(57)【要約】本発明は、有糸分裂キネシン、特にＫＳＰの抑制剤、およびこれらの抑制剤を製造する方法に関する。また、本発明は、本発明の抑制剤を含む医薬組成物、および種々の障害の治療および予防に抑制剤および医薬組成物を利用する方法に関する。本発明の化合物は、有糸分裂紡錐体を含む微小管構造の組立ておよび機能を阻害することによって治療することができる疾患用の治療剤として有用である。概して、本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｗ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中に規定する通りである）で表されるキネシン抑制剤、ならびに代謝産物、溶媒和物、互変異性体および薬学的に許容可能な塩、およびそのプロドラッグに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008540418.tif 000149
（式中、ＷはＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチド、トリペプチドまたは−ＮＲ１０ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０基を末端とせず、あるいは
Ｒ１は、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ２０、Ｚ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９またはＺ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｚは、必要に応じて１個以上のハロゲンで置換されるアルキレンであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するフェニルまたは５あるいは６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｈ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和あるいは完全に不飽和の５員複素環であり、または
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の６員複素環であり、または
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の７〜１２員二環式複素環であり、
ここで、Ｒ４は、不飽和炭素結合を介して、式Ｉの環窒素に結合し、Ｒ４は、必要に応じて、オキソ（ただし、窒素、酸素または不飽和炭素上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｈ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、または
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、必要に応じて、オキソ（ただし、該ヘテロアリール環上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択され、または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１８は、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはアルキルであり；
Ｒ１９は、必要に応じて、ハロゲン、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換されるＨ、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはアルキルであり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成し、あるいは
Ｒ１８およびＲ２０は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環を形成し、あるいは
Ｒ１７およびＲ２０は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成する。）
で表される化合物、およびその代謝産物、溶媒和物、互変異性体および塩。
【請求項２】
Ｒ４は、
【化２】
2008540418.tif 000150
（式中、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し；
Ｄ１は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ２は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａ、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｄ１およびＤ２の１個だけがＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ３は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｄ４およびＤ５は、独立して、Ｎ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｙ３は、ＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
―――で表される結合が存在しない場合、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＣＨ２またはＣＭｅ２であり、―――で表される結合が存在する場合、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＣＨまたはＣＭｅであり；
Ｘ５は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＲ５ＣＲ５ａであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１個または２個はＮであり、Ｚ４およびＺ５の１個はＮ、他はＣＲ５であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２から独立して選択される、１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜８炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、１個以上のＲ７基で独立して置換され；
Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５員複素環であり、ここで、Ｇは、必要に応じて、１個以上のＲ７基で独立して置換され；
Ｋは、ベンゼン環またはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な５〜６員複素環であり、ここで、Ｋは、必要に応じて、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ６ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ（ただし、窒素、酸素または不飽和炭素上にはない）、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＮ）、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＰＯ３Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｃは、ＨまたはＭｅであり；および
ｎは０、１または２である。）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、
【化３】
2008540418.tif 000151
（式中、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し；
Ｄ１は、Ｎ、ＮＲ６、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ２は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａ、ＮまたはＮＲ６であり；
Ｄ３は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ６またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜８炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；および
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される。）
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、
【化４】
2008540418.tif 000152
から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、
【化５】
2008540418.tif 000153
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、該アルキルおよびアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基で置換される、請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、
【化６】
2008540418.tif 000154
から選択される、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、
【化７】
2008540418.tif 000155
から選択される、請求項１、２、４、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、
【化８】
2008540418.tif 000156
であり、Ａは、環窒素を有する飽和または部分的に不飽和の複素環であり、ここで、複素環の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、１個以上のハロゲンで置換されるハロゲンまたはアルキルから独立して選択される基で置換され、複素環の窒素は、必要に応じてＯＲ１０、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＲ１０Ｒ１１およびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換されるＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ−ＣＮまたはアルキルで必要に応じて置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、構造：
【化９】
2008540418.tif 000157
から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、
【化１０】
2008540418.tif 000158
であり、Ａは、飽和または部分的に不飽和の５員複素環であり、ここで、該複素環は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ＳＯ２Ｍｅおよびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、構造：
【化１１】
2008540418.tif 000159
から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、
【化１２】
2008540418.tif 000160
であり、Ａは、ベンゾ環であり、ここで、ベンゾ環は、必要に応じてアルキルおよび必要に応じてＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２で置換されるアルキルで置換される、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換される、請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、構造：
【化１３】
2008540418.tif 000161
【化１４】
2008540418.tif 000162
から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、
【化１５】
2008540418.tif 000163
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、
【化１６】
2008540418.tif 000164
（式中、Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈおよびアルキルから独立して選択される）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、
【化１７】
2008540418.tif 000165
【化１８】
2008540418.tif 000166
から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、
【化１９】
2008540418.tif 000167
（式中、Ａは、部分的に不飽和または完全に不飽和の５員複素環であり、ここで、該複素環は、必要に応じて、１個以上のアルキル基で独立して置換される）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、構造：
【化２０】
2008540418.tif 000168
から選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、
【化２１】
2008540418.tif 000169
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、構造：
【化２２】
2008540418.tif 000170
から選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、
【化２３】
2008540418.tif 000171
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、構造：
【化２４】
2008540418.tif 000172
から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、
【化２５】
2008540418.tif 000173
（式中、Ｋは、必要に応じて、１個以上のアルキル基で独立して置換される）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、構造：
【化２６】
2008540418.tif 000174
（式中、Ｒ６はアルキルである）から選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４は、
【化２７】
2008540418.tif 000175
（式中、Ｇは、必要に応じて、１個以上のアルキル基で独立して置換される）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４は、構造：
【化２８】
2008540418.tif 000176
【化２９】
2008540418.tif 000177
から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４は、
【化３０】
2008540418.tif 000178
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４は、
【化３１】
2008540418.tif 000179
から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４は、
【化３２】
2008540418.tif 000180
（式中、ｎは０または１であり、各Ｒ５は、独立して、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルである）である、請求項１５記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は、構造：
【化３３】
2008540418.tif 000181
【化３４】
2008540418.tif 000182
から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４は、
【化３５】
2008540418.tif 000183
（式中、ｎは０または１であり、各Ｒ５は、独立して、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルである）から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４は、
【化３６】
2008540418.tif 000184
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４は、
【化３７】
2008540418.tif 000185
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４は、構造：
【化３８】
2008540418.tif 000186
から選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４は、
【化３９】
2008540418.tif 000187
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４は、
【化４０】
2008540418.tif 000188
である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１は、必要に応じて、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、ヘテロシクリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチドまたはトリペプチドで置換されるアルキル、あるいはＲ１はヘテロシクリルである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−ＯＨ、（ＣＨ２）３−ＯＨ、（ＣＨ２）−ＮＨ２、（ＣＨ２）２−ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３−ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、（ＣＨ２）３−（ピロリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（ピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（４−メチルピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）、（ＣＨ２）２−（ピロリジン−２−イル）、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＯＭｅまたはピペリジン−４−イルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１は、（ＣＨ２）３−ＮＨ２である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１は、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ２０、Ｚ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９またはＺ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａｒ１は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるフェニルであり、またはＡｒ１は、チオフェニルまたはピリジルから選択されるヘテロアリールであり、ここで該ピリジルは、必要に応じて、１個以上のハロゲンで独立して置換される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａｒ１は、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−クロロピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−２−イル、４−フルオロピリジン−３−イルまたは３，６−ジフルオロピリジン−２−イルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａｒ１は、２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａｒ２は、必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基で置換されるフェニルであり、またはＡｒ２は、ピリジル、必要に応じてアルキルで置換されるチオフェニル、イミダゾリル、および必要に応じてＮＲ１０Ｒ１１で置換されるピラゾリルから選択されるヘテロアリールである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＰＯ３Ｈ２）−フェニル、３−アミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、５−メチルチオフェン−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）または３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａｒ２はフェニルである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＷはＳである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（オキサゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロピロール−２−オン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
エチル−５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート；
５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−ｌ，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール；
３−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（３−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；および
これらの塩
からなる群から選択される、請求項１または３記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項５１】
細胞の増殖を抑制する方法であって、該細胞を、有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載される化合物に接触させることを含む方法。
【請求項５２】
前記細胞が、癌細胞である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
異常細胞成長状態を治療するキットであって、
ａ）請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１医薬組成物と、
ｂ）使用に関する指示書と
を含むキット。
【請求項５４】
ヒトまたは動物における真菌類または他の真核細胞感染を治療または予防する方法であって、該ヒトまたは動物に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該感染を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５５】
ヒトまたは動物における異常細胞成長状態を治療する方法であって、該ヒトまたは動物に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該異常細胞成長状態を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５６】
異常細胞成長を抑制する方法であって、該異常細胞に、有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項５７】
キネシンを抑制する方法であって、該キネシンに、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む方法。
【請求項５８】
ヒトまたは動物における微小管介在状態を治療する方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、該微小管介在状態を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５９】
有糸分裂紡錐体形成を抑制する方法であって、温血動物に、有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６０】
治療用の、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
哺乳類の異常細胞成長状態の治療用の医薬の製造における、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年５月２日に出願された米国仮特許出願第６０／６７６，８９０号の優先権を主張しており、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの新規な抑制剤、および該抑制剤を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、たとえば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大症、免疫障害、真菌類感染症および炎症の治療に有用である。また、本発明は、これらの抑制剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（最新技術の説明）
癌を治療するために使用される治療剤のうち、タキサンおよびビンカアルカロイドがあり、これらは微小管に作用する。微小管は、細胞分裂の結果生じる２個の娘細胞のそれぞれへのゲノムの複製コピーの分布に応答し得る有糸分裂紡錐体の第１構造要素である。これらの薬剤による有糸分裂紡錐体の破壊は、癌細胞分裂の抑制および癌細胞死の誘引の結果となると想定される。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための走路を含む別のタイプの細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬剤は、有糸分裂紡錐体を特異的に標的としないので、それらの有用性を限定する副作用を有する。
【０００４】
癌を治療するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与に伴う副作用を減少することができれば、部分的に、それらが実現するであろう治療上の利益のため、強い関心が持たれている。従来、癌の治療における劇的な改良は、新規な機構により作用する治療剤の識別に関連している。その例として、タキサンばかりでなく、トポイソメラーゼＩ抑制剤のカプトテシンクラスも挙げられる。これら両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤用の魅力的な対象である。
【０００５】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錐体の組立ておよび機能に必須の酵素であるが、一般的に、神経プロセスなどの他の微小管の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全段階で必須の役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解により放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞性カーゴの指向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。このタスクに十分な触媒ドメインは、約３４０個のアミノ酸で構成されるコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、微小管をまとめて、有糸分裂紡錐体であるバイポーラ構造とする。キネシンは、紡錐体微小管に沿う染色体の動き、および有糸分裂の特定段階に関連する有糸分裂紡錐体における構造変化を調整する。有糸分裂キネシン機能の経験に基づく混乱は、有糸分裂紡錐体の奇形または機能障害を起こし、しばしば、結果として細胞周期の停止および細胞死をもたらす。
【０００６】
認識された有糸分裂キネシンの中に、キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）がある。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体で構成される双極型のホモ四量体になる、プラス末端に向けられた微小管モーターの進化的に保存されるキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは有糸分裂紡錐体の微小管と結合する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞への微量注入によって、前中期の間、紡錐体極分離を阻止し、単極紡錐体を生じ、有糸分裂停止およびプログラムされた細胞死の誘発を起こす。ＫＳＰおよび他の非ヒト生物体における関連キネシンは、逆平行の微小管を束ね、もう一方に対してそれらを滑らせ、こうして、紡錐体極を引き離す。また、ＫＳＰは、後期Ｂ型紡錐体伸長および紡錐体極での微小管のフォーカシングを介在することもできる。
【０００７】
ヒトＫＳＰまたはＨｓＥｇ５は、記載されており（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒｓ：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６）、およびＫＰ遺伝子のフラグメント（ＴＲＩＰ５）も記載されている（非特許文献７；ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｌ４０３７２）。ゼノパス（Ｘｅｎｏｐｕｓ）ＫＳＰ同属体（Ｅｇ５）およびショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ）Ｋ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も報告されている。
【０００８】
ＫＳＰの小分子抑制剤は、最近、特許文献１および特許文献２に記載されている。
【０００９】
したがって、有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法の発見および開発において、魅力的な標的である。
【特許文献１】国際公開第０３／０７９，９７３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０３５５１２号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ，８３：１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）
【非特許文献２】Ｇａｌｔｉｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３５：３３９−４１４（１９９６）
【非特許文献３】Ｂｌａｎｇｙ，ら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）
【非特許文献４】Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）
【非特許文献５】ＷｈｉｔｅｈｅａｄおよびＲａｔｔｎｅｒ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  ＳｃＩ，１１１：２５５１−６１（１９９８）
【非特許文献６】Ｋａｉｓｅｒら、ＪＢＣ２７４：１８９２５−３１（１９９９）
【非特許文献７】Ｌｅｅら、ＭｏＩ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，９：２４３−５４（１９９５）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、有糸分裂紡錐体を含む微小管構造の組立ておよび機能を阻害することによって治療することができる疾患用の治療剤として有用である。
【００１１】
概して、本発明は、一般式Ｉ：
【００１２】
【化４１】
2008540418.tif 000002
（式中、Ｗ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、以下に規定する通りである）で表されるキネシン抑制剤、ならびに代謝産物、溶媒和物、互変異性体および薬学的に許容可能な塩、およびそのプロドラッグに関する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、有糸分裂紡錐体形成を調節する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、ヒトまたは動物における異常な細胞成長状態を治療する方法であって、温血動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、異常な細胞成長を阻害する方法であって、該異常細胞に、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、ヒトまたは動物における有糸分裂キネシン抑制効果を提供する方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微小管介在状態を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトまたは動物に、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能な塩あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを、該微小管介在状態を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。本発明の方法に従って治療または予防することができる微小管介在状態として、細胞増殖性疾患、たとえば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大症、免疫障害、感染症、真菌類または他の真核細胞感染、および炎症疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の化合物は、他の公知の治療剤と組合せて、有利に使用してよい。
