(57)【要約】  本発明は、頭部基、スペーサー基、及びキャップ基を含むベンズアミド誘導体であって、スペーサーは更なるスペーサーで置換されたベンゼン環を含み、更なるスペーサーは非飽和基である誘導体に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミド；
【化１】
2008501771.tif 000069
式中：
以後キャップ基と表すＸ基は一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物であり；
【化２】
2008501771.tif 000070
Ｗは、炭素、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、窒素、硫黄、酸素、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり；
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
環Ａは、置換されていてもよい炭素環基又は複素環基であり、ここで、環Ａのそれぞれの置換可能な炭素原子又はヘテロ原子は独立して１以上のハロ、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、又は複素環で置換されていてもよく、環ＡがＷの他に−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＫから選択される基で置換されていてもよく；
Ｌは炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、酸素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、又は（Ｄ−Ｅ−）基から選択され、ここで、（Ｄ−Ｅ−）基を含めたＲ１は、炭素上で１以上のＴによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｔは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、又は（Ｄ’−Ｅ’−）基であり；ここで、（Ｄ’−Ｅ’−）基を含めたＴは、炭素上で１以上のＲによって置換されていてもよい；
Ｒ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
Ｇ、Ｊ、及びＫは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）２カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、又は（複素環基）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｇ、Ｊ、及びＫは、炭素上で１以上のＰによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素は水素又はＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；
Ｐは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、（複素環基）Ｃ１〜６アルコキシ、又は（Ｄ”−Ｅ”−）基であり、ここで、（Ｄ”−Ｅ”−）基を含めたＰは、炭素上で１以上のＱによって置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’、及びＤ”は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又はフェニルＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｄ、Ｄ’、及びＤ”は炭素上で１以上のＭによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’、及びＥ”は、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から独立して選択され；ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり；
Ｍ及びＶは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；ここで、Ｒ１の意義は同一か又は異なっており；
Ｙは非飽和基であり；
Ｒは存在しないか又はハロであり；
ｐは０、１、又は２であり；ここで、Ｒ２の意義は同一か又は異なっており；
Ｚは、存在しないか、直接の炭素−炭素結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又は−Ｃ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−であり；ここで、Ｒｃは、水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり；
Ｒ３は、存在しないか、アミノ又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり；
ｑは０、１、又は２であり；ここで、Ｒ４の意義は同一でも異なっていてもよい。
【請求項２】
Ｙが、２−プロピレン誘導体（Ｖ）、（Ｖ）の２重結合が官能化されていてもよい誘導体、又は還元２−プロピル産物（ＶＩ）である、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2008501771.tif 000071
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択される。
【請求項３】
環Ａが、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、又はテトラヒドロ−β−カルボニリルであり；環Ａは独立して１以上のハロ、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、又は複素環で置換されていてもよく；環ＡがＷの他に−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＫから選択される基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル；モルホリン−４−イル；ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル；ピペラジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル；トリアゾール−１−イル、又は１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ここで、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＫから選択される基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−ベンズアミド（１）、
【化４】
2008501771.tif 000072
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２）、
【化５】
2008501771.tif 000073
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３）、
【化６】
2008501771.tif 000074
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（４）、
【化７】
2008501771.tif 000075
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛１−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（５）、
【化８】
2008501771.tif 000076
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（６）、
【化９】
2008501771.tif 000077
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］ビニル｝ベンズアミド（７）、
【化１０】
2008501771.tif 000078
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（｛４−３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル｝ベンズアミド（８）、
【化１１】
2008501771.tif 000079
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ビニル｝−ベンズアミド（９）、
【化１２】
2008501771.tif 000080
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ビニル｝−ベンズアミド（１０）、
【化１３】
2008501771.tif 000081
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−アセトアミド（１１）、
【化１４】
2008501771.tif 000082
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−プロピンアミド（１２）、
【化１５】
2008501771.tif 000083
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−ブタンアミド（１３）、
【化１６】
2008501771.tif 000084
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−プロペニル］−ベンズアミド（１４）、
【化１７】
2008501771.tif 000085
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛１−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（１５）、
【化１８】
2008501771.tif 000086
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（１６）、
【化１９】
2008501771.tif 000087
（２Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］フェニル｝ベンズアミド（１７）、
【化２０】
2008501771.tif 000088
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（ベンゾイルアミノ）メチル］ビニル｝ベンズアミド（１８）、
【化２１】
2008501771.tif 000089
４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］−Ｎ−フェニル  ベンズアミド（１９）、
【化２２】
2008501771.tif 000090
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（２０）、
【化２３】
2008501771.tif 000091
Ｎ−［２−（４−［｛（２−アミノフェニル）アミノ｝カルボニル］フェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ビフェニル−４−カルボキシアミド（２１）、
【化２４】
2008501771.tif 000092
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル］ベンズアミド（２２）、
【化２５】
2008501771.tif 000093
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２３）、
【化２６】
2008501771.tif 000094
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２４）、
【化２７】
2008501771.tif 000095
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２５）
【化２８】
2008501771.tif 000096
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２６）、
【化２９】
2008501771.tif 000097
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２７）、
【化３０】
2008501771.tif 000098
４，４’−［（１，３−ジメチル−２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５，５−ジイル）ジプロプ−１−エン−３，２−ジイル］ビス［Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド］（２８）、
【化３１】
2008501771.tif 000099
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（２９）、
【化３２】
2008501771.tif 000100
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（３０）、
【化３３】
2008501771.tif 000101
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（９−オキソアクリジン−１０（９Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（ｒｐ−２０７［共役］）（３１）、
【化３４】
2008501771.tif 000102
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（６−オキソフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（３２）、
【化３５】
2008501771.tif 000103
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［（１１ａＲ）−５，１１−ジオキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３３）、
【化３６】
2008501771.tif 000104
から成る群より選択される、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（４）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（６）、及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（｛４−３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル｝ベンズアミド（８）から成る群より選択される、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と併せて含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドの製造方法であって、以下の化合物：
ｉ）  式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の求核試薬、ここで、求核基はＷであるか又はＲ１内に局在している；
ｉｉ）  アレンガス又は置換アレン；及び
ｉｉｉ）  ハロゲン又はトリフレートで置換された式（ＶＩＩ）のアリール分子、
【化３７】
2008501771.tif 000105
式中：
ＡＡはハロ又はトリフレートから独立して選択され；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ｐ、及びｑは請求項１に定義した通りである、
を触媒存在下で反応させることを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドの製造方法であって、以下の工程：
ａ）  以下の化合物：
ｉｖ）  式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の求核試薬、ここで、求核基はＷであるか又はＲ１内に局在している；
ｖ）  アレンガス又は置換アレン；及び
ｖｉ）  ハロゲン又はトリフレートで置換された式（ＩＸ）のアリール分子
【化３８】
2008501771.tif 000106
を触媒存在下で反応させ、そして
ｂ）  （ａ）の産物を式（Ｘ）の化合物とカップリング試薬存在下で反応させる
【化３９】
2008501771.tif 000107
式中、ＡＡはハロ又はトリフレートから独立して選択され；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ｐ、及びｑは請求項１で定義した通りである、
ことを含む、前記方法。
【請求項１０】
触媒がパラジウム触媒である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
ＡＡが臭素又はヨウ素である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
カップリング試薬が４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチル−モルホリニウム  クロリドである、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１３】
ポリマー支持体上で実施する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドの製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４０】
2008501771.tif 000108
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは請求項１に定義した通りであり；ＢＢは固相樹脂である、
を切断することを含む、前記方法。
【請求項１５】
樹脂が−ＮＨ−又は−ＮＨ２−部分を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
樹脂がＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミド。
【請求項１８】
細胞増殖及び／又は分化障害の治療又は緩和方法であって、治療的に有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドを、そのような障害を患う患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
細胞増殖及び／又は分化障害を治療するための医薬を製造するための式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２０】
細胞増殖及び／又は分化障害ががんである、請求項１８に記載の方法又は請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
がんが、癌腫、肉腫、転移性疾患、又は造血系腫瘍性疾患から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法又は使用。
【請求項２２】
がんが、白血病、非小細胞肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、及び黒色腫から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性の阻害におけるその使用、及び特に血液のがんのようながんの治療薬におけるその使用に関する。また、本発明は、本発明のベンズアミド誘導体の製造方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞では、ＤＮＡは転写因子の接近しやすさを妨げるために小さく密集している。細胞が活性化されると、この密集したＤＮＡはＤＮＡ結合タンパク質が利用できるようになり、遺伝子転写の誘導を可能にする（Ｂｅａｔｏ，Ｍ．、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、７４、７１１−７２４（１９９６）；Ｗｏｌｆｆｅ，Ａ．Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８７、１６−１７（１９９７））。核ＤＮＡはヒストンと結合してクロマチンとして知られる複合体を形成する。１４６塩基対のＤＮＡによって取り巻かれたＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と呼ばれるコアヒストンは、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成する。コアヒストンのＮ端尾部は、転写後アセチル化部位であるリジンを含有する。アセチル化は側鎖のポテンシャルを中和してリジン側鎖上に陽電荷を形成し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。
