(57)【要約】  本発明は、一部は、本発明者らが、コポリマーおよび充填剤材料を含む生体適合性組成物を用いて行った研究に基づく。したがって、本発明は、コポリマー（例えば、乳酸および／またはグリコール酸のモノマーを含むコポリマー）、および炭酸カルシウムなどの充填剤（例えば、約３０〜４０重量％のＣａＣＯ３（すなわち、組成物全体の重量を基準にして））を含む組成物を対象とする。
2008518669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸カルシウムと、
乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されたコポリマーと、を含んでいる生体適合性組成物であって、
該炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めていることを特徴とする、生体適合性組成物。
【請求項２】
前記炭酸カルシウムが、方解石の結晶構造を備えていることを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性組成物。
【請求項３】
前記炭酸カルシウムが、実質的に均一な大きさの炭酸カルシウム粒子として存在していることを特徴とする、請求項１または２に記載の生体適合性組成物。
【請求項４】
前記炭酸カルシウム粒子の大多数が、約０．１〜０．５μｍの大きさ、約０．５〜２．５μｍの大きさ、約２．５〜５．０μｍの大きさ、約５．０〜７．５μｍの大きさ、または約７．５〜１０．０μｍの大きさであることを特徴とする、請求項３に記載の生体適合性組成物。
【請求項５】
前記炭酸カルシウムが、大きさが約０．０１μｍ〜約１０．０μｍの範囲の炭酸カルシウム粒子として存在していることを特徴とする、請求項１または２に記載の生体適合性組成物。
【請求項６】
前記乳酸モノマーが、Ｌ−型乳酸モノマーであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項７】
前記乳酸モノマーが、Ｄ−型乳酸モノマーであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項８】
前記乳酸モノマーがＬ−型およびＤ−型乳酸モノマーの混合物であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項９】
前記コポリマーが、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１０】
乳酸モノマー：グリコール酸モノマーの比率が、約８５：１５であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１１】
前記コポリマーが、非結晶コポリマーであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１２】
前記炭酸カルシウムおよびコポリマーが、実質的に均一な混合物を形成することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１３】
粉末、ペースト、ペレット、顆粒、または連結形状として製剤されていることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１４】
前記炭酸カルシウムが、組成物の少なくとも３０％から約３４％を占めていることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１５】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３４％から約３６％を占めていることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１６】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３５％を占めていることを特徴とする、請求項１５に記載の生体適合性組成物。
【請求項１７】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３６％から４０％未満を占めていることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１８】
治療用薬剤をさらに含んでいることを特徴とする請求項１から１７のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項１９】
炭酸カルシウムと、
乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマーと、から構成されており、
該炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めていることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項２０】
無菌であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項２１】
炭酸カルシウムと、
約８５％のラクチド単位および約１５％のグリコリド単位からなるコポリマーと、を含んでいる生体適合性組成物であって、
該炭酸カルシウムが、組成物重量の約２０％から約５０％を占めていることを特徴とする、生体適合性組成物。
【請求項２２】
前記炭酸カルシウムが、方解石の結晶構造を備えていることを特徴とする、請求項２１に記載の生体適合性組成物。
【請求項２３】
前記炭酸カルシウムが、実質的に均一な大きさの炭酸カルシウム粒子として存在していることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の生体適合性組成物。
【請求項２４】
前記炭酸カルシウム粒子の大多数が、約０．１〜０．５μｍの大きさ、約０．５〜２．５μｍの大きさ、約２．５〜５．０μｍの大きさ、約５．０〜７．５μｍの大きさ、または約７．５〜１０．０μｍの大きさであることを特徴とする、請求項２３に記載の生体適合性組成物。
【請求項２５】
前記炭酸カルシウムが、大きさが約０．０１μｍ〜約１０．０μｍの範囲の炭酸カルシウム粒子として存在していることを特徴とする、請求項２１または２２に記載の生体適合性組成物。
【請求項２６】
前記乳酸モノマーが、Ｌ−型乳酸モノマーまたはＤ−型乳酸モノマーであることを特徴とする、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項２７】
前記乳酸モノマーが、Ｌ−型およびＤ−型乳酸モノマーの混合物であることを特徴とする、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項２８】
前記炭酸カルシウムおよびコポリマーが、実質的に均一な混合物を形成していることを特徴とする、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項２９】
粉末、ペースト、ペレット、顆粒、または連結形状として製剤されていることを特徴とする、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項３０】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３０％から約４０％を占めていることを特徴とする、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項３１】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３４％から約３６％を占めていることを特徴とする、請求項３０に記載の生体適合性組成物。
【請求項３２】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３５％を占めていることを特徴とする、請求項３１に記載の生体適合性組成物。
【請求項３３】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３６％から約４０％を占めていることを特徴とする、請求項３２に記載の生体適合性組成物。
【請求項３４】
治療用薬剤をさらに含んでいることを特徴とする、請求項２１から３３のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項３５】
無菌であることを特徴とする、請求項２１から３４のいずれか一項に記載の生体適合性組成物。
【請求項３６】
内部固定デバイスの製造方法であって、
（ａ）炭酸カルシウムを準備するステップと、
（ｂ）乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されているコポリマーを準備するステップと、
（ｃ）該炭酸カルシウムを該コポリマーと合わせて、炭酸カルシウムの量が組成物の３０％超かつ４０％未満を占めている組成物を製造するステップと、および
（ｄ）該組成物を成型して内部固定デバイス製造するステップと
を含んでいることを特徴とする、製造方法。
【請求項３７】
内部固定デバイスの製造方法であって、
（ａ）炭酸カルシウムを準備するステップと、
（ｂ）乳酸モノマー：グリコール酸モノマーの比率が約８５：１５である、乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されているコポリマーを準備するステップと、
（ｃ）該炭酸カルシウムを該コポリマーと合わせて、炭酸カルシウムの量が組成物の約２０〜５０％を占めている組成物を製造するステップと、および
（ｄ）該組成物を成型して、内部固定デバイスを製造するステップと
を含んでいることを特徴とする、製造方法。
【請求項３８】
