(57)【要約】  ミューおよび／またはデルタ受容体オピオイド化合物として有用である、中枢副作用を有さないジアリールメチルピペラジン化合物が記載されている。このような化合物を含有する医薬品組成物は、末梢性媒介および神経障害性疼痛、泌尿生殖器路障害、過活動性膀胱、尿失禁、性障害、早発射精、咳、肺水腫、心障害、心臓保護、胃腸障害、下痢、過敏性腸症候群、機能性膨張、免疫調節および抗腫瘍活性を含む末梢または非−中枢的に誘引された徴候に多様に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008546638.tif 000212
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
Ｘは、フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（式中、ｍは１または２である）のいずれかであり、ここで、前記二官能性リンカーが、基Ｑの末端炭素に共有結合しており、
Ａｒは、二置換５−または６−員炭素環または複素環式芳香族環であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ２はＨ、またはその塩である）
の化合物。
【請求項２】
化合物が、
【化２】
2008546638.tif 000213
を含む二官能性リガンドを包含する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アミンリンカーが、
【化３】
2008546638.tif 000214
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルメチルである）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
二官能性リンカーが、基Ｑの末端炭素に結合している酸素または窒素を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（２）
【化４】
2008546638.tif 000215
（式中、フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、およびここで、基Ｘの炭素または硫黄原子は、アミド結合を介して二官能性リンカーに結合されている）
の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2008546638.tif 000216
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ４は、−ＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ８、または−Ｒ９ＣＯＲ１０であって、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なると共にＲ１基から選択される）
の化合物。
【請求項７】
官能基が、二官能性アミンリンカーを含有すると共に、
【化６】
2008546638.tif 000217
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、胃腸障害、機能性腸疾病、性機能不全、早発射精、心障害、心臓発作、機能性ＧＩ障害、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍発生性ディスペプシア、運動性または分泌の障害、泌尿生殖器路障害、過活動性膀胱、失禁、末梢性媒介および神経障害性疼痛、非体細胞性疼痛、免疫調節、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、および抗腫瘍活性からなる群から選択される疾病または状態を予防または処置するための方法であって、このような疾病または状態を被っているまたはこのような疾病または状態に感受性がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、胃腸障害、機能性腸疾病、性機能不全、早発射精、心障害、心臓発作、機能性ＧＩ障害、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍発生性ディスペプシア、運動性または分泌の障害、泌尿生殖器路障害、過剰反応性膀胱、失禁、末梢性媒介および神経障害性疼痛、非体細胞性疼痛、免疫調節、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、および腫瘍活性からなる群から選択される疾病または状態を予防または処置するための方法であって、このような疾病または状態を被っているまたはこのような疾病または状態に感受性がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項６に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
技術分野
本発明は、一般に、ミューおよび／またはデルタ受容体オピオイド化合物として有用であるジアリールメチルピペラジン化合物、およびこれを含有する、鎮痛の誘引、薬物依存症、アルコール依存症、薬物過剰摂取、精神病、膀胱機能不全、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿失禁、早発射精、炎症性疼痛、末梢性媒介および神経障害性疼痛、咳、肺水腫、下痢、心障害、心臓保護、鬱病、および認知性、呼吸性、下痢、過敏性腸症候群および胃腸障害、免疫調節、および抗腫瘍剤の治療に有用であり得る医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の背景
オピオイド生化学の研究において、多様な内在性のオピオイド化合物および非内在性のオピオイド化合物が同定されている。この努力において、顕著なリサーチは、オピオイド薬効のメカニズムの理解に、特に、これは細胞性および分化型組織オピエート受容体に関するため、注力されてきた。
【０００３】
オピオイド薬は、典型的には、リガンドとして特定の薬物種が接続する細胞性および分化型組織受容体に関連する、それらの接続選択性によってクラス分けされる。これらの受容体としては、ミュー（μ）、デルタ（δ）、シグマ（σ）およびカッパ（κ）受容体が挙げられる。
【０００４】
モルヒネおよびその類似体などの周知の麻薬性オピエートは、オピエートミュー受容体について選択性である。ミュー受容体は、鎮痛、呼吸抑制、および胃腸管通過の阻害を誘引する。カッパ受容体は、鎮痛および鎮静を誘引する。シグマ受容体は、種々の生物学的活性を誘引する。
【０００５】
オピオイドデルタ受容体の存在は、比較的最近の発見であり、続いて、デルタ受容体についてのリガンドである内在性のエンケファリンペプチドの単離および特徴づけがなされた。デルタ受容体は鎮痛を誘引するが、阻害ミュー受容体の特徴のように腸管通過を阻害しないと見られている。
【０００６】
オピオイド剤は、頻繁に、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして特徴付けられる。アゴニストおよびアンタゴニストは、受容体を認知しおよび接続し、形質導入として知られるプロセスである生化学的／生理学的連鎖に作用（惹起または阻止）する剤である。アゴニストは、組織中における受容体を含有する神経伝達物質の産出を阻害または抑止する（例えば、疼痛応答の阻害、または他の産出関連現象に作用する）。アンタゴニストはまた、受容体に接続するが、神経伝達物質の産出を阻害しない。それ故、アンタゴニストは受容体サイトに接続し、および同一の受容体について選択性であるアゴニスト種の接続をブロックする。
【０００７】
公知のペプチドベースのオピオイドリガンドの、鎮痛；呼吸抑制；胃腸管系作用；精神的、情動性、および認知性プロセス機能；および他の生理学的プロセスの誘引／転形を含む、種々の生理学的作用が研究されてきている。
【０００８】
向上したオピオイド化合物であって、特に、モルヒネなどの従来のオピエートの常習性特徴および他の有害な副作用を有さない化合物について、当該技術分野においては、継続的な需要がある。
【０００９】
すでに開示されたデルタ受容体アゴニスト活性を示すジアリールメチルピペラジン化合物は、中枢（中枢神経系ＣＮＳ）メカニズムを介した急なボーラスｉｖ投与後に、発作様痙攣活性をマウスおよびラットにおいて生じさせた。同様に、ミューオピオイド受容体アゴニスト活性を有する現在の治療的鎮痛薬を含むこれらの化合物は、中枢メカニズムを介して、呼吸抑制、嘔気および嘔吐作用、常習性作用および乱用傾向を生じさせる。デルタおよびミューオピオイド受容体は、末梢臓器および組織に局在化される。止痢などの胃腸消化管障害、および過敏性腸症候群、咳、膀胱機能性調節、精管収縮力などの生殖器官制御、免疫調節、および心臓発作についての心臓保護といった種々の生理学的作用が、これらの末梢臓器および組織について知られている。これらの末梢適用について、中枢副作用を伴わない化合物が望ましい。
【００１０】
本発明は、マウスにおける高投与量の急なボーラスｉｖ注射後の、中枢的に誘引された発作様痙攣活性の欠如およびテイルピンチアッセイにおける抗侵害受容から明らかであるとおり中枢メカニズム副作用を実質的に生じさせない、強力なデルタおよび／またはミュー受容体アゴニスト活性を有する一連の新規なオピオイド化合物を記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
歴史的に、文献に報告されたオピオイド化合物は、固定されたアドレッシング基、すなわち置換基を、以下に示されるものなどのＡ環に有する。
【００１２】
【化１】
2008546638.tif 000002
【００１３】
本願明細書において提示される化合物は、可変または官能基化アドレッシング基を有する化合物である。これが官能基化アドレッシング基であるため、薬候補の特性を微調整するためにアドレッシング基に多くの改良をなし得、それ故、スクリーニングに、多くの見込みのある化合物が合成される。
【００１４】
一態様において、本発明は、式１において以下に示される化合物に関する
【化２】
2008546638.tif 000003
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（式中、ｍは１または２である）のいずれかであり、ここで、前記二官能性リンカーが、基Ｑの末端炭素に共有結合しており、
Ａｒは、二置換５−または６−員炭素環または複素環式芳香族環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ２は、メチル、エチルまたはＨである）。式１の化合物は、すべての異性体および／またはこれらのラセミ混合物を含む。
【００１５】
他の態様においては、本発明は、式（２）に記載の化合物に関する
【化３】
2008546638.tif 000004
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ４は、−ＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ８、または−Ｒ９ＣＯＲ１０であって、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なると共にＲ１基から選択される）。式２の化合物は、すべての異性体および／またはこれらのラセミ混合物を含む。
【００１６】
アミンリンカーは、以下の基の一つを含み得、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。
【００１７】
【化４】
2008546638.tif 000005
【００１８】
他の態様において、本発明は、ジエチルアミドフェニル置換基に対する変性因子を含む化合物に関し、ここで、組み込まれた官能基は、式３に示されるとおり、特性変性因子の導入に対する合成的進入路になるであろう。
【化５】
2008546638.tif 000006
式中、フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、
Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合および官能基を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド部位に組み込まれている。従って、多くの新しいフェニル置換基は組み込まれた官能基の化学的転換を介して合成されることができるため、付加された官能基が置換基を可変とする。二官能性アミンは、
【化６】
2008546638.tif 000007
を含む新しいオピオイドリガンドの合成のための合成前駆体として用いられる。
【００１９】
これらの化合物は、官能基化アミドアドレッシング基またはスルホンアミドアドレッシング基を有する化合物の形成のために用いられることができる。
【００２０】
本願明細書において提示される化合物は、それ自体、さらに化学的に転換されにくい飽和炭化水素である従来の技術化合物とは対照的に、官能基化Ａ−環フェニル置換基を有する化合物である。これらは可変または置き換え可能なフェニル置換基であるため、多くの化学的転換が、置換基で行われて、新しいＡ−環フェニル置換基を有する新しいオピオイドリガンドを生成することができる。Ａ−環フェニル置換基を変性する方法を適用することで、ラセミ混合物またはそれらの個体異性体を含む多数の新規な化合物が、この設計から誘導されることができる。
【００２１】
以下の図式は、官能基化置換基を有するオピオイドリガンドの例を提供する。
【化７】
2008546638.tif 000008
【００２２】
適用可能な「Ｒ」の例は、以下を含み得る。
【化８】
2008546638.tif 000009
【００２３】
官能基化スルホンアミドＡ−環フェニル置換基は、同様に調製され得、ここで、スルホンアミドはパラまたはメタ位のいずれかにあり得る。
【００２４】
【化９】
2008546638.tif 000010
【００２５】
他の態様においては、本発明は、哺乳動物に、治療的有効量の式１の化合物、塩または溶媒和物を投与することによる、薬物依存症、アルコール依存症、薬物過剰摂取、精神病、膀胱機能不全、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿失禁、早発射精、炎症性疼痛、末梢性媒介および神経障害性疼痛、咳、肺水腫、下痢、心障害、心臓保護、鬱病、および認知性、呼吸性、下痢、胃腸障害、免疫調節、抗腫瘍剤、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、胃腸障害、機能性腸疾病、性機能不全、機能性ＧＩ障害、過敏性腸症候群、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍発生性ディスペプシア、運動性または分泌の障害、泌尿生殖器路障害、非体細胞性疼痛、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応の治療からなる群から選択される疾病または状態を予防または処置する方法に関する。
【化１０】
2008546638.tif 000011
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、またはＯＨであり、
フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、および二官能性リンカー（酸素または窒素）の他の機能は、基Ｑの末端炭素に共有結合することであり；
「Ｑ」は、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（式中、ｍは１または２である）のいずれかであり、
Ａｒは、二置換５−または６−員炭素環または複素環式芳香族環であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ２は、メチル、エチルまたはＨである。
【００２６】
本発明の種々の他の態様、機構および実施形態は、次の開示および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明、および好適な実施形態の詳細な説明
一つの広い本発明の態様は、化合物であって、とりわけこの化合物を含む医薬品組成物を包含する化合物、およびこの化合物の製造および使用方法に関する。特に、本発明は、環状化合物およびこれを含む組成物（ならびにそれらの調製）、およびそれらのデルタ（δ）および／またはミュー（μ）受容体および好ましくは末梢受容体についての選択的アゴニストとしての使用に関する。
【００２８】
本明細書中以下において、主に、ジアリールメチルピペラジン、ピペリジンおよびそれらのそれぞれのエステルおよび塩形態を含むそれらの誘導体への言及と共に、本発明の化合物が記載されているが、種々の疾病容態および生理学的状態を処置または予防する本発明の方法は、広く多様なジアリールメチルピペラジンの使用を含み得ることが認識されるであろう。
【００２９】
本発明の化合物は、制限されないが、咳、肺水腫、性機能不全、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、機能性腸疾病、過敏性腸症候群、下痢、機能性膨満、末梢性媒介性および神経障害性疼痛（例えば、機能性疼痛、トラウマ疼痛等）、非潰瘍発生性ディスペプシア、泌尿生殖器路障害、性機能不全、尿路障害、臓器移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、心障害、嘔吐；呼吸抑制；にきびおよび皮膚病変を含む、多様な非中枢的に誘引されたまたは末梢的徴候の処置または予防において実用性を有する。
【００３０】
本発明の特定の好ましい方法において、過活動性膀胱または尿失禁の処置または予防は、このような処置または予防を必要とする被験者に、有効量の式（１）の化合物、または薬学的に許容可能なエステルまたはその塩を投与することにより達成される。
【００３１】
式（１）の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例としては、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部位が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えばＮ−プロペル、ｔ−ブチル、Ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、およびアリール（例えばフェニル）；アルキル−、アリール−、またはアリールアルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル（例えばヘミコハク酸）；カーボネートエステル（例えばエトキシカルボニル）；カルバメートエステル（例えばジメチルアミノカルボニル、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）；および無機エステル（例えば一−、二−または三リン酸）から選択される、式（１）の化合物中のヒドロキシル基のカルボン酸エステルが挙げられる。
【００３２】
式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ’４＋（式中、Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容可能なアミノ基の塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオン酸、フマル酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミド酸などの無機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能なヒドロキシル基を有する化合物の塩は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、またはＮＲ’４＋（ここで、Ｒ’は例えばＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンが組み合わさっている前記化合物のアニオンから構成されている。
【００３３】
式（１）の化合物は、化合物を組み合わせるまたは複合化する外因性の受容体として実用性を有すると共に、オピオイド受容体と接続させるために用いられ得る。さらに、化合物は、細胞性または分化型組織系に付随する神経伝達物質機能の形質導入アッセイについて、ならびに細胞性、組織学的、および身体監視およびアセスメント目的についての受容体アッセイ、差異的接続、および特異的適用について用いられる、アゴニスト／アンタゴニスト対において複合体として用いられ得る。
【００３４】
上記式（１）の化合物は、広く多様な生理学的および病理学的状態の処置または予防のための治療剤としてそれらを有用とさせる、特定の生理活性特徴を示す。
【００３５】
式（１）の化合物は、低減された呼吸抑制に伴う鎮痛の誘引に、ならびに、制限されないが、下痢、心障害、咳、肺水腫、胃腸管系の障害、脊髄損傷損傷、および薬物依存症を含む種々の疾病容態および生理学的状態の処置に特に有用である。
【００３６】
式（１）の化合物は、化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有する医薬品組成物における治療的介入に投与されることができる。本発明は、本発明の組成物の投与のいずれかの手段および／またはモダリティの使用を意図する。
【００３７】
上記の一般式（１）の化合物は、受容体について接続選択性を示す。特定の式（１）化合物の構造および立体特異性に依存して、このような化合物は、デルタ受容体、ミュー受容体、カッパ受容体、シグマ受容体、およびこのような受容体の組み合わせからなる群から選択される受容体に接続能を示し得る。
【００３８】
一般式（１）中の種々の化合物は、デルタおよびミュー受容体アゴニスト活性を示す。デルタ受容体アゴニストの場合には、活性は一般に識別されると共に、電気的に刺激されたマウス精管アッセイにおける、ならびに、マウス精管中のデルタ受容体とは異なるデルタ受容体サブタイプの存在を含むマウス脳アッセイにおける活性によって計測される。
【００３９】
一般式（１）中の種々の化合物は、ミューオピオイド受容体アゴニスト活性を示す。ミューオピオイド受容体アゴニストの場合には、活性は一般に識別されると共に、電気的に刺激されたモルモット回腸アッセイにおける、ならびにモルモット回腸中のミュー受容体とは異なるミュー受容体サブタイプの存在を含むラット脳アッセイにおける活性によって計測される。
【００４０】
デルタ受容体サブタイプの存在の結果、他の受容体接続アッセイまたはスクリーニング技術が、本発明の特定の化合物についてのアゴニストまたはアンタゴニスト活性のさらなる予測因子として用いられ得る。
【００４１】
さらに、オピオイド受容体の変性または機能不全が存在する範囲、または組織または分離した細胞性座位を含む疾病容態に関係する範囲で、本発明のオピオイド化合物の同位体標識化バージョンは、診断上および画像診断用途（例えば、脳の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを含む診断技術）において実用性を見出し得る。
【００４２】
例えば、このような受容体を含む組織または分離した細胞性座位を含む疾病容態または生理学的状態に関連するデルタオピオイド受容体の変性または機能不全の診断方法は、標識化デルタオピオイド受容体−接続化合物を被験者に投与し、化合物を被験者中のデルタオピオイド受容体に接続させ、続いて、化合物の被験者中のデルタオピオイド受容体に対する接続の程度を、診断についての診断上の情報として測定することにより行われ得る。
【００４３】
オピオイド受容体−接続化合物は、例えば、蛍光、同位体またはレポーター基標識化によって標識化され得る。１つの好ましい態様において、化合物の、被験者中のオピオイド受容体に対する接続の程度は、陽電子放出断層撮影を用いて測定される。
【００４４】
本願明細書において用いられるところ、本発明に関して、用語「アルキル」は：（ｉ）直鎖ならびに分岐鎖特徴のアルキル基；（ｉｉ）非置換ならびに置換アルキル基であって、ここで、置換アルキル基の置換基は、このようなアルキル基と適合性であると共に、ジアリールメチルベンジルピペラジンまたはピペリジン化合物の、その意図された実用性についての効力を妨げない、いずれかの立体的に許容される置換基を含み得（置換アルキル基についての置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ等が挙げられる）；（ｉｉｉ）飽和アルキル基ならびに不飽和アルキル基であって、後者は、アルケニル−置換アルキル基（例えば、アリル、メタリル、プロパリル、ブテニルメチル等）、アルキニル−置換アルキル基、およびこのようなアルキル基と適合性であると共に、ジアリールメチルベンジルピペラジン化合物の、その意図された実用性についての効力を妨げない、立体的に許容される不飽和を含有するいずれかの他のアルキル基などの群を含み；および（ｉｖ）リンクまたは橋架け部位、例えば、窒素、酸素、硫黄等などのヘテロ原子を含むアルキル基を包含するとして広く解釈されることを意図する。
【００４５】
本願明細書において用いられるところ、本発明に関して、用語「アリール」は、炭素環式（例えば、フェニル、ナフチル）ならびに複素環式芳香族基（例えば、ピリジル、チエニル、フラニル等）に言及するとして、および非置換ならびに置換アリール基を包含するとして広く解釈されることを意図し、ここで、置換アリール基の置換基は、このようなアリール基と適合性であると共に、ジアリールメチルベンジルピペラジン化合物の、その意図された実用性についての効力を妨げない、いずれかの立体的に許容される置換基を含み得る。置換アリール基についての置換基の例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部位を含有するヒドロキシアルキル等が挙げられる。
【００４６】
本発明によって意図される化合物は、式（１）のものそれ自体、ならびにその生理学的官能性誘導体を含む。
【００４７】
「生理学的官能性誘導体」では、薬学的に許容可能な塩、エーテル、エステルまたは、式（１）の化合物のエーテルまたはエステルの塩、またはレシピエントへ投与されて、式（１）の前記化合物または活性代謝生成物またはその残渣を提供することが（直接的にまたは間接的に）できるいずれかの他の化合物が意味される。フェノール系Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルは、式（１）の化合物の生理学的官能性誘導体のサブクラスである。
【００４８】
本発明の化合物は、当業者において、および本明細書に以下に規定の例示の合成例を考慮して容易に合成され得る。
【００４９】
本発明の化合物は、医薬品または診断上の用途において用いられるとき、望ましくは、ラセミ混合物中に調製され、または少なくとも９０％鏡像体過剰率（ＥＥ）、好ましくは少なくとも９５％ＥＥ、より好ましくは少なくとも９８％ＥＥ、および最も好ましくは少なくとも９９％ＥＥの鏡像体純度の実質的に純粋なエナンチオマー形態中に調製される。鏡像体過剰率値は、主異性体の割合量の、これと共に存在する副異性体の割合量に対する過剰分の定量的測定を提供し、および例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、キラルシフト試薬を用いる核磁気共嗚（ＮＭＲ）等などの技術分野において周知で、かつ確立された好適な方法によって容易に測定され得る。
【００５０】
本発明の方法によって処置される被験者としては、ヒトおよび非ヒト動物（例えば、トリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ）被験者の両方が挙げられ、および好ましくは哺乳類被験者、および最も好ましくはヒト被験者である。
【００５１】
処置される特定の状態に応じて、動物被験者は、式（１）の化合物を、当業者に容易に判定され得るとおり、不要な実験をせずに、いずれかの好適な治療的に効果的であると共に安全な投与量で投与され得る。
【００５２】
アゴニスト／アンタゴニスト活性についての、受容体接続親和性テスト、および電気的に刺激された筋攣縮テストの阻害などのインビトロテストにおいて、本発明の化合物は、用いられる特定の化合物に応じて、ナノモルからマイクロモル濃度の範囲にわたる効力を示す。
【００５３】
一般には、本発明の化合物の治療的使用について効果的である投与量は、本発明の幅広い実施において、当業者に容易に判定されることができるとおり、包含される特定の適用、状態、または疾病容態に応じて広く異なり得るが、本願明細書に記載の伴う組成物の各々について、および本願明細書に記載の各状態の処置における治療的有益性の達成についての本発明の化合物の好適な治療的投与量は、１０マイクログラム（μｇ）〜１００ミリグラム（ｍｇ）／レシピエントのキログラム体重／日の範囲、好ましくは５０μｇ〜７５ｍｇ／キログラム体重／日の範囲、および最も好ましくは、１００μｇ〜５０ｍｇ／キログラム体重／日の範囲であろう。所望の投与量は、好ましくは、２、３、４、５、６つ、またはそれを超える部分用量として提示されて、１日を通して適切な間隔で投与される。これらの部分用量は、例えば、ユニット剤形当たり１０μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５０μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５０μｇ〜２５０ｍｇ、および最も好ましくは５０μｇ〜１０ｍｇの活性構成要素を含有するするユニット剤形で投与され得る。あるいは、レシピエントの状態が必要とする場合には、投与量は、連続的な点滴として投与される。
【００５４】
投与の形態および剤形は、当然、所与の処置の適用に所望であると共に効果的である化合物の治療的量に影響するであろう。
【００５５】
例えば、経口的に投与される投与量は、同一の活性構成要素について、典型的には、非経口的な投与方法において用いられる投与量レベルの少なくとも２倍、例えば、２〜１０倍である。経口投与において、本発明のデルタ受容体接続化合物についての投与量レベルは、約５〜２００ｍｇ／７０ｋｇ体重／日であり得る。錠剤剤形において、典型的な活性剤投与量レベルは、約１０〜１００ｍｇ／錠剤である。
【００５６】
式（１）の化合物は、それ自体で、ならびに薬学的に許容可能なエステル、塩、およびエーテル、ならびにこのような化合物の他の生理学的官能性誘導体の形態で投与され得る。
【００５７】
本発明はまた、獣医学的およびヒト医学的使用の両方についての、活性剤として、本発明化合物の１つ以上を含む医薬品配合物を意図する。
【００５８】
このような医薬品配合物において、活性剤は、好ましくは、１つ以上の薬学的に許容可能なそのためのキャリアおよび任意によりいずれかの他の治療的構成要素と共に用いられる。キャリアは、配合物の他の構成要素との適合性という意味で薬学的に許容可能でなければならず、およびそのレシピエントに対して過度に有害であってはならない。活性剤は、上記の所望の薬理学的作用を達成するに効果的である量で提供されると共に、所望の一日量を達成するに適切な量で提供される。
【００５９】
配合物としては、非経口的ならびに非−非経口的投与、および経口、肛門直腸の、局所的、舌下、粘液性、経皮的、鼻の、点眼用、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支の、リンパ性、および子宮内投与を含む特定の投与モダリティについて好適であるものが挙げられる。非経口的投与に好適である配合物が好ましい。
【００６０】
液体溶液を含む配合物に活性剤が用いられるとき、配合物は、有利に非経口的に投与され得る。液体懸濁配合物中にまたは生体適合性キャリア配合物中に粉末として活性剤が用いられるとき、配合物は、有利に、経口的、直腸的、または気管支的に投与され得る。
【００６１】
活性剤が粉末化固体の形態で直接的に用いられる場合、活性剤は、有利に、経口的に投与され得る。あるいは、これは、キャリアガス中の粉末を噴霧して、好適な噴霧器デバイスを含む呼吸回路から患者によって吸入される粉末のガス状の分散体の形成を介して、気管支的に投与され得る。
【００６２】
いくつかの適用において、活性剤の、リポソームまたは他のカプセル材料媒体中へのカプセル化による、または例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖類から選択されるものなどの好適な生体分子上への共有結合、キレート化、または結合的配位による活性剤の固定化などによる、「ベクトル化」形態の活性剤を用いることが有利であり得る。
【００６３】
本発明の活性剤を含む配合物は、ユニット剤形で簡便に提示され得、および薬学の技術分野において周知である方法のいずれかによって調製され得る。このような方法は、一般に、活性化合物を、１つ以上の補助構成要素から構成されるキャリアと関連させるステップを含む。典型的には、配合物は、活性化合物を、液体キャリア、微細固体キャリア、または両方と均一におよび密接に関連させると共に、次いで、必要であれば、生成物を所望の配合物の剤形に成形することにより調製される。
【００６４】
経口投与に好適な本発明の配合物は、それぞれ予め定められた量の活性構成要素を粉末または顆粒として含有するカプセル、カシュ、錠剤、または舐剤などの個別のユニット；またはシロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、またはドラフトなどのリカーまたは非水性液体中の懸濁液として提示され得る。
【００６５】
錠剤は、任意により、１つ以上の補助構成要素と共に圧縮または成型することにより形成され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、バインダ、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または抜染剤と任意により混合される粉末または顆粒などの易流動性形態にある活性化合物と共に圧縮することにより調製され得る。粉末活性化合物と好適なキャリアとの混合物を含む成型錠剤は、好適な機械において成型することにより形成され得る。
【００６６】
シロップ剤は、活性化合物を、いずれかの補助構成要素もまた添加され得る糖質、例えばスクロースの濃縮水溶液に添加することにより形成され得る。このような補助構成要素としては、香味剤、好適防腐剤、糖質の結晶化を遅延させる剤、および多価アルコール（例えばグリセロールまたはソルビトール）などのいずれかの他の構成要素の溶解度を増加させる剤が挙げられ得る。
【００６７】
非経口的投与に好適な配合物は、簡便に、好ましくはレシピエントの血液と等張性である活性化合物の無菌水性製剤（例えば、生理学的生理食塩水溶液）を含む。このような配合物としては、化合物を血液成分または１つ以上の臓器に指向させるよう設計された、懸濁剤および増粘剤およびリポソームまたは他の微粒子系であり得る。配合物は、ユニット−投与量または多−投与量形態で提示され得る。
【００６８】
鼻噴霧配合物は、活性化合物の精製水溶液を防腐剤および等張剤と共に含む。このような配合物は、好ましくは、鼻の粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調整される。
【００６９】
肛門直腸投与のための配合物は、カカオバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸などの好適なキャリアと共に座薬として提示され得る。
【００７０】
点眼用配合物は、ｐＨおよび等張性因子は、好ましくは眼に調和するよう調整されることを除き、鼻噴霧剤と類似の方法によって調製される。
【００７１】
局所的配合物は、鉱物油、石油、多価アルコール、または局所的医薬品配合物に用いられる他の基剤などの１つ以上の媒体に溶解されたまたは懸濁された活性化合物を含む。
【００７２】
経皮的配合物は、活性剤を、セルロース系媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチクソトロープまたは膠状キャリア中に組み込み、次いで、得られた配合物を着用者の皮膚との経皮接触の確保に対応した経皮的デバイスに充填されることにより、調製され得る。
【００７３】
前述の構成要素に追加して、本発明の配合物は、希釈剤、緩衝液、香味剤、バインダ、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等から選択される１つ以上の補助構成要素をさらに含み得る。
【００７４】
このような治療的介入に伴う疾病容態または生理学的状態は、例えば、末梢性媒介性疼痛および神経障害性疼痛、咳、肺水腫、胃腸障害、関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、機能性腸疾病、過敏性腸症候群、下痢、機能性膨満、疼痛（例えば、機能性疼痛、トラウマ疼痛等）、非潰瘍発生性ディスペプシア、泌尿生殖器路障害、早発射精、過活動性膀胱、尿失禁、臓器移植拒絶反応、皮膚移植拒絶反応、心障害、心臓保護、嘔吐、にきびおよび皮膚病変といった、いずれかの好適なタイプまたは種類のものであり得る。
【００７５】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに例示される。
【実施例】
【００７６】
前駆体酸Ａ
【化１１】
2008546638.tif 000012
３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−安息香酸
３−ヨードフェノール（１１０ｇ、０．５０ｍｏｌ、１ｅｑ）およびイミダゾール（９３．６ｇ、１．３７５ｍｏｌ、２．７５ｅｑ）を、２０００ｍＬフラスコ中にジクロロメタン（１１５０ｍＬ）と共に入れ、および氷水浴中に１５℃に、窒素下に冷却した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８２．９ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下漏斗を介して滴下すると共に、反応混合物を一晩攪拌した。反応溶液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍｌ）洗浄し、および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で除去し、１６６．３４ｇの粗（３−ヨード−フェノキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１．０Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０，１．０Ｈｚ）。
【００７７】
