(57)【要約】  本特許出願は、式(I)の新規の化合物、それらの調製方法、およびそれらの治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)： 
【化１】
2008539218.tif 000161
[式中、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一環式または二環式飽和窒素含有環を形成し、好ましくは、前記環は、式:
【化２】
2008539218.tif 000162
の環であり、
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、Rbは、水素またはC1〜C4アルキルを表し、2個のRbは、一緒になって、例えば
【化３】
2008539218.tif 000163
等の二環を形成するように結合を形成し、
Rは、
a)ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4、-C2〜C4アルケニルまたは-C2〜C4アルキニルの1種または複数種で場合によって置換されたフェニルまたはナフチル等の一環式または二環式アリールから選択される環であって、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、NR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)CN、アリール、シクロアルキル、または-(C=O)m-NR3R4、-O-(アルキル)n-複素環の一種又は複数種でそれぞれ置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル
(ただし、m=0または1、n=0または1であり、
アリールは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、-(O)n-X-NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、
n=0または1であり、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し、
シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、またはp=0または1である-(アルキル)pNR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基であり、
複素環は、C1〜C4アルキルで場合によって置換された5から10員のN含有飽和環である);
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルもしくはアルキニル、アリール基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式または二環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているフェノキシ基;
f)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
g)イソプロペニル;
h)ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で置換されたベンゾイル基
の範囲内で選択される群から選択され、
R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1種または複数種のさらなるヘテロ原子を場合によって含み、かつ/またはハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成する]
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項２】
a)において、Rがフェニルまたはナフチルである場合は、Rbの少なくとも1つがC1〜C4アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【化４】
2008539218.tif 000164
の一環式飽和窒素含有環を形成し;
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
Rが、
a)一環式ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4、-C2〜C4アルケニルまたは-C2〜C4アルキニルの1種または複数種で置換されたフェニルまたはナフチル等の一環式または二環式アリールから選択される環であって、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、NR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)CN、アリール、シクロアルキル、または-(C=O)m-NR3R4、-O-(アルキル)n-複素環の一種又は複数種でそれぞれ置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル
(ただし、m=0または1、n=0または1であり、
アリールは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、-(O)n-X-NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、
n=0または1である場合は、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し、
シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、またはp=0または1である-(アルキル)pNR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基であり、
複素環は、C1〜C4アルキルで場合によって置換されたピペリジンである);
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルもしくはアルキニル、アリール基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式または二環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているフェノキシ基;
f)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
g)イソプロペニル
から選択され、
R3、R4が、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成している、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項４】
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【化５】
2008539218.tif 000165
の一環式飽和窒素含有環を形成し;
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
Rは、
a)一環式ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、NR3R4、-C2〜C4アルケニルの1種または複数種で置換されたフェニル等の一環式アリールから選択され、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、またはNR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)それぞれが、CN、アリール、シクロアルキルまたは-NR3R4の1種または複数種で置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル、
(ただし、シクロアルキルは、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基である)、
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルを表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
f)イソプロペニル
の範囲内で選択された群から選択され、
R3、R4が、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成している、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項５】
Rが、a)の1つである請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rが、
場合によってN-オキシド(N+-O-)の形態のN原子を含み、ハロゲン原子またはC1〜C4アルキルの1種また複数種で場合によって置換されたヘテロアリール環;または
C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、NR3R4、-C2〜C4アルケニルの1種または複数種で置換されたフェニル等のアリールから選択される環から選択され、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環またはNR3R4で場合によって置換されている請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
- trans-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(N,N-テトラメチレンカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)プロポキシ]ピペリジン、
- 1-[3-(4-シアノメチルフェニル)プロポキシ]ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (RS)-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-アリルブト-3-エニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-1-{3-(4-イソプロペニルフェノキシ)プロピル]-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-(4-スチリルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン
- 1-{3-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- trans-3,5-ジメチル-1-[3-(4-フェノキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]-プロピル}ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピロリジン、
- trans-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[(4'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- (RS)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-チエニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ] プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピロール-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- ジ-1,1'-{メチレンビス[(フェニル-1,4-ジイル)オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル)-3,5-ジメチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- (3S,5S)-1-(3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (E)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロプ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- (Z)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロプ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-メチル-4-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル]ピペラジン
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロピル)ビフェニル-4-イル]オキシ)プロピル)ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-アミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- 4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシド、
- 2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン1-オキシド、
- 2-ヒドロキシ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン、
- 1-メチル-4-(4-(3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジニウム
- 2-(3-ピペリジノプロポキシ)-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン
- 2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン
- 1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピロリジン
- 1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン、
- 1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン、
- 1-メチル-4-{2-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]エチル}ピペリジン、
- 1-エチル-3-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン、
から選択される請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項８】
- trans-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1 -{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
から選択される請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項９】
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
-1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル) ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
から選択される請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体。
【請求項１０】
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシドシュウ酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド塩酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩
から選択される請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(II):
【化６】
2008539218.tif 000166
(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りであり、R'は、Rの前駆体基を表す)
の対応する化合物を反応させる工程を含む請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１２】
式(III):
【化７】
2008539218.tif 000167
(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りである)
の対応する化合物を反応させる工程を含む請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
式(IV)および(V):
【化８】
2008539218.tif 000168
(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りであり、YおよびXは、救核基および脱離基またはその前駆体をそれぞれ表し、R''は、式(I)に定められているR、または式(II)に定められているR'を表す)
の対応する化合物を反応させる工程を含む請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式(V)および(VI):
【化９】
2008539218.tif 000169
(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りであり、Halは、ハロゲン原子を表し、R''は、一般式(I)に定められているR、または一般式(II)に定められているR'を表す)
の対応する化合物を結合させる工程を含む請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を医薬として許容し得る賦形剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする患者に投与するためのH3受容体のリガンドとして作用するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
CNSの疾患または状態を治療および/または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に定められている式(I)の化合物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病、注意、覚醒および記憶障害を治療および/または予防するための請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
精神病における認知障害を治療および/または予防するための請求項17に記載の使用。
【請求項２０】
高齢者における障害、鬱状態または無力状態を治療および/または予防するための請求項17から19のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、レビー小体型痴呆、血管性痴呆を治療および/または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
てんかんを治療および/または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
眩暈、運動障害、肥満を治療および/または予防するための請求項17に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病および代謝症候群を治療および/または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に定められている式(I)の化合物の使用。
【請求項２５】
睡眠障害、ストレス、向精神障害、痙攣、鬱病、ナルコレプシー、視床下部下垂体分泌、脳循環および/または免疫系の障害を治療および/または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に定められている式(I)の化合物の使用。
【請求項２６】
健康なヒトにおける夜間勤務、または時間交替に対する適応を促進するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に定められている式(I)の化合物の使用。
【請求項２７】
式(X):
【化１０】
2008539218.tif 000170
の化合物を調製するための方法であって、
式(XI):
【化１１】
2008539218.tif 000171
の化合物を還元する工程を含む方法。
【請求項２８】
前記工程は、触媒条件下で化合物(XI)を水素化することを含む請求項27に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、H3-受容体の新規のリガンド、それらの調製方法、およびそれらの治療的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンH3-受容体のアンタゴニストは、特に、脳ヒスタミンの合成および放出を増強することが知られている。それらは、この機構を通じて、覚醒状態の拡大、認知プロセスの向上、食物摂取量の減少、および前庭反射の正常化を誘発する(Schwartzら、Physiol. Rev.、1991、71:1-51)。
【０００３】
ヒスタミンH3-受容体アゴニストは、ヒスタミン、モノアミンおよび神経ペプチドを含むいくつかの神経伝達物質放出を阻害することにより、脳における鎮静および睡眠促進効果を発揮することが知られている。末梢組織において、H3-受容体アゴニストは、いわゆる抗炎症性、抗侵害性、胃腸、抗分泌性平滑筋脱収縮活性を発揮する。
【０００４】
既に知られているH3-受容体アンタゴニストまたはアゴニスト化合物は、一般には4(5)位において一置換されたイミダゾール環を有するという点においてヒスタミンに似ている(Ganellinら、Ars Pharmaceutica、1995、36:3、455-468; Starkら、Drug of the Future、1996、21(5)、507-520)。
【０００５】
多くの特許および特許出願、特にEP197840、EP494010、WO93/14070、WO96/29315、WO92/15567、WO93/20061、WO93/20062、WO95/11894、US5486526、WO93/12107、WO93/12108、WO95/14007、WO95/06037、WO97/29092、EP680960、WO96/38141、WO96/38142、WO96/40126が、当該構造を有するアンタゴニストおよび/またはアゴニスト化合物に向けられている。
【０００６】
文献では、Plazziら、Eur. J. Med. Chem.、1995、30、881、Clitherowら、Bioorg. &  Med. Chem. Lett, 6 (7), 833-838 (1996)、Wolinら、Bioorg. & Med. Chem. Lett、8、2157 (1998)をこの点で引用することができる。
【０００７】
しかしながら、当該イミダゾール誘導体は、血液脳関門浸透性が低いこと、シトクロムP-450との相互作用および/または肝臓および眼毒性等の欠点を示すこともある。
【０００８】
ベータヒスチン(J-M. Arrangら、Eur. J. Pharmacol.、1985、111: 72-84)、フェンシクリジン(J-M. Arrangら、Eur. J. Pharmacol.、1988、157: 31-35)、ジマプリット(J-C Schwartzら、Agents Actions、1990、30:13-23)、クロザピン(M. Kathmannら、Psychopharmacology 1994、116:464-468)およびセスキテルペン(M. Takigawaら、JP06345642 (1994年12月20日))等の知られている非イミダゾール神経活性化合物は、H3-受容体拮抗性を示すことが示唆されたが、これらの化合物は、効力が非常に小さい。
【０００９】
これらの化合物は、ヒスタミンH3-受容体が特に神経活性剤、例えば神経弛緩剤(クロザピン)または精神異常発現薬(フェンシクリジン)として発見および特徴付けされる前に治療薬として既に知られていた。
【００１０】
これらの化合物は、H3-受容体として試験された場合に、以上に引用されている特許出願に記載されているイミダゾール含有化合物よりはるかに小さい効力を示すことが証明された。
【００１１】
これまでの試みとは対照的に、発明人らは、上記の欠点を軽減した、イミダゾール環を含まない強力なH3-受容体リガンドを開発することに成功した。これらの化合物、その調製および応用については、WO00/06254に記載されている。
【００１２】
より具体的には、WO00/06254には、なかでも、式(IIa)の化合物が開示されている。
【００１３】
【化１】
2008539218.tif 000002
【００１４】
より厳密には、式(IIa)は、上記の特許においてさらに広く例示されている一般的なファルマコフォアを示す。
【００１５】
医薬用途では、代謝安定性を有する化合物を有することが望ましい。芳香族を代謝するための一般的な方法は、パラ酸化である。したがって、この位置に置換基を有する化合物に着目するのが賢明である。
【００１６】
しかし、パラ置換フェニル基を示すWO00/06254の化合物は、全体的にシトクロム2D6または3A4を阻害することを発明人らは見いだした。これは、これらのシトクロムがともに生体異物の代謝および内因的生成物の生体内変換に関与するため、医薬品にとって特に有害である。
【００１７】
驚いたことに、発明人らは、これらの構造に特定の改造を加えると、いずれも、シトクロム2D6および3A4の阻害性が著しく低減されているとともに、ヒトH3受容体(Ki<10nM)に対して非常に良好な親和性を示す化合物が与えられることを発見した。これは、主としてマイクロモル範囲にわたってIC50で表される。
【特許文献１】EP197840
【特許文献２】EP494010
【特許文献３】WO93/14070
【特許文献４】WO96/29315
【特許文献５】WO92/15567
【特許文献６】WO93/20061
【特許文献７】WO93/20062
【特許文献８】WO95/11894
【特許文献９】US5486526
【特許文献１０】WO93/12107
【特許文献１１】WO93/12108
【特許文献１２】WO95/14007
【特許文献１３】WO95/06037
【特許文献１４】WO97/29092
【特許文献１５】EP680960
【特許文献１６】WO96/38141
【特許文献１７】WO96/38142
【特許文献１８】WO96/40126
【特許文献１９】WO00/06254
【特許文献２０】EP9905744
【特許文献２１】WO01/81295
【特許文献２２】GB1129175
【特許文献２３】DE19958246
【特許文献２４】US2797242
【非特許文献１】Schwartzら、Physiol. Rev.、1991、71:1-51
【非特許文献２】Ganellinら、Ars Pharmaceutica、1995、36:3、455-468
【非特許文献３】Starkら、Drug of the Future、1996、21(5)、507-520
【非特許文献４】Plazziら、Eur. J. Med. Chem.、1995、30、881
【非特許文献５】Clitherowら、Bioorg. &  Med. Chem. Lett, 6 (7), 833-838 (1996)
【非特許文献６】Wolinら、Bioorg. & Med. Chem. Lett、8、2157 (1998)
【非特許文献７】J-M. Arrangら、Eur. J. Pharmacol.、1985、111: 72-84
【非特許文献８】J-M. Arrangら、Eur. J. Pharmacol.、1988、157: 31-35
【非特許文献９】J-C Schwartzら、Agents Actions、1990、30:13-23
【非特許文献１０】M. Kathmannら、Psychopharmacology 1994、116:464-468
【非特許文献１１】M. Takigawaら、JP 06 345 642 (1994年12月20日)
【非特許文献１２】The Handbook of Chemistry and Physics、第76版、CRC Press, Inc.、1995〜1996年、2-25〜2-26頁
【非特許文献１３】Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、 Mack Publishing Company、Easton, PA、1985、1418頁
【非特許文献１４】P. H. Stahl、 C.G.Wermuth、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use、Wiley-VCH, 2002
【非特許文献１５】R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989
【非特許文献１６】T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley and Sons、1991
【非特許文献１７】J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973
【非特許文献１８】QureshiおよびBallard, J. AllergyおよびClin. Immunol., 2003, 1 12 , 643
【非特許文献１９】Garbargら、Lancet 1983,1 ,74
【非特許文献２０】Nakamuraら、 Neurology, 1996, 4, 1693
【非特許文献２１】Huotaryら、Parkinsonism Relat Disord, 2000, 6, 159
【非特許文献２２】Pillotら、Neuroscience 2002, 1 14, 176
【非特許文献２３】Ryuら、Neurosci. Letters, 1994, 178, 19
【非特許文献２４】Garcia-Borregueroら、SleEPMed. Rev., 2003, 7, 115
【非特許文献２５】Diabetes 1988, 37、1959-607
【非特許文献２６】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版;Gennaro, A. R.編集;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia, PA, 2000
【非特許文献２７】J. CossyおよびM. Guha、Tetrahedron Lett.、35(11) 1715-8 (1994)
【非特許文献２８】A. Rampaら、J. Med. Chem. 44(23) 3810-20 (2001)
【非特許文献２９】D. A. Walshら、J. Med. Chem. 32(1) 105-8 (1998)
【非特許文献３０】H. Sakuraiら、J. Org. Chem. 67(8) 2721-2 (2002)
【非特許文献３１】MP. Capparelliら、J. Org. Chem. 52(22) 4953-61 (1987
【非特許文献３２】R.J. Edsallら、Bioorg. Med. Chem. 11(16) 3457-74 (2003)
【非特許文献３３】S. Yakabeら、Organic Preparations and Procedures International (1998)、30(2)、218-222
【非特許文献３４】E. Coderc、P. Cerruti、J. Vignon、J. F. Rouayrenc、J. M. Kamenka、Eur. J. Med. Chem. 30、463-470 (1995)
【非特許文献３５】S. Yakabe、M. Hirano、T. Morimoto、Org. Prep. Proc. Int. 30(2) 218-222 (1998)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、これらの要件を満たすこれらの新規の化合物を対象とする。
【００１９】
加えて、本発明の好ましい化合物は、低いHERG活性を示す。良好な生体利用度を示す化合物が特に好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
第1の態様によれば、本発明は、式(I)の新規の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体に関する。
【００２１】
【化２】
2008539218.tif 000003
【００２２】
[式中、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、一環式または二環式飽和窒素含有環を形成し、好ましくは、前記環は、式:
【００２３】
【化３】
2008539218.tif 000004
【００２４】
の環であり、
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、Rbは、水素またはC1〜C4アルキルを表し、2個のRbは、一緒になって、例えば
【００２５】
【化４】
2008539218.tif 000005
【００２６】
等の二環を形成するように結合を形成し、
Rは、
a)ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4、-C2〜C4アルケニルまたは-C2〜C4アルキニルの1種または複数種で場合によって置換されたフェニルまたはナフチル等の一環式または二環式アリールから選択される環であって、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、NR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)CN、アリール、シクロアルキル、または-(C=O)m-NR3R4、-O-(アルキル)n-複素環でそれぞれ置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル
(ただし、m=0または1、n=0または1であり、
アリールは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、-(O)n-X-NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、
n=0または1である場合は、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し、
シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、またはp=0または1である-(アルキル)pNR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基であり、
複素環は、C1〜C4アルキルで場合によって置換された5から10員のN含有飽和環である);
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルもしくはアルキニル、アリール基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式または二環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているフェノキシ基;
f)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
g)イソプロペニル;
h)ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されたベンゾイル基
の範囲内で選択される群から選択され、
R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1種または複数種のさらなるヘテロ原子を場合によって含み、かつ/またはハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成する]
【００２７】
a)において、Rがフェニルまたはナフチルである場合は、Rbの少なくとも1つがC1〜C4アルキルである。
【００２８】
好ましくは、一般式(I)において、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【００２９】
【化５】
2008539218.tif 000006
【００３０】
の一環式飽和窒素含有環を形成し;
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
Rが、
a)一環式ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4、-C2〜C4アルケニルまたは-C2〜C4アルキニルの1種または複数種で置換されたフェニルまたはナフチル等の一環式または二環式アリールから選択される環であって、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、NR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)CN、アリール、シクロアルキル、または-(C=O)m-NR3R4、-O-(アルキル)n-複素環でそれぞれ置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル
(ただし、m=0または1、n=0または1であり、
アリールは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、-(O)n-X-NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、
n=0または1である場合は、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し、
シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、またはp=0または1である-(アルキル)pNR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基であり、
複素環は、C1〜C4アルキルで場合によって置換されたピペリジン等の5から10員のN含有飽和環である);
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルもしくはアルキニル、アリール基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式または二環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているフェノキシ基;
f)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
g)イソプロペニル
から選択され、
R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成され、
またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体である。
【００３１】
より好ましくは、一般式(I)において、
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【００３２】
【化６】
2008539218.tif 000007
【００３３】
の一環式飽和窒素含有環を形成し;
m=4または5であり、Rbはそれぞれ、独立に、同一または異なっており、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
Rは、
a)一環式ヘテロアリール、飽和または部分飽和のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルから選択される環であって、それぞれがハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されており、かつ/またはヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールがN原子を環内に含む場合は、N原子は、N-オキシド(N+-O-)の形態であってもよい環、または
C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OH、NR3R4、-C2〜C4アルケニルの1種または複数種で置換されたフェニル等の一環式アリールから選択され、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環、またはNR3R4等の官能塩基性基で場合によって置換されている環、
b)それぞれが、CN、アリール、シクロアルキルまたは-NR3R4の1種または複数種で置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニル、
(ただし、シクロアルキルは、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換された4から7員の飽和シクロアルキル基である)、
c)CONR7R8(式中、R7、R8は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルを表す);
d)-C(OH)R5R6(式中、R5およびR6は、独立に、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはC2〜C4アルケニルを表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または部分不飽和の一環式炭素環を形成する);
e)フェニルが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、-OH、NR3R4の1種または複数種で場合によって置換されているベンジルオキシ基;
f)イソプロペニル
の範囲内で選択された群から選択され、
R3、R4が、独立に、水素、直鎖または分枝のC1〜C4アルキルまたはアリール基を表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、OHの1種または複数種で場合によって置換された飽和または部分不飽和の一環式または二環式複素環またはヘテロアリールを形成され、
またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体である。
【００３４】
より好ましくは、m=5であり;好ましくは、m=4である場合は、各Rbは、Hである。
【００３５】
Rは、a)の1つである化合物、特に、Rがアリールまたはヘテロアリールから選択されたa)である化合物が好ましい。
【００３６】
特に好ましい化合物は、a)において、Rが、
ヘテロアリール、特に、ハロゲン原子またはC1〜C4アルキルの1種または複数種で場合によって置換された、N原子を含むヘテロアリール環;好ましくは、N原子が、N-オキシド(N+-O-)であるN原子を含むヘテロアリール環、または
C1〜C4アルキル、O-C1〜C4アルキル、NR3R4、-C2〜C4アルケニルの1種または複数種で置換されたフェニル等のアリールから選択される環から選択され、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、複素環またはNR3R4で場合によって置換されている。
【００３７】
式(I)の好ましい化合物は、
- trans-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(N,N-テトラメチレンカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)プロポキシ]ピペリジン、
- 1-[3-(4-シアノメチルフェニル)プロポキシ]ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (RS)-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-アリルブト-3-エニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-1-{3-(4-イソプロペニルフェノキシ)プロピル]-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-(4-スチリルフェノキシ)プロピル]ピペリジン
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン
- 1-{3-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- trans-3,5-ジメチル-1-[3-(4-フェノキシフェノキシ)プロピル]ピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]-プロピル}ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピロリジン、
- trans-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[(4'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- (RS)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-チエニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ] プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピロール-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- ジ-1,1'-{メチレンビス[(フェニル-1,4-ジイル)オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル)-3,5-ジメチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- (3S,5S)-1-(3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (E)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロプ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- (Z)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロプ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-メチル-4-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル]ピペラジン
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロピル)ビフェニル-4-イル]オキシ)プロピル)ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-アミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- 4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシド、
- 2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン1-オキシド、
- 2-ヒドロキシ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン、
- 1-メチル-4-(4-(3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジニウム
- 2-(3-ピペリジノプロポキシ)-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン
- 2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン
- 1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- 1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピロリジン
- 1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン、
- 1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン、
- 1-メチル-4-{2-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]エチル}ピペリジン、
- 1-エチル-3-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン、
またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体である。
【００３８】
特に、
- trans-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1 -{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体である。
【００３９】
特に、
- trans-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- trans-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(cis-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- trans-1-{3-[4-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン、
- 1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- trans-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン、
- 4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン、
- 1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン
- ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- 1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(cis-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(trans-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン、
-1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル) ピペリジン
- 1-{3-[4-(4-ピペリジノブト-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド、
- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
- (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン、
またはその医薬として許容し得る塩、水和物もしくは水和塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造体、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体である。
【００４０】
特に、好ましい化合物は、
- (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシドシュウ酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド塩酸塩
- (3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩
である。
【００４１】
以上または以下に用いられるように、
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であってもよく、1〜20個の炭素原子を鎖に有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、1から12個の炭素原子を鎖に有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピル等の1つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、オクチル、ノニル、デシルが挙げられる。
【００４２】
「アルケン」は、炭素-炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であってもよく、2から15個の炭素原子を鎖に有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、2から12個の炭素原子を鎖に有し、より好ましくは約2から4個の炭素原子を鎖に有する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブチル-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルが挙げられる。
【００４３】
「アルキン」は、炭素-炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であってもよく、2から15個の炭素原子を鎖に有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、2から12個の炭素原子を鎖に有し、より好ましくは2から4個の炭素原子を鎖に有する。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００４４】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素および塩素原子である。
【００４５】
「シクロアルキル」は、3から10個の炭素原子、好ましくは5から10個の炭素原子の非芳香族の一または多環式炭化水素環系を意味する。該環系の環の好ましい環サイズは、5から6個の環原子を含む。典型的な一環式シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられる。典型的な多環式シクロアルキルとしては、1-デカリン、ノルボルニル、アダマント-(1-または2-)イルが挙げられる。
【００４６】
「アリール」は、6から14個の炭素原子、好ましくは6から10個の炭素原子の芳香族の一または多環式炭化水素環系を意味する。典型的なアリール基としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられているように、「複素環」または「複素環式」という用語は、環の少なくとも1つの構成要素がヘテロ原子である飽和、部分不飽和または不飽和の非芳香族の安定した3から14、好ましくは5から10員の一、二または多環を意味する。典型的には、ヘテロ原子としては、酸素、窒素、硫黄、セレニウムおよびリン原子が挙げられるが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。
【００４８】
好適な複素環は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれているThe Handbook of Chemistry and Physics、第76版、CRC Press, Inc.、1995〜1996年、2-25〜2-26頁にも開示されている。
【００４９】
好ましい非芳香族複素環としては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、ならびにフェニル基との縮合による縮合系が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
本明細書に用いられているように、「ヘテロアリール」または芳香族複素環という用語は、5から14、好ましくは5から10員の芳香族ヘテロ、一、二または多環を意味する。例としては、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル-N-オキシド、ならびにフェニル基との縮合による縮合系が挙げられる。
【００５１】
本明細書に用いられているように、「炭素環」または「炭素環式」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和の非芳香族の安定した3から14、好ましくは5から10員の一、二または多環を意味する。好適な炭素環は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれているThe Handbook of Chemistry and Physics、第76版、CRC Press, Inc.、1995〜1996年、2-25〜2-26頁にも開示されている。
【００５２】
好ましい炭素環としては、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「複素環」等は、2個の水素原子の除去によって形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクレン」等をも意味する。
【００５４】
本明細書に用いられているように、「患者」という用語は、本明細書に記載されている1つまたは複数の疾病および状態にかかっている、または該疾病および状態にかかる潜在性を有する哺乳類、好ましくはヒトまたはヒト小児等の温血動物を意味する。
【００５５】
本明細書に用いられているように、「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されている疾病および状態の症状を軽減、解消、治療または抑制するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。「抑制する」という用語は、本明細書に記載されている疾病および状態の進行の鈍化、中断、阻止または停止が生じうるすべてのプロセスを意味することを意図するが、すべての疾病および症状の全面的な解消を必ずしも示すものではなく、予防的治療を含むことを意図する。
【００５６】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題の合併症を伴わない人間および動物の組織との接触に適した化合物、材料、組成物または投与形態を意味する。
【００５７】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る塩」は、親化合物が、酸または塩基塩を作ることによって改質される開示の化合物の誘導体を意味する。医薬として許容し得る塩としては、従来の無毒性塩、または例えば無毒性無機または有機酸から形成された親化合物の四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、当該従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等の無機酸から誘導される塩;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸およびマレイン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。さらなる添加塩としては、トロメタミン、メグルミン、エポラミン等のアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウム等の金属塩が挙げられる。塩酸塩およびシュウ酸塩が好ましい。
【００５８】
本発明の医薬として許容可能な塩を、従来の化学的方法によって、塩基または酸成分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水または有機溶媒、または両者の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、当該塩を調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences、第17版、 Mack Publishing Company、Easton, PA、1985、1418頁またはP. H. Stahl、 C.G.Wermuth、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use、Wiley-VCH, 2002に見いだされる。
【００５９】
幾何および立体異性体を有する一般式(I)の化合物も本発明の一部である。
【００６０】
さらなる目的によれば、本発明は、式(I)の化合物の調製方法にも関する。
【００６１】
本発明の化合物および方法を当業者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。例えば、以下に記載の方法、または当業者が理解するそれらに対する変更を適用または適応することによって該化合物を合成することができる。適切な改造および代用は、当業者に容易に理解され、よく知られており、または科学文献から容易に入手できるであろう。
【００６２】
特に、当該方法をR.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989に見いだすことができる。
【００６３】
本発明の化合物は、1つまたは複数の非対称置換炭素原子を含み、光活性またはラセミ形態で単離されうることが理解されるであろう。したがって、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されなければ、構造体のすべてのキラル、ジアステレオ異性体、ラセミ形態およびすべての幾何異性体形態が意図される。当該光活性形態をどのように調整し、単離するかは当該技術分野でよく知られている。例えば、ラセミ形態の分解、通常、逆相およびキラルクロマトグラフィー、選択的な塩の形成および再結晶等を含むが、それらに限定されない標準的な技術によって、あるいはキラル開始材料からのキラル合成、または目標キラル中心の精密合成によって、立体異性体の混合物を分離することができる。
【００６４】
様々な合成経路によって本発明の化合物を調製することができる。試薬および出発材料は、市販されているか、または当業者がよく知られている技術によって容易に合成する。特に指定がなければ、すべての置換基は、既に定められている通りである。
【００６５】
以下に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物に望まれる場合は、望ましくないそれらの反応への関与を回避しうるために、それらを保護することが必要でありうる。従来の保護基を標準的な手法に従って使用することができる(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley and Sons、1991;J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973参照)。
【００６６】
いくつかの反応は、塩基の存在下で実施されうる。この反応に使用される塩基の性質に特別な制限はなく、分子の他の部分に悪影響を及ぼさなければ、この種類の反応に従来使用されている任意の塩基をここで等しく使用することができる。好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウムおよびブチルリチウム等のアルカリリチウム化合物、およびナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【００６７】
通常は、反応は、好適な溶媒中で実施される。反応、または関与する試薬に悪影響を及ぼさなければ、様々な溶媒を使用することができる。好適な溶媒の例としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族、脂肪族または脂環式炭化水素;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド;エタノールおよびメタノール等のアルコール、およびジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル等のエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００６８】
それらの反応は、広範な温度で起こりうる。概して、0℃から150℃の温度(より好ましくは室温から100℃)で反応を実施するのが便利であることがわかる。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく異なりうる。しかし、反応が上述した好ましい条件下で実施されるのであれば、3から20時間が、通常十分であろう。
【００６９】
このように調製された化合物を従来の手段によって反応混合物から回収することができる。例えば、溶媒を反応混合物から蒸留除去し、または必要であれば、溶媒を反応混合物から蒸留除去した後に残渣を水に注ぎ、その後、水不溶性有機溶媒で抽出し、溶媒を抽出物から蒸留除去することによって、化合物を回収することができる。また、望まれる場合は、生成物を再結晶、再沈殿、または様々なクロマトグラフィー技術、特にカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー等のよく知られている様々な技術によってさらに精製することができる。
【００７０】
本発明の式(I)の化合物の調製方法は、本発明の他の目的である。
【００７１】
本発明によれば、官能基に「前駆体基」という表現は、1つまたは複数の好適な試薬を利用して、1つまたは複数の反応により、所望の機能をもたらすことができる任意の基を意味する。それらの反応としては、脱保護反応、ならびに通常の付加、置換または官能化反応が挙げられる。
【００７２】
第1の態様によれば、式(I)の反応の化合物を式II:
【００７３】
【化７】
2008539218.tif 000008
【００７４】
の化合物から調製することができる(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りであり、R'は、Rの前駆体基を表す)。一般には、所望のR官能基へのR'の置換または官能化反応が実施される。
【００７５】
より厳密には、Rが、アルコール官能基を有する基を表す場合は、好適な有機マグネシウムハロゲン化物により、R'がカルボニル官能基を有する基を表す式(II)の化合物から、あるいは逆に、カルボニル官能基を与える好適な試薬を利用して、対応する有機マグネシウムハロゲン化物を形成した後に、グリニャール反応を行うことによって、R'がハロゲン原子を表す式(II)の化合物から、式(I)の化合物を得ることができる。
【００７６】
より厳密には、Rが、CONR3R4官能基を有する基を表す場合は、HNR3R4官能基を有する好適な試薬を利用して、R'が酸ハロゲン化物官能基を有する基を表す式(II)の対応する化合物から、式(I)の化合物を得ることができる。次に、R'が、酸ハロゲン化物官能基を有する基を表す式(II)の前記化合物を、R'がエステル基を表す式(II)の化合物から得ることができる、R'が酸基を表す式(II)の化合物から得ることができる。
【００７７】
より厳密には、Rが、アルケニル基を有する基を表す場合は、脱水反応によって、R'が、アルコール官能基を有する基を表す式(II)の対応する化合物から、式(I)の化合物を得ることができる。
【００７８】
より厳密には、Rが、NR3R4官能基を有する基を表す場合は、還元条件下におけるアミノ化反応によって、R'が、カルボニル官能基を有する基である式(II)の対応する化合物から、式(I)の化合物を得ることができる。
【００７９】
あるいは、Rが、NR3R4官能基を有する基を表す場合は、好適なNHR3R4試薬によって、R'が、ハロゲン原子を有する基を表す式(II)の対応する化合物から、式(I)の化合物を得ることができる。
【００８０】
より厳密には、前記官能化反応は、式1:(OH)2-B-R(1)の好適な試薬による、R'がハロゲン原子を表す式(II)の化合物からのスズキ反応である工程を含むこともできる。
【００８１】
好ましくは、この反応は、塩基性条件下において、Pd(PPh3)4の存在下で実施される。
【００８２】
第2の態様によれば、式(I)の本発明の化合物を式(III):
【００８３】
【化８】
2008539218.tif 000009
【００８４】
の対応する化合物から得ることができる(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りである)。一般には、所望のR基を形成または構成する工程を含む反応が実施される。
【００８５】
より厳密には、Rが複素環を表す場合は、好適な条件下で広く知られている反応による1つまたは複数の連続的な工程で前記複素環を構成することができる。
【００８６】
さらなる態様によれば、式(IV)および(V)の化合物を結合することによって、式(I)の化合物を得ることができる。
【００８７】
【化９】
2008539218.tif 000010
【００８８】
(式中、R1およびR2は、一般式(I)に定められている通りであり、YおよびXは、それぞれ、求核基および脱離基またはその前駆体を表し、R''は、式(I)に定められているR、または式(II)に定められているR'を表す)一般には、XおよびYが-OH官能基を表す場合は、前記反応は、ミツノブ反応である。一般には、Xがハロゲン原子を表し、Yが-OH官能基を表す場合は、前記反応は、塩基性条件下で実施される。
【００８９】
さらなる態様によれば、式(V)および(VI)の化合物を結合することによって、式(I)の化合物を得ることができる。
【００９０】
【化１０】
2008539218.tif 000011
【００９１】
(式中、R1およびR2は、式(I)に定められている通りであり、Halは、ハロゲン原子を表し、R''は、一般式(I)に定められているR、または一般式(II)に定められているR'を表す)一般には、前記反応は、塩基性条件下で実施される。
【００９２】
式(VII)および(VIII)の化合物を結合することによって、式(VI)の化合物を得ることができる。
【００９３】
【化１１】
2008539218.tif 000012
【００９４】
(式中、HalおよびR''は、式(VI)に定められている通りであり、Hal'は、ハロゲン原子を表す)
【００９５】
式(V)の化合物を式(IX):
【００９６】
【化１２】
2008539218.tif 000013
【００９７】
の化合物の還元および環化によって得ることができる(式中、Ra、Rbおよびmは、式(I)に定められている通りである)。一般には、この反応は、アルミナ上ロジウム等の触媒の存在下において、触媒条件下で実施される。
【００９８】
さらに、本発明の方法は、式(I)の化合物を単離するさらなる工程を含むこともできる。これは、上記の回収方法等の知られている従来の手段のいずれかによって、当業者が実施することができる。
【００９９】
出発製品は、市販されているか、または任意の知られている方法、または実施例に記載されている方法を適用または適応することによって得ることができる。
【０１００】
特に、本発明の方法は、光学的に純粋の出発製品または中間体を利用することができる。より具体的には、誘導体(X):
【０１０１】
【化１３】
2008539218.tif 000014
【０１０２】
が使用される。
【０１０３】
(X)は、本発明の方法に特に有用である。ここで、発明人らは、光学的に純粋の(3S,5S)-ジメチルピペリジンを調製するための新規の方法を発見した。
【０１０４】
さらなる目的によれば、本発明は、式(XI):
【０１０５】
【化１４】
2008539218.tif 000015
【０１０６】
の化合物を反応させる工程を含む式(X)の化合物を調製するための方法に関する。
【０１０７】
より厳密には、前記工程は、場合によってニッケル塩等の金属の存在下で、二水素、または水素化ホウ素もしくは水素化アルミニウム等の水素化物等の還元剤を用いて、メタノール等のアルコールの存在下で、アルミナ上ロジウム触媒等の好ましくは触媒条件下で化合物(XI)を還元する段階を含む。
【０１０８】
次に、(XI)は、Yがメシレートまたはハロゲン原子等の脱離基を表す式(XII):
【０１０９】
【化１５】
2008539218.tif 000016
【０１１０】
の化合物から得られる。一般には、前記反応は、シアン化カリウム等のシアン化物の存在で実施される。
【０１１１】
(XII)は、式(XIII):
【０１１２】
【化１６】
2008539218.tif 000017
【０１１３】
の化合物から得られる。
【０１１４】
一般には、前記反応は、イミダゾール等の塩基を用いて、または用いずに、塩基の存在下で、または塩化スルホニル等のハロゲン化剤により、塩化メタンスルホニル等の式:Hal-Yの好適な試薬を用いて実施される。
【０１１５】
本発明の方法の代表的なスキームの概要を以下に示す。
【０１１６】
【化１７Ａ】
2008539218.tif 000018
【化１７Ｂ】
2008539218.tif 000019
【化１７Ｃ】
2008539218.tif 000020
【化１７Ｄ】
2008539218.tif 000021
【０１１７】
合成を多成分反応として1つのポット内で実施することができる。
【０１１８】
さらなる目的によれば、本発明は、式(I)の化合物を医薬として許容し得る賦形剤または担体とともに含む医薬組成物にも関する。
【０１１９】
アンタゴニストは、有利には、特に、アルツハイマー病、および高齢者における他の認知障害等の症状、鬱状態または単純無力状態の治療において、覚醒、注意力、記憶力を促進させ、気分を向上させる向精神効果を有する医薬品の活性成分として使用される。好ましくは、前記化合物を使用して、アルツハイマー病等のCNS障害、注意力、覚醒、記憶障害、特に高齢者における精神病的症状における認知欠乏症、鬱状態または無力状態を治療および/または予防することができる。
【０１２０】
それらの向知性効果は、健康なヒトにおける覚醒、注意および記憶能力を刺激するのに有用でありうる。本発明の化合物は、ヒトにおける夜間勤務、または時間交替に対する適応を促進するのにも有用でありうる。
【０１２１】
また、これらの薬剤は、肥満、眩暈および運動障害の治療に有用でありうる。
【０１２２】
本発明の化合物を神経弛緩剤等の他の精神病薬に対応づけて、それらの効果を高め、それらの副作用を低減するのにも有用でありうる。
【０１２３】
一定の形態のてんかんにおける応用も考えられる。
【０１２４】
それらの治療用途は、周辺器官、主に分泌または胃腸運動の刺激をも含む。
【０１２５】
本発明の化合物は、高齢者のCNS障害の治療に特に有用である。
【０１２６】
また、前記アンタゴニストまたは逆アゴニストは、てんかんの治療および/または予防にも有用でありうる。
【０１２７】
