(57)【要約】
2008534481.tif 000043  ヒトのような温血動物におけるインスリン様増殖因子１受容体活性を阻害することにおいて使用するための、置換基が明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物。
2008534481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008534481.tif 000027
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され、それぞれのこれらの基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、そしてＲ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環であるか、
或いはＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であり、
Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される｝、或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環｛この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる｝から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができ；
Ｑ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなる５又は６員の複素芳香族環であり、この環は、Ｑ２によって置換され、そしていずれもの利用可能な環の原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ〔この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる〕、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる置換基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｐは０、１又は２であり；
Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、或いは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなることができる飽和又は不飽和の５又は６員の単環式環から選択され、そしてここにおいて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ〔この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる〕、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｎは０、１又は２であり；
そしてここにおいて、いずれもの飽和の単環式環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から選択され、この基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１ないし４のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、ｍは０であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であるか、
或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、
或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる単環式５又は６員の複素芳香族環であり、
Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択される｝、或いは飽和の単環式３、４、５又は６員の環｛この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる｝から、独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、Ｒ３内のいずれもの飽和の単環式環は、１個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
請求項１ないし５のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるか、
或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であり、
Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる；
請求項１ないし６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ及びモルホリノから選択される、請求項１ないし７のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ及びモルホリノから選択される、請求項１ないし８のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｑ１が、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一又は異なっていることができる、１、２、３又は４個の環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環であり、この環はＱ２によって置換され、そして、いずれもの利用可能な環の原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ〔この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる〕、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から、独立に選択される一つ又はそれより多い更なる置換基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｐは０、１又は２である；
請求項１ないし９のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルから選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１が、１個の窒素及び１個の酸素の環の異種原子を含んでなる、５又は６員の複素芳香族環である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｑ１が、イソオキサゾリルである、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２が、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる不飽和の５又は６員の単環式環であり、ここにおいて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい、請求項１ないし１３のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、ここにおいて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい、請求項１ないし１４のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
次の一つ以上から選択される、式（Ｉ）の化合物：
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
６−エトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
及び、医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、及び癌の連合治療のための更なる抗腫瘍剤を含んでなる薬剤製品。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２０】
温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２１】
抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
温血動物におけるＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２３】
ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状を治療するための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
温血動物における腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の、予防又は治療において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２５】
腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
温血動物における癌の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２７】
癌の治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項又はそれより多い項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
次のことを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法：
（ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2008534481.tif 000028
［式中、Ｌ１は、適した置換可能な基を表し、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008534481.tif 000029
［式中、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在下での反応；或いは
（ｂ）  以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2008534481.tif 000030
［式中、Ｌ２は、適した置換可能な基を表し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（Ｖ）：
【化５】
2008534481.tif 000031
［式中、Ｒ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
のピラゾールとの、都合よくは、適した酸の存在下での反応；或いは
（ｃ）  以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2008534481.tif 000032
［式中、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008534481.tif 000033
［式中、Ｘは酸素原子を表し、そしてｑは１であるか、又はＸは窒素原子を表し、そしてｑは２であり、Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在下での反応；或いは
（ｄ）  以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2008534481.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、ヒドラジンとの反応；或いは
（ｅ）  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基であり、ここにおいて、ｍは、０であり、そしてＲ３ａ及びＲ３ｂは、請求項１において定義したとおりである（そしてＲ３基は、請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物のための、
以下の式（ＩＸ）：
【化９】
2008534481.tif 000035
［式中、Ｌ３は、適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式：
Ｈ−Ｘａ
［式中、Ｘａは、ＯＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ及びＳＲ３ａを表し、ここにおいて、Ｒ１７は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在下での反応；或いは
（ｆ）  Ｒ３が、（ｉ）少なくとも一つの窒素原子を含んでなり、そして所望により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を含んでいてもよく、所望により置換されていてもよい、飽和の単環式の５又は６員の複素環式環、或いは（ｉｉ）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である、式（Ｉ）の化合物のための、
以下の式（ＩＸ）：
【化１０】
2008534481.tif 000036
［式中、Ｌ３は、適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、（ｉ）以下の式（Ｘｂ）：
【化１１】
2008534481.tif 000037
［式中、Ｑ４は、窒素に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよい、飽和の単環式の５又は６員の複素環式環であり、この環は、請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよい］
の化合物との、又は（ｉｉ）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンとの、都合よくは、適した塩基の存在下での反応；或いは
（ｇ）  Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、そしてＲ３基が、請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物のための、
以下の式（ＩＸ）：
【化１２】
2008534481.tif 000038
［式中、Ｌ３は、適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（Ｘｃ）又は以下の式（Ｘｃ’）：
【化１３】
2008534481.tif 000039
［式中、Ｒ１８は、水素及び所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から選択される］
の化合物との、都合よくは、適した塩基及び適した触媒の存在下での反応；或いは
（ｈ）  Ｒ３が、炭素原子を経由してピリミジン環に接続されている式（Ｉ）の化合物のための、
以下の式（ＩＸ）：
【化１４】
2008534481.tif 000040
［式中、Ｌ３は、適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式：
Ｍ−Ｒ３
［式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりのＲ３基から適当に選択され、そしてＭは、金属基である］
の化合物との、都合よくは、適した触媒の存在下での反応；或いは
（ｉ）  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である〔そしてＲ３は、請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよい〕式（Ｉ）の化合物のための、
以下の式（Ｘ）：
【化１５】
2008534481.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式：
Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、Ｒ３の置換基として請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよく、そして必要な場合いずれもの官能基は保護されている］
の化合物との、都合よくは、適した酸の存在下での反応；或いは
（ｊ）  Ｒ３が、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの異種原子を含んでなる５員の複素芳香族環である（そしてＲ３基は、請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって所望により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物のための、
適当な出発物質及び適した脱水剤を使用する内部縮合反応；或いは
（ｋ）  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であって請求項１において定義したとおりの少なくとも一つの基によって置換されているものである、式（Ｉ）の化合物のために、
以下の式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2008534481.tif 000042
［式中、Ｌ４は、適した置換可能な基であり、Ｗは、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、請求項１において定義したとおりである］
の化合物を、式Ｈ−Ｘａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）又はＭ−Ｒ３の化合物と反応させること；
そして所望により、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）の後に、以下の一つ以上を実施すること：
・  得られた化合物を、更なる本発明の化合物に転換すること
・  化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に、ピリミジン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及び治療の方法における、例えばヒトのような温血動物における固形腫瘍疾病の予防又は治療において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）系は、リガンド、受容体、結合タンパク質及びプロテアーゼからなる。二つのリガンド、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩは、ヘテロ−四量体細胞表面受容体である１型インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）との相互作用によりシグナル伝達する、分裂促進的なペプチドである。いずれかのリガンドの結合は、β鎖の細胞内領域のチロシンキナーゼドメインの活性化を刺激し、その結果いくつかのチロシン残基がリン酸化され、そして各種のシグナル伝達分子の補充及び活性化となる。細胞内ドメインは、細胞の有糸分裂誘発、生存、形質転換、及び分化のためのシグナルを伝達することを示している。ＩＧＦ−１Ｒの構造及び機能は、Ａｄａｍｓ等（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５７，１０５０−１０９３，２０００）によって概説されている。ＩＧＦ−ＩＩＲ（マンノース６−リン酸受容体としても知られる）は、このようなキナーゼドメインを有せず、そして有糸分裂誘発のシグナル伝達をしないが、しかしＩＧＦ−１Ｒの影響に対抗する細胞表面におけるリガンドの利用可能性を調節するために作用することができる。ＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）は、循環するＩＧＦの利用可能性を制御し、そしてこれからのＩＧＦの放出は、タンパク質切断によって仲介することができる。ＩＧＦ系のこれらの他の成分は、Ｃｏｌｌｅｔｔ−Ｓｏｌｂｅｒｇ及びＣｏｈｅｎ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，１２，１２１−１３６，２０００）によって概説されている。
【０００３】
ＩＧＦシグナル伝達を、細胞の形質転換及び腫瘍の開始及び進行と連結するかなりの証拠が存在する。ＩＧＦは、癌遺伝子誘導の細胞死から保護する主要な生存因子であるとして同定されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ，１３，３２８６−３２９５，１９９４）。ＩＧＦ−１Ｒを欠く細胞は、対応する野生型細胞を効率よく形質転換するいくつかの異なった癌遺伝子（ＳＶ４０Ｔ抗原及びｒａｓを含む）による形質転換に対して、抵抗性であることが示されている（Ｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，３６０４−１２，１９９４）。ＩＧＦ系の成分の上方制御は、各種の腫瘍細胞系及び組織、特に乳房（Ｓｕｒｍａｃｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，５，９５−１０５，２０００）、前立腺（Ｄｊａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９，２２５−２３３，２００１、及びＯ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８，１−７，２００１）及び大腸（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０２，１１０１−１１０８，１９９２）の腫瘍について記載されている。対照的に、ＩＧＦ−ＩＩは、腫瘍抑制因子として意味づけられ、そしていくつかの癌において欠失される（ＤａＣｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，５，８５−９４，２０００）。循環ＩＧＦの増加（又はＩＧＦ−１とＩＧＦＢＰ３の比の増加）を、癌の危険度と連結させる疫学的研究の数が増加している（Ｙｕ  ａｎｄ  Ｒｏｈａｎ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２，１４７２−１４８９，２０００）。形質転換マウスのモデルも、更に腫瘍細胞増殖の開始におけるＩＧＦシグナル伝達を関係づけている（Ｌａｍｍ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８，８０１−８０７，１９８８、Ｆｏｒｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓ．Ｒｅｖ．，１７，３１７−３２４，１９９８、及びＤｉＧｉｏｖａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３４５５−３４６０，２０００）。
【０００４】
いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの戦略は、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害が、形質転換された表現型を逆転し、そして腫瘍細胞の増殖を阻害するという原理の証明を提供している。これらは、中和抗体（Ｋａｌｅｂｉｃ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５４，５５３１−５５３４，１９９４）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５４，２２１８−２２２２，１９９４）、三重螺旋形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，５８５４−５８５９，１９９７）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，７６０−７６５，２０００）及びドミナントネガティブ受容体（Ｄ’Ａｍｒｏｓｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６，４０１３−４０２０，１９９６）を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＧＦ−１Ｒ発現の阻害が、ｉｎ  ｖｉｖｏの細胞のアポトーシスの導入となり（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５，２４６３−２４６９，１９９６）、そしてヒトに取込まれている（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４０Ａｂｓ４８１６，１９９９）ことを示している。然しながら、いずれものこれらの方法は、主要な固形腫瘍疾病の治療のために特に魅力的ではない。
【０００５】
ＩＧＦシグナル伝達の増加が、腫瘍細胞の増殖及び生存に関係し、そしてＩＧＦ−１Ｒ機能の遮断がこれを逆転することができることから、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼドメインの阻害は、それによって癌を治療するための適当な療法である。ドミナントネガティブなＩＧＦ−１Ｒ変種の使用によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの研究は、これを支持する。特に、受容体型チロシンキナーゼ活性を遮断するＡＴＰ結合部位における点変異が、腫瘍細胞の増殖を防止することにおいて有効であることが証明されている（Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，１５９５−１６０６，１９９７）。いくつかの証拠の断片は、正常な細胞がＩＧＦシグナル伝達の阻害によって起こされたアポトーシスに対して感受性ではないことを暗示し、このような治療による治療的マージンが可能であることを示している（Ｂａｓｅｒｇａ，Ｔｒｅｎｒｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１４，１５０−２，１９９６）。
【０００６】
選択的ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の報告は、僅かしかない。Ｐａｒｒｉｚａｓ等は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいてある程度の効力を有するチロホスチンを記載している（Ｐａｒｒｉｚａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−３３（１９９７））。これらの化合物は、中程度の効力及びインスリン受容体に体する選択性を持つものである。Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．は、インスリン受容体に対する選択性を有するが、しかしｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける腫瘍細胞に対する効力が中程度であるヘテロアリール−アリール尿素を記載している（公開された国際特許出願ＷＯ００／３５４５５）。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、ピラゾロピリミジン化合物（ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１として知られる）を開示し、これは、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害すると報告されている（Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５：２３１−３９（２００４））。Ａｘｅｌａｒは、ポドフィロトキシン誘導体を、特異的ＩＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤として記載し（Ｖａｓｉｌｃａｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎ，２３：７８５４−６２（２００４））、そしてＡｖｅｎｔｉｓは、環式尿素誘導体及びＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用を記載している（ＷＯ２００４／０７００５０）。
【０００７】
更に、いくつかの抗ＩＧＦＲ抗体が、受容体のシグナル伝達を遮断し、そして動物モデルにおける腫瘍増殖の阻害を示すことが報告されている（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，１１：２０６３−７３（２００５）；Ｂｕｒｔｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，６３：８９１２−２１（２００３）；Ｇｏｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１３：３１６−２８（２００５）及びＭａｌｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，６３：５０７３−８３（２００３））。
【０００８】
置換されたアミノ基によって２及び４位において置換された、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害活性を有するピリミジン誘導体が、ＷＯ０３／０４８１３３中に記載されている。アミノ置換基の窒素原子が複素環式環の一部を形成する化合物は、開示されていない。
【０００９】
置換されたピリミジン誘導体は、更にＷＯ００／３９１０１、ＷＯ２００４／０５６７８６、ＷＯ２００４／０８０９８０及びＷＯ２００４／０４８３６５中に記載されているが、しかしいずれものこれらの文書は、ピリミジン環の２位においてＮ−連結のアゼチジン環を有するピリミジン誘導体を記載していない。
【００１０】
ＷＯ０２／５００６５は、ある種のピラゾリル−アミノで置換されたピリミジン誘導体が、特にオーロラ−２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害剤として、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、そして癌、糖尿病及びアルツハイマー病のような疾病の治療のために有用であることを開示している。開示された化合物は、ピリミジン環の２位において置換されたアミノ置換基を有することができるが、しかし再び、アミノ置換基の窒素原子が、複素環式環の一部を形成する化合物の開示はない。
【００１１】
ＷＯ０１／６０８１６は、ある種の置換されたピリミジン誘導体が、タンパク質キナーゼ阻害活性を有することを開示している。ＷＯ０１／６０８１６中にピリミジン環の４位においてピラゾリル−アミノ置換基を、そしてピリミジン環の２位においてＮ−連結のアゼチジン環を有するピリミジン誘導体の開示はない。
【００１２】
ピリミジン環の２位がＮ−連結の複素環式環によって置換されている、オーロラ−２及びグリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害活性を有するピラゾール−アミノで置換されたピリミジン誘導体は、一般的に、ＷＯ０２／２２６０１、ＷＯ０２／２２６０２、ＷＯ０２／２２６０３、ＷＯ０２／２２６０４、ＷＯ０２／２２６０５、ＷＯ０２／２２６０６、ＷＯ０２／２２６０７及びＷＯ０２／２２６０８中で開示されている。Ｎ−連結の複素環式環がアゼチジン環である化合物の開示はない。
【００１３】
ＷＯ２００５／０４０１５９（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４３０７）は、ある種のピリミジン誘導体及びインスリン様増殖因子１受容体活性を調節することにおけるその使用を開示している。ピリミジン環の２位においてアゼチジン環を含有するピリミジン化合物の開示はない。
【発明の開示】
【００１４】
本出願人等は、いまや、ピリミジン環の２位において置換されたアゼチジン環を含有するある種のピリミジン化合物が、強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明において開示される化合物が、単一の生物学的プロセスへの効果によってのみ薬理学的活性を保有することを暗示することを望むものではないが、本化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害によって抗腫瘍効果を提供すると考えられる。
