(57)【要約】  スタンソポルフィンを含む医薬組成物、医薬組成物を配合した製剤、医薬組成物の製造法、および製剤および組成物による高ビリルビン血症の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ濃度のスタンソポルフィン水溶液を含み、生理的な容積モル浸透圧濃度を有する医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ濃度のスタンソポルフィン水溶液を含み、室温で少なくとも約３か月の保存寿命を有する医薬組成物。
【請求項３】
室温で少なくとも約３か月の保存寿命を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
室温で少なくとも約６か月の保存寿命を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約２７０〜３２８ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの容積モル浸透圧濃度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約２５０〜３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物を含む単回投与単位の製剤。
【請求項８】
所定量のスタンソポルフィンを緩衝剤と水溶液中で混合し、
スタンソポルフィン溶液の溶解を容易にするために前記溶液のｐＨを少なくとも約１０のｐＨに増加させ、
前記溶液のｐＨを約８またはそれ以下のｐＨに減少させることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
前記スタンソポルフィン溶液のｐＨが、約７．４〜７．９に減少する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、アルカリ土類金属緩衝剤、カルシウム緩衝剤、マグネシウム緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物、アルミニウムグリシネート、アルミニウム水酸化マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、三塩基性リン酸水素ナトリウム１２水和物、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、クエン酸カリウム、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、およびアミノ酸のアルカリ塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｐＨが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、１０％エタノールアミンおよび水酸化マグネシウムからなる群から選択される塩基の添加により増加する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｐＨが、塩酸の添加により低下する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法により作製される医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物を哺乳動物に非経口的に投与することを含む前記哺乳動物のビリルビンのレベルを下げる方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒトが幼児である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項５の製剤を哺乳動物に非経口的に投与することを含む前記哺乳動物のビリルビンのレベルを下げる方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトが幼児である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト患者への筋肉内投与の後にスタンソポルフィンの生物学的利用能を増加させる方法であって、前記患者に生理学的な容積モル浸透圧濃度を有するスタンソポルフィン水溶液を含む医薬組成物を筋肉内投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記容積モル浸透圧濃度が約２７０〜３２８ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
投与されるスタンソポルフィンの量が少なくとも約２０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物中のスタンソポルフィンの濃度が少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
スタンソポルフィンの尿中排泄が、非生理的な容積モル浸透圧濃度を有するスタンソポルフィン水溶液のそれよりも少なくとも約２倍大きい請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
