(57)【要約】一定の新規セミカルバジド、スルホニルカルバジド、尿素および関連化合物を治療有効量で投与することによるウイルス感染処置のための化合物、方法および医薬組成物を開示する。これらの化合物の調製方法、ならびにこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用方法も開示する。詳細には、ウイルス感染、例えば、出血熱ウイルス、すなわち、アレナウイルス科（フニン、マチュポ、グアナリト、サビアおよびラッサ）、フィロウイルス科（エボラおよびマールブルグウイルス）、フラビウイルス科（黄熱病、オムスク出血熱およびキャサヌール森林病ウイルス）、およびブンヤウイルス科（リフトバレー熱）を含む（しかし、これらに限定されない）出血熱ウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置および予防を開示する。
2008524119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染またはそれに関連した疾病の処置または予防のための方法であって、下記式Ｉ：
【化１】
2008524119.tif 000043
（式中、
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、０〜１の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある哺乳動物に治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、
【化２】
2008524119.tif 000044
（式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、
【化３】
2008524119.tif 000045
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｎが、０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｎが、０である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｍが、１であり、ｐが、１である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｍが、０であり、ｐが、０である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、
【化４】
2008524119.tif 000046
から成る群より選択される置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化５】
2008524119.tif 000047
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、水素、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシルアミノ、メチル、スルホンアミド、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、シアノおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシから成る群より独立して選択される）
から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（フェニル）−フェニルスルホニル）ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（２−メチル−２−プロピル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（１−ジメチルアミノ−ナフチル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−クロロ−６−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，６−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（４−［１，２，３］チアジアゾリル）フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロ−４−クロロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−モルホリン−４−イル）ピリジルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジトリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−メチルカルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［メチルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
４−フェニルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−アセチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピペリジノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−フェニルピペリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−フェニル（フェニル））−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンズアミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチル−１−ピペリジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−２−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−トリフルオロメトキシ−４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］安息香酸；
１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，６−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピロリジニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，４−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
アゼパン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−アミド；
１−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；および
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド
から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルス感染が、出血熱ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記出血熱ウイルスが、アレナウイルスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アレナウイルスが、フニン、マチュポ、グアナリト、サビアおよびラッサから成る群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体および医薬的有効量の式Ｉ：
【化６】
2008524119.tif 000048
（式中、
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、０〜１の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、
【化７】
2008524119.tif 000049
（式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、
【化８】
2008524119.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｎが、０または１である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ｎが、０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｍが、１であり、ｐが、１である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ｍが、０であり、ｐが、０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、
【化９】
2008524119.tif 000051
から成る群より選択される置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化１０】
2008524119.tif 000052
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、水素、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシルアミノ、メチル、スルホンアミド、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、シアノおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシから成る群より独立して選択される）
から成る群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（フェニル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（２−メチル−２−プロピル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（１−ジメチルアミノ−ナフチル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−クロロ−６−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，６−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（４−［１，２，３］チアジアゾリル）フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロ−４−クロロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−モルホリン−４−イル）ピリジルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジトリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−メチルカルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［メチルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
４−フェニルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−アセチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピペリジノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−フェニルピペリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−フェニル（フェニル））−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンズアミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチル−１−ピペリジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−２−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−トリフルオロメトキシ−４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］安息香酸；
１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，６−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピロリジニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，４−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
アゼパン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−アミド；
１−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；および
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
から成る群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式Ｉ：
【化１１】
2008524119.tif 000053
（式中、
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、０〜１の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２】
2008524119.tif 000054
（式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３】
2008524119.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する）
またはその医薬的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが、０または１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが、０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが、１であり、ｐが、１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが、０であり、ｐが、０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、
【化１４】
2008524119.tif 000056
から成る群より選択される置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、
【化１５】
2008524119.tif 000057
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、水素、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシルアミノ、メチル、スルホンアミド、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、シアノおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシから成る群より独立して選択される）
から成る群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（フェニル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（２−メチル−２−プロピル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（１−ジメチルアミノ−ナフチル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−クロロ−６−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，６−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（４−［１，２，３］チアジアゾリル）フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロ−４−クロロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１−ピラゾリル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−モルホリン−４−イル）ピリジルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチル−ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジトリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−メチルカルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［メチルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
４−フェニルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−アセチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピペリジノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−フェニルピペリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−フェニル（フェニル））−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンズアミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチル−１−ピペリジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−２−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−トリフルオロメトキシ−４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］安息香酸；
１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，６−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピロリジニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，４−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
アゼパン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−アミド；
１−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；および
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
から成る群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月６日出願の米国仮特許出願番号６０／６３２，９９０の優先権を主張するものである。前記出願は、あらゆる目的で、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府の支援による研究または開発に関する記載）
本発明は、一部、米国政府から資金の援助（米国国立衛生研究所（National Institute of Health）ＳＢＩＲ助成金番号１  R43 AI056525-01、R43 AI056525-02、およびR44 AI056525-04）を受けており、従って、米国政府は、本出願に一定の権利を有し得る。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス感染およびそれに関連した疾病を処置または予防するための、スルホニルセミカルバジド、セミカルバジドおよび尿素、ならびそれらの誘導体および類似体、ならびにそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。詳細には、出血熱ウイルス、例えばアレナウイルス（Arenaviruses）に起因するウイルス感染および関連疾患を処置することができる。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
出血熱ウイルスは、科学文献において論じられている。以下の出版物、特許および特許出願を上付き数字として本出願に特記する：
１．Charrel, R. N. and de Lamballerie X., ANTIVIRAL RESEARCH. 57:89-100 (2003).
２．Peters C. J., "Arenavirus diseases," in Porterfield J., ed., EXOTIC VIRAL INFECTION, London: Chapman and Hall Medical, 227-246 (1995).
３．Buchmeier, M.J., Clegg, J.C.S., Franze-Fernandez, M. T., Kolakofsky, D., Peters, C. J., and Southern, P. J., "Virus Taxonomy: Sixth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, " Murphy, F. A., Fauquet, C. M. et al., Eds. Sprnger-Verlag, New York, 319-323 (1995).
４．Clegg, J.C.S., Bowen, M.D., et al., " Arenavirideal" in Van Regenmortel, M. H. V., Fauquet, C. M.,Bishop, D. H. L., Carsten, E.B., Estes, M.K., Lemon, S.M., Maniloff, J., Mayo, M.A., McGeoch, D.J., Pringle, C.R., Wickner, R. B. (Eds) Virus Taxonomy. Seven Report of the International Committee for the Taxonomy of Viruses, Academic Press, New York, pp 633-640 (2000).
５．McCormick, J.B., Epidemiology and control of Lassa fever, CURR. TOP. MICROBIOL. IMMUNOL., 134: 69-78 (1987).
６．Leifer, E., Gocke, D.J., et al., Report of a laboratory-acquired infection treated with plasma from a person recently recovered from the disease, AM. J. TROP. MED. HYG., 19:677-679 (1970).
７．McCormick, J.B., King, I.J., Webb, P.A., et al., Lassa Fever: Effective therapy with Ribavirin, N. ENGL. J. MED., 314: 20-26 (1986).
８．Kilgore, P. E., Ksiazek, T. G., Rollin, P. E., et al., Treatment of Bolivian Hemorrhagic Fever with intravenous ribavirin, CLIN. INFECT. PIS., 24: 718-722 (1997).
９．Enria, D.A., and Maiztegui, J.I., Antiviral treatment of Argentine Hemorrhagic Fever, ANTIVIRAL RES., 23: 23-31 (1994).
１０．Huggins, J. W., Prospects For Treatment Of Viral Hemorrhagic Fevers With Ribavirin, A Broad-Spectrum Antiviral Drug, REV. INFECT. DIS., ll:Suppl.4:S750-S761 (1989).
１１．Candurra, N. A., Maskin, L., and Pamonte, E.B., Inhibition of arenavirus multiplication in vitro byphenotiazines, ANTIVIRAL RES., 31(3): 149-158 (1996). 
１２．Glushakova, S. E., Lakuba, A. I., Vasiuchkov, A.P., Mar'iankova, R. F., Kukareko, T. M., Stel'makh, T.A., Kurash, T. P., and Lukashevich, I. S., Lysosomotropic agents inhibit the penetration of arenavirus into a culture of BHK-21 andvero cells, VOPROSY VIRUSOLOG II. 35(2): 146-150 (1990).
１３．Petkevich, A. S., Sabynin, V. M., Lemeshko, N. N., Lukashevich, I. S., and Beloruss, N., Study of the effect ofrimantadine on the reproduction of several arenaviruses, EPIDEMIOL. MIKROBIOL.,138-143 (1982).
１４．Wachsman, M. B., Lopez, E. M. F., Ramirez, J. A., Galagovsky, L. R., and Coto, C. E., Antiviral effect ofbrassinosteroids against herpes virus and arenavirus, ANTIVIRAL. CHEM. CHEMOTHER., 11(1): 71-77 (2000). 
１５．Rawls, W. E., Banerjee, S.N., McMillan, C. A., and Buchmeier, M. J., Inhibition of Pichinde virus replication by actinomycin D, J. GEN. VlROL., 33(3): 421-434 (1976).
１６．Enria, D. A., Feuillade, M. R., Levis, S., Briggiler, A. M., Ambrosio, A. M., Saavedra, M. C, Becker, J. L., Aviles, G., Garcia, J., Sabattini, M., "Impact of vaccination of a high-risk population for Argentine hemorrhagic fever with a live-attenuated Junin virus vaccine " in Saluzzo, J. F., Dodet, B., (eds) FACTORS IN THE EMERGENCE AND CONTROL FOR RODENT-BORNE VIRAL DISEASES, Paris: Elsevier, 1999, pp. 273-279 (1999). 
１７．Bagai, S. and Lamb, R. A., J. CELL BIOL., 135: 73-84 (1996).
１８．Beyer, W. R., et al., J. VIROL., 77: 2866-72 (2003).
１９．Bowen, M. D., et al., VIROLOGY, 219: 285-90 (1996).
２０．Castagna, A., et al., DRUGS, 65: 879-904 (2005).
２１．Childs, J. E., and Peters, C. J., "The Arenaviridae" Ed Salvato (ed.), Plenum Press, New York, pp. 331-84 (1993).
２２．Cianci, C., et al., ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, 48: 2448-54 (2004).
２３．Clegg, J. C., CURR TOP MICROBIOL IMMUNOL, 262: 1-24 (2002).
２４．Froeschke, M., et al., J. BIOL CHEM., 278: 41914-20 (2003).
２５．Garcia, C. C., et al., ANTIVIR CHEM CHEMOTHER, 11 : 231-7 (2000).
２６．HaIl, W. C., et al., AM J TROP MED HYG, 55: 81-8 (1996).
２７．Harman, A., et al., J VIROL, 76: 10708-16 (2002).
２８．Jeetendra, E., et al., J VIROL, 77: 12807-18 (2003).
２９．Kinomoto, M., et al., J Virol, 79: 5996-6004 (2005).
３０．Kunz, S., et al., VIROLOGY, 314: 168-78 (2003). 
３１．Lenz, O., et al., PROC NATL ACAD SCI USA, 98: 12701-5 (2001).
３２．Maron, M. D. and Ames, B. N., MUTAT RES, 113: 173-215 (1983).
３３．Oldfield, V., et al., DRUGS, 65: 1139-60 (2005).
３４．Peters, C. J., et al., CURR TOP MICROBIOL IMMUNOL, 134: 5-68 (1987).
３５．Petkevich, A. S., et al., VOPR VIRUSOL, 244-5 (1981). 
３６．Southern, P. J., VIROLOGY, 2: 1505-51 (2001).
３７．Weissenbacher, M. C., et al., INFECT IMMUN, 35: 425-30 (1982).
３８．West, J. T., et al, J VIROL, 75: 9601-12 (2001).
３９．Yao, Q. and Compans, R. W., J VIROL, 69: 7045-53 (1995).
