(57)【要約】グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-κB活性の調節に関連する疾患（肥満、糖尿病、炎症性疾患および免疫疾患を含む）を治療するのに有用であり、式（I）：2008546702.tif 000033        （Ｉ）［式中、Jは、NR1またはC(R4)(R4a)から選択され；Kは、NR2またはC(R5)(R5a)から選択され；Lは、NR3またはC(R6)(R6a)から選択され；並びにA、X、Y、R1、R2、R3、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R8、R10、R11、およびnは本明細書に定義する］の構造を持つ非ステロイド化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、あるいはその水和物を提供する。また、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患を治療する方法も提供する。
2008546702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008546702.tif 000026
Ｉ
［式中、
【化２】
2008546702.tif 000027
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、部分的に飽和の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｊは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）であり；
Ｋは、ＮＲ２またはＣ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり；
Ｌは、ＮＲ３またはＣ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）であり；
Ｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｏアルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、-ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、
【化３】
2008546702.tif 000028
、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ；ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３)２、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１３)２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３から選択され；あるいは
Ｙは、Ｒ８と一緒になって、オキソ、置換アルケニル、または無置換アルケニルを形成し；
Ｒ１は、（ｉ）アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ１はＲ２と一緒になって、またはＲ２はＲ３と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ１はＲ２と一緒になって、またはＲ２はＲ３と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａは独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ４はＲ４ａと一緒になって、および／またはＲ５はＲ５ａと一緒になって、および／またはＲ６はＲ６ａと一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａの各々は、隣接する炭素原子上にあるＲ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａのいずれか一つと一緒になって、二重結合または縮合環を形成し；あるいは
ＪがＮＲ１であり、および／またはＫがＮＲ２であり、および／またはＬがＮＲ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３の各々は、隣接する炭素原子上にあるＲ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａの一つと一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ８およびＲ１０は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１７、Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８はＲ１０と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール環を形成し；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ８はＹと一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成し；
Ｒ１１は各々独立して、（ｉ）アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ１９、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）同一の炭素原子上にある２つのＲ１１基は一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２はＲ１３と一緒になって、および／またはＲ１５はＲ１６と一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｐ、ｑ、ｒおよびｔは独立して、０、１および２から選択される；
但し：
ａ）該化合物は、１１６３７３−８５−４および３４４５７３−２３−５以外のＣＡＳ登録番号を有し；並びに
ｂ）Ｒ１が置換または無置換フェニルである場合、Ｒ６およびＲ６ａはフェニル以外である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｊが、ＮＲ１であり；
Ｋが、ＮＲ２であり；
Ｌが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）であり；並びに
Ｒ２およびＲ６ａが一緒になって二重結合を形成する、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり、その中で、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｓが、１または２である、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであって、その各々が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される０〜３個の化学基で置換される、請求項３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏアルキレン−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙが、（ｉ）水素、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、結合してオキソまたはアルケニルを形成し；
Ｒ８が、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８がＲ１０と一緒になって、結合してヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０が、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいは
（ｉｉ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール
であり；その中で前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｎ−オキシド、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＣＯ２Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｖＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｖＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｄＲｅ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで適宜置換され；
ＲｄおよびＲｅが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；および／または
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｆが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
【化４】
2008546702.tif 000029
であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ；ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１３）２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８およびＲ１０が独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１７、Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＲ１０と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ１１が各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１９、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；並びに
ｐ、ｑ、およびｒが独立して、１および２から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化５】
2008546702.tif 000030
ＩＩ
を有する、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏアルキレン−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−であり、
Ｙが、（ｉ）水素、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、およびＣ３−５シクロアルキルから選択される１〜３個の化学基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８が、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８がＲ１０と結合して、ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０が、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいは
（ｉｉ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｎ−オキシド、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＣＯ２Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｖＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｖＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｄＲｅ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで適宜置換され；
各Ｒ１１が独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ＯＲ１９、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；および／または
（ｉｉ）同一の炭素原子上にある２つのＲ１１基が一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはアセチルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、および／またはＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
ＲｃおよびＲｆが各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、請求項７の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、０または１であり；
Ｘが、
（ｉ）結合；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレン
であって、その各々が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から選択される１から３個の化学基で置換され；
Ｙが、ＯＲ１２であり；
Ｒ８が、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８が、Ｙと結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ１０が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキル；あるいは
（ｉｉ）フェニル、フェニルスルホニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、およびベンゾフリルからなる群より選択され、その各々の化学基が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ（適宜置換されたフェニル）、または−Ｏ（適宜置換されたベンジル）から独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数までさらに適宜置換され；
ＲｄおよびＲｅが独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
各Ｒ１１が独立して、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ１２が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項８の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008546702.tif 000031
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の化学基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される］
を有する、請求項８の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが、結合、アルキレン、または−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｙが、（ｉ）水素またはＯＲ１２であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８が、（ｉ）水素、ＣＦ３、またはＣＨ３であり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１０が、（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、１，３−ジヒドロイソベンゾフリル、およびベンゾフリルからなる群から選択され、その各々の化学基が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｄＲｅ、Ｎ−オキシド、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、フェニル、ピロリル、モルホリニル、−Ｏ（適宜置換されたフェニル）、または−Ｏ（適宜置換されたベンジル）から独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数までさらに適宜置換され；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８が、Ｒ１０と結合してベンゾジオキシニルまたはジオキソラニルを形成し；並びに
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択され；
ｖが、１または２である、請求項１０の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、結合、メチレン、エチレン、ブチレン、または−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アセチル、Ｃ２−６アルケニル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１４が、水素、エチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅから選択され；
ＲｄおよびＲｅが独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｆが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、請求項１１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＩＶ）：
【化７】
2008546702.tif 000032
ＩＶ
を有する、請求項１０の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、結合であり；
Ｙが、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＯＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ１０が、適宜置換されたフェニル基であり；
Ｒ１１ｂが、水素、アセチレニル、シアノ、クロロ、またはＣ１−６アルキルであり；並びに
ｎが１である、請求項１３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、−ＮＨ−であり；
ＹがＲ８と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１０が、適宜置換された５員環ヘテロアリール基であり；
Ｒ１１ｂが、Ｃ１−６アルキルであり；並びに
ｎが２である、請求項１３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
（ｉ）
実施例１  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例２  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３  （１−（４−フルオロフェニル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例４  （１−（４−フルオロフェニル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例５  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール）；
実施例６  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール）；
実施例７  （１−（４−フルオロフェニル）−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロパン−２−オール）；
実施例８  （１−（４−フルオロフェニル）−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロパン−２−オール）；
実施例９  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール）；
実施例１０  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール）；
実施例１１  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−１−イルエタノール）；
実施例１２  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−１−イルエタノール）；
実施例１３  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−２−イルエタノール）；
実施例１４  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−２−イルエタノール）；
実施例１５  （１−ビフェニル−２−イル−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例１６  （１−ビフェニル−２−イル−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例１７  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（３−チエニル）エタノール）；
実施例１８  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（３−チエニル）エタノール）；
実施例１９  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例２０  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例２１  （１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例２２  （１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例２３  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例２４  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノン）；
実施例２５  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２６  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２７  （１，１，１−トリフルオロ−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２８  （１，１，１−トリフルオロ−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２９  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３０  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３１  （２−［（５Ｓ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３２  （２−［（５Ｓ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３３  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例３４  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例３５  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３７  （（５Ｒ）−５−（２-（ベンジルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３８  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３９  （（５Ｒ）−５−（２−（アリルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエチルメチルカルバメート）；
実施例４１  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４２  （（５Ｒ）−５−（２−シクロブトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４３  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４４  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４５  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４７  （（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４８  （１−（ビフェニル−３−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例４９  （１−（ビフェニル−３−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｍ−トリルエタノール）；
実施例５１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｍ−トリルエタノール）；
実施例５２  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｍ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５３  （１−（３-フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５４  （１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５５  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例５７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例５８  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５９  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリルエタノール）；
実施例６０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリルエタノール）；
実施例６１  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６２  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６３  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６４  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例６６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例６７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例６８  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例６９  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例７０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例７１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例７２  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例７３  （１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール）；
実施例７４  （１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール）；
実施例７５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール）；
実施例７６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール）；
実施例７７  （（Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例７８  （２−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン １−オキシド）；
実施例７９  （２−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン １−オキシド）；
実施例８０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール）；
実施例８１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール）；
実施例８２  （１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例８３  （１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例８４  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２-メチルナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２-メチルナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８８  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例８９  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９０  （１−シクロペンチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９１  （１−シクロペンチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９２  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エタノール）；
実施例９３  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エタノール）；
実施例９４  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（モルフォリノメチル）フェニル）エタノール）；
実施例９５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（モルフォリノメチル）フェニル）エタノール）；
実施例９６  （１−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９７  （１−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９８  （（５Ｒ）−５−（２−（２−クロロフェニル）−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例９９  （（５Ｒ）−５−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１００  （（５Ｒ）−５−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１０１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例１０２  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例１０３  （２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール）；
実施例１０４  （２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール）；
実施例１０５  （１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例１０６  （１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例１０７  （（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１０８  （（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１０９  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例１１０  （（Ｒ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン）；
実施例１１１  （（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド）；
実施例１１２  （（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン）；
実施例１１３  （Ｎ−エチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン）；
実施例１１４  （Ｎ−エチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン）；
実施例１１５  （２−（（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１１６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１１７  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１１８  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１１９  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２０  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２１  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１２２  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１２３  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２４  （（（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール）；
実施例１２５  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２６  （（（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルピバレート）；
実施例１２７  （ ５R）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２８  （（５Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２９  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１３０  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１３１  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１３２  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３３  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３４  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３５  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール）；
実施例１３６  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール）；
実施例１３７  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３８  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール）；
実施例１３９  （（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）；
実施例１４０  （（Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４１  （（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン）；
実施例１４２  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−フェニルアリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４３  （（Ｒ，Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４４  （（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール）；
実施例１４５  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノール）；
実施例１４６  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１４７  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１４８  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−フェニルプロピル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４９  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例１５０  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１５１  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１５２  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−３−フェニルブチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５３  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オン）；
実施例１５４  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルチオメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５５  （（５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルスルフィニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５６  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５７  （（Ｓ）−アリル １−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート）；
実施例１５８  （（Ｓ）−ベンジル １−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート）；
実施例１５９  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド）；
実施例１６０  （（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アニリン）；
実施例１６１  （（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルアセトアミド）；
実施例１６２  （（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アニリン）；
実施例１６３（（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）；
実施例１６４  （（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルボナート）；
実施例１６５  （（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルバメート）；
実施例１６６  （（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルバメート）；
実施例１６７  （（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素）；
実施例１６８  （（Ｒ，Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−スチリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１６９  （（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７０  （（５Ｓ）−５−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７１  （（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド）；
実施例１７２  （（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド））；
実施例１７３  （（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド）；
実施例１７４  （（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド）；
実施例１７５  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７６  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７７  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７８  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７９  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル）；
実施例１８０  （６−クロロ−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１８１  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン）；
実施例１８２  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン）；
実施例１８３  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン）；
実施例１８４  （２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール）；
実施例１８５  （２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール）；
実施例１８６  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１８７  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１８８  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１８９  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１９０  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１９１  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１９２  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例１９３  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例１９４  （（Ｓ）−５−（（４Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９５  （（Ｓ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド）；
実施例１９６  （（Ｒ）−５−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９７  （（Ｓ）−５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９８  （（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン）；
実施例１９９  （３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例２００  （３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例２０１  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノン）；
実施例２０２  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例２０３  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２０４  （１，１，１−トリフルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２０５  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例２０６  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例２０７  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オン）；
実施例２０８  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例２０９  （３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−５−フェニルヘキサン−３−オール）；
実施例２１０  （（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素）；
実施例２１１  （（Ｓ）−１−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素）；
実施例２１２  （（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド）；
実施例２１３  （（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）；
実施例２１４  （（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１−オール）；
実施例２１５  （（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−２−オール）；
実施例２１６  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール）；
実施例２１７  （（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１−オール）；
実施例２１８  （（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール）；
実施例２１９  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２２０  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−４−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例２２１  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール）；
実施例２２２  （（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール）；
実施例２２３  （（Ｒ）−１−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素）；
実施例２２４  （（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）尿素）；
