(57)【要約】  本発明は、化合物｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸、および薬剤として許容されるこの塩の調製のための方法に関する。この化合物は、サブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗剤として有用である。特に、この化合物は、たとえば嘔吐および炎症性疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008518970.tif 000019
の化合物または薬剤として許容されるこの塩を調製する方法であって、式ＩＩ
【化２】
2008518970.tif 000020
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を、場合によっては薬剤として許容される塩の対イオンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物または薬剤として許容されるこの塩を得ることを含む方法。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】
2008518970.tif 000021
の化合物を調製する方法を含み、この方法は、式ＩＩ
【化４】
2008518970.tif 000022
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化５】
2008518970.tif 000023
の化合物を、テトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下において接触させること、および得られた生成物をメタノールと接触させて、式ＩＩの化合物
【化６】
2008518970.tif 000024
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
を得ることをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヒンダード塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、カリウムアミレート、リチウムジイソプロピルアミド，リチウムテトラメチルピペリジド、ｓｅｃ−ブチルリチウム、およびｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヒンダード塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムテトラメチルピペリジドから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ヒンダード塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ヒンダード塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物の接触還元が、パラジウム触媒、白金触媒またはルテニウム触媒を用いる接触水素化を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物の接触還元が、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、炭酸ストロンチウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、および炭素上の水酸化パラジウムから選択されるパラジウム触媒を用いる接触水素化を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物の接触還元が、炭素上のパラジウム触媒であるパラジウム触媒を用いる接触水素化を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物を、トリ−アルキルホスフィンと接触させることをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉａの化合物のメタノール溶液を、アセトニトリルを含む貧溶媒と接触させて、式Ｉａの化合物を固体として得ることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
貧溶媒が、アセトニトリル、ならびにエタノール、イソプロパノール、イソブタノールおよびｎ−ブタノールから選択されるアルコールを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒が、アセトニトリルおよびエタノールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化７】
2008518970.tif 000025
の化合物またはこの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗剤として有用な治療薬剤である、アプレピタントのホスホラミデート誘導体、｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸
【０００２】
【化８】
2008518970.tif 000002
および薬剤として許容されるこの塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
この化合物は、米国特許第５６９１３３６号および第５７８０４６７号において、治療上の有用性を有するものとして開示されており、これらの特許は、この化合物の製造方法も開示している。すでに知られている方法とは対照的に、本発明は、この化合物を比較的高い収率と純度で調製するための、より実用的および経済的な方法を提供する。このように、この化合物を調製するための、費用効率が高く、大規模生産しやすく、入手しやすい試薬を使用する方法に対する必要性がある。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化９】
2008518970.tif 000003
の化合物および薬剤として許容されるこの塩を、対応するモノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト化合物の接触還元によって調製する方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに、式Ｉａ
【０００７】
【化１０】
2008518970.tif 000004
の化合物の純度を高めるための沈澱方法に関する。
【０００８】
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１１】
2008518970.tif 000005
の化合物または薬剤として許容されるその塩を調製するための、式ＩＩ
【００１０】
【化１２】
2008518970.tif 000006
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を、場合によっては薬剤として許容される塩の対イオンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物または薬剤として許容されるその塩を得ることを含む方法を対象とする。
