(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換ベンゾオキサゾール化合物を精製するためのプロセス、具体的には、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−オールを精製するためのプロセスを提供する。本発明のプロセスは、この化合物を、アセトンおよびアセトニトリルを含む溶液から再結晶すること；粗製の精製生成物を、酢酸エチルを含む溶液において清澄化剤により処理すること；および、この化合物を混合溶媒系から析出させるか、または粉末にすることを含む。
2008531748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物：
【化１】
2008531748.tif 000006
（式中、
Ｒ1は２個〜７個の炭素原子のアルケニルであり、ただし、アルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ2およびＲ2aはそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ3およびＲ3aはそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリールである；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7である；および
Ｒ7は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）
を、前記化合物および少なくとも１つの不純物を含む混合物から精製するためのプロセスであって、
ａ）前記化合物を、アセトンおよびアセトニトリルを含む溶液から再結晶して、粗製の精製生成物を提供する工程；
ｂ）前記粗製の精製生成物を、酢酸エチルを含む溶液に溶解する工程；
ｃ）酢酸エチルを含む前記溶液を清澄化剤により処理して、清澄化された溶液を形成する工程；
ｄ）前記清澄化された溶液を場合により濃縮して、濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成する工程；
ｅ）非極性溶媒を前記清澄化された溶液または前記清澄化された濃縮溶液もしくはスラリーに加えて、混合溶媒の溶液またはスラリーを形成する工程；および
ｆ）精製された化合物を前記混合溶媒の溶液またはスラリーから集める工程
を含むプロセス。
【請求項２】
前記化合物が、下記の式Ｉ：
【化２】
2008531748.tif 000007
を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程（ａ）が、
（ｉ）前記混合物からの前記化合物をアセトンに溶解して、溶液を形成すること；
（ｉｉ）アセトニトリルを工程（ｉ）の溶液に加えて、第２の溶液を形成すること；および
（ｉｉｉ）第２の溶液を冷却すること
を含む、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記工程（ｉ）の前記溶解することが、約５０℃を超える温度で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ｉｉ）において、
前記溶液に加えられるアセトニトリルの体積が前記溶液の体積の約４０％〜約６５％であり、かつ、
アセトニトリルが、前記溶液が約５０℃を超える温度で維持されながら、前記溶液に加えられる、請求項３または請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｉｉ）がさらに、前記第２の溶液をその体積の約１／２に濃縮することを含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｉｉｉ）がさらに、
前記第２の溶液を約４５℃〜約５０℃の温度に冷却し、前記第２の溶液を所定の時間にわたってほぼその温度で維持すること；および
前記第２の溶液を約−１０℃〜約１０℃の温度にさらに冷却し、前記第２の溶液を所定の時間にわたってほぼその温度で維持すること
を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２の溶液をろ過して、粗製の精製生成物を集めること；および
前記粗製の精製生成物を洗浄し、場合により乾燥すること
をさらに含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程（ｉ）の前記溶解することが、約５０℃を超える温度で行われ；
工程（ｉｉ）において、前記溶液に加えられるアセトニトリルの体積が前記溶液の体積の約４０％〜約６５％であり；
工程（ｉｉ）において、アセトニトリルが、前記溶液が約５０℃を超える温度で維持されながら、前記溶液に加えられ；
工程（ｉｉ）がさらに、前記第２の溶液をその体積の約１／２に濃縮することを含み；
工程（ｉｉｉ）がさらに、前記第２の溶液を約４５℃〜約５０℃の温度に冷却し、前記第２の溶液を約４５分間までの期間にわたってほぼその温度で維持すること、および、前記第２の溶液を約−１０℃〜約１０℃の温度にさらに冷却し、前記第２の溶液を約９０分間までの期間にわたってほぼその温度で維持することを含み；
かつ、前記プロセスが、前記第２の溶液をろ過して、粗製の精製生成物を集めること、および、前記粗製の精製生成物を場合により洗浄し、場合により乾燥することをさらに含む、
請求項３に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程（ｂ）において、前記粗製の精製生成物が、酢酸エチル溶液を形成するために、約７０℃〜約９０℃の温度で約１８体積〜約２８体積の酢酸エチルに溶解される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｃ）の前記処理することが、
酢酸エチルを含む前記溶液を高い温度で炭と接触させて、混合物を形成し、次いで、前記混合物をろ過して、前記清澄化された溶液を提供すること；および
前記清澄化された溶液を、前記粗製の精製生成物に対して約５体積〜約１０体積に濃縮して、濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成すること
