(57)【要約】水に溶けにくい眼用薬物の局所水性懸濁組成物が、開示される。本発明の組成物は、ポロキサミン界面活性剤と、グリコール張度調整剤（例えば、プロピレングリコール）との組み合わせを含む。本発明は、ポロキサミン界面活性剤とグリコール張度調整剤との組み合わせを含有する溶けにくい眼用薬物の懸濁組成物は、このような賦形剤の組み合わせを含有しない類似の組成物よりも、有意に大きい角膜浸透を示すという知見に基づいている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与可能な水性眼用懸濁組成物であって、該組成物は、
（ａ）０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）の、２５℃で水溶性を有する眼用薬物；
（ｂ）０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の、ポロキサミン非イオン性界面活性剤；
（ｃ）少なくとも１．０％（ｗ／ｖ）であるが４．０％（ｗ／ｖ）未満の量の、プロピレングリコール；グリセロール；ジプロピレングリコール；ジエチレングリコール；トリエチレングリコール；１，３−ブチレングリコール；２，３−ブチレングリコール；３−メチル−１，３−ブチレングリコール；ジグリセロール；エリトリトール；ペンタエリトリトール；およびネオペンチルグリコールからなる群より選択されるグリコール張度調整剤；ならびに
（ｄ）水；
を含有し、
該組成物は、１５０〜５００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有し、
該ポロキサミン非イオン性界面活性剤は、式：
【化１】
2008540533.tif 000015
を有し、該式中、Ｒ＝
【化２】
2008540533.tif 000016
であり、但し、Ｒが
【化３】
2008540533.tif 000017
である場合、
ｘは２〜１３０であり、そしてｙは２〜１２５であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は１，６００〜３０，０００であり、
そしてＲが
【化４】
2008540533.tif 000018
である場合、
ｘは２〜９０であり、そしてｙは２〜９０であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は２，６００〜２１，０００である、
組成物。
【請求項２】
前記眼用薬物は、非ステロイド性抗炎症化合物；カルボニックアンヒドラーゼインヒビター；抗真菌剤；ホスホジエステラーゼＩＶインヒビター；レセプターチロシンキナーゼインヒビター；およびステロイドからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記眼用薬物は、ネパフェナク；ブリンゾラミド；ナタマイシン；ロフルミラスト；フルオロメトロン；ヒドロコルチゾン；デキサメタゾン；プレドニゾロン；ロテプレドノール；およびメドリゾンからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記眼用薬物は、ネパフェナクである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒは
【化５】
2008540533.tif 000019
であり、
ｘは約２０であり、そしてｙは約３０であり、そして該ポロキサミン界面活性剤の平均分子量数は約１０，５００である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポロキサミン非イオン性界面活性剤は、０．７５〜１．２５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポロキサミン非イオン性界面活性剤は、１．０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記グリコール張度調整剤は、プロピレングリコール；グリセロール；およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記グリコール張度調整剤は、２．０〜３．５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記グリコール張度調整剤は、プロピレングリコール；グリセロール；およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記グリコール張度調整剤は、３．０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、塩化金属塩および非イオン性張度調整剤からなる群より選択される張度調整剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、緩衝剤；ｐＨ調整剤；キレート剤；および保存剤からなる群より選択される賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、高分子懸濁化剤を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
局所投与可能な水性眼用懸濁組成物であって、該組成物は、
（ａ）０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）の、ネパフェナク；