メチル３−ホルミルベンゾエート（１０ｇ、６０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンゾトリアゾール（７．２５ｇ、６０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（英国ケンブリッジのダウ医薬品サービスのキロテックディビジョン（Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｏｗ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ））、９．３９ｇ、６０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、フラスコに、乾燥トルエン（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）と共に入れた。フラスコに、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）およびコンデンサを取り付けると共に、油浴（温度≦１３５℃）中に数時間、水の共沸除去を行いながら穏やかな還流に加熱した。トルエンのほとんどを減圧下で除去して、２８ｇの粗３−［（Ｓ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾトリアゾール−１−イル−メチル］安息香酸メチルエステルを、暗い琥珀色の粘性の液体として得た。
【００７８】
（３−ヨード−フェノキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３５．６３ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）に室温で窒素下に溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、５３．３ｍＬ、１０６．６ｍｍｏｌ）を、乾燥滴下漏斗を介して滴下し、および反応を１時間攪拌して、ヨウ化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムの薄い黄色の溶液を得た。
【００７９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の新たに調製したベンゾトリアゾール付加物（２８ｇ粗、≦６０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、両頭針を介してグリニャール試薬（１．７５ｅｑ）の溶液上に、室温で窒素下に添加すると共に、一晩攪拌した。反応を、１２ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷すると共に、室温で３０分攪拌した。得られた懸濁液をろ過すると共に、溶剤を真空下で除去して、粘性の暗い液体を得た。残渣を、酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解すると共に、１０％水酸化ナトリウム溶液（５×１００ｍＬ）、水（４×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧下で除去して、暗い粘性の残渣（３１．７ｇ）を得た。残渣を、先ず、１：１、１：２、および１：４ペンタン／ジクロロメタン混合物で、続いて、純粋なジクロロメタンおよびジクロロメタン中の１．５％および２％エタノールによって順番に溶離させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２６．９ｇ（８６．８％）の３−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝安息香酸メチルエステルを得た。
【００８０】
３−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）フェニル］メチル｝安息香酸メチルエステル（７．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および１８．２ｍＬの２．０Ｎ水性水酸化ナトリウム（３６．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。塩酸（１８．２ｍＬの２Ｎ水溶液）を添加すると共に、ＴＨＦを真空下で除去した。水性残渣をろ過して沈殿した固体を回収し、これを、ジクロロメタンで洗浄して有機不純物を除去した。水性濾液を濃縮して乾燥させて追加の固体材料を得た。回収した固形分を組み合わせ、水で洗浄して塩化ナトリウムを除去し、および乾燥させて、５．５ｇ（９９．４％）の粗３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］安息香酸（酸Ａ）を得た。
【００８１】
前駆体酸Ｂ
【化１２】
2008546638.tif 000013
４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−安息香酸
ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）（水の共沸除去）および還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中の４−シアノベンズアルデヒド（９．３ｇ）、ベンゾトリアゾール（８．４５ｇ）、２Ｒ，５Ｓ−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（１０．９４ｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）の混合物を、４時間窒素下に還流した。室温への冷却後、ほとんどの溶剤を真空下で除去して、粘性の暗い茶色のベンゾトリアゾール付加物を得た。
【００８２】
塩化イソプロピルマグネシウム（１２４ｍＬの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、（３−ヨード−フェノキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４１．４７ｇ、前駆体酸Ａについての手順を参照のこと）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、室温で窒素下に添加した。反応を１時間室温で攪拌して、ヨウ化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムの溶液を得た。
【００８３】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を、粘性の暗い茶色ベンゾトリアゾール付加物に、窒素下に添加した。得られた溶液を、室温でヨウ化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムの溶液に滴下すると共に、一晩攪拌した。反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１４ｍＬ）の添加により急冷した。３０分間攪拌した後、混合物をろ過した。濾液を濃縮して、暗い茶色残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ×５）、水（５０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、硫酸ナトリウムで乾燥させると共に濃縮した。ヘキサン（６００ｍＬ）を残渣に添加した。未溶解の固形分をろ過により除去した。濾液を濃縮して、粗４−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−メチル｝−ベンゾニトリル（３２．１ｇ）を得、これをこれをさらなる精製をせずに次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，４Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ），１．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，９．５Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（３Ｈ）。
【００８４】
エタノール（２４０ｍＬ）を、上記の粗生成物（３２．１ｇ）に添加し、続いて、ＮａＯＨ（１８．３５ｇ）を添加した。反応を４０時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。水（５０ｍＬ）を、残渣に添加した。得られた溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ≒５に中和した。所望の生成物が中和中に析出し、これをろ過によって回収した。回収した固体を、エーテルですすぎ、および乾燥させて粗生成物（２２．５ｇ）を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−安息香酸（酸Ｂ、１０．４ｇ、４−シアノベンズアルデヒドから３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），６．７３（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，２Ｈ），５，２５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【００８５】
活性データについては表１〜６を参照のこと。
【００８６】
ホモピペラジン誘導体
実施例１
【化１３】
2008546638.tif 000014
｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
塩化チオニル（２１０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の酸Ａ（５６０ｍｇ）の混合物に、室温で乾燥管下に添加した。反応混合物は当初は曇った懸濁液であったが、３０分の室温での攪拌後に清透になった。酸塩化物溶液を、１−メチルホモピペラジン（５０４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、室温でシリンジを介して添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら３時間室温で攪拌した。反応を、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の添加により急冷した。得られた混合物を、分離漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５（１００ｍＬ）を、混合物を抽出するために用いた。固体が、未だ、有機および水層の両方に浮遊して混合物中に観察された。フリット漏斗を通して混合物をろ過した。濾液を分離漏斗に注ぎ戻した。有機層および水層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５（２０ｍＬ×２）によって抽出した。組み合わせた有機層を、水（４０ｍＬ×２）および塩水（４０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物（８３０ｍｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（２７４ｍｇ；３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８９〜２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６４〜２．３０（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ，グリセロール）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋＋１），３２３，２０９，１５３；計測値：Ｃ，７１．７０；Ｈ，８．４１；Ｎ，１１．３６。計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ２  ０．１３  ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｃ，７１．７４；Ｈ，８．３２；Ｎ，１１．４９。
【００８７】
実施例２
【化１４】
2008546638.tif 000015
｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン
塩化チオニル（８９３ｍｇ）を、酸Ａ（２．０４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の曇った混合物に、室温で乾燥管下に添加した。反応溶液は、４０分間の室温での攪拌後清透になった。酸塩化物溶液を、滴下漏斗に移し、次いで乾燥管を備えると共にホモピペラジン（３．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、２０分間の時間にわたって徐々に添加した。反応を、５時間室温で攪拌した。反応を、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の添加によって処理した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）および塩水（１００ｍＬ×１）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物（２．１ｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル−メタノン（１．３４１ｇ；５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３１（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．００（１Ｈ），２．８８〜２．７６（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００８８】
実施例３
【化１５】
2008546638.tif 000016
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
方法Ａ
エタノール（１０ｍＬ）中の実施例２の化合物（３６２ｍｇ）およびエチルアクリレート（８１ｍｇ）を４時間還流した。反応溶液のＴＬＣは、新しいスポットおよび出発材料を示した。追加のエチルアクリレート（６５ｍｇ）を、反応溶液に添加した。反応をさらなる６時間還流した。室温に冷却した後、反応溶液を、ロータリーエバポレータによって乾燥させた。残った残存物を、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２７５ｍｇ；６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４〜３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９５〜２．７６（ｍ，５Ｈ），２．７２〜２．３９（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），２．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ，グリセロール）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋＋１），４０９，２０９，１５３；計測値Ｃ，６８．５９；Ｈ，８．３０；Ｎ，９．６４。計算値（Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ４  ０．２ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，６８．７８；Ｈ，８．０７；Ｎ，９．６６。
【００８９】
方法Ｂ
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルＮａ２ＣＯ３（２．９４ｇ）を、ホモピペラジン（１３．８８ｇ；５．０ｅｑ．）およびエチル３−ブロモプロピオネート（５．０２ｇ；１ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。濾液を濃縮した。得られた残存物に、水（２００ｍＬ）を添加した。水溶液を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたＣＨ３Ｃｌ層を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（３．４９ｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに次のステップのために維持した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．７８（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｓ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【００９０】
塩化チオニル（２．９０ｇ）を、酸Ａ（６．６３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら９０分間室温で攪拌した。反応溶液は清透になった。酸塩化物溶液を、追加の漏斗に移し、次いで、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（３．４９ｇ）およびトリエチルアミン（３．８８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、室温で徐々に添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら一晩室温で攪拌した。水（２００ｍＬ）の添加により反応を処理した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、Ｈ２Ｏ層をｐＨ≒８に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４．２ｇ；４３％）を得た。
【００９１】
実施例４
【化１６】
2008546638.tif 000017
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例３の化合物（５４０ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．２ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．２ｍＬ）の添加によって中和した。混合物を、ＴＨＦの除去のためにロータリーエバポレータ下にいれた。残った水層を、水（２ｍＬ）によって希釈した。水層を、ｎ−ブタノール（５ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（３ｍＬ×２）によって洗浄すると共に濃縮して、粗生成物（４３０ｍｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸（３８５ｍｇ；７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，３Ｈ）５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１８〜５．００（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．４９（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【００９２】
実施例５
【化１７】
2008546638.tif 000018
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸エチルエステル
炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）を、ホモピペラジン（５．９９ｇ；５ｅｑ．）およびエチルブロモ酢酸（２．０ｇ；１ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を、６時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。濾液を濃縮した。残った残存物を、ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、［１，４］ジアゼパン−１−イル−酢酸エチルエステル（１．７９４ｇ）を得、これを次のステップのためにさらなる精製をせずに維持した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【００９３】
塩化チオニル（１．７６ｇ）を、酸Ａ（４．０３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら４５分間室温で攪拌した。反応溶液は、清透な明るい−茶色の溶液になった。酸塩化物溶液を、追加の漏斗に移し、次いで［１，４］ジアゼパン−１−イル−酢酸エチルエステル（１．７９ｇ）およびトリエチルアミン（２．１４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、０℃で徐々に添加した。反応システムを、乾燥管を介して空気に開放した。酸塩化物溶液の添加後、冷却氷浴を除去すると共に反応を室温で一晩攪拌した。反応を、水（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、水層をｐＨ≒７に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層は、この時点では混濁しており、および水層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、水（６０ｍＬ×２）によって洗浄した。すべての上記の水層を組み合わせると共に、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５（１２０ｍＬ×３）によって抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物（４．９ｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．９３ｇ；３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０，３．０Ｈｚ），６．６１（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９５〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ，グリセロール）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋＋１），３９５，２０９，１５３；計測値Ｃ，６８．７１；Ｈ，７．９７；Ｎ，９．９５。計算値（Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４  ０．１５ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃ，６８．７８；Ｈ，７．９５；Ｎ，９．９８。
【００９４】
実施例６
【化１８】
2008546638.tif 000019
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例５の化合物（３３０ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）の添加によって中和した。混合物を、ＴＨＦの除去のためにロータリーエバポレータ下にいれた。残った水層を、水（２ｍＬ）によって希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５（５ｍＬ×３）によって抽出した。この時点での水層のＴＬＣは、強いＵＶ活性スポットを示した。従って、水層を、ｎ−ブタノール（５ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（５ｍＬ×１）によって洗浄すると共に濃縮して、粗生成物（３４０ｍｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸（１９０ｍｇ；６１％）を得た（注記：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５層から得たサンプル（１２ｍｇ）の１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣは、所望の生成物を示さなかった。）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１８〜４．９９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．１３（ｍ，５Ｈ），２．９１〜２．６９（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【００９５】
実施例７
【化１９】
2008546638.tif 000020
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル
炭酸ナトリウム（２．１２ｇ）を、ホモピペラジン（１０．０ｇ；５ｅｑ．）およびエチル４−ブロモブチレート（３．９０ｇ；１ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を６時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。濾液を濃縮した。残った残存物を、ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−酪酸エチルエステル（３．８ｇ）を得、これを次のステップのためにさらなる精製をせずに維持した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００９６】
塩化チオニル（０．９３ｇ）を、酸Ａ（２．１３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら４５分間室温で攪拌した。反応溶液は、清透な明るい茶色の溶液になった。酸塩化物溶液を、追加の漏斗に移し、次いで４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−酪酸エチルエステル（１．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．２５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、０℃で徐々に添加した。反応システムを、乾燥管を介して空気に開放した。酸塩化物溶液の添加後、冷却氷浴を除去すると共に反応を室温で一晩攪拌した。反応を水（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、水層をｐＨ≒８に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物（２．７ｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル（０．９７ｇ；３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６〜２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ，グリセロール）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋＋１），４２３，２０９，１５３；計測値：Ｃ，６９．５６；Ｈ，８．３６；Ｎ，９．２４（２回の走査の平均）。計算値（Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４  ０．１ＣＨＣｌ３）：Ｃ，６９．５７；Ｈ，８．２４；Ｎ，９．５２。
【００９７】
低収率のため、上記の処理手順からのすべての水層を組み合わせ、およびｎ−ブタノール（１００ｍＬ×３）によって抽出した。ｎ−ブタノール層を組み合わせると共に濃縮して、７５０ｍｇの粗４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル（１Ｈ  ＮＭＲによって示された）を得、これをエステル加水分解状態によって処理して、以下の実施例８に従って所望の酸を得た。
【００９８】
実施例８
【化２０】
2008546638.tif 000021
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例７の化合物（７５０ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３．０ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ）の添加によって中和した。混合物を、ＴＨＦの除去のためにロータリーエバポレータ下にいれた。残った水層を水（５ｍＬ）によって希釈した。水層を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（５ｍＬ×２）によって洗浄すると共に濃縮して粗生成物を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸（２０２ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．００（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．４８（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【００９９】
実施例９
【化２１】
2008546638.tif 000022
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
炭酸ナトリウム（２．１２ｇ）を、ホモピペラジン（１０．０ｇ；５ｅｑ．）およびエチル５−ブロモバレレート（４．１８ｇ；１ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を６時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。濾液を濃縮した。残った残存物をＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ペンタン酸エチルエステル（４．０ｇ）を得、これを次のステップのためにさらなる精製をせずに維持した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０７（ｂｓ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１００】
塩化チオニル（１．２６ｇ）を、酸Ａ（４．０４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら７５分間室温で攪拌した。反応溶液は清透な明るい茶色の溶液になった。酸塩化物溶液を、追加の漏斗に移し、次いで、５−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ペンタン酸エチルエステル（２．０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、０℃で徐々に添加した。反応システムを、乾燥管を介して空気に開放した。酸塩化物溶液の添加後、冷却氷浴を除去すると共に反応を室温で一晩攪拌した。反応を、水（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、水層をｐＨ≒８に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して粗生成物（２．６ｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１．２０ｇ；２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９２〜２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６６〜２．４８（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１０１】
実施例１０
【化２２】
2008546638.tif 000023
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例９の化合物（３３５ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３．０ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ）の添加によって中和した。混合物を、ＴＨＦの除去のためにロータリーエバポレータ下に入れた。残った水層を、水（５ｍＬ）によって希釈した。水層を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（５ｍＬ×２）によって洗浄すると共に濃縮して粗生成物（２２５ｍｇ）を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（２１７ｍｇ；６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．００（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．４９（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．３５（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１０２】
実施例１１
【化２３】
2008546638.tif 000024
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２４７ｍｇ）を、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、窒素下に室温で１０分間で添加した。得られたＰｄ触媒を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例３の化合物（２．４２ｇ）およびチオサリチル酸（１．０６ｇ）にシリンジを介して移した。反応を、窒素下に室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を残った残存物に添加し、続いて、１Ｎ水性ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層および酸性水層を分離した。酸性水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）によって抽出した。酸性水層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ≒８に中和し、次いでｎ−ブタノール（６０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を水（３０ｍＬ×１）によって洗浄すると共に濃縮して、粗生成物３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２．２ｇ；９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０２〜２．７２（ｍ，７Ｈ），２．６４〜２．４２（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１０３】
実施例１２
【化２４】
2008546638.tif 000025
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ中の実施例１１の化合物（５６０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（２２７．４ｍｇ）および酢酸（１２８．６ｍｇ）を、窒素下に室温で３０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５６８ｍｇ）を溶液に添加した。反応を、窒素下に室温で一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）の添加により急冷し、続いてＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加して、水層からの有機生成物を析出（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）を試みた。溶液は曇ったが、固体は形成されなかった。溶液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して粗生成物（４６６ｍｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを白色の固体として（２９０ｍｇ；４４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．２２（ｍ，８Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（ｂｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１０４】
実施例１３
【化２５】
2008546638.tif 000026
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例１２の化合物（２１５ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）の添加によって中和した。混合物を、ＴＨＦの除去のためにロータリーエバポレータ下にいれた。残った水層を、水（３ｍＬ）によって希釈した。水層をｎ−ブタノール（５ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（５ｍＬ×２）によって洗浄すると共に濃縮して粗生成物（２００ｍｇ）を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸  （１３３ｍｇ；６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．１７（ｍ，９Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），６．６７（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９〜２．４９（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０１０５】
実施例１４
【化２６】
2008546638.tif 000027