本明細書に用いられているように、「てんかん」は、脳における神経細胞群またはニューロンが、ときどき伝達異常を生じる脳障害を意味する。発作障害としても知られている。発作は、脳における電気活性の突発的な動揺である。てんかんは、人が、アルコール禁断または極度に低い血糖等の知られている医学的状態によって引き起こされない少なくとも2つの発作を起こした後に診断される。
【０１２８】
好ましくは、てんかんは、小児および成人における失神てんかん、薬物抵抗性側頭葉発作および感光性発作からなる群から選択される。
【０１２９】
また、本願は、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)、レビー小体型痴呆および/または血管性痴呆の治療および/または予防、特にそれらの症状の治療のための本発明の化合物の使用にも関する。
【０１３０】
本明細書に用いられているように、「閉塞性睡眠時無呼吸」(本明細書では「OSA」とも称する)は、主に睡眠時に発生し、活動時間全体を通じて催眠の形で持続しうる結果を伴う呼吸障害を意味する。このますます認識が高まってきた疾病は、無呼吸(周期的な呼吸停止)、呼吸低下(反復的な呼吸の低下)または継続的または持続的な換気の低下、および過度の日中催眠、神経認知異常および鬱病を伴う睡眠時の上部気道の周期的崩壊によって特徴づけられる。それは、体内のほぼすべての系に影響を与え、いわゆる心臓血管傷害の発生率を高める(QureshiおよびBallard, J. AllergyおよびClin. Immunol., 2003, 1 12 , 643)。OSAに対する知られている薬理学的治療は存在しない。
【０１３１】
「パーキンソン病」(「PD」)は、該疾病に特有の運動障害および精神神経障害を導く、黒質線条体路におけるドーパミン作動性神経の変性に主に対応づけられる。パーキンソン病患者の脳におけるいくつかの他のアミン作動性神経類は、影響されうるのに対して、ヒスタミン作動性神経は、変性プロセスを全く生じないことが、死後神経化学および免疫組織化学調査によって示された(Garbargら、Lancet 1983,1 ,74;Nakamuraら、 Neurology, 1996, 4, 1693)。加えて、黒質線条体ドーパミン作動性神経が、神経毒6-ヒドロキシドーパミンの一方的投与によって破壊された「パーキンソン病」ラットのモデルにおいて、抗パーキンソン病活性の反映である、回転挙動に対する抗パーキンソン病薬レボドパの効果は、チオペラミド、原型H3Rアンタゴニスト/逆アゴニストの同時投与によって改良されなかった(Huotaryら、Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6, 159)。この効果の欠如は、対照的にH3R部位が豊富である黒質線条体複合体においてH3R部位が欠如していること(Pillotら、Neuroscience 2002, 114, 176)に起因するものでもなく、これらの部位の数は、対照的に、同じ動物モデルにおいて増加するため、神経変性プロセスの結果としてH3R部位が消滅すること(Ryuら、Neurosci. Letters, 1994, 178, 19)に起因するものでもない。総合すると、これらの知見は、PDの管理におけるこの類の薬剤の治療的関与の欠如を示唆していた。
【０１３２】
その疾病の中核を成す運動開始および抑制におけるPDの主な徴候に加えて、PD患者の大多数(74〜81%程度)が、睡眠および覚醒障害を示すことが過去数十年間に明らかになった(Garcia-Borregueroら、SleEPMed. Rev., 2003, 7, 115)。これらは、睡眠開始および維持障害、睡眠分断、睡眠時異常行動(夜行性幻覚を含む)、睡眠時呼吸障害、および過度の日中催眠(「睡眠発作」、すなわち、日中活動中に不適切および無意識に睡眠に陥ることを含む)を含む。この障害群は、PDそのものに純粋に関連しているのかどうか、または直接もしくは間接的ドーパミン作動性アゴニストによる治療の何らかの関与が存在するかどうかは完全に明らかになっていない。いずれも日周期リズムの低下に起因しうるこの類の障害の治療は、あまり効率的でなく、例えば、過度の日中催眠のモダフィニル治療が試みられたが、限定的な成功にとどまり、作用の機構が実質的に未知であるこの刺激薬に対する適応症が、保健機関によって認識されていなかった。
【０１３３】
PDは、1817年にJames Parkinsonによって記述された特発性PDまたは特発性パーキンソニズムを意味する。PDの臨床的四要素は、安息時の震え、運動緩慢(自発的運動の緩慢)または運動不能(運動の低下または欠如)、歯車様または沿管様硬直、および回転困難および猫背を引き起こす体位障害を含む。病理的特徴は、黒質緻密部における神経の欠損に加えて、細胞質内好酸性異物(レビー小体)が存在することである。該疾病の中核を成す運動開始および抑制におけるPDの主な徴候に加えて、PD患者の大多数が睡眠および覚醒障害を示す。これらの「PDに関連する睡眠および覚醒障害」は、特に、不眠症、睡眠開始および維持障害、睡眠分断、睡眠時異常行動、睡眠時呼吸障害、過度の日中催眠(「睡眠発作」を含む)および日周期リズム障害(睡眠-覚醒リズムの逆転)を含む。
【０１３４】
レビー小体型痴呆(DLB)は、皮質におけるレビー小体の蓄積に起因する(これに対して、黒質線条体複合体におけるそれらの蓄積は、関連する変性疾患であるPDに観察される)。それは、認知障害、注意欠陥、幻覚、鬱病および睡眠障害によって特徴づけられる。
【０１３５】
アルツハイマー病に伴う二番目に頻度の高い痴呆要因である血管性痴呆は、記憶、方向および執行機能の急性的欠損によって特徴づけられ、数年間にわたって、高血圧症、糖尿病、高脂血症、睡眠時無呼吸にかかっている患者における証明可能な脳血管病変にしばしば対応づけられる。
【０１３６】
本発明の化合物は、眩暈、運動障害、肥満、糖尿病およびいわゆる「代謝症候群」の治療および/または予防にも有用でありうる。代謝症候群は、最初に、Reavenによって症候群Xと定義づけられた(Diabetes 1988, 37、1959-607)。それは、糖尿病、グルコース許容値低下症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、低HDL-コレステロール、高血圧症、ミクロアルブミン尿症、肥満、炎症、心臓血管系疾患および/または繊維素溶解および凝血異常等の代謝疾患群を意味する。
【０１３７】
また、本発明の化合物は、睡眠障害、ストレス、向精神障害、痙攣、鬱病、ナルコレプシー、視床下部下垂体分泌、脳循環および/または免疫系の障害の治療および/または予防にも有用でありうる。
【０１３８】
本発明は、本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体または賦形剤とともに,それを必要とする患者に投与することを含む対応する治療方法にも関する。
【０１３９】
本明細書に記載されている疾病および状態の治療を必要とする被検体の識別は、当業者の能力および知識の範囲内に十分含まれる。当該技術分野の熟練した臨床家は、臨床試験、身体検査および病歴/家族歴を用いることによって、当該治療を必要とする被検体を容易に識別することができる。
【０１４０】
治療有効量は、従来の技術を用いることによって、かつ類似する状況の下で得られた結果を観察することによって、当業者である担当診断医が容易に決定することができる。治療有効量を決定する際には、被検体の種;その大きさ、年齢および全体的な健康状態;関与する具体的な疾病;疾病の関与の程度または重度;個々の被検体の応答;投与される特定の化合物;投与の形態;投与される製剤の生体利用度;選択される投与措置;併用薬物治療;および他の該当状況を含むが、それらに限定されないいくつかの要因が、担当診断医によって検討される。
【０１４１】
所望の生物学的効果を達成することが必要とされる式(I)の化合物の量は、投与すべき薬物の投与量、採用される化合物の化学特性(例えば疎水性)、化合物の効力、疾病の種類、患者の疾病状態、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて異なる。
【０１４２】
「医薬として」または「医薬として許容し得る」とは、適宜動物またはヒトに投与された場合に、有害、アレルギー性または他の厄介な反応をもたらさない分子および組成物を意味する。
【０１４３】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る担体」は、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、分散媒、塗布剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等のあらゆる希釈剤、助剤、賦形剤または媒体を含む。医薬活性物質に対する当該媒体および薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分に不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が考えられる。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。
【０１４４】
本発明の脈絡において、本明細書に用いられている「治療する」または「治療」という用語は、当該用語が適用される疾患または状態、あるいは当該疾患または状態の1つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、抑制する、またはそれらを予防することを意味する。
【０１４５】
「治療有効量」とは、所望の治療効果をもたらす上で有効な本発明による化合物/薬物の量を意味する。
【０１４６】
本発明によれば、「患者」または「それを必要とする患者」という用語は、神経精神障害に影響される、または影響されそうなヒトまたはヒト以外の哺乳動物に向けられる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０１４７】
一般的条件において、非経口投与については、0.1から10%(w/v)の化合物を含む生理緩衝水溶液で本発明の化合物を得ることができる。典型的な投与量範囲は、1日当たり体重1kg当たり1μgから0.1gであり、好ましい投与量範囲は、1日当たり体重1kg当たり0.01mgから10mgである。成人に対する好ましい日用量としては、5、50、100および200mgが挙げられ、小児においても同等の投与量である。投与される薬物の好ましい投与量は、疾病または疾患の種類および進行程度、選択される化合物の相対的な生物学的効果、および化合物賦形剤の処方、およびその投与経路等の変動要素に依存することが見込まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、単位投与形態で投与することが可能であり、「単位投与物」という用語は、患者に投与することが可能であり、容易に取り扱い、梱包でき、活性化合物そのものを含む物理および化学的に安定した単位投与物として、または以降に記載する医薬として許容し得る組成物として残存する単一投与物を意味する。そのように、典型的な日用量は、体重1kg当たり0.01から10mgである。一般的指針として、ヒトに対する単位投与量は、1日当たり0.1mgから1000mgである。好ましくは、単位投与量範囲は、1日1から4回投与される1から500mgであり、さらにより好ましくは、1日2回の10mgから300mgである。本明細書に提示されている化合物を1つまたは複数の医薬として許容し得る賦形剤と混合することによって医薬組成物に処方することができる。当該組成物を、特に錠剤またはカプセルの形態での経口投与;または特に水溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経口投与;または特に粉末、点鼻剤または煙霧剤の形態での鼻内投与;または経皮投与、例えば局部投与または経皮貼付剤を介する投与における使用に向けて調製することができる。
【０１４９】
組成物を単位投与形態で便利に投与することができ、医薬技術分野でよく知られている方法のいずれか、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版;Gennaro, A. R.編集;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia, PA, 2000に記載されている方法によって調製することができる。医薬として適合し得る結着剤および/または補助剤物質を組成物の一部として含むことができる。経口組成物は、一般には、不活性希釈担体または可食性担体を含むことになる。
【０１５０】
錠剤、丸剤、粉末、カプセルおよびトローチ等は、以下の成分、すなわち微結晶セルロースまたはトラガカントゴム等の結着剤;デンプンまたは乳糖等の希釈剤;デンプンおよびセルロース誘導体等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤;コロイダル二酸化珪素等の滑剤;ショ糖またはサッカリン等の甘味料;またはペパーミントまたはサリチル酸メチル等の香料、または類似の性質の化合物のいずれかの1種または複数種を含むことができる。カプセルは、場合によって可塑剤と混合されたゼラチン混合物から一般的に製造される硬質カプセルまたは軟質カプセル、ならびにデンプンカプセルの形態でありうる。また、投与単位形態は、投与形態の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖の被覆剤、シェラックまたは腸溶剤を含むことができる。他の投与形態、シロップまたはエリキシルは、甘味料、防腐剤、色素、着色剤および香料を含むことができる。また、活性化合物を高速溶解、改良放出または持続放出調製物および製剤に組み込むことができ、当該持続放出製剤は、好ましくは二峰性である。
【０１５１】
好ましい製剤は、本発明の化合物が、経口または非経口投与のために処方されている医薬組成物、またはより好ましくは、本発明の化合物が錠剤として処方されている医薬組成物を含む。好ましい錠剤は、乳糖、トウモロコシデンプン、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを任意の組合せで含む。本発明の化合物を食品または液体に組み込むことができることも本開示の態様である。
【０１５２】
投与用液体調製物は、無菌の水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。液体組成物は、結着剤、緩衝剤、防腐剤、キレート化剤、甘味料、香料および着色剤等を含むこともできる。非水性溶媒としては、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、およびオレイン酸エチル等の有機エステルが挙げられる。水性担体としては、アルコールと水の混合物、緩衝媒体および食塩水が挙げられる。特に、生体適合性、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコライドコポリマーまたはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤でありうる。静脈内担体は、流体および栄養補充液、およびリンガブドウ糖に基づく補充液等の電解質補充液等を含むことができる。これらの活性化合物に対する他の潜在的に有用な非経口投与系としては、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能注入系およびリポソームが挙げられる。
【０１５３】
代替的な投与の形態としては、乾燥粉末、煙霧剤または液滴等の手段を含む吸入用製剤が挙げられる。それらは、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む水溶液、点鼻剤の形態で投与される油状溶液、または鼻内投与されるゲルであってもよい。舌下投与用製剤としては、例えば、菓子錠剤または香錠剤が挙げられ、ショ糖またはアカシア等の香料ベース、およびグリココール酸塩等の他の賦形剤を挙げることもできる。直腸投与に好適な製剤は、好ましくは、ココアバター等の固体ベースの担体を有する単位投与坐薬として提示され、サリチル酸塩を含むことができる。皮膚に対する局部投与のための製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、噴霧剤、煙霧剤または油の形態をとることができる。使用できる担体としては、石油ゼリー、羊毛脂、ポリエチレングリコール、アルコール、またはそれらの組合せが挙げられる。経皮投与に好適な製剤は、個別的な貼付剤として提示され、親油性エマルジョン、またはポリマーまたは接着剤に溶解および/または分散された緩衝水溶液でありうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５４】
本発明をさらに例示するが、本発明は、以下の実施例における説明によって限定されるものではない。
【０１５５】
(実施例)
(実施例1)
【０１５６】
【化１８】
2008539218.tif 000022
【０１５７】
トランス-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
A
【０１５８】
【化１９】
2008539218.tif 000023
【０１５９】
4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]ベンゾイルクロリド塩酸塩(866mg)と、ジメチルアミンをテトラヒドロフランに溶解させた2M溶液(3.75mL)と、テトラヒドロフラン(10mL)との混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルオキシド/リグロイン/トリエチルアミン80/20/1の混合物を溶離液としたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮し、20mgのシュウ酸で塩化して、ピンク色の粉末としての37mgのトランス-1-{3-[4-(N,N-ジメチルカルバモイル)-フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.38 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.90 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.05 (br s, 6H, 2 CH3NCO)、2.5〜1.8 (m, 10H, 3 CH2N, CH2, 2 CH)、1.25 (dd, J=5.8Hz, J=5.8Hz, 2H, CH2)、0.95 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
B
【０１６０】
【化２０】
2008539218.tif 000024
【０１６１】
4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]ベンゾイルクロリド塩酸塩を以下のようにして調製することができる。
4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]安息香酸塩酸塩(2.33g)を1滴のN,N-ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(20mL)に溶解させた溶液にシュウ酸塩化物(800μL)を一滴ずつ添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。シクロヘキサンを添加し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される2.55gの4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]ベンゾイルクロリド塩酸塩を得る。
C
【０１６２】
【化２１】
2008539218.tif 000025
【０１６３】
4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]安息香酸塩酸塩を以下のようにして調製することができる。
シスおよびトランス-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン(5.3g)を1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)およびメタノール(30mL)に溶解させた溶液を還流下で30分間加熱する。メタノールを減圧下で蒸発させる。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸水溶液で酸性にする。生成する沈殿を濾過し、乾燥させて、白色固体としての4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]安息香酸塩酸塩を得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール90/10)=0.15
D
【０１６４】
【化２２】
2008539218.tif 000026
【０１６５】
シスおよびトランス-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンを以下のように調製することができる。
4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチル(4.57g)、炭酸カリウム(8.29g)、シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジン(5.31mL)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に含めた混合物を100℃で一晩撹拌する。その懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、98/2から90/10のジクロロメタン/メタノールの勾配を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、5.33gのシスおよびトランス-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール90/10)=0.5
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール95/5)=0.3
E
【０１６６】
【化２３】
2008539218.tif 000027
【０１６７】
4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチルを以下のようにして調製することができる。
炭酸カリウム(48.4g)を4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10.65g)と、1-ブロモ-3-クロロプロパン(55.1g)と、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)との混合物に含めた懸濁液を室温で15時間撹拌する。固体を濾過によって分離し、エタノール(30mL)で3回洗浄する。一緒にした濾液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル(200mL)に溶解する。有機層を水(50mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される15gの4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.5
【０１６８】
(実施例2)
【０１６９】
【化２４】
2008539218.tif 000028
【０１７０】
トランス-1-{3-[4-(N,N,-テトラメチレンカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
4-[3-(シスおよびトランス-3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]ベンゾイルクロリド塩酸塩(700mg)およびピロリジン(500μL)をジクロロメタン(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションAに記載されている手順に従うことにより、白色粉末としての24mgのトランス-1-{3-[4-(N,N,-テトラメチレンカルバモイル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.51 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.90 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.06 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.55 (m, 4H, 2 CH2NCO)、2.5〜1.8 (m, 14H, 3 CH2N, 3 CH2, 2 CH)、1.25 (dd, J=5.8Hz, J=5.8Hz, 2H, CH2)、0.95 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
【０１７１】
(実施例3)
【０１７２】
【化２５】
2008539218.tif 000029
【０１７３】
1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)プロポキシ]ピペリジンシュウ酸塩
A  4-(3-クロロプロポキシ)ベンゾフェノン(1.37g)、ピペリジン(1mL)、炭酸カリウム(2.07g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、アセトン(0.6mL)中シュウ酸(55mg)で塩を形成した後に、白色粉末としての239mgの1-[3-(4-ベンゾイルフェニル)プロポキシ]ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.73 (d, J=8.8Hz, 2H, 芳香族)、7.67〜7.53 (m, 5H, Ph)、7.07 (d, J=8.8Hz, 2H, 芳香族)、4.15 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.09 (m, 6H, 3 CH2N)、2.15 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０１７４】
B  4-(3-クロロプロポキシ)ベンゾフェノンを以下のようにして調製することができる。
4-ヒドロキシベンゾフェノン(0.99g)、炭酸カリウム(3.45g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.5mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(7.5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、黄色油としての1.4gの4-(3-クロロプロポキシ)ベンゾフェノンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.5
【０１７５】
(実施例4)
【０１７６】
【化２６】
2008539218.tif 000030
【０１７７】
1-[3-(4-シアノメチルフェニル)プロポキシ]ピペリジンシュウ酸塩
A  4-(3-クロロプロポキシ)フェニルアセトニトリル(698mg)、ピペリジン(658μL)および炭酸カリウム(1.38g)をN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、ジエチルエーテル(5mL)とエタノール(1mL)の混合物に溶解させ、アセトン(0.5mL)中シュウ酸(191mg)で塩を形成した後に、融点が181℃のベージュ色の固体としての493mgの1-[3-(4-シアノメチルフェニル)プロポキシ]ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.24 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.92 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.00 (t, J=6.0Hz 2H, CH2O)、3.91 (s, 2H, CH2CN)、3.05 (m, 6H, 3 CH2N)、2.07 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０１７８】
B  4-(3-クロロプロポキシ)フェニルアセトニトリルを以下のようにして調製することができる。
4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(4.65g)、炭酸カリウム(24g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(17.3mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(23mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、黄色固体としての6.86gの4-(3-クロロプロポキシ)フェニルアセトニトリルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.67
【０１７９】
(実施例5)
【０１８０】
【化２７】
2008539218.tif 000031
【０１８１】
トランス-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
【０１８２】
【化２８】
2008539218.tif 000032
【０１８３】
トランス-1-[3-(4-アセチルフェノキシ)プロピル]-3,5-ジメチルピペリジン(289mg)をテトラヒドロフラン(1mg)に溶解させた溶液を室温で無水環境下で撹拌し、臭化メチルマグネシウムをテトラヒドロフラン(400μL)に溶解させた2.61M溶液を一滴ずつ添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止させる。その溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジクロロ-メタン/メタノール95/5を溶離液とするシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、20mgのシュウ酸で塩化して、淡黄色の固体としての70mgのトランス-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.33 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、3.98 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.1〜2.5 (m, 6H, 3 CH2N)、2.05 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.36 (m, 8H, 2 CH3, CH2)、0.96 (2d, J=6.7Hz, J=6.7Hz, 6H, 2 CH3)
【０１８４】
トランス-1-[3-(4-アセチルフェノキシ)プロピル]-3,5-ジメチルピペリジンをEP9905744に記載されているようにして調製することができる。
【０１８５】
(実施例6)
【０１８６】
【化２９】
2008539218.tif 000033
【０１８７】
(RS)-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩
A  (RS)-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン(146mg)、および塩化メチルマグネシウムをテトラヒドロフラン(0.8mL)に溶解させた2.61M溶液から出発すること以外は実施例5に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、白色粉末としての104mgの(RS)-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.34 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、3.98 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.33 (m, 2H, 2 CH2N eq.)、3.06 (m, 2H, CH2N)、2.70 (m, 1H, CH2N ax.)、2.46 (m, 1H, CH2N ax)、2.05 (m, 2H, CH2)、1.69 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.)、1.36 (s, 6H, 2 CH3)、1.06 (m, 1H, CH2 ax.)、0.88 (d, J=6.5Hz, 3H, CH3)
【０１８８】
B  (RS)-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチル(458mg)、(RS)-3-メチルピペリジン(1.2mL)、炭酸カリウム(2.0g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、黄色固体としての433mgの(RS)-1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール90/10)=0.4
【０１８９】
C  4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチルを以下のようにして調製することができる。
メチル4-ヒドロキシベンゾエート(15.2g)、炭酸カリウム(65g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(50mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、油としての22.5gの4-(3-クロロプロポキシ)安息香酸メチルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.55
【０１９０】
(実施例7)
【０１９１】
【化３０】
2008539218.tif 000034
【０１９２】
1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A
【０１９３】
【化３１】
2008539218.tif 000035
【０１９４】
4-ヘプタノン(471mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた溶液に対して、臭化4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解させた溶液(11mL、3.3mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)により0℃で反応を停止させる。溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として98/2から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、黄色の油としての1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。エタノール中シュウ酸で塩を形成し、ジエチルオキシドで沈殿させて、融点が118℃の白色固体としての1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.23 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.80 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、3.98 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.08 (m, 6H, 3 CH2N)、2.07 (m, 2H, CH2)、1.8〜1.3 (m, 10H, 5 CH2)、1.2〜0.8 (m, 4H, 2 CH2)、0.72 (t, J=6.9Hz, 6H, 2 CH3)
【０１９５】
B
【０１９６】
【化３２】
2008539218.tif 000036
【０１９７】
臭化4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルマグネシウムを以下のようにして調製することができる。
丸底フラスコにマグネシウム旋削物(0.29g)を導入する。フラスコを空気乾燥させ、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(3mL)を導入する。1-[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]ピペリジン(2.98g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた溶液の3mL部分を添加する。1,2-ブロモエタンおよび少量のさらなるマグネシウム旋削物とともに試験管内の少量試料に対して反応を開始させる。次いで、反応混合物を加温し、1-[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]ピペリジンを添加する。混合物を70℃で3時間加熱する。シリンジで上澄みをとって、33mL(10mmol)のテトラヒドロフラン中1-[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]ピペリジンを得る。
【０１９８】
1-[3-(4-ブロモフェニル)プロポキシ]ピペリジンをEP9905744に記載されているようにして調製することができる。
【０１９９】
(実施例8)
【０２００】
【化３３】
2008539218.tif 000037