前記内部固定デバイスを滅菌して無菌固定デバイスを製造するステップ（ｅ）をさらに含んでいることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記合わせることが、押出し法によって達成されていることを特徴とする、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記内部固定デバイスを滅菌することが、該デバイスを放射線に曝露することによって実施されていることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記内部固定デバイスまたは無菌内部固定デバイスが、スクリュー、ピン、ロッド、プレート、縫合糸、縫合アンカー、ステープル、クリップ、またはリングであることを特徴とする、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記炭酸カルシウムが、方解石の結晶構造を備えていることを特徴とする、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記炭酸カルシウムが、実質的に均一な大きさの粒子形態であることを特徴とする、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記炭酸カルシウム粒子の大多数が、約０．１〜０．５μｍの大きさ、約０．５〜２．５μｍの大きさ、約２．５〜５．０μｍの大きさ、約５．０〜７．５μｍの大きさ、または約７．５〜１０．０μｍの大きさであることを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記炭酸カルシウムが、大きさが約０．０１μｍ〜約１０．０μｍの範囲の炭酸カルシウム粒子として存在していることを特徴とする、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記乳酸モノマーが、Ｌ−型乳酸モノマーまたはＤ−型乳酸モノマーであることを特徴とする、請求項３６から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記乳酸モノマーが、Ｌ−型およびＤ−型乳酸モノマーの混合物であることを特徴とする、請求項３６から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記炭酸カルシウムとコポリマーを合わせることが、実質的に均一な混合物を形成することを含むことを特徴とする、請求項３６から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３４％から約３６％を占めていることを特徴とする、請求項３６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３５％を占めていることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約３６％から約４０％を占めていることを特徴とする、請求項３６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
治療用薬剤を準備するステップと、
該治療用薬剤を前記コポリマーおよび炭酸カルシウムと合わせるステップと、をさらに含んでいることを特徴とする、請求項３６から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
請求項３６から５２のいずれか一項に記載の方法によって作製されていることを特徴とする、内部固定デバイス。
【請求項５４】
請求項５３に記載の内部固定デバイスを含んでいることを特徴とする、キット。
【請求項５５】
コポリマーおよび炭酸カルシウムを含んでいることを特徴とする、キット。
【請求項５６】
骨から患者の軟組織が剥離された損傷を被った患者を治療する方法であって、請求項５３に記載の内部固定デバイスを使用して軟組織を骨に再付着することを含むことを特徴とする、方法。
【請求項５７】
前記軟組織が靭帯であることを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
骨髄炎を有する、または骨髄炎を進行させる危険にある患者を治療する方法であって、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、炭酸カルシウム、および抗生物質を含有する組成物を患者に投与することを含んでいることを特徴とする、方法。
【請求項５９】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）が、８５：１５のラクチド：グリコリド単位を含んでいることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約２０〜５０重量％を構成していることを特徴とする、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を構成していることを特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
骨癌を有する患者を治療する方法であって、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、炭酸カルシウム、および化学療法剤を含有する組成物を患者に投与することを含んでいることを特徴とする、方法。
【請求項６３】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）が、８５：１５のラクチド：グリコリド単位を含んでいることを特徴とする、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記炭酸カルシウムが、組成物の約２０〜５０重量％を構成していることを特徴とする、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を構成していることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の生体適合性組成物を含んでいることを特徴とする、内部固定デバイス。
【請求項６７】
前記デバイスが、スクリュー、ピン、プレート、針、または縫合アンカーであることを特徴とする、請求項６６に記載の内部固定デバイス。
【請求項６８】
組織の修復または改造のためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項６９】
組織の修復または改造のための薬剤を製造するためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７０】
骨髄炎を治療するためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７１】
骨髄炎を治療するための薬剤を製造するためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７２】
前記組成物またはデバイスが、抗生物質、炭酸カルシウム、ならびに乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマーを含み、該炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めていることを特徴とする、請求項７１に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７３】
骨癌を治療するためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７４】
骨癌治療用の薬剤を製造するためであることを特徴とする、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物またはデバイスの使用。
【請求項７５】
前記組成物またはデバイスが、化学療法剤、炭酸カルシウム、ならびに乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマーを含み、該炭酸カルシウムが、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めていることを特徴とする、請求項７４に記載の組成物またはデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月２９日出願の米国特許仮出願第６０／６２３６４５号の利益を主張している。当該仮出願の教示内容は、引用することにより本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）などの生分解性コポリマー(copolymer)を含む組成物、およびこのような組成物を含有するデバイスの作製および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
組織固定デバイスは、スポーツ行事中に被るものを含む外傷性損傷を修復するのに広範に使用される。これらのデバイスの多くは、軟組織を骨に再付着させるのに使用される。例えば、インターフェランススクリュー(interference screw)は、前十字靭帯（ＡＣＬ）の修復中に自己移植片を固定するのに使用される。該デバイスは、半結晶性ポリマー、ポリ（ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、またはＰＬＬＡとポリ（ｄｌ−乳酸）（ＰＤＬＡ）もしくはポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）とのコポリマーから作製されることが多い。これらの生体吸収性ポリマーは、分解して酸性の生成物を生成し、分解生成物を中和するために緩衝性化合物を封入することを提案している人もいる（例えば、特許文献１参照）。これらの材料は、軟組織を修復するのに適しているが、整形外科性外傷または再建手術の場合に、骨を骨に固定するのにも使用できる。
