(57)【要約】本発明は、新規キノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、５−ＨＴ４受容体活性に関連する疾患を処置するためのそのような化合物の使用法、ならびに、そのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体を提供する。本発明のキノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体もまた本発明の範囲内である。2008518965.tif 000078
2008518965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008518965.tif 000066
または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｙは、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）式（ａ）
【化２】
2008518965.tif 000067
の部分であって、ここで、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、シアノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し、ここで、該Ｃ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換されるか；
あるいは、Ｒ８とＲａとは、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し；
ただし、ｍが１の場合、Ｚは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有し；ｍが０の場合、Ｚは、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、および−ＣＦ３から選択される、式（ａ）の部分；
（ｂ）−ＯＲ９であって、ここで、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−ＯＲ９；
（ｃ）−ＳＲ１０であって、ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルである、−ＳＲ１０、ならびに
（ｄ）ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される、複素環またはヘテロアリールであって、ここで、ピロリニルは、オキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは、１〜３個のハロによって必要に応じて置換される、複素環またはヘテロアリール；
ただし、ｎが０の場合、Ｙは（ｄ）から選択され、ここで、該複素環またはヘテロアリールは、該複素環またはヘテロアリール環の炭素原子を介して結合する、化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｙが、
（ａ）式（ａ）の部分であって、ここで、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＯＲ８、および、シアノから選択される、（ａ）部分；
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｃ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ならびに
（ｄ）ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニルであって、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換される、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニル；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが式（ａ）の部分である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2008518965.tif 000068
の化合物である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはメチルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し、ここで、該Ｃ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
またはＲ８とＲａとは、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成する、化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ３−４アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、ｍが１、２、または３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）メタンスルホニルアミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−｛２−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−アミノピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−メチルアミノピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛アセチル−［２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［４−（メタンスルホニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
（１−｛２−［アセチル−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アミノ］−エチル｝ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（ジメチルアミノスルホニルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（トリメチルウレイド）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（１−ジメチルスルファモイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（メタンスルホニルメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（２−（メタンスルホニルアミノエチル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；および
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
ならびに、それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、哺乳動物における５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態の処置のためのものである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患または病態が、消化管の運動性低下障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態を有する哺乳動物の処置のための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記医学的状態が、過敏性腸管症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物において消化管の運動性低下障害を処置するための方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記運動性低下障害が、慢性便秘、便秘が優勢な過敏性腸管症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化４】
2008518965.tif 000069
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、およびＹは請求項１に規定するとおりであり、該プロセスは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008518965.tif 000070
の化合物またはその塩、水和物、立体異性体、もしくはその保護された誘導体を、Ｌ１が脱離基である式（ＩＶ）：
【化５ａ】
2008518965.tif 000071
の化合物と反応させること；あるいは
（ｂ）Ｌ５が脱離基である式（ＶＩＩ）：
【化６】
2008518965.tif 000072
の化合物またはその塩、立体異性体、もしくはその保護された誘導体を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化６ａ】
2008518965.tif 000073
と反応させること
により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化７】
2008518965.tif 000074
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびＺは請求項４に規定するとおりであり、該プロセスは、
式（Ｖ）：
【化８】
2008518965.tif 000075
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体もしくはその保護された誘導体を、式（ＶＩ）：
【化９】
2008518965.tif 000076
の化合物と還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008518965.tif 000077
の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびＹは請求項１に規定するとおりである、化合物。
【請求項２３】
５−ＨＴ４受容体を含む生体系またはサンプルを研究する方法であって、
（ａ）生体系またはサンプルを、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該化合物が該生体系またはサンプルに及ぼす作用を決定する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される医学的状態を処置するためのそのような化合物の使用法、ならびに、そのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系および末梢神経系の両方の身体全体に広く分布する神経伝達物質である。これまでに少なくとも７種のセロトニン受容体サブタイプが同定されており、セロトニンとこれら種々の受容体との相互作用は、多様な生理的機能と結びついている。従って、特異的５−ＨＴ受容体サブタイプを標的とする治療薬剤の開発に関してはおおいに関心がある。
【０００３】
特に、５−ＨＴ４受容体の特性解明、およびそれらの受容体と相互作用を持つ薬剤の同定は、最近の著明な活動の焦点である（例えば、非特許文献１による総説を参照されたい）。５−ＨＴ４受容体アゴニストは、消化管の運動性低下障害の処置に有用である。このような障害としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ）が挙げられる。さらに、いくつかの５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物が、認知障害、行動障害、情緒障害、および自律機能調節障害を含めた中枢神経系障害の処置にも使用可能であることが示唆されている。
【０００４】
５−ＨＴ４受容体活性を変える薬剤は広範な有用性を持つにも拘わらず、現在臨床的に使用される５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物はほとんどない。
【非特許文献１】Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、副作用は最小でありながら所望の作用を達成する、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、特に、改善された、選択性、効力、薬物速度論的性質、および／または、作用持続性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を持つ新規化合物を提供する。他の特性の中でも特に、本発明の化合物は、強力でかつ選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニストであることが見出されている。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１１】
2008518965.tif 000003
または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｙは、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）式（ａ）の部分：
【０００９】
【化１２】
2008518965.tif 000004
ここで、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、シアノ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し、ここで、このＣ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換されるか；
あるいは、Ｒ８とＲａは、一緒になってＣ２−５アルキレンを形成し；
ただし、ｍが１の場合、Ｚは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有し；ｍが０の場合、Ｚは、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、および−ＣＦ３から選択される、（ａ）の化合物；
（ｂ）−ＯＲ９であって、ここで、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−ＯＲ９；
（ｃ）−ＳＲ１０であって、ここで、Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルである、−ＳＲ１０；ならびに
（ｄ）ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される、複素環またはヘテロアリールであって、ここで、ピロリニルは、オキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは、１〜３個のハロによって必要に応じて置換される、複素環またはヘテロアリール；
ただし、ｎが０の場合、Ｙは（ｄ）から選択され、ここで、該複素環またはヘテロアリールは、該複素環またはヘテロアリール環の炭素原子を介して付着する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態、例えば、消化管の運動性低下障害を処置する方法であって、本発明の化合物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、哺乳動物における５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態を処置する方法であって、本発明の薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、過敏性腸管症候群を処置する方法であって、本発明の薬学的組成物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１４】
本発明の化合物はまた、研究用ツールとして、すなわち、生体系またはサンプルを研究するため、または、他の化合物の活性を調べるためのツールとしても使用され得る。従って、その方法局面の別のものとして、本発明は、生体系もしくはサンプルを研究するため、または、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストを発見するための研究用ツールとして、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を使用する方法を提供し、この方法は、生体系またはサンプルを本発明の化合物と接触させる工程、および、該化合物がその生体系またはサンプルに及ぼす作用を決定する工程を包含する。
【００１５】
別の異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載される合成プロセスおよび新規中間体を提供する。
【００１６】
本発明はまた、医学的治療に使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、ならびに、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態、例えば、消化管の運動性低下障害を哺乳動物において処置するための処方物もしくは医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規キノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。ラジカル、置換基、および範囲に関する以下の例示の好ましい値は、単に説明のためのものである；これらは、特に示さない限り、ラジカルおよび置換基に関して規定される他の値、または、規定された範囲内の他の値を排除するものではない。
【００１８】
本発明のある特定局面では、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。
【００１９】
他の特定局面では、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであるか；または、Ｒ１はフルオロであるか；または、Ｒ１はブロモである。
【００２０】
別の特定局面では、Ｒ１は水素である。
【００２１】
ある特定局面では、Ｒ２はＣ３−４アルキルである。代表的Ｒ２基としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
別の特定局面では、Ｒ２はイソプロピルである。
【００２３】
さらに別の特定局面では、Ｒ２はシクロブチル、またはシクロペンチルである。
【００２４】
ある特定の局面では、Ｒ３は水素である。
【００２５】
別の特定の局面では、Ｒ３はメチルである。
【００２６】
ある特定の局面では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである。別の特定局面では、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【００２７】
さらに別の局面では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。代表的Ｒ４基としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００２８】
別の特定局面では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００２９】
さらに別の特定局面では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである。代表的Ｒ４基としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００３０】
別の特定局面では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００３１】
さらに別の特定局面では、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【００３２】
ある特定局面では、ｎは、０、１、または２の整数である。別の特定局面では、ｎは、１、２、または３の整数である。他の特定局面では、ｎは、１もしくは２であるか、または、ｎは１である。
【００３３】
ある特定局面では、Ｙは以下から選択される：
（ａ）式（ａ）の部分であって、ここで、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＯＲ８、および、シアノから選択される、式（ａ）の部分；
