(57)【要約】  トリアジン環骨格を含む、転移性メラノーマおよび他の癌の治療に有用な化合物が記載されている。これらの化合物は、以下の２つの群に分類することができる：（１）２つの二置換トリアジン環が、有機リンカーにより、互いに共有結合している（２）１つの三置換トリアジン環。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する哺乳動物の治療法であって、式Ｉ
【化１】
2008540585.tif 000026
［式中、Ａ＝−（ＣＨ２）ｎ−であるか（ｎ＝０、１、２、３である）、または
【化２】
2008540585.tif 000027
であり；
Ｂ＝０、または
【化３】
2008540585.tif 000028
（Ｙは必ずしもＹ’と同じではない）であり；
Ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−であるか（ｎ＝０、１、２、３である）、または
【化４】
2008540585.tif 000029
であり；
Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、Ｓであり；
Ｒ’＝水素、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４Ｎ−メチルアミノアルキル、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルキルであり；
Ａは必ずしもＣと同じではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、水素、Ｃ２〜６アルキルまたはアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フェネチル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチルピペリジニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたはシクロアルケニル、インドイル、メチルインドイル、エチルインドイル、および下記式
【化５】
2008540585.tif 000030
（ｎ＝０、１、２
Ｘは上記のように定義され、Ｚ＝ＮＨまたはＣＨ２）
の置換５員芳香族複素環、または下記式
【化６】
2008540585.tif 000031
（ｎ＝０、１、２
ＸおよびＲ’は上記のように定義される）、
【化７】
2008540585.tif 000032
（ｎ＝０、１、２
ｍ＝０、１、２
ｎは必ずしもｍと同じではなく
Ｗ＝水素、ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＲ’、またはＯＲ’）、
【化８】
2008540585.tif 000033
（ｎ＝０、１、２
Ｈａｌ＝ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、など））、
【化９】
2008540585.tif 000034
（ｎ＝０、１、２
ＸおよびＲ’は上記のように定義される）
の置換フェニル環
からなる群から選択される］
で表される二量体トリアジン化合物の治療的に有効な量を、前記哺乳動物に投与することを含む治療法。
【請求項２】
癌を有する哺乳動物の治療法であって、式ＩＩ
【化１０】
2008540585.tif 000035
［式中、Ｒ＝−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐ＝２〜６であり、または
【化１１】
2008540585.tif 000036
（ｑ＝０〜３
ｎ＝０〜２）であり、
Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
そしてＲ’＝ＮＨ２、ＯＣＨ３、Ｆ、またはＣｌであり、
あるいは−Ｒ−ＸＨ基が
【化１２】
2008540585.tif 000037
に置き換えられる場合、
この場合は、前記一般式は
【化１３】
2008540585.tif 000038
｛式中、Ｒ’は上記のように定義されるが、Ｒ’置換基２個が同じ化合物中に存在する場合は、両方のＲ’置換基は同じ（アミノ、メトキシ、フッ素）であってもよいし、或いは一方のＲ’置換基はアミノ基またはフッ素原子で、他方はメトキシ基でもよく、ｍは必ずしもｎと同じではない｝
となり、あるいはＲ’がメタアミノであり、ｎ＝０の場合、−Ｒ−ＸＨは、前記一般式が
【化１４】
2008540585.tif 000039
（ｍ＝１〜２、ｎ＝２〜４、Ｘ＝ＣＨＹ、Ｏ、Ｓ；Ｙ＝Ｈ、ＯＨ；およびＺ＝ゼロ、Ｏ、Ｓ）
となるように置き換えられてもよく、
あるいは−Ｒ−ＸＨが水素原子に置き換えられる場合、前記一般式は
【化１５】
2008540585.tif 000040
（式中、Ｒ’およびｎは上記のように定義される）
となる］
で表される単量体トリアジン化合物の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む治療法。
【請求項３】
癌を有する哺乳動物の治療法であって、
【表１Ａ】
2008540585.tif 000041
【表１Ｂ】
2008540585.tif 000042
【表１Ｃ】
2008540585.tif 000043
【表１Ｄ】
2008540585.tif 000044
からなる群から選択される化合物の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む治療法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物が少なくとも１つ含まれる組成物であって、前記化合物が医薬として許容可能な担体と組み合わされている組成物。
【請求項５】
前記担体が前記化合物を可溶化し、アルコール、ポリオール溶媒、および単糖類または二糖類の水溶液からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記担体がジメチルアセトアミドである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
さらに化学療法薬が含まれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記化学療法薬が、デカルバジン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、およびクロラムブシルからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
さらにインターロイキン２などのサイトカインが含まれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
癌を有する患者の治療法であって、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４から９のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む治療法。
【請求項１１】
前記癌が細胞表面のＦｃ受容体を発現する癌細胞を特徴とする、請求項１０に記載の癌を有する患者の治療法。
【請求項１２】
前記癌が転移性メラノーマである、請求項１０に記載の癌を有する患者の治療法。
