(57)【要約】  多粒子を含み、前記多粒子が、アジスロマイシンコアおよび前記アジスロマイシンコア上に配置された腸溶コーティングをさらに含む医薬組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多粒子を含む医薬組成物であって、前記多粒子が、アジスロマイシンコアおよび前記アジスロマイシンコア上に配置された腸溶コーティングを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記腸溶コーティングが、約３μｍ〜約３ｍｍの厚さを有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物中のアジスロマイシンエステルの濃度が、組成物中に元々存在するアジスロマイシンの総重量に対して約５ｗｔ％未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アジスロマイシンが、実質的に結晶性二水和物の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記腸溶コーティングが、ポリアクリルアミド、炭水化物の酸フタレート、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸ナトリウムセルロース、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、ポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリル酸メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の材料を含む請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記腸溶コーティングが、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、クロトン酸コポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の材料を含む請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記腸溶コーティングが、（ｉ）メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーと（ｉｉ）クエン酸トリエチルの混合物を含む請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アジスロマイシンコアが、持続放出コーティングでコーティングされたアジスロマイシン含有粒子を含む請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記腸溶コーティングが、前記医薬組成物の℃で表される温度Ｔにおけるｗｔ％／日で表されるアジスロマイシンエステル形成速度Ｒｅが、１．８×１０８・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）以下であり、Ｔが、２０℃〜５０℃であるように選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記腸溶コーティングが、前記医薬組成物の℃で表される温度Ｔにおけるｗｔ％／日で表されるアジスロマイシンエステル形成速度Ｒｅが、３．６×１０７・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）以下であり、Ｔが、２０℃〜５０℃であるように選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングが、前記医薬組成物の℃で表される温度Ｔにおけるｗｔ％／日で表されるアジスロマイシンエステル形成速度Ｒｅが、１．８×１０７・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）以下であり、Ｔが、２０℃〜５０℃であるように選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記コアが、約３５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン；約４０〜約６５ｗｔ％のワックス、グリセリド、およびそれらの混合物から選択される担体；ならびに約０．１〜約１５ｗｔ％の溶解促進剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コアが、約４５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン；約４０〜約５５ｗｔ％のグリセリド、および約０．１〜約５ｗｔ％のポロキサマーを含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記多粒子が、前記コアと前記腸溶コーティングの間に位置するバリアーコートをさらに含み、前記バリアーコートが、長鎖アルコール、ポロキサマー、エーテル、エーテル置換セルロース系誘導体、糖、塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記腸溶コーティングが、炭水化物の酸フタレート、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸ナトリウムセルロース、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるトリメリテート含有コーティングまたはフタレート含有コーティングである請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アジスロマイシンは、様々な感染症、特に尿路、気管支管、肺、洞および中耳の感染症を治療するために経口または静脈内投与される抗生物質である。
【０００２】
アジスロマイシンの経口投与は、かなりの数の患者に悪心、筋痙攣、下痢および嘔吐などの有害な胃腸（ＧＩ）副作用をもたらすことがある。
【０００３】
これらの有害作用の頻度は、アジスロマイシンの投与量レベルが高くなるにつれて増加する。成人を治療する際に、経口懸濁液で投与される単回１グラム投与量について、報告された様々なＧＩ副作用の発生率は、下痢／軟便７％、悪心５％、腹痛５％、および嘔吐２％であった（経口懸濁液用のアジスロマイシンであるＺｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）の米国添付文書）。しかしながら、例えば、経口懸濁液で投与される単回２グラムについては、報告された様々なＧＩ副作用の発生率は、下痢／軟便１４％、腹痛７％、および嘔吐７％であった（同書）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、必要なものは、等価投与量の即時放出性アジスロマイシンに類似したバイオアベイラビリティー、およびそれより少ない胃腸副作用を有するアジスロマイシン剤形である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、多粒子を含む医薬組成物であって、前記多粒子が、アジスロマイシンコアおよび前記コア上に配置された腸溶コーティングをさらに含む医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の医薬組成物は、等価投与量を送達する現在入手可能な即時放出アジスロマイシン剤形に比べ、ＧＩ副作用の発生率および／または重症度を低下させる、腸溶コーティングされた多粒子制御放出アジスロマイシン剤形を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で使用する用語「約」は、規定値±規定値の１０％を意味する。
【０００８】
本発明で使用する用語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味する。例えば、用語「アルカリ化剤（ａｎ  ａｌｋａｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、１種または複数のアルカリ化剤を意味し、用語「担体（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」は、１種または複数の担体を意味し、用語「溶解促進剤（ａ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）」は、１種または複数の溶解促進剤を意味する。
【０００９】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる」は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００１０】
本明細書で使用する用語「多粒子」は、その全体が、意図する治療的に有用なアジスロマイシンの投与量に相当する多数のコーティングされた粒子を含む剤形を包含することを意図している。粒子は一般に、約１０μｍ〜約３０００μｍ、好ましくは約５０μｍ〜約１０００μｍ、最も好ましくは約１００μｍ〜約３００μｍの平均直径を有する。多粒子は、任意の形状およびテクスチャを有することができるが、滑らかな表面を有する球状であるのが普通である。これらの物理的特性は、優れた流動性、改善された「口当たり」、嚥下の容易さおよび均一なコーティングの容易さにつながる。そのようなアジスロマイシンの多粒子は、比較的大量の薬物を比較的長時間にわたって制御された速度で送達することができるため、単回投与の薬物の投与に特に適している。
【００１１】
アジスロマイシンコア
「アジスロマイシン」は、アジスロマイシンのすべての多形体、同形体、クラスレート、塩、溶媒和物および水和物、ならびに無水アジスロマイシンを含むすべての非晶質形態および結晶形態、または形態の組合せを意味する。本発明のアジスロマイシンは、米国特許第６，２６８，４８９Ｂ１号に開示されているアジスロマイシン二水和物であることが好ましい。本発明の代替実施形態において、アジスロマイシンは、非二水和アジスロマイシン、非二水和アジスロマイシンの混合物、またはアジスロマイシン二水和物と非二水和アジスロマイシンとの混合物を含む。
【００１２】
本明細書で使用する用語「コア」は、コーティング材料でその後にコーティングされる粒子、顆粒、またはビーズなどの組成物の中心部と定義される。本発明のコアは、アジスロマイシンを含む。コアは、担体をさらに含むことが好ましい。用語「担体」は、コアのためのマトリックスとして、あるいはコアからのアジスロマイシン放出速度を制御するために、または両方として主に用いられる薬学的に許容できる材料を指す。担体は、単一材料であるか、あるいは２種以上の材料の混合物であってもよい。コアが、アジスロマイシンおよび担体を含む場合、アジスロマイシンは、コアの総重量の約１０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％を占めることが好ましい。アジスロマイシンは、コアの約２０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を占めることがより好ましく、さらに、少なくともコアの約４０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％を占めることがより好ましい。
【００１３】
経時的な多粒子の物理的特性の変化の可能性を最小限に抑えるためには、高温で保存される場合は特に、担体は、少なくとも約４０℃の温度で固体であることが好ましい。担体は、少なくとも約５０℃の温度で固体であることがより好ましく、さらに、少なくとも約６０℃の温度で固体であることがより好ましい。
【００１４】
本発明のコア中で用いるのに適している担体の例には、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、および蜜蝋などのワックス；モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、ベヘン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのグリセリド；ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ならびにそれらの混合物が含まれる。担体は、１６個以上の炭素原子からなる少なくとも１個のアルキレート置換基を有するグリセリドを含むことが好ましい。担体は、ベヘン酸グリセリルを含むことがより好ましい。
【００１５】
より好ましい実施形態において、アジスロマイシンコアは、アジスロマイシン、担体および溶解促進剤を含む。担体および溶解促進剤は、コアのためのマトリックスとして、あるいはコアからのアジスロマイシン放出速度を制御するために、または両方として機能する。溶解促進剤は、コア中に含まれた場合、溶解促進剤を含むことなく同量のアジスロマイシンを含有する対照コアによって得られるよりも速いアジスロマイシン放出速度をもたらす賦形剤を意味する。一般に、コアからのアジスロマイシン放出速度は、溶解促進剤の量の増加とともに増加する。そのような物質は一般に、高い水溶性を有し、組成物中の他の賦形剤の可溶化を促進することができる界面活性剤または湿潤剤であることが多い。通常、コア中に存在する溶解促進剤の重量百分率は、コア中に存在する担体の重量百分率より小さい。
【００１６】
一実施形態において、本発明のコアは、コアの総質量を基準にして、約１０〜約１００ｗｔ％のアジスロマイシン、約０〜約８０ｗｔ％の担体、および約０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の溶解促進剤を含む。別の実施形態において、コアは、約２０〜約７５ｗｔ％のアジスロマイシン、約２５〜約８０ｗｔ％の担体、および約０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の溶解促進剤を含む。さらに別の実施形態において、コアは、約３５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン、約４０〜約６５ｗｔ％の担体、および約１〜約１５ｗｔ％の溶解促進剤を含む。
【００１７】
適当な溶解促進剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコールなどのアルコール；ポロキサマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７を含むポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー）、ドキュセート塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ポリソルベート、およびポリオキシエチレンアルキルエステルなどの界面活性剤；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエーテル置換セルロース系誘導体；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールなどの糖；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、およびリン酸カリウムなどの塩；アラニンおよびグリシンなどのアミノ酸；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。溶解促進剤は、界面活性剤を含むことが好ましい。
【００１８】
溶解促進剤は、ポロキサマーを含むことがより好ましい。ポロキサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの一連の密接に関係したブロックコポリマーである。ポロキサマーは、本明細書の例示に記載されているポロキサマー４０７であることが好ましい。
【００１９】
コアが溶解促進剤をさらに含むこの実施形態において、担体は、合成ワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、および蜜蝋などのワックス；モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、モノ−、ジ−またはトリベヘン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのグリセリド；ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることがさらに好ましい。
【００２０】
アジスロマイシンは、潜在的に、酸性基またはエステル基を有する担体、および溶解促進剤などの任意選択の賦形剤と反応し、アジスロマイシンのエステルを形成することがある。担体および賦形剤は、アジスロマイシンエステルを形成する「低反応性」、「中反応性」、および「高反応性」を有するとして特徴付けることができる。
【００２１】
低反応性の担体および任意選択の賦形剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどのエーテル；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースなどのエーテル置換セルロース系誘導体；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールなどの糖；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、およびリン酸カリウムなどの塩が含まれる。
【００２２】
