(57)【要約】本発明は、速溶解性イミダプリル粉末であって経口投与用の溶液の再構成に特に有用な粉末を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
速溶解性のイミダプリル粉末を調製する方法であって、造粒装置において少なくとも１つの賦形剤上にイミダプリル溶液をスプレーするステップを含む方法。
【請求項２】
乾燥後に得られた粉末は、イミダプリル／水溶性賦形剤比が、前記粉末の全重量に関して重量比で１／２〜１／２０、好ましくは１／８〜１／１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記ステップ：
ａ）イミダプリル溶液を調製するステップ；
ｂ）前記イミダプリル溶液を加熱するステップ；
ｃ）少なくとも１つの賦形剤を、造粒装置で混合し加熱するステップ；
ｄ）前記造粒装置で、ステップｃ）の前記賦形剤上にステップｂ）の前記イミダプリル溶液をスプレーするステップ；
ｅ）前記ステップで得られた粉末を乾燥させるステップ
を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
イミダプリル溶液は、アルコール溶液、ヒドロアルコール溶液、または水溶液、好ましくは水溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
イミダプリルは、前記水溶液の全重量に関して重量比で１〜１６％、好ましくは１０〜１３％の濃度で該水溶液に含まれている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
イミダプリル溶液を、３０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の温度まで加熱する、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
賦形剤を、３０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜６０℃の温度まで加熱する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
空気流または不活性ガス流の入口温度は３５℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
粉末の乾燥を、５０℃〜９０℃、好ましくは７０℃〜８０℃の温度で行う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
乾燥後に得られた粉末を検査するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
賦形剤は不活性な賦形剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
賦形剤は水溶性賦形剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
賦形剤は、デキストリン、デキストロースまたは一水塩グルコース、エリトリトール、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、マンニトール、ポビドン、ポリオキシエチレングリコール、スクロースまたはサッカロース、ソルビトールおよびキシリトールの中から、好ましくはラクトース、マルトデキストリン、マンニトールおよびポビドンの中から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
防腐剤、酸化防止剤、抗菌剤、合成または天然の着香料、ｐＨ調整剤および希釈剤の中から選択された少なくとも１つの追加の賦形剤をさらに使用する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記追加の賦形剤を、イミダプリル溶液、水溶性賦形剤、または本方法によって得られた粉末と混合する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
追加の賦形剤とイミダプリルとの混合を、スプレー操作に先立って、あるいはスプレー操作の間に実施する、請求項１４および１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法などを用いて得られるようなイミダプリル粉末。
【請求項１８】
請求項１７に記載されるようなイミダプリル粉末の、バイアル、アンプルであって特にガラス製のもの、チューブ、バッグ、カプセル剤または錠剤の形態の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速溶解性イミダプリル粉末であって経口投与を意図した溶液の再構成に特に有用な粉末を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口用製剤は、主として固形剤（粉末剤、錠剤、カプセル剤）あるいは液剤（溶液、懸濁液）である。液体の形態は、例えば活性物質が溶液中または懸濁液中で安定な場合に適している。
【０００３】
