(57)【要約】本開示内容は、チゲサイクリンとヘパリンの併用治療、並びにチゲサイクリン及びヘパリンの投与方法を対象とする。本発明は、化学式Ｉで表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのヘパリンとを含む、組成物を提供する。本発明はまた、化学式Ｉで表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのヘパリンとを投与することを含み、投与が同時、個別又は連続投与である、併用治療を提供する。
2008540431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉ：
【化１】
2008540431.tif 000026
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのヘパリンとを含む、組成物。
【請求項２】
前記グリシルサイクリンが遊離塩基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が非経口投与に好適である、請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が静脈内投与に好適である、請求項１〜３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
以下の化学式Ｉ：
【化２】
2008540431.tif 000027
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つのヘパリンとを投与することを含み、投与が同時、個別又は連続投与である、併用治療。
【請求項８】
色変化、ガス形成、可視微粒子形成、肉眼不可視粒子形成及び濁度から選択される少なくとも１つの試験により判定される不適合性がない、請求項７に記載の併用治療。
【請求項９】
前記ヘパリンが投与される２時間前と２時間後との間に、前記グリシルサイクリンが投与される、請求項７又は８に記載の併用治療。
【請求項１０】
少なくとも２つの個別のコンパートメントを備える医療器具であって、第１のコンパートメントが、以下の化学式Ｉ：
【化３】
2008540431.tif 000028
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩を含み、第２のコンパートメントが、少なくとも１つのヘパリンを含み、該第１及び第２のコンパートメントが少なくとも１つの投与セットに連結される、医療器具。
【請求項１１】
前記第１のコンパートメントと第２のコンパートメントとが、同じ投与セットに連結され、投与前に混合される、請求項１０に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記第１のコンパートメントと第２のコンパートメントとが、同じ投与セットに連結され、投与前にＹ部位で混合される、請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１３】
投与セットのフラッシングが必要ではない、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の医療器具。
【請求項１４】
少なくとも１つのグリシルサイクリン及び少なくとも１つのヘパリンを投与する方法であって、投与の必要な患者に以下の化学式Ｉ：
【化４】
2008540431.tif 000029
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩を治療有効量投与し、投与の必要な患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項１５】
グリシルサイクリン及びヘパリンを投与する方法であって、投与の必要な患者に以下の化学式Ｉ：
【化５】
2008540431.tif 000030
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩を治療有効量投与し、投与の必要な患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含み、該グリシルサイクリン及び該ヘパリンが同じ投与部位を介して投与される、方法。
【請求項１６】
グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）を処置する方法であって、処置を必要とする患者に以下の化学式Ｉ：
【化６】
2008540431.tif 000031
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩を治療有効量投与し、処置を必要とする患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項１７】
グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）を、処置を必要とする患者において処置する方法であって、化学式Ｉで表されるグリシルサイクリン又はその薬学的に許容される塩及びヘパリン又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを有効量提供することを含む、方法。
【請求項１８】
抗生物質を投与する方法であって、投与を必要とする患者に以下の化学式Ｉ：
【化７】
2008540431.tif 000032
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩を治療有効量投与し、投与を必要とする患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項１９】
（ａ）以下の化学式Ｉ：
【化８】
2008540431.tif 000033
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩の投与形態、
（ｂ）共通の投与部位をフラッシングすることなく、グリシルサイクリンの投与形態がヘパリンと同時に投与される場合があることを規定した、パッケージ挿入物又は印刷ラベル、並びに
（ｃ）該グリシルサイクリンが保存されている、少なくとも１つのコンパートメント
を含む、製造品。
【請求項２０】
（ａ）以下の化学式Ｉ：
【化９】
2008540431.tif 000034
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩の少なくとも１つの投与形態；（ｂ）該グシルサイクリンが保存されている、少なくとも１つのコンパートメント；並びにｃ）ｉ）該グリシルサイクリンの投与形態の投与量及び曝露時間に関する情報、及びｉｉ）該グリシルサイクリンの投与形態が共通する投与点においてヘパリンと共に投与される場合があることを規定した情報を含むパッケージ挿入物
を含む、キット。
【請求項２１】
グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）を、その処置を必要とする患者において処置する薬剤の調製における、化学式Ｉで表されるグリシルサイクリン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該処置が、ヘパリン又はその薬学的に許容される塩を投与することもまた含む、使用。
【請求項２２】
グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）を、その処置を必要とする患者において処置する薬剤の調製における、ヘパリン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該処置が、化学式Ｉで表されるグリシルサイクリン又はその薬学的に許容される塩を投与することもまた含む、使用。
【請求項２３】
グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）の、その処置を必要とする患者における処置において、同時、個別又は連続使用のための混合調製物として、化学式Ｉで表されるグリシルサイクリン又はその薬学的に許容される塩及びヘパリン又はその薬学的に許容される塩を含む、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一実施形態において、本開示内容は、チゲサイクリンとヘパリンの併用治療、並びにチゲサイクリン及びヘパリンの投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チゲサイクリン、（９−（ｔ−ブチル）−グリシルアミド）−ミノサイクリン、ＴＢＡ−ＭＩＮＯ、（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトアミド］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドは、グリシルサイクリン抗生物質であり、半合成テトラサイクリンの類似体、ミノサイクリンである。チゲサイクリンは、以下の化学式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
2008540431.tif 000003
で表されるミノサイクリンの９−ｔ−ブチルグリシルアミド誘導体である。
【０００４】
現在増えつつある抗生物質に対する抵抗性の世界的な危機に対応して開発されたチゲサイクリンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において広範な抗菌活性を広げつつある。テトラサイクリン抗生物質と同じく、グリシルサイクリン抗生物質は、細菌においてタンパク質翻訳を阻害することによって作用する。
【０００５】
