(57)【要約】  本出願は、新規な式(I)の２−アゼチジノン誘導体及び薬学的に許容できる塩、溶媒和物及びそれらのプロドラッグに関する。該化合物は、コレステロール吸収阻害剤であり、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病及びコレステロール関連腫瘍を含む高脂血症の状態の治療において有用である。本出願は、このような化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製のためのプロセスにも関する。2008546772.tif 000050【選択図】なし
2008546772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、
【化１】
2008546772.tif 000033
ここで：
R1 及び R2 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで a は０〜２である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R3 は、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6のアルキルS(O)a（ここで、a は0 〜 2である）であり；ここで、 R3 はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシにより炭素上で置換されていてもよく；
R４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)２アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)２カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ、N,N-(C1-6アルキル)２カルバモイルオキシ、C1-6アルキルS(O)a （ここで、a は 0 〜 2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N'-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N'-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル) ウレイド、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、 N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル又はフェニルであり；ここで、R4はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルC1-6アルキル及びフェニルC1-6アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく；
R5 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、 C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル) カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル) 2カルバモイル、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10アルキル) スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R29-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R30-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O) (O R31)(OR32)、 -P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)又は -P(O)(OR31)(R32) （ここで、R31 及び R32は、それぞれ独立してC1-6アルキルから選択され；ここで R5 は、R33から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-基を含む場合には、その窒素は、R34から選択される基により置換されていてもよく；又はR5は式(IA)の基であり：
【化２】
2008546772.tif 000034
ここで：
Z は、-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-0-、及び -S(O)a- であり；ここで、a は 0〜2 であり、R35 は水素又はC1-4アルキルであり；
R15 は水素又はC1-4アルキルであり；
R16 及び R17 はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、 C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)又は -P(O)(OR36)(R37)（ここで、R36 及びR37 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R16及びR17 はそれぞれ独立して、R38から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR39から選択される基により置換されていてもよく；
R18は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は 0 〜 2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R40-(C1-10アルキレン)f- 又はヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R41-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR42)(OR43)、 -P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42) 又は -P(O)(OR42)(R43)から選択され、ここで、R42及び R43 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R18 は、R44から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR45から選択される基により置換されていてもよく；又は R18 は、式(IB）の基であり：
【化３】
2008546772.tif 000035
ここで：
R19 は、水素又はC1-4アルキルから選択され；
R20 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、 C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6 アルキル)アミノ、N,N-(C1-6 アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6 アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6 アルキル) 2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46) 又は -P(O)(OR46)(R47)から選択され、ここで R46 及びR47はそれぞれ独立して、C1-6 アルキルから選択され；ここで、R20 はそれぞれ独立して、R48から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR49から選択される基により置換されていてもよく；
R21 は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキアミノカルボニル、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-（C1-10 アルキル）アミノ、 N,N-(C1-10 アルキル) 2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、 N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル) 2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10 アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、 N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10 アルキレン)e-R50-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10 アルキレン)g-R51-(C1-10 アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52) 又は -P(O)(OR53)(R53) から選択され、ここで、R52及びR53はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、 R21 はそれぞれ独立して、１個以上のR54により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR55から選択される基により置換されていてもよく；
p は、1〜3であり；ここで、R16 の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
q は、0〜1であり；
r は、0〜3であり；ここで、R17の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
m は、0〜2であり；ここで、R13の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
n は、1〜2であり；ここで、R9の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
z は、0〜3であり；ここで、R20の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
R25、R27、R33、R38、R44、R48及びR54 はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、 C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-( C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a はO〜2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-( C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R56-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R57-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)又は -P(O)(OR59)(R59)から選択され、ここで、R58 及び R59はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され;ここで、R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48及び R54 はそれぞれ独立して、１個以上のR60により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR61から選択される基により置換されていてもよく；
R34、R39、R45、R49、R55及びR61 はそれぞれ独立して、C1-6 アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルから選択され；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56及び R57はそれぞれ独立して、-0-、 -NR62-、 -S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N=C-、-NR62C(O)- 又は -C(O)NR62-から選択され；ここで、R62 及びR63はそれぞれ独立して、水素 又はC1-6アルキルから選択され、x は 0〜2であり；
R60 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル, アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル及び N,N-ジメチルスルファモイルから選択され；そして、
e、f、g 及び h はそれぞれ独立して、0〜2から選択され；
R6 は、水素、アルキル、c-アルキル又はアリールであり；
cは、l、2、3、4 又は5である；
又は
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグであって；
但し、式(I)の化合物は、式Aの化合物、
【化４】
2008546772.tif 000036
ここで、：
R1 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、1個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は 0〜2である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R2 及び R5はそれぞれ独立して、水素、分岐した又は分岐していないC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、(Cl-C4アルキル)3Si、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル) 2アミノ、C1-6アルキルS(O)a、C1-6アルカノイルアミノ、C3-6シクロアルキル、アリール又はアリールC1-6アルキルS(O)a（ここで、 a は 0〜2である）で置換されていてもよく；そして、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R3 は水素、アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルS-であり；
R4 は水素、C1-6アルキル、ハロ又はC1-6アルコキシであり；
R6 は水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルであり；
ここで、R5 及び R2は、2〜7個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、R6 及び R2 は、3〜6個の炭素原子を有する環を形成していてもよい；
及びN-{[4-((2R,3R)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] チオ}-4-オキソ-l-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ] アセチル}グリシンのいずれでもない、
化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
式(I2)の化合物、
【化５】
2008546772.tif 000037
ここで：
R1 及び R2 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで a は０〜２である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R3 は、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルS(O)a（ここで、a は0 〜 2である）であり；ここで、 R3 はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシにより炭素上で置換されていてもよく；
R４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイルオキシ、C1-6アルキルS(O)a （ここで、a は 0 〜 2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N'-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N'-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル) ウレイド、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、 N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル又はフェニルであり；ここで、R4 はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルC1-6アルキル及びフェニルC1-6アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく；
R5 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、 C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10アルキル) スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R29-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R30-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O) (O R31)(OR32)、 -P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)又は -P(O)(OR31)(R32) （ここで、R31 及び R32は、それぞれ独立してC1-6アルキルから選択され；ここで R5 は、R33から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-基を含む場合には、その窒素は、R34から選択される基により置換されていてもよく；又はR5は式(IA)の基であり：
【化６】
2008546772.tif 000038
ここで：
Z は、-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-0-、及び -S(O)a- であり；ここで、a は 0〜2 であり、R35 は水素又はC1-4アルキルであり；
R15 は水素又はC1-4アルキルであり；
R16 及び R17 はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、 C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)又は -P(O)(OR36)(R37)（ここで、R36 及びR37 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R16及びR17 はそれぞれ独立して、R38から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR39から選択される基により置換されていてもよく；
R18は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は 0 〜 2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R40-(C1-10アルキレン)f- 又はヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R41-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR42)(OR43)、 -P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42) 又は -P(O)(OR42)(R43)から選択され、ここで、R42及び R43 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R18 は、R44から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR45から選択される基により置換されていてもよく；又は R18 は、式(IB)の基であり：
【化７】
2008546772.tif 000039
ここで：
R19 は、水素又はC1-4アルキルから選択され；
R20 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、 C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6 アルキル)アミノ、N,N-(C1-6 アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6 アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6 アルキル) 2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46) 又は -P(O)(OR46)(R47)から選択され、ここで R46 及びR47はそれぞれ独立して、C1-6 アルキルから選択され；ここで、R20 はそれぞれ独立して、R48から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR49から選択される基により置換されていてもよく；
R21 は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキアミノカルボニル、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-（C1-10 アルキル）アミノ、 N,N-(C1-10 アルキル) 2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、 N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル) 2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10 アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、 N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10 アルキレン)e-R50-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10 アルキレン)g-R51-(C1-10 アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52) 又は -P(O)(OR53)(R53) から選択され、ここで、R52及びR53はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、 R21 はそれぞれ独立して、１個以上のR54により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR55から選択される基により置換されていてもよく；
p は、1〜3であり；ここで、R16 の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
q は、0〜1であり；
r は、0〜3であり；ここで、R17の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
m は、0〜2であり；ここで、R13の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
n は、1〜2であり；ここで、R9の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
z は、0〜3であり；ここで、R20の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
R25、R27、R33、R38、R44、R48及びR54 はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、 C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-( C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a はO〜2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-( C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R56-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R57-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)又は -P(O)(OR59)(R59)から選択され、ここで、R58 及び R59はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され;ここで、R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48及び R54 はそれぞれ独立して、１個以上のR60により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR61から選択される基により置換されていてもよく；
R34、R39、R45、R49、R55及びR61 はそれぞれ独立して、C1-6 アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルから選択され；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56及び R57はそれぞれ独立して、-0-、 -NR62-、 -S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N=C-、-NR62C(O)- 又は -C(O)NR62-から選択され；ここで、R62 及びR63はそれぞれ独立して、水素 又はC1-6アルキルから選択され、x は 0〜2であり；
R60 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル, アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル及び N,N-ジメチルスルファモイルから選択され；そして、
e、f、g 及び h はそれぞれ独立して、0〜2から選択され；
R6 は、水素、アルキル、c-アルキル又はアリールであり；
cは、l、2、3、4 又は5である；
又は
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグであって；
但し、式(I2)の化合物は、式Aの化合物、
【化８】
2008546772.tif 000040
ここで、：
R1 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、1個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は 0〜2である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R2 及び R5はそれぞれ独立して、水素、分岐した又は分岐していないC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、(Cl-C4アルキル)3Si、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル) 2アミノ、C1-6アルキルS(O)a、C1-6アルカノイルアミノ、C3-6シクロアルキル、アリール又はアリールC1-6アルキルS(O)a（ここで、 a は 0〜2である）で置換されていてもよく；そして、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R3 は水素、アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルS-であり；
R4 は水素、C1-6アルキル、ハロ又はC1-6アルコキシであり；
R6 は水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルであり；
ここで、R5 及び R2は、2〜7個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、R6 及び R2 は、3〜6個の炭素原子を有する環を形成していてもよい；
及びN-{[4-((2R,3R)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ] アセチル}グリシンのいずれでもない、
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
R1が水素である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R2がハロ又はメトキシである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2が塩素又はフッ素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1及びR2が、１個の酸素を含む５員環を形成する請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2が、２個の酸素を含む６員環を形成する請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
R3が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R4がハロである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R6が水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