【０００３】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端近傍でクラスターを形成するリジン残基のε−アミノ末端からのアセチル基除去を触媒する亜鉛含有酵素である。ＨＤＡＣは３種類に分けることができる。第１は（ＨＤＡＣ１、２、３、及び８）酵母Ｒｐｄ３様タンパク質に代表され、第２は（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、及び１０）酵母Ｈｄａｌ様タンパク質に代表され、第３はＮＡＤ＋依存性ＨＤＡＣである。ある種のＨＤＡＣ阻害剤の脱制御はいくつかのがんと関連しており、トリコスタチンＡ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離した天然産物）などのＨＤＡＣ阻害剤は顕著な抗腫瘍効果と細胞増殖阻害を発揮することが知られている（Ｍｅｉｎｋｅ，Ｐ．Ｔ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８、２１１−２３５（２００１））。Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１７７、１２２−１３１（１９８８）は、トリコスタチンＡがラット線維芽細胞を細胞周期のＧ１期及びＧ２期で停止させ、ＨＤＡＣを細胞周期制御に関与させていると教示している。更に、トリコスタチンＡは、マウスにおいて最終分化を誘導し、細胞増殖を阻害し、そして腫瘍形成を妨げることが示されている（Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１、１８８−１９３（１９９９））。
【０００４】
ＨＤＡＣ阻害剤トリコスタチンＡの結晶構造の解明により、管状ポケット、亜鉛結合部位、及び２つのＡｓｐ−Ｈｉｓ電荷リレー系から成る活性部位が明らかとなり、これらの全てがＨＤＡＣ阻害メカニズムに関与していると考えられた（Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１、１８８−１９３（１９９９））。分子の亜鉛結合領域は、「頭部」基として定義することができる。トリコスタチンＡなどのＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミド誘導体であり、ベンズアミド基は「頭部」と称される。分子を酵素の深くて狭いポケットに挿入させる脂肪族鎖は、「スペーサー」基として定義することができる。スペーサー基は、典型的には疎水性である。ポケットの長さは１１Åであるため、スペーサーは１１Å未満、例えば約６Åである可能性が高い（Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１、１８８−１９３（１９９９））。分子内の更なる基である「キャップ」基は、ポケット入り口及び隣接溝で接触することによってポケットをキャップすることに関与する（Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１、１８８−１９３（１９９９））。キャップ基は典型的にはかさ高い分子であり、例えば１以上の環状系、例えばトリコスタチンＡの末端の芳香族ジメチルアミノ−フェニル基のような芳香族基である（Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１、１８８−１９３（１９９９）。
【０００５】
多くの潜在的なＨＤＡＣ阻害剤が公知である。
このように、国際特許出願ＷＯ０３／０８７０５７号は、ＨＤＡＣ阻害剤として有用な置換フェニルベンズアミド誘導体について記載している。
【０００６】
同様に、ＷＯ０３／０９２６８６号は、例えばチオフェン、チアゾール、及びチアゾール誘導体などの複素環フェニル誘導体又は複素環チオフェニル誘導体を提供するベンズアミド化合物について記載している。
【０００７】
更に、日本国特許出願第１０−１５２４６２号及び第１１−３０２１７３号、米国特許出願第６，１７４，９０５Ｂ１号、並びに欧州特許出願第８４７９９２Ａ１号に記載の化合物ＭＳ２７５は公知であり、とりわけ、白血病及び一般的な血液のがん患者の治療に関して臨床試験中である。
【０００８】
理論に拘束されることを望まないが、公知のＨＤＡＣ阻害剤は、頭部基、キャップ基、及びスペーサー基に類似し得る基を含有する。ＭＳ２７５は、頭部基、スペーサー基、及びキャップ基を含むベンズアミド誘導体である。より詳細には、ＭＳ２７５はＮ−（２アミノフェニル）−４−［Ｎ−ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル］アミノメチル］ベンズアミド（Ｉ）である。
【０００９】
【化１】
2008501771.tif 000002
【００１０】
ＭＳ２７５のスペーサー基は置換ベンゼン環である。スペーサー基は、式（Ｉ）内で中央の置換ベンゼン環として見ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、ＭＳ２７５とは別のスペーサー部分を含む化合物群を同定した。そのような化合物は、ＭＳ２７５を含めた公知のＨＤＡＣ阻害剤よりも活性が顕著に向上している。
【００１２】
本発明の第１の側面によれば、頭部、スペーサー、及びキャップ基を含むベンズアミド誘導体が提供される。ここで、スペーサーは更なるスペーサーで置換されたベンゼン環を含み、更なるスペーサーは非飽和基である。
【００１３】
更なるスペーサーはビニル置換基であることが好ましい。更なるスペーサーはプロピレン誘導体であることが更に好ましい。
スペーサーはプロピレンで置換されたベンゼン環であることが好ましい。
【００１４】
頭部基及びキャップ基は本明細書に定義した通りであることが好ましい。
本発明の第２の側面によれば、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩又は生体内で加水分解可能なエステル若しくはアミドが提供される；
【００１５】
【化２】
2008501771.tif 000003
【００１６】
式中：以下キャップ基と表すＸ基は一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物であり；
【００１７】
【化３】
2008501771.tif 000004
【００１８】
Ｗは、炭素，−ＣＨ−、−ＣＨ２−、窒素、硫黄、酸素、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり、Ｗは式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物で置換されていてもよく；
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
環Ａは、置換されていてもよい炭素環基又は複素環基であり、ここで、環Ａのそれぞれの置換可能な炭素原子又はヘテロ原子は独立して１以上のハロ、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、又は複素環で置換されていてもよく、環ＡがＷの他に−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＫから選択される基で置換されていてもよく；
Ｌは炭素又は窒素であり；
Ｒ１は、環Ａの任意の置換基上の炭素を含めた炭素上の置換基であり、酸素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、又は（Ｄ−Ｅ−）基から選択され、ここで、（Ｄ−Ｅ−）基を含めたＲ１は、炭素上で１以上のＴによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＪで置換されていてもよく；
Ｔは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、又は（Ｄ’−Ｅ’−）基であり、ここで、（Ｄ’−Ｅ’−）基を含めたＴは、炭素上で１以上のＲで置換されていてもよく；
Ｒ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
Ｇ、Ｊ、及びＫは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜８アルキル）２カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、又は（複素環基）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｇ、Ｊ、及びＫは、炭素上で１以上のＰによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素は水素又はＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；
Ｐは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルコキシ、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、（複素環基）Ｃ１〜６アルコキシ、又は（Ｄ”−Ｅ”−）基であり、ここで、（Ｄ”−Ｅ”−）基を含めたＰは、炭素上で１以上のＱによって置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’、及びＤ”は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、又はフェニルＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｄ、Ｄ’、及びＤ”は、炭素上で１以上のＭによって置換されていてもよく、複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＧから選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’、及びＥ”は、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−から独立して選択され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり；
Ｍ及びＶは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ｍは０、１、２、３、又は４であり；ここで、Ｒ１の意義は同一でも異なっていてもよく；
ここで、以後更なるスペーサー基として表すＹ基は非飽和基であり；
Ｒ２は存在しないか又はハロであり；
ｐは０、１、又は２であり；ここで、Ｒ２の意義は同一か又は異なっており；
Ｚは、存在しないか、直接の炭素−炭素結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ（Ｒｃ）＝Ｎ−Ｏ−；ここで、Ｒｃは水素、又は１以上のＶで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｒは０〜２であり；
Ｒ３は、存在しないか、アミノ又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｃ１〜３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり；
ｑは０、１、又は２であり；ここで、Ｒ４の意義は同一か又は異なっている。
【００１９】
Ｌは、Ｌ１位、Ｌ４位、又はＬ６位のうちの１カ所のみで窒素であることが好ましい。
本発明の好ましい側面では、式（ＩＩｂ）の化合物が提供される
【００２０】
【化４】
2008501771.tif 000005
【００２１】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは本明細書に定義した通りである。
Ｙは、２−プロピレン誘導体（Ｖ）、又は（Ｖ）の２重結合がエポキシド、ジオールなどで官能化されていてもよい誘導体、又は還元２−プロピル産物（ＶＩ）であることが好ましい；
【００２２】
【化５】
2008501771.tif 000006
【００２３】
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルから独立して選択される。
【００２４】
環Ａの更なる意義は以下の通りである。そのような意義は、定義、特許請求の範囲、又は以前若しくは以後に定義された態様とともに必要に応じて用いることができる。
環Ａは、独立して置換されていてもよいアリール、アリールＣ１〜６アルキル、複素環基、（複素環基）Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、又はテトラヒドロ−β−カルボリニルであり；ここで、環Ａのそれぞれの置換可能な炭素又はヘテロ原子は、独立して１以上のハロ、Ｃ１〜６アルキル、炭素環又は複素環で置換されていれもよく；環ＡがＷ以外に−ＮＨ−部分を含有する場合、窒素はＫから選択される基で置換されていてもよい。環Ａは、置換されたピペラジニル基、例えば、窒素がアリール基、例えばハロ置換アリール基で置換されたピペラジニル基であることが好ましい。
【００２５】
本明細書において、「アルキル」という用語には、直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１〜８アルキル」及び「Ｃ１〜６アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は直鎖型のみに特異的であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する言及は分岐鎖型のみに特異的である。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
【００２６】
任意の置換基が「１以上の」基から選択される場合、この定義には、特定の基の１つから選択される全ての置換基、又は特定の基の２以上から選択される置換基が含まれると理解されるべきである。
【００２７】
「複素環」及び「複素環基」は、３〜１８原子を含有する飽和、部分飽和、又は非飽和の単環式、二環式、又は三環式環であり、少なくとも１つの原子（例えば２又は３原子）は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されて炭素又は窒素に連結されることができ、ＣＨ２基はＣ（Ｏ）で置換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「複素環」及び「複素環基」という用語の例及び好適な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリノイル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソアニル、ホモピペラジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキソジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、プリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロチエニル、イミダゾチエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリル、キナゾリニル、及び１−イソキノリニルである。
【００２８】
「アリール」基には、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はフルオレニルが含まれる。
「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。「Ｃ１〜８アルコキシカルボニル」及び「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例には、ビニル、アリル、及び１−プロペニルが含まれる。「Ｃ２〜６アルキニル」の例はエチニル及び２−プロピニルである。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミドが含まれる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、及びブチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチル−アミノが含まれる。
【００２９】
「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）−スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−メチル−Ｎ−エチル−スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルボニル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「（複素環基）Ｃ１〜６アルキル」の例には、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチル、及び２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。「アリールＣ１〜６アルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、及び３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールオキシ」の例には、フェノキシ及びナフチルオキシが含まれる。「Ｃ３〜８シクロアルキル」の例には、シクロプロピル及びシクロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル」の例には、シクロプロピルメチル及び２−シクロヘキシルメチルが含まれる。
【００３０】
本明細書において、アリールＣ１〜６アルキルのように１より多い官能基を含む基について記載するために複合的用語を用る。そのような用語は、当該技術分野に熟練した者によって理解されるように解釈されるべきである。
【００３１】
本発明の更に好ましい側面では、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のＷ基数が１である、式（ＩＩ）又は（ＩＩｂ）の化合物が提供される。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、及びマレイン酸などの無機酸又は有機酸との酸付加塩である。
【００３２】
更に、十分に酸性な、本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理的に許容可能な陽イオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、若しくはモルホリンとの塩である。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステル又は生体内で加水分解可能なアミドの形態で投与することができる。
ヒドロキシ基を含有する、式（ＩＩ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルには、リン酸エステル及びアシルオキシアルキルエーテルなどの無機エステル、並びにエステルの生体内加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生ずる関連化合物が含まれる。アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関し、生体内で加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（カルボン酸アルキルエステルを生ずる）が含まれる。ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生ずる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル。ベンゾイル上の置換基の例には、モルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００３４】
カルボキシ基を含有する、式（ＩＩ）の化合物の生体内で加水分解可能なアミドの好適な意義は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミド、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１〜６アルキルアミド又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミドである。
【００３５】
式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−異性体及びＺ−異性体）を有することができ、本発明は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する、そのような全ての光学異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体を包含すると理解されるべきである。
【００３６】
本発明は、記載の化合物の活性な医薬種のプロドラッグも包含し、例えば、生体内で遊離の酸に変換可能なカルボン酸エステルの場合、又は遊離アミノ基に変換可能な保護アミンの場合のように、１以上の官能基が保護又は誘導体化されているが、生体内で官能基に変換できる。本明細書において「プロドラッグ」という用語は、特に、例えば血中の加水分解によって、生体内で親化合物に迅速に変換される化合物を表す。徹底的な議論は、いずれも本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規送達システムとしてのプロドラッグ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ監修、『ドラッグデザインにおける生体内可逆性担体』、米国薬剤師会及びペルガモン出版社、１９８７；Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修、『プロドラッグのデザイン』、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；並びにＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（２３）、（１９９６）に提供されている。
