(57)【要約】  本発明は、ミルテフォシンを含有するコンタクトレンズケア溶液のような眼科用組成物に関する。本発明はさらに、ミルテフォシンと追加のその他の活性殺菌物質又はプロテアーゼとを組み合わせて含有する眼科用組成物又はコンタクトレンズケアシステムにも関する。さらに、本発明は、アカントアメーバのような寄生原生動物をコンタクトレンズから除去及び根絶するための該組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤としてミルテフォシンを、コンタクトレンズの消毒に有効な量で含有する、コンタクトレンズケア組成物。
【請求項２】
ミルテフォシンが５〜５００μＭの量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ミルテフォシンが２０〜２００μＭの量である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝液成分を含む、好ましくはリン酸緩衝液成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
溶液のｐＨが６〜８の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
粘度上昇成分、好ましくはセルロース誘導体、ポリオール、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）含有ポリマー、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの群から選ばれる粘度上昇成分をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
等張化成分、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムのような塩、又は非イオン性等張化剤、好ましくはプロピレングリコール又はグリセロールを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
キレート化成分、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩又はそれらの混合物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
プロテアーゼをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
更なる消毒剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
錠剤形にプレスされている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
コンタクトレンズの洗浄、化学消毒、保存、及び／又はすすぎのための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
コンタクトレンズから原生動物を除去するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
コンタクトレンズからアカントアメーバを除去するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
コンタクトレンズがハード、ソフト、硬質又は軟質ガス透過性レンズ、好ましくはソフトレンズから選ばれる、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
コンタクトレンズが請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物中に少なくとも１分間保存されるコンタクトレンズの浄化法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含有する多目的溶液。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物、すすぎ液及び／又は液滴供給ツール、好ましくはピペットを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アカントアメーバ(Acanthamoeba)に対する増強された抗菌効果を有する組成物に関する。
【０００２】
