(57)【要約】式の複素環式−置換三環系、あるいはその化合物、異性体もしくはラセミ混合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物が開示されており、ここで、任意の二重結合を表し、点線は必要に応じて結合であるか、もしくは結合ではなく、原子価の必要条件によって許容される限り、二重結合もしくは単結合を生じ、そして、ここで、Ａｎ、Ｅｎ、Ｍｎ、Ｕｎ、Ｇｎ、Ｊｎ、Ｋｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＢおよびＨｅｔは、本明細書で定義されており、そして、残りの置換基は、本願中で定義したとおりであり、ならびに、これらを含む薬学的組成物、および血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、および癌に関連した疾患の、前述の化合物を投与することによる処置の方法が開示されている。他の心臓血管の因子との組み合わせの治療法もまた特許請求されている。2008534604.tif 000062
2008534604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008534604.tif 000043
によって表される化合物、もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
【化２】
2008534604.tif 000044
は、原子価の必要条件によって許容される限り、二重結合もしくは単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ１０は存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2008534604.tif 000045
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、そして、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【化４】
2008534604.tif 000046
、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化５】
2008534604.tif 000047
からなる群より独立して選択され；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵの選択は、隣接する酸素原子もしくは硫黄原子とはならず、そして、少なくとも１つの炭素原子が該酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子間に存在し；
それぞれのｎは、０、１もしくは２であり、但し、全てのｎの変数は、０ではあり得ず、そしてｎの変数の総数は、７より大きくはなり得ず；
Ｈｅｔは、単環式、二環式もしくは三環式の、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４個の原子のヘテロ芳香族基であり、但し、該へテロ芳香族基内には隣接する酸素原子もしくは硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−酸化物もしくはアルキル基を有する第四級基を形成し得、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によってＢに結合し、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の部分、Ｗによって置換され、ここでそれぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルもしくはアルケニルによって置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７によって置換されたアルコキシ；アリール；アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６および−ＳＲ１６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール；または、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルによって必要に応じて置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５あるいはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成し得；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合は、一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化６】
2008534604.tif 000048
から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は、互いに隣接せず、ここで、該複素環式環は非置換であるか、もしくはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ６は、水素、アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ７は、水素もしくはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群より独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合している窒素を有する環を形成し得、ここで、Ｒ４およびＲ５によって形成された該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し、ここで、該へテロスピロ環式環は、２〜５個の炭素環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ環原子を含み；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換のアルケニル、アルキニル、ハロ置換のアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−もしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つもしくは２つの部分によって置換されたアルキルであるか；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化７】
2008534604.tif 000049
から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ原子およびＯ原子は、互いに隣接せず、該環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１もしくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２１は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；もしくは２つの隣接するＲ２１部分が、メチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化８】
2008534604.tif 000050
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群より選択されるか；もしくはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ３２およびＲ３３は、一緒になって、以下の環構造Ｑ：
【化９】
2008534604.tif 000051
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、４〜８個の原子の縮合されたＲ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環式環であって、但し、ＳおよびＯは互いに隣接し得ないか；もしくは
Ｑは、
【化１０】
2008534604.tif 000052
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアルコキシからなる群より独立して選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合によって結合している場合には、Ｒ１０およびＲ１１が存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であって、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３８は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；もしくは隣接する環炭素上の２つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４０は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨもしくはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルもしくはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素を有する環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０内のＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８環員を有する環式ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキルおよび尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたアルキルからなる群より選択される、化合物、および薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式：
【化１１】
2008534604.tif 000053
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式；
【化１２】
2008534604.tif 000054
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、ＮＲ５４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡおよびＭが、それぞれ独立してＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｎおよびＭｎのｎが、０、１もしくは２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧもしくはＵが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３２およびＲ３３が、一緒になって環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＮであり、そしてＥがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＯであり、そしてＥがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｎが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり、Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；Ｍｎが、−ＣＨ２−であり；ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎが０、１もしくは２であり；そしてＲ３２およびＲ３３が、一緒になって環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｎが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり；
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；
Ｍｎが、−ＣＨ２−であり；そして
ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎが０、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが、
【化１３】
2008534604.tif 000055
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、アリール、ヘテロアリール、あるいはハロゲンもしくは−ＣＮによって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、ハロゲンによって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、
【化１４】
2008534604.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｋｎが−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【化１５】
2008534604.tif 000057
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【化１６】
2008534604.tif 000058
であり；
Ｑが、
【化１７】
2008534604.tif 000059
であり；
Ｗが、
【化１８】
2008534604.tif 000060
であり；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であって、ここで、ｎ４およびｎ５が０であり；
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１であり、
そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式：
【化１９】
2008534604.tif 000061
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記炎症性の疾患もしくは状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎あるいは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線治療もしくは化学療法によって誘発される増殖性もしくは炎症性の障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記呼吸管疾患もしくは状態が、可逆性気道閉塞、ぜんそく、慢性のぜんそく、気管支炎もしくは慢性の気道疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、腎細胞癌もしくは新脈管形成に関連した障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経変性の疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病もしくはウィルソン病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも２つの治療上有効な因子を投与する工程をさらに包含する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物と少なくとも１つのさらなる心臓血管の因子とを組み合わせて、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記さらなる心臓血管の因子が、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤、抗血液凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリン、キャングレラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
カンナビノイドレセプターを阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、このような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
患者の非悪性の組織における、放射線もしくは化学的に誘発された毒性を処置もしくは予防する方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性が、腸線維症、肺炎、腸管の粘膜炎、口腔粘膜炎、腸管の放射線症候群もしくは腸の放射線照射の病態生理学的発現のうちの１つ以上である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の構造的放射線傷害を軽減する方法；放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の炎症を軽減する方法；放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の有害な組織再構築を軽減する方法；あるいは放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の線維増殖性組織の効果を軽減する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
