(57)【要約】  本発明は、その４’’位が置換された式（Ｉ）で示される１４−もしくは１５−員マクロライドおよびその医薬上許容される誘導体に、その製造方法に、およびヒトまたは動物体の全身もしくは局所細菌感染症の治療または予防におけるそれらの使用に関する。2008540503.tif 000109                    （Ｉ）
2008540503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540503.tif 000095
（Ｉ）
［式中：
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2008540503.tif 000096
［式中：
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−または−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価ラジカルである］
を有する環式基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８とＲ９は、一緒になって＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｒ１６から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり（ここで、各Ｒ１０基は、Ｒ１６から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、以下の構造：
【化３】
2008540503.tif 000097
もしくは
【化４】
2008540503.tif 000098
を有する複素環式基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素；または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員へテロアリールまたは置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式へテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンまたは−ＯＲ１４から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される５つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、または５もしくは６員複素環式基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環式基は、置換されていてもよい５もしくは６員複素環式基、置換さていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換さていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素；またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル；−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール；−（ＣＨ２）ｑアリール；−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は、水素もしくはＲ２０であるか、またはＲ３１とＲ１９は連結して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成し；
Ｒ３２は水素であるか、あるいはＲ３２とＲ１９は連結して−Ｓ（ＣＨ２）ｂ−、−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｂ−、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂ−よりなる群から選択される二価ラジカルを形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ３３−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−もしくは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ３３−であるか、または
Ｘは、
【化５】
2008540503.tif 000099
もしくは
【化６】
2008540503.tif 000100
から選択される基であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価ラジカルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３１）−または−Ｎ−であり；
ａは、１または２であり
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、２〜６の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ，ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、それぞれの表示について独立して１〜８から選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｄが、２または３であるところの、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｖが、２または３であるところの、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＲ８であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が、ヒドロキシであるか、あるいはＲ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化７】
2008540503.tif 000101
を有する環式基を形成し；
Ｒ７が、ＨまたはＣ１−６アルキルであるところの、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化８】
2008540503.tif 000102
［式中、
複素環式が、６または７位で連結されており；
Ｒ１８が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２０が、ハロゲンであり；
Ｒ２９が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３２が、水素であり；
Ｗが、−ＣＨまたは−Ｎ−である］
を有する複素環式であるところの、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
Ｒ１８が、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｈであるところの、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１８が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるところの、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＯ−Ｒ３３−；−Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−；−Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−；−Ｏ（ＣＨ２）ｖＯＲ３３−；−Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＯ−Ｒ３３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖＯ−Ｒ３３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＯ（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−；または−ＳＯ２（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−Ｒ３３−であり、
Ｒ３０が、ＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ３３が、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルケニルであるところの、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３３が、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、各ｖが独立して１、２または３であるところの、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、以下の式：
【化９】
2008540503.tif 000103
または
【化１０】
2008540503.tif 000104
［式中、
複素環式基が６または７位で連結されており、ｊ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ３２は請求項１で定義されたものである］
で示される複素環式基であるところの、請求項１〜５または７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
実施例１〜２３のいずれかで定義される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
４’’−Ｏ−［２−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−エチル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−［３−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）−プロピル］オキシ｝エチル）−アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［（Ｅ）−３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルマート；
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝メチルアミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；または
４’’−Ｏ−（３−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート；
から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】
2008540503.tif 000105
（ＩＩ）
で示される化合物を、適切なアミン（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）
（ＩＩＩａ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｂ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｃ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｄ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ
［式中、Ｂａ、Ｄａ、Ｅａ、Ｒ３３、Ｒ１１ａおよびｖは、請求項１で定義されたものであるか、またはＢ、Ｄ、ＥおよびＲ１１に独立して転換できる基である］
と反応させ、請求項１に記載の化合物を得ること（ここで、Ｕは、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３０）−である）；または
ｂ）式（Ｖ）：
【化１２】
2008540503.tif 000106
（Ｖ）
［式中、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式  ＸａＲ１１ａ  （ＶＩ）
［式中、ＸａおよびＲ１１ａは、請求項１で定義されるものであるか、またはＲ１１およびＸに転換できる基である］
と反応させ、請求項１で示される化合物を得ること（ここで、Ｕは、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される基であり、そしてｄは、２〜６の整数である）；または
ｃ）式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2008540503.tif 000107
（ＶＩＩ）
［式中、ｄは２であり、そしてＬは、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨから選択される］
で示される化合物を、式  ＸａＲ１１ａ  （ＶＩ）
［式中、Ｒ１１ａは、請求項１で定義されたＲ１１であるか、またはＲ１１もしくはＸに転換できる基である］
と反応させ、請求項１に記載の化合物を得ること（ここで、Ｕは、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−から選択される基であり、そして、ｄは２である）；または
ｄ）式（ＩＸ）：
【化１４】
2008540503.tif 000108
（ＩＸ）
で示される化合物を、アミン（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）または（ＩＩＩｈ）
（ＩＩＩｅ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｆ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＲ３３−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｇ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、または
（ＩＩＩｈ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ
［式中、Ｄａ、Ｅａ、Ｒ３３、Ｒ１１ａおよびｖは、請求項１で定義されたものであるか、またはＤ、ＥおよびＲ１１に独立して転換できる基である］
と反応させ、請求項１に記載の化合物を得ること（ここで、Ｘ−Ｒ１１ａは、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＲ３３−Ｒ１１ａ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、または−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａであり、そしてｄは２である）；または
ｅ）式（Ｉ）で示されるある化合物を、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；そして
次いで、得られた式（Ｉ）で示される化合物を、その医薬上許容される誘導体に変換し得ることを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトまたは動物の体における全身もしくは局所細菌感染症の処置または予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ヒトまたはヒト以外の動物の体における細菌感染症の処置方法であって、そのような処置を必要とする体に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と共に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００５年５月１０日に出願された米国仮出願番号第６０／６７９，７７９号（出典明示により完全に本明細書の一部とされる）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗菌活性、特に抗細菌活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、その４’’位が置換されている１４−または１５−員マクロライドに、それらの調製方法に、それらを含む組成物に、および医薬でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
マクロライド抗細菌試薬は、細菌感染症の処置または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド−耐性細菌株の出現が、新たなマクロライド化合物を開発する必要性をもたらす結果となっている。例えば、欧州特許第０  ８９５  ９９９号は、抗細菌活性を有するマクロライド環の４’’位でモディファイされた誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明に関して、本発明者らは、抗菌活性も有する新たな４’’位で置換された１４−または１５−員マクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008540503.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価ラジカルであり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2008540503.tif 000004
［式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−または−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価ラジカルである］
を有する環式基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８とＲ９は、一緒になって＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５または＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｒ１６から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり（ここで、各Ｒ１０基は、Ｒ１６から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１１は、以下の構造：
【化３】
2008540503.tif 000005
もしくは
【化４】
2008540503.tif 000006
を有する複素環式基であり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員へテロアリール、もしくは置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式へテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり（ここで、アルコキシ基は、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲンまたは−ＯＲ１４から独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される５つまでの基により置換されていてもよい）；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、または５もしくは６員複素環式基であり（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環式基は、置換されていてもよい５もしくは６員複素環式基、置換さていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換さていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２により置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−７シクロアルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）；または置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリールまたは−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリールまたは−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから独立して選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ３１は、水素もしくはＲ２０であるか、またはＲ３１とＲ１９は連結して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−；−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成し；
Ｒ３２は水素であるか、あるいはＲ３２とＲ１９は連結して−Ｓ（ＣＨ２）ｂ−、−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｂ−、および−Ｏ（ＣＨ２）ｂ−よりなる群から選択される二価ラジカルを形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｘは、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ３３−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−、もしくは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ３３−であるか、または
Ｘは、
【化５】
2008540503.tif 000007
もしくは
【化６】
2008540503.tif 000008
から選択される基であり；
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３０］−から選択される二価ラジカルであり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３１）−または−Ｎ−であり；
ａは、１または２であり
ｂは、１〜３の整数であり；
ｄは、２〜６の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ，ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは、１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎおよびｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは、２または３であり；
ｖは、それぞれの表示について独立して１〜８から選択される整数である］
で示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される」は、医薬での使用に適している化合物を意味する。医薬での使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは会合した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合した溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物の調製、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用について、本発明の範囲内にある。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与することで、本発明の化合物、またはその活性代謝物もしくは残余物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。そのような誘導体は、当業者には過度の実験を行うことなく認められる。それでも、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５版, Vol 1: Principles and Practice（誘導体を教示する範囲で出典明示により本明細書の一部とされる）を参照することができる。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物，エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【０００８】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよいし、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適切な塩についての報文は、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００９】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基により容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過して収集することができるし、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸などの酸水溶液を、式（Ｉ）で示される化合物の水性懸濁液に加え、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させ、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶かし、その酸を同じ溶媒に、または別の適切な溶媒に加えてもよい。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどのほぼ極性のない溶媒の添加により沈殿させ、濾過して単離してもよい。
【００１０】
適切な付加塩は、無機酸または有機酸から形成され、それは無毒な塩を形成し、例示としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩がある。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩およびギ酸塩、例えばビスもしくはトリストリフルオロ酢酸塩もしくは酢酸塩、およびモノ−またはジ−ギ酸塩が挙げられる。
【００１１】
医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムやカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムやマグネシウムの塩が挙げられ、有機塩基との塩には、第一、第二および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが挙げられる。
本発明の化合物は、塩基性と酸性の両方の中心を有していてよく、そのため、双極性イオンの形態であってもよい。
【００１２】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応された、またはそれらが沈殿されもしくは結晶化された溶媒と共に複合体を形成し得ることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲にある。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）からのものであってよく、本発明はまた、そのような溶媒和物をすべて含む。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血液中での加水分解により医療効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、A.C.S. Symposium SeriesのT. HiguchiおよびV. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」、Vol. 14、Edward B. Roche編、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に、そしてD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。
【００１４】
プロドラッグは、共有結合されたいずれかの担体を有し、そのようなプロドラッグは患者に投与されると生体内（インビボ）で式（Ｉ）で示される化合物を放出する。プロドラッグは、一般に、そのモディフィケーションが慣用の操作もしくは生体内のいずれかにより開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基をモディファイすることにより調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合されており、患者に投与されると、開裂してヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例としては（限定されるものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステルおよびその類似物を用いてもよく。そのようなエステルは、それ自体で活性であり得るし、および／またはヒト体内の生体内条件下で加水分解されてもよい。適切な医薬上許容される生体内で加水分解されるエステル基は、ヒト体内で容易に崩壊し、その親酸またはその塩を放出するものが含まれる。
【００１５】
以後、本発明にかかる化合物に言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物とその医薬上許容される誘導体の両方を含む。
【００１６】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有する。示されるように一般式（Ｉ）では、立体的なくさび型の結合は、その結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下にあることを示す。
【００１７】
マクロライドにおける置換は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し得ることも認められよう。従って、式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。そのような異性体型は、その混合物を含め、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体もまた生じ得る。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、また適切な場合には、その個々の互変異性型、さらにそれらの混合物を含む。
