(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシの阻害に有用である、ジヒドロピラゾール化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む組成物、ほ乳類において癌を治療するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ： 
【化１】
2008524329.tif 000023
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり、
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
破線は任意の二重結合を表わし；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｘ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｘ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、
８）（Ｃ＝Ｘ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＯ）Ｈ、
１０）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
１１）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１２）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アリール、
１３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、
１４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１５）アリール、
１６）ヘテロアリール、
１７）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
１９）３−ピロリジノニル、３−ピペリジノニル、２−シクロペンタノニル、２−シクロヘキサノニル、
２０）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２１）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
２２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ  Ｃ１−Ｃ１０アルキル
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
１１）−ＯＲｐ；
から選択され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、
１）水素
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；又は破線が二重結合を表わす場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ５は、独立して、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ２Ｒａ、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１３）ＣＨＯ、
１４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は
１５）−ＯＲｐ；
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ
５）ハロ
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
２０）−ＯＲｐ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を形成し、ここで、ｖは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｐは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒｃ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ３＋、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲａ）ｐＮＲａ３＋、及び
【化２】
2008524329.tif 000024
から選択される。）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2008524329.tif 000025
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり、
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
５）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
６）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、独立に
１）ハロ、
２）ＣＮ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
５）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
６）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
７）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２、
から選択され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
６）Ｃ１−Ｃ１０  アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ２Ｒａ、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１３）ＣＨＯ、又は
１４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
であり、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；又は、
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。）
で表される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化４】
2008524329.tif 000026
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり；
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
５）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
６）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン及びＯＨから選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒ及びｓは、独立して、０又は１である。）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは、０又は１である。）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；又は、
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。）
で表される、請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
【請求項４】
下記： 
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−４−アリル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル、
（±）−１−［４−アリル−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−４−アリル−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル、
（±）−４−アリル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−４−アリル−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−モルホリニルプロピル］−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−ジメチルアミノプロピル］−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（＋）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（−）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（±）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（＋）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（−）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
（±）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩又は多形体。
【請求項５】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項４記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項７】
治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用方法
【請求項８】
治療を必要とするほ乳類において、癌を治療又は予防するのに有用な医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用方法であって、前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽腫及び乳癌から選択される、前記方法。
【請求項９】
治療を必要とするほ乳類において紡錘体形成を調節するのに有用な医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に、有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫不全及び炎症の治療に有用である、ピラゾール及びジヒドロピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキサン及びビンカアルカロイドは、癌を治療するために用いられる治療の１つである。タキサン及びビンカアルカロイドは、種々の細胞組織中に存在する微小管上で作用する。微小管は、紡錘体の主要な構成要素である。紡錘体は、細胞分裂から生じる２個の娘細胞のそれぞれに対するゲノムの複製コピーを分配する役割を担う。これらの薬剤による紡錘体の崩壊（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）が、癌細胞分裂の阻害及び癌細胞死の誘導をもたらすと考えられている。しかし、微小管は、神経突起中の細胞内輸送のためのトラック（ｔｒａｃｋ）を含む、他のタイプの細胞組織を形成する。これらの薬剤は、紡錘体を特に標的としていないので、それらの有用性を限定する副作用を引き起こす。
【０００３】
これらの薬剤の投与に関連する副作用を減少することができるなら、現実化される治療的有用性のために、癌の治療に用いられる薬剤の特異性の改良には、相当に関心が持たれる。伝統的に、癌の治療における劇的な改良は、新規なメカニズムを通じて作用する治療薬の同定と結びついている。この具体例にはタキサンだけでなく、トポイソメラーゼＩの阻害剤のカンプトテシン類が含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンは、新規な抗癌剤の魅力のある標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能にとって必須の酵素であるが、一般に他の微小管構造、例えば神経突起の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての段階の際に重要な役割を演じている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されたエネルギーを、微小管に沿った細胞質カーゴ（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｇｏｅｓ）の指向性移動を誘導する機械力に変換する、“分子モーター”である。この仕事のために十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造となっている。有糸分裂の間、キネシンは、微小管を、紡錘体である双極性（バイポーラ）構造に編成される。キネシンは、紡錘微細管に沿った染色体の移動、及び、有糸分裂の特定の段階と関連する紡錘体における構造の変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ)により、紡錘体の形成異常又は機能障害が引き起こされ、しばしば、細胞周期停止及び細胞死が引き起こされる。
【０００５】
ＫＳＰは、同定された有糸分裂キネシンの１つである。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体からなるバイポーラホモ四量体に構築される、プラスエンドに配向する微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と関連する。ＫＳＰに対する抗体をヒト細胞へマイクロインジェクションすることで、分裂前中期の際の紡錘体極の分離が防止され、単極紡錘体が生じ、核分裂停止及びプログラムされた細胞死の誘導が引き起こされる。人間以外の有機体中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行の微小管を束ね、そして、互いにそれらを関連するようにすべらせ、２つの紡錘体極を強制的に離す。ＫＳＰは、また、減数分裂Ｂ紡錘体伸延において介在することができ、紡錘体極で微小管に集中する。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は以下に開示されており［Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，ＪＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ及びＲａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，ら，ＪＢＣ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３及びＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）の断片は以下に開示されている［Ｌｅｅ，ら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルのＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）、及びショウジョウバエＫ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【０００７】
最近、特定のキナゾリノンが、ＫＳＰの阻害剤であることが開示された（ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３０７６８、２００１年５月３日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の要約