実施例２２５  （（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）；
実施例２２６  （（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−カルボキサミド）；
実施例２２７  （（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド）；
実施例２２８  （（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素）；
実施例２２９  （（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ペンタン−３−オール）；
実施例２３０  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド）；
実施例２３１  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３２  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１，５，６−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３３  （３−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）；
実施例２３４  （（５Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；または
実施例２３５  （（５Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３６  （（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３７  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３８  （（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３９  （（５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；および
実施例２４０  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
から選択される、請求項１の化合物、あるいは
（ｉｉ）（ｉ）の医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
（ｉ）
実施例１  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例２  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３  （１−（４−フルオロフェニル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例４  （１−（４−フルオロフェニル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例５  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール）；
実施例７  （１−（４−フルオロフェニル）−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロパン−２−オール）；
実施例８  （１−（４−フルオロフェニル）−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロパン−２−オール）；
実施例９  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール）；
実施例１０  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール）；
実施例１１  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−１−イルエタノール）；
実施例１２  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−１−イルエタノール）；
実施例１４  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−２−イルエタノール）；
実施例１５  （１−ビフェニル−２−イル−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例１６  （１−ビフェニル−２−イル−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例１７  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（３−チエニル）エタノール）；
実施例１８  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（３−チエニル）エタノール）；
実施例１９  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例２０  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例２２  （１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール）；
実施例２４  （２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノン）；
実施例２５  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２６  （１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２７  （１，１，１−トリフルオロ−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２８  （１，１，１−トリフルオロ−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール）；
実施例２９  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３０  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール）；
実施例３３  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例３４  （２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール）；
実施例３５  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３７  （（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３８  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例３９  （（５Ｒ）−５−（２−（アリルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエチルメチルカルバメート）；
実施例４１  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４２  （（５Ｒ）−５−（２−シクロブトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４３  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４４  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４５  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４７  （（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例４８  （１−（ビフェニル−３−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例４９  （１−（ビフェニル−３−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｍ−トリルエタノール）；
実施例５１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｍ−トリルエタノール）；
実施例５２  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｍ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５３  （１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５４  （１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例５５  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例５７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例５８  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例５９  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリルエタノール）；
実施例６０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリルエタノール）；
実施例６１  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６２  （（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６３  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例６５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例６６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール）；
実施例６７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例６８  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例６９  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例７０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール）；
実施例７１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例７２  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例７３  （１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール）；
実施例７４  （１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール）；
実施例７６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール）；
実施例７７  （（Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例７８  （２−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン １−オキシド）；
実施例７９  （２−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン １−オキシド）；
実施例８０  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール）；
実施例８１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール）；
実施例８２  （１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例８３  （１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例８４  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８６  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８７  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール）；
実施例８９  （１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９０  （１−シクロペンチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９１  （１−シクロペンチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９５  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（モルフォリノメチル）フェニル）エタノール）；
実施例９６  （１−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９７  （１−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例９８  （（５Ｒ）−５−（２−（２−クロロフェニル）−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例９９  （（５Ｒ）−５−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１００  （（５Ｒ）−５−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１０１  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例１０２  （２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール）；
実施例１０３（２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール）；
実施例１０４  （２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール）；
実施例１０５  （１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例１０６  （１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール）；
実施例１０７  （（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１０８  （（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１１６  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２４  （（（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール）；
実施例１２７  （５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１２８  （（５Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３２  （５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１３７  （（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４０  （（Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４３  （（Ｒ，Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１４５  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノール）；
実施例１４６  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１４８  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−フェニルプロピル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５０  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１５１  （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１５２  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−３−フェニルブチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１５３  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オン）；
実施例１５４  （（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルチオメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１６３  （（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）；
実施例１６９  （（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７１  （（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド）；
実施例１７２  （（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド））；
実施例１７５  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７７  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１７９  （５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル）；
実施例１８０  （６−クロロ−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１８４  （２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール）；
実施例１８５  （２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール）；
実施例１８６  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール）；
実施例１９１  （１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例１９２  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例１９３  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例１９４  （（Ｓ）−５−（（４Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９５  （（Ｓ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド）；
実施例１９６  （（Ｒ）−５−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９７  （（Ｓ）−５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例１９８  （（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン）；
実施例１９９  （３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例２００  （３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン）；
実施例２０１  （（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノン）；
実施例２０３  （２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２０４  （１，１，１−トリフルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２０５  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例２０６  （１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール）；
実施例２１１  （（Ｓ）−１−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素）；
実施例２１４  （（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１−オール）；
実施例２１５  （（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−２−オール）；
実施例２１８  （（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール）；
実施例２１９  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール）；
実施例２２０  （（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−４−フェニルペンタン−２−オール）；
実施例２２３  （（Ｒ）−１−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素）；
実施例２２９  （（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ペンタン−３−オール）；
実施例２３１  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３４  （（５Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３５  （（５Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３６  （（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３７  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
実施例２３９  （（５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；および
実施例２４０  （（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール）；
から選択される、請求項１６の化合物、あるいは
（ｉｉ）（ｉ）の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１の化合物の医薬的な有効量を投与することを特徴とする、炎症性または免疫性の疾患または障害の治療方法であって、その中で該疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植の移植片拒絶、血清病、および移植片対宿主疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される方法。
【請求項２０】
該疾患または障害が、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、および慢性肺疾患から選択される、請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2005年6月14日および2006年3月15日にそれぞれ出願された、米国仮特許出願第60/690,355号および60/782,636号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-κB活性の有効な調節剤であり、したがって肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の治療に役立つ、新しい非ステロイド化合物、並びにこれらの疾患および関連疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばランテス）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 41, 609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, 467 (1997)を参照されたい。
【０００４】
AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning AMおよびDavis RJ, Nature Rev. Drug Disc, V.2, 554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤BMS-345541は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke JR., Curr Opin Drug Discov Devel., Sep;6(5), 720-8, (2003)を参照されたい。
【０００５】
グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science 228, 640-742, (1985)；Weinbergerら, Nature, 318, 670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781, (1985)を参照されたい。
【０００６】
GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の治療に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, Cら, Cell, 62, 1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62, 1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249, 1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol, 9, 401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamer Y.ら, Cell, 85, 403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383, 99 (1996)を参照されたい。
【０００７】
グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactivation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。
【０００８】
DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Tuckermann, J.ら, Cell, 93, 531 (1998)およびReichardt, HM, EMBO J., 20, 7168 (2001)を参照されたい。
【０００９】
本出願人に譲渡された2004年1月29日公開のPCT出願WO 2004/009017（参照によりその全てが本明細書に組み入れられる）には、肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の治療に有用な置換ビシクロオクタン化合物が記載されている。
【００１０】
また、多数の特許出願、例えばWO 03/086294およびWO 04/075840（それぞれ2003年10月23日および2004年9月10日に公開され、両方ともMerckおよびCo., Inc.に譲渡された）、並びにWO 03/061651（2003年7月31日に公開され、The Regents of the U. of CAに譲渡された）に、縮合三環系を有する化合物が記載されており、それはグルココルチコイド受容体への結合に関連する疾患、例えば自己免疫性および炎症性の疾患および症状の治療に有用であるといわれている。
【００１１】
AP-1および/またはNF-κB活性を調節する化合物は有用であるだろう。なぜなら、そのような化合物は、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病などの障害の治療に役立つだろうからである。
【００１２】
また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドは強力な抗炎症剤であるが、それらの全身使用は副作用によって制限されることも知られている。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。
【００１３】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの治療に役立ちうる。
【００１４】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の治療に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。
【００１５】
また、GR、AP-1、および/またはNF-κB活性の既知の調節剤と比較して改善された活性を持つ新しい化合物も、必要とされている。また、例えば以下に挙げるような1以上のカテゴリー（ただしこれらに限定されるわけではない）で有利な改善された特徴を持つ化合物を見出すことも、望ましく、好ましい：（a）薬学的性質；（b）所要量；（c）血中濃度のピーク対トラフ（peak-to-trough）特性を軽減する因子；(d）受容体における活性薬の濃度を増加させる因子；（e）臨床的薬物間相互作用に対する寄与を低下させる因子；（f）有害副作用の可能性を低下させる因子；（g）製造コストまたは製造可能性を改善する因子、および（h）望ましい物理特性をもたらす因子。
（発明の開示）
【００１６】
（発明の開示）
本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-κB活性のとりわけ有効な調節剤であり、したがって肥満、糖尿病および炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の治療に役立つ、新しい非ステロイド化合物、並びにこれらの疾患および関連疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法および組成物に関する。
【００１７】
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化１】
2008546702.tif 000003
Ｉ
［式中、
【化２】
2008546702.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、部分的に飽和の環であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｊは、ＮＲ１またはＣ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）であり；
Ｋは、ＮＲ２またはＣ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり；
Ｌは、ＮＲ３またはＣ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）であり；
Ｘは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｏアルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、-ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、
【化３】
2008546702.tif 000005
、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ；ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３)２、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１３)２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３から選択され；あるいは
Ｙは、Ｒ８と一緒になって、オキソ、置換アルケニル、または無置換アルケニルを形成し；
Ｒ１は、（ｉ）アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ１はＲ２と一緒になって、またはＲ２はＲ３と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｐＲ２１、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ１はＲ２と一緒になって、またはＲ２はＲ３と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａは独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＯＲ１６、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）Ｒ４はＲ４ａと一緒になって、および／またはＲ５はＲ５ａと一緒になって、および／またはＲ６はＲ６ａと一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａの各々は、隣接する炭素原子上にあるＲ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａのいずれか一つと一緒になって、二重結合または縮合環を形成し；あるいは
ＪがＮＲ１であり、および／またはＫがＮＲ２であり、および／またはＬがＮＲ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３の各々は、隣接する炭素原子上にあるＲ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａの一つと一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ８およびＲ１０は独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１７、Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８はＲ１０と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール環を形成し；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ８はＹと一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成し；
Ｒ１１は各々独立して、（ｉ）アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ１９、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；および／または
（ｉｉ）同一の炭素原子上にある２つのＲ１１基は一緒になって、オキソ、アルケニル、または置換アルケニル基を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１２はＲ１３と一緒になって、および／またはＲ１５はＲ１６と一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｐ、ｑ、ｒおよびｔは独立して、０、１および２から選択される］
の構造を有する化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１８】
該化合物の好ましい態様は式（Ｉ）の範囲内にあり、以下の段落１〜１４に記載されている。各々の態様は、他の態様と結合されて、他の好ましい態様を形成しうる。
１．Ｊが、ＮＲ１であり；
Ｋが、ＮＲ２であり；
Ｌが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）であり；並びに
Ｒ２およびＲ６ａが一緒になって二重結合を形成する、化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
２．  式Ｉの化合物の環Ａに示される二重結合が適宜与えられる、態様１の範囲内にある化合物、もしくはエナンチオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
３．  Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、-Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで置換され；
ＲａおよびＲｂが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｃが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｓが、１または２である、態様１もしくは２の範囲内にある化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
より好ましくは、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであって、その各々は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される１〜３個の化学基で置換される。より一層好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミド、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の化学基によって置換されるアリール（例えばフェニル、ナフチルなど）または窒素含有ヘテロアリール（例えばピリジル、ピラジジニル(pyradizinyl)など）である（特にこの場合、Ｒ１は、１〜２個のハロゲン、好ましくはフルオロによって置換されるフェニルである）。
４．  Ｘが、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏアルキレン−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり（好ましくは、Ｘは、結合、アルキレン、または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−である）；
Ｙが、（ｉ）水素、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、結合してオキソまたはアルケニルを形成し（好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素またはＯＲ１２であり；あるいは（ｉｉ）ＹはＲ８と一緒になって、オキソを形成する）；
Ｒ８が、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８がＲ１０と一緒になって、結合してヘテロシクロを形成し（好ましくは、Ｒ８は、（ｉ）水素、アルキルまたは置換アルキルであり；あるいは（ｉｉ）Ｒ８はＹと一緒になって、オキソを形成する）；
Ｒ１０が、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいは
（ｉｉ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール
であり；その中で前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｎ−オキシド、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＣＯ２Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｖＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｖＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｄＲｅ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで適宜置換され（好ましくは、Ｒ１０は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々の化学基は適宜置換されている）；
ＲｄおよびＲｅが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；および／または
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｆが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、態様１、２、もしくは３の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、あるいはその水和物。
５．  Ｘが、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、または
【化４】
2008546702.tif 000006
であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ；ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１３）２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、およびＳ（Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８およびＲ１０が独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲ１７、Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｒＲ２３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＲ１０と一緒になって、環を形成してもよく；
Ｒ１１が各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１９、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；並びに
ｐ、ｑ、およびｒが独立して、１および２から選択される、態様１、２、３、もしくは４の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、あるいはその水和物。
６．  式（ＩＩ）：
【化５】
2008546702.tif 000007
ＩＩ
を有する、態様１、２、３、４、もしくは５の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその医薬的に許容される塩。
７．  Ｘが、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）アルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏアルキレン−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−であり（Ｘは、好ましくは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−である）；
Ｙが、（ｉ）水素、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し（Ｙは、好ましくは、（ｉ）ＯＲ１２であり；あるいは（ｉｉ）ＹはＲ８と一緒になって、オキソを形成する）；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｓＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｓＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される１〜３個の化学基で置換されるアリールであり；
Ｒ８が、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソまたはアルケニルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８がＲ１０と結合して、ヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０が、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル；あるいは
（ｉｉ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｎ−オキシド、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、ＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＣＯ２Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｖＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｖＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｄＲｅ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数まで適宜置換され（好ましくは、Ｒ１０は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールであり；前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｄＲｅ、Ｎ−オキシド、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル（特に置換メチレン）、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、フェニル、ピロリル、モルホリニル、−Ｏ（適宜置換されたフェニル）、または−Ｏ（適宜置換されたベンジル）から選択される一つの置換基で適宜置換される）；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８がＲ１０と結合して、ベンゾダイオキシニル(benozdioxinyl)またはジオキソラニル(dioxolanyl)を形成する；
各Ｒ１１が独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ＯＲ１９、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；および／または
（ｉｉ）同一の炭素原子上にある２つのＲ１１基が一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはアセチルから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅが各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲａがＲｂと一緒になって、および／またはＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
ＲｃおよびＲｆが各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、態様１、２、３、４、５、もしくは６の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、あるいはその水和物。
８．  ｎが、０または１であり；
Ｘが、
（ｉ）結合；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレン
であって、その各々が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から選択される１から３個の化学基で置換され；
Ｙが、ＯＲ１２であり；
Ｒ８が、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８が、Ｙと結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ１０が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキル；あるいは
（ｉｉ）フェニル、フェニルスルホニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、およびベンゾフリルからなる群より選択され、その各々の化学基が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ（適宜置換されたフェニル）、または−Ｏ（適宜置換されたベンジル）から独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数までさらに適宜置換され；
ＲｄおよびＲｅが独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ１−６アルキルから選択され；あるいは
