(57)【要約】  本発明は、対応するジアニリンの環化による置換キノキサリンＩの調製のための改良された方法を含む。    【化１】2008531540.tif 000018
2008531540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2008531540.tif 000015
を有する化合物を調製するための方法であって、
（ａ）構造
【化２】
2008531540.tif 000016
を有する化合物（Ｑは、窒素保護基である）を、プロトン性アルコール溶媒中で水性グリオキサールにより環化させて対応するキノキサリンを形成すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）において形成されたキノキサリンを非塩素化溶媒中で塩基により加水分解することによって窒素保護基Ｑを除去することを含む方法。
【請求項２】
前記構造ＶＩを有する化合物が、固体水素化触媒の存在下でプロトン性溶媒中、構造ＶＩＩ
【化３】
2008531540.tif 000017
を有する化合物を水素化することによって調製される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロトン性溶媒が、水と混合していてもよい水混和性有機溶媒である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性有機溶媒が、Ｃ１〜Ｃ５アルコールである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水素化触媒が、固体支持体上の第ＶＩＩＩ族遷移金属である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒が、固体支持体上のパラジウムからなり、前記固体支持体が、炭素、アルミナおよびポリマーからなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記環化が、約−１０℃〜約２０℃の範囲の温度にて行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記環化が、反応混合物中の緩衝剤の存在によりまたは適当な塩基の溶液に加えることによりｐＨを約７超に制御することによって塩基性条件下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記緩衝剤が、第Ｉ族または第ＩＩ族金属塩基と弱酸の塩である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４とＮａＨ２ＰＯ４の混合物、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＫ２ＨＰＯ４とＫＨ２ＰＯ４の混合物である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記緩衝剤が、ＮａＨＣＯ３である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記緩衝剤が、約０．００５当量〜約０．２０当量の量で存在する請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記水性グリオキサールが、約５重量％〜約２０重量％のグリオキサールおよび約８０重量％〜約９５重量％の水からなる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
（ｃ）式Ｉの化合物を遊離塩基として、または場合により薬学的に許容できる塩として単離することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記非塩素化溶媒が、トルエンであり、前記塩基が、水酸化ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対応するジアニリンの環化によって置換キノキサリンを調製するための改良された方法を含む。置換キノキサリンは、アリール縮合アザ多環式化合物を調製する際の有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
ある種のアリール縮合アザ多環式化合物の合成、組成物および使用方法は、対応するジアニリンの水性グリオキサールとの環化による置換キノキサリンの形成を含む米国特許第６，４１０，５５０号に開示されている。本発明の生成物純度における改良は、対費用効果のより高い方法およびヒトでの消費に適した品質の高品質生成物を提供するために必要である。
【０００３】
ＷＯ０２／０９２０８９は、式
【０００４】
【化１】
2008531540.tif 000003
を有するアリール縮合アザ多環式化合物のＬ−酒石酸塩の多形体の調製を開示している。
【０００５】
上記の特許は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のプロセスは、純度が高められた選択されたアリール縮合アザ多環式化合物を調製する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、式ＩＩ
【０００８】
【化２】
2008531540.tif 000004
の化学部分を含む化合物を調製するための方法であって、式ＩＩＩ
【０００９】
【化３】
2008531540.tif 000005
