(57)【要約】ミクロ化タナプロゲット、精製タナプロゲット形態Ｉ、およびミクロ化精製タナプロゲット形態Ｉが提供される。また、１つ以上の調製されたタナプロゲット形態を含む組成物、１つ以上の調製されたタナプロゲット形態を使用する方法、および１つ以上の調製されたタナプロゲット形態を備えるキットが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物のミクロ化形態であって、該化合物が５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル形態Ｉであり、約２０μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する、ミクロ化形態。
【請求項２】
約１５μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する、請求項１に記載のミクロ化形態。
【請求項３】
約１０μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する、請求項１に記載のミクロ化形態。
【請求項４】
Ｔ開始が約２３０℃である吸熱温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のミクロ化形態。
【請求項５】
約６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを含むＸ線回折ピークパターンを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のミクロ化形態。
【請求項６】
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉであって、以下：
（ｉ）Ｔ開始が約２３０℃である吸熱温度を有する示差走査熱量測定サーモグラフ；および
（ｉｉ）約６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを含むＸ線回折ピークパターン
を有する、精製形態Ｉ。
【請求項７】
未精製の５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルをアセトンおよび水から再結晶させることによって得られる、請求項６に記載の精製形態Ｉ。
【請求項８】
未精製の５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルがミクロ化される、請求項７に記載の精製形態Ｉ。
【請求項９】
未精製の５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが熱アセトンに溶解されて溶液を形成し、該アセトン溶液が濃縮され、該濃縮アセトン溶液と水が混合され、そして該濃縮アセトン／水の溶液が室温まで冷却される、請求項７または８に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１０】
約１％未満の不純物を含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１１】
約０．５％未満の不純物を含む、請求項１０に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１２】
前記不純物がアセトン、イソプロピルアルコールまたは水を含む、請求項１０または１１に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１３】
約０．１％未満の水を含む、請求項１２に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１４】
プロトン核磁気共鳴スペクトルが図１のスペクトルを含む、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１５】
質量スペクトルが図２のスペクトルを含む、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１６】
フーリエ変換赤外線スペクトルが図３のスペクトルを含む、請求項６〜１５のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１７】
高速液体クロマトグラフィースペクトルが図４のスペクトルを含む、請求項６〜１６のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１８】
Ｘ線回折パターンが図５のパターンを含む、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項１９】
示差走査熱量測定サーモグラフが図６のサーモグラフを含む、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の精製形態Ｉ。
【請求項２０】
以下：
（ｉ）５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；および
（ｉｉ）哺乳動物被験体への投与に適したキャリア
を備える、キット。
【請求項２１】
前記５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルがミクロ化される、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉの参照標準。
【請求項２３】
溶媒をさらに含む、請求項２２に記載の参照標準。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の参照標準を備える、キット。
【請求項２５】
前記参照標準を使用するための指示書をさらに備える、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉを含む医薬組成物を調製する方法であって、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉ、ならびに以下：
