(57)【要約】  本発明では、下部尿路症状及び障害を治療するための優れた緩衝化された製剤及びそれらのキットを提供する。具体的には、これらの優れた緩衝化された製剤は、膀胱及び下部尿路の関連部分の深刻な疼痛及び／又は尿意促迫を感じる患者の下部尿路症状に関する治療改善を実証している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路障害を治療、改善又は予防するための薬剤組成物であって、
（ａ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖と、
（ｂ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の急性作用麻酔薬と、
（ｃ）前記急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように前記急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する緩衝液であって、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍから約０．４５Ｍの濃度で存在するような、前記緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量で存在する緩衝液と、
（ｄ）任意に、ヒトの細胞及び血液と合致する等張性又はほぼ同じ等張性の溶液をもたらす浸透性成分と、
（ｅ）任意に、
（ｉ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量で膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｉｉ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の抗菌剤；
（ｉｉｉ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の抗真菌剤；及び
（ｉｖ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の血管収縮剤
のうちの１種又は複数を任意の組合せで含む追加成分と
を含む上記薬剤組成物。
【請求項２】
前記陰イオン性多糖が、グリコサミノグリカンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリ硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及びケラタン硫酸からなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記グリコサミノグリカンが、ヘパリンである、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記ヘパリンが、分子量が約８，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンである、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記ヘパリンが、分子量が約２，０００ダルトンから約８，０００ダルトンである、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
ヘパリンを単位用量当たり約１０，０００から約１００，０００単位含む、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
ヘパリンを単位用量当たり約２５，０００から約６０，０００単位含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
ヘパリンを単位用量当たり約４０，０００単位含む、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記グリコサミノグリカンが、ペントサンポリ硫酸である、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記グリコサミノグリカンが、ヘパラン硫酸である、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記急性作用麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びに薬剤として許容されるそれらの誘導体及び生物学的等価体からなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記急性作用麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカインからなる群から選択される、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記急性作用麻酔薬が、リドカインである、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液からなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液である、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記重炭酸緩衝液が、炭酸水素ナトリウムである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記緩衝液が、Ｔｒｉｓ緩衝液である、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、及びＨＥＰＥＳ緩衝液からなる群から選択される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
浸透性成分を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記浸透性成分が、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン４０、デキストラン６０、デンプン、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記浸透性成分が、塩化ナトリウムである、請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記緩衝液が、前記製剤を下部尿路中に投与又は分散させるために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍから約０．４５Ｍの濃度で存在するような、前記緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量で存在する、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記緩衝液が、前記製剤を下部尿路中に投与又は分散させるために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するような、前記緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と同等な緩衝能を有するような量で存在する、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記炭酸水素ナトリウムが、前記製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、前記炭酸水素ナトリウムが約０．３０Ｍから約０．４５Ｍの濃度で存在するような量で存在する、請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記炭酸水素ナトリウムが、前記製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、前記炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するような量で存在する、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
ｐＨが、約７．２から約８．０である、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
ｐＨが、約７．３から約７．７である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
ｐＨが、約７．４から約７．５である、請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記組成物中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１２０ｍｇから最大安全耐量含むような量である、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記組成物中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇから約２４０ｍｇ含むような量である、請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記組成物中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇ含むような量である、請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記組成物中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約２００ｍｇ含むような量である、請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記組成物中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約２４０ｍｇ含むような量である、請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記緩衝液が、前記急性作用麻酔薬の少なくとも約４０％が非荷電であるｐＨをもたらす、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記緩衝液が、前記リドカインの少なくとも約４０％が非荷電であるｐＨをもたらす、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
前記ヘパリンが、約２５００Ｕ／ｍｌから４１６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
前記ヘパリンが、約３０００Ｕ／ｍｌから３６６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
前記ヘパリンが、約３３３３Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
前記リドカインが、約３４．５ｍＭから約５７．５ｍＭの濃度で存在する、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
前記リドカインが、約４１．４ｍＭから約５０．６ｍＭの濃度で存在する、請求項４０に記載の薬剤組成物。
【請求項４２】
前記リドカインが、約４６ｍＭの濃度で存在する、請求項４１に記載の薬剤組成物。
【請求項４３】
前記塩化ナトリウムが、約２１．４ｍＭから約１５０ｍＭの濃度で存在する、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項４４】
前記塩化ナトリウムが、約２５．６ｍＭから約３１．４ｍＭの濃度で存在する、請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項４５】
前記塩化ナトリウムが、約２８．５ｍＭの濃度で存在する、請求項４４に記載の薬剤組成物。
【請求項４６】
前記追加成分が、膀胱壁表面への前記組成物の残存を可能にする化合物を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４７】
膀胱壁表面への前記組成物の残存を可能にする前記化合物が、活性化可能なゲル化剤である、請求項４６に記載の薬剤組成物。
【請求項４８】
前記活性化可能なゲル化剤が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、ＮＡＳＩ含有ポリマー（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メタクリル酸エチル、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド）、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ポリマーからなる群から選択される、請求項４７に記載の薬剤組成物。
【請求項４９】
前記追加成分が、抗菌剤を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５０】
前記抗菌剤が、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びマクロライドからなる群から選択される、請求項４９に記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
前記追加成分が、抗真菌剤を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
前記抗真菌剤が、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンからなる群から選択される、請求項５１に記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
前記追加成分が、血管収縮剤を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５４】
前記血管収縮剤が、エピネフリンである、請求項５３に記載の薬剤組成物。
【請求項５５】
前記追加成分が血管収縮剤を含み、前記血管収縮剤がエピネフリンである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
エピネフリンとリドカインの比が、約１：１０００から約１：２００，０００である、請求項５５に記載の薬剤組成物。
【請求項５７】
前記エピネフリンとリドカインの比が、約１：１００，０００である、請求項５６に記載の薬剤組成物。
【請求項５８】
前記組成物がさらに、着色剤、保存剤、抗酸化剤、及びキレート剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５９】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項６０】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項５９に記載の薬剤組成物。
【請求項６１】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項５９に記載の薬剤組成物。
【請求項６２】
（ａ）単位用量当たりリドカイン１６０ｍｇ；
（ｂ）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（ｃ）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（ｄ）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ
を含み、それによって、最終単位用量１２ｍｌにおいて、リドカインが４６ｍＭ、ヘパリンが３３３３単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムが０．３３Ｍ、塩化ナトリウムが約２８．５ｍＭで存在する、下部尿路障害を治療、改善又は予防するための薬剤組成物。
【請求項６３】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項６２に記載の薬剤組成物。
