(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008540479.tif 000039（式中、Ａｒ、Ａ、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書中に定義された通りである。）の四環式チエノピロール化合物及びこれらの医薬的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物並びにＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のためのこれらの使用に関する。
2008540479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540479.tif 000028
［式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、この環は、基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されており、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され又は
Ｒｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され又は
Ｒｅ及びＲｆは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており又は
Ｑ１及びＱ２は、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の原子の環を形成することができ、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ａは、Ｃ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり又は
Ａは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、ここで、前記環は、二重結合を含有していてよく及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有していてよく又は
Ａは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり及び
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｄ１及びＤ２の一方はＳであり及び他方はＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、
Ｒ２は、水素であり、ヒドロキシ又はハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３アリールオキシであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され、
点線は、Ｃ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２とＣＲ１との間の結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５又はＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシから選択され又は
Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、４から７員の、炭素環若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔであり、
Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）によって場合により置換された、水素、Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子又は基、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有していてよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｈｅｔ又はＮＲｍＲｎであり、ここで、Ｈｅｔは前記定義された通りであり、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、
ここでＲ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＮＲｏＲｐによって場合により置換されており、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
ここでＲ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルによって場合により置換されており又は
Ｒ３、Ｒ４及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｗ及びＺは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−及びＮＲ１０から選択され、
Ｘ及びＹは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−及びＮＲ１４から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０個、１個又は２個は結合であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され、ここで、ＨｅｔはＣ１−６アルキルによって場合により置換されており、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９及び（ＣＨ２）１−４ＯＲ１８から選択され又は
Ｒ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され又は
Ｒ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよい。］
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉｏ）：
【化２】
2008540479.tif 000029
［式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、この環は、基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されており、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され又は
Ｒｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され又は
Ｒｅ及びＲｆは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており又は
Ｑ１及びＱ２は、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の原子の環を形成することができ、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ａは、Ｃ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり又は
Ａは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、ここで、前記環は、二重結合を含有していてよく及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有していてよく又は
Ａは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり及び
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｄ１及びＤ２の一方はＳであり及び他方はＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、
Ｒ２は、水素であり、ヒドロキシ又はハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３アリールオキシであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され、
点線は、Ｃ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２とＣＲ１との間の結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５又はＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシから選択され又は
Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、４から７員の、炭素環若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔであり、
Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒｑ及びＲｒは、水素であり、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）によって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子又は基、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有していてよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｈｅｔ又はＮＲｍＲｎであり、ここで、Ｈｅｔは前記定義された通りであり、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、
ここでＲ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＮＲｏＲｐによって場合により置換されており、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
ここでＲ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルによって場合により置換されており又は
Ｒ３、Ｒ４及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｗ及びＺは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−及びＮＲ１０から選択され、
Ｘ及びＹは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−及びＮＲ１４から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０個、１個又は２個は結合であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され又は
Ｒ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され又は
Ｒ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよい。］
の請求項１に記載の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５員又は６員の芳香族環であり、この環が、請求項１に記載の基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ１がＳであり、Ｄ２がＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が請求項１に記載の通りである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、前記ヘテロアリール基が、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、Ｒ３及びＲ４が請求項１に記載の通りである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が請求項１に記載の通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が請求項１に記載の通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５が請求項１に記載の通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５が請求項１に記載の通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008540479.tif 000030
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ａ及びＡｒは、請求項１に記載の通りである。）
の請求項１に記載の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉａａ）：
【化４】
2008540479.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱ１は、請求項１１に記載の通りである。）
の請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2008540479.tif 000032
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、請求項１に記載の通りである。）
の請求項１に記載の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉａｂ）：
【化６】
2008540479.tif 000033
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１３に記載の通りである。）
の請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化７】
2008540479.tif 000034
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に記載の通りであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。）
の請求項１に記載の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
実施例及び表中に名称を記載した請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
ヒト又は動物に於ける、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体を伴う、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
更に、ウイルス感染の治療のための１種以上の他の医薬、例えば、抗ウイルス薬又は免疫調節薬、例えば、α−、β−若しくはγ−インターフェロンを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾病を治療若しくは予防する方法であって、この状態に罹っているヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）被検者に、請求項１９若しくは請求項２０に記載の医薬組成物又は請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物若しくはこれらの医薬的に許容される塩の治療的又は予防的有効量を投薬することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、１種以上の医薬的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
（ａ）ＺがＣＨ２であり、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１４である場合、
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2008540479.tif 000035
（式中、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、メチル及びエチルから選択され、Ｐ１は、適切な保護基である。）
との反応、続く内部閉環による、
（ｂ）ＺがＯであり、Ｗ及びＹがＣＨ２であり、ＸがＣ＝Ｏである場合、式（ＩＶ）：
【化９】
2008540479.tif 000036
（式中、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、請求項１に記載の通りである。）
の化合物の内部閉環、続く酸化による、
（ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１４である場合、
式（Ｖ）：
【化１０】
2008540479.tif 000037
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、請求項１に記載の通りであり、Ｐ２及びＰ３は、適切な保護基である。）
の化合物の内部閉環による、
（ｄ）ＺがＣＨＲ１０であり、ＹがＣＨＲ１４であり、ＸがＣＨ２であり、Ｗが−（ＣＨ２）（ｎ−１）−である場合、
式（ＶＩ）：
【化１１】
2008540479.tif 000038
（式中、ｎは１から３であり、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１４は、請求項１に記載の通りである。）
の化合物の閉環メタセシス、続く新たに生成された二重結合の加工による、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四環式チエノピロール化合物、これらを含有する医薬組成物、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療に於けるこれらの使用並びにこのような化合物及び組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染が原因である。ＨＣＶ感染のための適切な治療は未だ存在しないが、哺乳動物、特にヒトに於けるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であろうと信じられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２３８１９（Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ）には、チエノピロール誘導体並びにＣ型肝炎感染の治療及び予防に於けるこれらの使用が開示されている。しかしながら、四環式チエノピロール誘導体は開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１２】
2008540479.tif 000003
［式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、この環は、基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されており、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され又は
Ｒｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され又は
Ｒｅ及びＲｆは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており又は
Ｑ１及びＱ２は、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の原子の環を形成することができ、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ａは、Ｃ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり又は
Ａは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、ここで、該環は、二重結合を含有していてよく及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有していてよく又は
Ａは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり及び
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｄ１及びＤ２の一方はＳであり及び他方はＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、
Ｒ２は、水素であり、ヒドロキシ又はハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３アリールオキシであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され、
点線は、Ｃ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２とＣＲ１との間の結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５又はＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシから選択され又は
Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、４から７員の、炭素環若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔであり、
Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒｑ及びＲｒは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）によって場合により置換された、水素、Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子又は基、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有していてよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｈｅｔ又はＮＲｍＲｎであり、ここで、Ｈｅｔは前記定義された通りであり、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、
ここでＲ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＮＲｏＲｐによって場合により置換されており、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
ここでＲ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルによって場合により置換されており又は
Ｒ３、Ｒ４及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｗ及びＺは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−及びＮＲ１０から選択され、
Ｘ及びＹは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−及びＮＲ１４から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０個、１個又は２個は結合であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され、ここで、ＨｅｔはＣ１−６アルキルによって場合により置換されており、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９及び（ＣＨ２）１−４ＯＲ１８から選択され又は
Ｒ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され又は
Ｒ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよい。］
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
一つの実施形態に於いて、本発明は、式（Ｉｏ）：
【０００７】
【化１３】
2008540479.tif 000004
［式中、Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、この環は、基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されており、
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され又は
Ｒｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルコキシから選択され又は
Ｒｅ及びＲｆは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており、
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲン又はヒドロキシによって場合により置換されており又は
Ｑ１及びＱ２は、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子によって結合されて、４から７個の原子の環を形成することができ、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ａは、Ｃ３−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニルであり又は
Ａは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、ここで、該環は、二重結合を含有していてよく及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２若しくはＮＨ部分を含有していてよく又は
Ａは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり及び
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｄ１及びＤ２の一方はＳであり及び他方はＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、
Ｒ２は、水素であり、ヒドロキシ又はハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３アリールオキシであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され、
点線は、Ｃ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２とＣＲ１との間の結合を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、
Ｒ３は、水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５又はＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒｊ及びＲｋは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシから選択され又は
Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、４から７員の、炭素環若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒ、アリール、ヘテロアリール又はＨｅｔであり、
Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒｑ及びＲｒは、水素であり、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）によって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子又は基、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを含有していてよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又は（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｈｅｔ又はＮＲｍＲｎであり、ここで、Ｈｅｔは前記定義された通りであり、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は水素又はＣ１−４アルキルであり、
ここでＲ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＮＲｏＲｐによって場合により置換されており、ここで、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
ここでＲ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｃ１−４アルキルによって場合により置換されており又は
Ｒ３、Ｒ４及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、ここで、該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されており、
Ｗ及びＺは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−及びＮＲ１０から選択され、
Ｘ及びＹは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−及びＮＲ１４から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０個、１個又は２個は結合であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３Ｒ１６Ｒ１７及びＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され又は
Ｒ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよく、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され又は
Ｒ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、Ｏ若しくはＳから選択された１または２個以上のヘテロ原子又は基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ若しくはＮＣ１−４アルキルを場合により含有していてよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されていてよい。］
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の一つの実施形態に於いて、Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を場合により含有する、５員又は６員の芳香族環であり、この環は、前記定義された通りの基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されている。
【０００９】
好ましくは、Ａｒは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された１個又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員又は６員の芳香族環、例えば、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルであり、この環は、前記定義された通りの基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換されている。更に好ましくは、Ａｒは、前記定義された通りの基Ｑ１及びＱ２によって場合により置換された、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル又は３−チエニルであり、特にフェニル又は２−チエニルである。
【００１０】
好ましくは、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）アリール又はＯ（ＣＨ２）ヘテロアリールである。更に好ましくは、Ｑ１は、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｏ（ＣＨ２）フェニル又はＯ（ＣＨ２）ピリジルである。
【００１１】
好ましくは、Ｑ２は存在しない。
【００１２】
別の実施形態に於いて、Ａは、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換されている。好ましくは、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシによって場合により置換された、Ｃ３−８シクロアルキル、更に好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、更に好ましくはシクロヘキシルである。
【００１３】
好ましくは、Ａは、置換されていないか又はフッ素、塩素、メチル又はメトキシ、特にフッ素によって置換されている。更に好ましくは、Ａは置換されていない。
【００１４】
別の実施形態に於いて、Ｄ１はＳであり、Ｄ２はＣ−（ＣＨ２）０−３Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は前記定義された通りである。好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又は（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。更に好ましくは、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルである。特に、Ｒ２は、水素又はメチルである。更に特に、Ｒ２は水素である。
【００１５】
別の実施形態に於いて、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、該ヘテロアリール基は、ヒドロキシ又はフッ素によって場合により置換されており、Ｒ３及びＲ４は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６又はＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５であり、ここで、該オキサジアゾリル基は、ヒドロキシによって場合により置換されており、Ｒ５及びＲ６は、前記定義された通りである。更に好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は前記定義された通りである。最も好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ８又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲｍＲｎである。特に、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００１６】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ４が（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５であるとき、好ましくは、Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、４から７員の炭素環を形成し、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｒであり、ここでＲｑ及びＲｒは、前記定義された通りである。更に好ましくは、Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＨＲｒであり、ここでＲｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈによって場合により置換された、Ｃ１−６アルキル又はアリールである。最も好ましくは、Ｒｊ及びＲｋは、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＨＲｒであり、ここでＲｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ又は（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ２Ｈによって場合により置換された、アリールである。特に、Ｒ１は、
【００１７】
【化１４】
2008540479.tif 000005
である。
【００１８】
別の実施形態に於いて、Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｗは、結合又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。更に好ましくは、Ｗは、結合、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは結合又は−ＣＨ２−である。
【００１９】
別の実施形態に於いて、Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−又はＮＲ１０である。更に好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＮＨである。最も好ましくは、Ｚは結合、Ｏ又は−ＣＨ２−である。
【００２０】
別の実施形態に於いて、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、ＣＨＮＨＲ１６、−ＣＨＮ（Ｃ１−４アルキル）２又はＣＨ−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、前記定義された通りである。更に好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、ＣＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ−Ｏ
【００２１】
【化１５】
2008540479.tif 000006
又はＣＨＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１８及びＲ１９は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｒ１８及びＲ１９は、共にＣＨ３であるか又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成する。
【００２２】
別の実施形態に於いて、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｙは、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４である。更に好ましくは、Ｙは、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ（Ｏ−（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７）−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２によって場合により置換されたＮ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔである。適切なＹ基の例には、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、
【００２３】
【化１６】
2008540479.tif 000007
が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物の一つの好ましいグループは、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１７】
2008540479.tif 000008
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ａ及びＡｒは、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
の化合物及びこの医薬的に許容される塩である。
【００２６】
一つの実施形態に於いて、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａａ）：
【００２７】
【化１８】
2008540479.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱ１は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
を有する。
【００２８】
好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ又は−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、式（Ｉ）に関連して前記定義された通りである。更に好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７又はＣＨＮＨＲ１６であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９又はＣＨＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１８及びＲ１９は、前記定義された通りである。好ましくは、Ｒ１８及びＲ１９は、共にＣＨ３であるか又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル環、特にピロリジニル環を形成する。
【００２９】
好ましくは、Ｙは、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ（Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７）−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２によって場合により置換されたＮ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔである。適切なＹ基の例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、
