(57)【要約】  レボドパのプロドラッグ、レボドパプロドラッグの製造方法、レボドパプロドラッグの使用方法、およびレボドパプロドラッグの組成物が開示される。2008501704.tif 000016式中、Qは-X-CO-、および-CO-X-から選択され；Xは-O-、および-NR6-から選択され；nは2〜4の整数であり；R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択される。【選択図】  なし
2008501704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008501704.tif 000012
で表される化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NR6-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R8およびR9が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；そして
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）。
【請求項２】
Qが-X-CO-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qが-CO-X-である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2がそれぞれ、水素、アルカニル、置換アルカニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、ハロ、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がそれぞれ、水素、アルカニル、置換アルカニル、アリールアルカニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR2がそれぞれ水素およびフェニルから独立に選択され、該フェニル基が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜4アルキル、および置換C1〜4アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜3アルキル、および置換C1〜3アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびスチリルから選択され、該ベンジルまたはスチリル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、C5〜8アリールおよび置換C5〜8アリール（ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が、場合によってはハロ、-OH、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシで置換されているフェニルおよびピリジルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Xが-O-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Xが-NR6-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
R6が水素およびC1〜6アルキルから選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が水素である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
R6がメチルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
R3およびR4が、水素、-C(O)OR7、および-C(O)R7から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R7が、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R7がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択され、該ベンジル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
R7が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
R7が、C5〜8アリール、C5〜8置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
R7がフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、それらの芳香族環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
R3およびR4が水素および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R10が、水素、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C1〜15アルコキシ、および置換C1〜15アルコキシから選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R8およびR9が、水素、C1〜16アルキル、置換C1〜16アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから独立に選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、式(II)：
【化２】
2008501704.tif 000013
で表される構造を有している化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物である請求項１に記載の化合物
［式中、
nは、2〜4の整数であり；
R1は、水素、直鎖C1〜3アルキル、および分枝C1〜3アルキルから選択され；そして
R5は、フェニル、および置換フェニル（該１個以上ある置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される）から選択される］。
【請求項３２】
前記化合物が、構造：
【化３】
2008501704.tif 000014
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される］
を有している請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、構造：
【化４】
2008501704.tif 000015
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される］
を有している請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が：
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-アセチルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；および
2(S)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が：
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、およびベンセラジドプロドラッグから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
さらに、少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン、エンタカポンプロドラッグ、トルカポン、およびトルカポンプロドラッグから選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物が経口投与用に処方されている、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物が持続放出型製剤である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１種の化合物が、パーキンソン病の患者を治療するのに有効な量で存在している請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の化合物が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツレット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される疾病の患者を治療するのに有効な量で存在している請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における疾病の治療方法。
【請求項４７】
前記疾病がパーキンソン病である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾病が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツレット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
患者の結腸に投与した場合、レボドパを患者の結腸に投与した場合に達成されるレボドパのバイオアベイラビリティより少なくとも２倍大きいレボドパのバイオアベイラビリティを達成するような割合で取り込まれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を経口投与することを含む、患者の全身循環においてレボドパまたはそのレボドパプロドラッグの持続した治療的または予防的血液濃度を達成する方法。
【請求項５１】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも４時間維持される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも８時間維持される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも１２時間維持される、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、レボドパのプロドラッグ、レボドパプロドラッグの製造方法、レボドパプロドラッグの使用方法、およびレボドパプロドラッグの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、身体障害を引き起こす、進行性の疾病であり、1,000人に１人が影響を受けており、普通50歳以上の人に発症する。パーキンソン病をもつ患者は、黒質の変性によって引き起こされる黒質線状体路の崩壊の結果、脳の中の神経伝達物質ドパミンが欠乏している。ドパミンの直接前駆体であるレボドパ（L-ドパまたはL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン）は、この疾患を治療するための最も広く処方されている薬である。
【０００３】
レボドパは、経口投与された後、上部小腸に存在しているアミノ酸トランスポーターを介して迅速に吸収される。このトランスポーターシステムの分布が狭いために、レボドパの吸収に利用可能な時間窓が限られたものとなり、吸収の程度は、薬が上部胃腸管を通過する速度によって決まってしまう。患者に経口投与すると、投与された薬量のおよそ35%が、インタクトレボドパとして全身循環に到る（非特許文献１）。レボドパの絶対バイオアベイラビリティは、能動輸送経路の飽和のため、投薬量によって決まる。最適な治療活性を達成するためには、各患者に対して、レボドパの血漿濃度を注意深く滴定しなければならない。血漿中（したがって脳中）のレボドパ濃度が低すぎると、患者に、パーキンソン病の症状（硬直、振せん、運動緩除）が戻り得る。一方、血漿医薬濃度が高すぎると、運動変動が顕著な副作用となり得る。血漿レボドパ濃度の変動が制御されないと、「オン・オフ」変動（ジスキネジー）の発生を大きく助長し得る。パーキンソン病の最も効果的な抑制は、レボドパの血漿濃度が、例えば連続的な十二指腸内注入によって狭い範囲に維持されているときに観察される。
【０００４】
レボドパは一旦吸収されると、抹消組織（例えば小腸や肝臓）で、L-芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）によって迅速にドパミンに変換される。これまでに、小腸によるレボドパの代謝が、この薬物の初回通過ロスの主要な原因であることが分かっている。患者においては、投与された用量の1%のみが、中性アミノ酸トランスポーターによって脳・血管関門を横断輸送されたあと中枢神経系にインタクトで到達する。この理由から、レボドパは、通常、カルビドパやベンセラジドなどの、レボドパの抹消での脱カルボキシル化を阻害するよう設計された医薬と一緒に混合投与される。カルビドパと一緒に投与されると、血漿インタクトレボドパの量が多くなる。つまりより多くのレボドパが利用可能となって中枢神経系に輸送され、そこでドパミンに変換される。カルビドパおよびベンセラジドは、それ自体、脳・血管関門を、有意な程度には通過しないので、脳で、レボドパのドパミンへの必要とされる変換を、阻害することはない。
【０００５】
従来型のレボドパ/カルビドパ製剤（例えばSinemet[登録商標]）からのレボドパの経口バイオアベイラビリティは84〜99%である（非特許文献２）。患者の血漿中におけるレボドパの半減期は、単独で投与された場合は約50分であり、カルビドパと一緒に投与された場合は1〜2時間である。この理由から、この医薬は、一日あたり３回以上投与しなければならない。
【０００６】
レボドパ/カルビドパの両方の放出を制御することを目的としたレボドパ/カルビドパ製剤（Sinemet[登録商標]CR）は商業的に入手可能である。Sinemet[登録商標]CRは、レボドパとカルビドパの両方を、4〜6時間の時間にわたって放出するよう設計されている。しかしながら、レボドパの吸収は小腸に限られており、結果として得られるSinemet[登録商標]CRからのレボドパのバイオアベイラビリティは、直接放出の医薬品と比較して、小さいものとなっている。Sinemet[登録商標]CRはまた、ほとんどの場合、レボドパの治療レベルを達成するためには、１日あたり３回以上投与しなければならない。薬物を約10〜24時間の期間にわたって放出し、したがって取り込んだ薬物の大半を大腸で放出する遅延・持続放出型の製剤は、レボドパが大腸からはほとんど吸収されないので、これまで、レボドパを送達するのには効果的でなかった。単純なレボドパの腸溶性コーティング製剤は、胃腸の副作用（吐気）を増大させたが、吸収を改善することはなかった。薬物を胃の中に留めておくための膨脹性マトリックス（Geomatrix）送達システムを採用した持続放出型レボドパ/カルビドパ製剤が開示されている（非特許文献３）。しかしながらこの製剤は、市販されているSinemet[登録商標]CR製剤と生物学的に同等となるように設計されたものであって、所望の目標である１日あたり１回または２回投薬するという治療プログラムを達成するものではない。
【０００７】
レボドパの単純エステルプロドラッグを用いてこの薬物の薬物動態を改善することが提案されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、非特許文献４、非特許文献５）。レボドパメチルエステル（Levomet[登録商標]、CHF1301）の経口製剤が開示されている（Chiesi Pharmaceuticals社）。レボドパのエチルエステル（TV-1203）は、カルビドパと一緒に混合投与するとパーキンソン病の治療薬としての可能性がある（特許文献８）として臨床試験中である。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーの混合物中レボドパエチルエステルからなる持続型セルロース製剤が開示されている（特許文献９）。しかしながら、カルビドパを予め投与した健康な成人へのこの製剤の経口投与では、血漿レボドパの最終半減期は2時間に過ぎず、これはSinemet[登録商標]CRの半減期と同程度である。
【０００８】
レボドパのピバロイルエステル（NB-355）が開示されている（特許文献１０）。NB-355の経口投与の後、レボドパの急速な増加または消失は観察されず、また持続時間は延長されたが、レボドパのレベルは低いものであった。レボドパのエステルプロドラッグを用いてこの薬物の直腸吸収を増大させることについての可能性について開示されている（特許文献５、特許文献４、特許文献３）。特に、レボドパの単純アルキルエステルの吸収は、直腸吸収によるものの方が、経口投薬による吸収よりも大きいことが示された（非特許文献６、非特許文献７）。この効果は、大腸におけるエステラーゼの存在量が、小腸におけるエステラーゼの存在量と比較して、少ないことによるものである。したがって、大腸に対し持続放出型の製剤でレボドパのプロドラッグを選択的に送達できれば、高い経口バイオアベイラビリティと薬物への長期にわたる曝露がもたらされることが期待できると考えられる。
【０００９】
レボドパプロドラッグを含有する一連のグリコール酸エステルが開示されている（Wermuth、特許文献１１）。細胞や組織への薬物の侵入を容易にするレボドパのリピドコンジュゲートも開示されている（Yatvin、特許文献１２）。
【００１０】
カルビドパを混合投与することによって、レボドパの半減期は延長され、そのバイオアベイラビリティは増大する。２つの薬物の半減期は約2時間未満と比較的短い。したがって、レボドパを全身循環へ持続送達するいずれの方法も、レボドパの抹消部での脱カルボキシル化を継続的に阻害するため、十分なレベルのカルビドパを必要とすることが考えられる。レボドパとカルビドパの頻繁な（１日あたり３回以上）投薬の必要性を避けるためには、レボドパとカルビドパ（またはそのプロドラッグ）の両方を持続した方式で送達するのが望ましい。これまでに、カルビドパのようなAADC阻害剤とレボドパエステルプロドラッグの直腸混合投与は、レボドパの代謝クリアランスを減少させる手段となる可能性があることが提案されている（特許文献５、特許文献４、特許文献３）。しかしながら、その後のラットにおける研究で、直腸投与によるカルビドパの吸収は小さいことが示された（非特許文献８）。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,017,607号明細書
【特許文献２】米国特許第4,826,875号明細書
【特許文献３】米国特許第4,873,263号明細書
【特許文献４】米国特許第4,771,073号明細書
【特許文献５】米国特許第4,663,349号明細書
【特許文献６】米国特許第4,311,706号明細書
【特許文献７】特許第58024547号公報
【特許文献８】米国特許第5,607,969号明細書
【特許文献９】米国特許第5,840,756号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第0309827号明細書
【特許文献１１】米国特許第4,134,991号明細書
【特許文献１２】米国特許第5,827,819号明細書
【非特許文献１】Sasahara, 1980, J. Pharm. Sci., 69, 261
【非特許文献２】Physician’s Desk Reference[医師用卓上参考書]
【非特許文献３】Genta Jago医薬品ライセンス情報、1997年6月
【非特許文献４】Juncos et al., 1987, Neurology, 37:1242
【非特許文献５】Cooper et al., 1987, J. Pharm. Pharmacol., 39:627-635
【非特許文献６】Fix, et al., Pharm. Res., 1989, 6:501-5
【非特許文献７】Fix, et al., Pharm. Res., 1990, 4:384-7
【非特許文献８】Leppert et al., 1988, Pharm. Res., 5:587-591
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように、結腸も含めた胃腸管全体によって効率よく吸収されることができ且つレボドパの初回通過代謝を小さくすることができるレボドパプロドラッグの開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の特定の実施形態は、能動および／または受動輸送による、腸上皮を通しての吸収を受けることができるレボドパプロドラッグに関する。
【００１４】
本発明の特定の実施形態は、能動輸送機序による、腸上皮を通しての吸収を受けることができるレボドパプロドラッグに関し、より詳細には、胃腸管全体にわたって発現している有機カチオントランスポーターの基質であるレボドパプロドラッグに関する。
【００１５】
ヒトの胃腸管は小腸と大腸からなる。ヒトの小腸は、長さがおよそ２０フィート(６メートル)の、胃から大腸までの、折り畳まれた管である。小腸は、十二指腸と、空腸と、回腸とに分けられる。大腸は、長さがおよそ５フィート(１.５メートル)で、回腸と肛門をつないでいる。大腸は、盲腸と、結腸と、直腸とに分けられる。結腸は４つの部分に分けられ、それぞれ上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸と呼ばれる。経口摂取された化合物は、普通、胃におよそ１〜６時間、小腸におよそ２〜７時間、そして結腸におよそ８〜１８時間滞留する。つまり、化合物の持続放出の最も長い時間は、化合物が結腸を通過しているときに生じる。
【００１６】
胃腸管全体にわたって、特定の能動トランスポータータンパクが発現していることは知られている。能動トランスポーターとは膜結合タンパクであって、物質を認識し、担体介在トランスポーターまたは受容体介在トランスポーターによってその物質の細胞の中への流入またはその物質の細胞の外への流出に作用する。能動輸送では細胞膜を横切っての分子の移動が起こり、この移動はエネルギー介在過程（例えばATP加水分解あるいはイオン勾配によって駆動される過程）によって直接的または間接的に決まるもので、この過程は、特異的トランスポータータンパクとの相互作用が介在する促進拡散によって起こり、また同調性溶質チャネルを通して起こる。例えば、ヒト結腸管壁を覆う上皮細胞ならびに小腸には、OCTN1やOCTN2などの有機カチオントランスポーターが発現している。
【００１７】
つまり、１つまたは複数の有機カチオントランスポーターに対して基質として作用するレボドパプロドラッグは、該化合物が胃腸管を通過する長時間の間、能動トランスポーター介在吸収の増加を示し得る。レボドパプロドラッグの吸収、特に結腸による吸収の増加は、長時間にわたってのこの化合物の全身バイオアベイラビリティを増大させ得る。全身バイオアベイラビリティは、ある時間にわたっての体内血液濃度の積分で表される薬物またはその活性代謝産物の全身暴露の速度および程度を表し、「曲線下面積」とも呼ばれる。
【００１８】
特定の実施形態では、レボドパプロドラッグは、大腸、特に結腸も含めた胃腸管の相当なる長さにわたって吸収可能である。そのようなプロドラッグは、患者に経口投与した場合レボドパへの持続性全身暴露をもたらす浸透圧型送達デバイスのような従来の持続放出型製剤に組み込むことができる。そのようなプロドラッグの多くはカルビドパまたはベンセラジドあるいはそのプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に混合投与することができ、一部の実施形態では、カルビドパ/レボドパプロドラッグ組成物またはベンセラジド/レボドパプロドラッグ組成物が、同時に、抗パーキンソン病の持続治療に影響を及ぼすのに必要とされるレベルでのレボドパへの長期間にわたる暴露をもたらす持続放出性組成物として処方することもできる。特定の実施形態は、腸管細胞内での初回通過レボドパデカルボキシル化をインタクトカルビドパプロドラッグとしてまたは腸細胞内でのカルビドパプロドラッグの開裂によるカルビドパの生成によって遮断することができ、且つ開裂されてカルビドパを全身循環でもたらすことができるカルビドパプロドラッグを含んでいる。デカルボキシラーゼ阻害剤/レボドパプロドラッグ、またはデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグ/レボドパプロドラッグ持続放出性組成物はまた、エンタカポンやトルカポンのようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤と一緒に投与して、レボドパの抹消部でのクリアランスをさらに遮断することもできる。
【００１９】
特定の実施形態で検討されるレボドパプロドラッグのうちの一部は、レボドパのカルボキシル部分がマスクされてカルボキシルエステルを形成しているプロドラッグである。これは、in vivoで開裂されて親薬物（例えば、レボドパ）を放出することができる。場合によっては、レボドパのカテコール部分をプロモエティーでさらにマスクすることもでき、これらのプロモエティーは、カルボキシルエステル部分が開裂される前か後のどちらかで開裂される。
【００２０】
上記したプロドラッグにおける好適なカテコール保護部分構造は、アシル化または他の適切な方法によってフェノールのヒドロキシ基の１つ以上を官能基化することによって合成することができる。対応するエステル、カーボネート、および(ヘミ)アセタール/(ヘミ)ケタールはin vivoで開裂されて、親薬物のカテコール部分を再生することができる。
【００２１】
本発明の特定の実施形態により、式(I)：
【化１】
2008501704.tif 000003
で表される少なくとも１種のレボドパプロドラッグ、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NR6-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R8およびR9が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；そして
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）、
が提供される。
【００２２】
本発明の特定の実施形態により、少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも１種のレボドパプロドラッグ、またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物、または前記したもののうちのいずれかの溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、および／または前記したもののうちのいずれかのアジュバントとを含んでなる。希釈剤、担体、賦形剤、および／またはアジュバントの選択は、他の因子、中でも所望の投与方式によって決まるものである。
【００２３】