不安定な分子、特に例えばイミダプリルのような水性媒体中で不安定な分子の場合、１つの方法は、投与に先立って媒体（例えば水性媒体）中で再構成される粉末を調製することである。
【０００４】
その場合、使用者による溶液の調製を容易にするために、媒体中での粉末溶解速度はできるだけ速くなければならない。この溶解速度は、粉末を溶解させる媒体の温度、ならびに粉末の粒径および結晶状態に依存する。
【０００５】
この問題は、水溶液中で特に不安定な化合物として知られているイミダプリルに関しては一層重要である。
この問題を克服するために、本発明者らは、迅速かつ容易に工業化可能な、速溶解性のイミダプリル粉末を得られる新たな方法を開発した。
【０００６】
このようにして得られた粉末は、特に経口投与の目的で溶液を迅速に再構成することが可能な、特定の結晶状態のイミダプリルを含む。
速溶解性の粉末の調製を可能にする技術は広く開発されている。現在、最も一般的に使用される技術は、共沈法、原子化、微粉末化（micronisation ）および凍結乾燥である。
【０００７】
非特許文献１には、融解により固体を分散させる方法が記述されている。フェノフィブラートとポリエチレングリコール４０００を成分とする物理的混合物は、該成分が溶融するまで加熱される。その後、溶融混合物は凝固するまで冷却され、このようにして得られた生成物は破砕されてふるいにかけられる。一見簡単なようであるが、この方法は得られる固体ブロックが粘質性であるため工業規模で操作するのは困難である。
【０００８】
非特許文献２は、溶剤の利用に基づいた固体分散物の調製方法について述べている。特に、この論文には、有機溶媒を使用した、活性物質およびポリビニルピロリドンをベースとした固体分散物の調製方法が記述されている。この方法によれば、溶媒は温度を上げることにより減圧蒸発される。しかしながら、この方法では大量の有機溶媒を使用して取扱う必要があり、工業規模では根本的に不都合である。
【０００９】
活性物質の微粉末化または水溶性賦形剤との共沈は、物質の溶解速度を増大させるための当業者に良く知られた技術である。しかしながら、微粉末化による生成物は粉末の形態で扱うのが難しい。この場合は、次いで適切な粉末を得るために造粒および乾燥のような追加工程を行なうことが必要である。
【００１０】
特許文献１（グロザー・レオン（Grother Leon）、ホール・マイケル（Hall Michael）、ブライアン・ダグラス（Bryans Douglas）、グリーン・リチャード（Green Richard ）およびカーニー・パトリック（Kearney Patrick ）名義で出願、１９９７年に公表）には
、速溶解性の固体のガレニック形態を得ることを可能にする凍結乾燥法が記述されている。この方法は基本的に、活性物質を含む溶液または懸濁液を適切な容器中で混合し、その後凍結乾燥する。しかしながら、製造原価、得られる生成物の破砕性および特に該生成物の脆性、ならびに直接容器の必要性も、工業規模でこの方法を実施するには重大な不都合である。
【００１１】
非特許文献３には、キレート化によってフロセミド化合物の溶解特性を増強しうる粉砕方法が記述されている。均質なクリーム状の生成物が得られるまで、Ｆｕｒｏｚｅｎｏｌ（Ｒ）およびβ−シクロデキストリンの混合物にヒドロアルコール溶液が添加される。その後、この混合物は乳鉢と乳棒とを用いて粉砕され、減圧乾燥される。しかしながら、このようにして形成された複雑な混合物をガレニック形態とするにはさらに幾つかの工程を必要とする。
【特許文献１】欧州特許出願第０  ９７３  ５０６号明細書
【非特許文献１】Ｇ．Ｆ．パルミエーリ（Palmieri）、Ｉ．アントニーニ（Antonini）およびＳ．マルテルリ（Martelli）、「Characterization and dissolution studies of PEG 4000/fenofibrate solid dispersions」、S.T.P.PHARMA SCIENCES 、第６巻（３）、ｐ．１８８−１９９、１９９６年
【非特許文献２】Ｍ．モネギーニ（Moneghini ）、Ａ．カルカーノ（Carcano ）、Ｇ．ジンゴン（Zingone ）、Ｂ．ペリスッティ（Perissutti）、「Studies in dissolution enhancement of atenolol, Part I」、International Journal of Pharmaceutics、第１７５巻（１９９８年）、ｐ．１７７−１８３
【非特許文献３】オズデミル（Oezdemir）およびオルドゥ（Ordu）、Drug Development and Industrial Pharmacy、第２４巻（１）、ｐ．１９−２５（１９９８年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
速溶解性の粉末を調製するための既知の方法はいずれも満足な結果を与えるが、産業コスト、該方法のステップの技術上の複雑さ、ならびに特に投与可能な製剤を得るのに多数の工程が必要であることなど数々の不利点がある。上記を考慮すると、本発明が解決を目指す問題のうちの１つは、速溶解性イミダプリル粉末を得ることを可能にし、先行技術に記載の方法の不利点を示さない、簡単かつ迅速な方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、有利なことに経済的で、簡単かつ迅速で、また医薬品業界において既知の普及設備を使用可能な方法を開発した。その上、前記方法は、直接パッケージ化が可能で、保管時の安定性が良好なイミダプリル粉末を得ることを可能にする。