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｅ）の前記非極性溶媒の前記添加が、約４体積〜約８体積の前記非極性溶媒を約６５℃〜約９０℃の温度で前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーに加えることを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｅ）の前記非極性溶媒がヘプタンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程（ｅ）の前記集めることが、前記混合溶媒の溶液またはスラリーを約４５℃〜約５０℃の温度に冷却すること；
前記温度を所定の時間にわたって維持すること；
前記混合溶媒の溶液またはスラリーを約−１０℃〜約１０℃のより低い温度にさらに冷却して、冷却された混合溶媒のスラリーを形成すること；および
前記より低い温度を所定の時間にわたって維持すること
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記冷却された混合溶媒のスラリーをろ過して、前記精製化合物を集めること、および、前記精製化合物を場合により洗浄し、場合により乾燥すること
をさらに含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
下記の式Ｉの化合物：
【化３】
2008531748.tif 000008
を、前記化合物および少なくとも１つの不純物を含む混合物から精製するためのプロセスであって、
ａ）前記混合物からの前記化合物をアセトンに高い温度で溶解して、第１の溶液を形成する工程；
ｂ）前記第１の溶液に、前記高い温度を維持しながら、前記第１の溶液の体積の約４０％〜約６５％である量のアセトニトリルを加えて、第２の溶液を形成する工程；
ｃ）前記第２の溶液を濃縮して、濃縮された第２の溶液を形成する工程；
ｄ）前記濃縮された第２の溶液を冷却して、粗製の精製生成物の沈殿物を形成する工程；
ｅ）前記粗製の精製生成物を集める工程；
ｆ）前記粗製の精製生成物を場合により洗浄し、場合により乾燥する工程；
ｇ）前記粗生成物を酢酸エチルに高い温度で溶解して、第３の溶液を形成する工程；
ｈ）前記第３の溶液を炭と接触させて、混合物を形成する工程；
ｉ）前記混合物をろ過して、清澄化された溶液を提供する工程；
ｊ）前記清澄化された溶液を濃縮して、濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成する工程；
ｋ）ヘプタンを前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーに高い温度で加える工程；
ｌ）前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーを冷却して、混合溶媒の溶液またはスラリーを形成する工程；および
ｍ）精製された化合物を前記冷却されたさらなる溶液またはスラリーから集める工程
を含むプロセス。
【請求項１７】
工程（ａ）における前記高い温度が約５０℃よりも高く；
工程（ｃ）において、前記第２の溶液がその体積の約１／２に濃縮され；かつ
工程（ｄ）において、前記濃縮された第２の溶液が約４５℃〜約５０℃の温度に冷却され、前記第２の溶液がほぼその温度で所定の時間にわたって維持され；その後、前記濃縮された第２の溶液が約−１０℃〜約１０℃の温度にさらに冷却され、前記第２の溶液がほぼその温度でさらなる所定の時間にわたって維持される、
請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（ｇ）において、前記粗生成物が約１８体積〜約２８体積の酢酸エチルに高い温度で溶解され；
工程（ｈ）において、前記第３の溶液が、前記混合物を形成するために、約５０℃までの温度で前記炭と接触させられ；
工程（ｊ）において、前記清澄化された溶液が、前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成するために、大気圧においてその粗製の精製生成物に対して約５体積〜約７体積に濃縮され；
工程（ｋ）において、約４体積〜約８体積のヘプタンが約９０℃までの温度で前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーに加えられ；かつ
工程（ｌ）において、前記濃縮された清澄化溶液またはスラリーの前記冷却が、
ｉ）前記混合溶媒の溶液またはスラリーを約４５℃〜約５０℃の温度に冷却し、前記温度を、前記冷却が完了した後、約４５分間までの期間にわたって維持すること；および
ｉｉ）前記混合溶媒の溶液またはスラリーを約−１０℃〜約１０℃の温度にさらに冷却し、前記温度を、前記冷却が完了した後、約９０分間までの期間にわたって維持すること
を含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記精製された化合物の純度が約９９．０％以上である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記精製された化合物の純度が約９９．２％以上である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記精製された化合物の純度が約９９．４％以上である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記混合物からの前記化合物の回収率が約８０％以上である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記混合物からの前記化合物の回収率が約８３％以上である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記混合物からの前記化合物の回収率が約８６％以上である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記混合物からの前記化合物の回収率が約８９％以上である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
約９９．４％以上の純度を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載されるプロセスの生成物。
【請求項２７】