チゲサイクリンは、多くの抗生物質抵抗性グラム陽性病原菌、例えば、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌、ペニシリン抵抗性肺炎球菌及びバンコマイシン抵抗性腸球菌に対して活性を有する（Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，  Ｇ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ３８：５３４−４１；  Ｆｒａｉｓｅ，  Ａ．  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  ３５：８７７−８１．  ［Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｍａｙ  １９９６；３７（５）：１０４６に誤植あり］；  Ｇａｒｒｉｓｏｎ，  Ｍ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２７：１２−２２；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｆ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  ３８：２２１８−２０；  Ｐｏｓｔｉｅｒ，  Ｒ．  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４．  Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ  ２６：７０４−７１４；  Ｗｅｉｓｓ，  Ｗ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  ３６：２２５−３０）。チゲサイクリンは又、２つの主要なテトラサイクリン抵抗性、排出及びリボソーム保護の形態を担持する菌株に対しても活性を有する（Ｈｉｒａｔａ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４８：２１７９−８４；  Ｏｒｔｈ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２８５：４５５−６１；  Ｐｒｏｊａｎ，  Ｓ．  Ｊ．  ２０００．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０：２１９Ｓ−２２３Ｓ；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ２２４Ｓ−２２８Ｓ；  Ｓｃｈｎａｐｐｉｎｇｅｒ，  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｗ．  Ｈｉｌｌｅｎ．  １９９６．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １６５：３５９−６９；  Ｓｏｍｅｙａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ３９：２４７−２４９．）。
【０００６】
チゲサイクリンは、グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされうる、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、並びに院内感染性肺炎（ＨＡＰ）適応症のような多くの細菌感染の処置に使用することができる。更に、チゲサイクリンは、ＴｅｔＭ及びＴｅｔＫ抵抗性決定因子を有する細菌により引き起こされる温血動物における細菌感染を処置又は制御するために使用できる。更に、チゲサイクリンは、骨及び関節感染、カテーテル関連菌血症、好中球減少症、産科及び婦人科の感染を処置するため、又はＶＲＥ、ＥＳＢＬ、腸内細菌、急速増殖マイコバクテリア等のような他の抵抗性病原体を処置するために使用できる。
【０００７】
特許文献１（Ｈｌａｖａｋａ，  ｅｔ  ａｌ．）は、温血動物における細菌感染を処置又は制御する方法であって、チゲサイクリンが記載されている属のメンバーである７−置換−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの薬理学的有効量を投与することを含む、方法を開示する。特許文献１は又、ＴｅｔＭ及びＴｅｔＫ抵抗性決定因子を有する細菌により引き起こされる温血動物における細菌感染を処置又は制御する方法であって、チゲサイクリンが記載の属のメンバーである７−置換−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの薬理学的有効量を投与することを含む、方法を開示する。特許文献１は、その全体が参考として本明細書に組み入れられている。
【０００８】
チゲサイクリンは、凍結乾燥により製造される場合があり、例えば、ＩＶ液剤として再構成するために病院の薬局で配合、例えば混合される場合がある。チゲサイクリンは、他の希釈剤又は薬剤と同時に投与されることが多い。チゲサイクリン及びその他の希釈剤又は薬剤は、多くの場合個別の注入「バッグ」に含有されているため、投与セットのＹ部位によって、患者における共通の静脈内注入点を使用する前に、２つの液剤を一緒に混合することが可能となる。従って、一実施形態において、２つの液剤が一緒に混合される場合、チゲサイクリンは、その他の希釈剤又は薬剤と適合しなければならない。
【０００９】
抗凝血剤であるヘパリンは、抗凝血特性を有する、グリコサミノグリカンと呼ばれる直鎖アニオン性ムコ多糖の異種群である。例えば、注射用ヘパリンナトリウムは、静脈血栓症及びその伸展の予防及び処置における抗凝固療法；大きな腹胸手術を受けた患者における又は他の理由で血栓塞栓疾患を進展させる危険性のある患者において手術後深在静脈血栓症及び肺動脈塞栓症を予防する低用量レジメン；肺動脈塞栓症の予防及び処置；塞栓形成を伴う心房細動；急性及び慢性消費性凝固障害の診断及び処置（播種性血管内凝固）；動脈及び心臓手術での凝固の防止；末梢動脈塞栓症の予防及び処置；並びに輸血、体外循環及び透析工程における、及び実験室用の血液試料における抗凝血剤として、指示される。
【００１０】
テトラサイクリンの部類（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン及びドキシサイクリン）は、広く使用されている抗生物質の部類である。この部類の幾つかの抗生物質は、ヘパリンの投与と適合性がないことが知られている。非特許文献１；非特許文献２。この不適合性は、テトラサイクリンとヘパリンの投与、例えば患者の同じ部位での投与に対して障害をもたらす。
【００１１】
例えば、チゲサイクリンが類似体であるミノサイクリンは、ヘパリンとの不適合性を示している。Ｍｉｎｏｃｉｎ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  ｐ．１４，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｙｅｔｈ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ＳｈｏｗＬａｂｅｌｉｎｇ．ａｓｐ？ｉｄ＝１１８、２００５年５月改訂を参照されたい（”Ｍｉｎｏｃｉｎ  ＩＶ  ｓｈｏｕｌｄ  ｎｏｔ  ｂｅ  ｍｉｘｅｄ  ｂｅｆｏｒｅ  ｏｒ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ．．．  ｈｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ．．．（ミノシンＩＶは、．．．ヘパリンナトリウム．．．を含有するあらゆる液剤と、投与前又は投与間に混合するべきではない）”と記載）。
【００１２】
ヘパリンと幾つかの以前から知られているテトラサイクリン及びテトラサイクリン誘導体との不適合性は、多くの場合、固体の沈殿により示される、目に見える不適合性として表れる。例えば、幾つかのテトラサイクリン及びヘパリンクロリドを同じ投与セットで投与する場合、沈殿が観察される。この不適合性は、通常、ヘパリン投与前又は投与後で機器の食塩水又は他のフラッシュを必要とするか、又は患者への異なる投与部位を必要とする。
【特許文献１】米国特許第５，５２９，９９０号明細書
【非特許文献１】Ｍｉｓｇｅｎ，  Ｒ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９６５），  ２２（２），  ９２−４
【非特許文献２】Ｍｏｎｎｉｅｒ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＳＨＰ  Ｍｉｄｙｅａｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９０）  Ｖｏｌ．  ２５，  ｐ．  Ｐ−１８６Ｅ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
しかし、驚くべきことに、チゲサイクリンがヘパリンと共に投与される場合があることが本明細書において見出されている。例えば、チゲサイクリン及びヘパリンを、食塩水フラッシュなしで、単一の投与部位を介して、例えばＹ部位混合部位を介して投与することができる。一実施形態において、チゲサイクリンとヘパリンは、テトラサイクリン又はテトラサイクリン誘導体とヘパリンの不適合性の内の少なくとも１つも有さない。
【００１４】
又、少なくとも１つのグリシルサイクリン、例えばチゲサイクリンとヘパリンとを含む組成物が開示されている。別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンとヘパリンの投与を含む併用治療である。更なる実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンとヘパリンの同時投与である。別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリン及びヘパリン、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物である。一実施形態において、本明細書で使用されるチゲサイクリンは他のグリシルサイクリンに代えられるか、又はそれと組み合わせることができる。又開示されるものは、少なくとも１つのグリシルサイクリンとヘパリンの使用方法である。
【００１５】
本開示内容の別の実施形態は、少なくとも２つの個別のコンパートメントを含む医療器具であり、第１のコンパートメントは少なくとも１つのグリシルサイクリンを含み、第２のコンパートメントはヘパリンを含み、第１と第２のコンパートメントがラインにより連結している。例えば、第１及び第２のコンパートメントは、同じ投与セットに連結していることができ、第１と第２のコンパートメントの内容物を、投与前に混合することができる。更なる例によると、投与セットは、第１と第２のコンパートメントの内容物が投与前に混合されるＹ部位を含むことができる。
【００１６】
定義
下記の詳細な記載を含む、本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、以下の定義が適用される。
