(57)【要約】本発明は、抗微生物活性を有する、式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物および塩を提供する。本発明は、また、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の製造において有用な新規合成中間体を提供する。変数、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ8、およびＲ9は、本明細書中で定義される。本明細書で開示する式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、細菌のＤＮＡ合成および細菌複製の強力で選択的な阻害剤である。本発明は、また、１つ以上の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および１つ以上の担体、賦形剤、または希釈剤を含有する医薬組成物を含む抗微生物組成物を提供する。このような組成物は、唯一の有効薬剤として式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含んでもよく、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と１つ以上のその他の有効薬剤との組合せを含んでもよい。本発明は、また、動物における微生物感染症の治療方法を提供する。
2008532938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−１−メチルイソインドリン−５−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（イソインドリン−５−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−４−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ピコリンアルデヒド  Ｏ−メチル  オキシム；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（４−アミノフェニル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（イソキノリン−６−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
５−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ニコチノニトリル；
５−（９−シクロプロピル−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ニコチノニトリル；
５−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）ニコチノニトリル；
９−シクロプロピル−７−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（４−アミノフェニル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；または、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン、
であることを特徴とする、化合物または薬学上許容されるその塩。
【請求項２】
担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項１に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする抗細菌組成物。
【請求項３】
薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項１に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬組成物であって、注射用液、エアゾール、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
他の１つ以上の異なる抗細菌剤、抗原虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤、またはβ−ラクタマ−ゼ阻害剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする組成物。
【請求項６】
容器中に請求項３に記載の医薬組成物、および前記組成物を微生物感染症に罹患している患者を治療するために使用するための説明書を含むことを特徴とするパッケージ。
【請求項７】
請求項６に記載のパッケージであって、前記説明書が、前記組成物を細菌感染症に罹患している患者を治療するために使用するための説明書であることを特徴とするパッケージ。
【請求項８】
動物における細菌または原虫感染症を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【請求項９】
動物における細菌または原虫感染症を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用であって、前記細菌または原虫感染症が、尿路感染症、腎盂腎炎、下気道感染症、皮膚感染症、皮膚構造感染症、尿道淋菌感染症、頸管淋菌感染症、尿道クラミジア感染症、頸管クラミジア感染症、骨感染症、関節感染症、グラム陰性細菌感染症、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性憎悪、肺炎、腹腔内感染症、婦人科感染症、または骨盤感染症であることを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の使用であって、前記動物が、魚類、両性類、爬虫類、鳥類、または哺乳動物であることを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項８または９に記載の使用であって、前記動物が哺乳動物であることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性を有するイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノロンおよび関連化合物を提供する。本明細書中で提供する特定の化合物は、強力な抗細菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する。本明細書中で提供する特定の化合物は、また、原核生物におけるＤＮＡ合成および原核生物における繁殖の強力かつ／または選択的な阻害剤である。本発明は、１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物を含む抗微生物組成物を提供する。本発明は、唯一の有効薬剤としてイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を含有する、あるいは１つ以上のその他の抗微生物または抗真菌薬などの１つ以上のその他の有効薬剤と組み合わせてイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、微生物感染症に罹患しているまたは罹患しやすい真核生物に有効量のイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を投与することによって、真核生物、好ましくは動物における微生物感染症を治療または予防する方法を提供する。本発明は、また、有効量のイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を適用することによって微生物の増殖および生き残りを抑制する方法を提供する。
【０００２】
本発明は、また、イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンおよび関連化合物を合成するのに有用な新規中間体を提供する。本発明は、また、イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンおよび関連化合物の合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
本出願は、その全体で本願に引用して援用する、２００５年２月１６日出願の米国特許仮出願第６０／６５３，４３４号に基づく優先権を主張する。
【０００４】
抗微生物化合物は、細菌、原生動物、マイコプラズマ、酵母、および真菌などの微生物の増殖または繁殖を撲滅または抑制する能力のある化合物である。抗微生物化合物が作用する機構は様々である。しかし、それらの化合物は、一般に、次の方法の１つ以上で、すなわち、細胞壁の合成または修復を阻害することによって、細胞壁の透過性を変えることによって、タンパク質の合成を阻害することによって、あるいは核酸の合成を阻害することによって機能すると考えられる。例えば、β−ラクタム系抗細菌剤は、細菌において細胞壁合成を担う必須ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻害する。キノロン類は、少なくとも一部は、ＤＮＡの合成を阻害することによって作用し、それに伴って、細胞の複製を防止する。
【０００５】
改善された抗微生物剤を作り出すための多くの試みは、不確かな結果をもたらす。実際、それらの抗微生物活性スペクトル、微生物耐性の回避、および薬理学の見地からみて真に臨床上許容される抗微生物剤が作り出されることは稀である。したがって、スペクトル域の広い抗微生物剤に対する持続的必要性、特に耐性微生物に有効な抗微生物剤に対する必要性が存在する。
【０００６】
病原性細菌は、細菌酵素（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン類を加水分解するβ−ラクタマーゼ）による抗生物質の不活化、エフラックスポンプを使用する抗生物質の除去、突然変異および遺伝的組換えによる抗生物質の標的の改変（例えば、淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）におけるペニシリン耐性）、ならびに耐性標的を生み出すために外部源から容易に移動できる遺伝子の獲得（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）におけるメチシリン耐性）を含むいくつかの明白な機構を介して耐性を獲得することが知られている。実質上すべての購入できる抗生物質に対して耐性であるバンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）などの特定のグラム陽性病原菌が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特に注目される耐性微生物には、メチシリン耐性およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌類（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、フルオロキノロン耐性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、セファロスポリン耐性好気性グラム陰性桿菌、ならびにイミペネム耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が含まれる。これらの微生物は、院内感染症の重要な原因であり、増加する罹患率および死亡率と明らかに関連している。ますます多くの年配のおよび免疫障害のある患者は、特にこれらの病原体に感染する危険に曝されている。したがって、新規な抗微生物剤の開発に対する大きな未対応の医学的必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、抗微生物活性を有する式Ｉおよび式ＩＩ（後記）の化合物を提供し、イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン類および関連化合物を包含する。本発明は、強力かつ／または選択的な抗細菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。本発明は、また、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、あるいはこのような化合物の塩、溶媒和物、またはアシル化プロドラッグのなかの１つ以上、ならびに１つ以上の担体、賦形剤、または希釈剤を含有する抗細菌組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、微生物感染症に罹患しているまたは罹患しやすい真核生物に有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することによって、微生物感染症、特に細菌および原虫感染症を治療および予防する方法を提供する。これらの微生物感染症には、細菌感染症、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症、および原虫感染症、例えば、クラミジア感染症が含まれる。本発明は、特に、ヒトを含む哺乳動物における微生物感染症を予防または治療する方法を含むが、魚類、鳥類、爬虫類、および両生類を含むその他の動物における微生物感染症を予防または治療する方法をも包含する。
【００１０】
治療方法には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を単一の有効薬剤として単独で投与すること、あるいは式Ｉの化合物を、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤（ｅｆｆｌｕｘ−ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂａｔｏｒ）、β−ラクタマ−ゼ阻害剤、または式Ｉまたは式ＩＩの中のもう１つの化合物などの１つ以上のその他の治療用薬剤と組み合わせて投与することが含まれる。
【００１１】
本発明は、また、有効量のイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリンまたは関連化合物を適用することによって微生物の増殖および生き残りを抑制する方法を提供する。本発明には、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含有する組成物を適用することによって、医用装置での、または食餌調製に使用される表面での微生物の増殖および生き残りを抑制する方法が含まれる。
【００１２】
したがって、本発明には、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が包含される。
【００１３】
【化１】
2008532938.tif 000003
【００１４】
【化２】
2008532938.tif 000004
【００１５】
式Ｉの化合物、および薬学上許容されるその塩において、
Ａ1は、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ2であり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、＝ＮＲ10、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10ＯＲ11、−ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ3Ｒ10、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13（ここで、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアリールであり、Ｒ13は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリールである）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、モノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバメート、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホナートであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または−ＮＨＮＨ2であるか、あるいは、
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルヒドラジニル、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシであり、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノから独立に選択される０〜３個の置換基で置換され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、−ＳＯ3Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ10、または−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は前に示した定義を有する）であり、
Ｒ7は、ブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4であるか、あるいは
Ｒ7は、ＸＲA
（ここで、
Ｘは、不存在、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｘが不存在または−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した、７〜１０員で二環性の飽和、部分不飽和、または芳香族の炭素環基、５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基であるか、あるいは、
ＲAは、Ｘが不存在または−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した、７〜１０員で二環性の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であり、ＲAのそれぞれは（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）であるか、あるいは、
Ｒ7は、ＸＲB（ここで、ＲBは、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルである）であるか、あるいは、
Ｒ7は、ＸＲC（ここで、ＲCは、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで置換されていないことを前提に（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されたシクロプロピルである）であるか、あるいは、
Ｒ7は、ＸＲD（ここで、ＲDは、１または２個の窒素または酸素原子を含む５−または６−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ＲDは、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から選択される０〜３個の置換基で置換されている）であり、
ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル−Ｏ−）、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、アリール（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、ヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、＝ＮＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲ11（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、またはヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択され、
ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4）アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ａ8は、窒素またはＣＲ8であり、ここで、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または−ＮＨＮＨ2であるか、あるいは、
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルヒドラジニル、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシ（そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）であり、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、またはフェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、およびＣ2〜Ｃ4アルカノイルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である。
【００１６】
本発明には、式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成に有用な新規中間体が含まれる。これらの中間体は、式中のＲ7が、ブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4である式Ｉおよび式ＩＩの化合物である。本発明は、本発明の中間体を、適切なアリールまたはヘテロアリールホウ酸、アリールまたはヘテロアリールホウ酸エステル、またはＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、またはＳｎで置換された化合物にカップリング箇所でカップリングさせることを含む式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（化学的説明および術語）
本発明を詳細に説明するに先立って、本明細書中で使用予定の特定用語の定義を提供することは有益であろう。本発明の化合物は、一般的には標準的名称を使用して説明される。
【００１８】
特定の状況において、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、ステレオジェニック中心、ステレオジェニック軸など、例えば不斉炭素などの１つ以上の不斉要素を含むことができ、その結果、化合物は、様々な立体異性形の状態で存在できる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性形であり得る。２つ以上の不斉要素を有する化合物の場合、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物の場合、光学異性体およびその混合物がすべて包含されることを理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型として存在することができ、該化合物のすべての異性形が本発明に含まれる。状況において、単一のエナンチオマ、すなわち、光学活性形は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、あるいはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来法によって達成することもできる。
【００１９】
化合物が各種互変異性形の状態で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、すべての互変異性形を包含する。
【００２０】
本発明は、本発明化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むと解釈される。同位体には、原子番号は同一であるが質量数の異なる原子が含まれる。限定はしないが一般的な例を挙げれば、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃが含まれる。
【００２１】
本明細書では、変数、例えば、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ8、およびＲ9を含む一般式を使用して特定の化合物を記述する。特記しない限り、このような式中の各変数は、他の変数と独立に定義される。したがって、ある基が、例えば０〜２Ｒ*で置換されていると言う場合、前記基は、２個までのＲ*基で置換されていてよく、Ｒ*は、出現する毎にＲ*の定義から独立に選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００２２】
用語「置換される」は、本明細書中で使用する場合、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素を、指定された原子の正常な原子価を超えないという条件で、示した群から選択されたもので置き換えることを意味する。置換基が、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、イミン（例えば、＝ＮＨＲ）、またはオキシム（例えば、＝ＮＯＲ）である場合には、原子上の２つの水素が置き換えられる。芳香族基またはヘテロ芳香族基上の「オキソ」、イミン、またはオキシム置換基は、その基の芳香族的性質を破壊する。例えば、オキソで置換されたピリジルはピリドンである。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、十分に頑強で、反応混合物からの単離、およびそれに続く有効な治療用薬剤への製剤化に耐える化合物を暗示することを意味する。特記しない限り、置換基は中心核構造中に示される。例えば、可能な置換基としてシクロアルキル（アルキル）を挙げる場合、この置換基の中心核構造への結合点は、アルキル部分中にあると理解されたい。
【００２３】
２つの文字または記号間に存在するのではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を通して結合される。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと解釈される。したがって、用語Ｃ1〜Ｃ6アルキルには、本明細書中で使用する場合、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。本明細書中でＣ0〜Ｃnアルキルをもう１つの基と連結して使用する場合（例えば、アリールＣ0〜Ｃ4アルキル）、指示された基（この場合はアリール）は、共有単結合（Ｃ0）で直接結合されるか、あるいは指定された数の炭素原子（この場合は１〜約４個の炭素原子）を有するアルキル鎖で結合される。アルキルの例には、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが含まれる。好ましいアルキル基は、低級アルキル基、１〜約８個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、Ｃ1〜Ｃ8およびＣ1〜Ｃ6アルキル基である。
【００２５】
「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、鎖中の任意の安定な箇所に存在できる１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝配置のいずれかの炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
【００２６】
「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、鎖中の任意の安定な箇所に存在できる１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝配置のいずれかの炭化水素鎖、例えば、エチニルおよびプロピニルを指す。
【００２７】
「カルボヒドリル」は、本明細書中で使用する場合、指定された数の炭素原子を有する飽和または不飽和である分枝および直鎖の両方の炭化水素基を指す。本明細書中でＣ0〜Ｃnカルボヒドリルをもう１つの基と連結して使用する場合（例えば、アリールＣ0〜Ｃ4カルボヒドリル）、指示された基（この場合はアリール）は、共有単結合（Ｃ0）で直接結合されるか、あるいは指定された数の炭素原子（この場合は１〜約４個の炭素原子）を有するアルキル鎖などのカルボヒドリル鎖で結合される。例には、メチル、または５−ブチルなどのＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘキシニルなどのＣ2〜Ｃ6アルキニル、および１−プロペニルなどのＣ2〜Ｃ6アルケニルが含まれる。
【００２８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を経由して結合している指示された数の炭素原子を有する前に定義した通りのアルキル基を表す。アルコキシの例には、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが含まれる。
【００２９】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を経由して結合している前に定義した通りのアルキル基を指す。アルカノイル基は、指示された数の炭素原子（ケト基の炭素も炭素原子数に含められる）を有する。例えば、Ｃ2アルカノイル基は、式ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「モノ−またはジ−アルキルアミノ」あるいは「モノ−およびジ−アルキルアミノ」は、その中のアルキル基が前に定義した通りであり、指示された数の炭素原子を有する第２級または第３級アルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基の結合箇所は窒素上にある。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００３１】
