(57)【要約】  本発明は、ゲスト材料（例えば滑剤または薬物）を時間制御放出型の手法で送達し得る眼科製品に関する。本発明は、本発明の眼科製品を製造する方法も提供する。加えて、本発明は、薬物または滑剤の時間制御型送達の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装溶液およびソフトヒドロゲルコンタクトレンズを含む密閉包装を含む眼科製品であって、
そのヒドロゲルコンタクトレンズが、ポリマーマトリックス、およびそのポリマーマトリックスと共有結合せずその内部で分配されているゲスト材料を含み、
そのヒドロゲルコンタクトレンズが、包装溶液中で少なくとも約１ヶ月間保存された後、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出する能力を有し、
そのヒドロゲルコンタクトレンズが、流体プレポリマー組成物の金型で注型することにより製造され抽出工程に供せず、
そのプレポリマー組成物が、ゲスト材料および化学線架橋性プレポリマーを含み、それらを重合することによりポリマーマトリックスを形成させ、
その化学線架橋性プレポリマーが、エチレン性不飽和基を含み、
そのゲスト材料が、滑剤もしくは薬物、またはその両方を含み、
そのゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマーと熱架橋または化学線架橋し得る基を含まず、少なくとも約６時間にわたる装用時にコンタクトレンズから放出されるのに十分な量で存在する、眼科製品。
【請求項２】
流体プレポリマー組成物が水溶液であり、ここで化学線架橋性プレポリマーが水溶性である、請求項１記載の眼科製品。
【請求項３】
化学線架橋性プレポリマーが、水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマー；水溶性ビニル基末端のポリウレタン；ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンまたはポリビニルアミンの誘導体；水溶性架橋性ポリ尿素プレポリマー；架橋性ポリアクリルアミド；ビニルラクタム、メチルメタクリラートおよびコモノマーの架橋性統計的コポリマー；ビニルラクタム、ビニルアセタートおよびビニルアルコールの架橋性コポリマー；架橋性側鎖を有するポリエーテル−ポリエステルコポリマー；分枝状ポリアルキレングリコール−ウレタンプレポリマー；ポリアルキレングリコール−テトラ（メタ）アクリラートプレポリマー；架橋性ポリアリルアミングルコノラクトンプレポリマー、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される水溶性プレポリマーである、請求項１記載の眼科製品。
【請求項４】
化学線架橋性プレポリマーが、少なくとも約２０００の分子量を有し、式Ｉ、ＩとII、ＩとIII、またはＩとIIとIII：
【化１】
2008539837.tif 000013
［式中、
分子量は、重量平均分子量：Ｍｗを指し、ゲル透過クロマトグラフィーにより測定され、
Ｒは、炭素原子を１２個まで有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、
Ｒ１は、水素、または炭素原子を７個まで有する低級アルキルであり、
Ｒ２は、炭素原子を２５個まで有するエチレン性不飽和電子求引架橋性基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、式：Ｎ＋（Ｒ’）３Ｘ−（式中、各Ｒ’は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘは、対イオンである）で示される第一級、第二級、第三級アミノ基、または第四級アミノ基であり、
Ｒ８は、一塩基、二塩基または三塩基性で、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族有機酸またはスルホン酸の基である］で示される単位を、ポリ（ビニルアルコール）中のヒドロキシル基の数に基づいて約０．５〜約８０％含むポリヒドロキシル化合物である、請求項１記載の眼科製品。
【請求項５】
化学線架橋性プレポリマーが、式（１）：
【化２】
2008539837.tif 000014
［式中、ｑは、３以上の整数であり、Ｑは、エチレン性不飽和基を少なくとも１個含む有機基であり、ＣＰは、セグメントＡおよびＵ、そして場合によりセグメントＢおよびＴを含む多価分枝状コポリマーフラグメントであり、
ここでＡは、式（２）：
【化３】
2008539837.tif 000015
（式中、Ａ１は、−（Ｒ１１−Ｏ）ｎ−（Ｒ１２−Ｏ）ｍ−（Ｒ１３−Ｏ）ｐ−で示される二価基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ２４脂肪族二価基、Ｃ５〜Ｃ２４脂環式もしくは脂肪族・脂環式二価基、またはＣ６〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族二価基であり、Ｒ1１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、それぞれ直鎖状もしくは分枝状のＣ２〜Ｃ４アルキレン、またはヒドロキシ置換のＣ２〜Ｃ８アルキレン基であり、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して、それぞれ０〜１００の数であるが、
合計（ｎ＋ｍ＋ｐ）は、５〜１０００であり、ＲＡおよびＲＡ’は、互いに独立して、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ６アルキルまたは直接の環形成結合であることを条件とする）で示される二価基であり；
Ｔは、式（３）：
【化４】
2008539837.tif 000016
（式中、ＲＴは、二価脂肪族基、脂環式基、脂肪族・脂環式基、芳香族基、芳香脂肪族基または脂肪族・複素環基である）で示される二価基であり；
Ｕは、式（４）：
【化５】
2008539837.tif 000017
（式中、Ｇは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ２４脂肪族三価基、Ｃ５〜Ｃ４５脂環式もしくは脂肪族・脂環式三価基またはＣ３〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族三価基である）で示される三価基であり；
Ｂは、式（５）：
【化６】
2008539837.tif 000018
［式中、ＲＢおよびＲＢ’は、互いに独立して、水素、非置換のＣ1〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ６アルキルまたは直接の環形成結合であり、Ｂ１は、少なくとも１個のアミン基：−ＮＲｍ−により中断された、二価脂肪族、脂環式、脂肪族・脂環式、芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基であり、ここでＲｍは、水素、上述の基：Ｑまたは式（６）：
【化７】
2008539837.tif 000019
（式中、Ｑは、先に定義したとおりであり、ＣＰ'は、上述のセグメントＡ、Ｂ、ＴおよびＵのうちの少なくとも２種を含む二価のコポリマーフラグメントである）で示される基である］で示される基であるが、
コポリマーフラグメントＣＰおよびＣＰ'において、セグメントＡまたはＢがそれぞれの場合にセグメントＴまたはＵに続いていることを条件とし；コポリマーフラグメントＣＰおよびＣＰ'において、セグメントＴまたはＵがそれぞれの場合にセグメントＡまたはＢに続いていることを条件とし；式（１）および（６）内の基：Ｑがそれぞれの場合にセグメントＡまたはＢに結合していることを条件とし；そしてＲｍが式（６）で示される基である場合、−ＮＲｍ−のＮ原子がセグメントＴまたはＵに結合していることを条件とする］で示される水溶性架橋性ポリ尿素プレポリマーである、請求項１記載の眼科製品。
【請求項６】
化学線架橋性プレポリマーが、シリコーン含有プレポリマーである、請求項１記載の眼科製品。
【請求項７】
ゲスト材料が、コンタクトレンズからの速度論的に好ましくない受動拡散を有し、受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約３時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約１．６以上であることを特徴とする、請求項１記載の眼科製品。
【請求項８】
受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約４時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約２．４以上である、請求項７記載の眼科製品。
【請求項９】
ゲスト材料が、親水性ポリマー、ムチン様材料、眼科的に有利な材料、またはそれらの混合物を含み、ムチン様材料が、ポリグリコール酸、ポリラクチド、コラーゲン、ゼラチン、またはそれらの混合物であり、その眼科的に有利な材料が、２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣＡ）もしくはその塩、アミノ酸もしくはその塩、αヒドロキシル酸もしくはその塩、リノール酸もしくはその塩、γリノール酸もしくはその塩、ビタミン、またはそれらの混合物である、請求項７記載の眼科製品。
【請求項１０】
親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリイミド、ポリラクトン、ビニルラクタムのホモポリマー、親水性ビニルコモノマー１種以上の存在下もしくは非存在下での少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドのホモポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドと、親水性ビニルモノマー１種以上とのコポリマー、またはそれらの混合物である、請求項７記載の眼科製品。
【請求項１１】
親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリ−２−エチルオキサゾリン、ヘパリン多糖類、多糖類、ポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、請求項１０記載の眼科製品。
【請求項１２】
ゲスト材料が、ポリビニルアルコールとポリエチレンオキシドとの混合物を含む、請求項７記載の眼科製品。
【請求項１３】
親水性ポリマーの数平均分子量：Ｍｎが、化学線架橋性プレポリマーのそれよりも少なくとも１００００高い、請求項９記載の眼科製品。
【請求項１４】
親水性ポリマーの数平均分子量：Ｍｎが、化学線架橋性プレポリマーのそれよりも少なくとも２００００高い、請求項９記載の眼科製品。
【請求項１５】
ソフトヒドロゲルコンタクトレンズが、ソフトヒドロゲルコンタクトレンズからのゲスト材料の拡散速度を制御し得る透過性制御コーティングを有する、請求項１記載の眼科製品。
【請求項１６】
ソフトヒドロゲルコンタクトレンズが、前面コーティングと後面コーティングとで構成された非対称コーティングを有し、前面および後面コーティングが、ゲスト材料に対して異なる透過性を有する、請求項記載の眼科製品。
【請求項１７】
ａ）化学線架橋性プレポリマーおよびゲスト材料を含む流体プレポリマー組成物を得るステップであって、化学線架橋性プレポリマーが、エチレン性不飽和基を含み、熱または化学線により重合してソフトコンタクトレンズのポリマーマトリックスを形成することができ、ゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマーと熱または化学線架橋し得るいずれの基を含まず、ゲスト材料がソフトコンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在するステップ；
ｂ）コンタクトレンズを製造するための金型に、一定量の流体プレポリマー組成物を導入するステップ；
ｃ）化学線架橋性プレポリマーを金型内で重合して、ポリマーマトリックスに共有結合せずに実質的に均一な手法でその内部に分配されているゲスト材料を有するソフトコンタクトレンズを形成させるステップ；
ｄ）包装溶液を含む容器で得られたソフトコンタクトレンズを包装するステップ；および
ｅ）包装内のソフトコンタクトレンズを滅菌し、滅菌されたソフトコンタクトレンズが、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出することができるが、その方法がいずれの抽出ステップも含まないことを条件とするステップ、
を含む、長時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に送達し得るソフトコンタクトレンズを製造する方法。
【請求項１８】
流体プレポリマー組成物が、水溶液であり、化学線架橋性プレポリマーが、水溶性である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
化学線架橋性プレポリマーが、水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマー；水溶性ビニル基末端のポリウレタン；ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンまたはポリビニルアミンの誘導体；水溶性架橋性ポリ尿素プレポリマー；架橋性ポリアクリルアミド；ビニルラクタム、メチルメタクリラートおよびコモノマーの架橋性統計的コポリマー；ビニルラクタム、ビニルアセタートおよびビニルアルコールの架橋性コポリマー；架橋性側鎖を有するポリエーテル−ポリエステルコポリマー；分枝状ポリアルキレングリコール−ウレタンプレポリマー；ポリアルキレングリコール−テトラ（メタ）アクリラートプレポリマー；架橋性ポリアリルアミングルコノラクトンプレポリマー、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される水溶性プレポリマーである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
