(57)【要約】  本発明は、過度の瘢痕を予防するためのビトロネクチン受容体拮抗物質を用いた方法および処方を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚上の過度の瘢痕形成を阻害する方法であって、これを必要とする哺乳動物にビトロネクチン受容体拮抗物質を医薬上許容される処方中にて投与することを含む方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記投与が局所である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
ビトロネクチン受容体拮抗物質が、式Ｉ：
【化１】
2008524334.tif 000053
Ｉ
［式中：
ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールであり；
Ｒ１はＲ７、Ａ−Ｃ０−４アルキル、Ａ−Ｃ２−４アルケニル、Ａ−Ｃ２−４アルキニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルケニル、またはＡ−Ｃ３−４アミノアルキニルであって、置換されていないかあるいはＲ１０またはＲ７の１個または複数の利用可能な組み合わせにより置換されたものであり；
ＡはＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ７は−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２、またはテトラゾリルであり；
Ｒ８は、各々独立して、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ９は−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯ２Ｒ’であり；
Ｒ１０はＨ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ａ−Ｃ０−６アルキル−、Ａ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；
Ｒ１１はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２であり；
Ｒ２は、
【化２】
2008524334.tif 000054
であり；
Ｗは−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲａ）ｂ−であり；
Ｕは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２  Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇであり；
ＧはＮＲｅ、ＳまたはＯであり；
ＲｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
ＲｋはＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり；
ＲｉはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２Ｒｇ、およびＣＯＮ（Ｒｇ）２からなる群から選択される１〜３個の基により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、または（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｃは一緒になって、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２、およびメチレンジオキシからなる群から選択される最高３個までの置換基により置換された５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである：ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個以下はＮであり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２であり；
ＲｙはＨ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２、あるいは置換されていないか、またはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ａは０、１または２であり；
ｂは０、１または２であり；
ｋは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｕは０または１であり；および
ｖは０または１である］
で示される化合物、あるいは式ＩＩ：
【化３】
2008524334.tif 000055
ＩＩ
［式中：
Ａ１はＣまたはＮであり；
Ｅは、置換されていないか、またはＲ３＊またはＲ４＊により置換された５または６員複素芳香族あるいは６員芳香族環であり；
Ｘ１−Ｘ２はＣＨＲ１＊−ＣＨ、ＣＲ１＊＝Ｃ、ＮＲ１＊−ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｕ＊−ＣＨ、またはＯ−ＣＨであり；
Ｘ３はＣＲ５＊Ｒ５’＊、ＮＲ５＊、Ｓ（Ｏ）ｕ＊またはＯであり；
Ｒ’＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールであり；
Ｒ’’＊はＲ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊であり；
Ｒ’’’＊はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ１＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ２＊は−ＯＲ’＊、−ＮＲ’＊Ｒ’’＊、−ＮＲ’＊ＳＯ２Ｒ’’’＊、−ＮＲＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、ＣＦ３またはＣＯＣ（Ｒ’＊）２Ｒ２’＊であり；
Ｒ２’＊は−ＯＲ’＊、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒ＊Ｒ’＊、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２または−ＣＯ２Ｒ’＊であり；
Ｒ５＊およびＲ５’＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ６＊はＷ−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｚ＊−（ＣＲ’＊Ｒ１０＊）ｒ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−Ｖ＊−またはＷ’＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−であり；
Ｒ３＊、Ｒ４＊およびＲ７＊は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１２＊、−ＳＲ１２＊、−ＣＮ、−ＮＲ’＊Ｒ１２＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ＊−、−ＣＯ２Ｒ’＊、−ＣＯＮ（Ｒ’＊）２、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキル−、Ｒ１４＊−Ｃ１−６オキソアルキル、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルケニル−、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルアミノまたはＲ１４＊−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ＊−であり；
Ｒ８＊はＲ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ’＊またはＣ（Ｏ）ＯＲ５＊であり；
Ｒ９＊はＲ’＊、−ＣＦ３、−ＳＲ’＊、または−ＯＲ’＊であり；
Ｒ１０＊はＨ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ’＊Ｒ’’＊であり；
Ｒ１２＊はＲ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊、−Ｓ（Ｏ）ｍ＊Ｒ’＊またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２であり；
Ｒ１４＊はＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ１５＊はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−８アルキルであり；
Ｕ＊およびＶ＊は、存在しないか、あるいはＣＯ、Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｓ（Ｏ）ｎ＊、Ｏ、ＮＲ１５＊、ＣＲ１５’＊ＯＲ１５＊、ＣＲ’＊（ＯＲ’’＊）ＣＲ’＊２、ＣＲ’＊２ＣＲ’＊（ＯＲ’’’＊）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＳＯ２、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ１５＊ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１５＊）２、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ１５＊＝ＣＲ１５＊、Ｈｅｔ、またはＡｒである；ただし、Ｕ＊およびＶ＊は同時に存在しないことはないとする；
Ｗ＊はＲ’＊Ｒ’’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊ＮＣＯ−、Ｒ’＊２ＮＲ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−、Ｒ’＊ＯＮＲ’＊Ｃ（＝ＮＲ’＊）−、
【化４】
2008524334.tif 000056
であり；
Ｗ’＊は
【化５】
2008524334.tif 000057
であり；
Ｑ＊はＮＲ’＊、ＯまたはＳであり；
Ｒａ＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２であり；
Ｒｂ＊およびＲｃ＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂ＊およびＲｃ＊は、一緒になって、５または６員芳香族非芳香族環であって、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＮ、またはＲ’’＊Ｒ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−により置換されていてもよいものを形成し；
Ｘ＊はＮ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；
Ｙ＊は存在しないか、ＳまたはＯであり；
Ｚ＊は（ＣＨ２）ｔ＊、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｍ＊は１または２であり；
Ｎ＊は０、１、２、または３であり；
ｑ＊は０、１、２、または３であり；
ｒ＊は０、１または２であり；
ｓ＊は０、１または２であり；
ｔ＊は０、１または２であり；
ｕ＊は０、１または２であり；
ｖ＊は０または１であり；および
ｗ＊は０または１である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ：
【化６】
2008524334.tif 000058
Ｉａ
［式中、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＲがＨである請求項５記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ：
【化７】
2008524334.tif 000059
ＩＩａ
［式中、Ｒ２＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２＊がＨである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
過度の瘢痕が肥大性である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化８】
2008524334.tif 000060
Ｉ
［式中：
ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルアリールであり；
Ｒ１はＲ７、Ａ−Ｃ０−４アルキル、Ａ−Ｃ２−４アルケニル、Ａ−Ｃ２−４アルキニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルケニル、またはＡ−Ｃ３−４アミノアルキニルであって、置換されていないか、あるいは１個または複数のＲ１０またはＲ７により置換されていてもよく；
ＡはＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ７は−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２、またはテトラゾリルであり；
Ｒ８は、各々独立して、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ９は−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯ２Ｒ’であり；
Ｒ１０はＨ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ａ−Ｃ０−６アルキル−、Ａ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；
Ｒ１１はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２であり；
Ｒ２は、
【化９】
2008524334.tif 000061
であり；
Ｗは、−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲｇ）ｂ−であり；
Ｕは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２  Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇであり；
ＧはＮＲｅ、ＳまたはＯであり；
ＲｇはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
ＲｋはＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり；
ＲｉはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２Ｒｇ、およびＣＯＮ（Ｒｇ）２からなる群から選択される１〜３個の基により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＲｆはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
ＲｅはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、または（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｃは一緒になって、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２、およびメチレンジオキシからなる群から選択される最高３個までの置換基により置換された、５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである；ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個以下はＮであり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２であり；
ＲｙはＨ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇ２、あるいは置換されていないかまたはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、または−ＣＯＮＲｇ２により置換されたＣ１−６アルキルであり；
ａは０、１または２であり；
ｂは０、１または２であり；
ｋは０、１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｕは０または１であり；および
ｖは０または１である］
で示される化合物、あるいは式ＩＩ：
【化１０】
2008524334.tif 000062
ＩＩ
［式中：
Ａ１はＣまたはＮであり；
Ｅは、Ｒ３＊またはＲ４＊により置換されていてもよい、５または６員複素芳香族あるいは６員芳香族環であり；
Ｘ１−Ｘ２はＣＨＲ１＊−ＣＨ、ＣＲ１＊＝Ｃ、ＮＲ１＊−ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｕ＊−ＣＨ、またはＯ−ＣＨであり；
Ｘ３はＣＲ５＊Ｒ５’＊、ＮＲ５＊、Ｓ（Ｏ）ｕ＊またはＯであり；
Ｒ’＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールであり；
Ｒ’’＊はＲ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊であり；
Ｒ’’’＊はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ１＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ２＊は、−ＯＲ’＊、−ＮＲ’＊Ｒ”＊、−ＮＲ’＊ＳＯ２Ｒ’’’＊、−ＮＲＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、ＣＦ３またはＣＯＣ（Ｒ’＊）２Ｒ２’＊であり；
Ｒ２’＊は−ＯＲ’＊、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒ＊Ｒ’＊、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２または−ＣＯ２Ｒ’＊であり；
Ｒ５＊およびＲ５’＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ６＊はＷ−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｚ＊−（ＣＲ’＊Ｒ１０＊）ｒ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−Ｖ＊−またはＷ’＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−であり；
Ｒ３＊、Ｒ４＊およびＲ７＊は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１２＊、−ＳＲ１２＊、−ＣＮ、−ＮＲ’＊Ｒ１２＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ＊−、−ＣＯ２Ｒ’＊、−ＣＯＮ（Ｒ’＊）２、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキル−、Ｒ１４＊−Ｃ１−６オキソアルキル、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルケニル−、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルアミノまたはＲ１４＊−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ＊−であり；
Ｒ８＊はＲ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ’＊またはＣ（Ｏ）ＯＲ５＊であり；
Ｒ９＊はＲ’＊、−ＣＦ３、−ＳＲ’＊、または−ＯＲ’＊であり；
Ｒ１０＊はＨ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ’＊Ｒ’’＊であり；
Ｒ１２＊はＲ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊、−Ｓ（Ｏ）ｍ＊Ｒ’＊またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２であり；
Ｒ１４＊はＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ１５＊はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−８アルキルであり；
Ｕ＊およびＶ＊は、存在しないか、またはＣＯ、Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｓ（Ｏ）ｎ＊、Ｏ、ＮＲ１５＊、ＣＲ１５’＊ＯＲ１５＊、ＣＲ’＊（ＯＲ’’＊）ＣＲ’＊２、ＣＲ’＊２ＣＲ’＊（ＯＲ’’＊）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＳＯ２、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ１５＊ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１５＊）２、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ１５＊＝ＣＲ１５＊、Ｈｅｔ、またはＡｒである；ただし、Ｕ＊およびＶ＊が同時に不存在であることはなく；
Ｗ＊はＲ’＊Ｒ’’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊ＮＣＯ−、Ｒ’＊２ＮＲ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−、Ｒ’＊ＯＮＲ’＊Ｃ（＝ＮＲ’＊）−、
【化１１】
2008524334.tif 000063
であり；
Ｗ’＊は
【化１２】
2008524334.tif 000064
であり；
Ｑ＊はＮＲ’＊、ＯまたはＳであり；
Ｒａ＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン  ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２であり；
Ｒｂ＊およびＲｃ＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂ＊およびＲｃ＊は結合して、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＮ、またはＲ’’＊Ｒ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−により置換された、５または６員芳香族非芳香族環を形成し；
Ｘ＊はＮ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；
Ｙ＊は存在しないか、ＳまたはＯであり；
Ｚ＊は（ＣＨ２）ｔ＊、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｍ＊は１または２であり；
Ｎ＊は０、１、２、または３であり；
ｑ＊は０、１、２、または３であり；
ｒ＊は０、１または２であり；
ｓ＊は０、１または２であり；
ｔ＊は０、１または２であり；
ｕ＊は０、１または２であり；
ｖ＊は０または１であり；および
ｗ＊は０または１である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の局所投与に適する処方であって、約０．０１％〜５０％ｗ／ｗの式ＩまたはＩＩの化合物および約０．５％〜９９％の１種または複数の浸透促進剤を含む処方。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ：
【化１３】
2008524334.tif 000065
Ｉａ
［式中、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物であり；
式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ：
【化１４】
2008524334.tif 000066
ＩＩａ
［式中、Ｒ２＊はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリール
である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１０記載の処方。
【請求項１２】
ＲおよびＲ２＊がそれぞれ水素である、請求項１１記載の処方。
【請求項１３】
式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、またはＩＩａの化合物が、処方の約０．０１％〜１０％ｗ／ｗを構成する、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の処方。
【請求項１４】
１種または複数の浸透促進剤が処方の約０．５％〜４０％ｗ／ｗで存在する、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の処方。
【請求項１５】
前記の１種または複数の浸透促進剤が、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ジメチルイソルビド、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、マクロゴール２ステアリルエーテル、ポリオキシルステアリルエーテル、ポリオキシルラウリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル、ラウロカプラム、およびカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、またはその組み合わせからなる群から選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項記載の処方。
【請求項１６】
前記の１種または複数の浸透促進剤がプロピレングリコールを含む、請求項１５記載の処方。
【請求項１７】
前記の１種または複数の浸透促進剤が少なくとも１種の界面活性剤を含む、請求項１０〜１５のいずれか１項記載の処方。
【請求項１８】
前記処方が約７より高いｐＨを有する、請求項１０〜１７のいずれか１項記載の処方。
【請求項１９】
前記処方が８より高いｐＨを有する、請求項１８記載の処方。
【請求項２０】
前記処方が約８．５〜９．５のｐＨを有する、請求項１９記載の処方。
【請求項２１】
約１％〜４５％ｗ／ｗの、８〜１１の範囲のｐＨを有する緩衝液をさらに含む、請求項１０〜１９のいずれか１項記載の処方。
【請求項２２】
約２５％〜７５％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせをさらに含む、請求項１０〜２１のいずれか１項記載の処方。
【請求項２３】
約４％〜１２％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤をさらに含む、請求項１０〜２２のいずれか１項記載の処方。
【請求項２４】
約０．５％〜１０％ｗ／ｗの１種または複数の界面活性剤をさらに含む、請求項１０〜２３のいずれか１項記載の処方。
【請求項２５】
約０．００１％〜２％の１種または複数の酸化防止剤をさらに含む、請求項１０〜２４のいずれか１項記載の処方。
【請求項２６】
約０．０５％〜５％の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、またはＩＩａの化合物；
約４０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；
約６％から１０％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；
約１．０％〜２５％の１種または複数の浸透促進剤；
約０．０１％〜１％の１種または複数の酸化防止剤；および
約５％〜３５％のｐＨ９〜１１緩衝液を含む、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の処方。
【請求項２７】
１％〜２％ｗ／ｗの式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、またはＩＩａの化合物；
約４０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；
約６％〜１０％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；
約４．０％〜１８％の１種または複数の浸透促進剤；
約０．０１％〜０．５％の１種または複数の酸化防止剤；および
約１０％〜３０％ｗ／ｗのｐＨ９．５〜１０．５緩衝液を含む、請求項２６記載の処方。
【請求項２８】
約０．１％〜２％ｗ／ｗの式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、またはＩＩａの化合物；
約５０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；
