(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む製剤中に、６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの化合物を含む、局所製剤を対象とする。特に、本製剤は、脱毛の軽減を含めた発毛促進に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効量の６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン又は薬学的に許容されるその塩、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体、及び（ｃ）フランツ型拡散セル試験における該化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその３倍より高い流量を示す製剤を含む局所製剤。
【請求項２】
製剤が示すフランツ型拡散セル試験における化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその５倍より高い流量を示す製剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
製剤が示すフランツ型拡散セル試験における化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその１０倍より高い流量を示す製剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
製剤が液体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項５】
化合物が約０.５％〜約３％（質量／体積）の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項６】
製剤がアルコール又は水性アルコール溶液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項７】
製剤が約１０％〜約２５％（質量／質量）のポリオール、約５０％〜約７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール及び約１％〜約３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項８】
製剤が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセロールから成るグループから選択される約１０％〜約２５％（質量／質量）のポリオール；エタノール、イソプロピルアルコール及びベンジルアルコールから成るグループから選択される約５０％〜約７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール；並びにミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタデカノリド及びプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから成るグループから選択される約１％〜約３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項９】
製剤が、
（ａ）約６０％（質量／質量）のエタノール、
（ｂ）約２０％（質量／質量）のプロピレングリコール、及び
（ｃ）約２０％（質量／質量）のミリスチン酸イソプロピル
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
剤形が、クリーム、ジェル、軟膏及び泥膏から成るグループから選択される半固体剤形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
化合物が約０.５％〜約３％（質量／質量）の量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が約１％〜３０％（質量／質量）の量の浸透促進剤を含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
哺乳類の発毛を促進するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤の使用。
【請求項１４】
製剤が小売販売のために、発毛促進のための製品の使い方を添えて包装された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを送達させるための局所製剤に関する。それらの製剤は発毛促進に有用である。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５,９１２,２４４号は、６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの化合物（以後、「本化合物」と称す）、その製造法及びカリウム・チャンネル・オープナーとしてのその使用を開示している。
【０００３】
同時係属の、同一出願人による、２００４年２月１２日に出願された米国特許出願第６０／５４４,１１６号には、ヒトにおける発毛を促進するための本化合物の局所適用が開示されている。動物実験は、本化合物が成長期を誘導して毛周期を変える事を実証している。成長期は増殖期であり、この期間に毛包の細胞が急速に分裂し、分化して、毛包（即ち、毛根）が真皮に深く侵入する。成長期の間に、有毛細胞は、毛の主要な蛋白性成分であるケラチンを合成する。禿でない人の場合、成長期は１年〜５年間続く。退行期は毛周期の過渡期であり、細胞分裂の停止によって特徴付けられる。退行期は、一般に約２週間〜３週間続く。休止期は毛周期の休止状態であり、その間、毛は頭皮の下からの新たな毛包の発育で置き換えられるまで頭皮内に最長で１２週間保持される。若年の健常人では、毛包の大部分は成長期にあるようになる。その様な人では、成長期と休止期の比率は９：１まで高まる。脱毛症の人では、この比率が２：１まで低下する。
【０００４】
皮膚は、表皮、真皮及び皮下脂肪層の主要な３層から成る。表皮は、角質層及び生きた表皮を含む。表皮の最も外側の層である角質層は、主としてケラチン化した死細胞で構成される。それは、外部から投与された物質が皮膚を通して浸透することに対して主要な障壁となっている。真皮は、血管、神経及び皮膚付属器が入り込んだ結合組織のマトリックスから成る。成長期が始まる毛包は、真皮の深部に位置している。図１は、これらの３層及び皮膚内における毛包の相対的な位置を示す。
【０００５】
成長期を開始させるには、本化合物は、毛包に到達するために、角質層、生きた表皮及び全部ではないが多量の真皮に浸透しなければならない。本化合物の角質層を通って真皮内への浸透、そして究極的には毛包に至る浸透を高める製剤は、本化合物の活性を増強させることが期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明によれば、６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの送達が増強される局所製剤が提供される。このような製剤は、皮膚による本化合物の吸収を増進させる。これらの製剤は、真皮内の本化合物の濃度を増大させる。このような濃度の増大は、発毛の速度を高めることによる脱毛症の治療をより効果的にする事が期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（ａ）本化合物、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体、及び（ｃ）本化合物がヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室内に流れる流量が、対照製剤（即ち、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール（質量／質量）溶液）で示される流量より少なくとも３倍高い流量を示す該製剤、を含む局所製剤を対象とする。
