(57)【要約】【課題】ピリミジン-5-カルボキシレートの生成方法【解決手段】  下式のピリミジン-5-カルボキシレート  【化１】2008518996.tif 000014（ここにおいてRはC1-4 アルキルであり、R1はC1-4 アルキル又はトリフルオロメチルであり、R2は水素又はC1 アルキルであり、Xはヒドロキシ、塩素又は臭素である）は、下式の3-オキソアルカノエート  【化２】2008518996.tif 000015と、尿素及び式R2C(OR)3 (III)のオルトエステルから調製される。中間体2-アシル-3-ウレイドアクリレートが単離されることなく反応されて、2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート[(I), X＝OH]又はその水和物が得られ、これは任意に、対応するクロロ又はブロモ化合物(I、X＝Cl、Br)に変換される。【選択図】      なし
2008518996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式のピリミジン-5-カルボキシレート、或いは、Xがヒドロキシのときはその水和物の生成方法であって、
【化１】
2008518996.tif 000009
（ここにおいて、
RはC1-4 アルキルであり、
R1 はC1-4 アルキル、トリフルオロメチル又は任意に置換されたフェニルであり、
R2 は水素又はC1-4 アルキルであり
及び、Xはヒドロキシ、塩素又は臭素である）
該方法は以下の工程を含み、
（i）下式の3-オキソアルカノエート
【化２】
2008518996.tif 000010
（ここにおいて、R及びR1 は上記定義の通りである）
を、尿素及び下式のオルトエステル
R2C(OR)3          (III)
（ここにおいてR及びR2 は上記定義の通りである）
と反応させ、下式の2-アシル-3-ウレイドアクリレートを得ること、
【化３】
2008518996.tif 000011
（ここにおいて、R, R1及びR2 は上記定義の通りである）
（ii）前記2-アシル-3-ウレイドアクリレート(IV)を反応させて、下式の2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート又はその水和物を得ること
【化４】
2008518996.tif 000012
（ここにおいて、R、R1及びR2 は上記定義の通りである）、及び、任意に、
(iii)前記2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート又はその水和物を、対応する塩化化合物又は臭化化合物（I、X＝Cl、Br）に変換すること；
工程（i）及び（ii）が、任意の中間体を単離することなく、ワンポット反応（one-pot reaction）で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程（ii）が、下式のアルカリアルコキシドの存在下で行われる方法：
M−OR        (V)
（ここにおいて、Mはアルカリ金属であり、Rは上記定義の通りである）。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、工程（ii）が、塩基の添加なしで行われる方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の方法であって、前記Rがエチルである方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の方法であって、前記R1がトリフルオロメチルである方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の方法であって、前記R2が水素である方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の方法であって、前記Xが塩素である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記工程（iii）における変換が、オキシ塩化リン又は塩化チオニルによって行われる方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記工程（iii）における変換が、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下において塩化チオニルによって行われる方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか一項に記載の方法であって、前記工程（i）及び（ii）が、溶媒として式R−OHのアルコール中で行われ、ここにおいてRは請求項１で定義されたものである方法。
【請求項１１】
下式の4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化５】
2008518996.tif 000013
又はその互変異性体（ここにおいて、RはC1-4 アルキルであり、R2は水素又はC1-4 アルキルである）。
【請求項１２】
前記Rがメチル又はエチルであり、R2が水素である、請求項１１に記載の4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下式のピリミジン-5-カルボキシレート
【化６】
2008518996.tif 000003
【０００２】
（ここにおいて、RはC1-4 アルキルであり、R1はC1-4 アルキル、トリフルオロメチル又は任意に置換されたフェニルであり、R2は水素又はC1-4 アルキルであり、Xはヒドロキシ、塩素又は臭素である）、或いは、前記ピリミジン-5-カルボキシレートの水和物（ここにおいて、Xはヒドロキシである）の生成方法に関する。本発明はさらに、新規の化合物としての前記水和物に関する。
【発明の開示】
【０００３】
これ以降、C1-4 アルキルは、1〜4の炭素原子を有する任意の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルを意味するように理解される。フェニル基は反応を妨害しない任意の置換基で置換され得る。特に、フェニル基は、同じであるか又は異なり、C1-4アルキル、ハロゲン、 C1-4 アルコキシなどから選択され得る１から５までの置換基で置換され得る。
【０００４】
式Ｉの化合物、特にR1がトリフルオロメチルでありR2が水素である化合物は、例えば殺菌剤(EP-A-0 569 912)及び抗炎症性化合物(US-A-5 852 028)の生産のための価値ある中間体である。
