(57)【要約】  本発明は、対応する２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの直接クロロメチル化による、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの実用的かつ費用効率の高い合成方法に関する。また、本発明は、３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法に関する。さらに、本発明は、コエンザイムＱｎ、特にコエンザイムＱ１０の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2008513527.tif 000011
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルを形成し得る］の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化２】
2008513527.tif 000012
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上で定義された通りである）の化合物をホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させる、方法。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が０から２５℃の温度で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
反応がパラホルムアルデヒドを用いて行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物との間のモル比が２：１から１０：１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
塩酸とホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとの間のモル比が２．０：１から３．５：１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）
【化３】
2008513527.tif 000013
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルを形成し得る］
の化合物の酸化により製造される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶａ）
【化４】
2008513527.tif 000014
（式中、Ｒ１は式（ＩＶ）について上記のように定義される）
の化合物の酸化により製造される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶｂ）
【化５】
2008513527.tif 000015
の３，４，５−トリメトキシ−トルエンの酸化により製造される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化６】
2008513527.tif 000016
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上で定義された通りであり、
ｎは０から１１の整数である）
のコエンザイムＱｎ＋１の製造方法であって、
下記工程
ａ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）
【化７】
2008513527.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上で定義された通りである）
の化合物の製造、および
ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖｌ）
【化８】
2008513527.tif 000018
（式中
Ａｌはアルミニウムであり、
ｎは０から１１の整数である）
の化合物との遷移金属触媒の存在下でのカップリング、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
明細書
本発明は、対応する２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの直接クロロメチル化による、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの実用的かつ費用効率の高い合成方法に関する。また、本発明は、３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、コエンザイムＱｎ、特にコエンザイムＱ１０の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
式（Ｉ）
【化１】
2008513527.tif 000002
の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンは、天然に存在する化合物、特に、一般にコエンザイムＱｎ（ｎは１〜１２を有する）と称されるユビキノンの合成に役立つ構成単位であると示されてきた。ユビキノンに向かって収束する合成ストラテジーにとっての構成単位としての５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの重要性に起因して、多くのプロトコールがクロロメチル化キノンを合成するために開発されてきた。
【０００４】
米国特許第２，９９８，４３０号明細書は、ホルムアルデヒドおよび塩酸での処理、続いて還元、次に対応するトコフェロールへの環化による、アルキル置換トコフェロール前駆体キノンのクロロメチル化を教示する。
【０００５】
Ａ．ジラウド（Ｇｉｒａｕｄ）らは、「テトラヒデロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、４０（１９９９年）、４３２１−４３２２頁おいて、アルデヒド官能基の還元、得られたアルコールの塩素化、最後に硝酸−セリウム−アンモニウム（ＣＡＮ）での酸化による芳香核のパラ−キノンへの変換による、テトラ−またはペンタ−メトキシ−ベンズアルデヒド誘導体から出発するクロロメチル化ジ−およびトリメトキシ−キノンの合成を記載している。
【０００６】
ＨＣｌガスの存在下でのホルムアルデヒドとの反応、続いて得られたクロロメチル化芳香族化合物のＣＡＮ−酸化による１，４−ジメトキシ−２，３−ジメチル−ベンゼンのクロロメチル化が、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１２１、（１９９９年）、１１６６４−１１６７３頁において記載されている。同刊行物において、著者らは、６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラメトキシ−トルエンのＣＡＮ−酸化による５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの製造を記載している。また、後者の変換は、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「テトラヒデロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、５４（１９９８年）、１２４１−１２５３頁において記載されている。
