(57)【要約】  本発明は、ICH患者における合併症を予防する薬剤の製造のための、第VIIa因子および第VIIa因子均等物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内出血(ICH)の1以上の合併症を予防または減弱するための方法であって、その必要がある患者に対して、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む第一の凝固剤を有効量投与する方法。
【請求項２】
前記患者が自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有効量が、少なくとも約40μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有効量が、少なくとも約80μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量が、少なくとも約120μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が、ICHの発生の約24時間以内に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記投与が、ICHの発生の約4時間以内に行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、さらに、第二の凝固剤を患者に投与することを含む方法であって、ここにおいて、前記第一および第二の凝固剤の総量が、前記予防および減弱に効果的である方法。
【請求項９】
第二の凝固剤が凝固因子である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記第二の凝固剤が、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、第一の凝固剤とは異なる第VII因子または第VIIa因子、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される方法。
【請求項１１】
前記第二の凝固剤が抗線維素溶解剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記抗線維素溶解剤が、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記投与により、1以上の：ICH患者がICHの後に入院する日数の減少、およびICH患者の死の危険性の減少がもたらされる方法。
【請求項１４】
大多数のICH患者における、1以上のICHの合併症の予防または減弱のための方法であって、(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、予防または減弱を達成するための有効量でICH患者のグループに投与し；および(ii)前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けていない患者の同様なグループにおいて期待されてきた前記合併症の発生頻度と比較したときの、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けた患者のグループの間での1以上のICHの合併症の発生頻度の減少を観察することによって行われる方法。
【請求項１５】
患者における1以上の脳内出血(ICH)の合併症を予防または減弱する薬剤を製造するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む第一の凝固剤の使用。
【請求項１６】
前記患者が、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験している、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１５または請求項１６に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約40μg/kgで含まれる使用。
【請求項１８】
請求項１７に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約80μg/kgで含まれる使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約120μg/kgで含まれる使用。
【請求項２０】
請求項１５から請求項１９の何れか1項に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与が、ICHの発生から約24時間以内に行われる使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の使用であって、前記投与が、ICHの発生から4時間以内に行われる使用。
【請求項２２】
請求項１５から請求項２１の何れか1項に記載の使用であって、薬剤がさらに第二の凝固剤を含み、前記第一および第二の凝固剤の総量が、前記予防または減弱に効果的である使用。
【請求項２３】
第二の凝固剤が凝固因子である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、前記第二の凝固剤が、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、第一の凝固剤とは異なる第VII因子または第VIIa因子、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される使用。
【請求項２５】
前記第二の凝固剤が、抗線維素溶解剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
請求項２５に記載の使用であって、前記抗線維素溶解剤が、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される使用。
【請求項２７】
請求項１５から請求項２６の何れか1項に記載の使用であって、前記予防または減弱により、1以上の：ICH患者がICHの後に入院する日数の減少およびICH患者の死の危険性の減少がもたらされる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ICH患者における、合併症の予防、または合併症の重症度の最小化に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は、究極的に出血の停止をもたらす複雑な生理学的過程である。これは、三つの主な構成成分の適切な機能に依存している：つまり、血管（特に内皮の裏打ち膜）、凝固因子、および血小板である。一度止血性の栓(plug)が形成されると、線維素溶解系のタイムリーな活性化が、さらなる不要な止血の活性化を防止するために重要となる。このシステムにおける何れかの機能不全（止血性構成因子の数の減少もしくは分子的機能不全、または線維素溶解性構成因子の活性の増大による）は、例えば異なる重症度の出血素因(haemorrhagic diathesis)といった、臨床的出血を引き起こすかもしれない。
【０００３】
多くの生理学的状況において、止血は、損傷の部位における組織因子(TF)の暴露に続いて、循環する活性型第VII凝固因子(FVIIa)とTFの相互作用によって引き起こされる。内因性のFVIIaは、TFと複合体を形成してはじめて、タンパク分解的に活性化する。通常、TFは、血管壁の深い層に発現しており、損傷によって露出される。このことが、高度に局在化した凝固の活性化を保証し、汎発性の凝固を抑制する。TFはまた、非活性の形態、いわゆる暗号化された(encrypted)TFとして存在するようである。暗号化型TFと活性型TFの制御は、まだ解明されていない。
【０００４】