中反応性の担体および任意選択の賦形剤は、酸またはエステル置換基を含むことが多いが、担体または任意選択の賦形剤の分子量に比較すると比較的数が少ない。例には、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、ジベヘン酸グリセリル、ならびにモノ−、ジ−、およびトリ−アルキルグリセリドなどの長鎖脂肪酸エステル；ステアリン酸ポリエチレングリコールおよびジステアリン酸ポリエチレングリコールなどのグリコール化（ｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ）脂肪酸エステル；ポリソルベート；ならびにカルナウバワックスならびに白色および黄色の蜜蝋などのワックスが含まれる。本明細書で定義されているように、ベヘン酸グリセリルは、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、または前記モノ−、ジ−およびトリベヘン酸グリセリルのうちのいずれか２つもしくは３つすべての混合物を含む。
【００２３】
高反応性の担体および任意選択の賦形剤は通常、いくつかの酸もしくはエステル置換基または低分子量を有する。例には、ステアリン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、およびマレイン酸などのカルボン酸；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、クエン酸トリエチル、レシチン、トリアセチン、およびセバシン酸ジブチルなどの短鎖〜中鎖脂肪酸エステル；酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル置換セルロース系誘導体；ならびに酸またはエステル官能基付きポリメタクリレートおよびポリアクリレートが含まれる。一般に、高反応性の担体および任意選択の賦形剤上の酸／エステル濃度が高いため、これらの担体および任意選択の賦形剤が、製剤中のアジスロマイシンと直接接触した場合、許容できない高濃度のアジスロマイシンエステルが、組成物の加工または保存中に形成する。したがって、そのような高反応性の担体および任意選択の賦形剤は、多粒子中で用いられる担体または任意選択の賦形剤上の酸およびエステル基の総量が低くなるように、より低い反応性を有する担体または任意選択の賦形剤と組み合わせてのみ用いることが好ましい。
【００２４】
本発明のアジスロマイシンコアは、低濃度のアジスロマイシンエステルを有していなければならず、コア中に元々存在するアジスロマイシンの総重量に対するコア中のアジスロマイシンエステルの濃度は、５ｗｔ％未満、好ましくは１ｗｔ％未満、より好ましくは０．５ｗｔ％未満でなければならないことを意味する。
【００２５】
許容できる量（すなわち、約５ｗｔ％未満）のアジスロマイシンエステルを有するコアを得るために、担体上の酸およびエステル置換基の濃度とコア中のアジスロマイシンの結晶化度との間にはトレードオフ関係が存在する。許容できる量のアジスロマイシンエステルを有するコアを得るために、コア中のアジスロマイシンの結晶化度が大きければ大きいほど、担体の酸／エステル置換度が大きくなることがある。この関係は、以下の数式により定量化することができ、
［Ａ］≦０．２／（１−ｘ）                                            （Ｉ）
式中、［Ａ］は、アジスロマイシン１ｇ当たりのｍｅｑで表される担体および任意選択の賦形剤上の酸／エステル置換の総濃度であり、２ｍｅｑ／ｇ以下であり、ｘは、結晶性である組成物中のアジスロマイシンの重量分率である。担体および任意選択の賦形剤が、２種以上の賦形剤を含む場合、［Ａ］の値は、アジスロマイシン１ｇ当たりのｍｅｑの単位で表される、担体および任意選択の賦形剤を構成するすべての賦形剤上の酸／エステル置換の総濃度を指す。
【００２６】
約１ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有するより好ましいコアの場合、アジスロマイシン、担体、および任意選択の賦形剤は、以下の式を満たすであろう。
［Ａ］≦０．０４／（１−ｘ）                                        （ＩＩ）
【００２７】
約０．５ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有するより好ましいコアの場合、アジスロマイシン、担体、および任意選択の賦形剤は、以下の式を満たすであろう。
［Ａ］≦０．０２／（１−ｘ）                                      （ＩＩＩ）
【００２８】
コア中のアジスロマイシンの結晶化度および担体と任意選択の賦形剤の酸／エステル置換度間のトレードオフは、前述の数式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）から決定することができる。
【００２９】
アジスロマイシンエステルを形成する反応性の観点から、溶解促進剤は、組成物中に存在するアジスロマイシン１ｇ当たり約０．１３ｍｅｑ未満の酸／エステル置換基濃度を有することが好ましい。溶解促進剤は、アジスロマイシン１ｇ当たり約０．１０ｍｅｑ未満、より好ましくはアジスロマイシン１ｇ当たり約０．０２ｍｅｑ未満、より好ましくは約０．０１ｍｅｑ／ｇ未満、最も好ましくは約０．００２ｍｅｑ／ｇ未満の酸／エステル置換基濃度を有することが好ましい。
【００３０】
低濃度の酸およびエステル置換基を有することに加えて、溶解促進剤は一般に、コアからのアジスロマイシン放出速度が、コア中の溶解促進剤の濃度が増加するにつれて増加するように、親水性でなければならない。
【００３１】
適当な溶解促進剤についてのさらなる説明およびアジスロマイシン多粒子コアにとって適切な賦形剤の選択は、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，３１９号に開示されている。
【００３２】
さらに他の好ましい実施形態において、本発明のコアは、（ａ）アジスロマイシン；（ｂ）１６個以上の炭素原子からなる少なくとも１個アルキレート置換基を有するグリセリド担体；および（ｃ）ポロキサマー溶解促進剤を含む。これらの特定の担体賦形剤の選択は、広範囲の放出速度にわたるアジスロマイシン放出速度の正確な制御を可能にする。グリセリド担体およびポロキサマーの相対量の小さな変化は、薬物放出速度に大きな変化をもたらす。このことは、薬物、グリセリド担体およびポロキサマーの妥当な比率を選択することにより、コアからの薬物放出速度を正確に制御することを可能にする。これらの材料は、コアからほぼすべての薬物を放出するという他の利点を有する。そのような多粒子コアは、「Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，３２９号に、より完全に開示されている。
【００３３】
他の好ましい実施形態において、アジスロマイシン剤形は、約４５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン、約４３〜約５０ｗｔ％のベヘン酸グリセリルおよび約２〜約５ｗｔ％のポロキサマーを含むアジスロマイシンコアを含む。
【００３４】
アジスロマイシンコアには追加の任意選択の賦形剤も含めることができる。例えば、コアからのアジスロマイシンの放出を阻害するか、あるいは遅延させる物質を担体に含めることもできる。そのような溶解阻害剤は一般に、疎水性である。溶解阻害剤の例には、マイクロクリスタリンワックスおよびパラフィンワックスなどの炭化水素ワックスが含まれる。
【００３５】
賦形剤の別の有用なクラスは、溶融フィードの粘度を調整し、例えば、溶融−凝結プロセスによりコアを形成するのに用いられる材料である。そのような粘度調整用賦形剤は一般に、コアの総質量を基準にして、多粒子の０〜２５ｗｔ％を構成するものとする。溶融フィードの粘度は、狭い粒径分布を有するコアを得る際に鍵となる変数である。例えば、スピニングディスクアトマイザーを用いる場合、溶融混合物の粘度は、少なくとも約１センチポアズ（ｃｐ）であって約１０，０００ｃｐ未満、より好ましくは少なくとも５０ｃｐであって約１０００ｃｐ未満であることが好ましい。溶融混合物がこれらの好ましい範囲外の粘度を有する場合、粘度調整用担体を加え、好ましい粘度範囲内の溶融混合物を得ることができる。粘度減少用賦形剤の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、約１０００ダルトン未満）、イソプロピルアルコール、および水が含まれる。粘度増加用賦形剤の例には、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、合成ワックス、高分子量ポリエチレングリコール（例えば、約５０００ダルトンを超える）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、糖、および塩が含まれる。
【００３６】
他の賦形剤を加え、コア上の静電荷を減少させることができ、そのような静電防止剤の例には、タルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。矯味剤、着色剤、および他の賦形剤を、それらの通常の目的のために通常の量で加えてもよい。
【００３７】
一実施形態において、担体は、１種または複数の任意選択の賦形剤と一緒に固溶体を形成し、担体および１種または複数の任意選択の賦形剤が、熱力学的に安定な単一の相を形成することを意味する。そのような場合、少なくとも４０℃の温度で固体でない賦形剤を用いることができるが、ただし、担体／賦形剤混合物は、少なくとも４０℃の温度で固体であることとする。これは、用いられる賦形剤の融点および組成物中に含まれる担体の相対量に依存するはずである。
【００３８】
別の実施形態において、担体および１種または複数の任意選択の賦形剤は、固溶体を形成せず、担体および１種または複数の任意選択の賦形剤が、２つ以上の熱力学的に安定な相を形成することを意味する。そのような場合、担体／賦形剤混合物は、コアを形成するのに用いられる加工温度で完全に溶融しているか、あるいは、１つの材料は固体であるが、他の１種または複数は溶融しており、溶融混合物中の１つの材料の懸濁液になっていてもよい。
【００３９】
担体および１種または複数の任意選択の賦形剤が固溶体を形成しないが、例えば、特定の放出プロファイルを得るために固溶体が望まれる場合、組成物中に追加の賦形剤を含め、担体、１種または複数の任意選択の賦形剤、および追加の賦形剤を含む固溶体を生成させてもよい。例えば、マイクロクリスタリンワックスおよびポロキサマーを含む担体を用いて望ましい放出プロファイルを有する多粒子を得ることが望ましいことがある。そのような場合、マイクロクリスタリンワックスの疎水性およびポロキサマーの親水性に一部起因して固溶体は形成されない。製剤中にステアリルアルコールなど少量の第３の賦形剤を含めることにより、固溶体を得ることができ、望ましい放出プロファイルを有するコアがもたらされる。
【００４０】
代替実施形態において、コアは、非崩壊性マトリックスの形態である。「非崩壊性マトリックス」とは、水性使用環境へのコアの導入後に、担体の少なくとも一部が溶解も崩壊もしないことを意味する。そのような場合、アジスロマイシンおよび任意選択で担体のうちの１種または複数、例えば溶解促進剤の一部は、溶解によってコアから除去される。担体の少なくとも一部は、溶解も崩壊もせず、使用環境がｉｎ  ｖｉｖｏである場合は排泄されるか、あるいは使用環境がｉｎ  ｖｉｔｒｏである場合は試験溶液中に懸濁したままである。この態様において、担体の少なくとも一部は、水性使用環境で低い溶解度を有することが好ましい。水性使用環境における担体の少なくとも一部の溶解度は、約１ｍｇ／ｍＬ未満であることが好ましく、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることがより好ましく、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満であることが最も好ましい。適当な低溶解度担体の例には、合成ワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、および蜜蝋などのワックス；モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなどのグリセリド；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００４１】
コアは、コアの外面上に存在するアジスロマイシンの量が最小限に抑えられるように製造されることが好ましい。一実施形態において、コア中に存在するアジスロマイシンのうちの１０ｗｔ％未満が、コアの外部表面上に存在する。そのようなコアは、以下で本明細書に記載される熱または液体をベースとするプロセスを用いて製造することができる。好ましい実施形態において、そのようなコアは、本明細書に記載されているような溶融−凝結プロセスを用いて製造される。
【００４２】
本発明のアジスロマイシンコアは一般に、約５０００μｍ未満の平均直径を有する。好ましい実施形態において、コアの平均直径は、約５０〜約３０００μｍ、より好ましくは約１００〜約３００μｍである。コアの直径を用い、コアからのアジスロマイシン放出速度を調整することができることに注目されたい。一般に、コアの直径が小さいほど、特定の製剤からのアジスロマイシン放出速度は速いはずである。これは、溶解媒体と接触している全表面積が、コアの直径が減少するにつれて増加するためである。したがって、コアの平均直径の調整を用い、アジスロマイシン放出プロファイルを調整することができる。
【００４３】
一実施形態において、コアは、アジスロマイシンの、水性媒体中へのアジスロマイシンの溶解速度を制限することができるマトリックスを形成するために選択される１種または複数の賦形剤との混合物を含む。この実施形態にとって有用なマトリックス材料は一般に、ワックス、セルロース、または他の水不溶性ポリマーなどの水不溶性材料である。必要な場合、マトリックス材料は、場合により、結合剤としてまたは透過性調整剤として用いることができる水溶性材料と一緒に製剤化することができる。これらの剤形の製造に有用なマトリックス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤が添加されている微結晶性セルロースの等級を含むＡｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．の登録商標）などの微結晶性セルロース、パラフィン、修飾植物油、カルナウバワックス、水素化ヒマシ油、蜜蝋などのワックス、ならびにポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルとエチレンのコポリマー、ポリスチレンなどの合成ポリマーが含まれる。マトリックス中へ場合により製剤化することができる水溶性結合剤または放出調整剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラゲナン、ならびに他のそのような天然および合成材料などの水溶性ポリマーが含まれる。さらに、放出調整剤として機能する材料には、糖または塩などの水溶性材料が含まれる。好ましい水溶性材料には、ラクトース、スクロース、グルコース、およびマンニトール、ならびにＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびＰＶＰが含まれる。
【００４４】
本発明のアジスロマイシンコアは、アジスロマイシンにとって望ましいサイズおよび放出速度特性を有するアジスロマイシンおよび担体を含有する粒子をもたらす任意の知られているプロセスによって製造することができる。そのようなコアを形成するのに好ましいプロセスには、溶融−および噴霧−凝結などの熱をベースとするプロセス；押出／球状化、湿式造粒、噴霧コーティング、および噴霧乾燥などの液体をベースとするプロセス；ならびに乾式造粒および溶融造粒などの他の造粒プロセスが含まれる。
【００４５】
アジスロマイシンコアを製造するための他のプロセスは、ワックス顆粒の調製である。このプロセスでは、望ましい量のアジスロマイシンを、液体ワックスと一緒に攪拌して均一な混合物を形成し、冷却し、次いで、スクリーンに強引に通して顆粒を形成する。好ましいマトリックス材料は、ワックス状物質である。水素化ヒマシ油およびカルナウバワックスおよびステアリルアルコールが特に好ましい。
【００４６】
アジスロマイシンコアは、（ａ）アジスロマイシンおよび薬学的に許容できる担体を含む溶融混合物を形成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の溶融混合物を微粒化手段に送って溶融混合物から液滴を形成するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）からの液滴を凝結させてコアを形成するステップとを含む溶融−凝結プロセスによって製造することができる。
【００４７】
溶融−凝結プロセスなどの熱をベースとするプロセスを用いて本発明のアジスロマイシンコアを製造するために場合、アジスロマイシンへの熱伝達を最小限に抑え、プロセス中のアジスロマイシンの有意な熱分解を防止する。また、担体は、アジスロマイシンの融点未満である融点を有することが好ましい。例えば、アジスロマイシン二水和物は、１１３℃〜１１５℃の融点を有する。したがって、本発明のコア中にアジスロマイシン二水和物を用いる場合、担体は、約１１３℃未満である融点を有することが好ましい。本明細書で使用する用語「担体の融点」または「Ｔｍ」は、担体が、薬物および多粒子中に存在する任意の任意選択の賦形剤を含有する場合、その結晶状態からその液体状態へと遷移する温度を意味する。担体が結晶性でない場合、「担体の融点」は、担体が、圧力、剪断力、および遠心力などの１種または複数の力を受けた場合に、液体状態の結晶性材料と同様に流動するであろうという意味で流体になる温度を意味する。
【００４８】
溶融混合物中のアジスロマイシンは、溶融混合物に溶解していてもよく、溶融混合物中に分布した結晶性アジスロマイシンの懸濁液であってもよく、またはそのような状態もしくは両者の間にある状態の任意の組合せであってもよい。溶融混合物は、溶融しているか、あるいは溶融担体中に溶解しているアジスロマイシンの割合が比較的低く保たれている溶融担体中の結晶性アジスロマイシンの均一な懸濁液を含むことが好ましい。全アジスロマイシンのうちの約３０ｗｔ％未満が、溶融しているか、あるいは溶融担体中に溶解していることが好ましい。アジスロマイシンは、結晶性二水和物として存在することが好ましい。