約７％〜９％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；
約１０．０％〜１８％の１種または複数の浸透促進剤；
約０．０１％〜０．２％の１種または複数の酸化防止剤；および
約２０％〜２８％ｗ／ｗのｐＨ９．５〜１０．５緩衝液を含む、請求項２７記載の処方。
【請求項２９】
約０．１〜１．０％の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、またはＩＩａの化合物；
約４５％〜５５％のペトロラタム；
約６％〜１０％の鉱油；
約３％〜８％のポリオキシルステアリルエーテル；
約０．０１％〜０．１％のブチル化ヒドロキシアニソール；および
約２０％〜２８％ｗ／ｗのｐＨ約１０のホウ酸塩緩衝液を含む、請求項２８の処方。
【請求項３０】
ＲおよびＲ２＊がそれぞれ水素である式ＩａまたはＩＩａの化合物を含有する請求項２６〜２９のいずれか１項記載の処方。
【請求項３１】
請求項１０〜３０のいずれか１項記載の処方の局所投与を含む過度の瘢痕を予防する方法であって、切断、分裂、裂傷、または治癒に際して過度の瘢痕が生じるような他の方法での損傷がある哺乳動物の皮膚に対して前記投与がなされる方法。
【請求項３２】
哺乳動物が人間である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が繰り返し投与を含む請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
前記瘢痕が肥大性である請求項３１〜３３のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過度の皮膚瘢痕を予防するためにビトロネクチン受容体拮抗物質を局所投与するための方法、局所処方、および局所処方の使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンは、接着ならびに伝達の事象に関与するヘテロ二量体膜貫通糖タンパク質のスーパーファミリーである。これらのヘテロ二量体膜貫通糖タンパク質は、αＶβ３（ビトロネクチン受容体）を包含する。ビトロネクチン受容体αＶβ３は、内皮、平滑筋、破骨細胞、および腫瘍細胞をはじめとする多くの細胞上で発現され、従って様々な機能を有する。破骨細胞膜上で発現されたαＶβ３受容体は、骨再吸収プロセスにおける重要な段階である、破骨細胞の骨マトリックスへの接着を媒介する。Ｒｏｓｓら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９８７、２６２、７７０３。ヒト大動脈平滑筋上で発現されたαＶβ３受容体は、その新生内膜中への移動を媒介し、そのプロセスは、経皮冠状動脈血管形成後の再狭窄につながり得る。Ｂｒｏｗｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１８１５。さらに、Ｏｋａｄａら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１９９６、１４９（１）、３７は、αＶβ３が梗塞部分内での局所的虚血後の血管完全性および再形成に関与することを示唆している。
【０００３】
さらに、ビトロネクチン受容体拮抗物質は接着形成の阻害、特に、手術後の癒着の治療に有用であることが判明している。ＵＳ  ２００４／０１４２９１８。
【０００４】
創傷治癒過程の間に起こり得る過度の瘢痕の結果、肥大性またはケロイド瘢痕が形成され得る。肥大性瘢痕は初期創傷の境界内に留まり、一方、ケロイド瘢痕は初期創傷から広がり、正常な皮膚を侵害する。Ｂａｙａｔ  Ａ．、ＭｃＧｒｏｕｔｈｅｒ  ＤＡ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ＭＷＪ  ２００３  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、３２６、８８−９２；  Ｂｒｉｓｓｅｔｔ  ＡＥ、Ｓｈｅｒｒｉｓ  ＤＡ  ２００１  Ｆａｃｉａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、１７  （４）、２６３−２７１。肥大性瘢痕とケロイド間の全体的な物理的相違に加えて、コラーゲン組織と細胞質における顕微鏡的な差異も存在する。Ｅｈｒｌｉｃｈ  ＨＰ、Ｄｅｓｍｏｕｌｉｅｒｅ  Ａ、Ｄｉｅｇｅｌｍａｎｎ  ＲＦ、Ｃｏｈｅｎ  ＩＫ、Ｃｏｍｐｔｏｎ  ＣＣ、Ｇａｒｎｅｒ  ＷＬ、Ｋａｐａｎｃｉ  Ｙ、Ｇａｂｂｉａｎｉ  Ｇ．  １９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１４５（１）、１０５−１１３。肥大性瘢痕は、ケロイドよりも早期：すなわち、外傷後＞３ヶ月〜数年に対して＜４週間に出現する。肥大性瘢痕はまた、ゆっくりと退縮するが、消えることはなく、一方、ケロイドは広がり続ける。文献における証拠は、肥大性瘢痕形成は、増殖期の間のマトリックス産生における制御喪失に関連することを示している。Ｌｙｇｏｅ  ＫＡ、Ｎｏｒｍａｎ  ＪＴ、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＪＦ、Ｌｅｗｉｓ  ＭＰ  ２００４  Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１２、４６１−４７０。線維芽細胞分化、生存およびコラーゲン産生はこのプロセスに関与する重要な段階である。線維芽細胞は増殖段階の間に移動し、コラーゲンリッチな細胞外マトリックスに固着し始める。この移動は、αｖβ３およびαｖβ５をはじめとする多くのインテグリンの発現に関与することが知られている。これらのインテグリンを介した線維芽細胞の細胞外マトリックスへの接着は少なくとも部分的にコラーゲンネットワークの合成の誘発に関与することも証明されている。この結合の拮抗作用は、線維症の軽減およびコラーゲン合成および過度の瘢痕形成における減少の両方をもたらすと予想される。Ａｖインテグリンも線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化に関与する。αｖβ３およびαｖβ５の阻害も、筋線維芽細胞への分化の減少および形質転換成長因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）などの成長因子に対する応答の鈍化につながる。この鈍化した応答の重要性は、ＴＧＦ−ｂ過剰産生および線維芽細胞のアポトーシスの減少が、肥大性瘢痕形成に寄与するという事実により明らかにされる。Ｗａｎｇ  Ｘ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐ、Ｐｕ  ＬＬＱ、Ｋｉｍ  ＹＪ、Ｋｏ  Ｆ、Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＣ  １９９９  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８７、１９４−２００。Ｍｏｕｌｉｎ  Ｖ、Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  Ｓ、Ｌａｎｇｌｏｉｓ  Ｃ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ  Ｉ、Ｌｏｐｅｚ−Ｖａｌｌｅ’  ＣＡ、Ｒｏｙ  Ｍ  ２００４、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９８、３５０−３５８。最近の研究は、直接圧力、創傷の増大した酸化または増大した水和によるのではなく、基本的線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の増加およびＴＧＦ−ｂの減少により、シリコンシー��が肥大性瘢痕を減少させ得ることを示している。
【０００５】
肥大性瘢痕およびケロイドの処理は、様々な技術により特徴づけることができる。多くはここ数十年にわたる大量使用により証明されているが、適当な対照群を用いた前向きな研究により支持されているものはほとんどなく、場合によっては、安全性データが見あたらないものさえある。Ｎｉｓｓｅｎ  ＦＢ、Ｓｐａｕｗｅｎ  ＰＨ、Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋ  Ｊ、Ｋｏｎ  Ｍ  １９９９、Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、１０４（５）、１４３５−１４５８。近年利用可能な処置は、手術、圧力、コルチコステロイド、放射線療法、シリコン、レーザー、凍結療法、および実験的投薬からはずれる。臨床試験を受けた、これらの療法に関して、結果、特に反応速度および再発性は非常に多様である。複数の病巣内モダリティー、例えば、ホルマリン、ペプシン、ＨＣｌ、クレオソート油、ペナシラミン、コルチシン、５−フルオロウラシル、ブレオマイシンおよびインターフェロンが試験されている。ＴＧＦモジュレーターおよび局所的に投与できるコラーゲン合成の特異的、非特異性阻害剤を用いた、成功をおさめた動物実験の報告がある。ＴＧＦを使用した初期のヒトの試験は進行中である。明らかに、創傷治癒に際して過度の瘢痕形成を予防する新規薬剤および処方について依然として長年にわたる切実な要求がある。
【特許文献１】ＵＳ  ２００４／０１４２９１８明細書
【非特許文献１】Ｒｏｓｓら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９８７、２６２、７７０３
【非特許文献２】Ｂｒｏｗｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１８１５
【非特許文献３】Ｏｋａｄａら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１９９６、１４９（１）、３７
【非特許文献４】Ｂａｙａｔ  Ａ．、ＭｃＧｒｏｕｔｈｅｒ  ＤＡ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ＭＷＪ  ２００３  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、３２６、８８−９２
【非特許文献５】Ｂｒｉｓｓｅｔｔ  ＡＥ、Ｓｈｅｒｒｉｓ  ＤＡ  ２００１  Ｆａｃｉａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、１７  （４）、２６３−２７１
【非特許文献６】Ｅｈｒｌｉｃｈ  ＨＰ、Ｄｅｓｍｏｕｌｉｅｒｅ  Ａ、Ｄｉｅｇｅｌｍａｎｎ  ＲＦ、Ｃｏｈｅｎ  ＩＫ、Ｃｏｍｐｔｏｎ  ＣＣ、Ｇａｒｎｅｒ  ＷＬ、Ｋａｐａｎｃｉ  Ｙ、Ｇａｂｂｉａｎｉ  Ｇ．  １９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１４５（１）、１０５−１１３
【非特許文献７】Ｌｙｇｏｅ  ＫＡ、Ｎｏｒｍａｎ  ＪＴ、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＪＦ、Ｌｅｗｉｓ  ＭＰ  ２００４  Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１２、４６１−４７０
【非特許文献８】Ｗａｎｇ  Ｘ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐ、Ｐｕ  ＬＬＱ、Ｋｉｍ  ＹＪ、Ｋｏ  Ｆ、Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＣ  １９９９  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８７、１９４−２００
【非特許文献９】Ｍｏｕｌｉｎ  Ｖ、Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  Ｓ、Ｌａｎｇｌｏｉｓ  Ｃ、Ｔｈｉｂａｕｌｔ  Ｉ、Ｌｏｐｅｚ−Ｖａｌｌｅ’  ＣＡ、Ｒｏｙ  Ｍ  ２００４、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９８、３５０−３５８
【非特許文献１０】Ｎｉｓｓｅｎ  ＦＢ、Ｓｐａｕｗｅｎ  ＰＨ、Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋ  Ｊ、Ｋｏｎ  Ｍ  １９９９、Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、１０４（５）、１４３５−１４５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、皮膚上の過度の瘢痕を予防するためのビトロネクチン受容体拮抗物質の使用法、局所投与に適したビトロネクチン受容体拮抗物質処方、および哺乳動物、特にヒトにおける皮膚の過度の瘢痕を防止するためのビトロネクチン受容体拮抗物質の局所処方の使用法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施態様において、本発明は、これを必要とする哺乳動物に対して医薬上許容される処方中のビトロネクチン受容体拮抗物質を投与することを含む、皮膚上の過度の瘢痕形成を阻害する方法を記載する。
【０００８】
幾つかの実施態様において、治療される哺乳動物はヒトである。
【０００９】
幾つかの実施態様において、本発明の方法は、ビトロネクチン拮抗物質の局所投与を含む。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物：
【化１】
2008524334.tif 000002
Ｉ
（式中：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである；
Ｒ１は、Ｒ７、Ａ−Ｃ０−４アルキル、Ａ−Ｃ２−４アルケニル、Ａ−Ｃ２−４アルキニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルケニル、またはＡ−Ｃ３−４アミノアルキニルであって、置換されていないかまたはＲ１０またはＲ７の１以上により置換されたものである；
Ａは、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである；
Ｒ７は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２、またはテトラゾリルである；
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’である；
Ｒ９は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯ２Ｒ’である；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ａ−Ｃ０−６アルキル−、Ａ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−である；