（ｉ）金属キレート剤；
（ｉｉ）ｐＨ調節剤；
（ｉｉｉ）界面活性剤；
（ｉｖ）少なくとも１つの充填剤；
（ｖ）結合剤；
（ｖｉ）崩壊剤；および
（ｖｉｉ）滑沢剤
のうちの１つ以上を混合する工程を含む、方法。
【請求項２７】
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルがミクロ化される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。
【０００２】
ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドは、ステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散を介して細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。
【０００３】
ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物は、アゴニストと称され、一方、そのホルモンの作用を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。
【０００５】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬組成物における使用のためのタナプロゲットの他の形態が、当該分野で必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１局面において、ミクロ化タナプロゲット形態Ｉが提供される。
【０００８】
別の局面において、精製タナプロゲット形態Ｉが提供される。
【０００９】
さらなる局面において、精製タナプロゲット形態Ｉ；および哺乳動物被験体への投与に適したキャリアを備えるキットが提供される。
【００１０】
さらに別の局面において、精製タナプロゲット形態Ｉの参照標準が提供される。
【００１１】
なおさらなる局面において、精製タナプロゲット形態Ｉを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。
【００１２】
他の局面および利点は、好ましい実施形態の以下の詳細な説明にさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
ミクロ化タナプロゲット形態Ｉ、精製タナプロゲット形態Ｉ、ならびにミクロ化および精製タナプロゲット形態Ｉを含む医薬組成物が、本明細書中に提供され、考察される。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、用語「タナプロゲット」は、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを指す。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「精製された」は、好ましくは約１％未満の不純物を含むタナプロゲットを指す。１例において、精製タナプロゲットは約０．５％未満の不純物を含む。別の例において、精製タナプロゲットは０．３６％以下の不純物を含む。望ましくは、精製タナプロゲットは約９９．５％の純度である。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒」は、タナプロゲットが受容可能な溶解性、中程度の溶解性、良好な溶解性、または完全な溶解性を有する溶媒を指す。同様に、本明細書中で使用される場合、用語「アンチ溶媒（anti−solvent）」は、タナプロゲットが溶解性を制限されるか、低減されるか、または溶解性を有さない溶媒を指す。
【００１７】
（Ａ．ミクロ化タナプロゲット）
タナプロゲット形態Ｉは、窒素下、かつ非ミクロ化プロゲットに適用される従来のミクロ化技術で（例えば、Trostまたはジェットミルを用いて）ミクロ化することができる。非ミクロ化ナノプロゲットの調製の１つの方法は、米国特許第6,436,929号、そして一般には米国特許出願公開第US−2005−0272702−A1号に記載される。これらは本明細書により参考として援用される。しかしながら、このミクロ化タナプロゲットは、非ミクロ化タナプロゲット形態Ｉが作製される方法に制限されない。
【００１８】
ミクロ化タナプロゲット形態Ｉは、代表的に、約２０μｍ未満、望ましくは約１５μｍ未満、そしてより望ましくは約１０μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する。具体的には、マルバーン（Malvern）の方法によって決定される場合、９０％の粒子は約２０μｍ以下であり、そして５０％は約１５μｍ以下である。このことは、当業者に容易に理解される。
【００１９】
１実施形態において、組成物は、単位用量の総重量に基づき、ミクロ化タナプロゲットと組成物の他の成分とを乾燥混合することによって調製される。
【００２０】
本明細書中以下で参照される場合、用語「wt/wt」とは、組成物の総重量に基づく１つの成分の重量を指す。代表的にこの比は、利用される場合、カプセルの重量、そのカプセル中に使用される任意の充填剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２１】
１実施形態において、約２０μｍ未満の粒子サイズを有するミクロ化５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル形態Ｉが提供される。
【００２２】
(Ｂ．タナプロゲットの精製）
また、投与により適切である精製タナプロゲット形態Ｉは、医薬組成物に提供される。代表的に、未精製タナプロゲットは、精製前にミクロ化される。
【００２３】
本発明者らは、本明細書中に提供される精製タナプロゲット形態Ｉが安定であり、精製タナプロゲット形態Ｉのみの保存の間、または他の薬剤／賦形剤と組合せて保存する間のどちらでも別の同質異像（polymorph）へと転換する可能性が低いことを見出した。
【００２４】
