(57)【要約】  本発明は、不安障害の治療用及び／又は予防用の新規な医薬組成物ならびにその製造方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、有効成分の１つとしてフリバンセリンとともに、不安障害の治療用及び／又は予防用の追加の有効成分を少なくとも１種含む医薬組成物ならびにその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンの治療上有効量と、追加の不安緩解剤の治療上有効量とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記追加の不安緩解剤が、ベンゾジアゼピン作用薬、5-HT1A作用薬、5-HT再摂取阻害剤、塩素イオンチャンネルモジュレータ、MAO-A阻害剤、GABA拮抗薬、5-HT2拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤、GABA作用薬、5-HT2C拮抗薬、GABA-Aモジュレータ、NK1拮抗薬、5-HT1B拮抗薬、α2アドレナリン受容体作用薬、グルタミン酸作用薬、メラトニン作用薬、mGluR3作用薬、mGluR2作用薬、CCK2拮抗薬、NK3拮抗薬及びCGRP拮抗薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記追加の不安緩解剤が、ブプロピオン、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼパート、オキサゼパム、フルラゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、イプサピロン、ベンタゼパム、シタロプラム、クロバザム、クロチアゼパム、エチホキシン、エチゾラム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、フルタゾラム、フルオキセチン、フルトプラゼパム、ケタゾラム、メタクラゼパム、メキサゾラム、モクロベミド、オキサゾラム、トフィソパム、ピナゼパム、パロキセチン、ピバガビン、リルマザホン、セルトラリン、チアネプチン、ベンラファキシン、ゾテピン、エスシタロプラム、フルボキサミン、プレガバリン（PD-144723）、アゴメラチン、デュロキセチン、LY-544344、オシナプロン、パゴクロン、アプレピタント、デクスメデトミジン、エグルメガッド（eglumegad）、POL-240（1H-インドール-3-ピルビン酸）、エプリヴァンセリン（eplivanserin）、ヴェスチピタント（vestipitant）、レベチラセタム、MKC-242、オランザピン、R-673、SL-651498、SLV-308、チアガビン、ABT-089、エマプニル（emapunil）、デキストフィソパム（dextofisopam）、イトリグルミド（itriglumide）、S-デスメチルゾピクロン、SSR-146977、SSR-149415、ガバペンチン、オピプラモール、スマトリプタン、TPA-023（L838417）及びネファゾドンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記追加の不安緩解剤がフルオキセチン及びブスピロンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の不安緩解剤とが、１つの剤形中に一緒に存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと前記追加の不安緩解剤とが別々に存在し、それぞれが各剤形中に存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンが、水和物及び／又は溶媒和物であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記追加の不安緩解剤が、医薬的に許容される酸付加塩の状態であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の不安緩解剤が、水和物及び／又は溶媒和物であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加の不安緩解剤が、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンの治療有効量と、追加の不安緩解剤の治療有効量とを投与することを含む、不安障害の治療方法及び／又は予防方法であって、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩状態のフリバンセリンと、前記追加の不安緩解剤とを、それぞれの剤形にして別々に投与するか、あるいは、１つの剤形にして一緒に投与することを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記不安障害が、不安症、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の履歴がない広所恐怖症、特定の恐怖症（単純な恐怖症）、対人恐怖（社会性不安障害）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害及びその他の不安障害から選択されることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記追加の不安緩解剤が、ベンゾジアゼピン作用薬、5-HT1A作用薬、5-HT再摂取阻害剤、塩素イオンチャンネルモジュレータ、MAO-A阻害剤、GABA拮抗薬、5-HT2拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤、GABA作用薬、5-HT2C拮抗薬、GABA-Aモジュレータ、NK1拮抗薬、5-HT1B拮抗薬、α2アドレナリン受容体作用薬、グルタミン酸作用薬、メラトニン作用薬、mGluR3作用薬、mGluR2作用薬、CCK2拮抗薬、NK3拮抗薬及びCGRP拮抗薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記追加の不安緩解剤が、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼパート、オキサゼパム、フルラゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、イプサピロン、ベンタゼパム、シタロプラム、クロバザム、クロチアゼパム、エチホキシン、エチゾラム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、フルタゾラム、フルオキセチン、フルトプラゼパム、ケタゾラム、メタクラゼパム、メキサゾラム、モクロベミド、オキサゾラム、トフィソパム、ピナゼパム、パロキセチン、ピバガビン、リルマザホン、セルトラリン、チアネプチン、ベンラファキシン、ゾテピン、エスシタロプラム、フルボキサミン、プレガバリン（PD-144723）、アゴメラチン、デュロキセチン、LY-544344、オシナプロン、パゴクロン、アプレピタント、デクスメデトミジン、エグルメガッド（eglumegad）、POL-240（1H-インドール-3-ピルビン酸）、エプリヴァンセリン（eplivanserin）、ヴェスチピタント（vestipitant）、レベチラセタム、MKC-242、オランザピン、R-673、SL-651498、SLV-308、チアガビン、ABT-089、エマプニル（emapunil）、デキストフィソパム（dextofisopam）、イトリグルミド（itriglumide）、S-デスメチルゾピクロン、SSR-146977、SSR-149415、ガバペンチン、オピプラモール、スマトリプタン、TPA-023（L838417）及びネファゾドンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記追加の不安緩解剤がフルオキセチン及びブスピロンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不安障害の治療用及び／又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の好ましい実施形態は、不安障害の治療及び／又は予防を目的とした、有効成分のフリバンセリンと、少なくとも１種の追加有効成分とを一緒に含む医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。
（発明の背景）
本発明は、不安障害の治療用及び／又は予防用の新規な医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。本発明の実施形態の１つは、治療上有効量のフリバンセリン１を有効成分として含み、さらに、１種以上の不安緩解剤２、好ましく１種の不安緩解剤２の治療上有効量とを含む、不安障害の治療及び／又は予防用の医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。
欧州特許出願EP-A-526434には、化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）の塩酸塩が開示されているが、以下の化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2008531714.tif 000002
【０００３】
フリバンセリンは5-HT1A-、5-HT2- 及びD4-受容体に対して親和性を示す。そのため、フリバンセリンは、例えば、鬱病、精神分裂症、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的精神障害、年齢に関連した記憶障害等の様々な疾病の治療を目的とした将来有望な治療剤である。
本発明の実施形態の１つは、フリバンセリン１の治療上有効量と、１種以上の追加不安緩解剤２の治療上有効量とを含む、医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態の１つは、治療上有効量のフリバンセリン１と、ベンゾジアゼピン作用薬、5-HT1A作用薬、5-HT再摂取阻害剤、塩素イオンチャンネルモジュレータ、MAO-A阻害剤、GABA拮抗薬、5-HT2拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤、GABA作用薬、5-HT2C拮抗薬、GABA-Aモジュレータ、NK1拮抗薬、5-HT1B拮抗薬、α2アドレナリン受容体作用薬、グルタミン酸作用薬、メラトニン作用薬、mGluR3作用薬、mGluR2作用薬、CCK2拮抗薬、NK3拮抗薬、CGRP拮抗薬からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種の不安緩解剤２の治療上有効量とを共に含む、医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、フリバンセリン１と１種以上の追加不安緩解剤２とを単一製剤に含有させることも、あるいは、別個の製剤に含有させることもできる。フリバンセリンと１種以上の追加不安緩解剤とを別々の製剤に含有させる場合、これらの個々の製剤は同時又は順次に投与することができる。
本発明の好ましい実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン１と、治療上有効量の１種以上、好ましくは１種の追加不安緩解剤２とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでもよい医薬組成物に関する。
【０００４】
前記化合物分類した好適な追加の不安緩解剤の例としては、ブプロピオン、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼパート、オキサゼパム、フルラゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、イプサピロン、ベンタゼパム、シタロプラム、クロバザム、クロチアゼパム、エチホキシン、エチゾラム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、フルタゾラム、フルオキセチン、フルトプラゼパム、ケタゾラム、メタクラゼパム、メキサゾラム、モクロベミド、オキサゾラム、トフィソパム、ピナゼパム、パロキセチン、ピバガビン、リルマザホン、セルトラリン、チアネプチン、ベンラファキシン、ゾテピン、エスシタロプラム、フルボキサミン、プレガバリン（PD-144723）、アゴメラチン、デュロキセチン、LY-544344（イーライリリー社）、オシナプロン、パゴクロン、アプレピタント、デクスメデトミジン、エグルメガッド（eglumegad）、POL-240（1H-インドール-3-ピルビン酸）、エプリヴァンセリン（eplivanserin）、ヴェスチピタント（vestipitant）、レベチラセタム、MKC-242（Medici Nova社）、オランザピン、R-673（ロシュ社）、SL-651498（サノフィ・アベンティス社）、SLV-308（ソルベイ製薬）、チアガビン、ABT-089（アボット社）、エマプニル（emapunil）、デキストフィソパム（dextofisopam）、イトリグルミド（itriglumide）、S-デスメチルゾピクロン、SSR-146977（サノフィ・アベンティス社）、SSR-149415（サノフィ・アベンティス社）、ガバペンチン、オピプラモール、スマトリプタン、TPA-023（L838417、メルク社）及びネファゾドンが挙げられるが、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