Ｒ１１は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２である；
Ｒ２は、
【化２】
2008524334.tif 000003
である；
Ｗは、−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲａ）ｂ−である；
Ｕは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇである；
Ｇは、ＮＲｅ、ＳまたはＯである；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒｋは、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆである；
Ｒｉは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２Ｒｇ、およびＣＯＮ（Ｒｇ）２からなる群から選択される１〜３個の基により置換されたＣ１−６アルキルである；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、または（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇである；
ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、およびＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から選択されるか；あるいはＲｂおよびＲｃは一緒になって、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２およびメチレンジオキシからなる群から選択される最高３個までの置換基により置換された５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成する；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個以下はＮであるとする；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２である；
Ｒｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２、あるいは置換されていないか、またはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２により置換されたＣ１−６アルキルである；
ａは０、１または２である；
ｂは０、１または２である；
ｋは０、１または２である；
ｍは１または２である；
ｒは０、１または２である；
ｓは０、１または２である；
ｕは０または１である；
ｖは０または１である）
あるいは式ＩＩの化合物：
【化３】
2008524334.tif 000004
ＩＩ
（式中、
Ａ１は、ＣまたはＮである；
Ｅは、任意にＲ３＊またはＲ４＊により置換されていてもよい５または６員複素芳香族あるいは６員芳香族環である；
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨＲ１＊−ＣＨ、ＣＲ１＊＝Ｃ、ＮＲ１＊−ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｕ＊−ＣＨ、またはＯ−ＣＨである；
Ｘ３は、ＣＲ５＊Ｒ５’＊、ＮＲ５＊、Ｓ（Ｏ）ｕ＊またはＯである；
Ｒ’＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである；
Ｒ’’＊は、Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊である；
Ｒ’’’＊は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ１＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ２＊は、−ＯＲ’＊、−ＮＲ’＊Ｒ’’＊、−ＮＲ’＊ＳＯ２Ｒ’’’＊、−ＮＲＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、ＣＦ３またはＣＯＣ（Ｒ’＊）２Ｒ２’＊である；
Ｒ２’＊は、−ＯＲ’＊、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒ＊Ｒ’＊、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２または−ＣＯ２Ｒ’＊である；
Ｒ５＊およびＲ５’＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ６＊は、Ｗ−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｚ＊−（ＣＲ’＊Ｒ１０＊）ｒ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−Ｖ＊−またはＷ’＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−である；
Ｒ３＊、Ｒ４＊およびＲ７＊は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１２＊、−ＳＲ１２＊、−ＣＮ、−ＮＲ’＊Ｒ１２＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ＊−、−ＣＯ３Ｒ’＊、−ＣＯＮ（Ｒ’＊）３、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキル−、Ｒ１４＊−Ｃ１−６オキソアルキル、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルケニル−、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルアミノまたはＲ１４＊−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ＊−である；
Ｒ８＊は、Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ’＊またはＣ（Ｏ）ＯＲ５＊である；
Ｒ９＊は、Ｒ’＊、−ＣＦ３、−ＳＲ’＊、または−ＯＲ’＊である；
Ｒ１０＊は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ’＊Ｒ’’＊である；
Ｒ１２＊は、Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊、−Ｓ（Ｏ）ｍ＊Ｒ’＊またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２である；
Ｒ１４＊は、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである；
Ｒ１５＊は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−８アルキルである；
Ｕ＊およびＶ＊は、存在しないか、あるいは独立して、ＣＯ、Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｓ（Ｏ）ｎ＊、Ｏ、ＮＲ１５＊、ＣＲ１５’＊ＯＲ１５＊、ＣＲ’＊（ＯＲ’’＊）ＣＲ’＊２、ＣＲ’＊２ＣＲ’＊（ＯＲ’’’＊）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＳＯ２、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ１５＊ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１５＊）２、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ１５＊＝ＣＲ１５＊、Ｈｅｔ、またはＡｒである。ただし、Ｕ＊およびＶ＊は同時に存在しないことはないとする；
Ｗ＊は、Ｒ’＊Ｒ’’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊ＮＣＯ−、Ｒ’＊２ＮＲ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−、Ｒ’＊ＯＮＲ’＊Ｃ（＝ＮＲ’＊）−、
【化４】
2008524334.tif 000005
である；
Ｗ’＊は；
【化５】
2008524334.tif 000006
である；
Ｑ＊は、ＮＲ’＊、ＯまたはＳである；
Ｒａ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２である；
Ｒｂ＊およびＲｃ＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂ＊およびＲｃ＊は、一緒になって、５または６員芳香族非芳香族環であって、任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＮ、またはＲ’’＊Ｒ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−により置換されていてもよいものを形成する；
Ｘ＊は、Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯである；
Ｙ＊は、存在しないか、ＳまたはＯである；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｔ＊、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｍ＊は、１または２である；
Ｎ＊は、０、１、２、または３である；
ｑ＊は、０、１、２、または３である；
ｒ＊は、０、１または２である；
ｓ＊は、０、１または２である；
ｔ＊は、０、１または２である；
ｕ＊は、０、１または２である；
ｖ＊は、０または１である；
ｗ＊は、０または１である）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含むビトロネクチン受容体拮抗物質を用いる。
【００１１】
幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物はＩａ：
【化６】
2008524334.tif 000007
Ｉａ
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルアリールである）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１２】
幾つかの実施態様において、式Ｉａの化合物はＩａ＊：
【化７】
2008524334.tif 000008
Ｉａ＊
ありはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１３】
幾つかの実施態様において、式ＩＩの化合物はＩＩａ：
【化８】
2008524334.tif 000009
ＩＩａ
（式中、Ｒ２＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルアリールである）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１４】
幾つかの実施態様において、式ＩＩａの化合物はＩＩａ＊：
【化９】
2008524334.tif 000010
（ＩＩａ＊）
である。
【００１５】
幾つかの実施態様において、本発明は、皮膚上の過度の肥大性瘢痕形成を阻害する方法であって、担体および式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬上許容される局所処方を局所投与することを含む方法を記載している。
【００１６】
幾つかの実施態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物：
【化１０】
2008524334.tif 000011
（Ｉ）
（式中：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである；
Ｒ１は、Ｒ７、Ａ−Ｃ０−４アルキル、Ａ−Ｃ２−４アルケニル、Ａ−Ｃ２−４アルキニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルケニル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルキニルであって、Ｒ１０またはＲ７の１以上の任意の利用可能な組み合わせにより任意に置換されたものである；
Ａは、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである；
Ｒ７は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２、またはテトラゾリルである；
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’、または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’である；
Ｒ９は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＯ２Ｒ’である；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ａ−Ｃ０−６アルキル−、Ａ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−である；
Ｒ１１は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ’）２である；
Ｒ２は、
【化１１】
2008524334.tif 000012
である；
Ｗは、−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲａ）ｂ−である；
Ｕは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇである；
Ｇは、ＮＲｅ、ＳまたはＯである；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒｋは、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆである；
Ｒｉは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２Ｒｇ、およびＣＯＮ（Ｒｇ）２からなる群から選択される１〜３個の基により置換されたＣ１−６アルキルである；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、または（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇである；
ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｃは一緒になって、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２、およびメチレンジオキシからなる群から選択される最高３個までの置換基により任意に置換された５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成する；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個以下はＮであるとする；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２である；
Ｒｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２、あるいはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２により任意に置換されてもよいＣ１−６アルキルである；
ａは０、１または２である；
ｂは０、１または２である；
ｋは０、１または２である；
ｍは１または２である；
ｒは０、１または２である；
ｓは０、１または２である；
ｕは０または１である；
ｖは０または１である）
あるいは式ＩＩの化合物：
【化１２】
2008524334.tif 000013
（ＩＩ）
（式中、
Ａ１は、ＣまたはＮである；
Ｅは、置換されていないか、あるいはＲ３＊またはＲ４＊により置換された５または６員複素芳香族あるいは６員芳香族環である；
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨＲ１＊−ＣＨ、ＣＲ１＊＝Ｃ、ＮＲ１＊−ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ｕ＊−ＣＨ、またはＯ−ＣＨである；
Ｘ３は、ＣＲ５＊Ｒ５’＊、ＮＲ５＊、Ｓ（Ｏ）ｕ＊またはＯである；
Ｒ’＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＣ１−６アルキルアリールである；
Ｒ’’＊は、Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊である；
Ｒ’’’＊は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ１＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ２＊は、−ＯＲ’＊、−ＮＲ’＊Ｒ’’＊、−ＮＲ’＊ＳＯ２Ｒ’’’＊、−ＮＲＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’＊、−ＯＣ（Ｒ’＊）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、ＣＦ３またはＣＯＣ（Ｒ’＊）２Ｒ２’＊である；
Ｒ２’＊は、−ＯＲ’＊、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒ＊Ｒ’＊、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２または−ＣＯ２Ｒ’＊である；
Ｒ５＊およびＲ５’＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルである；
Ｒ６＊は、Ｗ−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｚ＊−（ＣＲ’＊Ｒ１０＊）ｒ＊、−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−Ｖ＊−またはＷ’＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｑ＊−Ｕ＊−（Ｃ（Ｒ’＊）２）ｓ＊−である；
Ｒ３＊、Ｒ４＊およびＲ７＊は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１２＊、−ＳＲ１２＊、−ＣＮ、−ＮＲ’＊Ｒ１２＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ＊−、−ＣＯ２Ｒ’＊、−ＣＯＮ（Ｒ’＊）２、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキル−、Ｒ１４＊−Ｃ１−６オキソアルキル、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルケニル−、Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ｒ１４＊−Ｃ０−６アルキルアミノまたはＲ１４＊−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ＊−である；
Ｒ８＊は、Ｒ’＊、Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ’＊またはＣ（Ｏ）ＯＲ５＊である；
Ｒ９＊は、Ｒ’＊、−ＣＦ３、−ＳＲ’＊、または−ＯＲ’＊である；
Ｒ１０＊は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ’＊Ｒ’’＊である；
Ｒ１２＊は、Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’＊）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５＊、−Ｓ（Ｏ）ｍ＊Ｒ’＊またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’＊）２である；
Ｒ１４＊は、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒである；
Ｒ１５＊は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−８アルキルである；
Ｕ＊およびＶ＊は、存在しないか、あるいは独立して、ＣＯ、Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｓ（Ｏ）ｎ＊、Ｏ、ＮＲ１５＊、ＣＲ１５’＊ＯＲ１５＊、ＣＲ’＊（ＯＲ’’＊）ＣＲ’＊２、ＣＲ’＊２ＣＲ’＊（ＯＲ’’’＊）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊ＳＯ２、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ１５＊ＮＲ１５＊、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、ＮＲ１５＊Ｃ（Ｒ１５＊）２、Ｃ（Ｒ１５＊）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１５＊）２、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ１５＊＝ＣＲ１５＊、Ｈｅｔ、またはＡｒである。ただし、Ｕ＊およびＶ＊は同時に存在しないことはないとする；
Ｗ＊は、Ｒ’＊Ｒ’’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊Ｎ−、Ｒ’＊Ｒ’’＊ＮＲ’＊ＮＣＯ−、Ｒ’＊２ＮＲ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−、Ｒ’＊ＯＮＲ’＊Ｃ（＝ＮＲ’＊）−、
【化１３】
2008524334.tif 000014
である；
Ｗ’＊は；
【化１４】
2008524334.tif 000015
である；
Ｑ＊は、ＮＲ’＊、ＯまたはＳである；
Ｒａ＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン  ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２である；
Ｒｂ＊およびＲｃ＊は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２からなる群から選択されるか、あるいはＲｂ＊およびＲｃ＊は、一緒になって、５または６員芳香族非芳香族環であって、任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１＊、ＳＲ１＊、ＣＯＲ１＊、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＯ（ＮＲ１＊）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１＊）２、ＣＮ、またはＲ’’＊Ｒ’＊ＮＣ（＝ＮＲ’＊）−により置換されていてもよいものを形成する；
Ｘ＊は、Ｎ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯである；
Ｙ＊は、存在しないか、ＳまたはＯである；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｔ＊、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｍ＊は、１または２である；
Ｎ＊は、０、１、２、または３である；
ｑ＊は、０、１、２、または３である；
ｒ＊は、０、１または２である；
ｓ＊は、０、１または２である；
ｔ＊は、０、１または２である；
ｕ＊は、０、１または２である；
ｖ＊は、０または１である；
ｗ＊は、０または１である）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の局所投与に適した処方を記載しており、ここにおいて、前記処方は約０．０１％〜５０％ｗ／ｗの式ＩまたはＩＩの化合物および約０．５％〜約９９％の１種または複数の浸透促進剤を含む。
【００１７】
本発明の処方の幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物はＩａ：
【化１５】
2008524334.tif 000016
（Ｉａ）
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルアリールである）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物であり；
式ＩＩの化合物はＩＩａ：
【化１６】
2008524334.tif 000017
ＩＩａ
（式中、Ｒ２＊は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキルアリールである）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１８】
本発明の処方の幾つかの実施態様において、式Ｉａの化合物は１ａ＊：
【化１７】
2008524334.tif 000018
（１ａ＊）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物であり；
式ＩＩの化合物はＩＩａ＊：
【化１８】
2008524334.tif 000019
（ＩＩａ＊）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１９】
幾つかの実施態様において、本発明は式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物を含む処方を記載し、ここにおいて、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物は、処方の約０．０１％〜１０％ｗ／ｗを構成する。
【００２０】
幾つかの実施態様において、本発明は局所投与に適した処方であって、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物を含み、１種または複数の浸透促進剤をさらに含む処方を記載し、ここにおいて、前記浸透促進剤は、処方の約０．５％〜４０％ｗ／ｗを構成する。
【００２１】
幾つかの実施態様において、本発明は、局所投与に適した処方であって、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物を含み、１種または複数の浸透促進剤をさらに含む処方を記載し、ここにおいて、前記浸透促進剤は、処方の約０．５％〜２５％ｗ／ｗを構成する。
【００２２】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、マクロゴール２ステアリルエーテル、ポリオキシルステアリルエーテル、ポリオキシルラウリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル、ラウロカプラム、およびカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、またはその組み合わせからなる群から選択される浸透促進剤を含む。
【００２３】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は浸透促進剤を含み、前記浸透促進剤はプロピレングリコールを含む。
【００２４】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は浸透促進剤を含み、前記浸透促進剤は少なくとも１種の界面活性剤を含む。
【００２５】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は約７より高いｐＨを有する。
【００２６】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は約８より高いｐＨを有する。
【００２７】
幾つかの実施態様において、本発明は約８．５〜９．５のｐＨを有する処方を記載している。
【００２８】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、８〜１１の範囲のｐＨを有する約１％〜４５％ｗ／ｗの緩衝液を含む。
【００２９】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約２５％〜７５％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせを含む。
【００３０】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は約４％〜１２％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤を含む。
【００３１】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は約０．５％〜１０％ｗ／ｗの界面活性剤を含む。