【請求項６４】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項６３に記載の薬剤組成物。
【請求項６５】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項６３に記載の薬剤組成物。
【請求項６６】
（ａ）単位用量当たりリドカイン２００ｍｇ；
（ｂ）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（ｃ）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（ｄ）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ
を含み、それによって、最終用量１３ｍｌにおいて、リドカインが５３ｍＭ、ヘパリンが３０７７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムが０．３０５Ｍ、塩化ナトリウムが２６．３ｍＭで存在する、下部尿路障害を治療、改善又は予防するための薬剤組成物。
【請求項６７】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項６６に記載の薬剤組成物。
【請求項６８】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項６７に記載の薬剤組成物。
【請求項６９】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項６７に記載の薬剤組成物。
【請求項７０】
（ａ）単位用量当たりリドカイン２４０ｍｇ；
（ｂ）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（ｃ）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（ｄ）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ
を含み、それによって、最終用量１４ｍｌにおいて、リドカインが６４ｍＭ、ヘパリンが２８５７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムが０．２８Ｍ、塩化ナトリウムが２４．４ｍＭで存在する、下部尿路障害を治療、改善又は予防するための薬剤組成物。
【請求項７１】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項７０に記載の薬剤組成物。
【請求項７２】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項７１に記載の薬剤組成物。
【請求項７３】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項７１に記載の薬剤組成物。
【請求項７４】
２個以上の別個の事前測定済み成分の複数パートキットであって、
（ａ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖を含む溶液又は乾燥粉末を構成する薬剤組成物を含む第１成分と、
（ｂ）下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の溶液又は乾燥粉末として急性作用麻酔薬を含む第２成分と、
（ｃ）急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する溶液又は乾燥粉末としての緩衝液を含む第３成分（前記第３成分は、場合によっては、溶液又は乾燥粉末として前記第２成分と組み合わせることができ、前記緩衝液は、複数パートキットを構成する前記諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するようなある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有する）と、
（ｄ）任意に、第１、第２、及び第３成分がすべて乾燥粉末である場合、事前測定済み液体希釈剤成分を含む第４成分と、
（ｅ）任意に、浸透性成分を含む第５の事前測定済み成分（前記第５の事前測定済み成分は、任意に、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）と、
（ｆ）任意に、
（ｉ）膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｉｉ）抗菌剤；
（ｉｉｉ）抗真菌剤；及び
（ｉｖ）血管収縮剤
のうちの１個又は複数を任意の組合せで含む第６の事前測定済み成分（前記第６の事前測定済み成分は、任意に、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）と
を含む上記複数パートキット。
【請求項７５】
前記陰イオン性多糖が、グリコサミノグリカンである、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項７６】
前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリ硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及びケラタン硫酸からなる群から選択される、請求項７５に記載の複数パートキット。
【請求項７７】
前記グリコサミノグリカンが、ヘパリンである、請求項７５に記載の複数パートキット。
【請求項７８】
前記ヘパリンが、分子量が約８，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンである、請求項７７に記載の複数パートキット。
【請求項７９】
前記ヘパリンが、分子量が約２，０００ダルトンから約８，０００ダルトンである、請求項７７に記載の複数パートキット。
【請求項８０】
前記薬剤組成物が、ヘパリンを１用量当たり約１０，０００から約１００，０００単位含む請求項７７に記載の複数パートキット。
【請求項８１】
前記薬剤組成物が、ヘパリンを１用量当たり約２５，０００から約６０，０００単位含む請求項８０に記載の複数パートキット。
【請求項８２】
前記薬剤組成物が、ヘパリンを１用量当たり約４０，０００単位含む、請求項８１に記載の複数パートキット。
【請求項８３】
前記グリコサミノグリカンが、ペントサンポリ硫酸である、請求項７５に記載の複数パートキット。
【請求項８４】
前記グリコサミノグリカンが、ヘパラン硫酸である、請求項７５に記載の複数パートキット。
【請求項８５】
前記急性作用麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びに薬剤として許容されるそれらの誘導体及び生物学的等価体からなる群から選択される、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項８６】
前記急性作用麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカインからなる群から選択される、請求項８５に記載の複数パートキット。
【請求項８７】
前記急性作用麻酔薬が、リドカインである、請求項８６に記載の複数パートキット。
【請求項８８】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液からなる群から選択される、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項８９】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液である、請求項８８に記載の複数パートキット。
【請求項９０】
前記重炭酸緩衝液が、炭酸水素ナトリウムである、請求項８９に記載の複数パートキット。
【請求項９１】
前記緩衝液が、Ｔｒｉｓ緩衝液である、請求項８８に記載の複数パートキット。
【請求項９２】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、及びＨＥＰＥＳ緩衝液からなる群から選択される、請求項８８に記載の複数パートキット。
【請求項９３】
前記複数パートキットが、浸透性成分を含む、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項９４】
前記浸透性成分が、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン４０、デキストラン６０、デンプン、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項９３に記載の複数パートキット。
【請求項９５】
前記浸透性成分が、塩化ナトリウムである、請求項９４に記載の複数パートキット。
【請求項９６】
前記緩衝液が、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍから約０．４５Ｍの濃度で存在するようなある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量で存在する、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項９７】
前記緩衝液が、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するようなある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と同等な緩衝能を有するような量で存在する、請求項９６に記載の複数パートキット。
【請求項９８】
前記炭酸水素ナトリウムが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、前記炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍから約０．４５Ｍの濃度で存在するような量で存在する、請求項９０に記載の複数パートキット。
【請求項９９】
前記炭酸水素ナトリウムが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、前記炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するような量で存在する、請求項９８に記載の複数パートキット。
【請求項１００】
前記複数パートキット中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１２０ｍｇから最大安全耐量含むような量である、請求項８７に記載の複数パートキット。
【請求項１０１】
前記複数パートキット中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇから約２４０ｍｇ含むような量である、請求項１００に記載の複数パートキット。
【請求項１０２】
前記複数パートキット中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇ含むような量である、請求項１０１に記載の複数パートキット。
【請求項１０３】
前記複数パートキット中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約２００ｍｇ含むような量である、請求項１０１に記載の複数パートキット。
【請求項１０４】
前記複数パートキット中のリドカインの量が、単位用量にリドカインを約２４０ｍｇ含むような量である、請求項１０１に記載の複数パートキット。
【請求項１０５】
前記緩衝液が、前記急性作用麻酔薬の少なくとも約４０％が非荷電であるｐＨをもたらす、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１０６】
前記緩衝液が、前記リドカインの少なくとも約４０％が非荷電であるｐＨをもたらす、請求項８７に記載の複数パートキット。
【請求項１０７】
前記ヘパリンが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約２５００Ｕ／ｍｌから４１６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項７７に記載の複数パートキット。
【請求項１０８】
前記ヘパリンが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約３０００Ｕ／ｍｌから約３６６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１０７に記載の複数パートキット。
【請求項１０９】
前記ヘパリンが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約３３３３Ｕ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１０８に記載の複数パートキット。
【請求項１１０】
前記リドカインが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約３４．５ｍＭから約５７．５ｍＭの濃度で存在する、請求項８７に記載の複数パートキット。
【請求項１１１】
前記リドカインが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約４１．４ｍＭから約５０．６ｍＭの濃度で存在する、請求項１１０に記載の複数パートキット。
【請求項１１２】
前記リドカインが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約４６ｍＭの濃度で存在する、請求項１１１に記載の複数パートキット。
【請求項１１３】
前記塩化ナトリウムが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約２１．４ｍＭから約１５０．０ｍＭの濃度で存在する、請求項９５に記載の複数パートキット。
【請求項１１４】
前記塩化ナトリウムが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約２５．６ｍＭから約３１．４ｍＭの濃度で存在する、請求項１１３に記載の複数パートキット。
【請求項１１５】
前記塩化ナトリウムが、前記複数パートキットを構成する諸成分を投与のために水性液体に溶解したとき、約２８．５ｍＭの濃度で存在する、請求項１１４に記載の複数パートキット。
【請求項１１６】
前記第６の事前測定済み成分を有し、前記第６の事前測定済み成分が、膀胱壁表面への前記組成物の残存を可能にする化合物を含む、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１１７】
膀胱壁表面への前記組成物の残存を可能にする前記化合物が、活性化可能なゲル化剤である、請求項１１６に記載の複数パートキット。
【請求項１１８】
前記活性化可能なゲル化剤が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、ＮＡＳＩ含有ポリマー（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メタクリル酸エチル、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド）、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ポリマーからなる群から選択される、請求項１１７に記載の複数パートキット。
【請求項１１９】
前記第６の事前測定済み成分を有し、前記第６の事前測定済み成分が、抗菌剤を含む、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１２０】
前記抗菌剤が、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びマクロライドからなる群から選択される、請求項１１９に記載の複数パートキット。
【請求項１２１】
前記第６の事前測定済み成分を有し、前記第６の事前測定済み成分が、抗真菌剤を含む、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１２２】
