(57)【要約】  本発明は、下記式(I)の置換ベンジルイミダゾールの誘導体類とその製造方法を含む。これらの化合物は炎症状態の治療に有用である。【化１】2008534685.tif 000075【選択図】なし
2008534685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【化１】
2008534685.tif 000074
（式中、
Xは、
(A)式-NR-の基（式中、Rは水素原子、又はYがメチレンという条件付きでC1-4アルキル基である）、又は
(B)任意に、
(i)オキソ（但し、Yがメチレン基であり、Zが結合である）、又は
(ii)C1-3アルキル基
で置換されていてもよいメチレン基であり、
Yは、
(A)任意に、式-COR5の基で置換されていてもよいメチレン基（ここで、R5は以下の基：
(i)フェニル又はフェニルC1-3アルキル基（それぞれ任意に以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子又はC1-3アルキル基である）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(ii)-NR6aR6bの基（式中、R6a及びR6bは、それぞれ独立に
(a)水素原子、
(b)C1-3アルキル基である）、
(iii)式-OR6の基（式中、R6は水素原子又はC1-3アルキル基である）
から選択される）、 
(B)酸素原子、
(C)イオウ原子、又は
(D)式-NR7-の基（式中、R7は水素原子、又は任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-OR8の基（式中、R8は水素原子又はC1-5アルキル基である）、
(iii)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)C1-5アルキル基、
(c)C1-5アルキルカルボニル基、
(d)アリールカルボニル基、
(e)C1-5アルキルアミノカルボニル基、又は
(f)C1-5アルキルオキシカルボニル基であり、
或いは、R9とR10が一緒に、4〜6個のメチレン基の飽和ブリッジを構成し、R9とR10の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、このとき1個のメチレン基は任意にO又はN(R)（式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基である）で置き換わっていてもよく、かつ前記ヘテロ環式環は任意にC1-5アルキル基（任意にオキソ又はNH2から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
(iv)C4-7シクロアルキル基
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1-5アルキル基である）
であり、
Zは、
(A)メチレン基、又は
(B)結合であり、
R1は、C4-10炭素環又は5〜6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子又はC1-6アルキル基である）、及び
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は、それぞれ独立に以下の基：
(i)水素原子、
(ii)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(a)オキソ、
(b)式-OR14（式中、R14は水素原子又はC1-6アルキル基である）、
(c)フェニル、ピリジル及びイミダゾリルから選択される基、
(d)式-NR15R16（式中、R15及びR16は、それぞれ独立に、
(i)水素原子、
(ii)任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、
或いはR15とR16が一緒に4又は5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R15とR16の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記炭化水素ブリッジの1個の原子が任意にO又はNR17（式中、R17は水素原子又はC1-6アルキル基である）と置き換わっていてもよい）、
(e)ピロリジン環（前記ピロリジン環の窒素は、任意にC1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
(f)任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいイミダゾール環、
(g)モルフォリン環、
(h)任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、又は
(i)アリールアミノ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(iii)シクロヘキシル基（任意に、以下の基：
(a)-OR14の基（式中、R14は水素原子又はC1-6アルキル基である）、及び
(b)-NR15R16の基（式中、R15及びR16はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基である）から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、及び
(iv)-SO2R17の基（式中、R17はC1-6アルキルである）
から選択され、
或いはR12とR13が一緒に4〜7個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、1個のメチレン基が任意にO又はN(R)（式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基である）と置き換わっていてもよく、かつ前記ヘテロ環式環は任意に、以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-OR18の基（式中、R18は水素原子又はC1-6アルキル基である）、
(iii)式-NR19R20の基（式中、R19及びR20は、それぞれ独立に水素原子、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキル基である）、
(iv)ピペリジン環（前記ピペリジン環の窒素は、任意にC1-6アルキル基で置換されていてもよい）、又は
(v)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(a)オキソ、
(b)-NR21R22の基（式中、R21及びR22は、それぞれ独立に水素原子、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキルである）、又は
(c)式-OR18の基（式中、R18は水素原子又はC1-6アルキル基である）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
(D)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(i)オキソ、
(ii)ハロゲン、又は
(iii)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24はそれぞれ独立に水素原子、又は1〜3個の炭素原子のアルキルである）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(E)ニトロ基、又は
(F)-SO2R25の基（式中、R25は水素原子又はC1-6アルキルである）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R2は、
(A)ハロゲン、又は
(B)CF3基であり；
R3は、水素原子であり；
R4は、
(A)ハロゲン、又は
(B)CF3基であり、
或いはR2が水素原子であり、R3がハロゲンであり、かつR4が水素原子である。）
【請求項２】
式中、
Xが、任意にC1-2アルキルで置換されていてもよいメチレン基であり、
Yが、
(A)酸素原子、又は
(B)式-NR7-の基（式中、R7は水素原子、又は任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に以下の基：
(a)水素原子、又は
(b)C1-5アルキルカルボニル基、
(c)アリールカルボニル基、
(d)C1-5アルキルアミノカルボニル、若しくは
(e)C1-5アルキルオキシカルボニル
である）、
(iii)式-OR8の基（式中、-OR8は水素原子又はC1-5アルキルから選択される）
から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル基である）
であり、
Zがメチレン基又は結合であり、
R1が、フェニル、ピリジル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はシクロヘキシルから選択され（それぞれ任意に、以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子、又は1〜3個の炭素原子のアルキルである）、
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は以下の基：
(i)水素原子、
(ii)C1-5アルキル（任意に以下の基：
(a)オキソ、
(b)式-OR14の基（式中、-OR14は水素原子又はC1-5アルキルから選択される）、
(c)-NR15R16（式中、R15及びR16は、水素、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-5アルキルから選択される）、
(d)モルフォリン、又は
(e)ピロリジン、イミダゾール及びピリジルから選択されるヘテロ環式環（それぞれ任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、又は
(iii)任意に-NH2で置換されていてもよいシクロヘキシル
から選択され；
或いはR12とR13が一緒に4〜7個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環式環は、任意に以下の基：
(i)任意に-OHで置換されていてもよいC1-5アルキル、
(ii)式-NR19R20の基（式中、R19及びR20は、それぞれ水素、C1-5アルキル又はC1-5アルキルカルボニルから選択される）、又は
(iii)-CONH2
で置換されていてもよい）、
(D)ニトロ基、
(E)任意に1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルキル
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
R2が、
(A)塩素原子、又は
(B)CF3基であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子又はCF3基である、
請求項１に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項３】
式中、
Xが-CH2-であり、
Yが式-NR7-の基（式中、R7は以下の基：
(A)水素原子、
(B)C1-3アルキル基（任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に以下の基：
(a)水素原子、
(b)C1-2アルキルカルボニル基、
(c)C1-4アルキルオキシカルボニル
である）
で置換されていてもよい）
から選択される）であり、
Zが-CH2-であり、
R1が、任意に1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルであり、
R2が塩素原子であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子である、
請求項１に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項４】
式中、
Xが-CH2-であり、
Yが酸素原子であり、
Zが結合であり、
R1がフェニル又はピリジルであり（任意に、以下の基：
(A)フッ素又は塩素原子、
(B)-OCH3、
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は、それぞれ独立に以下の基：
(i)水素、
(ii)C1-3アルキル（任意かつ独立に以下の基：
(a)-N(CH3)2
(b)-NHCOCH3、
(c)任意にC1-2アルキルで置換されていてもよいピロリジン、
(d)イミダゾール、
(e)ピリジン
で置換されていてもよい）、及び
(iii)任意に-NH2で置換されていてもよいシクロヘキシル
から選択され、
或いはR12とR13が一緒に4個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環式環は任意に-CONH2又は-N(CH3)COCH3で置換されていてもよい）
から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）、
R2が塩素原子であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子である、
請求項１に記載の式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項５】
下記化合物から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物：
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-アセトアミド;
3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニルアミン;
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン;
2-シクロヘキシルオキシメチル-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェノール;
1-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-3-フェニル-ウレア;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-イソブチルアミド;
2-ベンジルオキシメチル-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-フルオロ-ベンジル)-アミン;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-2-メトキシ-アセトアミド;
1-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-3-イソプロピル-ウレア;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-エタノール;
1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(2-メトキシ-エチル)-アミン;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-ベンズアミド;
1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン;
2-(3-クロロ-5-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(4-フルオロ-ベンジル)-アミン;
(2-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン;
(3-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン;
(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-メトキシ-ベンジル)-アミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミン;
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-メチル-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン;
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-エチル-アミン;
2-{ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-エタノール;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン;
2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-メトキシ-ベンジル)-アミン;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-アミン;
2-({6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エタノール;
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェネチル-アミン;
ベンジル-{1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)-アミン;
3-({[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-フェニルアミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-インダン-1-イル-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミン;
(S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド;