３−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２８８ｍｇ；実施例１１）、３−フルオロベンズアルデヒド（１３７ｍｇ）および酢酸（６６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、窒素下に室温で２０分間攪拌し、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２９２ｍｇ）を添加した。反応を、窒素下に室温で一晩攪拌した。反応を、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の添加により急冷した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ≒７中和した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせた有機層を、水（５ｍＬ×２）および塩水（５ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４およびによって乾燥させると共に濃縮して粗生成物（３００ｍｇ）を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを白色の固体として（１２０ｍｇ；３５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１６〜７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９４〜２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．４４（ｍ，９Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０６】
実施例１５
【化２７】
2008546638.tif 000028
３−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸
３−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（８００ｍｇ、実施例１４）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）の添加によって中和した。混合物をロータリーエバポレータ下で乾燥させた。水を完全に除去するために、ＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）を、所望の生成物を含有するフラスコに添加すると共に、得られた溶液をロータリーエバポレータによって乾燥させた。ＣＨ３ＯＨの添加およびＣＨ３ＯＨの乾燥プロセスをもう一度反復した。エタノール（２０ｍＬ）をフラスコ中に残った残存物に添加した。固体（ＮａＣｌ）がエタノール溶液中に見られた。混合物をフリットフィルタを通してろ過した。固体を、エタノール（１５ｍＬ）によってすすいだ。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行った逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配：１００％水対１００％メタノール）によって精製して、３−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸（３２０ｍｇ；４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．９９〜３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７〜１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０１０７】
以下のホモピペラジン誘導体を、上記のホモピペラジン誘導体について記載したものと類似の方法によって合成した。
【０１０８】
実施例１６
【化２８】
2008546638.tif 000029
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３〜７．２５（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．６７（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例１７
【化２９】
2008546638.tif 000030
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．３６（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｓ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１８
【化３０】
2008546638.tif 000031
（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．６１（ｍ，７Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１１１】
実施例１９
【化３１】
2008546638.tif 000032
（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．５８（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０１１２】
実施例２０
【化３２】
2008546638.tif 000033
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．４８（ｍ，１０Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１３】
実施例２１
【化３３】
2008546638.tif 000034
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０１１４】
実施例２２（ＡＲＤ７５９）
【化３４】
2008546638.tif 000035
４−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．５１（ｍ，９Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
実施例２３
【化３５】
2008546638.tif 000036
４−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０１１６】
実施例２４
【化３６】
2008546638.tif 000037
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１９〜２．９６（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
実施例２５
【化３７】
2008546638.tif 000038
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），６．７８（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７９〜３．３７（ｍ，１０Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５〜２．１３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
実施例２６
【化３８】
2008546638.tif 000039
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２０〜２．７２（ｍ，１１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
実施例２７
【化３９】
2008546638.tif 000040
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９５〜２．７７（ｍ，１２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
実施例２８
【化４０】
2008546638.tif 000041
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，２Ｈ），０．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．７８（ｍ，１３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．６１〜６．６５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０１２１】
実施例２９
【化４１】
2008546638.tif 000042
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４２（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
実施例３０
【化４２】
2008546638.tif 000043
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７９〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．７１〜２．４４（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１２３】
実施例３１
【化４３】
2008546638.tif 000044
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），６．７０（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．６１（ｍ，９Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１２４】
実施例３２
【化４４】
2008546638.tif 000045
５−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．５，２．０Ｈｚ），６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．４７（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１２５】
実施例３３
【化４５】
2008546638.tif 000046
５−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０１２６】
実施例３４
【化４６】
2008546638.tif 000047
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．４７（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３〜２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
実施例３５
【化４７】
2008546638.tif 000048
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．５６（ｍ，１０Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
実施例３６
【化４８】
2008546638.tif 000049
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．６２（ｍ，８Ｈ），２．７６〜２．８５（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１７〜５．２０（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例３７
【化４９】
2008546638.tif 000050
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例３８
【化５０】
2008546638.tif 000051
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．６９（ｍ，９Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．５９（ｍ，１０Ｈ）。
【０１３１】
実施例３９
【化５１】
2008546638.tif 000052
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．６２（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１３２】
実施例４０
【化５２】
2008546638.tif 000053
６−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５９〜１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２〜２．０２（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６〜２．６７（ｍ，９Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例４１
【化５３】
2008546638.tif 000054
６−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０１３４】
実施例４２
【化５４】
2008546638.tif 000055
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．６５（ｍ，９Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．５４（ｍ，５Ｈ）。
【０１３５】
実施例４３
【化５５】
2008546638.tif 000056
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２〜２．５６（ｍ，１１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
実施例４４
【化５６】
2008546638.tif 000057
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．６６（ｍ，８Ｈ），２．７７〜２．８８（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１７〜５．２１（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例４５
【化５７】
2008546638.tif 000058
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例４６
【化５８】
2008546638.tif 000059
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５８〜１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９３〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６９（ｍ，９Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．３８（ｍ，９Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例４７
【化５９】
2008546638.tif 000060
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．６０（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１４０】
実施例４８
【化６０】
2008546638.tif 000061
７−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９３〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６８（ｍ，９Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．３８（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４９
【化６１】
2008546638.tif 000062
７−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１３（６Ｈ）。
【０１４２】
実施例５０
【化６２】
2008546638.tif 000063
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９〜１．４６（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６９（ｍ，９Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例５１
【化６３】
2008546638.tif 000064
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２〜２．７４（ｍ，１０Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３（７Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
実施例５２
【化６４】
2008546638.tif 000065
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２〜２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６６〜２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例５３
【化６５】
2008546638.tif 000066
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７８〜２．９４（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例５４
【化６６】
2008546638.tif 000067
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８〜２．７８（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例５５
【化６７】
2008546638.tif 000068
２−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４〜２．６２（ｍ，６Ｈ），２．７５〜２．８７（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例５６
【化６８】
2008546638.tif 000069
２−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６９（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０）。
【０１４９】
ピペラジン誘導体
実施例５７
【化６９】
2008546638.tif 000070
４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酸Ａ（２．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ、三つ首丸底フラスコ中に計量し、および窒素下で、１５０ｍＬのジクロロメタン中に攪拌した。塩化カルシウム乾燥管をフラスコに設置した。塩化チオニル（０．５４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を、曇った混合物に添加し、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を、１時間室温で攪拌し、および混合物は清透な明るい茶色の溶液になった。
【０１５０】
得られた酸塩化物を、乾燥管を有する滴下漏斗に注ぎ、これを、エチル１−ピペラジン−カルボキシレート（４．６２ｍＬ、３１．５４ｍｍｏｌ、６当量）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタン中に含有する丸底フラスコの上部に取り付けた。酸塩化物を、滴下漏斗を介してアミン溶液に１時間にわたって滴下した。混合物溶液を室温で一晩攪拌させた。水（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を反応溶液に添加すると共に、２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させると共に、溶剤を真空下で除去した。粗材料（４．８５ｇ）を暗いピンクの液体として得ると共に、これをバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｍ１４６４〜１番）でのクロマトグラフィーに供し、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の５％メタノールで溶出した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去して、１．４４ｇ（５２％）の４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．７８〜１．８４（ｄｄ，１Ｈ）；２．０３〜２．０９（ｄｄ，１Ｈ）；２．２６〜２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．５３（ｍ，４Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７８〜２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．１２〜３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３３〜３．５５（ｍ，６Ｈ）；４．００〜４．０７（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０５〜５．１７（ｍ，２Ｈ）；５．７２〜５．８０（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．３４〜７．４６（ｍ，３Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ４・０．６０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１０．３８。計測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７８；Ｎ，１０．７４。
【０１５１】
実施例５８
【化７０】
2008546638.tif 000071
｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
表題の化合物を、３．００ｇの酸Ａ（７．３８ｍｍｏｌ）および４．０８ｇのピペラジン（４７．３ｍｍｏｌ、６当量）で実施例５７のものと同一の手順によって形成して、２．４６ｇ（７４％）の所望の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．０２〜２．０８（ｄｄ，１Ｈ）；２．４８〜２．７１（ｍ，１０Ｈ）；２．７７〜２．８４（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．４７（ｍ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；５．０５〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．６９〜５．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．０７〜７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・０．３８ＣＨ２Ｃｌ２  ０．１０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１１．５７。計測値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，７．７５；Ｎ，１１．５６。
【０１５２】
実施例５９
【化７１】
2008546638.tif 000072
４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５７の化合物（５．７６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアリル部分を、以下のとおり、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．１８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて除去した。アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の反応混合物を、穏やかな還流下で加熱する共に、溶剤を徐々に蒸散させた。追加の量のアセトニトリル／水（４：１、１００ｍＬ）を、定常的な蒸留を維持するような速度で添加した。溶剤の添加が完了した後、蒸留を、体積がおよそ５０ｍＬに減少するまで継続した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の固体を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｓ１６１４〜１番）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いで１ｍＬの５０％ＮＨ４ＯＨと共にジクロロメタン中の５％メタノールを用いて、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去した。アミン４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、黄色の固体（３．８８ｇ、７３％）として得た。
【０１５３】
実施例６０
【化７２】
2008546638.tif 000073
４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
上記の遊離アミン（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、実施例５９）および３−フルオロベンズアルデヒド（０．５２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬフラスコ中に入れると共に窒素下にシールした。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および０．２６ｍＬの酢酸（４．５８ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。反応を２０分間室温で攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、添加すると共に一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の間に分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の油（１．６８ｇ）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｓ１６１４〜１番）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去して精製した。０．９６ｇの４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５８〜２．６７（ｍ，４Ｈ）；３．３３〜３．５４（ｍ，５Ｈ）；３．７１〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；４．００〜４．０７（ｑ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７２（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．１４（ｍ，４Ｈ）；７．２１〜７．４８（ｍ，５Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ４Ｏ４・０．１７ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，６．９１；Ｎ，９．２９；Ｆ，３．１５。計測値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．９２；Ｎ，９．２４；Ｆ，３．２８。
【０１５４】
実施例６１
【化７３】
2008546638.tif 000074
４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピル−メチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを０．２３ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒド（３．３３ｍｍｏｌ、２当量）と共に用いて、実施例６０のものと同一の手順によって表題の化合物を形成して、０．３０ｇの所望の生成物を明るいピンクの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０２（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，２Ｈ）；０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８〜１．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４〜１．１８（ｔ，３Ｈ），１．７５〜１．８１（ｔ，１Ｈ）；２．０７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．３１〜２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．５１（ｍ，６Ｈ）；２．８７〜２．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３４〜３．５３（ｍ，５Ｈ）；３．９９〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．２２〜７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．４３〜７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・０．２５ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，７．７１；Ｎ，１０．０８。計測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，７．８２；Ｎ，１０．０７。
【０１５５】
実施例６２
【化７４】
2008546638.tif 000075
４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１．０ｇの４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび０．４４ｇのベンズアルデヒド（４．１６ｍｍｏｌ、２当量）を用いて、実施例６０のものと同一の手順によって表題の化合物を形成して、０．４２ｇの表題の化合物を明るいピンクの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．５６〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５６〜２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．３９〜３．５１（ｍ，５Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；４．００〜４．０７（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７０（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．６３（ｍ，１０Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・０．４４ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．２１。計測値：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．２０；Ｎ，９．１２。
【０１５６】
実施例６３
【化７５】
2008546638.tif 000076
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
ピペラジン−１−イル−酢酸エチルエステルを、６０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（５．０ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）およびエチルブロモ酢酸（１．９４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（６．１５ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換によって形成した。粗収率は約６５％であった。
【０１５７】
表題の化合物を、２．７５ｇの酸Ａおよび１．２５ｇのピペラジン−１−イル−酢酸エチルエステル（７．２６ｍｍｏｌ）で実施例５７のものと同一の手順によって形成した。所望の化合物を黄色の固体（２．０９ｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８９〜０．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．８０〜１．８３（ｄｄ，１Ｈ）；２．０４〜２．１０（ｄｄ，１Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，５Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９〜２．８６（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．１５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；３．３３〜３．５６（ｍ，６Ｈ）；４．０３〜４．１０（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７０〜５．８３（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・０．６０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６８．５２；Ｈ，８．０８；Ｎ，１０．１１。計測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，７．８８；Ｎ，１０．３２。
【０１５８】
実施例６４
【化７６】
2008546638.tif 000077
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
実施例６３のエステル（０．４５ｇ）を、室温で３ｍＬのエタノール中の２．１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×２ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．１０ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下して６．０〜６．５のｐＨを得た。水層を一晩凍結乾燥させた。粗白色の固体をイソプロパノールに溶解し、ろ過して塩化ナトリウムを除去し、および乾燥するまで蒸発させた。得られた白色の固体を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に乾燥させた。所望の化合物（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸（２９０ｍｇ）を６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９２〜０．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；２．０４〜２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．５４（ｍ，５Ｈ）；２．７２〜２．７５（ｄｄ，１Ｈ）；２．８７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；３．２３〜３．５７（ｍ，８Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；５．０９〜５．２０（ｍ，２Ｈ）；５．７７〜５．７９（ｍ，１Ｈ）；６．６４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４・０．８５ＨＣｌ０．８０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，７．３９；Ｎ，１０．１５。計測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，７．３７；Ｎ，９．８３。
【０１５９】
実施例６５
【化７７】
2008546638.tif 000078