【０００５】
本出願に特記されているすべての出版物、特許および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許または特許出願各々が、具体的かつ個々に、その全体が参考として援用されることが示されるのと同じ程度まで、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００６】
米国国立アレルギー感染症研究所（the National Institute of Allergy and Infectious Diseases）（ＮＩＡＩＤ）および米国疾病管理予防センター（the Centers for Disease Control and Prevention）（ＣＤＣ）は、多数のウイルスを生物テロに使用される可能性のある物質として分類している（www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp）。最も脅威な物質、カテゴリーＡ病原体は、悪意のある方法で使用された場合、公衆衛生に対して有害な影響および多数の死者を生じさせる可能性が最も高い。カテゴリーＡ病原体の中に、高い致死率を有するウイルス性出血熱の原因となり得る多数のウイルスがある。カテゴリーＡ出血熱ウイルスは、１）エーロゾルにより散布することができる；２）低用量（１〜１０プラーク形成単位（ｐｆｕ））で疾病を引き起こすことができる；３）深刻な罹病率および死亡率（１５〜３０％の致死率）をもたらす；４）一般大衆に恐怖および恐慌をもたらすことができる；５）利用可能な、米国で認可されている有効なワクチンおよび特異的抗ウイルス薬がない；６）これらの病原体は、容易に入手でき、容易に大量生産できる；ならびに７）様々な出血熱ウイルスの兵器としての使用に関する研究が行われているため、潜在的生物兵器として深刻な脅威の元となる。１
【０００７】
アレナウイルスは、スモール（Ｓ、３．５Ｋｂ）およびラージ（Ｌ、７．５Ｋｂ）と呼ばれる２つの１本鎖ＲＮＡセグメント（両方ともアンビセンス・コーディング配列を有する）から成るゲノムを有する包膜ウイルスである。３６  Ｓ  ＲＮＡセグメントは、主構造タンパク質であるヌクレオカプシドタンパク質（ＮＰ）と２つのエンベロープ糖タンパク質（外部ＧＰ１および膜貫通型ＧＰ２）をコードする前駆体エンベロープタンパク質（ＧＰＣ）とをコードし、１８、２４、３０、３１、Ｌ  ＲＮＡセグメントは、ＲＮＡポリメラーゼタンパク質Ｌと、調節機能を有すると推定されている１１ＫＤａタンパク質のＺタンパク質とをコードする。１９  四量体表面糖タンパク質スパイクを形成する、ＧＰ１およびＧＰ２は、標的宿主細胞へのウイルス侵入の要因である。
【０００８】
アレナウイルス科（Arenaviridae）は、ヒトにおいて重篤な出血性熱病を引き起こす幾つかのウイルス（現在、２３のウイルスが認知されている１）を含む単一の属（アレナウイルス属）から成る。アレナウイルス科は、配列に基づく系統発生論に従って２つの群に分けられている。アフリカ起源の「旧世界」群は、ヒト病原体であるリンパ球脈絡髄膜炎（ＬＣＭ）ウイルスおよびラッサ（Lassa）ウイルスを含む。ラテンアメリカ起源の「新世界」群は、３つのクレードに分けられる。クレードＢは、タカリベ（Tacaribe）ウイルスおよびアマパリ（Amapari）ウイルスに加えて、カテゴリーＡのヒト病原性ウイルスであるフニン（Funin）（アルゼンチン出血熱）ウイルス、マチュポ（Machupo）（ボリビア出血熱）ウイルス、グアナリト（Guanarito）（ベネズエラ出血熱）ウイルスおよびサビア（Sabia）（ブラジル出血熱）ウイルスを含む。これらのカテゴリーＡウイルスは、ヒトにおいて重篤で、多くの場合致命的な出血性熱病を引き起こす能力がある。
【０００９】
齧歯動物は、アレナウイルスの天然宿主であるが、タカリベウイルスは、コウモリにおいて見出される。アレナウイルスは、特徴として、それらの天然宿主に慢性ウイルス血症感染を生じさせ１５、そして次にその宿主が尿および糞便中にウイルスを放出し、最終的には、これらの感染物質に近接したヒトを、エーロゾルにより、または皮膚のすり傷もしくは切り傷との直接接触により感染させる。このヒト疾患の自然な成り行きは、ウイルスの病原性、その地理的分布、保有齧歯動物宿主の生息場所および習性、ならびにヒトと齧歯動物の相互作用の性質によって決まる。２１
【００１０】
幾つかのアレナウイルスが、ヒトにおける重症出血性疾患に関係している。ラッサウイルス（旧世界群からのもの）は、ラッサ出血熱の原因であり、一方、新世界群からの４つのウイルス（すべて、クレードＢからのもの）は、ヒトにおける重症出血熱の原因となる。これらのウイルスは、アルゼンチン出血熱の原因であるフニンウイルス、ボリビア出血熱の原因であるマチュポウイルスおよびベネズエラ出血熱の原因であるグアナリトウイルスである。サビアウイルスは、ブラジルにおける出血熱の致命的症例から単離された。ラッサウイルスは、年間１００，０００〜３００，０００件の感染および約５，０００件の死をもたらすと推定される。５  これまでに、推定３０，０００件のフニン感染の確認症例が文献に記載されているが、マチュポは約２，０００件、グアナリトは２００件およびサビアはたった２件である。１
【００１１】
生物兵器としてのアレナウイルスの使用に対する最近の懸念により、これらのウイルスを標的にする小分子治療薬の開発の必要性が強調されている。１  これらのウイルスに向けた抗ウイルス薬を利用できることは、生物戦争物質としてのそれらの使用に対する処置および強力な抑止となるだろう。抗ウイルス薬は、容易に投与することができ（経口ピルまたは液体）、投与後数時間以内に抗ウイルス効果を発揮できるので、罹病した患者の有効な処置、病原体に暴露された疑いのある患者の保護（暴露後予防）、および大発生の時宜を得た抑制の支援に役立つであろう。
【００１２】
現在、アレナウイルス性出血熱に対して使用を認可されたウイルス特異的治療法はない。現行の疾病管理は、一般的な支援医療：体液、電解質および浸透圧不均衡のモニターおよび修正と、凝固因子または血小板置換での出血の処置とから成る。回復期免疫血清療法は、フニンウイルスおよびマチュポウイルス疾患の症例の処置には有効であり得るが、こうした血清を入手する可能性は、極めて限られている。
【００１３】
リバビリン（ヌクレオシド類似体）をラッサ熱患者において使用し、多少の成功を収めている。小規模試験において、発熱後、最初の６日以内に患者に投与された静脈内リバビリンは、死亡率を７６％から９％に低下させた。７〜９  アルゼンチン出血熱に罹患している１８人の患者の対照試験により、未処置患者での４０％と比較して処置患者では１３％の死亡率という結果が得られた。１０  リバビリン療法は、用量に関連した可逆性の溶血性貧血をはじめとする副作用を随伴し、幾つかの動物種では、奇形遺伝性および胎児致死性も示す。従って、これは、妊娠中には忌避である、妊娠カテゴリーＸの薬物として分類されている。静脈内リバビリンは、米国では限定供給業者において、ＦＮＤ適用下での特別用途のために入手することができる。ラッサ熱の場合に用いられているリバビリン療法についての投薬レジメンは、最初の３０ｍｇ／ｋｇ 静脈内（ＩＶ）負荷用量、続いて、４日間、６時間ごとに１６ｍｇ／ｋｇのＩＶ、その後、６日間、８時間ごとの８ｍｇ／ｋｇのＩＶ（全処置時間１０日）から成る。成人男性についての処置コストは、約＄８００である。リバビリンのこれらの特性から、これがアレナウイルス性出血熱の処置に理想的とは言えない。
【００１４】
フェノチアジン、トリフルオロペラジン（trifluoroperazine）およびクロロプロマジン（chlorpromazine）１、アマンタジン１２、１３、ブラシノステロイド１４ならびにアクチノマイシンＤ１５をはじめとする、多数のアレナウイルス複製のインビトロ阻害剤が、文献において報告されている。一般に、これらの化合物の抗アレナウイルス活性は、弱く、非特異的である。
【００１５】
ワクチンの開発に向けての研究が着手された唯一のアレナウイルス性出血熱は、フニンウイルスによって引き起こされるアルゼンチン出血熱（ＡＨＦ）であった。Ｃａｎｄｉｄ  １と呼ばれる弱毒生ワクチンが、ＡＨＦ風土病地域における農業労働者の中での対照試験において評価され、この場合、深刻な副作用を伴うことなく、報告されるＡＨＦ件数は減少したようであった。１６  Ｃａｎｄｉｄ  １ワクチンが、他のアレナウイルス性出血熱に対して有用あるかどうかは不明であり、このワクチンは、米国では利用できない。
【００１６】
タカリベウイルスは、クレードＢにおいて見出され、系統発生学論的にはカテゴリーＡのＮＷＡ（フニン、マチュポ、グアナリトおよびサビア）と類縁である、バイオセーフティーレベル２（ＢＳＬ  ２）の新世界アレナウイルス（ＮＷＡ）である。タカリベウイルスは、４つのウイルスタンパク質すべてについて、アミノ酸レベルでフニンウイルスと６７％から７８％同一である。ＮＷＡの阻害剤をスクリーニングするために、カテゴリーＡのＮＷＡの代用物としてタカリベウイルスを使用する、ウイルス複製についての大量処理スクリーニング（ＨＴＳ）アッセイが開発された。このＨＴＳアッセイを用いて、４００，０００の小分子のライブラリがスクリーニングされた。薬物特性を基にリード系列を選択し、この系列を反復化学作用により最適化して、ヒト病原性ＮＷＡ（フニン、マチュポ、グアナリトおよびサビア）に対して選択的活性を有する、タカリベウイルスの高活性かつ特異的な小分子阻害剤を特定した。この分子は、新生仔マウスモデルにおいてインビボ抗アレナウイルス活性を示すことができる、好適な薬力学特性を示す。
【００１７】
出血熱を生じさせる新世界群からのヒト病原体アレナウイルスは、すべて、クレードＢからのものである。これらのヒト病原体ウイルスは、高い封じ込めレベル（ＢＳＬ−４）のもとで操作する必要がある。しかし、同じくクレードＢからのアマパリウイルスおよびタカリベウイルスは、ＢＳＬ−２（低レベル）封じ込めのもとで、組織培養物で成長させることができる。低い封じ込めレベルのもとでの研究により、これらのウイルスでの実験が、より容易になり、より安全になる。アマパリウイルスが生じる細胞変性効果は低く、一方、タカリベウイルスは、細胞培養物で容易に成長させることができ、４日から６日で強いＣＰＥを生じさせる。このＣＰＥは、ウイルス複製に直接関係しているため、細胞培養物においてウイルス複製を阻害する化合物は、（理論的には、ウイルス複製を阻害せずにＣＰＥを阻害することが可能であるが）ウイルス誘導ＣＰＥに対する保護をもたらすので、容易に特定することができる。さらに、タカリベウイルスに対して特定された活性を有する化合物は、出血熱を引き起こすアレナウイルスヒト病原体（フニン、マチュポ、グアナリトおよびサビア）対しても、これらのウイルス間の高い相同性の程度（フニンウイルスと比較して、タカリベウイルスの４つのタンパク質すべてについて約７０％同一、タンパク質の長伸張（long stretch）は完全に同一）を考慮すると、活性である可能性が高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
当分野において必要とされているのは、例えば、アレナウイルスなどの出血熱ウイルスによって引き起こされるウイルス感染および関連疾患を処置するための新規の治療および予防である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、ウイルス感染ならびに生きている宿主においてウイルス感染に関連した疾病を処置および予防するための、化合物および組成物および／または方法を提供する。詳細には、本発明は、出血熱ウイルス（例えばアレナウイルス）の処置および予防のための、化合物および組成物および／または方法を提供する。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、ウイルス感染またはそれに関連した疾病を処置または予防するための方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要がある哺乳動物に投与することを含む。もう１つの実施形態において、本発明は、医薬的有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。加えて、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩にも関する。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物としては、
【化１６】
2008524119.tif 000003
（式中、
ｎは、０〜６の整数であり；
ｍは、０〜１の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択される）
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２２】
式Ｉの他の化合物としては、
【化１７】
2008524119.tif 000004
（式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２３】
式Ｉのさらなる化合物としては、
【化１８】
2008524119.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換分枝状アルキル、ならびに置換または非置換不飽和シクロヘテロアルキルから成る群より選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する）
またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】
他の実施形態において、上記式Ｉの化合物において、ｎは、０または１である。また、他の実施形態において、上記式Ｉの化合物において、ｍは、１であり、ｐは１であるか、あるいは、ｍは、０であり、ｐは、０である。
【００２５】
さらなる実施形態において、式Ｉ中のＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、
【化１９】
2008524119.tif 000006
から成る群より選択される置換または非置換Ｃ４−１０環状飽和へテロアルキルを形成する。
なお、さらなる実施形態において、式Ｉ中のＲ２は、
【化２０】
2008524119.tif 000007
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、水素、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシルアミノ、メチル、スルホンアミド、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、シアノおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシから成る群より独立して選択される）
から成る群より選択される。
【００２６】
特には、ある実施形態は、
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（フェニル）−フェニルスルホニル）ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（２−メチル−２−プロピル）−フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（１−ジメチルアミノ−ナフチル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−クロロ−６−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，６−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−（４−［１，２，３］チアジアゾリル）フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロ−４−クロロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−フルオロ−フェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−クロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［２−（５−モルホリン−４−イル）ピリジルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［フェニルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−メチルヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（２，６−ジトリフルオロメチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−メチルカルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−５−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［メチルスルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド；
４−フェニルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
４−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−アセチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピペリジノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−フェニルピペリジン−１−イル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（２−フェニル（フェニル））−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンズアミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
２−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−メチル−１−ピペリジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−ナフタレン−２−イル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−トリフルオロメトキシ−４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］安息香酸；
１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
３−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（３−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
４−［３−（１，１−ビス−トリフルオロメチルエチル）−ウレイド］ベンゼンスルホンアミド；
１−（２，６−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（４−メチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−ピロリジニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２，４−ジブロモフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
アゼパン−１−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−アミド；
１−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；
１−（２−メトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−尿素；および
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド
から成る群より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
１つの実施形態において、処置される哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、処置されるウイルス感染は、出血熱ウイルス、例えばアレナウイルス感染である。前記アレナウイルスは、フニン、マチュポ、グアナリト、サビアおよびラッサから成る群より選択することができる。
【００２８】
本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、下でさらに十分に説明する方法および製剤の詳細を読むことにより当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
上述のとおり、本発明は、ウイルス感染を処置および予防ならびに生きている宿主のウイルス感染に関連した疾病を処置および予防するために有用である化合物に関する。特には、本発明は、出血熱ウイルス（例えばアレナウイルス）の処置および予防のための化合物および組成物および／または方法を提供する。しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、先ず、以下の用語を定義する。
【００３０】
（定義）
この詳細な説明に従って、以下の略語および定義が適用される。本明細書で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が別様に指示していない限り、複数形の指示対象を包含することが留意されなければならない。
【００３１】
本明細書において論じる出版物は、単にそれらの開示について提供するものである。本発明には先行発明によるそうした出版物に先行する権利がないことの是認とみなされるものは、本明細書中にはない。さらに、出版物の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、自主的に確認する必要がある場合もある。
