(57)【要約】少なくとも２４時間安定である酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することによる、患者の皮膚潰瘍及び関連する合併症を治療する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨが約６．４から約７．８までであり且つ少なくとも約１週間安定である酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を、皮膚潰瘍を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む、患者の皮膚潰瘍を治療する方法。
【請求項２】
溶液が少なくとも約２ヶ月間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液が少なくとも約１年間安定である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
ｐＨが約７．４から約７．６である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
溶液がアノード水及びカソード水を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
カソード水が溶液の約１０体積％から約５０体積％の量で存在する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
カソード水が溶液の約２０体積％から約４０体積％の量で存在する、請求項５記載の方法。
【請求項８】
アノード水が溶液の約５０体積％から約９０体積％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
溶液が少なくとも１種の遊離塩素種を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
遊離塩素種が次亜塩素酸、次亜塩素酸イオン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
遊離塩素種の量が約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍである、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
遊離塩素種が約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸である、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
遊離塩素種が約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶液が約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量の次亜塩素酸及び約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量の次亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
溶液で皮膚潰瘍を洗うこと又は洗浄することによって溶液が患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
溶液に皮膚潰瘍を浸すことによって溶液が患者に投与される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
皮膚潰瘍が少なくとも約１分間溶液に浸される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
皮膚潰瘍が少なくとも約２分間溶液に浸される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
溶液で飽和した創傷ドレッシングで皮膚潰瘍をドレッシングすることにより溶液が患者に投与される、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
創傷ドレッシングが毎日交換される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
（１）酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液で潰瘍を洗うこと又は洗浄すること；（２）ＯＲＰ水溶液に潰瘍を浸すこと；（３）ＯＲＰ水溶液で飽和した創傷ドレッシングで潰瘍をドレッシングすること、及び（４）任意で工程（１）〜（３）を繰り返すことを含む、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
皮膚潰瘍が清拭される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
皮膚潰瘍が糖尿病患者の足潰瘍である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
（１）潰瘍を清拭すること；（２）ＯＲＰ水溶液で潰瘍を洗うこと又は洗浄すること；（３）少なくとも２分間潰瘍を溶液に浸すこと；（４）少なくとも約２分間潰瘍を乾かすこと；（５）該溶液で飽和した創傷ドレッシングで潰瘍をドレッシングすること；及び（６）任意で工程（１）〜（５）を繰り返すことを含み、ここで皮膚潰瘍は糖尿病患者の感染したグレード２又はグレード３の足潰瘍であって、該潰瘍が少なくとも約２．０ｃｍ２の表面積を持つ、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１度工程（１）〜（５）を繰り返すことを更に含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
潰瘍が実質的に治癒するまで工程（１）〜（５）が繰り返される、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
皮膚潰瘍が上肢にある、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
皮膚潰瘍が手又は指にある、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
潰瘍が下肢にある、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
潰瘍が足にある、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
皮膚潰瘍が、動脈不全症、静脈不全症、リンパ管不全症、圧迫、神経障害、外傷、又はそれらの組み合わせを原因とする、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
皮膚潰瘍が、代謝疾患、炎症性疾患、感染症、腫瘍性疾患、変性疾患、又は遺伝病、或いはそれらの組み合わせを原因とする、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
潰瘍が糖尿病を原因とする、請求項３１又は３２記載の方法。
【請求項３４】
潰瘍がアテローム性動脈硬化症を原因とする、請求項３１又は３２記載の方法。
【請求項３５】
圧迫が患者の不動、麻痺、又は肥満の結果である、請求項３１又は３２記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍の微生物負荷を低減させる方法。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍の再発率を減少させる方法。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍の裂開の可能性を減少させる方法。
【請求項３９】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍に起因する切断の可能性を減少させる方法。
【請求項４０】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍に起因する全身性炎症反応症候群の可能性を減少させる方法。
【請求項４１】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法に従って皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍に起因する敗血症の可能性を減少させる方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この特許出願は、２００６年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／７６０，６３５号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５６７号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，６４５号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５５７号；２００５年１０月２７日に出願された同第６０／７３０，７４３号；２００５年５月２日に出願された同第６０／６７６，８８３号；２００５年３月３１日に出願された同第６０／６６７，１０１号；及び２００５年３月２３日に出願された同第６０／６６４，３６１号の利益を主張しており；これらのそれぞれは参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚潰瘍は、重大な臨床上の問題であり、例えば、壊疽、全身性炎症症候群、及び敗血症などのよりいっそう重篤な合併症を引き起こし得る。これらの合併症が四肢の皮膚潰瘍で起こった場合、現在の治療レジメンは、患者に疑う余地のない影響がある大腿切断（ＡＫＡ）、下腿切断（ＢＫＡ）、および指切断を含む切断を必要とする可能性がある。
【０００３】
皮膚潰瘍には、静脈不全症、動脈不全症、虚血性の圧迫、及び神経障害性を含む多くの原因がある。静脈性皮膚潰瘍は、脚皮膚潰瘍の最も一般的なタイプであり、男性よりも女性の方が罹患しやすい。静脈性皮膚潰瘍は、静脈性高血圧及び静脈瘤と関連している。典型的には、静脈性皮膚潰瘍は、浅くて痛みを伴う。動脈性皮膚潰瘍は、心臓病又は脳血管疾患、脚の跛行、インポテンス、及び脚尖部の痛みの病歴のある高齢の患者に典型的に見られる。付随性の静脈疾患が動脈性潰瘍の症例の最大２５％に存在する。皮膚の褥瘡は、組織虚血に由来する。皮膚の褥瘡は一般的に深く、またしばしば骨の隆起の上に位置する。神経障害性の皮膚潰瘍は、外傷、長期の圧迫、例えば糖尿病、神経障害又はハンセン病の患者における足の底面と通常関連している。
【０００４】
静脈不全症は下肢皮膚潰瘍の一般的な原因であり、全症例の８０％までを占めている。合衆国における静脈不全症を持つおおよそ７００万人のうち、おおよそ１００万人が静脈性脚潰瘍を発症している。静脈性脚潰瘍のコストは合衆国で１年あたり１０億ドルであると見積もられており、患者あたりの平均コストは４０，０００ドルを超えている。静脈性皮膚潰瘍は、歳をとるにつれてより一般的になり、６０歳と８０歳との間の年齢で最大の有病率である。しかしながら、より若い患者もまた静脈性皮膚潰瘍を発症し、大きな罹患率、及び労働からの離脱時間をもたらしている。ｄｅ  Ａｒａｕｊｏ他，ＡＮＮ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．  ２００３  １３８（４）：３２６−３４。
【０００５】
皮膚の褥瘡は、高齢者における罹患率の別の主要な原因であり、また、老人ホームに入っている人において医療及び看護のコストを劇的に増大させる最も重要な介護の問題である。特に脚の皮膚の褥瘡は非常に一般的であり、高齢の動けない患者の間では治癒するのが難しい。くるぶし、かかと、又はその両方における皮膚の褥瘡は、皮下組織に乏しい骨の隆起上の小さい領域に集中した圧迫、せん断、又は摩擦の結果として発症する。治療されない皮膚の褥瘡は悪化して蜂巣炎、慢性感染症、又は骨髄炎に繋がる可能性がある。Ｌａｎｄｉ他，ＡＮＮ．  ＩＮＴＥＲＮ．  ＭＥＤ．  ２００３  １３９（８）：６３５−４１。
【０００６】
糖尿病もまた足皮膚潰瘍のよくある原因である。米国における糖尿病の罹患率は、約５００万人の診断未確定の人も含めると、現在約６％、即ち１８００万人を超えている。さらに、２型糖尿病は米国において増加しているようである。糖尿病は米国における非外傷性の切断原因の筆頭である。米国の糖尿病患者における下肢切断（ＬＥＡ）の総数は、毎年８０，０００を超えている。糖尿病性のＬＥＡ後の３年死亡率は、３５％と５０％との間である。米国での糖尿病性のＬＥＡに対する直接的なコストは、２００１年の額で、つま先切断についての２２，０００ドルから、大腿切断についての５１，３００ドルにまで及ぶ。糖尿病患者において、足の皮膚潰瘍はＬＥＡの約８５％に先行している。米国の糖尿病患者において、新たな足の皮膚潰瘍の１年間での発生率は、１．０％から２．６％にまで及ぶ。Ｖ．  Ｒ．  Ｄｒｉｖｅｒ他，  ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＣＡＲＥ  ２００５  ２８：２４８−２５３．
【０００７】
従来の糖尿病性足潰瘍の治療は、清拭、血管再開通術、ドレッシング、及び存在するあらゆる感染症の治療を含む。清拭は、感染症の可能性を低くするために、全ての残屑及び壊死物質を取り除くべきである。一般的に推奨されるのは、非接着性のドレッシングが常に糖尿病性足潰瘍を覆うべきであり、閉鎖ドレッシングが感染の危険を低くし得るということである。
【０００８】
湿性壊疽及び乾燥壊疽の両方が糖尿病性の足で起こり得る。湿性壊疽は、軟部組織感染症又は潰瘍に続発する敗血性動脈炎によって引き起こされる。乾燥壊疽は、動脈灌流の重篤な減少に続発し、重篤な慢性虚血において起こる。外科的な清拭が続く血管再開通術は糖尿病における足潰瘍の治療に推奨されている。抗生物質は治療の重要な要素であるが、抗生物質のみでの感染症の治療は通常、糖尿病性足感染症の大部分を解消するには不十分である。米国糖尿病協会合意声明（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ），ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＣＡＲＥ  ２００３  ２６：３３３３−３３４１。従って、とりわけ糖尿病における足皮膚潰瘍治療の更なる方法に対する必要性が存在する。
【０００９】
感染症が臨床上の役割を持つ慢性皮膚潰瘍の範囲は、重症虚血肢（ＣＬＩ）、糖尿病性足潰瘍、下腿切断（ＢＫＡ）、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ）、及び慢性静脈不全症（ＣＶＩ）を含む。これらの状態における感染症の役割は、軽微なものから重篤なものまで及び得るが、たいていの症例において重大な役割を持っているようである。感染した皮膚潰瘍は、全身への抗生物質をしばしば必要とし、また、下肢にある場合は切断を必要とする可能性もある。
【００１０】
切断の必要性を減少させる皮膚潰瘍の治療方法を開発する必要がある。８５歳を超える患者において、一次切断術（ＰＡ）は、１３〜１７％という極度に高い死亡率をいまだに持っている。最高リスク患者において、多くが末期であるため、切断後３０日の周術期死亡率は４〜３０％、罹患率は２０〜３７％にまで及び得る。ＣＬＩ患者は、感染症、敗血症、及び進行性腎不全を患う。ＢＫＡ後のリハビリテーションの成功は、患者の３分の２未満で達成され；大腿切断後、その割合は患者の半分未満である。全体としては、切断を必要とする全患者の５０％未満が完全な可動性をこれまで達成している。ＣＬＩ患者については、３年後５０％を超える死亡率であり、下肢救済に対してＢＫＡ後の死亡率は２倍であるという、芳しくない全体的な予後がある。更に、合衆国におけるＣＬＩ治療の全コストは、１年あたり１００億〜２００億ドルと見積もられている。同様に、切断患者のフォローアップ又は長期のケア及び治療の年間コストは、肢が救済された場合よりも顕著に大きい。
【００１１】
潰瘍のタイプ及び重篤度によっては、臨床像は、急性の全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、又は敗血性ショックへと進行し得る。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は、末端器官の損傷も同定可能な菌血症も伴わない、全身炎症の特徴を含む症候群である。ＳＩＲＳは、敗血症、重症敗血症、又は敗血性ショックからは分けられ異なっている。ＳＩＲＳから敗血症への変わり目の要所は、血中の同定された病原体の存在である。ＳＩＲＳの病態生理学は、以下に限定されないが、補体活性化、サイトカイン及びアラキドン酸代謝物分泌、細胞性免疫の刺激、凝固カスケードの活性化、及び液性免疫機構を含む。臨床的にはＳＩＲＳは、頻脈、頻呼吸、低血圧、低灌流、乏尿、白血球増加又は白血球減少、発熱又は低体温、代謝性アシドーシス、及び量支持の必要性によって特徴付けられる。ＳＩＲＳは、全ての臓器システムに影響する可能性があり、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）をもたらす可能性がある。このように、初期のステージ（即ち、ＳＩＲＳ）でさえ、潰瘍部位及び血中において、多臓器不全の確立及び死に寄与する炎症性サイトカインの蓄積がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、皮膚潰瘍を治療する新たな方法の必要性が残されている。本発明はそのような方法を提供する。本発明のこれら及び他の利点は、更なる本発明の特徴と共に、本明細書に与えた本発明の説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、患者の状態を予防又は治療する方法を提供し、該方法は治療有効量の、少なくとも約２４時間安定である酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を患者に投与することを含む。状態は、例えば、本発明のＯＲＰ水溶液で治療可能な病状、病気、傷害、アレルギーなどを含み得る。
【００１４】
本発明は、少なくとも約２４時間安定である酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することによる患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。本発明はまた、アノード水及びカソード水を含む酸化還元電位水溶液を投与することによる患者の皮膚潰瘍を治療する方法にも関する。一つの実施態様において、本発明の方法で使用されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の遊離塩素種を含み、また少なくとも約２ヶ月間安定である。ＯＲＰ水溶液は、好ましくはアノード水及びカソード水を含む。
【００１５】
別の実施態様において、ＯＲＰ水溶液は約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量の次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量の次亜塩素酸ナトリウムを含み、少なくとも約１週間安定で、且つ約６．２から約７．８のｐＨを有する。
【００１６】
本発明はまた、患者の皮膚潰瘍を治療する方法も提供し、該方法は、ＯＲＰ水溶液で皮膚潰瘍を洗浄及び／又は洗い、ＯＲＰ水溶液中に皮膚潰瘍を浸し、ＯＲＰ水溶液で飽和した創傷ドレッシングで皮膚潰瘍をドレッシングし、そして任意で、洗い、洗浄し、浸し、そしてドレッシングする工程を繰り返すことを含み、ここでＯＲＰ水溶液は好ましくは約６．４から約７．８のｐＨを有する。一つの実施態様において、皮膚潰瘍は少なくとも約２分間浸され、そして、任意で、少なくとも約２分間乾かされ、そしてドレッシングが適用される。
【００１７】
本発明は更に、患者の皮膚潰瘍の微生物負荷を減少させる方法を提供し、該方法は、皮膚潰瘍における微生物負荷及び局所炎症過程を減少させるのに有効な量でＯＲＰ水溶液を患者に投与することを含む。本発明は更に、再発率を減少させ、四肢潰瘍と関連する切断の可能性を減少させる方法を提供し、且つ該方法は、有効量のＯＲＰ水溶液を患者に投与することを含む。
【００１８】
本発明は更に、壊疽に付随し、且つＳＩＲＳ又は敗血症の発症と関係する多臓器不全を予防する方法を提供し、該方法は、少なくとも約２４時間安定である治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を患者に投与して、皮膚潰瘍部位で炎症細胞からの新たな炎症促進性分子の分泌を阻害し、皮膚潰瘍の微生物負荷を減少させることを含む。ＯＲＰ水溶液は、患者の皮膚潰瘍組織をこの溶液に接触させることによって投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を皮膚潰瘍を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む、患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供し、ここで溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有し、且つ少なくとも約１週間安定である。ＯＲＰ水溶液は、好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定であり、より好ましくは少なくとも約１年間安定である。ＯＲＰ水溶液は、好ましくは約７．４から約７．６のｐＨを有する。
【００２０】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、アノード水及びカソード水を含み得る。カソード水は好ましくは、溶液の約１０体積％から約５０体積％の量で、ＯＲＰ水溶液中に存在する。カソード水はより好ましくは、溶液の約２０体積％から約４０体積％の量で存在する。或いは、アノード水は、溶液の約５０体積％から約９０体積％の量で、ＯＲＰ水溶液中に存在する。
【００２１】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、少なくとも１種の遊離塩素種を含み得る。遊離塩素種は、次亜塩素酸、次亜塩素酸イオン、又はそれらの組み合わせを含み得る。好ましくは、遊離塩素種は、次亜塩素酸である。他の遊離塩素種が存在しても良い。
【００２２】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、例えば、約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍの量の遊離塩素種から構成され得る。好ましくは、遊離塩素種は、約１５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量で存在する。より好ましくは、遊離塩素種は、以下から選択される：約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸ナトリウム、又は約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸と約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量で存在する次亜塩素酸ナトリウムとの組み合わせ。
【００２３】
本発明は、任意の好適な方法でＯＲＰ水溶液を投与することによる、患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。例えば、ＯＲＰ水は、溶液で皮膚潰瘍を洗うこと又は洗浄することによって患者に投与され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、この溶液中に皮膚潰瘍を浸すことによって患者に投与され得る。皮膚潰瘍は、任意の好適な長さの時間、通常少なくとも約１分間、好ましくは少なくとも約２分間、ＯＲＰ水溶液に浸され得る。
【００２４】
別の実施態様において、ＯＲＰ水溶液は、溶液で飽和した創傷ドレッシングで皮膚潰瘍をドレッシングすることによって患者に投与され得る。飽和した創傷ドレッシングは、充分な時間の間創傷と接触したままにされて創傷を治療し得る。好ましくは、飽和した創傷ドレッシングは、例えば、１日に１度、又は１日あたり複数回のように定期的に交換されて、創傷への新たなドレッシングを提供する。
【００２５】
本発明は更に、（１）酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液で潰瘍を洗うこと又は洗浄すること；（２）潰瘍をＯＲＰ水溶液中に浸すこと；（３）ＯＲＰ水溶液で飽和した創傷ドレッシングで潰瘍をドレッシングすること、及び（４）任意で工程（１）〜（３）を繰り返すこと、を含む皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。更に、ＯＲＰ水溶液技術に基づくゲルもまた、創傷を覆うためのドレッシング又はガーゼに適用され得る。該方法の工程（１）〜（３）は、皮膚潰瘍を治療するのに必要なだけ繰り返して良い。
【００２６】
皮膚潰瘍は、創傷へのＯＲＰ水溶液の適用の前又は後のいずれかに任意で清拭され得る。好ましくは、皮膚潰瘍はＯＲＰ水溶液を適用する前に清拭される。皮膚潰瘍はまた、ＯＲＰ水溶液で飽和した創傷ドレッシングの適用に先立っても清拭され得る。
【００２７】
皮膚潰瘍は、最初の３〜４日間、洗浄、洗うこと、及び／又は浸すことによって１日に１度清潔にされて、関連する感染を適切に制御し得る。潰瘍は、石鹸及び水道水で洗われ、清拭され、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又は必要に応じてそれ以上頻繁にＯＲＰ水溶液をスプレーされ得る。清潔にした後、潰瘍は、任意の好適な時間の間（通常約６０分から約１２０分、好ましくは約１５分から約６０分、より好ましくは約５分から約１５分）、ＯＲＰ水溶液に浸されるか、さもなければＯＲＰ水溶液で湿潤され得る。潰瘍は任意で更なる上昇（ｒｉｓｉｎｇ）に供され得る。皮膚潰瘍を湿潤させた後、創傷は、好ましくは、湿潤ゲル（その有効成分はＯＲＰ水溶液であり得る）で覆われ、乾いたドレッシングが適用される。湿潤ゲルは更にＯＲＰ水溶液を含み得る。この手順は任意で、治療の最初の７２時間の間、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、又はより頻繁に繰り返される。その後、この手順は、臨床評価に従って、３から４日に１度任意で繰り返されうる。
【００２８】
本発明に従って治療される患者は、ヒト又は獣医患者（例、非ヒトの哺乳動物）であり得る。ＯＲＰ水溶液が適用される皮膚潰瘍は、患者のどこに位置していても良く、皮膚潰瘍は、頭、首、上肢、手、指、胴体、性器、下肢、足（ｆｏｏｔ）、つま先、足（ｐａｗ）、蹄、又はそれらの組み合わせに位置するが、これらに限定されない。一患者の複数の皮膚潰瘍が同時に治療され得る。
【００２９】
本発明は、あらゆる深さ、形状、又は大きさの皮膚潰瘍の治療を提供する。治療に好適な皮膚潰瘍は、例としては、表層表皮に限られる潰瘍、表皮基底層を保っている潰瘍、表皮を貫く潰瘍、真皮を巻き込んでいる潰瘍、真皮を通って皮下組織まで貫く潰瘍、並びに筋肉、脂肪、及び骨を含む深部組織まで貫く潰瘍を含む。皮膚潰瘍はあらゆる形状（例えば、丸、楕円、線状、又は不規則な形状）であり得る。例えば、少なくとも約１ｍｍ２、少なくとも約５ｍｍ２、少なくとも約１ｃｍ２、又は少なくとも約２ｃｍ２の表面積を含む任意の好適な表面積を有する皮膚潰瘍が治療され得る。
【００３０】
本発明は、例えば、動脈不全症、静脈不全症、リンパ管不全症、神経障害、圧迫、外傷、又はそれらの組み合わせを原因とする、患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。
【００３１】
患者における様々なタイプの皮膚潰瘍が、本発明に従うＯＲＰ水溶液で治療され得る。例えば、以下の皮膚潰瘍が治療に好適である：糖尿病性足潰瘍、虚血性潰瘍、壊疽性潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍、褥瘡性潰瘍、又は外傷性潰瘍。本発明は更に、これらに限定されないが例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、喫煙、塞栓、糖尿病、動脈炎症、移植片対宿主病、レイノー病、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、又はそれらの組み合わせを原因とする動脈不全症の患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。