【００１９】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。物質の立体異性体混合物もまた、光学的に純粋な対応する中間体から、あるいは適切なキラル支持体を用いた対応する混合物のＨＰＬＣなどの分割により、あるいは適切な光学的に活性な酸もしくは塩基を用いた対応する混合物の反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、調製することができる。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非晶形であってよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
化合物（ここで、Ｒ２は、ヒドロキシル保護基を示す）は、式（Ｉ）で示される他の化合物の調製についての一般的な中間体である。
【００２１】
ＯＲ２基が保護されたヒドロキシル基である場合、それは、都合のよいことに、エーテルか、もしくはアシルオキシ基である。特に適したエーテル基の例としては、Ｒ２がトリアルキルシリルのもの（すなわち、トリメチルシリル）が挙げられる。ＯＲ２基がアシルオキシ基を示す場合、そうすると、適したＲ２基の例にはアセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
Ｒ６は、水素またはフッ素である。しかしながら、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６は水素であることは認められよう。
【００２２】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化７】
2008540503.tif 000009
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように６もしくは７位でＸ基と連結されている。存在する場合には、Ｒ２０基（群）は、該環のいずれかの部位で結合されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ２０基は、６もしくは７位で結合される。
【００２３】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化８】
2008540503.tif 000010
［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１はＲ２０またはＲ３１であり、そしてＲ１９は、連結されて二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成する］
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位でＸ基と連結されている。
【００２４】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化９】
2008540503.tif 000011
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、６もしくは７位でＸ基と連結される。
【００２５】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化１０】
2008540503.tif 000012
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、７もしくは８位でＸ基と連結される。
【００２６】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化１１】
2008540503.tif 000013
［式中、Ｗは、−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１は、Ｒ２０またはＲ３１であり、そしてＲ１９は、連結されて二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成する］
を有する複素環式基である場合、以上で定義されたように、該複素環式は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、該複素環式は、（ｉ）位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で連結される。
【００２７】
Ｒ１１が、以下の構造：
【化１２】
2008540503.tif 000014
を有する複素環式基である場合、該複素環式は、以上で定義されたように、２または３位でＸ基と連結される。１つの実施形態において、該複素環式は、２または３位で連結される。別の実施形態において、該複素環式は、４位で連結される。
【００２８】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くても１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００２９】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、３個〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００３０】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシを示す。本明細書中で用いられる「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。Ｃ１−４アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００３１】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くても６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが含まれる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル型の基において、二重結合は酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
【００３２】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも２個、多くても６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニルを意味する。本明細書中で用いられる「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、３−ヘキシニルおよび１，１−ジメチルブト−２−イニルが含まれる。−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル型の基において、三重結合は、酸素と隣接しないことが好ましいことは認められよう。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、芳香族炭素環式部分、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを示す。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、特に定義しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの炭素原子を有する、単環式および二環式環系の両方を含む、５〜１０員の芳香族複素環を示す。ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルおよびベンゾチオフェニルが含まれる。
【００３５】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「５または６員ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式５または６員芳香族複素環を示す。例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【００３６】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「９〜１０員縮合二環式へテロアリール」は、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルを示す。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、特に定義しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、または二環式の３〜１０員飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を示す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラフドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
【００３８】
本明細書中で基または基の一部として用いられる用語「５または６員複素環式基」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式５または６員飽和炭化水素環を示す。そのようなヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラフドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれる。
【００３９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式へテロアリール」または「置換されていてもよい５または６員複素環式基」は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基により置換されている基を示す。
【００４０】
１つの実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。他の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。さらなる実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ７−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。Ａの代表的な例には、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−が挙げられる。
【００４１】
Ｒ２の代表的な例は、水素である。
Ｒ３の代表的な例には、水素およびＣ１−４アルキル、特に水素およびメチルが挙げられる。
【００４２】
１つの実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり、特にヒドロキシまたはメトキシである。他の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシである。あるいは、Ｒ４とＲ５は介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化１３】
2008540503.tif 000015
［式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価ラジカルである］
を有する環式基を形成する。
【００４３】
Ｒ６の代表的な例は、水素である。
Ｒ７の代表的な例は、Ｃ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキル、特にメチルである。
【００４４】
Ｒ１１の代表的な例には、以下の構造：
【化１４】
2008540503.tif 000016
および
【化１５】
2008540503.tif 000017
を有する複素環式基が挙げられ、ここで、該複素環式は、以上で定義されたように、６または７位でＸ基と連結され、さらに、以下の構造：
【化１６】
2008540503.tif 000018
［式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−またはＲ３１であり、Ｒ１９は、連結されて二価ラジカル−（ＣＨ２）ｔ−を形成する］
を有する複素環式基である場合、該複素環は、以上で定義されたように、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位でＸ基と連結される。
【００４５】
Ｒ１３代表的な例は、水素およびＣ１−４アルキル、特にメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７である。
Ｒ１８の代表的な例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００４６】
Ｒ１９の代表的な例には、エチルなどのＣ１−４アルキル、シクロプロピルなどのＣ３−７シクロアルキル、およびジメチルアミンなどの−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２が挙げられる。
１つの実施形態において、Ｒ２０は、ハロゲン、特に塩素もしくはフッ素、またはメトキシである。
１つの実施形態において、Ｒ３０は、水素またはＣ１−４アルキルである。Ｒ３０の代表的な例は、水素またはメチルである。
【００４７】
Ｒ３１の代表的な例は、水素であるか、またはＲ３１とＲ１９は連結して二価ラジカル−（ＣＨ２）ｔ−を形成する。
Ｒ３３の代表的な例は、エチルまたはプロピルなどのＣ１−４アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などのＣ２−６アルケニルである。
Ｘの代表的な例は、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−Ｒ３３−、−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ（ＣＨ２）ｖＥ−または−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＣＨ２）ｖＤ−Ｒ３３−である。
【００４８】
Ｕ、Ｂ、ＤおよびＥの代表例には、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−が挙げられる。１つの実施形態において、Ｂは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３０）−、例えば−ＮＨ−を示し得る。１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３０）−を示し得る。本発明の１つの態様において、Ｅは、−Ｎ（Ｒ３０）−を示し得る。１つの態様において、Ｕは、−Ｎ（Ｒ３０）−または−Ｏ−、例えば−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−を示し得る。本発明の１つの実施形態において、Ｕは、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−を示し得る。他の実施形態において、ｂＵは、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、例えば−ＳＯ２−を示し得る。
【００４９】
ｄの代表的な例は、２〜４、例えば２または３である。
ｖの代表的な例は、１〜４、例えば２または３である。
１つの実施形態において、ｊは、０〜２である。ｊの代表的な例は、０または１である。
ｔの代表的な例は、３である。
ｚの代表的な例は、０である。
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物は：
４’’−Ｏ−［２−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−エチル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−［３−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）−プロピル］オキシ｝エチル）−アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［（Ｅ）−３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート；
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルマート；
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝メチルアミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−（２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン；および
４’’−Ｏ−（３−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート、またはその医薬上許容される誘導体である。
【００５１】
本発明に関する化合物は、広域の抗菌活性スペクトル、特に幅広い臨床上の抗原微生物に対する抗細菌活性もまた示す。標準的なマイクロタイターのブロス連続希釈試験を用いることで、本発明の化合物が、幅広い病原微生物に対する有用なレベルの活性を示すことを見出した。例えば、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）、インフルエンザ菌（ヘモフィルス・インフルエンザ  Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、肺炎クラミジア菌（クラミジア・ニューモニエ  Chlamydia pneumoniae）、肺炎マイコプラズマ菌（マイコプラズマ・ニューモニエ  Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。例えば、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）および黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）のエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
【００５２】
従って、本発明の化合物は、病原微生物、特に細菌により引き起こされるヒトおよび動物における様々な疾患を処置するのに用いることができる。処置についての言及には、急性期治療または予防、ならびに定着した症状の緩和が含まれる。
【００５３】
従って、本発明の別の態様に関して、我々は、治療での使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物対象における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる態様に関して、我々は、ヒトまたは動物の体における全身もしくは局所細菌感染の治療または予防での使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる態様に関して、我々は、微生物感染と戦うためのヒトまたはヒト以外の体の処置方法であって、その処置を必要とする体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
治療での使用について、本発明の化合物は、生化合物質として投与することも可能であるが、医薬製剤として活性成分を存在させることが好ましく、例えば、試薬が、予定された投与経路および標準的な薬務に鑑みて選択された適切な医薬上の賦形剤、希釈剤または担体と予め混合されている場合がある。
【００５８】
従って、１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物または医薬製剤を提供する。その賦形剤、希釈剤および／または担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して有害であってはならないという意味において、「許容」されなければならない。
【００５９】
他の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および担体を含む、治療での、特に、抗菌性化合物による改善が可能な状態に罹患しているヒトまたは動物対象の処置での使用のための医薬組成物を提供する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組み合わせを含む）を含有する医薬組成物を提供する。
【００６１】
さらに本発明により提供されるものには、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法がある。
【００６２】
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用に都合のよいいずれかの方法で投与するために製剤化されてよく、従って、本発明は、その範囲内に、ヒト医薬または獣医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、１つまたはそれ以上の適切な賦形剤、希釈剤および／または担体を用いた、通常の様式での使用のために与えられる。治療上の使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬上の賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、予定される投与経路および標準的な薬務に従って選ぶことができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体を含み−さらに−、いずれかの適切な結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁化剤（類）、被覆剤（類）、可溶化剤（類）、防腐剤、安定剤、色素そしてさらに香味料が医薬組成物に提供され得る。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、本発明の試薬はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と封入型および非封入型の複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の可溶性、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性の特徴を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与剤型および投与経路に有用である。薬物との直接的な複合体化の別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤または可溶剤として用いることができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般に用いられ、適当な例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、第９４／０２５１８号パンフレットおよび第９８／５５１４８号パンフレットに記載されている。
【００６４】
本発明の化合物は、既知の製粉手順、例えば湿式粉砕を用いて製粉にし、錠剤型に、および他の剤型に適した粒径にする。最後に、本発明の化合物の分割された（ナノ粒子）製剤は、当分野で既知の方法により調製することができ、例えば、国際特許出願番号第０２／００１９６号（SmithKline Beecham）を参照のこと。
【００６５】
投与（送達）経路には、限定されるものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取用溶剤）、局所、粘膜（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入のためのエアロゾル）、鼻、非経口（例えば、注射剤型による）、胃腸内、髄腔内、腹膜内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または嚢内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外および舌下の１つまたはそれ以上が含まれる。
【００６６】
種々の送達系に応じて種々の組成物／製剤が存在し得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば鼻スプレーもしくは吸入用のエアロゾル、もしくは摂取用溶剤により送達されるように製剤化されていてもよく、あるいは、組成物は、非経口的で、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下経路による送達のための注射剤型に製剤化されていてもよい。別には、製剤は、両方の経路により送達されるよう設計することができる。
【００６７】
試薬が、胃腸粘膜を通じて経粘膜で送達される場合、それは胃腸管を通じて運搬される間安定であるべきであり、例えば、それは、蛋白質分解に耐性であり、酸性のｐＨで安定であり、そして、胆汁のデタージェント効果に耐性であるべきである。
【００６８】
適切な場合には、医薬組成物は、吸入により、坐剤もしくは膣坐剤の剤型で、局所的にローション剤、液剤、クリーム、軟膏剤もしくは散布剤の剤型で、皮膚用パッチの使用により、経口的に賦形剤、例えば澱粉もしくはラクトースを含む錠剤の剤型で、または、単独もしくは賦形剤とあらかじめ混合されているカプセル剤もしくはオビュールで、または香味料もしくは着色剤を含むエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤型で投与されてもよいし、あるいは、それらは、非経口的に、例えば静脈内で、筋肉内で、もしくは皮下で注入されてもよい。非経口投与について、組成物は、他の物質、例えば、血液と等張性の溶液を生成するのに十分な塩もしくは単糖類を含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。頬または舌下投与に関して、組成物は、通常の様式で製剤化され得る、錠剤、口内錠の剤型で投与されてもよい。
【００６９】
すべての化合物が同じ経路で投与される必要がないことは理解されるべきである。同様に、組成物が１つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は、異なる経路により投与されてもよい。
【００７０】
本発明の組成物は、特に非経口、経口、頬、直腸、局所、移植、眼、鼻または尿生殖器での使用のために製剤化された剤型のものが含まれる。幾つかの適用例について、本発明の物質は、全身（例えば、経口、頬、舌下で）、好ましくは経口で送達される。従って、本物質は、経口送達に適した剤型であることが好ましい。
【００７１】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、そのような投与の例としては、静脈内、動脈内、腹膜内、硬膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下の１つまたはそれ以上で試薬を投与すること、および／または点滴技術を用いることによって投与することが含まれる。
【００７２】
非経口投与について、本化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を生成するのに十分な塩またはグルコースを含んでいてもよい、滅菌水溶液剤の剤型で用いることが最もよいであろう。その水溶液剤は、要すれば、適切に緩衝（好ましくは、ｐＨ３〜９で）されるべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の一般的な医薬技術により容易に行われる。
【００７３】
本発明に関する化合物は、ヒト医薬または獣医薬において、注入（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは注入、または筋肉内、皮下もしくは硬膜下腔内経路による）による使用のために製剤化されてもよく、要すればさらなる保存薬を含んだ、単位用量剤型で、アンプル剤もしくは他の複数回用量の容器で、または多数回使用（複−用量）容器で調製されてもよい。注射用の組成物は、懸濁剤、液剤、乳剤、油性もしくは水性賦形剤の形態であってもよく、また、製剤化試薬、例えば、懸濁剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば滅菌した発熱性物質を含まない水を用いて再生する滅菌粉末形状であってもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、香味料もしくは着色剤を含んでいてもよく、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス状放出または制御放出適用のための、錠剤、カプセル剤、オビュール、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤型で投与（例えば、経口または局所）されてもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、ヒト医薬または獣医薬での使用のために、経口または頬投与に適した剤型で、例えば、香味料および直食材を含んでいてもよい、液剤、ゲル剤、シロップ剤、洗口剤または懸濁剤、または使用前に水または他の適切な賦形剤で構成される乾燥粉剤であってもよい。錠剤、カプセル剤、口内錠、パステル、丸剤、ボーラス、粉剤、ペースト剤、顆粒剤、バレットまたはあらかじめ混合された調製物などの固体組成物を用いてもよい。固体組成物および液体組成物はまた、固体もしくは液体型であってもよい、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含んでいてもよい。
【００７６】
錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体ケイ酸塩、ならびに顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含んでいてもよい。
加えて、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含んでいてもよい。
【００７７】
類似の形態の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることができる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤に関して、本薬物は、様々な甘味料もしくは香味料、着色物質もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、さらに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、ならびにそれらの組合せと組み合わされていてもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、獣医薬において、液体水薬、例えば、医薬上許容される担体または賦形剤を共に含む、活性成分の液剤、懸濁剤または分散剤の剤型であってもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト医薬または獣医薬での使用のための、坐剤として、例えば一般的な坐剤基剤を含む坐剤として、または膣坐剤として、例えば、一般的な膣坐剤基質を含む膣坐剤として、製剤化されていてもよい。
