(57)【要約】  チエノピリジノン骨格を有する、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤が提供され、該阻害剤は、マクロファージ遊走阻止因子活性に関連する病的状態の治療を含む、様々な疾患の治療において有用である。該マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤は、それらの立体異性体、遊離形態、薬学的に許容可能な塩、またはエステル、溶媒和物、もしくはそのような形態の組み合わせなどの形態を含む、以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）を有し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹは、本明細書中で定義された通りである。薬学的に許容可能な担体と組み合わせたマクロファージ遊走阻止因子の阻害剤を含む組成物、およびそれを使用するための方法もまた提供される。
2008534502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）、構造（ＩＩ）または構造（ＩＩＩ）：
【化１】
2008534502.tif 000162
を有する化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物：
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そして
ｎは、０、１または２である）。
【請求項２】
Ｒ３が、チオフェニル、フラニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、または５−Ｆ−チオフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
塩の形態である、請求項１から３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
医薬組成物として使用するための、請求項１から４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか記載の化合物と、さらに付加的に少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
マクロファージ遊走阻止因子が介在する病気または疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１から５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症、敗血症性ショック、関節炎、癌、急性呼吸窮迫症候群、炎症性疾患、関節リューマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、自己免疫疾患、ライム病、狼瘡、後天性免疫不全症候群、糖尿病、多発性硬化症、うっ血性心不全、心臓血管系疾患再狭窄、または動脈硬化症などの病気もしくは疾患の治療方法であって、請求項１から５のいずれか記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか記載の化合物が、他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、同時にあるいは順番に投与されることを含む、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤である有機化合物、例えばチエノピリジノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）であるリンフォカインは、宿主防御におけるマクロファージの機能のメディエータとして同定され、その発現は遅延型過敏症、免疫調整、炎症および細胞性免疫と関係がある。ＭＩＦは、最初はマクロファージの遊走を阻止することができるものとして特徴付けられたが、ＭＩＦはまた、インターフェロンγによる作用とは異なる機構により、マクロファージ接着をもたらし、マクロファージを誘発してインターロイキン−１−β、インターロイキン−６および腫瘍壊死因子αを発現させ、ＨＬＡ−ＤＲをアップレギュレートし、酸化窒素シンターゼおよび酸化窒素の濃度を増加させ、マクロファージを活性化してドノヴァンリーシュマニア腫瘍細胞を殺滅し、マイコプラズマ・アビウムの成長を阻害するようである。
【０００３】
免疫回避分子としての潜在的な役割に加えて、ＭＩＦは、不完全フロイントまたはリポソーム中、ウシ血清アルブミンまたはＨＩＶ ｇｐ１２０と共に投与したとき、免疫アジュバントとして作用し、完全フロイントに匹敵する抗原誘発性増殖を引き出すことができる。また、ＭＩＦはグルココルチコイド対抗制御因子および血管新生因子として述べられてきた。グルココルチコイド類によって誘導され、阻害されない数少ないタンパク質の１つとして、ＭＩＦはグルココルチコイド類の免疫抑制作用を弱めるのに役立つ。それ自体、ＭＩＦはグルココルチコイド類の免疫抑制作用を調節する強力な因子と見られている。したがって、その活性／遺伝子発現が過剰な外因性グルココルチコイド類の投与によって過剰に誘発される場合（例えば、炎症、免疫性などを抑制することが臨床的に必要な場合）、ＭＩＦ自体が炎症／免疫反応を激化させるので、著しい毒性がある。Ｂｕｃａｌａらの、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３３巻、第２４３〜２５２頁、１９９８年を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＭＩＦ阻害剤の開発への関心は、ＭＩＦが、感染部位にマクロファージを集めるそのサイトカイン活性、および細胞媒介免疫性について知られているという知見に由来している。さらに、ＭＩＦは、マクロファージ接着、食作用および殺腫瘍活性のメディエータとして知られている。したがって、ＭＩＦの阻害は、そうしなければマクロファージが炎症部位にもたらす可能性のあるサイトカイン類、成長因子類、ケモカイン類およびリンフォカイン類の間接的な阻害をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
ＭＩＦは様々な組織において同定され、多くの病理学的事象に関連づけられてきたので、ＭＩＦ阻害剤を含む医薬組成物、および、例えば免疫関連疾患、あるいは腫瘍関連血管新生のような他のＭＩＦ誘発性病理学的事象を治療するためのその使用に関する方法も必要となる。好ましい実施形態は、これらの必要性を充足し、そして他の利点もまた提供することができる。
【０００６】
好ましい実施形態においては、以下の一般的構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＭＩＦの阻害剤が提供され、該阻害剤は、その立体異性体、遊離型、薬学的に許容可能な塩またはエステル、もしくは溶媒和物の形態、あるいはそれらの組み合わせを含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびＹは下記で定義する通りである。
【０００７】
【化１】
2008534502.tif 000003
【０００８】
好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤は、広範囲の治療用途において有用であり、様々な免疫関連反応、腫瘍増殖（例えば、前立腺癌など）、糸球体腎炎、炎症、マラリア性貧血、敗血症性ショック、腫瘍関連血管新生、硝子体網膜症、乾癬、移植片対宿主病（組織拒絶反応）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、中耳炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏症などを含むが、これらに限定されない様々な疾患、病気または病的状態を治療するために用いることができる。
【０００９】
治療方法は、好ましい実施形態により提供されるＭＩＦ阻害剤１種以上を、好ましくは医薬組成物の形で、それを必要とする患者に有効量投与することを含む。好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤１種以上を、薬学的に許容可能な担体（複数を含む）および／または希釈剤（複数を含む）と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
従って、第１の態様においては、構造（Ｉ）、構造（ＩＩ）または構造（ＩＩＩ）を有する化合物、またはそれらの立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物が提供される。
【００１１】
【化２】
2008534502.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そし
てＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である）。
【００１３】
第１の態様における１実施形態では、Ｒ３はチオフェニル、フラニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、または５−Ｆ−チオフェニルである。第１の態様における１実施形態では、Ｒ２は−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。第１の態様における１実施形態では、Ｘは水素、および／またはＹは水素である。第１の態様における１実施形態では、ｎは１である。第１の態様における１実施形態では、該化合物は、塩の形態である。第１の態様における１実施形態では、該化合物は、医薬組成物としての使用のためのものである。
【００１４】
第１の態様における１実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に第１の態様の化合物を含む医薬組成物が提供される。第１の態様における１実施形態では、第１の態様の化合物と、さらに付加的に少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
第１の態様における１実施形態では、マクロファージ遊走阻止因子が介在する病気または疾患の治療のための医薬の製造のための、第１の態様の化合物の使用が提供される。
【００１６】
第１の態様における１実施形態では、炎症、敗血症性ショック、関節炎、癌、急性呼吸窮迫症候群、炎症性疾患、関節リューマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、自己免疫疾患、ライム病、狼瘡、後天性免疫不全症候群、糖尿病、多発性硬化症、うっ血性心不全、心臓血管系疾患再狭窄、あるいは動脈硬化症などの病気もしくは疾患の治療方法であって、第１の態様の化合物の有効量を必要とする患者に投与することから成る治療方法が提供される。該治療法は、また、他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、第１の態様の化合物を、同時に、あるいは順に投与することから成り得る。
【００１７】
第２の態様では、構造（Ｉ）、構造（ＩＩ）または構造（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤との組み合わせから成る医薬組成物が提供される。
【００１８】
【化３】
2008534502.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である。）
第３の態様では、以下の構造を有する化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における、マクロファージ遊走阻止因子活性を減少させる方法が提供される。
【００２０】
【化４】
2008534502.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である。）
第４の態様では、動物の病気あるいは疾患を治療する方法であって、以下の構造を有する化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物の有効量を動物に投与することを含む治療方法が提供される。
【００２２】
【化５】
2008534502.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、また
はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である。）
第４の態様の１実施形態では、病気または疾患が、炎症、敗血症性ショック、関節炎、癌、急性呼吸窮迫症候群、炎症性疾患、関節リューマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、自己免疫疾患、糖尿病、または多発性硬化症である。
【００２４】
第４の態様の１実施形態では、免疫応答が抑制される。
第４の態様の１実施形態では、血管新生が減少する。
【００２５】
第４の態様の１実施形態では、病気が過剰グルココルチコイドレベル、例えばクッシング病に関連する。
【００２６】
第５の態様では、マクロファージ遊走阻止因子が病因である病気または疾患を治療するための医薬組成物であって、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
【化６】
2008534502.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である。）
第６の態様では、マクロファージ遊走阻止因子が病因である病気または疾患を治療するための医薬組成物であって、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物と、測定され得るＭＩＦ阻止活性を有しない、該病気または疾患の治療をするための薬剤との組み合わせを含む医薬組成物が提供され、該構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、以下に示される。
【００２９】
【化７】
2008534502.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である。）
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、炎症、敗血症性ショック、または関節リューマチであり、該薬剤がステロイドである。
【００３１】
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、喘息または急性呼吸窮迫であり、該薬剤がコルチコステロイド、例えば、コルチゾン、ハイドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フル
オシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、またはデキサメタゾンである。
【００３２】
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、喘息または急性呼吸窮迫であり、該薬剤がベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザタジン、カルビノキサミン／偽エフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、またはエピネフリンである。
【００３３】
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、過敏性腸症候群であり、該薬剤がアザチオプリンまたはコルチコステロイドである。
【００３４】
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、癌であり、該薬剤がパクリタキセルである。
【００３５】
第６の態様の１実施形態では、病気または疾患が、免疫疾患であり、該薬剤が免疫抑制化合物である。免疫疾患としては、ライム病、狼瘡、または後天性免疫不全症候群を挙げることができる。該薬剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、生物反応修飾物質、腫瘍壊死因子を阻害するか、または干渉する化合物、あるいは抗ウイルス剤である。そのような薬剤の例としては、インディナビル、アムプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、イダノシン、ザルシタビン、スタブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アミブジン、またはジゾブジンが挙げられる。
【００３６】
第７の態様では、マクロファージ遊走阻止因子が病因である病気または疾患を治療するための医薬組成物であって、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、エステルあるいは溶媒和物と、非ステロイド性抗炎症剤、抗感染症薬、β刺激剤、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、抗喘息薬、抗敗血症薬、抗関節炎薬、あるいは免疫抑制剤などの薬剤とを含む医薬組成物が提供され、該構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）は以下の通りである。
【００３７】
【化８】
2008534502.tif 000010
【００３８】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なく
とも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である）。β刺激剤は、気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド、あるいはホルモンである。該吸入コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、あるいはメチルプレドニゾロンである。該抗ヒスタミン剤としては、アザタジン、カルビノキサミン／偽エフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、またはエピネフリンである。ステロイドの例として、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、またはデキサメタゾンなどが挙げられる。抗感染症薬の例として、駆虫剤、アミノクリコシド、抗真菌性抗生物質、セファロスポリン、βラクタム系抗生物質、クロラムフェニコール、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、バシトラシン、クリンダマイシン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、硫酸ポリミキシンｂ、バンコマイシン、抗ウイルス薬、アシクロビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、ガンシクロビル、インディナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、キノロン系、スルホンアミド系、フラゾ��ドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミドムクリスタリナム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）、ガチフロキサシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、メベンダゾール、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、アンフォテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、ミカチン、トルナフテート、セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セフォテタン、メロペネム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、あるいはダプソンなどが挙げられる。非ステロイド性抗炎症剤として、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウム三サリチル酸、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサラート、ス
リンダク、トルメチンなどが挙げられる。
【００３９】
第８の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用のための、式（Ｉ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、ＰＯＣｌ３を式（Ｉ−３）：
【００４０】
【化９】
2008534502.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−４）：
【００４２】
【化１０】
2008534502.tif 000012
【００４３】
の化合物を製造し、該式（Ｉ−４）の化合物をＮＨ４ＯＡｃと反応させて、式（Ｉ−５）：
【００４４】
【化１１】
2008534502.tif 000013
【００４５】
の化合物を製造し、そして該式（Ｉ−５）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【００４６】
【化１２】
2008534502.tif 000014
【００４７】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または
−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物と反応させて、式（Ｉ−７）：
【００４８】
【化１３】
2008534502.tif 000015
【００４９】
の化合物を製造する工程から成り、式（Ｉ−７）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用のために適している。
【００５０】
第９の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（Ｉ−８）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（Ｉ−７）：
【００５１】
【化１４】
2008534502.tif 000016
【００５２】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を反応させて、式（Ｉ−８）：
【００５３】
【化１５】
2008534502.tif 000017
【００５４】
の化合物を製造する工程から成り、該式（Ｉ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用のために適している。
【００５５】
第９の態様の１実施形態では、Ｒ１は
【００５６】
【化１６】
2008534502.tif 000018
【００５７】
である。
第９の態様の１実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【００５８】
第９の態様の１実施形態では、Ｒ３は、
【００５９】
【化１７】
2008534502.tif 000019
【００６０】
である。
第１０の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（Ｉ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（Ｉ−５）：
【００６１】
【化１８】
2008534502.tif 000020
【００６２】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の
複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【００６３】
【化１９】
2008534502.tif 000021
【００６４】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−１０）：
【００６５】
【化２０】
2008534502.tif 000022
【００６６】
の化合物を製造し、該式（Ｉ−１０）の化合物を式：Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）の化合物と反応させて、式（Ｉ−１１）：
【００６７】
【化２１】
2008534502.tif 000023
【００６８】
の化合物を製造し、該式（Ｉ−１１）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（Ｉ−１２）：
【００６９】
【化２２】
2008534502.tif 000024
【００７０】
の化合物を製造し、該式（Ｉ−１２）の化合物を、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、またはＲ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて、式（Ｉ−８）：
【００７１】
【化２３】
2008534502.tif 000025
【００７２】
の化合物を得る工程を含み、この式（Ｉ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【００７３】
第１１の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（Ｉ−７ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、メチルシアノアセテートと、式（Ｉ−１３）：
【００７４】
【化２４】
2008534502.tif 000026
【００７５】
（Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物とを反応させて、式（Ｉ−１４）：
【００７６】
【化２５】
2008534502.tif 000027
【００７７】
の化合物を製造し、この式（Ｉ−１４）の化合物をＮａＯＥｔと反応させて、式（Ｉ−３ａ）：
【００７８】
【化２６】
2008534502.tif 000028
【００７９】
の化合物を製造し、この式（Ｉ−３ａ）の化合物をＰＯＣｌ３と反応させて、式（Ｉ−５ａ）：
【００８０】
【化２７】
2008534502.tif 000029
【００８１】
の化合物を製造し、そして式（Ｉ−５ａ）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【００８２】
【化２８】
2008534502.tif 000030
【００８３】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物と反応させて、式（Ｉ−７ａ）：
【００８４】
【化２９】
2008534502.tif 000031
【００８５】
の化合物を製造する工程を含み、式（Ｉ−７ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【００８６】
第１２の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、
式（Ｉ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（Ｉ−７ａ）：
【００８７】
【化３０】
2008534502.tif 000032
【００８８】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−８ａ）：
【００８９】
【化３１】
2008534502.tif 000033
【００９０】
の化合物を製造する工程を含み、該式（Ｉ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【００９１】
第１２の態様の１実施形態では、Ｒ１は、
【００９２】
【化３２】
2008534502.tif 000034
【００９３】
である。
第１２の態様の１実施形態では、Ｒ３は、
【００９４】
【化３３】
2008534502.tif 000035
【００９５】
である。
第１３の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（Ｉ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（Ｉ−５ａ）：
【００９６】
【化３４】
2008534502.tif 000036
【００９７】
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【００９８】
【化３５】
2008534502.tif 000037
【００９９】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（Ｉ−１０）：
