(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである］で示される化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための化合物を提供する。
2008534456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008534456.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノおよびハロゲンより成る群から事象毎に独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルコキシであり、そしてＲ３がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンおよびシアノによって独立して置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメトキシまたはエトキシであり、そしてＲ３がメチルまたはエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化２】
2008534456.tif 000016
［式中、Ｒ４は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロまたはシアノである］
で示される構造を有する化合物である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルまたは３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
少なくとも一つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）仲介疾患を処置するための非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターに関するものである。本発明は、新規なヘテロ環式化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、該化合物を単剤療法もしくは併用療法で使用する、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の崩壊とそれに伴う日和見感染症への感受性を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染はまた、持続性の全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少といった症状を特徴とする症候群である、前駆症状ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）に関連している。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルス核の成熟構造タンパク質を生成するｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして知られるタンパク質前駆体をコードしている。この処理が妨害されると、正常な感染性ウイルスの産生が妨げられる。ウイルスによりコードされている酵素の阻害によるＨＩＶ制御を目的として多大な努力がなされている。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素という二つの重要なウイルス酵素を標的としている（J. S. G. Montaner et al.「抗レトロウイルス療法：最先端技術」Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72；R. W. Shafer and D. A. Vuitton, 「ヒト免疫不全ウイルス１型感染症治療のための極めて活性なレトロウイルス療法(HAART) 」, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86；E. De Clercq,「抗ＨＩＶ化学療法における新たな進歩」Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。二つの一般的クラスのＲＴＩインヒビター：ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）が確認されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体であって、これはウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されねばならない。対応する三リン酸は、ウイルスＲＴの競合的インヒビターまたは代替基質として機能する。このヌクレオシド類似体は、核酸に取り込まれると、鎖伸張プロセスを停止させる。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能を有し、これが、ヌクレオシド類似体を開裂させて伸張を継続させることにより、耐性株が遮断に打ち勝つことを可能にする。現在臨床使用されているＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）およびテノホビル（ＰＭＰＡ）がある。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは１９８９年に初めて発見された。ＮＮＲＴＩはＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変化させ、またはポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリックインヒビターである（R. W. Buckheit, Jr., 「非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター：ＨＩＶ感染の治療のための新規な治療化合物および戦略への展望」Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442；E. De Clercq「ＨＩＶ−１感染治療における非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）の役割」Antiviral Res. 1998 38:153-179；G. Moyle,「抗ウイルス療法における非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターの新しい役割」Drugs 2001 61(1):19-26）。３０以上のＮＮＲＴＩ構造クラスが実験室で確認されているが、ＨＩＶ治療のために承認されたのは僅か三つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンだけである。当初有望な化合物クラスとして考えられていても、インビトロおよびインビボ研究で、そのＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ株の出現に対してバリアが低く、そしてクラス特異的毒性を呈することがすぐに判明した。薬物耐性は、ＲＴ中のただ１個の点突然変異で発現することがしばしばである。
【０００７】
多くの場合ＮＲＴＩ、ＰＩおよびＮＮＲＴＩによる併用療法はウイルス量を劇的に低下させ、疾患の進行を遅らせたが、重大な治療上の問題が残る。このカクテルは全ての患者に有効である訳ではなく、重篤な副作用の起こる可能性があり、そして、迅速に複製するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼおよび逆転写酵素の薬物耐性変異体を巧みに作り出すことが判明した。
【０００８】
４−アルキル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル化合物が開示され、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法が、２００４年３月２３日出願の米国特許公報２００４０１９２７０４号（J. P. Dunn et al.）に記載されている。ＨＩＶ感染の治療に有用なピリダジノン化合物もまた、２００４年３月２３日出願の米国特許公報２００４０１９８７３６号（J. P. Dunn et al.）に記載されている。両刊行物は引用によりその全内容を本明細書の一部とする。
【０００９】
現行の治療法の選択枝はこの疾患の重篤度を減じ、寿命を延長させるものの、現行の治療選択枝はしばしば、複数の治療薬を包含する複雑な投与レジメンを必要とし、幾人かの患者は、望ましくない副作用を経験し、それらが薬剤の使用を制限したり患者のコンプライアンスを損なう程甚だしいものとなり得る。現行の治療選択枝に対して耐性株が出現するため、耐性株に対して活性な新化合物の開発が重要な到達点となる。ＨＩＶの野生型および一般的に存在する耐性株に対する活性を持つ、より安全な薬物に対する必要性が依然として存在する。
【００１０】
本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する新たなヘテロ環式化合物、該化合物ならびに少なくとも１種類の薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した該化合物を含有する医薬組成物を投与することにより、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法に関するものであって、ここで該化合物は、式Ｉ：
【００１１】
【化３】
2008534456.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲンより成る群から事象毎に独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００１３】