【０００７】
上記の理由のため、容易に入手可能な２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンから出発する、５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの簡潔な実用的かつ費用効率の高い合成は、ユビキノンおよびそれらのアナログの合成における有意な進歩を示すだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明および好ましい実施形態
定義
用語「アルキル」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、それは、完全に飽和されていてもよく、モノ−またはポリ不飽和であってもよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）２価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチルなどの基、同族体および異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル）などを含む。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高次同族体および異性体を含む。用語「アルキレン」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示される、アルカンから誘導される２価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル基は１から１０個の炭素原子を有し、本発明において好ましくは、６個以下の炭素原子を有する基である。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。
【００１０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それだけで、あるいは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００１１】
方法
第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
2008513527.tif 000003
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルを形成し得る］
の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供し、本方法は、
式（ＩＩＩ）
【化３】
2008513527.tif 000004
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上で定義された通りである）
の化合物をホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させることによる。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ１は式（ＩＩ）について上記のように定義される）の化合物から出発する、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ１は式（ＩＩ）について上記された意味を有する）の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供する。特に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はメチルである）の化合物から出発する、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はメチルである）の四置換１，４−ベンゾキノンの製造方法を提供する。
【００１３】
本発明による式（ＩＩ）のクロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造方法は、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンをホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させることを特徴とする。
【００１４】
通常、反応は約−２０℃から約６０℃の温度、好ましくは、約０℃から約２５℃の温度で行われる。通常、約０℃にて、適当な反応容器中、適切な攪拌下で試薬を接触させる。反応は、溶媒または溶媒混合物を用いて、あるいは用いないで行われ得る。溶媒の化学的性質は、それが反応条件下で不活性である限り、重要ではない。適当な溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラクロロエタン、クロロ−ベンゼンなどの塩素系溶媒、および例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、またはイソオクタンなどのアルカンである。
【００１５】
用いられる場合、溶媒または溶媒混合物中の反応物質の濃度は、広範囲にわたり変動され得るものであり、通常、用いられる２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの量に対して約０．０５から約２．５ｍｏｌ／lの間で選択される。
【００１６】
ホルムアルデヒドは、例えば、ガス、水溶液（ホルマリン）として当業者に知られた任意の適当な形態、またはパラホルムアルデヒドの形態で用いられ得る。本発明の好ましい実施形態において、ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドの形態で用いられる。
【００１７】
通常、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンに対して少なくとも等モル量で用いられる。好ましくは、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、それぞれ、過剰量、特に前記ベンゾキノンの量に対して約２：１から１０：１のモル比で用いられる。
【００１８】
本発明による反応に必要な第３の試薬は、塩酸である。それは、ガス化形態または水溶液の形態、好ましくは、水溶液の形態で用いられ得る。好ましい塩酸水溶液は、濃度約５から３６重量％を有するものである。特に好ましくは、濃度約１８から約３６重量％を有する濃塩酸である。
【００１９】
本発明によると、通常、塩酸は、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンに対して少なくとも等モル量で用いられる。好ましくは、塩酸は、過剰量、特にキノンの量に対して約２：１から２０：１のモル比で用いられる。好ましい実施形態において、塩酸は、ホルムアルデヒドと比較して過剰モルで用いられる。通常、用いられるホルムアルデヒドのモル量に対して、少なくとも１．０５から約４、好ましくは、約２．０から約３．５モル当量の塩酸が用いられる場合、最良の結果が得られる。