【００３２】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．００１％〜２％の１種または複数の酸化防止剤を含む。
【００３３】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．０５％〜５％の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物；約４０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；約６％〜１０％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；約１．０％〜２５％の１種または複数の浸透促進剤；約０．０１％〜１％の１種または複数の酸化防止剤；および約５％〜３５％ｗ／ｗのｐＨ９〜１１緩衝液を含む。
【００３４】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．１％〜２％ｗ／ｗの式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物；約４０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；約６％〜１０％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；約４．０％〜１８％の１種または複数の浸透促進剤；約０．０１％〜０．５％の１種または複数の酸化防止剤；および約１０％〜３０％ｗ／ｗのｐＨ９．５〜１０．５緩衝液を含む。
【００３５】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．１％〜２％ｗ／ｗの式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物；約５０％〜６０％ｗ／ｗの１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせ；約７％〜９％ｗ／ｗの１種または複数の皮膚軟化剤；約１０．０％〜１８％の１種または複数の浸透促進剤；約０．０１％〜０．２％の１種または複数の酸化防止剤；および約２０％〜２８％ｗ／ｗのｐＨ９．５〜１０．５緩衝液を含む。
【００３６】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．１〜１．０％の式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物；約４５％〜５５％のペトロラタム；約６％〜１０％の鉱油；約３％〜８％のポリオキシルステアリルエーテル；約０．０１％〜０．１％のブチル化ヒドロキシアニソール；および約２０％〜２８％ｗ／ｗのｐＨ約１０のホウ酸塩緩衝液を含む。
【００３７】
幾つかの実施態様において、本発明は、過度の瘢痕を予防する方法であって、本発明の処方を局所投与することを含む方法を記載し、前記投与は、哺乳動物の皮膚に対してであり、前記皮膚は、切断、分裂、裂傷、または治癒に際して過度の瘢痕が生じるような他の方法での損傷がある。
【００３８】
幾つかの実施態様において、本発明は過度の瘢痕を予防する方法であって、本発明の処方を局所投与することを含む方法を記載し、ここにおいて、前記投与はヒトの皮膚に対してであり、前記皮膚は、切断、分裂、裂傷、または治癒に際して過度の瘢痕が生じるような他の方法での損傷がある。
【００３９】
幾つかの実施態様において、本発明の方法は、本発明の局所処方の繰り返し投与を含む。
【００４０】
幾つかの実施態様において、予防されるべき過度の瘢痕は肥大性である。
【００４１】
本発明の目的に関して、構造式記述子に適用される定義は次の通りである：本明細書において用いられるＣ１−４アルキルは、任意に置換されていてもよい、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルを包含し、その単純な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらに、アルキル基が存在する必要はない（例えば、共有結合が存在する）ことを示す。
【００４２】
本明細書において用いられるＣ２−６アルケニルは、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素二重結合により置換されている、２〜６個の炭素を有するアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよび幾つかの異性体ペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体は両方とも含まれる。
【００４３】
Ｃ２−６アルキニルは、１個の炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合により置換されている、２〜６個の炭素を有するアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの異性体を包含する。
【００４４】
Ｃ１−４オキソアルキルとは、ＣＨ２基がＣ（Ｏ）、またはカルボニル基により置換されている、最高４個までの炭素を有するアルキル基をさす。置換ホルミル、アセチル、１−プロパナール、２−プロパノン、３−プロパナール、２−ブタノン、３−ブタノン、１−および４−ブタナール基は代表例である。Ｃ１−６オキソアルキルは、さらに、カルボニル基により置換された５および６炭素の高次類似体および異性体を包含する。Ｃ３−６オキソアルケニルおよびＣ３−６オキソアルキニルとは、ＣＨ２基がＣ（Ｏ）基により置換されたＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルをさす。Ｃ３−４オキソアルケニルは、１−オキソ−２−プロペニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニルなどを包含する。
【００４５】
任意のＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４オキソアルキル、Ｃ１−６オキソアルキル、Ｃ３−４オキソアルケニル、Ｃ３−６オキソアルケニルおよびＣ３−６オキソアルキニルは任意にＲｘ基で置換されていてもよく、これは、結果として安定な構造が得られ、通常の合成技術により入手可能である任意の炭素原子上にある。Ｒｘについて好適な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒであり、式中、ｆは０、１または２である。
【００４６】
Ｒ１４＊−Ｃ１−６アルキルとは、任意の位置において、炭素−水素結合が炭素−Ｒ１４＊結合により置換されているＣ１−６アルキル基をさす。Ｒ１４＊−Ｃ２−６アルケニルおよびＲ１４＊−Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルに関して類似した意味を有する。
【００４７】
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００４８】
本明細書において用いられるＡｒ、またはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは、例えばアルキルに関して前記定義のもの、特にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど、１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
【００４９】
Ｈｅｔ、またはヘテロサイクリルは、任意に置換されていてもよい５または６員単環、あるいは９または１０員二環式環であって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、安定で、通常の化学合成により入手可能なものをさす。複素環の例は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。Ｈｅｔ環上の３個までの置換基の任意の利用可能な組み合わせ、例えば、化学合成により入手でき、安定である、アルキルについて前記定義のものは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
Ｃ３−７シクロアルキルとは、３〜７個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよい炭素環系であって、最高２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有するものをさす。典型的なＣ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。通常の化学合成により入手可能で、安定なシクロアルキル環上の、例えばアルキルについて前記定義のものなどの最高３個までの置換基の任意の組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
本明細書において用いられる
【化１９】
2008524334.tif 000020
は、窒素複素環であって、飽和または不飽和の安定な５、６または７員単環式環、あるいは７〜１０員二環式環であって、最高３個までの窒素原子を含有するか、または１個の窒素原子と、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有し、任意の原子上で置換されて、その結果、安定な構造が得られるものである。かかる環における窒素原子は置換されて、その結果、四級窒素が得られる。窒素複素環は、任意の安定な位置で、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ’＊）２、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ’＊、ＣＯＮＨＲ’＊、ＣＦ３、Ｒ１４＊−Ｃ０−４アルキル、Ｒ１４＊−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｕ＊（例えば、式中、ｕ＊は０、１または２である）または前記置換基の任意のものにより置換されたＣ１−４アルキルにより置換されている。
【化２０】
2008524334.tif 000021
の代表例は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラキソリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン，テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。特に、
【化２１】
2008524334.tif 000022
は、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌクリジニルまたはテトラヒドロピリジニルである。
【化２２】
2008524334.tif 000023
は好ましくは、４−ピリジル、４−（２−アミノ−ピリジル）、４−テトラヒドロピリジル、４−ピペリジニルまたは４−ピペラジニルである。
【００５２】
ＲｂおよびＲｃは一緒になって、ＲｂおよびＲｃが結合した環に縮合した、５または６員芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成し、形成される環は、一般に、Ｈｅｔについて前記のものから選択される５または６員複素環であるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。好ましくは、ＲｂおよびＲｃは、−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４（式中、Ｄ１〜Ｄ４は独立して、ＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒｘである。ただし、Ｄ１〜Ｄ４の２以下はＮであるとする）である。最も好ましくは、ＲｂおよびＲｃは一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する。
【００５３】
あるラジカル基は本明細書において略記される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを意味し、Ｐｈはフェニルラジカルを意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｂｎはベンジルラジカルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ａｃはアセチルを意味し、ＡｌｋはＣ１−４アルキルを意味し、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルを意味し、ｃＨｅｘはシクロヘキシルを意味する。Ｔｅｔは５−テトラゾリルを意味する。
【００５４】
本発明の化合物の調製は、ＷＯ  ９８／１４１９２およびＵＳ  ６，４９５，５６０に記載されている。
【００５５】
本発明は、瘢痕を予防するためのビトロネクチン受容体拮抗物質の使用法を記載し、この目的を達成するために適当と見なされる任意の方法により適用できる。本発明の方法は、ビトロネクチン受容体拮抗物質の局所投与を利用する。本発明の方法を用いて、瘢痕または過度の瘢痕形成を治療または予防することができる。過度の瘢痕を予防するとは、瘢痕が完全に治癒する前に本発明の方法が好ましくは利用されることを意味する。本発明の目的に関して有用なビトロネクチン受容体拮抗物質の幾つかの非制限的例は、記載され、以下に記載されるものを包含する：ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６（ＷＯ  ９６／００７３０として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６（ＷＯ  ９６／００５７４として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／１１１０８（ＷＯ９７／０１５４０として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０７４８（ＷＯ  ９７／２４１１９として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０７４４（ＷＯ  ＷＯ９７／２４１２２として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０３２７（ＷＯ  ９７／２４１２４として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／００４９０（ＷＯ  ９８／３０５４２として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／１９４６６（ＷＯ  ９９／１５５０８として公開）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２８６２２（ＷＯ  ００／３３８３８として公開）（これらは出典明示により本発明の一部として参照される）。