【００３０】
【化１９】
2008540479.tif 000010
が含まれる。
【００３１】
好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ又は−ＣＲ１０Ｒ１１−である。最も好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ又は−ＣＨ２−である。
【００３２】
好ましくは、Ｑ１は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ハロゲン又は不存在である。更に好ましくは、Ｑ１は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）２アリール、Ｏ（ＣＨ２）２ヘテロアリール、ハロゲン又は不存在である。最も好ましくは、Ｑ１は、メトキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、フッ素、塩素又は不存在である。
【００３３】
本発明の化合物の他の好ましいグループは、式（Ｉｂ）：
【００３４】
【化２０】
2008540479.tif 000011
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
の化合物及びこの医薬的に許容される塩である。
【００３５】
好ましくは、Ｗは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｗは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｗは−ＣＨ２−である。
【００３６】
好ましくは、Ｘは、−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００３７】
好ましくは、Ｙは、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｙは、ＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｙは、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である。特に、ＹはＮ（ＣＨ３）である。
【００３８】
好ましくは、Ｚは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｚは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ４は（ＣＨ２）０−３（ＣＲｊＲｋ）０−１Ｒ５であり、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲ５は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＲｊＲｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｒであり、ここで、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｑ及びＲｒは、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。特に、Ｒ１は、
【００４０】
【化２１】
2008540479.tif 000012
（式中、Ｒｒは、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
である。Ｒ１の例には、
【００４１】
【化２２】
2008540479.tif 000013
が含まれる。
【００４２】
他の実施形態に於いて、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａｂ）：
【００４３】
【化２３】
2008540479.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
を有する。
【００４４】
好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００４５】
好ましくは、ＹはＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｙは、Ｎ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、ＹはＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えば、Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。
【００４６】
好ましくは、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００４７】
本発明の別の実施形態に於いて、式（Ｉｃ）：
【００４８】
【化２４】
2008540479.tif 000015
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）に関連して定義された通りであり、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。）
の化合物及びこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４９】
好ましくは、Ｗは−ＣＨ２−である。
【００５０】
好ましくは、Ｘは、結合、−ＣＨ２−又は−ＣＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。更に好ましくは、Ｘは、結合又は−ＣＨ（ＮＲ１６Ｒ１７）−であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。最も好ましくは、Ｘは、結合又は−ＣＨ（Ｎ［Ｃ１−４アルキル］２）−、例えば、−ＣＨ（Ｎ［ＣＨ３］２）−である。
【００５１】
好ましくは、ＹはＯ又は−ＣＨ２−である。
【００５２】
好ましくは、Ｚは結合又はＯである。
【００５３】
式（Ｉ）又は全ての置換基に於いて、任意の変数が２回以上生じるとき、それぞれの発生でのこの定義は、全ての他の発生でのこの定義に独立である。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００５５】
本明細書に於いて参照されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表すことができる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであってよい。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニルの例には、ビニル及びアリルが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アリール」は、炭素環式芳香族環を意味する。適切なアリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員のヘテロ芳香族環系を意味する。このような基の特別の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれる。
【００６０】
化合物又は基が「場合により置換された」として記載される場合、１個以上の置換基が存在してよい。更に、任意の置換基は、これらが種々の方法で、直接的に又は結合基（下記のものがこの例である、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、ウレア、チオウレア及びウレタン）を介して置換している、化合物又は基に結合することができる。適切なとき、任意の置換基は、それ自体、他の置換基によって置換されていてよく、後者は、前者に直接的に又は結合基、例えば、上記に例示したものを介して結合されている。
【００６１】
本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例及び表中に名称を記載したもの及びこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００６２】
医薬に於いて使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の製造に於いて有用である。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸の溶液と混合することによって生成させることができる。アミン基の塩は、また、この中でアミノ窒素原子が、適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を有する、第四級アンモニウム塩を含んでいてよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの適切な医薬的に許容される塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩が含まれてよい。
【００６３】
この塩は、従来の手段により、例えば、生成物の遊離塩基形を、この中で塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される溶媒、例えば、水中で、適切な酸の１当量以上と反応させることにより又は適切なイオン交換樹脂上で、存在する塩のアニオンを他のアニオンで交換することにより生成させることができる。
【００６４】
本発明には、この範囲内に、前記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の必要とされる化合物に容易に転化できる、式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００６５】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子を越えた改良された送達特性を有する、生物学的に活性の物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、幾つかの代謝工程、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果としてであってよい。
【００６６】
本発明には、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及びこの塩、例えば水和物が含まれる。
【００６７】
本発明には、また、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の、任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体が含まれる。全てのこのような異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００６８】
本発明は、更に、治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００６９】
他の態様に於いて、本発明は、ヒト又は動物に於ける、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための医薬の製造のための、前記定義された通りの式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と関連して、前記定義された通りの式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図する投薬方法に依存して、任意の適切な剤形であってよい。例えば、経口投薬のための錠剤、カプセル剤若しくは液剤又は非経口での投薬のための水剤若しくは懸濁剤の剤形であってよい。
【００７１】
医薬組成物には、場合により、また、ウイルス感染の治療のための１種以上の他の医薬、例えば、抗ウイルス薬又は免疫調節薬、例えば、α−、β−若しくはγ−インターフェロンが含まれている。
【００７２】
別の態様に於いて、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾病を治療若しくは予防する方法であって、この状態に罹っているヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）被検者に、前記の医薬組成物又は前記定義された通りの式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの医薬的に許容される塩の治療的又は予防的有効量を投薬することを含む方法を提供する。「有効量」は、被検者に利益を起こすために又は少なくとも被検者の状態に於ける変化を起こすために十分な量を意味する。
【００７３】
化合物を投薬する用量割合は、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投薬の方式及び時間、排泄の割合、医薬組合せ、特定の状態の酷度並びに治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存する。適切な用量レベルは、２から５回より多い経口用量で、約０．０２から５又は１０ｇ／日のものであってよい。例えば、１日当たり１から３回で、体重１ｋｇ当たり化合物１０から５０ｍｇの投薬が適切である。適切な値は、日常的試験によって選択可能である。この化合物は、単独で又は同時に若しくは逐次的に、他の治療と組み合わせて投薬することができる。例えば、これは、当業者に公知である、抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて投薬することができる。これは、経口、静脈内、皮膚及び皮下を含む、如何なる適切な経路によっても投薬することができる。これは、適切な部位に直接的に又はこれが特別の部位、例えば、或る種の細胞を標的にする方法で投薬することができる。適切な標的方法は既知である。
【００７４】
本発明の追加の態様は、前記定義された通りの式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、１種以上の医薬的に許容される添加剤、希釈剤若しくは担体及び／又は１種以上の他の治療的に若しくは予防的に活性の薬物と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７６】
一般的方法（ａ）に従って、式中、ＺがＣＨ２であり、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化２５】
2008540479.tif 000016
（式中、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りであり、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、メチル及びエチルから選択され、Ｐ１は、適切な保護基である。）
との反応、続く内部閉環によって製造することができる。この反応は、便利には、穏和な還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール中で実施することができる。
【００７８】
一般的方法（ｂ）に従って、式中、ＺがＯであり、Ｗ及びＹがＣＨ２であり、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００７９】
【化２６】
2008540479.tif 000017
（式中、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。）
の化合物の内部閉環、続く酸化によって製造することができる。この反応は、便利には、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で実施することができる。
【００８０】
一般的方法（ｃ）に従って、式中、ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＮＲ１４である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００８１】
【化２７】
2008540479.tif 000018
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ１４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りであり、Ｐ２及びＰ３は、適切な保護基である。）
の化合物の内部閉環によって製造することができる。Ｐ２及びＰ３の正確な性質に依存して、脱保護は、塩基性又は酸性条件下で達成することができ、次いで得られる酸を、ペプチドカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩを使用して、アミンにカップリングさせる。その代わりに、Ｐ３がアルキル基、特にメチルであり、Ｐ２が存在しない場合、環化は、適切な塩基、例えば、ナトリウムメトキシドを使用して、適切な溶媒、例えば、メタノール中で達成することができる。
【００８２】
一般的方法（ｄ）に従って、式中、ＺがＣＨＲ１０であり、ＹがＣＨＲ１４であり、ＸがＣＨ２であり、Ｗが−（ＣＨ２）（ｎ−１）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【００８３】
【化２８】
2008540479.tif 000019
（式中、ｎは１から３であり、Ｄ１、Ｄ２、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１０及びＲ１４は、式（Ｉ）に於けるように定義される。）
の化合物の閉環メタセシス、続く新たに生成された二重結合の加工によって製造することができる。この反応は、便利には、閉環メタセシス触媒（例えば、ルテニウム触媒）の存在下で実施することができる。
【００８４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、当分野で公知であるか又は例えば、添付するスキーム及び実施例に記載した手順又は容易に明らかである代替の手順を使用して、当業者に周知である従来の方法論によって製造することができる。
【００８５】
適切な手順の更に詳細なことを、添付するスキーム及び実施例に示す。例えば、式（Ｉ）の化合物は、当分野で周知である合成方法論を使用して、式（Ｉ）の他の化合物に転化させることができる。
【００８６】
従って、例えば、式中、Ｒ１がＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中でＢＢｒ３による又は適切な溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ及び／若しくはメタノール中で、水の存在下で、ＫＯＨ若しくはＮａＯＨによる処理による、エステルのカルボン酸への転化によって、式中、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８７】
更に、式中、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、カップリング剤、例えば１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び脱水剤、例えばＤＭＡＰの存在下で、カルボン酸をＨＮＲ３Ｒ４と反応させることによって、式中、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８８】
あるいは、式中、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及び脱水剤、例えばＨＡＴＵの存在下で、カルボン酸をＲ３Ｒ４ＮＨ２＋Ｃｌ−アミニウムクロリド塩と反応させることによって、式中、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８９】
更に、式中、ＸがＣ＝Ｏである化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、ボラン試薬、例えばＢＨ３・Ｍｅ２Ｓによるオキソ基の還元によって、式中、ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００９０】
また、式中、ＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、脱プロトン化試薬、例えば水素化ナトリウムの存在下で、Ｒ１４−Ｃｌとの反応によって、式中、ＹがＮＲ１４である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００９１】
一般的合成スキーム
一般的に、５個の合成スキームを、式（Ｉ）の化合物を得るために使用した。
【００９２】
方法Ａ
【００９３】
【化２９】
2008540479.tif 000020
【００９４】
５−ブロモチエノピロール中間体（ＷＯ２００５／０２３８１９に記載されているようにして製造した。）を、チエノピロール窒素上で官能化して、前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を、つなぎ鎖の要素Ｗ／Ｘのいずれか又は両方に導入した。次いで、Ｐｄ仲介クロスカップリング方法論（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅら）によって、Ｃ５芳香族基保有前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を、つなぎ鎖の要素Ｚ／Ｙのいずれか又は両方にした。官能基操作、続く閉環によって、四環式系を得た。次いで、エステル脱保護によって、チエノピロールカルボン酸を得た。
