(57)【要約】  式(Ｉ)：【化１】2008503573.tif 000144で示される化合物(ここで、Ｒ４もＲ５も水素ではない)；それを含有してなる組成物；その製造方法；および医療におけるその使用(例えば、温血動物のＣＣＲ５レセプター活性を調節する)。
2008503573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008503573.tif 000140
[式中、
Ａは存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２である；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２３はＣ１−８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、へテロアリールオキシまたはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、フェニル環が縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)であるか；またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２１は水素でもよい；
またはＲ１４およびＲ１５、および／またはＲ２０およびＲ２１は、一体となって、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４員、５員または６員環を形成することが可能であり、当該環は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されている；
Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのどちらか一方は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＣＦ３によって置換されている；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル) またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル) である；
Ｒ５はアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または (ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＨによって置換されている)、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２ またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されている;
ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８またはＮＲ８Ｓ(Ｏ)２である；
ｍおよびｎは１、２または３である；
Ｒ６は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである；
Ｒ７はフェニル、へテロアリール、フェニルＮＲ１１、ヘテロアリールＮＲ１１、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、へテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ここで、Ｒ７のフェニルおよびヘテロアリール環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１０はアリール、へテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されている５員または６員環を形成し得る；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により１つまたはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５Ｓ(Ｏ)２Ｒ３６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３７Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ３９、ＮＲ４０ＣＯ２Ｒ４１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４２、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４３、Ｃ１−６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ４４またはＣ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４６によって、モノ置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりＣＯ２Ｒ４７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、シアノ、ヘテロアリールまたはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５０によってモノ置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５１、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、へテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されている；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
特に断りのない限り、ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル) またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)Ｒ５４、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばtert−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ５７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５８、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５９またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６０によって置換されている；ただし、これら後者４つの置換基は環窒素に結合していない；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５２、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、へテロアリールオキシまたはフェニルオキシによって置換されている)、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９およびＲ５１はさらに水素であってもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩；
ただし、Ｒ１が所望により置換されている孤立した６員のへテロシクリルであり、Ｒ４がＣ１−３アルキルである場合、Ｒ５は少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を有し、所望により他の環が縮合している、所望により置換されている５員のヘテロシクリルではない。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル) またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル) であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または (ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５がＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル) またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル) またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２ またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が請求項１に記載のとおりであり；
アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により請求項１に記載のとおり置換されている；
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル) またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７でもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が請求項１に記載のとおりであり；また、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により請求項１に記載のとおり置換されている；
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５がＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が請求項１に記載のとおりであり；また、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により請求項１に記載のとおり置換されている；
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル[ここで、該置換基は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはフェニルである]；
ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１８[ここで、Ｒ１８はＣ１−４ハロアルキル、フェニル(所望によりハロによって置換されている)またはＣ３−６シクロアルキル(１個または２個のフルオロによって置換されている)である]；
所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ４２(ここで、Ｒ４２はＣ１−４アルキルである)によって置換されているフェニル；または
ヘテロシクリル
である、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル；ハロおよび／またはＣＦ３によって置換されているフェニル；またはハロによって置換されているチエニルである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが存在しない、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)Ｒ９(ここで、Ｒ９は請求項１に定義したとおりである)である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７(ここで、Ｒ６およびＲ７は請求項１に定義したとおりである)である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物の製造法であって、
ａ. 式(II)：
【化２】
2008503573.tif 000141
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである)
で示される化合物を式(III)：
【化３】
2008503573.tif 000142
(式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記定義のとおりである)
で示される化合物により、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下に、適当な溶媒中、室温で還元的アミノ化すること；または
ｂ. 式(III)で示される化合物を式(Ｖ)：
【化４】
2008503573.tif 000143
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであり、ＬＧは脱離基である)
で示される化合物により、適当な塩基の存在下に、適当な溶媒中、適当な温度で、アルキル化すること；
を含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
治療に使用する医薬の製造における請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
ＣＣＲ５が介在する疾患状態を処置する方法であって、かかる処置の必要な患者に、有効量の請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬活性を有するヘテロ環状誘導体、かかる誘導体の製造法、かかる誘導体を含有してなる医薬組成物、およびかかる誘導体の治療薬としての使用に関わる。
医薬的に活性なピペリジン誘導体はＷＯ０３／０３０８９８に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に惹きつけるために様々な細胞が放出する化学走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を演じている。ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症反応において重要な役割を果たしている。これら小型の分泌分子は保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフを示す２つの主要群、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ、またはベータ)ファミリーに分類することができる。これらはＮＨ−近位対システイン残基間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な好中球の誘引物質および活性化因子、例えば、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を包含する。
Ｃ−Ｃケモカインは単球およびリンパ球の強力な誘引物質であるが、好中球のもの、例えば、ヒト単球誘引性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などは含まない。
【０００４】
研究によると、ケモカインの作用はＧ−タンパク質結合レセプターのサブファミリーが介在し、その中には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５およびＣＸ３ＣＲ１と命名されるレセプターが存在することが証明されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する薬剤が上に記載した障害および疾患の処置に有用であり得ることから、医薬開発の好適な標的となる。
【０００５】
ＣＣＲ５レセプターはＴ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよびその他の細胞型で発現される。これらは数種のケモカイン、主として「regulated on activation normal T-cell expressed and secreted」(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βおよび単球走化性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、それらに応答する。
【０００６】
このことは免疫系の細胞を病気の部位に供給することにつながる。多くの疾患においてそれは組織損傷に直接的または間接的に寄与するＣＣＲ５発現細胞である。結果として、これらの細胞の供給を阻害することが、広範囲の疾患に有益である。
ＣＣＲ５はＨＩＶ−１および他のウイルスのコレセプターであり、これらのウイルスが細胞に侵入するのを可能とする。このレセプターをＣＣＲ５アンタゴニストで遮断するか、またはＣＣＲ５アゴニストによりレセプター・インターナリゼーションを誘導することが、細胞をウイルス感染から保護する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008503573.tif 000003
[式中、
Ａは存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２である；
Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２３はＣ１−８アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、へテロアリールオキシまたはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、フェニル環が縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)であるか；またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２１は水素でもよい；
またはＲ１４およびＲ１５、および／またはＲ２０およびＲ２１は、一体となって、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４員、５員または６員環を形成することが可能であり、当該環は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されている；
【０００８】
Ｒ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、そのどちらか一方は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＣＦ３によって置換されている；
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である；
【０００９】
Ｒ５はアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＨによって置換されている)、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されている;
【００１０】
ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８またはＮＲ８Ｓ(Ｏ)２である；
ｍおよびｎは１、２または３である；
Ｒ６は水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルである；
Ｒ７はフェニル、へテロアリール、フェニルＮＲ１１、ヘテロアリールＮＲ１１、フェニル(Ｃ１−２)アルキル、へテロアリール(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ここで、Ｒ７のフェニルおよびヘテロアリール環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ９はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１０はアリール、へテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されている５員または６員環を形成し得る；
【００１１】
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により１つまたはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５Ｓ(Ｏ)２Ｒ３６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３７Ｒ３８、ＣＯ２Ｒ３９、ＮＲ４０ＣＯ２Ｒ４１、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４２、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４３、Ｃ１−６アルキル(所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ４４またはＣ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４６によってモノ置換されている)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりＣＯ２Ｒ４７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、シアノ、ヘテロアリールまたはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５０によってモノ置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５１、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、へテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されている；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
【００１２】
特に断りのない限り、ヘテロシクリルは、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)Ｒ５４、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばtert−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５６、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ５７、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ５８、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５９またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ６０によって置換されている；ただし、これら後者４つの置換基は環窒素に結合していない；
【００１３】
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２である；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５２、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、へテロアリールオキシまたはフェニルオキシによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９およびＲ５１はさらに水素であってもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩(ただし、Ｒ１が所望により置換されている孤立した６員のへテロシクリルであり、Ｒ４がＣ１−３アルキルである場合、Ｒ５は少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を有し、所望により他の環が縮合している、所望により置換されている５員のヘテロシクリルではない)を提供する。
【００１４】
本発明の特定の化合物は異なる異性体の形態で存在し得る(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)。本発明はかかる異性体およびそのあらゆる比率の混合物をすべて包含する。
適切な塩は酸付加塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在可能であり、本発明はかかる溶媒和物のすべてを包含する。
【００１５】
アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである。以下、メチルは時にＭｅと略記する。
フルオロアルキルは、例えば、１ないし６個、例えば１ないし３個のフッ素原子を含み、例えば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１６】
アリールはフェニルおよびナフチルを含む。本発明の一側面において、アリールはフェニルである。
フェニル(Ｃ１−２アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)−エタ−１−イルまたは１−(フェニル)−エタ−２−イルである。
ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは１−(ピリジニル)−エタ−２−イルである。
フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ベンジルアミノである。ヘテロアリール(Ｃ１−２アルキル)ＮＨは、例えば、ピリジルＣＨ２ＮＨ、ピリミジニルＣＨ２ＮＨまたはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)ＮＨである。
【００１７】
ヘテロアリールは芳香族の５員または６員環であり、所望により１個またはそれ以上の他の環が縮合し、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のへテロ原子を含んでなるものであるか、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンズオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンズオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールはピラジニルでもよい。ヘテロアリールは、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００１８】
アリールオキシはフェノキシを包含する。
ヘテロシクリルは、例えば、１個もしくは２個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する４員、５員または６員環であり、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−Ｓ−ジオキシド、モルホリンまたはチオモルホリン環である。
Ｒ５の５員のヘテロシクリルは、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリルまたはチアゾリルである。Ｒ５の５員のヘテロシクリルにベンゼンまたはピリジン環が縮合している場合、得られる二環は、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルまたはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)である。Ｒ５の５員環のヘテロシクリルに飽和シクロアルキルまたはピペリジンが縮合している場合、得られる二環は、例えば、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンまたは４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである。
【００１９】
本発明の特定の一側面においては、
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５がＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が本明細書に定義のとおりであり；
アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により本明細書に記載のとおり置換されている；
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
他の側面において、本発明は、
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７でもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が本明細書に定義のとおりであり；また、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により本明細書に記載のとおり置換されている；
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
さらに他の側面において、本発明は、
Ｒ１がＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５がＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素原子または硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルでもあり得る；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)またはベンジル[所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){式中のアルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が本明細書に定義のとおりであり；また、
ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が独立して所望により本明細書に記載のとおり置換されている；
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
別の側面において、本発明は、特に断りのない限り、
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望により１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(例えばＯＣＨ２テトラゾリル)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合ヘテロシクリル]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、へテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによって置換されている；ここで、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；
本発明化合物を提供する。
【００２３】
別の側面において、本発明は、特に断りのない限り、
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望により１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；
本発明化合物を提供する。
【００２４】
さらに別の側面において、本発明は、
ヘテロシクリルが、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)Ｒ５４、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５５またはＳ(Ｏ)２Ｒ５６(ここで、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、またＲ５２、Ｒ５３およびＲ５５は水素でもよい)によって置換されている(例えば存在する場合は環窒素原子上で一置換されている)、
本発明化合物を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる側面においては、Ａは存在しない。
