(57)【要約】  抗腫瘍活性を最大化する一方、許容できる毒性レベルを維持する、カペシタビンのための新規な投与計画を供する。
2008534548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用であって、ここでカペシタビンが、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６６００ｍｇ／ｍ2／日の量において最大約７日間投与され、その後最大約７日間の休止期間とし、該投与が１４〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される、使用。
【請求項２】
カペシタビンが、１日に２回、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６６００ｍｇ／ｍ2／日の量において最大約７日間投与され、その後最大約７日間の休止期間とし、該投与が１４〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
約１０００ｍｇ／ｍ2／日〜約２５００ｍｇ／ｍ2／日の量においてカペシタビンを７日間投与し、その後７日間の休止期間とすることを含んで成り、該投与が１４〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
１日に２回、約１０００ｍｇ／ｍ2／日〜約２５００ｍｇ／ｍ2／日の量においてカペシタビンを７日間投与し、その後７日間の休止期間とすることを含んで成り、該投与が１４〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量においてカペシタビンを５日間投与し、その後２日間の休止期間とすることを含んで成り、該投与が７〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が７〜２８日毎に繰り返される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
１日に２回、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量においてカペシタビンを５日間投与し、その後２日間の休止期間とすることを含んで成り、該投与が７〜２８日間の治療周期の初日に開始し、該治療周期が７〜２８日毎に繰り返される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項１に記載の癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用。
【請求項８】
前記癌が前立腺癌である、請求項１に記載の癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用。
【請求項９】
前記癌が肺癌である、請求項１に記載の癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用。
【請求項１０】
前記癌が腎臓癌である、請求項１に記載の癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療におけるカペシタビンの投与の改善方法に関する。特に、本発明は、許容できるレベルの毒性を伴う所望の抗悪性腫瘍効果を提供するカペシタビンの投与の改善方法に関する。本発明の方法は、比較的高濃度のカペシタビンを含んで成る低頻度の用量を投与することにより特徴付けられる。該プロトコルは、低濃度の高頻度の用量の投与よりも安全かつ有効である。
【０００２】
カペシタビンは、抗悪性腫瘍効果を伴うフルオロピリミジンカルバメートである。これは細胞内で抗悪性腫瘍剤の５−フルオロウラシルに変換される、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経口投与用全身性プロドラッグである。カペシタビンは、商品名Xeloda（登録商標）としてRoche Laboratoriesにより米国で販売されている。カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−[（ペンチルオキシ）−カルボニル]−シチジンであり、以下の構造式：
【化１】
2008534548.tif 000003
を有する。
【０００３】
カペシタビンは、米国特許第4,966,891号及び第5,472,949号を含む米国特許により網羅されている。また、カペシタビンの製造のための改善方法は、米国特許第5,453,497号及び第5,476,932号、並びに2003年12月22日付けの出願USSN 60/532,266号により教示され、そして先の特許及び出願は参照として本明細書に組み入れられている。
【０００４】
カペシタビンは、結腸癌及び乳癌の治療のために現在認可されている。これらの表示において、カペシタビンの現在承認／推奨されている用量は、必要とされる限り、３週間の周期として、１４日間で１２５０ｍｇ／ｍ２が１日に２回経口投与され（全１日量は２５００ｍｇ／ｍ2に相当する）、その後７日間が休止期間である。承認された添付文書を参照のこと。典型的には、治療の平均期間は３〜６回の３週間周期である。
【０００５】
