(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）〜（Ｖ）（式中、ＹおよびＺの少なくとも１つがケイ素原子である）のいずれかの化合物、および治療におけるその使用に関する。2008524193.tif 000024
2008524193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）〜（Ｖ）： 
【化１】
2008524193.tif 000022
[式中、
Ｄは、-(CH2)n-、-C(=X)- 、-O-、-S(O)m-、-C(=X)N(Re)- 、-C(Rb)2-、-C(Rb)=C(Rb)-、または-CH(Rb)CH(Rb)-であり；
Ｅは、任意に存在し、-(CH2)n-、-N(Rd)- 、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Ｆは、-C(=X)- 、または-N(Rd)-であり；
Ｇは、-(CH2)n-、-N(Rd)- 、-(CH2)nN(Rd)- 、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Ｊは、結合、架橋したヘテロシクロアルキル、または式（ｉ）もしくは式（ｉｉ）：
【化２】
2008524193.tif 000023
（式中、
Ｒｆは、任意に存在し、オキソ（=O）であり；
Ｒｇは、アルキルまたは-C(O)-アルキルであり；
ｉおよびｊは、同じかまたは異なり、それぞれ1または2であり；かつ
ｋおよびｌは、同じかまたは異なり、それぞれ0または1である）
の基であり；
ＫおよびＬは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-シクロアルキル、もしくはＲａで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；またはＫおよびＬは、一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒａは、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ-(CH2)nC(=O)ORb、-O-アリール、-C(=X)Rc、-NO2、-CN、-N(Rc)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc) 2、-S(O)2N(Rc)2、または-N(Re)2であり； 
各Ｒｂは、同じかまたは異なり、水素、またはアルキルであり；
各Ｒｃは、同じかまたは異なり、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-アリール、-アルキル-シクロアルキル、または、Ｒａで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｄは、同じかまたは異なり、水素、アルキル、またはＲａで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｅは、同じかまたは異なり、水素、もしくはアルキルであり；またはＲｅは、いずれもＲａで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷの１つまたは２つは窒素であり、その他はそれぞれC(Ra)であり；
各Ｘは、同じかまたは異なり、酸素または硫黄であり；
ＹおよびＺは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、- S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、-Si(Rc)3、-アルキル-Si(Rc)3、Ｒａで置換されていてもよいアリール、またはＲａで置換されていてもよい-O-アリールであり；
Ｙ’は、-Si(Rc)3、または-アルキル-Si(Rc)3であり；
環１および環２は、同じかまたは異なり、それぞれ、いずれもＲａで置換されていてもよいアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
各ｍは、同じかまたは異なり、0、1、または2であり；かつ
各ｎは、同じかまたは異なり、0、1、2、または3であり；
ただし、ＹおよびＺの少なくとも１つはケイ素原子を含み；前記化合物がN-N単結合を含む場合を除き；かつ、前記化合物が5-[2-ブロモ-5-(トリメチルシリル)フェノキシ]-N-{2-[(2-アミノエチル)プロピルアミノ)]-4,6-ジメトキシ-1,3-ピリミジン-5-イル}フラン-2-カルボキシアミドである場合を除く]
のいずれかの化合物、または薬剤として許容できるその塩。
【請求項２】
Ｄが、-O-、-S-、または-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｆが、-C(O)-である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、-N(Rd)-である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｄが水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｊが、式（ｉ）の基であり、ｉ、ｊ、およびｋがそれぞれ：2、2および0；1、1、および0；2、1、および0；または2、1、および1である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｉ、ｊ、およびｋがそれぞれ：2、2および0であり、Ｒｆが存在する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｊが、式（ｉｉ）の基であり、Ｒｇがエチル、プロピル、エタノイル、またはプロパノイルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊが、アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｋがメチルであり、かつ、Ｌが水素またはメチルである；あるいは、Ｋ-Ｎ-Ｌが一緒にアゼチジニルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物であり、かつ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷの１つまたは２つが窒素であり、その他はそれぞれCHである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
環１がフラニレンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。  
【請求項１４】
環２が、それぞれ任意に置換された、フェニレン、ピリミジレン、またはピリジニレンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環２が、１、２、または３個置換されていて、前記置換基が、同じかまたは異なり、アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
N-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル- 5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5- (トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-(アミノメチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6- ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2- カルボキシアミド；
N-(2-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6- ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-アミノエチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ) ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-アミノエチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(エチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)- 5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2- カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-アミノエチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-アミノエチル)アセトアミド)-4)6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)-N-(2-(3-(ジメチルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(エチル(2-(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N -(4,6-ジメトキシ-2-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；および