【００７９】
本発明に関する化合物は、ヒト医薬および獣医薬での使用のための、軟膏、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、シャンプー、粉剤（スプレーもしくは散布剤を含む）、膣坐剤、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬（例えば、眼、耳または鼻の点滴薬）または注入剤の剤型で、局所投与のために製剤化されていてもよい。
【００８０】
皮膚への局所塗布について、本発明の物質は、例えば、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１つまたはそれ以上のを含む混合物中で、懸濁されたもしくは溶解された活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる。
【００８１】
別には、適切なローション剤もしくはクリーム剤として製剤化することができ、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つまたはそれ以上の混合物中に懸濁されるか、もしくは溶解される。
【００８２】
本化合物はまた、例えば、皮膚用パッチの使用により真皮または経皮投与されてもよい。
眼での使用に関して、本化合物は、等張性でｐＨ調整された滅菌食塩水に微粉化された懸濁剤として、または、好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌食塩水中の、場合により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせた液剤として製剤化することができる。あるいは、それらは、ワセリンなど、軟膏に製剤化されてもよい。
【００８３】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内もしくは吸入により投与することができ、一般には、乾燥粉末吸入器もしくはエアロゾルスプレー服用形態で、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくは注入器から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するようにバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは注入器は、溶媒としてのエタノールと噴射剤の混合物を用いて、活性化合物の液剤または懸濁剤を含み、さらにソルビタントリオレートなどの潤滑剤を含んでいてもよい。
【００８４】
吸入器または注入器での使用のためのカプセル剤および薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、本化合物と適切な粉剤基質、例えばラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
【００８５】
吸入による局所投与について、本発明に関する化合物は、噴霧器を介してヒト医薬または獣医薬での使用のために送達されてもよい。
【００８６】
本発明の化合物はまた、他の治療物質と組み合わされて使用することもできる。従って、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と共に、さらなる治療物質を含む、組み合わせを提供する。
【００８７】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対する第二の治療活性薬物と組み合わせて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量とは異なるであろう。適当な用量は、当業者であれば容易に認められるであろう。処置での使用に要求される本発明の化合物量は、処置されるべき状態の性質、および患者の年齢や状態で変更されるであろうし、また最終的には担当医または獣医の裁量によるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、他の活性成分、例えば、コルチコステロイドまたは抗真菌薬と共に局所投与のために用いることができる。
【００８８】
以上で言及された組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために都合よく与えられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と共に、以上で定義される組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、いずれかの慣用される経路により、別々にもしくは組み合わせられた医薬製剤で、連続してかもしくは同時かのいずれかにより投与され得る。
【００８９】
投与が連続して行われる場合、本発明の化合物もしくは第二の治療物質のいずれかを、最初に投与することができる。投与が同時に行われる場合、その組み合わせは、同じもしくは異なる医薬組成物のいずれかで投与され得る。
【００９０】
同じ製剤において組み合わせる場合、２つの化合物は、安定であり、そして互いにおよびその製剤中の他の成分と適合しなければならないことは認められよう。分けて製剤化する場合、それらは、いずれかの典型的な製剤で、当分野でそのような化合物について既知の様式で都合よく提供され得る。
【００９１】
本組成物は、活性物質を０．０１％〜９９％で含んでいてもよい。局所投与について、例えば、組成物は一般に活性物質を０．０１％〜１０％、好ましくは０．０１％〜１％含むであろう。
【００９２】
典型的に、医師が、個々の対象に最も適切となるであろう、実際の投薬量を決定するであろう。いずれかの特定の対象に固有の用量レベルおよび投薬頻度は変更することができ、それは、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の持続性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、気分および投与時期、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受ける個体に依存しよう。
【００９３】
ヒトへの経口および非経口投与について、試薬の１日の投薬レベルは、単回もしくは複数回に分けた用量におけるものであってもよい。
【００９４】
成人のヒトの処置に用いられる１日用量の全身投与に関し、その範囲は、２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重であろうし、それは、投与経路および患者の状態に応じて、１回から４回の１日用量で投与されてもよい。組成物が投薬単位を構成する場合、各単位は、好ましくは２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含むであろう。処置期間は、裁量による日数というよりは応答の速度によって指示されるであろう。
【００９５】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、後述する一般法により調製することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成するものである。以下の記述において、Ｒ１基からＲ３３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ，ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖおよびｚは、特に言及しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義されたものである。
【００９６】
ＸａＲ１１ａ基は、式（Ｉ）で定義されたＸＲ１１であるか、またはＸＲ１１に転換できる基である。ＸａＲ１１ａ基のＸＲ１１基への転換は、典型的には、保護基が以下に記載する反応の間に必要とされる場合に要する。１つの好ましい実施形態において、変換は、基が、化合物から保護基を開裂させることによって形成され得ることを意味する。そのような基を保護する方法および得られた保護された誘導体を開裂させる方法についての包括的な記述は、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 第２版、John Wiley ＆ Son, Inc 1991 およびP.J. KocienskiによるProtecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994により得られる。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型の保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が含まれる。適切な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば酢酸塩が含まれ得る。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中で無水酢酸、安息香酸無水物または塩化トリアルキルシリルの反応により保護することができる。非プロトン性溶媒の例には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびその類似物がある。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｕは二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂ，Ｄ、Ｅ、Ｒ１１、Ｒ３３は以上で定義されたものである）は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2008540503.tif 000019
（ＩＩ）
で示されるアルデヒドを、適切なアミン（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）：
（ＩＩＩａ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｂ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｃ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｄ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＢａ（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ
［式中、Ｂａ、Ｄａ、Ｅａ、Ｒ３３、Ｒ１１ａおよびｖは、式（Ｉ）で定義されたものであるか、またはＢ、Ｄ、ＥまたはＲ１１に転換できる基である］
を用いて還元的アミノ化することにより調製することができる。
【００９８】
還元的アミノ化反応は、好ましくは、メタノールやＤＭＦなどの溶媒中で行われる。適切な還元試薬は、例えば、シアノホウ素化水素化ナトリウムである。
【００９９】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、ｄ’は１または２であり、式（Ｖ）：
【化１８】
2008540503.tif 000020
（ＩＶ）
で示される適切に保護された化合物から、９−ＢＢＮまたは他の適切なボランを用いてヒドロホウ素化し、次いで、過酸化物で処理して、そして酸化させることによって（ｄ’＝２）、または四酸化オスミウム／過ヨウ素酸塩での開裂によって（ｄ’＝１）、調製することができる。
【０１００】
式（ＩＶ）で示される化合物は、適切に２’ヒドロキシ−保護された式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のパラジウム−触媒アリル化により形成することができる。
【０１０１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｕは、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される基であり、ｄは、２〜６の整数である）は、式（Ｖ）：
【化１９】
2008540503.tif 000021
（Ｖ）
［式中、Ｌは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
ＸａＲ１１ａ  （ＶＩ）
［ここで、ＸａおよびＲ１１ａは、式（Ｉ）で定義されたものであるか、またはＲ１１およびＸに転換できる基である］
で示される化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１０２】
脱離基、Ｌは、この反応形式に適した、当分野で既知のいずれかの脱離基である。好ましくは、Ｌは、クロライド、ブロミド、ヨーダイド、トシルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基である。
【０１０３】
この反応は、好ましくは、溶媒、例えば、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルおよびその類似物、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドン中で、塩基の存在下で行われ、次いで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２の除去およびＸａＲ１１ａ基のＸＲ１１への転換が行われる。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ならびに無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびその類似物が挙げられる。この反応に適した脱離基には、ハロゲン化物（例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨー化物塩）、またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ）が含まれる。
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｕは、-Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−から選択される基であり、ｄは２である）は、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2008540503.tif 000022
（ＶＩＩ）
［式中、ｄは２であり、Ｌ１は適切な官能基、例えば−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである］
で示される適切に保護された化合物を、以上で定義される式（ＶＩ）で示される適切な化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）で示される化合物（ここで、ｄは２であり、Ｌ１は、適切な官能基、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである）は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2008540503.tif 000023
（ＶＩＩＩ）
で示される適切に保護された化合物を、適切な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ／ｔ−ＢｕＯＨ中の強塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨの存在下でアクリロニトリルと反応させ、続いて、シアノ基を−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ基に還元することにより、またはシアノ基を−ＣＯＯＨ基に還元することにより調製することができる。
【０１０６】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｄは２であり、Ｘは−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＲ３３−Ｒ１１ａ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、または−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａである）は、式（ＩＸ）：
【化２２】
2008540503.tif 000024
（ＩＸ）
で示される適切に保護された化合物を、アミン（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、または（ＩＩＩｈ）：
（ＩＩＩｅ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｆ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＲ３３−Ｒ１１ａ、
（ＩＩＩｇ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ（ＣＨ２）ｖＥａ−Ｒ１１ａ、または
（ＩＩＩｈ）  ＨＮ（Ｒ３０）（ＣＨ２）ｖＤａ−Ｒ３３−Ｒ１１ａ
［式中、Ｄａ、Ｅａ、Ｒ３３、Ｒ１１ａおよびｖは、式（Ｉ）で定義されたものであるか、または独立して、Ｄ、ＥもしくはＲ１１に転換される基である］
と反応させることにより調製することができる。
【０１０７】
この反応は、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールもしくはイソプロパノール）およびその類似物中、塩基の存在下で行われ、続いて、要すれば保護基の除去が行われる。
【０１０８】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される適切に保護された化合物を、塩基、例えば有機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）および適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびｔｅｒｔ−ブタノール）の存在下で、ジビニルスルホンと反応させることによって調製することができる。
【０１０９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＸ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される適切なアミンと反応させることによって、あるいは、式（Ｖ）または（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させることによって（ここで、各々のＢａ、Ｄａ、Ｅａ、Ｒ３３、Ｘａ、Ｒ１１ａおよびｖは、式（Ｉ）で定義されたものであるか、または開裂されて式（Ｉ）で定義された可変量を形成し得る保護基である）調製される。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。従って、式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＵまたはＢは−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり、ｚは１または２である）は、対応する式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｚは０である）の酸化により調製することができる。この酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸塩を用い、続いて、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用いて処理することにより行われる。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｕ、Ｂ、ＤまたはＥは、−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキルである）は、対応する化合物（ここで、Ｒ３０は水素である）から還元的アルキル化により調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、要すれば、その医薬上許容される誘導体に変換されてもよい。
【０１１２】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５は、ヒドロキシであり、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第５０７５９５号明細書および第５０３９３２号明細書に記載された手順に従って調製することができる。
【０１１３】
式（ＩＩ）で示される化合物（Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４またはＲ５は、ヒドロキシであり、そしてＲ３は、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、国際公開第９９５１６１６号および第００６３２２３号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１４】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２３】
2008540503.tif 000025
を有する環式基を形成し、Ｒ３は、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第６２６２０３０号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１５】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５はヒドロキシであるか、またはＲ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２４】
2008540503.tif 000026
［式中、Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価ラジカルである］
を有する環式基を形成し、そしてＲ３は、９〜１０員縮合二環式へテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第３０７１７７号、欧州特許第２４８２７９号、国際公開第００７８７７３号、国際公開第９７４２２０４号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１６】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ４またはＲ５は、ヒドロキシであるか、またはＲ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２５】
2008540503.tif 000027
を有する環式基を形成し、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第５０８６９９号およびJ.Chem. Res.Synop（1988 152頁-153頁）、米国特許第６２６２０３０号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１７】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５は、ヒドロキシであるか、またはＲ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造： 
【化２６】
2008540503.tif 000028
を有する環式基を形成し、そしてＲ６は水素である）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、欧州特許第２８４２０３号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１１８】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２７】
2008540503.tif 000029
を有する環式基を形成し、Ｒ６は水素であり、そしてＲ３はＣ１−４アルキルである）は、式（Ｘ）：
【化２８】
2008540503.tif 000030
（Ｘ）
［式中、Ｒ３２は、アミノ保護基である］
で示される化合物の脱カルボキシル反応、続いて、要すれば、保護基Ｒ２またはＲ３２の除去により調製することができる。
この脱カルボキシル反応は、リチウム塩、例えば、塩化リチウムの存在下、好ましくはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で行われ得る。
【０１１９】
式（ＩＩ）で示される化合物（ここで、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４とＲ５は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２９】
2008540503.tif 000031
を有する環式基を形成し、そしてＲ３はＣ１−４アルキルである）は、国際公開第０２／５００９１号パンフレットおよび第０２／５００９２号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。
【０１２０】
式（ＸＩ）：
Ｒ１１ａＬ  （ＸＩ）
［式中、Ｌは、適切な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素であり、そしてＲ３１とＲ１９は、連結して二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）ｔ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ａ−、−ＯＣＨ２ＮＲ７−、−ＳＣＨ２ＮＲ７−、−ＣＨ２ＮＲ７ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−または−（ＣＨ２）ａＮＲ７−を形成する］
で示される化合物は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、米国特許第６，６２４，１５９号に記載の手順に従って調製することができる。
【０１２１】
式  Ｒ１１ａＬ  （ＸＩ）で示される化合物（ここで、Ｌは、適切な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素であり、そしてＲ３２とＲ１９は連結して、−Ｓ（ＣＨ２）ｂ−、−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｂ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｂ−基から選択される二価ラジカルを形成する）は、既知の化合物であるか、あるいは、それらは当分野で既知の方法と類似する方法により調製することができる。従って、それらは、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 63 (1997）に記載の手順に従って調製することができる。
【０１２２】
以下の略語が、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンについて、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンについて、ＤＣＭはジクロロメタンについて、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンについて、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて、ＥＤＣ．ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩について、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルについて、ＥｔＯＨはエタノールについて、ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドについて、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドについて、ＭｅＯＨはメタノールについて、ＴＥＡはトリエチルアミンについて、ＭｅＣＮはアセトニトリルについて、ＢＯＣはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートについて、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランについて、ＴＯＴＦはｏ−トリルトリフェニルホスフィンについて、そしてＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について、本文中で用いられる。
【０１２３】
本発明がより完全に理解され得るため、以下の実施例を単なる例示として挙げる。本明細書中に示される構造において、−Ｏで示される不完全な酸素は、ヒドロキシル置換（すなわち、−ＯＨ）を含むことを意味する。
【０１２４】
本出願中の全ての報文は、完全に出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１２５】
実施例
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏメチル−エリスロマイシンＡは、W. R. Baker らによりJ. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載された手順で調製することができ、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボナートは、S. Djokic らによりJ. Chem. Res.(S) 1988, 152に記載された手順で調製することができ、１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンは、G.Kobrehel らによりJ. Antibiotics 45;1992, 527-532に記載された手順により調製することができる。９（Ｅ）−エトキシイミノ−エリスロマイシンＡは、欧州特許第１１６７３７５号に記載の手順により調製することができる。６−Ｏ−エチルエリスロマイシンＡ、６−Ｏ−プロピルエリスロマイシンＡおよび９−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシイミノエリスロマイシンＡは、米国特許第４，９９０，６０２号およびBioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 815-819に記載の手順により調製することができる。１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、７−クロロ−１−イソプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸は、J.Med.Chem. 1995, 38, 973に記載の手順に従って調製することができる。１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルは、Aust. J. Chem.,  1973, 26, 907に記載の手順により調製することができる。
