(57)【要約】  本発明は、下記一般式：【化１】2008503520.tif 000032（式中、R1〜R4及びXは、請求項１〜８の定義どおり）のイミダゾール及びトリアゾール、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩に関し、これらは有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する。【選択図】なし
2008503520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ及び塩。
【化１】
2008503520.tif 000028
（式中、
R1は、アリール-C1-6-アルキル若しくはヘテロアリール-C1-6-アルキル基（該アルキル基の各メチレン基は、1若しくは2個のフッ素原子又はC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつメチレン基がカルボニル基と置き換わっていてもよい）、
又はアリール-C2-6-アルケニル若しくはヘテロアリール-C2-6-アルケニル基（該アルケニル鎖は、1〜10個のフッ素原子又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、C1-3-アルキル若しくはニトロ基で置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素原子、
C1-6-アルキル基、
基Raで置換されているC1-6-アルキル基（ここで、Raはフッ素、塩素若しくは臭素原子、
又はトリフルオロメチル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルホニル基を表す）、
2位で基Rbにて置換されているC2-6-アルキル基（ここで、Rbはヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す）、
基Rcで置換されているNH基（ここで、RcはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル又はC1-3-アルキルスルホニル基を表す）、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルコキシ基、
又はC2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基を表し、
Xは、窒素原子又はCH基を表し、
R3は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニルメチル基、
アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
直鎖若しくは分岐C2-8-アルケニル基（1〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）、
又は直鎖若しくは分岐C3-6-アルキニル基（1〜9個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC2-8-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R4は、ピロリジン-1-イル若しくはアゼテジン-1-イル基（3位でアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されており、かつさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペリジン-1-イル若しくはヘキサヒドロアゼピン-1-イル基（3位又は4位でアミノ基又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されており、かつさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペラジン-1-イル若しくはホモピペラジン-1-イル基（1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
基R15及びR16で置換されているアミノ基（ここで、
R15は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル基を表し、かつ
R16は、R17-C2-3-アルキル基（該C2-3-アルキル部分は直鎖であり、1〜4個の同一又は異なってよいC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、該C2-3-アルキル基は、2位からR17に連結していてもよく、かつR17は、アミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基R15及びR18で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR18は、C3-10-シクロアルキル-C1-2-アルキル-基（該シクロアルキル基の1位でR19にて置換されている）又はC3-10-シクロアルキル基（その1位又は2位でR19-C1-2-アルキル基にて置換されている）を表し、このときR19はアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基R15及びR20で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR20は、C4-10-シクロアルキル又はC4-10-シクロアルキル-メチル基（該C4-10-シクロアルキル基のメチレン基が-NH-基と置き換わっている）、
又は基R15及びR21で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR21は、C3-10-シクロアルキル基（その2位又は3位でアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されている）を表す）
を表し、
同時に、上記基R18、R20及びR21は、Rdで一置換又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRdは、フッ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ前記シクロアルキル基の1又は2個のメチレン基は、それぞれ相互独立に酸素若しくはイオウ原子又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、
同時に、上記基の定義で述べたアリール基はフェニル又はナフチル基（相互独立にRhで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRhは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）を意味し、
上記基の定義で述べたヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フェナントリジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フェナントリジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンズオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル若しくは3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基を意味し、
かつ上記ヘテロアリール基は、Rhで一置換又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRhは、前記定義どおりであり、
上記基の定義で述べたシクロアルキル基は、単環式及び多環式の両環系を意味し、前記多環は、環付加構造、スピロ-連結構造又は架橋構造でよく、例えば、用語多環基は、デカリン、オクタヒドロインデン、ノルボルナン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン又はアダマンタンを意味し、
同時に、特に断らない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよい。）
【請求項２】
式中、
R1及びR2が請求項１の定義どおりであり、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4が、N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基（該エチル部分内で1又は2個のC1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）、又は
3-アミノピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル若しくは[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表す（上記基は、それぞれさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
請求項１記載の一般式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項３】
式中、
R1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フェナントリジニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基を表し（上記すべてのアリール及びヘテロアリール基は、1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ若しくはモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
R2が水素原子又はメチル基を表し、
Xが窒素原子又はCH基を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ、3-アミノピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表す、
請求項２記載の一般式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項４】
式中、
R1がフェニルエチル、ナフチルメチル、メチルイソキノリニルメチル、キノリニルメチル又はフェナントリジニルメチル基を表し、
R2が水素原子又はメチル基を表し、
Xが窒素原子又はCH基を表し、
R3が3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、ベンジル又は2-クロロベンジル基を表し、かつ
R4が3-アミノピペリジン-1-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル又はピペラジン-1-イル基を表す、
請求項３記載の一般式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項５】
式中、
R1〜R3及びXが請求項１〜４のいずれか１項の定義どおりであり、かつR4が3-アミノピペリジン-1-イル基を表す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項６】
式中、
R1〜R4が請求項１〜５のいずれか１項の定義どおりであり、かつXが窒素原子を表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項７】
式中、
R1〜R4が請求項１〜５のいずれか１項の定義どおりであり、かつXがCH基を表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩。
【請求項８】
請求項１記載の以下の化合物：
(1) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(2) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-[N-(ナフタ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノカルボニル]-1H-イミダゾール