N-(4,6-ジメトキシ-2-(イミダゾリジン-2-オン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
単一の、光学異性体、ジアステレオ異性体、または互変異性体の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として許容できる希釈剤または担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２０】
癌治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、もしくは良性前立腺過形成の治療もしくは予防のため、または精子形成を停止させるための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
痛みを伴う子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、または続発性無月経の治療または予防のための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
アルツハイマー病の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。  
【請求項２５】
胸腺の機能不全によって引き起こされる疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
多発性硬化症、関節リウマチ、または１型糖尿病の治療または予防のための、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケイ素化合物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、生殖生物学上重要な役割を担う。GnRHは、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)としても知られている。
【０００３】
GnRHデカペプチド(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2またはp-EHWSYGLRPG-NH2)は、視床下部基底内側部のニューロンでより大きな前駆体から酵素によるプロセッシングを経て生成される。このペプチドが、パルスとして下垂体門脈循環系へと放出され、そこで脳の基底に位置する下垂体前葉の高親和性レセプター(7回膜貫通型のGタンパク質結合型レセプター)と相互に作用する。このときGnRHは、両者とも性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を誘発する。LHは、精巣でのテストステロン産生および卵巣でのエストラジオール産生を刺激し、FSHは、女性では卵胞の成長、男性では精子の形成を刺激する。正しく機能する場合、GnRHのパルス放出および濃度レベルが、性腺によるステロイド産生の維持、ならびに成長および性発達と関係のある正常な生殖機能にとって決定的となる。
【０００４】
GnRHに対する下垂体の応答は、生涯を通して大きく変動する。GnRHおよびゴナドトロピンは、最初に妊娠約10週目の胎児に出現する。GnRHに対する感受性は、思春期が到来するまで弱まっているが、生後最初の3カ月間はしばらくの増大が見られる。思春期前は、GnRHに対する応答はLHよりもFSHの方が大きい。思春期が始まると、GnRHに対する感受性が増大し、LHのパルス分泌が結果として起こる。その後、思春期および生殖能力のある期間は、GnRHのパルス放出が1日中起こり、LHへの応答性がFSHへの応答性よりも高い。GnRHがパルス放出されると、LHおよびFSHがパルス放出され、次には性腺からテストステロンおよびエストラジオールもパルス放出される。閉経後は、FSHおよびLHの濃度は増大し、閉経後のFSHレベルはLHレベルよりも高い。
【０００５】
GnRHのアゴニストおよびアンタゴニストを長期間投与すると、LHおよびFSHの両方の循環レベルが低下する。GnRHアゴニストは、内在するGnRHを模倣して、下垂体上のレセプターを刺激し、LHおよびFSHの放出をもたらす化合物である。GnRHアゴニストを長期間投与すると、性腺ホルモン産生が一過性に増大(「フレア」応答)した後、GnRHレセプターが下方制御される。この下方制御および感受性低下が、LHおよびFSHの循環レベルの低下をもたらす。症状を悪化させるホルモンのフレアがあるにもかかわらず、GnRHアゴニストは、性ステロイド依存的な病態生理のための好ましい治療とされている。GnRHアゴニストは、テストステロン産生を低減し、それによって良性前立腺肥大症(BPH)では前立腺の容積を縮小し、前立腺癌では腫瘍の増殖を緩慢にするのに使用されている。このような化合物は、乳癌や卵巣癌の治療でも使用されている。
【０００６】
近年、GnRHアンタゴニストは、臨床評価にも利用できるようになってきており、また下垂体に即時の影響を及ぼすが、アゴニストに伴うフレアは認められないことが示された。GnRHアンタゴニストの、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌の治療のための使用が報告されている。
【０００７】
アンタゴニストの他の用途には、子宮内膜症(痛みを伴う子宮内膜症を含む)の治療、子宮筋腫、卵巣疾患および乳房嚢胞性疾患(多嚢胞性卵巣疾患を含む)、前立腺肥大症、無月経(例えば、続発性無月経)、ならびに思春期早発症の治療が含まれる。これらの化合物は、月経前症候群(PMS)の症状の軽減においても有用である。アンタゴニストは、雄性の哺乳動物のゴナドトロピン分泌を調節して、(例えば、男性用避妊薬として)精子形成を阻止するためにも、また男性の性犯罪者の治療にも有用となり得る。GnRHのアンタゴニストおよびアゴニストは、脳下垂体-生殖腺系の可逆的な抑制が望まれる治療において効用をもつことがわかっている。
【０００８】
下垂体前葉細胞およびいくつかの腫瘍細胞タイプ上にGnRHレセプターが存在することは、レセプターに作用してホルモン依存性およびホルモン非依存性の癌の両方を治療するための薬剤を開発する機会を提示している。
【０００９】
従来から、アンドロゲンの奪取は、転移性前立腺癌の治療に最も有効な全身療法である。前立腺は、正常な成長、維持、および機能のためにアンドロゲンを必要とする。しかし、前立腺癌および良性前立腺肥大症は、男性にありがちなものであり、アンドロゲンに継続的に曝される環境で発症する。GnRHアンタゴニストを使用して、脳下垂体-生殖腺系を遮断すると、アンドロゲン産生が低減され、腫瘍の増殖が調節される。
【００１０】
GnRHアンタゴニストは、腫瘍細胞上のレセプターを遮断することによって、腫瘍の増殖に直接に作用を及ぼすことができる。性ホルモンにもGnRHにも直接に応答する癌のタイプでは、2通りの機序によって腫瘍の増殖を緩慢にするのにGnRHアンタゴニストが有効となるはずである。GnRHレセプターは、多くの前立腺癌細胞および乳癌細胞上に存在するので、最近では、GnRHアンタゴニストがホルモン非依存的な腫瘍の治療にも有効ではないかと提案されている。最近の文献例は、GnRHレセプターが、幾種かの癌細胞系、特に前立腺癌、卵巣癌、および乳癌細胞上に存在することを示している(例えば、Montagnaniら、Arch. Ital, Urol Androl. 1997年、第69巻(4)、257〜263ページ；Jungwirthら、Prostate 1997年、第32巻(3)、164〜172ページ；Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998年、第12巻(3)、489〜498ページ；およびKottlerら、Int. J. Cancer 1997年、第71巻(4)、595〜599ページを参照のこと)。
【非特許文献１】Montagnaniら、Arch. Ital, Urol Androl. 1997年、第69巻(4)、257〜263ページ
【非特許文献２】Jungwirthら、Prostate 1997年、第32巻(3)、164〜172ページ
【非特許文献３】Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998年、第12巻(3)、489〜498ページ
【非特許文献４】Kottlerら、Int. J. Cancer 1997年、第71巻(4)、595〜599ページ
【特許文献１】WO93/03058
【非特許文献５】TackeおよびZilch、Endeavour, New Series、第10巻、191〜197ページ(1986年)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
入手可能なGnRHアンタゴニストは、主としてGnRHのペプチド類似体であった(例えば、WO93/03058を参照のこと)。ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは若干の有効性を示すが、現行のペプチドアンタゴニストの使用は、ペプチドが生理的酵素によって分解され、処置された生物体内に十分に分配されないことが多いため、問題を伴うことが多い。したがって、ペプチドホルモンのアンタゴニストの薬剤としての有効性は限られている。  
【００１２】