本発明の特定の実施形態により、パーキンソン病の治療方法が提供される。その方法は、そのような治療を必要とする患者に、以下：(i）少なくとも１種のレボドパプロドラッグ；(ii）少なくとも１種のレボドパプロドラッグおよび少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤；(iii）少なくとも１種のレボドパプロドラッグおよび少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグ；(iv）前記したもののうちのいずれかの立体異性体または鏡像異性体；および(v）薬学的に許容されるその塩、その水和物、または前記したもののうちのいずれかの溶媒和物；のうちの少なくとも１つの治療的に有効な量を混合投与することを含む。特定の実施形態では、本組成物は、持続放出型投薬形態で患者に投与される。
【００２４】
特定の実施形態では、前記少なくとも１種のレボドパプロドラッグは、十分な時間にわたってその投薬形態（例えば、経口投与される投薬形態）から放出されて、患者の血液に長期間にわたってレボドパの治療的濃度をもたらすことができるので、一日当たり１回または２回のみの投薬形態の投与が可能となる。特定の実施形態では、前記少なくとも１種のレボドパプロドラッグは、レボドパプロドラッグを経口投与した後少なくとも４時間の期間にわたって、特定の実施形態では少なくとも８時間の期間にわたって、そして特定の実施形態では少なくとも１２時間の期間にわたって、患者の全身循環でレボドパまたはレボドパプロドラッグの治療的または予防的血液濃度を維持することができる。同様に、デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ、ベンセラジド、またはこれらのプロドラッグ）は、レボドパプロドラッグと一緒に投薬された場合、投薬形態が投与された直後、投薬形態が投与された後最大例えば１６時間の期間にわたって投薬形態またはデバイスから放出させることができ、デカルボキシラーゼ阻害剤の75%超が放出されるか、またはレボドパプロドラッグの放出と同じ程度に放出される。
【００２５】
特定の実施形態で用いられる経口持続放出型投薬形態は、その放出特性および薬物動態プロファイルが満足される限り、いかなる形をとることもできる。例えば、投薬形態は、浸透圧型投薬形態、プロドラッグ放出型ポリマー、プロドラッグ持続放出型極小ピル、プロドラッグ放出型リピド、プロドラッグ放出型ワックス、および／またはプロドラッグ放出型ビーズの形態であり得る。
【００２６】
本発明の特定の実施形態により、パーキンソン病の治療を必要とする患者におけるそのような疾病を治療するための組成物が提供される。該組成物は、以下：(i)レボドパプロドラッグ；(ii)レボドパプロドラッグおよびデカルボキシラーゼ阻害剤；(iii)レボドパプロドラッグおよびデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグ；(iv)前記したもののうちのいずれかの立体異性体または鏡像異性体；および(v)その薬学的に許容される塩、その水和物、または前記したもののうちのいずれかの溶媒和物；の少なくとも１つの治療的に有効な量を含む。特定の実施形態では、該組成物はさらに持続放出型投薬形態から構成される。
【００２７】
本発明の特定の実施形態は、レボドパプロドラッグの製造方法、少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む組成物、レボドパプロドラッグの使用方法、および少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む組成物のパーキンソン病を治療するための使用方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
定義
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量を表す数値や反応条件を表す数値などは全て、全ての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されたい。したがって、そうでないと記載されていない限り、以下の明細書ならびに添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは、得ることを求められている特性に依存して変わり得る概略値である。最低限、また特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするのではなく、それぞれの数値パラメーターは少なくとも記載されている有効桁数を鑑みて、また通常の近似法を適用することで、解釈すべきである。
【００２９】
各実施形態の広い範囲を定めている数値範囲および数値パラメーターが概略値であるにもかかわらず、実施例に記載されている数値は、可能な限り正確に記載されている。しかしながら、いずれの数値も本質的に一定のエラーを含んでいるので、必須的に、結果として、それぞれの数値の試験測定には標準偏差が存在する。
【００３０】
本明細書に参照により組み込まれる文献、特許、および特許出願における用語の定義が本明細書に記載されている用語の定義と同じでないこともあるので、本明細書の定義が、特許請求の範囲も含めて、本明細書全体を支配するものとする。本明細書に参照により組み込まれる文献、特許、および特許出願中の、本明細書には明示的に書かれていない他の定義は、本明細書に参照により組み込まれる文献、特許明細書、および特許出願明細書で議論されている実施形態にのみ適用される。
【００３１】
「化合物」とは、本明細書で開示される一般式により包含される化合物、そのような一般式で表される下位群の化合物、およびそのような一般式または下位群の式の範囲内にある具体的な化合物を意味する。化合物は、その化学構造および／または化学名によって特定される具体的な種、下位群の種、またはより大きな群の種であり得る。さらに、本化合物には、本明細書に記載されているそのような種、下位群の種、またはより大きな群の種の置換されたものまたは改変されたものも含まれる。化学構造と化学名が対立する場合は、化学構造が化合物の特定を決定するものとする。化合物は１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み得るので、立体異性体［例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）］、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在し得る。したがって、本明細書に記載される範囲内にある化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な形態、鏡像異性的に純粋な形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）や鏡像異性混合物および立体異性混合物も含めた、図示されている化合物の考えられ得るあらゆる鏡像異性体および立体異性体も包含する。さらに、化合物の部分的な構造が図示されている場合、アスタリスクは、分子の部分的な構造の、その分子の残りの部分への結合点を示している。鏡像異性混合物および立体異性混合物は、当業者には周知の分離法またはキラル合成法を用いることで、その混合物の成分である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。
【００３２】
「アルキル」とは、親であるアルカン、アルケン、またはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除くことで誘導される飽和もしくは不飽和の、分枝、直鎖、もしくは環式の一価炭化水素基を意味する。代表的なアルキル基としては、限定するものではないが、メチル；エチル系例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル系例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル；ブチル系例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル；などが挙げられる。
【００３３】
用語「アルキル」には、特に、任意の飽和の程度または度合いを有している基、すなわち専ら炭素・炭素一重結合を有している基、１個または複数個の炭素・炭素二重結合を有している基、１個または複数個の炭素・炭素三重結合を有している基、および炭素・炭素一重結合、炭素・炭素二重結合、および炭素・炭素三重結合を混在して有している基を含むことが意図されている。飽和の特定の度合いが意図されている場合は、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という表現が用いられる。特定の実施形態では、アルキル基は1〜20個の炭素原子を含んでいる。
【００３４】
「アルカニル」とは、親であるアルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除くことによって誘導される、飽和の分枝、直鎖、もしくは環状アルキル基を意味する。代表的なアルカニル基としては、限定するものではないが、メタニル；エタニル；プロパニル系例えばプロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イル；ブタニル系例えばブタン-1-イル、ブタン-2-イル（s-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イル；などが挙げられる。
【００３５】
「アルケニル」とは、親であるアルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除くことで誘導される、少なくとも１個の炭素・炭素二重結合を有している不飽和分枝、直鎖、もしくは環状アルキル基を意味する。この基は、その二重結合(１個または複数個)を中心にしてシスもしくはトランスの配置をとることができる。代表的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル；プロペニル系例えばプロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イル；ブテニル系例えばブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル；などが挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」とは、親であるアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除くことで誘導される、少なくとも１個の炭素・炭素三重結合を有している不飽和分枝、直鎖、もしくは環状アルキル基を意味する。代表的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル；プロピニル系例えばプロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル；ブチニル系例えばブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル；などが挙げられる。
【００３７】
「アルキレン」とは、親であるアルカン、アルケン、またはアルキンから２個の水素原子をとることで誘導される、飽和もしくは不飽和分枝、直鎖、もしくは環状二価炭化水素基を意味する。代表的なアルキレン基としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン系などが挙げられる。
【００３８】
「アシル」とは、基-C(O)Rを意味し、この場合Rは、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」とは、基-ORを意味し、この場合Rは、本明細書で定義されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００４０】
「アリール」とは、親である芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除くことで誘導される一価芳香族炭化水素基を意味する。代表的なアリール基としては、限定するものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特定の実施形態では、アリール基は6〜20個の炭素原子を含んでいる。
【００４１】
「アリーレン」とは、親である芳香族環系から２個の水素原子を除くことで誘導される二価芳香族炭化水素基を意味する。
【００４２】
「アリールアルキル」とは、非環式アルキル基の炭素原子（典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基で置換されている基を意味する。代表的なアリールアルキル基としては、限定するものではないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合は、その化学名であるアリールアルカニル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、アリールアルキル基は(C6〜C30)アリールアルキルである［例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分が(C1〜C10)であり、アリール部分が(C5〜C20)である］。
【００４３】
「アリールアルキレン」とは、二価非環式アルキル基の炭素原子（典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基で置換されている基を意味する。
【００４４】
「アリールアルキルオキシ」とは、-O-アリールアルキル基（この場合のアリールアルキルは本明細書で定義されているとおりである）を意味する。
【００４５】
「シアノ」とは、基-CNを意味する。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、飽和もしくは不飽和環式アルキル基を意味する。特定の飽和の度合いが意図される場合は、その化学名である「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が用いられる。代表的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられる。ある実施形態では、このシクロアルキル基は(C3〜C10)シクロアルキルであり、あるいは特定の実施形態では(C3〜C6)シクロアルキルである。
【００４７】
「シクロへテロアルキル」とは、飽和もしくは不飽和環式アルキル基の１個または複数個の炭素原子（および関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置換されている基を意味する。炭素原子(１個または複数個)を置換する代表的なヘテロ原子としては、限定するものではないが、N、P、O、S、およびSiが挙げられる。特定の飽和の度合いが意図される場合は、その化学名である「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が用いられる。代表的なシクロヘテロアルキル基としては、限定するものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が挙げられる。
【００４８】
「1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導される式(I)で表される化合物」とは、構造式：
【化２】
2008501704.tif 000004
で表される部分構造を意味する。
【００４９】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５０】
「ヘテロアルキルオキシ」とは、-O-ヘテロアルキル基を意味する（この場合のヘテロアルキルは本明細書に定義されているとおりである）。
【００５１】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」とは、それぞれアルキル基、アルカニル基、アルケニル基、およびアルキニル基の１個または複数個の炭素原子（および関連の水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子基でそれぞれ独立に置換されている基を意味する。代表的なヘテロ原子基としては、限定するものではないが、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR'-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR'-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O）-、-S(O)2-、-SnH2-などが挙げられる（式中、R'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールである）。
【００５２】
「ヘテロアリール」とは、親であるヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除くことで誘導される一価へテロ芳香族基を意味する。代表的なヘテロアリール基としては、限定するものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタルアジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラアゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は5〜20員ヘテロアリールであり、他の実施形態では5〜10員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるヘテロアリール基である。
【００５３】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、基-C(O)-ORを意味する（式中Rは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）。
【００５４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、非環式アルキル基の炭素原子（典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子）に結合している水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている基を意味する。特定のアルキル部分が意図される場合は、その化学名であるヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルが用いられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は6〜30員ヘテロアリールアルキルであり、例えばそのヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、もしくはアルキニル部分は1〜10員であり、ヘテロアリール部分は5〜20員ヘテロアリールである。
【００５５】
「脱離基」は、有機合成化学で通常使われている意味を有している。すなわち、求核試薬で脱離することができる原子または基を意味し、例えばハロ（例えばクロロ、ブロモ、およびヨード）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ、およびベンゾイルオキシ）、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、2,4-ジニトロフェノキシ）、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
【００５６】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府によって認可されているまたは認可され得るということ、または動物（より好ましくはヒト）に使用するための米国薬局方または一般に認められている薬局方に掲載されているということを意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の塩であって、薬学的に許容され且つその親である化合物の所望の薬理活性を有している化合物の塩を意味する。そのような塩としては：(1）酸付加塩［塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される］；または(2）親化合物中に存在している酸性プロトンが金属イオン［例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン］で置換されるかまたはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位結合して形成される塩；が挙げられる。
【００５８】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を意味し、これらと一緒に化合物が投与される。
【００５９】
「持続放出」とは、一定の期間にわたって遅延・減速された、連続的、不連続的、または持続的な化合物または組成物の放出をもたらす投薬形態を意味する。
【００６０】
「患者」には、哺乳動物およびヒトが含まれる。用語「ヒト」と「患者」は、本明細書ではほとんど同じ意味で使用される。
【００６１】
「プロドラッグ」とは、医薬分子の誘導体を意味し、これは１つまたは複数の変換（例えば患者の身体内でプロドラッグを代謝してその活性薬物を生成させるという変換）を必要とする。プロドラッグは、その親である薬物に変換されるまでは、（必ずしもそうではないが）薬理的に不活性であり得る。
【００６２】
「プロモエティー（promoiety）」とは、活性分子に共有結合で結合している基を意味し、これは酵素的または非酵素的手段によってin vivoで開裂され得る。プロモエティーは、例えば、官能基をマスクするのに用いられる保護基、１つまたは複数の能動輸送または受動輸送の機序に対して基質として作用する基、あるいは分子に例えば溶解度などの特定の特性を与えるようまたはそれを向上させるよう作用する基であり得る。
【００６３】
「保護基」とは、原子集団であって、ある分子の反応性基に結合するとその反応性をマスクする、または低下させる、または阻止するような原子集団を意味する。保護基の例は、Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991)や、Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)で見出し得る。代表的なアミノ保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、t-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「SES」）、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシ基がアシル化かまたはアルキル化されるもので、例えばベンジルエーテル、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルが挙げられる。
【００６４】
「置換」とは、１個または複数個の水素原子が同じまたは異なる置換基(１個または複数個)でそれぞれ独立に置き換えられた基を意味する。代表的な置換基としては、限定するものではないが、-X、-R33、-O-、=O、-OR33、-SR33、-S-、=S、-NR33R34、=NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34、および-C(NR33)NR33R34が挙げられる［式中、それぞれのXは、独立にハロゲンであり；それぞれのR33およびR34は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR35R36、-C(O)R35、または-S(O)2R35であるか、または場合によってはR33およびR34は、R33およびR34が結合している原子と一緒にシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；R35およびR36は、独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである］。特定の実施形態では、置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される。特定の実施形態では、置換基は、ハロ、-OH、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシから選択される。
【００６５】
疾患や障害を「治療する」または「治療」とは、疾患や障害を抑えること、または改善すること、疾患や障害に罹るリスクを低減させること、疾患や障害またはその疾患や障害の臨床症状の少なくとも１つの進行を遅らせること、または疾患や障害またはその疾患や障害の臨床症状の少なくとも１つが進行するリスクを低減させることを意味する。「治療する」または「治療」は、疾患や障害を、病理学的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、薬理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で抑制すること、および患者にとっては認識することができないかも知れない少なくとも１つの身体的パラメーターを抑制することをも意味する。さらに、「治療する」または「治療」は、疾患や障害に曝されたかも知れないまたは罹ったかも知れない患者が、まだその疾患や障害の症状を感じないまたは示さないのに、その患者の疾患や障害または少なくともその症状の発症を遅らせることを意味する。
【００６６】
「治療的に有効な量」とは、疾患や障害を治療するために患者に化合物を投与した場合そのような疾患や障害の治療に作用するのに十分である化合物の量を意味する。この「治療的に有効な量」は、化合物、疾患や障害およびその程度、および治療を受ける患者の年齢および体重によって変わるものである。
【００６７】
「開裂」とは、化学結合の切断を意味し、文中に明白に記載されていなければ、化学的もしくは酵素的反応や機序に限定されるものではない。
【００６８】
本化合物
以下、いくつかの実施形態について、詳細に説明する。
【００６９】
本化合物には、プロモエティーが結合しているレボドパプロドラッグが含まれる。特定の実施形態では、本化合物には、式(I)：
【化３】
2008501704.tif 000005
で表されるレボドパ誘導体、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NR6-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R16およびR17が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；そして
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）
が含まれる。
【００７０】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、Qは-X-CO-である。Qが-X-CO-である式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、XはOである。Qが-X-CO-である式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、Xは-NR6-である。