【０００８】
局所製剤は、水溶液、アルコール溶液若しくは水性アルコール溶液の形態、又はクリーム、ジェル、エマルジョン若しくはムースの形態、或いは圧力噴射剤を含むエアロゾル組成物の形態であっても良い。本発明による組成物は、又、髪手入れ用組成物、具体的にはシャンプー、髪セット用ローション、処理用ローション、整髪用クリーム又はジェル、染料組成物、脱毛防止用のローション又はジェル等であっても良い。
【０００９】
局所製剤中に存在する本化合物の量は、発毛を促進するのに十分な量（即ち、有効量）という条件で変わり得る。一般に、本化合物は、約０.００１〜約１０％（質量／質量）の量で存在する。それは一般に、１日に１回〜４回、又はより低頻度で、例えば１週間に１回投与される。
【００１０】
本製剤は、一般に、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を軽減するために用いられる。更なる実施態様において、本発明は、消費者が発毛を促進させるための本製品の使い方の説明書を添えて小売販売用に包装され、局所製剤を含む製品（即ち、キット）を対象にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
Ａ）化合物
上記の如く、本発明の全ての製剤は、下に記載した構造：
【００１２】
【化１】
2008506767.tif 000002
の化合物６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを含有する。
【００１３】
この化合物は、一般に（３Ｓ,４Ｒ）−［６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−４−（２−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−６−イル−オキシ）−３−クロマノール及び（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−４−（２,３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン）とも言われる。米国特許第５,９１２,２４４号の実施例７には、本化合物の製造法の一つが開示されている。
【００１４】
「本発明の化合物」及び「本化合物」は互換的に使用されており、同義語として扱う。それぞれは、６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを指して言う。又、用語の「本化合物」は常に、全ての活性型の６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを包含するものと理解すべきであり、他に特に断らない限り、例えば、その遊離型、例えば遊離の酸又は塩基、及び全ての多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマー及び光学異性体等、及び全ての薬学的に許容される塩、及びそれらの物理的形態の混合物が含まれる。
【００１５】
Ｂ）定義
特許請求の範囲を含む本明細書の全体にわたって使われている以下の用語は、特に具体的に示唆しない限り下に定義した意味を有する。数の表示以外の複数形及び単数形は互換性があるものとして扱う。
【００１６】
ａ．「対照溶液」とは、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール（質量／質量）から成る溶液に溶解した、所定の濃度（濃度については、Ｄ項を参照のこと）の本化合物を含む局所製剤を言う。
ｂ．「哺乳類」には、ヒト；太くて短い尾を持つマカクサルなどの霊長類；イヌ、ネコ、アレチネズミ等のペット動物；ウシ、ブタ、ウマ、ラマ；並びにヒツジなどの家畜が含まれる。
ｃ．「発毛促進」には、全毛質量及び／又は長さが増加することの活発化が含まれる。その様な増加には、毛幹（即ち、毛包）の伸長及び／又は成長速度の増加、毛の本数の増加、及び／又は毛の厚みの増加（産毛から全層毛へ）が含まれる。上記の幾つか又は全ての最終結果は、毛周期の増殖期である成長期（anagen）を延長又は活性化することによって、或いは退行期（catagen）及び休止期（telogen）の相を短縮又は遅延させることによって達成できる。「発毛促進」には、又、脱毛の防止、阻止、減少、遅延及び／又は反転が含まれると考えるべきである。
ｄ．本明細書で使われる「脱毛症」には、部分的又は全体のはげ、脱毛及び／又は薄毛が包含される。
ｅ．「脱毛症の治療又は軽減」とは、脱毛症に罹っているか又は罹る危険性がある哺乳類の発毛を促進することを言う。
【００１７】
ｆ．「薬学的に許容される」とは、哺乳類に使用するのに好適であることを意味する。
ｇ．「皮膚科学的に許容される」とは、最終製剤を含めて、皮膚又は毛髪に適用しても良い物質を言う。
ｈ．「薬学的に許容される塩」は、「薬学的に許容される酸付加塩」又は「薬学的に許容される塩基付加塩」のどちらかを指すものとする。
ｉ．「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Ｉで示される塩基性化合物の、毒性の無いあらゆる有機又は無機酸の付加塩、又はそのあらゆる中間体に対して適用される。好適な塩を形成する例示的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにオルトリン酸水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸として、モノカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の実例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸類である。そのような塩は、水和物又は実質的に無水物の形態の何れかで存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水及び各種の親水性有機溶媒に溶解する。
【００１８】
ｊ．「薬学的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉで示される化合物の、毒性の無いあらゆる有機又は無機塩基の付加塩、又はそのあらゆる中間体に対して適用される。好適な塩を形成する例示的な塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属、アンモニア並びにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンなどの脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミンが挙げられる。
ｋ．用語の「溶媒和物」は、１つ又はそれ以上の結晶化溶媒分子を含んだ化合物又はその塩、即ち、分子の形態で結合した溶媒を含む本化合物又はその塩の結晶形態である。本化合物のエタノール溶媒和物は、溶媒がエタノールである溶媒和物である。「水和物」は溶媒が水の溶媒和物である。
【００１９】
Ｃ）流量（flux）
薬剤の皮膚内への吸収は、受動的拡散によって起こる。薬剤が角質層を横断して移行する速度は、Fickの拡散の法則に従う。換言すれば、薬剤の移行速度は、皮膚と製剤間の薬剤の分配係数、角質層を通る薬剤の拡散率、製剤中の薬剤濃度及び薬剤が投与される皮膚の表面積に依存する。その速度は角質層の厚さに逆比例する。
【００２０】
実験的には、流量は、フランツ型セルの受容室内への薬剤の経時的な透過量を測定することにより求める事が出来る。平方センチメートル（ｃｍ2）当たりの透過した薬剤の累積量を時間に対してプロットし、定常状態の透過速度（流量、Ｊ）をFickの拡散第１法則に従って曲線の直線部分の勾配から計算する。
【００２１】