１実施形態において、タナプロゲット形態Ｉは、米国特許出願公開第US−2005−0272702−A１号に記載されるように精製される。これは本明細書により参考として援用される。しかしながらこの形態Ｉは、非ミクロ化タナプロゲット形態Ｉが生産される方法に制限されない。
【００２５】
別の実施形態において、タナプロゲット形態Ｉは再結晶によって精製される。再結晶は、溶媒または溶媒系を使用して実施することができる。いくつかの溶媒を利用してタナプロゲット形態Ｉを精製し得、そして酢酸エチル、アセトン、またはこれらの組合せを含み得る。あるいは、溶媒系を利用することができ、ここでこの溶媒系の１試薬はタナプロゲット形態Ｉを溶解し得る溶媒であり、この溶媒系の第二の試薬はアンチ溶媒である。有用である望ましい溶媒／アンチ溶媒系としては、非限定的に、アセトン／テトラヒドロフラン、アセトン／メタノール、アセトン／トルエン、およびアセトン／水が挙げられる。望ましくは、タナプロゲット形態Ｉは、アセトン／水から再結晶によって精製される。
【００２６】
代表的に、タナプロゲット形態Ｉは、熱アセトン中に未精製タナプロゲットを溶解して溶液を形成することによって精製され、このアセトン溶液は濃縮され、この濃縮アセトン溶液と水が混合され、そしてこの濃縮アセトン／水の溶液が室温まで冷却される。
【００２７】
さらなる実施形態において、タナプロゲット形態Ｉは、アセトンに溶解され、そしてこの溶液が約４５℃〜約５１℃に加熱される。カーボンフィルターを介して少なくとも約４時間、加熱溶液を循環させた後、当業者に公知の手順を使用して濾過溶液が濃縮される。濃縮溶液に水を添加した後、望ましくは還流しているアセトン溶液を冷却しない速度で、アセトン／水の溶液を約−６℃〜約０℃に冷却する。望ましくは、アセトン／水の溶液は、毎分約０．５℃未満の速度で冷却される。冷却された溶液を少なくとも約３時間その低温で保持した後、析出した精製タナプロゲット形態Ｉを、濾過を使用して収集する。この収集された固形物を水／アセトン混合物により洗浄する。望ましくはこの固形物を１：１の水／アセトン混合物により２回洗浄する。次いで、洗浄した精製タナプロゲット形態Ｉを３５℃未満で約４時間乾燥させる。約５０℃未満でのさらなる乾燥を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水残渣を除去する。
【００２８】
代表的に、精製タナプロゲット形態Ｉに未だ存在する不純物としては、残渣のアセトン、イソプロピルアルコールまたは水が挙げられる。１例において、精製タナプロゲット形態Ｉは、約０．１％未満の水を含む。別の例において、精製タナプロゲット形態Ｉは約０．０７％以下の水を含む。
【００２９】
１実施形態において、Ｔ開始が約２３０℃である吸熱温度（endotherm）を有する示差走査熱量測定サーモグラフ；および約６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを含むＸ線回折ピークパターンを有する５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉが、提供される。
【００３０】
（Ｃ．精製タナプロゲットの特徴付け）
精製タナプロゲット形態Ｉは、いくつかの分光学的技術を使用して特徴付けすることができ、その技術としては、とりわけ、核磁気共鳴（プロトンおよび炭素）、質量分析、赤外線分光学、クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー）、Ｘ線回折、および示差走査熱量測定が挙げられる。望ましくは、これらの技術を使用して精製タナプロゲット形態Ｉについて得られるスペクトルは、精製タナプロゲット形態Ｉが１％未満の不純物を含むことの証拠を提供する。
【００３１】
１実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図１Ａのプロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび図１Ｂの炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルを提供する。望ましくは、Ｈ1−ＮＭＲスペクトル（ｄ6−ジメチルスルホキシド）は、約δ３．７、７．０、６．４、７．５、７．１５、７．５、１．７および１２．３におけるピークを含む。より望ましくは、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｄ6−ジメチルスルホキシド）は、δ３．７２（ｓ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４８（ｍ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（ｍ）、１．６９（ｓ）および１２．３１（ｓ）におけるピークを含む。望ましくは、13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ｄ6−ジメチルスルホキシド）は、δ３３．８、１０４．８、１１４．１、１１９．５、１０９．８、１３９．０、１２７．０、１２４．０、１２７．０、１３１．７、１１４．６、１２９．３、８３．３、２７．２および１８２．８におけるピークを含む。より望ましくは、13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ｄ6−ジメチルスルホキシド）は、δ３３．７９、１０４．７９、１１４．１２、１１９．４６、１０９．７５、１３９．０７、１２６．９７、１２３．９８、１２７．００、１３１．６５、１１４．５７、１２９．３３、８３．２６、２７．２４および１８２．８４におけるピークを含む。
【００３２】
別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図２のスペクトルを有する質量スペクトル（ＭＳ）を提供する。これにより、精製タナプロゲット形態ＩのＭＳは、２９６．０において［Ｍ−Ｈ］-ピークを含む。
【００３３】
