(57)【要約】本発明は、それらを必要とするヒトに対する共投与によるチゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関する。本出願は、ヒトにおいて細菌感染の危険性および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法を提供し、この方法は、そのヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程；を包含する。本出願はまた、心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御する方法も提供し、この方法は、それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを投与する工程；を包含する。
2008518911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて細菌感染の危険性および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
該ヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御する方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項３】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項４】
ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよび有効量のチゲサイクリンを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項５】
既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者において、チゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、該患者において血漿ジゴキシンレベルの減少を制御し安定させる利点を有する、方法。
【請求項６】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するかまたは予防するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
【請求項７】
心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
【請求項８】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
【請求項９】
ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
【請求項１０】
ジゴキシンを用いる処置を受けているヒトにおいて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンの使用。
【請求項１１】
ヒトにおいて細菌感染を処置するかまたは予防するための医薬の調製におけるチゲサイクリンの使用であって、この処置はまた、心不全のためのジゴキシン投与を包含する、使用。
【請求項１２】
ヒトにおける細菌感染および心不全の処置または予防における同時使用、連続使用または別々の使用のための、組み合わせた調製物としてチゲサイクリンおよびジゴキシンを含有する、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、チゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関し、この処置はそれを必要とするヒトに対して共投与することによる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
チゲサイクリン（ＧＲＡ−９３６）は、グリシルサイクリン系抗生物質であり、半合成テトラサイクリンであるミノサイクリンのアナログである。チゲサイクリンは、インビトロおよびインビボの両方で、広い抗菌スペクトル活性を有する。さらに、チゲサイクリンは、抗生物質に対して耐性を出現する世界的な脅威に応じて開発された。グリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質と同様に、細菌におけるタンパク質の翻訳を阻害することにより作用する。
【０００３】
グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む）は、多くの抗生物質耐性グラム陽性病原性細菌（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびバンコマイシン耐性腸球菌）対して活性である（Ｗｅｉｓｓら、１９９５年；Ｆｒａｉｓｅら、１９９５年）。非常に重要なことは、２つの主要な型のテトラサイクリン耐性（流出およびリボソームの保護）をもつ細菌株に対するチゲサイクリンの活性である（ＳｃｈｎａｐｐｉｎｇｅｒおよびＨｉｌｌｅｎ、１９９５年）。
【０００４】
ジゴキシンは、心不全を処置するために広く使用されるジギタリス配糖体の強心薬である。しかしながら、静脈内抗感染治療を必要とする重篤な治療環境にある個体はまた、共存する心臓状態のためにジゴキシンをすでに与えられているかまたは与えられ始めるであろう。他の薬物との共投与（特にジゴキシンと抗感染薬）を取り巻く主要な臨床的問題は、既に存在する心不全を有する患者においてジゴキシンの血漿レベルの上昇から生じる心臓毒性の問題である。これは、ジゴキシンが極めて狭い治療指数を有するので重大な関心事である。例えば、特にクラリスロマイシンは、ジゴキシンの血漿レベルを時には毒性レベルまで上昇させることが示されている（非特許文献１、非特許文献２）；この相互作用は、ジゴキシンの腎クリアランスの減少に関連付けられており（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、これはまたＰ−ｇｐ輸送にも関連付けされ得る（非特許文献８）。
【０００５】
テトラサイクリンおよびミノサイクリンのジゴキシンとの相互作用は、参考文献（非特許文献９）に記載される。テトラサイクリン類の相互作用はまた、非特許文献１０により記載される。ジゴキシンのキニジン、ベラパミルとの相互作用およびジゴキシン経口投与の広いスペクトルの抗生物質（例えば、エリスロマイシンまたは塩酸テトラサイクリン）との相互作用は、参考文献（Ｒｏｆｆｍａｎ  ＤＳ、Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年）において考察される。
【非特許文献１】Ｘｕ  Ｈ、Ｒａｓｈｋｏｗ  Ａ．「Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．」Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１年；６５：５２７〜９
【非特許文献２】Ｇｏｏｄｅｒｈａｍ  ＭＪ、Ｂｏｌｌｉ  Ｐ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＰＧ．「Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ．」Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９年；３３：７９６〜９
【非特許文献３】Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎ  Ｊ、Ｇｏｇｇｅｌｍａｎｎ  Ｃ、Ｂｕｒｈｅｎｎｅ  Ｊ、Ｒｉｅｄｅｌ  ＫＤ、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｊ、Ｗｅｉｓｓ  Ｊら、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｏｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ−ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．」Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３年；５６：３２
【非特許文献４】Ｂａｒｏｎ  ＪＭ、Ｇｏｈ  ＬＢ、Ｙａｏ  Ｄ、Ｗｏｌｆ  ＣＲ、Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ  Ｔ．「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ４５０  ＣＹＰ３Ａ４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐ４５０  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１年；２９６：３５１〜８
【非特許文献５】Ｎｏｒｄｔ  ＳＰ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＳＲ、Ｍａｎｏｇｕｅｒｒａ  ＡＳ、Ｃｌａｒｋ  ＲＦ、「Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ」ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｃｉｄｅｎｔ  ＆  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９８年；１５：１９４〜５
【非特許文献６】Ｔａｎａｋａ  Ｈ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ、Ｕｅｎｏ  Ｋ、Ｋｏｄａｍａ  Ｍ、Ｙｏｎｅｄａ  Ｋ、Ｋａｔａｙａｍａ  Ｙら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．」Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３年；３７：１７８〜８１
【非特許文献７】Ｗａｋａｓｕｇｉ  Ｈ、Ｙａｎｏ  Ｉ、Ｉｔｏ  Ｔ、Ｈａｓｈｉｄａ  Ｔ、Ｆｕｔａｍｉ  Ｔ、Ｎｏｈａｒａ  Ｒら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｒｅｎａｌ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １９９８年；６４：１２３〜８
【非特許文献８】Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎ  Ｊ、Ｇｏｇｇｅｌｍａｎｎ  Ｃ、Ｂｕｒｈｅｎｎｅ  Ｊ、Ｒｉｅｄｅｌ  ＫＤ、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｊ  Ｗｅｉｓ  Ｊら、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｏｎｇｏｍｅｒｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ−ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３年；５６：３２〜８
【非特許文献９】Ｒｏｏｓ  ＴＣおよびＭｅｒｋ  ＨＦ、Ｄｒｕｇｓ、２０００年、５９／２、１８１〜１９２
【非特許文献１０】Ｇｒｅｇｇ  ＣＲ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９年、１０６，Ｎｏ．２  ２２７〜３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、抗生物質とジゴキシンとの組み合わせに関して、上に示した問題（特に血漿ジゴキシンレベルの上昇およびその結果としての毒性）に取り組む必要性がある。なぜならばジゴキシンは、極めて狭い治療指数を有する薬物であるからである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、既に存在する心不全を有するヒト患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇および潜在的な毒性から生じる心臓障害状態がないように、そのヒト患者に対してチゲサイクリンおよびジゴキシンを共投与することに関する。
【０００８】
本発明はさらに、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【０００９】
本発明はさらに、心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルを改善するための方法に関し、この方法は、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明は、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者においてチゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇を制御し安定化する利点を有する。
【００１２】
本発明は、ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のジゴキシンおよび有効量のチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１３】
