(57)【要約】  本発明は、プリン誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ９ａおよびＹは、説明中で定義されている］を提供する。より詳細には、本発明は、トール様受容体（ＴＬＲ）の調節、特にアゴニズムが関係するものを含む様々なウイルス感染および免疫または炎症性障害の治療におけるプリン誘導体の使用に関する。したがって、本発明の化合物は、肝炎（例えば、ＨＣＶ、ＨＢＶ）、遺伝的に関連のあるウイルス感染などの感染性疾患、喘息および関節炎などの炎症性疾患、ならびに癌の治療に有用である。    【化１】2008540396.tif 000084
2008540396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008540396.tif 000078
その互変異性体または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩、溶媒和物もしくは多形体
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されているＣ３〜７シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；または複素環であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であり；前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ２〜６アルケニル；またはＣ２〜６アルキニルであるか；あるいはＲ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し；前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、フェニル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルによって置換されているＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であり；前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ９ａは、存在しないか、または
Ｒ９ａは、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ９は、存在せず、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されているＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルによって置換されているＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Ｙは、直接結合またはＣ１〜４アルキレンであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であるが、
ただし、Ｙがメチレンであり、Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルではない］。
【請求項２】
Ｒ１が、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキル；フェニルによって置換されているＣ１アルキル；ＳＯ２Ｒ８；または複素環であり；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環が、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルによって置換されているＣ１アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ８である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい複素環である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記複素環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される請求項２または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、またはＯＲ４によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルおよびフェニルが、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよいフェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、フェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＯＲ４によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；またはＣ２〜４アルキニルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルが、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；またはＣ２〜４アルキニルであり；前記アルキルが、ＯＲ６から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｈまたはメチルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し；前記複素環が、フェニル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；またはフェニルであり；前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ４〜６シクロアルキル；またはフェニルであり；前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、ハロゲン、フェニル、またはＲ４から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＡ）の前記いずれかの請求項に記載の化合物、
【化２】
2008540396.tif 000079
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＹは、前記いずれかの請求項で定義した通りである］。
【請求項２６】
式（ＩＢ）の請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、
【化３】
2008540396.tif 000080
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ａおよびＹは、前記いずれかの請求項で定義した通りである］。
【請求項２７】
Ｒ９が、Ｈである請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９ａが、Ｈである請求項１から２４または２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキル；フェニルによって置換されているＣ１〜３アルキル；フェニル；または複素環であり；各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環が、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルキル；フェニルによって置換されているＣ１アルキル；フェニル；または複素環であり；各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環が、オキソ、Ｒ１２およびＯＲ１２から選択される１〜２個の原子または基によって置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜４アルキルである請求項１から２６または２９から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；前記複素環が、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである請求項１から２６または２９から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、Ｃ１〜４アルキレンである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが、メチレンである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−メトキシエチル）−アミド；
６−アミノ−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−９−ベンジル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸エチルアミド；
６−アミノ−９−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−アミノ−９−ベンジル−２−（チオモルホリン−４−カルボニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミド）；
Ｎ−（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボニル）−アミド；
シクロヘキサンスルホン酸（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボニル）−アミド；
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミドエチルカーボネート；
モルホリン−４−カルボン酸−６−アミノ−９−ベンジル−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−９Ｈ−プリン−８−イルエステル；
６−アミノ−９−ベンジル−７−（５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−８−オキソ８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド；
またはその互変異性体および薬学的に許容できる前記化合物および互変異性体の塩、溶媒和物もしくは多形体からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
１種または複数の追加の治療剤を含む請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬品として使用するための、請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害の治療において使用するための、請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはＴｈ２媒介性疾患の治療において使用するための、請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３７または３８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
障害が、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはＴｈ２媒介性疾患である請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から３６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３７または３８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
障害が、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはＴｈ２媒介性疾患である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式
【化４】
2008540396.tif 000081
のエステル（式中、ＹおよびＲ３は、請求項１で定義した通りであり、Ｚは、アルキル、フェニルまたはナフチルである）を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンと反応させることを含む方法。
【請求項４９】
請求項４８で定義された式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式
【化５】
2008540396.tif 000082
の酸（式中、ＹおよびＲ３は、請求項１で定義した通りである）を、活性化剤の存在下に式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンと反応させることを含む方法。
【請求項５１】
式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、ＹおよびＲ３は、請求項１で定義した通りである］。
【化６】
2008540396.tif 000083
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、トール様受容体（ＴＬＲ）の調節、特にアゴニズムが関係するものを含む様々なウイルス感染および免疫障害または炎症性障害の治療におけるプリン誘導体の使用に関する。したがって、本発明の化合物は、肝炎（例えば、ＨＣＶ、ＨＢＶ）、遺伝的に関連のあるウイルス感染などの感染性疾患、喘息および関節炎などの炎症性疾患、ならびに癌の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
トール様受容体は、細胞外のロイシンに富んだドメインおよびトール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと名付けられた保存領域を含む細胞質尾部を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。それらは、主に免疫細胞（例えば、樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞）上で発現され、先天性免疫系の重要な部分としての役割を果たす。それらは、病原体関連分子パターンと結合する一群のパターン認識受容体である［総説については、例えば、Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４、５１２〜５２０、２００４およびＡｋｉｒａ，Ｓ、Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．、およびＫａｉｓｈｏ，Ｔ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２１、３３５〜３７６、２００３を参照］。それらの名前は、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）遺伝子Ｔｏｌｌとの配列相同性に由来し、この遺伝子は、ミバエにおいて真菌感染からハエを守るという重要な役割を果たすことが判明した［Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、４２６、３３〜３８、２００３］。哺乳類系において同定された１１種のＴＬＲが存在し、他の非哺乳類ＴＬＲが他の脊椎動物において見いだされている。すべてのＴＬＲは、細菌の細胞表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌のフラジェリン、細菌およびウイルス由来のＤＮＡならびにウイルスＲＮＡを含む病原生物上に存在する特異的分子決定因子、または一連の特異的分子決定因子の認識においてホモ二量体か、またはヘテロ二量体として機能するようである。ＴＬＲ活性化に対する細胞応答は、１つまたは複数の転写因子の活性化を含み、病原性侵襲の死滅および除去に寄与するインターフェロン、ＴＮＦ−α、インターロイキン、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１などのサイトカインおよび共刺激分子の産生および分泌をもたらす。小分子作動薬でＴＬＲを活性化することにより、免疫細胞を誘発または刺激し、免疫応答を高めることを可能にするべきである。
