(57)【要約】  ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形、そしてこれらを調製する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) C1-C4のアルコール中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、
(b) その溶液と共に塩基およびナトリウム源とを一緒にして、反応混合物を得る工程、
(c) その反応混合物を結晶形に結晶形成させる工程、及び
(d) 結晶形(form)を回収する工程、
を含む調製方法。
【請求項２】
前記C1-C4のアルコールが、メタノールである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記塩基又はナトリウム源が、ナトリウムメトキシドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記結晶形成が冷却から行われる請求項１記載の方法。
【請求項５】
結晶形成より少なくとも５時間後、工程(d)が行われる請求項１記載の方法。
【請求項６】
反応が室温以上の温度にて行われる請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記結晶形成工程前に、反応混合物を少なくとも35℃の温度に加熱する請求項１記載の方法。
【請求項８】
さらに結晶形(form)を乾燥することを含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
粉末XRDによりピークのパターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度 2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) C3-C8のエステル中でマイコフェノール酸溶液を調製する工程、
(b) その溶液と塩基およびナトリウム源とを結合させ、結晶形(form)を沈殿させる工程、
(c) 結晶形(form)を回収する工程、
を含む調製方法。
【請求項１０】
前記C3-C8のエステルが、酢酸エチル又は酢酸イソブチルである請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基又はナトリウム源が、ナトリウムメトキシドである請求項9記載の方法。
【請求項１２】
メタノール中塩基溶液を添加することにより、塩基が一緒にされる、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
粉末XRDのピークのパターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) 1-ブタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液から結晶形(form)に結晶形成させる工程；及び
(c) 結晶形(form)を回収する工程、
を含む製方法。
【請求項１４】
工程(a)の溶液を少なくとも約80℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
さらに工程(a)での溶液を還流温度に加熱することを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) C3-C8のケトン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程；
(b) その溶液と共に塩基とナトリウム源とを結合させ結晶形(form)を沈殿させる工程；及び
(c) 結晶形(form)を回収する工程、
を含む調製方法。
【請求項１７】
前記C3-C7のケトンがアセトンである請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記ナトリウムメトオキシド、ナトリウムエトオキシド、又は水酸化ナトリウムが、工程(b)にて用いられる請求項16記載の方法。
【請求項１９】
前記水酸化ナトリウムが、工程(b)にて用いられる請求項18記載の方法。
【請求項２０】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) エタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液から結晶形(form)に結晶形成させる工程；
(c) 結晶形(form)回収する工程；及び
(d) 回収した結晶形(form)を乾燥する工程、
を含む調製方法。
【請求項２１】
前記工程(a)の溶液を少なくとも約60℃の温度に加熱することを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記工程(a)の溶液を還流温度に加熱することを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記エタノールが無水エタノールである請求項20記載の方法。
【請求項２４】
前記回収された結晶形(form)を、大気圧下、室温にて乾燥する請求項20記載の方法。
【請求項２５】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) 乳酸エチル中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液とアセトンとを結合させ結晶形を沈殿させる工程；及び
(c) その結晶形を回収する工程、
を含む調製方法。
【請求項２６】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) ジメチルホルミド中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液と2-プロパノールとを結合させ結晶形(form)を沈殿させる工程；
(c) その結晶形を回収する工程；及び
(d) 回収した結晶形(form)を乾燥する工程、
を含む調製方法。
【請求項２７】
前記回収された結晶形(form)を室温にて乾燥する請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記回収された結晶形(form)を大気圧下で乾燥する請求項26記載の方法。
【請求項２９】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) メタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) 溶液と抗溶媒とを結合させ結晶形(form)を沈殿させる工程；
(c) 結晶形(form)を回収する工程；及び
(d) 回収された結晶形(form)を乾燥する工程、
を含み、
ここで前記抗溶媒が、C3乃至C8のケトン、エステル、およびそ混合物から成る群から選択される、ことを特徴とする調製方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、酢酸エチル、メチル-tert-ブチルエーテルおよびその混合物から成る群から選択され、回収された結晶形(form)を室温にて乾燥する請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記回収された結晶形(form)を大気圧下にて乾燥する請求項29記載の方法。
