(57)【要約】  本発明は、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにこれに限定されるものではないが、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、例えば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸疾患症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎などのＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。    【化１】2008518905.tif 000064
2008518905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008518905.tif 000063
［式中、
Ａは、結合、または−Ｃ（Ｒａ）２−を表し、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｂは、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、またはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、シクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている］、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａは、結合であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａは、結合であり、
Ｂは、炭素原子であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、
Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、
Ｒ３は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記フェニル基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；および
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール；および
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール；および
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール；
２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；および
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
別の薬理学的活性剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物対象において、ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、例えば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化肺胞炎、または気管支炎である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルベンゾイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的カンナビノイド（ＣＢ）２受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２受容体アゴニスト活性によって媒介される疾患状態を治療するための、上記誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎を含む、様々な疾患の治療に有用であることが認められている（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ｆｅｂ；３０８（２）：４４６〜５３、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００３  Ｓｅｐ  ２；１００（１８）：１０５２９〜３３、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  Ａｕｇ；１４２（８）：１２４７〜５４を参照のこと）。
【０００３】
国際公開第０２／８５８６６号は、ＣＢ２アゴニストとして、スルホニルアミド化合物を開示している。特に以下の式で表される化合物が、実施例６８として開示されている。
【０００４】
【化１】
2008518905.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れた薬物となり得る新しいＣＢ２アゴニストの提供が求められている。特に、好ましい化合物は、ＣＢ２受容体と強く結合するが、他の受容体に対してはほとんど親和性を示さず、さらにアゴニストとしての機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系において受容体を標的とするとき、好ましい化合物は、血液脳関門を自由に通過するべきである。好ましい薬剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明において、５位にアルキルスルホニル基、および２位に脂肪族基を有する新しい種類のベンゾイミダゾール化合物が、ＣＢ２アゴニスト活性、および薬物候補として好ましい特性を示し、したがって炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、例えば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸疾患症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎などのＣＢ２活性によって媒介される疾患状態（以下「ＣＢ２疾患」とする）の治療に有用であることがここに見出された。
【０００７】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、
【０００８】
【化２】
2008518905.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、
Ａは、結合、または−Ｃ（Ｒａ）２−を表し、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｂは、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、またはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、シクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている。
【０００９】
さらに、本発明は、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２アゴニスト活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明はさらに、ＣＢ２疾患から選択された疾患を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体、および他の薬理学的活性剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、哺乳動物対象において、ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量のそれぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の例には、これに限定されるものではないが、ＣＢ２疾患が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、ＣＢ２受容体以外に対するより低いタンパク結合親和性、より低い薬物間相互作用、および良好な代謝安定性を示す可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物において、以下のとおりである。
【００１７】
Ｒ１が置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であるか、またはＲａがＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１の１つまたは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。これらの中で、Ｒ１およびＲａにはメチルおよびエチルが好ましく、Ｒ１の置換基にはイソプロピルが好ましい。
【００１８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、およびヘキシルが含まれる。これらの中で、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が好ましく、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルがより好ましい。
【００１９】
Ｒ２がＣ３〜Ｃ１０アルキル基である場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、２，３，３−トリメチルブチル、オクチル、５，５−ジメチルヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、ノニル、６，６−ジメチルヘプチル、２，５，５−トリメチルヘキシル、デシル、７，７−ジメチルオクチル、および２，６，６−トリメチルヘプチルが含まれる。これらの中で、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキルが好ましく、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、および２，４，４−トリメチルペンチルがより好ましく、ｔ−ブチル、および２，２−ジメチルプロピルがもっとも好ましい。
【００２０】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基、あるいはＲ３の１つまたは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、アルコキシ基のＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなＣ１〜Ｃ４アルコキシ基の例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが含まれる。これらの中で、メトキシが好ましい。
【００２１】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基、あるいはＲ３の１つまたは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基である場合、アルキルアミノ基のＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基の例には、これに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノが含まれる。これらの中で、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノが好ましく、メチルアミノがより好ましい。
【００２２】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基、あるいはＲ３の１つまたは複数の置換基がジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基である場合、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基のＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノが含まれる。これらの中で、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノが好ましく、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノがより好ましい。
【００２３】
Ｒ２がアルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基である場合、このアルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基を表し、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ３〜Ｃ１０アルキル基は、上記のとおりである。アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、３−メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−エトキシ−２−メチルプロピル、５−メトキシペンチル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル、６−メトキシヘキシル、４−メトキシ−３，３−ジメチルブチル、３−メトキシ−１，２，２−トリメチルプロピル、７−メトキシヘプチル、５−メトキシ−４，４−ジメチルペンチル、４−メトキシ−２，３，３−トリメチルブチル、６−メトキシ−５，５−ジメチルヘキシル、５−メトキシ−２，４，４−トリメチルペンチル、５−エトキシ−２，４，４−トリメチルペンチル、７−メトキシ−６，６−ジメチルヘプチル、６−メトキシ−２，５，５−トリメチルヘキシル、８−メトキシ−７，７−ジメチルオクチルおよび７−メトキシ−２，６，６−トリメチルヘプチルが含まれる。これらの中で、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキルが好ましく、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、および５−メトキシ−２，４，４−トリメチルペンチルがより好ましく、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルがもっとも好ましい。
【００２４】
Ｒ２またはＲ３、Ｒ１の１つまたは複数の置換基、あるいはＲ２の１つまたは複数の置換基がシクロアルキル基である場合、これはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す。例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。これらの中で、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００２５】
Ｒ２、Ｒ１の１つまたは複数の置換基、あるいはＲ２の１つまたは複数の置換基がアルキル置換シクロアルキル基である場合、このアルキル置換シクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、上記のとおりである。そのようなアルキル置換シクロアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、および１−メチルシクロヘプチルが含まれる。これらの中で、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基が好ましく、Ｒ２には２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、および２，２−ジメチルシクロプロピルがより好ましく、Ｒ１、およびＲ２の置換基には１−メチルシクロプロピル、および１−メチルシクロペンチルがより好ましい。
【００２６】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がヒドロキシ置換シクロアルキル基である場合、このヒドロキシ置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す。ヒドロキシ置換シクロアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル  １−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、２−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロヘプチルおよび４−ヒドロキシシクロヘプチルが含まれる。これらの中で、ヒドロキシ置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルが好ましく、１−ヒドロキシシクロペンチル、および１−ヒドロキシシクロヘキシルがより好ましい。
【００２７】
Ｒ３、あるいはＲ１の１つまたは複数の置換基がヘテロシクリル基である場合、これはＮ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３から６員環を表す。例には、これに限定されるものではないが、オキシラニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、２−テトラヒドロフラニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−チエニル、２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジル、および２−ピリミジニルが含まれる。これらの中で、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基が好ましく、Ｒ１の置換基には１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および４−モルホリニルがより好ましく、Ｒ３には２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルがより好ましい。
【００２８】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がアルキル置換ヘテロシクリル基である場合、このアルキル置換ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基を表し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリル部分は、上記のとおりである。アルキル置換ヘテロシクリルの例には、これに限定されるものではないが、２−メチルオキシラニル、３−メチル−１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−エチル−２−ピロリジニル、４−メチル−１−イミダゾリジニル、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル、２−メチル−１−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、１−エチル−２−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、２−メチル−１−ピペラジニル、４−メチル−４−テトラヒドロピラニル、３−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−チオモルホリニル、３−メチル−２−チエニル、３−メチル−２−フリル、４−メチル−２−チアゾリル、４−メチル−２−オキサゾリル、３−メチル−２−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、３−メチル−２−ピラジルおよび４−メチル−２−ピリミジニルが含まれる。これらの中で、少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基が好ましく、１−メチル−２−ピロリジニル、および１−メチル−２−ピペリジニルがより好ましい。
【００２９】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がヒドロキシ置換ヘテロシクリル基である場合、このヘテロシクリルは、上記のとおりであり、ヒドロキシ置換ヘテロシクリル基の例には、これに限定されるものではないが、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル、４−ヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル、３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニル、４−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニル、３−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、５−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、５−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−チエニル、４−ヒドロキシ−２−チエニル、５−ヒドロキシ−２−チエニル、３−ヒドロキシ−２−フリル、４−ヒドロキシ−２−フリル、５−ヒドロキシ−２−フリル、４−ヒドロキシ−２−チアゾリル、５−ヒドロキシ−２−チアゾリル、４−ヒドロキシ−２−オキサゾリル、５−ヒドロキシ−２−オキサゾリル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、４−ヒドロキシ−２−ピリジル、５−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、４−ヒドロキシ−３−ピリジル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル、３−ヒドロキシ−４−ピリジル、３−ヒドロキシ−２−ピラジル５−ヒドロキシ−２−ピラジル、６−ヒドロキシ−２−ピラジル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニルおよび５−ヒドロキシ−２−ピリミジニルが含まれる。これらの中で、ヘテロシクリル基に少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基が好ましく、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニルがより好ましい。
【００３０】
Ｒ３がアリール基である場合、これはフェニル、ナフチル、またはアントラセニルであることができる。これらの中で、フェニルが好ましい。
【００３１】
Ｒ３の１つまたは複数の置換基がハロゲン原子である場合、これはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であることができる。これらの中で、フッ素が好ましい。
【００３２】
本明細書では、「治療する」および「治療」という用語は、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状を、逆転、緩和、その進行を阻害、または予防することを含む、治療的、姑息的、および予防的治療を指す。
【００３３】
本明細書では、冠詞「ある（「ａ」または「ａｎ」）」は、他に指示のないかぎり、それが言及する対象の単数形および複数形の両方を指す。
【００３４】
本発明の化合物の好ましい種類は、
（ａ）Ａは、結合である、
（ｂ）Ｂは、炭素原子である、
（ｃ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｄ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｅ）Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｆ）Ｒ１は、イソプロピル基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、４−テトラヒドロピラニル基、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｇ）Ｒ１は、イソプロピル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｈ）Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基である、
（ｉ）Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、または（１−メチルシクロペンチル）メチル基である、
（ｊ）Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、または（１−メチルシクロペンチル）メチル基である、
（ｋ）Ｒ２は、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基である、
（ｌ）Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基である、
（ｍ）Ｒ３は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記フェニル基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（ｎ）Ｒ３は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記フェニル基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（ｏ）Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはトリフルオロメチル基である、
（ｐ）Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、またはトリフルオロメチルである、
それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ａ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｂ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｃ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｄ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｅ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するヘテロシクリル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基、および少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｆ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｇ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、４−テトラヒドロピラニル基、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｈ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基であるか、またはシクロアルキル基、およびアルキル置換シクロアルキル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｉ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｊ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｋ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｌ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｍ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｎ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｏ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｐ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｑ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヒドロキシ置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アルキル置換ヘテロシクリル基、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｒ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｓ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｔ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するヘテロシクリル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基、および少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｕ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｖ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキル基であるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基、およびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチル基であり、Ｒ３は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、前記フェニル基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｗ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、４−テトラヒドロピラニル基、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、またはトリフルオロメチルである、
