(57)【要約】  合成方法は、式（Ｉ）：2008503482.tif 000061［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、本明細書中の定義と同じである］で示される化合物の製造方法を提供する
2008503482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008503482.tif 000045
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲンまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物の合成方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2008503482.tif 000046
［式中、Ｐは、水素またはアミノ保護基である］
で示される対応するキラル非ラセミ化合物を非プロトン溶媒中にてアルキルホスフィンまたはアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキルで環化させて式（Ｉ）で示される化合物を得る（ただし、Ｐがアミノ保護基である場合には、環化の前に該アミノ保護基を除去して式ＩＩＡ：
【化３】
2008503482.tif 000047
で示される脱保護化合物を得る）ことを含む方法。
【請求項２】
環化工程が周囲温度〜７０℃の温度でテトラヒドロフラン中にて行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルキルホスフィンまたはアリールホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
アゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキルがアゾジカルボン酸ジアルキルである、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アゾジカルボン酸ジアルキルがアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14が各々水素である、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ5がメチルである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ12がＯＨ、ＯＣＨ3、スルファメートまたはアルキルカーボネートである、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ5がメチルであり、Ｒ7がフルオロであり、Ｒ11がＨであり、Ｒ12がＯＰ1である、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
Ｐがメトキシエチル(トリメチルシリル)またはメトキシエトキシメチルであるアミノ保護基であり；該保護基がＴＨＦ中にて式（ＩＩ）で示される化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって除去される、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）で示される化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008503482.tif 000048
で示される対応する化合物を還元することによって得られる、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
還元が式（ＩＩＩ）で示される化合物をキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体と反応させることにより行われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
キラル還元剤が(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールまたは[(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン]である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
さらに、フェノール保護基を除去してＯＰ1をＯＨに変換することを含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化５】
2008503482.tif 000049
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲンまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物の合成方法であって、
式（ＩＶ）：
【化６】
2008503482.tif 000050
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2008503482.tif 000051
［式中、Ｒ1〜Ｒ14は上記定義と同じである］
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させることによって中間体を形成すること；
および
該中間体をキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む方法。
【請求項１７】
中間体がジクロロメタン中にて形成される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
還元剤が(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールである、請求項１６または請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14が各々水素である、請求項１６〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ5がメチルである、請求項１６〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ12がＯＨ、ＯＣＨ3、スルファメートまたはアルキルカーボネートである、請求項１６〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである、請求項１６〜２１いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ5がメチルであり、Ｒ7がフルオロであり、Ｒ11がＨであり、Ｒ12がＯＰ1である、請求項１６〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
さらに、フェノール保護基を除去してＯＰ1をＯＨに変換する、請求項１６〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉ：
【化８】
2008503482.tif 000052
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲンまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物の合成方法であって、
式：
【化９】
2008503482.tif 000053
で示される化合物をキラル還元剤と反応させて、式：
【化１０】
2008503482.tif 000054
で示される中間化合物を生成すること；
該中間化合物を式（Ｖ）：
【化１１】
2008503482.tif 000055
［式中、Ｒ1〜Ｒ14は上記定義と同じである］
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させて式Ｉで示される化合物を生成すること
を含む、方法。
【請求項２６】
中間化合物が非プロトン溶媒の存在下にて生成される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
非プロトン溶媒がジクロロメタンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
還元剤がキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２５〜２７いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14が各々水素である、請求項２５〜２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ5がメチルである、請求項２５〜２９いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ12がＯＨ、ＯＣＨ3、スルファメートまたはアルキルカーボネートである、請求項２５〜３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである、請求項２５〜３１いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ7がフルオロである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
さらに、フェノール保護基を除去してＯＰ1をＯＨに変換することを含む、請求項２５〜３３いずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉ：
【化１２】
2008503482.tif 000056
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲンまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物の合成方法であって、
式：
【化１３】
2008503482.tif 000057
で示される化合物をキラル還元剤、水素化ホウ素金属およびハロトリアルキルシランと反応させて式：
【化１４】
2008503482.tif 000058
で示される中間化合物を生成すること；
該中間化合物を式（Ｖ）：
【化１５】
2008503482.tif 000059
［式中、Ｒ1〜Ｒ14は、上記定義と同じである］
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させて式Ｉで示される化合物を生成すること
を含む、方法。
【請求項３６】
中間化合物が非プロトン溶媒の存在下にて生成される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
非プロトン溶媒がジクロロメタンである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
キラル還元剤が(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールである、請求項３５〜３７いずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
水素化ホウ素金属が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムである、請求項３５〜３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
キラル還元剤との反応がハロトリアルキルシランの存在下にて行われる、請求項３５〜３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
ハロトリアルキルシランがクロロトリメチルシランである、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13およびＲ14が各々水素である、請求項３５〜４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ5がメチルである、請求項３５〜４２いずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ12がＯＨ、ＯＣＨ3、スルファメートまたはアルキルカーボネートである、請求項３５〜４３いずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ7がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである、請求項３５〜４４いずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ7がフルオロである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
さらに、フェノール保護基を除去してＯＰ1をＯＨに変換することを含む、請求項３５〜４６いずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜４７いずれか１項記載の方法によって生成される式Ｉ：
【化１６】
2008503482.tif 000060
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲンまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、出典明示によりその全体として本明細書の記載とする、2004年6月18日に出願された米国仮出願番号60/580,849の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一つには、６−アルキル−５−アリールスルホニル−ジヒドロフェナントリジンのようなアリールスルホニル−ジヒドロフェナントリジン、およびそれらのエナンチオ選択的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
６−アルキル−５−アリールスルホニル−ジヒドロフェナントリジン化合物は、エストロゲンと関連している望ましくない増殖性副作用がないエストロゲン受容体（ＥＲ）に対するリガンドとして有用であると考えられる。これらおよび構造的に関連する化合物の代替合成法が望まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、エストロゲン受容体に対するリガンドとしての機能を果たすことができるが、古典的エストロゲンのプロフィールよりも有益なプロフィールを示す化合物に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008503482.tif 000003
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはアリールであり；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールであり；
Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＯＰ1（ここで、Ｐ1は、水素またはフェノール保護基である）、スルファメートまたはアルキルカーボネートである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはそのプロドラッグに関する。ある好ましい実施態様では、Ｒ11およびＲ12の一方はＯＰ1であり、他方はＨである。これらの実施態様のあるものでは、Ｒ12はＯＰ1である。
【０００５】
いくつかの態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物の合成方法に関する。一の好ましい方法は、（ａ）一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008503482.tif 000004
［式中、Ｐは、水素またはアミノ保護基である］
で示されるキラル非ラセミ化合物を準備すること；（ｂ）任意のアミノ保護基Ｐを除去して非保護化合物を生成すること；および（ｃ）非プロトン溶媒中でのアルキルホスフィンまたはアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下におけるようなMitsunobu条件下にて該キラル非保護化合物を環化することを含む。
【０００６】
式ＩＩで示されるキラル化合物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008503482.tif 000005
で示される化合物をキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体で還元することによって得られる。
【０００７】
本発明の別の好ましい態様は、キラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体の存在下にて式（ＩＶ）：
【化４】
2008503482.tif 000006
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2008503482.tif 000007
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させることによる式Ｉで示される化合物の合成方法に関する。
【０００８】
さらに別の好ましい態様では、本発明は、式（ＶＩ）：
【化６】
2008503482.tif 000008
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2008503482.tif 000009
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させることによる式Ｉで示される化合物の合成方法に関する。
【０００９】
式（ＶＩ）：
【化８】
2008503482.tif 000010
で示されるキラル化合物は、好ましくは、式（ＩＶ）：
【化９】
2008503482.tif 000011
で示される化合物をキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウム還元剤で還元することによって得られる。
【００１０】
他の好ましい実施態様では、式（ＶＩ）：
【化１０】
2008503482.tif 000012
で示されるキラル化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2008503482.tif 000013
で示される化合物を水素化ホウ素金属およびハロトリアルキルシランの存在下にてキラル還元剤で還元することによって得られる。
【００１１】
他の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって調製される式Ｉで示される化合物に関する。
【００１２】
（詳細な説明）
好ましい方法では、化合物Ｉは、任意のアミノ保護基を除去し、該脱保護化合物をアルキルホスフィンまたはアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて環化することによって、式ＩＩで示されるキラル非ラセミ化合物から製造され得る。この後者の工程は、好ましくは、非プロトン溶媒中にて行われる。いくつかの態様では、環化工程は、周囲温度〜７０℃の温度でテトラヒドロフラン中にて行われる。
【００１３】
いくつかの態様では、アルキルホスフィンまたはアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。さらに他の態様では、アゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルである。
【００１４】
ある方法は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が各々水素である化合物に関する。他の方法では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＨであるか、またはＲ11およびＲ12は独立してＯＰ1（ここで、Ｐ1はフェノール保護基である）である。他の方法では、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、スルファメートまたはアルキルカーボネートである。さらに他の方法では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはハロゲンであり；Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ6〜Ｃ20アリールである。ある好ましい組成物では、Ｒ5はメチルであり、Ｒ7はフルオロである。
【００１５】
いくつかの実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2008503482.tif 000014
で示される化合物をキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体で還元することによって得られる。ある実施態様では、キラル還元剤は、(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールまたは[(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン]である。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、（ａ）式（ＩＶ）：
【化１３】
2008503482.tif 000015
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１４】
2008503482.tif 000016
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させること；および（ｂ）工程（ａ）からの混合物をキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体に添加することによる式Ｉで示される化合物の合成に関する。
【００１７】
ある態様では、工程（ａ）は、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン溶媒中にて行われる。他の態様では、キラル還元剤は、(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールである。
【００１８】
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は各々水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ11およびＲ12の一方はＯＨである。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12の一方はＯＰ1である。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、スルファメートまたはアルキルカーボネートである。さらに他の実施態様では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはハロゲンである。ある組成物では、Ｒ7はフルオロである。いくつかの組成物では、Ｒ5はＣ1〜Ｃ12アルキルである。ある好ましい組成物では、Ｒ5はメチルである。
【００１９】
化合物Ｉはまた、式（ＶＩ）：
【化１５】
2008503482.tif 000017
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１６】
2008503482.tif 000018
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させることによって生成され得る。
【００２０】
いくつかの態様では、該反応は、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン溶媒中にて行われる。
【００２１】
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は各々水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＨである。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＰ1である。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、スルファメートまたはアルキルカーボネートである。さらに他の実施態様では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである。いくつかの組成物では、Ｒ5はアルキルである。ある好ましい組成物では、Ｒ5はメチルである。
【００２２】
式（ＶＩ）：
【化１７】
2008503482.tif 000019
で示されるキラル化合物は、好ましくは、式（ＩＶ）：
【化１８】
2008503482.tif 000020
で示される化合物をキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウム還元剤で還元することによって得られる。
【００２３】
いくつかの態様では、還元は、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン溶媒中にて行われる。他の態様では、キラル還元剤は、ナトリウム(Ｓ)−ヒドロトリス[１−(２−メチルプロピル)１,２−ピロリジンジカルボキシラト−Ｏ2]ボラート(１−)である。
【００２４】
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は各々水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＨである。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＰ1である。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、スルファメートまたはアルキルカーボネートである。さらに他の実施態様では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである。いくつかの組成物では、Ｒ5はＣ1〜Ｃ12アルキルである。ある好ましい組成物では、Ｒ5はメチルである。
【００２５】
他の好ましい実施態様では、式（ＶＩ）：
【化１９】
2008503482.tif 000021
で示されるキラル化合物は、式（ＩＶ）：
【化２０】
2008503482.tif 000022
で示される化合物を水素化ホウ素金属およびハロトリアルキルシランの存在下にてキラル還元剤で還元することによって得られる。
【００２６】
いくつかの態様では、還元は、テトラヒドロフランまたはトルエンのような非プロトン溶媒中にて行われる。他の態様では、キラル還元剤は(Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンであり、水素化ホウ素金属は水素化ホウ素リチウムであり、ハロトリアルキルシランはクロロトリメチルシランである。
【００２７】
ある実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は各々水素である。いくつかの実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＨである。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は独立してＯＰ1である。他の実施態様では、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、スルファメートまたはアルキルカーボネートである。さらに他の実施態様では、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリールまたはフルオロである。いくつかの組成物では、Ｒ5はＣ1〜Ｃ12アルキルである。ある好ましい組成物では、Ｒ5はメチルである。
【００２８】
「保護基」なる用語は、当業者には十分に理解されるであろう。特に、アミン保護基、窒素保護基、フェノール保護基または酸素保護基として使用するための種々の保護基が当業者に知られている。本明細書では、本明細書に記載の特定の化学反応に適合するこれらの基のいずれもが使用され得る。フェノール保護基を包含する保護基は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis” (1991)に記載されている。フェノール保護基の特定の例としては、メチル、ベンジル、ベンジルオキシメチルまたはアリルが挙げられる。アミノ保護基の例としては、テトラヒドロフランのような溶媒中にてフッ化テトラブチルアンモニウムまたは類似の作用物質によって容易に除去することができるメトキシエチル(トリメチルシリル)またはメトキシエトキシメチルが挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物が塩基性部分を含んでいる場合には、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様に知られている許容される助剤から医薬上許容される塩が形成され得る。また、本発明の化合物が酸性部分を含んでいる場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、炭素原子１〜６個を含有するアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基が炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基が炭素原子１〜６個を含有するトリアルキルアンモニウム塩のような有機塩基および無機塩基から塩が形成され得る。