【０００５】
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート(I, R＝Et, R1＝CF3, R2＝H, X＝OH)の既知の合成は、エチル2-エトキシメチレン-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸塩を与えるための、エチル4,4,4-トリフルオロアセト酢酸塩及びトリエチルオルトギ酸の反応、及び、このエトキシメチレン化合物と尿素との反応、続いて該中間体ウレイドメチレン化合物の加水分解を含む（M. S. S. Palanki et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004; US-A-5 852 028; cf. EP-A-0 569 912）。この３工程の方法は、過激な反応条件（無水酢酸、120〜140℃)が第１の工程で必要であり、また、全体的な方法において時間がかかるという不都合を有する。エチルトリフルオロアセト酢酸塩とエチルオルトギ酸及び尿素との反応を１工程で組合せることは可能である (E. D. Bergmann et al., J. Chem. Soc. Abstr. 1959, 3278-3285; Chem. Abstr. 1960, 54, 6736i-6738i) が、しかしながら、その収率は中程度に過ぎず、環化反応が行われる前にウレイドメチレン化合物が単離される必要がある。2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートがオキシ塩化リンで2-クロロ化合物に変換されることが可能であるということは既知である(US-A-5 852 028)。この反応は、大量のリン酸の廃棄物が生成されることが欠点である。
【０００６】
高収率を与え、工業的規模の生産に適した、式Ｉのピリミジン-5-カルボキシレートの調製のための単純な代替方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【０００７】
いずれの中間体も単離することなく、比較的穏やかな条件下で、ワンポット反応(one-pot reaction)で、2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートの合成を行うことが可能であるとういうことが発見された。
【０００８】
本発明に従って、下式のピリミジン-5-カルボキシレート
【化７】
2008518996.tif 000004
【０００９】
（ここにおいてRはC1-4 アルキルであり、R1はC1-4 アルキル又はトリフルオロメチルであり、R2は水素又はC1-4 アルキルであり、Xはヒドロキシ、塩素又は臭素である）が、
(i) 下式の3-オキソアルカノエート
【化８】
2008518996.tif 000005
【００１０】
（ここにおいてR及びR1 は上記定義の通りである）を、尿素及び下式のオルトエステル
R2C(OR)3            (III)
（ここにおいてR及びR2 は上記定義の通りである）と反応させて、下式の2-アシル-3-ウレイドアクリレート
【化９】
2008518996.tif 000006
【００１１】
を得ること、そして、
(ii) 前記2-アシル-3-ウレイドアクリレート(IV)を反応させて下式の2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０】
2008518996.tif 000007
【００１２】
（ここにおいてRは上記定義の通りである）を得ること、そして、任意に、
(iii) 前記2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートを対応するクロロ又はブロモ化合物(I、X＝Cl、Br)に変換すること、
によって調製され、それによって、工程(i)及び(ii)は、いずれの中間体も単離することなく、ワンポット反応で行われる。
【００１３】
作業（work-up）条件及び置換基R1及びR2の性質に依存して、2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートが下式の水和物又はその互変異性体を形成し得ることが発見された
【化１１】
2008518996.tif 000008
【００１４】
（ここにおいてR、R1及びR2 は上記定義の通りである）。
【００１５】
環化工程 (ii) は強塩基、好ましくは下式のアルカリアルコキシドの存在下で行われることができる
M−OR        (V)
（ここにおいてMはアルカリ金属であり、Rは上記定義の通りである）。
【００１６】
しかしながら、環化工程 (ii)における塩基の存在は必須ではなく、反応工程(i)及び(ii)の両方が、ワンポット反応だけでなく、塩基を追加せずに両方の反応工程を進行させるのに十分な時間、単に開始物質(II), (III)及び尿素の混合物を熱することによる同じ方法工程によって、行われることが可能であるということが発見された。
【００１７】
好ましい態様において、3-オキソアルカノエート(II)、オルトエステル(III)及び、存在する場合はアルコキシド (V)、並びに中間体(IV)及び産物(I)中のＲはエチルである。
【００１８】
他の好ましい態様において、3-オキソアルカノエート(II)のR1はトリフルオロメチルであり、即ち、3-オキソアルカノエートはトリフルオロアセト酢酸塩であり、従って、4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(I)を与える。
【００１９】
好ましくは、オルトエステル(III)、及び結果的に、2-アシル-3-ウレイドアクリレート(IV)及びピリミジン-5-カルボキシレート(I) 中のR2は水素である、即ち、該オルトエステルはオルトギ酸である。
【００２０】
存在する場合は、アルカリアルコキシド（V）におけるアルカリ金属Mとして、任意のアルカリ金属、即ち、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムが用いられ得る。好ましくは、該アルカリ金属はナトリウムである。
【００２１】
2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートの2-クロロ-又は2-ブロモピリミジン-5-カルボキシレートへの変換は、当該分野で既知である、2-ヒドロキシピリミジンの2-ハロピリミジンへの変換のための方法を用いて行うことができる。