健康な男性ボランティアに対するチゲサイクリンの静脈内投与およびジゴキシンの経口投与の後に分析を行って、薬物動態学的（ＰＫ）評価および薬力学的（ＰＤ）評価により、いかなる臨床的に有意な相互作用もないことを決定した。
【００１４】
３０分間にわたる０．０９％滅菌標準生理食塩水中のチゲサイクリンの静脈内（ＩＶ）注入および２４０ｍｌの室温水を用いるジゴキシンの経口投与によってヒトを処置することにより、そのジゴキシンおよびチゲサイクリンが共投与され得ることが、決定された。
【００１５】
チゲサイクリンおよびジゴキシンの共投与を取り巻く最も重要な臨床的な問題は、既に存在する心不全を有する患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇から生じる心臓障害の１つがある。薬物動態学的および生物学的同等性の観点から、以下に記載した臨床結果は、チゲサイクリンの共投与がそのような障害をもたらさないことを示唆する。具体的には、チゲサイクリンは用量投与（ｄｏｓｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）から１２時間後〜２４時間後の期間の間（治療薬のモニタリング時間）、定常状態の血漿ジゴキシンＡＵＣ０−２４ｈにも、ＣＬ／Ｆにも、ジゴキシン濃度にも影響を及ぼさなかったが、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘについての９０％ＣＩが同等性範囲（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｗｉｎｄｏｗ）の外にあった。ジゴキシンのＡｅ，％およびジゴキシンのＣＬｒの測定により示されるようにチゲサイクリンはまた、定常状態のジゴキシンの尿のＰＫに影響を与えなかった。これら２つの薬物の共投与についての別の問題は、重篤な治療環境にある複合感染について処置されている患者において、治療的血清チゲサイクリン濃度における潜在的な障害がある。ジゴキシンは、チゲサイクリンのｔ１／２およびＶｓｓの両方を上昇させるが、これら上昇は、チゲサイクリンのＡＵＣにもＣＬにも影響を及ぼさなかった；従って、ジゴキシンの同時投与の間のチゲサイクリン曝露は多分変化せず、ジゴキシンの治療的投薬を受けている患者においてチゲサイクリン投薬の調整を必要としない。
【００１６】
本発明は、非経口投与および有害な相互作用を避けるジゴキシンとの経口共投与により細菌感染の処置または制御に有用な新しい方法を当該分野に提供する。
【００１７】
本発明の他の利点および局面は、以下の本発明の詳細な説明を読むことにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の説明）
以下の定義が本出願を通して使用される。
【００１９】
「心不全状態」または「心不全」とは、心臓のゆっくりとした機能不全を意味し、心臓が体中に十分な血液を送る能力を失うときに起こる。さらにまた、ジゴキシンの使用を要する任意の状態でもあり、既に存在する心不全を含む。
【００２０】
「処置」とは、細菌感染を逆転させること、細菌感染の症状の軽減または細菌感染の進行を阻害することをいう。さらに、処置とはまた、心不全と関連する症状および状態を、ジゴキシンを用いて減少および軽減させることを意味する。
【００２１】
「投与」とは、有効量のチゲサイクリンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。さらに、投与とは、有効量のジゴキシンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。
【００２２】
「細菌感染」とは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌により引き起こされる細菌病原体の増殖である。
【００２３】
「有効量」とは、投与した際に、細菌の増殖を減少させるかまたは防止することができるか、あるいは細菌感染の症状を減少させることができる、チゲサイクリンの量である。さらに有効量とは、心不全状態を減少させるかまたは予防することができるジゴキシンの量を意味する。さらに、有効量とは、ジゴキシンのＣｍａｘを上昇させないチゲサイクリンの量を意味する。
【００２４】
「共投与」は、チゲサイクリンとジゴキシンとの同時共投与または連続共投与を意味する。投与が連続的である場合、チゲサイクリンまたはジゴキシンのうちのいずれかが最初に投与され得る。
【００２５】
（実験方法）
（材料および方法）
（研究被験者）
病歴、身体的検査、心電図（ＥＣＧ）および検査室評価に基づいて健康であり、１８〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のボディマス指数を有しかつ５０ｋｇ以下の体重を有する２７歳〜４５歳の健常男性を登録した。被験者は、非喫煙者であるか履歴より決定されるように１日あたり１０本（半パック）より少ないタバコの喫煙者であり、入院中喫煙を控えることができる喫煙者であった。
【００２６】
タバコの使用または任意のカフェイン含有製品（例えば、コーヒー、茶、チョコレートまたはコーラ）、グレープフルーツ、グレープフルーツ含有製品またはアルコール飲料の消費を、実験１日目の少なくとも４８時間前から入院拘束期間の終わりまで禁止した。
【００２７】
被験者が任意の重大な心臓血管疾患（ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群を含む）、肝疾患、腎疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、免疫疾患、皮膚疾患、血液疾患、神経疾患または神経精神医学的疾患、いずれかの研究薬物の吸収、分布、代謝または排泄と相互作用し得る外科的または他の医学的状態、研究１日目から７日目以内で急性疾患の状態（例えば、悪心、嘔吐、発熱、下痢）、許可されたアルコールの乱用または１日あたり２倍より多い標準単位の消費、身体的検査、バイタルサインまたは臨床検査の結果における正常範囲からの臨床的に重要な逸脱、ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の表面抗原および／または表面抗体について陽性の血清学的所見、陽性の薬物（例えば、アンフェタミン類、バルビツール酸類、ベンゾジアゼピン類、カンナビノド類、コカイン、オピエート類）の選別について、病歴を有するかまたは存在するか、あるいはスクリーニングの日または−１日目において２００ミリ秒以上のＰＲ間隔；５０ｂｐｍ以下に静止している心拍数を有した場合、被験者を除いた。
【００２８】
この研究をＷｙｅｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡで実施し、この研究はｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｗ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｏｄｉｓｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｉｎ  Ｐｈｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡにより承認され、Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉおよびその改正法にしたがって実施した。すべての被験者は登録の前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【００２９】
（研究薬物）
チゲサイクリン（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）を５ｍＬのフリントガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給し、それぞれ添加物または保存剤なしで５０ｍｇのチゲサイクリンに相当する凍結乾燥した遊離塩基を含有する。この粉末を投与する前に、滅菌標準生理食塩水（注射のための０．９％ＮａＣＬ、ＵＳＰ）を用いて正しい容量に再構成した。ジゴキシンを経口投与のためにＬａｎｏｘｉｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）０．２５ｍｇ錠として供給した。
【００３０】
（研究デザインおよび処置）
オープンラベル、単一シークエンス（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、３つの期間、複数回投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）のクロスオーバー薬物相互作用研究の目的は、ジゴキシンの定常状態レベルにおける定常状態のチゲサイクリン濃度の影響を決定することであった。このジゴキシンおよびチゲサイクリンの共投与の複数回投与は、ある相互作用を検出する可能性を最大にした。これは、単一シークエンスクロスオーバー研究であったため、複数のウォッシュアウト期間を必要とせず；ジゴキシンおよびチゲサイクリンの両方は長い半減期（ｔ１／２）を有するので重要な考察であった。
【００３１】
ジゴキシンの投与間隔中の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−Ｔ）における２０％以上の差は、臨床的に有意な相互作用と考えられる。１６のサンプルサイズに対して、有意差０．０５レベルでＡＵＣ０−Ｔにおける２０％の差を検出するための統計的検出力は８０％を超えることが期待された。
【００３２】
研究期間１および研究期間２のそれぞれ開始前日（−１日目および６日目）に、すべての被験者は、身体的検査、臨床検査、バイタルサイン評価、および標準的１２誘導心電図（ＥＣＧ）（リズム、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔の測定を含む）を受けた。副作用のモニタリングを継続し、ＰＫ解析のための血液採取をすべての研究期間を通して指定した時間に行った。１日目、７日目および１５日目に用量投与の前に、３回全てＥＣＧを各被験者について実施し、この平均値を被験者のベースラインとしてそれぞれ相当する期間について使用した。
【００３３】
両研究薬物を通常、中程度の脂肪性食事の１時間後に投与した。すべての投薬においてチゲサイクリンを０．０９％の滅菌標準生理食塩水で静脈から（ＩＶ）３０分間かけて投与した。ジゴキシンをすべての投薬において２４０ｍＬの室温水を用いて経口投与した。
【００３４】
（期間１）
中程度の脂肪性食事の１時間後、チゲサイクリンＰＫ解析のベースラインのために投与前に７ｍＬの血液を採取した後、各被験者に単回１００ｍｇ用量のチゲサイクリンを投与した。２日目〜５日目について、被験者に研究薬物を与えなかった。
【００３５】
（期間２）
６日目に、ジゴキシンのＰＫ解析のベースラインのために投与前に３ｍＬの血液および尿を採取した後、各被験者に０．５ｍｇのジゴキシンを与えた。８日目〜１４日目について、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを投与した。
【００３６】
（期間３）
１５日目に、ジゴキシンのトラフレベルを決定するために投与前血液サンプル（５ｍＬ）およびＰＫ解析のために血液サンプル（３ｍＬ）を採取した。さらに、ＰＫ解析のために２４時間の尿採取（１４日目〜１５日目）を各被験者について行った。各間隔の間に採取された尿の容量およびｐＨを記録し、ジゴキシンの解析のためにアリコートを貯蔵した。
【００３７】
おおよそ８ＡＭに、各被験者に１００ｍｇのチゲサイクリンを与えた。同時に、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを与えた。おおよそ８ＰＭに、各被験者に５０ｍｇのチゲサイクリンを与えた。
【００３８】
１６日目〜１８日目に、ジゴキシンの血漿トラフレベルを決定するために血液サンプルをジゴキシン投与の２時間前に採取した。次いで、おおよそ８ＡＭに、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを与えた。さらに、１６日目〜１８日目に、各被験者に１２時間ごとに５０ｍｇのチゲサイクリンを与えた（おおよそ８ＡＭおよび８ＰＭ）。
【００３９】
１９日目の８ＡＭに、中程度の脂肪性食事の１時間後、各被験者に５０ｍｇのチゲサイクリン＋０．２５ｍｇのジゴキシンを投与した。
【００４０】
（血清チゲサイクリンの決定）
血清中のチゲサイクリンの濃度を決定するために、静脈血液サンプル（各７ｍＬ）を以下の時間：１日目の投与前（チゲサイクリンの注入開始前の２時間以内）、チゲサイクリン投与後の０．５時間（注入の終わり）、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間および９６時間；ならびに１９日目の投与前およびチゲサイクリン投与後０．５時間（注入の終わり）、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間および９６時間に採取した。
【００４１】
すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたは少しも抗凝固剤を含有しない血液採取チューブに直接静脈穿刺することにより採取した。血清チゲサイクリンサンプルを妥当な液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法により解析した。血清チゲサイクリンに使用される標準曲線は、定量の下限および上限それぞれ１０ｎｇ／ｍＬおよび２０００ｎｇ／ｍＬを有した。
【００４２】
（血清ジゴキシンの決定）