【００３２】
本発明は更に、これらに限定されないが例えば、うっ血性心不全、静脈炎、凝血、静脈弁異常、遺伝的要因、又はそれらの組み合わせを原因とする静脈不全症の患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。これらに限定されないが例えば、鎌状赤血球貧血、凝固能亢進状態、白血球停滞、過粘稠症候群、ＤＩＣ、又はそれらの組み合わせを原因とする血管内血流異常の患者における皮膚潰瘍も治療され得る。
【００３３】
本発明はまた、これらに限定されないが例えば、腫瘍塞栓、フィラリア症（ｆｉｌａｒａｓｉｓ）、又はそれらの組み合わせを原因とするリンパ管不全症の患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。同様に、本発明は、これらに限定されないが例えば、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、栄養失調、又はそれらの組み合わせを原因とする浮腫の患者の皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。
【００３４】
本発明は、圧迫虚血が患者の不動、麻痺、肥満、又はそれらの組み合わせに起因する皮膚の褥瘡の治療方法を含む。本発明は更に、神経障害患者における皮膚潰瘍の治療方法を提供し、ここで神経障害は、これらに限定されないが例えば、糖尿病、尿毒症、毒素、アミロイド、多発性硬化症、遺伝性神経障害、又はそれらの組み合わせを原因とする。
【００３５】
本発明はまた、代謝疾患（例えば、糖尿病、通風など）、炎症状態（例えば、狼瘡、混合性結合組織病、関節リウマチ、あらゆるタイプの原発性又は続発性脈管炎、過敏反応、多形性紅斑、水疱性皮膚病、尋常性天疱瘡など）、感染症（例えば、疱疹、ハンセン病、水痘帯状疱疹、敗血症など）、新生物（例えば、皮膚癌（ｓｋｉｎ  ｃａｎｅｒ）、血管種など）、変性疾患（例えば、強皮症、モルフェアなど）、遺伝病（例えば、鎌状赤血球貧血など）、外傷／環境傷害（例えば、擦り傷、放射線照射、術後瘻孔など）、又はそれらの組み合わせを原因とする、患者の皮膚潰瘍を治療する方法も提供する。
【００３６】
本発明の方法は、単一の皮膚潰瘍又は複数の皮膚潰瘍を有する患者を治療するために使用され得る。
【００３７】
皮膚潰瘍は、本発明に従って他の療法（ｔｈｅｒａｐｒｉｅｓ）と組み合わせて、ＯＲＰ水溶液で治療され得る。限定するものではないが例えば、静脈うっ滞性脚潰瘍は、必要なだけの数の静脈における硬化療法を含み得る総合的な外来治療の一部として、ＯＲＰ水溶液を投与することによって治療され得る。硬化療法の各セッション後、治療した静脈の閉鎖を助けるために、患者はクラス２のコンプレッションストッキングを履き得る。ストッキングを履いている必要のある時間の長さは、注射された静脈の大きさによって、約３日間から約３週間まで変動する。圧迫包帯が任意で使用される。好適な患者においては、伏在静脈切除術も行われ得る。
【００３８】
本発明は更に、糖尿病患者の足潰瘍である皮膚潰瘍を治療する方法を提供する。本発明は、（１）潰瘍を清拭すること；（２）ＯＲＰ水溶液で潰瘍を洗うこと又は洗浄すること；（３）少なくとも２分間潰瘍を溶液中に浸すこと；（４）少なくとも約２分間潰瘍を乾かすこと；（５）溶液で飽和した創傷ドレッシングで潰瘍をドレッシングすること；及び（６）任意で工程（１）〜（５）を繰り返すこと、を含む糖尿病患者の足潰瘍を治療する方法を提供し、ここで潰瘍は、糖尿病患者におけるグレード２又はグレード３の感染足潰瘍であり、該潰瘍は少なくとも約２．０ｃｍ２の表面積を有する。糖尿病患者の足潰瘍を治療するそのような方法は、潰瘍が実質的に治癒されるまで任意の好適な回数だけ工程（１）〜（５）を繰り返すことを含み得る。好ましくは、工程（１）〜（５）は少なくとも１度繰り返される。
【００３９】
本発明は、酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することによって患者の皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍の再発率を減少する方法、患者の皮膚潰瘍の裂開の可能性を減少する方法、及び患者の皮膚潰瘍に起因する切断の可能性を減少する方法を提供する。
【００４０】
更なる実施態様において、本発明は、ＯＲＰ水溶液を投与することを含む、皮膚潰瘍に起因する全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の発生率を低減する方法を対象としている。本発明は更に、ＯＲＰ水溶液を投与することを含む、皮膚潰瘍に起因する敗血症の発生率を低減する方法を含む。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は、末端器官の損傷も同定可能な菌血症（ｂａｃｔｅｒｅｉａ）も伴わない、全身炎症の特徴を含む症候群である。ＳＩＲＳは、敗血症、重症敗血症、又は敗血性ショックからは分けられ異なっている。ＳＩＲＳから敗血症への変わり目の要所は、血中の同定された病原体の存在である。ＳＩＲＳの病態生理学は、以下に限定されないが、補体活性化、サイトカイン及びアラキドン酸代謝物分泌、細胞性免疫の刺激、凝固カスケードの活性化、及び液性免疫機構を含む。ポビドンヨード治療の患者に対する、ＯＲＰ水溶液治療の患者でのＳＩＲＳ又は敗血症の発生率の低下によって測定したとき、本発明に従ったＳＩＲＳ又は敗血症の発生率の減少は、任意の量、通常少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％であり得る。
【００４１】
本発明は更に、ＯＲＰ水溶液を投与することによって患者の皮膚潰瘍を治療することを含む、患者の皮膚潰瘍の微生物負荷を減少する方法を提供する。
【００４２】
本発明の文脈において、患者（例、動物、特にヒト）に投与される治療有効量は、適当な時間枠にわたって患者において治療的又は予防的な反応をもたらすのに充分でなければならない。投与量は、当該分野で周知の方法を使用して容易に決定され得る。当業者は、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは様々な因子に依存することを認識するであろう。例えば、投与量は、使われる特定のＯＲＰ水溶液の強度、状態の重篤度、患者の体重、患者の年齢、患者の肉体的及び精神的状態、全般的な健康、性別、食事などに基づいて決定され得る。投与量の規模はまた、特定のＯＲＰ水溶液の投与に付随し得るあらゆる副作用の存在、性質、及び程度に基づいて決定され得る。可能であれば常に、副作用を最小に維持することが望ましい。
【００４３】
具体的な投薬量のために考慮され得る因子としては、例えば、生物学的利用能、代謝プロファイル、投与時間、投与経路、排出率、特定の患者における特定のＯＲＰ水溶液と関連する薬力学などが含まれ得る。他の因子としては、例えば、治療される特定の状態に関するＯＲＰ水溶液の効力又は有効性、治療過程前又は治療過程中に現れる症状の重篤度などが含まれ得る。場合によっては、治療有効量を構成するものは、部分的に、１種以上のアッセイ（例、特定の状態の治療又は予防のための特定のＯＲＰ水溶液の有効性を、合理的に、臨床的に予測するバイオアッセイ）の使用によっても決定され得る。
【００４４】
本発明のＯＲＰ水溶液は、患者（例、ヒト）に対して、例えば既存の状態を治療するために、単独で又は１種以上のほかの治療剤との組み合わせで、治療的に投与され得る。本発明のＯＲＰ水溶液はまた、状態と関連する１種以上の原因因子に曝露された患者（例、ヒト）に対して、単独で又は１種以上のほかの治療剤との組み合わせで、予防的に投与され得る。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、１種以上の感染症原因微生物（例、ウイルス、細菌及び／又は真菌）に曝露された糖尿病患者に対して好適に投与され得、患者における感染症の可能性を予防的に阻害又は低減し、或いはそのような曝露の結果として発症する感染症の重篤性を低減する。即ち、ＯＲＰ水溶液は、汚染され、コロニー形成され、又は重篤にコロニー形成された皮膚潰瘍における感染症の発症を防ぎ得る。
【００４５】
当業者は、本発明のＯＲＰ水溶液を投与する好適な方法が利用可能であり、そして、一つより多い投与経路が使用され得るが、特定の経路が他の経路よりもより即時的でより効果的な反応を提供し得ることを理解するであろう。治療有効量は、個々の患者においてＯＲＰ水溶液の「有効レベル」を達成するために必要な投与量であり得る。治療有効量は、例えば、患者における状態を予防又は治療するために、本発明のＯＲＰ水の血中レベル、組織内レベル、及び／又は細胞内レベルを達成するために個々の患者に投与される必要がある量として定義され得る。
【００４６】
投薬の好ましいエンドポイントとして有効レベルが使用される場合、実際の投与量及び投与計画は、例えば、薬物動態、分布、代謝などにおける個体差によって変化し得る。有効レベルはまた、本発明のＯＲＰ水溶液が本発明のＯＲＰ水溶液以外の１種以上の治療剤（例、１種以上の抗感染剤、１種以上の「緩和剤」、「調節剤」又は「中和剤」（例、米国特許第５，３３４，３８３号及び同第５，６２２，８４８号で記載されたようなもの）、１種以上の抗炎症剤など）との組み合わせで使用される場合、変化し得る。
【００４７】
適当な指標が、有効レベルを決定し、及び／又はモニターするために使用され得る。例えば、有効レベルは、適当な患者サンプル（例、血液及び／又は組織）の直接的な分析（例、分析化学）又は間接的な分析（例、臨床化学的指標を用いる）によって決定され得る。有効レベルはまた、例えば、尿代謝産物の濃度、状態と関連するマーカー（例、ウイルス感染の場合のウイルスの数）の変化、組織病理学及び免疫化学分析、状態と関連する症状の低減などのような直接的又は間接的な観察によっても決定され得る。
【００４８】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、当該分野で公知の任意の好適な投与方法を使用して投与され得る。本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、当該分野で知られる、１種以上の医薬的に許容される担体、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤との組み合わせで投与され得る。本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、ゲル、軟膏などの有効成分でもあり得る。当業者は、本発明に従ったＯＲＰ水の投与のための適当な製剤及び投与方法を容易に決定出来る。投与量におけるいかなる必要な調整も当業者によって容易になされ得、例えば、副作用、患者の全体的な状態の変化などのような他の因子を考慮して、治療されている状態の性質又は重篤度に対処する。
【００４９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、浮腫を減少し血流を増大させるために使用される陰圧器具の洗浄溶液としても使用され得る。好適な陰圧器具には、例えば、Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ社によって合衆国で販売されているＶ．Ａ．Ｃ．（登録商標）及びＶ．Ａ．Ｃ．（登録商標）  Ｉｎｓｔｉｌｌ（商標）器具のような、１種以上の持続陰圧吸引（ｖａｃｕｕｍ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｃｌｏｓｕｒｅ）の器具が含まれ得る。ＯＲＰ水溶液は、微生物負荷を減少しながら炎症−アレルギーのプロセスを制御することにより器具と相乗的に作用し得ると考えられる。従って、器具は、断続的又は連続的な洗浄によって開放の潰瘍に適用されて、本発明に従って組織感染又は壊死を治療又は予防し得る。
【００５０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、皮膚潰瘍を清拭するために使用される水手術（ｈｙｄｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）器具のための洗浄溶液としても使用され得る。好適な水手術器具には、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗによって合衆国で販売されているＶｅｒｓａＪｅｔ器具、Ｍｅｄａｘｉｓによって欧州で販売されているＤｅｂｒｉｔｏｍ、ＤｅＲｏｙａｌによって合衆国及び欧州で販売されているＪｅｔＯｘ、又はイタリアで販売されているＰｕｌｓａＶａｃが含まれ得る。ＯＲＰ水溶液は、創傷中の微生物負荷を減少すること、及び清拭手順の間の感染性の霧の形成を回避することによって、該器具と相乗的に作用し得ると考えられている。従って、該器具を使用して、本発明に従って、連続的な洗浄で潰瘍を清拭し、感染プロセスを減少し、感染性の霧の形成を回避し得る。
【００５１】
生体工学皮膚（Ａｐｌｉｇｒａｆ，Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ社，カントン）、無細胞の皮膚代替物（Ｏａｓｉｓ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｔｒｉｘ，Ｈｅａｌｔｈｐｏｉｎｔ）、ＯＲＰ水溶液の超音波適用、及び局所酸素補充又は高圧酸素治療（例、高圧ブーツ、Ｖｅｎｔ−Ｏｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）を含むいくつかの補助療法が、本発明に従って任意で利用され得る。
【００５２】
好ましくは、ＯＲＰ溶液は、例えば患者の皮膚潰瘍に接触するように、液体又はゲルとして投与される。本発明のＯＲＰ水溶液はまた、スチーム又はスプレーとしても投与され得る。更に、本発明のＯＲＰ水溶液が、エアロゾル化、ネブライゼーション、又はアトマイゼーションによっても投与され得る。本発明のＯＲＰ水溶液は、エアロゾル化、ネブライゼーション、又はアトマイゼーションによって投与される場合、約０．１ミクロンから約１００ミクロン、好ましくは約１ミクロンから約１０ミクロンの範囲の直径を持つ液滴の形態で好適に投与される。
【００５３】
例示的なネブライザーは、米国特許第５，３１２，２８１号、同第５，２８７，８４７号及び同第６，５９８，６０２号に記載されている。米国特許第５，３１２，２８１号は超音波ネブライザーを記載しており、これは、水又は液体を低温で霧化し、霧のサイズを調整することが出来ると報告されている。更に、米国特許第５，２８７，８４７号は、医薬のエアロゾルを新生児、子供、及び成人に送達するための、測量可能な流速及び排出体積を有する気体ネブライジング装置を記載している。更には、米国特許第５，０６３，９２２号は超音波アトマイザーを記載している。
【００５４】
本発明の方法はまた、本発明のＯＲＰ水溶液で治療可能な感染症の予防又は治療のために使用され得る。該感染症は、例えば、感染性微生物のような１以上の感染性病原体によって引き起こされうる。このような微生物には、例えば、ウイルス、細菌、及び真菌が含まれ得る。ウイルスには、例えば、疱疹ウイルス、ポックスウイルス、及びパピローマウイルスからなる群から選択される１以上のウイルスが含まれ得る。細菌には、例えば、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、及びMycobaterium tuberculosisからなる群から選択される１以上の細菌が含まれ得る。真菌には、例えば、Candida albicans、Histoplasma capsulatum、Aspergillusスピーシズ、及び皮膚糸状菌からなる群から選択される１以上の真菌が含まれ得る。
【００５５】
本発明は更に、例えば壊死皮膚潰瘍床のような障害のある又は損傷した組織を治療する方法を提供し、該方法は、障害のある又は損傷した組織を、治療有効量の本発明のＯＲＰ水溶液と接触させることを含む。任意の好適な方法が、障害のある又は損傷した組織を接触させるために使用され得、本発明に従って障害のある又は損傷した組織を治療する。例えば、障害のある又は損傷した組織は、該組織を本発明のＯＲＰ水溶液で洗浄して、障害のある又は損傷した組織をＯＲＰ水と接触させることにより、本発明に従って治療され得る。或いは（そして更には）、本発明のＯＲＰ水溶液は、スチーム又はスプレーとして、或いはエアロゾル化、ネブライゼーション、又はアトマイゼーションによって、本明細書で記載する通りに、投与され得、障害のある又は損傷した組織をＯＲＰ水と接触させる。
【００５６】
本発明の方法は、例えば手術によって障害を持った又は損傷した組織の治療において使用され得る。例えば、本発明の方法は、切開によって障害を持った又は損傷した組織、或いは瘻孔を残した組織を治療するために使用され得る。更に、本発明の方法は、口腔外科手術、グラフト手術、インプラント手術、トランスプラント手術、焼灼、切断、放射線照射、化学療法、およびそれらの組み合わせによって障害を持った又は損傷した組織の治療のために使用され得る。口腔外科手術は、例えば、例として根管手術、抜歯、歯肉手術などのような歯科外科手術を含み得る。
【００５７】
本発明の方法はまた、必ずしも手術によって引き起こされたものではない、１種以上の熱傷、切り傷、擦り傷、こすれ、発疹、潰瘍、刺創、及びそれらの組み合わせなどにより障害を持った又は損傷した組織を治療することも含む。本発明の方法はまた、感染した、障害のある又は損傷した組織、或いは感染症によって障害を持った又は損傷した組織を治療するためにも使用され得る。このような感染症は、例えば、本明細書で記載したような、ウイルス、細菌、及び真菌からなる群から選択される１種以上の微生物のような１種以上の感染性病原体によって引き起こされ得る。
【００５８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、生物の表面（例、皮膚）を含む表面を殺菌するために使用され得、該方法は、表面を、抗感染量の本発明のＯＲＰ水溶液と接触させることを含む。本発明の方法に従って、表面は、任意の好適な方法を使用して接触され得る。例えば、表面は、表面を本発明のＯＲＰ水溶液で洗浄することにより接触され、本発明に従って表面を殺菌し得る。更に、表面は、本発明のＯＲＰ水溶液を、本明細書で記載したようにスチーム又はスプレーとして、或いはエアロゾル化、ネブライゼーション、又はアトマイゼーションによって、表面に塗布することによって接触され、本発明に従って表面が殺菌され得る。更には、本発明のＯＲＰ水溶液は、本明細書で記載するようなクリーニングワイプで表面に塗布され得る。本発明に従って表面を殺菌することにより、表面から感染性微生物がクレンジングされ得、それにより、例えば糖尿病患者の足潰瘍に関連する感染症又は他の合併症（例、再発、裂開、及び／又は切断）の可能性を低下させる。或いは（又は更に）、本発明のＯＲＰ水溶液は、感染症に対する障壁を提供して、それにより本発明に従って表面を殺菌し得るように、表面に塗布される。ＯＲＰ水溶液はまた、長い手術の間中、器具を殺菌するため又はその無菌性を保つためにも使用され得る。
【００５９】
ＯＲＰ水溶液は、生物の、無生物の、又はそれらの組み合わせである表面を殺菌するために使用され得る。生物表面には、例えば、例として口腔、洞腔、頭蓋腔、腹腔、及び胸腔のような１種以上の体腔内の組織が含まれ得る。口腔内の組織には、例えば、口組織、歯肉組織、舌組織、及び咽喉組織が含まれる。生物組織には、皮膚、筋肉組織、骨組織、臓器組織、粘膜組織、無細胞及び細胞性の代用皮膚、他の生物工学組織、植皮片、胚性及び成熟幹細胞、又は分化した細胞（例、繊維芽細胞、ケラチノサイト）、及びそれらの組み合わせもまた含まれ得る。無生物表面には、例えば、外科的に移植可能な器具、人工装具、及び医療器具、並びに手術中に露出され得る内部器官、内臓、筋肉などの表面が含まれる。
【００６０】
局所投与のために、ＯＲＰ水溶液は単独で、又は増強した効力を与えるために担体（例、増粘剤）との組み合わせで投与され得る。
【００６１】
本発明の製剤に存在している水の量は、通常、製剤の重量に基づいて、約１０重量％から約９５重量％である。好ましくは、存在している水の量は、約５０重量％から約９０重量％である。
【００６２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、実質的に、正常な組織及び正常な哺乳動物細胞への毒性を持たないことが見出されている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、真核細胞の生存能力の有意な減少、哺乳動物細胞におけるアポトーシスの有意な増加、細胞加齢の有意な加速、及び／又は有意な酸化的ＤＮＡ損傷を引き起こさない。無毒性は特に有利であって、また、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の殺菌力は過酸化水素とおおよそ同等であるが、正常な組織及び正常な哺乳動物細胞への毒性が過酸化水素よりもかなり低いことを考えると、恐らくそれは驚くべきことである。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液が、例えばヒトを含む哺乳動物における使用にとって安全であることを示している。
【００６３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液において、細胞の生存率は、約３０分間のＯＲＰ水溶液への曝露後に、好ましくは少なくとも約６５％、より好ましくは少なくとも約７０％、更により好ましくは少なくとも約７５％である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大で約３０分以下のＯＲＰ水溶液との接触で（例えば、ＯＲＰ水溶液との、約３０分又は約５分の接触後）、好ましくは細胞の最大でわずか約１０％まで、より好ましくは細胞の最大でわずか約５％まで、更により好ましくは細胞の最大でわずか約３％までに、アネキシンＶを細胞表面に露出させる。更には、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への慢性的な曝露後に、好ましくは細胞の約１５％未満、より好ましくは細胞の約１０％未満、更により好ましくは細胞の約５％未満に、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素を発現させる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、生理食塩水溶液によって引き起こされるのと同じ割合の酸化的ＤＮＡ付加物形成（例えば、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって通常引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成の約２０％未満、酸化的ＤＮＡ付加物形成の約１０％未満、又は酸化的ＤＮＡ付加物形成の約５％以下）を引き起こす。
【００６４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、有意なＲＮＡ分解を生じない。従って、ＯＲＰ水溶液への約３０分間の曝露後、又は約３０分間の曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されて変性ゲル電気泳動によって分析されるＲＮＡは、典型的には有意なＲＮＡ分解を示さず、また典型的には真核生物のリボソームＲＮＡ（即ち、２８Ｓ及び１８Ｓ）に対応する２本の別個の（ｄｉｓｃｒｅｅｔ）バンドを示し、これは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液がＲＮＡを実質的に無傷のままにすることを示している。同様に、ＯＲＰ水溶液への、約３０分の曝露後、又は曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されたＲＮＡは、構成的なヒトＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）遺伝子の逆転写及び増幅（ＲＴ−ＰＣＲ）に供されて、ＲＴ−ＰＣＲ産物のゲル電気泳動で強いＧＡＰＤＨバンドを生じ得る。対照的に、同様の時間の間ＨＰで処理された細胞は、有意なＲＮＡ分解を示し、ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲ産物はあったとしてもごくわずかである。
【００６５】
驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、一次炎症を引き起こす生物学的カスケードの一つである肥満細胞の脱顆粒の非常に有効な阻害剤であることが分かっている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、肥満細胞が抗原で活性化されていようが、カルシウムイオノフォアで活性化されていようが関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。これも驚くべきことだが、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、肥満細胞におけるヒスタミン及び炎症促進性サイトカインの分泌を非選択的に阻害することも分かっている。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、例えば、肥満細胞におけるＴＮＦ−α及びＭＩＰ１−αの分泌を阻害し得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、他のサイトカイン分泌細胞における炎症促進性サイトカインの分泌も阻害し得ると考えられている。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、広い抗アレルギー効果及び抗炎症効果を示すはずであり、感染皮膚潰瘍患者における予後を悪化させるＳＩＲＳ及び多臓器不全の確立を治療又は予防するために望ましいことを示している。
【００６６】
ＯＲＰ水溶液は、更に増粘剤を含む本発明に従う局所投与のための製剤として投与され得る。任意の好適な増粘剤が使用されて、通常ＯＲＰ水溶液単独よりも大きい所望の粘度を有する製剤を提供し得る。利用される増粘剤は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液及び製剤中の他の任意の成分と適合する。好適な増粘剤は、これらに限定されないが、ポリマー及びヒドロキシエチルセルロースを含む。好適なポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであり得、また任意で架橋されている。他の好適な増粘剤は、当該分野で一般に知られている（例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＣＯＳＭＥＴＩＣ  ＡＮＤ  ＰＥＲＳＯＮＡＬ  ＣＡＲＥ  ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ，第２版，Ａｓｈｅ他編（２００２）、及びＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，第４版，Ｒｏｗｅ他編（２００３）を参照）。
【００６７】
一つの実施態様において、増粘剤は、例えば以下の一般構造：
【００６８】
【化１】
2008534517.tif 000003
【００６９】
を有する高分子量の、架橋された、アクリル酸ベースのポリマーを含み得る、アクリル酸ベースのポリマーからなる群から選択される。
【００７０】
そのようなポリマーは、ノベオン社によりＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）という商標名で販売されている。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、通常、様々なパーソナルケア製品、医薬品、及び家庭用クリーナーにおいて、増粘剤、懸濁化剤、及び安定剤として使用されるレオロジー調節剤として供給されている。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、固体（例、粉末）又は液体のいずれかの形態で使用され得る。