スタンソポルフィンの尿中排泄が、非生理的な容積モル浸透圧濃度を有するスタンソポルフィン水溶液のそれよりも少なくとも約４倍大きい請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
非生理的な容積モル浸透圧濃度が高浸透圧である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
高浸透圧の容積モル浸透圧濃度が約４００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
医薬組成物の投与後約２４時間〜約４８時間の間で、スタンソポルフィンの尿中排泄が、より増加する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、
所定量のスタンソポルフィンを緩衝剤と水溶液中で混合し、
塩基を添加して前記溶液のｐＨを少なくとも約１０に増加させ、
酸を添加して前記溶液のｐＨを少なくとも約８に減少させることを含むプロセスにより製造される請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物中のスタンソポルフィンの濃度が少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタンソポルフィン組成物および投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物、またはスタンソポルフィン（ｓｔａｎｎｓｏｐｏｒｆｉｎ）は、以下の構造を有するメソポルフィリン化合物である。
【化１】
2008534618.tif 000002
スタンソポルフィンは、例えば乾癬（Ｋａｐｐａｓらの米国特許第４，７８２，０４９号）および幼児の黄疸（例えば米国特許第４，６８４，６３７号、４，６５７，９０２号および４，６９２，４４０号）を含む様々な疾患の治療における医薬としての使用が提案されている。また、スタンソポルフィンは、哺乳動物におけるヘム代謝を阻害すること、哺乳動物におけるトリプトファン代謝の速度を制御すること、および哺乳動物によりヘムが排泄される速度を増大させることは知られている（米国特許第４，６５７，９０２号および４，６９２，４４０号）。
【０００３】
スタンソポルフィンを得る方法は、当分野で知られている。以下の構造式：
【化２】
2008534618.tif 000003
のプロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）塩化物、またはヘミンは、通常、出発原料として使用される。ヘミンは一般に水素化されて中間体のメソポルフィリンＩＸ二塩酸塩を形成し、続いて錫の挿入反応に付されてスタンソポルフィンを生成する。スタンソポルフィンの製造方法は、米国特許第６，８１８，７６３号および２００４年３月２９日に出願された米国特許出願第１０／８１２，１５６号（公開番号２００４０２１００４８）に開示されており、これら両特許の内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００４】
スタンソポルフィンを投与する１つの方法は、注射液による。スタンソポルフィンは水溶液で過去に提供されたが、より高濃度のスタンソポルフィン溶液では、スタンソポルフィンが溶液に十分に溶けないことが知られていた。より高濃度なスタンソポルフィンを含むことができる組成物、製剤および製造方法を提供することは望ましい。安定で、許容される保存寿命を有するスタンソポルフィンを含む組成物および製剤を提供することは、さらに望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の一態様は、水溶液中にスタンソポルフィンを含む医薬組成物または製剤に向けられ、該溶液中のスタンソポルフィンの濃度は、少なくとも約４ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約４．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも約５ｍｇ／ｍｌである。一実施形態において、スタンソポルフィンの濃度の好ましい範囲は、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌおよび４０ｍｇ／ｍｌ濃度を含む約５〜４０ｍｇ／ｍｌである。
【０００６】
一実施形態によれば、組成物または製剤は、生理的な容積モル浸透圧濃度を有する。別の実施形態によれば、組成物または製剤は、少なくとも約１か月の間室温で安定である。他の実施形態では、組成物または製剤は室温で少なくとも約２か月までは安定であり、さらに別の実施形態では、溶液または製剤は室温で少なくとも約３か月までは安定であり、および別の実施形態では、溶液または製剤は室温で少なくとも約６か月までは安定である。本明細書で使用される場合、室温は約６８°Ｆ〜７７°Ｆの温度を含むが、これに限定されない。
【０００７】
本発明の別の態様は、スタンソポルフィン溶液を含む製剤に向けられ、該製剤は溶液中にスタンソポルフィンの単回投与量を含む。ある実施形態では、該溶液はさらに塩基、酸および緩衝剤を含んでもよい。