脳内出血(ICH)は、自然発症し、および実質内(intraparenchymal)の脳組織にて血液集合(blood collecting)をもたらす、神経性の症状である。ICHによって、有意な病的状態および死亡がもたらされることが実証された。近年、ICHは、最初の損傷に続く数時間において、体積が増大することがわかった。これは、ICHを患う患者の約38％に起こる。増大の理由は不明であるが、最初の血腫の連続的な漏出、または再出血(rebleeds)の複雑な過程のどちらかによると考えられている。
【０００５】
最初の損傷の日後、浮腫の領域は、CTスキャンにて特定することができ、血腫において血液を囲んでいることがわかる。また、浮腫発生の機構も、ほとんど理解されていないが、血餅を囲む組織における炎症反応、ならびに周囲の脳組織に圧力を及ぼす血餅の直接的な圧排効果(mass effect)の組み合わせに起因するかもしれない。孤立した浮腫の影響は、有意でありうるが、有意な出血と関連して評価することはできない。しかし血腫の実際の体積の3倍より大きいと見積もられているICHの後の損傷を受けた脳組織の体積に、影響を与えることができる。全体的に影響を受けた組織の体積の重要性は、ICHの後の結果を強力に予測する因子の一つとなると予想される。このため、何れかの出血増大を減少させること、および全損傷体積（血液および生成される浮腫）を減少および/または最小化することにおいて、臨床的な興味が存在する。
【０００６】
このため、当該技術においては、ICHの急性の治療のための改善された方法および組成物、ならびに、ICHに起因する、およびICHを患う患者を治療するのに用いられる通常の方法に起因する、後発の合併症の予防および減弱化のための方法および組成物が必要性とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱化のための薬物の生産のための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を提供する。該薬物が用いられる典型的な患者は、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験した患者を含んだ（これらに限定されない）、凝固障害性出血を患う患者である。
【０００８】
本発明は、治療の開始から90日目、好ましくは15日目における、患者の総合的な生存を増加させる薬剤の生産のための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を提供する。もう一つの側面において、本発明は、集中治療室、ベッドへの拘束を含むICH患者の入院日数を減少させるため、および/またはクオリティーオブライフの欧州尺度(EuroQOL)または同様の手段によって測定される治療開始(SOT)から90日までの期間、好ましくは治療の開始後15日の期間におけるクオリティーオブライフのため、またはICH患者における死のリスクを低減するための医薬を製造するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を提供する。一実施態様として、(i)40、80または160μg/kgの量の第VIIa因子または第VIIa因子均等物は、治療の開始時においては、患者に対して、ゆっくりとした単一の大量瞬時投与(bolus)において投与されるが、付加的な危険因子を示す状態にある患者（例えば、抗血液凝固または抗血小板治療を施された患者）は、さらなる投与が必要となるかもしれない。
【０００９】
本発明はまた、1以上のICHの合併症の予防または減弱化のための方法であって、患者に対して第VIIa因子または第VIIa因子均等物の有効量を投与することによって行われる方法を提供する。典型的な患者は、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験している。
【００１０】
ある実施態様において、最初の投与の工程は、ICHの発生から4時間以内に行われる。ある実施態様において、本方法はさらに、当該第VIIa因子または第VIIa因子均等物の効果を増大させる量で、第二の凝固剤を患者に投与することを含む。好ましくは、第二の凝固剤は、凝固因子（第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、およびこれらの何れかの組み合わせを含むが、これらに限定されない）または抗線維素溶解剤（PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、トラネキサム酸、またはこれらのいずれかの組み合わせを含むが、これらに限定されない）である。
【００１１】
本発明はまた、ICH患者がICHの後に入院する日数を減らす方法であって、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱を達成するために、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の有効量を患者に投与することによって行われる方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ICH患者における死の危険性を減らす方法であって、ICHに続く浮腫の発生の予防または減弱化のために、患者に第VIIa因子または第VIIa因子均等物を投与することによって行われる方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、大多数のICH患者における、1以上のICHの合併症の予防または減弱のための方法であって、(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、予防または減弱を達成するための有効量でICH患者のグループに投与し；および(ii)前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けていない患者の同様なグループにおいて期待されてきた前記合併症の発生頻度と比較したときの、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けた患者のグループの間での1以上のICHの合併症の発生頻度の減少を観察することによって行われる方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本発明は、損傷に続いて、および/または損傷の治療のために使用されてよい医学的処置の結果として、患者が経験する可能性のある、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱に好都合に使用できる方法および組成物を提供する。該方法は、ICH患者に対し、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、出血の増大、浮腫の発生、ならびにICHに関する1以上の合併症の予防または減弱に有効な方法にて、投与することにより行われる。出血の増大、浮腫の発生および引き続く合併症の予防または減弱に有効な方法は、第VIIa因子または第VIIa因子均等物のあらかじめ決めた量の投与、および/または特定の投与計画、処方、投与の方法、その他の治療との組み合わせ等の利用を含んでよい。出血の増大、浮腫の発生の減少、またはICHの合併症の予防における本発明の方法の有効性は、1以上の通常の画像診断方法（例えば、CT、MRIスキャニング）または合併症を評価するパラメーター（下記参照）の使用によって、評価されてよい。本発明の方法によって予防される、または重症度が減弱化される合併症は、出血の増大、浮腫の発生、および1以上のこれらの症候群が原因となる、死を含むクオリティーオブライフの低下を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
[患者の選択]