【請求項１３】
癌治療用薬物の製造のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年５月１９日出願の米国仮特許出願第６０／６８２３７４号の利益を請求する。
【０００２】
技術分野
本発明は、トリアジン環骨格を含む新規な有機化合物を使用する転移性メラノーマおよび他の特定の癌の治療に関する。これらの化合物は２つの群に分類することができる。第一群の化合物では、二置換トリアジン環２個が、有機リンカーにより互いに共有結合している。第二群の化合物は三置換トリアジン環１個からなる。
【背景技術】
【０００３】
癌は、この疾患の臨床的に異なる１００余りの形態を指す。身体のほぼ全組織が癌を生じる恐れがあり、数種の癌を生じる恐れさえある組織もある。癌は、発生源の組織に侵入し、または他の部位に広かることができる細胞の異常増殖を特徴とする。実際、特定の癌の重症度または悪性度は、癌細胞の侵入性向、および拡散能に基づく。即ち、様々なヒトの癌（例えば、癌腫）は、原発の部位または腫瘍から広がり、体中に転移する能力に関して明らかに異なる。実際、癌患者の生存にとって有害であるのは、腫瘍転移の過程である。外科医は原発腫瘍を除去できるが、転移した癌が、あまりにも多くの場所に及び、外科治療が可能でないことがしばしばある。転移に成功するためには、癌細胞はその原発位置から離れ、血管またはリンパ管に侵入し、循環血液中を新しい部位まで移動し、腫瘍を樹立しなければならない。
【０００４】
１２種の主要な癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、子宮癌、メラノーマ、腎臓癌、白血病、卵巣癌、および膵癌である。メラノーマは主要な癌であり、リンパ節、肺、肝臓、脳、および骨を含む体内の大部分の臓器に転移する能力により、ますます大きくなる世界中の健康問題である。遠位部位に転移している患者の臨床転帰は、局所のリンパ節転移に見られる臨床転帰よりも著しく悪い。肺転移患者の生存期間中央値は１１ヶ月であるが、肝臓、脳、および骨転移の患者の生存期間中央値は４ヶ月である。メラノーマの遠位転移に対して、これまで以下の４種の治療が用いられてきた：外科手術、放射線療法、化学療法、および免疫療法。消化管を閉塞している転移癌の除去などの外科手術は、患者の生活の質を向上するのに最もよく用いられる。放射線療法は、転移の局所的制御にある程度の効果があるが、主に皮膚および／またはリンパ節の転移に限定される。転移性メラノーマの治療に、多数の化学療法薬がこれまで評価されてきた。しかし、細胞毒性薬２種だけしか、１０％以上の奏功率を達成できない。これらの薬剤は、デカルバジン（ＤＴＩＣ）およびニトロソ尿素である。ＤＴＩＣだけが、大部分の国でメラノーマ治療に承認されている。その後、臨床的に有意な長期有益効果、または転移性メラノーマ治療のための外科手術、放射線療法、および化学療法の欠如の結果として、免疫療法の使用に至った。これまで、サイトカインのインターロイキン２およびインターフェロンαに、大部分の注目が向けられてきた。臨床試験では、インターロイキン２の方が良い結果をもたらしたが、平均して、転移性メラノーマ患者の１５％だけしか、インターロイキン２に反応して腫瘍負荷の有意な低減を示していない。近年、転移性メラノーマ治療に対するインターロイキン２およびヒスタミン二塩酸塩の第３相臨床試験が完了したが、インターロイキン２のみと比較した場合に統計的有意性が得られず、この治療はＵ．Ｓ．ＦＤＡの認可を待っている。したがって、好ましくは毒性が減少した、メラノーマ治療に有効な化合物の必要性が存在する。
【０００５】
メラノーマより他の癌の方が、化学療法薬で有効に治療できる。しかし、化学療法薬は、２つの重大な制限を受けている。第一に、化学療法薬は、癌細胞に特異的であるのではなく、特に高用量で、急速に分裂している正常な細胞には有毒である。第二に、遅かれ早かれ、癌細胞は化学療法薬に対し抵抗性を発現し、したがって癌患者に対してさらなる利益をもたらすことはない。メラノーマに関して上記したように、化学療法薬の使用により課せられた制約に対処するため、他の治療様式が探究されてきた。しかし、メラノーマ治療に関して前記したように、外科手術（例えば、広範な転移を完全に除去できない）、放射線（例えば、癌細胞に放射線を選択的に照射できない）、および免疫療法（例えば、限られた効力で、有毒なサイトカインを使用する）は、他の癌治療に対する成果が限られていた。この理由から、より新しい他の治療手法（例えば、抗血管新生剤、遺伝子治療）が探究されているが、相対的に言って、これらの治療は初期の段階にある。したがって、メラノーマと同様に、他の癌治療に対しても効果的（例えば、腫瘍の大きさ、または転移の広がりを縮小する）であり、毒性の減少した新規化合物は、今なお必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、新規な作用機序または生化学的標的を有するが、毒性が低下した、少なくとも一部の癌、特に転移性メラノーマの治療のための薬剤を提供することである。癌細胞の生存に重要であって適切な生化学的標的を賢明に選択し、標準的だが適度に有効な他の化合物と組み合わせて使用すると、より耐久性のある（即ち、薬剤抵抗性を受けにくい）毒性の減少した新規な癌治療用治療薬を提供することが可能となる。驚くべきことに、ヒト免疫グロブリンに結合できる生化学的標的としての化合物は、著しい抗癌活性を有することが発見されたので、こうした新規な生化学的標的を、本発明の一実施形態に記載する。さらに、ヒト抗体へのこの結合は正常な細胞機能に有害ではなく、したがって本発明の化合物を用いる癌治療は、特に、癌治療に日常的に使用される標準的薬剤と比較した場合、相対的に非毒性である。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、下記の記載および特許請求の範囲、ならびにその概括から、当分野の技術者には明らかであろう。
【発明の特定の態様の詳細な説明】
【０００８】
本発明の化合物、または医薬として許容可能なその誘導体を、二量体トリアジン化合物またはトリアジン環２個を有する化合物、および単量体トリアジン化合物またはトリアジン環１個を有する化合物を表す下記の２式により説明する。
【０００９】
【化１】
2008540585.tif 000002
【００１０】
［式中、Ａ＝−（ＣＨ２）ｎ−であるか（ｎ＝０、１、２、３である）、または
【００１１】
【化２】
2008540585.tif 000003
【００１２】
であり；
Ｂ＝０、または
【００１３】
【化３】
2008540585.tif 000004
【００１４】
（Ｙは必ずしもＹ’と同じではない）
であり；
Ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−であるか（ｎ＝０、１、２、３である）、または
【００１５】
【化４】
2008540585.tif 000005
【００１６】
であり、
Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、Ｓであり；
Ｒ’＝水素、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４Ｎ−メチルアミノアルキル、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルキルであり、