（Ｘ）Ａは、結合であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、１−メチル−２−ピロリジニル基、および１−メチル−２−ピペリジニル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、またはトリフルオロメチルである、
（Ｙ）Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するヘテロシクリル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基、および少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（Ｚ）Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｂは、炭素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（ＡＡ）Ａは、結合であり、Ｂは、窒素原子、または窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するヘテロシクリル基、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基、および少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、ｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
（ＢＢ）Ａは、結合であり、Ｂは、窒素原子であり、Ｒ１は、イソプロピル基、メトキシ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基、および少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基からなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、および（１−メチルシクロペンチル）メチル基であり、Ｒ３は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アリール基および前記アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基からなる群から独立して選択された１から３個の置換基で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３６】
本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択された化合物、
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；および
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択された化合物、
２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール；および
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３８】
本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択された化合物、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール；
２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；および
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加（二塩を含む）が含まれる。
【００４０】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００４１】
適切な塩の概説として、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基の溶液を合わせて混合することによって、容易に調製することができる。その塩を溶液から析出し、濾過によって集めるか、溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００４２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表す。溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【００４３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物および水和物が含まれる。
【００４４】
包接体、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接複合体などの複合体が、本発明の範囲に含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。結果として得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、非イオン化であってよい。そのような複合体の概説として、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４５】
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩および複合体、ならびにその塩の複合体および溶媒和物への言及を含む。
【００４６】
「本発明の化合物」または「本発明の複数の化合物」という用語は、他に指示のないかぎり、上に定義した式（Ｉ）の化合物、以下に定義するその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理学的活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）に見出すことができる。
【００４８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成できる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２、または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば１つまたは両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が含まれる。
【００４９】
前述の例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００５０】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【００５１】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。化合物が、例えばケトまたはオキシム基、あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
【００５２】
複数の型の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびに１つまたは複数のそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であるか（例えばＤ−乳酸塩、またはＬ−リシン）、あるいはラセミ体である（例えばＤＬ−酒石酸塩、またはＤＬ−アルギニン）酸付加塩も含まれる。
【００５３】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（あるいは塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５４】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコール、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの１つまたは両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５５】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０％のイソプロパノール、典型的には２から２０％、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、非対称樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
【００５６】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、例えば「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００５７】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５８】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが含まれる。
【００５９】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【００６０】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【００６１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００６２】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または添付の実施例および調製法に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００６３】
すべての式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的な方法に記載の手順によって、または実施例の項および調製法の項に記載の特定の方法によって、またはその慣例的な変法によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらの１種または複数の任意の方法、さらにそこに用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【００６４】
一般的合成
本発明の化合物は、この種の化合物を調製するためのよく知られている種々の方法によって調製することができ、例えば下記の方法ＡからＥに示すとおりである。
【００６５】
下記の方法ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。方法ＣからＥは、種々の中間体の調製を例示するものである。
【００６６】
他に指示のないかぎり、下記の方法のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、上に定義したとおりである。以下において、「保護基」という用語は、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基を意味する。典型的なヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。下記の一般的合成の出発原料はすべて、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができ、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（４）、６０４〜５；１９８３、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２（８）、１５４４〜７；１９８４、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１（１および２）、６３〜７５；２００２、ならびにＣｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３８（１０）、２８５３〜８；１９９０などであり、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。
【００６７】
方法Ａ
これは式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００６８】
【化３】
2008518905.tif 000005
反応スキームＡにおいて、Ｘは、ヒドロキシ基、または脱離基である。
【００６９】
本明細書では、「脱離基」という用語は、ヒドロキシ基、アミン、またはカルバニオンなどの求核基によって置換されることのできる基を表し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基が含まれる。これらの中で、塩素原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、および４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
【００７０】
ステップＡ１
このステップでは、（Ａ１ａ）求核置換によって、あるいは（Ａ１ｂ）下記の方法ＣまたはＤによって調製することのできる式（ＩＩ）の化合物と、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法で得られる式（ＩＩＩ）の化合物との縮合反応によって、式（ＩＶ）の化合物を調製する。
【００７１】
（Ａ１ａ）求核置換
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、例えば酢酸エチル、および酢酸メチルなどが含まれる。これらの溶媒の中で、エステルが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。
【００７２】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００７３】
（Ａ１ｂ）縮合反応
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランなど、ならびにニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなどが含まれる。これらの溶媒の中で、エーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００７４】
この反応は、縮合剤の存在下で行われる。用いられる縮合剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の縮合剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン、例えばアゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンなど、２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハロゲン化物、例えば２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウムなど、ジアリールホスホリルアジド、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチル、およびクロロギ酸イソブチルなど、塩化ホスホリル、例えば塩化ジエチルホスホリルなど、ホスホロシアニダート、例えばジエチルホスホロシアニダート（ＤＥＰＣ）など、イミダゾール誘導体、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など、カルボジイミド誘導体、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＰＣ）など、塩化スルホニル誘導体、例えば塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルなどが含まれる。これらの中で、ＥＤＡＰＣが好ましい。
【００７５】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの試薬をこのステップに用いることができる。これらの中で、ＨＯＢｔが好ましい。
【００７６】
この反応は、塩基の存在下で行うことができる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アミン、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが含まれる。これらの中で、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【００７７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００７８】
ステップＡ２
このステップでは、ステップＡ１に記載のとおり調製した式（ＩＶ）の化合物をアニーリングすることによって、所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。
【００７９】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、例えば酢酸エチル、および酢酸メチルなどが含まれる。これらの溶媒の中で、アルコールおよびエステルが好ましく、エタノールおよび酢酸エチルがより好ましい。
【００８０】
この反応は、酸または塩基の存在下で行われる。用いられる酸または塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のものを、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸または塩基の例には、酸、例えば塩酸、硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など、ならびにアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどが含まれる。これらの中で、ｐ−トルエンスルホン酸、および水酸化ナトリウムが好ましい。
【００８１】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００８２】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１３０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常十分であろう。
【００８３】
方法Ｂ
これは式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００８４】
【化４】
2008518905.tif 000006
ステップＢ１
このステップでは、下記の方法Ｅによって調製することのできる式（Ｖ）の化合物を酸化することによって、所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。
【００８５】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ならびに芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどが含まれる。これらの溶媒の中で、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００８６】
この反応は、酸化剤の存在下で行われる。用いられる酸化剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の酸化剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸化剤の例には、高原子価ヨウ素酸化剤、例えばＮａＩＯ４、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）など、あるいは過酸、例えばＨ２Ｏ２、ＣＨ３ＣＯＯＯＨ、またはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などが含まれる。これらの中で、ｍＣＰＢＡが好ましい。
【００８７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００８８】
方法Ｃ
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【００８９】
【化５】
2008518905.tif 000007
ステップＣ１
このステップでは、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法で得られる式（ＶＩ）の化合物を酸化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、ステップＢ１に記載したものと同じ条件下で行うことができる。
【００９０】
ステップＣ２
このステップでは、ステップＣ１に記載のとおり調製した式（ＶＩＩ）の化合物をニトロ化することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【００９１】
この反応は、通常かつ好ましくは、濃硝酸と濃硫酸との混合物、または硝酸カリウムと硫酸との混合物において行われる。
【００９２】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００９３】
ステップＣ３
このステップでは、ステップＣ２に記載のとおり調製した式（ＶＩＩＩ）の化合物を、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法で得られる式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって、式（Ｘ）の化合物を調製する。
【００９４】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、およびスルホランなどが含まれる。これらの溶媒の中で、アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００９５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【００９６】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１３０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常十分であろう。
【００９７】
ステップＣ４
このステップでは、ステップＣ３に記載のとおり調製した式（Ｘ）の化合物のニトロ基を還元することによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【００９８】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、およびトルエンなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ならびにエステル、例えば酢酸エチルなどが含まれる。これらの溶媒の中で、メタノール、エタノール、ならびにメタノールと酢酸エチルとの混合物が好ましい。
【００９９】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、水素ガスと触媒、例えばパラジウム−炭素、白金、およびラネーニッケルなどとの組合せ、ならびに亜鉛と塩酸との組合せなどが含まれる。これらの中で、パラジウム−炭素が好ましい。パラジウム−炭素を用いる場合、水素ガスの圧力は、好ましくは約１気圧から約４気圧の範囲である。
【０１００】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１０１】
方法Ｄ
これは式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１０２】
【化６】
2008518905.tif 000008
反応スキームＤにおいて、Ｘは、上に定義したとおりである。
【０１０３】
ステップＤ１
このステップでは、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法で得られる式（ＸＩ）の化合物を、市販され入手可能である式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１０４】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、およびスルホランなど、ならびにアルコール、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノールなどが含まれる。これらの中で、アルコールが好ましい。
【０１０５】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムなど、ならびにアミン、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが含まれる。これらの中で、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。
【０１０６】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１０７】
下記のステップＤ２とＤ３は交換可能である。したがって、化合物の性質に応じて、スルフィドの酸化は、式（ＩＸ）の化合物との反応後に行うことができる。
【０１０８】
ステップＤ２
このステップでは、ステップＤ１に記載のとおり調製した式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸化することによって、式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。この反応は、ステップＢ１に記載したものと同じ条件下で行うことができる。
【０１０９】
ステップＤ３
このステップでは、ステップＤ２に記載のとおり調製した式（ＸＩＶ）の化合物を、市販され入手可能である式（ＩＸ’）の化合物と反応させることによって、式（Ｘ）の化合物を調製する。
【０１１０】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、およびスルホランなどが含まれる。これらの溶媒の中で、アミドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【０１１１】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムなど、ならびにアミン、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが含まれる。これらの中で、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムがより好ましい。
【０１１２】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１１３】
ステップＤ４
このステップでは、ステップＤ３に記載のとおり調製した式（Ｘ）の化合物を還元することによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、ステップＣ４に記載したものと同じ条件下で行うことができる。
【０１１４】
方法Ｅ
これは、Ａが−ＣＨ２−である式（Ｖ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１１５】
【化７】
2008518905.tif 000009
反応スキームＥにおいて、Ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルであり、Ｘは、上に定義したとおりである。
【０１１６】
ステップＥ１およびＥ２
このステップでは、市販され入手可能であるか、または当業者に知られている通常の方法で得られる式（ＸＶ）の化合物を、市販され入手可能である式（ＩＸ）の化合物と反応させ、得られた化合物を還元することによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製する。この反応は、ステップＣ３およびＣ４に記載したものと同じ条件下で行うことができる。
【０１１７】
ステップＥ３およびＥ４
このステップでは、ステップＥ２に記載のとおり調製した式（ＸＶＩＩ）の化合物を、市販され入手可能である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、得られた化合物をアニーリングすることによって、式（ＸＸ）の化合物を調製する。この反応は、ステップＡ１およびＡ２に記載したものと同じ条件下で行うことができる。
【０１１８】
ステップＥ５
このステップでは、（Ｅ５ａ）ステップＥ４に記載のとおり調製した式（ＸＸ）の化合物を還元し、（Ｅ５ｂ）得られた化合物を求核置換することによって、式（ＸＸＩ）の化合物を調製する。
【０１１９】
（Ｅ５ａ）還元
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、ならびに芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどが含まれる。これらの溶媒の中で、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１２０】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、ボラン試薬、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体（ＢＭＳ）、および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）など、ならびに水素化化合物、例えば水素化リチウムアルミニウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムなどが含まれる。これらの中で、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