【０００４】
プリン誘導体は、ＥＰ−Ａ−０８８２７２７、ＥＰ−Ａ−１０３５１２３、ＥＰ−Ａ−１０４３０２１、ＥＰ−Ａ−１３８６９２３およびＷＯ２００４／０２９０５４に開示されている。ＷＯ２００４／０８７０４９およびＵＳ２００５／０５４５９０は、ＴＬＲ７の調節薬を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＴＬＲ７受容体の活性の他の調節薬、特に作動薬、好ましくは、より選択的であり、作用のより速やかな発現を有し、より強力であり、より良く吸収され、より安定であり、代謝に対してより抵抗性であり、「食事の影響」が低く、改善された安全性プロファイルを有し、または従来技術の化合物よりも望ましい他の特性（例えば、溶解性または吸湿性に関して）を有する作動薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、Ｃ２−アミドプリン誘導体が、ＴＬＲ７受容体の調節、特にアゴニズムを介して選択的に作用する強力な免疫応答修飾剤であることが判明した。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【０００７】
【化１】
2008540396.tif 000003
その互変異性体または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩、溶媒和物もしくは多形体を提供し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されているＣ３〜７シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；または複素環であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であり；前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ２〜６アルケニル；またはＣ２〜６アルキニルであるか；あるいはＲ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し；前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、フェニル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルによって置換されているＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であり；前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ９ａは、存在しないか、または
Ｒ９ａは、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ９は、存在せず、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルによって置換されているＣ３〜７シクロアルキル；フェニル；ナフチル；または複素環であるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルによって置換されているＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Ｙは、直接結合またはＣ１〜４アルキレンであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であるが、
ただし、Ｙがメチレンであり、Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる上記で定義したようなアルキルを指す。
【００１０】
用語「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる上記で定義したようなアルキルを指す。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する炭素環式環を指す。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１３】
用語「複素環」は、（ｉ）１〜３個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、基が、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）であり、場合により縮合、架橋しているか、またはスピランである４〜１２員の飽和または部分不飽和複素環基、ならびに（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、基が、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）であり、場合により縮合、架橋しているか、またはスピランであり、基が、単環式の場合にベンゾ縮合していてもよい５〜１２員の芳香族複素環基を指す。複素環が、１個または複数の窒素原子を含有する場合、Ｎ−オキシドは、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
飽和または部分不飽和複素環基の例には、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、ジオキソール、ジアゼピン、ジアゼパン、アザビシクロヘプタン、ジアゾビシクロヘプタン、アザビシクロヘプテン、アザビシクロオクタン、ジアゾビシクロオクタン、オキサアザビシクロオクタン、アザアダマンタン、ジヒドロイソインドール、オクタヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロピロール、デカヒドロピロロピロリジン、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
芳香族複素環基の例には、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアジアジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イソインドール、ピロロピラジン、イソオキサゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個、フェニル、もしくは複素環によって置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルによって置換されているＣ４〜６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；または複素環であり；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００１７】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル１〜３個によって置換されているＣ１〜３アルキル；フェニルによって置換されているＣ１〜２アルキル；複素環によって置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルによって置換されているＣ４〜６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；または複素環であり；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ４〜６シクロアルキル；１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキル；フェニルによって置換されているＣ１アルキル；複素環によって置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルによって置換されているＣ４〜６シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；または複素環であり；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく；各場合、前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される。
【００１９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；ＯＲ４またはＣ３〜７シクロアルキルによって置換されているＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシプロピル、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ１は、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキル；フェニルによって置換されているＣ１アルキル；ＳＯ２Ｒ８；または複素環であり；各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００２１】
他の実施形態において、Ｒ１は、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、１〜２個のＣ３〜５シクロアルキルによって置換されているＣ１〜２アルキルである。
【００２２】
他の実施形態において、Ｒ１は、フェニルによって置換されているＣ１アルキルである。
【００２３】
他の実施形態において、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８である。
【００２４】
他の実施形態において、Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい複素環である。さらに他の実施形態において、Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい複素環であり；前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、またはＯＲ４によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；前記複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４によって置換されていてもよい複素環を形成する。
【００２７】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；前記複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよく；前記複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、チアゾリジン、ジアゾビシクロオクタン、ジアゾビシクロヘプタン、オクタヒドロピロロピロール、デカヒドロピロロピロリジン、オクタヒドロピロロピラジン、およびテトラヒドロイソオキサゾロピリジンから選択される。
【００２８】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し、前記環は、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルによって置換されていてもよい。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルおよびフェニルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよいフェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はハロゲン、またはＣＦ３によって置換されているフェニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ４によって置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、メトキシメチルである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；またはＣ２〜４アルキニルであり；前記アルキルおよびシクロアルキルは、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；またはＣ２〜４アルキニルであり；前記アルキルは、ＯＲ６から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し；前記複素環は、フェニル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合している場合、ピロリジンまたはピラゾールを形成し；前記ピロリジンまたはピラゾールは、フェニル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＣＯＲ７から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；またはフェニルであり；前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５およびＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ４〜６シクロアルキル；またはフェニルであり；前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、フェニル、またはＲ４から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、
【００３７】
【化２】
2008540396.tif 000004
または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは多形体を得るための、Ｒ９が、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、またはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ９ａが、存在しない式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、すべての実施形態、およびそれらの特定の実施形態の組合せを含む式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で上記に定義した通りである。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、
【００３９】
【化３】
2008540396.tif 000005
または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは多形体を得るための、Ｒ９ａが、Ｒ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、またはＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ９が、存在しない式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、すべての実施形態、およびそれらの特定の実施形態の組合せを含む式（Ｉ）の化合物に関して本明細書で上記に定義した通りである。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。