【００４９】
したがって、「溶融混合物」とは、アジスロマイシンと担体の混合物が十分に加熱され、混合物が十分に流動性となり、混合物を液滴に形成するかあるいは微粒化させることができることを意味する。溶融混合物の微粒化は、以下に記載されている任意の微粒化法のいずれかを用いて行うことができる。一般に、混合物は、遠心またはスピニングディスクアトマイザーによって加えられるような与えられる力などの、圧力、剪断力、および遠心力などの１種または複数の力を受けた場合に流動するという意味で溶融している。したがって、アジスロマイシン／担体混合物は、混合物が、全体として、微粒化することができるほど十分に流動性であるように担体およびアジスロマイシンの任意の部分が流動性になる場合に、「溶融している」と見なすことができる。一般に、ある混合物は、溶融混合物の粘度が、約２０，０００ｃｐ未満、好ましくは約１５，０００ｃｐ未満、より好ましくは約１０，０００ｃｐ未満である場合に、微粒化に十分な流動性である。多くの場合、混合物は、担体が比較的鋭い融点を有するのに十分な結晶性である場合は、担体成分のうちの１種または複数の融点以上に；または、担体成分が非晶質である場合は、担体成分のうちの１種または複数の軟化点以上に混合物が加熱された場合に溶融状態になる。したがって、溶融混合物は、流動性マトリックス中の固体粒子の懸濁液であることが多い。１つの好ましい実施形態において、溶融混合物は、実質的に流動性である担体中に懸濁した実質的に結晶性のアジスロマイシン粒子の混合物を含む。そのような場合、アジスロマイシンの一部が流動性担体中に溶解していても、担体の一部が固体のままであってもよい。
【００５０】
用語「溶融」は、具体的に、ある結晶性材料の、その融点で起きるその結晶状態からその液体状態への遷移を指し、用語「溶融している」は、その液体状態にあるそのような結晶性材料を指し、本明細書で使用するこれらの用語は、より広く用いられ、「溶融」の場合、液体状態の結晶性材料と同様にポンプ注送または微粒化することができる意味で流動性になるように十分に任意の材料または材料の混合物を加熱することを指す。同様に、「溶融している」は、そのような流動状態にある任意の材料または材料の混合物を指す。
【００５１】
事実上任意のプロセスを用い、溶融混合物を形成することができる。一方法は、担体をタンク中で溶融し、溶融担体にアジスロマイシンを加え、次いで、混合物を混合し、アジスロマイシンがその中に均一に分布するようにするものである。あるいは、アジスロマイシンと担体の双方をタンクに加え、混合物を加熱および混合し、溶融混合物を形成してもよい。担体が、２種以上の材料を含む場合、溶融混合物は、２個のタンクを用い、一方のタンクで第１の担体を溶融し、もう一方のタンクで第２の担体を溶融して調製することができる。アジスロマイシンは、これらのタンクのうちの１つに加え、上述のように混合する。別の方法では、連続して攪拌されるタンクシステムを用いることができ、この場合、アジスロマイシンおよび担体を、連続混合用の手段を備えた加熱タンクに連続的に加え、一方、溶融混合物を、タンクから連続的に取り出す。
【００５２】
溶融混合物は、Ｄｙｎｏ（登録商標）Ｍｉｌｌ（Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ｏｆ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などの連続ミルを用いて形成することもできる。アジスロマイシンおよび担体は通常、固体形態で連続ミルに送り込まれ、直径が０．２５〜５ｍｍのビーズなどの粉砕媒体が入っている粉砕チャンバーに入る。粉砕チャンバーは通常、ジャケット付きであるため、加熱または冷却液をチャンバーの周りに循環させ、その温度を制御することができる。溶融混合物は、粉砕チャンバー内で形成され、粉砕媒体を除去するためにセパレーターを通ってチャンバーから出る。
【００５３】
溶融混合物を形成する特に好ましい方法は、押出機による。「押出機」とは、固体および／または液体（例えば、溶融）フィードから、熱および／または剪断力により溶融押出物を作りだしかつ／または均一に混合された押出物を製造する装置または装置の集合を意味する。そのような装置には、単軸押出機；共回転、逆回転、噛合い、および非噛合い押出機を含む２軸押出機；多軸押出機；加熱シリンダーおよび溶融フィードを押し出すためのピストンからなるラム押出機；溶融フィードを同時に加熱およびポンプ注送する、一般に逆回転の、加熱ギヤーポンプからなるギヤーポンプ押出機；ならびにコンベヤー押出機が含まれるが、これらに限定されるものではない。コンベヤー押出機は、スクリューコンベヤーまたは空気コンベヤーなどの固体および／または粉末フィードを輸送するためのコンベヤー手段、ならびにポンプを含む。コンベヤー手段の少なくとも一部を、溶融混合物を製造するのに十分な高温まで加熱する。溶融混合物を、溶融混合物をアトマイザーに導くポンプに導く前に、蓄積タンクに導いてもよい。場合により、ポンプの前または後にインラインミキサーを用い、溶融混合物が実質的に均一であるようにすることができる。これらの押出機の各々において、溶融混合物を混合し、均一に混合した押出物を形成する。そのような混合は、混合要素、混練要素、および逆流による剪断混合を含む様々な機械的手段および加工手段によって行うことができる。したがって、そのような装置では、組成物を押出機に送り込み、アトマイザーに導くことができる溶融混合物を製造する。
【００５４】
溶融混合物がいったん形成されたら、溶融混合物を破壊して小さい液滴にするアトマイザーに送る。事実上、ポンプおよび加圧容器またはピストンポットなどの様々なタイプの空気圧装置の使用を含む任意の方法を用い、溶融混合物をアトマイザーに送ることができる。押出機を用いて溶融混合物を形成する場合、押出機自体を用いて溶融混合物をアトマイザーに送ることができる。通常、溶融混合物を、混合物をアトマイザーに送る間も高温に維持し、混合物の凝固を防止し、溶融混合物を流動性に保つ。
【００５５】
一般に、微粒化は、（１）「圧力」または単一流体ノズルによる：（２）二流体ノズルによる；（３）遠心またはスピニングディスクアトマイザーによる；（４）超音波ノズルによる；および（５）機械的振動ノズルによることを含むいくつかの方法のうちの１つで行われる。特定の粒径を得るためのスピニングディスクアトマイザーの使用方法を含む微粒化プロセスの詳細な説明は、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙｓ（１９８９）またはＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第７版、１９９７）中に見出すことができる。
【００５６】
溶融混合物がいったん微粒化されたら、液滴を通常、液滴の凝固温度以下の温度の気体または液体との接触により凝結させる。通常、液滴を、約６０秒未満で、好ましくは約１０秒未満で、より好ましくは約１秒未満で凝結させることが望ましい。多くの場合、周囲温度における凝結は、過剰なアジスロマイシンエステル形成を避けるのに十分に速い液滴の凝固をもたらす。しかしながら、凝結ステップは、コアの捕集を簡単にするために密閉空間で行われることが多い。そのような場合、凝結媒体（気体か液体のどちらか）の温度は、液滴が密閉空間中に導入されるにつれて経時的に上昇し、アジスロマイシンエステルの形成につながる可能性がある。したがって、冷却用の気体または液体を、密閉空間に循環させて一定の凝結温度を維持することが多い。用いられる担体がアジスロマイシンと高反応性であり、アジスロマイシンを溶融担体に暴露する時間を制限しなければならない場合、冷却用の気体または液体を周囲温度以下まで冷却して急速な凝結を促進し、アジスロマイシンエステルの形成を許容できるレベルに保つことができる。
【００５７】
適当な熱をベースとするプロセスは、「Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｂｙ  Ｍｅｌｔ−Ｃｏｎｇｅａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，２４４号、および「Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，３１５号に、詳細に開示されている。
【００５８】
また、アジスロマイシンコアは、（ａ）アジスロマイシン、薬学的に許容できる担体、および液体を含む混合物を形成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の混合物から粒子を形成するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）の粒子から液体の実質的部分を除去してコアを形成するステップとを含む液体をベースとするプロセスによって製造することができる。ステップ（ｂ）は、（ｉ）混合物の微粒化、（ｉｉ）シードコアを混合物でコーティングすること、（ｉｉｉ）混合物を湿式造粒すること、および（ｉｖ）混合物を押し出して固体の塊とし、続いて塊を球状化または微粉砕することから選択される方法であることが好ましい。
【００５９】
液体は、約１５０℃未満の沸点を有することが好ましい。液体をベースとするプロセスを用いる多粒子の形成に適している液体の例には、水；メタノール、エタノール、プロパノールの様々な異性体およびブタノールの様々な異性体などのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタンおよび鉱油などの炭化水素；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル；クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンなどのクロロカーボン；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；アセトニトリル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００６０】
一実施形態において、アジスロマイシンコアは、混合物の小さな液滴を形成するための適切なノズルを用いる混合物の微粒化によって形成され、それらを、液体の蒸発のための強い駆動力が存在する乾燥チャンバー中に噴霧し、固体、一般には球状粒子を製造する。液体の蒸発のための強い駆動力は一般に、乾燥チャンバー内の液体の分圧を、粒子の温度において液体の蒸気圧より十分に低く維持することによって提供される。これは、（１）乾燥チャンバー内の圧力を部分真空（例えば、０．０１〜０．５ａｔｍ（約１〜約５１ｋＰａ））に維持すること；または（２）液滴を温めた乾燥気体と混合すること、または（３）（１）と（２）の双方によって行われる。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥装置についてはＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７ページ（第６版、１９８４）に、一般的に記載されている。
【００６１】
あるいは、アジスロマイシンコアは、シードコア上に液体混合物をコーティングすることによって形成される。シードコアは、デンプン、微結晶性セルロース、糖またはワックスなどの任意の適当な材料から、溶融−または噴霧−凝結、押出／球状化、造粒、噴霧乾燥などの任意の知られている方法によって製造することができる。
【００６２】
液体混合物は、パンコーター（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐ．ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ、Ｍａｎｅｓｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、Ｕ．Ｋ．から入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動層コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｒａｍｓｅｙ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙおよびＮｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能なＷｕｒｓｔｅｒコーターまたはトップスプレーコーター）およびロータリーグラニュレーター（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐから入手可能なＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）などの製薬技術分野において知られているコーティング装置を用いてそのようなシードコア上に噴霧することができる。
【００６３】
別の実施形態において、液体混合物を湿式造粒してアジスロマイシンコアを形成することができる。造粒は、比較的小さな粒子を、多くの場合、製薬技術分野において結合剤としても知られている担体の助けによって、より大きな顆粒状粒子にするプロセスである。湿式造粒では、液体を用い、粒子間の分子間力を増加させ、顆粒の「強度」と呼ばれる顆粒の完全性の増強につなげる。多くの場合、顆粒の強度は、造粒プロセス中の粒子間の間隙空間中に存在する液体の量によって決定される。この場合、液体が、理想的には０の接触角で粒子を濡らしていることが重要である。造粒されている粒子の大部分は、極めて親水性のアジスロマイシン結晶であるため、液体は、この判定基準を満たすようにかなり親水性である必要がある。したがって、有効な湿式造粒用液体は、親水性である傾向もある。有効な湿式造粒用液体であることが判明した液体の例には、水、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアセトンが含まれる。湿式造粒用液体は、ｐＨ７以上の水であることが好ましい。
【００６４】
いくつかのタイプの湿式造粒プロセスを用い、アジスロマイシン含有コアを形成することができる。例には、流動層造粒、回転式造粒および高剪断ミキサーが含まれる。流動層造粒では、空気を用い、流動化チャンバー中でアジスロマイシンおよび／または担体の粒子を攪拌または「流動化」する。次いで、この流動層中に液体を噴霧し、顆粒を形成する。回転式造粒では、水平ディスクが高速で回転し、造粒容器の壁にアジスロマイシンおよび／または担体粒子の回転する「ロープ」を形成する。液体を、このロープ中に噴霧し、顆粒を形成する。高剪断ミキサーは、アジスロマイシンおよび／または担体の粒子を混合するための攪拌機または羽根車を含む。液体を、粒子の移動層中に噴霧し、顆粒を形成する。これらのプロセスでは、担体のすべてまたは一部を、粒子上に液体を噴霧するのに先立って液体中に溶解させることができる。したがって、これらのプロセスでは、液体混合物を形成するステップと液体混合物からコアを形成するステップが同時に行われる。
【００６５】
別の実施形態において、コアは、液体混合物を押し出して固体塊とし、続いて塊を球状化または微粉砕することにより形成される。このプロセスでは、ペースト様プラスチック懸濁液の形態である液体混合物を、穴あきプレートまたは金型を通して押し出し、長い固体棒の形態であることが多い固体塊を形成する。次いで、固体塊を微粉砕し、アジスロマイシンコアを形成する。一実施形態において、固体塊を、介在する乾燥ステップの有無にかかわらず、材料を破壊して球体、球状体、または丸い棒にする突起を有する回転するディスク上に置く。次いで、そのようにして形成されたコアを乾燥させ、すべての残留液体を除去する。このプロセスは、製薬技術分野において押出／球状化プロセスと呼ばれることもある。
【００６６】
粒子がいったん形成されたら、液体の一部を、通常は乾燥ステップで除去し、こうして多粒子を形成する。液体の少なくとも８０％が粒子から除去されることが好ましく、少なくとも９０％がより好ましく、液体の少なくとも９５％が、乾燥ステップ中に粒子から除去されることが最も好ましい。
【００６７】
適当な液体をベースとするプロセスは、「Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，４０５号に、より完全に開示されている。
【００６８】
また、アジスロマイシンコアは、（ａ）アジスロマイシンおよび薬学的に許容できる担体を含む固体混合物を形成するステップと、（ｂ）固体混合物を造粒してコアを形成するステップとを含む造粒プロセスによって製造することができる。そのような造粒プロセスの例には、双方とも当技術分野においてよく知られている乾式造粒および溶融造粒が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５）を参照されたい。
【００６９】
乾式造粒プロセスの一例は、ローラー圧縮である。ローラー圧縮プロセスでは、固体混合物をローラーの間で圧縮する。ローラーは、得られる圧縮材料が、望ましい直径の小さなビーズまたはペレットの形態であるように設計することができる。あるいは、圧縮材料は、当技術分野でよく知られている方法を用いてコアに微粉砕することができるリボンの形態である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５）を参照されたい。
【００７０】
溶融造粒プロセスでは、固体混合物を、担体を加熱または溶融する能力を有するグラニュレーターに送り込む。このプロセスで用いるのに適している装置には、溶融−凝結プロセスについて上述したものなどの高剪断グラニュレーターおよび単軸または多軸押出機が含まれる。溶融造粒プロセスでは、固体混合物を、グラニュレーターに入れ、固体混合物が凝集するまで加熱する。次いで、固体混合物を、望ましい粒径が得られるまで混練または混合する。次いで、そのようにして形成された顆粒を冷却し、グラニュレーターから取り出し、望ましいサイズ画分に篩い分けし、こうしてアジスロマイシンコアを形成する。
【００７１】