血漿中のジゴキシン濃度を決定するために静脈血液サンプル（各３ｍＬ）を以下の時間：７日目の投与前、１４日目のジゴキシン投与後の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間および２４時間、ならびに１９日目のジゴキシン投与後の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間および２４時間に採取した。血清ジゴキシンサンプルを１５日目の０時間で採取した。すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたはエチレンジアミン四酢酸を含有する血液採取チューブに直接静脈穿刺することにより採取した。
【００４３】
妥当なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法を血漿サンプル中および尿中サンプル中のジゴキシンの解析のために使用した。妥当性を確認する間、血清ＲＩＡアッセイは０．１５０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲および０．１５０ｎｇ／ｍＬの感受性を有した。
【００４４】
さらに、ジゴキシンレベルの決定のため（安全性の目的のため）のジゴキシントラフサンプル（５ｍＬ）を１０日目〜１９日目にジゴキシン投与前の２時間以内に規定通りに採取した。この評価には、市販の微粒子酵素イムノアッセイ（ＭＥＩＡ、Ａ×ＳＹＭ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  ＩＩ  アッセイ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用した。アッセイのための試薬は、６つの較正物質（０．０ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、および４．０ｎｇ／ｍＬ）および３つのコントロール（それぞれ、０．９ｎｇ／ｍＬ［範囲＝０．６〜１．２］、１．９ｎｇ／ｍＬ［範囲＝１．５〜２．３０］、３．２ｎｇ／ｍＬ［範囲＝２．６０〜３．８］）からなる。
【００４５】
（尿中ジゴキシンの決定）
ジゴキシン濃度を決定するための尿サンプルを７日目のジゴキシン投与前２時間以内、および１４日目および１９日目の研究薬物投与前、午前中のジゴキシン投与後０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間および１２〜２４時間に得た。被験者は、完全な間隔採取を確実にするために、投与前期間の終わりおよび用量投与後の各間隔の終わりで完全に排泄する必要がある。
【００４６】
本研究において尿中チゲサイクリンは測定されなかった。
【００４７】
（薬物動態学的解析）
血清チゲサイクリン、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関する薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターを、ノンコンパートメント解析により予測した（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）。３つの研究期間すべての間において９６時間間隔中のチゲサイクリンおよびジゴキシンに関する複数回の連続的なサンプリングは、両薬物に対して正確なＰＫパラメーターの予測値を与えた。
【００４８】
チゲサイクリンの最高血清濃度（Ｃｍａｘ）および最高濃度に達する時間（ｔｍａｘ）を、観測したデータから報告した。最終相にあると判断された濃度を、対数直線回帰により最終相の分布（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）速度定数（λｚ）を得るために使用した。この半減期（ｔ１／２）を０．６９３／λｚとして計算した。２４時間〜９６時間の時間間隔中のチゲサイクリン濃度を、ｔ１／２を評価するために使用した。
【００４９】
１２時間複数回投与の投与間隔中、チゲサイクリンの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２時間）、総濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、静脈クリアランス（ＣＬ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および定常状態の見かけの分布容積（Ｖｓｓ）を決定した。同様に、血漿ジゴキシンのＣｍａｘ、ｔｍａｘ、２４時間の投与間隔中のＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４時間）、および経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）もまた、尿中に排泄されるジゴキシンのパーセンテージ（Ａｅ，％）およびジゴキシンの腎クリアランス（ＣＬｒ）と一緒に決定した。
【００５０】
（単回投与チゲサイクリンのＰＫ）
単回投与（期間１、１日目〜５日目）後、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）および時間ｔで最後に観測可能な濃度（Ｃｔ）で切られた一次モーメント濃度−時間曲線下面積（ＡＵＭＣｔ）を、線形台形公式をＣｍａｘまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。総ＡＵＣ０−τおよびＡＵＭＣを以下に従って予測した：ＡＵＣ＝（ＡＵＣｔ）＋Ｃｔ／λｚおよびＡＵＭＣ＝（ＡＵＭＣｔ）＋ｔｌａｓｔ・Ｃｔ／λｚ＋Ｃｔ／λｚ・２。
【００５１】
単回投与の全身平均滞留時間（ＭＲＴ）を：ＭＲＴ＝（ＡＵＭＣ／ＡＵＣ）−Ｔｉｎｆ／２（ここでＴｉｎｆは注入時間（０．５時間））として計算した。このＩＶクリアランス（ＣＬ）を以下：ＣＬ＝用量／（ＡＵＣ・ＷＴ）に従って計算し、体重（ＷＴ）により基準化した。見かけのＶｓｓを、Ｖｓｓ＝ＣＬ・ＭＲＴにより評価した。
【００５２】
（複数回投与のチゲサイクリンのＰＫ）
複数回投与（期間２、１９日目）後、投与間隔（ｔ＝１２時間）中の定常状態のＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ）およびＡＵＭＣ（ＡＵＭＣ０−ｔ）をまた、線形台形公式をＣｍａｘまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。本研究のこの期間について、ＭＲＴを：ＭＲＴ＝（ＡＵＭＣ０−ｔ＋（ｔ・Ｃｔ／λｚ））／ＡＵＣ０−ｔとして計算した。
【００５３】
期間１の間においてジゴキシンの共投与をしない個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、単回１００ｍｇのチゲサイクリン用量を基にしたが、期間２の間におけるジゴキシンの共投与をした個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、５０ｍｇ／１２時間の複数回投与レジメンを基にする。線形ＰＫ理論（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）に従うと、単回投与後の総ＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）は定常状態で投与間隔τ中のＡＵＣに等しい。従って、単回チゲサイクリン投与のみの後のチゲサイクリンのＡＵＣ０−∞（５０ｍｇに用量基準化した）とチゲサイクリンおよびジゴキシンの併用複数回用量投与後のチゲサイクリンＡＵＣ０−τとを比較することにより血清チゲサイクリン曝露におけるジゴキシンの影響を決定することができた。
【００５４】
（ジゴキシンの定常状態の濃度）
血漿ジゴキシン定常状態プロフィールを、研究１４日目（期間２、ジゴキシンのみ）および研究１９日目（期間３、チゲサイクリンとジゴキシンの併用）に得た。Ｃｍａｘ値およびｔｍａｘ値を観測したデータから直接用いた。血液サンプルを最終分布（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）相の間採取しなかったので、λｚ値およびｔ１／２値を予測できなかった。１４日目（期間２）および１９日目（期間３）における血漿定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ）の予測値を、２４時間（ＡＵＣ０−２４）間隔の間で得た。
【００５５】
（ジゴキシンの経口投与クリアランスおよび腎クリアランス）
ジゴキシンの経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を以下：ＣＬ／Ｆ＝用量／（ＡＵＣ・ＷＴ）に従って計算し、体重（ＷＴ）により基準化した。λｚが予測できなかったためＶｓｓ／ＦおよびＭＲＴは計算できなかった。
【００５６】
研究１４日目（期間１）および１９日目（期間２）の０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間および１２〜２４時間の間隔の間に尿中に排泄されるジゴキシンの量を、尿中に排泄されるジゴキシンの総量（Ａｅ、０−２４時間）を予測するために決定した。尿中に未変化で排泄されるジゴキシンの、用量に対するパーセンテージ（Ａｅ，％）を式：Ａｅ，％＝（Ａｅ，０−２４時間／用量）・１００を使用して計算した。体重により基準化されたジゴキシンの腎クリアランス（ＣＬｒ）を式：ＣＬｒ＝Ａｅ，０−２４時間／ＡＵＣ０−２４時間／ＷＴから計算した。
【００５７】
（薬力学的評価）
血清ジゴキシン濃度が組織濃度と平衡であると予想される場合、薬力学的（ＰＤ）解析は、ジゴキシン投与後２４時間で１２誘導ＥＣＧのパラメーター（ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔、２５ｍｍ／ｓで実施した）におけるベースラインからの変化を基にした。チゲサイクリンのみ（期間１）におけるベースラインの値を、１日目のチゲサイクリン投与の直前に取り、一方でジゴキシンのみ（期間２）およびジゴキシン＋チゲサイクリン（期間３）におけるベースラインの値を、７日目のジゴキシン複数回用量投与の開始直前に取った。
【００５８】
１２誘導ＥＣＧを−１日目、１日目、７日目、１４日目、１５日目および１９日目の研究薬物投与前２時間以内、２〜６日目、８〜１３日目、１６〜１８日目、２０日目、２１日目および２２日目および最終評価でおおよそ８ＡＭにスクリーニングで行った。ＥＣＧの分布は、健常な被験者におけるＱＴ間隔において投与前の値と変化する。チゲサイクリンのみ、ジゴキシンのみおよびジゴキシン＋チゲサイクリンの併用を図４に示す。
【００５９】
（統計学的解析）
記述統計を人口統計的特性、薬物濃度、ＰＫパラメーターおよびＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化すべてに関して得た。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を処置および被験者の効果を評価するために自然対数変換したＰＫパラメーターにおいて行い、処置の効果および被験者の効果を評価した。複数回投与のチゲサイクリン投与の有りおよび無しのＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化の解析を、ＡＮＯＶＡを使用して行い、被験者の効果および処置の効果に関する用語を含んだ。
【００６０】
統計学的比較において、１日目（期間１）におけるＡＵＣ、ＭＲＴおよびＶｓｓは、期間３の間に与えられる５０ｍｇのチゲサイクリン用量に基準化された濃度を基にした。
【００６１】
個々のＰＫパラメーターに関する統計学的比較を、対数変換したデータで行った。２つの処置間の統計的検出力の計算は、対数置換したパラメーターにおいて０．０５有意差レベルで２０％の差を検出することを基にした。
【００６２】
（生物学的同等性試験）
さらに処置間の比較を、ＰＫパラメーターにおいて対数変換したデータについて「２つの片側検定」の生物学的同等性処理を使用して行い、チゲサイクリンが単独で与えられる場合およびチゲサイクリンがジゴキシンと併用して与えられる場合、血清チゲサイクリンのＰＫの同等性を決定する。同一の同等性試験を、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関して行った。
【００６３】
チゲサイクリンＰＫパラメーターの幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均比を算出し、これらの関連した９０％信頼区間（ＣＩ）を最小二乗平均および２−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡより得られる平均二乗誤差をもとに計算した。対数変換したデータについての試験手順は、８０％〜１２０％の範囲にある幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均比の正規の９０％ＣＩを必要とすることに対応する（Ｓｃｈｕｉｒｍａｎ  ＤＪ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｗｏ  ｏｎｅ−ｓｉｄｅｄ  ｔｅｓｔｓ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｗｅｒ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｖｅｒａｇｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ；１５：６５７−８０，１９８７年）。対数変換後、これらの同等性の限度を慣習的な範囲の８０％〜１２５％に修正し、対称性を与える。ＳＡＳ統計ソフトウエアパッケージをすべての統計解析に使用した。