アカントアメーバ角膜炎は、主にコンタクトレンズ装着に伴う角膜疾患である。アカントアメーバ角膜炎の発生はコンタクトレンズ装用者数の増加に相関して１９９０年以降増えている。世界中で約３０００例のアカントアメーバ角膜炎が報告されている。該疾患は通常ゆっくり進行するが、ほとんどの場合最終的には劇症感染となり、重度の失明に至ることが極めて多く、時に患眼摘出に至ることすらある。一方で、アカントアメーバは、シュードモナス以外の最もありふれたコンタクトレンズ関連角膜炎の原因因子である。米国におけるアカントアメーバ角膜炎の年間発生率は１：２５０，０００住民と推定される。ヨーロッパではほとんどの症例が英国で確認されている（約４００）。
【０００３】
汚染されたコンタクトレンズ、レンズケース又はコンタクトレンズケアシステムが通常アカントアメーバ角膜炎の発病機序における第一段階である。ヒト感染が容易に起こりうることの証拠は、浴室の蛇口から抜き取った水や洗面台周辺のゴミからアカントアメーバが単離されることに反映されている。アカントアメーバ種は環境中に遍在しているので、レンズケアシステムは空気中のダストで汚染される可能性さえもあり得る。コンタクトレンズケース及び水道水由来の溶液中又はその他の場所における細菌の存在は、眼のアカントアメーバ感染を起こしやすくする素因となる。アメーバは細菌を餌にし繁殖するので、結果としてアメーバの接種が起こる大きな可能性が存在しうる。
【０００４】
いくつかの研究から、アカントアメーバに対する消毒剤の効果は不十分で、異なる株間で変動することが示されている。耐性の発現や殺アメーバではなく静アメーバ効果は、現行薬剤のカウンター指標（counter indicator）である。従って、アカントアメーバ角膜炎及び原生動物の存在によるその他の眼病変の発生率を削減するために、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ溶液及びコンタクトレンズケースのようなアイケア製品中又は上にいるアカントアメーバのような原生動物の成長を抑制するための組成物を求めるニーズは依然としてある。アカントアメーバ角膜炎の場合に投与される現在の薬剤は、イセチオン酸プロパミジン、グルコン酸クロルヘキシジン及びポリヘキサメチレンビグアニドなどである（Ｓｃｈｕｓｔｅｒら、Ｃｕｒ．Ｔｒｅａｔｍ．Ｏｐｔ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．５：２７３−２８２，２００３）。
【０００５】
一般的なコンタクトレンズケア消毒組成物は当該技術分野で公知であり、例えばＷＯ０４／０５８９３０Ａ１に開示されている。そのような一般的消毒剤は試験され（実施例参照）、コンタクトレンズ上のアカントアメーバ汚染に対して無効であることが証明されている。
【０００６】
ＷＯ２００４／０３０７１０Ａ１に、点眼薬又はコンタクトレンズ洗浄液として使用するための、抗菌性ポリカチオン物質を含む眼科用組成物が記載されている。そのようなポリカチオン物質は、例えば、多価のカチオンキレート化部分、例えば第四級アミノ基を有するカチオン性セルロース誘導体で、これは原生動物の細胞機能、特に細胞成長を効果的に阻害する。
【０００７】
ＧＢ２３２９１２６Ａには、ポリヘキサメチレンビグアニドを含有する消毒液が記載されている。
【０００８】
Ｓｉｌｖａｎｙら（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ９７（３）２８６−９０（抄録）、１９９０）は、アカントアメーバに対するコンタクトレンズ消毒剤を分析した。調査の中で最も効果的な化合物はクロルヘキシジンであった。
【０００９】
ＧＢ２３３３６０９Ａには、アカントアメーバのコンタクトレンズへの付着を阻害するサリチル酸ナトリウムの溶液が記載されている。
【００１０】
さらに、可能性ある眼用薬剤又は保存剤は一定の基準を満たさなければならない。例えば涙液層の安定性に対する悪影響は避けなければならない。涙液層は、脂質、水性及びムチン相からなる７μｍ厚の３層液である（Ｈｏｌｌｙら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１５：５１５−５２５，１９７３）。角膜全体を覆うこの涙液層の何らかの不連続及び不安定は、ドライアイと呼ばれる眼を濡らさない涙液障害を引き起こしうる。涙液障害は、涙液層破壊時間試験（break-up time test）、シルマー試験、フルオレセイン及びローズベンガル染色試験並びに生体顕微鏡検査を含む異なる臨床試験で評価される（Ｓｔｕｌｔｉｎｇら、Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ編，Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，ペンシルバニア州フィラデルフィア，ｐｐ．４４５−４６８，１９８４）。特に界面活性剤は涙液層の脂質層を可溶化しうるので涙液層の破壊を招く（Ｆｕｒｒｅｒら、Ｅｕ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈ．，５３：２６２−２８０，２００２）。