(3) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(4) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(5) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(キノリン-3-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(6) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(7) 3-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(8) 3-(ピペラジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(9) 3-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(10) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(11) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(12) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(13) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(14) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(キノリン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(15) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
及びその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤をさらに含んでよい、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型及びIＩ型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘導骨粗しょう症の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
a) 式中、Xが窒素原子である一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【化２】
2008503520.tif 000029
（式中、R1〜R3は請求項１の定義どおり）の化合物を下記一般式：
H-R4        (III)
（式中、
R4は請求項１の定義どおり）の化合物と反応させ；
b) 式中、XがCH基である一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【化３】
2008503520.tif 000030
（式中、Yは、C1-6-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ又は-NR1R2基（R1は請求項１の定義どおりであり、かつR2は水素原子を除き、請求項１の定義どおり）を表し、かつ
R3及びR4は請求項１の定義どおり）の化合物をジアゾ化してから還元し、
かつ任意に、基Yを基-NR1R2（R1及びR2は、請求項１の定義どおり）に変換させてよく；
c) 式中、請求項１の定義に従うR4がアミノ基又はアルキルアミノ基（任意に、該アルキル部分内で置換されていてもよい）を含む、一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【化４】
2008503520.tif 000031
（式中、R1、R2、X及びR3は請求項１の定義どおりであり、かつ
R4´は、N-tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ、N-tert.-ブチルオキシカルボニル-N-アルキルアミノ、フタルイミド又はアジド基を含み、該N-tert.-ブチルオキシカルボニル-N-アルキルアミノ基のアルキル部分は、請求項１の記載どおりに置換されていてもよい）の化合物を脱保護し；
かつ次に、任意に、このようにして得た、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物をアシル化又はスルホニル化によって、一般式Ｉの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換し、及び／又は
このようにして得た、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物をアルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換し、及び／又は
このようにして得た、カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物をエステル化によって、一般式Ｉの対応するエステルに変換し、及び／又は
このようにして得た、カルボキシ又はエステル基を含む一般式Ｉの化合物をアミンとの反応によって、一般式Ｉの対応するアミドに変換し、及び／又は
反応中に用いたいずれの保護基も切断し、及び／又は
このようにして得た一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割し、及び／又は
このようにして得た式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性に対する阻害効果を有する下記一般式の置換イミダゾール及びトリアゾール、その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩、その製法、その上昇したDPP-IV活性に関連し或いはDPP-IV活性を低減することで予防又は軽減可能な病気又は状態、特にＩ型若しくはII型糖尿病の予防又は治療のための使用、下記一般式(I)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物及びその製法に関する。
【０００２】
【化１】
2008503520.tif 000003
【０００３】
欧州出願EP 332 991、EP 399 285及びEP 412 358には、トリアゾールが殺虫剤として開示されている。
上式Ｉ中、
R1は、アリール-C1-6-アルキル若しくはヘテロアリール-C1-6-アルキル基（該アルキル基の各メチレン基は、1若しくは2個のフッ素原子又はC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつメチレン基がカルボニル基と置き換わっていてもよい）、
又はアリール-C2-6-アルケニル若しくはヘテロアリール-C2-6-アルケニル基（該アルケニル鎖は、1〜10個のフッ素原子又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、C1-3-アルキル若しくはニトロ基で置換されていてもよい）を表し、
R2は、水素原子、
C1-6-アルキル基、
基Raで置換されているC1-6-アルキル基（ここで、Raはフッ素、塩素若しくは臭素原子、
又はトリフルオロメチル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル若しくはC1-3-アルキルスルホニル基を表す）、
2位で基Rbにて置換されているC2-6-アルキル基（ここで、Rbはヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す）、
基Rcで置換されているNH基（ここで、RcはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル又はC1-3-アルキルスルホニル基を表す）、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルコキシ基、
又はC2-6-アルケニル若しくはC2-6-アルキニル基を表し、
Xは、窒素原子又はCH基を表し、
R3は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニルメチル基、
アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
直鎖若しくは分岐C2-8-アルケニル基（1〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）、
又は直鎖若しくは分岐C3-6-アルキニル基（1〜9個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC2-8-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R4は、ピロリジン-1-イル若しくはアゼテジン(azetedin)-1-イル基（3位でアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されており、かつさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペリジン-1-イル若しくはヘキサヒドロアゼピン-1-イル基（3位又は4位でアミノ基又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されており、かつさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
ピペラジン-1-イル若しくはホモピペラジン-1-イル基（1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
基R15及びR16で置換されているアミノ基（ここで、
R15は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル基を表し、かつ
R16は、R17-C2-3-アルキル基（該C2-3-アルキル部分は直鎖であり、1〜4個の同一又は異なってよいC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、該C2-3-アルキル基は、2位からR17に連結していてもよく、かつR17は、アミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基R15及びR18で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR18は、C3-10-シクロアルキル-C1-2-アルキル-基（該シクロアルキル基の1位でR19にて置換されている）又はC3-10-シクロアルキル基（その1位又は2位でR19-C1-2-アルキル基にて置換されている）を表し、このときR19はアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基R15及びR20で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR20は、C4-10-シクロアルキル又はC4-10-シクロアルキル-メチル基（該C4-10-シクロアルキル基のメチレン基が-NH-基と置き換わっている）、
又は基R15及びR21で置換されているアミノ基（ここで、
R15は前記定義どおりであり、かつR21は、C3-10-シクロアルキル基（その2位又は3位でアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基にて置換されている）を表す）
を表し、
同時に、上記基R18、R20及びR21は、Rdで一置換又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRdは、フッ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ前記シクロアルキル基の1又は2個のメチレン基は、それぞれ相互独立に酸素若しくはイオウ原子又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換わっていてもよく、
同時に、上記基の定義で述べたアリール基はフェニル又はナフチル基（相互独立にRhで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRhは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）を意味し、
上記基の定義で述べたヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フェナントリジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フェナントリジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンズオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル若しくは3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基を意味し、
かつ上記ヘテロアリール基は、Rhで一置換又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよく、かつRhは、前記定義どおりであり、
