(57)【要約】  様々な疾患または障害を治療し、または予防するための、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグ、その医薬組成物、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサン‐カルボン酸プロドラッグの製造方法、ならびにｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸プロドラッグの使用法およびその医薬組成物を開示する。経口投与および局所投与ならびに持続放出剤形を使用する投与に適切なｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグおよびその医薬組成物も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物。
【化１】
2008546717.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し、そして
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１６アリールアルキル、およびＣ７〜１６の置換されたアリールアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、置換されたＣ１〜４アルキル、フェニル、置換されたフェニル、シクロヘキシル、および置換されたシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも一つが、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換されたＣ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１２トリアルキルシリル、およびＣ７〜１４アリールジアルキルシリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、tert‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert‐ブチルジメチルシリル、およびフェニルジメチルシリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、アリル、ベンジル、およびトリメチルシリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１６アリールアルキル、およびＣ７〜１６の置換されたアリールアルキルから選択され、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記化合物：
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２‐メチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（３‐メチルブタノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、および
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
製薬上許容されるその塩、および前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の少なくとも一種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１８】
経口製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
局所用製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
持続放出製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
持続放出経口製剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物が、出血過多、皮膚疾患、皮膚障害、および腫瘍転移から選択される病態の患者の治療に有効な量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
さらに、少なくとも一種の細胞傷害性薬物を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
出血過多、皮膚疾患、皮膚障害、または腫瘍転移から選択される状態を治療する必要がある患者のその状態を治療する方法であって、該患者に治療有効量の少なくとも一種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
腫瘍転移を治療する際に、さらに、該患者に、少なくとも一種の細胞傷害性薬物を投与するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグ、その医薬組成物、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサン‐カルボン酸プロドラッグの製造方法、ならびに様々な疾患または疾病を治療するためのｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸プロドラッグおよびその医薬組成物の使用方法に関する。本開示はまた、持続放出剤形を使用する経口投与を含む経口投与および局所投与に適切なプロドラッグにも関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸（１）［ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸、シクロカプロン（登録商標）］は、プラスミノゲンおよびプラスミン上のリジン結合部位を可逆的にブロックし、正常な生理学的止血過程で形成されるフィブリンクロットのタンパク質分解を防止する働きをする抗線維素溶解剤である。プラスミノゲンおよびプラスミンは、繊維素溶解アクチベーターであり、活発な血栓溶解剤である。従って、トラネキサム酸は、フィブリンクロットを安定させるのに役立ち、次いで凝固を維持し出血を制御する働きをする。
【化１】
2008546717.tif 000002
【０００３】
トラネキサム酸は、出血過多、例えば、心臓手術に伴う大量出血、上部消化管出血、進行癌患者における失血（急性出血事象および少量慢性出血）、血友病患者で歯科処置中に生じる出血過多、および月経中の大量出血、すなわち、月経過多を制御するために臨床的に使用される（参照、WellingtonおよびWagstaff, Drugs, 2003, 63, 1417-1433；DunnおよびGoa, Drugs, 1999, 57, 1005-1032；Pereira およびPhan, The Oncologist, 2004, 9, 561-570）。
【０００４】
また、表皮生物学および病態生理学におけるプラスミノゲン／プラスミンタンパク質分解カスケードの重要性もよく理解されている（Kramerら, Biol. Chem. Hoppe-Seylar, 1995, 3, 131-141）。機械的または化学的損傷による角質層の破壊は、表皮タンパク質分解活性を誘発する。トラネキサム酸によってヒトまたはげっ歯類の皮膚を局所的に治療すると、バリア修復が著しく促進され、表皮過形成は大層減少し、表皮の創傷治癒促進にプラスミン阻害化合物が果たす役割を示唆している（Dendaら, J. Invest. Dermatol., 1997, 109, 84-90；Kitamuraら, J. Soc. Cosmet. Chem., 1995, 29, 133-145）。紫外線にヒト皮膚を曝露すると、紅斑および色素沈着が引き起こされるが、色素沈着はメラニンの生成の増大によるものである。ＵＶ曝露後に皮膚で上昇する、アラキドン酸およびプロスタグランジン代謝産物の生成に貢献するプラスミンの役割も実証されている。トラネキサム酸を局所使用すると、プロスタグランジンの生成が用量依存的に減少することによって、in vivoでＵＶ誘発色素沈着が防止される（MaedaおよびNaganuma, J. PhotoChem. Photobiol. B, 1998, 47, 136-141；Manosroiら, J. Cosmet. Sci., 2002, 53, 375-386；Suetsugu ら、米国特許第５，６９０，９１４号）。