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力のある標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシン、ＫＳＰの阻害に有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である、ピラゾール及びジヒドロピラゾールに関する。本発明の化合物は、式Ｉにより示される。
【００１０】
【化１】
2008524329.tif 000002
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な記述
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2008524329.tif 000003
【００１３】
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり、
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
破線は任意の二重結合を表わし；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｘ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｘ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｘ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、
８）（Ｃ＝Ｘ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＯ）Ｈ、
１０）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
１１）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１２）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アリール、
１３）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、
１４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１５）アリール、
１６）ヘテロアリール、
１７）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
１９）３−ピロリジノニル、３−ピペリジノニル、２−シクロペンタノニル、２−シクロヘキサノニル、
２０）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２１）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
２２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ  Ｃ１−Ｃ１０アルキル
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
１１）−ＯＲｐ；
から選択され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、
１）水素
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；又は、破線が二重結合を表わす場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ５は独立して、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ２Ｒａ、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１３）ＣＨＯ、
１４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は
１５）−ＯＲｐ；
であり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で任意に置換されおり；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ
５）ハロ
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
２０）−ＯＲｐ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を形成し、ここで、ｖは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；及び
Ｒｐは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒｃ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＰＯ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ３＋、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲｄ）ｐＮＲａ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲａ）ｐＮＲａ３＋、及び
【００１４】
【化３】
2008524329.tif 000004
【００１５】
から選択される。）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体によって示される。
【００１６】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＩ：
【００１７】
【化４】
2008524329.tif 000005
【００１８】
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり、
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
５）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
６）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
１）ハロ、
２）ＣＮ、
３）ＯＨ、
４）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
５）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
６）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
７）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及び
８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２、
から選択され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ２Ｒａ、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１３）ＣＨＯ、又は
１４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
であり、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は、
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；又は、
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。）
で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体によって示される。
【００１９】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＩＩ：
【００２０】
【化５】
2008524329.tif 000006
【００２１】
（式中、ａは、独立して、０又は１であり；
ｂは、独立して、０又は１であり；
ｍは、独立して、０、１又は２であり；
ｎは、０ないし３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｕは、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
４）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、
５）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、
６）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
８）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
９）（ＣＨ２）ｕ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン及びＯＨから選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒ及びｓは、独立して、０又は１である。）、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは、０又は１である。）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；又は
同じ炭素原子に結合する２個のＲ６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、ここでｕは、３ないし６であり、１個又は２個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に５ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；及び
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｄ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；又は
Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒｄ及びＲｄ’は、独立して、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；又は、
Ｒｄ及びＲｄ’は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式複素環（各環に３ないし７個のメンバーを有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ７から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されてもよい。）
で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体によって示される。
【００２２】
本発明の特定の具体例には、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−４−アリル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
（±）−１−［４−アリル−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−４−アリル−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル、
（±）−４−アリル−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−４−アリル−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールｌ−３−イル］エタノン、
（±）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−モルホリニルプロピル］−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−ジメチルアミノプロピル］−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［４−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２−２）、
（＋）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（−）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（＋）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（−）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン、
（±）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈピラゾール−３−イル］エタノン、
１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，炭素化合物の立体化学，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に開示されているように）、光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びその混合物を有するラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し、このような全ての立体異性体は本発明に含まれる。更に、本明細書で開示された化合物は互変異性体として存在してもよく、たとえ１種のみの互変異性体の構造が示されたとしても、両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００２４】
任意の変数（例えばＲ７，Ｒ８，Ｒｂ等）が、任意の構成中で１度以上使用される場合、各場合におけるその定義は、その他の全ての場合から独立している。また、置換基及び変化の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基からの環構造に引き入れられる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合することを表わす。環構造が多環式である場合、結合は、隣接した環上の適当な炭素原子のいずれかにのみ結合すると理解される。
【００２５】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択することができ、化学的に安定で、かつ当該技術分野において公知の技術、及び容易に入手可能な材料から後述する方法によって容易に合成することができる化合物を得ることができると理解される。置換基自身が１個以上の基で置換されている場合、これらの複数の置換基は、安定な構造が得られる限り、同一の炭素又は異なる炭素原子上に存在してもよい。「１個以上の置換基で置換されてもよい」なる語句は、「少なくとも１個の置換基で置換されてもよい」なる語句と等しく、そのような場合、他のケースの実施態様は０ないし３個の置換基を有する。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖状及び直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖状又は分枝鎖状配列中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する、単環式飽和芳香族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。本発明の実施態様において、「シクロアルキル」なる用語には、前記に記載した基が含まれ、更に、単環式不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この実施態様において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等が含まれる。