【０１２６】
中間体１：
７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］−オキサジノ−［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
【化３０】
2008540503.tif 000032
【０１２７】
ａ）  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体１ａの合成は、８０℃で６０分間、２，４−ジクロロアセトフェノン、ジエチルカルボナート（２５当量）およびＮａＨ（２当量）から出発する標準手順により行われた。
MS(ES+) m/z：[MH]+=262
【０１２８】
ｂ）  ２−［ビス（メチルチオ）メチレン］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の中間体１ａ（１５．７ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５当量）の混合物に、−１０℃で攪拌しながらＣＳ２（４．６当量）を加えた。５分後、１回でＣＨ３Ｉ（２．５当量）を加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧にて濃縮した。
MS(ES+) m/z：[MH]+=366
【０１２９】
ｃ）  ７−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（５００ｍＬ）中の中間体１ｂ（１８．０８ｇ）、３−アミノ−１−プロパノール（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．４当量）の混合液を、室温で１時間攪拌し、一晩還流させた。反応混合物を濾過し、得られた濾液を、減圧下にて濃縮乾固させた。その粗生成物をＭｅＯＨから沈殿させて標記化合物（２．６ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=308
【０１３０】
ｄ）  ７−クロロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］キノリン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１ｃ（１．４ｇ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．６当量）溶液を加え、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌ（０．６Ｍ）を加えてｐＨ値を約４にし、３x１０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下にて蒸発させて標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=280
【０１３１】
ｅ）  ７−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｄ（１ｇ）を５ｍＬのメチル−ピロリドンで希釈し、１．８ｍＬ（５当量）の２−（２−アミノエトキシ）エタノールを加え、１１０℃で２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、ｐＨを６に調整し、その結果物を３x１５ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃを減圧下にて蒸発させて、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=349
【０１３２】
ｆ）  ７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−オキソ−［１，３］−オキサジノ−［３，２ａ］−キノリン−５−カルボン酸
中間体１ｅ（６００ｍｇ）を７．４ｍＬのＣ３Ｈ３Ｎで希釈し、０．５１５ｍＬのＤＢＵを加え、その混合物を８０℃で２４時間攪拌した。Ｃ３Ｈ３Ｎを減圧下にて蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ｐＨを３に調整し、３ｘ１５ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下にて蒸発させて、６５０ｍｇのシアノ誘導体を得た。そのシアノ誘導体を４０ｍＬのＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４（２：１）に溶かし、７５℃で２４時間攪拌し、標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=421
【０１３３】
中間体２
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化３１】
2008540503.tif 000033
１５ｍＬのＣＣｌ３中７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３．５５ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（２．８８ｇ、１７．７５ミリモル）の混合物を加熱還流し、一晩還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。少量のジエチルエーテルを残渣に加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、イミダゾリド中間体を定量収率にて得た。
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０．２６ｇ、０．０１０８モル、６０％分散油）およびニトロメタン（０．５８ｍｌ、０．０１０８モル）の混合物に、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のイミダゾリド中間体（０．９ｇ、０．２８９ミリモル）溶液を滴加し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと加え、ＨＣｌで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過して除去して０．４ｇの標記化合物を得た（ＬＣ−ＭＳによる９０．６％純粋化合物）。
MS(ES+) m/z:[MH]+=325.1
【０１３４】
中間体３
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化３２】
2008540503.tif 000034
１５ｍＬのＣＣｌ３中の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、３．３８ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（２，１９ｇ、１３．５４ミリモル）の混合物を加熱還流し、一晩還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に少量のジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、イミダゾリド中間体を定量収率にて得た。
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０．２８ｇ、０．０１１６ミリモル、６０％分散油）およびニトロメタン（０．６２ｍＬ、０．０１１５８モル）の混合物に、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のイミダゾリド中間体（１ｇ、２．８９ミリモル）溶液を滴加し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと加え、ＨＣｌで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。その生成物を沈殿させ、濾過して、０．５６ｇの標記生成物を得た（ＬＣ−ＭＳによる９３．４６％純粋化合物）。
MS(ES+) m/z:[MH]+=339.1
【０１３５】
中間体４
７−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）
【化３３】
2008540503.tif 000035
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の中間体３（２５０ｍｇ）溶液に、エタノールアミン（０．４２５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。混合物のｐＨ値を４．５に調整し、生成物を沈殿させた。濾過後、１９０ｍｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）が得られた。アクリロニトリルおよびＤＢＵ中の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−（２−ニトロアセチル）（１８０ｍｇ）溶液を、Ｎ２存在下８０℃で５時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下にて蒸発させて、油性の標記生成物を得た。
【０１３６】
中間体５
６−［３−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
2008540503.tif 000036
【０１３７】
ａ）  ４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３７ミリモル）の脱気溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．７０８ｇ、１６．１１ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、３−ブロモ−プオピン（０．９ｍＬ、８．０５５ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ−Ａｃおよび水（２x５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２x５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、（０．７０ｇ）油状の標記中間体を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=225.1
【０１３８】
ｂ）  ６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０，７ｇ、３，１２５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．４７ｍｇ、０．２２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．８０９ｍＬ、７８．０５ミリモル）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中で懸濁した。懸濁液を５０℃まで加熱し、Ｎ２バブルした。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６．９６ｍｇ、０．０６６９ミリモル）および中間体５ａ（０．７ｇ、３．１２５ミリモル）を加え、暗赤色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（２x５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２x５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させて、（１．２４ｇ）の油状の赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=468.3
【０１３９】
ｃ）  ６−［３−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体５ｂ（１．２ｇ、２．５７ミリモル）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を加え（ｐＨ＝１．２）、層を分離させた（ｐＨ＝９．６）。有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させて、（１，７ｇ）油状赤色標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=368.3
【０１４０】
中間体６
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化３５】
2008540503.tif 000037
１−メチル−２−ピロリドン（７０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ、０，０３５モル）の混合物に、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（１８ｍＬ、０．１８モル、５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０に調整した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５x５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ｐＨを６．７に調整した。１０分後、最初の生成物が沈殿した。濾過して、２，７ｇの粗製の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を得た（ＬＣ−ＭＳによる、１００％純粋中間体６Ｂ）。一晩で2番目の生成物が沈殿した。濾過して、７，７ｇの黄色生成物を得た（ＬＣ−ＭＳによる、中間体６Ａおよび中間体６Ｂの１：１混合物）。
【０１４１】
中間体７
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化３６】
2008540503.tif 000038
中間体６Ｂ（２ｇ、５．４５ミリモル）を２５ｍＬのアクリロニトリルで希釈し、ＤＢＵ（２．０ｍＬ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、ｐＨを３に調整し、３x２０ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭを減圧下にて蒸発させて、１．９ｇの６−｛２−［２−（２−シアノ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を得た。この生成物を４０ｍＬの混合物Ｈ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４（１：１）に溶かし、２４時間７５℃で攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下にて１時間乾燥させ、１．７ｇの標記生成物を得た。
【０１４２】
中間体８
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−［（２−メタンスルホニル）アセチル］−キノリン．
【化３７】
2008540503.tif 000039
MS(ES+) m/z:[MH]+=358.1.
【０１４３】
中間体９
９−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
【化３８】
2008540503.tif 000040
【０１４４】
ａ）  ９−ブロモ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（１２０ｍＬ）中の１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７．５ｇ、２９ミリモル）溶液に、臭素（１．６ｍＬ、３２ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、新たに１回臭素（１．６ｍＬ、３２ミリモル）を加えた。２４時間後、反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを２．９に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピル(Diisoprophyl)エーテルから沈殿させ、真空乾燥機で乾燥させて、１３．０７ｇの粗標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=338.0.
【０１４５】
ｂ）  ９−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、中間体９ａ（３ｇ、８．９ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（１．２ｍｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）中で希釈した。大気中のエアーをＮ２に換え、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ）を加えた。混合物を還流させながら攪拌した。別に２回のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（１．２ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ）を、２．５時間毎に加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、生成物９ｂの存在を示した。
MS(ES+) m/z:[MH]+=437.3.
【０１４６】
ｃ）  ９−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体９ｂの混合物に、５％ＨＣｌを沈殿が現れるまで滴加した。沈殿物を濾過し、真空乾燥機で乾燥させて、２ｇの粗標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=273.2
13C-NMR(125 MHz, DMSO) δ：13.81, 19.90, 25.57, 51.37, 59.24, 108.39, 115.66, 124.99, 128.06, 129.06, 129.91, 130.51, 133.95, 147.54, 163.98, 171.63.
【０１４７】
ｄ）  ９−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の中間体９ｃ（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド(アセトアルデヒド)（１１０ｍｇ、０．７３ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３７ｍｇ、２．２ミリモル）およびＡｃＯＨ（２５０μｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、真空中にて蒸発させた。油状生成物をＣＨ２Ｃｌ２−（ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）＝９：（１．５）系のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｍｇの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=407.2.
【０１４８】
ｅ）  ９−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４１．６ｍＬ）中の中間体９ｄ（１５９ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、シクロへキセン（１２．８ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４３ｍｇ）を加えた。混合物を還流させながら一晩攪拌し、セライトを通じて濾過し、真空中で蒸発させ、８０ｍｇの標記生成物を得た。
【０１４９】
中間体１０
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸
【化３９】
2008540503.tif 000041
５０ｍＬのジエチレングリコールおよび５０ｍＬのＤＭＳＯの混合物を調製し、７０℃で過熱した。８ｇのＫＯ−ｔ−Ｂｕを混合物に分けて加えた。次いで、５ｇのフルオロ−クロロキノロン酸（１７．８ミリモル）を少しずつ加えた。温度を１０５℃まで上げた。５時間後、２５ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を２x２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。水層をｐＨ４に調整した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させて、５００ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸を得た。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノロン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を１２，５ｍＬのアクリロニトリルに溶かし、次いで、１ｍＬのＤＢＵを加え、混合物２４時間８０℃で攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させ、残渣を３００ｍＬの２−プロパノールに溶かし、混合物のｐＨをｐＨ３．５に調整した。沈殿物を１２時間に得て、濾過して、水（ｐＨ３．５）で洗浄した。沈殿物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏ：Ｈ２ＳＯ４（１：１）に溶かし、２４時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させて、３００ｍｇの標記化合物を得た。
【０１５０】
中間体１１
６−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
および
７−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化４０】
2008540503.tif 000042
１−メチル−２−ピロリドン中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５ｇ、０．０１８モル）、２，２’−（エチレンジオキシ）ビス−（エチルアミン）（２６ｍＬ、０．１８モル、１０当量）の混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（９x４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ２ＳＯ４を用いてｐＨ６．８まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出して、蒸発させた。２−プロパノールを加え（２００ｍＬ）、８２℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、２−プロパノールを真空中で蒸発させ、ＬＣ−ＭＳにより５０％のクロロ誘導体（Ａ）および３０％のフルオロ誘導体である、８ｇの油性生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出ＣＨ２Ｃｌ２−２−プロパノール＝１：１）により精製して、純粋なクロロ誘導体（Ａ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=409.9(A)
MS(ES+) m/z:[MH]+=393.4(B)。
【０１５１】
中間体１２
１−オキソ−９−（３−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2008540503.tif 000043
【０１５２】
ａ）  ４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０，５ｇ、２．６９ミリモル）の脱気溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０，８５４ｇ、８．０５ミリモル）を加え、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液を５０℃まで加熱し、３−ブロモ−プオピン（４４８．６５μｌ、４．０３ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２x２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０．４５ｇの標記生成物を黄色っぽい油状物として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=247.2.
【０１５３】
ｂ）  ９−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１４（０，２ｇ、０，５２４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．９８ｍｇ、０，０５２４ミリモル）およびトリエチルアミン（２，５４ｍＬ、１８．３４ミリモル）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中で懸濁した。懸濁液を５０℃まで加熱し、Ｎ２バブルした。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１．０３ｍｇ、０，０１５７ミリモル）および中間体１２ａ（０，１６４ｇ、０，７３３ミリモル）を加え、暗赤色懸濁液を３時間５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（２x２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３（２x２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０．３４ｇの標記生成物を赤色油状物として得た。
【０１５４】
ｃ）  １−オキソ−９−（３−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３，４ｍＬ）中の中間体１２ｂ（０，３４ｇ、０．７１ミリモル）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３，４ｍＬ）を加え、混合物を４８時間室温で攪拌した。反応混合物に水（ｐＨ１．２）を加え、層を分離させた（ｐＨ９．６）。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させて、０．２２ｇの標記生成物を赤色油状物として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=380.2.
【０１５５】
中間体１３
１０−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2008540503.tif 000044
【０１５６】
ａ）  １０−ニトロ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、それにＨ２ＳＯ４／ＨＮＯ３（１：１）混合物を加え、３時間０℃で攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過して取り出し、９００ｍｇの標記生成物（ＬＣ／ＭＳ：９５％）を得た。
【０１５７】
ｂ）  １０−アミノ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１３ａ（９００ｍｇ）を３５ｍＬの酢酸で希釈し、この混合物に８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、３０バールで１５時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を取り除き、次いで、酢酸を減圧下にて蒸発させて、７００ｍｇの標記生成物を得た。（ＬＣ／ＭＳ：９５％）。
【０１５８】
中間体１４
９−ヨード−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2008540503.tif 000045
０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ、３３．３１ミリモル）に、１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５３ｇ、５．９５ミリモル）を加え、その溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．６ｇ、７１４ミリモル）を加えた。混合物を、攪拌しながら０℃から室温まで温めた。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過して、１ｇの標記生成物（ＬＣ／ＭＳ：５７％）を得た。
【０１５９】
中間体１５
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2008540503.tif 000046
【０１６０】
ａ）  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−エチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，０ｍＬ、６．３２ミリモル）溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０９．１μＬ、２．１１ミリモル）を加えた。懸濁液を、４８時間６０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３＝９０：３：０．５）により精製し、標記生成物を無色油状物（０，４５ｍｇ）として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=289.2.