前記抗真菌剤が、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンからなる群から選択される、請求項１２１に記載の複数パートキット。
【請求項１２３】
前記第６の事前測定済み成分を有し、前記第６の事前測定済み成分が、血管収縮剤を含む、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１２４】
前記血管収縮剤が、エピネフリンである、請求項１２３に記載の複数パートキット。
【請求項１２５】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１２６】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１２５に記載の複数パートキット。
【請求項１２７】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１２５に記載の複数パートキット。
【請求項１２８】
２つ以上に仕切られてパッケージされている、請求項７４に記載の複数パートキット。
【請求項１２９】
前記仕切りが、２個以上のバイアル、１個若しくは複数のバイアル及び事前充填済みシリンジ、又は２つに仕切られ、注入直前に破壊／移動され、それによって前記成分すべてを混合することができる非浸透性膜／ストッパーを間に有する事前充填済みシリンジである、請求項１２８に記載の複数パートキット。
【請求項１３０】
請求項１に記載の組成物を、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量で投与するステップを含む、下部尿路障害を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１３１】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
請求項６２に記載の組成物を、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量で投与するステップを含む、下部尿路障害を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１３５】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
請求項６６に記載の組成物を、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量で投与するステップを含む、下部尿路障害を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１３９】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
請求項７０に記載の組成物を、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善又は予防するのに十分な量で投与するステップを含む、下部尿路障害を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１４３】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
骨盤障害を治療、改善又は予防する方法であって、
（ａ）請求項７４に記載のキットの前記事前測定済み成分を一緒にするステップと、
（ｂ）骨盤障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、骨盤障害を治療、改善又は予防するのに十分な量の前記キットの一緒にした事前測定済み成分を投与するステップと
を含む上記方法。
【請求項１４７】
前記下部尿路障害が、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記下部尿路障害が、間質性膀胱炎である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記下部尿路障害が、放射線誘発性膀胱炎である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く追加経口剤の投与をさらに含む、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１５１】
前記追加経口剤が、ペントサンポリ硫酸である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く追加経口剤の投与をさらに含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５３】
前記追加経口剤が、ペントサンポリ硫酸である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く追加経口剤の投与をさらに含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１５５】
前記追加経口剤が、ペントサンポリ硫酸である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く追加経口剤の投与をさらに含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５７】
前記追加経口剤が、ペントサンポリ硫酸である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く追加経口剤の投与をさらに含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５９】
前記追加経口剤が、ペントサンポリ硫酸である、請求項１５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月１４日に出願され、本明細書に参照によりその全体が組み込まれているＳｅｍｂｅｒらによる「骨盤の障害を治療するためのキット及び改良された組成物（Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という名称の米国仮出願第６０／６４３，８８５号の優先権を主張する。本出願はさらに、２００５年１２月１９日に出願され、本明細書に参照によりその全体が組み込まれているＦｌａｓｈｎｅｒらによる「下部尿路の障害を治療するための製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」という名称の米国仮出願第６０／７５２，２８７号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、下部尿路症状及び障害を治療するための優れた緩衝化された製剤及びその優れた緩衝化された製剤を含むキットを対象とする。具体的には、優れた緩衝化された製剤は、膀胱及び下部尿路の関連部分の深刻な疼痛及び／又は尿意促迫を感じる患者の下部尿路症状に関する治療改善を実証している。具体的には、これらの改良された治療法は、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁のうちの１種又は複数の骨盤症状の治療、改善、又は予防のための膀胱注入用の新規な膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）製剤を包含する。
【０００３】
多くの疾患及び病状が、下部尿路において起こり、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁のうちの１種又は複数の骨盤症状に関連している。婦人科の患者では、骨盤痛は、慢性骨盤痛と呼ばれ、原因不明のものである可能性があり、或いは細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、子宮内膜症に関係している恐れがある。骨盤痛の知覚起点に関わらず、多くの場合、疼痛の実際の起点は、膀胱及び／又は下部尿路の可能性がある。尿意頻数及び尿意切迫には、ともに過活動膀胱の症状が含まれる。過活動膀胱はまた、失禁、特に急迫性尿失禁に関連している可能性もある。
【０００４】
癌を細胞傷害性療法で治療する男性患者と女性患者のどちらでも、これは、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁の下部尿路症状のいずれかの１種又は複数を生じる恐れがある。膀胱、子宮頚部、卵巣、直腸、結腸、膣／外陰、又は前立腺の癌治療のために行われる骨盤への局所的放射線療法は、疼痛、尿意切迫、及び／又は尿意頻数の下部尿路症状の１種又は複数をもたらす膀胱壁上皮の損傷を生じる恐れがある。細胞障害性癌化学療法、最も顕著には、乳癌患者（男性及び女性）へのシクロホスファミド及びイホスファミド治療はまた、同系の症状をまねく恐れがある。
【０００５】
男性患者では、骨盤痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁のいずれかの１種又は複数の下部尿路骨盤症状が、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、尿道症候群、又は過活動膀胱の患者に観察される。
【０００６】
下部尿路骨盤痛のための特定の療法は存在せず、その代わり患者は、アスピリンやアセトアミノフェンなどの経口ＮＳＡＩＤＳを処方される。激しい慢性疼痛では、ある対象は、一般に症状の不可逆的悪化をもたらす経口及び／又は経皮的麻薬に依拠している。
【０００７】
尿意切迫及び尿意頻数、また過活動膀胱とも称される症状では、塩化デトロロキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標））やトルテロジン（Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）、Ｄｅｔｒｏｌ  ＬＡ（登録商標））などの経口抗コリン薬が、膀胱壁の平滑筋収縮を低減する。しかし、これらの薬剤は、問題の根本的な原因を治療してはいない。さらに、これらの薬剤は、約５０％に口渇、便秘、頭痛、視力障害、高血圧症、眠気、尿閉などの副作用を生じる恐れがある。これらの薬剤の利益は、こうした危険／損傷を克服するようには思われない。というのは、患者の２０％しかこれらの再処方を受けないからである。
【０００８】
癌患者のイホスファミド治療に起因する出血性膀胱炎の予防に使用されるＭｅｓｎｅｘ（登録商標）（メスナ）という一薬剤がある。この薬剤は、解毒剤であり、制癌剤と結合し、解毒する。この薬剤は、急性疼痛を治療するものではなく、実際には有害事象を非常に高い頻度で起こす（静脈注入（ＩＶ）でのすべてのＡＥ（有害事象）＝８５％、経口でのすべてのＡＥ＝８９％）。最も顕著な有害事象は、吐き気、嘔吐、及び便秘である。
【０００９】
ヘパリン類似物質系治療（ヘパリン；  経口剤ペントサンポリ硫酸ナトリウム［ＰＰＳ］）は間質性膀胱炎（ＩＣ）の有効な治療であるが、患者は、治療に数カ月もかかる可能性があり、或いは彼らが疼痛及び尿意切迫／頻数の軽減を感じるのにより長い期間が必要となる可能性がある。（Ｐ．Ｍ．Ｈａｎｎｏ、「間質性膀胱炎への長期的エルミロン治療の分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｅｌｍｉｒｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第４９巻（補遺５Ａ）：９３〜９９頁（１９９７年））ヘパリン類似物質は、この疾患の多くの症例に存在する機能障害性上皮を増大させると考えられており、疾患過程を転換させ、それによって症状が軽減される際の十分な有効性の実現に時間を要する。（Ｃ．Ｌ．Ｐａｒｓｏｎｓ、「間質性膀胱炎治療における上皮被覆技術（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第４９巻（補遺５Ａ）：１００〜１０４頁（１９９７年））。さらに、特にＩＣが重篤又は長期の場合、膀胱において感覚神経の顕著なアップレギュレーションがある。（Ｔ．Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｍａｓら、「間質性膀胱炎における神経線維増殖（Ｎｅｒｖｅ  Ｆｉｂｒｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈｉｖ．Ａ  Ｐａｔｈｏｌ．Ａｎａｔ．、第４１６巻：４４７〜４５１頁（１９９０年）；Ｘ．Ｐａｎｇら、「間質性膀胱炎におけるサブスタンスＰ陽性神経線維数の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｎｅｒｖｅ  Ｆｉｂｒｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、第７５巻：７４４〜７５０頁（１９９５年）；Ｃ．Ａ．Ｂｕｆｆｉｎｇｔｏｎ及びＳ．Ａ．Ｗｏｌｆｅ，Ｊｒ．、「間質性膀胱炎のネコの膀胱における［３Ｈ］サブスタンスＰに対する高親和性結合部位（Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ［３Ｈ］Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｉｎ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｂｌａｄｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、第１６０巻：６０５〜６１１頁（１９９８年））。ヘパリン類似物質は、粘液のバリア機能を徐々に回復させ、したがってカリウムなどの尿成分によるさらなる刺激を防ぐことで長期にわたり神経の自然なダウンレギュレーションを可能にする（Ｊ．Ｃ．Ｎｉｃｋｅｌら、「間質性膀胱炎（ＩＣ）に関するペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）の無作為化二重盲検による用量範囲探索試験（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，  Ｄｏｓｅ−Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｔｏｓａｎ  Ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  （ＰＰＳ）  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ  （ＩＣ））」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、第１６５巻（補遺５）：６７頁（２００１年）；Ｃ．Ｌ．Ｐａｒｓｏｎｓら、「膀胱内カリウム感度に対するペントサンポリ硫酸治療の効果（Ｅｆｆｅ���ｔ  ｏｆ  Ｐｅｎｔｏｓａｎ  Ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５９巻：３２９〜３３３頁（２００２年））。現在利用可能なＩＣ治療では、神経終末を破壊せずに（Ｔ．Ｗ．Ｃａｎｎｏｎ及びＭ．Ｂ．Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ、「過活動膀胱の薬物療法及び薬剤送達の進歩（Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ａｎｄ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、第４５巻：２０５〜１７頁（２００２年）；Ｍ．Ｂ．Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ及びＮ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ、「間質性膀胱炎の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第６３巻（３号、補遺１）：８５〜８９頁（２００４年）；Ｍ．Ｌａｚｚｅｒｉら、「間質性膀胱炎を治療するための一時的ｉｎ  ｓｉｔｕ薬剤送達系によるレシニフェラトキシンの膀胱内注入：パイロット研究（Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ  ｂｙ  ａ  Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ：  Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ）」、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．、第４５巻：９８〜１０２頁（２００４年）、又は麻薬を使用せずに症状の即時軽減は実現されない。したがって、症状の即時軽減をもたらし、いずれのリバウンド効果もなく膀胱感覚神経をダウンレギュレートするように直接機能するＩＣ治療が依然として必要とされている。
