(57)【要約】  3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを製造するための改良された方法が提供される。1つの実施態様においては、本発明の方法は、DHPの形成時に反応速度と反応温度を制御することを含む。他の実施態様では、本発明の方法は、DHP形成の後に酸触媒を中和することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a.  ブチルアルデヒド、アニリンおよび酢酸の混合物を作り出す工程;
b.  前記混合物を50℃以下の第1の温度に加熱する工程;
c.  前記第1の温度にて第1の時間にわたって保持する工程;
d.  前記混合物を70〜80℃の第2の温度に加熱する工程;および
e.  前記第2の温度にて第2の時間にわたって保持する工程;
を含む、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンの製造法。
【請求項２】
前記第1の温度が40〜45℃である、請求項1に記載の製造法。
【請求項３】
前記第1の温度が約40℃である、請求項2に記載の製造法。
【請求項４】
前記第1の時間が約1時間である、請求項3に記載の製造法。
【請求項５】
前記第2の温度が約75℃である、請求項4に記載の製造法。
【請求項６】
前記第2の時間が約5時間である、請求項5に記載の製造法。
【請求項７】
a.  前記混合物を、前記第2の温度に保持した後に、還流温度に加熱する工程;
をさらに含む、請求項1に記載の製造法。
【請求項８】
a.  3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンをさらに精製する工程;
をさらに含む、請求項7に記載の製造法。
【請求項９】
a.  前記還流温度に加熱する前に前記混合物に塩基を加える工程;
をさらに含む、請求項7に記載の製造法。
【請求項１０】
a.  前記還流温度に加熱する前に前記混合物に塩基を加える工程;
をさらに含む、請求項9に記載の製造法。
【請求項１１】
前記塩基が炭酸ナトリウムである、請求項10に記載の製造法。
【請求項１２】
a.  ブチルアルデヒド、アニリンおよび酢酸の混合物を作り出す工程;
b.  前記混合物を加熱して3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを形成させる工程;
c.  前記混合物に塩基を加えて前記酢酸を中和する工程;および
d.  中和された混合物を還流温度に加熱する工程;
を含む、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンの製造法。
【請求項１３】
a.  3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを精製する追加工程;
をさらに含む、請求項12に記載の製造法。
【請求項１４】
加熱工程が、
a.  第1の時間にわたって第1の温度に加熱すること;および
b.  第2の時間にわたって第2のより高い温度に加熱すること;
をさらに含む、請求項12に記載の製造法。
【請求項１５】
a.  前記第1の温度が50℃以下であり;
b.  前記第1の時間が少なくとも15分であり;
c.  前記第2の温度が70〜80℃であり;そして
d.  前記第2の時間が少なくとも2時間である;
請求項14に記載の製造法。
【請求項１６】
a.  ブチルアルデヒドとアニリンを混合して混合物を作り出す工程;
b.  ブチルアルデヒドとアニリンの混合物に引き続き酢酸を加える工程;および
c.  前記混合物を加熱して3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを形成させる工程;
を含む、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンの製造法。
【請求項１７】
加熱工程が、
a.  前記混合物を還流温度未満の温度に加熱すること;および
b.  前記還流温度未満の温度に保持した後に、前記混合物を前記還流温度に加熱する工程をさらに含むこと;
を含む、請求項16に記載の製造法。
【請求項１８】
a.  前記混合物を冷却する工程;および
b.  3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを含有するフラクションを取り除く工程;
をさらに含む、請求項17に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(優先権)