【００１９】
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグあるいは薬学的に許容可能な塩を単独で、または第２の治療剤と組合せて含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
また、本発明は、治療において使用される式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明の付加的な態様は、キネシン抑制剤として使用される医薬の製造のための式Ｉの化合物の用途である。
【００２２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含むキットを提供する。
【００２３】
本発明の付加的な利点および新規な特徴は、部分的に以下の記述にあり、また部分的に以下の明細の試験の際、当業者に明らかになるであろし、あるいは本発明に実施によって確認することができる。本発明の利点は、特に、添付の請求の範囲に挙げられている、道具、組合せ、組成物および方法によって実現し、達成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの化合物は、有糸分裂紡錐体形成などの、有糸分裂キネシンおよび微小管介在事象を抑制するのに有用である。そのような化合物は、ヒトまたは動物における微小管介在状態を治療または抑制するのに有用である。
【００２５】
概して、本発明は、一般式Ｉ：
【００２６】
【化４２】
2008540418.tif 000003
（式中、
ＷはＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチド、トリペプチドまたは−ＮＲ１０ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０基を末端とせず、あるいは
Ｒ１は、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ２０、Ｚ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９またはＺ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここで、Ｚは、必要に応じて１個以上のハロゲンで置換されるアルキレンであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するフェニルまたは５あるいは６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｈ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和あるいは完全に不飽和の５員複素環であり、または
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の６員複素環であり、または
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される２個以上のヘテロ原子を含む、部分的に不飽和または完全に不飽和の７〜１２員二環式複素環であり、
ここで、Ｒ４は、不飽和炭素結合を介して、式Ｉの環窒素に結合し、Ｒ４は、必要に応じて、オキソ（ただし、これは窒素、酸素または不飽和炭素上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ））Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｈ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、または
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、必要に応じて、オキソ（ただし、該ヘテロアリール環上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択され、または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１８は、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはアルキルであり；
Ｒ１９は、必要に応じて、ハロゲン、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２およびアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはアルキルであり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成し、あるいは
Ｒ１８およびＲ２０は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環を形成し、あるいは
Ｒ１７およびＲ２０は、これらが結合する原子と一緒になって、５〜６員の不飽和または部分的不飽和複素環を形成する。）
の化合物、およびそその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグに関する。
【００２７】
別の実施形態では、式Ｉ：
【００２８】
【化４３】
2008540418.tif 000004
（式中、
ＷはＳ（Ｏ）ｍであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される１個以上の基で置換され、ただし、該アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０基を末端とせず；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するフェニルまたは５あるいは６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは炭素ラジカルであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ４は、
【００２９】
【化４４】
2008540418.tif 000005
であり、式中、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し；
Ｄ１は、Ｎ、ＮＲ６、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ２は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａ、ＮまたはＮＲ６であり；
Ｄ３は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ６またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜８炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、または
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のいずれか２つが、それらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールおよび複素環は、必要に応じて、オキソ（ただし、該ヘテロアリール環上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールアルキルから独立して選択される。）
の化合物、およびその代謝産物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩ならびにプロドラッグが提供される。
【００３０】
式Ｉのある実施形態では、ＷはＳである。
【００３１】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、アルキルまたはヘテロアルキルであって、該アルキルおよびヘテロアルキルは、必要に応じて、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、アミノ酸残基、ジペプチドおよびトリペプチドから独立して選択される１個以上の基で置換されている。別の実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、ヘテロシクリルで置換されるアルキルであり、またはＲ１はヘテロシクリルである）の化合物が提供される。
【００３２】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ１は、（ＣＨ２）２−ＯＨ、（ＣＨ２）３−ＯＨ、（ＣＨ２）−ＮＨ２、（ＣＨ２）２−ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３−ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、（ＣＨ２）３−（ピロリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（ピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（４−メチルピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）、（ＣＨ２）２−（ピロリジン−２−イル）、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＯＭｅまたはピペリジン−４−イルである）の化合物が挙げられる。
【００３３】
特定の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＮＨ２である）の化合物が提供される。
【００３４】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９、Ｚ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｚ−Ｏ−ＮＲ１７−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ２０、Ｚ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）Ｒ１９またはＺ−ＮＲ２２−ＮＲ２３−Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ２０Ｒ２１である。
【００３５】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ａｒ１は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるフェニルであり、またはＡｒ１は、チオフェニルまたはピリジルから選択されるヘテロアリールであり、ここで該ピリジルは、必要に応じて、１個以上のハロゲンで独立して置換される）の化合物が提供される。
【００３６】
そのようなＡｒ１基の例示的な実施形態として、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−クロロピリジン−３−イル、３−クロロピリジン−２−イル、４−フルオロピリジン−３−イルまたは３，６−ジフルオロピリジン−２−イルが挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態において、Ａｒ１は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００３８】
さらに別の実施形態によれば、Ａｒ２は、必要に応じて、フェニル基で置換されている。ある実施形態では、Ａｒ２は、１個以上のハロゲン基で置換されている。特定の実施形態では、Ａｒ２は、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである。他の実施形態では、Ａｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。
【００３９】
他の実施形態では、式Ｉ（式中、Ａｒ２は、必要に応じて、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基で置換されるフェニルであり、またはＡｒ２は、ピリジル、必要に応じてアルキルで置換されるチオフェニル、イミダゾリル、および必要に応じてＮＲ１０Ｒ１１で置換されるピラゾリルから選択されるヘテロアリールである）の化合物が提供される。たとえば、ある実施形態では、Ａｒ２は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＰＯ３Ｈ２）−フェニル、３−アミノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−シアノフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、５−メチルチオフェン−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）または３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【００４０】
特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルである。
【００４１】
ある実施形態では、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ４は、
【００４２】
【化４５】
2008540418.tif 000006
【００４３】
【化４６】
2008540418.tif 000007
（式中、
点線は、必要に応じて、二重結合を示し；
Ｄ１は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ２は、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ５ａ、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、ＳまたはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｄ１およびＤ２の１個だけがＣ（＝Ｏ）であり；
Ｄ３は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ６、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｄ４およびＤ５は、独立して、Ｎ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｙ３は、ＣＨ２またはＮＲ６であり；
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
―――で表される結合が存在しない場合、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＣＨ２またはＣＭｅ２であり、―――で表される結合が存在する場合、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＣＨまたはＣＭｅであり；
Ｘ５は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ６、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＲ５ＣＲ５ａであり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮまたはＣＲ５であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１個または２個はＮであり；
Ｚ４およびＺ５の１個はＮ、他はＣＲ５であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２から独立して選択される、１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５〜８炭素環または複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、１個以上のＲ７基で独立して置換され；
Ｇは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の５員複素環であり、ここで、Ｇは、必要に応じて、１個以上のＲ７基で独立して置換され；
Ｋは、ベンゼン環またはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な５〜６員複素環であり、ここで、Ｋは、必要に応じて、１個以上のＲ７基で置換され；
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１（ＯＲ１２）、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、オキソ（ただし、これは窒素、酸素または不飽和炭素上にはない）、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＮ）、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、オキソ（ただし、該アリールまたはヘテロアリール部分上にはない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＯＲ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＰＯ３Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒｃは、ＨまたはＭｅであり；および
ｎは０、１または２である。）
から選択される化合物が提供される。
【００４４】
Ｒ４の例示的な実施形態として、以下で示される、２−チアゾリル、縮合チアゾリル環系、２−オキサゾリル、縮合オキサゾリル環系、２−イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、４，５（Ｈ）−チアゾリル、４−トリアゾリル、４，５（Ｈ）−オキサゾリル、縮合４，５（Ｈ）−チアゾリル環系、ジヒドロピロール−２−オン−イルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
【化４７】
2008540418.tif 000008
（式中、アスタリスクは結合点を示し、「Ａ」は先に規定する通りであり、Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれの他のＲ５およびＲ５ａと独立している。）
Ｒ４のさらに具体的な実施形態として、
【００４６】
【化４８】
2008540418.tif 000009
が挙げられる。
【００４７】
さらに代表的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００４８】
【化４９】
2008540418.tif 000010
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００４９】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００５０】
【化５０】
2008540418.tif 000011
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６は、式Ｉで規定した通りである）の構造から選択される）の化合物が提供される。ある実施形態では、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であって、ここで該アルキルおよびアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１個以上の基で置換される。
【００５１】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００５２】
【化５１】
2008540418.tif 000012
であり、Ａは、環窒素を有する飽和または部分的に不飽和の複素環であって、ここで、該複素環の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、ハロゲンまたは必要に応じて１個以上のハロゲンで置換されるアルキルから独立して選択されるで置換され、該複素環の窒素は、必要に応じて、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ−ＣＮ、または必要に応じてＯＲ１０、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＲ１０Ｒ１１およびヘテロシクリルから独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルで置換される）の化合物が提供される。
【００５３】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は以下の構造から選択される）の化合物が挙げられる。
【００５４】
【化５２】
2008540418.tif 000013
【００５５】
【化５３】
2008540418.tif 000014
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００５６】
【化５４】
2008540418.tif 000015
であり、Ａは、飽和または部分的に不飽和の５員複素環であり、ここで、該複素環は、必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ＳＯ２Ｍｅおよびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されている）の化合物が提供される。
【００５７】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００５８】
【化５５】
2008540418.tif 000016
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００５９】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００６０】
【化５６】
2008540418.tif 000017
であり、Ａはベンゼン環であり、ここで、ベンゼン環は、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、必要に応じてアルキルで置換されるヘテロアリール、および必要に応じてＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２で置換されるアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される）の化合物が提供される。
【００６１】
ハロゲン基の例として、ＦおよびＣｌが挙げられる。Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基の例として、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基の例として、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。必要に応じてアルキルで置換されるヘテロアリール基の例として、１，２，４−トリアゾール−１−イルおよび３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルが挙げられる。必要に応じてＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２で置換されるアルキル基の例として、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＨおよびＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３が挙げられる。
【００６２】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００６３】
【化５７】
2008540418.tif 000018
【００６４】
【化５８】
2008540418.tif 000019
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００６５】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００６６】
【化５９】
2008540418.tif 000020
から選択される）の化合物が提供される。
【００６７】
たとえば、ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００６８】
【化６０】
2008540418.tif 000021
であり、Ｒ６およびＲ６ａは、Ｈおよびアルキルから独立して選択される）の化合物が提供される。ある実施形態では、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどから選択される。
【００６９】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００７０】
【化６１】
2008540418.tif 000022
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００７１】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００７２】
【化６２】
2008540418.tif 000023
であり、Ａは、部分的に不飽和または完全に不飽和の５員複素環であって、該複素環は、必要に応じて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど（これらに限定されない）のアルキル基１個以上で独立して置換される）の化合物が提供される。
【００７３】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００７４】
【化６３】
2008540418.tif 000024
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００７５】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００７６】
【化６４】
2008540418.tif 000025
である）の化合物が提供される。
【００７７】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００７８】
【化６５】
2008540418.tif 000026
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００７９】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００８０】
【化６６】
2008540418.tif 000027
である）の化合物が提供される。
【００８１】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は、構造：
【００８２】
【化６７】
2008540418.tif 000028
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００８３】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００８４】
【化６８】
2008540418.tif 000029
であり、Ｋは、必要に応じて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど（これらに限定されない）のアルキル基１個以上で独立して置換される）の化合物が提供される。
【００８５】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００８６】
【化６９】
2008540418.tif 000030
から選択され、Ｒ６はアルキルである）の化合物が挙げられる。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００８８】
【化７０】
2008540418.tif 000031
であり、Ｇは、必要に応じて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど（これらに限定されない）のようなアルキル基１個以上で独立して置換される）の化合物が提供される。
【００８９】
例示的な実施形態として、式Ｉ（Ｒ４は構造：
【００９０】
【化７１】
2008540418.tif 000032
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００９１】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００９２】
【化７２】
2008540418.tif 000033
である）の化合物が提供される。
【００９３】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００９４】
【化７３】
2008540418.tif 000034
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００９５】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【００９６】
【化７４】
2008540418.tif 000035
であり、ｎは０または１であり、各Ｒ５は、独立して、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１０またはＣＣ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルである）の化合物が提供される。Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基の例示として、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。ハロゲン基の置換基の例として、ＦおよびＣｌが挙げられる。必要に応じて、ハロゲン、ＯＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されるアルキル基の例として、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）が挙げられる。
【００９７】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【００９８】
【化７５】
2008540418.tif 000036
から選択される）の化合物が挙げられる。
【００９９】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【０１００】
【化７６】
2008540418.tif 000037
から選択され、ｎは０または１であり、各Ｒ５は、独立して、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ＯＲ１２、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じてハロゲン、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１からから独立して選択される１個以上の基で置換されるアルキルである）の化合物が提供される。
【０１０１】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【０１０２】
【化７７】
2008540418.tif 000038
から選択される）の化合物が挙げられる。
【０１０３】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【０１０４】
【化７８】
2008540418.tif 000039
である）の化合物が提供される。
【０１０５】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【０１０６】
【化７９】
2008540418.tif 000040
から選択される）の化合物が挙げられる。
【０１０７】
ある実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒ４は
【０１０８】
【化８０】
2008540418.tif 000041
である）の化合物が提供される。
【０１０９】
例示的な実施形態として、式Ｉ（式中、Ｒ４は構造：
【０１１０】
【化８１】
2008540418.tif 000042
から選択される）の化合物が挙げられる。
【０１１１】
式Ｉのある化合物は、２つ以上の互変異性体として存在することができる。「互変異性体」は、平衡状態で存在し、同じ分子内で水素が１つの部位から別の部位に動くことによって形成される構造などの、１つの異性体から簡単に他の異性体に変換する、２つ以上の構造異性体の１つである。化合物の他の互変異性体は、たとえば、エノール化／脱エノール化などによって変換可能である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の製造を含む。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素を有する飽和した直鎖または分岐状の１価の炭化水素ラジカルを言い、該アルキルラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換される。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
アルキル基の付加的な例示として、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のハロゲン基で置換されるアルキルとして、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０で置換されるアルキルとして、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用される、必要に応じて個以上のＯＲ１０で置換されるアルキルとして、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＯＭｅなどが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のＯＰＯ３Ｈ２で置換されるアルキルとして、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２などが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のＮＲ１０Ｒ１１で置換されるアルキルとして、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２などが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される、必要に応じてアミノ酸残基で置換されるアルキルとして、任意の天然アミノ酸で置換されるＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などのアルキル基が挙げられ、ここで、該アミノ酸はＤ−またはＬ−配置のアミノ酸である。例として、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される、必要に応じてジペプチドで置換されるアルキルとして、ＣＨ２−アラニン−アラニン、ＣＨ２ＣＨ２−アラニン−アラニン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−アラニン−アラニンなどが挙げられ、ここで、ペプチドの各アミノ酸残基は、Ｄ−またはＬ−配置である。
【０１２１】
本明細書で使用される、必要に応じてトリペプチドで置換されるアルキルとして、トリペプチド、たとえば、アラニン−アラニン−アラニン、バリン−アラニン−バリン、アラニン−バリン−バリンなど（これらに限定されない）で置換されているＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などのアルキルが挙げられ、ここでペプチドの各アミノ酸残基は、Ｄ−またはＬ−配置である。
【０１２２】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のヘテロシクリルで置換されるアルキルとして、（ＣＨ２）３−（ピロリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（ピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（４−メチルピペリジン−１−イル）、（ＣＨ２）３−（モルホリン−４−イル）、（ＣＨ２）４−（モルホリン−４−イル）、（ＣＨ２）２−（ピロリジン−２−イル）などが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ））Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１２で置換されるアルキルとして、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅなどが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ１１で置換されるアルキルとして、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２などが挙げられる。
【０１２５】
本明細書で使用される、必要に応じて１個以上のＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３で置換されるアルキルとして、（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２Ｍｅなどが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐状の飽和した２価の炭化水素ラジカルを言い、該アルキレンラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよい。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する、直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水素ラジカルを言い、エテニル、プロペニル、１−ブテ−３−ニル、１−ペンテ−３−ニル、１−ヘキセ−５−ニルなどが挙げられ（これらに限定されない）、ここで該アルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよく、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を含むラジカルを含む。
【０１２８】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含む２〜１２個の炭素の、直鎖または分岐状の２価の炭化水素ラジカルを言い、ここで該アルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよい。例として、エテニレン、プロペニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜１２個の炭素原子の、直鎖または分岐状の１価の炭化水素ラジカルを言う。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ここで該アルキニルラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１３０】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合を含む２〜１２個の炭素の、直鎖または分岐状の２価の炭化水素ラジカルを言い、ここで該アルキニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１３１】
用語「炭素環式」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」および「炭素環」は、本明細書では互換的に使用され、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の環式１価炭化水素ラジカルを言う。用語「シクロアルキル」として、単環式および多環式（たとえば、ニ環式および三環式）シクロアルキル構造が挙げられ、ここで該多環式構造は、必要に応じて、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環、またはアリールあるいはヘテロアリール環に縮合する飽和または部分的に不飽和シクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の置換可能な位置を、本明細書に記載される１個以上の置換基で、独立して置換されていてよい。そのようなシクロアルキル基は、必要に応じて、たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてよい。二環式炭素環として、７〜１２個の環を形成する原子を持つものが挙げられ、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系が挙げられる。
【０１３２】
用語「ヘテロアルキル」は、１〜１２個の炭素原子の、飽和直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換わったラジカルを言い、該ラジカルは、炭素ラジカルでもヘテロ原子ラジカルでもよい（すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの途中にあるいは末端にあってよい）。ヘテロアルキルラジカルは、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてよい。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。たとえば、ヘテロアルキルは、メトキシ（ＯＣＨ３）、エトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３）などを含む。さらなる例として、１個以上のハロゲンで置換されたヘテロアルキルを含む。例として、フルオロメトキシ（ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ（ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で規定されるＯＲ１０置換基として、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、（ＯＣＨＦ２）および（ＯＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語「ヘテロアルキレン」は、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐状の飽和２価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換わったラジカルを言い、該ラジカルは、−（ＣＨ２）ｙＯ−（式中、ｙは１〜１２である）などの、炭素ラジカルでもヘテロ原子ラジカルでもよい（すなわち、ヘテロ原子は、ラジカルの途中にあるいは末端にあってよい）。
【０１３４】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」は、本明細書では、本明細書では互換的に使用され、３〜８個の環原子の飽和または部分的に不飽和の炭素環ラジカルであって、環中の少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換され、１個以上の環原子は、必要に応じて、以下に記載する１個以上の置換基で独立して置換されるラジカルを言う。該ラジカルは、炭素ラジカルでもヘテロ原子ラジカルでもよい。この用語はさらに、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル環、またはアリールあるいはヘテロアリール環に縮合するヘテロ環を含む、縮合環系を含む。ヘテロシクロアルキル環の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。また、スピロ部分もこの規定の範囲内に含まれる。先に挙げた基から誘導される、前述の基は、可能であれば、Ｃ−結合またはＮ−結合であってよい。たとえば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）でもピロール−３−イル（Ｃ−結合）でもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）でもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書でのヘテロ環基は、非置換、あるいは、規定するように、１個以上の置換可能な位置が、本明細書で記載される１個以上の置換基で置換されている。たとえば、そのようなヘテロ環基は、必要に応じて、たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【０１３５】
用語「アリール」は、単環（たとえばフェニル）、多環（たとえばビフェニル）、または少なくとも１個が芳香族（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチルなど）である複数の縮合環を有する１価の芳香族炭素環ラジカルを言い、これは、必要に応じて、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシなどの置換基で独立してモノ、ジまたはトリ置換されている。用語「アリール」は、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環あるいは複素環に縮合する芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。
【０１３６】
用語「ヘテロアリール」は、１価の５、６または７員の１価の芳香族炭素環ラジカルであって、環中の炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されたラジカルを言い、５〜１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、スピロ部位もこの規定の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、本明細書で記載される１個以上の置換基で置換されている。
【０１３７】
例であって限定ではないが、ヘテロ環およびヘテロアリール結合炭素は、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジンの３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールのの２、４または５位で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。ヘテロ環結合炭素のさらなる例として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【０１３８】
例であって限定ではないが、ヘテロ環およびヘテロアリール結合窒素は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。さらに典型的には、ヘテロ環結合窒素として、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１３９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を表す。
【０１４０】
用語「アリールアルキル」は、１個以上のアリール部分（これも先に規定する通り）で置換されたアルキル部分（先に規定する通り）を意味する。アリールアルキルラジカルとして、アリール−Ｃ１−３−アルキルがより好ましい。例として、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分（これも先に規定する通り）で置換されたアルキル部分（先に規定する通り）を意味する。ヘテロアリールアルキルラジカルとして、５または６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルがより好ましい。例として、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル部分（これも先に規定する通り）で置換されたアルキル部分（先に規定する通り）を意味する。ヘテロシクリルアルキルラジカルとして、５または６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルがより好ましい。例として、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられるが、これに限定されない。
【０１４３】
用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル部分（これも先に規定する通り）で置換されたアルキル部分（先に規定する通り）を意味する。シクロアルキルアルキルラジカルとして、５または６員シクロアルキルＣ１−３−アルキルがより好ましい。例として、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【０１４４】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【０１４５】
概して、式Ｉの化合物の種々の部分または官能基は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の目的に適切な置換基の例として、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＯＲ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に規定する通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
２個以上のラジカルが、構造に結合する置換基を連続して規定するために使用される場合、最初に命名されたラジカルは末端であると考え、最後に命名されたラジカルが問題にしている構造に結合するものであると考えると理解すべきである。したがって、たとえば、アリールアルキルラジカルは、問題にしている構造に、アルキル基によって結合している。
【０１４７】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有してよく、したがって、そのような化合物は、別個の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体、またはこれらの混合物として製造することができる。他に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、２つの個別の鏡像体、ジアステレオマー混合物、そのラセミ体その他を含むものである。したがって、本発明は、式Ｉのジアステレオマー混合物および純粋な鏡像体を含む、そのような異性体の全ても含む。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは分画的結晶化によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像体は、適切な光学的に活性な化合物（たとえばアルコール）との反応によって、鏡像体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像体に変換する（たとえば加水分解する）ことによって、分離することができる。立体異性体の立体化学および分離を測定する方法は、当該分野でよく知られている（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の第４章，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の検討を参照）。
【０１４８】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、そのような化合物の溶媒和物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、溶媒和物および薬学的に許容可能な塩も含む。
【０１４９】
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、生理的条件下で、あるいは加溶媒反応により、特定の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容可能な塩に変換できる化合物である。プロドラッグとして、アミノ酸残基、または２個以上の（たとえば、２、３または４個）のアミノ酸残基（すなわちペプチド）のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合で結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基として、通常３つの文字記号で表される２０種の天然のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましいプロドラッグの１つとして、リン酸残基に共有結合する式Ｉの化合物がある。本発明の別の好ましいプロドラッグとして、バリン残基またはアラニン−アラニンジペプチドに共有結合により結合する式Ｉの化合物がある。
【０１５０】
プロドラッグの追加のタイプも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基は、アミド類またはアルキルエステル類として誘導体化することができる。別の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基（これらに限定されない）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化してよい。カーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、およびヒドロキシ基の硫酸エステルとして、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。また、アシル基は、必要に応じて、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基で置換されるアルキルエステルであってよく、あるいはアシル基は、先に記載したアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル類として、ヒドロキシル基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０に記載されている。さらに具体的な例として、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル）から独立して選択される）などの基による置き換えを含む。
【０１５１】
また、遊離アミン類は、アミン類、スルホンアミド類またはホスオンアミド類として誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を始めとする基を導入してよい。たとえば、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、または、Ｒ−カルボニルは天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（式中、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−あるいはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−あるいはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基により置き換えることにより形成することができる。
【０１５２】
化合物のプロドラッグは、当該分野で公知の通常の技術を使用して同定することができる。プロドラッグの種々の形が当分野では公知である。そのようなプロドラッグの例については、たとえば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照のこと。これら各文献は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１５３】
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩あるいはプロドラッグのインビボ代謝によって産生される薬理学的に活性な生成物である。そのような生成物は、たとえば、投与された化合物を、酸化、還元、加水分解、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂などによって得ることができる。本発明は、本発明の化合物を、哺乳類に、その代謝産物を得るのに十分な時間接触させることを含む方法によって産生された生成物も含む。
【０１５４】
化合物の代謝産物は、当該分野で公知の通常の技術を使用して同定することができる。たとえば、代謝産物は、典型的には、本発明化合物の放射性標識化した（たとえば、１４Ｃまたは３Ｈ）アイソトープを調製し、それを、検出可能な用量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える量）で、ラット、マウス、ギニアピッグ、サル、またはヒトなどの動物に、非経口的に投与し、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）放置し、その変換生成物を尿、血液または他の生物試料から単離することによって同定する。これらの生成物は、標識化されている（他に、代謝産物中で生き残るエピトープに結合可能な抗体を使用することによって単離する）ので、簡単に単離される。代謝産物構造は、従来の方法、たとえば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって測定される。概して、代謝産物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで発見されない状態で、本発明の化合物の治療投与のための診断検査において有用である。
【０１５５】
用語「溶媒和物」は、１個以上の溶剤分子を持つ分子の集合体を言う。
【０１５６】
「薬学的に許容可能な塩」は、他に記載がない限り、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、また、生物学的、または望ましい塩を含む。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、あるいは両官能基を有してよく、したがって、無機または有機塩基、および無機および有機酸のいくつかの１つと反応し、薬学的に許容可能な塩を形成する。薬学的に許容可能な塩の例として、本発明の化合物と、鉱酸または有機酸、あるいは無機塩基との反応により生成される塩が挙げられ、そのような塩として、たとえば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の単一の化合物は、複数の酸性または塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含んでもよい。
【０１５７】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用される適切な任意の方法、たとえば、遊離塩基を、酸性化合物、特に無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グルコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などで処理することによって生成してよい。
【０１５８】
本発明の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、たとえば、遊離酸を無機または有機塩基で処理することによって生成してよい。好ましい無機塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムで形成された塩である。好ましい有機塩基塩として、たとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどが挙げられる。酸性部分の他の塩として、たとえば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルソアミンで形成される塩、およびグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成される塩を挙げることができる。
【０１５９】
また、式Ｉの化合物は、そのような化合物の他の塩であって、必ずしも薬学的に許容可能な塩ではないが、式Ｉの化合物の製造および／または精製、および／または式Ｉの化合物の鏡像体の分離のための中間体として有用である塩も含む。
【０１６０】
本発明の化合物は、以下に記載するスキームＩ〜ＸＩＸのような反応経路および合成スキームを使用し、当該分野で使用できる技術を採用し、容易に入手できる、または当該分野で公知の方法を用いて合成することができる出発物質を用いて生成することができる。
【０１６１】
【化８２】
2008540418.tif 000043
スキームＩは、式Ｉ−３のチアジアゾリン中間体を製造する一方法を示す。チオカルバジドＩ−１（Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ，Ｂ．Ｌ．，欧州特許第１００４２４１号）は、エタノール、塩化メチレン、１，１−ジエトキシエタンなどの適当な有機溶剤中、必要に応じて、酢酸などの適切な酸の存在下、室温または高温で、所望のケトンまたはアルデヒドＩ−２で縮合し、式Ｉ−３のチアジアゾリンを得ることができる。一実施形態では、Ｉ−１をエタノール中、室温でＩ−２と結合させ、チアジアゾリンＩ−３（式中、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は明細書で規定する通りである）を得る。
【０１６２】
【化８３】
2008540418.tif 000044
式ＩＩ−４のチアジアゾリルチアジアゾリンは、スキームＩＩに示すように、中間体Ｉ−３から生成することができる。チオ尿素中間体ＩＩ−１を生成する１つの方法は、中間体Ｉ−３を、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適切な溶剤中、高温で、チオカルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジトリアゾールなどの適正なチオカルボニル化剤で反応させることと、次いでアンモニアで処理することとを含む。一実施形態では、中間体Ｉ−３と、ＴＨＦ中、高温（たとえば、６０℃〜還流温度）で、チオカルボニルジイミダゾールとを反応させ、次いで、濃アンモニア水で処理して、ＩＩ−１を得る。あるいは、Ｉ−３を、ＴＨＦ、塩化メチレン、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当な溶剤中、高温で、適切なアシルイソチオシアネート、またはベンゾイルイソチオシアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネート、アセチルイソチオシアネートあるいは４−クロロベンゾイルイソチオシアネートなどのアルコキシカルボニルイソチオシアネートと処理して、ＩＩ−２（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルコキシである）を形成することを経由して、ＩＩ−１を合成することができる。
【０１６３】
次いで、中間体ＩＩ−２を、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦまたはこれらの溶剤の水性混合物などの適切な溶剤中、高温で、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、アンモニアまたはヒドラジン（これらに限定されない）などの適切な塩基を用いて、アシル基またはアルコキシカルボニル基を除去することによって、ＩＩ−１に変換することができる。一実施形態では、Ｉ−３を、ＴＨＦ中、還流温度で、ベンゾイルイソチオシアネートを用いて処理し、ＩＩ−２を得、次いで、これを、加熱（７０℃）しながら、メタノール中で、Ｋ２ＣＯ３水溶液に供し、ＩＩ−１を生成する。中間体ＩＩ−１は、エタノール、ＤＭＦまたはアセトンなどの適切な溶剤中、高温で、適正なα−ハロケトンまたはα−ハロアルデヒドＩＩ−３と加熱することによって、ＩＩ−４に変換することができる。ＩＩ−１またはＩＩ−３のどちらかが酸感応性官能基を有する場合、必要に応じて、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を反応混合物に加えることができる。一実施形態では、中間体ＩＩ−１を、エタノール中で、ＩＩ−３およびジイソプロピルエチルアミンとともに加熱（６０〜７０℃）することによって、化合物ＩＩ−４を得る。
【０１６４】
スキームＩＩの目的にために、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定するとおりであり、Ｒ５として、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０およびこれらの置換体（これらに限定されない）が挙げられ、Ｒ５ａとして、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびこれらの置換体（これらに限定されない）が挙げられる。
【０１６５】
【化８４】
2008540418.tif 000045
式ＩＩＩ−５およびＩＩＩ−９の化合物は、スキームＩＩＩに示すように、合成することができる。式ＩＩＩ−５の化合物を生成するために、中間体Ｉ−３を、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶剤中、高温で、カルボニルジイミダゾールと反応させ、ＩＩＩ−１を得ることができる。次いで、中間体ＩＩＩ−１を、アセトニトリルまたは塩化メチレンなどの適当な溶剤中、室温または高温で、ヨウ化メチル、メチルトリフルオロメタンスルホネートまたは臭化ベンジル（これらに限定されない）などの適切なアルキル化剤を用いてアルキル化し、イミダゾリウム中間体ＩＩＩ−２（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアリールメチルである）を生成することができる。一実施形態では、アセトニトリル中で、ヨウ化メチルを用いて、ＩＩＩ−１をアルキル化する。ＩＩＩ−４は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは過剰のＩＩＩ−３などの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶剤中で、ＩＩＩ−２を式ＩＩＩ−３の適当なアミンで処理することによって合成することができる。別の実施形態では、ＩＩＩ−２を、塩化メチレン中で、過剰のＩＩＩ−３に供し、尿素ＩＩＩ−４を得る。湿潤アセトン、クロロホルム−水または湿潤メタノールなどの適切な水性有機溶剤中で、ｐ−トルエンスルホン酸、ＴＦＡまたは硫酸などの適当な酸を利用して、ジアルキルアセタールを加水分解することと、次いで、中間体（アルデヒドおよびヘミアセタール種の混合物として存在することができる）を脱保護して分離することと、この粗材料をオキサゾール形成のための条件に供することとを含む手順にによって、尿素ＩＩＩ−４を３−オキサゾリルチアジアゾリンＩＩＩ−５に変換することができる。オキサゾール形成は、種々の反応条件下で達成することができ、たとえば、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。１）第１ステップは、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適当な溶剤中で、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、ヨウ素、臭素、ヘキサクロロエタンまたは１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化試薬、およびトリエチルアミン、ピリジン、コリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの適切な塩基の混合物で処理することを含み、および第２ステップは、室温または高温で、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で処理することを含む、２ステップ、ワン−ポット手順；または２）高温で、トルエン、ピリジン、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの適切な溶剤中、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、バージェス試薬、または類似の試薬。一実施形態では、ＩＩＩ−４を、ＴＨＦ−水溶剤中で、ｐ−トルエンスルホン酸とともに、高温（たとえば、７０℃）で加熱する。次いで、粗生成物を単離し、直ちに、ジクロロメタン中、トリフェニルホスフィン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンで処理し、次いで、アセトニトリル中、ＤＢＵで処理して、ＩＩＩ−５を得る。