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化１３】
2008518970.tif 000007
の化合物または薬剤として許容されるその塩を調製するための、
（１）式ＩＩＩ
【００１３】
【化１４】
2008518970.tif 000008
の化合物を、テトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下において接触させること、および得られた生成物をメタノールと接触させて、式ＩＩ
【００１４】
【化１５】
2008518970.tif 000009
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を得ること、および
（２）式ＩＩの化合物を、薬剤として許容される塩の対イオンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物を得ること
を含む方法をさらに対象とする。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉａの｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを調製するための、
【００１６】
【化１６】
2008518970.tif 000010
式ＩＩ
【００１７】
【化１７】
2008518970.tif 000011
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物を得ることを含む方法を対象とする。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉａ
【００１９】
【化１８】
2008518970.tif 000012
の｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを調製するための、
（１）式ＩＩＩ
【００２０】
【化１９】
2008518970.tif 000013
の化合物を、テトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下において接触させること、および得られた生成物をメタノールと接触させて、式ＩＩ
【００２１】
【化２０】
2008518970.tif 000014
［式中、Ｂｎはベンジルである。］
の化合物を得ること、および
（２）式ＩＩの化合物を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在下において接触還元して、式Ｉａの化合物を得ること
を含む方法を対象とする。
【００２２】
本発明の一実施形態において、式ＩＩの化合物をテトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下において接触させるステップ、ヒンダード塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ペントキシド、カリウムアミレート、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。この実施形態内では、ヒンダード塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）から選択される。さらにこの実施形態内では、ヒンダード塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）である。
【００２３】
式ＩＩの化合物をテトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下で接触させるステップを行うための溶媒は、有機溶媒を含む。この実施形態内では、有機溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグライム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびメチルｔ−ブチルエーテルから選択される。さらにこの実施形態内では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２４】
式ＩＩの化合物をテトラベンジルピロホスフェイトと、ヒンダード塩基の存在下で接触させるステップは、通常約−２０〜約２５℃の範囲の温度で行う。この実施形態内では、温度範囲は約５℃未満である。さらにこの実施形態内では、温度範囲は約−１０〜約５℃である。
【００２５】
本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、接触水素化を含む。この実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、パラジウム触媒、白金触媒またはルテニウム触媒を用いる接触水素化を含む。この実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、パラジウム触媒を用いる接触水素化を含む。この実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、炭酸ストロンチウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、および炭素上の水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）から選択したものなどのパラジウム触媒を用いる接触水素化を含む。この実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、炭素上のパラジウム触媒を用いる接触水素化を含む。さらにこの実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、炭素上の１０％パラジウム触媒または炭素上の５％パラジウム触媒を用いる接触水素化を含む。さらにこの実施形態内では、式ＩＩの化合物の接触還元のステップは、炭素上の５％パラジウム触媒を用いる接触水素化を含む。
【００２６】
式ＩＩの化合物の接触還元ステップを行うための溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４第一級、第二級および第三級アルコール、および水の群から選択した溶媒を含む。この実施形態内では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、水、およびこれらの混合物を含むことができる。さらにこの実施形態内では、溶媒はメタノールと水の混合物を含めたメタノールを含む。
【００２７】
本発明においては、式ＩＩの化合物の接触還元のための反応混合物の温度は、約１０℃〜約５０℃であることが好ましく、中でも最も好ましい温度は約２０〜２５℃である。
【００２８】
本発明においては、式ＩＩの化合物の接触還元中の水素の圧力は、約１〜約１５０ｐｓｉであることが好ましく、中でも最も好ましい圧力は約５〜約５０ｐｓｉである。
【００２９】
式Ｉの化合物（または式Ｉａの化合物）を得るための式ＩＩの化合物の接触還元に続いて、式Ｉの化合物（または式Ｉａの化合物）の溶液を、場合によっては、トリアルキルホスフィンと接触させて触媒を除去する。この実施形態内では、ホスフィンは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンであってよい。