【００４１】
他の一実施形態において、Ｒ９ａは、Ｈである。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル；フェニルによって置換されているＣ１〜３アルキル；フェニル；または複素環であり；各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００４３】
他の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル；フェニルによって置換されているＣ１アルキル；フェニル；または複素環であり；各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、オキソ、Ｒ１２およびＯＲ１２から選択される１〜２個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；前記複素環は、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを形成し；前記ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ１２ＣＯＲ１３から選択される１〜３個の原子または基によって置換されていてもよい。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００４９】
一実施形態において、Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンである。他の実施形態において、Ｙは、メチレンである。
【００５０】
当然のことながら、本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義と一致する本明細書で上記に記載されているような本発明の特定の実施形態のすべての組合せを包含している。
【００５１】
本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの互変異性体、ならびに薬学的に許容できる前記化合物または互変異性体の塩、溶媒和物または多形体が含まれる。他の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの互変異性体、ならびに薬学的に許容できる前記化合物または互変異性体の塩および溶媒和物、特に式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００５３】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００５４】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００５５】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
【００５６】
適当な塩の総説については、参照により本明細書に組み込まれているＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００５７】
本発明の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。用語「非晶性の」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として記述される。加熱すると、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる。用語「結晶性の」は、その材料が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱された場合、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００５８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００５９】
有機水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれているＫ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によってお互いとの直接的接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合している。
【００６０】
溶媒または水が強固に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が普通であろう。
【００６１】
本発明の化合物は、薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）でも存在することがある。このタイプの錯体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の錯体でもあり得る中性分子成分の結晶性錯体と定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができ、参照により本明細書に組み込まれているＯ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般総説については、参照により本明細書に組み込まれているＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６２】
本発明の化合物は、適当な条件にさらされた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することがある。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融液か、または溶液）の中間である。温度変化の結果として起こる液晶性（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、「サーモトロピックな」と称され、水または別の溶媒などの第二の成分の添加に起因する液晶性は、「リオトロピックな」と称される。リオトロピックな中間相を形成する潜在力を有している化合物は、「両親媒性の」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。詳細な情報については、参照により本明細書に組み込まれているＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００６３】
示すように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、両方とも参照により本明細書に組み込まれているＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００６４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＨ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００６５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級または二級アミノ官能基を含む場合は、そのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物が含まれる。
【００６６】
上記の例および他のプロドラッグのタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体で式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００６７】
具体的に、Ｒ９が、Ｈ以外の本明細書で定義した通りであり、Ｒ９ａが存在しない式（Ｉ）の本発明の化合物（すなわち、式（ＩＡ）の化合物）は、代謝作用または加溶媒分解を介して、Ｒ９がＨであり、Ｒ９ａが存在しない式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。さらに、Ｒ９が存在せず、Ｒ９ａが、Ｈ以外の本明細書で定義した通りである式（Ｉ）の本発明の化合物（すなわち、式（ＩＢ）の化合物）は、代謝作用または加溶媒分解を介して、Ｒ９が存在せず、Ｒ９ａがＨである式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。
【００６８】
式（１）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が三級アミノ基を含む場合は、その二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含む場合は、その一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）が含まれる。
【００６９】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（１）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（１）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００７０】
特に、Ｒ９がＨである式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ９ａがＨである式（ＩＢ）の化合物の互変異性体である。
【００７１】
【化４】
2008540396.tif 000006
【００７２】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物または誘導体（本明細書で上記に定義したような）のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００７３】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００７４】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００７５】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然で優位を占める原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物すべてが含まれる。
【００７６】
式（Ｉ）の代表的化合物には、実施例１、２、４、５、６、３３、１３２、１４２、２２２、２２６、２２７、２２９、２４４、２５０の化合物；および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物または誘導体が含まれる。
【００７７】
続く一般プロセス、およびスキームにおいて、ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり；ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり；ＰｙＢｒＯＰは、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムであり；ＢＯＰは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムであり；ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールであり；Ｔ３Ｐは、チミジン−３’−リン酸である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、類似の化合物を調製するために使用される任意のプロセスによって調製することができる。
【００７９】
Ｒ９がＨであり、かつＲ９ａが存在しないか、またはＲ９ａがＨであり、かつＲ９が存在しない、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がフェニル、ナフチルまたは複素環である場合にはＹが単結合以外であることを除いては、Ｒ１〜Ｒ３およびＹが上記で定義した通りであるスキーム１に示すように調製することができる。
【００８０】
【化５】
2008540396.tif 000007
【００８１】
中間体クロロプリン（ＶＩ）の上記合成［ステップａ）〜ｅ）］は、参照により本明細書に組み込まれているＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．、２００３、１１、５５０１〜５５０８に記載されている経路の改変に基づいている。
【００８２】
ａ）市販されているジクロロプリン（ＩＩ）を、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホン酸エステル）を有するアルキル基でアルキル化すると、通常はＮ７アルキル化プリン（ＩＩＩａ）とＮ９アルキル化プリン（ＩＩＩｂ）の混合物を得ることができる。これらは、エタノールもしくはメタノールなどの適当な溶媒からの再結晶により、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。あるいは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６、７０９９〜７１０８およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２、５８、９８８９〜９８９５（両方とも参照により本明細書に組み込まれている）の方法を用いる適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の適当なアゾジカルボン酸エステル（ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ）およびアルキルまたはアリールホスフィン（例えば、ＰＰｈ３またはＰＢｕ３）存在下での（ＩＩ）と一級または二級アルコールとの反応は、アルキル化Ｎ９プリン（ＩＩＩａ）を優先的に与えるであろう。
【００８３】
ｂ）〜ｃ）加圧スチール反応容器中の水またはエタノールなどの適当な溶媒中でのアンモニアガスによる（ＩＩＩａ）の処理は、アミノプリン（ＩＶ）を提供することができ、それを、ＡｃＯＨ、四塩化炭素またはＤＣＭなどの適当な溶媒中で適当なハロゲン源、通常はＢｒ２でハロゲン化すると、８−ブロモプリン（Ｖ）を得ることができる。
【００８４】
ｄ）次いで、ブロモプリン（Ｖ）を、ブタノールなどの適当な溶媒中、通常は塩酸で、酸性または塩基性条件下で加水分解すると、８−オキソプリン（ＶＩ）を得ることができる。
【００８５】
ｅ）次いで、８−オキソプリン（ＶＩ）を、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒、および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、エタノールなどのアルコールＺＯＨ中、通常は５０〜２００ｐｓｉ（３４５〜１３７９ｋＰａ）のＣＯ雰囲気下でカルボニル化すると、プリンエステル（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００８６】
ｆ）エステル（ＶＩＩ）は、場合により加圧反応容器中、ニートで、または低級アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール）などの適当な溶媒中で、適切なアミンＨＮＲ１Ｒ２と一緒に加熱することによりアミド（Ｉ）を合成するための出発材料として使用する。減圧下での過剰のアミンおよび／または溶媒の蒸発により、アミド（Ｉ）が得られ、それを、適当な溶媒からの再結晶により、またはクロマトグラフ精製により場合によりさらに精製することができる。このステップで使用されるアミンは、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製することができる。