【００２７】
「アルキレン」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−等が含まれる。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」なる語句中で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６」なる用語は、置換基のアルキル部分を意味し、置換基のアリール及びヘテロアリール部分中の原子数を表していない。
【００２９】
「アルコキシ」は、酸素橋（ｏｘｙｇｅｎ  ｂｒｉｄｇｅ）を通じて結合した、表示された炭素原子数の、環状又は非環式のアルキル基のいずれかを表わす。従って、「アルコキシ」には、上記アルキル及びシクロアルキルの定義が含まれる。
【００３０】
炭素原子数が特定されない場合、「アルケニル」なる用語は、直鎖状、分枝鎖状又は環式の、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む、非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。置換されたアルケニル基が示される場合、アルケニル基の直鎖状、分枝鎖状又は環状部分は二重結合を含み、置換されてもよい。
【００３１】
「アルキニル」なる用語は、２〜１０個の炭素原子と、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖状、分枝鎖状又は環式の炭化水素基を意味する。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。置換されたアルキニル基が示される場合、アルキニル基の直鎖状、分枝鎖状又は環状部分は三重結合を含み、置換されてもよい。
【００３２】
特定の具体例において、置換基は、例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール等のように、０を含む炭素数の範囲を用いて定義される。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル及び−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ，ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる「アリール」は、各環中に７個までの原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族である、安定な単環式又は二環式炭素環のいずれかを意味する。このようなアリール基の具体例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるケースにおいては、結合は芳香環によると理解される。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、各環中に７個までの原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、安定な単環式又は二環式環を表わす。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるがこれらに限定されない。以下のヘテロシクリルの定義と同様、「ヘテロアリール」には、また、窒素含有ヘテロアリールのいずれかのＮ−オキシド誘導体が含まれることが理解される。ヘテロアリール基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか、又は、ヘテロ原子を含まないケースにおいては、結合は、それぞれ、芳香環を通じるか又は環を含むヘテロ原子を通じるものであることが理解される。
【００３５】
本明細書で用いられる「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）又は「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み二環式基を含む、３〜１０員環の芳香族又は非芳香族複素環を意味する。従って、「ヘテロシクリル」には、上述したヘテロアリール、及び、そのジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる具体例には、以下の、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を通して存在してもよい。
【００３６】
一実施態様において、本明細書で用いられる「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み二環式基を含む、５〜１０員環の芳香族又は非芳香族複素環を意味する。従って、本実施態様における「ヘテロシクリル」には、上述したヘテロアリール、及び、そのジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる具体例には、以下の、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を通して存在してもよい。
【００３７】
他の実施態様においては、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００３８】
当業者によって認識されるように、本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを意味する。
【００３９】
特に別に定義しない限りは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はモルホリニル、ピペリジニル等のヘテロシクリルから選択される、１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。このケースにおいて、１個の置換基がオキソであり、他の置換基がＯＨである場合、この定義に、以下の、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ，−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが含まれる。
【００４０】
Ｒ３及びＲ４上の定義中にあるように、同じ炭素原子上の（２個の）置換基が一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成するときの基は、以下に例示される。
【００４１】
【化６】
2008524329.tif 000007
【００４２】
更に、このような環状部分は、任意に１又は２個のヘテロ原子を含んでもよい。このようなヘテロ原子含有環状部分は、下記を含むがこれらに限定されない。
【００４３】
【化７】
2008524329.tif 000008
【００４４】
特定の例においては、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環又は２環式複素環（各環において５ないし７員環を有し、また、窒素に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい。）を形成し、前記複素環が、Ｒ６から選択される、１個以上の置換基で置換されてもよい、ものであると定義される。このようにして形成することのできる複素環には、以下のものが含まれるが、これらに限定されず、複素環が、Ｒ６から選択される１個以上（他の実施態様においては、１、２又は３個）の置換基で置換されてもよいことに留意する。
【００４５】
【化８】
2008524329.tif 000009
【００４６】
一実施態様においては、Ｒ１は、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
更なる実施態様においては、Ｒ１は、Ｒ１０から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、アセチル、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はアミノメチルカルボニルである。
【００４７】
一実施態様においては、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びＯＨから選択される。
【００４８】
式ＩＩで表わされる化合物の一実施態様においては、Ｒ２は、独立して、ハロ及びＯＨから選択され、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びＯＨから選択される。式ＩＩで表される化合物の実施態様の他の側面においては、ｐが１であり、Ｒ２がフルオロである。
【００４９】
一実施態様においては、ｑが１であり、Ｒ２がＯＨである。
【００５０】
他の実施態様においては、ｑが０である。
【００５１】
一実施態様においては、Ｒ４は、Ｒ６から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｃＲｃ’から選択される。
【００５２】
式ＩＩＩで表される化合物の一実施態様においては、Ｒ２ａは、水素及びハロから選択され；Ｒ２ｂはハロから選択され；Ｒ１は、Ｒ５から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及びＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；及びＲ４は、Ｒ６から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｃＲｃ’から選択される。
【００５３】
本発明に含有されるものは、式Ｉで表される化合物のフリー体、及びその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示される、いくつかの特定の化合物は、アミン化合物のプロトン化塩である。「フリー体」(ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ)なる用語は、塩の形態でないアミン化合物を意味する。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に開示された特定の化合物について例示された塩のみならず、式Ｉで表される化合物のフリー体の、通常の薬学的に許容される塩をも含む。開示された特定の塩化合物のフリー体は、当該技術分野で公知の方法を用いて分離することができる。例えば、フリー体は、塩を、適当な、塩基の希薄溶液（例えば、希薄水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニウム及び重炭酸ナトリウム等）と処理することによって再生することができる。フリー体は、それぞれの塩形態とは、極性溶媒における溶解性等の特定の物性において多少異なるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的のためには、その他の点では、それぞれのフリー体と薬学的に等価である。
【００５４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は適当な溶媒中、又は種々の溶媒の組み合わせ中でフリーの塩基を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸と反応させるのいずれかによって調整される。同様に、酸性化合物の塩基は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
【００５５】
従って、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成されるような、本発明の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等の無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導される塩が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む、置換アミンが含まれる。本発明の化合物が酸性である場合、「フリー体」なる用語は、酸性の機能がまだプロトン化するような、非塩形態における化合物であることを意味する。
【００５７】
上述した薬学的に許容される塩、及び他の典型的な薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇら，“薬学的塩”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に更に十分に開示されている。
【００５８】
生理的条件下で、化合物中の脱プロトン化された酸性部分、例えばカルボキシル基は陰イオン性であってもよく、次いで、この電荷は、四級窒素原子等の、プロトン化された、又はアルキル化された塩基部分の陽イオン性電荷に対して内部的に平衡を保つかもしれないしれないので、本発明の化合物は、潜在的に内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）又は両性イオンであることが明記されよう。内部的に釣り合いのとれた電荷を有し、これによって分子間カウンターイオンと関係しない、分離された化合物は、また、化合物の「フリー体」と考えられる。
【００５９】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、実験手順に例示した、他の標準的操作に加え、以下のスキームに示すような反応を用いることによって製造することができる。
従って、以下に図示したスキームは、記載された化合物、又は説明の目的のために用いられた特定の置換基によって限定されない。スキーム中で示されるような置換基の番号は、請求項で用いられるものと必ずしも相関せず、明確にするため、しばしば、上述した式Ｉの定義において複数の置換基が許容される化合物に結合する、単一の置換基が示される。
【００６０】
スキーム
スキームＡに示すように、適切に置換されたフェニルヒドラジンＡ−１と、適切に置換されたアトロプアルデヒド（ａｔｒｏｐａｌｄｅｈｙｄｅ）との反応により、ジヒドロピラゾールＡ−２が得られる。次いで、ビルスマイヤー反応条件下で中間体Ａ−２との反応により、３−カルバルデヒド誘導体Ａ−３が得られる。次に、中間体Ａ−３は、種々の求核試薬と反応し、置換ヒドロキシメチルＡ−４が得られる。次いで、デスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）酸化により、本発明の化合物Ａ−５が得られる。
【００６１】
スキームＢは、１，４−ジアリールジヒドロピラゾールへの他のルートを示す。即ち、適切な置換メチル桂皮酸Ｂ−１が、アジ化メチルと反応して、４−アリールジヒドロピラゾール−３−カルボキシレートが得られる。次に、適切に置換されたフェニルボロン酸とのカップリングにより、化合物Ｂ−３が得られる。ワインレブ（Ｗｉｎｅｒｅｂ）アミンとの処理により、中間体Ｂ−４が得られ、次に、これが、脱プロトン化し得て、適切なアルキル化剤と反応して、４，４−二置換中間体Ｂ−５が得られる。次に、このメトキシメチルアミノ部分の求核置換により、本発明の化合物Ｂ−６が得られる。
【００６２】
スキームＣは、１，４−ジアリールジヒドロピラゾールの４位への機能化アルキル側鎖の導入を示す。スキームに示されるように、このような側鎖は、適切に置換されたアミン部分を本発明の化合物Ｃ−４に導入するために用いることができる。
【００６３】
スキームＤは、本発明のピラゾール化合物の製造を示す。即ち、適切に置換されたアニリンが、ヒドラゾノエタノエートＤ−２に変換され、次に、これが、適切に置換されたモルホリノスチレンと一緒に環状化して、テトラ置換ジヒドロピロールＤ−４が得られる。このピラゾールは、トリフルオロ酢酸で再度芳香化され、本発明の化合物Ｄ−５が得られる。次いで、その３位のエステル上で機能的操作（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）を実施することができる。
【００６４】
【化９】
2008524329.tif 000010
【００６５】
【化１０】
2008524329.tif 000011
【００６６】
【化１１】
2008524329.tif 000012
【００６７】
【化１２】
2008524329.tif 000013
【００６８】
有用性