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
各Ｒ１１が独立して、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ１２が、水素またはＣ１−６アルキルである、態様１、２、３、４、５、６もしくは７の範囲内にある化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
９．  式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008546702.tif 000008
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の化学基で置換されたフェニルであり、特にこの場合、該置換基は、１〜２個のハロゲン、特にフルオロであり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される］
を有する、態様１、２、３、４、５、６、もしくは７の範囲内にある化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
１０．  Ｘが、結合、アルキレン、または−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｙが、（ｉ）水素またはＯＲ１２であり；あるいは
（ｉｉ）ＹがＲ８と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８が、（ｉ）水素、ＣＦ３、またはＣＨ３であり；あるいは
（ｉｉ）Ｒ８がＹと一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ１０が、（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、１，３−ジヒドロイソベンゾフリル、およびベンゾフリルからなる群から選択され、その各々の化学基が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｄＲｅ、Ｎ−オキシド、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、フェニル、ピロリル、モルホリニル、−Ｏ（適宜置換されたフェニル）、または−Ｏ（適宜置換されたベンジル）から独立して選択される置換基で、１から置換可能な位置の最大数までさらに適宜置換され；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ８が、Ｒ１０と結合してベンゾジオキシニルまたはジオキソラニルを形成し；並びに
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択され；
ｖが、１または２である、態様１、２、３、４、５、６、７および９の範囲内にある化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
１１．  Ｘが、結合、メチレン、エチレン、ブチレン、または−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｒ１２およびＲ１３が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アセチル、Ｃ２−６アルケニル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１４が、水素、エチル、および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅから選択され；
ＲｄおよびＲｅが独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；あるいは
（ｉｉ）ＲｄがＲｅと一緒になって、ヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｆが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
ｖが、１または２である、態様１〜７および９〜１０の範囲内にある化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、またはその水和物。
１２．  式（ＩＶ）：
【化７】
2008546702.tif 000009
ＩＶ
の、態様１〜７および９〜１１の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその医薬的に許容される塩。
１３．  Ｘが、結合であり；
Ｙが、−ＯＣ１−６アルキルまたは−ＯＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ１０が、適宜置換されたフェニル基であり；
Ｒ１１ｂが、Ｃ１−６アルキルであり；並びに
ｎが１である、態様１〜７および９〜１２の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその医薬的に許容される塩。
１４．  Ｘが、−ＮＨ−であり；
ＹがＲ８と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１０が、適宜置換された５員環ヘテロアリール基であり；
Ｒ１１ｂが、Ｃ１−６アルキルであり；並びに
ｎが２である、態様１〜７および９〜１２の範囲内にある化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいはその医薬的に許容される塩。
【００１９】
本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患（特に炎症性疾患および自己免疫疾患）の治療ならびに本明細書に記載する他の使用に有用な医薬組成物であって、治療上の有効量（使用に依存）の本発明の式（I）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００２０】
さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満、および新生物疾患（特に炎症性疾患および自己免疫疾患）、すなわち、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患、またはAP-1および/もしくはNF-κB（とくにAP-1）誘導性転写に関連する疾患、またはAP-1および/もしくはNFκB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患を治療する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、治療上の有効量の本発明の式（I）の化合物を、患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫（特に炎症性疾患および自己免疫疾患）である）方法に関わる。
【００２２】
本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
本明細書で使用する用語「治療（処置）」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、そのような疾患、障害または状態を発達させる危険がある人の治療を示す。
【００２４】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「NHR」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら Science 228, p640-742 (1985)およびWeinbergerら Nature, 318, p670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R. Nature, 312, p779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら EMBO J., 5, 2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら J. Mol. Endocrinol. 8, p173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7, p89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, SM.ら Nature, 318, p635, 1985、Bamberger, CM.ら J. Clin Invest. 95, p2435 (1995)に開示されているもの）。
【００２５】
本明細書で使用する「AP-1および/またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２６】
「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片（例えば熱傷の治療に用いられる）、心臓弁異種移植）、血清病、および移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenum)、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎(eye uveitis)、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼乾燥／口渇）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑(viteligo)（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症(autoimmune hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
Ｔ細胞媒介過敏症疾患(T-cell mediated hypersensitivity disease)、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；
炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎(acute pancreatis)、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、並びに炎症性および／または増殖性成分(proliferatory component)を有する血管病、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症(post-traumatic osteroarthritis)、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎(allergic conjuncivitis)、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス(symptomatic sarcoidosis)、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植片拒絶反応、敗血症。好ましい治療には、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患の治療が含まれる。特定の態様において、疾患または障害は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、および慢性肺疾患から選択されうる。
【００２７】
さらにまた、本発明によれば、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）に関連する疾患を治療する方法であって、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）のNHR転写抑制を誘導し、その結果としてその疾患を治療するために、その疾患にかかる危険がある患者に、本発明の式（I）の化合物を治療上の有効量で投与する方法も提供される。
【００２８】
本方法では、他の治療剤（例えば後述するもの）を本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明の化合物の投与に先だって投与するか、本発明の化合物の投与と同時に投与するか、本発明の化合物の投与後に投与することができる。
【００２９】
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物と、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集インヒビター、および／または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬であり、その中で
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＤＰ４インヒビター、ａＰ２インヒビター、インスリン抵抗性改善剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２インヒビターおよび／または食欲低下剤であり、
高脂血症治療薬は、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼインヒビター、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼインヒビター、またはＡＣＡＴインヒビターであり、
降圧薬は、ＡＣＥインヒビター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である。
【００３０】
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであってもよく、並びに、
抗肥満薬は、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであってもよく、並びに、
高脂血症治療薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であってもよく、並びに、
降圧薬は、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥインヒビター；並びに、オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート）またはＣＧＳ３０４４０でありうるＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター；並びに、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンでありうるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；ベシル酸アムロジピン、プラゾシン ＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジン ＨＣｌであってもよく；並びに、
血小板凝集インヒビターは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであってもよく；並びに、
免疫抑制剤は、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６またはＡｎｔ．−ＩＬ−２であってもよく；並びに、
抗癌剤は、アザチプリン、５-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであってもよく；並びに、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであってもよく；並びに
抗炎症剤は、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンであってもよい。
【００３１】
特定の態様では、本発明の化合物が、上述した代表的障害の治療に、その病因にかかわらず（例えば移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、およびウイルス感染症などの治療に）役立つ。
【００３２】
合成方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用することのできる多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物を製造するための本発明による一般合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明白であるだろう。また、合成時のさまざまな段階は、所望の化合物または化合物群を得るために、別の順序で行ってもよい。一般スキームで説明する方法によって製造される本発明の化合物の例を、後述の製造例および実施例に記載する。
【００３３】
反応式１は、一連の４，５−ジヒドロインダゾールについての一般的合成を概説する。出発のβ−ケトエステル１の多くは、市販品として入手可能である。その他は、周知である文献の方法、例えば酸塩化物（Ｒ１１ｂ−ＣＯＣｌ）とマロン酸メチルカリウム(potassium methyl malonate)との反応（Clay et al. Synthesis 1993, 290）に従って製造される。
【００３４】
化合物１のアルキル化は、温和な塩基、例えば炭酸カリウムで行われうる。様々なアルキル化試薬（Ｒ１１ａ−ＬＧ）が本反応に用いられうる。脱離基（ＬＧ）はハロゲンまたはスルホン酸塩でありうる。マロネート２と（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルアミンとの縮合後、エナミン中間体３とメチルビニルケトンとの立体選択的マイケル反応が、Nourらによって報告された条件下（Nour et al Tetrahedron Asymmetry 2001,12, 765）で達成されうる。キラルアミン助剤(chiral amine auxiliary)の加水分解後、ジケトン４が鏡像異性的に濃縮された形で得られうる。化合物４の対掌体は、他のα−メチルベンジルアミンエナンチオマーを用いて化合物２から合成されうる。ジケトン４の別の合成には、パラジウム触媒（Hamashima et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11240）、Ｌａ−Ｎａ−ＢＩＮＯＬ複合体（Sasai et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5561）、および銅触媒（Christoffers et al Chem. Eur. J. 2001, 7, 1014）による、メチルビニルケトンへの立体選択的マイケル反応が含まれる。ジケトン４はまた、触媒量の塩基、例えば水素化ナトリウム（Begue et al Synth. Commun. 1992, 22, 573）、またはルイス酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Keller et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1879）の存在下、化合物２およびメチルビニルケトンからもラセミ体で合成されうる。化合物４またはその後の中間体の分割は、様々なキラルＨＰＬＣカラムを用いて達成されうる。
【００３５】
ピペリジンおよび酢酸の存在下、化合物４の分子内アルドール縮合によってハーゲマンエステル(Hagemann's ester)５が得られ、それも同様に、ギ酸エチル、ナトリウムのエタノールおよびエーテル溶液によってケトアルデヒド６に変換されうる。ヒドラジン（Ｒ１−ＮＨＮＨ２）、酢酸ナトリウムおよび酢酸による化合物６の処理によって、４，５−ジヒドロインダゾール中間体７が生じ、次いでそれは水素化ジイソブチルアルミニウムによってアルデヒド８に還元されうる。化合物８と有機リチウムまたはマグネシウム試薬（Ｒ１０−Ｘ−Ｍ）との反応によって、対応するアルコール１０（ｎ＝０）が得られる。あるいは、化合物８は、（メトキシメチレン）トリフェニルホスホランとの反応に続いて、酸加水分解によってアルデヒド９に伸長されうる。アルデヒド９は、Ｒ１０−Ｘ−Ｍと反応して化合物１０（ｎ＝１）を提供しうる。次いで、アルコール１０は酸化条件下、例えば過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）またはデス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)でケトン１１に酸化されうる。三級アルコール１２は、有機リチウムまたはマグネシウム試薬（Ｒ８−Ｍ）を用いて化合物１１から得られうる。化合物１２の類縁体（この場合、Ｒ８はトリフルオロメチル基である）は、（トリフルオロメチル）トリメチルシランおよびフッ化テトラブチルアンモニウムで製造されうる。アルコール１０はまた、塩基性条件下、例えば水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で、アルキル化試薬（Ｒ１２−ＬＧ）によって様々なエーテル（１２ａ）にも変換されうる。
反応式１
【化８】
2008546702.tif 000010
【００３６】
反応式２は、一連の４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールについての一般的合成を概説する。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１３）のナトリウムエトキシドおよびギ酸エチルによる処理によって、ケトアルデヒド１４が提供され、それはヒドラジン（Ｒ１−ＮＨＮＨ２）、酢酸ナトリウムおよび酢酸によって４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール１５に変換されうる。Ｒ１１ａの結合は、ＬＤＡおよびＲ１１ａ−ＬＧによるアルキル化によって達成されうる。ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）の添加によって、反応効率が改善されうる。続いて起こる変換は、一連の４，５−ジヒドロインダゾールについての上記のものに類似する。４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールの様々な二級アルコール（１９）、ケトン（２０）、三級アルコール（２１）およびエーテル（１９ａ）は、この経路を用いて合成されうる。
反応式２
【化９】
2008546702.tif 000011
反応式１からのアルデヒド８および９は、誘導体化のために有用な中間体でありうる。これらは、ホーナー-エモンズまたはウィッティヒ条件下で反応して、オレフィン２２を生じうる（反応式３）。これらを還元条件下、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムでアミン（Ｒ１０−ＮＨ２）と反応させて、二級アミン２３を得てもよく、それを類似の条件下で、三級アミン２４にさらに誘導体化させてもよい。あるいは、これらはＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＢｎ）と反応してオキシムを形成し、高温で、亜鉛のギ酸溶液のような条件を用いた還元によって、一級アミン２５に変換されうる。これらの一級アミンは、酸塩化物、クロロギ酸エステル、塩化カルバモイルおよびイソシアネートとの反応によってアミド、カルバメートおよび尿素（２６）に変換されうる。アルデヒド８および９はまた、Tsunodaらによって報告されたトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）条件（Tetrohedron Lett. 1980, 21, 1357）を用いて、アセタール２７にも変換されうる。さらに、アルデヒド８および９を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルコール２８（誘導体化のための別の有用な中間体）を得てもよい。例えば、化合物２８は、酸塩化物、クロロギ酸エステル、塩化カルバモイルおよびイソシアネートと反応して、エステル、炭酸塩およびカルバメート（２９）を生じうる。化合物２８をまた、光延条件下でジスルフィド（Ｒ１０ＳＳＲ１０）と反応させて、スルフィド３０を得てもよく、それはオキソンまたはメタ−クロロ過安息香酸を用いてスルホキシドおよびスルホン３１に酸化されうる。
反応式３
【化１０】
2008546702.tif 000012
一連のアミド誘導体３５は、反応式４で概説された順序に従って製造されうる。エステル７は、けん化条件、例えば水酸化ナトリウムのメタノールおよび水溶液（メチルまたはエチルエステルについて）、あるいは酸性条件、例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸（ｔ−ブチルエステルについて）を用いて、酸３２に変換されうる。シャープレス亜塩素酸ナトリウム(Sharpless sodium chlorite)条件下でのアルデヒド９の酸化によって酸３３が得られる。酸３４の製造について、アルデヒド８は、安定化ウィッティヒイリド（Ｐｈ３ＰＣＨＣＯ２Ｍｅ）で処理されうる。生じたエノアート(enoate)は、マグネシウムのメタノール溶液で選択的に還元されうる（Hudlicky et al. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5287）。水素化リチウムによるその後の加水分解によって、目的の酸３４が提供されうる。酸３２〜３４を、標準的なカップリング条件、例えばＥＤＣ、ＤＣＣ、またはＢＯＰ条件下で様々なアミンとカップリングさせて、アミド３５を得てもよい。
反応式４
【化１１】
2008546702.tif 000013
【００３７】
用語の定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。
【００３８】
用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ０−２）アルキルまたは（Ｃ０−２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。
【００３９】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択された１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基を示し、その中でＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、または５から６員環ヘテロアリールから選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲｃはＲａおよびＲｂと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲａおよびＲｂ基、並びに各Ｒｃ基は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、または５から６員環ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環系は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有しうるが、これもまた以下に定義される。
【００４０】
記号「ＣＯ２」が本明細書中で用いられる場合は、これは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基をいうことを意味すると当業者に理解されている。
【００４１】
例えば「アリールアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の基と一緒に使用される場合、この連係は、置換アルキルが含有するであろう置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義している。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えばベンジル）であるような上に定義した置換アルキル基を指す。したがって、「アリール（Ｃ０−４）アルキル」という用語は、少なくとも一つのアリール置換基を持つ置換低級アルキルを包含すると共に、別の基に直接結合したアリール（すなわちアリール（Ｃ０）アルキル）も包含する。
【００４２】
用語「アルケニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。
【００４３】
用語「アルキニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。
【００４４】
用語「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎであり、その中でｎは１から１２であり、好ましくは１−６である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。
【００４５】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。
【００４６】
用語「ヘテロアルキレン」とは、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうために本明細書中で用いられ、その中で直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択されるヘテロ原子によって置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−Ｓ−（ＣＨ２）１−５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ２−３ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ１−２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−０−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２などの化学基が含まれうる。
【００４７】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈから選択される化学基で置換され、その中でＡ１は結合、Ｃ１−２アルキレン、またはＣ２−３アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；Ａ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ２アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；Ｒｈは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲｄは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ１、Ｑ、およびＡ２がそれぞれ結合である場合は、置換ヘテロアルキレンについてＲｈは水素ではない。Ｒ１６がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換される。
【００４８】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、化学基−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどが含まれる。
【００４９】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの硫黄原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」には、化学基−Ｓ−Ｃ１−１２アルキル、−（Ｓ−Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどが含まれる。
【００５０】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの窒素（−ＮＲ−）原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アミノアルキル」には、化学基−ＮＲ−Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ−Ｃ１−６アルキルなどが含まれる（ここで、Ｒは好ましくは水素であるが、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルを含みうる）。下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ１−２アミノアルキルには、化学基−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、および−Ｎ−（ＣＨ３）２が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。「アミノ」とはＮＨ２基をいう。アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−０−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−などのような化学基が含まれる。二価の化学基が指定される場合、二価の化学基のいずれの末端でも結合が起こりうる。例えば、−Ｏアルキレン−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−のような二価の化学基はまた、−アルキレンＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、および−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−も含むことが意図される。したがって、非対称の二価の化学基を有する化合物は、異なった結合を有する２つの化合物を指す。
【００５１】
アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルの選択は当業者によってなされ、安定な化合物を提供することが理解されるべきである。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが環Ａの窒素原子（Ｎ＊）に結合し、アルコキシ基またはアルキルチオ基から選択される場合、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は、（Ｎ＊で）環Ａに直接結合した少なくとも一つの炭素原子を有し、該酸素原子または硫黄原子は、前記窒素原子から少なくとも１原子離れている。
【００５２】
用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ基、並びに二価の化学基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−を示し、これらは有機基または式（Ｉ）の化合物における環Ａに結合する。Ｒｅ基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。したがって、式（Ｉ）の化合物において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−基または−ＲｅＣ（＝Ｏ）−基は、この例において、Ｒｅ基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００５３】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）が有機基に結合したもの（ＣＯ２Ｒｅ）、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−を示し、その中でＲｅはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−ＣＯ２−並びに化学基−ＣＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ２−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒｅ基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００５４】
用語「アミド」または「アミジル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ基を示し、その中で化学基ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように定義される。
【００５５】
用語「スルホニル」とは、式（Ｉ）の化合物において有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価のＳ（Ｏ）１−２−Ｒｅ基、または式（Ｉ）の化合物において有機基に結合した二価の−Ｓ（Ｏ）１−２−基をいう。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「スルホニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−、並びに化学基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ−、−ＲｅＳ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｒｅ−、または−ＲｅＳＯ２−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒｅ基はアシル基およびアルコキシカルボニル基として上記で列挙されるものから選択される。
【００５６】
用語「スルホンアミジル(sulfonamidyl)」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を示し、その中で化学基ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基として上記で定義される。また、スルホンアミジル(sulfonamidyl)基は二価であり、その場合にＲａ基およびＲｂ基の一つは結合である。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇがスルホンアミジル(sulfonamidyl)でありうることが述べられる場合は、Ｇは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−基であることが意図される。
【００５７】
用語「シクロアルキル」とは、３から９個、好ましくは３から７個の炭素原子の、完全に飽和および一部不飽和の炭化水素環をいう。用語「シクロアルキル」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように適宜置換される。用語「シクロアルキル」にもまた、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環が含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の一つから二つで適宜置換される。
【００５８】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環系：
【化１２】
2008546702.tif 000014
【化１３】
2008546702.tif 000015
などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されうる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化１４】
2008546702.tif 000016
が含まれる。
【００５９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードをいう。
【００６０】
用語「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００６１】
用語「ハロアルコキシ」は、一つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。
【００６２】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２-ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記の置換アルキル基で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の一つから二つで適宜置換される。
【００６３】
したがって、アリール基の例には：
【化１５】
2008546702.tif 000017
などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。
【００６４】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」は、置換および無置換の、非芳香族性の３から７員単環式基、７から１１員二環式基、並びに１０から１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１から２つで適宜置換される。
【００６５】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、
【化１６】
2008546702.tif 000018
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１から１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１から２つで適宜置換される。
【００６８】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００６９】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００７０】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロシクロ基には、
【化１７】
2008546702.tif 000019
【化１８】
2008546702.tif 000020
などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。
ＣＡＳ登録番号とは、米国化学会(American Chemical Society)の１部門、ケミカルアブストラクトサービス(Chemical Abstracts Service)によって化学物質に割り当てられた固有の識別番号をいう。
【００７２】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０−２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【００７３】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００７４】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【００７５】
用語「適宜置換された」には、不飽和基および飽和基の両方が含まれることが意図される。
【００７６】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【００７７】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【００７８】
用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式Ｉの化合物、並びに／あるいはその塩および／または溶媒和化合物を生ずる化合物をいう。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式Ｉの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式Ｉの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。
【００７９】
プロドラッグエステルの例には、以下の化学基：
（１−アルカノイルオキシ）アルキル、例えば、
【化１９】
2008546702.tif 000021
［式中、Ｒｚ、ＲｔおよびＲｙは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；しかしながら、ＲｚＯは、ＨＯでありえない］
が含まれる。
【００８０】
このようなプロドラッグエステルの例には、
【化２０】
2008546702.tif 000022
が含まれる。
【００８１】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
【化２１】
2008546702.tif 000023
【化２２】
2008546702.tif 000024
［式中、Rzは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；Rvは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ruは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n1は、0、1または2である］
が含まれる。
【００８２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, Vol.112, pp.309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp.1-38 (1992)
を参照されたい。
【００８３】
互変異性体という用語は、互変異性型で存在しうる式（I）の化合物およびその塩を指し、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。
【００８４】
医薬的に許容される「塩」（saltおよびsalts）という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指す。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容される塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。
【００８５】
医薬的に許容される「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBrなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。
【００８６】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形態にあるもの、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にあるものが予想される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ちうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、それらを、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの、通常の方法によって分離することができる。
【００８７】
本発明の化合物は遊離型または溶媒和物（例えば水和物）型であることができる。
【００８８】
組み合わせ
所望であれば、構造Iの化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ製剤で経口投与するか、別個の経口製剤で投与するか、または注射によって投与することができる。
【００８９】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。
【００９０】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル(5-fluorouracel)、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。
【００９１】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。
【００９２】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標））、セントコア社(Centocor, Inc.)）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。
【００９３】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。
【００９４】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。
【００９５】
適宜、本発明の式Iの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。
【００９６】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤(upregulator of LDL receptor activity)、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【００９７】
ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。
【００９８】
上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【００９９】
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【０１００】
最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド
【化２３】
2008546702.tif 000025
である。
【０１０１】
血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン(itavastatin)（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zenecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０２】
さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。
【０１０３】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., Vol.31, No.10, pp.1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０４】
さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson,T.L.博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約（1987年6月）に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