【００７１】
本発明での使用に好適なアクリル酸ベースのポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであり得る。好適なホモポリマーは、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで、架橋され得る。好適なアクリル酸のコポリマーは、長鎖（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルアクリレートによって修飾され得、また、例えばアリルペンタエリスリトールで、架橋され得る。
【００７２】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、最大の粘度を達成するために好ましくは中和される。供給時、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーは、水素結合によってコイル構造で保持された、乾燥した、きついコイル状の酸性分子として存在し得る。いったん水又は別の溶媒中に分散すると、そのようなポリマーは水和して部分的にコイルを解き始め得る。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーから最大の増粘性を達成する一つの方法は、酸性ポリマーを塩に変換することによる。これは水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）のような一般的な塩基で中和することにより、容易に達成されて、長鎖ポリマーの「コイルを解き」、有効な増粘形態を提供する。
【００７３】
好適な増粘剤は、好ましくは、製剤にとって所望の粘度、並びに外観、せん断抵抗性、イオン抵抗性、及び熱安定性のような他の特徴をもたらす。例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４は、３０００センチポアズ（ｃｐｓ）より大きい粘度の（透明ゲルではなく）懸濁液又は乳濁液のいずれかの製剤にとって好ましい。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐは、代わりに、その利点である生体接着性のために使用され得る。
【００７４】
任意の好適な量の増粘剤が製剤中に含まれ得、該製剤の所望の粘度をもたらす。通常、増粘剤の量は、製剤の重量に基づいて、約０．１重量％から約５０重量％であり得る。好ましくは、増粘剤の量は、約０．１重量％から約１０重量％である。
【００７５】
増粘剤の量はまた、ＯＲＰ水溶液の体積に基づき得、例えば、約０．１％重量／体積（ｍｇ／ｍＬ）から約５０％重量／体積（ｍｇ／ｍＬ）である。一つの実施態様において、増粘剤の量は、約０．１％  ｗ／ｖから約１０％  ｗ／ｖである。
【００７６】
例示的な製剤は、ＯＲＰ水溶液２５０ｍＬあたり約０．１ｇから約５０ｍｇ、ＯＲＰ水溶液２５０ｍＬあたり約１ｍｇから約２０ｍｇ、又はＯＲＰ水溶液２５０ｍＬあたり約３ｍｇから約１５ｍｇの増粘剤を含み得る。
【００７７】
アクリル酸ベースのポリマーが低濃度で使用される場合、製剤は滑るような感覚で容易に流れ得る。より高濃度のそのような粘性（ｔｈｅｃｋｎｅｓｓ）では、製剤は、高い粘度を持ち得、偽塑性で流れにくくなり得る。せん断力がミキサー又はポンプによって適用される場合、見かけ上の粘度は減少し得、製剤はポンプされ得る。
【００７８】
本発明の製剤は、任意で中和剤を含み得る。任意の好適な中和剤が使用されて、製剤の所望のｐＨをもたらし得る。好適な中和剤には、例えば、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、アンモニア、水酸化カリウム、Ｌ−アルギニン、ＡＭＰ−９５、ニュートロールＴＥ（Ｎｅｕｔｒｏｌ  ＴＥ）、トリスアミノ（Ｔｒｉｓ  Ａｍｉｎｏ）、エソミン（Ｅｔｈｏｍｅｅｎ）、ジ−イソプロパノールアミン、及びトリ−イソプロパノールアミンを含む。他の中和剤は、当該分野で一般に知られている（例えば、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＣＯＳＭＥＴＩＣ  ＡＮＤ  ＰＥＲＳＯＮＡＬ  ＣＡＲＥ  ＡＤＤＩＴＩＶＥＳ，第２版，Ａｓｈｅ他編（２００２）、及びＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，第４版，Ｒｏｗｅ他編（２００３）を参照）。好適な中和剤は、液体又は固体の形態のいずれであっても良い。
【００７９】
増粘剤がＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のようなアクリル酸ベースのポリマーであるとき、好ましくは中和剤トリエタノールアミンが使用される。中和剤は、製剤をゲルに変換する。
【００８０】
任意の好適な量の中和剤が本発明の製剤に含まれ得る。通常、中和剤の量は、製剤の重量に基づいて、約０．１重量％から約５０重量％である。好ましくは、中和剤の量は、製剤の重量に基づいて、約０．１重量％から約１０重量％である。体積に基づくと、中和剤の量は、ＯＲＰ水溶液の体積に基づいて、約１体積％から約５０体積％の量で存在し得る。
【００８１】
液体形態で添加される場合、中和剤は、ＯＲＰ水溶液２５０ｍＬあたり約１ｍＬから約１００ｍＬの量で添加され得る。好ましくは、中和剤の量は、ＯＲＰ水溶液２５０ｍＬあたり約１０ｍＬから約９０ｍｇである。
【００８２】
製剤は着色料、香料、緩衝液、生理学的に許容される担体及び／又は賦形剤などのような更なる成分を更に含有しても良い。好適な着色料の例には、これらに限定されないが、二酸化チタン、酸化鉄、カルバゾールバイオレット、酸化クロム−コバルト−アルミニウム、４−ビス［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９，１０−アントラセンジオンビス（２−プロペン酸）エステルコポリマーなどが含まれる。任意の好適な香料が使用され得る。
【００８３】
本発明の製剤は、任意の好適な手段によって調製され得る。ＯＲＰ水溶液及び増粘剤のような製剤の成分は、任意の形式で共に混合されて均質な混合物をもたらし得る。好ましくは、これらの成分は電動混合又は他の好適な器具を用いて数分間共に混合されて、均一性を確実にする。製剤の成分は、通常約４００ｒｐｍから約１０００ｒｐｍ、好ましくは約５００ｒｐｍから約８００ｒｐｍ、より好ましくは約５００ｒｐｍから約６００ｒｐｍで混合される。
【００８４】
製剤は、均質な混合物をもたらすのに充分な時間混合されるが、通常は全ての成分を合わせてから約１分から約１０分である。
【００８５】
増粘剤が粉末（ｐｏｗｅｒ）形態の場合、まず篩過されて大きな塊を粉砕し、均質な製剤の調製を可能にし得る。
【００８６】
トリエタノールアミンのような中和剤は、ＯＲＰ水溶液及び増粘剤を含有する製剤に引き続き添加され得る。上記のように、トリエタノールアミンの添加は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のような増粘剤がコイルを解いて所望の粘度を有する製剤をもたらすのを可能にし得る。
【００８７】
着色料又は香料はまた、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のような増粘剤がＯＲＰ水に溶解される前又は後のいずれかであるが、中和工程の前に、混合物に添加され得る。
【００８８】
本発明の製剤中のＯＲＰ水溶液の化学的性質は、典型的には、ＯＲＰ水溶液のみでのそれと同じである。ＯＲＰ水溶液の性質は、増粘剤及び任意の中和剤の添加後でさえ、好ましくは残ったままである。例えば、ＯＲＰ水溶液自体及びＯＲＰ水溶液を含有する製剤のｐＨ及び殺菌力は、好ましくは通常同じである。最も好ましくは、本明細書で記載するＯＲＰ水溶液の臨床上関連する全ての特徴は、本発明の製剤に当てはまる。
【００８９】
例えば、本発明の製剤は、好ましくは少なくとも約２０時間、好ましくは少なくとも約２日間、安定である。より好ましくは、製剤は、少なくとも約１週間（例、１週間、２週間、３週間、４週間など）、更により好ましくは少なくとも約２ヶ月安定である。
【００９０】
製剤のｐＨは好ましくは、約６から約８である。より好ましくは約６．２から約７．８であり、最も好ましくは約７．４から約７．６である。
【００９１】
製剤は、患者に局所投与するために好適な任意の形態（これらに限定されないが、ゲル、ローション、クリーム、ペースト、軟膏などが含まれる）で存在し得、これらの形態は当該分野で公知である（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，第３版，Ｂａｎｋｅｒ他編（１９９６）を参照）。ゲルは典型的に、３次元構造を有する半固体の乳濁物又は懸濁物である。別の実施態様において、製剤はゲル形態である。
【００９２】
ペーストは通常、水性又は脂性ビヒクル中に分散した大部分の固体（例、約２０％から約５０％）を大抵含有する半固体の懸濁物である。ローションは典型的に、水ベースのビヒクル及び揮発物（約５０％より多い）を含有する液体乳濁物であり、注ぐのに十分低い粘度（３０，０００ｃｐｓ未満）を有する。軟膏及びクリームは好ましくは、他の揮発性成分とともに担体の一部として炭化水素又はポリエチレングリコールを含有し得る半固体の乳濁物又は懸濁物である。
【００９３】
本発明の製剤がゲルの形態である場合、ゲルの粘度は、好ましくは、約１０，０００から約１００，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲（例、約１５，０００ｃｐｓ、約２０，０００ｃｐｓ、約２５，０００ｃｐｓ、約３０，０００ｃｐｓ、約３５，０００ｃｐｓ、約４０，０００ｃｐｓ、約４５，０００ｃｐｓ、約５０，０００ｃｐｓ、約５５，０００ｃｐｓ、約６０，０００ｃｐｓ、約６５，０００ｃｐｓ、約７０，０００ｃｐｓ、約７５，０００ｃｐｓ、約８０，０００ｃｐｓ、約８５，０００ｃｐｓ、約９０，０００ｃｐｓ、約９５，０００ｃｐｓ、又はそれらの範囲、又はそのような値の範囲の粘度）内である。
【００９４】
ゲルのｐＨは好ましくは、約６．０から約８．０までの範囲内である。このｐＨを超えると、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーのような増粘剤の粘度は、可能性がある。好ましくは、ゲルのｐＨは約６．４から約７．８であり、より好ましくは約７．４から約７．６である。
【００９５】
本発明の製剤は、様々な状態を治療するために、ヒト及び／又は動物を含む患者への局所投与に好適である。具体的には、製剤は、動物（例、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、トリ）及びヒトに適用され得る。局所投与は、皮膚及び生物組織への適用、並びに他の投与経路を含む。
【００９６】
本発明に従って治療され得る患者の状態には、例えば、手術／開放創傷クレンジング剤；皮膚病原体の殺菌（例えば、細菌、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、プリオンに対して）；創傷の殺菌（例、戦闘の創傷）；創傷治癒の促進；熱傷治癒の促進；皮膚真菌の治療；乾癬；水虫；耳の感染症（例、外耳炎）；外傷性創傷；急性、亜慢性及び慢性の感染症（例、後者の例である糖尿病性足感染症）、褥瘡、皮膚剥削術、清拭された創傷、レーザー・リサーフェシング、ドナー部位／移植片、滲出性の部分層創傷及び全層創傷、表層の負傷（裂傷、切り傷、擦り傷、軽い皮膚過敏）、急性又は慢性の炎症又は過敏症を伴うあらゆる皮膚潰瘍、及びヒト又は動物の身体の上又は身体中の他の医療用途が含まれる。本発明に従って治療される潰瘍には、膿瘍、分泌物、又は壊死組織が存在していても良く、していなくても良い。
【００９７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、治療有効量で使用又は塗布されて、細菌、ウイルス、及び／又は病原菌に対する所望の治療効果を提供し得る。治療有効量は、治療中又は予防される状態の改善をもたらす製剤の量を含み得る。例えば、感染症を治療するために使用される場合、治療有効量は、感染症の程度を減少させる及び／又は更なる感染症を予防するのに有効な量を含み得る。当業者に理解されるように、製剤を投与することに由来する製剤の効力は、短期間（即ち、数日）及び／又は長期間（例、数ヶ月）であり得る。
【００９８】
ＯＲＰ水溶液又はその製剤は、患者への所望の効果が観察されるまで、充分な時間（例、約１日、約２日、数日、約１週間、又は数週間）にわたって更に塗布され得る。
【００９９】
ＯＲＰ水溶液又はその製剤は任意の好適な形式で塗布され得る。例えば、一定量のＯＲＰ水溶液又はその製剤が治療される患者の表面に塗布されて、それから患者自身の指を使用してむらなく広げられ得る。或いは、保健医療提供者が製剤を患者の組織に塗布し得る。好適な手段（例えば、使い捨てワイプ又は布）が製剤を塗布するために使用され得る。
【０１００】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば電解プロセス又は酸化還元反応による酸化還元法によって製造され得、そこでは電気エネルギーが水溶液中で１つ以上の化学変化を引き起こすために使用される。好適なＯＲＰ水溶液を調製する例示的な方法は、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３９８０８号及び同ＵＳ２００５／０１４２１５７号に記載されている。
【０１０１】
電解プロセスにおいて、電気エネルギーは、電流形態での一つの点から別の点への電荷の伝導によって、水中に導入され、水中を運ばれる。電荷が生じ、そこで存続するためには、水中に電荷担体がなければならず、また、その担体を動かす力がなければならない。電荷担体は、金属及び半導体の場合のように電子であり得、又は溶液の場合は陽イオン及び陰イオンであり得る。還元反応はカソードで起こり、酸化反応はアノードで起こる。起こると考えられている還元反応及び酸化反応の少なくとも一部は、国際出願ＷＯ０３／０４８４２１  Ａ１号に記載されている。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、アノードで製造される水をアノード水といい、カソードで製造される水をカソード水という。アノード水は、典型的には、電解反応で製造される酸化種を含有し、カソード水は、典型的には、該反応からの還元種を含有する。アノード水は通常低ｐＨであり、典型的には約１から約６．８である。アノード水は好ましくは、例えば塩素気体、塩化物イオン、塩酸、及び／又は次亜塩素酸、或いは１種以上のそれらの前駆物質を含む様々な形態の塩素を含有する。例えば酸素気体、及び恐らくは、製造中に形成される１種以上の他の酸化水種（例、過酸化物及び／又はオゾンの生成物）、又はそれらの１種以上の前駆物質を含む様々な形態の酸素もまた、好ましくは存在する。カソード水は通常高ｐＨであり、典型的には約７．２から約１１である。カソード水は、水素気体、ヒドロキシルラジカル、及び／又はナトリウムイオンを含有し得る。
【０１０３】
本発明のＯＲＰ水溶液は、酸性であっても、中性であっても、塩基性であっても良く、通常、約１から約１４のｐＨを有する。このｐＨでは、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液と接触する表面又は傷害対象（例、ヒトの皮膚）を損傷することなく、硬い表面へ好適な量で安全に塗布され得る。典型的には、ＯＲＰ水溶液のｐＨは約３から約８である。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液のｐＨは、約６．４から約７．８であり、最も好ましくは、ｐＨは約７．４から約７．６である。
【０１０４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約−１０００ミリボルト（ｍＶ）から約＋１１５０ミリボルト（ｍＶ）の酸化還元電位を持ち得る。この電位は、溶液が、金属電極によって感知されて同溶液中の参照電極と比較される、溶液が電子を受容又は受け渡すいずれかの傾向（即ち、可能性）の尺度である。この電位は、例えば、例えば銀／塩化銀電極のような標準参照に対するＯＲＰ水溶液のミリボルト単位での電位を測定することを含む、標準的な技術によって測定され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、約０ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有し、更により好ましくは、約＋５００ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有する。更により好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約＋８００ｍＶから約＋１１００ｍＶの電位を有し、最も好ましくは、約＋８００ｍＶから約＋１０００ｍＶの電位を有する。
【０１０５】
様々なイオン種及び他の種が、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中に存在し得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、塩素（例、遊離塩素、及び任意で、結合塩素）、及び溶解酸素、並びに任意でオゾン及び過酸化物（例、過酸化水素）を含有し得る。１種以上のこれらの種の存在は、少なくとも、細菌及び真菌、並びにウイルスのような様々な微生物を殺すＯＲＰ水溶液の殺菌能に寄与すると考えられている。
【０１０６】
遊離塩素には、典型的に、これらに限定されないが、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ−）、及び次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、他の分子又はラジカル塩素種、及びそれらの前駆物質が含まれる。次亜塩素酸の次亜塩素酸イオンに対する割合は、ｐＨに依存する。ｐＨ７．４では、次亜塩素酸レベルは、典型的には約２５ｐｐｍから約７５ｐｐｍである。温度もまた遊離塩素成分の割合に影響を与える。
【０１０７】
結合塩素は、典型的に、塩素及び窒素含有化合物の生成物（例、塩素及びアンモニア又は有機アミンの生成物（例、クロラミン））を意味する。結合塩素は、ＯＲＰ水溶液中に任意で存在するが、好ましくは約２０ｐｐｍ未満の量で存在する。
【０１０８】
１種以上の塩素種及び酸素、並びに任意でオゾン及び過酸化水素が、任意の好適な量でＯＲＰ水溶液中に存在し得る。これらの成分のレベルは、当該分野で公知の方法を含む任意の好適な方法によって測定され得る。
【０１０９】
遊離塩素及び任意で結合塩素の両方を含む、総塩素含有量は、約１０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）から約４００ｐｐｍ、例えば約１０パーツｐｐｍから約２００ｐｐｍ、約２０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍ、約３０ｐｐｍから約１００ｐｐｍ、約３０から約８０ｐｐｍ、或いは、例えば約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、又は約８０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍであり得る。
【０１１０】
塩素含有量は、ＤＰＤ比色法（Ｌａｍｏｔｔｅ社、チェスタータウン、メリーランド州）、又は、例えばＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｅｎｃｙによって確立された方法などの他の公知の方法のような、当該分野で公知の方法によって測定され得る。ＤＰＤ比色法においては、遊離塩素のＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＤ）との反応によって黄色が形成され、その強度が、パーツ・パー・ミリオンでの出力を与える目盛り付きの熱量計で測定される。ヨウ化カリウムの更なる添加により、溶液がピンク色に転じ、総塩素値が得られる。存在する結合塩素の量は、総塩素から遊離塩素を引くことによって決定され得る。
【０１１１】
ＯＲＰ水溶液中に存在する酸化化学種の総量は、好ましくは、約２ミリモル濃度（ｍＭ）の範囲内であり、また、前記の塩素種、１種以上の更なる酸化水種（例、１種以上の酸素種）、並びにＣｌ−、ＣｌＯ３、Ｃｌ２−、及びＣｌＯｘのような測定が難しい可能性がある更なる種を含み得る。
【０１１２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、鉄への曝露時に遊離ラジカル（例えば、ヒドロキシルラジカルなど）を生じ得る１種以上の酸化水種を含む。ＯＲＰ水溶液は、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、二酸化塩素（ＣｌＯ２）、過酸化物（例、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、及びオゾン（Ｏ３）のような、その製造中に生成される１種以上の化合物を任意で含み得るが、水酸化ナトリウム、二酸化塩素、過酸化水素、及びオゾンは、潜在的に、次亜塩素酸塩（ｈｙｐｏｃｈｏｌｒｉｔｅ）と反応して、それらの消費及び他の化学種の生成をもたらし得る。
【０１１３】
本発明のＯＲＰ水溶液は、通常、少なくとも約２４時間、典型的には少なくとも約２日間、安定である。より典型的には、この水溶液は、少なくとも約１週間（例、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間など）、好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定である。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、その調製後少なくとも約６ヶ月間安定である。更により好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、少なくとも約１年間、最も好ましくは少なくとも約３年間安定である。
【０１１４】
従来のＯＲＰ水溶液は、極度に限られた品質保持期限を持っており、通常わずか数時間である。この短い寿命の結果、従来のＯＲＰ水溶液の使用は、使用される場所の近くで製造がなされることを必要としている。実用的な観点から、これは、施設（例、病院のような保健医療施設）が従来のＯＲＰ水溶液を製造するために必要な設備を購入し、保管し、維持しなければならないことを意味する。更には、従来の生成技術は、広まった使用（例えば、保健医療施設での通常の殺菌剤として）を可能にするのに充分な商業規模の量を製造することができなくなってきている。
【０１１５】
従来のＯＲＰ水溶液と違い、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、その調製後、少なくとも約２０時間安定である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、通常、環境的に安全であり、従ってコストのかかる廃棄手順の必要性を回避する。
【０１１６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは少なくとも約１週間（例、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間など）安定であり、より好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは、少なくとも約６ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間安定であり、最も好ましくは約１年間を超えて（例、少なくとも約２年又は少なくとも約３年）安定である。
【０１１７】
安定性は、ＯＲＰ水溶液が、通常の保存条件下（例、室温）でその調製後所定の時間の間、１種以上の使用（例えば、肥満細胞の脱顆粒の阻害、ヒスタミン及びサイトカイン分泌の阻害、汚染除去、殺菌、消毒、抗菌クレンジング、及び創傷クレンジング）のために好適なままである能力に基づいて測定され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の安定性はまた、加速条件下（例、約３０℃から約６０℃）での保存によっても測定され得、ここでＯＲＰ水溶液は、好ましくは約９０日間まで、より好ましくは約１８０日間まで安定である。。
【０１１８】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液の寿命の間に溶液中に存在する１種以上の種（又はその前駆物質）の経時的な濃度に基づいても測定され得る。１種以上の種（例、遊離塩素、次亜塩素酸、及び１種以上の更なる酸化水種）の濃度は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液の調製後少なくとも約２ヶ月間、初期濃度の約７０％以上に維持される。１種以上のこれらの種の濃度は、より好ましくは、ＯＲＰ水溶液の調製後少なくとも約２ヶ月間、初期濃度の約８０％以上に維持される。更により好ましくは、１種以上のそのような種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製後少なくとも約２ヶ月間、更により好ましくは初期濃度の約９０％以上に、最も好ましくは初期濃度の約９５％以上に維持される。
【０１１９】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在する生物の量の減少に基づいても測定され得る。生物濃度の減少の測定は、例えば、細菌、真菌、酵母、又はウイルスを含む任意の好適な生物に基づいてなされ得る。好適な生物は、例えば、Escherichia coli、Staphylococcus aureus、Candida albicans、及びBacillus athrophaeus（かつてのB. subtilis）を含み得る。
【０１２０】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後、サンプル中に存在するエンドトキシン（例、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｈａｒｉｄｅｓ））、成長因子、サイトカイン、並びに他のタンパク質及び脂質の量の減少に基づいても測定され得る。
【０１２１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、生きた微生物の濃度を約４ｌｏｇ（１０４）減少させることが出来る低レベル殺菌剤として機能し得、また、生きた微生物の濃度を約６ｌｏｇ（１０６）減少させることが出来る高レベル殺菌剤としても機能し得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、溶液の調製の少なくとも約２ヶ月後の測定で、１分間の曝露後の総生物濃度において、少なくとも約約４ｌｏｇ（ａｂｏｕｔ  ａｎ  ａｂｏｕｔ  ｆｏｕｒ  ｌｏｇ）（１０４）の減少をもたらすことが可能である。ＯＲＰ水溶液は、より好ましくは、溶液の調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、生物濃度の約１０４〜約１０６の減少が可能である。ＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも約１年後の測定で、そして最も好ましくは、ＯＲＰ水溶液の調製の約１年よりも後（例、少なくとも約２年又は少なくとも約３年）の測定で、生物濃度の約１０４〜約１０６の減少が可能である。
【０１２２】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも２ヶ月後の測定で、Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coli、Enterococcus hirae、Acinetobacter baumannii、Acinetobacterスピーシズ、Bacteroides fragilis、Enterobacter aerogenes、Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（ＶＲＥ、ＭＤＲ）、Haemophilus influenzae、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Micrococcus luteus、Proteus mirabilis、Serratia marcescens、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Candida albicans及びCandida tropicalisからなる群から選択される生きた微生物サンプルの濃度を、３０秒以内の曝露で、少なくとも約５ｌｏｇ（１０５）減少させることが可能である。