本発明の化合物は、種々の応用において利用法が見い出せる。当業者によって認識されるように、有糸分裂が種々の手段（経路）で変化し得、すなわち、１つは、有糸分裂の経路における、ある成分の活性を増加させるか、又は減少させるか、いずれかによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、有糸分裂は、特定の成分を阻害するか又は活性化するか、いずれかによって平衡状態を乱すことによって影響（例えば、混乱）され得る。同様のアプローチは、減数分裂を変化させるために用いてもよい。
【００６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、紡錘体形成を調節するために用いられ、これによって、有糸分裂における細胞周期停止の延長を引き起こす。本明細書による「調節」は、紡錘体形成の増加及び減少を含む、紡錘体形成の変化を意味する。本明細書による「紡錘体形成」は、有糸分裂キネシンにより、微小管が双極性構造へ組織化することを意味する。本明細書による「紡錘体機能障害」は、核分裂停止及び単極紡錘体形成を意味する。
【００７０】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は、活性を調節するのに有用である。一実施態様において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである（米国特許第６，２８４，４８０号明細書、カラム５に記載されているように）。更なる実施態様において、他の生物由来の有糸分裂キネシンの活性が本発明の化合物によって調節されるにもかかわらず、有糸分裂キネシンはヒトのＫＳＰである。これに関連して、「調節」は、紡錘体極分裂を増加又は減少し、奇形を引き起こすことを意味し、すなわち、紡錘体極を広げること、又は紡錘体の形態学的な混乱を引き起こすことを意味する。また、これらの目的のためのＫＳＰの定義内に含まれるものは、ＫＳＰの変異体及び／断片である。更に、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害される。
【００７１】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために用いられる。本明細書に提供された方法及び組成物によって治療することができる疾患には、癌（更に下記で議論する）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶（組織不適合性）、炎症性腸疾患、医療処置（手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない）後に誘発される増殖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、細胞は過剰増殖又は低増殖状態（異常な状態）にないと認識されるが、更なる治療が必要である。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖するかもしれないが、増殖の増強が要求されるかもしれない。同様に、上記で議論したように、農業の領域において、細胞は「正常な」状態にあるかもしれないが、作物の増殖を直接向上させることによって、又は産出高に不利な影響を及ぼす植物又は生物の増殖を阻害することによって、産出高を向上させるために増殖の調節が要求されるかもしれない。従って、一実施態様において、本発明は、これらの疾患又は状態に悩むか、又は最終的に悩むことになるかもしれない、細胞又は個人への適用を含む。
【００７２】
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、特に、皮膚、胸部、脳、子宮頸癌、睾丸癌を含む固形癌を含む癌の治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及びテラトーマ；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）：尿生殖器官：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腫様線維腫、骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、未分化胚細胞腫［松果体腫］、膠芽細胞腫、多形性膠芽腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポシ肉腫、モル形成異常母斑、リンパ腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。従って、本明細書で提供される「癌性細胞」なる用語は、上記に定義された病状のいずれか１つによって苦しめられる細胞を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、また、米国特許第６，２８４，４８０号明細書に記載されているような、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌のメンバーの活性を調節することによる、抗真菌剤として有用である。
【００７４】
更に、本発明の範囲内に含まれるものは、ステントをコーティングするための本発明の使用であり、従って、再狭窄の治療及び／又は予防のための、コーティングされたステント上における本発明の化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【００７５】
本発明の化合物は、ほ乳類、好ましくはヒトに、標準的な薬学プラクティスに従い、医薬組成物中で、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。化合物は、経口的又は非経口的に投与され、これらは、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、直腸投与、局所投与を含む。
【００７６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ又はエリキシル剤等の経口投与に用いるのに適した形態であってもよい。経口用途を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的に洗練され及び味の良さを与えるために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、その錠剤に適する無毒性の薬学的に許容できる賦形剤を有する混合物に一緒に、活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム等の結合剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は薬物の好ましくない味をマスキングし、又は崩壊、胃腸管における吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたった持続性作用を供給するために公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性のマスキング材料、エチルセルロース、アセテートブチレート等の時間遅延材料が用いられ得る。
【００７７】
経口用途のための製剤は、また、その活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の固体賦形剤と混合されている硬カプセル剤、又はその活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油媒体と混合されている軟カプセル剤として存在してもよい。
【００７８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチン等の天然のホスファチド、又はアルキレンオキシドと、ステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸との縮合物、又はエチレンオキシドと、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等のヘキシトールとの縮合物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のヘキシトール無水物との縮合物である。水性懸濁液は、また、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１以上の着香料、及びショ糖、サッカリン又はアスパルテーム等の１種以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【００７９】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油等の植物性油脂中、又は流動パラフィン等の鉱油中に懸濁することによって製剤化される。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。味の良い経口製剤を得るために、上述した甘味剤、着香料を加えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロール等の抗酸化剤の添加により、保存され得る。
【００８０】
水の添加により水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒では、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と混合された活性成分が与えられる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。また、追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香料及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の追加によって保存され得る。
【００８１】
本発明の組成物は、また、水中油系エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、オリーブ油、ラッカセイ油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチン等の天然のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタン等の、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってもよい。そのエマルジョンは、また、甘味剤、着香料、防腐剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００８２】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤と一緒に製剤化され得る。このような製剤は、また、鎮痛剤、防腐剤、香料及び着色剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００８３】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。前記許容される賦形剤及び溶媒の中で、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。
【００８４】
無菌の注射製剤は、活性成分が油相に溶解している無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分を、最初に大豆油及びレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、その油溶液を水及びグリセロールの混合液に入れ、マイクロエマルション化する処理を行なう。
【００８５】
注射製剤又はマイクロエマルションは、局所大量注射によって患者の血流に注入してもよい。或いは、本発明の化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルションを投与することが有利である。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内配送システムが利用され得る。このような装置の具体例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００８６】
医薬組成物は、筋肉内又は皮下投与のための無菌注射用水又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。無菌注射製剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常に用いられる。このため、合成モノ−又はジグリセライドを含む任意の無菌の不揮発性油が、用いられる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射液の調製において用いられる。
【００８７】
式Ｉで表される化合物は、また、薬物の直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であり、直腸温度で液体であって、それ故、直腸で溶解して薬物を遊離する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって製造することができる。このような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００８８】
局所利用のために、式Ｉで表される化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される（この応用の目的のため、局所的応用は、口内洗浄剤及びうがい薬を含む）。
【００８９】
本発明の化合物は、適切な鼻腔媒体及び配送装置の局所的使用によって鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚用パッチ剤の形態を用いた経皮経路によって投与することができる。経皮的送達システムの形態で投与するために、もちろん、投与量は、投与計画を通じて断続的（間欠的）よりもむしろ連続的であろう。本発明の化合物は、また、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の塩基を使用した座剤として供給されてもよい。
【００９０】
本発明の化合物をヒトの患者に投与する場合、一日の投与量は、通常、年齢、体重、性及び個々の患者の反応、及び患者の症状の重症度に従って一般的に変化しうる投与量で、指示する医師によって決定される。
【００９１】
模範的な応用においては、適当量の化合物が、癌の治療を受けているほ乳類に投与される。１日あたり、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日あたり、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与は行われる。
【００９２】
本発明の化合物は、また、公知の治療薬及び抗癌剤との組み合わせに有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤との組み合わせに有用である。本明細書に開示された化合物と、他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬物の具体例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集）による、腫瘍学における、癌の原理及び実践、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出される。当業者は、薬物及び関与する癌の特定の特性に基づき、どの組み合わせが有用であるかについて識別することができる。このような抗癌剤には、以下の、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、放射線療法と共に治療するのに特に有用である。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、また、以下のエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管形成阻害剤を含む、公知の抗癌剤と組み合わせるのが有用である。