【０１２１】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１２２】
（Ｅ５ｂ）求核置換
この反応は、試薬の存在下で行われる。用いられる試薬の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の試薬を、この反応でも同様に用いることができる。そのような試薬の例には、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化トリフルオロメタンスルホニル、および塩化トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）が含まれる。これらの中で、ＭｓＣｌが好ましい。
【０１２３】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ならびにエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどが含まれる。これらの溶媒の中で、ジクロロメタンが好ましい。
【０１２４】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アミン、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが含まれる。これらの中で、トリエチルアミンが好ましい。
【０１２５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１２６】
ステップＥ６
このステップでは、ステップＥ５に記載のとおり調製した式（ＸＸＩ）の化合物を、市販され入手可能である式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（Ｖａ）の化合物を調製する。
【０１２７】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、例えばアセトニトリル、およびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、およびスルホランなどが含まれる。これらの溶媒の中で、アミドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【０１２８】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムなど、ならびにアミン、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが含まれる。これらの中で、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムがより好ましい。
【０１２９】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常十分であろう。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフ精製などの通常の手順によって、単離および精製することができる。
【０１３１】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
【０１３２】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、あるいは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（あるいは、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、医薬的に用いるための本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与される。本明細書では、「担体」または「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。担体または賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
【０１３３】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【０１３４】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含むことができ、あるいはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与を用いることができる。
【０１３５】
経口投与に適した製剤には、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性フィルムを含む）、坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、および液体製剤が含まれる。
【０１３６】
液体製剤には、例えば懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから固体を再構成することによっても調製できる。
【０１３７】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【０１３８】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の約１重量％から約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％から約６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を占める。
【０１３９】
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はある種の希釈剤を含有することもでき、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
【０１４０】
錠剤はまた場合によって、例えばラウリル硫酸ナトリウム、およびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素、およびタルクなどの流動促進剤を含むことができる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を占めることができる。
【０１４１】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の約０．２５重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３重量％を占める。
【０１４２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【０１４３】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０％から約８５％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１４４】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、乾式、または溶融顆粒化する、溶融凝固する、あるいは押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【０１４５】
錠剤の製剤化は「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論じられている。
【０１４６】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４７】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０１４８】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、および内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０１４９】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３から約９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適しているように製剤化することができる。
【０１５０】
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【０１５１】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法によって高めることができる。
【０１５２】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、およびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１５３】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１５４】
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１５５】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１５６】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、またはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサン、またはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１５７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、例えばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５８】
乾燥粉末または懸濁製剤としての使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１５９】
吸入器または注入器で用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１６０】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるために適した溶液製剤は、作動当たり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、約１μｌから約１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロール、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６１】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、サッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に約１から約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、典型的に約５０μｇから約２０ｍｇの範囲となり、これを単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１６３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０１６４】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６５】
眼内／耳内投与
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウェハー、レンズ、および粒状または小胞状系、例えばニオソームまたはリポソームなどが含まれる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
【０１６６】
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１６７】
他の技法
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１６８】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが認められている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号、および第９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１６９】
部品キット
例えば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０１７０】
したがって、本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０１７１】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば経口および非経口投与形態を投与する、または個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【０１７２】
用量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約０．５ｍｇから約１０ｍｇのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。
【０１７３】
これらの用量は、体重約６５ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０１７４】
上述のとおり、本発明の化合物は、ＣＢ２アゴニスト活性を示す。本発明のＣＢ２アゴニストは、特に癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および胃腸障害の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、ＣＢ２アゴニスト、特に上に定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、以下から選択した１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
（ｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、およびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｉｉ）５−ＨＴ４アゴニスト、例えばテガセロド、モサプリド、シニタプリド、およびオキシトリプタン、
（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）（リンゴ酸トリメブチン）、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）（ロペラミド）、およびペンタゾシン、
（ｉｖ）三環系抗うつ剤、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｖ）ソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｖｉ）抗コリン作用剤、例えばジシクロミン、およびヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、
（ｖｉｉ）緩下剤、例えばＴｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｖｉｉｉ）ファイバー製品、例えばＭｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｉｘ）抗痙攣剤、例えばメベベリン、
（ｘ）ドパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｉ）コリン作用剤、例えばネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール、
（ｘｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、例えばアラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、クリニジピン（ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バミジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘｉｉｉ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えばルビプロストン、
（ｘｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばサートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびデポキセチン（ｄｅｐｏｘｅｔｉｎｅ）、
（ｘｖ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えばガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えばネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉｉ）α２アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｘｖｉｉｉ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えばジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉｘ）プロスタグランジン類似体、例えばプロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール（ｅｓｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｘ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えばＲ−アルファ−メチルヒスタミン、およびＢＰ−２９４、
（ｘｘｉ）抗胃剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびＺ−３６０、
（ｘｘｉｉ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキセート、レフルノミド、ペニシラミン、金チオプロパノールスルホン酸、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、Ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ  ２０、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキン、およびジアセレイン、
（ｘｘｉｉｉ）腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）調節剤、例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＲＤＰ−５８、およびサリドマイド、
（ｘｘｉｖ）インターロイキンベース治療剤、例えばアナキンラ、アトリズマブ、ＲＧＮ−３０３、デニロイキンディフィトックス、イロデカキン、オプレルベキン、およびメポリズマブ、
（ｘｘｖ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラク、
（ｘｘｖｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびＬＡＳ−３４４７５、
（ｘｘｖｉｉ）中枢性鎮痛剤、例えばトラマドール、およびオキシモルホンＥＲ、
（ｘｘｖｉｉｉ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、およびミコフェノレートモフェチル、
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症（ＭＳ）治療剤、例えばインターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ＭＢＰ−８２９８、ＡＧ−２８４、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＢＸ−４７１、Ｅ−２００７、組み換えグリア成長因子−２、およびナタリズマブ、
（ｘｘｘ）モノクローナル抗体、例えばナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、ＴＮＸ−１００、およびＳＧＮ−４０、
（ｘｘｘｉ）インスリン分泌促進剤、例えばグリブリド、グリピジド、レパグリニド、およびグリミペライド、
（ｘｘｘｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン、
（ｘｘｘｉｉｉ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ボグリボース、およびミグリトール、
（ｘｘｘｉｖ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン、およびロシグリタゾン、
（ｘｘｘｖ）抗生物質、例えばスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシン、
（ｘｘｘｖｉ）細胞接着分子阻害剤、例えばアリカフォルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ）、ＭＬＮ−０２、アレファセプト、エファリズマブ、Ｒ−４１１、およびＩＶＬ−７４５、
（ｘｘｘｖｉｉ）抗アレルギー剤、例えばレボカバスチン、オロパタジン、クロモリン、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチン、およびエピナスチン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）眼科用抗ウイルス剤、アデニンアラビノシド、およびイドクスウリジン、
（ｘｘｘｉｘ）緑内障治療剤、例えばチモロール、メチプラノロール、カルテロール、ベタキソロール、レボブノロール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリン、およびジピベフリン、
（ｘｌ）アルキル化抗腫瘍剤、例えばブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード、
（ｘｌｉ）ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ルムスチン、およびストレプトゾシン、
（ｘｌｉｉ）代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシン、アラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、およびアザチオプリン、
（ｘｌｉｉｉ）抗腫瘍抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、およびミトキサントロン、
（ｘｌｉｖ）抗微小管剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、
（ｘｌｖ）ビタミン誘導体、例えばカルシポトリオール、およびタカルシトール、
（ｘｌｖｉ）ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト、
（ｘｌｖｉｉ）β２アゴニスト、例えばアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロ、およびアルフォルモテロール、
（ｘｌｖｉｉｉ）コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびＢＰ−１０１１、
（ｘｌｉｘ）メチルキサンチン、例えばテオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
（ｌ）喘息および／またはＣＯＰＤ治療剤、例えばロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、Ｎ−アセチルシステイン、およびα１−抗トリプシン、
（ｌｉ）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レジンフェラトキシン）、またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
（ｌｉｉ）アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸など、ならびに
（ｌｉｉｉ）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など。
【０１７５】
生物学的活性の評価方法
本発明の化合物のＣＢ２受容体結合親和性、および他の生物学的活性は、以下の手順によって判定される。
【０１７６】
ラットＣＢ２結合
ラット脾臓細胞を、組織調製バッファ［５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）および２ｍＭ  ＥＤＴＡ］に入れ、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００ＣＬ粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズし、その後、氷上に１５分間保持した。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットをＴＭＥバッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートに分け、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いてタンパク質濃度を求めるためにアリコートを用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１７７】
結合実験のために、試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）によって、非特異的結合を求めた。Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、ＴＭＥバッファ中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーションを採取した。フィルタを洗浄バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。ラットＣＢ１結合親和性も、ラット全脳を用いて上述と同様の方法で求めた。
【０１７８】
実施例のすべての化合物が、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１７９】
ヒトＣＢ２結合
ヒトＣＢ２トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、コンフルエンス６０〜８０％に増殖させた。集めた細胞ペーストを冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に懸濁し、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットをＴＭＥバッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートに分け、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いてタンパク質濃度を求めるためにアリコートを用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１８０】
結合実験のために、試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）によって、非特異的結合を求めた。
【０１８１】
Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、ＴＭＥバッファ中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーション産物を採取した。フィルタを洗浄バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。ヒトＣＢ１結合親和性も、ヒトＣＢ１トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびＡＭ２５１（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．）を用いて上述と同様の方法で求めた。
【０１８２】
実施例のすべての化合物が、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１８３】
ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ変化