【００１０】
膀胱内薬剤は、ＩＣに関する経口治療計画の補助剤又は二次治療として長年使用されている。最も広く使用されるものの１つはヘパリンであり、それは治療した患者の約５０％に有効である。ヘパリンは、天然の膀胱表面粘液の防護効果を増大させると考えられる硫酸化多糖である。しかし、膀胱内ヘパリン類似物質薬剤は、単独ではＩＣ症状の即時且つ継続した軽減をもたらさない。経口用ヘパリン類似物質と同様に、それらは、症状を緩和するのに数カ月要する。
【００１１】
他の治療も試みられているが、限られた成果しかあげられていない。例えば、比較方式でない治験（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ）からのデータに基づいて１９７７年にＩＣに関して承認されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による治療は、６〜８週間は毎週、次いで維持するのに３〜１２カ月間は２週毎に膀胱内点滴注入することで有用になり得る。しかし、ＤＭＳＯ治療は、治療したＩＣ患者の約５０％にしか利益をもたらさず、その治療は、症状を低減させるのに長い時間を要する。さらに、この治療は、局所麻酔薬の膀胱壁への吸収不足のために局所麻酔薬自体では軽減されない疼痛を引き起こす。症状の即時軽減のために麻酔薬が投与されるが、それらには最小の効果しかない。もちろん、麻酔薬の使用は、耐性及び耽溺の著しい危険をもたらす。何人かの患者は、正式な８〜１２週間の行動修正の個別（ｏｎｅ−ｏｎ−ｏｎｅ）コースから利益を得る。患者らはまた、カリウムの豊富な食物、特に、柑橘類、トマト、チョコレート、及びコーヒーを避けるように助言される。
【００１２】
多くの泌尿器科医が、彼ら自身による「自作」の薬剤を膀胱内腔にその薬剤又はその混合物を投与することによって間質性膀胱炎患者を治療する。これらの処置は医院において治療前又は後に初期症状の重さをいずれの定量的評価もせずに通常行われるので、こうした治療の利益を評価する上で科学的な厳密性はない。したがって、患者らは、患者が治療から利益を得るかどうかに関して実際の科学的ガイダンスもない非承認の薬剤を投与される。
【００１３】
したがって、下部尿路症状及び障害、特に重症の間質性膀胱炎の人々を治療して即時軽減をもたらす科学的に正当且つ改良された治療が非常に必要とされている。さらに、こうした治療は、定量的に評価されていない泌尿器科医の「自作」治療に基づく希望的観測ではなく、利益に関する正当な定量的評価に基づくべきである。特に、即時軽減をもたらし、患者が軽減を感じるまでに数カ月を必要としないこれらの治療に使用するための改良された治療及び組成物が必要とされている。
【００１４】
以前、Ｐａｒｓｏｎｓ（ＣＬ．Ｐａｒｓｏｎｓ、「ＩＣを認識且つ処理するためのエビデンスベースの治療方針（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｉｎｇ  ＩＣ）」、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２月号、２２〜３５頁、２００３年）は、未知の病因による有痛性膀胱障害である間質性膀胱炎治療のための３種のＦＤＡ承認薬剤成分の処方を公開した。この諸成分は、１５ｍｌの総水溶液量において、リドカインが８０ｍｇ（１％リドカインが８ｍｌ）、ヘパリンが４０，０００単位（１０，０００単位／ｍｌのヘパリンナトリウムが４ｍｌ）、重炭酸塩が２５２ｍｇ（８．４％炭酸水素ナトリウムが３ｍｌ）であった。
【００１５】
Ｐａｒｓｏｎｓ方法の追加制限は、使用直前にこの諸成分を３個の個々の溶液から測定しなければならないということである。クリニックや診療室など多くの治療施設には、ストック溶液からこれらの諸成分を測定する資格を有する製剤に関する人材もおらず、誤った治療又はリドカイン過剰服用の可能性につながる偶然の測定ミスが起きる可能性もある。さらに、非無菌環境でのこの混合は、易感染性膀胱に直接点滴注入される感染因子又は他の有害な成分によって汚染をもたらす恐れがある。したがって、本発明は、これらの治療時の問題を防止する本発明の製剤の事前測定済みキット及び事前充填済みバイアルを提供する。
【００１６】
Ｐａｒｓｏｎｓによる先の製剤の態様は、それが多数の成分を含み、多数の変数を有する任意の解又は方程式と共にあるということであり、それにより各成分のどの部分が効果に寄与しているか明らかにはできない。したがって、各成分の効果を最大にする製剤において改良の必要性がある。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、骨盤障害を治療するためのキット及び改良された組成物を具体化する。このキットは、自宅、クリニック、病院、又は医師のオフィスでの使用を容易にするための事前測定済みのバイアル及び／又は事前充填済みのシリンジ／バイアルを含む。骨盤障害のための改良された膀胱内製剤は、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁のいずれか１種又は複数の骨盤症状を治療、改善、又は予防するのに使用可能である。好ましい実施形態では、これらの骨盤障害としては、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、又は尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、又は過活動膀胱が挙げられる。或いは、この障害は診断未確定の可能性があるが、患者は、骨盤痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁の症状のうちの少なくとも１種を示さなければならない。
【００１８】
一般に、本発明による組成物は、以下のものを含む；
（１）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖；
（２）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の急性作用麻酔薬；
（３）この急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する緩衝液であって、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するような、緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量で存在する緩衝液；
（４）任意に、ヒトの細胞及び血液と合致する等張性又はほぼ同じ等張性の溶液をもたらす浸透性成分；並びに
（５）任意に、以下の１種又は複数を任意の組合せで含む追加成分：
（ａ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量で膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｂ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の抗菌剤；
（ｃ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の抗真菌剤；及び
（ｄ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の血管収縮剤。
【００１９】
一般に、陰イオン性多糖は、グリコサミノグリカンである。好ましくは、グリコサミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリ硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及びケラタン硫酸からなる群から選択される。特に好ましい陰イオン性多糖としては、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及びペントサンポリ硫酸が挙げられる。或いは、グリコサミノグリカンは、デキストラン硫酸でもカラゲナンでもよい。
【００２０】
一般に、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びに薬剤として許容されるそれらの誘導体及び生物学的等価体からなる群から選択される。好ましくは、局所麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカインからなる群から選択される。より好ましくは、局所麻酔薬は、リドカインである。
【００２１】
一般に、緩衝液は、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液からなる群から選択される。好ましくは、緩衝液は、重炭酸緩衝液、トリス緩衝液、リン酸緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝液、又はＨＥＰＥＳ緩衝液である。より好ましくは、緩衝液は、重炭酸緩衝液であり、最も好ましくは、緩衝液は、炭酸水素ナトリウム緩衝液である。
【００２２】
一般に、浸透性成分は、塩化ナトリウムなどの塩、若しくは糖、又はこれらの成分の２種以上の組合せである。この糖は、デキストロースなどの単糖、ショ糖やラクトースなどの二糖、デキストラン４０、デキストラン６０、デンプンなどの多糖、又はマンニトールなどの糖アルコールとすることができる。組成物のすべての成分が溶液の浸透性に寄与することは当業者にとって明らかなはずであるが、等張又はほぼ等張な溶液を実現するのに、適切な浸透性成分を添加し、高張液を生じるほど過剰には添加しないことを確実にするようにこれらの諸成分の寄与を考慮するべきである。
【００２３】
この組成物は、抗菌剤を含むことができる。抗菌剤は、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールとの組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びマクロライドからなる群から選択され得る。
【００２４】
或いは、組成物は、抗真菌剤を含むことができる。抗真菌剤は、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンからなる群から選択され得る。
【００２５】
抗菌又は抗真菌剤の使用は、骨盤の病状と一緒に細菌又は真菌による膀胱炎を治療することを意図している。というのは、それらは同時に起こる恐れがあるからである。
【００２６】
さらに、この組成物はまた、投与部位又は近傍で最大の効果を有することを確実にするのに、その投与部位又は近傍で血管を局所的に収縮させる血管収縮剤を含むこともできる。特に好ましい血管収縮剤は、エピネフリンである。
【００２７】
別の代替法としては、さらに、この組成物はまた、活性化可能なゲル化剤など、膀胱壁表面への組成物の残存を可能にする化合物を含むこともできる。活性化可能なゲル化剤は、一般に熱可逆性ゲル化剤である。熱可逆性ゲル化剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メタクリル酸エチル、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ポリマーからなる群から選択され得る。
【００２８】
下部尿路障害は、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、及び尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択され得る。一般に、下部尿路障害は、間質性膀胱炎であり、或いは下部尿路障害は、放射線誘発性膀胱炎である。
【００２９】
好ましい一代替法では、この組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン１６０ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終単位用量１２ｍｌにおいて、リドカインは４６ｍＭ、ヘパリンは３３３３単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．３３Ｍ、塩化ナトリウムは約２８．５ｍＭで存在する。
【００３０】
好ましい別の代替法では、この組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン２００ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終用量１３ｍｌにおいて、リドカインは５３ｍＭ、ヘパリンは３０７７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．３０５Ｍ、塩化ナトリウムは２６．３ｍＭで存在する。
【００３１】
さらに別の好ましい代替法では、この組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン２４０ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終用量１４ｍｌにおいて、リドカインは６４ｍＭ、ヘパリンは２８５７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．２８Ｍ、塩化ナトリウムは２４．４ｍＭで存在する。
【００３２】
さらに別の好ましい代替法では、この組成物は、全流体量１５ｍｌにおいてヘパリン４０，０００単位（４ｍｌ）、２％リドカイン８ｍ（１６０ｍｇ）、及び懸濁した８．４％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム３ｍｌを含む。
【００３３】
この組成物の別の態様は、以下のものを含む２種以上の別個の事前測定済み成分の複数パートキットである：
（１）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖を含む溶液又は乾燥粉末を構成する薬剤組成物を含む第１成分；
（２）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の、溶液又は乾燥粉末としての急性作用麻酔薬を含む第２成分；並びに
（３）この急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する、溶液又は乾燥粉末としての緩衝液を含む第３成分（この第３成分は、場合によっては、溶液又は乾燥粉末として第２成分と組み合わせることができ、この緩衝液は、複数パートキットを構成するこれらの成分を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するようなある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有する）；並びに
（４）任意に、第１、第２、及び第３成分がすべて乾燥粉末である場合、事前測定済み液体希釈剤成分を含む第４成分；
（５）任意に、浸透性成分を含む第５の事前測定済み成分（この第５の事前測定済み成分は、任意に、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）；並びに
（６）任意に、任意の組合せで以下のものの１個又は複数を含む第６の事前測定済み成分：
（ａ）膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｂ）抗菌剤；
（ｃ）抗真菌剤；及び
（ｄ）血管収縮剤
（この第６の事前測定済み成分は、場合によっては、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）。