【００１７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数対象を含むことに留意するべきである。従って、例えば、「化合物」を含有する組成物への参照は、２つ以上の化合物の混合物を含む。「又は」という用語は一般的に、内容から明白に示される場合を除いて「及び／又は」を含む意味で使用されることにも留意するべきである。
【００１８】
本明細書で使用される「グリシルサイクリン」は、任意のテトラサイクリンの任意のグリシル誘導体を意味し、任意の薬学的に許容される塩のような任意の塩形態、鏡像異性体及び立体異性体を含む。Ｓｕｍ  Ｐ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９３；３７：１８４−１８８を参照されたい。本明細書で使用されるグリシルサイクリンは、当該技術分野で既知の方法に従って配合することができる。
【００１９】
本明細書で使用される「チゲサイクリン」は、チゲサイクリンの遊離塩基形態、任意の薬学的に許容される塩のような塩形態、鏡像異性体及び立体異性体を含む。本明細書で使用されるチゲサイクリンは、当該技術分野で既知の方法に従って配合することができる。非限定な例として、チゲサイクリンは、場合により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、カプセル剤、分散性粉末剤、顆粒剤、若しくは例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば１０〜５０％の糖を含有するシロップ剤、例えば約２０〜５０％のエタノール等を含有するエリキシル剤のような剤形で経口投与することができるか、又は滅菌注射用液剤、若しくは０．０５〜５％の懸濁化剤を等張媒質に含有する懸濁剤の剤形で非経口的に投与することができる。このような医薬調製物は、例えば、約２５〜約９０％の活性成分を、より通常には約５重量％〜６０重量％の担体と組み合わせて含有することができる。その他の製剤は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第５，４９４，９０３号及び同第５，５２９，９９０号にて考察されている。
【００２０】
本明細書で使用される「ヘパリン」には、低及び超低分子量のヘパリン及び薬学的に許容される塩、例えば塩素及びナトリウム塩を含む、ヘパリン及びその誘導体が含まれる。ヘパリンも、当該技術分野に既知の方法に従って配合することができる。
【００２１】
本明細書で使用される「薬学的組成物」は、医療用組成物を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の何れかの担体を含む、本明細書で提供される化合物の投与に好適な薬学的担体又はビヒクルを指す。例えば、非経口、皮内、皮下又は局所適用に使用される液剤又は懸濁剤は、滅菌希釈剤（例えば、注射用水、食塩水、固定油等）；天然の植物油（例えば、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油等）；合成脂肪ビヒクル（例えば、他の合成溶媒を含む、オレイン酸エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール等）；抗微生物剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン等）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム等）；キレート剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）等）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等）；及び／若しくは張度を調整する作用物質（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース等）；又はこれらの混合物を含むことができる。静脈内に投与される更なる例によると、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）及びグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のような増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される「投与セット」は、静脈に挿入した針又はカテーテルを介して患者の血管系にコンパートメントから流体を投与するために使用される装置を指す。装置は、針又はカテーテル、投与セットのポート、ローラークラム、スライドクランプ、「一次」及び「二次」ＩＶ流体コンパートメント又は容器、Ｙ注入部位、アダプター、試料収集容器又は患者への静脈注入部位、チューブ、流用調節器、ドリップチャンバー、インラインフィルター、ＩＶセット二方コック、流体送達チューブ、注入ポンプ、セットの部品間のコネクター、注射部位として機能するキャップ付サイドチューブ、チューブをＩＶバッグ又は他の注入流体コンパートメントに貫通させ連結させる中空スパイクを含む。
【００２４】
本明細書で使用される「Ｙ部位」は、投与セットの混合部位を指す。非限定例が図１に示されている。
【００２５】
本明細書で使用される「不適合性」は、化学的又は他の物理的相互作用に起因する、２つの薬剤又は希釈剤を一緒に使用する時の不安定性を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「同時投与」は、薬剤Ａを薬剤Ｂと同時に投与すること、薬剤Ｂの投与前又は投与後に投与することを指す。一実施形態において、投与は、直前又は直後である。本発明の実施形態において、薬剤Ａはチゲサイクリンであり、薬剤Ｂはヘパリンナトリウムである。
【００２７】
本明細書で使用される「併用治療」は、薬剤Ａと薬剤Ｂの同時投与を利用する治療を指す。本発明の実施形態において、薬剤Ａはチゲサイクリンであり、薬剤Ｂはヘパリンナトリウムである。
【００２８】
本明細書で使用される「投与」は、組成物を、経口、非経口（静脈内注射（ＩＶ）、筋肉内注射（ＩＭ）、デポーＩＭ、皮下注射（ＳＣ若しくはＳＱ）、又はデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、鞘内、局所又は直腸内で提供することを指す。
【００２９】
本明細書で使用される「治療有効量」は、本発明で記載される組成物の投与により処置可能な病態を処置又は予防するために、宿主に投与される治療剤の量を指す。量は、処置される疾患の少なくとも１つの症状を低減する若しくは減らす、又は疾患の１つ以上の臨床マーカー若しくは症状の発症を低減又は遅延するのに十分な量である。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」及び「その塩」という用語は、本開示内容の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、投与される被験者及び投与される文脈において、有害な又は望ましくない効果を与えることがない何れかの塩である。薬学的に許容される塩には、無機と有機の両方の酸の塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、酸性塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、アキセチル、ベンゼンスルホン酸塩、安息香塩、重炭酸、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、クロロ安息香酸塩、シレキセチル、クエン酸塩、エデト酸酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサム酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドロラバム酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−ニトロメタンスルホン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩等が含まれる。その他の許容される塩については、Ｓｔａｈｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  １ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｕｎ．  １５，  ２００２）に記載されている。
【００３１】
本明細書で使用される「単位投与形態」は、単位投与として適切な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００３２】
本明細書で使用される「製造品」、「医療器具」及び「医療製品」は、例えばチゲサイクリン及びヘパリンを使用する予防又は処置に有用な物質、例えばラベルの付いたコンパートメントを指す。ラベルは、多様な方法で製造品と関連することができ、例えば、ラベルがコンパートメントの上にあることができるか又はラベルがパッケージ挿入物としてコンパートメントの中にあることができることを含む。好適なコンパートメントには、例えば、ブリスターパック、ボトル、バッグ、バイアル、シリンジ、試験管等が含まれる。コンパートメントは、ガラス、金属、プラスチック、ゴム、紙等のような多様な物質で形成することができる。製造品は、チゲサイクリンのバルク量又はそれ以下を含有することができる。コンパートメントの上にあるか又はコンパートメントに関連しているラベルは、チゲサイクリンの使用説明、投与量及びヘパリンとの適合性を含む投与方法の説明を提供することができる。製造品は、複数のコンパートメントを更に含むことができ、本明細書でキットとも呼ばれる。他の緩衝剤、希釈剤、充填剤、針、シリンジ及び／又は使用説明書を伴うパッケージ挿入物を含む、市販及びユーザーの観点から望ましい他の物質を更に含むことができる。
【００３３】
「ＳＷＦＩ」は、注射用滅菌水である。
【００３４】
「ＮＳ」は生理食塩水である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
