(57)【要約】【課題】治療物質を送出すために、および／または感染を低減するために、植込み部位へ制御可能に送出されることができる生物活性剤を組み入れている複合血管移植片を提供する。【解決手段】本発明の血管移植片（１０）は、ｅＰＴＦＥ製内腔層（１２）と、抗菌剤のような生物活性剤（１６）を有する生物分解性ポリマー層（１４）とを有している。生物分解性ポリマー層は内腔ｅＰＴＦＥ層の外面に配置されている。また、移植片は生物分解性層の外面に配置されている布層（１８）を有している。この移植片は血液透析手順用の動脈-静脈移植片として特に有用である。【選択図】図１
2008503320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｅＰＴＦＥ製内腔層と、
生物活性剤を備えていて、前記内腔層の外面に配置されている生物分解性ポリマー層と、
前記生物分解性層の外面に配置されている布層と、
を備えている血管移植片。
【請求項２】
生物活性剤は抗菌剤である、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項３】
抗菌剤は、銀剤、クロルへキシジン、トリクロサン、ヨウ素および塩化ベンズアルコニウムおよびそれらの組合せよりなる群から選択された殺菌剤である、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項４】
前記布は組織の内部成長を許容するのに十分な多孔性のものである、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項５】
前記布の多孔性はウェソロスキースケールで約５０００から約１７０００までである、請求項４に記載の血管移植片。
【請求項６】
前記ｅＰＴＦＥは約７０ないし約９０ミクロンのノード間距離を有している、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項７】
約７０ないし約９０ミクロンの前記ノード間距離は血液と周辺移植片組織との細胞連通を許容する、請求項６に記載の血管移植片。
【請求項８】
前記生物分解性層は天然、変性天然または合成ポリマーで構成されている、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項９】
前記ポリマーは、フィブリン、コラーゲン、エラスチン、セルロース、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成された基礎膜マトリックス、澱粉、デキストラン、アルギネート、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、それらの誘導体および混合物よりなる群から選択される、請求項８に記載の血管移植片。
【請求項１０】
前記ポリマーは、ポリジオキサノン、ポリオキサレート、ポリ（α-エステル）、ポリアンヒドリド、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミドおよびそれらの混合物およびコポリマーよりなる群から選択される、請求項８に記載の血管移植片。
【請求項１１】
前記ポリマーは、Ｌ-およびＤ-乳酸のステレオポリマー、ビス（ｐ-カルボキシフェノキシ）プロパン酸およびセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクタンのコポリマー、ポリ乳酸／ポリグリコール酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンおよびポリ乳酸のコポリマー、α-アミノ酸のコポリマー、α-アミノ酸およびカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタメートおよびポリエチレングリコールのコポリマー、サクシネートおよびポリグリコールのコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ−アルカノエートおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項８に記載の血管移植片。
【請求項１２】
前記生物分解性層は合成ヒドロゲルポリマーで構成されている、請求項８に記載の血管移植片。
【請求項１３】
前記生物活性剤は前記生物分解性層における化学結合の加水分解により前記生物分解性層から移植片の植込み部位へ制御可能に放出される、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項１４】
前記銀剤は銀イオンよりなる、請求項３に記載の血管移植片。
【請求項１５】
前記銀剤は、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、亜硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、蛋白質銀、スルファジアジン銀およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項３に記載の血管移植片。
【請求項１６】
前記布層は、ポリエステル、ＰＥＴポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレンおよびそれらの組合せよりなる群から選択される合成糸から形成されている、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項１７】
前記布層は、編物、ニット、ブレード、フィラメント巻物、紡糸繊維およびそれらの組合せよりなる群から選択される編織物構成よりなる、請求項１に記載の血管移植片。
【請求項１８】
前記内腔ｅＯＴＦＥ層と前記生物分解性ポリマー層との間に植込み可能なステントを更に備えている請求項１に記載の血管移植片。
【請求項１９】
約７０ないし約９０ミクロンのノード間距離を有しているｅＰＴＦＥ製内腔層と、
抗菌剤を備えていて、前記内腔層の外面に配置されている生物分解性ポリマー層と、
前記生物分解性層の外面に配置されて、生物分解性ポリマーの加水分解のときに組織の内部成長が生物分解性ポリマーに取って代わるのに十分な多孔性のものである布層と、
を備えている血管移植片。
【請求項２０】
抗菌剤が銀剤である、請求項１９に記載の血管移植片。
【請求項２１】
前記布層は、ウェソロスキースケールで約５０００ないし約１７０００の多孔性を有している、請求項１９に記載の血管移植片。
【請求項２２】
前記生物分解性層は天然、変性天然または合成ポリマーで構成されている、請求項１９に記載の血管移植片。
【請求項２３】
前記ポリマーは、フィブリン、コラーゲン、エラスチン、セルロース、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成された基礎膜マトリックス、澱粉、デキストラン、アルギネート、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、それらの誘導体および混合物よりなる群から選択される、請求項２２に記載の血管移植片。
【請求項２４】
前記ポリマーは、ポリジオキサノン、ポリオキサレート、ポリ（α-エステル）、ポリアンヒドリド、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミドおよびそれらの混合物およびコポリマーよりなる群から選択される、請求項２２に記載の血管移植片。