さらなる実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図３のフーリエ変換赤外線スペクトル（ＩＲ）を提供する。
【００３４】
なお別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図４の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルを提供する。これにより、ＨＰＬＣスペクトルは、ｔ＝０．５６分（０．１０％  wt/wt）、ｔ＝０．６７分（０．２２７％  wt/wt）およびｔ＝１．１３分（０．０２５％  wt/wt）においてマイナーな不純物ピークを含む。
【００３５】
なおさらなる実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図５のパターンを有するＸ線回折パターンを提供する。このＸＲＤは、約６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを含むＸ線回折ピークパターンを含む。
【００３６】
別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、図６のサーモグラフを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを提供する。このＤＳＣサーモグラフは、Ｔ開始が約２３０℃である吸熱温度を有する。
【００３７】
さらにさらなる実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、約２２８℃〜約２３１℃の融点を有する。望ましくは、融点は約２２９℃〜約２３０℃である。より望ましくは、融点は約２３０℃である。
【００３８】
（Ｄ．精製タナプロゲットを含む組成物）
また、精製タナプロゲット形態Ｉを単独で含むかまたは未精製のタナプロゲットと組合せて含む、組成物、好ましくは医薬組成物が、提供される。組成物は代表的に、薬学的に受容可能なキャリアを含むが、他の適切な成分も含み得る。代表的に、追加の成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を阻害しない。従って組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤（disintegrant）、およびこれらの組み合わせを含み得る。
【００３９】
アジュバントとしては、非限定的に、調味剤、着色剤、保存剤、および補助的な酸化防止剤が挙げられ得、これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る。
【００４０】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ、ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、およびゼラチンが挙げられ得る。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００４１】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
造粒剤としては、非限定的に、とりわけ、二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。
【００４３】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。
【００４４】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン（Petroleum jelly）、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００４５】
界面活性剤としては、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー、またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００４６】
金属キレート剤としては、生理学的に受容可能なキレート剤が挙げられ得、エデト酸、リンゴ酸、またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００４７】
また、ｐＨ調整剤を利用して、精製タナプロゲット形態Ｉを含む溶液のｐＨを約４から約６に調製することができる。１実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉを含む溶液のｐＨを約４．６に調整することができる。ｐＨ調整剤としては、生理学的に受容可能な薬剤が挙げられ得、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびこれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００４８】
使用され得るさらなる充填剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、予めゼラチン化したデンプン、またはショ糖が挙げられる。
【００４９】
（Ｅ．精製タナプロゲットを使用する方法）
精製タナプロゲット形態Ｉを患者に送達する方法がさらに提供される。ここでこの方法は、精製タナプロゲット形態Ｉを投与する工程を含む。
【００５０】
精製タナプロゲット形態Ｉの必要投薬量は、提示される症状の重篤度および処置されるべき特定の被験体に基づき変動し得る。処置は、精製タナプロゲット形態Ｉの最適用量未満の小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下での最適な効果が達されるまで増加される。正確な投薬量は、個々の被験体が処置される体験に基づき、投与する医者により決定される。一般に、精製タナプロゲット形態Ｉは、最も望ましくは、許容不能な損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、精製タナプロゲット形態Ｉの有効量は一般に、例えば、約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．３ｍｇである。