【００９５】
方法Ｂ
【００９６】
【化３０】
2008540479.tif 000021
【００９７】
Ｃ５芳香族基を、最初に、Ｐｄ仲介クロスカップリング方法論（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅら）によって導入した。次いで、つなぎ鎖が作られ、チエノピロール窒素上での環化により、最後に環を閉じた。次いで、エステル脱保護によって、チエノピロール窒素につながれたＣ５芳香族基を有する、チエノピロールカルボン酸を得た。
【００９８】
方法Ｃ
【００９９】
【化３１】
2008540479.tif 000022
【０１００】
方法Ａ及び方法Ｂから生じた縮合四環式中間体を、つなぎ鎖内での官能基の操作に付し、その後、エステル脱保護により、Ｃ５−つなぎチエノピロールカルボン酸を得た。
【０１０１】
方法Ｄ
【０１０２】
【化３２】
2008540479.tif 000023
【０１０３】
方法Ａ−Ｃから生じたＣ５−つなぎチエノピロールカルボン酸を、カルボキシラート官能基の操作により更に誘導して、カルボキシ代替物又はカルボキサミドを有する化合物を得た。
【０１０４】
方法Ｅ
【０１０５】
【化３３】
2008540479.tif 000024
【０１０６】
Ｃ５芳香族基を、最初に、Ｐｄ仲介クロスカップリング方法論（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅら）によって導入した。このカップリングのために必要なビニルアレーンが入手できなかった場合、対応するホルミルアレーンを使用して、続いて加工することができた。次いで、チエノピロール窒素を、ω−ハロゲンアルク−１−エンによってアルキル化した。閉環メタセシス触媒の存在下での環化によって環式系が得られた。次いで、新たに形成された二重結合を加工して、適切な官能基を得、次いで、更に加工した。次いで、エステル脱保護によって、チエノピロール窒素につながれたＣ５芳香族基を有するチエノピロールカルボン酸が得られた。
【０１０７】
上記の合成系列のいずれの間にも、関連する分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが、必要である及び／又は望ましい。これは、従来の基を保護する手段、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載されているものによって達成することができる。この保護基は、当分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
【０１０８】
本発明を、下記の限定されない実施例によって、更に示す。
【０１０９】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイに於いて（例（ｉ））及び細胞ベースサブゲノム複製アッセイ（ｃｅｌｌ  ｂａｓｅｄ  ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（例（ｉｉ））に於いて、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。この化合物は、一般的に、酵素アッセイに於いて５μＭよりも低いＩＣ５０を有し、幾つかの例は、細胞ベースアッセイに於いて２μＭよりも低いＥＣ５０を有している。表中に名称を記載した化合物及び実施例は、ＡＣＤＬａｂｓからのソフトウエア（バージョン６．０）を使用して生じさせた。
【０１１０】
（ｉ）インビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
２１Ｃ末端残渣（残渣１−５７０）を欠くＮＳ５Ｂタンパク質をコードするＨＣＶ−ＢＫ  ｃＤＮＡ配列を、Ｔ７プロモーターのｐＴ７．７ベクター下流中及びＴ７ファージの遺伝子１０タンパク質の第一ＡＴＧを有するフレーム内でクローン化した。精製手順を単純化するために、Ｃ末端ＨｉｓＴａｇを添加した。Ｅ．ｃｏｌｉＢＬ２１（ＤＥ３）に於ける発現を、文献に記載されているように実施した（Ｔｏｍｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＧＶ（２０００），８１，７５９）。細菌を、標準ＬＢ培地中で、６００ｎｍで０．８の吸光度まで３７℃で成長させた。次いで、培養基の温度を１８℃まで低下させ、発現を、０．４ｍＭ  ＩＰＴＧで更に２３時間誘導した。全ての続く精製工程を４℃で実施した。細胞を採取し、ＰＢＳ（２０ｍＭ  Ｎａ−リン酸塩［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄し、ｌｙｓｉｓ緩衝液１００ｍｌ／培養基１リットル中に再懸濁し、モデル１１０Ｓミクロフルイダイザーで崩壊させた。ｌｙｓｉｓ緩衝液には、１０ｍＭトリス［ｐＨ８．０］、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．１％  ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｉｎａｌｃｏ；ｎ−ＯＧ）、コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）（商標）プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｒｏｃｈｅ）が含有されていた。１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を添加した後、抽出液を、ＤＮａｓｅＩのｍｌ毎０．５単位で３０分間温置した。不溶性物質を、ソルバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）ＳＳ３４ローター内で１５，０００ｒｐｍで６０分間の遠心分離によってペレット化した。透明になった上澄み液を、グリセロールを欠くｌｙｓｉｓ緩衝液中で平衡化させたＤＥＡＥ−セファロースＦＦ樹脂の培養基のリットルｓ５０ｍｌで、４５分間回分式で温置した。ＤＥＡＥ−セファロースからの流動物を、０．３Ｍ  ＮａＣｌにまで希釈し、Ａ緩衝液＋１０ｍＭイミダゾール（Ａ緩衝液：１０ｍＭトリス［ｐＨ８．０］、２０％グリセロール、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％  ｎ−ＯＧ、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール）と平衡化させたＮｉ−ＮＴＡスーパーフロー（Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ）カラム（Ｑｉａｇｅｎ；３ｍｌ／培養基のリットル）上に担持させ、Ａ緩衝液中の５０から５００ｍＭイミダゾール勾配で溶離した。ピーク画分を集め、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含有するＤ緩衝液（１０ｍＭヘペス［ｐＨ８．０］、２０％グリセロール、０．２％  ｎ−ＯＧ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）に対して透析し、Ｄ緩衝液と平衡化させたハイトラップ（ＨｉＴｒａｐ）ヘパリンカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上に担持させ、Ｄ緩衝液中の０．１５から０．８Ｍ  ＮａＣｌ勾配で溶離した。このタンパク質を液体窒素中のアリコート内に貯蔵した。
【０１１１】
この精製した酵素は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ８１：７５９−７６７（２０００）中の記載に従って、テンプレートとしてＲＮＡを使用して、インビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。この文献には、テンプレート／プライマーとしてポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）を使用する、重合アッセイが記載されている。トリチウム化したＵＴＰの含有は、酸不溶性放射能を測定することによって定量される。本発明者らは、このアッセイを使用して、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害薬として、前記の種々の化合物をスクリーニングした。
【０１１２】
放射性ＵＭＰの含有は、下記のようにして測定した。標準的反応（５０μｌ）を、テンプレート／プライマーとして、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）／オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を含有する緩衝液中で実施した。最終ＮＳ５Ｂ ΔＣ２１酵素濃度は５ｎＭであった。アセンブリーの順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間温置した後、２０％ＴＣＡ５０μｌを添加することによって反応を停止し、サンプルをＤＥ８１フィルターに適用した。このフィルターを、１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４を含有する５％ＴＣＡ、ｐＨ７．０で十分に洗浄し、水、次いでエタノールですすぎ、空気乾燥し、フィルター結合放射能を、シンチレーションカウンター内で測定した。前記のそれぞれの化合物の種々の濃度の存在下でこの反応を実施することにより、式：
残留活性％＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ
（式中、［Ｉ］は阻害薬濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の勾配である。）
を使用することによってＩＣ５０値の決定が可能であった。
【０１１３】
（ｉｉ）細胞ベースＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）によって記載されたＩ３７７ネオ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ジェンバンク（ｇｅｎｂａｎｋ）Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）と同一のＲＮＡレプリコンで、Ｈｕｈ−７細胞を形質移入し、続いて硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することによって得た。ウイルス複製を、抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４（国際特許出願公開ＷＯ０２／５９３２１に記載されている通り）を使用し、９６ウエルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）内で成長した細胞上で直接的に実施したＥＬＩＳＡアッセイによるＮＳ３タンパク質の発現を測定することによってモニターした。細胞は、ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ０．１ｍｌの最終体積で、ウエル当たり１０４細胞の密度で、９６ウエルプレートの中に播種した。プレーティングの２時間後に、阻害薬の３倍の濃度を含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ５０μｌを添加し、細胞を９６時間温置し、次いで氷冷したイソプロパノールで１０分間固定した。それぞれの条件を二重に試験し、平均吸光度値を計算のために使用した。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％脱脂粉乳でブロックし、次いでミルク／ＰＢＳＴＳ中に希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂと共に４℃で温置した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、細胞を、ミルク／ＰＢＳＴＳ中に希釈した、リン酸アルカリに共役したＦｃ特異抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）と共に室温で３時間温置した。再び上記のように洗浄した後、反応を、ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）と共に進め、４０５／６２０ｎｍでの吸光度を、ときどき読み取った。計算のために、本発明者らは、阻害薬無しで温置したサンプルが、１と１．５との間からなる吸光度を有したデータ組を使用した。ＮＳ３の発現を５０％ほど減少した阻害薬濃度（ＩＣ５０）を、このデータをヒル（Ｈｉｌｌ）式：
画分阻害＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
（式中、
Ａｉ＝示された阻害薬濃度で補充されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値、
Ａ０＝阻害薬無しで温置されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値、
ｂ＝同じマイクロタイタープレート内に同じ密度でプレーティングされ、阻害薬無しで温置された、Ｈｕｈ−７細胞の吸光度値、
ｎ＝ヒル係数）
に当てはめることによって計算した。
【０１１４】
（ｉｉｉ）一般的手順
全ての溶媒は、商業的供給者（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ）から得、更に精製することなく使用した。日常的脱保護及びカップリング工程を除いて、反応は、オーブン乾燥した（１１０℃）ガラス器具内で、窒素の雰囲気下で実施した。有機抽出液は、硫酸ナトリウムで乾燥し、（乾燥剤を濾過した後）減圧下で運転するロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、刊行物記載の手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲル上で又は予備充填されたカラムを使用する商業的フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）上で実施した。
【０１１５】
試薬は、通常、商業的供給者から直接入手した（供給されたまま使用した）が、社内収集物からの限定された数の化合物を使用した。後者の場合に、試薬は、科学文献に報告されているか又は当業者に公知である、日常的合成工程を使用して容易に入手可能である。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００から６００ＭＨｚの（報告した）周波数で操作するブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（見える場合は交換性プロトン）に対応するシグナルについての化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに対して１００万当たりの部（ｐｐｍ）で記録し、参照として残留溶媒ピークを使用して測定する。シグナルは下記の順に要約される。多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロード及びこれらの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数（群）；プロトンの数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ネガティブ（ＥＳ−）又はポジティブ（ＥＳ＋）イオン化モードで操作する、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ＡＰＩ１００又はウォーターズ・マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ）ＺＱで得た。結果は、電荷に対する質量の比（ｍ／ｚ）として報告する。分取規模ＨＰＬＣ分離は、ウォーターズ４８６吸収検出器を備えたウォーターズ・デルタ・プレプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ）４０００分離モジュール又はギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）分取システムで実施した。
【０１１７】
実施例、スキーム及び表中に、下記の略語を使用する。ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＰＥ：石油エーテル３０／６０；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ：質量ガイド（ｍａｓｓ−ｇｕｉｄｅｄ）逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【実施例１】
【０１１８】
１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１当量、ＷＯ２００５／０２３８１９に記載されているようにして製造した）の懸濁液（０．１９Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバマート（２当量）によって処理した。得られた透明溶液を、還流まで２０時間加熱した。反応を完結転化にまで駆動するために、１６時間後に、イソウレアの更なる当量の添加が必要であった。冷却した後、溶媒を、真空中で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、標題化合物（５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、工程１から）を、無水ＤＭＦ中に溶解し（０．４２Ｍ）、水素化ナトリウム（２当量、鉱油中６０％懸濁液）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（３当量）を添加し、この溶液を５０℃で１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、標題化合物（８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．１９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、工程２から）を、０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）によって４０分間かけて少しずつ処理した。この反応混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液で及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発によって、純粋な標題化合物（８７％）を薄黄色フォームとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．８６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５６，４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、工程３から）及び２−ホルミル−フェニルボロン酸（１．５当量）を、ジオキサン中に溶解し（０．１Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２当量）によって処理した。この溶液を、これに通してアルゴンをバブリングさせることによって脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。この反応混合物を還流まで２０分間加熱し、次いでＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、純粋な標題化合物（６８％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ７．７，１．３，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ７．６，１．５，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ７．７，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ１８．２，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ１８．２，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．０２（ｍ，１０Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