用語「モノ−またはジ−アルキルカルバメート」は、カルバメート（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ）結合（ここで、Ｒはアルキル基を表す）を経由して結合している前に定義した通りの１つまたは２つの独立に選択されたアルキル基を指す。モノ−アルキルカルバメート基は、式（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ）を有する。
【００３２】
用語「アルキルエステル」は、エステル結合を経由して結合している前に定義した通りのアルキル基、すなわち、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基を指す。
【００３３】
用語「モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルヒドラジニル」は、窒素−窒素単結合を経由して結合している前に定義した通りの１〜３個の独立に選択されるアルキル基を指す。該アルキル基の少なくとも１つは、末端窒素に結合している（該窒素は、中心核構造に結合していない）。用語「モノ−またはジ−アルキルヒドラジニル」が使用される場合には、末端窒素のみがアルキルで置換されている。アルキルヒドラジニル基の例には、２−ブチル−１−ヒドラジニル、２−ブチル−２−メチル−１−ヒドラジニル、および１，２−ジメチル−２−プロピル−１−ヒドラジニルが含まれる。
【００３４】
用語「アルキルチオ」は、硫黄結合を経由して結合している前に定義した通りのアルキル基、すなわち、式アルキル−Ｓ−の基を指す。例には、エチルチオおよびペンチルチオが含まれる。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」は、芳香族の環または環群中に炭素のみを含む芳香族基を指す。典型的なアリール基は、１〜３個の孤立、縮合、またはペンダント環、および６〜約１８個の環原子を含み、環員としてヘテロ原子を含まない。指示されているなら、このようなアリール基は、炭素または非炭素原子あるいは基でさらに置換されていてもよい。このような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のへテロ原子を任意選択で含む５〜７員の飽和環状基に対する縮合を含み、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成することができる。アリール基には、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、ならびにビフェニルが含まれる。
【００３６】
用語「アリール（アルキル）」において、アリールおよびアルキルは前に定義した通りであり、その結合箇所はアルキル基上にある。この用語は、限定はしないが、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルを包含する。同様に、用語、アリール（カルボヒドリル）において、アリールおよびカルボヒドリルは前に定義した通りであり、その結合箇所はカルボヒドリル基、例えばフェニルプロペン−１−イル基上にある。
【００３７】
「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、指定された数の炭素原子、通常は３〜約８個の環炭素原子、または３〜約７個の炭素原子を有する、飽和の炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、およびノルボルナンまたはアダマンタンなどの架橋またはかご型の飽和環基が含まれる。
【００３８】
「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和ではあるが芳香族ではない炭化水素環を指す。シクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子、通常は４〜約７個の炭素原子を含む。例には、シクロヘキセニルおよびシクロブテニルが含まれる。
【００３９】
用語「シクロアルキル（アルキル）」、「シクロアルキル（カルボヒドリル）」、および「シクロアルキル（アルコキシ）」において、用語、シクロアルキル、アルキル、カルボヒドリル、およびアルコキシは、前に定義した通りであり、その結合箇所は、それぞれ、アルキル、カルボヒドリル、またはアルコキシ基上にある。これらの用語には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロペニル、およびシクロペンチルエトキシなどの例が含まれる。
【００４０】
用語「シクロアルケニル（アルキル）」、「シクロアルケニル（カルボヒドリル）」において、用語、シクロアルケニル、アルキル、およびカルボヒドリルは、前に定義した通りであり、その結合箇所は、それぞれ、アルキルまたはカルボヒドリル基上にある。これらの用語には、シクロブテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、およびシクロヘキシルプロペニルなどの例が含まれる。
【００４１】
「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲン原子、一般には最大許容数までのハロゲン原子で置換されている分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキルの例には、限定はしないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが含まれる。
【００４２】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を経由して結合している前に定義した通りのハロアルキル基を示す。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個、または好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み残りの環原子が炭素である少なくとも１つの芳香族環を含む、安定な５〜７員の単環式、または７〜１０員の二環式複素環を指す。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基中の窒素原子は、任意選択で第４級化されていてもよい。指示されている場合、このようなヘテロアリール基は、炭素または非炭素原子あるいは基でさらに置換されていてもよい。このような置換には、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のへテロ原子を任意選択で含む５〜７員の飽和環状基に対する縮合が含まれ、例えば、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル基を形成することができる。ヘテロアリール基の例には、限定はしないが、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。
【００４５】
用語「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアリール（カルボヒドリル）」において、ヘテロアリール、アルキル、およびカルボヒドリルは、前に定義した通りであり、その結合箇所は、それぞれ、アルキルまたはカルボヒドリル基上にある。これらの用語には、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、およびピロリル（１−エチル）などの例が含まれる。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和の環状基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３〜約８個の環原子を有し、より典型的には５〜７個の環原子を有する。Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル基は、２〜約７個の炭素環原子およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基中の窒素は、任意選択で第４級化されていてもよい。
【００４７】
用語「複素環基」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環、あるいは二環系中にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのへテロ原子を含み、かつ二環系のそれぞれの環中にＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される約４個までのヘテロ原子を含む７〜１０員の二環式飽和、部分不飽和、または芳香族複素環系を指す。特記しない限り、その複素環は、安定な構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。指示されている場合、本明細書中に記載の複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素上または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素原子は、任意選択で第４級化されていてもよい。複素環基中のへテロ原子の総数は４を超えないこと、および複素環基中のＳおよびＯ原子の総数は２を超えない、より好ましくは１を超えないことが好ましい。複素環基の例には、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが含まれる。
【００４８】
複素環基のさらなる例には、限定はしないが、フタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、およびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「有効薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は薬学的効用を有する、例えば、疾患または状態に罹患している患者を治療するのに使用できる、あるいは患者における疾患または状態の開始を防止するのに予防的に使用できる、あるいはその他の化合物の薬学的活性を高めるのに使用できる化合物である。
【００５０】
本発明化合物の「塩」には、無機および有機の酸および塩基付加塩が含まれる。本発明化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来からの化学的方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させること、またはこれらの化合物の遊離塩基形を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製できる。このような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、実際的であるなら、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。本発明化合物の塩には、該化合物のおよび該化合物の塩の溶媒和物がさらに含まれる。
【００５１】
「薬学上許容される塩」は、開示化合物の誘導体（親化合物が、その非毒性の酸または塩基塩を形成することによって修飾されている）を包含し、さらに、このような化合物およびこのような塩の薬学上許容される溶媒和物を指す。薬学上許容される塩の例には、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。薬学上許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来からの非毒性塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来からの非毒性酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）などの有機酸から調製される塩が含まれる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、ペンシルヴェニア州イーストン、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ発行のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、１４１８頁（１９８５年）中に見出すことができる。
【００５２】
用語「プロドラッグ」には、哺乳動物対象に投与した場合に、例えば、プロドラッグの代謝過程で式Ｉの化合物になる任意の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定はしないが、式Ｉおよび式ＩＩの化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基など）の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル、ならびに類似の誘導体が含まれる。
【００５３】
用語、本発明化合物の「治療上有効な量」は、ヒトまたは非ヒト患者に投与した場合に、症状改善などの治療的利益を提供するのに有効な量、例えば、微生物感染症の症状を縮小させるのに有効な量、好ましくは細菌、真菌、または原虫感染症の症状を低下させるのに十分な量を意味する。特定の状況において、微生物感染症に罹患している患者は、感染している症状を提示しない可能性もある。したがって、化合物の治療上有効な量は、また、患者の血液、血清、その他の体液、または組織中の微生物または該微生物に対する抗体の有意な増加を防止し、あるいはそれらの検出可能濃度を有意に低下させるのに十分な量である。本発明は、また、予防的治療における式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用を包含する。予防的または防止的治療の文脈において、「治療上有効な量」は、被治療動物が微生物感染症にかかる危険を有意に低下させるのに十分な量である。有意な低下は、スチューデントのＴ−検定（ここで、ｐ＜０．０５）などの統計的有意性の標準母数検定で統計的に有意である任意の検出可能な負の変化である。
【００５４】
＜抗微生物化合物＞
本明細書の目的に関して、中心部９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ1＝硫黄の場合）構造、または中心部９Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ1＝酸素の場合）構造に次の番号付与システムを適用する。下記に示すように、数字１〜９は、三環式環系内の位置を具体的に指し、一方、文字Ａ、ＢおよびＣは、特定の６員環（環ＡおよびＢ）または５員環（環Ｃ）を指す。
【００５５】
【化３】
2008532938.tif 000005
【００５６】
前記の式Ｉおよび式ＩＩの化合物に加え、本発明には、また、その変数（例えば、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4など）が前に示した定義とは別の定義を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物が含まれる。
【００５７】
（変数Ａ1）
特定の実施形態において、本発明には、式中のＡ1が硫黄である式Ｉおよび式ＩＩの化合物が含まれる。
【００５８】
他の実施形態において、Ａ1はＳＯである。
【００５９】
本発明には、また、式中のＡ1がＳＯ2である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が含まれる。
【００６０】
さらに他の実施形態において、Ａ1はＯである。
【００６１】
（変数Ｒ2）
本発明には、式中のＲ2が水素であるか、あるいはＲ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10ＯＲ11、および−ＣＯＮＨ2から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、かつハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ならびにＣ2〜Ｃ4アルカノイルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００６２】
本発明の特定の実施形態は、式中のＲ2が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
（変数Ｒ3）
本発明には、式中のＲ3がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、モノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバメート、またはＣ1〜Ｃ6アルキルスルホナート（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である、式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００６４】
本発明には、また、式中のＲ3がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルカノイル（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である、式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００６５】
本発明には、また、式中のＲ3がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルカノイルである、式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００６６】
（変数Ｒ5）
本発明の特定の実施形態は、式中のＲ5が水素、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルヒドラジニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００６７】
本発明には、また、式中のＲ5が水素、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ2アルキルヒドラジニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００６８】
本発明には、式中のＲ5が水素である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００６９】
（変数Ｒ6）
本発明には、式中のＲ6が水素、ハロゲン、またはアミノである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、式中のＲ6がフルオロまたは水素である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００７１】
本発明には、式中のＲ6がハロゲンであり、かつＲ8がＣ1〜Ｃ2アルコキシである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００７２】
本発明には、式中のＲ6がフッ素であり、かつＲ8がメトキシである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００７３】
（変数Ｒ7）
本発明には、式中のＲ7がブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。これらの化合物は、式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成における中間体として特に有用である。
【００７４】
本発明には、式中のＲ7がＸＲA（ここで、Ｘは、不存在、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＲAは、７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の炭素環基、あるいはＲAは、Ｘが不存在もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であるか、あるいはＲAは、Ｘが不存在もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、またはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であり、ＲAのそれぞれは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれ、ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、アリール（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲ11（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、またはヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択される。
【００７５】
ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００７６】
本発明は、また、式中のＲ7がＸＲAである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−４−イル基であり、そのそれぞれは、前に定義した通りの（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００７７】
本発明には、また、式中のＲ7がＸＲAである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−４−イル基であり、そのそれぞれは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。この実施形態で、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、次のように定義される、すなわち、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲ11（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ナフチル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリミジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キナゾリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、インドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イミダゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チエニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、またはジヒドロイソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択される。
【００７８】
ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００７９】
本発明には、式中のＲ7がＸＲAである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−４−イル基であり、そのそれぞれは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩がさらに含まれる。
【００８０】
この実施形態で、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、および−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、またはピリジルである）から選択される。
【００８１】
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式中のＲ7がＸＲAである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−４−イル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、および−ＮＲ10ＳＯ2ＲDから独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００８３】
この実施形態で、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、各ＲDは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００８４】
本発明には、式中のＲ7がＸＲAであり、かつＸが存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物が含まれる。
【００８５】
本発明の他の実施形態は、式中のＲ7がＸＲAである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲAは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、インドリル、ピロリル、イソインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、またはチエニル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【００８６】
本発明には、また、ＲAが、ピリジ−３−イル、ピリジ−４−イル、ピリミジン−５−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、イソインドール−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、テトラヒドロイソキノリン−８−イル、またはインドール−５−イルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ2アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物および塩が含まれる。
【００８７】
さらに本発明に含まれるのは、ＲAが、ピリジル−３−イルまたはピリジ−４−イルであり、そのそれぞれが、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物および塩である。
【００８８】
本発明は、また、ＲAが、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、またはテトラヒドロイソキノリン−８−イルであり、そのそれぞれが、Ｃ1〜Ｃ3アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００８９】
ＲAが、テトラヒドロイソキノリン−６−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−７−イルであり、そのそれぞれが、Ｃ1〜Ｃ3アルキルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩も含まれる。
【００９０】
本明細書では、ＲAが、１、２、および３の位置を０〜３個のメチル置換基で置換されたテトラヒドロイソキノリン−６−イルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００９１】
ＲAが、０〜３個の独立に選択されたＣ1〜Ｃ3アルキル置換基で置換されたイソインドール−５−イルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩がさらに含まれる。
【００９２】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＲAが、１、２、または３の位置を０〜３個のメチル置換基で置換されたイソインドール−５−イルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。
【００９３】
本発明のさらに他の実施形態には、式中のＲ7がＸＲBである（ここで、
Ｘは、不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲBは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルである）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれ、
ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲ11（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ナフチル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリミジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キナゾリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、インドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イミダゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チエニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、およびジヒドロイソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択される。