【００３０】
本明細書では、「アルキル」なる用語は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかに関わらず、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖をいい、他に明示しない限り、炭素原子１〜１２個、好ましくは炭素原子１〜６個を含有する直鎖および分枝鎖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが「アルキル」なる用語に包含される。具体的には、置換されていてもよいこれらの脂肪族炭化水素鎖は、この「アルキル」の定義内に包含される。
【００３１】
本明細書における定義で使用する炭素数は、炭素骨格および炭素分枝に言及しており、アルコキシ置換などのような置換基の炭素原子は含まれない。
【００３２】
本明細書では「アルケニル」なる用語は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかに関わらず、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖をいい、炭素原子２〜８個を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖および分枝鎖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルケニル部分は、１または２つの二重結合を有する。かかるアルケニル部分は、Ｅ配座またはＺ配座で存在することができ、本発明の化合物は、両方の配座を包含する。具体的には、置換されていてもよいこれらの脂肪族炭化水素鎖は、この「アルケニル」の定義内に包含される。アルケニルと結合しているＯ、ＳまたはＮ−Ｒのようなヘテロ原子は、二重結合に結合している炭素原子と結合してはいない。
【００３３】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」とは、炭素原子約６〜約２０個（およびその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）（好ましくは、炭素原子約６〜約１０個）を有する、置換されていてもよい単環式、二環式、三環式または他の多環式芳香環系をいう。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル基である）をいう。
【００３５】
本明細書では、「アルコキシアルコキシ」なる用語は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかに関わらず、基Ｒa−Ｏ−Ｒａ−Ｏ−（ここで、Ｒａは、本明細書で定義するアルキル基である）をいう。
【００３６】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」なる用語は、本明細書で定義するアルコキシ基によって置換された本明細書で定義するアルキルをいう。アルコキシアルキル部分の一例はメトキシエチルである。
【００３７】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニル」とは、基Ｒ−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−（ここで、Ｒは、炭素原子１〜６個のアルキル基である）をいう。
【００３８】
「アルキルアルコキシ」なる用語は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかに関わらず、本明細書で定義するアルコキシ基で置換された本明細書で定義するアルキル基をいう。
【００３９】
本明細書では、「アルキルアリール」なる用語は、単独で使用されるか別の基の一部として使用されるかに関わらず、基−Ｒｂ−Ｒａ（ここで、Ｒｂは、本明細書で定義するアルキル基であるＲａによって置換された本明細書で定義するアリール基である）をいう。
【００４０】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル基である）をいう。
【００４１】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」とは、１つまたはそれ以上の三重結合を有する少なくとも２つの炭素原子のアルキル基をいう（ここで、アルキルは本明細書で定義するとおりである）。アルキニル基は、置換されていてもよい。
【００４２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリールアルキル」なる用語は、特に明記しない限り、いずれもの開放環位置がアルキル部分で適当に置換されている本明細書で定義するアリールと定義される（ここで、アルキル鎖は、(Ｃ1〜Ｃ6)飽和炭化水素部分である）。アリールアルキル部分の例としては、化学基、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルならびに同族体および異性体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない
【００４３】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリールオキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアリール基である）をいう。
【００４４】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜約２０個（およびその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）（好ましくは、炭素原子３〜約１０個）を有する、構造中に１つまたはそれ以上の環を有する置換されていてもよいアルキル基をいう。多環式構造は、架橋または縮合環構造であり得る。基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、２−[４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル]、２−[１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニル]およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用されるハロゲンなる用語としては、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素が挙げられる。
【００４６】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個（好ましくは、１〜約４個）の硫黄、酸素または窒素ヘテロ原子環メンバーを含む、置換されていてもよい、単環式、二環式、三環式または他の多環式芳香環系をいう。ヘテロアリール基は、例えば、炭素原子約３〜約２０個（およびその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）（好ましくは、炭素原子約４〜約１０個）を有することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル（pyrryl）、フリル、ピリジル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。置換基としては、アリール基について上記したものが挙げられる。
【００４７】
本明細書では、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリールオキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義するヘテロアリール基である）をいう。
【００４８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、特に明記しない限り、ヒドロキシ基によって置換された本明細書で定義するアルキルと定義される。
【００４９】
置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。適当な任意の置換基は、独立して、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16）、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16）、(Ｒ15)(Ｒ16)Ｎ−アルキル、(Ｒ15)(Ｒ16)Ｎ−アルコキシアルキル、(Ｒ15)(Ｒ16)Ｎ−アルキルアリールオキシアルキル、−Ｓ(Ｏ)s−アリール（ここで、ｓは、０〜２の整数である）または−Ｓ(Ｏ)s−ヘテロアリール（ここで、ｓは、０〜２の整数である）から選択され得る。本発明のある実施態様では、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルについての好ましい置換基としては、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16）、ハロ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルが挙げられる。本発明のある実施態様では、アリールおよびヘテロアリールについての好ましい置換基としては、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16）、アルキル、ハロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが挙げられる。Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素またはアルキルと定義される。
【００５０】
アルキルまたはアルケニル部分が置換されている場合、例えば、それらは、典型的には、一置換、二置換、三置換または過置換されていてよい。ハロゲン置換基についての例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１,２−ジフルオロビニル、２,２−ジフルオロビニル、１,２,２−トリフルオロビニル、１,２−ジブロモエタン、１,２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ2ＣＦ3およびＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3などが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）誘発性核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）ルシフェラーゼレポーター活性、またはヒト内皮細胞におけるＥＲ依存様式のインターロイキン−６（ＩＬ−６）発現を遮断することによって、それらの望ましい作用を発揮する。ある化合物は、インビボでエストロゲンと関連する子宮組織および乳房組織に対する増殖作用を示さないと考えられる。このエストロゲン副作用がないことは、古典的エストロゲン応答遺伝子であるクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の発現がないことによりインビトロで確認されると考えられる。かかる化合物は、古典的エストロゲンについて見られる子宮細胞増殖および乳房細胞増殖を刺激することなく慢性炎症性疾患の治療および予防に有用であることが立証されるはずである。
【００５２】
当業者は、数多くの合成経路が本発明の化合物に提供されると認識するであろう。かかる経路には、以下のものを含むものがある：
ａ）一般構造（ＩＩ）：
【化２１】
2008503482.tif 000023
［式中、Ｐは水素またはアミノ保護基、例えば、メトキシエチル(トリメチルシリル)またはメトキシエトキシメチルである］
で示されるキラル非ラセミα−アルキル置換ベンジルアルコールを準備すること；
ｂ）任意のアミノ保護基Ｐを除去すること；および
ｃ）周囲温度〜７０℃の範囲の温度でテトラヒドロフランのような非プロトン溶媒中にてアルキルホスフィンまたはアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボン酸ジアリールまたはアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル）と反応させることによって該キラルアルコール（ＩＩ）を環化して所望の化合物（Ｉ）にすること。
【００５３】
一般構造（ＩＩ）で示されるキラルアルコールは、好都合には、一般構造（ＩＩＩ）
【化２２】
2008503482.tif 000024
で示される対応するケトンを(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールのような適当なキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体または[(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン]と反応させることによって得ることができる。
【００５４】
本発明の他の実施態様は、式Ｉで示されるキラル化合物の製造のための合成方法であって、
ａ）一般構造（ＩＶ）：
【化２３】
2008503482.tif 000025
で示されるアキラルフェナントリジンを準備する工程；
ｂ）ジクロロメタンまたはトルエン中にて（ＩＶ）を一般構造（Ｖ）：
【化２４】
2008503482.tif 000026
で示されるアリールスルホニルクロリドと混合する工程；
ｃ）工程（ｂ）からの混合物を室温で(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールのような適当なキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体に添加する工程
を含む方法を提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、式（ＶＩ）：
【化２５】
2008503482.tif 000027
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化２６】
2008503482.tif 000028
で示されるアリールスルホニルクロリドと反応させることを含む、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が上記定義と同じである一般構造（Ｉ）で示されるキラル化合物の製造を提供する。
【００５６】
本発明の実施態様では、式（ＶＩ）：
【化２７】
2008503482.tif 000029
で示されるキラル化合物は、好都合には、式（ＩＶ）：
【化２８】
2008503482.tif 000030
で示される化合物をキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウム還元剤で還元することによって製造される。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、式（ＶＩ）：