本明細書で使用される句「ａ」または「ａｎ」は、そのものが１以上であることを意味し；例えば、化合物とは、１以上の化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。同様に、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」および「少なくとも１」は、本明細書では互換的に使用され得る。
【００１４】
「本明細書前記に定義のとおり」という句は、発明の要約に記載される最大範囲の定義を指す。
【００１５】
本明細書で使用する「場合による」または「場合により」という用語は、その後に記載される事象または状況が起こるかも知れない（但し起こる必要がある訳ではない）事を意味し、その記載が、該事象または状況が起こる例と起こらない例を包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その部分が水素または置換基であり得ることを意味する。
【００１６】
本発明の或る態様では、式Ｉ：
【００１７】
【化４】
2008534456.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３もまた本明細書前記の通りである］
で示される化合物を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲンより成る群から事象毎に独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである］で示される化合物を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンおよびシアノより成る群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである］で示される化合物を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１はメトキシまたはエトキシであり、Ｒ３はメチルまたはエチルであり、そしてＲ２は、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンおよびシアノより成る群から独立して選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである］で示される化合物を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの態様では、請求項１に記載の化合物［ここでこの化合物は式Ｉａの構造を持ち、Ｒ３はメチルまたはエチルであり、そしてＲ４は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロまたはシアノである］を提供する。
【００２３】
【化５】
2008534456.tif 000005
【００２４】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉ［ここでこの式は、３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルまたは３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルのいずれかである］で示される化合物を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの態様では、それを必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法であって、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターおよびウイルス融合インヒビターより成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物の治療有効量、ならびに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物の治療有効量を患者に同時投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明のもう一つの態様では、それを必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物の治療有効量に加えて、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびＴ−２０より成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を患者に同時投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
本発明のもう一つの態様では、ＨＩＶ株に感染した、またはＨＩＶ株に暴露した可能性のある患者においてレトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの態様では、ＨＩＶ株に感染した、またはＨＩＶ株に暴露した可能性のある患者においてレトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、ここで該レトロウイルス逆転写酵素は、野生型ウイルスに比較して１個の突然変異を含み、該患者に治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの態様では、野生型ウイルスに比較してエファビレンツ、ネビラピンまたはデラビルジンに対して低下した感受性を示すＨＩＶ株に感染した患者においてレトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの態様では、それを必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ１はメトキシまたはエトキシであり、Ｒ３はメチルまたはエチルであり、そしてＲ２は前記のとおりである］の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの態様では、それを必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物［ここで、この化合物は、３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルまたは３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルである］を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明のもう一つの態様では、少なくとも一つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである］の化合物を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための医薬組成物を提供する。
【００３４】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載される事象または状況が起こるかも知れない（但し起こる必要がある訳ではない）事を意味し、その記載が、該事象または状況が起こる例と起こらない例を包含することを意味する。例えば、「場合による結合」とは、その結合が存在してもしなくてもよいことを意味し、その記載は、単結合、二重結合または三重結合を包含する。
【００３５】
本明細書で使用する「アルキル」という語は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を指す。「低級アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。本明細書中使用する「Ｃ１−１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素から成るアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルといった低級アルキル基を包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００３６】
本明細書で使用する「アルコキシ」という語は、−Ｏ−アルキル基［式中、アルキルは上に定義のとおりである］、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、これらの異性体を包含する。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、前記定義による「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を指す。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル［式中、アルキルはＣ１−１０である］を指す。
【００３７】
本明細書で使用する「シアノ」という語は、三重結合によって窒素と結合した炭素、即ち−Ｃ≡Ｎを指す。
【００３８】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という語は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記定義による非分枝または分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用する「Ｃ１−３ハロアルキル」は、１〜３個の炭素および１〜８個のハロゲン置換基で構成されるハロアルキルを指す。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００３９】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」という語は、基−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書の定義によるハロアルキルである］を指す。