【０１００】
【化３６】
2008534502.tif 000038
【０１０１】
の化合物を製造し、この式（１−１０）の化合物を、式：Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−１１ａ）：
【０１０２】
【化３７】
2008534502.tif 000039
【０１０３】
の化合物を製造し、この式（Ｉ−１１ａ）の化合物を、トリフルオロ酢酸と反応させて、式（Ｉ−１２ａ）：
【０１０４】
【化３８】
2008534502.tif 000040
【０１０５】
の化合物を製造し、この式（Ｉ−１２ａ）の化合物を、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、そしてＲ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて式（Ｉ−８ａ）：
【０１０６】
【化３９】
2008534502.tif 000041
【０１０７】
の化合物を得る工程を含み、この式（Ｉ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１０８】
マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、ＰＯＣｌ３を式（ＩＩ−３）：
【０１０９】
【化４０】
2008534502.tif 000042
【０１１０】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−４）：
【０１１１】
【化４１】
2008534502.tif 000043
【０１１２】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−４）の化合物をＮＨ４ＯＡｃと反応させて、式（ＩＩ−５）：
【０１１３】
【化４２】
2008534502.tif 000044
【０１１４】
の化合物を製造し、そしてこの式（ＩＩ−５）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【０１１５】
【化４３】
2008534502.tif 000045
【０１１６】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物
と反応させて、式（ＩＩ−７）：
【０１１７】
【化４４】
2008534502.tif 000046
【０１１８】
の化合物を製造する工程を含み、この式（ＩＩ−７）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１１９】
第１４の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−８）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩ−７）：
【０１２０】
【化４５】
2008534502.tif 000047
【０１２１】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−８）：
【０１２２】
【化４６】
2008534502.tif 000048
【０１２３】
の化合物を製造する工程を含み、この式（ＩＩ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１２４】
第１５の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩ−５）：
【０１２５】
【化４７】
2008534502.tif 000049
【０１２６】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【０１２７】
【化４８】
2008534502.tif 000050
【０１２８】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−１０）：
【０１２９】
【化４９】
2008534502.tif 000051
【０１３０】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１０）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−１１）：
【０１３１】
【化５０】
2008534502.tif 000052
【０１３２】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１１）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩ−１２）：
【０１３３】
【化５１】
2008534502.tif 000053
【０１３４】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１２）の化合物をＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて、式（ＩＩ−８）：
【０１３５】
【化５２】
2008534502.tif 000054
【０１３６】
の化合物を得る工程を含み、この式（ＩＩ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１３７】
第１６の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−７ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、メチルシアノアセテートを、式（ＩＩ−１３）：
【０１３８】
【化５３】
2008534502.tif 000055
【０１３９】
（式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−１４）：
【０１４０】
【化５４】
2008534502.tif 000056
【０１４１】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１４）の化合物をＮａＯＥｔと反応させて、式（ＩＩ−３ａ）：
【０１４２】
【化５５】
2008534502.tif 000057
【０１４３】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−３ａ）の化合物をＰＯＣｌ３と反応させて、式（ＩＩ−５ａ）：
【０１４４】
【化５６】
2008534502.tif 000058
【０１４５】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−５ａ）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【０１４６】
【化５７】
2008534502.tif 000059
【０１４７】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−７ａ）：
【０１４８】
【化５８】
2008534502.tif 000060
【０１４９】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩ−７ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１５０】
第１７の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩ−７ａ）：
【０１５１】
【化５９】
2008534502.tif 000061
【０１５２】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３
は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−８ａ）：
【０１５３】
【化６０】
2008534502.tif 000062
【０１５４】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１５５】
第１８の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩ−５ａ）：
【０１５６】
【化６１】
2008534502.tif 000063
【０１５７】
（式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【０１５８】
【化６２】
2008534502.tif 000064
【０１５９】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（Ｉ
Ｉ−１０）：
【０１６０】
【化６３】
2008534502.tif 000065
【０１６１】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１０）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−１１ａ）：
【０１６２】
【化６４】
2008534502.tif 000066
【０１６３】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１１ａ）の化合物を、トリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩ−１２ａ）：
【０１６４】
【化６５】
2008534502.tif 000067
【０１６５】
の化合物を製造し、この式（ＩＩ−１２ａ）の化合物を、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて、式（ＩＩ−８ａ）：
【０１６６】
【化６６】
2008534502.tif 000068
【０１６７】
の化合物を得る工程を含み、該式（ＩＩ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１６８】
第１９の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、ＰＯＣｌ３を、式（ＩＩＩ−３）：
【０１６９】
【化６７】
2008534502.tif 000069
【０１７０】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−４）：
【０１７１】
【化６８】
2008534502.tif 000070
【０１７２】
の化合物を製造し、この式（ＩＩＩ−４）の化合物を、ＮＨ４ＯＡｃと反応させて、式（ＩＩＩ−５）：
【０１７３】
【化６９】
2008534502.tif 000071
【０１７４】
の化合物を製造し、この式（ＩＩＩ−５）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【０１７５】
【化７０】
2008534502.tif 000072
【０１７６】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−７）：
【０１７７】
【化７１】
2008534502.tif 000073
【０１７８】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩＩ−７）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１７９】
第２０の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−８）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩＩ−７）：
【０１８０】
【化７２】
2008534502.tif 000074
【０１８１】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、
あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−８）：
【０１８２】
【化７３】
2008534502.tif 000075
【０１８３】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩＩ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１８４】
第２１の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−７）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩＩ−５）：
【０１８５】
【化７４】
2008534502.tif 000076
【０１８６】
（式中、Ｒ２は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【０１８７】
【化７５】
2008534502.tif 000077
【０１８８】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−１０）：
【０１８９】
【化７６】
2008534502.tif 000078
【０１９０】
の化合物を製造し；この式（ＩＩＩ−１０）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−１１）：
【０１９１】
【化７７】
2008534502.tif 000079
【０１９２】
の化合物を製造し、この式（ＩＩＩ−１１）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩＩ−１２）：
【０１９３】
【化７８】
2008534502.tif 000080
【０１９４】
の化合物を製造し；この式（ＩＩＩ−１２）の化合物を、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、またはＲ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ
−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて、式（ＩＩＩ−８）：
【０１９５】
【化７９】
2008534502.tif 000081
【０１９６】
の化合物を得る工程を含み、該式（ＩＩＩ−８）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０１９７】
第２２の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−７ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、メチルシアノアセテートを、式（ＩＩＩ−１３）：
【０１９８】
【化８０】
2008534502.tif 000082
【０１９９】
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−１４）：
【０２００】
【化８１】
2008534502.tif 000083
【０２０１】
の化合物を製造し；ＮａＯＥｔを該式（ＩＩＩ−１４）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−３ａ）：
【０２０２】
【化８２】
2008534502.tif 000084
【０２０３】
の化合物を製造し；該式（ＩＩＩ−３ａ）の化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させて、式（ＩＩＩ−５ａ）：
【０２０４】
【化８３】
2008534502.tif 000085
【０２０５】
の化合物を製造し；そしてこの式（ＩＩＩ−５ａ）の化合物を、式（Ｉ−６）：
【０２０６】
【化８４】
2008534502.tif 000086
【０２０７】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−７ａ）：
【０２０８】
【化８５】
2008534502.tif 000087
【０２０９】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩＩ−７ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０２１０】
第２３の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩＩ−７ａ）
：
【０２１１】
【化８６】
2008534502.tif 000088
【０２１２】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−８ａ）：
【０２１３】
【化８７】
2008534502.tif 000089
【０２１４】
の化合物を製造する工程を含み、該式（ＩＩＩ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【０２１５】
第２４の態様では、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している、式（ＩＩＩ−８ａ）の化合物の製造方法が提供され、該製造方法は、式（ＩＩＩ−５ａ）：
【０２１６】
【化８８】
2008534502.tif 000090
【０２１７】
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノである）の化合物を、式（Ｉ−９）：
【０２１８】
【化８９】
2008534502.tif 000091
【０２１９】
（式中、ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−１０）：
【０２２０】
【化９０】
2008534502.tif 000092
【０２２１】
の化合物を製造し；この式（ＩＩＩ−１０）の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており、そしてＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＢ（ＯＨ）２である）を有する化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−１１ａ）：
【０２２２】
【化９１】
2008534502.tif 000093
【０２２３】
の化合物を製造し；この式（ＩＩＩ−１１ａ）の化合物を、トリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩＩ−１２ａ）：
【０２２４】
【化９２】
2008534502.tif 000094
【０２２５】
の化合物を製造し；この式（ＩＩＩ−１２ａ）の化合物を、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されている）と反応させて、式（ＩＩＩ−８ａ）：
【０２２６】
【化９３】
2008534502.tif 000095
【０２２７】
の化合物得る工程を含み、該式（ＩＩＩ−８ａ）の化合物は、マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての使用に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２２８】
好ましい態様の詳細な説明
以下の記載および実施例に、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明する。当業者は、本発明の範囲に含まれる本発明の多くの変形および改良があることを理解するであろう。したがって、好ましい実施形態の記載は、本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
【０２２９】
好ましい実施形態を理解する助けとして、いくつかの定義を本明細書に示す。
本明細書で用いている「マクロファージ遊走阻害活性」「ＭＩＦ活性」という用語は、広義の用語であり、当業者にとって普通の、通常の意味（特定の、特別な意味に限定されるべきではない）であり、限定的でなく、マクロファージ遊走阻止因子によって少なくとも部分的に仲介された活性または効果を意味する。したがって、ＭＩＦ活性は、マクロファージ遊走の阻害、互変酵素活性（例えば、フェニルピルビン酸塩またはドーパクロムを用いる）、エンドトキシン誘発性ショック、炎症、グルココルチコイド対抗制御、３Ｔ３線維芽細胞へのチミジンの取り込みの誘導、ｅｒｋリン酸化の誘導およびＭＡＰキナーゼ
活性を含むが、これらに限定されない。
【０２３０】
本明細書で用いている「阻害剤」という用語は、広義の用語であり、当業者にとって普通の、通常の意味（特定の、特別な意味に限定されるべきではない）であり、限定的でなく、ＭＩＦの立体配座を変化させ、および／または、ＭＩＦに対するモノクローナル抗体と競合することができ、阻害剤の非存在下での活性または輸送と比較して、ＭＩＦの少なくとも１つの活性または細胞からのその輸送を減少させることができる分子（例えば、天然または合成化合物）を指す。言い換えれば、阻害剤を用いずに実施されたアッセイと比較して、阻害剤を用いて実施されたアッセイにおいて測定されたＭＩＦの量、細胞外でおよび／または細胞内で検出されたＭＩＦ活性またはＭＩＦタンパク質の統計的に有意な変化がある場合、「阻害剤」は立体配座および／または活性および／または輸送を変化させる。
【０２３１】
一般的に、ＭＩＦ阻害剤は、ＭＩＦの生理学的機能を阻害し、したがって、ＭＩＦが病原性である可能性のある疾患の治療に有用である。
【０２３２】
ある好ましい実施形態において、ＭＩＦの阻害剤が提供され、該阻害剤は、チエノピリジノン誘導体であって、その立体異性体、遊離型、薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、溶媒和物等の形態、並びにそれらの形態の組み合わせを含み、以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【０２３３】
【化９４】
2008534502.tif 000096
【０２３４】
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｘ−（５〜７員の複素環）であり、ｘは０から４であり、そしてＲ１は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（５〜７員の複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ２）２］２Ｎ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｙ−（Ｃ６−１８アリール）、または−（ＣＨ２）ｙ−（５〜７員の複素環）であり、式中、ｙは０から４であり、そしてＲ３は、置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、ケト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノの少なくとも１個で置換されており；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アル
コキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；そしてｎは、０、１または２である）を有する。
【０２３５】
好ましい実施形態においては、以下に示す構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【０２３６】
【化９５】
2008534502.tif 000097
【０２３７】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、前記で定義した通りである）を有する化合物であって、その立体異性体、遊離型、薬学的に許容可能な塩、またはそれらのエステル、溶媒和物等の形態、およびそれらの形態の組み合わせを含む化合物の有効量を患者に投与することにより、それを必要とする患者におけるＭＩＦ活性を減少させる方法が提供される。
【０２３８】
本明細書で使用されている、前記した用語は以下の意味を持つ。本明細書で使用されている用語「アルキル」は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、１、２、３、４、５、６、７、または８もしくはそれ以上の炭素原子（例えば、Ｃ１−８アルキル）を含む、直鎖または分岐鎖の、非環状または環状の、不飽和または飽和の、脂肪族炭化水素を意味し、一方で、用語「低級アルキル」は、アルキルと同様の意味を有するが、しかし、１、２、３、４、５または６の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキル）を含む。代表的な飽和直鎖アルキル類には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれ、一方、飽和分岐鎖アルキル類には、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。不飽和アルキル類は、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ぶ）。
【０２３９】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、モノ−、ジ−、またはポリ−単素環アルキルの環系を含むアルキルを意味する。シクロアルキルはまた、「環状アルキル」または「単素環」とも呼ぶ。代表的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリン、およびアダマンタンなどを含む。
【０２４０】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環式部分を意味し、モノ−、ジ−、またはポリ−単素環式芳香族環系（例えば、Ｃ６−１８アリール）を含む。
【０２４１】
本明細書で使用されている「アリールアルキル」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、少なくとも１つのアルキルの水素原子がアリ
ール部分で置換された、ベンジルやナフチルのようなアルキルを意味する。代表的なアリールアルキルとしては、−ＣＨ２−（１−ナフチル）、−ＣＨ２−（２−ナフチル）、−ＣＨ２−（フェニル）、−（ＣＨ２）２−（フェニル）、−（ＣＨ２）３−（フェニル）、および−ＣＨ−（フェニル）２などが挙げられる。
【０２４２】
本明細書で使用されている「複素環」および「複素環」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、５員環、６員環、または７員環の単環式複素環、または７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環、１３員環、１４員環、あるいはそれ以上の多環式複素環を意味する。そのような環は、飽和、不飽和、芳香族（例えば、ヘテロアリール）または非芳香族であってもよく、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１個、２個、３個、または４個以上含んでいてよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよく、上記の複素環のいずれかがフェニル環あるいはナフチル環と縮合（または縮合（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）、スピロ結合、架橋結合）した二環式の環のみならず、三環式（およびそれ以上）の単素環式または複素環式の環系を含む。該複素環は、１つまたはそれ以上の環のヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残余部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。代表的な複素環はまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。また、次の構造の複素環も含まれる。
【０２４３】
【化９６】
2008534502.tif 000098
【０２４４】
本明細書で使用されている「複素環アルキル」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、−ＣＨ２−モルホリニルなどのように、アルキルの少なくとも１つの水素原子が複素環で置換されたアルキルを意味する。
【０２４５】
本明細書で使用されている「置換」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されている上記の基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または複素環アルキル）のすべてを意味することを含む。ケト置換基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−の場合には、２個の水素原子が置換される。好ましい実施形態における代表的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、および複素環が挙げられる。特に好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノが挙げられる。