【００９４】
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００９５】
本発明には、また、式中のＲ7がＸＲBである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲBは、フェニルである）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれ、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、および−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、およびピリジルである）から選択される。
【００９６】
この実施形態で、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００９７】
本発明には、式中のＲ7がＸＲBである（ここで、
Ｘは不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＲBは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、および−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ
ＲBは、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、および−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、各ＲDは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１または２個の置換基で置換されている）、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩がさらに含まれる。
【００９８】
本発明には、式中のＲ7がＸＲBであり、かつＸが存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【００９９】
本発明は、式中のＲ7がＸＲBであり、ＲBが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物に関する。
【０１００】
本発明の特定の実施形態は、また、式中のＲ7がＸＲBであり、ＲBが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ2アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１０１】
本発明の他の実施形態は、式中のフェニルが、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、式中のＲ7がＸＲD（ここで、ＲDは、１または２個の窒素または酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ＲDは、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供し、ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルコキシ）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、＝ＮＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ＮＲ11（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペリジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピペラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、モルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チオモルホリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ナフチル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリジル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピリミジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラジニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、フラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンズ［ｂ］チオフェニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ベンゾフラニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキノリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、キナゾリニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソキサゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、インドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ジヒドロインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピロリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、ピラゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イミダゾリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、チエニル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、イソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、またはジヒドロイソインドリル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択され、ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１０３】
本明細書中で提供する特定の実施形態では、Ｒ7がＸＲDであり、Ｘは存在しない。
【０１０４】
本明細書中で提供する特定の実施形態では、Ｒ7がＸＲDであり、Ｘは存在せず、ＲDは、１または２個の窒素または酸素原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、ここで、ＲDは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、およびＣ1〜Ｃ2アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１０５】
（変数Ａ8）
本発明には、式中のＡ8が窒素である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。このような化合物の例には、限定はしないが、式ＩＩＩ〜式ＶＩの化合物が含まれる。
【０１０６】
【化４】
2008532938.tif 000006
【０１０７】
【化５】
2008532938.tif 000007
【０１０８】
【化６】
2008532938.tif 000008
【０１０９】
【化７】
2008532938.tif 000009
【０１１０】
本発明には、また、式中のＡ8がＣＲ8である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。このような化合物の例には、限定はしないが、式ＶＩＩ〜式Ｘの化合物が含まれる。
【０１１１】
【化８】
2008532938.tif 000010
【０１１２】
【化９】
2008532938.tif 000011
【０１１３】
【化１０】
2008532938.tif 000012
【０１１４】
【化１１】
2008532938.tif 000013
【０１１５】
式ＩＩＩ〜式Ｘ中に示した変数、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、これらの変数に関して本明細書中に示した定義のいずれかを有する。
【０１１６】
本発明には、式中のＲ8が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、またはＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態は、式中のＲ8が水素またはメトキシである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１１８】
（変数Ｒ9）
本発明には、式中のＲ9が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれる。
【０１１９】
本発明の他の実施形態は、式中のＲ9がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲ9が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、およびＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシから独立に選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩に関する。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態には、式中のＲ9がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩が含まれ、特に、Ｒ9がシクロプロピルである化合物および塩が含まれる。
【０１２１】
本発明には、式中の変数、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ8、およびＲ9が、これらの変数に関して前に示した定義の任意の組合せを有する、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が含まれる。
【０１２２】
式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、強力な抗細菌、抗真菌、および／または抗原虫活性を示す。本発明の特定化合物は、後記の実施例１０に示すアッセイのような、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／または大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）細菌に対する化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するための標準的アッセイ法において、これらの細菌に対して、６４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。式Ｉおよび式ＩＩの中の好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／または大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、１０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。式Ｉおよび式ＩＩの中のより好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／または大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、４μｇ／ｍＬ以下、あるいはさらにより好ましくは１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。
【０１２３】
式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、微生物生物体の増殖または繁殖を止め、あるいは抑制する能力を有しながら、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、または哺乳動物の細胞に対して影響をまったく与えないか、ほとんど与えない選択的抗微生物剤である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の選択性は、魚類、爬虫類、両生類、鳥類、または哺乳動物などの高等動物の培養細胞に対するＣＣ50（細胞の５０％を死滅させる濃度）を測定することによって評価できる。本発明の特定化合物は、哺乳動物細胞に対して１００μＭを超えるＣＣ50を示す。本発明の特定化合物は、ヒト培養肝細胞に対して１００μＭを超えるＣＣ50を示し、また、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／または大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、６４μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは４μｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。
【０１２４】
なんらかの特定の理論に制約されることを望むものではないが、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の抗微生物特性は、微生物のＤＮＡジャイレースの活性を阻害しながら、一方で、類似の酵素、高等生物体中に存在するトポイソメラーゼＩＩに対して影響をまったく与えないか、ほとんど与えないというこれらの化合物の能力によると考えられる。本発明の特定の好ましい化合物は、哺乳動物、特にヒトのトポイソメラーゼＩＩに対してよりも細菌のＤＮＡジャイレースに対して１００倍以上選択的である。
【０１２５】
（合成中間体）
本発明には、式Ｉおよび式ＩＩの抗微生物化合物の合成に有用な新規中間体が含まれる。触媒Ｑの存在下でＲ’−ＭとＲ’’−Ｙとの間でカップリング反応が起こり、ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、またはＳｎであり；Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4であり；Ｑは、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｐｄ、またはＲｈであり、Ｒ’およびＲ’’は、ＭおよびＹが結合している有機分子である。特定の実施形態において、Ｍは、ＯＨ、ＯＧ、またはＧ（ここで、Ｇは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、あるいはその他の適切な基である）で二置換されたホウ素であり、ＹはＢｒであり、ＱはＰｄである。この化学に関する一般的な総説は、タマオ（Ｔａｍａｏ，Ｋ．）およびミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．）のＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１９：１〜９（２００２）中に見出すことができる。Ｍがホウ素であるカップリング試薬の使用に関する総説は、強力なホウ酸塩、パラジウム触媒、および反応条件の一覧表と共に、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．）のＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１９：１１〜５９（２００２）中に見出すことができる。
【０１２６】
したがって、本発明には、式ＸＩおよび式ＸＩＩの中間体（式中、Ａ1、Ａ8、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9は、前に示した定義を有し、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4である）が含まれる。
【０１２７】
【化１２】
2008532938.tif 000014
【０１２８】
【化１３】
2008532938.tif 000015
【０１２９】
ここで、式ＸＩおよび式ＸＩＩの化合物は、Ｒ’−ＭとＲ’’−Ｙとの間のカップリング反応においてＲ’’−Ｙ中間体の役割を果たす。これらの中間体は、式Ｒ’−Ｍの化合物（ここで、Ｒ’は基Ｒである）にカップリングする。
【０１３０】
Ｒは、ＸＲA（ここで、Ｘは、不存在、ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ＲAは、Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｘが不存在または−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であるか、あるいはＲAは、Ｘが不存在または−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはＸが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であり、そのＲAのそれぞれは、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基で置換されている）であるか、あるいは
Ｒは、ＸＲB（ここで、ＲBは、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルである）であるか、あるいは
Ｒは、ＸＲC（ここで、ＲCは、ＲCがアミノ、またはモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで置換されていないという条件で、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立に選択される０〜５個の置換基を有するシクロプロピルである）である。
ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、アリール（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ6カルボヒドリル）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）Ｎ＝ＮＲ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ3Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ10、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2Ｒ13、−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）ＮＲ10ＳＯ2Ｒ13から選択され、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲD、−（Ｃ＝Ｏ）ＲD、−ＳＯ2ＲD、−ＳＯ3ＲD、−ＮＲ10ＳＯ2ＲD（ここで、ＲDは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、アリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）、またはヘテロアリール（Ｃ0〜Ｃ2アルキル）である）から選択され、ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルキル）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0〜Ｃ4アルコキシ）、モノ−およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、およびＣ2〜Ｃ4アルカノイルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、またはＳｎであるか、あるいは、Ｍは、ＯＨ、ＯＧ、またはＧ（ここで、Ｇは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基、任意選択で置換されたアリールまたはアリールアルキル基、あるいはその他の適切な基である）で二置換されたホウ素である。
【０１３１】
本発明には、また、式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの中間体が含まれる。
【０１３２】
【化１４】
2008532938.tif 000016
【０１３３】
【化１５】
2008532938.tif 000017
【０１３４】
式中、
Ａ1、Ａ8、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9は、前に示した定義を有し、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、またはＳｎであるか、あるいはＭは、ＯＨ、ＯＧ、またはＧ（ここで、Ｇは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基、任意選択で置換されたアリールまたはアリールアルキル基、あるいはその他の適切な基である）で二置換されたホウ素である。ここで、式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの化合物は、カップリング反応においてＲ’−Ｍの役割を果たす。これらの中間体は、式Ｒ’’−Ｙ（ここで、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、−Ｏ（ＳＯ2）ＣＦ3、または−Ｎ2ＢＦ4であり、Ｒ’’は、Ｒについて前に示した定義を有する）の化合物にカップリングされる。
【０１３５】
（医薬調合物）
式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩は、混ぜ物のない化学薬品として投与できるが、好ましくは医薬組成物または製剤として投与される。したがって、本発明は、１つ以上の薬学上許容される担体、賦形剤、補助剤、希釈剤、賦形剤またはその他の成分と共に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬学上許容されるその塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３６】
一般式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、経口、局所、非経口で、吸入または噴霧で、舌下、経皮で、口腔内投与で、経直腸で、点眼液として、またはその他の手段で、従来からの非毒性の薬学上許容される担体、賦形剤、補助剤、およびビヒクルを含む投与単位製剤の状態で投与できる。
【０１３７】
本明細書では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含有し、注射可能な液体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤される医薬組成物を提供する。
【０１３８】
主題化合物に加え、本発明の組成物は、薬学上許容される担体、動物に対して投与するのに適した１つ以上の適合性のある固体または液体の増量希釈剤またはカプセル形成物質を含有することができる。担体類は、それらを被治療動物に投与するのに適したものにするために、純度が十分に高く、かつ毒性が十分に低いものでなければならない。担体は、不活性でもよいし、あるいはそれ自体薬学的利益を有していてもよい。化合物と合わせて採用される担体の量は、該化合物の単位投与量につき、実用量の投与材料を提供するのに十分な量である。
【０１３９】
薬学上許容される典型的な担体またはその成分は、乳糖、ブドウ糖および蔗糖などの糖類；コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮ類などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤化剤；着色剤；着香剤；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン水；等張性生理食塩水；およびリン酸塩緩衝液である。
【０１４０】
特に、全身性投与のための薬学上許容される担体には、糖類、デンプン類、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張性生理食塩水、および無パイロジェン水が含まれる。非経口投与のための好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含まれる。
【０１４１】
医薬組成物には、本発明化合物の活性を実質的に妨害しない任意選択の有効薬剤を含めることができる。
【０１４２】
薬学上許容されるその塩、エステルまたはその他の誘導体を含め、１つ以上の本発明化合物の有効濃度を、１つ以上の適切な薬学上の担体、賦形剤、補助剤、またはビヒクルと混合する。該化合物の溶解性が不十分である場合には、化合物を可溶化する方法を利用できる。このような方法は、当業者に周知であり、限定はしないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎなどの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が含まれる。有効な医薬組成物を製剤するに際しては、化合物の誘導体、例えば、該化合物の塩または該化合物のプロドラッグなどを使用することもできる。
【０１４３】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物（群）を混合または添加して得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳液などでよい。得られる混合物の形態は、予定した投与方式および選択した担体またはビヒクルに対する該化合物の溶解性を含むいくつかの要因によって決まる。治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分な有効濃度は、経験的に決定できる。
【０１４４】
一般式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、軟質または硬質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルでよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で周知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練され味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤など、１つ以上の薬剤を含有することができる。
【０１４５】
経口製剤は、０．１〜９９％の本発明化合物、通常、少なくとも約５％（重量％）の本発明化合物を含有する。若干の実施形態では、約２５％〜約５０％、または約５％〜約７５％の本発明化合物を含有する。
【０１４６】
（液体製剤）
本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルなどの経口液体調合物中に組み込むことができる。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いて構成するための固体製品として提供できる。このような液体調合物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖／糖類、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）、食用油を含んでいてもよい非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、分留ココヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸）などの従来からの添加剤を含有することができる。
【０１４７】
経口で投与される組成物には、また、液体溶液、乳液、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップなどが含まれる。このような組成物の調製に適した薬学上許容される担体は、当技術分野で周知である。経口製剤は、保存剤、着香剤、蔗糖またはサッカリンなどの甘味剤、風味マスキング剤、および着色剤を含有することができる。
【０１４８】
シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトールおよび水が含まれる。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖を用いて製剤できる。このような製剤は、また、粘滑剤を含有することができる。
【０１４９】
（懸濁液）