ヒトＣＢ２トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、コンフルエンス６０〜８０％に増殖させた。培地を１０％の透析ＦＢＳを含有するＦ−１２培地に変え、細胞を一晩インキュベートした。アッセイ当日に、ＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。細胞ペレットを、濃度１×１０５細胞／ｍｌでインキュベーションバッファ（Ｆ−１２培地、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．１ｍＭ  Ｒｏ−２０−１７２４）に再懸濁し、室温で１５分間プレインキュベートした。アゴニストサンプルをＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液から希釈し、アッセイバッファ（Ｆ−１２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を用いて９６ウェルハーフエリアプレートに分配した（１２．５μｌ／ウェル）。ホルスコリン（１２．５μｌ／ウェル、最終５μＭ）および希釈化合物を含むウェルに細胞（２５μｌ／ウェル）を添加することによって、反応を開始した。３７℃で３０分間インキュベートした後、ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５コンジュゲート、次いで抗ｃＡＭＰ−クリプターゼコンジュゲートを溶解産物に添加した（２５μｌ／各ウェル）。室温でさらに６０分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで測定を行った（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、測定時間４００μｓ）。６２０ｎｍと６６５ｎｍにおける各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータ分析を行った。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を求めるために、「シグモイド用量反応」式を用いた。
【０１８４】
実施例のすべての化合物が、ＣＢ２受容体アゴニスト活性を示した。
【０１８５】
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧトランスフェクトＨＥＫ２９３Ｓ細胞を施設内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で２０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４８０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。その後、ペレットを同じようにもう一度再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
【０１８６】
９６ウェルプレートにおいて総量２００μｌで結合アッセイを行った。試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）１６０μｌと共に室温で６０分間インキュベートした。最終濃度で１０μＭのドフェチリドによって、非特異的結合を求めた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４℃でｐＨ７．４、およびＳｋａｔｒｏｎセルハーベスタを用いて、０．５％予浸ＧＦ／Ｂ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルタ上で急速真空濾過することによって、インキュベーションを終了させた。フィルタを乾燥し、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを充填した。Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンタを用いて、フィルタに結合した放射能をカウントした。
【０１８７】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
【０１８８】
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。頂側（ａｐｉｃａｌ）区画および側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画の両方から培地を除去し、単層を、予め加温した頂側バッファ０．３ｍｌおよび側底バッファ１．０ｍｌと共に、５０サイクル／分、振とう水浴中、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。頂側バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）で構成された。側底バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）で構成された。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、試験化合物のバッファ溶液（１０μＭ）を頂側区画に添加した。インサートは１時間で新鮮な側底バッファを含有するウェルに移動した。バッファ中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
【０１８９】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、受容側の累積基質発現の勾配から算出し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下記の式から算出した。
Ｐａｐｐ＝（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
式中、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ２）、ＶＤは供給量（０．３ｍｌ）、ＭＤはｔ＝０の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート２つの平均である。単層完全性はルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ）輸送によって判定した。
【０１９０】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートにおいて、３７℃で１００ｍＭのリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．４）中、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０分、１０分、３０分、および６０分時点で採取したが、ここで０分時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、−１０分および６５分時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠沈させた。上澄みの化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０１９１】
時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期値を得た。各時点を通しての最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１９２】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性結腸異痛症
雄ＩＧＳ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット、２４０〜２７０ｇ（７週、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を用いる。環境条件は、０７：００時に照明をつけ、１２時間の明／暗サイクル、および周囲温度２３±２℃に制御する。手術前４日間、ラットをこの条件下で収容する。各群、６〜８匹のラットを用いる。使用前２４時間、ラットを絶食させる。秤量し、麻酔薬（ケタミン／キシラジン）を投与した後、動物を仰臥位に置く。腹部を剃毛し、１０％ポビドンヨード溶液（イソジン）で消毒する。胸骨から３ｃｍを切開して、２ｃｍ長の正中開腹を行う。その後、盲腸を見つけ、指で把持し、腹腔から除去して、予め等張食塩水に湿らせた圧迫ガーゼに置く。ＴＮＢＳ（Ｆｌｕｋａ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０％ＥｔＯＨ中１．５ｍｌ／ｋｇ）を、近位結腸（盲腸から１ｃｍ）に注射する。擬似群の動物も同じ手術を行うが、ＴＮＢＳは注射しない。注射後、腸を腹腔に戻す。その後、２針の十字縫合を用い、絹糸で筋肉壁を縫合する。皮膚も縫合する。手術から７日後、肛門からバルーン（５ｃｍ長）を挿入し、尾部底部にカテーテルをテーピングして、所定の位置に保持する（バルーンの先端は肛門から５ｃｍ）。膨張セッションのために、動物をケージに拘束せずに、個々に置く。５ｍｍＨｇのステップで０から７０ｍｍＨｇ、各膨張ステップを３０秒継続して、バルーンを徐々に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準バロスタット（Ｇ＆Ｊ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．Ｃａｎａｄａ）によって制御する。疼痛閾値は、初回腹部収縮を生じる圧力とする。腹部収縮は、後肢を内転させて斜筋を繰り返し収縮する、または猫背の姿勢をする、または下腹部を床に押しつけることである（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  Ｕ等、（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２４６：７３〜７６）。基礎結腸閾値を求めるために、化合物投与前に、＞１０分の間隔で同じ動物で２サイクルの膨張を行う。１回目の膨張は、ラットを結腸膨張に慣れさせるために行う。２回目の膨張で基線を求める。結腸閾値に対する試験化合物の影響を、投与後Ｘ分に調べる。必要であれば、試験化合物の影響の経時変化を、異なる時点で調べることもできる。
【０１９３】
処置群の分布は以下のとおりである。
【０１９４】
【表１】
2008518905.tif 000010
【０１９５】
データは、各群において腹部収縮を誘発するのに要する平均閾値（ｍｍＨｇ）として表す（縦棒は第１および第３四分位数を表す）。データは、マンホイットニーのＵ検定に従って、クラスカルワリス検定を用いて分析する。
【実施例】
【０１９６】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、実施例において他に記述のないかぎり、すべての試薬は市販され入手可能であり、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、約６０℃までの浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示のために示されるだけである。融点（ｍ．ｐ．）は非補正で示す（多型により異なる融点となる可能性がある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技法の少なくとも１つ、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２Ｆ２５４ｓプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析によって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ  Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計、またはＡｕｔｏｍａｓｓ  １２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計、またはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のないかぎり溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で求め、通常の略語、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロードなどを用いる。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学的記号は通常の意味、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）を有する。
【０１９７】
（実施例１）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１９８】
【化８】
2008518905.tif 000011
ステップＡ．１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼン
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４７３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（８３３μｌ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間、および室温で３時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をヘキサン（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油として表題化合物（１．３ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
ステップＢ．１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼン（ステップＡ、０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、０℃で少しずつ、ｍ−クロロ過安息香酸（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。硫化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）およびアンモニア水溶液（１５ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ×２）で抽出し、アンモニア水溶液（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の固体として表題化合物（６７９ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２００】
ステップＣ．１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（ステップＢ、６７９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の硫酸（３ｍｌ）溶液に、８０℃で硝酸カリウム（５５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間攪拌した。氷水（５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、水（１０ｍｌ×２）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の固体として表題化合物（８４９ｍｇ、酢酸エチル含有）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０１】
ステップＤ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリン
エタノール（１５ｍｌ）中の１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（ステップＣ、８４９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミン（３３３μｌ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（５２１ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．１３（ｍ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２７〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．７４〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ステップＥ．２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン
メタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリン（ステップＤ、５２１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５２ｍｇ）の混合物を、水素下、室温で２時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、赤褐色の非晶質として表題化合物（４６２ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３２〜０．２６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
ステップＦ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（ステップＥ、１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、室温で塩化ｔ−ブチルアセチル（５８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３時間攪拌した。水（５ｍｌ）およびアンモニア水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｐＴＬＣ（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１、次いでジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、無色の油（７４ｍｇ）を得て、それを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色の固体として表題化合物（２８ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２５〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．６７〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．４２〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．１３９℃
【０２０４】
（実施例２）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０２０５】
【化９】
2008518905.tif 000012
ステップＡ．１−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゼン
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィドおよびヨウ化エチルから、実施例１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｓ，４Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
ステップＢ．１−クロロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、１−クロロ−４−（エチルチオ）ベンゼン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
ステップＣ．１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、１−クロロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０８】
ステップＤ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロアニリン
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．７４〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、２８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０９】
ステップＥ．２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロアニリン（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．２６（ｍ，２Ｈ）、ＮＨおよびＮＨ２のピークは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
ステップＦ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。得られた１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを酢酸エチルに溶解し、その溶液に酢酸エチル中４Ｎの塩化水素を添加した。析出物を濾過で集め、白色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、０．８２〜０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．５３〜０．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．１９１℃
【０２１１】
（実施例３）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２１２】
【化１０】
2008518905.tif 000013
ステップＡ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリン
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−クロロ−２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０、２５、６０〜６５）を用い、実施例１のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ステップＢ．２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリンを用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．０９〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．３４〜０．２７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ−Ｈ）。
【０２１４】
ステップＣ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、１．２２〜１．０７（ｍ，１０Ｈ）、０．７０〜０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例４）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０２１６】
【化１１】
2008518905.tif 000014
ステップＡ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を用い、実施例１のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．７４〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
ステップＢ．２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５〜３．００（ｍ，５Ｈ）、１．２３〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．２６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
ステップＣ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。得られた１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを酢酸エチルに溶解し、その溶液に酢酸エチル中４Ｎの塩化水素を添加した。析出物を濾過で集め、白色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．３３〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．５３〜０．４９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．２１７℃
【０２１９】
（実施例５）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２２０】
【化１２】
2008518905.tif 000015
ステップＡ．４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
エタノール（１ｍｌ）中の１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例１のステップＣ、２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１５分間マイクロ波にかけた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物が黄色固体の粗生成物であった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３４２。（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
ステップＢ．２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼン
酢酸エチル（５ｍｌ）中の粗４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン（ステップＡ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）、および酢酸（０．２ｍｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間攪拌し、その後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアミン被覆シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（１２２．９ｍｇ、５２％、２ステップ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｂｒ，２Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼン（１２２．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍｌ）溶液に、室温で塩化ｔ−ブチルアセチル（６０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、２Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）を室温で反応混合物に添加し、８０℃で６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアミン被覆シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（１０７．９ｍｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
（実施例６）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２２４】
【化１３】
2008518905.tif 000016
ステップＡ．４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、４−（２−アミノエチル）モルホリンを用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
ステップＢ．２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ベンゼン
４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンの代わりに、４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ）を用い、実施例５のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ，４Ｈ）、３．５７（ｂｒ，２Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１５１℃
【０２２７】
（実施例７）
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０２２８】
【化１４】
2008518905.tif 000017
ステップＡ．Ｎ’−［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
ステップＢ．Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンの代わりに、Ｎ’−［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ステップＡ）を用い、実施例５のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ，２Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
ステップＣ．２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼンの代わりに、Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１１６℃
【０２３１】
（実施例８）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２３２】
【化１５】
2008518905.tif 000018