【００９４】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの具体例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの具体例には、フィナステライド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【００９６】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体モジュレーターの具体レーには、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、ターグレチン及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００９７】
「細胞障害性／細胞増殖抑制剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に必要なキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生体応答物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤を含む、細胞の機能を直接に妨害するか、細胞の有糸分裂を阻害又は妨害することにより、主として細胞死を引き起こすか、又は細胞増殖を阻害する化合物を意味する。
【００９８】
細胞障害性薬剤の具体例には、サーテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロフォスアミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス〔ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）〕テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）。
【００９９】
低酸素症活性化化合物の具体例は、チラパザミンである。
【０１００】
プロテアソーム阻害剤の具体例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の具体例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び第６，２８８，２３７号明細書を参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの具体例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトリューシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びディメスナである。
【０１０３】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の具体例は、ＰＣＴ出願、ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、及び継続ＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に開示されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンには、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈｌの阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の具体例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。
他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の更なる参考文献は以下に、すなわちＭｉｌｌｅｒ，  Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出される。
【０１０５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の具体例は、ＶＸ−６８０である。
【０１０６】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド；エノシタビン、カーモフュア（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテファー（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
モノクローナル抗体標的治療薬の具体例は、細胞障害性薬剤、又は癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合する放射性同位元素を有する治療薬である。具体例にはベクザーが含まれる。
【０１０８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号明細書を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号明細書を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号明細書を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号明細書を参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号明細書を参照）が含まれるが、これらに限定されない。具体例に使用されているこれら及び付加的ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）のページ８７のＭ．Ｙａｌｐａｎｉ著「コレステロール低下剤」及び米国特許４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載されている。本明細書で用いられる、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する、全ての薬学的に許容されるラクトン及び開放酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｏｒｍ）、すなわち、ラクトン環が開いてフリーの酸を形成している）、及び化合物の塩及びエステル型が含まれ、従って、このような塩、エステル、開放型及びラクトン型の使用は本発明の範囲内である。
【０１０９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１種又は任意の組み合わせを阻害する化合物を意味する。
【０１１０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の具体例は、以下の文献及び特許公報、すなわち、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、米国特許第５，５２３，４３０号明細書、米国特許第Ｎｏ．５，５３２，３５９号明細書、米国特許第５，５１０，５１０号明細書、米国特許第５，５８９，４８５号明細書、米国特許第Ｎｏ．５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０６１８２２１号明細書、欧州特許出願公開第０６７５１１２号明細書、欧州特許出願公開第０６０４１８１号明細書、欧州特許出願公開第０６９６５９３号明細書、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号明細書に見出される。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管形成における役割の具体例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【０１１１】
「血管形成阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新規な血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管形成阻害剤の具体例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）等のチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、アスピリン及びイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤、及びセレコキシブ及びロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
血管形成を調節又は阻害し、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい他の治療薬には、凝固及び線維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤が含まれる（ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）を参照）。凝固及び線維素溶解経路を調節又は阻害する、このような薬剤には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性化トロンビンの活性化可能な線維素溶解阻害の阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１３】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、その結果、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させるものを意味する。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼ、及びｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２  （サイクラセル）及びＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０１１４】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、及びこの表面受容体の下流にカスケードするシグナル伝達を阻害する医薬品を意味する。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２  の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害座、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されたような、Ａｋｔの阻害剤を含むが、これに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が含まれる。このような薬剤には、小分子量阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１１５】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０１１６】
本発明は、また、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用を含む。この明細書の目的のため、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによる評価される、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０の、ＣＯＸ−２についてのＩＣ５０に対する比によって測定されるような、ＣＯＸ−２の阻害が、ＣＯＸ−１の阻害よりも少なくとも１００倍超える、特異性を有するものとして定義される。このような化合物には、全てが本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第５，４７４，９９５号明細書、米国特許第５，８６１，４１９号明細書、米国特許第６，００１，８４３号明細書、米国特許第６，０２０，３４３号明細書、米国特許第５，４０９，９４４号明細書、米国特許第５，４３６，２６５号明細書、米国特許第５，５３６，７５２号明細書、米国特許第５，５５０，１４２号明細書、米国特許第５，６０４，２６０号明細書、米国特許第５，６９８，５８４号明細書、米国特許第５，７１０，１４０号明細書、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号明細書、米国特許第５，１３４，１４２号明細書、米国特許第５，３８０，７３８号明細書、米国特許第５，３９３，７９０号明細書、米国特許第５，４６６，８２３号明細書、米国特許第５，６３３，２７２号明細書、及び米国特許第５，９３２，５９８号明細書に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の治療方法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスフホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、その結果本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ：登録商標）及びべクストラ（ＢＥＸＴＲＡ：登録商標）又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
血管形成阻害剤の他の具体例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
上記で用いられたように、「インテグリン遮断薬」は、αＶβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物；αＶβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物；αＶβ３インテグリン及びαＶβ５インテグリンの両方に対する生物学的リガンドの結合を拮抗し、阻害し、又は妨げる化合物を意味する。該用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストを意味する。該用語は、また、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１  及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを意味する。
【０１２１】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７が含まれる。
