(57)【要約】  １，５−二置換−２−ヒドロキシ−ジバテトラエン−６−オンはエストロゲン受容体調節因子として、またエストロゲン受容体調節因子の前駆体として有用である。本発明は、単純なインダノン出発物質からロビンソン型環化を経て続いて分子内アルキル化反応を行う、１，５−二置換−２−ヒドロキシ−ジバテトラエン−６−オンの合成方法を提供する。本発明はさらに、分子内環化反応のための潜在的アルキル化基としてのフルオロエチル置換基の新規な使用について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
【化１】
2008518959.tif 000015
ａ）式ＩＩの２−置換インダノンを塩基の存在下メチルビニルケトンと反応させて、式ＩＩＩのジケトンを形成する段階、
【化２】
2008518959.tif 000016
ｂ）式ＩＩＩのジケトンを環状化し、式ＩＶのテトラヒドロフルオレノンを形成する段階、
【化３】
2008518959.tif 000017
ｃ）分子内アルキル化反応を行い、式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンを形成する段階、
【化４】
2008518959.tif 000018
ｄ）式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンのエノン二重結合を置換し、式Ｉの化合物を生成する段階
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびＯＲａからなる群から選択される１、２または３つの基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａまたは（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノまたはＯＲａであり、
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはこれらの前駆体であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。］
からなる、方法。
【請求項２】
段階ａ）における塩基が、メタノール中のナトリウムメトキシド、エタノール中の水酸化カリウムまたはＴＨＦ中のＤＢＵである、請求項１の方法。
【請求項３】
環状化段階ｂ）が、塩基性条件または酸性条件下で行われる、請求項１の方法。
【請求項４】
塩基性条件が、エタノール中の水酸化ナトリウム、メタノール中のナトリウムメトキシド、またはトルエン中のピロリジン酢酸である、請求項３の方法。
【請求項５】
酸性条件が、酢酸中の塩酸、トリフルオロ酢酸、またはトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸である、請求項３の方法。
【請求項６】
段階ｃ）が、加熱により行われるか、有機塩基の存在下で行われるか、または有機塩基の存在下で加熱により行われる、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｙが、フルオロであり、および段階ｃ）が、有機塩基の存在下で加熱により行われ、ここで、前記有機塩基が、ＤＭＦ中のＬｉＣｌであり、かつ１５０℃で加熱される、請求項６の方法。
【請求項８】
Ｙがフルオロであり、および段階ｃ）が、有機塩基の存在下で行われ、ここで、前記有機塩基が、ＴＨＦ中のＫＮ（ＴＭＳ）２、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３、次いでＴＨＦ中のＫＯｔＢｕまたはＴＨＦ中のＤＢＵである、請求項６の方法。
【請求項９】
式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンのエノン二重結合が、ハロゲン化されて、式Ｉの化合物を生成する、請求項１の方法。
【請求項１０】
式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンのエノン二重結合が、ＤＭＦ中のＮＣＳ、ＤＭＦ中のＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２中の臭素およびＮａＨＣＯ３、またはＣＨ２Ｃｌ２中のＩ２およびピリジンであるハロゲン化剤でハロゲン化される、請求項９の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物の製造方法であって、
【化５】
2008518959.tif 000019
ａ）式ＶＩの５−アルコキシ−１−インダノンをカルボキシル化試薬と反応させ、式ＶＩＩのベータ−ケトエステルを形成する段階、
【化６】
2008518959.tif 000020
ｂ）式ＶＩＩのベータ−ケトエステルをアルキル化し、式ＶＩＩＩのアルキル化ベータ−ケトエステルを形成する段階、
【化７】
2008518959.tif 000021
ｃ）式ＶＩＩＩのアルキル化ベータ−ケトエステルを求電子試薬と反応させ、式ＩＸの中間体を形成する段階、
【化８】
2008518959.tif 000022
ｄ）式ＩＸの中間体を加水分解および脱炭酸し、式ＩＩの化合物を生成する段階
［式中、Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａまたは（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノまたはＯＲａであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、アリルまたはベンジルであり、
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはこれらの前駆体であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。］
からなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
天然および合成エストロゲンは、更年期症状の緩和、座瘡の治療、月経困難症および不正子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、ほてりの治療および心血管疾患の予防を含む、広い治療的有用性を有する。エストロゲンは治療的に大変価値があるため、エストロゲン応答性の組織においてエストロゲン様の作用を模倣する化合物の発見には、大きな関心が持たれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
１，５−二置換−２−ヒドロキシ−ジバ（ｇｉｂｂａ）テトラエン−６−オンは、エストロゲン受容体調節因子として、またエストロゲン受容体調節因子の前駆体として有用である。本発明は、単純なインダノン出発物質からロビンソン型環化を経て続いて分子内アルキル化反応を行う、１，５−二置換−２−ヒドロキシ−ジバテトラエン−６−オンの合成方法を提供する。本発明はさらに、分子内環化反応のための潜在的アルキル化基としてのフルオロエチル置換基の新規な使用について記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明により、構造式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【０００４】
【化９】
2008518959.tif 000002
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明により、構造式Ｉの化合物の製造方法であって、
【０００６】
【化１０】
2008518959.tif 000003
【０００７】