【０１２３】
一つの実施態様において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも約２ヶ月後の測定で、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、及びCandida albicansを含むがこれらに限定されない生きた微生物サンプルを、約１分間以内の曝露で、約１×１０６と約１×１０８生物／ｍｌとの間の初期濃度から、約０生物／ｍｌの最終濃度へ減少させ得る。これは、生物濃度の約６ｌｏｇ（１０６）乃至約８ｌｏｇ（１０８）の減少に相当する。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、より好ましくは調製の少なくとも約１年後の測定で、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、又はCandida albicans生物の約１０６〜約１０８の減少を達成し得る。
【０１２４】
或いは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも約２ヶ月後の測定で、約５分間以内の曝露で、Bacillus athrophaeus胞子の胞子懸濁液の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少を生じ得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、より好ましくは調製の少なくとも約１年後の測定で、Bacillus athrophaeus胞子の濃度において約１０６の減少を達成し得る。ＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも２ヶ月後の測定で、約３０秒以内の曝露で、Bacillus athrophaeus胞子の胞子懸濁液の濃度において約４ｌｏｇ（１０４）の減少が可能である。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、より好ましくは調製の少なくとも約１年後の測定で、Bacillus athrophaeus胞子の濃度において、この減少を達成することが可能である。
【０１２５】
ＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも２ヶ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、Aspergillis niger胞子のような真菌胞子の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少が可能である。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも６ヶ月後、より好ましくは調製の少なくとも１年後の測定で、真菌胞子の濃度においてこの減少を達成することが可能である。
【０１２６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも約２ヶ月後の測定で、約５分から約１０分の曝露後、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びアデノウイルスのようなウイルスの濃度において３ｌｏｇ（１０３）を上回る減少を生じ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、より好ましくは調製の少なくとも約１年後の測定で、ウイルスの濃度において＞１０３の減少を達成し得る。
【０１２７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製の少なくとも約２ヶ月後の測定で、約５分間の曝露で、Mycobacterium bovisの増殖を完全に阻害し得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製の少なくとも約６ヶ月後の測定で、より好ましくは調製の少なくとも約１年後の測定で、マイコバクテリウムの濃度において完全な阻害を達成し得る。
【０１２８】
一つの実施態様において、本発明のＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種を含む。好ましくは、存在する塩素種は、遊離塩素種である。遊離塩素種は、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ−）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、溶解した塩素気体（Ｃｌ２）、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１２９】
遊離塩素種の総量は、約１０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）から約４００ｐｐｍであり、例えば、約２０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍ、約３０ｐｐｍから約１００ｐｐｍ、約３０から約８０ｐｐｍ、又は約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、約８０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍ、約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍ、好ましくは約５０ｐｐｍ及び約２００ｐｐｍ、最も好ましくは約５０ｐｐｍ及び約８０ｐｐｍであり得る。次亜塩素酸の量は、通常約１５ｐｐｍ及び約７５ｐｐｍであり、好ましくは約２５ｐｐｍ及び約３５ｐｐｍである。次亜塩素酸ナトリウムの量は、通常約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの範囲内である。二酸化塩素レベルは、５ｐｐｍ未満で任意に存在する。一つの実施態様において、ＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種又は１種以上のその前駆物質、及び１種以上の更なる酸化水種又は１種以上のその前駆物質、及び任意で過酸化水素を含み、その調製から少なくとも約２４時間、好ましくは少なくとも約１週間、より好ましくは少なくとも約２ヶ月間、及び更により好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定である。更により好ましくは、このようなＯＲＰ水溶液は、少なくとも約１年間、最も好ましくは約１年間を超えて（例、少なくとも約２年又は少なくとも約３年）安定である。
【０１３０】
同じく好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種（例、次亜塩素酸（ｈｙｐｒｏｃｈｌｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）及び次亜塩素酸ナトリウム）又は１種以上のその前駆物質、及び１種以上の更なる酸化水種（例、酸素）又は１種以上のその前駆物質を含み、ｐＨが約６から約８、より好ましくは約６．２から約７．８、最も好ましくは約７．４から約７．６である。本発明に従って投与される例示的なＯＲＰ水溶液は、例えば、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウム、約１ｐｐｍから約４ｐｐｍの１種以上の更なる酸化水種を含み得、ｐＨが約６．２から約７．８までであり、且つ少なくとも約１週間（例、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、又は約１年を超えて（例えば、少なくとも約２年又は少なくとも約３年））安定であり得る。
【０１３１】
本発明に従って、治療有効量のＯＲＰ水溶液は、単独で、又は１種以上の更なる治療剤との組み合わせで投与されて、腹膜炎を治療又は予防し得るか、或いはそれと関連する癒着又は膿瘍の形成を予防し得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、１種以上の更なる治療剤（例、抗感染剤（例、抗細菌剤（例えば抗生物質など）、抗真菌剤、及び抗ウイルス剤）、抗炎症剤、組み換えタンパク質又は抗体、１種以上の合成薬、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の化合物）と併用して投与され得る。ＯＲＰ水溶液と併用するそのような治療剤の投与には、例えば、ＯＲＰ水溶液の投与前、投与中（例、同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時投与又は組み合わせで）、又は投与後などの、１種以上のそのような更なる剤の投与が含まれ得る。
【０１３２】
好適な抗生物質には、限定するものではないが、ペニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム、マクロライド（例、エリスロマイシン、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン、及びアジスロマイシン）、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、クリンダマイシン、キノロン、メトロニダゾール、バンコマイシン、クロラムフェニコール、それらの抗菌的に有効な誘導体、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。好適な抗感染剤にはまた、例えば、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせのような抗真菌剤も含まれ得る。好適な抗炎症剤には、例えば、１種以上の抗炎症薬（例、１種以上の抗炎症性ステロイド、又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））が含まれ得る。例示的な抗炎症薬には、例えば、シクロフィリン、ＦＫ結合タンパク質、抗サイトカイン抗体（例、抗ＴＮＦ）、ステロイド、及びＮＳＡＩＤが含まれ得る。
【０１３３】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液での治療によって制御され、減少され、殺され、又は根絶され得る生物には、例えば、Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coli、Enterococcus hirae、Acinetobacter baumannii、Acinetobacterスピーシズ、Bacteroides fragilis、Enterobacter aerogenes、Enterococcus faecalis、バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（ＶＲＥ，ＭＤＲ）、Haemophilus influenzae、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Micrococcus luteus、Proteus mirabilis、Serratia marcescens、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Salmonella choleraesuis、Shigella dysenteriae、及び他の感受性細菌、並びに酵母（例、Trichophyton mentagrophytes、Candida albicans、及びCandida tropicalis）が含まれる。ＯＲＰ水溶液はまた、例えば、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ライノウイルス、インフルエンザ（例、Ａ型インフルエンザ）、肝炎（例、Ａ型肝炎）、コロナウイルス（例えば重症急性呼吸器症候群(ＳＡＲＳ)の原因となる)、ロタウイルス、鳥インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、単純疱疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、風疹ウイルス、及び他の感受性ウイルスを含むウイルスを制御し、減少し、殺し、又は根絶するために、本発明に従って使用され得る。
【０１３４】
本発明に従って、ＯＲＰ水溶液は、単独で、又はＯＲＰ水溶液に存在する１種以上の種と好ましくは適合する１種以上の治療上許容される担体（例、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤、それらの組み合わせなど）との組み合わせで投与され得る。当業者は、本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液を投与するための適当な製剤及び方法を容易に決定することが出来る。例えば、ＯＲＰ水溶液を含有するゲルベースの製剤の使用は、微生物に対する障壁を与えると同時に腹腔の水分を維持するために使用され得る。好適なゲル製剤は、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１４２１５７号に記載されている。
【０１３５】
投与量における任意の必要な調節が当業者によって容易になされて、臨床上関連する１以上の因子（例、副作用、患者の全体的な状態の変化など）を考慮して治療している状態の性質及び／又は重篤度に対処し得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、約２５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体、約５０％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体、約７５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体、約９０％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体、約９５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体、又は約９９％（重量／重量又は体積／体積）以上の好適な担体とさえも、ＯＲＰ水溶液を混ぜること又は希釈することによって製剤化され得る。好適な担体には、例えば水（例、蒸留水、無菌水（例、注射用の無菌水）、無菌生理食塩水など）が含まれ得る。好適な担体にはまた、米国特許出願第１０／９１６，２７８号に記載の１種以上の担体も含まれ得る。例示的な製剤には、例えば、ＯＲＰ水溶液が無菌水又は無菌生理食塩水で希釈された溶液も含まれ得、ここでＯＲＰ水溶液は、治療用途及び／又は治療上関連する他の任意の因子に依存し、約２５％（体積／体積）、約５０％（体積／体積）、約７５％（体積／体積）、約９０％（体積／体積）、約９５％（体積／体積）、又は９９％（体積／体積）以上で希釈されている。
【０１３６】
ＯＲＰ水溶液はまた、様々な量のイオン及び糖質を含んで、体組織、臓器、及び腔との適合性の目的で、溶液を低浸透圧、等浸透圧、又は高浸透圧にし得る。例示的な製剤には、例えば、腎臓患者の腹腔に適用するために溶液の浸透圧を増加させるために、ＯＲＰ水溶液に、その製造前、製造中、又は製造後に塩化ナトリウム及びグルコースが添加された溶液を含み得る。或いは、ＯＲＰ水溶液を等浸透圧にして非経口注射に適合させるために、最終濃度０．９％の塩化ナトリウムがＯＲＰ溶液中で達成され得る。
【０１３７】
ＯＲＰ水溶液はまた、必要に応じて、溶液を汚染し得る発熱物質、エンドトキシンなどの含有量を低減させるよう処理され得る。
【０１３８】
調製後、ＯＲＰ水溶液は、例えば、病院、養護施設、医院、外来外科センター、歯科医院などを含む保健医療施設のようなエンドユーザーへの配給及び販売のために、１種以上の好適な容器（例、密封容器）に移され得る。好適な容器には、例えば、容器に入れられたＯＲＰ水溶液の無菌性及び安定性を維持する密封容器が含まれ得る。容器は、ＯＲＰ水溶液と適合する任意の材料で造られ得る。好ましくは、容器は通常、ＯＲＰ水溶液中に存在する１種以上のイオン又は他の種と非反応性である。
【０１３９】
好ましくは、容器はプラスチック又はガラスから構成される。プラスチックは、容器が棚に保存されることが可能であるよう、硬質であり得る。或いは、容器は、柔軟であっても良い（例、例えば柔軟な袋のような軟質プラスチック製の容器）。好適なプラスチックには、例えば、ポリプロピレン、ポリエステル・テレフタラート（ＰＥＴ）、ポリオレフィン、シクロオレフィン、ポリカーボネート、ＡＢＳ樹脂、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、及びそれらの混合物が含まれ得る。好ましくは、容器は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、及び直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）からなる群から選択される１種以上のポリエチレンを含む。最も好ましくは、容器は高密度ポリエチレン製である。
【０１４０】
容器は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液の分配を可能にする開口部を有する。容器の開口部は、任意の好適な形式で密封され得る。例えば、容器は、ネジ切りキャップ又は栓で密封され得る。任意で、開口部はホイルの層で更に密封され得る。
【０１４１】
密封容器の上部の気体は、空気、或いはＯＲＰ水溶液又はＯＲＰ水溶液を含有する製剤の他の成分と反応しない他の好適な気体であり得る。好適な上部の気体には、窒素、酸素、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１４２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、アノード水（例、電解セルのアノード室で製造された水）とカソード水（例、電解セルのカソード室で製造された水）との混合物を含み得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば溶液の約１０体積％から約９０体積％までの量のカソード水を含有する。より好ましくは、カソード水は、ＯＲＰ水溶液中に、溶液の約１０体積％から約５０体積％、更により好ましくは溶液の約２０体積％から約４０体積％（例、溶液の約２０体積％から約３０体積％）の量で存在する。更に、アノード水は、ＯＲＰ水溶液中に、例えば溶液の約５０体積％から約９０体積％の量で存在し得る。例示的なＯＲＰ水溶液は、約１０体積％から約５０体積％のカソード水、及び約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含有し得る。アノード水及びカソード水は、図３に示した３室の電解セルを使用して製造され得る。
【０１４３】
アノード水及びカソード水の両方を含有するＯＲＰ水溶液は、酸性であっても、中性であっても、又は塩基性であっても良く、ｐＨが、好ましくは約１から約１４、より好ましくは約３から約８、更により好ましくは約６．４から約７．８、最も好ましくは約７．４から約７．６である。
【０１４４】
好ましい実施態様において、ＯＲＰ水溶液は、感染足潰瘍を治療するのに有効な量で感染足潰瘍を持つ糖尿病患者に投与される。ＯＲＰ水溶液を投与され得るそのような患者は、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病のいずれかに診断され得る。治療に好適な糖尿病患者は、０．８以上の（ドップラーによる測定での）足関節／上腕指数、３０ｍｍＨｇ以上の経皮酸素分圧（ＴｃＰＯ２）値、及び足における触知可能な脈（足背動脈又は後脛骨動脈のいずれか）で明らかなような足への充分な循環を有し得る。更に、低い足関節−上腕指数の患者もまた、限定ではなく例えば切断を予防するために治療され得る。切断が必要な場合、ＯＲＰ水溶液はまた、切断断端を治療するためにも使用され得る。
【０１４５】
本発明に従った治療に好適な足潰瘍は、排他的にではないが通常、足の内果又は外果（距骨突起）表面又はその下に位置している。そのような潰瘍は、真皮を通じて皮下組織にまで広がり得、筋肉、腱の露出があり得るが、骨及び／又は関節包の露出は無い。肉芽形成の問題が潰瘍に任意で存在し得る。治療される潰瘍の表面積は、約２．０ｃｍ２以上であり得る。
【０１４６】
好ましくは、本発明の方法は、ＰＥＤＩＳ分類に従ってグレード２又はグレード３のいずれかである感染した糖尿病性足潰瘍を治療するのに有効な量でＯＲＰ水溶液を投与することを含む。グレード２（軽度）の感染症は、皮膚及び皮下組織のみに関与し、深部組織又は全身的徴候には関与が無い。患者はまた、以下の１つ以上を示し得る：（１）局所的腫脹又は硬結；（２）局所的な温感；（３）局所的な圧痛又は痛み；（４）潰瘍辺縁から０．５〜２ｃｍの紅斑；及び（５）膿性分泌物。グレード３（中度）の感染症は、約２ｃｍ（２  ａｂｏｕｔ  ｃｍ）より大きい紅斑、及びグレード２の感染症が示す状態の少なくとも一つ、或いは膿瘍、敗血性関節炎（ｓｃｅｐｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、及び筋膜炎のような皮膚及び皮下組織よりも深部の感染症関与構造によって特徴付けられる。
【０１４７】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法を使用して、例えば、潰瘍を洗うこと、洗浄すること、浸すこと、又はドレッシングすることによって局所的に、皮膚潰瘍患者の任意の場所に投与され得る。好ましくは、潰瘍は、洗われ且つ浸され、洗われ且つドレッシングされ、又は浸され且つドレッシングされる。より好ましくは、潰瘍は、洗われ、浸され、且つドレッシングされる。潰瘍の洗浄は、本発明に従って行われ得る。潰瘍洗浄の送達圧力は、潰瘍治癒の促進における重要な要素である。約５ｐｓｉから約１０ｐｓｉの送達圧力が、周囲の正常組織への損傷を最小化すると同時に残屑及び細菌を潰瘍から取り除くために、本発明に従って使用され得る。
【０１４８】
ＯＲＰ水溶液の投与前に、皮膚潰瘍は好ましくは清拭治療に付され、過角化した、壊死した、さもなければ病気の組織が、健康にみえる組織にまで取り除かれる。潰瘍の清拭において、創傷周縁は、健康な出血している組織まで切除される。潰瘍は、清拭の後で残屑を掃除され得る。
【０１４９】
洗うこと、ドレッシング、及び浸すことの間に、皮膚潰瘍を任意の好適な時間の間、空気乾燥させておいても良い。好ましくは、皮膚潰瘍は、約２分間空気乾燥される。
【０１５０】
皮膚潰瘍は、潰瘍表面に直接ＯＲＰ水溶液を塗布することにより（例えばＯＲＰ水溶液を潰瘍の上に注ぐことにより）洗われ得る。皮膚潰瘍は、部分的又は完全に潰瘍をＯＲＰ水溶液に沈めることによって浸される。潰瘍は、任意の好適な時間の間浸り得る。通常、皮膚潰瘍は、少なくとも１分間、ＯＲＰ水溶液中に浸される。好ましくは、皮膚潰瘍は、少なくとも約２分間、及び数時間もの間、好ましくは約６０分もの間、好ましくは約１５分もの間、浸される。塗布は、潰瘍がひどく感染している場合に限りそれが改善するまで、最初の週については毎日、又は週に２度行われ得る。潰瘍はＯＲＰ水溶液で飽和した湿った創傷ドレッシングを適用することによってドレッシングされ得る。湿った創傷ドレッシングに加えて、潰瘍は任意で、乾いたガーゼ及び粘着性カバーでドレッシングされ得る。
【０１５１】
皮膚潰瘍への創傷ドレッシングの適用において、ガーゼは典型的に、潰瘍の大きさに切られる。ガーゼは、ＯＲＰ水溶液で飽和され得、過剰な溶液はいずれもガーゼから絞り出される。ドレッシングは好ましくはＯＲＰ水溶液で過飽和にされないが、過飽和のドレッシングは本発明の方法を実施するために有効であり得る。好ましくは充分な量の浸されたガーゼが適用されて創傷を満たすが創傷に詰めはしない。その後、乾いたガーゼ及びテープが、浸されたガーゼに適用されて、それを足潰瘍上の適当な位置に保持し得る。
【０１５２】
本発明の一つの実施態様において、患者の皮膚潰瘍は、最初にＯＲＰ水溶液で洗われる。潰瘍を洗うために使用されるＯＲＰ水溶液の量は、好ましくは残屑を取り除くのに充分である。次に、皮膚潰瘍は任意の好適な時間、好ましくは少なくとも約２分間、ＯＲＰ水溶液に浸される。患者の足潰瘍はそれから、任意で、任意の好適な時間、好ましくは少なくとも約２分間、空気乾燥される。乾燥後、足潰瘍は、ＯＲＰ水溶液で飽和させておいた湿った創傷ドレッシングでドレッシングされ得る。乾いたガーゼ及び粘着性カバーが、任意で湿った創傷ドレッシングの上に適用され得る。
【０１５３】
皮膚潰瘍を洗い、浸し、及びドレッシングする工程は、好適な間隔で繰り返され得る。好ましくは、潰瘍が洗われ、浸され、ドレッシングされる手順は、おおよそ１ヶ月に１度、おおよそ１週間に１度、おおよそ１日に１度、又は１日に数回、繰り返される。ＯＲＰ水溶液を使用する潰瘍の治療は、潰瘍が充分治癒するまで続けられ得、それは少なくとも１度手順を繰り返すことを必要とし得る。皮膚潰瘍の治癒は、創傷生検培養物から得られた細菌数の減少又は創傷閉鎖率によって測定され得る。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明の方法は、３週間にわたる、皮膚潰瘍を洗い、浸し、ドレッシングする３つの治療を伴う。好ましくは、ＯＲＰ水溶液で湿った新たなガーゼドレッシングが足潰瘍に適用される治療過程中、毎日のドレッシング交換が行われる。潰瘍上のドレッシングは、１日に１回以上、例えば１日に２回又は３回、ドレッシングが汚れたら交換され得る。好ましくは、創傷の清拭が、各週の手順前に行われて（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ）、壊死又は過角化した組織を取り除く。
【０１５５】
本発明はまた、皮膚潰瘍における微生物負荷を低減させるのに有効な量で酸化還元電位水溶液を患者に投与することを含む、患者の皮膚潰瘍における（ｉｎ  ｏｆ  ａ  ｓｋｉｎ  ｕｌｃｅｒ）微生物負荷を低減させる方法も提供する。好ましくは、溶液は、ｐＨが約６．４から約７．８までであり且つ少なくとも約１週間安定であり、或いは溶液はｐＨが約６．４から約７．８までであり且つアノード水及びカソード水を含む。微生物負荷は、足潰瘍の陽性の治療前培養物及び治療後培養物の数によって、並びに足潰瘍からの治療前培養物及び治療後培養物から単離される細菌株の数によって決定され得る。微生物負荷は、例えばウイルス、細菌、及び真菌を含む１種以上の生物に起因し得る。
【０１５６】
本発明に従うＯＲＰ水溶液を投与することは、従来の治療法と比べ、皮膚潰瘍の治癒を加速し得る。本発明に従った治癒の加速は、これらに限定されないが、より速い創傷の閉鎖、肉芽組織のより速い成長、全身性合併症の予防、抗生物質使用の低減、及びより短い入院を与え得る。本発明に従った治癒の加速は、ポビドンヨード治療患者と比べ、ＯＲＰ水溶液治療患者において、約５日以上治癒時間を低減させ得る（例えば約７日早い、例えば１０日早い）。
【０１５７】
本発明は更にまた、潰瘍を治療するのに有効な量で酸化還元電位水溶液を患者に投与することに起因する副作用の可能性を減少させる方法を提供する。
【０１５８】
本発明は更に、患者の皮膚潰瘍の再発率（例、治療後の再発）を減少させる方法を提供し、該方法は、皮膚潰瘍再発の可能性を減少させるのに有効な量で酸化還元電位水溶液を患者に投与することを含む。好ましくは、溶液はｐＨが約６．４から約７．８であり且つ少なくとも約１週間安定であるか、或いはｐＨが約６．４から約７．８であり且つアノード水及びカソード水を含む。
【０１５９】