【０２４６】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、広義の用語であり、通常の意味
で使用され、限定されることなく、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、およびヨウ素（Ｉ）を意味する。
【０２４７】
本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、メトキシ、エトキシなどのように、酸素架橋（すなわち、−Ｏ−アルキル）によって結合されているアルキル部分を意味する。
【０２４８】
本明細書で使用されている「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、広義の用語であり、通常の意味で使用され、限定されることなく、窒素架橋（例えば、−Ｎ−（アルキル）２または−Ｎ−アルキル）によって結合されている１つのアルキル部分または２つのアルキル部分をそれぞれ意味する。代表的なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０２４９】
本明細書でいう環系は、孤立した単環部分に加えて、縮合環、架橋環、およびスピロ環部分を含む。
薬物標的としてのＭＩＦ
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、その活性が様々な病態生理学的状態に関係していることから、薬物標的としての分析に非常に適している。例えば、ＭＩＦは炎症反応および細胞増殖の両方における重要なメディエータであることが証明されている。この点に関して、ＭＩＦはサイトカイン、下垂体ホルモン、グルココルチコイド誘発免疫調整剤、神経免疫調整剤として、および神経機能において役割を果たすことが証明されている。Ｔａｋａｈａｓｈｉらの、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第４巻、第７０７〜７１４頁、１９９８年；Ｂｕｃａｌａの、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第８４０巻、第７４〜８２頁、１９９８年；Ｂａｃｈｅｒらの、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第４（４）巻、第２１７〜２３０頁、１９９８年参照。さらに、抗ＭＩＦ抗体は、観察された血管新生の低下と共に、腫瘍増殖の著しい低下といった様々な用途を有することが最近、実証された。Ｏｇａｗａらの、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、第１２（４）巻、第３０９〜３１４頁、２０００年；ＭｅｔｚおよびＢｕｃａｌａ（上記）参照。したがって、ＭＩＦを阻害できる小分子は、炎症反応の治療、血管新生の低下、ウイルス性感染、細菌性感染、癌（特に腫瘍形成およびアポトーシス）の治療、移植片対宿主病および関連組織拒絶反応の治療において重大な価値を有する。ＭＩＦ阻害剤は、特に、様々な免疫関連反応、腫瘍増殖、糸球体腎炎、炎症、マラリア性貧血、敗血症性ショック、腫瘍関連血管新生、硝子体網膜症、乾癬、移植片対宿主病（組織拒絶反応）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中耳炎、クローン病、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏症に有用であり得る。ＭＩＦ阻害剤は、また、ストレスや例えばグルココルチコイド作用の対抗制御、またはグルココルチコイドが媒介するアラキドン酸遊離の抑制のオーバーライディング（Ｃｙｓ−６０に基づく触媒のＭＩＦオキシドレダクターゼ活性またはＪＡＢＩ／ＣＳＮＳ−ＭＩＦ相互作用に基づくメカニズム）といったグルココルチコイド機能障害の治療において有用であり得る。ＭＩＦ阻害剤は、また、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療にも有用となり得る。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および血清ＭＩＦ濃度における、ＭＩＦのｍＲＮＡ発現は、ＳＬＥ患者においては有意に増大しており、ＳＬＥ疾患活性と相関している。ＣｈｅｎらのＺｈｏｎｇｈｕａ  Ｎｅｉ  Ｋｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ、第４３巻、第８号、５７２−５７５頁、８月、２００４年参照。
【０２５０】
いかなる特定の作用理論にも限定するのは望ましいことではないが、ＭＩＦは、例えば感染に対する局在的な応答の一部として、エンドトキシン誘発性ショックの炎症誘発段階において、活性化されたＴ細胞およびマクロファージによって産生されるようである。マクロファージに由来するＭＩＦは、一旦、例えば低濃度のＬＰＳなどの炎症誘発性刺激によって、またはＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γによって遊離されると、エンドトキシン性シ
ョックの急性期において産生されるＭＩＦの供給源である可能性がある。感染がもはや局在部位に限定されない場合、ＬＰＳに反応してＭＩＦを遊離する下垂体と、マクロファージの両方がエンドトキシン性ショックの急性期の後におけるＭＩＦの供給源である可能性がある。例えば、引用することにより全て本明細書に組み込まれ、抗ＭＩＦ抗体によるこれらの結果を記載している米国特許第６，０８０，４０７号を参照のこと。
【０２５１】
様々な炎症状態は、ＭＩＦ阻害剤を用いた治療の影響を受ける可能性がある。これについては、他の利点の中でも、炎症反応およびショックを治療するために、ＭＩＦの活性および／または遊離に対する阻害を使用することができる。ショック反応の初期段階と後期段階の両方における介入によって、有益な効果を得ることができる。これについては、ＭＩＦ阻害の保護作用を担う理論またはメカニズムのいずれにも制限されない一方で、抗ＭＩＦの研究によって、抗ＭＩＦ抗体の導入が循環血清中ＴＮＦ−α濃度の明らかな（最大で３５〜４０％）低下と関連していることが実証されている。この低下は、インビトロにおけるマクロファージに対するＭＩＦのＴＮＦ−α誘発活性と一致し、かつ、エンドトキシン投与後１〜２時間は、循環血液中でＭＩＦが検出できないという事実にもかかわらず、この時点で起こる血清中ＴＮＦ−α濃度の極めて高いピークにＭＩＦが一部関与しているかもしれないことを示唆している。したがって、ＭＩＦ阻害療法は、炎症反応の初期段階で有益であり得る。
【０２５２】
ＭＩＦはまた、ショック応答の急性期後の段階においても役割を果たし、その結果、抗ＴＮＦ−α療法などの他の治療が奏効しない後期段階において介入する機会を提供する。ＭＩＦを阻害することにより、高濃度のエンドトキシン（すなわち、下垂体ＭＩＦの循環血液への遊離を誘発する濃度）で攻撃された動物、およびＴＮＦ−αで攻撃された動物における致死性ショックを防止することができる。したがって、ＭＩＦ阻害能およびＴＮＦで攻撃された動物に対する防御能は、敗血症性ショックの急性期後の後期におけるＭＩＦの中和が有効であり得ることを示している。
【０２５３】
ここで証明されるように、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの濃度は、少なくとも場合によっては、ＭＩＦ濃度に相関している。したがって、抗ＭＩＦ小分子は、移植片拒絶反応、ＣＮＳ疾患の免疫媒介性および炎症性要素（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症など）、筋ジストロフィー、止血疾患（例えば、凝固障害、静脈閉塞性疾患など）、アレルギー性神経炎、肉芽腫、糖尿病、移植片対宿主病、慢性腎障害、脱毛症（抜け毛）、急性膵炎、関節疾患、鬱血性心不全、心血管疾患（再狭窄、アテローム性動脈硬化症）、関節疾患、変形性関節症などを含む、様々なＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１βに関連する疾患症状において有用であり得る。また、Ｃｏｌｂｙ−Ｇｅｒｍｉｎａｒｉｏらの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第３３巻、第１１１〜１２９頁、１９７７年；ＳｈｅｒｅｍａｔａらのＪ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第３６巻、第１６５〜１７０頁、１９７８年；ＷｅｔｔｉｎｇｅｒらのＢｌｏｏｄ、第１０５（５）巻、２０００〜６頁、３月１日、２００５年；Ｅｐｕｂ２００４年１１月２日；および２００５年３月２１日、月曜日に発行されたＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｗｓ（ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ．ｈｔｍ）「化学者達は、１型糖尿病の進行に重要な役割を果たしているように思われる遺伝子を同定したと述べている。」を参照されたい。
【０２５４】
さらに、当該技術における更なる証拠は、ステロイドはサイトカイン産生の強力な阻害剤であるが、実際にＭＩＦの発現を増加させることが証明されている。Ｙａｎｇらの、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第４（６）巻、第４１３〜４２４頁、１９９８年；Ｍｉｔｃｈｅｌｌらの、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４（２５）巻、第１８１００〜１８１０６頁、１９９９年；ＣａｌａｎｄｒａおよびＢｕｃａｌａの、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１７（１）巻、第７７〜８８頁、１９９７年；Ｂｕｃａｌａの、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．
、第１０（１４）巻、第１６０７〜１６１３頁、１９９６年参照。したがって、関節炎、特に関節リウマチなどの慢性炎症状態における、炎症、ショックおよび他のサイトカインが媒介する病的状態などのサイトカインが媒介する病態生理学的状態の治療のためには、ステロイド療法と組み合わせてＭＩＦ阻害剤を使用することは特に有用であり得る。このような併用療法は、病原応答あるいは他の炎症応答の発生後でさえも有益であり得る。例えば、臨床状況において、敗血症性ショック症状の発生後のステロイド投与はほとんど有効でないことが判明している。Ｂｏｎｅらの、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３１７巻、第６５３〜６５８頁、１９８７年；Ｓｐｒｉｎｇらの、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３１１巻、第１１３７〜１１４１頁、１９８４年を参照のこと。ステロイド／ＭＩＦ阻害の併用療法を使用することで、この障害を克服することができる。さらに、当業者であれば、局所的におよび／または全身的にＭＩＦの遊離および／または活性を阻害するように、そのような療法を適合できることを理解することができる。
ＭＩＦ阻害剤を使用する用途および方法
ＭＩＦ阻害剤は、上記のように、様々な適用可能な用途を有する。ＭＩＦの候補阻害剤は、細菌、真菌、植物、寄生虫、化合物ライブラリ（小分子）、ペプチドまたはペプチド誘導体などの種々の供給源から単離または入手できる。さらに、当業者であれば、コントロールレベルからの統計的に有意な変動が観察される場合には、阻害が生じていることを認識するであろう。
【０２５５】
病理学およびホメオスタシスにおけるＭＩＦの様々な役割について考えると、ＭＩＦ活性の阻害またはＭＩＦの細胞外局在化に対する阻害が、治療効果を有しているのかも知れない。例えば、最近の研究では、抗ＭＩＦ抗体がマウスをＬＰＳに誘発される致死性から完全に防御したことから、ＭＩＦは内毒素血症のメディエータであることが実証されている。Ｂｅｒｎｈａｇｅｎらの、Ｎａｔｕｒｅ、第３６５巻、第７５６〜７５９頁、１９９３年；Ｃａｌａｎｄｒａらの、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、第１７９巻、第１８９５〜１９０２頁、１９９４年；Ｂｅｒｎｈａｇｅｎらの、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、第２巻、第１９８〜２０１頁、１９９４年を参照のこと。さらに、抗ＭＩＦ抗体は、敗血症性ショックを誘発するグラム陽性細菌で攻撃されたマウスにおける生存率を顕著に上昇させている。Ｂｅｒｎｈａｇｅｎらの、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第７６巻、第１５１〜１６１頁、１９９８年参照。他の研究では、腫瘍細胞の増殖におけるＭＩＦの役割やＭＩＦのアンチセンス阻害がアポトーシス刺激に耐性をもたらすことが実証されている。Ｔａｋａｈａｓｈｉらの、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第４巻、第７０７〜７１４頁、１９９８年；Ｔａｋａｈａｓｈｉらの、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第４３（１）巻、第６１〜６７頁、１９９９年参照。さらに、ＭＩＦがグルココルチコイド作用の対抗制御因子であるという研究結果は、ＭＩＦの細胞外局在化を阻害する方法が、自己免疫、炎症、内毒素血症や、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、中耳炎、炎症性関節疾患、クローン病などを含む種々の病的状態の治療を可能にすることを示している。Ｂｅｒｎｈａｇｅｎらの、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第７６巻、第１５１〜１６１頁、１９９８年；Ｃａｌａｎｄｒａらの、Ｎａｔｕｒｅ、第３７７巻、第６８〜７１頁、１９９５年；Ｄｏｎｎｅｌｌｙらの、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、第３巻、第３２０〜３２３頁、１９９７年参照。ＭＩＦが血管新生作用を有することも認識されているため、このサイトカインの阻害は、抗血管新生活性を有し、癌、糖尿病網膜症、乾癬、皮膚炎症、血管障害、不妊、肥満、クッシング病やアディソン病のようなグルココルチコイド機能障害に関する遺伝性疾患などを含むが、これらに限定されない血管新生性疾患に特に有用である可能性がある。ＭＩＦ阻害剤は、また、メタボリックシンドロームのような病状の治療にも有用であり得る。
【０２５６】
好ましい実施形態の化合物は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、異常耐糖能、ストレス性高血糖症、メタボリックシンドローム、および／またはインスリン抵抗性である、あるいはその危険性のある患者の治療に使用することができる。好ましい実施形態の化合物は、特に、１型糖尿病である、あるいはその危険性のある患者の
治療に好まれる。
【０２５７】
１型糖尿病は、内因性インスリンの欠乏が原因の多因子疾患であり、膵臓小細胞に対する自己反応性Ｔ−細胞およびマクロファージ介在の免疫性攻撃に起因するものと考えられている。精力的な研究成果により、疾患の病原性についての理解が非常に広くなり、いくつかの炎症誘発性メディエータに対する重要な役割が明らかにされてきた。しかしながら、１型糖尿病の臨床的管理のための、有効な抗炎症治療は認可されていない。この疾病の幾つかの動物モデルは、糖尿病の病原性の基となる分子の事象の理解を高めた。感受性系統マウスに、ストレプトゾトシンを多数回、低用量投与することにより、ヒト１型糖尿病の特質の多くを有する糖尿病の症状を誘発する。臨床的および組織免疫学的な類似性が、Ｔリンパ球およびマクロファージ（膵島炎）による膵島の浸潤に関連した高血糖の進行を含んでいる（Ｌｉｋｅらの、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１９３巻、４１５〜４１７頁、１９７６年；Ｋｏｌｂの、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖ．、第１巻、１１６〜１２６頁、１９９３年）。インターロイキン（ＩＬ）−１β、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、およびＩＬ−１８などの前炎症性サイトカインは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病の進行に重要な役割を果たしている（Ｓａｎｄｂｅｒｇらの、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、第２０２巻、５４３〜５４８頁、１９９４年；Ｈｅｒｏｌｄらの、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１５６巻、３５２１〜３５２７頁、１９９６年；Ｈｏｌｄｓｔａｄらの、Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、第１６巻、４４１〜４４７頁、２００１年；Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉらの、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第３３巻、２２７８〜２２８６頁、２００３年）。しかしながら、組換え型ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ、またはＴＮＦ−α、あるいは特定の阻害剤のいずれかの投与により、それらの活性は、病気の進行および／または処置期間に対して複雑な効果、多くの場合矛盾した効果を、使用する動物モデルのみならず、投与のタイミングに依存して、与える（Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈらの、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５５巻、１１３９〜１１４９頁、１９９８年；Ｃａｍｐｂｅｌｌらの、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第８７巻、７３９〜７４０頁、１９９１年；Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉらの、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第４７巻、３２〜３８頁、１９９８年；Ｙａｎｇらの、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、第１８０巻、９９５〜１００４頁、１９９４年）。
【０２５８】
１型糖尿病の発病において免疫系により演じられる主要な病原の役割は、最近、糖尿病予備軍の人達あるいは新たに病気と診断された患者におけるβ−細胞の破壊を停止あるいは遅延させる可能性のある免疫治療的なアプローチを見分けることに注目している（Ｗｉｎｔｅｒらの、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ、第１７巻、３９〜６４頁、２００３年）。マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）は、局所的な、あるいは全身的な炎症における重要なサイトカインであるが、糖尿病におけるその役割は、完全には探究されていない。ＭＩＦは、活性化されたＴ−細胞、マクロファージおよび各種の非免疫細胞による免疫反応の間に産生された多面的サイトカインである（Ｂｕｃａｌａの、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、第１０巻、１６０７〜１６１３頁、１９９６年；Ｍｅｔｚらの、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第６６巻、１９７〜２２３頁、１９９７年）。ＭＩＦは宿主防御の重要なメディエータとして作用し、敗血症性ショックのみならず、慢性炎症性および自己免疫性疾病における治療標的として探究される（Ｃａｌａｎｄｒａらの、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、第６巻、１６４〜１７０頁、２０００年；ＤｅＹｏｎｇらの、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第２巻、１０６１〜１０６６頁、２００１年；Ｄｅｎｋｉｎｇｅｒらの、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、第１７０巻、１２７４〜１２８２頁、２００３年）。増加したＭＩＦ遺伝子の発現が、自然発症非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおいて検出されているが（Ｂｏｊｕｎｇａらの、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、第９１巻、１７９〜１８６頁、２００３年）、１型糖尿病の病原性における重要性は、明らかではない。また、増殖性糖尿病性網膜症の病原性におけるＭＩＦの役割が研究されたように（Ｍｉｔａｍｕｒａ  ＹらのＢｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、第８４巻、６３６〜６３９頁、２０００年）、２型糖尿病におけるＭＩＦの役割も、研究されてきた（
Ｙａｂｕｎａｋａ  Ｎらの、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、第２３巻、第２号、２５６頁〜、２０００年）。
【０２５９】
自己免疫介在糖尿病の進行および病原性におけるＭＩＦの潜在的な役割は、自然発症糖尿病ＮＯＤマウスに暗に示されているが、それというのもＭＩＦのｍＲＮＡの発現が、病気の進行の間、大きく増加しており、外因性のＭＩＦの投与が、これらの動物における病気の発生率を増加させているからである（ＢｏｊｕｎｇａらのＣｙｔｏｋｉｎｅ、第９１巻、１７９〜１８６頁、２００３年）。ＭＩＦは本質的に発現され、膵臓小細胞からインスリンと共に分泌され、そしてインスリン放出を刺激する自己分泌因子として機能する（Ｗａｅｂｅｒらの、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻、４７８２〜４７８７頁、１９９７年）。β−細胞上での発現、およびその機能的活性が増幅されたときにアップレギュレートされた抗原免疫細胞の出現を有利にすることにより、インスリン分泌の誘発が免疫炎症性の糖尿病原性経路に貢献していると考えられるので（Ｗｉｎｔｅｒらの、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ、第１７巻、第３９号、６４頁、２００３年）、このホルモンの性質は、β−細胞の機能不全および破壊の初期の事象における外因性ＭＩＦにかかわる付加的な重要な因子を表すことができるであろう。標的とする外因性ＭＩＦは、それ故、１型糖尿病の病原性におけるこのサイトカインの役割を解明するための、および疾患状態の治療処置および／または予防処置のための適切なアプローチとなり得る。  
【０２６０】
外因性ＭＩＦは、ネズミ自己免疫糖尿病の進行において役割を果たしていると報告されており（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ２００５／０９４３３８−Ａ１）、そこではＭＬＤ−ＳＴＺ誘発糖尿病の進行は、膵島および末梢細胞の両方で、アップレギュレートされたＭＩＦ蛋白の発現を伴い、そして抗ＭＩＦ−ＩｇＧによるＭＩＦの免疫中和、あるいはＩＳＯ−１によるＭＩＦの活性の薬理学的阻害を伴い、該疾患の臨床的および組織学的発症が弱められた。
【０２６１】
ＭＩＦ阻害剤の活性または輸送は、治療的に利用可能であり、また、特定の細胞に特異的な細胞表面レセプターに結合する標的部位と合わせて利用可能でもある。好ましい実施形態の組成物は、経腸的（例えば、口腔、経口、経鼻、経直腸）、非経口的（例えば、静脈内、頭蓋内、腹腔内、皮下、または筋肉内）、あるいは局所的（例えば、経皮、経鼻、または気管内）投与を含む、任意の通常の経路による投与のために製剤化し得る。他の実施形態の範囲内で、本明細書で記述した組成物を、徐放性インプラントの一部として投与可能である。
【０２６２】
また他の実施形態の範囲内で、好ましい実施形態の組成物を、凍結乾燥品としての安定性を提供する適切な賦形剤を用いて、凍結乾燥品に製剤化することが可能であり、後にこれは再水和が可能である。
【０２６３】
好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤を含む医薬組成物は、通常の方法、例えば、混合工程、顆粒化工程、コーティング工程、溶解工程、あるいは凍結乾燥工程に従って、製造することができる。
【０２６４】
他の実施形態において、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。投与の目的のために、好ましい実施形態の化合物を、医薬組成物として製剤化してもよい。好ましい実施形態の医薬組成物は、好ましい実施形態の１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害剤、および薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤を含む。ＭＩＦの阻害剤は、特定の疾病を治療するのに有効な量で、すわなち、ＭＩＦレベルまたは活性、症状を減少させることを達成するのに十分な量で、および／または好ましくは患者に対して許容可能な毒性で、該組成物中に存在する。好ましくは、好ましい実施形態の医薬組成物は、投与経路に依存して、１回の用量あたり、約０．５ｍｇ未満から約１０００ｍｇを超え
る量まで、好ましくは、約０．６、０．７、０．８、または０．９ｍｇから約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００または９００ｍｇまで、そしてより好ましくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２５ｍｇから約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇまで量のＭＩＦ阻害剤（複数を含む）を含むことができる。しかし、ある実施形態において、以上で記述したよりもより低い、またはより高い用量が好ましい場合がある。適切な濃度および用量は、当業者によって簡単に決定することができる。
【０２６５】
医薬的に許容可能な担体および／または希釈剤は、当業者にとってなじみのあるものである。溶液として製剤化された組成物に関しては、許容可能な担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤が任意に含まれてもよい。該組成物はまた、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤（被覆された、または被覆されていない）、（注射用）溶液、固溶体、懸濁液、分散液、固体分散体（例えば、アンプル、バイアル、クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡剤、チンキ剤、リップスティック、ドロップ剤、噴霧剤、または坐剤の形状）に製剤化することもできる。該製剤は（１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害剤および他の任意の活性成分に加えて）、充填剤、崩壊剤、流動調整剤、糖類および甘味剤、芳香剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、滑沢剤、および／または他の当該分野で公知の製薬用の賦形剤を含むことができる。当業者であれば、さらに、適切な方法で、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０年に記載されたような、容認された慣例に従ってＭＩＦ阻害剤を製剤化することができる。
【０２６６】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、異性体、ラセミ体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびシス／トランス配座異性体として存在してもよい。そのようなすべての異性体形態が、好ましい実施形態内に含まれ、それらの混合物も含まれる。構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、キラル中心を持っていることがあり、例えば、該化合物は、不斉炭素原子を有しており、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは例えばラセミ体のようなそれらの混合物の形態で存在しうる。いかなる不斉炭素原子も（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置、または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置で存在しうる。異性体混合物は、記載したように、通常の方法で分離され、純粋な異性体を得ることができる。