【０００５】
プラスミノゲン活性化系もまた、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解を担う主たるプロテアーゼ経路である。癌の播種および転移は、侵襲性細胞移動と同義語であり、それは、ＥＣＭが、細胞が移動する基層と、細胞が乗り越えなければならない物理的障害という二重の役割を果たしている過程である。移動方向にＥＣＭが放つ物理的障害を分解するために、細胞は、ＥＣＭ成分を加水分解すること可能なプラスミノゲンおよびプラスミンなどのタンパク分解酵素を使用する（Stonelakeら, Br. J. Cancer, 1997, 75, 951-959；Dunbarら, Expert Opin. Investig. Drugs, 2000, 9, 2085-2092；SideniusおよびBlasi, Cancer Metastasis Rev., 2003, 22, 205-222）。従って、トラネキサム酸などのプラスミン阻害化合物は、単独で、または細胞障害性抗癌剤と組み合わせて、抗転移剤として有用である（TsutsumiおよびKonishi, 日本特許出願公開第２００２１１４６７３号）。
【０００６】
月経過多は、一月経周期当たり８０ｍＬ超の失血として定義され、多くの女性が患い、著しい健康問題である。有病率は、西欧世界全体に渡って類似していると考えられ、英国では、３４〜４９歳の年齢の女性の少なくとも２０人に一人が、月経障害のために一般医にかかっている。月経過多は、月経問題に関する一次ケア診療の６０％および全婦人科紹介の１２％を占める（Petoら, Fam. Pract., 1993, 10, 207-211；McPhersonおよびAndersson, 編, Women’s problems in general practice, Oxford: Oxford University Press, 1983, pp 21-41；Bradlowら, Patterns of referral, Oxford: Oxford Health Services Research Unit, 1992）。様々な病態の機序が、月経過多の原因に関与しうるが、重度の月経出血の女性の約５０％には、潜在的な解剖学的異常または内分泌学的異常はない。そのような女性では、正常な月経出血の女性よりも子宮内の線維素溶解活性が高く、この高い繊維素溶解は、高レベルの子宮内膜由来プラスミンおよびプラスミノゲンアクチベーターからもたらされている（Gleeson, Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 171, 178-183；Dockerayら, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1987, 24, 309-318）。
【０００７】
トラネキサム酸（月経出血を約５０％減少させることが示されている）など、臨床上有効な抗線維素溶解剤の利用能に関わらず、月経過多の女性の約６０％が婦人科医への紹介から５年以内に子宮を摘出している（Coulterら, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1991, 98, 789-796）。月経過多の女性は、通常、月経（４〜７日）に合わせて経口的にトラネキサム酸治療を受ける。一日３、４回５００〜１５００ｍｇ用量のトラネキサム酸錠剤の投与が一般的である。外科場面では、連続注入剤としての使用に静脈内投与製剤も利用可能である。毎日頻繁に経口投与する必要性は、中程度の経口生物学的利用能（約３０％）および約２時間の急速最終排出半減期を含む、トラネキサム酸の最適に満たない薬物動態特性の結果である。
【０００８】
当技術分野で周知なように、持続放出経口投与製剤は、急速な全身薬物クリアランス問題に対する従来の解決策である（参照、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Philadelphia College of Pharmacy and Science,第１９版, 1995）。浸透圧性送達系も認められている持続的薬物送達法である（参照、例えば、Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708）。これらの技術の応用の成功は、当該薬物が大腸（本明細書では結腸もさす）から効果的なレベルで吸収されるかどうかに依存し、その際、この剤形は消化管通過にほとんどの時間をかける。トラネキサム酸は、ヒト経直腸投与後は吸収されにくく（Almerら, J. Clin. Pharm., 1992, 32, 49-54）、それは結腸粘膜を通過する薬物の透過性が限られていることに一致する。トラネキサム酸用経口制御放出製剤を開発すれば、トラネキサム酸療法の便宜性、効力、および副作用プロフィールが相当に改善するはずである。しかし、従来の剤形は小腸の近位吸収領域を通じて急速に通過し、持続放出技術を首尾よくこの薬物に応用することはこれまで妨げてられてきた。Heasleyらは、腸溶性ポリマーコーティングの使用に基づくトラネキサム酸遅延放出経口製剤について記載しているが、このコーティングは、剤形が胃から小腸へ通過するまでに、薬物の溶解を１〜２時間遅延するように設計されている（米国特許出願第２００５／００２８２５号）。そのような製剤は、経口トラネキサム酸療法に伴いうる有害な胃腸反応（嘔気、嘔吐、下痢、胃腸障害、および痙攣を含む）を低減すると言われている。しかし、これらの製剤も、薬物排出半減期を十分に改変し、それによって頻繁な毎日投薬の必要性を克服するとは思われない。
【特許文献１】米国仮出願第６０／６９２，６２５号
【特許文献２】米国特許第５，６９０，９１４号
【特許文献３】日本特許公開公報第２００２１１４６７３号
【特許文献４】米国特許出願第２００５／００２８２５号
【特許文献５】欧州特許第００７９８７２Ｂ１号
【特許文献６】米国特許第４，４８３，８６７号
【特許文献７】国際公開第ＷＯ９４／１５９０４号
【非特許文献１】WellingtonおよびWagstaff, Drugs, 2003, 63, 1417-1433
【非特許文献２】DunnおよびGoa, Drugs, 1999, 57, 1005-1032
【非特許文献３】Pereira およびPhan, The Oncologist, 2004, 9, 561-570
【非特許文献４】Kramerら, Biol. Chem. Hoppe-Seylar, 1995, 3, 131-141
【非特許文献５】Dendaら, J. Invest. Dermatol., 1997, 109, 84-90
【非特許文献６】Kitamuraら, J. Soc. Cosmet. Chem., 1995, 29, 133-145
【非特許文献７】MaedaおよびNaganuma, J. PhotoChem. Photobiol. B, 1998, 47, 136-141
【非特許文献８】Manosroiら, J. Cosmet. Sci., 2002, 53, 375-386
【非特許文献９】Stonelakeら, Br. J. Cancer, 1997, 75, 951-959
【非特許文献１０】Dunbarら, Expert Opin. Investig. Drugs, 2000, 9, 2085-2092
【非特許文献１１】SideniusおよびBlasi, Cancer Metastasis Rev., 2003, 22, 205-222
【非特許文献１２】Petoら, Fam. Pract., 1993, 10, 207-211
【非特許文献１３】McPhersonおよびAndersson, 編, Women’s problems in general practice, Oxford: Oxford University Press, 1983, pp 21-41
【非特許文献１４】Bradlowら, Patterns of referral, Oxford: Oxford Health Services Research Unit, 1992
【非特許文献１５】Gleeson, Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 171, 178-183