1-(3-クロロ-5-ヨード-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
((S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-イル)-メタノール;
N-((R)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H!-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド;
N-((S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-イソプロピル-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-イソブチル-アミン;
シクロヘキシルメチル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-アミン;
2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-アセトアミド;
{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
N-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N-(3-フルオロ-ベンジル)-N',N'-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン;
2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸;
1-{3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオンアミド;
N-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-アセトアミド;
N-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ベンズアミド;
[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル;
1-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-3-メチル-ウレア;
2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオンアミド;
N1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン;
2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸エチルエステル;
1-(4-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミン;
2-(2-クロロ-フェニルスルファニルメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
2-(3-クロロ-フェニルスルファニルメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニルメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3,5-ジフルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-フェノキシメチル-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-エタノン;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(2,3-ジフルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-アセトアミド;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3,4-ジメトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルオキシメチル)-1H-イミダゾール;
{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-ウレア;
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-[2-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イルオキシ)-メチル]-1H-イミダゾール;
2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロパン-1-オール;
(S)-2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-4-メチル-ペンタン-1-オール;
3-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール;
3-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロパン-1-オール;
trans-4-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-アミン;
N-(2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-アセトアミド;
6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-3',4',5',6',1'',2'',3'',4'',5'',6''-デカヒドロ-2'H-[2,1';4',4'']テルピリジン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチル-アミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-アミン;
1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピペラジン;
N1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;
N'-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン;
N-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;
N-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-シクロヘキサン-1,2-ジアミン;
N-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-N',N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミン;
2-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-6-ピロリジン-1-イル-ピリジン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-アミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピリジン-4-イルメチル-アミン;
N'-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミン;
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミン;
6'-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;及び
N-(1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミド。
【請求項６】
薬物として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、炎症又は炎症状態の治療用薬物の調製のための使用。
【請求項９】
前記治療すべき状態が、成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症続発性多臓器損傷症候群、外傷続発性多臓器損傷症候群、人工心肺、心筋梗塞又は血栓溶解薬の使用に起因する組織の再潅流傷害、急性糸球体腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚疾患、脳卒中、熱傷害、血液透析、白血球アフェレーシス、潰瘍性結腸炎、壊死性全腸炎、顆粒球輸血関連症候群、乾癬、臓器/組織移植片拒絶、移植片対宿主反応、自己免疫性疾患、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、インスリン-依存性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、喘息、又はサイトカイン療法の毒作用である、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願のクロスレファレンス〕
この出願は、2005年4月5日提出の米国仮出願第60/668,368号の利益を主張する。
〔発明の背景〕
１．技術分野
本発明は、一般的に、一連の新規なベンジルイミダゾール誘導体、これら化合物の合成及び炎症性疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
２．背景情報
最近10年にわたる研究は、体内の細胞-細胞相互作用を伴う分子事象、特に免疫系における細胞の移動及び活性化に関与する当該事象の解明に役立っている。一般的にSpringer, T. Nature, 1990, 346, 425-434を参照されたい。それに対応して、細胞表面タンパク質、特に細胞接着分子(Cellular Adhesion Molecules)(“CAM”)及び“ロイコインテグリン(Leukointegrin)”、例えばLFA-1、MAC-1及びgp150.95(WHO命名法ではそれぞれCD18/CD11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと称する)は、損傷部位への白血球の血管外遊走及び別個の標的への白血球の移動プロセスにおける介在をその目標とする医薬品の研究と開発の主題であった。例えば、現在では、炎症反応の必須構成要素である白血球の血管外遊走前に、白血球上で恒常的に発現されるインテグリンの活性化が起こり、インテグリン（例えば、LFA-1）と1又は数個の別の細胞間接着分子(ICAM)（ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3又はICAM-4と呼ばれ、血管の内皮細胞表面上及び他の白血球上で発現される）との間の密接したリガンド/受容体相互作用が続くと考えられている。CAMとロイコインテグリンの相互作用は、免疫系が正常に作用するのにきわめて重要なステップである。抗原提示、T-細胞媒介細胞傷害及び白血球の血管外遊走のような免疫プロセスはすべてロイコインテグリンと相互作用するICAMによって媒介される細胞接着を必要とする。一般的に、Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 及び Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照されたい。
【０００３】
ロイコインテグリンの適切な発現を欠く個体群、すなわち“白血球接着欠陥(Leukocyte Adhesion Deficiency)”と呼ばれる状態が同定された(Anderson, D. C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677及びAnderson, D. C.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689)。これらの個体は、その細胞が細胞基質に接着できないため、正常な炎症反応及び/又は免疫反応を開始できない。これらデータは、CD18ファミリーの機能性接着分子を欠くためリンパ球が正常な様式で接着できないと、免疫反応が緩和されることを示している。CD18を欠くLAD患者が炎症反応を開始できないという事実のため、CD18、CD11/ICAM相互作用の拮抗が炎症反応も阻害するだろうと考えられる。
【０００４】
CAMとロイコインテグリンの相互作用の拮抗は、どちらかの成分に向けられた薬剤によって実現できることが実証されている。詳細には、例えばICAM-1のようなCAM、又は例えばLFA-1のようなロイコインテグリンの、これら分子のどちらか又は両方に向けられた抗体による遮断は炎症反応を効率的に阻害する。CAM又はロイコインテグリンに対する抗体によって阻害される炎症反応と免疫反応のin vitroモデルは、抗原又はマイトジェンに誘発されるリンパ球の増殖、リンパ球のホモタイプな凝集、T-細胞に媒介される細胞溶解及び抗原特異的に誘発される耐性を含む。in vitro研究の妥当性は、ICAM-1又はLFA-1に向けられた抗体によるin vivo研究によって支持される。例えば、LFA-1に向けられた抗体は、マウスで甲状腺移植片拒絶を阻止し、心臓の同種移植片の生存を延長することができる（Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255)。さらに重大なことに、ICAM-1に向けられた抗体は、腎臓の同種移植片の拒絶及びリウマチ性関節炎などのヒトの疾患で抗炎症薬としてin vivo効力を示し（Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules, Wegner, C. D., Ed., 1994, 1-8; Cosimi, C. B.; et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612及びKavanaugh, A.; et al., Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004）、LFA-1に向けられた抗体は、骨髄移植及び腎臓の同種移植の早期拒絶の阻止において免疫抑制効果を実証した（Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060及びLe Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295）。
ICAM-1の可溶性組換え型は、ICAM-1のLFA-1との相互作用のインヒビターとして作用しうることも実証された。可溶性ICAM-1は、細胞上のCD18、CD11/ICAM-1相互作用の直接的なアンタゴニストとして作用し、また、膵島細胞に応答して糖尿病患者から生じるヒトの混合型リンパ球反応、すなわち細胞傷害性Ｔ細胞反応とＴ細胞増殖のような免疫反応のin vitroモデルで阻害活性を示す（Becker, J. C.; et al., J. Immunol. 1993, 151, 7224及びRoep, B. O.; et al., Lancet, 1994, 343, 1590）。
【０００５】
このように、先行技術は、CAMのロイコインテグリンへの結合をアンタゴナイズする大型タンパク質分子は、多くの自己免疫性又は炎症性疾患の病原と関連することが多い炎症反応及び免疫反応の緩和において治療薬としての可能性を有することを実証した。しかしながら、タンパク質は経口送達できない、また、慢性投与のためのタンパク質分子の利用を制限する潜在的な免疫反応性といった治療薬として重大な欠点を有する。さらに、タンパク質ベースの治療薬は一般的に製造に費用がかかる。
CAMのロイコインテグリンへの結合を直接的かつ選択的にアンタゴナイズする大型タンパク質分子と同様の活性を有する小型分子は好ましい治療薬を生じさせるであろうということになる。
CAMとロイコインテグリンの相互作用に影響を与えるいくつかの小型分子が文献に記載されている。例えば、米国特許第6,355,664号と対応するWO 98/39303はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである、ヒダントインコアを有する小型分子類を開示している。米国特許第6,492,408号と対応するWO 01/07440 A1は、この同じ活性を有し、ヒダントインコアの代わりに6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-スルホニルコアを有する化合物を開示している。米国特許第6,492,408号と対応するWO 01/07440 A1に記載されている化合物は米国特許第6,355,664号と対応するWO9839303のヒダントインよりもCAMとロイコインテグリンの相互作用に対して強力な阻害効果を有するにもかかわらず、該化合物が代謝される速度が望ましくないほどに高いことから理想的な治療薬でない。
従って、本発明で解決すべき課題はCAMとロイコインテグリンの相互作用に良い阻害効果を有するのみならず、過剰に速くない速度で代謝される小型分子を見出すことである。
【０００６】
〔発明の簡単な概要〕
本発明は、置換ベンジルイミダゾールの誘導体類とその製造方法を含む。これら化合物は、CAMとロイコインテグリンの相互作用に対して良い阻害効果を示し、かつかなり緩徐に代謝されるという点で炎症状態の治療に有用である。従って、本発明は、さらに、炎症状態の治療又は予防のためのこれら化合物の使用及び活性成分としてこれら化合物を含む医薬組成物を含む。従って、本発明の特定の実施形態は、式(I)の化合物並びにその医薬的に許容しうる塩及びエステル；式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、1又は2以上の医薬的に許容しうる担体又はアジュバントとを含む医薬組成物；及び本明細書で述べるような炎症状態の治療又は予防方法であって、治療が必要な患者に、治療的又は予防的に有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを投与することを含む方法を包含する。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