ａ）式ＩＩの２−置換インダノンを塩基の存在下メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩＩのジケトンを形成する段階、
【０００８】
【化１１】
2008518959.tif 000004
【０００９】
ｂ）式ＩＩＩのジケトンを環状化し、式ＩＶのテトラヒドロフルオレノンを形成する段階、
【００１０】
【化１２】
2008518959.tif 000005
【００１１】
ｃ）分子内アルキル化反応を行い、式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンを形成する段階、
【００１２】
【化１３】
2008518959.tif 000006
【００１３】
ｄ）式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンのエノン二重結合を置換し、構造式Ｉの化合物を生成する段階、
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびＯＲａからなる群から選択される１、２または３つの基で場合により置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノまたはＯＲａであり、
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはこれらの前駆体であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。］
からなる構造式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【００１４】
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはこれらの前駆体として定義される。前駆体は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルを含む。ヒドロキシルに対する適切な保護基は当業者に周知である。
【００１５】
本発明の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａまたはフェノール性ヒドロキシルの保護基である。
【００１６】
式ＩＩの２−置換インダノンを塩基の存在下でメチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩＩのジケトンを形成する。本発明の実施形態において、塩基は、これらに限らないが、メタノール中のナトリウムメトキシド、エタノール中の水酸化カリウムおよびＴＨＦ中のＤＢＵを含む。
【００１７】
式ＩＩＩのジケトンは、環状化されて、式ＩＶのテトラヒドロフルオレノンを形成する。この環状化段階は、酸性条件または塩基性条件下で行われる。本発明の実施形態において、適切な塩基性条件は、これらに限らないが、エタノール中の水酸化ナトリウム、メタノール中のナトリウムメトキシド、およびトルエン中のピロリジン酢酸を含む。本発明の実施形態において、適切な酸性条件はこれらに限らないが、酢酸中の塩酸、トリフルオロ酢酸、またはトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００１８】
式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンは、分子内アルキル化反応で形成される。この反応は、有機塩基の存在下で行われるか、加熱により行われるか、または有機塩基の存在下で加熱により行われる。Ｙがフルオロの場合、この環状化に適した条件はこれらに限らないが、ＤＭＦ中のＬｉＣｌで１５０℃またはＴＨＦ中のＫＮ（ＴＭＳ）２で−７８℃から２５℃を含む。本発明の分類において、Ｙがフルオロの場合、反応は有機塩基の存在下で加熱により行われ、ここで有機塩基は、ＤＭＦ中のＬｉＣｌであり１５０℃で加熱される。あるいは、ＩＶのフルオロエチル置換基（Ｙ＝Ｆ）は、ＩＶをＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３で−７８℃から２５℃で処理することによって第一にさらに反応性のよいブロモエチル置換基（Ｙ＝Ｂｒ）に変えることができる。化合物ＩＶ（Ｙ＝Ｂｒ）は、これらに限らないが、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕで−７８℃から２５℃、ＴＨＦ中のＤＢＵで０℃から７５℃またはＴＨＦ中のＫＮ（ＴＭＳ）２で−７８℃から２５℃を含む塩基性条件下でその後容易に環状化できる。本発明の分類においては、Ｙがフルオロの場合、反応を有機塩基の存在下で行い、ここで、有機塩基は、ＴＨＦ中のＫＮ（ＴＭＳ）２、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３についでＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ、またはＴＨＦ中のＤＢＵである。Ｙが保護されたヒドロキシル基である場合、保護基は、第一に当該技術分野で周知の従来の方法によって除去され、その後そのヒドロキシル基は、メタンスルホニルオキシ（ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（ＴｓＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２）またはヨード（ｉ．ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｉｉ．ＮａＩ、アセトン）のような反応性のよい脱離基に変えられる。環状化は、その後Ｙ＝Ｂｒについて上述のように達成される。
【００１９】
式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンは、ついで、ハロゲン化され、式Ｉの化合物または保護基がついた式Ｉの化合物を生成する。本発明の実施形態において、式Ｖの架橋テトラヒドロフルオレノンのエノン結合は、ＤＭＦ中のＮＣＳ、ＤＭＦ中のＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２中の臭素およびＮａＨＣＯ３、またはＣＨ２Ｃｌ２中のＩ２およびピリジンといったハロゲン化剤でハロゲン化される。本実施形態の分類において、ハロゲン化を、ＤＭＦ中のＮＣＳで０℃から６０℃、ＤＭＦ中のＮＢＳで０℃から６０℃、ＣＨ２Ｃｌ２中の臭素およびＮａＨＣＯ３、またはＣＨ２Ｃｌ２中のＩ２およびピリジンで行う。本発明は、Ｒ１＝ＢｒまたはＩである化合物Ｖへのスティル反応または鈴木反応のようなパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応によりさらなるＲ１基の導入も具体化する。Ｒ１＝アリールまたはヘテロアリールの導入に適した条件は、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ＣｓＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＦ、２０℃から１００℃である。Ｒ１＝アルキル、アルケニルまたはアルキニルの導入に対して、適した条件は、Ｂｕ３ＳｎＲ１、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｈＭｅ、２０℃から１００℃である。
【００２０】
Ｒ１置換基の導入後、最終産物である式Ｉの化合物を生成するために最終の脱保護段階が必要である場合がある。脱保護に対して適切な試薬は、当業者に周知である。
【００２１】
本発明において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、
【００２２】