（ｂ）０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の、ポロキサミン非イオン性界面活性剤；
（ｃ）２．０〜３．５％（ｗ／ｖ）の、プロピレングリコール；グリセロール；およびこれらの混合物からなる群より選択されるグリコール張度調整剤；
（ｄ）０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の、エデト酸二ナトリウム；
（ｅ）０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）の、眼科的に受容可能な保存剤；ならびに
（ｆ）水；
を含有し、
該組成物は、７．５〜８．０のｐＨおよび２５０〜５００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有し、
該ポロキサミン非イオン性界面活性剤は、式：
【化６】
2008540533.tif 000020
を有し、該式中、Ｒ＝
【化７】
2008540533.tif 000021
であり、但し、Ｒが
【化８】
2008540533.tif 000022
である場合、
ｘは２〜１３０であり、そしてｙは２〜１２５であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は１，６００〜３０，０００であり；
そしてＲが
【化９】
2008540533.tif 000023
である場合、
ｘは２〜９０であり、そしてｙは２〜９０であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は２，６００〜２１，０００である、
組成物。
【請求項１６】
亜硫酸ナトリウム；亜硫酸カリウム；亜硫酸マグネシウム；亜硫酸カルシウム；亜重硫酸ナトリウム；亜重硫酸カリウム；亜重硫酸マグネシウム；亜重硫酸カルシウム；メタ亜重硫酸ナトリウム；メタ亜重硫酸カリウム；およびメタ亜重硫酸カルシウムからなる群より選択される亜硫酸塩をさらに含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
眼の障害を処置する方法であって、罹患している眼に水性懸濁組成物を局所投与する工程を包含し、該組成物は、
（ａ）薬学的に有効な量のネパフェナク；
（ｂ）０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の量のポロキサミン非イオン性界面活性剤；
（ｃ）少なくとも１．０％（ｗ／ｖ）であるが４．０％（ｗ／ｖ）未満である量のグリコール張度調整剤；および
（ｄ）水；
を含有し、
該組成物は、１５０〜５００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有し、
該ポロキサミン非イオン性界面活性剤は、式：
【化１０】
2008540533.tif 000024
を有し、該式中、Ｒ＝
【化１１】
2008540533.tif 000025
であり、但し、Ｒが
【化１２】
2008540533.tif 000026
である場合、
ｘは２〜１３０であり、そしてｙは２〜１２５であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は１，６００〜３０，０００であり、
そしてＲが
【化１３】
2008540533.tif 000027
である場合、
ｘは２〜９０であり、そしてｙは２〜９０であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は２，６００〜２１，０００であり、
該グリコール張度調整剤は、プロピレングリコール；グリセロール；ジプロピレングリコール；ジエチレングリコール；トリエチレングリコール；１，３−ブチレングリコール；２，３−ブチレングリコール；３−メチル−１，３−ブチレングリコール；ジグリセロール；エリトリトール；ペンタエリトリトール；およびネオペンチルグリコールからなる群より選択され：
そして但し、該眼の障害は、眼表面の疼痛；ブドウ膜炎；強膜炎；上強膜炎；角膜炎；外科手術によって誘導された炎症；眼内炎；虹彩炎；萎縮性黄斑変性；色素性網膜炎；医原性網膜症；網膜裂孔および網膜孔；嚢胞様黄斑水腫；糖尿病黄斑水腫；糖尿病網膜症；鎌状赤血球網膜症；網膜静脈および網膜動脈閉塞；視神経症；滲出性黄斑変性；血管新生緑内障；角膜血管新生；毛様体炎；鎌状赤血球網膜症；および翼状片からなる群より選択される、
方法。
【請求項１８】
前記組成物は、
（ａ）０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）の、ネパフェナク；
（ｂ）０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の、前記ポロキサミン非イオン性界面活性剤；
（ｃ）２．０〜３．５％（ｗ／ｖ）の、プロピレングリコール；グリセロール；およびこれらの混合物からなる群より選択されるグリコール張度調整剤；
（ｄ）０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の、エデト酸二ナトリウム；
（ｅ）０．００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）の眼科的に受容可能な保存剤；および
（ｆ）水；
を含有し、
該組成物は、７．５〜８．０のｐＨを有する、