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明の別の側面において、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は水素またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)である。なお別の側面において、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２２は水素である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はＣ１−８アルキル{所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、へテロアリールオキシまたはアリールオキシ(例えば、フェノキシ)によって置換されている}、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、フェニル環が縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、またはヘテロシクリル{それ自体、所望によりオキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)、ハロまたはＣ１−４アルキルによって置換されている}である；ｋは０、１または２である；または、Ｒ１４およびＲ１５、および／またはＲ２０およびＲ２１が一体となって、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４員、５員または６員環を形成してもよい；当該環は、所望によりＣ１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されている。
【００２６】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２３はＣ１−８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)、フェニル(所望により上に示したとおり置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)またはＣ結合窒素含有へテロシクリル(環の窒素上で所望により置換されている)である。
さらなる側面において、Ｒ１はＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、フェニルまたはヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１８は上記定義のとおりであり、フェニルおよびヘテロシクリルは所望により上記と同様に置換されている。例えば、Ｒ１７は水素である。
【００２７】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１８はＣ１−８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望により上記の置換基によって置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)(例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)またはＣ結合窒素含有へテロシクリル(例えば環の窒素上で所望により置換されているテトラヒドロピランまたはピペリジン)である。
別の側面において、本発明はＲ１８がＣ１−８アルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)、フェニル(所望によりハロによって置換されている)またはＣ５−６シクロアルキル(所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)(例えば、１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)である本発明化合物を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、ヘテロシクリルは、所望によりＣ１−６アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)Ｒ５４、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５５またはＳ(Ｏ)２Ｒ５６によって置換されている(例えば存在する場合は、環窒素原子上で一置換されている)；ここで、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ１はＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は上記定義のとおりである；また、所望の置換基は上記定義のとおりである。
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１は所望により置換されているアリール(例えば所望により置換されているフェニル)または所望により置換されているヘテロアリールである；ここで、所望の置換基は上に示したとおりである。
【００３０】
本発明のさらなる側面において、Ｒ１が所望により置換されているヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは、例えば、所望により置換されているテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジンである。もう一つの側面において、Ｒ１が所望により置換されているヘテロシクリルである場合、該ヘテロシクリルは所望により置換されているピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジンである(例えば所望により置換されているピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルまたはアゼチジン−３−イル)。
【００３１】
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ１のヘテロシクリル(例えば、上記の環)には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{所望によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望によりハロ(例えば、クロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換されている(例えばモノ置換されている)}、ベンジル{所望によりハロ(例えばクロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{所望によりハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}によってモノ置換されている。なおさらなる側面において、当該ヘテロシクリルは４−置換ピペリジン−１−イル、１−置換ピペリジン−４−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、３−置換ピロリジン−１−イル、１−置換ピロリジン−３−イル、３−置換アゼチジン−１−イルまたは１−置換アゼチジン−３−イルである(例えば、当該置換基がこの段落の始めに示したものである場合)。別の側面において、当該へテロシクリルは１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イルである；ここで、該置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはフェニルである。
【００３２】
本発明の別の側面において、Ｒ１はピペリジニルまたはピペラジニル(例えばピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イル)であり、そのいずれかはフェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４２(ここで、Ｒ４２はＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)、フェニルまたはＣＦ３である)またはＳ(Ｏ)２ＮＲ３３Ｒ３４(ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)である)によってＮ置換されている。
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１はＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１８である；ここで、Ｒ１８はＣ１−４ハロアルキル(例えば、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などのＣ１−４フルオロアルキル)、フェニル(所望によりハロによって置換されている)またはＣ３−６シクロアルキル(１個または２個のフルオロによって置換されている)である。
本発明のさらなる側面において、Ｒ１は所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ４２によって置換されているフェニルである(ここで、Ｒ４２はＣ１−４アルキル(例えばメチル)である)。
本発明のなおさらなる側面において、Ｒ１は所望によりＣＦ３によって置換されているヘテロアリール(例えばピリジニル)である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１はヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロチオピラン−Ｓ−ジオキシド)である。
【００３３】
さらなる側面において、本発明は、
Ｒ１が１−置換ピペリジン−４−イルまたは４−置換ピペリジン−１−イルである；ここで、該置換基はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはフェニル；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１８{ここで、Ｒ１８はＣ１−４ハロアルキル、フェニル(所望によりハロによって置換されている)またはＣ３−６シクロアルキル(１個または２個のフルオロによって置換されている)；所望によりＳ(Ｏ)２Ｒ４２によって置換されているフェニル(ここで、Ｒ４２はＣ１−４アルキルである);または、ヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロチオピラン−Ｓ−ジオキシド)である}である、
化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明はＲ２がフェニルまたはヘテロアリール(例えばチエニル)であり、そのいずれかは、所望によりハロ(例えばクロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３によって置換されている。
【００３４】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ２はフェニル；ハロ(例えばクロロまたはフルオロ)および／またはＣＦ３によって置換されているフェニル(例えば３位、または３位および５位)；またはハロ(例えばクロロまたはフルオロ)によって置換されているチエニルである。
本発明のさらなる側面において、Ｒ２はフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。本発明のなおさらなる側面において、Ｒ２はフェニル、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は水素またはメチルである。本発明のさらなる側面においては、Ｒ３がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である場合、Ｒ３が結合する炭素はＲの絶対配置を有する。本発明のさらに別の側面において、Ｒ３は水素である。
さらなる側面において、本発明はＲ５がアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７でもよい。
本発明のさらなる側面において、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ９である。
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ９が所望により置換されているアリール(例えばフェニル)または所望により置換されているヘテロアリール(例えばピリジル、イミダゾリルまたは１,３,４−チアジアゾール)である(所望の置換基は上記のものから選択される)化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の側面において、本発明は、
Ｒ９が、所望により１個またはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(例えばＯＣＨ２テトラゾリル)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)によって置換されているフェニルである；ここで、前記ヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている{また、本発明のさらなる側面において、前記へテロアリール基(例えばテトラゾリル)は、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている}、
本発明化合物を提供する。
【００３６】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ９が、所望によりハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル{Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)によってモノ置換されている}、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾリル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)、カルボキサミドまたはテトラゾリル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されているフェニルである、本発明化合物を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、Ｒ９がアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりＯＳ(Ｏ)２Ｒ４３またはＣ１−６アルキル{Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４またはＣ(Ｏ)ＮＲ４５Ｒ４６によってモノ置換されている}によって置換されている；ここで、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は上記定義のとおりである、本発明化合物を提供する。
【００３７】
さらなる側面において、本発明は、Ｒ９がフェニル{所望によりハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはカルボキサミドによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)、ピリジル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)、イミダゾリル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)または１,３,４−チアジアゾリル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)である、本発明化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、Ｒ９がフェニル{所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＨ３Ｓ(Ｏ)２、例えば４位で)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばＣＨ３Ｏ、例えば、４位で)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＯＳＯ２ＣＨ３、例えば４位で)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)またはシアノによって置換されている}である、本発明化合物を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ５は、(ＣＨ２)ｍＲ１０である。
さらなる側面において、本発明はＲ１０が所望により置換されているフェニルである本発明化合物を提供する。
なおさらなる側面において、Ｒ１０は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｓ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノまたはＣＦ３によって置換されているフェニルである；ここで、ｓは０、１または２である。
【００３９】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ４−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である化合物を提供する。
本発明のさらに別の側面において、Ｒ４はハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ４はハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、Ｃ４−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)である。
【００４０】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ５はアリール、(ＣＨ２)ｎＸＲ９または(ＣＨ２)ｍＲ１０であるか、またはＲ４がアルキル、ＣＦ３、アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である場合、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７であるか、または少なくとも１個の炭素原子、１個ないし４個の窒素原子、および所望により１個の酸素もしくは硫黄原子を含む５員のヘテロシクリルである；当該ヘテロシクリルは、所望によりオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、またはベンジル[これは、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている]によって置換されている；該５員のヘテロシクリルには、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環が縮合している；当該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の炭素原子は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている；また、縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりＣ１−４アルキル{これは、所望によりオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは所望によりＣ１−４アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){ここで、該アルキルは所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されている。
【００４１】
本発明のさらなる側面において、Ｒ５はＮＲ６Ｃ(Ｏ)Ｒ７である。
なおさらなる側面において、本発明はＲ６がエチルである本発明化合物を提供する。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ７はフェニル(Ｃ１−２)アルキル、フェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨ、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−２)アルキルである；ここで、該フェニルおよびヘテロアリール環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；また、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている５員または６員環を形成し得る；また、ｋは０、１または２である(例えば、２)。
【００４２】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ７がフェニル(Ｃ１−２アルキル)またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)ＮＨである；ここで、Ｒ７の該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている５員または６員環を形成し得る；また、ｋは０、１または２である、本発明化合物を提供する。
【００４３】
もう一つの側面において、Ｒ７はフェニルまたはベンジルである；ここで、芳香環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；ｋは０、１または２である；また、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、または窒素もしくは酸素原子と一体となって、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)で置換されている５員または６員環を形成し得る。
【００４４】
さらなる側面において、Ｒ７はフェニル、ベンジルまたはＮＨＣＨ２フェニル(例えばベンジル)である；ここで、該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３によって置換されている；また、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
さらにもう一つの側面において、Ｒ７はベンジルまたはＮＨＣＨ２フェニル(例えばベンジル)である；ここで、フェニル環は、所望によりハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)またはＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されている。
【００４５】
なおさらなる側面において、Ｒ７はフェニル、ベンジルまたはＮＨＣＨ２フェニルである；ここで、該フェニル環は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって(例えばパラ位で)置換されている；また、該環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによってさらに置換されている。
もう一つの側面において、Ｒ７はベンジルである；ここで、該フェニル環は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって(例えばパラ位で)置換されている；Ｒ７は、例えば、ＣＨ２(４−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４)である。
【００４６】
さらに別の側面において、Ｒ５は、上記のとおり置換されている１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリルまたは１,２,３−トリアゾリルである。さらなる側面において、Ｒ５は１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルまたはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)であり、それぞれは非置換であるか、または１個または２個のＣ１−６アルキル(例えば、メチルなどのＣ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＯＨ(互変異性化してケト型となり得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)の、同一または異なる基によって置換されている；ここで、前記フェニル(Ｃ１−２アルキル)基のフェニルは、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている。
【００４７】
さらなる側面において、本発明は、Ａが存在せず、Ｒ１がフェニル[所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されている]、ＮＨＣ(Ｏ)(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)、ピペリジン−４−イル[Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によってＮ置換されている]、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニル−Ｓ−ジオキシドである；Ｒ２はフェニルまたは所望によりハロ(例えばフルオロ)によって置換されているフェニルである；Ｒ３は水素である；Ｒ４はハロ(例えばフルオロ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)である；Ｒ５はフェニル(所望によりハロ(例えばクロロ)によって置換されている)、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ９またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７である；Ｒ７は、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されているＣＨ２フェニルである；また、Ｒ９は、所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されているフェニルである。
【００４８】
なおさらなる側面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
2008503573.tif 000004
[式中、Ｒ４は上記定義のとおりである；Ｒ１ａは１つまたはそれ以上の同一または異なる上記定義のフェニル置換基である；また、Ｒ２ａは１個または２個のハロゲン原子(例えばフルオロ)またはＣＦ３基である。]
で示される化合物を提供する。
【００４９】
もう一つの側面において、本発明は、式(Ｉｂ)：
【化３】
2008503573.tif 000005
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである；ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである；Ｙは酸素、硫黄、二酸化硫黄またはＮ(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))である；ＺはＣＨ、ＮまたはＣ(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＺはＣＨである)；また、Ｒ５ａはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、Ｒ５ａはＳ(Ｏ)２ＣＨ３である)である。]
で示される化合物を提供する。
【００５０】
さらに別の側面において、本発明は、式(Ｉｃ)：
【化４】
2008503573.tif 000006
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである]
で示される化合物を提供する。
【００５１】
さらなる側面において、本発明は、式(Ｉｄ)：
【化５】
2008503573.tif 000007
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである；また、Ｒ５ｂは１つまたはそれ以上の同一または異なる上記定義のフェニル置換基である]
で示される化合物を提供する。
【００５２】
なおさらなる側面において、本発明は、式(Ｉｅ)：
【化６】
2008503573.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は上記定義のとおりである]
で示される化合物を提供する。
【００５３】
もう一つの側面において、本発明は、式(Ｉｆ)：
【化７】
2008503573.tif 000009
[式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｃ(Ｏ)２Ｒ２３、アリールまたはヘテロアリールである；また、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである]
で示される化合物を提供する。
【００５４】
さらにもう一つの側面において、本発明は、式(Ｉｇ)：
【化８】
2008503573.tif 000010
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである；また、Ｒ５ｃは所望により置換されているフェニル(所望の置換基は上記の定義のとおりであり、例えば、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である)または所望により置換されているヘテロアリール(所望の置換基は上記の定義のとおりであり、例えば、Ｃ１−４アルキルである)である。]
で示される化合物を提供する。
【００５５】
さらなる側面において、本発明は、式(Ｉｈ)：
【化９】
2008503573.tif 000011
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上記定義のとおりである；また、Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)２、ＮＳ(Ｏ)２ＮＲ５２Ｒ５３、ＮＣ(Ｏ)Ｒ５４、ＮＣ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))、ＮＣ(Ｏ)ＮＨＲ５５またはＮＳ(Ｏ)２Ｒ５６である；ここで、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は上記定義のとおりである(例えば、それらは独立して、Ｃ１−６アルキルであり、また、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５５は水素でもよい)]
で示される化合物を提供する。
【００５６】
なおさらなる側面において、本発明は、式(Ｉi)：
【化１０】
2008503573.tif 000012
[式中、Ｒ２ａは上記定義のとおりである；また、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ４−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である。]
で示される化合物を提供する。
下記表中の化合物は本発明を説明するものである。
【００５７】
表Ｉ
表Ｉは式(Ｉａ)の化合物を含む：
【化１１】
2008503573.tif 000013
【表１】
2008503573.tif 000014
【００５８】
表II
表IIは式(Ｉｂ)の化合物を含む：
【化１２】
2008503573.tif 000015
【００５９】
【表２】
2008503573.tif 000016
【００６０】
表III
表IIIは式(Ｉｃ)の化合物を含む：
【化１３】
2008503573.tif 000017
【００６１】
【表３】
2008503573.tif 000018
【００６２】
表IV
表IVは式(Ｉｄ)の化合物を含む：
【化１４】
2008503573.tif 000019
【００６３】
【表４】
2008503573.tif 000020
【００６４】
表Ｖ
表Ｖは式(Ｉｅ)の化合物を含む：
【化１５】
2008503573.tif 000021
【００６５】
【表５】
2008503573.tif 000022
【００６６】
表VI
表VIは式(Ｉｆ)の化合物を含む：
【化１６】
2008503573.tif 000023
【００６７】
【表６】
2008503573.tif 000024
【００６８】
表VII
表VIIは式(Ｉｇ)の化合物を含む：
【化１７】
2008503573.tif 000025
【００６９】
【表７】
2008503573.tif 000026
【００７０】
表VIII
表VIIIは式(Ｉｈ)の化合物を含む：
【化１８】
2008503573.tif 000027
【００７１】
【表８】
2008503573.tif 000028
【００７２】
表IX
表IXは式(Ｉｉ)の化合物を含む：
【化１９】
2008503573.tif 000029