【請求項２５】
前記ポリマーは、Ｌ-およびＤ-乳酸のステレオポリマー、ビス（ｐ-カルボキシフェノキシ）プロパン酸およびセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクタンのコポリマー、ポリ乳酸／ポリグリコール酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンおよびポリ乳酸のコポリマー、α-アミノ酸のコポリマー、α-アミノ酸およびカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタメートおよびポリエチレングリコールのコポリマー、サクシネートおよびポリグリコールのコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ−アルカノエートおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２２に記載の血管移植片。
【請求項２６】
前記生物分解性層は合成ヒドロゲルポリマーで構成されている、請求項２２に記載の血管移植片。
【請求項２７】
前記布層は、ポリエステル、ＰＥＴポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレンおよびそれらの組合せよりなる群から選択される合成糸から形成されている、請求項１９に記載の血管移植片。
【請求項２８】
前記布層はニット編織物構成よりなる、請求項１９に記載の血管移植片。
【請求項２９】
前記銀剤は、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、亜硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、蛋白質銀、スルファジアジン銀およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項２０に記載の血管移植片。
【請求項３０】
関連された生物活性剤を植込み部位へ制御可能に送出すための血管移植片を製造する方法であって、
ｅＰＴＦＥ製内腔層を用意することと、
生物活性剤を備えている生物分解性ポリマー層を前記内腔層の外側面に配置することと、
布層を前記生物分解性層の外面に配置することと、を備えている血管移植片を製造する方法。
【請求項３１】
生物活性剤が抗菌剤である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記生物分解性ポリマー層は被膜として前記ｅＰＴＦＥ内腔層に付けられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記生物活性剤を前記被膜に組入る工程を更に備えている請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記内腔層、生物分解性層および布層を相互に接合するように前記布層の配置後に前記生物分解性ポリマー層を架橋する工程を更に備えている請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記架橋はマイクロ波または化学的架橋による、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｅＰＴＦＥは約７０ないし約９０ミクロンのノード間距離を有している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記生物分解性層は合成ヒドロゲルポリマーで構成されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記生物活性剤は前記生物分解性ポリマーにおける化学結合の加水分解により前記生物分解性層から移植片の植込み部位へ制御可能に放出される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記布層は加水分解の後に十分な組織の内部成長が生物分解性ポリマーに取って代わるような多孔性のものである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記生物分解性層における前記生物活性剤は銀イオンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記布層は合成ポリエステル糸で形成される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記布層は、編物、ニット、ブレード、フィラメント巻物、紡糸繊維およびそれらの組合せよりなる群から選択される編織物構成よりなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
前記内腔層と前記生物分解性層との間に植込み可能な補綴ステントを介在させることを更に備えている請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願に対するクロスリファレンス]
この国際出願は２００４年６月２２日に出願された米国特許出願第１０／８７３，３３８号の恩典を請求する。
本発明は、生きている身体に使用中、細菌の成長を抑制したり、低減したりする植込み可能な医療装置に関する。より詳細には、本発明は、植込み中および植込み後、治療物質を送出すために、および／または細菌の成長を抑制したり、低減したりするために、生物活性剤を組み入れており、且つ望ましくは、細胞間連通を許容するように７０ないし９０ミクロンのノード間距離を有するｅＰＴＦＥ内腔層を組み入れている複合血管移植片に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病および高血圧における血糖制御が乏しいと、血液透析を必要とすることになる。治療を容易にするために、これらの疾患のある可なり多くの患者には、合成血管移植片が植え込み式で動脈-静脈（Ａ-Ｖ）アクセスを許容するように静脈および動脈系間に外科的に植込まれるであろう。合成移植片がＡ-Ｖアクセスのために有用のままである平均時間は約２年である。これらの２年の間、患者の約２０％に感染が生じ、それにより、しばしば移植片を取出すことになる。そうであるなら、血管透析アクセスが再確立されなければならない。しばしば、これは、Ａ-Ｖアクセスのための他の部位を探し、そして正常の血液透析計画を再開することができる前に３週間の期間待つことを意味している。すべての透析患者の１５ないし３０％が死の主な原因としてそれらの移植の感染を受けることが知られている。
主として、Ａ-Ｖアクセス設定中または血液透析手順中に感染が導入される３つの方法がある。例えば、無菌手法の中断中、細菌がＡ-Ｖアクセス装置自身と共に植込まれることがある。他の方法は装置の表面にすでに内部的に存在する細菌の付着を介してである。しかも、細菌は中央静脈カテーテルおよびニードルのような外部源から伝達されることがある。Ａ-ＶアクセスＰＴＦＥ移植片に関連する感染の主な原因は無菌カニューレ挿入の中断に起因しているものと示された。感染の入り口は代表的には刺し部位またはカテーテルである。
【０００３】