後述の実施例２〜５において、表面積当たりの量（μｇ／ｃｍ2）として皮膚を透過した本化合物の累積量を時間（ｈｒ）に対してプロットした。流量（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）は透過像の直線部分の勾配を計算する事によって求めた。図３は、その様な計算を表す。１０回のサンプル反復測定における標準的な分散は約３０〜５０％である。しかし、もし製剤で本化合物の流量が低く出るようなら、皮膚透過性が悪く、分散は標準的な３０〜５０％よりも高くなる。
【００２２】
Ｄ）フランツ拡散法
生体外のヒト死体皮膚モデルは、局所投与した化合物の経皮的吸収の研究の貴重な道具である事が認められている。又、このモデルは、一般にフランツ拡散法とも呼ばれる（Franz, TJ, In Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, Vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M. Klingberg, M. Kaye (Eds.), Basel, Switzerland, S. Karger, 1978, pp. 58-68）。
【００２３】
この方法には、フランツ型拡散セルとして知られる装置が使われる。代表的な装置を、図２に図示する。試験は、以下の一般的な手順で行われる。ヒト死体皮膚サンプルを皮膚と表示された場所に挿入する。皮膚は、角質層が供与室に面し、真皮が受容室に面するように向けられなければならない。受容室は所定の（試験薬剤の溶解性に基づいた）溶液で満たされる。所定の容積の投与試験薬剤を、皮膚サンプルに接触し、皮膚を通過して受容室に拡散できるように供与室に挿入する。所定の時点で、サンプル溶液を受容室から抜き取り、試験薬剤の濃度を測定する。皮膚１平方センチメートル（ｃｍ2）当たりの透過試験薬剤量を時間に対してプロットし、試験薬剤の流量を上記のようにして算出する。読者の関心は、この試験のより詳細な考察が記載されている実施例２に向けられる。
【００２４】
どの試験法でも同じように、結果は、試験がどう行われるかによって変動する。もし選択された試験のパラメータが統制されていなければ、同じ試験薬剤の同一濃度を含む同一製剤でも著しく異なる流量を与える。従って、特許請求の範囲を含む本明細書で使われているように、如何なる流量測定も、以下のパラメータを統制して行わなければならない。
１）装置：器具はフランツ型拡散セルでなければならない。各セルは、５.４〜５.５ｍＬのセル容積を有しなければならない。１製剤当たり１０個のセルを使わなければならない（即ち、試験製剤及び対照製剤の両者について）。当分野における標準がそうであるように、結果は平均値として報告される。
２）皮膚：試験製剤及び対照製剤の両者に使用する皮膚サンプルは、５０歳〜７５歳の男性の単一供与者で、その背部から得られたヒト死体皮膚でなければならない。皮膚の厚さは、７００マイクロメーター（μｍ）〜１,１００マイクロメーター（μｍ）の範囲（平均の厚さの変動が２０％以上あってはならない）でなければならない。皮膚サンプルの表面積は、０.６３５ｃｍ2でなければならない（開口部内径は９ｍｍ）。供与室は室温に保たれなければならない（詳細は表Ａを参照のこと）。
３）試験：試験は２４時間行わなければならない。サンプルは、試験の開始時、試験開始後２、４、１２、１６及び２４時間に抜き取らなければならない。サンプル量は０.５ｍＬでなければならない。本化合物は、試験製剤及び対照製剤に同一の濃度（液体では質量／体積、半固体では質量／質量の比率）で存在しなければならない。この濃度は、最終的な剤形（即ち、実際にヒトへの適用のために開発されている剤形）に使用される濃度と同じでなければならない。１０μＬ／０.６３５ｃｍ2の投与量を使用しなければならない。
【００２５】
４）受容溶液：Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ６.９（ＫＨ2ＰＯ4（１４.７ｍＭ）及びＮａ2ＨＰＯ4（８０.９ｍＭ））に溶解した０.１％（質量／体積）Brij-98。
５）障壁の完全性：欠陥のある皮膚障壁（例えば、切れ目、こすれ、損傷など）と対比して、流量の変化が製剤に起因する事を裏付けるために、ヒト死体供与皮膚の障壁完全性が評価される。ヒト死体皮膚を透過しにくい水又はマンニトールの放射性標識物を皮膚の表皮側に投与する。受容液中のこれらの化合物をアッセイする。受容液中にこれらの化合物が高濃度にあることは欠陥のある障壁である事を示しており、試験皮膚は廃棄しなければならない。
６）アッセイ法：放射活性
これらの変数を以下の表Ａに要約する。
【表１】
2008506767.tif 000003
【００２６】
Ｅ）製剤
上記のように、本発明は、（ａ）本化合物、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体、及び（ｃ）本化合物が人死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室内に流れる流量が対照製剤（即ち、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール（質量／質量）溶液中で本化合物濃度が同じ）で示される流量より少なくとも３倍高い流量を示す該製剤、を含む局所製剤を対象とする。別の実施態様において、当該製剤は、対照製剤が示す当該化合物の流量より少なくとも５倍高い流量でヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室に流入する。更なる実施態様において、当該製剤は、対照製剤が示す当該化合物の流量より少なくとも１０倍高い流量でヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室に流入する。
【００２７】
製剤の種類は本発明にとって重要ではない。それは水溶液、アルコール溶液若しくは水性アルコール溶液の形態、クリーム、ジェル、エマルジョン若しくはムースの形態、又は圧力噴射剤を含むエアロゾル組成物の形態であっても良い。本発明による組成物は、又、髪手入れ用組成物、具体的にはシャンプー、髪セット用ローション、処理用ローション、整髪用クリーム又はジェル、染料組成物、脱毛防止用のローション又はジェル等であっても良い。
【００２８】
局所製剤中に含まれる本化合物の量は、重要ではない。哺乳類、特にヒトの発毛を促進するために十分な量が使われるべきである。この量は、半固体の剤形に対しては、０.００１％〜約１０％（質量／質量）の範囲にすることが出来る。更なる実施態様において、この量は、約０.０１％〜約５％（質量／質量）である。更に別の実施態様において、この量は、約０.５％〜約３％（質量／質量）である。１つの代表的な実施態様において、この量は、約０.５％〜約１.５％（質量／質量）である。液体の剤形に対しては、上記の量は、質量／体積の％として表されなければならない。
【００２９】
本化合物に加えて、製剤には少なくとも１つの担体が含まれる。本明細書で使用される物として、担体は、ヒトへの局所投与に好適である一つ又はそれ以上の半固体、或いは液体の充填剤、希釈剤、媒体などを指す。製剤に使用される担体の量は、変動しても良く、例えば、使用される特定の担体、使用される本化合物の量などに依存する。担体は、製剤中に約１％（質量／質量）〜約９９.９％（質量／質量）の範囲の量、その範囲の全ての
組み合わせ及び小組み合わせ、並びにその中の特定の量で存在しても良い。１つの実施態様において、担体は、約２０％（質量／質量）〜約９９％（質量／質量）の量で本製剤中に使用されるが、濃度が約３０％（質量／質量）〜約９０％（質量／質量）の範囲が特に有用である。
【００３０】