【００８７】
あるいは、Ｒ９がＨであり、かつＲ９ａが存在しないか、またはＲ９ａがＨであり、かつＲ９が存在しない本発明の化合物は、以下の通り調製することもできる。
【００８８】
【化６】
2008540396.tif 000008
【００８９】
ｇ）市販されている２，６−ジアミノ−８−プリノール（ｐｕｒｉｎｏｌ）（ＶＩＩＩ）を、様々な条件下（例えば、Ｈａｌ＝Ｉの場合は、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、銅（Ｉ）源の存在下でジヨードメタンおよび亜硝酸イソアミル）でハロゲン化すると、ハロゲン化プリノール（ＩＸ）を得ることができる。この変換を行うための方法は、参照により本明細書に組み込まれているＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、９、２７０９〜２７２６およびＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、３５５５〜３５６４に記載されている。
【００９０】
ｈ）〜ｉ）次いで、化合物（ＩＸ）を、スキーム１、ステップｅ）に記載されているようにカルボニル化すると、（Ｘ）を得ることができ、次いで、それを、スキーム１、ステップａ）に記載されているようにアルキル化すると、エステル（ＶＩＩ）を得ることができる。あるいは、これらのステップを入れ換えると、（ＸＩＩ）、次いで（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００９１】
ｊ）次いで、エステル（ＶＩＩ）を、スキーム１、ステップｆ）に記載されているようにアミド（Ｉ）に変換する。
【００９２】
（ＸＩＩ）の代替合成を、以下のスキーム３に示す。
【００９３】
【化７】
2008540396.tif 000009
【００９４】
ｋ）（ＸＩＩＩ）（参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７５、４０（２１）、３１４１〜３１４２に従って調製した）に、場合により加圧反応容器中、ニートで、または低級アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール）などの適当な溶媒中で適当なアミンＲ３ＹＮＨ２による塩素置換を行う。減圧下での過剰なアミンおよび／または溶媒の蒸発により、アミン（ＸＩＶ）が得られ、それを、適当な溶媒からの再結晶により、またはクロマトグラフ精製により場合によりさらに精製することができる。この変換を行うための方法は、ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、９、２７０９〜２７２６に記載されている。
【００９５】
ｌ）〜ｍ）次いで、（ＸＩＶ）のニトロ基を、通常は５０〜２００ｐｓｉ（３４５〜１３７９ｋＰａ）の水素雰囲気下、低級アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール）などの適当な溶媒中、例えばＲａ−Ｎｉを用いて還元すると、ジアミノピリミジン（ＸＶ）を得ることができ、次いで、それを、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたは炭酸ジエチルなどの適当な活性化ＣＯ源によりプリノール（ＸＶＩ）に変換することができる。
【００９６】
ｎ）〜ｐ）（ＸＶＩ）のアセトアミド官能基の加水分解により、２−アミノプリノール（ＸＶＩＩ）が得られ、次いで、それを、スキーム２、ステップｇ）に記載されているようにハロゲン化することができ、スキーム１、ステップｂ）に記載されているようにアンモニアによって６−Ｃｌ基を置き換えると、（ＸＩＩ）が得られる。
【００９７】
（ＸＩＩ）の他の合成を以下のスキーム４に示す。
【００９８】
【化８】
2008540396.tif 000010
【００９９】
ｑ）（ＸＩＸ）（参照により本明細書に組み込まれているＯｒｇ．ＢｉｏＭｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１、１３５４〜１３６５に従って調製した）を、グアニジンなどの適当な試薬を用いてジアミノプリノール（ＸＸ）に変換する。
【０１００】
ｒ）次いで、（ＸＸ）を、スキーム２、ステップｇ）に記載されている方法を用いて（ＸＩＩ）にハロゲン化する。
【０１０１】
あるいは、Ｒ９がＨであり、かつＲ９ａが存在しないか、またはＲ９ａがＨであり、かつＲ９が存在しない本発明の化合物は、以下の通りスキーム５に従って調製することができる。
【０１０２】
【化９】
2008540396.tif 000011
【０１０３】
ｓ）、ｔ）、ｕ）（ＸＸＩＶ）（参照により本明細書に組み込まれているＯｒｇ．ＢｉｏＭｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１、１３５４〜１３６５に従って調製した）を、３ステップでマロノニトリルから調製する。ステップｔ）において、一連のＹ−Ｒ３を導入すると、化合物ＸＸＩＩＩが得られ、次いで、例えば、臭素源として臭素水か、またはＮ−ブロモスクシンイミドを用い、２位においてブロム化すると、ＸＸＩＶが得られる。
【０１０４】
ｖ）次いで、ＸＸＩＶを、Ｃ２置換トリクロロメチルプリン誘導体ＸＸＶを生じる適当な試薬と反応させる。適当な試薬には、トリクロロメチルアセトイミデート、トリクロロアセトニトリルまたはトリクロロメチルアセトアミジンが含まれる。マスクされたエステルとしてのトリクロロメチル基の使用の例については、Ｍａｄｄｉｎｇ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８７、５８１を参照されたい。
【０１０５】
ｗ）次いで、ＸＸＶを、高温にてアルコキシドで処理し、トリクロロメチル基をオルトエステルに、臭素原子をアルコキシ基に同時に変換すると、ＸＸＶＩが得られる。適当なアルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドが含まれる。
【０１０６】
ｘ）次いで、ＸＸＶＩを、強酸で処理し、オルトエステルをカルボン酸エステルに、およびＸＸＶＩのメトキシ基をヒドロキシ基に同時に変換する。生成物ＸＸＶＩＩのエステル基は、出発材料ＸＸＶＩ内に含まれるオルトエステル基と同じである。適当な酸には、鉱酸ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３が含まれる。
【０１０７】
ｙ）次いで、ＸＸＶＩＩを、加水分解すると、カルボン酸ＸＸＶＩＩＩが生じる。適当な加水分解条件には、強アルカリＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたは当業者に知られているその他の適当なエステル加水分解方法が含まれる。例えば、参照により本明細書に組み込まれており、そのような基を加水分解するための方法についても記載しているＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法を参照されたい。
【０１０８】
ｚ）次いで、ＸＸＶＩＩＩを、アミンＲ１Ｒ２ＮＨとアミド形成条件下でカップリングさせる、生成物アミドＩが得られる。適当なアミド形成条件には、生成物アミドを得るためのアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応する活性化されたアシル機能の形成が含まれる。活性化されたアシル機能は、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＷＳＣＤＩ、ＨＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＰｙＢｒＯＰ、または当業者に知られているその他の活性化試薬で酸ＸＸＶＩＩＩからｉｎ  ｓｉｔｕで直接発生させることができる。
【０１０９】
Ｒ９がＨであり、かつＲ９ａが存在しないか、またはＲ９ａがＨであり、かつＲ９が存在しない式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグである式（Ｉ）の化合物を調製する方法を、以下のスキーム６に示す。
【０１１０】
【化１０】
2008540396.tif 000012
【０１１１】
適当な塩基の存在下での適当な脱離基に結合している基Ｒ９またはＲ９ａを特徴とする試薬との式（Ｉ）の活性な親化合物の反応により、式（Ｉ）のプロドラッグ誘導体が得られる。適当な試薬には、以下に示すハロゲン化アルキル、酸塩化物、クロロギ酸エステルおよび塩化カルバモイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
【化１１】
2008540396.tif 000013
【０１１３】
適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムが含まれる。ＴＨＦ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルを含むがこれらに限定されない一連の溶媒を使用し、この変換を行うことができる。溶媒と塩基の両方の具体的な選択は、アルキル化／アシル化反応の位置選択性、すなわち、反応基がＯ原子（Ｒ９ａ）に付くか、またはＮ原子（Ｒ９）に付くかどうかに影響を与えることがある。例えば、ＤＣＭ中のトリエチルアミン存在下での親分子とクロロギ酸エチルの反応は、主にＯアシル化を与えるであろう。
【０１１４】
当業者には当然のことながら、式（Ｉ）の化合物またはそれらへの中間体の調製についてスキームに記載されている特定の手順は、可能な置換基の一部に対して適用できないことがある。
【０１１５】
さらに、当業者には当然のことながら、式（Ｉ）の望ましい化合物を提供するために、記載されている順序と異なる順序でスキームに記載されている変換を行うこと、または変換のうちの１つまたは複数を改変することが必要であるか、または望ましいことがある。
【０１１６】
さらに、当業者には当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防ぐために分子中の１つまたは複数の感受性基を保護することが必要であるか、または望ましいことがある。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、または望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれており、そのような基を除去するための方法も記載しているＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている保護基を参照されたい。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体が有用であるのは、それらが、ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するためである。より詳細には、それらは、ＴＬＲ７の調節、特にアゴニズムが関係する障害の治療に有用である。
【０１１８】
一態様において、本発明の化合物は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡もしくは痘疹などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、レトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）またはフィロウイルス（例えば、エボラウイルスまたはマールブルグウイルス）によって引き起こされる感染の治療に有用である。
【０１１９】
別の態様において、本発明の化合物は、癌腫、肉腫、および白血病、例えば、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない腫瘍または癌を治療するのに有用である。
【０１２０】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、スタヒロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属の細菌によって引き起こされる感染；またはカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎などの真菌感染を含むがこれらに限定されない細菌、真菌、および原虫感染を治療するのに有用である。
【０１２１】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎または湿疹などのアトピー性疾患、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されないＴｈ２媒介性疾患（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＤａｂｂａｇｈ他、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２００３、１６：１９９〜２０４を参照）を治療するのに有用である。
【０１２２】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療に有用である。
【０１２３】
したがって、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１２４】
本発明は、ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体をさらに提供する。
【０１２５】
本発明は、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはＴｈ２媒介性疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体をさらに提供する。
【０１２６】
本発明は、ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用をさらに提供する。
【０１２７】
本発明は、ＴＬＲ７受容体の調節が関係する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象（例えば、ヒトを含む動物）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１２８】
本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１２９】
それらは、単独で、または１種または複数の本発明の他の薬物との組合せで、または１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共同した製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１３０】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または化合物が口から直接血流に入る口腔内、舌もしくは舌下投与を含むことができる。
【０１３２】
経口投与に適している製剤には、錠剤；多粒子剤もしくはナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟質もしくは硬質カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを含む）；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム剤；膣坐剤；噴霧剤；および口腔／粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムが含まれる。