WO00/20358は、GnRHのペプチドでない類似体を開示している。
【００１３】
薬剤のケイ素置換(C/Si交換)は、有益な生物学的性質を有する有機ケイ素化合物を探索するための比較的最近の手法である。この手法は、化合物中の特定の炭素原子をケイ素で置換し、その化合物の生物学的特性がどのように変化したかをモニターするものである。この手法の総説は、TackeおよびZilch、Endeavour, New Series、第10巻、191〜197ページ(1986年)に掲載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物、または薬剤として許容できるその塩である：  
【化１】
2008524193.tif 000003
[式中、
Ｄは、-(CH2)n-、-C(=X)- 、-O-、-S(O)m-、-C(=X)N(Re)- 、-C(Rb)2-、-C(Rb)=C(Rb)-、または-CH(Rb)CH(Rb)-であり；
Ｅは、任意に存在し、-(CH2)n-、-N(Rd)- 、-(CH2)nN(Rd)-、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Ｆは、-C(=X)- 、または-N(Rd)-であり；
Ｇは、-(CH2)n-、-N(Rd)- 、-(CH2)nN(Rd)- 、または-N(Rd)(CH2)n-であり；
Ｊは、結合、架橋したヘテロシクロアルキル、または式（ｉ）もしくは式（ｉｉ）：
【化２】
2008524193.tif 000004
（式中、
Ｒｆは、任意に存在し、オキソ（=O）であり；
Ｒｇは、アルキルまたは-C(O)-アルキルであり；
ｉおよびｊは、同じかまたは異なり、それぞれ1または2であり；かつ
ｋおよびｌは、同じかまたは異なり、それぞれ0または1である）
の基であり；
ＫおよびＬは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-シクロアルキル、もしくはＲａで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；またはＫおよびＬは、一緒にヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒａは、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ-(CH2)nC(=O)ORb、-O-アリール、-C(=X)Rc、-NO2、-CN、-N(Rc)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc) 2、-S(O)2N(Rc)2、または-N(Re)2であり； 
各Ｒｂは、同じかまたは異なり、水素、またはアルキルであり；
各Ｒｃは、同じかまたは異なり、アルキル、シクロアルキル、-アルキル-アリール、-アルキル-シクロアルキル、または、Ｒａで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｄは、同じかまたは異なり、水素、アルキル、またはＲａで置換されていてもよいアリールであり；
各Ｒｅは、同じかまたは異なり、水素、もしくはアルキルであり；またはＲｅは、いずれもＲａで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷの１つまたは２つは窒素であり、その他はそれぞれC(Ra)であり；
各Ｘは、同じかまたは異なり、酸素または硫黄であり；
ＹおよびＺは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-CN、-N(Rd)C(=X)Rc、-C(=X)N(Rc)(Rd)、-S(O)m-Rc、-N(Rc)(Rd)S(O)2、- S(O)2N(Rc)(Rd)、-N(Re)2、-Si(Rc)3、-アルキル-Si(Rc)3、Ｒａで置換されていてもよいアリール、またはＲａで置換されていてもよい-O-アリールであり；
Ｙ’は、-Si(Rc)3、または-アルキル-Si(Rc)3であり；
環１および環２は、同じかまたは異なり、それぞれ、いずれもＲａで置換されていてもよいアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
各ｍは、同じかまたは異なり、0、1、または2であり；かつ
各ｎは、同じかまたは異なり、0、1、2、または3であり；
ただし、ＹおよびＺの少なくとも１つはケイ素原子を含み；前記化合物がN-N単結合を含む場合を除き；かつ、前記化合物が、WO2005/005442に開示された5-[2-ブロモ-5-(トリメチルシリル)フェノキシ]-N-{2-[(2-アミノエチル)プロピルアミノ)]-4,6-ジメトキシ-1,3-ピリミジン-5-イル}フラン-2-カルボキシアミドである場合を除く]。
【００１５】
本発明の化合物は、GnRHアンタゴニストとして働くことができる。したがって、本発明は、癌治療において、あるいは子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、もしくはアルツハイマー病の治療もしくは予防において、または精子形成の阻止において有用である。
【００１６】
したがって、本発明の第二の態様は、癌治療のための、あるいは子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、もしくはアルツハイマー病の治療もしくは予防のための、または精子形成の阻止のための、医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物と、薬剤として許容できる希釈剤もしくは担体とを含む薬剤組成物である。  
【００１８】
ある種の化合物および置換基の組合せが好ましく、特に下位クレームを参照されたい。
【００１９】
本明細書において用語「アルキル」は、置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分を意味する。この用語には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。置換基は、出現するごとに同じまたは異なっていてよく、ハロゲンなどから選択される。「C1〜5アルキル」は、同じ意味を有する。「アルキレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２０】
本明細書において用語「アルコキシ」は、置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。この用語には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。置換基は、出現するごとに同じまたは異なっていてよく、ハロゲンなどから選択される。「C1〜6アルコキシ」は、同じ意味を有する。
【００２１】
本明細書において用語「ハロゲン」はF、Cl、Br、またはIを意味する。
【００２２】
本明細書において用語「アリール」は、置換されていてもよい、6〜10個の環状原子を含む芳香族環系、および、置換されていてもよい、少なくともその一方が芳香族である2個以上の環を有する多環式環系を意味する。この用語には、例えば、フェニルやナフチルが含まれる。この基は、置換基によって置換されていてもよく、この置換基は、出現するごとに同じまたは異なっていて、Ｒａなどから選択される。「アリーレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２３】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味する。この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載された任意の置換基によって置換されていてもよい。「シクロアルキレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２４】
本明細書において用語「シクロアルケニル」は、3〜6個の炭素原子を有し、加えて少なくとも1個の二重結合を有する脂環式部分を意味する。この用語には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載された任意の置換基によって置換されていてもよい。「シクロアルケニレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２５】
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子と、N、O、S、P、およびSiの群から選択された1個または複数のヘテロ原子とを有する飽和複素環部分を意味する。この用語には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルなどが含まれる。この基は、本明細書に記載された任意の置換基によって置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルケニレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２６】
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、そのうち少なくとも1個の原子がO、N、およびSから選択された5〜10個の原子からなる芳香族環系を意味する。この用語には、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリルなどが含まれる。この基は、Ｒａなどで置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、同様の二価の基を意味する。