最も一般的な感染性の媒介物は黄色ブドウ球菌、緑膿菌および表皮ブドウ球菌である。これらの媒介物はすべての報告された血管感染症の７５％以上において確認された。黄色ブドウ球菌および緑膿菌の両方は高い病原性を示し、そして（４ヶ月未満の）後作用期間における早期の感染の臨床兆候が生じてしまう。敗血症のきっかけとなり、且つ高い死亡率における１つの主な要因であるのがこの病原性である。表皮ブドウ球菌は細菌の低い病原性の種類として説明されている。表皮ブドウ球菌は後発性であり、これは５年までの後作用の感染の臨床兆候を示すことがあることを意味している。この種類の細菌はすべての血管移植片感染症の最高６０％に対する原因であるものと示された。この種類の感染症はしばしば全移植片の除去、周囲の組織の創傷清拭、および未感染の経路を通しての血管再生を必要とする。
このような高い病原性の微生物は、通常、植込み時に導入される。例えば、（黄色ブドウ球菌を含めて）ブドウ球菌株は移植片の植込み後に見られる最初の沈着物のうちであるフィブリノゲン分子のような組織配位子のための受容体を有している。この組織配位子の結合は、宿主免疫防御ならびに系統的抗生物質から細菌が遮断されるための方法をもたらす。その場合、細菌は移植片の外面に粘液層を生じることができる多糖類の形態のポリマーを生じることができる。この保護環境では、細菌の再生が生じ、そしてコロニーがバイオフィルム内に形成し、このバイオフィルムは周囲の組織に対して細胞を流出することができる(コーリガロ、Ｋ.およびベイス、フランク、外科、１９９１年、１１０巻、第５、８０５−８１１ページ)。また、感染は横断リンパ管、動脈間血栓から生じ、動脈壁部内に存在することがある。
【０００４】
血管移植片感染の結果、危険な合併症がある。例えば、より病原性の微生物が生じる蛋白質分解酵素に起因した吻合分布により、吻合に隣接した動脈壁部の変質が生じることがある。これにより、血流力学的不安定性を破壊したり、引き起こしたりすることがある擬似動脈瘤が生じてしまう。血管移植片感染の更なる合併症は、肢の損害、または感染されて胃腸の流血を引き起こす移植片からの漏れの結果である動脈腸瘻を引き起こしてしまう遠位止血性塞栓であることがある（グレイスラー、Ｈ.の「感染血管移植片」、メイウッド、ＩＬ、３３−３６）。
望ましくは、いずれの細菌も移植片に、或は植込み時に移植片を取囲む中間領域に付着しないようにすることが有利である。更に、トンネル内の通常の組織内部成長を促進することにより、或は移植片をバイオフィルムの形成から保護することにより前述の初期の細菌バイオフィルム形成を防ぐことが望ましい。
銀は、幾つかの方法で細菌の内部成長を抑制するものと生体外で示された。例えば、銀が微生物ＤＮＡの結合により、またスルフヒドリル基への結合によって重大な微生物代謝酵素の変性および不活性化を引き起こす方法により、細菌の成長を妨げることができることが知られている（ツウェンテン、Ｋ.、Ｊ.の心臓弁疾患、１９９７年、６巻、第５、５５４−５６１ページ）。また、銀が血液血小板の細胞膜の崩壊を引き起こすことも知られている。この高い血液血小板崩壊は、血小板細胞骨格残物による移植片の高められた表面覆いを引き起こす。この工程は、移植片のまわりのより構造化された（成長状態）パンヌスの形成を促進するものと示された。これは、より速い組織の内部成長時間に起因して感染性細菌により生じられるバイオフィルムの付着および形成を妨害するように思われる(グッドマン、Ｓ.、等の生物活性物質協会の２４回目の年会議、１９９８年４月、サンジエゴ、ＣＡ；２０７ページ)。
【０００５】
抗菌剤を医療装置に組み入れることは知られている。例えば、従来技術は、細隙の実質割合が生物医療的ポリウレタンと、生物分解性ポリマーであるポリ乳酸と、抗菌剤、すなわち、クロルへキシジンアセテートおよびピプラシルとを含む被膜層生物を含有しているｅＰＴＦＥ血管移植片を開示している。更に、従来技術は、銀スルファジアジンと、クロルへキシジンアセテートと、ポリ乳酸とを含む組成物が含浸されているｅＰＴＦＥヘルニアパッチを述べている。
更なる従来技術は、抗菌剤が露出表面に侵入していて、材料全体にわたって含浸されている医療移植片を述べている。この医療移植片は、血管移植片であってもよく、移植片の材料はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）であってもよい。抗菌剤は抗生物質、滅菌剤および消毒剤から選択される。
しかも、不溶性、生物適合性、生物分解性物質で多孔性ポリマー物質の孔を満たす前に公知の滅菌剤である銀を銀イオン助成式ビーム付着により多孔性ポリマー基質の表面に付着させることができることを開示している。この従来技術は、抗菌剤をポリマー物質の孔の中に一体化することができることを開示している。この基質はｅＰＴＦＥ製の多孔性血管移植片であってもよい。
【０００６】
移植片における多数の層が、高められた治癒および組織の内部成長を達成するために浸透性および／または多孔性の異なる横断面を設けるのに効果的であることができることが知られている。また、多孔性管状移植片の半径方向引張り強さおよび軸方向引裂き強さを高める試みは、多数の層を相互に重ねることを含む。複合抗感染性医療装置を述べている従来技術を以下に論述する。
塩化銀が分布されている親水性ポリマーを有する抗感染性医療製品を提供することは知られている。親水性ポリマーは基礎ポリマー上の積層体でもよい。好適な親水性ポリマーは溶融処理可能なポリウレタンとして開示されている。医療製品は血管移植片でもよい。この移植片の欠点は、自然の抗血栓特性を有するものと知られているｅＰＴＦＥで形成さらないと言う点である。更なる欠点は、銀塩が分布されている親水性ポリウレタンマトリックスがそれ自身、移植片の植込み部位における周囲の身体流体および組織の中への銀の放出を制御しないと言う点である。
【０００７】
更に、ステント構造体と、このステント構造体の一方の表面に配置された生物活性物質層と、この生物活性物質層上に配置されている生物活性物質の制御放出のための多孔性ポリマー層とを有している植込み可能な医療装置を述べている従来技術がある。多孔性ポリマー層の厚さはこの制御放出を与えるものとして述べられている。この医療装置は、更に、ステント構造体と生物活性物質層との間に他のポリマー被膜層を有している。このポリマー被膜層は、好ましくは、多孔性ポリマー層と同じポリマーで形成されているものとして開示されている。銀をステント基礎金属として、或はステント基礎金属上の被膜として服務ことができる。変更例として、銀は、生物活性層にあることができ、或は多孔性ポリマー層の表面マトリックス上に配置されるか、或はそれに含浸されることができる。ポリテトラフルオロエチレンのポリマーおよび生物吸収性ポリマーを使用することができる。この装置の欠点は、ステントの表面に配置された生物活性剤を分解するか或は損傷する溶媒、触媒、熱または他の化学薬剤または技術の使用なしに多孔性ポリマー外層を付けることが必要であると言う点である。しかも、この移植片は初期のバイオフィルムの形成を妨害するためにトンネル内の速い組織の内部成長を達成するようには設計されていない。
【０００８】