の化学部分を含む化合物を、プロトン性溶媒中で水性グリオキサールにより環化することを含む方法を提供する。
【００１０】
式ＩＩＩの化学部分を含む化合物は、固体水素化触媒の存在下でプロトン性溶媒中、式ＩＶの化学部分を含む化合物を水素化することによって調製される。
【００１１】
【化４】
2008531540.tif 000006
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明は、式
【００１３】
【化５】
2008531540.tif 000007
を有する化合物を、式
【００１４】
【化６】
2008531540.tif 000008
の化合物（式中、Ｑは、窒素保護基である）から調製するための方法を提供する。
【００１５】
プロトン性溶媒は、例えば、水と混合していてもよい１〜５個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを含む水混和性の有機溶媒である。溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコールであることが好ましい。溶媒は、約８０重量％のイソプロピルアルコールおよび約２０重量％の水からなることが最も好ましい。
【００１６】
水素化触媒は、固体支持体上の第ＶＩＩＩ族遷移金属である。好ましい実施形態において、触媒は、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウムまたはポリマー支持体上のパラジウムである。触媒は、炭素上の５％パラジウムであることが最も好ましい。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、水性グリオキサールは、約５重量％〜約２０重量％のグリオキサールおよび約８０重量％〜約９５重量％の水からなる。
【００１８】
好ましい実施形態において、固体水素化触媒は、式ＩＶの化合物の約２重量％〜約５重量％、好ましくは約３％のレベルで存在する。
【００１９】
好ましい実施形態において、固体水素化触媒は、濾過によってプロトン性溶媒中の式ＩＩＩの化合物の溶液から分離される。
【００２０】
Ｑは、窒素保護基である。Ｑは、トリフルオロアセチル基、アセチル基またはｔ−ブトキシカルボニル基であることが好ましい。Ｑは、トリフルオロアセチル基であることが最も好ましい。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を調製するための方法であって、
ａ）式
【００２２】
【化７】
2008531540.tif 000009
のジニトロ化合物（式中、Ｑは、窒素保護基である）を、対応するジアニリン化合物を形成するのに有効な条件下、水素化触媒の存在下で水素により還元するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）において形成されたジアニリン化合物を水性グリオキサールにより環化して対応するキノキサリンを形成するステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）で形成されたキノキサリンを非塩素化溶媒中で塩基により加水分解することによって窒素保護基Ｑを除去するステップと、
ｄ）ステップｃの生成物から遊離塩基として、または、場合により薬学的に許容できる塩として式Ｉの化合物を単離するステップとを含み、
ステップ（ａ）および（ｂ）を、プロトン性溶媒中で行う方法が提供される。
【００２３】
ステップ（ａ）および（ｂ）におけるプロトン性溶媒は、水と混合していてもよい水混和性の有機溶媒である。溶媒は、Ｃ１〜Ｃ５アルコールであることが好ましい。溶媒は、約８０重量％のイソプロピルアルコールおよび約２０重量％の水からなることが最も好ましい。
【００２４】
水素化触媒は、固体支持体上の第ＶＩＩＩ族遷移金属である。好ましい実施形態において、触媒は、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウムまたはポリマー支持体上のパラジウムである。触媒は、炭素上の５％パラジウムであることが最も好ましい。
【００２５】
好ましい実施形態において、環化ステップ（上記ｂ）は、約−１０℃〜約２０℃の温度範囲にて行い、最も好ましくは、温度は、約０℃〜約１５℃であり、水性グリオキサールは、約５重量％〜約１５重量％のグリオキサールおよび約８５重量％〜約９５重量％の水からなる。ｐＨは、約６〜約８の範囲に維持する。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、環化ステップ（上記ｂ）は、反応混合物中の緩衝剤の存在によりまたは適当な塩基の溶液に加えることによりｐＨを約７超に制御することによって、塩基性条件下で行う。適当な緩衝剤には、第Ｉ族および第ＩＩ族金属塩基と弱酸の塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい緩衝剤には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、およびＮａ２ＨＰＯ４とＮａＨ２ＰＯ４の混合物が含まれ、最も好ましくは、緩衝剤は、ＮａＨＣＯ３である。緩衝剤は、約０．００５当量〜約０．２０当量の量で存在することが好ましく、約０．０１当量の量であることが最も好ましい。あるいは、本発明において使用する緩衝液は、場合によって、炭酸カルシウム堆積物などが自然に多い場所の井戸からの硬水などの自然に緩衝能の高い水を選択することによって供給することができる。