【０１２２】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に含まれる。例えば、本願の請求項の化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）との組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキソソーム増殖因子−活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上ＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成における関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照）。最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロにおいてＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害すること；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの両方が、マウスにおいて網膜新血管新生を阻害することが示された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの具体例には、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロリル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び第６０／２４４，６９７号に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の他の実施態様は、癌の治療のための遺伝子治療との組み合わせにおける本発明の化合物の使用である。癌の治療に対する遺伝的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、いずれかの癌抑制遺伝子を輸送するために用いられ得る。このような遺伝子には、組換型ウィルス媒介遺伝子伝達を介して輸送され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト抑制血管新生依存腫瘍の成長のアデノウィルスが媒介する配送及びマウスにおける播種、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物は、また、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害剤、特に、高濃度のトランスポータータンパク質と関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与されもよい。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポーダー）等のｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、本発明の化合物を、単独で又は放射線療法と共に用いることにより引き起こされるかもしれない、急性、遅延型、遅発性及び予測的嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を治療するために、抗催吐薬と一緒に用いることができる。嘔吐の予防又は治療について、本発明の化合物は、他の抗催吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、デカドロン（デキサメタゾン）等のコルチコステロイド、ケナログ、アリストコート、ナサリデ、プレフェリド、ベネコーテン又は米国特許第２，７８９，１１８号明細書、第２，９９０，４０１号明細書、第３，０４８，５８１号明細書、第３，１２６，３７５号明細書、第３，９２９，７６８号明細書、第３，９９６，３５９号明細書、第３，９２８，３２６号明細書及び第３，７４９，７１２号明細書に開示された他の薬剤、フェノチアジン（プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール等の抗ドーパミン作用薬とともに用いられ得る。一実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される抗催吐薬が、本発明の投与に起因するかもしれない嘔吐の治療又は予防の補助剤として投与される。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば、米国特許第５，１６２，３３９号明細書、第５，２３２，９２９号明細書、第５，２４２，９３０号明細書、第５，３７３，００３号明細書、第５，３８７，５９５号明細書、第５，４５９，２７０号明細書、第５，４９４，９２６号明細書、第５，４９６，８３３号明細書、第５，６３７，６９９号明細書、第５，７１９，１４７号明細書；欧州特許出願公開第０３６０３９０号明細書、第０３９４９８９号明細書、第０４２８４３４号明細書、第０４２９３６６号明細書、第０４３０７７１号明細書、第０４３６３３４号明細書、第０４４３１３２号明細書、第０４８２５３９号明細書、第０４９８０６９号明細書、第０４９９３１３号明細書、第０５１２９０１号明細書、第０５１２９０２号明細書、第０５１４２７３号明細書、第０５１４２７４号明細書、第０５１４２７５号明細書、第０５１４２７６号明細書、第０５１５６８１号明細書、第０５１７５８９号明細書、第０５２０５５５号明細書、第０５２２８０８号明細書、第０５２８４９５号明細書、第０５３２４５６号明細書、第０５３３２８０号明細書、第０５３６８１７号明細書、第０５４５４７８号明細書、第０５５８１５６号明細書、第０５７７３９４号明細書、第０５８５９１３号明細書、第０５９０１５２号明細書、第０５９９５３８号明細書、第０６１０７９３号明細書、第０６３４４０２号明細書、第０６８６６２９号明細書、第０６９３４８９号明細書、第０６９４５３５号明細書、第０６９９６５５号明細書、第０６９９６７４号明細書、第０７０７００６号明細書、第０７０８１０１号明細書、第０７０９３７５号明細書、第０７０９３７６号明細書、第０７１４８９１号明細書、第０７２３９５９号明細書、第０７３３６３２及び第０７７６８９３号明細書；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許出願公開第２２６６５２９号明細書、第２２６８９３１号明細書、第２２６９１７０号明細書、第２２６９５９０号明細書、第２２７１７７４号明細書、第２２９２１４４号明細書、第２２９３１６８号明細書、第２２９３１６９号明細書及び第２３０２６８９号明細書に完全に開示されている。このような化合物の製造法は、参考文献として組み入れられる、上記特許及び公開公報に完全に開示されている。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に開示されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２８】
本発明の化合物は、ビスホスフォネート（ビスホスフォネート、ジホスフォネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスフォネートの具体例には、いずれかの及び全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及びそれらの混合物を含む、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物は、また、貧血の治療に有用な薬剤とともに投与され得る。このような貧血治療薬は、このような治療薬としては、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化因子（例えばエポエチンアルファ）である。
【０１３０】
本発明の化合物は、また、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与され得る。このような好中球減少症の治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の、好中球の生産及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの具体例にはフィルグラスチムが含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシン及びザダキシン等の免疫増強剤とともに投与され得る。
【０１３２】
従って、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、ビスホスフォネート、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期ポケットに干渉する薬剤及びアポトーシス誘導剤から選択される第二の化合物と組み合わせた、本請求の範囲の化合物の使用を含む。
【０１３３】
本発明の化合物に関連して、「投与」なる用語、及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療の必要な動物の系に、化合物又は化合物のプロドラッグを投与することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害性薬剤）と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時的投与及び経時的投与を含むことが理解される。
【０１３４】
本明細書で用いられる「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含有する製品、及び特定の量で特定の成分の組み合わせから直接又は間接に由来する製品を含むことを意図する。
【０１３５】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって研究されている、組織、システム、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は医薬の量を意味する。
【０１３６】
「癌を治療する」又は「癌の治療」なる用語は、癌性状態に苦しんでいるほ乳類への投与、及び癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を軽減する効果を意味するのみならず、癌の増殖及び／又は転移を阻害を引き起こす効果を意味する。
【０１３７】
一実施態様において、第二の化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（メタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１３８】
請求の範囲には、また、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐薬、ビスホスフォネート、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療方法が含まれる。
【０１３９】
また、本発明の更なる実施態様は、パクリタクセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０１４０】
更に、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療又は予防方法を含む。
【０１４１】
本発明は、また、式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量、及びエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ビスホスフォネート、及びアポトーシス誘導剤から選択される化合物を含有する、癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を含む。
【０１４２】
本発明の、これら及び他の特徴は、本明細書に含まれる教示から明らかである。
【０１４３】
アッセイ
実施例に開示された本発明の化合物は、以下に開示するアッセイで試験され、キネシン阻害活性を有していることがわかった。他のアッセイは文献において公知であり、当業者によって容易に実施することができる（例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／３０７６８，２００１年５月３日、１８−２２頁を参照）。
【０１４４】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリ−ヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現
ヒトＫＳＰモータードメイン構築物の発現のためのプラスミドは、鋳型として、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．８３，ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）を用いたＰＣＲによってクローニングされた。Ｎ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号：１）及びＣ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴ  ＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号：２）を用いて、モータードメイン及びネックリンカー領域を増幅させた。ＰＣＲ生成物を、ＡｓｅＩ及びＸｈｏＩで消化し、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物に結合し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。
【０１４５】
細胞を、ＯＤ６００が０．５になるまで３７℃で増殖させた。培地を室温に冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭのＩＰＴＧで誘発し、インキュベーションを一晩続けた。遠心によって細胞を沈殿させ、氷冷したＰＢＳで１度洗浄した。沈殿物を急速冷凍し、−８０℃に保存した。
【０１４６】
タンパク質精製
細胞沈殿物を氷上で解凍し、溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０，２５０ｍＭ  ＫＣｌ，０．１％Ｔｗｅｅｎ，１０ｍＭイミダゾール，０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，２ｍＭベンズイミジン，１ｘ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁した。細胞懸濁液を、氷上で、１ｍｇ／ｍｌのライソザイム及び５ｍＭのβ−メルカプトエタノールで１０分間インキュベートし、超音波処理（３×３０秒）を行った。以下の全ての手順は４℃で行った。溶解物を、４０，０００ｘｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ６．８，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ，１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰセファロースカラムに乗せ、バッファーＡ中の０〜７５０ｍＭ  ＫＣｌで溶出した。ＫＳＰを含む画分を集め、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）で１時間インキュベートした。樹脂をバッファーＢ（溶解バッファーからＰＭＳＦ及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを除いたもの）で３回洗浄し、１５分のインキュベーション及びバッファーＢを用いた洗浄を３回行った。最後に、樹脂をインキュベートし、バッファーＣ（ｐＨ６．０である以外はバッファーＢと同じ）で１５分間、３回洗浄し、カラムに注いだ。溶出バッファー（１５０ｍＭ  ＫＣｌ及び２５０ｍＭイミダゾールである以外はバッファーＢと同じ）でＫＳＰを溶出させた。ＫＳＰを含む画分を集め、１０％ショ糖とし、−８０℃に保存した。
【０１４７】
ウシの脳から分離したチューブリンから微小管を調製する。精製した、１ｍｇ／ｍｌのチューブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を、ＢＲＢ８０バッファー（８０  ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ６．８）中で、１０μＭパクリタクセル，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＧＴＰの存在下で３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心及び上清の除去によって、重合していないチューブリンから分離する。微小管を含む沈殿物を、ＢＲＢ８０中の１０μＭパクリタクセル、１ｍＭ  ＤＴＴ，５０μｇ／ｍｌアンピシリン、及び５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールに、徐々に再懸濁する。
【０１４８】
キネシンモータードメインを、微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）、及び８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び５０ｍＭ  ＫＣｌを含むバッファー中の化合物と、２３℃でインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終バッファー組成物で２〜１０倍希釈することによって反応を停止させる（又は、反応容量の１：１停止バッファー（１．８Ｍ  ＫＣｌ及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって）。１．５倍容量のクエンチＣ（例えば、４０μｌの反応容量＋４０μｌの停止バッファーの混合物に、１２０μｌのクエンチＣを加える）を加えることによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解からのフリーのリン酸を測定する。クエンチＡは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッド及び０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；クエンチＢは、１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を含む。クエンチＣは、クエンチＡ：クエンチＢの２：１の比の混合物である。反応物を、２３℃で５〜１０分間インキュベートし、ホスホ−モリブデン酸複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０１４９】