【００３７】
したがって、言及できる好ましい化合物には、以下の群：
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−ベンズアミド（１）；
【００３８】
【化６】
2008501771.tif 000007
【００３９】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２）；
【００４０】
【化７】
2008501771.tif 000008
【００４１】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３）；
【００４２】
【化８】
2008501771.tif 000009
【００４３】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（４）；
【００４４】
【化９】
2008501771.tif 000010
【００４５】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛１−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（５）；
【００４６】
【化１０】
2008501771.tif 000011
【００４７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（６）；
【００４８】
【化１１】
2008501771.tif 000012
【００４９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］ビニル｝ベンズアミド（７）；
【００５０】
【化１２】
2008501771.tif 000013
【００５１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（｛４−３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル｝ベンズアミド（８）；
【００５２】
【化１３】
2008501771.tif 000014
【００５３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ビニル｝−ベンズアミド（９）；
【００５４】
【化１４】
2008501771.tif 000015
【００５５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ビニル｝−ベンズアミド（１０）；
【００５６】
【化１５】
2008501771.tif 000016
【００５７】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−アセトアミド（１１）；
【００５８】
【化１６】
2008501771.tif 000017
【００５９】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−プロピンアミド（１２）；
【００６０】
【化１７】
2008501771.tif 000018
【００６１】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−ブタンアミド（１３）；
【００６２】
【化１８】
2008501771.tif 000019
【００６３】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−プロペニル］−ベンズアミド（１４）；
【００６４】
【化１９】
2008501771.tif 000020
【００６５】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛１−［（８−フルオロ−ｌ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（１５）；
【００６６】
【化２０】
2008501771.tif 000021
【００６７】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（１６）；
【００６８】
【化２１】
2008501771.tif 000022
【００６９】
（２Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］フェニル｝ベンズアミド（１７）；
【００７０】
【化２２】
2008501771.tif 000023
【００７１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（ベンゾイルアミノ）メチル］ビニル｝ベンズアミド（１８）；
【００７２】
【化２３】
2008501771.tif 000024
【００７３】
４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］−Ｎ−フェニル  ベンズアミド（１９）；
【００７４】
【化２４】
2008501771.tif 000025
【００７５】
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（２０）；
【００７６】
【化２５】
2008501771.tif 000026
【００７７】
Ｎ−［２−（４−［｛（２−アミノフェニル）アミノ｝カルボニル］フェニル）プロプ−２−エン−１−イル］ビフェニル−４−カルボキシアミド（２１）；
【００７８】
【化２６】
2008501771.tif 000027
【００７９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル］ベンズアミド（２２）；
【００８０】
【化２７】
2008501771.tif 000028
【００８１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２３）；
【００８２】
【化２８】
2008501771.tif 000029
【００８３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２４）；
【００８４】
【化２９】
2008501771.tif 000030
【００８５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２５）；
【００８６】
【化３０】
2008501771.tif 000031
【００８７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２６）；
【００８８】
【化３１】
2008501771.tif 000032
【００８９】
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２７）；
【００９０】
【化３２】
2008501771.tif 000033
【００９１】
４，４’−［（１，３−ジメチル−２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５，５−ジイル）ジプロプ−１−エン−３，２−ジイル］ビス［Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド］（２８）；
【００９２】
【化３３】
2008501771.tif 000034
【００９３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（２９）；
【００９４】
【化３４】
2008501771.tif 000035
【００９５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（３０）；
【００９６】
【化３５】
2008501771.tif 000036
【００９７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（９−オキソアクリジン−１０（９Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（ｒｐ−２０７［共役］）（３１）；
【００９８】
【化３６】
2008501771.tif 000037
【００９９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（６−オキソフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（３２）；
【０１００】
【化３７】
2008501771.tif 000038
【０１０１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［（１１ａＲ）−５，１１−ジオキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３３）、
【０１０２】
【化３８】
2008501771.tif 000039
【０１０３】
から選択されるものが含まれる。
好ましい化合物は、Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（４）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（６）、及びＮ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（｛４−３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル｝メチル）ビニル｝ベンズアミド（８）である。
【０１０４】
本発明の化合物はベンズアミド誘導体と称することができ、ベンズアミド基（アミン基で置換されていてもよい）は、本明細書において頭部基として称される。
本発明の化合物及び塩は、医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的には化合物又は塩と医薬的に許容可能な担体とを含む。本明細書において「医薬的に許容可能な担体」という用語には、医薬投与に適合した、溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。補助活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
【０１０５】
医薬組成物は、意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下投与に用いる溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用蒸留水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸、又はリン酸のような緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張化剤。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数回投与バイアル中に、封入することができる。
【０１０６】
注射用途に好適な医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、クレモホール  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、パーシパニー、ニュージャージー州）、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は滅菌されていなければならず、注射容易性が存在する程度まで流体である必要がある。製造及び保存の状態で安定である必要があり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤を使用することによって、分散液の場合は要求される粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０１０７】
滅菌注射液は、活性化合物を必要量、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせとともに適切な溶媒に組み込み、必要に応じてろ過滅菌することによって調製することができる。通常、分散液は、基本分散媒と上に列挙されたものの中で必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製する。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先に滅菌ろ過した溶液から活性成分の粉末と追加の所望成分とを生ずる真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０１０８】
経口用組成物には、通常、不活性希釈剤又は食用担体が含まれる。治療目的の経口投与のために、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、又はカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態で用いることができる。経口用組成物は、うがい薬として使用するために流動性担体を用いて調製することもできる。
【０１０９】
医薬的に適合した結合剤、及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は同様の性質の化合物を含むことができる：微晶性セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチンのような結合剤；デンプン若しくは乳糖のような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖若しくはサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような着香料。
【０１１０】
吸入による投与のために、化合物は、好適な推進剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器、即ちディスペンサー、又は噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０１１１】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮投与の場合、浸透すべき障壁に対して好適な浸透剤を製剤中に用いる。そのような浸透剤は、通常、当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー又は坐薬の使用により達成することができる。経皮投与の場合、当該技術分野において通常知られているようにして、軟膏（ointment）、膏薬（salve）、ジェル、又はクリーム中に化合物を製剤化する。
【０１１２】
化合物は、直腸送達のために坐薬（例えばココアバターや他のグリセリドのような慣用の坐薬基剤とともに）又は停留浣腸の形態に調製することもできる。
１つの態様では、化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めた放出制御製剤のように、体内からの迅速な排除から化合物を保護する担体とともに調製することができる。エチレン・酢酸ビニル、無水ポリマー（polyanhydride）、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製方法は、当該技術分野に熟練した者には明らかであろう。アルザ社及びノヴァ製薬社から市販の材料を用いることもできる。医薬的に許容可能な担体として、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に標的化したリポソームを含む）を用いることもできる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当該技術分野に熟練した者に公知の方法にしたがい調製することができる。
【０１１３】
投与のし易さと用量の均一性のため、経口又は非経口組成物を単位剤形で製剤化することは有益である。本明細書において単位剤形とは、処置すべき被験者に対する単位用量として適合させた物理的に不連続な単位を意味する；各単位は、所望の効果を生ずるように計算された所定量の化合物を、必要とされる医薬担体と併せて含有する。
【０１１４】
そのような化合物の毒性及び治療効果は、例えばＬＤ５０（５０％の集団に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（５０％の集団において治療的に有効な用量）を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準の医薬的手順によって測定することができる。毒性と治療効果とのあいだの用量比は、治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高治療係数を発揮する化合物が好ましい。毒性の副作用を発揮する化合物を使用することもできるが、非感染細胞の潜在的損傷を最小にするには、そのような化合物を罹患組織部位へ標的化する送達システムのデザインに留意する必要があり、それにより副作用が軽減する。
【０１１５】
ヒトに使用するための用量範囲を決定する上で、細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータを用いることができる。そのような化合物の用量は、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含めた循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、採用する剤形及び使用する投与経路に応じ、この範囲内でさまざまであり得る。治療に用いるあらゆる化合物に関し、治療的に有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから概算することができる。用量は、培養細胞において決定したように、動物モデルにおいて、ＩＣ５０を含めた循環血漿濃度範囲を達成するように決定することができる（即ち、症状の最大阻害半量を達成する試験化合物の濃度）。そのような情報を用いて、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿レベルは例えば高速液体クロマトグラフィにより測定することができる。
【０１１６】
典型的な用量には、被験者の体重又はサンプル重量１ｋｇあたり、ｍｇ量又はμｇ量の化合物が含まれる（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、又は約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）。更に、適切な量の化合物は、調節されるべき発現又は活性に対する化合物の効力に依存することが理解される。１以上のこれらの化合物を動物（例えばヒト）に投与する場合、内科医、獣医、又は研究者は、例えば、初めに比較的低用量を処方し、その後、適当な反応が得られるまで用量を増加させることができる。更に、特定の動物被験者に対する特定用量レベルは、使用する特定化合物の活性、被験者の年齢、体重、総体的な健康、性別、及び食事、投与期間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、並びに調節すべき発現又は活性の程度を含めたさまざまな要因に依存することが理解される。
【０１１７】
本発明の更なる側面によれば、式（ＩＩ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は、以下の化合物：
ｉ）  式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の求核試薬、ここで、求核基はＷであるか又はＲ１内に局在している；
ｉｉ）  アレンガス又は置換アレン；及び
ｉｉｉ）  ハロゲン又はトリフレートで置換された式（ＶＩＩ）のアリール分子、
【０１１８】
【化３９】
2008501771.tif 000040
【０１１９】
式中：
ＡＡはハロ又はトリフレートから独立して選択され；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ｐ、及びｑは先に定義した通りである、
を触媒存在下で反応させることを含む。
【０１２０】
本発明の好ましい方法では、（ｉｉｉ）のハロゲン又はトリフレートで置換されたアリール分子は式（ＶＩＩｂ）の分子である：
【０１２１】
【化４０】
2008501771.tif 000041
【０１２２】
式中：
ＡＡはハロ又はトリフレートから独立して選択され；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは先に定義した通りである。
【０１２３】
本発明の更なる側面によれば、式（ＩＩ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）  以下の化合物：
ｉ）  式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の求核試薬、ここで、求核基はＷであるか又はＲ１内に局在している；
ｉｉ）  アレンガス又は置換アレン；及び
ｉｉｉ）  ハロゲン又はトリフレートで置換された式（ＩＸ）のアリール分子
【０１２４】
【化４１】
2008501771.tif 000042
【０１２５】
を触媒存在下で反応させ、そして
ｂ）  （ａ）の産物を式（Ｘ）の化合物とカップリング試薬存在下で反応させる
【０１２６】
【化４２】
2008501771.tif 000043
【０１２７】