懸濁液の場合、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤化剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。
【０１５０】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物の状態で有効材料（群）を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム；分散化または湿潤化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール置換体）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン置換体）である。水性懸濁液は、また、１つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルを含有することができる。
【０１５１】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココヤシ油中に、あるいは流動パラフィンなどのミネラルオイル中に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前に示したような甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口調合物を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存できる。
乳液
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳液の形態でもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナッツ油）、またはミネラルオイル（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム類（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。
【０１５３】
（分散性粉末）
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、分散化または湿潤化剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合物の状態で有効成分を提供する。適切な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に前に言及したもので例示される。
【０１５４】
（錠剤およびカプセル）
錠剤は、典型的には、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなど）、結合剤（デンプン、ゼラチンおよび蔗糖など）、崩壊剤（デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）としての、従来からの薬学上適合性のある補助剤を含有する。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善できる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を外観のために添加できる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味料などの甘味剤および着香剤は、チュアブル錠剤のための有用な補助剤である。カプセル（時間放出および徐放性製剤を含む）は、典型的には、１つ以上の前に開示した固体希釈剤を含有する。担体成分の選択は、風味、コスト、および貯蔵安定性のような副次的考察により決まることが多い。
【０１５５】
このような組成物は、また、主題化合物が、胃腸管中で所望される局所適用の近傍に、または所望される作用を展開するために様々な時間に放出されるように、従来からの方法で、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングを用いてコーティングされることができる。このような剤形は、限定はしないが、典型的には酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびセラックの中の１つ以上を含む。
【０１５６】
経口使用のための製剤は、また、有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分を、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１５７】
（注射または非経口製剤）
医薬組成物は、滅菌され注射可能な水性または油性懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、前に言及した適切な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤を使用し、周知の技術により製剤できる。滅菌され注射可能な調合物は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でよい。許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌された非揮発性オイルが、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的の場合、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激の弱い非揮発性オイルを採用できる。さらに、注射可能薬剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が有用である。
【０１５８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与できる。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下注射または点滴技術が含まれる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、該ビヒクル中に懸濁または溶解できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤をビヒクル中に溶解することができる。非経口投与用の組成物では、担体が、全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。
【０１５９】
（坐薬）
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、また、薬剤を直腸内に投与するための坐薬の形態で投与できる。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料が、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６０】
（局所製剤）
本発明の化合物は、皮膚および粘膜（眼内など）に対する局所適用のため、および、眼に対する適用のため、またはくも膜下槽内または髄腔内適用のためなどの、区域または局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で製剤できる。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、洗剤、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチなどを含む任意の形態でよい。
【０１６１】
このような溶液は、適当な塩を使用したｐＨが約５〜７の０．０１％〜１０％等張性溶液として製剤できる。本発明の化合物は、また、経皮投与用に経皮パッチとして製剤できる。
【０１６２】
有効化合物を含有する局所組成物は、例えば、水、アルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、ミネラルオイル、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチルなどの当技術分野で周知の各種担体材料と混合できる。
【０１６３】
局所用担体で使用するのに適したその他の材料には、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末が含まれる。単独であるいは１つ以上の材料の混合物として使用できるこれら部類の各材料の例は、次の通りである。
【０１６４】
すなわち、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミルクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、ミネラルオイル、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルなどの皮膚軟化剤；プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素などの噴射剤；エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒；グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなどの湿潤剤；ならびにチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウム型スメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウム型スメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘度、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびモノステアリン酸エチレングリコールなどの粉末である。
【０１６５】
本発明の化合物は、また、小型単膜小胞、大型単膜小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で局所的に投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの各種リン脂質から形成できる。
【０１６６】
（その他の製剤）
主題化合物の全身性送達を達成するのに有用なその他の組成物には、舌下、口腔および鼻腔剤形が含まれる。このような組成物は、典型的には、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性増量剤物質；ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の１つ以上を含有する。前に開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および着香剤を含めることもできる。
【０１６７】
吸入用組成物は、典型的には、従来からの噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を使用して乾燥粉末として、またはエアゾールの形態で投与できる、溶液、懸濁液または乳液の形態で提供できる。
【０１６８】
（追加成分）
本発明の組成物は、また、任意選択で活性増強剤を含むことができる。活性増強剤は、様々な方式で機能して本発明化合物の抗微生物効果を増強する広範な種類の分子から選択できる。活性増強剤の特定の部類には、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が含まれる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、また、様々な方式で機能して本発明化合物の抗微生物または治療効果を増強する広範な種類の分子から選択される追加の有効薬剤を含有することができる。これらの任意選択によるその他の有効薬剤は、存在する場合は、典型的には、本発明の組成物中に約０．０１％〜約１５％の範囲の濃度で採用される。若干の実施形態では、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％を含む。他の実施形態では、組成物の約０．５重量％〜約５重量％を含む。
【０１７０】
（包装製剤）
本発明には、包装された医薬製剤が含まれる。このような包装製剤は、容器内に１つ以上の式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含有する医薬組成物を含み、かつ、微生物感染症に罹患している動物（典型的にはヒトの患者）を治療するための、または動物における微生物感染症を防止するための組成物を使用するための説明書を任意選択で含む。特定の実施形態において、説明書は、細菌感染症に罹患している患者を治療するための組成物を使用するための説明書である。
【０１７１】
前述の実施形態のすべてにおいて、本発明の化合物は、単独で、または混合物として投与することができ、組成物は、適応症に適切であれば、追加の薬剤または賦形剤をさらに含むことができる。
【０１７２】
（治療方法）
本発明には、微生物感染症の危険に曝された、または微生物感染症に罹患している動物に対して治療上有効な量の式Ｉおよび式ＩＩの１つ以上の化合物を投与することによって、微生物感染症、特に細菌および原虫感染症を予防および治療する方法が含まれる。動物は、魚類、両生類、爬虫類または鳥類でよいが、好ましくは哺乳動物である。家畜動物、伴侶動物、およびヒトの患者における微生物感染症を治療および予防する方法が、特に好ましい。
【０１７３】
本明細書中で開示する化合物は、動物における細菌感染症を予防および治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物を使用して、細菌感染症に帰することのできない各種の状態を治療できる。これらには、真菌感染症、マイコプラズマ感染症、原虫感染症に起因する疾患および障害、または感染性微生物が関与するその他の状態が含まれる。
【０１７４】
若干の状況において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量は、微生物感染症の症状を低減するのに十分な量でよい。あるいは、式Ｉの化合物の有効量は、微生物、または患者の組織もしくは体液中の検出可能物に対する抗体の量を有意に低減するのに十分な量でよい。
【０１７５】
治療方法には、また、細菌の生き残りをｉｎ  ｖｉｔｒｏで抑制するのに十分な濃度の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することによって、微生物感染症の危険に曝されたまたはこのような感染症に罹患している動物における微生物の複製をｉｎ  ｖｉｖｏで抑制することが含まれる。患者に投与される化合物の「十分な濃度」とは、感染症を予防または打倒するために動物系において利用できる化合物の濃度を意味する。このような濃度は、実験的に、例えば化合物の血中濃度を測定することによって、あるいは、理論的に、生物学的利用能を計算することによって確かめることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌の生き残りを抑制するのに十分な化合物量は、後記の実施例１０で開示する最小阻止濃度（ＭＩＣ）のアッセイなど、細菌の生き残りに対する従来からのアッセイ法を用いて決定できる。
【０１７６】
本発明には、また、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を予防的治療で使用することが含まれる。予防または抑制治療の文脈において、本発明化合物の有効量は、被治療動物が微生物感染症にかかる危険を有意に低減するのに十分な量である。
【０１７７】
本発明の化合物は、感染性障害を治療および予防するのに特に有用である。これら障害には、例えば、結膜炎などの眼感染症；複雑性尿路感染症などの尿路および性器感染症；腎盂腎炎、頸管淋菌感染症、膀胱炎、尿道クラミジア感染症、頸管クラミジア感染症、尿道淋菌感染症、および前立腺炎などの急性尿路および性器感染症；下気道感染症、急性副鼻炎、慢性気管支炎の急性憎悪、市中肺炎、および病院内肺炎などの呼吸器感染症；皮膚構造感染症、膿痂疹、毛包炎、腫れ物、熱傷様皮膚症候群、および蜂窩織炎などの皮膚感染症；ならびに骨感染症、関節感染症、感染性下痢、腸チフス、腹腔内感染症、毒素性ショック症候群、骨盤感染症、および術後感染症を含む婦人科感染症などのその他の感染症；が含まれる。
【０１７８】
開示される化合物は次の微生物に起因する感染症を治療するのに有用である。すなわち、
好気性グラム陽性微生物：限定はしないが、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、およびスタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）が含まれる。
好気性グラム陰性微生物：限定はしないが、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・ジベルサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、インフルエンザ桿菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ桿菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ肺炎菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、モルガネラ・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レトゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スツアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイジ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、シゲラ・ジセンテリア（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、アシネトバクター・イヲフィ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｉｗｏｆｆｉ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、エドワードシーラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、レジオネラ肺炎菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、およびＨピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉｉ）が含まれる。
非細菌微生物：マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）。
【０１７９】
１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ程度の投与レベルが、前に示した状態の治療で有用である（１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一剤形を作るのに担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、被治療宿主および個々の投与方式に応じて異なるであろう。投与単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含むであろう。
【０１８０】
投与頻度も、使用される化合物および治療される個々の疾患に応じて異なってよい。しかし、大部分の感染性障害の治療では、１日に４回以下の投与レジメンが好ましく、１日に１または２回の投与レジメンが特に好ましい。
【０１８１】
しかし、任意の個々の患者に対する具体的な投与レベルは、採用される具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に応じて異なることは、理解されるであろう。
【０１８２】
（併用投与）
本発明の化合物は、また、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤、およびβ−ラクタマ−ゼ阻害剤など、他の薬学的に有効な薬剤との組合せにおいて有用である可能性がある。抗生物質には、生存を防止、抑制または破壊する傾向のある任意の分子が含まれ、抗細菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、および抗寄生虫薬が含まれる。
【０１８３】
本明細書では、１つ以上の別の抗細菌薬、抗原虫薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤、またはβ−ラクタマ−ゼ阻害剤と組み合わせた式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含有する組成物が提供される。
【０１８４】
本発明の医薬組成物には、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物ならびに１つ以上の他の有効薬剤を含む単一剤形、１種を超える式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含む剤形、ならびに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を別の有効成分と別個に投与することが含まれる。
【０１８５】
本発明の組合せで有用である以下の有効薬剤は、該薬剤を産生する生物体から単離し、あるいは薬化学の当業者に周知の方法で合成し、あるいは商業的供給源から購入することができる。
【０１８６】
抗細菌性抗生物質には、限定はしないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、およびフルオロキノロン類が含まれる（下表参照）。抗生物質の例には、限定はしないが、ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号：６１−３３−６）、メチシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−３２−５）、ナフシリン（ＣＡＳ登録番号：１４７−５２−４）、オキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６６−７９−５）、クロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−７２−３）、ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：３１１６−７６−５）、アンピシリン（ＣＡＳ登録番号：６９−５３−４）、アモキシシリン（ＣＡＳ登録番号：２６７８７−７８−０）、チカルシリン（ＣＡＳ登録番号：３４７８７−０１−４）、カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号：４６９７−３６−３）、メズロシリン（ＣＡＳ登録番号：５１４８１−６５−３）、アズロシリン（ＣＡＳ登録番号：３７０９１−６６−０）、ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号：６１４７７−９６−１）、イミペネム（ＣＡＳ登録番号：７４４３１−２３−５）、アズトレナム（ＣＡＳ登録番号：７８１１０−３８−０）、セファロチン（ＣＡＳ登録番号：１５３−６１−７）、セファゾリン（ＣＡＳ登録番号：２５９５３−１９−９）、セファクロル（ＣＡＳ登録番号：７０３５６−０３−５）、ギ酸セファマンドールナトリウム（ＣＡＳ登録番号：４２５４０−４０−９）、セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号：３５６０７−６６−０）、セフロキシム（ＣＡＳ登録番号：５５２６８−７５−２）、セファニシド（ＣＡＳ登録番号：６１２７０−５８−４）、セフメタゾール（ＣＡＳ登録番号：５６７９６−２０−４）、セフォテタン（ＣＡＳ登録番号：６９７１２−５６−７）、セフプロジル（ＣＡＳ登録番号：９２６６５−２９−７）、ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号：１２１９６１−２２−６）、セファタメット（ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）、セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号：６２８９３−１９−０）、セフォタキシム（ＣＡＳ登録番号：６３５２７−５２−６）、セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号：６８４０１−８１−０）、セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号：７３３８４−５９−５）、セフタジジム（ＣＡＳ登録番号：７２５５８−８２−８）、セフェピム（ＣＡＳ登録番号：８８０４０−２３−７）、セフィキシム（ＣＡＳ登録番号：７９３５０−３７−１）、セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号：８０２１０−６２−４）、セフスロジン（ＣＡＳ登録番号：６２５８７−７３−９）、フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７９６６０−７２−３）、ナリジスク酸（ＣＡＳ登録番号：３８９−０８−２）、ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７０４５８−９６−７）、シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８５７２１−３３−１）、オフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８２４１９−３６−１）、エノキサシン（ＣＡＳ登録番号：７４０１１−５８−８）、ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：９８０７９−５１−７）、シノキサシン（ＣＡＳ登録番号：２８６５７−８０−９）、ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号：５６４−２５−０）、ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号：１０１１８−９０−８）、テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号：６０−５４−８）、アミカシン（ＣＡＳ登録番号：３７５１７−２８−５）、ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０３−６６−３）、カナマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０６３−０７−８）、ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号：５６３９１−５６−１）、トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号：３２９８６−５６−４）、ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号：５７−９２−１）、アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８３９０５−０１−５）、クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８１１０３−１１−９）、エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：１１４−０７−８）、エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号：３５２１−６２−８）、エチルコハク酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：４１３４２−５３−４）、グルコヘプトン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：２３０６７−１３−２）、ラクトビオン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：３８４７−２９−８）、ステアリン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：６４３−２２−１）、バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０４−９０−６）、テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号：６１０３６−６４−４）、クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号：５６−７５−７）、クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号：１８３２３−４４−９）、トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号：７３８−７０−５）、スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号：７２３−４６−６）、ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号：６７−２０−９）、リファムピン（ＣＡＳ登録番号：１３２９２−４６−１）、ムピロシン（ＣＡＳ登録番号：１２６５０−６９−０）、メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号：４４３−４８−１）、セファレキシン（ＣＡＳ登録番号：１５６８６−７１−２）、ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０２１４−８３−１）、コ−アモキシクラブラン酸合剤（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、ならびにそれらの各種塩、酸、塩基、およびその他の誘導体が含まれる。