【０００８】
本発明の別の態様は、スタンソポルフィン水溶液を含む医薬組成物の製造方法に向けられ、そこではスタンソポルフィンは緩衝剤と混合される。次いで、スタンソポルフィンは、好ましくはｐＨを少なくとも約１０まで上げる塩基の添加により溶解される。スタンソポルフィンが完全に溶けた後、患者にそれを投与することができるように、その後、ｐＨは酸の添加によって生理的ｐＨ範囲内に下げられる。本明細書で使用されるように、生理的ｐＨ範囲は約８未満のｐＨ範囲を指す。本明細書で使用される１以上の実施形態によれば、生理的ｐＨ範囲は約７．２〜７．９の間のｐＨを意味し、より好ましくは、生理的ｐＨは約７．４〜７．９の間のｐＨを意味する。
【０００９】
本発明の別の態様は、少なくとも約４．５ｍｇ／ｍｌ濃度のスタンソポルフィン水溶液を含む製剤の製造方法に向けられる。本発明のさらに別の態様は、本明細書に開示された組成物および製剤を利用する高ビリルビン血症の治療に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書に記載された様々なプロセス・パラメータ（単に例示による温度、時間および圧力）は、近似的なものであり、変動してもよく、そしてある工程は異なる順序で行なわれてもよいものと認識すべきである。本発明のいくつかの典型的な実施形態について記載する前に、本発明は以下の記載で説明される構成またはプロセス工程の詳細に制限されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態および様々な方法で実施または実行することができる。
【００１１】
概略すると、１以上の実施形態は、スタンソポルフィンを用いる組成物、製剤および治療方法に関する。本明細書で使用されるように、錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物は、錫４+メソポルフィリンＩＸ二塩化物およびスタンソポルフィンを含む。錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物は、様々な方法によって、例えば米国特許第６，８１８，７６３号および係属中の米国特許出願１０／８１２，１５６号（米国特許公開第２００４０２１００４８号）に開示された方法によって得ることができ、これらの特許は参照することによって本明細書に組み込まれる。しかしながら、錫メソポルフィリンＩＸ二塩化物などのメソポルフィリンハロゲン化物を生産するために他の方法を使用することができ、そして本発明はメソポルフィリン生産の特定方法に限定されないことを理解すべきである。
【００１２】
例えば、２段階水素化プロセスは、錫メソポルフィリンを調製するために使用することができる。第１段階では、ヘミンおよび水素化触媒の反応混合物は、第１の時間の間、第１の高温にさらされる。第１段階の温度は、約８５℃〜９５℃の範囲であり、第１の時間は、少なくとも１時間、例えば約１〜３時間の間である。
【００１３】
水素化の第２段階では、反応混合物は、第２の温度で第２の時間の間冷却される。例えば、ヘミン（プロトポルフィリンＩＸ鉄（ＩＩＩ）塩化物）をすべて実質的にメソポルフィリンＩＸ蟻酸塩に変換するために、第２の温度は約４５℃〜５０℃の範囲であってもよく、約３〜６時間の第２の時間の間水素化される。この第２段階は、蟻酸の存在下でも実施することができる。上記した第１段階の触媒と同じ触媒が使用されてもよく、その結果、プロセスの２つの工程は同じ反応装置の中で実施されてもよい。場合によっては、第２段階を開始する前に水素チャージが反応装置にさらに施されてもよい。いくつかの状況では、最終の金属メソポルフィリンハロゲン化物中の不純物を減少させながら、第２水素化段階はメソポルフィリンＩＸ蟻酸塩の収率を増加させる。（以下の図を参照）。
【化３】
2008534618.tif 000004
【００１４】
上記した方法によって、本発明におけるメソポルフィリンＩＸ中間体化合物は、二塩酸塩としては単離されないで、むしろ蟻酸塩として単離される。勿論、他のプロセスが錫（ＩＶ）メソポルフィリン中間体を調製するために使用できることは理解される。
【００１５】
メソポルフィリンＩＸ蟻酸塩は、エーテルあるいは別の有機溶媒などの溶媒の添加によって、蟻酸溶液から単離されて、直接メソポルフィリンＩＸ蟻酸塩中間体をもたらし、それはさらに乾燥に付される。例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル類が特に使用されてもよい。
【００１６】
上記した方法によれば、他のプロセスと比較してより少ない溶媒が必要であり、そしてそのような少量の溶媒は、より少ない濾過時間で中間体を得ることを可能にする。約１：１０〜約１：２０の溶媒量に対するヘミン量の比率が使用されてもよい。さらに、メソポルフィリンＩＸ蟻酸塩の濾過および水洗が迅速である。乾燥後、粗製の中間体蟻酸塩が高収率（約８０〜９５％）で得られ、ＨＰＬＣによって確立されたその純度は約９７％またはそれ以上である。
【００１７】
金属をメソポルフィリンＩＸ蟻酸塩に挿入して金属メソポルフィリンハロゲン化物を得ることは、スタンソポルフィンを調製するために具体的に錫を参照して下記に説明される。