【００２７】
好ましい実施形態において、窒素保護基Ｑは、トリフルオロアセチル基である。
【００２８】
ステップ（ｄ）において、好ましい塩は、Ｌ−酒石酸塩である。
【００２９】
ステップ（ｃ）において、非塩素化溶媒は、トルエンであることが好ましく、塩基は、水酸化ナトリウムであることが好ましい。
【００３０】
本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を最高で約５００ｐｐｍ含有する式Ｖの化合物にも関する。
【００３１】
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集める。他に指示がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、この発明が属する当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「環化すること」は、直鎖もしくは分岐鎖化学部分または置換された環部分を、新たな環部分に変換する化学反応を指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「緩衝剤」は、水などの適切な溶媒に溶かされた場合、弱酸とその共役塩基の双方を含有する溶液を提供する化合物または化合物の混合物を指し、前記溶液のｐＨは、酸または塩基の添加時、わずかにしか変化しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下のスキーム１は、式Ｉのアリール縮合アザ多環式化合物を高い純度および収率で調製する本発明の具体的な実施例を図示している。
【００３５】
【化８】
2008531540.tif 000010
【００３６】
米国特許第６，４１０，５５０号に開示されているように、式ＶＩＩの化合物を式Ｖの化合物に変換するための従来の試みは、４０％水性グリオキサールか重亜硫酸ナトリウムとエタンジオンの付加アダクトのどちらかを利用した。これらの反応は共に、特定の精製ステップを必要とした。
【００３７】
まったく驚いたことに、本発明者らは、スキーム１に図示したステップの順序から得られる最終生成物の全純度を、以下で本明細書に記載される新たな反応条件および手順を組み入れることによって著しく高めることができることを発見した。
【００３８】
スキーム１に従って得られる最終生成物の全純度の増加を提供する本発明で用いられた選択された反応条件の追加例には、
１．スキーム１における約５％〜約２０％の濃度までの４０％水性グリオキサールの希釈
２．緩衝剤の添加により環化ステップにおいてｐＨを７超に維持すること
３．約−１０℃〜約２０℃の範囲から選択されるスキーム１における反応温度
４．スキーム１のステップにおける環化に先立つ濾過による水素化触媒の効率的除去
が含まれる。
【００３９】
以下のスキーム２に図示するように、式ＶＩＩの化合物は、式Ｉのアリール縮合アザ多環式化合物およびその薬学的に許容できる酸塩の前駆体である。酸塩は、Ｌ−酒石酸塩であることが好ましい。
【００４０】
式Ｉの化合物は、本明細書に記載されているような中枢神経系障害の治療に有用である。
【００４１】
窒素保護基Ｑの除去は、水と、例えば、トルエンまたは塩化メチレンを含む水不混和性有機溶媒の溶媒混合物中で塩基と一緒に加熱することなどの当技術分野においてよく知られている方法によって行う。塩基は、水酸化ナトリウムであり、有機溶媒は、トルエンであることが最も好ましい。
【００４２】
場合により、着色した不純物は、ＶＩＩのメタノール溶液を活性炭で処理することによって除去する。
【００４３】
【化９】
2008531540.tif 000011
式中、Ｑは、上記で定義した通りである。
【００４４】
スキーム１による本発明の実施において、式ＶＩＩＩの化合物が形成される。特定の理論に束縛されるわけではないが、ＶＩＩＩの形成は、スキーム１のステップ２における副反応を避けることによって最小限に抑えられると考えられる。
【００４５】
【化１０】
2008531540.tif 000012
【００４６】
したがって、イソプロピルアルコールは、メタノールより好ましい。さらに、特定の形態の炭素は避けなければならない。望ましくない形態の炭素の例には、水素化触媒において使用される炭素支持体ならびに精製および脱色剤として通常使用される活性炭が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位と結合し、コリン作動性機能を変調するのに有用である。そのような化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存および中毒（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインに対する依存性、または中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、年齢に関係した認知低下、小発作性および欠神性てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型の老年性認知症（ＡＤ）パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥーレット症候群の治療に有用である。
【００４８】