〔使用する用語と慣習の定義〕
ここで特に定義しない用語は、本文脈に照らして当業者によって与えられるであろう意味が与えられるものとする。本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に指定されていない限り、以下の用語は以下に示す意味を有し、以下の慣習を固守する。
一般に、2以上のサブ基を含む基では、最後に命名されている基がその基の結合点であり、例えば“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-の一価基を意味する(ここで、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)。さらに、二価基が妥当な場合の一価基を示す用語の使用は、それぞれの二価基を示すと解釈するものとし、その逆も同様である。特に断らない限り、すべての式及び基において、用語の通常の定義が支配し、また、通常の安定な原子価が仮定かつ達成される。
すべてのアルキル基は、特に断らない限り分岐又は不分岐として解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下の通りである。
用語“炭素環”は、4〜10員の単環式又はニ環式の飽和又は部分的若しくは完全に不飽和(芳香族を含む)の炭素環式環系を意味する。“炭素環”基の例として、シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、アリール基、例えばフェニル及びナフチル、部分的に飽和した炭素環式環基、例えばインダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
用語“アリール”は、6〜10員の単環式又はニ環式の芳香族炭素環を意味し、例えば、フェニル及びナフチルが挙げられ；“アリール”を含む他の用語は、そのアリール成分についての定義と同じ定義を有し、この成分の例として、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
用語“ヘテロアリール”は、環炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜2個の環ヘテロ原子とを有する5又は6員の単環式の芳香族ヘテロ環式環を意味する。“ヘテロアリール”基の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。
本発明の具体的な化合物は化学式及び/又は化学構造によって本明細書で同定される。化学名と化学構造に何らかの矛盾がある場合、化学構造が支配する。
【０００８】
〔発明の実施形態〕
包括的な実施形態では、下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルが提供される。
【０００９】
【化１】
2008534685.tif 000003
【００１０】
（式中、
Xは、
(A)式-NR-の基（式中、Rは水素原子、又はYがメチレンという条件付きでC1-4アルキル基である）、又は
(B)任意に、
(i)オキソ（但し、Yがメチレン基であり、Zが結合である）、又は
(ii)C1-3アルキル基
で置換されていてもよいメチレン基であり、
Yは、
(A)任意に、式-COR5の基で置換されていてもよいメチレン基（ここで、R5は以下の基：
(i)フェニル又はフェニルC1-3アルキル基（それぞれ任意に以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子又はC1-3アルキル基である）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(ii)-NR6aR6bの基（式中、R6a及びR6bは、それぞれ独立に
(a)水素原子、
(b)C1-3アルキル基である）、
(iii)式-OR6の基（式中、R6は水素原子又はC1-3アルキル基である）
から選択される）、 
(B)酸素原子、
(C)イオウ原子、又は
(D)式-NR7-の基（式中、R7は水素原子、又は任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-OR8の基（式中、R8は水素原子又はC1-5アルキル基である）、
(iii)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)C1-5アルキル基、
(c)C1-5アルキルカルボニル基、
(d)アリールカルボニル基、
(e)C1-5アルキルアミノカルボニル基、又は
(f)C1-5アルキルオキシカルボニル基であり、
或いは、R9とR10が一緒に、4〜6個のメチレン基の飽和ブリッジを構成し、R9とR10の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、このとき1個のメチレン基は任意にO又はN(R)（式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基である）で置き換わっていてもよく、かつ前記ヘテロ環式環は任意にC1-5アルキル基（任意にオキソ又はNH2から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
(iv)C4-7シクロアルキル基
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1-5アルキル基である）
であり、
Zは、
(A)メチレン基、又は
(B)結合であり、
R1は、C4-10炭素環又は5〜6員ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子又はC1-6アルキル基である）、及び
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は、それぞれ独立に以下の基：
(i)水素原子、
(ii)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(a)オキソ、
(b)式-OR14（式中、R14は水素原子又はC1-6アルキル基である）、
(c)フェニル、ピリジル及びイミダゾリルから選択される基、
(d)式-NR15R16（式中、R15及びR16は、それぞれ独立に、
(i)水素原子、
(ii)任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、
或いはR15とR16が一緒に4又は5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R15とR16の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記炭化水素ブリッジの1個の原子が任意にO又はNR17（式中、R17は水素原子又はC1-6アルキル基である）と置き換わっていてもよい）、
(e)ピロリジン環（前記ピロリジン環の窒素は、任意にC1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
(f)任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいイミダゾール環、
(g)モルフォリン環、
(h)任意にC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、又は
(i)アリールアミノ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(iii)シクロヘキシル基（任意に、以下の基：
(a)-OR14の基（式中、R14は水素原子又はC1-6アルキル基である）、及び
(b)-NR15R16の基（式中、R15及びR16はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基である）から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、及び
(iv)-SO2R17の基（式中、R17はC1-6アルキルである）
から選択され、
或いはR12とR13が一緒に4〜7個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、1個のメチレン基が任意にO又はN(R)（式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基である）と置き換わっていてもよく、かつ前記ヘテロ環式環は任意に、以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-OR18の基（式中、R18は水素原子又はC1-6アルキル基である）、
(iii)式-NR19R20の基（式中、R19及びR20は、それぞれ独立に水素原子、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキル基である）、
(iv)ピペリジン環（前記ピペリジン環の窒素は、任意にC1-6アルキル基で置換されていてもよい）、又は
(v)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(a)オキソ、
(b)-NR21R22の基（式中、R21及びR22は、それぞれ独立に水素原子、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-6アルキルである）、又は
(c)式-OR18の基（式中、R18は水素原子又はC1-6アルキル基である）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
(D)C1-6アルキル基（任意に、以下の基：
(i)オキソ、
(ii)ハロゲン、又は
(iii)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24はそれぞれ独立に水素原子、又は1〜3個の炭素原子のアルキルである）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
(E)ニトロ基、又は
(F)-SO2R25の基（式中、R25は水素原子又はC1-6アルキルである）
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R2は、
(A)ハロゲン、又は
(B)CF3基であり；
R3は、水素原子であり；
R4は、
(A)ハロゲン、又は
(B)CF3基であり、
或いはR2が水素原子であり、R3がハロゲンであり、かつR4が水素原子である。）
【００１１】
別の実施形態では、上記式Iの化合物
（式中、
Xが、任意にC1-2アルキルで置換されていてもよいメチレン基であり、
Yが、
(A)酸素原子、又は
(B)式-NR7-の基（式中、R7は水素原子、又は任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に以下の基：
(a)水素原子、又は
(b)C1-5アルキルカルボニル基、
(c)アリールカルボニル基、
(d)C1-5アルキルアミノカルボニル、若しくは
(e)C1-5アルキルオキシカルボニル
である）、
(iii)式-OR8の基（式中、-OR8は水素原子又はC1-5アルキルから選択される）
から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよいC1-4アルキル基である）
であり、
Zがメチレン基又は結合であり、
R1が、フェニル、ピリジル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はシクロヘキシルから選択され（それぞれ任意に、以下の基：
(A)ハロゲン、
(B)式-OR11の基（式中、R11は水素原子、又は1〜3個の炭素原子のアルキルである）、
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は以下の基：
(i)水素原子、
(ii)C1-5アルキル（任意に以下の基：
(a)オキソ、
(b)式-OR14の基（式中、-OR14は水素原子又はC1-5アルキルから選択される）、
(c)-NR15R16（式中、R15及びR16は、水素、又は任意にオキソで置換されていてもよいC1-5アルキルから選択される）、
(d)モルフォリン、又は
(e)ピロリジン、イミダゾール及びピリジルから選択されるヘテロ環式環（それぞれ任意にC1-5アルキルで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、又は
(iii)任意に-NH2で置換されていてもよいシクロヘキシル
から選択され；
或いはR12とR13が一緒に4〜7個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環式環は、任意に以下の基：
(i)任意に-OHで置換されていてもよいC1-5アルキル、
(ii)式-NR19R20の基（式中、R19及びR20は、それぞれ水素、C1-5アルキル又はC1-5アルキルカルボニルから選択される）、又は
(iii)-CONH2
で置換されていてもよい）、
(D)ニトロ基、
(E)任意に1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルキル
から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）、
R2が、
(A)塩素原子、又は
(B)CF3基であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子又はCF3基である）、
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルが提供される。
【００１２】
さらに別の実施形態では、上記式Iの化合物
（式中、
Xが-CH2-であり、
Yが式-NR7-の基（式中、R7は以下の基：
(A)水素原子、
(B)C1-3アルキル基（任意に以下の基：
(i)オキソ、
(ii)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は、それぞれ独立に以下の基：
(a)水素原子、
(b)C1-2アルキルカルボニル基、
(c)C1-4アルキルオキシカルボニル
である）
で置換されていてもよい）
から選択される）であり、
Zが-CH2-であり、
R1が、任意に1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルであり、
R2が塩素原子であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子である）、
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルが提供される。
【００１３】
さらに別の実施形態では、上記式Iの化合物
（式中、
Xが-CH2-であり、
Yが酸素原子であり、
Zが結合であり、
R1がフェニル又はピリジルであり（任意に、以下の基：
(A)フッ素又は塩素原子、
(B)-OCH3、
(C)式-NR12R13の基（式中、R12及びR13は、それぞれ独立に以下の基：
(i)水素、
(ii)C1-3アルキル（任意かつ独立に以下の基：
(a)-N(CH3)2
(b)-NHCOCH3、
(c)任意にC1-2アルキルで置換されていてもよいピロリジン、
(d)イミダゾール、
(e)ピリジン
で置換されていてもよい）、及び
(iii)任意に-NH2で置換されていてもよいシクロヘキシル
から選択され、
或いはR12とR13が一緒に4個のメチレン基の飽和炭化水素ブリッジを構成し、R12とR13の間の窒素原子と共にヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記ヘテロ環式環は任意に-CONH2又は-N(CH3)COCH3で置換されていてもよい）
から独立に選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）、
R2が塩素原子であり、
R3が水素原子であり、かつ
R4が塩素原子である）、
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルが提供される。
【００１４】
なお別の実施形態では、以下の化合物が提供される。
【００１５】
【化２】
2008534685.tif 000004
【００１６】
【化３】
2008534685.tif 000005
【００１７】
【化４】
2008534685.tif 000006
【００１８】
【化５】
2008534685.tif 000007
【００１９】
【化６】
2008534685.tif 000008
【００２０】
【化７】
2008534685.tif 000009
【００２１】
【化８】
2008534685.tif 000010
【００２２】
【化９】
2008534685.tif 000011
【００２３】
【化１０】
2008534685.tif 000012
【００２４】
【化１１】
2008534685.tif 000013
【００２５】
【化１２】
2008534685.tif 000014
【００２６】
【化１３】
2008534685.tif 000015
【００２７】
【化１４】
2008534685.tif 000016
【００２８】
【化１５】
2008534685.tif 000017
【００２９】
【化１６】
2008534685.tif 000018
【００３０】
【化１７】
2008534685.tif 000019
【００３１】
【化１８】
2008534685.tif 000020
【００３２】
【化１９】
2008534685.tif 000021
【００３３】
【化２０】
2008534685.tif 000022
【００３４】
【化２１】
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【００３５】
【化２２】
2008534685.tif 000024
【００３６】
【化２３】
2008534685.tif 000025