【請求項３２】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) メタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液と抗溶媒とを結合し結晶形(form)を沈殿させる工程；及び
(c) 結晶形(form)を回収する工程； 
を含み、
ここで抗溶媒が、C3乃至C8のケトン、C3乃至C8のエステル、C2乃至C8のエーテル、C2乃至C4のアルコール、ニトロメタン、テトラヒドロフランおよびそ混合物から成る群から選択される、ことを特徴とする調製方法。
【請求項３３】
前記溶媒が、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ニトロメタン、イソブタノール、およびその混合物から成る群から選択される、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法において、
(a) ジクロロメタンとメタノールとの混合物中でミコフェノル酸の溶液を調製する工程；
(b) その溶液と塩基およびナトリウム源とを混合し結晶形(form)を沈殿させる工程；及び
(c) その結晶形(form)を回収する工程； 
を含む調製方法。
【請求項３５】
メタノール中ナトリウムメトキシドを、その溶液に添加する請求項34記載の方法。
【請求項３６】
結晶形を形成する前に、さらにC5乃至C7の環状又は非環状の飽和炭化水素を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
粉末XRDのピーク・パターンが、4.7、6.6、11.2および15.6±0.2度、2θであることを特徴とする結晶性ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M1)、および粉末XRDのピーク・パターンが、6.0、9.3、15.5および18.4±0.2度、2θであることを特徴とする結晶性ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M３)の固体混合体の加熱工程を含み、粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8,10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法。
【請求項３８】
工程(a)の混合物を、少なくとも約100℃の温度に加熱する、請求項36記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体状化学生成物としてのミコフェノール酸ナトリウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
1960年代の終わりに、ミコフェノール酸のナトリウム塩(MPS)が、温血動物における悪性腫瘍の増殖に阻害効果与えることが、Eli Lillyにより開示された。今日、 Novarticが、ミコフェノール酸ナトリウムの腸溶成形物を導入し、Myfortic（登録商標）と称した。ミコフェノレート酸が、一ナトリウム塩又は二ナトリウム塩のいずれかを生成できる。南アフリカ特許番号第6804959に、ミコフェノール酸一ナトリウム塩又は二ナトリウム塩の調製を記載している。
【０００３】
ミコフェノール酸一ナトリウム塩は、メタノールとクロロホルムの混合液中でミコフェノール酸と１モル等量のナトリウムメトキシドとを反応させ、n-ペンタンにて沈殿させ、単離することができる。さらに対応するナトリウム塩の調製を記載している。この場合、２モル当量ナトリウムメトキシドを、ベンゼンとクロロホルムとの比率2:1の混合液中で、ミコフェノール酸溶液に添加する。蒸発乾燥された物質は、水溶性アセトンと共に結晶が形成させる。
【０００４】
WO97/38689の合成経路はアフリカ特許番号第6804959に記載されたものと同一のものである。化合物は、必要なら水と共にアセトン/エタノールから再結晶により結晶形((form)(m.p.189-191℃))を得ることができる。本発明は、ミコフェノール酸ナトリウムの固形の物理的特性に関する。これらの特性は、ミコフェノール酸ナトリウムが固形に生成される条件下で調節することにより影響される。
【０００５】
固形の物理的特性は、たとえば、粉砕された固形の流動性を含む。流動性は、物質が薬剤の製造過程に動作の容易性に影響する。粉末にした合物の粒子が、ペースト状で相互の流動性が容易でない時に、製造する専門家が、錠剤又はカプセル製剤の開発に、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチ、又は塩基性リン酸カルシウムなどの流滑剤を使用する必要性があるという点を考慮する必要がある。
【０００６】
医薬化合物の別の重要な固形特性は、水性流動体の溶解速度である。患者の胃の流動体の活性成分の溶解速度は、経口から投与される活性成分が、患者の血流中に到達し得る上限の速度を与えるという治療的結果を有する。さらに化合物の固体形が、シロップ、エレキシル、および他の液状薬剤の生成に考慮される。さらに化合物の固体の形状が、緻密性および保存の安定性の状態に影響を与える。
【０００７】
これらの実際的な物理的特徴は、細胞単位で分子構造および配列により影響され、それが物質の特定の多型結晶形(form)を定義する。多形結晶形(form)、毛細管の融点、熱重量分析(TGA)、および示差走査熱量計(DSC)などの技術により実験室的に測定され、そして幾つかの多形結晶形(form)を他の結晶形(form)と識別するために使用できる。さらに特定の多型結晶形(form)が、粉末X線結晶学、固形のC NMRスペクトル、および赤外スペクトルにより検出可能なスペクトル特性の違いを引き起こす。
【０００８】
WO2004/020426は、C2乃至C10のカルボン酸のナトリウム塩とミコフェノール酸又はそのアンモニア塩、若しくは２ベンジルアミン塩とを反応させて、ミコフェノール酸ナトリウムを調製することを開示している。ミコフェノール酸が、アンモニアと反応することにより、そのアンモニア塩に変換される。この化合物は、酢酸ナトリウムと反応しミコフェノール酸のナトリウム塩が得られる。
WO2004/064806は、ミコフェノール酸ナトリウム及び酸の追加の多形結晶形(form)を開示する。
【０００９】
ミコフェノール酸の一ナトリウムの塩
南アフリカ特許番号68/4,959は、ミコフェノール酸一ナトリウム塩を調製する例(実施例３)を提供する。無水メタノール中でナトリウム・メチレートを、クロロホルム中のミコフェノール酸に添加し、次に、n-ペンタンを添加することにより、ミコフェノール酸一ナトリウム塩を沈殿させ、そしてろ過により回収しさらに真空乾燥させる。
【００１０】
Acta Chrytallographica Sect. C,(2000),C56,432-433は、ミコフェノール酸一ナトリウムを生成する別の方法を記載している。商業的に入手可能なミコフェノール酸を１当量のナトリウムのメタノール塩にて処理する。室温にて1時間攪拌した後、その溶媒を真空にて蒸発乾燥する。生成物の融点が463K(190℃)であった。323Kから室温へ水/酢酸エチルの溶液を蒸発乾燥によりそして冷却により、単結晶を成長させた。さらに単結晶の回折装置により測定された生成ミコフェノール酸ナトリウムの結晶構造が、記載されている。