【００２７】
本明細書において用語「架橋したヘテロシクロアルキル」は、6〜12個の炭素原子と、N、O、S、P、およびSiから選択された1個または複数のヘテロ原子とを有する縮合した二環式ヘテロシクロアルキル部分を意味する。この用語には、例えば、トロパニル（tropanyl）およびイソキヌクリジニル（isoquinuclidinyl）などが含まれる。この基の構造は、[2.1.1]系から[4.3.3]系までさまざまであってよい。この基は、1個以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基は、同じかまたは異なり、それぞれ、アルキル、アルコキシなどから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の好ましい化合物として、以下のものを挙げることができる：
N-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル- 5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(アゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5- (トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-(アミノメチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6- ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2- カルボキシアミド；
N-(2-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-カルボキシアミド；
N-(2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)-4,6- ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-(4-(メチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-アミノエチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ) ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(プロピル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-アミノエチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(エチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(アゼチジン-1-イル)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)- 5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(エチルジメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2- カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(3-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-アミノエチル)プロピオンアミド)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5- (2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(N-(2-アミノエチル)アセトアミド)-4)6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)-N-(2-(3-(ジメチルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(エチル(2-(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N-(2-(3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；
N -(4,6-ジメトキシ-2-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド；および
N-(4,6-ジメトキシ-2-(イミダゾリジン-2-オン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド。  
【００２９】
【化３Ａ】
2008524193.tif 000005
【化３Ｂ】
2008524193.tif 000006
【化３Ｃ】
2008524193.tif 000007
【化３Ｄ】
2008524193.tif 000008
【化３Ｅ】
2008524193.tif 000009
【化３Ｆ】
2008524193.tif 000010
【化３Ｇ】
2008524193.tif 000011
【化３Ｈ】
2008524193.tif 000012
【化３Ｉ】
2008524193.tif 000013
【化３Ｊ】
2008524193.tif 000014
【化３Ｋ】
2008524193.tif 000015
【００３０】
本発明の化合物は、キラルであってもよい。本発明の化合物は、単一の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはラセミ体の形態であってもよい。  
【００３１】
本発明の化合物は、ラセミ体として調製してもよく、あるいは当分野で認められるような特別な合成または分離によって、個々の鏡像異性体の形態に調製してもよい。本化合物は、例えば、光学活性な酸との塩を形成させることによりジアステレオ異性体対を生成させた後、分別結晶化し、遊離塩基を再生させるなどの標準的な技術によって、その鏡像異性体に分割することができる。あるいは、新規な化合物の鏡像異性体を、キラルカラムを使用するHPLCによって分離することもできる。  
【００３２】
前記式で示されるいくつかの化合物は、異なる互変異性体の形態で存在していてもよく、これらは本発明の範囲に包含される。
【００３３】
本発明の化合物は、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ、または保護されたカルボキシの形態であってもよい。本明細書において用語「保護されたアミノ」、「保護されたヒドロキシ」、および「保護されたカルボキシ」は、当業者に周知の方法で保護されたアミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基を意味する。例えば、アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、もしくは同様の基によって保護されていてもよく、フタルイミドもしくは同様の基の形態であってもよい。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジル、もしくはt-ブチルエステルなどの容易に切断できるエステルの形態で保護されていてもよい。  
【００３４】
前記式で示されるいくつかの化合物は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在していてもよく、これらも本発明の範囲に包含される。
【００３５】
本発明の化合物は、薬剤として許容できる塩の形、例えば、無機酸または有機酸の付加塩の形態であってもよい。このような無機酸付加塩には、例えば、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、および硫酸の塩が含まれる。有機酸付加塩には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、N-グリコリルアルサニル酸、4-ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、ムチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸((4-アミノフェニル)ホスホン酸)、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデカン酸などの塩が含まれる。  
【００３６】
これらの塩は、薬剤として許容できることを条件として、治療に使用することができる。これらの塩は、従来の方法で、本化合物を適切な酸と反応させることによって調製することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、当分野で公知な任意の適切な方法によって、かつ/あるいは以下の方法によって調製することができる。
【００３８】
【化４Ａ】
2008524193.tif 000016
【化４Ｂ】
2008524193.tif 000017
【化４Ｃ】
2008524193.tif 000018
【化４Ｄ】