【００３７】
【化２４】
2008534685.tif 000026
【００３８】
【化２５】
2008534685.tif 000027
【００３９】
【化２６】
2008534685.tif 000028
【００４０】
【化２７】
2008534685.tif 000029
【００４１】
【化２８】
2008534685.tif 000030
【００４２】
【化２９】
2008534685.tif 000031
【００４３】
【化３０】
2008534685.tif 000032
【００４４】
【化３１】
2008534685.tif 000033
【００４５】
【化３２】
2008534685.tif 000034
【００４６】
なおさらなる実施形態では、以下の化合物が提供される。
2-(3-クロロ-5-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール、
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン、
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン、
{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオンアミド、
N-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-アセトアミド、
N1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン、
(S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピリジン-4-イルメチル-アミン、
N-(1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-アセトアミド、
N-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミン、
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミン、
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミン、及び
N-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-N',N',N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン。
【００４７】
本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容しうるすべての塩及びエステルをも包含する。医薬的に許容しうる塩には、当業者によって理解されるであろういずれの医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩も含まれる。従って、本発明の化合物は、その遊離塩基又は遊離酸、その医薬的に許容しうる塩及びエステルを包含し、また、明確に記述又は示されていなくても、その構造中に酸化されたイオウ原子又は四級化された窒素原子、特にその医薬的に許容しうる形態をも包含しうる。本発明は、このような形態、特に医薬的に許容しうる形態を包含することを意図している。
本発明の化合物は、1つより多くの互変異性形で存在するものもあり、従って、本発明はこのようなすべての互変異性体を包含する。
一般に、化合物の名称又は構造で特定の立体化学又は異性形を特に指定していない限り、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、すべての互変異性形及び異性形並びに混合物を意図している。
〔一般的な合成法〕
以下に示す一般法で本発明の化合物を調製することができる。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターすることができる。所望により、シリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって中間体及び生成物を精製し、1又は2以上の下記方法で特徴づけられる：NMR、質量スペクトル及び融点。出発原料と試薬は商業的に入手可能であり、或いは化学文献に記載の方法を用いて市販材料から当業者によって調製される。
後述し、かつスキームIで概要を示す方法によって、X=CH2、Y=O又はSかつZ=結合である、式Iの化合物を調製することができる。
スキームI
【００４８】
【化３３】
2008534685.tif 000035
【００４９】
上述したように、DMSO等の適切な溶媒中で置換ベンジルアルコール(II)を1,1-カルボニルジイミダゾールと共に加熱して置換イミダゾールIIIを与える。これを、好ましくは封管中で加熱しながら水性ホルムアルデヒドと反応させて、ヒドロキシメチルイミダゾールIVを与える。次に、塩化メチレン又はクロロホルム等の適切な溶媒中、中間体IVを塩化チオニル等の適切な塩素化剤と反応させてクロロメチル中間体Vを与える。これをHCl塩として単離しうる。次に、これを、DMSO又はDMFなどの適切な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で所望の置換フェノールと反応させて、式Iの所望化合物を与える。上記最終工程で置換フェノールの代わりに置換チオフェノールを使用して、X=CH2、Y=SかつZ=結合を有する式Iの化合物を得ることができる。置換アミンを用いて、Y=NHの対応化合物を調製することができる。この窒素を当業者に既知の方法でさらに置換してY=NR7の化合物を得ることができる。
スキームIIに代替手順を示す。この手順では、保護したヒドロキシメチルイミダゾールVIを、上述したような中間体IVの塩素化法と同様に塩素化して化合物VIIを与える。適切な保護基の例は2-テトラヒドロフラニル基である。次に、上述したような中間体Vと置換フェノールの反応と同様に中間体VIIを所望の置換フェノールと反応させて化合物VIIIを与える。使用した個々の保護基について技術上周知の条件を用いて、例えば2-テトラヒドロフラニル保護基を使用した場合、希HClで処理して保護基を除去する。結果として生じた置換イミダゾール、IXを、DMF又はDMSOなどの適切な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で所望の置換ベンジルハライドX（式中、HalはCl、Br又はIである）と反応させて式Iの所望化合物を与える。
スキームII
【００５０】
【化３４】
2008534685.tif 000036
【００５１】
下記スキームIIIに示すように、X及びZ=CH2かつY=Oを有する式Iの化合物を調製することができる。
スキームIII
【００５２】
【化３５】
2008534685.tif 000037
【００５３】
上述したように、DMFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で中間体IV(スキームI)を置換ベンジルハライドX(Hal=Br、Cl又はI)と反応させて式Iの所望化合物を与える。
下記スキームIVに示すように、X=CH2、Y=任意に置換されていてもよいアミン(NR')及びZ=CH2を有する式Iの化合物を調製することができる。DMFなどの適切な溶媒中、任意にトリエチルアミン等の塩基の存在下での中間体V(スキームI)と所望アミン、XIの反応が式Iの所望化合物を与える。スキームIVでベンジルアミン化合物XIの代わりに反応物として任意に置換されていてもよいベンジルメルカプト化合物を使用することによって、Y=Sである対応化合物を調製することができる。
スキームIV
【００５４】
【化３６】
2008534685.tif 000038
【００５５】
スキームVに示す代替手順では、X=置換メチレン基(CH(R'''))、Y=NH及びZ=CH2を有する化合物を調製することができる。この手順では、アルデヒド中間体XII（MnO2等の適切な酸化剤による中間体IV(スキームIから)の酸化によって調製した）を分子ふるい又はディーン・スタークトラップ(Dean-Stark trap)の存在によって水を除去しながら還流しているベンゼン中で所望のベンジルアミンXI'と反応させて中間体イミンを与え、これを適切な溶媒中で直接グリニャール試薬(R'''MgX、X=Br又はI)と反応させて式Iの所望化合物を与える。
スキームV
【００５６】
【化３７】
2008534685.tif 000039
【００５７】
X=CH2、Y=NR'及びZ=CH2の式Iの化合物を得るため、下記スキームVIに示すように、中間体XII(スキームVから)を、塩化メチレン等の適切な溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の適切な還元剤の存在下でXIと反応させて、式Iの所望化合物を与えることができる。
スキームVI
【００５８】
【化３８】
2008534685.tif 000040
【００５９】
下記スキームVIIに示すようにX=NH及びY=CH2を有する式Iの化合物を得ることができる。この方法を用いて、DMF等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、置換ベンジルハライドXIII(Hal=Cl、Br又はI)を2-ニトロイミダゾールと反応させて中間体XIVを与える。中間体XIVをFeと酢酸などの適切な還元剤と反応させて化合物XVを与える。次に、中間体XVを酸塩化物R1ZC(O)Clと反応させて所望アミドXVI(X=NH、Y=C(O)を与える。THFなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤による還元が、X=NHかつY=CH2の式Iの所望化合物を与える。
スキームVII
【００６０】
【化３９】
2008534685.tif 000041
【００６１】
スキームVIIIに示すように、Y=CH(R)（式中、Rはカルボン酸又はカルボン酸誘導体である）を有する式Iの化合物を調製することができる。
スキームVIII
【００６２】
【化４０】
2008534685.tif 000042
【００６３】
上述したように、THFなどの適切な溶媒中、LiOHなどの塩基の存在下でアルデヒドXIIをホスホノアセテートXVIIと反応させてオレフィンエステルXVIIIを与える。次に、エタノール等の適切な溶媒中、中間体XVIIIをラネーニッケル等の還元剤と反応させて式I(Y=CH(R)、R=CO2R'、ここで、R'はメチル又はエチル等のアルキル基である)の化合物を与える。技術上周知の方法で該エステルを改変してカルボン酸を得ることができる。X=Y=Z=CH2を有する式(I)の化合物が望ましい場合、技術上周知の方法で、例えば、銅の存在下でキノリン中で加熱後、結果として生じたオレフィンを例えば炭素上パラジウム等の触媒の存在下、水素で処理して還元することによって、エステル中間体XVIIIを加水分解し、結果として生じたカルボン酸を脱カルボキシレートすることができる。
【００６４】
技術上周知の方法で本発明のさらなる化合物を調製できる。例えば、下記スキームIXに示すように、アルコールXIXを与えるための中間体XIIとグリニャール試薬R1CH2MgX（式中、Xはハロゲンである）の反応によって、X=CH2、Y=CH2及びZ=結合を有する式Iの化合物を調製することができる。例えば酸との処理による脱水と、例えば炭素上パラジウムの存在下での水素との処理による中間体XXの還元が、X=CH2、Y=CH2及びZ=結合を有する式(I)の化合物を与える。
スキームIX
【００６５】
【化４１】
2008534685.tif 000043
【００６６】
下記スキームXに示すように、XXIを与えるための、DMF等の適切な溶媒中、NaHなどの塩基の存在下、中間体IVと2,6-ジハロピリジン、好ましくは2,6-ジフルオロピリジンの反応によって、X=CH2、Y=O、Z=結合及びR1=置換ピリジンを有する式Iの化合物を調製することができる。技術上周知の方法でこの中間体をさらに改変して、式Iのさらなる化合物を調製することができる。例えば、適切な溶媒中の置換アミンHNR'R''との処理は、X=CH2、Y=O、Z=結合及びR1=アミンで置換されているピリジンである式Iの化合物を与える。
スキームX
【００６７】
【化４２】
2008534685.tif 000044
【００６８】
〔合成例〕
実施例1：3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェノール
【００６９】
【化４３】
2008534685.tif 000045
【００７０】
1,1'-カルボニルジイミダゾール(25.2g,155.3mmol)とDMSO(50mL)の混合物に3,5-ジクロロベンジルアルコール(25.0g,141.2mmol)を加えた。混合物を周囲温度で30分撹拌してから、CO2ガスの発生が止むまで120℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を水(300mL)中に撹拌しながら注ぐと、固体が生じた。固体をろ過し、水で洗浄した。粗製1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール(30.0g,93%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 227 [C10H8Cl2N2 + H]+。
上記ジクロロベンジルイミダゾール(30.0g,132.2mmol)と37%のホルムアルデヒド水溶液(50mL)の混合物を封管反応容器中で撹拌しながら120℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を0.4N NaOH溶液(400mL)上に注ぎ、2時間撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄した。粗製物質(MeOH/H2O)の再結晶が[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(26g,77%)をオフホワイト固体として与えた：ESI MS m/z 257 [C11H10Cl2N2O+ H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(1.7g,6.63mmol)をクロロホルム(16mL)に溶かして塩化チオニル(2.9mL,40mmol)で希釈した。反応を加熱還流させた。4時間後、反応を濃縮して1.95gの2-クロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩を淡黄色固体(95%)として得た。
2-クロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(156mg,0.5mmol)、レゾルシノール(330mg,3.0mmol)及びDMSO(1mL)の混合物にK2CO3(691mg,5.0mmol)を加えた。反応を周囲温度で14時間撹拌後、水(20mL)で希釈した。混合物がほんのわずかに塩基性になるまで(pH 8)、1N HCl溶液を添加後、EtOAc(30mL)で抽出した。EtOAc相を水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2→1:3のヘキサン/EtOAc、次に100%のEtOAc)で精製して表題化合物(113mg,65%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 349 [C17H14Cl2N2O2 + H]+。
【００７１】
実施例2：1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン
【００７２】
【化４４】
2008534685.tif 000046
【００７３】
周囲温度でCH2Cl2(10mL)中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(実施例1参照)(2.02g,7.88mmol)の懸濁液にMnO2(6.78g,78.0mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌してから、ケイソウ土パッドに通してろ過した。真空中で溶媒を除去して1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.80g,90%)を白色固体として得た：ESI MS m/z 225 [C11H8Cl2N2O + H]+。
乾燥THF(0.6mL)中の3-メトキシ-ベンジルブロミド(40mg,0.2mmol)、削り屑状マグネシウム(172mg,7.1mmol)及びヨウ素の小さい結晶の混合物を、発熱反応が開始するまで40℃で加熱した。次に、THF(2.5mL)中1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(255mg,1.0mmol)と3-メトキシ-ベンジルブロミド(241mg,1.2mmol)の混合物を含有する溶液を撹拌反応混合物に滴加した。添加完了後、混合物を冷却水(20mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/iPrOH)で精製して所望の1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノール(230mg,61%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 377 [C19H18Cl2N2O2 + H]+。
0℃でCH2Cl2(1mL)中の1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノール(40mg,0.11mmol)の溶液にDess-Martinペルヨージナン(54mg,0.13mmol)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから直接カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8:1→4:1のヘキサン/EtOAc)で精製して表題化合物(19mg,48%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 375 [C19H16Cl2N2O2 + H]+。