【特許文献１】米国特許第６７４１３２９号
【特許文献２】米国特許第５０１９０９３号
【非特許文献１】「Remington's Pharmaceutical Science」Mac Publishing Co.、A.R.Gennaro編
【非特許文献２】Athanasiouら、Biomaterials、17巻、93〜102頁、1996年
【非特許文献３】Bakerら、J.Biomed.Mat.Res.、46巻、112〜120頁、1999年
【非特許文献４】Besongら、J.Bone Joint Surg.、80-B巻、340〜344頁、1998年
【非特許文献５】Buchananら、Biomaterials、20巻、823〜837頁、1999年
【非特許文献６】Costaら、Biomaterials、19巻、659〜668頁、1998年
【非特許文献７】Dillowら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96巻、10344〜10348頁、1999年
【非特許文献８】GogolewskiおよびMainil-Varlet、Biomaterials、17巻、523〜528頁、1996年
【非特許文献９】GogolewskiおよびMainil-Varlet、Biomaterials、17巻、251〜255頁、1997年
【非特許文献１０】Kurtzら、J.Biomed.Mat.Res.、46巻、573〜581頁、1999年
【非特許文献１１】Kurtzら、Biomaterials、20巻、1659〜1688頁、1999年
【非特許文献１２】Pascaudら、Biomaterials、18巻、727〜735頁、1997年
【非特許文献１３】Ratnerら編、「Biomaterials Science:An Introduction to Materials in Medicine」、Academic Press、415〜420頁、1996年
【非特許文献１４】Sauerら、Biomaterials、17巻、1929〜1935頁、1996年
【非特許文献１５】Granaら、Am.J.Sports Med.、22巻、344〜351頁、1994年
【非特許文献１６】Rodeoら、J.Bone Joint Surg.、75-A巻、1795〜1803頁、1993年
【非特許文献１７】Weilerら、Arthroscopy、18巻、113〜123頁、2002年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
以下で説明する本発明は、部分的には、本発明者らが、コポリマーおよび充填剤材料を含有する生体適合性組成物を用いて実施した研究に基づく。したがって、本発明は、コポリマーを含有する組成物を対象とする。例えば、該組成物は、乳酸および／またはグリコール酸のモノマー(monomers)からなるコポリマー、ならびに炭酸カルシウム（例えば、約３０重量％〜４０重量％のＣａＣＯ３（すなわち、組成物全体の重量で））などの充填剤を含有することができる。
【０００５】
特定の実施形態において、該コポリマーは、ラクチド：グリコリド比率が約８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）でよく、該充填剤は炭酸カルシウムでよい。本発明者らは、炭酸カルシウムを含有する組成物をポリラクチドカーボネート（Poly Lactide Carbonate）または「ＰＬＣ」と呼ぶことがある。より一般的には、本発明者らは、本発明の特定の態様を記述するのに「組成物」と呼ぶが、用語「材料」または「生体材料」を使用する場合もあり、あるいは、該組成物が移植などの特定の使用に向けて造形されている場合には、「デバイス」または「インプラント(implants)」と呼ぶ。さらに、該デバイスが、ある組織を別の組織に付着するのに適している場合（例えば、軟組織を骨に付着する、または骨を骨に付着する）、本発明者らは、それらのデバイスを内部固定デバイスと呼ぶこともある。このようなデバイスには、スクリュー、ピン、ロッド、プレート、縫合糸、縫合アンカー、ステープル、クリップ、リングなどが含まれる。損傷骨を修復するために造形されている場合（例えば、欠損骨片を置き換えるのに使用される場合）、該デバイスを骨プロステーシス(bone prosthesis)と記述できる。
【０００６】
本発明の組成物は、非結晶質性（すなわち、ポリマー鎖に秩序がない組成物でよい）または半結晶質性（すなわち、ポリマー鎖に対してある程度の秩序がある組成物）でよい。肉眼的レベルで、該組成物は、微粉化またはペレット化された形態を有してもよく（例えば、本発明組成物は、粉末またはペーストとして、もしくはペレット、顆粒、またはインターロッキング（連結）形状として製剤化可能である）、または、特定の外科的処置での使用のために形づくられてもよい（例えば、組織固定デバイスまたは合成の骨代替物もしくはプロステーシスとして）。いかなる場合も、組成物は無菌にできる。組成物は、多孔性のインプラントまたはデバイスとしても造形できる。このようなインプラントまたはデバイスを作製する方法は、当技術分野で周知であり、本発明の組成物を用いて達成できる。例えば、空孔形成剤、リーチング剤(leaching agents)、超臨界ＣＯ２、ガス発生添加剤、および／またはより小さな形状を融合するための焼結技術を使用する方法は当技術分野で周知である。本発明の組成物は、規則的（円筒または方形など）または不規則的のどちらにせよ、本質的に任意の形状に成型することもできる。
【０００７】
本発明の組成物は、主要な修復部位が本質的に骨である方法を含め、組織を作り変える広範な種類の方法において有用である。該方法は、組織の修復、再建、リモデリング、および組織再生誘導を含む任意のタイプの組織修正を包含する。組織固定デバイスまたは合成骨代替物もしくはプロステーシスとしてのそれらの使用に加えて、本発明の組成物は、整形外科金物の取付け用デバイスとして（例えば、骨プレート用スクリューまたは股関節幹を一時的に固めるためのスクリューとして）、あるいは再建または美容手術の関係で使用できる。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、炭酸カルシウムなどの充填剤、ならびに乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマーを含む生体適合性（すなわち、実質的に無毒な）組成物を対象とする。充填剤（例えば、炭酸カルシウム）は、組成物の形態、選択されるコポリマー、またはその他の成分（例えば、後記のような治療用薬剤）の含有に関係なく、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めることができる。例えば、充填剤（例えば、炭酸カルシウム）は、組成物重量の３０％超かつ約３４％未満、３０％超かつ約３５％未満、あるいは約３６％から４０％未満を占めることができる。充填剤は、３０％超、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、またはそれらの間の量（例えば、３１〜３２％の間の量、３２〜３３％の間の量、等々）を占めることができる。炭酸カルシウムを使用する場合、それは方解石の結晶構造を有してよく、実質的に均一な大きさの炭酸カルシウム粒子として存在できる（例えば、炭酸カルシウム粒子の大多数が、（粒子の最大直径の両端で測定して）約０．１〜０．５、０．５〜２．５、２．５〜５．０、５．０〜７．５、または約７．５〜１０．０μｍの大きさでよい）。代わりに、充填剤粒子は、様々な大きさでよい（例えば、大きさが均一または不均一で、約０．０１μｍ〜約１０．０μｍの範囲）。
【０００９】
ＣａＣＯ３を始めとするいずれの充填剤も、その乳酸モノマーがＬ−型またはＤ−型である、あるいはＬ−およびＤ−型の混合物であるＰＬＧＡコポリマーと組み合わせることができる。より具体的に、コポリマーは、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）でよい。ポリマー中の乳酸およびグリコール酸モノマーの比率は変更することもできる。例えば、コポリマーは、約５０：５０のラクチド：グリコリド単位から約９０：１０のラクチド：グリコリド単位（例えば、約８５：１５のラクチド：グリコリド単位）を含むことができる。当業者は、製造上の制約により、これらの比率を変更することができ、かつ変更することが多いことを理解するであろう。例えば、比率は約±５％まで変更できる。したがって、ポリマー単位の比率に関する本明細書中でのすべての言及は、その比率が予想した程度まで変化するコポリマーを包含することを理解されたい。特定の実施形態において、組成物は、ラクチドおよびグリコリド単位からなるコポリマー、ならびに３０重量％超かつ４０重量％未満の炭酸カルシウムを含む（および、それらのみを含む場合もある）。他の特定の実施形態において、組成物は、ラクチド：グリコリド単位が８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、および約２０重量％〜５０重量％（例えば、約２０〜３０％（例えば２５％）、３０〜４０％、４０〜５０％（例えば４５％）、３０〜３４％、３５％、または３６〜４０％）の炭酸カルシウムを含む（およびそれらのみを含む場合もある）。正確な成分またはそれらの量に関係なく、コポリマーは、非結晶または結晶でよく、充填剤（例えばＣａＣＯ３）およびコポリマー（例えばＰＬＧＡ）は、実質的に均一な混合物を形成できる（例えば、充填剤は、コポリマー中に均一にまたはほぼ均一に分配され分散される）。したがって、全体として実質的に均一な混合物から造形される任意のデバイスの組成物も均一であり得る（例えば、スクリューの隣接および遠位端またはプレートの反対面におけるデバイスの組成を、含有量に関して実質的に見分けることはできない）。
【００１０】