【００１１】
最近の研究で、ミルテフォシン(miltefosine)（１−ヘキサデシルホスホリルコリン、別名ヘキサデシルホスホコリン、ＨｅＰＣとも呼ばれる）が、異なる病原性の３種類のアカントアメーバ株の栄養体及びシスト（嚢胞）に対して高い殺アメーバ活性を示すことが示された。ミルテフォシンで処理すると３０分未満で空胞変性、細胞の丸まり、ブレブ形成（blebbing）、及び最終的に細胞の完全溶解がもたらされた。（Ｗａｌｏｃｈｎｉｋら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６：６９５−７０１，２００２）。しかしながら、市販の多目的溶液は栄養体に対してのみ（軽微な）反応性を示しただけでシストに対しては示さなかった（Ｈｉｔｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８６：１４４−６，２００２）。
【００１２】
ミルテフォシンはイオン性と親油性両方の特徴を有する洗剤様の薬剤である。ホスホリルコリンとヘキサデカノールとのエステルなので膜活性アルキルリン脂質に類似する。ＣＴＰホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼの阻害薬で、抗転移性を有する。さらに、リーシュマニアの内臓感染に対する非常に有効な薬剤である。リーシュマニアは高濃度のエーテル脂質を有しており、ミルテフォシンはエーテル脂質の代謝に関与する主要酵素に作用すると考えられている（Ｍｏｒｅら、Ｊ．Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．４９：１０１−１０３，２００３）。リーシュマニア症は非常に有害な熱帯病で、サシチョウバエ(sand fly)によって媒介される。内臓リーシュマニア症の症状は、発熱、脾臓及び肝臓の肥大、血液不全、粘膜の出血及び重度の体重減少などである。皮膚リーシュマニア症は、致命的ではないが、ひどく外観を損なう状態である。ミルテフォシン（Ｉｍｐａｖｉｄｏ（登録商標））はリーシュマニア症の経口治療用としてほとんどの国で認可されている。
【００１３】
本発明の根幹をなす技術的問題は、特にコンタクトレンズケアの分野で原生動物による眼感染に対して効率的な予防を可能にする手段及び方法を提供することである。本発明の特別の目標は、コンタクトレンズ装着を通じて媒介されるアカントアメーバ感染を予防する手段を提供することである。
【００１４】
該手段は、ヘキサデシルホスホコリンを使用して、アカントアメーバをそれらが何らかの損害を及ぼしうる前に、ヒトの眼に入る主要経路で正確に排除することに基づいている。治療ではなく予防を実行することによって医療費の節約にも寄与する。
【００１５】
アカントアメーバに対するミルテフォシンの効能は先行技術で公知であるが、この化合物の実際的使用はこれまでリーシュマニア症の経口治療に制限されてきた。ミルテフォシンの親油性及び界面活性といった因子は、本明細書中に提示されている組成物への使用にとってはカウンター指標（counter-indicators）だったようである。
【００１６】
驚くべきことに、本発明の組成物は負の効果を示さなかったので、アカントアメーバのような原生動物病原菌に対して驚くべき効果を持つ眼科用組成物又はレンズケアシステムへの使用が可能である。
【００１７】
本発明は、抗菌剤としてミルテフォシンをコンタクトレンズの消毒に有効な量で含有するコンタクトレンズケア組成物を提供する。含有されるミルテフォシンは主たる殺アメーバ物質であり、好ましくはコンタクトレンズからアカントアメーバ及び原生動物を根絶するために使用される。好ましくは、アカントアメーバの株は、Ａ．カステラーニ(A. castellani)、Ａ．ハチェッティ(A. hachetti)及びＡ．ポリファーガ(A. polyphaga)に属する。
【００１８】
眼に関連して、及びその後眼に入れるコンタクトレンズに関連して使用される組成物は、眼への不快感及び損傷を回避するようなのが望ましい。現在使用されているある種の抗菌組成物は、親水性のソフトコンタクトレンズと一緒に使用するとレンズに吸収され濃縮されうる殺菌剤を使用している。そのようなレンズを眼に入れると、濃縮された溶液が放出され、眼の刺激を起こす可能性がある。従って、眼科用組成物は、使用される特定の抗菌物質の効果を仲介したり溶解性を変更できる物質からなる。眼科用組成物の有用な追加物質は、緩衝液、界面活性剤、粘度上昇成分、等張化成分、及びキレート化剤である。