化学線架橋性プレポリマーが、シリコーン含有プレポリマーである、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ゲスト材料が、コンタクトレンズからの速度論的に好ましくない受動拡散を有し、受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約３時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約１．６以上であることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約４時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約２．４以上である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ゲスト材料が、親水性ポリマー、ムチン様材料、眼科的に有利な材料、またはそれらの混合物を含み、親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリイミド、ポリラクトン、ビニルラクタムのホモポリマー、親水性ビニルコモノマー１種以上の存在下もしくは非存在下での少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドのホモポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドと親水性ビニルモノマー１種以上とのコポリマー、またはそれらの混合物であり、ムチン様材料が、ポリグリコール酸、ポリラクチド、コラーゲン、ゼラチン、またはそれらの混合物であり、その眼科的に有利な材料が、２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣＡ）もしくはその塩、アミノ酸もしくはその塩、α−ヒドロキシル酸もしくはその塩、リノール酸もしくはその塩、γ−リノール酸もしくはその塩、ビタミン、またはそれらの混合物である、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
親水性ポリマーの数平均分子量：Ｍｎが、化学線架橋性プレポリマーのそれよりも少なくとも１００００高い、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
ゲスト材料が、ポリビニルアルコールとポリエチレンオキシドとの混合物を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
ゲスト材料が、ポリビニルアルコールとポリエチレンオキシドとの混合物を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリ−２−エチルオキサゾリン、ヘパリン多糖類、多糖類、ポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
ａ）包装溶液と、重合性組成物を金型で注型することにより得られるソフトヒドロゲルコンタクトレンズと、を含む密閉された包装を得るステップであって、流体重合性組成物が、エチレン性不飽和基を含まない薬物または滑剤と、ビニルモノマー、エチレン性不飽和基を１個以上有するマクロマー、エチレン性不飽和基を有する化学線架橋性プレポリマーおよびそれらの混合物からなる群からの少なくとも１種の重合性成分とを含み、コンタクトレンズのポリマーマトリックスが、重合性成分中のエチレン性不飽和基の熱または化学線重合により形成され、薬物または滑剤が、ポリマーマトリックスに共有結合せず内部に分配され、薬物または滑剤が、コンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在し、薬物または滑剤が受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比で、少なくとも約３時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約１．６以上であることを特徴とするステップ；
ｂ）眼にソフトヒドロゲルコンタクトレンズを装用するステップ；ならびに
ｃ）少なくとも６時間にわたる装用時に薬物または滑剤がまばたきにより徐々に送達されるステップ、
を含む、薬物または滑剤の時間制御型送達の方法。
【請求項２９】
重合性組成物が、化学架橋性プレポリマーを含むプレポリマー組成物であり、ソフトヒドロゲルコンタクトレンズが、抽出ステップを含まない製造方法で製造される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約４時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると約２．４以上である、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも約１ヶ月間、包装溶液中で保存された後、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料１種以上を徐々に放出し得る眼科用装置、特にコンタクトレンズに関する。本発明は、本発明の眼科用装置を製造する方法、および眼の問題を処置するゲスト材料１種以上を時間制御的に放出する方法も提供する。
【０００２】
発明の背景
時間型または制御型（または持続型）の薬物送達システムは、製薬業界では周知である。しかし、この種の技術は、コンタクトレンズ業界では周知ではない。これは、一部の理由として、ほとんどのコンタクトレンズがモノマー重合（硬化）から製造されるという事実によるものである。代表的には、モノマーの重合は、あまり効率的ではなく、硬化が完了した後に、モノマーのかなりの割合が残留する。多くの場合、これらのモノマーが重大な健康上の問題を表す可能性があるため、形成されたコンタクトレンズを用いて、未重合のモノマーを適切な溶媒抽出法で抽出（即ち除去）する必要がある。
【０００３】
抽出に関わる一つの問題は、この方法が本質的に非選択的なことである。用いる溶媒に可溶性のもの、および形成したコンタクトレンズから浸出し得るもののいずれも、抽出される可能性がある（そして通常は抽出されるだろう）。所望の活性化合物または成分（例えば滑剤、薬物など）が存在する場合、活性化合物または成分の全てまたはほとんども、この抽出工程で除去されて、コンタクトレンズは所望の活性化合物または成分を送達することができないか、またはそれが不十分になる。加えて、その抽出工程では、レンズが膨潤して、未結合の部分が容易に除去される可能性がある。
【０００４】
業界は、重合品を事後に「付加」することにより、この問題を克服しようと試みた。製品を適切な溶媒中で膨潤し（抽出ステップとかなりが類似する）、その後、活性化合物／成分を同じ溶媒に溶解することにより、これを実現している。平衡後に、付加された製品を溶媒から取出し、乾燥させて溶媒を除去するか、または溶媒を、付加される活性剤と溶媒和しない溶媒もしくはポリマートリックスを膨潤させない溶媒に交換し、所望の化合物または成分を放出し得る乾燥した付加製品を得る。しかし、この「付加」の工程に関連する欠点が複数ある。第一に、多くの追加のステップが必要であり、製品のコストが上昇する可能性がある。第二に、その効率が、化合物または製品の溶解パラメータに大きく依存する。第三に、製品を乾燥または溶媒交換しなければならない。これに対し、ヒドロゲルコンタクトレンズは、包装溶液に水和状態で保存される。第四に、製品が水和されると、放出のメカニズムが活性化される。ヒドロゲルコンタクトレンズは包装溶液中に保存されるため、活性化合物または成分の全てまたはほとんど（かなり）が、既に包装溶液中に既に放出されている。
【０００５】
それゆえ、活性化合物を長時間にわたり持続可能な手法で送達し得るヒドロゲルソフトコンタクトレンズを製造する方法が求められている。同じく、活性化合物を長時間にわたり持続可能な手法で送達し得る眼科用装置も求められている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、一つの態様において、包装溶液およびソフトヒドロゲルコンタクトレンズを含む密閉包装を含む眼科製品であって、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、ポリマーマトリックス、およびそのポリマーマトリックスと共有結合せずその内部で分配されているゲスト材料を含み、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、包装溶液中で少なくとも約１ヶ月間保存された後、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出する能力を有し、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、流体プレポリマー組成物の金型で注型することにより抽出工程に供せずに製造され、そのプレポリマー組成物が、ゲスト材料および化学線架橋性プレポリマーを含み、それらを重合することによりポリマーマトリックスを形成させ、そのゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマー（actinically crosslinkable prepolymer）と熱架橋または化学線架橋し得る基を含まず、少なくとも約６時間にわたる装用時にコンタクトレンズから放出されるのに十分な量で存在する眼科製品を提供する。
【０００７】
本発明は、別の態様において、長時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に送達し得るソフトコンタクトレンズを製造する方法を提供する。本発明の方法は、ａ）化学線架橋性プレポリマーおよびゲスト材料を含む流体プレポリマー組成物を得るステップであって、化学線架橋性プレポリマーが、エチレン性不飽和基を含み、熱または化学線により重合してソフトコンタクトレンズのポリマーマトリックスを形成することができ、ゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマーと熱または化学線架橋し得る基を含まず、ゲスト材料がソフトコンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在するステップ；ｂ）コンタクトレンズを製造するための金型に、一定量の流体プレポリマー組成物を導入するステップ；ｃ）化学線架橋性プレポリマーを金型内で重合して、ポリマーマトリックスに共有結合せずに実質的に均一な手法でその内部に分配されているゲスト材料を含むソフトコンタクトレンズを形成させるステップ；ｄ）包装溶液を含む容器で得られたソフトコンタクトレンズを包装するステップ；およびｅ）包装内のソフトコンタクトレンズを滅菌し、滅菌されたソフトコンタクトレンズが、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出し得るが、その方法がいずれの抽出ステップも含まないことを条件とするステップ、を含む。
【０００８】
本発明は、更なる態様において、薬物または滑剤を時間制御的に送達する方法を提供する。本発明の方法は、ａ）包装溶液と、重合性組成物を金型で注型することにより得られるソフトヒドロゲルコンタクトレンズとを含む密閉された包装を得るステップであって、流体重合性組成物が、エチレン性不飽和基を含まない薬物または滑剤と、ビニルモノマー、エチレン性不飽和基を１個以上含むマクロマー、エチレン性不飽和基を含む化学線架橋性プレポリマーおよびそれらの混合物からなる群からの少なくとも１種の重合性成分とを含み、コンタクトレンズのポリマーマトリックスが、重合性成分中のエチレン性不飽和基の熱または化学線重合により形成され、薬物または滑剤が、ポリマーマトリックスに共有結合せず内部に分配され、薬物または滑剤が、コンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在するステップ；ｂ）眼にソフトヒドロゲルコンタクトレンズを装用するステップ；ならびにｃ）少なくとも６時間にわたる装用時に薬物または滑剤がまばたきにより徐々に送達されるステップ、を含む。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の、目下好ましい実施形態の記載から明白となろう。その詳細な説明は、単に本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその均等物により定義される。当業者には自明であろうが、新規な開示の概念の精神および範囲を逸脱せずに、本発明の多くの変更および改良を実行してもよい。
【００１０】
発明の詳細な説明
他に断りがない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意義を有する。一般に、本明細書で用いられる命名法および実験手順は周知であり、当該技術分野で一般に用いられている。従来の方法、例えば当該技術分野および様々な一般的文献で提供されるものなどが、これらの手順に用いられる。用語が単数形で示されている場合、本発明は、その用語の複数形も意図する。本明細書で用いられる命名法および以下に記載される実験室手順は、当該技術分野で周知であり、一般に用いられる。開示全体で用いられている以下の用語は、他に断りがない限り、以下の意義を有すると理解されるべきである。
【００１１】
「ヒドロゲル」は、完全に水和された時に、水を少なくとも１０重量％吸収し得る高分子材料を指す。ヒドロゲル材料は、追加のモノマーおよび／もしくはマクロマーの存在下もしくは非存在下で、少なくとも１種の親水性モノマーを重合もしくは共重合することにより、またはプレポリマーを架橋することにより得ることができる。
【００１２】
「シリコーンヒドロゲル」は、少なくとも１種のシリコーン含有ビニルモノマー、または少なくとも１種のシリコーン含有マクロマー、または１種のシリコーン含有プレポリマーを含む重合性組成物の共重合により得られるヒドロゲルを指す。
【００１３】
本明細書において用いられる「親水性」は、脂質よりも容易に水と会合する材料またはその部分を記載する。
【００１４】
本明細書において用いられる用語「流体」は、材料が液体のように流動可能であることを示す。
【００１５】
「モノマー」は、化学線もしくは熱により、または化学的に重合され得る低分子量化合物を意味する。低分子量は、代表的には、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００１６】
本明細書で用いられるような、重合性組成物もしくは材料、またはレンズ形成材料の硬化または重合に関する「化学線により」は、硬化（例えば、架橋および／または重合）が、化学線照射（例えば、ＵＶ照射、電離放射線照射（例えば、ガンマ線またはＸ線照射）、マイクロ波照射など）により実行されることを意味する。熱硬化法または化学線硬化法は、当業者に周知である。レンズ形成材料は、当業者に周知である。