【００７４】
実施例3：2-(4-クロロ-3-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール
【００７５】
【化４５】
2008534685.tif 000047
【００７６】
0℃で乾燥アセトニトリル(10mL)中の3-メトキシフェノール(621mg,5.0mmol)の溶液にN-クロロスクシンイミドを加えた。反応を周囲温度に戻してから2時間加熱還流させた。TLC分析(4:1,ヘキサン/EtOAc)は2生成物(Rf：0.22及び0.30)を示した。真空中で溶媒の除去及びカラムクロマトグラフィー(8:1→4:1のヘキサン/EtOAc)後、2生成物を別個に単離して1H及びNOESY NMRで特徴づけた。所望の4-クロロ-3-メトキシフェノールを低いRfの生成物として同定し、無色油として単離した(360mg,46%)。
2-クロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)(150mg,0.5mmol)、4-クロロ-3-メトキシフェノール(158mg,1mmol)及びDMSO(1mL)の混合物にK2CO3(415mg,3mmol)を加えた。反応を周囲温度で8時間撹拌後、水(10mL)で希釈した。混合物がほんのわずかに塩基性(pH 8)になるまで、1N HCl溶液を添加後、EtOAc(30mL)で抽出した。EtOAc相を水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2のヘキサン/EtOAc)で精製して表題化合物(194mg,97%)を白色固体として得た：ESI MS m/z 397 [C18H15Cl3N2O2 + H]+。
【００７７】
実施例4：ベンジル-{1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-アミン
【００７８】
【化４６】
2008534685.tif 000048
【００７９】
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(実施例2参照)(128mg,0.50mmol)、ベンジルアミン(64mg,0.60mmol)、3A分子ふるい(100mg)及びベンゼン(5mL)の混合物をN2下で3時間還流させた。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗製イミンを乾燥THF(3mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却後、MeMgBr(0.2mL,THF中3N溶液,0.6mmol)を加えた。結果の混合物を0℃で1時間撹拌してから飽和NH4Cl(2mL)でクエンチした。水(10mL)で希釈後、混合物をCH2Cl2(2×40mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40:1→20:1のCH2Cl2/MeOH)で精製して表題化合物(60mg,33%)を無色油として得た：ESI MS m/z 360 [C19H19Cl2N2 + H]+。
【００８０】
実施例5：3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオンアミド
【００８１】
【化４７】
2008534685.tif 000049
【００８２】
3-フルオロベンジルアミン(125mg,1.0mmol)、アクリルアミド(65μL,1.0mmol)及びEtOH(1mL)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させて3-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオンアミド(196mg,100%)を得た：ESI MS m/z 197 [C10H13FN2O + H]+。
3-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオンアミド(98mg,0.5mmol)、1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(実施例2参照)(102mg,0.4mmol)及びCH2Cl2(2mL)の混合物にNaBH(OAc)3(119mg,0.56mmol)を加えた。混合物を周囲温度で3時間撹拌後、飽和NaHCO3(8mL)を加えた。混合物をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させた。真空中で揮発分を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)で精製して表題化合物(71mg,40%)を無色の粘性油として得た：ESI MS m/z 435 [C21H21Cl2FN4O + H]+。
【００８３】
実施例6：[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-イソプロピル-アミン(6a)
【００８４】
【化４８】
2008534685.tif 000050
【００８５】
CH2Cl2(10mL)中1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(実施例2参照)(1.00g,3.90mmol)と2-フルオロベンジルアミン(0.67mL,5.88mmol)の混合物にNaBH(OAc)3(1.16g,5.50mmol)を分けて添加した。反応をN2下で周囲温度にて18時間撹拌後、1NのNaOH(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して1.83gの粗生成物を得た。この粗製物質はイミン中間体を含むものと決定してMeOHに溶かし、NaBH4(1.0g)で処理した。上記と同一のやり方で反応を仕上げて所望の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(1.43g,95%)を得た：ESI MS m/z 364 [C18H16Cl2FN3 + H]+。
MeOH(3mL)中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(200mg,0.55mmol)、アセトン(81uL,1.10mmol)及び3Å分子ふるい(300mg)の混合物をN2下で周囲温度にて撹拌した。5時間後、NaBH3CNを加え、混合物をさらに2時間撹拌した。水(2mL)を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を1N NaOH(20mL)に取り、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のEtOAc)で精製し、単離生成物を過剰の無水HCl(メタノール溶液中)で処理して二塩酸塩に変換した。真空中で揮発分を除去して所望生成物6a(58mg,26%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 406 [C21H22Cl2FN3 + H]+。
【００８６】
6aについて上述した同じ手順により、アセトンの代わりに適切なアルデヒドを用いて以下の化合物を調製した。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-イソブチル-アミン(6b)：
上記手順に従って調製し、オフホワイト固体として得た(48mg,25%)：ESI MS m/z 420 [C22H24Cl2FN3 + H]+。
シクロヘキシルメチル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(6c)：
上記手順に従って調製し、オフホワイト固体として得た(103mg,35%)：ESI MS m/z 460 [C25H28Cl2FN3 + H]+。
{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6d)：
上記手順に従って調製し、オフホワイト固体として得た(445mg,66%)：ESI MS m/z 507 [C25H29Cl2FN4O2 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-アミン(6e)：
上記手順に従って調製し、オフホワイト固体として得た(12mg,5%)：ESI MS m/z 477 [C24H27Cl2FN4O + H]+。
【００８７】
実施例7：
【００８８】
【化４９】
2008534685.tif 000051
【００８９】
{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例6参照)(455mg,0.899mmol)をMeOH(7mL)に溶かして4N HCl/エーテル(2mL)で処理した。溶液を周囲温度で4時間撹拌してから40℃に3時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させてN1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミンを得た(341mg,93%)。ESI MS m/z 407 [C20H21Cl2FN4 + H]+。
N-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N-(3-フルオロ-ベンジル)-N',N'-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン(7a)：
CH2Cl2(4mL)中のN1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン(54mg,0.13mmol)、37%のホルムアルデヒド水溶液(50uL,0.60mmol)及びNaBH(OAc)3(141mg,0.66mmol)の混合物をN2下で周囲温度にて24時間撹拌した。反応を1N NaOH(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、結果の残留物を分取用HPLCで精製した。精製物質を2N NaOHとCH2Cl2で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残留物を過剰の2N HCl(Et2O溶液中)で処理して所望生成物7a(16mg,22%)の二塩酸塩を得た後、真空中で濃縮した：ESI MS m/z 435 [C22H25Cl2FN4 + H]+。
N-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-アセトアミド(7b)：
CH2Cl2(3mL)中N1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン(100mg,0.25mmol)、Ac2O(27.6mg,0.27mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(64uL,0.37mmol)の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、粗製物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中5% MeOH)で精製した。過剰の2N HCl(エーテル中)を添加して精製物質を直接塩酸塩に変換して所望生成物7b(57mg,44%)をオフホワイト固体として得た：ESI MS m/z 449 [C22H23Cl2FN4O + H]+。
N-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ベンズアミド(7c)：
7bの手順に従って調製し、オフホワイト固体として所望生成物7c(89mg,71%)を得た。ESI MS m/z 511 [C27H25Cl2FN4O + H]+。
1-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-3-メチル-ウレア(7d)：
CH2Cl2(3mL)中のN1-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-N1-(3-フルオロ-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン(60mg,0.15mmol)の溶液にメチルイソシアネート(0.3mL)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、溶液真空中で濃縮し、結果の残留物を分取用HPLCで精製した。精製物質を2N NaOHとCH2Cl2で分配し、有機層を真空中で濃縮した。残留物を過剰の2N HCl(Et2O溶液中)で処理して所望生成物7d(14mg,18%)の塩酸塩を得た：ESI MS m/z 464 [C22H24Cl2FN5O + H]+。
[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(7e)：
THF(2mL)中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(200mg,0.55mmol)とトリエチルアミン(0.18mL,1.37mmol)の溶液にメチルブロモアセテート(78uL,0.82mmol)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌後、EtOAc(50mL)で希釈した。溶液を水(20mL)と食塩水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中5%のMeOH)で精製した。精製生成物を過剰の2N HCl(Et2O溶液中)で処理して所望生成物7e(74mg,26%)の塩酸塩を得た：ESI MS m/z 436 [C21H20Cl2FN3O + H]+。
2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-アセトアミド(7f)：
[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(7e)(81mg,0.19mmol)をMeOH中NH3の7N溶液(10mL)に溶かした。封管反応容器中で撹拌しながら溶液を100℃で18時間加熱した。真空中で揮発分を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中5%のMeOH)で精製して所望生成物7f(40mg,51%)を得た：ESI MS m/z 421 [C20H19Cl2FN4O + H]+。
【００９０】
実施例8：1-{3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【００９１】
【化５０】
2008534685.tif 000052
【００９２】
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(実施例6参照)(113mg,0.31mmol)、アクリル酸(23mg,0.33mmol)及びベンゼン(4mL)の混合物を14時間加熱還流させた。真空中で溶媒を蒸発させて粗製3-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸を得た。この酸(135mg,0.31mmol)、イソニペコタミド(44mg,0.35mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(45mg,0.33mmol)及びCH2Cl2(1mL)の混合物に0℃でCH2Cl2(0.5mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(68mg,0.33mmol)の溶液を添加した。混合物を周囲温度で14時間撹拌してから真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1→10:1のCH2Cl2/MeOH)で精製して表題化合物(86mg,51%)を白色固体として得た：ESI MS m/z 546 [C27H30Cl2FN5O2 + H]+。
【００９３】
実施例9：1-(4-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【００９４】
【化５１】
2008534685.tif 000053
【００９５】
0℃のTHF(10mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(1.30g,10mmol)の溶液に(Boc)2O(2.29g,10.5mmol)を加えた。混合物を周囲温度で14時間撹拌した。真空中で揮発分を除去して4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.30g,100%)を無色油として得、静置すると凝固した：ESI MS m/z 231 [C11H22N2O3 + H]+。
0℃のCH2Cl2(2mL)中の4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(231mg,1.0mmol)の溶液にSOCl2(0.15mL,2.0mmol)を滴加した。混合物を周囲温度に戻して14時間撹拌した。真空中で揮発分を除去し、残留物をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3(10mL)に分配した。CH2Cl2相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して4-(2-クロロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体(130mg,52%)として得た：ESI MS m/z 249 [C11H21ClN2O2 + H]+。