【０１８７】
抗真菌薬には、限定はしないが、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン（Ｆｉｌｉｐｉｎ）、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルーセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリシクラート、トリンダート、トルナフタート、フルコナウル（Ｆｌｕｃｏｎａｗｌｅ）、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロスアミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（Ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート、ジアムサゾール（Ｄｉａｍｔｈａｚｏｌｅ）、エキサルアミド、フルシトシン、ハレサゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウヨチオン（Ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が含まれる。
【０１８８】
抗ウイルス薬には、限定はしないが、アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、イドクスリジン、イノシンプラノベックス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、アセマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、ホスカルネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リソザイム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ホドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジン、およびキセナゾン酸（Ｘｅｎａｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ）が含まれる。
【０１８９】
抗炎症薬には、限定はしないが、エンフェナミン酸、エトフェナメート、フルフェナミン酸、イソニキシン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナミン酸、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナック、アムトルメチングアシル、ブロムフェナック、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナック、エトドラック、フェルビナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、モフェゾラック、オキサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、スリンダック、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナック、ケトロラック、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピルフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミド、Ｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ε−アセトアミドカプリン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビスアボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジレウトン、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタソール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、��ルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メヅリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメクソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドが含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物は、ペニシリンまたはセファロスポリンなどのβ−ラクタム類の抗生物質と組み合わせて使用する場合には、１つ以上のβ−ラクタマ−ゼ阻害剤と組み合わせることができる。β−ラクタマ−ゼ阻害剤には、限定はしないが、クラブラン酸、スルバクタム、スルタマシリン、およびタゾバクタムが含まれる。
【０１９１】
本発明の化合物は、また、キナゾリノン−エフラックスポンプ阻害剤、ｄ−オルニチン−ｄ−ホモフェニルアラニン−３−アミノキノリン、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｂ−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンまたはチオキサンテン−エフラックスポンプ阻害剤、１−アザ−９−オキサフルオレン、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−２−ナフタレニル−Ｌ−アルギニンアミド（および類似体）、５’−メトキシヒドノカルピン−Ｄ、メチルキサンチン、ＦＫ５０６、シクロスポリン−エフラックスポンプ阻害剤、ノカルダミンおよびその他のシデロホア、アミオダロン、シクロスポリンＡ、Ｒｏｌｌ−２９３３（ＤＭＤＰ）、キニジン、およびプロプラノロールの光学異性体、キニン（ＳＱ１）およびキニジン、キニン−１０，１１−エポキシド、クエルセチン、アミトリプチリン、タクスピンＣ誘導体、エモジン、ＭＣ−００２４３４、アゴステロールＡ、フェオホルビド、２，２’−［（２，８，１０−トリメチルピリド［３，２−ｇ］キノリン−４，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミンなどのピリドキノリン、ギトナビル、およびゲムフィブロジルなどの１つ以上のエフラックスポンプ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１９２】
（化合物の合成）
本発明の化合物は、有機合成化学に関わる当業者に周知の方法により調製される。本発明化合物を調製するのに使用される出発原料は、周知であり、既知の方法で合成され、あるいは購入可能である。
【０１９３】
有機化学に関わる当業者は、さらなる説明なしで有機化合物の標準的操作を容易に実施できることを認識されたい。このような操作の例は、ジェイ・マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）などの標準的教科書中で考察されている。
【０１９４】
当業者は、化合物中で他の官能基をマスクまたは保護し、かくして反応収率を高め、かつ／または望ましくない副反応を回避する場合に、特定の反応が最も良好に実施されることを、容易に理解するであろう。当業者は、保護基を利用して、このような収率の向上を達成し、あるいは望ましくない反応を回避することが多い、これらの反応は、文献中に見出され、また、まさに当業者の領域に含まれる。多くのこのような操作の例は、例えば、ティー・グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ）のＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）中に見出すことができる。
【０１９５】
本発明化合物は、１つ以上のキラル中心を有する。結果として、例えば、キラルな出発原料、触媒または溶媒により、ジアステレオマおよびエナンチオマを含む１種の光学異性体を別のものに優先して選択的に調製することができ、あるいは、ジアステレオマおよびエナンチオマを含む立体異性体の両方または光学異性体の両方を同時に調製できる（ラセミ混合物）。本発明化合物は、ラセミ混合物として存在できるので、ジアステレオマおよびエナンチオマ、または立体異性体を含む光学異性体の混合物は、例えばキラルな塩およびキラルなクロマトグラフィの使用によるなどの既知の方法を使用して分離できる。
【０１９６】
さらに、ジアステレオマおよびエナンチオマ、または立体異性体を含む１種の光学異性体が、別の異性体に優る有利な特性を有する場合があることを認識されたい。本明細書中でラセミ混合物を考察する場合、ジアステレオマおよびエナンチオマをはじめとする両方の光学異性体を、または他方を実質的に含有しない１種の立体異性体を含むことを考えていることは明らかである。
【０１９７】
本発明には、また、開示された化合物のエネルギ的に可能なすべての配座異性体およびねじれ異性体が含まれる。
【０１９８】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物中の置換基Ｒ7が不飽和脂肪族基を経由して結合している場合、例えば、Ｒ7がフェニル（Ｃ2〜Ｃ6アルケニル）である場合、該化合物のすべての幾何異性体が含まれる。
【０１９９】
本発明を次の実施例によってさらに説明するが、限定するものとして該実施例を解釈すべきではない。本出願中で引用されたすべての参照文献、特許および公開特許出願は、本願に引用して援用する。
【実施例】
【０２００】
（省略記号）
以下の反応スキームおよび合成実施例中で、次の省略記号を使用する。合成スキームおよび実施例中では、有機合成に関わる当業者が容易に理解するさらなる標準的省略記号を使用する場合もあるので、このリストが本出願において使用される省略記号のすべてを包含するリストであることを意味するものではない。
（Ｂｏｃ）2Ｏ：二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸アミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸アミド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
【０２０１】
（全般的方法）
非水系反応は、すべて、オーブンまたは火炎で乾燥したガラス器具を使用し、乾燥アルゴンガス（９９．９９％）の雰囲気下で実施する。マイクロ波支援合成は、市販のマイクロ波反応器（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中で実施する。反応の進行は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（Ｆ254）を被覆したガラス板上での薄層クロマトグラフィを使用して監視する。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上で実施する。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００型デジタル融点測定器に記録され、報告値は３回の測定の平均値である。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００分光計（1Ｈは３００．１ＭＨｚ、13Ｃは７５．５ＭＨｚ、19Ｆは２８２．４ＭＨｚ）を使用し、外界温度で記録する。1Ｈおよび13Ｃの化学シフトは、外部テトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）で報告し、重水素化溶媒中での残余プロトンのシグナルを参照する。19Ｆの化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対するｐｐｍ（δ）で報告する。1Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲデータの帰属は、拡大二次元相関実験（1Ｈ−1Ｈ  ＣＯＳＹ、1Ｈ−13Ｃ  ＨＭＱＣ、1Ｈ−13Ｃ  ＨＭＢＣ、および1Ｈ−1Ｈ  ＮＯＥＳＹ）およびＮＭＲ分光法の通常的原理（カップリング定数および化学シフトの大きさ）に基づく。分析ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラムを使用し、検出はＵＶ２５４ｎｍ、流速は２．５ｍＬ／分とし、０．１％のＴＦＡを含む９０：１０のＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで０．２４分間のイソクラティック溶離、それに続く９０：１０から１０：９０までの４分間の直線グラジエント溶離により実施する。分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×２０．０ｍｍ  ５μｍのカラムを使用し、検出はＵＶ２５４ｎｍ、流速は１８．０ｍＬ／分とし、０．１％のＴＦＡを含む９７：３のＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで０．２４分間のイソクラティック溶離、それに続く９７：３から０：１００までの１０分間の直線グラジエント溶離により実施する。低分解能質量スペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ液体クロマトグラフを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ装置（ＡＰＣＩ方式で操作）で記録する。特記しない限り、低分解能質量スペクトルで観察される擬似分子イオン［Ｍ＋Ｈ］+がベースピークである。高分解能質量分光分析（内部標準としてヨウ化ナトリウムを使用するＥＳＩ）は、Ｗ．Ｍ．Ｋｅｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（コネチカット州、ニューヘーヴン、エール大学）で実施し、報告される精密質量は５回の測定の平均である。元素分析は、Ｐｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク州、Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ）で実施する。
【０２０２】
（実施例１）
＜９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）の一般的調製法＞
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−フェニル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）は、下に示す合成スキームに従って調製する。
【０２０３】
【化１６】
2008532938.tif 000018
【０２０４】
＜ステップＡ：４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（２）の調製＞
新たに滴定したｎ−ブチルリチウム（２７．０ｍＬ、１．３９Ｍヘキサン溶液）を、１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（（１）、１０．２２ｇ、０．０３８モル）を含む−７８℃のジエチルエーテル（９０ｍＬ）溶液に徐々に（約３０分にわたって）添加する。得られる黄色溶液を−７８℃で２時間撹拌し、黄色懸濁液を得る。該懸濁液にいくつかのドライアイス粒（〜１０個）を添加し、次いで、脱気しながら徐々に室温まで加温させる（約４０分）。得られる懸濁液を１Ｍ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で酸性とし、生成物をジエチルエーテル（５×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過する。エーテル溶液を減圧下で約２００ｍＬまで濃縮し、生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×２００ｍＬ）中に抽出する。合わせた水性抽出物を、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、塩酸で酸性とする。生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色固体として（２）を得る。  1Ｈ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．７４（ｄｄ，ＪH-F＝８．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，ＪH-F＝１０．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−１１４．０（ｄ，ＪF-F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１３．６（ｄ，ＪF-F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１３．６（ｄｄ，ＪC-F＝２３．５Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），１１８．４（ｄｄ，ＪC-F＝２６．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，ＣＨ），１２０．０（ｄｄ，ＪC-F＝１９．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪC-F＝２８．０Ｈｚ，ＣＨ），１５４．４（ｄｄ，ＪC-F＝２４５．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＣＦ），１５６．８（ｄｄ，ＪC-F＝２５１．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＦ），１６３．４（ｍ，ＣＯ2Ｈ）
【０２０５】
＜ステップＢ：３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３）の調製＞
４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドは、（２）から前に記載の通りに調製される［ロイマン（Ｒｅｕｍａｎ，Ｍ．）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８，２５３１〜２５４０］。この方法からジメチルホルムアミドの添加が割愛されていることに留意されたい。この中間体を使用して、前に発表されているように（３）を調製する［ウィレンガ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ）；スクルニック（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３１０〜３１１］。
1Ｈ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（主にエノール）δ：１．３２（ｔ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），４．２６（ｑ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），５．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），７．３４（ｄｄ，ＪH-F＝１０．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ｄｄ，ＪH-F＝９．０Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），１２．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−１１４．８（ｄ，ＪF(F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１２．６（ｄ，ＪF-F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）
３（少量のケト）：1Ｈ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（ｔ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），３．９３（ｄ，ＪH-F＝４．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），４．１９（ｑ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），７．４０（ｄｄ，ＪH-F＝９．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６８（ｄｄ，ＪH-F＝８．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−１１４．３（ｄ，ＪF-F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ），−１１１．７（ｄ，ＪF-F＝１７．０Ｈｚ，１Ｆ）
【０２０６】
＜ステップＣ：２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル（４）の調製＞
３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（（３）、１．０６ｇ、３．５ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（無水、１０ｍＬ）溶液に、チオイソシアン酸シクロプロピル（０．５７ｍＬ、６．１５ミリモル、１．７当量）をアルゴン下に室温で添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、アルゴン下に０〜５℃でＮａＨ（１５０ｍｇ、ミネラルオイル中６０％、３．７ミリモル、１．０７当量）を分割添加する。添加後、反応混合物を、室温に加温させ、ＴＬＣが出発原料の残存しないことを示すまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物にＣＨ3Ｉ（０．３８ｍＬ、５．６ミリモル、１．７当量）を添加する。反応物を、室温で約４時間撹拌した後（ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳを使用して反応の完了を判断）、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を止める。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。得られた粗オイル（（４）、１．６ｇ）をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、グラジエント、４０分）で精製し、黄色オイルとして（４）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｑ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）０．８５（ｍ，７Ｈ）
【０２０７】
＜ステップＤ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５）の調製＞
２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル（（４）、３．４６ｇ、８．２ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（無水、１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（３４５ｍｇ、ミネラルオイル中６０％、８．６ミリモル、１．０５当量）を添加する。反応混合物を７５℃で１８時間撹拌する（ＴＬＣを使用して反応の完了を調べる）。反応混合物を、冷却し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、食塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮して淡黄色固体として（５）を得る。この中間体は、さらなる精製なしで使用される。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、純度＞９８％を示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ，７Ｈ）
【０２０８】
＜ステップＥ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６）の調製＞
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（（５）、２４ｍｇ、０．０６ミリモル）の撹拌されているＴＨＦ（テトラヒドロフラン、２ｍＬ）溶液に、水硫化ナトリウム（５ｍｇ、０．０９ミリモル、１．５当量）をアルゴン下に室温で添加する。次いで、反応物を、ＴＬＣが完了を示すまで４５℃で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を、１ＮのＨＣｌで約２のｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（２０％ＣＨ3ＯＨ（ＣＨＣｌ3中））で精製して（６）を得る。別法として、（５）（粗生成物、９６ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に水硫化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３６ミリモル、１．５当量）をアルゴン下に室温で添加する。次いで、反応物を、ＴＬＣが完了を示すまで４０℃で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで約２のｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（２０％ＣＨ3ＯＨ（ＣＨＣｌ3中））で精製して（６）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｑ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，７Ｈ）
【０２０９】
＜ステップＦ：７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（７）の調製＞
７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（（６）、２２ｍｇ、０．０５７ミリモル）の撹拌されているＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ3溶液（５１ｍｇ、水０．９ｍＬ）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２７ｍｇ、０．２４ミリモル、４．２当量）との混合物を添加する。反応混合物を、反応が完了するまで室温で約３時間撹拌する。反応混合物を、０．５ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、濾過する。得られた固体を、水で洗浄し（３×）、乾燥して白色固体として（７）を得る。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１４．９（ｓ，１Ｈ）
【０２１０】
＜ステップＧ：７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２（３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）の調製＞
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（（７）、２２ｍｇ、０．０６２ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（２７ｍｇ、２当量、０．１２ミリモル）を窒素下で添加する。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物に水（１ｍＬ）を添加し、固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として（８）を得る。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１１．１（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
＜ステップＨ：９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（９）の調製＞
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（８）、２０ｍｇ、０．０４４ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン下に室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６〜１０モル％）を添加し、続いて、ボロン酸（２当量、０．０８８ミリモル）およびＮａＨＣＯ3溶液（１Ｍ、０．２ｍＬ、４．５当量）を添加する。反応管を密封し、次いで、完了するまでマイクロ波（１００Ｗ、１３０℃）中で撹拌する（若干のボロン酸に関してより長い反応時間が必要とされる場合もあるが、通常１０分間）。反応混合物は、出発原料が残存しなくなるまでＬＣ−ＭＳで監視する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残留物を、ＭｅＯＨとジエチルエーテルの（約５：９５）混合物で３回洗浄する。得られた明黄色固体生成物を乾燥し、分析する。若干の生成物は、ＨＰＬＣ精製を必要とする。