【００１７】
本明細書で用いられる「ビニルモノマー」は、エチレン性不飽和基を有し、化学線または熱により重合し得る低分子量化合物を指す。低分子量は、代表的には、７００ダルトン未満の平均分子量を意味する。
【００１８】
用語「エチレン性不飽和基」または「オレフィン性不飽和基」は、本明細書では広い意味で用いられ、＞Ｃ＝Ｃ＜基を少なくとも１個含む基を包含するものとする。例示的なエチレン性不飽和基としては、非限定的に、アクリロイル、メタクリロイル、アリル、ビニル、スチレニル、または他のＣ＝Ｃ含有基が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる「親水性ビニルモノマー」は、完全に水和された時に水を少なくとも１０重量％吸収し得るホモポリマーを形成し得るビニルモノマーを指す。適切な親水性モノマーは、ヒドロキシル置換の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アクリラートおよびメタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、（低級アリル）−アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、エトキシル化−アクリラートおよび−メタクリラート、ヒドロキシル置換の（低級アルキル）−アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、ヒドロキシル置換の低級アルキルビニルエーテル、ビニルスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、Ｎ−ビニルピロール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ビニルオキサゾリン、２−ビニル−４，４’−ジアルキルオキサゾリン−５−オン、２−および４−ビニルピリジン、炭素原子を合計で３〜５個有するビニル性不飽和カルボン酸、アミノ（低級アルキル）（ここで、用語「アミノ」は、第四級アンモニウムも包含する）、モノ（低級アルキルアミノ）（低級アルキル）−およびジ（低級アルキルアミノ）（低級アルキル）−アクリラートおよび−メタクリラート、アリルアルコールなどであるが、これは排他的なリストではない。
【００２０】
本明細書で用いられる「疎水性ビニルモノマー」は、水を１０重量％未満吸収し得るホモポリマーを形成し得るビニルモノマーを指す。
【００２１】
「マクロマー」は、更なる重合／架橋反応を受け得る官能基を含む中〜高分子量化合物またはポリマーを指す。中および高分子量は、代表的には、７００ダルトンを超える平均分子量を意味する。好ましくは、マクロマーは、エチレン性不飽和基を含み、化学線または熱により重合することができる。
【００２２】
「プレポリマー」は、化学線もしくは熱により、または化学的に硬化（例えば架橋および／または重合）して、出発ポリマーよりもかなり高い分子量を有する架橋および／または重合ポリマーを得ることができる出発ポリマーを指す。「化学線架橋性プレポリマー」は、化学線照射または加熱により架橋して、出発ポリマーよりもかなり高い分子量を有する架橋ポリマーを得ることができる出発ポリマーを指す。本発明によれば、化学線架橋性プレポリマーは、溶媒に可溶性であるべきで、金型で注型することにより、次に抽出を必要とせずに最終的な光学品質のレンズを製造するのに用いることができる。
【００２３】
レンズに関する「見易さのための淡色付け（visibility tinting）」は、ユーザがレンズ保存、殺菌または洗浄容器内の、透明溶液中のレンズを容易に確認できるようにレンズを染色（または着色）することを意味する。着色剤および／または顔料をレンズの、見易さのための淡色付けに用いることができるのは、当該技術分野で周知である。
【００２４】
「着色剤」は、溶媒に可溶性で、色を付けるために用いられる物質を意味する。着色剤は、代表的には、半透明で光を吸収するが散乱させない。いずれかの適切な生体適合性着色剤を、本発明に用いることができる。
【００２５】
「顔料」は、液体に不溶性で懸濁される粉末物質を意味する。顔料は、蛍光顔料、リン光性顔料、パールエッセント顔料、または従来の顔料であってもよい。いずれの適切な顔料を用いてもよいが、顔料が耐熱性、非毒性、および水性溶液に不溶性であることが目下のところ好ましい。
【００２６】
本明細書で用いられる「ゲスト材料」は、コンタクトレンズのポリマーマトリックスに会合、または封入、または非共有結合する材料を指す。例示的なゲスト材料としては、非限定的に、眼科用装置に所望の機能を付与する材料、例えば、滑剤、薬物、蛋白質（例えば酵素またはホルモンなど）、アミノ酸、核酸、ポリペプチドなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書において用いられる用語「薬物」としては、薬剤、治療薬、ビタミン、栄養サプリメントなどが挙げられる。ゲスト材料が薬物である場合、それは、機能に関連して治療上効果的な量で存在する。医薬品の薬物、例えば、抗癌剤、中枢神経用の薬物、末梢神経用の薬物、アレルギー用の薬物、循環器用の薬物、呼吸器用の薬物、消化器用の薬物、ホルモン、抗体、化学療法用の薬物、天然保湿因子（ＮＭＦ）、皮膚脂質、ビタミン、食物サプリメントなどを用いることができる。
【００２８】
天然保湿因子、皮膚脂質および他の幾つかの材料が、皮膚の健康な機能に必要な水和レベルを保持するのに幾つかの重大な役割を担うことは、公知である。そのような材料を用いて、目の水和レベルを上昇させることもできる。眼の水和レベルを保持するのに有用な眼科的に有利な材料の例としては、非限定的に、２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣＡ）、アミノ酸（例えば、タウリン、グリシンなど）、α−ヒドロキシル酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸およびクエン酸、ならびにそれらの塩など）、リノール酸、γ−リノール酸、およびビタミン（例えば、Ｂ５、Ａ、Ｂ６など）が挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる「滑剤」は、コンタクトレンズおよび／もしくは眼の表面濡れ性を向上させ得る、またはコンタクトレンズ表面の摩擦性を低下させ得る化合物もしくは材料を指す。
【００３０】
眼科用装置（例えば、コンタクトレンズ）から放出されるゲスト材料に関する用語「時間制御型放出」または「時間制御型放出の手法」は、ゲスト材料がまばたきの作用により徐々に放出される、まばたき活性化浸出工程を記載するものとする。本発明によれば、まばたき活性化による、コンタクトレンズからのゲスト材料の徐放は、実施例１に記載されたインビトロ放出モデル（インビトロでのまばたき活性化放出刺激実験）に基づいて特徴づけされる。
【００３１】
本発明は、一般に、時間制御型放出の手法でゲスト材料（例えば、滑剤または薬物）を送達する能力を有する眼科製品を指向する。本発明は、浸出性のゲスト材料（例えば、浸出性の高分子量ＰＶＡ）を、抽出工程を含まない注型工程で、プレポリマー（例えば、化学線架橋性ＰＶＡ）の溶液から製造されたヒドロゲルコンタクトレンズに容易に取込むことができる、という発見に一部が基づいている。抽出しないため、事後に、得られたヒドロゲルコンタクトレンズにゲスト材料を「付加する」必要がない。本発明は、実験室条件下で撹拌しなければ、ヒドロゲルレンズに取込まれた浸出性ＰＶＡの全てを、包装溶液（例えば、緩衝生理食塩水）で完全に抽出することが極めて困難であり、レンズのポリマーマトリックスに取込まれ分配された浸出性高分子量ＰＶＡを有する本発明のヒドロゲルレンズが、生理食塩水で抽出された、または長時間（例えば、最大約５年間）包装溶液（緩衝生理食塩水）に保存された後でも、長時間にわたり装用者に快適性を付与し得る、という発見にも一部、基づいている。浸出性ＰＶＡの高分子鎖がソフトヒドロゲルレンズのポリマーマトリックスと絡み合い、相互作用（例えば、疎水性／疎水性相互作用、イオン性相互作用、浸出性ＰＶＡとレンズのポリマーマトリックスとの水素結合）を有し得ると考えられる。そのような相互作用および高分子鎖の絡合いのために、ヒドロゲルレンズからの浸出性ＰＶＡの受動拡散は、速度論的に好適でなくなり、極めて遅くなる。しかし、まばたきが、一部のＰＶＡ分子がヒドロゲルレンズから拡散するのに必要なエネルギーを十分に提供し得る。ヒドロゲルレンズが患者に装用されると、眼の環境が若干の熱エネルギーも提供し、レンズからの浸出性ＰＶＡの浸出も促され得ることを理解されたい。そのようなまばたき活性化放出メカニズムにより、内部に浸出性ＰＶＡを取込まれたヒドロゲルコンタクトレンズは、装用者に長時間、快適性を提供し、特に長時間（例えば、約５年間）包装溶液に保存された後でさえも、特に終日（end-of-day）快適性を提供することができる。
【００３２】
一つの態様において、本発明は、包装溶液およびソフトヒドロゲルコンタクトレンズを含む密閉包装を含む眼科製品であって、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、ポリマーマトリックス、およびそのポリマーマトリックスと共有結合せずその内部で分配されているゲスト材料を含み、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、包装溶液中で少なくとも約１ヶ月間保存された後、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出する能力を有し、そのヒドロゲルコンタクトレンズが、流体プレポリマー組成物の金型で注型することにより抽出工程に供せず製造され、そのプレポリマー組成物が、ゲスト材料および化学線架橋性プレポリマーを含み、それらを重合することによりポリマーマトリックスを形成させ、そのゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマーと熱架橋または化学線架橋し得る基を含まず、少なくとも約６時間にわたる装用時にコンタクトレンズから放出されるのに十分な量で存在する、眼科製品を提供する。
【００３３】
本発明によれば、流体プレポリマー組成物は、少なくとも１種のゲスト材料、および少なくとも１種の化学線架橋性プレポリマーを含む。それは、溶液、無溶媒液または溶融体であってもよく、化学線架橋性物質を含む。好ましくは、流体プレポリマー組成物は、少なくとも１種の化学線架橋性プレポリマーの溶液である。より好ましくは、流体プレポリマー組成物は、少なくとも１種の化学線架橋性プレポリマーの水溶液である。流体プレポリマー組成物が、ビニルモノマー１種以上、ビニルマクロマー１種以上および／または架橋剤１種以上を含むこともできるのを理解されたい。しかし、流体プレポリマー組成物から製造されたヒドロゲルレンズが、未重合のモノマー、マクロマーおよび／または架橋剤を許容できないレベルで含まないように、それらの成分の量が非常に少量であるべきである。許容できないレベルの未重合モノマー、マクロマーおよび／または架橋剤の存在は、それらを抽出して除去する必要があるだろう。同様に、流体プレポリマー組成物は、レンズ内に存在してレンズを抽出処置に供する必要がない限り、様々な成分、例えば、重合開始剤（例えば、光開始剤または熱開始剤）、光増感剤、阻害剤、充填剤などをさらに含むことができる。
【００３４】
適切な光開始剤の例は、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、またはDarocure（登録商標）もしくはIrgacure（登録商標）タイプ（例えば、Darocure（登録商標）1173またはIrgacure（登録商標）2959）である。光開始剤の量は、広い限界内で選択され、０．０５g/gまでのプレポリマーの量、特に０．００３g/gまでのプレポリマーの量が有利であることが立証されている。当業者は、光開始剤の選択方法をよく知っているだろう。
【００３５】
本明細書の先に定義されたプレポリマーおよびゲスト材料の溶液は、好ましくは望ましくない成分を含まないまたは本質的に含まない溶液、例えば、プレポリマーの製造に用いられるモノマー、オリゴマーもしくはポリマー開始化合物を含まない溶液、および／またはプレポリマーの製造中に形成される二次生成物を含まない溶液を意味する純粋な溶液である。
【００３６】
水性プレポリマー溶液の更なる溶媒は、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはｎ−もしくはイソプロパノール）またはカルボン酸アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）であってもよい。該水溶液は、好ましくは、更なる溶媒を含まない。
【００３７】
プレポリマーの水溶液は、好ましくは製品の形成後に除去する必要があるコモノマーを含まない。
【００３８】
少なくとも１種の化学線架橋性プレポリマーの溶液は、化学線架橋性プレポリマーおよび他の成分を当業者に公知の適切な溶媒に溶解することにより、製造することができる。適切な溶媒の例は、水、アルコール（例えば、低級アルコール、例えば、エタノールまたはメタノール）、さらにカルボン酸アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、二極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはメチルエチルケトン）、ケトン（例えば、アセトンまたはシクロヘキサノン）、炭化水素（例えば、トルエン、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン）、およびハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロエタン）、ならびに適切な溶媒の混合物（例えば、水とアルコールの混合物、例えば、水／エタノール混合物または水／メタノール混合物）である。
【００３９】
プレポリマーの好ましい群は、水、水−有機溶媒混合物、および有機溶媒に可溶性のもの、約８５℃未満の温度で溶融性のものであり、ならびに眼科的に適合性のものである。化学線架橋性プレポリマーが実質的に純粋な形態であること（例えば、限外ろ過で精製して、プレポリマーを形成させるための反応体をほとんど除去されているもの）が有利である。それゆえ、化学線照射により架橋させた後の医療装置（好ましくは眼科用装置）は、後の精製（特に未重合成分の複雑な抽出など）を実際に必要としないかもしれない。その上、架橋を無溶媒または水溶液中で実行してもよく、そうすれば次の溶媒交換または水和ステップが必要ない。