担体に加え、製剤は場合により浸透促進剤を含むことができる。浸透促進剤は、試験薬剤の皮膚吸収を促進させる物質である。その様な化合物は、しばしば加速剤若しくは吸収促進剤とも呼ばれる。浸透促進剤の量は様々で、本発明にとって重要ではない。それは約０.１％〜約４０％（質量／質量）の量で存在しても良い。浸透促進剤は、又、約０.５％〜約３０％（質量／質量）の量で、又は約５％〜約２５％（質量／質量）の量で存在しても良い。更に別の実施態様において、製剤は２０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む。
【００３１】
その様な浸透促進剤の例には、炭化水素類（例えば、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、スクワラン）、アルカノール及びアルケノール類（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、トランスクトール（transcutol）、グリセリン、オレイル・アルコール）、酸類（例えば、オレイン酸、リノレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、α−ヒドロキシル酸、β−ヒドロキシル酸）、エステル類（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、ジカプリラート／ジカプラート、アジピン酸ジブチル、サリチル酸メチル、モノオレイン酸グリセリン、モノカプリル酸グリセリン、カプリン酸グリセリン／カプリル酸）、アルキルアミノエステル類（例えば、デシル−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）イソプロピオナート、ミリスチル−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）イソプロピオナート、ドデシル（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオナート、ドデシル−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）アセタート）、アミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）、尿素、アミノ酸類（例えば、バリン）、芳香族化合物（例えば、チモール）、スルホキシド類（例えば、デシルメチル・スルホキシド）、テルペン類（例えば、α−テルピネン、ｄ−リモネン、メントール）、ピロリドン及びイミダゾール誘導体（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）、１−ドデシル−ヘキサヒドロー２Ｈ−アゼピン−２−オン、シクロペンタデカノリド、サリチラート、並びにTransdermal and Topical Drug Delivery Systems (Eds. Ghosh, T.K., and Pfister, W.R.) 及び Drug Permeation Enhancement (Eds. Hsieh, D.S.)に記載されているその他の多くのものが挙げられる。
【００３２】
１つの実施態様において、製剤はアルコール溶液である。その様な製剤においては、担体は、通常モノヒドロキシアルコールとポリオールの混合物である。製剤は、場合により少なくとも１種の浸透促進剤を含んでも良い。
【００３３】
好適なモノヒドロキシアルコールの例には、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール及びベンジルアルコールが挙げられる。本明細書で言う「エタノール」には、無水アルコールと共に「米国薬局方アルコール」及び９５％エタノールの全ての変性形態が挙げられる。本明細書に使われているように、用語の「プロパノール」は、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールを含めた全ての異性体を言い、用語の「ブタノール」は、例えば、ｎ−ブタノール、イソブタノール及び第二級ブタノールを含めた全ての異性体を言う。１つの実施態様において、アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール及びベンジルアルコールを含むグループから選択されるが、エタノールが特に有用である。
【００３４】
好適なポリオールの例には、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ−２００）及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）などの液状ポリエチレングリコールが挙げられる。特に有用なポリオールはプロピレングリコールである。
【００３５】
アルコール溶液又は水性アルコール溶液である製剤では、ポリオールが、典型的には約０〜約８０％（質量／質量）、より典型的には約１０〜約２５％（質量／質量）の量で存在する。モノヒドロキシアルコールは約１０〜約９９.９％（質量／質量）、より典型的には約４０〜約９０％（質量／質量）の量で存在する。その様なアルコール溶液の１つの例は、約１％（質量／体積）の本化合物、約１０〜約３０％（質量／質量）のポリオール及び約４０〜約９０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコールを含む製剤である。微量の水も又製剤に含めることができる。
【００３６】
場合により、これらのアルコール溶液に浸透促進剤を組み入れても良い。１つの実施態様において、製剤は、約１０％〜約２５％（質量／質量）のポリオール、約５０％〜約７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール及び約１％〜約３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む。第２の実施態様において、製剤は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセロールから成るグループから選択される約１０％〜約２５％（質量／質量）のポリオール、エタノール、イソプロピルアルコール及びベンジルアルコールから成るグループから選択される約５０％〜約７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール、並びにミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタデカノリド及びプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから成るグループから選択される約１％〜約３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む。より具体的な実施態様において、製剤は、約１０％〜約２５％（質量／質量）のプロピレングリコール、約５０％〜約７０％（質量／質量）のエタノール、及び約１％〜約３０％（質量／質量）のミリスチン酸イソプロピルを含む。より具体的には、製剤は、約０.５〜約３％（質量／体積）の本化合物、約２０％（質量／質量）のプロピレングリコール、約６０％（質量／質量）のエタノール、及び約２０％（質量／質量）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００３７】
溶液のほかに、製剤は、クリーム、軟膏又はジェルなどの半固体であっても良い。これらの半固体内に含まれる本化合物の量は変動するが、典型的には約０.５％（質量／質量）〜約３％（質量／質量）の範囲、より典型的には約１％（質量／質量）であろう。
【００３８】
ジェルは、大量の水性或いは水性アルコール性液体がコロイド状の固体粒子（担体と総称される）の網目内に取り込まれることによって形成される。これらのコロイドは一般的に１０％（質量／質量）未満の濃度で存在し、ジェル化剤とも呼ばれる。好適なジェル化剤の例には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、トラガカント、カラギーン、寒天、粘土、珪酸アルミニウム、カルボマーなどが挙げられる。水性アルコール性溶液は、含水量がアルコール含量の減少に対応して６０％（質量／質量）以下であること以外は、上記と同様である。