【０２１２】
＜９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンの代替の合成法＞
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２０ｍｇ、０．０４４ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．１ｍｇ、６モル％）、ボロン酸またはボロン酸エステル（２当量、０．０８８ミリモル）およびＮａＨＣＯ3溶液（１Ｍ、０．２ｍＬ、４．５当量）をアルゴン下に室温で添加する。室温で１０分間アルゴンをバブリングして反応混合物を脱気する。反応管を密封し、次いで、反応が完了に至るまで（１０〜２０分）マイクロ波（１００Ｗ、１３０℃）中で加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで濾過する。濾液を真空で濾過する。残留物をＤＭＦ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（０．５：３：０．５）の混合物（４ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。この溶解および沈殿のステップを５回繰り返す。得られた明黄色固体を、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。
【０２１３】
（実施例２）
＜９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンの一般的調製法＞
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１８）は、下に示す合成すスキームにより調製される。
【０２１４】
【化１７】
2008532938.tif 000019
【０２１５】
＜ステップＡ：３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミン（１１）の調製＞
２−フルオロ−６−ニトロフェノール（（１０）、３３．６３ｇ、０．２１モル）およびジメチル硫酸（４１．０ｍＬ、０．４３モル）を含有するジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（５９．２５ｇ、０．４３モル）を徐々に添加する。橙色混合物を８０℃で６時間撹拌する。得られた黄色混合物を、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色オイルとして１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンを得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（ＮＭＲ分光法で≧９５％）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０８（ｄ，ＪH-F＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．１３（明らかなｄのｔ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３４（ｄ，ＪH-F＝１０．５Ｈｚ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-H＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．５８（明らかなｔのｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-H＝１．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−１２６．７（ｓ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６２．６（ｄ，ＪC-F＝５．５Ｈｚ，ＯＣＨ3），１２０．２（ｄ，ＪC-F＝３．５Ｈｚ，Ｃ−４），１２１．１（ｄ，ＪC-F＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−６），１２３．２（ｄ，ＪC-F＝８．０Ｈｚ，Ｃ−５），１４２．２（ｄ，ＪC-F＝１４．５Ｈｚ，Ｃ−２），１４４．８（ｂｒ，Ｃ−３），１５６．２（ｄ，ＪC-F＝２５１．５Ｈｚ，Ｃ−１）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ6ＦＮＯ3に対する計算値  １７１（［Ｍ］+）、実測値  １８３（［Ｍ−ＣＨ2Ｏ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+、２６％）、１８３（［Ｍ−ＣＨ2Ｏ＋Ｈ］+、１００％）
【０２１６】
１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３６．３０ｇ、０．２１モル）、パラジウム／炭素（１０ｗ／ｗ％、〜８ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）を含む混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で２７時間撹拌する。混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固し、褐色オイルとして（１１）を得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（ＮＭＲ分光法で≧９５％）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ2），３．９１（ｄ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４とＨ−６の重畳），６．７９（ｄの明らかなｔ，ＪH-H＝８．０Ｈｚ，ＪH-F＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−１３２．５（ｓ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６０．７（ｄ，ＪC-F＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ3），１０６．１（ｄ，ＪC-F＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−４），１１０．９（ｄ，ＪC-F＝２．５Ｈｚ，Ｃ−６），１２３．７（ｄ，ＪC-F＝９．５Ｈｚ，Ｃ−５），１３４．９（ｄ，ＪC-F＝１３．０Ｈｚ，Ｃ−２），１４１．３（ｄ，ＪC-F＝５．０Ｈｚ，Ｃ−１），１５４．４（ｄ，ＪC-F＝２４４．０Ｈｚ，Ｃ−３）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ8ＦＮＯに対する計算値  １４１（［Ｍ］+）、実測値  １４２（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２１７】
＜ステップＢ：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１２）の調製＞
（ａ）０℃に冷却した（１１）のアリコート（１４．３３ｇ、１０１．５ミリモル）に臭化水素酸（水中４８％、１４０ｍＬ）を添加する。得られた固体をガラス棒で破砕し、０℃で１０分間激しく撹拌する。３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミンおよび臭化水素酸を含む撹拌されているスラリに、反応混合物の温度を５℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（７．４０ｇ、１０７．２ミリモル）の水（５０ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物に、反応混合物の温度を５℃未満に維持しながら、臭化第一銅（９．６２ｇ、６７．１ミリモル）の臭化水素酸（４８％水溶液、５０ｍＬ）紫色溶液を滴加する。得られた反応混合物をガスの放散が止まるまで（〜２．５時間）６０℃で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をジエチルエーテル（６×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、褐色オイルとして１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（ＮＭＲ分光法で≧９５％）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（ｄ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．８８（ｄの明らかなｔ，ＪH-H＝８．０Ｈｚ，ＪH-F＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．０４（ｄ，ＪH-F＝１０．５Ｈｚ，ＪH-H＝８．０Ｈｚ，ＪH-H＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３０（明らかなｔのｄ，ＪH-H＝８．０Ｈｚ，ＪH-H＝１．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−１２７．７（ｓ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６１．４（ｄ，ＪC-F＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ3），１１６．２（ｄ，ＪC-F＝１９．５Ｈｚ，Ｃ−４），１１７．７（ｄ，ＪC-F＝３．０Ｈｚ，Ｃ−１），１２４．５（ｄ，ＪC-F＝８．０Ｈｚ，Ｃ−５），１２８．５（ｄ，ＪC-F＝３．５Ｈｚ，Ｃ−６），１４５．７（ｄ，ＪC-F＝１２．５Ｈｚ，Ｃ−２），１５６．２（ｄ，ＪC-F＝２５０．５Ｈｚ，Ｃ−３）
【０２１８】
（ｂ）ジイソプロピルアミン（１３．７ｍＬ、９６．９ミリモル）の−７８℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（へキサン中１．６Ｍ、５６．０ｍＬ、８９．６ミリモル）を滴加することによってリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を形成する。得られた溶液を−７８℃で５分間、０℃で１５分間撹拌し、次いで、再び−７８℃まで冷却する。この溶液に３０分間にわたって１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１５．２８ｇ、７４．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴加して、琥珀色の溶液を得る。この溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した後、ドライアイス（〜１２５ｇ）を添加し、得られた混合物を脱気するように撹拌しながら徐々に（〜１時間）室温まで加温する。反応混合物を、５％塩酸水溶液（〜５００ｍＬ）を添加してｐＨ〜１まで酸性化し、生成物をジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた水性抽出物（ｐＨ〜９）を、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３７％塩酸水溶液（〜５０ｍＬ）を添加することによってｐＨ〜１まで徐々に酸性化する。生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮してオフホワイト色固体として（１２）を得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（ＮＭＲ分光法で≧９５％）。ｍｐ１６８−１７０℃。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．９２（ｄ，ＪH-F＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．４４（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．５５（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：−１２７．０（ｓ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：６２．１（ｄ，ＪC-F＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ3），１２１．５（ｄ，ＪC-F＝８．５Ｈｚ，Ｃ−１），１２３．６（ｄ，ＪC-F＝２．０Ｈｚ，Ｃ−４），１２８．０（ｓ，Ｃ−６），１２９．０（ｄ，ＪC-F＝４．５Ｈｚ，Ｃ−５），１４７．７（ｄ，ＪC-F＝１３．５Ｈｚ，Ｃ−３），１５７．１（ｄ，ＪC-F＝２６３．５Ｈｚ，Ｃ−２），１６６．３（ｄ，ＪC-F＝３．０Ｈｚ，ＣＯ2Ｈ）
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ8Ｈ679ＢｒＦＮａＯ3に対する計算値  ２７０．９３８２（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ２７０．９３７７
【０２１９】
＜ステップＣ：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（１３）の調製＞
ウィレンガ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ）およびスクルニック（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ）による一般的な２ステップ法を使用して化合物（１３）を調製する（ウィレンガ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．）；スクルニック（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３１０〜３１１）。
【０２２０】
（ａ）（１２）（５．３０ｇ、２１．３ミリモル）、および塩化オキサリルの塩化メチレン溶液（２．０Ｍ、２１．３ｍＬ、４２．６ミリモル）を含む混合物に、室温で、パスツールピペットを用いてジメチルホルムアミド（５滴）を添加する。得られた混合物を、琥珀色の溶液が形成され、かつガスの放散が止まるまで撹拌する（１時間）。溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体として中間体の酸クロリドを得る。酸クロリドは次のステップでそのまま使用する。
【０２２１】
（ｂ）マロン酸エチル水素（５．６２ｇ、４２．５ミリモル）および２，２’−ビピリジル（指示薬として、８．２ｍｇ）を含む冷却テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加する。反応混合物の温度を、ｎ−ブチルリチウムの添加中に〜０℃に上昇するままにした。ピンク色が〜５℃で５〜１０分間持続するまで、十分なｎ−ブチルリチウム（〜５０ｍＬ）を添加する。−７８℃まで冷却した反応混合物に、酸クロリド（上を参照）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を一度に添加する。反応混合物を１０℃まで加温させ（〜３０分）、塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で反応を停止する。反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ粗生成物を得る。この材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン（１：６ｖ／ｖ）で溶離、Ｒf０．４３）で精製して、淡橙色オイルとして純粋の（１３）を得る。このオイルは放置すると固化する。ｍｐ５２〜５３℃。標題化合物は、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、およびＣＤ3ＯＤ中、室温でケト（主要）およびエノール（少量）互変異性体の混合物として存在する。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（ｔ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，ケト性ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１．３４（ｔ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，エノール性ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），３．９６（ｍ、部分重畳ケト性ＯＣＨ3、エノール性ＯＣＨ3，及びケト性Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），４．２２（ｑ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，ケト性ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），４．２７（ｑ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，エノール性ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），５．８１（ｄ，ＪH-F＝０．５Ｈｚ，エノール性Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），７．３９（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，エノール性芳香族Ｈ−５），７．４３（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，ケト性芳香族Ｈ−５），７．４７（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝７．０Ｈｚ，エノール性芳香族Ｈ−６），７．５３（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝７．０Ｈｚ，ケト性芳香族Ｈ−６），１２．６７（ｓ，エノール性ＯＨ）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−１２６．３（ｓ，エノール），−１２５．９（ｓ，ケト）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ1279ＢｒＦＯ4に対する計算値  ３１８（［Ｍ］+）、実測値  ３１９（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ1279ＢｒＦＯ4に対する計算値  ３４０．９８０１（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ３４０．９７９７
【０２２２】
＜ステップＤ：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（シクロプロピルイミノメチルスルファニルメチル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル（１４）の調製＞
（１３）（５６９ｍｇ、１．７８ミリモル）、イソチオシアン酸シクロプロピル（５００μＬ、５．４０ミリモル）、およびジエチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を含む冷却された溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、７３．７ｍｇ、１．９２ミリモル）を分割添加する。得られた混合物を、一夜（１８．５時間）撹拌しながら室温に戻す。得られた溶液にヨウ化メチル（７００μＬ、１１．２２ミリモル）を添加して、数分以内に沈殿を得る。この混合物をさらに２４時間撹拌する。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を止め、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ粗生成物を得る。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％ｖ／ｖ酢酸エチル（塩化メチレン中）で溶離、Ｒf０．５９）で精製し、粘性のある黄色オイルとして５８６．０ｍｇ（収率７６％）の（１４）を得る。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８６（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），０．８９（ｔ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），０．９８（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），２．５２（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ3），３．０１（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．９０（ｑ，ＪH-H＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），３．９４（ｄ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．９７（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−６），７．３０（ｄｄ，ＪH-H＝８．５Ｈｚ，ＪH-F＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−５），１１．９１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：−１３０．４（ｓ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６（ｃ−ＰｒＣＨ2），１３．５（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１８．１（Ｓ−ＣＨ3），２８．５（ｃ−ＰｒＣＨ），６０．３（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），６１．４（ｄ，ＪC-F＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ3），１０４．２（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）−），１１８．３（ｄ，ＪC-F＝２．５Ｈｚ，芳香族性Ｃ−４），１２３．４（ｄ，ＪC-F＝３．５Ｈｚ，芳香族性Ｃ−６），１２７．６（ｄ，ＪC-F＝３．５Ｈｚ，芳香族性Ｃ−５），１３１．９（ｄ，ＪC-F＝１４．５Ｈｚ，芳香族性Ｃ−１），１４５．１（ｄ，ＪC-F＝１３．５Ｈｚ，芳香族性Ｃ−３），１５２．６（ｄ，ＪC-F＝２５３．０Ｈｚ，Ｃ−２），１６７．７（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１７４．５（−Ｎ＝Ｃ（Ｓ−ＣＨ3）−），１８５．５（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）−）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1979ＢｒＦＮＯ4Ｓに対する計算値  ４３１（［Ｍ］+）、実測値  ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ2079ＢｒＦＮＯ4Ｓに対する計算値  ４３２．０２８０（［Ｍ＋Ｈ］+）、実測値  ４３２．０２７６
【０２２３】
＜ステップＥ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１５）の調製＞
（１４）（５２７．６ｍｇ、１．２２ミリモル）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、５１．９ｍｇ、１．３０ミリモル）を分割添加する。反応混合物を、７５℃で７５時間加熱し、室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加して反応を止める。混合物を、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄褐色固体として粗生成物（１５）を得る。この生成物は、次のステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（ＮＭＲ分光法で≧９５％）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．７０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．１８（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），２．６３（ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ3），３．６８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−５）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．４（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１４．２（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１８．４（Ｓ−ＣＨ3），３７．０（ｃ−ＰｒＣＨ），６０．８（ＯＣＨ3），６１．８（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１２２．７（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．１（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−７），１２３．６（Ｃ−３），１２９．２（Ｃ−４ａ），１２９．３（ＣＨ，Ｃ−６），１４０．０（Ｃ−８ａ），１４７．９（Ｃ−ＯＣＨ3，Ｃ−８），１５６．３（Ｃ−Ｓ−ＣＨ3，Ｃ−２），１６５．５（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１７３．６（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1879ＢｒＮＯ4Ｓに対する計算値  ４１１（［Ｍ］+）、実測値  ４１２（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1879ＢｒＮＮａＯ4Ｓに対する計算値  ４３４．００３８（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ４３４．００３１
【０２２４】
＜ステップＦ：７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メタンスルフィニル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１６）＞