上記基の定義で述べたシクロアルキル基は、単環式及び多環式の両環系を意味し、前記多環は、環付加構造、スピロ-連結構造又は架橋構造でよく、例えば、用語多環基は、デカリン、オクタヒドロインデン、ノルボルナン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン又はアダマンタンを意味し、
同時に、特に断らない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよい、化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ及び塩である。
【０００４】
上記基の定義で述べたカルボキシ基は、カルボキシ基にin vivo変換しうる基又は生理的条件下で負に荷電する基と置き換わっていてもよく、
かつさらに、上記基の定義で述べたアミノ及びイミノ基は、in vivo分解しうる基で置換されていてもよい。このような基は、例えば、WO 98/46576及びN.M. Nielsen et al, International Journal of Pharmaceutics 39、75-85 (1987)に開示されている。
【０００５】
カルボキシ基にin vivo変換しうる基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールとエステル化したカルボキシ基を意味し、ここで該アルコール部分は、好ましくはC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（このときC5-8-シクロアルカノールはさらに1若しくは2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（3位若しくは4位のメチレン基が酸素原子、又は任意にC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル若しくはC2-6-アルカノイル基で置換されていてもよいイミノ基と置き換わり、かつ該シクロアルカノール部分がさらに1若しくは2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール若しくはフェニル-C3-5-アルキノール（但し、該酸素原子への結合が、二重結合若しくは三重結合を有する炭素原子から始まらないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、ビシクロアルカノール（炭素原子の総数が8〜10で、該ビシクロアルキル部分が1若しくは2個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は下記式のアルコールである。
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH
（式中、
Rpは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rqは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Rrは、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す。）
【０００６】
生理的条件下で負に荷電する基とは、例えば、テトラゾール-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味する。
【０００７】
イミノ又はアミノ基からin vivo分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基（例えば、任意にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＣ1-3-アルキル若しくはC1-3-アルコキシ基で一置換若しくは二置換されていてもよいフェニルカルボニル基、このとき該置換基は同一又は異なってよい）、ピリジノイル基若しくはC1-16-アルカノイル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基）、3,3,3-トリクロロプロピオニル若しくはアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル若しくはC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素若しくは塩素原子と置き換わっていてもよく、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソシキカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert.ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基）、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基）、3-アミノ-プロピオニル基（該アミノ基は、C1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基で一置換又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-又はC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基（式中、Rp〜Rrは、前記定義どおりであり、Rs及びRt（同一又は異なってよい）は、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）を意味する。
【０００８】
さらに、特に断らない限り、上記定義で述べた2個より多くの炭素原子を含有する飽和アルキル及びアルコキシ部分には、イソプロピル、tert.ブチル、イソブチル基などのようなその分岐異性体も含まれる。
【０００９】
R1は、例えば、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、4-ブロモ-2-シアノベンジル、3-クロロ-2-シアノベンジル、2-シアノ-4-フルオロベンジル、3,5-ジメトキシベンジル、2,6-ジシアノベンジル、5-シアノフラニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メトキシカルボニルチエニルメチル、ピリジニルメチル、3-シアノピリジン-2-イルメチル、6-シアノピリジン-2-イルメチル、6-フルオロピリジン-2-イルメチル、ピリミジン-2-イルメチル、4-メチル-ピリミジン-2-イルメチル、4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルメチル、3-(2-シアノフェニル)-プロパ-2-エニル、3-(ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エニル、3-(ペンタフルオロフェニル)-プロパ-2-エニル、フェニルカルボニルメチル、3-メトキシフェニルカルボニルメチル、ナフタ-1-イルメチル、4-シアノナフタ-1-イルメチル、キノリン-1-イルメチル、4-シアノキノリン-1-イルメチル、イソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-1-イルメチル、3-メチルイソキノリン-1-イルメチル、キナゾリン-2-イルメチル、4-メチルキナゾリン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル、フェナントリジン-6-イルメチル、キノキサリン-6-イルメチル又は2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル基を表しうる。
【００１０】
R2は、例えば、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-プロペン-1-イル、2-プロピン-1-イル、ベンジル、2-フェニルエチル、フェニルカルボニルメチル、3-フェニルプロピル、ヒドロキシ、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(ジエチルアミノ)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、3-(ピロリジノ)プロピル、3-(ピペリジノ)プロピル、3-(モルフォリノ)プロピル、3-(ピペラジノ)プロピル、3-(4-メチルピペラジノ)プロピル、カルボキシメチル、(メトキシカルボニル)メチル、(エトキシカルボニル)メチル、2-カルボキシエチル、2-(メトキシカルボニル)エチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、3-カルボキシプロピル、3-(メトキシカルボニル)プロピル、3-(エトキシカルボニル)プロピル、(アミノカルボニル)メチル、(メチルアミノカルボニル)メチル、(ジメチルアミノカルボニル)メチル、(ピロリジノカルボニル)メチル、(ピペリジノカルボニル)メチル、(モルフォリノカルボニル)メチル、2-(アミノカルボニル)エチル、2-(メチルアミノカルボニル)エチル、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、2-(ピロリジノカルボニル)エチル、2-(ピペリジノカルボニル)エチル、2-(モルフォリノカルボニル)エチル、フェニルカルボニルメチル、シアノメチル、2-シアノエチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルアミノ又はピリジン-2-イルアミノ基を表しうる。
【００１１】
R3は、例えば、2-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-3-ブテン-1-イル、1-シクロペンテン-1-イルメチル、(2-メチル-1-シクロペンテン-1-イル)メチル、1-シクロヘキセン-1-イルメチル、2-プロピン-1-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、2-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、2-ヨードベンジル、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、2-メトキシベンジル、2-フラニルメチル、3-フラニルメチル、2-チエニルメチル又は3-チエニルメチル基を表しうる。
【００１２】
R4は、例えば、3-アミノピロリジン-1-イル、3-アミノピペリジン-1-イル、3-(メチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-(エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-2-メチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-5-メチル-ピペリジン-1-イル、3-アミノ-6-メチル-ピペリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-アミノ-ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、4-アミノ-ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、(2-アミノシクロプロピル)アミノ、(2-アミノシクロブチル)アミノ、(3-アミノシクロブチル)アミノ、(2-アミノシクロペンチル)アミノ、(3-アミノシクロペンチル)アミノ、(2-アミノシクロヘキシル)アミノ、(3-アミノシクロヘキシル)アミノ、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチルアミノ又はN-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチルアミノ基を表しうる。
【００１３】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
R1及びR2が前記定義どおりであり、
Xが窒素原子又はCH基を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4が、N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基（該エチル部分内で1又は2個のC1-3-アルキル基にて置換されていてもよい）、又は
3-アミノピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル若しくは[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表す（上記基は、それぞれさらに1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、