【００７１】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、Qは-CO-X-である。Qが-CO-Xである式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、XはOである。Qが-CO-Xである式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、Xは-NR6-である。
【００７２】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、-OH、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルから独立に選択される。
【００７３】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、-OH、C1〜3アルキル、および置換C1〜3アルキルから独立に選択される。
【００７４】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R5は、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される。式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびスチリルから選択され、この場合前記ベンジル基またはスチリル基のアリール環は、場合によっては、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個または複数個の置換基で置換されている。
【００７５】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R5は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R5は、C5〜8アリール、およびハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個または複数個の置換基で置換された置換C5〜8アリールから選択される。式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R5は、場合によってハロ、-OH、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシで置換されたフェニルおよびピリジルから選択される。
【００７６】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、アルカニル、置換アルカニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、ハロ、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから独立に選択される。式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから独立に選択される。
【００７７】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから独立に選択される。式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素およびフェニルから独立に選択され、この場合フェニル基は、場合によっては、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個または複数個の置換基で置換されている。
【００７８】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、-OH、C1〜4アルキル、および置換C1〜4アルキルから独立に選択される。
【００７９】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素、-OH、C1〜3アルキル、および置換C1〜3アルキルから独立に選択される。
【００８０】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R1およびR2は、それぞれ、水素である。
【００８１】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R6は、水素およびC1〜6アルキルから選択される。特定の実施形態では、R6は水素であり、特定の実施形態では、R6はメチルである。
【００８２】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、および-C(O)R7から独立に選択される。
【００８３】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R7は、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される。特定の実施形態では、R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択され、この場合ベンジル基のアリール環は、場合によっては、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個または複数個の置換基で置換されている。
【００８４】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R7は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。特定の実施形態では、R7は、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから選択される。特定の実施形態では、R7は、フェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、その芳香族環は、場合によっては、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個または複数個の置換基で置換されている。
【００８５】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R3およびR4は、水素および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択される。
【００８６】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R10は、水素、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C1〜15アルコキシ、および置換C1〜15アルコキシから選択される。
【００８７】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、R8およびR9は、水素、C1〜16アルキル、置換C1〜16アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから独立に選択される。
【００８８】
特定の他の実施形態では、本化合物には、式(II)：
【化４】
2008501704.tif 000006
で表されるレボドパプロドラッグ、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物が含まれる［式中、nは、2〜4の整数であり、R1は、水素、直鎖C1〜3アルキル、および分枝C1〜3アルキルから選択され、そしてR5は、フェニル、および置換フェニル（この場合、該置換基の１個または複数個は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される）から選択される］。式(II)で表される化合物の特定の実施形態は、以下の構造：
【化５】
2008501704.tif 000007
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される］
を有している。
【００８９】
式(I)で表される化合物の特定の実施形態では、本化合物は：
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-アセチルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される。
【００９０】
上記化合物の特定の実施形態では、その薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００９１】
特定の本化合物の合成
レボドパプロドラッグの実施形態は、当技術分野では周知の方法によって調製することができる。
【００９２】
特定の実施形態で、本化合物は、下記の一般的な方法と手順によって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。当然、代表的あるいは好ましいとされるプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が記載されている場合、特に断らない限り、他のプロセス条件も用いることができることは理解されると思われる。最適反応条件はその特定の反応物質あるいは用いる溶媒とともに変わり得るものであるが、そのような条件は、当業者なら、通常の最適化手法によって決めることができるものである。
【００９３】
加えて、当業者には明らかであると思われるように、通常の保護基を用いて、一部の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐことができる。各種の官能基に対する好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野では周知なことである。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesisとそこに引用されている文献には多数の保護基が載っている。
【００９４】
さらに、特定の実施形態では、レボドパプロドラッグが、１個または複数個のキラル中心を含み得る。つまり、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体富混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体（および富混合物（enriched mixture））はすべて、特に断らない限り、各実施形態の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学的に活性な出発物質あるいは立体選択性試薬を用いることで調製することができる。別の方法として、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割性試薬などを用いて分離することもできる。
【００９５】
特定の実施形態では、レボドパプロドラッグは、当技術分野で周知の方法により調製することができる。例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999、およびそこに引用されている文献；Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, Second Edition, 1999; March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 1992；Smith, Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1994；米国特許第4,966,915号明細書；米国特許第5,462,933号明細書；を参照されたい。これらの文献の開示内容は、参照により、本明細書に組み込む。
【００９６】
調製方法のいくつかは、Gallop et al.の米国特許出願公開第2002/0099041号明細書およびGallop et al.の国際公開第02/28882号パンフレットに記載されている。
【００９７】
式(I)で表される化合物は、次のスキーム1に図示されているようにして調製することができる。適切な塩基、例えばアルカリ金属重炭酸塩または炭酸塩の存在下で、Boc保護レボドパ(2)と式(3)で表されるハライドとを反応させ、その後酸性条件下でBoc保護基を加水分解することで、式(I)で表される化合物が得られる。
【化６】
2008501704.tif 000008
【００９８】
別の方法として、標準的なカップリング条件下で、適切に保護されたレボドパ誘導体(4)とアルコール(5)とを反応させ（スキーム2）、その後その保護基を脱離することで、式(I)で表される化合物が得られる。
【化７】
2008501704.tif 000009
【００９９】
スキーム3に示されているように、相間移動試薬例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエンなど）中、適切な高温度例えば50℃で、式(6)で表されるエポキシドと式(7)で表される酸を反応させることにより、式(8)で表されるアルコール、すなわちQが-X-C(O)でありXがOである式(5)で表される化合物を得ることができる。
【化８】
2008501704.tif 000010
【０１００】
別の方法として、ヒドロキシアミンHO(CR1R2)nNHR6(11)と式(7)で表される酸をカップリングさせて、Qが-XC(O)でありXが-NR6-である式(5)で表される化合物を得ることができる。
【０１０１】
別の方法として、式(9)で表されるジオールを式(10)で表される化合物に変換し、これをさらに式(4)で表されるレボドパ誘導体とカップリングさせて式(11)で表されるシリルエーテルを得ることができる。式(11)で表されるシリルエーテルとフッ化水素とを反応させて式(12)で表されるアルコールを得る。式(12)のアルコールと式(7)の酸とを適切な条件（例えば、DCC/DMAP/DCM）下でカップリングさせ、その後上述した条件下で保護基を脱離させることで、式(I)の化合物が得られる（スキーム4）。
【化９】
2008501704.tif 000011
【０１０２】
式(I)の残りの化合物の合成については、上記ならびに実施例のセクションに記載の方法と同じような方法により、その化学官能基を適切に操作・保護することで、行うことができる。
【０１０３】
特定の化合物の治療用途
特定の実施形態によれば、レボドパプロドラッグはドパミンの前駆体である。つまり、式(I)のレボドパプロドラッグは、ヒトなどの患者に投与してパーキンソン病を治療することができる。特定の実施形態では、少なくとも１種のレボドパプロドラッグを、早期のレボドパプロドラッグの脱カルボキシル化および／またはレボドパ代謝を阻害しまたは防ぐ保護剤として作用し得るデカルボキシラーゼ阻害剤（またはそのプロドラッグ）のような別の治療剤または薬物と一緒に混合投与することができる。
【０１０４】
レボドパプロドラッグは、デカルボキシラーゼ阻害剤と同じ投薬形態により送達することができるし、あるいは別の投薬形態により送達することもできる。レボドパプロドラッグは、デカルボキシラーゼ阻害剤の投与と同時に、またはその前に、あるいはその後に投与することができる。レボドパプロドラッグを、デカルボキシラーゼ阻害剤またはデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグまたは誘導体と一緒に、ヒトなどの患者に投与して、パーキンソン病を治療することができる。
【０１０５】
少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤もしくは少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグまたは誘導体と一緒に少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む化合物および組成物の特定の実施形態は、ヒトの薬剤において有利に使用することができる。本明細書に開示されているように、特定の実施形態では、この化合物および組成物は、パーキンソン病を治療するのに有用である。パーキンソン病の治療に使用される場合、レボドパプロドラッグは、カルビドパおよび／またはカルビドパプロドラッグ、あるいはベンセラジドおよび／またはベンセラジドプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合せで投与または適用することができる。さらに、上記組み合せの治療的有効性は、別の薬学的に活性な薬剤、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤を混合投与することでさらに増大させることができる。さらに特定の実施形態では、レボドパプロドラッグを、(i）カルビドパ、ベンセラジド、またはそれらのプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤、および(ii）カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ(COMT)またはそのプロドラッグのような薬学的に活性な薬剤、と一緒にヒトなどの患者に投与してパーキンソン病を治療することができる。
【０１０６】
本明細書に開示されているレボドパプロドラッグは好ましくは経口投与用に適合されるが、例えば注射、輸液、吸入、上皮膜または粘膜（例えば、口内粘膜、直腸粘膜、および／または腸粘膜）を通しての経皮吸収、などの他の都合の良い経路で投与してもよい。
【０１０７】
特定の実施形態では、この化合物および／または組成物は、患者へのin vivo投与によってレボドパおよびレボドパプロドラッグをもたらす。レボドパプロドラッグのプロモエティー(１個または複数)は、現在のところ、化学的および／または酵素的に開裂されると考えられている。哺乳動物の胃、腸腔、腸組織、血液、肝臓、脳、あるいは他の適当な組織に存在する、例えばコレステラーゼなどの１種または複数種の酵素がこの化合物および／または組成物のプロモエティー(１個または複数個)を酵素的に開裂することができる。この実施形態にとっては、開裂の機序は重要でない。
【０１０８】
本化合物および／または組成物の特定の実施形態におけるプロモエティー(１個または複数個)は、胃腸管による吸収の後、例えば哺乳動物の腸組織、血液、肝臓、または他の適当な組織中で開裂されるよう設計することができる。この状況では、レボドパプロドラッグは、小腸および大腸から、能動輸送、受動拡散、または能動過程と受動過程の両方によって、全身循環に吸収されることができる。特定の実施形態では、レボドパプロドラッグは、小腸および結腸も含めた胃腸管全体にわたって発現している有機カチオントランスポーターによって、腸上皮を横切って能動輸送される。特定のレボドパプロドラッグ化合物および／または組成物は、持続放出システムとして投与することができる。特定の実施形態では、本化合物は、経口持続放出型投与で送達することができる。一部の実施形態では、本化合物は、１日あたり２回投与することができ、特定の実施形態では１日あたり１回、特定の実施形態では１日あたり１回よりも多い間隔で投与することができる。
【０１０９】
特定のレボドパプロドラッグは、カルビドパやカルビドパのプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に１種または複数種のレボドパプロドラッグを、特定の実施形態においては経口経路により、治療を必要とする哺乳動物の対象に投与することで、パーキンソン病を治療するのに有用となり得る。体重70kgのヒト対象では、１日あたり10mg〜10gのレボドパ当量を有する用量で投与することができ、また特定の実施形態では１日あたり100mg〜3gのレボドパ当量を有する用量で投与することができる。用量は、当業者なら、いくつかの因子、例えば治療を受ける対象の体重および／または健康状態、投与されるデカルボキシラーゼ阻害剤またはデカルボキシラーゼ阻害剤プロドラッグの用量、パーキンソン病の重症度、ならびに副作用の発生率、投与の方法、および治療を行う医師の判断などをベースにして調節することができる。投薬量の範囲は、当業者に知られている方法によって決めることができる。
【０１１０】
レボドパプロドラッグは、ヒトでの使用に先立ち、その所望の治療活性または予防活性について、in vitroおよびin vivoでアッセイすることができる。例えば、in vitroアッセイにより、ある特定のレボドパプロドラッグの投与が、OCTN1やOCTN2などの有機カチオントランスポーターのようなトランスポータータンパクの基質となるかどうかを決定することができる。ある特定のレボドパプロドラッグがトランスポータータンパクの基質として機能する能力を分析するのに応用できるいくつかのアッセイ方法の例が、Zerangue et al.の米国特許出願公開第2003/0158254号明細書に開示されている。In vitroアッセイにより、ある特定のレボドパプロセスの投与が治療的に有効かどうかも決定することができる。レボドパプロドラッグはまた、動物モデルシステムにより、有効且つ安全であることを実証することもできる。
【０１１１】
特定の実施形態では、レボドパプロドラッグの治療的に有効な量は、実質的な毒性を生じることなく治療効果をもたらすことができるものである。レボドパプロドラッグの毒性は標準的な薬学的手法によって決定できるものであり、その結果は、専門家によって確かめることができるものである。有害効果用量と治療効果用量との比が治療係数である。特定のレボドパプロドラッグは、パーキンソン病のような疾患や障害を治療するうえで特に高い治療係数を示し得る。レボドパプロドラッグの投薬量は、毒性がほとんどまたは全く無いレボドパプロドラッグの治療的に有効な量を含む循環濃度範囲内とすることができる。
【０１１２】
本発明のレボドパプロドラッグ、または本発明のレボドパプロドラッグを含む組成物を、パーキンソン病を治療するのに使用することに加えて、特定の実施形態では、本発明のプロドラッグおよび組成物は、他のドパミン関連疾患の治療にも有用であり得る。ドパミン関連疾患は、中枢神経系における不十分もしくは過剰なドパミン機能活性により特徴付けられる。他のドパミン関連疾患の例としては、限定するものではないが、鬱病や注意欠陥障害のような情動障害、統合失調症や躁鬱病のような精神障害、認知障害、下肢静止不能症候群のような運動障害、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、高血圧症、ハンチントン病、ならびにツレット症候群、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症が挙げられる。これらの疾患の治療には、レボドパプロドラッグを、追加的な活性薬剤と一緒に混合投与することができる。ドパミン関連疾患を治療するのに治療的に有効な用量は、パーキンソン病の治療に対して本明細書で開示された方法ならびに当技術分野で知られている方法によって決定することができる。
【０１１３】
特定の化合物の製剤
一部の実施形態では、レボドパプロドラッグは、経口投与される医薬組成物中に組み込むことができる。そのような医薬組成物の経口投与は、腸全体にわたってのレボドパプロドラッグの取り込みと全身循環への循環をもたらし得る。そのような組成物は、製薬の技術分野で周知の方法により調製することができ、少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含んでいるものである。本発明の組成物は、少なくとも１種のレボドパプロドラッグの治療的に有効な量を、一部の実施形態では精製された形態で、カルビドパ、ベンセラジド、またはこれらのプロドラッグのようなデカルボキシラーゼ阻害剤、および適切な量の薬学的に許容される添加剤と一緒に含むことで、患者に投与するのに適切な形態にすることができる。
【０１１４】
特定の実施形態には、活性成分として少なくとも１種のレボドパプロドラッグを、薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、および／またはアジュバントとの組み合せで含んでなる組成物も含まれる。その組成物を形成するには、本活性成分を、賦形剤と一緒に混合すること、あるいは希釈剤で希釈すること、あるいは担体内に封入することができ、これらはカプセル、サック、ペーパー、あるいはその他の容器の形態にすることができる。賦形剤が希釈剤として働く場合は、賦形剤は固体物質、半固体物質、または液体物質であってよく、それぞれは活性成分にとっては添加剤、担体、あるいは媒体として働く。つまり、本組成物は、例えば軟質または硬質のゼラチンカプセルを用いることにより、活性化合物を最大90重量%含んでいるタブレット、ピル、粉末、ロゼンジ、サック、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップなどの形態にすることができる。
【０１１５】
組成物を調製するうえにおいては、他の成分と組み合せる前に活性化合物を粉砕して適切な粒子径にするのが有用であり得る。例えば、活性化合物が実質的に不溶性である場合は、活性化合物を200メッシュよりも小さいメッシュの粒子径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水可溶性である場合は、活性化合物の粒子径は、粉砕により調節して（例えば約40メッシュ）、製剤中で実質的に均一な分布をもたらすことができる。
【０１１６】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロースなどが挙げられる。組成物は、追加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルのような潤滑剤、湿潤剤、乳化または懸濁化剤、メチルベンゾエートやプロピルヒドロキシベンゾエートのような保存剤、甘味料、pH調節緩衝剤、毒性調節剤、芳香剤などを含んでいてもよい。本組成物は、当技術分野で知られている方法を用いることにより、患者に投与された後、本活性成分の迅速放出、持続放出、あるいは遅延放出をもたらすように処方することもできる。
【０１１７】
組成物は、それぞれの用量が10mg〜10gのレボドパ当量を含んでいる単位投薬形態で処方することができる。「単位投薬形態」とは、ヒトや他の哺乳動物に単位用量として適している物理的に分離した単位を意味し、それぞれの単位は、所望治療効果を生じると計算される所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントとの組み合せで含んでいる。
【０１１８】
レボドパプロドラッグは、治療的に有効な量で投与することができる。しかしながら、当然、実際に投与される化合物の量は、治療を受ける病態、選択された投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の程度などの関連する状況を考慮に入れて、医師によって決められるものであることは理解されると思われる。
【０１１９】
タブレットのような固体組成物を調製するには、主たる活性成分を、医薬賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントと混合して、レボドパプロドラッグを含有する均質混合物を含む固体状予備製剤組成物をつくることができる。これらの予備製剤組成物が均質であると言う場合、プロドラッグが組成物全体にわたって均一に分散されていて、その結果、該組成物を、タブレット、ピル、およびカプセルなどの等しく有効な単位投薬形態に容易に小分けできることを意味する。この固体予備製剤は、この後、例えば、10mg〜10g当量のレボドパを含む、本明細書に記載したタイプの単位投薬形態に小分けすることができる。