細胞の増殖性障害に罹患している患者の細胞の増殖性障害を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記細胞の増殖性障害が、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫もしくは胃癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経膠腫が、未分化神経膠星状細胞腫もしくは多形性グリア芽細胞腫である、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヒンバシン誘導体に関連しており、これは、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、大脳虚血、脳卒中、神経変性の疾患および癌に関連する疾患の処置においてトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用であり得る。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとしても公知である。本発明の化合物はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎臓虚血、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、および呼吸管障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性のぜんそくおよび気管支炎）の処置のためのカンナビノイド（ＣＢ２）レセプター阻害剤としても有用であり得る。本発明はまた、前述の化合物を含む薬学的組成物にも関連している。
【０００２】
トロンビンは、異なる細胞のタイプにおいて多種の活性を有することが公知である。トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管の平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞タイプ内に存在することが公知である。ゆえに、トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症の障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であることが期待される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換に関係する構造活性研究に基づいて同定された。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドが、効力のあるトロンビンレセプターアンタゴニスト（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）として開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１にも開示されている。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターの上科に属している。これらは、主にニューロンのＣＢ１レセプターおよび主に末梢性のＣＢ２レセプターに分類される。これらのレセプターは、アデニレートシクラーゼならびにＣａ＋２およびＫ＋の流れを調節することによりこれらの生物学的作用をおよぼす。ＣＢ１レセプターの効果が主に中枢神経系に関連している一方で、ＣＢ２レセプターは、気管支の狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢性の効果を有すると考えられている。そのような機能において、選択的ＣＢ２レセプター結合因子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎臓虚血、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、および呼吸管障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性のぜんそくおよび気管支炎）に関連する疾患の制御において治療上の有用性を有することが期待される（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
式
【０００６】
【化２０】
2008534604.tif 000003
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定された。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献４に開示されている。
【０００７】
置換三環式トロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献２、特許文献３および米国特許出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）および同第１０／２７１７１５号に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９（１９９６）、ｐ．４８７９−４８８７
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８）、（１９９９）、６３５
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６３（４）、（２００３）、９０８
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１１８（１９９６）、ｐ．９８１２−９８１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２１】
2008534604.tif 000004
で表される化合物、もしくは前述の化合物の薬学的に受容可能な塩に関連しており、ここで、
【００１０】
【化２２】
2008534604.tif 000005
は、原子価の必要条件によって許容される限り、二重結合もしくは単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ１０は存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化２３】
2008534604.tif 000006
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、そして、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【００１２】
【化２４】
2008534604.tif 000007
、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１３】
【化２５】
2008534604.tif 000008
からなる群より独立して選択され；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵの選択は、隣接する酸素原子もしくは硫黄原子とはならず、そして、少なくとも１つの炭素原子が前述の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子間に存在し；
それぞれのｎは、０、１もしくは２であり、但し、全てのｎの変数は、０ではあり得ず、そしてｎの変数の総数は、７より大きくはなり得ず；
Ｈｅｔは、単環式、二環式もしくは三環式の、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４個の原子のヘテロ芳香族基であり、但し、へテロ芳香族基内には隣接する酸素原子もしくは硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−酸化物もしくはアルキル基を有する第四級基を形成し得、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によってＢに結合し、そして、ここで、Ｈｅｔ基は、１〜４個の部分、Ｗによって置換され、ここでそれぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルもしくはアルケニルによって置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７によって置換されたアルコキシ；アリール；アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６および−ＳＲ１６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール；または、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルによって必要に応じて置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５あるいはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成し得；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合は、一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１４】
【化２６】
2008534604.tif 000009
から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は、互いに隣接せず、ここで、前述の複素環式環は非置換であるか、もしくはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ６は、水素、アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ７は、水素もしくはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群より独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合している窒素を有する環を形成し得、ここで、Ｒ４およびＲ５によって形成された前述の環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し、ここで、前述のへテロスピロ環式環は、２〜５個の炭素環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ環原子を含み；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換のアルケニル、アルキニル、ハロ置換のアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−もしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つもしくは２つの部分によって置換されたアルキルであるか；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１５】
【化２７】
2008534604.tif 000010
から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ原子およびＯ原子は、互いに隣接せず、環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１もしくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２１は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；もしくは２つの隣接するＲ２１部分が、メチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【００１６】
【化２８】
2008534604.tif 000011
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群より選択されるか；もしくはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ３２およびＲ３３は、一緒になって、以下の環構造Ｑ：
【００１７】
【化２９】
2008534604.tif 000012
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、４〜８個の原子の縮合されたＲ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環式環であって、但し、ＳおよびＯは互いに隣接し得ないか；もしくは
Ｑは、
【００１８】
【化３０】
2008534604.tif 000013
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアルコキシからなる群より独立して選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合によって結合している場合には、Ｒ１０およびＲ１１が存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であって、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３８は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；もしくは隣接する環炭素上の２つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４０は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨもしくはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルもしくはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素を有する環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０内のＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８環員を有する環式ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキルおよび尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたアルキルからなる群より選択される、化合物、および薬学的に受容可能なその塩である。
【００１９】
少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００２０】
本発明の化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用であり得、ＰＡＲ−１アンタゴニストとして、もしくはカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターアンタゴニストとしても公知である。本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化症、抗再狭窄、抗凝固性、および／もしくは抗炎症性の活性を有し得る。本発明のＣＢ２レセプター阻害剤の化合物はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎臓虚血、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、および呼吸管障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性のぜんそくおよび気管支炎）の処置において有用であり得る。
【００２１】
本発明の化合物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であり得る。
【００２２】
特に、本発明の化合物は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞もしくは血栓性脳卒中を処置するために使用される。
【００２３】
