(57)【要約】  ＢＭＰを投与することによって、毛髪の成長を刺激するためおよび免疫系の活動を抑制するための方法および組成物を提供する。本方法および組成物を、脱毛の原因となる障害および広い範囲の自己免疫障害を治療または予防するために使用することができる。
2008534607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛障害の処理方法であって、
（ａ）脱毛障害に苦しむ患者を同定し；
（ｂ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物を投与し；および
（ｃ）少なくとも１種の活性剤で毛髪の成長を促進させる、
ことを含む、方法。
【請求項２】
脱毛障害の処理方法であって、
（ａ）脱毛障害に苦しむ患者を同定し；
（ｂ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物を投与し；
（ｃ）プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、ミノキシジルおよびフィナステリドからなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種の化合物を投与し；および
（ｄ）活性剤で毛髪の成長を促進させる、
ことを含む、方法。
【請求項３】
脱毛障害が、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身脱毛症、男性型脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症および化学療法誘発の脱毛症からなる群から選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４】
脱毛障害が、円形脱毛症、全頭脱毛症または全身脱毛症であるところの、請求項３記載の方法。
【請求項５】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２および治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
対象が哺乳動物であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
対象がヒトであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
組成物が注射により、骨内的に、静脈内的に、非経口的に、経皮的に、または体外的に投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．０５ないし約５００ｍｇ、約０．５ないし約５０ｍｇ、約１ないし約２５ｍｇ、および約５ないし約１０ｍｇから選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌないし約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回から選択される間隔で対象に投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約１ないし約４週間、約５ないし約２４週間、約２５ないし約５２週間、約１ないし約２年間、約２ないし約５年間、約５ないし約１０年間、および約１０ないし約２０年間から選択される期間にわたり対象に投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
自己免疫障害の処理方法であって、
（ａ）自己免疫障害に苦しむ患者を同定し；
（ｂ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物を投与し；および
（ｃ）少なくとも１種のＢＭＰで免疫系活性を阻害させる、
ことを含む、方法。
【請求項１６】
自己免疫障害の処理方法であって、
（ａ）自己免疫障害に苦しむ患者を同定し；
（ｂ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物を投与し；
（ｃ）シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、メトトレキサート、レフルノミド、インターフェロン−β、コパクソン、ブデソニド、上皮増殖因子、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、メサラミン、オルサラジン、シプロフロキサシンおよびリグノカインからなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種の化合物を投与し；
（ｄ）ＢＭＰで免疫系活性を阻害させる、
ことを含む、方法。
【請求項１７】
自己免疫障害が、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、瘢痕性類天疱瘡、全身性硬化症（クレスト症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚血管炎、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、免疫グロブリンＡ神経障害、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、膜性糸球体腎炎、メニエル病、混合性結合組織疾患、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎−皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、多臓器肉芽腫性疾患、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択されるところの、請求項１５または請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２および治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
対象が哺乳動物であるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
対象がヒトであるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
組成物が注射により、骨内的に、静脈内的に、非経口的に、経皮的に、または体外的に投与されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．０５ないし約５００ｍｇ、約０．５ないし約５０ｍｇ、約１ないし約２５ｍｇ、および約５ないし約１０ｍｇから選択されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌないし約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で投与されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回から選択される間隔で対象に投与されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約１ないし約４週間、約５ないし約２４週間、約２５ないし約５２週間、約１ないし約２年間、約２ないし約５年間、約５ないし約１０年間、および約１０ないし約２０年間から選択される期間にわたり対象に投与されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスであるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２９】
脱毛障害に苦しむ患者での毛髪の成長を促進させるための医薬の製造における、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【請求項３０】
脱毛障害に苦しむ患者での毛髪の成長を促進させるための医薬の製造における、
（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰ；および
（ｂ）プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、ミノキシジルおよびフィナステリドからなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種の化合物；
を含む組成物の使用。
【請求項３１】
脱毛障害が、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身脱毛症、男性型脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症および化学療法誘発の脱毛症からなる群から選択されるところの、請求項２９または請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
脱毛障害が、円形脱毛症、全頭脱毛症または全身脱毛症であるところの、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２を含むところの、請求項２９ないし３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項２９ないし３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２および治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項２９ないし３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
対象が哺乳動物であるところの、請求項２９ないし３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
対象がヒトであるところの、請求項２９ないし３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
組成物が注射により、骨内的に、静脈内的に、非経口的に、経皮的に、または体外的に投与されるところの、請求項２９ないし３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．０５ないし約５００ｍｇ、約０．５ないし約５０ｍｇ、約１ないし約２５ｍｇ、および約５ないし約１０ｍｇから選択されるところの、請求項２９ないし３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌないし約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で投与されるところの、請求項２９ないし３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回から選択される間隔で対象に投与されるところの、請求項２９ないし４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約１ないし約４週間、約５ないし約２４週間、約２５ないし約５２週間、約１ないし約２年間、約２ないし約５年間、約５ないし約１０年間、および約１０ないし約２０年間から選択される期間にわたり対象に投与されるところの、請求項２９ないし４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
自己免疫障害に苦しむ患者での免疫系活性を阻害するための医薬の製造における、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【請求項４４】
自己免疫障害に苦しむ患者での免疫系活性を阻害するための医薬の製造における、
（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰ；および
（ｂ）シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、メトトレキサート、レフルノミド、インターフェロン−β、コパクソン、ブデソニド、上皮増殖因子、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、メサラミン、オルサラジン、シプロフロキサシンおよびリグノカインからなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種の化合物；
を含む組成物の使用。
【請求項４５】
自己免疫障害が、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、瘢痕性類天疱瘡、全身性硬化症（クレスト症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚血管炎、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、免疫グロブリンＡ神経障害、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、膜性糸球体腎炎、メニエル病、混合性結合組織疾患、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎−皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、多臓器肉芽腫性疾患、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択されるところの、請求項４３または請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２を含むところの、請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