本明細書に記載の組成物は、必須ではないが、生物活性薬剤（例えば、治療用薬剤）で１つ以上のさらなる成分を含むことができる。例えば、組成物は、化学誘因物質および／または増殖賦活剤として作用する線維芽細胞増殖因子ファミリー、トランスフォーミング増殖因子ファミリー、または血小板由来増殖因子ファミリーからの増殖因子などの増殖因子を含む増殖因子、ヒト成長ホルモンなどのホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、インターロイキンなどの炎症性メディエーター、腫瘍壊死因子、プロスタグランジン、酸化窒素、鎮痛剤、骨形態形成タンパク質などの骨形成因子、またはヒアルロナンなどのマトリックス分子を含むことができる。その他の薬剤には、血管形成を直接または間接的に促進する能力のある血管新生促進因子が含まれる。例には、自己、異種、組換え、または合成形態の血管新生促進ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ファミリーのメンバー）が含まれる。さらなる例は、自己、同種、異種、組換え、およびこれらの材料の合成形態を含むトロンビンおよびヘパリンなどの血餅分解産物である。酪酸（ブタン酸、Ｃ４Ｈ８Ｏ２）および酪酸塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムおよびリチウム塩を含む）、α−モノブチリン（α-monobutyrin）（酪酸１−グリセロール；ブタン酸１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）；Ｃ７Ｈ１４Ｏ４）、およびヒドロキシ酪酸を含む、酪酸類を基にした組成物を組み込むこともできる。生物活性のあるまたは治療用の薬剤がポリペプチドである場合には、天然に存在する形態のポリペプチド、あるいはそれを投与された患者に対して利益を付与するに十分な生物学的活性を保持しているそれらのフラグメントまたはその他の変種を組み込むことができる。ポリペプチドは、受容者がヒト患者の場合、該ポリペプチドが、ヒトのポリペプチドまたは生物学的に活性のあるそのフラグメントまたはその他の変種の配列を有することができるという意味で、自家性でよい。代わりに、または追加して、さらなる成分は、ビタミンまたはミネラルなどの栄養性食品でよい。
【００１１】
生物活性材料は、問題の生物体（例えば、ヒト患者）に対して治療上有効である量で含められる。１種または複数の生物活性材料を含めると、例えば、組織修復の速度を高め、感染の危険を低減し、さもなければ回復または術後処置を助ける可能性がある。
【００１２】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物を用いるデバイス（例えば内部固定デバイス）の作製方法を対象とする。一実施形態において、該方法は、（ａ）充填剤（例えば、炭酸カルシウム）を準備すること、（ｂ）コポリマー（例えば、乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマー）を準備すること、（ｃ）充填剤とコポリマーを合わせて、充填剤の量が組成物の約２０〜５０％（例えば、組成物の３０％超かつ４０％未満（例えば約３５％））を占める組成物を製造すること、および（ｄ）該組成物を成型してデバイス（例えば内部固定デバイス）を製造することを含む段階で実施できる。特定の実施形態において、該方法は、ラクチドおよびグリコリド単位からなるコポリマー、ならびに３０重量％超かつ４０重量％未満の炭酸カルシウムを含む（およびそれらのみを含む場合もある）組成物を製造する。他の特定の実施形態において、該方法は、ラクチドとグリコリド単位が８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ならびに約２０〜５０重量％（例えば、約２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、３０〜３４％、３５％、または３６〜４０％）の炭酸カルシウムを含む（およびそれらのみを含む場合もある）組成物を製造する。該方法は、デバイスを、例えば、放射線に曝露すること（例えば、ガンマ放射線）、ガスで処理すること（例えば、酸化エチレンガスへの曝露などの化学的滅菌）、熱に曝露すること（例えば、オートクレーブ処理のような蒸気による）、電子線（ｅビーム）もしくは光（例えば白色光）に曝露することによって、滅菌するステップをさらに含んでいてもよい。デバイスを滅菌する方法は、当技術分野で周知であり、当業者は、所定のデバイスに適した方法を選択できる。
【００１３】
場合によっては、充填剤およびコポリマーを、限定はしないが本明細書に記載の任意の生物活性薬剤を含む生物活性薬剤（例えば、治療用薬剤）と組み合わせることができる。治療用薬剤は、コポリマーおよび充填剤と混合可能であり、さもなければ組み合わせることができ、デバイスの表面に添加するか、さもなければデバイス内に局在させることができる。
【００１４】
所望であれば、ステップ（ｄ）の成型工程を省くことができる。したがって、本発明の方法は、ステップ（ｄ）を省く上記のステップ（ａ）〜（ｃ）を含む方法を包含する。治療用薬剤を含めてもよく、成型組成物を滅菌および包装できると同様、該組成物を滅菌および包装できる。したがって、本発明には、本明細書に記載の生体適合性組成物（例えば、スクリュー、ピン、プレート、釘、または縫合アンカー）を含む、またはそれらからなる内部固定デバイス（その特定の非制約的例は本明細書に含まれる）が含まれる。
【００１５】
組成物またはデバイス内の材料は、所望であれば成型デバイスに形成できるような、満足できる混合物を生成する任意の方法で合わせることができる。例えば、デバイスは、押出し法（例えば、単軸スクリュー、二軸スクリュー、ディスク、ラム、または引抜き法）、成型法（例えば、射出、イントルージョン、圧縮、または熱成型法）、溶剤ベース法（例えば、混合または注型）、溶接法（例えば、超音波または密閉法）、重合法（例えば、反応射出成型、バルク重合、および溶剤重合）、またはその他の方法（例えば、繊維紡糸または電子紡糸）によって形成できる。組成物またはデバイス内の構成成分は、本明細書に記載の特性を有することができる。例えば、充填剤が炭酸カルシウムである場合、該充填剤は、前記粒子サイズを有することができ、使用される乳酸モノマーは、Ｄ−型、Ｌ−型、またはＤ−とＬ−型の混合物などとすることが可能である。
【００１６】
組成物またはデバイスは、それらをさらに処理するための、またはそれらを使用する（例えば、インプランティング）ための説明書と一緒にキット(kits)として包装できる。説明書は、必須ではないが、印刷体の説明書でよい（例えば、説明書は、音声テープもしくは映像テープ、またはコンパクトディスクもしくは類似の媒体として供給できる）。キットは、組成物またはデバイスを処理または使用するのに適した材料を任意選択で含むことができる。
【００１７】
他の態様において、本発明は、組織を修復または再造形するための、組成物およびデバイスの使用方法を対象とする。例えば、該組成物およびデバイスは、体内の軟組織が骨から剥離（全面的にまたは部分的に）してしまった損傷を被った患者を治療するのに使用できる。該方法は、軟組織を骨に再付着するのに、本明細書に記載の（または本明細書に記載の方法に従って作製された）内部固定デバイスを使用して実施できる。軟組織は、靭帯（例えば、ＡＣＬ）、腱、筋肉、軟骨、またはその他の軟組織または結合組織でよい。他の実施形態では、本発明の組成物およびデバイスを使用して、骨を修復または再成型し、あるいは骨を骨に結び付けることができる。したがって、本発明は、組織の（例えば、骨欠損、または骨からの上記のような軟組織の断裂もしくは解離のような明らかな欠陥の）修復または再造形のための、本明細書に記載の組成物またはデバイスの使用を対象とする。本発明は、さらに、組織の修復もしくは再造形用薬剤を調製するための、本明細書に記載の組成物（例えば、上記の、および以下でさらに説明する生体適合性組成物）の使用を対象とする。
【００１８】
本発明は、また、骨髄炎（通常は細菌で引き起こされ、外傷、糖尿病、および皮膚の頻繁な崩壊に関連するなんらかの状態（例えば、血液透析、静脈注射療法、および薬剤乱用）と関連することの多い急性または慢性の骨感染症）を有する、または進行させる危険にある患者を治療する方法を対象とする。該方法は、抗生物質を含む本明細書に記載の組成物またはデバイスを患者に施すことによって実施できる。例えば、患者が外傷性損傷と結び付いた進行性骨髄炎を有する場合には、該損傷を、抗生物質を含む適切なデバイスで治療できる。したがって、本発明は、本明細書に記載の組成物またはデバイス（例えば、充填剤（例えば、炭酸カルシウム）、コポリマー（例えば、乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマー）、および骨髄炎を治療するための抗生物質を含む、およびそれらのみを含む場合もある組成物）の使用を対象とする。言及したように、充填剤は、組成物重量の３０％を超かつ４０％未満を占めることができる。本発明は、また、骨髄炎治療用の薬剤を調製するための、本明細書に記載の組成物またはデバイス（例えば、充填剤、コポリマー、および抗生物質を含む、およびそれらのみを含む場合もある組成物）を対象とする。
【００１９】