好ましい追加の不安緩解剤２としてはフルオキセチン及びブスピロンが挙げられ、これらは、医薬的に許容される塩、水和物及び／又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
【０００５】
フリバンセリン１は遊離塩基の状態で用いることができるが、これは医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい。好適な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、燐酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸から選択される酸の付加塩が挙げられる。前記酸付加塩の混合物も使用できる。前記酸付加塩の中では、塩酸塩及び臭化水素酸塩、とりわけ塩酸塩が好ましい。フリバンセリン１を遊離塩基の状態で使用する場合、ＷＯ03/014079に開示されているようなフリバンセリン同質異像Ａの状態で使用することが好ましい。
本発明の教示の範囲内でフリバンセリンと一緒にするのに好適であり、本願明細書で既にの記載の不安緩解剤２も、医薬的に許容できる酸と一緒になって酸付加塩を形成することができる。代表的な塩として以下が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、d-ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、臭化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（mucate）、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０００６】
さらに、化合物２が酸部位を有する場合、医薬的に許容できる塩の好適なものとして、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば第四アンモニウム塩などの好適な有機配位子とともに形成される塩を挙げることができる。
化合物２はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在していてもよい。すべての異性体の状態が本発明の含まれるものである。そこで、化合物がキラルである場合、分離した鏡像異性体で実質的に他の異性体を含まないものも本発明の範囲に含まれる。さらに、２種の鏡像異性体の混合物もすべて含まれる。また、本発明の化合物の同質異像や水和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の範囲に化合物１及び２のプロドラッグが含まれる。一般に、こうしたプロドラッグは生体内で必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体となる。
「治療上の有効量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「組成物」という言葉は、特定成分を特定量含む製品、ならびに、特定量の特定成分を組み合わせることにより直接又は間接的に出来上がる製品を包含することを意図する。
【０００７】
本願明細書で使用のごとく、「不安緩解剤」という用語は、不安を除去し緊張感、短気、苦悩、情動不安、恐怖感、病的恐怖、回避行動、心配、強迫衝動、妄想、フラッシュバック、覚醒の高まり、集中力の欠如（difficulty concentrating）、過度の警戒心、驚愕反応、及び、不安による身体的徴候である動悸、発汗、震え、息切れ、窒息感、胸痛、吐き気、眩暈、浮遊感、失神、現実感喪失、離人症、感覚異常、悪寒又は火照り、早い疲労感、筋肉の緊張及び不眠症を低減するのに適した薬剤を指す。
本発明において「モジュレータ」という用語は作用性又は拮抗性を有する組織特定効果を引き起こす化合物を意味する。
本願明細書で使用のごとく、「不安障害」という用語は感情及び／又は行動の混乱を指すが、例えば健康、仕事、金銭又は家族について又は明確な理由のない、心配、情動不安、緊張又は興奮が継続して範囲が広がることを特徴とする。不安障害は頻脈又は呼吸困難を伴うこともある。具体的な不安障害としては、広所恐怖症を伴う又は伴わない不安パニック障害、パニック障害の履歴がない広所恐怖症、特定の恐怖症（単純な恐怖症）、対人恐怖（社会性不安障害）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害及び特に指定のない不安障害が挙げられる。
現段階では、精神疾患の分類と診断の手引きの第４版（DSM-IV.TC.）（米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）により、不安症及び関連障害を包含する診断ツールが提供されている。この障害には、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の履歴がない広所恐怖症、特定の恐怖症（単純な恐怖症）、対人恐怖（社会性不安障害）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害及び特に指定のない不安障害が含まれている。
【０００８】
当業者であれば、命名法、疾病分類学、神経性及び精神性障害や特定の不安症の分類系について他にも方法が存在することや、こうした分類系の医学的、科学的進歩を認識していることであろう。そのため、「不安障害」という用語は、他の診断ソースに記載の障害も含むことを意図するものである。
本発明による組合せにおいて、成分１及び２は別々に投与することも、あるいは、１つの医薬組成物にして一緒に投与することもできる。さらに、本発明の組合せにおける一方の成分は、組合せの他方の成分の投与に対して、事前に、同時に又は後から投与することができる。
１及び２の組合せ成分は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注入、又はインプラント）、頬側、鼻、膣、直腸、舌下あるいは局所（例えば目薬）投与経路により投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来からの毒性のない医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する好適な剤形に、単独成分又は一緒にして処方することができる。