【００２０】
上述の通り、３種類の反応物質が、本発明により接触させられ、好ましくは攪拌により混合される。通常、的確な反応条件次第で、反応は約１０分から１５時間後、しばしば約１５分から約５時間後に完了する。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノン、好ましくは、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はメチルである）の２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン、およびパラホルムアルデヒドがトルエン中に溶解され、次に、濃塩酸が約３０分から約１時間かけて撹拌混合物に０℃から２５℃の温度で滴下される。添加完了後、通常、反応混合物はさらに２から１３時間、本温度で攪拌される。
【００２２】
得られた反応混合物は、当業者に既知の全ての技術により後処理され得る。通常、反応中に形成された固形物は濾去され、有機相が分離され、乾燥されて粗生成物が得られ、それは、全ての適当な、技術分野で認められた技術により、特に、好ましくは減圧下かつ１４０℃未満の温度下での結晶化、クロマトグラフィー、または蒸留により、特に短行程蒸留により分離されるか、あるいは精製され得る。
【００２３】
別の態様において、本発明は、容易に入手可能な式（ＩＶ）の３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンから出発する、式（ＩＩ）の５−クロロメチル化２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンの簡潔な経済的二工程製造方法を提供する。本発明のこの態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化４】
2008513527.tif 000005
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、およびベンジル（フェニルおよびベンジルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換されており、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは、１個以上のハロゲン置換基により必要に応じて置換されている）からなる群より独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンラジカルを形成し得る］の化合物の酸化により製造される。
【００２４】
本発明のこの態様により製造された式（ＩＩＩ）の化合物は、次に、上述の方法による式（ＩＩ）の化合物の製造のために用いられる。
【００２５】
この態様により、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供し、本方法は、
ａ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上で定義された通りである）の化合物の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上で定義された通りである）の化合物への酸化、および
ｂ）このようにして製造された式（ＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドおよび／またはパラホルムアルデヒドとの塩酸の存在下での反応、
を含む。
【００２６】
対応する芳香族前駆体の酸化による２，３−ジアルコキシ−２−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造は、一般に知られており、多種多様な酸化剤については、例えば、ＪＰ−Ａ  ０２１３８１４６、ＥＰ−Ａ  ３４７  ０２１、ＤＥ−Ａ  １９７３６４２８、またはＪＰ−Ａ  ０７０１０８００において、そして触媒については、例えば、「高校化学工程学報（Ｇａｏｘｉａｏ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｇｏｎｇｃｈｅｎｇ  Ｘｕｅｂａｏ）」（２００４年），１８（６），７２４−７２８頁において記載されている。
【００２７】
式（ＩＶ）の３，４，５−トリアルコキシ−１−アルキル−ベンゼンを式（ＩＩＩ）の２，３−ジアルコキシ−２−アルキル−１，４−ベンゾキノンに酸化するのに適した試薬は、例えば、過酸化水素（特に適当な酸、例えば、ギ酸もしくは酢酸、または触媒の存在下）、過ギ酸、過酢酸、過プロピオン酸、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８などである。
【００２８】
本発明のこの態様による酸化は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１０００）などの適当な相間移動触媒の存在下でも達成され得る。例えば、リンタングステン酸水和物などのヘテロポリ酸が、適当な酸化メディエータとして用いられ得る。
【００２９】
本発明による２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノンのクロロメチル化方法と組み合わせて、この方法は、５−クロロメチル−２，３−ジアルコキシ−６−アルキル−１，４−ベンゾキノン、特に既知の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンへの最も簡潔かつ経済的なアクセスを提供する。本発明によると、所望の式（ＩＩ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物が、主要な反応生成物として直接かつ便利な方法で製造され、単離され得る。
【００３０】
本発明のこの態様による方法は、式（ＩＶａ）
【化５】
2008513527.tif 000006
（式中、Ｒ１は、式（ＩＶ）について上で定義された通りである）の化合物の酸化、および上記の得られた１，４−ベンゾキノンのクロロメチル化による、式（ＩＩ）（式中、Ｒ２およびＲ３はメチルである）の化合物の製造に特に適している。
【００３１】
特に好ましい実施態様において、本発明のこの態様による方法は、式（ＩＶｂ）
【化６】
2008513527.tif 000007
の３，４，５−トリメトキシ−トルエンの２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンへの酸化、続いて上記の条件下でのクロロメチル化による、式（Ｉ）の５−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンの製造に適している。
【００３２】
本発明によると、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物の酸化により製造された式（ＩＩＩ）の化合物はそれぞれ、次に上記の通りクロロメチル化される。