更なる従来技術は、互いに対して横方向に敷設されて間に孔を構成する繊維により形成された多孔性抗菌布を備えて製造された血管移植片を述べている。繊維はｅＰＴＦＥのものであってもよい。セラミック粒子が布材に結合されており、これらの粒子は銀イオンであってもよい抗菌性金属カチオンを有している。セラミック粒子は外部に露出されているが、生物分解性ポリマーであってもよいポリマー被膜材料により移植片に結合されてもよい。この装置の欠点は、生物分解性被膜層が移植片の外層のための十分な引張り強さをもたらさないと言う点である。しかも、この移植片は従来の編織物補綴具を上回る或る利点を有しているポリマーｅＰＴＦＥ管を有していない。例えば、ポリマーｅＰＴＦＥ管は多くの細い微小繊維で相互連結された小さいノードよりなる微孔性構造を有している。処理条件に依存している微小繊維の直径は大きい程度に制御されることができ、その結果生じた可撓性構造体はより大きい多様性を有している。例えば、この可撓性構造体は、大きい直径、すなわち、６ｍｍまたはそれ以上の人造血管ならびに５ｍｍまたはそれ以下の直径を有する移植片の両方に使用されることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ｅＰＴＦＥで形成された追加の抗菌性血管移植片の必要性がある。詳細には、植込み後に感染を抑制し、且つバイオフィルムの形成を防ぐために生物分解性物質から制御可能に放出されることができる抗菌剤を組み入れているｅＰＴＦＥ多層化血管移植片の必要性がある。また、このような移植片に、組織接触外層における十分な引張り強さと、血液と内腔層における移植片周囲の組織との間の良好な細胞連通とを与えることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、１つまたはそれ以上の生物活性剤を制御方法で血管の領域に送出すことができる血管移植片を提供することにより当業界における必要性を解決する。望ましい実施形態では、生物活性剤は、身体における植込み部位への移植片の導入中およびその後、感染を抑制したり低減したりするために抗菌剤を含んでいる。本発明の血管移植片は３つの別々の層を有する複合装置である。例えば、本発明は、ｅＰＴＦＥ製内腔層と、少なくとも１つの生物活性剤を有する生物分解性ポリマー層とを有する血管移植片を提供する。生物分解性層は内腔ｅＰＴＦＥ層の外面に配置されている。本発明の移植片は更に生物分解性層の外面に配置されている布層を有している。
更に、本発明は、最高約９０ミクロン、望ましくは、約７０ないし約９０ミクロンのノード間距離を有するｅＰＴＦＥ製内腔層と、抗菌剤を有する生物分解性ポリマー層とを有しており、この生物分解性層が内腔層の外面に配置されている血管移植片を提供する。また、この移植片は生物分解性層の外面に配置されている布層を有しており、この布層は、生物分解性ポリマー層の加水分解のときに組織の内部成長が生物分解性ポリマー層にと取って代わるのに十分な多孔性のものである。
【００１１】
好ましくは、生物分解性ポリマーは３００％までの膨潤容量で親水性である。中央層の生物分解性ポリマー内に設けられた生物活性剤は中央層から植込み部位における血液および周囲の組織に制御可能に放出される。詳細には、生物活性剤の溶出率は生物分解性層の加水分解率により制御される。望ましくは、生物活性剤は銀剤である。銀は、植込み時に細菌が移植片および移植片を取囲む領域に付着するのを防ぎ、且つトンネル内の組織の内部成長を促進することにより、および移植片自身をバイオフィルムの形成から保護することにより、初期の細菌バイオフィルムの形成を防ぐ。
外側の組織接触性布層は、移植片に引張り強さを加え、そして十分な組織の内部成長が加水分解された生物分解性層の構造に取って代わることができる多孔性のものである。更に、布層は移植片の外面内の組織の成長を促進するのに役立ち、それにより移植片のまわりのバイオフィルムの形成を妨害する。
【００１２】
内腔ｅＰＴＦＥ層における７０ないし９０ミクロンのＩＮＤにより、血液と移植片周囲の組織との細胞連通が許容される。また、このＩＮＤはトンネル内の通常の細胞の内部成長を促進してバイオフィルムの形成を妨害する。
また、本発明は、植込み部位への関連された生物活性剤の制御送出しのための血管移植片を製造する方法を提供する。この方法は、ｅＰＴＦＥ製内腔層を用意する工程と、生物活性剤を有する生物分解性ポリマー層を内腔層の外側面に配置する工程と、布層を生物分解性層の外面に配置する工程とを有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の好適な実施形態において、植込み可能な複合装置は動脈−静脈（ＡＶ）移植片として使用するのに特に適せいている多層化管状構造体である。補綴具は、好ましくは、少なくとも１つの押出し成形されたポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管を有している。ＰＴＦＥは優れた生物適合性を示し、その低い血栓形成性の結果、血管用途のために適している。更に、補綴具は、好ましくはＰＴＦＥ管に被膜層として付設される生物分解性ポリマー材を有しており、このポリマー材はこれと関連された生物活性剤の移植部位への送り出しを調整するように設計されている。望ましい実施形態では、生物活性剤は銀剤のような抗菌剤である。詳細には、銀剤の溶出率は生物分解性ポリマーの加水分解率により制御される。また、補綴具は、移植片に引張り強さを与え、且つ十分な組織の内部成長が加水分解後に生物分解性層のポリマー構造に取って代わるのに十分な多孔性を有している布製の第３管を有している。
【００１４】
図１は本発明の血管移植片を示している。前述のように、本発明は複合管状移植片の好適な実施形態をとっており、複合構造体を形成する感情部材を表す層が図１に示されている。しかしながら、本発明が、ステント、ヘルニア治療布およびプラグのような植込み可能な装置および構造体が用いられてもよい他のこのような装置のための血管パッチ、血管フィルタ、フィルムラップのような他の移植可能な多層補綴構造体をも意図していることはわかるであろう。図１に示すように、本発明の複合装置１０は内腔ＰＴＦＥ層１２と、内腔層２の上にある生物分解性層１４とを有している。生物分解性層１４はこれを通して層１４と関連された生物活性剤１６を制御送出するのを許容する。更に、本発明の装置１０は、最も外側の管のところに半径方向の引張り強さを与え、且つ組織の内部成長を許容する編織布層１８を有している。
【００１５】
図２を参照すると、本発明の複合管状移植片の好適な実施形態が示されており、図１に示されている層は複合構造体を形成する図２における管状部材を表している。装置２０は内側ＰＴＦＥ管状部材２２と、その上に同軸に配置された中央の生物分解性被膜層２４とを有している。生物分解性被膜層２４は、好ましくはその生物分解性マトリックスの大部分全体にわたって実質的に一様に分布されている生物活性剤２６を有している。生物分解性被膜層２４の上には、外側の管状編織布部材２８が同軸に配置されている。以下に更に詳細に述べるように、布層８用として、織物、ニット、ブレード、フィラメント巻物、紡糸繊維などを含めて、事実上任意の編織構成を使用することができる。簡単な織物、バスケット織物、綾織物、ベロア織物などを含めて、当業界における任意の織りパターンを使用してもよい。図２に示される織りパターンは移植片の長さ方向の長さ（Ｌ）に沿って延びている経糸２８ａと、移植片の周囲（Ｃ）のまわりに延びている横糸２８ｂとを有しており、横糸は、経糸方向に機械から流れている織物では、互いに対してほぼ９０°である。中央の内腔２９が、内腔管２２の内壁部２２ａにより更に構成された管状の複合移植片全体にわたって延びており、それにより移植片が血管系に適切に植込まれると、移植片２０を通る血液の通過を許容する。
【００１６】