【０１２０】
レボドパプロドラッグを含むタブレットやピルをコーティングして、あるいはそうでなければ混ぜ合わせて、持続放出の利点をもたらす投薬形態にすることができる。例えば、タブレットまたはピルを内側用量成分と外側用量成分とから構成し、後者で前者を覆う、および／または前者を囲む形態にすることができる。この２つの成分は、腸溶性の層によって離間させることができる。腸溶性の層は、胃での崩壊を阻むよう働くことができ、内側成分が十二指腸の中をそのまま通過すること、または放出を遅延させることを可能にしている。そのような腸溶性の層またはコーティングには様々な物質を用いることができる。例えば、そのような物質としては、多数ある高分子酸、ならびにシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質と高分子酸との混合物が挙げられる。
【０１２１】
経口または注射により投与するため、レボドパプロドラッグを含む組成物が組み込まれ得る液体形態としては、適当に味が付けられた水溶液であるシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、ヤシ油、または落花生油のような食用油を含む味の付いた乳液、ならびにエリキシル、および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１２２】
持続放出型経口投薬形態
特定のレボドパプロドラッグは、多くの異なる投薬形態により実施し得るものであり、これらは、経口投与すると、レボドパプロドラッグの持続放出をもたらすようにつくることができる。
【０１２３】
特定の実施形態では、投薬形態はビーズから構成することができ、これは、溶解または拡散すると、プロドラッグを、長時間の期間にわたって、一部の実施形態では少なくとも４時間の期間にわたって、一部の実施形態では少なくとも８時間の期間にわたって、少なくとも１２時間の期間にわたって、少なくとも２４時間の期間にわたって、そして他の実施形態では２４時間より長い期間にわたって放出する。このプロドラッグ放出型ビーズは、プロドラッグと、任意付加的な潤滑剤、抗酸化剤、および緩衝剤などの薬学的に許容されるビヒクルとを含む中心組成物または核を有することができる。好適な持続放出型ビーズが、Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington, 14th ed, pp. 1626-1628 (1970)；Fincher, J. Pharm. Sci., 1968, 57, 1825-1835；および米国特許第4,083,949号明細書に開示されている。好適なタブレットは、Pharmaceutical Sciences by Remington, 17th Ed, Ch. 90, pp. 1603-1625 (1985) に開示されている。
【０１２４】
特定の実施形態では、経口持続放出型ポンプを用いることができる（Langer, 1990, Science, 249:1527-1533；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med., 321:574を参照されたい）。
【０１２５】
特定の実施形態では、例えば"Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974)；"Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem., 23:61；Levy et al., 1985, Science, 228: 190；During et al., 1989, Ann. Neurol., 25:351；およびHoward et al., 1989, J. Neurosurg., 71:105に記載されている高分子材料を、経口持続放出型送達に用いることができる。
【０１２６】
特定の実施形態では、コーティング型腸溶性製剤を、経口持続放出型投与に用いることができる。特定の実施形態で、コーティング材料としては、pH依存溶解度を持つポリマー（すなわち、pH制御型放出）、低速またはpH依存の膨潤、溶解、または侵食速度を持つポリマー（すなわち、時間制御型放出）、酵素で分解可能なポリマー（すなわち、酵素制御型放出）、および圧力増加で破壊可能な堅固な層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御型放出）が挙げられる。
【０１２７】
特定の実施形態では、薬物放出性リピドマトリックスまたはプロドラッグ放出性ワックスを経口持続放出型投与に用いることができる。
【０１２８】
特定の実施形態では、制御放出システムをレボドパプロドラッグの標的近傍に配置することができる。つまり、必要になるのは全身投薬量の一部のみである（Goodsonの"Medical Applications of Controlled Release," vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。Langer, 1990, Science, 249:1527-1533で述べられているその他の制御放出システムを用いることもできる。
【０１２９】
特定の実施形態では、投薬形態は、ポリマー基体にレボドパプロドラッグがコーティングされたものから構成することができる。該ポリマーは、侵食可能ポリマーであってもよいし、侵食可能ポリマーでなくてもよい。代表的な生分解性ポリマーは、例えばRosoff, Controlled Release of Drugs, Chap. 2, pp. 53-95 (1989)；ならびに米国特許第3,811,444号明細書；第3,962,414号明細書；第4,066,747号明細書；第4,070,347号明細書；第4,079,038号明細書；および第4,093,709号明細書に記載されている。
【０１３０】
特定の実施形態では、投薬形態は、ポリマー中にレボドパプロドラッグが取り込まれたものから構成することができ、これは、例えばColeman et al., Polymers, 1990, 31, 1187-1231；Roerdink et al., Drug Carrier Systems, 1989, 9, 57-100；Leong et al., Adv. Drug Delivery Rev., 1987, 1, 199-233；Roff et al., Handbook of Common Polymers, 1971, CRC Press；および米国特許第3,992,518号明細書に記載されているように、ポリマーを通過する拡散により、あるいは孔を通過する流れ出しにより、あるいはポリマーマトリックスの破裂によりプロドラッグを放出する。
【０１３１】
特定の実施形態では、浸透圧型送達システムを、経口持続放出型投与に用いることができる（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708を参照されたい）。
【０１３２】
用いる経口持続放出型投薬形態の具体的な形態に関係なく、投薬形態（例えば、経口投与される投薬形態）からは十分な期間にわたってレボドパプロドラッグが放出されて、患者の血液中に長期間にわたるレボドパの治療的濃度をもたらすことができ、その結果、１日あたりたったの１回か２回の基準で投薬形態を投与することが可能になる。特定の実施形態では、本レボドパプロドラッグは、レボドパプロドラッグの投与の後少なくとも４時間の期間にわたって、特定の実施形態では少なくとも８時間の期間にわたって、また特定の実施形態では少なくとも１２時間の期間にわたって、患者の全身循環におけるレボドパまたはレボドパプロドラッグの治療的または予防的血液濃度を維持することができる。
【０１３３】
本組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与することができる。治療量とは、疾病状態または症状を治療するのに、あるいはそうでなければ疾病や、何であれその他の望ましくない症状の進行を防ぐのに、妨げるのに、遅らせるのに、あるいは逆転させるのに十分な量である。予防的用途では、組成物は、特定の疾病または感染に罹りやすい、あるいはそうでなければその危険にさらされている患者に投与される。したがって、予防的に有効な量とは、疾病状態またはその症状を予防するのに、妨げるのに、あるいは遅らせるのに十分な量である。組成物中に含まれている少なくとも１種の化合物の正確な量は、患者の健康状態および体重に依存するものである。
【０１３４】
本医薬組成物の適切な投薬量は、十分に確立されたいくつかあるプロトコルのどれによっても決めることができる。例えば、マウスまたはラットを用いた実験のような動物実験により、医薬化合物の適切な投薬量を決定することができる。動物実験の結果を外挿して、例えばヒトなどの他の種での使用に対する用量を決定することができる。
【０１３５】
特定の実施形態では、上記投薬形態は、１日あたり２回、一部の実施形態では１日あたり１回、また一部の実施形態ではより長い間隔で、投与することができる。
【実施例】
【０１３６】
以下の実施例を参考にすることにより、特定の実施形態をさらに定めることができる。この実施例は、少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む化合物および組成物の調製、および少なくとも１種のレボドパプロドラッグを含む化合物および組成物の使用についてのアッセイを詳細に説明するものである。原料および方法については、その実施形態から逸脱することなく多くの改変を加えることができることは、当業者には明らかであると思われる。
【０１３７】
実施例
以下の合成の実施例および生物学的な実施例は特定の実施形態を説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと決してとるべきでない。特に断らない限り、温度の単位はすべて℃である。以下の実施例では、各略記号は以下に記載の意味をもつ。略記号の定義がない場合は、その一般的に認められている意味をもつ。
【０１３８】
Boc      =  t-ブチルオキシカルボニル
DCC      =  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM      =  ジクロロメタン
DMAP     =  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
EDTA     =  エチレンジアミンテトラ酢酸
g        =  グラム
hr       =  時間
HPLC     =  高圧液体クロマトグラフィ
L        =  リットル
LC/MS    =  液体クロマトグラフィ/マススペクトル法
M        =  モル
mg       =  ミリグラム
min      =  分
mL       =  ミリリットル
mmol     =  ミリモル
Pd-C     =  活性炭担持パラジウム
THF      =  テトラヒドロフラン
μg      =  マイクログラム
μL      =  マイクロリットル
μM      =  マイクロモル
【０１３９】
実施例１：1(R)-および1(S)-シクロヘキシルオキシカルボニルエチル2(S)-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-プロパノエート
シクロヘキサノール（10.9g、10.9mmol）およびピリジン（8.62g、10.9mmol）のジクロロメタン中混合物に、2-ブロモプロピニルクロリド（18.53g、10.9mmol）を0℃にて加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。この生成物を、ヘキサンと10%クエン酸とに分配させた。これの有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して2-ブロモ-プロピオン酸シクロヘキシルエステルを得、これを次の反応にそれ以上精製することなく使用した。
【０１４０】
アセトン中化合物Boc-DOPA（297mg、1mmol）および炭酸水素セシウム（194mg、1mmol）の懸濁液に2-ブロモ-プロピオン酸シクロへキシルエステル（235mg、1mmol）を加え、得られた混合物を55℃にて40時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルと10%クエン酸とに分配させた。これの有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、この後、ジクロロメタン中30%トリフルオロ酢酸で室温にて30分間処理した。溶媒を除去した後、得られた残留物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体の混合物40mgを得た。MS (ESI) m/z 352.73 (M+H)+。
【０１４１】
実施例２：1(R)-および1(S)-イソプロポキシカルボニルエチル2(S)-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-プロパノエート
実施例１に記載の方法に従うことにより、またシクロヘキサノールをイソプロパノールで置き換えることにより、表題化合物の２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。MS (ESI) m/z 312.70 (M+H)+。
【０１４２】
実施例３：2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１４３】
ステップＡ：ブロモエチルベンゾエート
安息香酸（2.44g、20mmol）および2-ブロモエタン-1-オール（1.42mL、20mmol）の40mL無水ジクロロメタン溶液に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.12g、20mmol）のジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、次に触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。濾過の後、その濾液を5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル）により、表題化合物3.7g（82%）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.62(t, J=6Hz, 2H), 4.60(t, J=6Hz, 2H), 7.42(m, 2H), 7.54(m, 2H), 8.04(m, 2H)。
【０１４４】
ステップＢ：2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
ブロモエチルベンゾエート（2.29g、10mmol）、N-Boc-L-DOPACOOH（3.2g、11mmol）、および重炭酸セシウム（2.1g、11mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（50mL）懸濁液を55℃にて16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水、5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により白色の固形物3.8gを得た。この白色の固形物を、ジオキサン中の4M HClで、室温にて30分間処理した。溶媒を除去した後、得られた固形物を無水アセトニトリル10mL中に溶解させ、冷蔵した。得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥させて表題化合物2.2g（58%）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 3.02(dd, J=7.2, 14.4Hz,1H), 3.11(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 4.25(t, J=6.4Hz, 1H), 4.52-4.64(m, 4H), 6.53(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=7.6Hz, 2H), 7.60(t, J=7.6Hz, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 346.17(M+H)+および344.13(M-H)-。
【０１４５】
実施例４：2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例３に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換えることにより、表題化合物（２ステップで62%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 3.03(dd, J=6.8, 14.4Hz, 1H), 3.11(dd, J=6, 14.4Hz, 1H), 4.26(t, J=6.4Hz, 1H), 4.50-4.63(m, 4H), 6.53(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 7.20(t, J=8.8Hz, 2H), 8.05(dd, J=5.2, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 363.92(M+H)+および362.02(M-H)-。
【０１４６】
実施例５：3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例３に記載の方法に従い且つ2-ブロモエタン-1-オールを3-ブロモプロパン-1-オールで置き換えることにより、標題化合物（２ステップで61%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.40(m, 2H), 3.02(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.09(dd, J=6.4, 14.4Hz, 1H), 4.20(t, J=6.4Hz, 1H), 4.35(t, J=6.4Hz, 1H), 4.37(t, J=6.4Hz, 1H), 6.53(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.66(d, J=2Hz, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.61(t, J=8.0Hz, 1H), 8.01(m, 2H)。MS (ESI) m/z 360.13(M+H)+および358.06(M-H)-。
【０１４７】
実施例６：3-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例３に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸でまた2-ブロモエタン-1-オールを3-ブロモプロパン-1-オールでそれぞれ置き換えることにより、標題化合物（２ステップで55%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.12(m, 2H), 3.03(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.09(dd, J=6.4, 14.4Hz, 1H), 4.21(t, J=7.2Hz, 1H), 4.35(t, J=6.4Hz, 2H), 4.37(t, J=6.4Hz, 2H), 6.54(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=2Hz, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 7.21(t, J=8.8Hz, 2H), 8.07(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 378.27(M+H)+および376.24(M-H)-。
【０１４８】
実施例７：2-アセチルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例３に記載のステップＢの手順に従うことにより且つ2-ブロモエチルを2-ブロモエチルアセテートで置き換えることにより標題化合物を得、これをHPLC（0.05%ギ酸/水/アセトニトリル）により精製し、その後塩酸の存在下で凍結乾燥した。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.50(s, 3H), 3.03(dd, J=6.8, 14.4Hz, 1H), 3.11(dd, J=6.4, 14.4Hz, 1H), 4.24(t, J=6.4Hz, 1H), 4.27(t, J=7.2Hz, 2H), 4.44(m, 2H), 6.55(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=2Hz, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 284.10(M+H)+および282.13(M-H)-。
【０１４９】
実施例８：(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１５０】
ステップＡ：(2R)-1-(t-ブチルジメチル-1-シリルオキシ)プロパン-2-オール
(R)-(-)-1,2-プロパンジオール（5g、65.7mmol）およびイミダゾール（4.47g、65.7mmol）を無水ジクロロメタン（40mL）に溶解させた。t-ブチルジメチルクロロシラン（9.9g、65.7mmol）のジクロロメタン溶液を0℃にて加えた。この混合物を0℃にて2時間撹拌した。濾過の後、その濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して標題化合物12.5g（100%）を得、これを次の反応ステップでそれ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.04(d, J=6.4Hz, 3H), 2.64(s, br, 1H), 3.26(dd, J=8, 9.6Hz, 1H), 3.50 (dd, J=3.2, 9.6Hz, 1H), 3.74(m, 1H)。
【０１５１】
ステップＢ：(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルベンゾエート
安息香酸（2.44g、20mmol）および(2R)-1-(t-ブチルジメチル-1-シリルオキシ)プロパン-2-オール（4.18g、22mmol）を無水ジクロロメタン40mLに溶解させた。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.94g、24mmol）のジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、その後触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。この混合物を室温にて16時間撹拌した。濾過の後、その濾液を5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル）により、標題化合物5.8g（98%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0(s, 3H), 0.2(s, 3H), 0.83(s, 9H), 1.30(d, J=6.4Hz, 1H), 3.66(dd, J=4.8, 10.8Hz, 1H), 3.72(dd, J=5.6, 10.8Hz, 1H), 5.15(m, 1H), 7.36(t, J=8.4Hz, 2H), 7.48(t, J=8.4Hz, 1H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H)。
【０１５２】
ステップＣ：(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピルベンゾエート
(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルベンゾエート（5.8g、19.7mmol）を無水テトラヒドロフランに溶解させた。トリエチルアミントリヒドロフルオリドをゆっくりと加えた。この混合物を室温にて8時間撹拌し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により表題化合物3.2g（90%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.37(d, J=6.4Hz, 1H), 2.30(t, J=6.4Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 5.23(m, 1H), 7.42(t, J=7.6Hz, 2H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 8.03(d, J=7.6Hz, 2H)。
【０１５３】
ステップＤ：(1R)-2-ブロモ-イソプロピルベンゾエート
ジブロモトリフェニルホスホラン（9g、21.3mmol）の無水ジクロロメタン懸濁液に、(1R)-2-ヒドロキシイソプロピルベンゾエート（3.2g、17.7mmol）のジクロロメタン溶液をゆっくりと0℃にて加えた。この混合物を0℃から室温にて16時間撹拌し、次いで水、5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。濃縮した後、得られた残留物にヘキサンを加えた。Ph3POが沈殿した。濾過し、ヘキサンで十分洗った後、その濾液を濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルによるこの残留物のクロマトグラフィにより、表題化合物3.6g（85%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 3.75(m, 2H), 5.31(m, 1H), 7.42(t, J=8Hz, 2H), 7.54(t, J=8Hz, 1H), 8.04(d, J=8Hz, 2H)。
【０１５４】
ステップＦ：(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