実施例における、化合物１−６から１−３１、２−１、２−２、２−３、３−５、４−４及び４−７を、上記試験で試験し、５０μＭ以下のＩＣ５０を有することがわかった。
【０１５０】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を９６穴の組織培養シャーレで、２４、４８、及び７２時間を超えて対数増殖させて培養し、一晩接着させる。次の日、全てのプレートに、１０ポイントの半分の対数滴定（１０−ｐｏｉｎｔ，ｏｎｅ−ｈａｌｆ  ｌｏｇ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）で化合物が加えられる。各滴定シリーズを３重で行い、アッセイの間、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみのコントロールも含む。各化合物の希釈シリーズを、血清なしの培地中で作製する。アッセイ中の血清の最終濃度は、２００μＬの培地中で５％である。薬剤の追加に続く２４、４８又は７２時間で、２０μＬのアラマーブルー染色試薬を、滴定プレートの各試料及びコントロールのウェルに加え、３７℃でインキュベートする。６〜１２時間後に、アラマーブルーの蛍光を、５３０〜５６０ｎｍ波長励起、５９０ｎｍ放射を用いて、サイトフルオロ（ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ）ＩＩプレートリーダー上で解析する。
【０１５１】
Ｘ−軸上に化合物の濃度をプロットし、Ｙ−軸上に各滴定ポイントに対する細胞増殖の阻害の平均割合をプロットすることによって、細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）ＥＣ５０が得られる。溶媒のみで処理した、コントロールのウェル中の細胞の増殖は、アッセイについて１００％増殖と定義され、化合物で処理された細胞の増殖を、この値と比較する。所有者の社内のソフトウエアを用いて、ロジスティック４−パラメーター・カーブ・フィッティングを用いて、細胞毒性値の割合及び彎曲点を計算する。
細胞毒性割合は以下のように定義される：
％細胞毒性：（蛍光コントロール）−（蛍光試料）×１００×（蛍光コントロール）−１
彎曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１５２】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる核分裂停止及びアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析は、処理した細胞集団中におけるＤＮＡ含有量を測定することにより、化合物が、有糸分裂中の細胞を停止し、アポトーシスを誘導する能力を評価するために用いられる。細胞を、６ｃｍ２の組織培養シャーレあたり、１．４×１０６細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を、溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）、又は化合物の滴定シリーズで、８〜１６時間処理する。処理に続いて、指示した時間にトリプシン処理によって細胞を集め、遠心によって沈殿化させる。細胞沈殿物を、ＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールで固定し、４℃で、一晩又はそれ以上保存する。
【０１５３】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定細胞を沈殿化し、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、細胞を、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚユニット／ｍｌ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）で４℃で３０分間インキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて解析する。データ（１０，０００細胞から）は、Ｍｏｄｆｉｔ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｍｏｌｄｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｖｅｒｉｔｙ社）を使用して分析される。
【０１５４】
核分裂停止のためのＥＣ５０は、Ｘ−軸に化合物濃度を、Ｙ−軸に、各滴定ポイントについての細胞周期のＧ２／Ｍ相の細胞の割合（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）をプロットすることにより得られる。ロジスティック４−パラメーターカーブフィッティングを彎曲点を計算するためのシグマプロットプログラムを用いて、データ解析を行う。彎曲点は、核分裂停止についてのＥＣ５０として報告される。アポトーシスについての化合物ＥＣ５０を測定するために同様の方法が用いられる。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞の割合（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）はＹ−軸にプロットされ、同様の解析が、上述したように実施される。
【０１５５】
ＩＶ．単極紡錘体の検出のための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チューブリン及びペリセントリンの免疫蛍光染色法は、本質的に、Ｋａｐｏｏｒら、（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８に記載されている。細胞培養研究のため、細胞を、組織培養処理ガラスチャンバースライド上に播種し、一晩接着させる。次いで、細胞を関心のある化合物と共に、４〜１６時間インキュベートする。インキュベーションの完了後、培地及び薬剤を吸引し、チャンバー及びガスケットをスライドグラスから除去する。次いで、細胞を透過化処理し、固定し、洗浄し、参考にされたプロトコールに従って非特異的抗体結合をブロックする。パラフィン包埋腫瘍切片を、キシレンを用いて脱パラフィン処理し、ブロッキング前にエタノールの系によって再水和する。スライドグラスを、４℃で一晩、一次抗体（マウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、Ｓｉｇｍａの１：５００希釈のクローン化ＤＭ１Ａ；Ｃｏｖａｎｃｅの１：２０００希釈のウサギポリクローナル抗−ペリセントリン抗体）中でインキュベートする。洗浄した後、スライドグラスを、１５μｇ／ｍｌに希釈した抱合型二次抗体（チューブリンに対する、ＦＩＴＣ−結合ロバ抗−マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対する、テキサスレッド結合ロバ抗−ウサギＩｇＧ）と、室温で１時間インキュベートする。次いで、スライドグラスを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を用いて対比染色し、ＤＮＡを可視化する。メタモルフデコンボリューション及び画像ソフトウエアを用いたニコン落射蛍光顕微鏡上で、１００×油浸液浸系対物レンズを用いて、免疫染色された試料を画像化する。
【実施例】
【０１５６】
提供される実施例は、本発明の更なる理解を補助することを意図する。用いられる特定の材料、種及び条件は、本発明の説明を意図しており、本発明の合理的な範囲を限定するものではない。
【０１５７】
【化１３】
2008524329.tif 000014
【０１５８】
工程１：
（（±）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１−２））
０℃で、プラスチックボトル中のエーテル（３００ｍＬ）及び４０％ＫＯＨ（２５０ｍＬ）の激しく撹拌した溶液に、２５ｇの１−メチル−３−ニトロソグアニジンを５分かけて加えた。０．５時間撹拌した後、反応混合物をプラスチックの分液ロートに移し、水相を分離した。エーテル相を、エーテル（２００ｍＬ）中のケイ皮酸メチル（５．０ｇ、３０．８ミリモル）溶液に、０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。反応溶液を一晩撹拌し、生成物が沈殿した。反応物に、窒素を２０分間泡立てて加え、反応物をオフホワイト固体になるまで濃縮し、次の反応に直接用いた。１−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５９】
工程２：
（（±）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１−４））
２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のピラゾリン（３．０ｇ，１４．７ミリモル）溶液に、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１−３，５．１ｇ，２９．４ミリモル）、トリエチルアミン（３．０ｇ，２９．４ミリモル）、４Åモレキュラーシーブス（２ｇ）、及び最後に酢酸銅（ＩＩ）（２．９ｇ，１６．２ミリモル）を加え、反応物を２４時間撹拌した。２４時間時に、０．５当量の酢酸銅（ＩＩ）（１．５ｇ）、及び３当量の５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（５．１ｇ，２９．４ミリモル）を加え、更に４８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を用いて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として生成物を得た。１−４についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６０】
工程３：
（（±）−４−アリル−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１−５））
−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−４（０．３０ｇ，０．９０ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中、１．８ｍＬ）、次いで、臭化アリル（０．３９ｍＬ，４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を、−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物の反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡＣ）によって精製し、生成物をオイルとして得、出発材料を回収した。１−５についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６１】
工程４：
（（±）−４−アリル−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１−６））
２５℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−５（０．１２ｇ，０．５６ミリモル）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ，５．５ｍＬ）を加え、２４時間激しく撹拌し、その反応は、ｔｌｃ解析によって完結させた。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を用いてｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し次の反応において粗生成物として用いた。カルボン酸のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１；５ｍＬ）溶液に、ワインラブアミン（０．０８２ｇ，０．８４ミリモル），トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７ミリモル）、ＥＤＣ（０．１６ｇ，０．８４ミリモル）及びＨＯＡＴ（０．１２ｇ，０．８４ミリモル）を連続して加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色のオイルとして更なる精製なしで用いた。１−６についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６２】
工程５：
（（±）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１−７））
２５℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−６（０．１４ｇ，０．３５ミリモル）溶液に、ＴＮＦ中の９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中、１Ｍ、１．４ｍＬ）を加え、反応物を５５℃で２４時間加熱した。Ｔｌｃ解析により、出発材料の１００％消費が示された。反応混合物を０℃に冷却し、２．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ及び２．５ｍＬのＨ２Ｏ２（３０重量％）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で４５分間、２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡＣ）によって精製し、黄色のオイルを得た。１−７についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６３】
工程６：
（（±）−１−［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（１−８））
０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−７（０．０２３ｇ，０．０５５ミリモル）溶液に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中、１．６Ｍ，０．１３７ｍＬ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。反応をｔｌｃ解析によって完結させた。反応混合物の反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡＣ）によって精製し、黄色のオイルを得た。１−８についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６４】
工程７：
（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（１−９））