【０２０１】
1-{3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
シクロペンタノン(365mL)、テトラヒドロフラン(4mL)、および4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニルマグネシウム臭化物をテトラヒドロフランに溶解させた溶液(11mL、3.3mmol)から出発すること以外は実施例7セクションAに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、115mgの1-{3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.41 (d, J=6.7Hz, 2H, 芳香族)、6.87 (d, J=6.7Hz, 2H, 芳香族)、4.01 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、2.55 (m, 6H, 3 CH2N)、2.15〜1.75 (m, 10H, 5 CH2)、1.70 (m, 4H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２０２】
(実施例9)
【０２０３】
【化３４】
2008539218.tif 000038
【０２０４】
1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-アリルブト-3-エニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
1-{3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(560mg)、および臭化アリルマグネシウムをジエチルオキシドに溶解させた1M溶液(6.8mL)から出発すること以外は実施例5に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、白色粉末としての165mgの1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-アリルブト-3-エニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.25 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.81 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、5.65 (m, 2H, 2 CH=)、4.89 (d, J=16.3Hz, 2H, CH2=)、4.88 (d, J=11.2Hz, 2H, CH2=)、3.97 (t, J=5.7Hz, 2H, CH2O)、3.3〜2.7 (m, 6H, 3 CH2N)、2.46 (m, 4H, CH2CH=CH2)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２０５】
(実施例10)
【０２０６】
【化３５】
2008539218.tif 000039
【０２０７】
トランス-1-{3-(4-イソプロペニルフェノキシ)プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
【０２０８】
【化３６】
2008539218.tif 000040
【０２０９】
塩化チオニル(50μL)を、トランス-1-{3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン(115mg)をジエチルオキシド(5mL)およびピリジン(35μL)に溶解させた溶液に添加し、0℃付近の温度で撹拌する。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、無水テトラヒドロフラン(5mL)で希釈する。この溶液に対して、新たに調製したメチル酸ナトリウム(200mg)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、82/2から95/5のジクロロメタン/メタノールの勾配を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、50mgの橙色油を得、それをジエチルオキシド(2mL)に溶解する。シュウ酸(16mg)をアセトン(0.2mL)に溶解させた溶液を添加して、濾過および乾燥後に、白色粉末としての11mgのトランス-1-{3-(4-イソプロペニルフェノキシ)プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.40 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、5.28 (s, 1H, CH2=)、4.99 (s, 1H, CH2=)、4.04 (t, J=6,0Hz, 2H, CH2O)、2.40 (m, 4H, 2 CH2N)、2.13 (s, 3H, CH3C=)、2.00 (m, 2H, CH2N)、1.93 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.28 (dd, J=6.5Hz, J=6.5Hz, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, CH3)
【０２１０】
(実施例11)
【０２１１】
【化３７】
2008539218.tif 000041
【０２１２】
トランス-1-{3-(4-スチリルフェノキシ)プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  4-(3-クロロプロキシ)スチルベン(500mg)、ピペリジン(362μL)および炭酸カリウム(760mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、エタノール中でシュウ酸により塩を形成した後に、白色固体としての426mgのトランス-1-[3-(4-スチリルフェノキシ)プロピル]ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.52 (m, 4H, 芳香族)、7.33 (t, J=7.2Hz, 2H, 芳香族)、7.2 (m, 1H, 芳香族)、7.18 (m, 1H, CH=)、7.06 (d, J=16.5Hz, 1H, CH=) 6.92 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、4.04 (t, J=5.6Hz, 2H, CH2O)、3.11 (m, 6H, 3 CH2N)、2.11 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２１３】
B  4-(3-クロロプロキシ)スチルベンを以下のようにして調製することができる。
4-ヒドロキシスチルベン(2g)、炭酸カリウム(7.04g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(5mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、白色固体としての2.06gの4-(3-クロロプロポキシ)スチルベンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.74
【０２１４】
(実施例12)
【０２１５】
【化３８】
2008539218.tif 000042
【０２１６】
(3S,5S)-1-{3-[4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二塩酸塩
A  (3S,5S)-1-(3-クロロプロピル)-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩(2.04g)、トランス-N,N-ジメチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミン(1.98g)および炭酸カリウム(5.0g)をN,N-ジメチルホルムアミドに含めた混合物を60℃付近の温度で一晩撹拌する。沈殿を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、90/10/1から80/20/1の勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、2.25gの(3S,5S)-1-{3-[4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩を得る。その塩基をエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を添加することによって塩酸塩に変換する。エタノール中で再結晶して、融点が240℃の白色固体としての1.93gの(3S,5S)-1-{3-[4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキシル-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二塩酸塩を得る。
1H NMR: (DMSO)
10.7 (bs, 1H, NH)、9.9 (bs, 1H, NH)、7.12 (d, J=8.4Hz, 2H, 芳香族)、6.84 (d, J=8.4Hz, 2H, 芳香族)、3.97 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.30〜3.05 (m, 6H, 3 CH2N)、2.90 (m, 1H, CHN)、2.66 (m, 6H, 2 CH3N)、2.45 (m, 1H, CHAr)、2.20〜1.95 (m, 6H)、1,85 (m, 2H)、1.60〜1.20 (m, 6H)、1.16 (d, J=7,4Hz, 3H, CH3C)、1.85 (d, J=6,5Hz, 3H, CH3C)。
【０２１７】
B  (3S,5S)-1-(3-クロロプロピル)-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩
(3S,5S)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,5-ジメチルピペラジン(1.91g)と、塩化チオニル(0.96mL)と、ジクロロメタン(10mL)との混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジエチルオキシド中で粉砕して、さらに精製することなく使用されるベージュ色の粉末としての2.0gの塩酸(3S,5S)-1-(3-クロロプロピル)-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
【０２１８】
C  (3S,5S)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,5-ジメチルピペラジン
(3S,5S)-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩(2.58g)、3-クロロプロパノール(1.44mL)、炭酸カリウム(3.58g)および触媒量のヨウ化カリウムをアセトン(10mL)に含めた混合物を還流下で24時間撹拌する。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、80/20/1から50/50/1の勾配ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミンを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、黄色油としての1.9gの(3S,5S)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,5-ジメチルピペラジンを得る。
【０２１９】
D  トランス-N,N-ジメチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサミン
トランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(3.42g)をジオキサン(75mL)に溶解させた溶液、ホルムアルデヒド水溶液(11.2mL、38%)およびリン酸一ナトリウム塩(150mL、1N)に対して、濃水酸化ナトリウム水溶液をpHが中性になるまで添加する。溶液を60℃付近の温度で1時間撹拌し、室温まで冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH7〜8にする。ジオキサンを蒸発させて、沈殿を生じさせる。沈殿物を濾過し、水で洗浄する。90/10/1から70/30/1の勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテル中で粉砕して、粗生成物を得、それをジクロロメタン/メタノール/アンモニア80/20/1を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによってさらに精製して、淡黄色粉末としてのトランス-N,N-ジメチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサミンを得る。
【０２２０】
E  トランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミンをWO01/81295(Warner-Lambert Company)に記載されているようにして、または以下のようにして調製することができる。
トランス-N-ベンジル-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミン(7.69g)および木炭上パラジウム(800mg)をメタノール(300mL)に含めた懸濁液を15バールの二水素の圧力下で40℃付近の温度にて8時間撹拌する。セライトにより濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色粉末としての4.9gのトランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミンを得る。トランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンアミンはWO01/81295(Warner-Lambert Company)に記載されているようにして調製することができる。
【０２２１】
F  代替的調製  トランス-N,N-ジメチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)-シクロヘキサンアミン
トランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(1.15g)をジオキサン(50mL)に溶解させた溶液、ホルムアルデヒド水溶液(3.7mL、37%)およびリン酸一ナトリウム塩(49mL、1N)に対して、濃水酸化ナトリウム水溶液をpHが中性になるまで添加する。溶液を60℃付近の温度で2時間撹拌し、室温まで冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH7〜8にする。ジオキサンを蒸発させて、沈殿を生じさせる。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、白色固体としての1.78gのトランス-N,N-ジメチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)-シクロヘキサンアミンを得る。
【０２２２】
G  トランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチルシクロヘキサンアミン
4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(3g)をテトラヒドロフラン(20mL)に含めたものと、メチルアミンをテトラヒドロフランに溶解させた溶液(7.9mL、2M)との混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの混合物(30mL、1/1)に溶解し、0℃付近の温度で冷却する。臭化水素酸ナトリウム(822mg)を少しずつ添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ジエチルオキシドで洗浄して、さらに精製することなく使用される1.1gのトランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチルシクロヘキサンアミンを得る。
【０２２３】
(実施例13)
【０２２４】
【化３９】
2008539218.tif 000043
【０２２５】
1-{3-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  O-ベンジル-4-(3-クロロプロポキシ)フェノール(500mg)、ピペリジン(357μL)および炭酸カリウム(749mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、エタノール中シュウ酸で塩を形成した後に、白色固体としての459mgの1-{3-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.34 (m, 5H, 芳香族)、6.91 (d, J=9.2Hz, 2H, 芳香族)、6.83 (d, J=9.2Hz, 2H, 芳香族)、5.00 (s, 2H, PhCH2O)、3.93 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.07 (m, 6H, 3 CH2N)、2.05 (m, 2H, CH2)、1.69 (m, 4H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２２６】
B  O-ベンジル-4-(3-クロロプロポキシ)フェノールを以下のようにして調製することができる。
4-ベンジルオキシフェノール(2g)、炭酸カリウム(6.90g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(4.94mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、白色固体としての2.07gのO-ベンジル-4-(3-クロロプロポキシ)フェノールを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.8
【０２２７】
(実施例14)
【０２２８】
【化４０】
2008539218.tif 000044
【０２２９】
トランス-1-{3-[4-(フェノキシ)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン
A  4-(3-クロロプロポキシ)-O-フェニルフェノール(130mg)、トランス-3,5-ジメチルピペリジン(112mg)、炭酸カリウム(300mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、エタノール中シュウ酸で塩を形成した後に、白色固体としての65mgのトランス-1-{3-[4-(フェノキシ)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.32 (m, 2H, 芳香族)、7.95 (m, 7H, 芳香族)、3.99 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.2〜2.5 (m, 6H, 3 CH2N)、2.06 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.35 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=5.9Hz, J=5.9Hz, 6H, 2 CH3)
【０２３０】
B  4-(3-クロロプロポキシ)-O-フェニルフェノールを以下のようにして調製することができる。
4-フェノキシフェノール(950mg)、炭酸カリウム(3.2g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.5mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される0.50gの4-(3-クロロプロポキシ)-O-フェニルフェノールを得る。
【０２３１】
(実施例15)
【０２３２】
【化４１】
2008539218.tif 000045
【０２３３】
二シュウ酸6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン
A  
【０２３４】
【化４２】
2008539218.tif 000046
【０２３５】
1-(3-フェノキシプロピル)ピペリジンシュウ酸塩(2.0g)と、5-アミノペンタン酸(0.076g)と、ポリリン酸(2g)との混合物を100℃付近の温度で1時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水(25mL)で希釈し、外部から冷却しながら濃水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってアルカリ性とし、酢酸エチル(25mL)で2回抽出する。有機層をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して0.172gの6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジンを得、それをエタノール(2mL)に溶解する。シュウ酸(0.104g)をエタノール(0.5mL)に溶解させた溶液を添加する。静置して生成した沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、融点が104℃の白色粉末としての200mgの6-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.88 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.06 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.11 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.67 (m, 2H, CH2N=)、3.3〜2.8 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N)、2.13 (m, 2H, CH2)、1.72 (m, 8H, 4 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２３６】
B  1-(3-フェノキシプロピル)ピペリジンシュウ酸塩を以下のようにして調製することができる。
O-(3-クロロプロピル)フェノール(382mg)、ピペリジン(0.79mL)、炭酸カリウム(1.66g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、エタノール中シュウ酸で塩を形成した後に、融点が183℃の白色固体としての729mgの1-(3-フェノキシプロピル)ピペリジンシュウ酸塩を得る。
【０２３７】
(実施例16)
【０２３８】
【化４３】
2008539218.tif 000047
【０２３９】
トランス-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン二シュウ酸塩
A  6-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン(755mg)、シス-およびトランス-3,5-ジメチルピペリジンの市販混合物(0.796mL)、炭酸カリウム(1.24g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シリカゲルによる2回のクロマトグラフィー、すなわち98/2から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いた第1のクロマトグラフィー、および50/49/1から75/25/1の勾配ジエチルオキシド/リグロイン/トリエチルアミンを用いた第2のクロマトグラフィーを行い、エタノールおよびジエチルオキシド中シュウ酸で塩を形成した後に、融点が72℃の白色固体としての83mgのトランス-6-{4-[3-(3,5-ジメチルピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.89 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.07 (d, J=8.7Hz 2H, 芳香族)、4.11 (t, J=5,9Hz 2H, CH2O)、3.68 (m, 2H, CH2N=)、3.2〜2.6 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N)、2.11 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.77 (m, 4H, 2 CH2)、1.37 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=5.9Hz, J=5.9Hz, 6H, 2 CH3)
【０２４０】
B  6-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジンを以下のようにして調製することができる。
O-(3-クロロプロピル)フェノール(3.55g)、5-アミノペンタン酸(2.39g)およびポリリン酸(36g)から出発すること以外は実施例15セクションAに記載されている手順に従うことにより、1.563gの6-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール95/5)=0.3
O-(3-クロロプロピル)フェノールをAldrich Rare ChemicalsおよびSalorで購入することができる。
【０２４１】
(実施例17)
【０２４２】
【化４４】
2008539218.tif 000048
【０２４３】
トランス-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩
A  2-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピロール(832mg)、シス-およびトランス-3,5-ジメチルピペリジンの市販混合物(0.929mL)、炭酸カリウム(1.45g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シリカゲルによる2回のクロマトグラフィー、すなわち98/2から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いた第1のクロマトグラフィー、および50/49/1のジエチルオキシド/リグロイン/トリエチルアミンを用いた第2のクロマトグラフィーを行い、エタノールおよびジエチルオキシド中シュウ酸で塩を形成した後に、融点が83℃の白色固体としての254mgのトランス-1-{3-[4-(4,5-ジヒドロ-3H-ピロール-2-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.87 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.03 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.09 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.94 (m, 2H, CH2N=)、3.2〜2.5 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N)、2.03 (m, 6H, 2 CH2, 2 CH)、1.35 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=5.6Hz, J=5.6Hz, 6H, 2 CH3)
B  2-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピロールを以下のようにして調製することができる。
O-(3-クロロプロピル)フェノール(3.41g)、4-アミノブタン酸(2.06g)およびポリリン酸(36g)から出発すること以外は実施例1セクションAに記載されている手順に従うことにより、0.44gの2-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピロールを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール95/5)=0.23
【０２４４】
(実施例18)
【０２４５】
【化４５】
2008539218.tif 000049
【０２４６】
1-{3-[4-(シス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩および1-{3-[4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
A
【０２４７】
【化４６】
2008539218.tif 000050
【０２４８】
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(740mg)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解させた溶液に対して、ジメチルアミンをテトラヒドロフラン(2.3mL)に溶解させた2M溶液、酢酸(141μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(845mg)を連続的に添加する。混合物を室温で3時間撹拌する。
【０２４９】
ジメチルアミンをテトラヒドロフラン(0.7mL)に溶解させた2M溶液、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(253mg)および酢酸(42μL)の追加的な量を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)を添加する。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、80/20/1/0.1から20/80/1/0.1の勾配リグロイン/ジエチルオキシド/トリエチルアミン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、次いで100/1/0.1から90/1/10の勾配ジエチルオキシド/トリエチルアミン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮する。
【０２５０】
黄色油としての348mgの1-{3-[4-(4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(異性体A)および黄色固体としての187mgの1-{3-[4-(シス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(異性体B)を溶出順に得る。
【０２５１】
これらの2つの異性体をエタノール中のそれぞれ182mgおよび98mgのシュウ酸で個別的に塩化して、466mgの1-{3-[4-(4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩(異性体A)および280mgの1-{3-[4-(4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩(異性体B)を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
異性体A:
7.19 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.83 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、3.96 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、2.90 (m, 7H, 3 CH2N, CNN)、2.62 (m, 6H, 2 CH3N)、2.47 (m, 1H, CHAr)、2.0〜1.3 (m, 16H, 8 CH2)
異性体B:
7.09 (d, J=8,6Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、3.94 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.07 (m, 1H, CHN)、2.82 (m, 6H, 3 CH2N)、2.65 (m, 6H, 2 CH3N)、2.38 (m, 1H, CHAr)、1.90 (m, 6H, 3 CH2)、1.60 (m, 10H, 5 CH2)
B
【０２５２】
【化４７】
2008539218.tif 000051
【０２５３】
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(2g)と、ピペリジン(2.22mL)と、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)との混合物に炭酸カリウム(3.11g)を含めた懸濁液を110℃付近の温度で3時間加熱し、次いで室温で20時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(150mL)および水(150mL)に溶解する。有機層を水(100mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、95/5から90/10の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される黄色固体としての1.94gの1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
C
【０２５４】
【化４８】
2008539218.tif 000052
【０２５５】
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノンを以下のようにして調製することができる。
4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(3.42g)とN,N-ジメチルホルムアミド(18mL)の混合物に炭酸カリウム(12.4g)を含めた懸濁液を室温で24時間撹拌する。ジエチルオキシド(63mL)を添加し、混合物を濾過する。不溶部をジエチルオキシド(15mL)で2回洗浄する。有機層をプールし、(50mL、次いで30mLの)水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される白色固体としての4.6gの4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノンを得る。
【０２５６】
(実施例19)
【０２５７】
【化４９】
2008539218.tif 000053
【０２５８】
1-{3-[4-(シス-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩および1-{3-[4-(トランス-4-テトラメチレンアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(0.5g)、ピロリジン(159μL)、酢酸(91μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(504mg)をテトラヒドロフラン(6mL)に含めたものから出発すること以外は実施例18セクションAに記載されている手順に従って、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が168℃の292mgの1-{3-[4-(4-ピロリジノシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(異性体A)、および融点が160℃の168mgの1-{3-[4-(4-ピロリジノシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(異性体B)を溶出の順に得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
異性体A:
7.19 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.81 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、3.96 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.17 (m, 4H, 2 CH2N)、3.09 (m, 1H, CHN)、2.88 (m, 6H, 3 CH2N)、2.59 (m, 1H, CHAr)、2.0〜1.3 (m, 20H, 10 CH2)
異性体B:
7.10 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、3.96 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.15 (m, 11H, 5 CH2N, CHN)、2.40 (m, 1H, CHAr)、2.2〜1.3 (m, 20H, 10 CH2)
【０２５９】
(実施例20)
【０２６０】
【化５０】
2008539218.tif 000054
【０２６１】