粗エチルエステル体（１５）（前記より〜１．２２ミリモル）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（≦７７％、２７３．５ｍｇ、１．２２ミリモル）を一度に添加する。反応混合物を、１時間撹拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得る。この材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離、Ｒf０．３７）で精製し、白色固体として２９０．９ｍｇの純粋のエチルエステル体（１６）を得る。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．５４（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ａ）），０．９３（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ｂ），１．１２（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ａ）），１．２８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ｂ）），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），３．２６（ｓ，３Ｈ，Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．９２（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），４．４０（ｍ，２Ｈ，重畳ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−６），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−５）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．８（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ａ）），１３．９（ｂｒ，ｃ−ＰｒＣＨ2（Ｂ）），１４．１（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），３５．１（ｃ−ＰｒＣＨ），４１．４（Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3），６１．１（ＯＣＨ3），６２．１（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１１８．９（Ｃ−３），１２２．８（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．９（ｃ−Ｂｒ，Ｃ−７），１２９．５（Ｃ−４ａ），１３０．０（ＣＨ，Ｃ−６），１３８．２（Ｃ−８ａ），１４８．３（Ｃ−ＯＣＨ3，Ｃ−８），１６４．０（ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3），１６４．１（ｂｒ，Ｃ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3，Ｃ−２），１７４．６（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1879ＢｒＮＯ5Ｓに対する計算値  ４２７（［Ｍ］+）、実測値  ４２８（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1879ＢｒＮＮａＯ5Ｓに対する計算値  ４４９．９９８７（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ４４９．９９７７
【０２２５】
＜ステップＧ：７−ブロモ−９−シクロプロピル−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１７）の調製＞
（ａ）（１６）（１５８．１ｍｇ、０．３７ミリモル）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、室温で、無水硫化ナトリウム（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、５３．３ｍｇ、０．９５ミリモル）を一度に添加する。得られた溶液を、５０℃で１時間加熱し、そして室温に戻す。反応混合物に５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を止め、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固し、粗７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルを得る。Ｒf〜０（酢酸エチル）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ1679ＢｒＮＯ4Ｓに対する計算値  ３９７（［Ｍ］+）、実測値  ３９８（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２２６】
（ｂ）７−ブロモ−１−シクロプロピル−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（前記より〜０．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム（３１６．９ｍｇ、３．７７ミリモル）の水（７．５ｍＬ）溶液を添加する。この混合物にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２１４．７ｍｇ、１．９０ミリモル）を固体で一度に添加する。得られた琥珀色溶液を、室温で２．５時間撹拌し、そして５％塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を止める。形成された固体を濾過して集め、５％塩酸水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸留水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、黄褐色固体として（１７）を得る。この生成物は、次のステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する（1Ｈ−ＮＭＲ分光法で≧９５％）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．００（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．２０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８５（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−６），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族性Ｈ−５），１１．６７（ｂｒ，１Ｈ）
13Ｃ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．５（ｃ−ＰｒＣＨ2），３５．１（ｃ−ＰｒＣＨ），６１．９（ＯＣＨ3），１０７．７，１２２．９（ＣＨ，Ｃ−５），１２３．５（Ｃ(Ｂｒ，Ｃ−７），１２７．９（ＣＨ，Ｃ−６），１２８．０（Ｃ−４ａ），１３６．５（Ｃ−８ａ），１４６．６（Ｃ(ＯＣＨ3），１６４．５，１７１．１（Ｃ＝Ｏ，Ｃ−４），１７１．２（ｂｒ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ1179ＢｒＮ2Ｏ3Ｓに対する計算値  ３６６（［Ｍ］+）、実測値  ３６７（［Ｍ＋Ｈ］+）
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ1179ＢｒＮ2ＮａＯ3Ｓに対する計算値  ３８８．９５７１（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ３８８．９５７７
【０２２７】
＜ステップＨ：９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−アリール−９Ｈ−イソチアゾロオ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１８）の一般的調製方法＞
化合物（１８）は、（１７）とアリールボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはアリールボロン酸エステル（Ｒ＝アルキル）とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）のクロスカップリング反応により調製される。
【０２２８】
アルゴン雰囲気下で、反応容器に、（１７）（０．１ミリモル）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１〜０．０２ミリモル）、所望のボロン酸またはエステル（０．３〜０．４ミリモル）、および１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１〜２ミリモル）を仕込む。得られた混合物にマイクロ波を１３０℃で１０〜２０分間照射し、放冷し、減圧下で蒸発乾固する。取り出した残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物（純度９５〜９９％）を得る。精製した生成物をＴＦＡ塩として単離し、５％塩酸水溶液を添加し、続いて蒸発させ、対応する塩酸塩に変換する。この処理を２回繰り返す。
【０２２９】
（実施例３）
＜９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（ＸＸＩＩＩ）（２５）の調製＞
９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２５）は、下に示す合成スキームにより調製される。
【０２３０】
【化１８】
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【０２３１】
＜ステップＡ：２，６−ルチジン１−オキシド（２０）の調製＞
２，６−ルチジン（（１９）、２３ｍＬ、２００ミリモル）および５０％過酸化水素（１５ｍＬ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間還流する。次いで、溶液を真空下に４０℃で約６０ｍＬまで濃縮する。水（２０ｍＬ）を添加し、濃縮処理を３回繰り返す。濃縮した溶液を凍結乾燥機で一夜さらに乾燥して、約１０％の酢酸を含む２６ｇの２，６−ルチジン１−オキシド（２０）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．５２（ｓ，６Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４（Ｍ＋１）、２４７（２Ｍ＋１）
【０２３２】
＜ステップＢ：４−ニトロ−２，６−ルチジン１−オキシド（２１）の調製＞
２，６−ルチジン１−オキシド（（２０）、１５ｇ、１１０ミリモル）、濃硫酸（９８％、３０ｍＬ）および濃硝酸（７０％、１２ｍＬ）の混合物を還流下で３時間加熱する。混合物を大過剰の氷に注入し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を、水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると、４−ニトロ−２，６−ルチジン１−オキシド（２１）の純粋の黄色固体が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（ｓ，６Ｈ）、８．０８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋１）、２１０（Ｍ＋ＭｅＣＮ）
【０２３３】
＜ステップＣ：４−アミノ−２，６−ルチジン（２２）の調製＞
４−ニトロ−２，６−ルチジン１−オキシド（（２１）、５．１ｇ、３０ミリモル）、パラジウム木炭（１０％Ｐｄ、１ｇ）、および酢酸（２ｍＬ）のメタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、水素化装置を使用して加圧下（４０ｐｓｉ）で１０時間にわたって水素化する。反応はＬＣ−ＭＳで追跡する。濾過した後、濾液を濃縮する。残留オイルを凍結乾燥によりさらに乾燥すると、約１５％の酢酸を含む４．５ｇの４−アミノ−２，６−ルチジン（２２）が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．３（ｓ，６Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １２３（Ｍ＋１）、２４３（２Ｍ−１）
【０２３４】
＜ステップＤ：４−ブロモ−２，６−ルチジン（２３）の調製＞
４８％ＨＢｒ（１２ｍＬ）中の４−アミノ−２，６−ルチジン（（２２）、１ｇ、約６．５ミリモル）の混合物に、−１０℃で撹拌しながら、臭素（４ｇ）を１０分間にわたって添加し、続いて−２０℃まで冷却する。亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ）の水（４ｍＬ）溶液を徐々に添加する。混合物を、−２０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで暖め、３時間放置する。混合物を蒸留する。留出物中のオイル留分をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過した後、濾液を、氷浴中で２Ｍブチルリチウム（ヘキサン中）を使用してｐＨが７になるまで中和する。大量の塩が生じる。濾過した後、濾液を、濃縮、乾燥して、４−ブロモ−２，６−ルチジン（２３）のオイルを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．８２（ｓ，６Ｈ）、７．５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６および１８８（Ｍ＋１）
【０２３５】
＜ステップＥ：４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（２４）の調製＞
トルエン（１．６ｍＬ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）の溶液中の、４−ブロモ−２，６−ルチジン（（２３）、０．２ｇ、１ミリモル）およびボロン酸トリイソプロピル（０．２８ｍＬ、１．２ミリモル）の溶液に、ヘリウム下で、ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）を−４０℃で１０分間にわたって添加する。反応物を、−４０℃で３０分間撹拌し、次いで−２０℃まで温める。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加して反応を止める。混合物を室温まで温める。水層を集め、５Ｍ  ＮａＯＨを使用して中和する。ＮａＣｌ（約０．４ｇ）を添加する。水層をＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を蒸発乾固して、４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（２４）の白色固体を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５（ｓ，６Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋１）
【０２３６】
＜ステップＦ：９−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２５）の調製＞
ＤＭＦ（１ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＨＣＯ3（０．２２ｍＬ）の溶液中の、７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２（３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（８）、２２ｍｇ、０．０４８ミリモル）、４−（２，６−ジメチルピリジル）ボロン酸（５．２３ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（４ｍｇ）の混合物を、撹拌機を備えたマイクロ波反応容器中に密閉する。ヘリウムを満たした後、混合物を１００Ｗ、１３０℃で１０分間マイクロ波処理する。ＬＣ−ＭＳで反応を追跡する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、メタノールおよびエチルエーテル（５：９５）の溶液（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋の生成物（２５）を得る。
1Ｈ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１−１．３（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−），１．５３（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−），２．４７（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ3），７．２７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．９３，（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），８．２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ）
19Ｆ−ＮＭＲ（３５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２５（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ，ｍ／z  ３８２（Ｍ＋１）
【０２３７】
（実施例４）
＜７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２７）の調製＞
【０２３８】
【化１９】
2008532938.tif 000021
【０２３９】
＜ステップＡ：１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製＞
注意：有機錫化合物は毒性がある（ブック（Ｂｕｃｋ，Ｂ．）；マシオニ（Ｍａｓｃｉｏｎｉ，Ａ．）：クエ（Ｑｕｅ，Ｌ．Ｊｒ．）、ベグリア（Ｖｅｇｌｉａ，Ｇ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１３３１６〜１３３１７、およびその中で引用されている参照文献）。１−（４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタニルピペリジン−１−イル）エタノンは、以前に記載の２ステップ法を使用して調製される（キエリ（Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．）；レシェスキー（Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．）；シュレーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．）の１９９０年７月３１日、米国特許第４，９４５，１６０号、「特定の７−置換キノリノンの調製」）。１−（４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタニルピペリジン−１−イル）エタノンの形成は可逆なので、この化合物は、単離後に（精製なしで）直ちに使用されて、１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを生成する。単離した粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（５％メタノール（塩化メチレン中）で溶離、Ｒf０．３０（ＵＶに不活性））で精製し、黄色オイルとして標題生成物を得る。1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3，５０℃）δ：０．８９（ｍ，１５Ｈ，Ｂｕ），１．３３（ｍ，６Ｈ，Ｂｕ），１．５０（ｍ，６Ｈ，Ｂｕ），２．０７（ｓ，３Ｈ，ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3），２．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２），３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３），４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６），５．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）．室温で測定した1Ｈ−ＮＭＲ分光データは、２つの配座異性体が検出されている文献記載のデータに一致する。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ37ＮＯ120Ｓｎに対する計算値  ４１５（［Ｍ］+）、実測値４１６（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２４０】
＜ステップＢ：７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２６）の調製＞
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（（７）、１００．０ｍｇ、０．２８ミリモル）、１−アセチル−４−トリブチルスタニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９０．０ｍｇ、０．４６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．０ｍｇ、０．０１４ミリモル）、およびジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンガスでパージし、マイクロ波で照射する（１３０℃で５×１０分照射）。（従来からの熱加熱と共にＣを使用する以前に記載のクロスカップリング実験に関しては、（ａ）ラボーデ（Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．）；キエリ（Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．）；クルバートソン（Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ，Ｔ．Ｐ．）；レシェスキー（Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１９６４〜１９７０、（ｂ）キエリ（Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．）；ラボーデ（Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．）；レシェスキー（Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．）；ブクシュ（Ｂｕｃｓｈ，Ｒ．Ａ．）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１５８１〜１５８５、（ｃ）ラボーデ（Ｌａｂｏｒｄｅ，Ｅ．）；キエリ（Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．）；レシェスキー（Ｌｅｓｈｅｓｋｉ，Ｌ．Ｅ．）；シュレーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９０，２８，１９１〜１９８を参照されたい）。得られた黄色溶液を減圧下で（〜６ｍｍＨｇ、６０℃）蒸発乾固する。回収した固体を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に１０％のメタノールを含む混合物中に溶解し、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加して沈殿させ、濾過して集める。この処理を一度繰り返す。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％メタノール（塩化メチレン中）で溶離、Ｒf０．５０）でさらに精製し、黄色固体として純粋な（２６）を得る。（ＨＰＬＣで純度９８％）。ｍｐ２４３−２４４℃。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ（１２：１  ｖ／ｖ），５０℃）δ：１．３２（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．４５（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2），３．４５（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．７３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2），３．８７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2），４．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ），４．３１（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ），６．１９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ），７．８８（ｄ，ＪH-F＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，キノロンのＨ−８），８．０８（ｄ，ＪH-F＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，キノロンのＨ−５）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ（１２：１  ｖ／ｖ），５０℃）δ：−１１９．４（ｓ）
室温で測定したＮＭＲ分光データは、２つの配座異性体が存在することを示した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏ3Ｓに対する計算値  ３９９（［Ｍ］+）、実測値４００（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ18ＦＮ3ＮａＯ3Ｓに対する計算値  ４２２．０９５１（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値４２２．０９５１
【０２４１】
＜ステップＣ：７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２７）の調製＞
化合物（２６）（１１．１ｍｇ、０．０２８ミリモル）を、大気中で塩酸水溶液（６Ｍ、３．０ｍＬ）に部分的に溶解し、９０℃で加熱して、琥珀色の溶液を得る。２２時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水（〜３ｍＬ）に溶解し、希水酸化ナトリウムを滴定してｐＨ７とする。沈殿した固体を、濾過して集め、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して黄色固体として（２７）を得る（ＨＰＬＣで純度９８％）。融点＞２４１〜２４２℃（分解）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｄ4（５：１  ｖ／ｖ））δ：１．１９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．２９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），２．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2），３．５４（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．８０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ），６．２１（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ，芳香族性），７．９１（ｂｒ，１Ｈ，芳香族性）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／酢酸−ｄ4（５：１  ｖ／ｖ）δ：−１２１．４（ｓ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ2Ｓに対する計算値  ３５７（［Ｍ］+）、実測値３５８（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ16ＦＮ3ＮａＯ2Ｓに対する計算値  ３８０．０８４５（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値３８０．０８４７
【０２４２】
（実施例５）
＜（ＲＡＣ）−７−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（３１）の調製＞
【０２４３】
【化２０】
2008532938.tif 000022
【０２４４】
＜ステップＡ：（ＲＡＣ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）の調製＞
（ａ）（ｒａｃ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンは、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２８）から、還元剤としてＮａＢＨ3ＣＮを使用するケトンの還元アミノ化について以前に記載の一般的方法により調製される（ボーチ（Ｂｏｒｃｈ，Ｒ．Ｆ．）；バーンシュタイン（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｄ．）；ダースト（Ｄｕｒｓｔ，Ｈ．Ｄ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，２８９７〜２９０４）。この材料（褐色オイル）の純度は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して＞９５％であり、さらなる精製なしで使用された。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ2），１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５とＨ−７の重畳）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２７．８（ＣＨ2，Ｃ−４），３２．５（ＣＨ2，Ｃ−３），３８．９（ＣＨ2，Ｃ−１），４７．０（ＣＨ，Ｃ−２），１１９．３（Ｃ(Ｂｒ，Ｃ−６），１２８．７（ＣＨ，Ｃ−７），１３０．９（ＣＨ，Ｃ−８），１３１．４（ＣＨ，Ｃ−５），１３４．３（Ｃ−８ａ），１３８．２（Ｃ−４ａ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ12ＢｒＮに対する計算値  ２２５（［Ｍ］+）、実測値  ２２６（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２４５】