【００１５】
本発明の第１の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2008534481.tif 000003
【００１７】
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され、それぞれのこれらの基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、そしてＲ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環であるか、
或いはＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であり、
Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択されるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ、或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環から、独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができ；
Ｑ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなる５又は６員の複素芳香族環であり、この環は、Ｑ２によって置換され、そして（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる置換基によっていずれもの利用可能な環の原子において所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ４及びＲ５又はＲ６及びＲ７又はＲ８及びＲ９は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｐは、０、１又は２であり；
Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、或いは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなることができる飽和又は不飽和の５又は６員の単環式環から選択され、そしてここにおいて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１１又はＲ１２及びＲ１３又はＲ１４及びＲ１５は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｎは、０、１又は２であり；
そしてここにおいて、いずれもの飽和の単環式環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１８】
本明細書において、他に示さない限り、用語“アルキル”は、単独で又は組合せで使用された場合、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。従って“（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”に対する言及は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分を意味すると理解されるものである。
【００１９】
類似の慣例は、他の包括的用語に適用され、例えば、用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ”及び“（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ”は、単独で又は組合せで使用された場合、それぞれ１ないし６、又は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖或いは分枝鎖基を指すと理解されるものであり、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシのような基を含む。
【００２０】
“（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル”基は、ビニル、イソプロペニル及びブタ−２−エニルのような、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルケニル基の両方を含む。同様に、“（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル”基は、エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニルのような、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキニル基を含む。
【００２１】
用語“（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル”は、単独で又は組合せで使用された場合、３ないし８個の炭素原子を有する飽和の脂環式部分を指し、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。従って“（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル”に対する言及は、３ないし６個の炭素原子を有する飽和の脂環式部分を意味すると理解されるものであり、その代表的な例は、上記に収載されている。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語“ハロゲノ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
用語“所望により置換され”は、いずれもの適した利用可能な位置における規定された基又は複数の基による所望による置換を示すために本明細書中で使用される。
【００２３】
異種原子は、窒素、硫黄又は酸素原子である。環が窒素原子を含む場合、これらは、窒素の結合要求を満たすために必要なように置換されていることができるか、又はこれらは、窒素原子によって構造の残りに連結することができる。窒素原子は、更にＮ−オキシドの形態であることができる。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ２の形態であることができる。
【００２４】
上記で言及した包括的な原子団のための適した意義は、以下に記載するものを含む。
Ｒ３上の置換基のための適した意義は、これが、“飽和の単環式３、３、５、６又は７員の環であり、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる”である場合、３、４、５、６又は７個の原子を含有する炭素環式環（即ち環の炭素原子のみを有する脂環式環）又はその少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子である３、４、５、６又は７個の原子を含有する複素環式環である。“飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環であり、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる”が、複素環式環である場合、複素環式環は、適当には、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１ないし４個（例えば、１ないし３個、或いは１又は２個）の異種原子を含有する。他に規定しない限り、複素環式環は、炭素又は窒素連結であることができる。適した飽和の単環式３、４、５、６又は７員の炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。適した飽和の単環式３、４、５、６又は７員の複素環式環の例は、オキシラニル、アゼチジニル、ジオキサニル、トリオキサニル、オキセパニル、ジチアニル、トリチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルを含む（特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル）。１又は２個のチオキソ置換基を保有する飽和の複素環式環は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルであることができる。
【００２５】
Ｒ３ｂのための適した意義は、これが“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式の４、５又は６員の複素環式環”である場合、それぞれ４、５又は６個の環の原子を含有する複素環式環であり、その代表的な例は、上記に収載されている。
【００２６】
Ｒ３のための適した意義は、これが“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式の５又は６員の複素環式環”である場合、５又は６個の環の原子を含有する複素環式環であり、その代表的な例は、上記に収載されている。
【００２７】
Ｑ１又はＲ３のための適した意義は、これが“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式の５又は６員の複素芳香族環”である場合、５又は６個の原子を含有し、その少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子である完全に不飽和の芳香族の単環式環であり、この環は、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。特に５又は６員のヘテロ芳香族環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１ないし４個（例えば、１ないし３個、或いは１又は２個）の異種原子を含有することができる。このようなヘテロ芳香族環の例は、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルを含む。
【００２８】
Ｑ２のための適した意義は、これが“窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなることができる飽和又は不飽和の５又は６員の単環式環”である場合、その少なくとも一つが所望により窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子であってもよい５又は６個の原子を含有する、飽和の或いは完全に又は部分的に不飽和の単環式環であり、この環は、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができる。この環は、脂環式又は芳香族の特性を有することができる。芳香族の単環式環は、アリール（フェニルのような）又はヘテロ芳香族であることができ、その代表的な例は、上記に収載されている。
【００２９】
Ｒ３が、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である場合、これは、好ましくは窒素原子によって、特に７位の窒素原子によってピリミジン環に連結している。２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基が置換基を保持する場合、これは、いずれもの利用可能な炭素又は窒素原子、例えばピリミジン環に接続していない、いずれもの窒素原子においてであることができる。特別な置換された２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基は、例えば、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンであることができる。
【００３０】
Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５が飽和の複素環式環を形成する場合、存在する唯一の異種原子は、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５がそれに接続している窒素原子である。飽和の複素環式環は、好ましくはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９、又はＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５がそれに接続している窒素原子を含む４、５、６又は７員の環である。
【００３１】
いずれもの疑義の回避のために、ピリミジン基がそれに接続しているアゼチジン環中の窒素原子は、第四化合物化していない；即ち、ピリミジン基は、アゼチジン環中の窒素原子に、アゼチジン環中のＮＨ基の置換によって接続している。
【００３２】
アゼチジン環は、環中のいずれもの置換可能な位置において、Ｑ１によって置換されることができる。好ましくは、アゼチジン環は、アゼチジン環が本発明の化合物のピリミジン環に連結している窒素原子に隣接する環の原子において、Ｑ１によって置換される。
【００３３】
本明細書中のいずれもの置換基、例えば‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ１８、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ又はＲ３ｅ）或いはＱ１又はＱ２基内の各種の基のための適した意義は：
ハロゲノのために：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルのために：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルのために：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのために：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのために：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ及びブトキシメトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びブトキシメチル；
トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルのために  トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−エチルシリル及びメチル−ジエチルシリル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオのために：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノのために：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノのために：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル及びアミノブチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル及びブチルアミノメチル；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル及びジイソピロピルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルのために：メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルのために：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイルのために：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイルのために：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルのために；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために；シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにために：シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニルのために：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルのために：シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル及びシクロヘキシルメチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノのために：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルアミノプロピル、シクロブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロペンチルアミノプロピル、シクロヘキシルアミノエチル及びシクロヘプチルアミノエチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノのために：シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのために：シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノプロピル、シクロプロピルエチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノブチル、シクロペンチルメチルアミノエチル、シクロペンチルメチルアミノブチル及びシクロヘキシルメチルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノのために：メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ及びブトキシアミノ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルのために：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノのために：アセトアミド及びプロピオンアミド；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルのために：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；そして
（１−Ｃ６）アルキルスルフィニルのために：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
を含む。
【００３４】
本発明による化合物が、一つ又はそれより多い不斉的に置換された炭素原子を含有する場合、本発明は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにそのラセミ混合物を含む混合物を含む全ての立体異性体を含む。
【００３５】
従って、上記で定義した式（Ｉ）の化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明が、その定義中に、先に記述した活性を保有するいずれものこのような光学的に活性なラセミの形態を含むことは理解されることである。特に、式（Ｉ）の化合物は、キラル中心をアゼチジン環上に（即ちＱ１基に接続する炭素原子において）有する。本発明は、本明細書中で先に定義したとおりの活性を有する全てのこのような立体異性体、例えば（２Ｒ）及び（２Ｓ）異性体（特に（２Ｓ）異性体）を包含する。キラル化合物の命名において、（Ｒ，Ｓ）が、スカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はラセミ混合物を意味し、一方（Ｒ）及び（Ｓ）が鏡像異性体を意味することは更に理解されることである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、名称は、いずれものスカレミック又はラセミ混合物を指し、ここにおいて、スカレミック混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体をいずれもの相対的比率で含有し、そしてラセミ混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体を５０：５０の比で含有することは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。ラセミ体は、既知の方法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ａｕｔｈｏｒ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７を参照）を使用して、個々の鏡像異性体に分離することができる。適した方法は、ラセミ物質のキラル助剤との反応によるジアステレオ異性体的誘導体の形成、それに続く、例えばクロマトグラフィーによるジアステレオ異性体の分離、そして次いで助剤種の開裂を含む。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室技術を使用して評価することができる。
【００３６】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のあるものが、互変異性の形態で存在することができ、本発明が、その定義に、上述の活性を保有するこのような互変異性の形態を含むことも更に理解されることである。従って、本発明は、ヒト又は動物におけるＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性の形態に関する。例えば、本発明の化合物は、以下の式：
【００３７】
【化２】
2008534481.tif 000004
【００３８】
の別の互変異性の形態（Ｉ’）及び（ＩＩ’）で存在することができる。
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、ヒト又は動物におけるＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害する、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００３９】
ある種の式（Ｉ）の化合物が、多形の形態で存在し、そして本発明が、ヒト又は動物におけるＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害する、全てのこのような形態を包含することは理解されることである。
【００４０】
本発明による化合物は、医薬的に受容可能な塩を提供することができる。適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又は例えばリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩を含む。もう一つの側面において、化合物が十分に塩基性である場合、適した塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びにリン酸及び硫酸と形成された塩のような酸付加塩を含む。
【００４１】
本発明の一つの側面において、Ｒ１のための適した意義は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルのような）であり、この基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００４２】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１のための適した意義は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基）又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基）であり、この基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよい。Ｒ１のためのもう一つの適した意義は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基）又は置換されていない（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基）である。
【００４３】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１のための適した意義は、置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル又はｔｅｒｔ−ブチル、更に特にメチルであることができる。
【００４４】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１のための適した意義は、シクロプロピルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である。
本発明の一つの側面において、Ｒ２のための適した意義は、水素又はトリフルオロメチルである。
【００４５】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ２のための適した意義は、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はフルオロ、更に特にクロロのような）である。
【００４６】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ２のための適した意義は、水素である。
本発明の一つの側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、そしてＲ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環であるか、或いはＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択されるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ、或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環から、独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）置換基によって所望により置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができる。Ｒ３内のいずれもの飽和の単環式環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００４７】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ｍは、０であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択されるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ、或いは飽和の単環式３、４、５又は６員の環から、独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）置換基によって所望により置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができる。Ｒ３内のいずれもの飽和の単環式環は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００４８】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、ｍは、０であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い上記で定義したとおりの置換基によって、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ、或いは飽和の単環式３、４、５又は６員の環から、独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）置換基によって所望により置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができる。Ｒ３内のいずれもの飽和の単環式環は、１個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい。
【００４９】
本発明の一つの側面において、Ｒ３は、これが置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（メトキシエトキシのような）或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員（例えば４、５、６又は７員）の環から独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ、二つ又は三つ、特に一つ又は二つ、更に特に一つ）置換基によって置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる（シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル又はピペラジニルのような）。
【００５０】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、これが置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員（例えば４、５、６又は７員）の環から独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）の置換基によって置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができる。
【００５１】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３が、飽和の単環式３、４、５、６又は７員（例えば４、５、６又は７員）の環である置換基を保持する場合、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、この環は、好ましくは窒素、そして所望により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又は二つの更なる異種原子を含んでなっていてもよい。例えば、Ｒ３上の飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環の置換基は、ピロリジンであることができる。
【００５２】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素から、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基から選択されるか、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）上記で定義したとおりの置換基によって、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシのような（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ）から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって、所望により置換されていることができる。
【００５３】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるか、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）上記で定義したとおりの置換基によって、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシのような（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ）から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって、所望により置換されていることができる。