以下の実施例は、さらなる説明の目的で提供され、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限することを意図していない。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−（トリフルオロアセチル）−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（化合物Ｖ）を形成するための２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，５−メタノ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジアミン（化合物ＶＩ）のグリオキサールによる環化
６００ｃｃのＰａｒｒ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、窒素下で１０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ、３％／ｗｔ．３００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）および２００ｍｌ（２０倍容）のＩＰＯ／水（８０／２０）混合物を充填した。反応物を、２８〜３０℃にて４時間、４５〜５０ｐｓｉ（約３１０〜約３４０ｋＰａ）の水素下に置いた。ＨＰＬＣによる分析は、化合物ＶＩへの反応が完了していることを裏付けた。反応物を、セライト、０．４５ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｆｉｌｔｅｒで濾過し、１０ｍｌのＩＰＯで洗浄した。化合物ＶＩの淡黄色の溶液を０〜５℃まで冷却し、２０ｍｌの水で希釈した新鮮な４０％水性グリオキサール（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．４９ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）１．０７当量（８％溶液）を、０〜５℃を維持しながら１時間かけて滴加した。明るいオレンジ色の反応物（ｐＨ＝６．９）を、０〜５℃にてさらに２時間および２０℃にて１８時間攪拌した。（色がより明るくなる）。ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｖへの反応が完了していることを裏付けた。反応物を、４０〜４５℃の水浴中で８５ｍｌ（８．５倍容）の容積まで真空濃縮した。濃縮物を２０〜２３℃まで冷却し、１４０ｍｌの水を、１〜１．５時間かけて滴加した。灰色がかった白色の懸濁液を、２０〜２３℃にて２時間顆粒化させ、綿布で濾過し、１０ｍｌの水で洗浄した。４５℃にて１６〜２０時間真空乾燥した。これにより、９９．９％の純度および標準品と比較して１００．３％の効力を有する式Ｖの灰色がかった白色から白色の固体化合物７．５２ｇ（８４．５％）が得られた。
【００５０】
（実施例２）
酸性条件下で繰り返した実施例１
実施例１における手順を、水性グリオキサールに溶かした０．０７ｍｌのリン酸（０．１当量）を添加して繰り返した。反応混合物は、０．５の初期ｐＨを有していた。
【００５１】
環化の完了時に、反応混合物をＨＰＬＣにより分析すると、化合物ＶＩＩＩの１６．１％の形成を示した。
【００５２】
（実施例３）
塩基性条件下で繰り返した実施例１
実施例１における手順を、水性グリオキサールに溶かした３．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１当量）を添加して繰り返した。反応混合物は、９．８のｐＨを有していた。
【００５３】
環化の完了時に、反応混合物をＨＰＬＣにより分析すると、検出不能なレベルの化合物ＶＩＩＩを示したが、２つの未知不純物があった。
【００５４】
（実施例４）
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（化合物Ｉ）を形成するための７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−（トリフルオロアセチル）−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（化合物Ｖ）の脱保護
化合物Ｉの酒石酸塩への化合物ＶＩＩの加水分解変換
Ａ．トルエン
式Ｖの化合物を、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３．１当量）中でスラリーにした。トルエン（７倍容）を加え、二相性スラリーを３７〜４０℃まで温めた。得られた黄色／褐色の二相性混合物を、攪拌しながら３７〜４０℃に２〜３時間維持した。反応が完了したら、追加の１０倍容のトルエンを加え、混合物を３０分間攪拌した。二相系の攪拌を止め、層を分離させた。水層を集め、トルエン（５倍容）で抽出し、トルエン層を混ぜ合わせた。
【００５５】
ポットを５倍容まで真空蒸留した。メタノール（１５倍容）を加え、ポットを、真空下で５倍容まで共沸蒸留した。メタノール（１０倍容）を加え、再度、ポットを、真空下で５倍容まで共沸蒸留した。得られた化合物Ｉのメタノール溶液を追加のメタノール（１８倍容）で希釈し、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（１０％ｗ／ｗ）で１時間処理し（脱色するため）、濾過し、添加容器に移した。
【００５６】