【００４０】
本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４１】
式Ｉの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は２またはそれ以上の相互変換可能な種として存在できる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子の間の共有結合した水素原子の移動で生成する。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みは、通常、それらの化学的および物理的性質が化合物の混合物に一致する混合物を産む。平衡点は、その分子内部の化学的特徴に依存する。例えば多くの脂肪族アルデヒドおよびケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノールではエノール型が優位である。一般的なプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体がある。本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することを意図している。
【００４２】
本明細書で使用する「野生型」という語は、優性遺伝型を有するＨＩＶウイルス株を指し、これは普通、正常な集団に出現し、逆転写酵素インヒビターに暴露されていない。本明細書で使用する「野生型逆転写酵素」とは、野生型株により発現される逆転写酵素を指し、これは配列決定され、受理番号Ｐ０３３６６としてＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースに寄託されている。
【００４３】
本明細書で使用する「低下した感受性」とは、特定のウイルス単離物について、同じ実験系で野生型ウイルスの示す感受性の約１０倍またはそれ以上の感受性の変化を指す。
【００４４】
本明細書で使用する「ヌクレオシド系およびヌクレオチド系逆転写酵素インヒビター」（「ＮＲＴＩ」）という語は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡからプロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにそれらの類似体を意味する。
【００４５】
好適な典型的ＮＲＴＩには、商標名RETROVIRとして入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；商標名VIDEXとして入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）；商標名HIVIDとして入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；商標名ZERITとして入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；商標名EPIVIRとして入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；ＷＯ９６／３００２５に開示され商標名ZIAGENとして入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；商標名PREVONとして入手可能なアデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３に開示されBristol-Myers Squibbにより開発中のヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターであるロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Biochem Pharmaが開発中の逆転写酵素インヒビターＢＣＨ−１０６５２（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；米国特許第５８１４６３９号の下にエモリー大学から実施許諾を受けTriangle Pharmaceuticalsが開発中のエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；エール大学によりVion Pharmaceuticalsに実施許諾が与えられたβ−Ｌ−ＦＤ４（□−Ｌ−Ｄ４Ｃとも称され、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチデンと命名されている）；ＥＰ−０６５６７７８に開示されTriangle Pharmaceuticalsに実施許諾が与えられたＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン；およびＮＩＨにより発見されU.S. Bioscience Inc.が開発中の酸安定性プリン型逆転写酵素インヒビターであるロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−□−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニンがある。
【００４６】
本明細書で使用する「非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター」（「ＮＮＲＴＩ」）という語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシド化合物を意味する。
【００４７】
好適な典型的ＮＮＲＴＩには、商標名VIRAMUNEとして入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；商標名RESCRIPTORとして入手可能なデラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；ＷＯ９４／０３４４０に開示され商標名SUSTIVAとして入手可能なベンズオキサジン−２−オンであるエファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；フロピリジン−チオ−ピリミドであるＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前はＳｈｉｏｎｏｇｉ ＃ Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに米国特許第５４８９６９７号に開示されたクマリン誘導体である（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢがある。
【００４８】
本明細書で使用する「プロテアーゼインヒビター」（「ＰＩ」）という語は、ウイルスポリタンパク質前駆体から、感染性ＨＩＶ−１中に見いだされる個々の機能性タンパク質へのタンパク質分解的開裂に必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターを意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、擬似ペプチド構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチドの性質を有する化合物、例えばCRIXIVAN、ならびに非ペプチドプロテアーゼインヒビター、例えばVIRACEPTを包含する。
【００４９】
好適な典型的ＰＩは、硬ゼラチンカプセル剤として商標名INVIRASEで入手可能な、そして軟ゼラチンカプセル剤として商標名FORTOVASEで入手可能なサキナビル；商標名NORVIRで入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；商標名CRIXIVANで入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；商標名VIRACEPTで入手可能なネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、商標名AGENERASE、非ペプチドプロテアーゼインヒビター；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５；最初Novartis（Basel, Switzerland）により発見された（ＣＧＰ−６１７５５）；Dupontにより発見された環状尿素ＤＭＰ−４５０；第二世代ＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbが開発中のアザペプチドＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；経口で活性なイミダゾールカルバメートＡＧ−１５４９を包含する。
【００５０】
その他の抗ウイルス薬には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドおよびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼインヒビター、Ｔ細胞の活性化に関わる酵素が包含される。ヒドロキシウレアは、ジダノシン活性に及ぼす相乗効果を有することが示されており、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、Ajinomoto ＥＰ−０１４２２６８、Takeda ＥＰ−０１７６２９９、およびChiron 米国特許第ＲＥ３３６５３、４５３０７８７、４５６９７９０、４６０４３７７、４７４８２３４、４７５２５８５および４９４９３１４に開示されており、ＩＶ注入またはｓｃ投与のための凍結乾燥粉末として、商標名PROLEUKIN（アルデスロイキン）で入手できる。ＩＬ−１２はＷＯ９６／２５１７１に開示されている。３６−アミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）、米国特許第５４６４９３３号に開示され、商標名FUZEONで入手可能；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することにより作用する。ペンタフシド（３−１００mg/日）は、三剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に対し、エファビレンツおよび２種類のＰＩと共に持続的ｓｃ注入または注射として投与される。１００mg/日の使用が好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７、ＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質。１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであるリバビリンは米国特許第４２１１７７１号に記載されている。