【００５４】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３は、ハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択されるか、或いはＲ３は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環である。Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）上記で定義したとおりの置換基によって、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって、所望により置換されていることができる。
【００５５】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素又はハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基から選択され（ここにおいて、ｍ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、上記で定義したとおりである）、或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であり、それぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）本明細書中で先に定義したとおりの置換基によって所望により置換されていることができる。
【００５６】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素から、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばシクロプロピルメチルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシのような（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（例えばメチルカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル（例えばシクロプロピルカルボニルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（例えばシクロプロピルメチルカルボニルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（例えばメチルアミノ又はエチルアミノのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ（ここにおいてｍ及びＲ３ａは、上記で定義したとおりである）から選択される置換された又は置換されていない基から選択される。
【００５７】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３のための適した意義は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ又はヨード、或いはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル基を含み、それぞれのこれらの基又は環は、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）上記で定義したとおりの置換基によって所望により置換されていることができる。
【００５８】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３のための適した意義は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−アミノプロパ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、３−アミノプロパ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロパ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロピルエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルを含む。
【００５９】
Ｒ３のための更なる適した意義は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−メトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−アミノプロパ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、ペンタ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、３−アミノプロパ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ（例えば（２Ｓ）−２−メトキシプロパ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロパ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）、メチルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）、ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルを含む。
【００６０】
Ｒ３のためのなお更なる適した意義は、例えば、水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、モルホリノメチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、エテニル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ（例えば（２Ｓ）−２−メトキシプロパ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（メトキシエチル）アミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ（例えば（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えばＮ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、メチルチオ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）及び１−ホルミル−ピペラジン−４−イルを含む。
【００６１】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
【００６２】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３は、クロロ、メチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３は、メチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
【００６３】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ及びモルホリノから選択される。
【００６４】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ及びモルホリノ（特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ及びモルホリノ）から選択される。
【００６５】
本発明の一つの側面において、Ｑ１のための適した意義は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一又は異なっていることができる１、２、３又は４個の環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素環式環である。例えば、Ｑ１のための適した意義は、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルを含む。
【００６６】
本発明のもう一つの側面において、Ｑ１のための適した意義は、窒素及び酸素から選択される、同一又は異なっていることができる１又は２個の環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素環式環である。例えば、Ｑ１のための適した意義は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル及びイソオキサゾリル（特にテトラゾリル及びイソオキサゾリル）を含む。
【００６７】
本発明のもう一つの側面において、Ｑ１のための適した意義は、一つの窒素及び一つの酸素の環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素環式環、例えば、イソオキサゾリル環（イソオキサゾール−５−イルのような）である。
【００６８】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ１のための適した意義は、１ないし４個の窒素の環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素環式環である。例えば、Ｑ１のための適した意義は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルを含む。
【００６９】
環Ｑ１は、適当には、いずれもの利用可能な環の原子を経由してアゼチジン環に連結することができ、例えばこれは、環の炭素又は環の窒素原子によって連結することができる。特に、Ｑ１は、環の炭素原子によって、例えば異種原子に隣接した環の炭素原子によってアゼチジン環に連結することができる。
【００７０】
Ｑ２によって置換されることに加えて、Ｑ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルのような）及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキソキシのような）（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような）、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される少なくとも一つの置換基、例えば１、２、３又は４個の置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような）、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（エテニルのような）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（シクロプロピルメチルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル（メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル又はｎ−ブチルカルボニルのような）、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ（アセトアミド又はプロピオンアミドのような）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル又はエチルスルホニルのような）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義したとおりである）から独立に選択される同一又は異なっていることができる、少なくとも一つの置換基（１、２、３又は４個の置換基）によって、所望により置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の一つの側面において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルのような）をそれぞれ適当に独立に表すことができ、或いは適当には、Ｒ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ８及びＲ９は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、ピロリジニル又はピペリジニルのような飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができる。
【００７２】
本発明の一つの側面において、Ｑ１は、Ｑ２によって置換され、そして（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択される少なくとも一つの置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００７３】
本発明のもう一つの側面において、Ｑ１は、Ｑ２によってのみ置換されている。
本発明の一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、置換された又は置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルのような）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような）、又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（シクロプロピルメチルのような）基、或いは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子（例えば１、２、３又は４個の異種原子）を含んでなることができる飽和又は不飽和の５又は６員の単環式環（フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はチエニル、特にピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル又はピリミジニルのような）である。
【００７４】
本発明のもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、置換された又は置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、或いは置換された又は置換されていない、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなることができる飽和の又は不飽和の５又は６員の単環式環である。例えば、Ｑ２のために適した意義は、メチル、シクロプロピル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル又はピリミジニルから選択される置換された又は置換されていない基を含む。
【００７５】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、置換された又は置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチルのような）又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（シクロプロピルのような）基、或いはイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はチエニル、特にピリジル（好ましくはピリド−２−イル又はピリド−３−イル）又はチアゾリル（特にチアゾリル−２−イル又はチアゾリル−４−イル）或いはテトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）のような、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる、所望により置換されていてもよい不飽和の５又は６員の単環式環である。
【００７６】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、ピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）、ピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル）又はチアゾリル（特にチアゾール−２−イル）のような、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる、所望により置換されていてもよい、不飽和の５又は６員の単環式環である。
【００７７】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、ピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル、更に特にピリド−２−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）のような、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一つ又は二つの環の窒素原子を含んでなる、所望により置換されていてもよい、不飽和の５又は６員の単環式環である。本発明のこの側面におけるＱ２のための特別な意義は、ピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル、更に特にピリド−２−イル）である。
【００７８】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、（所望により置換されていてもよい）ピラジニル（特にピラジン−２−イル）である。
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、（所望により置換されていてもよい）ピリミジニル（特にピリミジン−２−イルである。
【００７９】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、（所望により置換されていてもよい）ピリジル（特にピド−２−イル又はピリド−３−イル）である。
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した意義は、（所望により置換されていてもよい）チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）である。
【００８０】
本発明の一つの側面において、Ｑ２のために適した置換基は、これが置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシのいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチル）、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、上記で定義したとおりである）から独立に選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）によって所望により置換されていることができる）から独立に選択される一つより多い（例えば、１、２、３又は４個）置換基を含む。
【００８１】
本発明のもう一つの側面において、Ｑ２のために適した置換基は、これが置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及び−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で定義したとおりである）から独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）置換基を含む。
【００８２】
本発明のなおもう一つの側面において、Ｑ２のために適した置換基は、これが置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチル又はエチルのような）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）及びシアノから独立に選択される一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ、特に一つ）置換基を含む。
【００８３】
適当には、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（メチルのような）をそれぞれ独立に表すか、或いはＲ１０及びＲ１１、又はＲ１２及びＲ１３、又はＲ１４及びＲ１５は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、ピロリジニル又はピペリジニルのような飽和の複素環式環をそれぞれ適当に形成することができる。
【００８４】
本発明の化合物中の環上の置換基の数及び特質が、立体的に好ましくない組合せを回避するように選択されるものであることは認識されるものである。
本発明による式（Ｉ）の化合物の一つの群において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であり；Ｑ１は、窒素及び酸素から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる置換された５又は６員の複素環式環であり；そしてＱ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる、所望により置換されていてもよい不飽和の５又は６員の単環式環である。例えばこの群において、Ｑ１のために適した意義は、イソオキサゾリル及びテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）であり、そしてＱ２のために適した意義は、メチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特にピリジル、ピリミジニル及びピラジニル、更に特にピリジル）である。
【００８５】
本発明による式（Ｉ）の化合物のもう一つの群において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であり；Ｑ１は、窒素及び酸素から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる置換された５員の複素芳香族環であり；そしてＱ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なっていることができる、一つ又は二つの環の異種原子を含んでなる所望により置換されていてもよい不飽和の５又は６員の単環式環である。例えばこの群において、Ｑ１のために適した意義は、イソオキサゾリルであり、そしてＱ２のために適した意義は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特にピリジル、ピリミジニル及びピラジニル、更に特にピリジル）である。
【００８６】
本発明の一つの側面において、以下の下位式（ｉ）：
【００８７】
【化３】
2008534481.tif 000005
【００８８】
の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続している）のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル、２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、及び２−｛３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イルを含む（ここで、いずれもの疑義の回避のために、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続しているものは、アゼチジン−１−イル基である）。
【００８９】
本発明のもう一つの側面において、下位式（ｉ）の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続している）のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル及び２−｛３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イルを含む（ここで、いずれもの疑義の回避のために、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続しているものは、アゼチジン−１−イル基である）。本発明のなおもう一つの側面において、下位式（ｉ）の基のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イルである。
【００９０】
本発明のなおもう一つの側面において、下位式（ｉ）の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続している）のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（ピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（３−｛テトラヒドロフラン−３−イル｝イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル、２−［３−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル及び２−｛３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イルを含む（ここで、いずれもの疑義の回避のために、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続しているものは、アゼチジン−１−イル基である）。
【００９１】
本発明のもう一つの側面において、下位式（ｉ）の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続している）のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル及び２−｛３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イルを含む（ここで、いずれもの疑義の回避のために、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続しているものは、アゼチジン−１−イル基である）。
【００９２】
本発明のもう一つの側面において、下位式（ｉ）の基（これは、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続している）のために適した意義は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル、２−｛３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イル及び２−｛３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル｝アゼチジン−１−イルを含む（ここで、いずれもの疑義の回避のために、式（Ｉ）のピリミジン環の２位に接続しているものは、アゼチジン−１−イル基である）。
【００９３】
本発明の特別な態様は、以下の式（Ｉａ）：
【００９４】
【化４】
2008534481.tif 000006
【００９５】
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択され、それぞれのこれらの基は、ハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、或いは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基から選択され、ここにおいて、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式４、５又は６員の複素環式環であり、そしてＲ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる飽和の単環式５又は６員の複素環式環であるか、
或いはＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を含んでなる５又は６員の複素芳香族環であるか、
或いはＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であり、
Ｒ３内のそれぞれのこれらの基又は環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、Ｒ３ｄが水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３ｅが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択されるアルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ、或いは飽和の単環式３、４、５、６又は７員の環から、独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなることができ、いずれものこれらの置換基は、一つ又はそれより多い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって所望により置換されていることができ；
Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、或いは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環の異種原子を所望により含んでなることができる飽和又は不飽和の５又は６員の単環式環から選択され、そしてここにおいて、Ｑ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれかは、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができる）、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１１又はＲ１２及びＲ１３又はＲ１４及びＲ１５は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択された場合、飽和の複素環式環をそれぞれ独立に形成することができ、そしてｎは、０、１又は２であり；
そしてここにおいて、いずれもの飽和の単環式環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【００９６】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｑ２のために適した意義は、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニル、特にピリジル（ピリド−２−イルのような）のような、一つ又は二つの環の窒素原子を含んでなる所望により置換されていてもよい、不飽和の５又は６員の単環式環である。
【００９７】
一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルアミノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００９８】
もう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メトキシピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００９９】
もう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【０１００】
もう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−モルホリン−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリン−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
６−エトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【０１０１】
なおもう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
６−エトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【０１０２】
なおもう一つの側面において、本発明の特別な化合物は、例えば：