トランス-1-{3-「4-(シス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ」プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩およびトランス-1-{3-「4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)-フェノキシ」プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩
A  トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(780mg)、ジメチルアミンをテトラヒドロフラン(1.36mL)に溶解させた2M溶液、酢酸(136μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(722mg)をテトラヒドロフラン(8mL)に含めたものから出発すること以外は実施例18セクションAに記載されている手順に従って、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が98℃の192mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン(異性体A)および融点が162℃の393mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ジメチルアミノシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(異性体B)を溶出の順に得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
異性体A:
7.19 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、3.95 (t, J=5,9Hz, 2H, CH2O)、3,09 (m, 1H, CHN)、2.68 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N)、2.46 (m, 3H, CH2N, CHAr)、2.0〜1.5 (m, 12H, 5 CH2, 2 CH)、1.29 (m, 2H, CH2)、0.92 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
異性体B:
7.10 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8,5Hz, 2H, 芳香族)、3,95 (t, J=5,9Hz, 2H, CH2O)、3,14 (m, 1H, CHN)、2.72 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N)、2.46 (m, 3H, CH2N, CHAr)、2.1〜1.8 (m, 8H, CH2, 2 CH, 4 CH2 eq.)、1.7〜1.2 (m, 6H, CH2, 4 CH2 ax.)、0.92 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
【０２６２】
B  トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
炭酸カリウム(1.71g)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(1.5g)、トランス-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩(1.01g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)から出発し、第1のクロマトグラフィーには4/1から0/1の勾配ヘプタン/酢酸エチルを用い、第2のクロマトグラフィーには80/20/1から50/50/1のリグロイン/ジエチルオキシド/トリエチルアミンを用いた2つのクロマトグラフィーで粗生成物を精製すること以外は実施例18セクションBに記載されている手順に従うことにより、303mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
C
【０２６３】
【化５１】
2008539218.tif 000055
【０２６４】
トランス-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩を以下のようにして調製することができる。
トランス-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン(7.65g)とメタノール(100mL)の混合物に木炭上10%パラジウムを含めた懸濁液(1.5g)を15バールの二水素下で40℃にて15時間撹拌する。反応媒体をセライトのパッドで濾過し、塩酸のエーテル溶液を添加する。塩酸塩を濾過し、乾燥させて、さらに精製することなく使用されるピンク色の固体としての3.43gの塩酸トランス-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
1H NMR: 塩酸塩 (DMSO)
2.90 (m, 2H, CH2N)、2.63 (m, 2H, CH2N)、1.95 (m, 2H, 2 CH)、1.37 (dd J=5.7Hz, J=5.7Hz, 2H, CH2)、0.95 (2d, J=7.1Hz, J=7.1Hz, 6H, 2 CH3)
D
【０２６５】
【化５２】
2008539218.tif 000056
【０２６６】
トランス-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジンを以下のようにして調製することができる。
塩化ベンジル(37g)と、3,5-ジメチルピペリジン(30gのシスおよびトランス異性体の市販混合物)と、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)との混合物に炭酸カリウム(83g)を含めた懸濁液を60℃付近の温度で15時間撹拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として20/80/1のジエチルオキシド/リグロイン/トリエチルアミン混合物を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、さらに精製することなく使用される8gの無色の油としてのトランス-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
1H NMR (DMSO)
7.28 (m, 5H, 芳香族)、3.52 (d, J=13.5Hz, 1H, CH2Ph)、3.37 (d, J=13.5Hz, 1H, CH2Ph)、2.38 (m, 2H, CH2N)、2.06 (m, 2H, CH2N)、1.90 (m, 2H, 2 CH)、1.29 (dd, J=5.7Hz, J=5.7Hz, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=7.1Hz, J=7.1Hz, 6H, 2 CH3)
【０２６７】
(実施例21)
【０２６８】
【化５３】
2008539218.tif 000057
【０２６９】
1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピロリジンシュウ酸塩
【０２７０】
【化５４】
2008539218.tif 000058
【０２７１】
1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(400mg)、トリフェニルホスフィン(812mg)をトルエン(18mL)に含めた混合物を室温で5分間撹拌し、次いで1-ヒドロキシビフェニル(493mg)を添加する。混合物を冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(609μL)を添加する。混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水で希釈し、1Nの塩酸水溶液で抽出する。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで5Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出する。これらの抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジエチルオキシドで希釈し、シュウ酸(169mg)をアセトンに溶解させた溶液と混合する。沈殿物を濾過し、ジエチルオキシドで洗浄し、乾燥させて、融点が201℃の白色固体としての480mgの1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピロリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.58 (m, 4H, 芳香族)、7.40 (m, 2H, 芳香族)、7.27 (m, 1H, 芳香族)、7.00 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.06 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.22 (m, 6H, 3 CH2N)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.91 (m, 4H, 2 CH2)
【０２７２】
1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジンをJ. CossyおよびM. Guha、Tetrahedron Lett.、35(11) 1715-8 (1994)に記載されているようにして得ることができる。
【０２７３】
(実施例22)
【０２７４】
【化５５】
2008539218.tif 000059
【０２７５】
トランス-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
1-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル(1.23g)、シスおよびトランス3,5-ジメチルピペリジン(1.32mL)、炭酸カリウム(2.07g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸(85mg)で塩を形成した後に、融点が176℃の白色粉末としての349mgのトランス-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.58 (m, 4H, 芳香族)、7.40 (m, 2H, 芳香族)、7.29 (m, 1H, 芳香族)、7.00 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.05 (m, 4H, 2 CH2N)、2.75 (m, 2H, CH2N)、2.08 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.37 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
【０２７６】
1-(3-クロロプロポキシ)ビフェニルをA. Rampaら、J. Med. Chem. 44(23) 3810-20 (2001)またはD. A. Walshら、J. Med. Chem. 32(1) 105-8 (1998)に記載されているようにして調製することができる。
【０２７７】
(実施例23)
【０２７８】
【化５６】
2008539218.tif 000060
【０２７９】
(3S,5S)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩
A  1-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル(440mg)、(3S,5S)-3,5-ジメチルピペリジン(230mg)、炭酸カリウム(800mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、白色粉末としての34mgの(3S,5S)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.58 (m, 4H, 芳香族)、7.40 (m, 2H, 芳香族)、7.29 (m, 1H, 芳香族)、7.00 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.05 (m, 4H, 2 CH2N)、2.75 (m, 2H, CH2N)、2.08 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.37 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 6H, 2 CH3)
B
【０２８０】
【化５７】
2008539218.tif 000061
【０２８１】
(3S,5S)-3,5-ジメチルピペリジンを以下のようにして得ることができる。
(2S,4S)-2,4-ジメチルペンタンジニトリル(6.5g)を400mLのメタノールに溶解させた溶液に5%のアルミナ上ロジウム(13g)を含めた懸濁液を二水素の雰囲気下で室温に24時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、95/5から90/10の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される橙色の油としての650mgの(3S,5S)-3,5-ジメチルピペリジンを得る。
C
【０２８２】
【化５８】
2008539218.tif 000062
【０２８３】
(2S,4S)-2,4-ジメチルペンタンジニトリルを以下のようにして得ることができる。
(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールジメタンスルホン酸塩(36g)をアセトニトリル(77mL)に溶解させた溶液にシアン化カリウム(36g)を含めた懸濁液を還流下で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン(200mL)と水(150mL)に分割する。有機層をジクロロメタンで6回抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4/1から2/1の勾配ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、さらに精製することなく使用される黄色固体としての8.3gの(2S,4S)-2,4-ジメチルペンタンジニトリルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.5
【０２８４】
【化５９】
2008539218.tif 000063
【０２８５】
D
(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールジメタンスルホン酸塩を以下のようにして得ることができる。
(2R,4R)-2,4-ペンタンジオール(15.0g)、トリエチルアミン(45.2mL)およびジクロロメタン(350mL)を0℃付近の温度で冷却する。塩化メタンスルホニル(24.5mL)を一滴ずつ添加する。混合物を0℃付近の温度で3時間撹拌し、1.5Nの塩酸水溶液(100mL)で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をプールし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される褐色油としての36.06gの(2R,4R)-2,4-ペンタンジオールジメタンスルホン酸塩を得る。
【０２８６】
(実施例24)
【０２８７】
【化６０】
2008539218.tif 000064
【０２８８】
1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
【０２８９】
【化６１】
2008539218.tif 000065
【０２９０】
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)-プロピル]ピペリジン(250mg)および4-メチルベンゼンホウ酸(228mg)をトルエン(5mL)に溶解させた溶液に炭酸カリウム(290mg)およびテトラキストリフェニルホスフィン(49mg)を含めた懸濁液を100℃付近の温度で一晩加熱する。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア99/1/0.5を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮し、シュウ酸で塩化して、融点が195℃の白色固体としての70mgの1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.55 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.47 (d, J=8.0Hz, 2H, 芳香族)、7.21 (d, J=8.0Hz, 2H, 芳香族)、6.98 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.02 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.1 (m, 6H, 3 CH2N)、2.29 (s, 3H, ArMe)、2.08 (m, 2H, CH2)、1.71 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２９１】
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジンをEP9905744に記載されているようにして調製することができる。
【０２９２】
(実施例25)
【０２９３】
【化６２】
2008539218.tif 000066
【０２９４】
1-{3-[(4'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン(250mg)、炭酸カリウム(696mg)、4-メトキシベンゼンホウ酸(638mg)およびパラジウムテトラキスフェニルホスフィン(194mg)をトルエン(7mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が188℃の白色固体としての174mgの1-{3-[(4'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.52 (d, J=8.4Hz, 4H, 芳香族)、6.96 (d, J=8.4Hz, 4H, 芳香族)、4.04 (t, J=6.3Hz, 2H, CH2O)、3.75 (s, 3H, CH3O)、3.15〜3.05 (m, 6H, 3 CH2N)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０２９５】
(実施例26)
【０２９６】
【化６３】
2008539218.tif 000067
【０２９７】
(RS)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩
1-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル(493mg)、(RS)-3-メチルピペリジン(470μL)、炭酸カリウム(830mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が173℃の白色固体としての478mgの(RS)-1-{3-[(ビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.58 (m, ,4H, 芳香族)、7.37 (m, 2H, 芳香族)、7.28 (m, 1H, 芳香族)、6.99 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.35 (m, 2H, 2 CH2N eq.)、3.08 (t, J=7.7Hz, 2H, CH2N)、2.70 (m, 1H, 1 CH2N ax.)、2.47 (m, 1H, 1 CH2N ax)、2.14 (m, 2H, CH2)、1.81 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq)、1.06 (m, 1H, 1 CH2 ax)、0.87 (d, J=6.6Hz, 3H, CH3)
【０２９８】
(実施例27)
【０２９９】
【化６４】
2008539218.tif 000068
【０３００】
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  4-(3-クロロプロポキシ)-4'-メチルビフェニル(274mg)、3,5-ジメチルピペリジン(280μLのシスおよびトランス異性体の市販混合物)、炭酸カリウム(4.34mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、第1のクロマトグラフィーではジエチルオキシド/リグロイン/トリエチルアミン20/80/1を用い、第2のクロマトグラフィーではリグロイン/トリエチルアミン100/1、次いで90/10/1を用いたシリカゲルによる2回のクロマトグラフィーを行い、エタノール中14.3mgのシュウ酸で塩を形成した後に、白色固体としての47mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}-ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.55 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.47 (d, J=8.1Hz, 2H, 芳香族)、7.20 (d, J=8.1Hz, 2H, 芳香族)、6.97 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=6,0Hz, 2H, CH2O)、3.10〜2.6 (m, 6H, 3 CH2N)、2.30 (s, 3H, ArCH3)、2.07 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.36 (m, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=6.5Hz, J=6.5Hz, 6H, 2CH3)
【０３０１】
B  4-(3-クロロプロポキシ)-4'-メチルビフェニルを以下のようにして調製することができる。
4-ヒドロキシ-4'-メチルビフェニル(194mg)、炭酸カリウム(720mg)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(517μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、274gの4-(3-クロロプロポキシ)-4'-メチルビフェニルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.82
【０３０２】
4-ヒドロキシ-4'-メチルビフェニルをH. Sakuraiら、J. Org. Chem. 67(8) 2721-2 (2002)に記載されているようにして調製することができる。
【０３０３】
(実施例28)
【０３０４】
【化６５】
2008539218.tif 000069
【０３０５】
1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  4-(3-クロロプロポキシ)-2'-メチルビフェニル(157mg)、ピペリジン(100μL)、炭酸カリウム(207mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が173℃の白色固体としての77mgの1-{3-[(2'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.20 (m, 6H, 芳香族)、6.97 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.11 (m, 6H, 3 CH2N)、2.19 (s, 3H, ArMe)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０３０６】
B  4-(3-クロロプロポキシ)-2'-メチルビフェニルを以下のようにして得ることができる。
4-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル(0.55g)、炭酸カリウム(2.07g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.48mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される913mgの4-(3-クロロプロポキシ)-2'-メチルビフェニルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.7
【０３０７】
4-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニルをMP. Capparelliら、J. Org. Chem. 52(22) 4953-61 (1987)またはR.J. Edsallら、Bioorg. Med. Chem. 11(16) 3457-74 (2003)に記載されているようにして得ることができる。
【０３０８】
(実施例29)
【０３０９】
【化６６】
2008539218.tif 000070
【０３１０】
1-{3-[4-(3-チエニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン(250mg)、炭酸カリウム(695mg)、チオフェン-3-ホウ素(536mg)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(194mg)をトルエン(5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が217℃の白色固体としての161mgの1-{3-[4-(3-チエニル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.70 (s, 1H, チオフェン)、6.58 (m, 3H, 2 芳香族, 1 チオフェン)、7.47 (d, J=5.0Hz, 1H, チオフェン)、6.94 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.04 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.10 (m, 6H, 3 CH2N)、2.08 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０３１１】
(実施例30)
【０３１２】
【化６７】
2008539218.tif 000071
【０３１３】
1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ}プロピル]ピペリジンシュウ酸塩
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン(364mg)、炭酸カリウム(388mg)を水(4mL)に含めたもの、ピリジン-4-ホウ酸(300mg)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(141mg)をトルエン(8mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、116mgの1-{[3-{4-(4-ピリジル)フェノキシ}プロピル]ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
8.56 (dd, J=4.7Hz, J=1.4Hz, 2H, ピリジン)、7.76 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.65 (dd, J=4.7Hz, J=1.4Hz, 2H, ピリジン)、7.06 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.09 (t, J=6Hz, 2H, CH2O)、3.5〜2.8 (m, 6H, 3 CH2N)、2.12 (m, 2H, CH2)、1.80〜1.3 (m, 6H, 3 CH2)
【０３１４】
(実施例31)
【０３１５】
【化６８】
2008539218.tif 000072
【０３１６】
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  トランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン(326mg)、炭酸カリウム(414mg)を水(4mL)に含めたもの、ピリジン-4-ホウ酸(246mg)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(116mg)をトルエン(8mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、白色固体としての80mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
8.56 (d, J=6.1Hz, 2H, ピリジン)、7.74 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.61 (d, J=6.1Hz, 2H, ピリジン)、7.05 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.10 (t, J=6.1Hz, 2H, CH2O)、2.93 (m, 4H, 2 CH2N)、2.62 (m, 2H, CH2N)、2.05 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.35 (dd, J=5.8Hz, J=5.8Hz, 2H, CH2)、0.96 (2d, J=6.9Hz, J=6.9Hz, 6H, 2 CH3)
【０３１７】
B  トランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(383mg)、トランス-3,5-ジメチルピペリジン(663mg)、炭酸カリウム(1.06g)および触媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、0から2%の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーの後に、さらに精製することなく使用される黄色油としての585mgのトランス-3,4-ジメチル-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジンを得る。
【０３１８】
1-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼンをS. Yakabeら、Organic Preparations and Procedures International (1998)、30(2)、218-222に記載されているようにして調製することができる。
【０３１９】
(実施例32)
【０３２０】
【化６９】
2008539218.tif 000073
【０３２１】
1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]ピペリジン(364mg)、炭酸カリウム(388mg)を水(4mL)に含めたもの、ピリジン-3-ホウ酸(300mg)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(141mg)をトルエン(8mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、75mgの1-{3-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
8.83 (d, J=1.8Hz, 1H, ピリジン)、8.49 (dd, J=4.7Hz, J=1.4Hz, 1H, ピリジン)、7.99 (dt, J=7.9Hz, J=1.8Hz, 1H, ピリジン)、7.66 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.42 (dd, J=4.7Hz, J=7.9Hz, 1H, ピリジン)、7.05 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.07 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.11 (m, 6H, 3 CH2N)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 4H, 2 CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
【０３２２】
(実施例33)
【０３２３】
【化７０】
2008539218.tif 000074
【０３２４】
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピロール-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
A  1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピロール(236mg)、トランス-3,5-ジメチルピペリジン(190mg)、触媒量のヨウ化カリウムおよび炭酸カリウム(600mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、白色固体としての257mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピロール-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.43 (d, J=8.8Hz, 2H, 芳香族)、7.19 (d, J=2Hz, 2H, ピロール)、7.99 (d, J=8.8Hz, 2H, 芳香族)、6.19 (m, 2H, ピロール)、4.04 (t, J=6.0Hz, 2H, CH2O)、3.00 (m, 4H, 2 CH2N)、2.71 (m, 2H, CH2N)、2.06 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.36 (dd, J=5.6Hz, J=5.6Hz, 2H, CH2)、0.97 (2d, J=7.0Hz, J=7.0Hz, 6H, 2 CH3)
【０３２５】
B  1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピロールを以下のようにして調製することができる。
1-(4-ヒドロキシフェニル)ピロール(0.8g)、炭酸カリウム(3.2g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.5mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される褐色固体としての1.37gの1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピロールを得る。
【０３２６】
(実施例34)
【０３２７】
【化７１】
2008539218.tif 000075
【０３２８】
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
【０３２９】
【化７２】
2008539218.tif 000076
【０３３０】
A
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(3-オキソプロパノイル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジン(200mg)を、ヒドラジン水和物(50μL)とメタノール(4mL)の混合物に溶解させた溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮し、シュウ酸で塩化して、淡黄色の固体としての142mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.67 (m, 3H, 2 芳香族, 1 ピラゾール)、6.95 (m, 2H, 芳香族)、6.54 (m, 1H, ピラゾール)、4.06 (m, 2H, CH2O)、3.07 (m, 4H, 2 CH2N)、2.78 (m, 2H, CH2N)、2.09 (m, 4H, CH2, 2 CH)、1.39 (m, 2H, CH2)、0.98 (m, 6H, 2 CH3)
B
【０３３１】
【化７３】
2008539218.tif 000077
【０３３２】
トランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(3-オキソプロパノイル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