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｃ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；および、
（ｄ）ピロリジニルがオキソによって必要に応じて置換される、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニル。
【００３４】
本発明の別の特定局面では、Ｙは式（ａ）の部分である。
【００３５】
本発明の別の特定局面では、Ｙは−ＯＲ９である。
【００３６】
さらに別の特定局面では、Ｙは、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される。
【００３７】
本発明の他の特定局面では、Ｙは−ＳＲ１０であるか、またはＹは、−Ｓ−Ｃ１−３アルキルである。
【００３８】
本発明のさらに別の特定局面では、Ｙは、ピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される複素環またはヘテロアリールであり、ここで、ピロリニルは、オキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは、１〜３個のハロによって必要に応じて置換される。別の特定局面では、Ｙは、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換される。
【００３９】
特定局面では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、およびシアノから選択されるか；または、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＯＲ８、および、シアノから選択される。
【００４０】
別の特定局面では、Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆから選択される。
【００４１】
さらに別の特定局面では、Ｚは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａである。
【００４２】
ある特定局面では、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される。一つの局面では、Ｒ５はメチルである。別の特定局面では、Ｒ５は水素である。
【００４３】
ある特定局面では、ｍは、０、１、２、３、または４の整数である。別の特定局面では、ｍは、１、２、３、または４の整数である。他の特定局面では、ｍは、０、１、２、または３であるか；ｍは、１、２、または３であるか；ｍは、２、３、または４であるか；ｍは２または３であるか；あるいは、ｍは２である。
【００４４】
ある特定局面では、Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される。他の特定局面では、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素およびメチルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は水素である。
【００４５】
ある特定局面では、Ｒ８は、水素およびＣ１−４アルキル、例えば、水素およびメチルから選択される。
【００４６】
ある特定局面では、ＲａおよびＲｃは、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【００４７】
ある特定局面では、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素およびメチルから選択される。
【００４８】
本発明の別の特定局面では、Ｒ５とＲ６またはＲ５とＲ８は、一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２−５アルキレンを形成する。
【００４９】
別の特定局面では、Ｒ５とＲ６またはＲ５とＲ８は、一緒になって、エチレンまたはプロピレンを形成する。
【００５０】
ある特定局面では、Ｒ６とＲ８とは、一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２−５アルキレンを形成する。
【００５１】
別の特定局面では、Ｒ６とＲ８とは、一緒になって、エチレンまたはプロピレンを形成する。
【００５２】
ある特定局面では、Ｒ８とＲａとは、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する。
【００５３】
ある特定局面では、Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキルである。
【００５４】
ある特定局面では、Ｒ１０はＣ１−３アルキルである。
【００５５】
ある特定局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ３−４アルキルであり、かつ、Ｒ３は水素である。
【００５６】
別の特定局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は水素またはハロであり；Ｒ２はイロプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルであり；Ｒ３は水素またはメチルであり；かつ、Ｒ４、ｎ、およびＹは本明細書において規定するとおりである。
【００５７】
別の特定局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ｎは１であり；Ｙが式（ａ）の部分である場合、ｍは１、２、または３である。
【００５８】
さらに別の特定局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｙは、以下から選択される：
（ａ）式（ａ）の部分：
【００５９】
【化１３】
2008518965.tif 000005
であって、ここで、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＯＲ８、およびシアノから選択される、式（ａ）の部分；
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであって、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換される、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｃ）−ＳＣ１−４アルキル；ならびに
（ｄ）ピロリジニルがオキソによって必要に応じて置換される、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、およびテトラヒドロフラニル；そして
Ｒ４、ｎ、ｍ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは本明細書において規定されるとおりである。
【００６０】
さらに別の特定局面では、本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物を提供する：
【００６１】
【化１４】
2008518965.tif 000006
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、またはメチルであり；
Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
ｍは、１、２、３、４、または５の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＯＲ８、−ＳＲｎ、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基によって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；そして
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、およびＲｎは、独立して水素、またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ６、Ｒ５とＲ８、またはＲ６とＲ８は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成し、ここで、このＣ２−５アルキレンは、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、およびシアノから選択される１〜２個の置換基によって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ８とＲａとは、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する。
【００６２】
さらに他の局面では、本発明は、本明細書の表１〜６に列挙される化合物、すなわち、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、および式（ＩＩ−ｆ）の化合物を提供する。
【００６３】
本明細書において使用される化学命名法の規約を、実施例２の化合物について具体的に説明する：
【００６４】
【化１５】
2008518965.tif 000007
この化合物は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ（フランクフルト、ドイツ）によって提供されるＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアに従って、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）アミドと命名される。名称（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）は、実線の楔形および破線の楔形として描かれる２環系と関連する結合の相対的配向を記載する。この化合物は、あるいは、Ｎ−［（３−エンド）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドとも表示される。以下の名称によって列挙される本発明の化合物の全てにおいて、キノリノンカルボキサミドは、アザビシクロオクタン基に対してエンド形（ｅｎｄｏ）である。
【００６５】
特に、以下の化合物について言及し得る：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）メタンスルホニルアミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−｛２−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピペリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−アミノピロリジン−１−イル）エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（３−ジメチルアミノスルホニル−メチルアミノピロリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル；
｛２−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル］−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−｛アセチル−［２−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［４−（メタンスルホニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
（１−｛２−［アセチル−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アミノ］−エチル｝ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（ジメチルアミノスルホニルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［３−（トリメチルウレイド）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（１−ジメチルスルファモイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（メタンスルホニルメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝−エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（２−（メタンスルホニルメチルアミノエチル）メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）メチルアミノ｝エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド。
【００６６】
上に列挙した特定化合物によって例示されるように、本発明の化合物は１個以上のキラル中心を含み得る。従って、本発明は、特に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および、そのような異性体の、立体異性体濃縮混合物を包含する。ある特定の立体異性体が示された場合、当業者であれば、特に示さない限り、少量の他の異性体の存在によってその組成物の有用性が全体として損なわれない限り、本発明の組成物の中には少量の他の立体異性体も存在し得ることが理解される。
【００６７】
（定義）
本発明の化合物、組成物、および方法を記載する場合、特に示さない限り、以下の用語は以下の意味を持つ。
【００６８】
「アルキル」という用語は、１価の飽和炭化水素基であって、直鎖状もしくは分枝鎖状またはそれらの組み合わせであり得る炭化水素基を意味する。Ｃ１−４アルキル基について特定の値の例としては、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００６９】
「アルキレン」という用語は、２価の飽和炭化水素基であって、直鎖状もしくは分枝鎖状またはそれらの組み合わせであり得る炭化水素基を意味する。Ｃ２−５アルキレンについての特定の値の例としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、およびペンチレンなどが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に規定したとおりである、１価の基−Ｏ−アルキルを意味する。代表的アルコキシ基としては、例示として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００７１】
「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい、１価の飽和炭素環式基を意味する。特に規定しない限り、このようなシクルアルキル基は代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なＣ３−６シクロアルキル基としては、例示として、シクロプロピル、シクルブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００７２】
「化合物」という用語は、合成的に調製されたかまたは任意の他の方法（例えば、代謝）によって調製される化合物を意味する。
【００７３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００７４】
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与された場合に処置をもたらすのに十分な量を意味する。
【００７５】
本明細書で用いる「処置」という用語は、以下を含め、患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））における疾患、障害、または医学的状態の処置を意味する：
（ａ）疾患、障害、または医学的状態の発生を予防すること、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態の寛解、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の除去または抗体の誘発；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態の抑制、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の進行の遅延または停止；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状の緩和。
【００７６】
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、患者、例えば、哺乳動物に対する投与が受容可能な、酸または塩基から調製される塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸、および薬学的に受容可能な塩基から誘導され得る。代表的に、本発明の化合物の、薬学的に受容可能な塩は、酸から調製される。
【００７７】
薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナフォン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「溶媒和物」という用語は、１以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩）と１以上の溶媒分子とによって形成される複合体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的に、溶質と溶媒との、実質的に固定されたモル比を持つ結晶性固体である。代表的溶媒としては、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７９】
「または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物、および立体異性体の全ての組み合わせ（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を包含することが意図されることが理解される。
【００８０】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における好ましくない反応を防止するのに好適な保護基を意味する。代表的アミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基の好ましくない反応を防止するのに好適な保護基を意味する。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基における好ましくない反応を防止するのに好適な保護基を意味する。代表的ヒドロキシル保護基としては、トリ（１−６Ｃ）アルキルシリル基を含め、シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）；（１−６Ｃ）アルカノイル基を含め、エステル（アシル基）（例えば、ホルミル、アセチルなど）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、二つのヒドロキシル基を、例えば、ケトン（例えば、アセトン）との反応によって形成されるアルキリデン基（例えば、プロプ−２−イリジン）として保護することも可能である。
【００８２】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、簡単に手に入る出発材料から調製され得る。以下のスキームには、本発明の特定の局面が具体的に説明されるが、当業者であれば、本発明の全ての局面が、本明細書に記載される方法を用いて、あるいは、当業者に公知の他の方法、試薬、および出発材料を用いても調製され得ることを認識する。さらに、典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に言及しない限り、他のプロセス条件も使用され得ることも理解される。最適反応条件は、使用される特定反応物質または溶媒に応じて変動し得るが、そのような条件は、当業者により、慣用の最適化手順によって決定され得る。
【００８３】