【０１０５】
ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１０６】
血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137(1), 77-85 (1998)；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6(1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」173-98 (1995), 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem., 1(3), 204-25 (1994)；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem., 8(6), 359-62 (1995)に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）であってもよい。
【０１０７】
血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。
【０１０８】
血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものであってもよい。
【０１０９】
血中脂質降下剤は、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。
【０１１０】
脂質調節剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（WO/0038722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。
【０１１１】
本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。
【０１１２】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチン(visastatin)ならびにZD-4522である。
【０１１３】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「Physician's Desk Reference」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。
【０１１４】
本発明の式Iの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１１５】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、製剤、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【０１１６】
血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【０１１７】
使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「Physicians' Desk Reference」の最新版に記載されているとおりになるだろう。
【０１１８】
経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１１９】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【０１２０】
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「Physician's Desk Reference」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１２１】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。
【０１２２】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。
【０１２３】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。
【０１２４】
血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997)およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 5, 11-20 (1999)に開示されている15-LO阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。
【０１２５】
式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口製剤で、または同時に服用される個別の経口製剤で、一緒に使用することができる。
【０１２６】
上述の組成物は、上述の製剤で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで患者に開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。
【０１２７】
好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
【０１２８】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式Iの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド(meglitinide)類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。
【０１２９】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。
【０１３０】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１３１】
また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口製剤または別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１３２】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１３３】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１３４】
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１３５】
構造Ｉの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin（登録商標）））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。
【０１３６】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１３７】
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。
【０１３８】
構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（Amylin）およびLY-315902（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。
【０１３９】
メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「Physician's Desk Reference」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。
【０１４０】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１４１】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１４２】
インスリンが存在する場合、それは「Physician's Desk Reference」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。
【０１４３】
GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。
【０１４４】
また、他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト(PPAR α/γ dual agonist)、例えばAR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。
【０１４５】
抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１４６】
抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１４７】
抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999)に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, pp.1163-1166およびpp.2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。
【０１４８】
適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【０１４９】
式Ｉの化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５０】
適宜、式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。
【０１５１】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）もしくはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355およびCP331648は好ましい。
【０１５２】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【０１５３】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【０１５４】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、GB98/284425（KaroBio）、および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。
【０１５５】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【０１５６】
上述したさまざまな抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ製剤で、または異なる製剤で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。
【０１５７】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。
【０１５８】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。
【０１５９】
ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。
【０１６０】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。
【０１６１】
ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)；40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechsst）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。
【０１６２】
好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０１６３】
NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599,444号、同第0481,522号、同第0599,444号、同第0595,610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534,396号および同第534,492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。
【０１６４】
上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート、BMS189,921（[S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート(gemopatrilat)））およびCGS30440は、最も好ましい。
【０１６５】
ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。
【０１６６】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。
【０１６７】
非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。
【０１６８】
薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のベヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに製剤化されるだろう。
【０１６９】
本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「Physician's Desk Reference」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。
【０１７０】
ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev（登録商標））、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc（登録商標））、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres（登録商標））がある。
【０１７１】
式Iの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。
【０１７２】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。
【０１７３】
抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。
【０１７４】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax（登録商標））などがある。
【０１７５】
上記の薬物については「Physician's Desk Reference」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。
【０１７６】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調節剤の送達を増進するために使用することができる。
【０１７７】
本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って製剤化することができる。
【０１７８】
本発明の化合物は任意の適当な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。
【０１７９】
代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を製剤化したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０１８０】
代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。
【０１８１】
代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適当な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
【０１８２】
代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。
【０１８３】
局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。
【０１８４】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。
【０１８５】
典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【０１８６】
典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。
【０１８７】
本発明の式（I）の化合物は、GR結合アッセイにおけるそのグルココルチコイド受容体結合能力、または細胞転写抑制アッセイで示されるそのAP-1活性阻害能力が表すように、グルココルチコイド受容体調節剤であり、細胞転写アッセイで示されるように、転写活性化を全くまたはほとんど引き起こさない。
【０１８８】
本発明の実施例は、以下に説明するアッセイの少なくとも一つで試験されており、グルココルチコイド受容体（GR）/デキサメタゾン（Dex）阻害活性（＞25％、好ましくは10μMで＞95％）および/またはAP-1阻害活性（15μM未満のEC50）を持つ。
【０１８９】
同一のおよび/または類似するアッセイが、2002年7月18日に出願された同時係属中の仮特許出願番号第60/396,907号に記述されており、この特許出願は、参照により、その全てが本明細書に組み入れられる。
【０１９０】
GR（Dex）結合アッセイ
グルココルチコイド受容体上の部位Iへの化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、パンベラ社(Panvera Co.)、ウィスコンシン州マディソン）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、蛍光標識グルココルチコイド（4nM FITC-デキサメタゾン）±試験分子と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（FP）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちFITC-デキサメタゾン）および1mMデキサメタゾンの混合物のFPがバックグラウンド蛍光または100％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のFPを100％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、1mMデキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを100％、阻害なしを0％とする％相対結合活性として表した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。
【０１９１】
どのNHR（核内ホルモン受容体）でも、上記と同様にして、部位I結合アッセイが行われる。適当な細胞溶解液または精製NHRを、NHRの供給源として使用する。蛍光プローブおよび非標識競合剤は、そのNHRに適当なもの、すなわちそのNHRのリガンドである。
【０１９２】
細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、本発明者らは、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド、ストラタジーン社、カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（マイクロソフト社）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC50を決定した。EC50は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。
【０１９３】
細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性が測定されうる同様のアッセイが行われうる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミド、例えばpNF-κB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto K.,ら., J Biol Chem Dec 29;270(52):31315-20 (1995)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用することができる。
【０１９４】
上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo JJ,ら. J Biol Chem Sep 27;271(39):24151-6 (1996)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven E.,ら. J Biol Chem Mar 15;271(11):6217-24 (1996)に記載のアッセイによって測定することができる。
【０１９５】
略号
以下の製造と実施例において、以下の略号を使用する。
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
t-Bu＝3級ブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
TMS＝トリメチルシリル
TMSN3＝トリメチルシリルアジド
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF＝テトラヒドロフラン
Et2O＝ジエチルエーテル
hex＝ヘキサン類
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
i-PrOH＝イソプロパノール
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DME＝1,2-ジメトキシエタン
DCE＝1,2-ジクロロエタン
HMPA＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAcまたはAcOH＝酢酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
TFAA＝無水トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt＝ジイソプロピルエチルアミン
Et3N＝トリエチルアミン
NMM＝N-メチルモルホリン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
DIBALH＝水素化アルミニウムジイソブチル
LAHまたはLiAlH4＝水素化アルミニウムリチウム
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO2＝酸化白金
KOH＝水酸化カリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
LiOH＝水酸化リチウム
K2CO3＝炭酸カリウム
NaHCO3＝重炭酸ナトリウム
DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
EDC（もしくはEDC.HCl）またはEDCI（もしくはEDCI.HCl）またはEDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
HOBTまたはHOBT.H2O＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph3P＝トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2＝酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Cbz-Cl＝クロロギ酸ベンジル
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
SAX＝強陰イオン交換体
SCX＝強陽イオン交換体
Ar＝アルゴン
N2＝窒素
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
RT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
逆相HPLC＝YMC ODS S5 カラムおよび２成分 溶媒A/溶媒B 溶離液を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー
溶媒A＝10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B＝90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
NMRスペクトルデータ：s＝一重線；d＝二重線；m＝多重線；br＝幅広；t＝三重線
mp＝融点
実施例
【０１９６】
以下の実施例によって、本発明の化合物および出発物質の態様が図示され、本特許請求の範囲に限ることは意図されない。
実施例１および２
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール
異性体ＡおよびＢ
【０１９７】
（１ａ）  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８５ｍｇ、０．０１５当量）を、２−メチルアセト酢酸エチル（１４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１３．３ｇ、１．１当量）のトルエン溶液（２００ｍＬ）に加えた。生じた混合物をディーン-スタークトラップで還流するまで６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物を減圧下で蒸留によって精製して、目的のエナミンを得た（１９．３ｇ、７８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８。
【０１９８】
（１ｂ）  メチルビニルケトン（５．９３ｇ、１．１当量）を、塩化亜鉛（５２５ｍｇ、０．０５当量）のトルエン溶液（２００ｍＬ）に０℃で加え、混合物をその温度で１時間攪拌した。反応１ａからのエナミン（１９．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を上記の混合物に０℃で１時間かけて滴下して加えた。生じた混合物を０℃で１時間攪拌し、１０％ 酢酸の水溶液（５０ｍＬ）で処理し、室温まで２時間加温した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えた後、混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、目的のケトエステルを生じた（５．２０ｇ、３４％）。
【０１９９】
（１ｃ）  ピペリジン（１．０１ｇ、０．８当量）および酢酸（９４２ｍｇ、０．９５当量）を、反応１ｂからのケトエステル（３．２０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に室温で加えた。生じた混合物を８０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して目的のハーゲマンエステル（２．３０ｇ、７９％）を生じ、それがキラルＨＰＬＣ分析（ＡＳカラム）に基づいて７０％ｅ．ｅ．であることが分かった。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７。
【０２００】
（１ｄ）  エタノール（０．１ｍＬ）を、反応１ｃからのエステル（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１．２１ｇ、１．６当量）、ナトリウム（２８２ｍｇ、１．２当量）の混合物の乾燥エーテル溶液（５０ｍＬ）に室温で加えた。室温で２時間後、別のエタノール（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた後、エーテル層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、目的のアルデヒドを生じた（１．７０ｇ、７４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５。
【０２０１】
（１ｅ）  酢酸ナトリウム（６８５ｍｇ、１．１当量）を、反応１ｄからのアルデヒド（１．７０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．３６ｇ、１．１当量）の酢酸溶液（２０ｍＬ）に室温で加えた。室温で４時間後、混合物を注意して飽和炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、目的のエステルを生じた（２．０５ｇ、８６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【０２０２】
（１ｆ）  ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１．５Ｍ、７．６４ｍＬ、１．８当量）を、反応１ｅからのエステル（２．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に−７８℃で０．５時間かけて滴下して加えた。−７８℃で０．５時間後、混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、目的のアルデヒドを生じた（１．１５ｇ、６７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１。
【０２０３】
（１ｇ）  ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１０．７ｍＬ、２．９当量）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を、（メトキシメチル）塩化トリフェニルホスホニウム（３．８１ｇ、３．０当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。−７８℃で１時間後、反応１ｆからのアルデヒド（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。−７８℃で２時間後、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、目的のエノールエーテルを生じた（７６０ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８。
【０２０４】
（１ｈ）  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２３ｇ、２．０当量）を、反応１ｇからのエノールエーテル（７３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２５ｍＬ、１０：１）に加えた。還流で１２時間後、混合物を室温まで冷却し、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から５０％）でクロマトグラフィーに供してアルデヒド（６３０ｍｇ、９１％）を生じ、それをキラルＯＪカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、２０％）を用いて精製して、主要なエナンチオマーを目的のアルデヒドとして得た（４００ｍｇ、＞９８％ｅｅ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５。
【０２０５】
（１ｉ）  反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．０６ｍＬ、１０当量）に室温で加えた。０．５時間後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から６０％）でクロマトグラフィーに供して２つのジアステレオマーの混合物（３０ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、それをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、２０％）によって分離して、実施例１（１２ｍｇ、３１％、異性体Ａ、より速い溶離）および実施例２（１１ｍｇ、２９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３。
実施例３および４
１−（４−フルオロフェニル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２０６】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例３（７ｍｇ、１７％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および実施例４（１５ｍｇ、３７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
実施例５および６
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２０７】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例５（１３ｍｇ、３１ ％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および実施例６（１２ｍｇ、２９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例７および８
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］プロパン−２−オール
異性体ＡおよびＢ
【０２０８】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例７（１０ｍｇ、２４％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および実施例８（１０ｍｇ、２４％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例９および１０
１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール
異性体ＡおよびＢ
【０２０９】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例９（７ｍｇ、１９％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および実施例１０（９ｍｇ、２５％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１。
実施例１１および１２
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−１−イルエタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１０】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１１（１２ｍｇ、２７％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および実施例１２（１５ｍｇ、２７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
実施例１３および１４
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−ナフタレン−２−イルエタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１１】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１３（１１ｍｇ、２５％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および実施例１４（１１ｍｇ、２５％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
実施例１５および１６
１−ビフェニル−２−イル−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．２４ｍＬ、２０当量）の１．７Ｍ ヘキサン溶液を、２−ブロモビフェニル（２４７ｍｇ、１０当量）のエーテル溶液（１０ｍＬ）に０℃で加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、０から６０％）でクロマトグラフィーに供して２つのジアステレオマーの混合物（２９ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、続いてそれをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して実施例１５（１０ｍｇ、２２％、異性体Ａ、より速い溶離）および実施例１６（１０ｍｇ、２２％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
実施例１７および１８
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（３−チエニル）エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１３】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１７（１２ｍｇ、３１％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および実施例１８（１２ｍｇ、３１％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
実施例１９および２０
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１４】
反応１ｉに類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１９（１０ｍｇ、２６％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および実施例２０（１０ｍｇ、２６％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
実施例２１および２２
１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２１５】
実施例１５および１６の合成に類似する手順において、適当な出発物質で、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例２１（１３ｍｇ、２９％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および実施例２２（１３ｍｇ、２９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
実施例２３
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エタノール
【０２１６】
水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｍｇ、４．０当量）を、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、２０から７０％）でクロマトグラフィーに供して、実施例２３を生じた（８．０ｍｇ、７９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
実施例２４
２−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノン
【０２１７】
４−メチルモルフォリン（６３ｍｇ、１．５当量）を、反応１ｉからのアルコールのジアステレオマーの混合物（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に０℃で加えた。５分後、ＴＰＡＰ（１４５ｍｇ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、１０から５０％）でクロマトグラフィーに供して、実施例２４を生じた（１２５ｍｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１。
実施例２５および２６
１−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール
異性体ＡおよびＢ
【０２１８】
メチルリチウム（１．０ｍＬ、１５当量）の１．５Ｍ エーテル溶液を、実施例２４からのケトン（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で０．５時間後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、１０から６０％）でクロマトグラフィーに供して２つのジアステレオマーの混合物（２４ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、続いてそれをキラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して実施例２５（１０ｍｇ、２７％、異性体Ａ、より速い溶離）および実施例２６（３．５ｍｇ、９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例２７および２８
１，１，１−トリフルオロ−３−［（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−フェニルプロパン−２−オール
異性体ＡおよびＢ
【０２１９】
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１４２ｍｇ、１０当量）およびフッ化テトラメチルアンモニウム（１ｍｇ、０．１当量）を、実施例２４からのケトン（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。室温で１２時間後、４０％ ＨＦ水（１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン、１０から６０％）でクロマトグラフィーに供して２つのジアステレオマーの混合物（１０ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、続いてそれをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、８％）によって分離して、実施例２７（３．５ｍｇ、８％、異性体Ａ、より速い溶離）および実施例２８（３．５ｍｇ、８％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１。
実施例２９および３０
２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２２０】
（２９ａ）  炭酸カリウム（９．１１ｇ、１．１当量）を、３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸エチル（９．３６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．９５ｇ、１．０５当量）の混合物のアセトン溶液（２００ｍＬ）に室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して目的のエステルをクルードの油状物として生じた（９．８０ｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝１９３。
【０２２１】
（２９ｂ）  反応２９ａからのエステル（９．８０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（４．６３ｇ、１．１当量）を、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、０．０３当量、６０％）のベンゼン懸濁液（５０ｍＬ）に室温で加えた。室温で３時間後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸（３．０ｍＬ）およびピペリジン（４．０ｍＬ）に溶解し、溶液を８０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を減圧下で蒸留によって精製して、目的のハーゲマンエステルを生じた（７．２０ｇ、５４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３。
【０２２２】
（２９ｃ）  反応１ｄに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｂからのエステル（７．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を目的のアルデヒドにクルードの油状物として変換した（７．７０ｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１。
【０２２３】
（２９ｄ）  反応１ｅに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｃからのアルデヒド（７．７０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を目的のエステルに変換した（７．５０ｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１。
【０２２４】
（２９ｅ）  反応１ｆに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｄからのエステル（７．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を目的のアルデヒドに変換した（４．３０ｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
【０２２５】
（２９ｆ）  反応１ｇに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｅからのアルデヒド（２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を目的のエノールエーテルに変換した（２．００ｇ、９１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５。
【０２２６】
（２９ｇ）  反応１ｈに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｆからのエノールエーテル（２．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を目的のアルデヒドに変換した（１．２０ｇ、６２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。続いて、ラセミ体のアルデヒドの一部（５００ｍｇ）を、キラルＯＪカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１０％）によって分離し、エナンチオマーＡ（２００ｍｇ、収率４０％、＞９８％ｅｅ、より速い溶離）およびエナンチオマーＢ（２００ｍｇ、収率４０％、＞９５％ｅｅ、より遅い溶離）を生じた。
【０２２７】
（２９ｈ）  反応１ｉに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｇからのアルデヒドのエナンチオマーＡ（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を目的のアルコールに２つのジアステレオマーの混合物（２５ｍｇ）として変換し、続いてそれをキラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して実施例２９（９．０ｍｇ、２４％、より速い溶離）および実施例３０（８．０ｍｇ、２１％、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
実施例３１および３２
２−［（５Ｓ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−フェニルエタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２２８】
反応１ｉに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｇからのアルデヒドのエナンチオマーＢ（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を目的のアルコールに２つのジアステレオマーの混合物（２５ｍｇ）として変換し、続いてそれをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して実施例３１（１０．０ｍｇ、２７％、より速い溶離）および実施例３２（９．０ｍｇ、２４％、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
実施例３３および３４
２−［（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（２−チエニル）エタノール
異性体ＡおよびＢ
【０２２９】
反応１ｉに類似する手順を用いて、適当な出発物質で、反応２９ｇからのアルデヒドのエナンチオマーＡ（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を目的のアルコールに２つのジアステレオマーの混合物（２５ｍｇ）として変換し、続いてそれをキラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１０％）によって分離して実施例３３（１０．０ｍｇ、２６％、より速い溶離）および実施例３４（１０．０ｍｇ、２６％、より遅い溶離）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例３５