【００６４】
（安全性評価）
安全性を、同時に報告した兆候および症状ならびに体重および身長を含む身体的検査、バイタルサインの測定、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査評価（トラフのジゴキシン濃度、血液学的試験および血液化学的試験）および通常の尿検査の結果から評価した。有害事象（ＡＥ）を、本研究を通して記録した。
【００６５】
ジゴキシンのトラフサンプル（５ｍＬ）を１０日目〜１９日目においてジゴキシン投与前２時間以内に採取した。
【実施例】
【００６６】
（結果）
３０人の２７歳〜４５歳の健常男性を登録した。この被験者の人口統計的特性を表１に示す。
【００６７】
【表１】
2008518911.tif 000003
本研究において、異なるチゲサイクリンＩＶ投与レジメンを期間１（単回投与）および期間３（複数回投与）の間において使用した；これらは期間１および期間３から得られたＰＫパラメーターの直接比較を妨げた。しかしながら、チゲサイクリンは線形の薬物動態を示すので、線形ＰＫ理論（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）に基づき、以下のパラメーター：（ａ）用量基準化したＡＵＣ０−∞（期間１）および真のＡＵＣ０−１２時間（期間２）により反映される総チゲサイクリン曝露（ＡＵＣ）、（ｂ）期間２のｔ１／２、ＣＬおよび真のＡＵＣ０−１２時間、ならびに（ｃ）期間２のＭＲＴおよびＶＳＳ（５０ｍｇの用量に基準化した濃度を基にした期間１の予測値を用いて）を比較することを決定した。
【００６８】
（ジゴキシン血漿ＰＫ２）
チゲサイクリンは、用量投与後１２時間〜２４時間の期間の間（治療薬物モニタリング時間）、定常状態の血漿ジゴキシンＡＵＣ０−２４時間、経口投与ＣＬ／Ｆまたはジゴキシン濃度に影響を与えなかったが、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘにおける９０％ＣＩは同等性範囲外にあった。
【００６９】
生物学的等価性の解析を基に、血漿ＡＵＣ０−２４時間およびＣＬ／Ｆにおける９０％ＣＩは両方８０％〜１２５％の同等性範囲内であったが、Ｃｍａｘ（Ｃｌ＝７７％−９８％）およびｔｍａｘ（Ｃｌ＝９１％−１３５％）は同等性範囲内ではなかった。従って、チゲサイクリンはジゴキシンの総曝露（ＡＵＣ）または経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）に影響を与えなかった；しかしジゴキシンの吸収速度はわずかに減少した。
【００７０】
血漿ジゴキシンにおける平均薬物動態学的パラメーターの記述統計を表２に表す。ジゴキシンＰＫパラメーターに関して統計学的に有意な処置効果はなかったが、総計学的検出力は、Ｃｍａｘ（ｐ＝０．０６７、検出力＝７４％）およびｔｍａｘ（ｐ＝０．３７９、検出力＝１８％）に関して低かった。
【００７１】
【表２】
2008518911.tif 000004
従って、生物学的同等性解析の結果は、チゲサイクリンがジゴキシンのＡＵＣまたはＣＬ／Ｆに影響を与えなかったことを示している。チゲサイクリンの共投与はジゴキシンの吸収速度を減少させるが、同時に起こるＣｍａｘにおける減少（１３％）およびｔｍａｘにおける上昇（１１％）により反映されるように、これらの変化は小さく、ジゴキシンのＰＤの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、仮定されるような理論により結び付けられないが、チゲサイクリンはジゴキシンのＣｍａｘを上昇させなかった。さらに、１２時間、１６時間および２４時間で血漿ジゴキシン濃度における９０％Ｃｌは、すべて同等性範囲内であった。期間２（ジゴキシンのみ）および期間３（ジゴキシン＋チゲサイクリン）の間の２４時間間隔中の平均血漿ジゴキシン濃度および個々の血漿ジゴキシン濃度をそれぞれ図１および図２に表した。
【００７２】
（ジゴキシンの尿中ＰＫ）
チゲサイクリンはまた、ジゴキシンＡｅ，％およびジゴキシンＣＬｒの測定により示されるように定常状態のジゴキシンの尿中ＰＫに影響を与えなかった。期間２および期間３の間の尿中ジゴキシンのパラメーターに関する記述統計、ＡＮＯＶＡの結果および生物学的同等性解析の結果を表３にまとめた。
【００７３】
【表３】
2008518911.tif 000005
表３のＡＮＯＶＡの結果は、総尿中ジゴキシン排泄（ｐ＝０．１６１）または腎クリアランス（ｐ＝０．３２０）のいずれかにおいて統計的に有意な処置効果がなかったことを示す。同様に、生物学的同等性を基に、Ａｅ，％およびジゴキシンＣＬｒにおける９０％ＣＩは両方８０％〜１２５％の同等性範囲内であった。従って、チゲサイクリンは、ジゴキシンの尿中ＰＫに影響を与えなかった。
【００７４】
（チゲサイクリンの血清ＰＫ）
ジゴキシンはチゲサイクリンの定常状態のＡＵＣ、ＣＬまたはＭＲＴに影響を与えなかったが、血清チゲサイクリンのｔ１／２およびＶｓｓにおけるＧＬＳ平均比は、８０％〜１２５％の同等性範囲外にあった。血清チゲサイクリンにおける平均薬物動態学的パラメーターに関する記述総計を、表４にまとめた。
【００７５】
【表４】
2008518911.tif 000006
統計的比較の前に、期間１の１日目における用量依存的パラメーターＡＵＣを５０ｍｇのチゲサイクリン用量に基準化した。ＡＮＯＶＡによる予測値を処置の比較のために幾何最小二乗（ＧＬＳ）比および関連する９０％ＣＩを算出するのに使用した。
【００７６】
表４のＡＮＯＶＡの結果は、ＡＵＣ０−１２時間（ｐ＝０．１２、検出力＝１．０）を除くすべてのチゲサイクリンＰＫパラメーターについて、統計的に有意な処置効果を示す。しかしながら、生物学的同等性解析を基に、パラメーターＡＵＣ０−１２時間、ＡＵＣ、ＣＬおよびＭＲＴにおける９０％ＣＩは、すべて８０％〜１２５％同等性範囲内にあったが、ｔ１／２（Ｃｌ＝１３１％−１６２％）およびＶｓｓ（Ｃｌ＝１０９％−１３４％）における９０％Ｃｌは同等性範囲内ではなかった。従って、生物学的同等性解析の結果は、ジゴキシンがチゲサイクリンのＡＵＣ、ＣＬまたはＭＲＴに影響を与えなかったことを示す。また、１日目および１９日目のＡＵＣ０−１２時間の値は用量に関して基準化することなしに等しかった、この結果は、維持用量の２倍の負荷用量が、初回投与後定常状態に達したことを示す。チゲサイクリンおよびジゴキシン（期間３）の共投与は、チゲサイクリンの最終ｔ１／２および見かけのＶｓｓの両方を上昇させたが、これらの上昇はチゲサイクリンの総曝露またはＩＶクリアランスに影響を与えなかった。
【００７７】
期間１（チゲサイクリンのみ）および期間３（チゲサイクリン＋ジゴキシン）の間、９６時間中の平均血清チゲサイクリン濃度および個々の血清チゲサイクリン濃度を、図３に表す。
【００７８】
（ＥＣＧの測定）
ＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるように、チゲサイクリンは定常状態のジゴキシンの薬力学的効果に影響を与えなかった。同時に起こる小さなＣｍａｘにおける減少（１３％）およびｔｍａｘにおける上昇（１１％）が、ジゴキシンのＰＤの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、１２時間、１６時間および２４時間で血漿ジゴキシン濃度における９０％ＣＩはすべて同等性範囲内であった。
【００７９】
本研究は、薬物投与２４時間後でＥＣＧパラメーター（ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔）におけるベースラインからの変化を比較するために計画された。この時点で、血清ジゴキシン濃度は組織濃度と平衡であることが予想され、血清濃度に対する変力性の応答の比が相対的に一定であった（Ｒｅｕｎｉｎｇ  ＲＨ、Ｇｅｒａｅｔｓ  ＤＲ．Ｄｉｇｏｘｉｎ．：Ｅｖａｎｓ  ＷＥ、Ｓｃｈｅｎｔａｇ  ＪＪ、Ｊｕｓｋｏ  Ｗｊ編集  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｓｐｏｋａｎｅ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，：５７０−６２３  １９８６年）。
【００８０】
ＡＮＯＶＡを基に、ＱＴ間隔（ｐ＝０．００７、期間１＞２＝３）を除いて薬物投与後２４時間でＥＣＧパラメーターにおいて処置効果による有意な差がなかった。ＱＴ間隔はチゲサイクリンのみ（期間１）に比較してジゴキシン（期間２）投与後減少したが、チゲサイクリンがジゴキシンに加えられた場合（期間３）さらなる変化はなかった。これらの結果はＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるようにチゲサイクリンの共投与が定常状態のジゴキシンのＰＤに有意な変化を生じなかったことを示す。
【００８１】
（アッセイの比較）
１４日目および１９日目の０時間サンプルを、ＭＥＩＡモニタリングアッセイを使用して分析し、これらの日の２４時間サンプルをＲＩＡ  ＰＫアッセイを使用して分析したことに注目すべきである。１４日目および１９日目の０時間および２４時間でトラフサンプルの平均±ＳＤ比（０時間／２４時間）は、それぞれ２２．３％±３６．０％および３７．４％±４４．１％の値を示した。
【００８２】
ＭＥＩＡ法は本研究においてジゴキシンＰＫプロファイリングにおける使用を意図しなかったが、１４日目および１９日目のジゴキシンのＰＫのための０時間および２４時間血液サンプルを不注意に本アッセイに使用して分析した。血清ＭＥＩＡ法および血清ジゴキシンＲＩＡ法が交差検証法ではなかったので、１５日目における０時間点からの血清サンプルにおけるジゴキシン濃度を、血清ジゴキシンＲＩＡ法を使用してアッセイすることを決定した。次いで生じた結果は、ＰＫアッセイ（血清ジゴキシンのＲＩＡ）およびモニタリングアッセイ（血漿ジゴキシンのＭＥＩＡ）を基に単一時間点でジゴキシン濃度の比較を許容した。２つのアッセイは異なる生物学的基質（血清に対する血漿）を基にするが、この違いは測定した濃度に影響を与えないと予測した。
【００８３】
表５に示される結果は、ＭＥＩＡ法により測定された平均±ＳＤジゴキシン濃度がＲＩＡ法により測定されたジゴキシン濃度と比較して２７．３％±２４．４％上昇したことを示す。０時間で高濃度のジゴキシンはＭＥＩＡアッセイの使用のため一部分であり得る。
【００８４】
【表５】
2008518911.tif 000007
期間２および期間３の間の各時間点で濃度の統計学的比較（ＡＮＯＶＡ）を表６に示す。この結果は、投与後０時間（ｐ＝０．００８）および２４時間（ｐ＝０．０１７）を除いていずれの時間点においてもチゲサイクリンがジゴキシン濃度に影響を与えなかったことを示す。１９日目の０時間（ＭＥＩＡモニタリングアッセイ）および２４時間（ＲＩＡ  ＰＫアッセイ）でジゴキシン濃度の平均±ＳＤは、１４日目に比較してそれぞれ２４．９％±３５．１％および１６．４％±２９．５％上昇した。
【００８５】
【表６】
2008518911.tif 000008
（耐容性）
死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）あるいは検査レベルまたはバイタルサインにおける臨床的に重要な変化は、本研究中に起こらなかった。
【００８６】
１０品の被験者が本研究から離脱し；９人はＡＥのため。３０人の被験者のうち２９人（９６．７％）は、少なくとも１つの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。最も頻繁に（１０％以上）報告のあった処置に関連したＴＥＡＥは期間３（チゲサイクリン＋ジゴキシン）の間に起こった：吐き気（８３％）、消化不良（２８％）、頭痛（２４％）、嘔吐（２４％）、注射部位の反応（２１％）および注射部位の静脈炎（２１％）、下腹部の痛み（１４％）、食欲不振（１７％）、下痢（１０％）、めまい（１０％）、不眠症（１０％）および味覚倒錯症（１０％）が報告される。
【００８７】
本研究から離脱した９人すべての被験者は期間３の間であり；４人の被験者は嘔吐のため離脱した。１人の被験者は、中程度強度の筋肉痛（筋骨格性の胸部痛）のため離脱した。１人の被験者は、スクリーニングで検出されなかった１度の房室ブロックの悪化のため離脱し；これはジゴキシンを用いる処置に関連して研究者により判断された。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】０時間〜２４時間での平均（ＳＥ）血漿ジゴキシン濃度。期間２（ジゴキシンのみ、０．２５ｍｇ／日＋チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間）対期間３（チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図２】平均（ＳＥ）血清チゲサイクリン濃度：０時間〜１２時間、期間１（チゲサイクリンのみ、１００ｍｇ単回用量）対期間３および３（チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図３】平均（ＳＥ）血清チゲサイクリン濃度、０時間〜９６時間、期間１（チゲサイクリンのみ、１００ｍｇ単回用量）対期間３（チゲサイクリン５０／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図４】ＥＣＧの分布は、健常な被験者におけるＱＴ間隔において投与前の値について変化する。チゲサイクリンのみ、ジゴキシンのみ、およびジゴキシン＋チゲサイクリンの併用。
【図１】
2008518911.tif 000009
【図２】
2008518911.tif 000010