Ａは必ずしもＣと同じではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に水素、Ｃ２〜６アルキルまたはアルケニル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フェネチル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチルピペリジニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたはシクロアルケニル、インドイル、メチルインドイル、エチルインドイル、および下記式
【００１７】
【化５】
2008540585.tif 000006
【００１８】
（ｎ＝０、１、２であり、
Ｘは上記のように定義され、Ｚ＝ＮＨまたはＣＨ２である）
の置換５員芳香族複素環、または下記式
【００１９】
【化６】
2008540585.tif 000007
【００２０】
（ｎ＝０、１、２であり、
ＸおよびＲ’は上記のように定義される）、
【００２１】
【化７】
2008540585.tif 000008
【００２２】
（ｎ＝０、１、２であり、
ｍ＝０、１、２であり、
ｎは必ずしもｍと同じではなく、
Ｗ＝水素、ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＲ’、またはＯＲ’である）、
【００２３】
【化８】
2008540585.tif 000009
【００２４】
（ｎ＝０、１、２であり
Ｈａｌ＝ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、など）である）、
【００２５】
【化９】
2008540585.tif 000010
【００２６】
（ｎ＝０、１、２であり、
ＸおよびＲ’は上記のように定義される）
の置換フェニル環
からなる群から選択される］。
【００２７】
本発明の一実施形態では、各トリアジンモノマーが、１，３−または１，４−置換フェニル基を含む有機リンカーにより他方に結合している、二置換トリアジン二量体が提供される。即ち、
【００２８】
【化１０】
2008540585.tif 000011
【００２９】
このような場合、Ａ＝Ｃ＝０が可能で、フェニル基はトリアジンモノマー２個を結合させるリンカーになる。こうした場合、前記一般式が
【００３０】
【化１１】
2008540585.tif 000012
【００３１】
になる。
これは、Ａ＝Ｃ＝０の場合に本発明の好ましい一実施形態を表すが、Ａ＝−（ＣＨ２）ｎ−、ｎ＝１または２、Ｃ＝０の場合、あるいはＡ＝０、Ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−、ｎ＝１または２の場合、あるいはＡ＝Ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−、ｎ＝１または２の場合には、別の好ましい実施形態が実現される。したがって、例えば、本発明の好ましい実施形態は、Ａ＝−（ＣＨ２）２−およびＣ＝０、またはＡ＝０およびＣ＝−（ＣＨ２）２−である。好ましい一実施形態では、前記一般式が、
【００３２】
【化１２】
2008540585.tif 000013
【００３３】
となる。
本発明の代替実施形態では、二置換トリアジン環２個を結合させる有機リンカーにフェニル基は存在しない、すなわちＢ＝０である。即ち、トリアジン二量体はアルキル鎖により結合する。したがって、例えば、本発明の好ましい別の実施形態では、Ａ＝Ｃ＝−ＣＨ２−およびＢ＝０である。そのために、有機リンカーは、−ＣＨ２ＣＨ２−、またはエチレン基を含み、前記一般式が、
【００３４】
【化１３】
2008540585.tif 000014
【００３５】
となる。
トリアジン環２個を結合させる有機リンカーにかかわらず、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が下記のように定義されるのが、本発明の好ましい実施形態である。
Ｒ１＝ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
＝アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル
＝フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
Ｒ２＝フェネチル、ヒドロキシフェネチル、アミノフェネチル
＝ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
Ｒ３＝フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
Ｒ４＝フルオロフェニル、フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
＝ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
本発明の一実施形態では、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、全て同じというわけではない（即ち、少なくとも１、２、または３つは他と異なる）。本発明の別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１、２、３、または４つ全てが、フェニル環または置換フェニル環である。
【００３６】
【化１４】
2008540585.tif 000015
【００３７】
［式中、Ｒ＝−（ＣＨ２）ｐ−であるか（ｐ＝２〜６）または
【００３８】
【化１５】
2008540585.tif 000016
【００３９】
（ｑ＝０〜３であり、
ｎ＝０〜２である）
であり、
Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
およびＲ’＝ＮＨ２、ＯＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである］
本発明の別の実施形態では、−Ｒ−ＸＨ基は、
【００４０】
【化１６】
2008540585.tif 000017
【００４１】
に置き換えてもよい。こうした場合、前記一般式は、
【００４２】
【化１７】
2008540585.tif 000018
【００４３】
［式中、Ｒ’は上記のように定義されるが、２つのＲ’置換基が同じ化合物に存在する場合には、両方のＲ’置換基は同じ（アミノ、メトキシ、フッ素）でもよいし、あるいは一方がＲ’置換基がアミノ基またはフッ素原子で、他方がメトキシ基でもよい。また、ｍおよびｎは上記のように定義されるが、ｍは必ずしもｎと同じではない］
となる。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ’はメタアミノで、ｎ＝０の場合、−Ｒ−ＸＨは、前記一般式が
【００４５】
【化１８】
2008540585.tif 000019
【００４６】
（式中、ｍ＝１〜２であり、ｎ＝２〜４であり、Ｘ＝ＣＨＹ、Ｏ、またはＳであり、Ｙ＝ＨまたはＯＨであり、およびＺ＝ゼロ、Ｏ、またはＳである）
となるように、置き換えてもよい。
【００４７】
最後に、本発明のさらに別の実施形態では、−Ｒ−ＸＨ基は水素原子に置き換えてもよい。こうした場合、前記一般式は、