ステップＡ．４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アニリン
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピペリジンを用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３５４（Ｍ−Ｈ）＋
【０２３３】
ステップＢ．２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼン
４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンの代わりに、４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例５のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ，２Ｈ）、３．２４〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｂｒ，４Ｈ）、１．６３〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋、３２４（Ｍ−Ｈ）＋
【０２３４】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１３９℃
【０２３５】
（実施例９）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２３６】
【化１６】
2008518905.tif 000019
ステップＡ．４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
ステップＢ．２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−メトキシエチルアミノ）ベンゼン
４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンの代わりに、４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ）を用い、実施例５のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、２７１（Ｍ−Ｈ）＋
【０２３８】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−メトキシエチルアミノ）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
（実施例１０）
１，２−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４０】
【化１７】
2008518905.tif 000020
ステップＡ．塩化シクロプロピルアセチル
シクロプロピル酢酸（１００ｍｇ）と塩化チオニル（１ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間攪拌し、その後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物が粗表題化合物であった。
【０２４１】
ステップＢ．１，２−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化シクロプロピルアセチル（ステップＡ）および２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（実施例１のステップＥ）から、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．７２〜０．６３（ｍ，４Ｈ）、０．４４〜０．３２（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１０７℃
【０２４２】
（実施例１１）
２−（１−メチルシクロプロピルメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４３】
【化１８】
2008518905.tif 000021
ステップＡ．１−（クロロメチル）−１−メチルシクロプロパン
（１−メチルシクロプロピル）メタノール（５００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、−７８℃で塩化チオニル（０．５ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物が無色の油の粗表題化合物であった。
【０２４４】
ステップＢ．（１−メチルシクロプロピル）アセトニトリル
ジメチルスルホキシド中の１−（クロロメチル）−１−メチルシクロプロパン（ステップＡ）とシアン化カリウムの混合物を、８０℃で１日間攪拌した。反応を水および２ＮのＮａＯＨでクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物が無色の油の粗表題化合物であった。
【０２４５】
ステップＣ．（１−メチルシクロプロピル）酢酸
水中の（１−メチルシクロプロピル）アセトニトリル（ステップＢ、２５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．０８ｇ）の混合物を、１日間還流した。反応を２Ｎ−ＨＣｌでクエンチしてｐＨ３〜５とした。混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物が粗表題化合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、０．４９〜０．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
ステップＤ．塩化（１−メチルシクロプロピル）アセチル
シクロプロピル酢酸の代わりに、（１−メチルシクロプロピル）酢酸（ステップＣ）を用い、実施例１０のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
【０２４７】
ステップＥ．１−（１−メチルシクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−２−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化（１−メチルシクロプロピル）アセチル（ステップＤ）および２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（実施例１のステップＥ）から、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、１．３６〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、０．７０〜０．３９（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
（実施例１２）
２−（シクロペンチルメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４９】
【化１９】
2008518905.tif 000022
ステップＡ．塩化シクロペンチルアセチル
シクロプロピル酢酸の代わりに、シクロペンチル酢酸を用い、実施例１０のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
【０２５０】
ステップＢ．２−（シクロペンチルメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化シクロペンチルアセチル（ステップＢ）および２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（実施例１のステップＥ）から、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３８〜１．１７（ｍ，３Ｈ）、０．７０〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１３７℃
【０２５１】
（実施例１３）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（１−メチルシクロペンチルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２５２】
【化２０】
2008518905.tif 000023
ステップＡ．塩化（１−メチルシクロペンチル）アセチル
シクロプロピル酢酸の代わりに、（１−メチルシクロペンチル）酢酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１００、９７８〜９８３、１９６７）を用い、実施例１０のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
【０２５３】
ステップＢ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（１−メチルシクロペンチルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化（１−メチルシクロペンチル）アセチル（ステップＡ）および２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン（実施例１のステップＥ）から、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．８１〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．６８〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１２２℃
【０２５４】
（実施例１４）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２５５】
【化２１】
2008518905.tif 000024
ステップＡ．（シクロプロピルメチル）［２−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン
１−クロロ−２−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、９９１〜９９８）およびシクロプロピルメチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋１）＋
【０２５６】
ステップＢ．２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリンの代わりに、（シクロプロピルメチル）［２−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（ステップＡ）を用い、実施例５のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．２８〜０．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、３０１（Ｍ−Ｈ）＋
【０２５７】
ステップＣ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）−１−（Ｎ−２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンゼンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例５のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．１８〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．６４〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．１７３℃
【０２５８】
（実施例１５）
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０２５９】
【化２２】
2008518905.tif 000025
ステップＡ．メチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロベノエート
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼンの代わりに、メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）を用い、実施例１のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
ステップＢ．メチル３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエート
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、メチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロベノエート（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．０４〜３．００（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．６３〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップＣ．メチル１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、メチル３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾエート（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．２９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．６５〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ステップＤ．［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（３９１ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）懸濁液に、０℃でメチル１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（ステップＣ、９９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物をフッ化カリウムおよび硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、赤色のガムとして表題化合物（５７３ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．２３〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）、ＯＨのピークは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップＥ．５−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール（ステップＤ、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１１４μｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２６μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＭ×２）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡赤色の油として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップＦ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（イソプロピルチオ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄、３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）懸濁液に、０℃で２−プロパンチオール（１１７μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、５−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＥ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を添加し、混合物を１００℃で１７．５時間攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｐＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、淡褐色の油として表題化合物（７４ｍｇ、６７％、２ステップ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．６２〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
ステップＧ．１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（イソプロピルチオ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＦ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。得られた１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを酢酸エチルに溶解し、その溶液に酢酸エチル中４Ｎの塩化水素を添加した。析出物を濾過で集め、白色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（２，２Ｈ）、３．１５〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、０．８０〜０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例１６）
２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０２６７】
【化２３】
2008518905.tif 000026
塩化ｔ−ブチルアセチルの代わりに、塩化ピバロイルを用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
【０２６８】
得られた２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを酢酸エチルに溶解し、その溶液に酢酸エチル中４Ｎの塩化水素を添加した。析出物を濾過で集め、白色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７〜８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．２３（ｍ，７Ｈ）、０．８８〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６７〜０．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
（実施例１７）
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２７０】
【化２４】
2008518905.tif 000027
ステップＡ．４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例２のステップＣ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ−Ｈ）−
【０２７１】
ステップＢ．４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９７（Ｍ−Ｈ）−
【０２７２】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）の酢酸エチル（１６ｍｌ）溶液に、室温で塩化ｔ−ブチルアセチル（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノールおよび２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。混合物を１３０℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアミン被覆シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色の固体として表題化合物（１０３ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
（実施例１８）
２−（２，２−ジメチルプロピ）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２７４】
【化２５】
2008518905.tif 000028
ステップＡ．４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン
１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例２のステップＣ）および１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手可能なテトラヒドロフルフリルアミン）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３１３（Ｍ−Ｈ）−
【０２７５】
ステップＢ．４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｓ，２Ｈ）、２．１０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１４２℃
【０２７７】
（実施例１９）
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２７８】
【化２６】
2008518905.tif 000029
ステップＡ．４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩
トルエン（５０ｍｌ）中のシアン化トリメチルシリル（６．８ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、混合物を０℃で水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。０℃に冷却した後、混合物をフッ化カリウムおよび硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中４Ｎの塩化水素で酸性化した。蒸発後、得られた析出物をメタノールで洗浄し、濾過で集めて、表題化合物（４．２ｇ、２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６（ｂｒ，３Ｈ）、３．６１〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
ステップＢ．４−（｛［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
１−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例１のステップＣ）、４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩（実施例１９のステップＡ）、およびトリエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ−Ｈ）−
【０２８０】
ステップＣ．４−（｛［２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（｛［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ，１Ｈ）、３．８４〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、３．１８〜３．０７（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ−Ｈ）−
【０２８１】
ステップＤ．４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、４−（｛［２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）］アミノ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１８９℃
【０２８２】
（実施例２０）
１−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
【０２８３】
【化２７】
2008518905.tif 000030
ステップＡ．１−（｛［４−（エチルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例２のステップＣ）、１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１２〜１６）、およびトリエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．７４（ｍ，８Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ−Ｈ）−
【０２８４】
ステップＢ．１−（｛［２−アミノ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−（｛［４−（エチルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９７（Ｍ−Ｈ）−
【０２８５】
ステップＣ．１−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、１−（｛［２−アミノ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．９２〜１．６３（ｍ，８Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１７２℃
【０２８６】
（実施例２１）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２８７】
【化２８】
2008518905.tif 000031
ステップＡ．５−（エチルチオ）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−（２，２，５，５−テトラメチル−１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）ピリジン（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７、１１９、５４９９〜５５１１）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムを添加した。２時間後、ジエチルジスルフィド（１．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。温度を２時間かけて徐々に室温に上げた。混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液に注入した。有機層を分離し、２Ｎの塩酸で抽出した。水層を分離し、塩基性化し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡褐色の固体として表題化合物（１．２３ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）１５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
ステップＢ．５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
５−（エチルチオ）ピリジン−２−アミン（ステップＡ、１．２３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５．９ｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（４．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ×２）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の固体として表題化合物（１．４３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）１８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１８５（Ｍ−Ｈ）−
【０２８９】
ステップＣ．５−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−オール
５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（ステップＢ、１．４３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で硝酸（発煙、３．２ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注入した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１５ｍｌ×２）で洗浄し、濃縮した。残留固体をメタノールで洗浄し、濾過で集めて、淡黄色の固体として表題化合物（５７５ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）１８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１８５（Ｍ−Ｈ）−
【０２９０】