【化２９】
2008503482.tif 000031
で示されるキラル化合物は、式（ＩＶ）：
【化３０】
2008503482.tif 000032
で示される化合物を水素化ホウ素金属およびハロトリアルキルシランの存在下にてキラル還元剤で還元することによって製造される。
【００５８】
本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、関節炎および炎症性腸疾患の治療方法を提供する。かかる方法は、一般に、ヒトまたは他の哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【００５９】
本発明の化合物の有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療される症状およびその重篤度、ならびに治療される個体に関する種々の身体的因子に依存して変動してよいことは理解される。アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、関節炎および／または炎症性腸疾患の治療に関しては、必要とする個体に本発明の化合物を体重１ｋｇあたり約０.１ｍｇ〜約１ｍｇの１日量で投与する、好ましくは、１日２〜６回の分割投与でまたは持続放出型で投与する場合に一般に好結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物については、総１日用量は、約３.５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３.５〜約５ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、最適な治療結果が得られるように調節することができる。
【００６０】
錠剤、丸剤およびカプセル剤などはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびシュークロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料を含有することもできる。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するように種々の他の物質が存在することができる。例えば、錠剤は、セラック、シュガーまたはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてシュークロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味料を含有することができる。
【００６１】
これらの活性化合物はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、水（適当には、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を混合したもの）で調製することができる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物で調製することができる。通常の貯蔵および使用状況下では、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために保存剤を含有する。
【００６２】
注射用途に適している医薬形態としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌水溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。如何なる場合でも、該形態は無菌でなければならず、注射容易性が存在する程度に流動性がなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下にて安定でなければならず、細菌および真菌類のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００６３】
代表的な合成方法
スキームＩの好ましい方法に従って、ジクロロメタンのような非プロトン溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下にて、２−ヨードアニリンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理することによりスルホンアミド（ＶＩＩ）に変換した。該スルホンアミドをメトキシエチル(トリメチルシリル)のような窒素保護基で保護した。次いで、該保護中間体（ＶＩＩＩ）をｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬で処理し、次いで、ボロン酸トリメチルまたはボロン酸トリイソプロピルのようなボロン酸トリアルキルで処理することにより対応するアリールボロン酸（ＩＸ）に変換した。次いで、パラジウム(０)触媒（好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して該アリールボロン酸（ＩＸ）と２−ブロモ−５−フルオロアセトフェノン（下記参照）をカップリングした。生じたケトン（Ｘ）を、(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールのようなキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体を使用してエナンチオマー制御下で還元した。生じたベンジルアルコール（ＸＩ）から窒素保護基を除去して（ＸＩＩＩ）を得、次いで、標準的なMitsunobu条件を用いて環を閉じて（ＸＩＩＩ）を得、酸素保護基を最終に除去して、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ12がメトキシである所望の化合物（Ｉ）を得た。
【００６４】
スキームＩ
【化３１】
2008503482.tif 000033
スキームＩの続き
【化３２】
2008503482.tif 000034
【００６５】
上記中間ケトン（Ｘ、Ｒ7＝Ｆ）の形成における反応物である２−ブロモ−５−フルオロアセトフェノンは、スキームＩＩに示すように、公表された方法（PCT特許出願公開WO 95/16682およびWO 00/77010を参照）に実質的に従って製造した。かくして、２−ブロモ−５−フルオロトルエンの酸化によって得られた安息香酸（ＸＩＶ）を、標準的なペプチド合成プロトコールを使用してWeinrebアミド（ＸＶ）に変換し、次いで、該Weinrebアミド（ＸＶ）を臭化メチルマグネシウムで処理して２−ブロモ−５−フルオロアセトフェノンを得た。
【００６６】
スキームＩＩ
【化３３】
2008503482.tif 000035
【００６７】
関連する、Ｒ7が水素である化合物Ｉの製造の別法をスキームＩＩＩに示す。ジクロロメタンのような非プロトン溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下にて２−ブロモアニリンを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理することによりスルホンアミド（ＸＶＩ）に変換した。該スルホンアミドおよびアリールボロン酸（ＸＶＩＩ）を、パラジウム(０)触媒（好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)）および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用してカップリングした。次いで、該ケトン（ＸＶＩＩＩ）を、(Ｓ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールのようなキラル還元剤およびボラン−メチルスルフィド錯体を使用してエナンチオマー制御下で還元した。生じたベンジルアルコール（ＸＩＸ）を、標準的なMitsunobu条件を使用してスルホンアミドにて環化し、最後に、（ＸＩＩＩ）の酸素保護基を除去して、Ｒ7が水素であり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ12がヒドロキシである所望の化合物（Ｉ）を得た。
【００６８】
スキームＩＩＩ
【化３４】
2008503482.tif 000036
スキームＩＩＩの続き
【化３５】
2008503482.tif 000037
【００６９】
別法として、Ｒ7がフッ素である化合物（Ｉ）はまた、スキームＩＶに示した方法によって合成され得る。適当に置換されたフェナントリジン（ＸＸ）およびスルホニルクロリドをジクロロメタン溶液としてキラル還元剤に添加して、所望の(Ｓ)−８−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン（ＸＩＩＩ）を直接得た。酸素保護基を除去して、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ12がヒドロキシである所望の生成物（Ｉ）を得た。
【００７０】
スキームＩＶ
【化３６】
2008503482.tif 000038
【００７１】
上記にて示した合成の出発物質である８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（ＸＸ）は、下記の代替スキームＶおよびＶＩによって合成され得る。第１の経路（スキームＶ）は、フェノール（ＸＸＩ）をトリフラート（ＸＸＩＩ）に変換し、次いで、水を消失させながら該トリフラートと２−ヨードアニリンをカップリングして所望の生成物（ＸＸ）を形成することを含む二段法であった。第二の経路（スキームＶＩ）は、２−ヨードアニリンおよび４−フルオロフェニルボロン酸をカップリングし、生じたビアリールアミン（ＸＸＩＩＩ）をアシル化し、アミド（ＸＸＩＶ）をポリリン酸で脱水して所望の生成物（ＸＸ）を得ることを含む三段法であった。
【００７２】
スキームＶ
【化３７】
2008503482.tif 000039
【００７３】
スキームＶＩ
【化３８】
2008503482.tif 000040
【００７４】
別の好ましい方法をスキームＶＩＩに例示する。Ｒ7がフッ素である所望の化合物（Ｉ）は、スキームＶＩのフェナントリジン（ＸＸ）を、還元剤として種々のキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウムで（K. Yamada, Chem. Pharm. Bull., 31, 70(1983)およびJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 265(1983)を参照）、好ましくは、ナトリウム(Ｓ)−ヒドロトリス[１−(２−メチルプロピル)１,２−ピロリジンジカルボキシラト−Ｏ2]ボラート(１−)［S. Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 329(1991)の方法に従って水素化ホウ素ナトリウムおよび(Ｓ)−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリンから製造される］でジクロロメタンのような非プロトン溶媒中にて不斉還元することによって、２つの工程で高度のエナンチオ選択性をもって合成され得ることが判明した。次いで、生じたキラルジヒドロフェナントリジン（ＸＸＶ）を適当に置換されたフェニルスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド（ＸＩＩＩ）を得た。適当な溶媒系、好ましくは、トルエン：エタノール（３：７、ｖ／ｖ）から再結晶することによってエナンチオマー過剰率が増大した。スキームＩＩＩの方法で脱保護して、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ12がＯＨである（Ｉ）を得た。
【００７５】
スキームＶＩＩ
【化３９】
2008503482.tif 000041
【００７６】
別法として、適当に置換されたフェナントリジン（ＸＸ）の還元における高度なエナンチオ選択性がまた、トルエン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンの混合液のような非プロトン溶媒中、ハロトリアルキルシラン、好ましくは、クロロトリメチルシラン（A. Giannis and K. Sandhoff, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 28, 218(1989)）の存在下にて、(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサアザボロールのようなキラル還元剤および水素化ホウ素金属（好ましくは、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）で達成されることが見出された（スキームＶＩＩＩ）。次いで、ジヒドロフェナントリジン（ＸＸＶ）を、スキームＶＩＩに概略記載した工程によって、Ｒ5がメチルであり、Ｒ7がフッ素であり、Ｒ12がＯＨである所望の化合物（Ｉ）に変換する。
【００７７】
スキームＶＩＩＩ
【化４０】
2008503482.tif 000042
【００７８】
本発明の化合物を以下の標準的な薬理試験法で評価し、本発明の化合物の抗炎症活性を立証した。使用した試験法および得られた結果を以下に簡単に記載する。
【００７９】
インビトロ試験法
細胞
１００％集密的ＨＡＥＣＴ−１細胞（不死化ヒト大動脈内皮細胞）を入れたＴ−１７５フラスコをＨＢＳＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩溶液）８ｍＬで洗浄し、Ａｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルス（ヒトＥＲαのＣＭＶプロモーター駆動性発現を媒介するアデノウィルストランスフェクションベクター）の、０.２５％ウシ血清アルブミン（ＥＢＭ−ＢＳＡ）を含有するフェノールレッド不含内皮細胞基本培地（Clonetics、カリフォルニア州サンディエゴ、カタログ番号ＣＣ−３１２９）での１：１０希釈液６ｍＬで４時間感染させた。４時間後、細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、同培地中にて一夜インキュベートした。一夜インキュベートした後、細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、Ａｄ５−３×（ＮＦκＢ）Ｌｕｃウィルス（５'からチミジンキナーゼプロモーターまでのＭＨＣ ＮＦκｂ部位の３つの繰り返し単位によって駆動するアデノウィルスルシフェラーゼ発現ベクター）の、ＥＢＭ−ＢＳＡでの１：１０希釈液６ｍＬで２時間感染させた。２時間後、細胞を洗浄し、３４℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、トリプシン処理し、計数し、４×１０6細胞／ｍＬの濃度で９５％ＦＢＳ／５％ジメチルスルホキシドに再懸濁し、クリオバイアル中にてアリコート１ｍＬまたは５ｍＬを冷凍し、−１５０℃で貯蔵した。対照（ＥＲ感染無し）細胞をＡｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウィルス感染させずに上記と同様に処理した。