さらに、当業者には明白なように、ある種の官能基が好ましくない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要とされ得る。ある特定の官能基に対して好適な保護基、ならびに、保護および脱保護のために好適な条件の選択は、従来技術で周知である。例えば、数多くの保護基、ならびに、それらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、および、その中に引用される文献の中に記載されている。
【００８４】
以下のスキームにおける置換基および変数は、特に示さない限り、本明細書に与えられた定義を持つ。
【００８５】
合成の一つの方法では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに図示されるように調製される：
【００８６】
【化１６】
2008518965.tif 000008
スキームＡにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびＹが本明細書に規定するとおりである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１が脱離基（例えば、ハロ、例えば、クロロ、またはメトキシ）であるか、あるいは、Ｌ１−Ｒ４がカルボン酸（すなわち、Ｌ１はヒドロキシ基を示す）である式（ＩＶ）の化合物と反応させられる。
【００８７】
スキームＡの反応についての最適反応条件は、当業者には周知のように、試薬Ｌ１−Ｒ４の化学的性質に依存して変動し得る。
【００８８】
例えば、Ｌ１がハロ脱離基、例えば、クロロである場合、反応は、代表的に、過剰な塩基、例えば、約３当量と約６当量との間の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で式（ＩＩＩ）の化合物を、約１当量と約４当量との間の式（ＩＶ）の化合物に接触させることによって実行される。好適な不活性希釈剤としてはさらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応は代表的に、約−１００℃から約３０℃の範囲の温度において約１５分から約２時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。例示の試薬Ｌ１−Ｒ４としては、メタンスルホニルクロリドおよびアセチルクロリドなどが挙げられる。
【００８９】
試薬Ｌ１−Ｒ４がカルボン酸である場合、スキームＡは、アミドカップリング反応を表す。この反応は、代表的に、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））の存在下で不活性希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で式（ＩＩＩ）の化合物を、約１当量と約４当量との間のカルボン酸に接触させることによって実行される。反応は代表的に、周囲温度において約１５分から約２時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。別の好適なカップリング剤としては、１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、および、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせたＰｙＢＯＰが挙げられる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物の、カルボン酸とのアミド結合は、別法として、カルボン酸を、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、またはｐ−ニトロフェニルエステル）、あるいは酸性イミダゾールに変換し、それを次に式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによっても実行され得る。
【００９１】
試薬Ｌ１−Ｒ４が液体である場合、例えば、ギ酸エチルである場合、反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を極めて過剰な試薬Ｌ１−Ｒ４に溶解し、約５０℃と約１００℃との間の温度に約１２時間から約２４時間まで加熱することによって実行され得る。
【００９２】
式（Ｉ）の生成物は、従来の手順によって分離および精製される。例えば、生成物は減圧濃縮して乾燥し、弱酸水溶液に溶解し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにて精製される。
【００９３】
同様に、式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の形の化合物をＮ−アルキル化することによっても調製され得る。Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬を置換することを除いては、本明細書に記載するスキームによって調製され得る。Ｎ−アルキル化反応は、代表的に、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の形の化合物を、約１当量と約４当量との間の式Ｌ２−Ｒ２の化合物と接触させることによって実行される。ここで、Ｌ２は、脱離基（例えば、ハロ（クロロ、ヨード、またはブロモ））であるか、または、スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）であり；かつ、Ｒ２はＣ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。この反応は、代表的に、約２当量と約４当量との間の強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で実行される。反応は代表的に、約６０℃と約１００℃との間の温度において約６時間と約２４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで、行われる。
【００９４】
さらに別の代替法では、Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物から従来のプロセスによって調製される。
【００９５】
別の合成法において、式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＢに図示されるように、式（Ｖ）のアルデヒドまたはアルデヒド（Ｖ）の水和物を還元的にアミン化することによって調製され得る：
【００９６】
【化１７】
2008518965.tif 000009
還元的アミン化は、代表的に、還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物を約１当量と約６当量との間の式（ＶＩ）のアミン化合物に接触させることによって実行される。好適な還元剤としては、例えば、ＶＩＩＩ族金属触媒の存在下の水素（例えば、炭素担持パラジウム）または水素化ホウ素化合物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウムなど）が挙げられる。便利な溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））およびアルコール（例えば、メタノール）が挙げられる。代表的に、反応は、約０℃と約４０℃との間の温度において約０．５時間と約４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで、行われる。
【００９７】
スキームＢの反応についての最適反応条件は、当業者には周知のように、式（ＶＩ）の化合物の化学的性質に依存して変動し得る。式（ＶＩ）の化合物は、市場の供給源から入手され得るか、本明細書に含まれる実施例に論じられるように、簡単に入手可能な出発材料から調製され得る。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームＣに図示されるように調製され得る：
【００９９】
【化１８】
2008518965.tif 000010
ここで、Ｐ２はアミノ保護基であり、Ｌ３およびＬ４は脱離基である。
【０１００】
陰性荷電カウンターイオンもまた、陽性荷電中間体化合物（５）または（５’）に関連して存在する。
【０１０１】
置換されたキノリノンカルボン酸（１）は、Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，２４７１−２４８５の文献に報告される手順、および後述の実施例に記載される手順に類似の手順によって簡単に調製され得る。
【０１０２】
保護されたアミノトロパン（２）またはアミノアザビシクロオクタンは、簡単に入手が可能な出発材料から調製され得る。例えば、保護基Ｐ２がＢｏｃである場合、保護されたトロパンは、緩衝化剤（例えば、リン酸水素ナトリウム）の存在下で酸性水溶液中で、２．５−ジメトキシテトラヒドロフランを、約１当量と約２当量との間（好ましくは約１．５当量）のベンジルアミンおよびやや過剰（例えば、約１．１当量）の１，３−アセトンジカルボン酸と接触させることによって調製され得る。この反応混合物を約６０℃と約１００℃との間の温度に加熱し、生成物８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（一般名Ｎ−ベンジルトロパノン）における全てのカルボキシル化中間体の脱カルボキシル化を確実に実行する。この生成物を、代表的に、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気下に、やや過剰の（例えば、約１．１当量の）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、Ｂｏｃ保護された中間体である３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この反応は代表的に、周囲温度において約１２時間から約７２時間まで行われる。最後に、このエステルを、遷移金属触媒の存在下、不活性希釈剤（例えば、メタノール）中で大過剰の（例えば、約１０当量と約４０当量との間）のギ酸アンモニウムと接触させて、エンド配置の（代表的には、９９％より多くがエンド配置である）アミノトロパンが得られる。生成物は、従来の手順（例えば、アルカリ抽出）によって精製され得る。
【０１０３】
中間体化合物（３）は、アミド結合形成についてスキームＡにおいて記載されたものと同様の条件下で、置換されたキノリノンカルボン酸（１）を保護されたアミノトロパン（２）と結合させることによって調製され得る。保護基Ｐ２は、標準的手順によって除去されて中間体化合物（３）が得られ得る。例えば、保護基がＢｏｃである場合、代表的に、除去は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって行われ、この中間体の酸性塩が得られる。中間体化合物（３）の酸性塩は、所望の場合、塩基を用いた従来の処理によって遊離塩基に変換され得る。別の例として、保護基Ｃｂｚは、好適な金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）による水素添加分解によって便利に除去される。
【０１０４】
上記の反応において、および、中間体化合物（３）を用いる本明細書に記載される他のプロセスにおいても、中間体化合物（３）は、当業者には公知のように、必要な場合は反応条件を適切に調節することによって、遊離塩基の形態または塩の形態で供給され得ることが理解される。
【０１０５】
アゼチジン中間体（５）は、中間体化合物（３）を、Ｌ３が脱離基（例えば、ブロモ、クロロ、またはヨード）を表すオキシラン化合物と反応させ、式（５）のアゼチジン塩を形成させることによって調製され得る。このオキシラン化合物は、例えば、２−ブロモメチルオキシラン（一般名エピブロモヒドリン）であってもよい。この反応は代表的に、極性希釈剤（例えば、エタノール）中で中間体化合物（３）を約２当量と約４当量との間の２−ブロモメチルオキシランと接触させることによって実行される。この反応は代表的に、周囲温度において約２４時間と約４８時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１０６】
Ｒ３がＣ１−３アルキルである式（５’）のアゼジチジン中間体は、約１当量と約３当量との間の強塩基（例えば、カリウムｔｅｒ−ブトキシド）または水素化ナトリウムの存在下、不活性希釈剤中で中間体（５）を、１当量よりやや少ない量から約１当量の式Ｌ４−Ｒ３の化合物（ここで、Ｒ３はＣ１−３アルキルであり、Ｌ４は脱離基（例えばハロ（クロロ、ブロモ、またはヨード））などである）と接触させることによって調製され得る。反応は代表的に、周囲温度において約１５分と約１時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われる。好適な不活性希釈剤としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどが挙げられる。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下に、式（５）または（５’）のアゼチジン化合物を、式（６）のアミン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ることにより調製され得る。代表的に、アゼチジン中間体は、塩基の存在下で不活性希釈剤（例えば、メタノール）に溶解され、約１当量と約８当量との間の（例えば、約１当量と約３当量との間の）アミンと接触させられる。この反応は代表的に、約０℃と約１００℃との間の温度において約１２時間と約２４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１０８】
式（Ｖ）の化合物は、以下のスキームＤに図示されるように調製され得る：
【０１０９】
【化１９】
2008518965.tif 000011
スキームＤでは、Ｒ３がそれぞれ水素またはＣ１−３アルキルである、アゼチジン中間体（５）または（５’）が、アミノアセタール（７）と反応させられる。次に、アセタール中間体（８）生成物が、Ｌ１が脱離基である式（ＩＶ）の化合物Ｌ１−Ｒ４と反応させられ、アミノアセタール中間体（９）が得られる。次に、このアミノアセタール中間体（９）は加水分解されて、式（Ｖ）のアルデヒド化合物、または、アルデヒド（Ｖ）の水和物を形成する。スキームＤのプロセスは、実施例３〜４にさらに記載される。
【０１１０】
不活性希釈剤（例えば、エタノール）に溶解したアゼチジン中間体の溶液を、塩基の存在下でアミノアセタール（７）（例えば、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール）と混合する。好適な塩基としてはＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどが挙げられる。この混合液を、代表的に、約６時間から約２０時間還流および攪拌し、次いで減圧濃縮することにより、アセタール中間体（８）が得られる。
【０１１１】
代表的に、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）に溶解した中間体（８）の溶液を、約１当量と約３当量との間の式（ＩＶ）の化合物Ｌ１−Ｒ４（ここで、Ｌ１は脱離基（例えばハロ）であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである）と反応させる。反応は代表的に、約−２０℃と約２０℃との間の温度において約０．５時間と約１２時間との間にわたって行われる。攪拌された反応物は室温まで温められる。反応混合液を濃縮および精製することにより、中間体（９）が得られる。
【０１１２】
アセタール中間体（９）は、代表的に、酸（例えば、塩酸水溶液）と接触させられ、約３０分と約２時間との間にわたって攪拌される。次に、過剰な試薬が除去される。この反応混合液をアセトニトリル水溶液で希釈し、凍結乾燥することにより、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【０１１３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥに図示されるように、Ｌ５が脱離基（例えばハロ）である式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る：
【０１１４】
【化２０】
2008518965.tif 000012
スキームＥの反応のための最適反応条件は、当業者に周知のように、試薬Ｈ−Ｙの化学的性質に依存して変動し得る。
【０１１５】
例えば、Ｌ５がハロ脱離基（例えば、クロロ）であり、Ｈ−ＹがＮ結合複素環である場合、反応は代表的に、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ））の存在下で不活性希釈剤（例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリノン（ＮＭＰ）など）中で式（ＶＩＩ）の化合物を、約１当量と約４当量との間の試薬Ｈ−Ｙと接触させることによって実行される。好適な不活性希釈剤としては、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。この反応は代表的に、約４０℃から約１２０℃の範囲の温度において約２時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１１６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、還元剤（例えば、水素）および金属触媒、または水素化ホウ素化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で式（Ｖ）の化合物を還元してアルコールとし、次いでこのアルコール生成物を試薬（例えば、三臭化リンまたは塩化チオニル）と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ることによって調製され得る。
【０１１７】
あるいは、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＦに図示されるように調製され得る：
【０１１８】
【化２１】
2008518965.tif 000013
ここで、Ｌ６は脱離基（例えば、ハロ）であり、星印は、キラル中心を示す。式（ＩＸ）の化合物を利用するプロセスは、星印でマークした炭素における立体化学が特異的に（Ｒ）または（Ｓ）である化合物（Ｉ）を調製すること、ならびに非キラル化合物を調製することに有用である。
【０１１９】
代表的に、式（ＩＸ）の化合物は、２〜３当量の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下で極性希釈剤（例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＮＭＰなど）中で約１当量と約６当量との間の化合物（Ｘ）と接触させられる。この反応は代表的に、約０℃と約１２０℃との間の温度において約１２時間と約２４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２０】
別の合成法において、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに図示されるように調製され得る：
【０１２１】
【化２２】
2008518965.tif 000014
ここで、Ｌ７は脱離基（例えば、ハロ）であり、星印は、キラル中心を示す。
【０１２２】
あるいは、Ｒ３が水素であり、星印がキラル中心を示す式（Ｉ）の化合物が、以下のスキームＨに図示されるように調製され得る：
【０１２３】
【化２３】
2008518965.tif 000015
スキームＧおよびＨは、星印でマークした中心における立体化学が特異的に（Ｒ）または（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物を調製すること、ならびに非キラル化合物を調製することに有用である。
【０１２４】
代表的に、式（３）の化合物は、１当量より多くの塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で極性溶媒（例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で約１当量と約４当量との間の式（ＸＩ）の化合物と接触させられる。あるいは、式（３）の化合物は、極性希釈剤（例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中で約１当量と約４当量との間の式（ＸＩＩ）の化合物と接触させられる。この反応は代表的に、約２５℃と約１００℃との間の温度において約２時間と約２４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１２５】