ステップＤ．２−クロロ−５−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン
５−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−オール（ステップＣ、５７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。混合物を還流下で２時間攪拌し、濃縮し、白色固体として粗表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
ステップＥ．５−（エチルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン
２−クロロ−５−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン（ステップＤ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ，１Ｈ）、４．０６〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２８（Ｍ−Ｈ）−
【０２９２】
ステップＦ．５−（エチルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、５−（エチルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｂｒ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋、２９８（Ｍ−Ｈ）−
【０２９３】
ステップＧ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、５−（エチルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＦ）を用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ−Ｈ）−
ｍ．ｐ．１９１℃
【０２９４】
（実施例２２）
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２９５】
【化２９】
2008518905.tif 000032
ステップＡ．５−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−アミン
ジエチルジスルフィドの代わりに、ジイソプロピルジスルフィドを用い、実施例２１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ，２Ｈ）、３．１４〜３．００（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）１６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
ステップＢ．５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−アミン
５−（エチルチオ）ピリジン−２−アミンの代わりに、５−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−アミン（ステップＡ）を用い、実施例２１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ，２Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２０１（Ｍ＋Ｈ）＋、１９９（Ｍ−Ｈ）−
【０２９７】
ステップＣ．５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−オール
５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−アミンの代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２−アミン（ステップＢ）を用い、実施例２１のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４５（Ｍ−Ｈ）−
【０２９８】
ステップＤ．２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン
５−（エチルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−オールの代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−オール（ステップＣ）を用い、実施例２１のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９９】
ステップＥ．５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン
２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン（ステップＤ）、４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩（実施例１９のステップＡ）、およびトリエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（ｂｒ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５〜３．７８（ｍ，６Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、３５８（Ｍ−Ｈ）−
【０３００】
ステップＦ．５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ，１Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ，２Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、３２８（Ｍ−Ｈ）−
【０３０１】
ステップＧ．４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＦ）を用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、４０８（Ｍ−Ｈ）−Ｓ
ｍ．ｐ．１７９℃
【０３０２】
（実施例２３）
２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０３０３】
【化３０】
2008518905.tif 000033
ステップＡ．Ｎ’−［５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン（実施例２２のステップＤ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｂｒ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋、３１５（Ｍ−Ｈ）−
【０３０４】
ステップＢ．Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、Ｎ’−［５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ，１Ｈ）、３．６５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８７（Ｍ＋Ｈ）＋、２８５（Ｍ−Ｈ）−
【０３０５】
ステップＣ．２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、Ｎ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１１９℃
【０３０６】
（実施例２４）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０７】
【化３１】
2008518905.tif 000034
ステップＡ．５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン
２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロピリジン（実施例２２のステップＤ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５〜８．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０８】
ステップＢ．５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、３．１９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋、３１２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０９】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１７のステップＢ）の代わりに、５−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３２〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．２０１℃
【０３１０】
（実施例２５）
２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３１１】
【化３２】
2008518905.tif 000035
ステップＡ．メチル３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート
メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
ステップＢ．メチル３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、メチル３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ，２Ｈ）、３．１３〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１３】
ステップＣ．メチル３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート
メチル３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（ステップＢ、５２７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６ｍｌ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（２５６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（４５５ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、３４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１４】
ステップＤ．メチル２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾエート（ステップＣ、４５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とピバル酸（２．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。その溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の固体として表題化合物（３２７ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
ステップＥ．［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
メチル１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートの代わりに、メチル２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（ステップＤ）を用い、実施例１５のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
ステップＦ．２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノールの代わりに、［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール（ステップＥ）を用い、実施例１５のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｂｒ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップＧ．２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルチオ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＦ）を用い、実施例１５のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８１（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップＨ．２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−［（イソプロピルチオ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＧ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｂｒ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（実施例２６）
２−ｔ−ブチル−５−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３２０】
【化３３】
2008518905.tif 000036
ステップＡ．２−ｔ−ブチル−５−［（ｔ−ブチルチオ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２５のステップＦ）および２−メチル−２−プロパンチオールから、実施例１５のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｂｒ，１Ｈ）、７．２７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．５２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップＢ．２−ｔ−ブチル−５−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−［（ｔ−ブチルチオ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｂｒ，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例２７）
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０３２３】
【化３４】
2008518905.tif 000037
ステップＡ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
塩化ｔ−ブチルアセチルの代わりに、塩化ピバロイルを用い、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．４５（ｍ，１３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
ステップＢ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＡ、１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、酢酸エチル（１ｍｌ）中４Ｎの塩化水素を添加した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して、白色の固体として表題化合物（９２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，９Ｈ）、１．６９〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
（実施例２８）
２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０３２６】
【化３５】
2008518905.tif 000038
ステップＡ．４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ニトロアニリン
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）を用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ−Ｈ）−
【０３２７】
ステップＢ．４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｂｒ，２Ｈ）、３．１８〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３１１（Ｍ−Ｈ）−
【０３２８】
ステップＣ．２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（イソプロピルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）および塩化ピバロイルから、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．３９〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
ステップＤ．２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＣ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，９Ｈ）、１．６６〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
（実施例２９）
１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノールおよびその塩酸塩
【０３３１】
【化３６】
2008518905.tif 000039
ステップＡ．１−（｛［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
１−（２−アミノエチル）ピロリジンの代わりに、１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１２〜１６）およびトリエチルアミンを用い、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｂｒ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．６１（ｍ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ−Ｈ）−
【０３３２】
ステップＢ．１−（｛［２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−（｛［４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３１１（Ｍ−Ｈ）−
【０３３３】
ステップＣ．１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
１−（｛［２−アミノ−４−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＢ）および塩化ピバロイルから、実施例１７のステップＣに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｂｒ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
ステップＤ．１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール（ステップＣ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｂｒ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．４４（ｍ，１７Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
（実施例３０）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３３６】
【化３７】
2008518905.tif 000040
ステップＡ．４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン
１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例２のステップＣ）、２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、１０６１〜１０６３）、およびトリエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ−Ｈ）−
【０３３７】
ステップＢ．４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｂｒ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３１１（Ｍ−Ｈ）−
【０３３８】
ステップＣ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ．ｐ．１３３℃
【０３３９】
（実施例３１）
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０３４０】
【化３８】
2008518905.tif 000041
ステップＡ．Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例３０のステップＢ）のジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、白色の固体として表題化合物（１８７ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ  Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｂｒ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４１】
ステップＢ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ステップＡ）を、エタノールおよび２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。混合物を１４０℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＰＴＬＣ（溶離液としてヘキサン：アセトン＝３：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（６０ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ  Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ステップＣ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＢ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
（実施例３２）
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
【０３４４】
【化３９】
2008518905.tif 000042
ステップＡ．４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン
１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とシクロプロパンメチルアミン（５７９μｌ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物（７２３ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
ステップＢ．４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（１８ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ、１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、鉄（１．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、アンモニア水を含有する水で、混合物を洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として表題化合物（１．４８ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｂｒ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
ステップＣ．５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、およびＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ、１．４８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、室温で塩化ｔ−ブチルアセチル（９４０μｌ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で９時間攪拌した。水（２０ｍｌ）およびアンモニア水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、褐色の油として５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９６５ｍｇ、４９％）、および白色の固体としてＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド（７６１ｍｇ、３６％）を得た。
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、１．１４〜０．９８（ｍ，１０Ｈ）、０．６１〜０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４７】
ステップＤ．５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
トルエン（４０ｍｌ）中のＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ、７６１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスターク装置を用い、還流下で２３時間攪拌した。水（１０ｍｌ）およびアンモニア水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、褐色の油として表題化合物（６５１ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ステップＥ．メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ、１．４０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｍｌ、８．７２ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸メチル（０．３９ｍｌ、４．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５２ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、２１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、暗褐色のシロップを得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、オレンジ色のシロップとして表題化合物（１．９５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
ステップＦ．メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，１０Ｈ）、０．７０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ステップＧ．メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート（ステップＦ、９９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３５０μｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、黄色の粘性油として表題化合物（８５２ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．０３（ｍ，１０Ｈ）、０．７１〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ステップＨ．２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム（３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）懸濁液に、０℃でメチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート（ステップＧ、４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を添加した。０℃で３時間攪拌した後、混合物を０℃でフッ化カリウム（１７０ｍｇ、２．９６ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム十水和物（１．２６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の非晶質固体として表題化合物（３４５ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，１０Ｈ）、０．７１〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例３３）