チゲサイクリンは、グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされうる、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、並びに院内感染性肺炎（ＨＡＰ）適応症のような多くの細菌感染の処置に使用することができる抗生物質である。更に、チゲサイクリンは、ＴｅｔＭ及びＴｅｔＫ抵抗性決定因子を有する細菌により引き起こされる温血動物における細菌感染を処置又は制御するために使用できる。更に、チゲサイクリンは、骨及び関節感染、カテーテル関連菌血症、好中球減少症、産科及び婦人科の感染を処置するため、又はＶＲＥ、ＥＳＢＬ、腸内細菌、急速増殖マイコバクテリア等のような他の抵抗性病原体を処置するために使用できる。
【００３６】
その他のグリシルサイクリン抗生物質が、開示内容の実施においてチゲサイクリンの代わりに、又はチゲサイクリンと組み合わせて使用される場合がある。その他のグリシルサイクリンの例には、（９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルアミド）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン）、（９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルアミド）−ミノサイクリン）、及び参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，４９４，９０３号に記載の化合物が含まれる。
【００３７】
チゲサイクリンに加えて、患者は、他の希釈剤又は薬剤を同じ投与部位で受けることができる。図１は、混合されたチゲサイクリンが「二次」ＩＶコンパートメントの中にあり、他の希釈剤又は薬剤が「一次ＩＶ」コンパートメントの中にある、一般的な臨床状態を例示する。２つの流体の混合は、Ｙ部位で起こり、２つの流体が一緒になる時間は、多数の変数（例えば、各流体の流速、Ｙ部位の位置、及びＹ部位から静脈注入部位へ投与する流量）に関連する。
【００３８】
一実施形態においては、チゲサイクリン及び１つ以上の希釈剤又は薬剤を投与し、それによって混合する共通の地点がある場合もあることから、希釈剤又は薬剤は、チゲサイクリンとの適合性を備えなければならない。
【００３９】
チゲサイクリンは、ヘパリンとの投与に適合性があり、例えば、共通する投与点において患者に投与できることが発見された。一実施形態において、チゲサイクリン及びヘパリンを、食塩水フラッシュなしで、単一の共通投与部位を介して、例えばＹ部位混合点を介して投与することができる。一実施形態において、チゲサイクリンとヘパリンは、テトラサイクリン又はテトラサイクリン誘導体とヘパリンの不適合性の内の少なくとも１つも有さない。
【００４０】
開示されているものは、以下の化学式Ｉ：
【００４１】
【化１１】
2008540431.tif 000004
［式中：
Ｘは、アミノ、ＮＲ１Ｒ２又はハロゲンから選択され；ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素から選択され；Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル及び１−メチルプロピルから選択され；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルから選択され、Ｘ＝ＮＲ１Ｒ２及びＲ１＝水素の場合は、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルであり；Ｒ１＝メチル又はエチルの場合は、
Ｒ２＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル又は２−メチルプロピルであり；Ｒ１＝ｎ−プロピルの場合は、
Ｒ２＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル又は２−メチルプロピルであり；Ｒ１＝１−メチルエチルの場合は、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピル又は２−メチルプロピルであり；Ｒ１＝ｎ−ブチルの場合は、
Ｒ２＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピル又は２−メチルプロピルであり；Ｒ１＝１−メチルプロピルの場合は、
Ｒ２＝２−メチルプロピルであり；
Ｒは、Ｒ４（ＣＨ２）ｎＣＯ−又はＲ４′（ＣＨ２）ｎＳＯ２−から選択され、ｎ＝０〜４であり；Ｒ＝Ｒ４（ＣＨ２）ｎＣＯ−及びｎ＝０の場合は、
Ｒ４は、アミノ；直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ又はフェニルアミノから選択される一置換アミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）又は４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される二置換アミノ；シアノ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アシルから選択される置換を有する置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基；ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ又はカルボキシから選択される置換を有する置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；アミノメチル、−アミノエチル、−アミノプロピル又は−アミノ−ブチルから選択される−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；アミノ酢酸、−アミノ酪酸又は−アミノプロピオン酸、及びこれらの光学異性体から選択されるカルボキシ（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキルアミノ；（Ｃ７〜Ｃ９）アラルキルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、−ヒドロキシエチル−又は−ヒドロキシ−１−メチルエチル若しくは−ヒドロキシプロピルから選択される−ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；メルカプトメチル、−メルカプトエチル、−メルカプト−１−メチルエチル又は−メルカプトプロピルから選択される−メルカプト（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；ハロ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基；１個のＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｅヘテロ原子を有し、場合によりベンゾ若しくはピリド環が縮合している５員芳香族若しくは飽和環、２個のＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｅヘテロ原子を有し、場合によりベンゾ若しくはピリド環が縮合している５員芳香族環、１〜３個のＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｅヘテロ原子を有する６員芳香族環、又は１若しくは２個のＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｅヘテロ原子及び隣接する側Ｏヘテロ原子を有する６員飽和環からなる群より選択される複素環；アセチル、プロピオニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチルから選択されるアシル又はハロアシル基；ベンゾイル又はナフトイルから選択される（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルシルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル；ハロ置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルベンゾイル又は（複素環）−カルボニル（複素環は本明細書上記で定義されている）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、直鎖若しくは分岐鎖プロポキシカルボニル、直鎖若しくは分岐鎖ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルから選択される（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル；ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される置換を有する置換ビニル基又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ若しくはカルボキシから選択される置換を有する置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基；フェノキシ又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノから選択される置換フェノキシから選択されるＣ６−アリールオキシ；（Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキルオキシ；ビニルオキシ若しくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、カルボキシから選択される置換を有する置換ビニルオキシ基、又はフェニル、−ナフチル若しくは−ナフチルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）；ＲａＲｂアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）；又はＲａＲｂアミノキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル若しくは１，１−ジメチルエチルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）から選択され、Ｒ＝Ｒ４（ＣＨ２）ｎＣＯ−及びｎ＝１〜４の場合は、