【００３９】
クリームも使用できる。それらは油性の物質と水（即ち、担体）とのエマルジョン（乳液）である。クリームには２種類がある。１つは、水相が油相中に分散した油中水クリーム「ｗ／ｏ」である。これらは、等量の羊毛アルコール軟膏と水を混合して製造する事ができる。或いは、それらは、蜜蝋、蜜蝋と鉱油の混合物又は蜜蝋と植物油の混合物から製造する事ができる。その様な製剤に関する更なる詳細は、Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 18, Dermatological Formulations, Percutaneous  Absorption, Brian Barry, (1983), page 314に記載されている。
【００４０】
水中油クリーム（ｏ／ｗ）は、水性の基材中に油が分散している。Ｏ／Ｗクリームは、一般に、投与、洗い落とし後目に付かず、消費者に好まれる。その様なクリームの油相は、通常約２０％（質量／質量）以下のステアリン酸、長鎖蝋状アルコール、植物油又は蝋を含む。本化合物、皮膚軟化剤、安定化剤、抗酸化剤等々を含む水相が、残りの成分を構成する。本化合物は、Aqueous Cream BP, Cetrimide Cream BP, Cetomacrogol BP or Dimethicone BPなどの商業的に製造されたクリーム基材に直接取り込まれても良い。Ｏ／Ｗクリームに関する更なる詳細は、Barry, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 18, pages 314-322に記載されている。
【００４１】
軟膏は、使用できるもう１つの半固体剤形である。従来の軟膏基材（即ち、担体）には、炭化水素類（ワセリン、蜜蝋など）、植物油類、脂肪アルコール類（コレステロール、ラノリン、羊毛アルコール、ステアリルアルコールなど）又はシリコン類が挙げられる。軟膏に関する更なる詳細は、Barry, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 18, pages 304-312に記載されている。
【００４２】
泥膏は基本的には軟膏であり、その中には、５０質量％以下の高い比率で、不溶性の固体微粒子が添加されている。澱粉、酸化亜鉛、炭酸カルシウム又はタルクなどの不溶性固体が用いられる。軟膏は上記のようにして製造される。泥膏に関する更なる詳細はBarry,
Drugs and the Pharmaceutical Sciences, page 322に記載されている。
【００４３】
エアロゾルも使用できる。本化合物は、推進剤及びエタノール、アセトン、ヘキサデシルアルコールなどの補助溶媒に溶解しても良い。ムース状にするために起泡剤を組み込んでも良い。エアロゾルに関する更なる詳細はBarry, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, page 323-324に記載されている。
【００４４】
上記の製剤を製造するためには、多種多様の方法が使われる。大まかに言って、製剤は、本明細書に記載したように、製剤の成分を、薬学的に有効で上品な組成物を提供するのに十分な温度及び時間で、一緒に混ぜ合わせる事によって製造することができる。用語の「一緒に混ぜ合わせる」は、本明細書に用いるように、組成物の全ての成分を一緒にし、ほぼ同時に混合しても良いことを意味する。用語の「一緒に混ぜ合わせる」は、又、望ましい製品にするために種々の成分を１つ又はそれ以上の順序で混合しても良いことを意味する。製剤は、最終的な剤形の形態によって、質量／質量（ｗ／ｗ）或いは質量／体積（ｗ／ｖ）を基準として製造する事ができる。
【００４５】
製剤は、消費者への直接的な小売販売用の包装（即ち、製品又はキット）にしても良い。その様な製品には、発毛を促進させるための本製品の使い方を患者に助言する様式の表示と包装がなされる。その様な説明書には、治療期間、投与計画、安全上の注意等々が含まれる。それらの説明書は、絵、説明書き又はそれらの組み合わせの形態であっても良い。それらは、包装側面への印刷、挿入物或いは小売市場に適切な他の伝達形態であっても良い。
【００４６】
Ｆ）治療的な使用
本発明の製剤は、発毛促進に使っても良い。それは医者の提言を受けて一般に１日に１〜４回、又はより少ない頻度で投与されるであろう。１つの実施態様において、本製剤は、脱毛症を治療又は予防するために使用しても良い。脱毛症の最も一般的な種類は、アンドロゲン性脱毛症である。この状態は、一般的に男性型はげ頭症及び女性型はげ頭症と呼ばれる。脱毛症の別の種類も、又、本発明の製剤で治療しても良い。
【００４７】
成長期脱毛は、癌の化学療法又は放射線療法のような、化学物質又は放射線による脱毛である。それは、一般に「化学物質誘発」又は「放射線誘発」脱毛症とも呼ばれる。本製剤は、この状態の治療に使っても良い。
【００４８】
円形脱毛症は、一つの自己免疫疾患であり、初期には頭皮に丸いパッチ状の脱毛が現れる。それは、全頭性脱毛症として知られる全頭髪の脱毛及び全身性脱毛症として知られる全頭髪及び体毛の脱毛に進展する可能性がある。本製剤は、これらの種類の脱毛症の治療又は予防に使うことができる。
【００４９】
外傷性脱毛症は、毛包への傷害によるものである。それは、又、一般に「瘢痕性脱毛症」とも呼ばれる。心因性脱毛症は、急性の情緒的ストレスによって起こる。本化合物は、成長期を誘導することによって、これらの種類の脱毛症に対しても有益となり得る。従って、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の治療に限定されると解釈すべきではない。本製剤は、どのような種類の脱毛の軽減に使っても良い。
【００５０】
更なる実施態様において、本化合物を含む製剤は、未だ脱毛の経験はないが脱毛症になる危険があると信じている患者にも使うことが出来る。その様な患者の例には、脱毛症を誘発する事が知られている投薬計画で癌化学療法を受けようとしている患者が挙げられる。禿のことを考えた精神的な悩みを持つ、特に禿の家族履歴を持つ若年成人も、又、その様な予防的治療の恩恵を受けることができる。その様な予防的治療は、用語の「発毛促進」に包含される。
【００５１】
本発明は、その特定の実施態様に関連して説明されているが、それは更に変更することが出来、そして本出願は、一般的に本発明の原理に従い、且つ、本開示から逸脱するが本発明が関係する技術内の既知の又は慣行のやり方に属する、如何なる変更、使用又は適応をも包含することを意図するものであることが理解されるであろう。本発明を更に詳細に説明するために、以下に実施例及び生物学的なデータを示す。この開示は、決して本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００５２】
［実施例１］
本化合物とエタノール、プロピレングリコール及びミリスチン酸イソプロピルを含む局所製剤の、質量／体積（ｗ／ｖ）及び質量／質量（ｗ／ｗ）法を用いた製造
実施例１Ａ：質量／体積（ｗ／ｖ）法
本発明の範囲内の、０.９６％（質量／体積）の本化合物を含む製剤を次のようにして製造した。
表Ｉに記述されている成分を表に記載の順序でコニカル試験管に加え、混合物が均質になるまでボルテックス・ミキサーにかけた。およそ６５.９ｍｇの溶媒和形態の本化合物をガラス瓶に秤量した。６ｍＬの表Ｉに示す担体溶液を瓶に加え、製剤中の本化合物が約０.９６％（質量／体積）になるようにした。
【００５３】
【表２】
2008506767.tif 000004
表II〜IVに提示された製剤用の担体溶液は、上述の方法に従って調製した。
【００５４】
実施例１Ｂ：質量／体積（ｗ／ｖ）法
本発明の範囲内の、およそ１％（質量／体積）の本化合物を含む製剤を次のようにして製造した。