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例６３の化合物（６．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のアリル部分を、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．３９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて以下のとおり除去した。アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の反応混合物を穏やかな還流下で加熱する共に、溶剤を徐々に蒸散させた。追加の量のアセトニトリル／水（４：１、１００ｍＬ）を、定常的な蒸留を維持するような速度で添加した。溶剤の添加が完了した後、蒸留を、体積がおよそ５０ｍＬに減少するまで継続した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の固体を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｓ１６１４〜１番）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いで１ｍＬの５０％ＮＨ４ＯＨと共にジクロロメタン中の５％メタノールを用いて、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に、溶剤を減圧下で除去して、（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを明るい黄色の固体（４．６８ｇ、７３％）として得た。
【０１６０】
実施例６６
【化７８】
2008546638.tif 000079
（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
上記の遊離アミン（１．２３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、実施例６５）および３−フルオロベンズアルデヒド（０．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコ中に入れると共に窒素下にシールした。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および０．３１ｍＬの酢酸（５．４７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。反応を２０分間室温で攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加すると共に一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の間に分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の油（２．０１ｇ）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（ＳｉＯ２−Ｆフラッシュカートリッジ（Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、８ｇ、３２〜６３μｍ、６０Ａ）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去した。表題の生成物（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを、明るい黄色の固体（０．７５ｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８１〜１．０１（ｍ，６Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５７〜２．６６（ｍ，４Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；３．２９〜３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５０〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７１〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；４．０３〜４．１０（ｑ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９７〜７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．２９〜７．４３（ｍ，５Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４・０．１２ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．１４；Ｆ，３．１０。計測値：Ｃ，６８．８５；Ｈ，７．１７；Ｎ，９．１１；Ｆ，３．１８。
【０１６１】
実施例６７
【化７９】
2008546638.tif 000080
（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
実施例６６のエステル（０．４５ｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．８７ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×２ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．８７ｍＬ）を滴下して生成物を沈殿させた。薄い黄色のゲルをろ過により回収し、冷水で洗浄すると共に真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に一晩乾燥させた。表題の化合物（３２５ｍｇ、７５％）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）；１．９１〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５７〜２．６６（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；３．３０〜３．７６（ｍ，７Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．２７〜７．４３（ｍ，５Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４  ０．４３ＨＣｌ１．１０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，６．８８；Ｎ，９．１８；Ｆ，３．１１。計測値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．８２；Ｆ，３．３２。
【０１６２】
実施例６８
【化８０】
2008546638.tif 000081
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．０３ｍｍｏｌ）および０．６４ｇのベンズアルデヒド（６．０７ｍｍｏｌ）で実施例６６のものと同一の手順によって形成して、０．６１ｇ（３４％）の所望の化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）；１．１５〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．８７〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，８Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；３．３６〜３．５７（ｍ，５Ｈ）；３．７３〜３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；４．０３〜４．１０（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．１６ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，７．４７；Ｎ，９．３６。計測値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．３９。
【０１６３】
実施例６９
【化８１】
2008546638.tif 000082
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
実施例６８のエステル（０．２６ｇ）を、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．１１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×２ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．１１ｍＬ）を滴下して溶液を中和した。水層を一晩凍結乾燥させると共に、残渣を真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に乾燥させた。表題の化合物（２００ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９９〜１．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）；１．８９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．４８〜２．６４（ｍ，８Ｈ）；３．１４（ｓ，２Ｈ）；３．２０〜３．７６（ｍ，７Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６９（ｔ，３Ｈ）；７．０８〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５５７．２（Ｍ＋１，８０％），４２３．２（５５％），２０９．１（１００％）。Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ４  ０．２４ＨＣｌ１．８０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，７．３９；Ｎ，９．３７；Ｃｌ，１．４２。計測値：Ｃ，６６．３２；Ｈ，７．１３；Ｎ，８．９０；Ｃｌ，１．４１。
【０１６４】
実施例７０
【化８２】
2008546638.tif 000083
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（３．０３ｍｍｏｌ）および０．４３ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒド（６．０７ｍｍｏｌ、２当量）を組み合わせるのに短い反応時間（２時間）を用いたこと以外は実施例６６のものと同一の手順によって形成して、０．７３ｇ（４４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０２〜０．０３（ｔ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８５〜０．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７〜１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４〜１．１９（ｔ，３Ｈ），１．７６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；２．０７〜２．２０（ｄｄｄ，２Ｈ）；２．３０〜２．３６（ｄｄ，１Ｈ）；２．４８〜２．５１（ｍ，６Ｈ）；２．８６〜２．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；３．３７〜３．５９（ｍ，５Ｈ）；４．０２〜４．０９（ｑ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．３７（ｍ，３Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．２０ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，７．９１；Ｎ，９．９０。計測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，７．９７；Ｎ，９．９１。
【０１６５】
実施例７１
【化８３】
2008546638.tif 000084
４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
実施例７０のエステル（０．４２ｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．９１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．９１ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層を一晩凍結乾燥させた。粗白色の固体をイソプロパノールに溶解すると共に、およびろ過して塩化ナトリウムを除去した。濾液を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に乾燥させた。所望の生成物（２２０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．１０（ｓ，２Ｈ）；０．４３〜０．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；０．８２〜０．８５（ｍ，１Ｈ）；０．９４〜０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１〜１．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．７１（ｍ，９Ｈ）；３．０２〜３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；３．３０〜３．７５（ｍ，６Ｈ）；５．０７（ｓ，１Ｈ）；６．６５〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．１１〜７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５２１．１（Ｍ＋１，２０％），３５３．２（９０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ４・０．４１ＨＣｌ２．５０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，７．８８；Ｎ，９．６５；；Ｃｌ，２．５０。計測値：Ｃ，６２．００；Ｈ，７．７０；Ｎ，９．２０；Ｃｌ，２．５１。
【０１６６】
実施例７２
【化８４】
2008546638.tif 000085
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
３−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステルを、６０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（５．０ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）およびエチル３−ブロモプロピオネート（２．１０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（６．１５ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換で形成した。粗収率は約６５％であった。
【０１６７】
表題の化合物を、２．６６ｇの酸Ａおよび１．３０ｇの３−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（６．９８ｍｍｏｌ）で実施例５７のものと同一の手順によって形成して、１．２１ｇの生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３〜１．１８（ｔ，３Ｈ），１．７７〜１．８３（ｄｄ，１Ｈ）；２．０４〜２．１０（ｄｄ，１Ｈ）；２．３２〜２．５９（ｍ，９Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９〜２．８６（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．５３（ｍ，７Ｈ）；４．００〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７２〜５．８１（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．６０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，８．２３；Ｎ，９．８６。計測値：Ｃ，６８．８８；Ｈ，８．１０；Ｎ，１０．０５。
【０１６８】
実施例７３
【化８５】
2008546638.tif 000086
３−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸
実施例７２のエステル（０．３７ｇ）を、２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．６９ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を、２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．６９ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層を一晩凍結乾燥させた。白色の固体をイソプロパノール中に再溶解させると共にろ過して塩化ナトリウムを除去し、および溶剤を真空下で除去した。残渣を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に乾燥させて、２１０ｍｇ（６０％）の白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７〜１．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．３６〜２．５７（ｍ，１１Ｈ）；２．７８〜２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；３．０２〜３．４５（ｍ，８Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；５．１４〜５．２５（ｄｄ，２Ｈ）；５．７９〜５．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３３〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ４・１．１０ＨＣｌ１．４０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．４９；Ｈ，７．５５；Ｎ，９．５６。計測値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，７．５５；Ｎ，９．５８。
【０１６９】
実施例７４
【化８６】
2008546638.tif 000087
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
４−ピペラジン−１−イル−酪酸エチルエステルを、２５０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２２．０８ｇ、２５６．３３ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブチレート（１０ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（２７．１６ｇ、２５６．３３ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換で形成した。粗収率は約６９％であった。
【０１７０】
表題の化合物を、１０ｇの酸Ａおよび７．０６ｇの４−ピペラジン−１−イル−酪酸エチルエステル（３５．２５ｍｍｏｌ、１．３４当量）で実施例５７のものと同一の手順によって形成して、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．６３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；２．０３〜２．０９（ｄｄ，１Ｈ）；２．２５〜２．３０（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６７〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９〜２．８６（ｄｄ，１Ｈ）；３．１２〜３．５２（ｍ，５Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７２〜５．８１（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ４・０．６６ＣＨ３ＯＨ  ０．１０ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，８．３１；Ｎ，９．４６。計測値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，８．３２；Ｎ，９．７４。
【０１７１】
実施例７５
【化８７】
2008546638.tif 000088
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸
実施例７４のエステル（０．４５ｇ）を、３ｍＬのエタノール中の２．００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．００ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層を一晩凍結乾燥させた。残渣をイソプロパノール中に再溶解させ、ろ過して塩化ナトリウムを除去し、および減圧下で濃縮した。生成物を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、３２０ｍｇ（８２％）の白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８９〜０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０１〜１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｔ，３Ｈ），１．２１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．６６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．０３〜２．１４（ｍ，４Ｈ）；２．２３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）；２．４５〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６７〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７８〜２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．７９（ｍ，６Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７２〜５．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６２〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４３（ｍ，３Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５３５．０（Ｍ＋１，７０％），２０９．３（８０％），１７６．１（１００％），１５３．３（７０％）。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・１．２５ＨＣｌ０．４５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．５２。計測値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．５６。
【０１７２】
実施例７６
【化８８】
2008546638.tif 000089
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
実施例７４の化合物のアリル部分（８．０８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて除去した。アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の反応混合物を穏やかな還流下で加熱する共に、溶剤を徐々に蒸散させた。追加のアセトニトリル／水（４：１、１００ｍＬ）を、定常的な蒸留を維持するような速度で添加した。溶剤の添加が完了した後、蒸留を、体積がおよそ５０ｍＬに減少するまで継続した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の固体を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｓ１６１４〜１番）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いで１ｍＬの５０％ＮＨ４ＯＨと共にジクロロメタン中の５％メタノールを用いて、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去して精製した。アミン（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（５．５５ｇ、７４％）を、明るい黄色の固体として得た。
【０１７３】
実施例７７
【化８９】
2008546638.tif 000090
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
上記の遊離アミン（１．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、実施例７６）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．４０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコ中に入れると共に窒素下にシールした。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および０．３８ｍＬの酢酸（６．３１ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。反応を、２０分間室温で攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加すると共に一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の間に分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の油（２．０３ｇ）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（ＳｉＯ２−Ｆフラッシュカートリッジ（Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、８ｇ、３２〜６３μｍ、６０Ａ）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に、溶剤を減圧下で除去して、０．３２ｇの表題の化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０１〜０．０５（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８〜１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３〜１．１６（ｔ，３Ｈ），１．６１〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７３〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０７〜２．３２（ｍ，８Ｈ）；２．４８〜２．４９（ｍ，５Ｈ）；２．８６〜２．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４〜３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．５３〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．９９〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５７６．０（Ｍ，４０％），４０９．０（８０％），２０９．０（１００％）。Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４・０．１３ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，８．２８；Ｎ，９．５３。計測値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，８．３７；Ｎ，９．６６。
【０１７４】
実施例７８
【化９０】
2008546638.tif 000091
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸
実施例７７の化合物（０．４８ｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．０８ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を、２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．０８ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを６．０〜６．５に調節すると共に、水溶液を一晩凍結乾燥させた。残渣をイソプロパノール中に再溶解させると共に溶液をろ過して塩化ナトリウムを除去した。溶剤を真空下で除去した。残渣を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に乾燥させて、３００ｍｇ（６６％）の白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０１〜０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４２〜０．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；０．８０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）；０．９３〜０．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１〜１．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．６０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．１９〜２．５７（ｍ，１３Ｈ）；３．０１〜３．５４（ｍ，７Ｈ）；５．０７（ｓ，１Ｈ）；６．６４〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．１１〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３３〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５４９．２（Ｍ＋１，８０％），３９５．２（８０％），２０９．２（１００％），１５３．３（９５％）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．３０ＨＣｌ１．８０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，８．１５；Ｎ，９．４６；Ｃｌ，１．８０。計測値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，８．０９；Ｎ，９．４６；Ｃｌ，１．８４。
【０１７５】
実施例７９
【化９１】
2008546638.tif 000092
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（２．９７ｍｍｏｌ）および０．６１ｇのベンズアルデヒド（５．７４ｍｍｏｌ）で実施例７７のものと同一の手順によって形成して、１．０５ｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）；１．１３〜１．１８（ｔ，３Ｈ），１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．２５〜２．３１（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．２０〜３．３２（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７３〜３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６１３．０（Ｍ＋１，４０％），４０９．０（９０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３７Ｈ４８Ｎ４Ｏ４・０．１０ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７１．７２；Ｈ，７．８２；Ｎ，９．０２。計測値：Ｃ，７１．７２；Ｈ，７．８８；Ｎ，９．００。
【０１７６】
実施例８０
【化９２】
2008546638.tif 000093
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸
実施例７９のエステル（０．６１ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．４９ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．４９ｍＬ）を滴下して溶液を中和し、これを、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて２７０ｍｇ（４６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０３（ｍ，６Ｈ）；１．６３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．２１〜２．２８（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．２４〜３．５４（ｍ，５Ｈ）；３．７２〜３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５８５．３（Ｍ＋１，８０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ４  ０．８７Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，７．６８；Ｎ，９．３３。計測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，７．５８；Ｎ，９．１９。
【０１７７】
実施例８１
【化９３】
2008546638.tif 000094
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（２．９７ｍｍｏｌ）および０．７１ｇの３−フルオロベンズアルデヒド（５．７４ｍｍｏｌ）で実施例７７のものと同一の手順によって形成して、１．０７ｇの生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．１３〜１．１８（ｔ，３Ｈ），１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２５〜２．３１（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９７〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６２９．０（Ｍ−１，３０％），４０９．０（９５％），２０９．０（１００％）。Ｃ３７Ｈ４７ＦＮ４Ｏ４・０．１１ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，７．４４；Ｎ，８．７５；Ｆ，２．９７。計測値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，７．５０；Ｎ，８．７３；Ｆ，２．７１。
【０１７８】
実施例８２
【化９４】
2008546638.tif 000095
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸
実施例８１のエステル（０．６９ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．７３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．７３ｍＬ）を滴下して生成物を沈殿させた。黄色のゲルを形成し、ろ過により回収し、冷水で洗浄すると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、５２０ｍｇ（７９％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０３（ｍ，６Ｈ）；１．６３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１８〜２．２７（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．７６（ｍ，６Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０１〜７．４２（ｍ，９Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６０３．１（Ｍ＋１，４０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４  １．５５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，７．３７；Ｎ，８．８８；Ｆ，３．０１。計測値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．１２；Ｎ，８．７６；Ｆ，２．９６。