【００１１】
与えられた結晶パラメータに基づいて、粉末回折学的な計算が本発明の発明者により行われ、得られた結晶形(form)が、結晶形(form)M2と称する結晶形(form)であることが示された。結晶形(form)M2は無水の形状である。さらに結晶形(form)M2は、粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7、および21.9±0.2度2θ(図3)であり、そしてFTIRピークが1719、1571、1317、1266、1134および927cm-1(図4)であるという特徴がある。結晶形(form)M2は、さらにIRピークが、1194、1108、1175、1034、971、875、826、794、および722cm-1であるという特徴がある。結晶形(form)M2は、さらにDSC曲線(図43)により特徴付けられる。
【００１２】
PCT 97/38689は、南アフリカ特許にて知られたミコフェノール酸ナトリウムを記載している。さらに必要であれば水と共にアセトン/エタノールから再結晶にて結晶形(form)のミコフェノール酸一ナトリウム塩を得る方法を記載している。得られた融点が189乃至191℃である。等モルのナトリウムエチラートと共にエタノール中のミコフェノール酸溶液を、室温にて処理し、そして30分間攪拌することを、J.Med.Chem.(1996),39,1236-1242が記載している。ミコフェノール酸一ナトリウムが、ミコフェノール酸のスラリーを水酸化ナトリウムにてpH 7-8に調節することにより生成できることを、Pharm.Sciences(1970)、59(8)、1157-1159に記載している。その溶媒を真空下で蒸発乾燥した。
【００１３】
南アフリカ特許番号68/4,959は、ミコフェノール酸二ナトリウムを生成する例(実施例2)を提供する。ミコフェノール酸を、ベンゼン：クロロホルムを2:1の溶媒混合液に溶解し、そして無水メタノール中に溶解したナトリウムメトキシドをそれに添加する。熱水にアセトンを加え、1昼夜冷却して再結晶が行われた。物理的データが与えられていない。
医薬的に有効な化合物の新たな多形の発見、そして/又はこれらの新たな調製方法が、医薬生成物の性能特性を改良すべき新たな機会を提供される。剤形の科学者が、たとえば標的とされるプロフィール又は他に所望する特性を有する薬剤の医薬投与形状を設計に利用できることが、物質のレパートリを拡大する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の要約
１の例において、本発明は、
(a) C1-C4のアルコール中でミコフェノール酸溶液を調製する工程；
(b) およびナトリウム源と溶液とを結合させ反応混合物を得る工程；
(c) その結合体を結晶形(form)に結晶形成させる工程；そして
(d) その結晶形(form)を回収する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００１５】
別の例において、本発明は、
(a) C3-C8のエステル中でミコフェノール酸溶液を調製する工程；
(b) 塩基およびナトリウム源とその溶液とを結合させ結晶形(form)沈殿させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００１６】
別の例において、本発明は、
(a) １ブタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液から結晶形(form)に結晶形成させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００１７】
別の例において、本発明は、
(a) C3-C8のケトン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程；
(b) 塩基およびナトリウム源とその溶液とを結合させ、結晶形(form)沈殿させる工程；そして
(c) その結晶形(form)を回収する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００１８】
別の例において、本発明は、
(a) エタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液から結晶形(form)を結晶形成させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程；そして
(d) 回収した結晶形(form)を乾燥する工程、
を含み、
末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００１９】
別の例において、本発明は、
(a) 乳酸エチル中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液とアセトンとを結合し、結晶形(form)を沈殿させる工程；そして
(c) その結晶形(form)を回収する工程； 
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００２０】
別の例において、本発明は、
(a) ジメチルホルミド中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) その溶液と1-プロパノールとを結合させ、結晶形(form)を沈殿させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程； 
(d) 回収した結晶形(form)を乾燥する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００２１】
別の例において、本発明は、
(a) メタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) 抗溶媒とその溶液とを結合させ、結晶形(form)を沈殿させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程； そして
(d) 回収した結晶形(form)を乾燥する工程、
を含み、
【００２２】
ここで抗溶媒は、酢酸エチル、tertブチル・メチルエーテル、およびその混合物から成る群から選択され、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００２３】
別の例において、本発明は、
(a) メタノール中でミコフェノール酸ナトリウム溶液を調製する工程；
(b) 抗溶媒とその溶液とを結合し、結晶形(form)を沈殿させる工程；そして
(c) その結晶形(form)を回収する工程； 
を含み、
【００２４】
ここで抗溶媒は、テトロヒドロフラン、ジイソプロピル・エーテル、ニトロメタン、イソブタノール、およびその混合物から成る群から選択され、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００２５】
別の例において、本発明は、
(a) ジクロロメタンとメタノールとの混合物中でミコフェノールの溶液を調製する工程；
(b) 塩基およびナトリウム源とその溶液とを混合し、結晶形(form)を沈殿させる工程；