本発明は更に、皮膚潰瘍の裂開の可能性を減少させるのに有効な量で酸化還元電位水溶液を患者に投与することを含む、患者の皮膚潰瘍の裂開の可能性（例、治療後）を減少させる方法を提供する。好ましくは、溶液はｐＨが約６．４から約７．８であり且つ少なくとも１週間安定であるか、或いはｐＨが約６．４から約７．８であり且つアノード水及びカソード水を含む。本発明に従った裂開の可能性の減少は、例えばポビドンヨード治療患者と比べたＯＲＰ水溶液治療患者における裂開の発生率の低減による測定で、例えば少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約３０％、可能性を減少させることを含み得る。
【０１６０】
本発明は更にまた、切断の可能性を減少させるのに有効な量で酸化還元電位水溶液を患者に投与することを含む、患者の皮膚潰瘍に起因する切断の可能性を減少する方法を提供する。好ましくは、溶液はｐＨが約６．４から約７．８であり且つ少なくとも１週間安定であるか、或いは溶液はｐＨが約６．４から約７．８であり且つアノード水及びカソード水を含む。本発明に従った切断の可能性の減少は、例えばポビドンヨード治療患者と比べたＯＲＰ水溶液治療患者における切断の数の低減による測定で、例えば少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、切断の可能性を減少させ得る。
【０１６１】
ＯＲＰ水溶液は更に、設備上に存在する生物のレベルを所望のレベルへ減少させるのに充分な時間設備をＯＲＰ水溶液と接触させることによって殺菌及び消毒（例、医療設備又は歯科用設備の殺菌及び消毒）するために塗布され得る。硬い表面の殺菌及び消毒のために、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液が保存されている容器から直接硬い表面へ塗布され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、硬い表面へ、注がれ、スプレーされ、又は他の方法で直接塗布され得る。ＯＲＰ水溶液はその後、例えば、布、織物、又は紙タオルのような好適な素地を使用して、硬い表面上に広げられ得る。病院の適用においては、素地は好ましくは無菌である。或いは、ＯＲＰ水溶液は、最初に、布、織物、又は紙タオルのような素地に塗布され得る。湿った素地はその後、硬い表面と接触される。或いは、ＯＲＰ水溶液は、本明細書で記載したようにして、空気中に溶液を分散させることによって硬い表面に塗布され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、ゲルとして塗布されて、皮膚潰瘍を湿潤及び保護したままにし得る。ＯＲＰ水溶液は、同様の形式で、ヒト及び動物へ塗布され得る。
【０１６２】
床、壁、及び天井のような硬い表面へＯＲＰ水溶液を塗布するために、道具が任意で使用され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、床への塗布のためにモップの頭に分配され得る。ＯＲＰ水溶液を硬い表面に塗布するための他の好適な道具は、米国特許第６，６６３，３０６号に記載されている。
【０１６３】
本発明は更に、水不溶性の素地及び本明細書で記載したＯＲＰ水溶液を含むクリーニングワイプを提供し、ここでＯＲＰ水溶液は素地上に分配される。ＯＲＰ水溶液は、素地へ、浸み込まされ、コートされ、覆われ、又は他の方法で塗布され得る。好ましくは、素地は、配給前にＯＲＰ水溶液で前処理される。
【０１６４】
好適な素地は、例えば、任意の好適な水不溶性の吸収素材又は吸着素材で作られたクリーニングワイプを含み得る。多種の素材が素地として使用され得る。それは、充分な湿潤強度、磨耗性、ロフト（ｌｏｆｔ）、及び多孔性を有しているべきであり、また、ＯＲＰ水溶液の安定性に、目的とする使用を不可能にするほどの悪影響を与えてはならない。例としては、不織素地、織素地、ハイドロエンタングル素地、及びスポンジが含まれる。
【０１６５】
素地は、１以上の層を持っても良い。各層は、同じ又は異なる構成及び磨耗性を持ち得る。異なる構成は、異なる組み合わせの素材の使用、又は異なる製造プロセスの使用、或いはそれらの組み合わせから生じ得る。従って、素地は、ＯＲＰ水溶液を治療される表面へ送達するためのビヒクルを提供し得る。
【０１６６】
素地は、単一の不織シート又は複合的な不織シートであり得る。不織シートは、木材パルプ、合成繊維、天然繊維、及びそれらの混合から作られ得る。素地に使用するために好適な合成繊維には、限定するものではないが、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、他のセルロースポリマー、及びそのような繊維の混合物が含まれる。不織物には、メルトブローン、コフォーム（ｃｏｆｏｒｍ）、エアレイド、スパンボンド、ウェットレイド、ボンデッド−カーデッド（ｂｏｎｄｅｄ−ｃａｒｄｅｄ）織物素材、ハイドロエンタングル（スパンレースとしても知られる）素材、及びそれらの組み合わせを含む、不織繊維シート素材が含まれ得る。これらの素材には、合成繊維若しくは天然繊維、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。結合剤が素地中に任意で存在し得る。
【０１６７】
好適な不織の水不溶性素地の例には、セルロース１００％のＷａｄｄｉｎｇ  Ｇｒａｄｅ  １８０４、ポリプロピレン１００％のニードルパンチ素材ＮＢ  ７０１−２．８−Ｗ／Ｒ、セルロースと合成繊維との混合のＨｙｄｒａｓｐｕｎ  ８５７９、及び７０％ビスコース／３０％ＰＥＳのＣｏｄｅ  ９８８１が含まれる。クリーニングワイプに使用するのに好適な不織素地の更なる例は、米国特許第４，７８１，９７４号、第４，６１５，９３７号、第４，６６６，６２１号、及び第５，９０８，７０７号、並びに国際特許出願公開ＷＯ９８／０３７１３号、ＷＯ９７／４０８１４号、及びＷＯ９６／１４８３５号に記載されている。
【０１６８】
素地は、コットン繊維、コットン／ナイロンの混合、又は他の繊維製品のような織素材から作られても良い。スポンジを作る際に使用される再生セルロース、ポリウレタンフォームなどもまた使用に好適であり得る。
【０１６９】
素地の液体負荷容量は、その乾燥重量の少なくとも約５０％〜１０００％、好ましくは少なくとも約２００％〜約８００％であるべきである。これは素地の重量の約１／２倍から１０倍の負荷として表される。素地の重量は、非制限的に、１平方メートルあたり約０．０１から約１０００グラムまで、最も好ましくは約２５から約１２０グラム／ｍ２まで（「基本重量」と呼ぶ）変化し得、適当な形状及び寸法に切られ、打ち抜かれ、又は他の方法で寸法化され得るシート又は織物として存在し得る。クリーニングワイプは、好ましくは約２５から約２５０ニュートン／ｍ、より好ましくは約７５〜１７０ニュートン／ｍの特定の湿潤引っ張り強さを好ましくは有する。
【０１７０】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法により、素地に分配され、浸み込まされ、コートされ、覆われ、又は他の方法で塗布される。例えば、素地の各部分は、個別の量のＯＲＰ水溶液で処理され得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液による素地素材の連続織物の一括処理がなされる。素地素材の織物全体がＯＲＰ水溶液に浸されても良い。或いは、素地織物が巻かれるとき、又は不織素地の作製中でさえも、ＯＲＰ水溶液は織物上にスプレー又は定量され得る。多量の個別に切断及び寸法化された素地の部分は、製造者によって、容器中でＯＲＰ水溶液を染み込まされ、又はコートされ得る。
【０１７１】
クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、任意で更なる成分を含んでも良い。例えば、クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、更に、ポリマー、界面活性剤、多糖、ポリカルボン酸塩、ポリビニルアルコール、溶媒、キレート剤、緩衝液、増粘剤、染料、着色料、香料、及びそれらの混合物を含んでも良い。これらの任意成分は、ＯＲＰ水溶液の安定性に、目的の最終用途を不可能にするほどの悪影響を与えてはならない。クリーニングワイプに任意で含まれ得る様々な成分の例は、米国特許第６，３４０，６６３号、第６，６４９，５８４号、及び第６，６２４，１３５号に記載されている。好適なクリーニングワイプは更に、米国特許出願公開第２００５／０１３９８０８号に記載されている。
【０１７２】
或いは、本発明のＯＲＰ水溶液は、空気のような気体状の媒体を通じて環境中に分散され得る。ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な手段によって空気中に分散され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な寸法の液滴に形成されて室内に分散され得る。環境中にＯＲＰ水溶液を分散する好適な方法は、米国特許出願公開第２００５／１３９８０８号に記載されている。
【０１７３】
ＯＲＰ水溶液は、例えば米国特許出願公開第２００５／０１３９８０８号に記載されたような、漂白剤及び好適な家庭用添加剤を任意で含有し得る。
【０１７４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、アノード室、カソード室、及びアノード室とカソード室との間に位置する塩溶液室を含む少なくとも１つの電解セルを使用して製造され、ここで少なくとも一部のアノード水及びカソード水は、ＯＲＰ水溶液がアノード水及びカソード水を含むように混ぜ合わせられる。例示的なＯＲＰ水溶液の調製に使用され得る例示的な３室の電解セルの図解を図１に示す。
【０１７５】
電解セル１００は、アノード室１０２、カソード室１０４、及び塩溶液室１０６を有する。塩溶液室は、アノード室１０２とカソード室１０４との間に位置する。アノード室１０２は、流入口１０８及び流出口１１０を有し、アノード室１０２を通る水の流れを可能にしている。カソード室１０４は同様に、流入口１１２及び流出口１１４を有し、カソード室１０４を通る水の流れを可能にしている。塩溶液室１０６は、流入口１１６及び流出口１１８を有する。電解セル１００は、好ましくはハウジングを含み、全ての構成要素をひとまとめに保つ。
【０１７６】
アノード室１０２は、アノード電極１２０及び陰イオン交換膜１２２によって塩溶液室から分離されている。アノード電極１２０は、アノード電極１２０と塩溶液室１０６との間に位置する膜１２２と共に、アノード室１０２に隣接していても良い。或いは、膜１２２は、膜１２２と塩溶液室１０６との間に位置するアノード電極１２０と共に、アノード室１０２に隣接していても良い。
【０１７７】
カソード室１０４は、カソード電極１２４及びカソードイオン交換膜１２６によって塩溶液室から分離されている。カソード電極１２４は、カソード電極１２４と塩溶液室１０６との間に位置する膜１２６と共に、カソード室１０４に隣接していても良い。或いは、膜１２６は、膜１２６と塩溶液室１０６との間に位置するカソード電極１２４と共に、カソード室１０４に隣接していても良い。
【０１７８】
電極は、好ましくは、金属から構成され、電位がアノード室とカソード室との間に印加されるのを可能にする。金属電極は、好ましくは平面的であり、イオン交換膜と同様の寸法及び断面積を持つ。電極は、好ましくは、イオン交換膜の表面のかなりの部分がそれぞれのアノード室及びカソード室中で水に露出されるように構成されている。これは、イオン種の塩溶液室とアノード室とカソード室との間の移動を可能にする。好ましくは、電極は、電極表面にわたって均等に配置された複数の通路又は開口部を有する。
【０１７９】
電位源は、アノード電極１２０及びカソード電極１２４に接続され、アノード室１０２で酸化反応を、カソード室１０４で還元反応を引き起こす。
【０１８０】
電解セル１００で使用されるイオン交換膜１２２及び１２６は、任意の好適な素材で構成されて、塩溶液室１０６とアノード室１０２との間での例えば塩化物イオン（Ｃｌ−）のようなイオンの交換、及び塩溶液塩溶液室１０６とカソード室１０４との間での例えばナトリウムイオン（Ｎａ＋）のようなイオンの交換を可能にし得る。アノードイオン交換膜１２２及びカソードイオン交換膜１２６は、同一又は異なる構成素材から造られていても良い。好ましくは、アノードイオン交換膜は、フッ素化ポリマーを含む。好適なフッ素化ポリマーには、例えば、ペルフルオロスルホン酸ポリマー、並びにペルフルオロスルホン酸／ＰＴＦＥコポリマー及びペルフルオロスルホン酸／ＴＦＥコポリマーのようなコポリマーが含まれる。イオン交換膜は、素材の単層又は複数層から構成され得る。好適なイオン交換膜ポリマーには、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）という商標のもとで販売されている１以上のイオン交換膜ポリマーが含まれ得る。
【０１８１】
電解セル１００のアノード室１０２及びカソード室１０４のための水源は、任意の好適な給水であり得る。水は、都市の上水道からであっても良く、或いはその代わりに電解セルでの使用に先立って前処理されても良い。好ましくは、水は前処理され、軟水、精製水、蒸留水、及び脱イオン化水からなる群から選択される。より好ましくは、前処理された水源は、逆浸透及びＵＶ光精製機器を使用して得られた超純水である。
【０１８２】
塩溶液室１０６で使用される塩水溶液は、ＯＲＰ水溶液を製造するために好適なイオン種を含む任意の塩水溶液であり得る。好ましくは、塩水溶液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）塩水溶液（一般的に生理食塩水溶液とも呼ばれる）である。他の好適な塩溶液は、塩化カリウム、塩化アンモニウム、及び塩化マグネシウムのような他の塩化物塩、並びにカリウム塩及び臭素塩のような他のハロゲン塩を含む。塩溶液は、塩の混合物を含有しても良い。
【０１８３】
図２は、本発明と関連して有用な３室の電解セルで製造される様々なイオン種であると考えられているものを示している。３室の電解セル２００は、アノード室２０２、カソード室２０４、及び塩溶液室２０６を含む。アノード２０８及びカソード２１０への好適な電流の印加時に、塩溶液室２０６を通って流れる塩溶液中に存在するイオンは、アノードイオン交換膜２１２及びカソードイオン交換膜２１４を通じて、アノード室２０２及びカソード室２０４を通って流れる水中にそれぞれ移動する。
【０１８４】
図２は、本発明で有用な３室の電解セルで製造される様々なイオン種であると考えられているものを示している。３室の電解セル２００は、アノード室２０２、カソード室２０４、及び塩溶液室２０６を含む。アノード２０８及びカソード２１０への好適な電流の印加時に、塩溶液室２０６を通って流れる塩溶液中に存在するイオンは、アノードイオン交換膜２１２及びカソードイオン交換膜２１４を通じて、アノード室２０２及びカソード室２０４を通って流れる水中にそれぞれ移動する。
【０１８５】
陽イオンは、塩溶液室２０６を通って流れる塩溶液２１６から、カソード室２０４を通って流れるカソード水２１８へ移動する。陰イオンは、塩溶液室２０６を通って流れる塩溶液２１６から、アノード室２０２を通って流れるアノード水２２０へ移動する。
【０１８６】
好ましくは、塩溶液２１６は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）と塩化物イオン（Ｃｌ−）イオンとの両方を含有する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液である。陽イオンＮａ＋は、塩溶液２１６からカソード水２１８へ移動する。陰イオンＣｌ−は、塩溶液２１６からアノード水２２０へ移動する。
【０１８７】
ナトリウムイオン及び塩化物イオンは、アノード室２０２及びカソード室２０４において、更なる反応を受け得る。例えば、塩化物イオンは、アノード水２２０中に存在する様々な酸素含有イオン及び他の種（例、酸素フリーラジカル、Ｏ２、Ｏ３）と反応してＣｌＯｎ−及びＣｌＯ−を産生し得る。酸素フリーラジカル、水素イオン（Ｈ＋）、酸素（Ｏ２として）、及び、任意でオゾン（Ｏ３）及び過酸化物（例、過酸化水素）の形成を含む他の反応も、アノード室２０２で起こり得る。カソード室２０４において、水素気体（Ｈ２）、水酸化物イオン（ＯＨ−）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、及び他のラジカルが形成され得る。
【０１８８】
ＯＲＰ水溶液を製造するための方法及び装置はまた、少なくとも２つの３室の電解セルも利用し得る。２つの本発明の電解セルを使用するＯＲＰ水溶液の製造方法の図解を図３に示す。
【０１８９】
方法３００は、２つの３室の電解セル、具体的には第一電解セル３０２及び第二電解セル３０４を含む。水は、水源３０５から第一電解セル３０２のアノード室３０６及びカソード室３０８へ、並びに第二電解セル３０４のアノード室３１０及びカソード室３１２へ、移送され、ポンプされ、又は他の方法で分配される。典型的には、本発明の方法は、約１リットル／分から約５０リットル／分のＯＲＰ水溶液を製造し得る。製造容量は、更なる電解セルを使用することによって増加され得る。例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の３室の電解セルが、本発明のＯＲＰ水溶液の生産量を増加するために使用され得る。
【０１９０】
アノード室３０６及びアノード室３１０で生産されるアノード水は、混合タンク３１４に集められる。カソード室３０８及びカソード室３１２で生産されるカソード水の一部は、混合タンク３１４に集められてアノード水と合わさる。この方法で生産されるカソード水の残りの部分は廃棄される。カソード水は、混合タンク３１４への添加前に、任意でガス分離器３１６及び／又はガス分離器３１８に供され得る。ガス分離器は、製造プロセス中にカソード水中で形成される水素気体のような気体を除去する。
【０１９１】
混合タンク３１４は、循環ポンプ３１５に任意で連結されて、電解セル３０２及び３０４からのアノード水とカソード水の一部との均一な混合を可能にする。更に、混合タンク３１４は、ＯＲＰ水溶液のレベル及びｐＨをモニターするのに好適な器具を任意で含み得る。ＯＲＰ水溶液は、混合タンクの場所又はその近くでの殺菌又は消毒に適用するために、ポンプ３１７を通じて混合タンク３１４から移送され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、遠い場所（例、倉庫、病院など）への出荷のために好適な容器に分配され得る。
【０１９２】
方法３００は、塩溶液循環システムを更に含み、第一電解セル３０２の塩溶液室３２２へ、及び第二電解セル３０４の塩溶液室３２４へ、塩溶液を提供する。塩溶液は塩タンク３２０で調製される。塩溶液は、ポンプ３２１を通じて塩溶液室３２２及び３２４へ移送される。好ましくは、塩溶液は、最初に塩溶液室３２２、続いて塩溶液室３２４を通って順番に流れる。或いは、塩溶液は、同時に両方の塩溶液室へポンプされ得る。
【０１９３】
塩タンク３２０へ戻る前に、塩溶液は、混合タンク３１４中の熱交換器３２６を通って流れて、必要に応じてＯＲＰ水溶液の温度を制御し得る。
【０１９４】
塩溶液中に存在するイオンは、第一電解セル３０２及び第二電解セル３０４において、時間と共に枯渇する。更なるイオン源が混合タンク３２０に定期的に加えられて、アノード水及びカソード水へ移送されるイオンを置換し得る。更なるイオン源は、時間と共に下がる（即ち、酸性化する）傾向がある塩溶液のｐＨを一定に保つために使用され得る。更なるイオン源は、例えば塩化ナトリウムのような塩を含む任意の好適な化合物であり得る。好ましくは、水酸化ナトリウムが混合タンク３２０へ添加されて、アノード水及びカソード水へ移送されるナトリウムイオン（Ｎａ＋）を置換する。
【０１９５】
方法が少なくとも２つの３室の電解セルを利用する場合、各電解セルは、好ましくは、アノード室、カソード室、及びアノード室とカソード室とを分離する塩溶液室を含む。装置は、好ましくは、電解セルにより製造されたアノード水、及び１以上の電解セルで製造されたカソード水の一部を回収するための混合タンクを含む。好ましくは、装置は更に、塩循環システムを含み、電解セルの塩溶液室に供給される塩溶液のリサイクルを可能にする。
【０１９６】
以下の実施例は本発明を更に明らかにするが、当然ながら、決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０１９７】
実施例１〜３
これらの実施例は、本発明のＯＲＰ水溶液の独特な特徴を示している。実施例１〜３におけるＯＲＰ水溶液サンプルを本明細書に記載した方法に従って分析し、各サンプル中に存在するイオン種及び他の化学種の物理的特性及びレベルを決定した。二酸化塩素、オゾン、及び過酸化水素について得られた結果は、そのような種を測定するために使用される標準試験に基づいているが、これらの結果は、肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。更に、二酸化塩素、オゾン、及び過酸化水素は、次亜塩素酸塩と反応して、それらの消費及び他の種（例、ＨＣｌ及びＯ２）の産生をもたらすことが報告されている。ｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）及び存在するイオン種を、各ＯＲＰ水溶液サンプルについて、表１に記した。
【０１９８】
【表１】
2008534517.tif 000004
【０１９９】
ＯＲＰ水溶液は、殺菌、消毒、及び／又はクリーニングに使用するために好適な物理的特徴を有する。
【０２００】
実施例４〜１０
これらの実施例は、本発明に従う、ＯＲＰ水溶液への様々な量での漂白剤の添加について示している。特に、これらの実施例は、組成物の抗菌活性及び織物を漂白する能力を示している。
【０２０１】
１０％のＣｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白溶液を、蒸留水を使用して調製した。それから以下の溶液を１０％漂白溶液を使用して調製した：８０％ＯＲＰ水溶液／２０％漂白剤（実施例４）；６０％ＯＲＰ水溶液／４０％漂白剤（実施例５）；４０％ＯＲＰ水溶液／６０％漂白剤（実施例６）；２０％ＯＲＰ水溶液／８０％漂白剤（実施例７）；及び０％ＯＲＰ水溶液／１００％漂白剤（実施例８）。比較のため、１００％ＯＲＰ水溶液／０％漂白剤（実施例９）、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０界面活性剤を含むＯＲＰ水溶液（実施例１０）を含む２つのコントロール溶液も使用した。これらのサンプルの物理的特徴、特にｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）、全塩素（Ｃｌ−）含有量、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ−）含有量、二酸化塩素含有量、及び過酸化物含有量を決定し、表２に記した。
【０２０２】
【表２】
2008534517.tif 000005
【０２０３】
漂白剤の一部として添加した塩化物イオンの大きなボーラスは、ｎ．ｄ．記号で示したとおり、二酸化塩素及び過酸化物のレベルの正確な測定を妨げた。また、二酸化塩素及び過酸化物について得られた結果は、そのような種を測定するために使用される標準試験に基づいているが、これらの結果は、肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。更に、二酸化塩素、オゾン、及び過酸化水素は、次亜塩素酸塩と反応して、それらの消費及び他の種（例、ＨＣｌ及びＯ２）の産生をもたらすことが報告されている。これらの実施例が示すように、ＯＲＰ水溶液の次亜塩素酸レベルは、漂白剤の添加の有り無しで同様である。
【０２０４】
実施例４〜１０のサンプルを、Bacillus subtilis var. niger胞子（ＳＰＳ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｏｆ  Ｒｕｓｈ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから入手したＡＴＣＣ  ＃９３７２）を使用する高胞子カウント試験に供した。胞子の懸濁液を（無菌フード中での蒸発によって）１００マイクロリットルあたり４×１０６胞子まで濃縮した。胞子の懸濁液サンプル１００マイクロリットルを、実施例４〜１０の各サンプル９００マイクロリットルと混合した。サンプルを、表３に記すように１から５分間、室温で培養した。示した時間に、１００マイクロリットルの培養サンプルを個々のＴＳＡプレート上にプレートし、３５℃±２℃で２４時間培養した後、各プレート上に生じたコロニー数を決定した。コントロールプレートは、開始時の胞子濃度が＞１×１０６胞子／１００マイクロリットルであることを示していた。様々なサンプルについての様々な培養時間でのバチルス胞子の濃度（２度の決定の平均として）を表３に記す。
【０２０５】
【表３】
2008534517.tif 000006
【０２０６】
これらの結果が示すように、漂白剤（１０％の漂白剤水溶液として）の濃度が上昇するにつれて、殺されるバチルス胞子の量は２〜３分間培養したサンプルについて減少する。しかしながら、５分間培養したサンプルについては、漂白剤の濃度はバチルス胞子を殺すのに影響しない。更に、結果は、ＯＲＰ水溶液へ０．０１％界面活性剤を添加しても、胞子を殺すのが減らないことを示している。
【０２０７】
実施例４〜１０のサンプルを織物の漂白試験に供した。サンプルを試験した織物は、紺色の染みの斑点の付いた１００％レーヨンの子供用Ｔシャツであった。染みの付いた織物の２インチ四方の切れ端を５０ｍＬプラスチックチューブ中に置いた。織物の各切れ端を実施例４〜１０の溶液のサンプルで覆った。完全な漂白が得られるまでの経過時間（織物の白色化によって決定した）を表４に記す。
【０２０８】
【表４】
2008534517.tif 000007
【０２０９】
これらの実施例が示すように、組成物中のＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれ、完全な漂白が達成されるまでの時間が増加する。
【０２１０】
実施例１１
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎの有効な抗菌性溶液としての使用を示している。
【０２１１】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水を使用して、インビトロでの時間−殺菌評価を行った。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを、Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ  Ｆｉｎａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ，１７  Ｊｕｎｅ  １９９４，ｖｏｌ．５９：１１６，ｐｇ．３１４４４に記載されたようにして、５０の異なる微生物株− −２５のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）の株及び２５のそれらと同種の臨床分離株−のチャレンジ懸濁液に対して評価した。各チャレンジ株の初期集団からのパーセント減少率及びＬｏｇ１０減少率を、３０秒間、１分間、３分間、５分間、７分間、９分間、１１分間、１３分間、１５分間、及び２０分間のＭｉｃｒｏｃｙｎへの曝露後に決定した。全ての寒天プレートを重複して行い、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを９９％（ｖ／ｖ）濃度で評価した。全ての試験は、米国連邦規則第２１条第５８章に定められた通り、優良試験所基準に従って行った。
【０２１２】
以下の表に、５．０Ｌｏｇ１０を上回って減少した、試験した全ての集団についての３０秒の曝露指標での上述したインビトロでの時間−殺菌評価の結果をまとめた。
【０２１３】
【表５−１】
2008534517.tif 000008
【０２１４】
【表５−２】
2008534517.tif 000009
【０２１５】
【表５−３】
2008534517.tif 000010
【０２１６】
【表５−４】
2008534517.tif 000011
【０２１７】