【００３２】
値の範囲が与えられている場合、間にある各々の値は、本発明の範囲内に包含されると理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、その指定範囲における任意の特別に排除される限度を前提として、そのより小さい範囲に独立して包含され得る。その指定範囲が、それらの限度の一方または両方を包含する場合、包含される限度のいずれか／両方を排除する範囲も、本発明に包含される。また、特記されている範囲内に入るあらゆる値が考慮される。
【００３３】
別様に定義されていない限り、本明細書で用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様または等価のあらゆる方法および材料も、本発明の実施または試験の際に用いることができるが、今は好ましい方法および材料を説明する。本明細書において言及するすべての出版物は、それらの出版物が引用されるものに関連して本方法および／または材料を開示および説明するために、参考として本明細書に組み込まれる。
【００３４】
「患者」または「被験体」によって、任意の哺乳動物を包含することが意味される。処置のための「哺乳動物」は、ヒト、家畜および農場動物（farm animal）、ならびに動物園、競技またはペットの動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、前記哺乳動物は、ヒトである。
【００３５】
用語「効能」は、長期投薬レジメンに関連して本明細書で用いられる場合、特定の処置レジメンの有効度を指す。効能は、本発明の薬剤に応じての疾病の経過の変化に基づき測定することができる。
【００３６】
用語「成功」は、長期処置レジメンに関連して本明細書で用いられる場合、特定の処置レジメンの有効度を指す。これは、効能、毒性（例えば、製剤または投薬単位の副作用および患者許容度）および患者のコンプライアンスなどのバランスを含む。「成功した」とみなされる長期投与レジメンについては、患者の最も好適な結果を生じさせるために、患者ケアおよび効能の種々の態様を比較評価しなければならない。
【００３７】
用語「処置すること（treating）」、「処置」などは、所望の薬理学的効果および生理学的効果を得ることを指すために本明細書では用いられる。この効果は、疾病、その症状もしくは状態を予防もしくは一部予防する点から見て予防的であってもよいし、および／または疾病、状態、症状もしくはその疾病に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の点から見て治療的であってもよい。用語「処置」は、本明細書で用いられる場合、哺乳動物、特にヒトの疾病のあらゆる処置を含み、ならびに（ａ）その疾病の素因を有するかもしれないが、それに罹患しているとはまだ診断されていない被験体においてその疾病が発生するのを予防すること、すなわち、その疾病の素因を有するかもしれないが、その疾病の症状をまだ経験もしくは提示していない被験体においてその疾病の臨床症状を発現させないこと；（ｂ）その疾病を抑制すること、すなわち、その疾病もしくはその臨床症状の発現を阻止もしくは低減すること；または（ｃ）その疾病を軽減すること、すなわち、その疾病および／またはその症状もしくは状態の退行を生じさせることを含む。本発明は、病的炎症に関連した疾病に罹患している患者の処置に関する。本発明は、長期間にわたる病的炎症に起因する有害作用および／または長期間にわたって生体系に存在する不適切な炎症に対する生理応答によって引き起こされるような有害作用の予防、抑制もしくは軽減に関係する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、この場合のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義するとおりである。
【００３９】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（式中、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択され、ならびに各Ｒは連結して、窒素原子とともに複素環または置換複素環を形成する）を指し、この場合のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義するとおりである。
【００４０】
「アルケニル」は、好ましくは２個から１０個の炭素原子、さらに好ましくは２個から６個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位とを有するアルケニル基を指す。
【００４１】
「低級アルケニル」は、好ましくは２個から６個の炭素原子および少なくとも１部位、好ましくは１部位だけのアルケニル不飽和部位（すなわち＞Ｃ＝Ｃ＜）を有するアルケニル基を指す。この用語は、アリル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどの基により例示される。
【００４２】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、から成る群より独立して選択される１個から５個の置換基を有するアルケニル基；ならびに（従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされたアミノ基を有する）置換アルケニル基、または［−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＮＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されている］アルケニル／置換アルケニル基を指す。
【００４３】
好ましくは、前記置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノから成る群より独立して選択される。
【００４４】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指し、例として、メトキシ、エトキシ、ｒａ−プロポキシ、ｚｓｏ−プロポキシ、＜＜−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｒａ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００４５】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００４６】
「アルキル」は、好ましくは１個から１０個の炭素原子、さらに好ましくは１個から６個の炭素原子を有する線状または分枝状のアルキル基を指す。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどの基により例示される。
【００４７】
「低級アルキル」は、１個から５個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。この用語は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｒａ−プロピル、ｒｃ−ブチル、ｗｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、？−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基により例示される。「低級アルキル」は、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモなどで、場合により置換されていることがある。
【００４８】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、から成る群より独立して選択される１個から５個の置換基を有する、炭素原子数１から１０のアルキル基、ならびに（従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされたアミノ基を有する）置換アルキル基、または［−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＮＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されている］アルキル／置換アルキル基を指す。
【００４９】
好ましくは、前記置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノから成る群より独立して選択される。
【００５０】
「アミジノ」は、基Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）−を指し、用語「アルキルアミジノ」は、１個から３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＮＨＣ（＝ＮＨ）−）を指す。
【００５１】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００５２】
「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、この場合、各Ｒ基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環から成る群より独立して選択されるが、但し、両方のＲ基が、水素ではないか；または、これらのＲ基は、窒素原子と連結して、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。
【００５３】
「アミノアシル」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環を指し、この場合、Ｒは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書において定義するとおりである。
【００５４】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えばフェニル）を有する、または芳香族であってもよいし、その結合点が芳香族環原子によるならば芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イルなど）多数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、炭素原子数６から１４の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルが挙げられる。
【００５５】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、ならびに［従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされているまたは−ＳＯ２ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素もしくはアルキルである）で置換されている］その置換アリール上のアミノ基、から成る群より選択される１個から３個の置換基で置換されているアリール基を指す。
【００５６】
好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびオキシカルボニルアミノから成る群より選択される。
【００５７】
「シクロアルケニル」は、単一または多数の不飽和を有するが、芳香族ではない、炭素原子数３から８の環状アルケニル基を指す。
【００５８】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００５９】
「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。
【００６０】
式ＩおよびＩＩの化合物ならびにそれらのＰＥＧ誘導体に関して、「シクロアルキル」は、単一または多数の縮合環を有する炭素原子数３から１２の環状アルキル基を指し、例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。好ましくは、「シクロアルキル」は、単一の環を有する炭素原子数３から８の環状アルキル基を指す。
【００６１】
式ＩＩＩ〜ＩＸの化合物に関して、「シクロアルキル」は、単一の環を有する炭素原子数３から８の環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式アルキル基、例えばアダマンタニルなどは、この定義から除外される。
【００６２】
「低級シクロアルキル」は、単一の環を有する炭素原子数３から６の環状アルキル基を指し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６３】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、ならびに（従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされたアミノ基を有する）置換アルキニル基、または［−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＮＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されている］アルキニル／置換アルキニル基、から成る群より独立して選択される１個から５個の置換基を有する、好ましくは炭素原子数３から８の、シクロアルキルまたはシクロアルケニルを指す。
【００６４】
好ましい置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノから成る群より選択される。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、２個から１０個の炭素原子と、環内に酸素、窒素および硫黄から成る群より選択される１個から４個のヘテロ原子またはその酸化物とを有する、芳香族炭素環基を指す。こうしたヘテロアリール基は、単一の環を有することがあり（例えば、ピリジルもしくはフリル）、または多数の縮合環を有することがあり（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）、この場合、前記縮合環の１つもしくはそれ以上が、芳香族であってもよいし、その結合点が芳香族環原子によるならば芳香族でなくてもよい。加えて、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されていることがあり、すなわち、酸化されてピリジンＮ−オキシドまたは１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾールなどを形成することがある。加えて、この環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されていることがある。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリルが挙げられる。用語「そのヘテロアリール環内に２個の窒素原子を有するヘテロアリール」は、そのヘテロアリール環内に２個、２個だけの窒素原子を有し、場合により、そのヘテロアリール環内に１個または２個の他のヘテロ原子（例えば酸素または硫黄）を含有する、ヘテロアリール基を指す。
【００６７】
「置換ヘテロアリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、ならびに［従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによりブロックされているまたは−ＳＯ２ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素もしくはアルキルである）で置換されている］その置換アリール上のアミノ基、から成る群より選択される１個から３個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００６８】
好ましくは、前記置換基は、置換アリールについて好ましいと上で定義したものから成る群より選択される。
【００６９】
「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。
【００７０】
「ヘテロアラルコキシ」は、基ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−を指す。
【００７１】
「置換ヘテロアラルコキシ」は、基置換ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−を指す。
【００７２】
「複素環（heterocycle）」または「複素環基（heterocyclic）」は、単一の環または多数の縮合環を有し、その環の中に１個から１０個の炭素原子と窒素、硫黄または酸素から成る群より選択される１個から４個のヘテロ原子とを有する、飽和または不飽和の基を指し、縮合環系の場合、１つまたはそれ以上の環が、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００７３】
「置換複素環基」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ−置換アリール、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノおよびジ−複素環アミノ、モノ−置換複素環アミノおよびジ−置換複素環アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から成る群より独立して選択される異なる置換基を有する）非対称二置換アミン、ならびに（従来どおりのブロック基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどによってブロックされたアミノ基を有する）置換アルキニル基、または［−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＮＲ（この場合、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換されている］アルキニル／置換アルキニル基、から成る群より選択される１個から３個の置換基で置換されている複素環基を指す。
【００７４】
好ましくは、前記置換基は、置換シクロアルキルについて定義した好ましい置換基から成る群より選択される。
【００７５】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリン、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「場合により置換されている」は、列挙されている基が非置換であることもあり、列挙されている基が置換されていることもあることを意味する。
【００７７】
「医薬的に許容される担体」は、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも有害でない、医薬組成物または製剤の調製に有用である担体を意味し、獣医用途ならびにヒト用医薬用途に許容される担体を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる場合の医薬的に許容される担体または賦形剤は、こうした担体の１つまたは１つ超を両方とも含む。
【００７８】
「医薬的に許容されるカチオン」は、医薬的に許容される塩のカチオンを指す。
【００７９】
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、ならびに生物学的におよび別様に有害でない塩を指す。医薬的に許容される塩は、本化合物の医薬的に許容される塩を指し、これらの塩は、当分野において周知の様々な有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩など；ならびにその分子が塩基性官能基を含有する場合には、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【００８０】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩には、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合型のジアミンおよびトリアミン（この場合、そのアミン上の置換基の少なくとも２個は、異なるものであり、ならびにアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などから成る群より選択される）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基がそのアミノ窒素と一緒に複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。
【００８１】
適するアミンの例としては、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどをはじめとするカルボン酸アミドが、本発明の実施の際に有用であることも、理解されるはずである。
【００８２】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとしての機能を果たすことができる。プロドラッグは、そうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときにインビボで式（Ｉ）の活性親薬物を放出するあらゆる化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、インビトロで切断して親化合物を放出することができるように改変することによって調製する。プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が、インビトロで切断されて遊離ヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステルの誘導体）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