同様に、本発明は、患者に対し化学療法剤を含む本明細書に記載の組成物またはデバイスを含有する組成物を施す（例えば、腫瘍を摘出した部位に）ことによって、骨癌を有する患者を治療する方法を対象とする。例えば、骨癌を有する患者を、本明細書に記載の任意の構成成分（例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）および炭酸カルシウム）および化学療法剤を含む組成物またはデバイスを用いて治療できる。組成物に関して言及したように、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、８５：１５の比率のラクチド：グリコリド単位を含むことができ、炭酸カルシウムは、組成物の約２０〜５０重量％（例えば、組成物重量の３０％超かつ４０％未満）を占めることができる。本発明は、かくして、本明細書に記載の組成物またはデバイス（例えば、充填剤（例えば炭酸カルシウム）、コポリマー（例えば、乳酸モノマーおよびグリコール酸モノマーから形成されるコポリマー）、および骨癌を治療するための化学療法剤を含む、およびそれらのみを含む場合もある組成物）の使用を対象とする。言及したように、充填剤は、組成物重量の３０％超かつ４０％未満を占めることができる。本発明は、また、骨癌治療用薬剤を調製するための、本明細書に記載の組成物またはデバイス（例えば、充填剤、コポリマー、および化学療法剤を含む、およびそれらのみを含む場合もある組成物）の使用を対象とする。
【００２０】
ＰＬＧＡなどのコポリマーは、生体内で、加水分解により天然の代謝産物に分解されるので、本発明の組成物、および本明細書に記載のように作製されたデバイスまたはインプラントは、生体適合性であり、生体吸収性と呼ぶこともできる（すなわち、時間経過により、人体などの生物学的環境中で、通常の代謝過程の中で除去される化合物に分解できるためである）。さらに、本発明組成物を用いて造形されたデバイスは、デバイスから患者自身の組織への支持重量の望ましい移動を可能にする時間の経過にわたり、分解することができる。本発明の組成物は、なんらかの特定の利点を有する組成物に限定されるものではないが、本発明者らは、炭酸カルシウムを含めると、酸で触媒される加水分解の速度が低下し、整形外科用修復デバイスに適したより大きな強度維持が可能になると考える。カルシウムの放出は、骨細胞を刺激し、骨修復を加速することができる。充填剤は、また、生体適合性または寸法安定性を増強または強化し、処理を容易にし、かつ／または組成物の外観を改善する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
言及したように、本発明の組成物は、コポリマーおよび充填剤材料を含むことができる。これらの成分、および追加の成分、ならびに使用方法を以下でさらに説明する。
【００２２】
コポリマー：言及したように、本発明の組成物は、ラクチドおよびグリコリドのモノマーから製造されるコポリマーを始めとするコポリマーを含むことができる。ラクチドモノマーは、Ｄ−型またはＬ−型で存在できる。代わりに、コポリマーは、Ｄ−およびＬ−型双方のモノマーの組合せを含むことができる。例えば、ラクチドモノマーの２０〜２８％（例えば、２５〜７５％、３０〜７０％、４０〜６０％、または約５０％）がＤ−ラクチドモノマーでよい。言及したように、コポリマーが、乳酸およびグリコール酸のモノマーを含む場合、本発明者らはそれをＰＬＧＡと呼ぶ場合があり、双方のアイソフォーム(isofors)が存在する場合、本発明者らはポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＤＬＧＡ）と呼ぶ場合もある。さらに、モノマーの比率（例えば、ラクチドとグリコリド単位の比率）は可変である。例えば、コポリマーは、約５０：５０のラクチド：グリコリド単位から約９０：１０のラクチド：グリコリド単位（例えば、前に言及したように約８５：１５のラクチド：グリコリド単位、比率は、製造方法によりこれらの絶対数から変更できる）を含むことができる。コポリマーは、当業者に周知の方法で製造することが可能であり、あるいは商業的供給業者から購入することもできる。
【００２３】
充填剤材料：本明細書に記載の任意のコポリマーと一緒に（例えば、ラクチド：グリコリド単位の比率が約８５：１５であるＰＬＧＡまたはＰＤＬＧＡと一緒に）充填剤として含めるのに適した材料には、塩基性の有機および無機金属化合物、例えば、酢酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、およびハロゲン化物が含まれる。例えば、充填剤は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、グリコール酸カリウム、グリコール酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム類、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、またはこれらの組合せが含まれる。炭酸カルシウムが好ましく、唯一の充填剤として、または他の充填剤材料と組み合わせて使用できる。
【００２４】
コポリマーと同様、充填剤材料は、商業的供給業者から購入可能であり、あるいは天然供給源から合成または精製できる。例えば、炭酸カルシウムは、天然に見出される（例えば、天然珊瑚またはその他の海洋生物中に）。充填剤は、純粋または実質的に純粋であるのが好ましいが、夾雑物を含んでいてもよい。例えば、炭酸カルシウムは、純粋でよく、あるいは少量（例えば、「痕跡」量）のその他の化合物、例えば、ＭｇＣＯ３、ＳｉＯ３、または［ＦｅＡｌ］２Ｏ３を含んでいてもよい。形態に関して、炭酸カルシウムは、粒子状でよく、該粒子は、極小（例えば、約０．１０μｍ未満）からかなり大きな（例えば、約１０．０μｍまたはそれ以上）の概略的に球形、立方体、四面体の寸法でよい。例えば、粒子は、約０．１〜０．５μｍ、約０．５〜２．５μｍ、約２．５〜５．０μｍ、約５．０〜７．５μｍ、約７．５〜１０．０μｍの直径、または示した範囲内の大きさ（例えば、約８．０〜９．０μｍ）を有することができる。粒子、または粒子の大多数は、ほぼ同一の大きさからなってもよいし、あるいは異なる大きさの範囲（例えば、最も小さなものは、約０．０１、０．０５、０．１０、０．２５、０．５０、０．７５、１．０、１．２５、１．５０、１．７５、２．００、または２．５０μｍでよく、最も大きなものは、約５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、または１０．０μｍでよい）からなってもよい。大きさに関係なく、粒子は、固体でもよいし、または中空芯を含むことができ、あるいは本質的に多孔性でよい。
【００２５】
組成物中の充填剤量は、変更可能である。例えば、組成物がコポリマーと充填剤のみを含む場合、該充填剤は、組成物の約２０〜５０重量％（例えば、約３０〜４０重量％（例えば、約３５重量％））を占めることができる。例えば、組成物の総重量が１００ｇである場合、該組成物は、６０〜７０ｇのコポリマーおよび３０〜４０ｇの充填剤を含むことができる（例えば、６５ｇのＰＬＧＡ（例えば、ラクチド：グリコリド単位が８５：１５のＰＬＧＡ）および３５ｇのＣａＣＯ３）。後記のように１種または複数の添加剤を含める場合、それにもかかわらず、充填剤の量は、同一のまま（すなわち、組成物全体の約２０〜５０％（例えば、３０〜４０％（例えば、約３５％）））であることができる。代わりに、充填剤は、コポリマー重量の約２０〜５０重量％（例えば、３０〜４０重量％（例えば、約３５重量％））を占めることができる。
【００２６】
添加剤：所望なら、本明細書に記載の任意の組成物（例えば、ＰＬＧＡ（例えば、ラクチド：グリコリド単位が８５：１５）および炭酸カルシウムの混合物）は、形態に関係なく、１種または複数の添加剤（例えば、生物学的療法または医薬などの治療用薬剤）を含むことができる。例えば、組織固定デバイスまたは整形外科的応用のための材料（例えば、骨移植片代替物）として造形された炭酸カルシウム−ＰＬＧＡ組成物（例えば、ポリラクチドカーボネート（ＰＬＣ））は、１種または複数の添加剤（例えば、治療用薬剤）を含むことができる。添加剤（群）は、デバイスが生体内で分解または吸収されるにつれて放出され得る。代わりに、または付加的に、添加剤は、無傷のデバイスから拡散することができ、あるいは添加剤を、インプランティング後に添加剤が効果（例えば、周囲の組織に対する効果）を発揮するようにデバイスの表面に配置できる。したがって、添加剤をデバイス全体に組み込むことができ（例えば、添加剤は実質的に均一なデバイスの一部を形成できる）、あるいは添加剤を空間的に隔離できる（例えば、内部区画またはデバイス表面に）。
【００２７】
治療用薬剤は、化学誘因物質および／または増殖賦活剤として作用する線維芽細胞増殖因子ファミリー、トランスフォーミング増殖因子ファミリー、または血小板由来増殖因子ファミリーからのものなどの増殖因子を始めとする増殖因子、ヒト成長ホルモンなどのホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、インターロイキンなどの炎症性メディエーター、腫瘍壊死因子、プロスタグランジン、酸化窒素、鎮痛剤、骨形態形成タンパク質などの骨形成因子、またはヒアルロナンなどのマトリックス分子である、またはそれらを含むことができる。その他の薬剤には、血管形成を直接または間接的に促進する能力のある材料である血管新生促進因子が含まれる。例には、自己、異種、組換え、または合成形態の血管新生促進ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ファミリーのメンバー）が含まれる。さらなる例は、自己、同種、異種、組換え、およびこれらの材料の合成形態を含むトロンビンおよびヘパリンなどの血餅分解産物である。酪酸（ブタン酸、Ｃ４Ｈ８Ｏ２）、酪酸塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムおよびリチウム塩を含む）、α−モノブチリン（酪酸１−グリセロール；ブタン酸１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）、Ｃ７Ｈ１４Ｏ４）、およびヒドロキシ酪酸を含む、酪酸類を基にした組成物を組み込むこともできる。治療用薬剤は、化学療法、細胞傷害、免疫療法薬剤でもよい。例えば、組成物は、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シトロボラムと一緒のメトトレキサート、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、および／またはダカルバジンを含むことができる。