他の実施形態において、コアは、アジスロマイシンの持続放出が得られるように設計された膜で最初にコーティングされたアジスロマイシン含有粒子を含む。次いで、このコアを、後述のような腸溶コーティングでコーティングする。粒子は、アジスロマイシンを含有し、必要に応じて製作および性能のための１種または複数の賦形剤を含有してもよい。結合剤に対して高い割合のアジスロマイシンを含有する粒子が好ましい。粒子は、組成物であり、前に記載した技法のいずれかによって製作してもよい。
【００７２】
当技術分野で知られているような持続放出コーティングを用い、膜、特にセルロースエステルまたはエーテル、アクリルポリマー、またはポリマーの混合物などのポリマーコーティングを製作することができる。好ましい材料には、エチルセルロース、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースが含まれる。ポリマーは、有機溶媒中の溶液として、または水性懸濁液もしくはラテックスとして塗布することができる。コーティング操作は、腸溶コーティングについて本明細書に記載されているように、流動層コーター、Ｗｕｒｓｔｅｒコーター、またはロータリーベッドコーターなどの標準的装置で行うことができる。コーティングは、非多孔性であるがアジスロマイシンに対して透過性であるか（例えば、アジスロマイシンは、膜を通って直接拡散することができる）、あるいは多孔性であってもよい。
【００７３】
望ましい場合、コーティングの透過性は、２種以上の材料をブレンドすることにより調整することができる。コーティングの多孔性を調整するための特に有用なプロセスは、所定量の糖または塩または水溶性ポリマーなどの微粉化した水溶性材料を、使用すべき膜形成ポリマーの溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）に加えることを含む。剤形が、ＧＩ管の水性媒体中に取り込まれる場合、これらの水溶性膜添加剤は、膜の外に浸出され、薬物の放出を容易にする細孔を残す。また、膜コーティングは、当技術分野において知られているように、可塑剤の添加により修飾することができる。
【００７４】
膜コーティングを塗布するためのプロセスの特に有用な変形形態は、コーティングが乾燥するにつれて、塗布されたコーティング溶液中で相反転が起こり、多孔性構造を有する膜が得られるように、選択された溶媒の混合物にコーティングポリマーを溶解させることを含む。このタイプのコーティングシステムの多くの例は、１９９０年３月７日公開の欧州特許明細書０  ３５７  ３６９  Ｂ１に掲載されている。
【００７５】
アジスロマイシンエステルの形成を減少させるため、コア中のアジスロマイシンの少なくとも７０ｗｔ％が結晶性であることが好ましい。アジスロマイシンの少なくとも８０ｗｔ％が結晶性であることがより好ましい。さらに、アジスロマイシンの少なくとも９０ｗｔ％が結晶性であることがより好ましい。アジスロマイシンの少なくとも９５ｗｔ％が結晶性であることが最も好ましい。結晶性アジスロマイシンは、非晶質形態または溶解したアジスロマイシンよりも化学的および物理的に安定であるため、好ましい。
【００７６】
アジスロマイシンの結晶化度は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を用いて決定することができる。例示的手順において、ＰＸＲＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計で行うことができる。この分析では、約５００ｍｇの試料をＬｕｃｉｔｅ試料カップに充填し、試料表面を、ガラスの顕微鏡用スライドを用いて平らにし、試料カップの上部と同じ高さの一貫して平らな試料表面を提供する。試料を、ψ面において３０ｒｐｍの速度で回転させ、結晶配向効果を最小限に抑える。Ｘ線源（Ｓ／Ｂ  ＫＣｕα、λ＝１．５４Å）を、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作する。各試料についてのデータを、連続検出器走査モードにおいて約１．８秒／ステップ〜約１２秒／ステップの走査速度および０．０２／ステップのステップサイズで約２０〜約６０分間にわたって集める。回折図を、約１０〜１６の２θ範囲にわたって集める。
【００７７】
試験試料の結晶化度は、以下の通り較正標準との比較により決定する。較正標準品は、２０ｗｔ％／８０ｗｔ％アジスロマイシン／担体および８０ｗｔ％／２０ｗｔ％アジスロマイシン／担体の物理的混合物からなる。各物理的混合物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで１５分間混ぜ合わせる。機器ソフトウェアを用い、回折図曲線下面積を、直線ベースラインを用いて１０°から１６°の２θ範囲にわたって積分する。この積分範囲には、担体関連ピークを除外する一方で、できるだけ多くのアジスロマイシン特異的ピークが含まれる。さらに、約１０  ２θにおける大きなアジスロマイシン特異的ピークを、その積分領域における大きな走査間変動の理由から削除する。結晶性アジスロマイシンパーセントの回折図曲線下面積に対する直線較正曲線を較正標準品から作成する。次いで、試験試料の結晶化度を、これらの較正結果および試験試料についての曲線下面積を用いて決定する。結果は、アジスロマイシン結晶化度平均パーセント（結晶質量による）として報告される。
【００７８】
コア中のアジスロマイシンは、非晶質または結晶性であってよいが、実質的な部分のアジスロマイシンは、結晶性、好ましくは結晶性二水和物であることが好ましい。「実質的な部分」とは、アジスロマイシンの少なくとも８０％が結晶性であることを意味する。結晶形態が好ましいのは、改善された化学的および物理的安定性のあるコアが得られる傾向があるからである。
【００７９】
熱をベースとするプロセスおよび液体をベースとするプロセスを介するコアの形成中にアジスロマイシンの結晶形態を維持するための１つの鍵は、組成物が接触する担体、雰囲気または気体中の水および任意の溶媒和物溶媒の高活性を維持することである。水または溶媒の活性は、結晶状態にある場合以上でなければならない。このことは、アジスロマイシンの結晶形態中に存在する水または溶媒が、雰囲気と平衡状態であり続け、したがって水和水または溶媒和溶媒の損失を妨げるようになるはずである。例えば、コアを形成するためのプロセスが、結晶性アジスロマイシン、結晶性二水和物を、例えば、高温に暴露することを必要とする場合（例えば、溶融−または噴霧−凝結プロセス中に）、アジスロマイシンの近くの雰囲気は、アジスロマイシン結晶からの水和水の損失、したがって、アジスロマイシンの結晶形態の変化を制限するために高湿度に維持されなければならない。
【００８０】
必要な湿度レベルは、結晶状態にある水の活性以上のレベルである。これは、実験的に、例えば、動的蒸気収着装置を用いて決定することができる。この試験では、結晶性アジスロマイシンの試料をチャンバーに入れ、一定の温度および相対湿度にて平衡化させる。次いで、試料の重量を記録する。次いで、チャンバー内の雰囲気の相対湿度を低下させながら試料の重量をモニターする。チャンバー内の相対湿度が、結晶状態にある水の活性と同等なレベル以下まで低下した場合、試料は、水和の水が失われるにつれて減量し始めるであろう。したがって、アジスロマイシンの結晶状態を維持するためには、湿度レベルを、アジスロマイシンが減量し始める相対湿度以上に維持しなければならない。類似の試験を用い、アジスロマイシンの結晶性溶媒和物形態を維持するのに必要な溶媒蒸気の適切な量を決定することができる。
【００８１】
二水和物形態などの結晶性アジスロマイシンを、ある溶融担体に加える場合、プロセス温度における溶融担体中の水の溶解度のおよそ３０〜１００ｗｔ％の少量の水を担体に加え、アジスロマイシン二水和物結晶形態の損失を防止するのに十分な水が存在するようにすることができる。
【００８２】
同様に、液体をベースとするプロセスを用いて組成物を形成する場合、液体は、水和結晶性アジスロマイシンからの水の損失を防止するのに十分な水（例えば、液体中の水の溶解度の３０〜１００ｗｔ％）を含有しなければならない。さらに、液体を除去するための任意の乾燥ステップ中のアジスロマイシンの近くの雰囲気は、水の損失を防止し、それによって結晶性二水和物形態を維持するように十分に加湿されなければならない。一般に、加工温度が高ければ高いほど、アジスロマイシンの水和形態または溶媒和形態を維持するためにアジスロマイシンが暴露される担体、雰囲気または気体中の水蒸気または溶媒の必要濃度は高くなる。
【００８３】
アジスロマイシンコアすなわちコーティングされていないアジスロマイシン多粒子を形成しながらアジスロマイシンの結晶形態を維持するためのプロセスは、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｉｃｕｌａｔｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，３１６号に、より完全に開示されている。
【００８４】
本発明のアジスロマイシンコアを後処理し、薬物結晶化度および／または多粒子の安定性を改善することができる。一実施形態において、コアは、アジスロマイシンおよび担体を含み、担体は、コア中にある場合、℃で表されるＴｍの融点を有し；コアは、形成後に、（ｉ）少なくとも３５℃であるが（Ｔｍ℃−１０℃）未満の温度までコアを加熱すること、および（ｉｉ）コアを易動性増強剤に暴露することのうちの少なくとも１つによって処理される。そのような後処理ステップは、コア中の薬物結晶化度の増加、通常はコアの化学的安定性、物理的安定性、および溶解安定性のうちの少なくとも１つの改善をもたらす。後処理プロセスは、「Ｍｕｌｔｉｐａｒｉｃｕｌａｔｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，２４５号に、より完全に開示されている。
【００８５】
アジスロマイシンコアが、約４５〜約５５ｗｔ％のアジスロマイシン、約４３〜約５０ｗｔ％のベヘン酸グリセリルおよび約２〜約５ｗｔ％ポロキサマーを含む場合、アジスロマイシンコアは、それらを約７５％の相対湿度で約４０℃の温度で維持することによって後処理されるか、あるいは４０℃に維持された容器中で水と一緒に２日間以上密封されることが好ましい。
【００８６】
アジスロマイシンコアが、約５０ｗｔ％のアジスロマイシン二水和物、約４６〜約４８ｗｔ％のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、および約２〜約４ｗｔ％のＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦを含む場合、アジスロマイシンコアは、それらを約７５％の相対湿度で約４０℃の温度で維持することによって後処理されるか、あるいは４０℃に維持された容器中で水と一緒に約２日間以上密封されることがより好ましい。
【００８７】
アジスロマイシンエステルの形成
本発明者らは、アジスロマイシン分解物が、アジスロマイシンエステルの形態であることを発見した。さらに、本発明者らは、アジスロマイシンエステルが、アジスロマイシンの、コーティング材料またはコーティング製剤で用いられる賦形剤との相互作用により形成することがあることを発見した。アジスロマイシンエステルは、アジスロマイシンのヒドロキシル置換基の直接エステル化かエステル転移反応のいずれかにより形成することを発見した。直接エステル化とは、酸置換基を有するコーティングが、アジスロマイシンのヒドロキシル置換基と反応してアジスロマイシンエステルを形成することがあることを意味する。「酸置換基」とは、カルボン酸、スルホン酸、またはリン酸置換基のいずれかを意味する。エステル転移反応とは、エステル置換基、すなわちカルボン酸エステル、スルホニルエステル、またはホスホチル（ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｌ）エステルを有するコーティングが、アジスロマイシンのヒドロキシル基と反応し、アジスロマイシンにコーティングのカルボキシレートを移動し、したがって、アジスロマイシンエステルの形成をもたらすことを意味する。通常、そのような反応において、コーティング上の１つの酸置換基または１つのエステル置換基は、各々、１個のアジスロマイシン分子と反応することができるが、単一のアジスロマイシン分子上の２個以上のエステルの形成が可能である。
【００８８】
アジスロマイシン剤形は、投与に先立って２年間まで、またはさらに長く保存されることがあるため、保存された剤形中のアジスロマイシンエステルの量は、投与に先立って、上記の値を超えないことが好ましい。
【００８９】
コア形成中のエステル形成を減少させるためのプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された「Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｂｙ  Ｍｅｌｔ−Ｃｏｎｇｅａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」という表題の米国仮特許出願第６０／５２７，２４４号、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」という表題の第６０／５２７，３１９号および「Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐａｒｉｃｕｌａｔｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」という表題の第６０／５２７，４０５号に、より詳細に記載されている。
【００９０】
エステル形成の速度
本発明者らは、ｗｔ％／日で表されるアジスロマイシンエステル形成速度Ｒｅが、下式ＩＶに従って、ゼロ次反応モデルを用いて予測することができることを見出した。
Ｒｅ＝Ｃエステル÷ｔ                                                  （ＩＶ）
式中、Ｃエステルは、形成されるアジスロマイシンエステルの濃度（ｗｔ％）であり、ｔは、温度Ｔ（℃）における日数で表されるアジスロマイシンとコーティング間の接触時間である。この式は、Ｃエステルが約３０ｗｔ％未満である場合にＲｅを決定するのに適している。
【００９１】
コーティング賦形剤のアジスロマイシンとの反応により、様々なアジスロマイシンエステルが形成されることがある。別段の指示がない限り、Ｃエステルは一般に、混ざり合ったすべてのアジスロマイシンエステルの濃度を指す。
【００９２】
コーティングによってアジスロマイシンエステルが形成する反応速度を決定するために、コーティング材料のアジスロマイシンとのブレンドを形成させ、次いで、約２０℃〜約５０℃の温度で保存する。ブレンドの試料を定期的に抜き取り、後述のようにアジスロマイシンエステルについて分析する。次いで、式ＩＶを用い、アジスロマイシンエステル形成の反応速度を決定する。
【００９３】
アジスロマイシンエステルについて組成物を分析する一方法は、様々な分子種を分離するための高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）と、分子種を検出するための質量分析計（ＭＳ）を組み合わせた高速液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）分析による。この方法では、アジスロマイシンおよび任意のアジスロマイシンエステルを、メタノールまたはイソプロピルアルコールなどの適切な溶媒を用いて多粒子から抽出する。次いで、抽出溶媒を、０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過し、溶媒中に存在するすべての粒子を除去することができる。次いで、抽出溶媒中に存在する様々な分子種を、当技術分野においてよく知られている手順を用いてＨＰＬＣにより分離することができる。質量分析計を用いて分子種を検出し、内部アジスロマイシン対照か外部アジスロマイシン対照のどちらかを基準にして質量分析計のピーク面積からアジスロマイシンおよびアジスロマイシンエステルの濃度を算出する。エステルの真正標準品が合成されている場合は、アジスロマイシンエステルに対する外部基準を用いることが好ましい。次いで、アジスロマイシンエステル値を、試料中の全アジスロマイシンの百分率として報告する。
【００９４】
本発明の組成物は、組成物中に元々存在するアジスロマイシンの総重量に対して、周囲温度および湿度における、またはＩＣＨガイドライン、２５℃および６０相対湿度（ＲＨ）のもとでの２年間の保存後に約５ｗｔ％未満の全アジスロマイシンエステルを有する。本発明の好ましい実施形態は、そのような保存後に約１ｗｔ％未満のアジスロマイシンエステルを有し、より好ましくは約０．５ｗｔ％未満であり、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。
【００９５】
加速保存試験は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインに従って行うことができる。これらのガイドラインのもとで、周囲温度における２年のシミュレーションを、３０℃／６０％相対湿度（ＲＨ）において１年間保存した試料のエステル形成を測定することにより行う。より迅速なシミュレーションは、４０℃／７５％ＲＨにおいて試料を６ヶ月間保存することによって行うことができる。
【００９６】
腸溶コーティング
本発明の医薬組成物は、アジスロマイシンコア上に配置された薬学的に許容できる腸溶コーティングを含む。本明細書で使用する用語「上に配置された」は、コーティングが、アジスロマイシンコアを実質的に取り囲む、覆う、または封入することを意味する。腸溶コーティングは、胃のｐＨにおいて実質的に不溶性かつ不透過性であり、小腸のｐＨにおいてより可溶性かつ透過性であるｐＨ感受性コーティングである。腸溶コーティングは、５．０未満のｐＨにおいて実質的に不溶性かつ不透過性であり、５．０以上のｐＨにおいて水溶性になることが好ましい。任意のコーティングポリマー、可塑剤、添加剤、および溶媒を含む、コアへの腸溶コーティングの塗布に用いられるすべての材料を、単に「コーティング」と呼ぶ。
【００９７】