【０１６１】
ｂ）  ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム（２０ｍＬ）中の中間体１５ａ（０．４５ｍｇ、１．５６ミリモル）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（０．２１８ｍＬ、５．７８ミリモル）およびＨＣＨＯ（０．２４ｍＬ、８．６９ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水（ｐＨ１．３）を加え、層を分離させた（ｐＨ２．５）。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０．３４ｇの油状無色生成物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=301.2.
【０１６２】
中間体１６
４’’−Ｏ−アリル−２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート
【化４５】
2008540503.tif 000047
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート（０．４０８ｇ、０．５ミリモル）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５７ｇ、０．０５ミリモル）およびアリルｔ−ブチルカルボナート（０．３０ｇ、１．９ミリモル）を窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を還流させながら攪拌した。還流の１８時間後、ＴＬＣで所望の生成物に５０％変換されたことが示された。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を４ｍＬのメタノールに溶かした。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルを用いて（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−水性ＮＨ３＝９０：９：０．５）系で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２４ｇ（５６％）の黄白色結晶を得た。
【０１６３】
中間体１７
４’’−Ａｃｅｔアルデヒド−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化４６】
2008540503.tif 000048
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体１６（０．２０ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、オスミウムテトラオキシド（ＴＨＦ中２．０ｍＬの２．５％溶液）を加えた。５分間攪拌後、過ヨウ酸ナトリウム（０．２１３ｇ、１ミリモル）を一回で加えた。混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で停止させる前に、１２時間２５℃で激しく攪拌した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２２ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−水性ＮＨ３＝９０：９：０．５）により対応するアルデヒドを鮮黄色固形物（約１６０ｍｇ；収率８１％）を得た。
【０１６４】
中間体１８
４’’−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−アリル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化４７】
2008540503.tif 000049
ベンゼン（７．２ｍＬ）中の中間体１７（５８７．６ｍｇ、０．７１９ミリモル）および安定化イリド（３６０ｍｇ、１．０８ミリモル、１．５モル当量）の混合物を、還流温度で１８時間加熱した。２５℃に冷却後、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−水性ＮＨ３＝９０：９：０．５）により、不飽和メチルエステル（３１３．８ｍｇ、５０％）を、ＬＣ／ＭＳ分析で１：１比率のＺおよびＥ異性体混合物として得た。
【０１６５】
中間体１９
４’’−Ｏ−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化４８】
2008540503.tif 000050
中間体１８（２００ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理し、Ｐａｒｒ装置にて５時間触媒により水素化した。セライトパッドを通じて濾過した後、濾液を減圧にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−水性ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、１２５ｍｇの純粋な標記化合物を透明な結晶性固体を得た。
【０１６６】
中間体２０
４’’−Ｏ−（３−カルボキシ−プロピル）−アジスロマイシン
【化４９】
2008540503.tif 000051
中間体１９をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物に溶かし、次いで、水酸化リチウムを加え、混合物を室温で３時間攪拌し、標記化合物を得た。
【０１６７】
中間体２１
６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化５０】
2008540503.tif 000052
【０１６８】
ａ）  ６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
パイレックス（Pyrex）チューブを、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００１２５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．００３７５ミリモル）で満たした。パイレックス・チューブに隔壁を設けて、大気雰囲気をアルゴンに換えた後、トルエン（４ｍＬ）、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ミリモル）およびベンゾフェノンイミン（１．２ミリモル）を注射器を用いて加えた。その反応物を密閉し、ＧＣ分析により出発物質の消費が確認されるまで、攪拌しながら８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮した。次いで、粗反応混合物をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を収率９０％で得た。
【０１６９】
ｂ）  ６−アミノ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2008540503.tif 000053
【０１７０】
方法Ａ：ヒドロキシルアミンを用いたアミノ基転移
室温の、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のイミン付加物溶液に、ＮａＯＡｃ（２．４当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８当量）を加えた。オキシム形成は、通常１５〜３０分で完了する。次いで、溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７１】
方法Ｂ：水素化分解
イミン付加物、ギ酸アンモニウム（１５当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０モル％）の溶液を、ＭｅＯＨ（イミン中０．２Ｍ）中で６０℃まで加熱した。２時間後、通常還元は完了する。その溶液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５倍量のＭｅＯＨ）で希釈し、セライトのプラグを通過させた。有機溶液を０．１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７２】
方法Ｃ：酸性加水分解
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のイミン付加物溶液に、水性２．０Ｍ  ＨＣｌ（ＴＨＦ容量の５％を加えた）を加えた。５〜２０分後、加水分解を完了し、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌと２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃの間に分配した。水層を分離させ、アルカリ性にした。その生成物アニリンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧にて濃縮した。
【０１７３】
中間体２３
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008540503.tif 000054
ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２０ｍＬ；１Ｍ）の溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノールを加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ジ−ｔ−Ｂｕジカルボナート（４．８ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、攪拌を室温で２時間続けた。続く３時間で、２回でジ−ｔ−Ｂｕジカルボナート（２ｘ０．２２ｇ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで、濃縮した（２０−３０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）をその溶液に加え、ｐＨを２．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、３．７ｇの標記生成物を油状物として得た。
【０１７４】
中間体２４
６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2008540503.tif 000055
【０１７５】
ａ）  （２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のエタノールアミン（１．９６ｍＬ、３２．７ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。その溶液を氷浴で冷やし、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８．０ｇ）を少しずつ加えた。１時間後、ＴＬＣで、出発物質が存在しないことが示された。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、蒸発させて、４．２０ｇの油性標記化合物を得た。
【０１７６】
ｂ）  （２−プロプ−２−イニルオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２４ａ（１．１６ｇ）の攪拌溶液に、ヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（０．１５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）および臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１．２０ｍＬ）を加えた。ＫＯＨ（０．４０ｇ）を３０分少しずつ加え、懸濁液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液で洗浄し、蒸発させて１．２１ｇの標記化合物を得た。
【０１７７】
ｃ）  ６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＣｕＩ（５５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４．０６ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ）溶液に加えた。混合物を、室温で２０分間攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１ｍｇ）および中間体２４ｂ（０．７０ｇ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて１．０ｇの標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=415.24
【０１７８】
ｄ）  ６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０．３８６ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体２４ｃ（０．４２ｇ）溶液に室温で加えた。その溶液を室温で４８時間攪拌し、蒸発させて０．８０ｇの標記化合物を得た。
【０１７９】
中間体２５：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびエチレングリコール（６ｍＬ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１．６ｇ、１４．２３ミリモル）を１０分かけて少しずつ加え、次いで、９０℃まで加熱した。混合物に、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ）を２０分かけて少しずつ加え、温度を１０５℃まで上昇させ、混合物を６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、その溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整した。得られた溶液を冷蔵庫に一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、中間体２５Ａおよび中間体２５Ｂ（１．０ｇ）の２：１混合物を得た。
粗生成物（７００ｍｇ）の一部を、加熱還流することによりＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０℃まで冷却し、最初の沈殿物を生じた。沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下にて乾燥させた。中間体２４Ａ（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ：15.06(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.25(t, 2H), 3.87(m, 1H), 3.82(q, 2H), 1.32(m, 2H), 1.20(m, 2H);13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46。
【０１８０】
中間体２６
７−クロロ−６−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
アクリロニトリル（４０ｍＬ）中の中間体２５Ａ（２ｇ）の懸濁液に、ＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。アクリロニトリルを減圧下にて蒸発させた。イソプロパノール（３０ｍＬ）を残渣に加え、その溶液のｐＨを、２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝５に調整し、その間に生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体２５（１．７ｇ）を白色固体として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=377.0
1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ：8.68(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.84(s, 1H), 4.38(t, 2H), 3.91(t, 2H), 3.86(m, 1H), 3.75(t, 2H), 2.79(t, 2H), 1.32(m, 2H), 1.20(m, 2H);13C-NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：176.63, 165.65, 152.18, 147.61, 135.50, 129.44, 124.97, 120.04, 119.11, 106.96, 106.80, 69.02, 68.30, 65.49, 35.99, 18.06, 7.46。
【０１８１】
中間体２７
６−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中の中間体２６（１．１０ｇ）の溶液を、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、４０％ＮａＯＨを用いて１０．２に調整し、その間に生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体２７（０．８ｇ）を白色固体として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=396.0
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ：15.0(s, 1H), 11.8(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.35(m, 2H), 3.91-3.82(m, 3H), 3.74(dt, 2H), 2.49(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.19(m, 2H)。
【０１８２】
中間体２８
７−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
６−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）エトキシ］エチルアミノ｝−１−シクロプロピル−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
中間体７に記載された手順と同様の手順を用いて、中間体６Ａおよび中間体６Ｂの混合物から出発して、中間体２７を中間体２８Ａおよび中間体２８Ｂの１：１比率の混合物として調製した。
【０１８３】
中間体２９
６−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルアミノ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）および
７−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
【化５４】
2008540503.tif 000056
１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０．５５ｇ、１．９５ミリモル）溶液に、ビス−（２−アミノエチル）−エーテルジヒドロクロリド（２．１ｇ、１１．９ミリモル、６当量）およびＤＢＵ（３．４９ｍＬ、２３．４ミリモル、１２当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｘ４０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨ２ＳＯ４でｐＨ６．８まで酸性化し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、真空中にて蒸発させた。粗生成物を２−プロパノール（６０ｍＬ）で希釈し、８２℃で２０分間攪拌し、濾過した。沈殿物は純塩（Ｎａ２ＳＯ４）であった。２−プロパノールを真空中にて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（画分、溶出：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＣＨ３ＣＮ＝４：４：２：１）により精製して、０．５ｇの標記化合物をクロロおよびフルオロ誘導体３：１比率の混合物として得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=365.8(A)(75%)
MS(ES+) m/z:[MH]+=349.4(B)(25%)。
【０１８４】
中間体３０
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−アミノプロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化５５】
2008540503.tif 000057
【０１８５】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−シアノ−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
アクリロニトリル（２５０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート（１０ｇ、１２．２ミリモル）の脱気溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（３．４６５ｍＬ、３６ミリモル）およびＮａＨ（５２８ｍｇ、１３．２ミリモル）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で８時間攪拌した。次いで、アクリロニトリルを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取り、水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。層間の沈殿したポリマーを濾過して取り除いた。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、９．３３ｇの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=870.56.
【０１８６】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−アミノ−プロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
氷ＣＨ３ＣＯＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体３０ａ（３ｇ、３．４５ミリモル）をＰｔＯ２（１．０ｇ）を用いて、Ｐａｒｒ装置にて５バールで１８時間還元し、標記生成物（１．４６ｇ）とした。
MS(ES+) m/z：[MH]+=875.0。
【０１８７】
中間体３１
４’’−Ｏ−（３−アミノ−プロピル）−アジスロマイシン
【化５６】
2008540503.tif 000058
メタノール（６０ｍＬ）中の中間体３０（１．４ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ）を溶かし、水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩５０℃で攪拌した。メタノールを蒸発させた後、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、最初にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）、次にＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記生成物（３９０ｍｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=806.2。
【０１８８】
中間体３２
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−オキソ−プロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化５７】
2008540503.tif 000059
【０１８９】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
１０％酢酸中の中間体３０（５．０ｇ、５．７２ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．６０５ｇ、３７．７５ミリモル）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、さらにＮａＮＯ２（１．３ｇ、１８．８４ミリモル）を加え、その得られた混合物を４℃で一晩放置した。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、４０％ＮａＯＨを加えてｐＨを１０．７に調整した。その層を分離させ、有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて標記化合物（４．７０ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=875.9.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ：5.00(1H, H-1’’), 4.85(1H, H-13), 4.81(1H, H-2’), 4.66(1H, H-1’), 4.44(1H, H-11), 4.29(1H, H-3), 4.16(1H, H-5’’), 3.97(1H, -CH2a-2xCH2-O), 3.80(1H, -CH2-CH2-CH2a-O), 3.77(1H, H-5’), 3.76(1H, -CH2b-2xCH2-O), 3.70(1H, -CH2-CH2-CH2b-O), 3.50(1H, H-5), 3.35(3H, 3’’OMe), 2.82(1H, H-10), 2.80(1H, H-4’’), 2.77(1H, H-2), 2.41(1H, H-9a), 2.31(1H, H-2’’a), 2.22(3H, H-9NMe), 2.08(3H, H-2’OAc), 2.03(1H, H-9b), 1.95(1H, H-8), 1.88(1H, H-4’a), 1.84(1H, H-4), 1.83(1H, H-14a), 1.71(1H, H-4’b), 1.60(1H, H-7a), 1.55(1H, H-14b), 1.52(1H, H-2’’b), 1.43(3H, 12Me), 1.30(3H, 5’’Me), 1.28(3H, 3’’Me), 1.27(3H, 6Me), 1.25(3H, 5’Me), 1.19(3H, 2Me), 1.06(3H, 10Me), 0.93(3H, 15Me), 0.91(3H, 8Me), 0.87(3H, 4Me)。
13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ：177.16, 170.36, 153.39, 100.11, 94.87, 87.24, 86.51, 84.83, 84.17, 77.54, 76.54, 74.69, 73.78, 73.44, 68.02, 67.41, 64.46, 63.42, 63.02, 61.62, 49.42, 45.07, 42.91, 42.45, 41.91, 34.99, 34.65, 32.44, 30.61, 27.06, 26.28, 22.26, 22.19, 22.09, 21.38, 18.38, 14.97, 13.86, 10.54, 10.01, 5.30.
【０１９０】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−オキソ−プロピル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３２ａ（０．４２ｇ、０．４８ミリモル）の脱気溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（０．２２５ｇ、０．５３ミリモル）を加え、反応混合物を２時間室温で攪拌した。デス・マーチン試薬を濾過して取り除いた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、０．４ｇの標記生成物を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=873.6.