【０２６７】
さらに、構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多型として存在することがあり、これも好ましい実施形態に含まれる。さらに、構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいくつかの化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成する場合もある。このような溶媒和物は、同様に好ましい実施形態の範囲内に含まれる。
【０２６８】
また別の実施形態では、炎症性疾患、関節炎、免疫関連疾患等を含む様々な疾患または疾病を治療する方法が提供される。このような方法には、好ましい実施形態の化合物を該疾患または疾病を治療するために十分な量で温血動物へ投与することが含まれる。このような方法には、好ましくは医薬組成物の形態で、好ましい実施形態のＭＩＦの阻害剤を全身に投与することが含まれる。本明細書において、全身投与には、経口および非経口投与方法が含まれる。経口投与については、ＭＩＦの阻害剤の適切な医薬組成物としては、粉剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組成物には、さらに芳香剤、保存料、懸濁剤、増粘剤、および乳化剤、そしてその他の薬学上許容される添加剤が含まれていてもよい。非経口投与につ
いては、好ましい実施形態の化合物は、水性注射液として調製でき、これは、ＭＩＦ活性および／または輸送の阻害剤に加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、および該溶液で一般に使用される他の添加剤を含有してもよい。
【０２６９】
上記のように、好ましい実施形態の化合物の投与は、広範囲の疾患または疾病を治療するために使用できる。詳細には、好ましい実施形態の化合物は炎症、癌、免疫疾患等を治療するために温血動物へ投与することができる。
【０２７０】
ＭＩＦ阻害化合物は、他の医薬化合物を用いた治療と組み合わせて使用されてもよい。好ましい実施形態では、ＭＩＦ阻害化合物は、ＭＩＦが病因である、またはＭＩＦが疾病プロセスにおいて中心的またはその他の役割を果たしている疾病または状態を治療するために使用される従来型薬物と組み合わされて存在する。特に好ましい実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含むがそれに限定されない１つまたは複数のＭＩＦ阻害化合物を、様々な癌、喘息もしくは他の呼吸疾患、敗血症、関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または他の炎症性疾患、免疫疾患、あるいはＭＩＦが病因である他の疾病もしくは疾患を治療するための薬剤を含むがそれに限定されない、１つまたは複数のさらなる医薬化合物と組み合わせた医薬組成物が提供される。
【０２７１】
好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤は、単独で、または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤、例えば、炎症、腫瘍増殖あるいは関連疾患の治療に有用な薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬学的に活性な薬剤としては、例えば、ステロイド、グルココルチコイド、他の炎症性サイトカイン類の阻害剤（例えば、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体）およびＩＬ−１ＲＡまたはＩＬ−１０などの他のサイトカイン類、および他のＭＩＦの阻害剤が挙げられる。
【０２７２】
併用療法は、２つまたはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤である一定の組み合わせ；別々の製剤で２つまたはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が、例えば併用投与することの指示書付の同じパッケージで販売されているキット；および複数の薬学的に活性な薬剤が、別々にパッケージされ、しかし同時にあるいは連続的に服用することの指示書が提供されている自由な組み合わせを含み得る。他のキット成分としては、診断薬、分析薬、連続的に、あるいは同時に投与するための複合投薬形態、医薬組成物の凍結乾燥形態または濃縮形態を再生するための指示書および物質、薬学的に活性な薬剤を投与するための器具などが含まれ得る。
【０２７３】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、または関節炎または他の炎症性疾患を治療するための他の医薬化合物と組み合わせて存在する。好適な化合物として、セレコキシブ；ロフェコキシブ；ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウム三サリチル酸、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサラート、スリンダク、トルメチンなど；ならびにコルチコステロイド類、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、デキサメタゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７４】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、１種またはそれ以上の、β刺激剤、吸入コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、または喘息、急性呼吸窮迫または他の呼吸器疾患を治療するための他の医薬化合物と組み合わせて存在する。好適な化合物としては、β刺激剤、例えば一般に処方される気管支拡張剤；吸入コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンなどのプレドニゾンの形態；抗ヒスタミン剤、例えば、アザタジン、カルビノキサミン／偽エフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロフェニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、コロフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン；ならびにホルモン類、例えば、エピネフリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、医薬組成物において、ＩＢＤを治療するためのアザチオプリンまたはコルチコステロイドなどの医薬化合物と組み合わせて存在する。
【０２７６】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、医薬組成物において、パクリタキセルなどの癌を治療するための医薬化合物と組み合わせて存在する。
【０２７７】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、医薬組成物において、免疫抑制化合物と組み合わせて存在する。特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、例えば、ライム病、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの自己免疫疾患を治療するための１種またはそれ以上の薬物と組み合わせて存在する。このような薬物としては、プロテアーゼ阻害剤、例えば、インディナビル、アンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビルなど；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、イダノシン、ザルシタビン、スタブジンなど；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンなど；生物学的応答調節物質、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、腫瘍壊死因子を阻害するか妨害する他の化合物；および抗ウイルス薬、例えばアミブジンやジドブジンを挙げることができる。
【０２７８】
特に好ましい実施形態では、１種またはそれ以上のＭＩＦ阻害化合物は、ステロイドもしくは抗感染薬などの敗血症を治療するための医薬化合物と組み合わせて存在する。ステロイドの例として、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、デキサメタゾンなどが挙げられる。抗感染症薬の例として、駆虫剤（メベンダゾール）、アミノクリコシド類（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）、抗真菌性抗生物質（アンフォテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、ミカチン、トルナフテート）、セファロスポリン類（セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、βラクタム系抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド類（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）、ペニシリン類（ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン
、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラサイクリン類（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、バシトラシンなどを含む抗生物質；クリンダマイシン；コリスチメテートナトリウム；硫酸ポリミキシンｂ；バンコマイシン；アシクロビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、ガンシクロビル、インディナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジンなどを含む抗ウイルス薬；キノロン類（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）；スルホンアミド類（スルファジアジン、スルフイソキサゾール）；スルホン類（ダプソン）；フラゾリドン；メトロニダゾール；ペンタミジン；スルファニルアミドムクリスタリナム；ガチフロキサシン；およびスルファメトキサゾール／トリメトプリムなどが挙げられる。
【０２７９】
特定の疾患の治療においては、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカイン、フェナゾピリジンなどの麻酔薬と組み合わせて、ＭＩＦ阻害剤を用いて患者を治療することは有益でありうる。
【０２８０】
好ましい実施形態の化合物は、一般に遊離酸または遊離塩基として使用できる。あるいは、好ましい実施形態の化合物は、好ましくは酸付加塩または塩基付加塩の形態であり得る。構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の「薬学的に許容可能な塩」の用語は、任意の、および全ての許容可能な塩の形態をも包含することを意図している。好ましい実施形態の塩の形態は、好ましくは薬学的に許容可能な塩であり、特定の実施形態では、薬学的に許容され得ない塩（例えば、製造、単離、および／または精製の目的のために）を使用することができる。
【０２８１】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、当該分野の当業者に公知の有機合成手法に準じてのみならず、以下の実施例に示される代表的な方法により製造できる。
構造（Ｉ）の化合物の製造
構造（Ｉ）の化合物の製造の際の好ましい中間体は、下記式（４）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を製造するためには、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、エチルマロニルクロライドと反応させて、式（１）で表される中間体３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルとした。この中間体を、ナトリウムエトキシドと反応させて、式（２）で表される７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルに変換し、次いで、式（３）で表される５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルに変換した。式（３）で表される５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、スキーム１に示されるように、式（４）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２８２】
【化９７】
2008534502.tif 000099
【０２８３】
１つの方法において、式（４）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（５）で表される５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム２で示されるように、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２８４】
【化９８】
2008534502.tif 000100
【０２８５】
Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を製造するために、式（４）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（６）で表される５−
オキソ−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム３で示されるように、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２８６】
【化９９】
2008534502.tif 000101
【０２８７】
別の方法では、式（４）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（７）で表される７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）と反応させて、構造（８）の中間体を製造し、これを脱保護した後、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、スキーム４で示されるように、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２８８】
【化１００】
2008534502.tif 000102
【０２８９】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を製造するために、式（１２）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを、重要中間体として使用した。この中間体を製造するために、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをメチルシアノアセテートと反応させて、式（１０）で表される中間体３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを製造した。この中間体をナトリウムエトキシドと反応させて、式（１１）で表される７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルに変換し、次いで、スキーム５で示されるように、式（１２）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルに変換した。
【０２９０】
【化１０１】
2008534502.tif 000103
【０２９１】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を製造するために、式（１２）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（１３）で表される５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［２,３−ｂ］−ピリジン−６−カルボニトリルを製造し、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）と反応させて、スキーム６で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２９２】
【化１０２】
2008534502.tif 000104
【０２９３】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を製造するために、式（１２）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（１４）で表される５−オキソ−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロチエノ［３,２−ｂ］−ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）と反応させて、スキーム７で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２９４】
【化１０３】
2008534502.tif 000105
【０２９５】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物が、式（１２）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルからも製造された。式（１２）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（１５）で表される７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）と反応させて、構造（１６）の中間体を得た。これを脱保護し、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、スキーム８で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（Ｉ）の目的化合物を得た。
【０２９６】
【化１０４】
2008534502.tif 000106
【０２９７】
Ｒ１がアルキル安息香酸であり、そしてＲ２およびＲ３が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を製造するために、対応するメチルエステルまたはエチルエステルが、前記スキーム４および８に示したように製造され、次いでＢＢｒ３で加水分解されて、スキーム９で示されるように、対応する酸を得た。
【０２９８】
【化１０５】
2008534502.tif 000107
【０２９９】
構造（ＩＩ）の化合物の製造
出発原料として式（２１）で表される４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、構造（ＩＩ）の化合物が製造された。この化合物を製造するために、チオグリコール酸メチルをアクリル酸メチルと反応させて、式（１８）で表される中間体３−メトキシカルボニルメチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステルを得た。これを環化して、式（１９）で表される４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。この中間体を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式（２０）で表される４−ヒドロキシイミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを製造し、これからスキーム１０で示されるように、式（２１）で表される４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０３００】
【化１０６】
2008534502.tif 000108
【０３０１】
式（ＩＩ）の化合物の製造の際の好ましい中間体は、下記式（２５）で表される４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を製造するために、式（２１）で表される４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、エチルマロニルクロライドと反応させて、式（２２）で表される中間体４−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。この中間体を、ナトリウムエトキシドと反応させて、式（２３）で表される７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルに変換し、次いで、式（２４）で表される５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルに変換した。式（２４）で表される５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、スキーム１１で示されるように、式（２５）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３０２】
【化１０７】
2008534502.tif 000109
【０３０３】
ある１つの方法では、式（２５）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（２６）で表される５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）と反応させて、スキーム１２で示されるように、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３０４】
【化１０８】
2008534502.tif 000110
【０３０５】
Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物を製造するために、式（２５）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（２７）で表される５−オキソ−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを製造し、これを適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム１３で示されるように、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物を得た。
【０３０６】
【化１０９】
2008534502.tif 000111
【０３０７】
別の方法では、式（２５）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（２８）で表される７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを製造した。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、構造（２９）の中間体を得た。これを脱保護し、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、スキーム１４で示されるように、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３０８】
【化１１０】
2008534502.tif 000112
【０３０９】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物を製造するために、式（３３）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルが、重要中間体として使用された。この中間体を製造するために、式（２３）で表される７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを、シクロヘキシルアミンと反応させて、式（３１）で表される中間体７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得た。この中間体をリン酸オキシクロライドと反応させて、式（３２）で表される５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルに変換し、次いで、スキーム１５で示されるように、式（３３）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−６−カルボニトリルに変換した。
【０３１０】
【化１１１】
2008534502.tif 000113
【０３１１】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物を製造するために、式（３３）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（３４）で表される５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを製造し、これを適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム１６で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３１２】
【化１１２】
2008534502.tif 000114
【０３１３】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物を製造するために、式（３３）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（３５）で表される５−オキソ−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを得た。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム１７で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３１４】
【化１１３】
2008534502.tif 000115
【０３１５】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物がまた、式（３３）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルから製造された。式（３３）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（３６）で表される７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを得た。この中間体を適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、構造（３７）の中間体を得た。これを、スキーム１８で示されるように、脱保護し、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３１６】
【化１１４】
2008534502.tif 000116
【０３１７】
Ｒ１がアルキル安息香酸であり、そしてＲ２およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩ）の化合物を製造するために、対応するメチルエステルまたはエチルエステルが、前記スキーム１４または１８に示したように製造され、次いでＢＢｒ３で加水分解されて、スキーム１９で示したように対応する酸を得た。
【０３１８】
【化１１５】
2008534502.tif 000117
【０３１９】
構造（ＩＩＩ）の化合物の製造