本発明の化合物はまた、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連する状態を処置もしくは予防するための方法においても使用され得、この方法は、有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストを前述の手術の被験体に投与する工程を包含する。ＣＰＢ手術としては、冠状動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁の修復および置換手術、心膜および大動脈の修復手術が挙げられる。特に、本発明は、ＣＡＢＧ手術に関連した状態の処置もしくは予防の方法に関連しており、この方法は、有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニストを前述の手術の被験体に投与する工程を包含する。ＣＡＢＧに関連する状態は、出血；血栓性血管の事象（例えば、血栓症、再狭窄）；静脈移植の不全；動脈移植の不全；アテローム性動脈硬化症；狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群  心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性の虚血性発作；大脳機能の欠陥；血栓塞栓症の脳卒中；大脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深静脈血栓症；および末梢性の血管疾患からなる群より選択される。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、患者の非悪性の組織における放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性を処置および／もしくは予防するための方法において有用であり、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性は、腸線維症、肺炎および粘膜炎のうちの１つ以上である。好ましい実施形態において、放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性は、腸線維症である。別の好ましい実施形態において、放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性は、口腔粘膜炎である。さらに別の実施形態において、放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性は、腸の粘膜炎、腸線維症、腸の放射線症候群、もしくは腸の放射線照射の病態生理学的発現である。
【００２５】
本発明はまた、放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の構造的放射線傷害を軽減するための方法も提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の炎症を軽減するための方法も提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の有害な組織再構築を軽減するための方法も提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の線維増殖性組織の効果を軽減するための方法も提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明は、細胞の増殖性障害に罹患している患者の細胞の増殖性障害を処置するのに有用な方法をさらに提供し、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。一つの実施形態において、細胞の増殖性障害は、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸および／もしくは結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫もしくは胃癌である。一つの実施形態において、神経膠腫は、未分化神経膠星状細胞腫である。別の実施形態において、神経膠腫は、多形性グリア芽細胞腫である。
【００２７】
上記で使用されたように、用語、炎症性の疾患もしくは状態としては、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎あるいは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線治療もしくは化学療法によって誘発された増殖性もしくは炎症性の障害が挙げられる。用語、呼吸管疾患もしくは状態としては、可逆性気道閉塞、ぜんそく、慢性のぜんそく、気管支炎もしくは慢性の気道疾患が挙げられる。「癌」としては、腎細胞癌もしくは新脈管形成に関連した障害が挙げられる。「神経変性の疾患」としては、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病もしくはウィルソン病が挙げられる。
【００２８】
本発明の特定の実施形態はまた、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果の処置のために、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を１つ以上のさらなる因子と組み合わせて使用する方法に関連している。本発明の組み合わせは、列挙された疾患のうちの１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
【００２９】
非悪性の組織において放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性を処置および／もしくは予防するために、本発明は、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物とＫｅｐｉｖａｎｃｅＴＭ（パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ））、Ｌ−グルタミン、テヅグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）、スクラルファート口内洗浄剤、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、ラクトフェリン、メスナおよび三葉型因子（ｔｒｅｆｏｉｌ  ｆａｃｔｏｒ）からなる群より選択される１つ以上の放射線反応修飾物質との組み合わせを、このような処置の必要な患者に投与する工程を含む。
【００３０】
細胞の増殖性障害を処置するために、本発明は、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物と別の抗腫瘍性の因子との組み合わせを、このような処置の必要な患者に投与する工程を含む。一つの実施形態において、他の抗腫瘍性の因子は、テモゾロミドであり、細胞の増殖性障害は、神経膠腫である。別の実施形態において、他の抗腫瘍性の因子は、インターフェロンであり、細胞の増殖性障害は、黒色腫である。一つの実施形態において、他の抗腫瘍性の因子は、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンα−２ｂ）であり、細胞の増殖性障害は、黒色腫である。
【００３１】
治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのさらなる心臓血管の因子との組み合わせを薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００３２】
治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物と放射線反応修飾物質との組み合わせを薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００３３】
治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物と抗腫瘍性の因子との組み合わせを薬学的に受容可能なキャリア内に含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００３４】
本発明の組み合わせは、単一のパッケージ中に薬学的組成物の状態の少なくとも１つの式Ｉの化合物および、心臓血管の因子、放射線反応修飾物質もしくは抗腫瘍性の因子を含む少なくとも１つの別の薬学的組成物を含むキットとして提供され得ることがさらに企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（詳細な説明）
一つの実施形態において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を提供し、ここで、多種の部分は上に記載されるとおりである。
【００３６】
式Ｉの化合物にとって、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下：
【００３７】
【化３１】
2008534604.tif 000014
である。
【００３８】
式Ｉの化合物のさらなる好ましい実施形態は、以下：
【００３９】
【化３２】
2008534604.tif 000015
である。
【００４０】
式Ｉの化合物の一つの実施形態において、Ｅは、ＮＲ５４である。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００４４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）である。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＡおよびＭは、それぞれ独立して、ＣＨ２である。
【００４６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＡｎおよびＭｎのｎは、０、１もしくは２である。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＧもしくはＵは、Ｎである。
【００４８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ３２およびＲ３３は、一緒になって環構造Ｑを形成する。
【００４９】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯである。
【００５０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＡはＯであり、ＥはＮである。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａｎは、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；Ｍｎは−ＣＨ２−であり；ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎは０、１もしくは２であり；そしてＲ３２およびＲ３３は一緒になって環構造Ｑを形成する。
【００５２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａｎは、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；
Ｍｎは、−ＣＨ２−であり；そして
ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎは、０、１もしくは２である。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が０である。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｑは、
【００５５】
【化３３】
2008534604.tif 000016
である。
【００５６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｗは、アリール、ヘテロアリールあるいはハロゲンもしくは−ＣＮによって置換されたアリールである。
【００５７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｗは、ハロゲンによって置換されたアリールである。
【００５８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｗは、
【００５９】
【化３４】
2008534604.tif 000017
である。
【００６０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｋｎは、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、ｎは１である。
【００６１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【００６２】
【化３５】
2008534604.tif 000018
である。
【００６３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｊｎは−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１である。
【００６４】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、式Ｉの化合物のさらなる実施形態。
【００６５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【００６６】
【化３６】
2008534604.tif 000019
であり；
Ｑは、
【００６７】
【化３７】
2008534604.tif 000020
であり；
Ｗは、
【００６８】
【化３８】
2008534604.tif 000021
であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であって、ここで、ｎ４およびｎ５は０であり；
Ｊｎは−ＣＨ２−であり、ここで、ｎは１であり；
そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。
【００６９】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、以下の構造：
【００７０】
【化３９】
2008534604.tif 000022
である。
【００７１】
上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００７２】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００７３】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【００７４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００７５】
他に示されない限り、以下の定義は、用語がそれ自体で使用されるか、もしくは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００７６】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語、「置換アルキル」は、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基を意味し、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、カルボキシ、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７７】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味しており、ここでのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基をふくむ。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００７８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味しており、ここでのアルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基をふくむ。適切なアルキルアリール基の非限定的な例として、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００７９】
「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基（直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖）を意味し、これは共役していても共役していなくてもよい。有用なアルケニル基は、２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含み得、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含み得、そしてさらに好ましくは、２〜約６個の炭素原子を鎖中に含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００８０】
アルキル鎖もしくはアルケニル鎖が２つの他の変数と結合し、したがって、それらが２価である場合、用語、アルキレンおよびアルケニレンがそれぞれ使用される。