さらに別の代替プロセスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに従って調製され得る：
【０１２６】
【化２４】
2008518965.tif 000016
スキームＪの反応は、代表的に、従来技術で公知のアミドカップリング条件下で行われる。代表的には、この反応は、芳香族希釈剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中で化合物（１）を、少なくとも１当量（好ましくは約１当量と約２当量との間）の活性化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキザリル）と接触させることによって、カルボン酸（すなわち、式（１）の化合物）を酸塩化物に変換することによって実行される。この反応は代表的に、約８０℃から約１２０℃の範囲の温度において約１５分から約４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１２７】
この酸塩化物溶液は、代表的に、約１当量のアミノトロパン（式（ＸＩＩＩ）の化合物）の２相混合液に加えられ、式（Ｉ）の化合物を形成する。式（ＸＩＩＩ）の化合物の２相混合液は、一般に、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、芳香族希釈剤（例えば、トルエン）に溶解し、過剰な塩基（好ましくは約２〜約１０当量の塩基）（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を含む水溶液を加えることによって調製される。
【０１２８】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物の、式（１）のカルボン酸化合物とのアミド結合は、式（ＩＩＩ）の化合物の、カルボン酸（Ｌ１−Ｒ４）とのアミド結合に関してスキームＡにおいて前述したように、（必要に応じて１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせた）カップリング剤（例えば、１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシルトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ））の存在下で実行し得る。さらに別の代替法では、スキームＪのアミドカップリングは、本明細書中のスキームＡで前述したように、式（１）の化合物を活性化エステルに変換することによって実行され得る。
【０１２９】
さらに別の代替プロセスでは、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＫに従って、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で式（５）または（５’）のアゼチジン化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製され得る：
【０１３０】
【化２５】
2008518965.tif 000017
代表的に、アゼチジン中間体は、強塩基の存在下で極性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、約１当量と約８当量との間の（例えば、約１当量と約３当量との間の）保護されたアミンと接触させられる。この反応は、代表的に、約０℃と約１００℃との間の温度において約１２時間と約２４時間との間にわたって、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１３１】
試薬Ｌ１−Ｒ４、試薬Ｌ２−Ｒ２、試薬Ｌ４−Ｒ３、試薬Ｈ−Ｙ、式（ＩＸ）の化合物、式（Ｘ）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物、式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＸＩＶ）の化合物、ならびにその他の中間体は、ありふれた出発材料から標準的手順によって簡単に調製されるし、あるいは市販される。本発明の代表的化合物、またはそれに至るまでの中間体を調製するための特定の反応条件およびその他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例に記載される。
【０１３２】
従って、方法局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１３３】
【化２６】
2008518965.tif 000018
またはその塩もしくは立体異性体もしくは保護された誘導体を、Ｌ１が脱離基である式（ＩＶ）の化合物：
【０１３４】
【化２６ａ】
2008518965.tif 000019
と反応させる工程；あるいは、
（ｂ）Ｌ５が脱離基である式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１３５】
【化２７】
2008518965.tif 000020
または、その塩もしくは立体異性体もしくは保護された誘導体を、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１３６】
【化２８】
2008518965.tif 000021
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する。
【０１３７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の調製のためのプロセスを提供する。このプロセスは、
式（Ｖ）の化合物：
【０１３８】
【化２９】
2008518965.tif 000022
または、その塩、水和物、立体異性体、もしくは保護された誘導体を、式（ＶＩ）の化合物：
【０１３９】
【化３０】
2008518965.tif 000023
と、還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する工程を包含する。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される他のプロセス、および、本明細書に記載される任意のプロセスによって調製される生成物に関する。
【０１４１】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体もしくは保護された誘導体を提供する。特定の局面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体もしくは保護された誘導体を提供し、ここで、Ｙは式（ａ）の部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは本明細書に規定するとおりである。
【０１４２】
（薬学的組成物）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形で患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（経口、直腸、経膣、鼻腔、吸入、局所（経皮を含む）、および非経口投与形態を含むが個られに限定されない）を通じて患者に投与され得る。
【０１４３】
従って、組成物局面の一つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望により、他の治療薬剤および／または処方用薬剤を含んでもよい。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、代表的に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。代表的に、このような薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９５重量％の活性薬剤、好ましくは約５重量％〜約７０重量％、およびより好ましくは約１０重量％〜約６０重量％の活性薬剤を含む。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物には、任意の従来のキャリアまたは賦形剤を使用してよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者の処置に使用される投与様式、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この点で、ある特定の投与様式に対して適切な薬学的組成物の調製は十分に、製薬分野の当業者の技術範囲内にある。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１７８から市販される。さらに例示として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【０１４６】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る材料の代表例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）澱粉（例えば、コーンスターチおよび馬鈴薯澱粉）；（３）セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテート）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤ワックス）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）；（１０）グリセロール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）薬学的組成物に使用される他の非毒性で適合性の物質。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物は、代表的に、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、および１種以上の任意成分と十分でかつ緊密に、混合またはブレンドすることによって調製される。必要ならば、または望むならば、次に、この均一に混合された得られた混合物を、従来の手順および機器を用いて成形または充填して、錠剤、カプセル、丸剤などにしてもよい。
【０１４８】
本発明の薬学的組成物は、単位投与形態として包装されるのが好ましい。「単位投与形態」という用語は、患者に投与するのに好適な、物理的に孤立した単位、すなわち、単独で、または、１個以上のさらなる単位と組み合わされて、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位を意味する。例えば、このような単位投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤などが挙げられる。
【０１４９】
ある好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に好適である。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖剤、散剤、顆粒剤の形態であってもよく；あるいは、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液としての形態であってもよく；あるいは、水中油型または油中水型の液体乳剤としての形態であってもよく；あるいはエリキシル剤またはシロップ剤などとしての形態であってもよく、それぞれ、所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。
【０１５０】
固形投与形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物は、代表的に、活性成分として本発明の化合物、および、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含む。必要に応じて、またはあるいは、このような固形投与形態はまた、以下を含み得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、澱粉、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム）；（３）保湿剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート）；（８）吸着剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物）；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤である。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物には、剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料、保存剤および抗酸化剤が存在してもよい。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油可溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）、および（３）金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸管用コーティングとして使用されるものが挙げられる：例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）など。
【０１５２】
所望であれば、本発明の薬学的組成物はまた、例えば例示として、様々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、その他のポリマー基質、リポソームおよび／もしくは微小球を用いて、活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方されてもよい。
【０１５３】
さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分のみを、あるいは優先的に、消化管の特定部分において必要に応じて遅延した様式で放出するように処方されてもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、前述の賦形剤の内の１種以上を含む微小カプセル形態であってもよい。
【０１５４】
経口投与のための適切な液体投与形態としては、例示として、薬学的に受容可能な乳剤、微小乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投与形態は代表的に、活性成分、および不活性希釈剤（例えば、水、またはその他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物）を含んでもよい。
【０１５５】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適切な薬学的組成物は、代表的に、エロゾルまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、用量定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、または同様の送達デバイス）を用いて投与される。
【０１５６】
加圧容器を用いて吸入によって投与される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的に、活性成分および適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体）を含む。
【０１５７】
さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物、および粉末吸入器に使用するのに適切な粉末を含む、カプセル剤またはカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製された）の形態であってもよい。適切な粉末基剤としては、例示として、ラクトースまたは澱粉が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、既知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて経皮的に投与されてもよい。例えば、本発明の化合物は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混ぜ合わされ、パッチまたは同様の送達システムに組み込まれてもよい。所望の場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含め、さらなる賦形剤をこのような経皮組成物に用いてもよい。
【０１５９】
以下の処方物は、本発明の代表的薬学的組成物を例示する：
（処方例Ａ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１６０】
【化３１】
2008518965.tif 000024
代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり２６０ｍｇの組成物）。
【０１６１】
（処方例Ｂ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１６２】
【化３２】
2008518965.tif 000025
代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、米国４５号メッシュふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１６３】
（処方例Ｃ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１６４】
【化３３】
2008518965.tif 000026
代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり３１０ｍｇの組成物）。
【０１６５】
（処方例Ｄ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０１６６】
【化３４】
2008518965.tif 000027
代表的手順：活性成分、澱粉、およびセルロースを米国４５号メッシュふるいに通し、十分に混ぜ合わせる。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混ぜ、次に、この混合物を米国１４号メッシュふるいに通す。このようにして得られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、米国１８号メッシュふるいに通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（あらかじめ米国６０号メッシュふるいに通したもの）をこの顆粒に加える。混合後、この混合物を打錠機にて圧縮して、重量１００ｍｇの錠剤を得る。
【０１６７】
（処方例Ｅ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０１６８】
【化３５】
2008518965.tif 000028
代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、圧縮して錠剤を形成する（錠剤１錠当たり４４０ｍｇの組成物）。
【０１６９】
（処方例Ｆ）
経口投与用の１本線の入った（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を以下のように調製する。
【０１７０】
【化３６】
2008518965.tif 000029
代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、圧縮して、１本線の入った錠剤を形成する（錠剤１錠当たり２１５ｍｇの組成物）。
【０１７１】
（処方例Ｇ）
経口投与用懸濁液を以下のように調製する。
【０１７２】
【化３７】
2008518965.tif 000030
代表的手順：これらの成分を混ぜ合わせ、１０ｍＬの懸濁液当たり１０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を形成する。
【０１７３】
（処方例Ｈ）
吸入投与用の乾燥粉末を以下のように調製する。
【０１７４】
【化３８】
2008518965.tif 000031
代表的手順：活性成分を微細化して、次に、ラクトースとブレンドする。次に、このブレンドした混合物を、ゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物は、粉末吸入器を用いて投与される。
【０１７５】
（処方例Ｉ）