現在のカペシタビン治療法の欠点は、手足症候群（手掌−足底エリスロ感覚不全又は化学療法誘発アカーラ紅斑）の発生である。該副作用の発症の中位時間は、カペシタビンの承認された用量及びスケジュールでの治療において約７９日である。該副作用は、カペシタビンにより治療される患者において実質的な不快感をもたらし、そして治療の妨害に導く。我々は手足症候群の管理のために以下の推奨を確立した：グレート２又は３の手足症候群が生じた場合、該事象が解消するか、あるいはグレード１に低下するまでカペシタビンの投与を中止することが推奨される。さらに、グレード３の手足症候群が続く場合、カペシタビンの以後の用量を減らすことが推奨される。投与量及び投与における添付文書を参照のこと。治療の妨害、及び／又は用量の低下は、しかしながら、最も効率的に腫瘍量を低下するという目的を達成するための患者の癌のための最適な治療法とはなり得ない。
【０００６】
このたび、カペシタビンを本明細書に記載される特定の用量において投与し、そして特定のプロトコルに従う場合、癌の治療において特に有効であり、そして最も優れた許容性を示すことが発見された。
【０００７】
"Optimal dosing schedule of capecitabine administration in human mammary xeonograft models"（実験１）と題された以前の実験が公表されている(ref. Yanigasawa M, Ouchi K, Tanaka Y ; Am. Ass. Cancer Res. #3086, 2004を参照のこと)。
【０００８】
実験１の目的は、異なる用量レベルにおけるカペシタビンの３つの新規な服薬スケジュールを臨床基準スケジュール（１４日間の実施及び７日間の休息）と比較すること、そして治療有効性及び総合的な生存率を測定することである。
【０００９】
実験１において、４〜６週齢のメスのBALB/c nu/nu 胸腺欠損ヌードマウスが使用された。動物は、自由に食物及び水に接近し、そして１２時間の明／暗周期において飼育された。処理スケジュールあたり、用量レベルあたり１０匹のマウスが処理された。該実験は、コントロールグループ４を含む５種類の用量レベルから成った。カペシタビンを各スケジュールにおいて６週間にわたる総投与量により調整した用量において経口投与した。該総投与量は、ｇ／ｋｇ／６週間においてそれぞれ２２．６；１５．１；１０．１；６．８、及びコントロールとして０であった。表１において、用量レベル及びスケジュール（＋コントロール＝０）あたりの１日の投与量を挙げ、そしてこれらは６週間の総処理期間にわたり投与された総投与量と同じとする。
【００１０】
【表１】
2008534548.tif 000004
【００１１】
ＭＸ−１及びＭＡＸＦ４０１の２つのヒト乳癌異種移植モデルを使用した。細胞を、１．５×１０6細胞／マウスにおいて、マウスの右側腹部における乳房脂肪パッドに移植した。腫瘍を２８日間樹立させた。以下のとおり、樹立された腫瘍を有するマウスをグループあたり１０匹のマウスから成る１６の処理グループにおいて評価した：腫瘍を測定し、そして大きさに従いランク付けし、そして過剰に小さな腫瘍及び大きな腫瘍を有するマウスを考慮から除外した。残ったマウスを、各グループにおいて同数の各腫瘍サイズのマウスを有するグループに分けた。腫瘍サイズは、３週間、キャリパー測定により週に３回モニターした。腫瘍直径は、２つの直交方向において測定した。腫瘍体積は以下の式を使用して計算した：
腫瘍体積（ｍｍ3）＝Ｄｘｄ2／２、
式中、Ｄは長い方の直径であり、そしてｄは短い方の直径である。
【００１２】
グループとして全てのマウスを観察し、そして３週間、週に７回秤量した。グループあたりの動物の数によりグループ重量を割ることにより個々のマウスの平均重量を計算した。パーセント体重変化は、以下の式を使用して計算した：
（現在の平均重量−最初の平均重量／最初の平均重量）×１００。
【００１３】
処理グループ間の平均腫瘍体積の統計的有意性の測定は、ウィルコクソン順位和検定（ｐ＜０．０５）を使用して行った。処理の６週間後に腫瘍成長阻害として結果を報告した。ＭＸ−１及びＭＡＸＦ４０１について：各スケジュールにおいて、無毒用量における抗腫瘍有効性は同等であった。スケジュールＣは観察された毒性においてより弱いようである。１つの説明として、該実験設定におけるこの特定のスケジュールについてのより低い１日の投与量においてさえ１日の単一用量が極めて高く、そしてほとんどのマウスが死んだことが挙げられる。
【００１４】
最大１５．１ｇ／ｋｇ／６週間（Ｄｌ３）の全てのスケジュールにおいて同様の抗腫瘍活性が観察された。特にスケジュールＣにおいて観察された毒性は、投与した、より高い１日の単一容量のために他のスケジュールよりも有効であった。該実験は、６週間にわたり同じ総投与量に調整された４つの用量レベル（及びコントロール）におけるカペシタビンの異なるスケジュールを比較するために設計された。
【００１５】