(3R)-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-フェニルブタン酸；
3-シクロヘキシル-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]プロパン酸；
2-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エタンスルホン酸；
N6-(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)-D-リジン；
N-{2-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エチル}-D-バリン；
3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸；
N-[2-({[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]-D-バリン；及び
_N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R又はS)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-N-(2-スルホエチル)-D-アラニンアミド
から選択される１種以上の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む高脂血症の状態を治療又は予防する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含むアテローム硬化症を治療又は予防する方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含むアルツハイマー病を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含むコレステロール関連腫瘍を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して含む医薬製剤。
【請求項１７】
式(I)又は(I2)に従う化合物と、PPARアルファ及び／又はガンマアゴニストとを含む配合剤。
【請求項１８】
式(I)又は(I2)に従う化合物と、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤とを含む配合剤。
【請求項１９】
式(I)の化合物又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの調製方法であって、該方法（ここで、変更可能な基は、他において特定されない限り、式(I)で定義された通りである）が、次の任意の工程：
方法１）式(II)：
【化９】
2008546772.tif 000041
の化合物を式(III)：
【化１０】
2008546772.tif 000042
（ここで、Lは、置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法２）式(IV)：
【化１１】
2008546772.tif 000043
の酸又はその活性化された誘導体を、式(V)：
【化１２】
2008546772.tif 000044
のアミンと反応させること
方法３）式(VI)：
【化１３】
2008546772.tif 000045
の化合物を還元すること
方法４）式(VII)：
【化１４】
2008546772.tif 000046
の化合物を、式(VIII)：
【化１５】
2008546772.tif 000047
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法５）式(IX)：
【化１６】
2008546772.tif 000048
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物を、式(X)：
【化１７】
2008546772.tif 000049
の化合物と反応させること、
を含む前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物（CHEMICAL COMPOUNDS）II
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物及びそれらのプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノンは、コレステロール吸収抑制活性を有し、そのため高脂血症の状態に関連する疾患状態の治療において重要である。従って、これらはヒト等の温血動物の治療において有用である。本発明は、前記２−アゼチジノン誘導体の製造方法、これらを含む医薬組成物、及びヒト等の温血動物内でコレステロールが吸収されるのを阻害するための薬物の製造におけるこれらの使用にも関する。本発明の更なる局面は、異常脂肪血症状態の治療において、本発明に係る化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム硬化性冠動脈疾患は、西洋諸国における死亡及び罹患の主要な原因であり、そして医療財源の大きな損失でもある。高濃度の総コレステロールと高比重のリポタンパク質(LDL)に関連する高脂血症の症状が、心血管性のアテローム硬化性疾患の主要な危険因子であることはよく知られている（例えば、「冠状動脈性心疾患：リスクの低減；世界的な観察（Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View）」 アスマン  Ｇ.（Assman G.）、カルメナ  Ｒ.（Carmena R.） カレン  Ｐ.（Cullen P.）ら; 循環（Circulation）1999, 100, 1930-1938 及び「糖尿病及び循環器病：米国心臓協会からの医療従事者に対する説明（Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association）」グランディ  Ｓ（Grundy S）、ベンジャミン  Ｉ.（Benjamin I）、バーク  Ｇ.（Burke G.,）ら; 循環（Circulation）, 1999, 100, 1134-46）。
【０００３】
血漿コレステロールの濃度は、コレステロール代謝の内因性及び外因性経路の統合バランス（integrated balance）に依存する。内因性経路においては、コレステロールは、肝臓の及び肝臓外の組織により合成され、リポタンパク質として循環血液中に入るか、又は胆汁中に分泌される。外因性経路においては、食事及び胆汁源からのコレステロールは、腸で吸収され、カイロミクロンの成分として循環血液中に入る。いずれかの経路の変更は、コレステロール中の血漿濃度に影響を与えるであろう。
【０００４】
しかし、コレステロールが腸から吸収されるメカニズムは、明らかでない。 最初の仮説は、コレステロールが非特異的な拡散により腸を横断しているというものであった。しかしより最近の研究では、腸のコレステロール吸収に関与する特異的な輸送体が存在することが示唆されている（例えば、コレステロール低下療法のための新たな分子標的（New molecular targets for cholesterol-lowering therapy） イザット, N.N.（Izzat, N.N.）、デシェイザー, M.E.（Deshazer, M.E.）及びルース-ミッチェル D.S.（Loose-Mitchell D.S.） JPET 293:315-320, 2000.を参照） 。
【０００５】
総コレステロール及び（LDL）コレステロールの減少と冠動脈疾患の実例が増加することとの間には、明確な関連があることが、立証されてきており、数種の医薬品が使用されて血清コレステロールが制御されている。血漿コレステロールを制御する主要な選択肢は、（i）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチンやフルバスタチンのようなスタチン等の薬剤によりコレステロールの合成をブロックし、これにより、LDL-レセプターのアップレギュレーションによっても、血漿からの該コレステロールの除去が促進されること；（ii）特異的な薬剤により胆汁酸の再吸収をブロックすることで、結果的に、胆汁酸の排出が増加し、例えばコレスチラミンやコレスチポールといった樹脂のような胆汁酸結合剤等の薬剤を用いた、コレステロールからの胆汁酸の合成に至ること；及び（iii） 選択的コレステロール吸収阻害剤によりコレステロールの腸管摂取をブロックすること、を含む。 フィブラートやニコチン酸類縁体のような高比重リポタンパク質(LDL)上昇剤も使用されてきた。
【０００６】
現代の治療薬に多様な種類があるとしても、高コレステロール血症人口のかなりの割合は、目標とするコレステロールレベルに到達できておらず、又は薬物の相互作用若しくは薬物安全性のために、該目標レベルへの到達に要求される該治療薬の長期間の使用が不可能となっている。従って、依然として、より効果的でより良好な許容性を示す更なる薬剤の開発に対する要求が存在する。
【０００７】
このようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物は、説明されてきており、例えば、国際公開公報第WO 93/02048号、国際公開公報第WO 94/17038号、国際公開公報第 WO 95/08532号、国際公開公報第 WO 95/26334号、国際公開公報第 WO 95/35277号、国際公開公報第 WO 96/16037号、国際公開公報第 WO 96/19450号、国際公開公報第 WO 97/16455号、国際公開公報第 WO 02/50027号、国際公開公報第 WO 02/50060号、国際公開公報第 WO 02/50068号、国際公開公報第 WO 02/50090号、国際公開公報第 WO 02/66464号、国際公開公報第 WO 04/000803号、国際公開公報第 WO 04/000804号、国際公開公報第 WO04/000805号、国際公開公報第 WO 04/01993号、国際公開公報第 WO 04/010948号、国際公開公報第 WO04/043456号、国際公開公報第 WO 04/043457号、国際公開公報第 WO 04/081002号、国際公開公報第 WO 05/000353号、国際公開公報第 WO 05/021495号、国際公開公報第 WO 05/021497号、国際公開公報第 WO 05/033100号に記載された化合物を参照されたい。 
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ある種の２−アゼチジノン誘導体が、驚くべきことにコレステロールの吸収を阻害するという発見に基づく。このような特性は、高脂血症の状態に関連する疾患状態の治療において重要であると予想される。本発明の化合物は、上述したいずれの出願にも開示されておらず、我々は驚くべきことに、本発明の化合物が、ヒト等の温血動物へのインビボ投与に特に適した、有益で効果的な代謝プロフィール及び毒性プロフィールを有することを見出した。特に、本発明のある化合物は、コレステロールの吸収を阻害するその能力を維持しながら、先行技術の化合物と比べて低い吸収率を有する。
【０００９】
従って、式(I)の化合物：
【００１０】
【化１】
2008546772.tif 000003
【００１１】
ここで：
R1 及び R2 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで a は０〜２である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；又は、R1及びR2は、フェニルと縮合した５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環を形成し、ここで、該複素環は、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、
R3 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6のアルキルS(O)a（ここで、a は0 〜 2である）であり；ここで、 R3 はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシにより炭素上で置換されていてもよく；
【００１２】
R４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイルオキシ、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は 0 〜 2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N'-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N'-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル) ウレイド、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、 N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル又はフェニルであり；ここで、R4 はそれぞれ独立して、１個以上のハロ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルC1-6アルキル及びフェニルC1-6アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく；
【００１３】
R5 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、 C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10アルキル) スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R29-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R30-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O) (O R31)(OR32)、 -P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)又は -P(O)(OR31)(R32) （ここで、R31 及び R32は、それぞれ独立してC1-6アルキルから選択され；ここで R5 は、R33から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-基を含む場合には、その窒素は、R34から選択される基により置換されていてもよく；又はR5は式(IA)の基であり：
【００１４】
【化２】
2008546772.tif 000004
ここで：
Z は、-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-0-、及び -S(O) a- であり；ここで、a は 0〜2 であり、R35 は水素又はC1-4アルキルであり；
R15 は水素又はC1-4アルキルであり；
【００１５】
R16 及び R17 はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ  C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)又は -P(O)(OR36)(R37)（ここで、R36 及びR37 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R16及びR17 はそれぞれ独立して、R38から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR39から選択される基により置換されていてもよく；
【００１６】
R18は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ  C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は 0 〜 2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R40-(C1-10アルキレン)f- 又はヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R41-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR42)(OR43)、 -P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42) 又は -P(O)(OR42)(R43)から選択され、ここで、R42及び R43 はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、R18 は、R44から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR45から選択される基により置換されていてもよく；R18及びR15は連結して４〜７員環を形成してもよく；又は R18 は、式(IB)の基であり：
【００１７】
【化３】
2008546772.tif 000005
【００１８】
ここで：
R19 は、水素又はC1-4アルキルから選択され；
R20 は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、 C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6 アルキル)アミノ、N,N-(C1-6 アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6 アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6 アルキル) 2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a （ここで、a は O 〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46) 又は -P(O)(OR46)(R47)から選択され、ここで R46 及びR47はそれぞれ独立して、C1-6 アルキルから選択され；ここで、R20 はそれぞれ独立して、R48から選択される１個以上の置換基により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR49から選択される基により置換されていてもよく；
【００１９】
R21 は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキアミノカルボニル、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-（C1-10 アルキル）アミノ、 N,N-(C1-10 アルキル) 2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、 N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル) 2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a（ここで、a は O 〜2である）、N-(C1-10 アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、 N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10 アルキレン)e-R50-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10 アルキレン)g-R51-(C1-10 アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52) 又は -P(O)(OR53)(R53) から選択され、ここで、R52及びR53はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され；ここで、 R21 はそれぞれ独立して、１個以上のR54により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR55から選択される基により置換されていてもよく；
【００２０】
p は、1〜3であり；ここで、R16 の値（values：複数存在する場合、各々が意味する置換基）は同一又は互いに異なっていてもよく；
q は、0〜1であり；
r は、0〜3であり；ここで、R17の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
m は、0〜2であり；ここで、R13の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
n は、1〜2であり；ここで、R9の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
z は、0〜3であり；ここで、R20の値は同一又は互いに異なっていてもよく；
【００２１】
R25、R27、R33、R38、R44、R48及びR54 はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、 C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-( C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(0)a（ここで、a はO〜2である）、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-( C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-10アルキル、カルボシクリル-(C1-10アルキレン)e-R56-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロシクリル-(C1-10アルキレン)g-R57-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)又は -P(O)(OR59)(R59)から選択され、ここで、R58 及び R59はそれぞれ独立して、C1-6アルキルから選択され;ここで、R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48及び R54 はそれぞれ独立して、１個以上のR60により炭素上で置換されていてもよく；そして、ここで、前記ヘテロシクリルが -NH-基を含む場合には、その窒素はR61から選択される基により置換されていてもよく；
【００２２】
R34、R39、R45、R49、R55及びR61 はそれぞれ独立して、C1-6 アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルから選択され；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56及び R57はそれぞれ独立して、-0-、 -NR62-、 -S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N=C-、-NR62C(O)- 又は -C(O)NR62-から選択され；ここで、R62 及びR63はそれぞれ独立して、水素 又はC1-6アルキルから選択され、x は 0〜2であり；
【００２３】
R60 は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル, アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル及び N,N-ジメチルスルファモイルから選択され；そして、
e、f、g 及び h はそれぞれ独立して、0〜2から選択され；
R6 は、水素、アルキル、c-アルキル又はアリールであり；
cは、l、2、3、4 又は5である；
【００２４】
又は
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグであって；
但し、式(I)の化合物は、式Aの化合物、
【００２５】
【化４】
2008546772.tif 000006
【００２６】
ここで、：
R1 は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、1個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ  C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は 0〜2である）、C3-6シクロアルキル又はアリールで置換されていてもよく；そして、ここで、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
【００２７】
R2 及び R5はそれぞれ独立して、水素、分岐した又は分岐していないC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり；ここで、該C1-6アルキルは、１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、(Cl-C4アルキル)3Si、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル) 2アミノ、C1-6アルキルS(O)a、C1-6アルカノイルアミノ、C3-6シクロアルキル、アリール又はアリールC1-6アルキルS(O)a（ここで、 a は 0〜2である）で置換されていてもよく；そして、いずれのアリール基も、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシから選択される１個又は２個の置換基で置換されていてよく；
R3 は水素、アルキル、ハロ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルS-であり；
R4 は水素、C1-6アルキル、ハロ又はC1-6アルコキシであり；
R6 は水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルであり；
ここで、R5 及び R2は、2〜7個の炭素原子を有する環を形成していてもよく、R6 及び R2 は、3〜6個の炭素原子を有する環を形成していてもよい；
及びN-{[4-((2R,3R)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] チオ}-4-オキソ-l-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ] アセチル}グリシンのいずれでもない、
化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ
が提供される。
【００２８】
本発明の１つの局面においては、式I2の化合物が提供される。
【００２９】
【化５】
2008546772.tif 000007
ここで、変更可能な置換基は、式(I)と同様に定義される。式(I)に関する更なる記載は、以下の方法スキームは別として、式(I2)にも適用されるであろう。
【００３０】
本発明の１つの局面においては、R1は水素である。本発明の別の局面によれば、R2は、水素、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C1-4チオアルキルであり、又はR1及びR2は、フェニルと縮合した５、６若しくは７員の炭素環若しくは複素環を形成し、ここで、該複素環は、酸素、窒素又は硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。本発明の更なる局面においては、R3は、水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。本発明の更に別の局面においては、R4は、水素、ハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。本発明の更なる局面においては、R5は、R33、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O) (O R31)(OR32)、 -P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)若しくは -P(O)(OR31)(R32) （ここで、R31 及び R32は、それぞれ独立してC1-6アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、又はR5は式（IA)の基である：
【００３１】
【化６】
2008546772.tif 000008
【００３２】
本発明の別の局面によれば、R6は、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールである。
本発明の局面によれば、R1及びR2は、１個の酸素を含む５員環又は２個の酸素を含む６員環を形成する。
【００３３】
本発明は更に、
(3R)-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-フェニルブタン酸；
3-シクロヘキシル-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]プロパン酸；
2-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エタンスルホン酸；
N6-(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)-D-リジン；
【００３４】
N-{2-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エチル}-D-バリン；
3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸；
N-[2-({[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]-D-バリン；及び
_N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R又はS)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル) フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-N-(2-スルホエチル)-D-アラニンアミド