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３０】
水素化ナトリウム（５．０ｍｇ、３．０当量、鉱油中の６０％）を、実施例１からのアルコール（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７．６ｍｇ、３．０当量）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。生じた混合物４５℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、注意して水（１ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって、実施例３５を生じた（１１．０ｍｇ、７１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例３６
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３１】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１からのアルコール（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例３６を得た（９５．０ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例３７
（５Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３２】
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、鉱油中の６０％）を、実施例１からのアルコール（１９ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４２．８ｍｇ、５当量）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチし、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）によって実施例３７を生じた（２２．４ｍｇ、９４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
実施例３８
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−フェニル−２−プロポキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３３】
実施例３５の合成に類似する手順において、実施例１（８．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を１−ブロモプロパンと反応させて、実施例３８を得た（１．８ｍｇ、１９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例３９
（５Ｒ）−５−（２−（アリルオキシ）−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３４】
実施例３５の合成に類似する手順において、実施例１（８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を臭化アリルと反応させて、実施例３９を得た（５．４ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
実施例４０
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエチルメチルカルバメート
【０２３５】
実施例１（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸メチル（０．１０３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、密封したチューブの中で８０℃で６時間加熱した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、実施例４０を得た（４．８ｍｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０。
実施例４１
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−イソプロポキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３６】
過塩素酸鉄（ＩＩＩ）（６．０ｍｇ、０．２当量）を、実施例１からのアルコール（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２ｍＬ）に加えた。生じた混合物を４５℃まで７２時間加熱し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって実施例４１を生じた（２０．０ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例４２
（５Ｒ）−５−（２−シクロブトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３７】
実施例４１の合成に類似する手順において、実施例１（８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をシクロブタノールと反応させて、実施例４２を得た（５．６ｍｇ、５８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
実施例４３および４４
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３８】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を臭化１−ナフチルマグネシウムと反応させてアルコールの１：１混合物（３８．５ｍｇ、８８％）を得た。次いで実施例３５に類似する手順を用いて、アルコールを２つのジアステレオマーの混合物（３０ｍｇ）として目的のエーテルに変換した。キラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、５％）による分離によって、実施例４３（９．０ｍｇ、２４％ 異性体Ａ, より速い溶離）および４４（１０ｍｇ、２７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
実施例４５
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２３９】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例３からのアルコール（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をヨードメタンと反応させて、実施例４５を得た（１６．０ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例４６
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２４０】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例３からのアルコール（２５．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例４６を得た（２０．０ｍｇ、７４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
実施例４７
（５Ｒ）−６−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２４１】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例３０からのアルコール（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、実施例４７を得た（６．０ｍｇ、２９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
実施例４８および４９
１−（ビフェニル−３−イル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２４２】
実施例１５および１６に類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を３−ブロモビフェニルと反応させて、実施例４８（１０ｍｇ、２２％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および４９（１０ｍｇ、２２％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９。
実施例５０および５１
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｍ−トリルエタノール
【０２４３】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を３−メチル臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例５０（１７ｍｇ、２１％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および５１（１７ｍｇ、２１％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例５２
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｍ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２４４】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例５１からのアルコール（１２．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて変換し、実施例５２を得た（８．０ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例５３および５４
１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２４５】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を３−フルオロ臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例５３（１４ｍｇ、２６％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および５４（１１ｍｇ、２１％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
実施例５５
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２４６】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例５４からのアルコール（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例５５を得た（４．０ｍｇ、７５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
実施例５６および５７
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール
【０２４７】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２−メトキシ臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例５６（１４ｍｇ、２５％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および５７（９．０ｍｇ、１６％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例５８
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２４８】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例５７からのアルコール（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例５８を得た（９．０ｍｇ、５８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
実施例５９および６０
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリルエタノール
【０２４９】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２−メチル臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例５９（１５ｍｇ、２８％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および６０（１５ｍｇ、２８％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例６１
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２５０】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例５９からのアルコール（８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例６１を得た（３．０ｍｇ、３７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例６２
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２５１】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例６０からのアルコール（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例６２を得た（３．０ｍｇ、５９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例６３
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２５２】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例５９からのアルコール（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例６３を得た（８．０ｍｇ、３４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例６４
（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−ｏ−トリルエチル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２５３】
実施例６１からのエーテル（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５ｍｇ）の混合物のメタノール溶液（４ｍＬ）をＨ２バルーンの下で室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２つのジアステレオマーの５：１混合物として実施例６４を得た（１４ｍｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例６５および６６
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エタノール
【０２５４】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を３−メトキシ臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例６５（１５ｍｇ、２７％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および６６（１５ｍｇ、２７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例６７および６８
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）エタノール
【０２５５】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化３−メチル−２−チエニルマグネシウムと反応させて、実施例６７（１２ｍｇ、２２％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および６８（１４ｍｇ、２６％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
実施例６９および７０
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール
【０２５６】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化５−メチル−２−チエニルマグネシウムと反応させて、実施例６９（１４ｍｇ、２６％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および７０（１０ｍｇ、１９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
実施例７１および７２
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール
【０２５７】
ブチルリチウムの１．６Ｍ ヘキサン溶液（０．７８ｍＬ、１１当量）を、チアゾール（１２０ｍｇ、１０当量）のエーテル溶液（５ｍＬ）に−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間後、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を外界温度で０．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３０から１００％）によって、２つのジアステレオマーの混合物（１４ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、それをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン／ジエチルアミン、１０／９０／０．１）によって分離して、実施例７１（７．０ｍｇ、１３％、異性体Ａ、より速い溶離）および７２（３．５ｍｇ、６．５％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
実施例７３および７４
１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０２５８】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化エチニルマグネシウムと反応させて、実施例７３（１０ｍｇ、２３％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および７４（６ｍｇ、１３％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
実施例７５および７６
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０２５９】
イソ−ＰｒＭｇＣｌ（０．７０ｍＬ、１０当量）の２．０Ｍ ＴＨＦ溶液を、２−ブロモピリジン（２２３ｍｇ、１０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。２時間後、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって、２つのジアステレオマーの混合物（１４ｍｇ）として目的のアルコールを生じ、それをキラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、２０％）によって分離して、実施例７５（６．０ｍｇ、１２％、異性体Ａ、より速い溶離）および７６（５．０ｍｇ、１０％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
実施例７７
（Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２６０】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例７５および７６（５３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）からのアルコールのジアステレオマー混合物をヨードエタンと反応させて、２つのジアステレオマーの１：２混合物として実施例７７を得た（２０ｍｇ、３５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
実施例７８および７９
２−（２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン １−オキシド
【０２６１】
３−クロロペルオキシ安息香酸（２８ｍｇ、１．５当量）を、実施例７５および７６からのアルコールのジアステレオマー混合物のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に室温で加えた。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（ＭｅＯＨ−水、５０から１００％）によって、２つのジアステレオマーの混合物（５ｍｇ）として目的のＮ−オキシドを生じ、それをキラルＯＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して、実施例７８（１．３ｍｇ、３％、異性体Ａ、より速い溶離）および７９（１．５ｍｇ、４％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
実施例８０および８１
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール
【０２６２】
実施例７５および７６に類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を３−ブロモピリジンと反応させて、実施例８０（４ｍｇ、８％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および８１（６ｍｇ、１２％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
実施例８２および８３
１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２６３】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２，６−ジメチル臭化フェニルマグネシウムと反応させて、実施例８２（１５ｍｇ、２７％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および８３（１５ｍｇ、２７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例８４および８５
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イル）エタノール
【０２６４】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２−メチル−臭化１−ナフチルマグネシウムと反応させて、実施例８４（１５ｍｇ、２５％、異性体Ａ、シリカゲルカラム上でのより速い溶離）および８５（１５ｍｇ、２５％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
実施例８６および８７
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イル）エタノール
【０２６５】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−臭化１−ナフチルマグネシウムと反応させて、実施例８６（１２ｍｇ、１９％、異性体Ａ、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および８７（１２ｍｇ、１９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
実施例８８および８９
１−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２６６】
実施例７１および７２に類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２，６−ジメトキシ−フェニルリチウムと反応させて、実施例８８（３ｍｇ、５％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および８９（４ｍｇ、７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３。
実施例９０および９１
１−シクロペンチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２６７】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化シクロペンチルマグネシウムと反応させて、実施例９０（１３ｍｇ、２６％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および９１（１３ｍｇ、２６％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５。
実施例９２および９３
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エタノール
【０２６８】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化（２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）マグネシウムと反応させて、実施例９２（９．０ｍｇ、１４％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および９３（５．０ｍｇ、８％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６。
実施例９４および９５
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（モルフォリノメチル）フェニル）エタノール
【０２６９】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を臭化（２−（４−モルフォリノメチル）フェニル）マグネシウムと反応させて、実施例９４（１４ｍｇ、２２％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および９５（８ｍｇ、１２％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２。
実施例９６および９７
１−（２−クロロフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２７０】
実施例７１および７２に類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１−ブロモベンゼンと反応させて、実施例９６（３．０ｍｇ、５％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および９７（６．０ｍｇ、１１％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
実施例９８
（５Ｒ）−５−（２−（２−クロロフェニル）−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２７１】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例９６からのアルコール（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例９８を得た（３．５ｍｇ、５５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
実施例９９および１００
（５Ｒ）−５−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２７２】
（９９ａ）  反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（８０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を２−（１，３−ジオキサン−２−イル）臭化フェニルマグネシウムで処理して、２つのジアステレオマーの混合物として目的のアルコールを得た（１００ｍｇ、７９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９。
【０２７３】
（９９ｂ）  トリメチルシラン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、反応９９ａからのアルコール（８０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。室温で１時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって精製して、２つのジアステレオマーの混合物として目的の化合物（５０ｍｇ）を得、それをキラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、１５％）によって分離して、実施例９９（３０ｍｇ、３７％、異性体Ａ、より速い溶離）および１００（１５ｍｇ、１９％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
実施例１０１および１０２
２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール
【０２７４】
実施例７１および７２に類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を４−メチルチアゾールと反応させて、実施例１０１（３８ｍｇ、４７％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および１０２（３８ｍｇ、４７％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
実施例１０３
２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール
【０２７５】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１０１からのアルコール（２３．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例１０３を得た（１７．０ｍｇ、６９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
実施例１０４
２−（１−エトキシ−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−４−メチルチアゾール
【０２７６】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１０２からのアルコール（２３．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例１０４を得た（２２．０ｍｇ、８９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
実施例１０５および１０６
１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノール
【０２７７】
反応１ｉに類似する手順において、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を臭化シクロヘキシルマグネシウムと反応させて、実施例１０５（２３ｍｇ、３０％、異性体Ａ、キラルＡＤカラム上でのより速い溶離）および１０６（３２ｍｇ、４１％、異性体Ｂ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
実施例１０７
（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２７８】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１０５からのアルコール（１３．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例１０７を得た（４．０ｍｇ、３０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
実施例１０８
（５Ｒ）−５−（２−シクロヘキシル−２−エトキシエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２７９】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１０６からのアルコール（１８．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をヨードエタンと反応させて、実施例１０８を得た（４．０ｍｇ、２０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
実施例１０９
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルペンタン−２−オール
【０２８０】
反応１ｉに類似する手順を用いて、実施例２４からのケトン（７０．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を臭化ｎ−プロピルマグネシウムと反応させて、２つのジアステレオマーの３：２混合物として実施例１０９を得た（３０．０ｍｇ、３８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例１１０
（Ｒ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン
【０２８１】
（１１０ａ）  実施例２４（８２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（５００μＬ、８当量）のベンゼン溶液（１０ｍＬ）を還流するまで２２時間加熱し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、目的のオキシムを得た（８０ｍｇ、７５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６。
【０２８２】
（１１０ｂ）  反応１１０ａからのオキシム（７５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１６ｍＬ）へ、亜鉛粉末（１ｇ、９６当量）を加えた。生じた懸濁液を還流するまで１時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５０〜９０％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して、実施例１１０を得た（７３．９ｍｇ、９７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２。
実施例１１１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【０２８３】
実施例１１０（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．５μＬ、１．５当量）およびＴＥＡ（４４μＬ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．６ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、実施例１１１を得た（１１．７ｍｇ、９２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
実施例１１２
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン
【０２８４】
実施例１１０（２２．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、アセタールアルデヒド（３２．５ｍｇ、１５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１．９ｍｇ、２．２当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．６ｍＬ）溶液を、室温で２２時間攪拌した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（５０−９０％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、２つのジアステレオマーの１：１混合物として実施例１１２を得た（３．２ｍｇ、１３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８。
実施例１１３および１１４
Ｎ−エチル−２−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタンアミン
【０２８５】
実施例１１２の製造において、実施例１１３を、分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、２０％ ｉＰｒＯＨ−ヘプタン）によって溶離の速いジアステレオマー（２．３ｍｇ、１２％）として得、実施例１１４を溶離の遅いジアステレオマーとして得た（１．３ｍｇ、７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
実施例１１５
２−（（５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０２８６】
実施例１（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２４ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を、水素バルーンを用いて１７時間室温で水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、２０％ ｉＰｒＯＨ−ヘプタン）によって精製して、実施例１１５として溶離の速いジアステレオマー（１８．６ｍｇ、１９％）および溶離の遅いジアステレオマー（５４．４ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
実施例１１６
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２８７】
実施例３５の合成に類似する手順において、実施例１１５（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、実施例１１６に変換した（４ｍｇ、４７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例１１７および１１８
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０２８８】
（１１７ａ）  ナトリウム（２．７６ｇ、１．２当量）およびエタノール（４ｍＬ）を、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１７．０２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエチルエーテル溶液（５００ｍＬ）に室温で加えた。２０時間後、水（２００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。二層を分離した。水層をエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色液体を得た。クルードのケトアルデヒドを精製せずに次の段階に用いた。
【０２８９】
（１１７ｂ）  酢酸ナトリウム（９．０２ｇ、１．１当量）を、反応１１７ａからのクルードのケトアルデヒド（推定１００ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１７．８９ｇ、１．１当量）の酢酸溶液（２００ｍＬ）に室温で加えた。室温で４時間後、混合物を濃縮した。残留物を注意して飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％、＋１０％ ＣＨ２Ｃｌ２）によって、目的の１−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチル（２段階で７．３７ｇ、２６％）および不要な２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチル（２段階で４．９４ｇ、１７％）を生じた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９。
【０２９０】
（１１７ｃ）  ＬＤＡ（６．９８ｍＬ、１．５当量、アルドリッチより）の２Ｍ溶液を、反応１１７ｂからの目的の生成物（２．６８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で１時間後、ヨードメタン（１．７４ｍＬ、３当量）を加えた。さらに０℃で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧蒸発させた。水性の残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５から２５％）によって、目的のメチル化された生成物を得た（１．１３９ｇ、４１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３。
【０２９１】
（１１７ｄ）  ＤＩＢＡＬ（４．４６ｍＬ、１．８当量）の１．５Ｍ トルエン溶液を、反応１１７ｃからのエステル（１．１２４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に−７８℃で１５分かけて加えた。−７８℃で０．５時間後、冷浴を取り除き、混合物を飽和ロッシェル塩（１００ｍＬ）ですばやくクエンチした。混合物を勢いよく２時間攪拌し、二層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０から５０％）によって、目的のアルデヒド（３５６．６ｍｇ、３７％）および過剰に還元されたアルコール(over-reduced alcohol)（４８５．２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９。
【０２９２】
（１１７ｅ−ｇ）  反応１ｇ−ｉについての条件に従って、反応１１７ｄからのアルデヒドをホモロゲート(homologate)し、臭化フェニルマグネシウムと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０から３０％）によって、溶離の速い異性体として実施例１１７（１７８ｍｇ、３７％ for ３ steps）および溶離の遅い異性体として実施例１１８（１６７．２ｍｇ、３７％ for ３ steps）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
実施例１１９および１２０
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２９３】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１１７および１１８からのアルコールをヨードエタンと反応させて、実施例１１９および１２０をそれぞれ得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。
実施例１２１および１２２
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０２９４】
（１２１ａ）  鉱油中の６０％ 水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、０．０５当量）を、４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エチル（１０．３９ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５０ｍＬ）に室温で加えた。１０分後、メチルビニルケトン（４．７３ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を４時間攪拌し、シリカゲルパッドを通して濾過した。パッドを生成物がなくなるまでＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、無色液体を得た（１４．４ｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９。
【０２９５】
（１２１ｂ）  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９９９ｍｇ、０．１当量）を、反応１２１ａからの粗物質（assumed ５２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２００ｍＬ）に加えた。水を共沸して(azeotropically)除去するためにディーン-スタークトラップを用いながら、混合物を還流するまで２時間加熱した。別のＴｓＯＨ（１．９８ｇ、０．２当量）を加えた。還流で１５時間後、ＴｓＯＨ（４．９５ｇ、０．５当量）の別のバッチを加えた。さらに５時間の還流後、混合物をシリカゲルパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で生成物がなくなるまですすいだ。濾液を濃縮し、目的のシクロヘキセノン生成物および未反応の出発物質の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５から１５％）によって、目的のシクロヘキセノンを生じた（２段階について４．６９ｇ、３６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１。
【０２９６】
（１２１ｃ）  反応１２１ｂからのシクロヘキセノン（３．９４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液（５０ｍＬ）を１１０℃で１５時間攪拌し、濃縮して茶色固形物を得た。クルードのエナミンを精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６。
【０２９７】
（１２１ｄ−ｈ）  反応１ｅ−ｉについての条件に従って、反応１２１ｃからのエナミンを４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて、アルデヒドに還元し、ホモロゲートし、臭化フェニルマグネシウムと反応させた。逆相ＨＰＬＣ（７５から１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって、溶離の速い異性体として実施例１２１を得、溶離の遅い異性体として実施例１２２を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
実施例１２３
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０２９８】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１２２からのアルコールをヨードエタンと反応させて、実施例１２３を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５。
実施例１２４
（（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール
【０２９９】
（１２４ａ）  二酸化セレン（６２ｍｇ、２．０当量）を、実施例３６からのエーテル（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に室温で加えた。混合物を還流するまで３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって、目的のアルデヒドを生じた（１００ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【０３００】
（１２４ｂ）  水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、３．０当量）を、反応１２４ａからのアルデヒド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に加えた。室温で０．５時間後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって、実施例１２４を生じた（３２ｍｇ、６４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
実施例１２５
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３０１】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１２４からのアルコール（１５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、実施例１２５に変換した（５．０ｍｇ、３２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
実施例１２６
（（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルピバレート
【０３０２】