【００８１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語、「置換アルキニル」は、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキニル基を意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００８２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子である。アリール基は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」は、２価のフェニル基を意味し、これはオルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む。
【００８３】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ(アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル、Ｙ１Ｙ２ＮＣ(Ｏ)−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここでＹ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、これらは水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素(１つのＨがそれぞれの炭素上に)を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ(ＣＨ３)２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００８４】
【化４０】
2008534604.tif 000023
のような部分を形成する。
【００８５】
用語、「Ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００８６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子である。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００８７】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、好ましくは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約５〜約１０個の炭素原子である。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００８８】
「シクロアルキレン」は、対応する２価の環を意味し、ここで、他の基への結合箇所は、全ての位置異性体を含む。
【００８９】
「ジヒドロキシアルキル」は、２つの異なる炭素原子上において２つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル鎖を意味する。
【００９０】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」は、末端炭素が、１、２もしくは３個のフッ素原子によって置換されたアルキル鎖（例えば、それぞれ−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）を意味する。
【００９１】
「ハロ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルもしくはヨウ素ラジカルを意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、さらに好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００９２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００９３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子をふくむ芳香族の単環または多環の環系を意味し、好ましくは約５〜約１０個の環原子で、ここで、１つ以上の環原子は炭素以外の元素であり、例えば、窒素、酸素、または硫黄のどれか１つかそれらの組み合わせである（但し、環は、隣接する酸素原子および／もしくは硫黄原子を含まない）。環窒素のＮ−酸化物もまた含まれ、ならびに、環窒素がアルキル基によって置換され３級アミンを形成する化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前に接頭辞のアザ、オキサ、またはチアがつくのは、少なくともめいめいに窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物に必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(Ｎ−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５もしくは１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどが挙げられる。用語、「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリールの部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。
【００９４】
用語、「Ｈｅｔ」は、すぐ上で定義したように、単環、二環式およびベンゾ縮合のヘテロアリール基によって例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環員によって基Ｂに結合され、例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは２−キノリルである。Ｈｅｔ環は、任意の利用可能な環炭素上で、基Ｗによって置換され得；１〜４つのＷ置換基がＨｅｔ環上に存在し得る。
【００９５】
「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、好ましくは約５〜約１０個の環原子であり、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前に接頭辞のアザ、オキサ、またはチアがつくのは、少なくともめいめいに窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在ことを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得、例えば−Ｎ(Ｂｏｃ)、−Ｎ(ＣＢｚ)、−Ｎ(Ｔｏｓ)基などとしてであり；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物に必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００９６】
本発明の環系を含むヘテロ原子中では、Ｎ、Ｏ、もしくはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシ基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もしくはＳ基が存在しないことは注意されるべきである。ゆえに、例えば、環：
【００９７】
【化４１】
2008534604.tif 000024
内では、２および５と標識された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００９８】
互変異成体の形態（例えば、部分：
【００９９】
【化４２】
2008534604.tif 000025
）は、本発明の特定の実施形態において同等であるとみなされることも注意されるべきである。
【０１００】
用語、「ヘテロスピロ環式」は、３〜５個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子（但し、ヘテロ原子は隣接しない）を有するスピロ環式構造を意味する。
【０１０１】
「アルキルアミノ」は、アルキル−アミノ基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アミノを介してである。
【０１０２】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル−アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【０１０３】
「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【０１０４】
「アルキルへテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロアリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、ヘテロアリールを介してである。
【０１０５】
「アルキルへテロシクロアルキル」は、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介してである。
【０１０６】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１０７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、アルキニル基およびアルキル基は上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１０８】
「ハロアルキル」は、ハロ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが挙げられる。
【０１０９】
「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【０１１０】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは上記のとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。親部分への結合は。アルケニル基を介してである。
【０１１１】
「ヘテロシクリルアルキル」もしくは「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロシクリル基およびアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１１２】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介してである。
【０１１３】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」は、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリール基およびアルコキシアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１１４】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１１５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、多種の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパニルが挙げられる。
【０１１６】
「アミノアルキル」は、アミノ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【０１１７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−基を意味し、ここでのアリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１１８】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は上記のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１１９】
「アルキニルオキシ」は、アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキニル基は上記のとおりである。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１２０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１２１】
「アラルコキシ」もしくは「アリールアルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、酸素原子を介してである。
【０１２２】
「アルコキシアルキル」もしくは「アルキルオキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基およびアルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルオキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１２３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１２４】
「アリールオキシアルキル」は、アリール−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルキル基は上記のとおりである。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチルおよびナフトキシメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１２５】
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アリール基およびアルコキシアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１２６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１２７】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、アリール基およびアルケニル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルケニルを介してである。
【０１２８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１２９】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１３０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１３１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１３２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１３３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１３４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ(Ｏ２)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１３５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ(Ｏ２)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１３６】
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルケニル基は上記のとおりである。親部分への結合はエーテル原子を介してである。
【０１３７】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１３８】
「シクロアルキルオキシ」もしくは「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクロアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、エーテル原子を介してである。
【０１３９】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１４０】
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロ  アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１４１】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、アルコキシアルキル基は上記のとおりである。親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【０１４２】
【化４３】
2008534604.tif 000026
によって表される任意の二重結合は、少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在し得ることを意味する（二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在しない）。