【００１８】
錫をメソポルフィリンＩＸ蟻酸塩に挿入することは、錫メソポルフィリンを作るために利用される。錫メソポルフィリンを作るために、メソポルフィリンＩＸ蟻酸塩を酢酸イオンで緩衝化された酢酸などの酸の中で、酸化剤の存在下、錫（ＩＩ）キャリアとの加熱還流に付される。ハロゲン化錫（ＩＩ）または錫（ＩＩ）酢酸塩などの錫（ＩＩ）キャリアを使用することができる。適切な酢酸塩のカウンターイオンは、アンモニウムイオン、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンを含む。過酸化水素と同様に空気中からの、または純粋な形態の酸素などの酸化剤もまた使用することができる。メソポルフィリンＩＸ蟻酸塩は、酢酸アンモニウムで緩衝化された酢酸中で、錫（ＩＩ）塩化物との加熱処理に付すことができ、反応は空気の存在下、還流して実施される。このプロセスの間、錫メソポルフィリン二塩化物は、水を加えて反応混合物から分離され、続いて濾過して濾過ケーキを与える。約９０〜１００℃で乾燥する前に、濾過ケーキは、熱い希塩酸、例えば約０．１Ｎ〜６Ｎの濃度、約９０〜１００℃で粉末化される。粗製の実質的に純粋の錫メソポルフィリン塩化物（粗製錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物）は、ＨＰＬＣ分析で判断されるように、約７５〜９５％の収率および約９５％の純度で得られる。（以下の図を参照）。
【化４】
2008534618.tif 000005
【００１９】
上記プロセスで得られた錫メソポルフィリンＩＸ二塩化物は、生成物を例えば希水酸化アンモニウムなどの無機塩基の水溶液に溶解し、続いて活性炭処理してさらに精製されてもよい。次に、生成物は、酢酸、塩酸またはそれらの混合物などの酸性溶液に添加することにより再沈澱させる。上記の溶解、活性炭処理および再沈澱の工程は、何回も、通常は約１〜３回、所望の純度を確実にするために繰り返してもよい。残存する如何なるアンモニウム塩をも除去するために、乾燥する前にケーキは、約９０〜１００℃の温度で約０．１Ｎ〜６Ｎ濃度の熱い希塩酸中で粉末化される。錫メソポルフィリン塩化物の生成物（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）は、約５０〜７０％の収率、約９７％またはそれ以上のＨＰＬＣ純度で得られる。
【００２０】
また、上記したプロセスは、実質的に純粋で、製剤としての品質の錫メソポルフィリン塩化物（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）を、原料の反応物質のスケールの増加に基づいて適宜、反応時間あるいは乾燥時間を増やすなどの上記の手順のわずかな変更によって、多数のキログラム量までを含む約０．１ｋｇを超過するような大規模量で生産するために実施されてもよい。必要に応じて同様に温度と圧力をかける時間を変更することができる。錫メソポルフィリン塩化物の生成物（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸ二塩化物またはスタンソポルフィン）は、大規模生産方法において約６０〜９０％の収率、約９７％のＨＰＬＣ純度で得られる。
【００２１】
別法として、スタンソポルフィンは、２００４年３月２９日に出願された係属中の米国特許出願番号１０／８１２，１５６（米国特許公開第２００４−０２１００４８号）に開示された方法によって得ることができ、その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。概略すると、スタンソポルフィンは、メソポルフィリン蟻酸塩を単離し、このメソポルフィリン蟻酸塩を錫メソポルフィリンハロゲン化物に転換することにより得ることができる。メソポルフィリン蟻酸塩は、直接に金属メソポルフィリンハロゲン化物に転換することができる、あるいは別法としてメソポルフィリン蟻酸塩を最初にメソポルフィリン二塩化物に転換し、次いでそのメソポルフィリン二塩化物を金属メソポルフィリンハロゲン化物に転換することができる。
【００２２】
本発明の組成物は、様々の非経口的な投薬剤形で調製され、投与されることができる。したがって、本発明の組成物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内、皮内、皮下、十二指腸内あるいは腹腔内投与することができる。別法として、本発明の組成物は、経皮投与することができる。
【００２３】
液体製剤は溶液、懸濁液、および乳液、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を含むことができる。非経口用注射剤について、液体製剤は本明細書で記載されるような水溶液の溶液に製剤化することができる。
【００２４】
医薬製剤は、好ましくは単回投与剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の有効成分を含む単回投与量に細分される。単回投与剤形はパッケージ化された製剤であってもよく、バイアルまたはアンプル中に小包化された独立した量の製剤を含むことができる。
【００２５】