-78℃のTHF(1mL)中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン(146mg,0.4mmol)の溶液にn-BuLiのヘキサン溶液(0.19mL,0.44mmol)を滴加し、混合物を-78℃で30分撹拌した。次にTHF(1mL)中の4-(2-クロロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(116mg,0.46mmol)の溶液を滴加し、混合物を周囲温度に戻した後、さらに24時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)で精製して4-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(102mg,44%)を無色の粘性油として得た：ESI MS m/z 576 [C29H36Cl2FN5O2 + H]+。
4-{2-[[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(92mg,0.16mmol)と4N HCl/ジオキサン(5mL)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して水(5mL)を加えた。1N NaOHを加えて溶液のpHをpH 9に調整し、混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミン(74mg,98%)を無色の粘性油として得た：ESI MS m/z 476 [C24H28Cl2FN5 + H]+。
周囲温度のCH2Cl2中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-フルオロ-ベンジル)-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミン(55mg,0.12mmol)にAc2O(34μL,0.36mmol)を滴加した。混合物を2時間撹拌後、飽和NaHCO3(6mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液をNa2SO4上で乾燥させてから真空中で濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製して表題化合物(42mg,66%)を粘性油として得た：ESI MS m/z 518 [C26H30Cl2FN5O + H]+。
【００９６】
実施例10：2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオンアミド
【００９７】
【化５２】
2008534685.tif 000054
【００９８】
乾燥THF(3mL)中の1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(実施例2参照)(0.59g,2.33mmol)とトリエチル-2-ベンジルホスホノアセテート(0.81g,2.58mmol)(J. Med. Chem. 1993, 36, 87-94に従って調製した)の溶液にLiOH(62mg,2.58mmol)を加えた。混合物を周囲温度で14時間撹拌してから水(20mL)とEtOAc(40mL)で分配した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%のジエチルエーテル)で精製して2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アクリル酸エチルエステル(0.41g,42%)を無色油として得た：ESI MS m/z 415 [C22H20Cl2N2O2 + H]+。
無水エタノール(30mL)中2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アクリル酸エチルエステル(409mg,0.99mmol)の溶液にラネーニッケル活性触媒(約1g,水中50%懸濁液)を加えた。反応フラスコにN2を流した後、バルーンを介してH2を流した。反応をH2のバルーン雰囲気下で周囲温度にて14時間撹拌した。N2を流した後、セライト栓に通して反応をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。結果の残留物をCH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3(5mL)で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸エチルエステル(385mg,94%)を無色油として得た：ESI MS m/z 417 [C22H22Cl2N2O2 + H]+。
THF(3mL)中の2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸エチルエステル(50mg,0.12mmol)の溶液に6N HCl(3mL)を加えた。激しく撹拌しながら混合物を75℃で14時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、残留物をEt2Oで洗浄してから真空中で乾燥させて2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸(26mg,84%)の塩酸塩を白色固体として得た：ESI MS m/z 389 [C20H18Cl2N2O2 + H]+。
2-ベンジル-3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸エチルエステル(82mg,0.20mmol)をメタノール中7Nのアンモニア(10mL)に溶かした。封管反応容器中で溶液を100℃で48時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、分取用HPLCを用いて残留物を精製して表題化合物(15mg,20%)のトリフルオロ酢酸塩を無色油として得た：ESI MS m/z 388 [C20H19Cl2N3O + H]+。
【００９９】
実施例11：2-(3-クロロ-5-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール
【０１００】
【化５３】
2008534685.tif 000055
【０１０１】
3,-クロロ-5-メトキシ-1-フェノールを無水DMFに溶かしてK2CO3を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌し、反応混合物にクロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)を加えた。結果の混合物を室温で36時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。次に、結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(98:2)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物(56mg,49%)を得た；MS m/z 397 [C18H15Cl3N2O2 + H]+。
上記手順で適切なフェノールを用いて以下の化合物を調製した：
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール；MS m/z 419 [C18H12Cl2F4N2O + H]+。
【０１０２】
実施例12：ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アミン
【０１０３】
【化５４】
2008534685.tif 000056
【０１０４】
-30℃の無水THF中の3,5-ジクロロベンジルアルコールの溶液にEt3Nを加えた。この溶液にTHF中の塩化メシルを滴加した。すべての出発原料が消費されるまで反応混合物を当該温度で1時間撹拌した。次に、反応混合物にLiBrを加え、さらに2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して1-ブロモメチル-3,5-ジクロロ-ベンゼンを明褐色固体として得た(9.3g,86%)。
無水DMSO中の2-ニトロイミダゾールと1-ブロモメチル-3,5-ジクロロ-ベンゼンの溶液にNa2CO3を加えた。反応混合物を60℃に6時間加熱した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×4)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、98:2のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル分取TLCで精製して1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-ニトロ-1H-イミダゾール(0.66g, 91%)を得た。
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-ニトロ-1H-イミダゾールをエタノールと酢酸の混合物に溶かしてFeを加えた。混合物を80℃に20分加熱した。この間に混合物が赤色がかった褐色に変わってから灰色がかった白色の沈殿物が生じた。反応混合物を室温に冷ましてEtOAcで希釈した。このスラリーをケイソウ土栓に通してEtOAcで洗浄した。2NのNaOH溶液を用いてろ液をpHが約8になるまで塩基性にした。次に、有機相を分けて、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせたEtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルアミンを白色固体(80mg,90%)として得た。
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルアミンをCH2Cl2に溶かしてEt3Nを添加後、塩化ベンジルを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1N HCl、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。95:5のCH2Cl2:MeOHを用いて残留物をシリカゲル分取TLCで精製してN-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンズアミド(40mg,56%)を得た。
N-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンズアミドを無水THFに溶かし、反応溶液に室温で1M LiAlH4を加えた。次に、反応混合物を70℃に加熱して10分撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2形成が止まるまで水をゆっくり加えた。無水Na2SO4を詰めたカートリッジに反応混合物を通した。ろ液を濃縮し、95:5のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物(5mg,7%)を得た；MS m/z 332 [C17H15Cl2N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェネチル-アミン：
N-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンズアミドについて述べたように、N-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミドを得るのに適した酸塩化物を用いてN-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミドを調製した(70mg,47%)。
次に、上記アセトアミドと、12について述べた手順を用いて[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェネチル-アミンを調製した(9mg,19%)；MS m/z 346 [C18H17Cl2N3 + H]+。
【０１０５】
実施例13：[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-メトキシ-ベンジル)-アミン
【０１０６】
【化５５】
2008534685.tif 000057
【０１０７】
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン(実施例12参照)を無水DMFに溶かし、該溶液にH2下でNaHを加えた。反応混合物を室温で10分撹拌し、3-メトキシベンジルブロミドを加えた。反応混合物を65℃で5時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×5)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、CH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物を得た(7mg,5 %)；LCMS m/z 362 [C18H17Cl2N3O + H]+。
【０１０８】
実施例14：[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)-アミン
【０１０９】
【化５６】
2008534685.tif 000058
【０１１０】
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン(実施例12参照)を無水THFに溶かし、該溶液にBoc2Oを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(100mg,71%)。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無水DMFに溶かしてNaHを加えた。混合物を室温で10分撹拌し、4-フルオロベンジルブロミドを加えた。反応混合物そ室温でさらに1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg,76%)を得た；LCMS m/z 450 [C22H22Cl2FN3O2 + H]+。
CH2Cl2中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。反応溶液を室温で3時間撹拌した。すべての出発原料が消費されたら、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物(24mg,63%)を得た；LCMS m/z 350 [C17H14Cl2FN3 + H]+。
【０１１１】
実施例15：2-ベンジルオキシメチル-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール
【０１１２】
【化５７】
2008534685.tif 000059
【０１１３】
DMF中のNaHにDMF中の[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(実施例1参照)を加えた。反応混合物を40℃で30分撹拌し、臭化ベンジルを滴加した。反応混合物を40℃でさらに3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、1N HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(98:2)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物(7mg,5%)を得た；MS m/z 347 [C18H16Cl2N2O + H]+。
【０１１４】
実施例16：
【０１１５】
【化５８】
2008534685.tif 000060
【０１１６】
16a〜16nの調製：
一般手順：DMF中の2-クロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)の溶液に所望のアミン(3〜5当量)を加えた。アミンが塩として存在する場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基を加えた。反応混合物を室温で2〜3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×4)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して所望生成物を得た。
上記方法で以下の化合物を調製した。
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン(16a)；MS m/z 346 [C18H17Cl2N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-フルオロ-ベンジル)-アミン(16b)；MS m/z 364 [C18H16Cl2FN3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(4-フルオロ-ベンジル)-アミン(16c)；MS m/z 364 [C18H16Cl2FN3 + H]+。
(2-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン(16d)；MS m/z 380 [C18H16Cl3N3 + H]+。
(3-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン(16e)；MS m/z 380 [C18H16Cl3N3 + H]+。
(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミン(16f)；MS m/z 380 [C18H16Cl3N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-メトキシ-ベンジル)-アミン(16g)；MS m/z 376 [C19H19Cl2N3O + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン(16h)；MS m/z 414 [C19H16Cl2F3N3 + H]+.