用量定量吸入器による吸入投与用の乾燥粉末を以下のように調製する：
代表的手順：５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液を、０．２ｇのレシチンを２００ｍＬの鉱物質除去水に溶解して形成した溶液に、平均サイズ１０μｍ未満の微粉化粒子として活性化合物１０ｇを分散させることにより調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を微粉化して、平均直径が１．５μｍ未満の粒子とする。この粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタン入りのカートリッジに充填する。
【０１７６】
（処方例Ｊ）
注入可能処方物を以下のように調製する。
【０１７７】
【化３９】
2008518965.tif 000032
代表的手順：上記成分をブレンドし、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０１７８】
（処方例Ｋ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１７９】
【化４０】
2008518965.tif 000033
代表的手順：成分を十分ブレンドし、次に、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（カプセル１個当たり２６４ｍｇの組成物）。
【０１８０】
（処方例Ｌ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１８１】
【化４１】
2008518965.tif 000034
代表的手順：成分を十分ブレンドし、次に、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（カプセル１個当たり１４８ｍｇの組成物）。
【０１８２】
特定の投与様式に対して適切な、任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）が、上記で議論した薬学的組成物において使用され得ることが理解される。
【０１８３】
（有用性）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストであり、従って、５−ＨＴ４受容体によって媒介される医学的状態または５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態、すなわち、５−ＨＴ４受容体アゴニストを用いた処置によって緩和される医学的状態を処置するための治療剤として有用であることが期待される。そのような医学的状態としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性胃疾患および特発性胃疾患、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、いくつかの５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物は、認知障害、行動障害、情緒障害、および自律機能調節障害を含めた中枢神経系障害の処置にも使用され得ることが示唆されている。
【０１８４】
特に、本発明の化合物は、ヒトを含め、哺乳動物において運動性低下によって引き起こされる消化管障害の処置に有用であることが期待される。このような消化管運動障害としては、例示として、慢性便秘、過敏性腸管症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、および機能性消化不良が挙げられる。
【０１８５】
消化管の運動性低下障害、または、５−ＨＴ４受容体によって媒介されるその他の病態を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量または１日当たり複数の用量として経口的に投与されるが、他の投与形態を用いてもよい。１用量当たり投与される活性薬剤の量、または、１日当たり投与される合計量は、代表的に、関連状況（治療されるべき病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個別の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して医師によって決められる。
【０１８６】
消化管の運動性低下障害、または５−ＨＴ４受容体によって媒介される他の障害を処置するために適切な用量は、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤、好ましくは約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲におよぶ。平均の７０ｋｇのヒトでは、これは、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの活性薬剤に相当する。
【０１８７】
本発明の一つの局面では、本発明の化合物は、慢性便秘の処置に用いられる。慢性便秘の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。慢性便秘を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８８】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、過敏性腸管症候群の処置に用いられる。便秘が優勢な過敏性腸管症候群の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。便秘が優勢な過敏性腸管症候群を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８９】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、糖尿病性胃不全麻痺の治療に用いられる。糖尿病性胃不全麻痺を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。糖尿病性胃不全麻痺を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１９０】
本発明のさらに別の局面では、本発明の化合物は、機能性消化不良を処置するために用いられる。機能性消化不良を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。機能性消化不良を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１９１】
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態を有する哺乳動物を処置する方法であって、本発明の化合物、または、本発明の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【０１９２】
本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストであるので、そのような化合物はまた、５−ＨＴ４受容体を有する生体系もしくはサンプルを調査もしくは研究するため、または、新規５−ＨＴ４受容体アゴニストを見出すための研究用ツールとしても有用である。さらに、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプ、特に、５−ＨＴ３受容体に対する結合と比べて、５−ＨＴ４受容体に対して結合選択性を示すので、このような化合物は、生体系またはサンプルにおける５−ＨＴ４受容体の選択的アゴニズムの作用を研究するのに特に有用である。このような研究には、５−ＨＴ４受容体を有する任意の適切な生体系またはサンプルを用いればよく、研究は、インビトロで実行しても、インビボで実行してもよい。このような研究に適切な代表的生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明のこの局面では、５−ＨＴ４受容体を含む生体系またはサンプルが、５−ＨＴ４受容体作用量の、本発明の化合物と接触させられる。次に、５−ＨＴ４受容体をアゴナイズする作用は、従来の手順および機器（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイ）を用いて決定される。このような機能的アッセイとしては、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化；酵素アデニルシクラーゼ（これはｃＡＭＰを合成する）活性のリガンド媒介性変化；受容体によって触媒される、ＧＴＰアナログによるＧＤＰアナログの置換を介した、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）アナログ（例えば、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕ）の単離膜への取り込みのリガンド媒介性変化；細胞内遊離カルシウムイオン（例えば、蛍光結合画像化プレートリーダー、または、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）にて測定）のリガンド媒介性変化；およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化の測定が挙げられる。本発明の化合物は、上に掲げた機能的アッセイ、または類似の性質のアッセイのいずれにおいても、５−ＨＴ４受容体の活性化をアゴナイズまたは増大させ得る。本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体をアゴナイズする量は、代表的に、約１ナノモルから約１０００ナノモルの範囲に及ぶ。
【０１９４】
さらに、本発明の化合物は、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストを発見するための研究ツールとして使用され得る。本実施形態では、ある試験化合物または一群の試験化合物に対するその５−ＨＴ４受容体の結合データまたは機能性データが、本発明の化合物についての５−ＨＴ４受容体の結合データまたは機能性データと比較され、これによって、もしあれば、より優れた結合活性または機能的活性を持つ試験化合物が特定される。本発明のこの局面は、別々の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを用いる）、および、目的の試験化合物を特定するための試験データの分析を含む。
【０１９５】
他の性質の中でも、本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体の強力なアゴニストであり、放射性リガンド結合アッセイにおいて、５−ＨＴ３受容体と比較して、５−ＨＴ４受容体サブタイプに対して明確な選択性を示すことが見出されている。さらに、代表的化合物は、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャンネルを発現する単離細胞全体を用いたインビトロのボルテージクランプモデルにおいて、カリウムイオン電流について受容不能なレベルの阻害を示さないことが示された。ボルテージクランプアッセイは、薬剤の、心臓の再分極パターンを変える能力、特に、従来から心臓不整脈と関連付けられているいわゆるＱＴ延長を起す能力を評価するための承認された前臨床方法である（Ｃａｖｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，１，９４７−７３；Ｆｅｒｍｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２，４３９−４４７）。従って、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、受容可能な心臓プロフィールを持つことが期待される。
【０１９６】
本発明の化合物のこれらの性質ならびにその有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボのアッセイで実証され得る。代表的アッセイは、以下の実施例においてさらに詳細に説明される。
【実施例】
【０１９７】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を具体的説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するとは決して解釈すべきではない。以下の実施例では、以下の略号は、特に示さない限り、以下の意味を有する。下に定義しない略号は、一般的に受け入れられた意味を有する。
【０１９８】
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペル安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ＝保持係数
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１９９】
（いくつかの二級アミンを含め）試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく用いた。反応を、特に注記しない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、および質量分析によってモニタリングした。分析の詳細は、以下に、反応の特定の実施例において個別に示した。反応混合物を、各反応において特に記載されるとおりに後処理した。共通的には、反応混合物を、抽出およびその他の精製法（例えば、温度依存性結晶化および溶媒依存性結晶化、ならびに沈澱）によって精製した。さらに、反応混合物は、分取ＨＰＬＣによって慣用的に精製した：一般的プロトコールは以下のとおりである。反応生成物の特徴付けを、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析にて慣用的に行った。ＮＭＲ測定では、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００ＭＨｚ）にて標準的観察条件下にて得た。化合物の質量分析による同定を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を用いエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＭＳ）にて行った。
【０２００】
（分析用ＨＰＬＣについての一般プロトコール）
粗製化合物を、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）に０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、以下の条件を用いて分析した：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（粒子サイズ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／分
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：１０％Ａ／９０％Ｂ（０〜０．５分）；
１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで（線形、０．５〜５分）
検出器波長：２１４、２５４、および２８０ｎｍ。
【０２０１】
別の条件を使用する場合は、明示する。
【０２０２】
（分取ＨＰＬＣ精製についての一般プロトコール）
粗製化合物を５０％酢酸水溶液に５０〜１００ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、ろ過し、以下の処理手順を用いて分画した：
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ−Ｐｒｏ  Ｃ１８（５０ａｘ２０ｍｍ；ＩＤ＝５μｍ）
流速：４０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：３０分かけて１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで（線形）
検出器波長：２１４ｎｍ。
【０２０３】
（二級アミン（例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物Ｈ−Ｙ）の調製）
式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として使用される各種二級アミンの調製を以下に記載する。
【０２０４】
チオモルホリン−１，１−ジオキシドを、チオモルホリンから、二級アミンを保護（（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ）してＮ−Ｂｏｃチオモルホリンとし、酸化（ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）してスルホンとし、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）して遊離アミンを得ることによって調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓについて：計算値１３６．０４；実測値１３５．９。
【０２０５】
ピペラジンのＮ−スルホニル誘導体を、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンから、それぞれのスルホニル塩化物（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって調製した。１−メタンスルホニル−ピペラジン：
【０２０６】
【化４２】
2008518965.tif 000035
メタンスルホニルピペラジンをまた、水中で、メタンスルホニルクロリドを過剰なピペラジン（＞２当量）と反応させることによって調製した。
【０２０７】
ラセミ形態または単一キラル異性体形態の３−アセチルアミノピロリジンを、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（ラセミ化合物、３Ｒまたは３Ｓ）を塩化アセチルで処理（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）し、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって調製した。３−（アセタミド）ピロリジン：
【０２０８】
【化４３】
2008518965.tif 000036
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオンアミド）ピロリジンを、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンのアミド化（Ｌ−乳酸、ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、ＲＴ）およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）の後、調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について：計算値１５９．１１；実測値１５９．０。
【０２０９】
【化４４】
2008518965.tif 000037
（３Ｒ）−アミノピロリジニンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体を、Ｎ１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジンをプロピオニルスルホニルクロリドまたはシクロヘキシルメチルスルホニルクロリドで処理（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）し、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって得た。
【０２１０】
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄｅ  Ｃｏｓｔａ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３）から、４段階の合成工程により調製した：ｉ）ＭｅＩ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏについて：計算値１５７．１３；実測値１５７．２。
【０２１１】
【化４５】
2008518965.tif 000038