【００２２】
ピリミジン-5-カルボキシレートとして、該化合物（ここにおいてXは塩素である）が好ましい。2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートの2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートへの変換は、好ましくはオキシ塩化リン又は塩化チオニルを用いて行われ、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下での塩化チオニルが特に好ましい。
【００２３】
本発明の反応工程(i)及び(ii)は、トルエンなどの芳香族炭化水素又はテトラヒドロフランなどのエーテルのような、意図された反応温度以上の沸点を有する任意の不活性溶媒中で行われることができる。溶媒を全く使用しないことさえ可能であり、とりわけ、３モルのアルコール(ROH)が反応工程(i)において副産物として形成されるためである。
【００２４】
好ましい態様において、反応工程(i)及び(ii)は、式R-OHのアルコールを溶媒として用いて行われ、ここにおいてRは3-オキソアルカノエート(II)、オルトエステル(III)及びアルカリアルコキシド (V)におけるものと同じC1-4 アルキルである。
【００２５】
ハロゲン化工程(iii)における溶媒として、反応条件化で不活性である任意の溶媒を用いることができる。トルエンのような芳香族炭化水素、又はジクロロメタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００２６】
反応温度は、重大な意味を持たず、それらは好都合には、工程(i)のためには60〜100℃の範囲であり、塩基を用いる場合、工程 (ii)のためには0〜50℃の範囲であり、工程 (iii)のためには60〜110℃の範囲である。
【００２７】
反応時間は、反応温度及び開始物質の反応性に依存する。
【００２８】
上記のように、2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレートは、上記式Iaで示されるような水和物を形成し得る。水和物が形成されるかどうかは、主に置換基R1及びR2の性質及び作業条件に依存する。それらの水和物は幾つかの互変異性体形態で生じ、式Iaは、観察されたNMRデータと最も一致した互変異性体を表す。
【００２９】
式Ia の4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート（ここにおいてRはC1-4 アルキルであり、R1はトリフルオロメチル及びR2は水素又はC1-4 アルキルである）は、新規の化合物であり、また本発明の目的でもある。特に好ましくは4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート（ここにおいてRはメチル又はエチルであり、R2は水素である）である。
【００３０】
以下、非限定的な例により本発明を説明する。
【実施例】
【００３１】
実施例１
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Et、R1＝CF3、R2＝H、X＝OH)
窒素雰囲気下において、尿素 (2.9 g, 0.05 mol)、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(8.9 g, 0.05 mol)及びトリエチルオルトギ酸(7.9 g, 0.05 mol)をエタノール(10 mL)に溶解し、該溶液を80℃に4時間熱した。次いで、該反応混合物を20℃に冷却し、同じ温度で撹拌しながら１５分にわたってナトリウムエトキシド溶液(エタノール中21 wt.%、16.9 g、0.05 mol)を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、続いて水(75 mL)及び酢酸(2 mL)を20〜30℃で加えた。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークを水(20 mL)で洗浄し、45℃で乾燥した。
【００３２】
収量：8.2 g (72%)  白色固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝8.69 (s, 1H), 4.24 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【００３３】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝161.4, 158.7 (q, J＝35 Hz), 155.5, 154.7, 119.2 (q, J＝278 Hz), 105.7, 61.3, 13.7。
【００３４】
実施例２
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート水和物
(エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート―Ia、R＝Et、R1＝CF3、R2＝H)
窒素雰囲気下において、尿素 (1.63 kg, 27.1 mol)、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(5.00 kg, 27.1 mol)及びトリエチルオルトギ酸(4.43 kg, 29.9 mol)をエタノール(5.0 L)に溶解し、該溶液を80℃に5時間熱した。次いで、反応混合物を20℃に冷却し、同じ温度で撹拌しながら1〜2時間にわたってナトリウムエトキシド溶液 (エタノール中21 wt.%、9.68 kg、29.9 mol)を加えた。該反応混合物をもう１時間撹拌し、続いて、20〜30℃で塩酸(33 wt.%、4.50 kg、40.7 mol)及び水(15.0 L)の混合物をゆっくり加えた。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークを水(24 L)で洗浄し、50℃で15時間乾燥した。
【００３５】