請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、眼の障害を処置するための薬学的組成物に関する。詳細には、本発明は、ネパフェナクおよび他の眼用薬物の局所投与可能な懸濁処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネパフェナクは、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニルアセトアミドとしても知られる。眼の炎症および疼痛を処置するためのネパフェナクならびに３−ベンゾイルフェニル酢酸の他のアミド誘導体およびエステル誘導体の局所使用は、特許文献１に開示される。しかし、特許文献１によれば、３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体を含有する組成物は、種々の局所投与可能な眼用組成物（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏）に処方され得る。この組成物は、必要に応じて、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム）および増粘剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロースもしくはポリビニルアルコール）を含有する。しかし、特許文献１は、ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）界面活性剤とプロピレングリコールとの組み合わせを含有するネパフェナクまたは他の眼用薬物の処方物を何ら開示していない。
【０００３】
局所投与可能な薬物の角膜フラックス（ｃｏｒｎｅａｌ  ｆｌｕｘ）を増大する試みは、時々行われてきた。多くのグリコール類（プロピレングリコールを含む）は、「透過増強剤」として公知である。例えば、特許文献２を参照。この特許は、皮膚への局所適用のためのコルチコステロイドの処方物を開示する。この参照処方物は、プロピレングリコールを皮膚浸透増強剤として含む。
【０００４】
局所投与可能な眼用薬物のための角膜浸透増強剤もまた、探索されている。例えば、角膜浸透増強剤としてのドデシルマルトシドの使用を開示する特許文献３を参照のこと。また、ドデシルマルトシドに加えて粘膜組織に対する他の浸透増強剤を開示する特許文献４および特許文献５もまた、参照のこと。これらの浸透増強剤は、局所投与された薬物の角膜浸透を増大することが意図される。
【０００５】
ポロキサマー界面活性剤およびポロキサミン界面活性剤は、公知である。これらは、コンタクトレンズケア溶液および抗炎症組成物を含む治療用眼用組成物において使用されている。例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９を参照。
【０００６】
ポロキサミン界面活性剤（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤として市販されているものが挙げられる）およびプロピレングリコールは、別個に、局所投与可能な眼用組成物において有用であることが公知であるが、これらは、ネパフェナクと組み合わせて使用されたことはなく、水に溶けにくい眼用薬物の角膜浸透に対するその複合効果は、開示されていない。
【特許文献１】米国特許第５，４７５，０３４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７６５，００１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３６９，０９５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６３０，１３５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８３５，３９２号明細書
【特許文献６】米国特許第６，０３７，３２８号明細書
【特許文献７】米国特許第６，５４４，９５３号明細書
【特許文献８】米国特許第６，４８６，２１５号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６３１，００５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の組成物は、水に溶けにくい、ネパフェナクまたは他の眼用薬物の水性懸濁組成物である。本発明の組成物は、ポロキサミン界面活性剤とグリコール張度調整剤との組み合わせを含有する。従来の懸濁組成物とは異なり、本発明の組成物は、水溶性高分子懸濁化剤もしくは粘度増強剤（例えばカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ））を含まない。
【０００８】
本発明は、ポロキサミン界面活性剤とグリコール張度調整剤との組み合わせを含有する溶けにくい眼用薬物の懸濁組成物は、このような賦形剤の組み合わせを含有しない類似の組成物よりも、有意に大きい角膜浸透を示すという知見に基づいている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
他に示されない限り、全ての成分濃度は、重量／容積の百分率（％ｗ／ｖ）の単位で示される。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「水に溶けにくい」もしくは「溶けにくい眼用薬物」は、２５℃で０．００１〜０．０５％の範囲の溶解性の限界を有する薬物を意味する。