約９９．４％以上の純度を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載されるプロセスによって得ることができる生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮特許出願第６０／６５９，２１２号（２００５年３月７日出願）（これはその全体が本明細書により組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
(技術分野)
本発明は、置換ベンゾオキサゾール化合物を精製するためのプロセス、具体的には、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾオキサゾール−５−オールを精製するためのプロセスに関連する。本発明のプロセスは、この化合物を、アセトンおよびアセトニトリルを含む溶液から再結晶すること；粗製の精製生成物を、酢酸エチルを含む溶液において清澄化剤により処理すること；および、この化合物を混合溶媒系から析出させるか、または粉末にすることを含む。
（背景技術）
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面的作用が詳しく報告されており、エストロゲンが多くの器官系に影響を及ぼすことが現在理解されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine, 340：1801-1811 (1999)；Epperson et al, Psychosomatic Medicine, 61：676-697 (1999)；Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine, 8：1155-1166 (1999)；Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders, 11：1-10 (2000)；Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 20：631-652 (2000)；Calvin, Maturitas, 34：195-210 (2000)；Finking et al, Zeitschrift fur Kardiologie, 89：442-453 (2000)；Brincat, Maturitas, 35：107-117 (2000)；Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal, 77：292-304 (2001)］。エストロゲンは組織に対する作用を幾通りかの方法で発揮することができ、その最もよく特徴づけられている作用機構が、遺伝子の転写における変化をもたらす、エストロゲン受容体とのその相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンドにより活性化される転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および電解質コルチコイド受容体が含まれる。リガンドと結合したとき、これらの受容体は二量体化し、遺伝子の転写を、ＤＮＡ上の特異的な配列（これは応答エレメントとして知られている）に直接に結合することによるか、または、他の転写因子（例えば、ＡＰ１など）と相互作用し、その後、この転写因子が特異的なＤＮＡ配列に直接に結合することによるかのいずれかで活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports, 2：775-781 (2001)；Hall et al, Journal of Bilogical Chemistry, 276：36869-36872 (2001)；McDonnell, Principles Of Molecular Regulation, p351-361 (2000)］。一群の「共調節」タンパク質もまた、リガンド結合型受容体と相互作用することができ、その転写活性をさらに調節することができる［McKenna et al, Endocrine Reviews, 20：321-344 (1999)］。エストロゲン受容体はＮＦ−κＢ媒介による転写をリガンド依存的様式およびリガンド非依存的様式の両方で抑制し得ることもまた示されている［Quaedackers et al, Endocrinology, 142：1156-1166 (2001)；Bhat et al, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 67：233-240 (1998)；Pelzer et al, Biochemical & Biophysical Research Communications, 286：1153-7 (2001)］。
【０００２】
エストロゲン受容体はまた、リン酸化によって活性化され得る。このリン酸化は増殖因子（例えば、ＥＧＦなど）によって媒介され、遺伝子の転写における変化をリガンドの非存在下で引き起こす［Moggs and Orphanides, EMBO Reports, 2：775-781 (2001)；Hall et al, Journal of Bilogical Chemistry, 276：36869-36872 (2001)］。
【０００３】
エストロゲンが細胞に影響を及ぼし得るあまり詳しく特徴づけされていない手段が、いわゆる膜受容体によるものである。そのような受容体の存在は議論の的であり、しかし、エストロゲンが非常に迅速な非ゲノム応答を細胞から誘発し得ることが詳しく報告されている。このような作用を伝達することに関わる分子的実体は明確には単離されておらず、しかし、そのような分子的実体がエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係することを示唆する証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology, 91：1860-1867 (2001)；Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism, 10：374-377 (1999)］。
【０００４】