【０１３３】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれているＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶性、速崩性剤形においても使用することができる。
【０１３５】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるであろう。
【０１３６】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
【０１３７】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１３８】
また、錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１３９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１４０】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１４１】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒する、融解式凝結させる、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１４２】
錠剤の製剤化については、参照により本明細書に組み込まれているＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１４３】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１４５】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１４６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１４７】
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引によって行うことができる。
【０１４８】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４９】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、参照により本明細書に組み込まれているＶｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５０】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１５１】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１５２】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１５３】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１５４】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよび半固体ならびに薬物を坦持したｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む懸濁剤が含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、局所的に、皮膚（内）に（（ｉｎｔｒａ）ｄｅｒｍａｌｌｙ）、または経皮的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれているＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１５６】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１５７】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１５８】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着性試剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１５９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出に適している代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１６０】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１６１】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１６２】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１６３】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１６４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６５】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。１日総投与量は通常、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であってよく、１回量で、またはより一般的には終日にわたって分割量として投与することができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１６７】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１６９】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出が含まれる。
【０１７０】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１７１】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１７２】
別の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいことがあるため、少なくとも１つは本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１７３】
すなわち、本発明のキットは、少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分離したボトル、または分離したホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１７４】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを支援するため、キットは通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１７５】
約６５〜７０ｋｇの体重を有するヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日総投与量は通常、言うまでもなく投与方法、患者の年齢、状態および体重に応じて１０〜１，０００ｍｇなどの１〜１０，０００ｍｇ、例えば、２５〜５００ｍｇの範囲であり、いかなる場合でも医師の最終判断にあるであろう。１日総投与量は、１回量または分割量で投与することができる。
【０１７６】
したがって、別の態様において、本発明は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
本発明の化合物の有利な薬物動態は、ＣＡＣＯ−２試験を用いることによって立証することができる。ＣＡＣＯ−２アッセイは、所与の分子が胃腸管を通過する能力を予測するための広く受け入れられているモデルである。
【０１７８】
試験は、以下に記載するように行われる：
【０１７９】
細胞培養
ＣＡＣＯ−２細胞を、４．０×１０４細胞／ウエルで２４ウエルのＦａｌｃｏｎ  Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（登録商標）プレート中に播種する。細胞を、２０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加した最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ２１０９０−０２２）からなる培養培地中で培養する。培養培地を、週に３回交換し、細胞を、５％ＣＯ２で３７℃および９０％の相対湿度に維持する。透過性の研究は、単層が１５〜１８日齢の時に行う。２３〜４０継代の細胞を使用した。
【０１８０】
透過性の研究
各試験化合物は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として調製し、次いで、この溶液６２．５μｌを、輸送緩衝液２５ｍＬに添加する。ナドロール（２５μＭ）を、膜完全性のマーカーとしてすべてのウエルに添加する。次いで、輸送緩衝液と一緒にこれらの溶液を３７℃まで温める。輸送緩衝液は、ｐＨ７．４またはｐＨ６．５のＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）である。各研究を開始する前に、各単層を、ＨＢＳＳで３回洗浄する。化合物を添加していない輸送緩衝液を、各アクセプターウエルのアピカル側に２５０μｌおよびバソラテラルウエルに１ｍＬ入れる。研究は、各ドナーウエルのアピカルウエルに２５０μｌおよびバソラテラルウエルに１ｍＬの薬物溶液を添加することによって開始する。３７℃にて２時間の２時間インキュベーション後、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のためにすべてのウエルから試料を採取する。
【０１８１】
本発明の化合物は、高選択的であることが望ましい。特に、本発明のＴＬ７調節薬は、キナーゼに関して選択的であることが望ましい。キナーゼは、大部分の細胞プロセスの重要なメディエーターであり、キナーゼの異常活性化は、多くの疾患状態で検出される。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、１種または複数の追加の治療剤の同時投与を含む実施形態、および本発明の化合物の他に１種または複数の追加の治療剤を含有する組成物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８３】
一実施形態において、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および抗ＨＣＶ活性を有する１種または複数の追加薬剤、すなわちＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ｐ７タンパク質などであるがこれらに限定されない標的を阻害することができる薬剤による治療が含まれる。そのような薬剤の例には、インターフェロン、ペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ）、長時間作用型インターフェロン（例えば、アルブミン−インターフェロンα）、ラミブジン、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、エムトリシタビン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、セルゴシビル、ヴァロピシタビン、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６、ＥＭＺ７０２、ＢＩＬＮ２０６１、ＩＤＮ６５６６、ＮＭ２８３、ＳＣＨ６およびＶＸ−９５０が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
他の実施形態において、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体に対する１種または複数のＴＬＲ作動薬による治療が含まれる。
【０１８５】
他の実施形態において、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、ＣＣＲ５拮抗薬、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤、標的細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する薬剤、インテグラーゼ阻害剤、プレニル化阻害剤およびＲＮａｓｅＨ阻害剤から選択される１種または複数の追加抗ウイルス剤によるＨＣＶ−ＨＩＶ同時感染の治療が含まれる。
【０１８６】
ＰＩの例には、インディナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＡＧ１８５９およびＴＭＣ１１４が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８７】
ＮＮＲＴＩの例には、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンツ、リルピヴィリン、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、５−｛［３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、ＧＷ−８２４８、ＧＷ−５６３４およびＴＭＣ１２５が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
ＮＲＴＩの例には、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、テノフォビル、エムトリシタビンおよびアロブジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
ＣＣＲ５拮抗薬の例には、マラビロック、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミドまたはその誘導体、ＳＣＨ  Ｄ、ＯＮＯ４１２８、ＧＷ８７３１４０、ＡＭＤ−８８７およびＣＭＰＤ−１６７が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤の例には、ＢＭＳ８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
標的細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する薬剤の例には、エンフビリチド（ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２およびＰＲＯ１４０が含まれるが、これらに限定されるものではなく、インテグラーゼ阻害剤の例は、Ｌ−８７０，８１０であり、ペニル化阻害剤の例には、スタチン（例えば、アトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
さらに他の実施形態において、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、および、抗真菌薬、例えば、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾール；抗菌薬、例えば、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；ＡＩＤＳに関連するカポジ肉腫を治療するためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル；ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎を治療するためのシドホビル、ホミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビルおよびバルサイトなどであるがこれらに限定されない１種または複数の追加薬剤による治療が含まれる。