【００１１】
本発明の水性組成物は、薬学的に有効な量のネパフェナクまたは他の溶けにくい眼用薬物を含有する。ネパフェナクは、公知の非ステロイド性抗炎症化合物である。これは、公知の方法によって製造され得る。例えば、米国特許第５，４７５，０３４号および同第４，３１３，９４９号（これらの全内容は参考として援用される）を参照。本発明のネパフェナク組成物は、一般に、０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）のネパフェナクを含有し、好ましくは０．０３〜０．１％（ｗ／ｖ）のネパフェナクを含有する。
【００１２】
特に、本発明の組成物の増大した角膜薬物フラックスにより、ネパフェナクは、眼の表面の眼の障害のみでなく、眼の後部の眼の障害を処置するためにも使用され得る。例えば、本発明の局所投与可能なネパフェナク組成物は、眼表面の疼痛、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、外科手術によって誘導された炎症、眼内炎、虹彩炎、萎縮性黄斑変性、色素性網膜炎、医原性網膜症、網膜裂孔および網膜孔、嚢胞様黄斑水腫、糖尿病黄斑水腫、糖尿病網膜症、鎌状赤血球網膜症、網膜静脈および網膜動脈閉塞、視神経症、滲出性黄斑変性、血管新生緑内障、角膜血管新生、毛様体炎、鎌状赤血球網膜症および翼状片を処置するために使用され得る。
【００１３】
この組成物は、ネパフェナク以外の溶けにくい薬物化合物を含有し得る。例えば、本発明の組成物は、溶けにくいカルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミド）；抗真菌剤（例えば、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ））；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶまたはＰＤＥ−４）インヒビター（例えば、ロフルミラスト）；レセプターチロシンキナーゼインヒビター；ステロイド（例えば、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ロテプレドノールまたはメドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ））；または水に溶けにくい非ステロイド性抗炎症剤を、含有し得る。上記の全ては公知の化合物であり、公知の方法によって製造され得る。
【００１４】
１種の溶けにくい眼用薬物に加えて、本発明の組成物は、以下の式のポロキサミン非イオン性界面活性剤を含む：
【００１５】
【化１４】
2008540533.tif 000002
該式中、Ｒ＝
【００１６】
【化１５】
2008540533.tif 000003
であり、但し、Ｒが
【００１７】
【化１６】
2008540533.tif 000004
である場合、
ｘは２〜１３０であり、そしてｙは２〜１２５であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は１，６００〜３０，０００であり、
そしてＲが
【００１８】
【化１７】
2008540533.tif 000005
である場合、
ｘは２〜９０であり、そしてｙは２〜９０であり、但し、ｘはｘ＋ｙの１０〜８０％であり、そして但し、該ポロキサミン非イオン性界面活性剤の平均分子量数は２，６００〜２１，０００である。
【００１９】
上記式のポロキサミン非イオン性界面活性剤は、エチレンジアミンで開始されるポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーおよびポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマーである。これらは、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤として公知であり、かつＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販されている。ポロキサミンは、このような界面活性剤についてＴｈｅ  ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに採用された名称である。
【００２０】
最も好ましいポロキサミン界面活性剤は、Ｒが
【００２１】
【化１８】
2008540533.tif 000006
であり、
ｘが約２０であり、そしてｙが約３０であり、そして該ポロキサミン界面活性剤の平均分子量数が約１０，５００である、ポロキサミン界面活性剤である。このポロキサミン界面活性剤は、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１３０４として市販されている。
【００２２】
本発明の組成物は、総量０．５〜１．５％の、ポロキサミン界面活性剤を含む。ポロキサミン界面活性剤の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。ポロキサミン界面活性剤の総濃度が高くなると、眼用薬物のアベイラビリティが低下し得る。好ましくは、本発明の組成物は、総量０．７５〜１．２５％のポロキサミン界面活性剤を含有する。最も好ましくは、本発明の組成物は、総量１．０％のポロキサミン界面活性剤を含有する。
【００２３】