【００８０】
ＩＬ−６およびクレアチンキナーゼ試験法
ＥＲα感染ＨＡＥＣＴ−１細胞または対照細胞を解凍し、加温したＥＢＭ−ＢＳＡで４２倍希釈し、１ウェルあたり０.１ｍＬで９６ウェルプレートにプレーティングし、３４℃で４時間インキュベートした。２ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（R&D Systems）を含有するＥＢＭ−ＢＳＡ中の２つの貯蔵液として該細胞に試験化合物を添加し、プレートをインキュベーター（３４℃）へ戻した。１５〜２０時間後、培地のアリコート１００μＬを細胞から除去し、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅヒトＩＬ−６ＥＬＩＳＡキットを使用してＩＬ−６含量についてアッセイした。次いで、細胞をＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩溶液３００μＬで洗浄し、Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（Promega）５０μＬに溶解した。ルシフェラーゼは、溶解物１０μＬを使用し、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ試薬１００μＬと混合してＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ2 Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Gaithersburg、メリーランド州）にて測定した。クレアチンキナーゼは、細胞溶解物の残りにＣＫアッセイ試薬（Sigma、カタログ番号４７−１０）１００μＬを添加した後のＡ340の増加率から測定した。
【００８１】
データ解析
ＩＣ50およびＥＣ50の算出のために、化合物濃度のｌｏｇ10に対するＩＬ−６、ルシフェラーゼまたはＣＫ値の平均値を四パラメーターロジスティック方程式にあてはめた。ＩＣ50／ＥＣ50値、「ヒル勾配」、曲線の上限および下限を繰り返して評価した。
【００８２】
マウス
卵巣摘出したＣ５７ＢＬ／６マウス（１６〜２０ｇ）（Taconic）を８匹ずつの群に分けた。５〜７日の静養の後、マウスに食餌またはアテローム形成性食餌（脂肪１５.７５％、コレステロール１.２５％およびコール酸ナトリウム０.５％）（Ｐｕｒｉｎａ ｄｉｅｔ ＃２１５３９）を与えた。ＥＥまたは試験化合物をメチルセルロース／ｔｗｅｅｎビヒクル（マウス１匹につき０.１ｍｌ）中にて胃管栄養法により１日１回、５週間投与した。試験期間の終わりに、肝臓を回収し、子宮の湿重量を記録した。
【００８３】
ＲＮＡ分析
Ｔｒｉｚｏｌ試薬（BRL）を用いて肝臓の全ＲＮＡを調製した。ＮＦ−κＢ標的遺伝子のエストロゲンおよび化合物制御を、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを製造者のプロトコール（Applied Biosystems）に従って使用してリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって確認した。該データをＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｖ１.７ソフトフェア（Applied Biosystems）を使用して解析し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマーセットを使用してＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【００８４】
インビトロ結果
Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染細胞におけるＨＡＥＣＴ−１ ＮＦ−κＢ、ＩＬ−６およびクレアチンキナーゼアッセイにおいて本明細書に記載されている実施例８の化合物およびその異性体について得られた結果を表１にまとめ、非感染細胞におけるＨＡＥＣＴ−１ ＮＦ−κＢおよびクレアチンキナーゼアッセイにおいて同化合物について得られた結果と比較する。
【００８５】
【表１】
2008503482.tif 000043
【００８６】
Ｅ２は、Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染ＨＡＥＣＴ−１細胞におけるＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を約１ｎＭのＩＣ50値で阻害し、同細胞におけるクレアチンキナーゼの発現を同様の効力（５.８ｎＭ)で誘発する（表１）。対照的に、本発明の化合物は、Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染ＨＡＥＣＴ−１細胞におけるＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を強力かつ有効に阻害するが、ＥＲ依存様式ではＣＫ発現を誘発しない（表１）。本発明の化合物がＣＫ活性を誘発することなくＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害する能力（表１）は、古典的エストロゲン活性の不在下での抗炎症活性と一致する。
【００８７】
インビボ活性
試験化合物での処置は結果としてＥＥに関連する望ましくない活性である子宮湿重量増加の有意な誘発を引き起こすとは考えられなかった（表２）。
【００８８】
【表２】
2008503482.tif 000044
【００８９】
子宮湿重量の誘発が見られなかったので、これらの結果は試験化合物が活性における所望の選択性をもって炎症遺伝子発現を遮断する能力の点から見ると試験化合物の抗炎症的役割を示唆している。
【００９０】
以下に記載の実施例は、本発明の範囲を限定するためではなく例示するためのものである。
【実施例】
【００９１】
実施例１
Ｎ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−ヨードアニリン（２４.８２ｇ、１１３.３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３６ｍＬ）中撹拌溶液に４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３.４２ｇ、１１３.３ｍｍｏｌ）を添加した。黒ずんだ溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物を氷／水混合物上に注いだ。水性相をデカントし、油性残留物を１５０ｍＬずつの水で数回トリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄した。粗物質を空気流下で３時間乾燥させた。エタノールから再結晶して、標記化合物の黄褐色結晶（３９.０ｇ、８１.７１ｍｍｏｌ、７２％）を得た。アセトンからの再結晶により分析的に純粋な試料を調製した。
ＭＳ [(−ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：３８８ [Ｍ−Ｈ]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（s、３Ｈ)；
Ｃ13Ｈ12ＩＮＯ3Ｓについての分析計算値：Ｃ ４０.１２、Ｈ ３.１１、Ｎ ３.６０。測定値：Ｃ ４０.０１、Ｈ ３.０７、Ｎ ３.７３。
【００９２】
実施例２
Ｎ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
０℃に冷却した水素化ナトリウム（１.１７ｇ、２９.２５ｍｍｏｌ、油中６０％）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（９.３６ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、冷却浴を外し、該混合物を室温で９０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（４.２５ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濾過し、濾液を真空蒸発させて、無色油状物として粗標記化合物を得た。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で溶離することによるシリカゲルクロマトグラフィー処理により精製して無色油状物として標記化合物を得た。ヘキサンでトリチュレートして、白色固体として標記化合物を得た（８.５５ｇ、１６.５ｍｍｏｌ、８４％）。融点６９〜７０℃。
ＭＳ [(ＥＳＩ）ｍ／ｚ]：５３７ [Ｍ＋ＮＨ4]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.１４（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４４−３.５１（ｍ，２Ｈ）、０.７７（ｍ，２Ｈ）、−０.０８（ｓ，９Ｈ）；
Ｃ19Ｈ26ＩＮＯ4ＳＳｉについての分析計算値：Ｃ ４３.９３、Ｈ ５.０４、Ｎ ２.７０。測定値：Ｃ ４３.７５、Ｈ ４.９８、Ｎ ２.５９。
【００９３】
実施例３
２−([(４−メトキシフェニル)スルホニル]｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝アミノ)フェニルボロン酸
アルゴン下でのＮ−(２−ヨードフェニル)−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド（８.５０ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）中撹拌溶液を−７８℃に冷却し、２.５Ｎブチルリチウムのヘキサン中溶液（７.８５ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ）をシリンジによって２分間にわたって滴下した。ホウ酸トリイソプロピル（５.６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を添加した（１０ｍＬ）。該混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液の両方で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濾過し、濾液を真空蒸発させて、無色油状物として粗標記化合物を得た。ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理により精製して、無色油状物として標記化合物を得た（６.５０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ、９１％）。
ＭＳ [(ＥＳＩ）ｍ／ｚ]：４３６ [Ｍ−Ｈ]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０６（ｓ，９Ｈ）；
Ｃ19Ｈ28ＢＮＯ6ＳＳｉ・０.１０Ｃ6Ｈ14についての分析計算値：Ｃ ５２.７８、Ｈ ６.６４、Ｎ ３.１４。測定値：Ｃ ５３.０３、Ｈ ６.４３、Ｎ ３.２３。
【００９４】
実施例４
Ｎ−(２'−アセチル−５'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
アルゴン下での２−([(４−メトキシフェニル)スルホニル]｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝アミノ)フェニルボロン酸（３.３１ｇ、７.５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.８７ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）中溶液にエタノール（１ｍＬ）中の１−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)エタノン（１.８６ｇ、８.５７ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濾過し、濾液を真空蒸発させて、油状物として粗標記化合物を得た。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶離することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理により精製して、薄黄色油状物として標記化合物を得、それを放置して結晶化した（２.２２ｇ、４.１９ｍｍｏｌ、５５％）。融点９４〜９５℃。
ＭＳ [(ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：５２８ [Ｍ−Ｈ]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.７０（ｓ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.９０（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、０.６４（ｍ，２Ｈ）、−０.１３（ｓ，９Ｈ）；
Ｃ27Ｈ32ＦＮＯ5ＳＳｉの分析計算値：Ｃ ６１.２２、Ｈ ６.０９、Ｎ ２.６４。測定値：Ｃ ６１.１２、Ｈ ６.０１、Ｎ ２.４４。
【００９５】
実施例５
Ｎ−｛４'−フルオロ−２'−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,１'−ビフェニル−２−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
アルゴン下にて０℃での(Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（０.１１ｍＬ、トルエン中１.０Ｍ、０.１１ｍｍｏｌ）およびボラン−メチルスルフィド錯体（０.０６７ｍＬ、ジメチルスルフィド中１０Ｍ、０.６７ｍｍｏｌ）中溶液にＮ−(２'−アセチル−５'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル｝ベンゼンスルホンアミド（０.３０ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。該溶液を室温に加温し、４時間撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、水を添加し、混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、塩酸（１ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加した。該混合物を１時間撹拌した。該溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。該混合物をシリカゲルパッドに通して（ヘキサン：酢酸エチル（５：１））、黄色油状物として標記化合物（０.２８６ｇ、９６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の１：１混合物と一致した。