式中、ＡＡはハロ又はトリフレートから独立して選択され；
Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ｐ、及びｑは先に定義した通りである。
本発明の好ましい方法では、（ａ）の産物は工程（ｂ）で式（Ｘｂ）の化合物と反応する
【０１２８】
【化４３】
2008501771.tif 000044
【０１２９】
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びｑは先に定義した通りである。
本発明の方法に用いる触媒はパラジウム触媒であることが好ましい。
ＡＡはハロ基であることが好ましい。ＡＡは臭化物又はヨウ化物であることが更に好ましい。
【０１３０】
カップリング試薬は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチル−モルホリニウム  クロリドであることが好ましい。
この新規方法の利点は、保護／脱保護工程の最小化とカスケード法の利用であり、いずれも位置選択的且つ立体選択的様式で分子の複雑性を最大にしながら、必要とされる操作数、反応槽、ごみの流れ、及びエネルギーを最小にする。
【０１３１】
更に、これらの方法は、スクリーニングのための多数の化合物の合成を可能にするポリマー支持体上で実施してもよい。
したがって、本発明の更なる側面によれば、式（ＩＩ）の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を切断することを含む、
【０１３２】
【化４４】
2008501771.tif 000045
【０１３３】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びｑは先に定義した通りであり；ＢＢは固相樹脂である。
−ＮＨ−又は−ＮＨ２−部分を有する従来公知の固相樹脂を用いることができる。しかしながら、好ましい樹脂は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂である。
【０１３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般法を用いて製造することができる、
【０１３５】
【化４５】
2008501771.tif 000046
【０１３６】
式中、ＢＢ、ＡＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、及びｑは先に定義した通りであり；Ｘ’はＸの求電子性前駆体である。
本発明の化合物は、とりわけＨＤＡＣ阻害剤として有用である。
【０１３７】
したがって、化合物は、哺乳動物のがん、例えば、白血病などの血液のがん、非小細胞肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、、及び黒色腫を含めたさまざまな細胞増殖及び／又は分化障害の治療に好適である。本発明の化合物は、嚢胞性線維症、ハンチントン舞踏病、及び鎌状赤血球貧血を含めた病態の治療にも好適であり得る。
【０１３８】
細胞増殖及び／又は分化障害の例には、がん、例えば癌腫、肉腫、転移性疾患、又は造血系腫瘍性疾患、例えば白血病が含まれる。転移性腫瘍は、限定されるものではないが、前立腺、大腸、肺、乳房、及び肺に由来するものを含めた多数の原発腫瘍タイプから生じ得る。
【０１３９】
本明細書において、「がん」という用語（「過剰増殖」及び「新生物」という用語と同じ意味にも使用される）は、自律増殖能、即ち早い細胞増殖を特徴とする異常な状態又は病態を有する細胞を表す。がん性疾患状態は、病的と分類することも（即ち疾患状態、例えば悪性腫瘍増殖を特徴とするか又は構成する）、非病的と分類することもできる（即ち正常からのかたよりであるが、疾患状態に関連はない、例えば創傷修復に関連した細胞増殖）。この用語には、組織病理学的な浸潤の種類又は段階にかかわりなく、全ての種類のがん性増殖又は発がんプロセス、転移性組織又は悪性形質転換細胞、組織、若しくは臓器が含まれることを意味する。「がん」という用語には、肺、乳房、甲状腺、リンパ、胃腸、及び尿生殖路が罹患するもののような各種臓器系の悪性病変、並びに多くの大腸癌、腎細胞癌、前立腺癌及び／又は精巣腫瘍、非小細胞肺癌、小腸癌、及び食道癌のような悪性病変を含めた腺癌が含まれる。「癌腫」という用語は、認識された技術分野であって、呼吸器系癌、胃腸系癌、泌尿生殖器系癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌、及び黒色腫を含めた上皮組織又は内分泌組織の悪性病変を表す。典型的な癌腫には、子宮頚、肺、前立腺、乳房、頭部及び頚、大腸、並びに卵巣の組織から形成されるものが含まれる。「癌腫」とうい用語には、例えば癌性及び肉腫性組織で構成される悪性腫瘍を含めた癌肉腫も含まれる。「腺癌」は、腺組織に由来するか、又は腫瘍細胞が認識できる腺構造を形成する癌腫を意味する。「肉腫」という用語は、認識された技術分野であって、間葉由来の悪性腫瘍を表す。
【０１４０】
本発明の化合物は、各種増殖疾患のモニター、治療、及び／又は診断に用いることができる。そのような疾患には造血系腫瘍性疾患が含まれる。本明細書において、「造血系腫瘍性疾患」という用語には、例えば骨髄系、リンパ系、若しくは赤血球系、又はそれらの前駆体細胞から生ずる、造血系起源の過形成／新生細胞に関与する疾患が含まれる。疾患は、ほとんど分化していない急性白血病、例えば赤芽球性白血病及び急性巨核芽球性白血病から発生していることが好ましい。更なる典型的な骨髄疾患には、限定されるものではないが、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｖａｉｃｋｕｓ，Ｌ．（１９９１）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍｏｔｏｌ．１１：２６７−９７に概説されている）が含まれる；リンパ性悪性疾患には、限定されるものではないが、Ｂ細胞系ＡＬＬ及びＴ細胞系ＡＬＬを含めた急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＬＬ）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれる。悪性リンパ腫の更なる形態には、限定されるものではないが、非ホジキンリンパ腫及びその変種、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、及びリード・シュテルンベルグ病が含まれる。
【０１４１】
大腸の細胞増殖及び／又は分化障害の例としては、限定されるものではないが、非腫瘍性御ポリープ、腺腫、家族性の症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌、及び類癌腫が挙げられる。
【０１４２】
肺の細胞増殖及び／又は分化障害の例としては、限定されるものではないが、肝臓の原発癌及び転移性腫瘍を含めた、結節性過形成、腺腫、及び悪性腫瘍が挙げられる。
卵巣の細胞増殖及び／又は分化障害の例としては、限定されるものではないが、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、明細胞腺癌、線維腺腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮腫瘍などの卵巣腫瘍；成熟型（良性）奇形腫、単胚葉性（monodermal）奇形腫、未熟型悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌などの胚細胞腫瘍；顆粒膜細胞腫、卵胞膜細胞腫-線維腫、男性胚細胞腫、ヒル（hill）細胞腫、及び性腺芽細胞腫などの性策間質腫瘍;並びにクルーケンベルグ腫瘍などの転移性腫瘍が挙げられる。
【０１４３】
乳房の細胞増殖及び／又は分化障害の例としては、限定されるものではないが、例えば上皮過形成、硬化性腺症、及び細小管乳頭腫を含めた増殖性乳腺疾患；腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、及び肉腫などの間質腫瘍、並びに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内癌（非浸潤性）を含めた乳癌、これには非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）及び上皮内小葉癌が含まれる、並びに限定されるものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、髄葉癌、膠葉癌（粘液性）、管状腺癌、及び浸潤性乳頭癌を含めた浸潤癌（浸潤性）、並びに混合型悪性腫瘍が挙げられる。男性の胸部の障害には、限定されるものではないが、女性化乳房及び癌腫が含まれる。
【０１４４】
本発明の更なる側面によれば、細胞増殖及び／又は分化障害の治療又は緩和方法を提供するものであり、この方法は、治療的に有効量の先に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその好適な塩を、そのような障害の患者に投与することを含む。
【０１４５】
本発明の方法では、好ましい化合物は、先に記載した化合物から選択することができる。
したがって、本発明の更なる側面によれば、細胞増殖及び／又は分化障害を治療するための医薬の製造における式（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。
【０１４６】
本発明の方法及び／又は使用は、白血病、大腸癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から選択されるがんを治療することが好ましい。
がんは大腸癌及び黒色腫から選択されることがより好ましく、大腸癌の治療が特に好ましい。
【０１４７】
本発明の特定の側面、態様、又は実施例とともに記載された特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、矛盾がなければ本明細書に記載の他の側面、態様、又は実施例に適用できると理解すべきである。
【０１４８】
ここに、本発明を例証としてのみ記載する。
【実施例】
【０１４９】
３成分触媒カスケードのための一般的手順
シュレンクチューブをヨウ化アリール、求核試薬（１〜３モル当量）、炭酸カリウム（２モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５モル％）、及びアセトニトリルで満たし、２回の凍結、ポンプ、融解サイクルの後、アレンガス（１気圧、２５℃）で満たした。シュレンクチューブを密閉し、混合物を室温まで温め、８０℃で６〜２４時間撹拌しながら加熱した。次に混合物を冷却し、チューブを通気し、混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水で分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３回）。併せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ及び／又は結晶化で精製した。
【０１５０】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−ベンズアミド（１）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、モルホリン（０．０４５ｍｌ、１．０モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２２時間加熱して（１）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、酢酸エチル（ＲＦ  ０．２０）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１５３ｍｇ、９１％、融点１６３〜１６４℃）。
【０１５１】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６９．５；Ｈ、６．９０；Ｎ、１１．９；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６９．３；Ｈ、６．６９；Ｎ、１２．１％。
【０１５２】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．６０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  ０．９Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．３５（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  ０．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．６７（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．３７（ｓ，４Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ２），２．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１５３】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１７５．８（Ｃ＝Ｏ），１４４．１（Ｃ＝Ｃ），１４３．２，１４１．１，１３３．４，１２７．６，１２７．１，１２５．６，１２５．０，１２０．２，１１８．８，１１７．９（Ｃ＝Ｃ），６７．４（Ｃ−Ｏ），６３．８（Ｃ−Ｎ），５３．９（Ｃ−Ｎ）。
【０１５４】
ｍ／ｚ（ＣＩ＋，％）：３３８．３（Ｍ＋Ｈ，２９）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］３３８．１８６６，Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３３８．１８６８。
【０１５５】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２３（ＣＯＮＨ），３３４０（ＮＨ２），３２９３（ＣＯＮＨ），１６４１（ＣＯＮＨ），１６１１（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．０７１ｍｌ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２２時間加熱して（２）を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、エーテル−ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））、（２：１（ｖ／ｖ））、（その後３：１（ｖ／ｖ））（ＲＦ  ０．２４）で溶出して精製し、無色の角柱を得た（１７５ｍｇ、９４％、融点１１０〜１１１℃）。
【０１５６】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７５．５；Ｈ、６．７０；Ｎ、１０．９；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７５．８；Ｈ、６．７５；Ｎ、１１．０％。
【０１５７】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．５５（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  ０．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．５２（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），３．３９（ｓ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ２），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）。
【０１５８】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．１（Ｃ＝Ｏ），１４５．０（Ｃ＝Ｃ），１４４．０，１４１．２，１３９．３，１３３．３，１２９．５，１２８．７，１２７．６，１２７．５，１２７．３，１２５．７，１２５．０，１２０．２，１１８．８，１１７．６（Ｃ＝Ｃ），６２．４（Ｃ−Ｎ），６２．２（Ｃ−Ｎ），４２．５（Ｃ−Ｎ）。
【０１５９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ，６４）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４１８（ＣＯＮＨ），３３４６（ＮＨ２），３２９４（ＣＯＮＨ），１６３６（ＣＯＮＨ），１６０２（Ｃ＝Ｃ）。
【０１６０】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１８７ｍｇ、０．５ミリモル）、３−（アミノメチル）ピリジン（０．０５１ｍｌ、１．０モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２１時間加熱して（３）を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、酢酸エチル−メタノール（１９：１（ｖ／ｖ））、（その後９：１（ｖ／ｖ））（ＲＦ  ０．０５）で溶出して精製し、黄色オイルを得た（１２９ｍｇ、７２％）。
【０１６１】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），５．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．７９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０１６２】
δ１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６６．０（Ｃ＝Ｏ），１５０，１，１４８．９，１４５．５，１４３．５，１４１．３，１３６．５，１３５．７，１３３．７，１２８．０，１２７．６，１２６．９，１２５．８，１２４．９，１２３．９，１２０．０，１１８．７，１１６．３（Ｃ＝Ｃ），５３．０（Ｃ−Ｎ），５０．６（Ｃ−Ｎ）。
【０１６３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ，８２）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］３５９．１８６６，Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３５９．１８６６。
【０１６４】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３３６８（ＣＯＮＨ），３２７４（ＣＯＮＨ），１６４９（ＣＯＮＨ），１６１０（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｂ）−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（４）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、テトラヒドロイソキノリン（０．０７０ｍｌ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２４時間加熱して（４）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、１．５：１（ｖ／ｖ）エーテル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１０）で溶出し、その後ジクロロメタンからの結晶化にて精製し、無色の針状物を得た（１６５ｍｇ、８６％、融点１４６℃）。
【０１６５】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７７．９；Ｈ、６．６０；Ｎ、１０．９；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７８．２；Ｈ、６．５７；Ｎ、１１．０％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３−７．００（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．６３（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  １．２Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．４２（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  １．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．５５（ｓ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ２），２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０１６６】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．０（Ｃ＝Ｏ），１４４．２（Ｃ＝Ｃ），１４３．９，１４１．０，１３５．３，１３４．９，１２９．１，１２７．６，１２７．２，１２７．０，１２６．５，１２６．４，１２６．０，１２５．５，１２５．０，１２０．２，１１８．８，１１７．６（Ｃ＝Ｃ），６３．１（Ｃ−Ｎ），５６．３（Ｃ−Ｎ），５０．８（Ｃ−Ｎ），２９．５（Ｃ−Ｃ）。