【００５１】
従って、精製タナプロゲット形態Ｉは、避妊およびホルモン補充療法において有用である。精製タナプロゲット形態Ｉはまた、避妊ならびに以下の処置および／または予防に有用である：子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌、ならびに他のホルモン依存性腫瘍。精製タナプロゲット形態Ｉのさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００５２】
精製タナプロゲット形態Ｉは、薬学的有効量の精製タナプロゲット形態Ｉを使用して、所望の送達経路に適した任意の形態に処方され得る。例えば、精製タナプロゲット形態Ｉは、経口、経皮、気管支内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻腔内、膣、結腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内のような経路によって、または徐放性放出により送達することができる。好ましくは、送達は経口である。
【００５３】
例えば、精製タナプロゲット形態Ｉは、錠剤、カプセル、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、または懸濁剤（例えば、約０．０５％〜５％の懸濁剤を含む）、シロップ（例えば、約１０％〜５０％の糖を含む）、およびエリキシル（約２０％〜５０％のエタノールを含む）、などのような形態で、経口投与のために処方することができる。調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および硬質充填カプセルまたは液体充填カプセルである。
【００５４】
精製タナプロゲット形態Ｉはまた、非経口で投与されてもよいし、腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としての精製タナプロゲット形態Ｉの溶液もしくは懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤もまた、オイル中のグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物において調製することができる。保存および使用の通常条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。代表的に、そのような滅菌の注射可能な溶液または懸濁液は、等張媒体中で約０．０５％〜５％の懸濁剤を含む。そのような医薬調製物は、例えば、約２５％〜約９０％の活性成分を、通常は約５重量％〜６０重量％の間のキャリアと組合せて含み得る。
【００５５】
別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、静脈内、筋肉内、皮下、非経口または腹腔内に、滅菌注射可能な溶液、懸濁物、分散物および粉末の形態で送達され、これら形態は、容易なシリンジ能（syringe ability）が存在する範囲まで流体である。このような注射可能な組成物は、滅菌されており、製造および保存の条件下で安定であり、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用がない。
【００５６】
キャリアは、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、オイルおよびこれらの混合物を含む、溶液または分散媒体であり得る。好ましくは、液体キャリアは水である。１実施形態において、オイルは植物油である。必要に応じて、液体キャリアは懸濁剤を含む。別の実施形態において、液体キャリアは等張媒体であり、０．０５％〜約５％の懸濁剤を含む。
【００５７】
さらなる実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、従来の坐薬形態で直腸に送達される。
【００５８】
別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、従来の坐剤、クリーム、ゲル、リング、またはコーティングされた子宮内デバイス（ＩＵＤ）の形態で膣に送達される。
【００５９】
なお別の実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉはエアロゾルの形態で鼻腔内または気管支内に送達される。
【００６０】
さらなる実施形態において、精製タナプロゲット形態Ｉは、精製タナプロゲット形態Ｉおよび任意のキャリアを含む経皮パッチの使用を介して、経皮的または徐方性放出により送達され、このキャリアは、精製タナプロゲット形態Ｉに対して不活性であり皮膚に対して無毒性であり、そして血流中への全身性吸収のための精製タナプロゲット形態Ｉの送達を可能にする。このようなキャリアは、クリーム、軟膏、ペースト、ゲルまたは閉塞性デバイスであり得る。これらのクリームおよび軟膏は、粘性液体または半固形エマルジョンであり得る。ペーストは、ワセリンまたは親水ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、種々の閉塞性デバイスは、精製タナプロゲット形態Ｉを血流中に放出するように利用され得、そして活性試薬を収容するレザバまたは反応性試薬を収容するマトリクスを覆う半透膜を備え得る。
【００６１】