疾病を「処置すること」または疾病の「処置」は、
（１）その疾病を予防すること、すなわち、その疾病に暴露されたまたはその疾病の素因を有するかもしれないが、その疾病の症状をまだ経験もしくは提示していない哺乳動物においてその疾病の臨床症状を発現させないこと；
（２）その疾病を抑制すること、すなわち、その疾病もしくはその臨床症状の発現を阻止もしくは低減すること；または
（３）その疾病を軽減すること、すなわち、その疾病もしくはその臨床症状の退行を生じさせること
を含む。
【００８５】
「治療有効量」は、疾病を処置するために哺乳動物に投与されたとき、その疾病に対してそうした処置を果たすために十分である、化合物または抗体の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変わるであろう。
【００８６】
（化合物の医薬製剤）
一般に、主題発明の化合物は、これらの化合物のための容認されたあらゆる投与方式により、治療有効量で投与される。本化合物は、経口経路、非経口経路（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、クモ膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病巣内の投与経路）、局所経路、経鼻経路、局部経路（例えば、外科的塗布または外科用坐剤）、直腸内経路および肺経路（例えば、エーロゾル、吸入または粉末）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）様々な経路によって、投与することができる。従って、これらの化合物は、注射用組成物としても経口組成物としても有効である。本化合物は、注入によってまたはボーラス注射によって、継続的に投与することができる。好ましくは、本化合物は、非経口経路によって投与される。さらに好ましくは、本化合物は、静脈内経路によって投与される。こうした組成物は、医薬分野では周知の方法で調製される。
【００８７】
主題発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば、疾病、すなわち処置すべき状態または疾病の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態ならびに他の要因に依存する。
【００８８】
こうした化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順、例えばＬＤ５０（その集団の５０％に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％において治療的に有効な用量）を判定するための手順により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０と表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。
【００８９】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量範囲を調合する際に用いることができる。こうした化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を殆どまたは全く伴わないＥＣ５０を含む循環濃度の範囲内に存する。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲の中で変化しうる。本発明の方法において使用されるいずれの化合物についても、その治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推算することができる。細胞培養おいて決定されたＩＣ５０値を含む循環血漿中濃度範囲（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を達成するように、動物モデルにおいて用量を調合することができる。こうした情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定することができる。主題発明の化合物の有効血液中レベルは、好ましくは、１０ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上である。
【００９０】
患者に投与される本医薬組成物の量は、投与されるもの、投与の目的（例えば予防または治療）、患者の状態、投与様式などに依存して変わる。治療用途では、疾病に既に罹患している患者に、疾病およびその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも一部は阻止するために十分な量で、組成物が投与される。これを成し遂げるために適切な量を「治療有効用量」と定義する。この使用に有効な量は、処置する疾病状態に依存し、ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体重および全身の健康状態などのような要因に依存する担当臨床医の判断による。
【００９１】
患者に投与される組成物は、上記で説明した医薬組成物の形態のものである。これらの組成物は、従来どおりの滅菌法により滅菌することもできるし、または滅菌濾過することもできる。得られた水溶液をそのまま使用するためにパッケージしてもよいし、または凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と併せることとなる。本化合物の調製物のｐＨは、典型的には３と１１の間、さらに好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。上述の賦形剤、担体または安定剤の若干の使用により、医薬的塩が形成されることは、理解されるであろう。
【００９２】
本活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、医薬的有効量または治療有効量で投与される。本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、処置を行うための特定の使用、その化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変わる。例えば、静脈内投与のための用量は、典型的には体重の１キログラム当たり約０．５ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは体重の１キログラム当たり約３ｍｇから約５０ｍｇの範囲であろう。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量−反応曲線から推定することができる。典型的に、臨床医は、所望の効果を達成する投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。
【００９３】
医薬として利用される場合、主題発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。本発明は、活性成分（上記主題発明の化合物の１つまたはそれ以上）を１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物も包含する。利用される賦形剤は、典型的に、ヒト被験体または他の哺乳動物への投与に適するものである。本発明の組成物を製造する際、通常、活性成分は、賦形剤と混合されるか、賦形剤により稀釈されるか、担体の中に封入され、この担体は、カプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得る。賦形剤が、希釈剤としての役割を果たす場合、それは固体、半固体または液体物質であり得、これらはその活性成分のビヒクル、担体または媒体としての機能を果たす。従って、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体として、または液体媒体中のもの）、例えば１０重量％以下の活性化合物を含有する軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびバードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【００９４】
製剤を調製する際、他の成分と併せる前に適切な粒径をもたらすために活性化合物を粉砕する必要がある場合がある。活性化合物が、実質的に不溶性である場合、通常、それを２００メッシュ未満の粒径に粉砕する。活性化合物が、実質的に水溶性である場合、通常、その製剤中に実質的に均一に分散させる、例えば約４０メッシュにするように、その粒径を粉砕により調整する。
【００９５】
適する賦形剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの製剤は、追加として、以下のものを含むことがある：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存薬、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料；ならびに着香剤。本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように調合することができる。
【００９６】
本医薬組成物およびその単位投薬形態中の活性化合物の量は、個々の用途、導入様式、個々の化合物の効力、および所望の濃度に依存して、広範に変更または調整することができる。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための１つのまとまった投薬量として適する物理的に個別の単位であり、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を、適する医薬賦形剤と併せて含有する。治療活性化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬまで多様であり得る。
【００９７】
好ましくは、本化合物は、非経口投与のために、適する不活性担体、例えば滅菌生理食塩溶液中で調合することができる。例えば、担体溶液中の化合物の濃度は、典型的には約１〜１００ｍｇ／ｍＬの間である。投与される用量は、投与経路によって決まるであろう。好ましい投与経路としては、非経口投与または静脈内投与が挙げられる。治療有効量は、有意なステロイドテーパリングを生じさせるために有効な用量である。好ましくは、この量は、被験体において実質的に有意なステロイドテーパリング量を生じさせるために十分な量である。
【００９８】
静脈内製剤による治療薬の投与は、医薬業界では周知である。静脈内製剤は、単に治療薬が可溶性である組成物であることのほかに、一定の品質を有さなければならない。例えば、この製剤は、活性成分（単数または複数）の総合的安定性を助長しなければならず、また、この製剤の製造は、経済的でなければならない。結局、これらの要因のすべてが、静脈内製剤の総合的成功および有用性を左右する。
【００９９】
次のような他の補助的添加物を本発明の化合物の医薬製剤に含めてもよい：溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌保存薬：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；および張度調節剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【０１００】
緩衝剤の存在は、その水溶液のｐＨを約４から約８の範囲、さらに好ましくは約４から約６の範囲に維持するために必要である。この緩衝系は、一般に、弱酸とその可溶性塩との混合物、例えばクエン酸ナトリウム／クエン酸；または二塩基酸のモノカチオンもしくはジカチオン、例えば酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、およびリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【０１０１】
使用される緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ；および（２）薬物の量に依存する。一般に、使用される緩衝剤の量は、４から８の範囲にｐＨを維持するために、０．５：１から５０：１の緩衝アレドロン酸（buffenalendronate）（この場合、緩衝剤のモル数は、緩衝剤成分、例えばクエン酸ナトリウムおよびクエン酸の併せたモル数と考える）対製剤のモル比での量あり、一般に、存在する薬物に対して１：１から１０：１のモル比の（併せた）緩衝剤が用いられる。
【０１０２】
本発明における有用な緩衝剤は、組成物の４〜６の水溶液ｐＨを維持するために十分な、ｍＬ当たり５〜５０ｍｇのクエン酸ナトリウム対ｍｌ当たり１〜１５ｍｇのクエン酸の範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【０１０３】
緩衝剤は、ガラス容器もしくはゴム栓から浸出し得るまたは通常の水道水中に存在し得る溶存金属イオン（例えばＣａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａ）と可溶性金属錯体を形成することにより薬物が沈殿するのを防止するために、存在する場合もある。この薬剤は、薬物との競合錯化剤として機能し、望ましくない粒子の存在を導く可溶性金属錯体を生じさせることがある。
【０１０４】
加えて、望ましくない副作用、例えば悪心または下痢およびことによると関連血液疾患を導く、静脈内製剤の投与による赤血球の膨潤または収縮を回避するために、約１〜８ｍｇ／ｍＬの量の薬剤、例えば塩化ナトリウムの存在が、ヒトの血液の張度を同値に調節するために必要とされる場合がある。一般に、製剤の張度は、塩化ナトリウムの０．９％溶液に相当する浸透圧と等価である、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、一般には２８５ｍＯｓｍ／ｋｇのヒト血液の張度に合わせる。
【０１０５】
静脈内製剤は、直接静脈内注射、ｉ．ｖ．ボーラスによって投与することができ、または適切な輸液（例えば０．９％塩化ナトリウム注射または他の相溶性注入溶液）への添加により輸液によって投与することができる。
【０１０６】
これらの組成物は、約５〜約１００ｍｇ、さらに普通には約１０〜約３０ｍｇの活性成分が各投薬量に含まれる単位投薬形態で、好ましくは調合される。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための１つにまとまった投薬量として適する物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を適切な医薬賦形剤と併せて含有する。
【０１０７】
本活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、医薬的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、その患者の症状の重症度などをはじめとする相対的な状況に鑑みて、医師により決定されるであろう。
【０１０８】
錠剤などの固体組成物を作製するために、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含有する固体予備調合組成物を形成する。これらの予備調合組成物が均質と呼ばれる場合、それは、その活性成分が、その組成物全体にわたって均一に分散されていて、その組成物を等しく有効な単位投薬形態（例えば錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に小分けすることができることを意味する。その後、この固体予備調合物を、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記で説明したタイプの単位投薬形態に小分けする。
【０１０９】
本発明の錠剤またはピルは、持続性作用の利点をもたらす投薬形態を生じさせるために、コーティングすることもできるし、または別様に配合することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態で存在する。胃での崩壊に耐え、内部成分を無傷で十二指腸に通すか、放出を遅らせるのに役立つ腸溶層によって、これら２つの成分を分けることができる。様々な材料をこうした腸溶層またはコーティングに使用することができ、こうした材料としては、多数の高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１１０】
本発明の新規組成物を経口投与または注射による投与のために配合することができる液体形は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性の懸濁液、および可食油（例えば、綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油）を用いた着香エマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の医薬ビヒクルを含む。
【０１１１】
吸入または通気法のための組成物としては、医薬的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。これらの液体または固体組成物は、上記で説明したような、適切な医薬的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために経口または経鼻呼吸の経路により投与される。好ましくは医薬的に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液を噴霧装置から直接吸うことができ、または噴霧装置をフェースマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、その製剤を適切な様式で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻的に投与することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、徐放性形態で投与することができる。徐放性調製物の適する例としては、タンパク質を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981)およびLanger, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982) に記載されているようなポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556, 1983）、非分解性エチレン−ビニルアセテート（Langer et ah, 上記）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（すなわち、乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８号）が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物は、徐放性形態、例えばデポー注射、インプラント製剤または浸透圧ポンプで投与することができ、これらは、活性成分を徐放することができるような手法で調合することができる。徐放性製剤についてのインプラントは、当分野では周知である。インプラントは、生体分解性または非生体分解性のポリマーを用いて、マイクロスフェア、スラブ（これらを含むが、これらに限定されない）として調合することができる。例えば、乳酸および／またはグリコール酸のポリマーは、宿主に十分に許容される侵食性ポリマーを形成する。このインプラントをタンパク質沈着部位（例えば、神経変性疾患に随伴するアミロイド沈着の形成部位）の付近に留置して、身体のその他の部位と比較してその部位での活性薬剤の局所濃度を上昇させる。
【０１１４】
以下の製剤例は、本発明の医薬組成物を例証するものである：
【０１１５】
製剤例１
以下の成分を含有するハードゼラチンカプセルを調整する：
【表１】
2008524119.tif 000008
上の成分を混合し、３４０ｍｇ量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１１６】
製剤例２
下の成分を使用して、錠剤製剤を調製する：
【表２】
2008524119.tif 000009
これらの成分をブレンドし、圧縮して、各々の重量が２４０ｍｇの錠剤を形成する。
【０１１７】
製剤例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器用製剤を調製する：
【表３】
2008524119.tif 000010
活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
【０１１８】
製剤例４
各々が３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のとおり調製する：
【表４】
2008524119.tif 000011
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通し、入念に混合する。ポリビニル−ピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し、その後、それを１６メッシュＵ．Ｓ．の篩に通す。そうして生成された顆粒を５０℃から６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．の篩に通す。次に、事前に３０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通しておいたデンプンカルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に添加し、混合した後、打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１１９】
製剤例５
各々が４０ｍｇの薬物を含有するカプセルを以下のとおり製造する：
【表５】