別の容器で、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１当量）をメタノール（１３倍容）に溶かした。次いで、式Ｉの化合物／ＭｅＯＨ溶液を、Ｌ−（＋）−酒石酸／ＭｅＯＨ溶液に滴加した。得られたスラリーを、最低限１時間顆粒化させ、濾過し、メタノールですすぎ、４５℃にて真空下で乾燥させた。
【００５７】
Ｂ．塩素化溶媒
式Ｖの化合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３．１当量）中でスラリーにした。塩化メチレン（２．５倍容）を加え、二相性混合物を、室温にて３〜４時間攪拌した。反応が完了したら、追加の７．５倍容の塩化メチレンを加え、混合物を３０分間攪拌した。二相系の攪拌を止め、層を分離させた。水層を集め、塩化メチレン（５倍容）で抽出し、塩化メチレン層を混ぜ合わせた。
【００５８】
ポットを５倍容まで常圧蒸留した。メタノール（１０倍容）を加え、ポットを、不完全真空下で５倍容まで蒸留した。メタノール（５倍容）を加え、ポットを、完全真空下で５倍容まで蒸留した。得られた式Ｉの化合物／ＭｅＯＨ溶液を追加のメタノール（１８倍容）で希釈し、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（１０％ｗ／ｗ）で１時間処理し（脱色するため）、濾過し、添加容器に移した。
【００５９】
別の容器で、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１当量）をメタノール（１３倍容）に溶かした。次いで、化合物Ｉ／ＭｅＯＨ溶液を、Ｌ−（＋）−酒石酸／ＭｅＯＨ溶液に滴加した。得られたスラリーを、最低限１時間顆粒化させ、濾過し、メタノールですすぎ、４５℃にて真空下で乾燥させた。
【００６０】
Ｃ．実験室で作製した化合物Ｉ、酒石酸塩のＵＶ−吸光度の比較
式Ｖの化合物の同一ロットから出発して、化合物Ｉの酒石酸塩を、トルエン法と塩化メチレン法の両方を介して合成した。結果の要約についての下表を参照されたい。
【００６１】
【表１】
2008531540.tif 000013
【００６２】
表が示すように、Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（商標）を使用したＣＨ２Ｃｌ２法とトルエン法は共に、同等品質の式Ｉの化合物の酒石酸塩を与えた。さらに、この表は、トルエン法からの脱色においてＤａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（商標）がいかに有効かを示している（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（商標）を使用した場合のＵＶ−吸光度２．１に対してＤａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（商標）を使用しなかった場合のＵＶ−吸光度８．１とほぼ４倍の差）。
【００６３】
（実施例５）
処理条件
式Ｉの化合物の酒石酸塩を水（５倍容）に溶かし、続いてトルエン（１０倍容）を加えた。５０％ＮａＯＨ水溶液（２．２当量）を、ｐＨ＝１２〜１３まで加えた（このＮａＯＨ水溶液は、約０．５倍容であった）。色が通常よりも黄色いため、再加工の出発材料として特定のロットを選択した。
【００６４】
３７〜４０℃にて１．５時間攪拌した後、層を分離させた。トルエン層を集め、取りのけた。水層をトルエン（５倍容）で抽出し、トルエン層を混ぜ合わせ、５倍容まで真空蒸留した。メタノール（１５倍容）を加え、ポットを、真空下で５倍容まで共沸蒸留した。メタノール（１０倍容）を加え、再度、ポットを、５倍容まで共沸蒸留した。
【００６５】
得られた式Ｉの化合物／ＭｅＯＨ溶液をメタノール（１８倍容）で希釈した。Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−Ｂ（商標）（１０％ｗ／ｗ）を加え、１時間攪拌し、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、化合物Ｉのメタノール溶液を、添加容器に移した。別の容器で、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１当量）をメタノール（１３．５倍容）に溶かした。次いで、式Ｉの化合物／ＭｅＯＨ溶液を、Ｌ−（＋）−酒石酸／ＭｅＯＨ溶液に滴加した。得られたスラリーを、最低限１時間顆粒化させ、濾過して乾燥した。これは、白色の固体として、式Ｉの化合物の酒石酸塩の８０％の回収率を与えた。
【００６６】
（実施例６）
式ＶＩＩＩの化合物の形成は、起こっている副反応の指標であり、これらの材料のアッセイにおいて観察される唯一の不純物ピークではない。その他の不純物のいくつかは同定されたことはないが、式ＶＩＩＩの化合物の形成が制御される場合には不純物が制御されるため、同定は必要ではなかった。すなわち、式ＶＩＩＩの化合物は、その方法が、形成する可能性のある不純物の量を最小限に抑えるように実施されたことを示すマーカーとして役立つ。
【００６７】
表１は、本発明の条件を用いる２つのパイロットプラントの製造ロットのデータの、従来技術の「旧法」の条件を用いる２つのパイロットプラントの実施から得られたデータとの比較データを要約している。
【００６８】
【表２】
2008531540.tif 000014
【００６９】
したがって、この方法が本発明の教示に従って適切に制御される場合、式Ｖの化合物中には、より低いレベルの式ＶＩＩＩの化合物および他の未同定化合物が存在する。表１に示すように、「旧」法は、４８００ｐｐｍ〜１７００ｐｐｍの式ＶＩＩＩの化合物をもたらしたが、本方法は、５００ｐｐｍ以下という劇的に低下したレベルをもたらした。