【００４８】
【化１９】
2008540585.tif 000020
【００４９】
（式中、Ｒ’およびｎは上記のように定義される）
となる。
ｍがｎと同じで、Ｒ’がアミノまたはメトキシ基、あるいはフッ素原子の場合、化合物はビス（アルカリール）置換トリアジン（ｍ＝ｎ＝１または２）となる。しかし、この対称置換は、本発明の好ましい実施形態を表しているわけではない。本発明の好ましい実施形態は、ｎ＝０、および対応しているＲ’＝メタＮＨ２の場合に生じるビス（アリール）置換トリアジンにより実現される。後者は酸化を受けにくい。
【００５０】
上記で定義した構造にもかかわらず、Ｒ’がアミノ基であるのが本発明の好ましい実施形態である。アミノ基はメタ位に位置する方が好ましい。アミノ基がオルト位に位置するのは、生理活性が減少し酸化に対する感受率が増加するために好ましくない。
【００５１】
特に好ましいのは下記化合物である。
【００５２】
【表１Ａ】
2008540585.tif 000021
【００５３】
【表１Ｂ】
2008540585.tif 000022
【００５４】
【表１Ｃ】
2008540585.tif 000023
【００５５】
上式の特定化合物、その合成、および特性決定は、国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００４／００２００３号「Ｄｉｍｅｒ  Ｔｒｉａｚｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」（化合物５および７は、そこに開示されている包括的化合物のうちの新種である）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００５／００１３４４号「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔａｉｌ（Ｆｅ）Ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ」に記載されている。これら２つの出願に記載されている該化合物は、ヒト免疫グロブリン、特にＩｇＧの末端またはＦｃ部分にも結合することが示された。このことは、本発明の化合物が細菌性プロテインＡとの結合に対してヒトＩｇＧと競合すると思われる競合的プロテインＡ結合ＥＬＩＳＡによって、ならびに固相マトリックスに共有結合した際、ヒトおよびマウスＩｇＧと結合して溶液からそれを抽出するこれらの化合物の能力によって立証された。したがって、これら化合物の抗癌活性をもたらす一般的で明確な生化学的標的は、ＩｇＧであり、より広範には免疫グロブリン様タンパク質である。ＩｇＧ抗体はその後の抗癌活性に対する生化学的標的を代表し得るという概念の一部裏づけが、細菌性プロテインＡの肺転移ラットへの投与で転移数が有意に減少することが立証されている米国特許第５１８９０１４号に示されている。細菌性プロテインＡは、大部分の抗体の末端部に結合できる。例えば、プロテインＡは、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４の免疫グロブリンに結合すると思われる。プロテインＡは、癌細胞に対して細胞毒ではないが、人間には有毒であり、したがってヒト癌の治療用薬剤としてｉｎ  ｖｉｖｏで使用できない。抗体に結合し、癌細胞に対して細胞毒である低分子量化合物（＜１０００、比較として、プロテインＡは４２０００である）を癌治療のためにｉｎ  ｖｉｖｏで投与できることは、これまで見出されていなかった。実際、癌治療に使用される、または開発中の化合物の大多数は、酵素、受容体、またはＤＮＡに結合する。これらの生化学的標的は、正常細胞と比較した場合、癌細胞中で活性が増すか、または過度に発現し得るが、該標的が癌細胞に限定されないという問題がある。その後、化合物の大多数、特に化学療法薬は、正常細胞の増殖および機能にとって重要である生化学的標的を妨害するために有毒である。これもやはり、増殖性の高い正常細胞集団には特に問題である。
【００５６】
本発明の化合物は、抗体に結合すると癌細胞に対して細胞毒となるが、該抗体が結合している化合物と共に、その末端（Ｆｃ）部分によって各Ｆｃ受容体に結合する際に生じる作用から、抗癌活性が発現するという可能性を排除するものではない。Ｆｃ受容体は、体循環中に見出すことができる糖タンパク質（可溶性受容体）、または正常細胞もしくはある種の癌細胞の表面上に存在することができる糖タンパク質である。Ｆｃ受容体として、ＩｇＧに結合すると思われるＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が挙げられる。したがって、例えば、Ｃａｓｓａｒｄら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ７５：１〜８（２０００）は、ＩｇＧに結合するＦｃ受容体がヒト転移性メラノーマ細胞上に存在することを報告し、腫瘍細胞の遊走および／または転移形成に、これらの受容体が役割を果たしていることを示唆した。実際、Ｅｓｈｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１２：１３９〜１４７（２００２）では、腫瘍細胞上のＦｃ受容体発現が、宿主の抗腫瘍抗体に結合する腫瘍原性の増した表現型と関連していることが記載された。単純な仮説では、腫瘍細胞上のＦｃ受容体は、宿主抗体を隔離して免疫反応を弱める。もし正しければ、この仮説から、抗腫瘍抗体の腫瘍Ｆｃ受容体に対する十分緊密な結合能を化合物が妨害することによって、該抗体を保護し得ることが示唆される。同様に、該化合物は、非腫瘍性の（可溶性または正常細胞の）Ｆｃ受容体による緊密な結合から抗腫瘍抗体を保護することもできる。他方、本発明の化合物は抗体Ｆｃ部分の受容体との結合親和性を目立って変えることはないが、代わりに、腫瘍のＦｃ受容体に抗体が結合すると発生し得るシグナル伝達、およびそれに続く細胞活性化を変えるか、または弱める点で、本発明の化合物の抗癌効果はより微妙なものと思われる。Ｇｉｌｌｉｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５９：２１５９〜２１６６（１９９９）、および抗体−インターロイキン２融合タンパク質の効力が、Ｆｃ受容体との結合を低減することにより向上したという彼らの知見によって、上記の一部裏づけが得られている。
【００５７】