本発明の方法の使用によって利益を受けることができる患者は、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを患った患者を含んでよいが、これらに限られない。自然発症性ICHは、通常、高齢、高血圧、または大脳の脈管構造におけるアミロイドの蓄積の発生に関連した、脳出血を患う患者を含む。ICHは通常、損傷を受けた血管に近接した周辺の脳組織に広範囲の損傷を引き起こす、単一の血管の破裂に起因する。傷害性ICHは、例えば、交通事故または高所からの落下に起因する事故と関連する可能性がある。その結果起こる頭部の挫傷は、1以上の脳内のまたは脳外の（しかし頭蓋内の）血管の破裂をもたらすかもしれない。多くの頭蓋内（しかし脳外）出血は、急性期においてすぐにでも外科的に排除されるが、他方で脳内の破壊は、しばしば直接の排除を行うには隔絶されており、排除自体が脳組織に著しい損傷を引き起こすだろう。
【００１６】
出血とは、循環系の何れかの構成成分からの、血液の血管外遊走を指称するものであり、ICHと関連した何れかの出血（過度で非調節性の出血、すなわち大出血(haemorrhaging)を含むが、これに限定されない）を包含する。一連の実施態様として、過度の出血は、自然発症性ICHによって引き起こされ；別の実施態様において、これは傷害性ICHによって引き起こされる。
【００１７】
本発明による方法は、仮に治療を受けないままであれば、出血の著しい増大および関連した浮腫および/または合併症をもたらす、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを患う何れかの患者に対し、好都合に応用することができる。
【００１８】
一連の実施態様において、本発明による治療を受けた患者は、先天性か後天性かに関わらず、例えば、血友病A、BまたはCといった出血疾患を患っていない。
【００１９】
本発明の異なる実施態様において、患者は、先天性の出血疾患と診断されたならば、治療から除外されてよい。
【００２０】
本発明の異なる実施態様において、患者は、以前に抗凝血治療を受けたことがあるならば、治療から除外されてよい。
【００２１】
[第VIIa因子または第VIIa因子均等物]
本発明の実施において、合併症の予防に効果的な何れかの第VIIa因子またはその均等物が、ICH患者に投与される際に使用されてよい。ある実施態様において、第VIIa因子は、例えば米国特許第4,784,950号に開示されるような（野生型第VIIa因子）、ヒトの第VIIa因子である。「第VII因子」という用語は、非切断型（酵素前駆体）形態の第VII因子ポリペプチド、ならびにタンパク分解処理され、それぞれ生物活性形態がもたらされる第VIIa因子と名付けられてよいポリペプチドを包含するよう意図される。典型的に、第VII因子は、残基152と153の間で切断され、第VIIa因子となる。
【００２２】
第VIIa因子均等物とは、ヒト第VIIa因子に関連して化学的に修飾された、および/またはヒト第VIIa因子に関連して1以上のアミノ酸配列の置換を含む、第VII因子ポリペプチドを含むが、これらに限られない。そのような均等物は、安定性、リン脂質結合性、変化した特異的な活性等を含む、ヒト第VIIa因子と異なる性質を示してよい。
【００２３】
一連の実施態様において、第VIIa因子均等物は、ヒト第VIIa因子の特定の生物学的活性の、少なくとも約10％、好ましくは少なくとも約30％、より好ましくは少なくとも約50％、および最も好ましくは少なくとも約70％を示すポリペプチドを含む。本発明の目的のために、第VIIa因子の生物学的活性は、例えば米国特許第5,997,864号に記載されるとおり、第VII因子欠損血漿およびトロンボプラスチンを用いて、血液凝固を促進させる製剤の能力を測定することによって定量化されてよい。この測定法において、生物学的活性は、コントロールのサンプルに対して、凝固時間の減少として表され、および1ユニット/mlの第VII因子活性を含む貯留されたヒト血清標準との比較により、「第VII因子ユニット」に変換される。あるいは、第VIIa因子の生物学的活性は、(i)脂質膜に包埋されたTFおよび第X因子を含む系にて、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の第Xa因子生産能の測定(Persson et al., J. Biol. Chem. 272:19919-19924, 1997)；(ii)水性の系における第X因子の加水分解の測定（下記、実施例５参照）；(iii) 表面プラズモン共鳴(surface plasmon resonance)を基礎とする装置を用いた、第VIIa因子または第VIIa因子均等物とTFの物理的な結合の測定(Persson, FEBS Letts. 413:359-363, 1997)および(iv) 第VIIa因子および/または第VIIa因子均等物による、合成基質の加水分解の測定によって、定量化されてよい。
【００２４】
第VII因子均等物の例は、野生型第VII因子、L305V-第VII因子、L305V/M306D/D309S-第VII因子、L305I-第VII因子、L305T-第VII因子、F374P-第VII因子、 V158T/M298Q-第VII因子、V158D/E296V/M298Q-第VII因子、K337A-第VII因子、M298Q-第VII因子、V158D/M298Q-第VII因子、L305V/K337A-第VII因子、V158D/E296V/M298Q/L305V-第VII因子、V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-第VII因子、K157A-第VII因子、E296V-第VII因子、E296V/M298Q-第VII因子、V158D/E296V-第VII因子、V158D/M298K-第VII因子、and S336G-第VII因子、L305V/K337A-第VII因子、L305V/V158D-第VII因子、L305V/E296V-第VII因子、L305V/M298Q-第VII因子、L305V/V158T-第VII因子、L305V/K337A/V158T-第VII因子、L305V/K337A/M298Q-第VII因子、L305V/K337A/E296V-第VII因子、L305V/K337A/V158D-第VII因子、L305V/V158D/M298Q-第VII因子、L305V/V158D/E296V-第VII因子、L305V/V158T/M298Q-第VII因子、L305V/V158T/E296V-第VII因子、L305V/E296V/M298Q-第VII因子、L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、L305V/V158D/E296V/K337A-第VII因子、L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、S314E/K316H-第VII因子、S314E/K316Q-第VII因子、S314E/L305V-第VII因子、S314E/K337A-第VII因子、S314E/V158D-第VII因子、S314E/E296V-第VII因子、S314E/M298Q-第VII因子、S314E/V158T-第VII因子、K316H/L305V-第VII因子、K316H/K337A-第VII因子、K316H/V158D-第VII因子、K316H/E296V-第VII因子、K316H/M298Q-第VII因子、K316H/V158T-第VII因子、K316Q/L305V-第VII因子、K316Q/K337A-第VII因子、K316Q/V158D-第VII因子、K316Q/E296V-第VII因子、K316Q/M298Q-第VII因子、K316Q/V158T-第VII因子、S314E/L305V/K337A-第VII因子、S314E/L305V/V158D-第VII因子、S314E/L305V/E296V-第VII因子、S314E/L305V/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158T-第VII因子、S314E/L305V/K337A/V158T-第VII因子、S314E/L305V/K337A/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/K337A/E296V-第VII因子、S314E/L305V/K337A/V158D-第VII因子、S314E/L305V/V158D/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158D/E296V-第VII因子、S314E/L305V/V158T/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158T/E296V-第VII因子、S314E/L305V/E296V/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、S314E/L305V/V158D/E296V/K337A -第VII因子、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316H/L305V/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158D-第VII因子、K316H/L305V/E296V-第VII因子、K316H/L305V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T-第VII因子、K316H/L305V/K337A/V158T-第VII因子、K316H/L305V/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/K337A/E296V-第VII因子、K316H/L305V/K337A/V158D-第VII因子、K316H/L305V/V158D/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V-第VII因子、K316H/L305V/V158T/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V-第VII因子、K316H/L305V/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A -第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D-第VII因子、K316Q/L305V/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/V158T-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/V158D-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、およびK316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
[製剤および処方]
本発明は、第VIIa因子の製剤を含む処方を用いて達成される、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の治療学的投与を包含する。本出願で用いられる、「第VII因子製剤」は、多数の第VIIa因子ポリペプチドまたは第VIIa因子均等物ポリペプチドを指称するものであり、変異体(variant)および化学修飾された形態を含み、本来の細胞(cell of origin)であろうと、第VIIa因子もしくは第VIIa因子均等物を合成するようプログラムされた組み換え細胞であろうと、合成が行われた細胞から分離されたものである。
【００２６】
本来の細胞由来のポリペプチドの分離は、接着性細胞からの、求める生成物を含む細胞培養培地の分離；非接着性細胞を除去するための遠心またはろ過等を含む（これらに限定されない）、当該技術において既知の、何れかの方法によって達成されてよい。
【００２７】
任意に、第VII因子ポリペプチドはさらに精製されてよい。精製は、例えば、抗第VII因子抗体カラムによるアフィニティークロマトグラフィー(例えば、 Wakabayashi et al., J. Biol. Chem. 261:11097, 1986; and Thim et al., Biochem. 27:7785, 1988参照)；疎水性相互作用クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；電気泳動的方法(例えば、分取性等電点電気泳動(IEF)、異なる溶解度(例えば、硫安塩析))、または抽出等を含む（これらに限定されない）、当該技術において既知の何れかの方法を用いて達成されてよい。一般的に、Scopes著「タンパク質精製(Protein Purification)」(Springer-Verlag, New York, 1982)；および「タンパク質精製(Protein Purification)」(J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989)参照。精製に続いて、製剤は、宿主細胞由来の非第VII因子タンパク質を、好ましくは、重量が約10％未満で含み、より好ましくは約5％未満で含み、最も好ましくは約1％未満で含む。
【００２８】
第VII因子および第VII因子関連ポリペプチドは、第XIIa因子またはトリプシン様特異性を有するその他のプロテアーゼ、例えば第IXa因子、カリクレイン、第Xa因子およびトロンビンを用いて、タンパク分解的な切断によって活性化されてよい。例えば、OsterudらによるBiochem. 11:2853 (1972); Thomasによる米国特許第4,456,591号;およびHednerらによるJ. Clin. Invest. 71:1836 (1983)参照。あるいは、第VII因子は、Mono Q(登録商標)(Pharmacia)や同様のものといった、イオン交換クロマトグラフィーカラムを通すことによって活性化されてよい。生成される活性化第VII因子は、次に、下記のように処方され、投与される。
【００２９】
本発明における使用のための医薬組成物または製剤は、好ましくは溶解するかたちで、医薬的に許容可能な担体、好ましくは水性の担体または希釈剤と組み合わせて、第VIIa因子製剤を含む。水、緩衝水、0.4％生理食塩水、0.3％グリシン等といった、様々な水性担体が、使用されてよい。本発明の製剤はまた、損傷の部位に送達するまたはそこを標的とするために、リポソーム製剤に組み込まれて処方することができる。リポソーム製剤は一般に、例えば米国特許第4,837,028号、第4,501,728号および第4,975,282号に記載されている。組成物は、通常の周知の滅菌技術によって滅菌されてよい。生成される水性溶液は、使用のために包装され、または無菌条件下でろ過されおよび凍結乾燥されてよく、凍結乾燥された製剤は、投与に先立って無菌の水性溶液と併用される。
【００３０】
組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等といった、pH調整および緩衝剤および/または張性調節剤(tonicity adjusting agents)を含む（これらに限られない）、医薬的に許容可能な補助物質またはアジュバントを含んでよい。
【００３１】
[治療計画(Treatment regimen)]
本発明の実施において、第VIIa因子または第VIIa因子均等物は、出血の増大、および/または浮腫の形成の予防のためおよび/または合併症の治療のために、一回投与有効量を含む一回の投与にて、または全体として合併症の予防または治療のための有効量を含む段階的な一連の投与にて、患者に投与されてよい。第VIIa因子または第VIIa因子均等物（下記参照）の有効量は、一回の投与にてもしくは複数回の投与の総計で、または何れかの他のタイプの定義された治療計画の一部として投与される場合、ICHおよび/またはその合併症と関連した少なくとも一つの臨床的なパラメータ（下記参照）によって証明されるような、測定可能で統計学的な結果の改善をもたらす、第VIIa因子または均等物の量を指す。
【００３２】
本発明による第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与は、好ましくは、ICHが発生した後、約4時間以内、例えば約3時間以内、約2時間以内、または約1時間以内に開始される。