収量：4.98 kg (72%)  白色固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝9.90 (d, J＝5.1 Hz, 1H, NH), 8.42 (s, 1H, NH), 7.49 (d, J＝6.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H, OH), 4.16−4.06 (m, 2H), 1.20 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【００３６】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝163.6, 149.4, 140.7, 123.5 (q, J＝290 Hz), 97.6, 81.6 (q, J＝34 Hz), 59.5, 14.0。
【００３７】
実施例３
エチル2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Et、R1＝CF3、R2＝H、X＝Cl)
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート水和物(3.00 kg, 11.8 mol; 実施例２に従って調製された)をトルエン(15 L)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド (0.46 kg, 6.4 mol) 及び塩化チオニル (3.78 kg, 31.8 mol)を加えた。該混合物を70℃に1時間、撹拌しながら熱し、次いで室温まで冷却した。水(9 L)を加え、該混合物を40℃に温めた。有機層を分離し、再び40℃の水(9 L)で処理して分離した。該溶媒及びN,N-ジメチルホルムアミドを、減圧下(120→20 mbar, 40→60℃)で蒸留して取り除き、残渣(3.4 kg)を100℃/5 mbarで蒸留した。
【００３８】
収量：2.66 kg (88%)  無色の油
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ＝9.16 (s, 1H), 4.48 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
【００３９】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ＝163.1, 162.7, 162.3, 155.6 (q, J＝38 Hz), 123.2, 119.5 (q, J＝277 Hz), 63.5, 13.9。
【００４０】
実施例４
メチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Me、R1＝CF3、R2＝H、X＝OH)
窒素雰囲気下、尿素 (14.1 g, 0.24 mol)、メチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(40.0 g, 0.24 mol)及びトリメチルオルトギ酸(27.5 g, 0.26 mol)を、メタノール(35 mL)に溶解し、該溶液を65℃に20時間熱した。次いで、この反応混合物を20℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(22.0 g, 0.41 mol)及びメタノール(25 mL)を、同じ温度で撹拌しながら加えた。この反応混合物を１２時間撹拌し、続いて、水 (100 mL)及び酢酸(50 mL)を20〜30℃で添加した。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークを水 (80 mL)で洗浄し、50℃で乾燥した。
【００４１】
収量：24.9 g (48%)  白色固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝13.30 (br s, 1H, OH), 8.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)。
【００４２】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝161.8, 159.0 (q, J＝36 Hz), 155.6, 154.6, 119.2 (q, J＝278 Hz), 105.4, 52.4。
【００４３】
実施例５
メチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート水和物
(メチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート―Ia、R＝Me、R1＝CF3、R2＝H)
窒素雰囲気下、尿素 (12.0 g, 0.20 mol)、メチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(33.5 g, 0.20 mol)及びトリメチルオルトギ酸(23.3 g, 0.22 mol)をメタノール(34 mL)に溶解し、該溶液を65℃で15時間熱した。次いで該反応混合物を、20℃に冷却し、ナトリウムメトキシド溶液 (メタノール中21 wt.% 、59.3 g, 0.23 mol)を同じ温度で撹拌しながら２時間にわたって加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、続いて、塩酸(37 wt.%, 21.7 g, 0.22 mol)及び水 (136 mL)の混合物を20〜30℃でゆっくり加えた。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークを水 (136 mL)で洗浄し、50℃で乾燥した。
【００４４】
収量：17.5 g (37%)   白色固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝9.89 (d, J＝5.1 Hz, 1H, NH), 8.44 (s, 1H, NH), 7.50 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H, OH), 3.64 (s, 3H)。
【００４５】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝164.0, 149.5, 141.0, 123.5 (q, J＝290 Hz), 97.4, 81.6 (q, J＝34 Hz), 51.1。
【００４６】
実施例６  
エチル2-ヒドロキシ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Et、R1＝Me、R2＝H、X＝OH)