眼用薬物およびポロキサミン界面活性剤に加えて、本発明の組成物は、グリコール張度調整剤を、少なくとも１％であるが４．０％未満の総量で含有する。このグリコール張度調整剤は、以下からなる群より選択される：プロピレングリコール；グリセロール；ジプロピレングリコール；ジエチレングリコール；トリエチレングリコール；１，３−ブチレングリコール；２，３−ブチレングリコール；３−メチル−１，３−ブチレングリコール；ジグリセロール；エリトリトール；ペンタエリトリトール；およびネオペンチルグリコール。グリコール張度調整剤の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。多すぎるグリコール張度調整剤は、その浸透圧重量モル濃度が高すぎるので、投与の際に不快な組成物を生じる。本発明の組成物は、１５０〜５００ｍＯｓｍ／Ｋｇの浸透圧重量モル濃度を有する。好ましくは、グリコール張度調整剤の総量は、２．０〜３．５％である。もっとも好ましくは、本発明の組成物中のグリコール張度調整剤の総量は、３．０％である。この型の張度調整剤は、公知であり、そして多くは市販されている。好ましいグリコール張度調整剤は、プロピレングリコール、グリセロール、およびこれらの混合物である。
【００２４】
本発明の組成物は、必要に応じて、塩化金属塩（例えば塩化ナトリウム）または非イオン性張度調整剤（例えばマンニトール）を、さらなる張度調整剤として含有する。
【００２５】
本発明の水性組成物は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１種以上の賦形剤を含有する：緩衝剤、ｐＨ調整剤、キレート剤および保存剤。緩衝剤としては、以下が挙げられる：リン酸緩衝液（リン酸二ナトリウムおよびリン酸一ナトリウムを含む）；ホウ酸緩衝液（例えば、ホウ酸およびホウ酸ナトリウム）；およびクエン酸緩衝液。緩衝剤は、組成物の標的ｐＨ（一般的に、ｐＨ６．５〜８．５の範囲である）に基づいて選択される。組成物についての標的ｐＨは、選択した眼用薬物に依存する。ネパフェナクの場合、望ましいｐＨは７．０〜８．５であり、好ましくは７．５〜８．０であり、そして最も好ましくは７．８である。眼科的に受容可能なｐＨ調整剤は、公知であり、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸（ＨＣｌ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）。
【００２６】
好ましいキレート剤としては、エデト酸二ナトリウム；エデト酸三ナトリウム；エデト酸四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタアセテートが挙げられる。最も好ましくは、エデト酸二ナトリウムである。含まれる場合、キレート剤は、代表的に、０．００１〜０．１％の量で存在する。エデト酸二ナトリウムの場合、キレート剤は、好ましくは０．０１％の濃度で存在する。
【００２７】
多くの眼科的に受容可能な保存剤が公知であり、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハロゲン化ベンザルコニウムおよびポリクオタニウム−１。最も好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）およびポリクオタニウム−１である。塩化ベンザルコニウムの場合、保存剤は、好ましくは０．００１〜０．０１％、最も好ましくは０．００５％の量で存在する。
【００２８】
本発明の組成物は、必要に応じて、亜硫酸塩を含有する。亜硫酸塩の例としては、亜硫酸ナトリウム；亜硫酸カリウム；亜硫酸マグネシウム；亜硫酸カルシウム；亜重硫酸ナトリウム；亜重硫酸カリウム；亜重硫酸マグネシウム；亜重硫酸カルシウム；メタ亜重硫酸ナトリウム；メタ亜重硫酸カリウム；およびメタ亜重硫酸カルシウムが挙げられる。含まれる場合、亜硫酸塩は、代表的に、０．０１〜１％の量で存在する。
【００２９】
本発明の組成物は、水性薬学的懸濁組成物を調製する従来の方法によって調製され得る。これらの方法としては、ボールミルのようなサイジング（ｓｉｚｉｎｇ）技術を使用して薬物をサイジングすることが挙げられる。例えば、溶けにくい薬物を含有するスラリー、界面活性剤およびサイジングビーズを、所望の粒子サイズの薬物が得られるまで十分にかき回す。次いで、サイジングビーズを、スラリーと分離し、そしてこのスラリーを、残りの水性成分に加える。しかし、好ましくは、本発明の組成物は、特定の様式で製造される。好ましい方法に従うと、薬物は、まずポロキサミン界面活性剤とプロピレングリコールとの混合物に添加される。好ましくは、この薬物がこの混合物と一緒に撹拌される間、この混合物は（例えば５０℃まで）加温され、薬物の溶解の速度を上げ、かつ溶解を増大する。薬物の溶解を最大化した後、残りの水性成分（例えば、水、緩衝剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、保存剤）を激しく撹拌しながらその溶解した薬物に加える。混合物を形成するための残りの水性成分の添加の順番は、重要ではない。上記懸濁組成物を調製するこの好ましい方法は、ボールミルによって薬物をサイジングする必要なく、薬物の微細な懸濁液を生じる。一般に、本発明の懸濁組成物についての標的粒子サイズは、０．１〜１００μｍの範囲であり、好ましくは０．５〜５０μｍの範囲である。