徐方性送達デバイスの使用は、患者が１日ベースで医薬を摂取する必要性を避けるため、望ましくあり得る。用語「徐方性送達」とは、本明細書中で使用される場合、送達環境に配置された後、続くその後の薬剤の徐方性放出まで活性剤（すなわち、精製タナプロゲット形態Ｉ）の放出を遅延させることを指す。多くの徐方性送達デバイスが当該分野で公知であり、これらとしては以下が挙げられる：ヒドロゲル(米国特許第5,266,325号；同第4,959,217号；同第5,292,515号)、浸透圧ポンプ(とりわけ、米国特許第4,295,987号および同第5,273,752号および欧州特許第314,206号）；疎水性膜材料（例えば、エチレンメタクリル酸（ＥＭＡ）およびエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ））；生体吸収性ポリマー系（国際特許公開第WO98/44964号および米国特許第5,756,127号および同第5,854,388号）；および他の生体吸収性移植デバイス（例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第5,817,343号）を含む）。このような徐方性送達デバイスにおける使用のため、精製タナプロゲット形態Ｉは、本明細書中に記載されるように処方することができる。米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；および同第4,008,719号を参照のこと。
【００６２】
好ましくは、精製タナプロゲット形態Ｉは、患者への送達に適切な投薬量単位に形成される。適切な投薬量単位としては、経口投薬量単位（例えば、直接圧縮錠、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシルおよびエアロゾル）が挙げられる。好ましくは、精製タナプロゲット形態Ｉは、錠剤へと圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または精製タナプロゲット形態Ｉは、カプセルに直接加えられる。精製タナプロゲット形態Ｉはまた、他の適切な経路によって送達することができる。これらの投薬量単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して、容易に調製される。
【００６３】
固体形態（精製タナプロゲット形態Ｉを含む錠剤、カプレット、およびカプセルが挙げられる）は、上記の成分と一緒に精製タナプロゲット形態Ｉを乾燥混合（dry blend）することによって、形成することができる。１実施形態において、カプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ヒプロメロースカプセル、またはハードシェルゼラチンカプセルが挙げられる。タナプロゲットを含む錠剤またはカプレットは、必要に応じてフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせのようなポリマーの中から選択することができる。
【００６４】
精製タナプロゲット形態Ｉの薬学的有効量は、送達される組成物の他の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の外的病原因子（agent）および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して、変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性によって必要性が示される場合、比率を低減されても増加されてもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。しかしながら、毎日の投薬量は、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。
【００６５】
精製タナプロゲット形態Ｉが避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、精製タナプロゲット形態Ｉは、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。
【００６６】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、精製タナプロゲット形態Ｉは、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００６７】
（Ｆ．精製タナプロゲットを備えるキット）
また、精製タナプロゲット形態Ｉを備えるキットまたは包装物が提供される。キットは、精製タナプロゲット形態Ｉを備え得るか、または純度のより低い形態と、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したキャリアとの組み合わせで備え得る。代表的に、錠剤またはカプセルは、ブリスターパックに包装され、好ましくはUltrxTM2000ブリスターパックに包装される。
【００６８】
精製タナプロゲット形態Ｉを備えるキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。好ましくは、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、そしてより好ましくは１日あたり１回の経口送達のために設計される。精製タナプロゲット形態Ｉが連続的に送達され得る場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤中に精製タナプロゲット形態Ｉを備え得る。精製タナプロゲット形態Ｉが定期的な中止期間を伴って送達され得る場合、包装物またはキットは、精製タナプロゲット形態Ｉが送達されない日におけるプラセボを備え得る。
【００６９】
さらなる成分を精製タナプロゲット形態Ｉと同時投与することができ、それらとしては、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられ得る。
【００７０】
好ましくは、キットはまた、サイクルのそれぞれの日に投与されるべき単一の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成される。好ましくは、各々の特定の日において投与されるべき経口錠剤を備え、より好ましくは、１経口錠は、表示される毎日の組み合せ各投薬量を含む。