(1R)-2-ブロモイソプロピルベンゾエート（4.98g、20.6mmol）、N-Boc-L-DOPA-COOH（7.3g、25mmol）、および重炭酸セシウム（4.85g、25mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100mL）懸濁液を55℃で16時間撹拌した。その溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物に酢酸エチルを加え、得られた溶液を水、5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により白色の固形物6.3g（68%）を得た。この白色の固形物を、ジオキサン中4M HCl 50mLで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を無水アセトニトリル約20mLおよびエーテル約4mL中に溶解させた。この溶液を冷蔵し、生じた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥させて、表題化合物4.7g（87%）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.40(d, J=6.4Hz, 3H), 2.99(dd, J=7.6, 14.4Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 4.24(dd, J=6, 8Hz, 1H), 4.38(dd, J=6.8, 11.6Hz, 1H), 4.52(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 5.40(m, 1H), (1H, dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.66(d, J=2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=7.6Hz, 2H), 7.60(t, J=7.6Hz, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 360.15(M+H)+および358.09(M-H)-。
【０１５５】
実施例９：(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例８に記載の方法に従い且つ(R)-(-)-1,2-ジプロパンジオールを(S)-(+)-1,2-ジプロパンジオールで置き換えることにより、標題化合物（5ステップで32%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.37(d, J=6.4Hz, 3H), 2.94(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.05(dd, J=6, 14.4Hz, 1H), 4.23(t, J=6.4Hz, 1H), 4.40(dd, J=5.2, 11.6Hz, 1H), 4.47(dd, J=3.6, 11.6Hz, 1H), 5.40(m, 1H), 6.48(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.64(d, J=2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7.2Hz, 1H), 8.00(d, J=8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 360.33(M+H)+および358.31(M-H)-。
【０１５６】
実施例１０：(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例８に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換えることにより、標題化合物（5ステップで23%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.38(d, J=6.4Hz, 3H), 3.01(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 4.23(t, J=6.4Hz, 1H), 4.37(dd, J=6.4, 11.6Hz, 1H), 4.49(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 6.53(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 7.20(t, J=8.8Hz, 2H), 8.05(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 378.11(M+H)+および376.06(M-H)-。
【０１５７】
実施例１１：(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例８に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸でまた(R)-(-)-1,2-プロパンジオールを(S)-(+)-1,2-プロパンジオールでそれぞれ置き換えることにより、標題化合物（5ステップで43%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.36(d, J=6.4Hz, 3H), 2.96(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.05(dd, J=6, 14.4H, 1Hz), 4.24(dd, J=6, 6.8Hz, 1H), 4.38(dd, J=6.8, 11.6Hz, 1H), 4.46(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 6.49(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.64(d, J=2Hz, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 7.20(t, J=8.8Hz, 2H), 8.05(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 378.48(M+H)+および376.34(M-H)-。
【０１５８】
実施例１２：(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１５９】
ステップＡ：(2R)-1-(t-ブチルジメチル-1-シリルオキシ)プロパン-2-オール
(R)-(-)-1,2-プロパンジオール（5g、65.7mmol）およびイミダゾール（4.47g、65.7mmol）を無水ジクロロメタンに溶解させた。クロロジメチルt-ブチルシラン（9.9g、65.7mmol）のジクロロメタン溶液を0℃にて加えた。この混合物を0℃にて2時間撹拌した。濾過の後その濾液をNa2SO4で乾燥させた。濃縮して（2R)-1-(t-ブチルジメチル-1-シリルオキシ)プロパン-2-オール12.5g（100%）を得、これを次の反応でそれ以上精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.04(d, J=6.4Hz, 3H), 2.64(s, br, 1H), 3.26(dd, J=8, 9.6Hz, 1H), 3.50(dd, J=3.2, 9.6Hz, 1H), 3.74(m, 1H)。
【０１６０】
ステップＢ：(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
N-Boc-L-DOPA(OBn)2-COOH（3.6g、7.5mmol）を無水ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（2.6mL、18.5mmol）、および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（1.4mL、9mmol）を加え、この溶液を30分間撹拌した。（2R)-1-(t-ブチルジメチル-1-シリルオキシ)プロパン-2-オール（1.7g、9mmol）のジクロロメタン溶液をこの反応混合物にゆっくりと加え、その後触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで10%クエン酸で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル）により（1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート3.4g（70%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 0.08(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.12(d, J=6.4Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.99(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.89(d, NH, 1H), 5.10(s, 4H), 6.60(d, J=8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.87(d, J=8Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 10H)。
【０１６１】
ステップＣ：(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（3.4g、5.2mmol）を無水テトラヒドロフランに溶解させた。トリエチルアミントリヒドロフルオリドをゆっくりと加えた。この混合物を室温にて4時間撹拌し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート2.5g（90%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.78(s, br, 1H), 2.96(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.59(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.05(d, NH, 1H), 5.10(s, 4H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.83(d, J=8Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 10H)。
【０１６２】
ステップＤ：(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
安息香酸（0.57g、4.67mmol）および(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（2.5g、4.67mmol）を無水ジクロロメタン60mLに溶解させ、この溶液に1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.15g、5.6mmol）のジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、その後触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。濾過の後、その濾液を5% NaHCO3で洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)により(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート2.6g（87%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.23(d, J=6.4Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.98(m, 2H), 4.26(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.93(d, NH, 1H), 5.10(s, 4H), 5.24(m, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 7.25-7.45(m, 12H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 8.00(d, J=7.6Hz, 2H)。
【０１６３】
ステップＥ：(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（2.6g、4.85mmol）のテトラヒドロフラン40mL溶液に、メタノール10mLで事前混合してある10% Pd-C 200mgを窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を水素下室温にて2時間撹拌した。濾過し、メタノールで洗った後、その濾液を濃縮し、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により、(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート1.87g（100%）を得た。MS (ESI) m/z 460.20(M+H)+および458.17(M-H)-。
【０１６４】
ステップＦ：(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート（1.87g、4mmol）をジオキサン中4M HCl 40mLに溶解させた。得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。ジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。得られた白色の固形物をアセトニトリル（5mL）に溶解させ、その溶液が少し白濁するまでエーテルを加えた。この溶液を一晩冷蔵し、その生成物を結晶化させた。この白色の結晶質固形物を集め、真空下で乾燥させて、表題化合物1.5g（93%）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.35(d, J=6.4Hz, 3H), 3.01(dd, J=6.8, 14.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=6.4, 14.4Hz, 1H), 4.19(t, J=6.4Hz, 1H), 4.34(dd, J=6, 12.4Hz, 1H), 4.49(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 5.35(m, 1H), 6.55(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.66(d, J=2Hz, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 7.48(t, J=7.2Hz, 2H), 7.61(t, J=7.2Hz, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 360.16(M+H)+および358.13(M-H)-。
【０１６５】
別の方法として、(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（実施例１２のステップＤ）は以下のようにして調製することができる。
【０１６６】
ステップＡ（エポキシド開化法）：(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエート
(R)-(+)-プロピレンオキシド（10.5mL、150mmol）、安息香酸（12.2g、100mmol）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（3.22g、10mmol）の無水アセトニトリル溶液を、密封圧力容器中で24時間50℃に加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液とブラインを加えた。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮して、比が7.2:1の(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエートとその位置異性体(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピルベンゾエートの混合物18.0g（100%）を得た。この位置異性体（1.8g、10mmol）および2,4,6-コリジン（1.1mL、8mmol）の無水ジクロロメタン50mL溶液を-78℃に冷却し、その後アセチルクロリド（0.28mL、4mmol）を滴下で加えた。この反応混合物を-78℃で3時間撹拌し、その後1時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで３回洗い、その後ブラインを加えた。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、1:2.5 エチルアセテート/ヘキサン）により(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエート1.6g（89%）を得た。
【０１６７】
ステップＡ（ジオールベンゾイル化法）：(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエート
ベンゾイルクロリド（10.98mL、94.62mmol）を(R)-(-)-1,2-プロパンジオール（6.00g、78.85mmol）および2,4,6-コリジン（7.22mL、54.67mmol）の無水ジクロロメタン100mL溶液に-78℃にて滴下で加えた。この反応物を-78℃にて3時間、および室温にて1時間撹拌し、その後水（10mL）で15分間クエンチした。このクエンチした混合物を、0.5N HCl（4×50mL）で暗黒色が消えるまで洗い、その後飽和NaHCO3溶液（4×50mL)およびブラインで洗った。これの有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル 230-400 Mesh、1:9 エチルアセテート/ヘキサン）により(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエート8.9g（63%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 3.93(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.95(d, J=4.8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.2Hz, 2H), 7.64(t, J=7.6Hz, 1H), 7.99(d, J=6.8Hz, 2H); MS (ESI) m/z 181(M+H)+。
【０１６８】
ステップＢ：(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン酸（15.9g、33.3mmol）、(2R)-2-ヒドロキシプロピルベンゾエート（5.0g、27.7mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（340mg）の無水ジクロロメタン250mL溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（8.0g、41.6mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後ブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、1:5そのあと1:4のエチルアセテート/ヘキサン）処理し、次いで1:5 エチルアセテート/ヘキサンで結晶化させて、表題化合物8.0g（45%）を得た。
【０１６９】
実施例１３：(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１２に記載の方法に従い且つ(R)-(-)-1,2-プロパンジオールを(S)-(+)-1,2-プロパンジオールで置き換えることにより、標題化合物（6ステップで41%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.41(d, J=6.4Hz, 3H), 2.92(dd, J=8, 14.8Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.2, 14.8Hz, 1H), 4.23(t, J=6.4Hz, 1H), 4.38(dd, J=7.2, 12.4Hz, 1H), 4.47(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 5.42(m, 1H), 6.51(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.65(d, J=2Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=8.8Hz, 2H), 7.60(t, J=8.8Hz, 1H), 8.02(m, 2H)。MS (ESI) m/z 360.21(M+H)+および358.13(M-H)-。
【０１７０】
実施例１４：(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１２に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換えることにより、標題化合物（6ステップで33%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 3.04(dd, J=6.8, 14.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 4.20(t, J=6.4Hz, 1H), 4.32(dd, J=6, 11.6Hz, 1H), 4.48(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 6.55(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.68(d, J=2Hz, 1H), 6.74(d, J=8Hz, 1H), 7.22(t, J=8.8Hz, 2H), 8.05(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 378.11(M+H)+および376.03(M-H)-。
【０１７１】
実施例１５：(1S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１２に記載の方法に従い、且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で、また(R)-(-)-1,2-プロパンジオールを(S)-(+)-1,2-プロパンジオールで置き換えることにより、標題化合物（6ステップで46%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.41(d, J=6.4Hz, 3H), 2.94(dd, J=7.6, 14.4Hz, 1H), 3.08(dd, J=6, 14.4Hz, 1H), 4.20(t, J=7.2Hz, 1H), 4.36(dd, J=6.8, 11.2Hz, 1H), 4.46(dd, J=2.8, 11.2Hz, 1H), 5.41(m, 1H), 6.51(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.66(d, J=2Hz, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 7.20(t, J=8.8Hz, 2H), 8.04(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 378.16(M+H)+および376.10(M-H)-。
【０１７２】
実施例１６：(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１７３】
ステップＡ：(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH（4.3g、9mmol）を無水ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（3mL、22mmol）、および2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（1.7mL、11mmol）を加え、この溶液を30分間撹拌した。(2R,3R-(-)-2,3-ブタンジオール（1.0mL、11mmol）のジクロロメタン溶液をこの反応混合物にゆっくりと加え、その後触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで10%クエン酸、5% NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル20%〜30%の勾配）により、(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート3.4g（69%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.08(d, J=6.4Hz, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 2.96(m, 2H), 3.66(s, br, 1H), 4.34(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.10(s, 4H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.82(d, J=8Hz, 1H), 7.26-7.41(m, 10H)。
【０１７４】
ステップＢ：(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
安息香酸（0.57g、4.8mmol）の無水ジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（1.7mL、12mmol）を加え、また2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（0.9mL、5.76mmol）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（2.4g、4.4mmol）のジクロロメタン溶液をゆっくりとこの反応混合物に加え、その後触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌し、10%クエン酸で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチル）により(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート2.6g（90%）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.26(d, J=6.4Hz, 6H), 1.39(s, 9H), 2.78(m, 1H), 2.96(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.89(d, 1H), 5.10(s, 4H), 5.15(m, 1H), 6.57(d, J=8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 7.25-7.43(m, 12H), 7.52(t, J=7.6Hz, 1H), 7.99(d, J=7.6Hz, 2H)。