【非特許文献１６】Dockerayら, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1987, 24, 309-318
【非特許文献１７】Coulterら, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1991, 98, 789-796
【非特許文献１８】“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Philadelphia College of Pharmacy and Science,第１９版, 1995
【非特許文献１９】Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708
【非特許文献２０】Almerら, J. Clin. Pharm., 1992, 32, 49-54
【非特許文献２１】Svahnら, J. Med. Chem., 1986, 29, 448-453
【非特許文献２２】Svahnら, Arzneim-Forsch., 1988, 38, 735-738
【非特許文献２３】Edlundら, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1995, 102, 913-917
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
大腸での吸収が良好であり、従って経口持続放出製剤に適切であり、それによって抗線維素溶解療法の便宜性、効力、および副作用プロフィールを改善する新規なトラネキサム酸プロドラッグが切望されている。さらに、トラネキサム酸の双性イオン特性によって、表皮バリアを通過する化合物の透過性が制限されるので、より親油性が高いトラネキサム酸プロドラッグ誘導体も必要とされ、この誘導体によって、皮膚障害、例えば、創傷治癒、表皮過形成、肌荒れ、望ましくない皮膚色素沈着などの治療により有効な局所投与がもたらされるであろう。
【００１０】
トラネキサム酸の不完全な胃腸管吸収に対する一解決策は、プロドラッグ誘導体の設計による（参照、Svahnら, J. Med. Chem., 1986, 29, 448-453；Svahnら、欧州特許第００７９８７２Ｂ１号；Svahnら、米国特許第４，４８３，８６７号；Jonsson、国際公開第ＷＯ９４／１５９０４号；Svahnら, Arzneim-Forsch., 1988, 38, 735-738；Edlundら, Br. J. Obstet. Gynaecol., 1995, 102, 913-917）。プロドラッグ、１‐（エトキシカルボニル）オキシエチルｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボキシレート（すなわち、Kabi 2161）は、ヒト患者でトラネキサム酸の経口生物学的利用能を顕著に改善し、特発性月経過多の女性で月経出血の低減に有効であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
様々な必要性の中でも上記必要性は、本明細書に開示するトラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグ、トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグの医薬組成物、トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグの製造方法、ならびに様々な医学病理を治療するためのトラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグおよび／またはその医薬組成物の使用法よって満たすことができる。持続放出剤形を使用する経口投与用を含め、経口投与および局所投与に好適なプロドラッグもまた開示する。
【００１２】
一態様では、式（Ｉ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、および前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を提供する。
【化２】
2008546717.tif 000003
【００１３】
上記式中、
Ｒ１は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し、そして
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される。
【００１４】
別の態様では、式（ＩＩ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、および前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を提供する。
【化３】
2008546717.tif 000004
【００１５】
上記式中、
Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびＲ２０ＳＯ３−から選択され、その際、Ｒ２０はＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜７アリール、および置換されたＣ５〜７アリールから選択され、そして
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先に定義した通りである。
【００１６】
別の態様では、式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、有機塩基、無機塩基、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１当量の反応体とを接触させて、式（Ｉ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、および前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を提供するステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物の合成法を提供する。
【化４】
2008546717.tif 000005
【００１７】
上記式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先に定義した通りである。
【００１８】
別の態様では、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を接触させて、式（Ｉ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を提供するステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物の合成法を提供する。
【化５】
2008546717.tif 000006
【００１９】
上記式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、およびスルホンアミドから選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、または置換されたアリール環を形成し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先に定義した通りである。
【００２０】
別の態様では、式（ＸＶ）で表される化合物と酸化剤を接触させて、式（Ｉ）で表される化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を提供するステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物の合成法を提供する。
【化６】
2008546717.tif 000007
【００２１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先に定義した通りである。
【００２２】