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０３５３】
【化４０】
2008518905.tif 000043
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例４、６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０６Ｍ、２１７μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、−４０℃で過剰のアセトンを添加し、混合物を室温に温めた。１８時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、３回）で精製して、白色の非晶質固体として表題化合物（６．４ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
（実施例３４）
１−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール
【０３５５】
【化４１】
2008518905.tif 000044
ステップＡ．１−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール
１−メチル−２−ピロリジノン（３２ｍｌ）中の２，５−ジブロモニトロベンゼン（Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、５．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１２〜１６、４．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、オレンジ色の非晶質固体として表題化合物（２．６ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．６７（ｍ，８Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
ステップＢ．１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール
４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例３２のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．６２（ｍ，８Ｈ）、ＯＨおよびＮＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
ステップＣ．１−｛［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、１．９２〜１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．３２（ｓ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
ステップＤ．メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−｛［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール（ステップＣ）を用い、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．９２〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ステップＥ．メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．９１〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６０】
ステップＦ．メチル２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．９４〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
ステップＧ．１−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート（ステップＦ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例３５）
１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール
【０３６３】
【化４２】
2008518905.tif 000045
ステップＡ．Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール（実施例３４のステップＢ、１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（５１１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物（１．３ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）、１．９３〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６４】
ステップＢ．１−［（５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロペンタノール
Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＡ、１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で２３時間攪拌した。室温に冷却した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃に加熱した。１４０℃で２６時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５．５：１：０．５）で精製して、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物（４５３ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、１．８８〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
ステップＣ．メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−［（５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロペンタノール（ステップＢ）を用い、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ステップＤ．メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６７】
ステップＥ．メチル２−（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート（ステップＤ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ステップＦ．１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル２−（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
（実施例３６）
２−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オールおよびその塩酸塩
【０３７０】
【化４３】
2008518905.tif 000046
ステップＡ．４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
ステップＢ．４−ブロモ−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例３２のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
ステップＣ．５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンの代わりに、４−ブロモ−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ステップＤ．メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート
１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＣ、３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８６μｌ、１．６４ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸メチル（７３μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４７．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波にかけた。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：２、次いで１：１）で精製して、黄色の粘性油として表題化合物（３１８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ステップＥ．メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
ステップＦ．メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップＧ．｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート（ステップＦ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７７】
ステップＨ．｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール（ステップＧ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、２．３０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
（実施例３７）
２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オールおよびその塩酸塩
【０３７９】
【化４４】
2008518905.tif 000047
ステップＡ．Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノールの代わりに、４−ブロモ−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３６のステップＢ）を用い、実施例３５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ステップＢ．５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミドの代わりに、Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＡ）を用い、実施例３２のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ステップＣ．メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＢ）を用い、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．４８（ｍ，１３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ステップＤ．メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．４９（ｍ，１３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップＥ．メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート（ステップＤ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ，１９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップＦ．｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ，１Ｈ）、２．３８〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１８〜１．５０（ｍ，１３Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ステップＧ．｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール（ステップＦ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
（実施例３８）
２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０３８７】
【化４５】
2008518905.tif 000048
ステップＡ．４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン
２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、１０６１〜１０６３）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８８】
ステップＢ．４−ブロモ−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．３４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
ステップＣ．Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ、７５２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２２ｍｌ）溶液に、室温で塩化ｔ−ブチルアセチル（３５５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、白色の固体として表題化合物（７２８ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｂｒ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９０】
ステップＤ．５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
トルエン（２０ｍｌ）中のＮ−（５−ブロモ−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ、７２８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で８時間攪拌した。その後、混合物を一晩で室温に冷まし、結晶性析出物を得た。その析出物を濾過で集め、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮して、琥珀色の固体として表題化合物（５５５ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ステップＥ．メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ）を用い、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ステップＦ．メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、４３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９３】
ステップＧ．メチル２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート（ステップＦ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｂｒ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
ステップＨ．２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル２−（｛２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート（ステップＧ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
（実施例３９）
１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロヘキサノールおよびその塩酸塩
【０３９６】
【化４６】
2008518905.tif 000049
ステップＡ．１−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、１−（アミノメチル）シクロヘキサノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、７〜１２）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｂｒ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９７】
ステップＢ．１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］エチル｝シクロヘキサノール
４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール（ステップＡ）を用い、実施例３２のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．９９〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９８】
ステップＣ．１−［（５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサノール
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］エチル｝シクロヘキサノール（ステップＢ、８９２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（３７９μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、ディーンスターク装置を用い、混合物を還流下で１７時間攪拌した。水（５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝９：１、次いで４：１）で精製して、表題化合物（２１５ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、１．８１〜１．１３（ｍ，２０Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
ステップＤ．メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート
５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−［（５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサノール（ステップＣ）を用い、実施例３６のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．７２〜１．４３（ｍ，２０Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、４３５（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４００】
ステップＥ．メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセテート（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．４６  ｍ，２０Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０１】
ステップＦ．メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセテート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（２，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７４〜１．４６（ｍ，１９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、４９５（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４０２】
ステップＧ．１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロヘキサノール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル（｛２−ｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノエート（ステップＦ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６〜１．４７（ｍ，１９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４６７（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４０３】
ステップＨ．１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロヘキサノール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロヘキサノール（ステップＧ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）、１．５７〜１．３７（ｍ，１０Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４６７（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４０４】
（実施例４０）
２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
【０４０５】
【化４７】
2008518905.tif 000050
ステップＡ．Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノールの代わりに、４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３２のステップＢ）を用い、実施例３５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．１２〜１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２６〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋、３２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０６】
ステップＢ．５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
トルエン（５０ｍｌ）中のＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＡ、１．４１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８２５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡褐色の油として表題化合物（１．４０ｇ、量子収量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２１〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
ステップＣ．メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、５−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＢ）を用い、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５１〜０．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
ステップＤ．メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．２５〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．７６〜０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋、３６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０９】
ステップＥ．メチル２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの代わりに、メチル｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート（ステップＤ）を用い、実施例３２のステップＧに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．２５〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７６〜０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ステップＦ．２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの代わりに、メチル２−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート（ステップＥ）を用い、実施例３２のステップＨに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．７６〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例４１）
２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４１２】
【化４８】
2008518905.tif 000051
ステップＡ．Ｎ−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（実施例４のステップＢ）を用い、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２０〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．６２〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３２〜０．２７（ｍ，２Ｈ）、ＮＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋、３２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１３】
ステップＢ．２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、Ｎ−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＡ）を用い、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．２４〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
（実施例４２）
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４１５】
【化４９】
2008518905.tif 000052
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例４１）を用い、実施例３３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５４〜０．４９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
（実施例４３）
１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