上記では、腫瘍細胞上のＦｃ受容体発現と抗腫瘍効果を発揮する本発明の化合物の能力との間に相関性があり得ると示唆されている。上記で述べたように、Ｆｃ受容体は、転移性メラノーマ細胞の表面上に存在している。上記でやはり述べたように、これらの癌細胞表面のＦｃ受容体が宿主抗体を隔離するために機能するだけでなく、癌細胞が増殖し、侵入するのに必要であるなら（例えば、より腫瘍原性の高い表現型）、本発明の化合物の細胞毒性が理解可能となる。このことも、これらの化合物の正常細胞に対してではなく、癌細胞に対する選択的細胞毒性を理解する助けとなる。後者の場合、細胞表面のＦｃ受容体は主に抗体を結合させる働きをするが、細胞増殖には広範に関与することはない。それに続いて推論すれば、本発明の化合物は全ての癌に有効というわけではなく、腫瘍内の最後の癌細胞までも死滅させることもできないであろう。死滅率は、腫瘍内の各癌細胞の成熟度、またはまとめて言えば、腫瘍の表現型の進展度（例えば、Ｆｃ受容体発現の上方制御）に依存するであろう。実際、この予想は、本明細書に示され、原発性または転移性腫瘍を有する動物の治療によって癌を完全には消滅させることができない実施例において支持されている。癌治療の単剤治療として該化合物を使用することは、本発明の範囲内であるが、認可済みではあるが、毒性がもっと高い抗癌剤（例えば、化学療法薬、サイトカイン、放射線療法など）と組み合わせて、該化合物を使用するのが本発明の好ましい実施形態である。本発明の化合物と共に使用できる化学療法薬の例として、デカルバジン（decarbazine）、ドキソルビシン、ダウノルビシン（daunorubicin）、シクロホスファミド、ブスルフェクス、ブスルファン、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ゲムシタビン（gemcitabine）、シスプラチン、カルボプラチン（carboplatin）、およびクロラムブシル（chlorambucil）が挙げられる。本発明の化合物と共に使用できるサイトカインの例として、インターロイキン２、およびインターフェロン（例えば、α、β、およびγ）が挙げられる。したがって、例えば、本発明の特に好ましい実施形態では、該化合物は（ヒスタミンおよび／または低用量シクロホスファミドの有無にかかわらず）インターロイキン２、またはデカルバジン（ＤＴＩＣ）と共に転移性メラノーマ治療に使用できる。本発明の別の実施形態では、該化合物を使用し、こうした薬剤をより少ない、毒性のより低い用量で効果を増加することによって、化学療法薬を用いる治療の有効性を変えることができる。
【００５８】
本発明の化合物として、医薬として許容可能である全ての塩などの誘導体およびそれらのプロドラッグ型、ならびに類似体、ならびに任意の幾何異性体またはエナンチオマーが挙げられる。活性化合物の製剤は、腸内、（舌下、肺、および直腸を含む）粘膜、（筋肉内、皮内、皮下、および静脈内を含む）非経口、または（軟膏剤、クリーム、またはローション剤を含む）局所の投与に適する形の医薬組成物を提供するように調製し得る。特に、本発明の化合物は、アルコールまたはポリオールの溶媒（例えば、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（ＢＡＳＦ社市販のポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート）、グリセロール、エタノール、５％デキストロースなど）、または（さらにＢＡＳＦ社市販の）ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはジメチルアセトアミドなど、任意の他の生体適合性溶媒に溶解させることができる。製剤は、適切な場合、便利なことに個別の投薬単位で提供することができ、製剤技術で周知の任意の方法によっても調製できる。必要な場合、全ての方法は、医薬活性成分に液体担体、または微粉化した固体担体、あるいは両方を取り入れるステップを含む。適切な場合、医薬活性成分を持続放出するように上記製剤を適応させることができる。当分野で周知の持続放出製剤には、大量瞬時投与液、持続注入液、生体適合性高分子、またはリポソームの使用が含まれる。
【００５９】
投与の量およびその時機、製剤、ならびに投与経路は、哺乳類における好ましい反応（即ち、効果）を達成し、それに対する過度の毒性、または他の害を避けることを目標（即ち、安全性）にして、適当に選択することができる。したがって、「有効な」とは所望の効果を達成する条件の日常的操作を伴うような選択を指す。例えば、腫瘍負荷および／または腫瘍サイズの低減、ならびに標準的だが、より有毒な抗癌剤を使用する治療の量および／または治療期間の低減に関連する生存期間の増加および／または生活の質の向上を含む要因により証明されるような、全体的または部分的反応である。
【００６０】
化合物の投与量は、例えば、化合物の生理活性および生物学的利用能（例えば、体内での半減期、安定性、および代謝）、化合物の化学的性質（例えば、分子量、疎水性、および溶解性）、投与の経路および日程計画などの要因などに依存する。任意の特定患者に対して実現すべき具体的な投与量は、年齢、健康、病歴、体重、１つまたは複数の他の薬剤との組み合わせ、および疾患の重症度を含め、様々な要因に依存し得ることも理解されよう。
【００６１】
「治療」または「治療する」という用語は、とりわけ、疾患に冒された、または疾患を発現する危険性がある哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患の１つまたは複数の症状を低減または軽減することを指す。投与される患者に対する症状の改善、その悪化、後退、または進行は、主観的または客観的基準により判定する場合がある。
【００６２】
最後に、本明細書における治療に対する言及は樹立した癌の予防および治療に及ぶことを、当分野の技術者は認識されるであろう。したがって、例えば、本発明の化合物は原発腫瘍の外科的切除後、あるいは外科手術または攻撃的な化学療法前、あるいは患者が寛解である場合でも使用され得る。標準的な癌治療薬と比較すると、該化合物には毒性があまりないため、標準的治療薬を妥当に用いた場合より自由な予防的使用が可能となる。投与される用量は、最終的に癌専門医の裁量によることになる。しかし、一般に、用量は１日当たり約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲となろう。該範囲は、より好ましくは１日当たり２〜５０ｍｇ／ｋｇになろう。１日の投薬単位は、１０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、１０ｇ以下、２０ｇ以下、またはその間の任意の範囲であってもよい。
【実施例】
【００６３】
下記実施例で、さらに本発明の実施を例示するが、それを限定する意図はない。
実施例１
正常および癌細胞に対してアッセイした化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
このアッセイは、細胞の細胞毒性に対する本発明の化合物の効果を確認するために行った。細胞は、化合物の存在下、または非存在下に、それぞれの条件の媒体中でインキュベートした。インキュベーション２４時間後、臭化３−（４，５−ジメチル−２−チアジル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ、２ｍｇ／ｍｌ）を５０μｌ添加し、さらに４時間インキュベートした。上澄みを捨て、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００μｌを添加した。吸光度は、ＥＬＩＳＡ  Ｔｅｃａｎ  ＳＵＮＲＩＳＥ（登録商標）プレートリーダーを使用し、５７０ｎｍで読み取った。対照群は、化合物のない細胞からなっており、１００％生細胞と称する。ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用してＩＣ５０を測定した。
【００６４】