【００７１】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、精製タナプロゲット形態Ｉの１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、精製タナプロゲット形態Ｉの１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、精製タナプロゲット形態Ｉの１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。
【００７２】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、精製タナプロゲット形態Ｉおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、精製タナプロゲット形態Ｉおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、精製タナプロゲット形態Ｉおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。
【００７３】
別の実施形態において、２８日キットは、精製タナプロゲット形態Ｉの１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７４】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、精製タナプロゲット形態Ｉの１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７５】
別の実施形態において、２８日キットは、精製タナプロゲット形態Ｉの１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボを含み得る。
【００７６】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、精製タナプロゲット形態Ｉの２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。
【００７７】
別の実施形態において、２８日キットは、約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい、妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；精製タナプロゲット形態Ｉの１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７８】
さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい、妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；精製タナプロゲット形態Ｉの１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７９】
好ましくは、精製タナプロゲット形態Ｉの１日投薬量は、それが投与される特定の各フェーズの中で固定されたままである。さらに好ましくは、記載される１日用量単位が記載される順番で送達され得、この第一フェーズの後には第二フェーズおよび第三フェーズが順に続けられる。各々のレジメンのコンプライアンスを容易にするのを助けるため、キットがサイクルの最終日に対して記載されるプラセボを備えることも好ましい。
【００８０】
経口使用のための医薬品を分配する際に使用するための多くの包装またはキットが、当該分野で公知である。好ましくは、包装は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、より好ましくは包装は標識されたブリスター包装であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装であるか、またはボトルである。
【００８１】
キットはさらに、精製タナプロゲット形態Ｉを投与するための指示書を備え得る。
【００８２】
（Ｇ．参照標準）
さらに、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉの参照標準が提供される。望ましくは、参照標準は、製造条件および保存条件の下で安定であり、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用がない。参照標準はまた、必要に応じて、上記のように精製形態Ｉタナプロゲットが溶解性である溶媒を含む。望ましくは、タナプロゲット形態Ｉは、その溶媒に受容可能な溶解性、中程度の溶解性、良好な溶解性、または完全な溶解性を有する。
【００８３】
これにより、参照標準は、種々の目的に有用である。具体的には、参照標準は、当業者に公知の分析技術を使用して、とりわけ、タナプロゲット形態Ｉサンプルの検証、タナプロゲット形態Ｉサンプルの純度決定、タナプロゲット形態Ｉサンプルの標準化、タナプロゲット形態Ｉサンプルの品質管理、およびタナプロゲット形態Ｉサンプルの特徴づけのための器具の検定に有用である。参照標準を利用し得る分析技術としては、非限定的に、とりわけ、核磁気共鳴（プロトンおよび炭素）、質量分析、赤外線分光計、クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー）、Ｘ線回折、および示差走査熱量測定が挙げられる。
【００８４】
先に記載されるように、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製形態Ｉの参照標準を備えるキットもまた提供される。参照標準を備えるキットは、必要に応じて、とりわけ溶媒および／またはこのキットを実施するための指示書を備える。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００８６】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットの調製）