組成物が治療上有効量のＢＭＰ−２および治療上有効量のＢＭＰ−４を含むところの、請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
対象が哺乳動物であるところの、請求項４３ないし４８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
対象がヒトであるところの、請求項４３ないし４９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
組成物が注射により、骨内的に、静脈内的に、非経口的に、経皮的に、または体外的に投与されるところの、請求項４３ないし５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．０５ないし約５００ｍｇ、約０．５ないし約５０ｍｇ、約１ないし約２５ｍｇ、および約５ないし約１０ｍｇから選択されるところの、請求項４３ないし５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約０．００１ｍｇ／ｍｌないし約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌないし約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌないし約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌないし約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で投与されるところの、請求項４３ないし５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回から選択される間隔で対象に投与されるところの、請求項４３ないし５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
少なくとも１種のＢＭＰの治療上有効量が、約１ないし約４週間、約５ないし約２４週間、約２５ないし約５２週間、約１ないし約２年間、約２ないし約５年間、約５ないし約１０年間、および約１０ないし約２０年間から選択される期間にわたり対象に投与されるところの、請求項４３ないし５４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
自己免疫障害が、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスであるところの、請求項４３ないし５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
毛髪の成長を促進させるための医薬の製造における、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、治療上有効量の少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【請求項５８】
（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、少なくとも１種のＢＭＰ；
（ｂ）０．５％シュークロース、２．５％グリシン、５ｍＭ  Ｌ−グルタミン酸、５ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．０１％ポリソルベート８０の、ｐＨ４．５０での滅菌溶液
を含む医薬組成物。
【請求項５９】
（ａ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、少なくとも１種のＢＭＰ；および
（ｂ）プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、ミノキシジルおよびフィナステリドからなる群から選択される、少なくとも１種の化合物
を含む、毛髪の成長を促進させるための医薬組成物。
【請求項６０】
ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される、少なくとも１種のＢＭＰ；およびシクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、メトトレキサート、レフルノミド、インターフェロン−β、コパクソン、ブデソニド、上皮増殖因子、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、メサラミン、オルサラジン、シプロフロキサシンおよびリグノカインからなる群から選択される、少なくとも１種の化合物；を含む、免疫系活性を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毛髪の成長を刺激する方法および毛髪の成長を刺激する医薬組成物に関する。また、本発明は、免疫系を抑制する方法および免疫系を抑制する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
数千万人のアメリカ人が何らかのタイプの脱毛に苦しんでいる。多種多様な条件が、男性型脱毛症すなわち一般的な種類の脱毛、成長期脱毛症、化学療法が誘発する脱毛、ストレス、発熱および薬物が誘発する休止期脱毛症、ならびに円形脱毛症、すなわち推定４００万人を苦しめている自己免疫疾患を含む脱毛を引き起こす。Ｃｏｔｓａｒｅｌｉｓら、“Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７（７）：２９３−３０１（２００１）；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ＆Ａｎｓｗｅｒｓ  Ａｂｏｕｔ  Ａｌｏｐｅｃｉａ  Ａｒｅａｔａ（２００３）；ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｎ．，“Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，”Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｎｕｒｓ．１１：３５６−３５９（１９９９）。生命を危うくするわけではないが、毛髪に関係する障害は、個人の外見に影響し、したがって、患者の社会的相互作用、自負心および心理的安定性にしばしば深刻な衝撃をもたらす。
【０００３】
男性型脱毛症は、男性および女性の両方で発症するが、女性は男性と比較すると、失う毛髪が少なく、より散在したパターンを呈する傾向にある。また、男性型脱毛の発生には、遺伝的な素因と共に、テストステロン等の男性ホルモンが必要であるという証拠もある。現在のところ、テストステロンが、酵素である５−α−レダクターゼによって毛髪の成長を抑制する化合物であるジヒドロテストステロンへ変換されると、男性型脱毛を引き起こすと考えられているが、そのホルモンと毛包との相互作用の機構については不明のままである。女性型脱毛は、通常テストステロンの脱毛効果に対抗するホルモンであるエストロゲンの低下の結果であると考えられているが、これまでのところ、女性型脱毛が真にアンドロゲン依存性であるという点についての合意は得られていない。Ｖｉｅｒｈａｐｐｅｒら、“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ，”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５２（７）：９２７−９２９（２００３）。
【０００４】
休止期脱毛症は、毛髪の過剰な脱落として顕在化し、これは、休止期と呼ばれる、周期性の毛包が毛髪の成長サイクルの静止期に早まって入るときに生じる。休止期脱毛症を、高熱、出産、重症感染症、重症慢性疾患、過酷な心理的ストレス、大手術、過度または不十分に活動性の甲状腺、不十分なタンパク質の極端なダイエット、さらに、例えば、レチノイド、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗うつ剤ならびにイブプロフェンおよびアセトアミノフェン等の非ステロイド性抗炎症剤を含む多様な薬物をはじめとする、ストレスに関係する多くの原因が誘発することがある。一般に、刺激の要因を同定し、適切であれば、それを治療または止めることのいずれか以外には、可能な治療法はほとんど存在しない。ほとんどの場合、失われた毛髪は、半年から１年以内に置換されるであろう。Ｐａｕｓら、“Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１（７）：４９１−４９７（１９９９）。
【０００５】
ほとんどの場合の薬物が誘導する脱毛症は、休止期脱毛症の場合のように、正常な毛髪が休止期に早まって入ることになる。対照的に、最も一般的なタイプの化学療法が誘発する脱毛症である成長期脱毛症は、成長期の毛包の毛髪の基質細胞において有糸分裂の活動が突然休止することによって生じる。これによって、毛包が毛髪を全く生成しなくなるか、破損および損失しやすくなる細い欠損した毛髪の外筒のみを生成するようになるかのどちらかである。ほとんどの抗悪性腫瘍療法において、このタイプの脱毛症を、投与量および投与経路によって異なる、何らかの程度で認めることができる。しかし、ブレオマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびビンクリスチン等の特定の薬剤があり、これらは、より頻繁にかつより重度の脱毛症を誘発する。これらの薬剤は、併用すると相乗効果を示し、重度の完全な脱毛症の原因になることがある。成長期脱毛症は、化学療法の開始後１から２週間以内に顕在化するが、１から２カ月後に最も顕著になる。化学療法の開始時には、約１０％の毛包が成長期にはないことから、はじめは、全部が脱毛することはないであろう。治療が長引くと、最終的には、全部が脱毛し、長引く治療は、体のその他の領域の脱毛も誘発する。通常、化学療法の終了後には毛髪の再生を期待することができるが、毛髪の色および質感が変化することがある。
【０００６】
円形脱毛症は、通常、様々な量のまだらの脱毛として、（体毛を有するいかなる表面にも発症することができるが）頭皮に最も一般的に現れるが、より大きなまだらとして表れ、毛髪がほとんどまたは全くなくなる場合もある。本疾患に関係のある形態には、（１）頭皮の完全な脱毛を特徴とする全頭脱毛症、および（２）睫毛、眉毛、腋毛および陰毛をはじめとする、あらゆる体毛の脱毛を特徴とする全身脱毛症が含まれる。後者の形態は、外鼻孔および副鼻腔がもはや風媒性の異物粒子から保護されないので、重篤な呼吸器の問題の原因となる場合がある。Ｈｕｌｌら、“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ，”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４９：６９２−６９９（２００３）。
【０００７】
円形脱毛症は、成長期の毛球の細胞がＴリンパ球によって攻撃される自己免疫疾患である。化学療法が誘発する脱毛に類似する過程で、成長している毛球にリンパ球が浸潤すると、成長期の毛包が異栄養性の休止期に無理やり移行させられ、これは毛軸が折れる原因となる。円形脱毛症の自己免疫攻撃の可能な標的として、基質のケラチノサイト、真皮乳頭細胞およびメラノサイトが含まれる。Ｃｏｔｓａｒｅｌｉｓら、上記。連鎖分析は、本疾患は遺伝子的成分を有することを示しているが、主要組織適合複合体遺伝子、サイトカイン遺伝子および免疫グロブリン遺伝子をはじめとする、関連する遺伝子の範囲から、遺伝子的な素因があるとしても、多因子性であるであろうことが示唆されている。Ｈｕｌｌら、上記。いずれにしても、円形脱毛症において根底にある欠損が、毛包内、免疫系内またはそれらの両方のうちのいずれに存在するかについては不明である。Ｋａｌｉｓｈら、“Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ：ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ−ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｓ  ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８（２）：１６４−１６７（２００３）。
【０００８】
その他の目的のために認可されている薬物が、円形脱毛症に苦しんでいる者の毛髪を、少なくとも一時的に再生させることができるが、いずれも根底にある疾患を治療するわけではない。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、上記。例えば、患者を、経口、局所または注射によって投与する副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾン）、経口フィナステリドまたはミノキシジルの局所溶液を用いて治療することができる。円形脱毛症は、自己免疫障害であることから、患者を、時には免疫抑制化合物を用いて治療することもある（例えば、毛髪の再生のためのシクロスポリンＡおよび関連の免疫抑制化合物の使用を記載し、毛髪の成長のためのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化合物の既知の使用を引用している米国特許第５３４２６２５号；第５２８４８２６号；および第４９９６１９３号を参照）が、そのような薬物は、しばしば顕著な毒性の副作用を有する。
【０００９】