工程５：１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、工程４から）の溶液（０．０５Ｍ）を、２−（アミノエチル）ジメチルアミン（１．５当量）によって、室温で１時間処理した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を乾燥メタノール中に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（２当量）によって、室温で一晩処理した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル  １３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラートを得た。上記の粗製化合物を、トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、０．０１Ｍ）によって室温で３０分間処理した。揮発物質を真空中で蒸発させ、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（ＸＴｅｒｒａ）（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、１０μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中２５％Ｂ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的にＢ中２０％Ａに）によって精製して、凍結乾燥の後、標題化合物を無色粉末（３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．２５（ｂｓ，１Ｈ）７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ１７．３，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１７．３，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって不明瞭），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ）２．０４−１．２１（ｍ，１０Ｈ）  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０１２３】
１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ中の、ｔｅｒｔ−ブチル  １３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラート（１当量、実施例１工程５に記載したようにして製造した）の溶液（０．１４Ｍ）を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）によって、室温で一晩処理した。メタノール中のＨＣｌの溶液（４０当量、１．２５Ｍ）を、反応混合物に添加し、次いでこれを還流まで１時間加熱した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、１０μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中２５％Ｂ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的にＢ中２０％Ａに）に付して、凍結乾燥の後、標題化合物を無色粉末（３３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ，δ）７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ７．１，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ６．３，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ１５．３，４．９，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ１３．９，１Ｈ），３．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって不明瞭），３．０５（ｄ，Ｊ１３．９，１Ｈ），３．０４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルによって部分的に不明瞭），２．０２−１．０９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０１２４】
１３−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
乾燥メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、実施例１工程４に記載したようにして製造した）の溶液（０．０５Ｍ）を、メチルアミン（１．５当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）によって、室温で１時間処理した。次いで、ホウ水素化ナトリウム（２当量）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。上記の化合物（１当量）を、乾燥ＴＨＦ中に溶解し（０．１４Ｍ）、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）によって、室温で一晩処理した。次いで、この反応混合物を、メタノール中のＨＣｌ（４０当量、１．２５Ｍ溶液）によって処理し、還流まで１時間加熱した。揮発物質を真空中で蒸発させ、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、１０μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中２５％Ｂ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的にＢ中２０％Ａに）によって精製して、凍結乾燥の後、標題化合物を無色粉末（３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）１２．８３（ｂｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ１５．３，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ１２．７，１Ｈ），３．７０−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって部分的に不明瞭），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＦシグナルによって不明瞭），２．０３−１．３６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０１２５】
１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、実施例１工程３に記載したようにして製造した）及び２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（１．５当量）を、ジオキサン中に溶解し（０．１Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２当量）によって処理した。この溶液を、これに通してアルゴンをバブリングさせることによって脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。この反応混合物を還流まで２０分間加熱した。ＲＴまで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、純粋な標題化合物（５７％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ１８．０，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ１８．０，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．１９（ｍ，１０Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１２６】
工程２：１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
乾燥メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、工程１から）の溶液（０．０５Ｍ）を、２−（アミノエチル）ジメチルアミン（１．５当量）によって、室温で１時間処理した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（２当量）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。上記の化合物（１当量）を乾燥ＴＨＦ中に溶解し（０．１４Ｍ）、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）によって、室温で一晩処理した。次いで、この反応混合物を、メタノール中のＨＣｌの溶液（４０当量、１．２５Ｍ溶液）によって処理し、還流まで１時間加熱した。揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、１０μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中２５％Ｂ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的にＢ中２０％Ａに）によって精製して、凍結乾燥の後、標題化合物を無色粉末（３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ１４．１，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ１２．４，１Ｈ），３．７０−３．２０（ｍ，７Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって部分的に不明瞭），３．０７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルによって不明瞭），１．９９−１．０９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１２７】
１３−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  １３−シクロヘキシル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラート
エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（１当量、実施例１工程４に記載したようにして製造した）の溶液（０．０６Ｍ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量、１Ｍ水溶液）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２当量）によって、室温で１時間処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄した。乾燥し、蒸発させて、オキシム（０．９４当量）をベージュ色フォームとして得た。上記の化合物を氷酢酸中に溶解し、パル（Ｐａｒｒ）装置内で、二酸化白金（１当量）の存在下で４８時間水素化した。この反応混合物を濾過し、揮発物質を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥及び溶媒の蒸発によって、粗製第一級アミンを得、これを、無水メタノール中に溶解し（０．０２Ｍ）、触媒量のナトリウムメトキシドの存在下で室温で１時間撹拌した。次いで、揮発物質を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｍ塩酸及び食塩水で洗浄した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、標題化合物（７１％）を薄黄色フォームとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）８．１６（ｂｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ１７．８，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ１７．１，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルによって不明瞭），２．０１−１．１０（ｍ，１０Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
工程２：１３−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  １３−シクロヘキシル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラート（１当量、工程１から）の溶液（０．１Ｍ）を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０当量、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）によって、室温で一晩処理した。この反応混合物にメタノールを添加し（０．１Ｍ）、次いでこれを還流まで１時間加熱した。揮発物質を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。蒸発させて、アミンがベージュ色フォーム（０．６２当量）として得られた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、上記の化合物（１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．１当量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量）の溶液（０．１Ｍ）を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（１．２当量）によって処理し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。この粗製物をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、０．０１Ｍ）で３０分間処理し、次いで真空中で蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、１０μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中２５％Ｂ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的にＢ中２０％Ａに）によって、凍結乾燥の後、標題化合物をグレーがかった粉末（１８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ，δ）１２．７９（ｂｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．３９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ１４．２，１Ｈ），４．６０（ｂｄ，Ｊ１５．１，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ）。３．８０（ｂｄ，Ｊ１５．１Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって部分的に不明瞭），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＦシグナルによって不明瞭），２．０８−１．０７（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１２９】
１３−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
工程１：メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
４−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２，４−ジカルボキシラート（ＷＯ２００５／０２３８１９に記載されているようにして製造した）を、ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（２：１）の混合物中に溶解して、０．１Ｎ溶液を得た。この溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を真空中で一晩乾燥した。このようにして得られたメチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを、ジオキサン中に溶解して、０．１Ｎ溶液を得た。噴霧乾燥したフッ化カリウム（３当量）、２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１．５当量）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８当量）を添加し、この混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。室温で２０分間撹拌した後、全ての不溶解物質を、０．４５μｍ膜フィルターに通して濾別し、生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、５μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中３０％Ｂ３分間アイソクラチック、１０分内に直線的にＢ中１％Ａに）によって単離した。生成物画分の凍結乾燥後に、ベージュ色残渣を得た（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）：８．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．２６（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。（ＥＳ―）ｍ／ｚ：３５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３０】
工程２：メチル  ６−シクロヘキシル−５−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（工程１から）を、ＤＭＦ中に溶解して、０．１Ｎ溶液を得た。２Ｓ−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホナート（１．１当量）及びフッ化セシウム（１．２当量）を添加し、この混合物を室温で攪拌した。一晩後に、追加の２Ｓ−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホナート（１．１当量）及びフッ化セシウム（１．２当量）を添加し、撹拌を更に８時間続けた。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を真空中で一晩乾燥した。生成物を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって単離した。生成物画分を蒸発させた後、生成物を、粘着性の黄色固体（６７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｄｄ，Ｊ１，２  ７．６７，Ｊ１，３  １．５４，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｄｔ，Ｊ１，２  ７．６７，Ｊ１，３  １．７５，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｄ，Ｊ１，２  ８．３３，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｄｄ，Ｊｇｅｍ  １１．１８，Ｊｖｉｃ  ２．２０，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８７（ｔ，Ｊ４．６１，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３１】
工程３：メチル  （７Ｓ）−１３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロチエノ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
メチル  ６−シクロヘキシル−５−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（工程２から）を、ＤＭＦ中に溶解して、０．０９Ｎ溶液を得た。水素化ナトリウム（１．１当量鉱油中６０％懸濁液）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸を添加してこの混合物をクエンチし、全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。残留物質をトルエンと共に一度共蒸発させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１：１）中に溶解して、０．１Ｎ溶液を得た。トリメチルシリルジアゾメタン（１当量）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この溶液の中にシリカゲルを添加して、反応をクエンチした。生成物を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって単離した。生成物をガラス状の黄色を帯びた固体（４８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３．−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．１７（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ−Ｈ］−；４５６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０１３２】