胃のｐＨにおいて比較的不溶性かつ不透過性であるが、小腸および大腸のｐＨにおいてより可溶性かつ透過性である腸溶ポリマーには、ポリアクリルアミド、炭水化物の酸フタレートなどのフタレート誘導体、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、他のフタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸ナトリウムセルロース、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーなどのポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリル酸メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。
【００９８】
酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）をアジスロマイシンコアに塗布し、アジスロマイシン含有多粒子が感受性の十二指腸領域を通過するまでアジスロマイシンの遅延放出を提供する、すなわち、アジスロマイシン含有多粒子が胃から十二指腸へ移行した後、約１５分、好ましくは約３０分まで胃腸管におけるアジスロマイシンの放出を遅延させることができる。また、ＣＡＰコーティング溶液は、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール−４００、トリアセチン、クエン酸トリアセチン、プロピレングリコール、および当技術分野において知られているような他のものなどの１種または複数の可塑剤を含有することができる。好ましい可塑剤は、フタル酸ジエチルおよびトリアセチンである。また、ＣＡＰコーティング製剤は、ポリソルベート−８０などの１種または複数の乳化剤を含有することができる。
【００９９】
また、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの陰イオン性アクリルコポリマーは、多粒子が、十二指腸より遠位の小腸内の位置に移動するまでアジスロマイシン含有コアからのアジスロマイシンの放出を遅延させるための特に有用なコーティング材料である。このタイプのコポリマーは、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）としてＲｏｈｍＰｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐから入手可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの陰イオン性コポリマーである。遊離カルボキシル基のエステルに対する比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）で約１：１、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）で約１：２である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）の混合物も用いることができる。アジスロマイシン含有コアのコーティングの場合、これらのアクリルコーティングポリマーを、有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解するか、あるいはラテックス製剤として当技術分野において知られている水性分散液を形成することができる。この目的に有用な溶媒は、アセトン、イソプロピルアルコール、水、塩化メチレン、およびそれらの混合物である。一般に、アクリルコポリマーのコーティング製剤には５〜２０％の可塑剤を含めることが望ましい。有用な可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンである。
【０１００】
コーティングされた多粒子が胃を出た後のアジスロマイシン放出前の遅延時間は、コーティング中のＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）の相対量の選択により、およびコーティング厚の選択により制御することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）フィルムは、ｐＨ６．０以上で溶解し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）フィルムは、７．０以上で溶解し、混合物は、中間のｐＨで溶解する。十二指腸のｐＨは、約６．０であり、大腸のｐＨは、約７．０であるため、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）の混合物からなるコーティングは、アジスロマイシンからの十二指腸の保護を提供する。多粒子が胃を出た後、約１５分間以上、好ましくは３０分間以上、アジスロマイシンの放出を遅延させるため、好ましいコーティングは、約９：１〜約１：９のＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）／Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）、より好ましくは約９：１〜約１：４のＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）／Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）を含む。コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約３％〜約２００％を占めることができる。コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約５％〜約１００％を占めることが好ましい。一実施形態において、腸溶コーティング材料は、（ｉ）メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーおよび（ｉｉ）クエン酸トリエチルを含む。腸溶コーティング材料は、アジスロマイシンエステルの有意な生成を引き起こさないことが好ましい。約５ｗｔ％未満の全アジスロマイシンエステル含有量を満足するため、賦形剤および添加剤を含むコーティング材料は、組成物が、Ｒｅ≦１．８×１０８・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）（Ｔは、℃で表される）のｗｔ％／日で表されるアジスロマイシンエステル形成速度Ｒｅを有するように選択される。
【０１０１】
約１ｗｔ％未満の好ましい全アジスロマイシンエステル含有量を満足するため、コーティングは、組成物が、Ｒｅ≦３．６×１０７・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）（Ｔは、℃で表される）のエステル形成速度を有するように選択される。
【０１０２】
約０．５ｗｔ％未満のより好ましい全アジスロマイシンエステル含有量を満足するため、コーティングは、組成物が、Ｒｅ≦１．８×１０７・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）（Ｔは、℃で表される）のエステル形成速度を有するように選択される。
【０１０３】
腸溶コーティング材料の反応性は、反応性置換基の性質および材料の分子量に左右されるはずである。材料が、高分子量（すなわち、＞２０００ダルトン）を有する場合、材料は一般に、アジスロマイシンとの低反応性を有するであろう。コーティング材料の分子量は、＞５０００ダルトンであることが好ましく、＞１０，０００ダルトンであることがより好ましい。コーティング材料の例には、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーなどのポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、クロトン酸コポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１０４】
さらに、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの安定なエステル結合を有する腸溶コーティング材料は、アジスロマイシンとのかなり低い反応性を有する。
【０１０５】
コーティング材料中に存在する不純物、コーティングを製造する際に用いられる添加剤またはコーティングからの分解生成物は、アジスロマイシンと反応性であることもある。可塑剤などの添加剤は、アジスロマイシンと極めて反応性であることがある。したがって、任意のコーティング候補をスクリーニングし、アジスロマイシンと反応してアジスロマイシンエステルを形成する可能性がある望ましくない量の分子種を含有しないようにしなければならない。
【０１０６】
フタレート置換基、トリメリテート置換基、または２０００ダルトン未満の分子量を含むものなどの他の腸溶コーティング材料は、アジスロマイシンと高反応性であり、望ましくないアジスロマイシンエステルの形成をもたらす可能性がある。本発明において反応性腸溶コーティングを用いるためには、コア中のアジスロマイシンが、腸溶コーティングが物理的に接触しないように、反応性コーティング材料から分離されていることが好ましい。これは、例えば、（１）アジスロマイシンが、外部表面上に実質的に存在せず、アジスロマイシンが、コア賦形剤によって効率よく封入されているコアを用いることにより、または（２）コアと腸溶コーティングの間に保護用バリアーコートを塗布することにより達成することができる。
【０１０７】
アジスロマイシンが、コアの外部表面に実質的に存在しないコアは、前に記載した熱をベースとするプロセスおよび溶媒をベースとするプロセスを用いて調製することができる。好ましい実施形態において、コアは、溶融−凝結プロセスを用いて製造される。
【０１０８】
あるいは、バリアーコートを反応性腸溶コーティングと併用する場合、アジスロマイシンコアを、まずバリアーコートでコーティングし、次いで、腸溶コーティングでコーティングする。バリアーコートは、コアと腸溶コーティングの間に位置し、コーティング材料からアジスロマイシン含有コアを効率よく分離する。適当なバリアーコート材料の例には、ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどのエーテル；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースなどのエーテル置換セルロース系誘導体；グルコース、スクロース、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールなどの糖；ならびに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、およびリン酸カリウムなどの塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。場合により、コーティングの均一性を改善するためにそのような材料と一緒に非反応性結合剤を添加することが望ましいことがある。そのような結合剤の例には、マルトデキストリン、ポリデキストロース、デキストラン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。バリアーコートは、コーティングされていないアジスロマイシンコアの重量の約１ｗｔ％〜約１００ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を占めることができる。
【０１０９】
バリアーコートを用いる実施形態では、高反応性の腸溶コーティングも用いるができる。この実施形態に適している腸溶コーティング材料の例には、炭水化物の酸フタレートなどのフタレート誘導体、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、他のフタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸水素ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸ナトリウムセルロース、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。一実施形態において、コーティングされた多粒子は、アジスロマイシン含有コア、バリアーコート、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは、フタレート含有コーティングおよびトリメリテート含有コーティングからなる群から選択される。
【０１１０】
腸内放出コーティングの厚さを調整すると望ましい放出特性が得られる。一般に、より厚いコーティングは、浸食に対してより抵抗性であり、結果として、より長い遅延が得られる。好ましいコーティングは、厚さ約３μｍ〜厚さ約３ｍｍである。コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約５ｗｔ％〜約２００ｗｔ％を占めることが好ましい。コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約８ｗｔ％〜約１００ｗｔ％を占めることがより好ましく、コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約８ｗｔ％〜約４０ｗｔ％を占めることがより好ましく、コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約１５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を占めることが最も好ましい。
【０１１１】
好ましい実施形態において、直径が約０．５〜３．０ｍｍの腸溶コーティングされた多粒子は、その溶解度が、異なるｐＨで変化するポリマーの混合物でコーティングされる。例えば、好ましいコーティングは、約９：１〜約１：９のＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）／Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）、より好ましくは約９：１〜約１：４のＥｕｄｒａｇｉｔ−Ｌ（登録商標）／Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ（登録商標）を含む。コーティングは、コーティングされていないコアの重量の約５％〜約２００％を占めることができる。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、直径が約０．０１〜０．５ｍｍ、好ましくは直径が０．０５〜０．５ｍｍのアジスロマイシン多粒子は、コーティングされていないアジスロマイシンコアの重量の約２５％〜約２００％を占める腸溶コーティング材料のうちの１種または複数でコーティングされる。
【０１１３】
コーティング添加剤
コーティング製剤には、望ましい放出特性を促進するため、またはコアへのコーティングの塗布を容易にするか、あるいはコアへのコーティングの耐久性または安定性を改善するための添加剤が含まれることが多い。添加剤のタイプには、可塑剤、細孔形成剤（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）、および流動促進剤が含まれる。そのような材料は、コーティングの一部であることから、それらのアジスロマイシンとの反応性も考慮しなければならない。
【０１１４】
コーティング添加剤は、反応性置換基を有しないことが理想的である。それらの純粋な形態で反応性の置換基を有しない適当なコーティング添加剤の例には、鉱油、ワセリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトールおよびトリエタノールアミンなどの可塑剤；ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの細孔形成剤；ならびに、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチなどの流動促進剤が含まれる。
【０１１５】
安定でかつ耐久性のある一貫して再現性のあるコーティングを得るために、可塑剤などの添加剤を含有する市販のコーティング製剤を用いることが望ましいことが多い。しかしながら、そのような製剤中の添加剤の一部は、反応してアジスロマイシンエステルを形成することがある置換基を有する。そのような材料は一般に、低分子量であるため、高分子量コーティング賦形剤に比べて極めて易動性である。結果として、それらは、アジスロマイシンとの高い反応速度を有し、アジスロマイシンエステルを形成する。したがって、そのようなコーティング添加剤を用いる場合、コアの外部表面上に存在するアジスロマイシンの量が低いことおよび／またはコアにまず保護用コーティングを塗布してコーティング添加剤のアジスロマイシンとの接触を防止し、したがって、アジスロマイシンエステルの量を許容できるレベルに保つことが好ましい。保護用コーティングとして用いることができる材料の例には、高反応性コーティング賦形剤との使用について上記に引用したものが含まれる。
【０１１６】
コーティング溶媒
コーティングは、溶媒をベースとするコーティングプロセスおよびホットメルトコーティングプロセスを用いて形成することができる。溶媒をベースとするプロセスでは、コーティングを、溶媒、コーティング賦形剤および任意選択のコーティング添加剤を含む溶液または懸濁液をまず形成することにより製造する。コーティング材料は、コーティング溶媒中に完全に溶解しているか、あるいは乳濁液もしくは懸濁液またはその間のいずれかとして溶媒中に分散しているだけであってもよい。溶液として用いられる溶媒は、アジスロマイシンと反応せずかつアジスロマイシンを分解せず、薬学的に許容できるという意味で不活性でなければならない。コーティング溶液中でのアジスロマイシンエステル形成が少量にするため、溶媒上の酸またはエステル置換基の濃度は、溶媒１ｇ当たり約０．１ｍｅｑ未満であることが好ましい。一態様において、溶媒は、室温で液体である。溶媒は、揮発性溶媒であることが好ましい。「揮発性溶媒」とは、材料が、周囲圧力で約１５０℃未満の沸点を有することを意味するが、より高い沸点の少量の溶媒を用いることができ、それでもなお、許容できる結果が得られる。