表１は、２４時間細胞培養中の正常（ＰＢＭＬ、末梢血単核白血球；ＮＨＤＦ、正常ヒト皮膚線維芽細胞）および癌（ＣＡＫＩ−２、ヒト腎臓細胞；Ｈｅｐ−Ｇ２、ヒト肝臓細胞；ＰＣ−３、ヒト前立腺癌細胞；Ｂ  １６Ｆ１０、マウスメラノーマ細胞、およびＰ８１５、マウス肥満細胞腫細胞）の細胞系に対する化合物の効果（ＩＣ５０）を表す。細胞毒性は、プロテインＡの存在下では観察されなかった。一部の化合物、特に二量体トリアジン化合物は、ＰＣ−３、ＤＡ−３、Ｂ１６Ｆ１０、およびＰ８１５などのＦｃ受容体または免疫グロブリン様ドメインを表面に持っている恐れがある癌細胞に対して、主に作用したようであった。選択された癌細胞系に対する化合物の潜在的ｉｎ  ｖｉｖｏ抗癌活性を評価する、細胞に基づいた細胞毒性アッセイの予測有効性は、当分野で十分に確立されており、単離したタンパク質受容体または酵素の代わりに細胞全体を使用することで、より信頼できる活性測定が可能になる。例えば、Ｐａｕｌｌら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１：１０８８〜１０９２（１９８９）、Ｍｏｎｋｓら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３：７５７〜７６６（１９９１）、Ｂａｎｄｅｓら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８６：７７０〜７７５（１９９４）、およびＫａｍａｔｅら、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １００：５７１〜５７９（２００２）を参照されたい。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
表２は、７２時間の細胞培養における正常および癌細胞系に対する化合物の効果（ＩＣ５０）を示す。細胞毒性は、プロテインＡの存在下では観察されなかった。
【００６７】
【表３】
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【００６８】
実施例２
初代Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ腫瘍に対する化合物の抗腫瘍効果
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスに、ＡＴＣＣからの３．７５×１０４Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞（細胞培養源、Ｄｒ．Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ）を、０日目に皮内に注入した。１４日目に、腫瘍が８０ｍｍに達し、動物を治療用に無作為化した。次いで、１４、１６、および１８日目に生理食塩水（陰性対照）または化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を、または１４日目にドキソルビシン（Ｄｏｘ、陽性対照）１０ｍｇ／ｋｇを、動物の静脈内に注入した。マウスを２９日目に堵殺した。体重および腫瘍体積を記録した。ノギスを用いた二次元的直径測定により、式０．４（ａ×ｂ２）（式中「ａ」は腫瘍の大径であり、「ｂ」は垂直な小径）を使用して、腫瘍体積を順次得た。
【００６９】
図１は、原発腫瘍ＢＩ６Ｆ１０細胞に対する化合物２の効果を示す。Ｔ／Ｃは、（治療腫瘍体積／対照腫瘍体積）×１００％として算定する。化合物２は、対照と比較して腫瘍体積の弱い減少（Ｔ／Ｃ、約７０％）をもたらした。しかし、この試験で、この効果はドキソルビシンに匹敵した。
【００７０】
図２は、原発腫瘍ＢＩ６Ｆ１０細胞に対する化合物１、２、または８の効果を示す。化合物８は、対照と比較して腫瘍体積の弱い減少（Ｔ／Ｃ、約７０％）をもたらした。化合物１または２は、有意な減少（Ｔ／Ｃ、４０％〜５０％）をもたらした。さらに、化合物１または２の効果は、ドキソルビシンに匹敵する。
【００７１】
実施例３
Ｂ１６ＦＩ０転移性腫瘍に対する化合物の転移抑制効果
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスに、ＡＴＣＣ（細胞培養源、Ｄｒ．Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ）からの１〜２．５×１０５Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞を、０日目に静脈内に注入した。Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞は、肺に小結節を選択的に形成する高転移性の細胞系である。細胞は、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で培養した。次いで、動物に化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を３、２、１日前、３、５、および７日目に、静脈内に注入をするか、またはしないで、および／またはドキソルビシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を０日目に、静脈内に注入した。接種１４日後、マウスを堵殺し、肺を除去し、ＰＢＳで濯ぎ、Ｂｏｕｉｎ固定液に入れた。肺表面上の転移性小結節（黒色のコロニー）の数を数えた。
【００７２】
図３は、化合物１、２、８、または１０の転移抑制効果を示す。全ての化合物が、肺の腫瘍小結節数の有意な阻害（ｐ＜０．００１）をもたらした。さらに、体重の減少（１０％）より認められる有意な毒性を引き起こしたドキソルビシンと比較して、化合物で治療したマウスは、対照マウスと比較して正常の成長を示した。その上、別の試験で、図４は、Ｂ１６Ｆ１０メラノーマモデルに、無毒なより低い濃度のドキソルビシン（１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物を使用して、または使用せずに転移抑制活性が起こることを示す。化合物２は、単独で使用される場合、ドキソルビシン（９０％）と同様に、腫瘍小結節数の強力で有意な減少（８７％）をもたらす。化合物２をドキソルビシン（９５％）と組み合わせて使用すると、強力な抗癌効果が観察された。また、化合物１４は、肺の腫瘍小結節数の有意な阻害（５０％、ｐ＜０．０５）をもたらした（図５）。
【００７３】
実施例４
初代ＤＡ−３乳房腫瘍に対する化合物の抗腫瘍効果
ＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスに７，１２−ジメチルベンズアントラセンで治療した新生物発生前の病巣から、同系腫瘍ＤＭＢＡ３（ＤＡ−３、乳癌モデル）が生じた。ＤＡ−３細胞を、プラスチック製フラスコ内で、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、０．１μＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ−１６４０中、単層培養物として増殖させた。さらに、これに５０μＭ  ２−メルカプトエタノールおよび１０％ウシ胎児血清を補充した。５×１０５の生存腫瘍細胞を皮内接種することにより、ＤＡ−３腫瘍をｉｎ  ｖｉｖｏで連続的に継代させて、６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス中に局所腫瘍を生成した。次いで、腫瘍の証拠のために、手で触診することにより該動物を連続的にモニターした。マウスは、１１、１８、および２５日目にシクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）で、ならびに１１、１２、１３、１５、１８、２０、２２、２５、２７、および２９日目に化合物１、２、３、または８（５０ｍｇ／ｋｇ）で治療した。マウスを４３日目に堵殺した。ノギスを用いた二次元的直径測定により、式０．４（ａ×ｂ２）（式中「ａ」は腫瘍の大径であり、「ｂ」は垂直な小径）を使用して、腫瘍体積を順次得た。通常、腫瘍は接種後７〜１０日に触診できた。国立癌研究所（ＵＳＡ）は、Ｔ／Ｃが≦４０％である場合に生成物が有効であると規定している。