構造（ＩＩＩ）の化合物の製造における好ましい中間体は、下記式（４２）で表される４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を製造するために、メチル−２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートを、エチルマロニルクロライドと反応させて、式（３９）で表される中間体２−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。この中間体をナトリウムエトキシドと反応させて、式（４０）で表される４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造し、次いで、式（４１）で表される４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルに変換した。式（４１）で表される４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを加水分解して、スキーム２０で示されるように、式（４２）で
表される４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３２０】
【化１１６】
2008534502.tif 000118
【０３２１】
ある１つの方法では、式（４２）で表される４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（４３）で表される６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム２１で示されるように、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３２２】
【化１１７】
2008534502.tif 000119
【０３２３】
Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物を製造するために、式（４２）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（４４）で表される４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造した。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム２３で示されるように、Ｒ２がカルボン酸であり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３２４】
【化１１８】
2008534502.tif 000120
【０３２５】
別の方法では、式（４２）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（４５）で表される４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造した。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、構造（４６）の中間体を製造し、次いで、これを、スキーム２４で示されるように、脱保護し、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、Ｒ２がエチルカルボキシレートであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３２６】
【化１１９】
2008534502.tif 000121
【０３２７】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物を製造するために、式（５０）で表される４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが、重要中間体として使用された。この中間体を製造するために、式（４０）で表される４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを、シクロヘキシルアミンと反応させて、式（４８）で表される中間体４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得た。この中間体をリン酸オキシクロライドと反応させて、式（４９）で表される４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに変換し、次いで、これをスキーム２５で示されるように、式（５０）で表される４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−２−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに変換した。
【０３２８】
【化１２０】
2008534502.tif 000122
【０３２９】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りで
ある、構造（ＩＩＩ）の化合物を製造するために、式（５０）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノンと反応させて、式（５１）で表される６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。この式（５１）の化合物を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム２６で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がチオフェンであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３３０】
【化１２１】
2008534502.tif 000123
【０３３１】
Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物を製造するために、式（５０）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、１−（２−フリル）−ピペラジンと反応させて、式（５２）で表される４−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボニトリルを得た。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、スキーム２７で示されるように、Ｒ２がカルボニトリルであり、Ｒ３がフランであり、そしてＲ１が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３３２】
【化１２２】
2008534502.tif 000124
【０３３３】
Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（５０）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−２−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルからも製造された。式（５０）で表される中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−２−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレートと反応させて、式（５３）で表される４−（５−シアノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。この中間体を、適当なハライド（Ｒ１−Ｘ）またはボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）のいずれかと反応させて、構造（５４）の中間体を製造し、次いで、これを、スキーム２８で示されるように、脱保護し、適当な酸クロライド（Ｒ３−ＣＯＣｌ）または酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）と反応させて、Ｒ２がカルボニトリルであり、そしてＲ１およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の目的化合物を得た。
【０３３４】
【化１２３】
2008534502.tif 000125
【０３３５】
Ｒ１がアルキル安息香酸であり、そしてＲ２およびＲ３が前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物を製造するために、対応するメチルエステルまたはエチルエステルを、前記スキーム２４または２８に示されるように製造し、次いでスキーム２９に示されるように、ＢＢｒ３で加水分解して対応する酸を得た。
【０３３６】
【化１２４】
2008534502.tif 000126
【０３３７】
構造（Ｉ）の化合物の別途製造法
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹが、前記した通りである、構造（Ｉ）の化合物の別途製造法では、スキーム３０中、式（５４）で表される、適宜置換された１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを中間体として使用した。この中間体を製造するために、置換された３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸エステルを加水分解して、対応する３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸とし、スキーム３０で示されるように、これをクロロギ酸トリクロロメチルと反応させた。適当なＮ−置換が、式（５４）で表される、置換された１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、対応するハライド（Ｒ１−Ｘ）と反応させることにより導入された。式（５５）で表されるＮ−置換中間体は、次に、マロン酸ジアルキルと反応させて、一般式（５６）の中間体を与え、これをリン酸オキシクロライドまたは塩化オキサリルのいずれかで
、スキーム３０に示されるように、塩素化した。
【０３３８】
【化１２５】
2008534502.tif 000127
【０３３９】
式（５７）で表される塩素化された中間体をピペラジンと反応させて、式（５８）で表されるピペラジン中間体を、スキーム３１で示されるように製造した。この式（５８）で表されるピペラジン中間体を、適当なアシルハライド（Ｒ３−ＣＯ−Ｃｌ）でアシル化し、あるいは適当な酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）とカップリングさせて、スキーム３１で示されるように、一般式（Ｉ）の化合物を得た。別法として、塩素化された中間体をアシルピペラジンと反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹが、前記した通りである、一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム３１に示されるように製造した。
【０３４０】
【化１２６】
2008534502.tif 000128
【０３４１】
構造（ＩＩＩ）の化合物の別途製造法
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹが、前記した通りである、構造（ＩＩＩ）の化合物の別途製造法では、スキーム３２中、式（５９）で表される適宜置換された１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンが中間体として使用された。この中間体を製造するために、置換された２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エステルを加
水分解して、対応する２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸とし、次いでスキーム３２で示されるように、これをクロロギ酸トリクロロメチルと反応させた。適当なＮ−置換が、式（５９）で表される、置換された１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、対応するハライド（Ｒ１−Ｘ）と反応させることにより導入された。式（６０）で表されるＮ−置換中間体は、次に、マロン酸ジアルキルと反応させられて、一般式（６１）で表される中間体を与え、これはリン酸オキシクロライドまたは塩化オキサリルにより塩素化された。
【０３４２】
【化１２７】
2008534502.tif 000129
【０３４３】
式（６２）で表される塩素化された中間体を、ピペラジンと反応させて、式（６３）で表されるピペラジン中間体がスキーム３３で示されるように製造された。このピペラジン中間体（６３）を、適当なアシルハライド（Ｒ３−ＣＯ−Ｃｌ）でアシル化し、あるいは適当な酸（Ｒ３−ＣＯＯＨ）とカップリングさせて、スキーム３３で示されるように、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得た。別法として、塩素化された中間体をアシルピペラジンと反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹが、前記した通りである、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム３３に示されるように製造した。
【０３４４】
【化１２８】
2008534502.tif 000130
【０３４５】
中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４）の別途製造法
構造（Ｉ）の化合物の製造における好ましい中間体、すなわち下記式（４）で表される７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルはまた、スキーム３４で示される別のルートでも製造された。この方法では、メチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシレートを、４−メトキシベンジルクロライドと反応させて、式（６５）で表される３−（４−メトキシベンジルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを製造した。この中間体をエチルマロニルクロライドと反応させて環化反応させ、式（６７）で表される７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。式（６７）で表される７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、塩化オキサリルと反応させて塩素化した後、脱保護してスキーム３４で示されるように、式（４）で表される中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３４６】
【化１２９】
2008534502.tif 000131
【０３４７】
実験
好ましい実施形態のマクロファージ遊走阻止因子の阻害剤は、以下の実施例に記載する方法により製造された。
【０３４８】
３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１）の合成
エチルマロニルクロライド（１．９３ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を、メチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシレート（２ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）とピリジン（１．２３ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）溶液に−１０℃で加えた。溶液を−１０℃で１時間攪拌し、氷水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、食塩水で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。この残渣を熱エタノールに溶解し、−４℃に一晩、維持した。生成した結晶を、濾過し、濾液を濃縮して２．２ｇ（６３％）の３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色粘性油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H) ppm; MS m/z = 272 amu (M+ + 1)。
【０３４９】
【化１３０】
2008534502.tif 000132
【０３５０】
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２）の合成
ナトリウムエトキシド（０．６７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１）（２．１８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加え、一晩、還流した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、冷希ＨＣｌ溶液で酸性にした。生成した固
形物を濾過し、水洗し、室温で真空乾燥して１．０ｇ（５５％）の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点２１８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, J =
7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, IH) ppm; MS m/z = 240 amu (M+ + 1)。
【０３５１】
５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３）の合成
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２）（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の精製されたリン酸オキシクロライドの溶液を９０℃で４時間、加熱した。溶液を冷却し、過剰のリン酸オキシクロライドを真空下、留去した。残渣を水中に懸濁し、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水よび食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３）を白色固体として得た。収率０．５６ｇ（５２％）；融点７３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 259
amu(M+)。
【０３５２】
７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４）の合成
酢酸アンモニウム（１６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３）（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌氷酢酸溶液に室温で加えた。溶液を１４０℃で４８時間、加熱した。熱い溶液を氷水中に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で再結晶して２７３ｍｇ（６０％）の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点２０６℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z =
240 amu (M+ + 1)。
【０３５３】
【化１３１】
2008534502.tif 000133
【０３５４】
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５）の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４）（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液に加えた。溶液を１２０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、氷水に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エ
チルエステル（４００ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。融点２５２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.24 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.47
(dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz,
1H), 12.10 (s, 1H) ppm; MS m/z = 418 amu (M+ + 1)。
【０３５５】
【化１３２】
2008534502.tif 000134
【０３５６】
４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（６）の合成
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５）（２３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％溶液、２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で加えた。溶液を室温で１５分間、攪拌した。４−フルオロベンジルブロマイド（７６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を注射針を使用して溶液に添加し、さらに室温で１時間攪拌した。溶液を氷水中に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥した。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中、メタノール０〜２％勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して２０７ｍｇ（９０％）の４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t,
J = 7.2 Hz, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s,
2H), 7.14 - 7.18 (m, 3H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 1.2, 3.6, Hz, 1H),
7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 526 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３５７】
５−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（７）の合成
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５）（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトフェノン（０．３３３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ溶液を、９０℃で一晩、加熱した。溶液を氷水に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥した。粗製の生成物を、アセトンから再結晶して精製した。融点２４０℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H),
7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H); EIMS m/
z 536(M+1)。
【０３５８】
５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−メチル−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（８）の合成
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５）（８５６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．３７０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１ｇ）の乾燥ＮＭＰの溶液を９０℃で一晩、加熱した。溶液を氷水に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥した。粗製の生成物を、水／アセトニトリル勾配によるコンビフラッシュ溶出における逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H-NMR (DMSO-d6) d 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H); EIMS m/z 509 (M+1)。
【０３５９】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（９）の合成
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５）（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を、ＮａＨ（鉱物油中６０％濃度、２３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。溶液を室温で３０分間、攪拌した。３−フルオロベンジルブロマイド（０．７０５ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を、注射針で溶液に加え、これをさらに室温で３時間、攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を水中に懸濁し、簡単に音波破砕処理し、濾過した。固形物を冷水で洗い、空気乾燥した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％メタノール勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（４８％）の４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点９５〜１１３℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 4H), 7.33 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 526 (M+1)。元素分析（Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３６０】
７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０）の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．０８ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４）（３．５４ｍｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）および１−（２−フラニル）−ピペラジン（３．２２ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液に添加した。この溶液を１２０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、氷水に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを褐色固体として得た。収率５．８６ｇ（９９％）。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.80 (br, 4H), 4.23 (q, J = 7.2 H
z, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 12.09 (br, 1H); EIMS m/z 402 (M+1)。
【０３６１】