【０１１７】
アジスロマイシン含有コアにコーティングを塗布する際に用いるのに適している溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノールの異性体およびブタノールの異性体などのアルコール；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタンおよび鉱油などの炭化水素；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル；クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンなどのクロロカーボン；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；アセトニトリル；水；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、適当な溶媒は、アジスロマイシンが低い溶解度を有する溶媒である。別段の規定がない限り、溶媒におけるアジスロマイシンの溶解度は、周囲温度で測定する。そのような溶媒におけるアジスロマイシンの低い溶解度は、コーティング操作中に溶解するコア中のアジスロマイシンの量を遅らせる傾向がある。このことが望ましいのは、溶解したアジスロマイシンは、固体アジスロマイシンより反応性であり、溶解したアジスロマイシンのコーティング製剤中またはコア中の材料との反応が増加するからである。さらに、非晶質アジスロマイシンは一般に、結晶性アジスロマイシンより反応性である。コーティングプロセス中の一部の結晶性アジスロマイシンの溶解は、乾燥すると再凝固することがある。しかしながら、この再凝固したアジスロマイシンは、結晶性よりもむしろ非晶質であるため、より反応性であることがある。溶媒におけるアジスロマイシンの溶解度は、約１０ｍｇ／ｍＬ未満であることが好ましく、約５ｍｇ／ｍＬ未満であることがより好ましく、約１ｍｇ／ｍＬ未満であることが最も好ましい。
【０１１９】
アジスロマイシンは、極めて親水性の化合物であるため、アジスロマイシンは、疎水性の傾向のある溶媒において低い溶解度を有する。適当な疎水性溶媒の例には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、鉱油などの炭化水素が含まれる。
【０１２０】
水へのアジスロマイシンの溶解度も極めてｐＨ依存性であり、その溶解度は、ｐＨが増加するにつれて減少する。コーティングの溶媒をベースとする塗布に好ましい溶媒は、ｐＨ７以上の水である。そのような場合、コーティング溶液は、懸濁剤を安定化するための添加剤を含むコーティングポリマーの水懸濁液であることが多い。そのようなコーティング製剤は、製薬技術分野においてラテックスまたはプソイドラテックス製剤と呼ばれることが多い。中性を超えるｐＨを有する水は、水に少量の塩基を溶解することにより、またはｐＨを正確に制御する緩衝溶液を調製することにより作製することができる。ｐＨを上げるために水に加えることができる塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化コリンおよび水酸化カリウムなどの水酸化物；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸アンモニウムなどの重炭酸塩；炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩；リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムなどのリン酸塩；ホウ酸ナトリウムなどのホウ酸塩；トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミンおよびトリエチルアミンなどのアミン；およびゼラチンなどのタンパク質が含まれる。特に有用な緩衝液は、２０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、４６６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．２ｍＭ  ＫＣｌを含み、ｐＨ７に調整された水溶液であるリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液である。
【０１２１】
製薬技術分野における当業者には当然のことながら、アジスロマイシンコアは、パンコーター（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐ．ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ、Ｍａｎｅｓｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、Ｕ．Ｋ．から入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動層コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｒａｍｓｅｙ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙおよびＮｉｒｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能なＷｕｒｓｔｅｒコーターまたはトップスプレーコーター）およびロータリーグラニュレーター（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｃｏｒｐから入手可能なＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）などの標準的コーティング装置を用いてコーティングすることができる。例えば、コーティングを形成するために溶媒をベースとするプロセスを用いる場合、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層システムを用いる。このシステムでは、円筒形部品（Ｗｕｒｓｔｅｒカラム）を、装置内の円錐状の製品容器内に設置する。空気は、製品容器の底に位置する分配プレートを通過してコアを流動化し、上方に移動する空気の大部分は、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを通過する。コアは、コーティング溶液を上方へ噴霧する微粒化ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒカラムに引き込まれる。コアは、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを通過しながらコーティングされ、コーティング溶媒は、多粒子がカラムを出る際に除去される。
【０１２２】
医薬組成物
本発明のコーティングされた多粒子は、界面活性剤、従来のマトリックス材料、充填剤、希釈剤、滑沢剤、保存剤、増粘剤、固結防止剤、崩壊剤、または結合剤などの１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と混合またはブレンドされ、適当な経口剤形を形成することができる。適当な剤形には、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、再構成用経口散剤などが含まれる。
【０１２３】
用語「錠剤」は、圧縮錠剤、コーティング錠、および当技術分野において知られている他の形態を包含することを意図している。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５）を参照されたい。使用環境への投与により、錠剤は、速やかに崩壊し、多粒子を使用環境中に分散させる。
【０１２４】
一実施形態において、錠剤は、結合剤、崩壊剤、または当技術分野において知られている他の賦形剤と混合し、次いで、圧縮力を用いて錠剤に形成した多粒子を含む。結合剤の例には、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール、ならびにスクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースなどの糖が含まれる。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。また、錠剤は、使用環境に入れられた場合に二酸化炭素を発生する発泡剤（酸−塩基の組合せ）を含んでいてもよい。発生した二酸化炭素は、錠剤の崩壊を助ける。上記で考察したものなどの他の賦形剤も、錠剤中に含んでいてもよい。錠剤で用いられる多粒子、結合剤、および他の賦形剤は、錠剤の形成に先立って造粒することができる。当技術分野においてよく知られている湿式または乾式造粒プロセスを用いることができるが、ただし、造粒プロセスは、多粒子の放出プロファイルを変化させないこととする。あるいは、材料を、直接圧縮により錠剤を形成することができる。錠剤を形成するのに用いられる圧縮力は、高い強度を有する錠剤を提供するように十分に高くなければならないが、錠剤に含まれる多粒子を損傷するほど高すぎてはならない。一般に、約３〜約１０ｋｐの硬度を有する錠剤をもたらす圧縮力が望ましい。
【０１２５】
別の実施形態において、剤形は、カプセルの形態である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５）を参照されたい。用語「カプセル」は、多粒子および任意選択の賦形剤が、硬質かまたは軟質の、可溶性の容器またはシェルで包まれている固体剤形を包含することを意図している。
【０１２６】
剤形は、丸剤であってもよい。用語「丸剤」は、結合剤および上述の他の賦形剤と混合された多粒子を含む小さな、丸い固体剤形を包含することを意図している。投与により、丸剤は、速やかに崩壊し、多粒子をそこに分散させる。
【０１２７】
別の実施形態において、多粒子剤形は、多粒子および上述の他の賦形剤を含み、次いで、投与に先立って、水性投与ビヒクルを含む液体投与ビヒクル中に懸濁される粉末または顆粒の形態である。そのような剤形は、いくつかの方法によって調製することができる。一方法では、粉末を容器に入れ、一定量の水などの液体を容器に加える。次いで、容器を、混合、攪拌、または振盪させ、剤形を水に懸濁させる。別の方法では、多粒子および投与ビヒクル賦形剤を、２つ以上の別々のパッケージで供給する。投与ビヒクル賦形剤を、まず、水などの液体に溶解または懸濁させ、次いで、多粒子を液体ビヒクル溶液に加える。あるいは、まず、２個以上の個々のパッケージ中の投与ビヒクル賦形剤および多粒子を容器に加え、容器に水を加え、容器を混合または攪拌して懸濁液を形成することができる。適当なビヒクルの例には、水、飲料、および界面活性剤、増粘剤、懸濁化剤などを含む剤形を形成するのに役立つ他の賦形剤と混合された水が含まれる。
【０１２８】
本剤形は、等価な即時放出剤形に比べて、少なくとも１．１の、投与されたアジスロマイシンの忍容性の相対的改善度を提供する。忍容性の相対的改善度は、少なくとも約１．２５であることが好ましい。忍容性の相対的改善は、少なくとも約１．５であることがより好ましい。さらに、忍容性の相対的改善は、少なくとも約２．０であることがより好ましい。忍容性の相対的改善は、少なくとも約３．０であることが最も好ましい。「忍容性の相対的改善度」は、（１）即時放出対照剤形の投与に起因する有害事象百分率の、（２）本発明の腸溶コーティングされた多粒子剤形の投与に起因する有害事象百分率に対する比として定義され、即時放出対照剤形および腸溶コーティングされた多粒子剤形は、同量のアジスロマイシンを含有する。即時放出対照剤形は、Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）錠剤、カプセル剤、または経口懸濁液用の単回投与パケットなどの任意の従来型即時放出剤形であってよい。例えば、ある即時放出対照剤形が、２０％の投与に起因する有害事象百分率を提供し、本発明の腸溶コーティングされた多粒子剤形が、１０％の投与に起因する有害事象百分率を提供する場合、忍容性の相対的改善度は、２０％÷１０％すなわち２である。
【０１２９】
また、本剤形は、十二指腸または十二指腸より遠位における投与されたアジスロマイシンのアジスロマイシン放出速度および／または溶解速度を有意に低下させないことにより適当なバイオアベイラビリティーを維持することが好ましい。通常、本剤形は、対照組成物に比べて、少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％のバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３０】
本発明の医薬剤形を用い、哺乳類において、前記哺乳類に有効量のアジスロマイシンを投与することにより１種または複数の細菌または原虫感染症を治療する。用語「有効量のアジスロマイシン」は、本発明に従って投与した場合、哺乳類における細菌または原虫感染症の発症を阻止し、その症状を緩和し、その進行を停止させ、またはそれを解消する量のアジスロマイシンを意味する。用語「哺乳類」は、分類学的クラスＭａｍｍａｌｉａのメンバーである個々の動物である。クラスＭａｍｍａｌｉａには、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。本発明において、好ましい哺乳類は、ヒトである。
【０１３１】
成人ヒトの場合、および３０ｋｇを超える体重の小児ヒトの場合、ある投与量で投与されるアジスロマイシンの量は通常、約２５０ｍｇＡ〜約７ｇＡである。用語「ｇＡ」は、塩ではなく、水和されてもいない、７４９ｇ／ｍｏｌの分子量を有するアジスロマイシンマクロライド分子を意味する活性アジスロマイシンのグラム数を指す。成人ヒトの場合、および体重が３０ｋｇ以上の小児ヒトの場合、剤形は、約１．５〜約４ｇＡ、より好ましくは約１．５〜約３ｇＡ、最も好ましくは約１．８〜約２．２ｇＡを含有することが好ましい。３０ｋｇ以下の体重の小児ヒトの場合、アジスロマイシン投与量は通常、患者の体重に従って増減され、患者の体重１ｋｇ当たり約３０〜９０ｍｇＡ、好ましくは約４５〜約７５ｍｇＡ／ｋｇ、より好ましくは約６０ｍｇＡ／ｋｇを含有する。アジスロマイシンは、単回投与療法または複数回投与療法（例えば、１日に２回以上投与することまたは２〜５日以上の間に１回または複数回投与すること）を用いて投与することができる。１日用量は、等しい投与量で１日に１〜４回投与することができる。アジスロマイシンは、１日１回投与されることが好ましい。アジスロマイシン療法の全過程は、アジスロマイシンの一単回投与からなることがより好ましい。
【０１３２】
動物／獣医学用途については、量を、例えば、治療されている動物対象のサイズに応じて、これらの限度外であるように調整することができることは言うまでもない。
【０１３３】
例示
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。続く実施例では、以下の定義を用いる。
【０１３４】
百分率（％）で表される量は、別段の指示がない限り、総重量を基準とした重量パーセントを意味する。
【０１３５】
Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦ（以後、「Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）」と呼ぶ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（以後、「Ｐｕｒｏｎｉｃ（登録商標）」と呼ぶ）は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７ＮＦとしても知られ、ＯＨ値を元に算出された９，８４０〜１４，６００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、一般構造
【０１３６】
【化１】
2008524317.tif 000002
（式中、ａは、約１０１であり、ｂは、約５６である）を有する、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、ＮＪから入手されたポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の薬学的等価物である。
【０１３７】
モノ−、ジ−およびトリベヘン酸グリセリルの混合物からなり、ジエステル画分が支配的であり、ベヘン酸（Ｃ２２脂肪酸）によるグリセロールのエステル化によって合成され、次いで、噴霧冷却によって微粒化されるＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ（以後、「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）」と呼ぶ）は、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ、Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅから入手した。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１）
この実施例は、主に十二指腸の下方でアジスロマイシンを放出するように設計された遅延放出剤形を製造する際に用いるための多粒子を製造するためのプロセスを例示する。このプロセスは、（１）コーティングされていないアジスロマイシン多粒子コアを調製すること；（２）コアの上に第１の持続放出コーティングを塗布すること；および（３）第１のコートの上に第２の腸溶（ｐＨ感受性、遅延放出）コーティングを塗布することからなっていた。
【０１３９】