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エトキシ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；及び
６−エトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン；
から選択されるいずれか一つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製のために適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示され、これらにおいて、他に記述されない限り、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で定義されたいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法及び付属する実施例に関連して記載される。
【０１０４】
別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内である例示されたものと類似の方法によって得ることが可能である。
方法（ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【０１０５】
【化５】
2008534481.tif 000007
【０１０６】
［式中、Ｌ１は、適した置換可能な基を表し、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（ＩＩＩ）：
【０１０７】
【化６】
2008534481.tif 000008
【０１０８】
［式中、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在中の反応；
或いは
方法（ｂ）  以下の式（ＩＶ）：
【０１０９】
【化７】
2008534481.tif 000009
【０１１０】
［式中、Ｌ２は、適した置換可能な基を表し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（Ｖ）：
【０１１１】
【化８】
2008534481.tif 000010
【０１１２】
［式中、Ｒ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
のピラゾールとの、都合よくは、適した酸の存在中の反応；
或いは
方法（ｃ）  以下の式（ＶＩ）：
【０１１３】
【化９】
2008534481.tif 000011
【０１１４】
［式中、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
【０１１５】
【化１０】
2008534481.tif 000012
【０１１６】
［式中、Ｘは酸素原子を表し、そしてｑが１であるか、又はＸは窒素原子を表し、そしてｑが２であり、Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在中の反応；
或いは
方法（ｄ）  以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１１７】
【化１１】
2008534481.tif 000013
【０１１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、ヒドラジンとの反応；
或いは
方法（ｅ）  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基であり、ここにおいて、ｍは、０であり、そしてＲ３ａ及びＲ３ｂは、上記で定義したとおりである（そしてＲ３基は、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物のための、以下の式（ＩＸ）：
【０１１９】
【化１２】
2008534481.tif 000014
【０１２０】
［式中、Ｌ３は、適した置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式：
Ｈ−Ｘａ
［式中、Ｘａは、ＯＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ及びＳＲ３ａを表し、ここにおいて、Ｒ１７は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、上記で定義したとおりである］
の化合物との、都合よくは、適した塩基の存在中の反応；
或いは
方法（ｆ）  Ｒ３が、（ｉ）少なくとも一つの環の窒素を含んでなり、そして所望により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を含んでなっていてもよく、所望により置換されていてもよい、飽和の単環式の５又は６員の複素環式環、或いは（ｉｉ）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である、式（Ｉ）の化合物のための、上記で定義したとおりである式（ＩＸ）の化合物の、（ｉ）以下の式（Ｘｂ）：
【０１２１】
【化１３】
2008534481.tif 000015
【０１２２】
［式中、Ｑ４は、上記に示した窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでなっていてもよい、飽和の単環式の５又は６員の複素環式環であり、この環は、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよい］
の化合物との、又は
（ｉｉ）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンとの、都合よくは、適した塩基の存在中の反応；或いは
方法（ｇ）  Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、そしてＲ３基が、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物のための、上記で定義したとおりの式（ＩＸ）の化合物の、以下の式（Ｘｃ）又は以下の式（Ｘｃ’）：
【０１２３】
【化１４】
2008534481.tif 000016
【０１２４】
［式中、Ｒ１８は、水素及び所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から選択される］
の化合物との、都合よくは、適した塩基及び適した触媒の存在中の反応；
或いは
方法（ｈ）  Ｒ３が、炭素原子を経由してピリミジン環に接続されている式（Ｉ）の化合物のための、上記で定義したとおりの式（ＩＸ）の化合物の、以下の式：
Ｍ−Ｒ３
［式中、Ｒ３は、上記で定義したとおりのＲ３基から適当に選択され、そしてＭは、金属基である］
のＺｎＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣｕＣＮ又はＳｎＢｕ３のような化合物との、都合よくは、適した触媒の存在中の反応；
或いは
方法（ｉ）  Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である（そしてＲ３は、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物のための、以下の式（Ｘ）：
【０１２５】
【化１５】
2008534481.tif 000017
【０１２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、以下の式：
Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、少なくとも一つのＲ３の置換基として上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよく、そして必要な場合いずれもの官能基は保護されている］
の化合物との、都合よくは、適した酸の存在中の反応；
或いは
方法（ｊ）  Ｒ３が、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの異種原子を含んでなる５員の複素芳香族環である（そしてＲ３基は、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって所望により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物のための、適当な出発物質及び適した脱水剤を使用する内部縮合反応。
【０１２７】
例えば、Ｒ３が、１，３，４−オキサジアゾール基である式（Ｉ）の化合物のための、以下の式（ＸＩ）：
【０１２８】
【化１６】
2008534481.tif 000018
【０１２９】
［式中、Ｚは、上記で定義したとおりのＲ３のために適したいずれもの置換基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物の、水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムのような適した脱水剤との反応；
或いは
方法（ｋ）  Ｒ３が、少なくとも一つの上記で定義したとおりの基によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物のために、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１３０】
【化１７】
2008534481.tif 000019
【０１３１】
［式中、Ｌ４は、適した置換可能な基であり、Ｗは、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｑ１及びＱ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、式（Ｉ）において定義したとおりである］
の化合物を、上記で定義したとおりの式Ｈ−Ｘａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）又はＭ−Ｒ３の化合物と反応させること；
並びに所望により、方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）の後に、以下：
・  得られた化合物を、更なる本発明の化合物に転換すること
・  化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること
の一つ又はそれより多くを行うこと。
【０１３２】
方法（ａ）
方法（ａ）のための反応条件
式（ＩＩ）の化合物中の適した置換可能な基Ｌ１は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別なＬ１基は、フルオロ、クロロ又はメチルスルホニルオキシ基である。
【０１３３】
方法（ａ）は、都合よくは、適した塩基の存在中で及び／又は適したルイス酸の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ金属炭酸塩、或いは例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。特別な塩基は、有機アミン塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミンである。適したルイス酸は、酢酸亜鉛である。
【０１３４】
方法（ａ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトンのようなケトン、或いはエタノール、ブタノール、イソプロパノール又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、或いはトルエンのような芳香族炭化水素、或いはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在中で、そして０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１３５】
方法（ａ）は、別の方法として、都合よくは、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８  ａｎｄ  ６０６６を参照）で行うことができる。例えば、方法（ａ）は、都合よくは、酢酸パラジウムの存在中で、適した溶媒又は希釈剤、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基の存在中で、そして２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして２５ないし８０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１３６】
方法（ａ）のための出発物質
式（ＩＩ）の化合物は、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩａ）：
【０１３７】
【化１８】
2008534481.tif 000020
【０１３８】
［式中、Ｌ５は、適した置換可能な基であり、そしてＬ１、Ｒ２及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のピリミジンの、以下の式（Ｖ）：
【０１３９】
【化１９】
2008534481.tif 000021
【０１４０】
［式中、Ｒ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のピラゾールとの、適した塩基の存在中の反応によって得ることができる。
【０１４１】
式（ＩＩａ）中の適した置換可能な基Ｌ５は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別なＬ５基は、クロロである。
【０１４２】
式（ＩＩａ）のピリミジン及び式（Ｖ）のピラゾールの反応のために適した塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、或いはジ−イソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基を含む。
【０１４３】
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトンのようなケトン、或いはエタノール、ブタノール又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、或いはトルエンのような芳香族炭化水素、或いはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在中で行うことができる。反応は、都合よくは、例えば１０ないし１５０℃の範囲の温度で、特に室温で行われる。
【０１４４】
式（ＩＩａ）のピリミジン及び式（Ｖ）のピラゾールは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、Ｑ１が、イソオキサゾールである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム１：
【０１４６】
【化２０】
2008534481.tif 000022
【０１４７】
に例示するようにして得ることができる。
反応スキーム１において、Ｐｇ１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような適した保護基である。Ｑ２基は、先に定義したとおりである。例えば、Ｑ２は、ピリジル（ピリド−２−イルのような）であることができる。
【０１４８】
別の方法として、例えば、Ｑ１が、イソオキサゾールである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム２：
【０１４９】
【化２１】
2008534481.tif 000023
【０１５０】
に例示するようにして得ることができる。
反応スキーム２において、Ｐｇ１は、先に記載したように適した保護基である。同様にＰｇ２は、例えば、シクロヘキシルのような適した保護基である。Ｑ２基は、先に定義したとおりである。
【０１５１】
別の方法として、例えば、Ｑ１がイソオキサゾールである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム３：
【０１５２】
【化２２】
2008534481.tif 000024
【０１５３】
に例示するようにして得ることができる。
反応スキーム３において、Ｐｇ１は、先に記載したような適した保護基である。Ｑ２基は、先に定義したとおりである。
【０１５４】
反応スキーム３において、工程（ａ）は、都合よくは、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適した還元剤によって行われる。工程（ａ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばエーテル又はトルエンのような芳香族炭化水素、或いはジクロロメタンのような塩素化炭化水素の存在中で、そして例えば−７８℃ないし２５℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５５】
工程（ｂ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素の存在中で、そして例えば−２０℃ないし５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５６】
工程（ｃ）は、都合よくは、α−クロロアルデヒドオキシム中間体を得るためのＮ−クロロスクシンイミドのような適した塩素化剤、そして次いでニトリルオキシド中間体を得るためのトリエチルアミンのような適した塩基による、３＋２環化付加反応の部分を担当する処理によって行うことができる。別の方法として、オキシム（Ｑ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ）は、次亜塩素酸ナトリウムによる処理によって、直接ニトリルオキシド中間体に転換することができる。このような反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素の存在中で、例えば−２０℃ないし５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５７】
工程（ｄ）は、都合よくは、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤によって行うことができる。工程（ｄ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばエーテル又はトルエンのような芳香族炭化水素、或いはジクロロメタンのような塩素化炭化水素の存在中で、そして例えば−５０℃ないし１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５８】
反応スキーム１、２及び３のそれぞれにおいて、保護基は、使用された特定の保護基の除去のために適当であると、文献中に記載されている又は当業者にとって既知であるような、いずれもの慣用的な方法によって除去することができる。
【０１５９】
方法（ｂ）
方法（ｂ）のための反応条件
式（ＩＶ）の化合物中の適した置換可能な基Ｌ２は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１６０】
方法（ｂ）は、都合よくは、適した酸の存在中で行われる。適した酸は、無水の塩化水素のような無機酸である。
方法（ｂ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトンのようなケトン、或いはエタノール、ブタノール又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、或いはトルエンのような芳香族炭化水素、或いはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在中で、そして０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行うことができる。
【０１６１】
方法（ｂ）は、別の方法として、都合よくは、方法（ａ）のために上記で考察したような標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で行うことができる。
方法（ｂ）のための出発物質
式（ＩＶ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１６２】
式（Ｖ）のピラゾールは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１６３】
方法（ｃ）
方法（ｃ）のための反応条件
方法（ｃ）は、都合よくは、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような適した不活性溶媒又は希釈剤中で、１００ないし２００℃の範囲、特に１５０ないし１７０℃の範囲の温度で行われる。反応は、好ましくは例えばナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【０１６４】
方法（ｃ）のための出発物質
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１６５】
方法（ｄ）
方法（ｄ）のための反応条件
方法（ｄ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばエタノール又はブタノールのようなアルコール中で、５０ないし１２０℃の範囲、特に７０ないし１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１６６】
方法（ｄ）のための出発物質
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１６７】
ヒドラジンは、商業的に入手可能な化合物である。
方法（ｅ）
方法（ｅ）のための反応条件
式（ＩＸ）の化合物中の適した置換可能なＬ３基は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシである。
【０１６８】
方法（ｅ）は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば水素化ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基である。もう一つの適した塩基は、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。
【０１６９】
方法（ｅ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトンのようなケトン、或いはメタノール、エタノール、ブタノール又はｎ−ヘキサノールのようなアルコール、或いはトルエンのような芳香族炭化水素、或いはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在中で行われる。
【０１７０】
方法（ｅ）は、都合よくは、０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行われる。都合よくは、方法（ｅ）は、更に密封容器中の反応物を、マイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用して加熱することによって行うこともできる。
【０１７１】
方法（ｅ）のための出発物質
式（ＩＸ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１７２】
式Ｈ−Ｘａの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１７３】
方法（ｆ）
方法（ｆ）のための反応条件
方法（ｆ）の反応は、都合よくは、方法（ｅ）のために先に記載したものと類似の条件を使用して行われる。
【０１７４】
方法（ｆ）のための出発物質
式（ＩＸ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１７５】
式Ｘｂの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（及びその置換された誘導体）は、商業的に入手可能な化合物である。
【０１７６】
方法（ｇ）
方法（ｇ）のための反応条件
方法（ｇ）は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基である。
【０１７７】
方法（ｇ）は、都合よくは、適した触媒の存在中で行われる。適した触媒は、例えばヨウ化銅／塩化パラジウム（ＩＩ）−ビス（トリフェニル）ホスフィンである。
方法（ｇ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ又はジオキサンの存在中で、そして０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行われる。都合よくは、方法（ｇ）は、更に密封容器中の反応物を、マイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用して加熱することによって行うこともできる。
【０１７８】
方法（ｇ）のための出発物質
式（ＩＸ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１７９】
式Ｘｃ及びＸｃ’の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８０】
方法（ｈ）
方法（ｈ）のための反応条件
方法（ｈ）は、都合よくは、適した触媒の存在中で行われる。適した触媒は、例えば、例えばテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒である。当業者が認識するものであるように、パラジウム（０）触媒は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【０１８１】
方法（ｈ）は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばＴＨＦ又はジオキサンの存在中で、そして０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行われる。
方法（ｈ）のための出発物質
式（ＩＸ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１８２】
式Ｍ−Ｒ３の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８３】
方法（ｉ）
方法（ｉ）のための反応条件
方法（ｉ）は、都合よくは、適した酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば濃硫酸である。
【０１８４】
方法（ｉ）は、都合よくは、不活性溶媒又は希釈剤の非存在で、そして室温ないし還流の範囲の温度、特に還流で行われる。
方法（ｉ）のための出発物質
式（Ｘ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１８５】
式Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８６】
方法（ｊ）
方法（ｊ）のための反応条件
方法（ｊ）は、都合よくは、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンのような適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で行われる。方法（ｊ）は、都合よくは、０℃ないし還流の範囲の温度、特に還流で行われる。
【０１８７】
方法（ｊ）のための出発物質
式（ＸＩ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１８８】
適した脱水剤は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８９】
方法（ｋ）
方法（ｋ）のための反応条件
式（ＸＩＩ）中の適した置換可能な基Ｌ４は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１９０】
方法（ｋ）の反応は、都合よくは、方法（ｅ）のために先に記載したものと類似の条件を使用して行われる。
方法（ｋ）のための出発物質
式（ＸＩＩ）の化合物は、慣用的な、例えば上記で考察したような方法を使用して調製することができる。
【０１９１】
式Ｈ−Ｘａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）又はＭ−Ｒ３の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１９２】
先に記述したように、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）（ＶＩＩＩ）、ＨＸａ、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｃ’）及びＭ−Ｒ３の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で既知であるか、或いは既知の技術を使用して調製することができるかのいずれかである。例えば、これらの化合物は、ＷＯ０３／０４８１３３中に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。これらの化合物のあるもののための調製方法の例は、本明細書の以下の実施例中で与えられる。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物を、当技術において慣用的な標準的な方法を使用して、例えば先に記述した方法の前又は直後のいずれかの慣用的な置換反応、又は慣用的な官能基の変更によって、更なる式（Ｉ）の化合物に転換することができ、そしてこのような方法が本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。
【０１９４】
使用することができる転換反応の種類の例は、芳香族置換反応又は求核置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。
【０１９５】
芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入；例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用したアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用したアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。求核置換反応の特別な例は、標準的な条件を使用したアルコキシ基或いはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮを含有するヘテロシクリルの導入を含む。還元反応の特別な例は、水素化ホウ素ナトリウムによるカルボニル基のヒドロキシ基への、或いはニッケル触媒による接触水素化による又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；そして酸化反応の特別な例は、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。使用することができる他の転換反応は、カルボン酸のアルコールとの酸で触媒されたエステル化を含む。
【０１９６】
適した転換反応の例は、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３が、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基によって、又は環が窒素並びに窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い異種原子を含んでなる飽和の単環式４ないし７員の環によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物への転換である。このような転換は、標準的な方法を使用して、例えばアルケニル基の三酸化オスミウムによるジヒドロキシアルキル基への転換、対応するケトンの適した酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）による酸化、及びケトン基の上記で定義したとおりの所望する置換基への適当なアミンとの、適した還元剤（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在中の反応による転換によって達成することができる。