【００５６】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物を含む処方であって、局所投与に適した処方を提供する。幾つかの実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物は、処方の約０．０１％〜９９％ｗ／ｗ、または処方の約０．０１％〜５０％、または約０．０１〜１０％、または約０．０５％〜５％、または約０．１％〜２％、または約０．１％〜１％、または約２％、または約１％、または約０．５％、または約０．１％で存在する。
【００５７】
ある実施態様において、本発明は、局所投与に適した、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ、ＩＩａ、Ｉａ＊、またはＩＩａ＊の化合物を記載し、ここにおいて、前記処方は少なくとも１種の浸透促進剤を含む。本発明の目的に関して、浸透促進剤は、皮膚を通しての物質の吸収を促進する任意の物質であり、本発明の目的に関して、水は浸透促進剤の定義から除外される。その第一目的がワックス、軟膏、基剤、または皮膚軟化剤としてである任意の物質も、浸透促進剤の定義から除外されるべきである。浸透促進剤は、製薬材料可溶化剤としての働きをする場合がある。浸透促進剤として有用な化合物の種類には、低分子量アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロピレングリコールなどがある。高分子量アルコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）なども用いることができる場合がある。アルキルメチルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシドまたはテトラデシルメチルスルホキシドなども有用である。ピロリジノン、例えば、２−ピロリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンなども有用である。ラウロカプラムも有用であり、さらなる様々な溶媒、例えば、アセトン、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、グリコールエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ登録商標）、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ登録商標）、またはテトラヒドロフルフリルアルコールなども本発明の処方および方法に有用である。界面活性剤も浸透促進剤としての働きをすることができる。界面活性剤は、両親媒性分子、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、マクロゴール２ステアリルエーテル、ポリオキシルステアリルエーテル、ポリオキシルラウリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル）および脂肪酸またはアルコール（例えば、ベンジルアルコール）を包含する。浸透促進剤は、特定の処方に関して有効であると見なされる量で存在し、目安が研究されている。幾つかの実施態様において、浸透促進剤は、．５％〜９９％、ある実施態様においては、．５％〜４０％、ある実施態様においては、．５％〜２５％、ある実施態様においては、１％〜２５％、ある実施態様においては、４％〜１８％、ある実施態様においては１０％〜１８％、ある実施態様においては１０％、または１１％、または１２％、または１３％、または１４％、または１５％、または１６％で存在する。
【００５８】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、１種または複数のワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせを含む。広義では、本発明の軟膏、基剤またはワックスは典型的には、それ自体が著しい吸収をうけることなく製薬材料を送達するためのビヒクルとしての働きをする半固体物質を包含する。理想的には、これらの物質は皮膚に対して適合性であり、良好な安定性を有し、なめらかで容易に適用され（柔軟）、刺激性または感作性でなく、製薬材料を送達できる。本発明においてワックス、油、または軟膏としての働きをする物質は、好ましくは皮膚によりあまり吸収されない。有用な基剤は、ペトロラタム、例えば、白色ワセリンゼリー、黄色ワセリンゼリー、ポリエチレングリコール、および鉱物ゼリーなどを包含する。いくつかの実施態様において、ワックス、軟膏、または基剤、あるいはその組み合わせは、０．５％〜９９％、ある実施態様においては２５％〜７５％、ある実施態様においては４０％〜６０％、ある実施態様においては５０％〜６０％、ある実施態様においては４５％〜５５％、ある実施態様においては約５０％、または約５１％、または約５２％、または約５３％、または約５４％、または約５５％、または約５６％、または約５７％、または約５８％で存在する。
【００５９】
ある実施態様において、本発明の処方、および本発明の処方を用いた治療法は、ｐＨ緩衝溶液を含む。幾つかの実施態様において、ｐＨ緩衝溶液は、処方の約０．５％〜６５％ｗ／ｗ、ある実施態様においては約１％〜４５％  ｗ／ｗ；または約５％〜３５％ｗ／ｗ；または約１０％〜３０％ｗ／ｗ；または約２０％〜２８％ｗ／ｗ；または約２４％で存在する。本発明のｐＨ緩衝液は、本発明の化合物の輸送を、特に前記化合物が両性イオン塩を形成できる場合に促進する。本発明の化合物が両性イオン塩を形成できる場合、緩衝液は前記塩の脱プロトン化を促進する働きをし、従って、製薬材料の両性イオン特性を軽減することができる。選択された緩衝液のｐＨならびに緩衝液の化学的性質は、処方において用いられる医薬をはじめとする処方の含有量により主に決定される。ある実施態様において、本発明の処方において用いられる緩衝液は、約８〜１１；または約９〜１１；または約９．５〜１０．５；または約９．６〜１０．４、または約１０のｐＨを有する。幾つかの実施態様において、本発明のｐＨ緩衝液は、弱酸およびその共役塩基からなる。本発明の緩衝液の非制限的例としては、（Ｈ３ＢＯ３／［Ｂ（ＯＨ）４］−）；（ＨＣＯ３−／ＣＯ３２−）；（ＨＳＯ４−／ＳＯ４２−）；（Ｈ２ＰＯ４−／ＨＰＯ４２−）；クエン酸塩／クエン酸；および酒石酸塩／酒石酸が挙げられる。
【００６０】
本発明の局所処方のｐＨは、酸または塩基緩衝液、あるいは医薬上許容される酸または塩基を非緩衝実施態様に含めることにより制御することができる。この非緩衝との関連で、使用される塩基または酸は有機であっても無機であってもよい。ある実施態様において、本発明の処方は、＞７、または＞８、または約８．５〜約９．５、または約８〜約９、または約７．５〜８．５、または約７〜約９、または約８．５〜８．７のｐＨを有する。ある実施態様において、そのｐＨが主に医薬上許容される酸で制御される処方を用いるのが有利である。このような酸は、ｐＨを７未満の所望の範囲、または６未満、または約５〜７、または約４〜６、または約３〜６、または約４に下げるために用いることができる。
【００６１】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は１種または複数の皮膚軟化剤を含む。皮膚軟化剤は典型的には、皮膚の軟化ならびに皮膚が治癒する間に様々な空気感染性汚染物質から皮膚を保護するのを助ける、無刺激性の脂肪または油性物質である。本発明の目的に関して有用な皮膚軟化剤の非制限的例としては、セトステアリルアルコール、ゴマ油、ラノリン、鉱油、ココナッツ油、硫酸化ヒマシ油、ペトロラタム、トウモロコシ油、パルミチン酸イソプロピル、セチルエステルワックス、レシチン、コレステロール、グリセロール、グリセリルモノステアレート、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、ペトロラタム（白色または黄色ワセリン）、ペトロラタムアルコール、コールドクリーム、綿実油、親水軟膏、ローズ水軟膏、およびカカオ脂が挙げられる。皮膚軟化剤は、用いられるならば、想定される特定の処方に有益であるとみなされる量で存在し得る。例えば、皮膚軟化剤は、処方の約０．１％〜６５％ｗ／ｗ、または約０．５％〜４５％、または約２％〜２５％、または約４％〜１５％、または約４％〜１２％、または約６％〜１０％、または約７％〜９％、または約６％、または約７％、または約８％、または約９％または約１０％で存在し得る。
【００６２】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は１種または複数の酸化防止剤を含む。本発明の目的に関して、酸化防止剤は、処方の任意の成分の酸化的変質を防止、妨害、遅延または他の方法で阻害する任意の物質である。本発明における使用を想定されている酸化防止剤の非制限的例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、フマル酸、リンゴ酸、アルファトコフェロール、または没食子酸プロピルが挙げられる。幾つかの実施態様において、本発明の処方は、約０．００１％〜５％、または約０．００１％〜４％、または約０．００１％〜３％、または約０．００１％〜２％、または約０．０１％〜１％、または約０．０１％〜０．５％、または約０．０１％〜０．４％、または約０．０１％〜０．３％、または０．０１％〜０．２％；または約０．１％〜１％、または約０．１％〜０．５％、または約０．１％〜０．４％、または約０．１％〜０．３％、または約０．１％〜０．２％、または約０．１％、または約０．２％、または約０．３％、または約０．４％、または約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００６３】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は、抗菌剤を含むことができる。本発明の目的に関して想定される抗菌剤の非制限的例としては、安息香酸または安息香酸塩、エデト酸、フェノール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、塩化ベンゼトニウム、プロピルパラベン、イミド尿素、プロピオン酸塩、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、クロルブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、グリセロール、メチルパラベン、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、およびチメルソールが挙げられる。
【００６４】
本発明の処方は、前記の成分または賦形剤の様々な可能な組み合わせからなると理解すべきである。従って、処方は記載された範囲の成分の組み合わせを含むか、または処方は前記の成分または賦形剤のサブコンビネーションを含み、ここにおいてすべての種類の賦形剤または成分がすべての処方に含まれるとは限らない。
【００６５】
さらに、本発明の任意の方法は本発明の処方例のいずれかと組み合わせることができ、本発明は具体的に列挙された具体例に限定されないと理解すべきである。
【００６６】
典型的な処方
【表１】
2008524334.tif 000024
【表２】
2008524334.tif 000025
【表３】
2008524334.tif 000026
【表４】
2008524334.tif 000027
【表５】
2008524334.tif 000028
【表６】
2008524334.tif 000029
【表７】
2008524334.tif 000030
【表８】
2008524334.tif 000031
【表９】
2008524334.tif 000032
【表１０】
2008524334.tif 000033
【表１１】
2008524334.tif 000034
【表１２】
2008524334.tif 000035
【表１３】
2008524334.tif 000036
【表１４】
2008524334.tif 000037
（実施例）
【００６７】
【表１５】
2008524334.tif 000038
【表１６】
2008524334.tif 000039
【表１７】
2008524334.tif 000040
【表１８】
2008524334.tif 000041
【表１９】
2008524334.tif 000042
【表２０】
2008524334.tif 000043
【表２１】
2008524334.tif 000044
【表２２】
2008524334.tif 000045
【表２３】
2008524334.tif 000046
【表２４】
2008524334.tif 000047
【００６８】
本発明の方法は、皮膚の過度の瘢痕を予防するために有用な、ビトロネクチン受容体拮抗物質の投与を対象とする。幾つかの実施態様において、本発明の処方は通常、肥大性またはケロイド瘢痕の治療に有用である。幾つかの実施態様において、本発明の処方は、肥大性または通常の瘢痕を予防するために用いることができる。幾つかの実施態様において、本発明の処方は肥大性瘢痕の治療法として用いることができる。本発明の方法は、負傷または皮膚に対する損傷後に起こる皮膚の瘢痕であって、ほとんどの場合、皮膚における切断または分裂の形態であり、治癒に際して通常の瘢痕、肥大性瘢痕またはケロイド瘢痕を形成し得る瘢痕の予防に関する。本発明の治療法は、ビトロネクチン受容体拮抗物質の投与を含み、ここにおいて、前記投与は、経口、非経口、吸入、局所、あるいは挿入物または坐剤による粘膜を介したものであってよい。本発明の目的に関して有用なビトロネクチン受容体拮抗物質は、非経口投与用溶液または凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を使用前に添加することにより復元することができる。本発明の方法に有用な液体処方は、緩衝または非緩衝であってよい。好適な希釈剤の数例は、標準的等張塩溶液、標準５％水中デキストロースあるいは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は非経口投与に特に適しているが、これらは経口投与においても用いることができるか、あるいは計量式吸入器または吸入用ネブライザー中に入れることもできる。賦形剤、例えば、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを添加することが望ましい。
【００６９】