【化１４】
2008518959.tif 000007
【００２３】
ａ）式ＶＩの５−アルコキシ−１−インダノンをカルボキシル化試薬と反応させ、式ＶＩＩのベータ−ケトエステルを形成する段階、
【００２４】
【化１５】
2008518959.tif 000008
【００２５】
ｂ）式ＶＩＩのベータ−ケトエステルをアルキル化し、式ＶＩＩＩのアルキル化ベータ−ケトエステルを形成する段階、
【００２６】
【化１６】
2008518959.tif 000009
【００２７】
ｃ）式ＶＩＩＩのアルキル化エステルを求電子試薬と反応させ、式ＩＸの中間体を形成する段階、
【００２８】
【化１７】
2008518959.tif 000010
【００２９】
ｄ）式ＩＸの中間体を加水分解および脱炭酸し、式ＩＩの化合物を生成する段階
［式中、Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａまたはフェノール性ヒドロキシル基に対する保護基であり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−２アルキル、シアノまたはＯＲａであり、
Ｒ４は、メチル、エチル、アリルまたはベンジルであり、
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはこれらの前駆体であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。］
からなる方法も提供される。
【００３０】
本発明の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａまたはフェノール性ヒドロキシルに対する保護基である。
【００３１】
式ＶＩの５−アルコキシ−１−インダノンをカルボキシル化試薬と反応させ、式ＶＩＩのベータ−ケトエステルを形成する。出発物質である５−アルコキシ−１−インダノンは、周知の化合物であるかまたは当業者に周知の従来の方法で製造できる。本発明の実施形態において、適したカルボキシル化試薬は、これらに限定しないが、シアノギ酸エチル、クロロギ酸エチル、カルボン酸ジメチルおよびカルボン酸ジエチルを含む。この反応は、塩基の存在下で行われ得る。適した塩基は、これらに限定しないが、ＬＤＡ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２および水素化ナトリウムを含む。
【００３２】
式ＶＩＩのベータ−ケトエステルを、その後塩基の存在下アルキル化し、式ＶＩＩＩのアルキル化エステルを形成する。適したアルキル化剤は、これらに限定しないが、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＩＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＴｆＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＩＣＨ２ＣＨ２ＣｌおよびＩＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎを含む。適した塩基は、これらに限定しないが、炭酸カリウム、ＫＯｔ−Ｂｕ、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを含む。
【００３３】
式ＩＸの中間体を形成するため、式ＶＩＩＩのアルキル化ベータ−ケトエステルは、これらに限定しないが、０℃から６０℃でのＤＭＦ中のＮＣＳ、０℃から６０℃でのＤＭＦ中のＮＢＳ、Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）ＮＦＴｈ、ＭｅＣＮ（５０℃から８０℃で）といった適した求電子試薬と反応する。特定の基の導入を促進するために、この求電子芳香族置換反応に続けて、スティル反応のような遷移金属触媒によるクロスカップリング反応を行ってもよい。Ｒ３＝Ｍｅの導入に適した条件は、ＳｎＭｅ４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＦ、２０℃から１２０℃である。
【００３４】
式ＩＸの中間体を、加水分解および脱炭酸し、式ＩＩの化合物を生成する。加水分解および脱炭酸に適した試薬は、これらに限定しないが、０℃から５０℃でのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；６０℃から１００℃での６Ｎ  ＨＣｌ、ＨＯＡｃ；１００℃から１５０℃でのＬｉＣｌ、ＤＭＦ；−７８℃から０℃でのＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００３５】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の非環式飽和炭化水素から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる一価の置換基（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）を意味するものとする。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖の非環式不飽和炭化水素から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる一価の置換基（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２など）を意味するものとする。
【００３７】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の非環式不飽和炭化水素から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる一価の置換基（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨなど）を意味するものとする。
【００３８】
「アルキリデン」という用語は、同じ炭素原子から２つの水素原子を概念的に除去することによる、直鎖または分枝鎖の非環式飽和炭化水素由来の二価の置換基（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２など）を意味するものとする。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭化水素から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる一価の置換基（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）を意味するものとする。
【００４０】
本明細書において、「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族炭化水素から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基をいう。アリール基の例は、フェニル、インデニル、およびナフチルである。
【００４１】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族環系から１つの水素原子を概念的に除去することによって得られる一価の置換基をいう。ヘテロアリール基の例は、これらに限定しないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびプリニルを含む。ヘテロアリール置換基は、炭素原子でまたはヘテロ原子を介して結合され得る。
【００４２】