【０１７９】
実施例８３
【化９５】
2008546638.tif 000096
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
５−ピペラジン−１−イル−ペンタン酸エチルエステルを、２５０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２０．６０ｇ、２３９．１ｍｍｏｌ）およびエチル５−ブロモバレレート（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（２５．３５ｇ、２３９．１ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換で形成した。粗収率は約６５％であった。
【０１８０】
表題の化合物を、１０ｇの酸Ａおよび８．４４ｇの５−ピペラジン−１−イル−ペンタン酸エチルエステル（３９．３８ｍｍｏｌ、１．４４当量）で実施例５７の方法と同一の手順によって形成して、６７０ｍｇの生成物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．４０〜１．５６（ｍ，５Ｈ）；１．７８〜１．８４（ｄｄ，１Ｈ）；２．０３〜２．０９（ｄｄ，１Ｈ）；２．２５〜２．３０（ｍ，６Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７８〜２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．６０（ｍ，５Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７２〜５．８０（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．１２（ｔ，１Ｈ）；７．２１〜７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４・０．５０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６９．９０；Ｈ，８．５０；Ｎ，９．４５。計測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，８．４１；Ｎ，９．６２。
【０１８１】
実施例８４
【化９６】
2008546638.tif 000097
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸
実施例８３のエステル（０．９３ｇ）を、５ｍＬのエタノール中の４．０３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、４．０３ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層をｎ−ブタノール（６ｍＬ×３によって抽出した）。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（１０ｍＬ）によって洗浄し、濃縮して黄色の油を得、これをアセトン中に再溶解させ、減圧下で濃縮し、水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて９０ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９９（ｓ，３Ｈ）；１．０８〜１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５〜１．５５（ｍ，５Ｈ）；１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．１８〜２．６０（ｍ，８Ｈ）；２．８４〜２．８６（ｍ，１Ｈ）；３．０２〜３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．０４〜３．９０（ｍ，８Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；５．２０〜５．３２（ｄｄ，２Ｈ）；５．７０〜５．９０（ｍ，１Ｈ）；６．６５〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１９〜７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５４９．１（Ｍ＋１，１００％），１６９．２（１００％）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．９０ＨＣｌ  １．６０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．９４；Ｎ，９．１８。計測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．９４；Ｎ，８．９７。
【０１８２】
実施例８５
【化９７】
2008546638.tif 000098
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
実施例８３の化合物のアリル部分（３．９９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．７４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて除去した。アセトニトリル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の反応混合物を穏やかな還流下で加熱する共に、溶剤を徐々に蒸散させた。追加のアセトニトリル／水（４：１、１００ｍＬ）を、定常的な蒸留を維持するような速度で添加した。溶剤の添加が完了した後、蒸留を体積がおよそ５０ｍＬに減少するまで継続した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。アミン５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステルを、４．６６ｇの暗い茶色固体として得た。
【０１８３】
実施例８６
【化９８】
2008546638.tif 000099
５−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
上記の遊離アミン（１．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、実施例８５）およびベンズアルデヒド（０．５９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬフラスコ中に入れると共に窒素下にシールした。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および０．３５ｍＬの酢酸（６．１５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。反応を２０分間室温で攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加すると共に一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の間に分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の油（１．８６ｇ）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（ＳｉＯ２−Ｆフラッシュカートリッジ（Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、８ｇ、３２〜６３μｍ、６０Ａ）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去した。表題の化合物（０．６０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｍ，６Ｈ）；１．１２〜１．１６（ｔ，３Ｈ），１．４０〜１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．２６〜２．３０（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；２．９７〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７３〜３．７７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．００〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６２７．１（Ｍ＋１，５０％），２０９．２（１００％）。Ｃ３８Ｈ５０Ｎ４Ｏ４・０．１８ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７１．４２；Ｈ，７．９０；Ｎ，８．７３。計測値：Ｃ，７１．４１；Ｈ，７．９１；Ｎ，８．６９。
【０１８４】
実施例８７
【化９９】
2008546638.tif 000100
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル（２．７９ｍｍｏｌ）および０．６９ｇの３−フルオロベンズアルデヒド（５．５９ｍｍｏｌ）で実施例８６のものと同一の手順によって形成して、０．５８ｇの生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．４０〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２４〜２．３０（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７１〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．４３（ｍ，９Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６４３．８（Ｍ−１，２０％），４２３．１（９０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３８Ｈ４９ＦＮ４Ｏ４・０．１５ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６９．６８；Ｈ，７．５６；Ｎ，８．５２；Ｆ，２．８９。計測値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，７．５５；Ｎ，８．４９；Ｆ，３．０５。
【０１８５】
実施例８８
【化１００】
2008546638.tif 000101
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸
実施例８７のエステル（０．２６ｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．００ｍＬ）を滴下して生成物を沈殿させ、これをろ過により回収し、水で洗浄し、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、３１２ｍｇの黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．４４〜１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１８〜２．２７（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６７（ｍ，６Ｈ）；３．３０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．４３（ｍ，９Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６１７．１（Ｍ＋１，６０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３６Ｈ４５ＦＮ４Ｏ４  １．４８Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，７．５１；Ｎ，８．７１；Ｆ，２．９５。計測値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，７．２９；Ｎ，８．３３；Ｆ，３．０２。
【０１８６】
実施例８９
【化１０１】
2008546638.tif 000102
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸エチルエステル（２．７９ｍｍｏｌ）および０．３９ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．５９ｍｍｏｌ）で実施例８６のものと同一の手順によって形成して、０．６６ｇの生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０１〜０．０３（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８〜１．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．４０〜１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．７３〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０７〜２．３０（ｍ，８Ｈ）；２．４８〜２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．８６〜２．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．１２〜３．３４（ｍ，５Ｈ）；３．９８〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１８〜７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５９１．０（Ｍ＋１，７０％），４２３．２（５５％），２０９．１（１００％）。Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ４・０．１７ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，８．３８；Ｎ，９．２６。計測値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，８．４９；Ｎ，９．２５。
【０１８７】
実施例９０
【化１０２】
2008546638.tif 000103
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸
実施例８９のエステル（０．３４ｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．４４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を、２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．４４ｍＬ）を滴下して生成物を沈殿させ、これをろ過により回収し、水で洗浄すると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、１６０ｍｇ（４９％）の明るい黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０１〜０．０２（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７〜１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２〜１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７４〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．１０〜２．３３（ｍ，８Ｈ）；２．４８〜２．６１（ｍ，５Ｈ）；２．８８〜２．９１（ｄｄ，１Ｈ）；３．２５〜３．５４（ｍ，６Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６０〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１７〜７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６３．１（Ｍ＋１，５０％），２０９．１（１００％）。Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ４・１．５２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，８．３８；Ｎ，９．４９。計測値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，８．１２；Ｎ，９．３１。
【０１８８】
実施例９１
【化１０３】
2008546638.tif 000104
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
４−ピペラジン−１−イルメチル安息香酸メチルエステルを、６０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（１８．８０ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ、５当量）およびメチル４−（ブロモメチル）安息香酸塩（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（２３．１８ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換によって形成した。
【０１８９】
表題の化合物を、４．６９ｇの酸Ａおよび２．８９ｇの４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸メチルエステル（１２．３４ｍｍｏｌ）で実施例５７のものと同一の手順によって形成して、０．８４ｇの純粋な化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８７〜０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．７８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．０２〜２．０５（ｄｄ，１Ｈ）；２．３６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．４８〜２．５３（ｍ，４Ｈ）；２．６７〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７８〜２．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３５〜３．４９（ｍ，６Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１８（ｄｄ，２Ｈ）；５．７０〜５．８３（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６５（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．１３（ｔ，１Ｈ）；７．１８〜７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１〜７．４６（ｍ，５Ｈ）；７．９０〜７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・１．００ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，７０．６７；Ｈ，７．６９；Ｎ，８．９１。計測値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．０６。
【０１９０】
実施例９２
【化１０４】
2008546638.tif 000105
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸
実施例９１のエステル（０．５５ｇ）を、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．３０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を、２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．３０ｍＬ）を滴下して生成物を沈殿させた。明るい黄色のゲルが中和中に形成され、ろ過により回収し、冷水によって洗浄すると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に一晩乾燥させて、２１０ｍｇ（３９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８７〜０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．７８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．０２〜２．０５（ｄｄ，１Ｈ）；２．３６〜２．５３（ｍ，５Ｈ）；２．６７〜２．７１（ｍ，１Ｈ）；２．７８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．１４〜３．９０（ｍ，１０Ｈ）；４．９９〜５．２５（ｍ，３Ｈ）；５．７０〜５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．６０〜６．７５（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．５５（ｍ，７Ｈ）；７．９０〜７．９３（ｍ，２Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４・２．００Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．０５。計測値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．０４。
【０１９１】
実施例９３
【化１０５】
2008546638.tif 000106
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
６−ピペラジン−１−イル−ヘキサン酸エチルエステルを、２５０ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（１９．３１ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の間の、炭酸ナトリウム（２３．７５ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）の存在下での求核性置換によって形成した。粗収率は約９２％であった。
【０１９２】
表題の化合物を、１２ｇの酸Ａおよび９．３９ｇの６−ピペラジン−１−イル−ヘキサン酸エチルエステル（４１．１ｍｍｏｌ、１．３０当量）で実施例５７のものと同一の手順によって形成して、１２．４９ｇ（６７％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．８４（ｄｄ，１Ｈ）；２．０４〜２．１０（ｄｄ，１Ｈ）；２．１９〜２．２８（ｍ，６Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７９〜２．８６（ｄｄ，１Ｈ）；３．１２〜３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３１〜３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．９９〜４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７３〜５．７８（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．１７〜７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋１，３０％），４３７．３（４０％），１５３．２（１００％）。Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ４・０．６０ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，８．６６；Ｎ，９．１８。計測値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，８．７２；Ｎ，９．２３。
【０１９３】
実施例９４
【化１０６】
2008546638.tif 000107
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸
実施例９３のエステル（０．５４ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．２９ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を、２×４ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．２９ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層を一晩凍結乾燥させた。残渣をイソプロパノール中に再溶解させ、ろ過して塩化ナトリウムを除去し、および減圧下で濃縮した。残渣を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、５００ｍｇ（９７％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜０．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．３７〜１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．７７〜１．８４（ｄｄ，１Ｈ）；２．０４〜２．１１（ｄｄ，１Ｈ）；２．１５〜２．２７（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６９〜２．７２（ｄｄ，１Ｈ）；２．８０〜２．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．０１〜３．５４（ｍ，６Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；５．０６〜５．１８（ｄｄ，２Ｈ）；５．７０〜５．８１（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．１８〜７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６３．３（Ｍ＋１，１００％），４０９．３（６０％），２０９．２（１００％），１５３．２（８５％）。Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ４・０．１１ＨＣｌ１．５５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，９．４２；Ｃｌ，０．６６。計測値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，９．３０；Ｃｌ，０．６９。
【０１９４】
実施例９５
【化１０７】
2008546638.tif 000108
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
実施例９３の化合物のアリル部分（１１．６０ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）を、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．０９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いて除去した。アセトニトリル（１４４ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中の反応混合物を穏やかな還流下で加熱する共に、溶剤を徐々に蒸散させた。追加のアセトニトリル／水（４：１、１８０ｍＬ）を、定常的な蒸留を維持するような速度で添加した。溶剤の添加が完了した後、蒸留を体積がおよそ５０ｍＬに減少するまで継続した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の固体を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）シリカゲルカラム（３２〜６３μｍ、６０Ａ、カートリッジロット４０Ｓ１６１４〜１番）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いで１ｍＬの５０％ＮＨ４ＯＨと共にジクロロメタン中の５％メタノールを用いて、次いでジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去した。アミン６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステルを、７．３７ｇ（６８％）の黄色の固体として得た。
【０１９５】
実施例９６
【化１０８】
2008546638.tif 000109
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
上記の遊離アミン（１．５０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、実施例９５）およびベンズアルデヒド（０．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコ中に入れると共に窒素下にシールした。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および０．３４ｍＬの酢酸（５．９９ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。反応を２０分間室温で攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、添加すると共に一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮すると共に、酢酸エチル（６０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）間に分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に減圧下で濃縮した。残存した暗い茶色の油（２．２３ｇ）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラム（ＳｉＯ２−Ｆフラッシュカートリッジ（Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、８ｇ、３２〜６μｍ、６０Ａ）でのクロマトグラフィーによって、先ず、極性に劣るコンタミナントを除去するためにジクロロメタンで溶出し、次いでジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いて溶出して精製した。所望の画分を組み合わせると共に溶剤を減圧下で除去した。表題の化合物を、１．１０ｇの黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０２（ｍ，６Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．２３〜２．２８（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．１９〜３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７３〜３．７８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６４１．１（Ｍ＋１，５５％），４３７．２（６５％），２０９．１（８０％），２０３．２（１００％）。Ｃ３９Ｈ５２Ｎ４Ｏ４・０．１０ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，８．１０；Ｎ，８．６３。計測値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，８．１２；Ｎ，８．６１。
【０１９６】
実施例９７
【化１０９】
2008546638.tif 000110
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸
実施例９６のエステル（０．７５ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．９３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．９３ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。黄色のゲルが中和中に沈殿し、これをろ過により回収し、水で洗浄すると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に一晩乾燥させて５７０ｍｇ（７９％）の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．００〜１．０２（ｍ，６Ｈ）；１．２５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．２３〜２．２８（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．１９〜３．７３（ｍ，６Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．５５（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６１３．０（Ｍ＋１，４５％），４０９．１（３５％），２０３．２（１００％）。Ｃ３７Ｈ４８Ｎ４Ｏ４・０．６０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，７．９５；Ｎ，８．９８。計測値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．７８。
【０１９７】
実施例９８
【化１１０】
2008546638.tif 000111
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（２．７２ｍｍｏｌ）および０．６８ｇの３−フルオロベンズアルデヒド（５．５ｍｍｏｌ）で実施例９６のものと同一の手順によって形成して、０．９７ｇの所望の化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２２〜１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２３〜２．３３（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９７〜７．４３（ｍ，９Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６５９．０（Ｍ＋１，８０％），４３７．２（８５％），２２１．２（１００％），２０９．１（７０％）。Ｃ３９Ｈ５１ＦＮ４Ｏ４・０．１１ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，７．７３；Ｎ，８．３８；Ｆ，２．８４。計測値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．４１；Ｆ，３．００。
【０１９８】
実施例９９
【化１１１】
2008546638.tif 000112
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸
実施例９８のエステル（０．６２ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．３５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、２．３５ｍＬ）を滴下して溶液を中和した。白色のゲルが中和中に形成し、これをろ過により回収し、水で洗浄すると共に、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中に一晩乾燥させて５００ｍｇ（８４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）；１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．４０〜１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．９１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１６〜２．２５（ｍ，７Ｈ）；２．４８〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．３３〜３．５５（ｍ，５Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄｄ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．７０（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．４３（ｍ，９Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６３０．９（Ｍ＋１，５０％），４０９．１（４０％），２２１．１（１００％），１０９．０（７０％）。Ｃ３７Ｈ４７ＦＮ４Ｏ４１．５０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，７．６６；Ｎ，８．５２；Ｆ，２．８９。計測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，７．２９；Ｎ，８．３７；Ｆ，２．９８。