２つのエストロゲン受容体が今日までに発見されている。最初のエストロゲン受容体が約１５年前にクローン化され、今ではＥＲαとして示される［Green et al, Nature, 320：134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第２の形態は比較的近年に見出され、ＥＲβと呼ばれる［Kuiper et al, Proceedings of the National Academy od Sciences of the United States of America, 93：5925-5930 (1996)］。ＥＲβに関する初期の研究は様々なリガンドに対するその親和性を明らかにすることに集中し、実際、ＥＲαとのいくつかの違いが認められた。ＥＲβの組織分布が齧歯類において詳しくマッピングされており、その組織分布はＥＲαと一致していない。マウスおよびラットの子宮などの組織では、ＥＲαが主に発現し、これに対して、マウスおよびラットの肺では、ＥＲβが主に発現する［Couse et al, Endocrinology, 138：4613-4621 (1997)；Kuiper et al, Endocrinology, 138：863-870 (1997)］。同じ器官内でさえ、ＥＲαおよびＥＲβの分布は区画化され得る。例えば、マウスの卵巣では、ＥＲβが顆粒膜細胞において非常に発現し、ＥＲαは莢膜細胞および間質細胞に限定される［Sar and Welsch, Endocrinology, 140：963-971 (1999)；Fitzpatrick et al, Endocrinology, 140：2581-2591 (1999)］。しかしながら、これらの受容体が同時発現している例があり、また、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロ二量体を形成し得るというインビトロ研究からの証拠がある［Cowley et al, Journal of Biological Chemistry, 272：19858-19862 (1997)］。
【０００５】
１７β−エストラジオールの活性を模倣または阻止する非常に多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオール（最も強力な内因性エストロゲン）とおおよそ同じ生物学的作用を有する化合物は「エストロゲン受容体アゴニスト」と呼ばれる。１７β−エストラジオールとの組合せで与えられたとき、その作用を阻止する化合物は「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。実際には、エストロゲン受容体アゴニストとエストロゲン受容体アンタゴニスト活性との間は連続的であり、事実、いくつかの化合物は一部の組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他の組織ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合活性を有するこれらの化合物は選択的エストロゲン受容体調節因子（SERM）と呼ばれ、治療的に有用な薬剤である（例えば、EVISTA）［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation, 7：S10-S15 (2000)；Goldstein et al, Human Reproduction Update, 6：212-224 (2000)］。同じ化合物が細胞特異的な作用を有し得る正確な理由は解明されておらず、しかし、受容体の立体配座における違いおよび／または共調節タンパク質の環境における違いが示唆されている。
【０００６】
エストロゲン受容体が、リガンドと結合したとき、異なる立体配座を取ることが以前から知られている。しかしながら、このような変化の結果および巧妙さは近年になって明らかにされたにすぎない。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造が様々なリガンドとの同時結晶化によって解明されており、それらの三次元構造から、受容体−共調節タンパク質の相互作用のために要求されるタンパク質配列を立体的に妨げる、エストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのへリックス１２の再配置が示されている［Pike et al, Embo, 18：4608-4618 (1999)；Shiau et al, Cell, 95：927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレーの技術を使用して、種々のリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが特定されている［Paige et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96：3999-4004 (1999)］。例えば、完全なエストロゲン受容体アゴニストの１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲαを区別するペプチドが特定された。異なるペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェンを区別することが示された。これらのデータは、それぞれのリガンドが潜在的には、受容体を、異なった生物学的活性を有すると考えられる特有かつ予測不能な立体配座にすることを示している。
【０００７】
上記で述べられたように、エストロゲンは一連の生物学的プロセスに影響を及ぼす。加えて、性差が示されている場合（例えば、疾患頻度、攻撃に対する応答など）、その説明が雄性と雌性との間でのエストロゲンレベルにおける違いに関わっている可能性がある。
【０００８】
米国特許第６，７９４，４０３号（これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）には、下記の式Ｉを有する置換ベンゾオキサゾール系のＥＲβ選択的リガンドの調製が記載される。可能性のある治療剤としてのこのような化合物の重要性を考えると、その精製のための改善されたプロセスは非常に有益であることが理解され得る。本発明は、これらの重要な目的、ならびに、他の重要な目的に関する。
(発明の概要)
１つの態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【０００９】
【化４】
2008531748.tif 000003
（式中、