当該化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
【００１４】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
R1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フェナントリジニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基を表し（上記すべてのアリール及びヘテロアリール基は、1若しくは2個のフッ素、塩素若しくは臭素原子又は1若しくは2個のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ若しくはモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なってよい）、
R2が水素原子又はメチル基を表し、
Xが窒素原子又はCH基を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ、3-アミノピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表す、
当該化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
【００１５】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は、式中、
R1がフェニルエチル、ナフチルメチル、メチルイソキノリニルメチル、キノリニルメチル又はフェナントリジニルメチル基を表し、
R2が水素原子又はメチル基を表し、
Xが窒素原子又はCH基を表し、
R3が3-メチル-2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、ベンジル又は2-クロロベンジル基を表し、かつ
R4が3-アミノピペリジン-1-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル又はピペラジン-1-イル基を表す、
当該化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
【００１６】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、R1〜R3及びXが前記定義どおりであり、かつR4が3-アミノピペリジン-1-イル基を表す、当該化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
【００１７】
例として以下の好ましい化合物が挙げられる。
(1) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(2) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-[N-(ナフタ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノカルボニル]-1H-イミダゾール
(3) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(4) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(5) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(キノリン-3-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(6) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
(7) 3-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(8) 3-(ピペラジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(9) 3-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(10) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(11) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(12) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(13) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(14) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(キノリン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
(15) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール、
及びその塩。
【００１８】
好ましい亜群は、Xが窒素原子を表す、前記定義どおりの一般式Ｉの化合物を含む。
第二の好ましい亜群は、XがCH基を表す、前記定義どおりの一般式Ｉの化合物を含む。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法、例えば以下の方法で得られる。
a) 式中、Xが窒素原子である一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【００１９】
【化２】
2008503520.tif 000004
【００２０】
（式中、R1〜R3は前記定義どおり）の化合物を下記一般式の化合物と反応させる。
H-R4        (III)
（式中、
R4は前記定義どおりである。）
この反応は、便宜上、高沸点溶媒（例えば、ブタノール、メシチレン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン）中、任意に無機若しくは有機塩基（例えば、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)）の存在下（これら有機塩基は、同時に溶媒としても役立ちうる）、80〜200℃の温度で行われる。この反応は、好ましくは溶媒なしで過剰の一般式IIIの化合物を用いて150〜200℃にて、マイクロ波オーブン内、好ましくは常法で加熱しながら行われる。
【００２１】
b) 式中、XがCH基である一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【００２２】
【化３】
2008503520.tif 000005
【００２３】
（式中、Yは、置換されている酸素又は窒素原子、例えばC1-6-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ又は-NR1R2基（R1は前記定義どおりであり、かつR2は水素原子を除き、前記定義どおり）を表し、かつR3及びR4は前記定義どおり）の化合物のジアゾ化後、還元し、
かつ、任意に、基Yを基-NR1R2（R1及びR2は、前記定義どおり）に変換させてもよい。
【００２４】
ジアゾ化は、無機又は有機亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸イソアミル）と共に、酸（例えば塩酸、硫酸、酢酸又は三フッ化ホウ素エーテラート）の存在下、水、アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で行われる。この反応は、便宜上、-10℃〜30℃の温度で行われる。生成されるジアゾ化合物を塩、例えばテトラフルオロボレートとして単離することができ、或いはより良くは、さらに直に還元剤と反応させる。好適な還元剤として、例えば水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、次亜リン酸塩、亜硫酸塩、鉄塩、鉄(II)塩又は銅(I)塩が挙げられる。還元は、好ましくは-10℃〜100℃で行われる。
【００２５】
c) 式中、前記定義に従うR4がアミノ基又はアルキルアミノ基（任意に、該アルキル部分内で置換されていてもよい）を含む、一般式Ｉの化合物を調製するため：
下記一般式：
【００２６】
【化４】
2008503520.tif 000006
【００２７】
（式中、R1、R2、X及びR3は前記定義どおりであり、かつ
R4´は、N-tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ、N-tert.-ブチルオキシカルボニル-N-アルキルアミノ、フタルイミド又はアジド基を含み、該N-tert.-ブチルオキシカルボニル-N-アルキルアミノ基のアルキル部分は、前述したように置換されていてもよい）の化合物を脱保護する。
tert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用い、0〜80℃の温度で、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理し、或いはブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理して切断される。
フタリル基は、好ましくはエタノールアミン、ヒドラジン又は一級アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミン）の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、水又はジオキサンのような溶媒中、20〜100℃の温度で切断される。
対応するアミンを形成するためのアジド基の還元は、好ましくはホスフィン（例えば、トリフェニル、トリメチル、トリエチル若しくはトリブチルホスフィン）の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンのような溶媒中、0〜110℃の温度で行われる。或いは、酢酸エチル、アルコール、エーテル、酢酸又は水中、0〜80℃の温度にて、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下、水素で還元を行ってもよい。
【００２８】
本発明により、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得た場合、これをアシル化又はスルホニル化によって、一般式Ｉの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、或いは
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得た場合、これをアルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換することができ、或いは
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得た場合、これをエステル化によって、一般式Ｉの対応するエステルに変換することができ、或いは
カルボキシ又はエステル基を含む一般式Ｉの化合物を得た場合、これをアミンとの反応によって、一般式Ｉの対応するアミドに変換することができる。
【００２９】
後のエステル化は、任意に、溶媒又は溶媒混合物（例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン）中、或いは特に有利には、対応するアルコール中、任意に酸、例えば塩酸の存在下、又は脱水剤の存在下（例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド若しくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下）、かつ任意に、さらに4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、便宜上0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
カルボキシ基を含む化合物を対応するハロゲン化アルキルと反応させることによって、後のエステル形成を行ってもよい。
【００３０】
後のアシル化又はスルホニル化は、任意に、溶媒又は溶媒混合物（例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン）中、対応するアシル又はスルホニル誘導体によって、任意に、三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下又は脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド若しくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下）、かつ任意に、さらに4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、便宜上0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