本出願は、「3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジンを製造するための改良された方法」と題する米国仮特許出願第60/651,706号および第60/651,711号(共に2005年2月10日付け出願)(これらの特許出願を参照により本明細書に含める)に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、一般には、アミン-アルデヒド縮合生成物(具体的には3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジン)の製造、および改良された製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
反応性液体組成物は、強靭なアクリル接着剤組成物または第二世代アクリル樹脂としても知られる周知の接着剤システムである。これらは一般に、迅速硬化、高強度、および優れた保存寿命という利点を有する二液システム(two-part systems)である。
【０００４】
これら接着剤組成物の第1の液は、一般にはモノマー中ポリマー溶液(a polymer-in-monomer solution)である。この第1液は通常、メチルメタクリレート等のビニルモノマーもしくはアクリルモノマーおよびクロロスルホン化ポリエチレンを含む。クロロスルホン化ポリエチレンは、直鎖もしくは分岐鎖ポリエチレンと塩化スルホニルとの反応生成物である。クロロスルホン化ポリエチレンの1つの例は、ハイパロン(商標)(E.I.DuPont De Nemours'& Co.)である。モノマー中ポリマー溶液の例が、米国特許第3,890,407号、第3,962,372号、第4,106,971号、および第4,112,013号(これらの特許を参照により本明細書に含める)に開示されている。
【０００５】
接着剤組成物の第2の主要成分は通常、活性剤、促進剤、開始剤、およびフリーラジカル発生剤(これらの全てが、既に参照により本明細書に含まれている上記特許に記載されている)の混合物もしくは溶液である。先行技術の一般的なフリーラジカル発生剤の例としては、有機過酸化物、ヒドロペルオキシド、過エステル(peresters)、過塩(persalts)、および過酸などがある。開始剤の例としては、N,N-ジメチルアニリン等のアミンがあり、促進剤の例としては、マンガンやニッケル等の遷移金属がある。
【０００６】
アミン-アルデヒド縮合生成物がしばしば活性剤として使用される。これらの活性剤は一般には、脂肪族アルデヒド(通常はC1-12)と芳香族アミンとの間の反応生成物である。米国特許第3,890,407号は、縮合反応物として有用なアミンとアルデヒドの例を挙げている。一般的に使用される1つの活性剤は、ブチルアルデヒドとアニリンとの間の縮合反応生成物である。ブチルアルデヒド-アニリン縮合生成物の市販品としては、デュポン808(E.I.DuPont DeNemours & Co.)、バナックス(VANAX)(登録商標)808(RTバンダービルト社)、バルカシット(Vulkacit)576(バイエル社)、アクセラレータ40B(アクロケム社)、およびノクセラー(NOCCELER)8〔オキュチスヒコ・ケミカル社(Ocuchishiko Chemical)〕などがある。“活性剤”という用語は、“促進剤”や“プライマー”と互いに代替可能な用語として通常使用されることがる理解されている。
【０００７】
周知のように、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジン(DHP)は、ブチルアルデヒドとアニリンとの縮合反応によって生成する主要な活性成分である。しかしながら、縮合反応は単純な付加反応ではない。むしろ、種々の副反応が起こり、種々の生成物が生じる。多くのこのような副反応が、米国特許第1,780,334号、第1,908,093号、および第2,704,750号(これらの特許を参照により本明細書に含める)に説明されている。
【０００８】
最初に公知となったDHPの製造が、Craigの論文：JACS,Vol.70,pp.1624-1629(1948)(該文献を参照により本明細書に含める)に報告されている。Craig文献は、該化合物を誤ってN-フェニル-3,5-ジエチル-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジンであると同定したが、その後、DHPが反応混合物の主成分であることが示された。粗混合物の成分の多くが未知物質であるので、粗DHP混合物は“ブチルアルデヒド-アニリン縮合生成物”として知られるようになった。1948年の最初の発表以来、驚くべきことに、DHPの製造の改良に関する報告はほとんどない。代わりに、ブチルアルデヒド-アニリン縮合生成物の別の成分からDHPを蒸留することに様々な努力が傾注されてきた。米国特許第4,450,050号を参照。市販の精製DHP〔PDHP(商標)接着活性剤)(レイリー・インダストリーズ社)〕は85%以上のDHPを含み、粗製のブチルアルデヒド-アニリン縮合混合物を精製することによって得られる。