４−（４−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１）の合成
７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０）（７５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−ベンジルブロマイド（０．２７６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ溶液を９０℃で一晩、加熱した。溶液を氷水に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥した。粗製の生成物を水／アセトニトリル勾配のコンビフラッシュ溶出の逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率２４０ｍｇ（２５％）。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 510 (M+1)。
【０３６２】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２）の合成
本化合物は、７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０）および３−フルオロベンジルブロマイドから、４−（４−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１）について記載されたのと同様の方法を適用して製造された。収率２１０ｍｇ（２２％）。1H-NMR (DMSO-d6): d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.26 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 510 (M+1)。
【０３６３】
７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１３）の合成
本化合物は、７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０）および２−クロロアセトフェノンから、４−（４−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１）について記載されたのと同様の方法を適用して製造された。融点２４６℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H); EIMS m/z 520 (M+1)。
【０３６４】
【化１３３】
2008534502.tif 000135
【０３６５】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１４）の合成
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３１．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２２．６８ｇ、０．４０ｍｏｌ）の１Ｌ水溶液に添加した。溶液を９０℃で２時間加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸トリクロロメチル（３５．７ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を、温度を０℃と１０℃の間に維持しながら、ゆっくりと加えた。溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで徐々に室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。析出した固形生成物を真空濾過して集め、２８．５ｇ（８５％収率）の１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d
6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 12.26 (b, 1H) ppm; EIMS m/z
170 (M+1)。
【０３６６】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５）の合成
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１４）（４０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、２１．７５ｇ、０．５４ｍｏｌ）の３００ｍＬ無水ＤＭＦの懸濁液に、−１０℃でアルゴン下で攪拌しながら添加した。−１０℃で１５分間、攪拌した後、３−フルオロベンジルブロマイド（２９．７３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温に戻し、さらに３時間攪拌した。溶液を再び−１０℃にまで冷却し、マロン酸ジエチル（３６．６２ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、溶液を１１０℃で４５分間加熱した。溶液を加熱すると大量のガスが瞬時に発生するので、この加熱工程は反応容積の少なくとも５倍の大きさのフラスコ中で実施され、そして空気中に開口しており、隔壁で密封されていない還流冷却器が使用された。反応混合物を室温にまで冷却し、炭酸カリウム（３２．６８ｇ、０．２４ｍｏｌ）の２．５Ｌ水溶液中に注いだ。この水溶液を５分間攪拌し、次いで６００ｍＬの酢酸エチルで２回、６００ｍＬのイソプロピルエーテルで２回、抽出した。有機相を廃棄した。次いで水溶液を４ＭＨＣｌでゆっくりとｐＨ２の酸性にした。析出した固形生成物を真空濾過して集め、６０．１ｇ（７３％収率）の４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 13.37 (s, 1H) ppm; EIMS m/z 348 (M+1)。
【０３６７】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１６）の合成
本化合物は、マロン酸ジイソプロピルを使用し、４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５）について記載されたのと同様の方法により製造された。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 5.17 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 13.41 (b, 1H) ppm; EIMS m/z
362 (M+1)。
【０３６８】
７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１７）の合成
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５）（６０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、６００ｍＬ無水ＤＭＦに溶かし、−３０℃に冷却した。次いで、大気中に開口している反応容器中で、塩化オキサリル（４０．７ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を非常にゆっくりと加えた（大量のガスが発生する）。次いで、溶液を２時間、７５℃に加熱した。溶液を室温にまで冷却し、１５０ｇのＮａＣｌの６Ｌ氷水溶液中に攪拌しないで注いだ。混合物を攪拌することなく１５分間静置し、次いで１分間、スパーテルで激しく攪拌した。析出した固形生成物を真空濾過して集め、５５ｇ（８７％収率）の７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6)
d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.06 - 7.17
(m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 366 (M+1)。
【０３６９】
【化１３４】
2008534502.tif 000136
【０３７０】
７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１８）の合成
本化合物は、４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１６）から、７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１７）について記載したのと同様の方法により製造された。1H-NMR (DMSO-d6): d 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 5.16 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.05 - 7.16 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 380 (M+1)。
【０３７１】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９）の合成
７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１７）（１０ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）をピペラジン（９．４２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液中にゆっくりと加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空留去した。残渣を水中に懸濁し、室温で激しく攪拌し、濾過した。固形物を再びジクロロメタンに溶解し、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して９．６３ｇ（８４％）の４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２
−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (m, 3H), 2.81 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.97 (m, 1H); EIMS m/z 416 (M+1)。
【０３７２】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（２０）の合成
本化合物は、７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１８）から、４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９）について記載したのと同様の方法により製造された。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 5.07 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); EIMS m/z 430 (M+1)。
【０３７３】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（２１）の合成
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（２０）（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６９２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９８２ｇ、５．１２）、トリエチルアミン（０．９７１ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）、および５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸（０．７４９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩、攪拌した。溶液を２．５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、空気乾燥した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％のメタノール勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２．１６ｇ（８３％）の４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (d, J = 6. 0 Hz, 6H), 3.37 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.28 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 558 (M+1)。
【０３７４】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２２）の合成
本化合物は、４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］−ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９）から、４−（３−フルオロ−ベンジル）−７−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（２１）について記載したのと同様の方法により製造された。収率２．２２ｇ（８５％）。1H-NMR (DMSO-d6)
d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.29 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 544 (M+1)。
【０３７５】
【化１３５】
2008534502.tif 000137
【０３７６】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（９）の別途合成法
７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１７）（４５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（２７．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を１１０℃で７時間アルゴン下、加熱した。溶液を冷却し、２％塩化アンモニウム溶液中に注いだ。生成した固形物を濾過し、冷水で洗った。固形物をジクロロメタンに溶かし、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して５８．６ｇ（９１％）の４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを製造した。1H-NMR (DMSO-d6): d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H) , 7.05 - 7.16 (m, 4H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48
(dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz,
1H); EIMS m/z 526 (M+1)。元素分析：（Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３７７】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（２３）の合成
本化合物は、７−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルエステル（１８）から、４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（９）について記載されたのと同様の方法により製造された。収率５７％。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.37 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.04 - 7.16 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz,
1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H); EIMS m/z 540 (M+1)。
【０３７８】
【化１３６】
2008534502.tif 000138
【０３７９】
３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２４）の合成
メチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｇ、８２．７０ｍｍｏｌ）の精製されたシアノ酢酸メチル溶液（４０ｍＬ）を２１０℃で１０時間加熱した。溶液を冷やし、過剰のシアノ酢酸メチルを真空下、留去した。残渣をメタノールに取り、簡単に音波破砕処理をし、濾過した。固形物を冷メタノールで洗い、乾燥して９．３ｇ（５０％）の３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。融点１４６℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 4.18 (s, 2H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H) ppm; MS m/z = 225 amu (M+ + 1)。
【０３８０】
【化１３７】
2008534502.tif 000139
【０３８１】
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２５）の合成
ナトリウムエトキシド（３．１０ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ）を３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２４）（３．１０ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加え、一晩還流した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を留去した。残渣を水に溶かし、冷希ＨＣｌ溶液でｐＨ２の酸性にした。生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、真空下、室温で乾燥して６．７ｇ（８４％）の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色固体として得た。融点＞３００℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 12.10 (s, 1H) ppm; MS m/z = 193 amu (M+ + 1)。
【０３８２】
７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２６）の合成
トリエチルアミン（１１．７８ｍＬ、８４．５４ｍｍｏｌ）を７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２５）（６．５ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）の精製されたリン酸オキシクロライド溶液に、室温で
加え、７０℃で１時間、加熱した。溶液を冷やし、過剰のリン酸オキシクロライドを真空留去した。残渣を水に懸濁し、固形ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥した。粗製の生成物をジクロロメタン中に懸濁し、簡単に音波破砕処理し、濾過して７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９）を白色固体として得た。収率５．３ｇ（７４％）；融点３４２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 211 amu (M+ + 1)。
【０３８３】
【化１３８】
2008534502.tif 000140
【０３８４】
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７）の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．１９ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２６）（３．０ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（３．０７ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液に加えた。溶液を１１０℃で１時間、加熱した。溶液を冷やし、氷水中に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．７２ｇ、８９％）を白色固体として得た。融点２９３℃；1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.89 (m, 8H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 371 amu (M+ + 1)。
【０３８５】
チエノピリジノン部分の窒素原子におけるアルキル化の一般的操作法
化合物（２８）〜（３１）として言及された化合物は、一般的操作法Ａまたは一般的操作法Ｂのいずれかを適用して製造された。
【０３８６】
一般的操作法Ａ
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７）（１．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。溶液を室温で１５分間、アルゴン下、攪拌した。対応するアルキルハライド（１．４８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応が終結（ＴＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳで管理）するまで室温でさらに攪拌した。溶液を氷水に注ぎ、生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥した。粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜２％のメタノール勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して好ましい実施形態の化合物を得た。
【０３８７】
一般的操作法Ｂ
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−
４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７）（１．３５ｍｍｏｌ）、対応するアルキルハライド（２．７０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウムまたは炭酸セシウム（６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を９０℃で一晩、加熱した。溶液を冷やし、溶媒を減圧留去した。残渣を水中に懸濁し、簡単に音波破砕処理して、濾過した。粗製の生成物をジクロロメタン中、０〜２％のメタノール勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０３８８】
４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８）の合成
この化合物は、一般的操作法Ａに従い、４−フルオロベンジルブロマイドを使用して製造され、２６０ｍｇ（４０％）の白色固体が得られた。融点２８６℃；1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) d 3.88 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 3H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 479 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３８９】
４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２９）の合成
この化合物は、一般的操作法Ａに従い、３−フルオロベンジルブロマイドを使用して製造され、３７２ｍｇ（５６％）の白色固体が得られた。融点２７１℃；1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) d 3.89 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 479 amu (M++ 1)。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９０】
５−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３０）の合成
この化合物は、一般的操作法Ａに従い、２−ブロモアセトフェノンを使用して製造され、３６２ｍｇ（５５％）の白色固体が得られた。融点３００℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.92 (m, 8H), 5.78 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 489 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９１】
５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−メチル−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３１）の合成
この化合物は、一般的操作法Ｂに従い、３−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を使用して製造され、３１０ｍｇ（４９％）の白色固体が得られた。融点２４７℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.89 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 462 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３９２】
３−メトキシカルボニルメチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル（３２）の
合成
アクリル酸メチル（９９．１６ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を５０℃に保ちながら、チオグリコール酸メチル（９１ｍＬ、１ｍｏｌ）とピペリジン（２ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で２時間、攪拌した。過剰のアクリル酸メチルおよびピペリジンを高真空下、留去して１９２ｇ（９９％）の３−メトキシカルボニルメチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステルを無色粘性油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm。
【０３９３】
４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３３）の合成