３−（Ｎ−アセチル−アミド）ピペリジンを、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｎ−アセチル化およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護により調製した。ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２１２】
【化４６】
2008518965.tif 000039
３−アミノピペリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体を、キラル形態またはラセミ形態の３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをそれぞれのアルカンスルホニルクロリドと反応（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２）させ、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護する（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）ことによって合成した。（３Ｓ）−３−（エタンスルホニルアミド）ピペリジン：
【０２１３】
【化４７】
2008518965.tif 000040
３Ｓ−メチルスルホニルメタンスルホニルアミド−ピペリジン：
【０２１４】
【化４８】
2008518965.tif 000041
３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から、４工程で調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ，ｒｔ；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏについて：計算値１４３．１２；実測値１４３．０。
【０２１５】
３−（メチルアミノ）−１−（メタンスルホニルアミノ）ピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、４工程で調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ，ｒｔ；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ，ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて：計算値１７９．０８；実測値１７９．２。３Ｒ−メチルアミノ−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、同様にして、（３Ｒ）−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから調製した。
【０２１６】
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキシドの誘導体を、Ｌｏｅｖ，Ｂ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４３９４−９のプロトコールに従って３−スルホレンをメタノール中の必要な一級アミンと反応（触媒量のＫＯＨ、室温）させることによって調製した。Ｎ−メチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド（ＴＦＡ塩）：
【０２１７】
【化４９】
2008518965.tif 000042
Ｎ−２−（１−ヒドロキシ）エチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３Ｓについて：計算値１８０．０７；実測値１８０．２。
【０２１８】
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキシドを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した：ｉ）ＭｅＮＨ２，ＮａＢＨ４；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓ：計算値１６４．０７；実測値１６４．９。
【０２１９】
【化５０】
2008518965.tif 000043
１−アセチル−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した。ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ。
【０２２０】
【化５１】
2008518965.tif 000044
１−（メタンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した：ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて：計算値１９３．１０；実測値１９３．０。
【０２２１】
【化５２】
2008518965.tif 000045
プロリンジメチルアミドおよびイミノジアセトニトリルを、それぞれ、ＢａｃｈｅｍおよびＡｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０２２２】
ピペラジンのＮ−誘導体、例えば、１−（メトキシカルボニル）ピペラジン、１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン、および１−（ジメチルアミノスルホニル）ピペラジンを、ピペラジンをそれぞれ、メチクロロホルメート、ジメチルアミノクロロホルメート、またはジメチルアミノスルファモイルクロリドと反応させることにより調製した。
【０２２３】
１−メチルアミノ−２−メチルスルホニルエタンを、メチルアミンをメタノール中のメチルビニルスルホンと反応させることによって得た。Ｎ−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］，Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを、Ｎ−Ｂｏｃ部分保護エタンジアミンから開始して以下の４工程の反応を順次行って合成した：ｉ）メチルスルホニルクロリド、トリエチルアミン；ｉｉ）ＭｅＩ、Ｃｓ２ＣＯ３；ｉｉｉ）ＮａＨ、１−ブロモ−２−メトキシエタン；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０２２４】
イソニペコトアミド（ピペリジン−４−カルボキサミド）およびプロリンアミドをＡｌｄｒｉｃｈから購入した。２−ヒドロキシメチルモルホリンは、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔから入手可能であった。
【０２２５】
メチル４−ピペリジニルカルバメートを、Ｎ１−Ｂｏｃ保護４−アミノピペリジンをメチルクロロホルメートと反応させ、次いでＮ−Ｂｏｃ基を脱保護することによって調製した。
【０２２６】
４−ピペリジノール−ジメチルカルバメート、およびＮ−ジメチル−Ｎ’−（３−ピペリジニル）尿素を、ジメチルカルバモイルクロリドをそれぞれ、Ｎ−Ｂｏｃ保護４−ピペリジノールまたはＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンと反応させることによって調製した。
【０２２７】
３−（メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノスルホニル）ピロリジンを、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンをジメチルスルファモイルクロリドと反応させることにより得た。
【０２２８】
２−（３−ピロリジニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを、Ｎ１−Ｂｏｃ保護３−アミノピロリジンをトリエチルアミンの存在下で３−クロロプロピルスルホニルクロリドで処理し、次いで、ＴＦＡで処理してＢｏｃ基を脱保護することによって合成した。
【０２２９】
（実施例１：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−［８−（２−ヒドロキシ−３−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］アミドの合成）
【０２３０】
【化５３】
2008518965.tif 000046
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
濃塩酸（３０ｍＬ）を、水中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ，０．６２２ｍｏｌ）の不均質溶液（１７０ｍＬ）に攪拌しながら加えた。０℃（氷浴）に冷却した別のフラスコにおいて、濃塩酸（９２ｍＬ）を、水中のベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の溶液（３５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を約２０分攪拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次に、ベンジルアミン溶液を加え、次いで、水中の１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液（４００ｍＬ）を加え、次いで、水中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液（２００ｍＬ）を加えた。ｐＨを、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１〜ｐＨ約４．５に調整した。得られた濁った黄白色溶液を一晩攪拌した。次にこの溶液を、５０％塩酸を用いてｐＨ３〜ｐＨ７．５まで酸性とし、８５℃に加熱し、２時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１２まで塩基性とし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、粗製の表題中間体を粘性の褐色油状物として得た（５２ｇ）。
【０２３１】
メタノール中のこの粗製中間体の溶液（１０００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７４．６ｇ，０．３４２ｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、得られた油状物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。中間体を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（１０００ｍＬ）中に抽出し、そしてジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題中間体を粘性の淡褐色油状物として得られた。
【０２３２】
【化５４】
2008518965.tif 000047
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１７ＮＯについて：計算値２１６．１４；実測値２１６．０。
【０２３３】
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
ＥｔＯＡｃ中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液（３００ｍＬ）に、ＥｔＯＡｃ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液およびリンス（１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）を、窒素流下にて２３ｇの水酸化パラジウム（乾燥基準で２０重量％炭素担持Ｐｄ、水で約５０％湿潤させたもの、例えばＰｅａｒｌｍａｎ触媒）を含む、１ＬのＰａｒｒの水素添加容器に加えた。反応容器を脱気し（減圧とＮ２とを交互に５回）、６０ｐｓｉのＨ２ガスとなるまで加圧した。反応溶液を２日間攪拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングして反応が完了するまで、必要に応じてＨ２を再充填してＨ２圧を６０ｐｓｉに維持した。次に、この溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、そして減圧濃縮したところ、表題中間体が粘性の黄色から橙色の油状物として定量的に得られた。これを、さらに処理することなく次の工程に用いた。
【０２３４】
【化５５】
2008518965.tif 000048
（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
メタノール中の前工程の生成物（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の溶液（１Ｌ）に、Ｎ２流下で機械的スターラーにて攪拌しながら、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）、および６５ｇの活性炭担持パラジウム（乾燥基準で１０％、水で約５０％湿潤させたもの、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）を加えた。２４時間後および４８時間後に、ギ酸アンモニウムの追加分（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）をそれぞれの時点で加えた。分析用ＨＰＬＣでモニタリングして、一旦反応の進行が停止したならば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（＞５００ｇ）を加え、得られた濃厚な懸濁液をろ過し、収集した固体をメタノール（約５００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を合わせ、全てのメタノールが除去されるまで減圧濃縮した。次に、得られた白濁した二相溶液を、最終容量がｐＨ２で約１．５〜２．０Ｌとなるまで１Ｍリン酸で希釈し、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を、４０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性とし、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空に暴露したところ、５２ｇ（７０％）の表題中間体（一般名Ｎ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）が白色から淡黄色の固体として残留した。生成物のエンドアミンの、エキソアミンに対する異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、＞９９であった（分析用ＨＰＬＣによって＞９６％純度）。
【０２３５】
【化５６】
2008518965.tif 000049
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２について：計算値２２７．１８；実測値２２７．２。分析用ＨＰＬＣ（イソクラティック法；５分間かけて２：９８（Ａ：Ｂ）から９０：１０（Ａ：Ｂ））：保持時間＝３．６８分。
【０２３６】
（ｄ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製）
アセトン（２２８．２ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）を、水中の２−アミノフェニルメタノール（２５５．２ｇ、２．０７ｍｏｌ）と酢酸（３．５６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）との攪拌した懸濁液（２Ｌ）に室温で加えた。４時間後、この懸濁液を０℃に冷却し、さらに２．５時間攪拌し、ろ過した。固体を収集し、水で洗浄し、湿潤な固体を冷却し、凍結乾燥したところ、２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（３３２．２ｇ、９８％）が、オフホワイトの固体として得られた。
【０２３７】
【化５７】
2008518965.tif 000050
ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（１２５ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液（１Ｌ）をシンチレーション漏斗にてろ過し、添加漏斗を介して、０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４の攪拌した溶液（８００ｍＬ）に、２．５時間をかけて滴下した。０℃で、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１１０ｇ）を１．５時間をかけて、ゆっくりとすこしずつ加えて反応をクエンチした。この反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、固体の塩をＴＨＦで十分に洗浄した。ろ液を減圧濃縮したところ、２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１２０ｇ、９５％）が黄色油状物として得られた。
【０２３８】
【化５８】
2008518965.tif 000051
二酸化マンガン（８５％、１８２．６ｇ、１．７９ｍｏｌ）を、トルエン中の２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１１８ｇ、０．７１ｍｏｌ）の攪拌した溶液（８００ｍＬ）に加え、この反応混合物を１１７℃に４時間加熱した。反応混合物を一晩、室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅパッドにてろ過し、これをトルエンで溶出させた。ろ液を減圧濃縮したところ、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、９０％）が橙色油状物として得られた。
【０２３９】
【化５９】
2008518965.tif 000052
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（一般名メルドラム酸）（１６６．９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、０℃にて、メタノール中の２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、０．６４ｍｏｌ）、酢酸（７３．６ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）、およびエチレンジアミン（４３．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）の攪拌した溶液（１Ｌ）に加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をメタノールで洗浄し、収集したところ、表題中間体１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１４６ｇ、９８％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０２４０】
【化６０】
2008518965.tif 000053
（ｅ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
塩化チオニル（３６．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を、８５℃で、トルエン中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液（６００ｍＬ）に加え、次いでこの反応混合物を９５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、トルエン／水（１：１）（１Ｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．２ｇ、０．３５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（６９．２ｇ、１．７３ｍｏｌ）の激しく攪拌した２相溶液に２５分かけて加えた。１時間後、層を分離させ、有機相を減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で、次に（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を用いて濃縮有機物残渣を溶解した。この溶液を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したところ、表題中間体（１２７．９ｇ、約８４％）が黄色固体として得られた。