【０１４３】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、それらが結合している窒素を有する環を形成する場合、形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、ピペラジニル環も、４位の窒素において基Ｒ７によって置換され得る。
【０１４４】
例えば、Ｒ４およびＲ５が、置換基の群から独立して選択されるというような上の記述は、Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素に結合する場合に独立して選択されることを意味するが、分子内でＲ４もしくはＲ５の１つより多くの変数がある場合、その存在は独立して選択されることも意味する。同様に、Ｒ１３もしくはＲ１４それぞれの存在は、同じＱ環中の任意の他のＲ１３もしくはＲ１４とは独立する。当業者は、置換基の大きさおよび性質が存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。
【０１４５】
用語、「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたものでとって代えられているおり、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じることを意味する。置換基および／もしくは変数との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方を残存するのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【０１４６】
用語、「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１４７】
用語、化合物の「単離された」もしくは「単離された形態」は、合成プロセスもしくは天然資源またはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を意味する。用語、化合物の「精製された」もしくは「精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載するもしくは当業者には周知のプロセスから得られた後の、本明細書中に記載するもしくは当業者には周知の標準的な分析技術で特性が明らかになるくらいに十分な純度を有する上記化合物の物理的状態を意味する。
【０１４８】
式Ｉの化合物中の構造
【０１４９】
【化４４】
2008534604.tif 000027
は、任意の二重結合を表し、点線は結合もしくは非結合であり、原子価の必要条件によって許容される限り、二重結合もしくは単結合となる（但し、Ｒ３が結合している炭素が二重結合の一部である場合は、Ｒ３は存在しない）。
【０１５０】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、または表中の不十分な原子価の任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされていることは注意されるべきである。
【０１５１】
化合物内の官能基が「保護化」と称される場合、それは、化合物が反応に供される場合に、保護された位置での望ましくない副反応を妨ぐためにその基が修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって承認され、ならびに標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって参照される。
【０１５２】
いずれの構成成分中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの変数(例えば、アリール、複素環、Ｒ２など)がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の存在におけるその定義とは独立する。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、用語、「組成物」は、特定の要素を特定の量で含む生成物、ならびに特定の要素の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１５４】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物および共結晶もまた本明細書中で企図される。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物を意味し、これは被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【０１５５】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合をふくむ共有結合をふくむ。特定の実例中において、溶媒和物は単離可能で、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１５６】
共結晶は、活性薬学的中間体と合わせた形態に結晶度を生じる不活性分子とを合わせることによって形成される、結晶性の上部構造である。共結晶はしばしば、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、コハク酸など）と塩基性アミン（例えば、本発明の式Ｉの化合物によって表される塩基性アミン）との間で、共結晶の性質に依存した異なる比率で形成される（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、８４５６）。
【０１５７】
「有効な量」もしくは「治療上有効な量」は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして本発明の化合物もしくは組成物の有効な量であり、ゆえに、所望する治療学的、改善的、阻害性のもしくは予防的な効果を生じることを説明すると意味される。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機および／もしくは有機の酸を使って形成される酸塩、ならびに無機および／もしくは有機の塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方をふくむ場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書中で使用される場合、「塩」の用語に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性、生理学上受容可能)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中もしくは凍結乾燥が続く水性媒体中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【０１５９】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても公知)などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１６０】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン)、およびアミノ酸を有する塩(例えば、アルギニン、リジン)などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、低級のハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル)、長鎖のハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、およびその他）によって、四級化され得る。
【０１６１】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１６２】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で存在し得る(例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして)。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【０１６３】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で(例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして)存在し得る。このような互変異性の形態はすべて、本明細書中で、本発明の一部として企図され得る。
【０１６４】
本化合物(この化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、および共結晶を含む)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む多種の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの)は、位置異性体(例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった)と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全てと、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ構造またはＲ構造を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されると意図される。
【０１６５】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。
【０１６６】
本発明による化合物は、薬学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なｎｏｒ−ｓｅｃｏヒンバシン誘導体であり得る。
【０１６７】
本発明の化合物は、少なくとも1個の不斉炭素原子を有し、したがって、全ての異性体（式（Ｉ）の化合物（それらが存在する場合）のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異成体およびラセミ化合物を含む）が、本発明の一部として企図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を両方の純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋もしくは光学的に富化された出発物質を反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離することによってのいずれかで調製され得る。異性体はまた、幾何異性体（例えば、二重結合が存在する場合）も含む。式（Ｉ）の化合物の多形形態もまた、結晶もしくは非結晶でも本発明の一部として企図される。
【０１６８】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬学的活性を示すことを理解する。
【０１６９】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下：
【０１７０】
【化４５】
2008534604.tif 000028
の立体化学を有し、絶対立体化学がより好まれる化合物を含む。
【０１７１】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物に関して、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬学的活性を示すことを理解する。
【０１７２】
本発明において、本発明の化合物は、以下にしたがうプロセスによって一般的に調製される。
【０１７３】
以下の化合物、中間体およびプロセスのいくつかは、ＵＳ  ６，０６３，８４７、ＵＳ  ６，３２６，３８０、ＵＳ  ６，６４５，９８７、Ｕ．Ｓ．Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．１０／２７１７１５のいずれかに開示されている方法によって実施され得、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。
【０１７４】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例である。手順において、以下の略語が使用される：
ｒｔ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＢｎＯＣＨ２Ｃｌ  ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ  ブチルリチウム
ＤＢＡＤ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＯＢＴもしくはＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
ＬｉＨＭＤＳもしくはＬＨＭＤＳ：ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＰｈＳｅＢｒ  臭化フェニルセレン
ＰＳ  ポリマー担持
ＰＳ−ＥＤＣ  ポリマー担持ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＮＣＯ  ポリマー担任持イソシアネート
ＰＳ−Ｔｒｉｓ−ＮＨ２  ポリマー担持トリスアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４  チタンイソプロポキシド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＩ  トリメチルシリルヨージドもしくはヨードトリメチルシラン
【実施例】
【０１７５】
（実験の実施例）
【０１７６】
【化４６】
2008534604.tif 000029
本発明に記載の標的の合成は、ＵＳ  ６，０６３，８４７中に記載の三環式のカルボキシアルデヒド２で開始する。ＷＯ  ０１／９６３３０中に記載のｎｏｒ−ｓｅｃｏヒンバシンタイプの化合物で開始し、そして同様の化学を使用して、特許請求されている発明の他の実施形態が誘導され得ることに注意されたい。アルデヒド（例えば、本明細書の以下に記載の化合物２）を、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応によってオレフィン（本明細書の以下に記載の化合物３を参照されたい）に変換した。ＬｉＡｌＨ４媒介の開環に続き、第一アルコールの選択的ＴＩＰＳ保護を行い、その後、第二アルコールの酸化を行って、ケトン（例えば、本明細書の以下に記載のメチルケトン４）を生成した。ＴＩＰＳエーテルの除去をともなうケトンの脱酸素化によって、以下の化合物５によって例示されるような化合物を得た。アルコールはアセテートとして保護され、オゾン分解の状態を受けて、アルデヒド（例えば、化合物６）を提供した。このアルデヒドを、Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件下でアルケン（例えば、化合物８）に変換した。塩基性条件下でアセテートを分割し、そしてカルバメート（例えば、化合物１０）に変換した。実施例化合物９のロジウム媒介の分子内のニトレン挿入によって、標的化合物１１を得た。
【０１７７】
（工程１）
【０１７８】
【化４７】
2008534604.tif 000030
３００ｍｌのＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５０．０ｇ、０．１４０ｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のＰｈＬｉ（７１．５ｍｌ、０．１２９ｍｏｌ）の１．８Ｍの溶液を０℃で一滴ずつ加え、そして室温で３０分攪拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、１３０ｍｌのＴＨＦ中の２（２５．２ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分、室温で１時間攪拌し、その後、１Ｌの水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、混合物を４×３００ｍｌのエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を、２×５００ｍｌのＨ２Ｏ、５００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製の生成物を１０：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１９．８ｇの３を得た。
【０１７９】
【化４８】
2008534604.tif 000031
（工程２）
【０１８０】
【化４９】
2008534604.tif 000032