【００３１】
後のアルキル化は、任意に、溶媒又は溶媒混合物（例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン）中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルのようなアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル又は塩化ベンジルによって、任意に、三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、便宜上0〜150℃の温度、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
【００３２】
後の還元的アルキル化は、複合金属水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、便宜上6〜7のpHで周囲温度にて対応するカルボニル化合物、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドによって、或いは水素化触媒の存在下、例えばパラジウム/木炭の存在下、1〜5バールの水素圧下で水素によって行われる。メチル化は、還元剤としてギ酸の存在下、高温、例えば60〜120℃の温度でも行うことができる。
【００３３】
後のアミド形成は、任意に、溶媒又は溶媒混合物（例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン）中、任意に、三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、対応する反応性カルボン酸誘導体を対応するアミンと反応させることによって（このとき、使用するアミンは同時に溶媒としても役立ちうる）、或いは、脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存在下、便宜上0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で、対応するカルボン酸を対応するアミンと反応させることによって行われる。
【００３４】
前記反応では、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のようないずれの反応性基も、反応中、反応後に再び切断される通常の保護基で保護しうる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、tert-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、かつさらにアミノ基の場合はフタリル基でもよい。
【００３５】
用いたいずれの保護基も任意に引き続き、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸）の存在下、又はアルカリ金属塩基（例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）の存在下、又は非プロトン的、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度にて加水分解によって切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中、任意に塩酸のような酸を添加し、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度と1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で水素によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することによって、或いは任意に、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意に酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸のような酸で処理することによって、或いは任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、0〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理することによって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミン）の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
【００３６】
さらに、上述したように、得られた一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割しうる。従って、例えば、シス/トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1個の光学活性な炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
【００３７】
従って、例えば、得られたシス/トランス混合物は、クロマトグラフィーによってそのシス異性体とトランス異性体に分離することができ、ラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.の"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）によってその光学エナンチオマーに分離することができ、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理化学的差異に基づいて、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割することができ、かつこれら化合物がラセミ形態で得られた場合、上述したように引き続きエナンチオマーに分割しうる。
【００３８】
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上カラム分離によって、或いは光学活性溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体（例えばエステル若しくはアミド）を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離する（同時に適切な薬剤の作用で純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる）ことによって分離される。常用の光学活性な酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-型及びL-型である。光学活性なアルコールは、例えば、(+)-又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
【００３９】
さらに、得られた式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(I)の新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望によりその無機若しくは有機塩基との塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することができる。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００４０】
出発化合物として用いられる一般式II及びIVの化合物は文献公知であり、或いは文献公知の方法で調製しうる（実施例I〜XII参照）。
既に前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
これら新規化合物の生物学的特性を以下のように調査した。
物質とその対応する塩がDPP-IV活性を阻害する能力は、ヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP IV源として用いる実験で実証できる。DPP-IV発現を誘発するための該細胞の分化は、Reiherらの表題“腸細胞系Caco-2発現の増加(Increased expression of intestinal cell line Caco-2)”の論文の記述（Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761 (1993)）に従って行った。緩衝液(10mM Tris HCl,0.15M NaCl,0.04t.i.u.アプロチニン,0.5％ Nonidet-P40,pH 8.0)に可溶化した細胞から、4℃で30分35,000gにて遠心分離することによって（細胞デブリを除去するため）細胞抽出物を得た。
【００４１】
DPP-IVアッセイは以下のように行った。
50μlの基質溶液(AFC；AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリンである)、最終濃度100μMを黒の微量定量プレートに入れた。20μlのアッセイ緩衝液(最終濃度50mM Tris HCl,pH 7.8,50mM NaCl,1％ DMSO)をピペットで入れた。30μlの可溶化Caco-2タンパク質(最終濃度0.14μgのタンパク質/ウェル)を添加して反応を開始した。通常、調査中の試験物質を予め20μlに希釈して加え、その分アッセイ緩衝液の体積を減らした。反応は周囲温度で行い、インキュベーション時間は60分だった。次にVictor 1420 Multilabel Counterで励起波長405nm及び発光波長535nmにて蛍光を測定した。Caco-2タンパク質のない混合物(アッセイ緩衝液で体積を補充した)でダミー値(0％活性に相当)を得、いかなる物質も添加しない混合物で対照値(100％活性に相当)を得た。IC50値として表される、問題の試験物質の効力は、各場合に11の測定点から成る用量/活性-曲線から計算した。以下の結果が得られた。
【００４２】
2008503520.tif 000007
【００４３】
本発明に従って調製した化合物は、例えば10mg/kgの実施例4(1)の化合物の経口投与後のラットにおいて、ラットの行動に変化が検出されなかったように、良く耐えられる。
DPP-IV活性を阻害する能力に照らして、本発明の一般式Ｉの化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、DPP-IV活性の阻害によって影響を受けうるいずれの状態又は疾患にも影響を与えるのに適している。従って、本発明の化合物は、1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害）、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、インスリン耐性、代謝症候群、種々起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、同種移植片移植、並びにカルシトニン誘導骨粗しょう症のような疾患又は状態の予防又は治療に適すると予想される。さらに、これら物質は、B-細胞変性、例えば、膵臓B-細胞のアポトーシス又は壊死を予防するのに適する。本物質は、膵臓細胞の機能を改善又は回復し、さらに膵臓Ｂ細胞の大きさと数を増やすのにも適する。また、グルカゴン様ペプチド、例えば、GLP-1及びGLP-2の役割及びそのDPP-IV阻害との連係に基づき、本発明の化合物は、とりわけ、鎮静効果又は精神安定効果を果たすのみならず、手術又はホルモンストレス反応後の異化状態に対する好ましい効果を有し、或いはおそらく心筋梗塞後の死亡率と罹患率を下げるのに適すると予測される。さらに、本物質は、上記効果と関連し、またGLP-1又はGLP-2によって媒介されるいずれの状態の治療にも適する。本発明の化合物は利尿薬又は抗高血圧薬として使用することもでき、急性腎不全の予防及び治療にも好適である。本発明の化合物を用いて気道の炎症性苦情を治療することもできる。本物質は、慢性炎症性腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)、クローン病又は潰瘍性結腸炎、また膵炎の予防及び治療にも好適である。大腸炎及び腸炎で生じうるような胃腸管に対する全種類の損傷又は傷害のために本物質を使用できることも予想される。さらに、DPP-IVインヒビターひいては本発明の化合物を用いてヒト又は哺乳類の不妊症を治療し、或いは繁殖性を改善できると予想される（特に不妊症がインスリン耐性又は多嚢胞性卵巣症候群に関連する場合）。他方、これら物質は精子運動率に影響を与えるのに適するので、男性用避妊薬としての使用に好適である。さらに、本物質は、制限された成長に関係する成長ホルモン欠損症の治療に適し、成長ホルモンを使用しうるすべての適応症で合理的に使用できる。