およそ１１ｍｇの溶媒和形態の本化合物をガラスビンに秤量した。１ｍＬの表IIに示す担体溶液をガラスビンに加え、本化合物がおよそ０.９６％（質量／体積）になるようにした。
【００５５】
【表３】
2008506767.tif 000005
【００５６】
実施例１Ｃ：質量／体積（ｗ／ｖ）法
本発明の範囲内の、０.９６％（質量／体積）の本化合物を含む製剤を次のようにして製造した。
本化合物（１１ｍｇ）をガラス瓶に秤量した。表III又はIVに示された何れかの担体溶液で、上記のようにして製造した１ｍＬの担体溶液をガラス瓶に加え、およそ０.９６％（質量／体積）の本化合物を含む製剤になるようにした。
【００５７】
【表４】
2008506767.tif 000006
【００５８】
【表５】
2008506767.tif 000007
【００５９】
［実施例２］
生体外のヒト死体皮膚透過検討の実施法
生体外の経皮吸収はフランツ型拡散セルシステムを用いて測定した。フランツ型拡散セルのセル容積は５.５〜５.７ｍＬ、供与表面積は０.６３５ｃｍ2、そして開口部の内径は９ｍｍであった。冷凍保存した、皮下層を除去したヒト死体皮膚は、Ohio Valley Tissue and Skin Centerから入手し、使用するまで−６５℃で保存した。実験に先立ち、皮膚を室温で解凍した。受容室は、Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水（ＫＨ2ＰＯ4（１４.７ｍＭ）及びＮａ2ＨＰＯ4（８０.９ｍＭ））ｐＨ６.９に溶解した０.１％（質量／体積）Brij-98で完全に満たした。受容室は水浴を用いて３７℃に保ち、磁気攪拌器を用いて攪拌した。供与室は、室温に置いた。ヒト死体組織の７／８インチの円形断片を穴あけパンチで取り出し、表皮側が供与室に面し真皮側が受容室に面するようにセル上に置いた。次に、供与室キャップをセル上に固定した。真皮／受容液境界に入った気泡はセルを反転させて除去した。
【００６０】
放射性化合物を使用する試験では、エタノールに溶解した比活性が１５Ｃｉ／ｍｍｏｌの3Ｈ標識化合物１５マイクロリットル（μＬ）をエッペンドルフ試験管に入れた。溶液上に窒素ガスを通して化合物を乾燥させた。１５０μＬの実施例１で製造した０.９６％（質量／体積）の本化合物を含む製剤を、放射性化合物に添加した。内容物はボルテックス・ミキサーを用いて混合した。
【００６１】
皮膚は、一回分を投与する前に３０分間平衡化した。１０μＬ（０.６３５ｃｍ2の投与表面積上に）の約０.９６％（質量／体積）の本化合物溶液を、容積移送式ピペットを用いて皮膚上に投与した。放射性化合物の場合、１０μＬ中の比放射活性は、およそ２５〜３０μＣｉ／ｍｇであった。およそ０、２、５、８、１８及び２４時間に受容室のサンプル採取口から０.５ｍＬのサンプルを抜き取り、同量の受容液を置き替えた。真皮／受容液境界に入った少しの気泡でも、セルを反転させて除いた。
【００６２】
最後のサンプルに続いて、皮膚の表面は、０.５ｍＬ（各回）のエタノールで４回洗浄した。アルコール洗浄に続いて、投与された表面を乾いた綿球で軽くたたき、供与室キャップを取り除き、皮膚表面をエタノールで湿らせた綿球で２回拭き、最後に皮膚表面を乾いた綿球で軽くたたいた。全ての綿球及び洗浄エタノールは、コニカル試験管に入れた。供与室キャップは、コニカル試験管に入れた。
【００６３】
皮膚をセルから取り外し、投与表面の表皮部を解体して分け、風袋を計ったシンチレーション・バイアルに入れた。真皮を貫いたパンチ生検を取り、風袋を計ったシンチレーション・バイアルに入れた。真皮及び表皮の質量を記録した。過剰の皮膚部分はシンチレーション・バイアルに入れるか又は表面洗浄液を入れたコニカル試験管に入れた。
【００６４】
サンプルの調製及び解析：
放射活性による解析のためのサンプルの処理：
・受容液サンプル：１５ｍＬのシンチレーション液を受容液サンプルに加え、サンプルの放射活性を測定した。
・表面洗浄：アルコール洗浄液、綿球及び供与室キャップの入ったコニカル試験管に２３ｍＬのエタノールを加えた。全部の試験管を４５秒間ボルテックス・ミキサーにかけ、そして１５分間超音波処理した。０.５ｍＬの上記溶液をシンチレーション・バイアルに入れ；１５ｍＬのシンチレーション液をバイアルに加え放射活性を測定した。
・表皮サンプル：１ｍＬのSolvable（登録商標）を表皮の入ったバイアルに加え、サンプルを３０ｒｐｍに設定した６０℃の浴槽に入れ、組織が溶解するまで（２０時間未満）保持した。バイアルを冷却し、１５ｍＬのシンチレーション液（Ultima Gold XR）をバイアルに加えた。放射活性を測定する前に、サンプルを暗所に３〜４時間放置した。
・真皮サンプル：２ｍＬのSolvable（登録商標）を真皮の入ったバイアルに加え、サンプルを３０ｒｐｍに設定した６０℃の浴槽に入れ、組織が溶解するまで（２４時間未満）保持した。バイアルを冷却し、１５ｍＬのシンチレーション液をバイアルに加えた。放射活性を測定する前に、サンプルを暗所に３〜４時間放置した。
・過剰の皮膚：皮膚の過剰分は、２つの部分に分け、それぞれを別のシンチレーション・バイアルに入れた。それぞれのバイアルに、３ｍＬのSolvable（登録商標）を加えた。サンプルを３０ｒｐｍに設定した６０℃の浴槽に入れ、組織が溶解するまで（おおよそ２４時間）保持した。バイアルを冷却し、１５ｍＬのシンチレーション液をバイアルに加えた。放射活性を測定する前に、サンプルを暗所に３〜４時間放置した。
サンプルは、液体シンチレーション分析器（TriCarb 2500 TR, Perkin Elmer）を用いて分析した。
【００６５】
本化合物の流量及び真皮内量の計算：
流量計算：皮膚を透過した本化合物の量は、時間（ｈｒ）に対する表面積当たりの量（μｇ／ｃｍ2）としてプロットした。流量（μｇ／ｃｍ2／ｈｒ）は、浸透プロファイルの直線部分の傾斜を計算する事により測定した。
【００６６】
種々の皮膚層及び受容室内の本化合物の量の計算：
放射活性分析による化合物浸透の定量
採集したサンプルは、シンチレーションカウンター内でカウントされ、サンプルを取り出した時点に特定の区画に存在した化合物の量は、それぞれの皮膚層及び受容室内で検出された放射性化合物のパーセントで示された。例えば、一定の時間（２４時間）における化合物の浸透を測定するために、3Ｈ−化合物を投与後２４時間の各層の放射活性を測定した。皮膚表面の化合物の量は、２４時間の間に角質層に浸透しなかった化合物の量を示した。表皮サンプルに回収された放射性化合物の量は、その時間までに角質層に浸透したが真皮に浸透しなかった化合物の量を示した。真皮内の化合物の量は、角質層及び表皮に２４時間で浸透し、真皮に留った化合物の量を示した。受容室の化合物の量は、２４時間の試験時間に角質層、上皮及び真皮を通って浸透した投与化合物の量を示した。
【００６７】
サンプルを、上記のように処理し分析した。化合物の量から、サンプル中の本化合物の平均パーセントを、局所的に投与された本化合物の全量を基に算定した。
【００６８】
［実施例３］
７０％エタノール:３０％プロピレングリコール（質量／質量）を含む担体中の本化合物の流量に対する、６３.５％エタノール：２０％プロピレングリコール：８％シクロペンタデカノリド（ＣＰＥ−２１５）：７.５％水（質量／質量／質量／質量）を含む担体中の本化合物の流量の比較
本化合物の人皮膚内浸透速度を増加させる浸透促進剤の効果を測定するために、実施例２で述べたフランツ型拡散システムを用い、２つの異なる担体中の本化合物の流出速度を測定した。ヒト皮膚の厚さは、０.７１〜０.９６ｍｍ及び０.９０〜１.０４ｍｍであった。０.９６％（質量／体積）の本化合物を含む対照製剤中、或いはエタノール：プロピレングリコール：シクロペンタデカノリド：水（６３.５：２０：８：７.５％（質量／質量／質量／質量））を含む担体中の本化合物の浸透性を比較した。
【００６９】