【０１９７】
適した転換反応のもう一つの例は、Ｒ３が、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３が、所望により置換されていてもよいカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル又はジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル基、或いは所望により置換されていてもよい、Ｒ３ｂが上記で定義したとおりであるＣ（Ｏ）Ｒ３ｂである式（Ｉ）の化合物への転換である。このような転換は、標準的な方法を使用して、例えばＲ３が、アンモニアで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、所望により置換されていてもよい第一、第二又は第三アミンとの、或いは所望により置換されていてもよいＨ−Ｒ３ｂ基との反応によって達成することができる。当業者が認識するものであるように、この転換は、カルボン酸から出発し、そして活性化されたエステルを調製し、例えば塩化４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムを使用して行うことができ、次いでこれを必要なアミンと反応させることができる。
【０１９８】
適した転換反応のもう一つの例は、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ３が、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物への転換である。このような転換は、標準的な方法を使用して、例えば水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを使用する還元によって達成することができる。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の調製が、各種の段階で、一つ又はそれより多い保護基の付加及び除去を含むことは認識されるものである。上記の方法において使用される保護基は、一般的に当該基の保護のために適当であると文献に記載されるか、又は当業者にとって既知のいずれもの基から選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、当該保護基の除去のために適当であると文献中に記載されるか、又は当業者にとって既知であるいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の部分の基の最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【０２００】
保護基の具体的な例は、便宜上以下に与えられ、ここにおいて、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【０２０１】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又は芳香脂肪族アルコール、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１ないし２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖の（１ないし１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基、（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【０２０２】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【０２０３】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデンを含む。
【０２０４】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基のための水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解的にを含む。例えばｔｅｒｔブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸で触媒された加水分解によって、アミノ基から除去することができる。
【０２０５】
読者は、反応条件及び試薬の一般的な指導については、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓから１９９２年に刊行されたJ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎを、そして保護基の一般的な指導については、これもＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓから刊行されたＴ．Ｇｒｅｅｎ等によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば、前記化合物の適した酸との慣用的な方法を使用する反応によって得ることができる。式（Ｉ）の化合物の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩の溶液を、適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することができる。
【０２０７】
本明細書中で先に記述したように、本発明による化合物のいくつかは、一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができ、そして従って立体異性体として存在することができる。立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性の力による分離によって、例えば分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、キラル出発物質からのラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、これは、適当には他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば他の立体異性体を、２０％より少なく、特に１０％より少なく、そして更に特に５重量％より少なく含有して単離される。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の調製に関連する上記の項において、“不活性溶媒”の表現は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で反応しない溶媒を指す。
【０２０９】
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、そしてある場合には更に好都合な様式で得るために、本明細書中で先に記述したような個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができること、及び／又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行う（即ち、化学的転換を、本明細書中の特定の反応に伴なうものとは異なった中間体に行うことができる）ことができることを認識するものである。
【０２１０】
先に記載した方法において使用されるある種の中間体は、新規であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。従って、本明細書中で先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−Ｐｇ１）の化合物及びその塩から選択される化合物が提供される。中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能な塩である必要はない。例えば、例えばこのような塩が式（Ｉ）の化合物の製造のために有用である場合、医薬的に受容不可能な塩の形態の中間体を調製することが有用であることができる。
【０２１１】
一つの側面において、本発明の特別な中間体化合物は、例えば：
２−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；及び
２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
から選択される一つ又はそれより多い式（ＩＩＩ）の中間体化合物及びその塩を含む。
【０２１２】
もう一つの側面において、本発明の特別な中間体化合物は、例えば：
Ｓ−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；及び
Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
から選択される一つ又はそれより多い式（ＩＩＩ）の中間体化合物及びその塩を含む。
【０２１３】
もう一つの側面において、本発明の特別な中間体化合物は、例えば：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；及び
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
から選択される一つ又はそれより多い式（ＩＩＩ−Ｐｇ１）の中間体化合物及びその塩を含む。
【０２１４】
なおもう一つの側面において、本発明の特別な中間体化合物は、例えば：
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−ピリジル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；及び
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン；
から選択される一つ又はそれより多い式（ＩＩＩ−Ｐｇ１）の中間体化合物及びその塩を含む。
【０２１５】
本発明による化合物の活性及び選択性は、例えばＷＯ０３／０４８１３３中に記載され、そして以下に詳述するような適当なアッセイを使用して決定することができる。
生物学的アッセイ
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ａ）タンパク質のクローニング、発現及び精製
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、トロンビン開裂部位及びＩＧＦ−１Ｒ細胞内領域（アミノ酸９３０−１３６７）を含有し、そしてこの後ＧＳＴ−ＩＧＦＲと呼ばれる融合タンパク質をコードするＤＮＡ分子を、構築し、そしてｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）に、標準的な分子生物学的技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８９；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）を使用してクローン化した。
【０２１６】
組替えウイルスの産生を、製造業者のプロトコルによって行った。
簡単には、ＧＳＴ−ＩＧＦＲを含有するｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターを、バキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有するＥ．ｃｏｌｉ  ＤＨ１０Ｂａｃ細胞に形質転換し、そして細胞中の遺伝子転移現象によって、ゲンタマイシン抵抗性遺伝子及びバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含むＧＳＴ−ＩＧＦＲ発現カセットを含有するＰＦａｓｔＢａｃベクターの領域を、バクミドＤＮＡ中に直接遺伝子転移した。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌの選択により、得られた白色のコロニーは、ＧＳＴ−ＩＧＦＲをコードする組替えバクミドＤＮＡを含有する筈である。バクミドＤＮＡを、いくつかのＨＢ１０Ｂａｃの白色のコロニーの小規模の培養物から抽出し、そして１０％の血清を含有するＴＣ１００培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）中で増殖されたＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  Ｓｆ２１細胞に、ＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用し、製造業者の説明書によって形質移入した。ウイルス粒子を、形質移入後７２時間目に細胞培養培地を収集することによって回収した。０．５ｍｌの培地を使用して、１×１０７細胞／ｍｌを含有する１００ｍｌのＳｆ２１の懸濁培養物を感染した。細胞培養培地を、感染の４８時間後に回収し、そしてウイルスの力価を標準的なプラークアッセイ法を使用して決定した。ウイルス原液を使用して、Ｓｆ９及び“Ｈｉｇｈ５”細胞を感染多重度（ＭＯＩ）３で感染して、組替えＧＳＴ−ＩＧＦＲの発現を確実にした。
【０２１７】
ＧＳＴ−ＩＧＦＲタンパク質を、グルタチオン−セファロースのアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、続いてグルタチオンで溶出した。簡単には、細胞を、本明細書中で以下溶菌緩衝液と呼ばれる、５０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｈ３３７５）、２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓ７６５３）、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ，１  ８７３  ５８０）及び１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ９７７９）中に溶解した。清澄化した溶菌液の上清を、グルタチオンセファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）で充填したクロマトグラフィーカラムを通して付加した。汚染物質を、２８０ｎｍにおけるＵＶの吸光度が基線に戻るまで、溶菌緩衝液で基質から洗浄した。溶出を、２０ｍＭの還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ，Ｄ２８０４）を含有する溶菌緩衝液で行い、そしてＧＳＴ融合タンパク質を含有する画分を収集し、そして５０ｍＭのｐＨ７．５のＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール（容積／容積）、３ｍＭの還元型グルタチオン及び１ｍＭのＤＴＴを含んでなる、グリセロール含有緩衝液中に透析した。
【０２１８】
ｂ）キナーゼ活性アッセイ
精製された酵素の活性を、合成ポリＧｌｕＡｌａＴｙｒ（ＥＡＹ）の６：３：１ペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，ＵＫ，Ｐ３８９９）のリン酸化によって、９６ウェル形式のＥＬＩＳＡ検出装置を使用して測定した。
【０２１９】
ｂ．ｉ）使用した試薬
原液の溶液
２００ｍＭ      ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ    ４℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ｈ３３７５）
１Ｍ            ＤＴＴ                −２０℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ｄ９７７９）
１００ｍＭ      Ｎａ３ＶＯ４                ４℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ｓ６５８０）
１Ｍ            ＭｎＣｌ２                  ４℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ｍ３６３４）
１ｍＭ          ＡＴＰ                −２０℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ａ３３７７）
未希釈          トリトンＸ−１００        室温で保存（Ｓｉｇｍａ，Ｔ９２８４）
１０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ                    ４℃で保存（Ｓｉｇｍａ，Ａ７８８８）
酵素溶液
新しく調製した、１００ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．２５％のトリトンＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中の７５ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ融合タンパク質。
【０２２０】
補助因子溶液
１００ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ、６０ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＡＴＰ。
ポリＥＡＹ基質
Ｓｉｇｍａ基質ポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Ｐ３８９９）。ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌに調製、そして−２０℃で保存。
【０２２１】
アッセイプレート
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェル免疫プレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）。
【０２２２】
抗体
Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＵＳＡから入手のモノクローナル抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ  ０５−３２１）。アッセイプレート当り１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％ＢＳＡ中の３μｌに希釈。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．から入手のヒツジ−抗マウスＩｇＧとＨＲＰの結合二次抗体（ＮＸＡ９３１）。アッセイプレート当り１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％ＢＳＡ中の２０μｌ原液に希釈。
【０２２３】
ＴＭＢ溶液
１ｍｇのＴＭＢ錠剤（Ｓｉｇｍａ，Ｔ５５２５）を１ｍｌのＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ８７７９）中に暗所で１時間室温で溶解。この溶液を、９ｍｌの、新しく調製した５０ｍＭのｐＨ５．０のリン酸−クエン酸緩衝液＋０．０３％の過ホウ酸ナトリウム［１００ｍｌの蒸留水当り１個の緩衝液カプセル（Ｓｉｇｍａ，Ｐ４９２２）］に加えた。
【０２２４】
停止溶液は、１ＭのＨ２ＳＯ４（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ／９２００／ＰＢ０８）である。
試験化合物
ＤＭＳＯ中に１０ｍＭまで溶解し、次いで蒸留水で希釈して、２００ないし０．００２６μＭの範囲のアッセイウェル中の１−２％のＤＭＳＯ中の最終濃度を得た。
【０２２５】
ｂ．ｉｉ）アッセイのプロトコル
ポリＥＡＹ基質を、ＰＢＳ中に１μｇ／ｍｌに希釈し、そして次いでウェル当り１００μｌの量で９６ウェルプレート中に分注した。プレートを密封し、そして一晩４℃でインキュベートした。過剰のポリＥＡＹ溶液を廃棄し、そしてプレートを洗浄（２×ＰＢＳ／Ｔ；ウェル当り２５０μｌのＰＢＳ）し、洗浄の間にドライブロットした。次いでプレートを再び洗浄（１×５０ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ；ウェル当り２５０μｌ）し、そしてドライブロットした（これは、バックグラウンドのリン酸の水準を除去するために重要である）。１０μｌの試験化合物溶液を、４０μｌのキナーゼ溶液と共にそれぞれのウェルに加えた。次いで、５０μｌの補助因子溶液を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを、６０分間室温でインキュベートした。
【０２２６】
プレートを、空にし（即ち内容物を廃棄）、そしてＰＢＳ／Ｔ（ウェル当り２５０μｌ）で２回洗浄し、それぞれの洗浄の間にドライブロットした。ウェル当り１００μｌの希釈した抗ホスホチロシン抗体を加え、そしてプレートを、６０分間室温でインキュベートした。
【０２２７】
プレートを、再び空にし、そしてＰＢＳ／Ｔ（ウェル当り２５０μｌ）で２回洗浄し、それぞれの洗浄の間にドライブロットした。ウェル当り１００μｌの希釈したヒツジ−抗マウスＩｇＧ抗体を加え、そしてプレートを、６０分間室温で放置した。内容物を廃棄し、そしてプレートを、ＰＢＳ／Ｔ（ウェル当り２５０μｌ）で２回洗浄し、それぞれの洗浄の間にドライブロットした。ウェル当り１００μｌのＴＭＢ溶液を加え、そしてプレートを５−１０分間室温でインキュベートした（溶液は西洋わさびペルオキシダーゼの存在中で青色に変わった）。
【０２２８】
反応を、ウェル当り５０μｌのＨ２ＳＯ４で停止し（青色の溶液は黄色に変わった）、そしてプレートを、Ｖｅｒｓａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）又は同等品で４５０ｎｍで読取った。
【０２２９】
上記の試験で、１００μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出されたものが、実施例（複数）の化合物（複数）である。
ｃ）ＩＧＦで刺激された細胞増殖の阻害
ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現しているマウスの線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）の構築は、Ｌａｍｍｅｒｓ等（ＥＭＢＯ，８，１３６９−１３７５，１９８９）によって記載されている。これらの細胞は、ＩＧＦ−Ｉに対する増殖反応を示し、これは、新しく合成されたＤＮＡ中へのＢｒｄＵの組込みによって測定することができる。化合物の効力は、以下のアッセイにおいてＩＧＦで刺激された増殖の阻害を起こすこととして決定される：
ｃ．ｉ）使用した試薬
細胞増殖ＥＬＩＳＡ、ＢｒｄＵ（比色法）［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）Ｌｔｄ，ＵＫ．Ｃａｔ  ｎｏ．１  ６４７  ２２９］。
【０２３０】
ＤＭＥＭ、ＦＣＳ、グルタミン、ＨＢＳＳ（全てＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ.，ＵＫから入手）。
チャコール／デキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２、Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）。
【０２３１】
ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ａ７８８８）。
ヒト組替えＩＧＦ−１動物／培地級（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８  ００８  １７６  ２９８，Ａｕｓｔｒａｌｉａ。Ｃａｔ  Ｎｏ．ＩＵ  １００）。
【０２３２】
ＩＧＦの調製及び保存
１００μｇの凍結乾燥したＩＧＦを、１００ｕｌの１０ｍＭのＨＣｌ中で元に戻した。
ＰＢＳ中の４００μｌの１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを加え、
２００μｇ／ｍｌのＩＧＦ−１の２５μｌのアリコートを、
−２０℃で保存。
【０２３３】
アッセイのために
１０μｌの原液ＩＧＦ＋１２．５ｍｌの増殖培地で、１６０ｎｇ／ｍｌの８×原液を得た。
【０２３４】
完全増殖培地
ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン。
飢餓培地
ＤＭＥＭ、１％のチャコール／デキストラン処理ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン。
【０２３５】
試験化合物
化合物を、最初ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、続いてＤＭＥＭ＋１％ＦＣＳ＋グルタミン中の希釈によって、アッセイウェル中の、１−０．０００４５％のＤＭＳＯ中の、１００ないし０．０．４５μＭの最終濃度の範囲を得る。
【０２３６】
ｃ．ｉｉ）アッセイのプロトコル
１日目
対数的に増殖しているＮＩＨ３Ｔ３／ＩＧＦＲ細胞を回収し、そして平底９６ウェル組織培養級プレート（Ｃｏｓｔｅｒ  ３５２５）中の、１００μｌの体積の完全増殖培地中に、ウェル当り１．２×１０４細胞で播種した。
【０２３７】
２日目
増殖培地を、それぞれのウェルから、多チャンネルピペットを使用して、注意深く除去した。ウェルを、２００μｌのＨＢＳＳで３回注意深く洗浄した。１００μｌの飢餓培地を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを、２４時間再度インキュベートした。
【０２３８】
３日目
５０μｌの４×濃度の試験化合物を、適当なウェルに加えた。細胞を、化合物単独で３０分間インキュベートしてから、ＩＧＦを添加した。ＩＧＦで処理した細胞のために、適当な体積（即ち２５μｌ）の飢餓培地を、続いて２５μｌのＩＧＦ−１を１６０ｎｇ／ｍｌで加えて（２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度を得るため）、ウェル当りの最終体積を２００μｌまでにした。ＩＧＦで刺激されない対照細胞も、適当な体積（即ち５０μｌ）の飢餓培地を加えて、ウェル当りの最終体積を２０μｌまでにした。プレートを２０時間再度インキュベートした。
【０２３９】
４日目
細胞中のＢｒｄＵの組込み（４時間の組込み時間後）を、ＢｒｄＵ細胞増殖Ｅｌｉｓａを使用して、製造業者のプロトコルによって評価した。上記の試験において、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出されたものが、実施例（複数）の化合物（複数）である。
【０２４０】
ｄ）作用の機構のアッセイ
ＩＧＦ−ＩＲで仲介されたシグナル伝達の阻害を、ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ−２２）のＩＧＦ−Ｉ刺激に反応するＩＧＦ−ＩＲ、Ａｋｔ及びＭＡＰＫ（ＥＲＫ１及び２）のリン酸化の変化を測定することによって決定した。選択性の測定は、同一細胞系におけるＥＧＦに反応するＭＡＰＫリン酸化の影響によって得られた。
【０２４１】
ｄ．ｉ）使用した試薬：
ＲＰＭＩ  １６４０培地、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地、ＦＣＳ、グルタミン（全てＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫから入手）。
【０２４２】
チャコール／デキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）。
ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｌ４３９０）。
【０２４３】
２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ，Ｍ６２５０）。
ブロモフェノールブルー（Ｓｉｇｍａ，Ｂ５５２５）。
ポンソーＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｐ３５０４）。
【０２４４】
トリス塩基（ＴＲＩＺＭＡＴＭ塩基、Ｓｉｇｍａ，Ｔ１５０３）。
グリシン（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７４０３）。
メタノール（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ／３９５０／２１）。
【０２４５】
乾燥粉乳（ＭａｒｖｅｌＴＭ、Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｒａｎｄｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）。
ヒト組替えＩＧＦ−１動物／培地級（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８  ００８  １７６  ２９８，Ａｕｓｔｒａｌｉａ．Ｃａｔ  Ｎｏ．ＩＵ  １００）。
【０２４６】
ヒト組替えＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ５０２１）。
完全増殖培地
ＲＰＭＩ  １６４０、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン。
【０２４７】
飢餓培地
フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地、１％のチャコール／デキストラン処理ＦＢＳ、２ｍＭのグルタミン。
【０２４８】
試験化合物
化合物を、最初にＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、続いてフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地＋１％のチャコール／デキストラン処理ＦＢＳ＋２ｍＭのグルタミン中の希釈によって、アッセイウェル中の、１−０．０００４５％のＤＭＳＯ中の、１００ないし０．０．４５μＭの最終濃度の範囲を得る。
【０２４９】
ウェスタン転移緩衝液
５０ｍＭのトリス塩基、４０ｍＭのグリシン、０．０４％のＳＤＳ、２０％のメタノール。
【０２５０】
レムリの（Ｌａｅｍｍｌｉ）緩衝液×２：
１００ｍＭのｐＨ６．８のトリス−ＨＣｌ、２０％のグリセロール、４％のＳＤＳ。
サンプル緩衝液×４：
２００ｍＭの２−メルカプトエタノール、蒸留水中の０．２％のブロモフェノールブルー。
【０２５１】
一次抗体
ウサギ−抗ヒトＩＧＦ−１Ｒβ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，Ｃａｔ  Ｎｏ．ｓｃ−７１３）ウサギ抗インスリン／ＩＧＦ−１Ｒ［ｐＹｐＹ１１６２／１１６３］二重リン酸化特異的（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ，ＣＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ  Ｎｏ．４４−８０４１）。
【０２５２】
マウス−抗ＰＫＢα／Ａｋｔ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＫＹ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ６７２２０）ウサギ抗リン酸化Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９２７１）。
【０２５３】
ウサギ−抗ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９１０２）。
ウサギ−抗リン酸化ｐ４４／ｐ４２ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９１０１）。
【０２５４】
マウス−抗アクチンクローンＡＣ−４０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，ＵＫ，Ａ４７００）。
抗体の希釈
【０２５５】
【表１】
2008534481.tif 000025
【０２５６】
二次抗体
ヤギ−抗ウサギ、ＨＲＰ連結（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃７０７４）。
【０２５７】
ヒツジ−抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ結合（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．Ｃａｔ．Ｎｏ．ＮＸＡ９３１）。