成分１及び２を投与することを目的とした本発明の医薬組成物は、簡便に用量単位の形態にすることができ、調剤学分野で公知のいずれかの方法で調製することができる。いずれの方法も、１種以上の補助成分で構成される担体と有効成分とを一緒にする工程を有する。通常、この医薬組成物は、液状担体又は微粉化した固形担体、あるいはその両者と有効成分とを均一かつ完全に混合した後、必要に応じて製品を所望の剤形に形成することにより調製する。医薬組成物中、有効化合物は所望の薬理学的効果を与えるのに十分な量で含有される。
【０００９】
有効成分１及び２を別々又は一緒に含有する医薬組成物は経口投与に適しており、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤といった個々の単位の剤形にすることができ、個々の単位に所定量の有効成分が含有される。あるいは、分散型の散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体による溶液又は懸濁液の状態、シロップ剤又はエリキシル剤、あるいは、水中油型乳剤又は油中水型乳剤の状態にすることができる。
経口使用を意図した剤形は、医薬製剤や医薬組成物の製造分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。
使用する賦形剤は、例えば、（ａ）マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、アルファー化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（ｂ）ポビドン、コポリビドン（copovidone）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン（crospovidone）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース又はポラクリリンカリウム等の造粒剤及び崩壊剤、（ｃ）微結晶性セルロース又はアラビアゴム等の結合剤、ならびに（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルク等の滑剤が挙げられる。
場合によって、経口用調剤は硬質ゼラチンカプセル剤又はＨＰＭＣカプセル剤にすることもできるが、この場合、有効成分１又は２は個別あるいは一緒にして、例えばアルファー化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と共に混合するか、あるいは、ペレット製剤を介して調合する。また、軟質ゼラチンカプセル剤にすることもでき、この場合、有効成分は水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、中鎖脂肪酸トリグリセリドもしくはオリーブ油等）と一緒に混合される。
【００１０】
錠剤、カプセル剤又はペレット剤は被覆無しでもよいが、公知技術により被覆を施して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、遅延作用又はより長時間にわたる持続作用を得るようにしてもよい。例えば、酢酸フタル酸セルロース又は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース等の遅延剤（time delay material）あるいはエチルセルロース又はアンモニオメタクリレート共重合体（タイプＢ）等の放出遅延剤を使用することができる。
経口投与用の液状剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が挙げられ、通常この分野で使用される水等の不活性希釈剤を含有する。不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味料、香味料、香料及び防腐剤等のアジュバントも組成物中に含有させることができる。
水性懸濁液には、通常、有効成分１及び２を別個又は一緒にして、水性懸濁液の製造に適した賦形剤とともに含まれる。この賦形剤としては、（ａ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の沈殿防止剤、（ｂ）分散剤又は湿潤剤で（b.1）レシチン等の天然リン脂質、（b.2）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、（b.3）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物で、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、（b.4）エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、（b.5）エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。
【００１１】
水性懸濁液は、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸n-プロピル等）、１種以上の着色剤、１種以上の香味料、及び１種以上の甘味剤（蔗糖又はサッカリン等）も含有させることができる。
油性懸濁液は、有効成分１及び２を別個又は一緒にして、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油等の植物油、あるいは、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させて調製すればよい。油性懸濁液は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。甘味剤や香味剤を加えて味のよい経口製剤にすることもできる。この組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して調製することができる。
分散性のある散剤及び顆粒剤は水性懸濁液の調製に適している。有効成分１及び２を別個又は一緒にして、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１種以上の防腐剤とともに提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤の具体例としては、既に記載したものが挙げられる。追加の賦形剤、例えば前記記載の甘味剤、香味剤及び着色剤も含有させることができる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤にしてもよい。油相はオリーブ油又は落花生油等のような植物性油又は流動パラフィン等のような鉱物油あるいはその混合物にすることができる。