これらの微生物の減少を５．０Ｌｏｇ１０未満で測定したが、Ｍｉｃｒｏｃｙｎはまた、表５に含まれない残りの３種に対する抗菌活性も示した。より具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの３０秒の曝露により、Streptococcus pneumoniae (臨床分離株; BSLI #072605Spn1)の集団は、４．５Ｌｏｇ１０（これはこの種に対する検出限度である）を超えて減少した。更に、Candida tropicalis (ATCC #750)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、３０秒の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。それに加えて、Candida tropicalis (BSLI #042905Ct)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２０分の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。
【０２１８】
このインビトロの時間−殺菌評価の例示的な結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、広い範囲のチャレンジ微生物に対して急速な（即ち、殆どの場合、３０秒未満）抗菌活性を示すことを示している。評価した５０のグラム陽性、グラム陰性、及び酵母種のうちの４７の微生物集団は、製品への３０秒以内の曝露で、５．０Ｌｏｇ１０を超えて減少した。
【０２１９】
実施例１２
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎの、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）及び０．９％塩化ナトリウム洗浄液（ＵＳＰ）に対する抗菌活性の比較を示している。
【０２２０】
インビトロの時間−殺菌評価を、参照製品としてＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）及び無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液（ＵＳＰ）を使用して実施例１１で述べたようにして行った。各参照製品を、Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ  Ｆｉｎａｌ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに具体的に示された１０のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）株の懸濁液に対して評価した。収集したデータをその後、実施例１１で記録されたＭｉｃｒｏｃｙｎの微生物減少活性に対して分析した。
【０２２１】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、チャレンジ株のうち５つの微生物集団を、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液で観察されるのと遜色無い水準まで減少させた。ＭｉｃｒｏｃｙｎとＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との両方とも、以下の種：Escherichia coli (ATCC #11229及びATCC #25922)、Pseudomonas aeruginosa (ATCC #15442及びATCC #27853)、及びSerratia marcescens (ATCC #14756)への３０秒の曝露後、５．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を与えた。更に、上記表５に示したように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、Micrococcus luteus (ATCC #7468)に対して、３０秒の曝露後に５．８４２０Ｌｏｇ１０の減少を与えることによる優れた抗菌活性を示した。しかしながら、３０秒の曝露後、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）は試験の検出限度（この具体的ケースにおいては、４．８Ｌｏｇ１０を上回る）まで集団を減少させたため、Micrococcus luteus (ATCC #7468)の活性のＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との直接的な比較は不可能であった。なお、無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液は、上述した６つのチャレンジ株のそれぞれの微生物集団を、全２０分の曝露後に０．３Ｌｏｇ１０未満減少させた。
【０２２２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、試験した４つのチャレンジ株：Enterococcus faecalis (ATCC #29212)、Staphylococcus aureus (ATCC #6538及びATCC #29213)、及びStaphylococcus epidermidis (ATCC #12228)について、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と塩化ナトリウム洗浄液の両方よりも強い抗菌活性を与えた。以下の表にこれら４種についてのインビトロの時間−殺菌評価の微生物減少結果をまとめた。
【０２２３】
【表６−１】
2008534517.tif 000012
【０２２４】
【表６−２】
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【０２２５】
この比較のインビトロの時間−殺菌評価の結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、Escherichia coli (ATCC #11229及びATCC #25922)、Pseudomonas aeruginosa (ATCC #15442及びATCC #27853)、Serratia marcescens (ATCC #14756)、及びMicrococcus luteus (ATCC #7468)に対してＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と遜色ない抗菌活性を示すだけでなく、Enterococcus faecalis (ATCC #29212)、Staphylococcus aureus (ATCC #6538及びATCC #29213)及びStaphylococcus epidermidis (ATCC #12228)に対してより有効な治療を与えることを示している。表６に示したように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、一部の種において、より急速な抗菌反応（即ち、３０秒未満）を実証している。更に、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの曝露は、表６に記載した全ての種において全微生物のより大きな減少をもたらす。
【０２２６】
実施例１３
この実施例は、本発明に従って使用される例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎの安定性、無毒性、及び抗菌活性を示している。
【０２２７】
Ｍｙｃｒｏｃｙｎは、殺菌、消毒、及び創傷消毒活性を持つ中性ｐＨの超酸化溶液である。Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、純水及び塩（ＮａＣｌ）から調製され、低濃度のナトリウム（例、＜５５ｐｐｍ）及び塩素（例、＜８０ｐｐｍ）、７．２から７．８の範囲のｐＨ、及び８４０ｍＶから９６０ｍＶの範囲の酸化還元電位を有する。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０は、一つの濃度のみで生産され、活性化したり希釈したりする必要は無い。この溶液は、逆浸透によって得られる水から生産され、それから高電圧及び塩化ナトリウムによって生み出される電気化学勾配にさらされる。この方法中、電気化学勾配が生み出される複数の室で形成する反応性種が制御された方法で選択され、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを作り出す。その結果は、高い酸化還元電位（＋８４０ｍＶから＋９６０ｍＶ）及びその結果として高い抗菌活性を与える制御されたフリーラジカル含有量を有する溶液である。
【０２２８】
次亜塩素酸及び次亜塩素酸ナトリウムがＭｉｃｒｏｃｙｎ中に含まれる最も豊富な成分であり、とりわけ塩化物イオンのような他の物は微量濃度である。出願人は特定の理論に縛られることを望んでいないが、殺菌効果は必ずしも完全に塩素の量に依存するわけではなく、酸素の反応性種及び／又は酸素、或いは１種以上のその前駆物質の含有量にも依存し得ると考えられている。また、文献で報告された他の超酸化溶液と比較して、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは中性ｐＨ（６．４〜７．８）であり、また腐食性でなく、２年までの保存中安定である。これらの全ての特徴が、高水準の殺菌剤として有効であって、且つ無生物表面及び生物表面（例、組織）の両方での使用に適合する超酸化溶液の製造を可能にした。
【０２２９】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２年間の間その殺菌活性を失うことなく、４から６５℃という広く変動する範囲の温度条件で保存できることを、加速安定試験は示した。棚上での長期安定性というこの特性もまた、製造後すぐに使用される場合のみ有効である既に報告された超酸化溶液との違いである。換言すれば、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは抗菌活性を失うことなく極端な条件でさえも保存され分配され得るが、他の溶液は、その溶液を使用しようと試みる全ての病院において専門的且つ高価な機械によって製造されなければならない。それにもかかわらず、製造者は、一度Ｍｉｃｒｏｃｙｎの容器を開封したら、同一の活性及び一貫性のある結果を保証するために３０日以内に使用することを推奨している。
【０２３０】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎの用量は皮膚の単位面積当たりに塗布される容量の変化のみによって変化し得る。毒物学的研究において、無傷の皮膚に局所的に塗布されるＭｉｃｒｏｃｙｎの用量は、０．０５と０．０７ｍＬ／ｃｍ２との間で変化し、急性皮膚毒性の研究及び皮膚刺激の調査においては、８．０ｍＬ／ｃｍ２までであり、そして深い創傷におけるその塗布を調査したものでは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは０．０９ｍＬ／ｃｍ２という用量で塗布された。
【０２３１】
４から２４時間の曝露での単回塗布を使用した、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを無傷の皮膚に局所的に塗布する毒物学的研究を行った。１日に１回又は２回、７日間のＭｉｃｒｏｃｙｎの複数回塗布をラットの深い創傷について判定した。
【０２３２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎの急性刺激及び皮膚毒性に関する影響を評価する２つの研究をウサギの無傷の皮膚で行った。死体解剖時の皮膚における臨床的兆候、皮膚刺激、又は異常は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎに曝露された動物のいずれにも見られなかった。
【０２３３】
深い創傷に局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎからの局所的及び全身の毒性の特徴付けをラットで評価した。異常も、血液化学又は血液細胞学のパラメータの有意な差異も観察されず、死体解剖において異常性も観察されなかった。皮膚刺激類別、並びに創傷及び塗布した場所の周囲の組織の組織病理は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎで処理した創傷と生理食塩水溶液で処理したコントロール群の創傷とでいかなる差異も示さなかった。創傷治癒過程中のＩＩ型コラーゲンの沈着も、免疫組織化学による測定では、Ｍｉｃｒｏｃｙｎの使用で変化しなかった。
【０２３４】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎの全身毒性も、マウスにおける腹腔内注射を用いて評価した。このために、５匹のマウスに腹腔内経路で単回用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ（５０ｍＬ／ｋｇ）を注射した。同様にして、５匹のコントロールのマウスに単回用量の生理食塩水溶液（０．９％の塩化ナトリウム）（５０ｍＬ／ｋｇ）を注射した。この調査において、単回腹腔内用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ（そのＬＤ５０は５０ｍＬ／ｋｇを上回っている）を受けたいずれの動物においても、死亡も全身毒性のいかなる証拠も観察されなかった。
【０２３５】
Ｍｙｃｒｏｃｙｎを、その吸収を可能とし、また、製品のあらゆる内在性の毒性効果を特徴付けるために、ラットに経口経路で投与した。このために、単回用量（４．９８ｍＬ／ｋｇ）をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ株の３匹のアルビノラットに食道管経路で投与した。死亡も無く、また、単回経口用量のＭｉｃｒｏｃｙｎに曝露されたいずれの動物の死体解剖においても、臨床的症状も異常も無かった。
【０２３６】
局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎの眼刺激の可能性についても、ウサギで評価した。眼球経路を通じた局所投与によるＭｉｃｒｏｃｙｎに曝露されたいずれの動物においても、眼刺激も他のいかなる臨床的徴候も観察されなかった。
【０２３７】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎをラットに吸入経路で適用し、吸入による潜在的な急性毒性を決定した。全ての動物は、曝露後の活動性及び立毛において、非常にわずか又はわずかの減少を示したが、全ての動物は翌日には無症候性であった。吸入によってＭｉｃｒｏｃｙｎに曝露された動物の死体解剖では、死亡も異常も観察されなかった。
【０２３８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎでの皮膚感作の可能性の評価を、改変した閉塞パッチ法（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を使用してモルモットで行った。簡易処理のチャレンジ後のコントロール群の動物においても、当該処理でのチャレンジ後に評価（誘導によって処理）した動物においても、刺激は観察されなかった。従って、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは感作反応を引き起こさない。
【０２３９】
インビボ腹部創傷における微生物負荷のＭｉｃｒｏｃｙｎでの低減をラットで評価した。壁を外科的に開き、更に合成メッシュで閉じ、その後既知のＥ  ｃｏｌｉ細菌負荷で感染させた。これらの実験において、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、細菌負荷の低減において生理食塩水溶液よりも優れていることを示した。巨視的評価では、創傷は生理食塩水群においてのみ重度に感染した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ群においては、メッシュは動物の腹壁に完全に取り込まれた。１群あたり３０動物での定量培養は微生物負荷のより良い低減を示しており、生理食塩水溶液での９９．９６９％の低減に対してＭｉｃｒｏｃｙｎは微生物負荷を９９．９９７％低減させていた。更に、膿瘍形成が、ＭＩｃｒｏｃｙｎでの７匹の動物及び生理食塩水溶液処理した１７匹の動物において存在した。
【０２４０】
このように、経口及び吸入経路、又は腹腔内注射によって、無傷の皮膚、深く開いた皮膚の創傷、結膜嚢内に適用されたとき、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは製品と関連する副作用を示さなかった。また、優れた消毒及び美容の結果で、皮膚及び粘膜における非常に多様な性質の創傷を持った５００人を超える患者を治療した実験もある。従って、局所的に塗布されたＭｉｃｒｏｃｙｎは、この臨床試験において、有効且つ良好な耐容性のはずである。
【０２４１】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、透明な２４０ｍＬのＰＥＴボトルに詰められる。この製品は環境温度で保存され、ボトルが開封されなければ、２年間まで棚上で安定なままである。開封された場合、全ての製品を９０日未満に使用することが推奨される。その高い生物学的安全性のプロファイルから、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは汚染又は腐食の危険性無しで流しに空けられ得る。
【０２４２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎを用いた複数の微生物試験が合衆国及びメキシコの両方において行われてきた。９０％を超える細菌の根絶が曝露の最初の数秒において起こる。この基準に従ってＭｉｃｒｏｃｙｎが示す抗細菌及び抗真菌活性を表７にまとめた。
【０２４３】
【表７】
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【０２４４】
殺胞子活性試験をＰＡＨＯ［汎米保健機構］／ＷＨＯのプロトコールに従って行った。
【０２４５】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎはヒト免疫不全ウイルス（ＳＦ３３株）のウイルス負荷を５分間で３ｌｏｇを超えて減少させることが分かった。これを、Ｍｉｃｒｏｃｙｎで処理したウイルスの試験において、細胞変性効果がないこと及びＡｇｐ２４のレベルによって確かめた。（これらの試験は、米国環境保護庁の殺ウイルス剤プロトコール（ＤＩＳ／ＴＳＳ−７／１９８１年１１月１２日）に従って行った。）
【０２４６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎの殺ウイルス活性は、米国でＨＩＶに対して行われた研究で確認され、またListeria monocytogenes、ＭＲＳＡ、及びMycobacterium bovisに対するその活性もまた実証されている。このように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、推奨される通りに投与される場合、１分から１５分の曝露で、細菌、真菌、ウイルス、及び胞子を根絶し得ることが示されている。
【０２４７】
実施例１４
この実施例は、患者への局所投与に好適な本発明の製剤を提供する。製剤は：
成分                                                量
ＯＲＰ水溶液                                        ２５０ｍＬ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー粉末（増粘剤）  １５ｇ
トリエタノールアミン（中和剤）                      ８０ｍＬ
を含有する。
【０２４８】
実施例１５
この実施例は、患者への局所投与に好適な本発明の製剤を提供する。製剤は：
成分                                                量
ＯＲＰ水溶液                                        １０００ｍＬ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー粉末（増粘剤）  １５ｇ
トリエタノールアミン（中和剤）                      ８０ｍＬ
を含有する。
【０２４９】
実施例１６
この実施例は、患者への局所投与に好適な本発明の製剤を提供する。製剤は：
成分 量
ＯＲＰ水溶液                                        ２５０ｍＬ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー粉末（増粘剤）  ７ｇ
トリエタノールアミン（中和剤）                      １２ｍＬ
を含有する。
【０２５０】
実施例１７
この実施例は、ＯＲＰ水溶液及び増粘剤を含む本発明の製剤の製造を記載する。
【０２５１】
ＯＲＰ水溶液を、ガラスビーカーやビンなどの好適な容器に入れる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐポリマーは粗い篩（又はざる）を通過させ、それにより急速な散布が可能になり、それと同時にあらゆる大きな凝集体が壊れる。ポリマーＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐをそれから、増粘剤として添加する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーをゆっくり添加して、凝集塊の形成を防止し、こうして過度に長い混合サイクルを回避する。
【０２５２】
この溶液をＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの添加中に急速に混合し、その結果、粉末は室温で溶解する。それから中和剤トリエタノールアミンを溶液に加え、均一なゲルが得られるまで電動ミキサー又は他の好適な器具を使って混合する。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー組成物への中和剤の添加は、製剤をゲルに変換する。
【０２５３】
実施例１８
この研究は、感染した糖尿病性足潰瘍の治療のために、本発明に従う例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎを使用することの、従来の創傷療法と比較しての有効性を示している。
【０２５４】
この研究は、感染した糖尿病性足潰瘍の治療におけるＭｉｃｒｏｃｙｎのレジメンを「コントロール」のレジメンと比較した、前向きランダム化単盲検対照調査であった。患者が研究の基準に合致しており且つ糖尿病性足外来を訪れた場合に、患者を任意抽出した。任意抽出は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ又はコントロールのいずれかへの交互の割り当てによるものであった。患者は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ治療又はコントロール治療を受けているかどうかについて知らされなかった。しかしながら、もし患者がどちらの治療を受けているのかに気付いてしまっても、彼らを研究に不適格とはしなかった。
【０２５５】
４５人の患者を２０週間の研究に登録した。患者は、感染した糖尿病性足潰瘍を示した場合、選別するのに適格であるとした。患者は、任意の研究に関連する治療を受ける前にインフォームド・コンセントに署名した。研究集団の中で、４５人の任意抽出された患者のうち８人（１８％）を、研究の脚における重度動脈閉塞のため、最初の判定後直ちに研究から除外した。その患者達を、患肢救済又は大切断術のいずれかのために血管外科医に移した。他の患者は研究中に脱落しなかった。
【０２５６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ群とコントロール群との間で、あらゆる人口統計的な特徴に関して統計的に有意な差異はなかった（表８及び表９）。
【０２５７】
【表８】
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【０２５８】
【表９】
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【０２５９】
患者は、研究の間、壊死又は過角化した組織を取り除くために、研究潰瘍の激しい清拭を受けた。２つの研究群の患者は、石鹸及びＭｉｃｒｏｃｙｎをポビドンヨード及び生理食塩水でのすすぎの代わりに使用した以外は同様の治療レジメンを受けた。全ての研究の創傷は、湿った創傷環境を与えるのに使用するゲルの塗布、ガーゼ、及び粘着性カバーからなる同一のドレッシングを受けた。潰瘍が体重負荷領域にある場合、可能な限り体重負荷を避ける指示に加えて、潰瘍部位の圧力を緩和するための、体重負荷を取る特別注文成型の挿入物を患者に与えた。両方の治療群の全患者を最初は毎日診察し、その後は創傷の状態によって、３日毎又は１週間に１度診察を受けるよう要求した。
【０２６０】
研究のエンドポイントは以下であった：主要事象−悪臭、蜂巣炎の減少、治癒、及び安全性−重度の有害事象。データ分析により、治療と臭気の減少、蜂巣炎及び治療との間の関連性が明らかとなった（表１０）。コントロール群においては患者のわずか４分の１（２５％）であるのに対して、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ介入群の全ての患者（１００％）が悪臭の減少を示した。コントロール群での約４４％に対して、蜂巣炎の減少を示したＭｉｃｒｏｃｙｎ介入群の患者の割合は約８１％であった。１）創傷における感染症から肉芽組織の形成への進行、及び２）創傷周囲の健常組織の発達として定義される治癒がＭｉｃｒｏｃｙｎ介入群で観察され、それぞれ約９０％及び９４％であった。コントロール群では、これらの値はそれぞれ６３％及び３１％であった。
【０２６１】
【表１０】
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【０２６２】
このように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎで治療した患者は、悪臭、蜂巣炎の減少、及び治癒に関して、従来療法のみで治療した患者と比較して、重要な臨床的有益性を示した。
【０２６３】
実施例１９
この実施例は、糖尿病性足潰瘍の治療について、並びに微生物負荷（ｍｉｃｏｒｂｉａｌ  ｌｏａｄ）及び／又は糖尿病性足潰瘍と関係する合併症（特に、再発、裂開、及び切断）の減少についての、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの有効性を示している。
【０２６４】
末梢血管疾患がある感染症は、糖尿病性の足の病気における切断の危険性の最も重要な予後因子の一つであるとみなされている。抗生物質療法、深部感染症の外科治療、及び清毒ドレッシングは、糖尿病性の足における感染症の治療に一般に使用されている。治癒している糖尿病性創傷の感染症の局所的な制御の価値は、創傷治癒にとって重要であると認識されている。
【０２６５】
これは、オープンラベル（盲検ではない）の単一施設研究であった。全対象の全体的な治療は、通常の抗生物質療法、手術、及び体重負荷緩和を含んでいた。Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療群（群Ｄ）を予め募集した。この群の全ての対象を治療した時点で、ポビドンヨード治療対象であるコントロール群（群Ｃ）についてのデータを診療記録から遡って集めた。
【０２６６】
対象は、１８歳より上の男女であって、糖尿病歴、少なくとも１つのＨｂＡＣ１読み取り、及びテキサス大学の分類（Ｔ．Ｕ．Ｃ．）を使用したステージＩＩ／ＩＩＩ  Ｂ〜Ｄ潰瘍（全て足首より下に位置していた）を有していた。群Ｄの治療完了後、群Ｃを、データを集める前に、年齢、糖尿病の持続期間、及びＴ．Ｕ．Ｃ．を使用しての潰瘍形成の分類についてマッチさせた。
【０２６７】
（Ｄｅｒｍａｃｙｎ又はポビドンヨードの使用は別として、）同じ治療が両方の群に与えられるように、臨床科医の標準ケアプロトコールに従って、全ての対象に治療を与えた。全ての対象は、治療の開始前の少なくとも１週間は抗生物質療法にかかっていた。微生物学的な検体を登録時（又はコントロール群においては治療の開始相当時）、及びその後は外科的閉鎖治療まで毎月採った。Ｄｅｒｍａｃｙｎを含んだガーゼ又はポビドンヨードを含んだガーゼを使用して、局所治療を毎日行った。