【００５１】
本明細書で使用する「抗ＨＩＶ−１療法」という語は、人間において単独で、または多剤併用療法、特にＨＡＡＲＴ三剤および四剤併用療法の一部として、ＨＩＶ−１感染の治療に有用であることが見いだされた抗ＨＩＶ−１薬を意味する。好適な典型的ＨＡＡＲＴ多剤併用療法には、（ａ）三剤併用療法、例えば２種類のＮＲＴＩおよび１種類のＰＩ；または（ｂ）２種類のＮＲＴＩおよび１種類のＮＮＲＴＩ；および（ｃ）四剤併用療法、例えば２種類のＮＲＴＩ、１種類のＰＩおよび第二のＰＩまたは１種類のＮＮＲＴＩがある。未投薬患者の治療においては、抗ＨＩＶ−１治療を三剤併用療法で開始するのが好ましく、ＰＩに対する不耐性がない限り２種類のＮＲＴＩおよび１種類のＰＩの使用が好ましい。薬物コンプライアンスが必須である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡの血漿レベルを３〜６ヶ月毎に監視すべきである。ウイルス量がプラトーとなったならば、第四の薬物、例えば１種類のＰＩまたは１種類のＮＮＲＴＩを加えることもあり得る。
【００５２】
一般的に使用される略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、雰囲気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノスルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ジエチル アゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、マススペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、ｉｓｏ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ｂｉｓ−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，１’−ｂｉｓ−薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメ��ルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を包含する。接頭辞ｎｏｒｍａｌ（ｎ）、ｉｓｏ（ｉ−）、第二（ｓｅｃ−）、第三（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏを包含する慣用的命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの常套的意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００５３】
本発明化合物は、下に示し説明する例示的合成反応で表される様々な方法によって製造できる。これらの化合物の製造に使用する出発材料および試薬は一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.から入手でき、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40といった文献に開示されている手順に従い、当業者に公知の方法によって製造する。以下の合成反応式は、本発明化合物が合成され得る幾つかの方法のうちの単なる例でしかなく、これらの合成反応式に種々の改変を施すことができ、そしてそれらの改変が、本出願の記載内容を参照した当業者に示唆される。
【００５４】
合成反応式の出発材料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する（但しこれらに限定されない）常套技術を用いて、所望により単離精製できる。こうした材料は、物理定数およびスペクトルデータといった常套手段を用いて特性決定できる。
【００５５】
別途記載のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下に常圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、そして最も好ましく且つ簡便には、大体室温（または周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度で実施する。
【００５６】
【化６】
2008534456.tif 000006
【００５７】
本発明化合物は、スキーム１に示すように４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１ｄ）から製造するのが好都合である。４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドは、オルト−ジフルオロベンゼン（１ａ）から３工程で簡便に製造した。Ｉａおよびトリメチルシリルクロリドの混合物をブチルリチウムで処理するとジシリル化生成物１ｂが得られた。１ｂを臭素と接触させると１，４−ジブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１ｃ）が生成した。１ｃをｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド複合体で選択的一金属化し、この有機マグネシウム化合物をＤＭＦで反応停止させると、ホルミル誘導体１ｄが得られた。
【００５８】
ジアリールエーテルの製造が論評されている（J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。（ヘテロ）アリールオキシエーテルの導入はしばしば、脱離基と電気陰性置換基を有する芳香環上の直接ＳＮＡｒ置換反応によって達成できる。電気陰性置換基を有する含フッ素芳香族化合物は、ソフト求核剤による求核的攻撃に感受性であることが知られている。フッ素置換基は一般に他のハロゲン置換基よりも遙かに不安定である。水およびヒドロキシドのようなハード求核剤がフッ素に取って代わることができないのに対して、フェノール、イミダゾール、アミン、チオールおよび幾つかのアミドといったソフト求核剤は、室温においてさえ容易に置換反応を受ける（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。したがって、Ｋ２ＣＯ３存在下での３−クロロ−５−シアノフェノール（４）および１ｄの反応は、ホルミル置換基に隣接するフッ素原子の位置特異的置換を導き、５ａを生成した。この方法を利用して、所望の置換パターンを有する他のフェノールに４を置き換えることにより、他の置換パターンを有する他のジフェニルエーテルを製造することができる。
【００５９】
当業者は、スキーム１はフェノール４を用いる合成を説明しているが、本発明の範囲内にある別のフェノールが商業的に入手でき、または入手可能な化合物から化学文献に記載の方法によって製造できることが理解できるであろう。
【００６０】
アルデヒド５ａをトリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡＡ）によるＢａｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ酸化に付し、これは同時加水分解を受けてフェノール２ｂとなり、その後Ｃｓ２ＣＯ３およびヨウ化メチルでアルキル化されてメトキシ置換類似体２ｃを生成した。Ｒ１がメトキシ以外の本発明化合物は、ヨウ化メチルを所望のヨウ化アルキルまたはアルキルトリフラートに置き換えることによって製造できる。
【００６１】
残った臭素置換基をｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ／ＴＨＦで金属化し、得られたアリールマグネシウム化合物を臭化アリルでアルキル化すると３ａが生成し、これはＮａＩＯ４／Ｒｕ（III）Ｃｌ３による酸化的開裂を受けてフェニル酢酸３ｂを生成した。このカルボン酸を、３ｂをトリメチルシリルジアゾメタンと接触させることにより、対応するメチルエステル３ｃに変換した。エステル３ｃをヒドラジンと共に攪拌すると、対応ヒドラジド３ｄが得られ、メチルイソシアナートと縮合することにより、これをジアシルヒドラジド３ｅに変換した。Ｒ３がメチル以外の本発明化合物は、適当なイソシアナートに置き換えることによって製造できる。Ｎ−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド３ｅは、ｔｅｒｔ−ブタノール中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理すると、環化してトリアゾロンＩ−１となった。或いは、この変換はメタノール性ＫＯＨを用いて達成することもできる。
【００６２】