【００４０】
好ましい化学線架橋性プレポリマーの例としては、非限定的に、米国特許第５，５８３，１６３号および同第６，３０３，６８７号に記載された水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマー；米国特許出願公開番号第２００４／００８２６８０号に記載された水溶性ビニル基末端ポリウレタンプレポリマー；米国特許第５，８４９，８４１号に開示されたポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンまたはポリビニルアミンの誘導体；米国特許第６，４７９，５８７号および２００４年１１月１７日に出願された同一所有者により係属中の米国特許出願第１０／９９１，１２４号に記載された水溶性架橋性ポリ尿素プレポリマー；架橋性ポリアクリルアミド；欧州特許第６５５，４７０号および米国特許第５，７１２，３５６号に開示されたビニルラクタム、ＭＭＡおよびコモノマーの架橋性統計的コポリマー；欧州特許第７１２，８６７号および米国特許第５，６６５，８４０号に開示されたビニルラクタム、酢酸ビニルおよびビニルアルコールの架橋性コポリマー；欧州特許第９３２，６３５号および米国特許第６，４９２，４７８号に開示された架橋性側鎖を有するポリエーテル−ポリエステルコポリマー；欧州特許第９５８，３１５号および米国特許第６，１６５，４０８号に開示された分枝状ポリアルキレングリコールウレタンプレポリマー；欧州特許第９６１，９４１号および米国特許第６，２２１，３０３号に開示されたポリアルキレングリコールテトラ（メタ）アクリラートプレポリマー；ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２０００／３１１５０号および米国特許第６，４７２，４８９号に開示された架橋性ポリアリルアミングルコノラクトンプレポリマーが挙げられる。
【００４１】
シリコーン含有プレポリマーの例は、同一所有者による米国公開特許出願番号ＵＳ２００１−００３７００１Ａ１および米国特許第６，０３９，９１３号に記載されたものである。
【００４２】
好ましい実施形態において、化学線架橋性プレポリマーは、水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）である。より好ましくは、水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）プレポリマーは、米国特許第５，５８３，１６３号および同第６，３０３，６８７号に記載されたポリヒドロキシル化合物であり、少なくとも約２０００の分子量を有し、式Ｉ、ＩとII、ＩとIII、またはＩとIIとIII：
【００４３】
【化８】
2008539837.tif 000002
【００４４】
で示される単位を、ポリ（ビニルアルコール）中のヒドロキシル基の数に基づいて約０．５〜約８０％含む。
【００４５】
式Ｉ、IIおよびIIIにおいて、分子量は、重量平均分子量：Ｍｗを指し、ゲル透過クロマトグラフィーにより測定される。
【００４６】
式Ｉ、IIおよびIIIにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはシクロアルキル基である。
【００４７】
式Ｉ、IIおよびIIIにおいて、Ｒは、炭素原子を１２個まで、好ましくは炭素原子を８個まで有するアルキレンであり、直鎖状または分枝状であってもよい。適切な例としては、オクチレン、へキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレンおよび３−ペンチレンが挙げられる。低級アルキレン：Ｒは、好ましくは、炭素原子を６個まで、特に好ましくは炭素原子を４個まで有する。メチレンおよびブチレンが、特に好ましい。
【００４８】
式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、または炭素原子を７個まで、特に４個まで有する低級アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素である。
【００４９】
式Ｉにおいて、Ｒ２は、好ましくは、炭素原子を２５個まで有するオレフィン性不飽和電子求引架橋性基である。一つの実施形態において、Ｒ２は、式：Ｒ４−ＣＯ−（式中、Ｒ４は、炭素原子を２〜２４個有する、好ましくは炭素原子を２〜８個有する、特に好ましくは炭素原子を２〜４個有するオレフィン性不飽和架橋性基である）で示されるオレフィン性不飽和アシル基である。
【００５０】
炭素原子を２〜２４個有するオレフィン性不飽和架橋性基：Ｒ４は、好ましくは炭素原子を２〜２４個有するアルケニル、特に炭素原子を２〜８個有するアルケニル、特に好ましくは炭素原子を２〜４個有するアルケニル、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニルまたはドデセニルである。エテニルおよび２−プロペニルが好ましく、その場合、−ＣＯ−Ｒ４基は、アクリル酸またはメタクリル酸のアシル基である。
【００５１】
式IIにおいて、Ｒ７は、式：Ｎ＋（Ｒ’）３Ｘ−（式中、各Ｒ’は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｘは、対イオン、例えば、ＨＳＯ４−、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＯＨ−、ＢＦ−またはＨ２ＰＯ４−である）で示される第一級、第二級、第三級アミノ基または第四級アミノ基である。基：Ｒ７は、特に、アミノ、モノもしくはジ（低級アルキル）アミノ、モノもしくはジフェニルアミノ、（低級アルキル）フェニルアミノ、または複素環に組込まれたtert−アミノ、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）フェニル、または
【００５２】
【化９】
2008539837.tif 000003
【００５３】
である。
【００５４】
式IIIにおいて、Ｒ８は、一塩基、二塩基または三塩基性で、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族有機酸またはスルホン酸の基である。好ましい基：Ｒ８は、例えば、クロロ酢酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、アクリル酸、メタクリル酸、フタル酸およびトリメリト酸から誘導される。
【００５５】
本発明の目的では、基および化合物に関連する用語「低級」は、他に断りがない限り、炭素原子を大７個まで、好ましくは炭素原子を４個まで有する基または化合物を示す。
【００５６】
低級アルキルは、特に、炭素原子を７個まで、好ましくは炭素原子を４個まで有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはtert−ブチルである。
【００５７】
低級アルコキシは、特に、炭素原子を７個まで、好ましくは炭素原子を４個まで有し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはtert−ブトキシである。
【００５８】
式：Ｎ＋（Ｒ’）３Ｘ−において、Ｒ’は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｘは、ハロゲン化イオン、酢酸イオン、またはホスファイトイオン、例えば、−Ｎ＋（Ｃ２Ｈ５）３ＣＨ３ＣＯＯ−、−Ｎ＋（Ｃ２Ｈ５）３Ｃｌ−および−Ｎ＋（Ｃ２Ｈ５）３Ｈ２ＰＯ４−である。
【００５９】
本発明の水溶性架橋性ポリ（ビニルアルコール）は、より好ましくは少なくとも約２０００の分子量を有し、式Ｉ（式中、Ｒは、炭素原子を６個まで有する低級アルキレンであり、Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、式（Ｖ）で示される基である）で示される単位を、ポリ（ビニルアルコール）中のヒドロキシル基の数に基づいて約０．５〜約８０％、好ましくは１〜５０％、より好ましくは１〜２５％、さらに好ましくは２〜１５％含む、ポリヒドロキシル化合物である。ｐが０である場合、Ｒ４は、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルキニルである。ｐが１であり、ｑが０である場合、Ｒ６は、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、Ｒ４は、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルケニルである。ｐおよびｑの両方が１である場合、Ｒ５は、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキレン、フェニレン、非置換もしくは低級アルキル置換のシクロへキシレンもしくはシクロへキシレン−低級アルキレン、非置換もしくは低級アルキル置換のフェニレン−低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン、またはフェニレン−低級アルキレン−フェニレンルであり、Ｒ６は、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、Ｒ４は、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルケニルである。
【００６０】
式Ｉ、ＩとII、ＩとIII、またはＩとIIとIIIで示される単位を含む架橋性ポリ（ビニルアルコール）は、それ自体が公知の手法で製造することができる。例えば、米国特許第５，５８３，１６３号および同第６，３０３，６８７号は、式Ｉ、ＩとII、ＩとIII、またはＩとIIとIIIで示される単位を含む架橋性ポリマーの製造方法を開示および教示している。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、化学線架橋性プレポリマーは、米国特許出願６，４７９，５８７号、または２００４年１１月１７日に出願された、本発明の譲受人に譲渡された同時係属中の米国特許出願第１０／９９１，１２４号に記載された架橋性ポリ尿素である。
【００６２】
好ましい架橋性ポリ尿素プレポリマーは、式（１）：
【００６３】
【化１０】
2008539837.tif 000004
【００６４】
［式中、ｑは、３以上の整数であり、Ｑは、架橋性基を少なくとも１個含む有機基であり、ＣＰは、セグメントＡおよびＵ、そして場合によりセグメントＢおよびＴを含む多価分枝状コポリマーフラグメントであり、
ここでＡは、式（２）：
【００６５】
【化１１】
2008539837.tif 000005
【００６６】
（式中、Ａ１は、−（Ｒ１１−Ｏ）ｎ−（Ｒ１２−Ｏ）ｍ−（Ｒ１３−Ｏ）ｐ−で示される二価基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ２４脂肪族二価基、Ｃ５〜Ｃ２４脂環式もしくは脂肪族・脂環式二価基、またはＣ６〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族二価基であり、Ｒ1１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して、それぞれ直鎖状もしくは分枝状のＣ２〜Ｃ４アルキレンキル、またはヒドロキシ置換のＣ２〜Ｃ８アルキレン基であり、ｎ、ｍおよびｐは、互いに独立して、それぞれ０〜１００の数であるが、
合計（ｎ＋ｍ＋ｐ）は、５〜１０００であり、ＲＡおよびＲＡ’は、互いに独立して、水素、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ６アルキルまたは直接の環形成結合であることを条件とする）で示される二価基であり；
Ｔは、式（３）：
【００６７】
【化１２】
2008539837.tif 000006
【００６８】
（式中、ＲＴは、二価脂肪族基、脂環式基、脂肪族・脂環式基、芳香族基、芳香脂肪族基または脂肪族・複素環基である）で示される二価基であり；
Ｕは、式（４）：
【００６９】
【化１３】
2008539837.tif 000007
【００７０】
（式中、Ｇは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ２４脂肪族三価基、Ｃ５〜Ｃ４５脂環式もしくは脂肪族・脂環式三価基またはＣ３〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族三価基である）で示される三価基であり；
Ｂは、式（５）：
【００７１】
【化１４】
2008539837.tif 000008
【００７２】
［式中、ＲＢおよびＲＢ’は、互いに独立して、水素、非置換のＣ1〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ６アルキルまたは直接の環形成結合であり、Ｂ１は、少なくとも１個のアミン基：−ＮＲｍ−により中断された、二価脂肪族、脂環式、脂肪族・脂環式、芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素基であり、ここでＲｍは、水素、上述の基：Ｑまたは式（６）：
【００７３】
【化１５】
2008539837.tif 000009
【００７４】
（式中、Ｑは、先に定義したとおりであり、ＣＰ'は、上述のセグメントＡ、Ｂ、ＴおよびＵのうちの少なくとも２種を含む二価のコポリマーフラグメントである）で示される基である］で示される基であるが、
コポリマーフラグメントＣＰおよびＣＰ'において、セグメントＡまたはＢがそれぞれの場合のセグメントＴまたはＵに続いていることを条件とし；コポリマーフラグメントＣＰおよびＣＰ'において、セグメントＴまたはＵがそれぞれの場合のセグメントＡまたはＢに続いていることを条件とし；式（１）および（６）内の基：Ｑがそれぞれの場合のセグメントＡまたはＢに結合していることを条件とし；そしてＲｍが式（６）で示される基である場合、−ＮＲｍ−のＮ原子がセグメントＴまたはＵに結合していることを条件とする］を有する。
【００７５】