米国仮特許出願第60/647,656号および米国特許出願公開第US−2005−0272702−A1号に従って調製されたタナプロゲットを、U−10 Comilミルを使用して粉砕し、これによってE−Z（商標）FH−1.4フィーダーを取付けたJetmill（登録商標）MC50 Jetpharma Micronizerを使用してミクロ化した。粒子サイズを、約１５μｍ未満、望ましくは約１０μｍ未満の粒子サイズについて定期的に試験して、サンプルの５０％にわたって分布付けた。ミクロ化タナプロゲットを、三重ポリ袋のファイバードラム中に詰めた。乾燥剤を最外側のバッグと窒素ガスに置換したバッグ中の大気との間に挿入した。
【００８７】
（実施例２−溶媒を使用するタナプロゲットの精製）
残留パラジウムを含むタナプロゲットを、高温の表１に記載される溶媒のアリコートに溶解し、次いで低温まで冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、析出した精製タナプロゲットを濾過により収集し、乾燥させた。
【表１】
2008539254.tif 000002
【００８８】
（実施例３−溶媒系を使用するタナプロゲットの精製）
残留パラジウムを含むタナプロゲットを、高温のアセトンのアリコートに溶解した。次いで、表２のアンチ溶媒をそのアセトンに添加した。濁り時点（cloudiness point）を観察した後、このバッチを高温に加熱して、溶解を完全にした。加熱したマントルを冷却バッチに置き換え、アセトン／アンチ溶媒の溶液を冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、析出した精製タナプロゲットを濾過により収集し、乾燥させた。
【表２】
2008539254.tif 000003
【００８９】
（実施例４−濃縮を伴わないタナプロゲットの大規模精製）
残留パラジウム（２１ｐｐｍ）を含むタナプロゲット（２５０ｇ）を、４６〜５０℃のアセトン（２．３Ｌ）に溶解した。この加熱溶液を少なくとも約４時間炭素フィルターを通して循環させた後、ポンプおよび移送ラインをアセトン（４００ｍＬ）を用いてリアクターの中へとリンスした。併せたアセトン溶液を約５５℃（±２℃）に加熱し、水（８５０ｍＬ）を９０ｍＬ／分の速度でポンプ輸送した。濁り時点を観察した後、このバッチを加熱して還流させ（５７〜６０℃）、溶解を完全にさせた。加熱したマントルを冷却バッチに置き換えて、アセトン／水溶液を、約０．５℃／分未満の速度で約−６℃〜０℃に冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、析出した精製タナプロゲットを濾過を使用して収集した。精製タナプロゲットを１：１のアセトン／水混合物で２回洗浄し（２×１５０ｍＬ）、次いで３５℃未満で約４時間乾燥させた。約５０℃未満でさらなる乾燥（５ｔｏｒｒに吸引）を実施して、残りのアセトン／水（０．０２％）を除去した。精製タナプロゲットを１９２ｇと秤量した（収率７６．８％、ＨＰＬＣ面積％による純度９９．４２％、融点２２８〜２２９℃、Ｐｄ＜１ｐｐｍ）。
【００９０】
（実施例５−濃縮を伴うタナプロゲットの大規模精製）
タナプロゲット（８３ｇ）を、５５℃のアセトン（８２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を４５℃に冷却し、Ｄａｒｃｏ（登録商標）Ｇ６６チャコール（４ｇ）を加え、そしてこの混合物を再加熱して還流させ、還流を１５分間保った。このバッチを焼結ガラス漏斗上のセライト（登録商標）試薬の層を通して濾過した。フラスコをアセトン（１００ｍＬ）によりリンスし、漏斗に移した。フィルターケークをアセトン（３×１５０ｍＬ）により洗浄した。併せた濾液を蒸留セットに移し、溶媒（８００ｍＬ）の一部を収集した。濃縮物を５５℃に冷却して、認識可能な濁りを観察するまで温度を維持しながら水（１２０ｍＬ）を滴下で添加した。このバッチを再加熱して還流させ、溶解を完全にした。この溶液を周囲温度まで冷却した。約４０℃で開始する結晶化を観察した。このバッチをさらに−５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。固形物を焼結ガラスを通して濾過し、１：１容量のアセトン：水（２×５０ｍＬ）により洗浄した。このケークを６時間風乾させ、さらに減圧オーブン中で４５℃で一定量まで乾燥させた（６７．２ｇ、収率８１％、ＨＰＬＣ面積％による純度９９．４％、融点２２９．２〜２３０．５℃、Ｐｄは検出されない）。
【００９１】
本明細書に引用される全ての刊行物は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解されよう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に帰することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、精製タナプロゲット形態Ｉのサンプルのプロトン核磁気共鳴スペクトルを提供する。
【図２】図２は、精製タナプロゲット形態Ｉのサンプルの質量スペクトルを提供する。
【図３】図３は、精製タナプロゲット形態Ｉのサンプルのフーリエ変換赤外線スペクトルを提供する。
【図４】図４は、精製タナプロゲット形態Ｉのサンプルの高速液体クロマトグラフィースペクトルを提供する。
【図５】図５は、精製タナプロゲット形態ＩのサンプルのＸ線回折パターンを提供する。
【図６】図６は、精製タナプロゲット形態Ｉのサンプルの示差走査熱量測定サーモグラフを提供する。
【図１】
2008539254.tif 000004
【図２】
2008539254.tif 000005
【図３】
2008539254.tif 000006
【図４】
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【図５】
2008539254.tif 000008
【図６】
2008539254.tif 000009
【国際調査報告】
2008539254.tif 000010
2008539254.tif 000011