2008524119.tif 000012
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、２０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通し、１５０ｍｇの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１２０】
製剤例６
各々が２５ｍｇの活性成分を含有する坐薬を以下のとおり作製する：
【表６】
2008524119.tif 000013
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通し、必要最小限の熱を用いて予め溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。その後、その混合物を公称２．０ｇ容量の坐薬の型に注入し、放置して冷却する。
【０１２１】
製剤例７
５．０ｍｌの用量当たり５０ｍｇの薬物を各々が含有する懸濁液を次のとおり作製する：
【表７】
2008524119.tif 000014
薬物、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通し、その後、水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作製しておいた溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、着香剤および着色剤をいくらかの水で稀釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、必要量にする。
【０１２２】
製剤例８
各々が１５ｍｇの活性成分を含有するハードゼラチン錠剤を次のとおり作製する：
【表８】
2008524119.tif 000015
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．の篩に通し、５６０ｍｇの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１２３】
製剤例９
静脈内製剤は、次のとおり調製することができる：
【表９】
2008524119.tif 000016
治療化合物組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針または同様の鋭利な器具により穴をあけることができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたは瓶に入れる。
【０１２４】
製剤例１０
局所製剤は、次のとおり調製することができる：
【表１０】
2008524119.tif 000017
白色パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ろうを配合し、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、分散するまで攪拌を継続する。その後、固体になるまでその混合物を冷却する。
【０１２５】
製剤例１１
エーロゾル製剤は、次のとおり調製することができる：３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水（ｗ／ｖ）中の候補化合物の溶液を次の手順で調製する：
Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水原液の調製：１００．０ｍＬ
【表１１】
2008524119.tif 000018
手順：
１．０．５ｇの重炭酸ナトリウムを１００ｍＬ容量フラスコに添加する。
２．約９０．０ｍＬの生理食塩水を添加し、溶解するまで超音波処理する。
３．適量の生理食塩水で１００ｍＬにし、入念に混合する。
【０１２６】
Ｂ．３０ｍｇ／ｍＬ 候補化合物の調製：１０．０ｍＬ
【表１２】
2008524119.tif 000019
手順：
１．０．３００ｇの候補化合物を１０．０ｍＬの容量フラスコに添加する。
２．約９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水原液を添加する。
３．その候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
４．適量の０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水原液で１０．０ｍＬにし、混合する。
【０１２７】
本発明の方法において利用されるもう１つの好ましい製剤は、経皮送達用具（「パッチ」）を利用する。こうした経皮パッチを用いて、本発明の化合物を制御された量で継続的または非継続的な注入を供給することができる。医薬を送達するための経皮パッチの作成および使用は、当分野では周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号参照（これは、本明細書に参考として組み込まれる）。こうしたパッチは、医薬の継続的送達、拍動性送達またはオンデマンド送達のために作成することができる。
【０１２８】
脳に医薬組成物を導入することが望ましいまたは必要である場合、直接的または間接的な留置法を用いることができる。直接法は、通常、血液−脳関門をバイパスするための宿主の心室系への薬物送達カテーテルの留置を含む。身体の特定解剖学的部位に生物学的要素を輸送するために用いられる１つのこうした移植可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（これは、参考として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２９】
間接法（一般にはこちらのほうが好ましい）は、親水性薬物を脂溶性薬物に転化させることにより薬物を潜伏化（latentiation）させるように組成物を調合することを通常含む。潜伏化は、一般に、その薬物上に存在するヒドロキシル基、カルボニル基、スルフェート基および一級アミン基をブロックして、その薬物をより脂溶性にし、血液−脳関門を横断輸送しやすくすることによって達成される。あるいは、血液−脳関門を一時的に開くことができる高張液の動脈内注入により、親水性薬物の送達を増進させることができる。
【０１３０】
血清半減期を増すために、化合物をカプセル封入し、リポソームの腔に導入し、コロイドとして調製することができ、または化合物の血清半減期延長をもたらす他の従来の技法を利用することができる。リポソームの調製には、例えばＳｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（各々、本明細書に参考として組み込まれる）に記載されているような、様々な方法を利用することができる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、様々な薬物送達系での使用に適する。本発明での使用に適する製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)において見出すことができる。
【０１３２】
（有用性）
本発明の化合物および医薬組成物は、ウイルス感染および関連疾患の処置および予防において生物活性を示し、従って、ヒトをはじめとする哺乳動物におけるウイルス（例えば、出血熱ウイルス）感染および関連疾患の処置において有用である。
【０１３３】
上述したように、本明細書に記載の化合物は、上記で説明した様々な薬物送達系での使用に適する。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を増すために、化合物をカプセル封入し、リポソームの腔に導入し、コロイドとして調製することができ、または化合物の血清半減期延長をもたらす他の従来の技法を利用することができる。リポソームの調製には、例えばＳｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（各々、本明細書に参考として組み込まれる）に記載されているような、様々な方法を利用することができる。
【０１３４】
患者に投与される化合物の量は、投与されるもの；投与の目的（例えば予防または治療）；患者の状態；投与様式などに依存して変わるであろう。治療用途では、ＡＤに既に罹患している患者に、その疾病およびその合併症の症状のさらなる発現を少なくとも一部は阻止するために十分な量で組成物を投与する。これを成し遂げるために適切な量を「治療有効用量」と定義する。この使用に有効な量は、患者におけるＡＤの程度または重症度、患者の年齢、体重および全身の状態などのような要因に依存する、担当臨床医の判断に依存する。好ましくは、治療薬としての使用には、本明細書に記載の化合物を約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与する。
【０１３５】
予防用途の場合、（例えば、遺伝学的スクリーニングまたは家族性素質により判定して）ＡＤを発現するリスクを有する患者に、その疾病の症状の発症を抑制するために十分な量で組成物を投与する。これを成し遂げるために適切な量を「予防有効用量」と定義する。この使用に有効な量は、患者の年齢、体重および全身の状態などような要因に依存する、担当臨床医の判断に依存する。好ましくは、予防薬としての使用には、本明細書に記載の化合物を約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与する。
【０１３６】
上述したように、患者に投与される化合物は、上記で説明した医薬組成物の形態のものである。これらの組成物は、従来の滅菌法により滅菌することもできるし、または滅菌濾過することもできる。水溶液が利用される場合、これらは、そのまま使用するためにパッケージしてもよいし、または凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と併せることとなる。本化合物の調製物のｐＨは、典型的には３と１１の間、さらに好ましくは５から９、最も好ましくは７から８である。上述の賦形剤、担体または安定剤の若干の使用により、医薬的塩が形成されることは、理解されるであろう。
【０１３７】
出血熱ウイルス（ＨＦＶ）は、類似した臨床的特徴を有する様々な疾病症候群を生じさせるＲＮＡウイルスである。潜在的生物兵器として懸念されるＨＦＶとしては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：アレナウイルス科（フニン、マチュポ、グアナリト、サビアおよびラッサ）、フィロウイルス科（Filoviridae）（エボラ（ebola）およびマールブルグ（Marburg）ウイルス）、フラビウイルス科（Flaviviridae）（黄熱病ウイルス、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）ウイルスおよびキャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）ウイルス）、およびブンヤウイルス科（Bunyaviridae）（リフトバレー熱（Rift Valley fever））。天然に存在するアレナウイルスおよび潜在的遺伝子組み換えアレナウイルスは、米国疾病管理予防センターのカテゴリーＡ病原体リストに、多数の死者を生じさせる可能性が最も高い物質の中にあるものとして含まれている。
【０１３８】
リスク因子としては、アフリカもしくはアジアへの旅行、動物死体の取り扱い、感染動物もしくは感染者との接触、および／または節足動物咬傷が挙げられる。アレナウイルスは、感染した血液および／または身体分泌物と直接接触すると、高い感染力を有する。ヒトは、通常、感染した齧歯動物との接触、感染した節足動物に咬まれること、動物の死体との直接接触、感染性齧歯動物排泄物の吸入、および／または齧歯動物排泄物で汚染した食物の注入により、感染する。タカリベウイルスは、コウモリに関係付けられている。出血熱の空気伝染は、別の様式であるが、あまり一般的ではない。場合により人から人への接触も発生することがある。
【０１３９】
出血熱のすべてが、類似した臨床症状を示す。しかし、一般に、臨床的な症状発現は、特異的でなく、可変的である。潜伏期間は、約７〜１４日である。発症は漸進的であり、熱および倦怠、頻呼吸、相対徐脈、低血圧、循環ショック、結膜充血、咽頭炎、リンパ節症、脳炎、筋肉痛、背痛、頭痛および眩暈、ならびに皮膚の知覚過敏を伴う。一部の感染患者は、出血性症状が発現しないことがある。
【０１４０】
専門研究室での診断方法としては、抗原補足酵素連結免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）による抗原検出、抗体補足酵素連結免疫測定法によるＩｇＭ抗体検出、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）およびウイルス単離が挙げられる。（酵素連結免疫測定法による）抗原検出および逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応は、急性臨床現場における最も有用な診断法である。ウイルス単離は、バイオセーフティーレベル４（ＢＳＬ−４）の研究施設を必要とするため、有用性は限られる。
【０１４１】
以下の合成および生物学的な実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲の限定と解釈すべきでない。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例は、本発明の製造および使用の仕方の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示するものであり、本発明者らが本発明者らの発明と考えるものの範囲を限定するためのものではなく、以下の実験が、行ったすべてのまたは唯一の実験であることを表すためのものでもない。使用した数字（例えば、量および温度など）に関しては確実に正確であるように努力したが、実験に基づく多少の誤差およびずれは考慮されなければならない。特に別の指示がない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、圧力は、大気圧であるか、ほぼ大気圧である。
【０１４３】
（化合物の合成）
上記式ＩならびにＩＡおよびＩＢの化合物は、幾つかの異なる合成経路によって容易に調製され、その個々の経路は、化合物調製の容易さ、出発原料の市場での入手のしやすさなどを基準にして選択される。
【０１４４】
式ＩおよびＩＩの化合物は、容易に入手できる出発原料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に他の言明がない限り、他のプロセス条件を用いることもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される個々の反応体または溶媒によって変わるであろうが、当業者は、常用の最適化手順により、そうした条件を決めることができる。
【０１４５】
加えて、当業者には理解されるであろうが、一定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基に適する保護基、ならびに個々の官能基を保護および脱保護するために適する条件は、当分野では周知である。例えば、非常に多数の保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０１４６】
さらに、本発明の化合物は、一般に、１つまたはそれ以上のキラル中心を含有するであろう。従って、所望される場合には、こうした化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として、調製または単離することができる。特に別の指示がない限り、こうした立体異性体（および富化混合物）は、すべて、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば当該分野で周知の光学活性出発原料または立体選択的試薬を使用して、調製することができる。あるいは、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて、こうした化合物のラセミ混合物を調製することができる。
【０１４７】
特に別の指示がない限り、本発明の生成物は、ＲエナンチオマーとＳエナンチオマーの混合物である。しかし、好ましくは、キラル生成物が所望される場合、Ｒ、Ｓ混合物からエナンチオマーを分離して一方または他方の立体異性体をもたらす精製技術によって、キラル生成物を得ることができる。こうした技法は、当該分野で公知である。
【０１４８】
もう１つの実施形態において、本化合物は、インビボで上記式Ｉの化合物に転化する（例えば、加水分解する、代謝する、など）プロドラッグとして提供することができる。こうした実施形態の好ましい例では、式Ｉの化合物のカルボン酸基を改変して、インビボでカルボン酸基（その塩を含む）に転化するであろう基にする。
【０１４９】
下の実施例における略語が上で定義されていな場合、それは一般に認められている意味を有する。さらに、すべての温度は、（特に別の指示がない限り）摂氏度での温度である。以下の方法を用いて、下に記載の化合物を指示されているとおりに調製した。
【０１５０】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供するものである。これらの実施例は、本発明の代表メンバーの合成に適する方法を例証するものである。しかし、これらの合成方法は、例証のためのものであり、本発明を下で例示するものに限定するためのものではない。本発明の化合物を調製するための出発原料は、市販されているか、下記実施例の１つによって、またはそうでなければ公知の化学的手法を用いて、適便に調製することができる。
【０１５１】
（実施例１〜１２、１４〜４５、４７〜５０）
実施例１〜５０の化合物は、実施例１３について下で述べる一般的な手順に従って、化合物１３（ａ）を使用し、それを次のベンゼンスルホニルヒドラジンと反応させることによって調製した：４−フェニルベンゼンスルホニルヒドラジン、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルヒドラジン、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２ｉ７−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルヒドラジン、５−（１−ジメチルアミノナフチル）スルホニルヒドラジン、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、３−クロロ−６−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、４−（４−［１，２，３］チアジアゾリル）ベンゼンスルホニルヒドラジン、３−ブロモベンゼンスルホニルヒドラジン、４−ブロモベンゼンスルホニルヒドラジン、４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、４−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、３−フルオロ−４−クロロベンゼンスルホニルヒドラジン、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、４−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、３−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、２−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリルスルホニルヒドラジン、３−メチルベンゼンスルホニルヒドラジン、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、４−（ピロリジン−１−スルホニル）ベンゼンスルホニルヒドラジン、２−クロロベンゼンスルホニルヒドラジン、５−（２−モルホリン−４−イル）ピリジルスルホニルヒドラジン、２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルヒドラジン、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルヒドラジン、ベンゼンスルホニルヒドラジン、３−ジフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、３−シアノベンゼンスルホニルヒドラジン、４−シアノベンゼンスルホニルヒドラジン、５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）スルホニルヒドラジン、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン、３−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルヒドラジン、４−アセチルベンゼンスルホニルヒドラジン、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、２−フルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルヒドラジン、１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１−メチルヒドラジン、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルヒドラジン、２，６−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジン、３，５−ジメチルイソキサゾール−５−イルスルホニルヒドラジン、４−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン、（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニルヒドラジン、およびメチルスルホニルヒドラジン。
【０１５２】
（実施例１３）