「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含むものとする。
【００４３】
「置換された」という用語は、指定した置換基による複数の置換を含むものとする。複数の置換基部分を開示または請求する場合、置換された化合物は、１つまたはそれ以上の開示されたまたは請求された置換基部分（単独でまたは複数で）で独立して置換され得る。独立して置換することによって、（２つ以上の）置換基は、同じまたは異なり得る。
【００４４】
以下のスキームおよび実施例中、各種試薬の記号および略語は以下の意味を有する。
ＡｌＣｌ３：  塩化アルミニウム
ＢＢｒ３：  三臭化ホウ素
ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ：  １−ブロモ−２−フルオロエタン
ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ：  １−ブロモ−２−ベンジルオキシエタン
ＣＨ２Ｃｌ２：  ジクロロメタン
ＤＢＮ：  １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ：  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＡＣ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：  エタノール
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＳＨ：  エタンチオール
ＥＶＫ：  エチルビニルケトン
ＨＣｌ：  塩酸
ＨＯＡｃ：  酢酸
Ｋ２ＣＯ３：  炭酸カリウム
ＫＩ：  ヨウ化カリウム
ＫＮ（ＴＭＳ）２：  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＣｌ：  塩化リチウム
ＬＤＡ：  リチウムジメチルアミド
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２：  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ２ＣＯ３：  炭酸メチル
ＭｅＣＮ：  アセトニトリル
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＭｓＣｌ：  塩化メシル
ＭＶＫ：  メチルビニルケトン
ＮａＨ：  水素化ナトリウム
ＮａＩ：  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ：  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ：  ナトリウムメチラート
ＮＣＣＯ２Ｅｔ：  シアノギ酸エチル
ＮＢＳ：  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）  クロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＢ（ＯＨ）２：  フェニルホウ化水素
ＰｈＣＨ３：  トルエン
ＰｈＨ：  ベンゼン
ＰｈＭｅ：  トルエン
ＳｎＭｅ４：  テトラメチルスズ
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
本発明の化合物は、適切な物質を使用して、以下の一般のスキームに従って製造でき、さらに後の具体例により例示される。実施例に例証された化合物は、しかしながら、本発明としてみなされる唯一の部類を形成するものとして解釈されるべきではない。当業者は、以下の製造方法の条件および方法の周知の変形が、これらの化合物を製造するために使用できることを容易に理解するであろう。温度は、他に注記がない限り全て摂氏温度である。
【００４５】
【化１８】
2008518959.tif 000011
【００４６】
段階１−８としてスキームＩで示される代表的な試薬および反応条件は以下のとおりである：
段階１  ｉ）ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＴＨＦ、−７８から４０℃
ｉｉ）ＮＣＣＯ２Ｅｔ、−７８℃から室温  ＲＭ＝Ｅｔ
Ｍｅ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＰｈＨ、６０℃  ＲＭ＝Ｍｅ
段階２  ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＡＣ、６５℃  Ｙ＝Ｆ
ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＡＣ、６０から１００℃  Ｙ＝ＯＢｎ
段階３  ＮＣＳ、ＤＭＦ、５０℃  ＲＩ＝Ｃｌ
ＮＢＳ、ＤＭＦ、室温から５０℃  ＲＩ＝Ｂｒ
Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）  ＮＦＴｈ、ＭｅＣＮ、５０から８０℃  ＲＩ＝Ｆ
ｉ）  ＮＢＳ、ＤＭＦ、室温から５０℃  ＲＩ＝Ｍｅ
ｉｉ）  ＳｎＭｅ４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＦ、室温から１００℃
段階４  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ  ０から４０℃または
６Ｎ  ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、９０から１００℃、
段階５  ＭＶＫ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温から６０℃または
ＭＶＫ、ＤＢＮ、ＴＨＦ、室温から６０℃段階６  ピロリジン、ＨＯＡｃ、ＴＨＦまたはＰｈＭｅ、６０から８５℃または
ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、室温から８５℃または
６Ｎ  ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、９０から１００℃
段階７  ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１５０℃  Ｙ＝Ｆ
ｉ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃  Ｙ＝Ｆ
ｉｉ）ＫＮ（ＴＭＳ）２、ＴＨＦ、−７８℃
ピリジン−ＨＣｌ、１９０℃  Ｙ＝ＯＢｎ
ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ  Ｙ＝ＯＡｃ
ｉｉ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２
ｉｉｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃から室温
段階８  ＮＣＳ、ＤＭＦ、５０℃  ＲＩＩ＝Ｃｌ
ＮＢＳ、ＤＭＦ、室温から５０℃  ＲＩＩ＝Ｂｒ
ｉ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、室温から５０℃  ＲＩＩ＝Ｐｈ
ｉｉ）ＰｈＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｈＣＨ３、室温から１００℃