Ｒ1は２個〜７個の炭素原子のアルケニルであり、ただし、アルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ2およびＲ2aはそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ3およびＲ3aはそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリールである；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7である；および
Ｒ7は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）
を、この化合物および少なくとも１つの不純物を含む混合物から精製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のプロセスは、
ａ）前記化合物を、アセトンおよびアセトニトリルを含む溶液から再結晶して、粗製の精製生成物を提供する工程；
ｂ）前記粗製の精製生成物を、酢酸エチルを含む溶液に溶解する工程；
ｃ）酢酸エチルを含む前記溶液を清澄化剤により処理して、清澄化された溶液を形成する工程；
ｄ）前記清澄化された溶液を場合により濃縮して、濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成する工程；
ｅ）非極性溶媒を前記清澄化された溶液または前記清澄化された濃縮溶液もしくはスラリーに加えて、混合溶媒の溶液またはスラリーを形成する工程；および
ｆ）精製された化合物を前記混合溶媒の溶液またはスラリーから集める工程
を含む。
【００１０】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。さらなるそのような実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ1は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合により置換される、２個〜３個の炭素原子のアルケニルである。さらにさらなるそのような実施形態において、化合物は２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールである。
【００１１】
場合により置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される。例には、一置換された基、二置換された基および三置換された基が含まれる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【００１２】
【化５】
2008531748.tif 000004
（式中、
Ｒ1は２個〜７個の炭素原子のアルケニルであり、ただし、アルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ2およびＲ2aはそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ3およびＲ3aはそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜７個の炭素原子のアルケニル、２個〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または、１個〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、ただし、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6およびＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6から選択される、同じまたは異なり得る１つまたは複数の置換基で場合により置換される；
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれが独立して、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリールである；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7である；および
Ｒ7は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、６個〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）
を、前記化合物および少なくとも１つの不純物を含む混合物から精製するためのプロセスであって、
ａ）前記化合物を、アセトンおよびアセトニトリルを含む溶液から再結晶して、粗製の精製生成物を提供する工程；
ｂ）前記粗製の精製生成物を、酢酸エチルを含む溶液に溶解する工程；
ｃ）酢酸エチルを含む前記溶液を清澄化剤により処理して、清澄化された溶液を形成する工程；
ｄ）前記清澄化された溶液を場合により濃縮して、濃縮された清澄化溶液またはスラリーを形成する工程；
ｅ）非極性溶媒を前記清澄化された溶液または前記清澄化された濃縮溶液もしくはスラリーに加えて、混合溶媒の溶液またはスラリーを形成する工程；および
ｆ）精製された化合物を前記混合溶媒の溶液またはスラリーから集める工程
を含むプロセスを提供する。
【００１３】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。さらなるそのような実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ1は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6で場合により置換される、２個〜３個の炭素原子のアルケニルである。またさらなるそのような実施形態において、化合物は下記の式を有する：
【００１４】
【化６】
2008531748.tif 000005
いくつかの実施形態において、Ｒ1は好適には、２個〜３個の炭素原子の場合により置換されたアルケンである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はビニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3aはそれぞれが独立して、好適には水素である。特定の実施形態において、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3aはすべてが水素である。