本発明の移植片の層の間にステントを介在させることができることは、十分に本発明の意図内である。図３を参照すると、本発明のステント／移植片複合装置３０が示されている。装置３０は、内側のＰＴＦＥ管状部材２２と、その上に同軸に配置された中央の生物分解性層２４とを有している。前述のように、生物分解性層２４は銀剤のような生物活性剤２６を有しており、この生物活性剤２６は生物分解性層２４から制御可能に放出されることができる。この制御可能な放出は生物分解性層２４内の結合の加水分解率に依存している。更に、複合装置３０は生物分解性層２４の上に同軸に配置されている布の管状部材２８を有している。中央の内腔２９が管状複合移植片３０全体にわたって延びている。内側のＰＴＦＥ管状部材２２と生物分解性層２４との間に拡張可能なステント３２が介在されてもよい。本発明の移植片と関連されてもよいステント３２は、血管の高められた支持および植込み領域を通る高められた血液の流れのために使用される。なお、外側の管状布部材２８における高められた半径方向の引張り強さにより、移植片は、例えば、存在する場合にステント３２の半径方向の拡張を支持することができる。
【００１７】
血液透析治療を容易にするために、高血圧症または糖尿病の乏しい血糖値制御を患っているかなり多くの患者には、合成血管移植片が静脈および動脈系間に外科的に植込まれるであろう。代表的には、これらの移植片は時間にわたって閉塞される。これらの場合、かなりの狭窄症を有する患者の静脈吻合部位を横切る被覆ステントはこれらの移植片の開通性を長くする助けになり得、それにより、痛みを伴い且つ代表的には高価な外科的修正を回避する。これらの理由で、本発明の血管移植片で覆われた或はその中に組み入れられたステントがＡＶ接近用に有用であり得ることは、十分に本発明の意図内である。
前述のように、本発明の１つの面では、所望の実施形態では、ＡＶ移植片である複合装置１０は図１に示されるＰＴＦＥ内腔層１２を有している。ＰＴＦＥは優れた生物適合性および低い血管形成性を示し、それによりＰＴＦＥを血管移植片材料として特に有用にしている。望ましくは、eＰＴＦＥ層は図２に示されるように管状構造体２２である。eＰＴＦＥ材料は細長い微小繊維により相互に連結された間隔を隔てられたノードにより定められる繊維状態を有している。微小繊維により架橋されたノード表面間の空間はノード間の距離として定められる。本発明では、内腔eＰＴＦＥ層におけるノード間距離は望ましくは４０ミクロンより大きく、特に、約７０ないし約９０ミクロである。語「拡張された」がＰＴＦＥ、すなわちｅＰＴＦＥを説明するのに使用される場合、はノード間距離および付随する多孔性を増す技術により延伸されたＰＴＦＥを説明しようとするものである。延伸は一軸方向、二軸方向または多軸方向になされてもよい。ノードは延伸繊維により拡張方向に伸ばし離されている。
【００１８】
図４は伝統的に長さ方向に拡張されたｅＰＴＦＥ管状構造体の顕微鏡写真である。管は方向矢印４２で示される長さ方向に延伸されてノードを方向矢印４４で示される周方向に配向されたままにしている。微小繊維４６は方向矢印４２で示される長さ方向に一様に配向されているものとして示されている。ノード４８は周方向４４に配向されているものとして示されている。従来の長さ方向に拡張されたｅＰＴＦＥを製造する方法は当業界で周知である。
更に、ｅＰＴＦＥが、線状寸法で６００％までの高められた軸方向伸びおよび半径方向拡張特性を有する物理的に変性されたｅＰＴＦＥ管状構造体であってもよいことが意図される。物理的に変性されたｅＰＴＦＥ管状構造体は、弾性力が内在することなしに、伸ばされ、或は拡張され、次いでその元の状態に戻されることができる。物理的に変性されたｅＰＴＦＥおよびそれらを製造する方法の追加の詳細は、２００１年７月３日に出願され、米国出願広報第２００３-０００９２１０Ａｌ号として２００３年１月９日に発行された共通に譲渡された「軸方向伸び特性を有するｅＰＴＦＥ移植片」と称せられる譲渡済み米国出願第０９／８９８，４１８号（それらの内容はその全体において出典を明示することにより本願明細書の開示の一部とされる）において見られることができる。
【００１９】
本発明の複合装置の更なる面は図１に層１４として示される生物分解性の中央層に関する。生物分解性の層は、天然、変性天然または合成ポリマー、コポリマー、ブロックポリマーならびにそれらの組合せで構成されてもよい。好ましくは、生物分解性ポリマーは３００％までの膨潤容量で親水性である。なお、ポリマーは一般にこれが合成される原料であるモノマーに基づいて名付けられている。適当な生物分解性ポリマーまたはポリマー類としては、フィブリン、コラーゲン、エラスチン、セルロース、ゼラチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ラミニン、再構成された基礎膜マトリックス、澱粉、デキストラン、アルギネート、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリペプチド、グリコサミノグリカン、それらの誘導体および混合物がある。グリコール酸および乳酸の両方については、代表的には、重合に先立って、中間環状ダイマーが調製され、そして精製される。これらの中間ダイマーはそれぞれグリコシドおよびラクチドと呼ばれている。
他の有用な生物分解性ポリマーまたはポリマー類としては、下記のもの、すなわち、ポリジオキサノン、ポリオキサレート、ポリ（α-エステル）、ポリアンヒドリド、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミドおよびそれらの混合物およびコポリマーがある。
【００２０】
更なる有用な生物分解性ポリマーとしては、Ｌ-およびＤ-乳酸のステレオポリマー、ビス（ｐ-カルボキシフェノキシ）プロパン酸およびセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクタンのコポリマー、ポリ乳酸／ポリグリコール酸／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンおよびポリ乳酸のコポリマー、α-アミノ酸のコポリマー、α-アミノ酸およびカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタメートおよびポリエチレングリコールのコポリマー、サクシネートおよびポリグリコールのコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ−アルカノエートおよびそれらの混合物がある。二成分および三成分系が意図されている。
【００２１】
有用である他の特定の生物分解性ポリマーとしては、バイオデルおよびメディソーブの商品名で販売されているものがある。バイオデル物質は化学的に異なる種々のポリアンヒドリドの部類を表している。メディソーブ物質はデュポン社（ウィルミントン、デラウエア）により販売されており、一般に、「ヒドリキシ酢酸とのヒドロキシ-ポリマーとともにプロパン酸、２-ヒドロキシポリマー」含有する「ラクチド／グリコシドコポリマー」として認定されている。このような４つのポリマーとしては、１７０℃ないし１７５℃（３３８°Ｆないし３４７°Ｆ）の範囲内の融点を有する１００％ラクチドである思われるラクチド／グリコシド１００Ｌ、２２５℃ないし２３５℃（４３７°Ｆないし４５５°Ｆ）の範囲内の融点を有する１００％グリコシドである思われるラクチド／グリコシド１００Ｌ、１７０℃ないし１７５℃（３３８°Ｆないし３４７°Ｆ）の範囲内の融点を有する８５％ラクチドおよび１５％グリコシドである思われるラクチド／グリコシド８５／１５、および１７０℃ないし１７５℃（３３８°Ｆないし３４７°Ｆ）の範囲内の融点を有する５０％ラクチドおよび５０％グリコシドである思われるラクチド／グリコシド５０／５０がある。