抗ウサギをＰＢＳＴ＋５％ミルク中に１：２０００に希釈。
【０２５８】
抗マウスをＰＢＳＴ＋５％ミルク中に１：５０００に希釈。
ｄ．ｉｉ）アッセイのプロトコル
ＭＣＦ−７細胞を、２４ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで１ｍｌの完全増殖培地中に入れた。プレートを２４時間インキュベートして、細胞を定着させた。培地を除去し、そしてプレートを２ｍｌ／ウェルのＰＢＳで３回静かに洗浄した。１ｍｌの飢餓培地をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを２４時間インキュベートして、細胞を血清飢餓にした。
【０２５９】
次いで２５μｌのそれぞれの化合物の希釈物を加え、そして細胞及び化合物を３０分間３７℃でインキュベートした。３０分の化合物のインキュベーション後、２５μｌのＩＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度に対して）又はＥＧＦ（０．１ｎｇ／ｍｌの最終濃度に対して）をそれぞれのウェルに適宜に加え、そして細胞をＩＧＦ及びＥＧＦと共に５分間３７℃でインキュベートした。培地を除去（ピペット吸引による）し、そして次いで１００μｌの２×ラエムリ緩衝液を加えた。プレートを、細胞を回収するまで４℃で保存した。（回収は、ラエムリ緩衝液の細胞への添加後、２時間内に行った）。
【０２６０】
細胞を回収するために、ピペットを使用して、ラエムリ緩衝液／細胞の混合物を繰返し吸引及び排出し、そして１．５ｍｌのエッペンドルフ試験管に移した。回収した細胞の溶菌液を、必要になるまで−２０℃で保存した。それぞれの溶菌液のタンパク質濃度は、ＤＣタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒｅｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ、製造業者の説明書による）を使用して決定することができた。
【０２６１】
ウェスタンブロット技術
細胞の試料を４×サンプル緩衝液と共に調合し、２１番ゲージの針のシリンジで加え、そして５分間沸騰した。試料及び分子量ラダーを等体積で、４−１２％のビス−トリスゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＢＶ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）上に付加し、そしてゲルを、Ｘｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋＴＭ  Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、提供された溶液と共に、製造業者の説明書によって試験した。ゲルを、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｃ  ＥｘｔｒａＴＭ膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ）上に、１時間、３０ボルトで、Ｘｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋＴＭ  Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置中で、ウェスタン転移緩衝液を使用してブロットした。ブロットした膜を、０．１％のポンソーＳで染色して、転移されたタンパク質を可視化し、そして次いで多重抗体インキュベーションのために、分子量標準に従って水平に条片に切断した。分離した条片を、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ及びアクチンの対照の決定のために使用した。
【０２６２】
膜を、１時間室温でＰＢＳＴ＋５％ミルク溶液中で遮断した。次いで膜を４ウェルプレート中の３ｍｌの一次抗体溶液中に入れ、そしてプレートを一晩４℃でインキュベートした。膜を、５ｍｌのＰＢＳＴで、５分間のそれぞれの洗浄で、３回洗浄した。ＨＲＰ結合二次抗体溶液を調製し、そして膜当り５ｍｌを加えた。膜を、１時間室温で撹拌しながらインキュベートした。膜を、５ｍｌのＰＢＳＴで、５分間のそれぞれの洗浄で、３回洗浄した。ＥＣＬ溶液（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＣＬ，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を調製し、そして膜と共に１分間インキュベート（製造業者の説明書による）し、続いて感光フィルムに暴露し、そして現像した。
【０２６３】
上記の試験において、２０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出されたものが、実施例（複数）の化合物（複数）である。
例として、以下の表は、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表の第２列は、ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現したマウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）のＩＧＦで刺激された増殖の阻害のために先に記載した、試験（ｃ）からのＩＣ５０のデータを示す：
【０２６４】
【表２】
2008534481.tif 000026
【０２６５】
本出願人等は、本発明の化合物が、そのＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害活性から起こると信じられる、抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出した。更に、本発明によるある種の化合物は、他のチロシンキナーゼ酵素に対して、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼに対する、より実質的に良好な効力を保有する。このような化合物は、これらが、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができる、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼに対する十分な効力を保有し、一方、他のチロシンキナーゼに対しては僅かな、又は有意に低い活性を示す。このような化合物は、例えばＩＧＦ−１Ｒで刺激される腫瘍の有効な治療のために有用である可能性がある。
【０２６６】
従って、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であることが予想され、即ち、化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ調節又は阻害効果の産生のために、このような治療を必要とする温血動物において使用することができる。従って本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖及び／又はアポトーシス促進性及び／又は抗浸潤効果を産生するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を刺激するシグナル伝達段階に関係する、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想される。従って本発明の化合物は、多くの増殖性及び過剰増殖性の疾病／症状の治療及び／又は予防において有用であることが予想され、その例は以下の癌：
（１）膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚部、大腸、甲状腺及び皮膚のそれを含む、癌腫；
（２）急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍；
（３）急性及び慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病及び多発性骨髄腫を含む、骨髄系統の造血器腫瘍；
（４）線維肉腫及び黄紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；並びに
（５）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む、他の腫瘍；
を含む。
【０２６７】
本発明の化合物は、乳房、大腸及び前立腺の腫瘍の治療、並びに多発性骨髄腫の治療において特に有用であることが予想される。
本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６８】
従って本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、その効果がＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は部分的に産生される抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、その効果がＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は部分的に産生される抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、その効果がＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害することによって単独で又は部分的に産生される抗増殖効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性であるこれらの腫瘍の予防及び治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性であるこれらの腫瘍を予防及び治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性であるこれらの腫瘍を予防及び治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７９】
本発明の更なる側面によれば、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果を得ることにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果を得るための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２８１】
本発明の更なる側面によれば、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果を得ることにおいて使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ種、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部の癌から選択される癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８２】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ種、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部の癌から選択される癌の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２８３】
本発明の更なる側面によれば、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ種、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部の癌から選択される癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２８４】
先に記述したように、特定の疾病の治療的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、特に、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。
【０２８５】
本発明の化合物は、これによって本出願人等はヒトのような温血動物中で分解して、本発明の化合物を放出する化合物を意味するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、その基に、特性を変更する基を接続することができる適した基又は置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸基又はヒドロキシ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体を含む。
【０２８６】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となった、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の体内で利用可能となった場合の、本明細書中で先に定義されたとおりの式（Ｉ）のこれらの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成の手段によって製造された式（Ｉ）のこれらの化合物を、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で製造されたような化合物を含み、即ち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に製造された化合物であることができる。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、妥当な医学的判断に基づいて、所望されない薬理学的活性及び不都合な毒性を伴わずに、ヒト又は動物の身体への投与に適しているとされるものである。
【０２８８】
各種のプロドラッグの形態は、例えば以下の文献：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇａｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１  ｔｏ  ３８（１９９２）；及び
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
中に記載されている。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩は、これら自体で使用することができるが、しかし一般的に式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を伴う医薬組成物の形態で投与されるものである。
【０２９０】
従って、本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物も提供する。
【０２９１】
本発明の組成物は、経口使用のために（例えば錠剤、ロザンジ剤、硬質又は何質カプセル、水性又は油性懸濁液剤、乳剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用のために（例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、或いは水性又は油性溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与のために（例えば微細に分割された散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与のために（例えば微細に分割された散剤として）、又は非経口投与のために（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液剤として、或いは直腸投与のための座薬として）適した形態であることができる。
【０２９２】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な方法によって、慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２９３】
本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に混合することを含んでなる本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
【０２９４】
一回分の薬用量の剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば、０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物の治療的又は予防的な目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又はヒトの年齢及び性別、並びに投与の経路によって、公知の医学の原理によって当然変化するものである。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物を治療的又は予防的な目的に使用することにおいて、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が、必要な場合分割投与で与えられて受理するように投与されるものである。一般的に非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば、静脈注射のために、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２９７】
本明細書中で先に定義した抗増殖治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような他の抗増殖／抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］）を含み；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを経由する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）及びＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に記載されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ；及び
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０２９８】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した範囲内の投与量の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２９９】
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び癌の連合治療のために本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
【０３００】
式（Ｉ）の化合物は、主として、温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として価値があるが、これらは、更にＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの影響を阻害することが必要ないずれの場合も有用である。従ってこれらは、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理学的薬剤の探求における使用のための薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０３０１】
本発明は、ここに、以下の例示的実施例を参照して、更に記載されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８ないし２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみとして与えられている；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない；調製は、より多い物質が必要な場合繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に示さない限りＤＭＳＯ−ｄ６中の３００ＭＨｚにおいて決定された内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である。次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を使用している。ＮＭＲスペクトルが幅広である場合（障害された回転又は遅いプロトン交換のために）、ＮＭＲスペクトルは、１００℃でおこなった；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）の項で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトルは、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接暴露プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚに対する値が与えられている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）以下の略語が使用されている：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン：
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリド−２−オン：
ｔＢｕＯＨ    ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；及び
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０３０２】
実施例１
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（６０１．９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８３．３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び２−（３−［２−ピリジル］イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（５９５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下の７０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーよって、ＤＣＭで、そして次いでメタノール／ＤＣＭ（２：９８）で溶出して精製して、表題化合物（８７６ｍｇ、８７．２％）を、泡状物として得た；質量スペクトル  ４０９［ＭＨ］＋。
【０３０３】
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。水を加え、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、水及び少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥して、２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１．１５ｇ、８８％）を、無色の結晶質の固体として得た；ＮＭＲスペクトル  ２．２３（ｓ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２４４［ＭＨ］＋。
【０３０４】
２−（３−［２−ピリジル］イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
（Ｓ）−２−アゼチジンカルボン酸（１０ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．０６ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１．５ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１６０ｍｌ）及び水（１６０ｍｌ）の混合物を、０℃で４時間、そして次いで周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、そして水層を濃塩酸で０℃でｐＨ１．０に酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸（１２．６１ｇ、６３．１％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４２（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ）。
【０３０５】
クロロギ酸イソブチル（８．４３１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸（１２．４２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６．２３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の窒素雰囲気下の−１０℃に冷却された溶液に、反応温度を−８℃より低く保つような速度で加えた。次いで反応混合物を−８℃で１時間、そして次いで周囲温度で更に３時間攪拌した。メタノール（２００ｍｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水及びジエチルエーテル間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸メチル（１１．１５ｇ、８４．０％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
無水のＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解された２−アセチルピリジルオキシム（１１．６３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍの溶液（１０６ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）の、無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の不活性雰囲気下の氷中で冷却された溶液に、反応温度を０℃より低く維持するような速度で加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸メチル（５．５７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、反応温度を０℃より低く維持するような速度で加えた。次いで混合物を０℃で３．５時間、次いで周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃で２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、そして次いでＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で、そして次いでＥｔＯＡｃで溶出して精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−［２−ピリジル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（４．４２ｇ、５３．５％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．４８（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−［２−ピリジル］−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（４．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして不溶性物質を濾過によって除去した。溶媒を濾液から蒸発によって除去して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−［２−ピリジル］−イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（４．１２ｇ、１００％）を、固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．３８（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ３０２［ＭＨ］＋。
【０３０８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−［２−ピリジル］−イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（４．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｎの塩化水素の溶液（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却させ、そして５０ｇのアイソリュートのＳＣＸ−２イオン交換カラムに注いだ。カラムをメタノールで溶出して、いずれもの中性物質を溶出し、続いて７Ｍのメタノール性アンモニアによって生成物を溶出した。溶媒を蒸発によって除去して、２−（３−［２−ピリジル］イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（２．３３ｇ、８５．０％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２０２［ＭＨ］＋。
【０３０９】
実施例２
６−モルホリノ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（８７６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間窒素雰囲気下で加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を水及びジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体生成物を、濾過によって収集し、ＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ジエチルエーテル／アンモニア水溶液（５：９４：１）で溶出して精製して、表題化合物を、蒸発後に固体として得た（２７８ｍｇ、２８．３％）；ＮＭＲスペクトル（１００℃におけるＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４−酢酸）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４６０［ＭＨ］＋。
【０３１０】
実施例３
６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（４ｍｌ）に加え、そして混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波の照射下で加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして水（５０ｍｌ）を残留物に加えた。得られた沈澱した生成物を濾過によって収集し、そしてＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２に極性を減少）で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして１０ｇのアイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムを通過させた。カラムをメタノールで溶出して、中性の不純物を除去し、そして次いで２Ｍのメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発によって除去して、表題化合物（５７ｍｇ、３７％）を、クリーム色の粉末として得た；ＮＭＲスペクトル（１００℃におけるＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４−酢酸）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４０５［ＭＨ］＋。