【００３４】
これらの成分が安定で互いに反応しない場合のみ、これらの成分をキット中で一緒にすることができることは当業者には明白である。
【００３５】
このキットは、２つ以上に別個に仕切られた状態で事前測定済み諸成分から構成され得る。或いは、これらの事前測定済み成分は、１個若しくは複数の事前充填済みバイアルと組み合わせた事前充填済みシリンジ、又は膀胱注入の直前に一緒に混合することができる２つに仕切られた事前充填済みシリンジに詰められ得る。一実施形態では、この諸成分は、一区分中に存在し、別の区分の滅菌水により治療時に溶解される。別の実施形態では、組成物の１個又は複数の成分は、一区分中で水に溶解されており、残りの成分は、別の区分中で乾燥状態にあり、使用前に一緒にされる。一実施形態では、事前充填済みシリンジは、間を非浸透性膜によって２つに仕切られており、それを注入直前に破壊し、それによって諸成分すべてが混合される。使いやすいように、このキットはまた、シリンジ及び／又はカテーテルを有してもよい。溶液状態で又は乾燥成分として安定である成分のみがキット中で互いに組み合わされるべきであることは、当業者には明らかであろう。
【００３６】
本発明の別の態様は、骨盤障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、骨盤障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の前述の本発明の組成物を投与するステップを含む骨盤障害の治療、改善、又は予防方法である。
【００３７】
本発明の別の態様は、
（１）前述のように本発明によるキットの事前測定済み諸成分を一緒にするステップと、
（２）骨盤障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、骨盤障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量のキットの一緒にした事前測定済み諸成分を投与するステップとを含む骨盤障害の治療、改善、又は予防方法である。
【００３８】
この方法はさらに、膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物を同時に各々投与するステップを含むこともできる。膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物は、前述のように熱可逆性ゲル化剤などの活性化可能なゲル化剤とすることができる。組成物及び熱可逆性ゲル化剤は、一般に、２つに仕切られ、間に非浸透性膜を有する事前充填済みシリンジに詰められており、それを注入直前に破壊し、それによって諸成分すべてが混合される。
【００３９】
この方法はさらに、膀胱上皮の異常な浸透性を低減させるように作用する別の経口剤の投与を含むことができる。この別の経口剤は、一般にペントサンポリ硫酸である。
【００４０】
以下の発明は、本明細書、添付の特許請求の範囲、及び添付図面を参照するとより理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の一態様は、下部尿路障害を治療、改善、又は予防するための薬剤組成物である。一般に、本発明による改良された組成物は、そのベースとして以下のものを含む組成物を有する：
（１）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖；
（２）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の急性作用麻酔薬；
（３）急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する緩衝液；及び
（４）任意に、ヒトの細胞及び血液と合致する等張性又はほぼ同じ等張性の溶液をもたらす浸透性成分。
【００４２】
本発明の一態様は、以下のものを含有する製剤の著しい改良である：
（１）前述の急性作用麻酔薬；
（２）前述の陰イオン性多糖；
（３）製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するような、緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量の前述の緩衝液；及び
（４）場合によっては、前述の浸透性成分。
【００４３】
下部尿路障害は、骨盤障害の病因に関わらず、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁症状のうちの１種又は複数の症状の発症を特徴とするいずれかの下部尿路障害であり得る。具体的には、下部尿路障害は、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、又は尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、又は過活動膀胱であり得るが、それらだけに限らない。本発明による組成物の使用によって治療可能な有意な下部尿路障害は、間質性膀胱炎（ＩＣ）であり、それは女性において頻繁に診断されるが、現在男性にも同様により頻繁に診断されている。本発明による組成物の使用によって治療可能な別の有意な下部尿路障害は、放射線誘発性膀胱炎である。
【００４４】
急性作用麻酔薬は、一般にリドカインである。他の急性作用麻酔薬を以下に説明する。
【００４５】
急性作用麻酔薬がリドカインである場合、一般に、組成物中のリドカインの量は、単位用量にリドカインを約１２０ｍｇから最大安全耐量含むような状態である。好ましくは、組成物中のリドカインの量は、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ含むような状態である。より好ましくは、組成物中のリドカインの量は、単位用量にリドカインを約１６０ｍｇ含むような状態である。或いは、組成物中のリドカインの量は、単位用量にリドカインを約２００ｍｇ、又はリドカインを約２４０ｍｇ含むような状態である。
【００４６】
しかし、組成物が以下のものの１種又は複数、すなわち（１）下部尿路障害を治療、改善、若しくは予防するのに十分な量で膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；（２）下部尿路障害を治療、改善、若しくは予防するのに十分な量の抗菌剤；（３）下部尿路障害を治療、改善、若しくは予防するのに十分な量の抗真菌剤；又は（４）前述のような下部尿路障害を治療、改善、若しくは予防するのに十分な量の血管収縮剤を含み、急性作用麻酔薬がリドカインである場合、一般に、リドカインの量は、単位用量にリドカインを約８０ｍｇから最大安全耐量含むような状態である。この代替法では、１種又は複数の追加成分が含まれている場合、単位用量当たりのリドカインの量は、８０ｍｇ  １２０ｍｇ  １６０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２４０ｍｇになり得るが、それだけに限らない。
【００４７】
陰イオン性多糖は、一般にヘパリン類似物質である。好ましくは、ヘパリン類似物質は、ヘパリンである。他の陰イオン性多糖を以下に説明する。
【００４８】
一般に、緩衝液は、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが少なくとも約０．２０Ｍの濃度で存在するような、緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量で存在する。好ましくは、緩衝液は、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するような、緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と同等な緩衝能を有するような量で存在する。
【００４９】
一般に、緩衝液は、重炭酸緩衝液であり、好ましくは、重炭酸緩衝剤は炭酸水素ナトリウムであるが、以下に記載するように他の対イオンを使用することもできる。一般に、炭酸水素ナトリウムは、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するような量で存在する。好ましくは、炭酸水素ナトリウムは、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．３０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するような量で存在する。より好ましくは、炭酸水素ナトリウムは、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．３３Ｍの濃度で存在するような量で存在する。一般に、組成物のｐＨは、約７．２〜約８．０である。好ましくは、組成物のｐＨは、約７．３〜約７．７である。より好ましくは、組成物のｐＨは、約７．４〜約７．５である。
【００５０】
一般に、陰イオン性多糖がヘパリンである場合、ヘパリンは、約２５００Ｕ／ｍｌ〜４１６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。好ましくは、陰イオン性多糖がヘパリンである場合、ヘパリンは、約３０００Ｕ／ｍｌ〜約３６６６Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。より好ましくは、陰イオン性多糖がヘパリンである場合、ヘパリンは、約３３３３Ｕ／ｍｌの濃度で存在する。これらの濃度は、単位用量当たり約１２ｍｌの量に基づいて決定され、単位用量の量が変更される場合、調整され得る。
【００５１】
一般に、急性作用麻酔薬がリドカインである場合、リドカインは、約３４．５ｍＭ〜約６４ｍＭの濃度で存在する。好ましくは、急性作用麻酔薬がリドカインである場合、リドカインは、約４１．４ｍＭ〜約５０．６ｍＭの濃度で存在する。より好ましくは、急性作用麻酔薬がリドカインである場合、リドカインは、約４６ｍＭの濃度で存在する。これらの濃度は、単位用量当たり約１２ｍｌの量に基づいて決定され、単位用量の量が変更される場合、調整され得る。急性作用麻酔薬がリドカイン以外である場合、それらの適切な濃度は、その別の急性作用麻酔薬の性能に基づいて、適切なリドカイン濃度と同等の効果を有する別の急性作用麻酔薬の濃度を決定することによって当業者なら決定することができる。これらの急性作用麻酔薬の性能は、当技術分野で周知である。
【００５２】
一般に、浸透性成分が塩化ナトリウムである場合、塩化ナトリウムは、約２１．４ｍＭ〜約１５０．０ｍＭの濃度で存在する。好ましくは、浸透性成分が塩化ナトリウムである場合、塩化ナトリウムは、約２５．６ｍＭ〜約３１．４ｍＭの濃度で存在する。より好ましくは、浸透性成分が塩化ナトリウムである場合、塩化ナトリウムは、約２８．５ｍＭの濃度で存在する。これらの濃度は、単位用量当たり約１２ｍｌの量に基づいて決定され、単位用量の量が変更される場合、調整され得る。
【００５３】
リドカイン、ヘパリン、炭酸水素ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含む本発明による特に好ましい一組成物について、特に好ましい量及び濃度、並びに適切な場合には得られたモル濃度を以下の表１に示す。
【表１】
2008537535.tif 000002
【００５４】
リドカイン、ヘパリン、炭酸水素ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含む本発明による特に好ましい別の組成物について、特に好ましい量及び濃度、並びに適切な場合には得られたモル濃度を以下の表２に示す。
【表２】
2008537535.tif 000003
【００５５】
リドカイン、ヘパリン、炭酸水素ナトリウム、及び塩化ナトリウムを含む本発明による特に好ましいさらに別の組成物について、特に好ましい量及び濃度、並びに適切な場合には得られたモル濃度を以下の表３に示す。
【表３】
2008537535.tif 000004
【００５６】
下部尿路障害は、骨盤障害の病因に関わらず、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁症状のうちの１種又は複数の症状の発症を特徴とするいずれかの骨盤障害であり得る。具体的には、下部尿路障害は、女性では細菌性膀胱炎、真菌／酵母性膀胱炎、膣前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、及び子宮内膜症；男性では前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、又は尿道症候群；並びに男性又は女性では放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、又は過活動膀胱であり得るが、それらだけに限らない。本発明による組成物及び方法の使用によって治療可能な有意な下部尿路障害は、間質性膀胱炎（ＩＣ）であり、それは女性において頻繁に診断されるが、現在男性にも同様により頻繁に診断されている。本発明による組成物及び方法の使用によって治療可能な別の有意な下部尿路障害は、放射線誘発性膀胱炎である。
【００５７】
陰イオン性多糖は、一般にグリコサミノグリカンである。グリコサミノグリカンは、カルボン酸若しくは硫酸基又はその両方に起因する正味の（ｎｅｔ）負電荷を有する豊富な天然多糖である。出願人らはこの理論に拘泥されるものではないが、これらの多糖は、上皮への保護効果を有し、この病状の特徴であるカリウムに対する上皮の異常な浸透性を抑制すると考えられる。陰イオン性多糖としては、ヒアルロン酸、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリ硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、及びケラタン硫酸が挙げられるが、それらだけに限らない。ヘパリンは、様々な程度の硫酸化を特徴とする種々の形状で存在する。一般に、ヘパリンは、分子量が約２ｋＤａ〜約４０ｋＤａである。ヘパリンとヘパラン硫酸は共に、Ｎ−硫酸化又はＮ−アセチル化されたウロン酸（グルクロン酸又はイズロン酸）及びグルコサミンを含む二糖の繰返し単位を特徴とする。糖残基はさらに、ウロン酸のＣ−６及びＣ−３位並びにＣ−２位でＯ−硫酸化され得る。このクラスの化合物には、潜在的で特有な二糖単位が少なくとも３２個存在する。ヘパリンに生じる糖の５つの例は、（１）α−Ｌ−イズロン酸２−硫酸、（２）２−デオキシ−２−スルファミノ−α−グルコース６−硫酸、（３）β−Ｄ−グルクロン酸、（４）２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコース、及び（５）α−Ｌ−イズロン酸である。ヘパリンは、その特異的抗凝固活性によって単位で測定される。本明細書では、「単位」という用語は、国際単位（ＩＵ）及び／又はアメリカ薬局方（ＵＳＰ）単位における比活性を指す。本明細書では、「ＵＳＰ単位」という用語は、ＵＳＰ標準品と比べたときの、２０℃で１％ＣａＣｌ２を０．２ｍｌ添加した１時間後にクエン酸ヒツジ血漿１．０ｍｌの凝固を防止するヘパリンの量を指す（単位／ｍｌとして定義）。本明細書では、「国際単位」又は「ＩＵ」という用語は、未分画ヘパリンに関する第５国際規格（ＷＨＯ−５）によって確立されるようなアッセイでの活性なヘパリン量を指す（国際単位／ｍｌとして定義）（Ｒ．Ｊ．Ｌｉｎｈａｒｄｔ及びＮ．Ｓ．Ｇｕｎａｙ、（１９９９年）Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ、第２５巻、５〜１６頁）。いくつかの実施形態では、ヘパリンは、８，０００〜４０，０００ダルトンに及ぶ高分子量種である。本明細書では、「低分子ヘパリン」は、２，０００〜８，０００ダルトンに及ぶ低分子量（ＬＭＷ）種を指す。また、本発明の範囲内のグリコサミノグリカンとしては、４，０００〜６，０００ダルトンに及ぶ分子量のペントサンポリ硫酸ナトリウム；ダルテパリン、エノキサパリン、及びその他同種のものが挙げられる。ＬＭＷヘパリンは、未分画ヘパリンを酵素又は化学的に制御した加水分解によって作製され、酵素又は化学処理のために導入される可能性がある若干の変化を除き、未分画ヘパリンに非常に類似した化学構造を有する。本発明の組成物の作用機序を制限するものではないが、これらの薬剤の作用機序は、完全長ヘパリンのものと類似しているというのが本発明者らの見解である。ＬＭＷヘパリンは、通常、嵩高いヘパリンから単離される。その中の硫酸基及び／又はカルボン酸基の存在に起因するこれら���多糖の負電荷のために、それらは、酸性基上の負電荷を中和する適切な陽イオンと共に塩の形で投与される。一般に、陽イオンは、ナトリウムである。しかし、尿路機能障害を誘発しない他の生理学的に許容される対イオン、例えばマグネシウムやアルミニウムなど、並びに生理学的に許容される有機塩基、例えば、これらだけに限らないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、リシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸などから作製される塩を使用することができる。或いは、これらの陽イオン性対イオンは、同様に、重炭酸塩などの陰イオン性緩衝液と共に対イオンとして使用され得る。これらの塩は、当業者に周知の方法で調製され得る。しかし、対イオンとしてカリウムを使用することは、一般に、治療する病状及び症候群の病因でのその役割のために望ましくない。必要な活性を有する他の多糖としては、デキストラン硫酸及びカラゲナンが挙げられるが、それらだけに限らない。低分子量（ＬＭＷ）グリコサミノグリカン、天然由来のグリコサミノグリカン、生物工学的に調製されたグリコサミノグリカン、化学的に改変されたグリコサミノグリカン、及び合成グリコサミノグリカンを含めた他のグリコサミノグリカンを、本発明による方法で使用することができる。