【０１９１】
中間体３３
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５８】
2008540503.tif 000060
１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７，５ｇ、０．０２モル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中で懸濁し、水（７５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２当量）溶液を加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた後、その溶液を、ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、減圧下にて乾燥させて、標記化合物（７．３ｇ）を得た。
LC/MS(ES+) m/z [MH]+=344.2.
【０１９２】
中間体３４
１−エチル−４−オキソ−６−［３−（２−オキソ−エトキシ）−プロピル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５９】
2008540503.tif 000061
【０１９３】
ａ）  ３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−プオピン（２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０６ｇ、２．５ミリモル）の脱気溶液に、２，２−ジエトキシ−エタノール（０．３３５、２．５ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−プオピン（０．２９ｍＬ、３．２５ミリモル）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＥｔＯＡｃを加え、水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記生成物（０．４２ｍｇ）を得た。
【０１９４】
ｂ）  ６−［３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１２ｂの手順を用いて、中間体３３（０．５ｇ、１．４６ミリモル）および中間体３４ａ（０．４２、２．５ミリモル）から出発して、標記化合物を得た（０．４８ｇ）。
MS(ES+) m/z：[MH]+=388.33.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ:：9.07(1H, Q), 8.35(1H, Q), 8.07(1H, Q), 7.98(1H, Q), 4.66(1H, O-CH-O), 4.60(2H, Q-N-CH2-CH3), 4.49(2H, -O-CH2-C三), 3.64(2H, O-CH2-CH3), 3.54(2H, -CH-CH2-O), 3.52(2H, O-CH2-CH3), 1.42(3H, Q-N-CH2-CH3), 1.10(3H, O-CH2-CH3)。
13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：177.12, 165.83, 149.74, 138.89, 136.42, 128.83, 125.75, 119.82, 119.12, 108.39, 100.38, 88.16, 84.29, 70.01, 61.64, 58.46, 49.25, 15.43, 14.65。
【０１９５】
ｃ）  ６−［３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体３４ｂ（０．４５ｇ、０．１６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（４ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加え、反応混合物をＰａｒｒ装置にて５バール２０時間で水素化して、標記生成物を得た（０．４ｇ）。
MS(ES+) m/z：[MH]+=392.09.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ:9.03(1H, Q), 8.19(1H, Q), 8.00(1H, Q), 7.85(1H, Q), 4.60(2H, Q-N-CH2-CH3), 4.55(1H, O-CH-O), 3.61(2H, O-CH2-CH3), 3.49(2H, O-CH2-CH3), 3.43(2H, O-CH2-CH2), 3.35(2H, -CH-CH2-O), 2.83(2H, -CH2-Q), 1.87(2H, -CH2-CH2-CH2-), 1.43(3H, Q-N-CH2-CH3), 1.10(3H, O-CH2-CH3)。
13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：177.6, 166.01, 148.62, 140.39, 137.5, 134.66, 125.86, 124.7, 118.19, 107.58, 100.65, 70.98, 69.6, 61.64, 49.10, 31.08, 30.63, 15.36, 14.68。
【０１９６】
ｄ）  １−エチル−４−オキソ−６−［３−（２−オキソ−エトキシ）−プロピル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＨＣＯＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体３４ｃ（０．２ｇ、０．５１ミリモル）の混合物を０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、標記生成物を得た（０．１５ｇ）。
MS(ES+) m/z：[MH]+=318。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ：9.60(1H, CHO-CH-O), 9.03(1H, Q), 8.17(1H, Q), 8.00(1H, Q), 7.85(1H, Q), 4.60(2H, Q-N-CH2-CH3), 4.18(1H, CHO-CH-O), 3.49(2H, O-CH2-CH2), 2.86(2H, -CH2-Q), 1.91(2H, -CH2-CH2-CH2-), 1.42(3H, Q-N-CH2-CH3)。
13C NMR(75 MHz, DMSO-d6) δ：201.41, 177.42, 166.03, 148.42, 140.11, 137.3, 134.86, 125.36, 125.15, 118.01, 107.37, 75.32, 69.81, 48.83, 30.84, 30.44, 14.47。
【０１９７】
中間体３５
６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2008540503.tif 000062
中間体２４ｃを中間体３４ｃについて記載された条件下で水素化し、続いて中間体５ｃについて記載された手順によりＢＯＣ−脱保護をして、標記化合物を得た。
【０１９８】
中間体３６
９−ジヒドロ−９−メトキシ−４’’−Ｏ−２−オキソエチル−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
【化６１】
2008540503.tif 000063
ａ）  ４’’−Ｏ−（１−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ、４０．１ミリモル）を、氷浴で冷却しながら、カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９７ミリモル）を用いて少しずつ処理した。１時間後、冷却浴を取り除いた。さらに４８時間後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、ゆっくりと標記化合物を沈殿させ、それを濾過して収集し、乾燥させて、標記化合物（２４．７ｇ）を得た。ジエチルエーテルで母液を抽出して、さらに物質（８．５ｇ）を得て、それを水を用いてテトラヒドロフラン溶液から沈殿させて、さらなる分量の標記化合物（３．９２ｇ、全量は２８．６４ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=842.7.
【０１９９】
ｂ）  ４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体３６ａ（２８．６４ｇ、３４ミリモル）を０℃まで冷却し、アリルアルコール（１３．６ｍＬ）およびＤＢＵ（５．２３ｍＬ）で処理した。その反応物を０℃で２．５時間、さらに２０℃で１．７５時間攪拌した。反応混合物を３％水性クエン酸（１００ｍＬ）で停止させ、その相を分離させ、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた後、残渣を石油エーテル（ｂｐ４０〜６０℃）で粉砕して、標記化合物を固体（２５．０８ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=832.8.
【０２００】
ｃ）  ４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ピリジン（１００ｍＬ）中の中間体３６ｂ（２２．２９ｇ、２５．６ミリモル）を、クロロトリメチルシラン（２６ｍＬ）で処理した。その反応物を２０℃で６時間攪拌し、４℃で１６時間放置した。反応混合物を減圧下にて蒸発乾固させ、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に取り、２０℃で８０分後、溶媒を減圧下にて蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルおよび水中に得た。その相を分離させ、有機層を乾燥させ、減圧下にて蒸発乾固させた。トルエン（５００ｍＬを２回に分けて）を加え、減圧下にて蒸発させて、粗標記化合物を白色泡沫（２６．２７ｇ）として得た。この物質（５．８ｇ）を、シリカゲルを用いてジクロロメタン中０−３％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色泡沫（３．０ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=990.8.
【０２０１】
ｄ）  ４’’−Ｏ−アリル−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ．
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体３６ｃ（３．０ｇ、３．０３ミリモル）を、還流温度でアルゴン存在下にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１ｇ）で処理した。３５分後、ｔ−ブチルアリルカルボナート(F. Houlihanら、 Can. J. Chem. 1985, 63, 153;1.2mL)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ）を加え、還流をさらに１時間続けた。その反応物を冷却し、減圧下にて蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルを用いてジクロロメタン中０−５％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物、１．０７ｇを白色泡沫として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+=946.8.
【０２０２】
ｅ）  ９−ジヒドロ−９−メトキシ−４’’−Ｏ−２−オキソエチル−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ．
アルゴン存在下にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体３６ｄ（２．０ｇ）に、四酸化オスミウム（水中４％溶液、１ｍＬ）を加えた。５分後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．３６ｇ）を加えた。１時間攪拌した後、その反応物を氷浴中にて冷却し、ＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。過ヨウ酸ナトリウム（２．９ｇ）を加えた。１０分間０℃で攪拌した後、その反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合した濾液の相を分離させた。有機相を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、その溶液を蒸発させて白色泡沫を得た。これをＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に取り、０℃まで冷却し、過ヨウ酸ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。１５分間０℃で攪拌した後、その反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合した濾液の相を分離させた。有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、その溶液を蒸発させて標記化合物を白色泡沫（１．６ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z [M+H2O+H]+=966.8. 
【０２０３】
中間体３７
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−２−シアノエチル−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
【化６２】
2008540503.tif 000064
中間体３０ａについての手順に従い、２’−Ｏ−アセチル−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン（１．０ｇ、１．２５ミリモル）から出発して、標記化合物を得た（１．０５ｇ）。
【０２０４】
中間体３８
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシントリヒドロクロリド
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
中間体３０ｂについての手順に従い、中間体３７（０．９ｇ、１．０５ミリモル）から出発して、標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。
【０２０５】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシントリヒドロクロリド
１−プロパノール（４ｍＬ）中の中間体３８ａ（０．６０ｇ、０．７０ミリモル）の溶液に、１−プロパノール（２．０ミリモル）中の５Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。得られた溶液を３分間室温で攪拌し、次いで、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して、乾燥させ、その結果標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
【０２０６】
中間体３９
４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
中間体３８ｂ（０．５３ｇ、０．５４ミリモル）をアリルオキシエタノールに溶かし、オルトリン酸を用いてｐＨを４に調整した。その溶液をＮ２雰囲気下にて０℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（０．２４ｇ、３．５ミリモル、６当量）を１時間かけて加え、反応混合物をさらに５時間室温で攪拌した。次いで、水（７０ｍＬ）を加え、ｐＨを１０．５に調整し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗標記生成物を得た。
【０２０７】
ｂ）  ４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
中間体３９ａをメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、５５〜６５℃で１８時間攪拌した。メタノールを減圧下にて蒸発させ、粗生成物を、溶媒系：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５を用いたシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（１２０ｍｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=905.0.
【０２０８】
中間体４０
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−９−［（Ｅ）−１−イソプロポキシ−シクロヘキシルオキシイミノ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート
【化６３】
2008540503.tif 000065
中間体３０ａについての手順に従い、２’−Ｏ−アセチル−９−［（Ｅ）−１−イソプロポキシ−シクロヘキシルオキシイミノ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（１．７ｇ、１．７５ミリモル）から出発して、標記化合物を黄色油状の生成物（２．０７ｇ）として得た。
MS m/z:(ES)：MH+=1025.0.
【０２０９】
中間体４１
２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート
中間体３０ｂについての手順に従い、中間体４０（１．３５ｇ、２．０ミリモル）から出発して、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+=888.9.
【０２１０】
中間体４２
４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
中間体３１についての手順に従い、中間体４１（１．３４ｇ、１．５１ミリモル）から出発して、標記化合物（０．９６ｇ）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+=820.8 
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ：175.2, 169.0, 101.9, 95.6, 87.0, 79.9, 78.1, 77.7, 76.2, 73.4, 73.0, 72.2, 70.7, 69.7, 67.4, 64.2, 63.9,  50.5, 49.1, 44.4, 39.6, 39.1,38.4, 36.8, 34.9, 32.7, 32.0, 28.2, 24.8, 21.2, 21.1, 20.6, 19.3, 18.1, 15.4, 14.5, 10.0, 8.56. 
【０２１１】
中間体４３
４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４２（０．３９ｇ、０．４８ミリモル）の溶液に、水（６ｍＬ）、ＨＣＯＯＨ（０．０５１μｌ、１．３４ミリモル）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（０．３６５ｇ、１．９２ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３０分間攪拌し、次いで、さらに別のＮａ２Ｓ２Ｏ５（０．３６５ｇ、１．９２ミリモル）を加えた。８０℃で４時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かし、水性アンモニアを加えることによりｐＨを９．３に調整し、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて標記生成物（０．３６ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１５：１．５）により精製して、標記化合物（０．１３２ｇ、収率３４．２％）を得た。
MS m/z:(ES)：MH+=805.4
13C-NMR(75MHz, CDCl3) δ：221.1, 175.8, 102.8, 96.3, 87.4, 81.4, 78.6, 78.4, 76.6, 74.3, 73.5, 72.9, 71.2, 69.1, 68.2, 64.9, 64.5, 50.6, 49.6, 45.3, 45.0, 40.0, 39.9, 39.3, 39.0, 37.2, 35.5, 33.2, 28.5, 21.8, 21.7, 21.0, 19.6, 18.8, 18.0, 16.0, 15.9, 12.3, 10.6, 9.1.
【０２１２】
中間体４４
６−［３−（２−カルボキシ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６４】
2008540503.tif 000066
【０２１３】
ａ）  １−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２．７７ｇ、７．７３モル）の溶液に、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７７３モル）およびＴＥＡ（３７．５ｍＬ、２７０モル）を加え、２０分間攪拌し、次いで、５０℃まで温めた。反応混合物に、プロパルギルアルコール（１．０８ｍＬ、２．４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３９モル）を加え、５０℃で３時間攪拌した。次いで、水（１３０ｍＬ）およびジイソプロピル−エーテル（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを１２に調整し、その層を分離させ、Ｈ２Ｏ層をジイソプロピル−エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水層にＥｔＯＨ（１４ｍＬ）およびチャコールを加え、還流温度まで加熱し、セライトを通じて濾過した。次いで、Ｈ２Ｏ溶液のｐＨを６に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を蒸発させて、粗生成物を得て、ＤＣＭ−ヘキサンから沈殿させて標記生成物（１．２５ｇ、５６％）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=286.4.
【０２１４】
ｂ）  １−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体４４ａ（１．２５ｇ、４．３７ミリモル）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を加え、Ｐａｒｒ装置にて、水素気圧４バールで１８時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ−ジイソプロピルエーテルから沈殿させて、標記生成物（０．８５ｇ（６７％）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=290.5.
【０２１５】
ｃ）  ６−［３−（２−シアノ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１０％ＮａＯＨ（７．５ｍＬ、２６．６６ミリモル）中の中間体４４ｂ（０．７７４ｇ、２．６６モル）の懸濁液を、５〜１０℃まで冷却した。１０分後、アクリロニトリル（０．８８ｍＬ、１３．３ミリモル）を滴加し、反応混合物を１５〜２０℃で２時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを６．３に調整して沈殿物を得た。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、標記生成物（０．６３ｇ、７０％）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=343.6. 