2008524193.tif 000019
【化４Ｅ】
2008524193.tif 000020
【００３９】
上で詳述した方法は、単に本発明を例示する目的のものであり、限定するものと解釈されるべきでないことは理解されよう。当業者に公知な同等のまたは類似した試薬および／または条件を利用する方法を使用して、本発明の化合物を得ることもできる。
【００４０】
得られた最終生成物または中間体の混合物はいずれも、成分の物理化学的な差異に基づき、既知の方法で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化によって、またはその状況において適切または可能であれば塩を生成することによって、純粋な最終生成物または中間体に分離することができる。
【００４１】
化合物の活性および選択性は、当分野で公知な任意の適切なアッセイによって測定することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、癌、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳房嚢胞性疾患、前立腺肥大症、無月経、思春期早発症、月経前症候群、性ステロイド依存性病態生理、良性前立腺過形成、アルツハイマー病、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、および甲状腺の機能不全によって引き起こされる疾患が含まれるがこれに限らない、数多くの病気、状態、および疾患の治療において、あるいは精子形成の阻止のために使用することができる。
【００４３】
本明細書において用語「癌」は、細胞の制御されない異常な増殖を特徴とする全ての疾患または状態を意味し、既知の全種類の癌、例えば、膀胱、乳房、大腸、脳、骨、頭部、血液、眼、首、皮膚、肺、卵巣、前立腺、および直腸の癌；消化器の癌、胃腸の癌、子宮体癌、血液癌、AIDSに関連した癌、筋骨格の癌、神経系および婦人科系の癌；リンパ腫、黒色腫、および白血病が含まれる。
【００４４】
治療のための使用においては、活性化合物を、経口投与、直腸投与、経膣投与、非経口投与、吸入により投与(肺への送達)、局所投与、眼内投与、経鼻投与、または頬側口腔へ投与することができる。経口投与が好ましい。したがって、本発明の治療用組成物は、このような投与方法用の既知の薬剤組成物のうちいずれの形態であってもよい。本発明の組成物は、当分野で公知の方法で、本発明の化合物の制御放出、例えば、急速放出または持続放出などをもたらすように製剤することができる。このような組成物に使用するのに好適な、薬剤として許容できる担体は、当分野で周知である。本発明の組成物は、0.1〜99重量%の活性化合物を含有することができる。本発明の組成物は、一般に、単位剤形に調製される。単位用量は、1〜500mgの量の活性成分を含むことが好ましい。これらの組成物の製剤中に使用する賦形剤は、当業界で知られている賦形剤である。
【００４５】
適切な投与量レベルは、当業者に公知の任意の適切な方法によって決定することができる。しかし、いずれかの特定の患者向けの特別な用量レベルは、採用された特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬剤の併用、および治療を行う疾患の重症度を含む様々な要因次第であることは理解されよう。
【００４６】
経口投与組成物は、本発明の好ましい組成物であり、このような投与向けの既知の剤形は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、および水性もしくは油性懸濁液である。活性成分を含有する本薬剤組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような形態にしてよい。経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物を製造するための、当業者に公知の任意の方法に従って調製することができ、またこのような組成物は、薬剤として見た目と風味のよい製剤にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有していてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬剤として許容できる非毒性の賦形剤に混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン）；および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたる持続性の作用をもたらすために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を採用することができる。
【００４７】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油性媒質（例えばラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセルとしてもよい。
【００４８】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）であり；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えばレシチン）；またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁液は、1種以上の保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル）、1種以上の着色剤、1種以上の着香剤、および1種以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリンなど）を含有していてもよい。
【００４９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油）、または鉱油（例えば流動パラフィンなど）に分散させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含有していてもよい。口当たりのよい経口製剤にするため、上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することもできる。
【００５０】
水を加えて水性懸濁液を調製するために好適な分散性の粉末および顆粒では、活性成分が、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1種以上の保存剤と混合されている。好適な甘味剤、着香剤、および着色剤が存在していてもよい。
【００５１】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態にしてもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油やラッカセイ油）、または鉱油（例えば流動パラフィン）、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステルもしくは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってよい。乳剤は、甘味剤および着香剤を含有していてもよい。
【００５２】
シロップおよびエリキシルには、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース）を配合してよい。このような製剤は、鎮痛剤、保存剤、着香剤、および着色剤を含有していてもよい。本薬剤組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上で述べた好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。この無菌注入用製剤は、非経口用途に許容される毒性のない希釈剤もしくは溶媒中の無菌注入用溶液もしくは懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であってよい。採用することができる許容できる賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無味の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注入剤の調製に使用される。
【００５３】
本発明の化合物は、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸で融解して薬剤を放出することになる、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００５４】
局所投与用組成物も本発明での使用に好適である。薬剤として活性な本化合物を、薬剤として許容できるクリーム、軟膏、またはゲル中に分散させることができる。好適なクリームは、界面活性剤を使用して水性媒質に分散させた局所用賦形剤（例えば軽質流動パラフィンなど）中に本活性化合物を組み込むことによって調製することができる。軟膏は、本活性化合物を、局所用賦形剤（例えば鉱油や蝋など）と混合することによって調製することができる。ゲルは、本活性化合物を、ゲル化剤を含む局所用賦形剤と混合することによって調製することができる。局所投与用組成物は、本化合物の経皮的な投与のために本化合物と皮膚との接触が保たれるように、薬剤として活性な本発明の化合物が分散したマトリックスを含んでいてもよい。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例によって本発明を例示する。