【図３】
2008518911.tif 000011
【図４】
2008518911.tif 000012
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、チゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関し、この処置はそれを必要とするヒトに対して共投与することによる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
チゲサイクリン（ＧＲＡ−９３６）は、グリシルサイクリン系抗生物質であり、半合成テトラサイクリンであるミノサイクリンのアナログである。チゲサイクリンは、インビトロおよびインビボの両方で、広い抗菌スペクトル活性を有する。さらに、チゲサイクリンは、抗生物質に対して耐性を出現する世界的な脅威に応じて開発された。グリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質と同様に、細菌におけるタンパク質の翻訳を阻害することにより作用する。
【０００３】
グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む）は、多くの抗生物質耐性グラム陽性病原性細菌（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびバンコマイシン耐性腸球菌）対して活性である（Ｗｅｉｓｓら、１９９５年；Ｆｒａｉｓｅら、１９９５年）。非常に重要なことは、２つの主要な型のテトラサイクリン耐性（流出およびリボソームの保護）をもつ細菌株に対するチゲサイクリンの活性である（ＳｃｈｎａｐｐｉｎｇｅｒおよびＨｉｌｌｅｎ、１９９５年）。
【０００４】
ジゴキシンは、心不全を処置するために広く使用されるジギタリス配糖体の強心薬である。しかしながら、静脈内抗感染治療を必要とする重篤な治療環境にある個体はまた、共存する心臓状態のためにジゴキシンをすでに与えられているかまたは与えられ始めるであろう。他の薬物との共投与（特にジゴキシンと抗感染薬）を取り巻く主要な臨床的問題は、既に存在する心不全を有する患者においてジゴキシンの血漿レベルの上昇から生じる心臓毒性の問題である。これは、ジゴキシンが極めて狭い治療指数を有するので重大な関心事である。例えば、特にクラリスロマイシンは、ジゴキシンの血漿レベルを時には毒性レベルまで上昇させることが示されている（非特許文献１、非特許文献２）；この相互作用は、ジゴキシンの腎クリアランスの減少に関連付けられており（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、これはまたＰ−ｇｐ輸送にも関連付けされ得る（非特許文献８）。
【０００５】
テトラサイクリンおよびミノサイクリンのジゴキシンとの相互作用は、参考文献（非特許文献９）に記載される。テトラサイクリン類の相互作用はまた、非特許文献１０により記載される。ジゴキシンのキニジン、ベラパミルとの相互作用およびジゴキシン経口投与の広いスペクトルの抗生物質（例えば、エリスロマイシンまたは塩酸テトラサイクリン）との相互作用は、参考文献（Ｒｏｆｆｍａｎ  ＤＳ、Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年）において考察される。
【非特許文献１】Ｘｕ  Ｈ、Ｒａｓｈｋｏｗ  Ａ．「Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．」Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１年；６５：５２７〜９
【非特許文献２】Ｇｏｏｄｅｒｈａｍ  ＭＪ、Ｂｏｌｌｉ  Ｐ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＰＧ．「Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ．」Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９年；３３：７９６〜９
【非特許文献３】Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎ  Ｊ、Ｇｏｇｇｅｌｍａｎｎ  Ｃ、Ｂｕｒｈｅｎｎｅ  Ｊ、Ｒｉｅｄｅｌ  ＫＤ、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｊ、Ｗｅｉｓｓ  Ｊら、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｏｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ−ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．」Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３年；５６：３２
【非特許文献４】Ｂａｒｏｎ  ＪＭ、Ｇｏｈ  ＬＢ、Ｙａｏ  Ｄ、Ｗｏｌｆ  ＣＲ、Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ  Ｔ．「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ４５０  ＣＹＰ３Ａ４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐ４５０  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１年；２９６：３５１〜８
【非特許文献５】Ｎｏｒｄｔ  ＳＰ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＳＲ、Ｍａｎｏｇｕｅｒｒａ  ＡＳ、Ｃｌａｒｋ  ＲＦ、「Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ」ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｃｉｄｅｎｔ  ＆  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９８年；１５：１９４〜５
【非特許文献６】Ｔａｎａｋａ  Ｈ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ、Ｕｅｎｏ  Ｋ、Ｋｏｄａｍａ  Ｍ、Ｙｏｎｅｄａ  Ｋ、Ｋａｔａｙａｍａ  Ｙら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．」Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３年；３７：１７８〜８１
【非特許文献７】Ｗａｋａｓｕｇｉ  Ｈ、Ｙａｎｏ  Ｉ、Ｉｔｏ  Ｔ、Ｈａｓｈｉｄａ  Ｔ、Ｆｕｔａｍｉ  Ｔ、Ｎｏｈａｒａ  Ｒら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｒｅｎａｌ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １９９８年；６４：１２３〜８
【非特許文献８】Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎ  Ｊ、Ｇｏｇｇｅｌｍａｎｎ  Ｃ、Ｂｕｒｈｅｎｎｅ  Ｊ、Ｒｉｅｄｅｌ  ＫＤ、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｊ  Ｗｅｉｓ  Ｊら、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｏｎｇｏｍｅｒｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｇｏｘｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｇｏｘｉｎ−ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３年；５６：３２〜８
【非特許文献９】Ｒｏｏｓ  ＴＣおよびＭｅｒｋ  ＨＦ、Ｄｒｕｇｓ、２０００年、５９／２、１８１〜１９２
【非特許文献１０】Ｇｒｅｇｇ  ＣＲ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９年、１０６，Ｎｏ．２  ２２７〜３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、抗生物質とジゴキシンとの組み合わせに関して、上に示した問題（特に血漿ジゴキシンレベルの上昇およびその結果としての毒性）に取り組む必要性がある。なぜならばジゴキシンは、極めて狭い治療指数を有する薬物であるからである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、既に存在する心不全を有するヒト患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇および潜在的な毒性から生じる心臓障害状態がないように、そのヒト患者に対してチゲサイクリンおよびジゴキシンを共投与することに関する。
【０００８】
本発明はさらに、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【０００９】
本発明はさらに、心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルを改善するための方法に関し、この方法は、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明は、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者においてチゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇を制御し安定化する利点を有する。
【００１２】
本発明は、ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のジゴキシンおよび有効量のチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
【００１３】
健康な男性ボランティアに対するチゲサイクリンの静脈内投与およびジゴキシンの経口投与の後に分析を行って、薬物動態学的（ＰＫ）評価および薬力学的（ＰＤ）評価により、いかなる臨床的に有意な相互作用もないことを決定した。
【００１４】
３０分間にわたる０．０９％滅菌標準生理食塩水中のチゲサイクリンの静脈内（ＩＶ）注入および２４０ｍｌの室温水を用いるジゴキシンの経口投与によってヒトを処置することにより、そのジゴキシンおよびチゲサイクリンが共投与され得ることが、決定された。
【００１５】
チゲサイクリンおよびジゴキシンの共投与を取り巻く最も重要な臨床的な問題は、既に存在する心不全を有する患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇から生じる心臓障害の１つがある。薬物動態学的および生物学的同等性の観点から、以下に記載した臨床結果は、チゲサイクリンの共投与がそのような障害をもたらさないことを示唆する。具体的には、チゲサイクリンは用量投与（ｄｏｓｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）から１２時間後〜２４時間後の期間の間（治療薬のモニタリング時間）、定常状態の血漿ジゴキシンＡＵＣ０−２４ｈにも、ＣＬ／Ｆにも、ジゴキシン濃度にも影響を及ぼさなかったが、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘについての９０％ＣＩが同等性範囲（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｗｉｎｄｏｗ）の外にあった。ジゴキシンのＡｅ，％およびジゴキシンのＣＬｒの測定により示されるようにチゲサイクリンはまた、定常状態のジゴキシンの尿のＰＫに影響を与えなかった。これら２つの薬物の共投与についての別の問題は、重篤な治療環境にある複合感染について処置されている患者において、治療的血清チゲサイクリン濃度における潜在的な障害がある。ジゴキシンは、チゲサイクリンのｔ１／２およびＶｓｓの両方を上昇させるが、これら上昇は、チゲサイクリンのＡＵＣにもＣＬにも影響を及ぼさなかった；従って、ジゴキシンの同時投与の間のチゲサイクリン曝露は多分変化せず、ジゴキシンの治療的投薬を受けている患者においてチゲサイクリン投薬の調整を必要としない。
【００１６】
本発明は、非経口投与および有害な相互作用を避けるジゴキシンとの経口共投与により細菌感染の処置または制御に有用な新しい方法を当該分野に提供する。
【００１７】
本発明の他の利点および局面は、以下の本発明の詳細な説明を読むことにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（好ましい実施形態の説明）
以下の定義が本出願を通して使用される。
【００１９】
「心不全状態」または「心不全」とは、心臓のゆっくりとした機能不全を意味し、心臓が体中に十分な血液を送る能力を失うときに起こる。さらにまた、ジゴキシンの使用を要する任意の状態でもあり、既に存在する心不全を含む。
【００２０】
「処置」とは、細菌感染を逆転させること、細菌感染の症状の軽減または細菌感染の進行を阻害することをいう。さらに、処置とはまた、心不全と関連する症状および状態を、ジゴキシンを用いて減少および軽減させることを意味する。