【００５８】
一般に、ヘパリンを投与する場合、ヘパリンの量は、組成物において１用量当たり約１０，０００単位〜約１００，０００単位である。好ましくは、組成物中のヘパリンの量は、１用量当たり約２５，０００単位〜約６０，０００単位である。より好ましくは、組成物中のヘパリンの量は、１用量当たり約４０，０００単位である。ヘパリンの量は、一般にその活性によって定量化され、精製されたヘパリンでは、約１７０単位／ｍｇである。したがって、４０，０００単位の好ましい用量は、ヘパリン約２３５．３ｍｇである。
【００５９】
本発明による組成物での使用に適した他の陰イオン性多糖としては、デキストラン硫酸が挙げられる。本発明による組成物での使用に適したさらに他の陰イオン性多糖は、当技術分野で周知である。
【００６０】
さらに以下に記載されるように、他の多糖の量は、当業者によってその活性に従って選択され得る。
【００６１】
急性作用麻酔薬は、一般に、これだけに限らないが通常「カイン（ｃａｉｎｅ）」薬剤と呼ばれる薬剤などのナトリウムチャネル遮断薬、並びにその他のナトリウムチャネル遮断薬である。急性作用麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びに薬剤として許容されるそれらの誘導体及び生物学的等価体のうちの１種とすることができる。一般に、急性作用麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、又はジブカインのうちの１種である。特に好ましい急性作用麻酔薬は、リドカインである。他の適切な急性作用麻酔薬は、当技術分野で周知であり、使用され得る。本明細書では、急性作用麻酔薬の列挙には、所望のｐＨ及び存在するいずれの対イオンと適合するその麻酔薬の塩のすべてが含まれ、急性作用麻酔薬の列挙は、使用する塩の形状又は対イオンを限定することを意図するものではない。
【００６２】
急性作用麻酔薬の使用効果は、単に表面麻酔を提供することではない。これらの薬剤を使用すると、その麻酔活性期間を過ぎても神経を知覚鈍麻させると考えられる。知覚鈍麻は、治療している病状に起こる過感作を転換することができる。過感作は、カリウムによる末梢神経刺激、炎症、及び／若しくは損傷；新しい神経線維の神経再生及び成長、並びに／又は仙髄反射弓の中心活性化に起因する可能性がある。さらに、このカスケードは、肥満細胞との相互作用によって促進される可能性がある。
【００６３】
適切に機能する急性作用麻酔薬では、それは、一般に、薬剤の化学形を中性にすることができ、それによって分子が膜を通過し、膀胱上皮の根底にあるニューロンに接近することが可能になるｐＨ環境に存在する必要がある。このｐＨを実現するには、急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするために、ｐＨが選択された麻酔薬の等電点に十分に近づくように緩衝液を提供しなければならない。十分な部分は、非電荷状態において最小で２０％、最高で１００％とすることができ、当業者は、２０％の最小非荷電量を実現するのに、薬剤の等電点及び溶液の最小ｐＨを計算するヘンダーソン−ハッセルバルヒ式を使用することができる。好ましくは、溶液のｐＨは、急性作用麻酔薬の少なくとも約４０％が非荷電状態にあるような状態である。ｐＫａが７．９であるリドカインの場合には、有効な緩衝化ｐＨは、７．４〜８．０の範囲又はわずかにより高くてもよい。リドカインでは、ヘンダーソン−ハッセルバルヒ式を使用すると、ｐＨ６．６でリドカインの５％が非荷電、ｐＨ７．０でリドカインの１０％が非荷電、ｐＨ７．２でリドカインの２０％が非荷電、ｐＨ７．５でリドカインの３０％が非荷電、ｐＨ７．７でリドカインの４０％が非荷電、ｐＨ７．９でリドカインの５０％が非荷電になる。この緩衝化は、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、リン酸緩衝剤、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、又は適切なｐＨ値で投与すべき組成物を緩衝化することができる別の緩衝液を添加することによって実現され得る。局所麻酔薬の等電点に近いｐＨ値で投与すべき組成物を緩衝化するのに、当業者なら選択すべき緩衝液、及び使用すべき緩衝液の濃度を選択することができる。リドカインでは、このｐＨ値は、７．９である。ブピバカインでは、それは８．１である。エチドカインでは、それは７．７である。フレカイニドでは、それは９．３である。一般に、緩衝液を使用して実現されるｐＨは、約７．０〜約１２．０である。より一般には、緩衝液を使用して実現されるｐＨは、約７．０〜約９．５である。一般に、重炭酸緩衝液が使用される場合、それは炭酸水素ナトリウム緩衝液であるが、前述のように、他の対イオンも使用することができる。
【００６４】
尿路上皮の炎症による浸透性のため、好ましい溶液は、等張又はほぼ等張のものである。低張液は特に赤血球の細胞溶解をまねくことが知られているが、その他の細胞もまた、膀胱及び接近可能な根底層において細胞損傷の増加をまねく損傷を受ける恐れがある。高張液は、孔又は他の接合を増大する恐れのある細胞収縮を起こす恐れがあり、それによって尿溶質が根底細胞層により接近して、さらなる損傷、疼痛、及び炎症をまねくようになる。組成物に浸透性成分を添加して等張又はほぼ等張な溶液を形成すると、これら２つの可能性のいずれも起こらないことが確実になる。一般に、浸透性成分は、０．９％塩化ナトリウムであり、又は溶液中の他の成分もまた溶液の浸透性により低いがいくらか寄与し、そのため考慮されるべきである。一般に、浸透性成分は、塩化ナトリウムなどの塩若しくは糖、又はこれらの成分の２種以上の組合せである。糖は、デキストロースなどの単糖、ショ糖やラクトースなどの二糖、デキストラン４０、デキストラン６０、デンプンなどの多糖、又はマンニトールなどの糖アルコールとすることができる。組成物のすべての成分が溶液の浸透性に寄与することは当業者にとって明らかなはずであるが、等張又はほぼ等張な溶液を実現するのに、適切な浸透性成分を添加し、高張液を生じるほど過剰には添加しないことを確実にするようにこれらの諸成分の寄与を考慮するべきである。
【００６５】
したがって、本発明の一態様は、以下のものを含む溶液を含む、下部尿路障害を治療、改善、又は予防するための薬剤組成物である：
（１）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖；
（２）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の急性作用麻酔薬；
（３）急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する緩衝液であって、製剤を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するような、緩衝液がある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有するような量である緩衝液；
（４）任意に、ヒトの細胞及び血液と合致する等張性又はほぼ同じ等張性の溶液をもたらす浸透性成分；並びに
（５）任意に、以下の１種又は複数を任意の組合せで含む追加成分：
（ａ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量で膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｂ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の抗菌剤；
（ｃ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の抗真菌剤；及び
（ｄ）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の血管収縮剤。
【００６６】
上記のように、本発明による組成物は、他の成分を含むことができる。組成物中に膀胱壁表面への組成物の残存を可能にする化合物を含むことは可能である。膀胱壁表面への組成物の残存を可能にする適切な化合物は、活性化可能なゲル化剤である。膀胱上皮表面にゲル形成をもたらす活性化可能なゲル化剤の添加は、最もそれらを必要とする部分への活性薬剤（麻酔薬及び膀胱被覆用陰イオン性多糖）の移動の改善を確実にする。一例では、ゲル化剤は、室温で液体であり、膀胱注入後、体温でゲル化するであろう。言い換えれば、活性化可能なゲル化剤は、熱可逆性ゲル化剤である。熱可逆性ゲル化のこの特徴は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル（Ｔ．Ｂｅｙｎｏｎら、「Ｌｕｔｒｏｌゲル：傷における潜在的役割は？（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｇｅｌ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｗｏｕｎｄｓ？）」）Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ、第２６巻：７７６〜７８０頁（２００３年）；ＮＡＳＩ含有ポリマー（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メタクリル酸エチル、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド）（Ｔ．Ｊ．Ｇａｏら、「合成熱可逆性ポリマーは組換えヒト骨形成タンパク質２の骨誘導活性に適合する（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ａｒｅ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ２）」、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｑ．、第８巻：４２９〜４４０頁（２００２年）；Ｔ．Ｇａｏ及びＵ．Ｈ．Ｕｌｕｄａｇ、「ｒｈＢＭＰ−２のｉｎ  ｖｉｖｏ維持に対する熱可逆性ポリマーの分子量の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｏｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈＢＭＰ−２）」、Ｊ．Ｂｌａｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、第５７巻：９２〜１００頁（２００１年））、１〜２％のキシログルカンゾル（Ｓ．Ｍｉｙａｚａｋｉら、「直腸薬剤送達用ビヒクルとしての熱可逆性キシログルカンゲル（Ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ  Ｇｅｌｓ  ａｓ  Ｖｅｈｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第４巻：７５〜８３頁（１９９８年））；プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ポリマー（Ｐ．Ｔｙａｇｉら、「温度感受性ヒドロゲルを使用する持続性膀胱内薬剤送達（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２１巻：８３２〜８３７頁（２００４年））に観察されている。一般に、これらのポリマーは室温でゾルであるが、体温、すなわち約３７℃ではゲルを形成する。他の活性化可能なゲル化剤は、当技術分野で周知である。
【００６７】
さらに別の代替法では、組成物はさらに、細菌又は真菌による膀胱炎を治療する抗菌剤又は抗真菌剤を含むことができる。適切な抗菌剤としては、（１）スルホンアミド、例えば、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメチゾールなど；スルファドキシン、及びスルファセタミド；（２）ペニシリン、例えば、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリンなど；（３）トリメトプリムとスルファメトキサゾールとの組合せ；（４）キノロン、例えば、ナリジクス酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オルフロキサシン、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシンなど；（５）メテナミン；（６）ニトロフラントイン；（７）セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファゾリン、セフレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキサチン、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタンなど；セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、及びセフェピム；（８）カルバペネム、例えば、イミペネム、メロペネム、アズトレオナムなど；（９）アミノグリコシド、例えば、ネチルマイシン、ゲンタミシンなど；（１０）テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリンなど；並びに（１１）マクロライド、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンなどが挙げられるが、それらだけに限らない。抗真菌剤としては、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンが挙げられる。他の適切な抗菌剤及び抗真菌剤は、当技術分野で周知である。
【００６８】
さらに別の代替法では、本発明による組成物は、血管収縮剤を含むことができる。血管収縮剤の目的は、投与部位又は近傍で最大の効果を有することを確実にするのに、その投与部位又は近傍で血管を局所的に収縮させることである。特に好ましい血管収縮剤は、エピネフリンである。一般に、麻酔薬がリドカインである場合、エピネフリンとリドカインの比は、約１：１０００〜約１：２００，０００である。好ましくは、麻酔薬がリドカインである場合、エピネフリンとリドカインの比は、約１：１００，０００である。
【００６９】
好ましい量及び濃度は、前述の通りである。特に好ましい量及び濃度は、表１、表２、及び表３に記載している。
【００７０】