【００２８】
抗生物質を組み込むと、本発明の組成物を、骨髄炎を治療するのに使用することができ、予防的に施すことができる（例えば、骨手術の際に）。
【００２９】
これらの治療用薬剤およびその他の添加剤は、徐放性または時限放出型製剤を含め、生理学上許容される担体中に準備できる。許容される医薬用担体は、当技術分野で周知であり、例えば、非特許文献１中に記載されている。担体は、採用される投与量および濃度で受容者に対して無毒性であり、希釈剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、カプセル化材、溶剤、増粘剤、分散剤、緩衝剤（リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびその他の有機酸塩など）、アスコルビン酸などの抗酸化剤、保存剤、ポリアルギニンなどの低分子量ペプチド（例えば、残基が約１０未満のペプチド）、血清アルブミンなどのタンパク質、ゼラチンもしくは免疫グロブリン、ポリ（ビニルピロリンジノン）などの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、およびセルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを始めとするその他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、および／またはツウィーンなどの非イオン性界面活性剤、プルロニック、あるいはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。さらに、添加剤を、それらの送達を促進する薬剤に連結することができる。例えば、添加剤を、抗体もしくは一本鎖抗体を含むその抗原結合断片、増殖因子、ホルモン、または標的（例えば、細胞表面受容体）に特異的に結合するその他のリガンドに連結することができる。
【００３０】
組成物中の物質は、任意の順序で混合することができる。例えば、添加剤を導入する前に、炭酸カルシウムとＰＬＧＡを混合してもよいし、あるいは３種すべての材料（充填剤、コポリマー、および添加剤）を本質的に同時に混合してもよい。添加剤を、担体（前記担体を含む）に溶解し、安定剤またはその他の薬剤（例えば、前記標的化薬剤）と混合し、その後、それをその他の成分と混合できる。
【００３１】
組成物に組み込まれる添加剤の量は、変更できるが、治療上有効な量（すなわち、該組成物で治療される対象に治療上の利益を付与する量）である。組成物を保存するのを助けるために、組成物を包装し、添加剤の活性が保存されるであろう状態下（例えば、外界または冷温（例えば４℃））で貯蔵できる。
【００３２】
治療上有効な投与量は、生体外または生体内で行われる研究により決定できる。有効投与レベル（すなわち、所望の結果を達成するのに必要な投与量）の決定は、まさに当業者の能力範囲内である。添加剤のデバイス内での位置、およびそれを放出する速度も、最適または許容される送達速度を決定するために変更できる。典型的な添加剤投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。添加剤は、単独で、または互いともしくは診断用薬剤と組み合わせて使用できる。
【００３３】
製造：充填剤材料（例えば、炭酸カルシウム）、および任意選択での添加剤は、当技術分野で周知の任意の手段（例えば、混合、撹拌、揺動、摩砕、溶融ブレンド、または任意のその他のブレンド技術）によってコポリマー中に組み込むことができる。組み込んだら、組み合わせた材料をデバイス（例えば、前記のような、医用デバイス、インプラント、またはプロステーシス）に形成できる。デバイスは、組織固定デバイスでもよく、あるいは整形外科的応用に適した材料またはデバイスでよい（例えば、本発明の組成物を、骨移植片代替物、脊椎固定物、骨プレート、骨プレートスクリューなどとして使用できる）。本発明者らは、骨代替物材料を「人工骨代替物」と呼ぶ場合もある。デバイスは、特定の樹脂、幾何形状、または製品を形成するため、材料またはその構成成分の物理的または相的変化を含む任意の方法によって作製できる。例えば、デバイスは、押出し法（例えば、単軸スクリュー、二軸スクリュー、ディスク、ラム、または引抜き法）、成型法（例えば、射出、イントルージョン、圧縮、熱成型法）、溶剤ベース法（例えば、混合または注型）、溶接法（例えば、超音波または密閉法）、重合法（例えば、反応射出成型、バルク重合、および溶剤重合）、またはその他の方法（例えば、繊維紡糸または電子紡糸）によって形成できる。有用な医用デバイスを提供するために、コポリマーのペレット、粉末、またはその他の物理的形態（例えば、ペレット、顆粒、または連結形状(interlocking shapes)）を、後続のポリマー処理で採用できる押出機中で起こるブレンド操作により充填剤（例えば、炭酸カルシウム）の粉末で被覆することができる。このようなデバイスには、スクリュー、ピン、ロッド、プレート、縫合糸、縫合アンカー、ステープル、クリップ、リングなどが含まれる。縫合糸の場合、構造様式は、単繊維(monofilament)または多繊維(multifilament)縫合糸（例えば、特許文献２に記載されているような従来技術で作製される編組、撚合、または紡糸縫合糸）を製造できる。
【００３４】
人工骨代替物または「隙間充填」用品としての使用を意図している場合には、組成物を、骨の空洞または不規則部を満たすのに容易に使用できるペースト様製品に造形できる。本明細書に記載の組成物を人工骨代替物として使用して、骨に影響を及ぼす外傷、手術、または変性状態に起因する損傷を治療できる。このような代替物は、自己または同種骨の使用に対する代替選択肢を提供し、骨の成長および回復を促進するためのマトリックスを提供できる。本発明者らは、前記「隙間充填」に言及する。別の解剖学的位置で使用するために自己骨移植片を採取する場合、本明細書に記載の組成物を使用して、供与部位を埋めることができる。より具体的には、本明細書に記載の組成物を、関節固定、骨折治療（例えば、新鮮および癒着不能）、修正股関節処置、および骨切り術で使用、または使用するために造形できる。
【００３５】
一実施形態では、充填剤（例えば、ＣａＣＯ３粉末）を、コポリマーの有機溶剤溶液に添加し、続いて、その溶剤を蒸発させることができる。溶剤（例えば、クロロホルム）の蒸発は、撹拌またはさもなければ溶液をかき混ぜることによって促進できる。次いで、残留溶剤があれば、真空オーブン中で除去できる。次いで、得られた固体混合物を、少なくとも軟化温度に等しい温度で圧縮成型すればよい。成型された固体の品物は、必要または所望であれば、特定の形状（例えば、置き換えを予定した骨片の形状）に機械加工される。
【００３６】
医療目的に使用される組成物（例えば非結晶組成物）およびポリマーをベースにしたデバイスは、また、無菌であるべきである。無菌性は、ガスもしくは熱、電子線（ｅビーム）、または光（例えば、白色光）での照射または処理などの従来からの方法により容易に完遂できる。例えば、本明細書に記載のポリマーをベースにした組成物は、蒸気滅菌（例えば、オートクレーブ処理）、エチレンオキシド（ＥｔＯ）ガスでの処理、または放射線への曝露（例えば、γ照射）により滅菌できる（例えば、非特許文献２； 非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；および非特許文献１４を参照のこと）。
【００３７】
蒸気滅菌は、材料を、加圧下（約２気圧またはそれ以上）で約１５〜３０分間高温蒸気（約１２１℃を超える）に曝露することによって滅菌する広く知られた滅菌形態である。オートクレーブ処理はポリマー生体材料を傷つける可能性があるので、代わりの滅菌方法が好ましい場合もある。言及したように、本明細書に記載の組成物は、核酸のアミン基をアルキル化することによって微生物を殺害するＥｔＯガスに曝露して滅菌することもできる。毒性を防止または低減するため（ＥｔＯは、微生物中で攻撃すると同様、ヒトのアミン基を攻撃できる）、ＥｔＯで滅菌された材料を洗浄する場合もある（例えば、空気で２〜１０回洗浄）（Kurtzら、Biomaterials,２０巻、１６５９〜１６８８頁、１９９９年、およびRatnerら編、前記）。放射線（例えば、γ放射線）は、任意の夾雑微生物の核酸をイオン化することによって材料を滅菌する。典型的な応用は、２５〜４０ｋＧｙでの６０Ｃｏの照射による。これらの方法で材料を滅菌するより詳細な手順は、必要であれば、容易に入手可能であり、当業者は、その方法を容易に実施できる。したがって、ポリマーをベースにした組成物（例えば、ＰＬＧＡ／ＣａＣＯ３−含有組成物）を製造する方法は、組成物を滅菌するステップを含むことができる。
【００３８】
組成物を滅菌する精密な方法に関係なく、目標は、生存微生物（例えば、細菌）またはその他の病気を引き起こす病原体（例えば、ウイルス、真菌、酵母、カビ、およびプリオン）を組成物から（または組成物内で）除去（または撲滅もしくは無力化）することである。無菌性は、分別滅菌実験を実施することによって決定される無菌性保証限界（ＳＡＬ）および処理条件で一般には定量化される。ＳＡＬは、所定のインプラントが滅菌後に非滅菌で残存する確率であり、許容されるＳＡＬの最小値は１０−６である。この値において、１００万個中１個のインプラントが非滅菌である。
【００３９】