水素化ナトリウム(82mg、パラフィン中60%)の懸濁液に対して、ギ酸メチル(150μL)、およびトランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-アセチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(610mg)をテトラヒドロフラン(0.4mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでpHをアルカリ側に維持しながら1Nの塩酸水溶液で加水分解する。溶液を酢酸エチルで2回抽出する。抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、次の工程でさらに精製することなく迅速に使用される淡黄色油としての100mgのトランス-3,5-ジメチル-1-{3-[4-(3-オキソプロパノイル)フェノキシ]プロピル}-ピペリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール90/10)=0.52
【０３３３】
トランス-3,5-ジメチル-1-[3-(4-アセチルフェノキシ)プロピル]ピペリジンをEP9905744に記載されているようにして調製することができる。
【０３３４】
(実施例35)
【０３３５】
【化７４】
2008539218.tif 000078
【０３３６】
ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン二シュウ酸塩
【０３３７】
【化７５】
2008539218.tif 000079
【０３３８】
4,4'-ビス-(3-クロロプロポキシ)フェニル(0.65g)と、ピペリジン(0.33g)と、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)との混合物に炭酸カリウムを含めた懸濁液を室温で6日間撹拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。モノアミン化生成物を含む部分をプールし、濃縮して、0.2gの1-{3-[4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-4-イルオキシ]プロピル}ピペリジンを得る。ジアミノ化生成物を含む部分をプールし、濃縮して、白色固体としての0.11gのジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジンを得、それをエタノール中46mgのシュウ酸で塩化して、白色固体としての0.11gのジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピペリジン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.50 (d, J=8.6Hz, 4H, 芳香族)、6.96 (d, J=8.6Hz, 4H, 芳香族)、4.02 (t, J=6Hz, 4H, CH2O)、2.78 (m, 12H, CH2N)、1.98 (m, 4H, CH2)、1.59 (m, 8H, 4 CH2)、1.44 (m, 4H, 2 CH2)
【０３３９】
4,4'-ビス-(3-クロロプロポキシ)フェニルをGB1129175(02/10/1968)に記載されている方法に従って調製することができる。
【０３４０】
(実施例36)
【０３４１】
【化７６】
2008539218.tif 000080
【０３４２】
4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン二シュウ酸塩
【０３４３】
【化７７】
2008539218.tif 000081
【０３４４】
1-{3-[4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-4-イルオキシ]プロピル}ピペリジン(100mg)と、モルホリン(65mg)と、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)との混合物に炭酸カリウム(138mg)を含めた懸濁液を室温で4日間撹拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン/メタノール82/2を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体としての25mgの4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリンを得、それを9.4mgのシュウ酸で塩化して、白色固体としての15mgの4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)モルホリン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
7.51 (m, 4H, 芳香族)、6.97 (m, 4H, 芳香族)、4.03 (m, 4H, CH2O)、3.65 (m, 4H, 2 CH2O)、3.50〜2.6 (m, 12H, 6 CH2N)、2.10 (m, 2H, CH2)、1.98 (m, 2H, CH2)、1.90〜1.30 (m, 6H, 3 CH2)
【０３４５】
(実施例37)
【０３４６】
【化７８】
2008539218.tif 000082
【０３４７】
1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジン
1-{3-[4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-4-イルオキシ]プロピル}ピペリジン(250mg)、ピロリジン(138mg)および炭酸カリウム(360mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に含めたものから出発すること以外は実施例36に記載されている手順に従うことにより、融点が105〜108℃の白色結晶としての90mgの1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピロリジンを得る。
1H NMR 塩基 (CDCl3)
7.46 (2 d, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 4H, 芳香族)、6.95 (2d, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 4H, 芳香族)、4.07 (t, J=6.2Hz, 2H, CH2O)、4.05 (t, J=6.2Hz, 2H, CH2O)、2.80〜2.40 (m, 12H, CH2N)、2.08 (m, 4H, 2 CH2)、1.85 (m, 4H, 2 CH2 ピロリジン)、1.63 (m, 4H, 2 CH2 ピペリジン)、1.47 (m, 2H, 1 CH2 ピペリジン)
【０３４８】
(実施例38)
【０３４９】
【化７９】
2008539218.tif 000083
【０３５０】
ジ-1,1'-{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジン
4,4'-ビス-(3-クロロプロポキシ)フェニル(7.73g)、炭酸カリウム(9.1g)、触媒量のヨウ化カリウムをピロリジン(2.21mL)と(100mL)N,N-ジメチルホルムアミドの混合物に含めたものから出発すること以外は実施例35に記載されている手順に従うことにより、3.73gの1-{3-[4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-4-イルオキシ]プロピル}ピロリジンおよび209mgのジ-1,1'{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]}ピロリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1)は、ジ-1,1'{(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス[オキシ(プロパン-1,3-ジイル)]} ピロリジンでは0.18であり、1-{3-[4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-4-イルオキシ]プロピル}ピロリジンでは0.46である。
1H NMR 塩基 (CDCl3)
7.46 (d, J=8.7Hz, 4H, 芳香族)、6.95 (d, J=8.7Hz, 4H, 芳香族)、4.07 (t, J=6.4Hz, 4H, CH2O)、2.65 (m, 12H, 6 CH2N)、2.01 (m, 4H, CH2)、1.83 (m, 8H, 4 CH2)
【０３５１】
(実施例39)
【０３５２】
【化８０】
2008539218.tif 000084
【０３５３】
(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
(3S)-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジン(118mg)、炭酸カリウム(156mg)、4-ピリジルホウ酸(56mg)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(22mg)をトルエン(4mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、シュウ酸で塩を形成した後に、融点が88℃の白色固体としての50mgの(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-ピリジル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR シュウ酸塩 (DMSO)
8.56 (d, J=6.1Hz, 2H, ピリジン)、7.76 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、7.65 (d, J=6.1Hz, 2H, ピリジン)、7.05 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.09 (t, J=5.9Hz, 2H, CH2O)、3.39 (m, 2H, CH2N)、3.16 (m, 2H, CH2N)、2.77 (m, 1H, CH2N)、2.52 (m, 1H, CH2N)、2.14 (m, 2H, CH2)、1.84 (m, 4H, 2CH2)、1.08 (m, 1H, CH)、0.88 (d, 3H, CH3)
【０３５４】
B  (3S)-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4-ブロモ-1-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(125mg)、(S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(101mg)、炭酸カリウム(207mg)およびヨウ化カリウム(10mg)をアセトニトリル(5mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって塩を精製した後に、白色粉末としての118mgの(3S)-1-[3-(4-ブロモフェノキシ)プロピル]-3-メチルピペリジンを得る。
【０３５５】
(S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩をE. Coderc、P. Cerruti、J. Vignon、J. F. Rouayrenc、J. M. Kamenka、Eur. J. Med. Chem. 30、463-470 (1995)に記載されているようにして調製することができる。
【０３５６】
4-ブロモ-1-(3-クロロプロポキシ)ベンゼンをS. Yakabe、M. Hirano、T. Morimoto、Org. Prep. Proc. Int. 30(2) 218-222 (1998)に記載されているようにして調製することができる。
【０３５７】
(実施例40)
【０３５８】
【化８１】
2008539218.tif 000085
【０３５９】
1-{3-[4-(シス-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩および1-{3-[4-(トランス-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]-プロピル}ピペリジン二塩酸塩
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(5g)、モルホリン(2.76mL)、酢酸(1.18mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.56g)をテトラヒドロフラン(80mL)に含めたものから出発すること以外は実施例18セクションAに記載されている手順に従って、塩化水素をジエチルオキシドに溶解させた溶液で塩を形成した後に、融点が297〜298℃の2.75gの1-{3-[4-(4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩(異性体A)および融点が296〜297℃の1.2gの1-{3-[4-(トランス-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩(異性体B)を溶出の順に得る。
1H NMR: 二塩酸塩 (DMSO)
異性体A:
7.32 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.84 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、3.98 (m, 6H, 3 CH2O)、3.47 (m, 4H)、2.70〜3.30 (m, 8H)、2.15〜1.4 (m, 16H)
異性体B:
7.12 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、6.83 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、3.96 (m, 6H, 3 CH2O)、3.38 (m, 4H)、3.09 (m, 5H)、2.79 (m, 2H)、CHN、2.43 (m, 1H)、2.15〜1.3 (m, 16H)
【０３６０】
(実施例41)
【０３６１】
【化８２】
2008539218.tif 000086
【０３６２】
(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(シス-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩および(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(トランス-4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩
A  (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(5.16g)、モルホリン(2.77mL)、酢酸(1.17mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.6g)をテトラヒドロフラン(78mL)に含めたものから出発すること以外は実施例47セクションAに記載されている手順に従って、塩化水素をジエチルオキシドに溶解させた溶液で塩を形成した後に、融点が275〜276℃の2.0gの(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩(異性体A)および融点が280℃の1gの(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-モルホリノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン二塩酸塩(異性体B)を溶出の順に得る。
1H NMR: 塩酸塩 (D2O)
異性体A
7.35 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.84 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.11 (t, J=5.7Hz; 2H, CH2O)、4.10〜3.80 (m, 4H, 2 CH2O)、3.65〜3.05 (m, 10H)、2.94 (m, 1H)、2.82 (m, 1H,)、2.50 (m, 1H)、2.19 (m, 4H)、1.84 (m, 9H)、1.15 (m, 1H)、0.93 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3)
異性体B
7.24 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.95 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.10 (t, J=5.6Hz, 2H, CH2O)、4.10〜3.70 (m, 4H, 2 CH2O)、3.65〜3.05 (m, 9H)、2.82 (m, 1H)、2.55 (m, 2H)、2.19 (m, 4H)、2.05〜1.45 (m, 10H)、1.14 (m, 1H)、0.92 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3)
【０３６３】
B  (3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
炭酸カリウム(10.52g)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(7g)、(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(8.31g)、触媒量のヨウ化カリウムおよびN,N-ジメチルホルムアミド(105mL)から出発すること以外は実施例47セクションCに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される橙色の油としての5.12gの(3S)-3-メチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
【０３６４】
(実施例42)
【０３６５】
【化８３】
2008539218.tif 000087
【０３６６】
1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
【０３６７】
【化８４】
2008539218.tif 000088
【０３６８】
A
1-(3-{[4'-(ピペリジノカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン(500mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた溶液に対して、水素化アルミニウムリチウム(105mg)を添加する。その懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いで水(110μL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(110μL)および水(330μL)を順次添加することによって加水分解する。混合物を30分撹拌し濾過する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして得られた生成物をジイソプロピルオキシド中で再結晶させ、98/2から85/15の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、融点が90℃の白色結晶としての125mgの1-(3-{[4'-(ピペリジノメチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.52 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、7.50 (d, J=7.9Hz, 2H, 芳香族)、7.36 (d, J=7.9Hz, 2H, 芳香族)、6.97 (d, J=8.5Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=6.3Hz, 2H, CH2O)、3.5 (s, 2H, CH2Ar)、2.49 (m, 10H, 5 CH2N)、2.00 (m, 2H, CH2) 1.60 (m, 8H, 4 CH2) 1.45 (m, 4H, 2 CH2)
【０３６９】
【化８５】
2008539218.tif 000089
【０３７０】
B
1-(3-{[4'-(ピペリジノカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1滴のN,N-ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(10mL)に4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸(0.9g)を溶解させた溶液に対して、塩化オキサリル(285μL)を添加する。その懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いでクロロホルム(20mL)および1滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。次いでピペリジン(1.6mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして得られた生成物を100/0から90/10の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、融点が122℃の白色結晶としての620mgの1-(3-{[4'-(ピペリジノカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
【０３７１】
C  4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸を以下のようにして調製することができる。
1-(3-{[4'-(エトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン(2.65g)および水酸化ナトリウムの規定水溶液(8mL)をエタノール(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションCに記載されている手順に従うことにより、定量的収量の4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸を得る。
【０３７２】
D  1-(3-{[4'-(エトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸エチルエステル(8.26mmol)、炭酸カリウム(2.3g)およびピペリジン(1.1g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションDに記載されている手順に従うことにより、白色結晶としての1-(3-{[4'-(エトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
【０３７３】
E  4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸エチルエステルを以下のようにして調製することができる。
4'-ヒドロキシビフェニル-1-カルボン酸エチルエステル(3g)、炭酸カリウム(8.55g)および1-ブロモ-3-クロロプロパノール(6mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に含めたものから出発すること以外は実施例47セクションDに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される定量的収量の4'-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル-1-カルボン酸エチルエステルを得る。
【０３７４】
(実施例43)
【０３７５】
【化８６】
2008539218.tif 000090
【０３７６】
1-{3-[4-(4-ピペリジノブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン
【０３７７】
【化８７】
2008539218.tif 000091
【０３７８】
A
1-{3-[4(4-トシルオキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(487mg)をピペリジン(1.09mL)とアセトニトリル(8mL)の混合物に溶解させた溶液に炭酸カリウム(760mg)を含めた懸濁液を60℃付近の温度で24時間加熱する。懸濁液を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮し、シュウ酸で塩化して、融点が167℃のオフホワイトの固体としての190mgの1-{3-[4-(4-ピペリジノブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO) 7.32 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.89 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.01 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.09 (m, 12H, 6 CH2N)、2.81 (t, J=7.5Hz, 2H, CH2C)、2.07 (m, 2H, CH2)、1.69 (m, 8H, 4 CH2)、1.49 (m, 4H, 2 CH2)
B
【０３７９】
【化８８】
2008539218.tif 000092
【０３８０】
1-{3-[4(4-トシルオキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1-{3-[4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(393mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン(0.446mL)、4-ジメチルアミノピリジン(18mg)および塩化トシル(617mg)を順次添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、495gの1-{3-[4-(4-トシルオキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
C
【０３８１】
【化８９】
2008539218.tif 000093
【０３８２】
1-{3-[4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
5℃付近の温度で冷却した酢酸エチル(10mL)に1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]ピペリジン(0.72g)を溶解させた溶液に対して、酢酸パラジウム(4.5mg)、トリフェニルホスフィン(10.5mg)、ヨウ化第一銅(7.6mg)、3-ブチン-1-オール(203μL)およびジイソプロピルアミン(560μL)を順次添加する。混合物を15℃付近の温度で1時間撹拌し、次いで50℃付近の温度で5時間撹拌する。混合物を室温で冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。100/から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、融点が56℃の444mgの1-{3-[4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
【０３８３】
D  1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1-(3-クロロプロポキシ)-4-ヨードベンゼン(3g)、炭酸カリウム(4.15g)およびピペリジン(1.7g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従いことにより、さらに精製することなく使用される3.49gの1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]ピペリジンを得る。
【０３８４】
1-(3-クロロプロポキシ)-4-ヨードベンゼンをDE19958246に記載されているようにして調製することができる。
【０３８５】
(実施例44)
【０３８６】
【化９０】
2008539218.tif 000094
【０３８７】
(E)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
A  1-(3-{[4'-(2-ピペリジノカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン(0.6g)および水素化アルミニウムリチウム(120mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に含めたものから出発すること以外は実施例42セクションAの手順に従うことにより、融点が100〜105℃の淡黄色結晶としての15mgの1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
1H NMR: 塩基 (CDCl3)
7.49 (m, 6H, 芳香族)、6.97 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.53 (d, J=15.8Hz, 1H, ArCH=)、6.33 (dt, J=15.8Hz, J=6.4Hz, 1H, CH=)、4.05 (t, J=6.3Hz, 2H, CH2O)、3.14 (d, J=6.4Hz, 2H, =CH2N)、2.47 (m, 10H, 5 CH2N)、2.00 (m, 2H, CH2)、1.61 (m, 8H, 4 CH2)、1.46 (m, 4H, 2 CH2)
【０３８８】
B  1-(3-{[4'-(2-ピペリジノカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
3-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]アクリル酸(1g)を塩化スルホニル(5mL)に溶解させた溶液を40℃付近の温度で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。濃縮物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ピペリジン(4mL)を一滴ずつ添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、水で洗浄し、次いで規定塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、融点が146〜150℃のベージュ色の結晶としての840mgの1-(3-{[4'-(2-ピペリジノカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
【０３８９】
C  3-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]アクリル酸を以下のようにして調製することができる。
1-(3-{[4'-(2-エトキシカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン(2.4g)および規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)をエタノール(10mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションCに記載されている手順に従うことにより、次の工程でさらに精製することなく使用される3-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル-4-イル]アクリル酸を得る。
【０３９０】
【化９１】
2008539218.tif 000095
【０３９１】
D
1-(3-{[4'-(2-エトキシカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1-{3-[(4'-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン(2.8g)、トリエチルアミン(2.8mL)、トリ(o-トリル)ホスフィン(365mg)、酢酸パラジウム(170mg)およびアクリル酸エチル(2.9mL)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた脱気溶液を60℃付近の温度で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、最後に90℃付近の温度で6時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、濾過し、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理して、1.3gの1-(3-{[4'-(2-エトキシカルボニルエテン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
【０３９２】
【化９２】
2008539218.tif 000096
【０３９３】
E
1-{3-[(4'-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4'-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ビフェニル(3.25g)、ピペリジン(0.85g)および炭酸カリウム(2.8g)をアセトニトリル(100mL)に含めたものから出発すること以外は実施例47セクションCに記載されている手順に従うことにより、2.8gの1-{3-[(4'-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
【０３９４】
F  4'-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ビフェニルを以下のようにして調製することができる。
4-ブロモ-4'-ヒドロキシビフェニル(5g)、炭酸カリウム(13.8g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(15.7g)をアセトニトリル(100mL)に含めたものから出発すること以外は実施例1セクションEに記載されている手順に従うことにより、白色結晶としての6.4gの4'-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ビフェニルを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル2/1)=0.6
【０３９５】
(実施例45)
【０３９６】
【化９３】
2008539218.tif 000097
【０３９７】
(Z)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン
【０３９８】
【化９４】
2008539218.tif 000098
【０３９９】
A
1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンをメタノール(5mL)に溶解させた溶液に対して、5%の木炭上パラジウム(2mg)を添加する。その懸濁液を二水素の雰囲気下において室温で5時間撹拌し、セライトパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、98/2から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、40mgの(Z)-4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
1H NMR: (CDCl3)
7.54 (m, 4H, 芳香族)、7.30 (d, J=8.2Hz, 2H, 芳香族)、6.98 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、6.58 (d, J=11.9Hz, 1H, ArCH=)、5.83 (dt, J=11.9Hz, J=6.4Hz, 1H, CH=)、4.06 (t, J=6.4Hz, 2H, CH2O)、3.31 (2d, J=6.4Hz, =CH2N)、2.49 (m, 10H, 5 CH2N)、2.01 (m, 2H, CH2)、1.64 (m, 8H, 4 CH2)、1.45 (m, 4H, 2 CH2)
【０４００】
B  1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
1-{3-[(4'-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン(0.75g)、1-プロパ-2-イン-1-イルピペリジン(320mg)、トリエチルアミン(20mL)、ヨウ化第一銅(4.2mg)、トリフェニルホスフィン(20mg)およびビス(トリフェニルホスフィン二塩化パラジウム)から出発すること以外は実施例43セクションCに記載されている手順に従うことにより、そのシュウ酸塩が195℃で融解する179mgの1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジンを得る。
【０４０１】
(実施例46)
【０４０２】
【化９５】
2008539218.tif 000099
【０４０３】
1-メチル-4-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル]ピペリジン