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミドの調製
ａ．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソシアネート−２−メチルプロパン、化合物１３（ａ）の調製
【化２１】
2008524119.tif 000020
トリメチルシリルアジドの溶液（２６ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を０℃でキシレン（１２０ｍＬ）中のフッ化２，２−ビス（トリフルオロメチル）プロピニル（３８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつゆっくりと添加した。添加が完了したら、得られた混合物を１１０℃で加熱した。４時間後、その混合物を７６０ｍｍＨｇで蒸留し、４０〜５０℃で沸騰した留分は、１３（ａ）を含有していた。この液体生成物の収率は、６０％であった。
【０１５３】
ｂ．Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミドの調製
【化２２】
2008524119.tif 000021
１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）中の塩化４−ジフルオロベンゼンスルホニル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、無水ヒドラジン（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、１ｍＬのジエチルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソシアネート−２−メチルプロパン（１３ａ）（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質を逆相ＨＰＬＣに供して、生成物を白色のろう様固体として得た（８３ｍｇ、７５％）。
【０１５４】
（実施例４６）
Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−メチルカルボキサミドの調製
【化２３】
2008524119.tif 000022
１．６ｍＬのＮＭＰ中の、上記で説明したように調製したＮ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１．７５ｙＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その黄色混合物を室温で２時間攪拌し、その後、５ｍＬの水を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および食塩水で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。
【０１５５】
（実施例５１）
４−フェニルピペラジン−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−トリフルオロメチルエチル）−カルボキサミドの調製
１−フェニルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのジエチルエーテル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソシアネート−２−メチルプロパン（１３ａ）（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、しっかりと蓋をしたバイアルの中で、１２時間、室温で攪拌した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）に供し、単離された生成物を凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。
【０１５６】
（実施例５２〜９９）
実施例５２〜９９の化合物は、実施例５１について上で述べた一般手順に従って、化合物１３（ａ）を使用し、それを次のアミンまたはアニリンと反応させることによって調製した：モルホリン、２−アセチルアニリン、ピペリジン、３，４，５−トリメトキシアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−メチルピペラジン、１−アミノナフタレン、２−クロロアニリン、４−フェニルピペリジン、２−フェニルアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２−アミノベンズアミド、２−クロロ−６−フルオロアニリン、３−トリフルオロメチルアニリン、２−アミノベンゼンスルホンアミド、５−アミノ（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン）、３−トリフルオロメトキシアニリン、４−トリフルオロメトキシアニリン、４−メチルピペリジン、２−アミノナフタレン、２−フルオロアニリン、２，６−ジメトキシアニリン、４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸、アニリン、３−シアノアニリン、３−メトキシアニリン、２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニリン、３−アミノベンゼンスルホンアミド、３−フルオロアニリン、４−ブロモアニリン、２−シアノアニリン、４−シアノアニリン、３−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキサン、４−クロロアニリン、３−メチルアニリン、４−アミノベンゼンスルホンアミド、２，６−ジブロモアニリン、２−メチルアニリン、４−メチルアニリン、ピロリジン、４−フルオロアニリン、２，４−ジブロモアニリン、アゼパン、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニリン、２−トリフルオロメトキシアニリン、２−トリフルオロメチルアニリン、および２−メトキシアニリン。
【表１３】
2008524119.tif 000023
2008524119.tif 000024
2008524119.tif 000025
2008524119.tif 000026
2008524119.tif 000027
2008524119.tif 000028
2008524119.tif 000029
2008524119.tif 000030
2008524119.tif 000031
2008524119.tif 000032
2008524119.tif 000033
2008524119.tif 000034
2008524119.tif 000035
2008524119.tif 000036
【０１５７】
（アッセイ１）
化合物ライブラリからの約４００，０００の化合物をこのアッセイで試験した。アッセイプレートは次のように準備した。Vero細胞を集密度８０％で９６ウエルプレートにプレーティングした。前記ライブラリからの試験化合物（プレート当たり８０）を５ｕＭの最終濃度でウエルに添加した。その後、タカリベウイルス（ＴＲＶＬ  １１５７３）を、５日後に９０％ＣＰＥを生じさせるウイルス稀釈度（ウイルスストックの８００倍稀釈溶液と事前決定；感染多重度［ＭＯＩ］約０．００１）で添加した。プレートを３７℃、５％ ＣＯ２で５日間、インキュベートし、その後、５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色した。Molecular Devices VersaMax Tunable Microplate Readerを使用し、ＯＤ５７０で、分光計測によりウイルスＣＰＥの程度を定量した。各化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞ウエルの平均ＯＤ５７０から試験化合物ウエルのＯＤ５７０を引き、その後、模擬感染細胞ウエルの平均ＯＤ５７０で割ることによって計算した。結果は、その化合物によって付与されたタカリベウイルスＣＰＥ活性に対する保護率を表す。このアッセイでの「ヒット」は、試験濃度（５（Ｊ．Ｍ．））で５０％より多くのウイルス誘導ＣＰＥを阻害した化合物と定義した。タカリベウイルス  ＨＴＳキャンペーンにおいてスクリーニングした約４００，０００の化合物のうち、２，３４７のヒットが特定された（ヒット率０．５８％）。
【０１５８】
クオリティーヒット（quality hit）は、許容される化学構造、抗ウイルス能力および選択性ならびに抗ウイルス活性のスペクトルを示す阻害化合物（ヒット）と定義する。具体的には、（上記で説明した）ＨＴＳアッセイにおいてヒットと特定された化合物を４つの基準に対して評価した：（ｉ）化学的な取り扱いの容易さ、（ｉｉ）阻害能力、（ｉｉｉ）阻害選択性、および（ｉｖ）抗ウイルス特異性。ＨＴＳパラメータに基づき、すべてのヒットは、５ｕＭより小さいＥＣ５０値を有する。この初期基準を満たす化合物の化学構造を化学的な取り扱いの容易さについて目視検査した。化学的に取り扱いが容易な化合物は、妥当な化学方法論を用いて合成により入手できる実体と定義され、これは、化学的に安定な官能基および（潜在的）薬物様品質を有する。この薬化学フィルタに通ったヒットをそれらの阻害能力について評価した。ＥＣ５０値は、一般には８種の化合物濃度（５０ｕＭ、１５ｕＭ、５ｕＭ、１．５ｕＭ、０．５ｕＭ、０．１５ｕＭ、０．０５ｕＭおよび０．０１５ｕＭ）にわたる化合物阻害活性のプロットから決定した。そのヒットが、選択的阻害剤であるかどうかを評定するために、標準的な細胞増殖アッセイを用いて細胞機能に対する効果を判定した。代謝活性細胞におけるミトコンドリア酵素による不溶性青色ホルマザン結晶への３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）のインサイチュ還元を測定する、テトラゾリウムに基づく比色法を用いて、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を決定した。可溶化結晶を分光計測により定量した。そのＥＣ５０およびＣＣ５０値を用いて、選択指数（ＳＩ）を計算した（ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＤ５０）。少なくとも１０のＳＩ値を有するヒットをさらに考慮した。
【０１５９】
多数の関連ウイルスおよび非関連ウイルスに対して化合物を試験することにより、ヒット化合物により示される抗ウイルス活性の特異性を判定した。化合物を様々な非関連ＤＮＡウイルス（ＨＳＶ、ＣＭＶ、ワクシニアウイルス）およびＲＮＡウイルス（ＲＳＶ、ロタウイルス、リフトバレー熱、エボラウイルス、エボラＧＰ擬似型、ラッサＧＰ擬似型、ＨＩＶ  ｅｎｖ擬似型）に対して試験する。さらなる開発のために選択されるであろう化合物は、選択された元の標的ウイルスに対して選択的であり、非関連ウイルスに対して不活性であるものである。
【表１４】
2008524119.tif 000037
2008524119.tif 000038
2008524119.tif 000039
【０１６０】
（アッセイ２）
様々な異なる供給源から多年にわたって蓄積された４００，０００の化合物の広範な、よくバランスのとれたコレクションである化学物質ライブラリを作り、スクリーニングした。このライブラリは、以下の化学的記述子を含む、特性空間全体にわたる広い適用範囲を実現する：ｎ−オクタノール／水分配係数の対数計算値（ＣｌｏｇＰ）、極性（水接触可能表面積（ＰＳＡ）、球形性（三次元構造）および分子量（平均：３９４．５ダルトン）。
【０１６１】
（細胞およびウイルス）
２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２５μｇ／ｍＬ ゲンタマイシンおよび１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補足したイーグル最小必須培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）では、Vero細胞（アフリカミドリザル腎臓上皮、ＡＴＣＣ  ＃ＣＬＬ−８１）を成長させた。感染培地（ＩＭ）については、血清濃度を２％に低下させた。１０％熱不活性化ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＭＥＭにおいて、ＨＥｐ−２細胞（ヒト咽頭上皮癌；ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−２３）を培養した。１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−８１）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ  ＃１１１４０−０５０）、１％ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ  ＃１１３６０−０７０）および２％重炭酸ナトリウムを含有するＭＥＭにおいて、ＭＲＣ−５細胞（ヒト正常肺線維芽細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−１７１）を培養した。１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウムおよび２％重炭酸ナトリウムならびに６２．５μｇ／ｍＬ トリプシンを含有し、ウイルス感染中、血清が無い状態のＭＥＭにおいてＭＡ１０４細胞（アフリカミドリザル腎臓上皮、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３７８．１）を培養した。すべての細胞株を３７℃および５％ ＣＯ２でインキュベートした。ＲＳウイルス（ＲＳＶ；Ａ分離株）、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｅ３５０分離株）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ；ＡＤ−１６９分離株）、単純疱疹ウイルス１（ＨＳＶ−１；ＫＯＳ分離株）、ワクシニアウイルス（ＷＲ株）、タカリベウイルス（ＴＲＶＬ  １１５７３株）およびロタウイルス（ＷＡ株）は、ＡＴＣＣから入手した（それぞれ、#VR-1422、#VR-1540、#VR-134、#VR-538、#VR-1493、#VR-1354、#VR-114および#VR-2018）。Ｃａｎｄｉｄ  １およびアマパリ  ＢｅＡｎ  ７０５６３は、University of Texas Medical Branch（テキサス州、ガルヴェストン）のＤｒ．Ｒｏｖｅｒｔ  Ｔｅｓｈから入手した。研究は、ＢＳＬ  ４ウイルス（ラッサ、マチュポ、グアナリトおよびフニン）で行い、ならびに、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）は、ＵＳＡＭＲＩＩＤ（メリーランド州、フォートディートリック）において共同研究者が行った。
【０１６２】
（特異性スクリーニングのための抗ウイルスアッセイ：細胞変性効果（「ＣＰＥ」）アッセイ、ウイルスプラーク減少アッセイおよびＥＬＩＳＡ）
ウイルスＣＰＥアッセイを用いて、タカリベウイルス（Vero細胞）、Ｃａｎｄｉｄ−１ワクチンウイルス（Vero細胞）、アマパリウイルス（Vero細胞）、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ（Vero細胞）、ＨＳＶ−１（Vero細胞）、ＲＳＶ（ＨＥｐ−２細胞）、ワクシニアウイルス（Vero細胞）およびロタウイルス（ＭＡ  １０４）に対する化合物の抗ウイルス効果を評価した。酵素連結免疫測定法（「ＥＬＩＳＡ」）を用いて、ＣＭＶ（ＭＲＣ−５細胞）およびＬＣＭＶ（Vero細胞）に対する化合物の抗ウイルス効果を評価した。これらすべてのアッセイは、２％熱不活性化ＦＢＳを含有する適切な培地において行った。使用の２４時間前に、９６ウエル細胞培養プレートに、ウエル当たり１．５Ｘ１０４（Vero）、２．２Ｘ１０４（ＨＥｐ−２およびＭＡ  １０４）ならびに４．５Ｘ１０４（ＭＲＣ−５）の細胞を接種した。化合物感受性試験のために、化合物（１００％ ＤＭＳＯで可溶化したもの）を、５０μＭ、１５．８μＭ、５μＭ、１．６μＭ、０．５μＭ、０．１６μＭ、０．０５μＭ、０．０１６μＭおよび０μＭの最終濃度で、二重反復ウエルに添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。ウイルスストックを別の実験で力価測定して、３日後（ＨＳＶ−１、ロタウイルスおよびワクシニア）もしくは４日後（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ＲＳＶ、タカリベウイルス、Ｃａｎｄｉｄ  １  ワクチンウイルスおよびアマパリウイルス）に細胞単層の９０％破壊が生じる濃度、または３日後（ＬＣＭＶ）もしくは４日後（ＣＭＶ）に６５０ｎｍの光学密度（ＯＤ６５０）で２．５のＥＬＩＳＡシグナルを生じさせる濃度を決定した（ＣＰＥアッセイ）。これらの前もって樹立しておいたウイルス稀釈溶液を、化合物の系列稀釈溶液が入っているウエルに添加した。未感染細胞およびウイルスを受けた細胞を、化合物を伴わず、各アッセイプレートに含めた。加えて、入手可能な場合には参照物質を各アッセイプレートに含めた（ＨＳＶ−１およびＣＭＶについてはガンシクロビル（gancyclovir）、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ２５３６；ＬＣＭＶおよびＲＳＶについてはリバビリン、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ９６４４；ならびにワクシニアウイルスについてはリファンピシン、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ３５０１）。プレートを３７℃および５％ ＣＯ２で、３日間（ＨＳＶ−１、ロタウイルス、ＬＣＭＶ、ワクシニアウイルス）または４日間（タカリベウイルス、アマパリウイルス、Ｃａｎｄｉｄ  １  ウイルス、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ＲＳＶおよびＣＭＶ）インキュベートした。ＨＳＶ−１、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ、ロタウイルス、ワクシニアウイルス、ＲＳＶ、タカリベウイルス、アマパリウイルス、Ｃａｎｄｉｄ  １  ワクチンウイルス感染プレートは、クリスタルバイオレット染色のための処理を行い、一方、ＣＭＶおよびＬＣＭＶで感染させたプレートは、ＥＬＩＳＡ分析のための処理を行った。クリスタルバイオレット染色については、プレートを５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色した。プレートをすすぎ、乾燥させた後、Microplate Readerを用いて、５７０ｎｍでの光学密度（ＯＤ５７０）を測定した。ＥＬＩＳＡ分析については、ＬＣＭＶおよびＣＭＶ感染プレートから培地を除去し、細胞を室温で、２０分間、１００％メタノール（Ｆｉｓｈｅｒ、ＣＡＳ  ＃６７−５６−１、ＨＰＬＣグレード）で固定した。そのメタノール溶液を除去し、プレートをＰＢＳで三回洗浄した。１時間、３７℃での１３０μＬのSuperblock Blocking Buffer（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃３７５１５）の添加により、非特異的結合部位をブロックした。そのブロック剤を除去し、ウエルをＰＢＳで３回洗浄した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するSuperblock Blocking Buffer中の、LCMV核タンパク質（ＮＰ）特異的モノクローナル抗体（カリフォルニア州、ラ・ホーヤのThe Scripps Research InstituteのJuan Carlos de la Torreの気前のよい寄贈品）の１：２０稀釈溶液３０μＬまたはＣＭＶ（タンパク質５２とユニークな長い遺伝子（unique long gene）４４の産物）特異的カクテルモノクローナル抗体（Ｄａｋｏ、＃Ｍ０８５４）の１：２００希釈溶液３０μＬを添加した。３７℃で１時間インキュベートした後、その１次抗体溶液を除去し、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳでウエルを３回洗浄した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するSuperblock Blocking Buffer中で１：４０００稀釈（ＬＣＭＶ）または１：４００稀釈（ＣＭＶ）したヤギ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ結合モノクローナル抗体（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＃１７２−１０１１）４０μＬをそれらのウエルに添加し、それらのプレートを１時間、３７℃でインキュベートした。その二次抗体溶液を除去し、ウエルをＰＢＳで５回洗浄した。１３０μＬの３，３’，５，５−テトラメチルベンジジン基質（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ０４４０）の添加によりアッセイを１５分間展開して、ペルオキシダーゼ活性を定量した。得られた反応生成物のＯＤ６５０を、６５０ｎｍフィルタを備えたMolecular Devices Kinetic Microplate Readerを用いて測定した。
【０１６３】