別の態様では、少なくとも一種の製薬上許容されるビヒクル、ならびに治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様では、式（Ｉ）の少なくとも一種のトラネキサム酸プロドラッグ、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を含む経口剤形を提供する。
【００２４】
別の態様では、式（Ｉ）の少なくとも一種のプロドラッグ、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を含む持続放出経口剤形を提供する。
【００２５】
別の態様では、製薬上許容される局所用ビヒクルで製剤化した、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を含む局所用剤形を提供する。
【００２６】
別の態様では、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物を患者に局所的に投与する方法を提供し、その方法は患者の表面部位に前記少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物を塗布するステップを含む。
【００２７】
別の態様では、心臓手術に伴う大量出血、上部消化管出血、進行癌患者における失血、血友病患者などで歯科処置中に生じる出血過多、および月経中の大量出血、すなわち、月経過多を含む、出血過多を治療する方法を提供する。その方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物、ならびに／あるいはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２８】
別の態様では、皮膚障害、例えば、創傷治癒、表皮過形成、肌荒れ、および望ましくない皮膚色素沈着を治療する方法を提供する。その方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物、ならびに／あるいはその医薬組成物を局所的に投与するステップを含む。
【００２９】
別の態様では、悪性疾患などの疾患を患う患者で腫瘍転移を治療する方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物、ならびに／あるいはその医薬組成物を単独で、または一種または複数の細胞傷害性薬剤と組み合わせて投与するステップを含む。
【００３０】
別の態様では、患者の体循環でトラネキサム酸の持続的治療濃度または予防濃度を達成する方法を提供し、この方法は、患者に、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物を経口投与するステップを含む。
【００３１】
（図面の説明）
当業者ならば、本明細書に記載した図面は例証のみを目的とすることを理解されよう。これらの図面は、本開示の範囲を制限しないものとする。
【００３２】
図１は、トラネキサム酸プロドラッグ１３の結腸内投与後の、放出されたトラネキサム酸（−・−）およびに残存するトラネキサム酸プロドラッグ１３（−▼−）の薬物動態プロフィールを示す図である。
【００３３】
図２は、トラネキサム酸プロドラッグ１３の経口投与後のトラネキサム酸の薬物動態プロフィールを示す図である。口腔経管投与後のプロドラッグ１３のレベルは検出レベル以下であった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
定義
別段の指示が無い限り、全ての場合において、本明細書および特許請求の範囲に使用する成分量、反応条件などを示す数字は全て、「約」という用語によって修正されるものとして理解されたい。従って、それに反する指摘が無い限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数字パラメーターは、求めたい特性に応じて変化しうる近似値である。最低限でも、そして特許請求の範囲と同等の原則の適用を制限しない試みとして、各数字パラメーターは、少なくとも、報告した有効数字の数値に照らし、通常の四捨五入法に当てはめて解釈すべきである。
【００３５】
広い実施形態の範囲を説明する数字の範囲およびパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例中に記載した数値は可能な限り正確に報告する。しかし、どんな数値にも、測定固有の誤差から必然的に生じる何らかの誤差が本質的に含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する節の見出しは、系統化のみを目的とし、開示した主題を制限しないものと解釈される。
【００３７】
参照により本明細書に組み込む刊行物、特許、および特許出願の用語の定義が、本明細書に記載した定義と同一ではないのであれば、本明細書の定義が特許請求の範囲を含む明細書全体を支配する。参照により本明細書に組み込む刊行物、特許、および特許出願中にある、本明細書に明瞭には示されていない他の定義はどれも、参照により本明細書に組み込む刊行物、特許、および特許出願に記載されている実施形態にのみ当てはまる。
【００３８】
２個の文字間または符号間にはないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００３９】
「アシル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０をさし、その際、Ｒ３０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。アシル基の例には、それだけには限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルが含まれる。ある実施形態では、アシル基はＣ１〜３アシルである。
【００４０】
「アシルアミノ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２をさし、その際、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。アシルアミノ基の例には、それだけには限らないが、ホルムアミド、アセトアミド、およびベンズアミドが含まれる。
【００４１】
「カルバミン酸１−アシルオキシ−アルキル」は、本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物に包含されるトラネキサム酸のＮ‐１‐（アシルオキシ）アルコキシカルボニル誘導体をさす。
【００４２】
「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルカン、親アルケン、または親アルキンの一炭素原子から水素原子を一個除去することによって得られる、飽和または不飽和、分枝鎖または直鎖の一価炭化水素基をさす。アルキル基の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル類、例えば、エタニル、エテニル、およびエチニル、プロピル類、例えば、プロパン‐１‐イル、プロパン‐２‐イル、プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐１‐エン‐２‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル（アリル）、プロパ‐１‐イン‐１‐イル、プロパ‐２‐イン‐１‐イルなど、ブチル類、例えば、ブタン‐１‐イル、ブタン‐２‐イル、２‐メチル‐プロパン‐１‐イル、２‐メチル‐プロパン‐２‐イル、ブタ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐２‐イル、２‐メチル‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐２‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐１‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐２‐イル、ブタ‐１‐イン‐１‐イル、ブタ‐１‐イン‐３‐イル、ブタ‐３‐イン‐１‐イルなどが含まれる。
【００４３】