図４に示した結果は、浸透促進剤を含む担体中の本化合物の皮膚浸透性が、対照製剤のそれと比較して非常に増強された事を示す。図４は、化合物が、遅延時間と定義される或る時間後に受容媒体中に出現する事を示している。遅延時間は、本化合物が、皮膚の主要な障壁である角質層を横切り、次に表皮及び真皮を通って拡散して受容相に入るのに必要な時間の結果である。対照製剤に適用された本化合物の流量は、０.００４±０.００６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。浸透促進剤を含む担体（エタノール：プロピレングリコール：シクロペンタデカノリド：水（６３.５：２０：８：７.５％、質量／質量／質量／質量））に適用された本化合物の流量は、０.０５３±０.００３μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。従って、浸透促進剤のシクロペンタデカノリドを含む製剤は、皮膚の層を通る本化合物に、対照製剤よりも高い流量を与えた。
【００７０】
【表６】
2008506767.tif 000008
【００７１】
［実施例４］
実施例２で説明したフランツ型拡散セルアッセイにおいて、浸透促進剤としてＩＰＭ（ミリスチン酸イソプロピル）を用いて得られた流量は、浸透促進剤としてシクロペンタデカノリドで得られた流量に匹敵した。
本化合物及びエタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（６０：２０：２０％、質量／質量／質量）又はエタノール：プロピレングリコール：シクロペンタデカノリド：水（６３.５：２０：８：７.５％、質量／質量／質量／質量）の何れかを含む担体は、実施例１に記載の方法で調製した。流速は、実施例２に記載のようにして測定した。この検討における皮膚の厚さは、０.７１〜０.９６ｍｍ及び０.９０〜１.０４ｍｍであった。
【００７２】
図５は、皮膚を通って受容液に吸収された本化合物の種々の時点での累積量を示す。エタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（６０：２０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.０１７±０.００８μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。シクロペンタデカノリドを含む担体（エタノール：プロピレングリコール：シクロペンタデカノリド：水（６３.５：２０：８：７.５％、質量／質量／質量／質量））に適用された本化合物の流量は、０.０２２±０.００７μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。ＩＰＭを含む製剤は、皮膚を通る本化合物の流量が、浸透促進剤のシクロペンタデカノリドを含む製剤と類似した流量を示した。
一定時間（２４時間）後の、個別の皮膚の層及び受容室で測定された本化合物浸透量を表３に示す。
【００７３】
【表７】
2008506767.tif 000009
【００７４】
［実施例５］
ＩＰＭの量の変化が本化合物の皮膚浸透性に及ぼす影響
担体中のＩＰＭ量の変化が本化合物の浸透性に及ぼす影響を、厚さ１.０３〜１.１９ｍｍのヒト死体皮膚を用い、実施例２に記載の方法に従って試験した。図６は、皮膚を通って受容液に吸収された本化合物の種々の時点での累積量を示す。エタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（６０：２０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.０１１±０.００３μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。エタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（７０：２０：１０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.００７±０.００３μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００７５】
【表８】
2008506767.tif 000010
【００７６】
［実施例６］
本化合物の浸透性に及ぼす各種浸透促進剤の効果の比較
本発明による浸透促進剤を含む数種の他の製剤について、本化合物の浸透性に及ぼす効果を測定した。実施例２に記載したアッセイにおける、以下の担体に含まれた本化合物（１.８６％、質量／体積）の浸透性を試験した。本化合物が、エタノール：プロピレングリコール：ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）（６０：３０：１０％、質量／質量）を含む担体に投与された場合、流量は０.０３６±０.０３３６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。エタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（５０：３０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、１９１±０.０２６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。エタノール：プロピレングリコール：ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８４０（５０：３０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.１１±０.００７μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【００７７】
それぞれの例において直接的な比較は行われなかったが、浸透促進剤を含む製剤は、対照製剤と比較して、ヒト死体皮膚を浸透して受容液中に入る本化合物の流量を増大させる傾向を示した。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】皮膚の構造を表す。
【図２】フランツ型拡散セル装置を表す。
【図３】流量計算法を表す。
【図４】ＣＰＥ−２１５含有又は不含の媒体系からヒト死体皮膚を通って浸透した本化合物（０.９６％、質量／体積）の累積量を示す。
【図５】ＩＰＭ又はＣＰＥ−２１５を含有する媒体系からヒト死体皮膚を通って浸透した本化合物（０.９６、質量／体積）の累積量を示す。
【図６】ＩＰＭ濃度の異なる媒体からヒト死体皮膚を通って浸透した本化合物（０.９６、質量体積）の累積量を示す。
【図１】
2008506767.tif 000011
【図２】
2008506767.tif 000012
【図３】
2008506767.tif 000013
【図４】
2008506767.tif 000014
【図５】
2008506767.tif 000015
【図６】
2008506767.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月19日(2007.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効量の６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン又は薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）皮膚科学的に許容される担体を含み、そしてフランツ型拡散セル試験における該化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその３倍より高い流量を示す局所製剤。
【請求項２】
製剤が示すフランツ型拡散セル試験における化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその５倍より高い流量を示す製剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