使用：組成物およびデバイスは、損傷を被った患者を治療するために、広範な各種状況において使用できる（整形外科的応用のための典型的な組織固定デバイスおよび材料は前に説明した）。ヒト患者は、明らかに治療の候補であるが、本発明はそのように限定はされない。獣医学的応用も可能である（動物は、飼い慣らされたペット（イヌまたはネコなど）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジ）、実験動物（ネズミまたは非ヒト霊長類など）、または野生動物（例えば、非ヒト霊長類またはその他の哺乳類（例えば、動物園内で飼われる動物）でよい）。組成物は、美容手術を含む選択的手術の際に使用することもできる。該方法は、軟組織を骨に付着するもの、または修復の主要部位が骨自体であるものでよい。処理は、組織修復、再建、再造形、ならびに完全な内部処理、ならびに皮膚、または口もしくは鼻などの開口部を含むあるいはそれらに影響を及ぼす処理を含む組織再生誘導法を含む任意のタイプの組織修正を包含する（例えば、本発明の組成物は歯科的処理で使用できる）。
【００４０】
（実施例）
（実施例１）
ＣａＣＯ３またはＣａＳＯ４を含むポリ−ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＤＬＧ）（８５：１５）
ここに記載する研究は、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどの塩基性充填剤が、約８５％のラクチド単位および１５％のグリコリド単位を有するＰＤＬＧを含む非結晶ポリマーの分解速度を遅延させるという仮説を評価するために計画された。本発明者らは、１．１６の初期固有粘度（ＩＶ）を有する８５：１５の乾燥ＰＤＬＧを使用した。炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムは、９９％を超える純度を有するものとした。
【００４１】
コポリマーと充填剤を混合するため、各種成分を溶剤に溶解することから始めた。次のもの、すなわち、（１）１５ｇのＰＤＬＧ、（２）９ｇのＰＤＬＧおよび６ｇの炭酸カルシウム、ならびに（３）９ｇのＰＤＬＧおよび６ｇの硫酸カルシウムのそれぞれを１５０ｍｌのクロロホルムに溶解した。数時間かけて材料を溶剤に溶解した。溶液を、周期的にかき混ぜ、次いで、ガラス皿に移した。溶剤が蒸発するにつれ、混合したポリマーと充填剤からなる薄いフィルムが皿上に形成された。皿からフィルムを剥がし、下記のように圧縮成型した。また、ＰＤＬＧ樹脂を直接的に圧縮成型した。
【００４２】
材料を圧縮成型するために、圧縮成型機を１５０℃に予熱した。底部金型プレート上に金型を置き、空洞を約１５ｇの材料で満たし、その後、金型を圧縮成型機に挿入した。材料を、約５分間またはポリマー樹脂がそれ自体付着しだすまでそのままにした。次いで、約１８０℃まで加熱し、材料を、完全な溶融物が生じるまでそのままにした。上部金型プレートを底部金型プレート上に置き、金型クランプのネジを締めサンプルを圧縮した。１０秒後、圧力を開放し、ガスを逃がし、次いで、再加圧し、サンプルを３０〜６０秒間保持した。金型を取り出し、冷水下で急冷し、ゴム槌を使用して開放した。帯鋸を使用してディスクをパーツ（０．５インチ×０．７５インチ）に切断し、そのパーツを６７℃の緩衝液１００ｍｌに入れた。時間ゼロおよび１、２、４、７、または９日後に、サンプルを溶液から取り出し、真空下に５０℃で重量が一定になるまで乾燥した。質量損失を記録し、その後、サンプルをＧＰＣ分析にかけた。分解の前後でそれらの厚さも測定した。
【００４３】
図１の表に、５日目までのパーセント質量損失が示されており、それぞれ図２ａおよび２ｂの表ならびにグラフ形式に、分子量の損失が示されている。結果は、ポリｄｌラクチド−ｃｏ−グリコリドの分解が、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムの添加によって遅延することを明瞭に立証している。このことは、ポリマーの分子量損失および質量損失の双方で観察できる。炭酸カルシウムは、分解を減速することに関して硫酸カルシウムより効果的であった。
【００４４】
（実施例２）
成型インプラントの分解に関する研究
この研究の目的は、炭酸カルシウムとブレンドしたポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（８５：１５））（ＰＤＬＧ）を生体吸収性医用デバイス、特にインターフェランススクリュー用材料として評価することであった。本発明者らは、生体外での分解特性を評価し、成型形態でのこれらポリマーの分解速度に対する炭酸カルシウムの効果を測定し、かつ該材料を初期ねじれ強さについて評価した。
【００４５】
純粋のポリマーを、乾燥に続いて、標準的な成型法を使用してインターフェランス固定スクリューに成型した。本発明者らは、ＰＤＬＧ中に炭酸カルシウムをブレンドすることによって充填された材料を作った。充填剤の重量は、ポリマーのパーセントとして、１５、３５、または５０％とした。得られた材料をポリラクチドカーボネート（ＰＬＣ）と称し、１５％の炭酸カルシウムを含む材料をＰＬＣ１５と称し、３５％含むものをＰＬＣ３５と称し、５０％含むものをＰＬＣ５０と称する。材料を、標準的な成型法に従ってインターフェランス固定スクリューに成型し、ねじれ強さについて試験した。工業的仕様に基づく合格／不合格の判定基準を使用して、該材料が、インターフェランススクリューとして使用できる十分なねじれ強さを有するか否かを判定した。
【００４６】
生体外での分解試験の場合には、各スクリューをリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に置き、３７℃の温度に維持した。培養したサンプルを、０、２、４、６、８、１０、１２、２６、および５２週目に、分子量、および質量損失について評価した。分解されたサンプルの分子量を、クロロホルムＧＰＣを使用して分析し、出発材料と比較して生体外の条件での分解を評価した。
【００４７】
図３に示したねじれ試験の結果は、ＰＤＬＧ、ＰＬＣ１５、およびＰＬＣ３５が許容できるねじれ強さを有することを示している。ＰＬＣ５０は、この試験に合格せず、充填剤濃度があまりにも高く、この材料が生物医学的スクリューの応用分野に余り適していないことを示している。
【００４８】
図４に示した分子量の減少は、分解速度に対する炭酸カルシウムの効果を明瞭に示している。速度は炭酸カルシウムを添加することによって減速される。これは、３５％に達するまでＰＬＣ中での炭酸カルシウムの質量比率に比例する。ＰＬＣ３５（３５％炭酸カルシウム）とＰＬＣ５０（５０％炭酸カルシウム）の間に差異は認められなかった。質量減少データ（図５に示した）は、ＰＤＬＧに対する炭酸カルシウムの効果も明瞭に立証している。ＰＤＬＧのサンプルは生体外で１０週間後に著しい質量減少（８８％）を示した。ＰＬＣ１５のサンプルの場合、質量減少は生体外で１２〜２６週の間で始まり、２６週目で２０％の質量減少が起こった。ＰＬＣ３５およびＰＬＣ５０のサンプルの場合、２６週目で有意の質量減少は認められなかった。３種のＰＬＣブレンドのサンプルは、すべて、５２週目で有意の質量減少を示した（ＰＬＣ１５、ＰＬＣ３５、およびＰＬＣ５０について、それぞれ７０％、５４％、および３０％）。分解された材料に関してＡＳＨ試験を実施し、質量減少は炭酸カルシウムに起因しないと仮定すると、材料はすべてそれらのポリマー部分のほぼ９０％を失った。この研究からの我々の結論は次の通りである。すなわち、（１）ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の分解速度は、１２週までの強度維持を必要とする固定デバイスの応用分野にはあまりに速すぎ、（２）炭酸カルシウムを添加すると、分解速度は、約３５〜４０重量％までのポリマー中の炭酸カルシウム量に比例して低下し、（３）初期ねじれ試験は、５０％の炭酸カルシウムを含む組成物の場合、この設計のデバイスのねじれ強さが許容できるレベルに達しないことを示した。これらの研究に基づいて、本発明者らは、約３５％の炭酸カルシウムを含むＰＬＣのさらなる分析を考慮した。この製剤は、分解速度を減速し、それによって強度維持を高めるのに十分な炭酸カルシウムを含むが、組成物の初期の機械的特性を危うくするほど多くの炭酸カルシウムを含まなかった。
【００４９】
（実施例３）
分解に関するさらなる研究（強度維持）
この研究は、ポリラクチドカーボネート（ＰＬＣ）、すなわち炭酸カルシウムと６５：３５（ｗ／ｗ）でブレンドしたポリ−ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（８５：１５）から作製した無菌の脛骨固定スクリュー（７×９×２５ｍｍ）の生体外での機械的特性を評価するために計画した。本発明者らは、材料を強度維持特性について評価し、対照としてポリ−ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）の脛骨固定スクリューを使用した。
【００５０】
強度維持を試験するため、鋸骨（２０ｐｃｆ）を立方体（４×４×４ｃｍ）に切断し、各立方体の中心を通る１１ｍｍの穴をあけた。次いで、標準的な１．５ｍｍ厚の革（天然植物なめしキップ革、グレードＡ）から革帯（２５．５×１．５ｃｍ）を切断し、それを半分に折り、穴を通して挿入し、立方体の反対側から出るループを形成した。帯が穴の円周を確実に覆うように、革を穴の中に配置することに注意し、帯の中心に通路を形成した。次いで、この通路にスクリューを、スクリューの頭部が鋸骨表面の直下になるまで挿入した。
【００５１】
スクリューおよび革帯を含む各鋸骨ブロックを、ＰＢＳを満たした５００ｍｌの密閉ジャーに入れ、ジャーを３７℃の水浴に入れた。１日、６、１２、１４、１６、２０、２４週後に、機械的試験のためにサンプルを取り出した。試験用（ＰＬＣ）スクリューおよび対照（ＰＬＬＡ）スクリューの双方について、各時点で１０回の反復実験を実施した。
【００５２】
骨ブロックを標準インストロンベースグリップの下に据えて、破壊に至るまでサンプルを試験した。革のループを、インストロンのロードセルに固定されたフックに取り付け、１ｍｍ／秒で破壊に至るまで引っ張った。結果を図６に示す。１２週までの３つの時点のいずれにおいても２つの材料間に有意差（ｐ＝０．０１）は認められなかった。したがって、機械的引抜き試験は、ＰＬＣ製のスクリューが、ＰＬＬＡ製のスクリューに匹敵する固定力を少なくとも１２週間維持することを示した。