式（１）で示される架橋性プレポリマーは、エチレン性不飽和基を、好ましくは、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ポリアミン、（ｃ）場合により、少なくとも１種のジイソシアナート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアナート、を含む混合物の共重合生成物である、アミン−またはイソシアナート−でキャップしたポリ尿素に導入することにより得られる。より好ましくは、アミン−またはイソシアナート−でキャップしたポリ尿素は、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ジ−またはポリ−アミン（好ましくはトリアミン）、（ｃ）少なくとも１種のジイソシアナート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアナート（好ましくはトリイソシアナート）を含む混合物の共重合生成物である。
【００７６】
好ましいポリ（オキシアルキレン）ジアミンの例としては、例えば平均分子量が、例えば約２００〜５０００のいわゆるJeffamine（登録商標）が挙げられる。
【００７７】
ジイソシアナートは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ２４脂肪族ジイソシアナート、Ｃ５〜Ｃ２４脂環式もしくは脂肪族・脂環式ジイソシアナートまたはＣ６〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族ジイソシアナートであってもよい。特に好ましいジイソシアナートの例は、イソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）、４，４'−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、トルイレン−２，４−ジイソシアナート（ＴＤＩ）、１，６−ジイソシアナト−２，２，４−トリメチル−ｎ−ヘキサン（ＴＭＤＩ）、メチレンビス（シクロヘキシル−４−イソシアナート）、メチレンビス（フェニルイソシアナート）またはヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＭＤＩ）である。
【００７８】
有機ジアミンは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ２４脂肪族ジアミン、Ｃ５〜Ｃ２４脂環式もしくは脂肪族・脂環式ジアミンまたはＣ６〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族ジアミンであってもよい。好ましい有機ジアミンは、ビス（ヒドロキシエチレン）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＤＡ）である。
【００７９】
好ましいポリアミンの例は、対称または非対称のジアルキレントリアミンまたはトリアルキレンテトラミンである。好ましいポリアミンとしては、非限定的に、ジエチレントリアミン、Ｎ−２'−アミノエチル−１，３−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アミン、Ｎ，Ｎ−ビス（６−アミノヘキシル）アミンおよびトリエチレンテトラミンが挙げられる。
【００８０】
ポリイソシアナートは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ２４脂肪族ポリイソシアナート、Ｃ５〜Ｃ４５脂環式もしくは脂肪族・脂環式ポリイソシアナートまたはＣ６〜Ｃ２４芳香族もしくは芳香脂肪族ポリイソシアナートであってもよい。好ましくはポリイソシアナートは、イソシアナート基を３〜６個、ならびに酸素および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含むＣ６〜Ｃ４５脂環式または脂肪族・脂環式化合物である。より好ましくは、ポリイソシアナートは、式（７）：
【００８１】
【化１６】
2008539837.tif 000010
【００８２】
（式中、Ｄ、Ｄ’およびＤ''は、互いに独立して、直鎖状または分枝状の二価Ｃ1〜Ｃ1２アルキル基、二価Ｃ５〜Ｃ1４アルキルシクロアルキル基である）で示される基を有する化合物である。好ましいトリイソシアナートの例としては、非限定的に、ヘキサメチレンジイソシアナートのイソシアヌラートトリマー、２，４，６−トルエントリイソシアナート、ｐ，ｐ'，ｐ''−トリフェニルメタントリイソシアナートおよびイソホロンジイソシアナートの三官能価トリマー（イソシアヌラート）が挙げられる。
【００８３】
アミン−またはイソシアナート−でキャップしたポリ尿素は、その第二段階の反応を水性媒体中で実施できるアミンでキャプしたポリ尿素であることが有利である。
【００８４】
本発明の架橋性ポリ尿素プレポリマーは、当業者に知られる手法で、例えば二段階工程で製造することができる、第１のステップにおいて、本発明のアミン−またはイソシアナート−でキャップしたポリ尿素は、（ａ）少なくとも１種のポリ（オキシアルキレン）ジアミン、（ｂ）少なくとも１種の有機ジ−またはポリ−アミン、（ｃ）少なくとも１種のジイソシアナート、および（ｄ）少なくとも１種のポリイソシアナート、を含む混合物を一緒に反応させることにより製造される。第２のステップでは、少なくとも１個のエチレン性不飽和基と、第１のステップで得られたアミン−またはイソシアナート−でキャップしたポリ尿素のキャップのアミンまたはイソシアナート基と共反応する官能基とを有する多官能価化合物。
【００８５】
第一のステップの反応は、有利には、水性もしくは水性有機媒体、または有機溶媒（例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロパノールなど）中で実施する。適切な媒体は、特に、水と容易に水に溶解できる有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル、またはアセトンなどのケトン）との混合物であることが見出された。特に適した反応媒体は、水と、容易に水に溶解できる溶媒（５０〜８５℃の沸点、好ましくは５０〜７０℃の沸点を有する）との混合物、特に水／テトラヒドロフランまたは水／アセトン混合物である。
【００８６】
該方法の第一の反応ステップにおける反応温度は、例えば−２０〜８５℃、好ましくは−１０〜５０℃、最も好ましくは−５〜３０℃である。
【００８７】
該方法の第一の反応ステップにおける反応時間は、広い限界内で変動してもよいが、約１〜１０時間、好ましくは２〜８時間、最も好ましくは２〜３時間の時間が、実行可能であることが立証されている。
【００８８】
本発明によれば、プレポリマーが水溶性であるという基準は、特に、プレポリマーが実質的に水性の溶液に約３〜９０重量％、好ましくは約５〜６０重量％、特に約１０〜６０重量％の濃度で可溶性であることを示す。個々の例においてそれが可能ならば、９０％を超えるプレポリマー濃度も、本発明に包含される。溶液中の特に好ましいプレポリマー濃度は、約１５〜約５０重量％、特に約１５〜約４０重量％、例えば約２５〜約４０重量％である。
【００８９】
好ましくは、本発明の方法で用いられるプレポリマーは、これまで、それ自体が公知の手法、例えば有機溶媒（例えば、アセトン）による沈殿、ろ過および洗浄、適切な溶媒中の抽出、透析、または限外ろ過により精製しており、限外ろ過が特に好ましい。この精製工程により、該プレポリマーは、極めて純粋な形態で、例えば塩などの反応生成物および出発原料（例えば、非ポリマー成分）を含まずに、または実質的に含まずに、濃縮された水溶液の形態で得てもよい。
【００９０】
本発明の方法に用いられるプレポリマーの好ましい精製方法である限外ろ過は、それ自体が公知の手法で実施することができる。限外ろ過を、反復して（例えば２〜１０回）実施することができる。あるいは限外ろ過を、選択された純度に達するまで連続して実施することができる。選択された純度は、基本的に、所望の高さであってもよい。純度の適切な基準は、例えば、副生成物として得られる溶解された塩の濃度であり、それは、公知の手法で簡便に測定することができる。
【００９１】
本発明によれば、ゲスト材料は、滑剤、眼科用軟膏、増粘剤、薬物、眼科的に有利な材料、またはそれらの混合物である。好ましくは、ゲスト材料は、本発明のレンズからの速度論的に好ましくない（受動）拡散を有し、受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、少なくとも約３時間、好ましくは少なくとも約４時間にわたる累積抽出時間の後、測定すると、約１．２以上、好ましくは約１．６以上、より好ましくは約２．０以上、さらにより好ましくは２．４以上であることを特徴とする。
【００９２】
用語「受動拡散」は、外部エネルギー（例えば、圧力、撹拌からの運動エネルギー、または正常室温約２０〜２５℃を超える熱エネルギー）が与えられない拡散工程を記載するものとする。受動拡散は、ゲスト材料を含むヒドロゲルレンズからの一連の抽出後に、ゲスト材料の累積濃度を測定することにより決定することができる。各抽出は、以下のとおり実施する。コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥（blotted dry）し、直ちに試験管（例えば、遠心管、シンチレーションバイアル、または好ましくはEppendorfミクロチューブ）中の抽出媒体（水、生理食塩水、または緩衝生理食塩水）１００μlに注意深く入れる。各抽出を約１時間継続し、撹拌せずに室温（例えば２５℃）に保持する。抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、新しい抽出媒体１００μlを添加する。時間当たりの抽出容量の値（１００μl中）は、眼の涙流速度（およそ１〜１．５μl/分）に基づいて推定する。抽出媒体は、水を基にした液体、即ち水または水溶液であるべきである。累積抽出時間は、（連続抽出の回数）×（各抽出での抽出時間）の合計時間を指す。例えば、３時間という累積抽出時間は、３回の連続抽出の合計時間である。
【００９３】
用語「まばたき活性化拡散」は、まばたきによりポリマーマトリックスからのゲスト材料拡散を促進するエネルギーが提供される拡散工程を記載するものとする。本発明によれば、まばたき活性化拡散は、インビトロでの眼内放出モデル（インビトロでまばたき活性化放出を刺激する実験）を利用して測定する。コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥し、直ちに試験管（例えば、遠心管、シンチレーションバイアル、または好ましくはEppendorfミクロチューブ）中の抽出媒体１００μlに注意深く入れ、例えばVibrex ボルテックスミキサーを用いて、ミクロチューブを１５秒間撹拌する。１時間の期間の終了時に、再度、例えばVibrex ボルテックスミキサーを用いて、管をさらに１５秒間撹拌する。抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、新しい抽出媒体１００μlを添加する。撹拌手順の間は、抽出試料を２５℃で保存する。レンズから抽出されたゲスト材料の濃度は、当業者に公知の方法に従って測定することができる。
【００９４】
本発明によれば、受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比は、実質的に同一の温度および累積抽出時間の下で実施した上記の受動拡散およびまばたき活性化拡散の実験の結果に基づいて計算する。受動拡散およびまばたき活性化拡散のそれぞれが、各実験をレンズ１枚で実行して少なくとも３回の並行試験の結果を平均することにより得られることを理解されたい。
【００９５】
所定のゲスト材料の受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比は、ゲスト材料の構造に大きく依存する。ゲスト材料が長い高分子鎖または高度に分岐された高分子を有する場合、このゲスト材料の受動拡散は低くなり得、そのため、このゲスト材料の受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比は、高くなり得る。同様に、ゲスト材料がヒドロゲルレンズのポリマーマトリックスと強い相互作用を有する場合、このゲスト材料の受動拡散は低くなり得、そのためこのゲスト材料の受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比は、高くなり得る。加えて、ゲスト材料は、抽出媒体中よりもヒドロゲルレンズのポリマーマトリックス中の溶解度がかなり高い。
【００９６】
滑剤の例としては、非限定的に、ムチン様材料および親水性ポリマーが挙げられる。
【００９７】
例示的ムチン様材料としては、非限定的に、ポリグリコール酸、ポリラクチド、コラーゲンおよびゼラチンが挙げられる。ムチン様材料は、ドライアイ症候群を処置するために眼の表面に長時間かけて連続して緩やかに放出され得るゲスト材料として用いることができる。ムチン様材料は、好ましくは効果的量で存在する。
【００９８】
例示的親水性ポリマーとしては、非限定的に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアミド、ポリイミド、ポリラクトン、ビニルラクタムのホモポリマー、親水性ビニルコモノマー１種以上の存在下もしくは非存在下での少なくとも１種のビニルラクタムのコポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドのホモポリマー、アクリルアミドもしくはメタクリルアミドと親水性ビニルモノマー１種以上とのコポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００９９】
例示的な、眼科的に有利な材料は、非限定的に、２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣＡ）、アミノ酸（例えば、タウリン、グリシンなど）、α−ヒドロキシル酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸およびクエン酸、ならびにそれらの塩など）、リノール酸、γ−リノール酸、およびビタミン（例えば、Ｂ５、Ａ、Ｂ６など）が挙げられる。
【０１００】
ゲスト材料は、それぞれ組成物の全重量に基づいて、例えば０．０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．２５〜３重量％、特に０．４〜１．２重量％の量で、流体プレポリマー組成物中に存在する。
【０１０１】
ビニルラクタムは、式（Ｉ）：
【０１０２】
【化１７】
2008539837.tif 000011
【０１０３】
（式中、