【００３３】
本発明により製造される化合物は、多様なユビキノン、例えば、コエンザイムＱ１０、またはそれらの誘導体もしくはアナログの合成にとって価値ある中間体である。
【００３４】
それゆえ、さらなる態様において、本発明は、ユビキノン、またはそれらの誘導体もしくはアナログ、特にコエンザイムＱ１０、またはその誘導体もしくはアナログの製造のための式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００３５】
それゆえ、本発明はまた、式（Ｖ）
【化７】
2008513527.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（ＩＩ）の化合物について上で定義された通りであり、そしてｎは、０から１１の整数である）
のコエンザイムＱｎ＋１の製造方法に関し、該方法は、
ａ）上述の方法による、式（ＩＩ）
【化８】
2008513527.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上で定義された通りである）
の化合物の製造、および
ｂ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）
【化９】
2008513527.tif 000010
（式中、Ａｌはアルミニウムであり、ｎは０から１１の整数である）の化合物との遷移金属触媒の存在下でのカップリング、
を含む。
【００３６】
本発明のこの態様によるカップリング法は、リプシュッツ（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ）らにより「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１２１、５０（１９９９年）、１１６６４−１１６７３頁において記載されている。
【００３７】
式（Ｖ）および（ＶＩ）における指数ｎは、それぞれ０から１１の整数であり、好ましくは、ｎは９である。
【００３８】
さらに好ましくは、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれメチルである）の化合物の変換である。特に好ましくは、コエンザイムＱ１０（式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はメチルであり、ｎは９である）の化合物）の製造である。
【００３９】
本発明のこの態様による工程ｂ）のカップリングに適した遷移金属複合体は、少なくとも一部がＮｉ（Ｏ）として存在する、ニッケルの溶解性複合体を含む。
【実施例】
【００４０】
実施例
次の実施例は、代表的な実験方法を提供するものであり、いかなる意味においても制限することなく本発明を説明するために提示される。
【００４１】
実施例１−クロロメチル化
機械攪拌機を備えた容積６ｌの反応器を、２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾキノン（１２８ｇ、０．７０ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５４．２ｇ、２．７ｍｏｌ（ホルムアルデヒド当量））、およびトルエン  ５ｌで満たした。濃塩酸（４２２ｇ、４．２ｍｏｌ  ＨＣｌ）を、室温にて滴下漏斗を介して３０分かけてゆっくりと混合物に添加した。添加完了後、混合物をさらに２．５時間、室温にて攪拌し、その時点で反応混合物中に残った固形物をフリットでろ過し、水相を分離し、トルエン相をＭｇＳＯ４にて乾燥させ、蒸発させた。
【００４２】
粗混合物は、所望の２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−クロロメチル−ベンゾキノンを主要な化合物（６５％）として含有し、主要な副生成物は２５％  ６−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンであった。この粗油状物を、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合物を溶出液として用いて、シリカでのカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製した。単離した収量は２０３ｇ（８５重量％）であった。
【００４３】
実施例２−クロロメチル化
機械攪拌機を備えた、４リットルのガラス反応器に、２，３−ジメトキシ−６−メチルベンゾキノン（３００ｇ、１．６２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１００ｇ、３．３ｍｏｌ（ホルムアルデヒド当量）、およびトルエン（３ｋｇ）を添加し、次に、混合物を０℃まで冷却した。濃塩酸（１０００ｇ、１０．２６ｍｏｌ  ＨＣＩ）を、滴下漏斗を介して３０分かけてゆっくりと攪拌混合物に投与した。ＨＣｌの添加が完了した後、混合物をさらに１０時間、０℃にて攪拌した。混合物中に含有される固形物をガラスフリットで濾去し、水相を分離し、トルエン相を水（各１．５ｋｇ）で２回、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３（各０．７５ｋｇ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、蒸発させた。
【００４４】
得られた粗反応混合物（３４８ｇ）を酢酸エチルに溶解し、塩基性アルミナ（６４０ｇ）でろ過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残った赤色液体（２９１ｇ）は、７２重量％  所望の６−クロロメチル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（および主要な副成分として２１％  ５−クロロ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノン）を含有するものであった。
【００４５】
実施例３−酸化
機械攪拌機を備えた４リットルの反応器を、トリメトキシトルエン（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）、ギ酸（５５０ｇ）、および水（４５０ｇ）で満たした。４０℃まで加熱後、水性Ｈ２Ｏ２（３０％、３１８ｇ、２，７９ｍｏｌ）を、４０から５０℃の間で温度を制御しながら、ゆっくりと添加した。添加後、反応物を４０℃にて１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（各８００ｇ）で２回抽出した。合併した有機相を水（５００ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させ、所望の２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベンゾキノンを主要な成分として含有する赤色油状物（４０ｇ）を得た。
【国際調査報告】
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