Ｉ−２の製造には、少し改変した反応工程を使用した（スキーム２）。この場合、酢酸の側鎖を、単一工程で直接酢酸を組み込むＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ型反応によって導入した。ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメチルエステルに変換し、そこからアシルヒドラジドに変換し、これを、Ｉ−１の製造に使用したのと類似の方法によってトリアジノンに変換した。
【００６３】
【化７】
2008534456.tif 000007
【００６４】
一般に、本出願に使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。表示した構造とその構造に与えられた名称の間に相違がある場合、表示した構造に、より重きが置かれるべきである。さらに、或る構造または構造の一部の立体化学が例えば太字または破線で表されていない場合、その構造または構造の一部は、該化合物の全立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００６５】
本発明に包含され本発明の範囲内にある代表的化合物の一例を表１に示す。これらの例およびその後に記載する製造は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供するものである。これらは本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例および代表と考えるべきである。
【００６６】
【表１】
2008534456.tif 000008
【００６７】
用量および投与
本発明化合物は、多岐にわたる経口投与剤型および担体で調合できる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁液の形態とすることができる。本発明化合物は特に、持続（点滴静注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含むことがある）、バッカル、鼻内、吸入および坐剤投与を包含する、他の投与経路で投与する場合も有効である。好ましい投与方法は一般に、常套的な毎日投与レジメンを用いる経口投与であり、このレジメンは、罹患程度および活性成分に対する患者の反応に従って調節できる。
【００６８】
本発明の化合物または化合物群およびそれらの薬学的に使用可能な塩類は、１以上の慣用賦形剤、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位用量の形態とすることができる。この医薬組成物および単位用量形態は、さらなる活性化合物もしくは成分を加えたまたは加えない常套的比率の慣用成分で構成され、その単位用量形態は、使用を意図する日用量範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。抗ＨＩＶ療法は通常、複数の抗ＨＩＶ薬を含み、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて１以上の他の抗ＨＩＶ薬を含有し得る。この医薬組成物は固体、例えば錠剤または充填カプセル剤、半固体、散剤、持続放出剤型、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、または経口使用のための充填カプセル剤；または、直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態；または、非経口使用のための無菌注射溶液として使用できる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物または化合物群（w/w）を含有する。「製剤」または「用量形態」という語は、活性化合物の固体および液体剤型の両者の包含を意図しており、当業者は、標的臓器または組織に応じて、そして所望の用量および薬物動態学的パラメータに応じて、活性成分が、異なる製剤で存在し得ることが理解できるであろう。
【００６９】
本明細書で使用する「賦形剤」という語は、一般に、安全且つ非毒性であって生物学的にもその他の面でも有害でない、医薬組成物の製造において有用な化合物を指し、獣医学的使用および人間の薬学的使用に許容できる賦形剤を包含する。本明細書で使用する「賦形剤」という語は、１および１以上のこのような賦形剤を包含する。
【００７０】
或る化合物の「薬学的に許容されうる塩」という句は、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸によって形成される；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトエ酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸によって形成される、酸付加塩；または、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換わっている；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基に配位している場合に形成される塩、を包含する。
【００７１】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容されうる塩についての言及は全て、本明細書で定義する、その酸付加塩の溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形）を包含することを理解されたい。
【００７２】
固体剤型は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても働き得る１以上の物質であってよい。散剤においては、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤においては、活性成分は一般に、必要とされる結合能を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含するがこれらに限定されない。固体剤型は、活性成分の他に、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
【００７３】
経口投与にも好適な液体剤型は、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、および水性懸濁液を包含する液体剤型を包含する。これらは、使用直前に液体剤型に変換することを意図する固体剤型を包含する。エマルジョンは、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で製造でき、または、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアラビアゴムのような乳化剤を含有させることができる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定剤、および増粘剤を添加することによって製造できる。水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、粘着性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他周知の懸濁化剤を含有させた水に分散させることによって製造できる。
【００７４】
本発明化合物は非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入）用に製剤化でき、また、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量輸液での単位用量形態で、または保存剤を添加した複数用量容器で供することができる。この組成物は、油性もしくは水性媒質中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン、例えばポリエチレングリコール水溶液のような形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または媒質の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル類（例えばオレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化、安定化および／または分散剤のような製剤用物質を含有させてよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離によって、または適当な媒質、例えば発熱性物質を含まない滅菌水で使用前に再構成するため、溶液から凍結乾燥させることによって、粉末形態とすることができる。
【００７５】
本発明化合物は坐剤として投与するために製剤化できる。低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂をまず融解し、活性成分を例えば攪拌によって均一に分散させる。次いで、融解したこの均質な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、放冷して固化させる。
【００７６】
本発明化合物は膣投与用に製剤化できる。活性成分の他に当分野で既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが適当である。
【００７７】
所望により、活性成分の持続または制御放出投与に適合させた腸溶被覆を施した製剤を製造できる。例えば、本発明化合物は、経皮または皮下用薬剤デリバリーデバイスに製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、当該化合物の持続放出が必要である場合、そして治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが極めて重要である場合に有利である。持続放出デリバリーシステムは、外科手術または注射により、皮下に、ないし皮下層に挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリアクチン酸中に当該化合物を内包している。