したがって、本発明による特に好ましい組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン１６０ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終用量１２ｍｌにおいて、リドカインは４６ｍＭ、ヘパリンは３３３３単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．３３Ｍ、塩化ナトリウムは約２８．５ｍＭで存在する。
【００７１】
したがって、本発明による別の特に好ましい組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン２００ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終用量１３ｍｌにおいて、リドカインは５３ｍＭ、ヘパリンは３０７７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．３０５Ｍ、塩化ナトリウムは２６．３ｍＭで存在する。
【００７２】
したがって、本発明によるさらに別の特に好ましい組成物は、以下のものを含む：
（１）単位用量当たりリドカイン２４０ｍｇ；
（２）単位用量当たりヘパリン４０，０００単位；
（３）単位用量当たり炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇ；及び
（４）単位用量当たり塩化ナトリウム２０ｍｇ；
それによって、最終用量１４ｍｌにおいて、リドカインは６４ｍＭ、ヘパリンは２８５７単位／ｍｌ、炭酸水素ナトリウムは０．２８Ｍ、塩化ナトリウムは２４．４ｍＭで存在する。
【００７３】
一般に、本発明による組成物は、膀胱内投与と呼ばれる投与経路で膀胱に注入される。一般に、これは、カテーテル挿入で実施される。適切なカテーテルと、カテーテルを取り付け、組成物を送達し、カテーテルを取り外す方法は、当技術分野で周知であり、さらにここに記載する必要はない。典型的なカテーテルは、弾性のあるもの、弾性織布、ゴム、ガラス、金属、又はプラスチックで作製されている。
【００７４】
一般に、本発明による組成物は、３週間以上にわたり週に３〜７回、又は下部尿路の疼痛及び尿意切迫の急性症状を制御するのに「必要に応じた」基準で投与される。治療する医師は、患者の反応、症状の重さ、患者が主観的に感じる疼痛及び不快の程度、並びに組織試験の結果などのその他の因子に従って治療の頻度及び期間を調整することができる。
【００７５】
その上、さらに他の成分を本発明による組成物に含めることができる。こうした成分としては、例えば、着色剤、保存剤、抗酸化剤、キレート剤、及び医薬製剤中に一般に使用される他の成分を挙げることができる。例えば、無毒で非アレルギー性の非感作性着色剤を、組成物を調合及び投与する際に便宜上添加することができる。こうした着色剤は、当技術分野で周知であり、多くの液体薬剤組成物において使用される。保存剤の適切な例としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、又はチメロサールが挙げられる。
【００７６】
組成物の滅菌が必要な場合、それは、一般にろ過によって行われる。他の滅菌法は、当技術分野で周知である。
【００７７】
正確な製剤及び投与用量は、患者の病態を鑑み個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、第１章、１頁）。主治医が、毒性又は臓器不全のために投与を終了、中断、又は調整する方法及び時期を知っていることに留意されたい。これに対して、臨床的反応が適当でない場合（毒性を除く）、主治医はまた、治療を高レベルに調整することも知っているであろう。問題の障害の処置における投与量は、治療すべき病態の重さ、膀胱及び尿道を含めた尿路の一般状態、並びに感染症、炎症、アレルギー反応など尿路に影響を及ぼす他の病態の存在によって変わる。病態の重さは、例えば、以下に記載するものを含めた標準的な予後評価法によって評価され得る。さらに、用量及び恐らく投与回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答に応じても変わる。前述に相当する計画を獣医学において使用してもよい。
【００７８】
予後評価法の１つは、骨盤痛及び尿意切迫／尿意頻数患者の症状スケール（ＰＵＦスケール）である（Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第６０巻：５７３〜５７８頁（２００２年））。ＰＵＦスケールは、患者が５分未満で完了することができる自己記入質問書である。それには、尿意頻数及び／若しくは尿意切迫（もしあれば）、骨盤痛、並びに／又は性活動に関連する疼痛を答えさせ数量化する質問が含まれている。結果は、０〜３５の単一数値スコアである。ＰＵＦスコアが高いほど、個人が前記病態の１つである間質性膀胱炎を有する可能性は大きく（Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第６０巻：５７３〜５７８頁（２００２年）；この理由から、ＰＵＦは、診断プロセス中に間質性膀胱炎と他の障害を区別するのに有用になり得る。
【００７９】
有用な別の予後試験は、カリウム感受性試験（ＰＳＴ）である。膀胱上皮の浸透性及び尿のカリウムは、その疾患の多くの症例の発症に重要な役割を果たすように見える［Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｊ．Ｕｒｏｌ、第１５９巻：１８６２〜１８６７頁（１９９８年）］。健全な膀胱では、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を含有する粘液層は、尿及びその内容物が尿路上皮を介して漏出し、根底にある神経及び筋肉を損傷するのを阻止する障壁を形成する［Ｌｉｌｌｙ及びＰａｒｓｏｎｓ、Ｓｕｒｇ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ、第１７１巻：４９３〜４９６頁（１９９０年）］。ＩＣのほとんどの個体は、尿路上皮を異常な浸透性状態にする上皮機能障害を有する。その結果、尿中の潜在的有害物質が、上皮を介して漏出され、膀胱筋肉に浸透する。正常な尿に高濃度で生じるカリウムは、尿路上皮を損傷又は浸透しないが、膀胱筋系などの組織に非常に有毒である。カリウムによる膀胱筋肉内の感覚神経の脱分極は、ＩＣの症状をもたらし、その進行を引き起こす可能性がある。この仮説を立証するデータが増えつつある。ＩＣ発病のこのモデルに基づき、カリウム感受性試験（ＰＳＴ）は、異常な膀胱上皮浸透性の存在を試験するのに開発された。ＰＳＴの使用は、例えば、Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５７巻；４２８〜３３頁（２００１年）；Ｐａｒｓｏｎｓ及びＡｌｂｏ、Ｊ．Ｕｒｏｌ、第１６８巻：１０５４〜１０５７頁（２００２年）；Ｋｏｚｉｏｌ、Ｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ、第２１巻：７〜７１頁（１９９４年）に記載されている。ＰＳＴは、試験されたこれらのＩＣ患者の７８％で陽性であり、ほとんどのＩＣ患者が尿路上皮浸透性欠陥を有し、したがって陽性ＰＳＴがＩＣの存在の有効な指標であるという重要な証拠を示している［Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５７巻：４２８〜３３頁（２００１年）；Ｐａｒｓｏｎｓ及びＡｌｂａ、Ｊ．Ｕｒａｌ、第１６８巻：１０５４〜１０５７頁（２００２年）］。
【００８０】
その他の予後試験は、前述の病態の存在及び重さを決定するのに使用され得る。これらの試験は、臨床医及び当業者に周知である。
【００８１】
この組成物の別の態様は、以下のものを含む２種以上の別個の事前測定済み成分の複数パートキットである：
（１）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の陰イオン性多糖を含む溶液又は乾燥粉末を含む薬剤組成物を含む第１成分；
（２）下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量の溶液又は乾燥粉末として急性作用麻酔薬を含む第２成分；並びに
（３）急性作用麻酔薬が細胞膜を通過できるように急性作用麻酔薬の十分な部分が非荷電状態にあることを確実にするｐＨに溶液を緩衝化する溶液又は乾燥粉末としての緩衝液を含む第３成分（この第３成分は、場合によっては、溶液又は乾燥粉末として第２成分と組み合わせることができ、この緩衝液は、複数パートキットを構成するこれらの成分を投与のために水性液体に溶解したとき、炭酸水素ナトリウムが約０．２０Ｍ〜約０．４５Ｍの濃度で存在するようなある量の炭酸水素ナトリウムの緩衝能と少なくとも同等な緩衝能を有する）；並びに
（４）任意に、第１、第２、及び第３成分がすべて乾燥粉末である場合、事前測定済み液体希釈剤成分を含む第４成分；
（５）任意に、浸透性成分を含む第５の事前測定済み成分（この第５の事前測定済み成分は、任意に、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）；
（６）任意に、任意の組合せで以下のものの１個又は複数を含む第６の事前測定済み成分：
（ａ）膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物；
（ｂ）抗菌剤；
（ｃ）抗真菌剤；及び
（ｄ）血管収縮剤
（この第６の事前測定済み成分は、任意に、安定であるなら他の成分のいずれかと組み合わせることができる）。
【００８２】
第３成分はまた、溶液又は乾燥粉末として第２成分と組み合わせることができる。すべての成分が乾燥粉末である場合、別の事前測定済み成分の液体希釈液（例えば滅菌水）によって、治療時に即時に溶解（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）される。
【００８３】
第５成分（浸透性成分）はまた、溶液又は乾燥粉末として第１、第２、又は第３成分と組み合わせることができる。すべての成分が乾燥粉末である場合、別の事前測定済み成分の液体希釈液（例えば滅菌水）によって、治療時に即時に溶解される。
【００８４】
同様に、第６成分が存在する場合、溶液又は乾燥粉末として第１、第２、又は第３成分と組み合わせることができる。すべての成分が乾燥粉末である場合、別の事前測定済み成分の液体希釈液（例えば滅菌水）によって、治療時に即時に溶解される。
【００８５】
本発明の別の態様では、複数パートキットは、新たな別個の成分として、又は既存の成分と組み合わせて前述の製剤の成分を含む。これらの成分が安定で互いに反応しない場合のみ、これらの成分をキット中で一緒にすることができることは当業者には明白である。
【００８６】
複数パートキットの諸成分の濃度及び量は、複数パートキットを構成するその諸成分を投与のために水又は別の水性液体に溶解する場合、前述の通りである。また、単位用量中に存在するリドカインなどの急性作用麻酔薬の量は、前述の通りである。同様に、単位用量中に存在するヘパリンなどの陰イオン性多糖の量は、前述の通りである。また同様に、単位用量中に存在する炭酸水素ナトリウム緩衝液などの緩衝液の量は、前述の通りである。浸透性成分が存在する場合、単位用量中に存在する塩化ナトリウムなどの浸透性成分の量は、前述の通りである。
【００８７】
本発明によるキットでは、これらの成分は、その諸成分が塩である場合、一般に、ヘパリンナトリウム、塩化ナトリウムのような浸透性成分など、ナトリウム又はカルシウムの塩として供給される。ナトリウムは、組織と適合するものであり、平滑筋収縮を引き起こす組織に対して、且つ根底にある膀胱組織に接近すると疼痛及び尿意切迫の感覚を引き起こすトリガーニューロンに対して非常に有害である結合したカリウムと置き換わる又は部分的に置き換わるように働く。理論にも関わらず、諸成分のカリウム塩は、損傷した膀胱組織及び副（ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ）層に対するカリウムの有害性のために本発明と対立する。
【００８８】
このキットは、２個以上の個別のバイアルにおいて事前測定済み諸成分から構成され得る。或いは、これらの事前測定済み成分は、１個若しくは複数の事前充填済みバイアルと組み合わせた事前充填済みシリンジ、又は膀胱注入の直前に一緒に混合することができる２つに仕切られた事前充填済みシリンジに詰められ得る。一実施形態では、この諸成分は、一区分中に存在し、別の区分の滅菌水により治療時に溶解される。別の実施形態では、組成物の１個又は複数の成分は、一区分中で水に溶解されており、残りの成分は、別の区分中で乾燥状態にあり、使用前に一緒にされる。一実施形態では、事前充填済みシリンジは、間を非浸透性膜によって２つに仕切られており、それを注入直前に破壊し、それによって諸成分すべてが混合される。使いやすいように、このキットはまた、シリンジ及び／又はカテーテルを有してもよい。溶液状態で又は乾燥成分として安定である成分のみがキット中で互いに組み合わされるべきであることは、当業者には明らかであろう。
【００８９】
このキットでは、膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物は、一般に活性化可能なゲル化剤である。活性化可能なゲル化剤は、前述の通りである。特に好ましい活性化可能なゲル化剤は、熱可逆性ゲル化剤である。これらには、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、ＮＡＳＩ含有ポリマー（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メタクリル酸エチル、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド）、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）ポリマーがある。
【００９０】
同様に、抗菌剤、抗真菌剤、及び血管収縮剤は、前述の通りである。
【００９１】
このキットは、２個以上の個別のバイアルにおいて事前測定済み諸成分から構成され得る。或いは、これらの事前測定済み成分は、１個若しくは複数の事前充填済みバイアルと組み合わせた事前充填済みシリンジ、又は膀胱注入の直前に一緒に混合することができる２つに仕切られた事前充填済みシリンジに詰められ得る。一実施形態では、この諸成分は、一区分中に存在し、別の区分の滅菌水により治療時に溶解される。別の実施形態では、組成物の１個又は複数の成分は、一区分中で水に溶解されており、残りの成分は、別の区分中で乾燥状態にあり、使用前に一緒にされる。一実施形態では、事前充填済みシリンジは、間を非浸透性膜によって２つに仕切られており、それを注入直前に破壊し、それによって諸成分すべてが混合される。使いやすいように、このキットはまた、シリンジ及び／又はカテーテルを有してもよい。溶液状態で又は乾燥成分として安定である成分のみがキット中で互いに組み合わされるべきであることは、当業者には明らかであろう。
【００９２】
本発明のさらに別の態様は、下部尿路障害を治療、改善、又は予防する方法である。下部尿路障害は、前述のように、下部尿路障害の病因に関わらず、疼痛、尿意切迫、尿意頻数、又は失禁症状のうちの１種又は複数の症状の発症を特徴とするいずれかの下部尿路障害であり得る。
【００９３】
本発明による一方法は、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量で前述のように組成物を投与するステップを含む。
【００９４】
本明細書では、「治療、改善、又は予防する」という用語は、主観的であろうと客観的であろうと、組成物が投与される対象の下部尿路障害における任意の検出可能な改善を指す。例えば、「治療、改善、又は予防する」という用語は、ＰＯＲＩＳスケール、ＰＵＦスケール、若しくはこれらのスケールの任意の要素；疼痛の低下；尿意頻数の低下；尿意切迫の低下；麻酔薬投与の必要性の低下；失禁の低下；カリウムに対する尿路上皮の異常な浸透性の低下；又はこれらのパラメータの複数における改善によって決定されるような改善を指すことができる。「治療、改善、又は予防する」という用語は、根底にある下部尿路病態の治癒を言明又は暗示するものではない。