【０１６６】
スキームＩＩＩに示されているように、式ＩＩＩ−９の化合物を生成するために、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは過剰のＩＩＩ−６などの塩基の存在下、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶剤中で、適当なアミノアルコールＩＩＩ−６を使用して処理することによって、イミダゾリウム中間体ＩＩＩ−２を、尿素中間体ＩＩＩ−７に変換することができる。ケトンＩＩＩ−８を得るためのＩＩＩ−７の酸化は、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適当な溶剤中、適切な酸化剤で処理することによって達成することができる。適切な酸化剤として、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル／ＮＥｔ３およびデス−マーチンペリオジナンが挙げられるが、これらに限定されない。中間体ＩＩＩ−８は、適切な反応条件、たとえば、１）第１ステップは、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適当な溶剤中で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ヨウ素、臭素、ヘキサクロロエタンまたは１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化試薬、およびトリエチルアミン、ピリジン、コリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの適切な塩基の混合物で処理することを含み、および第２ステップは、室温または高温で、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で処理することを含む、２ステップ、ワン−ポット手順で；または２）高温で、トルエン、ピリジン、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの適切な溶剤中、ＰＯＣｌ、ＳＯＣｌ２、バージェス試薬、または類似の試薬（これらに限定されない）下でＩＩＩ−９に変換することができる。
【０１６７】
スキームＩＩＩの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に記載の通りであり、Ｒ５として、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
【化８５】
2008540418.tif 000046
スキームＩＶは、３−ジヒドロピロール−オン−チアジアゾリンを生成する方法を示す。ＩＶ−１のチアジアゾリンは、ＴＨＦ、エタノール、塩化メチレン、１，１−ジエトキシエタン、イソプロパノールなどの適切な有機溶剤中、高温（たとえば、６０〜８０℃）で、中間体Ｉ−３を、３，４−ジヒドロピロール−２−オン（ここで、Ｘは脱離基である）と反応させることによって生成することができる。一実施形態では、ＴＨＦおよびイソプロパノール中、８０℃で、Ｉ−３を５−エトキシ−３，４−ジヒドロピロール−２−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２２（１２），２９９９（１９７４））と反応させることによって、式ＩＶ−１のチアジアゾリンを得る。
【０１６９】
スキームＩＶの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
【化８６】
2008540418.tif 000047
スキームＶは、式Ｖ−２の３−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−チアジアゾリンを生成する方法を示す。中間体Ｖ−１は、Ｉ−３からスキームＩＩにおけるＩＩ−１の生成と類似の方法で生成することができる。一実施形態では、Ｉ−３を、還流温度で、ＴＨＦ中、チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで、還流温度で、２−ブロモエチルアミンと反応させることによって、Ｖ−１（ここで、Ｘは臭素である）を得る。必要に応じて、酸感応性官能基の存在下、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を加えることができる。第三級アミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅまたはＮａＯＨ（これらに限定されない）などの適切な塩基を用いて、または中間体Ｖ−１を、ＴＨＦ、エタノール、塩化メチレン、１，１−ジエトキシエタン、イソプロパノールなどの適切な有機溶剤中、高温で加熱することによって、中間体Ｖ−１（ここでＸは脱離基である）をチアジアゾリンＶ−２に変換することができる。一実施形態では、Ｖ−１をＴＨＦ中、高温（たとえば、７０〜９０℃）で加熱して、式Ｖ−２のチアジアゾリンを得る。
【０１７１】
スキームＶの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
【化８７】
2008540418.tif 000048
スキームＶＩは、５−（１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−オキサジアゾールを生成する方法を示す。一方法によれば、中間体ＩＩＩ−２を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶剤中で、適当なヒドラジド、チオヒドラジド、セミカルバジドまたはチオセミカルバジド、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基と反応させ、チアジアゾリンＶＩ−１（ここで、Ｙは、ＯまたはＳであり、ＰはＲ５またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に規定する通りである）を得る。スキームＶＩの目的のため、Ｒ５として、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびその置換体が挙げられるが、これらに限定されない。次いで、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの適当な有機溶剤中で、中間体ＶＩ−１を、ＰＯＣｌ３、ＥＤＣＩ、ＭｅＩまたは他の活性剤と反応させ、必要に応じてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を添加することによって、チアジアゾリンＶＩ−２を生成することができる。一実施形態では、中間体ＩＩＩ−２を、ＤＣＭ中で、アセトヒドラジドおよびトリエチルアミンと反応させ、中間体ＶＩ−１（ここで、Ｐはメチルであり、Ｙは酸素である）を得る。次いで、中間体ＶＩ−１を、ＤＣＥ中、室温で、ＰＯＣｌ３およびジイソプロピルエチルアミンと反応させ、オキサジアゾールＶＩ−２を得る。
【０１７３】
別の実施形態では、スキームＶＩで示すように、中間体ＩＩＩ−２を、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの適切な有機溶剤中、室温で、チオセミカルバジドと反応させ、中間体ＶＩ−１（式中、Ｙは、イオウであり、ＰはＮＲ１０Ｒ１１である）を得ることができる。次いで、中間体ＶＩ−１を、ＥＤＣＩまたは他の適切な活性剤で処理し、アミノオキサジアゾールＶＩ−５（ここで、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に規定する通りである）を得る。
【０１７４】
あるいは、これもスキームＶＩに示すように、中間体ＩＩＩ−２を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な有機溶剤で、ヒドラジンおよびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは過剰のヒドラジンなどの適当な塩基で処理し、中間体ＶＩ−３を得ることができる。次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＡｃなどの適切な塩基存在下、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、エーテルまたはアセトニトリルなどの適当な有機溶剤中、室温または高温で、中間体ＶＩ−３をＢｒＣＮで処理することで、オキサジアゾールＶＩ−４を得ることができる。アミノ基の官能基化によって、オキサジアゾールＶＩ−５を得る（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００３），５３（５），３０１−３０６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００３），９（２），１９９−２０２；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００３），５３（１），４４−５２）。
【０１７５】
【化８８】
2008540418.tif 000049
式ＶＩＩ−２の５−（１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールは、スキームＶＩＩで示すように、中間体Ｉ−３から生成することができる。一方法は、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適切な溶剤中、高温で、Ｉ−３をチオカルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジトリアゾールなどの適当なチオカルボニル化剤と反応させることによって、中間体ＶＩＩ−１を生成することと、次いで、適当なヒドラジドまたはセミカルバジドで処理することによって中間体ＶＩＩ−１を得ることとを含む。チアジアゾリンＶＩＩ−２は、必要に応じて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの適切な有機溶剤中で、中間体ＶＩＩ−１をＰＯＣｌ３、ＥＤＣＩ、ＭｅＩまたは他の活性剤と反応させることによって生成することができる。あるいは、ＶＩＩ−１は、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適切な溶剤中、高温で、Ｉ−３をチオカルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジトリアゾールなどの適当なチオカルボニル化剤と反応させ、次いでヒドラジンを加えることによって生成することができるＶＩＩ−３を介して、合成することができる。ＴＨＦ、塩化メチレン、エタノール、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当な溶剤中で、ＶＩＩ−３を、適切なイソシアネート、無水物または塩化アシルで処理することによって、中間体ＶＩＩ−１を得る。一実施形態では、中間体Ｉ−３を、ＴＨＦ中、高温（たとえば、６０℃〜還流温度）で、チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで、ヒドラジンで処理し、中間体ＶＩＩ−３を得る。次いで、中間体ＶＩＩ−３を、ジクロロメタン中で、酸無水物と反応させＶＩＩ−１を得、これを、ＤＣＥ中、室温で、ＰＯＣｌ３およびジイソプロピルエチルアミンで処理し、チアジアゾールＶＩＩ−２を得る。
【０１７６】
あるいは、スキームＶＩＩで示すように、５−（１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールＶＩＩ−２は、ニート１，１，１−トリアルコキシアルカン中、またはＤＭＦ、ＤＣＭまたはアルコール性溶剤などの適切な溶剤中、高温で、１，１，１−トリアルコキシアルカンおよびｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸またはＴＦＡなどの適切な酸で処置することで、チアジアゾリンＶＩＩ−３から生成することができる。別の実施形態では、ＶＩＩ−３を、オルトギ酸トリメチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と６０℃で反応させ、ＶＩＩ−２（ここで、Ｒ５は水素である）を得る。
【０１７７】
また、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＡｃなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、エーテルまたはアセトニトリルなどの適当な有機溶剤中、室温または高温で、中間体ＶＩＩ−３をＢｒＣＮで処理し、チアジアゾールＶＩＩ−４を得ることもできる。アミノ基の官能基化によって、チアジアゾールＶＩＩ−５を得る（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００３），５３（５），３０１−３０６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００３），９（２），１９９−２０２；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００３），５３（１），４４−５２）。
【０１７８】
スキームＶＩＩのの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に規定する通りであり、Ｒ５として、Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
【化８９】
2008540418.tif 000050
スキームＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩ−３の５−（１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを生成する方法を示す。チアジアゾリンＶＩＩＩ−１は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な有機溶剤中で、中間体ＩＩＩ−２を、Ｎ’−ヒドロキシアミジンまたはＮ’−ヒドロキシグアニジンと反応させることによって生成することができる。中間体ＶＩＩＩ−１は、脱水剤で処理することにより、または加熱により、チアジアゾリンＶＩＩＩ−３に変換することができる。あるいは、ＶＩＩＩ−１を、無水酢酸、塩化アセチル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは類似の試薬で処理することにより、ＶＩＩＩ−２（ここで、ＯＲ’は脱離基である）に転換することができる。中間体ＶＩＩＩ−２を、脱水剤で処理する、または加熱することにより、チアジアゾリンＶＩＩＩ−３に環化することができる。一実施形態では、中間体ＩＩＩ−２を、ＤＣＭ中で、Ｎ’−ヒドロキシアセタミジンと反応させ、中間体ＶＩＩＩ−１（ここで、Ｒ５はメチルである）を得る。中間体ＶＩＩＩ−１を、ＤＣＭ中で、無水酢酸と反応させ、ＶＩＩＩ−２（ここで、Ｒ’はＣ（Ｏ）Ｍｅであり、Ｒ５はメチルである）を得る。次いで、中間体ＶＩＩＩ−２を、ピリジン中、８０℃で加熱し、チアジアゾリンＶＩＩＩ−３を得る。
【０１８０】
スキームＶＩＩＩの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒ５として、Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
【化９０】
2008540418.tif 000051
式ＩＸ−２のチアジアゾリルチアジアゾリンは、スキームＩＸで示すように、中間体ＩＩ−１から生成することができる。中間体ＩＩ−１を、エタノール、ＤＭＦまたはアセトンのような適当な溶剤中、高温で、適正な環式ケトンＸ−１（ここで、Ｘは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基であり、Ｙは、酸素、イオウ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換された窒素基または必要に応じて置換された炭素基であり、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜４の整数である）とともに加熱することによって、ＩＸ−２に変換することができる。適当な環式ケトンＩＸ−１として、２−クロロシクロヘキサノン、２−クロロシクロペンタノンおよび３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＩ−１が酸感応性官能基を有する場合、必要に応じて、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を反応混合物に加えることができる。あるいは、式ＩＸ−２の化合物は、式ＩＸ−３の適正な環式ケトンを、先ず、エタノール、酢酸または四塩化炭素などの適切な溶剤中、高温で、ヨウ素、臭素または他の適切なハロゲン化剤を用いて処理することによってハロゲン化し、次いで、ＩＩ−１を高温にする２ステップ、ワン−ポット方法によって合成してよい。
【０１８２】
スキームＩＸの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈとして、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
【化９１】
2008540418.tif 000052
式Ｘ−４のトリアゾリルチアジアゾリンは、スキームＸで示すように、中間体ＩＩ−１から生成することができる。中間体ＩＩ−１を、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶剤中で、適正なアシルハライドまたは酸無水物によってアシル化し、Ｘ−１を形成してよい。あるいは、Ｘ−１を、スキームＩＩで示した中間体ＩＩ−２を得る方法と類似の方法で合成してよい。次いで、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨまたはＡｇ２Ｏなどの適切な塩基の存在下、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはメタノールなどの適当な溶剤中で、中間体Ｘ−１を、ヨウ化メチル、メチルトリフルオロメタンスルホネートまたは他の適切なアルキル化剤で処理することによってアルキル化し、Ｘ−２（ここで、Ｒ’はアルキル基である）を形成することができる。次いで、Ｘ−２を、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの適切な溶剤中、室温または高温で、式Ｘ−３のヒドラジンを用いて処理し、主要な生成物として、トリアゾールＸ−４を得ることができる。Ｒ６が水素の場合、Ｘ−４またはＸ−４の互変異性体を得る。一実施形態では、スキームＩＩで示すように、Ｉ−３を、ＴＨＦ中、還流温度で、ベンゾイルイソチオシアネートを用いて処理し、Ｘ−Ｉ（ここで、Ｒ５はフェニルである）を得る。ＴＨＦ中で、Ｘ−１をヨウ化メチルおよび炭酸ナトリウムでアルキル化し、Ｘ−２（ここで、Ｒ’はメチルである）を得る。エタノール中で、ヒドラジンを用いてＸ−２を処理し、Ｘ−４（ここで、Ｒ６は水素である）を得る。
【０１８４】
スキームＸの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒ５として、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ６として、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
【化９２】
2008540418.tif 000053
スキームＸＩは、示されるピリジン系類縁体ＸＩ−１あるいは適当に置換されたピリミジンを用いて、ピリジニル−チアジアゾリンおよびピリミジル−チアジアゾリンを生成する方法を示す。式ＸＩ−３の置換チオヒドラジドは、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水または混合物などの適当な溶剤中、室温またはそれ以下（たとえば、−１０℃〜３０℃の温度範囲）で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンおよび類似の化合物などの塩基性条件下、ＸＩ−１を適当な共役チオエステルＸＩ−２と反応させることによって、簡単に形成することができる。式ＸＩ−４のチアジアゾリンは、ＴＨＦ、エタノール、塩化メチレン、１，１−ジエトキシエタン、イソプロパノールなどの適切な有機溶剤中、たとえば、２３〜８０℃の範囲の温度で、中間体ＸＩ−３を、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンＩ−２と反応させることによって、生成することができる。一実施形態では、エタノール中、触媒の塩酸とともに、たとえば２３℃の温度で、ＸＩ−３をベンズアルデヒド（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ（１４），７８９，（１９６０）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ（２），３６０（１９８１））で反応させ、式ＸＩ−４のチアジアゾリンを得る。
【０１８６】
スキームＸＩの目的のため、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りであり、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌとして、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
【化９３】
2008540418.tif 000054
スキームＸＩＩは、示されている、適当に置換されたピリジニルヒドラジンＸＩＩ−１または同様に置換されたピリミジニルヒドラジンを用いて、二環式ピリジニル−チアジアゾリンおよび二環式ピリミジニル−チアジアゾリンを生成する方法を示す。中間体ＸＩＩ−１を、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水または混合物などの適当な溶剤中、室温以下（たとえば、−１０℃と３０℃との間）で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンおよび類似の化合物などの塩基を利用して、適正なチオエステルＸＩ−２と反応させることにより、ＸＩＩ−２（ここで、Ｙは、酸素、イオウ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換された窒素基、または必要に応じて置換された炭素基であり、ｎは１〜４の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、Ｘは、窒素または必要に応じて置換された炭素基である）に変換することができる。式ＸＩＩ−３のチアジアゾリンは、スキームＸＩで記載され、（Ａｒｋｉｖ  Ｋｅｍｉ．（９），２５５，（１９５６）；Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．（１４），７８９，（１９６０）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  ＴｒａｎｓＩ（２），３６０（１９８１）に記載されているように、ＴＨＦ、エタノール、塩化メチレン、１，１−ジエトキシエタン、イソプロパノールなどの適切な有機溶剤中、たとえば、２３〜８０℃の範囲の温度で、中間体ＸＩＩ−２を、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンＩ−２と反応させることによって生成することができる。スキームＸＩＩの目的のため、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に規定する通りである。
【０１８８】
【化９４】
2008540418.tif 000055
スキームＸＩＩＩは、式ＸＩＩＩ−４、ＸＩＩＩ−５、ＸＩＩＩ−６およびＸＩＩＩ−７の化合物を生成する方法を示す。ＸＩＩＩ−１は、上記スキームで先に記載した方法と類似する方法で合成することができる。ニトリルＸＩＩＩ−１は、メタノール、エタノールまたは他の適当なアルコール中、低温または周辺温度で、ＨＣｌの無水溶液で処理することによって、イミド酸エステルＸＩＩＩ−２（ここで、Ｑは酸素である）に変換することができる。ＸＩＩＩ−１は、ニートチオール、またはメタノール、エタノール、エーテルまたはベンゼンなどの適切な溶剤中で、ＨＣｌおよび適正なチオールで処理することによって、チオイミド酸エステルＸＩＩＩ−２（ここで、Ｑはイオウである）に変換することができる。ある実施形態では、ＸＩＩＩ−１を、０℃で、無水エタノール性ＨＣｌに供し、室温まで温めることで、ＸＩＩＩ−２の塩酸塩（ここで、Ｑは酸素であり、Ｒｄはエチルである）を得る。次いで、ＸＩＩＩ−２を、エタノール、メタノールまたは他の適当な溶剤中、アンモニアまたは適当なアミンで処理することにより、アミジンＸＩＩＩ−３に変換することができる。ある実施形態では、ＸＩＩＩ−２をメタノール中室温でアミンを用いて処理し、ＸＩＩＩ−３またはその互変異性体を得る。ＸＩＩＩ−４は、アルコール性溶剤中、塩酸塩ＸＩＩＩ−２をシアナミドに供し、次いで、トリエチルアミンまたは他の適切な塩基、および適当なアミンで処置することによって得ることができる。あるいは、ＸＩＩＩ−４は、ＸＩＩＩ−３から、エタノール、アセトニトリル、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適当な溶剤中、シアン化臭素またはシアン化塩素、およびトリエチルアミンまたは他の適切な塩基で処理することによって生成することができる。ＸＩＩＩ−５は、ＸＩＩＩ−２から、トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下、エタノール、メタノールまたは他の適切な溶剤中、アルコキシアミン、ヒドロキシルアミンまたはその塩で処理することによって合成する。ある実施形態では、ＸＩＩＩ−２（ここでＱは酸素であり、Ｒｄはエチルである）を、エタノール中、室温で、適当なアルコキシアミン塩酸塩を用いて処理し、ＸＩＩＩ−５（ここで、Ｒ１８はアルキルである）を得る。ＸＩＩＩ−６は、ＸＩＩＩ−２から、エタノール、メタノールまたは適当な溶剤中、室温または高温で、ＸＩＩＩ−２を適正なモノ置換アミンに供することによって生成することができる。
【０１８９】
【化９５】
2008540418.tif 000056
スキームＸＩＶは、ＸＩＶ−２、ＸＩＶ−３およびＸＩＶ−４の化合物を生成する方法を示す。式ＸＩＶ−１のアミン類は、前記スキームに記載の方法と類似の方法で生成する。アミンＸＩＶ−１は、適当な溶剤中、もし必要なら高温で、置換または非置換Ｓ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬（これらに限定されない）などのグアニジニル化剤を用いて処理することによって、ＸＩＶ−２に変換することができる。あるいは、ＸＩＶ−１を、適切な溶剤中で、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフリルグアニジンまたはＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（これらに限定されない）などのＮ−保護グアニジニル化剤に供し、続けて適当な条件下で保護基を脱離することによりＸＩＶ−２またはその互変異性体を生成することができる。ある実施形態では、アミンＸＩＶ−１を、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンで処理し、次いで、ジオキサン中、塩酸で処理し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離して、ＸＩＶ−２またはその互変異性体（ここで、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は水素である）を得る。化合物ＸＩＶ−３は、アミンＸＩＶ−１から、アルコール性溶剤中、高温で、適切な塩基と組み合わせて、適当なイミド酸エステルまたはイミド酸塩で処理することによって得ることができる。ある実施形態では、アミンＸＩＶ−１を、環流無水エタノール中で、イミド酸エチルの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、ＸＩＶ−３またはその互変異性体を得る。化合物ＸＩＶ−４は、アミンＸＩＶ−１を、アルコール性溶剤中、適切な塩基と組み合わせて、適当なシアノイミド酸エステルまたはシアノイミド酸エステル塩で処理することにより生成する。ある実施形態では、アミンＸＩＶ−１を、無水エタノール中で、Ｎ−シアノイミド酸エチル塩酸塩およびトリエチルアミンで処理してＸＩＶ−４またはその互変異性体を得る。
【０１９０】
【化９６】
2008540418.tif 000057
スキームＸＶは、式ＸＶ−２の化合物を生成する方法を示す。アミンＸＩＶ−１は、適切な塩基および適当な溶剤の存在下、シアン化臭素またはシアン化塩素で処理することにより、化合物ＸＶ−Ｉに変換することができる。ある実施形態では、アミンＸＩＶ−１を、塩化メチレン中、シアン化臭素およびトリエチルアミンで処理する。化合物ＸＶ−２は、化合物ＸＶ−１を、適当な塩基の存在下、適切な溶剤中、必要に応じて高温で、過剰のアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩を用いて処理することにより、生成することができる。ある実施形態では、ＸＶ−１を、エタノール中、還流温度で、過剰のアルコキシアミン塩酸塩およびトリエチルアミンで処理し、ＸＶ−２またはその互変異性体を得る。
【０１９１】
【化９７】
2008540418.tif 000058
スキームＸＶＩは、式ＸＶＩ−１およびＸＶＩ−２の化合物を生成する方法を示す。化合物ＸＶＩ−１は、Ｎ−シアノカーバムイミデート、Ｓ−アルキル−Ｎ−シアノカーバムイミドチオエートまたはジシアナミド塩（これらに限定されない）などのシアノ−グアニジニル化試薬で処理することにより、アミンＸＩＶ−１から１ステップで生成することができる。あるいは、化合物ＸＶＩ−１を、先ず、必要に応じて適切な塩基の存在下、Ｎ−シアノカルボンイミデートまたはＮ−シアノカルボンイミドチオエート（これらに限定されない）を含む試薬で処理し、続いて、アンモニアまたは適当なアミンで処理することによって、ＸＩＶ−１から２ステップ方法で合成することができる。ある実施形態では、アミンＸＩＶ−１の塩酸塩を、イソプロパノール中、室温で、ジフェニルシアノカルボンイミデートおよびトリエチルアミンに供し、次いで、メタノール中、還流温度で、アンモニアまたは適当なアミンを用いて処理する。化合物ＸＶＩ−２は、適切な溶剤中で、化合物ＸＶＩ−１を酸および水で処理することにより生成することができる。ある実施形態では、化合物ＸＶＩ−１を、メタノールおよび水中、塩酸で処理し、化合物ＸＶＩ−２またはその互変異性体を得る。
【０１９２】
【化９８】
2008540418.tif 000059
スキームＸＶＩＩは、式ＸＶＩＩ−２およびＸＶＩＩ−３の化合物を生成する方法を図す。式ＸＶＩＩ−Ｉのアルコキシアミン類は、適当なＮ−保護ケトン前駆体を使用して、式ＸＩＶ−１のアミン類を生成する経路と類似の経路によって生成することができる。化合物ＸＶＩＩ−２は、アルコール性溶剤中、高温で、適切な塩基と組み合わせて、アルコキシアミンＸＶＩＩ−１を適当なイミド酸エステルまたはイミド酸エステル塩で処理することによって、生成することができる。ある実施形態では、還流無水エタノール中で、アルコキシアミンＸＶＩＩ−１をイミド酸エチルの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、ＸＶＩＩ−２またはその互変異性体を得る。化合物ＸＶＩＩ−３は、適当な溶剤中、もし必要なら高温で、アルコキシアミンＸＶＩＩ−１を、置換または非置換Ｓ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬（これらに限定されない）などのグアニジニル化試薬で処理することにより生成することができる。あるいは、ＸＶＩＩ−３は、適切な溶剤中で、ＸＶＩＩ−１を、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフリルグアニジンまたはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（これらに限定されない）などのＮ−保護グアニジニル化試薬に供し、次いで、適当な条件下で、保護基を脱離することによって、ＸＶＩＩ−３またはその互変異性体を生成することができる。ある実施形態では、アルコキシアミンＸＶＩＩ−１を、テトラヒドロフラン中で、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを用いて処理し、次いで、ジオキサン中、塩酸で処理して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離し、ＸＶＩＩ−３またはその互変異性体（ここで、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は水素である）を得る。
【０１９３】
【化９９】
2008540418.tif 000060