ＭＳ [(−ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：５９０ [Ｍ＋ＣＨ3ＣＯ2]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ −０.１５（ｓ，９Ｈ、Ｓｉ−ＣＨ3）、３.８５（ｓ，３Ｈ、Ｏ−ＣＨ3）
Ｃ27Ｈ34ＦＮＯ5ＳＳｉについての分析計算値：Ｃ ６０.９９、Ｈ ６.４５、Ｎ ２.６３。測定値：Ｃ ６１.２８、Ｈ ６.５６、Ｎ ２.３９。
【００９６】
実施例６
Ｎ−｛４'−フルオロ−２'−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,１'−ビフェニル−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛４'−フルオロ−２'−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,１'−ビフェニル−２−イル｝−４−メトキシ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド（０.２８ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１.０Ｍ、０.７６ｍＬ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を還流させながら６時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、該混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。該溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。該生成物をシリカゲルプラグに通して（ヘキサン：酢酸エチル（５：１）、次いで、ヘキサン：酢酸エチル（１：１））、固体として標記化合物を得た（０.１３５g、６６％）。融点１３７〜１３８℃。標記化合物のＮＭＲスペクトルは、回転異性体と一致した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける個々の回転異性体に起因するピークは９０℃で１つになった。
ＭＳ [(−ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：４００ [Ｍ−Ｈ]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９.０６（ｓ，０.４Ｈ）、８.７０（ｓ，０.６Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，０.８Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１.２Ｈ）、７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１.２Ｈ）、７.０１（ｍ，２.２Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，０.６Ｈ）、６.７７（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，０.４Ｈ）、６.４２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，０.６Ｈ）、５.１５（ｍ，０.６Ｈ）、５.０３（ｍ，０.４Ｈ）、４.４４（ｍ，０.４Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，０.６Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１.２５Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１.７５Ｈ）；
Ｃ21Ｈ20ＦＮＯ4Ｓについての分析計算値：Ｃ ６２.８３、Ｈ ５.０２、Ｎ ３.４９。測定値：Ｃ ６２.７５、Ｈ ４.９３、Ｎ ３.４１。
【００９７】
実施例７
(Ｓ)−８−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
Ｎ−｛４'−フルオロ−２'−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１,１'−ビフェニル−２−イル｝−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（０.１２ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.３１ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（０.２１ｇ、０.１９ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。該溶液を真空濃縮し、該混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー処理（ヘキサン：酢酸エチル（３：１））により精製して、結晶性固体として標記化合物を得た（０.０８５ｇ、７９％）。融点１８１〜１８２℃。
溶離溶媒としてヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）を流速１ｍＬ／分で使用するＲａｉｎｉｎ Ａｕｔｏ−Ｐｒｅｐ Ｓｙｓｔｅｍでのキラル固定相ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２５×５ｃｍカラム）により、この化合物が光学純度９９.６％であることが判明した。最初のピークは標記化合物であった。
Ｒｔ（多量、Ｓエナンチオマー）＝９.５分
Ｒｔ（少量、Ｒエナンチオマー）＝１２.１分；
[α]D25＝＋２５１.８°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ3）；
ＭＳ [(＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：３８４ [Ｍ＋Ｈ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.６，５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−６.９２（ｍ，３Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.４３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
*絶対配置は、単結晶Ｘ線分析によって決定した。
【００９８】
実施例８
４−[(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−スルホニル]−フェノール
(Ｓ)−８−フルオロ−５−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−６−メチル−５,６−ジヒドロ−フェナントリジン（１.２６ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）をシクロヘキセン（６.０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）に懸濁した。三臭化ホウ素（２０ｍＬ、ジクロロメタン中１.０Ｍ溶液）を室温で滴下した。該溶液を２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）を滴下し、次いで、該混合物をジクロロメタン（６×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：１９〜１：４））により精製し、次いで、再結晶して（ジクロロメタン−ヘキサン）、白色結晶として標記化合物を得た（１.１ｇ、９０％）。融点１９３℃。
[α]D25＝＋２６７.２°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ3）；
ＭＳ [(−ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：３６８ [Ｍ−Ｈ]-；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １０.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７，５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｔｄ，Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.４１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｃ20Ｈ16ＦＮＯ3Ｓについての分析計算値：Ｃ ６５.０３、Ｈ ４.３７、Ｎ ３.７９。測定値：Ｃ ６４.８２、Ｈ ４.４７、Ｎ ３.７１。
【００９９】
実施例９
Ｎ−(２'−アセチル−ビフェニル−２−イル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０.３４ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.２３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（１ｍＬ）に溶解した２−アセチルフェニルボロン酸（０.１６ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液（４.２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。該混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：９〜３：７））により精製して、標記生成物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.００（ｍ，１０Ｈ）、６.８９（ｄ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例１０
Ｎ−[(Ｒ)−２'−(１−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イル]−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(２'−アセチル−ビフェニル−２−イル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、別個に−２０℃に冷却しておいた(Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（０.１ｍＬ、トルエン中１.０Ｍ溶液）およびボラン−メチルスルフィド錯体（０.０６ｍＬ、メチルスルフィド中１０Ｍ溶液）の撹拌溶液に滴下した。該混合物を−２０℃で５時間撹拌し、−５℃に加温し、さらに３６時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、次いで、真空除去した（×３）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：９〜２：３））により精製して、回転異性体の混合物として生成物（０.０５ｇ、Ｎ−(２−ブロモ−フェニル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから２６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.９５（ｓ，０.３Ｈ）、８.６１（ｓ，０.７Ｈ）、７.５９（ｍ，１.７Ｈ）、７.３９（ｍ，２.３Ｈ）、７.３２（ｍ，１.３Ｈ）、７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｍ，１.７Ｈ）、６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄｄ，０.３Ｈ）、６.３２（ｄｄ，０.７Ｈ）、５.１（ｂｒ ｓ，０.７Ｈ）、４.９１（ｂｒ ｓ，０.３Ｈ）、４.４６（ｑ，０.３Ｈ）、４.２５（ｑ，０.７Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１０１】
実施例１１
(Ｓ)−５−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
Ｎ−[(Ｒ)−２'−(１−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イル]−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０.０４ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０.０５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.０６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、さらにアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０.０５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.０６ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温に加温し、３６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２.５ｍＬ）を添加し、該混合物を２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。得られた油状物を放置して固化させた。標記化合物を、溶離溶媒としてヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）を流速０.８ｍＬ／分で使用するＲａｉｎｉｎ Ａｕｔｏ−Ｐｒｅｐ Ｓｙｓｔｅｍでのキラル固定相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２５×０.４６ｃｍカラム）によって評価した。ＨＰＬＣ分析により、該生成物が、多量の生成物がＳエナンチオマーであるエナンチオマーの９５：５混合物であることが判明した。