男性型脱毛の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が現在承認しているＲｏｇａｉｎ（登録商標）（局所ミノキシジル）およびＰｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）（経口フィナステリド）の２種の薬物がある。いずれも、はじめは、その他の医学上の状態を治療するために使用された。末梢血管拡張を強力に誘発するカリウムチャネルアゴニストであるミノキシジルは、元々は、高血圧症の治療薬として使用された。ミノキシジルが毛髪の成長を誘発する機構は不明である。Ｄｏｒｍｏｉｓら、“Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｖａｌｕｅ  ｗｈｅｎ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｈａｖｅ  ｆａｉｌｅｄ，”Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．９０：３６０−３６８（１９７５）；Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ，Ａ．Ｇ．ら、“Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ，”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５０：１８６−１９４（２００４）。フィナステリドは、元々は、男性において前立腺の拡大（良性前立腺肥大症と呼ばれる）が原因の泌尿器の問題を治療するために使用された。フィナステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する酵素である５−α−レダクターゼの活性を遮断する。ＤＨＴは、本ホルモンのより活性な形態であり、毛髪の小型化、すなわち休止期に向かう前駆体に結びつけられている。Ｂｒｏｗｎら、“Ａ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，”Ｊ．Ａｍ．Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ．Ａｓｓｏｃ．１０４（Ｓ２）：Ｓ１１−Ｓ１６（２００４）。
【００１０】
ミノキシジルおよびフィナステリドはいずれも、一部の患者において毛髪の再生を刺激するが、これは薬物の使用期間の間だけである。患者が治療を止めると直ちに、新たな毛髪の成長は停止し、脱毛が再開する。使用後数カ月で、ミノキシジルは、約３人中１人の患者において、限定された毛髪の成長を良好に誘発し、約１０人中９人において、脱毛を遅らせる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２５８０（４９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）。一般に、経口フィナステリドは、局所ミノキシジルより毛髪の成長を誘発する効果が高いが、いずれも、１００％の有効性にはほど遠い。フィナステリドを用いて治療したほとんどの患者では、さらなる脱毛が阻止される。約半数の治療患者において、何らかの毛髪の再生が達成され、約３分の１の患者は、２年間の連続使用後に、美容上重要な毛髪の再生を経験する。Ｆｏｌｅｙ，Ｐ．Ａ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ：ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，”Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．３２０：８５０−８５３（２０００）。
【００１１】
ミノキシジルおよびフィナステリドのいずれにも、時にはいくつかの潜在的に重篤な副作用が伴うことがある。ミノキシジルの可能な副作用として、頭皮のそう痒または発疹、頭痛、眩暈、性欲の低下、心拍数の上昇、呼吸困難および体重増加があげられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２５８１（４９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）。フィナステリドの可能な副作用として、皮膚の発疹、乳房の拡大または圧痛、唇の膨張、睾丸痛、性欲の低下、射精容量の減少および性交不能があげられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）２０６７−２０６９（５８ｔｈ  ｅｄ．２００４）。
【００１２】
脱毛を治療するいくつかの新しい方法は、核酸および多様な小型の分子をはじめとする、種々の化合物の局所的な処方を用いる：（１）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１をコードするヌクレオチド配列（米国特許第６８４４３２６号）；（２）エストロゲン受容体アンタゴニスト（米国特許第６５５５５３２号；第６２０４２５８号；および第５９６５５５１号）；（３）シクロスポリンＡを修飾し、非免疫抑制性とした形態（米国特許第６５２１５９５号）；（４）ケトコナゾール（米国特許第６４８２８２６号）；および（５）アルコキシまたはアリール置換脂肪族シクロプロペノンを含有する組成物（米国特許第４９８５４６４号）。これらの治療薬いずれも、まだＦＤＡの承認を受けていない。
【００１３】
患者の中には、薬物治療に加え、外科的介入をはじめとする、治療の選択肢を求める者もいる。脱毛に関する最も一般的な外科的治療は、移植であり、これは、毛髪の成長が完全である背部の頭皮から皮膚および毛髪の移植片を脱毛領域へ移植する。移植には、小型のまたは微小な移植片を用いることができる。この手法によって、１または２本ほどの少ない毛髪の各移植片を用いて、１００個以上の移植片を１度に移植する。この技術は、その他の方法と比較し、より自然な生えぎわを提供するが、より多くの移植片を必要とし、したがって、より時間がかかる。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、“Ｔｈｅ  ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，”Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．２３（９）：７８５−７９９  （１９９７）。脱毛のあまり一般的でない外科的治療法に、スカルプリダクションがあり、これは、脱毛した頭皮の領域を除去し、現在毛髪の成長している領域を近づけてやることになる。時に頭皮の皮膚がこのためには固過ぎ、別の治療法を使用しなければならないことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
自己免疫疾患は、不適切に活性化されたＴ細胞を自己の組織と反応させる、免疫細胞の機能または活動の異常が原因で起こり、それによって、疾患の原因および進行に関与するサイトカインまたは自己抗体の産生が引き起こされる。自己免疫障害は、全身性で、複数の臓器または組織を冒す場合もあり、局所性で、単一の臓器、臓器系または組織を冒す場合もある。治療の焦点は、（１）鎮痛剤若しくは非ステロイド性抗炎症剤の投与または手術によって、症状を軽減する；（２）例えば、真性糖尿病に苦しむ患者をインスリン注射で治療することによって、臓器の機能を保存する；あるいは（３）免疫系を抑制することによって、疾患の機構を標的にする、の選択肢に限られる。一般に、これらの治療の選択肢は、いずれも根底にある疾患を治療するわけではないので満足なものではなく、症状を一時的に寛解させるだけである。その上、免疫抑制剤を長期に使用すると、患者の免疫系が普段遭遇する真菌性、細菌性またはウイルス性の病原体を追い払うことができないことから、しばしば二次感染症に至る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ＢＭＰ組成物を投与することによって、脱毛障害を治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、副腎皮質ステロイド、カルシニューリン阻害剤、局所ミノキシジルおよび経口フィナステリドをはじめとする、脱毛障害を治療するために使用するその他の化合物と併用して、ＢＭＰ組成物を投与することによって、そのような障害を治療する方法も提供する。本発明のいくつかの態様は、異なる経路からの投与を容易にするためのＢＭＰ組成物の異なる医薬処方を提供する。本発明のその他の態様は、広い範囲の脱毛障害を治療するための異なる投与量範囲または治療計画を提供する。本発明の組成物を用いて治療することができる例示的な脱毛障害として、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身脱毛症、男性型脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症および化学療法が誘発する脱毛症があげられる。
【００１６】
また、ＢＭＰ組成物を投与することによって、自己免疫障害を治療するための方法も提供する。さらに、本発明は、カルシニューリン阻害剤および既知の免疫抑制活性を有するその他の化合物をはじめとする、自己免疫障害を治療するために使用するその他の化合物と併用して、ＢＭＰ組成物を投与することによって、そのような障害を治療する方法も提供する。本発明のいくつかの態様は、異なる経路からの投与を容易にするためのＢＭＰ組成物の異なる医薬処方を提供する。本発明のその他の態様は、広い範囲の自己免疫障害を治療するための異なる投与量範囲または治療計画を提供する。本発明の組成物を用いて治療することができる例示的な自己免疫障害として、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスがあげられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の実施形態は、これらに制限されないが、以下のものを含む。
【００１８】
脱毛障害で苦しむ患者における毛髪の成長を促進する目的の薬物を製造するための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【００１９】
脱毛障害で苦しむ患者における毛髪の成長を促進する目的の薬物を製造するための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰと、治療に有効な量の、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、ミノキシジルおよびフィナステリドを含む群から選択される少なくとも１種の化合物との使用。
【００２０】
毛髪の成長を促進する目的の薬物を製造するための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【００２１】
美容的治療のための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【００２２】
ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰと、ｐＨ４．５０における０．５％シュークロース、２．５％グリシン、５ｍＭ  Ｌ−グルタミン酸、５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％ポリソルベート８０の無菌の溶液とを含む医薬組成物。
【００２３】
ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰと、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、ミノキシジルおよびフィナステリドを含む群から選択される少なくとも１種の化合物とを含む医薬組成物。
【００２４】
脱毛障害は、例えば、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身脱毛症、男性型脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症および化学療法が誘発する脱毛症を含むことができる。
【００２５】
自己免疫疾患で苦しむ患者における免疫系の活動を抑制する目的の薬物を製造するための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰを含む組成物の使用。
【００２６】
自己免疫障害で苦しむ患者における免疫系の活動を抑制する目的の薬物を製造するための、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰと、治療に有効な量の、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、メトトレキサート、レフルノミド、インターフェロン−β、コパクソン、ブデソニド（budenoside）、上皮増殖因子、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、メサラミン、オルサラジン、シプロフロキサシンおよびリグノカインからなる群から選択される少なくとも１種の化合物との使用。
【００２７】
ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５からなる群から選択される少なくとも１種のＢＭＰと、シクロスポリンＡ、ピメクロリムス、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、メトトレキサート、レフルノミド、インターフェロン−β、コパクソン、ブデソニド、上皮増殖因子、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、メサラミン、オルサラジン、シプロフロキサシンおよびリグノカインからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを含む医薬組成物。
【００２８】