タカリベウイルスに対する抗ウイルス活性を３つの方法により評価した：ＣＰＥアッセイ、プラーク減少、およびウイルス収量阻害アッセイ。ＨＴＳ  ＣＰＥアッセイについては、Vero細胞を９６ウエルプレートに集密度８０％でプレーティングした。前記ライブラリからの試験化合物（プレート当たり８０）を５μＭの最終濃度でウエルに添加した。その後、タカリベウイルスを、５日後に９０％ ＣＰＥを生じさせるウイルス稀釈度（感染多重度（「ＭＯＩ」）約０．００１）で添加した。プレートを３７℃および５％ ＣＯ２で５日間インキュベートし、その後、５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色した。Envision Microplate Readerを使用し、ＯＤ５７０で、分光計測によりウイルスＣＰＥの程度を定量した。各化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞ウエルの平均ＯＤ５７０から試験化合物ウエルのＯＤ５７０を引き、その後、模擬感染細胞ウエルの平均ＯＤ５７０で割ることによって計算した。結果は、各化合物によって付与されたタカリベウイルスＣＰＥ活性に対する保護率を表す。このアッセイでの「ヒット」は、試験濃度（５μＭ）で５０％より多くのウイルス誘導ＣＰＥを阻害した化合物と定義した。化学的な取り扱いの容易さを有するヒットを、それらの阻害剤能力について、さらに評価した。阻害濃度５０％（ＥＣ５０）値は、８種の化合物濃度（５０μＭ、１５μＭ、５μＭ、１．５μＭ、０．５μＭ、０．１５μＭ、０．０５μＭおよび０．０１５μＭ）にわたるＣＰＥアッセイ後の化合物阻害活性のプロットから決定した。すべての決定は、二重重複で行った。
【０１６４】
プラーク減少アッセイでは、６ウエルプレートにおいて成長させたVero細胞単層を、様々な濃度の化合物の不在下および存在下において、約５０ＰＦＵ／ウエルで感染させた。３７℃で１時間のウイルス吸着後、残留接種材料を、１％ Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース（脱イオン水中のもの）と２ｘＭＥＭとの５０：５０混合物により置換した。３７℃で５〜７日インキュベートした後、プラークをカウントした。ウイルスプラーク数を５０％減少させるために必要な化合物濃度としてＥＣ５０を計算した。ＵＳＡＭＲＩＩＤで、ＢＬＳ  ４条件下、（ラッサ、マチュポ、グアナリトおよびフニンウイルスでの）プラーク減少アッセイを次のとおり行った：各ウイルスの２００のＰＦＵを用いてVero細胞を感染させた。ウイルス吸着後、１％アガロースを含有し、試験化合物を欠くか、１５μＭから０．０５μＭの範囲の異なる濃度で試験化合物を含有する完全培地で細胞単層をすすぎ、かぶせた。３７℃で５日インキュベートした後、それらの単層をニュートラルレッドで染色し、プラーク数をカウントした。
【０１６５】
ウイルス収量減少アッセイでは、２４ウエルプレートにおいて成長させたVero細胞に、異なる濃度の化合物の存在下、１つの濃度につき２つのウエルで、０．１の感染多重度（「ＭＯＩ」）でタカリベウイルスを感染させた。３７℃で４８時間インキュベートした後、ウイルスを回収し、ウイルス収量をVero細胞におけるプラーク形成によって判定した。上で示したとおりＥＣ５０値を計算し、類似の計算を行ってＥＣ９０およびＥＣ９９を決定した。
【０１６６】
（細胞毒性アッセイ）
細胞機能に対する化合物の効果を判定するために細胞増殖アッセイによって細胞生存度を測定して、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を計算した。ＥＣ５０に対するこの値の比は、選択指数（Ｓ．Ｉ．＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）と呼ばれる。２つのタイプのアッセイを用いて、細胞毒性を判定した。一方は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の還元を測定する比色法であった。他方は、レサズリン（resazurin）（アラマーブルー）の還元を測定する蛍光定量法を用いる。両方の方法が、類似のデータをもたらした。９６ウエルプレートにおける集密培養物を、抗ウイルスアッセイにおいて用いたものと同等のインキュベーション条件を用いて、異なる濃度の化合物に、各濃度につき２ウエルで暴露した。
【０１６７】
（薬化学）
幾つかの強力な化合物をタカリベＨＴＳにより特定し、幾つかの構造タイプクラスタに分類した。抗ウイルス活性および化学的な取り扱いの容易さに基づきプロトタイプに相当するＳＴ−３３６（ＦＷ＝４０７．３）を有する１つの化合物クラスタをさらなる開発のために選んだ。ＳＴ−３３６のレトロ合成分析を通して、アシルヒドラジドとイソシアネートを合わせることにより単一合成工程で類似体のライブラリを収束的に作製できると判定した。この化学現象を用いて、１６５の類似体を調製し、最も強力なものをインビトロ代謝について試験した（Ｓ９）。
【０１６８】
（添加時間実験）
この実験は、抗ウイルス性化合物の作用メカニズムを特性付けするために設計した。Vero細胞を２４ウエル培養プレートで成長させた。細胞が集密度７０〜８０％に達したら培地を除去し、感染媒地で置換した。細胞をタカリベウイルスにＭＯＩ＝０．１で感染させた。１時間吸着させた後、ウイルス接種材料を除去し、新たな感染媒地で置換した。感染の１時間前、感染時点または感染後特定の時点（感染後、１〜２０時間の時点）で、二重重複ウエルを３μＭ ＳＴ−３３６で処理した。対照感染細胞培養物は、薬物ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで処理した。吸着の１時間後にＳＴ−３３６を除去し、単層を冷ＰＢＳ−Ｍで２回洗浄し、新たな感染媒地で置換した。感染後２４時間の時点で細胞を回収し、上記で説明したとおり力価測定した。
【０１６９】
別実験では、６ウエルシャーレにプレーティングしたVero細胞をタカリベウイルスにＭＯＩ＝４で感染させた。吸着は、１時間行った。感染前１時間の時点、感染中、および感染後１時間の時点で、３μＭのＳＴ−３３６を１時間にわたって添加した。薬物添加およびウイルス感染後、単層を完全培地で３回洗浄した。最後の薬物添加の４時間後、プラークが発現するまで、化合物を含まない１％アガロースを単層にかぶせた。感染後５〜７日の時点で、単層を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、プラーク数をカウントした。
【０１７０】
（完全ウイルスに結合する化合物についてのアッセイ）
この実験は、タカリベウイルスに対するＳＴ−３３６の結合／融合阻害特性を試験するために設計した。２％ウシ胎仔血清を含有するＭＥＭにおいてVero細胞を成長させた。この実験については、細胞を２４ウエル培養プレート内で集密度７０〜８０％に成長させた。一組の試験管において、タカリベウイルス（４００ｐｆｕ）を１％ＤＭＳＯで処理し、感染媒地で１０倍系列稀釈し、特定濃度のＳＴ−３３６（４００ｐｆｕ＋０．５μＭ ＳＴ−３３６、４０ｐｆｕ＋０．０５μＭ ＳＴ−３３６）またはＤＭＳＯのみ（４００ｐｆｕまたは４０ｐｕｆ＋ＤＭＳＯ）で処理した。別の組みの試験管において、タカリベウイルス（４０００ｐｕｆ）を５μＭ ＳＴ−３３６で処理し、感染媒地で１０倍系列希釈した。これらの懸濁液をウエル内でプレーティングし、１時間吸着させた後、接種材料を除去し、ＭＥＭ中０．５％ Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースをかぶせた。ＤＭＳＯ対照ウエルにおいて細胞傷害効果が観察されるまで、プレートを３７℃でインキュベートした。細胞を５％グルタルアルデヒドで固定し、プラークを見えるようにするために０．１％クリスタルバイオレットで染色した。
【０１７１】
ウイルス粒子上の融合前Ｆタンパク質（pre-fusion F-protein）へのＳＴ−３３６の結合特性を試験するために利用したもう１つのアッセイは、透析実験であった。精製タカリベウイルス（１０００ｐｆｕ）を５μＭのＳＴ−３３６または０．５％ ＤＭＳＯとともにインキュベートした。それらの懸濁液を、透析槽において、４℃で一晩、透析した。透析の２４時間後、ウイルス懸濁液のVero細胞に対する力価を測定した。１時間吸着させた後、接種材料を除去し、ＭＥＭ中０．５％ Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースの上敷きを適用した。そのプレートを、細胞傷害効果が観察されるまで、３７℃でインキュベートした。細胞を５％グルタルアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色した。透析されたウイルス−薬物サンプル中に遊離薬物がないことを確認するために、感染時点で、透析混合物中でウイルスをスパイクし（spike）、上記で説明したようにプラークを発現させた。
【０１７２】
（薬物耐性変異体ウイルスの単離）
最初に、ＷＴタカリベウイルスの単一プラークを単離した。このプラーク精製のために、６ウエルプレートにおいてVero細胞を５０ｐｆｕ／ウエルのＷＴタカリベウイルスに１時間、３７℃で感染させた。ウイルス吸着後、接種材料を除去し、各ウエルにＭＥＭ中０．５％ Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースをかぶせ、プラークが見えるまで（５〜７日）、３７℃でインキュベートした。４つのプラークを選び、２４ウエルプレートにおいてVero細胞中でＣＰＥが発現されるまで（５〜７日）さらに増幅させた。細胞をかき取ることによりウイルス感染細胞抽出物を培地に回収し、その後、１．５ｍＬ マイクロ遠心チューブに採集した。各プラーク精製単離物を１５０ｍｍプレートでさらに増幅し、その後、１つのウイルスプラーク起源の各ウイルスストックを力価測定した。
【０１７３】
化合物耐性タカリベウイルス変異体の単離のために、各野生型プラーク精製単離体を３μＭのＳＴ−３３６の存在下において、説明したとおり力価測定した。６ウエルプレート内のVero細胞を、３μＭのＳＴ−３３６を含有する培地中、１０４〜１０６ｐｆｕ／ウエルで、１時間感染させ、その後、３μＭのＳＴ−３３６を含有するＭＥＭ中の０．５％ Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースを細胞にかぶせ、プラークが形成するまでインキュベートした。プラークを選び、それらを使用して、化合物が入っていない２４ウエルプレートにおいてVero細胞を感染させた。ＣＰＥが発現されたら、感染したウエルを回収した。その後、９６ウエルプレート上で、化合物を含有せず、１μＭおよび３μＭのＳＴ−３３６を含有する２５μＬの純粋なウイルスストックで出発する０．５対数希釈で、各薬物耐性単離物を力価測定した。各突然変異体を数ラウンドのプラーク精製に付した後、最終ウイルスストックを作った。
【０１７４】
（配列決定）
各タカリベＷＴウイルス単離体（１〜４）および４つの薬物耐性単離物（ＤＲ＃１〜４）からＲＮＡを抽出し、逆転写ＰＣＲに使用した。タカリベからのＧＰＣに特異的なプライマー（Ｔａｃ−フォワード：５’ＧＣＣＴＡＡＣＴＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＡＡＴＣ（配列番号１）およびＴａｃ−リバース：５’ＴＡＡＧＡＣＴＴＣＣＧＣＡＣＣＡＣＡＧＧ（配列番号２））を増幅および配列決定に使用した。
【０１７５】
（溶解度）
２つの試験を用いて、化合物の溶解度を評価した：様々な濃度の血清を含有するまたは含有しない細胞培養液への溶解度、およびｐＨ７．４の水性緩衝液への溶解度。これらの溶液を一晩攪拌し、その後、Ａｍｉｃｏｎ  Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ  ＹＭ−３０カラムにより３０，０００ＭＷカットオフで濾過して、沈殿する可能性のある化合物およびタンパク質に結合した化合物を除去した。ＬＣ／ＭＳまたはＵＶ分光分析により、化合物を定量した。
【０１７６】
（安定性）
インビトロ代謝安定性は、大部分の薬物についての主生体変換経路であることが知られている酸化抱合酵素（oxidative conjugation enzyme）（例えば、シトクロムＰ４５０、ＵｄＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ）の供給源として様々な種からの均質化肝臓の９０００ｘｇの上清（Ｓ９）を使用して、Absorption System（ペンシルバニア州、エクストン）により判定した。代謝安定性は、質量分光分析により、Ｓ９画分におけるインキュベーション時間にわたっての親化合物の残存率として測定した。簡単に言うと、ヒト、ラット、マウスおよびモルモットのＳ９画分をＸｅｎｏｔｅｃｈ（カンザス州、レネクサ）から入手した。補因子カクテルを引いた反応混合物（１ｍｇ／ｍＬ 肝臓Ｓ９画分、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＵＤＰＧＡ、１ｍＭ ＰＡＰＳ、１ｍＭ ＧＳＨ、１００ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ 塩化マグネシウム、１０μＭ 試験品）を調製し、３７℃で３分間、平衡化した。反応混合物のアリコートを負の対照として取った。反応混合物のみに補因子カクテルを添加することにより反応を開始させ、その後、反応混合物および負の対照を３７℃の振盪水浴内でインキュベートした。０分、１５分、３０分および６０分の時点でアリコート（１００μＬ）を三重重複で取り出し、９００μＬの氷冷５０／５０ アセトニトリル／ｄＨ２Ｏと併せることにより反応を停止させた。各サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。残存率の自然対数を時間に対してプロットした。線形フィットを用いて、速度定数を決定した。試験品の残存率が１０％未満であった場合のフィットは切り捨てた。試験品および対照品の消失に関連した消失半減期を決定して、それらの相対代謝安定性を比較した。
【０１７７】
（遺伝毒性）
試験的細菌突然変異誘発力アッセイ（Ａｍｅｓ試験）を用いて、化合物の遺伝毒性の可能性を評価した。このアッセイには、以前に記載された３２ような代謝活性化（Ａｒｏｃｈｌｏｒ誘導ラット肝臓Ｓ９）を伴うおよび伴わないＳ．チフィムリウム（S. typhimurium）テスター株  ＴＡ７００７およびＴＡ７００６（単一塩基対突然変異）ならびにＴＡ９８（フレームシフト突然変異）を利用した。
【０１７８】
（ラットおよび新生仔マウスにおける薬物動態（「ＰＫ」）評価）
選択した化合物の経口薬物動態の分析を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ラットにおいて、２４時間にわたって血清サンプルを採取する単回投与試験で行った。新生仔マウスＰＫ評価のために、日齢４日のＢＡＬＢ／ｃマウスに腹腔内（ＩＰ）投与し、２４時間にわたって血清サンプルを採取した。血漿の５０μＬアリコートを、１．５ｍＬ遠心チューブの中で、内部標準物質（１００ｎｇ／ｍＬ トルブタミド）を含有する１００％アセトニトリル １５０μＬと併せた。サンプルをボルテックスし、１３，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。その後、その得られた上清の８０μＬアリコートをＨＰＬＣにバイアル分析のために移した。各化合物の血漿中レベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって判定し、ＷｉｎＮｏｌｉｎソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを決定した。
【０１７９】
（新生仔マウスモデルにおける効能）
ＳＴ−２９４の許容度を判定するために、新生仔（日齢４日）ＢＡＬＢ／ｃマウスに、５日間、０（ビヒクル）、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ−２９４のＩＰ投与を施し、臨床状態を毎日、評価した。
【０１８０】
タカリベ新生仔マウスモデルにおけるＳＴ−２９４の効能を試験するために、日齢４日のＢＡＬＢ／ｃマウス（１投与グループに８匹）をＩＰ注射によりマウス１匹当たりタカリベウイルスの３ｘ１０３ＰＦＵ（３０ＸＬＤ５０）でチャンレンジし、死亡を終点とした。マウスをプラシーボ（ビヒクル）；１日１回、２５ｍｇ／ｋｇで、１０日間、ＩＰ投与するリバビリン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）；または１日１回、１００ｍｇ／ｋｇでもしくは１日２回、５０ｍｇ／ｋｇで、１０日間、ＩＰ投与するＳＴ−２９４で、処置した。この試験を通して、マウスを毎日モニターし、１日おきに計量した。病的状態の徴候を示すあらゆるマウスをＣＯ２窒息により安楽死させた。すべての動物試験は、実験動物研究協会（the Institute for Laboratory Animal Research）に確認し、適切なＩＡＣＵＣ検査により承認された。
【０１８１】
（結果）
（タカリベと他のＢＳＬ  ４  ＮＷＡとの間の相同性）
現在、アレナウイルス科のウイルス種は、２３種認知されている。４  これらのウイルスは、２つの群に分類されている：旧世界（ラッサ／ＬＣＭ）アレナウイルス群および新世界（タカリベ複合体）群。新世界タカリベ複合体は、クレードＡ、ＢおよびＣと呼ばれる３つの系統発生論的系列を含む。クレードＢは、プロトタイプのタカリベウイルス、アマパリウイルスおよび４つの南米カテゴリーＡ病原体（フニン、マチュポ、グアナリトおよびサビア）を含む。タカリベウイルスは、４つすべてのウイルスタンパク質についてアミノ酸レベルでフニンウイルスと６７％から７８％同一である。２３  真性カテゴリーＡ  アレナウイルスでの研究は、最大限の研究所内封じ込め（ＢＳＬ−４）を必要とし、従って、有意な論理的および安全性の問題点を提示する。タカリベウイルスは、カテゴリーＡ病原体と近縁であるので、ウイルス複製の阻害剤をスクリーニングするためのＨＴＳアッセイの開発のために、それを代用ＢＳＬ  ２  ＮＷＡとして選択した。
【０１８２】
（タカリベＨＴＳアッセイ）
タカリベウイルスは、細胞培養物中でよく成長し、明瞭なウイルス誘導性細胞傷害効果（ＣＰＥ）を生じさせるので、９６ウエルプレートにおけるロバストなＨＴＳ  ＣＰＥアッセイを開発した。ＣＰＥアッセイは、化合物の選択計数の計算およびウイルス生活環における任意の必須工程の阻害剤の特定を可能ならしめる全細胞アッセイである。タカリベウイルスＨＴＳアッセイにおいてスクリーニングされた４００，０００の化合物のうち、２，３７４のヒットが特定された（ヒット率０．５８％）。これらのヒットのすべてが、５μＭ以下のＥＣ５０値を有した。その後、これらの２，３７４のヒットを次の４つの基準に基づき定性した：（ｉ）化学的な取り扱いの容易さ、（ｉｉ）阻害能力、（ｉｉｉ）阻害選択性、および（ｉｖ）抗ウイルス特異性。化学的に取り扱いが容易な化合物は、妥当な化学方法論を用いて合成により入手できる実体と定義され、これは、化学的に安定な官能基および潜在的薬物様品質を有する。この薬化学フィルターに通したヒットをそれらの阻害能力について評価した。ＥＣ５０、ＣＣ５０、および選択指数（ＸＩ）値を決定して、そのヒットが選択的阻害剤であるかどうかを評定した。少なくとも１０のＳＩ値を有するヒットをさらに考慮した。特定された２，３７４のヒットのうち、３６の化合物は、すべてのクオリティーヒットの特性を示した。これらの化合物は、化学的に取り扱いが容易であり、５μＭ以下のＥＣ５０値および１０以上のＳＩ値を有した。３６のクオリティーヒットの中に、構造タイプの幾つかのクラスタがあった。１つの構造タイプをさらなる開発のために選択した。ＳＴ−３３６は、この系列の代表プロトタイプである。ＳＴ−３３６は、４０７．３３ダルトンの化合物であり、その構造を図１に示す。
【表１５】
2008524119.tif 000040
【０１８３】
（ＳＴ−３３６の特性付け）
表１でわかるように、ＳＴ−３３６は、タカリベウイルスおよびカテゴリーＡ  ＮＷＡに対してマイクロモル未満の効力、良好な選択性および抗ウイルス特異性を有する。タカリベウイルスに対するウイルス収量減少アッセイにおけるＳＴ−３３６の評価は、０．０６８μＭおよび０．０８５μＭのＥＣ９０値およびＥＣ９９値をそれぞれもたらした。Vero細胞に対するＳＴ−３３６のＣＣ５０値は、３６３より大きい選択指数をもたらす、細胞培養液中のこの化合物の溶解限界を意味する、２０μＭより大きい。タカリベウイルスに対するＳＴ−３３６の活性を多数の細胞系統で試験し、すべてのＥＣ５０値が、Vero細胞で達成されたものと同様であった（データは示さない）。幾つかのアレナウイルスに対して試験したとき、ＳＴ−３３６は、ＯＷＡ（ＬＣＭウイルスと真性ラッサウイルスの両方）に対して阻害活性を有さなかった（表１）。この薬物は、ＮＷＡ  アマパリウイルスに対しても活性がなかった。これは、アマパリウイルスとタカリベウイルスとの間の近しい系統発生的関係２３、１９からして、意外な結果であった。この矛盾は、後で、すべてのＮＷＡのＧＰ２の配列決定に従って論じる。しかし、重要なこととして、ＳＴ−３３６は、フニンウイルスのワクチン株（Ｃａｎｄｉｄ  １）ならびにマチュポ、グアナリトおよびフニンに対して強力な抗ウイルス活性を示した（表１）。
【表１６】
2008524119.tif 000041
【０１８４】
ＳＴ−３３６が示した抗ウイルス活性の特異性を多数の関連ウイルスおよび非関連ウイルスに対する試験により判定した。表２に示したように、ＳＴ−３３６は、様々な非関連ＤＮＡウイルス（ＨＳＶ、ＣＭＶ、ワクシニアウイルス）およびＲＮＡウイルス（ＲＳＶ、ロタウイルス、ＳＡＲＳおよびエボラウイルス）に対して活性を示さなかった。
【０１８５】
（ＳＴ−３３６の作用メカニズム）
単一サイクル（２４時間）時間の添加実験を行って、ウイルス複製サイクル中、いつ、ＳＴ−３３６が抗ウイルス活性を発揮するかを判定した。感染前または感染後、様々な時点でVero細胞培養物に化合物を添加した後、タカリベウイルス収量に対するＳＴ−３３６の効果を判定した。ＳＴ−３３６は、感染の１時間前（−１ｈ）、ウイルス吸着中（０ｈ）、および感染後の幾つかの時点で添加した。薬物は、逐次添加後、全実験時間にわたって感染細胞培養物上に保持した。対照感染培養物は、薬物ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで処理した。感染後２４時間の時点でサンプルを回収し、プラークアッセイによりウイルス収量を判定した。図２Ａに示すように、ＳＴ−３３６は、そのウイルス生活環の非常に初期の段階でしかその阻害効果を発揮しなかった。感染後いずれの時点でのＳＴ−３３６の添加も、ウイルス収量に影響を及ぼさなかった。これらのデータは、ＳＴ−３３６がウイルス複製の初期阻害剤であることを示唆している。