【００１９】
本発明は、従来のハード、ソフト、硬質及び軟質ガス透過性レンズのようなすべてのコンタクトレンズに使用できるが、ソフトレンズケースシステムにおける本発明の使用が特に有益である。本発明の組成物は水性又は非水性であり得る。水性溶液が好適である。本発明による組成物は錠剤形にプレスすることもできる。使用前に錠剤を水又はコンタクトレンズケアシステムに使用されるいずれかその他の溶液に溶解すればよい。組成物が固体形で提供される場合、本発明の明細書及び特許請求の範囲で与えられるすべての濃度は、組成物の化合物が適当な溶媒化後に持つ濃度を意味する。
【００２０】
本発明の組成物の好適な態様におけるミルテフォシンの濃度は、５〜５００μＭ、さらに好ましくは１０〜３００μＭ、なおさらに好ましくは２０〜２００μＭである。
【００２１】
本発明による組成物の好適な実施の形態はさらに、溶液のｐＨを生理学的に許容しうる範囲内、好ましくは６〜８のｐＨに維持するのに有効な量の緩衝液成分（リン酸塩又はその他の緩衝塩、例えばトリス（TRIS））を含む。
【００２２】
該組成物はまた、コンタクトレンズを洗浄するのに有効な量の界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤の例は、ポロキサミン、ポロキサマー、アルキルエトキシレート、アルキルフェニルエトキシレート又は当該技術分野で公知のその他の非イオン性、アニオン性及び双極イオン性界面活性剤である。
【００２３】
本発明の組成物の更なる実施の形態は、粘度上昇成分、好ましくはセルロース誘導体、ポリオール、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）含有ポリマー、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの群から選ばれる粘度上昇成分をさらに含む。セルロース誘導体は、例えば、カチオン性セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースである。ポリオールの例はポリエチレングリコールである。
【００２４】
本発明の組成物はさらに好ましくは等張化成分、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムのような塩、又は非イオン性等張化剤、好ましくはプロピレングリコール又はグリセロールを含む。実際の張度は２００〜６００ｍＯｓｍの好適範囲、２５０〜４５０ｍＯｓｍの更なる好適範囲にある。
【００２５】
本発明の組成物の更なる実施の形態は、キレート化成分、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩又はそれらの混合物をさらに含む。
【００２６】
本発明の組成物の更なる実施の形態はプロテアーゼをさらに含む。プロテアーゼ（酵素的洗浄剤）は、高濃度のタンパク質付着物の影響を受けやすいコンタクトレンズ装用者に特に有用である。
【００２７】
本発明の組成物の更なる実施の形態は、更なる消毒剤をさらに含む。ミルテフォシン以外の追加の消毒剤は機能的保存剤として使用できるが、別の殺菌剤の殺菌活性のスペクトルを増強、補完又は拡大するために機能することもできる。適切な抗菌成分は眼科用に一般的に使用されているものである。例えば、眼科用に使用されている第四級アンモニウム塩、例えばポリ［ジメチルイミノ−２−ブテン−１，４−ジイル］クロリド、アルファ−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム］−ジクロリド、ハロゲン化ベンザルコニウム、及びビグアニド、例えばアレキシジンの塩、アレキシジンの遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニド及びそれらのポリマー、及びそれらの塩、抗菌ポリペプチド、二酸化塩素の前駆体など、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一般的にはヘキサメチレンビグアニドポリマー（ＰＨＭＢ）、別名ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）が好適である。
【００２８】
前述のように本発明の組成物は固体の状態で提供できる。従って、本発明は、錠剤形にプレスされたコンタクトレンズ洗浄用のミルテフォシン含有組成物を提供する。
【００２９】
本発明は、ミルテフォシンを含有する組成物の、コンタクトレンズの洗浄、化学消毒、保存、又はすすぎのための使用を包含する。
【００３０】
本発明による組成物の更なる使用は、コンタクトレンズから原生動物を除去することに関する。