スキームＸＶＩＩＩは、式ＸＶＩＩＩ−２およびＸＶＩＩＩ−３の化合物を生成する方法を示す。式ＸＶＩＩＩ−１のアルコキシアミン類は、適当なＮ−保護ケトン前駆体を使用して、式ＸＩＶ−１のアミン類を生成する経路と類似の経路によって生成することができる。化合物ＸＶＩＩＩ−２は、アルコール性溶剤中、高温で、適切な塩基と組み合わせて、アルコキシアミンＸＶＩＩＩ−１を適正なイミド酸エステルまたはイミド酸エステル塩で処理することによって生成することができる。ある実施形態では、アルコキシアミンＸＶＩＩＩ−１を、還流無水エタノール中で、イミド酸エチルの塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて処理することにより、ＸＶＩＩＩ−２またはその互変異性体を得る。化合物ＸＶＩＩＩ−３は、適当な溶剤中、もし必要なら高温で、アルコキシアミンＸＶＩＩＩ−１を、置換または非置換Ｓ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬（これらに限定されない）などのグアニジニル化試薬で処理することによって、生成することができる。あるいは、ＸＶＩＩＩ−３は、適切な溶剤中で、ＸＶＩＩＩ−１を、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフリルグアニジンまたはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（これらに限定されない）などのＮ−保護グアニジニル化試薬に供し、次いで、適正な条件下で保護基を脱離することによって、ＸＶＩＩＩ−３またはその互変異性体を生成することができる。ある実施形態では、アルコキシアミンＸＶＩＩＩ−１をテトラヒドロフラン中で、Ｎ，Ｎ’−ビスｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを用いて処理し、次いで、ジオキサン中、塩酸で処理することによってｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離し、ＸＶＩＩＩ−３（ここで、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は水素である）を得る。
【０１９４】
【化１００】
2008540418.tif 000061
スキームＸＩＸは、式ＸＩＸ−２およびＸＩＸ−３の化合物を生成する方法を示す。式ＸＩＸ−１のヒドラジンは、適当なＮ−保護ケトン前駆体を使用して、式ＸＩＶ−１のアミン類を生成する経路と類似の経路によって生成することができる。化合物ＸＩＸ−２は、アルコール性溶剤中、高温で、適切な塩基と組み合わせて、ヒドラジンＸＩＸ−１を適正なイミド酸エステルまたはイミド酸エステル塩で処理することによって、生成することができる。ある実施形態では、ヒドラジンＸＩＸ−１を、環流無水エタノール中で、イミド酸エチルの塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて処理し、ＸＩＸ−２またはその互変異性体を得る。化合物ＸＩＸ−３は、適当な溶剤中、もし必要なら高温で、ヒドラジンＸＩＸ−１を、置換または非置換Ｓ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬（これらに限定されない）などのグアニジニル化試薬で処理することによって、生成することができる。あるいは、ＸＩＸ−３は、適切な溶剤中で、ＸＩＸ−Ｉを、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフリルグアニジンまたはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（これらに限定されない）などのＮ−保護グアニジニル化試薬で処理し、次いで、適当な条件下で保護基を脱離することによって、ＸＩＸ−３またはその互変異性体を生成することができる。ある実施形態では、テトラヒドロフラン中で、ヒドラジンＸＩＸ−１を、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンで処理し、次いで、ジオキサン中、塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離し、ＸＩＸ−３（ここで、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は水素である）を得る。
【０１９５】
スキームＩ〜ＸＩＸに記載されたような、ある類縁体の生成において、種々の置換基に含まれる官能性のため、適正な保護基を使用する必要があり得る。そのような場合、該官能基の脱保護は、当業者に公知で利用できる標準の方法を使用して達成することができる。
【０１９６】
本発明の化合物には、種々の適用に用途がある。当業者によって理解されるように、有糸分裂は様々なやり方で変更し得る。すなわち、１つは、有糸分裂経路における成分の活性が増加する、あるいは減少することによって、有糸分裂に影響し得る。言い換えれば、有糸分裂は、ある成分を阻害する、あるいは活性化することにより、平衡を乱すことによって影響され得る（例えば、分裂され得る）。類似のアプローチが減数分裂を変化させるために使用される。
【０１９７】
一実施形態では、本発明の化合物を、有糸分裂紡錐体形成を調節し、有糸分裂における細胞周期の停止を延ばすために使用される。本明細書で使用される、用語「調節する」は、紡錐体形成の増加および減少を含む有糸分裂紡錐体形成の変化を意味する。本明細書で使用される、用語「有糸分裂紡錐体形成」は、有糸分裂キネシンによる、微小管から双極構造への組織化を言う。「有糸分裂紡錐体機能障害」は、有糸分裂停止および単極紡錐体形成を言う。
【０１９８】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合および／またはその活性を調節するのに有用である。一実施形態では、有糸分裂キネシンは、米国特許第６，２８４，４８０号（これは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているように、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態では、他の生物体の有糸分裂キネシンの活性も本発明の化合物によって調節され得るが、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰである。これに関連して、調節するは、紡錘体極分離を増加または減少させ、有糸分裂紡錐体極の形態異常、すなわち広がりを起こす、他には、有糸分裂紡錐体の形態摂動を起こすことを意味する。また、ＫＳＰの変異体および／またはフラグメントも、これらの目的のためのＫＳＰの定義の中に含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンも本発明の化合物によって阻害される可能性がある。
【０１９９】
本発明の化合物は、異常な細胞成長または細胞増殖によって引き起こされる疾患および容態を治療するのに有用である。本明細書で提供される方法および組成物によって治療可能な疾患状態として、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、および外科手術、血管形成術（これらに限定されない）を含む医学的処置後に誘発される増殖などが挙げられるが、これらに限定されない。細胞が、過剰増殖性状態でも低増殖状態（異常状態）でもないが、治療を必要とする場合があることは理解される。たとえば、創傷治療の間、細胞は、「正常に」増殖しているが、増殖が強化されることが望まれ得る。同様に、農業領域では、細胞は、「正常な」状態でいるが、作物の成長を直接増強することによって、または作物に悪影響を与える植物または生物の成長を阻害することによって、収穫高を増加させるために、増殖調節が望まれ得る。したがって、一実施形態では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに犯されているまたは最終的に犯されることになる細胞または固体への適用を含む。
【０２００】
また、本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する医薬組成物であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物あるいは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。一実施形態では、該医薬組成物は、皮膚癌、脳腫瘍、肺癌、へん平細胞癌、膀胱癌、胃癌、すい臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、噴門癌、肝臓癌、骨の癌、髄膜癌、脊髄の癌、血液の癌、皮膚癌、副腎癌および甲状腺癌（これらに限定されない）を含む癌などの、過剰増殖性障害を治療するためのものである。
【０２０１】
また、本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載するように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌類メンバーの活性を調節することにより、抗真菌剤としても有用であり得る。
【０２０２】
また、本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、該方法は、脳腫瘍、肺癌、へん平細胞癌、膀胱癌、胃癌、すい臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、噴門癌、肝臓癌、骨の癌、髄膜癌、脊髄の癌、血液の癌、皮膚癌、副腎癌または甲状腺癌などの癌の治療に関する。
【０２０３】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物または溶媒和物で治療することができる患者として、たとえば、肺癌、骨の癌、ＣＭＭＬ、すい臓癌、皮膚癌、頭部および頚部の癌、皮膚のまたは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣、女性生殖器腫瘍（たとえば、子宮肉腫、輸卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣部の癌腫または陰唇の癌腫）、ホジキン疾患、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（たとえば、甲状腺、副甲状腺または副腎腺の癌）、軟組織の肉腫、尿道の癌、睾丸の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（たとえば、腎臓細胞癌腫、腎盤の癌腫）、または中枢神経系の新生物（たとえば、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマまたは下垂体腺腫）を患っていると診断された患者が挙げられる。
【０２０４】
用語「異常な細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本出願では、相互互換的に使用され、他に記載ない限り、正常な調節機構（たとえば、接触抑制の欠損）とは無関係な細胞成長を言う。これには、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）迷走性チロシンキナーゼ活性が起こる、他の増殖疾患の良性および悪性腫瘍；（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）迷走性セリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；および（５）迷走性セリン／スレオニンキナーゼ活性が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常成長が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書で使用される、用語「治療する」は、他に記載がない限り、そのような用語が適用される障害または容態、またはそのような障害または容態の１つ以上の症状を、逆転させ、軽減し、進行を阻止し、または予防することを意味する。本明細書で使用される、用語「治療」は、他に記載がない限り、直前に規定した「治療する」という用語の行為を言う。「治療する」は、ヒトなどの哺乳動物における疾患状態を、少なくとも緩和することを意味するものであり、疾患状態を調節するおよび／または阻害する、および／または疾患状態を緩和することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物は、単独で使用してよく、または、有糸分裂キネシンの抑制によって恩恵を受ける疾患状態の治療において使用される、他の薬剤および治療と組合せて使用してよい。したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物あるいは溶媒和物を、抗腫瘍剤と組合せて投与することを含む方法を提供する。該抗腫瘍剤として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
（ｉ）医薬腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗腫瘍薬剤およびこれらの組合せ、たとえば、アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロ尿素化合物）；抗代謝産物（たとえば、フルオロピリミジン（たとえば、５−フルオロウラシルおよびテガフール）などの抗葉酸、ラルチトレキセド、メタトレキセート、シトシンアラビンシド（ａｒａｂｉｎｓｉｄｅ）、ヒドロキシ尿素、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸）などの、欧州特許出願第２３９３６２号に記載の好ましい抗代謝産物の１つ；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ抑制剤（たとえば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トピテカンおよびカンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ））；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、たとえば、抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえば、フルベスタートラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｔｒａｎｔ））、抗アンドロゲン（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロキセロンアセテート（ｃｙｐｒｏｘｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）およびＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセリン、リューポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）およびブセリレン）、黄体ホルモン（たとえば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ抑制剤（たとえば、アサナストロゾール（ａｓａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−還元酵素の抑制剤、たとえば、フィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞の侵入を抑制する薬剤（たとえば、メタロプロティナーゼ抑制剤、たとえばマリマスタット、およびウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の抑制剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の抑制剤、たとえば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（たとえば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｍｕｚａｂ）［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシル転移酵素抑制剤、チロシンキナーゼ抑制剤およびセリン−スレオニンキナーゼ抑制剤（たとえば、表皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの抑制剤、たとえば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤＩ８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、血小板由来成長因子ファミリーの抑制剤および環細胞成長因子ファミリーの抑制剤；
（ｖ）反脈管形成物質、たとえば、血管内皮成長因子の効果を抑制する物質（たとえば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシツマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、ＰＣＴ公報の国際公開第９７／２２５９６号、第９７／３００３５号、第９７／３２８５６号および第９８／１３３５４号に記載される化合物）、および他の機構により作用する化合物（たとえば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の抑制剤、ＭＭＰ抑制剤、ＣＯＸ−２抑制剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンＡ４およびＰＣＴ公報の国際公開第９９／０２１６６号、第０／４０５２９号、第００／４１６６９号、第０１／９２２２４号、第０２／０４４３４号および第０２／０８２１３号で公開された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ治療（たとえば、先に挙げた標的に関するもの、たとえば、ＩＳＩＳ２５０３、および抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）たとえば、ＧＶＡＸ（商標）を含む遺伝子治療アプローチ、迷走性ｐ５３、迷走性ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの迷走性遺伝子を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ、たとえば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するアプローチ、および化学療法または放射線治療に対する患者の忍容性を増加するアプローチ、たとえば、多剤耐性遺伝子治療；
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）免疫療法アプローチ、たとえば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、たとえば、インターロイキン２、インターロイキン４ままた顆粒球マクロファージ結腸刺激因子などのサイトカインでの形質転換、Ｔ細胞性アレルギーを減らすアプローチ、サイトカイン感染樹状細胞などの感染免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン感染腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；および
（ｘｉ）その他の薬剤、たとえば、挿入抗生物質、シグナル伝達抑制剤、細胞サイクル抑制剤、酵素抑制剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム抑制剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ抑制剤
本発明のこの態様によれば、本明細書で規定される式Ｉの化合物と、異常な細胞成長の合同治療のための本明細書で規定される追加の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物も提供される。このような合同治療は、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって達成され得る。そのような組成物は、本発明の化合物を、本明細書で記載する用量範囲内で、および追加の抗腫瘍剤をその許容される用量範囲内で使用する。
【０２０８】
また、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制する医薬組成物であって、ある量の式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグ、およびある量の化学療法剤を含み、式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグ、および化学療法剤の量は、一緒になって、異常な細胞成長を抑制するのに有効である組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該分野で公知である。一実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝産物、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、成長因子抑制剤、シグナル伝達抑制剤、細胞サイクル抑制剤、酵素抑制剤、レチノイド受容体調節剤、プロテアソーム抑制剤、トポイソメラーゼ抑制剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生抑制剤、抗アンドロゲン、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ抑制剤からなる群から選択される。
【０２０９】
さらに、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制し、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグを投与し、これに放射線治療を組合せることを含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグの量は、放射腺治療と組合せて、該哺乳動物における異常な細胞成長を抑制し、または過剰増殖性障害を治療するのに有効である方法に関する。放射線治療を施す技術は、当該分野で公知であり、これらの技術は、ここで記載された併用治療において使用することができる。この併用治療における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
【０２１０】
さらに、本発明は、細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞を、有効量の式Ｉの化合物、またはその溶媒和物あるいは薬学的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物に、接触させることを含む方法を提供する。
【０２１１】
本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞の成長を止めるおよび／または抑制する目的の放射線治療に対し、より敏感にすると考えられる。したがって、さらに本発明は、哺乳動物中の異常細胞を、放射線による治療に対し高感度化する方法であって、哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物あるいはプロドラッグを投与することを含み、その量は、放射線治療に対する異常細胞を高感度化するのに有効である方法に関する。この方法で使用される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物あるいはプロドラッグの量は、本明細書に記載し、または当業者に公知の方法によって、そのような化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
【０２１２】
本発明の化合物は、単独で使用してよく、またはＫＳＰキネシン抑制の利益を享受する、疾患状態の治療において使用される他の薬剤および治療と組合せて使用してよい。たとえば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物あるいはプロドラッグは、それを必要とする哺乳動物に、１個以上の他の抗腫瘍物質と組合せて投与してよい。他の抗腫瘍物質として、有糸分裂抑制剤、たとえば、ビンブラスチン；アルキル化剤、たとえば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；抗代謝産物、たとえば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビンシド（ａｒａｂｉｎｓｉｄｅ）およびヒドロキシ尿素；欧州特許出願第２３９３６２号に記載の好ましい抗代謝産物の１つ、たとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸（ＺＤ１６９４およびＩＣＩ１６９４としても知られる）；アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８およびＧＥＭ２３１；成長因子抑制剤；シグナル伝達抑制剤、たとえば、ＥＧＲＦ抗体、ＥＧＦ抗体などのＥＧＦＲ（表皮の成長因子受容体）応答を抑制することができる薬剤、および化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）およびＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）などのＥＧＦＲ抑制剤である分子；ＶＥＧＦ抑制剤、たとえば、ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）の抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体；細胞サイクル抑制剤；挿入抗生物質、たとえば、アドリアマイシンおよびブリオマイシン；酵素、たとえば、インターフェロン；レチノイド受容体調節剤、たとえば、ベキサロテン、ＩＬＸ２３−７５５３およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミド；プロテアソーム抑制剤、たとえば、ラクタシスチンおよびボルテゾミブ；トポイソメラーゼ抑制剤、たとえば、トポテカン、レブテカン（ｒｅｂｕｔｅｃａｎ）およびテニポシド；抗ホルモン、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン；抗アンドロゲン、たとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）；癌細胞に特異的または標的細胞に特異的なモノクロナール抗体に結合する細胞毒製剤またはラディオアイソトープを有するモノクロナール抗体標的治療剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤（３−ヒドロキシ−３−メチルグルトライル（ｇｌｕｔｒａｙｌ）−ＣｏＡ還元酵素）、たとえば、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））；プレニル−タンパク質転移酵素抑制剤；細胞サイクルチェックポイント信号（たとえば、ＡＲＴ、ＡＲＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ、ｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ）を変換するタンパク質キナーゼの抑制剤、たとえば、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドールおよびＣＹＣ２��２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ社）；および有糸分裂の進行にかかわるキナーゼ（そのようなキナーゼとして、ポロ様キナーゼおよびアウロラキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない）の抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような合同治療は、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって達成され得る。
【０２１３】
また、本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの抑制剤と組合せて使用してもよい。有糸分裂キネシンの抑制剤の例、および特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰが、ＰＣＴ公報の国際公開第００／１３０，７６８号、第０１／３０７６８号、第０１／９８２７８号、第０３／０５０，０６４号、第０３／０５０，１２２号、第０３／０４９，５２７号、第０３／０４９，６７９号、第０３／０４９，６７８号、第０３／３９４６０号、第０３／０７９，９７３号、第０３／０８８，９０３号、第０３／０９４，８３９号、第０３／０９７，０５３号、第０３／０９９，２１１号、第０３／０９９，２８６号、第０３／１０３，５７５号、第０３／１０５，８５５号、第０３／１０６，４２６号、第０４／０３２，８４０号、第０４／０３４，８７９号、第０４／０３７，１７１号、第０４／０３９，７７４号、第０４／０５５，００８号、第０４／０５８，１４８号、第０４／０５８，７００号および第０４／０６４，７４１号に記載されている。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、抗腫瘍化合物ではない化合物と組合せて、癌の治療に使用してもよい。たとえば、本発明の化合物を、１個以上の物質、たとえば、プログリタゾン、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δアゴニスト、遺伝子治療剤、および固有の多剤耐性の抑制剤（たとえば、ｐ−グリコタンパク質抑制剤）（これらに限定されない）と組合せて適用してよい。
【０２１５】
また、本発明の化合物を、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐剤と組合せて、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって使用してもよい。
【０２１６】
また、本発明の化合物を、エポエチンなどの貧血の治療に有用な薬剤と組合せて、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって投与してもよい。
【０２１７】
また、本発明の化合物を、好中球減少の治療において有用な薬剤と組合せて、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって投与してもよい。そのような好中球減少の治療剤として、たとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調整する造血性成長因子が挙げられる。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムである。
【０２１８】
また、本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシンなどの免疫増強薬と組合せて、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって投与してもよい。
【０２１９】
式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを始めとする）用の治療剤として価値があるものであるが、これらはまた、ＫＳＰキネシンの効果の抑制が必要な場合はいつでも有用である。したがって、これらは、新しい生物学的試験の開発において、および新しい薬理学的作用剤の調査において、標準的な薬物としても有用である。
【０２２０】
また、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物、および哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するためにそれらを使用する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物あるいはプロドラッグを単独で、あるいは、ある量の、抗脈管形成剤、シグナル伝達抑制剤および抗増殖性剤から選択される１個以上の物質と組合せて投与することを含み、前記ある量は、異常な細胞成長を抑制するのに効果的な量である方法も提供する。
【０２２１】
たとえば、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロティナーゼ２）抑制剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロティナーゼ９）抑制剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）抑制剤などの抗脈管形成剤を、本発明の化合物または医薬組成物と組合せて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ抑制剤の例として、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブおよびロフェコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ抑制剤の例として、ＰＣＴ公報の国際公開第９６／３３１７２号、第９６／２７５８３号、第９８／０７６９７号、第９８／０３５１６号、第９８／３４９１８号、第９８／３４９１５号、第９８／３３７６８号、第９８／３０５６６号、第９０／０５７１９号、第９９／５２９１０号、第９９／５２８８９号、第９９／２９６６７号、米国特許第５，８６３，９４９号および米国特許第５，８６１，５１０号に記載されている。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９抑制剤としては、ＭＭＰ−１を抑制する活性が殆どあるいは全くないものが好ましい。他のマトリックス−メタロプロティナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に抑制するものがさらに好ましい。そのような合同治療は、治療の個々の成分を、同時に、連続して、または分離して投与する方法によって達成され得る。そのような併用製品は、本発明の化合物を本明細書で記載した用量範囲内で、および他の医薬活性剤をその許可された用量範囲内で使用する。
【０２２２】
任意の特定の対象に関する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、変化に富み、式Ｉの具体的な化合物の活性、対象の種、年齢、体重、通常の健康度、性別および食事、投与のモードおよび時間、排出速度、薬物の組合せ、および特定の容態の重篤度などの多様な要因に依存するが、しかし、当業者によって日常的にの決定され得るものであることは理解されるであろう。