本発明は、癌、特に結腸又は乳癌に罹患する患者の治療方法であって、最大約１０日間、好ましくは最大７日間の投与期間、続いて最大約１１日間、好ましくは７日間の休止期間において、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６０００ｍｇ／ｍ2／日、好ましくは約５００〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量におけるカペシタビンを患者に投与することを含んで成り、該投与期間が２週（１４日）〜４週（２８日）の治療周期の初日に開始する方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、癌、特に結腸又は乳癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用であって、ここでカペシタビンが、最大約１０日間、好ましくは最大７日間の投与期間、続いて最大約１１日間、好ましくは７日間の休止期間において、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６０００ｍｇ／ｍ2／日、好ましくは約５００〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量において患者に投与され、該投与期間が２週（１４日）〜４週（２８日）の治療周期の初日に開始する使用に関する。
【００１７】
これらの投与量は、表面体積適応用量（ｍｇ／ｍ2／日）又は以下の平面用量（ｍｇ／日）のいずれかを適用することができる。臨床試験は、使用される最も高い許容できる投与量（必要な治療中断（７〜１１日）を伴い約７〜１０治療日数で２０００〜６０００ｍｇ／ｍ2／日を目標とする）による導入化学療法の値を決定するだろう。
【００１８】
本明細書において使用される「抗腫瘍性」の用語は、悪性細胞の発達、成熟又は増殖を阻害又は予防することを意味する。
【００１９】
「治療的有効性」の用語は、薬物、又は組み合わせ若しくは組成物の量を意味し、これは、例えば、癌腫用の成長を止めるため、あるいは縮小をもたらすために、患者に対する投与において所望の治療的効果を産生するために有効である。
【００２０】
「治療係数」は、当業界に周知の用語であり、そしてこれは臨床試験のための抗癌剤の選択における重要なパラメーターである。治療係数は、抗癌剤の有効性、薬物動態、代謝及び生物学的利用能を考慮に入れる。例えば、J. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (July 5, 1989)を参照のこと。
【００２１】
「腫瘍制御」は、測定可能な病変の垂直直径が、最後の測定から２５％又はそれ以上増加しないことを意味する。例えば、World Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照のこと。
【００２２】
腫瘍サイズを測定する目的のための「腫瘍体積（立方ミリメートル）」は、以下の楕円式を使用して計算される：
（Ｄ×（ｄ2））／２
式中「Ｄ」は長い方の直径を表し、そして「ｄ」は短い方の直径を表す。
【００２３】
ある態様において、本発明は、癌、特に結腸又は乳癌に罹患する患者の治療方法であって、最大約１０日間、好ましくは最大７日間の投与期間、続いて最大約１１日間、好ましくは７日間の休止期間において、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６０００ｍｇ／ｍ2／日、好ましくは約５００〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量におけるカペシタビンを患者に投与することを含んで成り、該投与期間が２週（１４日）〜４週（２８日）の治療周期の初日に開始し、該腫瘍が制御下にあり、そして該治療法が臨床的に許容できる限り、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される方法に関する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、癌、特に結腸又は乳癌の治療のための医薬の製造のためのカペシタビンの使用であって、ここでカペシタビンが、最大約１０日間、好ましくは最大７日間の投与期間、続いて最大約１１日間、好ましくは７日間の休止期間において、約５００ｍｇ／ｍ2／日〜約６０００ｍｇ／ｍ2／日、好ましくは約５００〜約３０００ｍｇ／ｍ2／日の量において患者に投与され、該投与期間が２週（１４日）〜４週（２８日）の治療周期の初日に開始し、該腫瘍が制御下にあり、そして該治療法が臨床的に許容できる限り、該治療周期が１４〜２８日毎に繰り返される使用に関する。
【００２５】
これらの投与量は、表面体積適応用量（ｍｇ／ｍ2／日）又は以下の平面用量（ｍｇ／日）のいずれかを適用することができる。臨床試験は、使用される最も高い許容できる投与量（必要な治療中断（７〜１１日）を伴い約７〜１０治療日数で２０００〜６０００ｍｇ／ｍ2／日を目標とする）による導入化学療法の値を決定するだろう。更に、継続的な１日投与としてのより低い用量及び平面用量における１日投与量での維持療法の値は、臨床試験において疾患の進行が測定されるまで上昇する。
【００２６】
平方メートル（「ｍ2」）における身体測定、これは「ＢＳＡ（身体表面面積）測定」である、は典型的には約１．４ｍ2〜約２．２ｍ2である。従って、治療周期において送達されるカペシタビンの総量（ｍｇ）は、以下のとおり計算される：
［用量強度（ｍｇ／ｍ2／週）］×［ＢＳＡ（ｍ2）］×［治療周期における週数］
【００２７】
好ましい態様において、カペシタビンは毎日７日間投与され、治療周期の初日に開始し、続いて７日間の休止期間とする。好ましい周期のコースは、約１４及び２８日の間のいずれの周期が同様に有効でありかつ熟慮される場合、約１４〜２８日である。
【００２８】
カペシタビンは、好ましくは２つの用量に分けて、好ましくは１日あたり２回、最も好ましくは１２時間の間隔（「Ｑ１２」又は「ＢＩＤ］）において毎日投与される。好ましい治療周期の長さは、約３〜約４週間である。
【００２９】