【００７３】
【表９】
2008503573.tif 000030
【００７４】
さらに別の側面において、本発明は上記表に掲載した各個々の化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)および(Ｉｉ)で示される化合物は、下記記載の方法により、実施例の常套的適合、または特許またはその他の科学文献に記載された方法もしくはその記載された方法の常套的適合により製造され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、式(II)：
【化２０】
2008503573.tif 000031
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである)
で示される化合物を、式(III)：
【化２１】
2008503573.tif 000032
(式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記定義のとおりである)
で示される化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下に、適切な溶媒中(例えば塩素化溶媒(例えばジクロロメタン))、例えば室温で(例えば１０〜３０℃)、還元的にアミノ化することにより製造され得る。式(II)で示される化合物は、特許またはその他の科学文献(例えば、ＷＯ０１／６６５２５、ＷＯ０１／８７８３９、ＷＯ０２／０７０４７９、ＷＯ０３／０４２１７７、ＷＯ０３／０４２２０５、ＷＯ０３／０４２１７８およびＥＰ−Ａ−１０１３２７６)に記載された方法もしくはその記載された方法の常套的適合により製造され得る。
【００７６】
本発明化合物はまた式(III)で示される化合物を、式(Ｖ)：
【化２２】
2008503573.tif 000033
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりである；また、ＬＧは脱離基、例えば、ハライド、メシレート、トシレートまたはトリフレートであるが、これらに限定されるものではない)
で示される化合物により、適切な塩基(例えば炭酸カリウムまたは三級アミン(例えば、ヒューニッヒ(Huenigs)塩基またはトリエチルアミン))の存在下、適切な溶媒中(例えばアセトニトリルまたはＴＨＦ)、適切な温度で(例えば室温(例えば１０〜３０℃))、アルキル化することにより製造され得る。式(Ｖ)で示される化合物は特許またはその他の科学文献に記載された方法もしくはその記載された方法の常套的適合により製造され得る。
【００７７】
式(III)で示される化合物は、式(IV)：
【化２３】
2008503573.tif 000034
(式中、ＰＧは、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル  tert−ブチルオキシカルボニルである)
で示される化合物から保護基(ＰＧ)を除去することにより製造され得る。ＰＧがベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである場合、除去は水素化(例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下の水素)により実施され得る；ＰＧがtert−ブチルオキシカルボニルである場合、除去は、酸(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸)で処理することにより実施され得る。
【００７８】
上記方法において、適切な保護基およびかかる基の付加および除去の方法の詳細は、文献(“Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts)に記載がある。
【００７９】
式(IV)で示される化合物は、特許またはその他の科学文献に記載された方法もしくはその記載された方法の常套的適合により製造され得る；またはあるいは、式(IV)で示される一部の化合物は、スキーム１、２または３に記載された方法により製造され得る。スキーム４の生成物は技術上既知の方法を用い、式(IV)で示される化合物を製造するために使用することができる。スキーム全体：ＰＧは保護基であり、ＬＧは脱離基であり、共に、例えば、上に定義したとおりである；Ｂocはtert−ブトキシカルボニルである；ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸である；Ｒ＊はアルキルである；また、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄である。
さらなる側面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物の製造法を提供する。
【００８０】
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩は、温血動物(例えばヒト)において、以下の処置に使用することができる：
１. 呼吸管：
閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃喘息(間欠性および持続性の双方)(すべての重篤度を含み、そして気道過敏症のその他の原因を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球気管支炎を含む)；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明の線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗癌剤療法および慢性感染症(結核とアスペルギルス症およびその他の真菌感染症)の合併症としての線維症を含む)；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性障害および血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮該活性；急性および慢性の鼻炎、例えば、薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；通年性および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)；鼻ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪を含む)、および呼吸器合胞性ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症；
【００８１】
２. 骨および関節：
変形性関節症と関連するかまたはそれを含む関節炎(原発性および続発性の双方を含む)、例えば、先天性股関節異形成；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛と頚部痛；関節リウマチおよびスティル病；血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症を含む)；敗血症関節炎と結核などの他の感染関連関節症および骨障害(ポット病およびポンセット症候群を含む)；急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウム・アパタイト関連の腱炎症、滑液嚢および滑膜の炎症を含む)；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋障害(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発性筋痛；若年性関節炎(どの関節に分布する特発性炎症性関節炎と関連する症候群も含み、そしてリウマチ熱とその全身性合併症を含む)；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインと関連する脈管炎を含む)；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋障害；
【００８２】
３. 傷害(例えばスポーツ傷害)または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織再構築：
関節炎(例えば、関節リウマチ、骨関節症、痛風または結晶関節症)、他の関節疾患(例えば椎間円板変性または側頭顎関節変性)、骨再構築疾患(例えば骨粗しょう症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節炎または歯周病(例えば、歯周炎)；
【００８３】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅発型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌およびその他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００８４】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する、自己免疫性、変性もしくは炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症；
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００８５】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓線維症および肝硬変；胆のう炎；急性および慢性の膵臓炎；
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性および慢性(間質性)膀胱炎およびHunner潰瘍を含む)；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起不全(男女双方)；
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００８６】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病およびその他の認知症となる障害(ＣＪＤおよびnvＣＪＤを含む)；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性であり、中枢由来または末梢由来のいずれも)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤による疼痛、神経障害性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性の中枢および末梢神経系合併症；
【００８７】
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
１２. 以下を含む炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害：後天的免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；
１３. 循環器：
冠状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性を含む大動脈炎(例えば梅毒性)；脈管炎；静脈炎および血栓症を含む近傍および末梢静脈の障害(深部静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む)；
【００８８】
１４. 腫瘍学：
前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍などの一般的な癌、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響を与える悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の処置；転移性疾患と腫瘍再発、および腫瘍随伴性症候群の予防と処置を含む；または
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、微視的大腸炎、未定型大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００８９】
本発明化合物は医薬として、とりわけ、ケモカイン・レセプター(例えばＣＣＲ５)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト)としての活性を有し、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、あるいは免疫が介在する疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
本発明の化合物はウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))が標的細胞に侵入するのを阻止するのに有用であり、従って、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置に有用である。
【００９０】
本発明のさらなる特徴によると、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供され、治療(予防を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用される。
本発明のさらなる特徴によると、かかる処置の必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン・レセプター活性(例えば、ＣＣＲ５レセプター活性)を調節する方法であって、有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を当該動物に投与することを含む方法が提供される。
【００９１】
本発明はまた、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の、医薬としての使用、例えば、移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬または関節リウマチ(例えば関節リウマチ)の処置のための医薬としての使用を提供する。[呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏症)}または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を含む)または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)または血管運動神経性鼻炎}であり；とりわけ喘息または鼻炎である]。
【００９２】
もう一つの側面において、本発明は治療で使用する(例えば、温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン・レセプター活性(例えば、ＣＣＲ５レセプター活性)を調節する(例えば関節リウマチ))医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
また、本発明は医薬として、例えば、関節リウマチを処置する医薬として使用するための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つの側面において、本発明は治療で使用する(例えば、温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン・レセプター活性(例えば、ＣＣＲ５レセプター活性)を調節する(例えば関節リウマチ))医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００９３】
さらに本発明は、温血動物(例えばヒト)において、以下の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸管：
閉塞性気道疾患は以下のとおり：喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃喘息(間欠性および持続性の双方)(すべての重篤度を含み、そして気道過敏症のその他の原因を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球気管支炎を含む)；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明の線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗癌剤療法および慢性感染症(結核とアスペルギルス症およびその他の真菌感染症)の合併症としての線維症を含む)；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性障害および血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮該活性；急性および慢性の鼻炎、例えば、薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；通年性および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)；鼻ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪を含む)、および呼吸器合胞性ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症；
【００９４】
２. 骨および関節：
変形性関節症と関連するかまたはそれを含む関節炎(原発性および続発性の双方を含む)、例えば、先天性股関節異形成；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛と頚部痛；関節リウマチおよびスティル病；血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症を含む)；敗血症関節炎と結核などの他の感染関連関節症および骨障害(ポット病およびポンセット症候群を含む)；急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウム・アパタイト関連の腱炎症、滑液嚢および滑膜の炎症を含む)；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋障害(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発性筋痛；若年性関節炎(どの関節に分布する特発性炎症性関節炎と関連する症候群も含み、そしてリウマチ熱とその全身性合併症を含む)；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインと関連する脈管炎を含む)；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋障害；
【００９５】
３. 傷害(例えばスポーツ傷害)または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織再構築：
関節炎(例えば、関節リウマチ、骨関節症、痛風または結晶関節症)、他の関節疾患(例えば椎間円板変性または側頭顎関節変性)、骨再構築疾患(例えば、骨粗しょう症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節炎または歯周病(例えば、歯周炎)；
【００９６】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅発型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌およびその他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００９７】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する、自己免疫性、変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症；
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００９８】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓線維症および肝硬変；胆のう炎；急性および慢性の膵臓炎；
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性および慢性(間質性)膀胱炎およびHunner潰瘍を含む)；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起不全(男女双方)；
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００９９】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病およびその他の認知症となる障害(ＣＪＤおよびnvＣＪＤを含む)；アミロイドーシス；多発性硬化症およびその他の脱髄症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性であり、中枢由来または末梢由来のいずれも)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤による疼痛、神経障害性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性の中枢および末梢神経系合併症；
【０１００】
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害：橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
１２. 以下を含む炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害：例えば、後天的免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；
１３. 循環器：
冠状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性を含む大動脈炎(例えば梅毒性)；脈管炎；静脈炎および血栓症を含む近傍および末梢静脈の障害(深部静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む)；
【０１０１】
１４. 腫瘍学：
前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍などの一般的な癌、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響を与える悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の処置；転移性疾患と腫瘍再発、および腫瘍随伴性症候群の予防と処置を含む；または
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、微視的大腸炎、未定型大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【０１０２】
さらに本発明は、温血動物(例えばヒト)において、以下の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する：
(１)(呼吸管)
以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)}；気管支炎{例えば好酸球気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎を含む)または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症または特発性間質性肺炎；
【０１０３】
(２)(骨および関節)
関節炎、例えば、リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸障害または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１０４】
(５)(同種移植片拒絶反応)
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(例えば紅斑性狼瘡または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、らい病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期異常。
【０１０５】
本発明はさらに温血動物(例えばヒト)においてケモカインが介在する疾患状態(例えば、ＣＣＲ５介在疾患状態)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を、温血動物(例えばヒト)の治療処置、とりわけケモカイン・レセプター(例えば、ＣＣＲ５レセプター)活性を調節させる目的で使用するためには、通常、当該成分を標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化する。
【０１０６】
従って、もう一つの側面において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩(有効成分)、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。さらなる側面において、本発明は、当該組成物の製造方法であって、有効成分と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む方法を提供する。投与様式により、該医薬組成物は０.０５ないし９９％ｗ(重量パーセント)の、例えば０.０５ないし８０％ｗ、例えば０.１０ないし７０％ｗ(例えば０.１０ないし５０％ｗ)の有効成分を含有する；重量パーセントはすべて全組成物に基づく。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は処置しようとする病的症状に対する標準的方法で、例えば、局所(肺および／または気道に、または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与することができる。これらの目的のために、本発明化合物は技術上既知の手段により、例えば、エーロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末剤、顆粒剤、水性もしくは油性溶液剤または懸濁剤、(脂質)エマルジョン、分散性粉末剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、滴剤および無菌注射用水性もしくは油性溶液剤または懸濁剤の形態に製剤化することができる。
本発明の適切な医薬組成物は単位投与形の経口投与に適したもの、例えば、０.１mgないし１ｇの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤である。
【０１０８】
もう一つの側面において、本発明の医薬組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適する組成物である。
各患者は、例えば、本発明化合物を０.０１mg/kgないし１００mg/kgの静脈内、皮下または筋肉内投与量で、例えば０.１mg/kgないし２０mg/kgの範囲で投与され得る；該組成物は１日１回ないし４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射により投与され得る。あるいは、静脈内投与量は一定時間に亘る連続的点滴により投与され得る。あるいは、各患者には一日非経腸用量にほぼ等価の一日経口用量を投与する；該組成物は１日１回ないし４回投与される。
【０１０９】
以下はヒトにおいて治療または予防使用のために、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)または(Ｉｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩(以下、化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬投与形を説明する。
【０１１０】
【表１０】
2008503573.tif 000035
【０１１１】
【表１１】
2008503573.tif 000036
【０１１２】
【表１２】
2008503573.tif 000037
【０１１３】
【表１３】
2008503573.tif 000038
【０１１４】
【表１４】
2008503573.tif 000039
【０１１５】
バッファー、医薬的に許容される共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノール、または錯化剤、例えば、ヒドロキシ−プロピル・β−シクロデキストリンなどを製剤目的で使用し得る。
上記の製剤は薬学技術上周知の常套的手法により入手し得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)は常套手段により腸溶コーティングして、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングとしてもよい。
【０１１６】
本発明はさらに組合わせ療法に関し、その場合、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、または本発明化合物を含んでなる医薬組成物もしくは製剤は、別の治療薬と同時に、または連続的に、または組合わせ製剤として投与し、掲載した症状の一つまたはそれ以上を処置する。
【０１１７】
とりわけ、関節リウマチ、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに限定されるものではないが)などの炎症性疾患の処置のために、本発明化合物は以下に列記する薬剤と組合わせることができる：
非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤという)、例えば、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビターであって、局所か、全身かを問わない(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど)、フェナメート類(メフェナム酸など)、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、ピラゾロン類(フェニルブタゾンなど)、サリチレート類(アスピリンなど))；選択的ＣＯＸ−２インヒビター(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路を問わず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸もしくは経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤(ヒアルロン酸誘導体など)；および栄養サプリメント(グルコサミンなど)。
【０１１８】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターなど、サイトカインのシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)(例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む)；インスリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)(例えば、ＩＬ１ないし１７)およびインターロイキンアンタゴニストまたはインヒビター(例えばアナキンラ)；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)インヒビター、例えば、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)およびＴＮＦ−レセプターアンタゴニスト、例えば、免疫グロブリン分子(エタネルセプトなど)および低分子量薬剤(例えばペントキシフィリン)との組合わせに関する。
【０１１９】
さらに、本発明は本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えば、ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬ１６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ヒューマックスＩＬ−１５)との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)との組合わせに関する。