【０２１６】
ｄ）  ６−［３−（２−カルボキシ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
０〜５℃まで冷却した、濃縮したＨ２ＳＯ４（４．７ｍＬ）に、中間体４４ｃ（０．９１２ｇ、２．６６ミリモル）を数回に分けて加え、温度を０〜５℃に保った。反応混合物を１０−２０℃で１時間攪拌し、次いで、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水（７．５ｍＬ）を滴加し、温度を１０〜２０℃に保ち、さらに２４時間７０℃で攪拌した。反応混合物を室温で冷まし、水（３５ｍＬ）で希釈して、標記生成物を沈殿物（０．７８ｇ、８１％）として得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=362.6 [MH]+. 
【０２１７】
中間体４５
４’’−Ｏ−［３−（３−アリルオキシ−プロポキシ）−プロピル］−アジスロマイシン
【化６５】
2008540503.tif 000067
【０２１８】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（２−シアノエトキシ）プロピル）］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
中間体３２ａ（０．５ｇ、０．５７ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下にてアクリロニトリル（１０ｍＬ、０．１４モル、２５０当量）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＨ（０．１８ｍＬ、１．８ミリモル、３．２当量）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．５７ミリモル、１当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。アクリロニトリルを真空中にて蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、標記化合物（０．５１ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=928.1.
【０２１９】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
中間体４５ａ（０．７７ｇ、０．８３ミリモル）をＨＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、ＰｔＯ２（０．２ｇ）を加え、Ｈ２気圧５バールで一晩水素化した。触媒をセライトと通じて濾過して取り除き、溶媒を真空中で蒸発させ、油性生成物（１．５ｇ）を得て、それを精製することなく次の工程にて使用した。
MS(ES) m/z：[MH]+=932.2 
【０２２０】
ｃ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロピル）］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
中間体３２ａについて記載の手順に従い、中間体４５ｂ（１．５ｇ、１．６ミリモル）から出発して、粗標記化合物（１．１１ｇ）を得た。その粗生成物を、溶媒系ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン：ジエチルアミン＝１００：１００：２０を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５７ｍｇを得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=933.1.
【０２２１】
ｄ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（３−アリルオキシ−プロポキシ）−プロピル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
アリル−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１．２８ｇ、８．１ミリモル、２９当量）および中間体４５ｃ（２６０ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物に、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９ｍｇ、０．０２８ミリモル、０．１当量）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２９ｍｇ、０．０６８ミリモル、０．２当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６４０ｍｇ、０．０６８ミリモル、０．２５当量）を加え、１時間攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出：最初に２００ｍＬのヘキサン、次に１００ｍＬのＥｔＯＡｃ、最後に１００ｍＬのＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン：ジエチルアミン＝１：１：０．２）により精製して、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=973.3.
【０２２２】
ｅ）  ４’’−Ｏ−［３−（３−アリルオキシ−プロポキシ）−プロピル］−アジスロマイシン
中間体４５ｄ（２９０ｍｇ、０．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．５ミリモル、１５当量）の溶液を加え、反応物を５５℃で２時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、油性の標記生成物（１７０ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=905.2.
【０２２３】
中間体４６
４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル］−アジスロマイシン
【化６６】
2008540503.tif 000068
【０２２４】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
２−アリルオキシ−エタノール（３５ｍＬ、０．３３モル、３００当量）中の中間体３０ｂ（１ｇ、１．１ミリモル）の塩酸塩の溶液に、Ｈ３ＰＯ４（０．２ｍＬ）をＮ２雰囲気下にて加えた。次いで、ＮａＮＯ２（１ｇ、１２当量）を３時間少しずつ加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）の飽和水性溶液で洗浄した。有機層を蒸発させて、黄色油状物（５．６ｇ）を得て、それを精製することなく次の工程にて使用した。
【０２２５】
ｂ）  ４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピル］−アジスロマイシン
中間体４５ｅの手順に従い、中間体４６ａ（５．６ｇ、〜１ｇの生成物、１．１４ミリモル）から出発して、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=891.3.
【０２２６】
中間体４７
６−（３−アミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
【化６７】
2008540503.tif 000069
【０２２７】
ａ）  ６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
トリエチルアミン（２６０ｍＬ）およびアセトニトリル（３８０ｍＬ）中の１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２０．４６ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０８ｇ）の攪拌懸濁液を、脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン(CasaraらJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985;2201-2208)（１０．６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２６ｇ）を加えた。３０分後、混合物を減圧下にて蒸発させ、水性炭酸カリウム（３００ｍＬ中１６ｇ）に再び溶かした。混合物をジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄し、濾過し、クエン酸で酸性化した。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（１６．５ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+＝386.0.
【０２２８】
ｂ）  ６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
メタノール（１５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の中間体４７ａ（１７．２６ｇ）および水酸化ナトリウム（２．７ｇ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（１ｇ）で処理し、室温および大気圧にて一晩水素化した。反応混合物を濾過し、クエン酸で酸性化し、固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（１６．２ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+＝390.0
【０２２９】
ｃ）  ６−（３−アミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
２０℃の、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の中間体４７ｂ（１６．２ｇ）溶液を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中４Ｍ塩化水素で処理した。１．５時間後、固体を濾過して、アセトンで洗浄し、乾燥させて標記化合物（１３．５ｇ）を得た；
1H NMR (250 MHz; DMSO-d6) δH 1.94(2H,M), 2.85(4H,M), 2.97(6H, s), 7.87(1H, dd, J=1.8 & 8.8 Hz), 8.01(3H, s), 8.20(1H, d, J=1.8 Hz), 8.24(1H, d, J=8.8 Hz), 9.28(1H, s)。
MS(ES) m/z：[MH]+＝290.2.
【０２３０】
中間体４８
４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ａ）  ４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
アルゴン存在下にて、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の中間体３６ｃ（１５．０ｇ、１５．２ミリモル）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）で処理し、得られた混合物を還流温度で１．５時間加熱した。アリルｔ−ブチルカルボナート（５ｍＬ）(F. Houlihanら、 Can. J. Chem. 1985, 63, 153)を加え、さらに３．７５時間加熱し続けた。冷却して一晩２０℃で放置した後、テトラヒドロフランを蒸発さて、暗褐色残渣を４０／６０石油エーテル（１００ｍＬ）中に得た。その溶液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させた。次いで、固体をアセトニトリル中に取り、再蒸発させて真空下で一晩乾燥させて、１５．８９ｇを得た。この生成物の１２．８ｇをアセトニトリル（２５ｍＬ）および１０％水性酢酸（１３０ｍＬ）に溶かした。２０℃で６時間攪拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、その層を分離させ、有機層を水で抽出し、合した水性抽出物を炭酸カリウムを添加して塩基性にした。有機生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を固体（１０．５９ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝788.7.
【０２３１】
ｂ）  ４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６８】
2008540503.tif 000070
【０２３２】
ジクロロメタン（１Ｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）中の中間体４８ａ（９５．８ｇ、１２１ミリモル）を−７８℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を加えた。オゾン化酸素を青色が現れるまで（１．２５時間）バブルした。アルゴンを、その混合物に通じてバブルしてオゾンを追い出し、次いで、ジメチルスルフィド（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍＬ）を加えた。その反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却浴を外した。０．５時間後、その反応物を水浴にて０℃まで温め、さらに０．５時間攪拌した。
反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）および蒸発乾固させた。残渣をトルエンに溶かし、３回蒸発させて、標記化合物（１０３．７ｇ）を得て、それを精製することなく使用した。
MS(ES+) m/z：[M+MeOH+H]+=822.7, 
MS(ES-) m/z：[M+HCO2]-=834.6.
【０２３３】
中間体４９
４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピ］−アジスロマイシン
【化６９】
2008540503.tif 000071
【０２３４】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピ］−アジスロマイシン
２−アリルオキシ−エタノール（１２．９ｍＬ、０．１２モル、１００当量）中の中間体３１（０．９５ｇ、１．１２ミリモル）溶液を、Ｎ２雰囲気下にて−１５℃まで冷却した。反応混合物にＨＣＯＯＨ（０．２ｍＬ、５．３ミリモル、４．５当量）を加え、続いてＮａＮＯ２（０，４９ｇ、７．１ミリモル、６当量）を少しずつ１０分間加えた。反応混合物を−１５℃で７時間攪拌し、次いで、４℃でさらに４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をｐＨ３に酸性化し、水（２０ｍＬ）で抽出した。水層に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、ｐＨを５．３に調整した。ｐＨ５．３の合した有機層を、真空中で蒸発させ、標記生成物（０．４ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=933.2.
【０２３５】
ｂ）  ４’’−Ｏ−［３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピ］−アジスロマイシン
中間体４９ａ（０．４ｇ、０．４５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中にて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳＰ、２０ｇ、溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：３）により精製して、７８ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによる純度８０％）および１９６ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによる純度６６％）の標記生成物を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=891.2.
【０２３６】
中間体５０
４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−サイクリックカルバメート
【化７０】
2008540503.tif 000072
【０２３７】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３１．６８ｇ、４０．１ミリモル）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に０℃で溶かし、ピリジン（１９．４ｍＬ、６当量）を加え、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１．９１ｇ、１当量）を１５分かけて少しずつ加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温でさらに３時間攪拌し、−２０℃で一晩放置した。塩水（３００ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて粗残渣（３８．７５ｇ）を得た。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥ（３８０ｍＬ）に少しずつ加えた。得られた懸濁液を、１０分間攪拌し、濾過して取り除き、ＤＩＰＥ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物（２８．５３ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=816.9.
【０２３８】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート
中間体３０ａの手順に従い、中間体５０ａ（１０．４３ｇ、１２．８ミリモル）およびアクリロニトリル（７８ｍＬ、９２当量）から出発して、標記化合物（９．２３ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=869.3.
【０２３９】
ｃ）  ４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６−Ｏ−メチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡ
中間体５０ｂ（９．２３ｇ、１０．６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）およびトルエン（４５ｍＬ）に溶かした。ＤＢＵ（１．５９ｍＬ、１当量）を７０℃にて１５分間で３回で加え、混合物を同じ温度で一晩攪拌した。さらにＤＢＵ（０．５３ｍＬ、０．３当量）を加え、混合物を７０℃でさらに３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、油性の残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、室温で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
【０２４０】
ｄ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６−Ｏ−メチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡ
標記化合物を、中間体５０ｃ（１．４０ｇ、１．７９ミリモル）から出発して、J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載の手順に従って調整した（１．３６ｇ）。
MS(ES) m/z：[MH]+=825.9.
【０２４１】
ｅ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６−Ｏ−メチル−１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−イミダゾイルエリスロマイシンＡ
中間体５０ｄ（１．３６ｇ、１．６５ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（１．０６７ｇ、４当量）を加え、続いてＮａＨ（１３２ｍｇ、２当量）を０℃で１０分にわたって少しずつ加えた。混合物を同じ温度でさらに４０分間攪拌し、次いで、水（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を５分間攪拌した。沈殿物を濾過して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物（１．３１０ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=920.0.
【０２４２】
ｆ）  ４’’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−サイクリックカルバメート
中間体５０ｅ（１．３１ｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＮＨ３（ｗ＝２５％、１９ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発させて２’−Ｏ−アセチル保護された中間体５０ｆ（１．１４０ｇ）を得て、それをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、５０℃で３時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣カラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、標記化合物（０．５３７ｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=826.8.
【０２４３】
ｇ）  ４’’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−サイクリックカルバメート
中間体３０ｂの手順に従い、中間体５０ｆ（５３７ｍｇ）から出発して、標記化合物を得た（４７８ｍｇ）。
MS(ES) m/z：[MH]+=830.8.
【０２４４】
実施例１
還元的アミノ化の一般手順
【０２４５】
ａ）  ＮａＢＨ３ＣＮを用いた還元的アミノ化
粗製のアルデヒド（０．１４ミリモル）を０．９ｍＬのメタノールに溶かした。３当量の適当なアミン（０．４０ミリモル）を、メタノール（０．４０ｍＬ）中１Ｍ溶液で加え、続いてメタノール中１Ｍの酢酸溶液０．４３ｍＬを加えた。ｐＨを確認し、必要があれば、酢酸を用いて約６に調整した。ＮａＣＮＢＨ３に新たに調製したメタノール（０．１９ｍＬ）中０．３Ｍ溶液のままで加え、混合物を室温で２時間攪拌した。その反応を数滴の水で停止させ、減圧下にて濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ−０．５−１％トリエチルアミン−ＤＭＣにより精製した。
【０２４６】
ｂ）ギ酸を用いた還元的アミノ化
この方法は、Debonoら、(J. Antibiot. 1989, 42, 1253-1267)の研究から適用した。アルデヒド（１．１７ミリモル）、アミン（１．７５ミリモル）および２２．５ｍＬのＥｔＯＡｃの溶液を７０℃まで攪拌しながら加熱した。ギ酸（１．２８ミリモル）をその溶液に滴加し、温度を６５℃まで下げた。攪拌および加熱を５時間続けた。室温まで冷却後、反応溶液を２ｘ２５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで１ｘ２０ｍＬの飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。合した抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、粗生成物を黄色泡沫として得た。この物質を１００ｍＬの熱Ｅｔ２Ｏ中に取り、不溶性物質を濾過して保存した。濾液を３０ｍＬの熱ヘキサンで処理し、再度得られた不溶性物質を濾過して保存した。濾液を、過剰な溶媒を煮沸して取り除いて約７．５ｍＬに濃縮した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、５℃で数時間冷却した。無色沈殿物が形成された。濾液を保存された不溶性物質と合わせ、次いで、その混合物を４５ｃｃのシリカゲルを用いて精製した。１％ＮＨ４ＯＨを含む９：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨで抽出して、さらなる量の生成物を得た。
【０２４７】
ｃ）  ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いた還元的アミノ化
メタノール（８ｍＬ）中のアルデヒド（２．６５ミリモル）の磁気を用いて攪拌した溶液に、適当なアミン（５．３ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、その溶液をＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ、２．６５ミリモル）で処理し、０℃まで冷却した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にて、１０分間かけてＮａＢＨ３ＣＮ（１６７ｍｇ、２．６６ミリモル）を加えた。攪拌および冷却を１０分間続けた。反応混合物を後処理し、必要があれば、粗生成物をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーに付した。
【０２４８】
実施例２
４’’−Ｏ−［２−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル−アミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−エチル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化７１】
2008540503.tif 000073
実施例１ａ、中間体１７および中間体１１Ａの手順を用いて、標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=1210.8.