７０ｍｌのＴＨＦ中のラクトン３（４．７５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＡｌＨ４（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、１等量）を室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチし、３００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、濃Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。混合物を、３×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１００ｍｌのＨ２Ｏおよびブラインそれぞれで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、粗製のジオールを残基として得た。
【０１８１】
１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記のジオールの溶液に、−４０℃でＥｔ３Ｎ（４．３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ、１．５等量）を加え、続いて、ＴＩＰＳＯＴｆ（６ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ、１．１等量）を一滴ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、そしてこの間に温度を０℃まで温めた。反応混合物を２００ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、振とうし、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層を、２×１００ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、８．４のアルコールを残基として得た。
【０１８２】
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記のアルコール（４．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２等量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を５０ｍｌのＥｔ２Ｏおよび１５０ｍｌの水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３混合物で希釈し、２つの層が明確になるまで攪拌した。有機層を分離しそして水層を５０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、約５ｇの４を得た。
【０１８３】
【化５０】
2008534604.tif 000033
（工程３）
【０１８４】
【化５１】
2008534604.tif 000034
３０ｍｌのジエチレングリコール中のケトン４（約５ｇ）を含んだフラスコに、無水Ｎ２Ｈ４（２ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ、５等量）を加え、続いて、粉砕したＫＯＨ（３．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、５等量）を加えた。混合物を室温で１５分攪拌し、その後、オイルバス中で、約２１０℃で一晩熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、そして３×５０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍｌのＨ２Ｏ、続いて５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、粗製の生成物を得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５％〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、４５０ｍｇの５を得た。
【０１８５】
【化５２】
2008534604.tif 000035
（工程４）
【０１８６】
【化５３】
2008534604.tif 000036
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５（４３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１等量）およびＥｔ３Ｎ（５４０μｌ、３．８７ｍｍｏｌ、２等量）の溶液に、塩化アセチル（２７５μｌ、３．８７ｍｍｏｌ、２等量）を０℃で加え、そして、２．５時間攪拌した。これを、１００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、２×３０ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３、３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、４６０ｍｇのアセテートを得た。
【０１８７】
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記の生成物の溶液を、−７８℃で、青色が残存している間オゾンで通気した。過剰なオゾンを、Ｎ２で取り除き、そして、この溶液に、２ｍｌの酢酸、２ｇのＺｎ粉末およびＡｇＮＯ３の少量の結晶を加えた。混合物を０℃で1時間攪拌し、セライトのパッドをとおしてろ過し、そして、Ｅｔ２Ｏでリンスした。ろ液を２×３０ｍｌのＨ２Ｏ、２×３０ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３、３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、４４０ｍｇの６を得た。
【０１８８】
【化５４】
2008534604.tif 000037
（工程５）
【０１８９】
【化５５】
2008534604.tif 000038
１５ｍｌのＴＨＦ中のホスホナート７（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２等量）の溶液に、ヘキサン中の２．５ＭのＢｕＬｉの溶液（１．３２ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ、２等量）を０℃で加え、２０分攪拌した。これに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（９７５μｌ、３．３０ｍｍｏｌ、２等量）を加え、続いて、３ｍｌのＴＨＦ中のアルデヒド６（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を1時間攪拌し、１００ｍｌの水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液中に注いだ。水性のスラリーを、３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機相を３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、残渣を得た。これをクロマトグラフィーで精製して、５１０ｍｇの８を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３６．１（ＭＨ＋）
（工程６）
【０１９０】
【化５６】
2008534604.tif 000039
１０ｍｌのＭｅＯＨ中の８（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、４等量）の混合物を、室温で３時間攪拌し、１００ｍｌの水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そして、３×３０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして、４５０ｍｇの９を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ  ３９４．１（ＭＨ＋）
（工程７）
【０１９１】
【化５７】
2008534604.tif 000040
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の９（８６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（３９μｌ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．５等量）を室温で加え、そして、３０分攪拌した。溶液を濃縮して、２ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、そして、６ｍｇのＫ２ＣＯ３（０．０４３ｍｍｏｌ、０．２等量）とともに、室温で1時間攪拌した。これを濃縮し、そして、クロマトグラフィーにかけて、９０ｍｇの１０を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３７．１（ＭＨ＋）
（工程８）
【０１９２】
【化５８】
2008534604.tif 000041
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１０（９０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（４．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．４等量）およびＭｇＯ（１９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、２．３等量）の混合物を、封をした試験管内で一晩熱した（浴温度  約５０℃）。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして、クロマトグラフィーによって精製して、１８ｍｇの１１を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３５．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つのさらなる因子をともなう式Ｉの化合物の投与を包含する。企図されるさらなる因子は、式Ｉの化合物と原子の組成もしくは配置が異なる因子である。本発明の新規な化合物と組み合わせて使用され得るさらなる因子としては、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化症、抗再狭窄、および／もしくは抗凝固性を有する薬剤が挙げられる。このような薬剤は、血栓症を含む血栓症に関連した疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、大脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／もしくは悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用である。
【０１９４】
適切な心臓血管の因子は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤；抗血液凝固剤；利尿剤；血小板凝集阻害剤；およびＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１９５】
本発明の新規な化合物と組み合わせての使用に好ましいタイプの薬剤は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤、抗血液凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤である。
【０１９６】
特に、適切な心臓血管の因子は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、カプトリル、エナラプリル、エナリプリラト（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、カンドキサトリル（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、プラスグレル（ｐａｒｓｕｇｒｅｌ）およびフラグミンからなる群より選択される。
【０１９７】
組み合わせて使用するのに特に好ましいのは、アスピリン、キャングリラー（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、重硫酸クロピドグリル、プラスグレルおよびフラグミンである。
【０１９８】
本発明が、式Ｉの化合物と別の因子との組み合わせを含む場合、２つの活性化合物は、同時にもしくは逐次に一緒に投与され得るか、あるいは、式Ｉの化合物および別の因子を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与され得る。組み合わせの化合物は、独立してか、もしくは従来の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻のスプレーなど）中に一緒にして投与され得る。心臓血管の因子の投薬は発刊物によって決定され得、そして１投与量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１９９】
本願中で、用語、「少なくとも１つの式Ｉの化合物」は、薬学的組成物もしくは処置の方法において１〜３つの異なる式Ｉの化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、１つの式Ｉの化合物が使用される。同様に、用語、「１つ以上のさらなる心臓血管の因子」は、１〜３つのさらなる薬剤が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得ることを意味し；好ましくは、１つのさらなる化合物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。さらなる因子は、式Ｉの化合物に対して、逐次もしくは同時に投与され得る。
【０２００】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ内で見出され得る。
【０２０１】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、乳濁液が挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。
【０２０２】
吸入に適したエアロゾルの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス、例えば、窒素）と組み合わせられ得る溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０２０３】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で慣習的であるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチにふくまれ得る。
【０２０５】
好ましくは、上記化合物は経口投与される。
【０２０６】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分をふくむ適切なサイズの用量単位（例えば、望ましい目的に達するための有効な量）に細分される。
【０２０７】
調製物の用量単位中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜１５０ｍｇに調整され得、好ましくは、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇに調整され得る。
【０２０８】
実際に使用される用量は、患者の条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、１日の総日用量は細分され得、必要であれば、１日の間に部分的に投与され得る。
【０２０９】
本発明の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量での約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日の経口投与である。
【０２１０】
別々の式Ｉの化合物および他の因子が別々の組成物として投与されることが意図される場合、これらは、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物を含む容器、そして薬学的に受容可能なキャリア中の別の心臓血管の因子を含む別の容器を含む単一のパッケージを含むキット内に提供され得、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組み合わせが薬学的に有効であるような量で存在する。例えば、組成物が異なる時間間隔で投与される必要がある場合、もしくはそれらが異なる投薬形態で投与される必要がある場合に、組み合わせを投与するのにキットは便利である。
【０２１１】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。
【０２１２】