本発明の化合物は、そのDPP-IVに対する阻害効果に基づき、種々の自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドー病などの治療にも好適である。本物質を用いてウイルス性疾患を治療することもでき、例えば、HIV感染症でも使用でき、良性前立腺肥大症、歯肉炎では血液生産を刺激するため、並びに神経細胞の欠陥及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー病などの治療のためにも使用しうる。本化合物は、腫瘍の治療のため、特に腫瘍浸潤及び転移を調節するためにも使用しうる；この例は、T-細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞ベース甲状腺癌、基底細胞癌又は乳癌の治療における本化合物の使用である。他の適応症は、脳卒中、種々起源の虚血、パーキンソン病及び偏頭痛である。また、さらなる適応症として、濾胞性及び表皮性過角化症、高ケラチノサイト増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィ、並びに心身症、うつ病及び全種類の神経精神疾患が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物は、他の活性物質と共に使用してもよい。このような併用に適した治療薬として、例えばメトホルミン、スルホニルウレア(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride))、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR-γアゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース(voglibose))、他のDPPIVインヒビター、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4(exendin-4))又はアミリンのような抗糖尿病薬が挙げられる。また、SGLT2インヒビター、例えばT-1095又はKGT-1251(869682)、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内における調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲンレセプターアンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin))、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えばCETPのインヒビター若しくはABC1のレギュレーター、又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アトキシン(axokine)、カンナビノイド1レセプターのアンタゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677並びに5HT2cレセプターのアゴニストとの併用が挙げられる。
【００４５】
また、高血圧治療用薬物、例えば、すべてのアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト等又はこれらの組合せと本化合物を併用することもできる。
このような効果を果たすために必要な用量は、便宜上、静脈内経路で1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口で1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合に1日1〜4回である。この目的では、本発明により調製される式Ｉの化合物（任意に他の活性物質と併用してもよい）を1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と共に通常のガレヌス製剤、例えば、プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れることができる。
【００４６】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図する。
〔出発化合物の調製〕
〔実施例I〕
1-エトキシカルボニルメチル-3-シアノ-2-フェニル-イソウレア
29mlのトリエチルアミンと500mlのイソプロパノール中の50.0gのジフェニル-N-シアノ-カーボンイミダート(carbonimidate)の溶液に29.3gのグリシンエチルエステル塩酸塩を加える。この溶液を周囲温度で16時間撹拌してからエバポレートする。残留物を酢酸エチルに溶かし、有機相を水と炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を完全に除去する。残留物をジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：35.5g(理論の68％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
【００４７】
〔実施例II〕
1-エトキシカルボニルメチル-1-(ブタ-2-イニル)-3-シアノ-2-フェニル-イソウレア
200mlのアセトン中の30.2gの1-エトキシカルボニルメチル-3-シアノ-2-フェニル-イソウレアと20.0gの炭酸カリウムの混合物に11mlのブタ-2-イニルブロミドを加える。周囲温度で1日撹拌後、さらに6.5gの炭酸カリウムと3.5mlのブタ-2-イニルブロミドを加える。周囲温度でさらに20時間後、溶媒を除去して酢酸エチルを加える。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。
収量：35.2g(理論の96％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 300 [M+H]+
【００４８】
〔実施例III〕
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(ブタ-2-イニル)-N'-シアノ-ピペリジン-1-カルボキサミジン
50mlのジメチルホルムアミド中の10.0gの3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンと4.8gの炭酸カリウムの混合物に10.0gの1-エトキシカルボニルメチル-1-(ブタ-2-イニル)-3-シアノ-2-フェニル-イソウレアを加える。反応混合物を周囲温度で1日撹拌してからさらに1.6gの炭酸カリウムと3.0gの3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを加える。周囲温度でさらに3日後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1→1:2)。
収量：12.5g(約90％,理論の83％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
【００４９】
〔実施例IV〕
5-アミノ-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
100mlの乾燥エタノール中の12.5g(約90％)の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-(エトキシカルボニルメチル)-N-(ブタ-2-イニル)-N'-シアノ-ピペリジン-1-カルボキサミジンの溶液に2.5gのナトリウムエトキシドを加える。反応溶液を周囲温度で3時間撹拌してから1M 塩酸で中和する。溶媒を除去し、水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカ上で精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1→1:5)。
収量：5.7g(理論の51％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
【００５０】
〔実施例V〕
2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
36mlの2M 塩酸中の3.00gの5-アミノ-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルの溶液を0℃に冷却する。これに2mlの水中0.60gの亜硝酸ナトリウムの溶液を加えて反応混合物を0℃で1時間撹拌する。次に、8.4mlの次亜リン酸を加えて混合物を0℃でさらに14時間撹拌する。反応混合物を氷冷炭酸カリウム溶液に添加してジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。残留物を8mlのジクロロメタンに溶かして1.62gの炭酸ジ-tert-ブチルを加える。この溶液を周囲温度で2時間撹拌してから蒸発乾固させてシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3→1:1)。
収量：1.62g(理論の56％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 391 [M+H]+
【００５１】
〔実施例VI〕
2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
28mlの4M 水酸化カリウム溶液と20mlのテトラヒドロフラン中の4.40gの2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルの溶液を100℃で14時間撹拌する。この溶液を2M 塩酸で中和してジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。
収量：3.12g(理論の76％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
【００５２】
〔実施例VII〕
1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
5mlのジメチルホルムアミド中の0.20gの2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸と0.19gのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの溶液に0.09mlの1-アミノメチルナフタレンと0.28mlのエチルジイソプロピルアミンを加える。この溶液を周囲温度で3時間撹拌してから炭酸カリウム飽和水溶液と混ぜ合わせる。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→7:3)。
収量：0.18g(理論の65％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
【００５３】
実施例VIIと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-[N-(ナフタ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノカルボニル]-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 516 [M+H]+
(2) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
(3) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(4) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(キノリン-2-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503 [M+H]+
(5) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(キノリン-3-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 503 [M+H]+
(6) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
【００５４】
〔実施例VIII〕
2-ヒドラジノ-N-(ナフタ-1-イルメチル)-2-オキソ-アセトアミド
10mlのメタノール中の1.0gのヒドラジノ-オキソ-酢酸メチルの溶液に1.25mlの1-アミノメチルナフタレンを加える。この溶液を周囲温度で16時間撹拌してからいくらかのメタノールを除去する。沈殿を分別し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：1,77g(理論の86％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