から選択される１個以上の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本明細書においては、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖アルキル基を含むが、「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合には、直鎖型のみを特定するものとする。例えば、「C1-6アルキル」及び「C1-4アルキル」は、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルを含む。しかし、「プロピル」等に個々のアルキル基に言及する場合には、直鎖型のみを特定するものとし、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合には、分岐鎖型のみを特定するものとする。同様の取り決めが他のラジカルにも適用され、例えば、「フェニルC1-6アルキル」は、ベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチルを含むであろう。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００３６】
任意の置換基が「１個以上（one or more）」の基から選択される場合には、この定義は、特定の基の１つから選択される全ての置換基又は特定の基の２つ以上から選択される置換基を含むことが理解される。
【００３７】
用語「アリール」は、それぞれ独立して、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される0〜5個のヘテロ原子を含む4〜10員芳香族の単環又は二環を指す。アリールの例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4 オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルが挙げられる。特に、「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル又はインドリルを指す。用語「アリール」は、置換されていない及び置換された芳香環の両者を含む。
【００３８】
「C1-6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「C1-6アルキルS(O)a（ここで、a は 0 〜2である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが挙げられる。「N-(C1-6アルキル)アミノ」の例としては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。「N,N-(C1-6アルキル)2アミノ」の例としては、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノ及びN-エチル-N-メチルアミノが挙げられる。「C3-6シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。 
【００３９】
本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容できる塩、又は本明細書において開示される他の化合物は、例えば十分な塩基性を示すような本発明に係る化合物の酸付加塩であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸のような、例えば無機又は有機酸を用いた、例えば酸付加塩である。更に、十分な酸性を示すような本発明に係る化合物の適切な薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理的に許容できるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００４０】
式(I)の化合物、又は本明細書において開示される他の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解するプロドラッグの形態で投与して、式(I)の化合物を生成させても良い。プロドラッグの例としては、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステル及びインビボ加水分解性アミドが挙げられる。
【００４１】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含む、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステル、又は本明細書において開示される他の化合物は、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解して、親の（parent）酸又はアルコールを生成する薬剤的に許容できるエステルである。カルボキシ基を含む適切な薬剤的に許容できるエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されてよい。
【００４２】
ヒドロキシ基を含む、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステル、又は本明細書において開示される他の化合物としては、ホスフェートエステル及びα-アシルオキシアルキルエステルのような無機エステル、並びに、該エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親の(parent)ヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエステルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが挙げられる。ヒドロキシのための種々のインビボ加水分解性エステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及び置換されたフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成させる）、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成させる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上での置換基の例としては、環窒素原子が該ベンゾイル環の３位又は４位でメチレン基を介して結合したモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。
【００４３】
カルボキシ基を含む、式(I)の化合物のインビボ加水分解性アミドとして適切で価値あるもの、又は本明細書において開示される他の化合物としては、例えば、N-メチル、N-エチル、N-プロピル、N,N-ジメチル、N-エチル-N-メチル若しくはN,N-ジエチルアミドのようなN-C1-6アルキル又はN,N-ジ-C1-6アルキルアミドである。
【００４４】
式(I)のある種の化合物は、不斉中心及び／又は幾何異性中心（E-及びZ-異性体）を有していてもよく、本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有するこのような光学的なジアステレオマー及び幾何異性体の全てを包含することを理解すべきである。
【００４５】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式(I)の化合物のいずれかの及び全ての互変異性型に関する。
式(I)のある種の化合物は、例えば水和した形態のような溶媒和された並びに溶媒和されていない形態で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有するこのような溶媒和された形態の全てを包含することを理解すべきである。
【００４６】
本発明の好ましい局面は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関連するものである。
本発明の別の局面は、式(I)の化合物又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの調製方法を提供し、該方法（ここで、変更可能な基は、他において特定されない限り、式(I)で定義された通りである）は：
【００４７】
方法１）式(II)：
【００４８】
【化７】
2008546772.tif 000009
の化合物を式(III)：
【００４９】
【化８】
2008546772.tif 000010
（ここで、Lは、置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法２）式(IV)：
【００５０】
【化９】
2008546772.tif 000011
の酸又はその活性化された誘導体を、式(V)：
【００５１】
【化１０】
2008546772.tif 000012
のアミンと反応させること
方法３）式(VI)：
【００５２】
【化１１】
2008546772.tif 000013
の化合物を還元すること
方法４）式(VII)：
【００５３】
【化１２】
2008546772.tif 000014
の化合物を、式(VIII)：
【００５４】
【化１３】
2008546772.tif 000015
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法５）式(IX)：
【００５５】
【化１４】
2008546772.tif 000016
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物を、式(X)：
【００５６】
【化１５】
2008546772.tif 000017
の化合物と反応させること、を含み、
【００５７】
そして、その後、必要であれば又は好ましくは：i)  式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物に変換すること；
ii)  任意の保護基を取り除くこと；
iii)  薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを生成すること；又は
iv)  ２個以上の鏡像異性体を分離すること
を含む。
【００５８】
Lは、置換可能な基であり、Lとして適切で価値あるものは、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
C(O)ORは、エステル基であり、C(O)ORとして適切で価値あるものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用される出発原料は、欧州特許公報第EP O 792264 Bl号に記載された経路の変更により調製することができる。別法としては、以下の反応により調製することができる。
【００５９】
方法１）式(II)のアルコールを、塩基、例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ塩基のような有機塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度又は還流付近の温度にて、式(III)の化合物と反応させても良い。
【００６０】
式(II)の化合物は、以下のスキームに従い調製してもよい：
【００６１】
【化１６】
2008546772.tif 000018
ここで、pMeOBzは、パラメトキシベンジルである。
【００６２】
式(IIb)、(IId)、(IIg)及び(III)の化合物は、市販の化合物であり、又はこれらは文献中で既知であるか、当分野で知られている標準的な方法により調製される。
【００６３】
本発明の別の局面は、式(I2)の化合物又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの調製方法を提供し、該方法（ここで、変更可能な基は、他において特定されない限り、式(I)で定義された通りである）は：
【００６４】
方法１）式(II2)：
【００６５】
【化１７】
2008546772.tif 000019
の化合物を式(III)：
【００６６】
【化１８】
2008546772.tif 000020
（ここで、Lは、置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法２）式(IV2)：
【００６７】
【化１９】
2008546772.tif 000021
の酸又はその活性化された誘導体を、式(V)：
【００６８】
【化２０】
2008546772.tif 000022
のアミンと反応させること
方法３）式(VI2)：
【００６９】
【化２１】
2008546772.tif 000023
の化合物を還元すること
方法４）式(VII2)：
【００７０】
【化２２】
2008546772.tif 000024
の化合物を、式(VIII)：
【００７１】
【化２３】
2008546772.tif 000025
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物と反応させること
方法５）式(IX2)：
【００７２】
【化２４】
2008546772.tif 000026
（ここで、Lは置換可能な基である）
の化合物を、式(X)：
【００７３】
【化２５】
2008546772.tif 000027
の化合物と反応させること、を含み、
【００７４】
そして、その後、必要であれば又は好ましくは：
i)  式(I2)の化合物を、式(I2)の別の化合物に変換すること；
ii)  任意の保護基を取り除くこと；
iii)  薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを生成すること；又は
iv)  ２個以上の鏡像異性体を分離すること
を含む。
【００７５】
Lは、置換可能な基であり、Lとして適切で価値あるものは、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
C(O)ORは、エステル基であり、C(O)ORとして適切で価値あるものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用される出発原料は、欧州特許公報第EP O 792264 Bl号に記載された経路の変更により調製することができる。別法としては、以下の反応により調製することができる。
【００７６】
方法１）式(II2)のアルコールを、塩基、例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ塩基のような有機塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度又は還流付近の温度にて、式(III)の化合物と反応させても良い。
【００７７】
式(II2)の化合物は、以下のスキームに従い調製してもよい：
【００７８】
【化２６】
2008546772.tif 000028
ここで、pMeOBzは、パラメトキシベンジルである。
【００７９】
式(IIb)、(IId)、(IIg)及び(IIi)の化合物は、市販の化合物であり、又はこれらは文献中で既知であるか、当分野で知られている標準的な方法により調製される。
【００８０】
式(V)の化合物は、式(XI)の化合物と反応させてもよい。
式(XI)の化合物は、以下の経路に従って調製してもよい。
【００８１】
【化２７】
2008546772.tif 000029
【００８２】
式(V)の化合物は、式(XI2)の化合物と反応させてもよい。
式(XI2)の化合物は、以下の経路に従って調製してもよい。
【００８３】
【化２８】
2008546772.tif 000030
【００８４】
XI及びXI2の両方については、以下が適用される：
方法2)：酸及びアミンは、適切なカップリング試薬の存在下で共に結合させてもよい。当分野で既知の標準的なペプチドカップリング試薬が、ジメチルアミノピリジン又は4-ピロリジノピリジンのような触媒の任意の存在下、塩基、例えば2,6-ルチジン又は、2,6-ジ-tert-ブチルピリジンのようなトリエチルアミン、ピリジン又は2、6-ジ-アルキル-ピリジンの任意の存在下で、適切なカップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル-カルボジイミドとして使用できる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが挙げられる。該カップリング反応は、-40〜400Cの範囲の温度で適切に実施してもよい。 
【００８５】
適切な活性酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。この種の化合物とアミンとの反応は、当分野で周知であり、例えば、これらは、上述したもののような塩基の存在下、上述したもののような適切な溶媒の存在下で、反応させてもよい。該反応は、-40〜400Cの範囲の温度で適切に実施してもよい。
【００８６】
式(IV)の酸は、 方法1)の条件を用いて、式(II)の化合物を、任意に保護された 適切な側鎖と反応させることにより、式(II)の化合物から調製してもよい。別法として、式(IV)の酸は、スキームIを変更することにより調製してもよい。
式(V)のアミンは、市販されている化合物であるか、文献で既知であるか、又は当分野で既知の標準的な方法により調製される。
方法4)：式(VI) の化合物の還元は、水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド試薬を用い、メタノールのような溶媒中、-20〜400Cの間の適切な温度で実施し得る。
【００８７】
式(VI)の化合物は、ベンジル基を脱保護し、方法1を実施することにより、式 (III)の化合物から調製できる。別法として、化合物(IIk)を脱ベンジル化し、方法1)を実施して、得られる化合物を脱保護してケトンを得ることができる。
方法4)及び方法5)：これらの化合物は、塩基、例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はヒューニッヒ塩基のような有機塩基の存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度又は還流付近の温度にて、一緒に反応させてもよい。
式(VII)及び式(IX)の化合物は、スキーム1を適切に変更することにより調製してもよい。
【００８８】
式(VIII)及び(X)の化合物は、市販されている化合物であるか、文献で既知であるか、又は当分野で既知の標準的な方法により調製される。
方法7)：式(XIII)のエステルは、後述するような、例えばメチル又はエチルエステルを、メタノール中室温で水酸化ナトリウムにより脱保護するような標準的な条件下で、脱保護してもよい。
式(XI)の化合物は、式(I)の化合物を調製するために、本明細書中に記載されたいずれかの方法を変更することにより調製してもよい。
【００８９】
本発明の化合物中における種々の環の置換基のいくつかは、上述した方法の前、又は直後に、標準的な芳香族置換反応により導入してもよいし、従来法の官能基修飾により生成させてもよく、そのようなものが、本発明の方法の局面に含まれることが、理解されるであろう。このような反応及び修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が挙げられる。このような操作のための試薬及び反応条件は、化学分野で良く知られている。芳香族置換反応の特別な例としては、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばアシルハライドとルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を、フリーデルクラフツ条件下で用いるアシル基の導入； アルキルハライドとルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を、フリーデルクラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の特別な例としては、例えばニッケル触媒を用いる触媒的水素化又は塩酸存在下での鉄による熱処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００９０】
本明細書中で記載される反応のいくつかにおいては、化合物中の反応しやすい任意の基を保護することが必要／望ましいことも理解されるであろう。保護が必要であるか望ましい例及び保護のための適切な方法は、当業者に知られている。従来の保護基は、標準的な実施法に従い使用してもよい(例として、T.W. グリーン（T.W. Green）, 有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）, 1999を参照)。従って、反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合には、本明細書中で記載される反応のいくつかにおいては、該基を保護することが望ましい。
【００９１】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に応じて、必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル基のようなアシル基、又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物のような適切な塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムにより加水分解することにより除去してもよい。別法として、t-ブトキシカルボニル基のようなアシル基を、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸により処理することにより除去してもよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基を、例えば、パラジウム担持炭素(palladium-on-carbon)のような触媒上での水素化、又はルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）による処理により除去してもよい。第１級アミノ基のための適切な代替となりうる保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理、又はヒドラジンでの処理により除去できるフタロイル基である。
【００９２】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル基のようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変化するだろう。従って、例えば、アルカノイル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルキル金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような適切な塩基による加水分解により除去してもよい。別法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持炭素(palladium-on-carbon)のような触媒上での水素化により除去してもよい。
【００９３】
カルボキシ基のための適切な保護基は、例えばエステル化基(esterifying group)、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基により加水分解することにより除去され得る例えばメチル若しくはエチル基であり、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸で処理することにより除去され得る例えばt-ブチル基であり、又は例えば、パラジウム担持炭素(palladium-on-carbon)のような触媒上での水素化により除去され得る例えばベンジル基である。
保護基は、化学分野で周知の従来技術を用い、合成の任意の都合のよい段階で除去してもよい。
【００９４】
上述したように、本発明で定義する化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は、以下の生物学的試験を用いて評価される。
【００９５】
コレステロール吸収阻害剤(A)のインビボ試験
C57BL/6 メスのマウスに、定期的に固形飼料の食餌を摂らせ、糞便を採取するために個々のケージに収容した。マウスを3時間絶食させ、次いで、胃管栄養法により賦形剤又は化合物を与えた。30分後、該マウスに、放射標識したコレステロールを胃管栄養法により与えた。14C-コレステロールを胃管栄養法により供給した6時間後、血液サンプルを尾から取り出し、血漿を調製してどの程度コレステロールが吸収されたのかを決定した。14C-コレステロールを胃管栄養法により供給した24時間後、該マウスを出血させ、分析用に血漿を調製した。24時間糞便を採取して、吸収効率を評価した。
【００９６】
コレステロール吸収阻害剤(B)のインビボ試験.
C57BL/6 メスのマウスに、定期的に固形飼料の食餌を摂らせ、糞便を採取するために個々のケージに収容した。マウスを3時間絶食させ、次いで、胃管栄養法により賦形剤又は化合物を与えた。1〜10時間後、該マウスに、放射標識したコレステロールを胃管栄養法により与えた。14C-コレステロールを胃管栄養法により供給した6時間後、血液サンプルを尾から取り出し、血漿を調製してどの程度コレステロールが吸収されたのかを決定した。14C-コレステロールを胃管栄養法により供給した24時間後、該マウスを出血させ、血漿の放射能を分析した。24時間糞便を採取して、吸収効率を評価した。
【００９７】
参考文献
1. E. A. カーク（E. A. Kirk）、G. L. モー（G. L. Moe）、M. T. コールドウェル（M. T. Caldwell）、J. A. ラーンマーク（J. A. Lernmark）、D. L. ウィルソン（D. L. Wilson）、R. C. ルボーフ（R. C. LeBoeuf）。近交系マウスにおける食事脂肪及びコレステロールに対する応答性亢進及び応答性低下：レベル及び変異性遺伝子の検索（Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes.） J. Lipid Res. 1995 36:1522-1532.
2. C. P. カーター（C. P. Carter）、P. N. ハウレス（P. N. Howles）、D. Y. ホイ（D. Y. Hui）。マウス近交系統におけるコレステロール吸収効率の遺伝的変異（Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.） J. Nutr. 1997 127:1344-1348.
3. C. D. ジョリー（C. D. Jolley）、J. M. ディエッチー（J. M. Dietschy）、S. D. ターリー（S. D. Turley）。129/Sv及びC57BL/6マウスにおけるコレステロール吸収の遺伝的相違：コレステロール応答性に及ぼす影響（Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness.） Am. J. Physiol. 1999 276-.G1117-G1124. 
【００９８】
実施例10における0.2 μmol/kgの投与は、14C-コレステロールの吸収を38%阻害した(手順A)。
本発明の更なる局面によれば、上述したような薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、式(I)の化合物を含む医薬組成物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００９９】
該組成物は、例えば錠剤若しくはカプセルのような経口投与に適する形態、滅菌された溶液、懸濁液若しくは乳濁液のような非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）に適する形態、軟膏若しくはクリームのような局所投与に適する形態、又は座薬のような直腸投与に適する形態であってもよい。
一般的に、上記の組成物は、従来の賦形剤を用いる従来法により調製される。
【０１００】
式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、通常、約0.02〜100 mg/kg、好ましくは0.02〜50 mg/kgの範囲内となる単位用量で温血動物に投与され、これが、通常治療効果のある投与量となる。錠剤やカプセルのような単位用量形態には、通常、例えば1〜250 mgの活性成分が含まれるだろう。好ましくは1〜50 mg/kg、特には0.1〜10 mg/kg の範囲の一日量が使用される。別の局面では、0.01〜20 mg/kgの範囲の一日量が使用される。本発明の１つの局面では、式(I)の化合物の一日量は、100mg未満又はこれと同量である。しかし、該一日量は、治療を受けるホスト、特定の投与経路、及び病気の重症度に依存して必然的に変化するであろう。従って、最適な投与量は、特定の患者を治療している開業医(practitioner )により決定される。
【０１０１】
本発明の更なる局面によれば、上述したように、ヒトのような温血動物の予防的若しくは治療的な処置法で使用するための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１０２】
我々は、本発明で定義される化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが、有効なコレステロール吸収阻害剤であり、従って、高脂血症の状態に関連する疾患状態の治療において価値があることを見出した。
こうして、本発明の本局面によれば、上述したように、薬物として使用するための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１０３】
本発明の別の特徴によれば、上述したように、人間等の温血動物に対しコレステロール吸収阻害効果を与える際に使用する薬物の製造における、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０４】
本発明の別の特徴によれば、上述したように、人間等の温血動物に対しコレステロール吸収阻害効果を与えるための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１０５】
本明細書中において、コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果を与える、と述べる場合には、これは、適切には、人間等の温血動物における高脂血症の状態の治療に関する。更に、人間等の温血動物における、高脂血症、高トリグリセリド血症（hypertrigliceridemia）、高βリポタンパク質血症、(高LDL)、高プレβリポタンパク質血症(高VLDL)、高乳状脂粒血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低αリポタンパク質血症(低 HDL) のような異常脂肪血症の状態及び障害の治療に関する。