Ｒｔ（多量、Ｓエナンチオマー）＝９.７分；
Ｒｔ（少量、Ｒエナンチオマー）＝１１.９分；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
実施例１２
４−[(Ｓ)−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−スルホニル]−フェノール
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）およびシクロヘキセンを使用して４−[(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−スルホニル]−フェノール（実施例８）と同様の方法で標記化合物を製造した。
【０１０３】
実施例１３
(Ｓ)−８−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０.５ｇ、２.４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０.５１４ｇ、２.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をボラン−メチルスルフィド（０.１４２ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ、メチルスルフィド中１０Ｍ溶液）および(Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（０.４７ｍＬ、０.４７３４ｍｍｏｌ、トルエン中１.０Ｍ溶液）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に室温で３時間にわたって添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空除去して、橙色の固体として粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：１０））により精製して、白色の固体として標記化合物を得た（０.４８９ｇ、１.２８ｍｍｏｌ、５４％）。
【０１０４】
標記化合物を、溶離溶媒としてヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）を流速１５ｍＬ／分で使用するＲａｉｎｉｎ Ａｕｔｏ−Ｐｒｅｐ Ｓｙｓｔｅｍでのキラル固定相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２５×５ｃｍカラム）によって評価した。キラル固定相ＨＰＬＣ分析により、該生成物がエナンチオマーの９０：１０混合物であることが判明した。
[α]D25＝＋１５５.２°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ3)；
Ｒｔ（多量、Ｓエナンチオマー）＝１０.０分；
Ｒｔ（少量、Ｒエナンチオマー）＝１２.８分；
ＭＳ [(＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ]：３８４ [Ｍ＋Ｈ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，J ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.４３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｃ21Ｈ18ＦＮＯ3Ｓ・０.１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ ６５.７８、Ｈ ４.７３、Ｎ ３.６５。測定値：Ｃ ６５.４７、Ｈ ４.７６、Ｎ ３.６４。
【０１０５】
実施例１４
トリフルオロメタンスルホン酸２−アセチル−４−フルオロフェニル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８.６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を５'−フルオロ−２'−ヒドロキシ−アセトフェノン（６.４ｇ、４１ｍｍｏｌ）のピリジン（６２ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で滴下した。該反応物を０℃〜周囲温度で一夜撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、えび茶色の液体（１１.９ｇ、１００％）を得た。該生成物をＫｕｇｅｌ−Ｒｏｈｒ蒸留によりさらに精製して、黄色油状物を得、それを放置して固化させた。
ＭＳ [(ＥＩ）ｍ／ｚ]：２８６ [Ｍ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ（ニート）ν：３１１５、３０８０、１７００、１５９０、１４８０、１４２０、１４１０、１２００、１１４０、８６０、８３０ｃｍ-1；
Ｃ9Ｈ6Ｆ4Ｏ4Ｓについての分析計算値：Ｃ ３７.７７、Ｈ ２.１１。測定値：Ｃ ３８.１０、Ｈ ２.０９。
【０１０６】
実施例１５
８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン
２−ヨードアニリン（５.１ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（６.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７.４ｇ、７５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンと複合した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１：１）（０.８ｇ、０.９ｍｍｏｌ）の固体混合物を脱ガスした（５×）。該反応物にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、生じた暗褐色の懸濁液を脱ガスした（５×）。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。反応物を1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣにより分析し、出発物質（２−ヨードアニリン）は存在していなかった。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸２−アセチル−４−フルオロフェニル（７.９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）およびさらなるジクロロメタンと複合した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１：１）（１.０ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）と一緒に添加した。反応混合物を数回脱ガスし、８５℃で１８時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）中に注いだ。該懸濁液をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：４））により精製して、薄黄色の固体として生成物を得た（１.３３ｇ、２７％）。
ＭＳ [(＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：２１２ [Ｍ＋Ｈ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７５（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ14Ｈ10ＦＮについての分析計算値：Ｃ ７９.６０、Ｈ ４.７７、Ｎ ６.６３。測定値：Ｃ ７９.３９、Ｈ ４.９３、Ｎ ６.５２。
【０１０７】
実施例１６
Ｎ−(４'−フルオロビフェニル−２−イル)−アセトアミド
２−ヨードアニリン（３２.６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（２０.８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１.５Ｌ）中溶液にジクロロメタンと複合した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（２.２０ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、５Ｎ）を添加した。反応混合物を還流させながら１２時間加熱し、周囲温度に冷却し、テトラヒドロフランを真空除去した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機相および水性相を分取し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の油状物をシリカゲルプラグで濾過した（酢酸エチル：ヘキサン（１：４））。真空濃縮後、得られた不純物含有４'−フルオロ−ビフェニル−２−イルアミンをジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２７.７ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５.５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.５５ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水性相をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０.１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、茶色の油状物を得た。トルエンを添加し、真空除去して（×３）、茶色の固体を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した（１９.０ｇを得た）。母液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル：ヘキサン（１：４））により精製して、さらなる物質（５.０ｇ）を得た。得られた純粋な標記化合物は無色の結晶性固体であった（２４.０ｇ、７０％）。融点１２３〜１２４℃。
ＭＳ [(ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：２３０ [Ｍ＋Ｈ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.２４（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２３（ｍ，８Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ14Ｈ12ＦＮＯについての分析計算値：Ｃ ７３.３５、Ｈ ５.２８、Ｎ ６.１１。測定値：Ｃ ７３.０９、Ｈ ５.２０、Ｎ ５.８９。
【０１０８】
実施例１７
８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン
Ｎ−(４'−フルオロビフェニル−２−イル)−アセトアミド（１８.５ｇ、８０.７ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２５０ｇ）と混合し、次いで、強く撹拌しながら１２０℃に４８時間加熱した。熱い反応混合物を氷上に注ぎ、均一になるまで強く撹拌した。濃水酸化アンモニウムをｐＨ＞９になるまで添加した。白色沈殿物が生じた。該混合物を濾過し、該白色固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて減少させて、茶色の固体を得た。該固体を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製して、白色結晶として８−フルオロ−６−メチルフェナントリジンを得た（１５.９ｇ、９４％）。融点９２〜９３℃。
ＭＳ [(ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：２１２ [Ｍ＋Ｈ]+；
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨz、ＣＤＣｌ3）δ：８.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.０，５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.６，２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５７（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ14Ｈ10ＦＮ・０.１０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ ７８.９３、Ｈ ４.８３、Ｎ ６.５７。測定値：Ｃ ７８.９０、Ｈ ４.５７、Ｎ ６.５８。
【０１０９】
実施例１８
(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
窒素下にて０℃に保持した水素化ホウ素ナトリウム（９.２８ ｇ、０.２４５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７２ｍＬ）中撹拌懸濁液に(Ｓ)−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリン（１６０ｇ、０.７４３ｍｏｌ；S. Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem. 28, 329(1991)に従って製造した）の無水テトラヒドロフラン（３７２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、溶媒を除去して、固体泡沫体（１６８ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（２７２ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却し、窒素下にて８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（１７.３ｇ、０.０８２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液で滴下処理した。反応の進行をＮＭＲによってモニターした。室温で４日後、変換は５０％に達した。さらなるＳ−ヒドリドトリス[１−(２−メチルプロピル)１,２−ピロリジンジカルボキシラト−Ｏ2]ボラート(１−)（上記に従って水素化ホウ素ナトリウム４.７ｇおよび(Ｓ)−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリン８１.６ｇから新しく製造した）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。室温で７日後、変換は１００％に達した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液を滴下した（２００ｍＬ）。該混合物を室温にし（８０分間にわたって）、次いで、酢酸エチル（１.２Ｌ）で希釈した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで、リン酸二水素カリウム飽和水溶液で洗浄した（２×２００ｍＬ）。有機層を３つに分け、各々を連続して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液／水（１：１（ｖ／ｖ））（２×４００ｍＬ）、水（１×４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液／水（１：１（ｖ／ｖ））（２×４００ｍＬ）、水（１×４００ｍＬ）およびブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄して(Ｓ)−Ｎ−イソブチルオキシカルボニルプロリンを除去した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、茶色の油状物２６.５７ｇを得、これをそれ以上精製せずにすぐに次工程に使用した。