工程４：メチル  １３−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
メチル  （７Ｓ）−１３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロチエノ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（工程３から）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解して、０．０４Ｎ溶液を得、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２当量）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物質を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７．５：２．５）に付した。生成物画分を蒸発させた後、生成物をガラス状固体（６７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７６（ｄ，Ｊｇｅｍ  １６．９３，１Ｈ），４．６６−４．５９（２ｄ，Ｊｇｅｍ  １６．９３，１６．１７，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｄ，Ｊｇｅｍ  １６．４２，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．１９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０１３３】
工程５：１３−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル  １３−シクロヘキシル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート（工程４から）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解して、０．０１Ｎ溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（１．２当量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２当量）を添加し、この混合物を４５℃で３日間撹拌した。この混合物を、１，２−ジクロロエタンで希釈し、酢酸を添加した。１０分間撹拌した後、全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。残留物質をトルエンと共に一度共蒸発させ、次いで残渣を真空中で乾燥し、このようにして得られたメチル  １３−シクロヘキシル−７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートを、ジオキサン中に溶解して、０．０１Ｎ溶液を得た。この溶液をメタノールで希釈して、０．００７５Ｍ溶液を得、次いで１Ｎ  ＫＯＨ溶液（１０当量）を添加した。水を添加して、形成された沈殿を溶解し、得られた溶液を５０℃に一晩加温した。この生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、５μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中１０％Ｂ３分間アイソクラチック、１０分内に直線的にＢ中１％Ａに）によって単離した。生成物画分の凍結乾燥後に、生成物を、無色無定形固体（１０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ，δ）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。（ＥＳ−）  ｍ／ｚ：４６６．３６［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例７】
【０１３４】
１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
工程１：メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル  ５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（ＷＯ２００５／０２３８１９に記載されているようにして製造した）の溶液（０．１Ｍ）を、トリフルオロ酢酸（１：１）によって処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。全ての揮発物質を蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７：３）によって精製して、標題化合物（７９％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３４２，３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
工程２：メチル  ５−ブロモ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ中のメチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（工程１から）の溶液（０．２Ｍ）を、０℃で水素化ナトリウム（２当量鉱油中６０％懸濁液）によって処理した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３当量）を添加した。反応物を５０℃に１時間加熱した。冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸を添加した。有機相を１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、標題化合物（８０％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．９９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５６，４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程３：メチル  ５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ジオキサン中のメチル  ５−ブロモ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（工程２から）の溶液（０．１５Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバマート（１．５当量）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（６当量）によって処理し、脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２当量）を添加し、この懸濁液を３０分間還流させた。冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、この溶液を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９５：５）によって精製して、標題化合物（８９％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．４９（ｄｄ，Ｊ２０，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．２１（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程４：メチル  １２−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の、メチル  ５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（工程３から）の溶液（０．０３Ｍ）を、室温で２時間、４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２４（ｍ，４Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．２１（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
工程５：メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＤＭＦ中のメチル  １２−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート（工程４から）の溶液（０．１Ｍ）を、水素化ナトリウム（１．５当量鉱油中６０％懸濁液）によって０℃で処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２．０当量）を添加し、この溶液を４５℃で２時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．４５（ｍ，４Ｈ），５．０４−５．０１（ｄ，Ｊ１２，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｄ，Ｊ１２，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程６：１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートの製造（工程５参照）に於いて、１回の実験に於いて、メチルエステルの部分的加水分解が観察され、標題化合物を、自動化ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ精製（カラム：ウォーターズシンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）（登録商標）Ｃ１８、７μＭ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中３０％Ｂ２分間アイソクラチック、１４分内に直線的にＢ中８０％Ａに）の後に得た。生成物を、凍結乾燥の後に無色固体（７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．４９（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．０６（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．１０−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１４０】
１２−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラートの製造（実施例７、工程５参照）に於いて、メチルエステルの部分的加水分解が一度観察され、標題化合物を、自動化ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ精製（カラム：ウォーターズシンメトリー（登録商標）Ｃ１８、７μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中３０％Ｂ２分間アイソクラチック、１４分内に直線的にＢ中８０％Ａに）の後に得た。生成物を、凍結乾燥の後に無色固体（３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）１２．８１（ｂｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０１４１】
１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
工程１：メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート
ＴＨＦ中のメチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート（実施例７、工程５から）の溶液（０．１Ｍ）を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２０当量）によって処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでメタノール中のＨＣｌによって処理し（１．２５Ｍ）、７５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃの中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｔ，Ｊ８，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ８，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ８，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｔ，Ｊ８，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
工程２：１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
ジオキサン中のメチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート（工程１から）の溶液（０．０５Ｍ）を、１Ｎ  ＫＯＨ溶液（５当量）によって処理した。この混合物を、６０℃で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸によって処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズＸテラ（登録商標）プレプＭＳ  Ｃ１８、５μｍ；溶媒：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸；Ａ中１０％Ｂ１分間アイソクラチック、４分内に直線的にＢ中５０％Ａに、１分内に直線的にＢ中４０％Ａに、Ｂ中４０％Ａ１分間アイソクラチック、１分内に直線的にＢ中３０％Ａに）によって精製して、標題化合物（２工程に亘って５９％）を、凍結乾燥後に固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ  δ）９．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１４３】
（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１３−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
工程１：エチル  （２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリラート
ＤＭＦ中のエチル  ４−アミノシンナマート（１当量）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−アミノシクロペンタンカルボン酸（１当量）の溶液（０．２Ｍ）を、ＨＡＴＵ（１当量）続いてＤＩＰＥＡ（２当量）によって処理した。この混合物を、５０℃に一晩加熱し、次いで全ての溶媒を真空中で蒸発させた。残留物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で、逐次的に抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでＰＥによって処理した。沈殿した赤色油を分離し、廃棄した。残留した溶液を真空中で蒸発させた。残留物質をＤＣＭ中に溶解し、ＰＥを添加した。次いでこの混合物を、結晶化が観察されるまで、真空中でゆっくり蒸発させた。一晩放置した後、沈殿を集め、ＰＥで洗浄し、乾燥した。ピンク色を帯びた白色固体を得た（１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程２：１−［（｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムクロリド
エチル  （２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリラート（工程１から）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し（０．５Ｍ）、ジエチルエーテル中の塩化水素の過剰を添加した（２．０Ｍ）。この溶液を、室温で一晩撹拌した。生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥した。無色の固体が得られ（９９％）、これを更に特徴づけすることなく使用した。
【０１４５】
工程３：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−｛［（１３−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸
無水ＤＭＦ中の、１３−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（１当量、実施例３から）、１−［（｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムクロリド（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液（０．０２５Ｍ）を、ＨＡＴＵ（１．３当量）によって処理し、４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ溶液）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）及び食塩水で洗浄した。上記の化合物（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１、０．０２５Ｍ）中に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）によって、室温で３時間処理した。酸性にした（１Ｎ  ＨＣｌ）反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（条件：カラム：ウォーターズＸテラＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９×１５０ｍｍ；流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；７５％Ａ３分間アイソクラチック、１２分内に直線的に２０％Ａに）によって精製して、凍結乾燥後に、標題化合物（０．１６ｅｑ）を無色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ，δ）１２．３６（ｂｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．４７（ｍ，９Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルによって部分的に不明瞭），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＦシグナルによって不明瞭），２．３８−１．０５（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５１（Ｍ）＋。
【実施例１１】
【０１４６】
１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸及び１２−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸の製造
工程１：メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ビニルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（実施例７、工程１に記載したようにして製造した）及び（２−ビニルフェニル）ボロン酸（１．５当量）を、ジオキサン中に溶解し（０．０６Ｍ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６当量）を添加した。アルゴンをバブリングすることによってこの溶液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）を添加し、この反応混合物を１１０℃に予熱した油浴中に入れ、１時間撹拌し、全ての揮発物質を除去した後、標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって単離した。収率：７１％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．９），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１７．５，１１．０），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．５），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．０），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．２３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