【００９５】
一般に、本発明による組成物が治療法において使用される場合、この方法は、下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、下部尿路障害を治療、改善、又は予防するのに十分な量で本発明による組成物を投与するステップを含む。
【００９６】
一般に、本発明による複数パートキットが治療法において使用される場合、下部尿路障害を治療、改善、又は予防する方法は、キットの事前測定済み成分を組み合わせるステップと、次いで下部尿路障害と診断された対象、又は疼痛、尿意切迫、尿意頻数、若しくは失禁のうちの１種若しくは複数の症状を有する対象に、前記キットの事前測定済み成分を組み合わせるステップによって製造された組成物を下部尿路障害を治療、改善、又は治療するのに十分な量投与するステップとを含む。事前測定済みキット及びその成分並びにそれらの組成物は、前述の通りである。
【００９７】
前述のように、この方法はさらに、膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物の投与を含むことができる。この追加化合物は、単一成分として前述の組成物と一緒に投与され得る。或いは、好ましくは、この追加化合物は、別個に投与され得る。その場合、この方法はさらに、膀胱上皮表面への組成物の残存を可能にする化合物を同時に各々投与するステップを含む。膀胱上皮表面への薬剤の残存を可能にする化合物のクラスの一例は、活性化可能なゲル化剤である。膀胱上皮表面にゲル形成をもたらす活性化可能なゲル化剤の添加は、最もそれらを必要とする部分への活性薬剤（麻酔薬及び膀胱被覆用陰イオン性多糖）の移動の改善を確実にする。適切な活性化可能なゲル化剤は、熱可逆性ポリマーである。活性化可能なゲル化剤の適切な例は、上に記載されている。
【００９８】
この方法はさらに、膀胱上皮の異常な浸透性を低下させるように働く別の経口剤の投与を含むことができ、それによって対象を数週間にわたり膀胱内治療から解放することができる。適切な経口剤は、ペントサンポリ硫酸である。一般に、ペントサンポリ硫酸を投与する場合、使用量は、１日当たり約１００ｍｇ〜約６００ｍｇであり、より一般には、使用量は、１日当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００９９】
別の代替法としては、この方法はさらに、ステロイド系抗炎症剤など別の薬剤の投与を含むことができる。ステロイド系抗炎症剤としては、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン、並びにこれらの塩形態が挙げられるが、それらだけに限らない。
【０１００】
別の代替法としては、この方法はさらに、ニューロンティン（ギャバペンチン）及びプレガバリンを含むがそれらだけに限らないカルシウムＴ型チャネル遮断薬；ケトプロフェン、イブプロフェン、及びケトロラックを含むがそれらだけに限らない非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；又はケタミンを含むがそれだけに限らないＮＭＤＡ拮抗剤など、リドカインの代わりに又はリドカインに加えてその他の疼痛剤の投与を含むことができる。
【０１０１】
本発明による方法は、ヒトの患者、又は類似の症状若しくは病態を患うヒト以外の動物種での使用に適している。例えば、間質性膀胱炎のネコモデルが存在する。こうした方法は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタなど、社会的又は経済的に重要な動物において使用され得る。本発明による方法、並びにこうした方法の実行に適した組成物及びキットは、ヒトの治療に限定されるものではない。
【０１０２】
本発明を以下の実施例によって例示する。これらの実施例は、例示目的でのみ添付されており、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１０３】
（実施例１）
２種の試験を骨盤痛及び尿意切迫の症状を有する患者に試みた。患者の症状の重さは、ＰＵＦアンケート、骨盤痛、尿意切迫／尿意頻数アンケートによって決定された。患者は、以下に記載の製剤の膀胱内点滴注入によって治療され、次いで治療効果を、図１の患者の総合的な症状改善評価（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｒａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ）に示すようなＰＯＲＩＳアンケートによって３０分〜１時間以内に評価した。患者は、治療後２４時間追跡調査され、治療の利益を受けられた場合はその持続期間について質問された。
【０１０４】
製剤の組成物を以下の表４に示す。ＨＢ−１６０ｍｇ及びＬＢ−１６０ｍｇ製剤を、本発明の一部として示す。
【表４】
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＊＊  塩化ナトリウムは別個の成分として提供されるが、重炭酸塩とヘパリンのナトリウム塩によって別のナトリウムイオンもまた供給され、リドカインの陰イオン塩によって別の塩化物イオンが提供され、この別の「塩化ナトリウム」は表中で訂正されてはいないことに留意されたい。
【０１０５】
第１の研究では、２グループの患者を、２種の異なる製剤で治療した。一方は、リドカイン８０ｍｇによる低緩衝液、すなわちＬＢ−８０ｍｇを指定し、もう一方は、リドカイン１６０ｍｇによる低緩衝液、すなわち本発明によって提供されるＬＢ−１６０ｍｇである。ＬＢ−８０ｍｇの１回の点滴注入後、４７人中３５人の患者、すなわち７５％が、ＰＯＲＩＳスケールで５０％以上の改善「適度に改善」と定義されるような疼痛と尿意切迫の両方の著しい即時軽減を感じた。この研究のもう一方では、３５人中３３人の患者、すなわち９４％が、ＰＯＲＩＳスケールで５０％以上の改善「適度に改善」と定義されるような疼痛と尿意切迫の両方の著しい即時軽減を感じた。電話での追跡調査を使用して、ＬＢ−１６０ｍｇの点滴注入を１回受けた患者の効果持続期間を監視した。これらの患者の５０％が、症状の軽減を少なくとも４時間感じた。
【０１０６】
第２の研究では、本発明によって提供される製剤のＨＢ−１６０ｍｇを、２６人の患者に対して試験した。ＨＢ−１６０ｍｇで治療した患者のほとんどは、疼痛及び／又は尿意切迫がかなり重症であり、２６人中１５人（５８％）がＰＵＦスコアが＞２０であり、すべての患者が、ＰＵＦスコアが１５を超えていた。図２に示すように、患者の１００％が、ＰＯＲＩＳスケールで５０％以上の改善「適度に改善」と定義されるような疼痛と尿意切迫の両方の著しい即時軽減を感じた。特に、６人の患者は、６カ月を超える麻酔薬の慢性使用状態にあり、これらの患者の６人中４人は、ＰＯＲＩＳスケールで１００％の軽減を感じ、残りの６人中２人は、ＰＯＲＩＳスケールで７５％の軽減を感じた。一方、ＬＢ−１６０ｍｇ製剤は、この重症クラスのひどい慢性骨盤痛、尿意切迫、及び尿意頻数を感じる患者にほとんど利益をもたらさなかった。
【０１０７】
一見、ＬＢ−１６０ｍｇ製剤によって「適度に改善」を感じた患者の９４％とＨＢ−１６０ｍｇによって「適度に改善」を感じた患者の１００％との間の違いは、効果のわずかな増加であるように見ることができる。しかし、図３に示すように、ＰＯＲＩＳスコアの分布は、有意に右に移動し、統計的に有意なＰ値が０．００９であり、ＨＢ−１６０ｍｇで治療された患者のほぼ８０％が、これらの症状が消えたことを意味する症状の１００％改善を感じている。一方、ＬＢ−１６０ｍｇで治療された患者の４０％をわずかに上回る患者のみが、これらの「症状の消失」を示しており、これによってＨＢ−１６０ｍｇでは１００％改善の症状クラスにおける患者の割合が２倍になることが実証された。さらに、症状の「より悪い」、「良くない」、又は「わずかに改善」クラスの患者がいないように、治療されたすべての患者は、重い間質性膀胱炎（ＩＣ）患者ですらいくらかの利益を受けており、「わずかに改善」とは、疼痛と尿意切迫の複合症状が最高２５％改善したことと等しい。
【０１０８】
ＨＢ−１６０ｍｇとＬＢ−１６０ｍｇの間の別の有意な違いは、患者が経験した軽減持続期間にあった。患者を治療後２４〜４８時間追跡調査し、疼痛及び／又は尿意切迫症状の軽減持続期間について質問した。先に言及したように、ＬＢ−１６０ｍｇで治療された患者の平均軽減持続期間は、４時間であった。しかし、患者の軽減分布を図３に示すが、ＬＢ−１６０ｍｇで治療された患者の約５０％が、１〜４時間しか軽減を感じず、これは、半減期が１．５時間の麻酔成分リドカインの半減期より劇的に長いものではない。一方、ＨＢ−１６０ｍｇで治療された患者は、７時間という有意なより長い平均持続期間の利益を経験した。これらの患者の少数だけ、すなわち約１５％が、１〜４時間の軽減を感じ、これは、ＬＢ−１６０ｍｇで治療された患者の５０％とはかなり異なっている。
【０１０９】
（実施例２）
ＨＢ−２００ｍｇと称する製剤の別の改変形態について小規模な研究を試みた。治療１回当たりの合計リドカイン用量を２００ｍｇに増加し、他の成分の総量を、以下の表５に示すように変更した。骨盤痛及び尿意切迫の症状が顕著なことが分かっている合計１５人の患者に、膀胱内点滴注入によってＨＢ−２００ｍｇ溶液を投与した。１５人の患者すべてが疼痛及び尿意切迫の症状の有意な軽減を経験したが、１人の患者は、リドカインの高い全身レベルの副作用である軽い頭痛を経験した。これは、重篤なものではなく、リドカイン投与用量を低下させることによって容易に元に戻った。
【表５】
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【０１１０】
発明の利点
本発明によるキット及び改良した組成物並びに方法は、多数の人々に影響を及ぼし、その多くが適切に診断されていない多くの慢性的で治療困難な下部尿路病態を治療する改良された手段を提供する。これらのキット、改良した組成物、及び方法は、膀胱上皮の異常な浸透性を低下させ、またその病態に関与する神経活性を減感させることによってその病態の病態生理的根拠を解決することに向けられている。これらは、疼痛などの症状に他の治療と一緒に使用することができ、所望により、顕著な副作用を引き起こさず、十分に許容される。
【０１１１】
さらに、本発明のキット及び改良した組成物並びに方法を使用すると、迅速な軽減がもたらされ、軽減に数カ月などの長期間は必要ない。これは、特に重要であり、以前の治療法よりも明瞭な利点をもたらす。
【０１１２】
本明細書に例示的に記載する発明は、適切に、本明細書に具体的に開示していない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制約なしで実施され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇなど）」という用語は、広範に制限なしで解釈されるべきである。さらに、本明細書に使用する用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、こうした用語及び表現の使用において、表示及び説明された特徴又はそのいずれの一部のいかなる同等物も除外する意図はなく、請求する本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが理解されよう。したがって、本発明は好ましい実施形態及び任意に選択される特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される発明の改変形態及び変更形態は当業者によって実施され得、こうした改変形態及び変更形態は本明細書に開示される本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。本明細書では、本発明を幅広く一般的に説明している。この一般的な開示の範囲内にあるより狭い種類及び亜属的分類群の各々もまた、本発明の一部を形成する。これには、削除された材料が、具体的にそこに存在する、しないに関わらず、その種類（ｇｅｎｕｓ）から全ての対象を排除するという条件又は否定的な制限付きで、各発明の一般的な説明が含まれる。
【０１１３】
さらに、発明の特徴又は態様をマーカッシュグループによって記述する場合、それによって本発明はまた、マーカッシュグループの個々のメンバー又はメンバーのサブグループのいずれかによって記述されることを当業者なら理解されよう。また、前述の説明が例示であり限定するためのものではないことも理解されよう。多くの実施形態が、前述の説明を再検討することによって当業者に明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、前述の説明に関して決定されるべきではないが、その代わり添付の特許請求の範囲に関して、こうした特許請求の範囲が有効と認められる均等の全範囲と共に決定されるべきである。特許公表を含めたすべての条項及び参照の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】米国ＦＤＡによって経口用Ｅｌｍｉｒｏｎ（登録商標）（ペントサンポリ硫酸ナトリウム）の承認に使用された法的に有効なＰＯＲＩＳアンケート「患者の総合的な症状改善（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」である。この承認及び本発明での研究に関する主要評価項目は、「適度に改善」、すなわち、治療開始時から疼痛及び／又は尿意切迫の複合症状における総合的な改善変化が５０％以上とした。
【図２】単位用量当たりリドカイン１６０ｍｇ及び緩衝液として０．３３Ｍ炭酸水素ナトリウム（「ＨＢ−１６０ｍｇ」）による本発明による好ましい組成物、すなわち優れた緩衝化された製剤；対してリドカイン１６０ｍｇによる低緩衝液製剤（０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム）（「ＬＢ−１６０ｍｇ」）、及びリドカイン８０ｍｇによる低緩衝液（「ＬＢ−８０ｍｇ」）に関するＰＯＲＩＳ結果を比較したグラフである。２６人の患者をＨＢ−１６０ｍｇで治療し、３５人をＬＢ−１６０ｍｇで治療し、４７人をＬＢ−８０ｍｇで治療した。肯定的な結果は、患者が疼痛と尿意切迫の複合症状に「適度に改善」を示したかどうかとした−ＰＯＲＩＳ質問３。さらに、６人の患者は、６カ月超の麻酔薬の慢性使用状態にあり、これらの患者の６人中４人は、ＰＯＲＩＳスケールに関して１００％の軽減を経験し、残りの６人中２人は、ＰＯＲＩＳスケールに関して７５％の軽減を経験した。さらに、ＨＢ−１６０ｍｇで治療された患者は、疼痛及び／又は尿意切迫の症状がかなり重く、２６人中１５人（５８％）が、ＰＵＦスコアが＞２０であった。すべての患者が、ＰＵＦスコアが１５を超えていた。
【図３】本発明の試験薬を投与した患者間のＰＯＲＩＳスコアの相対分布（ＨＢ−１６０ｍｇ対ＬＢ−１６０ｍｇ）を比較するグラフである。より多くの患者が症状の１００％改善を経験（患者の＞７５％）したのに対して、以前の製剤のＬＢ−１６０ｍｇでは、疼痛と尿意切迫の複合症状に１００％改善を感じたのは約４０％の患者しかいなかった。さらに、ＨＢ−１６０ｍｇ製剤の患者は疼痛と尿意切迫の症状の改善が＞２５％であったが、ＬＢ−１６０ｍｇでは、少数のグループの患者がほぼ無反応（症状の改善が０〜２５％）であった。したがって、法的に有効なＰＯＲＩＳの患者反応は、本発明の製剤がＬＢ−１６０ｍｇより優れていることを明らかに示しており、統計的に有意なＰ値は０．００９であった。
【図４】本発明による製剤ＨＢ−１６０ｍｇの疼痛と尿意切迫の複合症状の軽減持続時間のグラフである。被験患者は、クリニックでの試験薬による治療後２４時間追跡調査され、彼らが受けた治療からどれくらいの期間恩恵を受けたか質問された。リドカイン単独での麻酔効果を使用した場合、その半減期は、１．５時間である。ＨＢ−１６０ｍｇ製剤で治療した患者では、時間分布ははるかに長く、平均持続時間は７時間であり、これは予想よりも、リドカインの半減期よりも著しく長いものであった。それに比べて、ＬＢ−１６０ｍｇの利益を受ける平均持続時間は、４時間しかなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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