(c) その結晶形(form)を回収する工程、
を含み、
粉末XRDパターンのピークが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)を調製する方法を提供する。
【００２６】
別の例において、本発明は、
粉末XRDのピーク・パターンが、4.7、6.6、11.2および15.6±0.2度、2θであることを特徴とする、結晶性ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M1)、そして粉末XRDのピーク・パターンが、6.0、9.3、15.5および18.4±0.2度、2θであることを特徴とする、結晶性ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M３)の固体混合物を加熱する工程を含む、粉末XRDのピーク・パターンが、5.3、8.0、9.8、10.7および21.9±0.2度、2θであることを特徴とする、無水結晶ミコフェノール酸ナトリウム(結晶形(form)M2)の調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2を工業規模にて調製する種々の方法を提供する。ほとんどの本発明にて開発された方法は、結晶成形法又はスラリー法で、工業規模(少なくとも0.5Kgのバッチ)での使用に適している。さらに結晶成形法は、しばしば高純度の生成物を得ることができる。
【００２８】
結晶形(form)M2は、酢酸エチル又は酢酸イソブチルなどの溶媒としてC3乃至C8の有機エステル中でナトリウム塩の溶液からスラリー又は結晶成形により調製することができる。溶液又はスラリーは、着色した不純物の除去に木炭を含んでよく、その木炭をろ過により除去することができる。ナトリウム塩を調製するために、ナトリウム源をエステル中のMPA溶液に添加する。
【００２９】
１例において、メタノール中塩基として、たとえばメタノール中ナトリウムメトキシドの約30%溶液を、所定の方法で好ましくは約10乃至60℃、最も好ましくは室温程度にて添加する。好ましくは反応混合物を、さらに約1乃至2時間攪拌する。次にその溶液からの固体沈殿物を、従来技術にて回収する。こうしたエステルを用いたスラリー法を、実施例3に示す。結晶形(form)M2を、C1乃至C4のアルコール、好ましくメタノールから結晶成形させて調製する。
【００３０】
本例において、アルコール中でミコフェノール酸溶液を、塩基およびナトリウム源、好ましくはナトリウムメトキシドと結合させる。その混合物を所定の方法、又は1工程にて行って良い。反応を加熱することなく行うことができるが、得られた反応混合物を、少なくとも35℃の温度に加熱し、完全な溶解液を得ることができる。次に結晶形(form)を、好ましくは冷却により、より好ましくは約0℃より低い温度に、最も好ましくは約-10℃乃至約-20℃の温度に冷却した溶液から結晶を生成させる。
【００３１】
次にその結晶形(form)を回収した後に乾燥する。分析により、それが、乾燥生成物が結晶形(form)M2であることを示す。この処理中において、反応混合物の結晶形成時間を、少なくとも約5時間保持する。
別の例において、抗溶媒をメタノールに添加し結晶形(form)M2を沈殿させる。本実施例において、ミコフェノール酸ナトリウムを、メタノール中で好ましくは室温にて溶解し、次にC3乃至C8のケトン(好ましくはアセトン)又はエステル(好ましくは酢酸エチル、酢酸イソブチル)又はC2乃至C8のエーテル(好ましくはテトラヒドロフラン、又はt-ブチル・メチルエーテル、又はジイソプロピルエーテル)、又はC2乃至C4のアルコール(好ましくはイソプロパノール、イソブタノール)などの遊離ハロゲン化溶媒を、その溶液に添加する。
【００３２】
さらにニトロメタンを使用することができる。次に固体を好ましくは室温にて1昼夜結晶を生成させる。次にその固体を回収し、そして好ましくは室温にて乾燥する。抗溶媒としてエチルアセトンおよびメチル-t-ブチルエーテルを用いた時、結晶形(form)M2を得るために、生成物を乾燥する必要がある。乾燥工程が、室温にてそして/又は大気圧下にて行われる。
【００３３】
さらにミコフェノール酸ナトリウム(MPS)がエタノール又は1-ブタノールから結晶生成された時に、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2を得ることができる。エタノールは、好ましくは無水エタノールである。1例において、ミコフェノール酸ナトリウムを、エタノール又は1-ブタノール中で周囲温度又は高温にて溶解し、室温に冷却し、そしてこの温度にて１昼夜結晶を成形した。その溶液をたとえば溶媒の還流温度として少なくとも約60℃の温度に加熱できる。エタノールから得られた結晶体は、結晶形(form)M2を得るために乾燥する必要がある。乾燥工程は室温にて大気圧下(周囲条件)で行われる。
【００３４】
別の例においてミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2を、乳酸エチル中でミコフェノール酸ナトリウム溶液に、抗溶媒としてアセトンを添加することにより、結晶形M２を沈殿させることにより調製する。１例において、ミコフェノール酸ナトリウムを、乳酸エチル中で昇温し、たとえば約60度℃の温度にて溶解する。次にその溶液を好ましくは室温程度に冷却し、そしてアセトンをその溶液に添加する。アセトンを添加した後、さらにその溶液を好ましくは約0℃乃至約10℃に冷却し、そして結晶を生成させる。次にその生成物を従来の技術にて回収し、そして乾燥する。
【００３５】
別の例において、ジメチルホルミド液中のミコフェノール酸ナトリウム溶液に抗溶媒として2-プロパノールを添加し、結晶形(form)M2を沈殿させることにより、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2を調製する。典型的な本例において、2-プルパノールを、ジメチルホルミド中のミコフェノール酸ナトリウム溶液と結合させ、そして結晶を生成させる。その後その生成物を従来の技術により回収する。結晶形(form)M2を得るために、生成物を乾燥する必要がある。
【００３６】
結晶形(form)は、室温でそして/又は大気圧下にて乾燥することができる。さらに結晶形(form)M2は、アセトンなどのC3乃至C8のケトンから結晶を生成させて得られる。この例において、塩基およびナトリウム源、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を、アセトン中のMPA溶液に添加する。他の塩基の例としてナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドがあげられる。その反応処理は攪拌により行われる。さらに固形生成物を、従来技術により回収しそして乾燥することができる。
【００３７】
結晶ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2を調製する別の方法は、結晶性ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M1および結晶形(form)M３の固体混合物を加熱することを含む。好ましい例において、ミコフェノール酸ナトリウム・結晶形(form)M2を、結晶形(form)M2を得るために乾燥機(oven)内で約170℃、好ましくは約30分間、ミコフェノール酸ナトリウム・結晶形(form)M1および結晶形(form)M3の固体混合物を加熱することにより調製し、その混合物をデシケータ中に入れて室温までそれを冷却する。