3-({[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-メチル)-フェニルアミン(16i)；MS m/z 361 [C18H18Cl2N4 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン(16j)；MS m/z 391 [C18H16Cl2N4O2 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アミン(16k)；MS m/z 382 [C18H15Cl2F2N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン(16l)；MS m/z 382 [C18H15Cl2F2N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン(16m)；MS m/z 382 [C18H15Cl2F2N3 + H]+。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-アミン(16n)；MS m/z 382 [C18H15Cl2F2N3 + H]+。
【０１１７】
実施例17：
【０１１８】
【化５９】
2008534685.tif 000061
【０１１９】
一般手順：DMF中の2-クロロメチル-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)の溶液にアミン(3〜5当量)を加えた。アミンが塩として存在する場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基を加えた。反応混合物を室温で2〜48時間、出発原料が消費されるまで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して所望生成物を得た。
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン(17a)；MS m/z 347 [C17H16Cl2N4 + H]+。
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-メチル-アミン((17b)；MS m/z 360 [C19H19Cl2N3 + H]+。
ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-エチル-アミン((17c)；MS m/z 374 [C20H21Cl2N3 + H]+。
2-{ベンジル-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-アミノ}-エタノール(17d)；MS m/z 390 [C20H21Cl2N3O + H]+。
【０１２０】
実施例18：
【０１２１】
【化６０】
2008534685.tif 000062
【０１２２】
文献(Song et al. J. Org Chem. 1999, 64, 1859-1867.)の手順に従ってイミダゾールとジヒドロフランから[1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノールを調製した。N2下で0℃にて乾燥CH2Cl2(80mL)中の[1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(7.0g,41.7mmol)の溶液にSOCl2を滴加した。結果として生じた溶液を0℃で3時間撹拌し、一晩で徐々に周囲温度に戻した。混合物をドライアイス-エチレングリコール浴内で冷却後、飽和NaHCO3(200mL)を慎重に加えた。結果の混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製2-クロロメチル-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール塩酸塩(5.7g,74%)を褐色油として得た；ESI MS m/z 187 [C8H11ClN2O + H]+。生成物を即時に次反応で使用した。
2-クロロメチル-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール塩酸塩(5.7g,30.6mmol)、3-メトキシフェノール(7.6g,61.2mmol)及びDMSO(30mL)の混合物にK2CO3(12.7g,91.8mmol)を加えた。混合物をN2下で周囲温度にて一晩撹拌した。水(100mL)を加え、該混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液を2N NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2のヘキサン/EtOAc)で精製して所望の2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール(3.49g,41%)を無色油として得た：ESI MS m/z 275 [C15H18N2O3 + H]+。
2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-イミダゾール、1N HCl(20mL)及びTHF(20mL)の混合物を50℃で24時間撹拌した。飽和NaHCO3を加えてpHを8に調整した。混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:2のヘキサン/EtOAc)で精製して所望の2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(2.40g,92%)を白色固体として得た：ESI MS m/z 205 [C11H12N2O2 + H]+。
一般手順：
DMF中の2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾールの溶液に粉砕したばかりのK2CO3を添加後、臭化ベンジルを加えた。ほとんどの出発原料が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させて濃縮した。結果の残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して所望生成物を得た。
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(18a)；MS m/z 430 [C20H16F6N2O2 + H]+。
1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(18b)；MS m/z 452 [C18H16Br2N2O2 + H]+。
1-(4-ブロモ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(18c)；MS m/z 373 [C18H17BrN2O2 + H]+。
【０１２３】
実施例19：1-(3-クロロ-5-ヨード-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール
【０１２４】
【化６１】
2008534685.tif 000063
【０１２５】
2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(実施例18参照)の調製と同じ手順に従い、3-メトキシフェノールの代わりに4-フルオロフェノールを用いて2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾールを調製して白色固体を得た(1.69g,2工程で85%)：ESI MS m/z 193 [C10H9FN2O + H]+。
3-クロロ-5-ヨード安息香酸メチルを無水THFに溶かして0℃に冷却した。この温度で、トルエン中1MのDIBAL(13mL)を反応溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次の朝、さらに10mLの1M DIBAL(トルエン中)を加え、さらに4時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液でクエンチした。次に、反応混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して所望の(3-クロロ-5-ヨード-フェニル)-メタノール(2.7g,98%)を得た。
10mLのCH2Cl2中のトリフェニルホスフィンの氷冷撹拌溶液に5mlのCH2Cl2中の臭素の溶液を滴加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、氷浴温度で冷却後、15mlのCH2Cl2中の上記(3-クロロ-5-ヨード-フェニル)-メタノールの溶液を滴加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌して濃縮した。残留物をヘキサンで数回洗浄し、混ぜ合わせたヘキサン層を濃縮して1-ブロモメチル-3-クロロ-5-ヨード-ベンゼンを得た(1.2g,97%)。
DMF中の2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾールの溶液に粉砕したばかりのK2CO3を添加後、ブロモメチル-3-クロロ-5-ヨード-ベンゼンを加えた。ほとんどの出発原料が消費されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させて濃縮した。結果残留物を、溶出液としてCH2Cl2:MeOH(95:5)を用いてシリカゲル分取TLCで精製して表題化合物(275mg,60%)を得た；MS m/z 442 [C17H13ClFIN2O + H]+。
【０１２６】
実施例20：
【０１２７】
【化６２】
2008534685.tif 000064
【０１２８】
4-メトキシフェノール(24mg,0.19mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かした。TBD-メチルポリスチレン樹脂(296mg,0.8mmol)を添加し、反応を振とうさせた。15分後、2-(クロロメチル)-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)を加え、反応を振とうさせた。48時間後、反応をろ過した。樹脂にMeOH(4mL)を加え、混合物を室温で振とうさせた。15分後、混合物をろ過し、以前のろ液と混ぜ合わせ、真空中で濃縮して27mgのオフホワイト固体を得た。分取クロマトグラフィー(シリカ、40:1のCH2Cl2/MeOH)により1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾールを得た(20a)(11mg,19%)；MS m/z 363 [C18H16Cl2N2O2 + H]+。
上記手順と、適切な置換フェノールを用いて以下の化合物を調製した。
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-1H-イミダゾール(20b)；MS m/z 363 [C18H16Cl2N2O2 + H]+。
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-アセトアミド(20c)；MS m/z 390 [C19H17Cl2N3O2 + H]+。
【０１２９】
実施例21：3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニルアミン
【０１３０】
【化６３】
2008534685.tif 000065
【０１３１】
3-アミノフェノール(87mg,0.8mmol)をDMFに溶かしてNaH(33mg,0.83mmol)を加えた。10分後、2-(クロロメチル)-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)(100mg,0.32mmol)を一度に加えた。20分後、反応を水(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。層を分け、水層をEtOAc(1×10mL)で再抽出した。混ぜ合わせた有機層を1M NaOH(3×10mL)、水(10mL)及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題化合物を淡黄色油として得た(78mg,70%)；MS m/z 348 [C17H15Cl2N3O + H]+。
【０１３２】
実施例22：2-シクロヘキシルオキシメチル-1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール
【０１３３】
【化６４】
2008534685.tif 000066
【０１３４】
2-(クロロメチル)-1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール塩酸塩(実施例1参照)(100mg,0.32mmol)、シクロヘキサノール(160mg,1.6mmol)及びアセトニトリル(1mL)をスミスプロセスバイアル中で混合した。反応混合物をSmithSynthesizerTM(Personal Chemistry)マイクロ波内で120℃にて30分加熱した。この不均一溶液をろ過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、結果として生じた半固体をCH2Cl2(10mL)と5%Na2CO3(5mL)に分配した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望生成物を得た(11mg,10%)；MS m/z 339 [C17H20Cl2N2O + H]+。
【０１３５】
実施例23：
【０１３６】
【化６５】
2008534685.tif 000067
【０１３７】
[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-メタノール(300mg,1.17mmol)をDMFに溶かし、N2雰囲気下でNaH(46mg,1.17mmol)を加えた。20分後、2,6-ジ-フルオロピリジン(0.11mL,1.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をEtOAc(50mL)と水(50mL)に分配した。層を分けて水層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水(2×70mL)と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して黄色固体を得た。クロマトグラフィー(シリカ、40:1のCH2Cl2/MeOH)により2-[1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-6-フルオロ-ピリジンを得た(270mg,66%)。
2-[1-(3,5-ジクロロベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-6-フルオロ-ピリジン(100mg,0.28mmol)、L-プロリンアミド(900mg,7.88mmol)及びDMA(2mL)をスミス反応管中で混合し、SmithSynthesizerTM(Personal Chemistry)マイクロ波内で60分200℃にて加熱した。反応を水(10mL)とEtOAc(10mL)で希釈した。層を分けた。水層をEtOAc(3×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を水(3×5mL)と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して130mgの黄色油を得た。クロマトグラフィー(シリカ、20:1のCH2Cl2:MeOH)にが1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、23aを無色油として与え、ゆっくり凝固した(102mg,81%)；MS m/z 446 [C21H21Cl2N5O2 + H]+。
L-プロリンアミドに代えて適宜のアミンで上記手順を用いて以下の化合物を調製した。
2-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-エタノール(23b)；MS m/z 393 [C18H18Cl2N4O2 + H]+。
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-(2-メトキシ-エチル)-アミン(23c)；MS m/z 407 [C19H20Cl2N4O2 + H]+。