実施例および中間体において、合成はいずれも乾燥窒素下で実施した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、およびm-キシレンは、標準的な手順に従って無水にし、精製し、窒素下で保管した（「The Purification of Laboratory Chemicals」、D. D. Perrin、W. L. F. Armarego、D. R. Perrin、およびC. Chai、Butterworth-Heinemann、2003）。石油エーテルは、b.p.40〜60℃の留分を意味する。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル（SiO2）プレートで行った。1H NMRスペクトルは、特に記載しない限りCDCl3中、400 MHzで実施した。質量スペクトルデータは、Waters ZQの機器で得た。
【００５６】
［中間体１］：4,6-ジメトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-ニトロピロリミジン-2-アミン
N,1-ジメチルピロリジン-3-アミン（5 g、44.2 mmol）を、0℃でエタノール（75 mL）に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジンを、10分に亘って少量ずつに分けて添加した。この溶液を室温に戻し、一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。相を分離し、水性部分をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を無水にし、溶媒を減圧下で除去して固体を得、精製することなくさらなる合成に使用した（2.69 g、87%）。
Rf (EtOAc: Petrol = 1:4) 0.76；δH 1.81 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.65-2.79 (3H, m), 3.15 (3H, s)および4.01 (6H, s)；MS (ES+) m/z 298 (MH+).
【００５７】
［中間体２］：4,6-ジメトキシ-N2-メチル- N2-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリミジン-2,5-ジアミン
4,6-ジメトキシ-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-2-アミン（中間体１、2.26 g、10 mmol）を、エタノール（75 mL）に溶解した。この混合物に、水素（バルーン）下、室温で、Ｐｄ−Ｃ（500 mg、10% Pd担持炭素）を添加した。得られた溶液を、室温で24時間撹拌した後、セライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（1.98 g、99%）。
δH 1.89 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, m), 2.75 (3H, m), 3.03 (3H, s)および3.93 (6H, s) ；MS (ES+) m/z 268 (MH+).
【００５８】
［中間体３］：1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)-N.N-ジメチルピロリジン-3-アミン
N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（5 g、39.0 mmol）を、0℃でエタノール（75 mL）に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジンを、10分に亘って少量ずつに分けて添加した。この溶液を室温に戻し、一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。相を分離し、水性部分をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を無水にし、溶媒を減圧下で除去して固体を得た（2.69 g、87%）。
Rf (EtOAc: Petrol = 1:4) 0.7；δH 1.97 (1H, m), 2.21 (2H, m), 2.33 (6H, s), 2.82 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 8.6および11.6), 3.52 (1H, ddd, J = 7, 10.6および12.1), 3.87 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 7および11.6), 4.01 (3H, s)および4.02 (3H, s)；MS (ES+) m/z 298(MH+).
【００５９】
［中間体４］：2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン
1-(4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-イル)-N.N-ジメチルピロリジン-3-アミン（中間体３、2.0 g、10 mmol）を、エタノール（75 mL）に溶解した。この混合物に、水素バルーン下、室温で、Ｐｄ−Ｃ（500 mg、10% Pd担持炭素）を添加した。この反応液を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（1.8 g、98%）。
δH 1.85 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.32 (6H,s), 2.76 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 7および10.6), 3.43 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 7および10.6)および3.96 (6H, s)；MS (ES+) m/z 268(MH+).
【００６０】
［中間体５］：tert-ブチル2-(ベンジルオキシ)エチルカルバメート
tert-ブチル2-ヒドロキシエチルカルバメート
冷却（0℃）した、tert-ブチル2-ヒドロキシエチルカルバメート（25 g、0.16 mol）のＴＨＦ（250 mL）溶液に、水素化ナトリウム（7.74ｇ、1.2 モル当量）を少量ずつに分けて添加した。この反応液を、室温で1.5時間撹拌した後、冷却バスを取り除き、さらに1時間撹拌を続けた。ベンジルブロミド（23 mL、1.2 モル当量）を滴下により添加し、反応液を一晩撹拌した後、水（250 mL）を添加した。この混合物をジエチルエーテル（3X250 L）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水にし（MgSO4）、揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、4:1 石油エーテル−エーテル）して、所望の生成物を得た（19.85 g、54%）。
【００６１】
［中間体６］：2-(ベンジルオキシ)エタンアミンパラトルエンスルホン酸塩
tert-ブチル2-(ベンジルオキシ)エチルカルバメート（中間体５、18.0 g、75.9 mmol）のアセトニトリル（180 mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸（15.88 g、1.1 モル当量）のアセトニトリル（180 mL）溶液を添加した。この混合物を加熱して2時間還流させた後、真空下で濃縮して粗生成物を得（27.34 g、111%）、精製することなく次の反応に直接使用した。
【００６２】
［中間体７］：N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン
2-(ベンジルオキシ)エタンアミンパラトルエンスルホン酸塩（中間体６；5.0 g、15.46 mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（4.3 mL、2.0 モル当量）および2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（3.39 g、15.46 mmol）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した後、水（250 mL）でクエンチし、次いで酢酸エチル（1X250 mL、次いで2X100 mL））で抽出した。合わせた有機抽出液を、無水にし（MgSO4）、真空下で蒸発させて黄色オイルを得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、4:1〜1:1 石油エーテル−酢酸エチル）して、表題生成物を得た（4.37 g、85%）。
【００６３】
［中間体８］：N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2.5-ジアミン