【００３８】
別の例において、ミコフェノール酸ナトリウム・結晶形(form)M2が、塩基又はナトリウム源をジクロロエタンとメタノールとの混合物中のミコフェノール酸溶液に添加して得られる。好ましくはメタノール中のナトリウムメトキシドが、その溶液に添加される。さらに沈殿を促進するために、たとえばn-ヘキサンなどのC5乃至C7の環状又は非環状の飽和炭化水素が、添加された。
【００３９】
ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M2の吸湿性が検査された。結晶形(form) M2を、異なる程度に1週間湿度に暴露させ、そして平衡後にその結晶形(form) M2を、含水分および結晶構造に対しTGFおよびXRDににて分析した。得られた結果の概要を1覧表5に示す。
【００４０】
【表１】
2008506783.tif 000002
【００４１】
本発明の方法により得られた結晶形(form)M2は、好ましくは30重量%より低い、より好ましくは20%より低い、さらにより好ましくは10%より低い、そして最も好ましくは約5%より低い重量%の別の多型結晶形(form)を含む。
結晶形(form)M2の単一粒子サイズは、本発明に記載された結晶を光学顕微鏡の偏光にて測定すると、約100μmより小さい。本発明の方法のために用いられた開始物質は、その他に特定されないかぎり、種々の溶媒和物および水和物を含む。
【００４２】
ミコフェノール酸ナトリウム又は酸の結晶形(form)又は非晶質形のいずれかでよい。さらに本発明の方法は、先行技術の最終工程として、ミコフェノール酸ナトリウムを合成する方法が行なわれる。本発明を通して使用された、塩基およびナトリウム源は、異なっていてもあるいは同でも良い。たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムが、塩基又はナトリウム源として使用できる。好ましい塩基およびナトリウム源は、ナトリウムメトキシドである。本発明の多くの方法は、特定溶媒からの結晶形成があげられる。
【００４３】
結晶形成に関する条件を、得られた多形の結晶形に影響することなく変更できることが、当業者は理解できるであろう。たとえば、溶液を生成する溶媒中でミコフェノール酸ナトリウムを混合する場合、混合物を加温することは、開始物質を完全に溶解するために必要である。加温して混合物が清浄に成らない場合、混合物を希釈又はろ過しても良い。ろ過するための過熱混合物を、紙、ガラス繊維、又はその他の膜物質、若しくはセライトなどの清澄剤を通すことができる。使用される装置や溶液の濃度および温度により、早期の結晶形成を回避するためにろ過装置を予熱する必要がある。
【００４４】
さらに沈殿化を促進するための条件を変更することができる。沈殿を促進する好ましい方法は、溶媒の溶解度を減少させることである。溶媒の溶解度は、たとえば溶媒を冷却するか又は抗溶媒を添加することにより減少させることができる。１例において、抗溶媒は、溶液に添加し特定化合物の溶解度を減少させ、従ってその結果として沈殿が起こる。
【００４５】
結晶形成を促進する別の方法は、生成物の結晶核を植え付けるか、又は結晶を形成させる容器の内面へガラス棒にて引っ掻くことによる。本発明の医薬組成物は、ミコフェノール酸ナトリウム・結晶形(form)M2を含む。活性成分に加え、本発明の医薬組成物は、1又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤が種々の目的のための、組成物に添加される。
【００４６】
希釈剤は、固体医薬組成物の量を増大させ、そして患者および介護者のために取り扱い扱い容易な組成物を含有する医薬剤の投与形状にすることができる。固体組成物のための希釈剤としては、たとえば微細結晶セルローズ(たとえばAvicel（登録商標）)、微細セルローズ、乳糖(lactose)、スターチ、プレゲラチン化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキストローズ、二リン酸カルシウム2水和物、三燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレート(たとえばEudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末セルローズ、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクなどがあげられる。
【００４７】
投与形状を錠剤のような剤形に圧縮された固体医薬組成物が賦形剤を含み、その賦形の機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤を共に結び付ける支援を含む。固形医薬組成物の結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、(たとえば、carbopol)、カルボキシメチルセエウローズ・ナトリウム、デキストリン、エチルセルローズ、ゲラチン、グーア・ガム、水素付加した植物油、ヒドロキシエチル・セルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ(たとえばKlucel（登録商標）)、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ(たとえばMethocel（登録商標）)、液体グルコース、マグネシウム・アルミニウム・珪酸塩、マルトデキストリン、メチルセルローズ、ポリメタクリレート、ポビドン(たとえばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標）)、前ゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、およびスターチを含む。成形された固形医薬組成物における患者の胃内の溶解速度が、組成物に膨潤剤を添加することで増大する。
【００４８】
膨潤剤は、アルギル酸、カルシウム・カルボオキシメチルセルローズ(たとえばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメローズ・ナトリウム(croscamellose sodium)、クロスポビドン(たとえばKollidon（登録商標）、ポリプラスドン（登録商標）)、グーア・ガム、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、メチルセルローズ、ポリメタアクリレート、マクロクリスタリン・セルローズ、ポラクリンカリウム、粉末セルローズ、前ゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・グリコラート(たとえばExplotab（登録商標）)、およびスターチを含む。
【００４９】
流動剤を添加し成形されていない固形組成物の流動性を改良し、且つ投与量の精度を改良する。流動剤として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・トリシリケイト、粉末セルローズ、スターチ、タルク、および3塩基性リン酸カルシウムを含む。