トリエチルアミン（３７．５ｍｇ、５．０当量）および塩化ピバロイル（１７．９ｍｇ、２．０当量）を、実施例１２４からのアルコール（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に加えた。室温で２４時間後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって、実施例１２６を生じた（３０ｍｇ、８２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
実施例１２７
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３０３】
臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．０８ｍＬ、６．０当量）および塩化銅（Ｉ）（２．０ｍｇ、０．６当量）を、実施例１２６からのエステル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）に−２０℃で加えた。０℃で０．５時間後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって、実施例１２７を生じた（１０ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例１２８
（５Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３０４】
ＤＡＳＴ（１２．０ｍｇ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）を、反応１２４（ａ）からのアルデヒド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）に−７８℃で加えた。室温で２４時間攪拌後、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）によって、実施例１２８を生じた（３．０ｍｇ、１４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
実施例１２９
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０３０５】
（１２９ａ）  鉱油中の６０％ 水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、０．０５当量）を、２−ホルミルプロピオン酸エチルエステル（９．７５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（５．７６ｇ、１．１当量）のベンゼン溶液（１５０ｍＬ）に室温で加えた。室温で２４時間後、混合物を酢酸でクエンチし（０．４ｍＬ）、シリカゲルパッドを通して濾過した。パッドを生成物がなくなるまでジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して目的の化合物を生じた（１４．４ｇ、９６％）。
【０３０６】
（１２９ｂ）  酢酸（４．１１ｇ、０．９５当量）およびピペリジン（４．９０ｇ、０．８当量）を、反応１２９ａからの化合物（１４．４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に室温で加えた。混合物を還流するまで２４時間加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した。パッドを生成物がなくなるまでジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から５０％）によって精製して目的の環状ケトンを生じた（９．２５ｇ、７１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
【０３０７】
（１２９ｃ−ｇ）  反応１ｄ−ｈに類似する手順を用いて、反応１２９ｂからの環状ケトン（１１．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を、ラセミ体の物質として目的のアルデヒドに変換した（５段階について５．８７ｇ、３５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１。
【０３０８】
（１２９ｈ）  反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１２９ｇからのアルデヒド（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を、４つの異性体の１：１：１：１混合物として実施例１２９に変換した（２５０ｍｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
実施例１３０
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０３０９】
（１３０ａ）  反応１２９ｇからのラセミ体のアルデヒド（２．３ｇ）を、キラルＡＳカラム（０．１％ ＴＦＡを有するＣＯ２／ＩＰＡ）によって分離して、エナンチオマーＡ（より速い溶離, ６５０ｍｇ、２８％）およびエナンチオマーＢ（より遅い溶離、６５０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１。
【０３１０】
（１３０ｂ）  反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１３０ａからのアルデヒドのエナンチオマーＢ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、２つのジアステレオマーの１：１混合物として実施例１３０に変換した（６１０ｍｇ、９５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
実施例１３１
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０３１１】
反応１ｉに類似する手順を用いて、手順１３０ａからのアルデヒドのエナンチオマーＡ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、２つのジアステレオマーの１：１混合物として実施例１３１に変換した（６１０ｍｇ、９５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
実施例１３２
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１２】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例１２９からのアルコール（２３０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を、４つの異性体の１：１：１：１混合物として実施例１３２に変換した（１６０ｍｇ、６４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１３３
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１３】
（１３３ａ）  実施例１３０からのアルコールのジアステレオマー混合物（６００ｍｇ）を、キラルＡＤカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン、２０％）によって分離して、ジアステレオマーＡ（２９０ｍｇ、４８％、より速い溶離）およびジアステレオマーＢ（２９０ｍｇ、４８％、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【０３１４】
（１３３ｂ）  実施例３５に類似する手順を用いて、反応１３３ａからのアルコールのジアステレオマーＡ（２７０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、実施例１３３に変換した（２００ｍｇ、６９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１３４
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１５】
実施例３５に類似する手順を用いて、反応１３３ａからのアルコールのジアステレオマーＢ（２７０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、実施例１３４に変換した（１５０ｍｇ、５１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１３５
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール
【０３１６】
（１３５ａ）  ３−クロロペルオキシ安息香酸（２４ｍｇ、２．０当量）を、実施例１３４からの化合物（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に０℃で加えた。室温になるまで２時間後、混合物を注意して飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって、目的のエポキシドを生じた（１６．０ｍｇ、７７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０３１７】
（１３５ｂ）  水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（０．０６ｍＬ、３．０当量）を、反応１３５ａからのエポキシド（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、混合物を注意してＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から４０％）によって、実施例１３５（３．０ｍｇ、３８％、溶離が速い異性体）および溶離の遅い異性体を生じた（３．０ｍｇ、３８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例１３６
５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール
【０３１８】
反応１３５ａ−ｂに類似する手順を用いて、実施例１３３からの化合物（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、２つの異性体の１：１混合物として実施例１３６に変換した（２段階について２６ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例１３７
（５Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１９】
（１３７ａ）  デス-マーチンペルヨージナン（１５１ｍｇ、２．０当量）を、実施例１３６からのアルコール（７０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。室温で３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって、目的のケトンを生じた（６０ｍｇ、８６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０３２０】
（１３７ｂ）  鉱油中の水素化ナトリウム（３．０ｍｇ、３．０当量）を、反応１３７ａからのケトン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで−１０℃まで冷却した。硫酸ジメチル（９．０ｍｇ、３．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって、実施例１３７を生じた（５．０ｍｇ、４９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
実施例１３８
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルエタノール
【０３２１】
（１３８ａ）  ＬＤＡの２Ｍ溶液（６．００ｍＬ、１．２当量、アルドリッチより）を、反応１１７ｂからの目的の生成物（２．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。−７８℃で１．５時間後、臭化アリル（２．５４ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、外界温度で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦを減圧蒸発させた。水性の残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０から２５％）によって、目的の生成物を無色液体として得た（２．２８ｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９。
【０３２２】
（１３８ｂ）  オゾンを、反応１３８ａからの物質（２．２０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）を通して、−７８℃で溶液が黄色に変わるまでバブリングした。ポリスチレン担持ＰＰｈ３（１０．０５ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を外界温度で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０から５０％）によって精製して目的のアルデヒドを得た（１．２４ｇ、５６％）。ＭＳ：（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ）＋＝３６３。
【０３２３】
（１３８ｃ）  臭化フェニルマグネシウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（８４３ｍＬ、１．１当量）を、反応１３８ｂからのアルデヒド（２５２．８ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。１時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧蒸発させた。水性の残留物を、希釈したＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０から４０％）に続いて、逆相ＨＰＬＣ（６０から９０％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって、２つのスピロラクトン異性体を分離した：異性体Ａ（４７．８ｍｇ、１７％、ＲＰ ＨＰＬＣからの溶離が速い異性体）、異性体Ｂ（６３．１ｍｇ、２３％、溶離が遅い異性体）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３。
【０３２４】
（１３８ｄ）  ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１．５Ｍ、０．１３０ｍＬ、１．５当量）を、反応１３８ｃからの異性体Ｂ（４７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間後、別のＤＩＢＡＬ（０．１３０ｍＬ、１．５当量）を加えた。さらに３０分後、冷浴を取り除き、混合物をすばやく飽和ロッシェル塩（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を終夜攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０から４０％）によって、目的のラクトールを得た（４１．６ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
【０３２５】
（１３８ｅ）  水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ）を、反応１３８ｄからのラクトール（１９．１ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３０から８０％）によって、実施例１３８を得た（１４．０ｍｇ、７３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
実施例１３９
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０３２６】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３２．８ｍｇ、１．１当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、３．０当量）を、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２１ｍｇ、２．０当量）の混合物の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。８０℃で２時間後、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、８０から１００％）によって、実施例１３９を生じた（１８．０ｍｇ、４６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
実施例１４０
（Ｒ）−５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３２７】
実施例３５に類似する手順を用いて、実施例２３からのアルコール（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を臭化ベンジルと反応させて、実施例１４０を得た（１０．０ｍｇ、３８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１４１
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタンアミン
【０３２８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、３．０当量）を、反応１ｈからのホモキラルアルデヒド（２０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１６ｍｇ、２．０当量）の混合物の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）に加えた。室温で２４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（メタノール−水、２０から１００％）によって、ＴＦＡ塩として実施例１４１を生じた（９．０ｍｇ、２７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
実施例１４２
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−フェニルアリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３２９】
実施例２４（４０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０μＬ）およびピリジン（５００μＬ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）へ、テーベ試薬(Tebbe's reagent)（０．５Ｍ トルエン溶液、０．３５ｍＬ、１．６当量）を−４０℃で加えた。混合物を室温まで２時間加温し、次いで−１０℃で１Ｎ ＮａＯＨを加えることによってクエンチした。混合物をエーテル（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液の有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、実施例１４２を得た（１６．８ｍｇ、４２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９。
実施例１４３
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（２−（ナフタレン−１−イル）ビニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３３０】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を、実施例１１および１２からのアルコール混合物（１０ｍｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。還流で１時間後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）によって、実施例１４３を生じた（８．０ｍｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
実施例１４４
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール
【０３３１】
（１４４ａ）  ヨウ化メチル（６．８６ｍＬ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１７．９７ｇ、１．３当量）を、３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液に室温で加えた。１５時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クルードの残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、２−メチル−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た（９．５６ｇ、５６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝１９５。
【０３３２】
（１４４ｂ）  （Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（４．５８ｇ、１．０２当量）のベンゼン懸濁液（１００ｍＬ）を、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１００ｍＬ）に室温で加えた。混合物を２時間攪拌した。黄色固形物を濾過によって回収して、ＰｄＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］を得た（５．７８ｇ、１００％）。
【０３３３】
（１４４ｃ）  銀トリフレート(Silver triflate)（３．６８ｇ、２当量）を、１４４ｂからのＰｄＣｌ２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（５．７２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を５時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を終夜保管した後、黄色固形物が形成された。固形物を濾過によって回収して、活性触媒［Ｐｄ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｈ２Ｏ）２］２＋（ＯＴｆ）２−を得た（６．８４ｇ、９０％）。
【０３３４】
（１４４ｄ）  反応１４４ｃからのＰｄ触媒（２．９１ｇ、０．１当量）を、１４４ａからの２−メチル−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。溶液を０℃まで冷却し、メチルビニルケトン（６．７４ｍＬ、３当量）を滴下して加えた。混合物を０℃で３６時間攪拌し、終夜室温までゆっくりと加温した。生じた溶液シリカゲルパッドを通して濾過して触媒を除去した。濾過ケーキを３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、マイケル付加体(Michael adduct)を無色油状物として得た（４．８９ｇ、７４％）。
【０３３５】
（１４４ｅ）  反応１４４ｄからのマイケル付加体（５．５８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）へ、ピペリジン（１．８３ｍＬ、０．８当量）およびＨＯＡｃ（１．２６ｍＬ、０．９５当量）を加えた。生じた溶液を還流するまで２０時間加熱した。混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、濾過ケーキを３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、目的のシクロヘキセノン（４．３０ｇ、８３％）を無色油状物として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＳカラム、５％ ＥｔＯＨ−５％ ＭｅＯＨ−９０％ ヘプタン）によって、光学純度を８７−８８％ｅｅとして決定した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５。
【０３３６】
（１４４ｆ） １４４ｅからのシクロヘキセノン（５．５８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２．０７ｇ、１．６当量）のエーテル溶液（１００ｍＬ）へ、ナトリウム（４８３ｍｇ、１．２当量）およびエタノール（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して目的のケトアルデヒドを赤色油状物として得た（４．７１ｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３。
【０３３７】
（１４４ｇ）  反応１４４ｆからのケトアルデヒド（４．７１ｇ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）へ、４−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ塩（３．１３ｇ、１．１当量）および酢酸ナトリウム（１．５８ｇ、１．１当量）を加えた。発熱性混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸を減圧蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３−１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ジヒドロインダゾールｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色の粘性油状物として得た（２段階について５．７５ｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３。
【０３３８】
（１４４ｈ）  反応１４４ｇからのエステル（８．２８ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）へ、ＬｉＡｌＨ４（３．０２ｇ、３．３当量）をＮ２下、０℃で加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、５時間攪拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を注意しながら滴下して加えることによってクエンチし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、全てのアルミニウム塩が沈殿するまで終夜攪拌した。生じた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを５０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を合わせて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に続いて、エーテル中で結晶化することによって、目的のジヒドロインダゾールアルコールを白色針状晶として得た（４．３９ｇ、６７％）。分析用キラルＨＰＬＣ（キラルセル(Chiralcel)ＯＪカラム、１０％ イソプロピルアルコール−９０％ ヘプタン）によって、光学純度を＞９９％ｅｅとして決定した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３。
【０３３９】
（１４４ｉ）  反応１４４ｈからのジヒドロインダゾールアルコール（０．３９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）へ、デス-マーチンペルヨージナン（６７４ｍｇ、１．１当量）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物が透明な２層溶液になるまで、それを２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、目的のアルデヒドを白色固形物として得た（０．３５ｇ、９０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０３。
【０３４０】
（１４４ｊ）  反応１ｉに類似する手順を用いて、１４４ｉからのアルデヒド（１７．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、臭化フェニルマグネシウム（５．５当量）と反応させて、実施例１４４を得た（１５．２ｍｇ、６７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
実施例１４５
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノール
【０３４１】
反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１４４ｉからのアルデヒド（１５．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、臭化ベンジルマグネシウム（５．５当量）と反応させて、実施例１４５を得た（１４．８ｍｇ、７３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３。
実施例１４６および１４７
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール
【０３４２】
反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１４４ｉからのアルデヒド（４３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を塩化フェネチルマグネシウム（２当量）と反応させて、アルコールの２：１混合物を得た。混合物を分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、１０％ ｉＰｒＯＨ−ヘプタン）によって分離して、実施例１４６として溶離の速い異性体（１０．７ｍｇ、１８％）および実施例１４７として溶離の遅い異性体（２１．８ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１４８
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−フェニルプロピル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３４３】
実施例３５の合成に類似する手順において、実施例１４６（８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、実施例１４８に変換した（３．８ｍｇ、４３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例１４９
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
【０３４４】
反応１４４ｉに類似する手順を用いて、実施例１４７を実施例１４９に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
実施例１５０および１５１
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール
【０３４５】
反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１４４ｉからのアルデヒド（８２．５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、塩化（２−メチル−２−フェニルプロピル）マグネシウムと反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、実施例１５０（４５．２ｍｇ、３７％、溶離の速い異性体）、実施例１５１（１２．２ｍｇ、１０％、溶離の遅い異性体）および２つの異性体の１：１混合物（２３．６ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例１５２
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−３−フェニルブチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３４６】
実施例３５の合成に類似する手順において、実施例１５１（１０．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、実施例１５２に変換した（６ｍｇ、５５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
実施例１５３
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オン
【０３４７】
反応１４４ｉに類似する手順を用いて、実施例１５０および１５１（２３．６ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例１５３に変換した（２０．５ｍｇ、８７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
実施例１５４
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルチオメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３４８】
反応１４４ｈからのアルコール（１０６．６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（５１１ｍｇ、６当量）およびトリブチルホスフィン（０．７７１ｍＬ、８当量）の混合物のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を、８０℃で２０時間加熱し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、実施例１５４を得た（１３６．６ｍｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
実施例１５５
（５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルスルフィニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
実施例１５６
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−（フェニルスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３４９】
オキソン（２９６ｍｇ、１．５当量）を、実施例１５４からのスルフィド（１１６．８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で３時間後、ＭｅＯＨを減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２x５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、スルホキシド 実施例１５５（５７．８ｍｇ、４８％）およびスルホン 実施例１５６（１３．９ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ：スルホキシドについて（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１、スルホンについて３９７。
実施例１５７
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【０３５０】
（１５７ａ）  反応１４４ｇからのエステル（５８０．４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１５時間攪拌し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、目的の酸を得た（５７３ｍｇ、１００％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
【０３５１】
（１５７ｂ）  ２−フェニルプロパン−２−アミン（３１．４ｍｇ、２当量）、ＨＯＢｔ一水和物（２３．５ｍｇ、１．５当量）、ＥＤＣ塩酸塩（４０ｍｇ、１．８当量）およびヒューニッヒ塩基(Hunig base)（０．１２１ｍＬ、６当量）を、反応１５７ａからの酸（３１．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。生じた混合物を室温で３０分間、および８０℃で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、実施例１５７を得た（２５．５ｍｇ、５５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
実施例１５８
（Ｓ）−ベンジル １−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０３５２】
ジフェニルホスホリルアジド（６６９ｍｇ、１．３当量）を、反応１５７ａからの酸（５３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、２．５当量）のベンゼン溶液（２０ｍＬ）に加えた。室温で１時間後、ベンジルアルコール（０．３８７ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、実施例１５８を得た（２４６．６ｍｇ、３４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
実施例１５９
（Ｓ）−アリル １−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０３５３】
実施例１５８の合成に類似する手順において、反応１５７ａからの酸をアリル型アルコールと反応させて、実施例１５９を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
実施例１６０
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アニリン
【０３５４】
反応１４４ｉからのアルデヒド（６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）へ、アニリン（３３．３ｍｇ、１．５当量）および４Ａモレキュラーシーブ（２８．５ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７２ｍｇ、３当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、実施例１６０を黄色油状物として得た（８３．５ｍｇ、９９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
実施例１６１
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０３５５】
実施例１６０（１８．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５０．６μＬ、１０当量）およびトリエチルアミン（７４．６μＬ、１０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）を、室温で１９時間攪拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、実施例１６１を得た（１８．１ｍｇ、８７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
実施例１６２
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アニリン
【０３５６】
実施例１６１（１１．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）へ、ＬｉＡｌＨ４（１２ｍｇ、１０当量）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、実施例１６２を得た（５．６ｍｇ、５０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
実施例１６３
（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【０３５７】
反応１４４ｈからのアルコール（１４．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．８μＬ、８当量）およびトリエチルアミン（７６μＬ、１０当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を、１２０℃で１５時間密封したチューブの中で加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（８５〜１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、実施例１６３を得た（１１．２ｍｇ、５６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２。
実施例１６４
（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルボナート
【０３５８】
反応１４４ｈからのアルコール（１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２９．６μＬ、４当量）およびトリエチルアミン（４１μＬ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を、６０℃で２時間密封したチューブの中で加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（８５〜１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、実施例１６４を得た（４．８ｍｇ、２１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例１６５
（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルバメート
【０３５９】
反応１４４ｈからのアルコール（１３．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸フェニル（２１．９μＬ、４当量）およびトリエチルアミン（３５μＬ、５当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間密封したチューブの中で加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（８５〜１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、実施例１６５を得た（１５．５ｍｇ、７９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
実施例１６６
（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチルフェニルカルバメート
【０３６０】
（１６６ａ）  反応１４４ｉからのアルデヒド（６８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（１１０．４ｍｇ、４当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を室温で４時間攪拌した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、オキシムを得た（８５．３ｍｇ、９１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【０３６１】
（１６６ｂ）  反応１６６ａからのオキシム（８５．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液へ亜鉛粉末（１ｇ、６８当量）を加え、懸濁液を還流するまで１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してクルードのアミンを得た（５１．３ｍｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２。
【０３６２】
（１６６ｃ）  反応１６６ｂからのアミン（１１．５ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（１２μＬ、２当量）およびトリエチルアミン（１７．５μＬ、３当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（１．５ｍＬ）を、室温で１９時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（７５−９５％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、実施例１６６を得た（２段階で５．７ｍｇ、３４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
実施例１６７
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素
【０３６３】
反応１６６ｂからのアミン（１４ｍｇ）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２μＬ、２当量）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（１．５ｍＬ）を、室温で１９時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（７５〜９５％ 溶媒Ｂ グラジエント）で精製して、実施例１６７を得た（２段階で４．７ｍｇ、２４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１。
実施例１６８
（Ｒ，Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−５−スチリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３６４】
ＮａＨＭＤＳ（５．５９ｍＬ、３当量）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、ホスホン酸ジエチルベンジル（１．４８ｇ、３．５当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。反応１４４ｉからのアルデヒド（５０３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、実施例１６８を得た（４０１．５ｍｇ、６３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５。
実施例１６９
（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３６５】
反応１４４ｉからのアルデヒド（２７．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびビス（Ｏ−トリメチルシリル）エチレングリコール（３５０μＬ、１４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ、ＴＭＳＯＴｆ（５０μＬ、２．７当量）を室温で加えた。混合物を１時間攪拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、実施例１６９を得た（３０．９ｍｇ、９５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
実施例１７０
（５Ｓ）−５−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３６６】
反応１４４ｉからのアルデヒド（１７．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシルベンジルアルコール（１１．７ｍｇ、１．４当量）、ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４ｍｇ、０．２７当量）および無水Ｎａ２ＳＯ４（６９ｍｇ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を、密封したチューブの中で５０℃で２４時間加熱した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、実施例１７０を得た（６．１ｍｇ、２５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１７１
（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０３６７】
（１７１ａ）  アルデヒド１４４ｉ（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（３．３ｍＬ）を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、中間体アルファ、ベータ不飽和エステルを油状物として得た（１０８ｍｇ、８３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.27 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 2.69 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 2.80 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 5.80 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.89 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=9.16, 5.09 Hz, 1 H).