「アルキル」という用語は、具体的には、任意の程度またはレベルに飽和している基、すなわち、排他的に一重炭素‐炭素結合を有する基、一個または複数の二重炭素‐炭素結合を有する基、一個または複数の三重炭素‐炭素結合を有する基、および一重、二重、および三重の炭素‐炭素結合の混合物を有する基を含むものとする。特定のレベルの飽和を意図する場合、表現「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」を使用する。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を、ある実施形態では１〜６個の炭素原子を、ある実施形態では１〜３個の炭素原子を含む。ある実施形態では、アルキルはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、またはアリルである。
【００４４】
「アルカニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルカンの一炭素原子から水素原子を一個除去することによって得られる、飽和している分枝鎖または直鎖アルキル基をさす。アルカニル基の例には、それだけには限らないが、メタニル、エタニル、プロパニル類、例えば、プロパン‐１‐イル、プロパン‐２‐イル（イソプロピル）など、ブタニル類、例えば、ブタン‐１‐イル、ブタン‐２‐イル（sec‐ブチル）、２‐メチル‐プロパン‐１‐イル（イソブチル）、２‐メチル‐プロパン‐２‐イル（ｔ‐ブチル）などが含まれる。
【００４５】
「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルケンの一炭素原子から水素原子を一個除去することによって得られる、少なくとも一個の炭素‐炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基をさす。基は、二重結合に関してシス型またはトランス型立体配座であってよい。アルケニル基の例には、それだけには限らないが、エテニル、プロペニル類、例えば、プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐１‐エン‐２‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル（アリル）、プロパ‐２‐エン‐２‐イル、ブテニル類、例えば、ブタ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐１‐エン‐２‐イル、２‐メチル‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐２‐エン‐２‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐１‐イル、ブタ‐１，３‐ジエン‐２‐イルなどが含まれる。
【００４６】
「アルキニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルキンの一炭素原子から水素原子を一個除去することによって得られる、少なくとも一個の炭素‐炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基をさす。アルキニル基の例には、それだけには限らないが、エチニル、プロピニル類、例えば、プロパ‐１‐イン‐１‐イル、プロパ‐２‐イン‐１‐イルなど、ブチニル類、例えば、ブタ‐１‐イン‐１‐イル、ブタ‐１‐イン‐３‐イル、ブタ‐３‐イン‐１‐イルなどが含まれる。
【００４７】
「アシルオキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３をさし、その際、Ｒ３３は、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。アシルオキシ基の例には、それだけには限らないが、アセトキシ、イソブチロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシが含まれる。
【００４８】
「アルコキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＯＲ３４をさし、その際、Ｒ３４はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。アルコキシ基の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。
【００４９】
「アルコキシカルボニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ３５はアルキル基または置換されたアルキル基である。アルコキシカルボニル基の例には、それだけには限らないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルが含まれる。ある実施形態では、アルコキシカルボニル基はＣ１〜３アルコキシカルボニルである。
【００５０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７をさし、その際、Ｒ３６は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキル基を表し、Ｒ３７はアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。アルコキシカルボニルアミノ基の例には、それだけには限らないが、メトキシカルボニルアミノ、tert‐ブトキシカルボニルアミノ、およびベンジルオキシカルボニルアミノが含まれる。
【００５１】
「アルコキシカルボニルオキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ３８をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ３８はアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキル基である。アルコキシカルボニルオキシ基の例には、それだけには限らないが、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、およびシクロヘキシルオキシカルボニルオキシが含まれる。
【００５２】
「アルキルアミノ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＮＨＲ３９をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ３９はアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、または置換されたシクロアルキル基である。ある実施形態では、アルキルアミノ基はＣ１〜３アルキルアミノである。
【００５３】
「アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、親芳香環系の一炭素原子から水素原子を一個除去することによって得られる、一価の芳香族炭化水素基をさす。アリールは、５員および６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも一個の環が炭素環式であり芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに少なくとも一個の環が炭素環式であり芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリールは、少なくとも一つの、炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合している、少なくとも一つの炭素環式芳香環を含む複数の環系を包含する。例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択した一個または複数のヘテロ原子を含む、５員〜７員のヘテロシクロアルキル環に縮合している、５員および６員の炭素環式芳香環が含まれる。それらの環のただ一つの環が炭素環式芳香環であるような縮合した二環式環系では、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にありうる。アリール基の例には、それだけには限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ‐インダセン、ｓ‐インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ‐２，４‐ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンに由来する基が含まれる。ある実施形態では、アリール基は、５〜２０個の炭素原子を有し、ある実施形態では５〜１２個の炭素原子を有しうる。しかし、アリールは、別に本明細書で定義したヘテロアリールを包含することはなく、またはこれと重複することは決してない。従って、本明細書で定義するように、一個または複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環に縮合している複数の環系は、ヘテロアリールであり、アリールではない。ある実施形態では、アリールはＣ６〜１０アリールまたはフェニルである。