錠剤などの剤形が、粉末組成物を成形することで生成される場合、その組成物が、穿孔機やダイスから圧縮を受ける。幾つかの賦形剤や活性成分が、穿孔機やダイスの表面に付着し易くなり、そのことで、成形物に凹凸や別の表面異常が起こる場合がある。
【００５０】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール・モノステアレート、グリセロール・パルミ酸ステアレート、水素付加したヒマシ油、水素付加した植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリンサン・ホルマル・ナトリウム、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛を含む。
【００５１】
風味剤および風味強化剤が、患者により口に合った剤形にする。本発明の組成物に含むことのできる医薬物として通常の風味剤および風味強化剤が、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、エチルマルトール、および酒石酸を含む。
さらに固体および液体組成物が、医薬的に受け入れ可能な何らかの着色剤を使用した着色で、外観が改良され、患者が生成物および単位用量の識別を容易にする。本発明の液体医薬組成物において、塩酸の形状および別の固体賦形剤は、水、植物油、ｓルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はグリセリンなどの液体の担体に溶解又は懸濁する。
【００５２】
液体医薬組成物が乳化剤を含み、液体担体に溶解しない組成物の活性成分又は別の賦形剤全体的に均一に分散させることができる。本発明の液体組成物に有効な乳化剤は、たとえばゲラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクチン、メチルセルローズ、カルボマー、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールを含む。
【００５３】
さらに本発明の液体医薬組成物は、粘性強化剤を含み、生成物の口あたりの感覚、そして/又は腸管のライニングの被覆を改良する。こうした粘性強化剤が、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボオキシメチルセルローズ・カルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルローズ、エチルセルローズ、ゲラチン・グーアガム・ヒドロキシエチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、マルトデキトリン、ポリビニルアルコール、プロピレン・カルボネート、プロピレングリコール・アルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチグリコネート、スターチトラガンス、およびキサンタンガムを含む。
【００５４】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカローズ、アスパータム、フルクトース、マニトールおよび転化糖などの甘味剤を添加し味を改良することができる。
アルコール、安息酸ナトリウム、ブチレイト・ヒドロキシトルエン、ブチレイト・ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン4酢酸などの保存剤およびキレート剤が、摂取として安全な程度で加えられ、保存の安定性を改良することができる。
【００５５】
さらに本発明による液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含む。賦形剤の選択およびその使用量を、生成する科学者が、実験により、そして標準的な方法およびこの分野の引用文献を考慮して決定される。
【００５６】
本発明の固体組成物は、粉末、粒状、塊状、および圧縮した組成物を含む。投与形態は、経口、頬側、直腸、非経口(皮下、筋肉内、および静脈を含む)、吸入、および眼からの投与として適切な剤形である。与えられた場合の最も適切な経路は、取り扱われる条件の性質および重篤度によるが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。投与量は、存在する単位剤形、医薬的技術的に周知ないずれかの周知な方法にて調製される。
【００５７】
剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、香粉(sachets)、トローチおよびロゼンジなどの固体剤形、並びに液体シロップ、懸濁液、およびエリキシルを含む。本発明の剤形は、組成物を含むカプセルであり、好ましくは硬いコートか軟らかいコートのいずれかの中に、本発明の粉末又は粒状の固体組成物がある。このコートがケラチンより生成でき、所望によりグリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤、および不透明剤又は着色剤を含むことができる。活性成分および賦形剤が、周知な技術的方法により組成物、および剤形に成形される。
【００５８】
錠剤の成形又はカプセルへ充填する組成物が、湿式粒状化により調製される。湿式粒状化において、粉末形状における活性成分および賦形剤の幾つか又は全をブレンドし、さらには液体の存在下、典型的には水の存在下で混合し、それで粉末を集塊により粒状物とする。粒状物をスクリーニングし、そして/又は粉末に乾燥し、さらに所望の粒子サイズをスクリーニングし、そして/又は粉末にする。次に錠剤化する前に流動剤そして/又は潤滑剤などを、粒状物を錠剤にするか又は他の賦形剤が添加される。
【００５９】
錠剤にする組成物を、従来の乾燥混合により調製できる。たとえば、混合した活性成分および賦形剤の混合された組成物を、スラグ又はシート状に成形でき、さらに粉砕され粒状物に成形される。次に成形された粒状物が錠剤に成形される。粒状化する乾燥のための選択肢として、配合した組成物を、直接圧縮技術を使用し直接圧縮し剤形を成形する。直接の圧縮は、粒状物ないより均一な錠剤を生成する。直接圧縮により錠剤の形成に特に適している賦形剤は、微細結晶セルローズ、噴霧状乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物、およびコロイド状シリカを含む。
【００６０】
直接圧縮し錠剤にする時の組成物および他の賦形剤の適切な使用が、これらに対し直接圧縮による錠剤を生成するの特定成形の問題点において経験および技に伴う先行技術のものとして周知である。本発明のカプセルへの充填は、上記混合物および錠剤を生成する基準として記載されて粒状物のいずれかを含むが、これらのみが最終的な錠剤生成工程にかけられるものではない。
【００６１】
略語
MPA = ミコフェノール酸
NaOMe = ナトリウムメトキシド
DMF = ジメチルホルムアミド
【００６２】
実験方法(物理的)
XRD
ARL X線粉末回折装置モデルX’TRA-030、Peltier検出器、丸形ゼロ・バックグランド石英板と共に丸形標準アルミニウム・試料ホルダーが用いられる。走査パラメータ：
レンジ：2-40 deg.2θ
連続走査速度：3 deg./min.