Ｒ４は、アミノ；シアノ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アシルから選択される置換を有する置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基；ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ又はカルボキシから選択される置換を有する置換（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール基；アセチル、プロピオニル、クロロアセチル、トリクロロセチル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル（ベンゾイル又はナフトイルから選択される）、ハロ置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルベンゾイル又は（複素環）−カルボニル（複素環は本明細書上記で定義されている）から選択されるアシルオキシ又はハロアシルオキシ基；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；フェノキシ又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノから選択される置換を有する置換フェノキシから選択されるＣ６−アリールオキシ；（Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキルオキシ；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はアリルチオから選択される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ基；フェニルチオ又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノから選択される置換を有する置換フェニルチオから選択されるＣ６−アリールチオ基；フェニルスルホニル又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ若しくはカルボキシから選択される置換を有する置換フェニルスルホニルから選択されるＣ６−アリールスルホニル基；（Ｃ７〜Ｃ８）アラルキルチオ基；本明細書上記で定義された複素環；ヒドロキシ；メルカプト；メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル又は１−メチル−１−エチルプロピルから選択されるアルキルを有するモノ−又はジ−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ；（Ｃ２〜Ｃ５）アザシクロアルキル基；アミノ酢酸、−アミノプロピオン酸、−アミノ酪酸及びそれらの光学異性体から選択されるカルボキシアルキルを有するカルボキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルアミノ基；ヒドロキシメチル、−ヒドロキシエチル又は−ヒドロキシ−１−メチルエチル若しくは−ヒドロキシプロピルから選択される−ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基；アセチル、プロピオニル、クロロアセチル、トリフルオロアセチルから選択されるアシル又はハロアシル基；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル；ベンゾイル又はナフトイルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル；ハロ置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルベンゾイル又は（複素環）カルボニル（複素環は本明細書上記で定義されている）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ又はプロポキシカルボニルアミノから選択される（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、直鎖若しくは分岐鎖プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又は直鎖若しくは分岐鎖ブトキシカルボニルから選択される（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基；ＲａＲｂ−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）；又はＲａＲｂアミノキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）から選択され、Ｒ＝Ｒ４′（ＣＨ２）ｎＳＯ２−及びｎ＝０の場合は、
Ｒ４′は、アミノ；直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ベンジルアミノ又はフェニルアミノから選択される一置換アミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（１−メチルエチル）アミノ、モノメチルベンジルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）又は４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択される二置換アミノ；シアノ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アシルから選択される置換を有する置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基；  ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基；本明細書上記で定義された複素環；ＲａＲｂアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチル−エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）；又はＲａＲｂアミノキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチル−エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）から選択され、Ｒ＝Ｒ４′（ＣＨ２）ｎＳＯ２−及び  ｎ＝１〜４の場合は、
Ｒ４′は、（Ｃ１〜Ｃ４）カルボキシアルキル；シアノ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ３）−アシルから選択される置換を有する置換（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；フェノキシ又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノから選択される置換を有する置換フェノキシから選択されるＣ６−アリールオキシ；（Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキルオキシ；ＲａＲｂアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＹ又は−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）；又はＲａＲｂアミノキシ基（ここで、ＲａＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル若しくは２−メチルプロピルから選択される直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、又はＲａＲｂは、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝２〜６）若しくは−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＯＢから選択され、Ｂは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）；メチルチオ、エチルチオ又はｎ−プロピルチオから選択される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ；フェニルチオ又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ニトロ、シアノ、チオール、アミノ、カルボキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノから選択される置換を有する置換フェニルチオから選択されるＣ６−アリールチオ；（Ｃ７〜Ｃ８）アラルキルチオ；本明細書上記で定義された複素環；ヒドロキシ；メルカプト；モノ−又はジ−直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ基（アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル又は１−メチル−１−エチルプロピルから選択される）；ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；アセチル、プロピオニル、クロロ−アセチル、トリフルオロアセチルから選択されるアシル又はハロアシル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル；ベンゾイル又はナフトイルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイル；ハロ置換（Ｃ６〜Ｃ１０アロイル）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルベンゾイル又は（複素環）カルボニル（複素環は本明細書上記で定義されている）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、直鎖若しくは分岐鎖プロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又は直鎖若しくは分岐鎖ブトキシカルボニルから選択される（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；Ｒ５は、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル又は１−メチルエチルから選択される直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；フェニル、−ナフチル又は−ナフチルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；（Ｃ７〜Ｃ９）アラルキル基；本明細書上記で定義された複素環；又は−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７（ここで、ｎ＝４であり、Ｒ７は、水素から選択される）；メチル、エチル、ｎ−プロピル又は１−メチルエチルから選択される直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基；又はフェニル、−ナフチル又はナフチルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基から選択され；