【０４０４】
【化９６】
2008539218.tif 000100
【０４０５】
1-{3-[(4'-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン(374mg)、1-メチルピペラジン(133μL)、tert-ブチル酸ナトリウム(139mg)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(19mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチル(32mg)をトルエン(20mL)に含めた混合物を還流下で16時間撹拌する。その懸濁液をクラーセルパッドで濾過し、次いでそれをジエチルオキシド(50mL)で2回洗浄する。一緒にした有機相をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して、160mgの1-メチル-4-[4'-(3-ピペリジノプロポキシ)ビフェニル]ピペリジンを得る。
1H NMR: (CDCl3)
7.47 (2d, J=8.6Hz, 4H, 芳香族)、6.98 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、6.94 (d, J=8.6Hz, 2H, 芳香族)、4.04 (t, J=6.4Hz, 2H, CH2O)、3.25 (m, 4H, 2 CH2N)、2.60 (m, 4H, 2 CH2N)、2.47 (m, 6H, 5 CH2N)、2.37 (s, 3H, NCH3)、2.00 (m, 2H, CH2)、1.61 (m, 4H, 2 CH2)、1.46 (m, 2H, CH2)
【０４０６】
(実施例47)
【０４０７】
【化９７】
2008539218.tif 000101
【０４０８】
1-{3-[4-(シス-4-ジメチルアミノシクロヘキシ-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩および1-{3-[4-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン二シュウ酸塩
【０４０９】
【化９８】
2008539218.tif 000102
【０４１０】
A
テトラヒドロフラン(2mL)と、ジメチルアミンをテトラヒドロフラン(330μL)に溶解させた2M溶液と、酢酸(20μL)との混合物に1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシ-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン(110mg)を溶解させた溶液に対して、トリアセトキシボロヒドリド(120mg)を添加する。混合物を室温で5時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(4mL)で反応を停止させる。溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。一緒にした抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液(5mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。50/50/1/0.1から0/100/1/3の勾配リグロイン/ジエチルオキシド/トリエチルアミン/メタノール、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、52mgの粗塩基を得、それをシュウ酸で結晶化して、43mgの二シュウ酸1-{3-[4-(シス-4-ジメチルアミノシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.08 (d, J=8.2Hz, 2H, 芳香族)、6.82 (d, J=8.2Hz, 2H, 芳香族)、3.96 (t, J=5.6Hz, 2H, CH2O)、3.00 (m, 7H, 3 CH2N, CHN)、2.69 (s, 6H, NCH3)、2.53 (m, 2H, CH2Ar)、2.02 (m, 2H, CH2)、1.80 (m, 1H, CH)、1.67 (m, 8H, 4 CH2)、1.46 (m, 6H, 3 CH2)
【０４１１】
【化９９】
2008539218.tif 000103
【０４１２】
B
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘクス-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]シクロヘキサノン(250mg)およびピペリジン(264μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させた溶液に炭酸カリウム(369mg)を含めた懸濁液を80℃付近の温度で3時間加熱し、次いで50℃付近の温度で2日間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)に分割する。有機相をデカンテーションによって分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、99/1/0.1から98/2/0.2の勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、270mgの1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル-1-イル)メチルフェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
Rf TLC(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/1)=0.74
【０４１３】
【化１００】
2008539218.tif 000104
【０４１４】
C
4-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]シクロヘキサノンを以下のようにして調製することができる。
8-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(630mg)をテトラヒドロフラン(9.7mL)と2N塩酸水溶液(4.85mL)との混合物に溶解させた溶液を室温で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化する。有機相をデカンテーションによって分離し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される546mgの4-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]シクロヘキサノンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル4/1)=0.38
【０４１５】
【化１０１】
2008539218.tif 000105
【０４１６】
D
8-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを以下のようにして調製することができる。
8-(4-ヒドロキシベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.41g)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.81mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)に溶解させた溶液に炭酸カリウム(3.92g)を含めた懸濁液を室温で20時間撹拌する。ジエチルオキシド(210mL)を添加し、懸濁液を濾過する。濾液を水(50mL×2)で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される1.635gの8-[4-(3-クロロプロポキシ)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル4/1)=0.47
【０４１７】
【化１０２】
2008539218.tif 000106
【０４１８】
E
8-(4-ヒドロキシベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを以下のようにして調製することができる。
8-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.93g)をエタノール(50mL)に溶解させた溶液に10%の木炭上パラジウム(139mg)を含めた懸濁液を二水素(3バール)下で室温で24時間振とうし、クラーセルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としての1.418gの8-(4-ヒドロキシベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.62
【０４１９】
【化１０３】
2008539218.tif 000107
【０４２０】
F
8-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを以下のようにして調製することができる。
1滴のペンタンを含むN,N-ジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム(729mg、鉱油中60%)を含めた懸濁液に対して、(4-ベンジルオキシベンジル)トリフェニルホスホニウム塩酸塩(7.52g)を添加する。混合物を40分間撹拌し、次いで1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(2.37g)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、懸濁液を赤色から緑色に変化させる。混合物を氷(250g)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×4)で抽出する。有機抽出物をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、90/10から60/40の勾配ヘプタン/酢酸エチルを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としての2.43gの8-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを得る。
Rf TLC(ヘプタン/酢酸エチル1/1)=0.73
【０４２１】
(実施例48)
【０４２２】
【化１０４】
2008539218.tif 000108
【０４２３】
4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロピル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン二シュウ酸塩
(E)-1-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン(0.2g)をエタノールに溶解させた溶液を10%の木炭上パラジウム(70mg)に含めた懸濁液を二水素の雰囲気下で室温で20時間撹拌し、クラーセルパッドで濾過し、減圧下で濃縮する。99/1/0.1から97/3/0.3の勾配ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア99/1/0.1を溶離液とするシリカゲルによる他のクロマトグラフィーによって精製する。粗塩基をエタノール中シュウ酸で二シュウ酸塩に変換して、融点が130℃の37mgの4-(3-{[4'-(3-ピペリジノプロピル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)ピペリジン二シュウ酸塩を得る。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.56 (m, 4H, 芳香族)、7.26 (d, J=8.1Hz, 2H, 芳香族)、6.98 (d, J=8.7Hz, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.06 (m, 12H, 6 CH2N)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H, CH2Ar)、2.09 (m, 2H, CH2)、1.94 (m, 2H, CH2)、1.60 (m, 8H, 4 CH2)、1.50 (m, 4H, 2 CH2)
【０４２４】
(実施例49)
【０４２５】
【化１０５】
2008539218.tif 000109
【０４２６】
(3S,5S)-1-{3-[4-(トランス-4-アミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩
【０４２７】
【化１０６】
2008539218.tif 000110
【０４２８】
A
(3S,5S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン(392mg)、酢酸アンモニウム(745mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(364mg)をメタノール(15mL)に含めた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、3N塩酸水溶液で反応を停止させる。水(10mL)を添加し、混合物を35%の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジエチルオキシド/メタノール/トリエチルアミン10/0.4/0.2を溶離液とするシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、65mgの粗塩基を得、それを融点が234℃の60mgの(3S,5S)-1-{3-[4-(トランス-4-アミノシクロヘクス-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジン二シュウ酸塩に変換する。
1H NMR: シュウ酸塩 (DMSO)
7.11 (d, J=8.3Hz, 2H, 芳香族)、6.80 (d, J=8.3Hz, 2H, 芳香族)、3.93 (t, J=5.7Hz, 2H, CH2O)、3.00 (m, 1H)、2.70 (m, 4H)、2.41 (m, 3H)、2.1〜1.7 (m, 8H)、1.5〜1.3 (m, 6H) 0.92 (2d, J=6.7Hz, 6H, 2 CH3)
【０４２９】
【化１０７】
2008539218.tif 000111
【０４３０】
B
(3S,5S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル-1-イル)フェノキシ]プロピル}-3,5-ジメチルピペリジンを以下のようにして調製することができる。
炭酸カリウム(1.24g)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(0.8g)、(3S,5S)-3,5-ジメチルピペリジン塩酸塩(539mg)、触媒量のヨウ化カリウムおよびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)から出発すること以外は実施例47セクションCに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される黄色油としての332mgの(3S,5S)- 3,5-ジメチル-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
【０４３１】
(実施例50)
【０４３２】
【化１０８】
2008539218.tif 000112
【０４３３】
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン1-オキシドシュウ酸塩
【０４３４】
【化１０９】
2008539218.tif 000113
【０４３５】
A
炭酸カリウム(1.71g)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシド(1.09g)、(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(1.25g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)から出発すること以外は実施例47セクションCに記載されている手順に従うことにより、19mgの粗塩基を得、それをシュウ酸でシュウ酸塩に変換して、13mgの(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン1-オキシドシュウ酸塩を得る。
1H NMR: (CDCl3)
8.18 (d, J=7.22, 2H, 芳香族)、7.46 (m, 4H, 芳香族)、6.96 (d, J=8.7, 2H, 芳香族)、4.05 (t, J=5.8Hz, 2H, CH2O)、3.03 (m, 2H, CH2N)、2.67 (m, 2H, CH2N)、2.2〜1.8 (m, 9H)、0.86 (d, J=6.06Hz, CH3)
【０４３６】
【化１１０】
2008539218.tif 000114
【０４３７】
B
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシドを以下のようにして調製することができる。
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピペリジン(1.22g)およびメタクロロ過安息香酸(1.82g)をクロロホルム(25mL)に含めた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、100/0から95/5の勾配ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される淡黄色固体としての1.09gの4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシドを得る。
【０４３８】
C  4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジンを以下のようにして調製することができる。
1-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(2.5g)、炭酸カリウム(4.14g)、4-ピリジルホウ酸(1.47g)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(116mg)をトルエン(24mL)に含めたものから出発すること以外は実施例24に記載されている手順に従うことにより、白色固体としての2.11gの4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジンを得る。
【０４３９】
(実施例51)
【０４４０】
【化１１１】
2008539218.tif 000115
【０４４１】
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド塩酸塩
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシド(231mg)およびトリエチルアミン(366μL)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液に対して、炭酸カリウム(363mg)および(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(264mg)を添加する。混合物を60℃付近の温度で4時間撹拌する。さらなる量の(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(100mg)を添加し、加熱を一晩続ける。その懸濁液を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮する。100/0/0から95/5/0.1の勾配ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミンを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残渣を2回精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、90mgの粗塩基を得、それをエタノール中の塩化水素のエーテル溶液で塩酸塩に変換して、融点が74℃の75mgの(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド塩酸塩を得る。
【０４４２】
(実施例52)
【０４４３】
【化１１２】
2008539218.tif 000116
【０４４４】
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩
粗塩基をエタノールに溶解する。塩化水素を酢酸エチルに溶解させた4M溶液を添加することにより、融点が193℃の(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩を得る。
【０４４５】
(実施例53)
【０４４６】
【化１１３】
2008539218.tif 000117
【０４４７】
4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシドシュウ酸塩
【０４４８】
【化１１４】
2008539218.tif 000118
【０４４９】
4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン1-オキシド(250mg)、炭酸カリウム(560mg)および1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に含めた混合物を65℃付近の温度で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。化合物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮する。粗塩基をエタノールで希釈し、シュウ酸(28mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去して、粘性の黄色生成物としての40mgの4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル]ピリジン1-オキシドシュウ酸塩を得る。
NMR (DMSO):
8.17 (d, 2H, H(芳香族), J=7.0Hz); 7.70 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 7.67 (d, 2H, H(芳香族), J=7.0Hz); 7.04 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 4.10 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 3.00〜3.30 (m, 6H, 3 CH2N); 2.15 (m, 2H, CH2); 1.40〜1.80 (m, 6H, 3 CH2)。
【０４５０】
B  4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン1-オキシドを以下のようにして調製することができる。
【０４５１】
【化１１５】
2008539218.tif 000119
【０４５２】
オキソン(166g)を水(300mL)およびメタノール(590mL)に溶解させた溶液に対して、4-(4-メトキシフェニル)ピリジン(55.6g)を少しずつ添加する。5Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、6時間にわたってpHを5.5付近に維持する。沈殿物を濾過しメタノール(250mL)でリンスし、重亜硫酸ナトリウムの1M水溶液(60mL)を濾液に添加する。溶液を20分間撹拌し、5Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを10付近に維持しながら、溶液を20分間撹拌し、約300mLの体積まで濃縮する。48%の臭化水素酸水溶液を添加し、溶液を還流下で3.5時間加熱する。室温まで冷却し、沈殿物を生成させ、それを濾過し、乾燥させ、48%の臭化水素酸水溶液に溶解し、還流下で4.5時間加熱する。冷却して、沈殿物を生成させ、それを濾過し、乾燥させて、65gの臭化水素酸4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン1-オキシドを得る。
【０４５３】
第2の収穫物を濾過し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、2gの4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン1-オキシドを得る。
【０４５４】
(実施例54)
【０４５５】
【化１１６】
2008539218.tif 000120
【０４５６】
2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピペリジン1-オキシドシュウ酸塩
【０４５７】
【化１１７】
2008539218.tif 000121
【０４５８】
A  4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(55mg)、炭酸カリウム(187mg)および(3S)-1-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)-3-メチルピペリジン塩酸塩をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に含めた混合物を65℃付近の温度で一晩加熱し、室温まで冷却する。水(5mL)を添加し、溶液をメチルシクロヘキサン(10mL×2)で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:95/5から80/20のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮する。粗塩基をエタノールで希釈し、シュウ酸(7mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の結晶性物質としての32mgの(3S)-2-メチル-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ)フェニル}ピペリジン1-オキシドシュウ酸塩を得る。
NMR (DMSO):
8.22 (d, 1H, H(芳香族), J=6.9Hz); 7.81 (s, 1H, H(芳香族)); 7.73 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 7.57 (dd, 1H, H(芳香族), J=6.9Hz + J=2.6Hz); 7.03 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 4.09 (t, 2H, CH2O); 2.70〜3.60 (m, 6H, 3 CH2N); 2.37 (s, 3H, CH3); 2.15 (m, 2H, CH2); 1.60〜1.90 (m, 4H); 1.10 (m, 1 H); 0.88 (d, 3H, CH3)
【０４５９】
B  4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン1-オキシドを以下のようにして得ることができる。
【０４６０】
【化１１８】
2008539218.tif 000122
【０４６１】
4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(384mg)を48%の臭化水素酸水溶液(2.08mL)を還流下で4時間加熱する。混合物を室温まで冷却させ、水および酢酸エチルを添加し、2つの相をデカンテーションによって分離する。水相を減圧下で濃縮する。残渣をクロロホルム(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(1当量)を添加した後に、メタクロロ過安息香酸(1当量)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、数滴のメタノールを添加して、反応物を溶解し、再び室温で1時間撹拌する。減圧下で濃縮することにより、さらに精製することなく使用される黄色油としての55mgの4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルピリジン1-オキシドを得る。
【０４６２】
C  4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピペリジン1-オキシドを以下のようにして得ることができる。
【０４６３】
【化１１９】
2008539218.tif 000123
【０４６４】
4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン(375mg)およびメタクロロ過安息香酸(70%、695mg)をクロロホルムに含めた混合物を室温で2時間撹拌する。濃縮、およびシリカゲルによる精製(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)により、さらに精製することなく使用される橙色の油としての384mgの4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピペリジン1-オキシドを得る。
【０４６５】
D  4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジンを以下のようにして調製することができる。
【０４６６】
【化１２０】
2008539218.tif 000124
【０４６７】
2-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン(660mg)およびビス(トリフェニル-ホスフィン)二塩化ニッケル(200mg)を無水テトラヒドロフラン(7.5mL)に含めた混合物を0℃付近の温度まで冷却する。臭化メチルマグネシウムをテトラヒドロフラン(2.6M、2mL)に溶解させた溶液を徐々に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル(10mL)に溶解する。アルカロイドを3Nの塩酸水溶液(10mL×3)で抽出する。抽出物をプールし、アルカリ化し、メチルtert-ブチルエーテル(20mL×3)およびジクロロメタン(30mL)で逆抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル(溶離液:100/0から95/5のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される透明褐色の粉末としての385mgの4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジンを得る。
【０４６８】
E  2-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)ピリジンを以下のようにして調製することができる。
【０４６９】
【化１２１】
2008539218.tif 000125
【０４７０】
4-(4-メトキシフェニル)ピリジン1-オキシド(1.68g)とオキシ塩化リン(15mL)の混合物を還流下で6時間加熱し、減圧下で濃縮する。トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を高温トルエン(20mL)に溶解し、有機層を水(10mL×2)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の結晶性物質としての1.45gの2-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)ピリジンを得る。
【０４７１】
F  4-(4-メトキシフェニル)ピリジン1-オキシドを以下のようにして調製することができる。
【０４７２】
【化１２２】
2008539218.tif 000126
【０４７３】
4-(4-メトキシフェニル)ピリジン(5.68g)およびメタクロロ過安息香酸(70%、11.34g)をクロロホルムに溶解させた溶液を室温で2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、さらに精製することなく使用される5.62gの4-(4-メトキシフェニル)ピリジン1-オキシドを得る。
【０４７４】
(実施例55)
【０４７５】
【化１２３】
2008539218.tif 000127
【０４７６】
2-ヒドロキシ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジンシュウ酸塩
【０４７７】
【化１２４】
2008539218.tif 000128
【０４７８】
A  2-クロロ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン(345mg)と、水酸化ナトリウム(288mg)と、メタノール(1.55mL)との混合物を密閉した試験管の中で170℃付近の温度にて一晩加熱する。混合物を0℃付近の温度まで冷却し、低温の濃塩酸水溶液で中和する。メタノール(1.3mL)を添加し、沈殿物を濾過によって分離する。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から80/20のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮する。粗塩基をエタノールに溶解し、シュウ酸(118mg)を添加した後に、ジエチルエーテルを添加する。生成した沈殿物を濾過によって分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、融点が110℃の白色粉末としての110mgの2-ヒドロキシ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジンシュウ酸塩を得る。
NMR (DMSO):
10.7 (bs, 1H, NH); 7.68 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 7.60 (d, 1H, H(芳香族), J=6.7Hz); 7.04 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 6.75〜6.79 (s + d, 2H, H(芳香族), J=6.7Hz); 4.10 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.50〜3.40 (m, 6H, 3 CH2N); 2.20 (m, 2H, CH2); 1.60〜2.10 (m, 4H); 1.00 (m, 1H); 0.86 (d, 3H, CH3, J=6.5Hz)
【０４７９】
(実施例56)
【０４８０】
【化１２５】
2008539218.tif 000129
【０４８１】
2-クロロ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン二シュウ酸塩
【０４８２】
【化１２６】
2008539218.tif 000130
【０４８３】
A  65℃付近の温度で加熱された、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン臭化水素酸塩(593mg)および炭酸カリウム(1.66g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に含めた混合物に対して、(3S)-1-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)-3-メチルピペリジン塩酸塩(625mg)を添加する。混合物を65℃付近の温度で6時間加熱し、室温まで冷却させ、濾過する。沈殿物をN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって生成して、橙色の油としての434mgの2-クロロ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジンを得る。エタノールとジエチルエーテルの混合物中で粗塩基(87mg)とシュウ酸(46mg)を混合することによってシュウ酸塩に変換する。不溶物を濾過し、減圧下で乾燥させることにより、融点が143℃のオフホワイトの固体としての82mgの2-クロロ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン二シュウ酸塩を得る。
【０４８４】
B  2-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン臭化水素酸塩を以下のようにして調製することができる。
【０４８５】
【化１２７】
2008539218.tif 000131
【０４８６】
2-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン(4.6g)と48%の臭化水素酸水溶液との混合物を還流下で3.5時間加熱し、室温まで冷却させる。生成した沈殿物を濾過によって分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、さらに生成することなく使用される黄色固体としての4.9gの2-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン臭化水素酸塩を得る。
【０４８７】