更に、これは、人間等の温血動物における、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、過剰血栓障害（hyper-thrombotic conditions）、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈心疾患、循環器疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈及び静脈のような心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク（ vascular plaques）、血管脂肪線条、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、内膜肥厚、中央菲薄（ medial thinning）、感染性の及び外科手術による外傷、及び血管内血栓、脳卒中及び一過性脳虚血発作のような異なる臨床状態の治療に関する。これは、人間等の温血動物における、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中及び一過性脳虚血発作の治療にも関連する。 
【０１０６】
コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果を与える、とは、アテローム硬化性病変を治療及び／又は予防する方法、プラークの破裂を予防する方法、及び病変の後退を促進する方法にも関する。更に、これは、アテローム硬化性病変中に単球-マクロファージが蓄積するのを阻害する方法、アテローム硬化性病変中にマトリックスメタロプロテイナーゼが発現するのを阻害する方法、アテローム硬化性病変の不安定化を阻害する方法、アテローム硬化性プラークの破裂を予防する方法、及び不安定なアンギナを治療する方法に関する。
コレステロール吸収阻害効果又はコレステロール低下効果を与える、とは、シトステロール血症の治療方法にも関する。
【０１０７】
式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、アルツハイマー病の治療又は予防においても価値がある(例えば国際公開公報第WO 02/096415号を参照)。従って、本発明の更なる局面においては、アルツハイマー病の治療又は予防における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１０８】
式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、コレステロール関連腫瘍（cholestrerol associated tumors）の治療又は予防においても価値がある。よって、本発明の更なる局面においては、コレステロール関連腫瘍の治療又は予防における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１０９】
式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、血管炎症(vascular inflammation) の治療又は予防においても価値がある(例えば、国際公開公報第WO 03/026644号を参照)。よって、本発明の更なる局面においては、血管炎症(vascular inflammation) の治療又は予防における使用のための、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１１０】
本発明のこの局面の更なる特徴によれば、温血動物に、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対しコレステロール吸収阻害効果を与えるための方法が提供される。
【０１１１】
以上で定義されたコレステロール吸収阻害活性は、単独の治療法として適用してもよく、又は、本発明の化合物に加えて、１種以上の物質及び／又は処置を含んでいてもよい。このような併用治療（conjoint treatment）は、処置に用いる個々の成分を同時に、連続的に又は別々に投与する手段により達成してもよい。 本発明のこの局面によれば、上記において定義されたような式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、上記において定義されたようなさらなるコレステロール吸収阻害物質と、高脂血症の併用治療（conjoint treatment）のためのさらなる脂質降下薬（hypolipidaemic agent）とを含む医薬生成物が提供される。
【０１１２】
本発明の別の局面においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと併せて投与してもよい。適切なコレステロール生合成阻害剤としては、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙げられる。適切なスクアレン合成阻害剤は、例えばスクアレスタチン1（squalestatin 1）、TAK 475及び国際公開公報第WO2005012284号に記載された化合物である。適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、NB- 598である。
【０１１３】
本発明のこの局面においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと併せて投与してもよい。適切なHMG Co-A レダクターゼ阻害剤、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、当分野で周知のスタチンである。特別なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン及びロスバスタチン、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。更に特別なスタチンは、ピタバスタチン、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。特別なスタチンは、アトルバスタチン、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。より特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特別なスタチンは、ロスバスタチン、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。好ましい特別なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１１４】
従って、本発明の更なる特徴においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０１１５】
従って、本発明の更なる特徴においては、温血動物に、有効量のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対し、コレステロール低下効果を与える方法が提供される。
【０１１６】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１１８】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ； 
b) 第２の単位用量形態での、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段
を含むキットが提供される。
【０１１９】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、並びに、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体； 
b) 第２の単位用量形態での、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段
を含むキットが提供される。
【０１２０】
本発明の更なる局面によれば、コレステロール低下効果を与える際に使用する薬物の製造における、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの使用が提供される。
【０１２１】
本発明の更なる局面によれば、有効量のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、そのような治療上の処置を必要とする人間等の温血動物に投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１２２】
本発明の追加される更なる局面によれば、マトリックスメタロプロテアーゼを同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に投与することを含む併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１２３】
本発明の別の局面においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、回腸胆汁酸 (IBAT) 阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと併せて投与してもよい。本発明の化合物と組合わせて使用するIBAT阻害活性を有する適切な化合物は記載されており、例えば、国際公開公報第WO 93/16055号、国際公開公報第 WO 94/18183号、国際公開公報第 WO 94/18184号、国際公開公報第 WO 94/24087号、国際公開公報第WO 96/05188号、国際公開公報第WO 96/08484号、国際公開公報第WO 96/16051号、国際公開公報第WO 97/33882号、国際公開公報第WO 98/07749号、国際公開公報第WO 98/38182号、国際公開公報第WO 98/40375号、国際公開公報第WO 98/56757号、国際公開公報第WO 99/32478号、国際公開公報第WO 99/35135号、国際公開公報第WO 99/64409号、国際公開公報第WO 99/64410号、国際公開公報第WO 00/01687号、国際公開公報第WO 00/20392号、国際公開公報第WO 00/20393号、国際公開公報第WO 00/20410号、国際公開公報第WO 00/20437号、国際公開公報第WO 00/35889号、国際公開公報第WO 01/34570号、国際公開公報第WO 00/38725号、国際公開公報第WO 00/38726号、国際公開公報第WO 00/38727号、国際公開公報第 WO 00/38728号、国際公開公報第 WO 00/38729号、国際公開公報第WO 00/47568号、国際公開公報第WO 00/61568号、 国際公開公報第WO 01/66533号、国際公開公報第WO 01/68096号、国際公開公報第WO 01/68637号、国際公開公報第WO 02/08211号、国際公開公報第WO 02/50051号、国際公開公報第WO 03/018024号、国際公開公報第WO 03/040127号、国際公開公報第WO 03/043992号、国際公開公報第WO 03/061604号、国際公開公報第WO 04/020421号、国際公開公報第WO 04/076430号、独特許公報DE19825804号、特開平10-72371、米国特許公報US 5070103号、 欧州特許公報第EP 251 315号、欧州特許公報第 EP 417 725号、欧州特許公報第EP 489 423号、欧州特許公報EP 549 967号、欧州特許公報EP 573 848号、欧州特許公報EP 624 593号、欧州特許公報EP 624 594号、欧州特許公報EP 624 595号、欧州特許公報EP 864 582号、欧州特許公報EP 869 121 号及び欧州特許公報EP 1 070 703号、国際公開公報第WO 03/020710号、国際公開公報第WO 03/022825号、国際公開公報第WO 03/022830号、国際公開公報第WO 03/022286号、国際公開公報第WO 03/091232号、国際公開公報第WO 03/106482 号及び欧州特許公報EP 597 107号に記載された化合物が参照でき、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。特に、これらの特許出願の中で実施例と指定されたものは、参照により本明細書に組み入れられる（本明細書において援用される）。より特別には、これらの特許出願の請求項１は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する、他の適切な種類のIBAT阻害剤は、ベンゾチエピン、1,2-ベンゾチアゼピン、1,4-ベンゾチアゼピン及び1,5-ベンゾチアゼピンである。更に適切な種類のIBAT阻害剤は、1,2,5-ベンゾチアゼピンである。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する、IBAT阻害活性を有する１つの特に適切な化合物は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン-8-イル ベータ-D-グルコピラノシドウロン酸(欧州特許公報EP 864 582号)である。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する、IBAT阻害活性を有する更に適切な化合物は、S-8921 (欧州特許公報EP 597 107号) 及び BARI- 1741である。
本発明の化合物と組み合わせて使用する、更に適切なIBAT 阻害剤は、化合物：
【０１２７】
【化２９】
2008546772.tif 000031
である。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、国際公開公報第WO 02/50051号の実施例1-120 、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-120 の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。国際公開公報第WO 02/50051号の請求項1-15も、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用する、国際公開公報第WO 02/50051号から選択される特定のIBAT阻害剤は、 
【０１２９】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[-N’-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4- ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-l'-[-N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1’-フェニル-l'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
【０１３０】
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-カルボキシペンチル) カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
【０１３１】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α- [N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-l-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-l-[N"-(R)-(2-ヒドロキシ-l-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
【０１３２】
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-((エトキシ)(メチル)ホスホリルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-メチルチオ-l-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
【０１３３】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-メチルスルフィニル-l-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、国際公開公報第WO 03/020710号の実施例1-44、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-44の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。国際公開公報第WO 03/020710号の請求項1-10も、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し、国際公開公報第WO 03/020710号から選択される特定のIBAT阻害剤は、
【０１３５】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ヒドロキシカルバモイルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
【０１３６】
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリミジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 
【０１３７】
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 又は
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアゼピン； 
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、国際公開公報第WO 03/022825号の実施例1-7、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-7の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。国際公開公報第WO 03/022825号の請求項1-8も、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し、国際公開公報第WO 03/022825号から選択される特定のIBAT阻害剤は、 
【０１３９】
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
【０１４０】
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(S)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(R)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピン；
【０１４１】
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-5-(S)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；及び
1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-5-(R)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、国際公開公報第WO 03/022830号の実施例1-4 、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-4 の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。国際公開公報第WO 03/022830号の請求項1-8 も参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し、国際公開公報第WO 03/022830号から選択される特定のIBAT阻害剤は、
【０１４３】
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[α-(カルボキシ)-2-フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；及び
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[1-(カルボキシ)-1-(チエン-2-イル)メチル]カルバモイルメチルチオ} -2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、 国際公開公報第WO 03/022286号の実施例1-39 、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-39 の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。国際公開公報第WO 03/022286号の請求項1-10も参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し、国際公開公報第WO 03/022286号から選択される特定のIBAT阻害剤は、
【０１４５】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１４６】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N- {(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１４７】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-l-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１４８】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-ヒドロキシ-l-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-カルボキシ-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ のいずれか１つから選択される。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のIBAT阻害剤は、 国際公開公報第WO 03/091232号の実施例1-7 、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択され、実施例1-7 の化合物は、参照により本明細書に組み入れられる。 国際公開公報第WO 03/091232号の請求項1-10も、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し、国際公開公報第WO 03/091232号から選択される特定のIBAT阻害剤は、
【０１５０】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{ (R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R/S)-α-{N-[l-(R)-2-(S)-l-ヒドロキシ-l-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；  
【０１５１】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ} -2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
本発明の化合物と組み合わせて使用し、IBAT阻害能を有する更に適切な化合物は、国際公開公報第WO 03/106482号に開示されている。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用し、上述した構造を有する適切なIBAT阻害剤は、 
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１５３】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１５４】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１５５】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１５６】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
【０１５７】
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メチルチオプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン；又は
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-l-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l,5-ベンゾチアジアゼピン、
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグのいずれか１つから選択される。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する更に適切なIBAT阻害剤は、国際公開公報第WO 04/076430号に開示されているものである。
本発明の特定の局面においては、IBAT阻害剤又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、IBAT阻害剤又はその薬学的に許容できる塩である。 
【０１５９】
よって、本発明の更なる特徴においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０１６０】
従って、本発明の更なる特徴においては、有効量のIBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを温血動物に投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対し、コレステロール低下効果を与える方法が提供される。
【０１６１】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。 
【０１６２】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１６３】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；
b) 第２の単位用量形態での、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び 
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段 
を含むキットが提供される。
【０１６４】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、並びに、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体；
b) 第２の単位用量形態での、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び 
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段 
を含むキットが提供される。
【０１６５】
本発明の別の特徴によれば、人間等の温血動物に対しコレステロール低下効果を与える際に使用する薬物の製造において、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、IBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの使用が提供される。
【０１６６】
本発明の更なる局面によれば、有効量のIBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、そのような治療上の処置を必要とする人間等の温血動物に投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１６７】
本発明の更なる局面によれば、有効量のIBAT阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、そのような治療上の処置を必要とする人間等の温血動物に投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１６８】
本発明の別の局面においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、PPAR アルファ及び／若しくはガンマ及び／若しくはデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと併せて投与してもよい。適切なPPAR アルファ及び／若しくはガンマ及び／若しくはデルタアゴニスト、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、当分野で周知である。これらとしては、国際公開公報第WO 01/12187号、国際公開公報第WO 01/12612号、国際公開公報第WO 99/62870号、国際公開公報第WO 99/62872号、国際公開公報第WO 99/62871号、国際公開公報第WO 98/57941号、国際公開公報第WO 01/40170号、国際公開公報第WO 01/40172号、国際公開公報第WO 02/085844号、国際公開公報第WO 02/096863号、国際公開公報第WO03/051821号、国際公開公報第WO03/051822号、国際公開公報第WO 03/051826号、国際公開公報第WO 04/000790号、国際公開公報第WO 04/000295号、国際公開公報第WO 04/000294号、国際出願PCT/GB03/02584、国際出願 PCT/GB03/02591、国際出願 PCT/GB03/02598、J Med Chem, 1996, 39, 665, 治療法の特許に関する専門家の意見（Expert Opinion on Therapeutic Patents）, 10 (5), 623-634 (特に、第634頁に挙げられた特許出願に記載された化合物)及びJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載された化合物が挙げられ、 これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。特に、PPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニストは、マルグリタザー（muraglitazar ）(BMS 298585)、リボグリタゾン（rivoglitazone）(CS-OIl)、ネトグリタゾン（netoglitazone ）(MCC- 555)、バラグリタゾン（balaglitazone）(DRF-2593, NN-2344)、クロフィブラート（clofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ベザフィブラート（bezafibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、ベクロフィブラート（beclofibrate）、エトフィブラート（etofibrate）、ゲムカベン（gemcabene）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、エダグリタゾン（edaglitazone）、LY-293111、MBX-2044、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY- 10 518674、ナベグリタザール（naveglitazar）(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、メタグリダゼン（metaglidazen）(MBX-102)、T-131、 SDX-101 E-3030、 PLX-204、ONO-5129、 KRP-101、 R-483 (BM131258)、TAK-559、K-111 (BM170744)、ネトグリタゾン（netoglitazone ）(MCC-555; RWJ-241947; イサグリタゾン（isaglitazone）)、FK-614 又は TAK-654である。