別法として、これらの化合物は、カプセル化、打錠あるいは経口投与用エマルジョンまたはシロップに調製することができる。医薬上許容される固体または液体担体を添加して、組成物を改善または安定化することができるか、あるいは組成物の調製を促進することができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられる。担体は、徐放性物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独またはワックスとともに含むことができる。固体担体の量は、必要性に応じて変化するが、典型的には、投与単位あたり１０  ｍｇから７５０  ｍｇを含むであろう。これらの製剤は、例えば、錠剤に関しては粉砕、混合、顆粒化、および必要に応じて圧縮；あるいはハードゼラチンカプセルに関しては粉砕、混合および充填などの従来技術に従って調製できる。液体担体が用いられるならば、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態である。かかる液体処方は、直接経口投与することができるか、またはソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００７０】
直腸または膣投与も本発明の方法を行うために用いることができ、従って、ビトロネクチン受容体拮抗物質を賦形剤、例えば、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせ、坐剤に成形または形成することができる。
【００７１】
ビトロネクチン受容体拮抗物質が経口投与される場合、典型的な投与量は、使用される特定の拮抗物質ならびに患者の症状および状態の詳細に応じて、０．１  ｍｇ／ｋｇから５０  ｍｇ／ｋｇの間である。好ましくは、経口投与量は０．５  ｍｇ／ｋｇから２５  ｍｇ／ｋｇの間である。急性投与に関して、水溶液中のビトロネクチン受容体拮抗物質の静脈内注入が好ましい。これらの目的に関して、ビトロネクチン受容体拮抗物質は、望ましいならば、他の物質とともにＩＶにより同時投与するのが好都合である。典型的には、ＩＶによる投与量は、０．１  ｍｇ／ｋｇから２０  ｍｇ／ｋｇの間であり、必要に応じて投与することができる。別法として、ビトロネクチン受容体拮抗物質はデポー製剤により投与することができ、ここにおいて、物質は注射されるか、または皮下デポー中に入れられ、長時間にわたる放出が可能になる。ビトロネクチン受容体拮抗物質は皮内注射することもでき、これはビトロネクチン拮抗物質を創傷部位近くに注射することにより行われる。注射は、必要に応じて、一回投与することができるか、または一連の注射の一部として投与することができる。
【００７２】
幾つかの実施態様において、本発明は過度の瘢痕を予防するための、ビトロネクチン受容体拮抗物質の損傷を受けた皮膚への局所適用を記載している。幾つかの実施態様において、本発明の処方は一回局所投与することができ、いくつかの実施態様において、処方は繰り返し投与する必要がある。繰り返し投与とは、処方を投与し、次に、一定の時間の後、所望のレベルの利益が得られるまで新たな投与を行うなどすることを意味する。治療計画は、手術、圧力、コルチコステロイド、放射線療法、シリコン、レーザー、凍結療法、ホルマリン、ペプシン、ＨＣｌ、クレオソート油、ペナシラミン、コルチシン、５−フルオロウラシル、ブレオマイシンおよびインターフェロンをはじめとする、他の公知または可能な瘢痕形成緩和剤を用いた治療の前、または治療と同時、あるいは治療後の本発明の処方の投与からなる。
【００７３】
本発明の処方は、局所投与に適した任意の形態で投与することができる。本発明の処方は、例えば、クリーム、軟膏、溶液、ゲル、ろう膏、ローション、懸濁液または半固体として調製し、投与することができる。
【００７４】
本発明の方法および処方は、創傷治癒デバイスを用いて投与することもできる。例えば、包帯、ラップ、ギプス包帯などにビトロネクチン受容体拮抗物質をしみこませ、創傷部位上に配置し、必要に応じてデバイスを交換することができる。
【００７５】
クリーム処方は一般に、水性相および油相がまず別の容器中で調製される乳化プロセスを用いて調製される。両相の温度は高温に維持され、熱時に、高剪断ミキサーを用いて混合しながら、一方の相を他方に添加する。撹拌を低速で続けながら、最終エマルジョンを冷却する。クリームを製造容器から分配し、一次包装、例えば、チューブまたはサシェ中に充填する。
【００７６】
まず、水性相を調製することにより、本発明における処方例＃１（表１５）、＃２（表１６）、または＃３（表１７）のクリーム処方を製造した。界面活性剤および緩衝溶液を混合し、適当な量の薬剤を秤量し、低剪断プロペラミキサーで撹拌しながら水溶液に添加した。水溶液の温度を５５〜６５℃に維持した。同時に、油相のすべての成分を別の容器に添加し、７５〜８５℃に加熱して、成分を溶融させ、混合した。
【００７７】
温度を７０℃より高く維持し、高剪断ホモジナイザーで最低１５分間混合しながら、水性相を油相中に添加した。乳化プロセスは従来の局所製造装置、例えば、Ｌｅｅ  ＫｅｔｔｌｅまたはＭａｌｔ−Ｍａｔ中で最も良好に行われ、この装置は、相を乳化しつつ、物質を容器の側面からすくい取ることを可能にする。
【００７８】
１５分の乳化時間の後、生成物を３０℃に冷却した。冷却時間の間、ホモジナイザー速度を減じ、低混合を使用した。生成物を冷却し、クリームを製造した後、これを次いで製造容器から保持容器中に分注することができる。これを次に必要に応じてチューブまたはサシェ中に包装することができる。
【００７９】
さらに、生成物が開放創に使用される場合、ブローフィルシール（ＢＦＳ）パッケージング技術を用いて包装することができ、ここにおいて、ＢＦＳチューブはあらゆる患者および病院の周囲環境での使用を容易にし、容易な適用および創傷部位上への塗布を可能にし、生成物の無菌性を維持する。これにより、クリームよりも適用が痛くない利点がもたらされる。
【００８０】
この生成物およびその変形物のさらなるパッケージングオプションとして、生成物を低粘度で処方し、生成物を創傷部位に容易に塗布し、適用できるようにスプレーボトル中に包装することができる。このスプレーは、患者によりさらに汚染されることなく創傷部位の完全な被覆を保証するより簡便な手段を提供する。
【００８１】
生成物を低バイオバーデン（すなわち、無菌条件）で製造するために、水性相および油相の両方をフィルター、例えば、胞子生物をはじめとするすべての可能な生物を除去する０．２２μｍフィルターを通して濾過することができる。
【００８２】
例えば、水性相をまず、加熱されたフィルターハウジング中に含まれるＰＡＬＬカートリッジフィルター（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅａｓｔ  Ｈｉｌｌ、ＮＹ、ＵＳＡ、１１５４８）を通して、製造容器中に直接濾過する。その後、同じフィルターおよびフィルターハウジングを通して、陽圧下（２０〜３０  ｐｓｉ、特に２５  ｐｓｉ）、油相を濾過し、これにより残存する水性相（薬剤を含有）も製造容器中に運ばれる。これは活性薬剤のロスを最小限にする。油相をすでに濾過された水性相中に添加する際、この製造プロセスは最終油中水クリームを製造するために位相反転を使用する。
【００８３】
両相が製造容器中に濾過されたら、均質化および高温での撹拌を所定の時間（１０〜２０分、特に、１５分）継続することにより、エマルジョンを製造する。前述のように、均質化期間の後、生成物を混合しながら冷却し、次いで最終エマルジョンが形成された後に包装する。
【００８４】
本発明の処方を評価して、人間の皮膚を通る適度な経皮フラックスを提供する能力を決定する。本発明の方法による局所投与用化合物および処方は、主に、そのために皮膚を通しての浸透の必要がない局所作用（例えば、瘢痕の予防および治療）のために用いられるが、処方の有効性を決定するための代用として、インビトロの人間の皮膚浸透分析が使用される。これらの人間の皮膚浸透検定における陽性の結果は、皮膚を通しての浸透を示し、医薬が薬理作用の標的である皮膚層内に堆積することを示唆する。
【００８５】
本発明の化合物の予備処方の目的のために、問題のビトロネクチン受容体拮抗物質の溶解度をまず決定することが有用である。式Ｉａ＊の化合物の物理化学的性質は、典型的には、分子は３００未満のＭＷ、生理学的ｐＨで〜２のｌｏｇＤを有し、水性相および脂質相中で適当な溶解度を有し、皮膚層への最適な送達を可能にするので、皮膚を通して分子を送達することを困難にする。例えば、化合物Ｉａの水中溶解度は、表２５に示すようにｐＨ依存性である。化合物Ｉａ＊の両性イオン特性と一致して、溶解度は、試験された値の最大値で高く、ｐＨがより中性になるにつれ減少した。試験された範囲内で、溶解度はｐＨ８で最高であり、５  ｍｇ／ｍＬ近くまで達した。典型的な皮膚科学的溶媒中の化合物の溶解度も表２６に示すように試験した。これらの結果は、式Ｉａ＊の化合物の両性イオン性特性にかかわらず、補助溶剤の適当な使用により、皮膚科処方において式Ｉａ＊の化合物の溶解度が改善されることを示す。
【表２５】
2008524334.tif 000048
【００８６】
式Ｉａ＊の化合物の低い水溶性の結果、処方におけるその溶解特性を改善することが重要であった。溶液中に送達できるＩａ＊の量を向上させるために、多くの溶媒を評価した。試験された、いくつかの浸透促進剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレンジグリコール、ポリソルベート８０が特に挙げられる。
【００８７】
【表２６】
2008524334.tif 000049
【００８８】
皮膚を通しての分子の最適送達を定義するための２つの重要なパラメータは：（ａ）処方における溶液中の薬剤の量；および（ｂ）送達を改善するための浸透促進剤の使用を包含する。
【００８９】
溶解度または浸透促進剤の選択において、次の因子を留意する必要がある：
（ａ）薬剤の安全性および許容性
（ｂ）非刺激性
（ｃ）それ自体の薬理効果がないこと
（ｄ）活性医薬成分との適合性
（ｅ）制御アクセプタンス（ＧＲＡＳまたは不活性成分リスト）
（ｆ）溶解度または浸透性の増大のいずれかにおける薬剤の有効性。
【００９０】
これらの薬剤の選択において、可溶化剤ならびに浸透促進剤の両方として機能し得ることに留意すべきである。
【００９１】
表２７はフラックス研究のために調製された幾つかの処方を記載する。式Ｉａ＊の化合物に関して調製された処方は、ＧＲＡＳに記載された賦形剤を使用した。処方は、その各相において、すべての薬剤が溶液中にあることを保証するために適用された。この研究に関して、薬剤濃度は１％および２％で最高であった。一連の溶解度スクリーニング実験は、純粋な溶媒、ならびに溶媒：水系中に溶解できる式Ｉａ＊の化合物の濃度を決定するために、処方段階の前に完了した。ＰＥＧ２００、プロピレングリコール、ベンジルアルコールおよびｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは良好な溶解度をもたらし、従って処方において使用された。処方のそれぞれも公知浸透促進剤の使用を含んでいた。
【００９２】
【表２７−１】
2008524334.tif 000050
【表２７−２】
2008524334.tif 000051
【００９３】
これらの処方のそれぞれをインビトロ皮膚フラックス実験において研究した。簡単にいうと、擦過傷のあるヒト腹部皮膚を２つの静的Ｆｒａｎｚ拡散セルに入れた。創傷示度を反映するために皮膚をテープで剥がした。処方を「ドナー」セル中に入れ、所定の時間間隔で２４時間の期間にわたって「受容体」セルからサンプルを採取した。ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いてサンプルを分析し、フラックス（浸透速度）を２４時間にわたって計算した。結果データを図１に示す。
【００９４】
式Ｉａ＊の化合物のフラックスは、０〜４時間の暴露で定量化レベル以下から２．７７  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ）まで、４〜２４時間の暴露で０．１８から４．２８  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ）、０〜２４時間の暴露で０．１９から４．３７  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ）の範囲であった。２４時間にわたって最高の薬剤フラックスは、擦過傷のある皮膚上の二重促進剤クリームから観察された（４．３７  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ））。軟膏処方は次に高い流動速度をもたらした（０．５８  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ））。親水軟膏は無傷の皮膚および擦過傷のある皮膚のどちらに対しても匹敵する流動速度をもたらした（それぞれ、０．１９  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ）および０．２１  ｎｇ／（ｃｍ２＊ｈｒ））。２４時間の暴露期間にわたって皮膚中に浸透する式Ｉａ＊の化合物の適用された用量の累積パーセントは０．００９％から０．２２３％の範囲であった。皮膚に浸透する適用された用量の最高パーセントは、擦過傷のある皮膚上の二重促進剤クリームに関して観察され、０．２２３％であった。
【００９５】
第一皮膚フラックス研究の期待できる結果に基づいて、式Ｉａ＊の処方の化合物の送達をさらに最適化するために、さらなる処方を調製し、結果を表２８にまとめる。
【００９６】
表２８は、本発明において例示された幾つかの処方をフラックスデータとともに記載する。インビトロ皮膚フラックスをおこなうためのプロトコルを以下に簡単に記載する。擦過傷のある人間の腹部皮膚を２つのＦｒａｎｚ拡散セルに入れた。創傷示度を反映するために皮膚をテープで剥がした。処方をドナーセル中に入れ、所定の時間間隔で、２４時間の期間にわたってサンプルを受容体セルから採取した。ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いてサンプルを分析し、２４時間にわたってフラックス（浸透速度）を計算した。
【００９７】
【表２８】
2008524334.tif 000052
【００９８】
前記実施例および情報は、本発明を説明するために提供したものであり、これを制限するものではない。本発明者らに留保されるものは、以下の請求の範囲により示される。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】ヒトの皮膚を用いたプロトタイプ処方からの式Ｉａ＊の化合物のインビトロ経皮吸収である。
【図１】
2008524334.tif 000067
【国際調査報告】
2008524334.tif 000068
2008524334.tif 000069