【０００９】
アルデヒド-アミン縮合生成物を表面活性剤として使用する現在の多くの接着剤システムの1つの欠点は、接着剤組成物が活性剤の油性表面に簡単には接着しない、ということである。接着剤は、活性剤の表面に沿って滑るか又は“スケート”しやすく、集成がなされる前に接着部から流れ去りやすい。このような活性化表面からの接着剤の“スケーティング”は、適切な湿潤、及び、接着しようとする表面と接着剤との相互作用を妨げる種々の物質によって引き起こされると考えられる。アミン-アルデヒド活性剤を作製するのに使用される縮合反応の種類により、活性剤が促進剤として機能する能力を高めることのない、そして活性剤で被覆された部分の表面から滑り落ちる接着剤組成物の重合可能な成分(モノマー中ポリマー液)に寄与することのない他の多くの化合物が形成される。この結果、接着剤による表面の湿潤が不十分となり、このため結合強度が低下する。さらに、これらの非寄与的生成物の多くが、換気と取り扱い上の予防措置を必要とすることのある不快な臭気と褐色の汚れたしみをもたらし、接着しようとする表面に美観上の欠陥を生じることがある。接着剤組成物の重合可能な部分は、一般には透明で粘稠な物質であるが、活性化された表面と接触すると、活性剤の褐色の汚れたしみの色を呈するようになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
高度に精製されたDHPが望ましいけれども、精製操作はコストがかかり、高度精製DHPは、その粗製の対応生成物よりはるかに高価である。バナックス808、バルカシット576、アクセラレータ40B、およびノクセラー8等の物質は、約40%以下のDHPを含有する。より高いパーセントのDHPを有する生成物が得られるような縮合法が求められている。さらに、より簡単に精製することができる縮合生成物が求められている。DHP濃度をより高くすることによって、そして重合プロセスを妨げることのある副生不純物の数と濃度を減少させることによって、より安定した活性を達成することができる。さらに、有害(毒性、可燃性、および腐食性など)であると考えられる不純物のレベルを低下させることも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって本発明は、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジン(DHP)の製造を改良するための方法に関する。本発明の1つの態様においては、DHPの収率向上は、酸触媒の存在下、反応速度と温度を制御することによって得られる。反応速度は、より低い温度でしばらくの間反応を進行させてから、温度をより高い反応温度に上げることによって制御される。1つの例においては、反応混合物を40〜45℃に徐々に加熱して、この温度で1時間保持してから、75℃で5時間加熱し、次いで加熱還流する。
【００１２】
本発明の第2の態様においては、DHP形成の後に酸触媒を中和することによって、DHPを製造する上での改良が得られる。たとえば、蒸留を行う前に、炭酸ナトリウム(他の塩基も使用することができる)を使用して酸触媒を中和する。酸触媒を中和することによって、DHPの蒸留のための反応混合物を加熱したときに、DHPの分解が最小限に抑えられる。
【００１３】
本出願の他の態様は、3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジン(DHP)をより高い収率で製造するための方法に関する。本発明の1つの態様においては、試剤を加える従来の順序を変更する。この態様では、最初にアニリンをブチルアルデヒドに加え、引き続き酸触媒を加える。
【００１４】
これらの方法の組み合わせも本出願の範囲内に含まれる。
本出願の主題の他の目的と利点は、添付の特許請求の範囲も同時に考慮すれば、以下の詳細な説明から当業者には明らかであろう。
【００１５】
3,5-ジエチル-1,2-ジヒドロ-1-フェニル-2-プロピルピリジン(DHP)は次のような構造を有する。
【００１６】
【化１】
2008537728.tif 000002
【００１７】
DHPの製造法は、前記したCraig文献(該文献を参照により本明細書に含める)中に記載されている。これらの方法を本明細書に記載のように変更すると、DHPの収率が向上し、引き続き行われる精製においてDHPの回収率が向上する。
【００１８】