【０１９３】
さらに他の実施形態において、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、ならびに、低用量シクロホスファミド、サイモスチムリン、ビタミンおよび栄養補給剤（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、βカロチン、亜鉛、セレン、グルタチオン、補酵素Ｑ−１０およびエキナシアを含む抗酸化剤）、および五価の抗原とアジュバントを合わせたワクチン製剤を含むワクチン、例えば、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）を含む、身体の免疫系を増強する１種または複数の追加の治療剤による治療が含まれる。
【０１９４】
本発明に従って使用するための他の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、ＢＸ−４７１などのＣＣＲ１拮抗薬；サルメテロールなどのβアドレナリン受容体作動薬；プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド作動薬；モンテルカストなどのＬＴＤ４拮抗薬；臭化チオトロピウムなどのムスカリン性拮抗薬；シロミラストまたはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα−２−δリガンド；ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、アダリムマブ）などのＴＮＦ受容体調節薬；または、シクロスポリンもしくはタクロリムスなどのマクロライドなどの免疫抑制薬との組合せが含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物の代謝速度を遅くし、それによって患者における暴露の増加につなげる１種または複数の追加の治療剤と一緒の、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の組合せも本発明の範囲内に含まれる。そのようにして暴露を増加させることは、ブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を高めるか、またはブーストしない（ｕｎｂｏｏｓｔｅｄ）投与量と同じ有効性を得るのに必要とされる投与量を低減する利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセスならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。したがって、患者の本発明の化合物への暴露を増加させるのに使用することができる薬剤の中には、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素のうちの少なくとも１種のアイソフォームの阻害剤としての役割を果たすことができる薬剤がある。有利に阻害することができるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用することができる適当な薬剤には、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１９６】
上述の組合せにおいて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および他の１種または複数の治療剤は、剤形に関して、別々に、またはお互いと併せて；および、それらの投与時期に関して、同時に、または順次に投与することができる。したがって、一方の成分薬剤の投与は、他方の１種または複数の成分薬剤の投与前、投与時、または投与後であってよい。
【０１９７】
したがって、他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および１種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１９８】
当然のことながら、本明細書における治療へのすべての言及には、治癒的、姑息的および予防的治療が含まれる。
【０１９９】
本発明を、以下の略語をさらに使用することがある以下の実施例および調製によって例示する：
ｎＢｕＯＨ＝１−ブタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｃ−Ｈｘ＝シクロヘキシル
ｐ−＝パラ
０．８８ＮＨ３＝濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧ
ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスフィノフェロセニル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｒｔ＝室温
ｈ＝時間
＊は、窒素が結合している炭素原子を示す
【実施例】
【０２００】
（実施例１）
方法Ａ：６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２０１】
【化１２】
2008540396.tif 000014
調製５の化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＲｅａｃｔｉＶｉａｌ（登録商標）（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびシクロプロピルメチルアミン（３３５μｌ、３．８ｍｍｏｌ）に取り、６０℃にて７０時間加熱した。次いで、さらにシクロプロピルメチルアミン３３５μｌをバイアルに加え、加熱を、さらに４８時間続けた。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を水（２ｍＬ）でスラリーにし、次いで、濾過した。集めた白色の粉末は、９０％を超える純度の生成物であることが判明し、さらに精製することなく使用した（３２ｍｇ、７４％）。分析的に純粋な試料は、溶離液としてＤＣＭ中の２％、次いで５％、次いで１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって得られ、白色の粉末として表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．３０〜０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．１６〜０．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１）
方法Ｂ：６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２０３】
【化１３】
2008540396.tif 000015
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウム（４８．１ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）中の調製１２の生成物、６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸（３２．８８ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．２ｍｌ、２３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（１２．５ｍｌ、１４４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿を濾過により集め、トルエンと共沸させ、メタノールでトリチュレートすると、表題化合物が得られた。
【０２０４】
（実施例２〜１１）
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例１、方法Ａで上記に記載した手順に従って得た。
【０２０５】
【化１４】
2008540396.tif 000016
【０２０６】
【表１−１】
2008540396.tif 000017
【０２０７】
【表１−２】
2008540396.tif 000018
【０２０８】
（実施例１２〜３２）
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例１、方法Ａで上記に記載した手順に従って得た。
【０２０９】
【化１５】
2008540396.tif 000019
【０２１０】
【表２−１】
2008540396.tif 000020
【０２１１】
【表２−２】
2008540396.tif 000021
【０２１２】
【表２−３】
2008540396.tif 000022
【０２１３】
（実施例３３〜３９）
以下の化合物は、調製１３の生成物および対応するアミンを用い、実施例１、方法Ａで上記に記載した手順に従って得た。
【０２１４】
【化１６】
2008540396.tif 000023
【０２１５】
【表３−１】
2008540396.tif 000024
【０２１６】
【表３−２】
2008540396.tif 000025
【０２１７】
（実施例４０〜２２０）
【０２１８】
【化１７】
2008540396.tif 000026
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（５５μｍｏｌ、１．１当量）を、ジメチルアセトアミド中の調製１３の生成物（５０μｍｏｌ、１当量）の溶液（０．２Ｍ）と、続いてジイソプロピルエチルアミン（１１５μｍｏｌ、２．３当量）および適切なアミン（１００μｍｏｌ、２当量）に加えた。反応混合物を４０℃にて一夜振盪した。溶媒を真空遠心機中で蒸発させ、残渣を、ジメチルスルホキシド／水（３：１）に溶かすと、粗生成物が得られた。この材料を、流速２．５ｍｌ／分の、移動相としてアセトニトリル／０．０５％ジエチルアミン水溶液を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、３０×４．６ｍｍ  ｉｄカラム上のＨＰＬＣにより精製した。ＬＣポンプのグラジエントタイムテーブルを以下に示す（溶媒Ａ＝０．０５％ジエチルアミンおよび５％アセトニトリルの水溶液、Ｂ＝アセトニトリル）。
【０２１９】
【表４】
2008540396.tif 000027
【０２２０】
保持時間は、７５℃および１．２ｂａｒ（１２０ｋＰａ）のガス流にてＰｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ  ＥＬＳＤ検出キットを介して行ったＥＬＳＤ検出を引用する。自動サンプリングは、５μｌの注入量を用いるＧｉｌｓｏｎ  Ｑｕａｄ  Ｚオートサンプラーを介して行う。ＭＳ分析は、１６０〜１０００Ｄａの走査範囲でＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００  ４方向ＭＵＸ機器を介して行った。
【０２２１】
【表５−１】
2008540396.tif 000028
【０２２２】
【表５−２】
2008540396.tif 000029
【０２２３】
【表５−３】
2008540396.tif 000030
【０２２４】
【表５−４】
2008540396.tif 000031
【０２２５】
【表５−５】
2008540396.tif 000032
【０２２６】
【表５−６】
2008540396.tif 000033
【０２２７】
【表５−７】
2008540396.tif 000034
【０２２８】
【表５−８】
2008540396.tif 000035
【０２２９】
【表５−９】
2008540396.tif 000036
【０２３０】
【表５−１０】
2008540396.tif 000037
【０２３１】
【表５−１１】
2008540396.tif 000038
【０２３２】
【表５−１２】
2008540396.tif 000039
【０２３３】
【表５−１３】
2008540396.tif 000040
【０２３４】
【表５−１４】
2008540396.tif 000041
【０２３５】
【表５−１５】
2008540396.tif 000042
【０２３６】
【表５−１６】
2008540396.tif 000043
【０２３７】
【表５−１７】
2008540396.tif 000044
【０２３８】
【表５−１８】
2008540396.tif 000045
【０２３９】
（実施例２２１）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（トルイルスルホニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２４０】
【化１８】
2008540396.tif 000046
ＷＳＣＤＩ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の調製１３の生成物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトルイルスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、混合物を室温にて２日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させてゴムとし、それを、ＥｔＯＡｃ５ｍｌで希釈し、超音波処理すると、細かい灰色がかった白色の固体が得られた。これを濾過すると、灰色がかった白色の固体として粗生成物が得られた。これを、調製用の逆相ＨＰＬＣによりさらに精製すると、純粋な白色の固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ０１９（ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３９［ＭＨ］＋。
【０２４１】
（実施例２２２〜２２８）
以下の化合物は、対応するスルホンアミドを用い、実施例２２１で上記に記載した手順に従って得た。
【０２４２】
【化１９】
2008540396.tif 000047
【０２４３】
【表６】
2008540396.tif 000048
【０２４４】
実施例１のプロドラッグ
溶解性および／または透過性、したがって経口吸収を高める可能性を有する誘導体は、本出願内に開示されている任意の化合物から調製することができる。代表的実施例の調製を以下に示す。
【０２４５】
（実施例２２９）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミドエチルカーボネート
【０２４６】
【化２０】
2008540396.tif 000049
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（実施例１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温にてＤＣＭ２ｍｌ中に取り、最初にトリエチルアミン（６２μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、次いでクロロ炭酸エチル（２８μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を各々一度に加え、全体を室温にて４時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）に注加し、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残渣とし、それを、溶離液として１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせて蒸発させると、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２４〜０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．５３〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，２Ｈ）、４．４８（ｑ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１１［ＭＨ］＋。