N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン-2-アミン（中間体７；15.6 g、46.66 mmol）の酢酸（150 mL）溶液に、粉末金属亜鉛（15.24 g、5 モル当量）を添加し、この混合物を超音波を使って6時間活性化させた。この反応液に、さらなる亜鉛（15.24 g）を添加し、超音波処理をさらに16時間継続させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（500 mL）に溶解させ、塩水（250 mL）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（400 mL）で洗浄した。その後、有機相を無水にし（MgSO4）、減圧下で蒸発させて所望の物質を赤色オイルとして得（100%）、精製することなく使用した。
【００６４】
［中間体９］：N-(2-(2-(ベンジルオキシ)エチルアミノ)-4.6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
トリメチルアンモニウム（12.4 mmol、2.0 M溶液6.2 mL）のトルエン溶液を、N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,6-ジメトキシピリミジン-2.5-ジアミン（中間体８；1.89 g、6.2 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に、-30℃、10分以内で、滴下により添加した。この反応液を攪拌し、30分に亘って-20℃まで昇温させた後、さらに30分に亘って室温まで昇温させた。次いで、この溶液を、メチル5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシレート（WO2005/005442の手順にしたがって調製したもの、1.89 g、6.2 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、0℃で添加した。この混合物を、室温に戻し、さらに16時間撹拌した後、飽和酢酸アンモニウム水溶液を泡立たなくなるまで滴下して処理した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を水で洗浄した後、無水にした（MgSO4）。その後、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、7:3〜1:1 石油エーテル−酢酸エチル）して、所望の物質を得た（2.1 g、58%）。
【００６５】
［中間体１０］：N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4.6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
N-(2-(2-(ベンジルオキシ)エチルアミノ)-4.6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド（中間体９；1.05 g、1.18 mmol）のエチルアルコール（30 mL）溶液に、パラジウム担持炭素（10重量%、100 mg）を添加し、この混合物を水素のバルーン下で3時間攪拌した後、窒素でパージした。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得（690 mg、78%）、さらに精製することなしにそのまま使用した。
【００６６】
［中間体１１］：2-(4.6-ジメトキシ-5-(5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド)ピリミジン-2-イルアミノ) エチルメタンスルホネート
N-(2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4.6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド（中間体１０；111 mg、0.23 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（64μL、0.46 mmol）、次いでメタンスルホン酸クロライド（35μL、0.46 mmol）を添加した。この反応液を5分間攪拌した後、水でクエンチした。得られた混合液を、ジクロロメタン（2X10 mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水にし（MgSO4）、真空下で濃縮して生成物を得、さらに精製することなくそのまま使用した。
【００６７】
［中間体１２］：N-(2-(2-(ベンジルアミノ) エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチルl-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
2-(4.6-ジメトキシ-5-(5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド)ピリミジン-2-イルアミノ) エチルメタンスルホネート（中間体１１；2.6 mmol）のＴＨＦ（15 mL）溶液に、ベンジルアミン（2.0 mL）を添加し、混合物を55℃で18時間攪拌した。さらなる別のベンジルアミン（1 mL）を添加し、この反応液を55℃でさらに20時間攪拌した。冷却直後に、この混合物を酢酸エチル（2X25 mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を無水にし（MgSO4）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；19:1 ジクロロメタン−メチルアルコール）で精製して、純粋な標題化合物（418 mg、28%）を得た。
【００６８】
［中間体１３］：N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
N-(2-(2-(ベンジルアミノ) エチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド（中間体１２；39 mg、6.8X10-5 mol）をエチルアルコール（2 mL）に溶解し、10重量%パラジウム担持炭素（5 mg）で処理した後、室温、水素雰囲気下で4時間攪拌した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；9:1 ジクロロメタン−メチルアルコール（0.88アンモニア水溶液を約1%含有））で精製して、標題化合物（16 mg、48%）を得た。
【００６９】
［実施例１］：N-(4.6-ジメトキシ-2-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
トリメチルアンモニウム（4.5 mmol、1.5 M溶液3 mL）のトルエン（10 mL）溶液を、4,6-ジメトキシ-N2-メチル- N2-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリミジン-2,5-ジアミン（中間体２；0.4 g、1.5 mmol）のトルエン（5 mL）中の懸濁液に、-30℃で、10分に亘って滴下により添加した。この攪拌下の混合物を、30分に亘って-20℃にまで昇温させた。次いで、得られた溶液を、メチル5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシレート（WO2005/005442の手順にしたがって調製したもの、0.45 g、1.5 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、攪拌下、0℃で滴下により添加した。得られた混合物を、室温で30分間攪拌した後、40℃で3日間攪拌した。この反応混合物を、酢酸アンモニウムで注意深くクエンチし、エーテル（3X30 mL）で抽出した。有機相を無水にし（MgSO4）、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフにかけて精製して、標題化合物（215 mg、27%）を、白色結晶（m.p. 74℃）として得た（CH2Cl2）。
Rf (MeOH: CH2Cl2 = 3:7) 0.8；δH 1.88 (2 H, m), 2.18 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.79 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 8.6および11.1 ), 3.49 (1H, dd, J = 7および10), 3.81 (1H, m), 3.92 (6H, s), 5.34 (1H, d, J = 3.5), 7.01 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 3.5), 7.19 (1H, s)および7.28 (2H, m)；δC (CDCI3, 100 MHz) -1.1 , 15.8, 30.1, 44.3, 45.6, 50.7, 53.4, 53.7, 65.4, 88.2, 90.1, 117.3, 123.0, 129.6, 130.3, 131.3, 139.1 , 140.4, 152.9, 157.0, 157.3, 158.9および166.1；MS (ES+) m/z 540 (MH+).