【０３６８】
（１７１ｂ）  反応１７１ａの生成物（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液へ、減圧下で終夜、１２０℃で予め乾燥しておいたマグネシウム屑(magnesium turnings)（８１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で２．５時間攪拌し、徐々にほとんど均一な溶液が得られた。３Ｎ ＨＣｌ水（８ｍＬ）を、次いで反応混合物に滴下して加え、最初はゼラチン状の混合物であったが、攪拌して徐々に自由流動性溶液となり、それを酢酸エチルと水の間で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液から５０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）による残留物の精製によって、油状物としてエステルを得た（６８ｍｇ、６３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 (s, 3 H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 2.19 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 2.66 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 6.23 (s, 1 H) 7.14 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H)
【０３６９】
（１７１ｃ）  反応１７１ｂの生成物（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）と１Ｎ 水酸化リチウム水溶液（２．０７ｍＬ）の濁った混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水の間で分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物としてカルボン酸を得た（６４ｍｇ、９９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【０３７０】
（１７１ｄ）  反応１７１ｃの生成物（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）へ、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を４５℃で３時間加熱し、次いで酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌの間で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液から１００％ 酢酸エチル）による精製によって、標題の化合物を白色固形物として得た（６８ｍｇ、８６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.85 - 1.98 (m, 5 H) 2.54 - 2.74 (m, 3 H) 2.82 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.39 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=8.65, 4.58 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H).
実施例１７２
（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド）
【０３７１】
実施例１７１の標題の化合物の製造に類似する方法において、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを２−アミノチアゾールに置き換えて、標題の化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.91 (s, 3 H) 2.53 - 2.68 (m, 3 H) 2.79 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 7.06 (d, J=4.07 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 4 H).
実施例１７３
（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド
【０３７２】
実施例１７１の標題の化合物の製造に類似する方法において、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを４，５−ジメチル−２−アミノチアゾールに置き換えて、標題の化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.75 - 1.86 (m, J=8.65, 6.10 Hz, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 1.91 (s, 3 H) 2.29 (s, 6 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.62 (d, J=16.28 Hz, 1 H) 2.80 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 7.19 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H).
実施例１７４
（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０３７３】
（１７４ａ）  反応１２９ｅのアルデヒド（２０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（５５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（７．０ｍＬ）を、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液から３０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、油状物として中間体アルファ、ベータ不飽和エステルを得た（２３４ｍｇ、９３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.27 (s, 3 H) 2.72 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 5.65 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H).
【０３７４】
（１７４ｂ）  反応１７４ａの生成物（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を、パラジウム炭素触媒（１０重量％、５ｍｇ）で処理した。空気を水素ガス（バルーン）と交換し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を窒素ガスでパージし、０．４５ｕｍフィルターを通して濾過し、濃縮して油状物としてエステルを得た（５４ｍｇ、９９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.60 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 2.29 - 2.43 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 2 H).
【０３７５】
（１７４ｃ）  実施例１７１の中間体カルボン酸１７１ｃの製造についての上記に類似する方法で、中間体カルボン酸を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３。
【０３７６】
（１７４ｄ）  中間体１７４ｃからの実施例１７１の標題の化合物の製造についての上記に類似する方法で、標題の化合物を製造した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (s, 3 H) 1.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 2.42 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 2.51 (d, J=16.00 Hz, 1 H) 2.68 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H).
実施例１７５
５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３７７】
（１７５ａ）  ＮａＨ（３．５２ｇ、３．０当量）を、（Ｒ）−（＋）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（５．００ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１４．６ｇ、３．０当量）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に室温で加えた。室温で１時間後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で注意してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クルードのエーテルを精製せずに段階に用いた。
【０３７８】
（１７５ｂ）  ＮａＣＮ（４．３１ｇ、３．０当量）を、反応１７５ａからのクルードのエーテル（６．３０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に室温で加えた。混合物を６０℃まで６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えた後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）によって目的のニトリルを生じた（２段階について４．９５ｇ、８９％）。
【０３７９】
（１７５ｃ）  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１７．０ｍＬ、１．０５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．３８ｇ、１．１当量）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間加温し、次いで−７８℃まで冷却した。反応１７５ｂからのニトリル（４．９０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を２０分かけて加えた。−７８℃で１時間後、ヨウ化メチル（４．０５ｇ、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）によって目的の生成物を得た（４．２０ｇ、８０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４。
【０３８０】
（１７５ｄ）  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１４．１ｍＬ、１．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８０ｇ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで−７８℃まで冷却した。反応１７５ｃからのニトリル（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を２０分かけて加えた。−７８℃で０．５時間後、ＨＭＰＡ（１２ｍＬ、５当量）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。４−ブロモ−１−ブテン（２．４０ｇ、１．２当量）を加えた後、混合物を０℃まで１時間かけて加温し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）によって目的の生成物を生じた（３．４０ｇ、８９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０３８１】
（１７５ｅ）  ＤＩＢＡＬのトルエン溶液（１．５Ｍ、３．０ｍＬ、２．０当量）を、反応１７５ｄからの生成物（５１４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。−７８℃で１時間後、メタノール（１ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から１０％）で精製して目的のアルデヒドを生じた（３１０ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２８３。
【０３８２】
（１７５ｆ）  ＰｄＣｌ２（２０ｍｇ、０．１当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２を、反応１７５ｅからのアルデヒド（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を酸素バルーン下で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して目的のケトンを生じた（２１２ｍｇ、６７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９９。
【０３８３】
（１７５ｇ）  反応１ｃに類似する条件を用いて、反応１７５ｆからのケトン（６．３０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、２つのジアステレオマーの２：１混合物として目的の環状ケトンに変換した（４．８０ｇ、８２％）。キラルＡＳカラム（アイソクラティック、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＯ２、１０／９０）による分離によって、主要なジアステレオマーＡ（２．４０ｇ、より速い溶離）および微量のジアステレオマーＢ（１．１０ｇ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２８１。
【０３８４】
（１７５ｈ）  反応１ｄ−１ｅに類似する手順において、反応１７５ｇからの主要なジアステレオマーＡ（２．４０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、実施例１７５に変換した（２段階について２．９５ｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１７６
５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３８５】
（１７６ａ）  反応１３５ａ−ｂに類似する手順を用いて、実施例１７５からの化合物（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、２つの異性体の１：１混合物として目的のアルコールに変換した（２段階について８７０ｍｇ、８３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
【０３８６】
（１７５ｂ）  反応１３７ａに類似する手順を用いて、反応１７６ａからのアルコール（８７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を目的のケトンに変換した（６００ｍｇ、６９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０３８７】
（１７６ｃ）  ＮａＨ（２４ｍｇ、３．０当量、鉱油中の６０％）を、反応１７６ｂからのケトン（７８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に室温で加えた。１０分間攪拌後、混合物を０℃まで冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７８ｍｇ、１．１当量）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を０℃で０．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して目的のトリフレートを生じた（８０ｍｇ、７５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。
【０３８８】
（１７６ｄ）  ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．１当量）、（トリメチルシリル）アセチレン（１０ｍｇ、１．４当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．１当量）を、反応１７６ｃからのトリフレート（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍｇ、３．０当量）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に室温で加えた。混合物をＮ２下で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）で精製して、実施例１７６を生じた（２４ｍｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３。
実施例１７７
５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−６−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３８９】
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．０８５ｍＬ、２．０当量）を、実施例１７６（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から２０％）で精製して、実施例１７７を生じた（１３ｍｇ、７７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
実施例１７８
５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３９０】
臭化フェニル亜鉛のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、０．２３ｍＬ、３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．２当量）を、反応１７６ｃからのトリフレート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を還流するまで４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して実施例１７８を生じた（１２ｍｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
実施例１７９
５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
【０３９１】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１３ｍｇ、０．３当量）、ジフェニルホスフィノフェロセン（２５ｍｇ、０．６当量）、亜鉛（２０ｍｇ、４．０当量）およびシアン化亜鉛（８９ｍｇ、１０当量）を、反応１７６ｃからのトリフレート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を１００℃まで窒素下で２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して実施例１７９を生じた（１０ｍｇ、３３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２。
実施例１８０
６−クロロ−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３９２】
（１８０ａ）  炭酸リチウム（１２．７ｍｇ、１．０当量）および塩化リチウム（５１ｍｇ、７．０当量）を、反応１７６ｃからのトリフレート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加えた。還流するまで０．５時間加熱した後、別のヘキサメチルジチン(hexamethylditin)（５６ｍｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．２当量）を加えた。生じた混合物を還流で３時間保ち、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して目的のスズ化合物を生じた（７０ｍｇ、７６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９。
【０３９３】
（１８０ｂ）  塩化銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、３．０当量）を、反応１８０ａからのスズ化合物（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水、７０％から１００％、３０分）で精製して実施例１８０を生じた（８ｍｇ、３９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
実施例１８１
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
【０３９４】
（１８１ａ）  実施例２０１（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間後、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン(oxaziridine)（４５８ｍｇ、２．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた後、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０から５０％）で精製して、目的のアルコールを２つのジアステレオマーの８：１混合物として生じた（３６０ｍｇ、９６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
【０３９５】
（１８１ｂ）  過塩素酸鉄（ＩＩＩ）水和物（３０ｍｇ、０．２５当量）を、反応１８１ａからのアルコールの溶液（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を４５℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０から３０％）で精製して実施例１８１を生じた（３０ｍｇ、２５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
実施例１８２および１８３
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン
【０３９６】
反応１８１ａからのアルコール混合物（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をキラルＯＤカラム（アイソクラティック、イソ−プロパノール／ヘプタン、１５／８５）で精製して、実施例１８２（１２０ｍｇ、より速い溶離）および実施例１８３（１４ｍｇ、より遅い溶離）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１８４および１８５
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０３９７】
（１８４ａ）  反応１ｉに類似する手順を用いて、反応１ｈからのアルデヒドのエナンチオマーＡ（６０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、２つのジアステレオマーの混合物として目的のアルコールに変換した（８０ｍｇ、９０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０３９８】
（１８４ｂ）  反応１４４ｉに類似する手順を用いて、反応１８４ａからのアルコール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を目的のケトンに変換した（６０ｍｇ、７６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
【０３９９】
（１８４ｃ）  実施例２５および２６に類似する手順において、反応１８４ｂからのケトン（５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、実施例１８４（１０．０ｍｇ、１８％、キラルＯＤカラム上でのより速い溶離）および１８５（７．０ｍｇ、１２％、より遅い溶離）に変換した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
実施例１８６
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール
【０４００】
塩化２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウムのエーテル溶液（０．５Ｍ、５．１６ｍＬ、１０当量）を、反応１２９ｅからのアルデヒド（６６．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。室温で３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦの減圧蒸発後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０％から３０％ グラジエント）によって、異性体の５：３混合物として実施例１８６を得た（６７．４ｍｇ、６７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例１８７および１８８
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オール
【０４０１】
実施例１８６に類似する手順を用いて、反応１１７ｄからのアルデヒド（５７．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を塩化２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウムと反応させて、実施例１８７（２５．１ｍｇ、２９％、シリカゲルカラムから速く溶離する異性体）および１８８（１７．８ｍｇ、２０％、溶離の遅い異性体）を得た。両方の異性体について、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例１８９および１９０
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール
【０４０２】
実施例１８６に類似する手順を用いて、反応１１７ｄからのアルデヒド（５３．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を塩化フェネチルマグネシウムと反応させて、実施例１８９（３５．３ｍｇ、４７％、シリカゲルカラムから速く溶離する異性体）および１９０（２６．０ｍｇ、３５％、溶離の遅い異性体）を得た。両方の異性体について、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
実施例１９１
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール
【０４０３】
実施例１８６に類似する手順を用いて、反応１２９ｅからのアルデヒド（５３．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を塩化フェネチルマグネシウムと反応させて、実施例１９１を異性体の１：１混合物として得た（５４．７ｍｇ、７２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３。
実施例１９２
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール
【０４０４】
実施例１８６に類似する手順を用いて、反応１３０ａからのアルデヒドエナンチオマーＢ（２２．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を塩化フェネチルマグネシウムと反応させて、実施例１９２を異性体の１：１混合物として得た（２３．８ｍｇ、７５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例１９３
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４−フェニルペンタン−２−オール
【０４０５】
実施例１８６に類似する手順を用いて、反応１３０ａからのアルデヒドエナンチオマーＢ（２５．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を塩化２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウムと反応させて、実施例１９３を異性体の１：１混合物として得た（１８．９ｍｇ、５０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例１９４
（Ｓ）−５−（（４Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４０６】
（１９４ａ）  ＴＭＳＯＴｆ（２．４７ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．０７５３ｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、０℃で加えた。生じた濁った混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。生じた透明な溶液を濃縮して、目的の塩を白色針状晶として得た（３．４ｇ、８３％）。
【０４０７】
（１９４ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−（＋）−ペンタンジオール（２０９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、反応１９４ａからの塩（１．９０ｇ、３．１当量）に室温で加えた。混合物を１９時間攪拌し、シリカゲルの短床(short bed)を通して濾過し、濃縮してクルードのビス（Ｏ−トリメチルシリル）エーテルを得た（０．４０ｇ、８０％）。
【０４０８】
（１９４ｃ）  実施例１６９の製造に類似する手順を用いて、反応１４４ｉからのアルデヒド（２３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、反応１９４ｂからのビス（Ｏ−トリメチルシリル）エーテル（０．２４ｇ、１１当量）と反応させて標題の化合物を得た（２５ｍｇ、８３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
実施例１９５
（Ｓ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０４０９】
反応１６６ｂからのアミン（２２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ安息香酸（１７ｍｇ、１．３当量）、ＨＯＢｔ一水和物（１９ｍｇ、１．７当量）、ＥＤＣＩ塩酸塩（５９ｍｇ、３．８当量）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、７当量）のＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）と混合した。混合物を７０℃で２．５時間加熱し、次いで逆相ＨＰＬＣ（７０から１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して標題の化合物を得た（４．５ｍｇ、１４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
実施例１９６
（Ｒ）−５−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４１０】
実施例１６９の製造に類似する手順を用いて、反応１ｈからのアルデヒド（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ビス（Ｏ−トリメチルシリル）エチレングリコール（３８０μＬ、２０当量）と反応させて、標題の化合物を得た（１６．３ｍｇ、６４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９。
実施例１９７
（Ｓ）−５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４１１】
（１９７ａ）  反応１９４ｂに類似する手順を用いて、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオール（９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ビス（Ｏ−トリメチルシリル）エーテルに変換した（２２１ｍｇ、９４％）。
【０４１２】
（１９７ｂ）  実施例１６９の製造に類似する手順を用いて、反応１４４ｉからのアルデヒド（１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、反応１９７ａからのビス（Ｏ−トリメチルシリル）エーテル（１２０ｍｇ、１３当量）と反応させて、標題の化合物を得た（１４．４ｍｇ、７１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３。
実施例１９８
（Ｒ，Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
【０４１３】
反応１４４ｉからのアルデヒド（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（５６．２μＬ、２当量）およびヨウ化マグネシウム（７７．５ｍｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）へ、ピペリジン（２８．５μＬ、１．２当量）を加えた。混合物を４０分間室温で攪拌し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン グラジエント）によって精製して、標題の化合物を得た（４８．７ｍｇ、５５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。
実施例１９９および２００
３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン
【０４１４】
標題の化合物の混合物を、実施例１９８の製造からの副生成物としてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって単離した。混合物を分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪカラム、２０×５００ｍｍ、２０％ ＩＰＡ−ヘプタン、２０ｍＬ／分）によって分離して、実施例１９９（１３．６ｍｇ、１５％、溶離の速い異性体）および２００（１２．４ｍｇ、１３％、溶離の遅い異性体）を得た。両方の異性体について、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例２０１
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルエタノン
【０４１５】