Ｒ６は、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル又は１−メチルエチルから選択される直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基；フェニル、−ナフチル又は−ナフチルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基；（Ｃ７〜Ｃ９）−アラルキル基；本明細書上記で定義された複素環；又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＯＯＲ７′）（ここで、ｎ＝０〜４であり、Ｒ７′は、水素から選択される）；メチル、エチル、ｎ−プロピル又は１−メチルエチルから選択される直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；又はフェニル、−ナフチル又は−ナフチルから選択される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択されるが、但し、Ｒ５とＲ６は、両方とも水素であることはできないか、又はＲ５とＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）２Ｗ（ＣＨ２）２−であり、ここでＷは、（ＣＨ２）ｑ（ｑ＝０〜１）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄、又は（Ｌ若しくはＤ）プロリン、エチル（Ｌ若しくはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジン若しくはピペリジンから選択される置換同族体から選択される］
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及びその薬学的に許容される塩、或いは、
参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，４９４，９０３号に記載の化合物、並びに少なくとも１つのヘパリンを含む組成物である。
【００４２】
本開示内容の一実施形態において、少なくとも１つのグリシルサイクリンはチゲサイクリンである。例えば、以下の化学式Ｉ：
【００４３】
【化１２】
2008540431.tif 000005
で表される化合物から選択される少なくとも１つのグリシルサイクリン及び
その薬学的に許容される塩、並びに少なくとも１つのヘパリンを含む組成物である。例えば、ヘパリンはヘパリンナトリウムであることができる。別の実施形態において、組成物は、非経口、特に静脈内投与に好適である。
【００４４】
別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリン、少なくとも１つのヘパリン、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物である。例えば、ヘパリンはヘパリンナトリウムであることができる。別の実施形態において、組成物は、非経口、特に静脈内投与に好適である。
【００４５】
別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンと少なくとも１つのヘパリンを、連続して又は混合物として投与することからなる併用治療である。例えば、併用治療は、色変化、ガス形成、可視微粒子形成、濁度及び肉眼不可視微粒子形成から選択される少なくとも１つの試験により決定される不適合性を生じない。例えば、ヘパリンはヘパリンナトリウムであることができる。別の実施形態において、併用治療は、非経口、特に静脈内投与に好適である。更なる例によると、少なくとも１つのグリシルサイクリン及び少なくとも１つのヘパリンは、実質的に同時に投与されるか、又は少なくとも１つのヘパリンが投与される２時間前から２時間後の間に投与され、例えば１５分、３０分、１時間又は２時間である。例えば、ヘパリンを、チゲサイクリンと実質的に同時に投与することができ、例えば、最初の投与の後に少なくとも１回の投与間隔を置いて、６、１２、２４又は４８時間の間隔でチゲサイクリンを後投与することができる。更に、例えば、ヘパリンをチゲサイクリンと実質的に同時に投与し、最初の投与の４日後に１２時間の間隔を置いてチゲサイクリンを後投与することができる。
【００４６】
本開示内容の別の実施形態は、少なくとも２つの個別のコンパートメントを含む医療器具であり、第１のコンパートメントは少なくとも１つのグリシルサイクリンを含み、第２のコンパートメントは少なくとも１つのヘパリンを含み、第１と第２のコンパートメントが投与セットに連結している。例えば、第１及び第２のコンパートメントは、同じ投与セットに連結していることができ、第１と第２のコンパートメントの内容物を、投与前に混合することができる。場合により、各コンパートメントは個別のＩＶバッグであることができる。更なる例によると、投与セットは、第１と第２のコンパートメントの内容物が投与前に混合されるＹ部位を含むことができる。別の実施形態において、投与セット又は混合点のフラッシングは必要ではない。
【００４７】
別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンと少なくとも１つのヘパリンを投与する方法であって、必要とする患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量投与すること、及び必要とする患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含む、方法である。例えば、少なくとも１つのグリシルサイクリン及びヘパリンを、同じ投与部位を介して投与することができる。例えば、この方法及び他の方法、並びに開示されている組成物は、色変化、ガス形成、可視微粒子形成、濁度及び肉眼不可視微粒子形成から選択される少なくとも１つの試験により決定される不適合性を生じない。例えば、ヘパリンはヘパリンナトリウムであることができる。別の実施形態において、組成物は、非経口、特に静脈内投与に好適である。更なる例によると、少なくとも１つのグリシルサイクリン及び少なくとも１つのヘパリンは、実質的に同時に投与されるか、又は少なくとも１つのヘパリンが投与される２時間前から２時間後の間に投与され、例えば１５分、３０分、１時間又は２時間である。例えば、ヘパリンを、チゲサイクリンと実質的に同時に投与することができ、例えば、最初の投与の後に少なくとも１回の投与間隔を置いて、６、１２、２４又は４８時間の間隔でチゲサイクリンを後投与することができる。更に、例えば、ヘパリンをチゲサイクリンと実質的に同時に投与し、最初の投与の４日後に１２時間の間隔を置いてチゲサイクリンを後投与することができる。
【００４８】
更なる実施形態は、抗生物質を投与する方法であって、必要とする患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量投与すること、及び必要とする患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することからなる方法である。例えば、グリシルサイクリン及びヘパリンは、同じ投与部位を介して投与される。更なる例によると、少なくとも１つのグリシルサイクリン及び少なくとも１つのヘパリンは、実質的に同時に投与されるか、又は少なくとも１つのヘパリンが投与される２時間前から２時間後の間に投与され、例えば１５分、３０分、１時間又は２時間である。例えば、ヘパリンを、チゲサイクリンと実質的に同時に投与することができ、例えば、最初の投与の後に少なくとも１回の投与間隔を置いて、６、１２、２４又は４８時間の間隔でチゲサイクリンを後投与することができる。更に、例えば、ヘパリンをチゲサイクリンと実質的に同時に投与し、最初の投与の４日後に１２時間の間隔を置いてチゲサイクリンを後投与することができる。
【００４９】
別の実施形態は、グラム陰性及びグラム陽性病原体、嫌気性菌、並びに黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性及びメチシリン抵抗性の両菌株（ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ）により引き起こされる複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）並びに複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）を処置する方法であって、必要とする患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量投与すること、及び必要とする患者に少なくとも１つのヘパリンを治療有効量投与することを含む、方法である。更なる例によると、開示された方法において、少なくとも１つのグリシルサイクリンと少なくとも１つのヘパリンは、実質的に同時に投与されるか、又は少なくとも１つのヘパリンが投与される２時間前から２時間後の間に投与され、例えば１５分、３０分、１時間又は２時間である。例えば、ヘパリンを、チゲサイクリンと実質的に同時に投与することができ、例えば、最初の投与の後に少なくとも１回の投与間隔を置いて、６、１２、２４又は４８時間の間隔でチゲサイクリンを後投与することができる。更に、例えば、ヘパリンをチゲサイクリンと実質的に同時に投与し、最初の投与の４日後に１２時間の間隔を置いてチゲサイクリンを後投与することができる。