【０１２０】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)のインヒビター、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えば、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９とＭＭＰ−１２、例えば、ドキシサイクリンなどの薬剤との組合わせに関する。
【０１２１】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン(ゼネカＺＤ−２１３８など)；化合物ＳＢ−２１０６６１：ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物(Ｌ−７３９,０１０など)；２−シアノキノリン化合物(Ｌ−７４６,５３０など)；またはインドールもしくはキノリン化合物(ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などとの組合わせに関する。
【０１２２】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４などに対するレセプターアンタゴニストとの組合わせに関する；該ＬＴはフェノチアジン−３−オン類(Ｌ−６５１,３９２など)；アミジノ化合物(ＣＧＳ−２５０１９ｃ)；ベンズオキサラミン類(オンタゾラスト(ontazolast)など)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類(ＢＩＩＬ２８４／２６０など)；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物である。
【０１２３】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビター、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン類；選択的ＰＤＥイソ酵素インヒビター、例えば、ＰＤＥ４インヒビター、イソ型ＰＤＥ４Ｄのインヒビター、またはＰＤＥ５のインヒビターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ヒスタミン１型レセプター・アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンなどとの組合わせに関する；これらは経口、局所または非経腸的に投与される。
【０１２４】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、プロトンポンプ・インヒビター(オメプラゾールなど)または胃保護ヒスタミン２型レセプター・インヒビターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ヒスタミン４型レセプターのアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、α−１／α−２アデノレセプター・アゴニスト血管収縮神経交感神経刺激剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩との組合わせに関する。
【０１２５】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ムスカリン・レセプター(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどの抗コリン作動薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−レセプター・サブタイプ１−４)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーとの組合わせに関する。
【０１２６】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、クロモン、例えば、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
【０１２７】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ＰＰＡＲなどの核ホルモン・レセプターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節させるアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗−ＩｇＥ(例えば、オマリズマブ(omalizumab))との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、他の全身性または局所的に投与する抗炎症薬、例えば、サリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオール(Calcipotriol)との組合わせに関する。
【０１２８】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、アミノサリチル酸およびスルファピリジン(例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンなど)および免疫調節剤(チオプリンなど)およびコルチコステロイド(ブデソニドなど)の組合わせ剤との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗菌剤(例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなど)、抗ウイルス剤(例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビル)、プロテアーゼ・インヒビター(例えば、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルなど)、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジンなど)、または非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(例えば、ネビラピン(nevirapine)またはエファビレンツ(efvirenz)など)との組合わせに関する。
【０１２９】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、心臓血管系剤(例えば、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビター、アンギオテンシン−２レセプター・アンタゴニストなど)、脂質低下剤(例えば、スタチンまたはフィブレートなど)、血液細胞形態のモジュレーター(例えば、ペントキシフィリン)、血栓溶解剤または抗凝血剤(例えば、血小板凝集阻害剤)との組合わせに関する。
【０１３０】
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、ＣＮＳ薬[例えば、抗うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソールなど)、ＭＡＯＢインヒビター(セレジンおよびラサギリンなど)、comＰインヒビター(タスマールなど)、Ａ−２インヒビター(ドーパミン再取り込みインヒビターなど)、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたはニューロン一酸化窒素シンターゼインヒビター]、または抗アルツハイマー薬(例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなど)との組合わせに関する。
【０１３１】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、急性または慢性の疼痛を処置するための薬剤、例えば、中枢性に、または末梢的に作用する鎮痛剤(例えば、オピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロン酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド抗炎症薬との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、非経腸的にまたは局所的に投与される(吸入も含む)局部麻酔剤、例えば、リグノカインまたはその誘導体との組合わせに関する。
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩は、抗骨粗しょう症剤、例えば、ラロキシフェンなどのホルモン剤、またはアレンドロネートなどのビホスホネートと組合わせて使用することもできる。
【０１３２】
本発明はなおさらに本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、以下のものとの組合わせに関する：
(i) トリプターゼ・インヒビター；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；
(iv) ＩＭＰＤＨインヒビター；
(v) 接着分子インヒビター、例えば、ＶＬＡ−４アンタゴニスト；
(vi) カテプシン；
(vii) チロシンキナーゼ(Ｂtk、Ｉtk、Ｊak３またはＭＡＰなど、例えば、ゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫなどのＭＡＰキナーゼのインヒビターなど)、または細胞周期制御に関わるキナーゼ(シリン依存性キナーゼなど)のインヒビターなどのキナーゼインヒビター；
(viii) グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ・インヒビター；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−またはＢ.sub２.−レセプター・アンタゴニスト；
(x) 痛風用剤、例えば、コルヒチン；
(xi) キサンチンオキシダーゼ・インヒビター、例えば、アロプリノール；
(xii) 尿酸尿症薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進薬；
(xiv) 形質転換増殖因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン・クリーム；
(xix) タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.レセプター・アンタゴニスト、例えば、ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))またはＤ−４４１８；
(xx) エラスターゼ・インヒビター、例えば、ＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；
(xxi) ＴＮＦ−アルファ変換酵素インヒビター(ＴＡＣＥ)；
(xxii) 誘発一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)インヒビター；
(xxiii) ＴＨ２細胞に発現される化学走化性レセプター類似分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニストなど)；
(xxiv) Ｐ３８のインヒビター；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤；
(xxvi) Ｐ２Ｘ７などのプリン受容体活性を調節する薬剤；または
(xxvii) 転写因子活性化のインヒビター、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ。
【０１３３】
本発明化合物またはその医薬的に許容される塩は、癌処置のための既存の治療薬と組合わせて使用することもできる；例えば、適切な薬剤は以下のとおりである：
(i) 抗増殖薬／抗腫瘍薬またはその組合わせ(内科的腫瘍学で使用する場合)、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；抗代謝物(例えば、抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルまたはテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキシド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アントラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミスラマイシン)；抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソールもしくはタキソテレなどのタキソイド類)；またはトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１３４】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウン・レギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)またはブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ・インヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエクセメスタン)またはフィナステリドなどの５α−リダクターゼのインヒビター；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットなどのメタロプロティナーゼ・インヒビターまたはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター)；
【０１３５】
(iv) 増殖因子機能のインヒビター、例えば：増殖因子抗体(例えば、抗−erbb２抗体トラスツズマブ(trastuzumab)、または抗−erbb１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ・インヒビター、チロシンキナーゼ・インヒビターまたはセリン／スレオニン・キナーゼ・インヒビター、表皮増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、ＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ・インヒビター、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib)、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーのインヒビター、または肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター；
【０１３６】
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するような抗血管形成剤(例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ３機能のインヒビターまたはアンギオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチン(combretastatin)Ａ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii) アンチセンス療法に使用する薬剤、例えば、上に掲載した標的の一つを目標とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−rasアンチセンス；
【０１３７】
(viii) 遺伝子治療の方法に使用する薬剤、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)方法、例えば、シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼまたは細菌性ニトロリダクターゼ酵素を使用する方法、あるいは多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させる方法；
(ix) 免疫療法に使用する薬剤、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo および in vivo の方法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質導入樹状細胞などの形質導入免疫細胞を使用する方法、サイトカイン形質導入腫瘍細胞を使用する方法、および抗−イディオタイプ抗体を使用する方法；または
【０１３８】
(x) ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染症の処置に有用な化合物、例えば：ウイルスタンパク質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に結合するのを防止または阻害する薬剤{例えば、可溶性ＣＤ４(組換え)；例えば、ＰＲＯ５４２に対する抗−ＣＤ４抗体(または修飾／組換え抗体)；抗−グループ１２０抗体(または修飾／組換え抗体)；またはグループ１２０がＣＤ４に結合するのを阻害する別の薬剤、例えば、ＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスが使用する、ＣＣＲ５以外のケモカイン・レセプターに結合するのを防止する薬剤{例えば、ＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗−ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルス外皮と細胞膜間の融合に干渉する化合物{抗−グループ４１抗体；エンフビルチド(enfuvirtide；Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮのインヒビター(ＣＤ２０９としても知られる){例えば、抗−ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合のインヒビター}；ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体逆転写酵素インヒビター{例えば、ジドブジン(zidovudine)(ＡＺＴ)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(didanosine)(ddI)、ザルシタビン(zalcitabine)(ddＣ)、スタブジン(stavudine)(d４Ｔ)、ラミブジン(lamivudine)(３ＴＣ)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)またはテノフォビル(tenofovir)(例えば、遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシル(disoproxil)として)}；非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター{例えば、ネビラピン(nevirapine)、デラビリジン(delavirdine)またはエファビレンツ(efavirenz)}；プロテアーゼ・インヒビター{例えば、リトナビル(ritonavir)、インディナビル(indinavir)、サキナビル(saquinavir)(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、ネルフィナビル(nelfinavir)(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、アンプレナビル(amprenavir)、ロピナビル(lopinavir)またはアタザンビル(atazanavir)(例えば、遊離塩基として、または硫酸塩として)；リボヌクレオチド・レダクターゼ・インヒビター{例えば、ヒドロキシウレア}；または抗レトロウイルス剤{例えば、エムトリシタビン(emtricitabine)}。
【０１３９】
以下、本発明につき非限定実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のとおりとする：
(i) 温度は摂氏(℃)で示す；操作は室温または環境温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
(ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した；溶媒蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０mmHg)、６０℃までの浴温で実施した；
(iii) クロマトグラフィーは、特に断りのない限り、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で実施した；「ボンドエリュート」という場合、このものは粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇを詰めたカラムを意味し、該シリカは６０mlの使い捨てシリンジに容れ、多孔性ディスクで保持したものである；これは「メガボンドエリュートＳＩ」の名称で、バリアン(ハーバーシティ、カリフォルニア、米国)から入手した。「イソリュートＴＭＳＣＸカラム」という場合、これはインターナショナル・ソーベント・テクノロジー(株)(ハウス１号、ダッフリン工業団地、イストラッドマイナッチ(Ystrad Mynach)、ヘングッド(Hengoed)、中部グラモーガン、英国)から得られるベンゼンスルホン酸を容れたカラム(末端非キャップ)を意味する。「アルゴノート(Argonaut(商標))ＰＳ−トリス−アミン・スカベンジャー・レジン」という場合、このものはアルゴノート・テクノロジー・インク(８８７工業街、Ｇ号館、サンカルロス、カリフォルニア、米国)から得られるトリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する；
【０１４０】
(iv) 一般に、反応の進行はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のみのために示す；
(v) 収率はそれが示されている場合、説明のためのみのものであり、必ずしも入念なプロセス開発により得られたものではない；より多くの物質を必要とする場合に、製造を繰り返した；
(vi) １Ｈ−ＮＭＲデータは、それが示されている場合、主要分析プロトンに対してデルタ値の形で引用し、内部基準としてのテトラメチルシランに関して百万分の１の単位(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り、溶媒として重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて４００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii) 化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii) 溶媒比率は容積百分比で示す；
【０１４１】
(ix) マス・スペクトル(ＭＳ)は直接露出プローブを用い、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、７０電子ボルトの電子エネルギーにより測定した；表示したイオン化は電子スプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示す場合、一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンは陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳのキャラクタリゼーションは１対のギルソン(Gilson)３０６ポンプを、ギルソン２３３ＸＬサンプラーとウォーターズＺＭＤ４０００マス・スペクトルメーターと共に使用して実施した。ＬＣはウォーター・シンメトリー４.６×５０カラムＣ１８(粒径５ミクロン)から構成されていた。溶出液：Ａ：０.０５％ギ酸含有水、およびＢ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリル。溶出濃度勾配は９５％Ａから９５％Ｂを６分間とした。イオン化が示されている場合、電子スプレー(ＥＳ)にて実施した；ｍ／ｚ値を示す場合、一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンは陽性質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１４２】
(xi) 以下の略号を使用する：
【表１５】
2008503573.tif 000040
【実施例１】
【０１４３】
本実施例では１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル)−４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物番号１、表Ｉ)の製造について説明する。
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(１７０mg；方法Ｂ)およびジクロロメタン(１０ml)からなる溶液に、４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(１９８mg；方法Ｈ)およびトリエチルアミン(７３μＬ)を加え、次いで、ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素樹脂(６２８mg、２.０７mmol/g)を加えた。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発乾固した。残渣を２０ｇのシリカのカートリッジに通し、０〜５％メタノール／酢酸エチル濃度勾配で溶出して、標題化合物(１９２mg)を白色泡状物質として得た。
NMR (CDCl3): 0.95 (s, 3H), 1.35 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.4 9m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.1 9m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.15 (dd, 4H)。
【０１４４】
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナールの代わりに、異なるアルデヒド{例えば、(３Ｓ)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニルプロパナール (方法Ａ)、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール (方法Ｃ)、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパナール (方法Ｄ)、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]プロパナール (方法Ｅ)、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド (方法Ｆ)、４,４−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３−オキソ−１−フェニルプロピル]シクロヘキサンカルボキサミド (方法Ｇ)、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパナール (方法Ｏ)、または４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒド (方法Ｓ)}を用いて、実施例１に記載の手法を繰り返すことができる。または４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの代わりに、異なるピペリジンまたはピペリジン塩酸塩{例えば、４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン (方法Ｈ)、４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−オール (方法Ｉ)、４−フルオロ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン (方法Ｊ)、４−メトキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン (方法Ｋ)、Ｎ−(４−エチルピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド (方法Ｌ)、４−フェニルピペリジン−４−オール (ＣＡＳ４０８０７−６１−２)、４−(４−クロロフェニル)ピペリジン−４−オール (ＣＡＳ３９５１２−４９−７)、４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−オール (方法Ｍ)、４−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−オール (方法Ｎ)、(３−エンド)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール (方法Ｐ)、Ｎ−エチル−Ｎ−(４−メチルピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル]アセトアミド (方法Ｑ)、１−(４−メチルピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール (方法Ｒ)、４−{[２−(４−メチルピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(方法Ｔ)または４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−カルボニトリル(方法Ｕ)}を用いて、実施例１に記載の手法を繰り返すことができる。
【実施例２】
【０１４５】
本実施例では１−{(１Ｓ)−３−[４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロピル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(化合物番号１８、表II)の製造について説明する。
【化２４】
2008503573.tif 000041
【０１４６】
工程１：(１Ｓ)−３−[４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロパン−１−オールの製造
【化２５】
2008503573.tif 000042
【０１４７】
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(方法Ｈ；３８２mg、１mmol)、４−メチルベンゼンスルホン酸(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル(３０６mg、１mmol)およびジオキサンからなる混合物に、炭酸カリウム(４１５mg、３mmol)を加え、得られる混合物をアルゴン・ブランケット下に５時間加熱還流した。反応物を冷却し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ／水(５０ml／５０ml)の層間に分配し、有機層を分離し、水(５０ml)、塩水(５０ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、次いで減圧濃縮した。得られる泡状物質を０〜３０％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色固体(２９６mg)を得た。
NMR (CDCl3): 0.91 (s, 3H), 1.44 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 8.13 (d, 2H), 8.18 (d, 2H);
M+H 480。
【０１４８】
工程２：標題化合物の製造