【０２６８】
治療は、２つのステージに関わっていた：
【０２６９】
ステージＩ  −  対象は潰瘍の清拭を受けた。その後対象は、Ｄｅｒｍａｃｙｎ又はポビドンヨードのいずれかに浸されたガーゼを次の２４時間創傷部位に塗布された。これらのドレッシングを毎日交換した。末梢血管疾患を持つ全ての対象に、いかなる待機手術を行う前に、血管内技術又はバイパス手術を使用する血管再開通術を勧めた。Ｔ．Ｕ．Ｃ．のＩＩＩ  Ｂ／Ｄ病変を有する対象において、骨感染の外科治療を行った（外骨切除術（ｅｓｏｓｔｅｃｔｏｍｙ）小切断）を行った。最終的な閉鎖手術を行う１０〜２０日前に対象を退院させた。
【０２７０】
ステージＩＩ  −  対象をその後、必要に応じて、清拭及び手術（即ち、保存手術、小手術、又は大手術）のために再入院させた。対象に、手術後、Ｄｅｒｍａｃｙｎ又はポビドンヨードのいずれか（前に割り当てた通り）に浸したガーゼを創傷部位に塗布し、２４時間そのままにしておいた。これらのドレッシングをその後毎日交換した。
【０２７１】
第一義的転帰の測定は、（登録時及び手術時又はフォローアップ中の陽性培養物の数によって示される）微生物負荷の減少であった。第二義的転帰の測定は、治癒時間（日数）、再発（日数）、再手術のタイプ（保存手術、小手術、又は大手術）、裂開、及び局部的な副作用であった。分析は、手術時の微生物学的転帰に対する治療の効果の基本記述統計及び統計分析からなる。手術時の微生物負荷に対するＤｅｒｍａｃｙｎ治療の効果を分析するために、手術時の微生物負荷を成功転帰又は不成功転帰に二分した。このとき、ゼロの細菌株を成功とみなし、任意のゼロでない数の細菌株を不成功とみなした。二つの治療群の間での成功の微生物学的転帰の比率の差異を、フィッシャーの正確検定を使用して統計的有意性についてテストした。更に、成功転帰の確率についてのオッズ比をロジスティック回帰によって計算した。これらの分析は事後分析であった。
【０２７２】
データを２１８人の対象について記録したが、その内の１１０人はＤｅｒｍａｃｙｎで治療し（群Ｄ）、１０８人はポビドンヨードで治療した（群Ｃ）。対象の平均年齢は、６９．６歳であり、３３．５％は女性であった。登録時の糖尿病の平均持続期間は、１７．４年であった。人口統計的な特徴は２つのグループ間で良くバランスが取れていた。基準の人口統計を表１１及び表１２に与えた。
【０２７３】
【表１１】
2008534517.tif 000018
【０２７４】
【表１２】
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【０２７５】
群Ｃ（２７人）よりも群Ｄ（３９人）において多くの対象が登録時に一つの細菌株しか持っていなかったが、細菌株の平均数は２つの群間で良くバランスが取れていた。手術時（又はフォローアップ時）の微生物負荷の減少は、群Ｃにおいてよりも群Ｄにおいて有意に大きかった。成功の転帰を手術後の細菌株がゼロであるとして定義する場合、治療が成功であった対象の数は、群Ｃにおける７４に対して、群Ｄにおいて９７であった。微生物学的な成功の割合における治療群間の差異は、有意であった（ｐ＜０．００１，フィッシャーの正確検定）。これと合致して、成功の転帰についてのオッズ比は、Ｄｅｒｍａｃｙｎで治療した患者について３．４（９５％  ＣＩ  １．７〜７．０）であった。
手術前後の細菌株の数の概要（カテゴリー別）を表１３に示し、また、成功の微生物学的な転帰の概要（成功の転帰は、手術後の細菌株がゼロであるとして定義している）を表１４に示す。
【０２７６】
【表１３】
2008534517.tif 000020
【０２７７】
【表１４】
2008534517.tif 000021
【０２７８】
平均治癒時間は、群Ｃ（５８日）よりも群Ｄ（４５．２日）において僅かに短かった。治癒時間の概要を表１５に示す。再発率は、群Ｄ（１０の再発）よりも群Ｃ（１２の再発）において僅かに高かった。再潰瘍形成（再発）の概要を表１６に示す。
【０２７９】
【表１５】
2008534517.tif 000022
【０２８０】
【表１６】
2008534517.tif 000023
【０２８１】
群Ｃ（４７人）においてよりも群Ｄ（６０人）において多くの対象が保存手術治療を受け、群Ｃの６１人に対して、群Ｄの５０人の対象が何らかの形態の切断を必要とした（表１７に示した）。手術のタイプの概要を表１８に示す。
【０２８２】
【表１７】
2008534517.tif 000024
【０２８３】
【表１８】
2008534517.tif 000025
【０２８４】
外科的裂開（感染症又は虚血のため、手術後治癒しない状況）の発生は、群Ｄ（１４人）よりも群Ｃ（２１人）において僅かに高かった。外科的裂開の概要を表１９に示す。
【０２８５】
【表１９】
2008534517.tif 000026
【０２８６】
群Ｃにおいては１８例報告されたのに対して、群Ｄにおいては局部副作用の報告はなかった。局部副作用の割合の概要を表２０に示す。
【０２８７】
【表２０】
2008534517.tif 000027
【０２８８】
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎでの治療は、従来の療法で観察されたものよりも少ない細菌株の単離、より少ない局部副作用、より少ない外科的裂開、及びより短い治癒時間をもたらしたことを示している。従って、この実施例は、Ｄｅｒｍａｃｙｎを用いた糖尿病性足潰瘍の治療は、従来のポビドンヨードの局部療法を超える治療上の利点を有していることを示すと考えられる。
【０２８９】
実施例２０
この研究は、静脈うっ滞性皮膚潰瘍の治療に対する例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎ（Ｍ６０）の有効性を示している。
【０２９０】
少なくとも１０年の持続期間の静脈瘤に起因しており（ｒｅｓｕｌｔｉｎ  ｆｒｏｍ）、長さ又は幅が少なくとも３ｃｍであって、且つ足関節：上腕圧指数が少なくとも０．８である静脈うっ滞性皮膚潰瘍を持つ全部で６１人の成人（５６人の女性、５人の男性）を含めた。１２ヶ月にわたって、３５人の患者（３１人の女性、４人の男性）を静脈硬化療法、圧迫包帯法、及びＤｅｒｍａｃｙｎで治療した。結果を、静脈硬化療法、圧迫包帯法、及びポビドンヨードで治療したヒストリカル・コントロール群（２５人の女性、１人の男性）で得られた結果と比較した。年齢分布（表２１）及び潰瘍の部位（表２２）は、２つの群について同様であった。
【０２９１】
【表２１】
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【０２９２】
【表２２】
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【０２９３】
コントロール群は８２の潰瘍、Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療群は１００の潰瘍を含んでいた。
【０２９４】
いずれかの剤（即ち、Ｄｅｒｍａｃｙｎ又はポビドンヨード）のいずれかを用いた毎日１度の創傷の殺菌が推奨された。抗生物質をコントロール患者の６５．４％及びＤｅｒｍａｃｙｎ治療患者の６８．６％に投与した。フォローアップは、患者の参照の脚の潰瘍が治癒するまで又は最低１２ヶ月間続けた。
【０２９５】
主要なエンドポイントは、生活の質であった。この目的のために、有効なＱＯＬ−ＳＦ３６尺度を使用した（Ｓａｍ他，ＥＵＲ  Ｊ  ＶＡＳＣ  ＥＮＤＯＶＡＳＣ  ＳＵＲＧ．  ２００４，２８：２５３−２５６）。第二義的な転帰は、試験脚の潰瘍の完全な治癒及び有害事象であった。図４は、コントロールと比較した、Ｄｅｒｍａｃｙｎ群の患者における全体的な身体活動の改善を示す。更に、コントロール群においてはわずか４７％であるのに対して、Ｄｅｒｍａｃｙｎで治療した潰瘍の７８％が９ヶ月までに治癒した（図５参照）。
【０２９６】
塗布時に見つかった唯一の副作用は、Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療患者の最大３０％の患者における灼熱感であった。この感覚は、自己限定的であり、最大で数分続いた。それはまた、Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療患者でなされた機能的な改善を示す図６で観察され得るように、塗布の２日目又は３日目には消失し、治癒過程に影響しなかった。更に、Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療患者は、ＯＲＰ水治療による痛みの強さの改善を示した（図７）。Ｄｅｒｍａｃｙｎ治療患者はまた、活力、社会的機能、及び全体的な精神的健康の改善を示した。
【０２９７】
この研究は、Ｄｅｒｍａｃｙｎで治療した静脈脚皮膚潰瘍は、研究中、ポビドンヨードで治療された静脈脚皮膚潰瘍と比較して、より良い生活の質であったことを示す。
【０２９８】
実施例２１
この調査は、踝より遠位の壊死組織（潰瘍）の治療においてＶｅｒｓａｊｅｔ（商標）（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ）ジェット洗浄システムの交換溶液として本発明に従って使用される例示的なＯＲＰ水溶液であるＤｅｒｍａｃｙｎの、標準レジメンと比較した安全性及び有効性を説明するために実施され得る。
【０２９９】
これは、前向きランダム化二重盲検対照研究である。約３０人の患者（Ｄｅｒｍａｃｙｎ群は約２０人／コントロール群は約１０人）をこの研究に登録する。この研究の集団は下肢潰瘍（例、糖尿病性足潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍）の患者である。患者が研究への登録に適格であるためには、全ての研究包含基準及び除外基準を０日目までに満たしていなければならない。包含基準は以下である：患者は１８歳以上である；患者の下肢潰瘍には壊死組織が存在し、ジェット洗浄システムによる機械的な清拭の候補である；患者の潰瘍は踝より遠位に位置している；患者の潰瘍表面積は１．０ｃｍ２以上である；患者の潰瘍は真皮を通って皮下組織にまで広がっており（肉芽組織が存在しても良い）、筋肉又は腱の露出があり得るが骨及び／又は関節包の関与は無い；及び患者のドップラー足関節−上腕指数は、０．８以上のＡＢＩであるか、又は患者のつま先の圧力は４０ｍｍＨｇ以上である。
【０３００】
除外基準は以下である：患者は治療肢のいずれかの部分に壊疽の臨床上の証拠がある；患者の潰瘍は研究期間中に切除又は切断されることが見込まれている；患者は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に付随する兆候を有している；患者の潰瘍は１ｃｍ２未満の総表面積である；研究員の意見では、患者をこの研究の候補として不適当にする１種以上の病状（腎臓、肝臓、血液、神経、又は免疫の病気を含む）を患者は有している；患者は既知の能動的なアルコール及び薬物の乱用を有する；患者は副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤又は細胞毒性剤を経口又は非経口で受けているか、又は研究の過程中にそのような剤を必要とすることが予期される；患者は塩素に対する既知のアレルギーを持っている；患者の潰瘍は骨髄炎を伴っている；及び患者は、患者がこの研究を完了する能力を著しく危うくする何らかの状態を有している。
【０３０１】
インフォームド・コンセントを得た後、包含基準及び除外基準にかなえば、患者を以下の治療の一つに任意抽出する（２：１の任意抽出）：治療−ジェット洗浄システムとＤｅｒｍａｃｙｎ、及びヒドロゲル創傷ドレッシングレジメンの使用；コントロール−生理食塩水（ジェット洗浄システムでの標準的な治療）、及びヒドロゲル創傷ドレッシングレジメンの使用。
【０３０２】
Ｄｅｒｍａｃｙｎに任意抽出された各患者は、患者の創傷の機械的な清拭中に、Ｖｅｒｓａｊｅｔジェット洗浄システムを用いた研究製品Ｄｅｒｍａｃｙｎの適用を受ける。Ｖｅｒｓａｊｅｔの標準的な圧力設定を糖尿病性足潰瘍（踝よりも遠位である）に使用する。清拭後、Ｄｅｒｍａｃｙｎを残屑のない創傷床をすすぐのに充分な量で創傷に塗布する。創傷をヒドロゲルドレッシングで覆う。ドレッシングを変える度に、創傷をＤｅｒｍａｃｙｎで洗い流し、新たなヒドロゲルドレッシングで覆う。研究員による特別な定めの無い限り、ドレッシングは３日毎に変える。臨床反応因子（ＣＦＲ）（（１）創傷における細菌の減少、（２）創傷面積の減少、及び（３）肉芽組織の発達）を週に１度の来診中に決定する。
【０３０３】
コントロールの各患者は、患者の創傷の機械的な清拭の間、Ｖｅｒｓａｊｅｔジェット洗浄システムによるコントロール製品（生理食塩水溶液）の塗布を受ける。清拭後、生理食塩水を、残屑のない創傷床をすすぐのに充分な量で創傷に塗布する。創傷をヒドロゲルドレッシングで覆う。ドレッシングを変える度に、創傷を生理食塩水で洗い流し、新たなヒドロゲルドレッシングで覆う。研究員による特別の定めが無い限り、ドレッシングは３日毎に変える。週に１度の来診中に臨床反応因子を決定する。
【０３０４】
創傷の清拭を週に１度の各来診時に行っても良い。あらゆる壊死組織を創傷判定前にジェット洗浄で清拭する。潰瘍からの残屑をＤｅｒｍａｃｙｎ又は生理食塩水のいずれか（任意抽出に依存する）ですすぐ。訪問の間、患者は、ドレッシングを変える度に、Ｄｅｒｍａｃｙｎ又は生理食塩水（任意抽出に依存する）で創傷をすすぐ。創傷の写真を訪問毎、清拭後に撮る。
【０３０５】
主要な効力エンドポイントは：（１）創傷における細菌の減少、（２）創傷面積の減少、及び（３）肉芽組織の発達である。安全性を、この研究で任意抽出された全ての患者で判定する。突発的で重篤な有害事象の処置を記録する。
【０３０６】
実施例２２
この研究は、Ｊｅｔ−Ｏｘ  ＮＤシステムで使用される標準レジメンと比較した、下肢潰瘍における壊死組織の治療におけるＪｅｔ−Ｏｘ  ＮＤ洗浄システムの交換溶液としての、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの安全性及び効力を示す。
【０３０７】
Ｊｅｔ−Ｏｘ  ＮＤシステムは、無菌生理食塩水の制御されたスプレー洗浄を通じて、その下の正常組織を損傷することなく、慢性創傷から壊死組織を取り除く。この研究は生理食塩水をＤｅｒｍａｃｙｎに交換するが、それは同等のスプレー洗浄効果を与え、創傷が閉じるのを妨げ得る創傷の細菌負荷を更に減少させることが見込まれる。
【０３０８】
２０人の患者を研究する（任意抽出して、１０人のＤｅｒｍａｃｙｎ患者及び１０人のコントロール患者を得る）。包含基準は以下である：患者は１８歳より上である；患者は、膝よりも下に壊死組織が存在する下肢潰瘍を有し、Ｊｅｔ−Ｏｘ洗浄システムでの機械的な清拭の候補である；患者の潰瘍は適格審査の来診の３０日よりも前に存在していた；潰瘍の表面積は、１ｃｍ２よりも大きく、潰瘍は真皮を通じて皮下組織にまで広がっており（肉芽組織が存在しても良い）、筋肉、腱の露出があり得るが骨又は包の露出は無い；患者のドップラーによる足関節／上腕指数は０．８よりも大きく、且つ／又は患者のつま先の圧力は４０ｍｍＨｇよりも高い；及び患者は足背動脈及び／又は後脛骨動脈に触診可能な脈拍を有している。
【０３０９】
以下の除外基準がある：腎臓、肝臓、血液、神経、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有するものを含む免疫不全患者；研究者の意見では、患者を研究には不適切な候補とするもの；感染後の臨床的徴候を有する創傷；治療の肢のいずれかの部分の壊疽；潰瘍は露出した骨を表に出している（骨のポジティブなプローブ）か、又は下にある骨髄炎の他の証拠を潰瘍部位に有している；感染潰瘍が研究期間中に切断又は切除されるという予期；アルブミンが２．０よりも低いことで明らかな重篤な栄養失調；既知のアルコール又は薬物乱用；経口又は非経口で、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤又は細胞毒性剤、クマジン、ヘパリンを受けている患者、或いは患者は研究の過程中にそのような剤を必要とすることが予想される；及び患者は塩素に対する既知のアレルギーを持っている。
【０３１０】
各個体を、２つの治療群；Ｄｅｒｍａｃｙｎ又は生理食塩水のうち１つに任意抽出する。標的潰瘍は機械的な清拭を受け、続いてＤｅｒｍａｃｙｎ又は生理食塩水のいずれかで創傷を洗浄し、ヒドロゲルドレッシングで包帯をする。実験室での研究（血液学、血清生化学、及び必要に応じて妊娠テスト）、非侵襲的な末梢血管の研究、病歴及び身体検査、潰瘍のトレース、並びに潰瘍の写真撮影と共に定量培養用の中心の創傷生検を採る。
【０３１１】
Ｊｅｔ−Ｏｘ  ＮＤ洗浄システムを、Ｄｅｒｍａｃｙｎ又は生理食塩水、ヒドロゲル及び包帯素材と共に分配する。家庭での使用のための説明書が提供される。来診は、適正審査、任意抽出を伴う登録［０日目］、清拭、写真撮影、及び判定を伴う毎週の来診を含む。有効性は、（１）創傷における細菌の減少、（２）創傷面積の減少、及び（３）研究の過程中の肉芽組織の発達によって決定する。この研究で任意抽出される全ての患者において、安全性を判定する。突発的で重篤な有害事象の処置を記録する。
【０３１２】
実施例２３
この実施例は、過酸化水素（ＨＰ）に対する例示的なＯＲＰ水溶液の、ヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）の生存能力に対する影響を示している。この潜在的な毒性を調べるために、ＨＤＦをインビトロでＯＲＰ水溶液及び過酸化水素（ＨＰ）に曝露した。ＨＰは真核細胞に対して毒性であることが知られており、アポトーシス及び壊死を増加させ、且つ細胞の生存能力を減少させる。この実施例において、細胞の生存能力、アポトーシス、及び壊死を、５分及び３０分間純粋なＯＲＰ水溶液及び８８０ｍＭ  ＨＰ（ＨＰの清毒用途で採用される濃度）に曝露したＨＤＦで測定した。
【０３１３】
ＨＤＦの培養物を、この調査の目的でプールし、一緒に冷凍保存した３つの異なる包皮から得た。全ての実験について、２倍体細胞のみを使用した。細胞周期の分析において、ＤＮＡの２倍性を、少なくとも２０，０００の合計事象から収集したＣＶ  ７％未満の単一Ｇ０−Ｇ１ピーク及び対応するＧ２／Ｍピークの存在として定義した。図８Ａ〜８Ｃは、曝露時間５分及び３０分をそれぞれ白棒及び黒棒で表した結果を開示している。これらのパラメータの同時分析を、同じ細胞集団中で、Ａ）７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）、Ｂ）アネキシンＶ−ＦＩＴＣ、及びＣ）ヨウ化プロピジウムを使用するフローサイトメトリーによって行った。図８Ａ〜８Ｃは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）で表したパーセント値を開示している。
【０３１４】
細胞の生存率は、５分間のＯＲＰ水溶液及びＨＰへの曝露後、それぞれ７５％及び５５％であった（図８Ａ）。曝露を３０分に延長した場合、細胞の生存率は、それぞれ６０％及び５％にまで更に減少した。１５％の細胞がフローサイトメトリー分析において両方の時間でヨウ化プロピジウムを取り込んだため、明らかにＯＲＰ水溶液は壊死による細胞死を引き起こした（図８Ｃ）。いかなる特定の理論に縛られることも望んでいないが、細胞は、成長因子又はイオンの添加無しでＯＲＰ水溶液のみの中に保たれたため、この結果はＭｉｃｒｏｃｙｎの低張性（１３ｍＯｓｍ）によって引き起こされた浸透圧効果が原因であり得る。ＯＲＰ水溶液で処理された細胞の３％しか細胞表面にアネキシンＶ（アポトーシスマーカー）を露出させなかったため（図８Ｂ）、アポトーシスはＯＲＰ水溶液が細胞死を引き起こすメカニズムでは無いようである。このパーセンテージは、コントロール群で測定されたものと実質的に同様であった。一方、ＨＰは、５分及び３０分の曝露後、処理した細胞の２０％及び７５％で壊死を、１５％及び２０％でアポトーシスをそれぞれ引き起こした。つまり、これらの結果は、（未希釈の）ＯＲＰ水溶液はＨＤＦに対して、清毒的な濃度のＨＰと比べてはるかに低い毒性であることを示している。
【０３１５】
実施例２４
この実施例は、ＨＤＦにおける酸化的ＤＮＡ損傷及びＤＮＡ付加物８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の形成への、過酸化水素（ＨＰ）と比較した例示的なＯＲＰ水溶液の影響を示している。細胞内での８−ＯＨｄＧ付加物の産生は、ＤＮＡの特定残基での酸化損傷のマーカーであることが知られている。加えて、この付加物の高い細胞内のレベルは変異誘発、発癌、及び細胞の老化と相関している。
【０３１６】
図９は、３０分間のコントロール処理、ＯＲＰ水溶液処理、及びＨＰ処理後のＨＤＦ由来のＤＮＡサンプル中に存在する８−ＯＨｄＧ付加物のレベルを示している。ＤＮＡを、曝露後直ちに（Ｔ０，白棒）又はチャレンジ期間から３時間後（Ｔ３，黒棒）に抽出した。ＤＮＡを消化し、製造者の使用説明書のとおりにＥＬＩＳＡキットによって８−ＯＨｄＧ付加物を測定した。値は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示した（ｎｇ／ｍＬ）。３０分間のＯＲＰ水溶液への曝露は、処理した細胞における付加物の形成を、３０分間のインキュベーション後のコントロール細胞と比較して増加させなかった。一方、高希釈ＨＰ−致死未満の非治療的なＨＰ濃度（５００μＭ  ＨＰ）まで下げた−での処理、３０分間の５００μＭ  ＨＰでの処理は、８−ＯＨｄＧ付加物の数を、コントロール処理又はＯＲＰ水溶液処理した細胞と比べて約２５倍増加させた。
【０３１７】
ＯＲＰ水溶液で処理した細胞は、ＯＲＰ水溶液への曝露後３時間にわたり、補充ＤＭＥＭ中に入れたままにしておいた場合、８−ＯＨｄＧ付加物のレベルを減少させることが可能であった。同じ３時間の回復期間を与えたにも関わらず、ＨＰ処理した細胞はそれでもまだ、コントロール処理又はＯＲＰ水溶液処理した細胞よりも約５倍多い付加物を示した。つまり、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液への急性曝露は有意なＤＮＡ酸化損傷を誘導しないことを示している。これらの結果はまた、ＯＲＰ水溶液は、インビトロ又はインビボでの変異誘発又は発癌を引き起こさないらしいことを示している。
【０３１８】
実施例２５
この実施例は、ＨＰと対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液への慢性曝露の、ＨＤＦへの影響を示している。慢性の酸化ストレスは細胞の早期老化を引き起こすことが知られている。長期の酸化ストレスを模倣するために、２０集団の倍増の間、初代ＨＤＦ培養物を低濃度のＯＲＰ水溶液（１０％）又は非致死性のＨＰ濃度（５μＭ）に慢性的に曝露した。ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現及び活性は、以前からインビボ及びインビトロでの老化過程と関連付けられてきた。この実施例においては、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現を、ＯＲＰ水溶液又はＨＰへのＨＤＦの１ヶ月の連続的な曝露後に分析した。結果を図１０に示している。酵素ＳＡ−β−ガラクトシダーゼの発現は、２０の顕微鏡視野における青色の細胞の数をカウントすることにより分析した。（染色パターンの例については、パネルＡを参照されたい。）パネルＢは、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼを過剰発現した細胞の数が示すように（ｎ＝３）、ＨＰ処理のみが細胞老化を加速させたことを示している。低用量のＨＰでの慢性的な処理は、ＳＡ−β−Ｇａｌの発現を８６％の細胞で増加させたが、一方でＯＲＰ水溶液での処理はこのタンパク質の過剰発現を引き起こさなかった。この実施例から、ＯＲＰ水溶液は細胞の早期老化を引き起こすものではないことが結論付けられ得る。
【０３１９】
実施例２６
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液を使用した毒性調査の結果を示している。
【０３２０】
急性の全身毒性調査をマウスで行い、例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎ６０の潜在的な全身毒性を決定した。単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）のＭｉｃｒｏｃｙｎ６０を５匹のマウスに腹腔内注射した。５匹のコントロールのマウスに単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を注射した。全ての動物を、注射後すぐ、注射から４時間後、及び以後７日間毎日１回、死亡及び有害反応について観察した。全ての動物の体重も、注射前及び７日目に再度計量した。調査の間には、死亡はなかった。全ての動物は、調査を通じて臨床的に正常であるように見えた。全ての動物は体重が増加した。この調査から見積もられたＭｉｃｒｏｃｙｎ６０の急性腹腔内ＬＤ５０は、５０ｍＬ／ｋｇより大きい。この実施例は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０は有意な毒性を持たず、本発明に従った治療的な使用について安全であるはずであることを示している。
【０３２１】
実施例２７
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の潜在的な細胞遺伝毒性を決定するために行った調査を表している。
【０３２２】
例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ  １０％）を使用して微小核試験を行い、マウスへのＯＲＰ水溶液の腹腔内注射の変異誘発の可能性を評価した。哺乳動物でのインビボの微小核試験は、マウスの多染性赤血球の染色体又は分裂装置への損傷を引き起こす物質の同定のために使用されている。この損傷は、ラギング染色体の断片又は分離した染色体全体を含有する細胞内構造である「微小核」の形成をもたらす。ＯＲＰ水溶液の調査は、各１０匹（オス５匹／メス５匹）のマウスの３つの群を含んだ：試験群、ＯＲＰ水溶液を投与する；ネガティブコントロール群、０．９％  ＮａＣｌ溶液を投与する；及びポジティブコントロール群、変異原性のシクロホスファミド溶液を投与する。試験群及びネガティブコントロール群に、それぞれＯＲＰ水溶液又は０．９％  ＮａＣｌ溶液の腹腔内注射（１２．５ｍｌ／ｋｇ）を連続２日間（１日目及び２日目）与えた。ポジティブコントロールのマウスに、シクロホスファミド（８ｍｇ／ｍＬ，１２．５ｍｌ／ｋｇ）の単回の腹腔内注射を２日目に与えた。何らかの有害反応について、全てのマウスを注射後すぐに観察した。全ての動物は、調査を通じて臨床的に正常であるように見え、いずれの群においても毒性の兆候は見られなかった。３日目に全てのマウスの体重を量り殺した。
【０３２３】
殺したマウスから大腿を摘出し、骨髄を抽出し、各マウスについて二重で塗抹標本を行った。各動物の骨髄のスライドを倍率４０倍で読み取った。骨髄毒性の指標である、多染性赤血球（ＰＣＥ）の正染性赤血球（ＮＣＥ）に対する割合を、各マウスについて少なくとも合計２００の赤血球をカウントすることにより決定した。それから、マウス１匹あたり最低２０００の記録可能な（ｓｃｏｒｅｂｌｅ）ＰＣＥを微小核化多染性赤血球の発生について評価した。データの統計解析は、統計ソフトウェアパッケージ（Ｓｔａｔｖｉｅｗ  ５．０，ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）のマン・ホイットニー検定（５％のリスク閾値）を使用して行った。
【０３２４】
ポジティブコントロールのマウスは、それらの各ネガティブコントロールと比較して、統計的に有意に低いＰＣＥ／ＮＣＥ比を有したが（雄：０．７７対０．９０、及び雌：０．７３対１．０２）、これは処理した骨髄へのシクロホスファミドの毒性を示している。しかしながら、ＯＲＰ水溶液で処理したマウスとネガティブコントロールとの間には、ＰＣＥ／ＮＣＥ比に統計的に有意な差異は無かった。同様に、ポジティブコントロールのマウスは、ＯＲＰ水溶液で処理したマウス（雄：１１．０対１．４／雌：１２．６対０．８）及びネガティブコントロール（雄：１１．０対０．６／雌：１２．６対１．０）の両方と比較して、微小核を有する多染性赤血球を統計的に有意に多く持っていた。ＯＲＰ水溶液で処理したマウスとネガティブコントロールのマウスとの間には、微小核を有する多染性赤血球の数に統計的に有意な差異は無かった。
【０３２５】
この実施例は、１０％のＭｉｃｒｏｃｙｎは、マウスへの腹腔内注射後に毒性効果も変異原性効果も引き起こさなかったことを示している。