【００２１】
「投与」とは、有効量のチゲサイクリンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。さらに、投与とは、有効量のジゴキシンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。
【００２２】
「細菌感染」とは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌により引き起こされる細菌病原体の増殖である。
【００２３】
「有効量」とは、投与した際に、細菌の増殖を減少させるかまたは防止することができるか、あるいは細菌感染の症状を減少させることができる、チゲサイクリンの量である。さらに有効量とは、心不全状態を減少させるかまたは予防することができるジゴキシンの量を意味する。さらに、有効量とは、ジゴキシンのＣｍａｘを上昇させないチゲサイクリンの量を意味する。
【００２４】
「共投与」は、チゲサイクリンとジゴキシンとの同時共投与または連続共投与を意味する。投与が連続的である場合、チゲサイクリンまたはジゴキシンのうちのいずれかが最初に投与され得る。
【００２５】
（実験方法）
（材料および方法）
（研究被験者）
病歴、身体的検査、心電図（ＥＣＧ）および検査室評価に基づいて健康であり、１８〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のボディマス指数を有しかつ５０ｋｇ以上の体重を有する２７歳〜４５歳の健常男性を登録した。被験者は、非喫煙者であるか、履歴より決定した場合に１日あたり１０本（半パック）より少ないタバコの喫煙者であり、入院中喫煙を控えることができる喫煙者であった。
【００２６】
タバコの使用またはあらゆるカフェイン含有製品（例えば、コーヒー、茶、チョコレートまたはコーラ）、グレープフルーツ、グレープフルーツ含有製品またはアルコール飲料の消費を、研究１日目の少なくとも４８時間前から入院拘束期間の終わりまで禁止した。
【００２７】
被験者がなんらかの重大な心臓血管疾患（ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群を含む）、肝疾患、腎疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、免疫疾患、皮膚疾患、血液疾患、神経疾患または神経精神医学的疾患、いずれかの研究薬物の吸収、分布、代謝または排泄に干渉し得る外科的状態もしくは他の医学的状態；研究１日目から７日間以内での急性疾患の状態（例えば、悪心、嘔吐、発熱、下痢）；許可されたアルコールの乱用または１日あたり２標準単位よりも多い消費；身体的検査、バイタルサインまたは臨床検査の結果における正常範囲からの臨床的に重要な逸脱；ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎の表面抗原および／またはＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎の抗体について陽性の血清学的所見；陽性の薬物（例えば、アンフェタミン類、バルビツール酸類、ベンゾジアゼピン類、カンナビノド類、コカイン、オピエート類）の選別について、病歴を有するかまたは存在するか、あるいはスクリーニングの日または−１日目において２００ミリ秒以上のＰＲ間隔；５０ｂｐｍ以下の安静時心拍数を有した場合、それらの被験者を除いた。
【００２８】
この研究をＷｙｅｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｕｎｉｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡで実施し、この研究はｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｗ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｏｄｉｓｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｉｎ  Ｐｈｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡにより承認され、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）およびその改正にしたがって実施した。すべての被験者は登録の前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【００２９】
（研究薬物）
チゲサイクリン（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）を５ｍＬのフリントガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給した。それぞれのバイアルは、添加物も保存剤もなしで５０ｍｇのチゲサイクリンに相当する凍結乾燥した遊離塩基を含有する。この粉末を投与する前に、滅菌標準生理食塩水（注射のための０．９％ＮａＣＬ、ＵＳＰ）を用いて正しい容量に再構成した。ジゴキシンを経口投与のためにＬａｎｏｘｉｎ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）０．２５ｍｇ錠として供給した。
【００３０】
（研究デザインおよび処置）
このオープンラベル、単一シークエンス（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、３つの期間、複数回投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）のクロスオーバー薬物相互作用研究の目的は、ジゴキシンの定常状態レベルに対する定常状態のチゲサイクリン濃度の影響を決定することであった。このジゴキシンおよびチゲサイクリンの共投与の複数回投与は、ある相互作用を検出する可能性を最大にした。これは、単一シークエンスクロスオーバー研究であったため、複数のウォッシュアウト期間を必要としなかった；ジゴキシンおよびチゲサイクリンの両方は長い半減期（ｔ１／２）を有するので重要な考慮事項であった。
【００３１】
ジゴキシンの投与間隔中の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−Ｔ）における２０％以上の差は、臨床的に有意な相互作用と考えられ得る。１６のサンプルサイズに対して、有意水準０．０５でＡＵＣ０−Ｔにおける２０％の差を検出するための統計的検出力は８０％を超えることが期待された。
【００３２】
研究期間１および研究期間２のそれぞれ開始前日（−１日目および６日目）に、すべての被験者は、身体的検査、検査室検査、バイタルサイン評価、および標準的１２誘導心電図（ＥＣＧ）（リズム、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔の測定を含む）を受けた。有害事象のモニタリングを継続し、ＰＫ解析のための血液採取をすべての研究期間を通して指定した時間に行った。１日目、７日目および１５日目に用量投与の前に、３回の完全なＥＣＧを各被験者について実施し、この平均値を被験者のベースラインとしてそれぞれ相当する期間について使用した。
【００３３】
両研究薬物を通常、中程度の脂肪性食事の１時間後に投与した。すべての投薬においてチゲサイクリンを０．０９％の滅菌標準生理食塩水で静脈から（ＩＶ）３０分間かけて投与した。ジゴキシンをすべての投薬において２４０ｍＬの室温水を用いて経口投与した。
【００３４】
（期間１）
中程度の脂肪性食事の１時間後、ベースラインチゲサイクリンＰＫ解析のために投与前に７ｍＬの血液を採取した後、各被験者に単回１００ｍｇ用量のチゲサイクリンを投与した。２日目〜５日目について、被験者に研究薬物を与えなかった。
【００３５】
（期間２）
６日目に、ベースラインジゴキシンＰＫ解析のために投与前に３ｍＬの血液および尿を採取した後、各被験者に０．５ｍｇのジゴキシンを与えた。８日目〜１４日目について、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを投与した。
【００３６】
（期間３）
１５日目に、ジゴキシンのトラフレベルを決定するための投与前血液サンプル（５ｍＬ）およびＰＫ解析のための血液サンプル（３ｍＬ）を採取した。さらに、ＰＫ解析のために２４時間の尿採取（１４日目〜１５日目）を各被験者について行った。各間隔の間に採取された尿の容量およびｐＨを記録し、ジゴキシンの解析のためにアリコートを貯蔵した。
【００３７】
おおよそ８ＡＭに、各被験者に１００ｍｇのチゲサイクリンを与えた。同時に、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを与えた。おおよそ８ＰＭに、各被験者に５０ｍｇのチゲサイクリンを与えた。
【００３８】
１６日目〜１８日目に、ジゴキシンの血漿トラフレベルを決定するために血液サンプルをジゴキシン投与の２時間前に採取した。次いで、おおよそ８ＡＭに、各被験者に０．２５ｍｇのジゴキシンを与えた。さらに、１６日目〜１８日目に、各被験者に１２時間ごとに５０ｍｇのチゲサイクリンを与えた（おおよそ８ＡＭおよび８ＰＭ）。
【００３９】
研究１９日目の８ＡＭに、中程度の脂肪性食事の１時間後、各被験者に５０ｍｇのチゲサイクリン＋０．２５ｍｇのジゴキシンを投与した。
【００４０】
（血清チゲサイクリンの決定）
血清中のチゲサイクリンの濃度を決定するために、静脈血液サンプル（各７ｍＬ）を以下の時間：１日目の投与前（チゲサイクリンの注入開始前の２時間以内）、チゲサイクリン投与の０．５時間後（注入の終わり）、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後および９６時間後；ならびに１９日目の投与前およびチゲサイクリン投与の０．５時間後（注入の終わり）、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後および９６時間後に採取した。
【００４１】
すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたは少しも抗凝固剤を含有しない血液採取チューブへと、直接静脈穿刺することにより採取した。血清チゲサイクリンサンプルを妥当な液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法により解析した。血清チゲサイクリンに使用される標準曲線は、定量の下限および上限それぞれ１０ｎｇ／ｍＬおよび２０００ｎｇ／ｍＬを有した。
【００４２】
（血清ジゴキシンの決定）
血漿中のジゴキシン濃度を決定するために静脈血液サンプル（各３ｍＬ）を以下の時間：７日目の投与前、１４日目のジゴキシン投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後および２４時間後、ならびに１９日目のジゴキシン投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後および２４時間後に採取した。血清ジゴキシンサンプルを１５日目の０時間目で採取した。すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたはエチレンジアミン四酢酸を含有する血液採取チューブへと、直接静脈穿刺することにより採取した。
【００４３】
妥当なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法を血漿サンプル中および尿中サンプル中のジゴキシンの解析のために使用した。妥当性を確認する間、血清ＲＩＡアッセイは０．１５０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲および０．１５０ｎｇ／ｍＬの感度を有した。
【００４４】
さらに、ジゴキシンレベルの決定のため（安全性の目的のため）のジゴキシントラフサンプル（５ｍＬ）を１０日目〜１９日目にジゴキシン投与前の２時間以内に規定通りに採取した。この評価には、市販の微粒子酵素イムノアッセイ（ＭＥＩＡ、ＡｘＳＹＭ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  ＩＩ  アッセイ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ
Ｐａｒｋ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用した。アッセイのための試薬は、６つの較正物質（０．０ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、および４．０ｎｇ／ｍＬ）および３つのコントロール（それぞれ、０．９ｎｇ／ｍＬ［範囲＝０．６〜１．２］、１．９ｎｇ／ｍＬ［範囲＝１．５〜２．３０］、３．２ｎｇ／ｍＬ［範囲＝２．６０〜３．８］）からなった。
【００４５】
（尿中ジゴキシンの決定）
ジゴキシン濃度を決定するための尿サンプルを７日目のジゴキシン投与前２時間以内、および１４日目および１９日目の研究薬物投与前、午前中のジゴキシン投与の０〜４時間後、４〜８時間後、８〜１２時間後および１２〜２４時間後に得た。被験者は、完全な間隔採取を確実にするために、投与前期間の終わりおよび用量投与後の各間隔の終わりで完全に排泄する必要があった。
【００４６】
本研究において尿中チゲサイクリンは測定されなかった。
【００４７】
（薬物動態学的解析）