【０１９９】
実施例１００
【化１１２】
2008546638.tif 000113
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
表題の化合物を、１．５０ｇの６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（２．７２ｍｍｏｌ）および０．３８ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．５ｍｍｏｌ）で実施例９６のものと同一の手順によって形成して、０．６３ｇの所望の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０２〜０．０３（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８〜１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２１〜１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．３７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．７３〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０７〜２．３３（ｍ，８Ｈ）；２．４８〜２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．８６〜２．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２７〜３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．５３〜３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１８〜７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６０４．９（Ｍ＋１，７０％），４３７．１（５０％），２０９．１（７５％），１６７．１（１００％）。Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ４  ０．０８ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，８．６０；Ｎ，９．１６。計測値：Ｃ，７０．８９；Ｈ，８．６５；Ｎ，８．８６。
【０２００】
実施例１０１
【化１１３】
2008546638.tif 000114
６−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘキサン酸
実施例１００のエステル（０．３０ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．２４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で加水分解した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、２ｍＬの水を添加すると共に、得られた溶液を２×４ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出して不純物を除去した。塩酸（１．０Ｎ、１．２４ｍＬ）を滴下し、続いて数滴の０．１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを６．０〜６．５に調節した。水層を一晩凍結乾燥させた。残渣をイソプロパノール中に再溶解させ、ろ過して塩化ナトリウムを除去し、および減圧下で濃縮した。残渣を水中に再溶解させ、一晩凍結乾燥させ、および真空オーブン（３０ｍｍＨｇ、４０℃）中で乾燥させて、２５０ｍｇ（８７％）の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０２〜０．０３（ｍ，２Ｈ）；０．３８〜０．４１（ｄ，２Ｈ）；０．７３〜０．７５（ｍ，１Ｈ）；１．０１〜１．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６〜１．５０（ｍ，９Ｈ）；１．８９〜２．６２（ｍ，１５Ｈ）；３．０２〜３．５４（ｍ，６Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５７７．２（Ｍ＋１，７０％），４０９．２（２５％），２０９．１（４０％），１４９．１（１００％）。Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４  ０．５３ＣＨ２Ｃｌ２  １．６０Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．９７；Ｃｌ，３．０１。計測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．７８；Ｃｌ，３．０１。
【０２０１】
以下のピペラジン誘導体を、上記のピペラジン誘導体について記載したものと類似の方法によって合成した。
【０２０２】
実施例１０２
【化１１４】
2008546638.tif 000115
５−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１〜１．０３（ｍ，６Ｈ）；１．３８〜１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．８１〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．２０〜２．４０（ｍ，７Ｈ）；２．４０〜２．７１（ｍ，６Ｈ）；２．９７〜３．５０（ｍ，３Ｈ）；３．５４〜３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７３〜３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６５〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４６Ｎ４Ｏ４  ０．３７ＨＣｌ１．００Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６８．６０；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．８９；Ｃｌ，２．０８。計測値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，７．６４；Ｎ，８．４９；Ｃｌ，２．１０。
【０２０３】
実施例１０３
【化１１５】
2008546638.tif 000116
４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０７（ｓ，２Ｈ），０．４２（ｓ，２Ｈ），０．８２〜０．９９（ｍ，４Ｈ）；０．９９〜１．０２（ｍ，３Ｈ）；１．７５〜１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．０１〜２．７８（ｍ，７Ｈ）；２．７８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．０１〜３．９０（ｍ，１０Ｈ）；５．０５（ｓ，１Ｈ）；６．５０〜６．７５（ｍ，３Ｈ）；７．０３〜７．６０（ｍ，７Ｈ）；７．８０〜８．０１（ｍ，２Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５９７．２（Ｍ＋１，１００％），２０９．２（１００％）。Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０．１５ＨＣｌ１．５５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，７．５６；Ｎ，８．８９；Ｃｌ，０．８４。計測値：Ｃ，６８．６３；Ｈ，７．４５；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，０．８１。
【０２０４】
実施例１０４
【化１１６】
2008546638.tif 000117
４−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０７〜１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．７５〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．０２〜３．００（ｍ，６Ｈ）；３．００〜３．７５（ｍ，１０Ｈ）；５．０９（ｓ，１Ｈ）；６．６１〜６．８２（ｍ，６Ｈ）；７．０４〜７．４４（ｍ，８Ｈ）；７．８９〜７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．４４（ｓ，１Ｈ）；９．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６４９．８（Ｍ＋１，６８％），２０９．１（１００％）。Ｃ３９Ｈ４４Ｎ４Ｏ５・０．３２ＨＣｌ１．６５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．１２；Ｃｌ，１．６４。計測値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．８０；Ｎ，７．９２；Ｃｌ，１．６５。
【０２０５】
実施例１０５
【化１１７】
2008546638.tif 000118
４−［４−（３−｛（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシ−エチル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メチル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８６〜０．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５〜１．２１（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；２．１３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３１〜２．６０（ｍ，７Ｈ）；２．６０〜２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．７６〜２．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０〜３．９０（ｍ，１０Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０７〜７．１９（ｍ，４Ｈ）；７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．７７〜７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６０１．１（Ｍ＋１，９０％），１７６．１（１００％）。Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ５・０．１１ＨＣｌ３．００Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．６７；Ｎ，８．５０；Ｃｌ，０．５９。計測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，７．２３；Ｎ，８．１１；Ｃｌ，０．５１。
【０２０６】
実施例１０６
【化１１８】
2008546638.tif 000119
（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８３〜１．２１（ｍ，６Ｈ）；１．８６〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５４〜２．６４（ｍ，４Ｈ）；３．１３（ｓ，２Ｈ）；３．４５〜３．７６（ｍ，７Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；７．１１〜７．３５（ｍ，９Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４  １．６８Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，７．０６；Ｎ，９．２６；Ｆ，３．１４。計測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．１１；Ｆ，３．１１。
【０２０７】
実施例１０７
【化１１９】
2008546638.tif 000120
［４−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−インドール−１−イル］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８１〜１．００（ｍ，３Ｈ）；１．０５〜１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．７８〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．０３〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．２０〜２．６３（ｍ，７Ｈ）；２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．８０〜３．００（ｍ，１Ｈ）；３．００〜３．７１（ｍ，８Ｈ）；４．９５〜５．２１（ｍ，５Ｈ）；５．７０〜５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．５６〜６．７０（ｍ，４Ｈ）；６．９４〜７．３７（ｍ，９Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６３６．１（Ｍ＋１，９０％），１８８．１（１００％）。Ｃ３８Ｈ４５Ｎ５Ｏ４・０．０９ＨＣｌ  １．０５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．６４；Ｃｌ，０．４８。計測値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，７．１５；Ｎ，１０．５１；Ｃｌ，０．４９。
【０２０８】
実施例１０８
【化１２０】
2008546638.tif 000121
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．８９〜０．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４〜１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３８〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．７７〜１．８３（ｄｄ，１Ｈ）；２．０３〜２．０９（ｄｄ，１Ｈ）；２．１６〜２．４０（ｍ，９Ｈ）；２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．６８〜２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７８〜２．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４〜３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２１〜３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；５．０５〜５．１７（ｄｄ，２Ｈ）；５．７２〜５．８１（ｍ，１Ｈ）；６．６３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６０５．１（Ｍ＋１，６５％），４５１．３（８５％），１５３．２（１００％）。Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ４・０．１１ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７０．６２；Ｈ，８．５７；Ｎ，９．１２。計測値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，８．７５；Ｎ，９．１２。
【０２０９】
実施例１０９
【化１２１】
2008546638.tif 000122
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９５〜１．０８（ｍ，６Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３８〜１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．１４〜２．５６（ｍ，１４Ｈ）；２．７０〜３．００（ｍ，２Ｈ）；３．０３〜３．５５（ｍ，６Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；５．０５〜５．２７（ｍ，２Ｈ）；５．７２〜５．８９（ｍ，１Ｈ）；６．６４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．１０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６３．３（Ｍ＋１，１００％），４０９．３（６０％），２０９．２（１００％），１５３．２（８５％）。Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４・０．３２ＨＣｌ  １．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，８．３８；Ｎ，９．１７；Ｃｌ，１．８６。計測値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，８．３４；Ｎ，９．１７；Ｃｌ，１．８８。
【０２１０】
実施例１１０
【化１２２】
2008546638.tif 000123
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９０〜１．０１（ｍ，６Ｈ）；１．１２〜１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３９〜１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．２２〜２．３９（ｍ，９Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．１９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）；３．４１〜３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７３〜３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｃ４０Ｈ５４Ｎ４Ｏ４・０．３５ＭｅＯＨについての計算値：Ｃ，７２．７６；Ｈ，８．３８；Ｎ，８．４１。計測値：Ｃ，７２．７５；Ｈ，８．３４；Ｎ，８．４９。
【０２１１】
実施例１１１
【化１２３】
2008546638.tif 000124
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９９〜１．０９（ｍ，６Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３９〜１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．１４〜２．３９（ｍ，９Ｈ）；２．４８〜２．６５（ｍ，６Ｈ）；３．２０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．４０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．７４〜３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６２７．２（Ｍ＋１，７５％），４２３．２（７８％），２０９．２（１００％）。Ｃ３８Ｈ５０Ｎ４Ｏ４・０．８９Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，７１．００；Ｈ，８．１２；Ｎ，８．７２。計測値：Ｃ，７１．００；Ｈ，７．９４；Ｎ，８．５７。
【０２１２】
実施例１１２
【化１２４】
2008546638.tif 000125
７−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９３〜１．０２（ｍ，６Ｈ）；１．１２〜１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３８〜１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２２〜２．３３（ｍ，９Ｈ）；２．４８〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．４１〜３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７２〜３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．２７〜７．４３（ｍ，４Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６７３．１（Ｍ＋１，５０％），４５１．３（９０％），２０９．２（８０％）。Ｃ４０Ｈ５３ＦＮ４Ｏ４・０．２２ＭｅＯＨについての計算値：Ｃ，７１．０５；Ｈ，７．９９；Ｎ，８．２４；Ｆ，２．７９。計測値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，７．９０；Ｎ，８．２９；Ｆ，２．７３。
【０２１３】
実施例１１３
【化１２５】
2008546638.tif 000126
７−（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．９５〜１．０２（ｍ，６Ｈ）；１．２４〜１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．３５〜１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．９３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１４〜２．４０（ｍ，９Ｈ）；２．４０〜２．６６（ｍ，６Ｈ）；３．２５〜３．５５（ｍ，５Ｈ）；３．７１〜３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．７０（ｍ，３Ｈ）；６．９８〜７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．２７〜７．４３（ｍ，４Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：６４５．８（Ｍ＋１，８５％），４２３．２（９０％），１７６．０（１００％）。Ｃ３８Ｈ４９ＦＮ４Ｏ４  ０．６６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６９．５０；Ｈ，７．７２；Ｎ，８．５３；Ｆ，２．８９。計測値：Ｃ，６９．５０；Ｈ，７．４８；Ｎ，８．４８；Ｆ，２．９２。
【０２１４】
実施例１１４
【化１２６】
2008546638.tif 000127
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０２〜０．０３（ｍ，２Ｈ），０．３８〜０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７０〜０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．８０〜０．９６（ｍ，３Ｈ）；１．０８〜１．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２〜１．１７（ｔ，３Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３４〜１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．７４〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；２．０７〜２．４０（ｍ，１０Ｈ）；２．４０〜２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．８６〜２．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２６〜３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｑ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６６（ｍ，３Ｈ）；７．０９〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３７Ｈ５４Ｎ４Ｏ４・０．０９ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７１．１１；Ｈ，８．７２；Ｎ，８．９４。計測値：Ｃ，７１．１３；Ｈ，８．７６；Ｎ，８．９７。
【０２１５】
実施例１１５
【化１２７】
2008546638.tif 000128
７−（４−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□０．０８〜０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４２〜０．４４（ｍ，２Ｈ），０．７５〜０．８５（ｍ，１Ｈ）；０．９１〜０．９３（ｍ，３Ｈ）；１．１０〜１．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．７４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．１４〜２．２７（ｍ，１０Ｈ）；２．２７〜２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．８６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１０〜３．６０（ｍ，６Ｈ）；５．０８（ｓ，１Ｈ）；６．６３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）；７．１１〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３２〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５９１．２（Ｍ＋１，１００％），２０９．１（９０％）。Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ４  ０．２３ＨＣｌ１．１２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，８．５４；Ｎ，９．０５；Ｃｌ，１．３２。計測値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，８．５１；Ｎ，８．８６；Ｃｌ，１．３１。
【０２１６】
実施例１１６
【化１２８】
2008546638.tif 000129
（４−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：□１．０１（ｓ，６Ｈ）；１．８８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，４Ｈ）；２．５５〜２．６０（ｍ，４Ｈ）；３．１６（ｓ，２Ｈ）；３．４３〜３．６９（ｍ，７Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；６．６２〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；７．０５〜７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４  ０．４５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，６．９０；Ｎ，９．６１；Ｆ，３．２６。計測値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．４１；Ｆ，３．３２。
【０２１７】
実施例１１７
【化１２９】
2008546638.tif 000130
４−（４−｛４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝［１，４］ジアゼパン−１−イル）酪酸エチルエステル
塩化チオニル（０．９３ｇ）を、酸Ｂ（２．１３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら２時間攪拌した。２時間の終了後、反応溶液は、溶液中に浮遊する固体を未だ有していた。追加の塩化チオニル（６５３ｍｇ）を、反応溶液に添加した。反応を、さらなる１時間攪拌した。（固体は、反応溶液中に未だ浮遊していた。）酸塩化物溶液を滴下漏斗に移し、次いで４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−酪酸エチルエステル（１．２ｇ；実施例７を参照のこと）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、室温で徐々に添加した。反応を、乾燥管を介して空気に開放しながら一晩室温で攪拌した。反応を、水（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて水層をｐＨ≒８に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮して、粗生成物（２．５ｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（４−｛４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゾイル｝［１，４］ジアゼパン−１−イル）酪酸エチルエステル（７５２ｍｇ；２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６３（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２７〜５．１２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），２．９８〜２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６７〜２．４２（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２１８】
実施例１１８
【化１３０】
2008546638.tif 000131
４−（４−｛４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ベンゾイル｝［１，４］ジアゼパン−１−イル）酪酸  
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１１７の化合物（３３０ｍｇ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）の添加によって中和した。有機溶剤を真空下で除去した。残った水層を水（４ｍＬ）によって希釈した。水層を、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を水（１０ｍＬ×２）によって洗浄すると共に、濃縮して粗生成物（２４５ｍｇ）を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（４−｛４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ベンゾイル｝［１，４］ジアゼパン−１−イル）酪酸（１８０ｍｇ；５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２０〜４．９７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．４９（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２１９】
ピペリジン誘導体
実施例１１９
【化１３１】
2008546638.tif 000132
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
塩化チオニル（２．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、酸Ａ（６．０３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍＬ）中の曇った混合物に室温で添加した。反応を６０分間室温で乾燥管下に攪拌した。反応溶液は清透になった。酸塩化物溶液を追加の漏斗に移し、次いで、エチルイソニペコテート（２．４９ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中に含有する丸底フラスコに、室温で徐々に添加した。反応を室温で一晩乾燥管下に攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して水層をｐＨ≒８に中和した。ＣＨ２Ｃｌ２層および水層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×２）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ×３）および塩水（７０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に濃縮して、粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ；６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５〜２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２０】
実施例１２０
【化１３２】
2008546638.tif 000133
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５１２ｍｇ、実施例１１９）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）の添加によって中和した。反応溶液を濃縮して真空下で乾燥させて粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×（勾配：１００％Ｈ２Ｏ対１００％ＭｅＯＨ）での逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーに供して、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（４４５ｍｇ；９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９〜２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
実施例１２１
【化１３３】
2008546638.tif 000134
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３９８ｍｇ）を、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２９５ｍｇ）のＴＨＦ（７．３ｍＬ）中の溶液に、窒素下に室温で１０分間で添加した。得られたＰｄ触媒を、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、実施例５８）およびチオサリチル酸（１．７１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液にシリンジを介して移した。反応を、窒素下に室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を残渣に添加し、続いて、１Ｎ水性ＨＣｌ（１１０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層および酸性水層を分離した。酸性水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ≒８に中和し、次いでｎ−ブタノール（７５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせたｎ−ブタノール層を、水（６０ｍＬ）で洗浄すると共に濃縮して、粗生成物、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
【０２２２】
実施例１２２
【化１３４】
2008546638.tif 000135
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０８３ｇ）を、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９８１ｍｇ、実施例１２１）、ベンズアルデヒド（４３４．１ｍｇ）および酢酸（２４５．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。反応を、窒素下に室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の添加により急冷し、続いて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、これにより生成物の沈殿が生じた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に中和して、追加の生成物を沈殿させた。混合物をセライトパッドを通してろ過した。回収した固体を水（３５ｍＬ×２）ですすいだ。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでセライトパッドを通して溶出した。濾液（ＥｔＯＡｃ溶液）を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）および塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に濃縮して粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルをピンクの固体（５７０ｍｇ；４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．５２（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例１２３