【０２２３】
また、本発明は、治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。本発明の追加の態様は、キネシン抑制剤として使用される医薬の製造のための、式Ｉの化合物の用途である。
【０２２４】
ヒトを始めとする哺乳動物の治療上の処置（予防治療を含む）のために、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグを使用するためには、普通は、医薬組成物としての標準的な医薬調製法に従って調剤する。本発明のこの態様によれば、本明細書に規定される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグと、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０２２５】
本発明による医薬組成物を生成するには、治療的にまたは予防的に有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグ（単独で、または本明細書で開示したような追加の治療剤とともに）を、従来の医薬調製技法に従って、薬学的に許容可能な担体と、好ましくは密に配合させて、投与剤を生成する。担体としては、投与のために望まれる製剤形態、たとえば、経口または非経口に依り多種多様の形態を取ることができる。適切な担体の例として、ありとあらゆる溶剤、分散媒、アジュバント、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、甘味剤、安定剤（長時間貯蔵を促進するため）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶剤、分散媒、被覆剤、香味剤、および緩衝液および吸収剤などの、特定の治療組成物を生成するために必要であり得る他の物質が挙げられる。そのような媒体および医薬的に活性な物質を有する薬剤の使用は、当該分野でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が式Ｉの化合物と相溶しない範囲を除いて、治療用組成物および製造におけるその使用は意図される。また、補充的な成分を、本明細書で記載される組成物および製造において導入することもできる。
【０２２６】
本発明の組成物は、経口用途（たとえば、錠剤、トローチ、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、乳化液、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤）、局所用途（たとえば、クリーム、軟こう剤、ジェル、または水性あるいは油性溶液あるいは懸濁液）、吸入による投与のため（たとえば、微粉砕粉末または液体エアゾール）、通気による投与のため（たとえば、微粉砕粉末として）、または非経口投与のため（たとえば、静脈注射、皮下注射または筋肉注射用の無菌水性または油性溶液として、または直腸投与用の座薬として）に適切な形態である。
【０２２７】
錠剤のために適切な薬学的に許容可能な賦形剤として、たとえば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸などの造粒剤および壊変剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタクルなどの潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの防腐剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方剤は、被覆しなくてよいが、消化管内でのそれらの崩壊性およびその後の活性成分の吸収を変性するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改良するために、被覆してよく、どちらの場合も、当該分野でよく知られている従来の塗料および方法を使用する。
【０２２８】
経口用途のための組成物は、活性成分が不活性固形希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルの形態、あるいは活性成分が水またはピーナツオイル、液状パラフィンまたはオリーブ油などの油状物と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。また、経口用途を意図する組成物は、１個以上の着色剤、甘味剤、香料剤および／または防腐剤を含んでよい。
【０２２９】
水性懸濁液は、一般的に、活性成分を微粉末状態で、懸濁化剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびガムアカシア；分散剤または湿潤剤、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートの１種以上とともに含む。また、水性懸濁液は、１個以上の防腐剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤および／または甘味剤（たとえば、サッカロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでもよい。
【０２３０】
油状懸濁液は、植物油（たとえば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）あるいは動物油（たとえば、液状パラフィン）中で活性成分を懸濁することによって、調剤化してよい。また、油状懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。先に規定したような甘味剤および香味剤も加えて、口当たりのよい携行用製剤を提供してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存してよい。
【０２３１】
水の添加によって水性懸濁液の製造に適切な、分散性粉末および顆粒は、一般的に、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の防腐剤とともに、活性成分を含む。適切な分散または分散または湿潤剤および懸濁化剤は、先にすでに記載したものが挙げられる。甘味料、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤もまた存在してもよい。
【０２３２】
また、本発明の医薬組成物は、水中油系乳剤の形態であってもよい。油状相は、植物油、たとえば、オリーブ油またはアラキス油、または鉱物油、たとえば、液状パラフィンまたはこれらの任意の混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば、天然起源のゴム、たとえば、ガムアカシアまたはトラガカントガム、天然起源のリン脂質、たとえば、大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（たとえば、ソルビタンモノオレエート）および前記部分エステルと、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドとの縮合生成物であってもよい。また、乳剤は、甘味剤、香味剤および防腐剤を含んでもよい。
【０２３３】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはサッカロースなどの甘味剤で調剤化してよく、また緩和剤、防腐剤、香味および／または着色剤を含んでもよい。
【０２３４】
また、医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油状懸濁液の形態であってもよく、これは、先に記載したように、１種以上の適正な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の手順に従って調剤化することができる。非経口調剤に関し、担体は、通常、無菌水、塩化ナトリウム水溶液、１，３−ブタンジオール、または非毒性で、非経口に許容可能な適切な他の任意の希釈剤または溶剤を含む。分散を補助する薬剤を含む他の成分を含んでもよい。もちろん、無菌水を使用し、無菌が保たれる場合、組成物および担体も無菌でなければならない。また、注射可能な懸濁液を製剤化してもよく、この場合適当な液体担体、懸濁化剤などが使用される。
【０２３５】
座薬処方剤は、活性成分を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してよい。適切な賦形剤として、たとえば、ココナッツバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３６】
クリーム、軟こう剤、ジェルおよび水性または油状溶液または懸濁液なふぉの局所処方剤は、一般的に、当該分野でよく知られている従来の手順を使用して、活性成分を、従来の局所的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤と調剤化することによって得ることができる。
【０２３７】
吸入投与用の組成物は、たとえば、３０μｍあるいはそれ以下の平均径の粒子を含む微粉末の形状であってよく、粉末それ自身が、活性成分だけを含むか、あるいはラクトースなどの生理学的に許容可能な担体１種以上で希釈されている。次いで、公知の薬剤、クロモグリク酸ナトリウムを吸入するために使用されるように、ターボ吸入器で使用するために、吸入用の粉末を、カプセル中に、たとえば、１〜５０ｍｇの活性成分を含むように、使い勝手よく詰める。
【０２３８】
吸入投与用の組成物は、活性成分を、微細固体を含むエアロゾルまたは液滴として分散するように調整した従来の圧縮エアロゾルの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素または炭化水素などの従来のエアロゾル推進剤を使用してよく、エアロゾル装置は、活性成分の計量された量を分配するのに都合よく調整される。
【０２３９】
経皮投与用の組成物は、当業者によく知られた、経皮パッチの形態であってよい。
【０２４０】
処方剤に関するさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ１９９０の第５巻、第２５．２章を参照のこと。
【０２４１】
単一の投与形態を作るための、１種以上の賦形剤と組合わされた本発明の化合物の量は、処置される対象、障害または容態の重篤度、投与速度、化合物の沈着および処方医師の裁量により変化させる必要がある。しかし、効果的な投与量は、１回投与または分割投与で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、好ましくは約０．５〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトに関して、その量は、約０．００３５〜２．５ｇ／日になり、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日である。先に記載下範囲の下限を下回る投与レベルで十分である場合もあり、一方、他の場合では、より多くの投与量を、いかなる害になる副作用を起こさずに使用できる場合もあるが、ただし、そのような大量の投与量は、先ず、１日を通しての投与のために、数回の小さな投与量にわけられる。投与経路および用量計画のさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ１９９０の第５巻、第２５．３章を参照のこと。
【０２４２】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量のサイズは、よく知られた医薬品の信条に従って、容態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路により自然に変化する。
【０２４３】
本発明の別の実施形態では、先に記載した障害の治療に有用な物質を含む製造品、すなわち「キット」が提供される。一実施形態では、キットは、式Ｉまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩の組成物を含む容器を含む。キットは、さらに、容器に挿入されたまたは容器に付随するラベルまたはパッケージを含んでよい。適切な容器として、たとえば、びん、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスやプラスチックなどの種々の材料で形成されてよい。容器は、容態を治療するのに効果的な式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩、またはその処方剤を保持し、無菌のアクセス口を有してもよい（たとえば、容器は、静脈注射用溶液バッグ、あるいは皮下注射針によって突き通すことができる栓を有するバイアルであってよい）。挿入ラベルまたはパッケージには、組成物が、選択された状態、たとえば癌を処置するために使用されることが示されている。一実施形態では、挿入ラベルまたはパッケージには、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物または塩を含む組成物が、異常な細胞成長から起こる障害の治療に使用することができることが示されている。また、挿入ラベルまたはパッケージには、組成物が他の障害を治療するために使用することができることが示されている。それに代えて、またはそれに加えて、製造品は、さらに、制菌性注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびブドウ糖溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第２の容器を含んでよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の立場から望ましい、他の物質を含んでよい。
【０２４４】
キットは、さらに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩の投与の指示書を含んでよく、もし存在する場合、第２の医薬処方剤を含んでよい。たとえば、キットが、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩を含む第１の組成物と、第２の医薬的処方剤とを含む場合、キットは、さらに、第１および第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に、同時に、連続的に、あるいは分離して投与するための指示書を含んでよい。
【０２４５】
別の実施形態では、キットは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩の、錠剤やカプセルなどの固形経口形態の送達に適している。そのようなキットは、いくつかの単位投薬を含むのが好ましい。そのようなキットは、それらの意図された使用の順に並べられた投与量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの一例が、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装分野でよく知られ、医薬単位用量形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合、記憶補助を、たとえば、数、文字または他のマークの形態で、あるいは投薬が投与され得る治療スケジュールの日を示した挿入カレンダーとともに、提供することができる。
【０２４６】
一実施形態によれば、製造品は、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは塩を含む第１容器；および、必要に応じて、（ｂ）抗過剰増殖性活性を持つ第２化合物を含む第２の医薬処方剤を含む第２容器と含んでもよい。それに代えて、またはそれに加えて、製造品は、さらに、制菌性注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびブドウ糖溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第３容器を含んでよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の立場から望ましい、他の物質を含んでよい。
【０２４７】
式Ｉの組成物と第２治療剤とを含むキットである、ある他の実施形態では、キットは、分離した組成物、たとえば、分割ビンまたは分割フォイルパケットを入れるための容器を含んでよいが、分離組成物は、単一の分離されていない容器内に入れられてよい。典型的には、キットは、分離成分の投与のための指示書を含む。分離した成分を、異なる投与形態（たとえば、経口および非経口）で投与するのが好ましい場合、異なる投与感覚で投与する場合、あるいは、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって望まれる場合、キットの形態は特に有利である。
【０２４８】
従って、本発明は、異常な細胞成長状態を治療するキットであって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む第１医薬組成物と、ｂ）使用のための指示書とを含むキットを提供する。
【０２４９】
ある実施形態では、キットは、さらに、（ｃ）抗過剰増殖性活性を持つ第２化合物を含む第２医薬組成物を含む。第２医薬組成物を含むある実施形態では、キットは、さらに、前記第１および第２医薬組成物を、それを必要とする患者に、同時に、連続的に、あるいは分離して投与するために指示書を含む。ある実施形態では、前記第１および第２医薬組成物は、分離した容器に入れられている。他の実施形態では、前記第１および第２医薬組成物は、同じ容器に入れられている。
【０２５０】
ある実施形態では、本発明は、異常な細胞成長状態、たとえば、過剰増殖性障害または低増殖性障害を治療するためのキットを提供する。他の実施形態で、本発明は、異常な細胞成長状態、たとえば、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖を治療するキットを提供する。他の実施形態で、本発明は、哺乳動物における真菌類または他の神格生物の感染を治療するキットを提供する。
【０２５１】
本発明に包含される代表的な本発明の化合物として、実施例の化合物、およびその塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。以下に記載する実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するものであり、いかなる方法ででも、明細書または特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２５２】
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆するだけのものであることは理解すべきである。当業者は、記載された化学反応が、多くの本発明の他のＫＳＰ抑制剤を生成するために容易に適用でき、本発明の化合物を生成するための代わりの方法が本発明の範囲内にあるとみなされることを理解するであろう。たとえば、本発明の化合物であるが例示されていないものを、当業者に明らかな変法、たとえば、妨害基を適当に保護することによって、記載されている試薬以外の当該分野で公知の適切な試薬を使用することによって、および／または反応条件の通常の変更を行うことによって、効果的に行うことができる。あるいは、本明細書に記載されたまたは当分野で公知の反応以外の反応が、本発明の他の化合物を生成するために適用できることも理解されるであろう。
【０２５３】
以下に記載する実施例において、他に記載がない限り、温度は全て、摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｌｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの市販業者から購入し、他に記載がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサンおよび１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から信頼できる封印ビンで購入し、受け取ったまま使用した。
【０２５４】
以下に記載する反応は、通常、窒素またはアルゴンの正圧下、あるいは無水溶剤中（他に記載がない限り）乾燥管とともに行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して、物質および試薬を導入するためにゴム隔膜をつけた。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱乾燥した。
【０２５５】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムまたはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ社）で行った。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作用するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照基準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用い、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得た。他のＮＭＲ溶剤を必要に応じ使用した。ピーク重複度を報告する場合、以下の略記を用いる。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。もしある場合、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２５７】
（実施例１）
【０２５８】
【化１０１】
2008540418.tif 000062
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（オキサゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート：２，４−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（１．５７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−４−フェニルブチルアミノジカルボキシレート（３．３２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中、室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、生成物を得た（３．１２ｇ、７０％）。
【０２５９】
ステップＢ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．１７９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（９ｍＬ）中で、１６時間で７０℃に加熱した。さらにＣＤＩを２当量加え、混合物を１時間で７５℃に加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と０．２ＭのＨＣｌ（３５ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、粗生成物（０．５８ｇ、１００％）を、褐色油状物として得た。
【０２６０】
ステップＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．２８９ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．２８８ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、別の５当量のＭｅＩを加え、次いで、２０時間、２４時間、および２８時間後（各時間点で５当量のＭｅＩ）に加えた。混合物を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（０．１２１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して生成物（０．２７０ｇ、８８％）を褐色油状物としてを得た。
【０２６１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソエチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．２５８ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０ｍＬ、５：１）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０６０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間で７０℃に加熱した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、粗生成物（１８８ｍｇ）を褐色フィルムとして得た。
【０２６２】
ステップＥ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル−３−（オキサゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（２−オキソエチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．１８８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４７５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．６３ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）、次いで１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（０．５９０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分撹拌した後、ＤＢＵ（１．６３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加えた。混合物をゆっくり室温に暖めた。３６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．２ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）し、Ｂｏｃ保護生成物を得た。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解したこの生成物に、ＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。０℃で３０分、室温で３０分撹拌した後、混合物を減圧下濃縮し、ジ−ＴＦＡ塩生成物を淡黄色フィルムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋ｌ）検出；
【０２６３】
【化１０２】
2008540418.tif 000063
（実施例２）
【０２６４】
【化１０３】
2008540418.tif 000064
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−カルバモチオイル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．０２９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、９５℃に１７時間で加熱し、所望のジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレートを含む粗混合物を得た。この混合物に、アンモニア（０．１ｍＬの０．５Ｍジオキサン溶液）を加えた。１３時間で４０℃に加熱し、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（５滴）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中１５％酢酸エチル）し、生成物（５．８ｍｇ）を褐色フィルムとして得た。
【０２６５】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−カルバモチオイル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に２−クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間で８０℃に加熱した後、別の１５μＬの２−クロロアセトアルデヒド溶液、次いでＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。７時間で９０℃に加熱した後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中１０％酢酸エチル）して、２．５ｍｇのモノＢｏｃ保護生成物を黄色フィルムとして得た。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却したこの生成物に、ＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮し、ＴＦＡ塩生成物を淡黄色フィルムとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）検出；
【０２６６】
【化１０４】
2008540418.tif 000065
適当な２−ハロケトンを使用し、同様にして以下を生成した。
【０２６７】
（実施例２Ａ）
【０２６８】
【化１０５】
2008540418.tif 000066
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）検出；
【０２６９】
【化１０６】
2008540418.tif 000067
（実施例２Ｂ）
【０２７０】
【化１０７】
2008540418.tif 000068
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）検出；
【０２７１】
【化１０８】
2008540418.tif 000069
（実施例３）
【０２７２】
【化１０９】
2008540418.tif 000070
５−（２−（３−アミノプロピル）５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロピロール−２−オン
５−エトキシ−３，４−ジヒドロピロール−２−オン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。密閉チューブ中、５時間で９０℃に加熱した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（１：６〜１：４酢酸エチル／ヘキサン）し、Ｂｏｃ保護生成物（０．０２６ｇ、４２％）を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したこの生成物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、混合物を高真空下、１６時間濃縮し、最終生成物をジＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）検出；
【０２７３】
【化１１０】
2008540418.tif 000071
（実施例４）
【０２７４】
【化１１１】
2008540418.tif 000072
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−−２−イル）プロパン−１−アミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．１８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．０９１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間で７０℃に加熱した後、混合物を室温まで冷却し、２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（０．６９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０６１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。８時間で８８℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー処理（１：２０〜１：１０酢酸エチル／ヘキサン）し、Ｂｏｃ保護生成物（２１ｍｇ、１０％）を得た。この生成物に、ギ酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下濃縮し、最終生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋１）検出；
【０２７５】
【化１１２】
2008540418.tif 000073
（実施例５）
【０２７６】
【化１１３】
2008540418.tif 000074
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：（５−２，５−ジフルオロフェニル）−２−３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メタノンヨージド：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート（０．３３５ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．１２２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間で７０℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。この残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．４４６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。次いで、混合部を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。
【０２７７】