自己免疫障害を、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、瘢痕性類天疱瘡、全身性硬化症（クレスト症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚血管炎、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、免疫グロブリンＡ神経障害、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、膜性糸球体腎炎、メニエル病、混合性結合組織疾患、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎−皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、多臓器肉芽腫性疾患、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択することができる。
【００２９】
治療に有効な量のＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４の両方を含むことができる。治療に有効な量のＢＭＰを、約０．０５から約５００ｍｇ、約０．５から約５０ｍｇ、約１から約２５ｍｇ、および約５から約１０ｍｇから選択することができる。治療に有効な量のＢＭＰを、約０．００１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で投与することができる。薬物を、日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回から選択される間隔で、約１から約４週間、約５から約２４週間、約２５から約５２週間、約１から約２年間、約２から約５年間、約５から約１０年間、および約１０から約２０年間から選択される期間にわたり患者に投与することができる。
【００３０】
薬物を、例えば、骨内、静脈内、非経口、経皮または体外等の注射によって投与することができる。
【００３１】
患者は、例えば、ヒト等の哺乳類であることができる。
【００３２】
本発明の追加の目的および利点は、一部は以下の記載において説明し、一部は記載から明らかであるか、本発明の実行によって習得することがきる。本発明の目的および利点は、付加した特許請求の範囲で特に指摘する要素および組合せの手段によって明確に理解し、達成することができるであろう。
【００３３】
上記の一般的な記載および以下の詳細な説明は共に、例をあげて説明するためだけのものであって、本発明の請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【００３４】
本発明をより容易に理解できるように、まず、特定の用語を定義する。追加の定義については、詳細な説明を通して説明する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「自己免疫障害」という用語は、免疫細胞または免疫細胞の機能若しくは活動の何らかの異常が原因である障害および疾患、あるいは正常を外れてまたは異常に高まった免疫応答を特徴とする疾患または障害のいずれをも含む。自己免疫障害は、全身性で、複数の臓器または組織を冒す場合もあり、局所性で、単一の臓器、臓器系または組織を冒す場合もある。全身性の自己免疫疾患の例として、これらに限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛症および側頭動脈炎または巨細胞性動脈炎があげられる。局所性の自己免疫疾患の例として、これらに限定されないが、円形脱毛症、１型真性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、アジソン病、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎およびレイノー現象があげられる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ＢＭＰ活性」という用語は、生体系においてＢＭＰ組成物によってもたらされる、毛髪の成長を刺激するまたは免疫系の活動を抑制する能力を有する生物学的活性を指し、生体系は、状況によって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのモデル、あるいは治療対象を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「骨形成タンパク質」または「ＢＭＰ」という用語は、ＢＭＰ−２〜ＢＭＰ−１８およびＭＰ５２／ＧＤＦ−５を含むが、これらに限定されない、ＴＧＦ−βタンパク質のＢＭＰファミリーのいずれかの哺乳類の遺伝子、ＲＮＡまたはタンパク質を指す。特に、Ｒｏｓｅｎら、“Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２：９１９−９２８（２００２）；およびＷｏｚｎｅｙ，Ｊ．Ｍ．，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  １３１−１６７（Ｎｏｄａ，Ｍ．編、１９９３）に記載されているように、ＢＭＰは、タンパク質の成熟したカルボキシ末端部分において、７個の保存されたシステイン残基の識別パターンを有するものとする。また、これらの用語は、完全長ＢＭＰと少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％および９９％のアミノ酸配列相同性を共有する、または７個の保存されたシステイン残基を除き、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％および１％のアミノ酸残基における保存的置換を有する、欠失変異体、挿入変異体および置換変異体をはじめとするが、これらに限定されない、ＢＭＰ活性を維持する変異体、対立遺伝子変異体、の断片、および突然変異のＢＭＰも指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「保存的アミノ酸置換」という用語は、ネイティブなアミノ酸を同一または類似の物理化学的性質の別のアミノ酸によって置換することを指す。例えば、ある酸性アミノ酸の別の酸性アミノ酸による置換（例えば、アスパラギン酸残基をグルタミン酸残基で置換する）、ある塩基性アミノ酸の別の塩基性アミノ酸による置換（例えば、ヒスチジン残基をリジン残基で置換する）、またはある極性無電荷アミノ酸の別の極性無電荷アミノ酸による置換（例えば、セリン残基をスレオニン残基で置換する）。既知の配列のタンパク質における保存的アミノ酸置換の可能性および潜在的な有用性は、当業者には十分理解されている。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ＥＤ５０」（５０％有効量）という用語は、特定された効果を、５０％の動物集団においてもたらすのに必要とされる化合物の量である。本発明で使用する場合、「ＩＣ５０」（５０％抑制濃度）という用語は、標的の５０％抑制を達成する化合物の濃度である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「免疫細胞」という用語は、造血起源であり、免疫応答において役割を果たす細胞を含み、さらに抗原提示上皮細胞または抗原提示間葉細胞のいずれをも含む。免疫細胞は、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球；ナチュラルキラー細胞、ならびに単核球、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、好塩基球および顆粒球等の骨髄系細胞を含む。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「免疫応答」または「免疫系の活動」という用語は、Ｔリンパ球および／またはＢリンパ球の応答、すなわち、細胞性免疫および／または液性免疫の応答を含む。対象の免疫応答を、例えば、抗体の産生、免疫細胞の増殖、サイトカインの放出、細胞表面マーカーの発現または細胞毒性を定量することによって、あるいは免疫系の活動のその他の指標をモニターすることによって求めることができる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「併用」という用語は、少なくとも１種のＢＭＰを含有するＢＭＰ組成物および第２の治療組成物を、同時にまたは連続してのいずれかで投与することを意味する。連続して投与する場合、第２の化合物の投与開始時に、２種のうちの第１の化合物を、治療部位において有効濃度で依然として検出することができる。２種の治療組成物を連続して投与する場合には、投与間隔は、治療状態の緊急性および治療にあたる医師の経験によって決定されるものとする。
【００４３】
本明細書で開示する方法は、短期、中期または長期の治療過程を利用することができる。本明細書で使用する場合、「短期の治療過程」という表現は、治療する疾患の経過に関して比較的短い期間である治療計画を含む。例えば、短期の治療過程は、約１から約４週の間続くことができる。対照的に、「中期の治療過程」は、短期の治療過程より長い期間である治療計画を含む。例えば、中期の治療過程は、１カ月超から約６カ月まで（例えば、約５から約２６週の間）続くことができる。「長期の治療過程」は、約６カ月より長く続く、例えば、約７カ月続く治療計画を含む。例えば、長期の治療過程は、約７カ月から疾患が持続する限り続くことができる。どのような個体についても、上記の治療過程の１つまたは複数の適切性を、当業者であれば容易に決定することができる。その上、対象に適切な治療を、必要に応じて時の経過につれ変化させることができる。
【００４４】
治療過程において、用量を早い時期または遅い時期に投与することができる。本明細書で使用する場合、「早期投与」は、発病時、例えば、臨床的な症状を認めはじめた時点で、ＢＭＰ組成物を患者に投与する治療計画を含む。別法として、「後期投与」は、発病後、例えば、疾患の診断または確立の後に、ＢＭＰ組成物を投与する治療計画を含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「ＴＧＦ−βタンパク質スーパーファミリー」という用語は、構造的に関連のある増殖因子のファミリーを指す。関連のある増殖因子の本ファミリーは、当技術分野において周知である。Ｋｉｎｇｓｌｅｙら、“Ｔｈｅ  ＴＧＦ−β  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒｓ，ｎｅｗ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｅｓｔｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｏｒｇａｎｉｓｍｓ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８：１３３−１４６（１９９４）；Ｈｏｏｄｌｅｓｓら、“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＴＧＦ−β  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２８：２３５−２７２  （１９９８）。ＴＧＦ−βスーパーファミリーは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、アクチビン、インヒビン、ミュラー管抑制物質、グリア細胞由来神経栄養因子、およびＧＤＦ−８（ミオスタチン）等、依然として数が増え続ける増殖分化因子（ＧＤＦ）を含む。Ｐｉｅｋら、“Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＧＦ−β  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１３：２１０５−２１２４（１９９９）。
【００４６】
本明細書で使用する場合、少なくとも１種のＢＭＰの「治療に有効な量」は、毛髪の成長の増加を刺激する、または免疫系の活動を抑制するのに十分な量である。そのような量は、治療する障害のタイプおよび重症度によって異なる。投与するＢＭＰの最適な量は、同一の患者においてさえ、ＢＭＰを投与する時期によって変化させる場合がある。
【００４７】
Ｉ．骨形成タンパク質組成物
本発明により、自己免疫疾患である円形脱毛症、その他の脱毛障害または種々のその他の自己免疫状態の徴候を示す患者に組成物を提供する。本発明のいくつかの組成物は、少なくとも１種の活性剤を、種々の薬学的に許容される担体および／または所望の賦形剤と混合して、局所（例えば、経皮）投与のための液剤、ゲル剤またはクリーム剤を形成することによって調製する。本発明のその他の組成物は、少なくとも１種の活性剤を、種々の薬学的に許容される担体および所望の賦形剤と混合して、注射による（骨内、静脈内、非経口または経皮）投与のための液剤、ゲル剤または固形剤を形成することによって調製する。本発明のいくつかの実施形態では、免疫細胞を脱毛障害または自己免疫疾患で苦しむ患者から抽出し、本発明の組成物を用いて治療し、患者内に再注射することができる。
【００４８】
Ａ．骨形成タンパク質
活性剤を、タンパク質の形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーとして知られるタンパク質のファミリーから選択することができ、これには、アクチビン、インヒビンおよび骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が含まれる。ある実施形態では、活性剤が、一般にＢＭＰとして知られるタンパク質のサブクラスから選択される少なくとも１種のタンパク質を含む。初期のＢＭＰ（ＢＭＰ１〜ＢＭＰ４）は、筋肉組織において新たな骨形成を誘発する能力によって同定された。Ｕｒｉｓｔら、“Ｂｏｎｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ａｕｔｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ”Ｓｃｉｅｎｃｅ  １５０：８９３−９９（１９６５）。本タンパク質サブファミリーの追加のメンバーが、ＢＭＰ１〜ＢＭＰ４の配列との相同性に基づいてクローン化された。