工程２：メチル  ４−アリル−６−シクロヘキシル−５−（２−ビニルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ中のメチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ビニルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（１．２当量）を添加し、ガス発生が停止したとき、臭化アリル（１．３当量）を添加し、この懸濁液を室温で１時間撹拌した。全ての揮発物質を蒸発させた後、標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅｔ２Ｏ、２０：１）によって単離した。収率：９８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．６），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．６），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．６），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．６），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１７．８，１１．４），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．８），５．８０−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．４），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１０．３，１．１），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１７．１，１．１），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１６．２，５．６），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１６．２，５．６），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．１６（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４８】
工程３：メチル  １２−シクロヘキシル−７Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート
メチル  ４−アリル−６−シクロヘキシル−５−（２−ビニルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを、ＤＣＭ中に溶解し（０．０２Ｍ）、ザン（Ｚｈａｎ）触媒（ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ルテニウム；ＲＣ−３０１；０．３当量）によって、３５℃で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１４：１）によって精製して、標題化合物を８３％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１０．４），６．３０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｓ，２Ｈｓ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５．−１．２９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
工程４：１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸及び１２−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
ボランジメチルスルフィド錯体（１．６当量、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、ＴＨＦ中のメチル  １２−シクロヘキシル−７Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌し、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３当量）及び３５％Ｈ２Ｏ２（３．５当量）を０℃で添加し、撹拌を室温で一晩続けた。飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、メチル  １２−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラート及びメチル  １２−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシラートの４：１混合物を得た。上記の粗製物質を、トルエン中に溶解し（０．０５Ｍ）、４０％ＮａＯＨ水溶液（１５当量）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２５当量）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３当量）を添加し、得られた混合物を、７０℃で２日間加熱し、更に４０％ＮａＯＨ水溶液５当量を２回添加し、乾固まで蒸発させて残渣を得、これから、ＲＰ−ＨＰＬＣによって２種の位置異性体を分離した（一緒にした全体収率２６％）。
【０１５０】
１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（多量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）９．４５，（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，４Ｈ），４．４０−１．２２（ｍ，２８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
１２−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（少量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，水シグナルによって不鮮明になった幾つかのシグナル，δ）７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３８−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程５：（＋）−１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸及び（−）−１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
１２−シクロヘキシル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸を、キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、ヘキサン中０．２％ＴＦＡ／ＥｔＯＨ＋３％ＭｅＯＨ中０．２％ＴＦＡ、９：１）に付した。エナンチオマーを含有する画分を、真空中で別個に蒸発させて、２種の標題化合物を得た。（＋）−エナンチオマー：９２％ｅｅ；（−）−エナンチオマー：９５％ｅｅ。
【実施例１２】
【０１５３】
１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボン酸の製造
工程１：メチル  ６−シクロヘキシル−５−（３−ホルミル−２−チエニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをブロモ酢酸メチルで置き換えて、実施例７、工程２と同様にして製造した）及び（３−ホルミル−２−チエニル）ボロン酸（１．２当量）を、ジオキサン中に溶解し（０．１Ｍ）、噴霧乾燥したＫＦ（３．３当量）によって処理した。アルゴンをバブリングすることによってこの溶液を脱気し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．２４当量）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌し、次いでこの混合物をシリカゲル上に吸収させ、標題化合物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって単離した。収率：６５％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）９．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．５），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程２：１２−シクロヘキシル−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボン酸
メチル  ６−シクロヘキシル−５−（３−ホルミル−２−チエニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン（１０当量）を、ＴＨＦ中に溶解し（０．０８Ｍ）、ｐＨをＡｃＯＨによって６に調節し、溶液を４時間撹拌し、次いで全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。残留油をＭｅＯＨ中に溶解し（０．０８Ｍ）、ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌して、メチル  ６−シクロヘキシル−５−［３−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−チエニル］−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを得た。反応条件下で、後者を部分的に閉じて、メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキシラートを得た。この反応を完結まで駆動するために、ＮａＯＭｅの触媒量を添加し、撹拌を４０℃で４日間続けた。乾燥ＴＨＦ中の上記のアミドの０．０５Ｍ溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体（１３当量）の２Ｍ溶液を添加し、この混合物を１時間撹拌し、全ての揮発物質を蒸発させた後、（メチル  １２−シクロヘキシル−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキシラート）を含有する残渣を、ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）及び水中に懸濁させた。ｐＨを、ＬｉＯＨによって９に調節した。この溶液を室温で撹拌した。次いで、１Ｎ  ＫＯＨ溶液の過剰を添加し、この混合物を５０℃に加温し、２時間撹拌し、標題化合物（２４％）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ，δ）７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．１），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ５．１），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１５５】
１３−シクロヘキシル−６−［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸の製造
工程１：メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをブロモ酢酸メチルで置き換えて、実施例７、工程２と同様にして製造した）、２−ホルミルベンゼンボロン酸（１．３当量）、ＫＦ（３．２当量）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．２当量）を、ジオキサン中で混合した（０．１Ｍ）。この混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、室温で５時間撹拌した。次いで、全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって単離した。生成物が黄色を帯びた固体（８０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程２：メチル  ６−シクロヘキシル−５−［２−（｛［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを、ＭｅＯＨ中に溶解し（０．０５Ｍ）、ＭｅＯＨ中の（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（１．２当量；商業的（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンから、アセトンでの還元的アミノ化及び保護基の酸性開裂の２工程で製造した）を添加した。このｐＨを、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びＮＥｔ３によって５に調節した。この混合物を２時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、撹拌を３時間続けた。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＥｔ３、次いでＥｔＯＡｃ＋１％ＮＥｔ３＋１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を蒸発させた後、ガラス状固体が得られた（８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ  １Ｈ，Ｊ２  ７．２３，Ｊ３  ２．８５），７．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ２  ７．４５，Ｊ３  ０．８７），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ７．４６），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．４５），４．４８（２ｄ，２Ｈ，Ｊ３．９５，Ｊ２．８５），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．１０（ｍ，１４Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
工程３：１３−シクロヘキシル−６−［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
メチル  ６−シクロヘキシル−５−［２−（｛［（３Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水中に溶解し、この溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１．０４当量）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を真空中で乾燥した。この粗製物質をＤＭＦ中に再溶解し、ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３．６当量）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を、シリカゲルに通してＥｔＯＡｃ／ＰＥ＋１％ＮＥｔ３と共に濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ中の２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０当量）を添加した。１時間後に、全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの過剰中に溶解した。この溶液を７０℃に加温し、乾固までゆっくり蒸発させた。この粗製残渣をジオキサン中に溶解し、１Ｎ  ＫＯＨ水溶液の過剰を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで５０℃に２時間加温した。次いで、生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。生成物画分の凍結乾燥後に、無色固体が得られた（４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ，アトロプ異性体の混合物，δ）７．９０−７．８８（２ｓ，１Ｈ）；  ７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３７（２ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０−４．８°（ｃ＝１．０  ｉｎ  ＭｅＣＮ）。
【実施例１４】
【０１５８】
６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−（２−フルオロシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸の製造
工程１：メチル  ５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシラート
発煙硝酸（３当量）を、Ａｃ２Ｏ（５当量）に−２０℃で滴下により添加し、次いで５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１当量）を少しずつ添加し、この混合物を氷浴中に入れた。０℃で１．５時間撹拌した後、この反応混合物を氷の中に注ぎ、氷が溶けたとき、沈殿を濾別した（６６％）。ＭｅＯＨ中の後者の１Ｍ溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．４当量）を室温で添加した。この混合物を、還流で一晩撹拌した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、次いで残留物質を水と混合し、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した（９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．２１（１Ｈ，ｓ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
工程２：メチル  ５−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ中のメチル  ５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシラートの０．３Ｍ溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（１０当量）によって１１０℃で一晩処理した。乾固まで蒸発させることによって、残渣を得、これをそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１３．４），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１３．４），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程３：メチル  ４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４当量）及びギ酸アンモニウム（６当量）を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ１：１中のメチル  ５−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−４−ニトロチオフェン−２−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に添加し、この混合物を還流まで３０分間加熱し、ＲＴに冷却した後、フラスコを窒素で数回フラッシュし、次いで反応混合物を濾過し、溶液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２工程に亘って５０％）をそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