【００２２】
本発明の１つの望ましい面では、生物分解性層を形成するのに使用されるポリマーはヒドリゲルである。より望ましくは、ヒドロゲルは合成ポリマー物質から製造される。このような合成ポリマーは、特性の範囲および予想可能なロット間の一様性に合わせられることができ、信頼される物質源と、一般に免疫性の問題の無い物質源とを表している。一般に、ヒドロゲルは、明瞭な三次元構造を維持しながら、それらの重量の２０％未満の水を吸収することができるポリマー物質である。この定義は、水生環境において膨潤する感想ポリマー、並びに水膨潤物質を含む。多数の親水性ポリマーは、ポリマーが生物学的源のもであっても、半合成または全合成であっても、いずいれにしても、ヒドロゲルを生じるように架橋されることができる。ヒドロゲルは基質材料にグラフトされたり、接合されたり、さもなければ、はり付けられたりされることができる。薬剤送出し用途においてヒドロゲルを有益にする特性としては、平行膨潤度、吸収速度論、溶質浸透性、およびそれらの生体内性能特性がある。銀剤を含めて種々の溶質に対する浸透性は、一部、膨潤度または水含有量および生物分解率に依存している。ゲルの機械的強度が膨潤度に対して正比例で低下するので、複合装置が機械的強度を高めるように、ヒドロゲルをｅＰＴＦＥ内腔層に取付けることができる。本発明に使用するための好適なヒドロゲルは、親水性領域と、ポリマー鎖の架橋を許容する少なくとも２つの官能基と、生物再吸収可能な疎水性領域とを有する水不溶性のコポリマーである。
【００２３】
一般に、本発明の複合装置の生物分解性中央層に使用するための適当な生物分解性ポリマーは、望ましくは、用途に合って、周囲の組織が内部成長して治るまで十分にそのままである機械的特性を有するように構成され、炎症または毒性応答を生じなく、その目的を果たした後に身体に代謝され、痕跡を残さなく、形成された最終生成物へ容易に処理可能であり、許容可能な保存寿命を示し、そして容易に殺菌される。
生体内生物分解性ポリマーの機械的性能に影響する要因はポリマー科学者には周知であり、これらの要因としては、モノマーの選択、初めのプロセス条件、および添加剤の存在がある。生物分解は、主鎖における不安定な結合、または身体において安全に酸化されるか或は加水分解されることができる結合を有するポリマーを合成することによって達成された。この特性を有するほとんどの一般的な化学官能基はエーテル、アンヒドリド、オルトエステルおよびアミドである。なお、生物分解性層は全体的に生物分解性物質で構成される必要がない。
【００２４】
前述のように、生物分解性層は銀剤のような抗菌剤を含むことができる。銀は、抗菌活性を有するものと示されたが、一般には、抗菌効果をもたらすのに十分な量で本発明の装置に存在している。好適な実施形態では、銀剤は銀金属イオンよりなる。これらの銀イオンは細菌または真菌細胞への吸収時に呼吸作用および電子移送系統を分断することによりそれらの効果を及ぼすものと思われる。抗菌銀イオンは、身体に実質的に吸収されなく、代表的には身体に対する危険性を有していないので、生体内使用に有用である。
本発明の一面では、銀金属イオンは、下記のもの、すなわち、ヨウ化銀、硝酸銀および酸化銀から選択されることができる。銀金属イオンは望ましくは生物分解性層にヒドロゲルの約０.％ないし約２重量％の範囲で存在する。
【００２５】
生物活性剤（例えば、銀剤）は、望ましくは、生物分解性層の大部分全体にわたって一様に分布されており、そして生物分解性ポリマーにおける化学結合の加水分解により生物分解性層から移植片の植込み部位へ制御可能に放出される。
生物分解性ポリマーの形成源であるモノマー（または中間環状ダイマー）を含む生物分解性物質の溶液をｅＰＴＦＥ内腔層の外側面に被膜として付けることができる。これは浸漬、スプレー、ペインティングなどのような手段により達成されることができる。銀剤または他の生物活性剤を液状または流体生物分解性物質に混合して塗料材料を形成することができ、次いでこの塗料材料を例えばスプレー法により内腔層に塗布する。変更例として、生物分解性物質が被膜として内腔層に塗布された後で、それが固化する前に、銀剤または他の生物活性剤を粉状形態で液状または流体生物分解性物質に付けてもよい。
【００２６】
ここで使用する場合、「固化」は生物分解性物質が固形形態に析出されることを意味している。生物分解性物質は望ましくは固化を達成するために架橋される。変更例として、この固化は本発明と適合可能である他の標準の化学反応により達成されることができる。
生物分解性中央層を調製するにあたり、生物適合性で生物分解性の物質の溶液または流体を形成してｅＰＴＦＥ内腔層の外面に塗布することができる。例えば、流体／溶液に使用される細胞外マトリックス蛋白質が可溶性であってもよい。しかしながら、或る物質は水に溶解し難いこともある。例えば、コラーゲンは常温でゼラチンのように水に不溶性であると考えられる。このような難点を解消するために、コラーゲンまたはゼラチンは、好ましくは、酸性ｐＨ、すなわち、７未満のｐＨ、好ましくは、約２ないし約４のｐＨで形成されてもよい。このような流体／溶液が形成される温度範囲は約４℃と約４０℃との間であり、好ましくは約３０℃ないし３５℃である。
生物活性剤が液状または流体生物分解性ポリマー物質に不溶性である状況では、この剤は例えば乳鉢および乳棒による粉砕により微粉砕されてもよい。例えば、銀剤を微細化して、幾つかの或はすべての粒子が約５ミクロンまたはそれ以下のサイズである生成物を生じることができる。次いで、微粉砕された銀剤を、架橋または硬化して層を固化する前に、液状または流体生物分解性層の大部分全体にわたって望ましくは実質的に一様に分布させることができる。
【００２７】
生物分解性層を種々のキャリア、薬剤、予後判定、診断または治療物質と組合せることができることは十分に本発明の意図内である。例えば、生物分解性層を下記の生物活性剤のうちのいずれかと組み合わせることができる：抗菌剤（銀剤、クロルへキシジン、トリクロサン、ヨウ素および塩化ベンズアルコニウム）；ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリン、アルギニン、クロロメチルケトン）のような血液形成防止剤；（エノキサプリン、アンギオペプチン、または平滑筋細胞増殖を阻止することが可能な単クローン抗体、ヒルジン、およびアセチルサルチル酸のような）増殖防止剤；デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソナニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン）のような抗炎症剤；（パクリタキセル、５-フルオロウラシル、シスプラチン。ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロンス、エンドスタチン、アンギオスタチン、およびチミジンキナーゼ抑制剤のような）抗腫瘍剤／抗縮瞳剤；（リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインのような）麻酔剤；（Ｄ-Ｐｈｅ-Ｐｒｏ-Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド−含有化合物、へパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン抑制剤、血小板抑制剤、およびチック抗血小板ペプチドのような）抗凝血剤；（成長因子抑制剤、成長因子受容体拮抗剤、転写活性化因子、および転写促進剤のような）血管細胞成長促進剤；（成長因子抑制剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制体、複製抑制剤、抑制抗体、成長因子防止に向けられた抗体、成長因子および細胞毒素よりなる二官能性分子、抗体および細胞毒素よりなる二官能性分子のような）血管細胞成長抑制剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；および内生機構または血管活性機構を妨げる剤。また、身体内で生き続けることができ、生物分解性層内に分散されている細胞が治療的に有用であることもある。これらの細胞は、それら自身が治療的に有用であってもよいし、或は治療的に有用な組成物を生じて放出するように選択されるか或は処理されてもよい。
