(57)【要約】  本発明は、結晶形態の化合物（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（ｐ−ニトロベンジル）３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１（−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３ピロリジニル］チオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２カルボキシレート、ならびにこの結晶性化合物のアルキルアルカノエートにおける生成方法、およびメロペネム生成のためプロセスにおけるこの結晶性化合物の使用に関する。2008501657.tif 000009
2008501657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の次式の化合物。
【化１】
2008501657.tif 000007
【請求項２】
約５．１、１２．８、１５．５、１７．６、１８．４、２１．１、２１．５および２３．４の２θ回折角における粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の特性Ｘ線回折図を有する、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2008501657.tif 000008
【請求項４】
請求項１に記載の結晶形態の式Ｉの化合物の生成方法であって、結晶形態の式Ｉの化合物を得るために、非結晶形態の式Ｉの化合物をアルキルアルカノエートに溶解し、式Ｉの化合物の結晶化を実施するステップを含む方法。
【請求項５】
前記アルキルアルカノエートが酢酸の（Ｃ１〜６）アルキルエステルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルキルアルカノエートが、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルまたは酢酸エチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
貧溶媒が加えられる、請求項４から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
前記貧溶媒が無極性炭化水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
メロペネム生成方法における、請求項１に記載の式Ｉの結晶性化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の、結晶形態の式Ｉ化合物の分離を含む、メロペネム生成方法。
【請求項１１】
結晶形態で分離される式Ｉの化合物のｐ−ニトロベンジルおよび／またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル保護基が、さらなるステップにおいて除去される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次式の結晶形態の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（ｐ−ニトロベンジル）３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１（−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３ピロリジニル］チオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（以下、「結晶性化合物１」とも呼ぶ）、
【０００２】
【化２】
2008501657.tif 000003
ならびに、その生成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉの化合物は、顕著な抗菌特性を有する非経口カルバペネムである、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（メロペネム）生成のための重要な既知の中間体である。非結晶形態の式Ｉの化合物、例えば、非結晶形態、オイル状形態または泡沫状もしくはガラス状固体形態などが知られている。結晶形態の化合物に比べて、一般的に非結晶形態の化合物は、安定性、分離特性または純度などの材料特性がかなり劣る。従って、十分高い純度の生成物を得るための多段式合成において、非結晶形態の中間体に代わって結晶形態の中間体を使用することは非常に大きな利点である。結晶化ステップは、通常高い精製効果をもたらし、さらに結晶性材料は、非結晶性生成物よりかなり良好な安定性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って本発明は、上記の利点を有し、メロペネムの調製方法に使用することのできる、結晶性中間体を提供する課題に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この課題は、結晶形態の式Ｉの化合物による本発明によって解決される。ある条件の下、式Ｉの化合物を結晶形態で得ることができることが発見された。従って本発明の一態様は、結晶形態の式Ｉの化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
結晶形態の式Ｉの化合物の物理化学的性質は、以下のように記述することもできる。
１）結晶の外観
桿菌または短針
２）融点
１５６〜１５９℃
３）Ｘ線粉末ディフラクトグラム
結晶形態の式Ｉの化合物は、約５．１、１２．８、１５．５、１７．６、１８．４、２１．１、２１．５および２３．４の２θ回折角において特性吸収帯を示す。
【０００７】
結晶形態の式Ｉの化合物は、以下の表１に示しそして図１に描写するＸ線粉末ディフラクトグラムによって説明することもできる。
【０００８】
【表２】
2008501657.tif 000004
【０００９】
【化３】
2008501657.tif 000005
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、結晶形態の式Ｉ化合の生成方法に関する。