【０３２６】
実施例２８
この調査は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎには毒性がないことを示している。
【０３２７】
この調査はＩＳＯ  １０９９３−５：１９９９基準に従って行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎが細胞毒性を引き起こす可能性を決定した。０．１ｍＬのＤｅｒｍａｃｙｎを含むフィルターディスクをアガロース表面に置き、マウス繊維芽細胞（Ｌ−９２９）の単層に直接重層した。調製したサンプルを、５％  ＣＯ２の存在下３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞毒性の損傷について観察した。観察結果をポジティブ及びネガティブコントロールのサンプルと比較した。Ｄｅｒｍａｃｙｎを含有するサンプルは細胞溶解又は毒性のいかなる証拠も示さず、一方ポジティブ及びネガティブコントロールは予想された通りであった。
【０３２８】
この調査に基づき、Ｄｅｒｍａｃｙｎはマウス繊維芽細胞に対して細胞毒性効果を生じないと結論付けた。
【０３２９】
実施例２９
この調査は１６匹のラットで行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの局所耐容性、及び全層皮膚創傷治癒のモデルにおける創傷床の組織病理へのその影響を評価した。創傷を対象ラットの両側に作った。治癒プロセスの間、皮膚切片を左側又は右側のいずれかに置いた（例、それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理及び生理食塩水処理）。
【０３３０】
Ｄｅｒｍａｃｙｎ及び生理食塩水処理した外科創傷部位のマッソントリクローム染色切片及びＩＩ型コラーゲン染色切片を有資格の獣医病理学者によって評価した。結合組織の増殖の現れとしての２型コラーゲンの発現量、繊維芽細胞の形態及びコラーゲンの形成、横断面における新表皮の存在、炎症及び皮膚潰瘍化の程度について、切片を判定した。
【０３３１】
知見は、Ｄｅｒｍａｃｙｎはラットにおいて十分に耐容されたことを示す。いずれかの側の創傷（それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理及び生理食塩水処理）からの皮膚切片において、処理に関連する組織病理学的な病変は無かった。生理食塩水処理及びＤｅｒｍａｃｙｎ処理した創傷部位の間に、関連性のある組織病理学的な差異は無く、Ｄｅｒｍａｃｙｎ処理は十分な耐容性であることを示していた。生理食塩水処理及びＤｅｒｍａｃｙｎ処理した創傷部位の間に、２型コラーゲン発現の有意な差異は無く、Ｄｅｒｍａｃｙｎは創傷治癒の間、繊維芽細胞又はコラーゲンの同化に副作用を及ぼさないことを示している。
【０３３２】
実施例３０
この実施例は、肥満細胞の脱顆粒の阻害における、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｙｃｒｏｃｙｎ）の有効性を示している。肥満細胞は、Ｉ型過敏症疾患において主要な役割を果たすものとして認識されてきた。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性喘息で観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。アトピー性喘息の発症機序について現在認められている見解は、アレルゲンが、いわゆる反応の初期段階においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニニス（ｋｉｎｉｎｉｓ）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエイターをＩｇＥ保有肺肥満細胞（ＭＣ）が放出するよう誘発することによってプロセスを開始させることである。次にこれらのメディエイターが気管支収縮を誘導し、及び血管透過性及び粘液産生を増強する。このモデルに従うと、肥満細胞の活性化後、これらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−６を含む様々な炎症促進性サイトカインを分泌し、それらは好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球、血小板、及び単核食細胞などの他の炎症細胞の局所的な動員及び活性化に関与する。次にこれらの動員された細胞が、後に自律的になる可能性があり且つ喘息の症状を悪化させる可能性のある炎症反応の発生に寄与する。この後期段階の反応は、周囲組織の可塑的変化を誘導し得る長期の炎症プロセスの構成要素となる（図１１参照）。従って、ＭＣは抗原刺激炎症／免疫系細胞によるサイトカイン放出のモデルを提供する。
【０３３３】
肥満細胞の抗原刺激は、ＩｇＥの高親和性受容体（ＦｃεＲＩ受容体）の活性化を通じて起こるが、該受容体はＩｇＥと結合した後、受容体結合ＩｇＥと特異的抗原との相互作用によって集合し得る多量体タンパク質である。その構造は、ＩｇＥ結合α鎖、シグナル伝達能力を増幅する役目をするβ鎖、及びコードされた免疫受容体チロシンベースの（ＩＴＡＭ）活性化モチーフを通じた主要なシグナル伝達因子であるジスルフィド結合した２つのγ鎖、という４つのポリペプチドを含む。この受容体の架橋によって活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ  ２Ｈ３、マウス及びラットの腹膜肥満細胞、並びにＭＣ−９などの他の肥満細胞株を使用して特徴付けられてきた。これら全てにおいて、ＩｇＥに結合した抗原の存在が、肥満細胞の脱顆粒、カルシウム動員、細胞骨格再構成、及びサイトカイン産生を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓなど）の活性化を引き起こす。
【０３３４】
成熟したマウスのＢＭＭＣにモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を取り除き、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。その後細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を取り除き、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃での３０分間の培養中に様々な濃度の抗原（ジニトロフェノールに結合したヒトアルブミン）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清及びペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼ活性の測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅ）能力に基づく比色分析反応を使用した。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図１２）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が増加するにつれて有意に減少することを示している。
【０３３５】
驚くべきことに、肥満細胞の脱顆粒に対するＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の阻害効果は、臨床的に有効な“肥満細胞安定剤”及び確立されている抗アレルギー性化合物クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））で観察されたものと少なくとも類似である（図１３）。脱顆粒を、刺激された細胞のペレット及び上清におけるβ−ヘキソサミニダーゼの酵素活性によって再度測定したが、それにはこの酵素が異なった糖質を加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅ）する能力に基づく比色分析反応を使用した。抗ＤＮＰモノクローナルＩｇＥをロードした細胞を、１５分間の前培養有り又は無しで、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））を用いて刺激した。クロモグリク酸塩は、脱顆粒の低減においてＯＲＰ水溶液よりも有効でなかった（図１２と図１３とを比較されたい；これらは共に少なくとも約５０％の脱顆粒の低減を達成している）。
【０３３６】
実施例３１
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、カルシウムイオノフォアによる肥満細胞活性化に対する阻害活性を示している。
【０３３７】
肥満細胞は、カルシウムイオノフォアによって引き起こされるカルシウム流動の活性化を通じて刺激され得る。カルシウムイオノフォアによって活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ  ２Ｈ３、マウス及びラットの腹膜肥満細胞、並びにＭＣ−９などの他の肥満細胞株を使用して特徴付けられてきた。これらの系の全てにおいて、カルシウム動員は、肥満細胞の脱顆粒（例、ヒスタミン放出）、細胞骨格再構成、及びサイトカインの産生及び分泌を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（例、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓ）の活性化を引き起こす。
【０３３８】
成熟したマウスの骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）にモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を取り除き、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。その後細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を取り除き、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃での３０分間の培養中にカルシウムイオノフォア（１００ｍＭ  Ａ２３１８７）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清及びペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼ活性の測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する能力に基づく比色分析反応を使用した。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図１４）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が増加するにつれて有意に減少することを示している。
【０３３９】
これらの結果は、ＯＲＰ水溶液がヒスタミン放出の非特異的な阻害剤であることを示している。従って、ＯＲＰ水溶液は（様々な濃度であっても）、刺激（例、抗原又はイオノフォア）とは独立に、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。いずれの理論によっても縛られることを望まないが、ＯＲＰ水溶液は恐らく、原形質膜及び／又は細胞骨格のレベルで分泌経路系を変更する。ＯＲＰ水溶液の作用機序は非特異的であると考えられているため、ＯＲＰ水溶液は、広範な臨床応用の可能性を持ちうると考えられる。
【０３４０】
実施例３２
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のサイトカイン遺伝子の転写の活性化に対する影響を示している。
【０３４１】
図１５Ａ及び１５Ｂは、実施例３０で記載したようにして１５分間様々な濃度のＯＲＰ水溶液で処理し、抗原によって更に刺激した肥満細胞からのＲＮＡｓｅ保護アッセイである。刺激後、ｍＲＮＡをアフィニティークロマトグラフィーカラム（ＲＮＡｅａｓｙ  ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎｅ）を使用して抽出し、ＲＮＡｓｅ保護アッセイを標準的なキット条件（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して行い、抗原チャレンジ後の異なるサイトカインのｍＲＮＡ産生を検出した。サイトカインには、ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ６、ＭＩＦ、及びＬ３２が含まれていた。
【０３４２】
図１５Ａ及び１５Ｂは、ＯＲＰ溶液水（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）が、実験に用いたＯＲＰ水溶液又は抗原の濃度に関わらず、肥満細胞における抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを変更しなかったことを示している。
【０３４３】
この研究において、炎症促進性遺伝子の転写物レベル（即ち、刺激された肥満細胞のＲＮＡ含有量）は、ＯＲＰ水溶液処理した肥満細胞において、様々な濃度の抗原での刺激後に変化しなかった。従って、ＯＲＰ水溶液は、これらのサイトカインの分泌経路を、それらの転写に影響を与えることなく阻害した。
【０３４４】
実施例３３
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＴＮＦ−α分泌に対する阻害活性を示している。
【０３４５】
実施例３０で記載したように、肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液で１５分間処理し、更に抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＴＮＦ−αレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な時間（２〜８時間）で回収した。サンプルを凍結し更に市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用い製造者の指示に従って分析した。
【０３４６】
図１６は、ＯＲＰ水溶液処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＴＮＦ−αのレベルが、非処理細胞と比較して顕著に減少することを示している。
【０３４７】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＴＮＦ−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手順後様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０３４８】
実施例３４
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＭＩＰ  １−α分泌に対する阻害活性を示している。
【０３４９】
実施例３０で記載したように、肥満細胞を様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間処理し、更に抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＭＩＰ  １−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な時間（２〜８時間）で回収した。サンプルを凍結し更に市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用い製造者の指示に従って分析した。
【０３５０】
図１７は、ＯＲＰ水溶液処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＭＩＰ  １−αのレベルが、非処理細胞と比較して顕著に減少したことを示している。
【０３５１】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＭＩＰ  １−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手順後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０３５２】
実施例３０〜３３及びこの実施例は、ＯＲＰ水溶液がＩｇＥ受容体架橋によって開始される初期段階及び後期段階のアレルギー反応を阻害することが可能であることを更に示している。
【０３５３】
実施例３５
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎの、第一度、第二度、及び第三度の小児熱傷における抗菌活性、入院の短縮、及び美容結果の向上を示している。
【０３５４】
この研究は、ＯＲＰ水溶液での臨床結果、並びに動物モデルにおける熱傷中のPseudomonasを除去するためのＯＲＰ水溶液の安全性及び効果の知見に基づいて設計した。
【０３５５】
このパイロット試験の主要なエンドポイントは、感染症の局部的な制御であった。
【０３５６】
皮膚への表層−部分層、深部−部分層、及び全層熱傷と診断され２００４年３月から２００５年３月までにメキシコのグアダラハラ市民病院に入院した６４人の継続的な患者を研究群（即ち、ＯＲＰ水溶液）（男性３５人、女性２９人）に入れた。その施設において２００３年内に同様の熱傷を示した対となる症例の過去に遡った分析をコントロール群とした（男性４０人、女性２４人）。コントロール群は、銀溶液／軟膏で治療されていた。２つの群の年齢分布は同様であった（図１８）。熱傷の原因もまた、２つの群で同様であり、火、沸騰水、及び電気を含んでいた。熱傷の程度を表２３に示す。
【０３５７】
【表２３】
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【０３５８】
登録時、研究群の全ての患者は、Ｊｅｔｏｘシステムを使用した外科的な清拭及びＯＲＰ水溶液の高圧洗浄を受けた。多量の分泌を伴う第三度の全層熱傷のみ、ＯＲＰ水溶液に浸したガーゼで覆った。しかしながら、ほとんどの患者はオープンな様式で治療した。そうすることで、大部分の子供は毎日入浴することができ、損傷上部にゲル又はドレッシングを使用することなく１日に３度ＯＲＰ水溶液を（スプレー形態で）受けることができた。定性的細菌学のために、登録時及び１週間の治療後に組織生検を創傷床から得た。全層熱傷において、必要であれば植皮を使用した。コントロール群の患者を同様にして治療したが、ＯＲＰ水溶液の代わりに銀溶液を使用した。病院のプロトコールの一部として、Staph aureus陽性培養の場合又は患者が別施設から移されてきた場合は、患者に抗生物質をそのまま続けた。
【０３５９】
この試験において、コントロール群での４６人に対して、わずか６人のＯＲＰ水溶液群の患者が抗生物質を受けた（表２４）。これにも関わらず、陽性培養は、治療後、それぞれ６人及び２２人の患者から得られた（表２５参照）。しかしながら、ＯＲＰ水溶液群の患者は一人も、入院中にも退院後にも、明らかな感染の徴候を示さなかった。
【０３６０】
【表２４】
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【０３６１】
【表２５】
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【０３６２】
ＯＲＰ水溶液治療した子供はまた、より少ない痛みを訴えたようであった。
【０３６３】
入院は、ＯＲＰ水溶液群において、コントロール群に対してほぼ５０％短縮された（それぞれ１４．８日対２８．６日）。第一度、第二度、及び第三度熱傷を別々に分析した場合でも、入院は、コントロールの患者に対してＯＲＰ水溶液治療患者で短縮された（表２６）。
【０３６４】
【表２６】
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【０３６５】
しかしながら、熱傷の大きさに基づいた結果の分析では、どちらの療法が優れているかを示すことができなかった（図１９）。
【０３６６】
この施設での１日の入院コストは、患者１人あたり約１，８００ドルであったため、ＯＲＰ水溶液は、入院するのに患者１人あたり平均２４，６６０ドル節約した。従来の標準的な熱傷治療を使用するよりも、ＯＲＰ水溶液治療患者において、直径１０ｃｍまでの第三度熱傷が植皮の必要なく完全に治癒し、より良い美容結果且つより少ないキレート化であったことも示唆された。
【０３６７】
従って、例示的なＯＲＰ水溶液は、全層の熱傷を持つ患者の微生物負荷及び入院の長さを低減させる。痛みの減少及び瘢痕化の改善（ｉｍｐｒｏｖｅ  ｓｃａｒｒｉｎｇ）などの他の利点がこの研究によって示唆された。
【０３６８】
出版物、特許出願、及び特許を含む本明細書で挙げた全ての文献は、各文献が個別且つ具体的に参照によって組み込まれると表示され、その全体が本明細書に示されたのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３６９】
本発明を説明する文脈（特に添付の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がないか又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載が無ければ、オープンエンドの用語（即ち、「含むが、それに限定されない」ということを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る各個別の値を個別に言及する簡易な方法としての役目を持つことを単に意図しており、各個別の値は、それが個別に本明細書に引用されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で記載した全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、或いは明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で与えた、任意及び全ての例、又は例示的な言葉使い（例、「のような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」の使用は、本発明をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の請求が無ければ、本発明の範囲を制限しない。本明細書中の言葉使いは、あらゆる非請求の要素が本発明の実施に不可欠であることを指示していると解釈されてはならない。
【０３７０】
本発明の好ましい実施態様を、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含めて本明細書で記載している。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読めば当業者には明らかとなり得る。発明者らは、当業者がそのような変形を好適に採用することを予期しており、また、発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載したのとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙した対象の、適用法によって認められるあらゆる修正及び同等物を含む。更に、上述の要素のあらゆる可能な変形でのあらゆる組み合わせが、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０３７１】
【図１】本発明に従って使用する酸化還元電位水溶液を製造するための３室の電解セルの概略図である。
【図２】３室の電解セルを示しており、本発明に従って使用する酸化還元電位水溶液を製造するための例示的な製造プロセスで生成されたイオン種を表している。
【図３】本発明に従って投与される例示的な酸化還元電位水を製造するプロセスの模式的フローダイアグラムである。
【図４】コントロール及びＯＲＰ水溶液治療（Ｄｅｒｍａｃｙｎ）患者が歩くことが出来るメートル数の図式的な比較を表している。
【図５】コントロール及びＯＲＰ水溶液治療（Ｍ６０）患者における潰瘍が治癒するのに必要な月数の図式的な比較を表している（＞＝１２ｍ，１２ヶ月以上；１０−１１ｍ，１０〜１１ヶ月；７−９ｍ，７〜９ヶ月；４−６ｍ、４〜６ヶ月；＜＝３ｍ、３ヶ月以下）（群内の全ての潰瘍のパーセンテージ）。
【図６】記載した課題を実行する能力に基づいた、ＯＲＰ水溶液（Ｄｅｒｍａ）治療の前後の患者の機能状態の図式的な比較を表している。
【図７】ＯＲＰ水溶液（Ｍ６０）治療の前後の患者によって報告された潰瘍に関連する痛みの図式的な比較を表している。
【図８Ａ】過酸化水素（ＨＰ）に対する、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス、及び壊死の図式的な比較を表している。
【図８Ｂ】過酸化水素（ＨＰ）に対する、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス、及び壊死の図式的な比較を表している。
【図８Ｃ】過酸化水素（ＨＰ）に対する、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス、及び壊死の図式的な比較を表している。
【図９】５００μＭ過酸化水素（ＨＰ）に対する、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したＨＤＦにおける８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）付加物のレベルの図式的な比較を表している。
【図１０Ａ】過酸化水素（ＨＰ）に対する、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）への慢性曝露後のＨＤＦ中のβ−ガラクトシダーゼと関連する老化の発現を示している。
【図１０Ｂ】過酸化水素（ＨＰ）に対する、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）への慢性曝露後のＨＤＦ中のβ−ガラクトシダーゼと関連する老化の発現を示している。
【図１１】肥満細胞活性化と関連する生物学的事象を表している。
【図１２】様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図１３】クロモグリク酸塩で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）の影響を比較して示している。
【図１４】様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化及びカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図１５Ａ】ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅ保護アッセイである。
【図１５Ｂ】ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅ保護アッセイである。
【図１６】様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＴＮＦ−α分泌の図式的な比較である。
【図１７】様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＭＩＰ１−α分泌の図式的な比較である。
【図１８】例示的なＯＲＰ水溶液（研究群）又は標準的治療法（コントロール群）で治療した小児熱傷患者における年齢分布のグラフ表示である。
【図１９】例示的なＯＲＰ水溶液（研究群）又は標準的治療法（コントロール群）で治療した患者の入院日数を、熱傷を負った体表面積のパーセンテージで分類した図式的な比較である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図１０Ａ】
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【図１１】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際調査報告】
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