【００２８】
他の実施形態では、本発明の複合装置と関連された生物活性剤は遺伝子剤でもよい。遺伝子剤の例としては、ＤＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、およびアンチセンスＲＮＡがある。下記のもの（ａ）ないし（ｅ）のうちの１つを符号化するＤＮＡが、本発明による植込み可能な装置と関連して特に有用であることがある。（ａ）欠陥のある或は不十分な内生性分子に取って代わるべきｔＲＮＡまたはＲＲＮＡ；（ｂ）酸性および塩基性線維母細胞成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子、形質変換成長因子αおよびβ、血小板誘導内皮成長因子、血小板誘導成長因子、腫瘍死滅因子α、肝細胞成長因子およびインシュリン様成長因子のような成長因子を含む血管形成因子；（ｃ）細胞周期抑制剤；（ｄ）細胞増殖を妨げるのに有用なチミジンキナーゼおよび他の剤；（ｅ）骨形態形成蛋白質類。しかも、骨形態形成蛋白質の上流または下流効果を誘発することが可能な分子を符号化するＤＮＡが有用であることがある。
【００２９】
本発明の他の面では、図１における複合装置１０は生物分解性層１４の外面に露出されている布層１８を有している。この布層は引張り強さのために加えられており、そして生物分解性ポリマーが加水分解されると、十分な組織の内部成長が生物分解性ポリマーの構造体に取って代わるのに十分な多孔性のものである。任意の種類の編織物生成物を布層用の糸として使用することができる。本発明の複合装置用の布層を形成するのに特に有用であるものは合成ポリマーのような合成物質である。布層に使用するのに適当な合成糸としては、ＰＥＴポリエステルを含むポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンおよびポリテトラフルオロエチレンがあるが、これらに限定されない。これらの糸はモノフィラメント、多フィラメント、紡糸タイプまたはそれらの組合せのものであってもよい。また、これらの糸は平らでも、撚られても、織られてもよく、且つ高い、低いまたは適度の収縮特性またはそれらの組合せを有してもよい。更に、糸の種類および糸のデニールは多孔性および可撓性のような補綴具用に望まれる特定の特性を満たすように選択されることができる。糸のデニールは糸の線状デニール（長さ９０００メートルで割られたグラム質量数）を表している。かくして、小さいデニールを有する糸が非常に細い糸に対応しており、大きいデニール、例えば、１０００のデニールを有する糸が重い糸に対応している。本発明の装置の布層用に使用される糸は約２０ないし約２００、好ましくは、約３０ないし約１００のデニールを有してもよい。望ましくは、糸はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステルである。ポリエステルは熱硬化工程中に収縮することが可能であり、それによりポリエステルをマンドレル上で熱硬化させて概ね円形の形状を形成することができる。
【００３０】
本発明の布層を形成した後、任意に、布層を温水の塩基性溶液で清浄するか、或は洗浄する。次いで、編織物をゆすいでいずれの残留洗浄剤をも除去し、次いで圧縮するか、或は収縮させて布層の多孔性を部分的に低下させて制御する。編織物の多孔性はウェソロスキースケールでウェソロスキーの手順により測定される。この試験では、布の試験片を平らに締め付け、そして水銀約１２０ｍｍの圧力頭にさらす。水が１分あたりに布の各平方ｃｍを通って浸透するｍｍ数を表す読み値を得る。ゼロの読み値は全くの水不浸透性を表しており、約２００００の値は流体のほぼ自由な流れを表している。
布層の多孔性はしばしばウェソロスキースケールで約７０００ないし約１５０００である。より望ましい多孔性はウェソロスキースケールで約３０から約５０００までである。最も望ましくは、多孔性は外層における引張り強さを維持しながら、組織の内部成長を許容するために、ウェソロスキースケールで約５０００から約１７０００までである。布層は望ましい多孔性を得るためにウェール方向に圧縮されるか或は収縮されてもよい。ヘキサフルオロイソプロパノールまたはトリクロロ酢酸のような有機成分と、塩化メチレンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素との溶液を使用して編織物移植片をこの溶液に約１５℃から約１６０℃までの温度で３０分までの間、浸漬することにより編織物移植片を圧縮することができる。
【００３１】
布層の糸は１プライ糸であっても、多プライ糸であってもよい。多プライ糸は、外側布層のためにより高い引張り強さのような或る特性を延伸糸に与えるのに望ましいことがある。
布層の糸が、織物、ニット、ブレード、フィラメント巻物、紡糸繊維などを含めて、事実上任意の編織構成を有することができることは十分に本発明の意図内である。例えば、図５および図６を参照すると、織製管状補綴具が示されている。簡単織り、バスケット織り、綾織り、ベロア織りなどを含めて、布層用の任意の公知な織りパターンを使用してもよい。織りパターンは、織り製品の長さ方向（Ｌ）に沿って延びている経糸２と、織り製品の周囲（Ｃ）のまわりに延びている横糸３とを有している。経糸および横糸は、経糸方向に機械から流れている織物では、互いに対してほぼ９０°である。
【００３２】
例えば図７および図７Ａないし図７Ｃに示されるように、編みを使用してもよい。糸の編みとしは、糸の通過が布送出し方向に対して対角方向であって平らな或は管状の構造体を形成するような２つの糸系統の交錯がある。有用なブレードとしては、両面編み３次元ブレード、および中実の３次元ブレードがある。多層化編み構造体は、編みにより形成され、複数の異なった別個の層を有する構造体として定められている。これらの層は、糸を絡み合わせることにより、或は接着積層体、縫いなどにより結合されてもよい。
好適な実施形態では、図８および図８Ａに示されるように、ニット編み伸縮上張りが布層として使用されている。ニット編み方としては、それぞれウェールおよびコースと呼ばれているループの垂直方向の縦列および水平方向の横列への１つの糸系統のインタールーピングがある。
【００３３】