【００４９】
ＢＭＰは、骨組織、結合組織、腎臓組織、心臓組織および神経組織の増殖および分化の誘発をはじめとする、広い範囲の増殖および分化の活性を有することが示されている。Ｒｅｎｇａｃｈａｒｙ，“Ｂｏｎｅ  Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ”Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｆｏｃｕｓ  １３（６）：１−６（２００２）。例えば、以下の出版物におけるＢＭＰの記載を参照：ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７（例えば、米国特許第５０１３６４９号（ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４）；第５１１６７３８号（ＢＭＰ−３）；第５１０６７４８号（ＢＭＰ−５）；第５１８７０７６号（ＢＭＰ−６）；および第５１４１９０５号（ＢＭＰ−７）に開示されている）；ＢＭＰ−８（ＰＣＴ第ＷＯ９１／１８０９８号に開示されている）；ＢＭＰ−９（ＰＣＴ第ＷＯ９３／００４３２号に開示されている）；ＢＭＰ−１０（ＰＣＴ第ＷＯ９４／２６８９３号に開示されている）；ＢＭＰ−１１（ＰＣＴ第ＷＯ９４／２６８９２号に開示されている）；ＢＭＰ−１２およびＢＭＰ−１３（ＰＣＴ第ＷＯ９５／１６０３５号に開示されている）；ＢＭＰ−１５（米国特許第５６３５３７２号に開示されている）；ＢＭＰ−１６（米国特許第６３３１６１２号に開示されている）；ＭＰ５２／ＧＤＦ−５（ＰＣＴ第ＷＯ９３／１６０９９号に開示されている）；ならびにＢＭＰ−１７およびＢＭＰ−１８（米国特許第６０２７９１７号に開示されている）。本発明の活性剤として有用であることができるその他のＴＧＦ−βタンパク質は、Ｖｇｒ−２、Ｊｏｎｅｓら、  “Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｇｒ−２，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ，”Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：１９６１−１９６８（１９９２），ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９４／１５９６５号；第ＷＯ９４／１５９４９号；第ＷＯ９５／０１８０１号；第ＷＯ９５／０１８０２号；第ＷＯ９４／２１６８１号；第ＷＯ９４／１５９６６号；第ＷＯ９５／１０５３９号；第ＷＯ９６／０１８４５号；第ＷＯ９６／０２５５９号およびその他に記載されているものをはじめとする、増殖分化因子（ＧＤＦ）のいずれをも含む。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において使用することができるＢＭＰのサブセットは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２およびＢＭＰ−１３を含む。例示的な一実施形態では、活性剤がＢＭＰ−２であり、その配列が米国特許第５０１３６４９号に開示されている。例示的な別の実施形態では、活性剤がＢＭＰ−４であり、その配列も米国特許第５０１３６４９号に開示されている。別の実施形態では、組成物は２種の活性剤、例えば、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４を含有する。また、当業界で既知のその他のＢＭＰおよびＴＧＦ−βタンパク質も使用することができる。
【００５１】
活性剤を組換えによって産生させる、または別の源から精製することができる。活性剤は、ＢＭＰ等のＴＧＦ−βタンパク質またはその他の二量体タンパク質であれば、ホモ二量体であってもよく、その他のＢＭＰとのヘテロ二量体（例えば、各モノマーがＢＭＰ−２およびＢＭＰ−５からなるヘテロ二量体）またはアクチビン、インヒビンおよびＴＧＦ−β１等のＴＧＦ−βスーパーファミリーのその他のメンバーとの二量体（例えば、各モノマーがＢＭＰのいずれかとＴＧＦ−βスーパーファミリー関連のあるメンバーのいずれかとからなるヘテロ二量体）であってもよい。そのようなヘテロ二量体タンパク質の例が、例えば、公開されているＰＣＴ特許出願第ＷＯ９３／０９２２９号に記載されている。
【００５２】
Ｂ．製剤および投与経路
少なくとも１種のＢＭＰを含む医薬組成物は、組成物を対象への投与に適するようにするための薬学的に許容される担体および治療に有効な量の活性剤を含有することができる。対象という用語は、毛髪の成長または免疫応答を惹起することができる、生きている生物体、例えば、哺乳類を含むことを意図する。対象の例として、これらに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらの遺伝子導入の種があげられる。少なくとも１種のＢＭＰを、非経口、静脈内、経皮、骨内または体外をはじめとするが、それらに限定されない、当業者に周知の種々の経路から投与することができる。
【００５３】
注射用の医薬組成物を、最大で、ｐＨ４．５０における０．５％シュークロース、２．５％グリシン、５ｍＭ  Ｌ−グルタミン酸、５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％ポリソルベート８０を含有する５ｍｌの無菌のバッファと、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度なるように５ｍｇのＢＭＰ−２とを含有するように調製することができる。静脈内注入のための典型的な医薬組成物は、最大で、２５０ｍｌの無菌リンゲル液と、０．０５から５００ｍｇの少なくとも１種のＢＭＰとを含有するように調製することができるであろう。骨内、静脈内、非経口または経皮をはじめとする、種々の経路からの投与のための組成物を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、明らかであるかであり、例えば、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０）により詳細に記載されている。
【００５４】
骨内、静脈内、非経口または経皮への投与のために使用する液剤または懸濁液剤は、典型的には、以下の成分のうちの１種または複数を含む：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒等の無菌の希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート化剤；酢酸、クエン酸またはリン酸等のバッファ；塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧調節剤。ｐＨを、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基を用いて調節することができる。そのような製剤は、アンプル、使い捨て注射器あるいはガラスまたはプラスチック製の多用量バイアル内に封入することができる。
【００５５】
注射に適した医薬組成物は、無菌の水溶液または分散液、および無菌の注射用の溶液または分散液を用時調製するための無菌の粉末を含む。静脈内投与のためには、適切な担体として、生理食塩水、静菌的な水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ製、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ニュージャージ州）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）があげられる。いずれの場合も、組成物は、無菌でなければならず、十分に流動性があり、標準的な無菌の使い捨て注射器を介して容易に注射できる必要がある。製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。
【００５６】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールまたは液状ポリエチレングリコールおよびその他）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であることができる。適切な流動性を、例えば、レシチン等の被膜を使用するによって、分散液の場合には要求される粒子サイズを維持することによって、および界面活性物質を使用することによって維持することができる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよびその他によって達成することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、マンニトールまたはソルビトール等の多価アルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含むのが好ましいであろう。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含ませることによって、注射用組成物の吸収を遅延させることができる。
【００５７】
例示的な別の実施形態では、毛髪の成長を刺激するまたは免疫系の活動を抑制する組成物を、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムをはじめとする、放出制御処方等、化合物が体内から急速に排出されるのを防止する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような処方の調製法は、当業者には明らかであろう。また、材料は、Ａｌｚａ社（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、カリフォルニア州）またはその他のメーカーから市販されており入手可能である。また、リポソームの懸濁液も、薬学的に許容される担体として使用することができる。そのような懸濁液は、細胞の特異的な亜集団または特異的な細胞内成分を標的にすることができ、例えば、米国特許第４５２２８１１号に記載されているように、当業者に既知の方法によって調製することができる。
【００５８】
ＩＩ．治療方法
Ａ．治療する状態
多種多様な障害に苦しむ対象を、本発明の組成物を投与することによって治療することができる。例えば、本発明は、円形脱毛症、ならびにそれに関連する障害である全頭脱毛症および全身脱毛症を治療する方法を提供する。また、本発明は、（男性患者も女性患者も冒す）男性型脱毛症、休止期脱毛症、成長期脱毛症および化学療法が誘発する脱毛をはじめとするが、それらに限定されない、その他の脱毛障害を治療する方法も提供する。本発明の組成物を、単独で、あるいは脱毛の原因となるその他の病的な状態または疾患の治療に用いる、当業者に周知の追加の化合物と併用して投与することができる。
【００５９】
さらに、本発明は、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、疱疹状皮膚炎、慢性疲労免疫障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、瘢痕性類天疱瘡、全身性硬化症（クレスト症候群）、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚血管炎、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、免疫グロブリンＡ神経障害、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、膜性糸球体腎炎、メニエル病、混合性結合組織疾患、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎−皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、多臓器肉芽腫性疾患、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑およびウェゲナー肉芽腫症をはじめとするが、それらに限定されない、多種多様な免疫系の障害を治療する方法を提供する。本発明の組成物を、単独で、あるいは免疫応答を抑制する、当業者に周知の追加の化合物と併用して投与することができる。
【００６０】
Ｂ．作用機構
本発明のＢＭＰ組成物は、毛髪の成長を刺激するおよび／または免疫系を抑制する、いずれかまたは全ての以下に示す様式で作用することができる。本発明のＢＭＰ組成物は、患者の循環するＴリンパ球の集団に作用して、現存する平衡を変化させ、免疫系に全身的な変化を起こし、それによって、毛髪の成長を誘発するおよび／または免疫系障害の表現型を改善することができる。また、ＢＭＰ組成物は、抗−ＢＭＰ抗体、ノギン、コーディンおよびＣｅｒｂｅｒｕｓタンパク質等の過剰な量のＢＭＰアンタゴニストまたはその他のＢＭＰアンタゴニストを吸収して、ＢＭＰの代謝またはアンタゴニスト自体の活性を全身的に変化させ、それによって、毛髪の成長を誘発するおよび／または免疫系障害の表現型を改善することもできる。最後に、本発明のＢＭＰ組成物は、対象の体内を循環するＢＭＰの濃度を全身的に十分なレベルまで上昇させて、毛髪の成長を刺激するおよび／または免疫系障害の表現型を改善することもできる。
【００６１】
Ｃ．用量範囲
注射または吸入によって投与する組成物を、投与を容易にし、投与量を均一にするために、単位剤形で製剤するのが好都合である。本明細書で使用する場合、単位剤形は、治療する哺乳類の対象に用いる単位投与量として調製した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と一緒になって所望の治療効果をもたらすように計算された活性化合物の所与の量を含有する。