{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミン(23d)；MS m/z 363 [C17H16Cl2N4O + H]+。
2-({6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エタノール(23e)；MS m/z 407 [C19H20Cl2N4O2 + H]+。
((S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-2-イル)-メタノール(23f)；MS m/z 433 [C21H22Cl2N4O2 + H]+。
N-((R)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド(23g)；MS m/z 460 [C22H23Cl2N5O2 + H]+。
N-((S)-1-{6-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-ピリジン-2-イル}-ピロリジン-3-イル)-アセトアミド(23h)；MS m/z 460 [C22H23Cl2N5O2 + H]+。
【０１３８】
実施例24：
【０１３９】
【化６６】
2008534685.tif 000068
【０１４０】
CH2Cl2(1mL)中の3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニルアミン(実施例21参照)(30mg,0.09mmol)の溶液に塩化イソブチリル(11mg,0.1mmol)を加えた。反応を室温で振とうさせた。72時間後、トリスアミン樹脂(79mg,0.1mmol)を加え、反応をさらに4時間振とうさせた。反応をろ過し、樹脂をCH2Cl2(2mL)で洗浄した。ろ液を混ぜ合わせて真空中で濃縮した。分取TLC(シリカ、20:1のCH2Cl2:MeOH、Rf=0.4)がN-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-イソブチルアミド、24aを白色固体として与えた(15mg,40%)；MS m/z 418 [C21H21Cl2N3O2 + H]+。
適宜の酸塩化物を用いて同じ手順を施して以下の化合物を得た。
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-2-メトキシ-アセトアミド(24b)；MS m/z 420 [C20H19Cl2N3O3 + H]+。
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(24c)；MS m/z 426 [C18H17Cl2N3O3S + H]+。
N-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-ベンズアミド(24d)；MS m/z 452 [C24H19Cl2N3O2 + H]+。
【０１４１】
実施例25：
【０１４２】
【化６７】
2008534685.tif 000069
【０１４３】
CH2Cl2中の3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニルアミン(実施例21参照)の溶液とCH2Cl2(0.4mL)中のフェニルイソシアネートを混合して反応を室温で振とうさせた。72時間後、LC/MSは反応が進行して完了したことを示した。トリスアミン樹脂を加えて反応を室温で振とうさせた。4時間後、反応をろ過し、樹脂をCH2Cl2(2mL)で洗浄した。ろ液を混ぜ合わせて真空中で濃縮した。分取TLC(シリカ、20:1のCH2Cl2:MeOH；Rf=0.5)が1-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-3-フェニル-ウレア(25a)を白色固体として与えた(22mg,52%)；MS m/z 467 [C24H20Cl2N4O2 + H]+。
イソプロピルイソシアネートを用いて同じ手順を施して以下の化合物を得た；
1-{3-[1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ]-フェニル}-3-イソプロピル-ウレア(25b)；MS m/z 433 [C21H22Cl2N4O2 + H]+。
【０１４４】
〔生物学的特性の説明〕
後述する実験プロトコルによって、式Iの代表化合物の生物学的特性を調べた。
〔LFA-1のICAM-1への結合の阻害を決定するためのアッセイ〕
アッセイの目的：
このアッセイプロトコルは、CAM、ICAM-1のロイコインテグリンCD18/CD11a(LFA-1)との相互作用の、試験化合物による直接的な拮抗を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの説明：
以前に記載されたプロトコル(Dustin, M. J.; et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660)を利用して、ヒトのJY又はSKW3細胞の20gのペレットから得たTS2/4抗体でLFA-1を免疫精製する。TS2/4 LFA-1 mAbセファロース上の免疫親和性クロマトグラフィーでSKW3ライセートからLFA-1を精製し、2mMのMgCl2と1%のオクチルグルコシドの存在下でpH 11.5にて溶出する。TS2/4カラムからフラクションを収集及び中和後、サンプルをプールし、プロテインGアガロースで前もってクリアにする。
以前に記載されているように(Marlin, S.; et al., Nature, 1990, 344, 70-72、また、Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192参照)可溶性形態のICAM-1を構築し、発現させ、精製して特徴づける。要するに、外部ドメインのドメイン5と膜貫通ドメインの間の推定上の境界線にあるイソロイシン454を、標準的なオリゴヌクレオチド特異的突然変異誘発を用いて終止コドンに変える。この構成は、膜結合型ICAM-1の最初の453個のアミノ酸が同一の分子を生じさせる。プロモーター、スプライスシグナル、及びSV40初期領域のポリアデニル化シグナルと共に、ハムスタージヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上記sICAM-1構成物を用いて発現ベクターを作製する。標準的なリン酸カルシウム法で組換えプラスミドをCHO DUX細胞にトランスフェクトする。選択培地(G418)で細胞を継代し、sICAM-1を分泌するコロニーをメトトレキセートで増幅する。伝統的な非親和性クロマトグラフィー法、例えばイオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて血清フリー培地からsICAM-1を精製する。
【０１４５】
まず、96-ウェルプレート中、カルシウム及びマグネシウムとさらに2mMのMgCl2と0.1mMのPMSFを有するダルベッコのリン酸緩衝食塩水(希釈緩衝液)中40μg/mLでsICAM-1を30分間室温にてインキュベートすることによって、LFA-1のICAM-1への結合をモニターする。次に、希釈緩衝液中2%(w/v)のウシ血清アルブミンを37℃で1時間添加してプレートを遮断する。遮断溶液をウェルから除去し、試験化合物を希釈してから添加後、約25ngの免疫親和性精製LFA-1を加える。このLFA-1を試験化合物とICAM-1の存在下で37℃にて1時間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で3回洗浄する。結合したLFA-1を、CD18細胞質側末端に相当するペプチドに向けられたポリクロナール抗体を希釈緩衝液と1%のBSAで1:100希釈して添加することによって検出し、37℃で45分間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で3回洗浄し、ウサギ免疫グロブリンに向けられたヤギ免疫グロブリンに接合した西洋わさびペルオキシダーゼの1:4000希釈液を添加して、結合したポリクロナール抗体を検出する。この試薬を37℃で20分間インキュベートし、ウェルを上述したように洗浄し、各ウェルに西洋わさびペルオキシダーゼの基質を加えて、sICAM-1に結合したLFA-1の量に比例する定量的な比色シグナルを発生させる。LFA-1/ICAM-1相互作用の阻害のポジティブコントロールとして可溶性ICAM-1(60μg/mL)を使用する。全サンプルのバックグラウンドコントロールとして、結合アッセイにLFA-1を添加しないものを使用する。すべての試験化合物について用量応答曲線を得る。
上記実施例で作製したすべての化合物についてこのアッセイを試験し、それぞれ10μM未満のKdを有することが分かった。
【０１４６】
〔治療用途の説明〕
本発明で提供される式Iの新規な小型分子は、ヒトリンパ球の、ICAM-1/LFA-1依存性のホモタイプな凝集及びヒトリンパ球のICAM-1への付着を阻害する。これら化合物は免疫細胞の活性化/増殖の調節、例えばCAMとロイコインテグリンが関与する細胞間リガンド/受容体結合反応の競合インヒビターとして治療用途を有する。さらに詳細には、本発明の化合物を用いて特定の炎症状態を治療しうる。特定の炎症状態として、哺乳動物の免疫系に特異的でない反応から生じる状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、ショック、酸素毒性、敗血症続発性多臓器損傷症候群、外傷続発性多臓器損傷症候群、人工心肺に起因する組織の再潅流傷害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚疾患、脳卒中、熱傷害、血液透析、白血球アフェレーシス、潰瘍性結腸炎、壊死性全腸炎及び顆粒球輸血関連症候群)、並びに哺乳動物で特異的な免疫系の反応から生じる状態（例えば、乾癬、臓器/組織移植片拒絶、移植片対宿主反応及び自己免疫性疾患、例えばレイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、インスリン-依存性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎）、及び全身性エリテマトーデス）が挙げられる。本発明の化合物を喘息の治療で使用することもでき、或いは癌の治療でサイトカイン療法による毒性を最小限にするための補助剤としても使用しうる。一般的に、現在ステロイド療法で治療可能な当該疾患の治療でこれら化合物を使用することができる。
【０１４７】
従って、本発明の別の局面は、治療量又は予防量の式Iの1又は2以上の化合物の投与によって、上記状態を治療又は予防する方法の提供である。
本発明で提供される方法によれば、予防又は治療目的で、式Iの新規化合物を単独で、又は他の免疫抑制薬若しくは抗炎症薬と共に投与することができる。予防的に与える場合、いずれの炎症反応又は徴候よりも前に（例えば、臓器若しくは組織移植の前、移植時、又は直後であるが、いずれの臓器拒絶反応の徴候の前に）、本発明の免疫抑制化合物を与える。式Iの化合物の治療的投与が働いて、いずれのその後の炎症反応（例えば、移植された臓器又は組織の拒絶など）も阻止又は減弱する。式Iの化合物の治療的投与は、いずれの実際の炎症（例えば、移植された臓器又は組織の拒絶のような）の減弱にも役立つ。従って、本発明によれば、式Iの化合物を炎症の発生の前に投与し（予想される炎症を抑制するため）、或いは炎症の開始後に投与することができる。
本発明により、式Iの新規化合物を経口、非経口又は局所経路で単一用量又は分割用量で投与することができる。式Iの化合物に適した経口用量は、1日当たり約0.1mg〜10gの範囲であろう。非経口製剤では、好適な用量単位は0.1〜250mgの前記化合物を含み、局所投与では、0.01〜1%の活性成分を含む製剤が好ましい。しかし、患者毎に投与量は変わり、個々の患者の用量は、臨床医の判断によって決まり、臨床医は正確な用量を決定するための基準として患者のサイズと状態及びその薬物に対する患者の応答を使用するものと解釈すべきである。
【０１４８】
本発明の化合物を経口投与する場合、1又は2以上の適合しうる医薬用担体材料と共に本発明の化合物を含有する医薬組成物の形態の薬物として本発明の化合物を投与することができる。このような担体材料は、経口投与に適した不活性な有機又は無機の担体材料でよい。該担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
常法で医薬組成物を調製でき、完成剤形は固体剤形、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤など、又は液体剤形、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等でよい。医薬組成物を滅菌などの通常の製薬操作に供してよい。さらに、医薬組成物は、1又は2以上の通常のアジュバント、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝液、浸透圧を変えるための塩類などを含有しうる。使用しうる固形担体材料として、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)が挙げられる。
非経口用途では、医薬的に許容しうる油又は液体混合物中の水性若しくは非水性溶液、懸濁液又はエマルジョン中で式Iの化合物を投与することができ、静菌剤、抗酸化剤、保存剤、該溶液を血液と等張させるための緩衝液若しくは他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の医薬的に許容しうる添加剤を含んでよい。このタイプの添加剤として、例えば、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液及び酢酸緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤(例えばEDTA)、抗酸化剤(例えば亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用高分子量ポリマー(液状ポリエチレンオキシド)及び無水ソルビトールのポリエチレン誘導体が挙げられる。必要な場合、保存剤、例えば安息香酸、メチル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び他の四級アンモニウム化合物などを添加してもよい。
この発明の化合物を経鼻適用溶液として投与することもでき、この発明の化合物に加え、水性ビヒクル中の適切な緩衝液、緊張度調整剤、微生物防腐剤、抗酸化剤及び増粘剤を含むことができる。粘度を上げるために使用する薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加する微生物防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
さらに、本発明で提供される化合物を局所又は座剤によって投与することもできる。
【０１４９】
〔製剤〕
いくつかの方法で式Iの化合物を治療投与用に製剤化することができる。以下にいくつかの典型的な製剤について説明する。
〔実施例A〕
カプセル剤又は錠剤
2008534685.tif 000070
【０１５０】
式Iの化合物を、潤沢剤以外の予混合した上記賦形剤材料とブレンドして粉末混合物とする。次に、潤沢剤をブレンドし、結果として生じるブレンドを圧縮して錠剤とし、或いは硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１５１】
〔実施例B〕
非経口溶液
2008534685.tif 000071
【０１５２】
賦形剤材料を混合してから、溶解に必要な体積で1種の式Iの化合物に加える。溶液が澄むまで混合を続ける。次に、溶液をろ過して適切なバイアル又はアンプルに入れ、オートクレーブ処理で滅菌する。
【０１５３】
〔実施例C〕
懸濁液
2008534685.tif 000072
【０１５４】
賦形剤材料を水と混合後、1種の式Iの化合物を加え、懸濁液が均一になるまで混合を続ける。次に、懸濁液を適切なバイアル又はアンプルに移す。
【０１５５】
〔実施例D〕
局所製剤
2008534685.tif 000073
【０１５６】
正確な量のTefose 63、Labrafil M 1944 CS、パラフィン油及び水を混合し、すべての成分が融けるまで75℃で加熱する。次に、撹拌を継続しながら混合物を50℃に冷ます。混合しながらメチルパラベンとプロピルパラベンを加え、混合物を周囲温度に冷ます。混合物に式Iの化合物を加えてよくブレンドする。
【国際調査報告】
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