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するが、限定することを意図しない。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
以下に示す処方物は、本発明の組成物の代表例である。
【００３２】
【表１】
2008540533.tif 000007
（実施例２）
以下に示す処方物は、本発明の組成物の代表例である。
【００３３】
【表２】
2008540533.tif 000008
（実施例３）
表１に示す処方物を調製し、そしてエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。この角膜浸透結果もまた、表１に示す。処方物Ａ〜Ｃを、ネパフェナクをチロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）および／またはポリソルベート８０を含有するスラリー中で約１８時間にわたってボールミルすることによって、調製した。処方物Ｄを、ネパフェナクをＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１３０４とプロピレングリコールとの混合物中に溶解し、次いで、残りの成分を加えることによって調製した。エキソビボ角膜浸透ウサギモデルを、以下に簡潔に記載する。
【００３４】
ウサギを、最初にケタミン（３０ｍｇ／Ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／Ｋｇ）で麻酔し、その後過量のＳＬＥＥＰＡＷＡＹ（登録商標）（ペントバルビタールナトリウム、２６％溶液の１ｍｌ）を辺縁耳静脈に注射することによって屠殺した。インタクトな眼を、眼瞼および結膜嚢とともに摘出し、Ｏ２／ＣＯ２（９５：５）で飽和させた約７０ｍｌの新鮮なＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）洗浄溶液中で直ちに保存した。１時間以内に、摘出したウサギの眼をＳｃｈｏｅｎｗａｌｄら，「Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  β−Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉ：Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７２（１１）（１９８３年１１月）に記載されている改変灌流チャンバー中に置いた。チャンバー中に置いた後、７．５ｍｌのＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）をチャンバーの受容側に撹拌しかつバブリングしながら入れ、そして直ちにふたをして、夾雑物の混入を避けた。次いで、７ｍｌの各試験処方物を、このチャンバーのドナー側に、撹拌しかつバブリングしながら５分間にわたって入れた。その後、このドナーチャンバーを吸引によって空にし、そして７ｍｌのＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）で約１５秒間にわたって満たした。この吸引とＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）によるすすぎを７回繰り返し、そして８回目の充填においてＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）をドナーチャンバー中に残した。サンプルを、受容チャンバーから５時間の間３０分毎に取り除き、そして試験薬物のレベルを、ＨＰＬＣを用いて決定した。次いで、受容チャンバー区画における薬物蓄積の速度および５時間の蓄積を、データのグラフから計算した。
【００３５】
試験薬物を０．２５ミクロンスクリーンを通して濾過した後に、試験薬物の溶解性を、ＨＰＬＣ分析を用いて決定した。
【００３６】
（表１）
【００３７】
【表３】
2008540533.tif 000009
処方物Ｂは、公知の浸透増強剤であるドデシルマルトシド（「ＤＤＭ」）を加えた処方物Ａと同じである。結果は、Ｂの浸透が僅かにＡより劣ることを示し、ＤＤＭは試験した処方物における効果的な浸透増強剤ではないことを示す。
【００３８】
処方物Ｃは、ポリエチレングリコール（５％）を含有する、粘性の高い処方物である。ネパフェナクの溶解性は、処方物Ａと比較してほぼ二倍であるが、浸透結果はＡに劣る。
【００３９】
処方物Ｄは、本発明に従う処方物である。これは、ポロキサミン界面活性剤とプロピレングリコールとの組み合わせを含有する。この溶解性結果および浸透結果は、Ａより優れている。
【００４０】
処方物Ｅは、高分子懸濁化／粘度増強剤を加えた処方物Ｄと同じである。ネパフェナクの溶解性は、処方物Ｄおよび処方物Ｅの両方について実際上は同じであるが、処方物Ｅについての浸透結果は、Ｄよりずっと低い。これらの結果は、高分子懸濁化／粘度増強剤は粘度を上昇しても、角膜を横切る浸透を妨げることを示す。
【００４１】
処方物Ｆは、本発明に従う別の処方物である。これは、ポロキサミン界面活性剤とプロピレングリコールとの組み合わせを含有する。処方物Ｆは、処方物Ｄと比較して増大したネパフェナク溶解性を有するが、角膜浸透結果はＤと比較して概ね同等である。
【００４２】
（実施例４）
表２に示す処方物を調製し、そして上述のエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。角膜浸透結果もまた、表２に示す。全ての処方物を、処方物Ｄと同じ様式で調製した。