【０１７５】
ステップＣ：(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート
メタノール10mLと事前混合してある10% Pd-C 200mgを、(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（2.6g、3.9mmol）のテトラヒドロフラン40mL溶液に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を水素下室温にて2時間撹拌した。濾過し、メタノールで洗った後、その濾液を濃縮し、その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル）により、(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート1.8g（95%）を得た。MS (ESI) m/z 474.31(M+H)+および472.18(M-H)-。
【０１７６】
ステップＤ：(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート（1.8g、2.7mmol）をジオキサン中4M HCl 40mLに溶解させた。この混合物を室温にて30分間撹拌した。ジオキサンを減圧下で完全に蒸発させた。得られた白色の固形物をアセトニトリル（5mL）に溶解させ、そしてエーテルをこの溶液が少し白濁するまで加えた。この溶液を一晩冷蔵し、その生成物を結晶化させた。この白色の結晶質固形物を集め、真空下で乾燥させて、表題化合物1.0g（87%）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.12(d, J=6Hz, 3H), 1.24(d, J=6Hz, 3H), 2.85(dd, J= 8, 14Hz, 1H), 3.02(dd, J=5.2, 14Hz, 1H), 4.15(t, J=5.6Hz, 1H), 5.06(m, 2H), 6.46(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.61(d, J=2Hz, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6Hz, 2H), 7.65(t, J=7.6Hz, 1H), 7.90(m, 2H)。MS (ESI) m/z 374.11(M+H)+および372.08(M-H)-。
【０１７７】
実施例１７：(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１６に記載の方法に従い且つ(2R,3R)-(-)-2,3-ブタノールジオールを(2S,3S)-(+)-2,3-ブタンジオールで置き換えることにより、標題化合物（4ステップで34%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.30(d, J=6Hz, 3H), 1.34(d, J=6Hz, 3H), 2.68(dd, J=8, 14.4Hz, 1H), 2.94(dd, J=6, 14.4Hz, 1H), 4.01(dd, J=5.6, 8Hz, 1H), 5.20(m, 2H), 6.44(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.59(d, J=2Hz, 1H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 7.46(t, J=7.6Hz, 2H), 7.59(t, J=7.6Hz, 1H), 7.99(m, 2H)。MS (ESI) m/z 374.16(M+H)+および372.08(M-H)-。
【０１７８】
実施例１８：(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１６に記載の方法に従い且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で置き換えることにより、表題化合物（4ステップで42%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 1.32(d, J=6.4Hz, 3H), 3.06(d, J=6.4Hz, 2H), 4.21(t, J=6.8Hz, 1H), 5.19(m, 2H), 6.57(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.71(d, J=2Hz, 1H), 6.74(d, J=8Hz, 1H), 7.24(t, J=8.8Hz, 2H), 8.02(dd, J=5.2, 8.8Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 392.20(M+H)+および390.15(M-H)-。
【０１７９】
実施例１９：(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例１６に記載の方法に従い、且つ安息香酸を4-フルオロ安息香酸で、また(2R,3R)-(-)-2,3-ブタンジオールを(2S,3S)-(+)-2,3-ブタンジオールでそれぞれ置き換えることにより、表題化合物（4ステップで47%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.32(d, J= 6Hz, 3H), 1.36(d, J=6Hz, 3H), 2.75(dd, J=8, 14.4Hz, 1H), 3.02(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 4.22(dd, J=6, 8Hz, 1H), 5.23(m, 1H), 6.46(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.61(d, J=2Hz, 1H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 7.19(t, J=8.4Hz, 2H), 8.05(dd, J=5.2, 8.4Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 392.15(M+H)+および390.10(M-H)-。
【０１８０】
実施例２０：3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１８１】
ステップＡ：3-ブロモプロピル4-メトキシベンゾエート
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（3.4g、17.7mmol）を、4-メトキシ安息香酸（2.0g、13.1mmol）、3-ブロモプロパン-1-オール（1.1mL、12.6mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（100mg）の無水ジクロロメタン80mL溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温にて16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:10 エチルアセテート/ヘキサン）により3-ブロモプロピル4-メトキシベンゾエート2.1g（61%）を得た。
【０１８２】
ステップＢ：3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
3-ブロモプロピル4-メトキシベンゾエート（2.1g、7.7mmol）、(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸（3.43g、11.5mmol）、および重炭酸セシウム（2.98g、15.4mmol）の1-メチル-2-ピロリジノン（40mL）懸濁液を50℃で3時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水で３回洗い、その後ブラインで洗った。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1 エチルアセテート/ヘキサン）により透明、粘稠な油3.7g（98%）を得た。この油を1,4-ジオキサン中の4.0 M HClで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粘稠な油を、分取型HPLCで精製した。このHPLC画分を溜め、0.5N HCl 20mLで処理し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物1.3g（41%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.98-2.16(m, 2H), 2.91(dd, J=7.4, 15.0Hz, 1H), 2.97(dd, J=6.4, 15.2Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.20(t, J=6.8Hz, 1H), 4.26(t, J=5.8Hz, 2H), 4.29-4.40(m, 2H), 6.47(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 6.60(d, J=2.0Hz, 1H), 6.72(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 2H), 7.87(d, J=8.8Hz, 2H); MS (ESI) m/z 390.17(M+H)+。
【０１８３】
実施例２１：3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１８４】
ステップＡ：3-ブロモプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート
2-(フェニルメトキシ)安息香酸（1.0g、4.4mmol）、3-ブロモプロパン-1-オール（0.35mL、4.0mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（50mg）の無水ジクロロメタン20mL溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（1.3g、6.6mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで３回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:9 エチルアセテート/ヘキサン）により3-ブロモプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート0.8g（58%）を得た。
【０１８５】
ステップＢ：3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
3-ブロモプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート（0.8g、2.3mmol）、(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸（1.0g、3.4mmol）、および重炭酸セシウム（0.89g、4.6mmol）の1-メチル-2-ピロリジノン（15mL）懸濁液を50℃で3時間撹拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水で２回洗い、その後ブラインで洗った。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1 エチルアセテート/ヘキサン）により透明、粘稠な油1.2g（93%）を得た。この油のTHF溶液に10% Pd/C 300mgを加えた。フラスコ中の空気を真空下で抜き、1atmのH2で置き換えた。この懸濁液をH2下室温にて一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去した。得られた粘稠な油を1,4-ジオキサン中の4.0M HClで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、分取型HPLCにより精製した。このHPLC画分を溜め、0.5N HCl 10mLで処理し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物545mg（68%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.86-2.10(m, 2H), 2.91(dd, J=7.0, 14.6Hz, 1H), 2.96(dd, J=6.6, 15.0Hz, 1H), 4.08-4.20(m, 2H), 4.19(t, J=6.8Hz, 1H), 4.26(t, J=5.8Hz, 2H), 6.42(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 6.58(d, J=2.0Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(t, J=7.6Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(dt, J=1.4, 7.2Hz, 1H), 7.59(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H); MS (ESI) m/z 376.08(M+H)+。
【０１８６】
実施例２２：3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例２１に記載の方法に従い、且つ2-(フェニルメトキシ)安息香酸を4-(フェニルメトキシ)安息香酸で置き換えることにより、表題化合物を白色の固形物として得た（２ステップで41%）。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.94-2.14(m, 2H), 2.99(dd, J=6.4, 14.8Hz, 1H), 2.95(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 4.12-4.28(m, 3H), 4.32(t, J=5.8Hz, 2H), 6.47(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 6.61(d, J=2.0Hz, 1H), 6.72(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H), 7.80(d, J=8.8Hz, 2H); MS (ESI) m/z 376.08(M+H)+。
【０１８７】
実施例２３：2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１８８】
ステップＡ：オキシラン-2-イルメチルベンゾエート
ベンゾイルクロリド（1.2mL、10.0mmol）を、グリシドール（0.67mL、10.0mmol）およびピリジン（0.81mL、10.0mmol）の無水ジクロロメタン溶液に0℃にて加えた。この反応混合物をさらに0℃にて60分間撹拌した。この反応混合物をこのあと減圧下で乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸で２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機相をMgSO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、オキシラン-2-イルメチルベンゾエート1.8g（100%）を得た。
【０１８９】
ステップＢ：2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート
オキシラン-2-イルメチルベンゾエート（3.0g、16.8mmol）、(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパン酸（6.0g、20.2mmol）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（542mg、1.7mmol）の無水トルエン溶液を90℃に18時間加熱した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:1 エチルアセテート/ヘキサン）により、2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート2.05g（26%）を得た。
【０１９０】
ステップＣ：2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパノエート（2.05g、4.3mmol）を1,4-ジオキサン中の4.0M HClで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、分取型HPLCで精製した。HPLC画分を溜め、0.5N HCl 10mLで処理し、凍結乾燥により乾燥させて表題化合物0.85g（48%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, D2O): δ 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 4.38-4.44(m, 6H), 6.60(dd, J=2.2, 7.8Hz, 1/2H), 6.61(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1/2H), 6.70(d, J=2.0Hz, 1/2H), 6.71(d, J=2.0Hz, 1/2H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1/2H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1/2H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.60-7.68(m, 1H), 7.96-8.02(m, 2H); MS (ESI) m/z 376.15(M+H)+。
【０１９１】
実施例２４：(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０１９２】
ステップＡ：(2R)-1-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロパン-2-オール
t-ブチルジメチルクロロシラン（9.9g、65.7mmol）のジクロロメタン溶液を、(R)-(-)-1,2-プロパンジオール（5g、65.7mmol）およびイミダゾール（4.47g、65.7mmol）の無水ジクロロメタン溶液に0℃にて滴下で加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後ジクロロメタンで希釈した。この溶液を水で３回洗い、その後ブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮して、(2R)-1-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロパン-2-オール12.0g（96%）を得た。
【０１９３】
ステップＢ：(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシロキシ)エチル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート
2-(フェニルメトキシ)安息香酸（4.0g、17.5mmol）、(2R)-1-(t-ブチルジメチルシロキシ)プロパン-2-オール（2.78g、14.6mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（183mg）の無水ジクロロメタン100mL溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（4.2g、17.5mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて48時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:12 エチルアセテート/ヘキサン）により、(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシロキシ)エチル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート1.7g（29%）を得た。
【０１９４】
ステップＣ：(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（1.7mL、10.5mmol）を(1R)-1-メチル-2-(t-ブチルジメチルシロキシ)エチル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート（1.7g、4.24mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温にて48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で２回洗い、その後ブラインを加えた。これの有機層をMgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:5 エチルアセテート/ヘキサン）により、(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート1.5g（100%）を得た。
【０１９５】
ステップＤ：(2R)-2-[2-(フェニルメチルオキシ)フェニルカルボニルオキシ]プロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメチルオキシ)フェニル]プロパノエート
1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（1.5g、7.86mmol）を、(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン酸（2.75g、5.76mmol）、(1R)-2-ヒドロキシ-イソプロピル2-(フェニルメトキシ)ベンゾエート（1.5g、5.24mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（64mg）の無水ジクロロメタン40mL溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:3 エチルアセテート/ヘキサン）により、(2R)-2-[2-(フェニルメチルオキシ)フェニルカルボニルオキシ]プロピル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメチルオキシ)フェニル]プロパノエート3.5g（90%）を得た。
【０１９６】
ステップＥ：(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
10% Pd/C 1.0 gを、(2R)-2-[2-(フェニルメチルオキシ)フェニルカルボニルオキシ]プロピル(2S)-2-[(1,1-ジメチルエチルオキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメチルオキシ)フェニル]プロパノエート（3.5g、4.69mmol）のTHF溶液に加えた。フラスコ中の空気を真空下で抜き、1atmのH2で置き換えた。この懸濁液をH2下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去した。得られた粘稠な油を1,4-ジオキサン中の4.0M HClで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、分取型HPLCにより精製した。HPLC画分を溜め、0.5N HCl 10mLで処理し、凍結乾燥により乾燥させて、標題化合物1.2g（62%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.30(d, J=6.4Hz, 3H), 2.97(dd, J=6.6, 14.2Hz, 1H), 3.02(dd, J=6.2, 14.2Hz, 1H), 4.27(dd, J=6.6, 12.2Hz, 1H), 4.30(t, J=7.0Hz, 1H), 4.49(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 5.22(ペンテットダブレット, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 6.47(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 6.62(d, J=2.0Hz, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H), 6.81(t, J=7.6Hz, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(dt, J=1.6, 7.0Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.4, 7.8Hz, 1H); MS (ESI) m/z 376.15(M+H)+。
【０１９７】
実施例２５：(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例２４に記載の方法に従い、且つ2-(フェニルメトキシ)安息香酸を4-(フェニルメトキシ)安息香酸で置き換えることにより、表題化合物を得た（５ステップで14%）。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(dd, J=7.0, 14.6Hz, 1H), 3.01(dd, J=6.6, 14.6Hz, 1H), 4.24(dd, J=6.4, 12.0Hz, 1H), 4.27(t, J=6.6Hz, 1H), 4.45(dd, J=3.0, 11.8Hz, 1H), 5.16(ペンテットのダブレット, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 6.45(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 6.61(d, J=2.0Hz, 1H), 6.63(d, J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8Hz, 2H), 7.70(d, J=8.8Hz, 2H); MS (ESI) m/z 376.15(M+H)+。