【００６２】
ヒトへの使用のための投与量の範囲を明確に表すにあたり、細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを使用することができる。投与量は、用いる剤型および利用する投与経路によって、この範囲内で変化させることができる。本発明の方法に使用する化合物のいずれについても、治療に有効な用量を、はじめは細胞培養アッセイから推定することができ、投与量を改良して、ヒトにおいて有用で治療に有効な用量をより正確に決定することができる。
【００６３】
本発明の例示的な一実施形態では、治療に有効な量の、少なくとも１種のＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８またはＭＰ５２／ＧＤＦ−５を、対象に投与することができる。別の実施形態では、治療に有効な量の、少なくとも１種のＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１２またはＢＭＰ−１３を、対象に投与することができる。さらに別の実施形態では、治療に有効な量の、少なくとも１種のＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４を、対象に投与することができる。別の実施形態では、治療に有効な量の、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４の両方を、対象に投与することができる。投与する少なくとも１種のＢＭＰの最適な量は、同一の患者においてさえ、ＢＭＰを投与する時期によって変化させる場合がある。一般に、デリバリーされるタンパク質の量は、１用量あたり、約０．０５から約５００ｍｇ、約０．５から約５０ｍｇ、約１から約２５ｍｇ、および約５から約１０ｍｇに及ぶことができる。一般に、治療に有効な量の少なくとも１種のＢＭＰを、約０．００１ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌ、および約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶液としてデリバリーすることができる。
【００６４】
当業者であれば、特異的な用量を、患者のおよその体重または容量、あるいは体表面積に基づいて容易に計算することができる。また、用量は、選択される特定の投与経路に依存して計算することもできる。治療に用いる適切な投与量を決定するのに必要な、計算値のさらなる改良が、当業者によって常時なされる。当業者であれば、過度の実験をせずとも、標準的な用量応答研究に基づいてそのような計算をなすことができる。実際に投与する組成物の量は、治療する１つまたは複数の状態、投与する組成物の選択、ならびに個々の患者の年齢、体重および応答をはじめとする、関連する状況、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を考慮に入れて開業医が決定するものであることを理解されるであろう。
【００６５】
そのような化合物の毒性および治療の効力、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団に致命的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団で治療に有効な用量）を決定する場合、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量の比が、治療係数であり、これは、比、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。より大きな治療係数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を使用する場合、冒されていない細胞への潜在的な損傷を最低限にし、それによって副作用を軽減するために、そのような化合物を冒されている組織の部位に送りこむデリバリーシステムを慎重に設計しなければならない。
【００６６】
ヒトへの使用のための投与量の範囲を案出するにあたり、細胞培養アッセイおよび／または動物実験から得たデータを使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたは全くなく、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いる剤型および利用する投与経路によって、この範囲内で変化させることができる。本発明の方法に使用する化合物のいずれについても、治療に有効な用量を、はじめは細胞培養アッセイから推定することができ、過度の実験をせずに投与量を改良して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。例えば、活性剤の血漿レベルを、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
【００６７】
したがって、対象である薬剤のうちのいずれかの用量を、当業者であれば容易に決定することができる。レシピエントの年齢、健康および体重、疾患の程度、併用する治療法があれば、その種類、治療の頻度、ならびに所望する効果の性質によって、用量を変化させることができる。対象に投与するＢＭＰの用量は、治療の過程で変化させる場合があることに留意されたい。
【００６８】
Ｄ．治療の時期
当業者であれば、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の全般的な健康および／または年齢、ならびにその他の現存する疾患をはじめとするが、それらに限定されない、特定の要因が、対象を効果的に治療するために必要とする投与量に影響する場合があることを認めるであろう。さらに、対象の治療は、単回の治療、または日毎、週毎、月毎、２カ月毎、３カ月毎、年２回および年１回に投与する一連の治療を含むことができる。場合によっては、治療を無期限に、あるいは毛髪の成長または免疫応答の低下が望まれる限り継続する必要がある場合がある。また、特定の治療の過程にわたり、毛髪の成長を刺激するまたは免疫系を抑制するために使用するＢＭＰの治療に有効な投与量を増減することができることも認められるであろう。疾患の再発または症状の悪化によって、投与量を変化させる場合がある。
【００６９】
ＢＭＰを含む本組成物を、予防的および／または治療的な処置のために投与することができる。予防的に適用する場合には、例えば、化学療法の過程が原因で生じる、脱毛に冒されやすいまたはそうでなければ脱毛に冒されることが予想される患者、あるいは過剰な免疫系の活動に冒されやすいまたはそうでなければ過剰な免疫系の活動に冒されることが予想される患者に、組成物を投与することができる。治療に適用する場合には、疾患、例えば、円形脱毛症、全頭脱毛症、全身脱毛症、男性型脱毛症、関節リウマチまたはその他の自己免疫疾患にすでに苦しむ患者に、組成物を、疾患および関連する合併症の症状を寛解させるのに十分な量で投与することができる。治療にあたる医師が選択した、患者を有効に治療するのに十分な用量のレベルおよびパターンで、組成物を単回または複数回投与することができる。
【００７０】
Ｅ．毛髪の成長を刺激するための併用療法
本明細書に記載する場合の本発明の組成物の投与は、治療的に活性な量の少なくとも１種のＢＭＰを、単独で、あるいはいずれかのその他の治療的な組成物または分子を併用して含有する、治療に有効な処方とすることができる。併用療法は、脱毛の原因となる病的な状態または障害を治療するのに有用である。この文脈における「併用療法」という用語は、ＢＭＰ組成物および第２の治療組成物を、同時にまたは連続してのいずれかで投与することを意味する。連続して投与する場合、第２の化合物の投与開始時に、２種のうちの第１の化合物を、治療部位において有効濃度で依然として検出することができる。
【００７１】
例えば、併用療法は、毛髪の成長を刺激するために、少なくとも１種の追加の治療剤と共製剤化および／または同時投与される、少なくとも１種のＢＭＰ組成物を含むことができる。追加の薬剤として、以下のうちの少なくとも１種を含み、経口的に、局所的に、吸入によってまたは注射によってのずれかで投与することができる：（１）プレドニゾン、デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾン等の副腎皮質ステロイド；（２）シクロスポリンＡ、ピメクロリムスまたはタクロリムス等の免疫抑制活性を有することが知られるカルシニューリン阻害剤；（３）ミノキシジル；あるいは（４）フィナステリド。好都合に、そのような併用療法は、投与する治療剤のより低い投与量を用い、それによって、種々の単独療法のみに伴う恐れのある毒性または合併症を避けることができる。さらに、本明細書に開示する追加の治療剤は、ＢＭＰの代謝を調節する経路とは別の代謝経路で作用し、したがって、ＢＭＰ組成物の効果を増強するおよび／またはそれと協同することが予期される。
【００７２】
治療的に活性な量の本発明の組成物の投与は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間での有効な量と定義される。例えば、少なくとも１種のＢＭＰ、副腎皮質ステロイド、カルシニューリン阻害剤、ミノキシジルまたはフィナステリドの治療的に活性な量は、個体の病状、年齢、性および体重等の要因、ならびに個体における所望の応答を惹起する化合物の能力によって変化させることができる。最適な治療応答を提供するために、投与計画を調節することができる。例えば、１日に複数回に分けて投与してもよいし、日、週、月またはより長い間隔毎に１回投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性による指標に比例して、減少させてもよい。
【００７３】
Ｆ．免疫系の活動を抑制するための併用療法
本明細書に記載する本発明の組成物の投与は、治療的に活性な量の少なくとも１種のＢＭＰを、単独で、あるいはいずれかのその他の治療的な組成物または分子を併用して含有する、治療に有効な処方とすることができる。併用療法は、免疫系の病的な状態または障害、特に、正常を外れた自己免疫の活動を特徴とする状態または障害を治療するのに有用である。この文脈における「併用療法」という用語は、ＢＭＰ組成物および第２の治療組成物を、同時にまたは連続してのいずれかで投与することを意味する。連続して投与する場合、第２の化合物の投与開始時に、２種のうちの第１の化合物を、治療部位において有効濃度で依然として検出することができる。
【００７４】
例えば、併用療法は、免疫系の活動を低下させるために、少なくとも１種の追加の治療剤と共製剤化および／または同時投与される、少なくとも１種のＢＭＰ組成物を含むことができる。追加の薬剤として、以下のうちの少なくとも１種を含み、経口的に、局所的に、吸入によってまたは注射によってのずれかで投与することができる：（１）シクロスポリンＡ、ピメクロリムスまたはタクロリムス等の免疫抑制活性を有することが知られるカルシニューリン阻害剤；あるいは（２）免疫抑制活性を有するその他の化合物、例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体（例えば、ＣＣＩ−７７９）。
【００７５】
治療的に活性な量の本発明の組成物の投与は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間での有効な量と定義される。例えば、少なくとも１種のＢＭＰ、カルシニューリン阻害剤または別の免疫抑制化合物の治療的に活性な量は、個体の病状、年齢、性および体重等の要因ならびに個体における所望の応答を惹起する化合物の能力によって変化させることができる。最適な治療応答を提供するために、投与計画を調節することができる。例えば、１日に複数回に分けて投与してもよいし、日、週、月またはより長い間隔毎に１回投与してもよいし、あるいは治療状況の緊急性による指標に比例して、減少させてもよい。
【００７６】
以下でさらに詳細に議論するように、特異的な免疫障害を治療するために、本明細書で開示するＢＭＰ組成物を、その他の治療剤と併用することができる。
【００７７】
ＢＭＰ組成物に併用することができる、関節炎障害（例えば、関節リウマチ、炎症性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎および乾癬性関節炎）を治療するための薬剤の非限定的な例として、以下のうちの少なくとも１種があげられる：ＴＮＦアンタゴニスト（抗−ＴＮＦ抗体等）；ＴＮＦ受容体の可溶性断片（例えば、ヒトｐ５５およびｐ７５）およびそれらの誘導体（ｐ５５  ｋｄ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））および７５  ｋｄ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））等）；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト（ＴＮＦα変換酵素阻害剤またはＴＡＣＥ阻害剤等）；ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８およびＩＬ−２２のアンタゴニスト；Ｔ細胞およびＢ細胞の枯渇剤（抗−ＣＤ４または抗−ＣＤ２２の抗体等）；小型分子の阻害剤（メトトレキサートおよびレフルノミド等）；ＣＯＸ−２およびｃＰＬＡ−２の阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；ｐ３８、ＴＰＬ−２、Ｍｋ−２およびＮＦκＢの阻害剤；終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）または可溶性ＲＡＧＥ；Ｐ−セレクチンまたはＰＳＧＬ−１の阻害剤（小型分子の阻害剤およびそれらの抗体等）；エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストおよびＥＲβ−ＮＦκＢアンタゴニスト。