血清チゲサイクリン、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関する薬物動態学的（ＰＫ）パラメーターを、ノンコンパートメント解析により推定した（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）。３つの研究期間すべての間において９６時間間隔中のチゲサイクリンおよびジゴキシンに関する複数回の連続的なサンプリングは、両薬物に対して正確なＰＫパラメーターの推定値を与えた。
【００４８】
チゲサイクリンの最高血清濃度（Ｃｍａｘ）および最高濃度に達する時間（ｔｍａｘ）を、観測したデータから報告した。最終相にあると判断された濃度を、対数直線回帰により最終相消失（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）速度定数（λｚ）を得るために使用した。この半減期（ｔ１／２）を０．６９３／λｚとして計算した。２４時間〜９６時間の時間間隔中のチゲサイクリン濃度を、ｔ１／２を評価するために使用した。
【００４９】
１２時間複数回投与の投与間隔中、チゲサイクリンの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１２時間）、総濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、静脈クリアランス（ＣＬ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および定常状態の見かけの分布容積（Ｖｓｓ）を決定した。同様に、血漿ジゴキシンのＣｍａｘ、ｔｍａｘ、２４時間の投与間隔中のＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４時間）、および経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）もまた、尿中に排泄されるジゴキシンのパーセンテージ（Ａｅ，％）およびジゴキシンの腎クリアランス（ＣＬｒ）と一緒に決定した。
【００５０】
（単回投与チゲサイクリンのＰＫ）
単回投与（期間１、１日目〜５日目）後、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）および時間ｔで最後に観測可能な濃度（Ｃｔ）で切られた一次モーメント濃度−時間曲線下面積（ＡＵＭＣｔ）を、線形台形公式をＣｍａｘに適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。総ＡＵＣ０−τおよびＡＵＭＣを以下に従って推定した：ＡＵＣ＝（ＡＵＣｔ）＋Ｃｔ／λｚおよびＡＵＭＣ＝（ＡＵＭＣｔ）＋ｔｌａｓｔ・Ｃｔ／λｚ＋Ｃｔ／λｚ・２。
【００５１】
単回投与の全身平均滞留時間（ＭＲＴ）を：ＭＲＴ＝（ＡＵＭＣ／ＡＵＣ）−Ｔｉｎｆ／２（ここでＴｉｎｆは注入時間（０．５時間））として計算した。このＩＶクリアランス（ＣＬ）を以下：ＣＬ＝用量／（ＡＵＣ・ＷＴ）に従って計算し、体重（ＷＴ）により基準化した。見かけのＶｓｓを、Ｖｓｓ＝ＣＬ・ＭＲＴにより評価した。
【００５２】
（複数回投与のチゲサイクリンのＰＫ）
複数回投与（期間２、１９日目）後、投与間隔（ｔ＝１２時間）中の定常状態のＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ）およびＡＵＭＣ（ＡＵＭＣ０−ｔ）をまた、線形台形公式をＣｍａｘに適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。本研究のこの期間について、ＭＲＴを：ＭＲＴ＝（ＡＵＭＣ０−ｔ＋（ｔ・Ｃｔ／λｚ））／ＡＵＣ０−ｔとして計算した。
【００５３】
期間１の間においてジゴキシンの共投与をしない個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、単回１００ｍｇのチゲサイクリン用量を基にしたが、期間２の間におけるジゴキシンの共投与をした個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、５０ｍｇ／１２時間の複数回投与レジメンを基にした。線形ＰＫ理論（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）に従うと、単回投与後の総ＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）は定常状態で投与間隔τ中のＡＵＣに等しい。従って、単回チゲサイクリン投与のみの後のチゲサイクリンのＡＵＣ０−∞（５０ｍｇに用量基準化した）とチゲサイクリンおよびジゴキシンの併用複数回用量投与後のチゲサイクリンＡＵＣ０−τとを比較することにより血清チゲサイクリン曝露におけるジゴキシンの影響を決定することができた。
【００５４】
（ジゴキシンの定常状態の濃度）
血漿ジゴキシン定常状態プロフィールを、研究１４日目（期間２、ジゴキシンのみ）および研究１９日目（期間３、チゲサイクリンとジゴキシンの併用）に得た。Ｃｍａｘ値およびｔｍａｘ値を観測したデータから直接得た。血液サンプルを最終消失（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）相の間採取しなかったので、λｚ値およびｔ１／２値を推定できなかった。１４日目（期間２）および１９日目（期間３）における血漿定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣ０−ｔ）の推定値を、２４時間（ＡＵＣ０−２４）間隔の間で得た。
【００５５】
（ジゴキシンの経口投与クリアランスおよび腎クリアランス）
ジゴキシンの経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を以下：ＣＬ／Ｆ＝用量／（ＡＵＣ・ＷＴ）に従って計算し、体重（ＷＴ）により基準化した。λｚが予測できなかったためＶｓｓ／ＦおよびＭＲＴは計算できなかった。
【００５６】
研究１４日目（期間１）および１９日目（期間２）の０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間および１２〜２４時間の間隔の間に尿中に排泄されるジゴキシンの量を、尿中に排泄されるジゴキシンの総量（Ａｅ、０−２４時間）を推定するために決定した。尿中に未変化で排泄されるジゴキシンの、用量に対するパーセンテージ（Ａｅ，％）を式：Ａｅ，％＝（Ａｅ，０−２４時間／用量）・１００を使用して計算した。体重により基準化されたジゴキシンの腎クリアランス（ＣＬｒ）を式：ＣＬｒ＝Ａｅ，０−２４時間／ＡＵＣ０−２４時間／ＷＴから計算した。
【００５７】
（薬力学的評価）
血清ジゴキシン濃度が組織濃度と平衡であると予想される場合、薬力学的（ＰＤ）解析は、ジゴキシン投与後２４時間で１２誘導ＥＣＧのパラメーター（ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔、２５ｍｍ／ｓで実施した）におけるベースラインからの変化を基にした。チゲサイクリンのみ（期間１）におけるベースラインの値を、１日目のチゲサイクリン投与の直前に取り、一方でジゴキシンのみ（期間２）およびジゴキシン＋チゲサイクリン（期間３）におけるベースラインの値を、７日目のジゴキシン複数回用量投与の開始直前に取った。
【００５８】
１２誘導ＥＣＧを−１日目、１日目、７日目、１４日目、１５日目および１９日目の研究薬物投与前２時間以内、２〜６日目、８〜１３日目、１６〜１８日目、２０日目、２１日目および２２日目および最終評価でおおよそ８ＡＭにスクリーニングで行った。ＥＣＧの分布は、健常な被験者におけるＱＴ間隔において投与前の値から変化する。チゲサイクリンのみ、ジゴキシンのみおよびジゴキシン＋チゲサイクリンの併用を図４に示す。
【００５９】
（統計学的解析）
記述統計をすべての人口統計的特性、薬物濃度、ＰＫパラメーターおよびＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化に関して得た。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、自然対数変換したＰＫパラメーターにおいて行い、処置の効果および被験者の効果を評価した。複数回投与のチゲサイクリン投与の有りおよび無しのＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化の解析を、ＡＮＯＶＡを使用して行った。これは、被験者の効果および処置の効果に関する項を含んだ。
【００６０】
統計学的比較において、１日目（期間１）におけるＡＵＣ、ＭＲＴおよびＶｓｓは、期間３の間に与えられる５０ｍｇのチゲサイクリン用量に基準化された濃度を基にした。
【００６１】
個々のＰＫパラメーターに関するすべての統計学的比較を、対数変換したデータで行った。２つの処置間の統計的検出力の計算は、対数変換したパラメーターにおいて０．０５有意水準で２０％の差を検出することを基にした。
【００６２】
（生物学的同等性試験）
さらに処置間の比較を、ＰＫパラメーターにおいて対数変換したデータについて「２つの片側検定」の生物学的同等性処理を使用して行い、チゲサイクリンが単独で与えられる場合およびチゲサイクリンがジゴキシンと併用して与えられる場合、血清チゲサイクリンのＰＫの同等性を決定した。同一の同等性試験を、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関して行った。
【００６３】
チゲサイクリンＰＫパラメーターの幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均比を算出し、これらの関連した９０％信頼区間（ＣＩ）を最小二乗平均および２−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡより得られる平均二乗誤差をもとに計算した。対数変換したデータについての試験手順は、８０％〜１２０％の範囲にある幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均比の正規の９０％ＣＩを必要とすることに対応する（Ｓｃｈｕｉｒｍａｎ  ＤＪ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｗｏ  ｏｎｅ−ｓｉｄｅｄ  ｔｅｓｔｓ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｗｅｒ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｖｅｒａｇｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ；１５：６５７−８０，１９８７年）。対数変換後、これらの同等性の限度を慣習的な範囲の８０％〜１２５％に修正し、対称性を与える。ＳＡＳ統計ソフトウエアパッケージをすべての統計解析に使用した。
【００６４】
（安全性評価）
安全性を、同時に報告した兆候および症状から、ならびに体重および身長を含む身体的検査、バイタルサインの測定、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査評価（トラフのジゴキシン濃度、血液学的試験および血液化学的試験）および通常の尿検査の結果から評価した。有害事象（ＡＥ）を、本研究を通して記録した。
【００６５】
ジゴキシンのトラフサンプル（５ｍＬ）を１０日目〜１９日目においてジゴキシン投与前２時間以内に採取した。
【実施例】
【００６６】
（結果）
３０人の２７歳〜４５歳の健常男性を登録した。この被験者の人口統計的特性を表１に示す。
【００６７】
【表１】
2008518911.tif 000013
本研究において、異なるチゲサイクリンＩＶ投与レジメンを期間１（単回投与）および期間３（複数回投与）の間において使用した；これらは期間１および期間３から得られたＰＫパラメーターの直接比較を妨げた。しかしながら、チゲサイクリンは線形の薬物動態を示すので、線形ＰＫ理論（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２年）に基づき、以下のパラメーター：（ａ）用量基準化したＡＵＣ０−∞（期間１）および実際のＡＵＣ０−１２時間（期間２）により反映される総チゲサイクリン曝露（ＡＵＣ）、（ｂ）これらの２つの期間のｔ１／２、ＣＬおよび実際のＡＵＣ０−１２時間、ならびに（ｃ）これらの２つの期間のＭＲＴおよびＶＳＳを、５０ｍｇの用量に基準化した濃度を基にした期間１の推定値と比較し得ることを決定した。
【００６８】
（ジゴキシン血漿ＰＫ２）
チゲサイクリンは、用量投与後１２時間〜２４時間の期間（治療薬物モニタリング時間）の間、定常状態の血漿ジゴキシンＡＵＣ０−２４時間、経口投与ＣＬ／Ｆまたはジゴキシン濃度に影響を与えなかったが、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘにおける９０％ＣＩは同等性範囲外にあった。
【００６９】
生物学的同等性の解析を基に、血漿ジゴキシンＡＵＣ０−２４時間およびＣＬ／Ｆにおける９０％ＣＩは両方８０％〜１２５％の同等性範囲内であったが、Ｃｍａｘ（ＣＩ＝７７％−９８％）およびｔｍａｘ（ＣＩ＝９１％−１３５％）についての９０％  ＣＩは、同等性範囲内ではなかった。従って、チゲサイクリンはジゴキシンの総曝露（ＡＵＣ）または経口投与クリアランス（ＣＬ／Ｆ）に影響を与えなかった；しかしジゴキシンの吸収速度はわずかに減少した。
【００７０】
血漿ジゴキシンにおける平均薬物動態学的パラメーターの記述統計を表２に表す。ジゴキシンＰＫパラメーターに関して統計学的に有意な処置効果はなかったが、総計学的検出力は、Ｃｍａｘ（ｐ＝０．０６７、検出力＝７４％）およびｔｍａｘ（ｐ＝０．３７９、検出力＝１８％）に関して低かった。
【００７１】
【表２】