後述の実施例1おいては、Craig文献の説明にしたがった方法によってDHPが得られる。実施例Iと実施例IIとの間に2つの主要な変更を加えた。第1の主要な変更は、酸触媒を存在させた状態で混合物の温度を制御することを含む。それぞれの実施例では、20〜25℃にて混合物を作製し、この温度で1時間攪拌し、引き続き加熱を行う。実施例Iでは、混合物を75℃に加熱し、この温度で2時間保持し、そして引き続き5時間にわたって加熱還流(約90℃)する。実施例IIにおいては、混合物を40℃に徐々に加熱し、この温度で1時間保持し、75℃で5時間加熱し、引き続き加熱還流する。実施例IIIにおいては、75℃の反応温度に加熱してから還流温度に加熱すると、その後の精製操作時にDHPの回収がより簡単になる、ということが見出された。さらに、混合物をある時間にわたってより低い温度で保持してから75℃に加熱すると、DHPの収率が向上する、ということが見出された。たとえば、当該時間は少なくとも15分(たとえば少なくとも30分)である。これらの実施例においては、約1時間保持すると収率の向上が得られた。たとえば、この保持は50℃以下(たとえば40〜45℃)の温度で行われる。
【００１９】
第2の変更は、塩基(たとえば炭酸ナトリウム)を加えてから蒸留を行うことを含む。塩基が酢酸を中和し、これにより高い蒸留温度にあるときのDHPの分解が抑えられ、したがって収率が向上する。実施例IIとIIIにおいては炭酸ナトリウムが使用されているけれども、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム(これらに限定されない)などの他の塩基も使用することができる。
【００２０】
以下の実施例においては次のような化学物質を使用した:
酢酸、フィッシャーケミカル社、氷酢酸、99.9%
アニリン、アクロスケミカル社、ACS試薬グレード
ブチルアルデヒド、アクロスケミカル社、99%
炭酸ナトリウム、アルドリッチケミカル社、99.5%
【実施例】
【００２１】
実施例I
DHPを、文献に記載の方法にしたがった方法で製造した。1000mLの四つ口フラスコに、機械的攪拌器、還流冷却器、温度計、および滴下ロートを取り付けた。必要に応じて氷水浴を使用してフラスコを冷却した。フラスコに、86gの脱イオン水、9.8g(0.16モル)の酢酸、および216g(3.0モル)のブチルアルデヒドを装入した。冷却と攪拌を行いながら、反応温度を20℃に保持しつつ60g(0.64モル)のアニリンを35分で加えた。反応混合物を25℃未満で1時間攪拌した。次いで反応混合物を75℃に加熱し、この温度で2時間保持した。最後に、反応混合物を加熱還流し(約90℃)、5時間保持した。反応混合物を冷却し、層を分離した。上側の有機層を、14インチの充填カラムを介して減圧蒸留した。140〜143℃のヘッド温度および5mmHgの圧力にて採取したフラクションの重量は104gであり、分析により73%のDHPを含有することがわかった(全収率46%)。
【００２２】
実施例II
1000mLのフラスコに上記と同様に装備を施した。攪拌および冷却しながら、フラスコに433g(6.0モル)のブチルアルデヒド、120g(1.3モル)のアニリン、および9.8g(0.16モル)の酢酸を装入した。各反応物加えたときに混合物の温度を20〜25℃に保持し、その後、反応温度を徐々に40℃に上げた。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで75℃に加熱し、この温度で5時間保持した。フラスコに10%炭酸ナトリウム水溶液(100ml)を加え、反応混合物を加熱還流し、さらに5時間保持した。反応混合物を冷却し、層を分離した。上側の有機層を、14インチの充填カラムを介して減圧蒸留した。140〜143℃のヘッド温度および4mmHgの圧力にて採取した生成物カットの重量は219gであり、分析により89%のDHPを含有することがわかった〔全化学収率に換算すると59%〕。
【００２３】
実施例III
実施例Iと実施例IIとの間では幾つかのパラメーターが変更された。各パラメーターの効果を切り離すため、それぞれの実験において1つだけのパラメーターを変えるという一連の実験を行った。表1に示すように、反応物の添加が完了した後の反応温度と、還流する前に反応混合物を中和することの効果、を比較するために実験を行った。記載の収率はいずれも、反応混合物からの回収上層の重量、および回収上層のガスクロマトグラフィー(GC)分析に基づいている。したがってこれらは、製造されたDHPの化学収率であって、単離・回収されたDHPの収率ではない。
【００２４】
【表１】
2008537728.tif 000003
【００２５】