【００１５】
本明細書中に記載されるプロセスは、式Ｉの化合物を精製するために有用であり、特に、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールを精製するために有用である。一般に、このプロセスは、１つまたは複数の不純物を含有するそのような化合物の粗製調製物（例えば、粗製の合成調製物）に適用される。
【００１６】
本発明のプロセスによれば、粗生成物は最初に、アセトンおよびアセトニトリルを溶液の２つの主要な溶媒成分として含有する溶液から再結晶される。いくつかの実施形態において、溶液はアセトンおよびアセトニトリルから構成される。
【００１７】
１つの非限定的な実施形態において、粗化合物がアセトンに溶解されて、溶液を形成する；次いで、アセトニトリルがこの溶液に加えられて、化合物が結晶化されることになる第２の溶液を形成する。粗化合物をアセトン溶液に溶解することは好都合には、高い温度で、一般には、約２５℃を超える高い温度で、好ましくは、約５０℃を超える高い温度で、例えば、約５０℃〜約６０℃の高い温度で達成される。化合物を溶解するために十分である任意の好都合な量のアセトンを用いることができるが、一般には、約０．７５リットル〜約０．９リットルのアセトン（好ましくは、約０．８２リットルのアセトン）が乾燥粗化合物の１００グラム毎について用いられる。従って、約１．６リットル〜約２．０リットルのアセトン（好ましくは、約１．８リットルのアセトン）が乾燥粗化合物の２１９グラム毎について用いられる。
【００１８】
化合物が溶解された後、アセトン溶液において、アセトニトリルをその主成分として含む溶液が加えられる。いくつかの好ましい実施形態において、アセトニトリルそのものが加えられる。許容される収率をもたらすために効果的である任意の好都合な量のアセトニトリルを溶液に加えることができる。いくつかの好ましい実施形態において、加えられるアセトニトリルの量は、アセトンに溶解された化合物の溶液の体積の約３０％〜約７０％であり、または、約４０％〜約６５％であり、または、約４８％〜約５５％である。より好ましくは、加えられるアセトニトリルの量はアセトン溶液の体積にほぼ等しい。
【００１９】
好ましくは、アセトニトリル溶液の添加は、高い温度を維持しながら行われる。添加は、任意の好都合な時間にわたって、例えば、約３０分間にわたって行うことができる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、アセトン、アセトニトリルおよび溶解された化合物を含有する得られた溶液は、その後、好ましくは、その体積の約１／２に、同様にまた、好ましくは、高い温度を維持しながら濃縮される。任意の好都合な手段を、溶液を濃縮するために使用することができる（例えば、大気圧での蒸留）。
【００２１】
得られた濃縮された溶液は、その後、冷却されて、生成物を結晶化させる。例えば、溶液は約−１０℃〜約１０℃に冷却することができ、好ましくは、−３℃〜約３℃に冷却することができる。生成物の最大収率をもたらすために、溶液を、この冷却温度で、冷却が完了した後の所定の時間にわたって保つことが一般に好都合である。一般には、溶液を、−１０℃〜約１０℃で、好ましくは−３℃〜約３℃で、約１時間以上にわたって、例えば、約９０分間保つことが十分である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、溶液を２段階以上で冷却することが好都合であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、濃縮された溶液は最初に、例えば、約４５℃〜約５０℃の中間温度に冷却され、次いで、その温度で所定の時間にわたって保たれ、その後、上記で記載されるようなより低い温度に冷却される。一般には、溶液をそのような中間温度で約１０分間以上、約２０分間以上、約３０分間以上、または、約４５分間以上保つことが十分である。好ましくは、溶液は、約５０℃〜約６０℃の中間温度で、より好ましくは、約４５℃〜約５０℃の中間温度で、約３０分間保たれる。
【００２３】
冷却が完了した後、粗製の精製生成物は、任意の好都合な手段によって、例えば、溶液をろ過することによって集めることができる。その後、粗製の精製生成物は、（例えば、事前に冷却されたアセトニトリルによる１回または複数回の処理により）洗浄することができ、その後、標準的な手法によって、例えば、真空下において５５℃〜約６０℃で乾燥することができる。
【００２４】
再結晶から得られた粗製の精製生成物は、その後、好適な溶媒に溶解され、得られた溶液は清澄化剤による処理によって清澄化される。すなわち、清澄化剤が溶液に加えられ、その後、例えば、ろ過によって物理的に除かれる。合成での精製様式において不純物を吸着するために有用であることが知られている多くのそのような薬剤はどれも用いることができる。１つの好ましい実施形態において、清澄化剤は炭である。
【００２５】
一般には、粗製の精製生成物は酢酸エチルに溶解されて、酢酸エチル溶液を形成する。一般に、粗製の精製生成物は、約１８体積〜約２８体積の酢酸エチルに、好ましくは、約２３体積の酢酸エチルに、好ましくは、高い温度で、例えば、約７０℃〜約９０℃の高い温度で、好ましくは、約７５℃〜約８０℃の高い温度で溶解される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、酢酸エチル溶液は、より低い温度に、例えば、約２５℃〜約４５℃に冷却され、その後、清澄化剤が加えられる。
【００２７】
一般には、清澄化剤（好ましくは、炭）は、１リットルの酢酸エチル溶液あたり約４グラム〜約５グラムの量で、好ましくは、１リットルの酢酸エチル溶液あたり約４．４グラムの量で酢酸エチル溶液に加えられる。混合物は約０．５時間にわたって撹拌され、その後、混合物はろ過されて、清澄化された溶液を得る。
【００２８】
いくつかの実施形態において、清澄化された溶液は、その後、好ましくは、粗製の精製生成物の体積に対して約５体積〜約１０体積に濃縮される。清澄化された溶液は様々な標準的な手法によって濃縮することができる。好ましくは、濃縮は、大気圧において、例えば、蒸留によって行われる。濃縮期間中に、化合物が溶液から析出し始め、スラリーを形成することができる。
【００２９】