２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−８（０．００９ｇ，０．０２４ミリモル）の溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（０．０１ｇ，０．１２ミリモル）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．０２０ｇ，０．０４８ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、反応はｔｌｃ解析によって完結させた。反応混合物の反応を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次の反応において粗生成物として用いた。２５℃で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の粗アルデヒド溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４２９ミリモル）、アセチルピペラジン（０．０２８ｇ，０．２１５ミリモル）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ，０．２１５ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、食塩水（５ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色のオイルを得た。１−９についてのデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８５．２１１５実測値，４８５．２１１４理論値：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，７Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６５】
以下の化合物を、上記手順の簡単な修飾によって調製した。特に示さない限り、表中の化合物はフリーの塩基として分離された。
【０１６６】
【表１】
2008524329.tif 000015
【０１６７】
【表２】
2008524329.tif 000016
【０１６８】
【表３】
2008524329.tif 000017
【０１６９】
【表４】
2008524329.tif 000018
【０１７０】
【化１４】
2008524329.tif 000019
【０１７１】
（（±）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２−１））
２５℃で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−２１（０．０３１ｇ，０．０６７ミリモル）溶液に、テトラメチルスズ（０．０６０ｇ，０．３３４ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．０２８ｇ，０．６６８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０１８ｇ，０．０６７ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ，０．０１３ミリモル）を連続して加えた。反応混合物を急速に１０５℃に加温し、２０分間撹拌した。反応が、ｔｌｃ解析によって約１５％完了させ、反応混合物に、０．８当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ，０．０５２ミリモル）を加え、１０５℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色のオイルを得た。２−１についてのデータ：：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７２】
（（±）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２−２））
上述したように（ＭｅＬｉ追加、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、還元アミン化）、及びスキーム２に示したように、化合物２−１を２−２に変えた。２−２についてのデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６５，２６３４実測値，４６５，２６６１理論値、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３４），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７３】
（＋）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン及び（−）−１−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２−２））
化合物２−２を、調製用ＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーに分離した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム５０×５０ｃｍ；２０％  ＩＰＡ／８０％ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン；より早く溶出するエナンチオマー１６ａのＲＴは１８．０３分であり、より遅く溶出する第二のエナンチオマー１６ｂのＲＴは２２．８８分である。）。化合物２−２は、また調製用ＨＰＬＣによっても分離され得る（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム５０×５０ｃｍ；２０％  ＩＰＡ／８０％ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン；より早く溶出するエナンチオマー１６ａのＲＴは２０．８８分であり、より遅く溶出する第二のエナンチオマー１６ｂのＲＴは２９．０４分である。）。
【０１７４】
【化１５】
2008524329.tif 000020
【０１７５】
（±）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２−３）
アセチルピペラジンに代え、ジメチルアミンを用いて、スキーム２に示す手順によって、化合物２−３（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン）を調製した。２−３についてのデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８２．２２８９実測値，３８２．２２２４理論値。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，７Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７６】
（（＋）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン及び（−）−（１−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（２−３））
化合物２−３を、ＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーに分離した。（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ；１ｍＬ／分；１％ＥｔＯＨ／９０％ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン；より早く溶出するエナンチオマーのＲＴは６．７７分であり、より遅く溶出する第二のエナンチオマーのＲＴは９．０３分である。）。
【０１７７】
同様の方法で、スキーム１及び３、及びスキーム１の後の表中に記載された本発明の化合物は、光学異性体分離用ＨＰＬＣによって２種のエナンチオマーに分離される。
【０１７８】
【化１６】
2008524329.tif 000021
【０１７９】
工程１：
（（±）−１−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３−２））
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のアトロプアルデヒド（７．２５ｇ，５４．８ミリモル）溶液を、３−フルオロフェニルヒドラジンと処理し、溶液を加熱して１時間還流した。溶液を室温にまで冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中、０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ピラゾリン３−２を得た。３−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８０】
工程２：
（（±）−１−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルアバルデヒド（３−３））
ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を５分間撹拌した。きれいなピラゾリン３−２（０．４７ｇ，１．９５ミリモル）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ  ０〜２０％）によって精製し、３−３を得た。３−３についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８１】
工程３：
（（±）−１−［１−（３−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（３−５））
冷却した、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアルデヒド３−３（０．１６３ｇ，０．６１ミリモルの）溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウムの溶液（エーテル中、１．６Ｍ溶液、０．４５６ｍＬ）で処理した。２０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えることにより反応を停止した。室温に加温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。室温で、３−４の残渣（０．１５ｇ，０．５２８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（０．２２４ｇ，０．５２８ミリモル）で処理した。３０分間撹拌した後、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を、１２時間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、混ざりもののある３−５を得た。この材料は、分取逆相ＨＰＬＣ（０．０１％ＴＦＡを含む、１５〜１００％水／ＭｅＣＮ）によって精製され、純粋な３−５を得た。３−５についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８２】
【化１７】
2008524329.tif 000022
【０１８３】
工程１：
（エチル（２Ｚ）−クロロ［（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ］エタノエート（４−２））
２，５−ジフルオロアニリン（３．０ｇ，２３．２ミリモル）を、６０％ＡｃＯＨ水溶液中１Ｍ  ＨＣｌに懸濁し（基質中に０．５Ｍ）、エチル２−クロロアセトアセテート（９．６ｍＬ，６９．７ミリモル）を手際よく加えた。反応物を−５℃（塩氷浴）まで冷却し、激しく撹拌した反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（水中に１．４Ｍ、１．４等量）を加えた。ＮａＯＡｃ（８ｇ）を用いて反応ｐＨをｐＨ４に調整し、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、わずかに、エチル２−クロロアセトアセテートの混ざりもの（２０％）を有する、褐色の結晶としての生成物を得た。４−２についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８４】
工程２：
（（±）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４−４））
２５℃で、トルエン（７ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−クロロ［（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ］エタノエート（０．５０ｇ，１．９ミリモル）及び４−３（０．５４ｇ，２．９ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ミリモル）を加え、反応混合物を７５℃に３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水で（１０ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色のオイルとして４−４を得た。４−４についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８５】
工程３：
（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４−５））
２５℃で、きれいな４−４（０．１４ｇ，０．３５ミリモル）に、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（１：１；２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を１時間撹拌し、固体のＮａＨＣＯ３（約４ｇ）で反応を停止した。反応物を、更に蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色の固体として４−５を得た。４−５についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８６】
工程４：
（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４−６））
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４−５（０．０２ｇ，０．０６ミリモル）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、５５℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物を次の反応に直接用いた。２５℃で、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１；２ｍＬ）中のカルボン酸の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｇ，０．２０ミリモル）、ＥＤＣ（０．０２６ｇ，０．１３３ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０１８ｇ，０．１３３ミリモル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３２ｇ，０．３３３ミリモル）を加えた。反応物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ））及び食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ＬＣＭＳ及びＮＭＲ解析によって９０％以上純粋である黄色のオイルとして４−６を得た。４−６についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８７】
工程５：
（１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（４−７））
０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−６（０．０１５ｇ，０．０４４ミリモル）溶液に、ＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ溶液（１．６Ｍ溶液，０．１１ｍＬ，０．１７５ミリモル）を加えた。反応物を１時間撹拌し、反応はｔｌｃ分析によって完結させた。反応混合物の反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として４−７を得た。４−７についてのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【配列表】
2008524329000001.app
【国際調査報告】
2008524329.tif 000027