【０２４９】
実施例３
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化７２】
2008540503.tif 000074
MS(ES+) m/z:[MH]+=1166.7.
【０２５０】
実施例４
４’’−Ｏ−［３−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化７３】
2008540503.tif 000075
中間体１１Ａ（０．０４７ｇ、０．１１ミリモル）、ＮａＯＡｃ（０．０１８ｇ、０．２２ミリモル、２当量）および酢酸（０．２２ｍＬ、３．９ミリモル、３５当量）の混合物に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１（４ｍＬ）中の中間体３２（０．１ｇ、０．１１ミリモル）の乾燥溶液を加えた。得られた混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１４ｇ、０．２２ミリモル）を２０分後に加えた。反応混合物を、室温で２４時間Ｎ２雰囲気下にて攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて０．０５ｇの黄色固形物を得て、それにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を４５℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ｓｐカラム、１ｇ、溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．０２１ｇの標記化合物を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=1224.9.
【０２５１】
実施例５
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化７４】
2008540503.tif 000076
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３４（０．０８ｇ、０．２５ミリモル）の脱気溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０７２ミリモル）および中間体３１（０．２ｇ、０．２５ミリモル）を加えた。２時間後、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＤＣＭを加え、水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その層を分離させ、有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、溶媒を真空中にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、粗製の標記生成物（０．０３ｇ）を得て、それをカラムクロマトグラフィー（溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１５：１．５）に精製した後、標記生成物（５ｍｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=1107.47.
【０２５２】
実施例６
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）−プロピル］オキシ｝エチル）−アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７５】
2008540503.tif 000077
アルゴン存在下にて、メタノール（３ｍＬ）中の中間体３６（０．３５ｇ）に３Ａモレキュラー・シーブ（０．５ｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）および酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。得られた混合物にメタノール（３ｍＬ）中の中間体３５（０．４１６ｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液（１Ｍ、０．６ｍＬ）を加えた。１時間後、その反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、合した濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）中に取り、ギ酸（２５ｍＬの水中０．１５ｍＬ）を加えた。その溶液を４℃で１６時間保存した。その溶液を蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶出）にて精製して、標記生成物（０．０１８ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z:[MH]+=1093.1.
【０２５３】
実施例７
４’’−Ｏ−（３−｛２−［（Ｅ）−３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
【化７６】
2008540503.tif 000078
Ｎ２雰囲気下にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３９ｂ（９４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．２当量）およびＴＯＴＦ（０．０２７ｇ、０．４当量）を加えた。３０分攪拌後、中間体３３（０．１１ｇ、０．３１ミリモル、２．５当量）およびＥｔ３Ｎ（０．１２４ｍＬ、０．０９ミリモル）を加え、Ｎ２を除去し、反応混合物を６５℃で１時間攪拌し、次いで、７５℃でさらに１８時間攪拌した。触媒を濾過して取り除いた後、濾液に酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機層を真空中で蒸発させ、粗標記生成物を得た。その粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィー（ＳＰカラム１０ｇ、溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３=９０：９：０．５）により精製して、次いで、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1120.5.
【０２５４】
実施例８
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
【化７７】
2008540503.tif 000079
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例７（０．６ｇ、０．０９ミリモル）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｐａｒｒ装置を用いてＨ２気圧下３バールで５時間水素化した。その触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空中にて蒸発させた。生成物を最初に（ＳＰカラム５ｇ、溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）カラムクロマトグラフィーにより精製して、次いで、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1122.5. 
【０２５５】
実施例９
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７８】
2008540503.tif 000080
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４３（０．０６４ｇ、０．０８ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解された中間体４４ｄ（０．０２９ｇ、０．０８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０２２ｇ、０．１６ミリモル）およびＥＤＣｘＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）を加え、層を分離させ、有機層を蒸発させて、油性生成物（０．１１８ｇ）を得て、それを溶媒系：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝６：１：０．１を用いるＳＰＥ技術によりさらに精製して、標記生成物（１１ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1149.5.
【０２５６】
実施例１０
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン−１１，１２−環状カルボネート
【化７９】
2008540503.tif 000081
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３０ｂ（０．１５ｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、中間体７（０．１８ｇ、０．４１ミリモル、２．４当量）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ミリモル、０．７当量）を加えた。次いで、ＤＣＣ（０．１７ｇ、０．８２ミリモル、４．８当量）を３０分間で数回に分けて加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中にて蒸発させ、酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）を加え、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層に水（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．２に調整した。層を分離させ、その水層にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、ｐＨを５に調整した。層を分離させた後、有機層に水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを８に調整した。ｐＨ８の合した有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中にて蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、２’−Ｏ−アセチル保護された標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
２’−Ｏ−アセチル脱保護を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中にて５５℃で１８時間行った。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を、最初にカラムクロマトグラフィー（ＳＰカラム、溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：１．５）により精製して、次いで、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1252.9.
【０２５７】
実施例１１
４’’−Ｏ−［３−（３−｛２−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオニルアミノ）−プロピル］−アジスロマイシン
【化８０】
2008540503.tif 000082
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例１０（０．０５ｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、水（０．３３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．６ミリモル、１５当量）の溶液を加え、反応混合物を５５℃で１．５時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和水性溶液で抽出した。合した有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させた、真空中にて蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1226.9.
【０２５８】
実施例１２
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化８１】
2008540503.tif 000083
実施例７の手順に従い、中間体４５ｅ（１５０ｍｇ、０．１７ミリモル）および１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル、２．５当量）から出発して、標記化合物を得た（１５７ｍｇ）。
MS(ES) m/z：[MH]+=1132.5.
【０２５９】
実施例１３
４’’−Ｏ−（３−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロポキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化８２】
2008540503.tif 000084
実施例１２（９０ｍｇ、０．０８ミリモル）の化合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を加えた。水素化を、５バールのＨ２気圧にて１５時間行った。その触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空中にて蒸発させた。生成物を最初にクロマトグラフィー（ＳＰカラム５ｇ、溶出：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）により精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1134.5.
【０２６０】
実施例１４
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化８３】
2008540503.tif 000085
実施例７の手順に従い、中間体４６ｂ（１３０ｍｇ、０．１３ミリモル）および１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６ミリモル、２．５当量）から出発して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1121.7.
【０２６１】
実施例１５
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化８４】
2008540503.tif 000086
実施例１３の手順に従い、実施例１４（７０ｍｇ、０．０６ミリモル）から出発して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1123.4.
【０２６２】
実施例１６
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン１１，１２−環状カルボネート
【化８５】
2008540503.tif 000087
実施例１ａの手順に従い、中間体１７（１００ｍｇ、０１２ミリモル）および中間体２９Ｂ（２５０．８ｍｇ、０．７２ミリモル）から出発して、標記化合物を得た（９１．３ｍｇ）。
MS(ES) m/z：[MH]+=1150.5.
【０２６３】
実施例１７
４’’−Ｏ−（２−｛２−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エチル）−アジスロマイシン
【化８６】
2008540503.tif 000088
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、０．２ｍＬ）に溶かした実施例１６（９．６ｍｇ、０．００８ミリモル）に、ＬｉＯＨ（１．５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出して標記生成物（１．６ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1124.5.
【０２６４】
実施例１８
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルマート
【化８７】
2008540503.tif 000089
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体４８ｂ（０．３９５ｇ）の溶液を、６−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（０．２３１ｇ）（国際公開第２００５／１０８４１３号パンフレットに記載されている）に加えた。次いで、これに酢酸ナトリウム（０．１２３ｇ）および３Ａモレキュラー・シーブ（０．２ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６３ｇ）および酢酸（３滴）を加え、３時間攪拌し続けた。次いで、その反応物をセライトを通じて濾過し、減圧にて濃縮した。この残渣を、最初にクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中３−１８％（９：１ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出）により精製し、次いで、質量ダイレクティド自動分取ＨＰＬＣにより精製した。その生成物をアセトニトリル／水／．８８０  アンモニアに溶かし、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末（０．２４２ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝1123.0.
【０２６５】
実施例１９
４’’−Ｏ−｛２−（｛２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝メチルアミノ）エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンA
【化８８】
2008540503.tif 000090
クロロホルム（１０ｍＬ）中の実施例１８（０．２１ｇ）溶液に、ギ酸（０．０２７ｍＬ）およびホルムアルデヒド（水中３７重量％）（０．０３ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間６０℃まで加熱し、次いで、減圧にて濃縮して残渣を得て、それを質量ダイレクティド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をギ酸塩として得た。この物質を、アセトニトリル／水／．８８０アンモニアに溶かし、凍結乾燥させて、標記化合物を白色粉末（０．１４６ｇ）として得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝1136.9.
【０２６６】
実施例２０
４’’−Ｏ−（２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボナート
【化８９】
2008540503.tif 000091
【０２６７】
ａ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−２−（エテニルスルホニル）エチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボナートビスホルマート
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（０．８ｇ）を、アルゴン存在下にて０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ）を加え、続いて２分後、ジビニルスルホン（０．２０ｍＬ）を加えた。その反応物を２０℃まで温め、１６時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、をの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させ、固体１．２ｇを得た。これを温アセトニトリル（８ｍＬ）で処理し、不溶性固体を濾過して取り除いた。濾液を蒸発させて固体（０．６ｇ）を得て、それをアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に懸濁した。可溶性の物質を質量ダイレクティド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．０４４ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝934.8.
【０２６８】
ｂ）  ２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボナート
ジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）および水（１／２滴）中の実施例２０、工程ａ（０．０４４ｇ）を、中間体４７ｃ（０．０３ｇ）で処理した。反応物を、４０℃で４５分間、さらに４５℃で１３５分間加熱した。その粗生成物を、質量ダイレクティド自動分取ＨＰＬＣにより精製し、水（６ｍＬ）および．８８０アンモニア（０．２ｍＬ）から凍結乾燥させて、標記化合物（０．０１５ｇ）を得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝1224.0.
【０２６９】
ｃ）  ４’’−Ｏ−（２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エチル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カルボナート
メタノール（５ｍＬ）中実施例２０、工程ｂ（０．０１５ｇ）を４５℃で１７時間加熱し、蒸発乾固させた後、標記化合物をオフ白色泡沫；０．０１４ｇとして得た。
MS(ES+) m/z：[MH]+＝1181.9.
【０２７０】
実施例２１
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−アリルオキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化９０】
2008540503.tif 000092
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４９ｂ（６２ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．１ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．２当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（８．５ｍｇ、０．０２８ミリモル、０．４当量）をＮ２雰囲気下にて加えた。４５分後、６−ヨード−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１４ミリモル、２当量）およびＥｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ、０．２８ミリモル、４当量）を加えた。Ｎ２雰囲気を除去し、反応混合物を６５℃で４８時間さらに攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）を加えた。有機層をｐＨ３に酸性化し、水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した水層のｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物（５０ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1106.4(92.5%)
【０２７１】
実施例２２
４’’−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−エトキシ｝−プロピル）−アジスロマイシン
【化９１】
2008540503.tif 000093
実施例１３の手順に従い、実施例２１（４４ｍｇ、０．０４ミリモル）から出発して、粗標記化合物を得た。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1108.4(92%)。
【０２７２】
実施例２３
４’’−Ｏ−（３−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−サイクリックカルバメート
【化９２】
2008540503.tif 000094
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の６−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（国際刊行物、国際公開第２００４／１０１５８５Ａ１号パンフレット、中間体１７に記載）（２４ｍｇ、６１．４μモル）の懸濁液に、ＴＥＡ（８６μｌ、１０当量）およびＨＯＢＴ（１７ｍｇ、２当量）を加え、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体５０ｇ（５１ｍｇ、１当量）を加えた。次いで、ＥＤＣｘＨＣｌ（４７ｍｇ、４当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物に、水（２ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、蒸発させた。粗残渣（７３ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥ（４ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して得た。精製は、ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から５０：５０に変更した溶出の勾配系：（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いる分取ＨＰＬＣにより行い、標記化合物（３．７ｍｇ）を得た。
MS(ES) m/z：[MH]+=1206.6.
【０２７３】
生物学的データ
黄色ブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス  Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（ストレプトコッカス・ニューモニエ  Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス  Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、インフルエンザ菌（ヘモフィルス・インフルエンザ  Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）を含む、様々な生物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を決定した。
【０２７４】
実施例２−６、９−１３、１５−１６および１８−２０は、感受性のエス・ニューモニエと感受性のエス・ピオゲネスに対してＭＩＣ≦０．１２５μｇ／ｍｌを有し、そしてイー・フェカリスに対してＭＩＣ≦１μｇ／ｍｌを有する。
実施例４−６、８−１０、１２、１３、１５、１８−２０は、エム・カタラーリスに対してＭＩＣ≦１μｇ／ｍｌを有する。
実施例２−６、８、１０−１３、１５、１６、１８−２０は、ストレプトコッカス・ニューモニエのエリスロマイシン耐性株に対してＭＩＣ≦０．２５μｇ／ｍｌを有する。
実施例２−６、８−１３、１５、１６、１８−２０は、ストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン耐性株に対してＭＩＣ≦０．２５μｇ／ｍｌを有する。
【０２７５】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、後続のいずれかの出願に関して優先権の基礎として用いられてもよい。そのような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特色または症状の組み合わせに関するものであってよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求の形式をとってもよく、例示として、そして限定するものではなく、以下の特許請求の範囲を含んでいてもよい。
【国際調査報告】
2008540503.tif 000110
2008540503.tif 000111