【００５５】
実施例VIIIと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 2-ヒドラジノ-N-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-2-オキソ-アセトアミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 259 [M+H]+
反応溶液を60℃に加熱する。
(2) 2-ヒドラジノ-2-オキソ-N-(キノリン-6-イルメチル)-アセトアミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
(3) 2-ヒドラジノ-2-オキソ-N-(フェナントリジン-6-イルメチル)-アセトアミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下で40℃にて反応を行う。
【００５６】
〔実施例IX〕
1-(ナフタ-1-イルメチルアミノオキサリル)-4-ベンジル-チオセミカルバジド
10mlのジオキサン中の0.5gの2-ヒドラジノ-N-ナフタ-1-イルメチル-2-オキソ-アセトアミドの溶液に0.28mlのベンジルイソチオシアノエートを加える。次に、溶媒を完全に除去する。
収量：0.84g(理論の99％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
【００５７】
実施例IXと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 1-(ナフタ-1-イルメチルアミノオキサリル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-チオセミカルバジド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 371 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチルアミノオキサリル]-4-(ブタ-2-イニル)-チオセミカルバジド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 370 [M+H]+
(3) 1-(ナフタ-1-イルメチルアミノオキサリル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-チオセミカルバジド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 427/429 (塩素) [M+H]+
(4) 1-(3-キノリン-6-イルメチルアミノオキサリル)-4-(ブタ-2-イニル)-チオセミカルバジド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 356 [M+H]+
(5) 1-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノオキサリル]-4-(ブタ-2-イニル)-チオセミカルバジド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
【００５８】
〔実施例X〕
5-ベンジルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(ナフタ-1-イルメチル)-アミド
5mlのジクロロメタン中の0.2gの1-(ナフタ-1-イルメチルアミノオキサリル)-4-ベンジル-チオセミカルバジドの溶液を氷浴で冷却する。次に、45μlの塩化メチルスルホニルと0.11mlのトリエチルアミンを加える。溶液を周囲温度で3時間撹拌してから30mlのジクロロメタンで希釈する。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物を得、直接さらにピペラジンと反応させる(実施例2(1)参照)。
実施例Xと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 5-(3-メチル-ブタ-2-エニル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(ナフタ-1-イルメチル)-アミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 337 [M+H]+
(2) 5-(ブタ-2-イニル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(3-メチルイソキノリン-1-イルメチル)-アミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
(3) 5-(2-クロロベンジル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(ナフタ-1-イルメチル)-アミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 393/395 (塩素) [M+H]+
(4) 5-(ブタ-2-イニル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(キノリン-6-イルメチル)-アミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 322 [M+H]+
(5) 5-(ブタ-2-イニル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(フェナントリジン-6-イルメチル)-アミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 372 [M+H]+
【００５９】
〔実施例XI〕
3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
0.12gの5-(3-メチル-ブタ-2-エニル)アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(ナフタ-1-イルメチル)-アミドと1.80gの3-ヒドロキシピペリジンの混合物をマイクロ波内で200℃にて20分撹拌する。周囲温度に冷却後、ジクロロメタンを加え、有機相を水で1回及び1M 塩酸で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶媒を除去する。
収量：39mg(理論の26％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
【００６０】
実施例XIと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(2) 3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
(3) 3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 476/478 (塩素) [M+H]+
(4) 3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(キノリン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
(5) 3-(3-エトキシカルボニル-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
3-ヒドロキシピペリジンに代えて3-エトキシカルボニルピペリジンを使用することを除き、同様に反応を行う。生成物をさらに直接反応させる(実施例5参照)。
【００６１】
〔実施例XII〕
3-(3-メチルスルホニルオキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
4mlのジクロロメタン中の0.21gの3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールの氷冷懸濁液に0.11mlのトリエチルアミンと40μlの塩化メチルスルホニルを加える。反応混合物を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で1時間撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈して有機相を1M 塩酸で2回、水で1回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を完全に除去する。
収量：0.24g(理論の99％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554/556 (塩素) [M+H]+
【００６２】
実施例XIIと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3-(3-メチルスルホニルオキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 497 [M+H]+
(2) 3-(3-メチルスルホニルオキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-3-(キノリン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
【００６３】
最終化合物の調製：
〔実施例1〕
1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
【００６４】
【化５】
2008503520.tif 000008
【００６５】
4mlのジクロロメタン中の0.18gの1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(ナフチル-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾールの溶液に0.62mlのトリフルオロ酢酸を加える。周囲温度で3時間撹拌後、反応溶液を炭酸カリウム飽和水溶液に加える。水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→7:3)。
収量：0.15g(理論の79％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 402 [M+H]+
【００６６】
実施例1と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-[N-(ナフタ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノカルボニル]-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 416 [M+H]+
【００６７】
【化６】
2008503520.tif 000009
【００６８】
(2) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール（トリフルオロ酢酸塩として）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
【００６９】
【化７】
2008503520.tif 000010
【００７０】
(3) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
【００７１】
【化８】
2008503520.tif 000011
【００７２】
(4) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(キノリン-3-イルメチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール（トリフルオロ酢酸塩として）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403 [M+H]+
【００７３】
【化９】
2008503520.tif 000012
【００７４】
(5) 1-(ブタ-2-イニル)-2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(2-フェニル-エチルアミノカルボニル)-1H-イミダゾール（トリフルオロ酢酸塩として）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 366 [M+H]+
【００７５】
【化１０】
2008503520.tif 000013
【００７６】
〔実施例2〕
3-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
【００７７】
【化１１】
2008503520.tif 000014
【００７８】