【００７８】
適当な製剤ならびに薬学的担体、希釈剤および賦形剤が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示に含まれる製剤を改変して、本発明の組成物を不安定にしたり治療活性を損なったりすることなく、特定投与経路のための製剤を多数提供することができる。
【００７９】
本化合物を例えば水またはその他の媒質に対しより可溶性とするための改変は、当業者に周知の僅かな改変（塩の製剤、エステル化、等）によって容易に達成できる。本化合物の薬物動態を患者に最大の有益な効果を与えるべく管理するために、特定化合物の投与経路および投与レジメンを改変することもまた、当分野の通常技術の範囲内にある。
【００８０】
本明細書で使用する「治療有効量」という語は、個体において疾患の症状を減弱させるのに必要な量を意味する。この用量は各々の特定症例における個体の必要条件に適合させる。その用量は、治療しようとする疾患の重篤度、患者の年齢および全身健康状態、患者が受けている他の薬物治療、投与経路および形態、ならびに関与している医師の好みおよび経験、といった数多くの因子に応じて広範囲に変わり得る。経口投与のためには、単剤療法および／または併用療法において、約０．０１〜約１００mg/kg体重／日の日用量が適当である。好ましい日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重／日である。したがって、７０kgの人間への投与には、用量範囲は約７mg〜０．７g／日となる。この日用量を、典型的には１〜５用量／日の単回投与または分割投与として投与できる。一般に治療は、その化合物の至適用量より低い用量で開始する。その後、個々の患者に対する最適な効果に到達するまで少量ずつ増加させる。本明細書に記載の疾患の治療において通常の知識を有する者は、過度の実験をせずに個人の知識、経験および本出願の内容に依拠して、与えられた疾患および患者のための本発明化合物の治療有効量を確認することができるであろう。
【００８１】
本発明の態様では、活性化合物または塩を、もう一つの抗ウイルス薬、例えばヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、もう一つの非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、またはＨＩＶプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与できる。活性化合物またはその誘導体または塩を別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する場合、その活性が親化合物よりも増大することがある。治療が併用療法である場合、このような投与は、そのヌクレオシド誘導体の投与と同時であっても連続的であってもよい。本明細書で使用する「同時投与」は、その物質の同時または異なる時点での投与を包含する。２以上の物質の同時投与は、２以上の活性成分を含有する単一製剤によって、または、単一の活性物質を有する２以上の投与形態の実質的な同時投与によって達成できる。
【００８２】
治療についての本明細書における言及が、予防および存在している感染の治療に拡大されることは当然である。さらに、本明細書で使用する、ＨＩＶ感染の治療は、ＨＩＶ感染に随伴しもしくは仲介される疾患もしくは状態またはその臨床症状の治療または予防をも包含する。
【００８３】
医薬製剤は好ましくは単位用量形態である。このような形態において、その製剤は適当量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位用量形態は、個別的量の製剤を含むパッケージである、パッケージングされた製剤、例えば小分けされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル入りの散剤であってよい。また、単位用量形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチそのものとすることができ、または、これら任意のものを適当数パッケージングした形態であってもよい。
【００８４】
実施例１
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−１；スキーム１を参照されたい）
【００８５】
工程１  −  −７８℃に冷却しＮ２雰囲気下に維持したジ−ｉｓｏ−プロピルアミン（１５０mL、１０８．３g、１．０７mol）のＴＨＦ（５００mL）溶液に、１５分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、１．００mol、ヘキサン中１０M）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。１ａ（４５mL、５２．１１０g、０．４５７mol）およびクロロトリメチルシラン（１３０．０mL、１１１．２８g、１．０２４mol）の混合物を、内部反応温度が−５０℃以下に維持されるような速度で加えた。溶液を−７８℃で１時間攪拌した。１M Ｈ２ＳＯ４の添加によって反応を−７８℃で停止させ、ＭＴＢＥで希釈し、混合物をＮａＣｌ固体で飽和させた。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し溶媒を蒸発させて、白色固体の１ｂ １１８g（１００％）を得た。
【００８６】
工程２  −  氷浴に入れ０℃に冷却した純臭素（７６．９mL、１．５０mol）に、内部温度を２０〜４５℃に維持しつつ（注意：発熱性）、固体１ｂ（１２６．２３g、０．５００mol）を少量ずつ加えた。反応混合物を５８℃で２時間攪拌した。この時間が１時間経過した後、さらなる臭素（４５．４８g）を加え、添加漏斗をシクロヘキサン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＳＯ３溶液中に徐々に注いだ。添加後、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＭＴＢＥ（５００mLおよび２００mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して１ｃ １９１gを得た。反応混合物を約６０mbarで蒸留すると無色液体１６１．５３ｇが得られたが、これは１１０℃で沸騰し、約１１％のモノブロモ誘導体を含有していた。この生成物を約５０mbarの発泡ボールカラムで再蒸留すると、沸点９３〜９４℃の１ｃ １４１．３（７８．５％）が得られ、これは＞９９．６純粋であった。
【００８７】
工程３  −  ｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの製造  −  ＬｉＣｌ試料（４．５６g、１０７．６mmol）を高真空下にヒートガンで１０分間乾燥した。この乾燥固体に、Ｎ２雰囲気下、２３℃でｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ（５３．８mL、１０７．６mmol、２ＭのＴＨＦ溶液）を加え、得られた混合物を２３℃で３日間攪拌した。
【００８８】
１ｃ（１．２９mL、１０mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に−４０℃でｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ溶液（５．５mL、１１mmol、ＴＨＦ中２．０M）を、反応温度が−３０℃以下に維持されるような速度で加えた。−３５〜−３０℃で攪拌を１時間続け、次いでさらに１時間−７℃に加温した。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．００mL、１３mmol）を一度に加え（温度は−２３℃に上昇）、−２５〜＋１５℃で３．５時間攪拌を続けた。反応混合物を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４および氷に注ぎ、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し減圧濃縮すると白色固体の１ｄ２．１７g（９８％）が得られた。
【００８９】
工程４  −  ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．８４g）、Ｋ２ＣＯ３粉末（４．２g）およびｎ−ブチルニトリルの溶液に１ｄ（５．５７g）を加えた。反応混合物を４．５時間加熱還流したところ、この反応はｇｃ／ｍｓによって完結したと思われた。反応混合物を冷却し、水に注ぎＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を層が分離するまで放置した。界面と上層の壁に沿って若干の結晶が存在したのでこれを濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。濾液を減圧で蒸発させ、残留物をＩＰＡに溶解し、再蒸発させた。固体をヘキサンで磨砕し濾過した。母液を蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製した。生成物をＩＰＡで磨砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、生成物の画分を合わせると、１．４５ｇ（８３％）の２ａが得られた。
【００９０】
工程５  −  無水トリフルオロ酢酸（８．８８、４．２３１mmol）を１００mL丸底フラスコに入れ、０℃で攪拌した。次にこの反応容器に３０％過酸化水素（０．２９０、８．４６mmol）を滴下し、ゼロで２時間攪拌してＴＦＰＡＡを生成させた。
【００９１】