【００１４】
したがって、驚くべきことに本発明者らは、使用されるイミダプリルの最初の物理的状態がどうであれ、造粒装置（例えば流動層造粒装置）で賦形剤上にイミダプリル溶液をスプレーし、得られたイミダプリル粉末を乾燥させることにより、特定の物理的状態およびより特定的には新しい結晶状態のイミダプリルを得ることが可能であることを示した。
【００１５】
そのような結晶状態は：
−  外面の結晶形態の違い、より具体的には表面仕上による違い；
−  融解温度が低い（−２９℃）
という点でイミダプリルの結晶状態とは異なる。
【００１６】
そのような新しい結晶状態は、溶解速度の高い、既知のイミダプリル製剤について先行技術に記述された溶解速度よりも早いとは言えないまでも少なくとも匹敵する溶解速度の粉末を得ることを可能にする（後述の実施例４を参照）。
【００１７】
したがって、本発明の第１の対象は、造粒装置、好ましくは空気流動層造粒装置または不活性ガス流動層造粒装置で少なくとも１つの賦形剤上にイミダプリルの溶液をスプレーするステップと、そうして得られた粉末を乾燥させるステップとを少なくとも含む速溶解性イミダプリル粉末の調製方法である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、乾燥後に得られた粉末は、イミダプリル／水溶性賦形剤比が、前記粉末の全重量に関して重量比で１／２〜１／２０、好ましくは１／８〜１／１０である。
【００１９】
特に、本発明は、下記ステップ：
ａ）イミダプリル溶液を調製するステップ；
ｂ）前記イミダプリル溶液を加熱するステップ；
ｃ）少なくとも１つの賦形剤を、造粒装置、好ましくは空気流動層または不活性ガス流動層造粒装置で混合し加熱するステップ；
ｄ）前記造粒装置で、ステップｃ）の前記賦形剤上にステップｂ）の前記イミダプリル溶液をスプレーするステップ；
ｅ）前記ステップで得られた粉末を乾燥させるステップ
を含むイミダプリル粉末の調製方法に関する。
【００２０】
本発明によれば、イミダプリルは、空気流動層造粒装置または不活性ガス流動層造粒装置での使用に適合した任意の形態、特に溶液の形態であってよい。
前記溶液は、空気流動層造粒装置または不活性ガス流動層造粒装置においてスプレーするのに適合した任意の性質を有するものでよく、例えばアルコール溶液、ヒドロアルコール溶液、または水溶液である。
【００２１】
イミダプリル溶液が水溶液であると有利である。
本発明の特定の実施形態によれば、イミダプリル溶液が水溶液である場合、イミダプリルは、前記水溶液の全重量に関して重量比で１〜１６％、好ましくは１０〜１３％の濃度で該水溶液に含まれているとよい。
【００２２】
本発明のこのさらに特定の実施形態によれば、イミダプリル水溶液は、３０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の温度まで加熱することが可能である。
本発明およびそのあらゆる実施形態によれば、賦形剤は、３０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜６０℃の温度まで加熱することが可能であると有利である。
【００２３】
造粒装置は造粒と乾燥とを実施可能な装置であると好都合である。
そのような装置は、Ｇｌａｔｔ（Ｒ）（ドイツ連邦共和国所在のグラット・アーゲン（Glatt Agen）および日本国所在のオーカワラ製作所（Okawara Seisakusho Co.）製造）、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（Ｒ）（スイス国所在のアエロマティック・アーゲー（Aeromatic AG）および日本国所在のフジインダストリーズ（Fuji Industries Co. ）製造）、Ｃａｌｍｉｃ（Ｒ）（英国所在のカルミックエンジニアリング社（Calmic Engineering Co.）製造）、Ｇｒｏｗｍａｘ（Ｒ）（日本国所在のフジパウダル社（Fuji Powdal Co. ）製造）およびＦｌｏｗｃｏａｔｅｒ（Ｒ）（日本国所在のフロインド・インダストリーズ社（Freund Industries Co. ）製造）の名称で販売されている。
【００２４】
本発明の特定の実施形態によれば、イミダプリル溶液のスプレーは、使用される設備および製造業者の仕様書に応じた速度で実施することが可能である。
空気流または不活性ガス流の入口温度は３５℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃であると好都合である。
【００２５】
本発明の方法によれば、得られた粉末の乾燥は、先行技術分野で既知の任意の方法によって行なうことが可能である。前述の乾燥は、造粒と同じ装置で行なうことが可能であると好都合である。
【００２６】
特にこの実施形態によれば、粉末の乾燥は、５０℃〜９０℃、好ましくは７０℃〜８０℃の温度で行なうことが可能である。