【００７０】
（実施例７）
緩衝剤
７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−（トリフルオロアセチル）−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（化合物Ｖ）を形成するための２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，５−メタノ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジアミン（化合物ＶＩ）のグリオキサールによる環化
６００ｃｃのＰａｒｒ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｂ反応器に、窒素下で１０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩＩ、３％／ｗｔ．３００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）および２００ｍｌ（２０倍容）のＩＰＯ／脱イオン水（８０／２０）混合物を充填した。反応物を、２０〜２２℃にて３０分間を２０ｐｓｉ（約１４０ｋＰａ）の、２３〜２５℃にて３０分間を２０ｐｓｉ（約１４０ｋＰａ）の、および２３〜２６℃にて４時間を４４ｐｓｉ（約３００ｋＰａ）の水素下に置いた。反応物を、２６〜２８℃にてセライト、０．４５ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｆｉｌｔｅｒで濾過し、４０ｍｌのＩＰＯで洗浄した（総容積＝２５０ｍｌ、ｐＨ＝９．６）。この化合物ＶＩの淡黄色溶液に、０．５１ｇ（０．１当量）のリン酸水素二カリウムを加え、３〜６℃まで冷却し、ＲＰＭ＝４５０にて攪拌した。７℃の温度が得られた場合に、濃厚懸濁液が現れた。３〜６℃（ｐＨ＝９．６）にて、この懸濁液に、１６ｍｌの脱イオン水で希釈した４０％水性グリオキサール４．４９ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）１．０７当量（８．９％溶液、ｐＨ＝２．９５）を１時間かけて滴加した（総容積＝２６８ｍｌ）。明るいオレンジ色の反応物を、３〜６℃にてさらに２時間攪拌し（ｐＨ＝９．５）、次いで、２０〜２２℃まで１８時間温めた。（淡黄色の色、ｐＨ＝９．３）。ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｖへの反応が完了していることを裏付け、０．０６％レベルの化合物ＶＩＩＩが観察された。反応物を、４０〜４５℃の水浴中で７５ｍｌ（７．５倍容）の容積まで真空濃縮した。濃縮物を２０〜２３℃まで冷却し、１４０ｍｌの脱イオン水を、１時間かけて滴加した（Ｋ．Ｆ．＝８２％）。灰色がかった白色の懸濁液を、２０〜２３℃にて４時間顆粒化し、紙フィルターで濾過し、２０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。４５℃にて１６〜２０時間真空乾燥した。これにより、灰色がかった白色の固体７．８５ｇ（８８．２％）が得られた。
【００７１】
（実施例８）
緩衝剤
７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−（トリフルオロアセチル）−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン（化合物Ｖ）を形成するための２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，５−メタノ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７，８−ジアミン（化合物ＶＩ）のグリオキサールにより環化
実施例７からのＰａｒｒ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｂ反応器に、上記の実施例７の例に従って試薬を充填したが、濾過した化合物ＶＩ溶液（ｐＨ＝９．６）には１２１．８ｍｇ（０．０５当量）の重炭酸ナトリウムを添加した。この手順を繰り返し、１６ｍｌの脱イオン水で希釈した４０％水性グリオキサール４．４９ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）１．０７当量（８．９％溶液、ｐＨ＝２．８５）を６０分かけて滴加した（総容積＝２６８ｍｌ）。明るいオレンジ色の反応物を、３〜６℃にてさらに２時間攪拌し（ｐＨ＝９．４）、次いで、２０〜２２℃まで１８時間温めた。（淡黄色の色、ｐＨ＝９．４）。ＨＰＬＣによる分析は、化合物Ｖへの反応が完了していることを裏付け、０．０６％レベルの化合物ＶＩＩＩが観察された。反応物を、４０〜４５℃の水浴中で７５ｍｌ（７．５倍容）の容積まで真空濃縮した。濃縮物を２０〜２３℃まで冷却し、１４０ｍｌの脱イオン水を、１時間かけて滴加した（Ｋ．Ｆ．＝８１％、ｐＨ＝９．３）。灰色がかった白色の懸濁液を、２０〜２３℃にて４時間顆粒化し、紙フィルターで濾過し、２０ｍｌの脱イオン水で洗浄した。４５℃にて１６〜２０時間真空乾燥した。これにより、灰色がかった白色の固体７．８５ｇ（８２．０％）が得られた。
【国際調査報告】
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