（トロンビンレセプターアンタゴニストのインビトロテストの手順）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。容器をトリチウムの線につなげ、液体窒素中で凍結し、そして排気した。その後、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに加え、これを室温で２時間攪拌した。反応が終了したら、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そしてろ過して、触媒を除去した。収集した粗製のペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、そして凍結乾燥して、不安定なトリチウムを除去した。固体ペプチドを水中に再び溶解し、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウムペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を、０．５ｍｌの０．１％水性ＴＦＡ中に溶解し、そして、以下の条件（カラム、ＶｙｄａｃＴＭＣ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分にわたって（Ａ／Ｂ）１００／０〜４０／６０；流量、５ｍｌ／分；検知、２１５ｎｍでのＵＶ）にしたがって、ＨＰＬＣによって精製した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣによって分析した際、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能において１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
【０２１３】
（血小板膜の調製）
Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４５：１４５−１５１（１９９５））の方法の改変したものを使用して、Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から得た２０単位の濃縮血小板から、４８時間の収集内で血小板膜を調製した。全ての工程は、４℃で、承認されたバイオハザードの安全条件下で行われた。血小板を、４℃で、１００×ｇで２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。上澄みをデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心分離して、血小板をペレット化した。ペレットを、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ中に再び懸濁し、総容積を２００ｍｌにし、そして、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を、５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭのＥＤＴＡに再び懸濁し、最終容積をおおよそ３０ｍｌにし、そして、ＤｏｕｎｃｅＴＭホモジナイザー中で２０回のストロークでホモジネートした。膜を、４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのジチオトレイトール中に再び懸濁し、そして、液体Ｎ２内で１０ｍｌのアリコートを凍結させ、−８０℃で保存した。膜の調製を完了するために、アリコートを解かし、貯留し、そして、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーの５回のストロークでホモジネートした。膜をペレット化し、１０ｍＭのトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡで３回洗浄し、そして、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯ中に再び懸濁した。膜のアリコートを、液体Ｎ２内で凍結し、そして、−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月は安定していた。２０単位の濃縮血小板は、典型的に、２５０ｍｇの膜タンパク質を産出した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５−２７５（１９５１））によって決定した。
【０２１４】
（ハイスループットのトロンビンレセプターの放射リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１：３５０−３５６（１９９７））のトロンビンレセプターの放射リガンド結合アッセイの改変したものを使用して、スクリーニングした。アッセイは、９６ウェルのＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）内で、２００μｌの最終的アッセイ容積で実施した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合希釈液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中に、０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭにそれぞれ希釈した。テスト化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、１００％ＤＭＳＯ中にさらに希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物の溶液および９０μｌの放射リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに加え、そして、１００μｌの膜（４０μｇタンパク質／ウェル）を加えることによって反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯによって大幅には阻害されなかった。化合物を、３種の濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）でテストした。プレートを覆い、そして室温で１時間、Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ上で穏やかにボルテクスにより混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％のポリエチレンイミン中に少なくとも１時間浸した。インキュベートした膜を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して収集し、そして、３００μｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡで４回即座に洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに加え、そして、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ内で数えた。特異的な結合を、過剰な（５０μＭ）標識されていないｈａＴＲＡＰの存在下で観測された総結合から非特異的な結合を減算したものと定義した。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物のトロンビンレセプターへの結合による阻害％は、以下の関係から算出した：
【０２１５】
【化５９】
2008534604.tif 000042
（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって注文合成した。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏから購入した。ガスは、後に、ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｂｅｒに入れ、保存した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．より入手した。
【０２１６】
（カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ）
ヒトカンナビノイドＣＢ２レセプターへの結合は、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７８（３）、９８９−９９）の手順を使用して、多少の改変を加えて実施された。全てのアッセイは、１００μｌの最終容積で実施した。テスト化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭに再び懸濁し、その後、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ  ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ中に連続して希釈した。その後、それぞれの希釈したサンプルのアリコート（１０ｕｌ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの個々のウェルに移した。ヒトＣＢ２をトランスフェクションしたＣＨＯ／Ｋｉ細胞の膜（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）を、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ  ７．１、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中に再び懸濁し、その後、結合反応中に加えた（１アッセイごと５０μｌ中に約１５μｇ）。反応を、結合緩衝液中に希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０の添加によって開始した（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ）。結合反応中の最終的なリガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間のインキュベーションに続いて、ＴｏｍＴｅｃＴＭ  Ｍａｃｈ  ３Ｕの９６ウェル細胞ハーベスター（Ｈａｍｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、前処理した（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）ＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）をとおしたろ過によって膜を採取した。プレートを１００μｌの結合緩衝液中で１０回洗浄し、膜を空気乾燥させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ  ＯｍｎｉｓｃｉｎｔＴＭ  ２０シンチレーション液を加えることにしたがって、膜上の放射能を定量化した。ＰｒｉｓｍＴＭ  ２０ｂ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を使用して、非線形回帰分析を実施した。
【０２１７】
上記のテスト生成物を使用して、代表的な式Ｉの化合物は、１ｎＭ〜１０００ｎＭのトロンビンレセプターのＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観測された濃度）（好ましくは、１ｎＭ〜１００ｎＭであり、さらに好ましくは１ｎＭ〜２０ｎＭであった。ＣＢ２Ｋｉ値は、１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲であり、好ましくは、１ｎＭ〜２００ｎＭであり、さらに好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ）を有することを見出した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008534604.tif 000063
によって表される化合物、もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
【化２】
2008534604.tif 000064
は、原子価の必要条件によって許容される限り、二重結合もしくは単結合を表し；但し、Ｒ１０が結合している炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ１０は存在せず；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2008534604.tif 000065
、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−もしくは−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、独立して０〜２であり、そして、Ｒ１２およびＲ１２ａは、水素、アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【化４】
2008534604.tif 000066
、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化５】
2008534604.tif 000067
からなる群より独立して選択され；但し、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＭおよびＵの選択は、隣接する酸素原子もしくは硫黄原子とはならず、そして、少なくとも１つの炭素原子が該酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子間に存在し；
それぞれのｎは、０、１もしくは２であり、但し、全てのｎの変数は、０ではあり得ず、そしてｎの変数の総数は、７より大きくはなり得ず；
Ｈｅｔは、単環式、二環式もしくは三環式の、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、５〜１４個の原子のヘテロ芳香族基であり、但し、該へテロ芳香族基内には隣接する酸素原子もしくは硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−酸化物もしくはアルキル基を有する第四級基を形成し得、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員によってＢに結合し、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の部分、Ｗによって置換され、ここでそれぞれのＷは、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルもしくはアルケニルによって置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７によって置換されたアルコキシ；アリール；アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６および−ＳＲ１６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール；または、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルによって必要に応じて置換されたアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５あるいはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接する炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を必要に応じて形成し得；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合している場合は、一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化６】
2008534604.tif 000068
から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ環原子およびＯ環原子は、互いに隣接せず、ここで、該複素環式環は非置換であるか、もしくはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ６は、水素、アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ７は、水素もしくはアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；