【０３１１】
実施例４
６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（３−［２−ピリジル］イソオキサゾール−５−イル）アゼチジン（１９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）のヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３０分間加熱した。粗製の反応混合物を冷却させ、そしてＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって、水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５：５：０．２から０：１００：０．２に極性を減少）で溶出して直接精製した。生成物を含有する画分を混合し、そしてアイソリュートＳＣＸ−２イオン交換カラムを通過させた。カラムをメタノールで溶出して、いずれもの中性物質を除去し、続いて７Ｍのメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発によって除去して、表題化合物（６９ｍｇ、２０％）を、白色の固体として得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ３８９［ＭＨ］＋。
【０３１２】
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン出発物質は、以下のようにして調製した：
固体の炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（５０ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を加熱し、そして４２℃で３日間攪拌した。混合物を冷却させ、不溶性物質を濾過によって除去し、そしてフィルターパッドをエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を、浴温度を４０℃より低く保ちながら蒸発によって濾液から除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（５：９５から２０：８０に極性を増加）で溶出して直ちに精製して、２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（７５８ｍｇ、３３％）を、白色の固体として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２２４［ＭＨ］＋。
【０３１３】
実施例５
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（４ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５から５０：５０に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１４８ｍｇ、５８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１５（ｔ，３Ｈ），２，１０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４１７［ＭＨ］＋。
【０３１４】
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２，４−ジクロロ−６−エチルピリミジン（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（２．１９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．８８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の混合物を、４０℃で４日間加熱した。不溶性物質を熱混合物から濾過によって除去し、そして溶媒を得られた濾液から除去した。残留物をシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から０：１００に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕して、２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（６６７ｍｇ、１２％）を、白色の固体として得た；ＮＭＲスペクトル  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２３８［ＭＨ］＋。
【０３１５】
Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
３−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン（９．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（２８．１ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の混合物を、還流で２日間加熱した。不溶性物質を珪藻土を通す濾過によって除去し、そしてフィルターパッドをメタノール／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発によって濾液から除去して、２−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒド（７．５ｇ、８５％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル  ２．７８（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３１６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の溶液を、水酸化ナトリウム（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の冷却された溶液に加えた。得られた水溶液を、２−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒド（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、水（４４ｍｌ）、エタノール（４４ｍｌ）及び氷（７０ｇ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして２Ｍの塩酸の添加によってｐＨ７に調節した。得られた沈澱を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒドオキシム（３．５ｇ、６２％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３１７】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液の５５．４ｍｌ、５５．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸メチル（９．９ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の−７８℃の溶液に加えた。反応混合物を０℃まで温まらせ、そして炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）及び（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）リン酸ジメチル（１０．０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間周囲温度で攪拌した。飽和の酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（４．２ｇ、５０％）を、無色の油状物として得て、これは徐々に結晶化した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｑ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｑ，１Ｈ），４．６８−４．７６（幅広ｔ，１Ｈ）。
旋光度：−１９０．５（ｃ＝２，メタノール）。
【０３１８】
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の１１ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルピリジン−３−カルボキサルデヒドオキシム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（２．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から５０：５０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．４ｇ、４１％）を得た；質量スペクトル  ３１６［ＭＨ］＋。
【０３１９】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（２０ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶解し、アンモニア水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（４：９６）で溶出して精製して、Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（７００ｍｇ、６８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．４８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例６
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（４ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（５：９５）で溶出して精製して、表題化合物（１２４ｍｇ、５０％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４０３［ＭＨ］＋。
【０３２１】
実施例７
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法２９によって調製）（６１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（１０ｍｌ）中の混合物を、７５℃で１８時間加熱した。１−ヘキサノールを蒸発によって除去し、そして残留物をシリカ上に吸着し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（５：９５から１０：９０に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、７３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４２３［ＭＨ］＋。
【０３２２】
実施例８
Ｓ−６−モルホリノ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４ｍｌ）の混合物を、１２０℃でマイクロ波の照射下で２時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＥｔＯＡｃ（０：１００から５：９５に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．０５（ｓ，２Ｈ），２．５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４７２［ＭＨ］＋。
【０３２３】
実施例９
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（４ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶出して精製して、表題化合物（９３ｍｇ、３７％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．３９（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４３４［ＭＨ］＋。
【０３２４】
Ｓ−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
３−エトキシ−２−メチルピペラジン（１３．８ｇ、０．１モル）、二酸化セレン（２２，２ｇ、０．２モル）及び珪藻（ｄｉａｔｏｍｅｏｕｓ）土（２２ｇ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）中の還流で３日間加熱した。更なる二酸化セレン（２２ｇ、０．２モル）を加え、そして加熱を更に７日間続けた。不溶性物質を珪藻（ｄｉａｔｏｍｅｏｕｓ）土を通す濾過によって除去し、そして濾液を蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０から２５：７５に極性を増加）で溶出して精製して、３−エトキシピラジン−２−カルボキサルデヒド（９．６ｇ、６３％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．５５（ｔ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｑ，２Ｈ），８．３０−８．４０（ｑ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
３−エトキシピラジン−２−カルボキサルデヒド（３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中の混合物を、還流で４時間加熱した。溶液を冷却させ、そして炭酸水素ナトリウムの注意深い添加によって塩基性化した。エタノールを蒸発によって除去し、そして残留物に水を加えた。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水及びアセトンで洗浄し、そして乾燥して、３−エトキシピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（１．４７ｇ、４４％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．３０−１．４０（ｔ，３Ｈ），４．３５−４．５０（ｑ，２Ｈ），８．２−８．３（ｍ，２Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２６】
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の８．５ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を、３−エトキシピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（１．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（１．７２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から５０：５０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（６８０ｍｇ、２５％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．３５（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ），５．４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ）；質量スペクトル  ３４７［ＭＨ］＋。
【０３２７】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（１５ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶解し、アンモニア水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで溶出した。溶出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（４：９６）で溶出して精製して、Ｓ−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（４６５ｍｇ、１００％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．３８（ｔ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），５．０（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１０
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−エトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の、１−ヘキサノール（４ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（９３ｍｇ、３６％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１５（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４４８［ＭＨ］＋。
【０３２９】
実施例１１
６−エチル−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（４ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５から５０：５０に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、８％）を、ラセミ体として得た；ＮＭＲスペクトル  １．１５（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４２８［ＭＨ］＋。
【０３３０】
Ｓ−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３３ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水（１．８ｍｌ）中の溶液を、水（２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７０８ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）に、滴下により加えた。次いで得られた溶液を２−クロロピリド−３−イルカルボキサルデヒド（１ｇ、７ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍｌ）、水（７ｍｌ）及び氷（１５ｇ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を６Ｍの塩酸でｐＨ７に中和した。固体の生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、２−クロロピリド−３−イルカルボキサルデヒドオキシム（８００ｍｇ、７３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  １５７［ＭＨ］＋。
【０３３１】
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の１０ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロピリド−３−イルカルボキサルデヒドオキシム（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（８００ｍｇ、２４％）を得た；ＮＭＲスペクトル １．３８（ｓ，９Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ３３６［ＭＨ］＋。
【０３３２】
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−２−［３−（２−クロロピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（８５３ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ビス−パラジウム（０）トリス−ジベンジリデンアセトン（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びシアン化テトラエチルアンモニウム（３７２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）中の混合物を、繰り返した排気及び窒素による再充填によって完全に脱ガスし、そして次いで混合物を窒素下の還流で２日間加熱した。混合物を冷却させ、そしてＥｔＯＡｃ／メタノールで希釈し、そして不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を水で洗浄し、そして有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（３３８ｍｇ、４９％）を得た。
【０３３３】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（７ｍ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶解し、アンモニア水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２４０ｍｇ、９１％）を得た。
【０３３４】
実施例１２
Ｓ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液の０．１４ｍｌ）の乾燥メタノール（４ｍｌ）中の混合物を、１２０℃でマイクロ波照射下で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール中に溶解し、水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０から１００：０に増加）で溶出して精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，３Ｈ），５．５（ｔ，１Ｈ），５．９９  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４１９［ＭＨ］＋。
【０３３５】
実施例１３
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法２９によって調製）（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の１−ヘキサノール（２０ｍｌ）中の混合物を、７５℃で１８時間加熱した。１−ヘキサノールを蒸発によって除去し、そして残留物をシリカ上に吸着し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出して精製して、表題化合物（８６０ｍｇ、５３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２８（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４３８［ＭＨ］＋。
【０３３６】
Ｓ−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２−メチル−３−エチルピラジン（２２．３５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（３０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、及び珪藻土（３０ｇ）のジオキサン（２５０ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、そして固体物質を珪藻土を通す濾過によって除去した。フィルターパッドをメタノールで数回洗浄し、そして揮発性物質を混合した濾液から蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００から１５：８５に極性を増加）で溶出して精製して、３−エチルピラジン−２−カルボキサルデヒド（３．０ｇ、１２％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２２（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
水酸化ナトリウム（４．５２ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、そして次いで３−エチルピラジン−２−カルボキサルデヒド（６．１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）、及び氷（８０ｇ）の混合物中の溶液に注意深く加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして次いで６Ｍの塩酸でｐＨ７に中和した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして得られた沈澱した生成物を濾過によって収集した。生成物を水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、３−エチルピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（２．３ｇ、３４％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２０（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  １５２［ＭＨ］＋。
【０３３８】
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の８ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、３−エチルピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（１．２１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から５０：５０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．５５ｇ、５９％）を得た。
【０３３９】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（１５ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶解し、アンモニア水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．１ｇ、１００％）を得た；質量スペクトル  ２２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４０】
実施例１４
Ｓ−６−エトキシ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（１７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（２０ｍｌ）中の混合物を、１２０℃でマイクロ波照射下で７．５時間加熱した。混合物を冷却させ、そしてＣ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによって、１％のアンモニア水溶液／アセトニトリル（５５：４５から３５：６５に極性を減少）で溶出して直接精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），５．９０−６．０３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４４８［ＭＨ］＋。
【０３４１】
実施例１５
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波照射下の密封容器中で４．５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０：１０）で溶出して精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、６２％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２５（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４７８［ＭＨ］＋。
【０３４２】
実施例１６
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下の密封容器中で３．５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０：１０）で溶出して精製して、表題化合物（１４２ｍｇ、５２％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，２Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４６３［ＭＨ］＋。
【０３４３】
実施例１７
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、３−メトキシプロパノール（２０ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−エチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下の密封容器中で３．５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、５８％）を、ラセミ体として得た。Ｓ鏡像異性体をキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって、メタノールを溶出剤として分離した。ＮＭＲスペクトル  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．８４（ｑ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４９２［ＭＨ］＋。
【０３４４】
実施例１８
Ｓ−６−（３−メトキシプロポキシ）−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、３−メトキシプロパノール（２０ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間撹拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチルピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下の密封容器中で２．５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／メタノール（５０：５０：０から９８：０：２に極性を増加）で溶出して精製して、ラセミ体の生成物を得た。Ｓ鏡像異性体をキラルパックＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって、メタノールを溶出剤として分離して、表題化合物（４２ｍｇ、１９％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．８５（ｑ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ．１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４７７［ＭＨ］＋。
【０３４５】
実施例１９