【００７４】
図６は、化合物１、２、３、または８、ならびにシクロホスファミドと化合物２との組み合わせの抗腫瘍効果を示す。化合物８を除く全ての化合物が、腫瘍体積の有意な阻害をもたらした。化合物１は、Ｔ／Ｃが２８％〜７４％の間で、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０５）阻害をもたらした。化合物２は、Ｔ／Ｃが２２％〜７９％の間で、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０２）阻害をもたらした。化合物３は、Ｔ／Ｃが３７％〜６４％の間で、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０５）阻害をもたらした。さらに、Ｔ／Ｃが１８％〜４３％の間である、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０３）阻害をもたらすシクロホスファミドと比較して、シクロホスファミドと化合物２との組み合わせで治療したマウスも、Ｔ／Ｃが１６％〜４７％で、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０２）阻害をもたらした。図７は、腫瘍体積の２５％〜６０％阻害をもたらした化合物１４の抗腫瘍効果を示す。
【００７５】
他の試験では、化合物２、またはシクロホスファミド（３投与量）の腫瘍内注入、あるいはシクロホスファミドと組み合わせた化合物２の腫瘍内注入で、マウスを治療した。図８は、シクロホスファミドを組み合わせて使用した、または使用しない、化合物２を腫瘍内に注入した抗腫瘍効果を示す。化合物２の腫瘍内注入は、Ｔ／Ｃが２５％〜７０％の間で、腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．０５）阻害をもたらし、さらに４６日目に全体的な腫瘍後退が一度起こった。シクロホスファミドは、Ｔ／Ｃが５５％〜８０％の間で、腫瘍体積の弱い阻害をもたらした。シクロホスファミドと化合物２の腫瘍内注入との組み合わせで治療したマウスは、Ｔ／Ｃ１０％の腫瘍体積の有意な（ｐ＜０．００１）阻害を明示し、さらに４６日目に、全体的な腫瘍後退が４度起こった。図９は、試験終了時（４６日目）の腫瘍の重量（図９Ａ）、および体積（図９Ｂ）を示す。
【００７６】
実施例５
初代Ｐ８１５肥満細胞腫の腫瘍に対する化合物の抗腫瘍効果
同系腫瘍Ｐ８１５は、ＡＴＣＣ（ＴＩＢ６４）から得た、ＤＢＡ／２（Ｈ−２ｄ）由来の肥満細胞腫である。Ｐ８１５細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中で増殖させた。０日目に、５×１０５のＰ８１５生細胞に皮内注入して、６〜８週目のＤＢＡ／２マウスに局所腫瘍を生成した。次いで、腫瘍の証拠のために、手で触診することにより該動物を連続的にモニターした。次いで、賦形剤（陰性対照）、アセチルサリチル酸（陽性対照、５０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で、マウスを毎日治療した。マウスを２３日目に堵殺した。ノギスを用いた二次元的直径測定により、式０．４（ａ×ｂ２）（式中「ａ」は腫瘍の大径であり、「ｂ」は垂直な小径）を使用して、腫瘍体積を順次得た。通常、腫瘍は接種後３〜５日に触診できた。
【００７７】
図１０は、原発腫瘍Ｐ８１５細胞に対する化合物２の効果を示す。化合物２は、腫瘍増殖の有意な減少（Ｔ／Ｃが４０％〜５０％の間）をもたらした。さらに、化合物２の効果は可溶性アセチル−サリチル酸に匹敵する。
【００７８】
図１１は、原発腫瘍Ｐ８１５細胞に対する賦形剤（陰性対照）、アセチルサリチル酸（陽性対照、５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１４（２５ｍｇ／ｋｇ）、および化合物１９（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射の効果を示す。全ての化合物が、可溶性アセチルサリチル酸に匹敵する腫瘍増殖の低減（Ｔ／Ｃが６０％〜８０％の間）をもたらした。
【００７９】
別の試験では、アセチルサリチル酸または化合物２を５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与で、マウスを毎日治療した。図１２は、原発腫瘍Ｐ８Ｉ５細胞に対する化合物の経口投与の効果を示す。全て化合物は、腫瘍増殖の低減（Ｔ／Ｃが３０％〜６０％の間）をもたらした。さらに、化合物２は、可溶性アセチルサリチル酸に匹敵した。
【００８０】
実施例６
異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に対する化合物の抗腫瘍効果
異種間のヒト前立腺腫瘍ＰＣ−３を、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ１４３５）から得た。ＰＣ−３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。０日目に、ＰＣ−３（１．５〜２×１０６）生細胞５０μｌを皮内に注入して、６〜８週齢のＣＤＩｎｕ／ｎｕ雄性マウスに局所腫瘍を生成した。次いで、腫瘍の証拠のために、手で触診することにより該動物を連続的にモニターした。腫瘍が十分な体積に達した時点でマウスを無作為化し、次いで第１、２、３週目に、それぞれ週当たり４、３、３回、賦形剤（陰性対照）、シクロホスファミド（陽性対照、１００ｍｇ／ｋｇ）、化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ）、または化合物８（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注入して治療した。マウスを５６〜６５日目の間に堵殺した。ノギスを用いた二次元的直径測定により、式０．４（ａ×ｂ２）（式中「ａ」は腫瘍の大径であり、「ｂ」は垂直な小径）を使用して、腫瘍体積を順次得た。
【００８１】
図１３は、異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍細胞に対する、化合物１、化合物２、およびシクロホスファミドの効果を示す。化合物１は、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが１％〜５２％の間）をもたらした。化合物２は、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが１６％〜８４％の間）をもたらした。シクロホスファミドは、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが１％〜２３％の間）をもたらした。