Ｒは、炭素原子を２〜８個有するアルキレンジ−基であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリールであり、好ましくは、水素；炭素原子を７個まで、より好ましくは４個まで有する低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル；炭素原子を１０個まで有するアリール；および炭素原子を１４個まで有するアラルキルまたはアルカリールであり、
Ｒ２は、水素、または炭素原子を７個まで、より好ましくは４個まで有する低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである）で示される構造を有する。
【０１０４】
上記の構造式（Ｉ）に対応する幾つかのＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５，５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，３，５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，４，５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４，４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４，６−ジメチル−２−カプロラクタムおよびＮ−ビニル−３，５，７−トリメチル−２−カプロラクタムである。
【０１０５】
親水性ポリマーの数平均分子量：Ｍｎは、例えば、化学線架橋性プレポリマーのそれよりも少なくとも１００００、好ましくは少なくとも２００００高い。例えば、１２０００〜２５０００の平均分子量：Ｍｎを有する水溶性プレポリマーの好ましい例において、親水性ポリマーの平均分子量：Ｍｎは、例えば、２５０００〜１０００００、好ましくは３００００〜７５０００、特に３５０００〜７００００である。
【０１０６】
親水性ポリマーの例としては、非限定的に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（即ちポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリ−２−エチルオキサゾリン、ヘパリン多糖類、多糖類、ポリオキシエチレン誘導体、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０７】
適切なポリオキシエチレン誘導体は、例えば、ｎ−アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル、ｎ−アルキルポリオキシエチレンエーテル（例えばTRITON（登録商標））、ポリグリコールエーテル界面活性剤（TERGITOL（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばTWEEN（登録商標））、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル（例えば、BRIJ（登録商標）、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン１０エーテル、ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル）、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（例えばポロキサマーまたはポロキサミン）である。
【０１０８】
本発明で用いられる好ましいポリオキシエチレン誘導体の種類は、ポリエチレンポリプロピレンブロックコポリマー、特に、例えば商品名：PLURONIC（登録商標）、PLURONIC-R（登録商標）、TETRONIC（登録商標）、TETRONIC-R（登録商標）またはPLURADOT（登録商標）として入手できるポロキサマーまたはポロキサミンである。
【０１０９】
ポロキサマーは、構造：ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（「ＰＥＯ」はポリ（エチレンオキシド）であり、「ＰＰＯ」はポリ（プロピレンオキシド）である）のトリブロックコポリマーである。単に分子量およびＰＥＯ／ＰＰＯ比が異なるかなりの数のポロキサマーが、知られている。例は、ポロキサマー１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３および４０７である。ＰＥＯ／ＰＰＯ比とは無関係に、該ポロキサマーを本発明の方法に用いてもよく、例えば、ＰＥＯ／ＰＰＯ重量比約１０／９０を有するポロキサマー１０１、およびＰＥＯ／ＰＰＯ重量比約８０／２０を有するポロキサマー１０８の両者は、ステップａ）による水溶液中の非架橋ポリマーとして貴重であることが見出された。
【０１１０】
ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックの順序を逆にして、構造：ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯのブロックコポリマーを製造することができ、それはPLURONIC-R（登録商標）ポリマーとして公知である。
【０１１１】
ポロキサミンは、異なる分子量およびＰＥＯ／ＰＰＯ比で入手できる構造：（ＰＥＯ−ＰＰＯ）２−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＰＰＯ−ＰＥＯ）２のポリマーである。同じく、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックの順序を逆にして、構造：（ＰＰＯ−ＰＥＯ）２−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＰＥＯ−ＰＰＯ）２のブロックコポリマーを製造することもでき、それはTETRONIC-R（登録商標）ポリマーとして公知である。
【０１１２】
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの反復単位のランダムミックスを含む親水性ブロックで設計することもできる。ブロックの親水性を保持するために、エチレンオキシドを優占的にするだろう。同様に、疎水性ブロックは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの反復単位の混合物であってもよい。そのようなブロックコポリマーは、商品名：PLURADOT（登録商標）として入手できる。
【０１１３】
好ましい実施形態において、ゲスト材料は、非架橋性ＰＶＡを含み、それは、エチレン性不飽和基を含まず、本発明のヒドロゲルレンズを製造するための化学線架橋性プレポリマーのそれよりも高い平均分子量：Ｍｎを有する。ＰＶＡは、眼科製品、特に眼の快適性のための湿潤点眼剤、または人工涙液において広く用いられる生体適合性の高い材料である（例えばHypoTears（商標）など）。
【０１１４】
全種の非架橋性ＰＶＡ、例えば、ポリビニルアセタートが低、中、または高含量のそれらを用いてもよい。加えて、用いられるＰＶＡは、低い割合、例えば、先に述べたコポリマー単位を、２０％まで、好ましくは５％まで含んでいてもよい。酢酸ポリビニル単位の含量が２０％未満、好ましくは２％未満の非反応性ＰＶＡの使用が好ましい。
【０１１５】
非架橋性ＰＶＡの数平均分子量：Ｍｎは、例えば、化学線架橋性プレポリマーのそれよりも少なくとも１００００、好ましくは少なくとも２００００高い。例えば、１２０００〜２５０００の平均分子量：Ｍｎを有するＰＶＡプレポリマーの好ましい場合において、非架橋性ＰＶＡの平均分子量：Ｍｎは、例えば、２５０００〜１０００００、好ましくは３００００〜７５０００、特に３５０００〜７００００である。
【０１１６】
好ましくは、異なる非架橋性ＰＶＡ２種以上の混合物を、流体プレポリマー組成物に添加する。非架橋性ＰＶＡのそれぞれの間の平均分子量：Ｍｎの差は、例えば、少なくとも１００００である。例えば、本発明の好ましい実施形態において、ＰＶＡプレポリマーは、１２０００〜２５０００の平均分子量：Ｍｎを有し、例えば、２５０００〜５００００、好ましくは３００００〜５００００の低い平均分子量：Ｍｎを有する一方と、例えば５００００超〜１０００００、好ましくは５００００超〜７５０００の高い平均分子量：Ｍｎを有する他方の２種の非架橋性ＰＶＡを添加する。
【０１１７】
異なる２種以上の非架橋性ＰＶＡの場合、組成物中のそれの総量は、前記のとおりで、好ましさが示したとおりである。低分子量および高分子量非架橋性ＰＶＡの重量比は、広い範囲で変動してもよいが、例えば１：１〜５：１、好ましくは１：１〜４：１、特に１：１〜３：１である。
【０１１８】
本発明で用いられる非架橋性ポリビニルアルコールは公知であり、例えばKSE（Kuraray Specialties Europe）の商品名Mowiol（登録商標）として市販されている。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、ゲスト材料は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリオキシエチレン誘導体を含む。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、ゲスト材料は、非架橋性ＰＶＡとＰＥＧとの混合物を含む。ＰＶＡおよびＰＥＧは、ヒドロゲルコンタクトレンズの表面濡れ性を高める相乗効果を有していてもよい。より好ましくは、ゲスト材料は、ムチン様材料をさらに含む。
【０１２１】
本発明によれば、包装溶液は、溶液で処置されるコンタクトレンズが、一般にすすぎをせずに眼に直接入れるのに適し安全であること、即ち、その溶液が、その溶液で湿らせたコンタクトレンズを通しての目との接触に安全で快適であることを意味する、眼科的適合性がある。本発明の包装溶液は、コンタクトレンズの保存に用いられる水を基にした溶液のいずれであってもよい。代表的な溶液としては、非限定的に、生理食塩溶液、他の緩衝溶液、および脱イオン水が挙げられる。好ましい水溶液は、当業者に公知の他の成分を１種以上含む、塩を含有する生理食塩溶液である。他の成分の例としては、非限定的に、適切な緩衝剤、等張化剤、水溶性粘度上昇剤、界面活性剤、抗菌剤、防腐剤および滑剤（例えば、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。
【０１２２】
包装溶液のpHは、約６．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７．８の範囲内で保持するべきである。生理学的適合性緩衝液系の例としては、非限定的に、酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、トリス、トリス誘導体、およびそれらの混合物が挙げられる。各緩衝剤の量は、組成物のpH６．０〜８．０を達成するのに必要な量である。
【０１２３】
代表的には、コンタクトレンズを包装および保存する水溶液は、張度調節剤で調節して、０．９％塩化ナトリウム溶液または２．５％グリセリン溶液に相当する正常な涙液の浸透圧に近似させる。溶液を、単独または混合して用いられる生理食塩水と実質的に等張にするが、そうでなく単に滅菌水と混和して低張または高張にすれば、レンズは所望の光学パラメータを損失するだろう。相対的に、過剰の生理食塩水では、高張溶液が形成して、刺激および眼の炎症を引起すかもしれない。
【０１２４】
適切な張度調節剤の例としては、非限定的に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、グリセリン、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムが挙げられる。これらの薬剤は、代表的には、約０．０１〜２．５％（w/v）、好ましくは約０．２〜約１．５％（w/v）の範囲の量で単独で用いられる。好ましくは、等張化剤は、最終的な浸透圧値２００〜４００mOsm/kg、より好ましくは約２５０〜約３５０mOsm/kg、最も好ましくは約２８０〜約３２０mOsm/kgを提供する量で用いられるだろう。
【０１２５】
防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウムおよび他の第四級アンモニウム防腐剤、フェニル水銀塩、ソルビン酸、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、ならびにフェニルエタノールであってもよい。
【０１２６】
界面活性剤は、事実上、非イオン系、アニオン系、および両性界面活性剤をはじめとする眼科的に許容され得る界面活性剤であってもよい。好ましい界面活性剤の例としては、非限定的に、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104およびP84）、ポロアミン（例えば、Tetronic（登録商標）707、1107および1307、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル（例えばTween（登録商標）20、Tween（登録商標）80）、Ｃ１２〜Ｃ１８アルカンのポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレンエーテル（例えばBrij（登録商標）35）、ポリオキシエチレンステアラート（Myrj（登録商標）52）、ポリオキシエチレンプロピレングリコールステアラート（Atlas（登録商標）G2612）、および商品名：Mirataine（登録商標）およびMiranol（登録商標）の両性界面活性剤が挙げられる。
【０１２７】
包装溶液は、好ましくは、１０００mlあたり約２００〜４５０ミリオスモルのオスモル濃度（単位：mOsm/l）、好ましくはオスモル濃度  約２５０〜３５０mOsm/l、特に約３００mOsm/lを有する水性塩溶液である。包装溶液は、水または水性塩溶液と、生理学的に許容され得る極性有機溶媒（例えばグリセリン）との混合物であってもよい。
【０１２８】
本発明のヒドロゲルコンタクトレンズは、例えば米国特許第３，４０８，４２９号に記載された従来のスピンキャスティングモールド内でそれ自体が公知の手法で製造するか、または米国特許第４，３４７，１９８号、同第５，５０８，３１７号、同第５，５８３，４６３号、同第５，７８９，４６４号および同第５，８４９，８１０号に記載された静的形態のいわゆるフルキャストモールディング法により製造してもよい。
【０１２９】