【００５３】
（実施例４）
ヒツジモデルにおけるテーパースクリューの評価
ＰＬＣおよびＰＬＬＡスクリューをヒツジモデルの左内側遠位端大腿骨の海綿骨に直接植え込んだ。組織学およびコンピュータ断層撮影（ＣＴ）を、期間中を通して実施し、生体適合性およびスクリュー中への骨の一体化を評価した。
【００５４】
ＰＬＣスクリューに関して実施した組織学的分析は、６および１２週においてスクリュー縁端周りでの新骨形成および付着で始まる、調べたすべての時点での新骨形成を明らかにした（図７、左側写真）。２６週で、ＰＬＣスクリューは、骨と部分的に一体化され（図７、中央写真）、５２週で、スクリューは新骨で置き換えられた（図７、右側写真）。対照的に、ＰＬＬＡスクリューは、インプラント５２週後でさえ、なお存在し、繊維組織で包囲されていた。これらの結果は、ＰＬＣスクリューが骨伝導性であることを示している。ＰＬＣスクリューを受け入れた動物群において、骨形成量は、スクリューが分解し海綿骨で置き換えられるにつれ時間と共に増加した。１年で、インプラントの部位は、正常な海綿骨で完全に回復した。この長い期間の後でさえ、ＰＬＬＡスクリューは、完全に存在し、再吸収の徴候はなかった（図８）。これらの結果は、ＰＬＬＡは極めて徐々に分解し、骨で置き換えられないことを立証している本発明者らの以前の研究と一致している。
【００５５】
ＰＬＣスクリューについてのコンピュータ断層撮影は、２６週で広範な骨の一体化を、５２週までに新たな骨形成を示した。新骨形成は、スクリューの形跡を認めることができないほど完璧であった。これらの結果は、ＰＬＣスクリューが骨伝導性であるという本発明者らの考えを支持している。ＰＬＬＡスクリューは、試験された動物において５２週でなお存在していた（図９）。
【００５６】
肉眼的に、ＰＬＣスクリューは、インプランティング後６および１２週で容易に認められた。２６週後にＰＬＣスクリューを識別することは困難であり、５２週後では骨一体化の広がりのため識別不能であった。本発明者らは、ＰＬＣスクリューのわずかな膨潤が、表面−骨の接触を改善し、套管を閉鎖すると考える（図１０、左側写真）。２６週後、ＰＬＣスクリューは、急速に成熟する骨で置き換えられている過程にあった（図１０、右側写真）。
【００５７】
この研究に基づき、本発明者らは、（１）海綿骨中に直接配置した場合、ＰＬＣスクリューは、正常な骨で徐々に置きかえられ、したがって、それは骨伝導性であり、（２）ＰＬＬＡスクリューは、海綿骨中に少なくとも５２週間存在し続け、（３）ＰＬＣ材料は生体適合性であり（研究の最も早い時点で骨付着が観察された）、かつ（４）非結晶生体吸収性ポリマーと炭酸カルシウムの組合せは、スポーツ医学用固定デバイスなどのデバイスで使用するのに理想的であると結論付けた。
【００５８】
（実施例５）
生体内でのＡＣＬの研究
軟組織ＡＣＬモデルにおいて、ＰＬＣスクリューを、ＰＬＬＡインターフェランススクリューと比較した。スクリューを、４ストランド移植片の中心に置いた。これは、スクリューが腱組織で完全に包まれるので（図１１参照）、骨一体化にとって最悪の場合のシナリオを意味する。このモデルは、骨と接触させて移植片と平行にスクリューを配置する、骨の一体化を高める多くの固定技術と異なっている。
【００５９】
機械的試験を実施して１２週まで全般的な修復強度および破壊様式を評価した（ｎ＝１０）。移植片／トンネルの回復および固定は、骨−腱−骨（ＢＴＢ）移植片を使用してほぼ４週で、ＡＣＬ修復で軟組織移植片を使用して１２週前に起こることが十分確立されているので、この時点を選択した（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。
【００６０】
組織学およびＣＴを使用して生体適合性、腱−骨の一体化、および骨形成を評価した。これらの試験は、インプランティングの６、１２、２６、および５２週後に、各時点で６回の反復で実施した。
【００６１】
本発明者らは、ＰＬＣスクリューで治療した動物、およびＰＬＬＡインターフェランススクリューで治療した動物において、修復されたＡＣＬに関する機械的特性の差異をなんら観察しなかった（図１２に１２週で得られた結果をグラフに示す）。
【００６２】
本発明者らによる組織学的分析は、１年以内に、ＰＬＣスクリューが骨で置き換えられ、また、材料が、トンネル内の腱移植片での骨形成を賦活することを立証した。図１３は、取り囲んでいる移植片組織に対してＰＬＣスクリューが有する賦活効果を例示している。移植片の骨化は、ＰＬＣスクリューを含むトンネル中で明瞭に認めることができるが、ＰＬＬＡスクリューの周辺で骨化は認められなかった。骨化は、ＰＬＣで修復された移植片で２６週まで賦活され、ＰＬＣスクリューおよび取り囲んでいるＡＣＬ移植片の双方が、５２週までに骨化された（図１３）。新骨形成は、ＰＬＣ治療群でのみ腱移植片中で観察された。ＰＬＬＡスクリューは、そのままで残り、５２週で不活性であった（図１４）。
【００６３】
ＰＬＣスクリューは、スクリュー位置から離れているがトンネル内に留まっている腱移植片の骨化をも賦活した。この骨化は、ＰＬＬＡスクリューで治療された動物で観察されなかった（図１４）。したがって、本発明者らの組織学的分析は、ＰＬＣスクリューが、骨からなる部位に配置された場合骨で置き換えられ、骨伝導性材料であり、かつ骨トンネル内の腱移植片の骨化を活発に賦活するという仮説を支持している。
【００６４】
ＣＴを実施し、ＰＬＣおよびＰＬＬＡスクリューの双方について、骨トンネルでの骨形成を調べた。ＰＬＬＡスクリューは、調べたすべての時点で存在し、生体内での再吸収を証明できなかった。ＰＬＣスクリューは骨で置き換えられ、骨形成は、ＰＬＣの骨−賦活効果を示す移植片内のトンネル中で観察された。移植片およびスクリュー領域での骨一体化の進行を示す三次元ＣＴ断面を、図１５に示す。
【００６５】
これらの研究は、次の結論を支持している。すなわち、（１）ＰＬＣスクリューは、生体適合性であり、ＰＬＬＡスクリューと同等の固定強度を示し（双方とも回復が起こるまで適切な機械的固定を提供する）、（２）ＰＬＣ材料は骨伝導性であり、インプラント材料中への骨の内伸成長を促進し、かつ（３）ＰＬＣスクリューは、骨トンネル中に存在する腱移植片での骨形成を活発に賦活した。さらに、移植片の関節内部分、関節軟骨および滑膜は、ＰＬＣで治療したおよびＰＬＬＡで治療した動物について、研究中、常に正常であった。したがって、ＰＬＣスクリューは、治療材料として有用であり、ＡＣＬ再建に使用されるインターフェランススクリューで使用するのに理想的である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】実施例１に記載した通りに調製した各種組成物からの、１、２、４、および５日目における％質量減少を示す表である。
【図２ａ】実施例１に記載の、１、２、および４日後の列挙組成物の分子量低下を示す表である。
【図２ｂ】図２ａの表データの線グラフ表示である。
【図３】４種の組成物（ＰＤＬＧ、ＰＬＣ１５、ＰＬＣ３５、およびＰＬＣ５０）の、標準的工業ねじれ試験における合格／不合格の評定を示す表である。
【図４】４種の組成物（ＰＤＬＧ、ＰＬＣ１５、ＰＬＣ３５、およびＰＬＣ５０）の、生体外での２６週間にわたる分子量の減少を示す線グラフである。
【図５】４種の組成物（ＰＤＬＧ、ＰＬＣ１５、ＰＬＣ３５、およびＰＬＣ５０）の、生体外での５２週間にわたる質量の減少を示す線グラフである。
【図６】ＰＬＣおよびＰＬＬＡを用いた２４週間にわたる強度維持試験の結果を対比した棒グラフである（実施例３に記載の通り）。
【図７】ヒツジの大腿骨へのインプランティング後、６週、２６週、および５２週（左から右へ）におけるインプランティングＰＬＣスクリューの３枚の系列写真である。
【図８】ヒツジの大腿骨へのインプランティング１年後における、植込んだＰＬＣスクリュー（左側写真）およびＰＬＬＡスクリュー（右側写真）の一対の写真である。
【図９】一対のＣＴスキャン像である。左側のスキャン像は、インプランティング５２週間後における、ヒツジ大腿骨中のＰＬＣスクリューの位置を示す（スクリューは正常な海綿骨で置き換えられている）。右側のスキャン像は、同一期間後における、ＰＬＬＡスクリューを示す。ＰＬＬＡスクリューはなお存在している。
【図１０】インプランティング６週間（左側写真）後およびインプランティング２６週間（右側写真）後における、ＰＬＣスクリューインプランティング部位の一対の写真である。
【図１１】腱移植片で完全に包囲されたスクリューの中央位置を示す写真である。
【図１２】ＰＬＣスクリューで治療された動物およびＰＬＬＡスクリューで治療された動物における、再建された脛大腿骨複合体の引張り強さ（Ｎ）を比較した棒グラフである。
【図１３】インプランティング２６週間後（左側写真）およびインプランティング５２週間後（右側写真）における、ＰＬＣスクリューが移植片の骨化を刺激する能力（多分、カルシウム放出による）を示す一対の写真である。
【図１４】図１３に示した（および実施例５に記載した）ＰＬＣスクリューと同一条件下での、インプランティング５２週間後のＰＬＬＡスクリューを示す写真である。
【図１５】移植片およびＰＬＣスクリュー領域の双方での骨一体化の進行を示す、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３として示した平面を通した一連のＣＴ断面像である。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
2008518669.tif 000019
2008518669.tif 000020
2008518669.tif 000021
2008518669.tif 000022
2008518669.tif 000023