【００５４】
「アリールアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合する水素原子の一つが、アリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。アリールアルキル基の例には、それだけには限らないが、ベンジル、２‐フェニルエタン‐１‐イル、２‐フェニルエテン‐１‐イル、ナフチルメチル、２‐ナフチルエタン‐１‐イル、２‐ナフチルエテン‐１‐イル、ナフトベンジル、２‐ナフトフェニルエタン‐１‐イルが含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合には、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルという名称を使用する。ある実施形態では、アリールアルキル基は、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分がＣ１〜１０であり、アリール部分がＣ６〜２０である、Ｃ７〜３０アリールアルキルであり、ある実施形態では、アリールアルキル基は、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分がＣ１〜８であり、アリール部分がＣ６〜１２である、Ｃ７〜２０アリールアルキルである。ある実施形態では、アリールアルキルはＣ７〜１６アリールアルキルまたはベンジルである。
【００５５】
「アリールジアルキルシリル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＳｉＲ４０Ｒ４１Ｒ４２をさし、その際、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の一つは、本明細書で定義するように、アリールまたは置換されたアリールであり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の他方の２つは、本明細書で定義するように、アルキルまたは置換されたアルキルである。ある実施形態では、アリールジアルキルシリル基はＣ７〜１４アリールジアルキルシリルである。
【００５６】
「ＡＵＣ」は、ゼロ時から無限まで外挿した血漿中薬物濃度−対−時間曲線下面積である。
【００５７】
「Ｃｍａｘ」は、薬物の血管外投与後に血漿中で観察された最高薬物濃度である。
【００５８】
「カルバモイル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、または置換されたアリールである。
【００５９】
「カルバモイルオキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＯＣ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４６をさし、その際、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択されるが、それらは本明細書で定義するように置換されていてよく、あるいはＲ４５およびＲ４６は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００６０】
「切断（cleave）」は、化学的結合の切断をさし、前後関係から明瞭に意図されない限り、化学反応もしくは酵素反応、または機序だけには限らない。
【００６１】
「化合物」は、本明細書に開示した構造式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）が包含する化合物をさし、本明細書に構造が開示されているこれらの式中のあらゆる特定の化合物が含まれる。化合物は、その化学構造および／または化学名によって識別しうる。化学構造と化学名が相容れない場合は、化学構造が化合物の識別を決定する。本明細書に記載の化合物は、一個または複数のキラル中心および／または二重結合を含んでよく、従って二重結合異性体などの立体異性体、すなわち、幾何異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーとして存在しうる。従って、本明細書に記載した化学構造は、例示した化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含し、立体異性体的に純粋（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）な形態、ならびに鏡像異性体混合物および他の立体異性体混合物を含む。鏡像異体混合物および立体異体混合物は、当業者に公知の分離技術または立体制御合成技術を使用し、その成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。これらの化合物は、エノール形、ケト形、およびそれらの混合物を含む数種の互変異性体で存在しうる。従って、本明細書に記載した化学構造は、例示した化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。記載した化合物は、一個または複数の原子の原子質量が、自然に見出される原子質量とは異なる同位体標識された化合物も含む。本明細書に開示した化合物に含めうる同位体の例には、それだけには限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏなどが含まれる。化合物は、非溶媒和形で、および水和形を含む溶媒和形で、そしてＮ酸化物としても存在しうる。一般に、化合物は、水和物、溶媒和物、またはＮ酸化物であってよい。ある種の化合物は、複数の結晶形または非結晶形で存在しうる。一般に、全ての物理的形状は、本明細書で企図した使用に対して等価であり、本開示の範囲内にあるものとする。さらに、化合物の部分的構造を例示する場合、星印（＊）は、その分子の部分的構造と残部との結合点を示すと理解すべきである。
【００６２】
「シクロアルコキシカルボニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ４７は、シクロアルキル基または置換されたシクロアルキル基を表す。シクロアルコキシカルボニル基の例には、それだけには限らないが、シクロブチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００６３】
「シクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、部分的に飽和した、または不飽和の環式アルキル基をさす。特定のレベルの飽和を意図する場合には、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という名称を使用する。シクロアルキル基の例には、それだけには限らないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンに由来する基が含まれる。ある実施形態では、シクロアルキル基はＣ３〜１５シクロアルキルであり、ある実施形態ではＣ５〜１２シクロアルキルである。ある実施形態では、シクロアルキル基はＣ３〜７シクロアルキルまたはシクロヘキシルである。
【００６４】
「シクロヘテロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、部分的に飽和または不飽和環式アルキル基をさし、その際、一個または複数の炭素原子（および任意の関連する水素原子）は、独立して、同一または異なるヘテロ原子により置換されている。炭素原子を置換するヘテロ原子の例には、それだけには限らないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉが含まれる。特定のレベルの飽和を意図する場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という名称を使用する。シクロヘテロアルキル基の例には、それだけには限らないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンに由来する基が含まれる。
【００６５】
「ジアルキルアミノ」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＮＲ４８Ｒ４９をさし、その際、Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換されたヘテロアリールアルキルであり、あるいはＲ４８およびＲ４９は、それらが結合する窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。ある実施形態では、ジアルキルアミノ基はＣ１〜３ジアルキルアミノである。
【００６６】
「カルバミン酸１‐ハロアルキル」は、本明細書に開示した式（ＩＩ）の化合物によって包含される、トラネキサム酸のＮ‐１‐ハロアルコキシカルボニル誘導体をさす。
【００６７】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルキル基をさし、その際、一個または複数の炭素原子（および関連する任意の水素原子）は、独立して、同一または異なるヘテロ原子基により置換されている。ヘテロ原子基の例には、それだけには限らないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ５０Ｒ５１−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５２Ｒ５３、−ＰＲ５４−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ５５−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ５６Ｒ５７−が含まれ、その際、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換されたヘテロアリールアルキルである。特定のレベルの飽和を意図する場合、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、または「ヘテロアルキニル」という名称を使用する。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、親芳香族複素環系の単一原子から水素原子を一個除去することによって得られる、一価のヘテロ芳香族基をさす。ヘテロアリールは、少なくとも一個の他の環に縮合している、少なくとも一個の芳香環を有する複数の環系を包含し、その他の環は、少なくとも一個の環員原子がヘテロ原子である、芳香族または非芳香族であってよい。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択した一個または複数の、例えば、１〜４個の、またはある実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５員〜７員の芳香族単環式環、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択した一個または複数の、例えば、１〜４個の、またはある実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、そして少なくとも一個のヘテロ原子が芳香環に存在する、５員〜７員の芳香族二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。例えば、ヘテロアリールには、５員〜７員のシクロアルキル環に縮合している、５員〜７員のヘテロシクロアルキル、芳香環が含まれる。環の一つだけが一個または複数のヘテロ原子を含むような縮合した二環式ヘテロアリール環系では、結合点は芳香族複素環またはシクロアルキル環中に存在しうる。ある実施形態では、ヘテロアリール基中の総Ｎ、Ｓ、およびＯ原子数が１つを越える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接しない。ある実施形態では、ヘテロアリール基中の総Ｎ、Ｓ、およびＯ原子数は多くても２個である。ある実施形態では、芳香族複素環中の総Ｎ、Ｓ、およびＯ原子数は一個を超えない。ヘテロアリールは本明細書で定義するようなアリールを包含せず、またはこれと重複しない。
【００６９】
ヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンに由来する基が含まれる。ある実施形態では、ヘテロアリール基は５員〜２０員のヘテロアリールであり、ある実施形態では５員〜１０員のヘテロアリールである。ある実施形態ではヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンに由来するものである。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合する水素原子の一つがヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。特定のアルキル部分を意図する場合は、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニルという名称を使用する。ある実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６員〜３０員のヘテロアリールアルキルであって、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分が１員〜１０員であり、ヘテロアリール部分が５員〜２０員のヘテロアリールであり、ある実施形態では、６員〜２０員のヘテロアリールアルキルであって、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分が１員〜８員であり、ヘテロアリール部分が５員〜１２員のヘテロアリールである。
【００７１】
「直前の実施形態」は、同じ段落で開示した実施形態を意味する。
【００７２】
「親芳香環系」は、コンジュゲートしたπ電子系を有する、不飽和環式系または多環式環系をさす。「親芳香環系」の定義内に含まれるものは、一つまたは複数の環が芳香族であり、一つまたは複数の環が飽和し、または不飽和の縮合した環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどであり、親芳香環系の例には、それだけには限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ‐インダセン、ｓ‐インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ‐２，４‐ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンが含まれる。
【００７３】
「親芳香族複素環系」は、一個または複数の炭素原子（および任意の関連する水素原子）が、独立して、同一または異なるヘテロ原子により置換されている親芳香環系をさす。炭素原子を置換するヘテロ原子の例には、それだけには限らないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれる。「親芳香族複素環系」の定義内に具体的に含まれるものは、一つまたは複数の環が芳香族であり、一つまたは複数の環が飽和し、または不飽和である縮合した環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。親芳香族複素環系の例には、それだけには限らないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンが含まれる。
【００７４】
「患者」には、例えばヒトなどの哺乳動物が含まれる。
【００７５】
「医薬組成物」は、少なくとも一種の化合物、およびそれを用いてその化合物を患者に投与する製薬上許容されるビヒクルをさす。
【００７６】