【化１３５】
2008546638.tif 000136
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３６５ｍｇ、実施例１２２）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）の添加によって中和した。得られた溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×（勾配：１００％Ｈ２Ｏ対１００％ＭｅＯＨ）での逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーに供して、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２２８ｍｇ；６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例１２４
【化１３６】
2008546638.tif 000137
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０１２ｇ）を、１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９１６ｍｇ、実施例１２１）、３−フルオロベンズアルデヒド（４７４ｍｇ）および酢酸（２２９．４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。反応を、窒素下に室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の添加により急冷し、続いて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈して生成物を沈殿させた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に中和して、追加の沈殿物を生成した。混合物をセライトパッドを通してろ過した。回収した固体を水（３５ｍＬ×２）によってすすいだ。固体を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでセライトパッドから溶出した。濾液（ＥｔＯＡｃ溶液）を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）および塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると共に濃縮して粗生成物を得、これを、コンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×で行ったシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中に１００％ＣＨ２Ｃｌ２対１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを明るいピンクの固体（６７５ｍｇ；６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０２２５】
実施例１２５
【化１３７】
2008546638.tif 000138
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（４６３ｍｇ、実施例１２４）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。反応溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）の添加によって中和した。得られた溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（商標）Ｓｑ１６×（勾配：１００％Ｈ２Ｏ対１００％ＭｅＯＨ）での逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーに供して、１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（１８３ｍｇ；４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２６】
実施例１２６〜１３３を、上記のピペリジン誘導体について記載のものと類似の方法によって合成した。
【０２２７】
実施例１２６
【化１３８】
2008546638.tif 000139
１−｛３−［（Ｒ）−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９〜２．８８（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（ｍ，４Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例１２７
【化１３９】
2008546638.tif 000140
１−｛３−［（Ｒ）−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７４（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８〜２．８８（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
実施例１２８
【化１４０】
2008546638.tif 000141
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．８４〜２．００（ｍ，３Ｈ），２．５２〜２．６６（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），５０５（ｓ，１Ｈ），６．６０〜６．６８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例１２９
【化１４１】
2008546638.tif 000142
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３１】
実施例１３０
【化１４２】
2008546638.tif 000143
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．９２〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．５２〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．５１〜６．６８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例１３１
【化１４３】
2008546638.tif 000144
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９〜７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３３】
実施例１３２
【化１４４】
2008546638.tif 000145
１−｛４−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例１３３
【化１４５】
2008546638.tif 000146
１−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．０，２．５Ｈｚ），６．７１（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２３５】
実施例１３４
【化１４６】
2008546638.tif 000147
｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
表題の化合物を、酸Ａおよび４−ヒドロキシピペリジンから、実施例１１９に記載のものと類似の方法に従うことにより合成した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６６（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２３７】
実施例１３５
【化１４７】
2008546638.tif 000148
｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−フェニル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノン
電磁攪拌棒、窒素排気孔が設けられたコンデンサ、ストッパ、およびゴムセプタムを備えた２５０ｍＬ三つ首丸底フラスコを窒素でフラッシングすると共に、２４．３８ｇ（５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド｛ＤＰＩ−３２９０；米国特許第５，５７４，１５９号明細書、実施例１６｝、７．５ｍＬ（５８．５ｍｍｏｌ、１．１７ｅｑ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４．５］デカン、および１００ｍＬの無水テトラヒドロフランで充填した。勢いよく攪拌しながら、５５ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムを、シリンジによって５分間にわたって添加した。激しい、発熱反応が続いた。添加が完了した後、加熱マントルを取り付けると共に、反応を加熱して４時間還流した。反応を、一晩、窒素下に室温に冷却した。１５ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の注意深い添加により反応を急冷すると共に、３０分間激しく攪拌した。およそ１５ｇの無水硫酸マグネシウムを添加し、および混合物をろ過し、固形分をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧中で濃縮すると共に、残渣を、１００ｍＬ酢酸エチルおよび水の間に分離した。水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調節した。層を分離すると共に、有機相を水次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、および溶剤を減圧中で除去して、３１．８５ｇの粗生成物を琥珀色の−有色フォームとして残留させた。この材料の、約３００ｇのシリカゲルを２％水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで、２３．９３ｇ（９１．５％）の｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−フェニル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノンをオフホワイトのフォームとして得た。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４  ０．１ＣＨ２Ｃｌ２０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２についての計算値：％Ｃ，７０．０５；Ｈ，７．７１；Ｎ，８．０４。計測値：％Ｃ，６９．９５；Ｈ，７．８０；Ｎ，８．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□□□□ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９５〜５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５〜３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９０〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】
代替的方法：上述のピペリドンケタールはまた、酸Ａ酸塩化物（例えば実施例１を参照のこと）を形成すると共に、これを１．２当量の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−［４．５］デカンおよび１当量のトリエチルアミンと反応させることにより調製し得る。精製は上述のように達成することができる。
【０２３９】
実施例１３６
【化１４８】
2008546638.tif 000149
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジノン
前述の生成物のケタール、実施例１３５、を以下のとおり加水分解した。電磁攪拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコを、２１．４０ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）の｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシ−フェニル）メチル］フェニル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノン、１８０ｍＬエタノール、および６０ｍＬ１０Ｎ水性硫酸で充填した。反応を室温で２０時間攪拌すると共に、減圧下で濃縮した。残渣を１５０ｍＬジクロロメタンおよび水の間に分離すると共に、水溶液を５０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨ＝８〜９に調節した。層を分離すると共に、水性相を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、および溶剤を減圧中で除去して、２０．２５ｇの粗生成物を明るい黄色の、粘性の油として残留させた。この材料の、約１００ｇのシリカゲルを２％水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで、１５．３０ｇ（８１％）の１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジノンをオフホワイトの固体として得た。この材料は、１２〜１３％（ＮＭＲによって推定されるとおり）の出発ケタールを含有しており、およびさらなる材料の顕著な損失をせずに精製することは困難であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□□□ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９４〜５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．８（ｖ  ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．３８（ｍ，７Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４０】
実施例１３７
【化１４９】
2008546638.tif 000150
（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニリデン）酢酸エチルエステル
電磁攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でフラッシングすると共に、２．３１ｇ（５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジノン、１．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のホスホノ酢酸トリメチル、および１５ｍＬの無水テトラヒドロフランで充填した。勢いよく攪拌しながら、合計で１０．５ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）の、ＴＨＦ中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、シリンジによって添加した。反応を窒素下に、室温で一晩攪拌し、２ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって急冷し、および１５分間激しく攪拌した。反応を減圧中で濃縮し、および残渣を、酢酸エチルおよび水の間に分離した。水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調節した。層を分離すると共に、有機相を水次いで塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、および溶剤を減圧中で除去して、２．８１ｇの粗生成物を粘性の、琥珀色の−有色油として残留させた。この材料の、プレパックされた４×７ｃｍバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（登録商標）シリカゲルカートリッジを、２％水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン／酢酸エチルと溶出するクロマトグラフィーで、１．６３ｇ（６０％）の（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニリデン）酢酸エチルエステルをオフホワイトのフォームとして得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ４０．０８ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：％Ｃ，７１．５５；Ｈ，７．７０；Ｎ，７．８０。計測値：％Ｃ，７１．５８；Ｈ，７．７５；Ｎ，７．７６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□□□□ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９４〜５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２１〜５．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ，重畳ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０５〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６２〜２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例１３８
【化１５０】
2008546638.tif 000151
（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニリデン）酢酸
前述のエステル、実施例１３７、を以下のとおり加水分解した。電磁攪拌棒を備える５０ｍＬ丸底フラスコを、０．６４ｇ（１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニリデン）酢酸エチルエステル、５．０ｍＬエタノール、および３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で充填した。反応を、室温で３日間攪拌すると共に、３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性硫酸で中和した。３０分間攪拌下後、反応をろ過して硫酸ナトリウムを除去すると共に、溶剤を減圧中で除去した。残渣を、５ｍＬのエタノールに溶解すると共に、０．２□ｍポリプロピレンメンブランを通してろ過した。濾液を減圧中で濃縮し、オフホワイトの固体を残留させた。この材料を、８ｍＬの水中に溶解し、０．２□ｍポリプロピレンメンブランを通してろ過すると共に、凍結乾燥させて（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニリデン）酢酸を綿毛状の、白色の固体、０．５９８ｇとして得た。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ４  ０．２５Ｈ２ＳＯ４  ２．０Ｈ２Ｏについての計算値：％Ｃ，６３．８７；Ｈ，７．４１；Ｎ，７．４５。計測値：％Ｃ，６４．０３；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，約０．１Ｎ  ＮａＯＤでのＤ２Ｏ）：□□□□ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６〜６．３７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７〜５．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７２〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７６〜２．２１（一連のｍ，８Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例１３９
【化１５１】
2008546638.tif 000152
４−［（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４ａアリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
電磁攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でフラッシングすると共に、１．８５ｇ（４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジノン（実施例１３６）、０．８１ｇ（４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩酸メチル４−（アミノメチル）安息香酸塩、０．２３ｇ（４．１ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）の水酸化カリウム、および１２ｍＬのメタノールで充填した。反応を、室温で窒素下に３０分間激しく攪拌した。０．２５ｇ（４ｍｍｍｏｌ、１ｅｑ）のナトリウムシアノボロハイドライドの３ｍＬのメタノール中の溶液を添加すると共に、反応を一晩攪拌した。１ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の注意深い添加により反応を急冷すると共に、３０分間激しく攪拌し、および減圧中で濃縮した。残渣を、５０ｍＬジクロロメタンおよび水の間に分離し、および水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調節した。有機層を分離すると共に、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、および溶剤を減圧中で除去して、２．４２ｇの粗生成物を粘性の、琥珀色の−有色油として残留させた。この材料の、プレパックされた４×１５ｃｍバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（登録商標）シリカゲルカートリッジを２％水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで、１．５４ｇ（６１％）の４−［（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４ａアリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステルをオフホワイトのフォームとして得た。Ｃ３７Ｈ４６Ｎ４Ｏ４  ０．１ＣＨ２Ｃｌ２  ０．０５ＥｔＯＡｃについての計算値：％Ｃ，７１．８３；Ｈ，７．５３；Ｎ，８．９８。計測値：％Ｃ，７１．９５；Ｈ，７．６１；Ｎ，８．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：□□□□ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），□□□ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５〜６．５６（ｍ，３Ｈ），５．９３〜５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２０〜５．１３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．００〜２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６２〜２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１〜１．２８（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
実施例１４０
【化１５２】
2008546638.tif 000153
４−［（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸
前述のエステル、実施例１３９、を以下のとおり加水分解した。電磁攪拌棒を備える５０ｍＬ丸底フラスコを、０．７５ｇ（１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の４−［（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル、５．０ｍＬメタノール、および３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で充填した。反応を室温で３日間攪拌すると共に、３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性硫酸で中和した。３０分間攪拌下後、反応をろ過して硫酸ナトリウムを除去すると共に、溶剤を減圧中で除去した。残渣を、５ｍＬのメタノールに溶解すると共に、０．２□ｍポリプロピレンメンブランを通してろ過した。濾液を減圧中で濃縮してオフホワイトの固体を残留させた。この材料を、２ｍＬメタノールおよび６ｍＬの水に溶解し、０．２□ｍポリプロピレンメンブランを通してろ過すると共に、凍結乾燥させて０．６９３ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４  ０．４Ｈ２ＳＯ４  ０．６Ｈ２Ｏ  ０．６ＭｅＯＨについての計算値：％Ｃ，６６．００；Ｈ，７．３２；Ｎ，８．４１。計測値：％Ｃ，６６．００；Ｈ，７．２９；Ｎ，８．４６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，約０．１Ｎ  ＮａＯＤでのＤ２Ｏ）：□□□□ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），□□□ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２〜５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０６〜５．００（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２２〜０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９６（変形したｔ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１４１
【化１５３】
2008546638.tif 000154
４−（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−酪酸エチルエステル
電磁攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でフラッシングすると共に、２．３１ｇ（５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジノン（実施例１３６）、１．４１ｇ（８．４ｍｍｏｌ、１．６８ｅｑ）のエチル４−塩酸アミノブチレート、０．４７ｇ（８．４ｍｍｏｌ、１．６８ｅｑ）の水酸化カリウム、および１０ｍＬのエタノールで充填した。反応を、室温で窒素下に２．５時間激しく攪拌した。０．３２ｇ（５ｍｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、５ｍＬのエタノール中のナトリウムシアノボロハイドライドの溶液を添加すると共に、反応を一晩攪拌した。１ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の注意深い添加により反応を急冷すると共に、３０分間激しく攪拌し、および減圧中で濃縮した。残渣を、５０ｍＬジクロロメタンおよび水の間に分離すると共に、水溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８〜９に調節した。有機層を分離すると共に、硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を減圧中で除去して、２．８１ｇの粗生成物を粘性の、琥珀色の−有色油として残留させた。この材料の、プレパックされた４×１５ｃｍバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（登録商標）シリカゲルカートリッジ２％水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで、１．５７ｇ（５３％）の４−（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−酪酸エチルエステルをオフホワイトのフォームとして得た。Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ４  ０．１ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：％Ｃ，６９．９８；Ｈ，８．３０；Ｎ，９．５７。計測値：％Ｃ，７０．０７；Ｈ，８．３９；Ｎ，９．６５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（□□□□□ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９３〜５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．１４（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．９８〜２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７３〜２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９（五重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
実施例１４２
【化１５４】
2008546638.tif 000155
４−（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−酪酸
前述のエステル、実施例１４１、を以下のとおり加水分解した。電磁攪拌棒を備える５０ｍＬ丸底フラスコを、０．７０ｇ（１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の４−［（１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−４−ピペリジニルアミノ）メチル］酪酸エチルエステル、５．０ｍＬエタノール、および３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で充填した。反応を、室温で３日間攪拌すると共に、３．０ｍＬ（６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の２Ｎ水性硫酸で中和した。３０分間攪拌下後、反応をろ過して硫酸ナトリウムを除去すると共に、溶剤を減圧中で除去した。残渣を、２５ｍＬのジクロロメタンに溶解すると共に、２×１０ｍＬの水で抽出した。水性相を、５０ｍＬエタノールで希釈すると共に、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体を残留させた。この材料を８ｍＬの水に溶解し、０．２□ｍポリプロピレンメンブランを通してろ過すると共に、凍結乾燥させて０．４８８ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４  １．５Ｈ２ＳＯ４  １．５Ｈ２Ｏ  ０．２５Ｎａ２ＳＯ４についての計算値：％Ｃ，５０．６８；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．３９。計測値：％Ｃ，５０．７３；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，約０．１Ｎ  ＮａＯＤでのＤ２Ｏ）：□７．３７〜７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５〜６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６〜５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．０４（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），□□□ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），□□ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９〜２．６１（ｍ，５Ｈ），２．４６〜２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５〜１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９６〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１６〜０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９５（変形したｔ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
プロリン誘導体
プロリン誘導体を、塩酸Ｌ−プロリンメチルエステルおよび酸Ａから、上述のものと類似の方法を用いて合成した。
【０２４７】
実施例１４３
【化１５５】
2008546638.tif 000156
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６〜１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２４８】
実施例１４４
【化１５６】
2008546638.tif 000157
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．６８（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２４９】
実施例１４５
【化１５７】
2008546638.tif 000158
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８６〜２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２８〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），６．５４〜６．６６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例１４６
【化１５８】
2008546638.tif 000159
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジエチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．２３（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．８０（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０２５１】
実施例１４７
【化１５９】
2008546638.tif 000160
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．６２〜６．７２（ｍ，３Ｈ），６．９８〜７．５５（ｍ，９Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例１４８
【化１６０】
2008546638.tif 000161
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２０〜７．００（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４〜１．８０（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０２５３】
実施例１４９
【化１６１】
2008546638.tif 000162
１−｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．３５（ｓ，１Ｈ），０．４３（ｓ，１Ｈ），０．７７（ｂｓ，２Ｈ），１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．８７〜２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１５０
【化１６２】
2008546638.tif 000163
１−｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８８〜２．０４（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
サルコシン誘導体