また、米国特許第５，１１６，３６０号に記載のもののようなフィラメント巻き補綴具を使用してもよく、この場合、繊維が回転マンドレルに直接引きつけられて布層を形成し、この布層はストランドで両方向に包まれて２軸補強をもたらす。詳細には、ディストリビュータまたは紡糸口金がマンドレルに沿って往復動すると、不織ストランドが互いの上に層化されて十字模様のストランドの多孔性の不織網状体を形成する。フィラメント巻き補綴具を形成する方法は米国特許第４，４７５，９７２号に記載されている。
一般に、管状布層は単一の長い管に製造され、そして所定の長さに切断される。布層を切断するために、望ましくは、端部を同時に切断して融合するレーザーが使用される。布層を望ましくはドデシルスルフェートで清浄し、次いで脱イオン化水でゆすぐ。次いで、布層を生物分解性層の上に設置し、熱硬化させて直径を正確に設定し、且ついずれのしわまたはしわ状凹凸をも除去する。代表的には、熱硬化は対流オーブンを使用して２０分の時間、約１２５℃から約２２５℃までの温度で行なわれる。任意の公知な加熱手段が使用されてもよい。限定されないが、移植片の層を相互に接合するように生物分解性層における生物分解性ポリマーを架橋することを含めて、布層を生物分解性層に付ける任意の手段が使用されてもよい。
【００３４】
詳細には、本発明の複合装置は、ほぼ４００％と２０００％との間、好ましくは約７００％と９００％との間の程度の比較的高い伸び度で薄肉のＰＴＦＥ内腔管を拡張することによって形成されてもよい。この内腔管は、望ましくは、ステンレスマンドレルのような円筒形マンドレル上で室温と３３７.７℃（６４０°Ｆ）、好ましくは約２６０℃（５００°Ｆ）の温度で拡張される。内腔管は、好ましくは、必ずしもそうではないが、拡張後に十分に焼結される。焼結は、代表的には、３３７.７℃（６４０°Ｆ）と４２６.６℃（８００°Ｆ）との間の温度で、好ましくは約３４８.８℃（６６０°Ｆ）で約５分と３０分との間、好ましくは約１５分の時間で達成される。この方法により形成された内腔管は、望ましくは、適度の数の微小繊維により架橋されて、４０ミクロンより大きい、特に４０と１００ミクロン、最も望ましくは７０と約９０ミクロンとの間のＩＮＤを示す。このような微孔性構造体は、血液の流れが移植片を通って達成されたら、高められた細胞の内皮化を促進するように十分に大きい。かかる細胞の内皮化は移植片の長期開通性を高める。
【００３５】
次いで、マンドレル上の内腔ｅＰＴＦＥ管の組合せを基質として用い、この基質上に生物分解性層を配置することができる。詳細には、生物分解性層を内腔ｅＰＴＦＥ管の外面に配置する。１つの望ましい実施形態では、生物分解性層は、固化するように架橋されることができる合成ヒドロゲルポリマーで構成されている。１つの実施形態では、液状または流体生物分解性物質を浸漬、スプレーまたはペインティングのような方法により内腔層の外面に被膜として塗布してもよい。生物活性剤の粉末形態を、まだ液状である間に内腔層の外面に生物分解性被膜として塗布することができ、或は変更例として、内腔層の外面への塗布前に生物分解性物質と混合することができる。
前述のように、本発明による装置は更に布層を有している。詳細には、次いで、内腔ｅＰＴＦＥ管と生物分解性層との間に形成された複合体の組合せを基質として用い、この基質上に布層を配置することができる。有用な編織物構成としては、織物、ニット、ブレード、フィラメント巻物、紡糸巻物およびそれらの組合せがある。好ましくは、布層は、前述の合成ヒドロゲルポリマーのような液状生物分解性被膜層に付けられるニット編み伸縮上張りである。液状ヒドロゲルポリマーに編織物層を付けた後、ヒドロゲルをマイクロ波または（例えば、ホルムアルデヒド蒸気を介する）化学的架橋のような手段により架橋して移植片の層を相互に接合することができる。
【００３６】
下記の例は本発明の更なる理解をもたらすのに役立つが、本発明の範囲を何ら制限しようとするものではない。
例
例１
本発明の複合装置を、６００ないし９００％程度の伸び度で薄肉のＰＴＦＥ内腔管を拡張することによって形成する。内腔管を２６０℃（５００°Ｆ）の温度で円筒形ステンレス鋼マンドレル上で拡張する。拡張後、内腔管を３４８.８℃（６６０°Ｆ）の温度で１５分間、十分に焼結する。この方法により形成された内腔管は４０ミクロンより大きい、詳細には、７０と９０ミクロンとの間のＩＮＤを示し、適度の数の微小繊維により架橋されている。
次いで、マンドレル上の内腔ｅＰＴＦＥ管の組合せを基質として用い、この基質の上に生物分解性層を配置する。詳細には、生物分解性層は合成ヒドロゲルポリマーで構成されている。ヒドロゲルは、親水性領域と、ポリマー鎖の架橋を許容する少なくとも２つの官能基と、生物吸収性で疎水性の領域とを有する水不溶性のコポリマーである。ヨウ素酸銀を液状ヒドロゲル物質に混合して混合物を形成し、この混合物を内腔ｅＰＴＦＥ管の外面に噴霧する。
【００３７】
次いで、内腔ｅＰＴＦＥ管と液状生物分解性被膜層との間に形成された複合体の組合せを基質として用い、この基質上に布層を配置する。熱硬化工程中に収縮することが可能なポリエステル糸で形成されたニット編み布層を使用する。これにより、布層をマンドレル上に熱硬化させて概ね円筒形の形状を形成し、且つしわまたはしわ状凹凸を除去する。布層用に使用された糸は約３０から約１００までのデニールを有している。詳細には、糸はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。布層のニット編み後、布層を温水の塩基性溶液で清浄して洗浄する。いずれの残留洗浄剤を除去すべきゆすぎ後、布層を圧縮するか或は収縮して布層の多孔性を低下させて制御する。ニット編み材料の多孔性は、ウェソロスキースケールでウェソロスキーの手順により測定される場合、約５０００ないし約１７０００である。この多孔性は、外層における引張り強さを維持しながら、組織の内部成長を許容する。この所望の多孔性を得るためにウェール方向に布層を圧縮したり収縮したりするために、ヘキサフルオロイソプロパノールまたは塩化メチレンの溶液を使用して編織物層を約１５℃から約１６０℃までの温度で３０分間、浸漬することによって編織物層を圧縮する。布層が生物分解性被膜層に付けられた後、複合構造体をマイクロ波に設置してヒドロゲルを架橋する。ヒドロゲルの架橋は移植片の層を相互に接合するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の血管移植片の実施形態の概略的長さ方向横断面図である。
【図２】本発明の管状血管移植片の斜視図である。
【図３】本発明のステント／移植片複合体の実施形態の横断面図である。
【図４】長さ方向に拡張されたｅＰＴＦＥ構造体を示す顕微鏡写真である。
【図５】本発明の移植片に有用な布層の斜視図である。
【図６】本発明の移植片の布層用に有用な従来の織りパターンの概略図である。
【図７】本発明の移植片に有用な編組布層の側立面図である。
【図７Ａ】図７の編組布層に使用されることができる菱形ブレードの概略図である。
【図７Ｂ】図７の編組布層に使用されることができる普通のブレードの概略図である。
【図７Ｃ】図７の編組布層に使用されることができるヘラクレスブレードの概略図である。
【図８】本発明の移植片に有用なニット編み布層の側立面図である。
【図８Ａ】図８の拡大詳細図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図８Ａ】
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【国際調査報告】
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