【０１６９】
特に、PPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニストは、(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸(テサグリタザル（tesaglitazar）)及びその薬学的に許容できる塩である。
【０１７０】
従って、本発明の更なる特徴によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、PPAR アルファ及び／又はガンマアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０１７１】
従って、本発明の更なる特徴においては、有効量のPPAR アルファ及び／若しくはガンマ及び／若しくはデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを温血動物に投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対し、コレステロール低下効果を与える方法が提供される。
【０１７２】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、PPAR アルファ及び／若しくはガンマ及び／若しくはデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。 
【０１７３】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、PPAR アルファ及び／若しくはガンマ及び／若しくはデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１７４】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；
b) 第２の単位用量形態での、PPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び 
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段 
を含むキットが提供される。
【０１７５】
本発明の更なる局面によれば、
a) 第１の単位用量形態での、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、並びに、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体；
b) 第２の単位用量形態での、PPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ；及び
c) 該第１及び第２の用量形態を包むための容器手段
を含むキットが提供される。
【０１７６】
本発明の別の特徴によれば、人間等の温血動物に対しコレステロール低下効果を与える際に使用する薬物の製造において、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、PPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの使用が提供される。
【０１７７】
本発明の更なる局面によれば、有効量のPPAR アルファ及び／又はガンマ及び／又はデルタアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、そのような治療上の処置を必要とする人間等の温血動物に投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１７８】
本発明の別の局面においては、レセプターHM74A (ニコチン酸レセプター)に対するアゴニストを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。HM74A レセプターアゴニストは、ニコチン酸誘導体であってもよい。本明細書中で使用される「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン-3-カルボキシレート構造又はピラジン-2-カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ニアスパン（NIASPAN（登録商標））及びアシピモックスが挙げられる。
【０１７９】
HM74A レセプターアゴニストは、国際公開公報第WO-2005016867号及び国際公開公報第WO-2005016870号に記載されたアントラニル酸誘導体であってもよい。
他のニコチン性レセプターは、例えば国際公開公報第WO2005011677号、国際公開公報第 WO2004032928号及び国際公開公報第WO2004033431号に記載された化合物である。
【０１８０】
従って、本発明の更なる特徴においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HM74A レセプターアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０１８１】
従って、本発明の更なる特徴においては、有効量のHM74A レセプターアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを温血動物に投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対し、コレステロール低下効果を与える方法が提供される。
【０１８２】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、HM74A レセプターアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。 
【０１８３】
本発明の更なる局面によれば、コレステロール逆輸送のメディエータ、即ちペプチド( Apo A-1模倣ペプチド（mimetic peptides）)、又はコレステロール逆輸送の小分子メディエータ、例えば、Circ. 2002;105:290、 Circ. 2004.109:3215、Curr.Opinion in Lipidology 2004,15:645、又は国際公開公報第WO2004094471号に記載されたものを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを投与することを含む、併用治療（combination treatment）が提供される。
【０１８４】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、抗肥満化合物（anti-obesity compound）、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えば膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（orlistat）(欧州特許公報第EP 129,748号)、又は食欲（満腹）制御物質、例えばシブトラミン（sibutramine） (英国特許公報第GB 2,184,122 号及び米国特許公報第US 4,929,629号)、カンナビノイド（cannabinoid）1 (CBl)アンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えばリモナバント（rimonabant） (欧州特許公報第EP 656354 号)、及び国際公開公報第WOO 1/70700 号に記載されたような、又はメラニン凝集ホルモン(MCH) アンタゴニスト、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えば国際公開公報第WO 04/004726号に記載されたようなものと併せて投与してもよい。 
【０１８５】
本発明の別の特徴によれば、人間等の温血動物に対しコレステロール低下効果を与えるために使用される薬物の製造における、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８６】
本発明の別の局面においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、胆汁酸金属イオン封鎖剤又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと併せて投与してもよい。適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン、コレスチポール及び塩酸コセベラム（cosevelam hydrochloride）が挙げられる。
【０１８７】
従って、本発明の更なる特徴においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０１８８】
従って、本発明の更なる特徴においては、有効量の胆汁酸金属イオン封鎖剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを温血動物に投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物に対し、コレステロール低下効果を与える方法が提供される。
【０１８９】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。 
【０１９０】
本発明の別の特徴によれば、人間等の温血動物に対しコレステロール低下効果を与えるために使用される薬物の製造における、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１９１】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物は、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えばJTT-705、トルセトラピブ（torcetrapib ）(CP-529414)、ベイ194789（Bay 194789）、及び参照により本明細書に含まれる、国際公開公報第WO05033082号又は国際公開公報第WO 00/38725 号第7頁第22行〜第10頁第17行において参照され、記載されたものと併せて投与してもよい。
【０１９２】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物は、アシルコエンザイムA：コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えばパクチミベ（pactimibe ）(CS-505)、エフルシミベ（eflucimibe ）(F-12511) 及びSMP-797、アバシミベ（avasimibe ）又はK604と併せて投与してもよい。
【０１９３】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物は、ファルネソイド（farnesoid）のような核内受容体のモジュレーター（modulator）、例えばGW-4064 及びINT-747、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物と併せて、X レセプター(FXR)、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと投与してもよい。
【０１９４】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物は、フィトステロール化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、例えばスタノールと併せて投与してもよい。フィトステロール類似体の例は、FM-VP4である。
【０１９５】
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物は、メタボリックシンドローム又は２型糖尿病及びこれに関連する合併症の治療のための他の治療法と併せて投与してもよく、これらの治療には、ビグアナイド剤、例えばメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン、インスリン (合成インスリン類似体、アミリン)及び経口血糖降下剤 (これらは、食後血糖調節薬（prandial glucose regulators）とアルファ-グルコシダーゼ阻害剤に分けられる)が含まれる。アルファ-グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース又はボグリボース又はミグリトールである。食後血糖調節薬（prandial glucose regulators）の例は、レパグリニド又はナテグリニドである。
本発明の別の局面においては、式Iの化合物、又は薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物、又はこのような塩の溶媒和物は、スルホニル尿素、例えばグリメピリド, グリベンクラミド(グリブリド), グリクラジド, グリピジド, グリキドン, クロロプロパミド, トルブタミド, アセトヘキサミド, グリコピラミド, カルブタミド, グリボヌリド, グリソキセピド, グリブチアゾール, グリブゾール, グリヘキサミド, グリミジン, グリピンアミド, フェンブタミド, トルシラミド及びトラザミドと併せて投与してもよい。好ましくは、前記スルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド(グリブリド)である。より好ましくは、該スルホニル尿素はグリメピリドである。従って、本発明は、本パラグラフに記載された1、２又はそれ以上の現行の治療法と併用して、本発明の化合物を投与することを含む。２型糖尿病及びこれに関連する合併症の治療のための現行の他の治療法における投与量は、当分野で既知であり、規制機関、例えば米国食品医薬品局（FDA）により使用が許可され、FDAにより発行されたオレンジブックに見出され得る。別法として、配合剤の利点を受けて、より少ない投与量が使用されてもよい。
【０１９６】
本発明の更なる局面によれば、グループXから選択される以下の薬剤の１以上：
【０１９７】
抗高血圧化合物 (例えば、アルチアジド（althiazide）、ベンズサイアザイド（benzthiazide）、カプトプリル（captopril）、カルベジロール（carvedilol）、クロロチアジドナトリウム（chlorothiazide sodium）、塩酸クロニジン（clonidine hydrochloride）、シクロチアジド（cyclothiazide）、塩酸デラプリル（delapril hydrochloride）、塩酸ジレバロール（dilevalol hydrochloride）、ドキサゾシンメシレート（doxazosin mesylate）、ホシノプリルナトリウム（fosinopril sodium）、塩酸グァンファシン（guanfacine hydrochloride）、メチイドパ（methyidopa）、コハク酸メトプロロール（metoprolol succinate）、塩酸モエキシプリル（moexipril hydrochloride）、マレイン酸モナテピル（monatepil maleate）、塩酸ペランセリン（pelanserin hydrochloride）、塩酸フェノキシベンゼミン（phenoxybenzemine hydrochloride）、塩酸プラゾシン（prazosin hydrochloride）、プリミドロール（primidolol）、塩酸キナプリル（quinapril hydrochloride）、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、塩酸テラゾシン（terazosin hydrochloride）、カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、テルミサルタン（telmisartan）、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate）、マレイン酸アムロジピン（amlodipine maleate）及び塩酸ベバントロール（bevantolol hydrochloride）)；
【０１９８】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤 (例えば、アラセプリル（alacepril）、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリルカルシウム（altiopril calcium）、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル（benazepril）、塩酸ベナゼプリル（benazepril hydrochloride）、ベナゼプリラート（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル（benzoylcaptopril）、カプトプリル（captopril）、カプトプリル-システイン（captopril-cysteine）、カプトプリル-グルタチオン（captopril-glutathione）、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル（ceranopril）、シラザプリラート（cilazaprilat）、デラプリル（delapril）、デラプリル-二酸（delapril-diacid）、エナラプリル（enalapril）、エナラプリラート（enalaprilat）、エナプリル（enapril）、エピカプトプリル（epicaptopril）、フォルオキシミチン（foroxymithine）、フォスフェノプリル（fosfenopril）、フォスエノプリル（fosenopril）、フォスエノプリルナトリウム（fosenopril sodium）、ホシノプリル（fosinopril）、ホシノプリルナトリウム（fosinopril sodium）、ホシノプリラート（fosinopril sodium）、ホシノプリリック酸（fosinoprilic acid）、グリコプリル（glycopril）、へモルフィン-4（hemorphin-4）、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル（imidapril）、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラート（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル（lisinopril）、リシウミンA（lyciumin A）、リシウミンB（lyciumin B）、ミキサンプリル（mixanpril）、モエキシプリル（moexipril）、モエキシプリラート（moexiprilat）、モベルチプリル（moveltipril）、ムラセインA（muracein A）、ムラセインB（muracein B）、ムラセインC（muracein C）、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドプリラート（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル（quinapril）、塩酸キナプリル（quinapril hydrochloride）、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル（ramipril）、ラミプリラート（ramiprilat）、スピラプリル（spirapril）、塩酸スピラプリル（spirapril hydrochloride）、スピラプリラート（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、塩酸スピロプリル（spiropril hydrochloride）、テモカプリル（temocapril）、塩酸テモカプリル（temocapril hydrochloride）、テプロチド（teprotide）、トランドラプリル（trandolapril）、トランドラプリラート（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラート（zabiciprilat）、ゾフェノプリル（zofenopril）及びゾフェノプリラート（zofenoprilat）)；
【０１９９】
アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(例えば、カンデサルタン（candesartan）、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、イルベサルタン（irbesartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）及びエプロサルタン（eprosartan）)；
【０２００】
アンドレナリン遮断薬（andrenegic blocker）(例えば、ブレチリウムトシレート（bretylium tosylate）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（dihydroergotamine so mesylate）、メシル酸フェントラミン（phentolamine mesylate）、酒石酸ソリペルチン（solypertine tartrate）、塩酸ゾレルチン（solypertine tartrate）, カルベディロール（arvedilol）又は塩酸ラベタロール（labetalol hydrochloride）); アルファアンドレナリン遮断薬（alhfa andrenegic blocker）(例えば、塩酸フェンスピリド（fenspiride hydrochloride）、塩酸ラベタロール（labetalol hydrochloride）、プロロキサン（proroxan）及び塩酸アルフゾシン（alfuzosin hydrochloride）); ベータアンドレナリン遮断薬（beta andrenergic blocker ）(例えば、アセブトロール（acebutolol）、塩酸アセブトロール（acebutolol hydrochloride）、塩酸アルプレノロール（alprenolol hydrochloride）、アテノロール（atenolol）、塩酸ブノロール（bunolol hydrochloride）、塩酸カルテオロール（carteolol hydrochloride）、 塩酸セリプロロール（celiprolol hydrochloride）、塩酸セタモロール（cetamolol hydrochloride）、塩酸シクロプロロール（cicloprolol hydrochloride）、塩酸デキスプロプラノロール（dexpropranolol hydrochloride）、 塩酸ジアセトロール（diacetolol hydrochloride）、塩酸ジレバロール（dilevalol hydrochloride）、塩酸エスモロール（esmolol hydrochloride)、塩酸エキサプロロール（exaprolol hydrochloride）、硫酸フレストロール（flestolol sulfate）、塩酸ラベタロール（labetalol hydrochloride）、塩酸レボベタキソロール（levobetaxolol hydrochloride）、塩酸レボブノロール（levobunolol hydrochloride）、塩酸メタロール（metalol hydrochloride）、メトプロロール（metoprolol）、酒石酸メトプロロール（metoprolol tartrate）、ナドロール（nadolol）、硫酸パマトロール（pamatolol sulfate）、硫酸ペンブトロール（penbutolol sulfate)、プラクトロール（practolol）、塩酸プロプラノロール（propranolol hydrochloride)、塩酸ソタロール（sotalol hydrochloride）、チモロール（timolol）、マレイン酸チモロール（timolol maleate）、塩酸チプレノール（tiprenolol hydrochloride）、トラモロール（tolamolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、フマル酸ビソプロロール（bisoprolol fumarate  ）及びネビボロール（nebivolol）)；又は、混合アルファ／ベータアンドレナリン遮断薬（alpha/beta andrenergic blocker ）
【０２０１】
アンドレナリン刺激薬（andrenergic stimulant ）(例えば、クロロチアジドとメチルドパとの配合生成物、メチイドパヒドロクロロチアジド（methyidopa hydrochlorothiazide ）とメチルドパとの配合生成物、塩酸クロニジン、クロニジン、クロルタリドン（chlorthalidone )と塩酸クロニジンと塩酸グアンファシンとの配合生成物);
【０２０２】
チャネル遮断薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬(例えば、マレイン酸クレンチアゼム（clentiazem maleate)、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate）、イスラジピン（isradipine)、ニモジピン（nimodipine)、フェロジピン（felodipine)、ニルバジピン（nilvadipine）、ニフェジピン（nifedipine）、 塩酸テルジピン（teludipine hydrochloride）、塩酸ジルチアゼム（diltiazem hydrochloride）、ベルホスジル（belfosdil）、塩酸ベラパミル（verapamil hydrochloride ）又はホステジル（fostedil）)； 
【０２０３】
利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの配合生成物、及びヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの配合生成物)； 
抗狭心症薬(例えば、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate)、マレイン酸アムロジピン（amlodipine maleate)、塩酸ベタキソロール（betaxolol hydrochloride)、塩酸ベバントロール （bevantolol hydrochloride)、塩酸ブトプロジン（butoprozine hydrochloride）、 カルベディロール（carvedilol)、マレイン酸シネパゼド（cinepazet maleate）、コハク酸メトプロロール（metoprolol succinate）、モルシドミン（molsidomine）、 マレイン酸モナテピル（monatepil maleate)、プリミドロール（primidolol)、塩酸ラノラジン（ranolazine hydrochloride）、トシフェン（tosifen ）又は塩酸ベラパミル（verapamil hydrochloride）)；
【０２０４】
血管拡張薬、例えば冠血管拡張薬(例えば、ホステジル（fostedil）、塩酸アザクロルジン（azaclorzine hydrochloride）、 塩酸クロモナール（chromonar hydrochloride）、クロニトラート（clonitrate）、塩酸ジルチアゼム（diltiazem hydrochloride）、ジピリダモール（dipyridamole）、ドロプレニラミン（droprenilamine）、四硝酸エリトリチル（erythrityl tetranitrate）、イソソルビドジニトレート（isosorbide dinitrate）、イソソルビドモノニトレート（isosorbide mononitrate)、リドフラジン（lidoflazine)、塩酸ミオフラジン（mioflazine hydrochloride）、ミキシジン（mixidine）、モルシドミン（molsidomine）、ニコランジル（nicorandil）、ニフェジピン（nifedipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトログリセリン（nitroglycerine)、塩酸オクスプレノロール（oxprenolol hydrochloride）、ペントリニトロール（pentrinitrol）、 マレイン酸ペルヘキシリン（perhexiline maleate）、プレニラミン（prenylamine）、硝酸プロパチル（propatyl nitrate）、塩酸テロジリン（terodiline hydrochloride）、  トラモロール（tolamolol）及びベラパミル（verapamil）)； 
【０２０５】