コンタクトレンズを製造するためのレンズ金型は、当業者に周知であり、例えば、注型またはスピンキャスティングで使用される。例えば金型（フルキャストモールティング用）は、一般に、少なくとも２つの金型部分またはモールドハーフ（即ち第１および第２のモールドハーフ）を含む。第１のモールドハーフは、第１の成形（または光学）表面を画定し、第２のモールドハーフは、第２の成形（または光学）表面を画定する。第１および第２のモールドハーフは、レンズ形成キャビティーが第１の成形表面と第２の成形表面の間に形成されるように互いを受ける構成になっている。モールドハーフの成形表面は、金型のキャビティー形成表面であり、流体プレポリマー組成物と直接、接触している。
【０１３０】
コンタクトレンズを注型するための金型部分を製造する方法は、一般に、当業者に周知である。本発明の方法は、金型を形成する特定の方法に限定されない。実際に、金型を形成させる方法はいずれも、本発明に用いることができる。第１および第２のモールドハーフは、様々な技術（例えば射出成形または旋盤加工）により形成させることができる。モールドハーフを形成させるのに適した方法の例は、Schadへの米国特許第４，４４４，７１１号；Boehm et alへの同第４，４６０，５３４号、Morrillへの同第５，８４３，３４６号およびBoneberger et alへの同第５，８９４，００２号に開示されている。
【０１３１】
金型を製造するための当該技術分野で知られる材料の事実上全てを、コンタクトレンズの製造用の金型を製造するために用いることができる。例えば、高分子材料、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＰＭＭＡ、Topas（登録商標）COC等級8007-S10（ドイツ、フランクフルトおよびニュージャージー州サミットのTicona GmbHから得られるエチレンとノルボルネンとの透明アモルファスコポリマー）などを、用いることができる。ＵＶ光透過を可能にする他の材料、例えば水晶ガラスおよびサファイアを用いることができる。
【０１３２】
流体プレポリマー組成物が、場合により他の成分の存在下でプレポリマー１種以上の溶液、無溶媒液または溶融体である好ましい実施形態において、再使用可能な金型を用い、流体プレポリマー組成物を空間的に制限した化学線照射により化学線硬化して、カラーコンタクトレンズを形成させる。好ましい再使用可能な金型の例は、１９９４年７月１４日に出願された米国特許出願第０８／２７４，９４２号、２００３年１２月１０日に出願された同第１０／７３２，５６６号、２００３年１１月２５日に出願された同第１０／７２１，９１３号および米国特許第６，６２７，１２４号に開示されたものである。
【０１３３】
この場合、流体プレポリマー組成物を、２個のモールドハーフからなる金型に入れるが、２個のモールドハーフは互いに接触しておらず、それらの間に配列された環状設計の薄い溝を有する。溝はモールドキャビティーに連結しているため、過剰な流体プレポリマー組成物は、溝に流れ出すことができる。レンズの製造後に、水または適切な溶媒を用いて、これらの金型内の未架橋のプレポリマーおよび他の残渣を、迅速且つ効果的に洗い流し、風乾させることができるため、一度しか使用できないポリプロピレン金型の代わりに、再使用可能な水晶、ガラス、サファイア金型を用いることができる。再使用可能な金型は、ドイツ、フランクフルトおよびニュージャージー州サミットのTicona GmbHから得られるTopas（登録商標）COC等級8007-S10（エチレンとノルボルネンとの透明アモルファスコポリマー）から製造することもできる。モールドハーフが再使用可能であるため、正確性および再現性の極めて高い金型を得るために、それらの製造時に比較的高い経費を負担する可能性がある。モールドハーフは製造されるレンズの領域（即ちキャビティーまたは実際の金型面）では互いに接触しないため、接触による損傷は問題外である。このため、金型の耐用年数が確実に長くなり、特に、製造されるコンタクトレンズの再現性も確実に高まる。
【０１３４】
コンタクトレンズの２個の向き合う表面（前面および後面）は、２個の金型面により画定されるが、その縁部は、金型壁よりもむしろ空間的に制限した化学線照射により画定される。代表的には、２個の金型表面に結合された領域内の流体プレポリマー組成物、および正確に画定された空間的制限の周辺境界の突出部だけは架橋するが、空間制限の周辺境界の外側および隣接した周囲の流体プレポリマー組成物は架橋しないため、コンタクトレンズの縁部は、空間的に制限された化学線照射の寸法および配置を滑らかに、そして正確に再現するはずである。コンタクトレンズを製造するそのような方法は、１９９４年７月１４日に出願された米国特許出願第０８／２７４，９４２号、２００３年１２月１０日に出願された同第１０／７３２，５６６号、２００３年１１月２５日に出願された同第１０／７２１，９１３号、および米国特許第６，６２７，１２４号に記載されている。
【０１３５】
空間的に制限された化学線照射（または空間的に制限されたエネルギー衝突）は、１９９４年７月１４日に出願された米国特許出願第０８／２７４，９４２号、および米国特許第６，６２７，１２４号に示されたとおり、金型をマスキングして、用いた特定の形態のエネルギーに少なくとも一部を透過不能にすることにより実行するか、または２００３年１２月１０日に出願された同第１０／７３２，５６６号、２００３年１１月２５日に出願された同第１０／７２１，９１３号および米国特許第６，６２７，１２４号示されたとおり、少なくとも一方の側が、架橋を起こすエネルギー形態への透過性が高く、そのエネルギーへの透過が不能であるか、もしくは透過性が非常に低い金型部分を有する金型により実行することができる。架橋に用いられるエネルギーは、放射線エネルギー、特に、ＵＶ放射線、ガンマ放射線、電子放射線、または熱放射線であり、放射線エネルギーは、好ましくは、一方では良好な制限が得られるため、他方ではエネルギーが効果的に使用されるために、実質的に平行な光線の形態である。
【０１３６】
架橋は、化学線、例えばＵＶ線照射、電離放射線照射（例えば、γ線またはＸ線照射）により金型内で開始してもよい。
【０１３７】
注目に値するのは、本発明による架橋が、非常に短時間で、例えば６０分以内で、有利には２０分以内で、好ましくは１０分以内で、最も好ましくは５分以内で、特に好ましくは１〜６０秒で、最も特別には１〜３０秒で実施してもよいことである。
【０１３８】
同じく注目に値するのは、本発明のコンタクトレンズが、先行技術に比較して、非常に簡便且つ効率的な方法で、放射線硬化性プレポリマーから製造し得ることである。これは多くの要因に基づいている。一つは、出発原料は、安価に取得または製造することができる。第二に、該プレポリマーが意外にも安定しているため、それらが高度の精製を受けられるという利点がある。それゆえ架橋では、その後の精製、特に未重合の成分の複雑な抽出等を事実上必要としないポリマーを用いてもよい。その上、架橋を無溶媒または水性溶媒中で実行してもよく、それによりその後の溶媒交換または水和ステップが必要でなくなる。最後に、光重合が短時間内で実行されるため、この観点から、本発明のコンタクトレンズの製造方法を極めて経済的な方法で設定することもできる。
【０１３９】
金型を開いて、成形品を金型から取り出すのは、それ自体が公知の手法で実行してもよい。
【０１４０】
成形したコンタクトレンズが、既に精製した本発明のプレポリマーから無溶媒で製造される場合、成形レンズを取り出した後、通常は抽出などの精製ステップを引き続き行う必要はない。これは、用いられたプレポリマーが低分子量の望ましくない成分をいずれも含まず、その結果、架橋生成物が、そのような成分を含まず、または実質的に含まず、その後の抽出を免除できるためである。したがって該コンタクトレンズは、水和により通常の方法で即使用できるコンタクトレンズに直接、変換することができる。水和の適切な実施形態は、当業者に公知であり、それにより非常に様々な水分量の、即使用できるコンタクトレンズを得てもよい。該コンタクトレンズは、例えば水、水性塩溶液、特に、１０００ｍｌ中のオスモル濃度（単位：mOsm／l）約２００〜４５０ミリオスモル、好ましくは約２５０〜３５０mOsm／ml、特に約３００mOsm／lを有する水性塩溶液、または水もしくは水性塩溶液と生理学的適合性の極性有機溶媒（例えばグリセリン）との混合物中で膨張される。好ましいのは、水または水性塩溶液での該製品の膨張である。
【０１４１】
成形されたコンタクトレンズが、本発明の既に精製されたプレポリマーの水溶液から製造された場合、架橋製品は、いずれの厄介な不純物も含まない。それゆえ、次の抽出を実施する必要がない。架橋は本質的に水性溶液中で実施されるため、さらに、その後の水和を実施する必要がない。それゆえ、この方法で得られるコンタクトレンズは、有利な実施形態によれば、抽出しなくても目的の使用に適しているという事実が注目に値する。本明細書における目的の使用は、該コンタクトレンズがヒトの目において用いられ得ることであるのを理解されたい。
【０１４２】
好ましい実施形態において、ソフトヒドロゲルコンタクトレンズは、レンズから出るゲスト材料の拡散速度を制御し得る透過性制御コーティングを有する。あるいはソフトヒドロゲルコンタクトレンズは、前面コーティングおよび後面コーティングで構成された非対称コーティングを有し、前面および後面のコーティングは、ゲスト材料に対して異なる透過性を有する。そのようなコーティングは、米国特許第６，８１１，８０５号に記載されたとおり製造することができる。
【０１４３】
本発明は、別の態様において、長時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に送達し得るソフトコンタクトレンズを製造する方法を提供する。本発明の方法は、ａ）化学線架橋性プレポリマーおよびゲスト材料を含む流体プレポリマー組成物を得るステップであって、化学線架橋性プレポリマーが、エチレン性不飽和基を含み、熱または化学線により重合してソフトコンタクトレンズのポリマーマトリックスを形成することができ、ゲスト材料が、化学線架橋性プレポリマーと熱または化学線架橋し得る基を含まず、ゲスト材料がソフトコンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在するステップ；ｂ）コンタクトレンズを製造するための金型に、一定量の流体プレポリマー組成物を導入するステップ；ｃ）化学線架橋性プレポリマーを金型内で重合して、ポリマーマトリックスに共有結合せずに実質的に均一な手法でその内部に分配されているゲスト材料を含むソフトコンタクトレンズを形成させるステップ；ｄ）得られたソフトコンタクトレンズを包装溶液を含む容器に包装するステップ；およびｅ）包装内のソフトコンタクトレンズを滅菌し、滅菌されたソフトコンタクトレンズが、少なくとも約６時間にわたる装用時にゲスト材料を徐々に放出することができるが、その方法がいずれの抽出ステップも含まないことを条件とするステップ、を含む。
【０１４４】
いずれか容器も、本発明で用いることができる。コンタクトレンズの容器の例は、当業者に周知の様々な形態のブリスタパックである。
【０１４５】
コンタクトレンズは、金型から取り出した後、それ自体が公知の手法で、それらをオートクレーブにかけることにより滅菌することができる。
【０１４６】
本発明の方法は、コンタクトレンズなどの多数の成形品を、短時間で経済的に製造するのに著しく適している。本発明の方法で得られたコンタクトレンズは、なかでも、次の処理ステップ（例えば抽出または水和）を行わずに意図する用途に用いられ得るという、最新技術で知られるコンタクトレンズに関する利点を有する。
【０１４７】
本発明のコンタクトレンズは、最新技術と比べ、非常に簡便で効率的な手法で製造することができる。これは、複数の要因の結果である。第一に、出発原料を、好適なコストで取得または製造することができる。第二に、プレポリマーが安定しているため、高度の精製に供することができるという利点がある。それゆえ、プレポリマーを架橋するのに使用でき、次の精製（例えば、特に未架橋の成分の複雑な抽出）を実質的に必要としない。同じく、重合を水溶液中で実施することができるため、次の水和ステップが必要ない。抽出および水和を行わないため、注型に続く精製工程の際に、ゲスト材料を減損し得ない。短時間で光重合が起こるため、本発明のコンタクトレンズの製造方法は、その観点からも、極めて経済的になるように計画することができる。
【０１４８】
上述の利点の全てが、本質的に、コンタクトレンズのみならず、本発明の他の成形品にも適用される。本発明の成形品の製造における様々な有利な態様の全てを考慮すれば、本発明の成形品が、大量生産品、例えば短時間装用されその後、新しいレンズに交換されるコンタクトレンズ、時間制御型の手法で薬物または滑剤を送達し得るコンタクトレンズに特に適していることが分かる。
【０１４９】
本発明は、更なる態様において、薬物または滑剤の時間制御型送達の方法を提供する。本発明の方法は、ａ）包装溶液と、重合性組成物を金型に注型することにより得られるソフトヒドロゲルコンタクトレンズとを含む密閉された包装を得るステップであって、流体重合性組成物が、エチレン性不飽和基を含まない薬物または滑剤と、ビニルモノマー、エチレン性不飽和基を１個以上含むマクロマー、エチレン性不飽和基を含む化学線架橋性プレポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の重合性成分とを含み、コンタクトレンズのポリマーマトリックスが、重合性成分中のエチレン性不飽和基の熱または化学線重合により形成され、薬物または滑剤が、ポリマーマトリックスに共有結合せず内部に分配され、薬物または滑剤が、コンタクトレンズに所望の機能を付与するのに十分な量で存在し、薬物または滑剤の受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、約１．５以上であることを特徴とするステップ；ｂ）眼にソフトヒドロゲルコンタクトレンズを装用するステップ；ならびにｃ）少なくとも６時間にわたる装用時に薬物または滑剤がまばたきにより徐々に送達されるステップ、を含む。            
【０１５０】
好ましくは、該重合性組成物は、化学線架橋性プレポリマーを含むプレポリマー組成物であり、該ソフトコンタクトレンズは、抽出ステップを含まない製造工程で製造される。
【０１５１】
受動拡散に対するまばたき活性化拡散の比が、好ましくは約２．５以上、より好ましくは約４．０以上、さらにより好ましくは約６．０以上である。
【０１５２】