【００３１】
好ましくは、本発明の組成物は、コンタクトレンズからアカントアメーバを除去するために使用される。
【００３２】
本発明は、本コンタクトレンズケア組成物の使用をさらに含むが、その場合のコンタクトレンズは、ハード、ソフト、硬質又は軟質ガス透過性レンズ、好ましくはソフトレンズから選ばれる。
【００３３】
本発明の組成物は、アカントアメーバ及びその他の原生動物の汚染を防止するためのコンタクトレンズの保存溶液として使用できる。従って、本発明は、コンタクトレンズを本発明による組成物中に少なくとも１分間保存するコンタクトレンズの浄化法を包含する。
【００３４】
本発明の好適な実施の形態は、本発明の組成物を含有する“多目的溶液”である。“多目的溶液”という用語は、該溶液がコンタクトレンズの洗浄、化学消毒、保存、及びすすぎのために毎日又は定期的に使用されうることを意味する。
【００３５】
本発明は、“多目的溶液システム”又は“多目的溶液パッケージ”又は“キット”も含む。これは、本発明の組成物とすすぎ液及び／又は液滴供給ツール、好ましくはピペットとを一緒に含んでなる。すすぎ液は適当に滅菌された緩衝液又は人口涙液であり得る。そのようなキットは、毎日の使用法を指示したパッケージ（錠剤又は溶液のパッケージ）に入った本発明の組成物を含みうる。
【００３６】
本発明を例示するためにいくつかの実施例を以下に提供する。これらの実施例は本発明の側面をさらに説明することだけを目的としており、本発明の制限と解釈されるべきでない。
【００３７】
様々な多目的コンタクトレンズ溶液（レンズが装着されていない間のコンタクトレンズの洗浄、すすぎ、保存及び消毒用）の活性は、Ａ．カステラーニのシストに対して試験した。
実施例
実施例１：ミルテフォシン及びコンタクトレンズ溶液
試験したコンタクトレンズ消毒液（表１）は地元の小売店から購入した。Ｈ２Ｏ２ベースのシステムの場合、メーカーの使用説明書に従ってコンタクトレンズ保存ケースに入っている触媒白金ディスクによって６時間以内に３％過酸化水素の中和を達成する。ミルテフォシンは５％エタノール中に溶解し（２ｍＭストック溶液）、アカントアメーバ培地（ＰＹＧ）又はコンタクトレンズ消毒培地中で８０μＭで試験した。
【００３８】
実施例２：感受性試験用アカントアメーバのシストの製造
Ａ．カステラーニを重症のアカントアメーバ角膜炎患者から分離した。分離は、角膜上皮を、４８時間齢の大腸菌培養物で覆った無栄養寒天プレート上に接種することによって達成した。分離株は、１個のシストをマイクロマニピュレータで新鮮プレートに移すことによってクローン化された。純培養化（axenisation）は、シストを並列培養物から収穫し、３％ＨＣｌ中で一晩インキュベートして共存細菌を除去することによって達成した。次にシストを無菌のろ過済みＰＹＧ（プロテオースペプトン−酵母エキス−グルコース）（以後も無菌培地として使用）に移した。アメーバの同調シスト形成は、新鮮培地を添加しない長期保存によって達成した。シスト壁の形態学的変化を含むシスト形成のプロセスは位相差顕微鏡検査によって毎日観察した。１４日後、両株のシストが成熟段階になった。シストを遠心分離（５００ｇ／７分）によって収穫し、無菌０．９％ＮａＣｌ中に再懸濁させ、Ｂｕｒｋｅｒ−Ｔｕｒｋ血球計でカウントした。各株について２種類の懸濁液を調製した。それぞれ、一つは１０４、もう一つは１０８シスト／ｍｌの懸濁液である。
【００３９】
実施例３：アカントアメーバのシストに対する感受性試験の結果
試験は１５ｍｌの遠心管で実施した。１本の管に１００μｌの各シスト溶液（１０３細胞）と８ｍｌの各コンタクトレンズ溶液を加えた。全溶液ともメーカーの説明書に従って使用した。８時間の浸漬時間後、各管のペレット（５００ｇ／７分の遠心後）を、大腸菌層で覆った無栄養寒天プレートに接種した。プレート培養物は、密封し、３０℃で１４日間インキュベートした。アメーバの成長は位相差顕微鏡検査によって毎日観察した。全実験とも三重に実施した。対照群は無菌０．９％ＮａＣｌで実施した。
表１：Ｈ２Ｏ２（１，２）、ポリヘキサメチレンビグアニド（３）、ソルビトール（４）及びＢａｃｔｏｆｏｎｇｕｓ（５）を含む４種類の市販コンタクトレンズケア溶液、ミルテフォシン並びにそれぞれミルテフォシンを含むコンタクトレンズケア溶液とのインキュベーション後、無栄養寒天プレート上に８時間後に検出されたアカントアメーバの生存細胞（＋、生存細胞あり；−生存細胞なし）。
【００４０】
【表１】
2008532586.tif 000002
【国際調査報告】
2008532586.tif 000003
2008532586.tif 000004
2008532586.tif 000005