(１Ｓ)−３−[４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロパン−１−オール(２７８mg、０.５８mmol)とＤＣＭ(６ml)との溶液に、アルゴン・ブランケット下、０℃で、トリエチルアミン(１６１μｌ、１.１６mmol)および塩化メタンスルホニル(６９μｌ、０.８７mmol)を加えた。混合物を環境温度とし、一夜攪拌し、ＤＣＭ(２５ml)で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム液(２×２５ml)、塩水(２５ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(６ml)に溶かし、トリエチルアミン(１６１μｌ、１.１６mmol)およびメタンスルホニルピペラジン(１９０mg、１.１６mmol)を加え、反応物を５日間攪拌し、ＤＣＭ(２５ml)で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム液(２×２５ml)、塩水(２５ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗製の生成物を１０〜１５％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物質(１４７mg)を得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (s, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.07 - 2.56 (m, 12H), 2.73 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 8.11 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)。
【０１４９】
工程１において(１Ｓ)−３−クロロ−１−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１−オール(方法Ｖ)を使用する以外、同様の方法で、１−{(１Ｓ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−イル]プロピル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(化合物番号１９、表II)を製造した。
工程１において(１Ｓ)−３−クロロ−１−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１−オール(方法Ｖ)および４−{２−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]エチル}−４−メチルピペリジンを使用する以外、同様の方法で、１−{(１Ｓ)−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−{２−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]エチル}−４−メチルピペリジン−１−イル)プロピル}−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(化合物番号２０、表II)を製造した。
【実施例３】
【０１５０】
本実施例では１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル)−４−メチル−４−(２−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物番号２、表VIII)の製造について説明する。
【化２６】
2008503573.tif 000043
【０１５１】
工程１：１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル)−４−メチル−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジンの製造
【化２７】
2008503573.tif 000044
【０１５２】
４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル)−４−メチルピペリジン−４−イル}エチル)スルホニル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(化合物１、表VIII；８０７mg、１.１２mmol)とエタノール(１１ml)との溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素(７８mg、０.１１２mmol)を加え、その系を水素雰囲気下に３日間攪拌した。混合物をセライトで濾過してエタノールで洗い、次いで有機層を減圧濃縮して黄色泡状物質(５９０mg)を得た。
M+H 590。
【０１５３】
工程２：標題化合物の製造
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル)−４−メチル−４−[２−(ピペリジン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジン(２００mg、０.３４０mmol)とＤＣＭ(３.５ml)との溶液に、アルゴン・ブランケット下、０℃で、トリエチルアミン(１４０μｌ、１.０２mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(５４μｌ、０.６８０mmol)を加え、反応物を環境温度まで戻し、５時間攪拌した。さらに、塩化メタンスルホニル(２０μｌ、０.２５０mmol)を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。反応物をＤＣＭ(２５ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム液(２×２５ml)、塩水(２５ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。０〜５０％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物質(４３mg)を得た。
NMR (CDCl3): 0.94 (s, 3H), 1.11 - 3.03 (m, 31H), 2.74 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 6.67 (m, 3H)。
【０１５４】
追加のＮＭＲデータ：
表Ｉの化合物番号２：NMR (CDCl3): 1.6 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.2 (m, 4H)。
表Ｉの化合物番号４：NMR (CDCl3): 1.6-1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.2-2.4(m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 6.7-6.8 (m,3H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.2 (m, 4H)。
表Ｉの化合物番号５：NMR (CDCl3): 0.7 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.2-2.4 (m, 5H), 3.0-3.1 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.1-8.2 (dd, 4H)。
表Ｉの化合物番号６：NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.54 - 1.63 (m, 2H), 1.88 (d, 2H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 2.16 - 2.34 (m, 6H), 2.81 - 2.86 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 4.07 (t, 1H), 6.64 - 6.76 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.20 (d, 2H)。
【０１５５】
表IIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 0.8 (s, 3H), 1.1-1.4 (m, 5H), 1.5 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 5H), 1.9 (m, 3H), 2.0 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 3H), 2.4 (t, 1H), 2.5 (t, 1H), 2.6 (s, 3H), 3.0 (m, 5H), 3.6 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 7.0(m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 8.0 (m, 4H)。
表IIの化合物番号２：NMR (CDCl3): 1.2-1.3 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.9-2.2 (m, 8H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物３：NMR (CDCl3) : 1.3-1.8 (m, 10H), 2.0-2.3 (m, 8H), 2.4-2.7 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号４：NMR (CDCl3): 1.6-2.4 (m, 17H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号５：NMR (CDCl3): 0.9 (s, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 7H), 1.9 (m, 1H), 2.0- 2.5 (m, 8H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 6.7 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号６：NMR (CDCl3): 0.8 (s, 3H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.6-1.7 (m, 4H), 2.0- 2.3 (m, 8H), 2.4 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.8(m, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 4H)。
【０１５６】
表IIの化合物番号７：NMR (CDCl3): 1.2-1.7 (m, 8H), 1.9 (m, 2H), 2.0-2.6 (m, 12H), 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号８：NMR (CDCl3): 1.2-1.3 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号９：NMR (CDCl3): 0.78 (q, 1H), 0.82 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.19-1.40 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 5H), 1.77 (d, 1H), 1.95-2.21 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 6.62 (m, 3H), 8.11 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)。
表IIの化合物番号１０：NMR (CDCl3): 0.75 (q, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.55-1.82 (m, 8H), 1.94-2.19 (m, 6H), 2.27-2.43 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.71-2.90 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 6.61 (m, 3H), 8.08-8.20 (m, 4H)。
表IIの化合物番号１１：NMR (CDCl3): 0.8 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.6-2.2 (m, 12H), 2.25-2.4 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 3.8-3.1 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 6.6-6.7 (m, 3H), 8.1-8.2 (dd, 4H)。
【０１５７】
表IIの化合物番号１２：NMR (CDCl3): 0.7 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 14H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 5H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 8.1-8.2 (dd, 4H)。
表IIの化合物番号１３：NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 9H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.05-2.3 (m, 6H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.2-3.25 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
表IIの化合物番号１４：NMR (CDCl3): 1.14 - 1.53 (m, 5H), 1.82 - 1.88 (m, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 5H), 2.11 - 2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.51 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.59 - 6.71 (m, 3H), 8.14 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)。
表IIの化合物番号１５：NMR (CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 5H), 2.35-2.6 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.2 (m, 5H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 6.7 (m, 3H), 8.2-8.3 (dd, 4H)。
表IIの化合物番号１６：NMR (CDCl3): 1.19 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.18 (m, 3H), 2.37 (t, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.64 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【０１５８】
表IIの化合物番号１７：NMR (CDCl3): 0.57 - 1.23 (m, 10H), 1.30 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.69 - 2.23 (m, 12H), 2.20 (s, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 6.12 (m, 3H), 6.49 (d, 2H), 7.27 (d, 2H)。
表IIの化合物番号１８：NMR (CDCl3): 0.84 (s, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.07 - 2.56 (m, 12H), 2.73 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 8.11 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)。
表IIの化合物番号１９：NMR (CDCl3): 0.84 (s, 3H), 1.23 - 1.81 (m, 7H), 2.02 - 2.44 (m, 8H), 2.51 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 6.73 (m, 3H), 8.12 (d, 2H), 8.17 (d, 2H)。
表IIの化合物番号２０：NMR (CDCl3): 1.02 (s, 3H), 1.23 - 3.31 (m, 22H), 2.78 (s, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.83 (d, 2H)。
表IIの化合物番号２１：NMR (300MHz, CDCl3) δ: 0.86 - 0.94 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.42 - 1.62 (m, 8H), 1.67 - 1.77 (m, 1H), 1.83 - 2.27 (m, 7H), 2.43 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.28 - 3.34 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.69 - 3.84 (m, 2H), 6.66 - 6.71 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)。
【０１５９】
表IIIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 1.7-2.4 (m, 22H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 8.2 (m, 4H)。
表IIIの化合物番号２：NMR (DMSO): 1.4 (m, 4H), 1.5-1.8 (m, 10H), 2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 7H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.3 (bs, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 8.1-8.3 (m, 5H)。
表IIIの化合物番号３：NMR (CDCl3): 1.0 (s, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 5H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (m, 4H)。
表IVの化合物番号１：NMR (d6 DMSO): 0.95-2.45 (m, 17H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 5.0 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H)。
表IVの化合物番号２：NMR (d6 DMSO): 0.95-2.45 (m, 17H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 5.0 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 9H)。
【０１６０】
表Ｖの化合物番号１：NMR (CDCl3): 0.9 (t, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.9 (q, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (s, 6H), 3.1 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.5 (dd, 4H), 8.0 (dd, 4H)。
表Ｖの化合物番号２：NMR (CDCl3): 1.35 (m, 5H), 1.4-1.8 (m, 6H), 2.0-2.35 (m, 10H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)。
表VIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 1.7 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 6H), 2.4-2.6 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.75 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。
表VIIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 1-1.8 (m, 10H), 2-2.6 (m, 10 H), 2.7 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H)。
表VIIの化合物番号２：NMR CDCl3: 1.2-2.0 (m, 15 H), 2.1-2.6 (m, 5H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 6.6 (m, 3H), 7.4-7.9 (q, 4H)。
【０１６１】
表VIIIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 0.90 (s, 3H), 1.13 - 1.84 (m, 10H), 1.93 - 2.55 (m, 15H), 2.61 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.83 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.66 (m, 3H), 7.34 (m, 5H)。
表VIIIの化合物番号２：NMR (CDCl3): 0.94 (s, 3H), 1.11 - 3.03 (m, 31H), 2.74 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 6.67 (m, 3H)。
表VIIIの化合物番号３：NMR (CDCl3): 1.07 (d, 3H), 1.14 - 1.65 (m, 6H), 1.98 (m, 7H), 2.17 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.41 - 2.85 (m, 10H), 2.77 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 6.74 (m, 3H)。
表IXの化合物番号１：NMR (CDCl3): 6.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.6 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.95 (m, 3H), 1.8 (d, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 4H)。
【０１６２】
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒドの製造
【化２８】
2008503573.tif 000045
【０１６３】
工程１：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２９】
2008503573.tif 000046
【０１６４】
３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ、３１.５mmol)とＤＣＭ(１０ml)との攪拌溶液に、塩化チオニル(３ml、３４.７mmol)を滴下し、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液にＤＩＰＥＡ(５.０４ml、２８.９mmol)を室温で滴下した。得られる溶液を、(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ、２６.３mmol)とＤＣＭ(２０ml)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ml、２６.９mmol)の攪拌溶液に加え、得られる混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水と塩水で洗い、ボンドエリュートに予め吸着させ、イソヘキサンと酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物(７.６１ｇ、７３％)を固体として得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
MS: 399。
【０１６５】
工程２：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化３０】
2008503573.tif 000047
【０１６６】
ヨウ化銅(I)(９６０mg、５.０mmol)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml、５.５mmol)を加え、得られる混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml、１Ｍ／ＴＨＦ、５.０mmol)を加え、得られる混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート(３.０ml、１Ｍ／ジエチルエーテル、３.０mmol)、(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０ｇ、２.５１mmol)およびＴＨＦ(１５ml)からなる溶液を加え、得られる混合物を攪拌しながら１８時間で室温に放置した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発させた。残渣を２０ｇのボンドエリュートに通し、イソヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配で溶出精製し、副題化合物(１.４９ｇ、１００％)を得た。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
MS: 477。
【０１６７】
工程３：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製造
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg、１.７８mmol)とＴＨＦ(２０ml)との溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム(３.６ml、１Ｍ／ＴＨＦ、３.６mmol)を加え、得られる混合物を１５分間攪拌した。２Ｍ 水性水酸化ナトリウムを加えて反応をクエンチした。各相を分離し、有機相をボンドエリュートに予め吸着させ、イソヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配で副題化合物(２８５mg、５５％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【０１６８】
工程４：標題化合物の製造
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg、０.８４mmol)とＤＣＭ(５ml)との溶液に、デス−マーチン・ペルヨーディナン試薬(３９２mg、０.９２mmol)を加え、得られる混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗い、乾燥し、蒸発させて標題化合物を得た。
【０１６９】
方法Ｂ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
このものは、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒドを製造するために用いた方法(方法Ａ)と同様の方法を使用して、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンおよび臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムから製造した。
【０１７０】
方法Ｃ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールの製造
【化３１】
2008503573.tif 000048
【０１７１】
工程１：塩化(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリロイルの製造
【化３２】
2008503573.tif 000049
(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリル酸(９.４ｇ)および２〜３滴のＤＭＦを含有するジクロロメタンとの溶液に塩化オキサリル(５.１ｇ)を加え、その混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をそのまま次工程で使用した。
【０１７２】
工程２：(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化３３】
2008503573.tif 000050
(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)とＴＨＦ(２０ml)との懸濁液に、アルゴン下、−１０℃で、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(８ml、１Ｍ／ＴＨＦ溶液)を滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次いで０℃まで昇温させ、その温度に１０分間維持し、次いで再び−１０℃に冷却した。工程１で調製した酸塩化物(２ｇをジクロロメタン１０mlに溶解)の溶液を滴下し、反応混合物を室温まで昇温させ、水(１００ml)で洗った。水性抽出液を酢酸エチルで抽出し(３×５０ml)、酢酸エチル抽出液を乾燥し、残渣を９０ｇのバイオテイジ(Biotage)カラムに通し、溶媒濃度勾配(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)により溶出した。収量１.８９ｇ。
LC-MS MH+ 406。
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
【０１７３】
工程３：(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化３４】
2008503573.tif 000051
【０１７４】
工程Ａ
アルゴン下、ヨウ化銅(１９.４ｇ)とＴＨＦ(２４０ml)との懸濁液にＴＭＥＤＡ(１１.６ｇ)を加え、その混合物を４５分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム／ＴＨＦ溶液(２０１.１ml、０.５Ｍ／ＴＨＦ溶液)を１０分間で加え、その混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。
【０１７５】
工程Ｂ
−４０℃に維持した(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２０.４１ｇ)[工程２]およびＴＨＦの懸濁液に、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート(１００.７ml、１Ｍ／ジクロロメタン溶液)を加え、１０分間攪拌を続けた後、この混合物を−７０℃に冷却し、カニューレを通して、工程Ａにて調製した銅塩懸濁液に加えた。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(２００ml)を加えた。ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチル(２００ml)を加えた。この混合物に空気を１時間吹き込んだ。酢酸エチル層を集め、水性部分を酢酸エチルで抽出した(２×１００ml)。併合した酢酸エチル抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い(２×１００ml)、乾燥して、蒸発乾固させた。残渣は酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)ないし酢酸エチルのみの溶媒濃度勾配により溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(収量２５ｇ)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6(m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m,3H)。