その後、非極性溶媒が、濃縮された溶液またはスラリーに加えられて、混合溶媒の溶液またはスラリーを形成する。好ましくは、非極性溶媒は、粗製の精製生成物の体積に対して約４体積〜約８体積である量で加えられる。好ましくは、非極性溶媒は、溶液またはスラリーを高い温度（例えば、約７５℃〜約８５℃）で維持しながら加えられる。様々な非極性溶媒を用いることができ、これには、好適な沸点の炭化水素溶媒（例えば、ヘプタン）、および、エーテルが含まれる。１つの好ましい溶媒がヘプタンである。
【００３０】
その後、精製生成物は、冷却、および、溶液からの固体生成物の物理的分離によって、混合溶媒の溶液またはスラリーから集められる。一般には、混合溶媒の溶液またはスラリーは、その後、生成物の結晶化を完全にするために冷却される。例えば、溶液を約０℃〜約５℃に冷却することができる。生成物の最大収率をもたらすために、溶液を、そのような冷却温度で、冷却が完了した後の所定の時間にわたって保つことが一般に好都合である。一般には、溶液を０℃〜約５℃で約１時間以上にわたって、例えば、約９０分間までの期間にわたって保つことが十分である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、溶液を２段階以上で冷却することが好都合であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、混合溶媒の溶液またはスラリーは最初に、例えば、約４５℃〜約５０℃の中間温度に冷却され、次いで、その温度で所定の時間にわたって保たれ、その後、上記で記載されるようなより低い温度に冷却される。一般には、溶液をそのような中間温度で約１０分間以上、約２０分間以上、約３０分間以上、または、約４５分以上保つことが十分である。好ましくは、溶液は、約５０℃〜約６０℃の中間温度で、より好ましくは、約４５℃〜約５０℃の中間温度で、約３０分間保たれる。
【００３２】
冷却が完了した後、粗製の精製生成物は、任意の好都合な手段によって、例えば、溶液をろ過することによって集めることができる。その後、粗製の精製生成物は、精製された化合物をもたらすために、標準的な手法によって、例えば、真空下において５５℃〜約６０℃で乾燥することができる。
【００３３】
本発明のプロセスは、高純度の生成物、例えば、約９９％以上、約９９．２％以上または約９９．４％以上の純度の生成物を提供する。
【００３４】
本発明のプロセスは典型的には、８０％以上、８３％以上、８６％以上または８９％以上の化合物回収率（粗生成物の出発物に対して）を提供する。
【００３５】
本発明はまた、約９９．０％以上、約９９．２％以上または約９９．４％以上の純度を有する、本明細書中に記載されるプロセスの生成物を提供する。
【００３６】
本明細書中で使用される用語「アルキル」または用語「アルキレン」は、直鎖または分枝状である飽和炭化水素基を示すことが意味される。例示的なアルキル基には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。アルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子、２個〜約２０個の炭素原子、１個〜約１０個の炭素原子、１個〜約８個の炭素原子、１個〜約６個の炭素原子、１個〜約４個の炭素原子、または、１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。
【００３７】
本明細書中で使用される「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を示す。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジニルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用される「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を示す。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどが含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【００４０】
本明細書中で使用される「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用される「アリール」は６員〜１０員の単環芳香族基または二環芳香族基を示し、これには、フェニルまたはナフチルが含まれる。
【００４２】
本明細書中で使用される「トリフルオロアルキル」は、３個のフッ素原子によって置換されたアルキル基を示す。トリフルオロアルキル基は、１個〜約２０個、２個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または、１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。トリフルオロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。
【００４３】
本明細書中で使用される「トリフルオロアルコキシ」は、３個のフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を示す。トリフルオロアルコキシ基は、１個〜約２０個、２個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または、１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。トリフルオロアルコキシの一例がトリフルオロメトキシである。
【００４４】
本明細書の様々な場所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲の要素のありとあらゆる個々の部分組合せを包含することが特に意図される。例えば、用語「Ｃ1〜6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキルおよびＣ6アルキルを個々に開示することが意図される。
【００４５】