製剤が示すフランツ型拡散セル試験における化合物のヒト死体皮膚を通る流量が、対照製剤が示す流量と少なくとも同じか又はその１０倍より高い流量を示す製剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
製剤が液体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項５】
化合物が０.５％〜３％（質量／体積）の量で存在する、請求項１〜４のいずれか
１項に記載の局所製剤。
【請求項６】
製剤がアルコール又は水性アルコール溶液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項７】
製剤が１０％〜２５％（質量／質量）のポリオール、５０％〜７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール及び１％〜３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項８】
製剤が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１
,３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセロールから成るグループから選択される１０％〜２５％（質量／質量）のポリオール；エタノール、イソプロピルアルコール及びベンジルアルコールから成るグループから選択される５０％〜７０％（質量／質量）のモノヒドロキシアルコール；並びにミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタデカノリド及びプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから成るグループから選択される１％〜３０％（質量／質量）の浸透促進剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の局所製剤。
【請求項９】
製剤が、
（ａ）６０％（質量／質量）のエタノール、
（ｂ）２０％（質量／質量）のプロピレングリコール、及び
（ｃ）２０％（質量／質量）のミリスチン酸イソプロピル
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
剤形が、クリーム、ジェル、軟膏及び泥膏から成るグループから選択される半固体剤形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
化合物が０.５％〜３％（質量／質量）の量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が１％〜３０％（質量／質量）の量の浸透促進剤を含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
哺乳類の発毛を促進するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
製剤が小売販売のために、発毛促進のための製品の使い方を添えて包装された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤を含む製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、（ａ）本化合物及び（ｂ）皮膚科学的に許容される担体を含み、そして本化合物がヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室内に流れる流量が、対照製剤（即ち、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール（質量／質量）溶液）で示される流量より少なくとも３倍高い流量を示す局所製剤を対象とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化１】
2008506767.tif 000017
の化合物６−［［（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］オキシ］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを含有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
Ｅ）製剤
上記のように、本発明は、（ａ）本化合物及び（ｂ）皮膚科学的に許容される担体を含み、そして本化合物が人死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室内に流れる流量が対照製剤（即ち、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール（質量／質量）溶液中で本化合物濃度が同じ）で示される流量より少なくとも３倍高い流量を示す局所製剤を対象とする。別の実施態様において、当該製剤は、対照製剤が示す当該化合物の流量より少なくとも５倍高い流量でヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室に流入する。更なる実施態様において、当該製剤は、対照製剤が示す当該化合物の流量より少なくとも１０倍高い流量でヒト死体皮膚を通ってフランツ型拡散セルの受容室に流入する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
［実施例４］
実施例２で説明したフランツ型拡散セルアッセイにおいて、浸透促進剤としてＩＰＭ（ミリスチン酸イソプロピル）を用いて得られた流量は、浸透促進剤としてシクロペンタデカノリドで得られた流量に匹敵した。
本化合物及びエタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（６０：２０：２０％、質量／質量／質量）又はエタノール：プロピレングリコール：シクロペンタデカノリド：水（６３.５：２０：８：７.５％、質量／質量／質量／質量）の何れかを含む製剤は、実施例１に記載の方法で調製した。流速は、実施例２に記載のようにして測定した。この検討における皮膚の厚さは、０.７１〜０.９６ｍｍ及び０.９０〜１.０４ｍｍであった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
［実施例６］
本化合物の浸透性に及ぼす各種浸透促進剤の効果の比較
本発明による浸透促進剤を含む数種の他の製剤について、本化合物の浸透性に及ぼす効果を測定した。実施例２に記載したアッセイにおける、以下の担体に含まれた本化合物（１.８６％、質量／体積）の浸透性を試験した。本化合物が、エタノール：プロピレングリコール：ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）（６０：３０：１０％、質量／質量）を含む担体に投与された場合、流量は０.０３６±０.０３３６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。エタノール：プロピレングリコール：ＩＰＭ（５０：３０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.１９１±０.０２６μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。エタノール：プロピレングリコール：ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８４０（５０：３０：２０％、質量／質量／質量）を含む担体に適用された本化合物の流量は、０.１１±０.００７μｇ／ｃｍ2／ｈｒであった。
【国際調査報告】
2008506767.tif 000018
2008506767.tif 000019
2008506767.tif 000020