(実施例57)
【０４８８】
【化１２８】
2008539218.tif 000132
【０４８９】
1-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジニウムヨウ化物
【０４９０】
【化１２９】
2008539218.tif 000133
【０４９１】
A  1-メチル-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジニウムヨウ化物(442mg)、炭酸カリウム(470mg)、(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(355mg)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に含めた混合物を100℃付近の温度で6時間加熱し、室温まで冷却し、濾過する。沈殿物をN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによる2回のクロマトグラフィー(溶離液:第1のクロマトグラフィーでは98/2から90/10のジクロロメタン/メタノール、第2のクロマトグラフィーでは95/5/1から90/10/1のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して、60mgの1-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジニウムヨウ化物を得る。
NMR (DMSO):
8.88 (d, 2H, H(芳香族), J=6.6Hz); 8.41 (d, 2H, H(芳香族), J=6.6Hz); 8.07 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 7.15 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 4.25 (s, 3H, CH3N); 4.13 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.50〜3.50 (m, 6H, 3 CH2N); 2.00 (m, 2H, CH2); 1.40〜1.70 (m, 4H); 0.90 (m, 1H); 0.84 (d, 3H, CH3, J=6.1Hz)
【０４９２】
B  1-メチル-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジニウムヨウ化物を以下のようにして調製することができる。
【０４９３】
【化１３０】
2008539218.tif 000134
【０４９４】
4-(4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)ピリジン(408mg)をアセトン(1mL)に溶解させた溶液に対して、ヨードメタン(0.206mL)を添加する。溶液を室温で1時間撹拌する。生成した沈殿物を濾過によって分離し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥させて、さらに精製することなく使用される442mgの1-メチル-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジニウムヨウ化物を得る。
【０４９５】
C  4-(4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)ピリジンを以下のようにして調製することができる。
【０４９６】
【化１３１】
2008539218.tif 000135
【０４９７】
1-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(1.25g)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(58mg)をトルエン(12mL)に含めたものと、炭酸カリウム(2.07g)を水(6mL)に含めたものとの混合物に対して、ピリジン-4-ホウ酸(380mg)をエタノールに溶解させた溶液を添加する。混合物を80℃付近の温度で5時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を10%の水酸化カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から95/5のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、さらに精製することなく使用されるオーカー油としての408mgの4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]ピリジンを得る。
【０４９８】
(実施例58)
【０４９９】
【化１３２】
2008539218.tif 000136
【０５００】
2-(3-ピペリジノプロポキシ)-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-ピリジン二シュウ酸塩
【０５０１】
【化１３３】
2008539218.tif 000137
【０５０２】
1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン(287mg)に対して、ナトリウム(46mg)および2-クロロ-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン(345mg)を順次添加する。混合物を一晩加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)に溶解する。有機相を水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮する。粗塩基をエタノールに溶解し、シュウ酸(32mg)を添加し、生成した沈殿物を濾過によって分離し、乾燥させて、融点が122℃の白色固体としての70mgの2-(3-ピペリジノプロポキシ)-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン二シュウ酸塩を得る。
NMR (DMSO):
8.14 (d, 1H, H(芳香族), J=5.4Hz); 7.73 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 7.27 (dd, 1H, H(芳香族), J=5.4Hz + J=1.6Hz); 7.02 (d, 2H, H(芳香族), J=8.7Hz); 7.01 (d,1H, H(芳香族), J=1.6Hz); 4.31 (t, 2H, CH2O, J=6.1Hz); 4.07 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.50〜3.40 (m, 12H, 6 CH2N); 1.40〜2.40 (m, 14H); 1.00 (m, 1H); 0.87 (d, 3H, CH3, J=6.5Hz)
【０５０３】
(実施例59)
【０５０４】
【化１３４】
2008539218.tif 000138
【０５０５】
2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン二シュウ酸塩
A  2-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン臭化水素酸塩(130mg)、炭酸カリウム(415g)、(3S)-1-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)-3-メチルピペリジン塩酸塩(170mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から出発すること以外は実施例56Aに記載されている手順に従うことにより、融点が97℃の淡黄色粉末としての82mgの2-メチル-4-(4-{3-[(3S)-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)ピリジン二シュウ酸塩を得る。
【０５０６】
B  2-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン臭化水素酸塩を以下のようにして調製することができる。
(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリジン(141mg)および臭化水素酸水溶液(48%、0.85mL)から出発すること以外は実施例56Bに記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される黄色粉末としての130mgの臭化水素酸2-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジンを得る。
【０５０７】
(実施例60)
【０５０８】
【化１３５】
2008539218.tif 000139
【０５０９】
1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
【０５１０】
【化１３６】
2008539218.tif 000140
【０５１１】
1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(250mg)をメタノール(3mL)に溶解させた溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム(15mL)を添加する。混合物を室温で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離液:99.5/0.5/0.05から99/1/0.1のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して、179mgの粗塩基を得、それをエタノール(2mL)に溶解する。シュウ酸(50g)をエタノール(1mL)に溶解させた溶液を添加する。生成した白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体としての127mgの1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンを得る。
1H NMR (DMSO): 7.10 (d, 2H, H(芳香族), J=8.6Hz); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.6Hz); 3.96 (t, 2H, CH2O); 3.40 (m, 1H, CHOH); 2.90〜3.20 (m, 6H, 3 CH2N); 2.40 (m, 1H, CHφ); 1.15〜2.10 (m, 16H, 8 CH2)
【０５１２】
(実施例61)
【０５１３】
【化１３７】
2008539218.tif 000141
【０５１４】
(3S)-1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩
【０５１５】
【化１３８】
2008539218.tif 000142
【０５１６】
A  (3S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン(170mg)をメタノール(5mL)に溶解させた溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム(20mg)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を水(5mL)と酢酸エチル(10mL)に分離する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、129mgの粗塩基を得、それをエタノールとジエチルエーテルの混合物中シュウ酸(35mg)でシュウ酸塩に変換して、白色粉末としての33mgの(3S)-1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR (DMSO): 7.10 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 3.96 (t, 2H, CH2O); 2.60〜3.50 (m, 7H, CHOH + 3 CH2N); 2.35 (m, 1H, CHφ); 0.95〜2.15 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0.87 (d, 3H, CH3, J=6.3Hz)
【０５１７】
B  (3S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンを以下のようにして調製することができる。
【０５１８】
【化１３９】
2008539218.tif 000143
【０５１９】
(3S)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩(1.57g)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(1.33g)、炭酸カリウム(2.0g)および触媒量のヨウ化カリウムをN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に含めた混合物を100℃付近の温度で一晩撹拌し、室温まで冷却し、濾過する。沈殿物をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される橙色の油としての1.04gの(3S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンを得る。
【０５２０】
(実施例62)
【０５２１】
【化１４０】
2008539218.tif 000144
【０５２２】
(3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン塩酸塩
粗塩基をシュウ酸塩の調製で記載されているようにして調製するが、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。塩基を酢酸エチル/エタノール2/1に溶解させた溶液に対して、塩酸を酢酸エチルに溶解させた4M溶液を添加することによって塩酸塩への変換を行う。塩酸塩を酢酸エチル/エタノール2/1から再結晶して、融点が173℃の白色粉末としての(3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン塩酸塩を得る。
1H NMR (DMSO): 7.10 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 4,53 (d, 1H, CHOH, J=4.2Hz); 3.98 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.60〜3.50 (m, 6H, 3 CH2N); 2.35 (m, 1H, CHφ); 0.90〜2.20 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0.85 (d, 3H, CH3, J=6.6Hz)
【０５２３】
(実施例63)
【０５２４】
【化１４１】
2008539218.tif 000145
【０５２５】
1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン塩酸塩
A  (3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンについて記載されているように1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン(456mg)を還元することにより、融点が225℃の白色固体としての120mgの1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン塩酸塩を得る。
1H NMR (DMSO): 10.6 (bs, 1H, OH); 7.10 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 4.53 (d, 1H, CHOH, J=3.9Hz); 3.98 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.75〜3.60 (m, 6H, 3 CH2N); 2.35 (m, 1H, CHφ); 1.10〜2.20 (m, 14H, 7 CH2)
【０５２６】
B  1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジンを以下のようにして調製することができる。
ピロリジン(427mg)、4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(1.33g)、炭酸カリウム(1.38g)および触媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル(25mL)に含めたものから出発すること以外は、(3S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンの調製で記載されている手順に従うことにより、さらに精製することなく使用される黄色油としての456mgの1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピロリジンを得る。
【０５２７】
(実施例64)
【０５２８】
【化１４２】
2008539218.tif 000146
【０５２９】
(3Ｓ)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩
【０５３０】
【化１４３】
2008539218.tif 000147
【０５３１】
(3S)-1-{3-[4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジン(657mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させた溶液を0℃付近の温度で冷却する。臭化メチルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶解させた溶液(22%、1.6mL)を一滴ずつ添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止させる。水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。シリカゲルによる第2のクロマトグラフィー(溶離液:50/50/1から0/100/4の石油エーテル/ジエチルエーテル/トリエチルアミン)の後にシュウ酸で塩を形成することにより、白色粉末としての(3S)-1-{3-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR (DMSO): 7.08〜7.15 (2d, 2H, H(芳香族)); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.5Hz); 3.96 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 2.60〜3.45 (m, 6H, 3 CH2N); 2.35 (m, 1H, CHφ); 0.90〜2.20 (m, 18H, 7 CH2 + CH3 + CHCH3); 0.86 (d, 3H, CH3, J=6.5Hz)
【０５３２】
(実施例65)
【０５３３】
【化１４４】
2008539218.tif 000148
【０５３４】
1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩
(3S)-1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-3-メチルピペリジンについて記載されているようにして1-{3-[-4-(4-オキソシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン(1.57g)を還元することにより、融点が182℃の白色粉末としての600mgの1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}ピペリジンシュウ酸塩を得る。
1H NMR (DMSO): 7.10 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 6.80 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 3.97 (t, 2H, CH2O); 3.41 (m, 1H, CHOH); 2.95〜3.20 (m, 6H, 3 CH2N); 2.40 (m, 1H, CHφ); 1.15〜2.10 (m, 16H, 8 CH2)
【０５３５】
(実施例66)
【０５３６】
【化１４５】
2008539218.tif 000149
【０５３７】
1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピロリジンシュウ酸塩
【０５３８】
【化１４６】
2008539218.tif 000150
【０５３９】
A  トランス-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノール(403mg)、炭酸水素ナトリウム(252mg)、ヨウ化カリウム(10mg)および2-メチルピロリジン(153mg)をアセトニトリル(10mL)に含めた混合物を還流下で24時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解する。有機相を水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:98/2から90/10のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、融点が80℃の白色固体としての120mgの1-{3-[トランス-4-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェノキシ]プロピル}-2-メチルピロリジンを得る。
遊離塩基の1H NMR (CDCl3): 7.11 (d, 2H, H(芳香族), J=8.6Hz); 6.83 (d, 2H, H(芳香族), J=8.6Hz); 4.02 (t, 2H, CH2O); 3.68 (m, 1H, CHN); 3.49 (m, 1H, CHN); 3.00 (m, 1H, CHN); 1.20〜2.60 (m, 18H); 1.10 (d, 3H, CH3, J=6.1Hz)
【０５４０】
B  トランス-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノールを以下のようにして調製することができる。
【０５４１】
【化１４７】
2008539218.tif 000151
【０５４２】
4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノン(800mg)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液を0℃付近の温度で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(57mg)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。水(15mL)を添加し、不溶物を濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、さらに精製することなく使用される白色固体としての550mgのトランス-4-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]シクロヘキサノールを得る。
【０５４３】
(実施例67)
【０５４４】
【化１４８】
2008539218.tif 000152
【０５４５】
1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン二シュウ酸塩
A  水素化ナトリウムを油(168mg)に含めた60%懸濁液をペンタン洗浄液で脱脂する。4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(164.5mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(456.6mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水を添加することによって加水分解し、クロロメタンで抽出する。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア80/20/0.5)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、71mgの粗塩基を得、それを吸湿性二シュウ酸塩に変換する。
1H NMR (DMSO): 7.24 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 6.88 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 4.39 (s, 2H, φCH2O); 3.98 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 3.54 (m, 1H, CHO); 2.8〜3.2 (m, 10H, 5 CH2N); 2.60 (s, 3H, CH3N); 1.73〜2.07 (m, 6H, 3 CH2); 1.2〜1.6 (m, 6H, 3 CH2)
【０５４６】
B  1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
0℃付近の温度で冷却された、1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(5.617g)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた溶液に対して、塩化チオニル(3mL)を一滴ずつ添加する。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで結晶化して、さらに精製することなく使用されるオフホワイトの固体としての1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジンを得る。
【０５４７】
C  1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジンを以下のようにして調製することができる。
4-(3-クロロプロポキシ)ベンジルアルコール(11.1g)と、炭酸カリウム(23.0g)と、ピペリジン(6.57mL)と、N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)との混合物を100℃付近の温度で5時間30分加熱し、次いで室温まで冷却する。水(130mL)を添加し、有機物をジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:微量のアンモニアを含む90/10から80/20のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、さらに精製することなく使用される白色固体としての5.62gの1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン塩酸塩を得る。
【０５４８】
D  4-(3-クロロプロポキシ)ベンジルアルコールを以下のようにして調製することができる。
0℃付近の温度で冷却された、4-(3-クロロプロポキシ)ベンズアルデヒド(30g)をメタノール(250mL)に溶解させた溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム(7.72g)を一滴ずつ添加する。混合物を4時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:100/0から95/5のジクロロメタン/メタノール)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用される白色固体としての11.1gの4-(3-クロロプロポキシ)ベンジルアルコールを得る。
【０５４９】
4-(3-クロロプロポキシ)ベンズアルデヒドは、US2797242(1953年、Parke Davis)に記載されている。
【０５５０】
(実施例68)
【０５５１】
【化１４９】
2008539218.tif 000153
【０５５２】
1-メチル-4-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシメチル]ピペリジン二シュウ酸塩
4-ヒドロキシメチル-1-メチルピペリジン(180.9mg)と、tert-酪酸カリウム(テトラヒドロフランの0.92M溶液4.56mL)と、テトラヒドロフラン(3mL)との混合物を室温で1時間撹拌する。1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(456.4mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で65時間撹拌し、次いで水を添加することによって加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア95/5/0.5)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、132mgの粗塩基を得、それを融点が151℃の白色粉末としての二シュウ酸塩に変換する。
1H NMR (DMSO): 7.21 (d, 2H, H(芳香族), J=8.2Hz); 6.88 (d, 2H, H(芳香族), J=8.2Hz); 4.35 (s, 2H, φCH2O); 3.98 (t, 2H, CH2O, J=6.1Hz); 2.7〜3.3 (m, 11H, CHO + 5 CH2N); 2.64 (s, 3H, CH3N); 1.2〜2.1 (m, 12H, 6 CH2)
【０５５３】
(実施例69)
【０５５４】
【化１５０】
2008539218.tif 000154
【０５５５】
1-メチル-4-{2-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]エチル}ピペリジン二シュウ酸塩
4-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペリジン(200.5mg)と、tert-酪酸カリウム(テトラヒドロフランの0.92M溶液4.56mL)と、テトラヒドロフラン(3mL)との混合物を室温で1時間撹拌する。1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(456.4mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水を添加することによって加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:95/5/0.5から90/10/0.5のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、168mgの粗塩基を得、それを融点が106℃の白色粉末としての二シュウ酸塩に変換する。
1H NMR (HMSO): 7.20 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 6.87 (d, 2H, H(芳香族), J=8.3Hz); 4.33 (s, 2H, φCH2O); 3.98 (t, 2H, CH2O, J=6.0Hz); 3.42 (t, 2H, CH2O, J=6.1Hz); 2.7〜3.3 (m, 10H, 5 CH2N); 2.64 (s, 3H, CH3N); 2.04 (m, 2H, CH2); 1.2〜1.8 (m, 13H, CH + 6 CH2)
【０５５６】
(実施例70)
【０５５７】
【化１５１】
2008539218.tif 000155
【０５５８】
1-エチル-3-[4-(3-ピペリジノプロポキシ)ベンジルオキシ]ピペリジン二シュウ酸塩
水素化ナトリウムを油(168mL)に含めた60%懸濁液をペンタン洗浄液で脱脂する。3-ヒドロキシ-1-エチルピペリジン(185mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1-[3-(4-クロロメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン(456.6mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた溶液を添加する。混合物を室温で19時間撹拌し、tert-酪酸カリウム(テトラヒドロフランの0.92M溶液5mL)を添加する。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水を添加することによって加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/0.5)によって精製する。見込まれる生成物を含む部分をプールし、減圧下で濃縮して、135mgの粗塩基を得、それを融点が178℃の白色粉末としてのシュウ酸塩に変換する。
1H NMR (DMSO): 7.25 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 6.88 (d, 2H, H(芳香族), J=8.4Hz); 4.45 (s, 2H, φCH2O); 3.99 (t, 2H, CH2O, J=5.9Hz); 3.67 (m, 1H, CHO); 2.8〜3.3 (m, 12H, 5 CH2N); 2.04 (m, 2H, CH2); 1.3〜1.9 (m, 10H, 3 CH2); 1.15 (t, 3H, CH3)
【０５５９】
(実施例71:H3結合)
ヒトヒスタミンH3受容体を発現する膜を、pH7.5の50mMのNa2HPO4/KH2PO4を200μlの最終体積で含む結合緩衝剤中で、室温で1時間インキュベートした。結合実験では、[125]ヨードプロキシファン(2000Ci/mmol;Amersham Pharmacia Biotech)濃度は、20から40pMの範囲であった。非特異的結合を1μM lmetitの存在下で測定した。(0.3%ポリエチレンアミンを2時間にわたって予め浸透させた)GF/Bフィルタによる急速濾過によって反応を停止させた後に、3回の氷冷結合緩衝剤洗浄を行った。50μlのシンチレーション液を用いた液体シンチレーションカウンターでフィルタ結合放射活性を測定した。
【０５６０】
[125]ヨードプロキシファンを用いることによって調査されたhH3結合は、Kd=78±6pMを得る。
【０５６１】
本発明の化合物についての代表的な親和性を以下の表に示す。
【０５６２】
【表１】
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【０５６３】
(実施例72:シトクロム阻害)
シトクロムP-450(CYP)は、広範な生態異物および内因性化合物の代謝において重要な役割を果たす血液タンパク質のスーパーファミリーを含む。生体異物代謝CYPの中でも、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4の5つの形態は、薬物または生体異物の酸化性代謝を担う主要なCYP異性体と思われる。しばしば薬物間の相互作用の機構であるCYP媒介代謝の阻害は、有害な臨床的効果をもたらすために薬物の使用を制限しうる。CYP酵素阻害の潜在性は、試験分子の存在および不在下でプローブ生体内変換の代謝の速度を測定することによるインビトロ阻害調査を実施することによって日常的に判断される。
【０５６４】
シトクロムP-450異性体の触媒活性を阻害するヒトにおける薬物の能力を、5つの主なヒトCYP形態の活性に対する微量検定板ベースの蛍光定量検定を用いて検定した。特定のCYP異性体阻害剤と比較して、濃度が(1nMから100μMまで)上昇する試験分子の不在または存在下で、ヒト組換えシトクロム異性体とともに様々な時間にわたって蛍光モデル基質をインキュベートした後に阻害潜在性をインビトロで測定した。データを定量的阻害パラメータ[50%阻害をもたらす阻害剤濃度(IC50値)]で表した。
【０５６５】
薬物のインキュベートをヒト組換えシトクロムP-450異性体およびNADPH生成系の存在下で撹拌しながら37℃±0.5℃で実施した。各シトクロム異性体に対するインキュベート条件は、以下の通りであった。
【０５６６】
【表２】
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【０５６７】
本発明の化合物に対する代表的なシトクロム阻害(IC50、50%の阻害に対する濃度(μM))を以下の表に示す。
【０５６８】
【表３Ａ】
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【表３Ｂ】
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【０５６９】
(実施例73:比較例)
【０５７０】
WO00/06254の化合物に対する代表的な親和性およびシトクロム阻害(IC50、50%の阻害に対する濃度)を以下の表に示す。
【０５７１】
【表４】
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【０５７２】
驚いたことに、本発明の化合物は、シトクロム阻害の低下(IC50の増加)および/または親和性の向上(Kiの低下)を示すことは明らかである。
【国際調査報告】
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