カペシタビンは、経口単位剤形、最も好ましくは錠剤において患者に投与される。
【００３０】
好ましくは、該７日の治療スケジュールは、１４日毎に、あるいは腫瘍が制御下にあるか、退行しており、かつ患者が該治療法を許容する限り、毒性からの回復により許容されるとすぐに繰り返される。好ましくは、これらの治療周期は、全部で最大約１２周期（２４週間）繰り返される。
【００３１】
好ましい態様において、カペシタビンは、約７００ｍｇ／Ｑ１２（５００ｍｇ×１．４ｍ2）〜約６，６００ｍｇ／Ｑ１２（３，０００ｍｇ×２．２ｍ2）の用量において、１日に２回投与される。他の好ましい態様において、カペシタビンは、約７５０ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２〜約３，０００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２、好ましくは約１，０００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２〜約２，５００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２、最も好ましくは約１，０００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２〜約１，５００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２の量において１日に２回、１４日周期の１日目に開始して７日間連続で投与され、その後７日間の休止期間とする。該治療は、１４日毎に、あるいは腫瘍が制御下にあるか退行しており、かつ患者が該治療法を許容する限り、毒性からの回復により許容されるとすぐに繰り返される。好ましくは該周期は、全部で最大約１２周期（２４週間）繰り返される。
【００３２】
他の好ましい態様において、カペシタビンは、約５００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２〜約３０００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２、好ましくは約７５０ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２〜約１５００ｍｇ／ｍ2／Ｑ１２の用量において１日に２回、２８日周期の１日目に開始して５日間連続で投与され、その後２日間の休止期間とする。該周期は、８日（＝１）目に週毎に繰り返される。
【００３３】
腫瘍の制御又は限縮（「退縮」ともいわれる）の測定は、既知の方法により行われる。例えば、患者の症状の評価、理学的検査、Ｘ線、ＭＲＩ又はＣＡＴスキャン、あるいは他の慣習的に許容される評価様式による。
【００３４】
本発明は、以下の実施例において示されるとおり、制御された前臨床動物実験により例証することができ、これは制限することなく本発明を説明する。
【実施例】
【００３５】
実験２
本明細書に前述した実験１は、最適な有効性／毒性有利性を有する投与計画を提供していないため、異なるスケジュールの比較が可能となるような、異なる用量レベルであるが、同じ１日投与量を伴う異なるスケジュールを調査するために新しい実験を開始した。
【００３６】
図１〜６の概要：
第二及び最終in vivo 実験の結果は、治療日数を減少し、その後休止期間の後にカペシタビンを再度導入した場合、同等又はより優れた安全性を伴うカペシタビンのより高い１日投与量が適用できることを確認した。該手順は同様又はより優れた有効性（腫瘍体積の縮小）をもたらすことの証拠が存在する。
【００３７】
しかしながら、供されたデータは、治療のコース期間中何が起きているかについて最終的には証明していない。より具体的には、１４日間のカペシタビンによる治療中のどの時点において、カペシタビンの毎日の投与後に毒性のみが追加されるが、腫瘍体積の減少においてそれ以上治療効果が示されないかを決定することが必要であった。
【００３８】
従って、その後、治療開始後各時点において、治療状態において観察されたものと比較して落ち着いた（コントロール）状態における予測される（データ由来の）Gompertzian成長速度の割合を測定することにより、許容される（１４／７）化学療法薬物スケジュールについて該データを分析した。カーブフィッティングは、NONMEMソフトウェアを使用する非線形混合効果ポピュレーションモデリングにより行った。
【００３９】
該分析はNONMEMソフトウェアを使用する非線形混合効果ポピュレーションモデリングを使用して行った：
Ａ）Gompertzian成長モデル（ＴＶ：腫瘍体積）：
dTV/dt=α*TV-((α/log(TVinf))*TV*log(TV))
Ｂ）薬物効果（ＤＥ）モデル
dTV/dt=α*TV-((α/log(TVinf))TV*log(TV))*(1-DE)
【００４０】
図７及び８における結果の概要
１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日について、治療の開始（１７日目）後１０日目の２７日目において薬物効果（ＤＥ）は最大、すなわちＦ’（ｘ）＝０である。
【００４１】
２．２５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日について、治療の開始（１７日目）後８日目の２５日目において薬物効果（ＤＥ）は最大、すなわちＦ’（ｘ）＝０である。