【００３３】
一回の投与量の投与とは、約5分より短い期間にわたって、ゆっくりとした大量瞬時投与(bolus)による、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の全体量の投与を指す。ある実施態様において、投与は、約2.5分より短い間にわたって行われ、および、ある場合には、約1分未満にわたって行われる。典型的に、一回の投与の有効量は、少なくとも約40μg/kgのヒト第VIIa因子を、または相当する量の第VIIa因子均等物を含み、例えば、少なくとも約50μg/kg、75μg/kg、または90μg/kg、または少なくとも160μg/kgの第VIIa因子を含む。
【００３４】
第VIIa因子または第VIIa因子均等物の有効量、ならびに全体の投与計画は、患者の止血の状態に従って異なってよく、順番に、例えば、循環する凝固因子の相対値；血液損失の量；出血の割合；ヘマトクリット等を含む、1以上の臨床的なパラメーターを反映してよいと理解されるだろう。さらに、有効量は、通常の当業者の日常的な実験によって、変数値のマトリックス(matrix)を作製し、マトリックスの異なる点で試験することによって、決定されてよいことが理解されるだろう。
【００３５】
例えば、一連の実施態様において、本発明は、(i)第VIIa因子または第VIIa因子均等物の最初の投与量を投与すること；(ii)あらかじめ決めた時間の後に患者の凝固状態を評価すること；(iii)その評価を基準に、必要ならば第VIIa因子または第VIIa因子均等物のさらなる投与量を投与することを包含する。段階(ii)および(iii)は、良好な止血が達成されるまで繰り返されてよい。
【００３６】
本発明によると、第VIIa因子または第VIIa因子均等物は、静脈内、筋肉内、皮下、粘膜および肺の経路による投与を含む（これらに限定されない）、何れかの有効な経路にて投与されてよい。好ましくは、投与は、静脈内の経路による。
【００３７】
併用治療：
本発明は、第VIIa因子または第VIIa因子均等物と共に、付加的な薬剤を併用した投与を包含する。幾つかの実施態様において、この付加的な薬剤は血液凝固剤を含み、これには例えば、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、または第XIII因子といった凝固因子；または、例えば、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸またはトラネキサム酸といった線維素溶解系の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
第VIIa因子とそのほかの薬剤との併用による投与を含む実施態様において、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与量が、それ自身で有効量を含んでよく、また付加的な薬剤は、患者の治療上の利益をさらに増大させてよいと理解されるだろう。あるいは、第VIIa因子またはその均等物と第二の薬剤との組み合わせが、一緒になってICHと関連した合併症の予防のための有効量を含んでよい。また、有効量は、投与のタイミングおよび回数、投与の方法、処方等を含む、特定の治療計画と関連して定義することができることが理解されるだろう。
【００３９】
[治療結果]
本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱のための、ならびに1以上のICHの合併症の予防および/または減弱のための方法および組成物を提供する。合併症は、大脳性の浮腫、ならびに1以上のこれらの症候群によって引きおこされる死を含むクオリティーオブライフの低下を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の実施において、ICHの重症度およびその合併症は、例えば、CTまたはMRスキャンによる画像診断または本出願中に記載される臨床的な評価スコア(the Clinical assessment scores)(Scores)といった、通常の方法を用いて評価されてよい。評価は、本発明による治療の開始から少なくとも約15日後、例えば、治療の開始から少なくとも30日後、少なくとも40日後、または少なくとも90日後に行われてよい。
【００４１】
臓器損傷または臓器不全は、臓器、すなわち、大脳、小脳、脳橋、髄質、脳幹、脊髄または周辺組織と定義される（これらに限定されない）脳の、構造の損傷および/または機能の損傷を包含するがこれらに限定されない。臓器損傷の例は、形態学的/構造的損傷および/または臓器の機能の損傷、例えば、過度の液体またはタンパク質の蓄積を含むがこれらに限定されない。「臓器傷害(injury)」、「臓器損傷(damage)」および「臓器不全」という用語は、互換的に使用されてよい。通常、臓器損傷は、臓器不全をもたらす。臓器不全とは、正常で健康なヒトにおける、対応する臓器の平均的で正常な機能と比較して、臓器の機能が低下していることを意味する。臓器不全は、機能の小さな低下（例えば、正常な場合の80-90％）であってよく、または機能の大きな低下（例えば、正常な場合の10-20％）であってよい；低下はまた、臓器の機能の完全な消失であってよい。臓器不全には、例えば、組織壊死、フィブリン沈着、出血、浮腫、もしくは炎症による、生物学的機能の低下、および/または脳ヘルニア形成のような、これらの不全に応答して起こる合併症が含まれるが、これらに限定されない。臓器損傷には、組織壊死、フィブリン沈着、出血、浮腫、または炎症が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
臓器の機能および効率の試験のための方法、およびそのような試験に適した生化学的または臨床的パラメーターは、習熟した臨床医にとって周知である。
【００４３】
臓器機能のそのようなマーカーまたは生化学的パラメーターは、例えば次の通りである：
・脳灌流：大脳の血流の測定
・脳代謝：大脳の酸素抽出の測定または大脳の酸素の代謝率の直接の測定（例えば、MRS、PETまたはSPECTスキャンによる）。グルコースといった酸素以外の基質の測定もまた含まれる。
【００４４】
・脳統合性：MRI（何れかの、および全ての標準化されたプロトコールシーケンス(standarized protocol sequences)）、CT、CTA、MRA
・EEGにより測定される脳細胞電気的機能
・よく確立された神経学的試験による脳機能（例えば、マイクロダイアリシス、経頭蓋ドップラー(Transcranial Doppler)）、である。
【００４５】
凝固障害および炎症の試験のための方法はまた、習熟した臨床医にとって周知である。そのような凝固障害状態のマーカーは、例えば、PTT、フィブリノーゲン欠乏、TAT複合体の上昇、ATIII活性、IL-6、IL-8、またはTNFR-1である。
【００４６】
本文脈において、予防は、ICHおよび/またはその合併症に関する1以上の病徴または症状の減弱、除去、最小化、軽減または回復を含むが、これらに限定されない。さらに予防は、ある程度の臓器疾患および/または損傷をすでに受けている、影響された臓器のさらなる損傷および/または不全の予防、ならびに臓器不全および/または損傷をまだ受けていないさらなる臓器の損傷および/または不全の予防を含むが、これらに限られない。そのような病徴または症状の例は、脳および周囲の器官といった（これらに限られない）臓器の、形態学的/構造的損傷および/または機能の損傷を含むが、これらに限られない。そのような病徴または症状の例は、臓器の形態学的/構造的損傷および/または機能の損傷を含み、例えば、血腫の圧排効果(mass effect)または周辺組織における炎症反応に起因するタンパク質または液体の蓄積、組織壊死、フィブリン沈着、出血、浮腫、または炎症を含むが、これらに限られない。
【００４７】