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法２９）（４０９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６４ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（２０ｍｌ）中の混合物を、７５℃で１８時間加熱した。１−ヘキサノールを蒸発によって除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から１００：０に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、５３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．６１（ｍ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４２４［ＭＨ］＋。
【０３４６】
Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２，３−ジメチルピラジン（２０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（４１．０６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び珪藻（ｄｉａｔｏｍｅｏｕｓ）土（２０ｇ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中の混合物を、撹拌し、そして７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却させ、そして不溶性物質を珪藻（ｄｉａｔｏｍｅｏｕｓ）土を通す濾過によって除去した。濾液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を水（１００ｍｌ）中に懸濁し、そしてヒドロキシルアミン（５０％水溶液の４５ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をイソヘキサンで摩砕して、３−メチルピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（９．６５ｇ、３８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．６７（ｓ，３Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４９（ｍ，２Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の６．６ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を、３−メチルピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（１．９２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物を混合し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、最初ＤＣＭで、そして次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．２９ｇ、５６％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量スペクトル  ２６１［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋。
【０３４８】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（６ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（６４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２５ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を水（２０ｍｌ）中に溶解し、そして濃アンモニア水溶液でｐＨ１０に調節し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（４０６ｍｇ、９３％）を得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例２０
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物の９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間攪拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波の照射下の密封容器中で３時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で、そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５）で溶出して精製して、表題化合物（４４ｍｇ、１９％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４６４［ＭＨ］＋。
【０３５０】
実施例２１
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法２９によって調製）（１．３５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．１５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸亜鉛（０．５１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を水中に懸濁し、そして水酸化ナトリウムの１５％水溶液でｐＨ９に調節した。水性の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、１６％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．９９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，２Ｈ），５．５７−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４１５［ＭＨ］＋。
【０３５１】
Ｓ−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２−アセチルチアゾール（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（５．８５ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）のトルエン中の混合物を、ディーン・スターク条件下で４８時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去して、粗製Ｎ−シクロヘキシル［１−（チアゾール−２−イル）エチリデン］アミン（６．２ｇ、７６％）を得て、これを精製せずに使用した；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．２４−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２０９［ＭＨ＋］。
【０３５２】
Ｎ−シクロヘキシル［１−（チアゾール−２−イル）エチリデン］アミン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン中の２Ｍの溶液（２１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の−１０℃の撹拌された溶液に１０分かけて加えた。混合物を１０分間撹拌し、そしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボン酸Ｓ−メチル（４．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液を３５分かけて加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、そして周囲温度まで温まらせ、そして更に２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イル）−３−シクロヘキシルアミノ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．８６ｇ、３５％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），１１．０９（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２９２［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋。
【０３５３】
Ｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−２−イル）−３−シクロヘキシルアミノ−３−（チアゾール−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を、還流で２１時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から１００：０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３７ｇ、５８％）を得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４７−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ６７３［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５４】
塩化チオニル（４．５４ｇ、３８ｍｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を、−２０℃で、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１１ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の混合物に加えた。次いで混合物を１０分間撹拌し、水でクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で、そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３２ｇ、１００％）を得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ３０８［ＭＨ］＋。
【０３５５】
ＴＦＡ（１０ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で６０時間攪拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして水で希釈した。水性の混合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１０に調節し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去して、Ｓ−２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．１５ｇ、１００％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．５４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｑ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  １７９［ＭＨ−Ｃ２Ｈ５］＋。
【０３５６】
実施例２２
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物の９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１８ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間攪拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波照射下の密封容器中で３時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で、そして次いで飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をヘキサンで摩砕し、そして濾過によって収集して、表題化合物（６１ｍｇ、２８％）を得た；６７％ｅｅの部分的ラセミ体として；ＮＭＲスペクトル  ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５１−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４５５［ＭＨ］＋。
【０３５７】
実施例２３
Ｓ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物の１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１８ｍｌ）に加え、そして混合物を窒素で置換しながら１０分間攪拌した。Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波照射下の密封容器中で３時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、水で、そして次いで飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、そして濾過によって収集して、表題化合物（３３ｍｇ、１５％）を得た；ＮＭＲスペクトル  ２．１５（ｄ，３Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４４９［ＭＨ］＋。
【０３５８】
実施例２４
Ｓ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１００ｍｇ、４８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２５（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），６．０５−６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５−６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．６４−８．６９（ｄ，１Ｈ），８．９５−９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４１７［ＭＨ］＋。
【０３５９】
２−クロロ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン出発物質は、以下のようにして調製した：
２，４−ジクロロピリミジン（３．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．５５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４４ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の５０℃で窒素下で１８時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で、そして次いでメタノール／ＤＣＭ（５：９５）で溶出して精製して、２−クロロ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１．７３ｇ、２８％）を得た。ＮＭＲスペクトル  １．３０（ｓ，９Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２５２［ＭＨ］＋。
【０３６０】
実施例２５
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（７６ｍｇ、３８％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１０−１．１８（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｑ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５−６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．７０（ｄ，１Ｈ），８．７５−８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４０３［ＭＨ］＋。
【０３６１】
実施例２６
Ｓ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１３０ｍｇ、５０％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２３（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．６０（ｔ，１Ｈ），６．０５−６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５−６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｄ，１Ｈ），８．５５−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．９５−９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４３２［ＭＨ］＋。
【０３６２】
実施例２７
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１１０ｍｇ、５３％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１０−１．１８（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｑ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５−６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．７５−８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４１８［ＭＨ］＋。
【０３６３】
実施例２８
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１２０ｍｇ、５４％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２３（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．６０（ｔ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２０−６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｄ，２Ｈ），８．５５−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．８０−９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４４６［ＭＨ］＋。
【０３６４】
２−クロロ−６−メチル−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン出発物質は、以下のようにして調製した：−
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）並びに無水の炭酸ナトリウム（２．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：３）で、そして次いでメタノール／ＤＣＭ（５：９５）で溶出して精製して、２−クロロ−６−メチル−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（３．１６ｇ、５５％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．３１（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ２６６［ＭＨ］＋。
【０３６５】
実施例２９
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１１０ｍｇ、５１％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１０−１．１８（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｑ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５−６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．７５−８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４３４［ＭＨ］＋。
【０３６６】
Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：−
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の１５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を、３−メトキシピラジン−２−カルボキサルデヒドオキシム（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法６７によって調製）（２．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の−１０℃の溶液に２時間かけて滴下により加えた。溶液を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を混合し、水で、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０から４０：６０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３０ｇ、２６％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），５．４０−５．５０（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０３６７】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素の溶液（１５ｍｌ）を、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を５０℃で４時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水で希釈し、そして濃アンモニア水溶液で塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を混合し、水で、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、メタノール／ＤＣＭ（５０：５０）で溶出して精製して、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（４５０ｍｇ、５０％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｑ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），５．０５−５．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０３６８】
実施例３０
Ｓ−６−メチル−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（３ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．２０（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），５．５０−５．６０（ｔ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２０−６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．８０−９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４６２［ＭＨ］＋。
【０３６９】
実施例３１
Ｓ−６−エチル−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（１ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１００：０から９５：５に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物（２３ｍｇ、５２％）を得た；ＮＭＲスペクトル  １．１０−１．１８（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｑ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１５−６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｔ，１Ｈ），８．８０−８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１−８．９５（ｄ，２Ｈ），１１．４５−１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４０４［ＭＨ］＋。
【０３７０】
Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン出発物質は、以下のようにして調製した：−
次亜塩素酸ナトリウム（１３％水溶液の１０ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ピリミジン−２−カルバルデヒドオキシム（Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９７２），１０，１４２２−４によって調製）（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−２−エチニルアゼチジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の−１０℃の溶液に２時間かけて滴下により加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を混合し、水で、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０から４０：６０に極性を増加）で溶出して精製して、Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（３５０ｍｇ、１２％）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．１−１．５（ｂｒｓ，９Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．４５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｔ，１Ｈ），８．９８−９．００（ｄ，２Ｈ）。
【０３７１】
Ｓ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（３５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍｌ）中で５時間撹拌した。溶液を蒸発によって濃縮し、そして水（５０ｍｌ）を加え、そして溶液を濃アンモニア水溶液の添加によって塩基性化した。水性の混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を混合し、水で、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去して、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１５０ｍｇ、６４％）を得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｑ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｔ，１Ｈ），８．８３−８．８８（ｄ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例３２
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（ＷＯ２００５／０４０１５９の方法２９によって調製）（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の１−ヘキサノール（５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。１−ヘキサノールを蒸発によって除去し、そして残留物をシリカ上に吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から１００：０に極性を増加）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して、表題化合物（３０ｍｇ、２３％）を得た；質量スペクトル  ４１０［ＭＨ］＋。
【０３７３】
実施例３３
６−エトキシ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
Ｓ−６−クロロ−２−｛２−［３−（ピリミド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び粉末のナトリウムエトキシド（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中の混合物を、密封容器中でマイクロ波照射下の１２０℃で３時間加熱した。更なるナトリウムエトキシド（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を更に３時間１２０℃で、そして次いで更に３時間１５０℃で、密封容器中でマイクロ波照射下で加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶出して精製した。精製した生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕し、そして濾過によって収集して、表題化合物（６ｍｇ、７％）を、ラセミ体として得た；ＮＭＲスペクトル  １．１０−１．２２（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３５（ｑ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｔ，１Ｈ），５．７５−５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５−６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｔ，１Ｈ），８．５０−８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１−８．９５（ｄ，２Ｈ），１１．３５−１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４２０［ＭＨ］＋。
【国際調査報告】
2008534481.tif 000044
2008534481.tif 000045
2008534481.tif 000046
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