抗凝固薬(アルガトロバン（argatroban）、ビバリルジン（bivalirudin）、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium）、デシルジン（desirudin）、ジクマロール（dicumarol）、イヤポレートナトリウム（Iyapolate sodium）、メシル酸ナファモスタット（nafamostat mesylate）、フェンプロクーモン（phenprocoumon）、  チンザパリンナトリウム（tinzaparin sodium ）及びワルファリンナトリウム（warfarin sodium）から選択される);
抗血栓剤(例えば、塩酸アナグレリド（anagrelide hydrochloride)、ビバリルジン（bivalirudin）、シロスタゾール（cilostazol）、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)、ダナパロイドナトリウム（danaparoid sodium）、塩酸ダゾキシベン（dazoxiben hydrochloride）、硫酸エフェガトラン（efegatran sulfate）、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、フルレトフェン（fluretofen）、イフェトロバン（ifetroban）、イフェトロバンナトリウム（ifetroban sodium）、ラミフィバン（lamifiban）、塩酸ロトラフィバン（lotrafiban hydrochloride）、ナプサガトラン（napsagatran）、酢酸オルボフィバン（orbofiban acetate）、酢酸ロキシフィバン（roxifiban acetate）、シブラフィバン（sibrafiban）、チンザパリンナトリウム（tinzaparin sodium）、トリフェナグレル（trifenagrel）、アブシキシマブ（abciximab ）及びゾリモマブアリトックス（zolimomab aritox）);
【０２０６】
フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（fibrinogen receptor antagonists ）(例えば、酢酸ロキシフィバン（roxifiban acetate）、フラダフィバン（fradafiban）、 オルボフィバン（orbofiban）、塩酸ロトラフィバン（lotrafiban hydrochloride）、チロフィバン（tirofiban）、 キセミロフィバン（xemilofiban）、モノクロナール抗体7E3 及びシブラフィバン（sibrafiban）)
血小板抑制薬（platelet inhibitors ）(例えば、シロステゾール（cilostezol）、重硫酸クロピドグレル （clopidogrel bisulfate）、エポプロステロール（epoprostenol）、エポプロステロールナトリウム（epoprostenol sodium）、塩酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride）、アスピリン（aspirin）、イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、スリンダエ（sulindae）、インドメタシン（indomethacin）、メフェナメート（mefenamate）、ドロキシカム （droxicam）、ジクロフェナク（diclofenac）、スルフィンピラゾン（sulfinpyrazone ）及びピロキシカム（piroxicam）、ジピリダモール（dipyridamole）)； 
【０２０７】
血小板凝集阻害剤（platelet aggregation inhibitors ）(例えば、アカデシン（acadesine）、ベラプロスト（beraprost）、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium）、シプロステンカルシウム（ciprostene calcium）、イテジグレル（itezigrel）、リファリジン  （lifarizine）、塩酸ロトラフィバン（lotrafiban hydrochloride）、酢酸オルボフィバン（orbofiban acetate）、オキサグレラート（oxagrelate）、フラダフィバン（fradafiban）、オルボフィバン（orbofiban）、チロフィバン（tirofiban）及びゼミロフィバン（xemilofiban）)
血液レオロジー剤（hemorrheologic agents ） (例えば、ペントキシフィリン（pentoxifylline）)； 
リポタンパク質会合凝固インヒビター（lipoprotein associated coagulation inhibitors）； 
【０２０８】
第VIIa因子阻害剤；
第Xa因子阻害剤；
低分子ヘパリン(例えば、エノキサパリン（enoxaparin）、  ナルドロパリン（nardroparin）、ダルテパリン（dalteparin）、セルトロパリン（certroparin）、 パルナパリン（parnaparin）、レビパリン（reviparin ）及びチンザパリン（tinzaparin）)；
肝臓Xレセプター(LXR)アゴニスト、例えばGW-3965 及び国際公開公報第WO00224632号、国際公開公報第 WO00103705号、国際公開公報第 WO02090375 号及び国際公開公報第WO00054759 号に記載されたもの(これら４つの出願の請求項１及び指定された実施例は、援用により本明細書に組み入れられる）；
【０２０９】
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤（microsomal triglyceride transfer protein inhibitors ）、例えばインプリタピド（implitapide ）、CP- 346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757並びに国際公開公報第WO05/021486号、国際公開公報第WO03004020号、国際公開公報第WO03002533号、国際公開公報第WO02083658 号及び国際公開公報第WO 00242291 号に記載されたもの(これら４つの出願の請求項１及び指定された実施例は、参照により本明細書に組み入れられる）；
ApoAl発現インデューサー（ApoAexpression inducer ）、例えば国際公開公報第WO2005032559 号に記載されたもの
【０２１０】
又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に、そのような治療上の処置を必要とする人間等の温血動物に、同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、任意の薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と共に投与することを含む併用治療（combination treatment）が提供される。 
【０２１１】
従って、本発明の更なる特徴においては、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、グループXからの化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの配合剤が提供される。
【０２１２】
従って、本発明の更なる特徴においては、有効量のグループXからの化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを同時に、連続的に又は別々に投与しつつ、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグを、温血動物に投与することを含むような治療を必要とする、人間等の該温血動物にコレステロール低下効果を与えるための方法を提供する。
【０２１３】
本発明の更なる局面によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、グループXからの化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとを、薬剤的に許容できる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。
【０２１４】
本発明の別の特徴によれば、人間等の温血動物に対しコレステロール低下効果を与えるために使用する薬物の製造における、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグと、グループXからの化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグとの使用が提供される。
【０２１５】
治療医薬（therapeutic medicine）におけるこれらの用途に加えて、式(I)の化合物、又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はそれらのプロドラッグは、新たな治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物に対するコレステロール吸収阻害剤の効果を評価するためのインビトロ及びインビボでの試験システムの開発及び標準化（standardisation）における薬理学的な手段としても有用である。
【０２１６】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、用途及び薬物製造の特徴においては、本明細書中に記載された本発明の化合物の代替となる好ましい態様も適用される。
【０２１７】
実施例
本発明を以下の限定されない実施例において説明するが、この実施例では、必要に応じて、熟練した化学者に既知の標準的技術と、これらの実施例に記載されたものに類似する技術を使用してもよく、この実施例では、他において記載されない限り、：
【０２１８】
(i) 蒸発は真空中での回転蒸発により行い、後処理（work up procedures）は、乾燥剤等の残留する固体を濾過により除去した後に実施した。；
(ii) 全ての反応は、他において記載されない限り、不活性雰囲気下で、周囲温度、典型的には18〜250Cの範囲で、無水条件下HPLCグレードの溶媒を用いて実施した。；
【０２１９】
(iii) カラムクロマトグラフィー (フラッシュ操作(flash procedure)による)を、40〜63 μmのシリカゲル(メルク社(Merck))を用いて行った。；
(iv) 収率は、説明のためにのみ記載され、必ずしも得られる最大値ではない；
【０２２０】
(v) 式(I)の最終生成物の構造は、核（通常プロトン）磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術により概ね確認された。；磁気共鳴化学シフトの値は、重水素化CDCl3(他において記載されない限り)中で、デルタスケール（テトラメチルシランよりも低磁場側のppm）に基づいて測定した。；他において記載されない限り、プロトンデータを引用する。； スペクトルは、他において記載されない限り、バリアンマーキュリー(Varian Mercury)-300 MHz、バリアンユニティープラス(Varian Unity plus)- 400 MHz、バリアンユニティープラス(Varian Unity plus)-600 MHz、又はバリアンイノバ(Varian Inova)-500 MHz 分光計を用いて記録し、データは、400MHzで記録した。;そして 、ピーク多重度は、次のように示される: s, シングレット; d, ダブレット; dd, ダブルダブレット; t, トリプレット; tt, トリプルトリプレット; q, カルテット; tq, トリプルカルテット; m, マルチプレット; br, ブロード; ABq, AB カルテット; ABd, AB ダブレット, ABdd, ダブレットのAB ダブレット（AB doublet of doublets); dABq, ABカルテットのダブレット（doublet of AB quartets）;
【０２２１】
マススペクトルは、次の装置のうちの１つで記録した。: LCT, QTOF, ZQ 質量分析計、全てウォーターズ社（Waters）製
LC-MS: 
分離は、アジレント1100シリーズモジュール（Agilent 1100 Series Modules ）又はウォーターズ1525ポンプ（Waters 1525 pump ）を用い、シナジーMAX-RP （フェノメネックス）（Synergi MAX-RP(Phenomenex)) C12 3x50 mm 4μmにより、勾配溶離により実施した。
サンプルは、ウォーターズ2700 サンプルマネージャー（Waters 2700 Sample Manager）を用いて注入した。
移動相：
5% 〜95%アセトニトリルの一般的な勾配を用いた。
10 mM 酢酸アンモニウム又は5 mM ギ酸アンモニウム／5mM ギ酸を含む緩衝剤を使用した。
【０２２２】
マススペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイスを備えたウォーターズZQ2000（Waters ZQ2000)又はウォーターズZMD（Waters ZMD）により、正イオン化モードと負イオン化モードを切換えながら記録した。UV スペクトルは、アグレント1100PDA（Aglent 1100 PDA）又はウォーターズ2996 DAD （Waters 2996 DAD ）により集め、蒸発光散乱(ELS )シグナルは、セデレ社（Sedere ）製セデックス（Sedex ）55 又は75により集めた。
データ収集と評価は、マスリンクスソフトウェア（MassLynx software）を用いて実施した。
正確なマスデータは、ロイシンエンケファリン(m/z 556.2771)をロックマスとし、LCT又はQTOF MS (ウォーターズ)のいずれかを用いて決定した。他に記載がない限り、引用したマスイオンは、(MH＋)である
【０２２３】
本文中で更に詳細な説明が特定されない限り、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)分析は、分取液体クロマトグラフィー（Prep LC ）2000 (ウォーターズ（Waters)）、クロマシル（Cromasil ）C8、7 μm、(アクゾノーベル（Akzo Nobel）);移動相としてMeCN及び脱イオン水10 mM酢酸アンモニウムを用い、適切な組成物について実施した。;
(vii) 中間体は、概して完全に特徴付けられず、純度は、薄層クロマトグラフィー（TLC)、HPLC、赤外線(IR)、MS又はNMR分析により評価した。;
(viii)溶液を乾燥した場合は、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった。; 及び
(ix) 上記又は下記においては、次の略語が使用され得る：
【０２２４】
DCM     ジクロロメタン;
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド;
TBTU    o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
EtOAc   酢酸エチル;
MeCN    アセトニトリル;
TFA     トリフルオロ酢酸;
DMAP    4-(ジメチルアミノ)ピリジン;
BSA     N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド;及び
TBAF    テトラブチルアンモニウムフルオライド; 
NMM     N-メチルモルホリン;
TEA     トリエチルアミン;
DBN     l,5-ジアザビシクロ-[4,3,0]-ノン-5-エン
【実施例】
【０２２５】
実施例１
N2-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4- オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-D-バリンアミド
N- { [4-((2R,3R)- 1 -(4-フルオロフェニル)-3- { [2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ} -4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(19 mg、0.033 mmol)、N-メチルモルホリン (10μl、0.09mmol)及び TBTU (14 mg、0.042 mmol)を、 CH2C12 (2 ml)とDMF (0.2 ml)との混合物に添加した。該混合物を室温で10分間撹拌し、アミノエタノール(8 μl、0.13 mmol)を添加した。該混合物を30分間撹拌した。追加量のアミノエタノール(8 μl、0.13 mmol)とTBTU (109 mg、0.34 mmol)を6時間かけて添加した。該混合物を、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル(10/3)を用いたカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物(yield)をメタノール(1 ml)に溶解させ、NaBH4(5 mg、0.13 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。少量の酢酸アンモニウム緩衝剤を添加し、メタノールを蒸発除去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(45:55) を用いた分取HPLCにより精製した。集めたフラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。
(1H-NMR, 400 MHz, CD3OD): 0.85-0.95 (m, 6H), 2.05-2.1 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.55- 3.65 (m, 2H), 4.05-4.3 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.9-4.95 (m, IH), 6.95-7.1 (m, 6H), 7.25-7.4 (m, 6H)
【０２２６】
実施例２
l-デオキシ-l-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-D-グルシトール
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(15 mg、0.028)、D-グルカミン(8 mg、0.042 mmol)、N-メチルモルホリン(5 μl、0.049 mmol)及びTBTU (12 mg、0.039 mmol) を塩化メチレン(2 ml) 及びDMF (0.2 ml) に添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(1 ml)に溶解させ、NaBH4(40 mg, 1.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間室温で撹拌した。少量の酢酸アンモニウム緩衝剤を添加し、メタノールを蒸発除去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(40:60) を用いた分取HPLCにより精製した。集めたフラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。
(1H-NMR, 400 MHz, CD3OD): 2.9-3.1 (m, 2H), 3.45-3.85 (m, 6H), 4.9 (s, 2H), 4.0-4.05 (m, 1H), 4.6(s, 2H), 4.9-4.95 (m,lH), 6.95- 7.1 (m, 6H), 7.25-7.4 (m, 6H)
【０２２７】
実施例３
(3R)-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}- 4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-フェニルブタン酸
N-{[4-((2R,3R)- 1 -(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20 mg、0.037)、N-メチルモルホリン(10 μl、0.089 mmol)及びt-ブチル(3R)-3-アミノ-4-フェニルブタノエート(17 mg、0.074 mmol)を、塩化メチレン(2 ml)に添加し、TBTU (13 mg、0.041 mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、該混合物を、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル(1/1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。溶媒を蒸発除去し、残渣にギ酸(2 ml) を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。ギ酸を減圧下で蒸発させ、トルエンで2回同時に蒸発させた（co-evaporated）。残渣をメタノール(2 ml)に溶解させ、NaBH4(13 mg, 0.34 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。少量の酢酸アンモニウム緩衝剤を添加し、メタノールを蒸発除去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(44:55)を用いた分取HPLCにより精製した。集めたフラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。
(1H-NMR, 400 MHz, CD3OD): 2.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.85 (d, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.9 (d, 1H), 6.95-7.1 (m, 6H), 7.15-7.4 (m, 11H).
【０２２８】
実施例４
3-シクロヘキシル-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4- メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]プロパン酸
3-シクロヘキシ-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2- オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]プロパン酸を、メタノール(2 mL)に溶解させた。NaBH4(0.0028 g、0.074 mmole)を添加し、LC-MS により反応が終了した時に、酢酸数滴を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロマシル(Kromasil) C8を充填したカラムを用い、0.1M 酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度を38%、43% 次いで 52.5%と段階的に勾配をつけた溶離液を用いた分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、所望の生成物を得た。
NMR (500 MHz, CD3COOD) 0.93-1.09 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 3H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.66 (brd, 1H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.89-3.98 (m, 3H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.74-4.79 (m, 1H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.31- 7.37 (m, 2H)
【０２２９】
実施例５
2-[(N{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4- オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エタンスルホン酸
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(20 mg、0.0414 mmol)、2-(グリシルアミノ)エタンスルホン酸(11 mg、0.060 mmol) 及びN-メチルモルホリン(30mg、0.30mmol)を、DMF(0.5ml)に溶解させた。TBTU を添加して、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(0.5 ml)に溶解させた。NaBH4(8 mg、0.21 mmol)を添加して、該混合物を10分間撹拌した。 該反応混合物 を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(35:65)を用いた分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、標題化合物を（アンモニウム塩として）得た。
1H-NMR, 300 MHz, DMSO): 2.88-2.92 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.64 (t, 1H), 6.90-7.40 (m, 12H), 7.95 (t, 1H), 8.38 (t, 1H).
【０２３０】
実施例６及び７
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-クロロフェニル)-3-{[(2R)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-β-アラニン及び
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-クロロフェニル)-3-{[(2R)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-β-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(15 mg、0.026 mmol)、tert-ブチル b-アラニナートハイドクロライド87 mg, 0.038 mmol) 及び N-メチルモルホリン(25 mg、0.25 mmol)を塩化メチレン(0.5 ml)に溶解させた。TBTU を添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をギ酸(0.5 ml)に溶解させた。該混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール(0.5 ml) に溶解させた。NaBH4 (15 mg、0.40 mmol)を添加した。15分間撹拌した後、酢酸数滴を添加した。該反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(40:60)を用いた分取HPLCにより精製した。２つのジアステレオマーを分離した。
ジアステレオマー1. 1H-NMR, 300 MHz, DMSO): 2.33 (t, 2H), 2.89 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.74 (t, 1H), 5.04 (d, 1H) 6.97 (d, 2H), 7.20 (d, 2H) 7.30-7.38 (m, 8H), 7.95 (t, 1H), 8.25 (t, 1H).
ジアステレオマー2. 1H-NMR, 300 MHz, DMSO): 2.34 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.08 (d, 1H) 6.98 (d, 2H), 7.21 (d, 2H) 7.30-7.38 (m, 8H), 7.94 (t, 1H), 8.24 (t, 1H).
【０２３１】
実施例８
l-(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4- オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)ピペリジン-4-カルボン酸
DMF (1.5 ml) 中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(10.8 mg、0.019 mmol)の撹拌した溶液に、N-メチルモルホリン(15 μl、0.14 mmol)を添加した。、5分後、TBTU (8.4、0.026 mmol)を添加し、反応混合物を30℃で1時間撹拌した。ピペリジン-4-カルボン酸(3.2 mg、0.025 mmol) を添加し、該反応混合物を30℃で2.5時間撹拌した。標題化合物のケトンの生成が、M/z: 682.18 (M-1)として確認された。メタノール(2 ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(7.1 mg、0.19 mmol)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。0.1M NH4OAc 緩衝剤(1.5 ml) を添加した。メタノールを減圧下で除去し、残留したDMF-溶液をC8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜70％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集めた。凍結乾燥後、標題化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.16-1.64 (m, 2H), 1.77 (b, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H) 2.66-2.83 (m, 1H) 2.86-2.94 (m, 2H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 4.07-4.16 (m,1H), 4.28 (d, 0.5H), 4.30 (d, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 4.67- 4.76 (m,1H), 5.04 (d, 0.5H), 5.07 (d, 0.5M), 6.99 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 8H), 8.05 (t, 1H). M/z: 688.22 (M+1)及び686.21 (M-1).