単回投与製剤中の有効成分の量は、特定用途、有効成分の効力および患者の大きさに従って約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、そして最も好ましくは０．１ｍｇ〜約２０ｍｇに変動あるいは調整されてもよい。組成物はさらに、所望の場合、他の相容性の治療剤を含んでもよい。
【００２６】
新生児の高ビリルビン血症を治療する薬剤としての治療用途では、本発明の製薬方法で利用される化合物は、キログラム体重あたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ（筋肉内投与）の初期投与量で毎日投与される。特定の典型的な実施形態は、新生児の高ビリルビン血症の治療に対して、キログラム体重あたり約０．５ｍｇ〜約６ｍｇ（筋肉内投与）の使用を含む。しかしながら、患者の必要条件、治療される状態の重症度および使用される化合物によって、用量は変えられてもよい。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当分野の技術範囲内である。一実施形態では、一般に治療は化合物の最適の服用量より少ない、より低用量で始められる。その後、そのような状況の下での最適の効果に達するまで、用量は少しずつ増加される。
【００２７】
本発明の一態様は、スタンソポルフィンを含む医薬組成物に向けられ、該医薬組成物は水溶液であり、溶液中のスタンソポルフィン濃度は、約４．５〜４０ｍｇ／ｍｌ、および好ましくは約４．５〜２５ｍｇ／ｍｌである。１つ以上の実施形態では、スタンソポルフィン組成物の各成分は、水溶液中に混合された酸、塩基および緩衝剤を含む。組成物は、無菌性であり、生理的な容積モル浸透圧濃度を有するのが好ましい。組成物または製剤は、琥珀色のガラス製バイアルにパッケージされるのが好ましい。
【００２８】
スタンソポルフィンを含む医薬組成物は、製剤の１成分であってもよく、該製剤は単回投与剤形で含まれる。一実施形態によれば、単回投与製剤は、溶液の少なくとも約０．５ｍｌ、より好ましくは溶液の少なくとも約１ｍｌを含む。
【００２９】
溶液は、アンプルまたはバイアルなどの適切な容器中に溶液を含むことにより製剤の形態で提供され得る。ある実施形態によれば、溶液は安定であり、少なくとも約３か月の保存寿命を有する。他の実施形態では、溶液は少なくとも約６か月の保存寿命を有する。
【００３０】
本発明の別の態様は、大量のスタンソポルフィンを含む医薬組成物を製造する方法に向けられる。１つ以上の実施形態では、スタンソポルフィンは少なくとも約４．５ｍｇ／ｍｌの量で存在する。例示的実施形態では、スタンソポルフィンの所定量は、水溶液中で緩衝剤と混合される。医薬組成物を作るために適切であり得る多数の緩衝剤がある。そのような緩衝剤の例は以下のものを含む。アルカリ土類金属緩衝剤、カルシウム緩衝剤、マグネシウム緩衝剤、アルミニウム緩衝剤、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物、アルミニウムグリシネート、アルミニウム水酸化マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム１２水和物、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、クエン酸カリウム、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、およびアミノ酸のアルカリ塩、並びに上述の組み合わせ。使用される緩衝剤は、塩基が溶液に加えられる場合、溶液のｐＨを約１０以上に上げるのに効果的な濃度で使用可能であるべきである。さらに、緩衝剤は薬学的に許容可能でなければならない。
【００３１】
１以上の実施形態によれば、医薬組成物の製造法は、スタンソポルフィン溶液の溶解を容易にするように溶液のｐＨを少なくとも約１０のｐＨに調整することをさらに含む。これは、溶液に強塩基を添加することにより達成することができる。低いｐＫb値を有する強塩基は、大量のスタンソポルフィンの溶解を可能とする。この方法で使用される塩基は、金属水酸化物あるいは他の水酸化物の塩基などの薬学的に許容される任意の強塩基であってもよい。現時点で好ましい塩基は、薬学的に許容されるグループＩおよびグループＩＩの金属水酸化物を含む。水酸化ナトリウムは、適切であることが証明された。他の適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、１０％エタノールアミンまたは水酸化マグネシウムを含んでもよい。塩基は薬学的に許容可能であるべきであり、溶液のｐＨを約１０以上に上げるのに効果的でなければならない。
【００３２】
本発明の方法の１以上の実施形態によれば、溶液のｐＨは、８未満のｐＨ範囲に、例えば、約７．２〜７．９の間のｐＨに、より好ましくは約７．４〜７．９の間のｐＨに調整される。これは、ｐＨを上げるために使用される塩基に対応する希釈濃度の薬学的に有効な強酸を溶液へ添加することにより遂行することができる。適切な酸の一例は、０．３Ｎ塩酸である。他の適切な酸は、硝酸、過塩素酸あるいはヨウ化水素酸を含んでもよい。好ましい実施形態では、スタンソポルフィン溶液のｐＨの範囲は、ｐＨ範囲が好ましくは約７．４〜７．９の間にあるように投与することができる形態であるべきである。