３−メトキシカルボニルメチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル（３２）（５８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を、ヘキサンで洗ったＮａＨ（鉱物油中６０％、１３．２４ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦの還流溶液にゆっくりと４時間以内に添加した。溶液をさらに５時間還流した。溶液を冷やし、溶媒を留去した。残渣を水に取り、冷ＨＣｌ溶液でｐＨ〜１の酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して粘性の残渣を得た。この残渣をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して１７ｇ（３５％）の４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを無色粘性油として得、この粘性油を真空下で一晩維持したところ固化した。融点５１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.17
- 3.82 (m, 6.5 H), 10.94 (s, 0.5H) ppm。異性体混合物は、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９４】
【化１３９】
2008534502.tif 000141
【０３９５】
４−ヒドロキシイミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３４）の合成
４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３３）（１６．９６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．９６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）、および炭酸バリウム（４８．１６ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）懸濁液を一晩、還流した。溶液を冷やし、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して１８．３０ｇ（９８％）の４−ヒドロキシイミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルの異性体混合物を粘性油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.14
- 4.11 (m, 7H), 8.17 (m, 1H) ppm。この異性体混合物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３９６】
４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３５）の合成
ＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液、１２５ｍＬ）を、４−ヒドロキシイミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３４）（１８．３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２００ｍＬ）と乾燥メタノール（５０ｍＬ）の室温で攪拌された溶液に、ゆっくりと加えた。溶液をさらに室温でアルゴン下、２４時間攪拌した。生成した固形物を濾過し、冷エーテルで洗い、乾燥して１８．２０ｇ（９１％）の４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを塩酸塩として得た。融点１９８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
ppm; MS m/z = 158 amu (M+ + 1)。
【０３９７】
【化１４０】
2008534502.tif 000142
【０３９８】
４−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３６）の合成
ピリジン（６．４５ｍＬ、７９．７９ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３５）（７ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエンの攪拌懸濁液に、室温で加えた。溶液をさらに室温で５分間攪拌し、次いで−１０℃に冷却した。塩化エチルマロニル（４．５９ｍＬ、３６．２７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、さらに−１０℃で１時間攪拌した。溶液の温度を室温にまで上げ、氷水中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、希ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および食塩水で順次、洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して８．５７ｇ（６３％）の４−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色粘性油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J
= 7.2 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H) ppm; MS m/z 240 amu (M++
1)。
【０３９９】
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３７）の合成
ナトリウムエトキシド（４．７５ｇ、６６．３４ｍｍｏｌ）を、４−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１９）（８．５７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加え、一晩、還流した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を留去した。残渣を水に溶かし、冷希ＨＣｌ溶液で酸性にした。生成した固形物を濾過し、水洗し、室温で真空乾燥して４．３ｇ（５７％）の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点１９３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (d,
J = 3.6 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H), 12.90 (s, 1H) ppm; MS m/z = 240 amu (M+ + 1)。
【０４００】
【化１４１】
2008534502.tif 000143
【０４０１】
５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３８）の合成
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６
−カルボン酸エチルエステル（３７）（３．９ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）の精製されたリン酸オキシクロライド（４０ｍＬ）溶液を９０℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、過剰のリン酸オキシクロライドを真空留去した。残渣を水に懸濁し、簡単に音波破砕処理し、濾過した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および食塩水で順次、洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。収率２．１ｇ（４６％）；融点７９℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 276 amu (M+)。
【０４０２】
【化１４２】
2008534502.tif 000144
【０４０３】
７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３９）の合成
酢酸アンモニウム（０．６４４ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３８）（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の攪拌氷酢酸溶液に室温で加えた。溶液を１４０℃で６時間加熱した。熱い溶液を氷の上に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して１．９ｇ（９７％）の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点１５７℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 258 amu (M+ + 1)。
【０４０４】
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４０）の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．０７ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３９）（２．４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（１．９９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液に加えた。溶液を１１０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸留した。残渣を水に懸濁し、簡単に音波破砕処理し、濾過した。固形物を過剰の水で洗い、乾燥して５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３．４７ｇ、９０％）を白色固体として得た。融点２８２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H) ppm; MS m/z = 418 amu (M+ + 1)。
【０４０５】
【化１４３】
2008534502.tif 000145
【０４０６】
５−オキソ−４−（２−オキソ−フェニル−エチル）−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４１）の合成
この化合物は、５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４０）および２−ブロモアセトフェノンから、一般的操作法Ａを適用して製造された。収率６６％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.34
(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 3.6, 4.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.16 (d, J =
3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 535 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４０７】
４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４２）の合成
この化合物は、５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４０）および４−フルオロベンジルブロマイドから、一般的操作法Ａを適用して製造された。収率５４％；融点２２７℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J
= 7.2 Hz, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.14 - 7.17 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 526 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４０８】
４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４３）の合成
この化合物は、５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（４０）およびメチル−４−ブロモメチルベンゾエートから、一般的操作法Ａを適用して製造された。収率５１％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.82 (m, 7H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.12
(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 565 amu (M++ 1)。元素分析（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４０９】
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド（４４）の合成
シクロヘキシルアミン（４．６ｍＬ、４０．１２ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステル（３９）（３．２ｇ、８２．７０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に加え、１３０℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を真空下、留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、簡単に音波破砕処理し、濾過して３．５ｇ（８９％）の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色固体として得た。融点２４４℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 - 1.41 (m, 5H), 1.53 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H) ppm; MS m/z = 293 amu (M+ + 1)。
【０４１０】
５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４５）の合成
７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド（４４）（３．５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）の室温で精製されたリン酸オキシクロライド溶液を９０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、過剰のリン酸オキシクロライドを真空留去した。残渣を水に懸濁し、固形のＮａＨＣＯ３で塩基性にした。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを白色固体として得た。収率２．５ｇ（９１％）；融点２２８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (m, 1H), 8.75 (m, 1H) ppm; MS
m/z = 229 amu (M+)。
【０４１１】
【化１４４】
2008534502.tif 000146
【０４１２】
７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−チア−５−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４６）の合成
酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４５）（２．５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）の攪拌氷酢酸溶液に、室温で加えた。溶液を１４０℃で２時間、加熱した。熱い溶液を氷上に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して２．０ｇ（８７％）の７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−チア−５−アザ−インデン−６−カルボニトリルを白色固体として得た。融点３１０℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 211 amu (M+)。
【０４１３】
【化１４５】
2008534502.tif 000147
【０４１４】
５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４７）の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．１３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を７−クロロ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−チア−５−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４６）（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（２．２３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液に加えた。溶液を１１０℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を真空留去した。残渣を水に懸濁し、簡単に音波破砕処理し、濾過し、水洗し、乾燥して５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（３．２ｇ、９１％）を白色固体として得た。融点２６３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.89 (m, 8H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 7.17 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8. 28 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 371 amu (M+ + 1)。
【０４１５】
化合物（４８）〜（５１）として言及された化合物は、前記した一般的操作法Ａまたは一般的操作法Ｂのいずれかを適用して５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４７）から製造された。
【０４１６】
５−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４８）の合成
この化合物は、２−ブロモアセトフェノン用い、一般的操作法Ａに従って製造された。収率５６％。融点３０８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.95 (m, 8H), 5.60 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 489 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１７】
４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４９）の合成
この化合物は、４−フルオロベンジルブロマイドを用い、一般的操作法Ａに従って製造された。収率４０％。融点２３８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.92 (m, 8H), 5.19
(s, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 4H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 479 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１８】
４−｛６−シアノ−５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−２−チア−４−アザ−インデン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（５０）の合成
この化合物は、メチル−４−ブロモメチルベンゾエートを用い、一般的操作法Ａに従って製造された。収率５６％；融点２６３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H), 3.93 (m, 8H), 5.29 (s, 2H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm; MS m/z
= 519 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４１９】
５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−メチル−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（５１）の合成
この化合物は、３−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、一般的操作法Ｂに従って製造された。収率４９％；融点２６３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.92 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s,
1H) ppm; MS m/z = 462 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４２０】
５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（５２）の合成
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（６１４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５６０μＬ、４ｍｍｏｌ）を、５−オキソ−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリル（４７）（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の水性ＤＭＦ（ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ：：９：１）攪拌溶液に、室温で加えた。溶液をさらに室温で２４時間攪拌した。溶液はセライト床を通過させ、溶媒を留去した。残渣を水に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、１０％ＨＣｌ水溶液で分配した。水相を分離し、ｐＨを４Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５に調節した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を、ｐＨが８になるまで加えた。生成した固形物を濾過し、水洗し、７０℃で真空乾燥して５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−７−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを白色固体として得た。収率２４３ｍｇ（５４％）；融点２８２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.99 (m, 8H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.0, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (dm, 1H), 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 448 amu (M+ + 1)。元素分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４２１】
メチル３−（４−メトキシベンジルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５３）の合成
４−メトキシベンジルクロライド（２２．８ｍＬ、１６７．４２ｍｍｏｌ）をメチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシレート（１７．５５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に加えた。溶液をよく混合した。過剰のＣＨ２Ｃｌ２を留去し、混合物を真空下（３トール）８５℃で一晩、加熱した。混合物を室温にまで冷却した。ヘキサンを混合物に加え、それを３０分間還流し、次いで０℃に冷やした。生成した固形物を濾過し、ヘキサンで洗い、乾燥して２８．１９ｇ（９１％）の３−（４−メト
キシベンジルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.71 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz,
1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), ppm; MS m/z = 278 amu (M+ + 1)。
【０４２２】
７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５４）の合成
固形ＮａＨ（鉱物油中、６０％、４．６２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、少しずつ３−（４−メトキシベンジルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５３）（２６．６９ｇ、９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ攪拌溶液に加えた。溶液を１０分間、室温で攪拌し、次いで０℃に冷やした。エチルマロニルクロライドをゆっくりと加え、溶液を室温でさらに１５分間攪拌した。ナトリウムエトキシド（１３．１ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、溶液を１１０℃で２時間攪拌した。溶液を冷やし、過剰の溶媒を留去した。残渣を水（３５０ｍＬ）と４Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に溶かし、不溶性不純物を濾去した。濾液をジイソプロピルエーテルで洗い、次いで、冷希ＨＣｌ溶液でｐＨ４の酸性にした。生成した固形物を濾過し、水洗し、室温で真空下、乾燥して２７ｇ（７９％）の７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.32 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 13.31 (br, 1H) ppm; MS m/z = 360 amu (M++ 1)。
【０４２３】
【化１４６】
2008534502.tif 000148
【０４２４】
７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５５）の合成
塩化オキサリル（４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５４）（９．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で加えた。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた後、溶液を室温に戻し、室温でさらに２４時間攪拌した。過剰の溶媒を蒸発させて、７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを灰白色の固体として得た。収率８５％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H ppm;
MS m/z = 378 amu (M+ + H)。
【０４２５】