それぞれのＲ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群より独立して選択され、ここで、ｎ６は、０〜４であり；ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４およびＲ５は、一緒になって、それらが結合している窒素を有する環を形成し得、ここで、Ｒ４およびＲ５によって形成された該環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで必要に応じて置換されるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３〜６個の環原子のスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し、ここで、該へテロスピロ環式環は、２〜５個の炭素環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ環原子を含み；
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換のアルケニル、アルキニル、ハロ置換のアルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−もしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、またはシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つもしくは２つの部分によって置換されたアルキルであるか；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０個の原子の単環式もしくは二環式の、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化７】
2008534604.tif 000069
から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する複素環式環を形成し、但し、Ｓ原子およびＯ原子は、互いに隣接せず、該環は非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１もしくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２１は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；もしくは２つの隣接するＲ２１部分が、メチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３は、
【化８】
2008534604.tif 000070
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群より選択されるか；もしくはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ２７は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ２８およびＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６個の環原子を有するスピロ環式環もしくはヘテロスピロ環式環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択されるか；もしくは
Ｒ３２およびＲ３３は、一緒になって、以下の環構造Ｑ：
【化９】
2008534604.tif 000071
を形成し、ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンもしくはハロアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、４〜８個の原子の縮合されたＲ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環式環であって、但し、ＳおよびＯは互いに隣接し得ないか；もしくは
Ｑは、
【化１０】
2008534604.tif 000072
であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１、フルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、トリフルオロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アリールオキシ、およびチオアルコキシからなる群より独立して選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、Ｒ１０およびＲ１１を有する炭素原子が二重結合によって結合している場合には、Ｒ１０およびＲ１１が存在せず；
Ｒは、１〜５個の部分であって、それぞれのＲは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３４は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択され；
Ｒ３８は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか；もしくは隣接する環炭素上の２つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ３９は、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ４０は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨもしくはアルコキシであり；
Ｒ４２は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ４７は、１〜３個の部分であって、それぞれのＲ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルもしくはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素を有する環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０内のＲ５１およびＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８環員を有する環式ラクタムを形成し；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルもしくはアルキルアミノアルキルであり；そして
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキルおよび尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されたアルキルからなる群より選択される、化合物、および薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式：
【化１１】
2008534604.tif 000073
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式；
【化１２】
2008534604.tif 000074
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、ＮＲ５４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡおよびＭが、それぞれ独立してＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｎおよびＭｎのｎが、０、１もしくは２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧもしくはＵが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３２およびＲ３３が、一緒になって環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＮであり、そしてＥがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＯであり、そしてＥがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｎが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり、Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；Ｍｎが、−ＣＨ２−であり；ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎが０、１もしくは２であり；そしてＲ３２およびＲ３３が、一緒になって環構造Ｑを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｎが、−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）２であり；
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＮＲ５４であり；
Ｍｎが、−ＣＨ２−であり；そして
ＡｎおよびＭｎに対しては、ｎが０、１もしくは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが、
【化１３】
2008534604.tif 000075
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが、アリール、ヘテロアリール、あるいはハロゲンもしくは−ＣＮによって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが、ハロゲンによって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが、
【化１４】
2008534604.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｋｎが−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【化１５】
2008534604.tif 000077
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉの化合物の以下の環の一部：
【化１６】
2008534604.tif 000078
であり；
Ｑが、
【化１７】
2008534604.tif 000079
であり；
Ｗが、
【化１８】
2008534604.tif 000080
であり；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であって、ここで、ｎ４およびｎ５が０であり；
Ｊｎが−ＣＨ２−であり、ここで、ｎが１であり、
そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式：
【化１９】
2008534604.tif 000081
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
トロンビンレセプターを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、このような処置の必要な哺乳動物に投与するのに適している、組成物。
【請求項３０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含み、このような処置の必要な哺乳動物に投与するのに適している、組成物。
【請求項３１】
前記炎症性の疾患もしくは状態が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎あるいは胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線治療もしくは化学療法によって誘発される増殖性もしくは炎症性の障害である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記呼吸管疾患もしくは状態が、可逆性気道閉塞、ぜんそく、慢性のぜんそく、気管支炎もしくは慢性の気道疾患である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記癌が、腎細胞癌もしくは新脈管形成に関連した障害である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記神経変性の疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病もしくはウィルソン病である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも２つの治療上有効な因子を投与する工程をさらに包含する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管もしくは循環の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、末梢性血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、偏頭痛、勃起障害、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管のホメオスタシス、腎臓虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性腎症、大脳の卒中、大脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／もしくは神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患もしくは状態、ぜんそく、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓もしくは肺の内皮性機能不全障害、肺および胃腸管の炎症性障害、呼吸管の疾患もしくは状態、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周の疾患もしくは創傷、あるいは脊髄損傷、またはこれらの症状もしくは結果を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物と少なくとも１つのさらなる心臓血管の因子とを組み合わせて含み、このような処置の必要な哺乳動物に投与するのに適している、組成物。
【請求項３７】
前記さらなる心臓血管の因子が、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤、抗血液凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリン、キャングレラー、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンからなる群より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記さらなる心臓血管の因子が、アスピリンおよびプラスグレルである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
カンナビノイドレセプターを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含み、このような処置の必要な哺乳動物に投与するのに適している、組成物。
【請求項４２】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
患者の非悪性の組織における、放射線もしくは化学的に誘発された毒性を処置もしくは予防するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項４５】
前記放射線および／もしくは化学的に誘発された毒性が、腸線維症、肺炎、腸管の粘膜炎、口腔粘膜炎、腸管の放射線症候群もしくは腸の放射線照射の病態生理学的発現のうちの１つ以上である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の構造的放射線傷害を軽減するための組成物；放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の炎症を軽減するための組成物；放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の有害な組織再構築を軽減するための組成物；あるいは放射線および／もしくは化学的毒性にさらされるであろう患者か、同時にさらされる患者か、もしくはさらされた患者の線維増殖性組織の効果を軽減するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項４７】
細胞の増殖性障害に罹患している患者の細胞の増殖性障害を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項４８】
前記細胞の増殖性障害が、膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫もしくは胃癌である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記神経膠腫が、未分化神経膠星状細胞腫もしくは多形性グリア芽細胞腫である、請求項４８に記載の組成物。
【国際調査報告】
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