【０１１０】
実施例１９
(Ｓ)−８−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
アルゴン下にて０℃に保持した実施例１８からの粗(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン（２６.５７ｇ）のジクロロメタン（２２１ｍＬ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（１３.７ｍＬ）を添加し、次いで、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１６.９ｇ）のジクロロメタン（１２６ｍＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。該溶液をリン酸二水素カリウム飽和水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、茶色の油状物（３７.８６ｇ）を得、これを、ヘキサン２０％酢酸エチルを用いてフラッシュシリカゲルプラグ（３００ｇ）で濾過して、エナンチオマーの８６：１４混合物であることが示された生成物２７.３ｇ（８６.９％）を得た。この物質をエタノール中３０％熱トルエン（約５ｍＬ／ｇ）１３６ｍＬに溶解した。該熱溶液をシード添加処理し、ゆっくりと室温に到達させた。針状結晶を回収し、エタノール中３０％トルエン（４×３ｍＬ）ですすぎ、次いで、ヘキサン（２×２０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、標記化合物１５.５ｇ（(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジンに基づいて４９％）を得た。融点１８１〜１８５℃。該化合物を、移動相としてヘキサン−イソプロパノール（９０：１０）を流速１ｍＬ／分で使用するＨＰ−１１００でのキラル固定相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２５×０.４６ｃｍカラム）により分析した。該分析により、該物質がエナンチオマーの９９.７５：０.２５混合物であることが判明した。
[ａ]D25＝＋２３９.５（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）
Ｒｔ（多量、Ｓエナンチオマー）＝９.２８４分
Ｒｔ（少量、Ｒエナンチオマー）＝１２.２４３分
ＭＳ [(＋)ＥＳＩ，ｍ／ｚ]：３８４.１０ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃ21Ｈ18ＦＮＯ3Ｓについての分析計算値：Ｃ ６５.７８、Ｈ ４.７３、Ｎ ３.６５。測定値：Ｃ ６５.４４、Ｈ ４.７０、Ｎ ３.４４。
【０１１１】
実施例２０
(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
窒素下にて０℃に保持した水素化ホウ素リチウム（８.２５ｇ、０.３７８ｍｏｌ）のトルエン（９４.７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９.４６ｍＬ）の混合液中撹拌懸濁液にクロロトリメチルシラン（９６.１ｍＬ）を滴下した。さらにテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびトルエン（１０５ｍＬ）を添加してガラス器具をすすいだ。室温で(Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（５６.８ｍＬ）を滴下した。該混合物を０℃に冷却し、固体８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（４０ｇ、０.１８９ｍｏｌ）を２つに分けてそれぞれ１０分間および５分間にわたって添加した。冷却浴を外し、フラスコ壁をトルエン（６０ｍＬ）ですすぎ、茶色のスラリーを室温で撹拌した。一定間隔でアリコートを採取し、反応の進行をモニターした。８日後、変換は９７％に達した。該反応混合物を０℃に冷却し、発泡を制御するために強く撹拌しながら１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で滴下処理した。酢酸エチルを添加し（８００ｍＬ）、次いで、さらに１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）を添加し、次いで、メタノール（３００ｍＬ）を添加して、沈殿物を再溶解した。層を分取し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物３８.４ｇ（収率９５％）を得た。
ＭＳ [(＋)ＥＳＩ，ｍ／ｚ]：２１４.０８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１１２】
実施例２１
(Ｓ)−８−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン
実施例２０の(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジン（３８.４ｇ）および４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（３７.２ｇ）から出発して、実施例１９の方法に従って標記化合物を製造した。粗生成物（６５.６ｇ）を、２０〜２５％ヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルプラグ（１Ｋｇ）での濾過により精製して、生成物５４.１（収率７８.４％）を得た。該物質（５４.１ｇ）をエタノール中３０％熱トルエンから２回再結晶した。該溶液をシード添加処理し、室温に冷却した。約３時間後、結晶性固体を回収し、エタノール中３０％トルエン（１×１５ｍＬ）およびヘキサン（２×１５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、標記化合物２７.１ｇ（(Ｓ)−８−フルオロ−６−メチル−５,６−ジヒドロフェナントリジンに基づく収率３９.３％）を得た。該化合物を、移動相としてヘキサン−イソプロパノール（９０：１０）を流速１ｍＬ／分で使用するＨＰ１１００でのキラル固定相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２５×０.４６ｃｍカラム）により分析した。該分析により、該物質がエナンチオマーの９８.７：１.３混合物であることが判明した。
[a]D25＝＋２４６.７４（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）
Ｒｔ（多量、Ｓエナンチオマー)＝７.８５４分
Ｒｔ（少量、Ｒエナンチオマー)＝９.０２７分
ＭＳ [(＋)ＥＳＩ，ｍ／ｚ]：３８４.０７ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１１３】
実施例２２
４−｛[(６Ｓ)−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５(６Ｈ)−イル]スルホニル｝フェニルスルファメート
０℃に冷却した４−｛[(６Ｓ)−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５(６Ｈ)−イル]スルホニル｝フェノール（１.１１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中撹拌溶液に塩化スルファモイル（１.３９ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温に加温し、１６時間撹拌を続けた。水（１００ｍＬ）を添加し、反応容器の内側に白色沈殿物が沈着した。水を除去し、フラスコをさらに水で洗浄した。白色固体をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中３０％〜５０％メチルtert−ブチルエーテルの勾配液で溶離するシリカゲル（９０ｇ）を予め充填したＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０ Ｍｉカラムでの分取液体クロマトグラフィー処理により精製して、白色固体として標記化合物（１.１６ｇ、８７％）を得た。融点１６５.５〜１６７.３℃
ＭＳ [(＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：４４９ [Ｍ＋Ｈ]+；
ＭＳ [(−ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：４４７ [Ｍ−Ｈ]-；
ＨＲＭＳ [(＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ]：４４９.０６２８９ [Ｍ＋Ｈ]+。Ｃ20Ｈ17ＦＮ2Ｏ5Ｓ2についての計算値：４４９.０６３５７；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.１６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、５.４９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.２，２.９，２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，２Ｈ）；
Ｃ20Ｈ17ＦＮ2Ｏ5Ｓ2についての分析計算値：Ｃ ５３.５６；Ｈ ３.８２；Ｎ ６.２５。測定値：Ｃ ５３.４７；Ｈ ３.８２；Ｎ ６.１０。
[α]D25＝＋２１１°（ｃ＝１０.０ｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ3）
【０１１４】
本発明の好ましい化合物は、古典的エストロゲンについて見られる子宮および乳房細胞増殖を刺激することなく慢性炎症性疾患の治療および予防に有用な選択的抗炎症性化合物である。
【０１１５】
好ましい化合物は、骨粗鬆症の治療または阻害、および個々の新しい骨組織の形成と古い組織の吸収の不均衡に起因して正味の骨量損失に至る骨脱灰の阻害に有用である。かかる骨の減少は、様々な個体、特に、閉経後の女性、両側の卵巣を摘出した女性、長期に及ぶコルチコステロイド療法を受けているかまたは受けた個体、性腺発育障害を持っている個体、およびクッシング症候群にかかっている個体に生じる。歯および口腔の骨を含む骨の置換に対する特別なニーズはまた、骨折した個体、骨構造に欠陥のある個体および骨に関する外科手術および／またはプロテーゼの移植を受けている個体においてこれらの化合物を使用して取り組まれ得る。好ましい用途としては、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰質脱失、多発性骨髄腫、および骨組織に有害な影響を及ぼす他の癌の形態の治療または阻害が挙げられる。
【０１１６】
本発明の好ましい化合物はまた、脳において活性であり、したがって、アルツハイマー病、認識衰退、性欲減退、老年性認知症、神経変性障害、うつ病、不安、不眠症、統合失調症および不妊症の阻害または治療に有用である。かかる化合物は、好ましくは、糸球体硬化、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸の癌、ＣＮＳ癌、例えば、神経膠腫または星状芽細胞腫を包含する良性または悪性異常組織増殖の治療または阻害に有用でもある。
【０１１７】
本発明の好ましい化合物は、心保護的であり、抗酸化剤であり、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ(ａ)およびＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症、高脂血症、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄および血管痙攣の阻害または治療、ならびに免疫介在性血管疾患に至る細胞事象からの血管壁損傷の阻害に有用である。
【０１１８】
好ましい用途はまた、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型大腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再灌流障害（例えば、脳卒中、移植片拒絶反応、心筋梗塞など）、喘息、巨細胞性大動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび敗血症を包含する、炎症または自己免疫疾患に関連する障害の治療を含む。
【０１１９】
好ましい化合物のさらなる代表的用途としては、白内障、ブドウ膜炎および黄斑変色を包含する眼疾患の治療または阻害、ならびに老化、脱毛症および座瘡のような皮膚状態の治療が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、ＩＩ型糖尿病のような脂質代謝の代謝障害、食欲（例えば、拒食症および過食症)の治療または阻害；遺伝性出血性毛細管拡張症、機能不全性子宮出血のような出血性障害の治療または阻害、および出血性ショックとの戦い；および／または白血病、子宮内膜切除、慢性腎もしくは肝疾患または凝固疾患もしくは障害のような無月経が有利である病態において有用である。
【０１２１】
本明細書で引用した全ての特許、刊行物および他の文献は、出典明示によりその全体として本明細書の記載とする。
【国際調査報告】
2008503482.tif 000062
2008503482.tif 000063