【０１７６】
工程４：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパン−１−オールの製造
【化３５】
2008503573.tif 000052
(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２５ｇ)とＴＨＦ(２００ml)との溶液に、水素化ホウ素リチウム(４８ml、２Ｍ／ＴＨＦ溶液)を加え、その混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷やし、１６時間攪拌を続けた。エタノール(２０ml)を注意しながら加え、反応混合物に２Ｍ−ＨＣｌを加えてｐＨ４の酸性とした。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶かし、これを水(１００ml)で洗い、乾燥した。溶媒を除去し、生成物をバイオテージ６５カラムのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)の混合物で溶出精製した。収量１３ｇ。
NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 5H), 1.95-2.2 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.7 3.9 (m, 2H), 6.65 (m, 3H)。
【０１７７】
工程５：標題化合物の製造
(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)とジクロロメタン(４０ml)との溶液に、デス−マーチン・ペルヨーディナン試薬(１ｇ)を加え、その混合物を１.５時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ−ＮａＯＨで洗い(２×２０ml)、乾燥した。ジクロロメタン中の標題化合物の溶液を次工程反応で使用した。
【０１７８】
方法Ｄ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパナールの製造
【化３６】
2008503573.tif 000053
【０１７９】
工程１：(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸の製造
【化３７】
2008503573.tif 000054
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(２.４７ｇ)、マロン酸(２.２６ｇ)、ピペリジン(０.２ml)およびピリジン(１５ml)からなる混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１００ml)と１Ｎ−ＨＣｌの層間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量２.７７ｇ。
NMR CDCl3: 1.4-1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H)。
【０１８０】
工程２：(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパ−２−エノイル]イミダゾリン−２−オンの製造
【化３８】
2008503573.tif 000055
【０１８１】
工程Ａ
(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸(２.７６ｇ)と無水ＴＨＦ(２５ml)の溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン(２.３１ml)を加え、得られる混合物を３時間攪拌した。
【０１８２】
工程Ｂ
５℃に冷却した(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダジジノン(３.３２ｇ)とＴＨＦ(２５ml)の懸濁液に、アルゴン下、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(１９.２ml、１Ｍ／ＴＨＦ溶液)を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌した後、工程Ａの酸塩化物の溶液を添加した。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。５０％塩水(１００ml)により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し(３×１００ml)、酢酸エチル抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し、副題化合物を得た。収量３.４６ｇ。
NMR CDCl3: 0.8 (d, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (d, 1H)。
【０１８３】
工程３：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化３９】
2008503573.tif 000056
ヨウ化銅(９３１mg)と無水ＴＨＦ(６０ml)との懸濁液に、アルゴン下、ＴＭＥＤＡ(０.８１ml)を加え、得られる混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム(９.８ml、０.５Ｍ／ＴＨＦ溶液)を滴下し、その混合物をさらに１時間攪拌した。この混合物に、予め調製した(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパン−２−エノイル]イミダゾリン−２−オン(８００mg)、ジブチルホウ素トリフレート(２.９３ml、１Ｍ／ジクロロメタン溶液)およびジクロロメタン(２ml)からなる溶液を滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム(１００ml)および酢酸エチル(２００ml)を加えた。この混合物に空気を１時間通気した。酢酸エチルを集め、水層は酢酸エチルで抽出した(２×１００ml)。併合した酢酸エチル層を水、飽和ＥＤＴＡで洗い、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣は、イソヘキサンないし７５％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒濃度勾配により溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を固体として得た。収量８８７mg。
M+H 443。
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.4 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H)。
【０１８４】
工程４：(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパン−１−オールの製造
【化４０】
2008503573.tif 000057
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(８８２mg)と無水ＴＨＦ(２０ml)との溶液に、水素化ホウ素リチウム(１.５ml、２Ｍ／ＴＨＦ溶液)を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルでクエンチし、２０分間攪拌した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルとイソヘキサン(１０：９０〜５０：５０)の濃度勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を油状物として得た。収量３４５mg。
NMR CDCl3: 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.25-3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.7 (m, 3H)。
【０１８５】
工程５：標題化合物の製造
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパン−１−オール(３４５mg)とジクロロメタン(１０ml)との溶液に、デス−マーチン・ペルヨーディナン試薬(６２８mg)を加え、その混合物を２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ−ＮａＯＨ(１０ml)で洗い、乾燥した。ジクロロメタン中の標題化合物の溶液を次工程反応で使用した。
工程１のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの代わりに、４−メチル−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド(方法Ｓ)を用いる以外、同様の方法で、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)プロパナールを製造した。
【化４１】
2008503573.tif 000058
【０１８６】
方法Ｅ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]プロパナールの製造
【化４２】
2008503573.tif 000059
【０１８７】
工程１：(２Ｓ,４Ｅ／Ｚ)−４−(メチルメチレン)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
【化４３】
2008503573.tif 000060
【０１８８】
−１０℃に冷却した塩化 (メトキシメチル)トリフェニルホスフィン(３２ｇ)および無水ＴＨＦ(１６０ml)の懸濁液に、ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(４６.７ml、２Ｍ／ＴＨＦ溶液)を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(７.１ｇ)と無水ＴＨＦ(２０ml)の溶液を５分間で加えた。得られる混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。水(５０ml)で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(３×１００ml)。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。得られるゴム状物質をジエチルエーテルで処理し、濾過した。有機層を蒸発乾固させ、得られる残渣を酢酸エチル／イソヘキサン(１：９)にて溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(〜１：１、Ｅ／Ｚ異性体混合物)を油状物として得た。収量６.２２ｇ。
NMR CDCl3 1.1 (dd, 3H), 1.45-2.1 (m, 3H), 2.4-2.55 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 5.7 (m, 1H)。
【０１８９】
工程２：(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化４４】
2008503573.tif 000061
(２Ｓ,４Ｅ／Ｚ)−４−(メチルメチレン)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(６.２２ｇ)、ギ酸(４０ml、８８％)および水(２０ml)の混合物を、アルゴン下、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した(３×１５０ml)。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサン(３：７)にて溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(シス／トランス異性体の４：１混合物)を油状物として得た。収量４.０６５ｇ。
NMR CDCl3: 1.25-1.4 (m, 4H), 1.5-2.2 (m, 3H), 2.45-2.7 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.85-4.1 (m, 1H), 9.65 (s, CHO シス), 9.8 (s, CHO トランス)。
【０１９０】
工程３：(２Ｅ)−３−[(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]アクリル酸
【化４５】
2008503573.tif 000062
(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド(４.０)、マロン酸(６.４９５ｇ)、ピペリジン(０.１ml)およびピリジン(１０ml)からなる混合物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１００ml)および１Ｎ−ＨＣｌの層間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、トルエンから再結晶して副題化合物を得た。収量２.４８ｇ。
NMR CDCl3: 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H)。
【０１９１】
工程４：標題化合物の製造
方法Ｄ、工程２〜５に記載の方法を用いて、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[(２Ｓ)−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]プロパナールを製造した。
２,６−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−オンから出発する以外、同様の方法で、(２Ｅ)−３−(２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アクリル酸を製造した。
NMR CDCl3: 1.05 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H)。
【化４６】
2008503573.tif 000063
【０１９２】
方法Ｆ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒドの製造
【化４７】
2008503573.tif 000064
【０１９３】
工程１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの製造
【化４８】
2008503573.tif 000065
【０１９４】
４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)、トリエチルアミン(８.３５ml)およびジクロロメタン(１００ml)からなる攪拌スラリーに、塩化メタンスルホニルを０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)と塩水(２５ml)で洗い、乾燥、蒸発乾固させて４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色固体として得た。収量３.９８ｇ。
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.98 (dt, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)。
【０１９５】
工程２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製造
【化４９】
2008503573.tif 000066
トリエチルホスホノアセテート(２.９３ml)とＴＨＦとの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(１６.３ml、１Ｍ／ＴＨＦ溶液)を滴下し、その混合物を３０分間攪拌した。４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)とＴＨＦ(３０ml)とのスラリーを加え、反応混合物を室温まで昇温させ、２４時間攪拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)と水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗い、併合した水性抽出液をジクロロメタン(５０ml)で順次抽出した。併合したジクロロメタン抽出液を塩水(２５ml)で洗い、乾燥して蒸発乾固した。残渣を９０ｇのバイオテージ・カラム上クロマトグラフィーに付し、溶媒濃度勾配(３０〜７５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出して、低極性フラクション(１.６２ｇ)とより極性のフラクション(０.５３ｇ)を得た。両方のフラクション(シス／トランス異性体)を併合して次工程で使用した。
低極性：NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
より極性：NMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (q, 3H), 5.82 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.30 (m, 3H)。
【０１９６】
工程３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造
【化５０】
2008503573.tif 000067
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)とエタノール(３０ml)との溶液を、水素を充填した風船の下、２０％水酸化パラジウムを触媒として用い、２４時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた生成物は、さらに精製することなく次工程で使用した。
MS:340。
【０１９７】
工程４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化５１】
2008503573.tif 000068
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)とＴＨＦ(１０ml)との溶液を、水素化アルミニウムリチウム(２３２mg)とＴＨＦ(２０ml)との懸濁液に、アルゴン下、０℃で、３０分間で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。水(１０ml)を加え、次いで硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、副題生成物を白色泡状物質として得た。収量１.５７ｇ。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (q, 2H)。
【０１９８】
工程５：標題化合物の製造
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)とジクロロメタン(８ml)との攪拌溶液に、デス−マーチン・ペルヨーディナン試薬(７３９mg)を加え、２時間攪拌を続けた。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)および塩水(５０ml)で洗い、乾燥した。溶媒を除去して得られた生成物は精製することなく次工程で使用した。
【０１９９】
方法Ｇ
４,４−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３−オキソ−１−フェニルプロピル]シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【化５２】
2008503573.tif 000069
【０２００】
工程１：４,４−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル]シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【化５３】
2008503573.tif 000070
【０２０１】
４,４'−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸(２.８３ｇ)、ＨＡＴＵ(６.５６ｇ)およびジメチルホルムアミド(１５ml)からなる混合物に、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパノール(２.３７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.８３ml)を加えた。この混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を水(６００ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２００ml)で抽出した。有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ(２００ml)、塩水(２００ml)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するシリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量２.８１ｇ。
NMR (d6 DMSO): 1.66 (bm, 8H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 8.2 (m, 1H)。
【０２０２】
工程２：標題化合物の製造
方法Ａ、工程４と同様の方法で、４,４−ジフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３−オキソ−１−フェニルプロピル]シクロヘキサンカルボキサミドを製造した。
【０２０３】
方法Ｈ
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの製造
【化５４】
2008503573.tif 000071
【０２０４】
工程１：４−(１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化５５】
2008503573.tif 000072
【０２０５】
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(２０ｇ、１００.３６mmol)とトルエン(１５０ml)との溶液に、室温で、シアノ酢酸エチル(１０.６４ml、１００.３６mmol)を加え、次いで酢酸アンモニウム(７７０mg、１０.０３mmol)および酢酸(０.５７ml、１０.０３mmol)を加えた。この混合物にディーン−スターク装置を取り付け、１時間攪拌還流した。反応液を室温まで冷却し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィーに付して(９０ｇのシリカ・イソリュート、溶出液１５％酢酸エチル／イソヘキサン)、白色結晶(１２.６９ｇ；４３％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H) 4.4 (q, 2H)。
【０２０６】
工程２：４−(１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化５６】
2008503573.tif 000073
シアン化銅(７.７３ｇ、８６.３２mmol)に、アルゴン下、無水ＴＨＦ(３５０ml)を加え、−５０℃に冷却した。ヨウ化メチルマグネシウム(５７.６ml、３Ｍ／ジエチルエーテル溶液)を２０分かけて注意しながら滴下し、その間温度は−４０℃以下に保持した。この溶液を３０分間激しく攪拌し、次いで、１時間に亘って室温まで昇温させた。次いで、この溶液を−５０℃に再度冷却し、無水ＴＨＦ(３０ml)中の４−(１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１２.６９ｇ、４３.１６mmol)を加え、その混合物を−５０℃で１時間攪拌した後、温度を室温まで昇温させた。飽和塩化アンモニウムを滴下して反応をクエンチした。さらに、塩化アンモニウム１００mlを加え、次いで酢酸エチル(１００ml)を加えた。水層はさらに酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。すべての有機層を水(２×５０ml)、１Ｍ−ＨＣｌ(１×７５ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(１×７５ml)および最後に塩水(１×７５ml)で洗った。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて橙色／褐色の油状物(１３.３１ｇ、９９％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.3 (s, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.5 (m, 11H), 1.7-1.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.4 (m, 2H)。
【０２０７】
工程３：４−(シアノメチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化５７】
2008503573.tif 000074
４−(１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１３.３ｇ、４２.８mmol)とＤＭＳＯ(１２０ml)および水(１.５ml)との溶液に、塩化リチウム(２.５４ｇ)を加え、得られる混合物を１６０℃で２.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(２００ml)を加えた。混合物をジエチルエーテル(８００ml)で抽出し、塩水で洗い、乾燥した。減圧下に蒸発させ、黄褐色の固体(８.７７ｇ、８６％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.1 (s, 3H), 1.4 (m, 13H), 2.2 (s, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H)。
【０２０８】
工程４：[１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−メチルピペリジン−４−イル]酢酸の製造
【化５８】
2008503573.tif 000075
４−(シアノメチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４.５ｇ、１８.９mmol)を濃塩酸(１００ml)に溶かし、４８時間還流した。この混合物を冷却し、水(２００ml)で希釈し、次いで、２Ｍ−ＮａＯＨによりｐＨ１２まで塩基性にした。ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(４.１２ｇ、１８.９mmol)を加え、その混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、溶液を２Ｍ−ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。水層をジクロロメタン(２００ml)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて褐色の油状物(３.５４ｇ；７２％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.2 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 13H), 2.4 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 2H)。
【０２０９】
工程５：４−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化５９】
2008503573.tif 000076
[１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−メチルピペリジン−４−イル]酢酸(３.５４ｇ、１３.７７mmol)をアルゴン下に無水ＴＨＦに溶かし、−１５℃に冷却した。ボラン：ＴＨＦ複合体(１３.８ml、１Ｍ溶液)を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を室温まで昇温させ、水(１０ml)でゆっくりとクエンチした。酢酸エチル(５０ml)を加え、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム(４０ml)と水(４０ml)を加えた。有機層を分離し、塩水(２０ml)で洗い、乾燥して蒸発させ、橙色の油状物(３ｇ、９０％)を得た。
NMR (CDCl3): 0.9 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.7 (t, 3H), 3.2(m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6(t, 3H)。
【０２１０】
工程６：４−メチル−４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化６０】
2008503573.tif 000077
４−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３ｇ、１２.３４mmol)とジクロロメタン(５０ml)との、０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン(２.０６ml、１４.８１mmol)と塩化ｐ−トルエンスルホニル(２.５９ｇ、１３.５７mmol)を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水(３０ml)および塩水(３０ml)で洗った。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗製の油状物を、シリカ・イソリュート(５０ｇ)、濃度勾配溶出、イソヘキサンないし２０％酢酸エチル／イソヘキサンのクロマトグラフィーに付し、油状物(３.７５ｇ、７７％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.0 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.7 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H)。
【０２１１】
工程７：４−メチル−４−(２−{[４−(メチルチオ)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化６１】
2008503573.tif 000078
水素化ナトリウム(３７８mg、９.４５mmol、６０％油中分散液)とＤＭＦ(３０ml)との懸濁液に、０℃で、４−(メチルチオ)ベンゼンチオール(１４７６mg、９.４５mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで、４−メチル−４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３.７５ｇ、９.４５mmol)とＤＭＦ(１０ml)との溶液を加えた。１６時間攪拌を続け、この後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭに再溶解し、水と塩水で洗った。有機層を乾燥し、蒸発させた。粗製の油状物をクロマトグラフィー(５０ｇのシリカ・イソリュート、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)に付し、澄明な油状物(２.９７ｇ、８２％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.0 (s, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H)。