ステップＢ：Ｎ’−アセチル−２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボヒドラジド：（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メタノンヨージド（０．２１１ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６９ｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アセトヒドラジド（０．０４１ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（１０：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）し、最終生成物（０．１２３ｇ、７１％）を得た。
【０２７８】
ステップＣ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−）−プロパン−１−アミン：Ｎ’−アセチル−２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボヒドラジド（０．０５２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（２０：１〜１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（０．０３３ｇ、６５％）を得た。この生成物にギ酸（１ｍＬ）を加えた。室温で４５分撹拌したのに、混合物を減圧下で濃縮し、最終生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）検出；
【０２７９】
【化１１４】
2008540418.tif 000075
適正なヒドラジドを使用し、同様にして以下を生成した。
【０２８０】
（実施例５Ａ）
【０２８１】
【化１１５】
2008540418.tif 000076
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−（５−エチル−１，３，４，−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル２，３−ジヒドロ−１，３，４，−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）検出；
【０２８２】
【化１１６】
2008540418.tif 000077
（実施例５Ｂ）
【０２８３】
【化１１７】
2008540418.tif 000078
エチル２−（５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）検出；
【０２８４】
【化１１８】
2008540418.tif 000079
（実施例６）
【０２８５】
【化１１９】
2008540418.tif 000080
５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ステップＡ：１−（２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボニル）−４−エチルチオセミカルバジド：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−カルボニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートヨージド（０．３９６ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、トリエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、次いで４−エチルチオセミカルバジド（０．１４１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、混合物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（２：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物（０．１６７ｇ、４９％）を白色泡状物として得た。
【０２８６】
ステップＢ：５−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：１−（２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボニル）−４−エチルチオセミカルバジド（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、トリエチルアミン（０．０１９９ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（０．０２２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間で混合物を５０℃に加熱した後、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（１：１ヘキサン／酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（０．０２１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。この生成物にギ酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温で９０分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ペンタンで破砕し、真空乾燥し、最終生成物（０．０１７ｇ、９０％）をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋２）検出；
【０２８７】
【化１２０】
2008540418.tif 000081
（実施例７）
【０２８８】
【化１２１】
2008540418.tif 000082
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
ステップＡ：２−（メトキシメトキシ）−１−フェニルエタノン：２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、水素化リチウム（７４ｍｇ、９５％、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の混合物を３０分撹拌した後、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）をシリンジで、ゆっくり加えた。混合物をゆっくり室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（６×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。褐色の残渣をクロマトグラフィー処理（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物（０．６０ｇ、４５％）を無色油状物として得た。
【０２８９】
ステップＢ：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール：２−（メトキシメトキシ）−１−フェニルエタノン（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール／ジクロロメタン（１２ｍＬ、３：１）溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（６２７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理（９：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物（７３４ｍｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
【０２９０】
ステップＣ：（５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メタノンヨージド：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（０．２３４ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．１６２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。２時間で７０℃に加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（０．４７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２９１】
ステップＤ：Ｎ’−アセチル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボヒドラジド：（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メタノンヨージド（０．３９２ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アセトヒドラジド（０．０９９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物を得た（０．２２１ｇ、７３％）。
【０２９２】
ステップＥ：２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール：ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＮ’−アセチル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボヒドラジド（０．２２１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６３４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．３７６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌の後に、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー処理（２０：１〜１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、最終生成物（０．０８０ｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋１）検出；
【０２９３】
【化１２２】
2008540418.tif 000083
（実施例８）
【０２９４】
【化１２３】
2008540418.tif 000084
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．１２３ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（０．０６１ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間で７０℃に加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ヒドラジン（０．０２７ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物を得た（０．０３６ｇ、２５％）。
【０２９５】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド（０．０１８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間で６０℃に加熱し、混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（５ｍｇ、２７％）を得た。この生成物にギ酸（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌の後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、最終生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）検出；
【０２９６】
【化１２４】
2008540418.tif 000085
（実施例９）
【０２９７】
【化１２５】
2008540418.tif 000086
３−（５−２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル（−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：Ｎ’−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジン：２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド（０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、生成物を得た。
【０２９８】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：Ｎ’−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）ジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０１１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４濃縮し、減圧下濃縮し、クロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（２ｍｇ、２６％）を得た。この生成物にギ酸（１ｍＬ）を加えた。３０分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、最終生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）検出；
【０２９９】
【化１２６】
2008540418.tif 000087
（実施例１０）
【０３００】
【化１２７】
2008540418.tif 000088
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（１（アセトキシイミノ）エチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレート：（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（１Ｈ−３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メタノンヨージド（０．１０１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ’−ヒドロキシアセタミジン（０．００９ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．０１６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィー処理（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、オキシム生成物を得た。この生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０８０ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０３０１】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（１−（アセトキシイミノ）エチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノジカルボキシレートを、密閉チューブ中、ピリジン（１ｍＬ）中、１２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍの溶液５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、クロマトグラフィー処理（２０：１〜１０：１ヘキサン／酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（２ｍｇ、２７％）を得た。この生成物にギ酸（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、最終生成物をギ酸塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）検出；
【０３０２】
【化１２８】
2008540418.tif 000089
（実施例１１）
【０３０３】
【化１２９】
2008540418.tif 000090
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル−２−フェニル−３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ベンゾイルカルバモチオイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（１．６０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．５９５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で５時間、および６０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中３０％酢酸エチル）して、生成物（１．８４ｇ、８４％）をオレンジ−黄色泡状物として得た。
【０３０４】
ステップＢ：メチルＮ−ベンゾイル−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオイミデート：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ベンゾイルカルバモチオイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．０２２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、炭酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．００６ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、さらにヨウ化メチル（２５μＬ、１１当量）を混合物に加え、室温で１５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、粗生成物を褐色フィルムとして得た。
【０３０５】
ステップＣ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン：メチルＮ−ベンゾイル−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオイミデート（０．０１１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ヒドラジン（０．００７ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をクロマトグラフィー処理（ヘキサン中２０％酢酸エチル）して、Ｂｏｃ保護生成物（０．０１０ｇ、９８％）を得た。この生成物にＨＣｌ（０．５ｍＬの４．０Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥し、最終生成物を２ＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋１）検出；
【０３０６】
【化１３０】
2008540418.tif 000091
適当な出発物質を用い、前記方法に従って、実施例１２〜１５の化合物を生成した。
【０３０７】
（実施例１２）
【０３０８】
【化１３１】
2008540418.tif 000092
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）検出；
【０３０９】
【化１３２】
2008540418.tif 000093
（実施例１３）
【０３１０】
【化１３３】
2008540418.tif 000094
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋１）検出；
【０３１１】
【化１３４】
2008540418.tif 000095
（実施例１４）
【０３１２】
【化１３５】
2008540418.tif 000096
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−１７［ＮＨ３］）検出；
【０３１３】
【化１３６】
2008540418.tif 000097
（実施例１５）
【０３１４】
【化１３７】
2008540418.tif 000098
３−（５−２，５−ジフルオロフェニル）２−（３−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−１７［ＮＨ３］）検出；
【０３１５】
【化１３８】
2008540418.tif 000099
（実施例１６）
【０３１６】
【化１３９】
2008540418.tif 000100
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：Ｎ−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミドの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．４５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、還流温度で撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を黄色ゴム状物として得た（１．４５ｇ、５４％）。
【０３１７】
ステップＢ：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミドの生成：Ｎ−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミド（０．７３７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ヒドラジン（０．０８８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を淡黄色泡状物として０．５０４ｇ、８５％得た。
【０３１８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミド（０．３００ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエタノール溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３９ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度で一晩撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）で処理し、還流温度でさらに３時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を明黄色泡状物として得た（０．３１３ｇ、７３％）。
【０３１９】
ステップＤ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．３１３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の１０．０ｍＬＤＣＭ溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を、０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、所望の生成物を黄色ガム状物として得た（０．２５１ｇ、９６％）。
【０３２０】
ステップＥ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（０．０３３ｇ、水中３７重量％、０．４０１ｍｍｏｌ）、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０２３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で一晩激しく撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得た（０．０４６ｇ、８９％）。
【０３２１】
ステップＦ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０４６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の２ｍＬメタノール溶液に、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、フラスコ雰囲気下で１時間水素化し、次いでＧＦ紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を黄褐色固体として得た（０．０２７ｇ、５０％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）検出；
【０３２２】
【化１４０】
2008540418.tif 000101
（実施例１７）
【０３２３】
【化１４１】
2008540418.tif 000102
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（実施例１６、ステップＡ〜Ｄのように生成した）（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の２ｍＬメタノール溶液に、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物をフラスコ雰囲気下で１時間水素化し、次いでＧＦ紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を明黄色固体として得た。０．０１８ｇ、３１％、ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）検出；
【０３２４】
【化１４２】
2008540418.tif 000103
（実施例１８）
【０３２５】
【化１４３】
2008540418.tif 000104
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
ステップＡ：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールの生成：アセトフェノン（０．６００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ３：１混合物（２０ｍＬ）溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．９４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩室温で撹拌した。次いで反応系を１４時間で４５℃に加熱した。次いで、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を直接Ｂｉｏｔａｇｅ（４５）に載せ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、５−（２，５−所望の生成物（１．０２１ｇ、収率：７０％）を黄色半固体として得た。
【０３２６】
ステップＢ：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジドの生成：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（０．２９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに測り入れ、１０ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、次いで、チオカルボニルジイミダゾール（０．１９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応系を３時間で完了温度に加熱し、そのとき全出発物質は消費された。反応系を室温まで冷却し、次いでヒドラジン（０．１５６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、全中間体がＬＣ−ＭＳによって消費された。次いで、反応系を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ−（４５）に載せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、所望の生成物を得た（純度：８０％；０．２６８ｇ、７４％）。
【０３２７】
ステップＣ：２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの生成：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド（０．２６８ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１口フラスコに測り入れ、９．０ｍＬのトリメチルオルソアセテート（０．０８８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に懸濁した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．００２８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１時間で８０℃に加熱した。次いで、反応系を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、０．２０１ｇ、７０％の所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）検出；
【０３２８】
【化１４４】
2008540418.tif 000105
（実施例１９）
【０３２９】
【化１４５】
2008540418.tif 000106
３−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの生成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルカルバメート（１．４００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ３：１混合物（２０ｍＬ）溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．７０４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩撹拌し、１０時間で４５℃に加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ（４５）に載せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、所望の生成物を黄色半固体として得た（１．７４２ｇ、８２％）。
【０３３０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドラジンカルボノチオイル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの生成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．８４５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに測り入れ、１０ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、次いで、チオカルボニルジイミダゾール（０．２９４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を３時間還流温度に加熱した。反応系を室温に冷却し、ヒドラジン（０．２３５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（フラッシュカラムクロマトグラフィー１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に載せ、１４３ｍｇ（純度：８０％）の所望の生成物を得た。
【０３３１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの生成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドラジンカルボノチオイル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに測り入れ、５．０ｍＬの１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）に懸濁した。次いで、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５４０ｍｇ、０．００３１４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１時間で８０℃に加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、７５ｍｇ（収率：７２％）の所望の生成物を、静置で黄色固体として得た。
【０３３２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの生成：ｔ−ブチル３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（７５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに測り入れ、１０．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一晩で、室温に暖めた。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、再びＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をトリブチルアミンを除去することによって精製し、引き続き１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（５１ｍｇ、収率：８２％）を黄色泡状物として得た。