【０２３２】
実施例９
6-({6-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4- オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)ヘキサン酸
DMF (2 ml) 中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(13.5mg、0.025mmol)の撹拌した溶液に、 N-メチルモルホリン(0.015 μl、0.14 mmol) 及びTBTU (10.3 mg、0.032 mmol)を添加した。反応混合物を30℃で50分間撹拌した。追加のN-メチルモルホリン(15 μl、0.14 mmol) 及びTBTU (8.9 mg、0.028 mmol) を添加し、該混合物を25分間撹拌した。6-アミノへキサン酸(4.4 mg、0.034 mmol) を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。LC-MSを用いた分析により、M/z: 767.08 (M+l)として標題化合物のケトンの存在が示された。メタノール(3 ml)と 水素化ホウ素ナトリウム(10.7 m、0.28 mmol) を添加し、該反応混合物を20分間撹拌した。0.1M NH4OAc 緩衝剤(1.5 ml) を添加した。メタノールを減圧下で除去し、残留したDMF-溶液をC8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜45％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集めた。凍結乾燥後、標題化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.12-1.27 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 2.00 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.69 (d, 2H), 4.25 (d, 0.5H), 4.27 (d, 0.5H), 4.52 (s, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.04 (d, 0.5H), 5.06 (d, 0.5H), 6.97 (d, 2H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 1H), 8.54 (b, 1H). M/z: 769.20 (M+1)及び767.24 (M-1).
【０２３３】
実施例１０
N6-(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)-D-リジン
CH2Cl2(5 ml)中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.030g、0.055 mmol) の30℃の溶液に、N-メチルモルホリン(0.017 g、0.166 mmol) を窒素雰囲気下で添加し、次いでTBTU (0.023 g、0.072 mmol)を添加した。1.5時間後、N2-{tert-ブトキシカルボニル)-D-リジン(0.027 g、0.111 mmol) を添加した。30 分後、対応するアミドへ完全に転化した。混合物を濃縮し、残渣を、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のCH3CNが0〜50% の溶離液を用いて 分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを集めた。該残渣に、トリフルオロ酢酸(4 ml) とCH2Cl2(2 ml)を添加した。10 分後、Boc保護基の完全な脱保護を達成した。該混合物を濃縮し、該残渣にMeOH (3 ml) と NaBH4(0.010 g、0.277 mmol)を添加した。5分以内に、所望のアルコールへ完全に転化した。該混合物を、溶離液として0.1M NH4OAc 中のCH3CN の濃度が20〜50%となる溶離液を用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δl.26-1.73 (m, 6H), 2.85-3.09 (m, 5H), 3.70 (d, 2H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.97-7.38 (m, 12H), 7.87 (t, 1H), 8.30 (t, 1H).
【０２３４】
実施例１１
N-{2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エチル}-D-バリン
CH2Cl2(5 ml)中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g、0.046 mmol) の30℃の溶液に、N-メチルモルホリン(0.014g、0.139 mmol) を添加し、次いでTBTU (0.014 g、0.139 mmol)を添加した。 1時間後、DMF(2ml)とN-(2-アミノエチル)-D-バリンビス(トリフルオロアセテート) (0.036 g、0.092 mmol) を添加した。混合物を1時間撹拌させ、その後、水(1ml)を添加して反応を止めた（quenched)。MeOH(3 ml) を添加し、次いでNaBH4 (0.035 g、0.925 mmol)を添加した。5分以内に、所望のアルコールへ完全に転化した。該混合物を、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のCH3CN の濃度が0〜50%となる溶離液を用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.86 (d, 6H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.97-7.37 (m, 12H), 8.00 (t, 1H), 8.33 (t, 1H).
【０２３５】
実施例１２
3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸
DMF (2 ml) 中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.035g, 0.065 mmol) の30℃の溶液に、N-メチルモルホリン(0.026 g, 0.26 mmol) を窒素雰囲気下で添加し、次いでTBTU (0.027 g, 0.084 mmol)を添加した。1時間後、3-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸(0.014 g、0.097 mmol) を添加し、混合物を30分撹拌させた。水(1 ml)とMeOH (2 ml) を添加し、次いでNaBH4(0.037 g、0.97 mmol)を添加した。5分以内に、対応するアルコールへ完全に転化した。該混合物を、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のCH3CN の濃度が0〜50%となる溶離液を用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO], 400 MHz] δ 0.78 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.96-7.37 (m, 12H), 7.68 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H).
【０２３６】
実施例１３
N2-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-N-[(lR)-l-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]グリシンアミド
ジクロロメタン(3 ml) 中のN-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.04Og、0.074 mmol) の30℃の溶液に、N-メチルモルホリン(0.022 g、0.22 mmol) を窒素雰囲気下で添加し、次いでTBTU (0.031 g、0.096 mmol) と(2R)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン-1-オール(0.013 g、0.11 mmol)を添加した。1時間後、混合物を濃縮した。MeOH (2 ml) とNaBH4 (0.028 g、0.74 mmol)を添加した。5分以内で、対応するアルコールへ完全に転化した。該混合物を、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のCH3CN の濃度が20〜80%となる溶離液を用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] 80.80 (s, 9H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34- 4.37 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 5.62-5.65 (m, 1H), 6.97-7.44 (m, 12H), 8.15 (t, 1H).
【０２３７】
実施例１４
_N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-l-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニルグリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(3 ml) 中の{[4-((2R,3R)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-l-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ} 酢酸(32.3 mg、0.065 mmol) の撹拌した溶液に、N-メチルモルホリン(25 μl、0.02) とTBTU (23.1  0.072 mmol) を添加した。反応混合物を35℃で30分撹拌した。グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(AR-H077847:005) (15.1 mg、0.066 mmol) を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。メタノール(3 ml)と水素化ホウ素ナトリウム(28.4 mg、0.75 mmol)を添加し、得られた反応混合物を30分撹拌した。酢酸アンモニウム(80 mg)を添加した。メタノールを減圧下で除去し、残留したDMF-溶液をC8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のMeCN の濃度が20〜55%の勾配となるものを用いた。純粋なフラクションを集めた。MeCNの一部を減圧下で除去した。凍結乾燥後、標題化合物を得た。H-NMR(400 MHz, DMSO- d6): 0.68-0.90 (m, 6H), 0.98-1.31 (m, 10.H), 1.35-1.69 (m, 10H), 2.88 (m, 2H), 3.64, (b, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.66-4.76 (m, 1H), 5.01 (d, 0.5H), 5.04 (d, 0.5H), 6.96 (d, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 6H), 7.77 (b, 1H), 8.02-8.29 (m, 3H). M/z: 921.7 (M-1).
【０２３８】
実施例１５
1-デオキシ-1-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R 又は S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニル)アミノ]-D-グルシトール
N-{ [4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{ [(2R 又は S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4- オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(30 mg、0.043 mol)、4- クロロフェノール(7 mg、0.054 mmol)、TBTU (14 mg、0.043 mmol) 及びN-メチルモルホリン(11 μl、0.098 mmol) をDMF (2 ml) に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物に、D-グルカミン(10 mg、0.055 mmol) とLiCl (30 mg、0.7 mmol) を添加し、該混合物を室温で15時間撹拌した。該反応混合物を、溶離液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝剤(44:55)を用いた分取HPLCにより精製した。集めたフラクションを凍結乾燥して標題化合物を得た。(1H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6): 0.7-1.7 (m, 11H), 2.9 (d, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, &H), 3.75 d, 2H), 4.2-4.4 (6H), 4.5 (s, 2H), 4.7 (bs, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.9- 7.4 (m, 12H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.95-8.0 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H)
【０２３９】
実施例１６
N-[2-({[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)エチル]-D-バリン
上記の標題化合物を、N-{2-[(N-{ [4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2- ヒドロキシエチル]チオ} -4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]エチル}-D-バリンの合成に使用されたのと同じ操作を用いるが、N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシンの代わりに、[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸を用いて調製した。1HNMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.85 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 3H), 3.19-3.33 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.95-7.37 (m, 12H), 8.10 (t, 1H).
【０２４０】
実施例１７
_N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R 又は S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-N-[2- (トリメチルアンモニオ)エチル]-D-アラニンアミドアセテート
DMF (2 ml、乾燥)中の、N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R 又はS)-2-(4-フルオロフェニル)- 2-ヒドロキシエチル]チオ} -4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ] アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(40.1 mg、0.058 mmol) 及び2-アミノ-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムクロライド塩酸塩(12.7 mg、0.073 mmol) の撹拌した溶液に、N-メチルモルフォリン(20 μl、0.18 mmol)を添加した。 TBTU (26 mg、0.081 mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。 DMF-溶液を、C8カラムを用いて分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc 緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜60％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集め、MeCN の一部を減圧下で除去した。凍結乾燥後、標題化合物を得た。対イオンであるアセテートは、精製工程で使用された緩衝剤中に見出された。H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.74-0.92 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 4H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.55-1.67(m, 8H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.06 (s, 9H), 3.35-3.52 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.72 (b, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.08-7.19 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 8.64 (bs, 1H), 9.07 (bd, 2H). M/z: 781 (M+1). 
【０２４１】
実施例１８
_N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R 又はS)-2-(4-フルオロフェニル)-2- ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン -2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-N-(2-スルホエチル)-D-アラニンアミド
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[(2R 又はS)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(46 mg、0.066 mmol)、N,N,N-トリブチルブタン-l-アミニウム 2-アミノエタンスルホネート(31.5 mg、0.086 mmol) 及びEDC (16.9 mg、0.088 mmol) をDCM (3 ml)中に懸濁させた。 DMAP (10.2 mg、0.83 mmol) を添加した。DMF (1 ml) を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、C8カラムを用いて分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc中のMeCNの濃度として20〜65％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集め、MeCN を減圧下で除去し、残留した水溶液をDCMで希釈した。水相をKH2SO4 (2M)を用いて酸性にし、 pHを約2とした。相分離器を用いて、相を分離した。有機相の溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeCN 及び水に溶解させた。凍結乾燥後、標題化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 072- 1.76 (m, 13 H), 2.93 (d, 2H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.72 (q, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.99-706 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.21- 7.28 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.96 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.23 (t, 1H). M/z: 801.59 (M-1).
【０２４２】
実施例１９
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-クロロ -3-メチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-l-(4- フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-クロロ -3-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-l-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸 (23 mg、0.045 mmol) をDMF (3 ml、乾燥)中に溶解させた。N-メチルモルフォリン (20 μl、0.18 mmol)、TBTU (18.5 mg、0.058) 及び4-クロロフェノール(7.5 mg、0.058 mmol) を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(13.0 mg、0.057 mmol) 及びLiCl (42 mg、0.99 mmol) を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。標題化合物のケトンの生成を、M/z: 722 (M-1) 及び724 (M+1)として確認した。メタノール(5 ml) 及び水素化ホウ素ナトリウム(32.4 mg、0.86 mmol) を添加し、該混合物を40分間撹拌した。酢酸アンモニウム(100 mg) を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、C8カラムを用いて分取HPLCにより精製した。溶離液としては、50 mM ギ酸/50 mM ギ酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜85％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集め、MeCN を減圧下で除去した。残渣を凍結乾燥し、標題化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.68-1.72 (m, 13H), 2.22 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.24-2.28 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.62-4.72 (m, 1H), 5.00 (d, 0.5H), 5.02 (0.5H), 5.67 (b, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.26- 7.30 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (t, 1H). 
M/z:724.55 (M-1).
【０２４３】
実施例２０
6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサン酸
DMF (1 mL) 中の(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-酢酸(50 mg、0.103 mmol) の撹拌した溶液に、室温にて、4-クロロフェノール(17 mg、0.132 mmol)、Et3N (30 μL、0.217 mmol) 及びTBTU (39 mg、0.121 mmol)を添加した。2時間後、追加のTBTU (7 mg、0.022 mmol) 及び4-クロロフェノール(4 mg、0.031 mmol)を添加した。4時間後、p-クロロフェニルエステルへ完全に転化した。6-アミノへキサン酸(16 mg、0.122 mmol) 及び塩化リチウム(65 mg、1.53 mmol) を添加し、該反応混合物を室温で4日間撹拌した。水(2 mL) を添加して反応を停止させ（quenched）、得られた溶液を 、溶離液として、0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜70％の勾配を付けたものを用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションをプール(pool)し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAcと希釈したHCl (aq) (pH〜3)との間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。まとめた有機層をMgSO4上で乾燥し濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc、ヘプタン及びAcOHの混合物(85:15 + 0.1 %)を用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、更に精製した。純粋なフラクションを濃縮して所望の生成物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.16-1.28 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 6H), 7.29-7.41 (m, 4H), 8.01-8.08 (m, 1H), 11.96 (bs, 1H).
【０２４４】
実施例２１
(R)-2-{6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサノイルアミノ}-3-メチル-酪酸
DMF (1.5 mL) 中6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサン酸(10 mg、0.017 mmol) の溶液に、室温にて、NMM (6 μL、0.059 mmol) 及びTBTU (7 mg、0.022 mmol)を添加した。混合物を、D-バリン(3 mg、0.026 mmol) を添加する前に、30分間撹拌した。該反応混合物を、週末にかけて撹拌した後、水(2 mL)を添加して、反応を停止させた(quenched)。 得られた溶液を、溶離液として、0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜40％の勾配を付けたものを用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.83 (d, 6H), 1.13-1.26 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.95-2.20 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.75 (bs, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 6H), 7.30- 7.40 (m, 4H), 7.62-7.72 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H).
【０２４５】
実施例２２
(R)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-{6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又はS)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサノイルアミノ}-ヘキサン酸
DMF (1 mL) 中の6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサン酸(10 mg、0.017 mmol)の溶液に、室温で、NMM (6 μL、0.059 mmol) 及びTBTU (10 mg、0.031 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、N6-(tert-ブトキシカルボニル-D-リジン(5 mg、0.020 mmol) を添加した。該反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで溶離液として、0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜40％の勾配を付けたものを用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 1.12-1.57 (m, 20H), 1.58-1.69 (m, 1H), 2.08 (t, 2H), 2.82- 2.94 (m, 4H), 3.04-3.11 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.68-4.74 (m, 1H), 5.05-5.09 (m, 1H), 5.66 (bs, 1H), 6.71-6.77 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.85-8.08 (m, 2H), 12.43 (bs, 1H).
【０２４６】
実施例２３
(R)-6-アミノ -2-{6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサノイルアミノ}-ヘキサン酸
(R)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-{6-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又はS)-2-(4- フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ヘキサノイルアミノ}-ヘキサン酸(H117503)(3.0 mg、0.004 mmol)を、酢酸(0.5 mL) とギ酸(0.5 mL)との混合物中に溶解させた。溶液を40℃で2時間撹拌し、次いで 、溶離液として、0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜70％の勾配を付けたものを用いて、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 1.12-1.66 (m, 12H), 2.06 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.88- 3.00 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.69- 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 4H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.30-7.41 (m, 4H), 8.09-8.15 (m, 1H).