０℃で攪拌したＤＣＭ（２０mL）に入れた２ａ（２．０、５．６４mmol）の溶液にＫＨ２ＰＯ４（１５．３５g、１１２．８２mmol）を加えた。この懸濁液に上記ＴＦＰＡＡを０℃で滴下した。反応を４８時間攪拌した。出発物質が消費されたならば反応混合物を０℃に冷却し、ブラインで希釈し、水性１０％重亜硫酸ナトリウムで反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して黄色固体を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、１．８g（９４％）の２ｂが得られた。
【００９２】
工程６  −  ２ｂ（１．８g、５．２６mmol）のＤＭＦ（１５mL）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４３、１０．５２mmol）およびヨードメタン（０．７４g、５．２６mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。２ｂが消費されたならば、反応混合物をＲＴに冷却し、回復した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧濃縮して黄色油状物の２ｃを得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
【００９３】
工程７  −  乾燥した１００mL丸底フラスコを窒素でパージし、２ｃ（１．６g、４．５０mmol）および無水ＴＨＦ（２０mL）を仕込んだ。混合物を−２０℃に冷却し、ｉｓｏ−ｉｓｏ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５．４０mL、５．４０mol、ＴＨＦ中２M、工程３参照）の溶液を滴下した。反応を−２０℃で２時間攪拌し、ＣｕＣＮＬｉＣｌ（０．１００mL、０．１００mol ＴＨＦ中１M）の溶液を加え、−２０℃で攪拌を継続した。この混合物に臭化アリル（１．０８g、９．０mmol）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌの添加によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得た。この粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、１g（７０％）の３ａが得られた。
【００９４】
工程８  −  ３ａ（０．１００g、０．３１５mmol）、ＥｔＯＡｃ（２mL）、ＭｅＣＮ（２mL）および水（３mL）の溶液に、ＮａＩＯ４（０．４３７g、２．０５０mmol）およびＲｕＣｌ３（０．００１g、０．００６mmol）を加えた。３ａが消費されたならばこの粗製混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）板で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ洗液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧で蒸発させて黄色固体の０．０９０g（８５％）の３ｂを得た。
【００９５】
工程９  −  ３ｂ（０．２１６ｇ、０．６３４mmol）および無水ＭｅＯＨ（１０mL）の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（０．３９mL、０．７７２mmol、ヘキサン中２．０M）を加え、酸が消費されるまで攪拌を続けた。ＨＯＡｃを添加して反応停止させ、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ画分を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、０．１４gの３ｃが得られた。
【００９６】
工程１０  −  ３ｃ（０．１４g、０．４０mmol）およびＥｔＯＨ（２５mL）の攪拌溶液に無水ヒドラジン（０．１３mL、４．０mmol）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。揮発性溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製すると、０．１１７gの３ｄが得られた。
【００９７】
工程１１  −  ３ｄ（０．１１７g、０．３３５mmol）および無水ＴＨＦ（２０mL）の溶液を、均質となるまで加温した。反応をＲＴまで冷却し、メチルイソシアナート（３２．５□L、０．５３５mmol）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで２時間攪拌すると白色沈殿が生成した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾過すると、白色粉末の３ｅが０．１３３g得られた。
【００９８】
工程１２  −  ３ｅ（０．１３３g、０．３２７mmol）およびＨＰＬＣグレードｔｅｒｔ−ブタノール（１０mL）を含有する攪拌混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４mg、０．０３９mmol）を少量ずつ加え、反応混合物をＡｒ雰囲気下に加熱還流し、出発物質が消費されるまで加熱を継続した（約３日間）。反応が停止したと思われた後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをさらに２回添加した。反応混合物をＲＴに冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（２−５％ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、白色固体での０．０７３gのＩ−１が得られた。ｍｐ２１９．１−２２０．１℃；Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏ３としての元素分析（０．１当量のＥｔＯＡｃおよび０．４モル当量のＨ２Ｏを含む）：理論値：Ｃ５４．５９、Ｈ３．８８、Ｎ１３．８４。実測値：Ｃ５４．５３、Ｈ３．６０、Ｎ１４．００。
【００９９】
実施例２
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２；スキーム２を参照されたい）
【０１００】
工程１  −  １３（１．２５０g、７．３９mmol)、Ｋ２ＣＯ３（１．０７３g、７．７６mmol）およびブチロニトリル（３mL）の懸濁液を６０℃で１時間加熱攪拌した。Ｉｄ（１．４７０g、６．６５mmol）のブチロニトリル（２mL）溶液を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により部分的な反応が示された。この溶液を９０℃で１時間加熱し、次いで８０℃でさらに２時間、最後にＲＴで一夜維持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、得られた黄色固体を２５％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで磨砕して１．３５gの６ａを得た。濾液をＳｉＯ２クロマトグラフィーに付すと、さらに０．３００gの６ａが得られた（全収率６０．３％）。
【０１０１】
工程２  −  トリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡＡ）の製造  −  小バイアルにＮ２および無水トリフルオロ酢酸（０．７０mL、０．００５mol）を流し、液体を０℃に冷却した。３０％の水性Ｈ２Ｏ２（０．１１mL、０．００１mol）を滴下して加え、この溶液に蓋をして０℃で２時間寝かせた。
【０１０２】
このＴＦＰＡＡ溶液を、６ａ（０．２５０g、０．００１mol）、ＫＨ２ＰＯ４（１．８３８g、０．０１４mol）の氷冷ＤＣＭ（３．５mL）懸濁液に加えた。バイアルを少量のＤＣＭですすぎ、得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。１０％重亜硫酸ナトリウムで反応停止させ、溶媒を蒸発させると油状物約２５０mgが得られ、これは蟻酸エステルのように見受けられた。この粗製蟻酸エステルをＴＨＦ（４mL）およびＨ２Ｏ（１mL）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．０８５g、０．００２mol）を加え、この溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液を５％ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ＴＬＣにより少量の不純物を有する油状物約２００mgを得た。この油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２フラッシュカラムで精製すると、ＣＨＣｌ３に不溶の白色固体である６ｂを約１７５mg（７２．３％）得られた。
【０１０３】
工程３  −  １０mLのＲＢフラスコにＮ２を流し、工程２由来のフェノール６ｂ（０．１２０g）を仕込んだ。乾燥ＤＭＦ（２．０mL）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．１６４g、０．００１mol）を一度に加え、次いでＭｅＩ（０．０２mL）を滴下して加えた。得られた溶液を徐々に８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、５％ＨＣｌで注意深く反応停止させた。得られた溶液を（１：１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させると、０．０９７g（９７．０３％）の６ｃが得られた。
【０１０４】
工程４  −  乾熱器乾燥した２５０mLをＮ２雰囲気下で冷却し、６ｃ（１．８３０g、０．００５mol）、Ｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）２（０）およびジオキサン（１０．０mL）を仕込んだ。８のＥｔ２Ｏ溶液（１７．７０mL、Ｅｔ２Ｏ中０．５M；Rieke Metals, Inc.）を滴下して加え、溶液をＲＴで１．５時間、次いで４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ水に注いだ。得られた溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、１．６ｇ（８２．３％）の７ａが得られた。