ピーク位置の精度を、装置などの実験的な相違、試料の調製などにより±0.2度として定義した。
【００６３】
FT-IR 分光学
Perkin-Elmer Spectrum 1000 分光器、16走査に伴い4cm-1分割で、4000-400cm-1の範囲で使用される。その試料をNujol mullにて分析する。スペクトルを、バックグラウンドとして空のセルを使用し記録する。
【００６４】
示差走査熱量計(DSC)
DSC 822e/700、Mettler Toledo、試料重量：3-5mg、
加熱速度：10℃/min、
ルツボの穴の数：3、
窒素気流中：流速 = 40ml/min、
走査範囲 : 30-250 ℃、
加熱速度 : 10℃/min。
ミコフェノール酸一ナトリウムの新規な結晶形(form)のDSC曲線は、脱水、非溶媒和、および溶融により吸熱性ピークのみを示す。
【００６５】
熱重量分析(TAG)
TGA/SDTA 851e、Mettler Toledo、試料重量：7-15 mg
加熱速度:10℃/min.: 窒素気流中：流速 = 50 ml/min
走査範囲 : 30-250 ℃、
顕微鏡
光学偏光顕微鏡、型式Zeiss TOPIC-Bを用い、単位結晶の粒子サイズを観察した。1滴の鉱油にて試料を分散することにより試料の調製を行なった。倍率は200であった。
【実施例】
【００６６】
例示を目的としてのみ、以下の実施例が提供され、いずれの方法においても本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
ミコフェノール酸一ナトリウム結晶結晶形(form)M2の調製
【００６７】
実施例１.
メタノール(3.8ml)中30%のナトリウムメトシドを、メタノール(32ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液へ、室温で滴下にて添加した。反応混合物を還流温度に加温し、さらに攪拌しながら、-15℃に一定となるように冷却した。反応混合物を-15℃にて24時間攪拌した。次に沈殿した生成物を濾取し、冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃に乾燥する。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、収率38%で得られた。
【００６８】
実施例２.
水中(2 ml)中30%の水酸化ナトリウム(0.8g)を、アセトン(130ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に室温で滴下にて添加した。攪拌操作をこの温度で0.5時間継続する。次に沈殿した生成物を濾取し、冷却アセトンにて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃に乾燥する。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、収率85%で得られた。
【００６９】
実施例３.
酢酸エチル(4750ml)中MPA(128g)と木炭(2.56g)との混合物を、0.5時間攪拌した後木炭を濾去し、そして酢酸エチル(250ml)にて洗浄した。次にメタノール(75.9ml)中で30%のナトリウムメトキシドを、室温にて攪拌したろ過液に滴下にて添加した。さらに混合物を30分間攪拌し、次に沈殿した生成物を濾取し、さらに酢酸エチル(250ml)にて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃に乾燥した。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、収率97%で得られた。
【００７０】
実施例４.
メタノール(3.8ml)中30%のナトリウムメトキシドを、酢酸エチル(250ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、室温で滴下にて添加した。反応混合物を、さらに30分間攪拌し、次に沈殿した生成物を濾取し、さらに酢酸エチルにて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃に乾燥した。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、収率94%で得られた。
【００７１】
実施例５.
酢酸エチル(5L)中MPA(128g)の攪拌溶液に、メタノール(74ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下にて添加した。反応混合物を、さらに30分間攪拌し、次に沈殿した生成物を濾取し、さらに酢酸エチルにて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて60-65℃に乾燥した。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、収率96%で得られた。
【００７２】
実施例６.
メタノール(14ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、酢酸エチル(0.93L)中MPA(24g)の攪拌溶液に、室温にて滴下にて添加した。反応混合物を、さらに30分間攪拌し、次に沈殿した生成物を濾取し、さらに酢酸エチルにて洗浄した。一体の固体物質を、３つの部分に分け、真空乾燥機（vacuum oven)を用い40-45℃、60-65℃、および80-85℃に乾燥した。ミコフノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７３】
実施例７.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、無水エタノール(165ml)中で還流温度にて溶解した。その溶液を室温にて冷却し、この温度で１昼夜結晶形成した。次に沈殿した生成物を濾取し、物質の含湿部分を、室温で常圧にて乾燥した。含湿試料からミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、乾燥試料として得られた。
【００７４】
実施例８.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、1-ブタノール(175ml)中で還流温度に溶解した。その溶液を室温にて冷却し、この温度で１昼夜結晶形成した。次に固体を濾取し物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７５】
実施例９.