【００４２】
該分析はまた個々のデータにおいて行い、そして各動物及び決定したＦ’（ｘ）について薬物効果（ＤＥ）を推定した。
【００４３】
１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日について、治療の開始後８．３日目において平均におけるＤＥは最大であった（６〜１１日目の範囲）。
【００４４】
２．２５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日について、治療の開始後１０．１日目において平均におけるＤＥは最大であった（５〜１８日目の範囲）。
【００４５】
治療の最も効果的な時点は、微積法により決定された成長速度（撹乱（perturbed)／コントロール）の割合が最大となるときである。分析された全ての用量レベルについて、１４日間のカペシタビンの投与にもかかわらず治療の影響の減少を伴う治療の時点は、平均８．３〜１０．１日目であった。１４日間よりも短いスケジュールは、安全に高用量レベルを送達することができる。従って、臨床的に実行可能な限り、一週間の投与、その後７日間の治療休止（７日投与／７日休止）は、最適な臨床利益（有効性及び毒性）を与える。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】使用したスケジュール及び投与量による最終実験の計画を示す。
【００４７】
【図２】各治療スケジュールのために処理した動物の生存曲線を示す。図２は、特に２つの低用量範囲において、１４日間投与／７日間休止及び７日間投与／７日間休止のスケジュールについて生存曲線が類似することを明らかにする。
【００４８】
【図３】各治療スケジュールについての用量比較における腫瘍体積及び体重変化を示す。再度、許容される副作用を伴う２つの最も低い用量レベルをみると、１４日間投与／７日間休止、及び７日間投与／７日間休止のスケジュールについて、同様の腫瘍体積減少が生じたことが観察された。より高い２つの用量レベルにおいて、より短い治療期間、例えば、４日間投与／１０日間休止及び７日間投与／１４日間休止を使用する治療スケジュールと比較して、１４日間の治療期間において上昇したレベルの毒性の発生が観察された。
【００４９】
【図４】各治療スケジュールについての用量比較における腫瘍体積及び体重変化を示す。再度、許容される副作用を伴う２つの最も低い用量レベルをみると、１４日間投与／７日間休止、及び７日間投与／７日間休止のスケジュールについて、同様の腫瘍体積減少が生じたことが観察された。より高い２つの用量レベルにおいて、より短い治療期間、例えば、４日間投与／１０日間休止及び７日間投与／１４日間休止を使用する治療スケジュールと比較して、１４日間の治療期間において上昇したレベルの毒性の発生が観察された。
【００５０】
【図５】同じ１日投与量におけるスケジュール比較が、各治療スケジュールについての用量レベルあたりの腫瘍体積及び体重の変化を反映したことを示す。許容できる副作用を伴う低用量レベルをみると、１４日間投与／７日間休止スケジュールに対する有効性において利点が観察された。しかしながら、用量レベル２〜４において、より短い治療期間、例えば、４日間の投与／１０日間の休止及び７日間の投与／１４日間の休止を使用する治療スケジュールと比較して、１４日間の治療期間において上昇レベルの毒性が観察された。より少ない治療日数を伴うこれらの治療スケジュールは、高用量レベルにおいて、より高い有効性をもたらした。
【００５１】
【図６】同じ１日投与量におけるスケジュール比較が、各治療スケジュールについての用量レベルあたりの腫瘍体積及び体重の変化を反映したことを示す。許容できる副作用を伴う低用量レベルをみると、１４日間投与／７日間休止スケジュールに対する有効性において利点が観察された。しかしながら、用量レベル２〜４において、より短い治療期間、例えば、４日間の投与／１０日間の休止及び７日間の投与／１４日間の休止を使用する治療スケジュールと比較して、１４日間の治療期間において上昇レベルの毒性が観察された。より少ない治療日数を伴うこれらの治療スケジュールは、高用量レベルにおいて、より高い有効性をもたらした。
【００５２】
【図７】Ｆ（ｘ）＝ＤＥ、Ｆ’（ｘ）＝１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日及び２．２５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日における薬物効果（ＤＥ）における変化の割合が示される。
【００５３】
【図８】Ｆ（ｘ）＝ＤＥ、Ｆ’（ｘ）＝１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日及び２．２５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日における薬物効果（ＤＥ）における変化の割合が示される。
【図１】
2008534548.tif 000005
【図２】
2008534548.tif 000006
【図３】
2008534548.tif 000007
【図４】
2008534548.tif 000008
【図５】
2008534548.tif 000009
【図６】
2008534548.tif 000010
【図７】
2008534548.tif 000011
【図８】
2008534548.tif 000012
【国際調査報告】
2008534548.tif 000013