【０１９８】
実施例２６：(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
実施例２４に記載の方法に従い、且つ2-(フェニルメトキシ)安息香酸を4-メトキシ安息香酸で置き換えることにより、表題化合物を白色の固形物として得た（５ステップで32%）。1H NMR(400MHz, D2O): δ 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 2.91(dd, J=7.4, 14.6Hz, 1H), 2.98(dd, J=6.2, 14.6Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 4.22(dd, J=6.4, 12.0Hz, 1H), 4.27(t, J=6.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=2.6, 11.8Hz, 1H), 5.17(ペンテットのダブレット, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 6.41(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.60(d, J=2.4Hz, 1H), 6.61(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 2H), 7.65(d, J=8.8Hz, 2H); MS (ESI) m/z 390.32(M+H)+。
【０１９９】
実施例２７：2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
【０２００】
ステップＡ：N-(2-ヒドロキシエチル)[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボキサミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（1.3g、6.57mmol）を、2-(フェニルメトキシ)安息香酸（1.5g、6.57mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)（0.89g、6.57mmol）、およびエタノールアミン（0.40mL、6.57mmol）の無水THF50mL溶液に0℃にてゆっくりと加えた。この懸濁液を撹拌し、24時間かけて室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後飽和NaHCO3溶液およびブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4パッドにより乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-(2-ヒドロキシエチル)[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボキサミド1.8g（100%）を得た。
【０２０１】
ステップＢ：2-{[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボニルアミノ}エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート
(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン酸（3.95g、8.27mmol）、N-(2-ヒドロキシエチル)[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボキサミド（1.8g、6.63mmol）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（84mg）の無水ジクロロメタン40mL溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)（2.0g、10.34mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HClで２回洗い、その後ブラインを加えた。これの有機層を分離し、MgSO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物のクロマトグラフィ（シリカゲル、1:2その後1:1.5のエチルアセテート/ヘキサン）により、2-{[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボニルアミノ}エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート3.7g（73%）を得た。
【０２０２】
ステップＣ：2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩
2-{[2-(フェニルメトキシ)フェニル]カルボニルアミノ}エチル(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパノエート（3.7g、5.06mmol）のTHF溶液に10% Pd/C 1.0gを加えた。フラスコ中の空気を真空下で抜き、1atmのH2で置き換えた。この懸濁液をH2下室温にて一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去した。得られた粘稠な油を1,4-ジオキサン中の4.0M HClで室温にて30分間処理した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、分取型HPLCにより精製した。HPLC画分を溜め、0.5N HCl 15mLで処理し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物1.2g（61%）を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, D2O): δ 2.86(dd, J=6.8, 14.8Hz, 1H), 2.91(dd, J=6.0, 14.8Hz, 1H), 3.38-3.62(m, 2H), 4.14-4.30(m, 2H), 4.19(t, J=6.6Hz, 1H), 6.34(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H), 6.49(d, J=2.0Hz, 1H), 6.52(d, J=8.0Hz, 1H), 6.70(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 6.73(dt, J=1.2, 7.8Hz, 1H), 7.18(ddd, J=1.6, 7.2, 7.4Hz, 1H), 7.42(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H); MS (ESI) m/z 361.28(M+H)+。
【０２０３】
実施例２８：2(R)-および2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
【０２０４】
ステップＡ：1-ブロモイソプロピルニコチネート
塩化ニコチン酸（2.56g、20mmol）およびDMAP 30mgを、ジクロロメタン中2-ブロモ-2-プロパノール（2.8g、20mmol）、トリエチルアミン（5.6mL、20mmol）の混合物に0℃にて加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。この生成物を、酢酸エチルと水とに分配させた。これの有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して1-ブロモイソプロピルニコチネートを得、これを次の反応でそれ以上精製することなく使用した。
【０２０５】
ステップＢ：(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロピオン酸セシウム塩
炭酸水素セシウム（194mg、1mmol）を、(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロピオン酸（297mg、1mmol）の水5mLおよびアセトニトリル5mL中溶液に加えた。得られた混合物を室温にて10分間撹拌し、その後冷凍し、凍結乾燥して、(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロピオン酸セシウム塩を白色の固形物として得た。これを次の反応でそれ以上精製することなく使用した。
【０２０６】
ステップＣ：2(R)-および2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
1-ブロモイソプロピルニコチネート（366mg、1.5mmol）を、(2S)-2-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロピオン酸セシウム塩（432mg、1mmol）のジメチルアセトアミド溶液に室温にて加え、その混合物を55℃にて16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。これの有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中の30%トリフルオロ酢酸で室温にて30分間処理した。溶媒を除去した後、得られた残留物を逆相分取型HPLCにより精製して、表題化合物180mgを２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。MS (ESI) m/z 362.22(M+H)+。
【０２０７】
実施例２９：2(R)-および2(S)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
実施例２８に記載の方法に従い、且つ塩化ニコチン酸をイソ塩化ニコチン酸で置き換えることにより、表題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。MS (ESI) m/z 362.13(M+H)+。
【０２０８】
実施例３０：2(R)-および2(S)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
実施例２８に記載の方法に従い、且つ塩化ニコチン酸を1'-エトキシ塩化ニコチン酸で置き換えることにより、表題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。MS (ESI) m/z 406.15(M+H)+。
【０２０９】
実施例３１：2(R)-および2(S)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
実施例２８に記載の方法に従い、且つ塩化ニコチン酸を6'-メチル塩化ニコチン酸で置き換えることにより、表題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。MS (ESI) m/z 376.31(M+H)+。
【０２１０】
実施例３２：ラットにレボドパプロドラッグおよびカルビドパを投与した後のレボドパプロドラッグの取り込み
薬物を6〜24時間の期間をかけてゆっくりと放出する持続放出型の経口投薬形態は、一般に、その用量の大部分を結腸内で放出する。つまり、そのような投薬形態で使用するのに適した薬物は、結腸での良好な吸収を示し得る。この実験は、カルビドパとの混合投与でレボドパプロドラッグを結腸内投与した（結腸内的、腹腔内的、または経口的に）後のレボドパの取り込みおよびその結果としてのレボドパの血中濃度を評価するため、またそれによってレボドパプロドラッグを経口持続放出型投薬形態で使用することについての適性を判断するために行った。レボドパプロドラッグとカルビドパの混合投与の後のレボドパのバイオアベイラビリティは、レボドパとカルビドパの経口混合投与と比較して計算した。
【０２１１】
ステップＡ：投与プロトコル
市販のラットを入手し、ラットの上行結腸と頸静脈に前もってカニューレを挿入した。実験時点においては、ラットには意識があった。ラットはすべて、一晩とレボドパプロドラッグを投薬した後4時間まで絶食させた。カルビドパは、水溶液またはクエン酸緩衝液として、経口的か、腹腔内的か、結腸内的かのいずれかで、kgあたりカルビドパ25mgとなる用量で投与した。カルビドパの投薬と同時かまたはその1時間後かのどちらかで、レボドパHCl塩もしくはレボドパプロドラッグHCl塩を、（水）溶液で、カニューレを介して直接結腸の中に、kgあたりレボドパ75mgとなる用量で投与した。頸静脈カニューレから血液サンプル（0.3mL）を8時間にわたって時間間隔を置いて採取し、レボドパの酸化を防ぐために直ちにメタ重亜硫酸ナトリウムを加えることでクエンチした。血液は、この後、レボドパプロドラッグの加水分解を防ぐためにさらにメタノール/過塩素酸でクエンチした。血液サンプルは、次に述べるようにして分析した。
【０２１２】
ステップＢ：結腸で吸収された医薬についてのサンプル調製
1. ブランク1.5mL試験管に、メタノール/過塩素酸300μLを加えた。 
2. ラット血液（300μL）を、異なる時点において、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液75μLが入っているEDTA試験管に採取し、ボルテックスして混合した。一定容量の血液（100μL）を直ちにエッペンドルフ型試験管に加え、ボルテックスして混合した。 
3. レボドパ標準ストック溶液（0.04、0.2、1、5、25、100μg/mL）10μLおよび10%メタ重亜硫酸ナトリウム10μLを、ブランクラット血液80μLに加えて最終検定標準液（0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、10μg/mL）を作製した。この後50/50 メタノール/過塩素酸 300μLをそれぞれの試験管に加え、その後p-クロロフェニルアラニン20μLを加えた。 
4. サンプルをボルテックスし、そして14,000rpmで10分間遠心分離した。 
5. 上澄み液をLC/MS/MSにより分析した。
【０２１３】
ステップＣ：LC/MS/MS分析
分析には、Agilent 1100バイナリーポンプとCTC HTS-PAL自動サンプラーが装着されたAPI 4000 LC/MS/MS分光計を使用した。分析を行っている間は、Zorbax XDB C8 4.6×150mmカラムを使用した。移動相は、0.1%ギ酸（A）と、ギ酸0.1%が入ったアセトニトリル（B）であった。勾配状態は次のとおりであった：0.5分間は5% B、その後3分で98% Bに、その後98% Bに2.5分間維持した。移動相は2分で2% Bに戻した。API 4000にはTurboIonSpray源を使用した。分析はポジティブイオンモードで行い、各アナライトについてのMRM転移は標準溶液を用いて最適化した。サンプルは5μL注入した。個々のラットプロファイルに対して非コンパートメント解析をWinNonlin（v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California）を用いて行った。主要パラメーター推算についての要約統計分析を、Cmax（投薬後の観測最高濃度）、Tmax（最高濃度までの時間であって、最高濃度が観測された時間である）、AUC(0〜t)（血清濃度対時間曲線下の時間ゼロから最後の採取時間までの面積で、対数−直線台形法により計算される）、AUC(0〜∞)（血清濃度対時間曲線下の時間ゼロから無限時間までの面積で、対数−直線台形法により、最後の採取時間を無限時間まで外挿することで計算される）、およびt1/2,z（最終半減期）に対して行った。カルビドパと一緒にレボドパプロドラッグを結腸内投薬した後の血液中の最高レボドパ濃度(Cmax値)および血液濃度対時間曲線下面積(AUC)の値は、カルビドパと一緒にレボドパを結腸投与した場合に対して達成されたものよりも著しく高かった（＞２倍）。
【０２１４】
レボドパとカルビドパを結腸内混合投与すると、非常に低いレボドパ相対バイオアベイラビリティとなる（すなわち、経口混合投与されたレボドパとカルビドパのたったの3%）。これと比較して、以下に掲載したレボドパプロドラッグとカルビドパとを混合投与した場合は、少なくとも２倍改善されたレボドパ相対バイオアベイラビリティを示した。レボドパ相対バイオアベイラビリティの改善度合いは、２倍〜２０倍であった。これらのデータは、いくつかのレボドパプロドラッグは、レボドパの効果的な経口持続放出と結腸からの取り込みとに適した組成物として処方され得ることを立証するものである。
【０２１５】
投与した場合に、レボドパを投与した後にもたらされるレボドパの相対バイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いレボドパの相対バイオアベイラビリティをもたらしたレボドパプロドラッグは、以下の通りである。
【０２１６】
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；および
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月5日(2007.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008501704.tif 000017
で表される化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NH-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、アルカニル、置換アルカニル、アリールアルカニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OH、C1〜4アルキル、および置換C1〜4アルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R8およびR9が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そして
各置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立に選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）。
【請求項２】
Qが-X-CO-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qが-CO-X-である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2がそれぞれ水素およびフェニルから独立に選択され、該フェニル基が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜4アルキル、および置換C1〜4アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜3アルキル、および置換C1〜3アルキルから独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR2がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R5が、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびスチリルから選択され、該ベンジルまたはスチリル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R5が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R5が、C5〜8アリールおよび置換C5〜8アリール（ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、場合によってはハロ、-OH、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシで置換されているフェニルおよびピリジルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Xが-O-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Xが-NH-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
R3およびR4が、水素、-C(O)OR7、および-C(O)R7から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R7が、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、アリールアルカニル、置換アリールアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R7がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択され、該ベンジル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R7が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
R7が、C5〜8アリール、C5〜8置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
R7がフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、それらの芳香族環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
R3およびR4が水素および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R10が、水素、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C1〜15アルコキシ、および置換C1〜15アルコキシから選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R8およびR9が、水素、C1〜16アルキル、置換C1〜16アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから独立に選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式(II)：
【化２】
2008501704.tif 000018
で表される構造を有している化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物である請求項１に記載の化合物
［式中、
nは、2〜4の整数であり；
R1はそれぞれ、水素、直鎖C1〜3アルキル、および分枝C1〜3アルキルから独立に選択され；そして
R5は、フェニル、および置換フェニル（該１個以上ある置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される）から選択される］。
【請求項２５】
前記化合物が、構造：
【化３】
2008501704.tif 000019
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される］
を有している請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、構造：
【化４】
2008501704.tif 000020
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される］
を有している請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が：
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-アセチルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；および
2(S)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が：
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３１】
さらに、少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、カルビドパプロドラッグ、ベンセラジド、およびベンセラジドプロドラッグから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらに、少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン、エンタカポンプロドラッグ、トルカポン、およびトルカポンプロドラッグから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が経口投与用に処方されている、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が持続放出型製剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の化合物が、パーキンソン病の患者を治療するのに有効な量で存在している請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の化合物が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツレット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される疾病の患者を治療するのに有効な量で存在している請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
患者における疾病を治療するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量の使用。
【請求項４０】
前記疾病がパーキンソン病である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記疾病が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツレット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