【０２１２】
工程８：４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化６２】
2008503573.tif 000079
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルチオ)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(２.９７ｇ、７.８mmol)とＤＣＭ(１００ml)との懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸(７.７ｇ、３１.２mmol、７０％純度)を０℃で加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。この混合物を２Ｍ−ＮａＯＨ(４×７０ml)と塩水(１×７０ml)で洗浄した。有機層を乾燥、蒸発させて白色固体(２.５ｇ、７２％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.0 (s, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.7 (s, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.2 (m, 5H), 3.7(m, 2H), 8.2 (m, 4H)。
【０２１３】
工程９：４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの製造
【化６３】
2008503573.tif 000080
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。１時間攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、得られる白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗って、標題化合物(２.１４ｇ、１００％)を白色固体として得た。
MH+ 346.3。
【０２１４】
工程２においてヨウ化エチルマグネシウムを用いる以外、同様の方法で、４−エチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンを製造した。
【化６４】
2008503573.tif 000081
M+H 360。
【０２１５】
工程７において４−(メチルチオ)ベンゼンチオールの代わりに４−メルカプトテトラヒドロピランを用いる以外、同様の方法で、４−メチル−４−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル)エチル]ピペリジンを製造した。
【化６５】
2008503573.tif 000082
NMR (CDCl3): 0.93 (s, 3H), 1.38 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (d, 2H)。
【０２１６】
工程７において４−メトキシチオフェノールを用いる以外、同様の方法で、４−{２−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]エチル}−４−メチルピペリジンを製造した。
【化６６】
2008503573.tif 000083
NMR (CDCl3): 0.9 (s, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)。
【０２１７】
方法Ｉ
４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−オールの製造
【化６７】
2008503573.tif 000084
【０２１８】
工程１：４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化６８】
2008503573.tif 000085
リーケ(Rieke)亜鉛(４ｇ、３７.６５mmol)とＴＨＦ(６０ml)との懸濁液に、アルゴン下、わずかな発熱(室温ないし３５℃)が起こるような速度で、ブロモ酢酸エチル(４.１７ml、３７.６５mmol)を加えた。混合物を室温に放冷し(１０分)、次いで、ＴＨＦ(１５ml)中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(５ｇ、２５.１mmol)を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物に水(１５ml)をゆっくりと滴下してクエンチした。さらに５０mlの水を加え、酢酸エチル(５０ml)を加えて濃厚シロップを得た。塩水(５０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(×３)で抽出し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(９０％シリカ・イソリュート、濃度勾配溶出、イソヘキサンないし５０％イソヘキサン／酢酸エチル)に付し、油状物(３.４３ｇ、４８％)を得た。
NMR (CDCl3): 1.4 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.3(q, 2H)。
【０２１９】
工程２：４−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化６９】
2008503573.tif 000086
４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３.４３ｇ、１１.９５mmol)と無水ＴＨＦ(４０ml)との溶液に、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム(１２ml、１Ｍ／ＴＨＦ溶液)を加えた。室温で３０分攪拌した後、酢酸エチル(２０ml)を加え、次いで水(０.３ml)、２Ｍ−ＮａＯＨ(０.３ml)および水(３ml)を加えた。２〜３分後にセライト(１ｇ)を加えて、混合物を濾過し、蒸発乾固して、副題化合物(２.９３ｇ)を油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２２０】
工程３：４−ヒドロキシ−４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化７０】
2008503573.tif 000087
方法Ｈ、工程６と同様の方法で副題化合物を調製した。収率３８％。
NMR (CDCl3): 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 2.0(s, 1H) 2.5 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H)。
【０２２１】
工程４：４−ヒドロキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化７１】
2008503573.tif 000088
方法Ｈ、工程７−８と同様の方法で副題化合物を調製し、固体を得た。
NMR (DMSO): 1.4 (s, 9H), 1.6 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 8.2 (m, 4H)。
【０２２２】
工程５：標題化合物の製造
【化７２】
2008503573.tif 000089
方法Ｈ、工程９と同様の方法で、４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−オールを製造した。
MH+ 348。
【０２２３】
方法Ｉ、工程４と同様の方法で、４−メトキシチオフェノールを使用し、４−(２−{[４−メトキシフェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−オールを製造した。
【化７３】
2008503573.tif 000090
NMR (CDCl3): 1.50 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.02 (d, 2H), 7.84 (d, 4H);
M+H 300。
【０２２４】
方法Ｊ
４−フルオロ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの製造
【化７４】
2008503573.tif 000091
【０２２５】
工程１：４−フルオロ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化７５】
2008503573.tif 000092
ジクロロメタン(２５ml)中の４−ヒドロキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(方法Ｈ、工程５；１.０６ｇ、２.３７mmol)を、アルゴン下に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(０.６３ml、４.７４ml)とジクロロメタン(１５ml)との懸濁液に、−７０℃で加えた。反応物をこの温度で９０分間攪拌した。次いで、反応温度をさらに３０分間攪拌しながら−１０℃に上昇させた。混合物を室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム(２０ml)を加えた。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム(３×２０ml)および塩水で洗った。有機層を乾燥し、蒸発させて黄色／白色固体(１.０５ｇ、１００％)を得た。
MH+ 352.2(−Boc基)。
【０２２６】
工程２：標題化合物の製造
【化７６】
2008503573.tif 000093
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(方法Ｈ、工程９)と同様の方法で、４−フルオロ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンを製造し、白色固体(８３７mg、１００％)を得た。
MH+ 350.15。
【０２２７】
方法Ｋ
４−メトキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの製造
【化７７】
2008503573.tif 000094
【０２２８】
工程１：４−メトキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化７８】
2008503573.tif 000095
水素化ナトリウム(４０mg、１mmol)とＤＭＦ(１０ml)との懸濁液に、４−ヒドロキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(方法Ｈ、工程５)(４４７mg、１mmol)を０℃で加え、この温度で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル(０.０６２ml、１mmol)を加えた。２時間後に、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水、塩水で洗い、乾燥して蒸発させ、ゴム状物質(４６０mg、１００％)を得た。
MH+ 362(−Boc)。
【０２２９】
工程２：標題化合物の製造
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(方法Ｈ、工程９)と同様の方法で、４−メトキシ−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンを製造し、澄明なゴム状物質(２５０mg、６３％)を得た。
【０２３０】
方法Ｌ
Ｎ−(４−エチルピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドの製造
【化７９】
2008503573.tif 000096
【０２３１】
工程１：４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化８０】
2008503573.tif 000097
【０２３２】
工程Ａ：１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸(ＣＡＳ１８８７９２−６７−８)(６.７２ｇ)と乾燥トルエン(１００ml)との溶液に、ＤＰＰＡ(６.７６ml)を加え、次いでトリエチルアミン(４.３６ml)を加え、得られる混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発乾固して中間体のイソシアネート(８.１５ｇ)を得た。このものをさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
工程Ｂ：上記工程Ａからの固体(３.２８ｇ)とＴＨＦ(５０ml)との溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(３.６８ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して副題化合物(２.４２ｇ)を橙色の油状物として得た。このものをさらに精製することなく使用した。
NMR (d6 DMSO): 0.75 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 6H), 1.3 (s, 9H), 3.1 (m, 2H), 3.45 (m, 2H)。
【０２３４】
工程２：４−エチル−４−({[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化８１】
2008503573.tif 000098
[４−(メチルスルホニル)フェニル]酢酸(３９５mg)とジクロロメタン(２０ml)との溶液に、ジイソプロピルジエチルアミン(０.３８ml)を加え、次いでＨＡＴＵ(７００mg)を加え、混合物を１０分間攪拌した後、４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４２０mg)を加えた。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。残渣は酢酸エチルとイソヘキサンの濃度勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーで精製し、副題化合物(７５０mg)を油状物として得た。
NMR (CDCl3): 0.9 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 7.6 9d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
【０２３５】
工程３：標題化合物の製造
【化８２】
2008503573.tif 000099
４−メチル−４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(方法Ｈ、工程９)と同様の方法で、Ｎ−(４−エチルピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミドを製造し、ゴム状物質を得た。
(MH+ 325)。
【０２３６】
方法Ｍ
４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−４−オールの製造
【化８３】
2008503573.tif 000100
【０２３７】
工程１：４−ヒドロキシ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化８４】
2008503573.tif 000101
１,２−ジメチルイミダゾール(２.５ｇ)をＴＨＦ(１００ml)に溶かし、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(１６.３ml)を滴下した。反応混合物を−１５℃まで昇温させ、−１５℃で２０分間攪拌した。反応物を−７８℃に冷却し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルを固体として加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶かし、飽和塩化アンモニウム(２×５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣は酢酸エチルないし４０％メタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、４−ヒドロキシ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルをゴム状物質として得た(収量４００mg；M+H 296)。
NMR CDCl3: 1.2 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.7 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.8 (m, 4H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H)。
【０２３８】
工程２：標題化合物の製造
【化８５】
2008503573.tif 000102
４−ヒドロキシ−４−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４００mg)をＴＦＡ(１０ml)に溶かし、室温で１時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、３００mgのゴム状物質を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２３９】
方法Ｎ
４−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]ピペリジン−４−オールの製造
【化８６】
2008503573.tif 000103
【０２４０】
工程１：４−[４−(メチルチオ)ベンジリデン]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化８７】
2008503573.tif 000104
６０％水素化ナトリウム／鉱油(１.２ｇ)をＤＭＦ(１００ml)に懸濁し、０℃に冷却した。塩化[４−(メチルチオ)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウム(５.７ｇ)を固体として１０分間に亘って加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌した。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(２.５ｇ)をＤＭＦ(２０ml)に溶かし、５分間で滴下した。反応物を室温まで昇温させ、この温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(５０ml)に溶かし、水で洗い(２×１００ml)、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。残渣はイソヘキサンないし２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体１.１ｇを得た。
NMR CDCl3: 1.4 (s, 9H), 2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 6.3 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H)。
【０２４１】
工程２：２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化８８】
2008503573.tif 000105
４−[４−(メチルチオ)ベンジリデン]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.１ｇ)をジクロロメタンに溶かし、７０％メタクロロ過安息香酸(１.４２ｇ)を加えた。１時間後、反応は不完全であったので、メタクロロ過安息香酸(１.４ｇ)をさらに加えた。反応液を室温でさらに２時間攪拌し、次いで、２Ｎ−ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣は１０％酢酸エチル／イソヘキサンないし４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体１.１ｇを得た。
NMR CDCl3: 1.4 (s, 9H), 1.5-1.9 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 4.0 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０２４２】
工程３：標題化合物の製造
【化８９】
2008503573.tif 000106
２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸tert−ブチル(１.１ｇ)をＴＦＡ(１０ml)に溶かし、室温で１時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣にメタノール(１００ml)を加え、蒸発させた。残渣をメタノール(１０ml)に溶かし、１０ｇのＳＣＸ２カートリッジに注ぎ、メタノール(６×２０ml)および１Ｍアンモニア／メタノール(６×２０ml)で溶出した。併合したアンモニア洗浄液を蒸発させ、白色泡状物質４００mgを得た。
NMR DMSOD6: 1.3-1.4 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 5H), 3.1 (s, 3H), 7.4-7.8 (q, 4H);
M+H 270。
【０２４３】
方法Ｏ
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパナールの製造
【化９０】
2008503573.tif 000107
工程３の後に以下に説明する追加の酸化工程を挿入する以外、方法Ｄに記載した方法と同様の方法で製造した。
【０２４４】
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化９１】
2008503573.tif 000108
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)プロパノイル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(７.７７ｇ)とジクロロメタン(１００ml)との溶液にメタクロロ過安息香酸(７０％純度、８.３６ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。追加量のメタクロロ過安息香酸(８.３６ｇ)を加え、混合物を１８時間攪拌した。有機層を２Ｎ−ＮａＯＨ(６×３０ml)で洗い、乾燥して蒸発させ、泡状物質(４.３４ｇ)を得た。さらに精製することなく次工程にて使用した。
NMR (CDCl3): 0.9 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.85-3.1 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 2H);
M+H 491。
【０２４５】
方法Ｐ
(３−エンド)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オールの製造
【化９２】
2008503573.tif 000109
【０２４６】
工程１：８−ベンジルビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オンの製造
【化９３】
2008503573.tif 000110
２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(２２.２ml)と０.１Ｍ−ＨＣｌとの溶液を１時間還流し、次いで０℃に冷却した。１,３−アセトンジカルボン酸(２５ｇ)、ベンジルアミン(１５.６ml)および１０％酢酸ナトリウム(９５ml)を一度に加え、得られる混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、５０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、水洗した。有機層を１Ｍ塩酸で抽出し、ジクロロメタンで洗った。水層を２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固して副題化合物を褐色の油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した(収量１３.６６ｇ；MS 216 MH+)。
【０２４７】
工程２：８−ベンジル−(３−エンド)−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オールの製造
【化９４】
2008503573.tif 000111
１−メチルイミダゾール(０.３８５ｇ)をアルゴン雰囲気下に乾燥ＴＨＦ(２０ml)に溶かし、−７８℃に冷却した。１.６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液をゆっくりと加え、得られる混合物を−７８℃で９０分間攪拌した。８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オン(１.０５ｇ)と乾燥ＴＨＦ(５ml)との溶液を加えた。この混合物を環境温度とし、一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムにより反応をクエンチし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて油状物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／０.８８０アンモニア(９／１／０.１)にて溶出するＳＣＸ４０ｇを用いるカラム・クロマトグラフィーにより精製して８−ベンジル−(３−エンド)−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オールを白色固体として得た。収量３４２mg。
NMR (CDCl3): 7.4(m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.3 (s, 2H), 2.55(m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H);
MH+ 298.34。
【０２４８】
工程３：標題化合物の製造
【化９５】
2008503573.tif 000112
ベンジル−(３−エンド)−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール(０.３２mg)をエタノール(３０ml)に溶かした。蟻酸アンモニウム(０.６３ｇ)および１０％ＰｄＣ触媒(０.０３２ｇ)を加え、得られる混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、蒸発させて(３−エンド)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オールを固体として得た。収量０.２１５ｇ。
NMR (CDCl3): 6.85 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.89 (m, 2H);
MH+ 208.32。
【０２４９】
方法Ｑ
Ｎ−エチル−Ｎ−(４−メチルピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル]アセトアミドの製造
【化９６】
2008503573.tif 000113
【０２５０】
工程１：４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化９７】
2008503573.tif 000114
【０２５１】
工程Ａ：１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−エチルピペリジン−４−カルボン酸(ＣＡＳ１８８７９２−６７−８)(１.７１ｇ)と乾燥トルエン(３０ml)との溶液に、ＤＰＰＡ(１.８２ml)を加え、次いでトリエチルアミン(１.１７ml)を加え、得られる混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１.５時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発乾固して中間体のイソシアネート(１.６９ｇ)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２５２】
工程Ｂ：上記工程Ａからの固体(１.６９ｇ)とＴＨＦ(３０ml)との溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(２ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して副題化合物(１.２１ｇ)を橙色の油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
NMR (CDCl3): 1.2 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 13H), 3.4-3.6 (m, 4H)。
【０２５３】
工程２：４−(エチルアミノ)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化９８】
2008503573.tif 000115
４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.２１ｇ)の溶液に、０℃でアセトアルデヒド(０.３２ml)を加え、次いでこの温度で１時間攪拌した。この後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.４４ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの層間に分配した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固して副題化合物(１.２３ｇ)を油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 6H), 1.4-1.65 (m, 13H), 2.7 (q, 2H), 3.3-3.7 (m, 4H)。
【０２５４】
工程３：４−(エチル{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}アミノ)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化９９】
2008503573.tif 000116
４−メチルスルホニルフェニル酢酸(１.４９ｇ)とジクロロメタン(１０ml)との溶液に、塩化オキサリル(０.６６ml)を加え、次いで触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。この後、混合物を蒸発乾固して、次いでジクロロメタンに再度溶解した。これを４−(エチルアミノ)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(０.８４mg)とジクロロメタン(１０ml)との溶液に加えた。得られる混合物を６０℃で２時間、次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。粗製の混合物を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)ないし酢酸エチルの濃度勾配溶出によるシリカで精製して、４−(エチル{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}アミノ)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(０.４５ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 1.4 (t, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.5 (d, 2H), 8.0 (d, 2H).