【００７０】
［実施例２］：N-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
トリメチルアンモニウム（4.5 mmol、1.5 M溶液3 mL）のトルエン（10 mL）溶液を、2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン（中間体４；400 mg、1.5 mmol）のトルエン（5 mL）中の懸濁液に、-30℃で、10分に亘って滴下により添加した。この攪拌下の混合物を、30分に亘って-20℃にまで昇温させた後、メチル5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシレート（WO2005/005442の手順にしたがって調製したもの、456 mg、1.5 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、攪拌下、0℃で滴下により添加した。得られた混合物を、室温で30分間攪拌した後、40℃で3日間攪拌した。この反応混合物を、酢酸アンモニウムで注意深くクエンチし、エーテル（3X30 mL）で抽出した。有機相を無水にし（MgSO4）、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフにかけて、標題化合物（175 mg、22%）を得た。
Rf (MeOH: CH2Cl2 = 3:7) 0.46；δH 1.91 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, m), 2.83 (1H, dd, m), 3.1 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.92 (6H, s), 5.42 (1H, d, J = 3.5), 5.6 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.5), 7.2 (1H, m)および7.35 (2H, m)；δC (CDCI3, 100 MHz) 0.01, 17.1, 30.6, 31.1, 43.4, 56.8, 57.5, 60.4, 89.6, 91.5, 118.5, 124.6, 131.2, 132.0, 132.8, 140.6, 141.9, 154.4, 158.3, 160.4, 160.6および167.6；MS (ES+) m/z 540 (MH+).
【００７１】
［実施例３］：N-(4,6-ジメトキシ-2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド
N-(2-(2-アミノエチルアミノ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル-5-(2-メチル-5-(トリメチルシリル)フェノキシ)フラン-2-カルボキシアミド（中間体１３；160 mg、0.33 mmol）
のジクロロメタン（10 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（55μL、0.40 mmol）およびカルボニルジイミダゾール（64 mg、0.40 mmol）を添加した。この反応液を室温にまで昇温させ、3時間攪拌した。O-メチルヒドロキシアンモニウムクロライド（234 mg、2.8 mmol）およびトリエチルアミン（0.39 mL、2.8 mmol）を添加し、この反応液を室温で42時間攪拌した。水（5 mL）を添加し、相を分離した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）で洗浄し、無水にし（MgSO4）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；98:2 ジクロロメタン−メタノール）および2-プロパノールからの再結晶により、標題化合物が白色結晶として得られた（29 mg、17%）。
Rf (MeOH: CH2Cl2 = 1:9) 0.36；δH 0.26 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.51-3.58 (2H, 1), 4.04 (6H, s), 4.14 (2H, t), 4.72 (1H, s), 5.34 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, s)および7.26-7.31 (2H, m)；δC (CDCI3, 100 MHz) -1.17, 15.9, 36.9, 44.7, 54.5, 88.3, 95.9, 117.3, 123.1 , 129.6, 130.5, 131.4, 138.7, 140.5, 152.9, 154.1, 156.4, 157.8, 159.2および160.1；MS (ES+) m/z 512 (MH+).
【００７２】
［実施例４］：ヒトGnRH受容体の機能アッセイ
GnRH-受容体アンタゴニストは、IP3濃度のGαq介在性の増加によって誘発された細胞内カルシウム濃度の変化を測定することによって機能的に評価することができる。ヒトGnRH受容体を発現しているCHO-K1細胞中のGnRHによるカルシウムの細胞内放出を遮断する化合物の能力を、その化合物のin vitroでのアンタゴニスト活性の指標として測定する。1アッセイウエル当たり細胞約30,000個（コーニング社の96穴アッセイプレートのハーフウエル）を、通常の培地に接種した。接種24時間後、この細胞に、カルシウム感受性蛍光色素を、2.5 mMのプロベネシドおよび1倍のCalcium Plus reagent (Molecular) Devicesを含有するアッセイ緩衝液（1倍のハンクス緩衝生理食塩液、25 mM HEPES、0.1% w/vの、脂肪酸を含まないBSA、pH 7.4）で培地を置換することによって添加した。細胞を37℃で1時間インキュベートして色素を取り込ませた。アンタゴニスト活性を試験するため、0.1 nM〜3.2μMの濃度範囲の化合物をアッセイウエルに添加し、GnRHで刺激する前に20分インキュベートした。試験化合物と共にインキュベートした後、このアッセイプレートをFlexstation II (Molecular Devices)中に置き、GnRHを所定の（最終的な）EC80濃度で添加した。細胞内カルシウム濃度のリガンド依存性の変化を、485 nM で励起した後の525 nMでの色素の蛍光の変化を測定することによって決定した。阻害パーセント曲線を、4-パラメータ最適アルゴリズムおよび各化合物について算出したIC50値を用いてプロットした。
【００７３】
【表１】
2008524193.tif 000021
【国際調査報告】
2008524193.tif 000025
2008524193.tif 000026