ミコフェノール酸ナトリウム(0.5g)を、乳酸エチル(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温にて冷却し、次にアセトン(200ml)をその溶液に添加した。次に固体を濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７６】
実施例10.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にアセトン(180ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７７】
実施例11.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にイソプロパノール(285ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料の両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７８】
実施例12.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にテトラヒドロフラン(200ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００７９】
実施例13.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にジイソプロピルエーテル(55ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００８０】
実施例14.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にニトロメタン(220ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００８１】
実施例15.
ミコフェノール酸ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、次にイソブタノール(200ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜維持し生成物の結晶形成を促進した。次にその固体を、濾取し、物質の含湿部分を、常圧、室温にて乾燥した。乾燥試料と含湿試料との両方から、ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が得られた。
【００８２】
実施例16.
メタノール(3.8ml)中30%のナトリウムメトオキサイドを、ジクロロメタン(320ml)およびトタノール(60ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、室温で滴下にて添加した。生成物を、n-ヘキサン(960 ml)の添加により沈殿させ、そしてそれを濾取した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40℃にて乾燥した。収率は86%であった。多形の形状をX線回折にて決定した。得られた物質が結晶形(form)M2であった。
【００８３】
実施例17.
トメタノール(3.8 ml)中で゛30%のナトリウムメトオキサイドを、酢酸イソブチル(500 ml)中で、MPA(6.4g)の攪拌溶液に、室温にて滴下にて添加した。その反応混合物を、さらに30分間攪拌し、その後沈殿した生成物を濾取し、そして酢酸イソブチルにて洗浄した。固体物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40℃にて乾燥した。収率は66%であった。多形の形状をX線回折にて決定した。得られた物質が結晶形(form)M2であった。
【００８４】
実施例18.
ミコフェノール酸ナトリウムを、DMF(5 ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、次に2-プロパノール(300 ml)をその溶液に添加した。その溶液を+4℃にて1昼夜維持した。その固体を濾取し、物質の含湿部分を常圧、室温にて乾燥した。ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M1+M2が、含湿試料から得られた。ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形(form)M2が、乾燥試料から得られた。
【００８５】
M1+M3をM2へ加熱することにより変換
実施例19.
XRDにより同定された結晶形(form)M1+M3の混合物200mgを、ガラス製秤量ビンを170℃にて0.5時間乾燥機の中に入れる。次にそれをデシケータの中にいれ、室温まで冷却する。XRDの分析に基づいて、その結晶形状が、結晶形(form)M2であることがわかった。
文献による再生方法
【００８６】
実施例20.  (J.Med.Chem.,39(1996) 1236-1242)
エタノール(8.6ml)中ナトリウムエトキシドを、無水エタノール(360 ml)中MPA (9.6g)の攪拌溶液に、室温にて滴下にて添加した。その反応混合物を、さらに60分間攪拌し、その後溶媒を、真空下40-45℃にて回転式蒸発乾燥器にて蒸発乾燥した。含湿物質を真空下40-45℃にて乾燥し、そして結晶形(form)M2であることがわかった。
【００８７】
実施例21.  (ZA 68/4,959)
クロロホルム(650 ml)でMPA(13g)の攪拌溶液に、ナトリウム・エトキシド溶液(2.3gのNaOMeを130mlのメタノールに溶解)を室温にて滴下にて添加した。その反応混合物を、さらに60分間攪拌し、次にn-ペンタン(2.24L)をその溶液に添加した。30分後反応混合物を、ろ取しそして一部の湿った物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃に乾燥した。含湿試料も乾燥試料も共に結晶形(form)M2であることが分かった。
【００８８】
実施例22.  (Acta Cryst.Sect.C,C56(2000)432-433)
メタノール(5.6ml)中30%のナトリウムエトキシドを、メタノール(300 ml)中MPA(9.6g)の攪拌溶液に室温にて滴下にて添加した。その反応混合物を、さらに60分間攪拌し、その後溶媒を、真空下40-45℃にて回転式蒸発乾燥器にて蒸発乾燥した。含湿物質を真空乾燥機（vacuum oven)にて40-45℃にて乾燥し、そして結晶形(form)M2およびM3の混合物であることがわかった。
【００８９】
従って特に好ましい実施例および図式試料の引用により、本発明を記載したが、当業者が、明細書に記載されていように本発明の精神および範囲から逸脱することなく変更できることが理解できるであろう。実施例は、本発明を理解する支援を記載したもので、どのような方法においてもその範囲を限定することを意図することなく、それを構成すべきでない。その実施例は、従来の方法は詳細な記載としてあげていない。こうした方法は、当業者が周知であり多くの刊行物に記載されている。多形の医薬固体物質である薬剤、およびPharmaceutical Sciences,Volume 95 が、指針として使用される。本明細書に記載される全ての引用が、本明細書全体において取り入れられた。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M2の特徴的な粉末X線回折パターンである。
【図２】図2は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M2の特徴的なFT-IRスペクトルである。
【図３】図3は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M2の特徴的なDSC曲線である。
【図４】図4は、文献Acta Crystallographica Sect.C,(2000),C56,432-434による単一の結晶データの計算によるXRDパターンである。
【図５】図5は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M1の粉末X線回折パターンである。
【００９１】
【図６】図6は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M1の特徴的なFT-IRスペクトルである。
【図７】図7は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M1の特徴的なDSC曲線である。
【図８】図8は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M３の粉末X線回折パターンである。
【図９】図9は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M３の特徴的なFT-IRスペクトルである。
【図１０】図10は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形(form)M３の特徴的なDSC曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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