【０１６７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ，５４）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４５５（ＣＯＮＨ），３３４０（ＮＨ２），３２４５（ＣＯＮＨ），１６２４（ＣＯＮＨ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）。
【０１６８】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛１−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（５）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．０８４ｍｌ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２２時間加熱して（５）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、１９：１（ｖ／ｖ）エーテル−メタノール（ＲＦ  ０．０１）で溶出し、その後ジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化にて精製し、無色の角柱を得た（１６１ｍｇ、７８％、融点１１１〜１１２℃）。
【０１６９】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７２．４；Ｈ、６．５５；Ｎ、１６．６；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７２．６；Ｈ、６．５８；Ｎ、１６．９％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，４Ｊ  １．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ９．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８２−６．７８（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ），６．６３−６．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．７Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ），２．５７（ｔ，４Ｈ，ＮＣＨ２）。
【０１７０】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６０．０（Ｃ＝Ｏ），１４８．３，１４４．２，１４３．５，１４１．２，１３７．９，１３３．４，１２７．７，１２７．６，１２７．１，１２５．６，１２５．０，１２３．９，１２０．２，１１８．８，１１７．８，１１３．７（Ｃ＝Ｃ），１０７．５，６３．４（Ｃ−Ｎ），５３．２（Ｃ−Ｎ），４５．６（Ｃ−Ｎ）。
【０１７１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ，２２）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３３０２（ＣＯＮＨ），１６４９（ＣＯＮＨ），１６２１（Ｃ＝Ｃ）。
【０１７２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルメチル）ビニル］ベンズアミド（６）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１１４ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で６時間加熱して（６）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、１：１（ｖ／ｖ）エーテル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１０）で溶出し、その後ジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化にて精製し、黄白色の角柱を得た（１４５ｍｇ、５７％、融点１７２〜１７３℃）。
【０１７３】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７５．３；Ｈ、６．２５；Ｎ、１２．８；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７５．１；Ｈ、６．１９；Ｎ、１３．０％。
【０１７４】
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．４２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．７２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１７５】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．５（Ｃ＝Ｏ），１４４．３（Ｃ＝Ｃ），１４３．４，１４２．６，１３６．１，１３３．９，１３３．１，１２８．０，１２６．９，１２６．８，１２６．６，１２３．６，１２０．１，１１８．６，１１７．７，１１６．６，１１６．４，１１１．２，１０６．８（Ｃ＝Ｃ），６２．０（Ｃ−Ｎ），５０．７（Ｃ−Ｎ），５０．０（Ｃ−Ｎ），２１．４（Ｃ−Ｃ）。
【０１７６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ，７３）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］４２３．２１８３，Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４２３．２１７９。
【０１７７】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３３２２（ＮＨ２），３１７２（ＣＯＮＨ），１６５７（ＣＯＮＨ），１６２３（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（ベンジルアミノ）メチル］ビニル｝ベンズアミド（７）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．５６ミリモル）、ベンジルアミン（０．１８４ｍｌ、３モル当量）、炭酸カリウム（１５５ｍｇ、２モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１３ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２１．５時間加熱して（７）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、１９：１（ｖ／ｖ）エーテル−メタノール（ＲＦ  ０．０８）で溶出して精製し、黄色無定型固体を得た（１０３ｍｇ、５２％、融点８９〜９１℃）。
【０１７８】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７５．４；Ｈ、６．４５；Ｎ、１１．５；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７５．４；Ｈ、６．４６；Ｎ、１１．５％。
【０１７９】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０−７．１９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｎ），３．６９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），１．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１８０】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．９（Ｃ＝Ｏ），１４５．８（Ｃ＝Ｃ），１４３．９，１４１．１，１４０．４，１３３．５，１２８．９，１２８．６，１２７．９，１２７．６，１２７．５，１２７．０，１２５．６，１２０．２，１１８．８，１１５．８（Ｃ＝Ｃ），５３．５（Ｃ−Ｎ），５３．０（Ｃ−Ｎ）。
【０１８１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３５８．１（Ｍ＋Ｈ，４８）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４５６（ＣＯＮＨ），３３５１（ＮＨ），１６４８（ＣＯＮＨ），１６２４（Ｃ＝Ｃ）。
【０１８２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−（｛４−３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル｝メチル）ビニル｝ベンズアミド（８）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）、１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジン（０．１２２ｍｌ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２２．５時間加熱して（８）を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、エーテル（８００ｍｌ）、その後１９：１（ｖ／ｖ）エーテル−メタノール（ＲＦ  ０．０５）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（２３６ｍｇ、８３％、融点９４〜９６℃）。
【０１８３】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６７．５；Ｈ、５．６６；Ｎ、１１．７；Ｆ、１１．９；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６７．４；Ｈ、５．６５；Ｎ、１１．７；Ｆ、１１．９％。
【０１８４】
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ；ＡｒＨ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．２１（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ５．１Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１８５】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．５（Ｃ＝Ｏ），１５１．８，１４４．１（Ｃ＝Ｃ），１４３．５，１４１．１，１３３．４，１３１．８（Ｃ−Ｆ），１２９．９，１２７．９，１２７．７，１２７．１，１２５．６，１２５．０，１２０．２，１１９．１，１１８．８，１１７．９，１１６．１，１１２．５（Ｃ＝Ｃ），６３．３（Ｃ−Ｎ），５３．２（Ｃ−Ｎ），４９．１（Ｃ−Ｎ）。
【０１８６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４８１．１（Ｍ＋Ｈ，５０）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２３（ＣＯＮＨ），１６３１（ＣＯＮＨ），１６０７（Ｃ＝Ｃ）。
【０１８７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ビニル｝−ベンズアミド（９）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１０６ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２４時間加熱して（９）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、エーテル（ＲＦ  ０．０４）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１３４ｍｇ、６１％、融点１１５〜１１６℃）。
【０１８８】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７２．９；Ｈ、６．７５；Ｎ、１２．９；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７３．２；Ｈ、６．８３；Ｎ、１２．７％。
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９−６．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８８−６．８０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１８９】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６９．５（Ｃ＝Ｏ），１５２．７，１４４．４（Ｃ＝Ｃ），１４３．７，１４１．８，１３３．３，１２７．６，１２７．２，１２５．５，１２５．１，１２３．２，１２１．３，１２０．２，１１８．９，１１７．７，１１１．５（Ｃ＝Ｃ），６３．５（Ｃ−Ｏ），５５．７（Ｃ−Ｎ），５３．７（Ｃ−Ｎ），５１．１（Ｃ−Ｎ）。
【０１９０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ，３３）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］４４３．２４３７，Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４４３．２４４２。
【０１９１】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４５６（ＣＯＮＨ），１６３４（ＣＯＮＨ），１６０６（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ビニル｝−ベンズアミド（１０）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１０６ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、２モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２４時間加熱して（１０）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、エーテル（ＲＦ  ０．０４）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１３４ｍｇ、６１％、融点１３１〜１３２℃）。
【０１９２】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７１．５；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．０；Ｆ、４．２；Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ  ０．２５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７１．８；Ｈ、６．２６；Ｎ、１２．９；Ｆ、４．４％。
【０１９３】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１０（ｄｔ，Ｈ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，４Ｊ  １．５Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９２−６．８４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．６２（ｄ，１Ｈ，２Ｊ  ０．９Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．４４（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１９４】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１５９．１（Ｃ＝Ｏ），１５６．０（Ｃ−Ｆ），１４８．４（Ｃ＝Ｃ），１４４．２，１４３．６，１４１．０，１３３．４，１２７．８，１２７．６，１２７．２，１２６．８，１２５．５，１２５．０，１２０．２，１１８．９，１１８．１，１１７．８，１１６．０，１１５．７（Ｃ＝Ｃ），６３．３（Ｃ−Ｎ），５３．４（Ｃ−Ｎ），５０．６（Ｃ−Ｎ）。
【０１９５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ，２０）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］４３１．２２４１，Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４３１．２２４２。
【０１９６】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２８（ＣＯＮＨ），１６４０（ＣＯＮＨ），１６０４（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−アセトアミド（１１）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミド（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）、モルホリン（５０μｌ、１．０モル当量）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１３ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧，２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２４時間加熱して（１１）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、９：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１２）で溶出して精製し、無色の無定型固体を得た（１４０ｍｇ、７０％、融点１２９℃）。
【０１９７】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７１．６；Ｈ、７．０５；Ｎ、１２．０；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７１．８；Ｈ、７．１７；Ｎ、１２．０％。
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７６−６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ及びＮＨ），５．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．７８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），３．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．０Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．３３（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２），（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０１９８】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６９．７（Ｃ＝Ｏ），１４３．０（Ｃ＝Ｃ），１４０．７，１３９．６，１３３．７，１２９．３，１２７．４，１２７．２，１２５．１，１２３．９，１１９．５，１１６．１（Ｃ＝Ｃ），６７．１（Ｃ−Ｏ），６３．５（Ｃ−Ｎ），５３．５（Ｃ−Ｎ），４３．９（Ｃ−Ｃ）。
【０１９９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ，５５），１９７．０（８６），１７６．５（１００）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３３９３及び３３１０（ＣＯＮＨ），１６４４（ＣＯＮＨ），１６１０（Ｃ＝Ｃ）。
【０２００】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−プロピンアミド（１２）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピンアミド（１２５ｍｇ、０．３４ミリモル）、モルホリン（３０μｌ、１．０モル当量）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（８ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２３時間加熱して（１２）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、９：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１１）で溶出して精製し、無色の針状物を得た（９３ｍｇ、７５％、融点１０３℃）。