【００７８】
ＢＭＰ組成物に併用することができる、多発性硬化症を治療するための薬剤の非限定的な例として、インターフェロン−β（例えば、ＩＦＮβ−１ａおよびＩＦＮβ−１ｂ）、コパクソン、副腎ステロイド、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ−阻害剤、ＣＤ４０リガンドに対する抗体、ＣＤ８０に対する抗体およびＩＬ−１２アンタゴニストがあげられる。
【００７９】
ＢＭＰ組成物に併用することができる、炎症性腸疾患またはクローン病を治療するための薬剤の非限定的な例として、ブデソニド；上皮増殖因子；副腎ステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；不飽和脂肪酸酸化酵素阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗−ＩＬ−１モノクローナル抗体；抗−ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；本明細書に記載するようなＴＮＦアンタゴニスト；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦｂあるいはそれらのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；プレドニゾロン、デキサメタゾンまたはブデソニドのグルクロン酸またはデキストラン複合プロドラック；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ社）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）；徐放性メサラジン；メトトレキサート；血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；シプロフロキサシン；ならびにリグノカインがあげられる。
【００８０】
Ｇ．医薬組成物の毛髪の成長を刺激する能力を評価するための方法
本明細書に記載するような本発明の組成物の対象における毛髪の成長を刺激する能力を、例えば、ケラチン６、ケラチン１６、ケラチン１７、β−カテニンおよびトリコヒアリンをはじめとする、毛髪または毛包に特異的な細胞の増殖および分化のマーカーの発現を定量することによって、ブロモデオキシウリジンの分裂する毛包幹細胞への取込みを測定することによって、あるいは真皮乳頭細胞内のアルカリホスファターゼ活性を測定することによって求めることができる。また、本発明の組成物を、基質ケラチノサイトの培養物上または切除したヒトの毛包上でｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける毛髪の成長を刺激する能力について、あるいはコラーゲン製スポンジ上で成長させる全皮膚の外植片上で細胞ならびに／または毛髪の成長および増殖を誘発する能力について試験することもできる。別法として、本発明の組成物を、実施例２に記載するように、マウスの体毛の一部を刈り込んだり、剪毛したりした後の毛髪の成長を刺激する能力について試験することもできる。
【００８１】
本発明の方法によって治療することができる、種々の脱毛障害のそれぞれは、当業者に周知の手法を使用して測定することができる特徴的な分子の表現型を有することを理解されたい。そのような表現型を、循環する自己抗体のレベルの増減、Ｔリンパ球またはその亜集団のレベルの増減、毛包に特異的な細胞表面の抗原の発現のレベルまたはパターンの変化、あるいは細胞の成長および増殖のその他の分子マーカーによって特徴付けることができる。本発明の組成物を用いて治療する前後で、フローサイトメトリー、免疫組織化学的検査、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および／または転写プロファイリングをはじめとする、種々の日常的な方法を使用して、これらの表現型を定量することができる。
【００８２】
Ｈ．医薬組成物の免疫系の活動を抑制する能力を評価するための方法
本明細書に記載するような本発明の組成物の対象における免疫系の活動を抑制する能力を、例えば、血清抗体レベル、免疫細胞の増殖若しくはそのマーカー、サイトカインの放出、細胞表面マーカーの発現または細胞毒性を定量することによって、あるいは免疫系の活動のその他の指標をモニターすることによって求めることができる。本発明の方法によって治療することができる、種々の自己免疫障害のそれぞれは、当業者に周知の手法を使用して測定することができる特徴的な分子の表現型を有することを理解されたい。そのような表現型を、循環する自己抗体のレベルの増減、Ｔリンパ球若しくはＢリンパ球またはそれらの亜集団のレベルの増減、Ｔリンパ球またはＢリンパ球に特異的な細胞表面の抗原の発現のレベルまたはパターンの変化、あるいは細胞の成長および増殖のその他の分子マーカーによって特徴付けることができる。本発明の組成物を用いて治療する前後で、フローサイトメトリー、免疫組織化学的検査、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および／または転写プロファイリングをはじめとする、種々の日常的な方法を使用して、これらの表現型を定量することができる。
【００８３】
例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）で苦しむ患者は、しばしばＤＮＡまたはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）に対して作られる抗体の血清レベルが高い。治療する前後で、例えば、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して、ＳＬＥで苦しむ患者の血清中に循環する抗−ＤＮＡ抗体または抗−ＲＮＰ抗体の量を定量化することによって、本明細書に記載する治療方法の効力を評価することができる。その結果、治療前のレベルと比較して、抗−ＤＮＡ抗体または抗−ＲＮＰ自己抗体の循環レベルが減少する場合には、本明細書に記載するような治療方法は、有効であると見なされるであろう。
【実施例】
【００８４】
実施例１：全身脱毛症を有する２１歳の男性を、ＢＭＰ−２を用いて治療する
２００４年３月、脱毛症を有する２１歳の男性が、Ｎｏｒｆｏｌｋ＆Ｎｏｒｗｉｃｈ大学の皮膚科に来診した。患者は、２年前に、まだらな頭皮の脱毛にはじめて気がついた。この最初の観察から脱毛は急速に進行し、６カ月以内にあらゆる体の部位から全ての体毛を失った。患者の過去の病歴には、喘息および小児期の湿疹が含まれ、さらに、円形脱毛症の家族歴（母系の祖母およびいとこの一人の両者が本疾患を有した）がある。検査により、全身脱毛症の診断が、それ以外では健康な若年の男性において確認された。全血球数検査、尿素および電解質の検査、肝機能の検査、ならびに自己免疫血清学を含む、日常的な血液検査は、全て正常範囲内であった。
【００８５】
１カ月後、患者は、サッカーをしている間に左脛骨を骨折した。脛骨を、Ｒｕｓｓｅｌｌ−Ｔａｙｌｏｒの脛骨用の釘を挿入し固定した。６日後の２００４年４月２５日、患者は、脛骨骨折の治癒を速める可能性のある、組換えヒトＢＭＰ−２（ｒｈＢＭＰ−２）を使用する治験への参加に同意した。閉じられた脛骨骨折に、５ｍｌのｒｈＢＭＰ−２をリン酸カルシウムマトリックス中、１．０ｍｇ／ｍｌで注射し、その後、患者は退院した。６週後、患者は、はじめは頭皮の毛髪の再生に気がついた（図１参照）。毛髪の成長は、広がり、最終的に眉、腋窩、腕および恥骨領域に及んだ。この体毛の再生は、ｒｈＢＭＰ−２を用いた治療後６カ月間維持された。また、脛骨骨折も、満足に治癒した。
【００８６】
実施例２：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４により毛髪の成長を刺激する
本発明の組成物の毛髪の成長を刺激する能力を、４５匹のＣ５７ＢＬ／６マウスの集団を使用して評価する。これらのマウスは、性別および週齢が一致する、各群１５匹の３群に分割する：２つの実験群および１つの対照群。全動物において、背部の皮膚の約４ｃｍ２にわたる部分の体毛を０．１ｍｍの長さまで刈り込む。実験では、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４の５種の異なる用量範囲を試験する：５００ｎｇ、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ。それぞれの単回使用用量を、各用量が全容量２５μｌで投与できるのに十分なＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４の濃度で、等張食塩水中に調製した。
【００８７】
第１実験群の３匹の動物には、それぞれ、５００ｎｇのＢＭＰ−２を含有する２５μｌの等張食塩水（２０ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、１μｇのＢＭＰ−２を含有する２５μｌの等張食塩水（４０ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、２．５μｇのＢＭＰ−２を含有する２５μｌの等張食塩水（１００ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、５μｇのＢＭＰ−２を含有する２５μｌの等張食塩水（２００ｎｇ／μｌ）を注射し、さらに、３匹には、それぞれ、１０μｇのＢＭＰ−２を含有する２５μｌの等張食塩水（４００ｎｇ／μｌ）を注射する。第２実験群の３匹の動物には、それぞれ、５００ｎｇのＢＭＰ−４を含有する２５μｌの等張食塩水（２０ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、１μｇのＢＭＰ−４を含有する２５μｌの等張食塩水（４０ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、２．５μｇのＢＭＰ−４を含有する２５μｌの等張食塩水（１００ｎｇ／μｌ）を注射し、３匹には、それぞれ、５μｇのＢＭＰ−４を含有する２５μｌの等張食塩水（２００ｎｇ／μｌ）を注射し、さらに、３匹には、それぞれ、１０μｇのＢＭＰ−４を含有する２５μｌの等張食塩水（４００ｎｇ／μｌ）を注射する。
【００８８】
同様に、対照群の動物を、各群３匹の５つの群に分割する。３匹からなる第１群には、それぞれ、５００ｎｇの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２５μｌの等張食塩水（２０ｎｇ／μｌ）を注射し、第２群には、それぞれ、１μｇのＢＳＡを含有する２５μｌの等張食塩水（４０ｎｇ／μｌ）を注射し、第３群には、それぞれ、２．５μｇのＢＳＡを含有する２５μｌの等張食塩水（１００ｎｇ／μｌ）を注射し、第４群には、それぞれ、５μｇのＢＳＡを含有する２５μｌの等張食塩水（２００ｎｇ／μｌ）を注射し、さらに、第５群には、それぞれ、１０μｇのＢＳＡを含有する２５μｌの等張食塩水（４００ｎｇ／μｌ）を注射する。
【００８９】
両群の全てのマウスを、毛髪の成長に関して、日に２回、２１日間検査する。体毛の再生は、ＢＳＡのみを投与したマウスよりも、ＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４を投与したマウスの方が速いことが予想される。さらに、体髪の再生の刺激は、投与したＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４の量に相関することも予想される。したがって、対照群と実験群との間の体毛の再生の差は、ＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４を、５μｇ（２００ｎｇ／μｌ）または１０μｇ（４００ｎｇ／μｌ）のいずれかで投与したマウスで、最も有意でかつ最も顕著であろうことが予想される。同様に、体毛の再生の差は、ＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４を、５００ｎｇ（２０ｎｇ／μｌ）または１μｇ（４０ｎｇ／μｌ）のいずれかで投与したマウスで、最も有意でなくかつ最も顕著でないであろうことが予想される。
【００９０】
２１日後、マウスを安楽死させ、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）による標識化、トリコヒアリンおよび体毛ケラチンの発現、ならびに真皮乳頭細胞内のアルカリホスファターゼ活性をはじめとする、毛包の増殖および発育のマーカーの組織学的および免疫組織化学的な分析のために皮膚の切片を調製する。ＢｒｄＵによる標識化は、毛包の上皮幹細胞の増殖マーカーであり、これは、ＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４の用量の増加に伴って増加するであろうことが予想される。同様に、毛包に特異的なケラチンおよびトリコヒアリンの発現も、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲおよび転写プロファイリングによって測定した場合、ＢＭＰ−２またはＢＭＰ−４の用量の増加に伴って増加するであろうことが予想される。
【００９１】
実施例３：男性型脱毛症に苦しむ患者を、ＢＭＰ−２を用いて治療する