実施例１４５（３２８．３ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）をデス-マーチンペルヨージナン（４６９．７ｍｇ、１．２当量）と室温で反応させた。２時間後、ＮａＨＳＯ３水溶液（１．４Ｍ、５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、白く濁った懸濁液が透明な溶液になるまで攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題の化合物を得た（３０３ｍｇ、９３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１。
実施例２０２
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
【０４１６】
実施例２０１の製造に類似する手順を用いて、実施例１９１（４８．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を酸化して、標題の化合物を得た（４５．３ｍｇ、９４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１。
実施例２０３
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール
【０４１７】
臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、０．１５ｍＬ、５．４当量）を、実施例２０２（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に室温で加えた。２．５時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題の化合物（２５．７ｍｇ、８２％）を２つの異性体の１：１混合物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
実施例２０４
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェニルブタン−２−オール
【０４１８】
実施例２０２（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（２８μＬ、６．６当量）の０℃のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）へ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２８μＬ、６．７当量）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を終夜室温までゆっくりと加温した。ＨＰＬＣによって、わずか約１０％の変換率が示された。別のトリフルオロメチルトリメチルシラン（３７４μＬ）を加え、反応を１時間で完了した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（８０から１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して、標題の化合物を２つの異性体の１：１混合物として得た（２．４ｍｇ、２９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１。
実施例２０５および２０６
１−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−オール
【０４１９】
実施例１９１からの混合物（５４．９ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤカラム、５０×２５０ｍｍ、１０％ ＩＰＡ−ヘプタン、３５ｍＬ／分）によって分離して、実施例２０５（２０．４ｍｇ、溶離の速い異性体）および２０６（３１．８ｍｇ、溶離の遅い異性体）を得た。両方の異性体について、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３。
実施例２０７
１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３−フェニルブタン−１−オン
【０４２０】
実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例１８６（４１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を酸化して、標題の化合物を得た（３５．９ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
実施例２０８
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４−フェニルペンタン−２−オール
【０４２１】
実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、実施例２０７（１０．８ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を２つの異性体の混合物として得た（９ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
実施例２０９
３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−５−フェニルヘキサン−３−オール
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、０．５６ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を、ヨードエタン（６６．９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５ｍＬ）に−７８℃で加えた。−７８℃で４０分後、実施例２０７（９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、室温まで加温した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して標題の化合物を得た（３．５ｍｇ、３３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
実施例２１０
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素
【０４２３】
（２１０ａ−ｂ） １６６ａ−ｂに類似する条件に従って、反応１２９ｅからのアルデヒド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一級アミン（９７ｍｇ）に変換し、それを精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。
【０４２４】
（２１０ｃ）  実施例１６７の製造に類似する条件に従って、反応２１０ｂからのアミン（１０ｍｇ）を、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、標題の化合物を得た（６．１ｍｇ、４４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
実施例２１１
（Ｓ）−１−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素
【０４２５】
反応２１０ｂからのアミン（１１ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．３ｍｇ、１当量）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。クミルアミン（６．２ｍｇ、１当量）を加えた。混合物を７５℃で２時間加熱し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題の化合物を得た（５．９ｍｇ、３３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
実施例２１２
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド
【０４２６】
実施例１９５の製造に類似する条件を用いて、反応２１０ｂからのアミン（１３．８ｍｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）を、フェニル酢酸とカップリングさせて、標題の化合物を得た（７．８ｍｇ、３９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
実施例２１３
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０４２７】
実施例１９５の製造に類似する条件を用いて、反応２１０ｂからのアミン（１４．８ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）を、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸とカップリングさせて、標題の化合物を得た（１２．１ｍｇ、５２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２。
実施例２１４
（Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０４２８】
（２１４ａ）  水素化ナトリウム（鉱油を有する６０％ 懸濁液、１４８．７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して油状物を除去した。それにＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（８２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌後、反応１２９ｅからのアルデヒド（１１８．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１．５時間攪拌し、次いでリン酸緩衝液（ｐＨ７、２０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮してクルードのエポキシドを得た（１０９．６ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１。
【０４２９】
（２１４ｂ）  ＣｕＣＮ（２．７ｍｇ、０．７５当量）のエーテル懸濁液（０．５ｍＬ）へ、臭化２，４−ジフルオロベンジルマグネシウム（０．４ｍＬ、２．５当量）の０．２５Ｍ エーテル溶液を窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。５分攪拌後、反応２１４ａからのエポキシド（１０．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を−１０℃で加えた。混合物を室温まで１時間かけてゆっくりと加温し、次いでメタノールでクエンチした。減圧で溶媒を除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ、０から４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題の化合物（７．５ｍｇ、４７％）を異性体の２：１混合物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
実施例２１５
（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタン−２−オール
【０４３０】
（２１５ａ）  実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例２１４（１３．８ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）をケトン（１０．２ｍｇ、７４％）に酸化した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
【０４３１】
（２１５ｂ）  実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、２１５ａからのケトン（５．１ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の１：１混合物として得た（３．３ｍｇ、６２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
実施例２１６
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール
【０４３２】
反応２１４ｂに類似する条件を用いて、反応２１４ａからのエポキシド（１０．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を塩化３−メトキシベンジルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の２：１混合物として得た（１１．４ｍｇ、７３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例２１７
（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０４３３】
反応２１４ｂに類似する条件を用いて、反応２１４ａからのエポキシド（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を塩化４−クロロベンジルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の２：１混合物として得た（１．９ｍｇ、１３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７、３９９。
実施例２１８
（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ブタン−２−オール
【０４３４】
（２１８ａ）  実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例２１６（７．４ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）をケトン（４．７ｍｇ、６４％）に酸化した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
【０４３５】
（２１８ｂ）  実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、反応２１８ａからのケトン（４．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の１：１混合物として得た（４．２ｍｇ、８８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
実施例２１９
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール
【０４３６】
（２１９ａ）  実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例１９２（５．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をケトンに酸化した（２．７ｍｇ、５１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５。
【０４３７】
（２１９ｂ）  実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、２１９ａからのケトン（２．７ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の１：１混合物として得た（２．２ｍｇ、７９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例２２０
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジメチル−４−フェニルペンタン−２−オール
【０４３８】
（２２０ａ）  実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例１９３（３．１ｍｇ、０．００７６６ｍｍｏｌ）をケトンに酸化した（１．７ｍｇ、５５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【０４３９】
（２２０ｂ）  実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、２２０ａからのケトン（１．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の１：１混合物として得た（１．７ｍｇ、９４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
実施例２２１
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール
【０４４０】
反応２１４ｂに類似する条件を用いて、反応２１４ａからのエポキシド（４６．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を塩化４−メトキシベンジルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の２：１混合物として得た（５６．６ｍｇ、７９％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
実施例２２２
（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−オール
【０４４１】
（２２２ａ）  実施例２０１の製造に類似する条件を用いて、実施例２２１（２７．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をケトンに酸化した（２０．４ｍｇ、７６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
【０４４２】
（２２２ｂ）  実施例２０３の製造に類似する条件を用いて、２２２ａからのケトン（１０．２ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムと反応させて、標題の化合物を異性体の１：１混合物として得た（６．８ｍｇ、６４％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
実施例２２３
（Ｒ）−１−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素
【０４４３】
（２２３ａ−ｂ） １６６ａ−ｂに類似する条件を用いて、１２９ｇからのアルデヒド（５２．３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をクルードのアミンに変換した（５８．１ｍｇ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２。
【０４４４】
（２２３ｃ）  実施例２１１の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（８ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびクミルアミンと反応させて標題の化合物を得た（４．６ｍｇ、３６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
実施例２２４
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）尿素
【０４４５】
実施例２１１の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（５．４ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、標題の化合物を得た（２．６ｍｇ、３５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１。
実施例２２５
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０４４６】
実施例１９５の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（５．３ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）を、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸と室温でカップリングさせて、標題の化合物を得た（２．３ｍｇ、２８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６。
実施例２２６
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０４４７】
（２２６ａ）  チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２１３ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）へ、ＫＯＨ水溶液（２Ｍ、３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）で酸性化した。生じた白色針状晶（４３ｍｇ）を濾過によって溶液から回収した。
【０４４８】
（２２６ｂ）  実施例１９５の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（６．３ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）を、反応２２６ａからの酸（３ｍｇ、１当量）とカップリングさせて、標題の化合物を得た（２ｍｇ、２２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
実施例２２７
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド
【０４４９】
実施例１９５の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（６．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、室温でフェニル酢酸とカップリングさせて標題の化合物を得た（２．３ｍｇ、２５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
実施例２２８
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）尿素
【０４５０】
実施例２１１の製造に類似する条件を用いて、反応２２３ｂからのアミン（１４．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびベンジルアミンと反応させて、標題の化合物を得た（７．８ｍｇ、３５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例２２９
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ペンタン−３−オール
【０４５１】
実施例２０９の製造に類似する条件を用いて、反応２１５ａからのケトン（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、標題の化合物に異性体の１：１混合物として変換した（１．５ｍｇ、２０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７。
実施例２３０
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド
【０４５２】
（２３０ａ）  臭化メチルマグネシウム（５．０７ｍＬ、１．３当量）の３Ｍ エーテル溶液を、反応１７５ｄからのニトリル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１００ｍＬ）に室温で加えた。混合物を還流するまで１８時間加熱し、室温まで冷却し、注意して１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。３０分間攪拌後、混合物を食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によって、目的のケトンが微量の生成物であるのに対し、大部分の物質がイミン中間体であることが示された。粗物質をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、室温で１５時間攪拌した。反応は不完全であった。濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、１時間還流し、次いで減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の中に吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０％から１０％ グラジエント）によって、目的のメチルケトンを無色液体として得た（２．１８ｇ、６８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９７。
【０４５３】
（２３０ｂ）  反応２３０ａからのケトン（２．１５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液へ、ＰｄＣｌ２（２７８ｍｇ、０．２当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６９５ｍｇ、０．５当量）を加えた。混合物をバルーン圧の酸素下で３日間攪拌し、食塩水（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５％から２５％ グラジエント）によって目的のジケトンを得た（２．０５ｇ、９０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３１３。
【０４５４】
（２３０ｃ）  ピペリジン（１．３７ｍＬ、２当量）およびＨＯＡｃ（０．７９７ｍＬ、２当量）を、反応２３０ｂからのジケトン（２．０２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。還流するまで加熱し、生じた固形物は均一溶液となった。還流で２０時間後、混合物をシリカゲルパッドを通して濾過した。パッドをエーテルですすいだ。濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５％から２５％ グラジエント）によって、目的のシクロヘキセノン（２つのジアステレオマーの混合物）を未反応の出発物質（５９２ｍｇ、２９％）から分離した。生成物の混合物をサンファイア逆相ＨＰＬＣ(Sunfire reverse phase HPLC)（６０％から９０％ 溶媒Ｂ グラジエント）を用いてさらに分離して、溶離の速い異性体（５５６．９ｍｇ、２９％）および溶離の遅い異性体（４７６．２ｍｇ、２５％）を得た。両方の異性体について、ＭＳ：（Ｍ−ＥｔＯＨ＋Ｈ）＋＝２２７。溶離の速い異性体は、実施例３６への化学変換によって、目的の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−３，４−ジメチルシクロヘキシ−２−エノンであることが分かった。
【０４５５】
（２３０ｄ）  反応２３０ｃからの溶離の速い異性体（４２３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）へ、ギ酸エチル（３４６ｍｇ、３当量）、ナトリウム（５００ｍｇ、ヘキサンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄した）およびエタノール（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間攪拌した。ピンセットで過剰のナトリウムを除去した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルパッドを通して濾過した。パッドをエーテルですすいだ。濾液を濃縮して、エノール型として、赤色液体として存在する目的のケト−アルデヒドを得た（４６９ｍｇ、１００％）。
【０４５６】
（２３０ｅ）  反応２３０ｄからのエノール（１５．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（２ｍＬ）へ、セミカルバジド塩酸塩(semicarbizide hydrochloride)（６．８ｍｇ、１．２当量）および酢酸ナトリウム（５．０ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間、７０℃で２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（７０％から１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して、実施例２３０を白色固形物として得た（３．９ｍｇ、２３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０。
実施例２３１
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４５７】
反応２３０ｄからのエノール（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（２ｍＬ）へ、２−ヒドラジノベンゾチアゾール（９．５ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０％から１５％ グラジエント）によって精製して、実施例２３１を黄色液体として得た（２０．７ｍｇ、７６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３。
実施例２３２
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１,５,６−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４５８】
メチルヒドラジン（１．６ｍＬ、１．２当量）の０．０６Ｍ ＨＯＡｃ溶液を、反応２３０ｄからのエノール（２４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（６０％から１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して、実施例２３２を無色液体として得た（１５．２ｍｇ、６１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
実施例２３３
３−（（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４５９】
（２３３ａ）  反応２３０ｄからのエノール（１０．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（２ｍＬ）へ、３−ヒドラジノ安息香酸（６．４ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を精製せずに用いた。
【０４６０】
（２３３ｂ）  ＨＯＢｔ一水和物（１４ｍｇ、３当量）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２０ｍｇ、３当量）、ヒューニッヒ塩基（０．０５９ｍＬ、１０当量）およびジメチルアミン（２Ｍ、０．０８５ｍＬ、５当量）のＴＨＦ溶液を、反応２３３ａからのクルードの酸のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に室温で加えた。室温で１５時間後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（７０〜１００％ 溶媒Ｂ グラジエント）によって精製して、実施例２３３を黄色液体として得た（２段階について２．５ｍｇ、１６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０４６１】
実施例２３４
（５Ｒ）−１−（２,５−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６２】
反応 実施例２３１に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（１５．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロフェニルヒドラジンと反応させて、実施例２３４を得た（２．５ｍｇ、１２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４０９。
実施例２３５
（５Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６３】
反応２３０ｄからのエノール（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（２ｍＬ）へ、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１４．５ｍｇ、１．２当量）および酢酸ナトリウム（６．６ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０％から１５％ グラジエント）によって精製して、実施例２３５を黄色液体として得た（１８．６ｍｇ、６８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４０９。
実施例２３６
（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６４】
実施例２３１に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンと反応させて、実施例２３６を得た（２１．２ｍｇ、７１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５。
実施例２３７
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６５】
実施例２３５に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、２−ヒドラジノピリジンジ塩酸塩と反応させて、実施例２３７を得た（１５．４ｍｇ、４３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４。
実施例２３８
（Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６６】
反応 実施例２３１に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（１８．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと反応させて、実施例２３８を得た（１０．０ｍｇ、４１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４３１。
実施例２３９
（５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６７】
実施例２３５に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて、実施例２３９を得た（３．８ｍｇ、１３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
実施例２４０
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシ−２−フェニルエチル）−１−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０４６８】
実施例２３５に類似する手順を用いて、反応２３０ｄからのエノール（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて、実施例２４０を得た（３．２ｍｇ、１１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１。
【国際調査報告】
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