0.10gの5-(3-メチル-ブタ-2-エン-1-イルアミノ)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸-(ナフタ-1-イルメチル)-アミドと1.28gのピペラジンの混合物をマイクロ波内で200℃にて15分撹拌する。周囲温度に冷却後、ジクロロメタンを加え、有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→7:3)。
収量：85mg(理論の71％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
【００７９】
実施例2と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3-(ピペラジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール 
質量スペクトル (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
【００８０】
【化１２】
2008503520.tif 000015
【００８１】
(2) 3-([1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
【００８２】
【化１３】
2008503520.tif 000016
【００８３】
〔実施例3〕
3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
【００８４】
【化１４】
2008503520.tif 000017
【００８５】
1mlの乾燥テトラヒドロフラン中の39mgの3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールの溶液に14mgのフタルイミド、65mgのトリフェニルホスフィン及び最後に50μlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加える。溶液を周囲温度で14時間撹拌してから蒸発乾固させる。残留物を2mlのトルエンに取り、50μlのエタノールアミンと混ぜ合わせる。80℃で4時間撹拌後、混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 95:5:1→80:20:1)。
収量：3mg(理論の8％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
【００８６】
実施例3と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジル-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 441 [M+H]+
【００８７】
【化１５】
2008503520.tif 000018
【００８８】
〔実施例4〕
3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
【００８９】
【化１６】
2008503520.tif 000019
【００９０】
3mlのジメチルホルムアミド中の0.25gの3-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-クロロ-ベンジル)-5-(ナフタ-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールの溶液に0.09gのナトリウムアジドを加える。反応混合物を110℃で14時間撹拌する。周囲温度に冷却後、ジクロロメタンを加えて混合物を水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてからジクロロメタンを除去する。残留物を4mlのテトラヒドロフランに溶かして、0.7mlの1M トリメチルホスフィン溶液(テトラヒドロフラン中)と混ぜ合わせる。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌してからジクロロメタンで希釈する。有機相を水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 95:5:1→80:20:1)。
収量：77mg(理論の36％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475/477 (塩素) [M+H]+
【００９１】
実施例4と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
【００９２】
【化１７】
2008503520.tif 000020
【００９３】
(2) 3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(キノリン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
質量スペクトル (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
【００９４】
【化１８】
2008503520.tif 000021
【００９５】
〔実施例5〕
3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール
【００９６】
【化１９】
2008503520.tif 000022
【００９７】
0.5mlの水酸化ナトリウム溶液と1mlのテトラヒドロフラン中の0.15gの3-(3-エトキシカルボニル-ピペリジン-1-イル)-4-(ブタ-2-イニル)-5-(フェナントリジン-6-イルメチルアミノカルボニル)-4H-[1,2,4]トリアゾールの溶液を45℃で2時間撹拌する。この溶液を2M 塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を完全に除去する。残留物を3mlの1,2-ジクロロエタンに溶かす。この溶液に0.12mlのトリエチルアミンと0.08mlのジフェニルホスホリルアジドを加える。次に、溶液を80℃で2時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、溶液をジクロロメタンで希釈し、1M 水酸化ナトリウムと炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物を1mlのテトラヒドロフランに溶かし、1mlの1M 水酸化ナトリウム溶液で処理する。1時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 98:2:1→80:20:1)。
収量：22mg(理論の16％)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 454 [M+H]+
【００９８】
前記実施例及び文献公知の他の方法と同様に以下の化合物も得られる。
【００９９】
【化２０】
2008503520.tif 000023
【０１００】
【化２１】
2008503520.tif 000024
【０１０１】
【化２２】
2008503520.tif 000025
【０１０２】
【化２３】
2008503520.tif 000026
【０１０３】
【化２４】
2008503520.tif 000027
【０１０４】
〔実施例6〕
75mgの活性物質を含有するコーティング錠
１錠剤コアは以下の成分を含む：
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
コーンスターチ                          35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径約13mmのブランクを製造し、適切な機械を用いてこれらブランクをメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして製造した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。この完成フィルムコーティング錠を蜜蝋で磨く。
コーティング錠の重量：245mg。
【０１０５】
〔実施例7〕
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               100.0mg
ラクトース                              80.0mg
コーンスターチ                          34.0mg
ポリビニルピロリドン                     4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って（1.5mmのメッシュサイズ）潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０１０６】
〔実施例8〕
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
粉末ラクトース                          89.0mg
コーンスターチ                          40.0mg
コロイドシリカ                          10.0mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。
45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０１０７】
〔実施例9〕
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
コーンスターチ（乾燥）               約180.0mg
ラクトース（粉末）                    約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物質：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
【０１０８】
〔実施例10〕
150mgの活性物質を含有する座剤
１座剤は以下の成分を含む：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
【０１０９】
〔実施例11〕
50mgの活性物質を含有する懸濁剤
100mlの懸濁剤は以下の成分を含む：
活性物質                               1.00ｇ
カルボキシメチルセルロース-Na塩        0.10ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル             0.05ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル           0.01ｇ
グルコース                            10.00ｇ
グリセロール                           5.00ｇ
70％ソルビトール溶液                  20.00ｇ
香料                                   0.30ｇ
蒸留水を加えて                          100ml
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。この中でp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、この中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加かつ溶解後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含有する。
【０１１０】
〔実施例12〕
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              10.0mg
0.01Nの塩酸                            適量
2回蒸留した水を加えて                  2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【０１１１】
〔実施例13〕
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              50.0mg
0.01Nの塩酸                           適量
2回蒸留した水を加えて                 10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2008503520.tif 000033
2008503520.tif 000034
2008503520.tif 000035
2008503520.tif 000036
2008503520.tif 000037
2008503520.tif 000038