本発明の特定の実施形態によれば、該方法は、乾燥後に得られた粉末を検査する追加のステップをさらに含んでいてもよい。
【００２７】
本発明のこの特定の実施形態によれば、前記粉末の検査は、任意の周知の装置によって、具体的には例えばＥｒｗｅｋａ（Ｒ）の名称で販売されているグリッド付きの振動装置によって実施することができる。
【００２８】
本発明のいずれの実施形態であっても、賦形剤は製薬用のあらゆる賦形剤の中から選択することができる。
賦形剤は不活性な賦形剤であることが好ましい。
【００２９】
水溶液に適用する場合、賦形剤は、好ましくは水溶性賦形剤、より好ましくは不活性な水溶性賦形剤であり、デキストリン、デキストロースまたは一水塩グルコース、エリトリトール、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、マンニトール、ポビドン、ポリオキシエチレングリコール、スクロースまたはサッカロース、ソルビトールおよびキシリトール、あるいはそれらの混合物の中から選択可能である。
【００３０】
賦形剤は、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトールおよびポビドンあるいはそれらの混合物中から選択されることが好ましい。
本発明のさらに別の実施形態によれば、少なくとも１つの追加の賦形剤を使用することが可能であり、該賦形剤は、防腐剤、酸化防止剤、抗菌剤、合成または天然の着香料、ｐＨ調整剤および希釈剤の中から好都合なものを選択可能である。
【００３１】
特にこの特定の実施形態によれば、前記追加の賦形剤を、イミダプリル溶液、水溶性賦形剤、または本発明の方法によって得られた粉末と混合することができる。
追加の賦形剤とイミダプリルとの混合は、スプレー操作に先立って、あるいはスプレー操作の間に実施することが可能であると好都合である。
【００３２】
本発明の方法は、粉末中に含まれる７５ｍｇ〜３００ｍｇの活性物質が３０ｍｌの水に室温で少なくとも２分未満、好ましくは１分未満で溶解されるような粉末を得ることを可能にする。
【００３３】
本発明の別の対象は、本発明の方法によって得ることのできるイミダプリル粉末である。
本発明の方法によって得られた粉末は、乾燥ステップ後または検査ステップ後直ちに、特にパッケージ化に使用してもよく、バイアルおよびアンプルで特にガラス製のものや、チューブまたはバッグにパッケージ化されてもよいし、あるいはゲル剤または錠剤の形態でパッケージ化されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明のその他の利点および特性は、本明細書において以下に述べる実施例ならびに添付の図面を読めば明白となろう。
【実施例１】
【００３５】
イミダプリル、ラクトースおよびマルトデキストリンをベースとした粉末の取得
イミダプリル、ラクトースおよびマルトデキストリンの最終比率が重量比で次のとおり：
イミダプリル          １０．３％
ラクトース            ７７．３％
マルトデキストリン    １２．４％
の粉末を、次のプロトコールに従って調製する。
【００３６】
重量比で１３％のイミダプリルを含む出発水溶液を、６０℃まで加熱する。
ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（Ｒ）  ＤＣＬ１１）およびマルトデキストリン（Ｌｙｃａｔａｂ（Ｒ）  ＤＳＨ）を、スプレーノズル「トップスプレー（top-spray ）」が取り付けられた空気流動層造粒装置ＵｎｉＧｌａｔｔ（Ｒ）に装填し混合する。その後、この賦形剤混合物を６０℃まで加熱する。
【００３７】
次いで、イミダプリルの出発溶液を、前記造粒装置中で、６０℃の温度で速度９ｇ／分でスプレーする。
造粒装置の空気入口温度は７０℃とした。
【００３８】
流動化ボウル中の温度は、スプレー実施ステップ全体を通して３０℃より高く保持した。
スプレー実施ステップ後に得られた粉末の乾燥は、前記造粒装置中で空気入口温度を７０℃として実施した。
【００３９】
その後、乾燥による損失が２％未満の粉末が得られるまで、乾燥ステップを継続した。
実施例１において得られた、イミダプリル、ラクトースおよびマルトデキストリンをベースとした粉末の特性を以下の表Ｉに示す。
【００４０】
【表１】
2008531745.tif 000002
驚くべきことに、この方法によって得られた新しい結晶状態のイミダプリルが、図１に示すように観察される。
【００４１】
この結晶状態は、速溶解性のイミダプリル粉末、すなわち、室温（２５℃）で３０ｍｌの水に７５ｍｇのイミダプリルが総溶解時間３０秒で溶解するイミダプリル粉末を得ることを可能にする。
【００４２】
熱分析から、該イミダプリル粉末の状態がイミダプリルの初期状態に対して変化するように処理されたことが示された。実際に、図２に示すように初期および粉末のイミダプリルの融解温度の差が＋２９℃に達している。
【実施例２】
【００４３】
イミダプリル、ラクトースおよびポビドンをベースとした粉末の取得