スキームＩＩはスキームＩに示される合成の変形版を表している。この変形版において、出発物質であるインダノン（１ａ）は、すでに４位でＲＩ置換基で置換されている。インダノン（１ａ）は周知の化合物であるかまたは当該技術分野で周知の従来の方法で製造され得る。スキームＩＩの段階１において、インダノン（１ａ）は、２位で−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ基で置換されている。これは、還元的アルキル化反応（（１ａ）を、置換されたアルデヒドＹ−ＣＨ２ＣＨＯと塩基性条件下で反応させ、続いて得られたアルキリデン中間体を水素化する。）によって達成され得る。この場合、Ｙは、最も適切には置換可能な脱離基に変えることのできる前駆体基である。あるいは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ基の導入は、インダノン（１ａ）をアルキル化剤であるＺ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ（Ｚは置換可能な脱離基を表す）と塩基の存在下反応させ、中間体（２）を得ることによって達成できる。Ｙもまた、置換可能な脱離基を表す場合において、Ｚがより容易に置換される基であるように、２つの基の相対反応性を適切に選択する。スキームＩＩの段階２は、スキームＩの段階５と類似しているが、メチルビニルケトンの代わりに、置換したビニルケトンであるＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＲＩＩを採用している。ジケトン（１１）は、その後スキームＩＩの段階２に組み込まれているためＲＩＩ置換基を導入するための分離段階が必要でないことを除いて、すでにスキームＩで記載された手順で（１０ａ）に変換される。
【００４７】
【化１９】
2008518959.tif 000012
【００４８】
段階１−２としてスキームＩＩに表される代表的な試薬および反応条件は以下のとおりである：
段階１  ＢｎＯＣＨ２ＣＨＯ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ  Ｙ＝ＯＢｎ
（ＨＯＣＨ２ＣＨＯ）２、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ  Ｙ＝ＯＨ
段階２  ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＩ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温から６０℃または
ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＩ、ＤＢＮ、ＴＨＦ、室温から６０℃
スキームＩＩＩは、ＲＩＩＩ置換基の導入を可能にするスキームＩＩで示される合成の変形版を表している。スキームＩＩＩの段階１は、還元段階が除外され、アルキリデン中間体（１３）が得られることを除いてはスキームＩＩの段階１と類似している。ＲＩＩＩ置換基の導入は、段階２で（１３）を適切な有機金属類と反応し、１，４−共役付加反応を経て（１４）を生じさせることによって達成される。インダノン（１４）を、その後すでにスキームＩに記載した手順で（１０ｂ）に変える。
【実施例１】
【００４９】
（７−ベータ，９ａ−ベータ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンの合成
【００５０】
【化２０】
2008518959.tif 000013
【００５１】
段階１： ５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（３７０mL）中の５−メトキシインダン−１−オン（１５．０ｇ、９２．５mmol）に−７８℃で１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２００mL、２００mmol）中の溶液を１５分間で滴下漏斗を介して加えた。４０分後、シアノギ酸エチル（１４．０mL、１４２mmol）を数分間で加え、反応混合物を徐々に温めた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと希釈した塩酸水溶液の間に分配し、有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。減圧下で溶媒をろ過および除去し、５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルを茶色の固体として得、精製せずに次の段階で使用した。
１５．８２ｇ（９７．５mmol）の５−メトキシインダン−１−オンで開始して反応を繰り返し、さらに粗５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルを得た。
【００５２】
段階２： ２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル
無水ジメチルアセトアミド（７９２mL）中の５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（先の２つの反応からの粗生成物、〜１９０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５３．８ｇ、３８９mmol）およびＫＩ（６４．７ｇ、３９０mmol）の混合物に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８．４mL、２４７mmol）を加え、その混合物を撹拌および６５℃で加熱した。２０時間後、ＮＭＲによる一定分量の解析により反応が完了したことが、示された。室温に冷却した後、ジメチルアセトアミドの大部分を減圧下留去した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、有機相を水（４回）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。減圧下で溶媒をろ過および除去し、粗２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルを得、精製せずに次の段階で使用した。
【００５３】
段階３： ４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル
２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（４４．６ｇ、１５９mmol）のＤＭＦ（１５９mL）中の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２３．４ｇ、１７５mmol）を分割して加えた。該溶液を５０℃で加熱し、反応を一定分量のＮＭＲ解析によって定期的に監視した。６時間後、ＮＭＲ解析によると、反応は約８０％完了した。反応混合物を放置し、室温まで冷却し、一晩放置した。５０℃に再加熱した後、さらにＮ−クロロスクシンイミド（２．１２ｇ、１５．９mmol）を加えた。ＮＭＲによる監視を続け、４．５時間後、別の１回分のＮ−クロロスクシンイミド（２．１２ｇ、１５．９mmol）を加えた。さらに３時間後、反応物を室温まで冷却し、一晩放置した。ＤＭＦの大部分を減圧下留去し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機相を水（４回）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。減圧下で溶媒をろ過および除去し、粗４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチルを得た。この物質を精製せずに次の段階で使用した。
【００５４】
段階４： ４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン
ＴＨＦ（３３０mL）中の４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシ−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（５６．４ｇの前反応物からの粗生成物）にメタノール（５０mL）、続けてメタノール（１１６mL）／水（１６６mL）の溶液を加えた。得られた透明な赤−オレンジ色の溶液に５ＮのＮａＯＨ水溶液（５５．７mL、２７９mmol）を９分間徐々に加え、黒色の溶液を得た。３．５時間後、１２ＮのＨＣｌ水溶液（３０mL、３６０mmol）を加えることにより反応物を停止し、大部分のＴＨＦおよびメタノールを減圧下ロータリーエバポレーションにより留去した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。減圧下で溶媒をろ過および除去し、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）により精製し、生成物を得た。混合した分画を再精製することで、さらなる生成物を得た。合わせた生成物は、ＮＭＲにより約４％の不要な６−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン位置異性体を含む４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オンであった。
【００５５】
段階５： ８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−クロロ−２−（２−フルオロエチル）−５−メトキシインダン−１−オン（１８．０ｇ、７４．２mmol）のメタノール（２５０mL）中の懸濁液にメチルビニルケトン（７．７mL、９２mmol）を２分間加え、続いて０．５Ｍのナトリウムメトキシドのメタノール（７４．２mL、３７．１mmol）中の溶液を加えた。室温で３時間後、一定分量のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ解析によって、反応が完了したことが示された。暗色の反応混合物を、減圧下ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残った油をトルエン（９８０mL）に溶解し、酢酸（６．４mL、１１２mmol）、続いてピロリジン（６．２mL、７４．２mmol）を加えた。得られた溶液を、８０℃で３．２５時間加熱し、その後室温まで冷却し、一晩放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機相を希釈したＨＣｌ水溶液、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４の上で乾燥した後、ろ過および留去し粗生成物を得た。４００ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製し生成物を得た。いくつかの不純な分画を再精製し、さらなる生成物を得た。合わせた生成物は、ＮＭＲにより約４％の不要な６−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン位置異性体を含む８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンであった。
【００５６】
段階６： ラセミ化合物の８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンのキラルＨＰＬＣによる分割
ラセミ化合物の８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムでのキラルＨＰＬＣ（１５％  ＥｔＯＨ：ヘプタンでの溶出、分画を、２２０nmで測定した）によって分割した。溶出した１つ目のエナンチオマーを含む純粋な分画を合わせ、濃縮し、正回転の（９ａＲ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを油として得た。溶出した２つ目のエナンチオマーを含む分画を合わせ、濃縮し、逆回転の（９ａＳ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを油として得た。
段階７： （７ベータ，９ａベータ）−１−クロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
（９ａＳ）−８−クロロ−９ａ−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５．３４ｇ、１８．１mmol）および塩化リチウム（７．６８ｇ、１８１mmol）の混合物に、ＤＭＦ（１０２mL）を加え、撹拌した懸濁液を１５０℃に加熱し、黄色の溶液を得た。２１時間後、その溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび０．２ＮのＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機相を水（４回）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および留去し、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製し（７ベータ，９ａベータ）−１−クロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンを得た。
【００５７】
段階８： （７ベータ，９ａベータ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
（７ベータ，９ａベータ）−１−クロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン（３．５１ｇ，１３．５mmol）のＤＭＦ（５４mL）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．８ｇ、１３．５mmol）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。３時間後、一定分量のＮＭＲ解析によって反応が完了したことが示された。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと希釈したＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機相を水（４回）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および留去し粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ粗生成物をシリカゲル上に前もって吸着させることによって成し遂げた。カラムの溶出を２０から３５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で行い、エタノール中に溶解し、水で沈殿する固体として生成物を得た。真空下でろ過および留去し、（７ベータ，９ａベータ）−１，５−ジクロロ−２−ヒドロキシジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンを淡黄色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．３．０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２】
【００５８】
２−ヒドロキシ−５−メチルジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンの合成
【００５９】
【化２１】
2008518959.tif 000014
【００６０】