【００１２】
好適な乳化剤としては、（ａ）アラビアゴムやトラガカントゴム等の天然ゴム、（ｂ）大豆やレシチン等の天然リン脂質、（ｃ）脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステル又は部分エステルで、例えばソルビタンモノオレエート、（ｄ）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンにも甘味剤や香味剤を含有させることができる。
シロップ剤やエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤を加えて処方すればよい。この処方物にも防腐剤、香味剤及び着色剤を含有させることができる。
１及び２を別個又は一緒に含有する医薬組成物は、注入用の水性もしくは油性無菌懸濁液又は溶液の状態にしてもよい。懸濁液は前記記載の好適な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤を使って、公知の方法で処方すればよい。また、注入用無菌製剤は、毒性のない非経口で許容される希釈剤又は溶媒を使った無菌注入溶液又は懸濁液であるとよい。例えば、1,3-ブタン-ジオール溶液とすることができる。使用可能な許容できる賦形剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒として従来から用いられる。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドをはじめとする無菌性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用薬剤の調製において使用される。
【００１３】
１及び２を別個又は一緒に含有する本発明の非経口投与用製剤としては、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。
非水性溶媒又は賦形剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びコーン油等の植物油、ゼラチン、オレイン酸エチル等の注入可能有機エステル類が挙げられる。この剤形にも防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有させることができる。殺菌方法は、例えば、バクテリアフィルタ（bacteria-retaining filter）による濾過、組成物中への滅菌剤の混入、組成物の放射線照射、組成物の加熱等で行うことができる。また、無菌の固体組成物状に作製しておき、使用直前に無菌水またはその他の無菌注入用媒体で再構成することができる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の状態でも投与することができる。この場合の組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体となり、結果、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とともに薬剤を混合して調製することができる。前記賦形剤材料としてはカカオ脂、固い脂肪、ポリエチレングリコールが挙げられる。頬側、鼻、舌下投与用組成物も、この分野で公知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
局所投与用として、１及び２を別個又は一緒に含有する本発明の組合せは、塗布剤、ローション、パップ剤のような液体又は半流動体の製剤、クリーム、軟膏、ゼリーもしくは歯磨き粉をはじめとするペースト剤等のような水中油型乳剤又は油中水型乳剤、滴剤等のような溶液又は懸濁液等に処方することができる。
【００１４】
本発明の組成物中における有効成分の用量は様々に変えることができるが、有効成分１及び２の量は好適な投薬形態が得られることが必要である。選択投与量及び投薬形態は、所望の治療効果、投与経路、治療継続時間によって変わる。組合せにおける投与量範囲は、化合物を単独でそれぞれ使用する場合の所望の治療効果を引き出すのに必要とされる臨床上効果的な範囲のおよそ１０分の１から１倍程度である。
本発明において、フリバンセリン１は、１回の服用量につき５〜200mgを適用できる量での投与が好ましい。フリバンセリン１は、10〜150mgの範囲が好ましく、20〜100mgが特に好ましい。好適な剤形中にフリバンセリン１が例えば20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mg含有しているとよい。上記の数値は、フリバンセリン１が遊離塩基の状態であることに基づく数値である。フリバンセリン１を酸付加塩の１つとして適用する場合、対応する数値は前記数値から容易に算出することができる。
本発明において、追加の不安緩解剤２は１日当り0.1〜5000mg適用できる量で投与することが好ましい。不安緩解剤２は0.5〜3500mgの範囲が好ましい。
【００１５】
好適な不安緩解剤２であるブスピロンの場合、１日当りの好ましい投与量は約５〜60mg、好ましくは10〜50mg、さらに好ましくは15〜40mgである。好適な不安緩解剤２のフルオキセチンの場合、１日当りの好ましい投与量は約10〜100mg、好ましくは15〜80mg、さらに好ましくは20〜60mgである。好適な剤形中に不安緩解剤２が、例えば、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2、2.05、2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45、2.5、2.55、2.6、2.65、2.7、2.75、2.8、2.85、2.9、2.95、3、3.05、3.1、3.15、3.2、3.25、3.3、3.35、3.4、3.45、3.5、3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4、4.05、4.1、4.15、4.2、4.25、4.3、4.35、4.4、4.45、4.5、4.55、4.6、4.65、4.7、4.75、4.8、4.85、4.9、4.95、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975又は1000mg含有しているとよい。本発明の化合物２は毎日単回投与で投与するか、あるいは、１日の全投与量を２回、３回又は４回にわけて毎日投与することが有利である。