【０３３３】
ステップＥ：３−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−フェノールの生成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに測り入れ、７ｍＬのＥｔ２Ｃ／ＤＣＭ（１：）に溶解した。ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（１．８ｍＬ、１．８６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに２０当量のＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏを加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を得た。次いで、該固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物（３１ｍｇ、収率：７４％）を黄色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）検出；
【０３３４】
【化１４６】
2008540418.tif 000107
（実施例２０）
【０３３５】
【化１４７】
2008540418.tif 000108
３−（３−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジドの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（５７７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いでチオカルボニルジイミダゾール（４５８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、１時間で還流温度に加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、ヒドラジン（２５７ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４：１（ヘキサン／酢酸エチル）で溶離し、所望の生成物（１３５ｍｇ、２０％）を得た。
【０３３６】
ステップＢ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）−１，３，４−チアジアゾール：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオヒドラジド（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、トリメチル−オルトフォルメート（１．６２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）に、数個のｐＴｓＯＨの結晶（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とともに溶解し、２０分で８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４：１（ヘキサン／酢酸エチル）で溶離し、所望の生成物を明黄色油状物として得た（２０２ｍｇ、９０％）。
【０３３７】
ステップＣ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール（０．０２０ｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を、０．２５ｍＬのＡＣＮに溶解し、次いでＮ−ブロモコハク酸イミド（０．００８８３ｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５．３：１（ヘキサン／酢酸エチル）で溶離し、所望の生成物を、金色の濃厚な油状物として得た（２２ｍｇ、９３％）。
【０３３８】
ステップＤ：３−（３−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．００６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を０．２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで水（０．０１５ｇ、１５μＬ）およびトリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩２３℃で撹拌した。粗混合物を、直接分取ＴＬＣプレートに載せ、まず１２：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で溶離し、次いで第２溶離を１０：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で（両方ＮＨ４ＯＨが存在）行うことによって精製し、所望の生成物を得た（０．００３ｇ、５３％）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９５／４９７（Ｍ＋１）検出；
【０３３９】
【化１４８】
2008540418.tif 000109
（実施例２１）
【０３４０】
【化１４９】
2008540418.tif 000110
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−プロパン−１−アミン
ステップＡ：Ｎ−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミドの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．４５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、還流温度で一晩撹拌し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を黄色ガム状物として得た。１．４５ｇ、５４％。
【０３４１】
ステップＢ：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミドの生成：Ｎ−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミド（０．７３７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ヒドラジン（０．０８８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た。０．５０４ｇ、８５％。
【０３４２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）カルボキシレートの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミド（０．３００ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬエタノール溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３９ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度で、一晩撹拌し、次いで反応系をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）で処理し、還流温度でさらに３時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を明黄色泡状物として得た。０．３１３ｇ、７３％。
【０３４３】
ステップＤ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．３１３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、所望の生成物を黄色ガム状物として得た。０．２５１ｇ、９６％。
【０３４４】
ステップＥ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３３ｇ、水中３７重量％、０．４０１ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０２３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で一晩激しく撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、１０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得た。０．０４６ｇ、８９％。
【０３４５】
ステップＦ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０４６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の２ｍＬメタノール溶液に、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、フラスコ雰囲気下で１時間水素化し、次いでＧＦ紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を黄褐色固体として得た。０．０２７ｇ、５０％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）検出；
【０３４６】
【化１５０】
2008540418.tif 000111
（実施例２２）
【０３４７】
【化１５１】
2008540418.tif 000112
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（実施例２１、ステップＡ〜Ｄに従って生成した；０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の２ｍＬメタノール溶液に、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物をフラスコ雰囲気下で１時間水素化し、次いでＧＦ紙でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を黄褐色固体として得た。０．０１８ｇ、３１％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）検出；
【０３４８】
【化１５２】
2008540418.tif 000113
（実施例２４）
【０３４９】
【化１５３】
2008540418.tif 000114
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールを、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートに代えて３−クロロブタン−２−オンを利用し、実施例２１、ステップＣのようにして生成した。実施例２１、ステップＦのように、アジドを還元し、所望の生成物を黄色粉末として得た。２５％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）検出；
【０３５０】
【化１５４】
2008540418.tif 000115
（実施例２４）
【０３５１】
【化１５５】
2008540418.tif 000116
２−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド
ステップＡ：エチル２−（２−（３−アジドプロピル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの生成：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートに代えてエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエートを利用し、２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミドから、実施例２１、ステップＣのようにして生成した。５７％。
【０３５２】
ステップＢ：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミドの生成：ジメチルアミン（０．１０２ｍＬ、２．０Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）の１ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、トリメチルアルミニウム（０．１０２ｍＬ、２．０Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分撹拌し、次いで、エチル２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液で処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を０．５Ｎのロシェル塩水溶液（１０ｍＬ）で処理し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を黄色ガム状物として得た。０．０２６ｇ、７４％。
【０３５３】
ステップＣ：２−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミドの生成：２−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキシアミド（０．０２６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、実施例２１、ステップＦのように還元し、所望の生成物を黄色粉末として得た。０．０２４ｇ、６０％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）検出；
【０３５４】
【化１５６】
2008540418.tif 000117
（実施例２５）
【０３５５】
【化１５７】
2008540418.tif 000118
２−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキシアミド
実施例２４に類似の方法で生成し、ステップＢにおいてジメチルアミンに代えてメチルアミンを利用して、所望の生成物を黄色固体として得た。８０％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）検出；
【０３５６】
【化１５８】
2008540418.tif 000119
（実施例２６）
【０３５７】
【化１５９】
2008540418.tif 000120
３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
ステップＡ：メチル２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボイミドチオエートの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミド（０．１２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨの４：１混合物（２ｍＬ）溶液に、メチルヨージド（０．０２２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、メチルヨージド（０．０５０ｍＬ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。０．１２４ｇ，５９％。
【０３５８】
ステップＢ：２−（３−アジドプロピル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールの生成：メチル２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボイミドチオエート（０．０３４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の１ｍＬピリジン溶液に、アセトヒドラジド（０．０１７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いでアセトヒドラジド（０．０５０ｇ）で処理し、還流温度で４０時間撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。０．０１０ｇ、２９％。
【０３５９】
ステップＣ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミンの生成：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（０．０１０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、実施例２１、ステップＦのように還元し、所望の生成物を淡緑色固体として得た。０．００７ｇ，６３％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋１）検出；
【０３６０】
【化１６０】
2008540418.tif 000121
（実施例２７）
【０３６１】
【化１６１】
2008540418.tif 000122
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール
ステップＡ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ｌ，３，４−チアジアゾールの生成：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−フェニルプロパン−１−オン（１．９８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＤＣＭ３：１混合物（２０ｍＬ）溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．８００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、フタをして室温で６０時間撹拌し、フタをはずして４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、所望の生成物をオレンジの油状物として得た。２．１９ｇ、９２％。これには、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−フェニルプロパン−１−オンが混入していた。化合物をさらに精製することなく、次のステップに繰り越した。
【０３６２】
ステップＢ：Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミドの生成：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．２９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩還流温度で撹拌し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を黄色泡状物として得た。０．６７７ｇ、５２％。
【０３６３】
ステップＣ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボチオアミドの生成：Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−３−カルボノチオイル）ベンズアミド（０．６７７ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ヒドラジン（０．０６０ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た。０．５０２ｇ、８７％。
【０３６４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの生成：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボチオアミド（０．５００ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬエタノール溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．４２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度で一晩撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）で処理し、さらに還流温度で３時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を粘稠な黄色油状物として得た。０．４１２ｇ、６４％。
【０３６５】
ステップＥ：２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３．４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、０℃で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、所望の生成物を黄色ガム状物として得た。０．１５７ｇ、１００％。
【０３６６】
ステップＦ：２−（２−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１５７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０６７ｍＬ、水中３７重量％、０．９０１ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．０５２ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で一晩激しく撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を明黄色泡状物として得た。０．１１９ｇ、７４％。
【０３６７】
ステップＧ：２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノールの生成：２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の２ｍＬ無水アセトニトリルに、ＨＦ−ＴＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、残渣を２ｍＬのメタノールに溶解し、１ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、該溶液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を黄色粉末として得た。０．０２３ｇ、４２％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）検出；
【０３６８】
【化１６２】
2008540418.tif 000123
（実施例２８）
【０３６９】
【化１６３−１】
2008540418.tif 000124
２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（実施例２６、ステップＡ〜Ｄに従って生成した；０．０９０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、さらに３時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮し、真空乾燥した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物をオレンジ／黄色固体として得た。０．０２３ｇ、３８％。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋１）検出；
【０３７０】
【化１６３−２】
2008540418.tif 000125
先に記載した手順を使用し、適切に置換された試薬を利用して、以下の化合物を生成することもできる。
【０３７１】
【化１６４】
2008540418.tif 000126
【０３７２】
【化１６５】
2008540418.tif 000127
【０３７３】
【化１６６】
2008540418.tif 000128
【０３７４】
【化１６７】
2008540418.tif 000129
【０３７５】
【化１６８】
2008540418.tif 000130
【０３７６】
【化１６９】
2008540418.tif 000131
【０３７７】
【化１７０】
2008540418.tif 000132
【０３７８】
【化１７１】
2008540418.tif 000133
【０３７９】
【化１７２】
2008540418.tif 000134
【０３８０】
【化１７３】
2008540418.tif 000135
【０３８１】
【化１７４】
2008540418.tif 000136
【０３８２】
【化１７５】
2008540418.tif 000137
【０３８３】
【化１７６】
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【０３８４】
【化１７７】
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【０３８５】
【化１７８】
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【０３８６】
【化１７９】
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【０３８７】
【化１８０】
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【０３８８】
【化１８１】
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【０３８９】
【化１８２】
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【０３９０】
【化１８３】
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【０３９１】
【化１８４】
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【０３９２】
【化１８５】
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【０３９３】
【化１８６】
2008540418.tif 000148
本発明の化合物の生化学的活性は、以下のアッセイによって実証することができる。
生化学的アッセイ
（実施例Ａ）
酵素アッセイ
本発明の化合物の活性を、以下の手順で測定した。アッセイは、３０℃で、Ｃｏｓｔａｒ３６９５（９６ウェル、ポリスチレン、１／２エリア、透明）プレートを用い、最終容積５０μＬで行った。ＡＴＰの加水分解は、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを使用して、生成物ＡＤＰをＮＡＤＨの酸化に結合したシステムでモニターした。アッセイ混合物は、以下を含んでいた。２０ｍＭのＫ＋Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．０１％のトリトンＸ−１００、２％のＤＭＳＯ、２５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５μＭのＡＴＰ、１ｍＭのホスホノ（エノール）ピルビン酸塩、２００μＭのＮＡＤＨ、７．９Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、９Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、０．２５μＭのウシ微小管、２０μＭのパクリタキセルおよび２０ｎＭのＥｇ５。抑制剤の濃度は、典型的には、１０〜２００，０００ｎＭの範囲で変化させた。反応は、吸光度ベースプレートリーダーで、１０分間、動力学的にモニターした。速度は、リニアーフィットからプログレス曲線までを評価し、ＰＯＣ（抑制されていないコントロールウェルの％）で表した。ＩＣ５０は、ＰＯＣデータから、標準の４−パラメーターロジスティックなモデルを使用し、各プレートにおけるコントロール抑制剤ランと比較して評価した。このアッセイで、本発明の化合物は、５０ｍμＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３９４】
（実施例Ｂ）
細胞生存能アッセイ
本発明の化合物の細胞の生存能を抑制する能力は、以下の手順によって測定することができる。種々の既存の腫瘍細胞株からの細胞、たとえばＨｅＬａを、アッセイを行う間、対数増殖を可能にする密度で、生育培地中、Ｃｏｓｔａｒ３９０４の９６−ウェルプレートの表面に塗り、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、培養した。翌日、化合物を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、細胞に加えた。抑制剤の濃度は、典型的には、０．１〜５０，０００ｎＭの範囲で変化させた。次いで、プレートを上記のように培養した。７２〜９６時間の培養の後、２０μＬのレサズリン溶液（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ８０８１）を全ウェルに加え、プレートをさらにある時間培養した。生細胞は、レサズリンをレゾルフィン、蛍光最終生成物に変質させた。蛍光シグナルを、蛍光プレートリーダーを用い、５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光で測定した。ＰＯＣ（抑制されなかったコントロールシグナルの％）を各ウェルについて測定し、生存能力の抑制に関するＥＣ５０を、得られた値に適合する標準の４−パラメーターロジスティック曲線の変曲点から測定した。このアッセイで、本発明の化合物は、５０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０３９５】
（実施例Ｃ）
有糸分裂阻止アッセイ
分裂中期にピークがある、Ｓｅｒ１０上のヒストンＨ３のホスホリル化は、有糸分裂の定評のある指標である。過剰のコントロールセルのホスホリル化は、有糸分裂阻止を示すことになる。本発明の化合物の有糸分裂阻止を誘発する能力を、以下の手順で測定した。種々の既存の腫瘍細胞株からの細胞、たとえばＨｅＬａを、生育培地中、Ｇｒｅｉｎｅｒ６５５９４６、９６−ウェル、ポリ−Ｄ−リシンが塗布されたプレートの表面に塗り、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、化合物を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、細胞に加えた。抑制剤の濃度は、典型的には、０．１〜５０，０００ｎＭの範囲で変化させた。化合物を細胞に加えると、プレートを上記のように培養した。約１６時間後、細胞を冷メタノールで固定した。プレートをブロックし、ホスホヒスジンＨ３（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＣ−８６５６−Ｒ，１μｇ／ｍＬ）およびＧａｐＤＨ（ＲＤＩ  ＴＲＫ−５Ｇ４−６Ｃ５）に対する一次抗体で標識化した。次いで、細胞を、近赤外領域で発光する蛍光染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ａｌｅｘａ６８０，Ｒｏｃｋｌａｎｄ  ＩＲ８００）に結合した二次抗体で標識化し、Ｌｉｃｏｒ  ＯｄｙｓｓｅｙまたはＡｅｒｉｕｓでスキャンした。各ウェルに関して、ホスホヒストンＨ３の信号の積分強度を、ＧａｐＤＨの信号に正規化した。各ウェルに関して、ＰＯＣ（完全に抑制されたコントロール信号の％）を測定し、有糸分裂阻止の誘発に関するＥＣ５０を、得られた値に適合する標準の４−パラメーターロジスティック曲線の変曲点から測定した。このアッセイで、本発明の化合物は、５０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０３９６】
（実施例Ｄ）
腫瘍増殖抑制
本発明の化合物のインビボでの腫瘍増殖抑制能は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得られるＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍細胞株を使用して、以下の手順で測定することができる。ＨＴ−２９腫瘍細胞（３〜５×１０６個，１００μＬのＰＢＳの容積で）を、雌のヌードマウスの側腹部に皮下移植する。腫瘍を１５０〜２５０ｍｍ３のサイズまで成長させる。腫瘍の長さと幅とをカリパスで測定し、腫瘍の体積を式：体積＝（長さ×幅２）／２を使用して計算する。次いで、マウスを腫瘍の体積に基づいて、治療グループ、典型的には１グループ当たり５〜８匹、に無作為に分ける。次いで、マウスに、腹腔内注射によって、ビヒクルまたは化合物を、１、５、９日目に与える。用量は、投与した日に測定した重さを基準とする。腫瘍体積および重さを、実験の間、１週間に２回測定する。腫瘍のサイズが約１５００ｍｍ３に成長するまで、マウスに関する実験を続け、その後、マウスは、ＣＯ２吸入によって安楽死させる。腫瘍体積データは、典型的には、Ｖ／Ｖ（０）（式中、Ｖ＝測定した日の腫瘍体積、およびＶ（Ｏ）＝１日目の腫瘍体積）で報告される。
【０３９７】
前段の記載は、本発明の原則を説明するためだけのものであると考えられる。さらに、数多くの変更および変形が当業者には容易に明らかであるので、本発明が先に記載した正確な構成および方法に限定されるのは望ましいことではない。したがって、全ての適切な変更および等価物は、以下に続く請求項で規定される発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０３９８】
用語「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」）が本明細書および以下の請求項で使用される場合、これらは、記載された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定するためのものであり、１個以上の他の特徴、整数、成分、ステップまたはそのグループの存在または追加を妨げるものではない。
【国際調査報告】
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