ある研究では、男性型脱毛症に苦しむ、正常で健常な男性のコホートを同定する。はじめに、全対象を、全血球数検査、尿素および電解質の検査、血圧および肝機能の検査、ならびに自己免疫血清学を含む、日常的な血液検査によって評価する。標準的なランダム化二重盲検臨床治験の一般的に受け入れられている診療行為に従って、患者に識別番号を与え、患者を、ＢＭＰ−２を投与する実験群とプラセボを投与する対照群とに分割する。治験では、５ｍｇの用量の単回注射から、各５ｍｇを２カ月に１回、３回注射、各５ｍｇを月１回、６カ月連続注射に及ぶ、３種の治療計画を試験する。単独投与であっても、併用投与（以下を参照）であっても、ＢＭＰ−２は適切な無菌の薬学的溶液中に配合し、１ｍｇ／ｍｌの濃度で調製したＢＭＰ−２を５ｍｌ、単回注射により投与するものとする。結果は、毛髪の成長および密度の週１回の目視回検査、ならびに治療前と治療後３、６および１２カ月とでの頭皮の生検から得た組織中で測定した毛包の増殖および発育のマーカーのレベルについて評価する。毛髪の成長および密度の増加、ならびにケラチンおよびトリコヒアリン等、毛包に特異的な中間径フィラメントタンパク質の発現の増加が、ＢＭＰ−２の用量の増加に直接的に相関するであろうことが予想される。
【００９２】
別の研究では、男性型脱毛症に苦しむ、正常で健常な男性の第２のコホートを同定する。前回と同様に、全対象を、全血球数検査、尿素および電解質の検査、血圧および肝機能の検査、ならびに自己免疫血清学を含む、日常的な血液検査によって評価する。標準的なランダム化二重盲検臨床治験の一般的に受け入れられている診療行為に従って、患者に識別番号を与え、患者を、ＢＭＰ−２を投与する実験群とプラセボを投与する対照群とに分割する。治験では、それぞれが、５ｍｇのＢＭＰ−２と、（１）プレドニゾン、（２）シクロスポリンＡ、（３）ミノキシジルの５％局所溶液、または（４）経口フィナステリドとを併用して２カ月に１回、３回注射する４種の併用療法を試験する。後者の４種の薬物は、受け入れられている臨床診療に従って治験を監督する医師が決定する用量で投与する。結果は、毛髪の成長および密度の週１回の目視回検査、ならびに治療前と治療後３、６および１２カ月とでの頭皮の生検から得た組織中で測定した毛包の増殖および発育のマーカーのレベルについて評価する。毛髪の成長および密度の増加、ならびにケラチンおよびトリコヒアリン等、毛包に特異的な中間径フィラメントタンパク質の発現の増加が、副腎ステロイド、カルシニューリン阻害剤、ミノキシジルまたはフィナステリドと併用するＢＭＰ−２の用量の増加に直接的に相関するであろうことが予想される。
【００９３】
実施例４：全身性エリテマトーデスに苦しむ患者を、ＢＭＰ−２を用いて治療する
ある研究では、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に苦しむ、それ以外では正常で健常な女性患者のコホートを同定する。はじめに、全対象を、全血球数検査、尿素および電解質の検査、血圧および肝機能の検査、ならびに自己免疫血清学を含む、日常的な血液検査によって評価する。標準的なランダム化二重盲検臨床治験の一般的に受け入れられている診療行為に従って、患者に識別番号を与え、患者を、ＢＭＰ−２を投与する実験群とプラセボを投与する対照群とに分割する。治験では、５ｍｇの用量の単回注射から、各５ｍｇを２カ月に１回、３回注射、各５ｍｇを月１回、６カ月連続注射に及ぶ、３種の治療計画を試験する。単独投与であっても、併用投与（以下を参照）であっても、ＢＭＰ−２は適切な無菌の薬学的溶液中に配合し、１ｍｇ／ｍｌの濃度で調製したＢＭＰ−２を５ｍｌ、１回注射するものとする。結果は、治療前および治療開始後週１回、１２カ月間、従来のＥＬＩＳＡによって測定する、（二本鎖ＤＮＡに対して作られる）抗−ｄｓＤＮＡ、（６種の異なる小型の核ＲＮＡ分子に対して作られる）抗−Ｓｍ、および（Ｕ１  ＲＮＡに対して作られる）抗−ＲＮＡをはじめとする、ＳＬＥに特徴的な抗体の血清中の循環濃度について評価する。これらの自己抗体のいくつかまたは全部の血清レベルの減少が、ＢＭＰ−２の用量の増加に相関するであろうことが予想される。
【００９４】
別の研究では、ＳＬＥに苦しむ、正常で健常な女性の第２のコホートを同定する。前回と同様に、全対象を、全血球数検査、尿素および電解質の検査、血圧および肝機能の検査、ならびに自己免疫血清学を含む、日常的な血液検査によって評価する。標準的なランダム化二重盲検臨床治験の一般的に受け入れられている診療行為に従って、患者に識別番号を与え、患者を、２種のタイプの免疫抑制化合物のうちの１種と併用してＢＭＰ−２を投与する実験群とプラセボを投与する対照群とに分割する。治験では、それぞれが、５ｍｇのＢＭＰ−２と、（１）シクロスポリンＡ、または（２）ラパマイシンとを併用して２カ月に１回、３回注射する２種の併用療法を試験する。後者の２種の薬物は、受け入れられている臨床診療に従って治験を監督する医師が決定する用量で投与する。結果は、治療前および治療開始後週１回、１２カ月間、従来のＥＬＩＳＡによって測定する、（二本鎖ＤＮＡに対して作られる）抗−ｄｓＤＮＡ、（６種の異なる小型の核ＲＮＡ分子に対して作られる）抗−Ｓｍ、および（Ｕ１  ＲＮＡに対して作られる）抗−ＲＮＡをはじめとする、ＳＬＥに特徴的な抗体の血清中の循環濃度について評価する。これらの自己抗体のいくつかまたは全部の血清レベルの減少が、カルシニューリン阻害剤または既知の免疫抑制剤と併用するＢＭＰ−２の用量の増加に相関するであろうことが予想される。
【００９５】
明細書は、明細書内に引用する参照文献の教示に照らした場合に、最もよく理解される。明細書内の実施形態は、本発明の実施形態を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものであると解釈してはならない。当業者は、多くのその他の実施形態が、本発明には含まれることを容易に認識する。本開示に引用する全ての出版物および特許は、参照によって、それらの全体が組み込まれている。参照によって組み込まれている材料が、本明細書と矛盾するまたは一致しない限り、本明細書が、いかなるそのような材料にも取って代わるものとする。本明細書における参照文献の引用は、いずれも、そのような参照文献が本発明の従来技術であることを認めるわけではない。
【００９６】
別段の記載がない限り、特許請求の範囲を含め本明細書で使用する成分、反応条件およびその他の量を表現する数値は全て、「約」という用語によって、いずれの場合であっても加減されていることを理解されたい。したがって、そうでないことを別途示さない限り、数値的なパラメーターは、近似値であって、本発明によって得ようとする所望の性質に応じて変化させることができる。最低限、かつ特許請求の範囲への均等論の適用を制限するための試みとしてではなく、各数値的なパラメーターは、有効桁数および通常の四捨五入法に照らして解釈される必要がある。
【００９７】
別段の記載がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」という用語は、一連の要素の全てに関わるものと理解されたい。当業者であれば、ごく日常的な実験法を使用して、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識しかつ確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【００９８】
（参考文献）
Bernstein, et al., “The aesthetics of follicular transplantation,” Dermatol. Surg. 23(9):785-799 (1997).
Botchkarev, V. A., “Bone morphogenetic proteins and their antagonists in skin and hair follicle biology,” J. Invest. Dermatol. 120(1):36-47 (2002).
Botchkarev et al., “BMP signaling in the control of skin development and hair follicle growth,” Differentiation 72:512-526 (2004).
Brown et al., “A current review of medical therapy for benign prostatic hyperplasia,” J. Am. Osteopath. Assoc. 104(S2):S11-S16 (2004).
Cotsarelis et al., “Towards a molecular understanding of hair loss and its treatment,” TRENDS in Mol. Med. 7(7):293-301 (2001).
Dormois et al., “Minoxidil in severe hypertension:  value when conventional drugs have failed,” Am. Heart J. 90:360-368 (1975).
Foley, P.A., “Recent advances:  dermatology,” Brit. Med. J. 320:850-853 (2000).
Hull et al., “Guidelines for the management of alopecia areata,” Br. J. Dermatol. 149:692-699 (2003).
Hoodless et al., “Mechanism and function of signaling by the TGF-β superfamily,” Curr. Topics Microbiol. Immunol. 228:235-272 (1998).
Jones et al., “Isolation of Vgr-2, a novel member of the transforming growth factor-β-related gene family,” Mol. Endocrinol. 6:1961-1968 (1992).
Kalish, et al., “Alopecia areata:  autoimmunity−the evidence is compelling,” J. Invest. Dermatol. 8(2):164-167 (2003).
Kingsley et al., “The TGF-β superfamily: new members, new receptors, and new genetic tests of function in different organisms,” Genes Dev. 8:133-146 (1994).
MacDonald, N., “Alopecia areata:  identification and current treatment approaches,” Dermatol. Nurs. 11:356-359 (1999).
Messenger, A.G. et al., “Minoxidil:  mechanisms of action on hair growth,” Brit. J. Dermatol. 150:186-194 (2004).
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Questions & Answers About Alopecia Areata (2003).
Paus, et al., “The biology of hair follicles,” N. Engl. J. Med. 341(7):491-497 (1999).
Physician’s Desk Reference (49th ed. 1995).
Physician’s Desk Reference (58th ed. 2004).
Piek et al., “Specificity, diversity, and regulation in TGF-β superfamily signaling,” FASEB J. 13:2105-2124 (1999).
Philadelphia College of Pharmaceutical Sciences, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990).
Rengachary, “Bone Morphogenetic Proteins:  Basic Concepts” Neurosurg. Focus 13(6):1-6 (2002).  
Rosen et al., “Bone Morphogenetic Proteins” Principles of Bone Biology 2:919-928 (2002).
Stenn et al., “Controls of Hair Follicle Cycling,” Physiol. Rev. 81:449-494 (2001).
Urist et al., “Bone Formation By Autoinduction” Science 150:893-99 (1965).
Vierhapper et al., “Production rates of testosterone and of dihydrotestosterone in female pattern hair loss,” Metabolism 52(7):927-929 (2003).
Wozney, J.M., “Bone morphogenetic proteins and their gene expression,” CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY OF BONE 131-167 (Noda, M. ed. 1993).
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】組換えヒトＢＭＰ−２を用いた治療後の患者６０２／Ｊ−Ｔの写真である。
【図１】
2008534607.tif 000003
【国際調査報告】
2008534607.tif 000004
2008534607.tif 000005
2008534607.tif 000006
2008534607.tif 000007
2008534607.tif 000008