７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（４）の合成
７−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５５）（１０．４０ｇ、２７
．５ｍｍｏｌ）の精製されたＴＦＡ溶液をアルゴン下、７０℃で３６時間加熱した。溶液を冷やし、氷水中に注いだ。生成した固形物を濾過し、水洗し、乾燥して７．０８ｇ（９９％）の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点２０６℃；1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 240 amu (M+ + 1)。
【０４２６】
【化１４７】
2008534502.tif 000149
【０４２７】
１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５６）の合成
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（３．５５ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に加えた。溶液を透明な溶液が得られるまで９０℃で加熱した。溶液を次に０℃まで冷やし、クロロギ酸トリクロロメチル（５．７４ｍＬ、４７．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を室温に戻し、さらに３０分間攪拌した。析出した固形物を真空濾過して集めて４．７ｇ（８８％）の１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。融点２３３℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H) ppm。
【０４２８】
５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５７）の合成
水酸化カリウム（１４．７７ｇ、０．２６ｍｏｌ）を５００ｍＬの水に溶かした。この溶液に、２−アミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２４．３８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で１６時間加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸トリクロロメチル（２３．８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を室温に戻し、さらに５時間攪拌した。析出した生成物を真空濾過して集め、１６．０ｇ（６６％）の５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。融点２２０℃。1H-NMIR (DMSO-d6) d 2.30 (d, J
= 1.2 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 12.55 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 184 (M + 1)。
【０４２９】
１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５８）の合成
ＮａＨ（鉱物油中、６０％分散液、１．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５６）（３．５３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ攪拌溶液に、アルゴン下、０℃で加えた。この溶液を１５分間攪拌し、ベンジルブロマイド（２．９７ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に戻し、さらに１２時間攪拌した。溶液を氷水中に注ぎ、析出した固形物を真空濾過して集めて４．０ｇ（７４％）の１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 5.13 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 5H) ppm; EIMS m/z 260 (M + 1)。
【０４３０】
【化１４８】
2008534502.tif 000150
【０４３１】
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５９）の合成
この化合物は、１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５８）について記載した製造法と同様の方法を適用して、５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５７）から製造された。収率４．２ｇ（５６％）；融点１８３℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.37 (m, 5H) ppm; EIMS m/z 274 (M + 1)。
【０４３２】
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０）の合成
マロン酸ジエチル（２．１４ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）をゆっくりと水素化ナトリウム（鉱物油の６０％分散液、０．６６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の５０ｍＬ無水ＤＭＦ０℃攪拌溶液に、アルゴン下、加えた。この溶液を１５分間攪拌した。固形の１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５８）（３．５８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、溶液を１１０℃で２時間加熱した。次いで、溶媒を真空下、除き、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を希ＨＣｌで酸性にして生成物を沈澱させ、これを真空濾過して集めて３．０９ｇ（６８％）の７−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。融点１４６℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 7H), 13.21 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 330 (M + 1)。
【０４３３】
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６１）の合成
この化合物は、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０）について記載した製造法と同様の方法を適用して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５９）から製造された。収率８０％；融点１６６℃。1H-NMR (DMSO-d6): d 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 14.04 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 344 (M + 1)。
【０４３４】
【化１４９】
2008534502.tif 000151
【０４３５】
７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６２）の合成
塩化オキサリル（０．６６ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６０）（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ）の２５ｍＬ無水ＤＭＦの−４５℃攪拌溶液に、アルゴン下、ゆっくりと加えた。溶液を７０℃で４時間加熱し、次いで水中に注いだ。少量の食塩水を加え、析出した固形物を真空濾過して集めた。この油状の固形物をジクロロメタンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空濃縮して油を得た。この油をＤＭＦに溶解した。ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（１．２ｇ、０．００４ｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（０．６８ｇ、０．００６ｍｏｌ）とを、アルゴン下、該溶液に加えた。溶液を１１０℃で５時間、加熱し、次いで５％塩化アンモニウムウ水溶液に注いだ。析出した固形物を真空濾過して集め、次いで逆相（ＭｅＣＮ／水）クロマトグラフィーで精製して０．３２０ｇ（２１％）の７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.40 (b, 4H), 3.81 (b, 4H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 1H),
7.79 (m, 1H) ppm; EIMS m/z 508 (M + 1)。
【０４３６】
７−ベンジル−３−メチル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６３）の合成
この化合物は、７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６２）について記載した製造法と同様の方法を適用して、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６１）から製造された。収率１６％；融点１９５℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J
= 0.8, 4.8 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 522 (M + 1)。
【０４３７】
７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６４）の合成
シクロヘキシルアミン（１．４４ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル（６０）（２．０７ｇ、０．００６ｍｏｌ）の攪拌トルエン溶液にアルゴン下、加えた。この溶液を４時間還流し、次いでトルエンを真空留去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、硫酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して油を得た。この油を２５ｍＬのリン酸オキシクロライドに溶かし、０℃に冷やし、トリエチルアミン（２．１８ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）を加えた。１００℃で４日間、反応物を過熱した。溶液を冷却し、過剰のリン酸オキシクロライドを真空下、留去した。残渣を水に懸濁し、固形物を真空濾過して集めた。固形物をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して１．５６ｇ（８３％）の７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 5.37 (s, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.49 (m, 1H) ppm; EIMS m/z 301 (M + 1)。
【０４３８】
７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６５）の合成
この化合物は、７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６４）について記載した製造法と同様の方法を適用して、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６１）から製造された。収率８７％。1H-NMR (DMSO-d6): d 2.48 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (m, 5H) ppm; EIMS m/z 315 (M + 1)。
【０４３９】
【化１５０】
2008534502.tif 000152
【０４４０】
７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６６）の合成
７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６４）（０．７５０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（０．６９ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．５６ｇ、０．００５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を１１０℃で１２時間加熱した。溶液を冷却し、５％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、析出した固形物を真空濾過して集めた。固形物は、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）で精製して０．３３０ｇ（２９％）の７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。融点２５７℃；1H-NMR (DMSO-d6) d 3.83 (m, 8H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.33 (m, 7H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 461 (M + 1)。
【０４４１】
７−ベンジル−３−メチル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６７）の合成
この化合物は、７−ベンジル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６６）について記載した製造法と同様の方法を適用して、７−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−メチル−６−オキソ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６５）から製造した。収率２５％；融点２２３℃。1H-NMR (DMSO-d6) d 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.86 (b, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.47 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 475 (M + 1)。
【０４４２】
６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６８）の合成
２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１６．８ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の３００ｍＬ水溶液に加えた。この溶液を、透明な溶液が得られるまで、９０℃で加熱した。溶液を同温度でさらに３０分間加熱した後で、０℃に冷却した。クロロギ酸トリクロロメチル（２６．４２ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えないようにしてゆっくりと加えた。溶液をさらに２時間攪拌した。析出した固形物を真空濾過して２１．６ｇ（８３％）の６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 6.90 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 12.44 (b, 1H)
ppm; EIMS m/z 184 (M + 1)。
【０４４３】
【化１５１】
2008534502.tif 000153
【０４４４】
７−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６９）の合成
水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％分散液、５．６ｇ、０．１４０ｍｏｌ）を、６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６８）（１１．０７ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ攪拌溶液に、アルゴン下、０℃でゆっくりと加えた。溶液を１５分間攪拌し、３−フルオロベンジルブロマイド（７．６ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に戻し、さらに３時間攪拌した。溶液を−１０℃に冷却し、マロン酸ジエチル（９．３６ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を１１０℃（ＴＬＣコントロール）で加熱した。反応物を冷却し、炭酸ナトリウム（７．７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の水溶液に注いだ。水溶液をイソプロピルエーテルで洗い、希ＨＣｌ溶液でｐＨ２の酸性とした。固形物を濾過し、冷水で洗い、空気乾燥して１６．９ｇ（９７％）の７−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６９）を得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 4H), 7.38 (
m, 1H), 13.25 (s, 1H) ppm; EIMS m/z 362 (M + 1)。
【０４４５】
４−クロロ−７−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０）の合成
塩化オキサリル（４．８３ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を、７−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（６９）（８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、アルゴン下、−３０℃で加えた。温度を徐々に７５℃まで上げ、３時間攪拌した。溶液を冷却し、氷水に注いだ。生成した固形物を濾過し、冷水で洗い、乾燥して６．８ｇ（８２％）の４−クロロ−７−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H),
4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 3H), 7.40 (m, 1H) ppm; EIMS m/z 380 (M + 1)。
【０４４６】
７−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７１）の合成
４−クロロ−７−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０）（３．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−イル−チオフェン−２−イル−メタノン（１．７８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（１．０２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を１１０℃で一晩、加熱した。溶液を冷却し、２％塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。析出した固形物を真空濾過して集めた。固形物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％のＭｅＯＨ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して２．８ｇ（６５％）の７−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H); EIMS m/z 540(M + 1)。
【０４４７】
【化１５２】
2008534502.tif 000154
【０４４８】
ＭＩＦ阻害剤の抗体結合アッセイ
ＭＩＦ阻害剤に対する抗体結合アッセイは、ＴＨＰ−１細胞によって産生されたＭＩＦを用いて９６穴型フォーマット中に選択された化合物に対して実施された。ＴＨＰ−１細胞は、一旦、ｐＨ１１．４の０．１Ｍ炭酸ナトリウム２５０μｌで、１〜２分間洗って、
直ちに吸引した。次いで、ＴＨＰ−１細胞は、０．５％ＦＢＳと２５μｇ／ｍｌヘパリンとを含む媒体で洗い、次いで同じ媒体中で定められた時間、インキュベートした。ＴＨＰ−１細胞は、２０μｇ／ｍｌの細菌性ＬＰＳを含むＲＰＭＩ培地中で約５×１０６細胞／ｍｌに再懸濁され、１８〜２０時間インキュベートされた。その後、ＴＨＰ−１細胞の上清液を集め、候補化合物とインキュベートした。９６穴ＥＬＩＳＡプレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）番号３５９０）は、ＭＩＦモノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ  カタログ番号ＭＡＢ−２８９）を用いて、３７℃、２時間、４μｇ／ｍｌの濃度で被覆された。候補化合物と一緒にインキュベートされた、希釈されていないＴＨＰ−１細胞培養上澄液を、該ＥＬＩＳＡプレートに加え、２時間室温でインキュベートした。各穴を次いで洗い、ビオチン化ＭＩＦポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ  ＃ＡＦ−２８９−ＰＢ）を添加し、その後ストレプトアビジン−ＨＲＰおよび発色団基質を加えた。ＭＩＦの量は、ＭＩＦ標準曲線から補間法により計算した。選択された候補化合物のインビトロでのＭＩＦのＩＣ５０（ｎＭ）は、表１に提供されている。
【０４４９】
各試験化合物は、そのアッセイにおいてＭＩＦ阻害作用を示した、すなわち各化合物は、ＭＩＦ活性を阻害し、したがって、ＭＩＦが介在する疾患の治療のための医薬組成物として使用するのに適している。好ましい化合物のアッセイ試験結果は、表１に示されている。
【０４５０】
【表１】
2008534502.tif 000155
【０４５１】
【表２】
2008534502.tif 000156
【０４５２】
【表３】
2008534502.tif 000157
【０４５３】
【表４】
2008534502.tif 000158
【０４５４】
【表５】
2008534502.tif 000159
【０４５５】
【表６】
2008534502.tif 000160
【０４５６】
【表７】
2008534502.tif 000161
【０４５７】
他の用途の中でも、好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤は、特に表１における特定の化合物を含むものは、ＭＩＦ介在疾患の治療に有用であり、そのような疾患としては、炎症性疾患および自己免疫疾患が挙げられ、これらに限定されることはなく、関節炎、ぶどう膜炎、大腸炎（クローン病および潰瘍性腸炎など）、腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、血管新生疾患、サイトカイン介在毒性、敗血症、敗血症性ショック、インターロイキン−２毒性、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、動脈硬化症、移植片対宿主病、ループス症候群および局所的なあるいは全身的なＭＩＦ放出またはＭＩＦ合成により特徴付けられる他の症状などが含まれる。好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤は、例えば、さらに腫瘍増殖や血管新生の治療、およびマラリアの治療にも使用することができる。表１のＭＩＦ阻害剤の最少阻害濃度（ＭＩＣ）のみならず、これらの疾患または症状に対する、本明細書に記載された好ましい実施形態の他のＭＩＦ阻害剤の最少阻害濃度は、約１．０ｎＭから約１００μＭである。これらの疾患または症状の治療のために、好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤は、より大きな哺乳動物、例えばヒトに、他の通常の治療法において使用されるように、約１．０ｍｇ未満〜１００ｍｇ／Ｋｇ以上の服用量で経口投与、静脈投与あるいは筋肉内投与することができる。
【０４５８】
本明細書に記載されたような、ＭＩＦが介在する疾患あるいは症状においては、治療は表１のＭＩＦ阻害剤の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、あるいは好ましい実施形態における１つまたはそれ以上のＭＩＦ阻害剤を医薬組成物の形態で投与することを含む。本明細書で使用される用語「治療」は、広義の用語であり、当業者にとって普通の、通常の意味が付与される（特定の、特別な意味に限定されるべきではない）ものであり、制限されることなく、存在している疾患または症状の治療および予防の両方を意味するものである。そのような治療に関して、適切な服用量は、例えば、ＭＩＦ阻害剤の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与方法、並びに治療すべき疾患や症状の性質、重症度に依存する。しかしながら、一般的に、より大きな哺乳動物、例えばヒトでの満足できる結果は、好ましい実施形態のＭＩＦ阻害剤の約０．０１〜約１．０ｇの処方された１日当たりの服用量が、例えば、１日当たり単回投与あるいは最大２回、最大３回、または最大４回あるいはそれ以上の回数、便利に投与されることである。
【０４５９】
様々なＭＩＦ阻害剤およびそれらの製造法あるいは使用法のみならず、候補化合物のＭＩＦ阻害活性の測定に使用するためのアッセイ法が、米国特許公開番号２００３−０１９５１９４−Ａ１；米国特許公開番号２００４−０２０４５８６−Ａ１；および米国特許公開番号２００５−０１２４６０４−Ａ１に開示されている。
【０４６０】
公開された、または非公開の出願、特許および参考学術文献を含むが、これらに限定されない、本明細書で引用された全ての参考文献は、参照することにより全体として本明細書に取り込まれ、それにより、本明細書の一部とされる。参照することにより取り込まれた出版物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する場合、そのような矛盾する資料のいずれよりも本明細書が優先され、および／または優位となることを意図するものである。
【０４６１】
本明細書で用いられる「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包含的または無制限であり、付加的な、引用されていない要素または方法の工程を排除しない。
【０４６２】
本明細書で用いられる成分の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合に「約」という用語により修飾されていると考えるべきである。従って、それに反する記載がない限り、本明細書に記載された数値パラメータは、本発明により得ようとしている所望の特性に依存して変わり得る近似値である。少なくとも、本出願に対する優先権を主張しているすべての出願における特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁の数および通常の四捨五入のアプローチの観点から解釈すべきである。
【０４６３】
上記記載は、本発明のいくつかの方法および材料を開示している。本発明は、方法および材料の改変、ならびに製造方法および装置の変更を許容可能である。このような改変は、この開示または本明細書に開示した発明の実施を考慮することにより、当業者には明らかとなるであろう。その結果として、本発明は、本明細書に開示された特定の実施形態に制限されることを意図するものではなく、本発明の真の範囲および精神に含まれる全ての改変および代替物に及ぶことを意図するものである。
【国際調査報告】
2008534502.tif 000163
2008534502.tif 000164