【００３０】
他の１つの実施形態において、本発明は、式Ｉａ
【００３１】
【化２１】
2008518970.tif 000015
の化合物のメタノール溶液を、アセトニトリルを含む貧溶媒と接触させて式Ｉａの化合物を固体として得ることを含む、式Ｉａの化合物の純度を高めるための方法を対象とする。
【００３２】
この実施形態の他の一態様においては、アセトニトリルを含む貧溶媒が、さらにメタノール以外のアルコールを含む。この実施形態の他の一態様においては、アセトニトリルを含む貧溶媒が、さらにエタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールから選択されたアルコールを含む。この実施形態の他の一態様においては、アセトニトリルを含む貧溶媒が、さらにアルコールとしてエタノールを含む。この実施形態の他の一態様においては、式Ｉａの化合物のメタノール溶液を、アセトニトリル：エタノールの約５０：５０（ｖ／ｖ）溶液に加え、続いてアセトニトリルを加えることによってアセトニトリル：エタノールの比を約７５：２５まで上げる。
【００３３】
沈澱によって式Ｉａの化合物の純度を高める本発明の方法は、大規模な実施には特別の装置の使用を要する凍結乾燥および／または噴霧乾燥の必要性を排除する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、次式
【００３５】
【化２２】
2008518970.tif 000016
の化合物またはこれらの塩を対象とする。
【００３６】
対応するジベンジルホスホラミデート化合物は不安定であり、無定形の物質として存在するが、このモノベンジル化合物は、安定であり、結晶性固体である。この結晶性最終直前中間体は、ろ過によって単離しやすく、したがって最終製品のクロマトグラフィー精製、吸着、ナノろ過、凍結乾燥、噴霧乾燥またはＳＣＦ沈澱の必要性を排除する。加えて、この結晶性最終直前中間体は、接触水素化ステップの触媒装填量の低減を可能にする。この結晶性最終直前中間体は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの対イオン量を増加し、これによって最終単離前の式Ｉの化合物の純度を高めることを可能にする。
【００３７】
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機または有機の塩基を含む薬剤として許容される無毒性の塩基から調製される塩のことである。無機塩基から導かれる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩、亜マンガン酸、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。薬剤として許容される有機の無毒性塩基から導かれる塩には、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびアルギニンなどの塩基性イオン交換樹脂、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノメタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。特に好ましいものは、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である。固体形態の塩は、複数の結晶構造で存在してもよく、水和物の形態であってもよい。
【００３８】
本発明の方法は意外にも効率的であり、副生成物の生成を最小限に抑え、生産性および純度を高める。
【００３９】
アプレピタント、５−［［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（すなわち［２Ｒ−［２α（Ｒ＊），３α］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４］−トリアゾール−３−オン）は、米国特許第５６３７６９９号、第５７１９１４７号、第６０９６７４２号、第６２２９０１０号、第６２５５５４５号、第６２９７３７６号、第６３５０９１５号、第６４０７２５５号、第６４６９１６４号、第６５０４０６６号、第６５３８１３４号、第６６０００４０号、Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻、１２３４〜１２４１頁、によって、またはこれらの変更形態を使用して得ることができる。テトラベンジルピロホスフェイトは、Ｎｅｌｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．；  Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｄ，；  Ｂｈｕｐａｔｈｙ，Ｍ．；  ＭｃＮａｍａｒａ，Ｊ．；  Ｓｏｗａ，Ｍ．Ｊ．；  Ｒｕｓｈ，Ｃ；  Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｌ．Ｓ．Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈ．２００３年、８０巻、２１９〜２２６頁、によって、またはこれらの変更形態を使用して得ることができる。出発物質は、直接または精製してから使用すればよい。以下の実施例は例示の目的で提供するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００４０】
テトラベンジルピロホスフェイト（ＴＢＰＰ）
１２Ｌの丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、熱電対、Ｎ２入口、および投入ロートを備えた。容器にジベンジルホスフェイト（７６２ｇ）および酢酸イソプロピル（３Ｌ）を仕込んだ。スラリーを、３±３℃まで冷却し、次いでバッチの温度を３±３℃に維持しながらジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の１．０８Ｍ溶液（１．３０Ｌ）を投入ロートによって加えた。通常の添加時間は２５〜３５分間の間であり、反応は、通常、３０分間で完了した。冷スラリーをろ過し、廃物ケーキのジシクロヘキシル尿素を酢酸イソプロピル（３×６００ｍＬ）ですすいだ（撹拌して）。ろ液およびすすぎ液を合わせて最終容積１．５Ｌまで真空濃縮した。このバッチを、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、Ｎ２入口、および追加の投入ロートを備えた１２の丸底フラスコに移した。このバッチをヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、種床（ｓｅｅｄ  ｂｅｄ）を形成するために、１モル％のテトラベンジルピロホスフェイト（８ｇ）により接種した。次いで撹拌されているスラリーに、ヘプタン（４．０Ｌ）を室温で３０分間かけて加えた。次いでこのバッチを３±３℃まで冷却し、１時間熟成させた。スラリーをろ過し、フィルターケーキを２０％酢酸イソプロピル／ヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。生成物ケーキを、窒素雰囲気中、室温で一晩真空乾燥した。テトラベンジルピロホスフェイト（６７１ｇ、１．２５モル、種について修正後）が、白色結晶として単離され（修正収率９１％）、これを冷凍庫で貯蔵した。