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態は不安障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、不安症、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の履歴がない広所恐怖症、特定の恐怖症（単純な恐怖症）、対人恐怖（社会性不安障害）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害及び特に指定のない不安障害からなる群から選択される不安障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は不安症の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態はパニック障害の履歴がない広所恐怖症の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は特定の恐怖症（単純な恐怖症）の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態は対人恐怖（社会性不安障害）の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は強迫性障害（ＯＣＤ）の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は外傷後ストレス障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は急性ストレス障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は全身性不安障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態は特に指定のない不安障害の治療方法及び／又は予防方法に関するもので、治療上の有効量の有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、治療上有効量の不安緩解剤２（２は医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）とを組み合わせ、別々又は１つの医薬組成物に一緒にして投与することを含む。
【００２０】
終生続く障害であるか、後天的障害であるかにかかわらず、また、病因となる源（器質性の病因（身体的誘発及び薬により誘発された病因の両方）、心因性のもの、器質性の病因（身体的誘発及び薬により誘発された病因の両方）と心因性の組合せ、あるいは未確認の病因）とは無関係に本発明による組成物の薬効を得ることができる。
本発明の別の好ましい実施形態は、不安緩解剤２がベンゾジアゼピン作用薬、5-HT1A作用薬、5-HT再摂取阻害剤、塩素イオンチャンネルモジュレータ、MAO-A阻害剤、GABA拮抗薬、5-HT2拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤、GABA作用薬、5-HT2C拮抗薬、GABA-Aモジュレータ、NK1拮抗薬、5-HT1B拮抗薬、α2アドレナリン受容体作用薬、グルタミン酸作用薬、メラトニン作用薬、mGluR3作用薬、mGluR2作用薬、CCK2拮抗薬、NK 3拮抗薬、CGRP拮抗薬からなる群から選択される、前記記載の方法に関する。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施形態は、不安緩解剤２がブプロピオン、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼパート、オキサゼパム、フルラゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、イプサピロン、ベンタゼパム、シタロプラム、クロバザム、クロチアゼパム、エチホキシン、エチゾラム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、フルタゾラム、フルオキセチン、フルトプラゼパム、ケタゾラム、メタクラゼパム、メキサゾラム、モクロベミド、オキサゾラム、トフィソパム、ピナゼパム、パロキセチン、ピバガビン、リルマザホン、セルトラリン、チアネプチン、ベンラファキシン、ゾテピン、エスシタロプラム、フルボキサミン、プレガバリン（PD-144723）、アゴメラチン、デュロキセチン、LY-544344（イーライリリー社）、オシナプロン、パゴクロン、アプレピタント、デクスメデトミジン、エグルメガッド（eglumegad）、POL-240（1H-インドール-3-ピルビン酸）、エプリヴァンセリン（eplivanserin）、ヴェスチピタント（vestipitant）、レベチラセタム、MKC-242（Medici Nova社）、オランザピン、R-673（ロシュ社）、SL-651498（サノフィ・アベンティス社）、SLV-308（ソルベイ製薬）、チアガビン、ABT-089（アボット社）、エマプニル（emapunil）、デキストフィソパム（dextofisopam）、イトリグルミド（itriglumide）、S-デスメチルゾピクロン、SSR-146977（サノフィ・アベンティス社）、SSR-149415（サノフィ・アベンティス社）、ガバペンチン、オピプラモール、スマトリプタン、TPA-023（L838417、メルク社）及びネファゾドンからなる群から選択され、これらが医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい、前記記載の方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、不安緩解剤２がフルオキセチン及びブスピロンからなる群から選択され、これらが医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物ならびにそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい、前記記載の方法に関する。