薬物を含有する多粒子コアは、ローターインサート付きの流動層プロセッサー（Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ−５）を用いて調製した。初めに、ローターボウルに、アジスロマイシン２，５００ｇを充填し、可塑化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）結合剤溶液（１０％固体濃度）を、約２５０μｍの平均コア顆粒サイズが得られるまで、回転ベッド中に噴霧した。次に、１５ｗｔ％固体まで希釈した可塑化エチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））コーティング懸濁液を、コア粒子上に噴霧した。合計で３０ｗｔ％のコーティングおよび６０ｗｔ％のコアを有するコーティングされた粒子の第１バッチを製造した。次いで、４０ｗｔ％のコーティングおよび６０ｗｔ％のコアを有する第２バッチを製造した。最後に、多粒子の両バッチを、望ましいコーティング終点が得られるまで、流動層ロータープロセッサー（Ｇｌａｔｔ  Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ−１）中、腸溶コーティングでコーティングした。腸溶コーティングは、１２．３％メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、６．２％タルク、１．５％クエン酸トリエチルおよび８０％水を含有する懸濁液であった。４０％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）コートでコーティングされた第１バッチについては、２０％腸溶コートを塗布した。３０％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）コートでコーティングされた第２バッチについては、３３．７％腸溶コートを塗布した。最終製品は、粒子が約３００μｍの平均サイズを有する腸溶コーティングされた多粒子であった。
【０１４０】
（実施例２）
この実施例は、主に十二指腸の下方でアジスロマイシンを放出するように設計された遅延放出剤形を製造する際に用いるための多粒子を製造するためのプロセスを例示する。このプロセスは、（１）コーティングされていないアジスロマイシン多粒子コアを調製すること；（２）コアの上に第１の持続放出拡散バリアーコーティングを塗布すること；および（３）第１のコートの上に第２の腸溶（ｐＨ感受性、遅延放出）コーティングを塗布することを含む。
【０１４１】
アジスロマイシン含有多粒子コアは、アジスロマイシン化合物を、９５：５（ｗ／ｗ）の相対量で微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）とブレンドし、ブレンドの重量の約２７ｗｔ％に相当する水と一緒にＨｏｂａｒｔミキサー中でブレンドを湿塊化し、穴あきプレート（Ｌｕｗａ  ＥＸＫＳ−１押出機、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ  Ｃｏ．、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）に通して湿塊を押し出し、押出物を球状化し（Ｌｕｗａ  ＱＪ−２３０マルメライザー、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ  Ｃｏ．）、約１ｍｍ直径である最終コアを乾燥することにより調製する。
【０１４２】
次に、Ｗｕｒｓｔｅｒボトムスプレー流動層プロセッサー（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１）を用い、コーティングされていないアジスロマイシン含有多粒子を拡散バリアーコーティングでコーティングする。１５％固体まで希釈した可塑化エチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））コーティング懸濁液を、コア粒子上に噴霧する。通常、５％〜２０％の拡散バリアーコーティングを塗布する。塗布されたバリアーコーティングの量は、コーティングされていないコアからのアジスロマイシン放出の速度を決定する。
【０１４３】
最後に、Ｗｕｒｓｔｅｒボトムスプレー流動層プロセッサー（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１）を用い、拡散バリアーでコーティングされた粒子の上に腸溶コーティングを塗布する。典型的な腸溶コーティングレベルは、２５％〜５０％である。腸溶コーティングは、１２．３％メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、６．２％タルク、１．５％クエン酸トリエチルおよび８０％水を含有する懸濁液である。
【０１４４】
遅延放出コーティングは、ｐＨが５．５を超える環境において可溶であるため、このようにして調製された多粒子は、ｐＨが５．５を超える胃の下方で、バリアーでコーティングされた粒子コアからアジスロマイシンを放出し、主に十二指腸の下方にアジスロマイシンを送達する粒子コアは、持続的にアジスロマイシンを放出する。
【０１４５】
（実施例３）
この実施例は、主に十二指腸の下方でアジスロマイシンを放出するように設計された遅延放出剤形を製造する際に用いるための多粒子を製造するためのプロセスを例示する。このプロセスは、（１）コーティングされていないアジスロマイシン多粒子コアを調製すること；（２）コア粒子の上に保護コートを塗布すること；および（３）第１のコートの上に第２の腸溶（ｐＨ感受性、遅延放出）コーティングを塗布することを含む。
【０１４６】
薬物を含有する多粒子コアは、ローターインサート付きの流動層プロセッサー（Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ−１）を用いて調製する。初めに、ローターボウルに、アジスロマイシン薬物４００ｇを充填し、５ｗｔ％のポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０−Ｄ）、５ｗｔ％の可塑化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））および９０％の水を含有する結合剤溶液を、約２５０μｍの平均コア顆粒サイズが得られるまで、回転ベッド中に噴霧する。
【０１４７】
ローターインサート付きの同じ流動層プロセッサー中のコーティングされていないコア粒子上に、５ｗｔ％の可塑化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））溶液を含有する結合剤溶液を、１０ｗｔ％のコーティングが塗布されるまで噴霧する。この中間コーティングは、最終腸溶コーティングのコア粒子への接着を強化する。
【０１４８】
腸溶コーティング（通常、１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％）を、上記のように流動層プロセッサーを用いて塗布する。腸溶コーティングは、１２．３％メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、６．２％タルク、１．５％クエン酸トリエチルおよび８０％水を含有する懸濁液である。最終製品は、粒子が約３００μｍの平均サイズを有する腸溶コーティングされた多粒子である。
【０１４９】
アジスロマイシンとの適度に低い反応性を有する適当な腸溶コーティングを識別するための方法
表１に列挙した腸溶コーティングを形成するのに有用な材料のアジスロマイシンとの反応性は、以下の通り決定した。アジスロマイシンと、様々な材料、特に酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、およびトリアセチンとの混合物５０／５０（ｗ／ｗ）は、乳鉢に等しい重量のアジスロマイシンおよび材料を加え、スパチュラで混合することにより調製した。次いで、混合物を、表１に列挙した保存時間、５０℃および２０％ＲＨに制御された大気オーブンに入れた。
【０１５０】
アジスロマイシンエステルは、ＬＣ／ＭＳ検出により各々の混合物において識別した。試料は、１．２５ｍｇアジスロマイシン／ｍＬの濃度におけるメタノールによる抽出および１５分間の超音波処理により調製した。次いで、試料溶液を、０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過した。次いで、試料溶液を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００液体クロマトグラフでＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（５μｍ）ＨＰＬＣカラムを用いるＨＰＬＣにより分析した。試料溶出に用いた移動相は、以下の通りのイソプロピルアルコールおよび２５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約７）のグラジエント、すなわち、５０／５０（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール／酢酸アンモニウムの初期条件とし、次いで、イソプロピルアルコール百分率を、３０分かけて１００％まで増加させ、さらに１５分間は１００％に保った。流速は、０．８０ｍＬ／分であった。この方法は、７５μＬの注入容積および４３℃のカラム温度を用いた。検出には、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ質量分析計を用いた。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源は、選択的イオンモニタリング法による正イオンモードで用いた。アジスロマイシンエステル値は、外部アジスロマイシン標準品を基準としてＭＳピーク面積から算出した。アジスロマイシンエステル値は、試料中の全アジスロマイシンの百分率として報告した。この分析の結果を、５０℃において測定されたエステル形成速度（Ｒｅ）として以下に示す。
【０１５１】
【表１】
2008524317.tif 000003
【０１５２】
低濃度のアジスロマイシンエステルを有する組成物の形成について上記に示したコーティングについてのＲｅ値を用い、エステルの望ましい低濃度を得るための５０℃における最高許容エステル形成速度（Ｒｅｍａｘ）を算出した。これらの計算の結果を以下に示す。
【０１５３】
【表２】
2008524317.tif 000004
【０１５４】
エステル形成のこれらの計算された最高速度と、アジスロマイシンと腸溶コーティング材料の混合物を用いて上記で測定された速度との比較は、コーティング材料のうち４つが、トリアセチンを除いて、エステルが５ｗｔ％未満という好ましい範囲である組成物を得るのに適していることを示している。トリアセチンによるより高いエステル形成速度は、アジスロマイシンエステルが５ｗｔ％未満の組成物を得るためには、この賦形剤を、コアの周囲の保護コーティング、または外部表面上に低濃度のアジスロマイシンを有するコアと一緒に使用すべきであることを示している。アジスロマイシンエステルが１ｗｔ％未満の多粒子を得るためには、保護コーティングまたは外部表面上に低濃度のアジスロマイシンを有するコアの使用は、酢酸トリメリット酸セルロースについても必要である。同様に、アジスロマイシンエステルが０．１ｗｔ％未満の多粒子を得るためには、保護コーティングまたは外部表面上に低濃度のアジスロマイシンを有するコアは、酢酸フタル酸セルロースについても必要である。また、データは、ＨＰＭＣＡＳ（Ｎｏ．２）およびＣＡ（Ｎｏ．３）についてのエステル形成速度が、アジスロマイシンエステルが低濃度の組成物を得るための計算された最高値を優に下回っていることを示している。したがって、これらの賦形剤は、保護層または外部表面上のアジスロマイシンが低濃度のコアの必要なしにコーティング材料として用いることができる。
【０１５５】
コーティングされていないアジスロマイシン多粒子の調製
５０ｗｔ％のアジスロマイシン、４０ｗｔ％のステアリルアルコールおよび１０ｗｔ％のポロキサマー４０７（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．ｏｆ  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を含むコーティングされていない多粒子ＵＭ１を以下の通り調製した。ステアリルアルコール（１６００ｇ）および４００ｇのポロキサマー４０７を容器に入れ、ホットプレート上で約１００℃まで加熱した。次に、２０００ｇのアジスロマイシン二水和物を溶融物に加え、スパチュラを用いて手で約１５分間混合すると、溶融組成物中のアジスロマイシンのフィード懸濁液が得られた。フィード懸濁液を、ギヤーポンプ（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｐｕｍｐｓ、Ｓａｎｆｏｒｄ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用い、直径１０ｃｍのスピニングディスクアトマイザーの中央に約２５０ｇ／分の速度でポンプ注送し、アジスロマイシン多粒子を形成させた。注文製作されたスピンニングディスクアトマイザーは、直径が１０．１ｃｍ（４インチ）の腸形状（ｂｏｗｅｌ−ｓｈａｐｅｄ）のステインレススティールディスクからなる。ディスクの表面を、ディスクの下の薄膜ヒーターで約９０℃まで加熱する。そのディスクを、約１０，０００ＲＰＭまでディスクを駆動するモーター上に取り付ける。このスピニングディスクアトマイザーに対して適当な市販同等品は、Ｎｉｒｏ  Ａ／Ｓ（Ｓｏｅｂｏｒｇ、Ｄｅｎｍａｒｋ）により製造されたＦＸ１  １００−ｍｍロータリーアトマイザーである。アジスロマイシン多粒子を形成する間は、スピンニングディスクアトマイザーの表面を１００℃に維持し、ディスクを３２００ｒｐｍで回転させた。スピニングディスクアトマイザーによって形成された粒子を、周囲空気中で凝結させ、集めた。この方法によって調製されたアジスロマイシン多粒子は、走査電子顕微鏡を用いて決定された約１８０μｍの平均粒径を有していた。
【０１５６】
５０ｗｔ％のアジスロマイシンおよび５０ｗｔ％のステアリルアルコールを含むコーティングされていない多粒子ＵＭ２は、以下の例外とともにＵＭ１を形成するのに用いられた手順を用いて形成した。フィードは、約８５℃で溶融され、７５０ｇのステアリルアルコールおよび７５０ｇのアジスロマイシン二水和物からなっていた。ディスク速度は、４８００ｒｐｍであり、その温度は、約９５℃であった。得られた粒子は、約２５０μｍの平均粒径を有していた。
【０１５７】
７０ｗｔ％のアジスロマイシンおよび３０ｗｔ％のステアリルアルコールを含むコーティングされていない多粒子ＵＭ３は、以下の例外とともにＵＭ１を形成するのに用いられた手順を用いて形成した。フィードは、約１００℃で溶融され、１２１ｇのステアリルアルコールおよび２８２ｇのアジスロマイシン二水和物からなっていた。ディスク速度は、６７００ｒｐｍであり、その温度は、約９５℃であった。得られた粒子は、約１８０μｍの平均粒径を有していた。
【０１５８】
４６ｗｔ％のモノ−、ジ−、およびトリ−ベヘン酸グリセリル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ｏｆ  Ｆｒａｎｃｅ製のＣＯＭＰＲＩＴＯＬ８８８）および４ｗｔ％のポロキサマー（ＢＡＳＦ  ｏｆ  Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）の担体中に５０ｗｔ％のアジスロマイシンを含むコーティングされていない多粒子ＵＭ４は、以下の手順を用いて調製した。２．５ｋｇのアジスロマイシン二水和物、２．３ｋｇのＣＯＭＰＲＩＴＯＬおよび０．２ｋｇのＬＵＴＲＯＬの混合物を、Ｖブレンダー（Ｂｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒａｕｄｓｂｕｒｇ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）中で２０分間ブレンドした。次いで、このブレンドを、３０００ｒｐｍのＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ５Ａミル（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅｌｍｈｕｒｓｔ、ＩＬ）を用い、０．０６５インチ（約０．１７ｃｍ）スクリーンを用いるナイフ前進（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）で微粉砕した。次いで、微粉砕したブレンドを、さらに２０分間、Ｖブレンダー中に戻した。次いで、このブレンドした材料の３つのバッチを混ぜ合わせ、プレブレンドフィードを形成した。プレブレンドフィードを、１４０ｇ／分の速度でＢ＆Ｐ  １９ｍｍ二軸押出機（Ｂ＆Ｐ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＬＬＣ、Ｓａｇｉｎａｗ、ＭＩから購入した２５Ｌ／Ｄ比のＭＰ１９−ＴＣ）に送った。押出機を、約９０℃の温度でＣＯＭＰＲＩＴＯＬ／ＬＵＴＲＯＬ中のアジスロマイシンの溶融フィード懸濁液を生成するように設定した。次いで、フィード懸濁液を、ＵＭ１について用いたスピニングディスクアトマイザーに送った。スピニングディスクアトマイザーを、直径が約８フィート（約２４０ｃｍ）のプラスチックバッグに入れて凝結させ、アトマイザーによって形成された多粒子を捕捉した。ディスク下方の口から空気を導入し、凝結したばかりの多粒子の冷却を提供し、バッグをその伸びきったサイズおよび形状まで膨張させた。多粒子を形成するために、スピニングディスクアトマイザーを５５００ｒｐｍで回転させ、表面を約９０℃に維持した。得られた多粒子の平均粒径は、約２１０であると決定された。次いで、多粒子を、浅いトレー中に約２ｃｍの深さで入れることによって後処理した。次いで、このトレーを、４０℃および７５％ＲＨにて５日間、制御された大気オーブンに入れた。
【０１５９】