【０２０１】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７２．１；Ｈ、７．４５；Ｎ、１１．６；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７２．３；Ｈ、７．４５；Ｎ、１１．５％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），５．４７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．２３（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．５４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．３２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＣＨ２），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２），２．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．６Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
【０２０２】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．９（Ｃ＝Ｏ），１３８．４（Ｃ＝Ｃ），１３６．０，１３５．０，１３３．６，１２３．５，１２２．４，１２１．８，１２０．６，１１９．２，１１４．５，１１２．９，１１０．８（Ｃ＝Ｃ），６２．２（Ｃ−Ｏ），５８．８（Ｃ−Ｎ），４８．７（Ｃ−Ｎ），３４．０（Ｃ−Ｃ），２６．７（Ｃ−Ｃ）。
【０２０３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３６６．４（Ｍ＋Ｈ，４２），２０４．２（５６），１８３．８（１００）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４３４及び３３６３（ＣＯＮＨ），１６５１（ＣＯＮＨ），１６１５（Ｃ＝Ｃ）。
【０２０４】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−ブタンアミド（１３）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−ヨード−フェニル）−ブチルアミド（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）、モルホリン（５８μｌ、１．０モル当量）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１３ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２３時間加熱して（１３）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、９：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１６）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１６６ｍｇ、７５％、融点７９〜８１℃）。
【０２０５】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７２．８；Ｈ、７．７５；Ｎ、１１．１；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７２．８；Ｈ、７．７０；Ｎ、１１．１％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ６．３Ｈｚ，ＡｒＨ），５．４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．２２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ２），２．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ  ４．３Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．４１（ｔ，２Ｈ，７．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．０９（５重線，２Ｈ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２）。
【０２０６】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１７１．３（Ｃ＝Ｏ），１４３．２（Ｃ＝Ｃ），１４０．８，１４０．７，１２８．４，１２７．２，１２６．４，１２５．１，１２４．３，１１９．６，１１８．３，１１５．２（Ｃ＝Ｃ），６７．１（Ｃ−Ｏ），６３．６（Ｃ−Ｎ），５３．６（Ｃ−Ｎ），３６．１（Ｃ−Ｃ），３４．８（Ｃ−Ｃ），２７．０（Ｃ−Ｃ）。
【０２０７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ，３６），２１１．２（２８），１９０．７（１００）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４３３及び３３６３（ＣＯＮＨ），１６５０（ＣＯＮＨ），１６１０（Ｃ＝Ｃ）。
【０２０８】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−プロペニル］−ベンズアミド（１４）
シュレンクチューブをＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７４μｌ、１．０モル当量）、３−メチル−１，２−ブタジエン（７０μｌ、１．２モル当量）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、２．５モル％）、及びアセトニトリル（１０ｍｌ）で満たし、１回の凍結、ポンプ、融解サイクルの後、窒素で満たした。混合物を室温まで温め、次に８０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。次に混合物を冷却し、通気し、真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍｌ）。併せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮して（１４）を得、これをフラッシュクロマトグラフィにて、エーテル（ＲＦ  ０．０９）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１６４ｍｇ、６９％、融点１２０℃）。
【０２０９】
Ａｎａｌ：Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７８．７；Ｈ、７．１５；Ｎ、１０．１；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７８．８；Ｈ、７．１０；Ｎ、１０．２％。
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．５９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｎ），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ５．４Ｈｚ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１０】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．０（Ｃ＝Ｏ），１４７．８（Ｃ＝Ｃ），１４０．７，１３５．２，１３４．７，１３３．７，１３１．７，１３１．２，１２９．５，１２８．６，１２７．１，１２６．９，１２６．５，１２５．９，１２５．５，１２５．２，１２４．６，１１９．７，１１８．３（Ｃ＝Ｃ），６５．９（Ｃ−Ｎ），６０．０（Ｃ−Ｎ），５０．０（Ｃ−Ｎ），２９．２（Ａｒ−Ｃ），２２．７（ＣＨ３），２０．７（ＣＨ３）。
【０２１１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ，４４），２２７．２（１００）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：１６５４（Ｃ＝Ｏ）。
固相「キャッチ・アンド・リリース」３成分触媒カスケードの一般的手順
工程Ａ：Ｆｍｏｃ保護基の除去
Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（充填  ０．７３ミリモル／ｇ）を含有する５０ｍｌ丸底フラスコに１０ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンのＤＭＦ溶液を加えた。溶液を室温で１時間かき混ぜ、次にろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。樹脂を真空で乾燥し、次の工程に直接用いた。
【０２１２】
工程Ｂ：３成分触媒カスケード
シュレンクチューブを工程Ａの樹脂、ヨウ化アリール（１．１モル当量）、炭酸カリウム（２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５モル％）、及びＤＭＦで満たし、２回の凍結、ポンプ、融解サイクルの後、アレンガス（１気圧、２５℃）で満たした。シュレンクチューブを密閉し、混合物を室温まで温め、次に８０〜１００℃で１６〜２４時間穏やかに撹拌しながら加熱した。次に混合物を冷却し、シュレンクチューブを通気し、混合物をろ過し、ＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで洗浄した。
【０２１３】
樹脂を真空で乾燥し、次の工程に直接用いた。
工程Ｃ：カスケード産物のアシル化
無水ＤＣＭ中のアシル化剤（２．０モル当量）を、窒素下０℃にて工程Ｂの樹脂、トリエチルアミン（３．０モル当量）、及び無水ＤＣＭの撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温まで温め、１６〜２４時間かき混ぜ、次にろ過し、そしてＤＣＭ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで洗浄した。樹脂を真空で乾燥し、次の工程に直接用いた。
【０２１４】
工程Ｄ：エステルから酸へのシラノレート（Silanolate）変換
工程Ｃの樹脂を、窒素下室温で、無水ＤＣＭ中のカリウム  トリメチル  シラノレート（４．０モル当量）のかき混ぜたスラリーに加えた。反応混合物を１６時間かき混ぜ、樹脂をろ過し、ＭｅＯＨ、水、及びＭｅＯＨで洗浄した。次に樹脂を希釈酢酸のＴＨＦ溶液（１：２）で酸性化し、再度ろ過し、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで洗浄した。樹脂を真空で乾燥させ、次の工程に直接用いた。
【０２１５】
工程Ｅ：アニリンによる酸−樹脂カップリング
乾燥ＤＭＦ中の工程Ｄの樹脂及び１，２−フェニレンジアミン（３．０モル当量）を室温で１０分間かき混ぜた。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４メチルモルホリニウム  クロリド（ＤＭＴＭＭ）（２．０モル当量）を加え、混合物を更に１６時間かき混ぜた。樹脂をろ過し、ＭｅＯＨ、水、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭで洗浄した。樹脂を真空で乾燥し、次の工程に直接用いた。
【０２１６】
工程Ｆ：産物を得るための樹脂からの切断
工程Ｅの樹脂を２０％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のＤＣＭ溶液中にてスラリーにし、得られた混合物を室温で２０分間放置し、次にろ過し、ＤＣＭで洗浄した。併せたろ液を減圧下で蒸発させて産物を得、この純度をＨＰＬＣで直ちに解析し（２５４ｎｍで記録、Ｌｕｎａ  ５μ（２５０×４．６ｍｍ）フェニル−ヘキシルカラムを使用）、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィ及び／又は結晶化で更に精製した。
【０２１７】
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［１−（ベンゾイルアミノ−メチル）ビニル］−ベンズアミド（１８）
以下を用いた一般的手順にしたがった。
【０２１８】
工程Ａ：Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（０．６８ｇ、０．５０ミリモル）を１０ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンのＤＭＦ溶液中で１時間かき混ぜて１８ａを得た。
工程Ｂ：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の樹脂１８ａ（０．５０ミリモル）、４−ヨード安息香酸メチル（１６７ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１２ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）。シュレンクチューブを８０℃で２６時間加熱して１８ｂを得た。
【０２１９】
工程Ｃ：塩化ベンゾイル（０．１７４ｍｌ、３．０モル当量）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を、１８ｂ（０．５０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２６６ｍｌ、４．０モル当量）の穏やかに撹拌したＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間かき混ぜて１８ｃを得た。
【０２２０】
工程Ｄ：樹脂１８ｃを、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のカリウム  トリメチル  シラノレート（２５７ｍｇ、４．０モル当量）のかき混ぜたスラリーに室温で加えた。混合物を１６時間かき混ぜて１８ｄを得た。
【０２２１】
工程Ｅ：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の樹脂１８ｄ及び１，２−フェニレンジアミン（１６２ｍｇ、１．５ミリモル）を室温で１０分間かき混ぜた。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（ＤＭＴＭＭ）（２７７ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、混合物を更に１６時間かき混ぜて１８ｅを得た。
【０２２２】
工程Ｆ：樹脂１８ｅを２０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液中でスラリーにし、２０分間放置して（１８）を無色の固体として得た（ＨＰＬＣによる純度９４％）（１１８ｍｇ、工程Ａからの全収率６４％）。
【０２２３】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，ＮＨ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，４Ｊ  １．１Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，ＡｒＨ），５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．３２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，ＮＣＨ２）。
【０２２４】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．５（Ｃ＝Ｏ），１６５．２（Ｃ＝Ｏ），１４４．１（Ｃ＝Ｃ），１４３．３，１４１．８，１３４．６，１３４．１，１３１．６，１２８．７，１２８．３，１２７．６，１２７．１，１２６．９，１２６．０，１２３．７，１１６．８，１１４．２（Ｃ＝Ｃ），４２．５（Ｃ−Ｎ）。
【０２２５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：３７１．９（Ｍ＋Ｈ，１００）。
ＨＰＬＣ：純度９４％（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ：７５／２５で０．３ｍｌ／分にて溶出）。
ピペラジン求核試薬を用いたＰｄ（０）で触媒される３成分カスケード反応
【０２２６】
【化４６】
2008501771.tif 000047
【０２２７】
【表１】
2008501771.tif 000048
【０２２８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１イル｝メチル）ビニル］ベンズアミド（１）
【０２２９】
【化４７】
2008501771.tif 000049
【０２３０】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２０４．６ｍｇ、０．６０５ミリモル）、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（１９８．５ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１６７．２ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４．０ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．８ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で２０時間加熱して産物を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、１：１エーテル−ヘキサン、その後１００％エーテル（ＲＦ  ０．３）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１１２ｍｇ、３４％、融点１６４〜１６６℃）。
【０２３１】
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６０．５５；Ｈ、４．７０；Ｎ、９．８５；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｆ６Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６０．３５；Ｈ、４．９０；Ｎ、１０．０５％。
【０２３２】
δ１Ｈ（５００ＭＨｚ）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６，ＡｒＨ），６．８６−６．８４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），５．３９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．４５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２３３】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．４（Ｃ＝Ｏ），１５１．７，１４３．６，１４３．０，１４０．６，１３３．１，１３２．２（ｑ，ＪＣ−Ｆ  ３２．５Ｈｚ，２×ＡｒＣ），１２７．２（２×ＡｒＣ），１２６．７（２×ＡｒＣ），１２５．１，１２４．６，１２３．６（ｑ，ＪＣ−Ｆ  ２７２．５Ｈｚ，２×ＣＦ３），１１９．９，１１８．５，１１７．６，１１４．６，１１１．９（ｑ，ＪＣ−Ｆ  ３．６，３×ＡｒＣ），６２．８（ＣＨ２Ｎ），５２．４（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ），４８．３（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ）。
【０２３４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
ＨＲＭＳ：Ｆｏｕｎｄ［Ｍ＋Ｈ］５４９．２０７０，Ｃ２８Ｈ２７Ｎ４Ｆ６Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５４９．２０８９。
【０２３５】
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３５８２，２９７８−２８３９，１６３８（Ｃ＝Ｏ），１６２１（Ｃ＝Ｃ）。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（２）
【０２３６】
【化４８】
2008501771.tif 000050
【０２３７】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２０９．７ｍｇ、０．６２ミリモル）、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（１４６．４ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１７１．４ｍｇ、２．０モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４．４ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．２ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で１５時間加熱して産物を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、１：１エーテル−ヘキサン、その後１００％エーテル（ＲＦ  ０．１６）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１０２．６ｍｇ、３６％、融点１４６〜１４７℃）。