窒素雰囲気下、尿素 (15.7 g, 0.26 mol)、エチル3-オキソ酪酸(34.0 g, 0.26 mol)及びトリエチルオルトギ酸(42.6 g, 0.29 mol)を80℃で２８時間熱し、その間にエタノールを蒸留除去した。次いで、該反応混合物を20℃に冷却し、エタノール(100 mL)及びナトリウムエトキシド溶液 (エタノール中21 wt.% 、127.0 g, 0.39 mol)を同じ温度で撹拌しながら１時間にわたって加えた。該反応混合物を80℃に熱し、２時間撹拌した。その後、該反応混合物を20℃に冷却し、続いて、水 (136 mL)及び酢酸(19 mL) を20〜30℃で加えた。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークを水 (172 mL)で洗浄し、50℃で乾燥した。
【００４７】
収量：23.1 g (48%) オフホワイト固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝8.72 (s, 1H), 4.22 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.28 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【００４８】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝167.3, 163.6, 162.1, 156.6, 105.9, 60.1, 21.0, 14.0。
【００４９】
実施例７
エチル2-ヒドロキシ-4-フェニルピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Et、R1＝Me、R2＝H、X＝OH)
窒素雰囲気下、尿素 (7.8 g, 0.13 mol)、エチルベンゾイルアセテート(25.0 g, 0.13 mol)及びトリエチルオルトギ酸(23.3 g, 0.16 mol)を80℃に20時間熱し、その間、エタノールを蒸留除去した。次いで該反応混合物を20℃に冷却し、エタノール(150 mL)及びナトリウムエトキシド溶液 (エタノール中21 wt.% 、63.2 g, 0.20 mol)を同じ温度で撹拌しながら１時間にわたって加えた。該反応混合物を80℃に熱し２時間撹拌した。その後、該反応混合物を20℃に冷却し、続いて水(80 mL)及び酢酸(20 mL)を20〜30℃で添加した。得られた溶液を酢酸エチル (2×150 mL)で抽出した。混合性有機相を蒸発させ、SiO2でのクロマトグラフィーで精製した。
【００５０】
収量：6.3 g (27%)  オフホワイト固体
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): δ＝12.50 (br s, 1H, OH), 8.61 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 5H), 4.03 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【００５１】
13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO): δ＝163.7, 155.2, 130.0, 128.1, 127.7, 107.3, 60.4, 13.5。
【００５２】
実施例８
メチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート水和物
(メチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート―Ia、R＝Me、R1＝CF3、R2＝H)
窒素雰囲気下、尿素 (8.8 g, 0.15 mol)、メチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(25.0 g, 0.15 mol)及びトリメチルオルトギ酸(17.2 g, 0.16 mol)をメタノール(25 mL)に溶解し、該溶液を65℃に5時間熱した。次いで、該反応混合物を0℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークをメタノール(100 mL)で洗浄し、50℃で乾燥した。
【００５３】
収量：12.8 g (36%)  白色固体
NMR：実施例５を参照。
【００５４】
実施例９
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート水和物
(エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート―Ia、R＝Et、R1＝CF3、R2＝H)
窒素雰囲気下、尿素 (13.1 kg, 217.0 mol)、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸(39.9 kg, 216.3 mol)及びトリエチルオルトギ酸(35.4 kg, 239.1 mol) をエタノール(40 L)に溶解し、その溶液を80℃に５時間熱した。次いで、該反応混合物を0℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、そのフィルターケークをエタノール(40 L)で洗浄し、50℃で15時間乾燥した。
【００５５】
収量： 40.1 kg (73%)  白色固体
NMR：実施例２を参照。
【００５６】
実施例１０
エチル2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート
(I、R＝Et、R1＝CF3、R2＝H、X＝Cl)
エチル2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシレート(2.0 g, 0.01 mol)をトルエン (20 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド (0.31 g, ca. 0.004 mol)及び塩化チオニル (5.05 g, 0.04 mol)を加えた。該混合物を撹拌しながら70℃に２時間熱し、次いで、室温に冷却した。該溶液を水(3×20 mL)で洗浄した。該溶媒及びN,N-ジメチルホルムアミドを、減圧下(120→30 mbar, 45℃)で蒸留除去し、黄色油として粗製産物(2.3 g)を得た。
【国際調査報告】
2008518996.tif 000016
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