【００８２】
図１４は、異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍細胞に対する、化合物８およびシクロホスファミドの効果を示す。化合物８は、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが２９％〜７５％の間）をもたらす。シクロホスファミドは、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが１％〜５２％の間）をもたらした。
【００８３】
図１５は、異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍細胞に対する、化合物１３、化合物１９、およびシクロホスファミドの効果を示す。化合物１３は、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが８％〜３６％の間）をもたらす。化合物１９は、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが２０％〜６８％の間）をもたらす。シクロホスファミドは、腫瘍増殖の有意な低減（Ｔ／Ｃが１％〜５０％の間）をもたらす。
【００８４】
本明細書で引用した特許、特許出願、および他の出版物は、その全体を参照により組み込む。
特許請求の範囲、および法的同等物の範囲の意図に入る全ての修正物および代替物は、その範囲内に包含されるものとする。移行語「含む」を使用する請求項は、他の要素の包含を該請求項の範囲内とし、本発明は、「含む」という用語の代わりに、移行句「から基本的になる」（即ち、本発明の実施に実質的に影響しない場合には、他の要素の包含を請求項の範囲内とする）、および移行語「からなる」（即ち、通常発明と関連する不純物または重要ではない作業以外の請求項に列挙した要素だけを認める）を使用するような請求項によっても説明される。３つの移行語のいずれも、本発明を主張するために使用することができる。
【００８５】
この明細書に記載された要素は、請求項の範囲で明確に説明されていない限り、主張した発明の限定として解釈されるべきではないことを理解すべきである。したがって、請求項の範囲は、請求項の範囲へ反映される明細書から限定されるのではなく、与えられる法的保護の範囲を決定する基準である。対照的に、従来技術は、請求した発明を予測し、または新規性を無効にすると思われる特定の実施形態の範囲まで本発明から明確に排除されている。
【００８６】
さらに、特定の関係が請求項（例えば、生成物の請求項における成分の処理または方法の請求項におけるステップの順序は、明確にそう記述されていない限り、請求項の限定ではない）に明確に記述されていない限り、請求項の限定の間または中に、特定の関係は意図されていない。本明細書に開示された個々の要素の可能な全ての組み合わせ、および交換は、本発明の態様であると考えられ、同様に本発明の明細書の一般化は、本発明の一部と考えられる。
【００８７】
上記の内容から、本発明を趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特別な形で実施することができることは、当分野の技術者には明らかであろう。本発明に与えられた法的保護の範囲は、この明細書よりもむしろ添付の特許請求の範囲により示唆されることとなるため、記載された実施形態は、限定ではなく例証としてのみ考えられるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】Ｂ１６Ｆ１０原発腫瘍に対する、化合物２またはドキソルビシン（Ｄｏｘ）の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図２】Ｂ１６Ｆ１０原発腫瘍に対する、化合物１、２、８、およびドキソルビシン（Ｄｏｘ）の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図３】Ｂ１６Ｆ１０肺腫瘍の転移に対する、化合物１、２、８、および１０の転移抑制効果を示すグラフである。
【図４】Ｂ１６Ｆ１０肺転移に対する、化合物１、２、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびＤｏｘ＋化合物２の転移抑制効果を示すグラフである。
【図５】Ｂ１６Ｆ１０肺転移に対する、化合物１４およびドキソルビシン（Ｄｏｘ）の転移抑制効果を示すグラフである。
【図６】ＤＡ−３乳房腫瘍に対する、化合物１、２、３、８、シクロホスファミド（ＣＹ）、およびＣＹ＋化合物２の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図７】ＤＡ−３乳房腫瘍に対する、化合物１４およびシクロホスファミド（ＣＹ）の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図８】ＤＡ−３乳房腫瘍に対する、化合物２、シクロホスファミド（ＣＹ）、およびＣＹ＋化合物２を腫瘍内に注入した抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、ＤＡ−３乳房腫瘍に対する、化合物２、シクロホスファミド（ＣＹ）、およびＣＹ＋化合物２の腫瘍内注入の抗腫瘍効果を示すグラフである。試験終了時の腫瘍の重量を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ＤＡ−３乳房腫瘍に対する、化合物２、シクロホスファミド（ＣＹ）、およびＣＹ＋化合物２の腫瘍内注入の抗腫瘍効果を示すグラフである。試験終了時の腫瘍の体積を示す。
【図１０】Ｐ８１５原発腫瘍に対し、アセチルサリチル酸と比較した場合の、化合物２の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１１】Ｐ８１５原発腫瘍に対し、アセチルサリチル酸と比較した場合の、化合物３、１４、および１９の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１２】Ｐ８１５原発腫瘍に対する、化合物２およびアセチルサリチル酸の経口投与の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１３】異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に対し、シクロホスファミド（ＣＹ）と比較した場合の、化合物１および２の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１４】異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に対する、化合物８およびシクロホスファミド（ＣＹ）の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１５】異種移植したヒト前立腺ＰＣ−３腫瘍に対し、シクロホスファミド（ＣＹ）と比較した場合の、化合物１３および１９の抗腫瘍効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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