【０２４１】
【化６１】
2008518965.tif 000054
（ｆ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の前工程の生成物（１２７．９ｇ）の攪拌した溶液に加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。次に、褐色の油状残留物を、激しく攪拌したエーテル液（３Ｌ）に注いだところ、直ちに固体の沈殿が形成された。この懸濁液を一晩攪拌し、次に固体をろ過により収集し、エーテルで洗浄したところ、表題中間体が、そのトリフルオロ酢酸塩（１３１．７ｇ、２工程で８６％）として、淡黄色固体として得られた。
【０２４２】
【化６２】
2008518965.tif 000055
（ｇ．３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈである中間体（ＸＶ））の調製）
２−ブロモメチルオキシラン（１０．７２ｍＬ、１２９．５ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（１４．６５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（１５０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を３６時間攪拌し、その時点で、固体沈殿が形成された。この固体をろ過により収集し、エタノール（７０ｍＬ）で洗浄したところ、表題中間体が、臭化物塩（８．４ｇ）として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３について：計算値３９６．２３；実測値３９６．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：５分間で２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．１３分。
【０２４３】
（ｈ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミド（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝１、Ｙ＝２−ヒドロキシエトキシである中間体（ＩＩＩ））の調製）
工程（ｇ）の生成物である、３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのエタノール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５０．４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３．０６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱し、減圧濃縮したところ、表題化合物が、式（ＩＩＩ）の中間体として得られた。この化合物をさらに単離することも精製することもなく用いた。
【０２４４】
（ｉ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−３−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］メタンスルホニルアミノ｝プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミドの合成）
上記工程（ｈ）の生成物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。この混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２．０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を０℃まで冷却した。この冷たい混合物に、メタンスルホニルクロリド（９３．０６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ）で反応をクエンチし、濃縮し、Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．５ｍＬ）に再度溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにて精製したところ、表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ７Ｓについて：計算値５７９．２９；実測値５７９．２。
【０２４５】
（実施例２：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
【０２４６】
【化６３】
2008518965.tif 000056
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（２−エチルスルファニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミド（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝１、Ｙ＝−ＳＣＨ２ＣＨ３である中間体（ＩＩＩ））の調製）
２−（２−アミノエトキシ）エタノールを（エチルチオ）エチルアミンで置き換えたことを除いては、上記の実施例１の工程（ｈ）に記載されるプロセスおよび試薬を用い、式（ＩＩＩ）の表題中間体を調製した。反応混合物を濃縮した後、残留物を、Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．５ｍＬ）で希釈し、逆相予備ＨＰＬＣで精製した。
【０２４７】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−エチルスルファニルエチル）メタンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミドの合成）
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．６６８Ｍ）のジクロロメタン溶液（６７μＬ）を、前工程の生成物（１１．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を０℃に冷却し、その後、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（１．２６８Ｍ）の溶液（１１．８μＬ）を加えた。反応の進行を、所望の生成物が出発物質と共に観察されるまで約１時間にわたって質量分析によりモニタリングした。さらにまた、メタンスルホニルクロリドのジクロメタン溶液１１．８μＬ（１．２６８Ｍ）を加えた。この混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。次に、水中の５０％ＣＨ３ＣＯＯＨ混合物で反応をクエンチし、濃縮し、水中の５０％ＣＨ３ＣＯＯＨに再度溶解し、そして逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、標記化合物が、トリフルオロ酢酸塩として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ２について：計算値５７９．２７；実測値５７９．２。
【０２４８】
（実施例３：（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（４−（メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成）
【０２４９】
【化６４】
2008518965.tif 000057
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛８−［３−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミドの調製）
エタノール中の、実施例１の工程（ｇ）の生成物である３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６．８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（１５０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．６９ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）、および２，２−ジメトキシエチルアミン（４．５ｇ、４２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を加熱還流し、そして一晩攪拌した。反応溶液を周囲温度まで冷まし、次に減圧濃縮した。この濃縮物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（５００ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ＝１２に塩基性とし（４０％ＮａＯＨ）、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮したところ、表題中間体（６．５ｇ）が淡褐色の粘性油状物として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５について：計算値５０１．３０；実測値５０１．６。
【０２５０】
（ｂ．（２，２−ジメトキシエチル）−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）カルバミン酸メチルエステルの調製）
ＤＣＭ中の前工程の生成物（２．１６ｇ、４．３１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（５０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５８５ｇ、４，５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メチルクロロホルメート（０．４２８ｇ、４．５３１ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌した反応物を一晩置して室温まで温めた。この反応溶液を減圧濃縮し、５０％アセトニトリル水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。透明画分を合わせ、凍結乾燥したところ、表題中間体（１．２ｇ）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７について：計算値５５９．３１；実測値５５９．６。
【０２５１】
（ｃ．（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−（２−オキソエチル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である中間体（Ｖ））の調製）
前工程の生成物（１．１ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）に、５０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を３０分間攪拌し、次に過剰なＨＣｌを減圧下でエバポレーションした。得られた溶液を、５０％アセトニトリル水溶液で希釈し、凍結乾燥したところ、表題中間体（０．８７５ｇ）が淡黄色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ６について：計算値５１３．２６；実測値５１３．４。
【０２５２】
（ｄ．（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）エチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成）
ＤＣＭ中のピペラジンスルホンアミド（２５．５ｍｇ、０．０９１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＣＭ中の前工程の生成物（０．０１７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して乾燥させ、５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ＨＰＬＣによって精製した。この精製画分を合わせ、凍結乾燥したところ、表題化合物（０．０３ｇ）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓについて：計算値６６１．３４；実測値６６１．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：５分間かけて５〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１１分。
【０２５３】
（実施例４：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（２−メタンスルホニルエチル）−メチルアミノ］エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
【０２５４】
【化６５】
2008518965.tif 000058
（ａ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミドの調製）
メチルクロロホルメートを塩化アセチル（０．３５５ｇ、４．５３１ｍｍｏｌ）で置き換えたことを除いては、実施例３の工程ｂに記載する合成プロセスおよび試薬を用いて、表題中間体（１．２ｇ）を白色固体として調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ６について：計算値５４３．３１；実測値５４３．８。
【０２５５】
（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［アセチル−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミド（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝イソプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である中間体（Ｖ））の調製）
前工程の生成物（１．０ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）に、５０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を３０分間攪拌し、次に過剰なＨＣｌを減圧によりエバポレートした。得られた溶液を５０％アセトニトリル水溶液で希釈し、凍結乾燥したところ、表題中間体（０．９９１ｇ）が淡黄色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５について：計算値４９７．２７；実測値４９７．６。
【０２５６】
（ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−｛２−［（２−メタンスルホニルエチル）−メチルアミノ］−エチル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミドの合成）
ＤＣＭ中の（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミン（１３．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＣＭ中の前工程の生成物（０．０１９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して乾燥させ、５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ＨＰＬＣによって精製した。この精製された分画を合わせ、凍結乾燥したところ、表題化合物（０．００５ｇ）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓについて：計算値６１８．３３；実測値６１８．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：５分間かけて５〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．０１分。
【０２５７】
実施例１〜４に記載する方法を用い、適切な試薬に置換して、表１〜６に列挙する以下の化合物を調製した。表１〜６に示す本発明の化合物の全てについて、キノリノン−カルボキサミドは、アザビシクロオクタン基に対してエンドである。
【０２５８】
【表１−１】
2008518965.tif 000059
【０２５９】
【表１−２】
2008518965.tif 000060
【０２６０】
【表２】
2008518965.tif 000061
【０２６１】
【表３】
2008518965.tif 000062
【０２６２】
【表４】
2008518965.tif 000063
【０２６３】
【表５】
2008518965.tif 000064
【０２６４】
【表６】
2008518965.tif 000065
（実施例５：５−ＨＴ４（ｃ）ヒト受容体に対する放射性リガンドの結合アッセイ）
（ａ．膜調製物５−ＨＴ４（ｃ））
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイで決定したところ、Ｂｍａｘ＝タンパク質１ｍｇ当たり約６．０ｐｍｏｌ）を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコ中で、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。このＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）は、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコースおよびピリドキシン塩酸塩（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１１９６５）を含み、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０４３７）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および、（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。細胞を、８００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０１３１）を培地に加えることによって連続的選択圧の下で増殖させた。
【０２６５】
細胞を、約６０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた（＜３５継代培養）。収集前２０〜２２時間において、細胞を２度洗浄し、そして無血清ＤＭＥＭを供給した。膜調製の全工程を氷上で行った。細胞単層を、ゆるやかな機械的攪拌および２５ｍＬピペットを用いた粉砕によって持ち上げた。細胞を、１０００ｒｐｍ（５分間）での遠心分離によって収集した。
【０２６６】
膜調製のために、細胞ペレットを、氷冷の、５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）（膜調製緩衝液）（３０〜４０個のＴ２２５フラスコから得られた全細胞収量当たり４０ｍＬ）に再懸濁し、氷上で、ポリトロン粉砕機（１９、２×１０秒に設定）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを、１２００ｇ、４℃にて５分間遠心分離した。ペレットを捨て、上清を４０，０００ｇ（２０分間）で遠心分離した。このペレットを、膜調製緩衝液で一度再懸濁し、４０，０００ｇ（２０分間）で遠心分離することによって洗浄した。最終ペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（アッセイ緩衝液）（１ｍＬ当たり、１個のＴ２２５フラスコと等価）に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６）により決定した。膜をアリコートとして−８０℃で保存した。