臓器不全または損傷の減弱は、当該臓器の少なくとも一つの周知の機能マーカー（下記参照）にて測定された、本発明に従って治療を受けていないICH患者で見られる対応する値と比較したときの、臓器機能の何れかの改善を包含する。
【００４８】
様々な実施態様において、血腫の成長は、本発明に従って第VIIa因子または第VIIa因子均等物によって治療されていない患者における血腫の成長と比較して、少なくとも5％、例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、または少なくとも70％低減される。様々な実施態様において、浮腫の発生は、本発明に従って第VIIa因子または第VIIa因子均等物によって治療されていない患者における浮腫の発生と比較して、少なくとも5％、例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、または少なくとも70％低減される。別の実施態様において、全出血量（ICH+IVH）は、本発明に従って第VIIa因子または第VIIa因子均等物によって治療されていない患者における全出血量と比較して、少なくとも5％、例えば、10％、20％、30％、40％、50％、60％、または少なくとも70％低減される。
【００４９】
ICH重症度および/または合併症の測定
以下は、ICHの合併症の発生率および重症度の評価のための方法の、非限定的な例である。
【００５０】
グラスゴー昏睡スコア(Glasgow Coma Score)(GCS; Teasdale and Jennett, The Lancet 13; 2(7872):81-84, 1974)は、添付の手段またはそれと同等なものを用いて、決定される（付録１；下記）。
【００５１】
修正ランキンスケール(modified Rankin Scale)(mRS; Bonita and Beaglehole, Stroke 1988 Dec; 19(12): 1497-1500)は、添付の手段またはそれと同等なものを用いて、決定される（付録２；下記）。
【００５２】
バーセルインデックス(Barthel Index)(BI; Mahoney and Barthel, Maryland State Medical Journal 1965; 14:56-61)は、添付の手段またはそれと同等なものを用いて、決定される（付録３；下記）。
【００５３】
NIHストロークスケール(NIH Stroke Scale)(NIHSS; Brott et al., 1989)は、添付の手段またはそれと同等なものを用いて、決定される（付録４；下記）。
【００５４】
グラスゴーアウトカムスケール拡張版(Glasgow Outcome Scale extended version)(GOSe, Lindsay et al., Journal of Neurotrauma; 15 (8): 573-580, 1998)は、添付の手段またはそれと同等なものを用いて、決定される（付録５；下記）。
【００５５】
上記の5つの周知の手段を含めて、尺度および評価手段の情報は、インターネット・ストローク・センター(ワシントン大学医学部神経学科)(The Internet Stroke Center Washington, University School of Medicine, Department of Neurology)(www.strokecenter.org)にて見つかる。
【００５６】
治療のその他の指標
本発明の方法の有効性はまた、別の臨床的パラメーターを用いて評価されてよく、そのパラメーターには、本発明による第VIIa因子または第VIIa因子均等物を投与されていない同様な患者を基準として、何れかの1以上の以下のパラメーターにおける減少；上述したように、NIHSS、mRS、E-GOS、GCSまたはBIスケールによって測定された、神経学的な結果における改善；患者が集中治療室(ICU)にてすごすかもしれない日数の減少、および一定の処置（例えば、人工呼吸器）を必要とする日数の減少を含むICHを患った後の入院の日数の減少を含むが、これらに限られない。結果の非限定的な例は：(i)NIHSSのスコアにおける、少なくとも1、2、4、8、10、または20ポイントのスケールの改善、(ii)mRSスケールにおける、少なくとも1、2、3、または4ポイントのスケールの改善、(iii)BIスケールにおける、少なくとも5、10、15、20または30ポイントのスケールの改善；(iv)8ポイントGOSにおける、少なくとも1、2、3、5、または7ポイントのスケールの改善、(v)1日、2日、または4日という、ICUの日数の減少；(vi)1日、2日、または4日という、人工呼吸器の日数の減少；(vii)2日、4日、または8日という、全入院日数における減少を含む。
【００５７】
[本発明の様々な実施態様]
本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱、ならびに1以上のICHの合併症を予防または減弱する薬剤の生産のための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を包含する。合併症の非限定的な例には：大脳の浮腫およびICHの後の乏しい神経学的な結果、および死が含まれる。ある実施態様において、患者は、自然発症性ICHおよび、ある場合は傷害性ICHを患っている。
【００５８】
ある実施態様において、薬剤は、少なくとも約160μg/kgの第VIIa因子または相当する量の第VIIa因子均等物を含む。ある実施態様において、薬剤は、少なくとも約160μg/kgで含む最初の投与量にて投与するためのものである。
【００５９】
別の側面において、本発明は、ICH患者が、病徴の発症または損傷の発症に続いて入院する日数を減少させるための薬剤を生産するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を包含する。ある実施態様において、当該薬剤は、ICH患者が、病徴の発症または損傷の発症後に集中治療室(ICU)にて過ごす日数を減らすためのものである。
【００６０】
別の側面において、本発明は、ICH患者における脳機能を改善する薬剤を生産するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を包含する。ある実施態様において、当該薬剤は、ICH患者における脳浮腫の量および該浮腫に関連したさらなる神経学的な悪化の付随する危険性を減少させるためのものである。ある実施態様において、当該薬剤は、脳の損傷からの進行の危険性を減少させるためのものである。
【００６１】
別の側面において、本発明は、ICH患者における死の危険性を減少させる薬剤を生産するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を包含する。
【００６２】
ある実施態様において、当該薬剤はさらに、第VIIa因子または第VIIa因子均等物による前記予防または減弱を増大する量の、第二の凝固剤を含む。ある実施態様において、この第二の凝固剤は、凝固因子および抗線維素溶解剤から成る群から選択される。凝固因子の非限定的な例には、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、およびそれらの何れかの組み合わせが含まれ；また抗線維素溶解剤の非限定的な例には、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、およびトラネキサム酸が含まれる。
【００６３】
別の側面において、本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生を予防または減弱するため、ならびにICHの1以上の合併症を予防または減弱するための部品のキットであって、
(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む薬剤；および
(ii) 使用のための指示書、つまり
a. 少なくとも約50、好ましくは少なくとも約160μg/kgの第VIIa因子、または相当する量の第VIIa因子均等物を含んだ、最初の投与量は、治療の開始時に投与されるべきであり；