本発明の化合物は不斉原子を含有することができ、また、本発明の化合物のいくつかは１つまたは複数の不斉原子または不斉中心を含有することができ、従って、これらにより、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ得る。本発明は、そのような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）；ならびに、ラセミ体、また、分割されたエナンチマー的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびに、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体およびその医薬的に許容され得る塩の他の混合物を包含する。光学異性体を、ジアステレオマー塩形成(diastereomeric salt formation)、速度論的分割(kinetic resolution)および不斉合成（これらに限定されない）をはじめとする当業者に既知の標準的な手法によって純粋な形態で得ることができる。本発明は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィー（これらに限定されない）をはじめとする当業者に既知の標準的な分離手法によって純粋な形態で得ることができるすべての可能な位置異性体およびその混合物を包含することもまた理解される。
【００４６】
本明細書中に記載されるプロセスは大気下または不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、本明細書中に記載されるプロセスは大気下で行われる。
【００４７】
本発明のいくつかの特徴が、明確化のために、別個の実施形態中に記載されているが、それらは１つの実施形態に組合せてもまた提供され得ることが理解される。逆に、本発明の様々な特徴が、簡略化のために、１つの実施形態中に記載されるが、それらは、別々に、または、任意の好適な部分組合せでもまた提供され得る。
【００４８】
本発明のプロセスは、式Ｉの化合物を任意の好都合な規模（例えば、約０．０１ｍｇ、０．１０ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、１ｇ、１０ｇ、１００ｇ、１ｋｇ、１０ｋｇ以上を超える規模）で精製するために好適である。本発明のプロセスは、大規模（例えば、約１０グラムを超える規模）での精製のために特に好都合である。
【００４９】
本発明が具体的な実施例によってより詳しく記載される。下記の実施例は例示目的のために提供され、本発明をいかなる様式でも限定するためには意図されない。当業者は、本質的には同じ結果をもたらすために変化または調節することができる様々な決定的でないパラメーターを容易に認識する。
【実施例】
【００５０】
（実施例１）
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニルベンゾオキサゾール−５−オールの調製
２ガロンの水素化装置に、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ブロモベンゾオキサゾール−５−オール（３００ｇ、０．９２６モル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９．１ｇ、３．３％）、二酢酸パラジウム（２．１ｇ、１％）、アセトニトリル（４．５Ｌ）およびトリエチルアミン（３７５ｇ、４当量）を仕込んだ。水素化装置に窒素を流し、次いでエチレンを流し、その後、圧力を５０ｐｓｉに調節した。反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間保ち、１６時間で、ＨＰＬＣサンプル採取により、０．２％の出発物質が残留していることが示された。混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、０．２μのカートリッジでろ過し、１，２−ジエトキシエタン（１．２Ｌ）により洗浄した。ろ液を真空下で１．２Ｌに濃縮し、水（１．５Ｌ）および１，２−ジエトキシエタン（１．２Ｌ）を加えた。ｐＨを、１．４Ｌの２Ｎ ＮａＯＨを１５℃〜２０℃で加えることによって１１〜１２に調節した。相を分離し、有機層を水（３００ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした水相を１，２−ジエトキシエタンにより洗浄した（９００ｍＬで２回）。ｐＨを、５００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを１５℃〜２０℃で加えることによって２．５〜３．５に調節した。４時間保った後、固体をろ過して除き、水により洗浄した（２００ｍＬで３回）。
【００５１】
湿ったケークをアセトン（１８２２ｍＬ）に懸濁し、５４℃〜６０℃に加熱し、その後、完全に溶解させるために保持した。５４℃〜６０℃で維持しながら、アセトニトリル（１８２２ｍＬ）を０．５時間かけて加えた。この溶液を１．８Ｌ〜２．０Ｌの体積に大気圧での蒸留によって濃縮し、その後、濃縮物を４５℃〜５０℃に冷却して、０．５時間保ち、その後、−３℃〜３℃に冷却して、１時間保った。固体をろ過して除き、事前に冷却されたアセトニトリルにより洗浄し（２００ｍＬで２回）、その後、真空オーブンにおいて５５℃〜６５℃および５ｍｍＨｇ〜１０ｍｍＨｇで２４時間にわたって乾燥して、１８０ｇ（７１．５％の収率）の生成物を得た。
【００５２】
上記で得られた生成物を酢酸エチル（２３体積）に７５℃〜８０℃で溶解した。得られた溶液を２５℃〜４５℃に冷却し、炭により処理した。その後、ろ液を大気圧において７体積に濃縮し、スラリーに、７５℃〜８０℃で維持しながら、ヘプタン（６体積）を加えた。その後、溶液を４５℃〜５０℃に冷却して、０．５時間保ち、その後、０℃〜５℃に冷却して、１時間保った。固体をろ過して除き、５５℃〜６５℃および５ｍｍＨｇ〜１０ｍｍＨｇで乾燥して、８７％の回収率および９９．４％の純度を得た。
【００５３】
当業者が理解するように、数多くの変化および改変を、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施形態に対して行うことができる。
【００５４】
すべてのそのような変形が本発明の範囲に含まれることが意図される。特許、特許出願および印刷された刊行物（本特許文書において言及される書籍を含む）のそれぞれがその全体を参照して本明細書により組み込まれることが意図される。
【国際調査報告】
2008531748.tif 000009
2008531748.tif 000010
2008531748.tif 000011