【０２５５】
工程４：標題化合物の製造
【化１００】
2008503573.tif 000117
４−(エチル{[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセチル}アミノ)−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(０.４３ｇ)をジクロロメタン(１５ml)に溶かし、これにトリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。得られる混合物を室温で１.５時間攪拌した。粗製混合物を蒸発乾固して、ジクロロメタンと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の層間に分配した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標題化合物(０.３２ｇ)を橙色の泡状物質として得た。
M+H 339。
【０２５６】
方法Ｒ
１−(４−メチルピペリジン−４−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
【化１０１】
2008503573.tif 000118
【０２５７】
工程１：４−メチル−４−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化１０２】
2008503573.tif 000119
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.５ｇ)とジメチルスルホキシド(２０ml)との溶液に、２−フルオロ−５−メチルスルホニルニトロベンゼン(１.５３ｇ)、次いで無水炭酸カリウム(３.４ｇ)を加え、得られる混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水(１００ml)で反応をクエンチし、酢酸エチル(×３)で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させて副題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。収量２.４３ｇ。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.8 (m, 2H)。
【０２５８】
工程２：４−メチル−４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化１０３】
2008503573.tif 000120
４−メチル−４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(２.４３ｇ)とエタノール／酢酸(１００ml)との溶液に、オルトギ酸トリエチル(９.７ml)を加え、次いで触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えた。得られる混合物を水素雰囲気下(３バール)に置き、８０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過、蒸発乾固して暗緑色の泡状物質を得た。収量２.３１ｇ。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.4 (m, 1H)。
【０２５９】
工程３：標題化合物の製造
【化１０４】
2008503573.tif 000121
４−メチル−４−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(２.３１ｇ)をジクロロメタン(１５ml)に溶かし、これにトリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。得られる混合物を室温で１.５時間攪拌した。粗製混合物を蒸発乾固させ、次いで、ジクロロメタンと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の層間に分配した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させて標題化合物(１.１７ｇ)を橙色の泡状物質として得た。
M+H 294。
【０２６０】
方法Ｓ
４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化１０５】
2008503573.tif 000122
【０２６１】
工程１：４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１０６】
2008503573.tif 000123
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル(１４.４２ｇ)を無水テトラヒドロフラン(２５０ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却した。この攪拌溶液にシリンジによりリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍ／ＴＨＦ溶液、１００ml)を加えた。この溶液を０℃まで昇温させ、１５分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨードメタン(６.２ml)をシリンジから滴下した。この溶液を３０分間攪拌し、ゆっくりと室温まで昇温させ、さらに３時間攪拌した。次いで、飽和水性塩化アンモニウムにより反応をクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、次いで併合した有機フラクションを水と塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過した。減圧下に溶媒を蒸発させ、黄色の油状物を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配による２回連続のカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(７.２５ｇ)を黄色の油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.23 (s, 3H), 1.49 (t, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.75-3.82 (m, 2H)。
【０２６２】
工程２：(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)メタノールの製造
【化１０７】
2008503573.tif 000124
４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル(７.７５ｇ)と無水ジクロロメタンとの、−７８℃に冷却した溶液に、水素化ジ−イソブチルアルミニウム(１Ｍ／ＤＣＭ溶液、１２３ml)をシリンジより１５分かけて加えた。反応溶液は−７８℃で３時間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに２時間攪拌した。次いで、飽和水性塩化アンモニウムにより反応をクエンチし、ジクロロメタンで分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、次いで併合した有機フラクションを塩水で洗い、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて澄明な油状物を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサン溶出液の濃度勾配によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(５.５４ｇ)を澄明な油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.02 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.58 (ddd, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.62 (ddd, 2H), 3.74 (dt, 2H)。
【０２６３】
工程３：４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化１０８】
2008503573.tif 000125
クロロクロム酸ピリジニウム(１１.５５ｇ)とセライト(登録商標)(２３ｇ)とを混合し、ジクロロメタン(２５０ml)に０℃で懸濁した。(４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)メタノール(４.６５ｇ)とジクロロメタン(１００ml)との溶液をこの攪拌下の懸濁液に加え、反応物を２４時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、吸引濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗い、減圧下溶媒留去後、褐色のゴム状物質を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(３.２６ｇ)を澄明な油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.11 (s, 3H), 1.50 (ddd, 2H), 1.94 (dt, 2H), 3.51 (ddd, 2H), 3.77 (dt, 2H), 9.47 (s, 1H)。
【０２６４】
方法Ｔ
４−{[２−(４−メチルピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化１０９】
2008503573.tif 000126
【０２６５】
工程１：４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化１１０】
2008503573.tif 000127
６０％水素化ナトリウム／鉱油(２２０mg、５.５mmol)とＤＭＦ(１０ml)との攪拌スラリーに、アルゴンブランケット下、０℃で、４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.２６ｇ、５.０２mmol)とＤＭＦ(１０ml)との溶液を加えた。混合物を３０分間で環境温度まで昇温させ、次いで、ＤＭＦ(５ml)中の４−メチル−４−(２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(方法Ｈ、工程６；５.０２mmol)を加え、混合物を４時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ／水(１００ml／１００ml)の層間に分配し、有機層を分離し、塩水(５０ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(２５ml)に溶かし、０℃に冷却し、７０〜７５％濃度の３−クロロ過安息香酸(２.４８ｇ、１０.１mmol)を加えた。混合物を環境温度まで昇温させ、一夜攪拌した。反応液をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)、次いで塩水(５０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して残渣を得た。これを５０％酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(１.１１ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 0.97 (s, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 5H);
M+Na 531。
【０２６６】
工程２：標題化合物の製造
４−[２−({１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}スルホニル)エチル]−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.１１ｇ、２.１９mmol)に、４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液(２２ml)を加え、その混合物を１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(５０ml)と２Ｍ−ＮａＯＨ(５０ml)の層間に分配し、水層を分離してさらにＤＣＭ(５０ml)で洗浄した。有機層を併合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して黄色の泡状物質(１.０４ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 0.97 (s, 3H), 1.36 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.84 (m, 6H), 3.01 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 8H);
M+H 409。
【０２６７】
方法Ｕ
４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−カルボニトリルの製造
【化１１１】
2008503573.tif 000128
【０２６８】
工程１：４−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化１１２】
2008503573.tif 000129
４−シアノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(８.０ｇ)と無水テトラヒドロフランとの−１０℃に冷却した溶液に、リチウム・ヘキサメチルジシラザン溶液(１Ｍ／テトラヒドロフラン、３８ml)を加えた。一方、圧力平衡化滴下漏斗に、(２−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(８.１６ml)とテトラヒドロフランとの溶液を入れた。この溶液を冷却した攪拌反応溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで昇温させ、一夜攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。併合した酢酸エチル抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配溶出によるシリカ・クロマトグラフィーにより精製して、４−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１０.２３３ｇ)を澄明な油状物として得た。
MS (ES) 313 (M-tBu)H+;
NMR (CDCl3): -0.01 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 1.36-1.46 (m, 11H), 1.73 (t, 2H), 1.89 (d, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H)。
【０２６９】
工程２：４−シアノ−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの製造
【化１１３】
2008503573.tif 000130
４−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(７.０００ｇ)をテトラヒドロフランに溶かし、０℃に冷却した。これにフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム三水和物(４.８３０ｇ)を加えた。反応液を室温まで昇温させ、１８時間攪拌放置した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応をクエンチした。次いで、反応液を２回酢酸エチルで抽出し、併合した酢酸エチル部分を塩水で洗い、濾過、溶媒を減圧下に除去して澄明な油状物を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配溶出によるシリカ・クロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４.１６０ｇ)を澄明な油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.43 - 1.54 (m, 11H), 1.69 (s, 1H), 1.86 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.10 (s, 2H)。
【０２７０】
工程３：４−シアノ−４−(２−{[４−(メチルチオ)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸エステルの製造
【化１１４】
2008503573.tif 000131
４−シアノ−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３.４８０ｇ)を無水ジクロロメタンに溶かし、これにジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。次いで、反応混合物を攪拌しながら−１０℃に冷却した。一方、圧力平衡化滴下漏斗に、塩化メタンスルホニル(１.１６ml)とジクロロメタンとの溶液を入れた。次いで、この塩化メタンスルホニル溶液を攪拌した反応混合物にゆっくりと添加し、添加終了後に、反応混合物を室温に戻し、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物に飽和塩水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。併合したジクロロメタン抽出液を次いで吸引濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させて、４−シアノ−４−{２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４.４２０ｇ)を淡黄褐色の油状物として得た。
【０２７１】
一方、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを水素化ナトリウム(６０％鉱油分散液、０.６８５ｇ)の一部分に加え、得られる青灰色懸濁液を０℃に冷却した。これに４−(メチルチオ)ベンゼンチオール(２.６８ｇ)をゆっくりと加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、攪拌反応混合物に４−シアノ−４−{２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(２.６８０ｇ)と無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとの溶液をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させた後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。併合した酢酸抽出液を次いで塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濾過し、黄色の油状物を得た。これを酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配溶出によるシリカ・クロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−４−(２−{[４−(メチルチオ)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３.４１０ｇ)を淡黄色のゴム状物質として得た。
MS (ES) 293 (M-Boc)H+
NMR (CDCl3): 1.35 - 1.43 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.83 - 1.93 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.97 - 3.06 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)。
【０２７２】
工程４：標題化合物の製造
【化１１５】
2008503573.tif 000132
４−シアノ−４−(２−{[４−(メチルチオ)フェニル]チオ}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.７００ｇ)をジクロロメタンに溶かし、攪拌しながら０℃に冷却した。これにメタクロロ過安息香酸(４.２７ｇ、約７０％濃度)を加えた。室温でゆっくりと反応させ、次いで１８時間攪拌した後、１Ｎ 水性水酸化ナトリウムを加えた。反応液をさらに３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過した。濾過溶液を減圧下に蒸発させ、白色固体を得た。これを１,４−ジオキサンに溶かし、室温で攪拌した。これにＨＣｌ／１,４−ジオキサン溶液(４Ｍ、５０ml)を加え、得られる白色懸濁液を２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗って風乾し、４−(２−{[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩(１.４９９ｇ)を白色固体として得た。
MS (ES) 357 (M+H)+
NMR (DMSO) δ: 1.83 (t, 2H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.87 (q, 2H), 3.31 - 3.38 (m, 5H), 3.60 - 3.65 (m, 2H), 8.24 (s, 4H), 9.24 (s, 2H)。
【０２７３】
方法Ｖ
(１Ｓ)−３−クロロ−１−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１−オールの製造
【化１１６】
2008503573.tif 000133
【０２７４】
工程１：３−クロロ−１−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１−オンの製造
【化１１７】
2008503573.tif 000134
塩化３−クロロプロピオニル(４.７７ml、５０mmol)、塩化マンガン(１８９mg、１.５mmol)、塩化リチウム(１２７mg、３mmol)および塩化銅(I)(１４９mg、１.５mmol)からなる混合物を乾燥ＴＨＦ(５０ml)中、アルゴン雰囲気下に１時間攪拌した。得られる混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液(１００ml、５０mmol)をシリンジポンプから１時間かけて添加した。添加終了後、反応液をさらに１０分間攪拌し、次いで１Ｍ−ＨＣｌ(５０ml)を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し(３×５０ml)、水(１００ml)と塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。０〜１０％酢酸エチル／イソヘキサンの濃度勾配溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体(５.６０ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 3.41 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.47 (m, 2H)。
【０２７５】
工程２：標題化合物の製造
アルゴン雰囲気下に、(Ｒ)−２−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール(６９４mg、２.７４mmol)を乾燥ＴＨＦに溶かし、ホウ酸トリメチル(３６９μｌ、０.１２mmol)を加えた。反応液を２時間攪拌し、次いで、ボラン・ジメチルスルフィド複合体(２.６０ml、２７.４mmol)を加えた。混合物を−４℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ(７０ml)中の３−クロロ−１−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１−オン(５.６０ｇ、２７.４mmol)をシリンジポンプにより１時間に亘って添加した。反応液を環境温度まで昇温させ、次いで一夜攪拌し、０℃に冷却した。メタノール(３０ml)を加え、次いで４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液(７ml)を加え、混合物を減圧濃縮した。トルエン(４０ml)を加え、白色固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して黄色の油状物(５.４７ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 2.12 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.92 (m, 2H)。
【実施例４】
【０２７６】
ランテス(RANTES)の結合を阻害する化合物の能力をインビトロ放射リガンド結合アッセイにより評価した。組換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を９６穴プレート中、０.１ｎＭヨウ素化ランテス、シンチレーション近接ビーズおよび種々濃度の本発明化合物と共にインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化ランテスの量をシンチレーション計測により定量した。競合曲線はそれぞれの化合物について得た。結合したヨウ素化ランテスの５０％と置き換わった化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。本発明の一部化合物はＩＣ５０が５０μＭ未満である。
【実施例５】
【０２７７】
ＭＩＰ−１αの結合を阻害する化合物の能力をインビトロ放射リガンド結合アッセイにより評価した。組換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を９６穴プレート中、０.１ｎＭヨウ素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明化合物と共にインキュベートした。レセプターに結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量をシンチレーション計測により定量した。競合曲線はそれぞれの化合物について得た。結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの５０％と置き換わった化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。本発明の一部化合物はＩＣ５０が５０μＭ未満である。
【０２７８】
本発明の特定の化合物のこの試験結果を表VIに示す。表Ｘの結果はＰic５０値として示す。Ｐic５０値はＩＣ５０の結果の負の対数(底１０)である。従って、１μＭのＩＣ５０(すなわち、１×１０−６Ｍ)は６のＰic５０を与える。化合物について１回以上試験した場合、以下のデータは証明力のある試験結果の平均である。
【０２７９】
【表１６】
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【０２８０】
スキーム１
Ｒ４がアルキルである場合の式(IV)で示される化合物について
【化１１８】
2008503573.tif 000136
【０２８１】
スキーム２
Ｒ４がフルオロまたはアルコキシである場合の式(IV)で示される化合物について
【化１１９】
2008503573.tif 000137
【０２８２】
スキーム３
【化１２０】
2008503573.tif 000138
【０２８３】
スキーム４
【化１２１】
2008503573.tif 000139
【国際調査報告】
2008503573.tif 000145
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