イミダプリル、ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（Ｒ）  ＤＣＬ  １１）およびポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ３０）の最終比率が重量比で次のとおり：
イミダプリル    １０．３％
ラクトース      ７９．７％
ポビドン        １０．０％
の粉末を、実施例１のプロトコールに従って調製する。
【００４４】
イミダプリル、ラクトースおよびポビドンをベースとしたこの粉末の特性を以下の表ＩＩに示す。
【００４５】
【表２】
2008531745.tif 000003
驚くべきことに、この方法によって得られた新しい結晶状態のイミダプリルが観察され、該結晶状態は実施例１において得られた結晶状態に一致する。
【実施例３】
【００４６】
イミダプリルおよびマンニトールをベースとした粉末の取得
イミダプリルとマンニトールの最終比率が重量比で次のとおり：
イミダプリル    １０．３％
マンニトール    ８７．９％
の粉末を、実施例１のプロトコールに従って調製する。
【００４７】
イミダプリルおよびマンニトールをベースとしたこの粉末の特性を以下の表ＩＩＩに示す。
【００４８】
【表３】
2008531745.tif 000004
驚くべきことに、この方法によって得られた新しい結晶状態のイミダプリルが観察され、該結晶状態は実施例１において得られた結晶状態に一致する。
【実施例４】
【００４９】
様々なガレニック形態に含まれた活性物質（イミダプリル）の溶解速度の比較：
本発明の方法によって得られた粉末を、専門家に周知の方法によって得られたものと比較するために、次の組成および手法を使用して４つの製剤を作製した。
【００５０】
方法１：共沈法
組成：
【００５１】
【表４】
2008531745.tif 000005
調製方法：
１．  イミダプリルおよびマンニトールの水溶液の調製。
２．  水の減圧蒸発。
３．  得られた沈殿物の回収。
【００５２】
方法２：原子化法
組成：
【００５３】
【表５】
2008531745.tif 000006
調製方法：
１．  ５０℃に加熱したヒドロアルコール混合物中でイミダプリルを溶解
２．  ５０℃の水にマルトデキストリンを溶解
３．  両溶液を５０℃で混合
４．  該溶液の原子化。
５．  原子化生成物の回収。
【００５４】
方法３：微粉末化
イミダプリルの微粉末化はエアージェット・マイクロナイザーを使用して実施した。
粒度分析による特性は以下のとおりであるが、「ｖｄ」は等体積相当径、すなわち「粒子と同じ体積を有する球体の直径」を意味する。実際には、粒子の形態は様々であるので、比較のために粒子を一定体積の球体とみなす。
【００５５】
以下の表は、粉末試料中の平均ｖｄ値（マイクロメートル）ならびに粒度分布を示す。
したがって、試料全体についての平均ｖｄ値は４．８５μｍであり、該試料において粒子の１０％が直径１．２３マイクロメートル未満、粒子の２５％が直径２．１４マイクロメートル未満、粒子の５０％が直径３．７５マイクロメートル未満、粒子の７５％が直径６．１０マイクロメートル未満、および粒子の９０％が直径９．２５マイクロメートル未満である。
【００５６】
【表６】
2008531745.tif 000007
方法４：凍結乾燥
組成：
【００５７】
【表７】
2008531745.tif 000008
調製方法：
１．  ３０℃の水中に安息香酸ナトリウムを溶解
２．  イミダプリルを溶解
３．  マンニトールを溶解
４．  得られた溶液の濾過
５．  適切な容器への分配
６．  凍結乾燥
製剤を比較するためのプロトコール
７５ｍｇのイミダプリルに相当する量の各製剤を、３０ｍｌの水に室温で撹拌しながら添加する。明白な溶解時間を記録する。
【００５８】
結果
以下の表により、様々な製剤について室温の水における７５ｍｇのイミダプリルの溶解時間を比較することができる。
【００５９】
【表８】
2008531745.tif 000009
得られた結果は、本発明の方法により、活性物質の溶解速度が、未加工材料の形態の活性物質（標準イミダプリル）の溶解速度に比べて著しく増大した生成物を得ることが可能であることを示している。その上、この溶解速度は、専門家に周知の製剤に少なくとも匹敵するか、またはそれより増大している。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】未加工すなわち本発明の方法に組み入れられる前のイミダプリルの電子顕微鏡写真（×５０）。
【図２】本発明の方法（実施例１）を適用した後に得られるようなイミダプリル粉末の電子顕微鏡（×５０）。
【図１】
2008531745.tif 000010
【図２】
2008531745.tif 000011
【国際調査報告】
2008531745.tif 000012
2008531745.tif 000013
2008531745.tif 000014
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2008531745.tif 000016
2008531745.tif 000017
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