【００３３】
本発明の別の態様は、４．５ｍｇ／ｍｌを越えるスタンソポルフィン濃度を有するスタンソポルフィン溶液を非経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるビリルビンのレベルを下げる方法に向けられる。また、高ビリルビン血症を治療するこの薬物療法の意図された患者は人間、特に幼児であるが、このスタンソポルフィン溶液は、他の哺乳動物でもまた有効であり得る。
【００３４】
本発明の別の態様は、少なくとも約４．５ｍｇ／ｍｌ濃度のスタンソポルフィン水溶液からなる製剤を作る方法に向けられる。この水溶液は酸、塩基、および緩衝剤をさらに含むことができる。この水溶液をパッケージすることができる１つの方法は、バイアル中へのパッケージである。上記バイアルは、好ましくは、組成物を光から保護するタイプ１の琥珀色のガラス管バイアルである。１つ以上の実施形態によれば、製剤は安定であり、少なくとも約１か月、および好ましくは少なくとも約３か月の保存寿命を有する。他の実施形態では、製品は、室温で少なくとも約６か月の保存寿命を有する。
【００３５】
ある実施形態では、製剤または組成物は、生理的容積モル浸透圧濃度を示す。本明細書で使用される用語「生理的容積モル浸透圧濃度」は、患者に投与したとき、製剤または組成物が刺激または副作用を引き起こさないことを意味する。従来の製剤は、生理的容積モル浸透圧濃度を示さず、組成物を投与すると患者に刺激をもたらした。ある実施形態による適切な容積モル浸透圧濃度の範囲は、約２７０〜３２８ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの間であり、より好ましくは約２８０〜３００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの容積モル浸透圧濃度である。
【００３６】
本発明の典型的な実施形態は、以下の非制限的な実施例を参照して説明のためにさらに記述される。
【実施例１】
【００３７】
スタンソポルフィン水溶液の調製
溶液用のバッチの所望の容量が決められた。バッチに必要なスタンソポルフィン量は、計算されて、記録された。塩基（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム、ＮａＯＨ）とバッチのｐＨを調整するのに必要な酸（例えば、０．３Ｎ塩酸、ＨＣｌ）の量は、計算されて、記録された。成分に基づく、そしてスタンソポルフィン注射液の理論的濃度に基づく溶液バッチの企画最終重量は算定されて記録された。
【００３８】
空の混合容器は最低１５分間窒素ＮＦ（米国一般用医薬品集収載）パージした。窒素パージは製剤化のプロセス中、続けた。注射用蒸留水を容器に加えた。混合容器の温度を測定し、約１５℃から３０℃の間に調整した。混合容器はプロセスの全体にわたりこの温度範囲内に維持された。混合は４００〜６００ｒｐｍで始まり、この混合はプロセスの全体にわたりこの速度で維持された。緩衝剤（例えば、三塩基性リン酸ナトリウム１２水和物）を加え、緩衝剤が完全に溶けるまで溶液を３０〜３５分間混合した。スタンソポルフィンを混合容器に加えた。容器の内容物を今度は約３０〜３５分間混合した。原溶液の１０ｍｌサンプルを抜き取り、そのｐＨを測定した。ｐＨが約１０未満のときは、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を少量加えてスタンソポルフィンの溶解を支援した。
【００３９】
ｐＨは約１０より上昇し、添加した水酸化ナトリウムの量はいずれも記録された。その後、その溶液は、スタンソポルフィンが溶けたかどうかを判断するために観測された。容器の内容物は約３０〜３５分間混合された。原溶液の別の１０ｍｌサンプルを抜き取り、そのｐＨを測定した。
【００４０】
ｐＨが約８より上の場合、それは、０．３Ｎ塩酸溶液の小量を加えることにより下方へ調整した。添加された酸のいずれの量も記録された。溶液の最終重量を得るために加える注射用水の量が決定された。注射用水を溶液の最終重量に到達するまで加えた。その後、容器の内容物は、約４５分間から５０分間混合された。１０ｍｌサンプルを抜き取り、その最終ｐＨを記録した。また、その最終重量溶液も測定された。
【実施例２】
【００４１】
スタンソポルフィン溶液
以下の成分を含む２３Ｌスタンソポルフィン溶液が実施例１に従って調製された。
【表１】
2008534618.tif 000006
【実施例３】
【００４２】
スタンソポルフィン溶液安定性試験