【０１８６】
これらの結果を第二のタイプの添加時間実験で確認した。この実験では、感染の１時間前（−１ｈ）、感染中（０）および感染の１時間後（＋１ｈ）に１時間だけ培養培地中で化合物をスパイクし、その後、除去した。培養物を洗浄して、一切の残留化合物を除去し、アガロースをかぶせた。その後、感染後５日の時点で、ウイルスプラーク数を判定した。図２Ｂのデータは、ウイルス吸着の前および後に１時間にわたって添加した化合物が、プラーク形成に対して影響を及ぼさなかった一方で、１時間の吸着／侵入プロセス中に添加した化合物は、タカリベプラーク形成を劇的に減少させたことを示した。これらのデータは、ＳＴ−３３６が吸着／侵入阻害剤であることと一致する。
【０１８７】
２つのアプローチを採用して、ＳＴ−３３６が完全なウイルス粒子に結合するかどうかを判定した。第一の実験では、精製タカリベウイルスの１０００のＰＦＵをＳＴ−３３６またはＤＭＳＯとともにインキュベートし、一晩、４℃で透析し、力価測定した。初めから薬物とともにインキュベートした透析バッグからのウイルスは力価測定しなかったが、ＤＭＳＯビヒクル透析バッグからウイルスの３００より大きいＰＦＵを力価測定した（データは示さない）。ウイルス＋薬物透析混合物には新たに添加したタカリベウイルス（３００ＰＦＵ）を阻害する能力がないことから見当がつくように、５μＭの薬物を初めから含有する透析バッグにおいて生物学的に検出された薬物はなかった。これらのデータは、ＳＴ−３３６が非常に遅い解離定数で完全なウイルス粒子に結合することを示唆していた。第二の実験（図３）では、タカリベウイルスを試験管の中で、５μＭのＳＴ−３３６またはＤＭＳＯとともにインキュベートした。系列１：１０希釈を行い、一部のサンプルについては、サンプル希釈後に予測される薬物濃度を表す特定希釈溶液として、ＳＴ−３３６を添加した。ウイルスおよび化合物を培地で希釈するため、化合物濃度は、その化合物がウイルスと結合しない限り、阻害効果を伴わず一定濃度に達する。最初の試験管の中の化合物を含まない試験ウイルスも培地で希釈し、ウイルスおよび化合物が共に希釈された場合の試験管において見出せる濃度に対応する化合物濃度を各ウイルス希釈溶液に添加した。Vero細胞での力価測定は、最初の試験管の中に過剰に存在するＳＴ−３３６が、特異的ウイルス結合により２つの追加の１：１０希釈溶液に持ち越され、ウイルス感染を阻害することを示した。これに対して、特定の希釈で薬物を添加したとき、ウイルスは、薬物で希釈したウイルスと同程度には阻害されなかった（データは示さない）。これらのデータは、ＳＴ−３３６が、タカリベウイルス上に存在する完全なタンパク質に少なくとも遅いＫｏｆｆで結合することを示唆していた。
【０１８８】
（薬物耐性変異体の単離）
ＲＮＡウイルスの予測突然変異率は、非常に高く（１０，０００中、約１つの突然変異体）、抗ウイルス薬の標的を決定するための一般的なアプローチは、抗ウイルス薬に対して耐性のウイルスの単離、その後、その耐性部位のマッピングである。ＳＴ−３３６に対する感受性が低減されたウイルス変異体を、ＳＴ−３３６の存在下でプレーティングした野生型タカリベウイルスストックから単離した。ＳＴ−３３６薬物耐性（ＳＴ−３３６ＤＲ）変異体の観察頻度は、ＲＮＡウイルスに対して予測されるとおりであった。４つの独立した野生型タカリベウイルスストックから１６のＳＴ−３３６ＤＲ単離物を単離し、３回、プラーク精製した。すべてのＳＴ−３３６ＤＲ単離物を、ＳＴ−３３６の存在下で成長するそれらの能力について試験した。ＳＴ−３３６ＤＲ単離物の成長は、野生型タカリベウイルス複製を完全に阻害した濃度でのＳＴ−３３６の存在による影響を受けなかった（データは示さない）。薬物耐性ウイルス変異体の単離および確認は、ＳＴ−３３６が直接的抗ウイルス阻害剤としての機能を果たすことを強く示唆している。
【０１８９】
耐性についての遺伝的根拠およびＳＴ−３３６の分子標的を決定するために、野生型およびＳＴ−３３６ＤＲ単離物からＲＮＡを単離した。添加時間実験に基づき、ウイルス糖タンパク質が、ＳＴ−３３６の標的であろうと推測した。Ｓセグメントの全糖タンパク質前駆体ＧＰＣ領域を配列決定した。４つの野生型単離物（ＷＴ＃１〜４）、および対応する親野生型単離物の各々に適用した薬物選択から誘導した４つのＳＴ−３３６ＤＲ単離物（ＷＴ＃１からＤＲ＃１．１、ＷＴ＃２からＤＲ＃２．１、ＷＴ＃３からＤＲ＃３．１、およびＷＴ＃４からＤＲ＃４．１）に対して、配列分析を行った。配列分析は、４つの親野生型単離物からのＧＰＣ遺伝子が同一の配列を有することを示した。４つの薬物耐性変異体のＧＰＣ配列と比較すると、すべてのケースでアミノ酸変更を生じさせる、単一のヌクレオチドの変更を各々が有した。図４Ａは、ＧＰ２の膜貫通ドメイン内または周囲に位置する、各々の突然変異の位置を示している。変更を含むＧＰ２の領域の配列アラインメントを図４Ｂに提示する。ＤＲ＃１．１における単一の変更は、アミノ酸４１８位（Ｉ４１８Ｔ）においてであり、ＤＲ＃２．１ではアミノ酸４１６（Ｔ４１６Ｎ）においてであり、ＤＲ＃３．１ではアミノ酸４３３（Ｓ４３３Ｉ）においてであり、ＤＲ＃４．１ではアミノ酸４３６（Ｆ４３６Ｉ）においてであった。Ｉ４１８は、すべてのクレードＢ新世界アレナウイルスにおいて同様に保存されており（ＩまたはＬ、しかしＴでは決してない）、一方、Ｔ４１６は、すべてのクレードＢ  ＮＷＡの間で保存されている。Ｆ４３６は、１つの例外（アマパリウイルスは、４３６位にロイシンをコードしている）はあるが、同様に保存されている。アマパリウイルスにおけるこの変更は、ＳＴ−３３６への感受性の欠如の説明となり得る（表２）。Ｉ４１８、Ｔ４１６、Ｓ４３３およびＦ４３６は、ＧＰ２の推定膜貫通ドメインのＮ末端およびＣ末端（包膜ウイルス融合において極めて重要な役割を果たすことが知られている領域）付近に存する。１７、２７、２８、３８、３９  考え合わせると、これらのデータは、アレナウイルスＧＰ２における４１６位、４１８位、４３３位または４３６位のいずれかでのアミノ酸変更は、ＳＴ−３３６への感受性低減をもたらすために十分なものであり、ウイルス学的実験が示唆する融合阻害メカニズムの提案と一致することを示唆している。
【０１９０】
（ヒット／リード（Hit-to-Lead）最適化）
予備データは、ＳＴ−３３６が、興味深い抗ウイルス活性および特異性を示す一方で、齧歯動物において劣った薬物動態（ＰＫ）特性を有することを示した（マウスおよびラット；データは示さない）。ＳＴ−３３６のＰＫ特性を改善するために、リード最適化化学キャンペーン（lead optimization chemistry campaign）を開始した。この最適化プログラムの目的は、最終的な薬物製品プロフィールと一致する性状を有する化合物を開発することであった。リード最適化活性は、リード構造の類似体の設計および化学合成、その後の、それらの新規化合物に対する一連の生物学的、生理化学的および薬理学的な評価を含む、一連の反復を含む。先ず、インビトロでのウイルス学的および細胞毒性の評価、その後の、次に挙げるような一連の評価：インビトロ代謝安定性（Ｓ９）、溶解度、試験的細菌突然変異誘発および薬物動態の評価を含む、化合物評価パラダイムにより、化学的類似体が生じた。１６５の類似体を調製し、最も強力なものをＳ９肝臓抽出物においてインビトロ代謝について試験した。最も安定はものをラットに投与し、ＳＴ−２９４が、これらの化合物の強力で経口バイオアベイラブルな（orally bioavailable）代表として浮上した。
【０１９１】
（ＳＴ−２９４の特性付け）
ＳＴ−２９４（Ｎ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル）−２−［（４−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル］ヒドラジン−１−カルボキサミド）の構造を図５に示す。ＳＴ−３３６を用いて産生させた薬物耐性タカリベ突然変異体（ＤＲ＃１〜４）、およびＳＴ−２９４に対して交叉耐性を惹起したすべての突然変異体に対してＳＴ−２９４を試験し、それは、この化合物が、ＳＴ−３３６と同じＧＰ２領域を標的にすることを示唆した（データは示さない）。タカリベ、マチュポ、グアナリトおよびフニンウイルスに対するＳＴ−２９４の活性は、ＳＴ−３３６で見られた活性に類似していた（表３）。Vero細胞に対するＳＴ−２９４のＣＣ５０は、５０μＭより大きく、４１６より大きい選択指数をもたらした。ＳＴ−２９４のさらなる特性付けにより、この化合物が、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地に２３μＭｍまで溶解でき、ｐＨ７．４の緩衝液に４８０μＭまで溶解できることが明らかになった（表３）。ＳＴ−２９４の代謝安定性をラット、マウス、ヒトおよびモルモットからのＳ９肝臓抽出物において試験し、ヒトＳ９において最も安定であり、それにマウス、ラットおよびモルモットがそれぞれ続くことが判明した（表３）。ＳＴ−２９４の経口薬物動態の分析は、ラットにおいて最初に行った。なぜならば、この種が、このタイプの試験について十分に特性付けされているからである。ラットにＳＴ−２９４を強制経口投与により投与し、２４時間にわたってサンプルを採取した。血清中レベルは非常に高かった（Ｃｍａｘ＝６６７０ｎｇ／ｍＬ）。ＳＴ−２９４は、良好な経口バイオアベイラビリティ（６８．２％）を有した（表３）。
【表１７】
2008524119.tif 000042
【０１９２】
（新生仔マウスモデルにおけるＳＴ−２９４での効能試験）
ＳＴ−２９４は、ＮＷＡに対して強い抗ウイルス活性および良好な薬物様特性を有する。そのため、次の工程は、動物モデルにおいてＮＷＡ誘発性疾患を阻害するＳＴ−２９４の能力の試験であった。カテゴリーＡ物質についての実験は、ＢＳＬ  ４封じ込めを必要とする。しかし、初期読み出し情報を得るための努力において、新生仔マウスにおけるタカリベウイルスのチャレンジモデルを確立した。この試験の調製では、新生仔マウスにおいてＳＴ−２９４でＰＫおよび許容度の実験を行い、その後、効能試験を行った。新生仔（日齢４日）ＢＡＬＢ／ｃマウスに１０ｍｇ／ｋｇのＳＴ−２９４をＩＰ投与し、分析のために血液サンプルを採取した。タカリベウイルスＣＰＥを阻害するために必要なインビトロ抗ウイルス濃度（ＥＣ５０＝６６ｎｇ／ｍＬ）と比較すると、新生仔マウスにおける平均血漿中濃度は、長期間にわたってこのレベルより十分に上であった（８時間をとおして１５倍より上で、投与後２４時間の時点で６倍；データは示さない）。このモデルでは、新生仔マウスに対して多数の強制経口投与を行うのは難しいため、薬物をＩＰ経路で送達する。許容度を試験するために、ＳＴ−２９４の０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量を５日間にわたって新生仔マウスにＩＰ投与した。５日間、１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量は、毒性の臨床徴候がなく、そのマウスが対照マウスと同じ割合で体重増加した（データは示さない）ので、新生仔マウスに十分許容された。１００ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ−２９４のこの最高試験濃度をタカリベ動物効能試験において用いた。
【０１９３】
新生仔マウスにおけるＰＫ試験において示された薬物レベルおよび半減期は、ラットにおいて見られたものと同等ではなかったが、これらの血清中レベルは、このタカリベ動物モデルにおいて概念検証（proof-of-concept）動物試験を行うために十分であるようであった。日齢４日のマウスを３０ＸＬＤ５０のタカリベウイルスでチャレンジし、プラシーボで、対照としてリバビリンで、またはＳＴ−２９４で処置した。図６における結果が実証するように、ＳＴ−２９４は、タカリベ感染新生仔マウスにおいて、生存に関しても、死亡遅延に関しても薬物対照（リバビリン）と同様の効能を示した。考え合わせると、これらのデータは、ＳＴ−２９４が、モルモットおよび霊長類を真性ＮＷＡ（フニンおよびグアナリトウイルス）でチャレンジし、ＳＴ−２９４を用いて感染後様々な時点でおよび予防的に処置する最終的な動物試験に進むための、有望で適切な薬物候補であることを示唆している。
【０１９４】
（考察）
成功したＨＴＳおよび薬化学プログラムにより、ＮＷＡ抗ウイルス薬候補、ＳＴ−２９４が特定された。この薬物は、３つのＮＩＡＩＤ／ＣＤＣ  カテゴリーＡ  ウイルス（フニン、マチュポおよびグアナリトウイルス）を含むＮＷＡウイルスをインビトロで強力、且つ、選択的に阻害する。この化合物をＳ９肝臓抽出物における安定性およびその薬物動態特性についても評価し、代謝安定性であり、経口バイオアベイラブルであることが判明した。予備動物効能試験において、ＳＴ−２９４は、新生仔マウスにおいてタカリベウイルス誘発性疾患に対する有意な保護を示した。作用メカニズムの研究を通して、この系列の化合物がＧＰ２を標的にすること、およびウイルス侵入阻害剤であることは明白である。
【０１９５】
透析および希釈実験（図３）から、この薬物がウイルスに結合し、希釈を通じて持ち越されることは明らかである。この現象は、他の実験中にウイルスサンプルを力価測定したとき、一定の効果を有する可能性を秘めている。しかし、添加時間実験では、薬物は、感染から１時間またはそれ以上後に添加したとき、高い希釈度のため、力価に影響を及ぼすほどは持ち越されなかった（図２）。
【０１９６】
ＳＴ−２９４は、ＳＴ−３３６用量より良好なＳ９安定性を有するので、代謝は、芳香族環上のメチル基で起こると考えられる（図１）。ベンジル位は、酸化を受けやすい。ＳＴ−２９４の場合のようにベンジル水素の存在がない（図２）場合、酸化が阻止され、故に、最速の代謝経路が排除される。ＳＴ−２９４におけるジフルオロメトキシ基の付加は、この化合物のＳ９安定性を増大させ、抗ウイルス活性は減少させない。
【０１９７】
タカリベ新生仔マウスモデルにおいて、マウスは、（後４分体麻痺（hind quarter paralysis）により示される）神経疾患で死亡するようであり、ＳＴ−２９４が血液脳関門を横断することができるかどうかはわからない。また、新生仔マウスにおいてＩＰ投与されたこの薬物候補の薬物レベルおよび半減期は、ラットにおける経口投与の場合ほど良好ではなく、そのため、血清中レベルおよび脳に取り込まれる化合物が、このモデルでは完全な保護を得る能力を損なっている場合もある。アレナウイルスによって引き起こされる出血熱についてのより適切な動物モデルは、モルモットおよび非ヒト霊長類におけるものであり、この場合、ウイルスは、脾臓、リンパ節および骨髄において主として複製し、それが出血性素因の原因となる。モルモットモデルは、フニン、マチュポおよびグアナリトウイルス疾患について十分に確立されており、前臨床試験中に評価するために最良の小動物モデルの代表である。２６、３４  フニンウイルスの病原性株に感染させたモルモットは、ヒトＡＨＦに類似した胎児疾患を発現する。３７
【０１９８】
ウイルス融合タンパク質の機能における膜内外の役割について、多数の報告がある。インフルエンザウイルス赤血球凝集素の場合、完全融合活性に膜貫通型アンカーが必要であることは明白である。２７  対照的に、例えば、１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、マウス白血病ウイルス、泡沫状ウイルス、コロナウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよび麻疹ウイルスにおいて、膜貫通ドメイン内の特異的配列要件が特定されている。２７  これらの研究中に産生された薬物耐性変異体に基づき、ＳＴ−３３６化合物類は、ＧＰ２エンベロープタンパク質を標的にし、薬物に対する感受性低下を惹起する突然変異は、膜貫通領域内または周囲で発生する（図４）。
【０１９９】
ウイルスエンベロープと細胞受容体の間の相互作用を標的にする薬物は、新種の抗ウイルス薬の一例である。ＨＩＶ療法のための侵入阻害剤は、多剤耐性ウイルスに対するそれらの活性のため、最近、大きな関心を集めている。エンフビルチド（enfuvirtide）と呼ばれる、ＨＩＶに対する新規抗ウイルス薬が、最近、ＦＤＡにより承認された。エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ）は、６ヘリックスバンドル（bundle）の形成を阻止する強力な融合阻害剤であり、従って、膜融合を防止する。２９  エンフビルチドは、処置経験のあるＨＩＶ感染患者におけるウイルス学的応答および免疫学的応答の改善に成功している。３３  異なる開発段階にあるＨＩＶ侵入に対向する他の化合物が幾つかあり、それらには、１）接着阻害剤  デキストリン−２−スルフェート；２）糖タンパク質（ｇｐ）１２０／ＣＤ４相互作用の阻害剤ＰＲＯ  ５４２、ＴＮＸ  ３５５およびＢＭＳ  ４８８０４３；ならびに３）ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４を標的にするものにさらに分けられる、共受容体阻害剤がある。２０  開発経路におけるエンフビルチドおよび他のものの成功は、ウイルス侵入阻害剤を用いてヒトにおけるウイルス性疾患を処置することができることの証拠である。
【０２００】
ＳＴ−２９４は、予防的使用の可能性も有する。この薬物は、ウイルスに結合し（図３）、感染を予防するようであるからである。他のウイルス侵入阻害剤は、予防的に投与されたとき、保護を示した。２２  これは、その実現性を判定するために追求することができる証拠である。
【０２０１】
ここに提示する結果は、ＳＴ−２９４が、カテゴリーＡ出血熱ウイルス（フニン、マチュポ、およびグアナリト）をはじめとする新世界アレナウイルスの強力で特異的な阻害剤であることを示している。より重要なこととしては、ＳＴ−２９４の標的（細胞へのウイルス侵入）は、抗ウイルス薬開発のための実行可能な標的として役立つ。ウイルス感染をナノモル範囲の濃度で完全に阻害することができるので、ＳＴ−２９４の標的は、感染プロセスにおいてその役割を破壊する試薬に近づきやすくもあり、極めて感受性でもあるようである。従って、ＳＴ−２９４媒介阻害に関与するメカニズムをさらに定義することが、重要である。
【０２０２】
本発明をその特定の実施形態を参照しながら説明したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、等価の置換を行うことができることは、当業者には理解されるはずである。加えて、本発明の目的、精神および範囲に、個々の状況、材料、組成物、プロセスまたはプロセス工程を適応させるために、多くの修正を行うことができる。すべてのこうした修正は、本発明の範囲内であると解釈する。
【０２０３】
本明細書において引用したすべての参考文献は、あらゆる目的において、それら全文が、本明細書に参考として組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】図１は、ＳＴ−３３６についての化学構造、式および分子量を提供する図である。
【図２】図２は、タカリベウイルス収量およびプラーク形成に対するＳＴ−３３６の添加時間の影響を示す図である。図２Ａでは、Vero細胞をＭＯＩ＝０．０１でタカリベウイルスに感染させた。ＳＴ−３３６は、タカリベ感染の前または中（感染から、−１時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間または２１時間後）に添加した。感染後２４時間の時点で、ウイルス収量をプラークアッセイにより判定した。図２Ｂでは、Vero細胞を４００ｐｆｕのタカリベウイルスで感染させた。ＳＴ−３３６を、感染前に１時間（−１）、吸着中に１時間（０）、および感染後に１時間（＋１）、添加した。感染した単層をＰＢＳで洗浄し、アガロースを含有する培地をかぶせた。感染から５日後、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した後、プラークをカウントした。
【図３】図３は、ＳＴ−３３６が、細胞不在下において、完全なタカリベウイルス粒子にゆっくりとしたＫｏｆｆで結合することを示す図である。図３Ａには、プレーティング前のウイルス稀釈スキームの線図を提供する。ＳＴ−３３６と混合し、稀釈したウイルス（左側）または稀釈し、稀釈後にＳＴ−３３６を添加したウイルス（右側）。図３Ｂには、Vero細胞を用いて図３Ａに示した各稀釈物をプレーティングした後に得られたプラークの写真を提供する。
【図４】図４は、ＳＴ−３３６薬物耐性変異体（「ＤＲＶ」）のマッピングを示す図である。図４Ａには、シグナルペプチド（「ＳＰ」）、膜貫通ドメイン（「ＴＭ」）、ＧＰ１とＧＰ２との間の切断位置（Ｋ２６１−Ｋ２６２）、４つのＳＴ−３３６耐性突然変異体（「ＤＲ＃１〜４」）の位置および各々についてのアミノ酸変更を示す、糖タンパク質前駆体（「ＧＰＣ」）の線形マップを提供する。図４Ｂには、野生型ＮＷＡおよびＳＴ３３６  ＤＲＶからのＧＰ２のアミノ酸配列アラインメントを示す。膜貫通ドメイン（垂線により指定）、ＤＲ＃１〜４についての突然変異の位置（下線）およびアマパリでは異なるアミノ酸（太字）を含む、ＧＰ２のＣ末端部分（アミノ酸３９７から４５７）のアミノ酸配列を示す。
【図５】図５は、ＳＴ−２９４についての化学構造、式および分子量を提供する図である。
【図６】図６は、タカリベウイルスでチャレンジした新生仔マウスにおけるＳＴ−２９４の効果を示す図である。日齢４日のＢＡＬＢ／ｃマウスを３０ｘＬＤ５０  タカリベウイルスの腹腔内投与で感染させ、１０日間、毎日、ビヒクル（対照）、２５ｍｇ／ｋｇのリバビリン、５０ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）または１００ｍｇ／ｋｇで１日１回の（ＳＩＤ）のＳＴ−２９４で処置した。感染後９日目および１０日目の各処置グループにおける生存率を図６に示す。
【図１】
2008524119.tif 000058
【図２】
2008524119.tif 000059
【図３】
2008524119.tif 000060
【図４】
2008524119.tif 000061
【図５】
2008524119.tif 000062
【図６】
2008524119.tif 000063
【国際調査報告】
2008524119.tif 000064