【０２３８】
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６７．１５；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．０５；Ｃｌ、７．６０；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４ＣｌＦＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６７．１５；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．０５；Ｃｌ、７．６０％。
【０２３９】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．９６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１１−６．９８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８５−６．７８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），５．３７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．４３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２４０】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．０（Ｃ＝Ｏ），１５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４９．６Ｈｚ，ＡｒＣ），１４４．１，１４３．６，１４１．２，１３９．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ８．９Ｈｚ，ＡｒＣ），１３３．４，１２７．７（２×ＡｒＣ），１２７．１（２×ＡｒＣ），１２７．０，１２５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２３．７，ＡｒＣ），１２５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ９．５，ＡｒＣ），１２４．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ３．５Ｈｚ，ＡｒＣ），１２０．２，１２０．０（２×ＡｒＣ），１１８．８，１１７．９，１１７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４．３，ＡｒＣ），６３．４（ＣＨ２Ｎ），５３．３（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ），５０．９（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ）。
【０２４１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：２３２．７（１００），４６４．８（Ｍ＋，９３）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２２，３０５４−２８２６，１６６４（Ｃ＝Ｏ），１６２６（Ｃ＝Ｃ）。
【０２４２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（３）
【０２４３】
【化４９】
2008501771.tif 000051
【０２４４】
アセトニトリル（１２ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２４５．１ｍｇ、０．７２ミリモル）、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン  ジヒドロクロリド（２０７．０ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（３６０．６ｍｇ、３．６モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１６．８ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．６ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（１気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で４８時間加熱して産物を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、１：１エーテル−ヘキサン、その後１００％エーテル（ＲＦ  ０．１６）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１４１．３ｍｇ、４２％、融点９３〜９５℃）。
【０２４５】
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６７．３０；Ｈ、５．８５；Ｎ、１１．９５；Ｃｌ、７．５５；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４ＣｌＦＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６７．１５；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．０５；Ｃｌ、７．６０％。
【０２４６】
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．９４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９０−６．８１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），５．３７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２４７】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．０（Ｃ＝Ｏ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４１．３Ｈｚ，ＡｒＣ），１４８．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２．２Ｈｚ，ＡｒＣ），１４４．１，１４３．５，１４１．１，１３３．４，１２７．７（２×ＡｒＣ），１２７．１（２×ＡｒＣ），１２６．０，１２５．６，１２５．０，１２１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ  １８．０Ｈｚ，ＡｒＣ），１２０．２，１１８．８，１１８．３，１１７．９，１１７．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２１．７Ｈｚ，ＡｒＣ），１１６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ６．１Ｈｚ，ＡｒＣ），６３．３（ＣＨ２Ｎ），５３．２（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ），５０．０（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ）。
【０２４８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４１８，３０５４−２８２７，１６６７（Ｃ＝Ｏ），１６２４（Ｃ＝Ｃ）。
【０２４９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（４）
【０２５０】
【化５０】
2008501771.tif 000052
【０２５１】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（３１１ｍｇ、０．９２ミリモル）、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１６０μｌ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．５モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（２１ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（０．７気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で１８時間加熱して産物を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、３：１エーテル−ヘキサン（ＲＦ  ０．１１）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１８０．３ｍｇ、４５％、融点１３５〜１３７℃）。
【０２５２】
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７２．５５；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．００；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４ＦＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７２．３５；Ｈ、６．４０；Ｎ、１２．８０％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：８．０８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８−７．０１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．９９−６．８８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８１−６．７７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．５８（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），５．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．８Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．８Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２５３】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６６．１（Ｃ＝Ｏ），１５６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４５．９Ｈｚ，ＡｒＣ），１４４．１，１４３．６，１４１．３，１４０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＣ），１３３．３，１２７．７（３×ＡｒＣ），１２７．１（２×ＡｒＣ），１２５．８，１２４．９，１２４．８，１２２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＣ），１２０．１，１１９．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２．４Ｈｚ，ＡｒＣ），１１８．７，１１７．８，１１６．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２０．７Ｈｚ，ＡｒＣ），６３．４（ＣＨ２Ｎ），５３．５（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ），５１．０（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ）。
【０２５４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：２１５．７（１００），４３０．８（Ｍ＋，８３），４３１．８（Ｍ＋Ｈ，２５）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２０，３０６９−２８２４，１６６３（Ｃ＝Ｏ），１６２３（Ｃ＝Ｃ）。
【０２５５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド（５）
【０２５６】
【化５１】
2008501771.tif 000053
【０２５７】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−ヨード−ベンズアミド（２２２．７ｍｇ、０．６５９ミリモル）、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン（１３０．５ｍｇ、１．１モル当量）、炭酸カリウム（１４５．７ｍｇ、１．６モル当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１５．３ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．１ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（０．７気圧、２５℃）を用いた一般的手順で調製した。シュレンクチューブを８０℃で１８時間加熱して産物を得、これを勾配フラッシュクロマトグラフィにて、１：１エーテル−ヘキサン、その後１００％エーテル（ＲＦ  ０．１５）で溶出して精製し、無色のプレートを得た（１００．８ｍｇ、３６％、融点１５０〜１５２℃）。
【０２５８】
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７０．９０；Ｈ、６．２０；Ｎ、１２．５；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４ＦＯ  ０．５Ｈ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７１．０５；Ｈ、６．４０；Ｎ、１２．７５％。
δ１Ｈ（３００ＭＨｚ）：７．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１２−７．０６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８６−６．８１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．２及び２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５９−６．４８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ），５．３７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，２×ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２）。
【０２５９】
δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ）：１６５．８（Ｃ＝Ｏ），１５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４９．６Ｈｚ，ＡｒＣ），１４４．１，１４３．５，１４１．１，１３３．４，１３０．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ  １０．０Ｈｚ，ＡｒＣ），１２７．７（２×ＡｒＣ），１２７．１（２×ＡｒＣ），１２５．６，１２５．０，１２０．２，１１８．８，１１７．９，１１１．５，１０６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２１．３Ｈｚ，ＡｒＣ），１０３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ  ２４．９Ｈｚ，ＡｒＣ），６３．３（ＣＨ２Ｎ），５３．２（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ），４９．０（２×ピペラジン−ＣＨ２Ｎ）。
【０２６０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋，％）：２３６．３（１００），４３０．９（Ｍ＋，８３），４３１．８（Ｍ＋Ｈ，２５）。
ＩＲ（ｖｍａｘ／ｃｍ−１）：３４２１，２９４６−２８２５，１６６４（Ｃ＝Ｏ），１６１２（Ｃ＝Ｃ）。
【０２６１】
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ビニル）ベンズアミド
【０２６２】
【化５２】
2008501771.tif 000054
【０２６３】
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−ヨードベンズアミド（０．６８ｇ、２．０ミリモル）、３−アミノメチルピリジン（０．３２ｇ、３．０ミリモル）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０ミリモル）、トリ−２−フリルホスフィン（４６ｍｇ、１０モル％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５ｍｇ、２．５モル％）、及びアレンガス（０．５気圧）を用いた一般的手順で調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、１９：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（Ｒｆ  ０．１）で溶出して精製することにより、淡黄色のプレートとして産物を提供した（０．３５ｇ、４９％）：融点８８〜９０℃；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（フィルム）３４３３及び１６４１；δ１Ｈ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＯＮＨ），７．６８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７及び５．１Ｈｚ，ＡｒＨ），５．５４及び５．３９（２×１Ｈ，２×ｓ，＝ＣＨ２），４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），３．８３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ａｒ），３．７１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２）；δ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６６．３（ＣＯ），１５３．７，１５０．０，１４８．８，１４６．０，１４５．７，１４５．３，１４３．９，１３３．６，１３３．２，１２８．０，１２７．５，１２７．０，１２３．８，１１６．４（ＣＨ２），１１５．０，５３．１（ＣＨ２Ｎ），５０．６（ＣＨ２Ｎ）；ｍ／ｚ％（ＥＳ）３５９（Ｍ＋，１００）。
【０２６４】
類似化合物は、Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−、Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−、及びＮ−（３−アミノピリジン−２−イル）−４−ヨードベンズアミドに由来する。
【０２６５】
亜鉛結合基が最終反応工程において付着している、触媒カスケード（上記）の一般的手順
フェニレンジアミンとのカップリング反応を伴う、１，３−ジメチルバルビツール酸の触媒Ｃ，Ｃ−ジアリル化の一般的手順
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の求核試薬（１．０ミリモル、１．０モル当量）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量、１．２ミリモル）、炭酸セシウム（０．６５１７ｇ、２．０モル当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２８ｇ、２．５モル％）、ＴＦＰ（０．０２３２ｇ、１０モル％）の混合物をシュレンクチューブ内で１５分間撹拌した。反応混合物を２回の凍結、ポンプ、融解サイクルに供し、次にアレン（１バール）で満たした。室温まで温めた後、混合物を撹拌し、９０〜１１０℃の油浴中で２０時間加熱し、室温まで冷却し、過剰量のアレンを通気した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチル−モルホリニウム  クロリド（１．１２ｇ、１．０モル当量）及びフェニレンジアミン（０．１０５４ｇ、１．５モル当量）を反応混合物に加え、室温で１５時間撹拌した。次に反応混合物水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併せた有機相を炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）、及びかん水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