実施例１および２によって得られたサンプルを以下の安定性試験に付した。安定性試験用サンプルは、３つの条件（４℃±２℃、２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨ、および４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨ）で保存し、以下のようにモニターした。０、３、６、９、１２、１８、２４、３６、４８、および６０か月間４℃±２℃；０、３、６、９、１２、１８、２４、３６、４８、および６０か月間２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨ；０、１、２、３、４、５、および６か月間４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨ。各保存条件に対して示された時間の間隔で、安定性試験用サンプルは外観、定量試験、純度、ｐＨ、確認試験、および無菌性について試験された。米国薬局方に記載の外観、ピーク純度［ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）による］、確認（紫外線）、および無菌性は、特に断りのない限り、それぞれの試験段階で満足するものであった。無菌性試験は初めと１２か月目と２４か月目に実施された。
【００４３】
限度値：
ｐＨ７．４〜８．０
容器の容積：バイアル当たり１．５ｍｌ以上の抜き取り可能な容積
粒子状物質（米国薬局方＜８７７＞）：
ＮＭＴ６，０００部≧１０μｍ／バイアル
ＮＭＴ６００部≧２５μｍ／バイアル
ＮＭＴ＝以下
【００４４】
定量試験：ラベルの９５．０％から１０５．０％
不純物（合計）：３％以下
無菌性（米国薬局方＜７１＞）：無菌
菌体内毒素（米国薬局方＜８５＞）：スタンソポルフィン注射剤の０．７ＥＵ／ｍｇ以下を含む。
ＥＵ＝菌体内毒素単位
測定されたパラメータはすべて合格限度内であった。
【実施例４】
【００４５】
スタンソポルフィン溶液の容積モル浸透圧濃度
以下の成分をその中に有する製剤が調製された。
【表２】
2008534618.tif 000007
【００４６】
成分１、２および３は互いに混合されて、次に、成分４が添加されて溶液のｐＨが約１０．５６と滴定された。次いで、成分５が添加されて溶液のｐＨは７．６２と滴定された。水を適量の容量まで加えた。
【００４７】
重量モル浸透圧濃度は、蒸気圧法オズモメータＷｅｓｃｏｒｅ５５００を使用して測定された。サンプルの重量モル浸透圧濃度を測定する前に、この浸透圧計は、２９０ｍｍｏｌ／ｋｇ、１０００ｍｍｏｌ／ｋｇおよび１００ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度標準を使用することで補正された。重量モル浸透圧濃度値は２５５、２５２および２５６ｍｍｏｌ／ｋｇであり、その平均値は２５４ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【実施例５】
【００４８】
スタンソポルフィン溶液の容積モル浸透圧濃度
以下の成分をその中に有する製剤が調製された。
【表３】
2008534618.tif 000008
【００４９】
成分１、２および３は互いに混合されて、次に、成分４が添加されて溶液のｐＨが約１０．５６と滴定された。次いで、成分５が添加されて溶液のｐＨは７．６２と滴定された。水を適量の容量まで加えた。
【００５０】
重量モル浸透圧濃度は、蒸気圧法オズモメータＷｅｓｃｏｒｅ５５００を使用して測定された。サンプルの重量モル浸透圧濃度を測定する前に、この浸透圧計は、２９０ｍｍｏｌ／ｋｇ、１０００ｍｍｏｌ／ｋｇおよび１００ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度標準を使用することで補正された。重量モル浸透圧濃度値は２９２、２８９および２８４ｍｍｏｌ／ｋｇであり、その平均値は２８８ｍｍｏｌ／ｋｇであった。
【実施例６】
【００５１】
スタンソポルフィン溶液の尿中排泄
容積モル浸透圧濃度において異なる２つのスタンソポルフィン製剤の尿中排泄は、筋肉区画内から中心の循環系区画内への薬剤吸収のマーカーとして測定された。４０ｍｇの４００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの非生理的な容積モル浸透圧濃度を有する従来の製剤、２７０〜３２８ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの生理的な容積モル浸透圧濃度を有する本発明に従って調製された製剤とを健康な成人ボランティアに筋肉内投与した。尿サンプルは、投与の最大４８時間後に集められて、排泄された錫メソポルフィリンを蛍光光度計で測定し、投与された服用量の％として表示した。
【表４】
2008534618.tif 000009
【００５２】
非生理的なスタンソポルフィン製剤投与後の２４時間後では、尿中に錫メソポルフィリンは検出されなかったが、生理的なスタンソポルフィン製剤投与後の４８時間以内では、尿中に錫メソポルフィリンが検出された。データは、少し高浸透圧の製剤と比較して、生理的な容積モル浸透圧濃度を有する製剤からのスタンソポルフィンの循環器系へのより大きな薬剤吸収を示唆し、それにより薬剤の生物学的利用能の増加を示している。
【００５３】
上記は本発明の様々な実施形態に向けられているが、本発明の他の実施形態およびさらなる実施形態は、本発明の基本的な範囲から逸脱することなく考案され、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって決められる。
【国際調査報告】
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