段階１： ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン
５−メトキシ−１−インダノン（５００mg、３．０８mmol）のメタノール（１０mL）中の溶液を、１０％パラジウム炭素（５３mg）で、続けてグリコアルデヒド二量体（３７０mg、３．０８mmol）およびメタノール（１．３mL、０．６５mmol）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドで処理した。その混合物を、水素雰囲気下（バルーン）に置き、室温で６５時間強く撹拌した。窒素でパージした後、その混合物を、０．４５μmのアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）でろ過し、そのディスクをメタノール（２mL）で濯いだ。ろ液をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１５mL）および塩水（１５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で固体になるまで留去した。この物質のＬＣ−ＭＳは、出発物質（主要な）および生成物の混合物であることを示した。
【００６１】
該混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２mm×１５cm）でのクロマトグラフィーにより精製した。このカラムを３：２のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、３０秒毎に６mLの分画を収集した。分画２０−３６を真空下で濃縮し、ベンゼンでさっと洗い、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノンを油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８０および２．０５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），２．７９および３．３５（２つのｄｄ，３−ＣＨ２），２．８３（ｍ，Ｈ−２），３．７７−３．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８７（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｄ，Ｈ−４），６．８９（ｄｄ，Ｈ−６），および７．６７（ｄ，Ｈ−７）．
段階２： ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン（１０５mg、０．５１mmol）の室温におけるメタノール（２．０mL）中の溶液を、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．１０２mL）および０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール（０．２０４mL、０．１mmol）中の溶液で処理した。その混合物をフタ付きのフラスコ内で撹拌し、油浴で６０℃、８時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１５mL）、水（１５mL）、および塩水（１５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンを油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３），１．８４−２．００（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯ），２．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ），２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３），２．９２および３．１１（２つのｄ，３−ＣＨ２），３．６３および３．７２（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８７（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｄ，Ｈ−４），６．９１（ｄｄ，Ｈ−６），および７．６７（ｄ，Ｈ−７）．
段階３： ９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１３８mg、０．４７５mmol）の酢酸（３．０mL）中の溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（３．０mL）で希釈し、得られた混合物を撹拌し、油浴で８０℃、９０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、水（１０mL）、１Ｍ  pH７のリン酸バッファー（１５ml）、水（１５ml）および塩水（１５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、油になるまで真空下で留去した。ＬＣ−ＭＳは、９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよびそのＯ−アセチル誘導体である９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物であることを示した。
【００６２】
段階４： ９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
段階３からの生成物の混合物をメタノール（５mL）に溶解し、その溶液をメタノール（４．５mL）中の０．５Ｍのナトリウムメトキシドで処理した。その混合物を室温で１５分間撹拌し、その後２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５mL）中の残留物を塩水（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で留去した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ−１２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２mm×１５cm）でのクロマトグラフィーで精製した。このカラムを３：２のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１４５mL）、続いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、３０秒毎に４mLの分画を収集した。分画３０−５０を合わせて、減圧下で留去し、生成物を油として得た。この物質をＥｔ２Ｏで処理し、生成物である９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．７２−１．８６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），１．９９および２．２１（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．０４（ｓ，４−ＣＨ３），２．４５および２．６３（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．７６および３．０５（２つのｄ，９−ＣＨ２），３．４７−３．６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），３．８２（ｓ，ＯＣＨ３），６．８１−８．８５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８），および７．６１（ｄ，Ｈ−５）．