2008518911.tif 000014
従って、生物学的同等性解析の結果は、チゲサイクリンがジゴキシンのＡＵＣまたはＣＬ／Ｆに影響を与えなかったことを示している。チゲサイクリンの共投与はジゴキシンの吸収速度を減少させるが、同時に起こるＣｍａｘにおける減少（１３％）およびｔｍａｘにおける上昇（１１％）により反映されるように、これらの変化は小さく、ジゴキシンのＰＤの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、仮定されるような理論により結び付けられないが、チゲサイクリンはジゴキシンのＣｍａｘを上昇させなかった。さらに、１２時間、１６時間および２４時間で血漿ジゴキシン濃度における９０％ＣＩは、すべて同等性範囲内であった。期間２（ジゴキシンのみ）および期間３（ジゴキシン＋チゲサイクリン）の間の２４時間間隔中の平均血漿ジゴキシン濃度および個々の血漿ジゴキシン濃度をそれぞれ図１および図２に表した。
【００７２】
（ジゴキシンの尿中ＰＫ）
チゲサイクリンはまた、ジゴキシンＡｅ，％およびジゴキシンＣＬｒの測定により示されるように定常状態のジゴキシンの尿中ＰＫに影響を与えなかった。期間２および期間３の間の尿中ジゴキシンのパラメーターに関する記述統計、ＡＮＯＶＡの結果および生物学的同等性解析の結果を表３にまとめた。
【００７３】
【表３】
2008518911.tif 000015
表３のＡＮＯＶＡの結果は、総尿中ジゴキシン排泄（ｐ＝０．１６１）または腎クリアランス（ｐ＝０．３２０）のいずれかにおいて統計的に有意な処置効果がなかったことを示す。同様に、生物学的同等性解析を基に、Ａｅ，％およびジゴキシンＣＬｒにおける９０％ＣＩは両方８０％〜１２５％の同等性範囲内であった。従って、チゲサイクリンは、ジゴキシンの尿中ＰＫに影響を与えなかった。
【００７４】
（チゲサイクリンの血清ＰＫ）
ジゴキシンはチゲサイクリンの定常状態のＡＵＣにも、ＣＬにも、ＭＲＴにも影響を与えなかったが、血清チゲサイクリンのｔ１／２およびＶｓｓにおけるＧＬＳ平均比は、８０％〜１２５％の同等性範囲外にあった。血清チゲサイクリンにおける平均薬物動態学的パラメーターに関する記述総計を、表４にまとめた。
【００７５】
【表４】
2008518911.tif 000016
統計的比較の前に、期間１の１日目における用量依存的パラメーターＡＵＣを５０ｍｇのチゲサイクリン用量に基準化した。ＡＮＯＶＡによる推定値を処置の比較のために幾何最小二乗（ＧＬＳ）比および関連する９０％ＣＩを算出するのに使用した。
【００７６】
表４のＡＮＯＶＡの結果は、ＡＵＣ０−１２時間（ｐ＝０．１２、検出力＝１．０）を除くすべてのチゲサイクリンＰＫパラメーターについて、統計的に有意な処置効果を示す。しかしながら、生物学的同等性解析を基に、パラメーターＡＵＣ０−１２時間、ＡＵＣ、ＣＬおよびＭＲＴにおける９０％ＣＩは、すべて８０％〜１２５％同等性範囲内にあったが、ｔ１／２（ＣＩ＝１３１％−１６２％）およびＶｓｓ（ＣＩ＝１０９％−１３４％）における９０％ＣＩは同等性範囲内ではなかった。従って、生物学的同等性解析の結果は、ジゴキシンがチゲサイクリンのＡＵＣにも、ＣＬにも、ＭＲＴにも影響を与えなかったことを示す。また、１日目および１９日目のＡＵＣ０−１２時間の値は用量に関して基準化することなしに等しかったので、この結果は、維持用量の２倍の負荷用量が、初回投与後定常状態に達したことを示す。チゲサイクリンおよびジゴキシンの共投与（期間３）は、チゲサイクリンの最終ｔ１／２および見かけのＶｓｓの両方を上昇させたが、これらの上昇はチゲサイクリンの総曝露にも、ＩＶクリアランスにも影響を与えなかった。
【００７７】
期間１（チゲサイクリンのみ）および期間３（チゲサイクリン＋ジゴキシン）の間、９６時間中の平均血清チゲサイクリン濃度および個々の血清チゲサイクリン濃度を、図３に表す。
【００７８】
（ＥＣＧの測定）
ＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるように、チゲサイクリンは定常状態のジゴキシンの薬力学的効果に影響を与えなかった。同時に起こる小さなＣｍａｘにおける減少（１３％）およびｔｍａｘにおける上昇（１１％）が、ジゴキシンのＰＤの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、１２時間、１６時間および２４時間で血漿ジゴキシン濃度における９０％ＣＩはすべて同等性範囲内であった。
【００７９】
本研究は、薬物投与２４時間後でＥＣＧパラメーター（ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔およびＱＴｃ間隔）におけるベースラインからの変化を比較するために計画された。この時点で、血清ジゴキシン濃度は組織濃度と平衡であることが予想され、血清濃度に対する変力性の応答の比が比較的一定であった（Ｒｅｕｎｉｎｇ  ＲＨ、Ｇｅｒａｅｔｓ  ＤＲ．Ｄｉｇｏｘｉｎ．：Ｅｖａｎｓ  ＷＥ、Ｓｃｈｅｎｔａｇ  ＪＪ、Ｊｕｓｋｏ  Ｗｊ編集  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｓｐｏｋａｎｅ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，：５７０−６２３  １９８６年）。
【００８０】
ＡＮＯＶＡを基に、ＱＴ間隔（ｐ＝０．００７、期間１＞２＝３）を除いて薬物投与後２４時間でＥＣＧパラメーターにおいて処置効果による有意な差がなかった。ＱＴ間隔はチゲサイクリンのみ（期間１）に比較してジゴキシン（期間２）投与後減少したが、チゲサイクリンがジゴキシンに加えられた場合（期間３）さらなる変化はなかった。これらの結果はＥＣＧパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるようにチゲサイクリンの共投与が定常状態のジゴキシンのＰＤに有意な変化を生じなかったことを示す。
【００８１】
（アッセイの比較）
１４日目および１９日目の０時間サンプルを、ＭＥＩＡモニタリングアッセイを使用して分析し、これらの日の２４時間サンプルをＲＩＡ  ＰＫアッセイを使用して分析したことに注目すべきである。１４日目および１９日目の０時間および２４時間でトラフサンプルの平均±標準偏差（ＳＤ）比（０時間／２４時間）は、それぞれ２２．３％±３６．０％および３７．４％±４４．１％の値を示した。
【００８２】
ＭＥＩＡ法は本研究においてジゴキシンＰＫプロファイリングにおける使用を意図しなかったが、１４日目および１９日目のジゴキシンのＰＫのための０時間および２４時間血液サンプルを不注意に本アッセイに使用して分析した。血漿ＭＥＩＡ法および血漿ジゴキシンＲＩＡ法を交差検証しなかったので、１５日目における０時間点からの血清サンプルにおけるジゴキシン濃度を、血清ジゴキシンＲＩＡ法を使用してアッセイすることを決定した。次いで生じたデータは、ＰＫアッセイ（血清ジゴキシンのＲＩＡ）およびモニタリングアッセイ（血漿ジゴキシンのＭＥＩＡ）を基に単一時間点でジゴキシン濃度の比較を許容した。２つのアッセイは異なる生物学的基質（血清に対する血漿）を基にするが、この違いは測定した濃度に影響を与えないと予測した。
【００８３】
表５に示される結果は、ＭＥＩＡ法により測定された平均±標準偏差（ＳＤ）ジゴキシン濃度がＲＩＡ法により測定されたジゴキシン濃度と比較して２７．３％±２４．４％上昇したことを示す。０時間で高濃度のジゴキシンはＭＥＩＡアッセイの使用のため一部分であり得る。
【００８４】
【表５】
2008518911.tif 000017
期間２および期間３の間の各時間点で濃度の統計学的比較（ＡＮＯＶＡ）を表６に示す。この結果は、投与後０時間（ｐ＝０．００８）および２４時間（ｐ＝０．０１７）を除いていずれの時間点においてもチゲサイクリンがジゴキシン濃度に影響を与えなかったことを示す。１９日目の０時間（ＭＥＩＡモニタリングアッセイ）および２４時間（ＲＩＡ  ＰＫアッセイ）でジゴキシン濃度の平均±標準偏差（ＳＤ）は、１４日目に比較してそれぞれ２４．９％±３５．１％および１６．４％±２９．５％上昇した。
【００８５】
【表６】
2008518911.tif 000018
（耐容性）
死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）あるいは検査レベルまたはバイタルサインにおける臨床的に重要な変化は、本研究中に起こらなかった。
【００８６】
１０人の被験者が本研究から離脱した；９人はＡＥのため離脱した。３０人の被験者のうち２９人（９６．７％）は、少なくとも１つの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。最も頻繁に（１０％以上）報告のあった処置に関連したＴＥＡＥは期間３（チゲサイクリン＋ジゴキシン）の間に起こった：悪心（８３％）、消化不良（２８％）、頭痛（２４％）、嘔吐（２４％）、注射部位の反応（２１％）および注射部位の静脈炎（２１％）、腹痛（１４％）、食欲不振（１７％）、下痢（１０％）、めまい（１０％）、不眠症（１０％）および味覚倒錯症（１０％）が報告される。
【００８７】
本研究から離脱した９人すべての被験者は期間３の間に離脱した；４人の被験者は嘔吐のため離脱した。３人の被験者は、悪心のせいで離脱した。１人の被験者は、中程度強度の筋肉痛（筋骨格性の胸部痛）のため離脱した。１人の被験者は、スクリーニングで検出されなかった第１度の房室ブロックの悪化のため離脱した；これはジゴキシンを用いる処置に関連していると研究者により判断された。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】０時間〜２４時間での平均（ＳＥ）血漿ジゴキシン濃度。期間２（ジゴキシンのみ、０．２５ｍｇ／日＋チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間）対期間３（チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図２】平均（ＳＥ）血清チゲサイクリン濃度：０時間〜１２時間、期間１（チゲサイクリンのみ、１００ｍｇ単回用量）対期間３および３（チゲサイクリン５０ｍｇ／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図３】平均（ＳＥ）血清チゲサイクリン濃度、０時間〜９６時間、期間１（チゲサイクリンのみ、１００ｍｇ単回用量）対期間３（チゲサイクリン５０／１２時間＋ジゴキシン０．２５ｍｇ／日）
【図４】ＥＣＧの分布は、健常な被験者におけるＱＴ間隔において投与前の値について変化する。チゲサイクリンのみ、ジゴキシンのみ、およびジゴキシン＋チゲサイクリンの併用。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月20日(2007.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて細菌感染の危険性および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるためのキットであって、
チゲサイクリン、および
ジゴキシン
を含む、キット。
【請求項２】
心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御するためのキットであって、
ジゴキシン、および
チゲサイクリン
を含む、キット。
【請求項３】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるためのキットであって、
チゲサイクリン、および
ジゴキシン
を含む、キット。
【請求項４】
ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるためのキットであって、
ジゴキシン、および
チゲサイクリン
を含む、キット。
【請求項５】
既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者において、チゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるためのキットであって、該患者において血漿ジゴキシンレベルの減少を制御し安定させる利点を有する、キット。
【請求項６】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するかまたは予防するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
【請求項７】
心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
【請求項８】
ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
【請求項９】
ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
【請求項１０】
ジゴキシンを用いる処置を受けているヒトにおいて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンの使用。
【請求項１１】
ヒトにおいて細菌感染を処置するかまたは予防するための医薬の調製におけるチゲサイクリンの使用であって、この処置はまた、心不全のためのジゴキシン投与を包含する、使用。
【請求項１２】
ヒトにおける細菌感染および心不全の処置または予防における同時使用、連続使用または別々の使用のための、組み合わせた調製物としてチゲサイクリンおよびジゴキシンを含有する、製品。
【国際調査報告】
2008518911.tif 000019
2008518911.tif 000020
2008518911.tif 000021