【０２４７】
実施例２４
3-{2-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-アセチルアミノ}-プロピオン酸
乾燥DMF(0.8 mL)  中の[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-酢酸(50 mg、0.092 mmol)の撹拌した溶液に、室温でN2下において、4-クロロ-3, 5-ジメチルフェノール(22 mg、0.140 mmol)、Et3N (30 μL、0.217 mmol) 及びTBTU (36 mg、0.112 mmol)を添加した。3時間後、4-クロロ-3,5-ジメチルフェニルエステルへ完全に転化した。3-アミノプロピオン酸(10 mg、0.112 mmol) 及びLiCl (6 mg、1.42 mmol) を添加し、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。N-メチルモルフォリン(6 μL、0.059 mmol) 及び追加の3-アミノプロピオン酸(2 mg、0.022 mmol) を添加し、該反応混合物を40℃で3日間撹拌した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤を添加して反応を停止させ（quenched）、得られた混合物を分取HPLC(クロマシル(Kromasil) 100-10-C8 (21.2x250), ACN/H20/FA (45/55/0.1))により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 2.36 (t, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.67 (bs, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H).
【０２４８】
実施例２５
4-{2-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-アセチルアミノ}-酪酸
乾燥DMF (0.8 mL) 中の[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-酢酸(50 mg、0.092 mmol) の撹拌した溶液に、室温でN2下において、4-クロロ-3, 5-ジメチルフェノール(22 mg、0.140 mmol)、Et3N (30 μL、0.217 mmol) 及びTBTU (36 mg、0.112 mmol)を添加した。3時間後、4-クロロ-3,5-ジメチルフェニルエステルへ完全に転化した。4-アミノ酪酸(12 mg、0.116 mmol) 及びLiCl (6 mg、1.42 mmol)を添加し、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。N-メチルモルフォリン(6 μL、0.059 mmol) 及び追加の4-アミノ酪酸(2 mg、0.019 mmol) を添加し、該反応混合物を40℃で3日間撹拌した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤を添加して反応を停止させ（quenched）、得られた混合物を分取HPLC(クロマシル(Kromasil) 100-10-C8 (21.2x250), ACN/H20/FA (45/55/0.1))により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ 1.55-1.66 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.66 (bs, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.88- 7.96 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H).
【０２４９】
実施例２６
5-{2-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又は S)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-アセチルアミノ}-ペンタン酸
乾燥DMF (0.8 mL) 中の[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又はS)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-酢酸(50 mg、0.092 mmol) の撹拌した溶液に、室温でN2下において、4-クロロ-3, 5-ジメチルフェノール(22 mg、0.140 mmol)、Et3N (30 μL、0.217 mmol) 及びTBTU (36 mg、0.112 mmol)を添加した。3時間後、4-クロロ-3,5-ジメチルフェニルエステルへ完全に転化した。5-アミノ吉草酸(13 mg、0.111 mmol) 及びLiCl (6 mg、1.42 mmol)を添加し、反応混合物を40℃で20時間撹拌した。N-メチルモルフォリン(6 μL、0.059 mmol) 及び追加の5-アミノ吉草酸(2 mg、0.017 mmol)を添加し、該反応混合物を4O0C で3日間撹拌した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤を添加して反応を停止させ（quenched）、得られた混合物を、溶離液として0.1M 酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度が47%のものを用い、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.32-1.52 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.87-3.08 (m, 4H), 3.70 (d, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.67 (bs, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 6H), 7.30-7.41 (m, 4H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H).
【０２５０】
実施例２７
6-{2-[2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又はS)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-アセチルアミノ}-ヘキサン酸
乾燥DMF (0.8 mL) 中の [2-(4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロ-フェニル)-3-[(R 又はS)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル]-4-オキソ-アゼチジン-2-イル}-フェノキシ)-アセチルアミノ]-酢酸(50 mg、0.092 mmol)の撹拌した溶液に、室温でN2下において、4-クロロ-3, 5-ジメチルフェノール(22 mg、0.140 mmol)、Et3N (30 μL、0.217 mmol) 及びTBTU (36 mg、0.112 mmol)を添加した。3時間後、4-クロロ-3,5-ジメチルフェニルエステルへ完全に転化した。6-アミノへキサン酸(13 mg、0.099 mmol) 及びLiCl (6 mg、1.42 mmol) を添加し、反応混合物を4O0Cで20時間撹拌した。N-メチルモルフォリン(6 μL、0.059 mmol) 及び追加の6-アミノへキサン酸(2 mg、0.015 mmol) を添加し、該反応混合物を4O0Cで3日間撹拌した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝剤を添加して反応を停止させ（quenched）、得られた混合物を、溶離液として0.1M 酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度が47%のものを用い、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥した後、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.16-1.53 (m, 6H), 2.17 (t, 2H), 2.87-3.07 (m, 4H), 3.70 (d, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 6H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H). 
【０２５１】
上述した実施例の出発原料
tert-ブチル N-{2-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ}エチル}-D-バリナート
MeOH (20 ml) 中のtert-ブチル D-バリナート(0.77 g、4.44 mmol) の溶液に、窒素下で、tert-ブチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.70 g、4.43 mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌させた。NaBH4(0.25 g、6.67 mmol) を添加し、該混合物を15分間撹拌させた。次いで、該混合物を、溶離液として0.1M NH4OAc緩衝剤中のCH3CNの濃度が20〜90％のものを用い、分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを集めて濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR [(CDCl3), 400 MHz] δ0.90-0.94 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 4.98 (s, 1H, br).
【０２５２】
N-(2-アミノエチル)-D-バリン  ビス(トリフルオロアセテート)
CH2Cl2 (2 ml) 中のtert-ブチル N-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-D-バリナート(0.69g、2.18mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5g)を添加した。48時間後、混合物を濃縮し、所望の化合物を得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.94 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 2.17-2.28 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.96 (d, 1H).
【０２５３】
(4S)-3-{[(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-l,3-オキサゾリジン-2-オン
[(4-メトキシベンジル)チオ]酢酸(1.3 g、6.1 mmol) を乾燥CH2Cl2 (40 ml)に溶解させ、O0Cにした。N,N’-ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC、6.1 g、6.1 mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、1.6 g、12.9 mmol) を添加し、混合物を30分間撹拌した。 (S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1,0 g、6.1 mol) を添加し、該混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex : EtOAc 8:2、その後 1:1)により精製した。これにより、1.7 g (77 %)の標題化合物が得られた。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.46-3.59 (m, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.68 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.38-5-42 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H).
【０２５４】
tert-ブチル (4-{(lR)-l-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-l,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
不活性雰囲気下で0℃に維持した、CH2Cl2(80 mL) 中のテトライソプロピルオルトチタネート (1.24 mL、4.2 mmol)の溶液に、TiCl4(CH2Cl2中で1M、12.6 mL、12.6 mmol) を添加した。混合物を15分間撹拌した後、乾燥CH2Cl2 (60 mL) 中の(4S)-3-{ [(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-l,3-オキサゾリジン-2-オン(6.0 g、16.8 mmol) を30分かけて滴下し、該混合物を10分間撹拌した。次いで、乾燥CH2Cl2(60 mL)中のtert-ブチル(4- { (E)- [(4- フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ) アセテート(11.1 g、33.6 mmol)を30分かけて滴下し、該混合物を-400Cに維持し、20分間撹拌した。CH2Cl220 mL中の エチル ジイソプロピルアミン(5.8 mL、33.6 mmol) を20分かけて滴下し、該混合物を-400Cで90分間撹拌した。次いで、該混合物を-780Cに維持し、イソプロパノール(50 mL)を添加し、2時間かけてゆっくりと室温にした。 H2O (100 mL)を添加し、該混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解させ、沈殿物が生成した。濾過及び乾燥により、標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 4H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 6.7-7-4 (m, 15H).
【０２５５】
tert-ブチル (4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート
tert-ブチル (4-{(lR)-l-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2- オキソ-4-フェニル-l,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(方法4) (9.3 g、13.5 mmol) を、乾燥トルエン(500 mL)に溶解させ、不活性雰囲気下で 9O0Cまで加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA、9.9 mL、40.6 mmol) を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで、該混合物を45℃に維持し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (TBAF、1 g)を添加した。該混合物を450Cで24時間撹拌した。冷却後、該混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (Hex : EtOAcが 6:1、次いで 5:1、その後 4:1)により精製した。これにより、2.45 g (36 %)の標題化合物が白色固体として得られた。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 6H).
【０２５６】
方法６
tert-ブチル (4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート
tert-ブチル (4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(方法5) (2.54 g、4.86 mmol)を、CH2Cl2 (60 mL) に溶解させ、不活性雰囲気下でO0C に維持した。3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロライド(1.11 g、5.82 mmol)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。減圧下での濃縮、及びフラッシュクロマトグラフィー(Hex : EtOAc 2:1) による精製により、 1 標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.6 (s. 9H), 4.3 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H) 8.5 (d, 1H), 8.9 (d, 1H).
【０２５７】
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
アセトン(5 ml)及び水(1.2 ml)中のtert-ブチル (4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(100.2 mg、0.18 mmol) の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(49.4 mg、0.19 mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗チオールをDCM(15 ml)に溶解させた。2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(84 mg、0.36 mmol) とトリエチルアミン(50 μl、0.36 mmol) を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン (15.4 mg、0.058 mmol)、2-ブロモ-l-(4-クロロフェニル)エタノン(12 mg、0.051 mmol) 及びトリエチルアミン(10 μl、0.07 mmol) を添加し、該反応混合物を2時間撹拌した。標題化合物のtert-ブチルエステルの生成が、M/z: 556.25 (M+1) 及び 554.34 (M-1)として確認された。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ギ酸(10 ml) に溶解させ、該反応混合物を3.5時間撹拌した。ギ酸をトルエンと同時に蒸発させた（co-evaporated）。残渣を、C8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc中のMeCNの濃度として20〜55％の勾配を付けたものを用いた。純粋なフラクションを集め、MeCNを減圧下で除去した。残った水溶液を酢酸エチルで希釈し、水相をKHSO4(2M)で酸性にし、pHを2とした。相分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去してオイルを得、次いでこれを凍結乾燥して標題化合物を得た。 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 4.29 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 12.94 (bs, 1H). M/z: 500.08 (M+1) 及び498.17 (M-1).
【０２５８】
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン
DCM (2 ml)中の[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50.0 mg、0.10 mmol) の撹拌した溶液に、tert-ブチル D-バリナート 塩酸塩(28.4 mg、0.14 mmol) 及びN-メチルモルフォリン(3.0 μl、0.31 mmol)を添加した。5分後、TBTU (43.7 mg、0.14 mmol) を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。標題化合物の中間体であるtert-ブチルエステルを、M/z: 637.1 (M-H)として確認した。溶媒を減圧下で除去した後、 黄色の残渣をギ酸(1.5 ml) に溶解させ、50℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をC8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M 酢酸アンモニウム緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜50％の勾配を付けたものを用いた。凍結乾燥後、標題化合物を得た。1H- NMR (400 MHz, DMS-d6): 0.74 (t, 6H), 1.98-2.07 (m, 1H), 3.84 (brs, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.50 (brs, 2H), 5.16 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.66 (brs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H). M/z: 583.0 (M+H) and 581.0 (M-H).
【０２５９】
グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(2.0 g、11.4 mmol) とDIPEA (4.0 g、31 mmol) を塩化メチレン(25 ml)に溶解させた。TBTU (4.1 g、12.8 mmol) を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(2.1 g、12.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を分液漏斗に移し、次いで水／酢酸溶液(100ml 5% 酢酸)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残渣をギ酸(20 ml)に溶解させ、該混合物を40℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で除去した。残渣を水(50 ml)で洗浄し、次いでアセトン(25 ml)中で、室温において1時間撹拌した。固体物質を濾別し、アセトン(20 ml)で洗浄した。標題化合物を得た。
1H-NMR, 300 MHz, CD3COOD): 0.8-1.9 (m, 13H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H).
【０２６０】
3-シクロヘキシル-3-[(N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]プロパン酸
DMF(2mL)中の、N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン, 0.016g、0.029 mmole)、N-メチルモルフォリン(0.013 mL、0.116 mmole) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0039g、0.029 mmole)の混合物を撹拌し、TBTU (0.011 g、0.034 mmole)を添加した。混合物を、N2雰囲気下において30℃で2時間20分間撹拌した。3-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸(0.0064 g、0.037 mmole) を添加し、300Cで 1時間撹拌した。TBTU (0.005g、0.015 mmole) を添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.15% トリフルオロ酢酸緩衝剤中のMeCNの濃度として5〜100％の勾配を付けたものを用い、クロマシル(Kromasil)C8-カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物を得た。
M/z 706.13
【０２６１】
N-{[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
DCM (2ml) 中の、[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.0153g、0.031 mmol)、tert-ブチル グリシル-D-バリナート塩酸塩(0.0099 g、0.037 mmol) 及びN-メチルモルフォリン(0.010 ml、0.091 mmol)の混合物を、室温で撹拌した。TBTU (0.016 g、0.050 mmol) を添加し、混合物を3.5 時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0. 5 ml) を添加し、3.5時間後に溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として0.15% トリフルオロ酢酸緩衝剤中のMeCNの濃度として5〜100％の勾配を付けたものを用い、クロマシル(Kromasil)C8-カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物を得た。M/z 652.20.
【０２６２】
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-l-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
メチル (4-{(2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(113 mg、0.22 mmol) をアセトン(6 ml)に懸濁させた。トリフェニルホスフィン(85.7 mg、0.33 mmol) を添加し、次いで水(0.6 ml)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗チオールをDCM(8 ml)に溶解させた。2-ブロモ-l-(4-クロロ-3-メチルフェニル)エタノン(128.4 mg、0.52 mmol) とトリエチルアミン(70 μl、0.50 mmol) を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。追加の2-ブロモ-l-(4-クロロ-3-メチルフェニル)エタノン(23.8 mg、0.096 mmol)、トリフェニルホスフィン(42.6 mg、0.16 mmol) 及びトリエチルアミン(30 μl、0.22 mmol) を添加した。該反応混合物を1.5時間撹拌した。LC-MS分析により、標題化合物のメチルエステルの存在が示された。
M/z: 527 (M-1).
【０２６３】
溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeCN (5 ml)に懸濁させた。トリエチルアミン(305 μl、2.19 mmol)、H2O (250 μl、13.9 mmol) 及び塩化リチウム(210.2 mg、4.96 mmol) を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(200 μl、1.44 mmol)、H2O (100 μl、5.55 mmol) 及び塩化リチウム(112 mg、2.64 mmol) を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。追加のMeCN (2 ml)、Et3N (400 μl、2.87 mmol) 、H2O (200 μl、11.10 mmol) 及び塩化リチウム(232 mg、5.47 mmol) を添加し、該反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をC8カラムを用いた分取HPLCにより精製した。溶離液としては、0.1M NH4OAc緩衝剤中のMeCNの濃度として20〜65％の勾配を付けたものを用いた。MeCNを減圧下で除去した。残った水溶液をDCMで希釈した。水相をKHSO4(2M)で酸性にし、pHを3とした。相を分離して、有機相の溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeCN及び水に溶解させた。凍結乾燥後、標題化合物を得た。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.37 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.75-7.80 (d, 1H), 7.92 (b, 1H). M/z: 514.24 (M+1)及び512.34 (M-1).
【０２６４】
[4-((2R,3R)-l-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸の調製は、国際出願PCT/SE2004/001960に記載されている。
当業者であれば、実施例が、本発明の範囲内で変更してもよく、何故本発明が特定の態様に限定されないのかを理解するであろう。
【０２６５】
吸収
式(I)の化合物の吸収は、カコ-2  細胞モデル（Caco-2 cells model) (胃腸病学（Gastroenterology） 1989, 96, 736)で試験した： 
【０２６６】
【表１】
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【国際調査報告】
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