経口投与により患者の全身循環においてレボドパまたはそのレボドパプロドラッグの持続した治療的または予防的血液濃度を達成するための経口持続放出型製剤における、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４３】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも４時間維持される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも８時間維持される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも１２時間維持される、請求項４２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
レボドパの単純エステルプロドラッグを用いてこの薬物の薬物動態を改善することが提案されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、非特許文献４、非特許文献５、Dumontの特許文献１３、Bundgaard et al.の特許文献１４）。レボドパメチルエステル（Levomet[登録商標]、CHF1301）の経口製剤が開示されている（Chiesi Pharmaceuticals社）。レボドパのエチルエステル（TV-1203）は、カルビドパと一緒に混合投与するとパーキンソン病の治療薬としての可能性がある（特許文献８）として臨床試験中である。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーの混合物中レボドパエチルエステルからなる持続型セルロース製剤が開示されている（特許文献９）。しかしながら、カルビドパを予め投与した健康な成人へのこの製剤の経口投与では、血漿レボドパの最終半減期は2時間に過ぎず、これはSinemet[登録商標]CRの半減期と同程度である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,017,607号明細書
【特許文献２】米国特許第4,826,875号明細書
【特許文献３】米国特許第4,873,263号明細書
【特許文献４】米国特許第4,771,073号明細書
【特許文献５】米国特許第4,663,349号明細書
【特許文献６】米国特許第4,311,706号明細書
【特許文献７】特許第58024547号公報
【特許文献８】米国特許第5,607,969号明細書
【特許文献９】米国特許第5,840,756号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第0309827号明細書
【特許文献１１】米国特許第4,134,991号明細書
【特許文献１２】米国特許第5,827,819号明細書
【特許文献１３】国際公開第8604579号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第8801615号パンフレット
【非特許文献１】Sasahara, 1980, J. Pharm. Sci., 69, 261
【非特許文献２】Physician’s Desk Reference[医師用卓上参考書]
【非特許文献３】Genta Jago医薬品ライセンス情報、1997年6月
【非特許文献４】Juncos et al., 1987, Neurology, 37:1242
【非特許文献５】Cooper et al., 1987, J. Pharm. Pharmacol., 39:627-635
【非特許文献６】Fix, et al., Pharm. Res., 1989, 6:501-5
【非特許文献７】Fix, et al., Pharm. Res., 1990, 4:384-7
【非特許文献８】Leppert et al., 1988, Pharm. Res., 5:587-591
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本明細書で開示されるレボドパプロドラッグは、レボドパのカルボキシル部分がマスクされてカルボキシルエステルを形成しているプロドラッグである。これは、in vivoで開裂されて親薬物（例えば、レボドパ）を放出することができる。場合によっては、レボドパのカテコール部分をプロモエティーでさらにマスクすることもでき、これらのプロモエティーは、カルボキシルエステル部分が開裂される前か後のどちらかで開裂される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の実施形態により、式(I)：
【化１】
2008501704.tif 000021
で表される少なくとも１種のレボドパプロドラッグ、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NR6-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R8およびR9が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；そして
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）、
が提供される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本化合物には、プロモエティーが結合しているレボドパプロドラッグが含まれる。実施形態では、本化合物は、式(I)：
【化３】
2008501704.tif 000022
で表されるレボドパ誘導体、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NR6-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択され；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、および置換アリールアルキルから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合によってはR8およびR9は、R16およびR17が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成しており；そして
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオールから誘導されるものではない）
である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月6日(2007.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008501704.tif 000023
で表される化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは
前記したもののうちのいずれかの溶媒和物
［式中、
Qは、-X-CO-、および-CO-X-から選択され；
Xは、-O-、および-NH-から選択され；
nは、2〜4の整数であり；
R1およびR2は、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、アルカニル、置換アルカニル、アリールアルカニル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OH、C1〜4アルキル、および置
換C1〜4アルキルから独立に選択され；
R3およびR4は、水素、-C(O)OR7、-C(O)R7、および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択さ
れ；
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、
置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘ
テロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから選
択され；そしてQが-X-CO-である場合は、R5はさらに、アルコキシ、置換アルコキシ、シ
クロアルコキシ、および置換シクロアルコキシから選択され；
R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロ
アルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置
換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
および置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
R8およびR9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールア
ルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロア
ルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、または場合
によってはR8およびR9は、R8およびR9が結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル
環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキ
ル環を形成しており；
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル
、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、置換
ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから
選択され；そして
各置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立
に選択される］
（但し、式(I)で表される化合物は、1,3-ジヘキサデカノイルプロパン-1,2,3-トリオー
ルから誘導されるものではない）。
【請求項２】
Qが-X-CO-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qが-CO-X-である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2がそれぞれ水素およびフェニルから独立に選択され、該フェニル基が場合に
よってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される
１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜4アルキル、および置換C1〜4アルキルから独
立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR2がそれぞれ、水素、-OH、C1〜3アルキル、および置換C1〜3アルキルから独
立に選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR2がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R5が、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アリールアルカニ
ル、置換アリールアルカニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、シクロア
ルカニル、置換シクロアルカニル、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニ
ル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテロアリールアルカニルから選択される請
求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-
ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびスチリルから選択され、該ベンジルまたはスチ
リル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1
〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合
物。
【請求項１０】
R5が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択
される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R5が、C5〜8アリールおよび置換C5〜8アリール（ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキ
ル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選
択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、場合によってはハロ、-OH、C1〜3アルキル、およびC1〜3アルコキシで置換され
ているフェニルおよびピリジルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Xが-O-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Xが-NH-である請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
R3およびR4が、水素、-C(O)OR7、および-C(O)R7から独立に選択される請求項１に記載
の化合物。
【請求項１６】
R7が、アルカニル、置換アルカニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、アリ
ールアルカニル、置換アリールアルカニル、ヘテロアリールアルカニル、および置換ヘテ
ロアリールアルカニルから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R7がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジ
ルから選択され、該ベンジル基のアリール環が場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1
〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されている
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R7が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択
される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
R7が、C5〜8アリール、C5〜8置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C6
〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから選択される請求項１５に
記載の化合物。
【請求項２０】
R7がフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、それらの芳香族環が
場合によってはハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択
される１個以上の置換基で置換されている請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
R3およびR4が水素および-(CR8R9)OC(O)R10から独立に選択される請求項１に記載の化合
物。
【請求項２２】
R10が、水素、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C5〜8アリール、置換C5〜8アリ
ール、C1〜15アルコキシ、および置換C1〜15アルコキシから選択される請求項２１に記載
の化合物。
【請求項２３】
R8およびR9が、水素、C1〜16アルキル、置換C1〜16アルキル、C5〜8アリール、置換C5
〜8アリール、C6〜10アリールアルキル、および置換C6〜10アリールアルキルから独立に
選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式(II)：
【化２】
2008501704.tif 000024
で表される構造を有している化合物、
その立体異性体、その鏡像異性体、その薬学的に許容される塩、その水和物、もしくは
前記したもののうちのいずれかの溶媒和物である請求項１に記載の化合物
［式中、
nは、2〜4の整数であり；
R1はそれぞれ、水素、直鎖C1〜3アルキル、および分枝C1〜3アルキルから独立に選択さ
れ；そして
R5は、フェニル、および置換フェニル（該１個以上ある置換基は、ハロ、-CN、-NO2、-
OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから選択される）から選択される］。
【請求項２５】
前記化合物が、構造：
【化３】
2008501704.tif 000025
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキ
シから選択される］
を有している請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、構造：
【化４】
2008501704.tif 000026
［式中、R11は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-OH、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキ
シから選択される］
を有している請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が：
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロ
パノエート；
2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシ
フェニル)プロパノエート；
3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プ
ロパノエート；
3-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
2-アセチルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート
；
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4
-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4
-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
3-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロ
キシフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロ
キシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
2-[(2-ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ]エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロ
キシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロパノエート；
2(S)-(3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロパノエート；
2(R)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロパノエート；
2(S)-(4-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロパノエート；
2(R)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
2(S)-(2-エトキシ-3-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
2(R)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；および
2(S)-(2-メチル-5-ピリジルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が：
(2R)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(2-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒ
ドロキシフェニル)プロパノエート；
2-ヒドロキシ-3-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
3-(4-ヒドロキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロ
キシフェニル)プロパノエート；
3-(4-メトキシフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
(1R,2R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S,2S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(1R)-1-メチル-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)エチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4
-ジヒドロキシフェニル)プロパノエート；
(1S)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(2R)-2-(4-フルオロフェニルカルボニルオキシ)プロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル)プロパノエート；
(2S)-2-フェニルカルボニルオキシプロピル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニ
ル)プロパノエート；
2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロ
パノエート；
(1R)-1-メチル-2-フェニルカルボニルオキシエチル(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキ
シフェニル)プロパノエート塩酸塩；ならびに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量と、少
なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３１】
さらに、少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３０に記載
の医薬組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、カルビドパプロドラ
ッグ、ベンセラジド、およびベンセラジドプロドラッグから選択される、請求項３１に記
載の医薬組成物。
【請求項３３】
さらに、少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤を含んでなる
、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のカテコールO-メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン
、エンタカポンプロドラッグ、トルカポン、およびトルカポンプロドラッグから選択され
る、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が経口投与用に処方されている、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が持続放出型製剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の化合物が、パーキンソン病の患者を治療するのに有効な量で存在
している請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の化合物が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害
、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツ
レット症候群、高血圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される疾
病の患者を治療するのに有効な量で存在している請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
患者における疾病を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４０】
前記疾病がパーキンソン病である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記疾病が、鬱病、注意欠陥障害、統合失調症、躁鬱病、認知障害、下肢静止不能症候
群、周期性四肢運動障害、遅発性ジスキネジー、ハンチントン病、ツレット症候群、高血
圧症、嗜癖障害、鬱血性心不全、および日中過眠症から選択される、請求項３９に記載の
使用。
【請求項４２】
経口投与により患者の全身循環においてレボドパまたはそのレボドパプロドラッグの持
続した治療的または予防的血液濃度を達成するための経口持続放出型製剤における、請求
項１に記載の式(I)で表される少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４３】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１
種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも４時間維持される、請求項４２に
記載の使用。
【請求項４４】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１
種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも８時間維持される、請求項４２に
記載の使用。
【請求項４５】
前記治療的または予防的血液濃度が、請求項１に記載の式(I)で表される少なくとも１
種の化合物を含む単一用量を経口投与した後少なくとも１２時間維持される、請求項４２
に記載の使用。
【国際調査報告】
2008501704.tif 000027
2008501704.tif 000028
2008501704.tif 000029
2008501704.tif 000030