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、前記記載の障害の治療用及び／又は予防用医薬品を調製するための、有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、１種以上の追加不安緩解剤２（２は医薬的に許容される塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）との組合せの使用に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、前記記載の障害の治療用及び／又は予防用医薬品を調製するための、有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、有効成分２（２は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい）との組合せの使用に関するもので、有効成分２がベンゾジアゼピン作用薬、5-HT1A作用薬、5-HT再摂取阻害剤、塩素イオンチャンネルモジュレータ、MAO-A阻害剤、GABA拮抗薬、5-HT2拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤、GABA作用薬、5-HT2C拮抗薬、GABA-Aモジュレータ、NK1拮抗薬、5-HT1B拮抗薬、α2アドレナリン受容体作用薬、グルタミン酸作用薬、メラトニン作用薬、mGluR3作用薬、mGluR2作用薬、CCK2拮抗薬、NK 3拮抗薬、CGRP拮抗薬からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、前記記載の障害の治療用及び／又は予防用医薬品を調製するための、有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、有効成分２（２は医薬的に許容される酸付加塩であってもよい）との組合せの使用に関するもので、有効成分２がブプロピオン、クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼパート、オキサゼパム、フルラゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、イプサピロン、ベンタゼパム、シタロプラム、クロバザム、クロチアゼパム、エチホキシン、エチゾラム、デロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、フルタゾラム、フルオキセチン、フルトプラゼパム、ケタゾラム、メタクラゼパム、メキサゾラム、モクロベミド、オキサゾラム、トフィソパム、ピナゼパム、パロキセチン、ピバガビン、リルマザホン、セルトラリン、チアネプチン、ベンラファキシン、ゾテピン、エスシタロプラム、フルボキサミン、プレガバリン（PD-144723）、アゴメラチン、デュロキセチン、LY-544344（イーライリリー社）、オシナプロン、パゴクロン、アプレピタント、デクスメデトミジン、エグルメガッド（eglumegad）、POL-240（1H-インドール-3-ピルビン酸）、エプリヴァンセリン（eplivanserin）、ヴェスチピタント（vestipitant）、レベチラセタム、MKC-242（Medici Nova社）、オランザピン、R-673（ロシュ社）、SL-651498（サノフィ・アベンティス社）、SLV-308（ソルベイ製薬）、チアガビン、ABT-089（アボット社）、エマプニル（emapunil）、デキストフィソパム（dextofisopam）、イトリグルミド（itriglumide）、S-デスメチルゾピクロン、SSR-146977（サノフィ・アベンティス社）、SSR-149415（サノフィ・アベンティス社）、ガバペンチン、オピプラモール、スマトリプタン、TPA-023（L838417、メルク社）及びネファゾドンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容される酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施形態は、前記記載の障害の治療用及び／又は予防用医薬品を調製するための、有効成分１（１は遊離塩基、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに／あるいは水和物及び／又は溶媒和物の状態であってもよい）と、有効成分２（２は医薬的に許容される塩、水和物及び／又は溶媒和物、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体であってもよい）との組合せの使用に関するもので、有効成分２がフルオキセチン及びブスピロンからなる群から選択される。
下記の実施例は、フリバンセリンと前記記載の組合せパートナー２の１種とを一緒に含有する、可能な医薬組成物を明示する。
実施例１      １とフルオキセチンとの組合せ
【００２５】
【表１】
2008531714.tif 000003
コーティング
2008531714.tif 000004
2008531714.tif 000005
実施例２      １とブスピロンとの組合せ
【００２６】
【表２】
2008531714.tif 000006
コーティング
2008531714.tif 000007
2008531714.tif 000008
実施例３      １とアルプラゾラムとの組合せ
【００２７】
【表３】
2008531714.tif 000009
コーティング
2008531714.tif 000010
2008531714.tif 000011
実施例４      １とシタロプラムとの組合せ
【００２８】
【表４】
2008531714.tif 000012
カプセル
2008531714.tif 000013
2008531714.tif 000014
【００２９】
以下の実施例は、本発明の組合せを別々の投与単位で投与する場合のフリバンセリンを含む好適な医薬組成物を示す。
実施例５      組成物
【００３０】
【表５】
2008531714.tif 000015
コーティング
2008531714.tif 000016
2008531714.tif 000017
実施例６      組成物
【００３１】
【表６】
2008531714.tif 000018
コーティング
2008531714.tif 000019
2008531714.tif 000020
実施例７      組成物
【００３２】
【表７】
2008531714.tif 000021
コーティング
2008531714.tif 000022
2008531714.tif 000023
実施例８      組成物
【００３３】
【表８】
2008531714.tif 000024
コーティング
2008531714.tif 000025
2008531714.tif 000026
実施例９      組成物
【００３４】
【表９】
2008531714.tif 000027
コーティング
2008531714.tif 000028
2008531714.tif 000029
実施例１０      組成物
【００３５】
【表１０】
2008531714.tif 000030
コーティング
2008531714.tif 000031
2008531714.tif 000032
【国際調査報告】
2008531714.tif 000033
2008531714.tif 000034
2008531714.tif 000035
2008531714.tif 000036