４６ｗｔ％のモノ−、ジ−、およびトリ−ベヘン酸グリセリル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ｏｆ  Ｆｒａｎｃｅ製のＣＯＭＰＲＩＴＯＬ８８８）および４ｗｔ％のポロキサマー（ＢＡＳＦ  ｏｆ  Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７）の担体中に５０ｗｔ％のアジスロマイシンを含むコーティングされていない多粒子ＵＭ５は、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ２７ｍｍ押出機を使用して溶融混合物を形成したことを除いては、コーティングされていない多粒子ＵＭ４について記載したものと類似した手順を用いて調製した。
【０１６０】
アジスロマイシン多粒子からの薬物放出速度
コーティングされていないアジスロマイシン多粒子ＵＭ１、ＵＭ２、ＵＭ３、およびＵＭ４からのアジスロマイシン放出速度を決定した。ＵＭ１、ＵＭ２、およびＵＭ３の試料については、以下の溶解手順を用いた。コーティングされていない多粒子の試料７５０ｍｇを、３７．０±０．５℃に維持した０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）模擬胃緩衝液（ＧＢ）１０ｍＬで濡らし、次いで、５０ｒｐｍで回転するＴｅｆｌｏｎでコーティングされたパドルを備えたＵＳＰ  Ｔｙｐｅ２ディソエット（ｄｉｓｓｏｅｔｔｅ）フラスコに入れた。フラスコには、模擬ＧＢがさらに７５０ｍＬ入っていた。次いで、フラスコ中の液体の試料３ｍＬを、多粒子試料のフラスコへの添加後、表４に示す時間の経過で集めた。試料を、０．４５μｍのシリンジフィルターで濾過した後、ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム、１．０ｍＬ／分にて４５：３０：２５アセトニトリル：メタノール：２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液、ダイオードアレイ分光光度計で２１０ｎｍにて測定される吸光度）を介して分析した。
【０１６１】
同様の溶解プロトコルを用い、ＵＭ４多粒子の試料からのアジスロマイシン放出速度を試験した。投与ビヒクルは、ｐＨ３．０のクエン酸塩緩衝液に９８．２ｗｔ％のスクロース、０．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．２ｗｔ％のキサンタンガム、０．５ｗｔ％のコロイド状ＳｉＯ２、０．４ｗｔ％のチェリー香味料、および０．６ｗｔ％のバナナ香味料からなる混合物２１．８ｇを溶解させることにより調製した。次いで、５００ｍｇＡのアジスロマイシンを含有する多粒子の試料をバイアルに入れ、３７℃まで温めた６０ｍＬの投与ビヒクルを多粒子に加えた。バイアルを３０秒間混合し、次いで、多粒子の懸濁液を６９０ｍＬの０．０１Ｍ  ＨＣｌ模擬ＧＢ溶解媒体に加えた。バイアルを、０．０１Ｎ  ＨＣｌの２つの２０ｍＬのアリコートで洗浄し、模擬ＧＢに加えた。模擬ＧＢの総容積は、７５０ｍＬであった。
【０１６２】
以下に示すこれらの溶解度試験の結果は、本質的にすべてのアジスロマイシンが、２．５〜６０分の間にコーティングされていないアジスロマイシン多粒子のすべてから放出されたことを示している。
【０１６３】
【表３】
2008524317.tif 000005
【０１６４】
腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子の調製
コーティングされた多粒子ＣＭ１、ＣＭ２、ＣＭ３およびＣＭ４
コーティングされた多粒子（ＣＭ１、ＣＭ２、ＣＭ３およびＣＭ４）は、以下の通り、アジスロマイシンの放出を遅延させる腸溶ポリマーでアジスロマイシン多粒子ＵＭ１の試料をコーティングすることにより調製した。スプレー溶液は、８７．４ｗｔ％のアセトンおよび４．６ｗｔ％の水にＨＧ等級の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ製のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）８ｗｔ％を溶解させることにより調製した。多粒子を、１３ｍｍに設定したＷｕｒｓｔｅｒカラムを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動層コーター（Ｇｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒａｍｓｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）中で流動化した。流動化気体（窒素）を、３６℃の入口温度および２８℃〜２９℃のベッド温度で１１００〜１２００Ｌ／分の速度にてベッドを通して循環させた。スプレー溶液を、微粒化圧力が２．３バール（２３０ｋＰａ）の窒素を用い、７〜１２ｇ／分の速度で二流体ノズルを通してベッドに導入した。コーティングされた多粒子の試料を、ＣＭ１多粒子については８４分に（コーティング量１１ｗｔ％）、ＣＭ２多粒子については１３９分に（コーティング量１８ｗｔ％）、ＣＭ３多粒子については２３７分に（コーティング量２８ｗｔ％）、およびＣＭ４多粒子については２９３分に（コーティング量３３ｗｔ％）に集めると、規定のコーティングを有する多粒子が得られた。コーティング量は、コーティングされたコアの最終重量で除され、１００％を乗じた塗布されたコーティング材料の重量として算出した。
【０１６５】
コーティングされた多粒子ＣＭ５は、以下の例外とともに、ＣＭ１の方法を用いて多粒子をＨＰＭＣＡＳ−ＨＧでコーティングすることによりＵＭ１多粒子から調製した。入口の流動化気体温度を４１℃に設定し、微粒化圧力は、２バール（２００ｋＰａ）に設定した。多粒子を１２０分間コーティングすると、１６．１ｗｔ％のコーティング量が得られた。
【０１６６】
コーティングされた多粒子ＣＭ６、ＣＭ７およびＣＭ８は、ＣＭ１の方法を用いて多粒子をＨＰＭＣＡＳ−ＨＧでコーティングすることによりＵＭ２多粒子から調製した。コーティングされた多粒子の試料を、ＣＭ６多粒子については９１．５に（コーティング量８．７ｗｔ％）、ＣＭ７多粒子については１６９分に（コーティング量１６．８ｗｔ％）、およびＣＭ８多粒子については２５０分に（コーティング量２５．２ｗｔ％）集めると、規定のコーティングを有する多粒子が得られた。
【０１６７】
コーティングされた多粒子ＣＭ９は、ＣＭ１の方法を用いて多粒子をＨＰＭＣＡＳ−ＨＧでコーティングすることによりＵＭ３多粒子から調製した。多粒子を１０５分間コーティングすると、１０．６ｗｔ％のコーティング量が得られた。
【０１６８】
コーティングされた多粒子ＣＭ１０は、以下の通り、アジスロマイシンの放出を遅延させる腸溶ポリマーで多粒子をコーティングすることによりＵＭ４多粒子から調製した。１６ｗｔ％のＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ−５５（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ製のメタクリル酸とアクリル酸エチルの１：１コポリマー）、１．６ｗｔ％のクエン酸トリエチルおよび８２．４ｗｔ％の水を含むラテックススプレー溶液を調製した。多粒子を、１５ｍｍに設定したＷｕｒｓｔｅｒカラムを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動層コーター中で流動化した。流動化気体（空気）を、３９℃〜４１℃の入口温度および２９℃のベッド温度で８５０〜９６０Ｌ／分の速度にてベッドを通して循環させた。スプレー溶液を、微粒化圧力が２．１バール（２１０ｋＰａ）の窒素を用い、４．８〜６．０ｇ／分の速度で二流体ノズルを通してベッドに導入した。多粒子を約１９０分間コーティングすると、平均コーティング重量が約２３％の多粒子が得られた。コーティングの塗布後、多粒子を、２９〜３２℃にて１５分間、流動層中で乾燥した。次いで、コーティングされた多粒子を、３０℃にて６時間、対流式オーブン中で乾燥した。
【０１６９】
コーティングされた多粒子ＣＭ１１は、ＣＭ１０のプロセスを用いて多粒子を腸溶ポリマーでコーティングすることによりＵＭ５多粒子から調製した。得られたコーティングされた多粒子ＣＭ１１は、コーティングされた多粒子の重量を基準として２４．５ｗｔ％のコーティング重量を有していた。
【０１７０】
コーティングされた多粒子からの薬物放出速度
コーティングされた多粒子ＣＭ１、ＣＭ２、ＣＭ３、ＣＭ４、ＣＭ６、ＣＭ７およびＣＭ８からのアジスロマイシンの放出速度は、コーティングされていないアジスロマイシン多粒子試料の溶解試験について前に記載したプロセスを用いて決定した。以下に示すこれらの溶解度試験の結果は、多粒子への腸溶コーティングの塗布が、アジスロマイシンの放出を遅延させたことを示している。また、データは、多粒子に塗布されたコーティングの量が多ければ多いほど、アジスロマイシン放出速度は低下することを示している。
【０１７１】
【表４】
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【０１７２】
薬物放出の速度
コーティングされた多粒子ＣＭ１０からのアジスロマイシンの放出速度は、５０ｒｐｍおよび３７℃にて攪拌しながらフッ素樹脂（テフロン（登録商標））でコーティングされたパドルを備えたＵＳＰ  Ｔｙｐｅ２溶解フラスコ中で行う以下の手順を用いるＧＢ−ＩＢ移行試験で決定した。ＵＭ４について用いたのと同じ投与ビヒクルを調製し、コーティングされた多粒子ＣＭ１０を、０．０１Ｎ  ＨＣｌ模擬ＧＢ溶解媒体７５０ｍＬに加えた。バイアルを、０．０１Ｎ  ＨＣｌの２０ｍＬのアリコート２つで洗浄し、これらもまた模擬ＧＢに加えた。６０分後、得られた溶解媒体が約６．８のｐＨのＩＢをシミュレートするように、ｐＨ７．２の０．２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液２５０ｍＬを模擬ＧＢに加えた。
【０１７３】
溶解フラスコ中の液体の３ｍＬ試料を、フラスコへの多粒子の添加後に、表１５に報告されている時間の経過後に集めた。試料を、０．４５μｍのシリンジフィルターで濾過した後、ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８カラム、１．０ｍＬ／分にて４５：３０：２５アセトニトリル：メタノール：２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液、ダイオードアレイ分光光度計で２１０ｎｍにて測定される吸光度）を介して分析した。
【０１７４】
以下に示すこの溶解試験の結果は、コーティングされた多粒子が、腸溶保護を提供し、模擬ＧＢ中で１時間後に、アジスロマイシンの１０ｗｔ％のみが放出されたことを示している。模擬ＩＢへの移行後、多粒子は、アジスロマイシンを速やかに放出し、９０％が３時間後に放出された。
【０１７５】
【表５】
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【０１７６】
エステル形成の速度
コーティングされた多粒子ＣＭ３、ＣＭ８およびＣＭ９を、周囲温度（約２２℃）および周囲湿度（約４０％ＲＨ）にてそれぞれ３２９、３１６および３１５日間保存し、ＬＣ／ＭＳ検出によりアジスロマイシンエステルについて分析した。試料は、１．２５ｍｇアジスロマイシン／ｍＬの濃度におけるメタノールによる抽出および１５分間の超音波処理により調製した。次いで、試料溶液を、０．４５μｍナイロンシリンジフィルターで濾過した。次いで、試料溶液を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００液体クロマトグラフでＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（５μｍ）ＨＰＬＣカラムを用いるＨＰＬＣにより分析した。試料溶出に用いた移動相は、以下の通りのイソプロピルアルコールおよび２５ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ約７）のグラジエント、すなわち、５０／５０（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール／酢酸アンモニウムの初期条件とし、次いで、イソプロピルアルコール百分率を３０分かけて１００％まで増加させ、さらに１５分間を１００％に保った。流速は、０．８０ｍＬ／分とした。７５μＬの注入容積および４３℃のカラム温度を使用した。
【０１７７】
検出には、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ質量分析計を使用した。ＡＰＣＩ源は、選択的イオンモニタリング法による正イオンモードで使用した。アジスロマイシンエステル値は、外部アジスロマイシン標準品を基準としてＭＳピーク面積から算出した。アジスロマイシンエステル値は、試料中の全アジスロマイシンの百分率として報告した。これらの試験の結果は、これらの試料中のアジスロマイシンエステルの濃度が、０．００１ｗｔ％未満であることを示した。また、アジスロマイシンエステルの形成について２２℃における反応速度が極めて低く、具体的には３．０×１０−６ｗｔ％／日であることが決定され、これは、２２℃におけるアジスロマイシンエステルが５ｗｔ％未満である組成物における最大許容値（＜７×１０−３ｗｔ％／日である式Ｒｅ≦１．８×１０８・ｅ−７０７０／（Ｔ＋２７３）を用いて算出される）以下である。
【０１７８】
コーティングされた多粒子ＣＭ５を、４０℃および７５％ＲＨにて２１日間ホイル／ホイルポーチ中に保存し、次いで、周囲温度および湿度にて３１４日間保存した。保存後、コーティングされた多粒子を、アジスロマイシンエステルについて分析した。この分析の結果は、コーティングされた多粒子が、１．３×１０−５ｗｔ％／日のエステル形成速度に相当する０．００４ｗｔ％のアジスロマイシンエステル濃度を有し、アジスロマイシンエステルが５ｗｔ％未満である組成物を得るためのこれらの保存条件下で優に最大許容反応速度以下であることを示した。
【０１７９】
コーティングされた多粒子ＣＭ１８を、４０℃および７５％ＲＨにて６週間保存し、次いで、アジスロマイシンエステルについて分析した。多粒子中には何も検出されなかった。
【０１８０】
薬物動態学的臨床試験
経口投与ビヒクル中のコーティングされた多粒子ＣＭ１１の２０００ｍｇＡ投与量のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態を、無作為化二元配置交差試験において１５名の絶食した健常ヒト被験者で評価した。経口投与ビヒクルは、ｐＨ３．０のクエン酸緩衝液に９８．２ｗｔ％のスクロース、０．１７ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１７ｗｔ％のキサンタンガム、０．５ｗｔ％のコロイド状ＳｉＯ２、０．３５ｗｔ％のチェリー香味料、および０．５８３ｗｔ％のバナナ香味料からなる混合物２１．８ｇを溶解させることにより調製した。
【０１８１】
対照として、試験される各群の各メンバーには、各投与量が、１０４８ｍｇのアジスロマイシン二水和物ならびに不活性成分コロイド状二酸化ケイ素、無水第三リン酸ナトリウム、人工のバナナおよびチェリー香料ならびにスクロースを含有する経口懸濁液用のアジスロマイシン二水和物の単回投与パケット（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）２個を与えた。
【０１８２】
１日目に、７名の被験者には、各々、２ｇＡのＣＭ１１剤形を与え、８名の被験者には、各々、２ｇＡの対照剤形を与えた。両剤形は、１２０ｍＬの蒸留水が入った瓶に各々を加えることにより投与した。各被験者は、中身を飲み、次いで、１２０ｍＬの蒸留水を再び満たし、被験者が飲んだ。各被験者の血清中のアジスロマイシン濃度を、各剤形の投与後９６時間測定した。
【０１８３】
すべての被験者は、一夜の絶食後に経口投与された。次いで、すべての被験者は、横になること、食べることおよび水以外の飲料を飲むことを投与後の最初の４時間は控えるように要求された。
【０１８４】
血液試料（各５ｍＬ）を、投与前、ならびに投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、４８、７２および９６時間に被験者の静脈から採取した。血清アジスロマイシン濃度は、Ｓｈｅｐａｒｄ他、Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．５６５：３２１−３３７（１９９１）に記載されている高速液体クロマトグラフィーアッセイを用いて決定した。アジスロマイシンへの総全身暴露は、群内の各被験者について曲線下面積（ＡＵＣ）を測定し、次いで、群について平均ＡＵＣを算出することにより決定した。Ｃｍａｘは、被験者において得られる最高血清アジスロマイシン濃度である。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが得られる時間である。
【０１８５】
１５日目には、１日目に対照剤形を与えられた被験者にＣＭ１１剤形を投与し、１日目にＣＭ１１剤形を与えられた被験者に対照剤形を投与した。
【０１８６】
この試験の結果を以下に示す。
【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
これらの結果は、コーティングされた多粒子ＣＭ１１が、即時放出対照と比較して約８４％の相対的バイオアベイラビリティーを提供したことを示している。また、最高血清濃度を得るための時間は、即時放出対照剤形の場合に比べてコーティングされたアジスロマイシン多粒子剤形の場合の方が長かった。
【０１８９】
また、ＣＭ１１のコーティングされた多粒子について観察されたより低いＣｍａｘは、胃腸副作用の発生率の低下をもたらした。被験者に、投与後１、２、４、８、１２、１６、２４、３６、４８、７２、および９６時間の各処置期間中に有害事象（ＡＥ）に関して質問した。強度が中等度であると見なされた事象のうち、対照の単回投与後に発生した下痢、悪心、および嘔吐のみが処置に関連していると見なされた。
【０１９０】
【表７】
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【国際調査報告】
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