【実施例２】
【００４１】
【化２３】
2008518970.tif 000017
【００４２】
モノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト（ＭＯＢ）
１２Ｌの丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、熱電対、およびＮ２入口を備えた。容器にアプレピタント、５−［［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３００ｇ）、テトラベンジルピロホスフェイト（３９３ｇ）および乾燥ＴＨＦ３．８５Ｌを仕込んだ。次いでバッチをＮ２下で−５〜５℃の間の内部温度まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液１．３７Ｌ）を、投入ロートによって、内部温度が＜５℃に留まる速度で加えた。通常の添加時間は２５〜３５分間の間であり、反応は、通常、６０分間で完了した。完了後、反応物を急速に撹拌されているｔ−ブチルメチルエーテル（１０．４Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウムの混合物（１０．４Ｌ）中に注いだ。この２相系を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１×１０．４Ｌ）、１０％の重硫酸ナトリウム（１×５．２Ｌ）および水（２×５．２Ｌ）で洗浄した。このバッチを元の容積の約半分まで真空（１００ｔｏｒｒ）濃縮し、次いで溶媒をメタノールに切り替えた（バッチの最終容積は３．０Ｌであった。）。溶媒切り替え中のバッチの内部温度は＜２５℃に維持した。この溶液を５Ｌの丸底フラスコに移して、窒素雰囲気で撹拌しながら４５℃まで加熱した。３０分後、モノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト（３．０ｇ）を加え、種床は存続したはずである。スラリーを４５℃で１８時間熟成させた。スラリーを室温まで冷ましてから１時間熟成させた。スラリーを、焼結ガラスロートを通してろ過し、メタノール（２×１．２Ｌ）で洗浄した。ウエットケーキを室温で真空乾燥して、モノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト中間体３０７ｇ（７８％、種について修正後）を白色結晶性固体として得た。
【実施例３】
【００４３】
【化２４】
2008518970.tif 000018
｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
【００４４】
モノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト中間体（３００ｇ）およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（１６６ｇ）を合わせてメタノール（１．９０Ｌ）および水（１１０ｍＬ）中に溶解させた。別の容器に、５％ＰＤ／Ｃ（１５．０ｇ）をメタノール３５０ｍＬ中にスラリー化させた。この触媒スラリーを室温および４０ｐ．ｓ．ｉで予備還元し、その後モノ−Ｏ−ベンジルホスフェイト中間体およびグルカミンスラリーを加えた。系を一晩水素化した。粗製水素化スラリーをソルカフロックのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨ（２×２Ｌ）で洗浄した。次いでろ液を、内部温度を１８℃未満に維持しながら、最終濃度２００ｇ／Ｌまで真空濃縮した。この溶液を沈澱に進めた。
【実施例４】
【００４５】
｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の沈澱
２０００ｍＬパイレックスボトルにマグネチックスターラーおよびＮ２ブランケットを付け、キャップをした。濃縮後のバッチをボトルに加え、続いてトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３００μＬ）を加えた。バッチを室温で１２時間撹拌させた。７２Ｌ丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、Ｎ２入口、および温度読み取り（器）を組み込んだ。フラスコに、エタノール（２１Ｌ）およびアセトニトリル（２１Ｌ）を加えて室温まで温まらせた。｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のメタノノール溶液を、真空および１μのインラインフィルターによって５００ｍＬの滴下ロートに加えた。次いで、バッチを１時間かけて滴下ロートから貧溶媒に加えた。バッチの添加完了後、スラリーを１５〜３０分間熟成させた。スラリーを沈降させ、固体を出さずに、できるだけ多くの上澄み液を、デカンテーションした。この容積（約３０Ｌ）を同じ容積のエタノール／アセトニトリル  １：１で置き換え、スラリーを再び３０分間撹拌した。ろ液／洗液を集めるための５０Ｌ丸底ボトル上に３Ｌのフィルター（媒体フリット、ジャケット付）をセットした。フィルター上に固体を単離し、エタノール／アセトニトリル（１：１）で洗浄した。固体を、フィルター上で窒素ブローによって乾燥し、必要な場合は真空乾燥機に移した。収量は、通常、３４０ｇ（７９％）であった。
【実施例５】
【００４６】
｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の沈澱
｛３−［２（Ｒ）−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル｝ホスホン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩（３５６．４ｇ）のメタノール溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＴＢＰ）（１．７ｍＬ）を加え、２０℃で撹拌しながら一晩熟成した（ＴＢＰは過剰に溶解しているＰｄを除去するために加えた。）。次いで溶液を，アセトニトリル８．９Ｌおよびエタノール８．９Ｌの混合物（ＫＦ＜１０００μｇ／ｍＬ）に、２０℃で１時間かけて加えた。次いでアセトニトリル（１７．８Ｌ）を１２０分間かけてバッチに加えた。スラリーを３０分間沈降させてから、上澄み液の７０％をデカンテーションしてフィルターに移した。次いで残っているスラリーを、再懸濁させて圧ろ過した。ウエットケーキを，水を含んでいないアセトニトリル（３．６Ｌ）で洗浄し、取り出した生成物を２０℃で真空乾燥した。収率は、通常９３％であった。
【００４７】
本発明を、ある特定のこの実施形態に関して説明し、例示してきたが、当業者は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、手順および手順書のさまざまな適合、変化、変更、置換、削除、または追加を行えることをよく理解する。
【国際調査報告】
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