実験1、2および3は、反応物を加えた後の反応温度を比較したものである。実験1では、反応混合物を直ちに加熱還流し、実験2では、直ちに75℃に加熱し、そして実験3では、反応混合物を45℃未満で1時間保持してから75℃に加熱した。実験1と2の間には、化学収率の差は認められなかった。しかしながら、粗混合物からのDHPの回収率は、実験2にしたがって製造したDHPの場合より大きかった(データは示されていない)。これはおそらく、精製をより困難にする他の化合物の生成が減少したことによるものと考えられる。実験3では、引き続き行われる精製操作時における回収率の向上に加えて、DHPの化学収率の向上も認められた。したがって、反応混合物をより低い温度にてしばらくの間保持することはDHPの形成と精製にとって有益である、ということが見出された。特定の理論で拘束されるつもりはないが、温度がより低いと、DHPに転化させることができていた物質を消費する他の生成物の形成が抑制される可能性がある、と考えられる。
【００２６】
実験4と5は、DHPの収率に関して、還流する前に塩基で中和することの効果を比較したものである。以前の研究では、特に高温で加熱されると、DHPは酸性条件下において分解することが示されている。還流温度に加熱する前に酸性触媒を中和することによって、DHPの分解を抑えることができる。実験4と5にDHPの化学収率の差は認められないが、この場合も、粗混合物からのDHPの回収率は、実験5にしたがった場合より、実験4にしたがって製造したDHPの場合のほうが大きかった(データは示されていない)。塩基で中和することで、過剰のブチルアルデヒドを塩基触媒による自己縮合反応(この反応は、酸触媒による自己縮合反応より速い)によって減少させることができる。また、塩基で中和することで、層分離が起こりやすくなったようである。上層が濁っていた他の実験と比較して、上層が比較的透明であった。また、非中和実験からの上層は、数日静置した後に、サンプル瓶中に水の小滴もしくは水の層を形成する、ということも見出された。酸触媒の中和は、生成物を高温にて蒸留する際に特に有用である。中和したDHP粗混合物を蒸留すると、分解生成物がほとんど生成せず、精製DHPの回収量が増大する。
【００２７】
上記の詳細な説明は、明確な理解を助けるためにのみ記載されており、不必要な限定がなされていると理解すべきではなく、本発明の範囲内での変更は、当業者には明らかであろう。
【００２８】
実施例IV
実施例IVは下記の実験1に関するものであり、Craig文献の説明にしたがった方法(酢酸とブチルアルデヒドを混合し、引き続きアニリンを加える)によってDHPが製造される。実験2では、この順序を変え、アニリンとブチルアルデヒドを混合し、引き続きこの混合物に酢酸を加える。こうした順序変更により、DHPがより安定した収率にて得られる、ということがわかった。
【００２９】
実施例IVにおいては下記の化学物質を使用した:
酢酸、フィッシャーケミカル社、氷酢酸、99.9%
アニリン、アクロスケミカル社、ACS試薬グレード
ブチルアルデヒド、アクロスケミカル社、99%
1000mlの四つ口フラスコに、機械的攪拌器、還流冷却器、温度計、および滴下ロートを取り付けた。必要に応じて氷水浴を使用してフラスコを冷却した。反応温度を20℃に保持しつつ、フラスコに反応物を装入した(量は表2にモル表示にて示す)。反応混合物を25℃未満の温度で1時間攪拌した。次いで反応混合物を加熱還流し(約90℃)、この温度で5時間保持した。反応混合物を冷却し、層を分離した。上側の有機層を、14インチの充填カラムを介して減圧蒸留した。140〜143℃のヘッド温度および5mmHgの圧力にて採取したフラクションをガスクロマトグラフィーによって分析した。
【００３０】
【表２】
2008537728.tif 000004
【００３１】
実験1と2は、反応物の添加順序がDHPの収率に及ぼす効果を比較している。表から分かるように、これらの実験においては、添加順序はDHPの収率に対してマイナスの効果を及ぼさなかった。目立ったプラスの効果は認められなかったけれども、酢酸の添加とアニリンの添加との間の時間が比較的短く、そしてゆっくりした添加時間であることから、反応温度を制御することは難しくはなかった。ベンチスケールの実験では、反応物の添加順序を逆転させてもほとんど効果は認められない。しかしながら、製造条件下において、添加と添加との間の時間はかなり変わることがあり、反応温度を制御することはより困難となりうる。操作上の観点からみて、ブチルアルデヒドにアニリンを加えてから酢酸触媒を加えるという新たな方法は有用であると考えられる。従来の製造操作においては、酢酸がブチルアルデヒドの自己縮合を触媒することがあるということ、そして添加時間が長く、および/または、冷却が適切でないと、アニリンとの反応に利用できるブチルアルデヒドが大幅に減少し、したがってDHPの収率が低下する、ということがわかっている。製造条件下において、ブチルアルデヒドにアニリンを加えてから酢酸を加えるというように添加順序を逆転させると、より確実で安定した収率がもたらされる。
【国際調査報告】
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