先の開示により、当業者は本発明を実施することができる。読者が、具体的な実施形態およびその利点をよりよく理解するために、以下の非限定的実施例の参照を示唆する。しかし以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１５３】
実施例１
流体プレポリマー組成物（水性配合剤）を、Nelfilcon A（CIBA Visionの、水溶性で化学線架橋性である（アクリル化ポリ（ビニルアルコール））、水、光開始剤（Irgacure 2959; Ciba Specialty Chemicals）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ、フリーラジカル（HO-TEMPO；Aldrich Chemicals）、ポロキサマー１０８（Pluronics（登録商標）F38）、非架橋性ＰＶＡ（KSEのMw〜４７０００を有するMowiol 6-98、およびKSEのMw〜６１０００を有するMowiol 10-98）、および銅フタロシアニン（ＣｕＰ）から製造した。
対照配合剤：  Nelfilcon A  ３０重量％、Irgacure 2959  ０．１重量％、ポロキサマー１０８  ０．３重量％、およびTEMPO  ４７ｐｐｍを含む対照配合剤を調製した。
配合剤Ｉ：  配合剤Ｉは、対照配合剤に、Mowiol 6-98  １％（wt/col）およびMowiol 10-98  ０．５％（Mowiol 10-98  １に対してMowiol 6-98  ３の割合）を添加することにより調製した。
配合剤II：  配合剤IIは、対照配合剤に、Mowiol 6-98  １％（wt/col）、Mowiol 10-98  ０．５％（Mowiol 10-98  １に対してMowiol 6-98  ３の割合）およびＣｕＰ  ４５ｐｐｍを添加することにより調製した。
【０１５４】
実施例２
レンズの製造
ＥＦＤ自動ディスペンサ（４バール、１．２秒）を用いることにより、実施例１で調製した配合剤を雌型に入れた。その後、雌型を、対応する雄型と係合させた。型を空気圧閉鎖装置（pneumatic closing system）を用いて閉じた。配合剤を、合計の暴露時間４．９秒で２種の異なるＵＶ光（それぞれ１．８mW/cm２）によりＵＶ硬化した。
【０１５５】
各レンズを、リン酸緩衝生理食塩水０．８５mlを含む従来のブリスタパックで包装し、アルミニウム密閉ホイルで密閉した。各レンズを包装内で１２２℃でオートクレーブにかけた。オートクレーブの後、コンタクトレンズの口径およびヤング率を測定した。レンズの口径および機械的性質（モジュラス、延び率、応力および破壊靭性）に有意差がなく、対照配合剤から製造されたレンズと配合剤ＩおよびIIから製造されたレンズとが同一である可能性があった。
【０１５６】
実施例３
周囲条件および促進条件（４５℃）の両方の下で、実施例２で製造したコンタクトレンズの化学的および物理的プロファイルを評価するテストを実施した。周囲条件では、試料を保存し、基底値の２５℃でテストした。促進条件では、試料を保存し、４５±℃で３および９ヶ月目（それぞれ周囲温度での１２ヶ月および３６ヶ月保存と同等）にテストした。安定性試験は、コンタクトレンズの安定性を測定し、ブリスタホイルパックでのこれらのコンタクトレンズの保存寿命を測定するために必要な化学的および物理的試験のためのＩＳＯ１１９８７に概要されたガイドラインに従った。包装生理食塩水のpHおよび浸透圧、レンズの光透過率および％水分量、度数、口径、基底曲線、ならびにモジュラスに有意な変動はなかった。
【０１５７】
実施例４
この実施例は、ゲルろ過クロマトグラフィー分析（ＧＦＣ）を用いて、実施例２で製造したコンタクトレンズからの非架橋性ＰＶＡの抽出の試験を示す。検査したレンズは全て、テスト前に約３日間、包装内に保存した。一連の回収時間（抽出時間：４、８、１２、１６および２４時間目）で得られたリン酸緩衝レンズ抽出液（３５℃〜ほぼ眼の温度で保持されたレンズ１００枚／５mlリン酸緩衝生理食塩水）中の浸出性ＰＶＡを測定した。包装生理食塩水中のＰＶＡ浸出物も、測定した。浸出物中のＰＶＡの分子量は、ゲルろ過クロマトグラフィーおよび屈折率（ＲＩ）検出を利用して測定し、分子量の平均は、広範のＰＶＡ分子量標準に相対させて測定した。浸出物中のＰＶＡは、厳密には、配合剤に添加されたどのＰＶＡとも同じＭｗ分布を有さないため、濃度の直接測定は不可能であった。試料からのおおよそのＰＶＡ濃度は、単一の標準曲線上のMowiol 6-98およびMowiol 10-98  ＰＶＡの標準のピーク面積に対するそれらのピーク面積を利用して計算した。
包装生理食塩水：  包装生理食塩水を各群のレンズ包装１０〜３０個から回収し、プールした。試料をさらに希釈せずに、生理食塩水中のＰＶＡの分析を実施した。
リン酸緩衝生理食塩水：  ＮａＯＨを用いて、０．０２５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４および０．０２５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４を含む生理食塩水をpH＝７に調整した。
リン酸緩衝レンズ抽出物：  それぞれの測定時点で、各群のレンズ１００枚を包装から取り出して、吸い取り乾燥させ、シンチレーションバイアルに入れた。リン酸緩衝生理食塩水５mlを添加した。抽出時間の間、試料を水浴に入れた。それぞれの測定時点で、リン酸緩衝レンズ抽出物を取り出し、分析用に保存した。
ＰＶＡ分子量標準：  Ｍｗ値が６，０００〜１６２，０００の範囲の広い分子量標準を、Polymer Standard Service（超純水（UP water）中の０．１〜０．２％w/v）から得た。
ＰＶＡ濃度標準の調製：  Mowiol 6-98およびMowiol 10-98のそれぞれの原標準液を、超純水から、名目上の濃度０．１g/１００ml純水  として調製した。ＰＶＡを溶解するために、試料を約９０℃で約１時間加熱する必要があった。原液から実用標準５００、１００および５０ppmを調製した。
ＧＦＣシステム  移動相  −  ０．１０Ｍ  ＮａＮＯ３／１０％ＣＡＮ
カラム  −  Waters Ultrahydrogel 250 + Ultrahydrogelリニア（UHガードカラム付き）
ポンプの流速  −  １．０ml/分
注入容量  −  １６０μl
運転時間  −  ６５分
ＲＩ検出器  −  感度１２８、内部温度４５℃
高分子量の浸出性（溶出性）ＰＶＡは、配合剤ＩまたはIIから製造されたコンタクトレンズを含む包装生理食塩水のみで検出させることが見出された。高分子量の溶出性ＰＶＡは、対照配合剤から製造された対照コンタクトレンズを含む包装生理食塩水からは検出されなかった。
【０１５８】
図１は、上記実験から測定されたＰＶＡ浸出物の結果を示す。レンズ配合剤中のMowiol 6-98およびMowiol 10-98の添加により、かなり多量のＰＶＡが２４時間までにわたり各レンズから放出され得ることが明瞭に示された。
【０１５９】
実施例５
この実施例は、レンズから涙層へのインビボまばたき活性化ＰＶＡ放出に似せた、一連のインビトロ実験を示す。
【０１６０】
ＰＶＡ浸出物のアッセイ：  アッセイは、屈折率（ＲＩ）の測定値に基づくものであった。高感度の微量屈折計（microrefractometer）（Index Instruments Automatic GPR 11-37）を実験に使用した。異なる分子量の一連のＰＶＡ標準のＲＩを、包装溶液として用いた等張リン酸緩衝生理食塩水中、２５℃で測定した。屈折率と濃度との相関には直線性があり、コンタクトレンズの成形加工に用いられる範囲内のＰＶＡの分子量に依存しなかった（実施例２）。
【０１６１】
実験デザイン：  コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥させ、直ちにEppendorfミクロチューブ中の抽出媒体１００μlに注意深く入れ、ミクロチューブを１５秒間撹拌した。１時間の期間の終了時に、例えばVibrex ボルテックスミキサーを用いて、管をさらに１５秒間撹拌した。抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、新しい抽出媒体１００μlを添加した。撹拌手順の間は、抽出試料を２５℃で保存した。レンズから抽出されたゲスト材料の濃度は、当業者に公知の方法で測定することができた。累積濃度は、連続抽出から測定することができた。
【０１６２】
実施例２の配合剤Ｉ（長方形の印で表す）または配合剤II（ひし形の印で表す）から製造されたコンタクトレンズを、以下のとおりテストした。新品のレンズ（即ち未装用のレンズ）を、上記のインビトロ実験手順に従ってテストした。装用済みレンズ（６時間装用）も、上記のインビトロ実験手順に従ってテストした。結果を図２に示すが、インビトロとインビボのＰＶＡ放出の間の相関が実証された。
【０１６３】
実施例６
この実施例は、４５℃で９ヶ月保存された後のコンタクトレンズ（実施例２で製造）のＰＶＡ放出プロファイルを試験する一連のインビトロ実験を示す。
【０１６４】
度数−１．００Ｄ、−１．２５Ｄ、および−１．５０Ｄを有するレンズを試験に用いた。実施例５（レンズから涙層へのインビボまばたき活性化ＰＶＡ放出に似せたインビトロ実験）に記載した実験手順に従い、各度数のレンズごとに三重測定を実施した。実験データから、配合剤ＩおよびIIから製造されたレンズ全ての全体的な放出プロファイルが類似することが示された。ＰＶＡ放出パターンは、レンズ製造後、短時間実施した実験で観察されたものと一致していた。
【０１６５】
実施例７
この実施例は、受動拡散、まばたき活性化拡散（ボルテックスにかけたもの（vortexted））、および熱上昇拡散の一連の比較試験を示す。
【０１６６】
コンタクトレンズ（Ｒｘ＝−２．５０Ｄ）を、実施例２に記載された手順で製造した。
【０１６７】
ＰＶＡ浸出物のアッセイは、実施例５に記載した屈折率（ＲＩ）の測定値に基づいた。
【０１６８】
累積抽出時間の関数としての受動拡散を、以下のとおり２５℃で実施した。コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥し、直ちに試験管（例えば、遠心管、シンチレーションバイアル、または好ましくはEppendorfミクロチューブ）中の抽出媒体（水、生理食塩水、または緩衝生理食塩水）１００μlに注意深く入れた。各抽出を約１時間継続し、撹拌せずに室温（例えば２５℃）で保持した。各抽出後に、抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、新しい抽出媒体１００μlを添加した。各抽出媒体中のＰＶＡ浸出物の濃度を、屈折率（ＲＩ）の測定により決定した。累積濃度を、連続受動抽出物から計算した。
【０１６９】
累積抽出時間関数としての熱上昇拡散は、以下のとおり３４℃で実施した。コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥し、直ちに試験管（例えば、遠心管、シンチレーションバイアル、または好ましくはEppendorfミクロチューブ）中の抽出媒体（水、生理食塩水、または緩衝生理食塩水）１００μlに注意深く入れた。各抽出を約１時間継続し、撹拌せずに３４℃で保持した。各抽出後に、抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、次の抽出用に新しい抽出媒体１００μlを添加した。各抽出媒体中のＰＶＡ浸出物の濃度を、屈折率（ＲＩ）の測定により決定した。累積濃度を、連続熱上昇抽出物から計算した。
【０１７０】
累積抽出時間の関数としてのまばたき活性化拡散は、実施例５に記載された手順に従い測定した。コンタクトレンズを最初に吸い取り乾燥し、そのし、直ちにEppendorfミクロチューブ中の抽出媒体１００μlに注意深く入れ、ミクロチューブを１５秒間撹拌した。１時間の期間の終了時に、例えば、Vibrex ボルテックスミキサーを用いて、管をさらに１５秒間撹拌した。抽出媒体をEppendorfミクロチューブから取出して、次のボルテックス抽出用に、新しい抽出媒体１００μlを添加した。抽出試料は、撹拌手順の間は２５℃に保存した。各抽出媒体中のＰＶＡ浸出物の濃度を、屈折率（ＲＩ）の測定により決定した。累積濃度を、連続ボルテックス抽出物から計算した。
【０１７１】
各実験は、三重測定で実施した。結果を図３に示すが、ボルテックス拡散（vortexted diffusion）（まばたき活性化拡散）および熱上昇拡散が、受動拡散よりも急速であることが明瞭に示された。この結果は、まばたきおよび／または熱条件（３４℃）の下で、浸出性ＰＶＡが本発明のコンタクトレンズから浸出し得るという仮説が裏づけられた。
【０１７２】
異なる累積抽出時間での受動拡散に対するまばたき活性化拡散（ボルテックス拡散）の比を、表１に報告する。
【０１７３】
【表１】
2008539837.tif 000012
【０１７４】
本発明の様々な実施形態を、専門の用語、装置、および方法を用いて記載したが、そのような記載は、例示のみを目的としている。用いられた言語は、限定というよりむしろ説明の言語である。以下の特許請求の範囲に説明した本発明の精神または範囲を逸脱することなく、変更および改良が当業者により実施し得ることを理解すべきである。加えて、様々な実施形態の態様が、その全体または一部を相互に変換し得ることを理解すべきである。それゆえ、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、そこに含まれる好ましい例の説明に限定されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】Mowiol 6-98およびMowiol 10-98 PVAを１％（wt/v）含むNelfilcon Aコンタクトレンズ（曲線１）から、そして対照Nelfilcon Aコンタクトレンズ（曲線２）からの非架橋性ＰＶＡの抽出を示す。
【図２】新品のコンタクトレンズ（黒い印）および装用済みコンタクトレンズ（白い印）からのインビトロＰＶＡ抽出を示す。
【図３】ボルテックス拡散（まばたき活性化拡散）（曲線１）および熱上昇拡散（曲線２、約３４℃での受動拡散）は、受動拡散（曲線１）よりも急速であることを示す。
【図１】
2008539837.tif 000020
【図２】
2008539837.tif 000021
【図３】
2008539837.tif 000022
【国際調査報告】
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2008539837.tif 000024
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