【０２６６】
４，４’−［（１，３−ジメチル−２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５，５−ジイル）ジプロプ−１−エン−３，２−ジイル］ビス［Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド］
【０２６７】
【化５３】
2008501771.tif 000055
【０２６８】
一般的手順にしたがって、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１５６２ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．５９５２ｇ、２．４モル当量）、アレン（１バール）、及びフェニレンジアミン（０．３２４４ｇ、３．０モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、酢酸エチル（Ｒｆ  ０．１０）で溶出して精製することにより、無色固体として産物を得た（０．５１９９、７９％）：融点１６１〜１６３℃；（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６９．１５；Ｈ、５．９０；Ｎ、１２．９５；Ｃ３８Ｈ３６Ｎ６Ｏ５  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６５．４５；Ｈ、５．６０；Ｎ、１２．８０％）；δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．６２（６Ｈ，ｓ，２×Ｎ−ＣＨ３），４．８８（４Ｈ，ｓ，２×ＣＨ２），４．９８及び５．２８（２×２Ｈ，２×ｓ，２×＝ＣＨ２），６．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５及び７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．２及び７．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）及び９．６７（２Ｈ，ｓ，２×Ｎ−Ｈ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２７．９（Ｍｅ），４４．４（ＣＨ２），５６．２，１１６．５，１１６．６，１１８．７，１２３．５，１２６．６，１２６．９，１２７．１，１２７．９，１３４．１，１４２．９，１４３．２，１４３．５，１５０．１，１６４．９（ＣＯ）及び１６９．９（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）６５７．３（６０，Ｍ＋＋Ｈ），３２８．９（１００）など；ｖｍａｘ／ｃｍ−１−（固体）３４６９，３３７４，３２２１，３０５６，１７４４，１６７５，１５０４，１３８０，１３０７，１２６４，１１８８，１１５８，１１３３，１０８７，１０４６，１０１４，９０７，８６８及び７５１。
【０２６９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド
【０２７０】
【化５４】
2008501771.tif 000056
【０２７１】
一般的手順にしたが、１−メチルヒダントイン（０．１１７６ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量）、アレン（１バール）、及びフェニレンジアミン（０．１６２２ｇ、１．５モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、酢酸エチル（Ｒｆ  ０．１７）で溶出して精製することにより、無色固体として産物を得た（０．２１５６ｇ、５９％）：融点１７９〜１８１℃；（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６５．９０；Ｈ、５．７０；Ｎ、１５．２０；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、６５．９０；Ｈ、５．５５；Ｎ、１５．３５％）；δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．８８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｍｅ），４．０４（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ２），４．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ２），４．９１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），５．１７及び５．６２（２×１Ｈ，２×ｓ，＝ＣＨ２），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），９．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＮＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２９．６（Ｍｅ），４１．４（ＣＨ２），５１．６（ＣＨ２），１１４．６（＝ＣＨ２），１１６．４，１１６．６，１２３．５，１２６．０，１２６．９，１２７：１，１２８．３，１３４．３，１４１．０，１４１．２，１４３．６，１５６．５（ＣＯ），１６５．２（ＣＯ）及び１７０．６（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）３６５．０（１００，Ｍ＋＋Ｈ）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（固体）３４１７，３３１７，３０５８，２９５７，２９２４，１７７４，１６９６，１６４１，１５９１，１５３０，１４８８，１４５４，１３８１，１３３２，１３０３，１２６５，１２４３，１１４７，１０１６，９７３，９３６，９１３，８８８，８５７，７８０，７４８及び７２１。
【０２７２】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド
【０２７３】
【化５５】
2008501771.tif 000057
【０２７４】
一般的手順にしたがい、２−クロロフェノチアジン（０．２３３７ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量）、アレン（１バール）、及びフェニレンジアミン（０．１６２２ｇ、１．５モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、３：７（ｖ／ｖ）石油エーテル−ジエチルエーテル（Ｒｆ  ０．１８）で溶出して精製することにより、無色固体として産物を得た（０．３３９６ｇ、６９％）：融点１２６〜１２８℃；δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９７（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），５．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．２３及び５．７６（２×１Ｈ，２×ｓ，＝ＣＨ２），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９２−７．０１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１６−２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），９．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＮＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５１．７（ＣＨ２），１１５．７（＝ＣＨ２），１１６．２，１１６．５，１１６．６，１２１．６，１２２．２，１２２．６，１２３．５，１２３．６，１２６．３，１２６．９，１２７．１，１２８．０，１２８．１，１２８．３，１３２．５，１３４．３，１４０．２，１４１．２，１４３．５，１４３．６，１４５．５及び１６５．１（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）３８４．０（１００，Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（固体）３４００，３２８９，３０７１，２９２６，１６２７，１５６６，１５３８，１４９３，１４６２，１４１０，１３４１，１３０８，１２７６，１２４９，１２２３，１１５９，１１２９，１１０３，１０１５，９１２，８５５及び７７７。
【０２７５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（９−オキソアクリジン−１０（９Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド（ｒｐ−２０７［共役］）
【０２７６】
【化５６】
2008501771.tif 000058
【０２７７】
一般的手順にしたがい、９（１０Ｈ）-アクリドン（０．１９５２ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量）、アレン（１バール）、及び１，２−フェニレンジアミン（０．１０５４ｇ、１．５モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、２：３（ｖ／ｖ）石油エーテル−酢酸エチル（Ｒｆ  ０．２２）で溶出して精製することにより、黄白色固体として産物を得た（０．２４５７ｇ、５４％）：融点１６７〜１６０℃；δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６６及び５．６５（２×１Ｈ，２×ｓ，＝ＣＨ２），４．９６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），５．５６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ）及び９．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＮＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４９．８（ＣＨ２），１１３．３（＝ＣＨ２），１１４．８，１１６．６，１２１．９，１２２．０，１２６．６，１２６．３，１２６．９，１２７．２，１２８．５，１３１．７，１３４．６，１３４．７，１３９．８，１４０．１，１４０．９，１４１．３，１４２．２，１４３．６，１６５．２（ＣＯ）及び１７７．１（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）４４６．０（１００，Ｍ＋＋Ｈ）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（固体）３３１２，３０６０，２６４２，２３４０，２１８１，１９２７，１８２１，１４６６，１３７４，１２１５，１１７１，１１３５，１０５０，１０１５，９６３，９３２，９０９，８５２，８０３及び７５０。
【０２７８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛１−［（６−オキソフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）メチル］ビニル｝ベンズアミド
【０２７９】
【化５７】
2008501771.tif 000059
【０２８０】
一般的手順にしたがい、６（５Ｈ）−フェナントリジノン（０．２０３４ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量）、アレン（１バール）、及び１，２−フェニレンジアミン（０．１６２２ｇ、１．５モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、1：４（ｖ／ｖ）石油エーテル−酢酸エチル（Ｒｆ  ０．１７）で溶出して精製することにより、無色固体として産物を得た（０．２７４７ｇ、６１％）：融点＞２２０℃；δＨ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．７５及び５．５８（２×１Ｈ，２×ｓ，＝ＣＨ２），４．９３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），５．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６及び７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．８及び７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．９及び７．Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．９及び７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）及び９．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＮＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４５．６（ＣＨ２），１１３．１（＝ＣＨ２），１１６．５，１１６．６，１１８．９，１２２．９，１２３．１，１２３．６，１２４．１，１２４．９，１２６．１，１２６．９，１２７．１，１２８．４，１２８．６，１２８．７，１３０．３，１３３．５，１３３．８，１３４．５，１３７．１，１４１．１，１４１．４，１４３．５，１６０．７（ＣＯ）及び１６５．２（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）４４６．０（１００，Ｍ＋＋Ｈ）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（固体）３３４５，３０９７，２７３１，２３６７，２１２７，１９５３，１８２５，１４７７，１３８２，１２１２，１１７１，１１２１，１０７８，１０３２，９６９，９３４，９１４，８５８，８０６及び７３２。
【０２８１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（１−｛［（１１ａＲ）−５，１１−ジオキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−イル］メチル｝ビニル）ベンズアミド
【０２８２】
【化５８】
2008501771.tif 000060
【０２８３】
一般的手順にしたがい、（Ｓ）−（＋）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（０．２１６２ｇ、１．０ミリモル）、４−ヨード安息香酸（０．２９７６ｇ、１．２当量）、アレン（１バール）、及びフェニレンジアミン（０．１６２２ｇ、１．５モル当量）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィにて、９：１（ｖ／ｖ）ジエチルエーテル−メタノール（Ｒｆ  ０．２０）で溶出して精製することにより、無色固体として産物を得た（０．３２５５ｇ、７０％）：融点１６０〜１６２℃；（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７１．８０；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．９５；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：Ｃ、７２．１０；Ｈ、５．６０；Ｎ、１２．００％）；δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８７−２．００（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２及びＨ−１ａ），２．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１ｂ），３．３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３ａ），３．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３ｂ），−−−−−−−−−−−−−−−−−−６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）；９．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＮＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２２．１（ＣＨ２），２５．２（ＣＨ２），４４．９（ＣＨ２），４８．３（ＣＨ２），５５．４７，１１３．９（＝ＣＨ２），１１４．９，１１５．１，１２２．１，１２２．２，１２４．３，１２４．４，１２５．３，１２５．５，１２６．５，１２８．３，１２９．３，１３０．６，１３２．６，１３７．２，１３９．７，１４０．９，１４１．９，１６２．５，１６３．６（ＣＯ）及び１６８．１（ＣＯ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）（％）４６６．０（１００，Ｍ＋）；ｖｍａｘ／ｃｍ−１（固体）３４２５，３０６３，２９５７，１９０１，１８４５，１６７９，１５３１，１３０１，１２４５，１２０６，１１６５，１１２１，１０９０，１０５１，９８２，９２０，８６４及び７６４。
【０２８４】
がん細胞株に対するベンズアミド誘導体のスクリーニング
表１及び２は、化合物（４）及び（６）について得られた結果を例証として一覧にした。ＧＩ５０は、がん細胞増殖を５０％阻害する濃度を示す。ＴＧＩ（全増殖阻害）は、増殖を完全に阻害する濃度を示す。ＬＣ５０は、オリジナルのがん細胞を５０％死滅させる濃度を示す。
【０２８５】
【表２】
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【０２８６】
【表３】
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【０２８７】
化合物（６）がｎＭ活性を有する全ての細胞株は、化合物（４）によっても強力に阻害される。化合物（４）は、ある種の黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、及び乳癌細胞株に更なる有効性を示している。
【０２８８】
しかしながら、特に、本発明の化合物は大腸癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から選択されるがんの治療に有効であることを発見した。
化合物（４）とＭＳ２７５との比較試験
大腸癌
６つの大腸癌細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、３つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２８９】
【表４】
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【０２９０】
非小細胞肺癌
８つの非小細胞肺癌細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、２つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２９１】
【表５】
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【０２９２】
腎臓癌
７つの腎臓癌細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、４つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２９３】
【表６】
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【０２９４】
黒色腫
７つの黒色腫細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、３つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２９５】
【表７】
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【０２９６】
卵巣癌
６つの卵巣癌細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、３つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２９７】
【表８】
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【０２９８】
乳癌
７つの乳癌細胞株を、化合物（４）及びＭＳ２７５に対してスクリーニングした。化合物（４）は、３つの細胞株においてＭＳ２７５に対して＞２倍の有効性を示した。
【０２９９】
【表９】
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【国際調査報告】
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