【０１０５】
工程５  −  ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ａ（１．６５０g、４mmol）をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２０mL）を滴下して加え、この添加が終了した後、反応を徐々にＲＴに温めた。揮発性溶媒を蒸発させ、トルエン３０mLを加え、再蒸発させて黄色固体の７ｂを１．５３g得、これを次工程に直接使用した。
【０１０６】
工程６  −  ０℃に冷却した７ｂ（１．５５０g、４mmol）およびＭｅＯＨ（４０mL）の溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ＤＣＭ中２．０M）を滴下して加えた。黄色が持続している時にこの反応を１０分間攪拌し、その後ＨＯＡｃ数滴で反応停止させた。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜５０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、１．０ｇ（６２％）の７ｃが得られた。
【０１０７】
工程７  −  Ｎ２雰囲気下に維持した７ｃ（０．６０g、０．００２mol）の無水ＥｔＯＨ（９．０mL）溶液に無水ヒドラジン（０．５４mL、０．５４７g、０．０１７mol）を加え、反応を８０−９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、結晶性固体をＥｔ２Ｏで洗浄すると、０．５１０g（８１．７％）の７ｄが得られた。
【０１０８】
実施例１の工程１１および１２に記載の方法を用いて、ヒドラジド７ｄをトリアジノンＩ−２に変換した。元素分析：Ｃ＝５６．４１、Ｈ＝３．４５、Ｎ＝１３．７２。
【０１０９】
３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノールの製造
工程８  −  １０ａの溶液、ナトリウムメトキシド（１当量）およびＤＭＦをＮ２雰囲気下にＲＴで一夜攪拌した。揮発性溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔ２Ｏおよび水に分配した。有機相を５％ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて１０ｂを得た。
【０１１０】
工程９  −  −７８℃に冷却しＡｒ雰囲気下に維持した１０ａ（６０g、０．２２５６mol）および無水Ｅｔ２Ｏ（１L）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中２．５M）を３０分間かけて滴下して加えた。この黄色溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。反応混合物に乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分間かけて滴下して加え、反応を−７８℃で１０分間攪拌し、その後冷浴を取り除き、３０分間かけて反応を−３０℃に温めた。反応容器を氷浴に入れ、−１０℃まで温めた。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００mL）にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させると油状物が得られ、これは放置すると固化した。この粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（３〜５％のＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製すると、１１が得られた。
【０１１１】
工程１０  −  Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）およびＤＭＦで１１のシアン化を行い１２ａを得た。
【０１１２】
１１（１mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を、ＤＭＦ（１５mL）中のＺｎ（ＣＮ）２（０．７当量）、Ｐ（０）（ＰＰｈ３）４（０．２当量）を入れた丸底フラスコに加えた。反応をアルゴン雰囲気下に９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。粗製残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製した。
【０１１３】
工程１１  −  ＮＡＬＧＥＮＥ(登録商標)ボトルに入れた１２ａ（１５．１ｇ、９４mmol）のＤＣＭ（１００mL）溶液に窒素雰囲気下でＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間攪拌した。次に反応混合物を徐々に飽和ＮａＨＣＯ３水に加えた。発泡が止んだ後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで２回精製すると、白色固体の１２ｂが得られた。
【０１１４】
実施例３
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：インヒビターＩＣ５０決定
ＨＩＶ−１ＲＴアッセイを、精製組換え酵素およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６鋳型−プライマーを用いる９６ウェル ミリポア・マルチスクリーンＭＡＤＶＮＯＢ５０プレートで、総容積５０mLで実施した。このアッセイの構成成分は、５０mMトリス／ＨＣｌ、５０mM ＮａＣｌ、１mMＥＤＴＡ、６mMＭｇＣｌ２、５mMｄＴＴＰ、０．１５mCi［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５mg/mlオリゴ（ｄＴ）１６と前アニーリングさせた５mg/mlポリ（ｒＡ）、および最終濃度１０％のＤＭＳＯ中、様々な濃度のインヒビターであった。４nMＨＩＶ−１ ＲＴの添加によって反応を開始し、３７℃３０分間のインキュベーション後に、氷冷２０％ＴＣＡ５０mlを添加して反応停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートを減圧にすることにより沈殿を回収し、引き続き３ｘ２００mLの１０％ＴＣＡおよび２x２００mLの７０％エタノールで洗浄した。最後にプレートを乾燥し、ウェルあたり２５mLのシンチレーション液を加えた後にＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒで放射性をカウントした。ｌｏｇ１０インヒビター濃度に対して％阻害をプロットすることにより、ＩＣ５０を算出した（表２）。
【０１１５】
【表２】
2008534456.tif 000009
【０１１６】
実施例４
幾つかの経路で投与するための本発明化合物の医薬組成物を本実施例に記載のように製造した。
【０１１７】
【表３】
2008534456.tif 000010
【０１１８】
成分を混合し、各々約１００mg入るカプセルに分注する；１個のカプセルはほぼ総日用量である。
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を用いて顆粒化する。次いでこの調合物を乾燥させ、適当な打錠機を用いて錠剤を製造する（活性化合物約２０mgを含有）。
【０１２１】
【表５】
2008534456.tif 000012
【０１２２】
成分を混合し、経口投与用懸濁液を製造する。
【０１２３】
【表６】
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【０１２４】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。充分量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加えてこの溶液を等張とする。注射用水の残量でこの溶液を所定重量とし、０．２ミクロンメンブレンフィルターで濾過し、無菌包装する。
【０１２５】
【表７】
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【０１２６】
成分を蒸気浴上で一諸に融解混合し、総重量２．５gが入る鋳型に注ぐ。
【０１２７】
上に開示した特徴、または、特別な形式または開示された機能を実施するための手段として表現した以下の請求項、または開示した結果の達成のための方法もしくはプロセスは、別々に、またはそのような特徴を任意に組み合わせて、本発明を多様な形態で実現するために適宜利用することができる。
【０１２８】
前記の発明を、明確化および理解の目的のため、説明および例示によって幾分詳細に説明した。付記した請求項の範囲内で変更および修飾が行われて良いことは、当業者には明白であろう。故に、上の説明は例示を意図するものであって限定を意図するものでないことは明らかである。したがって本発明の範囲は、上記説明を参考にして決定される訳ではなく、以下に付記した請求項および係る請求項が権利を与えた均等の全範囲を参考にして決定されるべきである。
【０１２９】
本明細書に引用した全ての特許、特許出願および刊行物は引用により、それら個々の特許、特許出願または刊行物が個別的にそのように表示しているかのごとく、その全内容を本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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