【０２４７】
（実施例２３０〜２３５）
以下の化合物は、対応するクロロギ酸エステルを用い、実施例２２９で上記に記載した手順に従って得た。
【０２４８】
【化２１】
2008540396.tif 000050
【０２４９】
【表７−１】
2008540396.tif 000051
【０２５０】
【表７−２】
2008540396.tif 000052
【０２５１】
（実施例２３６）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミドプロピオン酸エステル
【０２５２】
【化２２】
2008540396.tif 000053
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（実施例１）を、窒素雰囲気下で室温にてＤＣＭ３ｍｌ中に取り、最初にトリエチルアミン（６２μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、次いで塩化プロピオニル（２６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を各々一度に加え、全体を室温にて１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）に注加し、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残渣とし、それを、溶離液として１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせて蒸発させると、白色の固体として表題化合物（２６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．１９〜０．２１（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９６〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、３．１０（３，４Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９５［ＭＨ］＋。
【０２５３】
（実施例２３７〜２３８）
以下の化合物は、対応する酸塩化物を用い、実施例２３６で上記に記載した手順に従って得た。
【０２５４】
【化２３】
2008540396.tif 000054
【０２５５】
【表８】
2008540396.tif 000055
【０２５６】
（実施例２３９）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミドエチルカルバメート
【０２５７】
【化２４】
2008540396.tif 000056
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（実施例１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温にてＤＣＭ２ｍｌ中に取り、最初にトリエチルアミン（１０３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を、次いでＮ−エチルイソシアネート（４７μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を各々一度に加え、全体を室温にて２４時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）に注加し、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残渣とし、それを、溶離液として１：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせて蒸発させると、白色の固体として表題化合物（１６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２４〜０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．５３〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１０［ＭＨ］＋。
【０２５８】
（実施例２４０〜２４４）
以下の化合物は、イソシアネート成分を変えることにより、またはイソシアネートを適切な塩化カルバモイルで置き換えることにより、実施例２３９で上記に記載した手順に従って得た。
【０２５９】
【化２５】
2008540396.tif 000057
【０２６０】
【表９】
2008540396.tif 000058
【０２６１】
（実施例２４４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．１９〜０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．３６〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、３．３６〜３．７８（ｍ，８Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０２６２】
（実施例２４５）
６−アミノ−９−ベンジル−８−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０２６３】
【化２６】
2008540396.tif 000059
９−ベンジル−８−メトキシ−２−（トリメトキシメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（調製１０）（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を室温にて２時間撹拌すると、この時間中に、反応混合物から白色の固体が沈殿した。これを濾過により集め、水で洗浄して乾燥すると、白色の固体として表題化合物（３９０ｍｇ、９０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ４．０（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１４［ＭＨ］＋
【０２６４】
（実施例２４６）
６−アミノ−９−ベンジル−８−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２６５】
【化２７】
2008540396.tif 000060
２Ｎ水酸化ナトリウム（５００μｌ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中の６−アミノ−９−ベンジル−８−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（実施例２４５）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を、トルエンおよびエーテルと共沸させ、次いで真空中で乾燥すると、表題化合物（６４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ４．０８（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３００［ＭＨ］＋
【０２６６】
（実施例２４７）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６７】
【化２８】
2008540396.tif 000061
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウム（８９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）中の６−アミノ−９−ベンジル−８−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸（実施例２４６）（６４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（２８μｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿を濾過により集め、トルエンと共沸させ、メタノールでトリチュレートすると、表題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２４〜０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．５３〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９７〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５３［ＭＨ］＋。
【０２６８】
（実施例２４８）
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−パラ−メトキシベンジル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２６９】
【化２９】
2008540396.tif 000062
６−アミノ−９−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（実施例１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ３ｍｌ中に取り、最初にトリエチルアミン（２７μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を、次いで塩化パラ−メトキシベンジル（２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を各々一度に加え、全体を５５℃まで１６時間加熱および撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、水（２×３ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して黄色の残渣とし、それを、溶離液として１００％ＤＣＭ：→９８：２ＤＣＭ：ＭｅＯＨのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせて蒸発させると、白色の固体として表題化合物（１９ｍｇ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２７〜０．３１（ｍ，２Ｈ）、０．５６〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５９［ＭＨ］＋。
【０２７０】
（実施例２４９〜２５０）
以下の化合物は、アルキル化剤を変えることにより、実施例２４８で上記に記載した手順に従って得た。
【０２７１】
【化３０】
2008540396.tif 000063
【０２７２】
【表１０】
2008540396.tif 000064
【０２７３】
（実施例２５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．００〜０．０４（ｍ，２Ｈ）、０．２０〜０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．９４（ｔ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ，５Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０２７４】
調製１：９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン
【０２７５】
【化３１】
2008540396.tif 000065
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１０．９ｇ、６０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（３１．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。臭化ベンジル（１３．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、全体を、窒素下で室温にて１６時間撹拌した。混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）の短いプラグに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、Ｎ７−（高極性）およびＮ９−ベンジル（低極性）プリンの黄色の油が得られた。この油を、溶離液として１：２：１０ＥｔＯＡｃ：アセトン：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（９．１ｇ、５７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
調製２：９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
【０２７７】
【化３２】
2008540396.tif 000066
調製１からの生成物（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に懸濁し、０．８８ＮＨ３溶液（７０ｍＬ）を加えた。混合物を、スチールの圧力容器中で１００℃にて６時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応混合物を濾過すると、灰色がかった白色の固体が得られ、それを、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（８．７ｇ、９４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
調製３：９−ベンジル−８−ブロモ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
【０２７９】
【化３３】
2008540396.tif 000067
調製２からの生成物（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を氷浴中で冷却しながら、臭素（３．６ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了した後、混合物を、窒素雰囲気下で７０℃にて５時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液５０ｍＬに注加し、全体を、真空中で約１０ｍＬまで減らし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した。有機物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色の固体とした。その固体をエーテルでトリチュレートして濾過すると、灰色がかった白色の固体の表題化合物（３．３ｇ、８５％）が得られ、それは、さらに精製することなく使用するのに十分純粋であることが判明した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０２８０】