（ｂ）（ｒａｃ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（５９１．６ｍｇ、２．６２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ミリモル）を含む塩化メチレン（７．０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７５．７ｍｇ、２．６４ミリモル）を添加する。大気中、室温で１９時間撹拌した後、得られた琥珀色の溶液を、塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して、淡黄色固体として標題化合物を得た。単離した（２９）の純度は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して＞９５％であり、さらなる精製なしで使用した。ｍｐ１０７−１０８℃。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８４（擬似ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９４（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−２），４．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５とＨ−７の重畳）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２７．１（ＣＨ2，Ｃ−４），２８．４（Ｃ（ＣＨ3）3），２８．７（ＣＨ2，Ｃ−３），３５．６（ＣＨ2，Ｃ−１），４６．０（ＣＨ，Ｃ−２），７９．４（Ｃ（ＣＨ3）3），１１９．６（Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−６），１２８．９（ＣＨ，Ｃ−７），１３１．０（ＣＨ，Ｃ−８），１３１．５（ＣＨ，Ｃ−５），１３３．３（Ｃ−８ａ），１３７．８（Ｃ−４ａ），１５５．３（ＮＨＣＯ2）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ15Ｈ20ＢｒＮＯ2に対する計算値  ３２５（［Ｍ］+）、実測値３１１（［Ｍ−Ｃ4Ｈ7＋ＣＨ3ＣＮ］+、２２％）、２７０（［Ｍ−Ｃ4Ｈ7］+、８１％）、２６７（［Ｍ−Ｃ5Ｈ7Ｏ2＋ＣＨ3ＣＮ］+、４３％）、２２６（［Ｍ−Ｃ5Ｈ7Ｏ2］+、１００％）、２０９（［Ｍ−Ｃ5Ｈ10ＮＯ2］+、９４％）
【０２４６】
＜ステップＢ：（ＲＡＣ）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０）の調製＞
標題化合物（３０）は、既知の方法を使用する、（２９）とビス（ピニコラト）ジボランとのパラジウムで触媒されるクロスカップリング反応により調製される。（イシヤマ（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．）；ムラタ（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．）；ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８〜７５１０）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２％（ｖ／ｖ）メタノール（塩化メチレン中）で溶離、Ｒf０．４１）で精製して、オフホワイト色の結晶性固体として純粋の（ｒａｃ）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。ｍｐ５３−５４℃。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（ｓ，１２Ｈ，ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８８（擬似ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９７（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−２），４．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２４．８（ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ），２６．９（ｂｒ，ＣＨ2，Ｃ−４），２８．４（Ｃ（ＣＨ3）3），２９．１（ｂｒ，ＣＨ2，Ｃ−３），３６．３（ｂｒ，ＣＨ2，Ｃ−１），４６．１（ｂｒ，ＣＨ，Ｃ−２），７９．３（ｂｒ，Ｃ（ＣＨ3）3），８３．７（ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ），１２６．３（ｂｒ，Ｃ−Ｂ，Ｃ−６），１２９．０（ＣＨ，Ｃ−８），１３２．１（ＣＨ，Ｃ−７），１３４．９（Ｃ−４ａ），１３５．４（ＣＨ，Ｃ−５），１３７．８（Ｃ−８ａ），１５５．３（ＮＨＣＯ2）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ32ＢＮＯ4に対する計算値  ３７３（［Ｍ］+）、実測値３５９（［Ｍ−Ｃ4Ｈ7＋ＣＨ3ＣＮ］+、２１％）、３１７（［Ｍ−Ｃ4Ｈ7］+、３７％）、３１５（［Ｍ−Ｃ5Ｈ7Ｏ2＋ＣＨ3ＣＮ］+、１００％）、２７４（［Ｍ−Ｃ5Ｈ7Ｏ2］+、８２％）、２５７（［Ｍ−Ｃ5Ｈ10ＮＯ2］+、７２％）
【０２４７】
＜ステップＣ：（ＲＡＣ）−７−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（３１）の調製＞
（ａ）７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（８）（３１．８ｍｇ、０．０９０ミリモル）、（３０）（６８．０ｍｇ、０．１８２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．００６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（３６０μＬ、０．３６０ミリモル）の混合物をアルゴンガスでパージし、マイクロ波で照射する（１２０℃で５分間照射）。得られた緑色のゼラチン状混合物を、濾過し、減圧下（〜６ｍｍＨｇ、４０℃）で蒸発乾固した。回収された残留物（橙色オイル）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、黄色固体を得た。この材料を、２５％メタノール（クロロホルム中）（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して沈殿させ、濾過して集め、この処理を一度繰り返す。生成物を、水（２×１０ｍＬ）でさらに洗浄し、真空で乾燥し、黄色固体として（ｒａｃ）−［６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＨＰＬＣで純度９３％）を得る。残りの材料は、９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンである。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ（１２：１  ｖ／ｖ），５０℃）δ：１．１０（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．２１（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．４８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），２．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），３．０８（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），７．１１（ｍ，１Ｈ，芳香族性），７．２０（ｍ，２Ｈ，芳香族性），７．７１（ｍ，１Ｈ，芳香族性），７．９２（ｍ，１Ｈ，芳香族性）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ（１２：１  ｖ／ｖ），５０℃）δ：−１２３．８（ｓ）
室温で測定したＮＭＲスペクトルは、ブロードで非分解のシグナルを含んでいた。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ28Ｈ28ＦＮ3Ｏ4Ｓに対する計算値  ５２１（［Ｍ］+）、実測値  ５２２（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２４８】
（ｂ）（ｒａｃ）−［６−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｍｇ、０．０２２ミリモル）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液に、大気下に室温で、塩化水素の酢酸溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ）を添加する。塩化水素溶液を添加して数分以内に黄色沈殿が現われ始める。混合物を室温で１８時間撹拌した後、さらに塩化メチレン（２ｍＬ）を添加する。沈殿を、濾過して集め、塩化メチレン（４×５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して、黄色粉末として純粋な（３１）を得る（ＨＰＬＣ分析で純度９７％）。ｍｐ＞２５７−２５８℃（分解）。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，６０℃）δ：１．２１（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．２９（ｍ，２Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ2），１．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），３．５７（ｍ，１Ｈ，ｃ−ＰｒＣＨ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．９３（ｄ，ＪH-F＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，IＴＱ  Ｈ−５），８．０１（ｄ，ＪH-F＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，IＴＱ  Ｈ−８）
19Ｆ｛1Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，６０℃）δ：−１２３．３（ｓ）
室温で測定したＮＭＲスペクトルは、ブロードで非分解のシグナルを含んでいた。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ23Ｈ20ＦＮ3Ｏ2Ｓに対する計算値  ４２１（［Ｍ］+）、実測値  ４２２（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ23Ｈ20ＦＮ3ＮａＯ2Ｓに対する計算値  ４４４．１１５８（［Ｍ＋Ｎａ］+）、実測値  ４４４．１１５２
【０２４９】
（実施例６）
＜９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−（ピリジン−２−イル）エチニル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（化合物３２）の調製＞
【０２５０】
【化２１】
2008532938.tif 000023
【０２５１】
７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２３ｍｇ、０．０６５ミリモル）の撹拌されているＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン下に室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．５ｍｇ）を添加し、続いて２−エチニルピリジン（２当量、０．１３ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ）を添加する。反応管を密閉し、次いで、ＬＣ−ＭＳで監視して完了するまでマイクロ波（１００Ｗ、９０℃）中で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残留物を、ＤＭＦ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１：８：１）の混合物に溶解し、ジエチルエーテル（１〜２ｍＬ）を添加して沈殿させる。この処理を３〜５回繰り返す。得られた固体、９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−（ピリジン−２−イル）エチニル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンを、水で洗浄して塩を除去する。生成物を乾燥し、分析する。十分に純粋な生成物を得るためにはＨＰＬＣが必要な場合がある。
【０２５２】
（実施例７）
＜９−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−９Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３．４−ジオンの調製＞
【０２５３】
【化２２】
2008532938.tif 000024
【０２５４】
１−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−２−メタンスルフィニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）、ヒドロキシ尿素（３ｍｇ、０．０３９ミリモル）、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（６μＬ、０．０４ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で一夜撹拌する。混合物を真空で蒸発乾固する。得られた残留物を２％酢酸で洗浄した。残留固体、９−シクロプロピル−７−置換−６−フルオロ−９Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ｙ）を集め、真空で乾燥する。
【０２５５】
（実施例８）
＜イソチアゾロキノロンのＮ−およびＯ−アルキル化方法＞
【０２５６】
【化２３】
2008532938.tif 000025
【０２５７】
イソチアゾロキノロン（Ａ）（０．１０ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸セシウム（０．２５ミリモル）およびアルキルハライド（０．１０〜０．５０ミリモル）を連続して添加する。得られた混合物を１８時間撹拌する。反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加して反応を止め、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望のＯ−アルキル化（Ｂ、主要成分）およびＮ−アルキル化（Ｃ、少量成分）されたイソチアゾロキノロンの混合物を得る。混合物を、カラムクロマトグラフィにより個々のＯ−およびＮ−アルキル化生成物に分離する。
【０２５８】
（実施例９）
＜式Ｉおよび式ＩＩのさらなる化合物＞
表１に示す以下の化合物は、実施例１〜８に開示の方法により調製される。当業者は、本明細書に開示する化合物を得るために、方法および出発原料を変えることができることを認識するであろう。
【０２５９】
【表１】
2008532938.tif 000026
【０２６０】
【表２】
2008532938.tif 000027
【０２６１】
【表３】
2008532938.tif 000028
【０２６２】
【表４】
2008532938.tif 000029
【０２６３】
【表５】
2008532938.tif 000030
【０２６４】
【表６】
2008532938.tif 000031
【０２６５】
【表７】
2008532938.tif 000032
【０２６６】
【表８】
2008532938.tif 000033
【０２６７】
【表９】
2008532938.tif 000034
【０２６８】
【表１０】
2008532938.tif 000035
【０２６９】
【表１１】
2008532938.tif 000036
【０２７０】
【表１２】
2008532938.tif 000037
【０２７１】
【表１３】
2008532938.tif 000038
【０２７２】
【表１４】
2008532938.tif 000039
【０２７３】
（実施例１０）
＜本発明化合物の抗微生物活性＞
本発明化合物の抗微生物活性は、以下の肉眼的最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを含むいくつかの方法によって評価できる。このアッセイは、細菌株の増殖を阻止するのに必要とされる化合物の最小濃度を判定する。
【０２７４】
＜最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ＞
全細胞抗微生物活性は、ＮＣＣＬＳが推奨している条件を使用する培養液の微量希釈により測定される（ペンシルヴェニア州、ウェイン、米国臨床検査標準委員会。米国臨床検査標準委員会、２００１年、抗微生物感受性試験実施基準：第１１補充通知。２１巻、１号、Ｍ１００−Ｓ１１参照）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ミューラーヒントンＩＩ培養液（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で１：５０に希釈し、２５６μｇ／ｍＬの原液を調製する。９６穴マイクロタイタープレート中で、化合物溶液をミューラーヒントンＩＩ培養液で連続的に２倍希釈する。化合物を希釈した後、試験生物体（〜１×１０6ｃｆｕ／ｍＬ）の５０μＬアリコートをマイクロタイタープレートの各ウェルに添加する。最終試験濃度は、０．１２５〜１２８μｇ／ｍＬの範囲である。接種したプレートを、外界空気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。試験用に選択した生物体には、実験室株である黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２（ヴァージニア州、マナッサス、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した株）が含まれる。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験生物体の肉眼で見える増殖を阻止する最低の化合物濃度として測定した。
【０２７５】
表Ｉに示した特定の化合物は、このアッセイで試験した場合、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の中の少なくとも１つに対して１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。表Ｉに開示した特定の化合物は、このアッセイで試験した場合、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の中の少なくとも１つに対して１００ｎｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。
【０２７６】
（実施例１１）
＜アラマーブルーを用いる細胞生死判別染色＞
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して観察される殺微生物効果が、細菌細胞に対して特異的であるか否かを判定するために、化合物を、いくつかのヒト細胞型に対する細胞生死効果についてスクリーニングする。
【０２７７】
まず、９６穴プレートの標準滅菌組織培養プレート中、１００μＬ培地、１０％ＦＢＳで、５００細胞／ウェル〜１５，０００細胞／ウェルの６種の細胞密度で細胞を培養することによって、最適細胞密度を決定する。対照として培地のみを含む無細胞ウェルを使用する。細胞を、５％ＣＯ2のインキュベータ中、３７℃で２４時間インキュベートする。次いで、培養容積の１０％のアラマーブルー（１０μＬ）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、ＤＡＬ１１００、１００ｍＬ）を添加する。細胞を、５％ＣＯ2インキュベータ中、３７℃でインキュベートし、アラマーブルー添加の３、４、および２４時間後に、励起が５４４ｎｍ、発光が５９０ｎｍのＶｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーで読み取る。蛍光変化に対して細胞数をプロットして、細胞数に対するシグナルの直線性を判定する。最適密度は、具体的な細胞種に応じて５００〜１５，０００細胞／ウェルの間で変化する。最適密度は、なお直線応答領域にある最も多い細胞数に基づいて選択する。
【０２７８】
＜化合物の細胞毒性の測定＞
細胞を、標準滅菌組織培養９６穴プレートに最適細胞密度で接種し、５％ＣＯ2インキュベータ中、３７℃で一晩インキュベートする。接種の１２〜４８時間後に培地を除去する。細胞を、１×ＰＢＳで１または２回洗浄し、１％ＤＭＳＯ中に試験化合物を含む新鮮な培地と入れ替える。化合物添加の２４〜７２時間後に、培地を除去し、細胞を１×ＰＢＳで１〜２回洗浄する。次いで、１／１０容のアラマーブルーを含む新鮮な培地を添加する。プレートを５％ＣＯ2インキュベータ中、３７℃で４時間インキュベートし、励起が５４４ｎｍ、発光が５９０ｎｍのＶｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーで読み取る。
【０２７９】
化合物を１％ＤＭＳＯおよび培地で２０μＭに希釈し、２回重複してスクリーニングし、単一濃度の細胞毒性データを得る。２回重複して行われる０．７８μＭ〜１００μＭの８つの濃度点を使用して細胞毒性ＣＣ50値を測定する。１％ＤＭＳＯおよび培地と一緒の細胞をネガティブ対照として使用し、特定の細胞種に対して既知のＣＣ50を有する化合物をポジティブ対照として使用する。
【０２８０】
試験化合物の濃度に対する蛍光変化をプロットして該化合物の細胞毒性を判定する。
【０２８１】
スクリーニングされる２つの細胞型に対する試料の培地濃度、最適接種密度、およびポジティブ対照化合物を表ＩＩに示す。
【０２８２】
実施例１〜６および実施例９で開示した特定の化合物は、このアッセイで試験した場合、下記に挙げる細胞株のそれぞれに対して１０μＭを超えるＣＣ50値を示す。使用できるその他の細胞型には、限定はしないが、Ｂａｌｂ／３ＴＣ、ＣＥＭ−ＳＳ、ＨｅＬａ、ＨｅｐＧ２、ＨＴ−２９、ＭＲＣ−５、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、Ｕ−８７ＭＧ、２９３Ｔ、およびＨｕｈ−７が含まれる。
【０２８３】
【表１５】
2008532938.tif 000040
【０２８４】
（実施例１２）
＜医薬製剤＞
実施例１２Ａ〜１２Ｇは、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の例である。略語「Ａ．Ｍ．」は本発明の抗微生物化合物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を表す。
【０２８５】
（実施例１２Ａ）
＜経口ドロップ＞
５ｇのＡ．Ｍ．を、５ｍＬの２−ヒドロキシプロピオン酸および１５ｍＬのポリエチレングリコールに約６０〜８０℃で溶解する。約３０〜４０℃まで冷却した後、３５０ｍＬのポリエチレングリコールを添加し、混合物を十分に撹拌する。次いで、サッカリンナトリウム（１７．５ｇ）の純水（２５ｍＬ）溶液を添加する。撹拌しながら、香料および５００ｍＬの容積にするのに十分な量のポリエチレングリコールを添加して、１０ｍｇ／ｍＬのＡ．Ｍ．を含有する経口ドロップ溶液を得る。
【０２８６】
（実施例１２Ｂ）
＜カプセル＞
２０ｇのＡ．Ｍ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのデンプン、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを、一緒に激しく撹拌する。得られた混合物を、続いて、１０００個の適切な硬質ゼラチンカプセルに充填すると、カプセルは、それぞれ２０ｍｇの有効成分を含む。
【０２８７】
（実施例１２Ｃ）
＜フィルムコーティング錠剤＞
錠剤核の調製：１０ｇのＡ．Ｍ．、５７ｇの乳糖、および２０ｇのデンプンを含む混合物を十分に混合し、その後、ドデシル硫酸ナトリウム（０．５ｇ）およびポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ−Ｋ９０）（１．０ｇ）の水（約２０ｍＬ）溶液で湿らせる。湿潤粉末混合物を、篩い分け、乾燥し、再度篩い分ける。次いで、１００ｇの微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ）および１５ｇの水素化植物油（ＳＴＥＲＯＴＥＸ）を添加する。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮して、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含む１０００個の錠剤を得る。
【０２８８】
コーティング：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチルセルロース（０．５ｇ、ＥＴＨＯＣＥＬ  ２２  ＣＰＳ）を、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０ＨＧ．ＲＴＭ）（１．０ｇ）の変性エタノール（７．５ｍＬ）溶液に添加する。次いで、７．５ｍＬのジクロロメタンおよび０．２５ｍＬの１，２，３−プロパントリオールを添加する。ポリエチレングリコール（１．０ｇ）を溶融し、７．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、セルロースを含む溶液に添加する。０．２５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、０．５ｇのポリビニルピロリドン、および３．０ｍＬの濃縮カラー懸濁液（ＯＰＡＳＰＲＡＹ  Ｋ−１−２１０９）を添加し、混合物全体を均一化する。コーティング装置中で、錠剤核をこの混合物でコーティングする。
【０２８９】
（実施例１２Ｄ）
＜注射溶液＞
（ｉ）１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５Ｌの沸騰水に溶解する。約５０℃まで冷却した後、４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール、および４ｇのＡ．Ｍ．を、撹拌しながら添加する。溶液を室温まで冷却し、４ｍｇ／ｍＬのＡ．Ｍ．を含む溶液を得るのに十分な量まで注射用水を補充する。溶液を濾過して滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０２９０】
（ｉｉ）本発明のＡ．Ｍ．の酸塩１００．０ｇを沸騰水に溶解する。約５０℃まで冷却した後、撹拌しながら３７．５ｇの乳酸（９０重量％）を添加する。溶液を室温まで冷却し、水を添加して１Ｌとする。溶液を濾過して滅菌し、滅菌容器に充填する。
【０２９１】
（ｉｉｉ）本発明のＡ．Ｍ．の酸塩５．００ｇを沸騰水に溶解する。約５０℃まで冷却した後、撹拌しながら２．２０ｇの乳酸（９０重量％）を添加する。溶液を室温まで冷却し、水を添加して１００ｍＬとする。
【０２９２】
（実施例１２Ｅ）
＜ゲル＞
本発明の化合物または塩は、局所適用のためのゲルとして形成できる。
【０２９３】
ゲルは、Ａ．Ｍ．（０．２ｇ〜５．０ｇ）をベンジルアルコールに室温で懸濁することによって調製される。懸濁液に、ヒドロキシプロピルセルロース（２．５ｇ）および脱ミネラル水（１００ｇにするのに十分な量）の混合物を撹拌しながら添加する。
【０２９４】
（実施例１２Ｆ）
＜クリーム＞
相Ｉは、モノステアリン酸ソルビタン（２．０ｇ）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（１．５ｇ）、合成鯨油（３．０ｇ）、セチルステアリルアルコール（１０．０ｇ）、および２−オクチルドデカノール（１３．５ｇ）を含む。相Ｉの混合物を７５℃まで加熱し、撹拌、混合する。
【０２９５】
相ＩＩは、Ａ．Ｍ．（１．０ｇ）を含む。相Ｉに相ＩＩを添加し、撹拌、懸濁する。
【０２９６】
相ＩＩＩは、ベンジルアルコール（１．０ｇ）、および脱ミネラル水（１００ｇにするのに十分な量）を含む。相ＩＩＩを７５℃まで加熱して、相ＩＩに添加する。クリームを徹底的に混合し、室温までさらに撹拌しながら徐々に冷却する。室温まで冷却した後、クリームを均一化する。
【０２９７】
（実施例１２Ｇ）
＜スプレー＞
実施例１２Ｄにより調製した有効成分の溶液または懸濁液を、スプレーに加工することもできる。この目的の場合には、例えば、有効成分が６０〜９０％の溶液を２０〜４０％の通常の噴射剤、例えば、Ｎ2、Ｎ2Ｏ、ＣＯ2、プロパン、ブタン、ハロゲン化炭化水素などと混合する。
【国際調査報告】
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