段階５： ９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９mg、０．１４mmol）およびトリエチルアミン（０．０３０mL、０．２１mmol）の無水ジクロロメタン（１．５mL）中の氷冷溶液を、塩化メタンスルホニル（０．０１４mL、０．１８mmol）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、水（５mL）、０．２ＮのＨＣｌ（５mL）、および塩水（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），２．０８（ｓ，４−ＣＨ３），２．０９および２．２２（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．５３および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．８５および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２），２．８９（ｓ，ＳＯ２ＣＨ３），３．８５（ｓ，ＯＣＨ３），４．０３−４．１７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），６．８６（ｓ，Ｈ−８），６．８７（ｄｄ，Ｈ−６），および７．６４（ｄ，Ｈ−５）．
段階６： ９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−（２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−８ａＨ−フルオレン−８ａ−イル）エチルメタンスルホン酸（４９．７mg、０．１４２mmol）のアセトン（２．０mL）中の溶液をヨウ化ナトリウム（８５mg、０．５７mmol）で処理し、得られた混合物を撹拌し、油浴で６０℃、１６時間加熱した。冷却した後、混合物をアセトン（２mL）で希釈し、０．４５μmのアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）フィルターでろ過した。ろ液を真空下で留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の残留物を再ろ過した。ろ液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２mm×１５cm）でのクロマトグラフィーで精製し、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出し、３０秒毎に６mLの分画を収集した。分画９−１１から９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３および２．２０（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２），２．０８（ｓ，４−ＣＨ３），２．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ），２．５１および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．８０および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２），２．８５および２．９５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ），３．８６（ｓ，ＯＣＨ３），６．８６（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），６．８７（ｄｄ，Ｈ−６），および７．６４（ｄ，Ｈ−５）．
段階７： ２−メトキシ−５−メチルジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１５mL、０．１０７mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．０mL）中の溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴で冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．０６１mL、０．０９８mmol）中の溶液で処理した。その溶液を０℃で３５分間撹拌し、その後ドライアイス−アセトン浴で冷却し、５分間おいた後、９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４mg、０．０８９mmol）のＴＨＦ（１．０mL）の中の溶液で処理した。反応混合物を４時間にわたって−７８℃から室温に温め、室温で２１時間撹拌し、その後２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５mL）で停止し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。有機相を水（５mL）および塩水（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、そして油になるまで減圧下で留去した。この物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２mm×１５cm）でのクロマトグラフィーで精製し、６：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出し、３０秒毎に７mLの分画を収集した。分画１６−２０を合わせて、真空下で留去し、２−メトキシ−５−メチルジバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンおよび出発物質である９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物（２１．７mg）を油として得た。
【００６３】
段階８： ２−ヒドロキシ−５−メチルジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オン
段階７からの生成混合物（２１．７mg、約０．１mmol）の無水ジクロロメタン（１．０mL）中の溶液を室温で塩化アルミニウム（７５mg、０．５６mmol）およびエタンチオール（０．０３２mL、０．４３mmol）で処理した。室温で５８分間撹拌した後、黄色の溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（１mL）およびＥｔＯＡｃ（９ml）で処理し、水（４mL）および塩水（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、固体薄膜になるまで減圧下で留去した。温かいＥｔＯＨ（１mL）中のその固体を２つの０．１×２０×２０cmのシリカゲルＧＦプレートに供し、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した。ＵＶで可視の２つのバンドを除去し、ＥｔＯＡｃで溶出し、減圧下で濃縮し、いくらかのアセトンを含むベンゼンからの残留物を凍結乾燥した。Ｒｆが０．４７−０．５７のバンドは、主に２−ヒドロキシ−５−メチルジバ−１，３，４ａ（１０ａ），４ｂ−テトラエン−６−オンを非晶質の固体として与えた（約１６％の９ａ−ヨードエチル副生成物を含む）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）．
【国際調査報告】
2008518959.tif 000023
2008518959.tif 000024