調製４：６−アミノ−９−ベンジル−２クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【０２８１】
【化３４】
2008540396.tif 000068
調製３からの生成物（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を１２Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）およびｎＢｕＯＨ（３５ｍＬ）に懸濁し、混合物を１００℃にて７時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応混合物を、真空中で蒸発乾固し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離すると、一部の未反応出発材料のみを含有することが判明したので捨て、水層を、濃ＨＣｌで中和し、得られた沈殿を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（１．５ｇ、９４％）が得られ、それは、９０％を超える純度であることが判明し、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．９７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０２８２】
調製５：６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈプリン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２８３】
【化３５】
2008540396.tif 000069
調製４からの生成物を、スチールの圧力容器中のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３の混合物に懸濁した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃にて１２０ｐｓｉ（８２７ｋＰａ）圧力の一酸化炭素下で２０時間加熱した。その後、混合物を、室温まで冷却させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてＤＣＭ中の２％、次いで５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（７４ｍｇ、３３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．２９（ｑ，２Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０２８４】
調製６：［（Ｚ）−２−アミノ−１，２−ジシアノビニル］イミドギ酸エチル
【０２８５】
【化３６】
2008540396.tif 000070
ジアミノマレオニトリル（６．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（９．２ｍｌ、５５．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９５ｍｌ）と合わせ、６５ｍｌの１，４−ジオキサン／エタノールが集まるまで蒸留条件下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、０〜２０％酢酸エチル：ペンタンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物は、黄色の固体として得られた（４．１８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．６４（ｂｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１８７［ＭＮａ］＋
【０２８６】
調製７：５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０２８７】
【化３７】
2008540396.tif 000071
ベンジルアミン（２．８６ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を、１０℃にて撹拌しながら、エタノール（８０ｍｌ）中の［（Ｚ）−２−アミノ−１，２−ジシアノビニル］イミドギ酸エチル（４．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびアニリン塩酸塩（５０ｍｇ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、１０℃にて撹拌しながら１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）に滴加し、得られた懸濁液を室温にて１８時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。表題化合物は、灰色がかった白色の固体として得られた（３．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２２１［ＭＮａ］＋
【０２８８】
調製８：５−アミノ−１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０２８９】
【化３８】
2008540396.tif 000072
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．５９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）から酢酸エチル（３００ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製材料を、２〜３％ジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。その材料を、酢酸エチルから再結晶し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすると、ピンク色の固体として表題化合物（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７７［ＭＨ］＋
【０２９０】
調製９：９−ベンジル−８−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２９１】
【化３９】
2008540396.tif 000073
トリクロロアセトニトリル（１８．３６ｍｌ、１８３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍｌ）中の５−アミノ−１−ベンジル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（４２．３ｇ、１５２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９９．５ｇ、３０５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍｌ）に注加し、酢酸エチル（１×４００ｍｌ、３×３００ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温にて１８時間撹拌した。得られた固体を濾過により集め、メタノールで洗浄すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（５４．６ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ、８５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２２［ＭＨ］＋
【０２９２】
調製１０：９−ベンジル−８−メトキシ−２−（トリメトキシメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２９３】
【化４０】
2008540396.tif 000074
ナトリウムメトキシド（６．９２ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の９−ベンジル−８−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。混合物を氷で冷却し、水（１００ｍｌ）でクエンチした。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。表題化合物は、赤色の油として得られた（９．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ３．２３（ｓ，９Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３６０［ＭＨ］＋
【０２９４】
調製１１：６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０２９５】
【化４１】
2008540396.tif 000075
９−ベンジル−８−メトキシ−２−（トリメトキシメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を室温にて６０時間撹拌した。混合物を０．８８０アンモニアで中和し、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。表題化合物は、ピンク色の固体として得られた（７．６６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３００［ＭＨ］＋
【０２９６】
調製１２：６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２９７】
【化４２】
2008540396.tif 000076
２Ｎ水酸化ナトリウム（６４ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（７．６６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体を、トルエンおよびエーテルと共沸させ、次いで、真空中で乾燥すると、表題化合物（７．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１００％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８６［ＭＨ］＋
【０２９８】
調製１３：６−アミノ−９−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボン酸
【０２９９】
【化４３】
2008540396.tif 000077
表題化合物は、調製１２の生成物と同一の方法で、しかしベンジルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２Ｎ５Ｏ４のＨＲＭＳ計算値２５４．０８８４、実測値２５４．０８８２。
【０３００】
生物学的データ
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体がＴＬＲ７受容体活性を調節する能力は、以下の略語を使用することがある以下に記載されているようなＰＢＬ／ＨＣＶレプリコンバイオアッセイによって立証される：
ＥＭＣＶ：脳心筋炎ウイルス
ＩＲＥＳ：内部リボソーム侵入部位
Ｈｕｈ：Ｈｕｈ−７ヒトヘパトーマ細胞系７（ＨＣＶレプリコン細胞系を作成するのに使用される親細胞）
ｌｕｃ：ルシフェラーゼ
ｕｂｉ：ユビキチン
ｎｅｏ：ネオマイシン
ＥＴ：グルタミン酸、スレオニン（アッセイで使用されるレプリコン中の細胞培養適応変異）
ＲＰＭＩ−ＦＣＳ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＰＢＬ用細胞培養培地）−ウシ胎児血清
ＰＢＬ：末梢血リンパ球
【０３０１】
ＰＢＬは、感染時に天然型インターフェロンを産生する細胞である形質細胞様樹状細胞を亜集団として含むため、インターフェロン誘起剤をプロファイルする優れたモデルである。超高感度の抗ウイルスバイオアッセイとして、ＰＢＬから採取される上清を、ＨＣＶレプリコン系における抗ウイルス活性についてアッセイした。抗ウイルスＥＣ５０値は、ＰＢＬに適用された試験化合物の、ＨＣＶレプリコン含有細胞系に対して、規定量のＰＢＬ培養培地の輸送でＨＣＶレプリコンレベルの５０％減少をもたらす濃度と定義される。ＨＣＶレプリコン含有細胞は、ＰＢＬ馴化培地に十分反応するが、レシキモド（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）およびイミキモドなどの知られているＴＬＲ作動薬に直接反応しない。
【０３０２】
ＨＣＶレプリコン（Ｈｕｈ−５−２［Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ−ＮＳ３−３’／ＥＴ］）は、ルシフェラーゼリポーターがＨＣＶ配列中に組み入れられ、ヒトヘパトーマ細胞系Ｈｕｈ−７中に安定に維持されているＨＣＶ複製のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルである。ホタルルシフェラーゼリポーターは、宿主プロテアーゼによって切断されてルシフェラーゼを放出するルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質として発現される。このレプリコンは、細胞培養適応変異を有して高いクローニング効率を可能にする、ＨＣＶ  ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質の翻訳を促進する、内部ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳも含んでいる。ルシフェラーゼアウトプットは、宿主細胞中に存在するＨＣＶ  ＲＮＡのレベルに正比例することが分かっている。ホタルルシフェラーゼ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて検出される。
【０３０３】
通常、試験化合物１〜３ｍｇを１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに溶かし、アッセイに必要とされる出発濃度に応じて、通常は１、４もしくは１０ｍＭまたはそれ以上の最終濃度とする。１００％ＤＭＳＯ中で化合物の初期３倍系列希釈シリーズをストックから調製する。次いで、希釈シリーズを、完全ＲＰＭＩ−ＦＣＳでさらに１００倍希釈する。したがって、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であり、試験化合物の最終濃度は、１００％ＤＭＳＯ希釈シリーズで１／１０００である。
【０３０４】
ＰＢＬは、前もって調製した化合物が入ったアッセイプレート（９６ウエルの透明底ＴＣ級）中に５×１０５／ウエル／９０μｌで播種し、２４時間インキュベートして調製する。
【０３０５】
ＬｕｃＵｂｉＮｅｏ  ＨＣＶレプリコン細胞を、１０４／ウエル／９０μｌで播種する。これらを２４時間インキュベートする。２４時間後、培地１０μｌを、ＰＢＬアッセイプレートからＨＣＶレプリコンプレートに移し、さらに４８時間インキュベートする。
【０３０６】
実施例１、２、４、５および６の化合物は、上記アッセイにより、それぞれ３０ｎＭ、５ｎＭ、７２ｎＭ、４２ｎＭおよび１７ｎＭのＥＣ５０値を有する。実施例１〜２２８はすべて、１０μＭで５０％を超える阻害を示す。
【国際調査報告】
2008540396.tif 000085
2008540396.tif 000086
2008540396.tif 000087