【００１１】
結晶形態の式Ｉの化合物は、非結晶形態の式Ｉ化合をアルキルアルカノエートに溶解することによって、場合によっては水と容易に混和できる他の有機溶媒との混合物に溶解することによっても得ることができる。式Ｉの化合物の溶液は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジンまたはその塩と、例えばｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスホノ）オキシ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステルなど、ガルパペネンフレームの位置２において活性化されている、ｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステルとの間の、中間隔離無しのカップリング反応によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで得ることもできる。かかるカップリング反応は、例えば、欧州特許出願公開第１２６５８７号明細書に記載されている。
【００１２】
必要な場合には、水による抽出を、場合によっては数回続け、これによって酢酸エチル相中の水と混和できる溶媒の割合が連続的に減少する。
【００１３】
結晶形態の式Ｉの化合物は、結晶化に必要な条件が設定されている場合に、このアルキルアルカノエート溶液から結晶化される。結晶化に必要な条件を設定するためには、例えば、溶媒の蒸発（場合によっては減圧において）によって、および／または溶媒の冷却によって、および／または連続的な攪拌によって、少なくとも部分的に溶媒を除去するなど、結晶化を設定することを可能にし、当業者に知られている手段が適切である。さらに、結晶化を完成させるために、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えることもできる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素または（Ｃ６〜１２）アルカンなどのアルカン、例えば（Ｃ６〜８）アルカン、または例えば（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカンなどの、シクロアルカンなど、無極性炭化水素が特に適した貧溶媒である。ヘプタンまたはシクロヘキサン、特にシクロヘキサン、を貧溶媒として使用することが特に好ましい。溶媒として適したアルキルアルカノエートは、例えば（Ｃ２〜４）アルカン酸の（Ｃ１〜６）アルキルエステルである。Ｃ２−アルカン酸（酢酸）の（Ｃ１〜６）アルキルエステル、特に酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ．ブチル、酢酸ｔｅｒｔ．ブチルなどの酢酸の（Ｃ２〜４）アルキルエステルが好ましい。酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｎ−ブチル、特に酢酸エチル、が特に好ましい。
【００１４】
結晶化された結晶形態の式Ｉの化合物は、通常の方法、例えばろ過で分離し、洗浄し、真空中で乾燥する。上記の方法で得られた式Ｉの結晶性化合物の純度は、一般的に（ＨＰＬＣ領域百分率で表して）９８．５％超、通常は（ＨＰＬＣ領域百分率で表して）９９．０％超である。
【００１５】
収率は優れており、通常少なくとも理論値の９０％、場合によっては理論値の９５％に至る。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、例えば図１による粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる結晶形態の式Ｉの化合物の、特にメロペネム生成のための中間体化合物としての、使用に関する。
【００１７】
結晶形態の式Ｉの化合物は、非常に容易に分離することもでき、優れた純度と安定性を有する。従って、結晶形態の式Ｉの化合物は、メロペネムの生成方法における中間体として、特に工業規模においても、非常に適している。さらに、結晶形態の式Ｉの化合物の使用は、結晶形態の式Ｉの化合物の純度が、メロペネムの生成に完全に満足すべきものであるため、クロマトグラフィーなどの他の精製ステップ無しで済ますことができる利点を有する。
【００１８】
【表３】
2008501657.tif 000006
【００１９】
これらの諸点は、結晶形態の式Ｉの化合物を使用することが、前に説明した非結晶形態の式Ｉの化合物の使用を超えるかなりの利点をもたらし、結晶形態の式Ｉの化合物を反応させ、特にメロペネムの生成に使用することもできることを明確に示している。
【００２０】
従って、さらなる態様において、本発明は、結晶形態の式Ｉの化合物を分離するステップと、次いで、特にｐ−ニトロベンジルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を、カルバペネムフレームの位置２のカルボキシル基から、ならびに側鎖のピロリジン環の窒素原子から開裂することによって、メロペネムと反応させるステップとを含むことを特徴とする、メロペネムの生成方法に関する。開裂は、例えば、メロペネムの生成方法に関してまったくの既知の方法、例えば欧州特許出願公開第１２６５８７号明細書に記載されているような水素化によって行うこともできる。
【００２１】
以下の実施例は、本発明を例示することを目的とするものであって、特許請求範囲を制限するものではない。全ての温度は、℃で表示され、全ての純度はＨＰＬＣ領域百分率である。
【実施例１】
【００２２】
結晶（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（ｐ−ニトロベンジル）３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１（−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２カルボキシレート
ｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（ジフェニルホスフィノ）オキシ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸エステル（２３．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン（１４．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジメチルアセトアミド中に溶解し、−１０℃に冷却する。１５分間の間に、２２ｍｌのジイソプロピルエチルを、温度が−７℃を超えないような方法で、滴状で加える。混合物を−１０℃において１時間攪拌する。次いで、３００ｍｌの冷酢酸エチルを、＜−７℃の温度において３０分間にわたり加え、最後に２００ｍｌの氷水を＜−５℃において３０分間にわたり加える。
【００２３】
水相を分離し、１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、毎回８０ｍｌの６％ＮａＣｌ水溶液と２０ｍｌの２Ｎ塩酸との冷混合溶液で２回抽出し、ｐＨ７．０のリン酸緩衝溶液１００ｍｌで１回抽出する。
【００２４】
有機相を分離し、ろ過し、フィルターを１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。ろ液を４０℃において９０ｇに濃縮し、酢酸エチルで１１０ｇとし、２０℃において７２時間攪拌する。生成物が結晶化する。結晶化を完成させるために、３５ｍｌのヘプタンを滴状で加え、結晶懸濁液を３０分間攪拌する。結晶生成物をろ過によって分離し、毎回５０ｍｌのヘプタンで２回洗浄し、真空中４０℃において１６時間乾燥する。
生成物重量：２５．４５ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．６％
融点：１５６〜１５９℃
ＩＲ（ゴールデンゲート）ｃｍ−１：１７６２．６、１７０２．６、１６３８．４、１５１９．３、１４４４．０、１４０２．４、１３４１．２、１３１７．０、１２７３．４、１２０５．６、１１７９．２、１１３８．２、１１１１．９、１０４５．４、１０１７．１、９８５．１、８６０．０、８４１．１、７６７．１、７３９．４  １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．００，２Ｈ）、７．６６＆７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、５．４７＆５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、５．２５〜５．０４（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０３＆２．９７（２ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８３＆２．８３（２ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（２ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【実施例２】
【００２５】
結晶（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（ｐ−ニトロベンジル）３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１（−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
２．５ｇの非結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（ｐ−ニトロベンジル）３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１（−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（含有量約９０％、ＨＰＬＣ純度：９７．７％領域％）を、４２ｍｌの酢酸エチル中に溶解する。非結晶性物質は急速に溶液となる。溶液を２０℃において攪拌し、約１０分後、結晶化を設定する。結晶化を完成させるため、１．５時間後に、３．５ｍｌのシクロヘキサンを加える。結晶懸濁液を２．５時間攪拌する。
【００２６】
結晶生成物をろ過により分離し、５０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、真空中４０℃において１６時間乾燥する。
生成物重量：１．９６ｇ
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
融点：１５９〜１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：上記と同じ
【実施例３】
【００２７】
式Ｉの結晶性化合物のメロペネムへのさらなる処理
実施例１で得られた化合物の１．０ｇを、６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび９０ｍｌの水に溶解し、活性化炭素上の１０％パラジウム１．０ｇと混合し、大気圧において３時間水素化する。その後、５０ｍｌの酢酸エチルを加える。ろ過により有機相を分離する。水相は、酢酸エチルで１回洗浄し、注意深く５ｍｌへと濃縮する。３０ｍｌのテトラヒドロフランを水溶液に滴状で加え、これが種となって０℃において結晶化が可能となる。メロペネムの結晶性沈殿物をフィルターで処理し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する。
生成物重量：０．４８ｇ
１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）？δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９＆６．２Ｈｚ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．８２（１Ｈ，シグナルが部分的にＤ２Ｏシグナルに被っている）
【国際調査報告】
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