工程４：メチル  ６−シクロヘキス−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ＮａＯＭｅ（３当量）及びシクロヘキサノン（３当量）を、ＭｅＯＨ中のメチル  ４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．２Ｍ溶液に、室温で添加し、この混合物を２日間還流させた（それぞれの試薬の１追加当量を２回添加した）。この反応混合物を半分の体積にまで濃縮し、氷を含む６Ｎ  ＨＣｌの中に注ぎ、標題化合物及び対応するカルボン酸の混合物を、濾過によって得た。ヘキサン中の２Ｍ  ＴＭＳ−ジアゾメタンを、トルエン：ＭｅＯＨ  ６：１中の上記の沈殿の０．１５Ｍ懸濁液に、室温でゆっくり添加し、水浴を使用して、反応混合物の過剰の加温を防止した。１０分後に乾固までの蒸発によって、標題化合物を得、これを幾らかのＥｔ２Ｏを含有するＰＥ中での沈殿によって精製した。収率：（８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｓ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程５：メチル  ６−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ボランジメチルスルフィド錯体（１．５当量）のＴＨＦ中の２Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ中のメチル  ６−シクロヘキス−１−エン−１−イル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に、０℃で添加し、この混合物を室温で７時間撹拌した。０℃に冷却した後、この混合物を３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３当量）及び３５％過酸化水素（４当量）によって処理した。この混合物を、ＲＴに一晩加温した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
工程６：メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２当量）を、−６０℃で、乾燥ＥｔＯＡｃ中の、メチル  ６−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に添加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いでＲＴまでゆっくり加温した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）８．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ４８．６，１０．１，４．５），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．１７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
工程７：メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
鉱油中の６０％ＮａＨ（２当量）を、室温で、乾燥ＤＭＦ中の、メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．２５Ｍ溶液に添加し、数分間後に、ブロモ酢酸メチル（３当量）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置した。ＥｔＯＡｃによって希釈した後、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ４８．９，１０．３，４．５），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程８：メチル  ５−ブロモ−６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５当量）を、０℃で、乾燥ＤＣＭ中の、メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの０．１Ｍ溶液に添加し、この混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃによって希釈した後、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）７．５８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．９），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．９），４．６４（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ４９．３，１０．６，４．４），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．３３（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２，４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
工程９：メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
ジオキサン中のメチル  ５−ブロモ−６−（２−フルオロシクロヘキシル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートの溶液（０．１Ｍ）を、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．５当量）によって処理し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、８．５当量）を添加し、この溶液を脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）によって処理した。アルゴンを含むバルーンを設置し、この混合物を１１５℃に予熱した油浴中に入れ、３０分間撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５６％）を得た。幾らかの出発物質（２１％）が回収された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）９．７８＆９．８５＊（ｂｓ，１Ｈ．），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７．７，１．３），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ７．５），４．５０＆４．５５＊（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．８＆１７．６），４．４４＆４．４８＊（ｄ，１Ｈ，Ｊ１７．８＆１７．６），４．７３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２＆３．６３＊（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．０７（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
＊２種の異なった配座異性体を指す。
【０１６７】
工程１０：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−（２−フルオロシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ＭｅＯＨ中の、メチル  ６−（２−フルオロシクロヘキシル）−５−（２−ホルミルフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート及びジメチルエチレンジアミン（１．５当量）の溶液（０．１Ｍ）を、室温で３時間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（過剰）を添加し、この混合物を３日間攪拌し、乾固まで蒸発させて残渣を得、これをＥｔＯＡｃの中に入れ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、メチル  ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシラートを得、これを更に精製することなく使用した。後者を、乾燥ＴＨＦ中に溶解し（０．１Ｍ）、ＴＨＦ中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体（過剰）によって処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌを滴下により添加し、フラスコを開き、この混合物を８５℃で３時間撹拌した。乾固まで蒸発させて残渣を得、これを、ジオキサン中の１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３当量）によって加水分解し（８５℃、２時間）、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、全ての揮発物質を除去した後、標題化合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。収率：６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．２）７．８５−７．４６（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ１２．５），３．７４−３．４２（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２６−１．０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１６８】
（７Ｒ）−１３−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸の製造
工程１：メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート（実施例７、工程１に於けるようにして製造した）を、ＤＭＦ中に溶解し、水素化ナトリウム（１．４当量）を添加した。この混合物を、ガスの発生が停止するまで、室温で攪拌し、次いでクロロメチルメチルエーテル（過剰）を添加し、撹拌を続けた。５時間後に、全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質をシリカゲル（ＰＥ：Ｅｔ２Ｏ、１２：１）に通して濾過した。生成物が、無色固体（６６％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ，δ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程２：メチル  ５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−ブロモ−６−シクロヘキシル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１．８当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３当量）を、ジオキサン中に溶解した（０．０９Ｍ）。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（８．５当量）を添加し、脱気した後、混合物を１１０℃に５時間加熱した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１）に付した。生成物画分を蒸発させ、得られた粘着性の固体を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、０．１５Ｍ）中に溶解し、１Ｍ  ＫＯＨ溶液（過剰）を添加した。この混合物を４０℃で３日間撹拌した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を水中に溶解した。この溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって酸性にした。得られた懸濁液を、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。全ての揮発物質を蒸発させ、残留固体をＴＨＦ中に溶解した（０．２Ｍ）。この溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ中のＴＭＥＤＡ（５当量）及び１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５当量）の混合物に添加し、続いてＤＭＦの過剰を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の過剰を添加し、この混合物を−７８℃で９０分間放置した。次いで、この混合物を、０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の過剰の中に移した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。残留物質をＤＭＦ中に溶解し（０．５Ｍ）、Ｋ２ＣＯ３の過剰を添加し、続いてヨウ化メチルの過剰を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いで全ての揮発物質を蒸発させた。残留物質をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８．５：１．５）によって精製して、黄色固体（２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
工程３：メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（メトキシメチル）−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−シクロヘキシル−３−ホルミル−４−（メトキシメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液を脱気した。Ｐｄ／Ｃを添加し、再び脱気した後、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）を適用した。２日間水素化した後、触媒を濾別し、全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。灰白色固体が得られた（８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程４：メチル  ５−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ６−シクロヘキシル−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（メトキシメチル）−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートを、ジオキサン中に溶解し（０．０３６Ｍ）、同じ体積の６Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を、マイクロ波照射（１３０℃で１０分間）に付した。全ての揮発物質を蒸発させ、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって富化させた。生成物含有画分を凍結乾燥して、緑色ガラス状固体を得た。この物質をＤＭＦ中に溶解し（０．１６Ｍ）、ベンジル  （４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（過剰、ベンジル  （４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラートからのベンジル  （４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラートと同様にして、トシルクロリドを４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，１８９に従って製造した）を添加した。この懸濁液を５０℃に一晩加熱した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物質をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥した。ベージュ色固体が得られ、これを乾燥ＭｅＯＨに溶解し（０．２Ｍ）、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（過剰）を添加した。この溶液を室温で攪拌した。３時間後に、全ての揮発物質を蒸発させ、残留物質を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４）による精製に付した。生成物画分を蒸発させた後、生成物が黄色粉末（３１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程５：メチル  ５−｛２−［（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ブロモプロピル）オキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート
メチル  ５−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラート及びトリフェニルホスフィン（２．２７当量）を、ＤＣＭ中に溶解し（０．０２Ｍ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３１当量）を添加した。この撹拌した混合物に、ＣＢｒ４（２．２２当量）を添加し、黄色を帯びた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。全ての揮発物質を真空中で蒸発させ、残留物質を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８．５：１．５）に付した。生成物が黄色を帯びた粘着性固体（８６％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３９，６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程６：メチル  （７Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１３−シクロヘキシル−１０−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラート
メチル  ５−｛２−［（（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ブロモプロピル）オキシ］フェニル｝−６−シクロヘキシル−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボキシラートをＤＭＦ中に溶解し（０．０３４Ｍ）、ＮａＨ（１．１当量、鉱油中６０％）を添加した。この混合物を室温で攪拌した。３０分間後に、全ての揮発物質を真空中で蒸発させた。残留物質を、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８．５：１．５）によって精製した。生成物が無色固体（４５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程７：（７Ｒ）−１３−シクロヘキシル−７−（ジメチルアミノ）−１０−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル  （７Ｒ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１３−シクロヘキシル−１０−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシラートを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、この溶液（０．０１４Ｍ）を脱気した。Ｐｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気を適用した。この混合物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物質をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、無色粉末を得た。この物質をＤＣＭ中に溶解し（０．０５Ｍ）、ｐＨをＡｃＯＨによって４に調節した。水中のホルムアルデヒド（１６当量）の溶液を添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１２当量）を添加し、撹拌を６時間続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この物質をＭｅＯＨ中に溶解し、ＴＨＦを添加した（０．０２Ｍ）。この溶液に、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（過剰）を添加し、得られた混合物を４０℃に一晩加温した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。凍結乾燥後に、生成物が無色粉末（６８％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，δ）：１２．７７（ｂｓ，１Ｈ）；１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．０３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｓ，６Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
下記の表には、更なる実施例が含まれる。
【０１７６】
【表１】
2008540479.tif 000025
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【国際調査報告】
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