【００５０】
別の実施形態は、ヘパリンを受けている患者に抗生物質を投与する方法であって、必要とする患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量投与することを含む、方法である。別の実施形態は、ヘパリンを受けている患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを投与する方法であって、必要とする患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量投与することを含む、方法である。
【００５１】
別の実施形態は、本明細書に開示されているもののような細菌感染の処置において少なくとも１つのグリシルサイクリンを使用する方法であって、患者に少なくとも１つのグリシルサイクリンを治療有効量提供し、患者及び／又は投与する医療関係者に、少なくとも１つのグリシルサイクリンがヘパリンと適合性があること、例えば、グリシルサイクリンが共通する投与点においてヘパリンと不適合性を生じないことを報告することを含む、方法である。
【００５２】
別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンを含む組成物、例えば薬学的組成物、又は少なくとも１つのグリシルサイクリン、例えばチゲサイクリンがヘパリンと共に投与される場合があるという情報を伴うパッケージを含む、本明細書に開示される何れかの組成物である。例えば、パッケージは、共通する投与点において不適合性がないことを説明することができる。又開示されているものは、このような組成物を医療関係者へ又は必要とする患者へ供給する方法である。
【００５３】
別の実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリン、例えばチゲサイクリンがヘパリンと共に投与できることを助言する印刷ラベルを有する容器又はコンパートメントを更に含む、本明細書に開示されている方法又は組成物である。例えば、共通する投与点において不適合性があることを助言するか、又は本明細書に開示される組成物が、例えば共通する投与点においてヘパリンと共に投与できることを助言する。例えば、本明細書に開示される組成物又は方法は、少なくとも１つのグリシルサイクリンの治療有効量をヘパリンと共に投与することが、共通する投与点において不適合性を生じないという情報を更に提供することができる。
【００５４】
一実施形態は、少なくとも１つのグリシルサイクリンを含む組成物が、少なくとも１つのグリシルサイクリンをヘパリンと共に、共通する投与点をフラッシングすることなく、共通する投与点において投与される場合があるという情報を伴って包装すること、及びこのような組成物の使用方法である。
【００５５】
別の実施形態において、少なくとも１つのグリシルサイクリンを、場合により使用のために組み立てることができる構成部品を含むキットに提供することができる。例えば、凍結乾燥形態の少なくとも１つのグリシルサイクリン及び適切な希釈剤を、使用の前に組み合わせる個別の成分として提供することができる。キットは、複数のコンパートメントを含み、各コンパートメントは、少なくとも１つのグリシルサイクリンの少なくとも１つの単位用量を保持する。コンパートメントは、好ましくは、例えば経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、ゲル剤若しくはゲルカプセル剤、徐放性カプセル剤、若しくはエリキシル剤、及び／又はこれらの組み合わせ等、非経口投与用のデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアル等、並びに局所投与用のパッチ剤、メディパッド、クリーム剤等を含む所望の投与様式に適合される。
【００５６】
例えば、キットは、（ａ）少なくとも１つのグリシルサイクリンの少なくとも１つの投与形態；（ｂ）少なくとも１つのグシルサイクリンが保存されている少なくとも１つのコンパートメント；並びにｃ）少なくとも１つの、ｉ）少なくとも１つのグリシルサイクリンの投与形態の投与量及び曝露時間に関する情報、及びｉｉ）少なくとも１つのグリシルサイクリンの投与形態がヘパリンと共に共通する投与点において投与される場合があることを規定した情報を含むパッケージ挿入物を含むことができる。
【００５７】
別の実施形態において、製造品は、少なくとも１つのグリシルサイクリンを、ヘパリンと、例えば他のテトラサイクリンと対照的に少なくとも１つのグリシルサイクリンとの適合性を示す考察を提供する印刷ラベル説明書と組み合わせて保持することができる。ラベル説明書は、例えば本明細書で上に記載されている治療方法と一致することができる。ラベルを、コンパートメントと、この２つの物理的な近接性を維持する任意の手段により関連付けることができ、非限定例によると、両方ともボックス又はプラスチック収縮包装のようなパッケージ材料に含むことができるか、或いは例えばラベル説明書を不鮮明にすることがない接着剤、又は他の結合若しくは保持手段によりコンパートメントに結合している説明書と関連付けることができる。
【００５８】
例えば、製造品は、（ａ）少なくとも１つのグリシルサイクリンの投与形態；（ｂ）共通の投与部位をフラッシングすることなく、少なくとも１つのグリシルサイクリンの投与形態をヘパリンと同時投与できることを提供するパッケージ挿入物又は印刷ラベル、並びに（ｃ）少なくとも１つのグリシルサイクリンが保存されている少なくとも１つのコンパートメントを含むことができる。
【００５９】
２つ以上の化合物又は組成物、例えばチゲサイクリンとヘパリンの適合性は、色変化、ガス形成、可視粒子形成、濁度及び肉眼不可視粒子形成の少なくとも１つを使用して試験される。
【００６０】
例えば、色変化、ガス形成、可視微粒子形成及び濁度は、２０００〜３７５０ｌｕｘの照度の蛍光灯を有する白黒バックグラウンドライトボックスを使用して測定することができる。
【００６１】
肉眼不可視粒子形成は、米国薬局方（ＵＳＰ）第７８８条注射剤中の粒状物質（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＵＳＰ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７８８  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）に従って、光遮蔽（ＨＩＡＣ）により測定することができる。
【００６２】
非限定例として、０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、更なる例として、０．５〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲のチゲサイクリンの有効量を、１日あたり１〜５回投与することができる。例えば、チゲサイクリンは、１００ｍｇの負荷投与量を、続いて５０ｍｇの後投与を投与することができ、両方とも患者に３０〜６０分間かけて注入により投与される。上記の例において、負荷投与量の１００ｍｇは、２個のバイアルの再構成チゲサイクリンを１００ｍＬの生理食塩水又は水中５％デキストロース（「Ｄ５Ｗ」）の静脈内用コンパートメントに加えて、最終濃度の１ｍｇ／ｍＬとすることによって調製することができ、一方、後投与の５０ｍｇは、１つのバイアルの再構成チゲサイクリンを１００ｍＬの生理食塩水又はＤ５Ｗの静脈内用コンパートメントに加えて、最終濃度の０．５ｍｇ／ｍＬとすることによって調製することができる。しかし、任意の特定の患者における特定の投与レベル及び投与頻度は変わることができ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、処置される病態の重篤度等によって左右されることが理解される。
【００６３】
チゲサイクリンの再構成は、例えば、製造業者により供給される凍結乾燥チゲサイクリン遊離塩基を再構成し投与するため、本明細書及びチゲサイクリンの製品ラベルに記載の通り、滅菌した許容される再構成媒質及び滅菌投与コンパートメントのみを使用することを含めて、製造業者若しくは販売者により含められた説明書に従うことによって、又は慣用の医療手順を使用することによって当業者に理解されるであろう。
【００６４】
ヘパリンの治療有効量及びヘパリンの配合は、当該技術分野で周知である。例えば、連続静脈内投与では、ＩＶ注射による５，０００単位の初回投与であり、続いて０．９％塩化ナトリウム注射ＵＳＰ（又は任意の相当する注入用液剤）の１，０００ｍＬにおける２０，０００〜４０，０００単位／２４時間の連続投与である。当業者が認識する通り、ヘパリンの投与量は患者の凝固試験の結果によって調整されるべきである。例えば、ヘパリンナトリウムが連続静脈内注入によって与えられる場合、凝固時間は、処置の初期段階において約４時間毎に決定されるべきである。薬剤が静脈内注射により断続的に投与される場合、凝固試験は、処置の初期段階においてそれぞれの注射の前に実施され、その後、適切な間隔を置いて実施されるべきである。投与量は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）が、正規の１．５〜２倍である時、又は全血凝固時間が、対照値の約２．５〜３倍に上昇した時に、適切であると考えられる。深層皮下（脂肪内）注射の後、投与量の適性についての試験は、注射の４〜６時間後に抜き取られた試料により実施することが最適である。
【００６５】
実施例以外に、そして指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用されている全ての数字は、「約」という用語により全ての場合において修飾されていると理解されるべきである。従って、異なる指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは近似値であり、本開示内容により得られることが求められる所望の特性に応じて変わることができる。最低でも、そして特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の数及び通常の丸め手法の観点から解釈されるべきである。
【００６６】
本開示内容の広範な範囲を記載する数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の例を記載する数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、本質的には、何れの数値も、それらの対応する試験測定値に見られる標準偏差により必然的にもたらされる誤差を含んでいる。