b. 第二の投与量が必要とされてよく、それが40、80または160μg/kgの量の第VIIa因子、または相当する量の第VIIa因子均等物であってよく、治療の開始の1時間後に投与されるべきであることを、記載されている指示書、
を含むキットを提供する。
【００６４】
別の側面において、本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生を予防または減弱し、ならびにICHの1以上の合併症を予防または減弱するための方法であって、前記予防または減弱が必要な患者に対して、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の、予防または減弱のための有効量を投与することを含む方法を提供する。合併症の非限定的な例には：脳死、脳のヘルニア形成、脳のヘルニア形成に対して二次的な呼吸器弱化(respiratory compromise)および脳の機能障害に対して二次的な何れかのその他の関連合併症が含まれる。ある実施態様において、患者は、自然発症性ICHおよび、別の場合には、傷害性ICHを患っている。
【００６５】
ある実施態様において、前記有効量は、少なくとも約40μg/kgの第VIIa因子または相当する量の第VIIa因子均等物を含む。ある実施態様において、少なくとも約160μg/kgの第VIIa因子または相当量の第VIIa因子均等物の最初の量が、治療の開始時に投与され、および約40、80または160μg/kgの第VIIa因子または相当する量の第VIIa因子均等物の第二の量が、治療の開始から1時間後に患者に投与される。
【００６６】
ある実施態様において、当該方法はさらに、第VIIa因子または第VIIa因子均等物による予防または減弱を増大する量で、第二の凝固剤を患者に投与することを含む。ある実施態様において、第二の凝固剤は、凝固因子または抗線維素溶解剤である。凝固因子の非限定的な例には、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、およびそれらの何れかの組み合わせが含まれ；および抗線維素溶解剤の非限定的な例には、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、およびトラネキサム酸が含まれる。
【００６７】
別の側面において、本発明は、ICH患者が、自然発症性ICHまたは傷害性ICHの後に入院する日数を減少させるための方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、前記減少に有効な量で患者に投与することによって行われる方法を提供する。
【００６８】
別の側面において、本発明は、ICH患者が、損傷または病徴の発症に続いて、集中治療室(ICU)で過ごす日数を減少させるための方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、前記減少に有効な量で患者に投与することによって行われる方法を提供する。
【００６９】
別の側面において、本発明は、ICH患者において脳機能の改善のための方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、前記改善に有効な量で患者に投与することによって行われる方法を提供する。
【００７０】
別の側面において、本発明は、限定されるものではないが脳のヘルニア形成および、脳梗塞を含む、ICH患者における脳の機能不全の合併症を発症する危険性を低下する方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、前記低下に有効な量で患者に投与することによって行われる方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、脳の損傷から脳死へと進行する危険性を低下させるための方法を提供する。
【００７１】
別の側面において、本発明は、ICH患者における死の危険性を低下させるための方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、前記低下に有効な量で患者に投与することによって行われる方法を提供する。
【００７２】
別の側面において、本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生を予防または減弱させるための方法であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱の目的で、予防または減弱に有効な量で、予防または減弱を必要とする患者に意図的に投与することによって行われる方法を提供する。
【００７３】
別の側面において、本発明は、大多数の自然発症性ICHまたは傷害性ICH患者における、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生を予防または減弱させるための方法であって、(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、予防または減弱に有効な量でICH患者のグループに投与し；および(ii)第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けていない患者のグループにおいて期待されてきた合併症の発生頻度と比較したときの、同様な患者のグループの間での1以上のICHの合併症の発生頻度の減少を観察することによって行われる方法を提供する。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の非限定的な例証として意図されるものである。
【実施例】
【００７５】
一般的方法
[測定方法]
血腫、脳室内出血(IVH)および浮腫体積(mm3)は、ROI(関心領域) (region of interest)モジュールを備えた、Analyze(商標)ソフトウェア(Biomedical Imaging Resource at the Mayo Foundation)を用いて、コンピュータ断層撮影スキャン(CTスキャン)によって測定した。
【００７６】
血腫、脳室内出血(IVH)および浮腫体積(mm3)は、集約場所での(a centralized location)治療割当(treatment allocation)を知らない神経放射線科医により、コンピュータ撮像システムを用いて、個々の複雑な断面図(「スライス」)において、適切な高-または低-減弱帯域(attenuation zone)の境界をたどることによって計算される。全ての測定は、Analyze(商標)ソフトウェアにて、関心領域(Region of interest)(ROI)モジュールを用いて行われるだろう。観察者は、半自動セグメント化および/または手描きのトレーシングツールを用いて、それぞれの標的領域を決めるだろう。個々の境界が決められた領域は、観察者を助けるために、画像上でROIとして表される興味ある領域のみを含むように編集できるだろう（図１aおよび1b参照）。この手順は、観察者の判断が必要な、個々のスライスならびに個々の分離された標的領域について、再現されるだろう。
【００７７】
一度全ての領域が観察者によって決定されたら、Analyze(商標)ソフトウェアは、個々のROIの統計を計算するために用いられるだろう。これは、mm2で決定されるROIの面積およびmm3で決定されるROIの体積が含まれる。ROIの体積は、得られたスライスの厚さに面積を乗じて計算される。対象は、2以上のスライスを含んでよいため、個々のスライスに対するROIの体積は、「Stat Log関心領域(Stat Log Region of Interest)」ウインドウに表示される。このウインドウのこの情報は、アスキーファイルとして保存され、直接ブラインド・リード・データベース(Blind Read Database)に取り込まれる。一度全ての体積が、ブラインド・リード・データベースに取り込まれると、観察者が決定した領域は、対象マップ(object map)として蓄積され保存される。対象マップは、単に決定された領域/構造による体積のコピーである。