【０２６７】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に２μｇの膜タンパク質を含む合計４００μＬのアッセイ容量で、１．１ｍＬの９６深底ウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）にて行った。放射性リガンドのＫｄ値決定のための飽和結合研究を、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２種の異なる濃度の［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｋｓ、英国、カタログ＃ＴＲＫ９４４、比活性約８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決めるための置換アッセイを、０．１５ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１種の異なる濃度の化合物を用いて行った。
【０２６８】
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受けとり、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）において４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続希釈物（１：５）を作製した。非特異的結合を、１μＭの未標識ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した。アッセイ物を室温で６０分間インキュベートし、次に、０．３％ポリエチレンイミンをあらかじめ浸みこませた９６ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で急速にろ過することによって結合反応を停止させた。フィルタープレートを、ろ過緩衝液（氷冷５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）でカウントした。
【０２６９】
一部位競合に関する３−パラメータモデルを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形回帰分析によって結合データを分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１μＭ  ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値をＰｒｉｓｍにおいて最適適合ＩＣ５０値から計算し、放射性リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９−１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）。ここで［Ｌ］＝［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の濃度である。結果を、Ｋｉ値の負の常用対数、ｐＫｉとして表す。
【０２７０】
このアッセイにおいてより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、５−ＨＴ４受容体に対してより高い結合親和性を有する。このアッセイで試験された本発明の化合物は、約６．３〜約８．５、代表的には約７．０〜約８．０の範囲のｐＫｉ値を有していた。
【０２７１】
（実施例６：５−ＨＴ３Ａヒト受容体に対する放射性リガンドの結合アッセイ：受容体サブタイプの選択性の決定）
（ａ．膜調製物５−ＨＴ３Ａ）
ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｕｅｓｓ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｏｎｎ，ＧＤＲ）から入手した（［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定したところ、Ｂｍａｘ＝タンパク質１ｍｇ当たり約９．０ｐｍｏｌ）。細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコまたは細胞工場中で、５０％Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１１９６５）＋５０％  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１７６５）で増殖させた。この培地には、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ；カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）、および、（５０単位）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。
【０２７２】
細胞は、約７０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた（＜３５継代培養）。膜調製の全ての工程を氷上で行った。細胞を収集するために、培地を吸引し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝液生理食塩水（ｄＰＢＳ）で細胞を濯いだ。細胞単層を、ゆるやかな機械的攪拌によって持ち上げた。細胞を１０００ｒｐｍ（５分間）の遠心分離によって収集した。その後の膜調製工程は、５−ＨＴ４（ｃ）受容体を発現する膜に関して前述したプロトコールに従った。
【０２７３】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、０．０２５％ＢＳＡアッセイ緩衝液を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に１．５〜２μｇの膜タンパク質を含む合計２００μＬのアッセイ容量の９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートにて行った。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究を、０．００５ｎＭから２０ｎＭの範囲の１２種の異なる濃度の［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；カタログ番号ＮＥＴ１０１１、比活性約８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決めるための置換アッセイを、０．５０ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１種の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受けとり（３．１節参照）、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）において４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続（１：５）希釈物を作製した。非特異的結合を、１０μＭの未標識ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した。アッセイ物を室温で６０分間インキュベートし、次に、０．３％ポリエチレンイミンをあらかじめ浸みこませた９６−ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で急速にろ過することによって結合反応を終了させた。フィルタープレートをろ過緩衝液（氷冷５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、プレートをＰａｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。
【０２７４】
結合データを、Ｋｉ値を決定するための前述の非直線回帰手順を用いて分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１０μＭ  ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の量［Ｌ］は、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の濃度と定義した。
【０２７５】
５−ＨＴ３受容体サブタイプと比較した、５−ＨＴ４受容体サブタイプに対する選択性を、比Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））として計算した。本アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約５０〜約８０００、代表的には約１００〜約４０００の範囲に及ぶ５−ＨＴ４／５−ＨＴ３受容体サブタイプ選択性を持っていた。
【０２７６】
（実施例７：ヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞による細胞全体でのｃＡＭＰ蓄積のフラッシュプレートアッセイ）
このアッセイでは、試験化合物の機能的効力を、５−ＨＴ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞を種々の濃度の試験化合物と接触させた場合に生産されるサイクリックＡＭＰの量を測定することによって決定した。
【０２７７】
（ａ．細胞培養物）
受容体を異なる２種類の密度で発現する細胞を、クローン化されたヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞を調製した：（１）［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイによって決定して、タンパク質１ｍｇ当たり約０．５〜０．６ｐｍｏｌの密度、および（２）タンパク質１ｍｇ当たり約６．０ｐｍｏｌの密度。細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコ中で、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。このＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）は、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１１９６５）を含み、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０４３７）、および、（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。細胞を、８００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０１３１）を培地に加えることによって連続的選択圧の下で増殖させた。
【０２７８】
（ｂ．細胞調製）
細胞を、約６０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた。アッセイの２０時間〜２２時間前に、細胞を２度洗浄し、そして４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１１９６５）を含む無血清ＤＭＥＭを供給した。細胞を収集するために、培地を吸引し、そして１０ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５０４０）を、各Ｔ−２２５フラスコに加えた。細胞をＲＴで５分インキュベートし、機械的攪拌によりフラスコから剥がした。この細胞懸濁液を、等量の、あらかじめ温めた（３７℃）ｄＰＢＳを含む遠心分離管に移し、そして１０００ｒｐｍで５分遠心分離した。上清を捨て、予め温めた（３７℃）刺激緩衝液（２〜３個のＴ−２２５フラスコ当たり１０ｍＬ当量）にペレットを再懸濁した。この時間を記録し、時間ゼロとマークした。細胞をコールターカウンター（８μｍより上でカウント、フラスコの収量は、フラスコ１本当たり１〜２×１０７細胞）でカウントした。細胞を、（フラッシュプレートキットで提供されたとおり）予め温めた（３７℃）刺激緩衝液中に１ｍｌ当たり５×１０５細胞の濃度で再懸濁し、そして３７℃で１０分予備インキュベートした。
【０２７９】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を製造業者の指示に従って用い、フラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステムに基づきラジオイムノアッセイ様式で実行した。
【０２８０】
細胞を前述のように増殖させ、そして調製した。アッセイにおける細胞の最終濃度は２５×１０３細胞／ウェルであり、アッセイの最終容量は１００μＬであった。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）中に４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続（１：５）希釈を作製した。サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭ（最終アッセイ濃度）の範囲の１１種類の異なる濃度の化合物を用いて行った。全てのプレートに、５−ＨＴ濃度−応答曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）が含まれていた。細胞を、振盪しながら３７℃で１５分間インキュベートし、（フラッシュプレートキットに提供されたとおりの）１００μｌの氷冷検出緩衝液を加えることによって反応を停止させた。プレートを封止し、４℃で一晩インキュベートした。結合した放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてシンチレーション近接分光光度計によって定量した。
【０２８１】
反応液１ｍＬ当たりで生成されたｃＡＭＰの量を、製造業者のユーザーマニュアルに与えられた指示に従って、ｃＡＭＰ標準曲線から外挿した。データは、３−パラメータＳ字状用量−応答モデルを用い（勾配は１に限定した）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを用いた非線形回帰分析によって分析した。効力のデータを、ｐＥＣ５０値（ＥＣ５０値の負の常用対数）で報告する。ここで、ＥＣ５０は、最大応答の５０％をについての有効濃度である。
【０２８２】
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は、５−ＨＴ４受容体をアンタゴナイズするより高い効力を有する。このアッセイで試験された本発明の化合物は、例えば、約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度を有する細胞株（１）では、約７．０〜約９．０、代表的には約７．５〜約８．５の範囲のｐＥＣ５０値を有していた。
【０２８３】
（実施例８：ｈＥＲＧ心臓カリウムチャンネルを発現する細胞全体におけるカリウムイオン流動の阻害に関するインビトロボルテージクランプアッセイ）
ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ウィスコンシン大学のＧａｉｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎから入手した。細胞は、必要とされるまで冷凍保存されていた。細胞を、１０％ウシ胎児血清と２００μｇ／ｍＬジェネティシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２において増幅および継代培養した。細胞を、３５ｍｍ２ディッシュ（２ｍＬの培地を含む）内のポリ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）被覆ガラスカバースリップに、細胞全体でのボルテージクランプ実験に関して孤立した細胞が選択可能となる密度で播種した。これらのディッシュを、加湿した５％ＣＯ２環境にて３７℃で維持した。
【０２８４】
細胞外溶液を、少なくとも７日おきに調製し、使用しない時は４℃で保存した。細胞外溶液は、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＣｌ２（１）、グルコース（１０）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）を含んでいた（ｍＭ）（ＮａＯＨによってｐＨ７．４）。試験化合物を含む細胞外溶液または試験化合物を含まない細胞外溶液はレザバに含まれており、そこから、細胞外溶液は、約０．５ｍＬ／分で記録チェンバーへと流れ込んだ。細胞内溶液を調製し、アリコートにわけ、使用の日まで−２０℃で保存した。細胞内溶液は、ＫＣｌ（１３０）、ＭｇＣｌ２（１）、エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸塩（ＥＧＴＡ）（５）、ＭｇＡＴＰ（５）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）を含んでいた（ｍＭ）（ＫＯＨによってｐＨ７．２）。実験を全て室温（２０〜２２℃）で行った。
【０２８５】
細胞を播種したカバースリップを記録チェンバーに移し、連続して還流した。細胞とパッチ電極との間には、ギガオームシールを形成した。一旦安定なパッチが達成されたならば、初期保持電圧を−８０ｍＶとして、ボルテージクランプモードで記録を開始した。安定な細胞全体電流が達成された後、細胞を試験化合物に暴露した。標準電圧プロトコールは以下のとおりであった：−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに４．８秒ステップ、−５０ｍＶへ５秒間の再分極、次に、初期保持電圧（−８０ｍＶ）への復帰である。この電圧プロトコールを１５秒に１回（０．０６７Ｈｚ）実施した。再分極相におけるピーク電流振幅を、ｐＣｌａｍｐソフトウェアを用いて決定した。３μＭの濃度の試験化合物を細胞の上に５分間灌流させ、次いで、化合物不在の５分間の洗い流し期間とした。最後に、陽性コントロール（シサプリド、２０ｎＭ）を灌流液に加えて細胞の機能を試験した。−８０ｍＶから＋２０ｍＶのステップは、ｈＥＲＧチャンネルを活性化し、外向き電流をもたらす。−５０ｍＶに戻るステップは、該チャンネルが不活性化から回復し、脱活性化するために、外向きのテール電流をもたらす。
【０２８６】
再分極相におけるピーク電流振幅を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを用いて決定した。コントロールおよび試験品のデータを、Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）に運び、ここで、個々の電流振幅を、化合物が無い場合の初期の電流振幅に対して正規化した。各条件における、正規化電流平均および標準誤差を計算し、実験の時間経過に対してプロットした。
【０２８７】
試験品またはビヒクルコントロール（通常０．３％ＤＭＳＯ）のいずれかに対して５分間暴露した後に観察されたＫ＋電流阻害の間で比較を行った。実験グループ間の統計的比較を、２母集団、独立ｔ検定（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ、ｖ．６．０）を用いて行った。ｐ＜０．０５の差を有意とみなした。
【０２８８】
このアッセイにおいて、カリウムイオン電流の阻害百分率が小さければ小さいほど、試験化合物の、治療薬剤として使用した場合の、心臓再分極パターンを変更する能力が小さくなる。３μＭの濃度でこのアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約２０％未満の、典型的には約１５％未満の、カリウムイオン電流の阻害を示した。
【０２８９】
本発明は、その特定の実施形態を参照しながら説明されてきたわけであるが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種変更が行われ得、等価物に置換され得ることが当業者に理解されるべきである。さらに、多くの修正を施して、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの一つの工程または複数の工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適応されるようにされ得る。このような修正は全て、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、上に引用された刊行物、特許および特許文献は全て、その全体が、それらが個別に参考として援用されたかのように、本明細書中に参考として援用される。
【国際調査報告】
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