サルコシン誘導体を、塩酸サルコシンエチルエステルおよび酸Ａから上述のものと類似の方法を用いて合成した。
【０２５６】
実施例１５１
【化１６３】
2008546638.tif 000164
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．５６（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１４．０Ｈｚ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１０．０Ｈｚ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１０．０Ｈｚ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２５７】
実施例１５２
【化１６４】
2008546638.tif 000165
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．４５〜７．１０（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０）。
【０２５８】
実施例１５３
【化１６５】
2008546638.tif 000166
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４〜３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
実施例１５４
【化１６６】
2008546638.tif 000167
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，６Ｈ）。
【０２６０】
実施例１５５
【化１６７】
2008546638.tif 000168
（｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７〜７．３３（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例１５６
【化１６８】
2008546638.tif 000169
（｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．４８〜７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例１５７
【化１６９】
2008546638.tif 000170
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１２（ｓ，１Ｈ），０．１３（ｓ，１Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
実施例１５８
【化１７０】
2008546638.tif 000171
（｛３−［（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６〜７．０９（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９〜２．２９（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
実施例１５９
【化１７１】
2008546638.tif 000172
（｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７〜２．５８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８〜４．２３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５〜６．６０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
実施例１６０（ＡＲＤ−８７４）
【化１７２】
2008546638.tif 000173
（｛３−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６４〜３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２６６】
２−（エチルアミノ）エタノール誘導体
実施例１６１
【化１７３】
2008546638.tif 000174
エチル−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−アミン
イミダゾール（１８．１５ｇ）を、２−（エチルアミノ）エタノール（９．１４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。混合物を、すべてのイミダゾールが溶解するまで１０分間攪拌した。溶液を、２０分間氷浴中に冷却した。クロロトリエチルシラン（１５．４６ｇ）を、シリンジを介して溶液に添加した。溶液を、室温まで温めながら窒素下に一晩攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×３）、塩水（１５０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に、濃縮して粗エチル−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−アミン（２１．９４ｇ）を得、これをさらなる精製をせずに次のステップにおいて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１２Ｈ），０．５４（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２６７】
実施例１６２
【化１７４】
2008546638.tif 000175
Ｎ−エチル−４−ホルミル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド
ＳＯＣｌ２（４．３３ｍＬ）を、４−カルボキシベンズアルデヒド（８．１ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の混合物に添加し、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、乾燥管をコンデンサの上部に取り付けて還流した。４０分間還流させた後、反応混合物は清透な黄色の溶液になった。還流をさらなる３０分間継続した。反応溶液を室温に冷却し、次いで０℃に冷却した。
【０２６８】
エチル−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−アミン（１０．９７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、次いでシリンジを介して上の酸塩化物溶液に添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（８．１９ｇ）を添加した。反応を、室温まで温めながら窒素下に一晩攪拌した。反応混合物を、１：１＝Ｈ２Ｏ：飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合することにより調製したＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離漏斗によって分離し、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ×３）および塩水（１２０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に、濃縮して粗Ｎ−エチル−４−ホルミル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（１５．７６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．０８〜１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，９Ｈ），０．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０２６９】
実施例１６３
【化１７５】
2008546638.tif 000176
Ｎ−エチル−４−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メチル｝−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−エチル−４−ホルミル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（３．５８ｇ）、（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（２．６１ｇ）およびベンゾトリアゾール（１．４ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物を、分子ふるいで充填されたソックスレーを備える３−首丸底フラスコ中に、Ｎ２下で１６時間還流した。反応溶液を、Ｎ２下で室温に冷却し、次いで臭化フェニルマグネシウム（２４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）に滴下漏斗を介してＮ２下で滴下した。反応を、Ｎ２下で室温で一晩反応させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の添加により急冷した。２匙のセライトを混合物に添加した。得られた混合物をセライトパッドを通してろ過した。反応フラスコをＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×１）によってすすぎ、これをまたセライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×１）によってすすいだ。濾液を分離漏斗に注いだ。有機層および水層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×２）によって抽出した。組み合わせた有機層を、５％ＮａＯＨ溶液（９０ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ×２）および塩水（９０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−エチル−４−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メチル｝−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（４．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｍ，９Ｈ），０．６２（ｍ，３Ｈ），０．５１（ｍ，３Ｈ）。
【０２７０】
実施例１６４
【化１７６】
2008546638.tif 000177
Ｎ−エチル−４−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１．８３ｇ）を、Ｎ−エチル−４−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メチル｝−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（３．６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を９０分間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した。残存物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）および塩水（３０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に、濃縮して粗生成物（３．３ｇ）を得、これを精製して純粋なＮ−エチル−４−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド（２．７６ｇ；９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．５，２．０Ｈｚ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２７１】
実施例１６５
【化１７７】
2008546638.tif 000178
２−（３−ヨード−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン
３−ヨードフェノール（７０．３１ｇ）、ＰＰＴＳ（７５０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５５．６８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の溶液をＮ２下で３時間還流した。反応溶液のＴＬＣは、出発材料、３−ヨードフェノールの存在を示した。従って、さらなる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３０ｍＬ）およびＰＰＴＳ（３５０ｍｇ）を反応溶液に添加した。反応をさらなる３時間還流した。室温に冷却した後、反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ×３）および塩水（１２０ｍＬ×１）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に、濃縮して粗生成物を得、これを精製して純粋な２−（３−ヨード−フェノキシ）−テトラヒドロ−ピラン（８９．５ｇ；９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，３．０Ｈｚ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０２７２】
実施例１６６
【化１７８】
2008546638.tif 000179
４−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−エチル−４−ホルミル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（６．０６ｇ）、（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン（３．０６ｇ）およびベンゾトリアゾール（２．３７ｇ）のトルエン（３５０ｍＬ）中の混合物を、分子ふるいで充填されたソックスレーを備える３−首丸底フラスコ中に、Ｎ２下で１６時間還流した。反応溶液をＮ２下で室温に冷却し、次いでグリニャール試薬に滴下漏斗を介してＮ２下で滴下した。反応を、Ｎ２下で室温で一晩反応させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。２匙のセライトを混合物に添加した。得られた混合物をセライトパッドを通してろ過した。反応フラスコを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×１）によってすすぎ、これをまたセライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１）によってすすいだ。濾液を分離漏斗に注いだ。有機層および水層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）によって抽出した。組み合わせた有機層を、５％ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させると共に濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な４−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−トリエチルシラニルオキシ−エチル）−ベンズアミド（５．３ｇ；４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｍ，１２Ｈ），０．５８（ｍ，６Ｈ）。
【０２７３】
実施例１６７
【化１７９】
2008546638.tif 000180
４−｛（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２３〜５．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２〜３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２７４】
実施例１６８
本発明の化合物を、ラット脳膜（μおよびδオピオイド）およびモルモット小脳（κオピオイド受容体）におけるインビトロオピオイド受容体親和性について評価した。放射性リガンド接続用の膜を、ペルフリーズバイオロジカル（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）（アルカンサス州ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ．））によって提供されたラット全脳またはモルモット小脳のいずれかから調製した。組織を、５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン抑制因子、１ｍｍＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）、および１００μｍＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）を含有する５０ｍｍＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）緩衝剤（ｐＨ７．４）中に均質化した。均質化した脳組織を、５００×ｇで３０分間（４℃）遠心分離して大きな細片を除去した。上澄みを、１０秒間ポリトロピックに超音波処理した（２のＰ．Ｅ．設定、４℃）。次いで、スクロース溶液を、１０ｍｍＴＲＩＳ−スクロース緩衝剤（ｐＨ７．４）を用いて、０．３５Ｍの最終濃度に添加すると共に、次いで、脳膜を４０，０００×ｇで３０分間（４℃）遠心分離した。次いで、メンブランペレットを、５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン抑制因子、１ｍｍＥＤＴＡ、および１００μｍＰＭＳＦを含有する１０ｍｍＴＲＩＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で２回洗浄した。
【０２７５】
ヒトオピオイド受容体について、ヒトデルタ受容体を発現したＨＥＫ−２９３細胞（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）製品第６１１０５４９番）またはヒトミューオピオイド受容体を発現したＣＨＯ細胞（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）製品第６１１０５３５番）から調製された細胞膜をマサチューセッツ州ボストンのパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。
【０２７６】
放射線リガンド接続アッセイを、５０μｇ／ｍｌ大豆トリプシン抑制因子の１０ｍｍプロテアーゼ抑制因子、および１００μｍＰＭＳＦ（脳膜の調製についてのみ）、１ｍｍＥＤＴＡおよび５または１０ｍｍＭｇＣｌ２を含有するＴＲＩＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中に実施した。ニューイングランドニュークリア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）から購入した三重水素標識化ＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィンＩＩ（δ）、またはＵ６９５９３（κ）を競合的実験（２〜３×１０−１０Ｍ最終濃度）においてリガンドとして用い、非特定の接続は０．５×１０−６Ｍナロキソン（シグマケミカル社（ＳＩＧＭＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から購入した）によって定義した。すべての接続アッセイを室温で９０分間行い、次いで、ブランデルセミオートマチックセルハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（モデルＭ４８、メリーランド州ゲイサーズバークのブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））を用いて、５０ｍｍＴＲＩＳ緩衝剤（４℃、ｐＨ７．４）と共にＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルタ（オレゴン州ヒルズボロのワッツマン（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏ，ＯＲ））で急速ろ過することにより停止させた。フィルタを５０ｍｍＴＲＩＳ緩衝剤（４℃、ｐＨ７．４）で２回洗浄すると共に、フィルタを液体シンチレーション反応混液中に入れ、およびベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ６５００シンチレーションカウンターで接続放射活性をカウントした。放射標識されたＤＡＭＧＯ（μ）、デルトルフィンＩＩ（δ）、またはＵ６９５９３（κ）の接続を阻害する化合物の効力を、完全濃度−作用曲線から判定した。コンピュータプログラムプリズム（Ｐｒｉｓｍ）（カルフォルニア州サンディエゴのグラフパッドソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、ＩＣ５０値を、放射性リガンド接続データの一サイト非線形回帰分析を用いて測定した。ＩＣ５０値を、次いで、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式（チェン（Ｃｈｅｎｇ）Ｙおよびプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）ＷＨ（１９７３年）「阻害定数（Ｋ１）と、酵素反応の５０パーセント阻害（Ｉ５０）を生起する抑制因子の濃度との関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋ１）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （Ｉ５０）  ｏｆ  ａ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）」。バイオケムファーム（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ）２２：３０９９〜３１０８ページ）を用いてＫｉ値に変換した。
【０２７７】
さらに、式（１）の化合物を、マウス精管（マウス精管ＥＤ５０）、およびモルモット回腸（モルモット回腸ＥＤ５０）を含む種々の受容体系におけるインビトロオピオイド受容体活性について評価した。受容体活性のこのような判定に用いられるアッセイ手順を以下に規定する。
【０２７８】
インビトロバイオアッセイ：マウス精管（ＭＶＤ）、ＣＤ−１菌株、（ノースカロライナ州ラレイのハーラン（Ｈａｒｌａｎ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ））を、マウスから取り出すと共に、および以下の組成（ミリモル）の変性Ｍｇ＋＋遊離クレブス緩衝剤（ＮａＣｌ、１１７．５；ＫＣｌ、４．７５；ＣａＣｌ２、２．６；ＫＨ２ＰＯ４、１．２０；ＮａＨＣＯ３、２４．５；およびグルコース、１１）を含有する器官槽チャンバー内に、０．５ｇの張力で白金電極間に懸垂した。緩衝剤を９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和させると共に、３７℃に維持した。組織を、過最大電圧で、１０−Ｈｚパルストレインと共に４００ミリ秒（トレイン間隔１０秒；および最大電圧での１．０ミリ秒パルス時間）刺激した。デルタ受容体活性を、適切な濃度のテスト化合物を器官槽に添加すると共に、次のより高い濃度への添加の前に最大応答を許容することによって測定した。ミュー受容体活性を同様であるが、３□Ｍ  ＴＩＰＰ（高選択性デルタアンタゴニスト；Ｐ．Ｗ．シラー（Ｐ．Ｗ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）、Ｔ．Ｍ．−Ｄ．ニューイェン（Ｔ．Ｍ．−Ｄ．Ｎｇｕｙｅｎ）、Ｇ．ウェルトロフスカ（Ｇ．Ｗｅｌｔｒｏｗｓｋａ）、Ｂ．Ｃ．ウィルケス（Ｂ．Ｃ．Ｗｉｌｋｅｓ）、Ｂ．Ｊ．マルスデン（Ｂ．Ｊ．Ｍａｒｓｄｅｎ）、Ｃ．レミュー（Ｃ．Ｌｅｍｉｅｕｘ）、およびＮ．Ｎ．チュン（Ｎ．Ｎ．Ｃｈｕｎｇ）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」８９、１１８７１（１９９２年））および１５ｎＭ  ｎｏｒ−ＢＮＩ（選択性カッパアンタゴニスト；Ｐ．Ｓ．ポルトギース（Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ）、Ａ．Ｗ．リプコフスキー（Ａ．Ｗ．Ｌｉｐｋｏｗｓｋｉ）、およびＡ．Ｅ．タケモリ（Ａ．Ｅ．Ｔａｋｅｍｏｒｉ）、「Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」４０、１２８７（１９８７年））の存在下に測定した。
【０２７９】
無処置の回腸（約３ｃｍ長さ）をモルモットから取り出し、および精管について記載のとおり、１ｇの張力で浴チャンバ中に懸垂した。回腸を０．１Ｈｚ、１ミリ秒過最大電圧でのパルス時間の電気矩形波パルスで刺激した。
【０２８０】
電気的に誘引された筋収縮の阻害割合を、異なる累積濃度で化合物について測定した。ＥＤ５０値を、反応に対してプロットされた投与量濃度を示す曲線から推定した（Ｊ．Ａ．Ｈ．ロード（Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌｏｒｄ）、Ａ．Ａ．ウォーターフィールド（Ａ．Ａ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ）、Ｊ．ヒューズ（Ｊ．Ｈｕｇｈｅｓ）、Ｈ．Ｗ．コステルリッツ（Ｈ．Ｗ．Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２６７、４９５、（１９７７年））。
【０２８１】
実施例１６９
マウス発作様痙攣および抗侵害受容：化合物の中枢（ＣＮＳ）作用を、マウスにおける中枢デルタ受容体媒介発作様痙攣および中枢ミューオピオイド受容体媒介抗侵害受容作用でテストした。体重２０〜２５ｇのオスＣＤ−１マウス（ノースカロライナ州ローリーのチャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ））を用いて、化合物についての発作様痙攣および抗侵害受容活性を測定した。
【０２８２】
各マウスに、ｉ．ｖ．の単一ボーラス投与量を、尾静脈（１０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０／投与量）を介して摂取させた。次いで、これらを、処置に続いて、発作様痙攣について１時間観察した。マウスが、その全身を含む制御できない間代性（または強直／間代性）筋動作、通常はこれに続く短時間の強硬症期間を有した場合に、発作様現象を記録した。強硬症を、動物の前足をケージ床から２〜３インチに保持された水平なバーの上に載せることにより判定した。強硬症動物は、それらの足を退ける試みをしなかった。
【０２８３】
１０ｍｇ／ｋｇｉｖ投与量の化合物を摂取したすべてのマウスもまた、動脈クランプでの標準テイルピンチアッセイによって、抗侵害受容活性についてテストした。テストは、動脈クランプを尾の根元につけることにより実施した。クランプは、回避反応が起きるまで（すなわち、テイルフリックまたは発声またはかみつき）または２０秒の最長時間が経過するまでその箇所に維持させた。クランプからの圧力に対する正常反応時間は、１秒未満である。４ｍｇ／ｋｇｉｖ投与量でのモルヒネまたは５０□ｇ／ｋｇｉｖ投与量でのフェンタニールのような鎮痛薬化合物は、２０秒の反応最長時間での抗侵害受容作用をもたらすであろう。
【０２８４】
本発明の化合物についての作表された実験的データが、本明細書において規制される表１〜６に、以下に提示されている（表１＝ホモピペラジン誘導体；表２＝ピペラジン誘導体；表３＝ピペリジン誘導体；表４＝プロリン誘導体；表５＝サルコシン誘導体；および表６＝２−（エチルアミノ）エタノール誘導体）。
【０２８５】
【表１】
2008546638.tif 000181
【０２８６】
【表２】
2008546638.tif 000182
【０２８７】
【表３】
2008546638.tif 000183
【０２８８】
【表４】
2008546638.tif 000184
【０２８９】
【表５】
2008546638.tif 000185
【０２９０】
【表６】
2008546638.tif 000186
【０２９１】
【表７】
2008546638.tif 000187
【０２９２】
【表８】
2008546638.tif 000188
【０２９３】
【表９】
2008546638.tif 000189
【０２９４】
【表１０】
2008546638.tif 000190
【０２９５】
【表１１】
2008546638.tif 000191
【０２９６】
【表１２】
2008546638.tif 000192
【０２９７】
【表１３】
2008546638.tif 000193
【０２９８】
【表１４】
2008546638.tif 000194
【０２９９】
【表１５】
2008546638.tif 000195
【０３００】
【表１６】
2008546638.tif 000196
【０３０１】
【表１７】
2008546638.tif 000197
【０３０２】
【表１８】
2008546638.tif 000198
【０３０３】
【表１９】
2008546638.tif 000199
【０３０４】
【表２０】
2008546638.tif 000200
【０３０５】
【表２１】
2008546638.tif 000201
【０３０６】
【表２２】
2008546638.tif 000202
【０３０７】
【表２３】
2008546638.tif 000203
【０３０８】
【表２４】
2008546638.tif 000204
【０３０９】
【表２５】
2008546638.tif 000205
【０３１０】
【表２６】
2008546638.tif 000206
【０３１１】
【表２７】
2008546638.tif 000207
【０３１２】
【表２８】
2008546638.tif 000208
【０３１３】
【表２９】
2008546638.tif 000209
【０３１４】
【表３０】
2008546638.tif 000210
【０３１５】
【表３１】
2008546638.tif 000211
【０３１６】
本発明が、例示的態様、機構および実施形態を参照して本願明細書において記載されているが、本発明は上述のようには制限されず、むしろ、本願明細書における開示に基づいて当業者にそれら自体が容易に示唆するであろうとおり他の変形、改良および他の実施形態に拡大され、およびそれらを含むことが理解されるであろう。
【０３１７】
従って、本発明は、本明細書に規定の特許請求の範囲の思想および範囲内においてこのような変形、改良および他の実施形態のすべてを包含するとして、解明されおよび解釈されることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月25日(2007.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008546638.tif 000218
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
Ｘは、フェニル環のメタもしくはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子に共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（式中、ｍは１または２である）のいずれかであり、ここで、前記二官能性リンカーが、基Ｑの末端炭素に共有結合しており、
Ａｒは、二置換５−または６−員炭素環または複素環式芳香族環であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｈ、またはその塩である）
の化合物。
【請求項２】
化合物が、
【化２】
2008546638.tif 000219
を含む二官能性リガンドを包含する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アミンリンカーが、
【化３】
2008546638.tif 000220
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルメチルである）
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
二官能性リンカーが、基Ｑの末端炭素に結合している酸素または窒素を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（２）
【化４】
2008546638.tif 000221
（式中、フェニル環のメタまたはパラ位にあるＣ＝ＯであるＸ、およびここで、基Ｘの炭素はアミド結合を介して窒素に結合しており、ここで、窒素は、
【化５】
2008546638.tif 000222
からなる群から選択される部位の一部であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、
ＺはＨまたはＯＨである）
の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】
2008546638.tif 000223
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
フェニル環のメタもしくはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であるＸ、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
Ｒ４は、−ＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ８、または−Ｒ９ＣＯＲ１０であって、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なり、ＨであるかあるいはＲ１基から選択され、ここで前記二官能性リンカーは、
【化７】
2008546638.tif 000224
からなる群から選択される）
の化合物。
【請求項７】
関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、胃腸障害、機能性腸疾病、性機能不全、早発射精、心障害、心臓発作、機能性ＧＩ障害、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍発生性ディスペプシア、運動性または分泌の障害、泌尿生殖器路障害、過活動性膀胱、失禁、末梢性媒介および神経障害性疼痛、非体細胞性疼痛、免疫調節、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、ならびに抗腫瘍活性からなる群から選択される疾病もしくは状態を予防または処置するための方法であって、このような疾病もしくは状態を被っているまたはこのような疾病または状態に感受性がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項８】
関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、胃腸障害、機能性腸疾病、性機能不全、早発射精、心障害、心臓発作、機能性ＧＩ障害、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍発生性ディスペプシア、運動性または分泌の障害、泌尿生殖器路障害、過剰反応性膀胱、失禁、末梢性媒介および神経障害性疼痛、非体細胞性疼痛、免疫調節、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応、ならびに腫瘍活性からなる群から選択される疾病もしくは状態を予防または処置するための方法であって、このような疾病もしくは状態を被っているまたはこのような疾病もしくは状態に感受性がある哺乳動物に、治療的有効量の請求項６に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物。
【請求項１０】
式
【化８】
2008546638.tif 000225
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
Ｘは、フェニル環のメタもしくはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子にアミド結合を介して共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、ここで、鎖中のいずれか１つの炭素は任意によりカルボニルであってもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはそれらの塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジルであり、および
ここで前記二官能性アミンリンカーは、
【化９】
2008546638.tif 000226
からなる群から選択される）
の化合物。
【請求項１１】
式
【化１０】
2008546638.tif 000227
（式中、
Ｚは、Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎ＝０〜４である）、またはＯＨであり、
Ｘは、フェニル環のメタもしくはパラ位にあるＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
ＤＬは、基Ｘの炭素または硫黄原子に共有結合している窒素を有する二官能性アミンリンカーであり
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキル部位を有するアリールアルキル、ベンジル、ハロベンジルまたはカルボキシベンジル、および
ここで前記二官能性アミンリンカーは、
【化１１】
2008546638.tif 000228
からなる群から選択される）
の化合物。
【国際調査報告】
2008546638.tif 000229
2008546638.tif 000230