【００４３】
（表２）
【００４４】
【表４】
2008540533.tif 000010
表２に示す処方物の各々は、３％のプロピレングリコールを含有する。ポロキサミン界面活性剤（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１３０４）の量は、０％（処方物Ｇ）から３％（処方物Ｌ）まで異なる。結果は、この範囲にわたって、ネパフェナクの溶解性が、１５ｐｐｍから７９ｐｐｍまでに増大することを示す。しかし、浸透データは、角膜薬物浸透が、１％のポロキサミン濃度までポロキサミン濃度の上昇と共に増大し、その後、ポロキサミン濃度の増大と共に角膜浸透が低下することを示す。
【００４５】
（実施例５）
表３に示す処方物を調製し、そして上述のエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。角膜浸透結果もまた、表３に示す。処方物ＭおよびＮを、処方物Ｄと同じ様式で調製した。
【００４６】
（表３）
【００４７】
【表５】
2008540533.tif 000011
処方物Ｉ、ＭおよびＮは、ネパフェナクの濃度が０．０１％〜０．１％まで変動することを除いては同一である。表３に示す角膜浸透結果は、処方物Ａと同量のネパフェナクを有する処方物Ｉが、処方物Ａより有意に大きい角膜浸透結果を有することを実証する。この結果はまた、処方物Ａの１／３量しかネパフェナクを含有しない処方物Ｍが、処方物Ａと比較して優れた浸透結果を有することも示す。
【００４８】
（実施例６）
表４に示す処方物を調製し、そして上述のエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。角膜浸透結果もまた、表４に示す。処方物Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲを、処方物Ｄと同じ様式で調製した。
【００４９】
（表４）
【００５０】
【表６】
2008540533.tif 000012
処方物Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲは、類似である。これらは各々、０．１％のネパフェナクおよび１％のポロキサミン界面活性剤を含有するが、プロピレングリコールの濃度が１〜４％で異なる。処方物ＩおよびＱは、異なる緩衝液を含有するが、それ以外は同一である。処方物ＩおよびＱについての角膜浸透結果は、概ね等しい。表４に示す角膜浸透結果は、ネパフェナクの角膜浸透が、一般に、プロピレングリコール濃度の上昇と共に増大することを実証する。しかし、プロピレングリコール濃度の上昇は、この組成物の浸透圧重量モル濃度を上昇させる。局所投与可能な眼用組成物のためには、この組成物が眼への投与の際に快適であるために、浸透圧重量モル濃度は、６００ｍＯｓｍ未満であるべきである。
【００５１】
（実施例７）
表５に示す処方物を調製し、そして上述のエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。角膜浸透結果もまた、表５に示す。処方物Ｓを、処方物Ａと同じ様式で調製した。処方物Ｔを、処方物Ｄと同じ様式で調製した。
【００５２】
（表５）
【００５３】
【表７】
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表５に示す浸透結果は、薬物がネパフェナクではなく別の溶けにくい眼用薬物である場合に、本発明の組成物が優れた角膜浸透を有することを実証する。この場合、溶けにくい眼用薬物は、ブリンゾラミドとして知られるカルボニックアンヒドラーゼインヒビターである。
【００５４】
（実施例８）
表６に示す処方物を調製し、そして上述のエキソビボ角膜浸透モデルにおいて評価した。角膜浸透結果もまた、表６に示す。この場合において、この組成物を、処方物Ｑと同じにし、この組成物を、３つの異なる方法を用いて調製した。第１に、この組成物を、処方物Ａと同じ様式で調製した；これを「方法Ｉ」と記す。次に、この組成物を、処方物Ｄと同じ様式で調製した；これを「方法ＩＩ」と記す。最後に、この組成物を、ネパフェナクをポロキサミン界面活性剤とプロピレングリコールとの混合物中に（加温しながら）溶解し、次いで、適切な量の水およびミルビーズ（ｍｉｌｌｉｎｇ  ｂｅａｄｓ）を加えて、このスラリーを約１８時間ボールミルし、一旦ボールミルしたビーズをスラリーから分離し、残りの水性成分を加えることによって調製した（「方法ＩＩＩ」）。
【００５５】
（表６）
【００５６】
【表８】
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表６に示す結果は、本発明の懸濁組成物を調製する好ましい方法（方法ＩＩ）が、優れた角膜浸透を生じることを実証する。
【００５７】
本発明は、特定の好ましい実施形態に対する参照によって説明されているが、本発明は、他の特定の形態またはその変形において、本発明の精神もしくは本質的な特徴から逸脱することなく実現され得ることが、理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての面において例示的であって制限的でないと考えられ、本発明の範囲は、上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。
【国際調査報告】
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