【００６７】
以下の実施例は、本発明を非限定的な方法で図示することを目的としている。
【実施例】
【００６８】
実施例１
チゲサイクリン溶液とヘパリンの適合性を決定するために、研究を実施する。ヘパリンを、この研究のためにパッケージ挿入物で与えられた指示に従って調製する。適合性試験は、Ｔｒｉｓｓｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｙ−ｓｉｔｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｖｏｌ．  ６０，  ８０−８５，  ２００３；  Ｔｒｉｓｓｅｌ，  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅ  Ｇｌｏｂｕｌｉｎ  （Ｒａｂｂｉｔ）  ｗｉｔｈ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，  Ｖｏｌ．  ６０，  １６５０−１６５２，  ２００３；  Ｔｒｉｓｓｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｙ−ｓｉｔｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇｓ及びＴｒｉｓｓｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｌｕｓ  ｔａｚｏｂａｃｔｕｍ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｄｒｕｇｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｙ−ｓｉｔｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．，  Ｖｏｌ．  ５１，  ６７２−６７８，  １９９４で開発され発表された「模擬Ｙ部位」技術を使用して実施した。
【００６９】
Ｙ部位を模擬するために、チゲサイクリンとヘパリンの両方の溶液を１：１の比率で混合し、共通溶液の適合性を、外観及び性状（即ち、色、可視微粒子又は濁度）、光遮蔽による肉眼不可視微粒子（即ち、ＨＩＡＣ）及びｐＨについて、室温で４時間かけて評価した。これらの「模擬Ｙ部位」研究を実施する場合にこの時間が標準となるが、投与セットにおける２つの溶液の実際の滞留時間は、静脈系に入る前に８分を越えない場合がある。チゲサイクリン試験溶液は、反試験溶液と混合する前及び後で、投与セットの実際の「閉鎖」系を模擬する窒素被覆を使用して、空中酸素から保護される。
【００７０】
４時間の評価時間での許容される「変化を示す不適合性がない」の基準を、外観及び性状試験、並びにＨＩＡＣ肉眼不可視微粒子試験に適用する。従って、例えば、可視微粒子の形成又は肉眼不可視微粒子の増加は不適合性を示し、希釈剤又は薬剤が「Ｙ部位不適合性」分類となる。外観及び性状試験とＨＩＡＣ試験に加えて、溶液のｐＨを「参考」のためにモニタリングした。２つの試験溶液を一緒に混合する前に、外観及び性状、ＨＩＡＣ、肉眼不可視微粒子試験及びｐＨを、それぞれ対照として決定した。
【００７１】
試験溶液の調製
生理食塩水（「ＮＳ」）中の１ｍｇ／ｍＬのチゲサイクリン溶液を調製する。チゲサイクリンの再構成及び混合には、０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ、１００ｍｌを使用する。
【００７２】
１．１００ＬｍＬの溶液バッグから２×５．３ｍＬのＮＳを抜き取る。
【００７３】
２．２×５０ｍｇのチゲサイクリンのバイアルを、５．３ｍＬのＮＳでそれぞれ再構成する。バイアルを緩徐に振とうして混合し、バイアルの過剰な又は急激な振とうは避ける。
【００７４】
３．２×５．０ｍｌの再構成チゲサイクリンを、再構成に使用される１００ｍＬのＮＳ  ＩＶ溶液バッグに移す。溶液を緩徐に混合して均質性を得る。
【００７５】
４．１ｍｇ／ｍｌのチゲサイクリン溶液の１００ｍｌを２５０ｍｌのビーカーに移し、窒素でフラッシュし、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆う。
【００７６】
ヘパリンの調製
１．ヘパリンを１ｍｌ中の１０単位ボーラスの通常の投与量で調製するために、１０単位／ｍｌの１０個のバイアルから１０ｍｌを清潔なビーカーに移して、１０単位／ｍｌを得る。
【００７７】
２．通常の０．７５〜２単位／時間の連続投与量でヘパリンを調製するために、１００ｍｌバッグの０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰから、１０ｍｌの溶液を取り出す。１０ｍｌのヘパリン溶液を、１つの１，０００単位／ｍｌ×１０ｍｌバイアルから、ＮＳの容量減少バッグへ移して、１００単位／ｍｌとする。
【００７８】
対照の試験
１．約３０ｍｌのチゲサイクリン及びヘパリン溶液を、別々のビーカーに移し、２つの試験品を一緒に混合する前に、外観及び性状、ＨＩＡＣによる肉眼不可視微粒子及びｐＨ試験により評価する。
【００７９】
２．２つの試験品の残りの容量をすぐに使用する。
【００８０】
混合溶液の調製及び試験
１．７０ｍｌのヘパリン溶液を、約７０ｍｌのチゲサイクリン溶液を含有するビーカーに移し、組み合わせ、混合して、初期試料を作り出す。約３０ｍｌの合わせた溶液を、０時での外観及び性状、ＨＩＡＣによる肉眼不可視微粒子及びｐＨ試験のためにすぐに取り出す。次にビーカーの残りの溶液をＰａｒａｆｉｌｍで再び覆い、上部空間を窒素でフラッシュする。
【００８１】
２．３０ｍｌのアリコートの試料採取及び試験を、１時間及び４時間後に繰り返す。
【００８２】
試験の実施
以下の試験を試料採取の直後に実施する：
１．  色、可視微粒子及び濁度の外観及び性状を、２０００〜３７５０ｌｕｘの照度の蛍光灯を有する白黒バックグラウンドライトボックスを使用して測定する。
【００８３】
２．  肉眼不可視粒子を、米国薬局方（ＵＳＰ）第７８８条”Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ（注射剤中の粒状物質）”に従って、光遮蔽（ＨＩＡＣ）により測定する。
【００８４】
ｐＨを、０．０２ｐＨ単位でｐＨ値が再現されるｐＨ値を測定することができ、ｐＨ計での使用に適切な電極を有する、電位差計を使用して測定する。
【００８５】
【表１】
2008540431.tif 000006
【００８６】
【表２】
2008540431.tif 000007
実施例２
チゲサイクリン溶液と他の多様な希釈剤及び薬剤との適合性を決定するために、研究を実施する。
【００８７】
薬剤生成物をパッケージ挿入指示書に従って調製し、広範な治療範囲を有する幾つかの薬剤を複数の濃度で試験し、異なる配合を有する幾つかの薬剤を試験する。静脈内投与セットＹ部位で起こる混合の模擬を使用し、適合性を評価する時間は、２つの作用物質が静脈循環に入る前に一緒になる一般に短い時間を誇張する。混合する前後の試験溶液を、可視観察、光遮蔽による肉眼不可視微粒子（ＨＩＡＣ）及び電位差測定により４時間かけて測定する。
【００８８】
「変化を示す不適合性なし」の合格基準を、データを評価するために使用する。結果を、パッケージ挿入記述に影響を受けながら、以下の４つの分類に分ける：
１．「適合性」、即ち、チゲサイクリンと希釈剤又は他の薬剤との混合物が変化を示す不適合性を示さない。
【００８９】
２．「製造業者の制限付きの適合性」、即ち、チゲサイクリンと薬剤Ｂの混合物は変化を示す不適合性を示さないが、薬剤Ｂの製造業者は、その薬剤とＹ部位投与を行うべきではないことを指摘している。
【００９０】
３．「不適合性」、即ち、チゲサイクリンと希釈剤又は他の薬剤との混合物が変化を示す不適合性を示す。
【００９１】
４．「製造業者の制限付きの不適合性」、即ち、チゲサイクリンと他の薬剤の混合物が変化を示す不適合性を示し、他の薬剤の製造業者は、その薬剤とＹ部位投与を行うべきではないことを指摘している。
【００９２】
適合性の結果を表３に提示し、以下のようにまとめる。
【００９３】
【表３−１】
2008540431.tif 000008
【００９４】
【表３−２】
2008540431.tif 000009
【００９５】
【表３−３】
2008540431.tif 000010
【００９６】
【表３−４】
2008540431.tif 000011
【００９７】
【表３−５】
2008540431.tif 000012
【００９８】
【表３−６】
2008540431.tif 000013
【００９９】
【表３−７】
2008540431.tif 000014
【０１００】
【表３−８】
2008540431.tif 000015
【０１０１】
【表３−９】
2008540431.tif 000016
【０１０２】
【表３−１０】
2008540431.tif 000017
【０１０３】
【表３−１１】
2008540431.tif 000018
【０１０４】
【表３−１２】
2008540431.tif 000019
【０１０５】
【表３−１３】
2008540431.tif 000020
【０１０６】
【表３−１４】
2008540431.tif 000021
【０１０７】
【表３−１５】
2008540431.tif 000022
【０１０８】
【表４】
2008540431.tif 000023
【０１０９】
【表５】
2008540431.tif 000024
【０１１０】
【表６】
2008540431.tif 000025
ここまで本発明の実施形態及びその非限定な実施例の考察を通じて本発明を説明してきたが、当業者は、本明細書及び特許請求の範囲を一読すれば、本発明の所期の適用範囲に含まれるその他の実施形態及び変形を想定することができ、従って、本発明の適用範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ解釈及び定義されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】混合されたチゲサイクリンが「二次」ＩＶコンパートメントの中にあり、他の希釈剤又は薬剤が「一次ＩＶ」コンパートメントの中にある、一般的な臨床状態を例示する。
【図１】
2008540431.tif 000035
【国際調査報告】
2008540431.tif 000036
2008540431.tif 000037