【０４１７】
【化５０】
2008518905.tif 000053
ステップＡ．１−（｛［４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、および１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、７〜１２）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｂｒ．１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．７３（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３１３（Ｍ−Ｈ）−
【０４１８】
ステップＢ．１−（｛［２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−（｛［４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．１Ｈ）、３．４６（ｂｒ．２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．６５（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、２８３（Ｍ−Ｈ）−
【０４１９】
ステップＣ．Ｎ−［２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、１−（｛［２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロペンタノール（ステップＢ）を用い、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９３〜１．６３（ｍ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２０】
ステップＤ．１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、Ｎ−［２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＣ）を用い、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ  １Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４２１】
（実施例４４）
１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノールおよびその塩酸塩
【０４２２】
【化５１】
2008518905.tif 000054
ステップＡ．１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−｛［２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝シクロペンタノール（実施例４３）を用い、実施例３３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｓ  １Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．８６〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４２３】
ステップＢ．１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−（｛２−ｔ−ブチル−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝メチル）シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｓ  １Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、１．７７〜１．４４（ｍ，１７Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ）、ＯＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４２４】
（実施例４５）
２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４２５】
【化５２】
2008518905.tif 000055
ステップＡ．４−（メチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）から、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２６】
ステップＢ．４−（メチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（メチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｂｒ，１Ｈ）、４．０５〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、２８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２７】
ステップＣ．２，２−ジメチル−Ｎ−｛５−（メチルスルホニル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、４−（メチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、ＮＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２８】
ステップＤ．２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、２，２−ジメチル−Ｎ−｛５−（メチルスルホニル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（ステップＣ）を用い、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．５４〜１．４９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（実施例４６）
１−｛［２−ｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０４３０】
【化５３】
2008518905.tif 000056
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（メチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例４５）を用い、実施例３３に記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．３７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
（実施例４７）
２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびその塩酸塩
【０４３２】
【化５４】
2008518905.tif 000057
ステップＡ．５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の硫酸（１８ｍｌ）溶液に、０℃で硝酸（６０〜６１％、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、６ｍｌ）を添加した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、得られた析出物を濾過によって集めた。その固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．２１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３３】
ステップＢ．５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ、２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（２５ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）の混合物を還流下で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を０℃で水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（２．５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３４】
ステップＣ．５−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（ステップＢ）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）、およびトリエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．０４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３５】
ステップＤ．５−ブロモ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
メタノール（９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミン（ステップＣ、７９２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と３％白金／硫化炭素（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ、１２５ｍｇ）の混合物を、水素下、室温で３時間攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、赤色の粘性油として粗表題化合物（７６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、１．９７〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
ステップＥ．Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノールの代わりに、５−ブロモ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＤ）を用い、実施例３５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３７】
ステップＦ．６−ブロモ−２−ｔ−ブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＥ）を用い、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．５４〜１．３８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
ステップＧ．２−ｔ−ブチル−６−（エチルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−２−ｔ−ブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＦ）、およびエタンチオール（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）から、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．６１〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
ステップＨ．２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−ｔ−ブチル−６−（エチルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＧ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．６２〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
ステップＩ．２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−６−（エチルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＨ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）、１．５９〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
（実施例４８）
２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびその塩酸塩
【０４４２】
【化５５】
2008518905.tif 000058
ステップＡ．２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−２−ｔ−ブチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例４７のステップＦ）、および２−プロパンチオール（ＴＣＩ  Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
ステップＢ．２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．５８〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
ステップＣ．２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−６−（イソプロピルスルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＢ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
（実施例４９）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびその塩酸塩
【０４４６】
【化５６】
2008518905.tif 000059
ステップＡ．５−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（実施例４７のステップＢ）、２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、１０６１〜１０６３）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
ステップＢ．５−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピリジン−２，３−ジアミン
５−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−アミンの代わりに、５−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピリジン−２−アミン（ステップＡ）を用い、実施例４７のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、ＮＨ２およびＮＨのピークは同定されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップＣ．Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
５−ブロモ−Ｎ２−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＢ）、および塩化ｔ−ブチルアセチルから、実施例３５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ−Ｈ）−
【０４４９】
ステップＤ．６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミドの代わりに、Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ）を用い、実施例３２のステップＤに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップＥ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルチオ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＤ）、およびエタンチオール（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）から、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップＦ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルチオ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
ステップＧ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（エチルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＦ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｂｒ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ，２Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｂｒ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（実施例５０）
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４５４】
【化５７】
2008518905.tif 000060
ステップＡ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルチオ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例４９のステップＤ）、および２−プロパンチオール（ＴＣＩ  Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から、実施例３２のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
ステップＢ．２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルスルホニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（イソプロピルチオ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９１（２，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
（実施例５１）
４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよびその塩酸塩
【０４５７】
【化５８】
2008518905.tif 000061
ステップＡ．Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の２−ニトロ−５−クロロアニリン（Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（２．１ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（５３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を３日間続けた。混合物を水（３０ｍｌ）に注入し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１．５４ｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８６（ｂｒ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５８】
ステップＢ．Ｎ−［５−（ｔ−ブチルチオ）−２−ニトロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＡ、１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンチオール（６７５μｌ、６．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、１００℃で１７時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、析出物を濾過によって集め、５０℃で真空乾燥して、オレンジ色の固体として表題化合物（１．６４ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９（ｂｒ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５９】
ステップＣ．Ｎ−［２−アミノ−５−（ｔ−ブチルチオ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、Ｎ−［５−（ｔ−ブチルチオ）−２−ニトロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、ＮＨのピークは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６０】
ステップＤ．２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液に、室温でＮ−［２−アミノ−５−（ｔ−ブチルチオ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＣ、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を添加した。３０分間攪拌した後、１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９８４、１９、１１３〜１２９、９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を添加した。混合物を室温で３時間、１００℃で５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残留物をｐＴＬＣ（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、淡褐色の油として表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６１】
ステップＥ．４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、および４−｛［２−ｔ−ブチル−６−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Ｎ−［２−アミノ−５−（ｔ−ブチルチオ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ）を用い、ステップＤに記載の手順に従って表題化合物の混合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４６２】
ステップＦ．４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、および４−｛［２−ｔ−ブチル−６−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
１−クロロ−４−（イソプロピルチオ）ベンゼンの代わりに、４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールと４−｛［２−ｔ−ブチル−６−（ｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの混合物（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物の混合物を調製した。混合物をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、溶離液としてヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝８５：１５：０．１）で精製して、表題化合物を得た。
４−｛［２−ｔ−ブチル−６−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（画分１）保持時間：４．８９分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（画分２）保持時間：６．９７分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．５０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４６３】
ステップＧ．４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、４−｛［２−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ステップＦ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ，１１Ｈ）、ＯＨのピークは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
【０４６４】
（実施例５２）
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびその塩酸塩
【０４６５】
【化５９】
2008518905.tif 000062
ステップＡ．４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アニリン
１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（実施例２のステップＣ）、２−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  １９７２、３、６８５〜６８８）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、実施例５のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
ステップＢ．４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（イソプロピルスルホニル）−２−ニトロアニリンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アニリン（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ，１Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋、２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６７】
ステップＣ．Ｎ−｛５−（エチルスルホニル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、４−（エチルスルホニル）−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ）を用い、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｂｒ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６８】
ステップＤ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの代わりに、Ｎ−｛５−（エチルスルホニル）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＣ）を用い、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．４１（ｍ，１５Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
ステップＥ．２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、２−ｔ−ブチル−５−（エチルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ）を用い、実施例２７のステップＢに記載の手順に従って表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８７〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜１．４４（ｍ，１５Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
これに限定されるものではないが、発行特許、特許出願、および学術論文を含む、本出願に引用されたすべての刊行物は、その全体を参照により本明細書の一部とする。
【０４７１】
開示した実施形態に関して本発明を記載したが、詳細に述べた特定の実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更を加えられることが理解されるべきである。したがって、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2008518905.tif 000065
2008518905.tif 000066
2008518905.tif 000067
2008518905.tif 000068