【００７８】
観察者は、Analyze(商標)ソフトウェアによる関心領域(Region of interest)(ROI)機構を用いて、以下の事項を測定するだろう：
・ICHの体積、
・脳室内出血(Intraventricular Haemorrhage)(IVH)の体積、
・周辺血腫浮腫(Perihematoma oedema)の全体積。
【００７９】
上記の測定に基づいて、以下の事項が計算されるだろう：
・mm3およびパーセントで表された、検診から24時間時点でのCTスキャンの、ICH体積における変化
パーセントで計算される変化 = [(24時間時点でのICH体積 - 検診時のICH体積)/検診時のICH体積] 100
mm3で計算される変化 = 24時間でのICH体積 - 検診時のICH体積
・個々のCTスキャンにおける、浮腫/ICH体積の割合
割合 = 浮腫の体積/ICH体積
・個々のCTスキャンにおける全出血
計算される全出血 = ICH + IVH
以下の計算は、マルチスライス厚技術(multi-slice thickness techniques)を用いて示されるCTスキャンにおいて使用されるだろう。（後頭蓋窩(posterior fossa)を貫通するより薄いスライス厚が用いられ、頭頂(vertex)を貫通するより厚いスライス厚へと移行する。）
1 = より薄いスライス厚の取得
2 = より厚いスライス厚の取得
計算されるスライス厚(mm) / スライス間隔(mm) = X / [表の位置(Table Position) 1 (mm) + 1/2 スライス間隔 1 (mm)] - [表の位置(Table Position) 2 (mm) - 1/2 スライス間隔 2 (mm)]
mm3で表される、間隙(gap)/重複(overlap)の体積 = X (mm2で表される、1の最後のスライスの面積)。
【００８０】
実施例
[実施例１]：ICH患者に投与される第VIIa因子の有効性
目的：
急性脳内出血(ICH)の初期血腫成長の予防における、NovoSeven(登録商標)の有効性および安全性の評価。治療は、損傷または病徴の発生に続いて、可能な限りすぐに投与されるよう意図されているが、輸送および/または医学的な事情によって遅延されることができる。投与のタイミングは、損傷または病徴の発生後の、日ではなく時間のレベルの遅延範囲内であるべきである。
【００８１】
試験計画：
試験は、四つの治療選択肢(プラセボに対して、40、80および160μg/kgの投与量)を用いた、無作為化した、二重盲検の、多施設、多国籍の、プラセボ対照での有効性および安全性試験である。
【００８２】
試験集団：
研究する被験者数：400人のICH患者
算入基準
1. 発生の3時間以内にCTスキャンによって診断される、自然発症性ICH（脳幹および小脳を含む）；
2. 男性または女性の被験者、年齢18歳以上；
3. インフォームドコンセントの書面への署名を行っている。またはインフォームドコンセントの棄権証書がIRB/IECによって容認される国においては、完全権利放棄証書(a completed waiver form)に署名を行っている。
【００８３】
除外基準
1. ICHの病徴の発生の時間が不明または3時間を越えている；
2. 梗塞、腫瘍、出血性梗塞、脳室血栓症、動脈瘤、動静脈奇形(AVM)、血栓溶解または重篤な外傷に関連した、二次的ICHの患者；
3. 外科的な血腫排除が、発症の24時間以内に計画されたまたは行われた；
4. 入院時に深い昏睡状態(GCS 3-5)である；
5. 既知の経口抗凝固剤の使用（1.4未満のINRを除く）。アスピリンの使用は、除外基準ではない；
6. 既知の血小板減少症（血小板量が50,000/μLを超える場合を除く）；
7. 既存の能力障害（すなわち、脳卒中以前に、mRSスコアが0-2でなければならない）；
8. 血友病またはその他の凝固障害の何れかの病歴がある；
9. 急性心筋虚血、急性敗血症、急性の粉砕損傷(acute crush injury)、急性出血性播種性血管内血液凝固、または急性血栓性脳卒中；
10. 妊娠；
11. 最近30日以内に、アンギナ、心筋梗塞、虚血性脳卒中、以前の血管性疾患による肢切断、または跛行という病歴がある；
12. 試験する生成物または関連する生成物にアレルギーを持つ、またはその疑いがある；
13. この試験に以前参加したことがある；
14. 試験に入って30日以内に、何れかの治験薬または装置試験に参加した。
【００８４】
評価：
有効性指標：
・第一の有効性指標は、CT頭部スキャンによって測定される、投与に先立つときから、基準のスキャン後24時間目までの、ICH値における変化である；
・第二の有効性指標は、試験期間にわたる、修正ランキンスケール(mRS)、バーセルインデックス(BI)、グラスゴー昏睡スケール(GCS)、8-ポイントグラスゴーアウトカムスケール(GOS)、EuroGOLスケール、および国立保健研究所ストロークスケール(NIHSS)の群の間における違いである。
【００８５】
安全性指標：
・退院までの有害事象、および試験形態の終了が完了するまでの重篤な有害事象の発生；
・投与に先立つときから投与後1時間までの、安全性検査室凝固パラメーター(Safety laboratory coagulation parameters)(フィブリノーゲンおよび断片1+2)；
・投与後72時間における頭部CTスキャンを用いて評価される、脳浮腫の悪化（浮腫/ICH-体積の割合）。
【００８６】
試験生成物：
活性化された組み換えヒト第VII因子(rFVIIa/NovoSeven(登録商標))およびプラセボは、水にて再構成されて注射に用いられる凍結乾燥散剤として、Novo Nordisk A/S、デンマークから供給される。
【００８７】
[実施例２]：ICH患者への第VIIa因子の投与
患者１人に中止の同意を得て排除した後に、ITT母集団は399人の患者を含んだ。
【表１】
2008503543.tif 000002
【表２】
2008503543.tif 000003
【００８８】
[実施例３]：ICH患者への第VIIa因子の投与
二次的効果、基準ITT母集団の72時間後における浮腫の体積の出血終点分析。
【表３】
2008503543.tif 000004
【００８９】
二次的効果、基準ITT母集団の72時間後における浮腫の全体積(ICH+IVH+浮腫)の出血終点分析。
【表４】
2008503543.tif 000005
【００９０】
[実施例４]：ICH患者への第VIIa因子の投与
【表５】
2008503543.tif 000006
【００９１】
本出願にて参照される全ての特許、特許出願、および文献参考の全体を、本明細書の一部として、本願に援用する。
【００９２】
上記の詳細な記述を考慮に入れることで、本発明における多くの変形例が当業者に示唆されるだろう。そのような自明な変形例は、添付の特許請求の範囲内である。
【付録】
【００９３】
付録１
グラスゴー昏睡スケール(Glasgow Coma Score)(GOS):
付録２
修正ランキンスケール(Modified Rankin Scale)(mRS):
付録３
バーセルインデックス(Barthel Index)(BI):
付録４
NIHストロークスケール(NIH Stroke Scale)(NIHSS):
付録５
グラスゴーアウトカムスケール拡張版(Glasgow Outcome Scale extended version)(GOSe or E-GOS):
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図1は、ICH患者に第VIIa因子を投与したときの、CT体積の24時間以内における変化を表すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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