「製薬上許容される」とは、ヒトを含む動物で使用するために、連邦または州政府の規制当局によって認可または承認されていることであり、あるいは米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に収載されていることをさす。
【００７７】
「製薬上許容される塩」は、所望の親化合物薬理活性を有する化合物の塩をさす。そのような塩には以下のものが含まれる。（１）酸付加塩：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成されたもの；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタンジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４‐メチルビシクロ［２．２．２］‐オクト‐２‐エン‐１‐カルボン酸、グルコヘプトン酸、３フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成されたもの、あるいは（２）塩：親化合物中に存在する酸性陽子が、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されている場合に形成されるもの、あるいは有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ‐メチルグルカミンなどとの配位結合体。
【００７８】
「製薬上許容されるビヒクル」は、本開示の化合物と共に患者に投与することができ、その薬理活性を損なうことなく、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与しても無害である、製薬上許容される希釈剤、製薬上許容されるアジュバント、製薬上許容される賦形剤、製薬上許容される担体、または前記のいずれかの組合せをさす。
【００７９】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害にかかる危険性の減少させることをさし、すなわち、疾患にさらされる可能性、またはその疾患にかかりやすい傾向があるが、その疾患症状をまだ経験し、または示していない患者で、その疾患の臨床症状の少なくとも一つを生じないようにすることさす。
【００８０】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内で変換される必要がある薬物分子誘導体をさす。プロドラッグは、必ずしもというわけではないが、親薬物に変換するまで薬理学的に不活性であってよい。
【００８１】
「プロモエティ(promoiety)」は、薬物分子内の官能基をマスクするために使用した場合、薬物をプロドラッグに変換する保護基の形態をさす。例えば、酵素的または非酵素的手段によってin vivoで切断される結合を介在させて、プロモエティを薬物に結合させることができる。
【００８２】
「保護基」は、分子マスク中の反応基に結合させた場合、その反応性を低減し、または妨害する原子の一群をさす。保護基の例は、Greenら, “Protective Groups in Organic Chemistry,” (Wiley, 第２版, 1991)およびHarrisonら, “Compendium of Synthetic Organic Methods,” Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。アミノ保護基の例には、それだけには限らないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２‐トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）が含まれる。ヒドロキシ保護基の例には、それだけには限らないが、水酸基がアシル化またはアルキル化された保護基、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテルおよびアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルが含まれる。
【００８３】
「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量の、化合物と一個または複数の溶媒分子との分子複合体をさす。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬業界で通常使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。化合物もしくは化合物の部分と、溶媒との分子複合体は、非共有結合分子間力、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、一水和物および１／２水和物を含め、一個または複数の溶媒分子が水である複合体をさす。
【００８４】
「実質的に一鏡像異性体」は、化合物の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が少なくとも約９０％、ある実施形態では約９５％超え、ある実施形態では約９８％超え、ある実施形態では約９９％超えるように１個以上の立体中心を含む化合物をさす。
【００８５】
「置換された」は、一個または複数の水素原子が、独立して、同一または異なる置換基によって置換されている基をさす。置換基の例には、それだけには限らないが、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ（‐ＯＨ），＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ（‐ＳＨ），＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が含まれ、その際、Ｍはハロゲンであり、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、およびＲ６３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは窒素原子に結合している場合は、Ｒ６０およびＲ６１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、あるいは窒素原子に結合している場合は、Ｒ６２およびＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。ある実施形態では、置換基には、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、および−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１が含まれ、その際、Ｒ６０、Ｒ６１、およびＲ６２は先に定義した通りである。他の実施形態では、置換基は、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏから選択することができ、その際、Ｒ６０およびＲ６１は先に定義した通りである。さらに他の実施形態では、置換基には、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、および−Ｃ（Ｏ）Ｏが含まれ、その際、Ｒ６０およびＲ６１は先に定義した通りである。ある実施形態では、本明細書で定義するように、各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノから選択される。
【００８６】
「スルホンアミド」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＮＲ６５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６６をさし、その際、Ｒ６５は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ６６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは本明細書で定義するように置換されていてよい。スルホンアミド基の例には、それだけには限らないが、メタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、およびｐ‐トルエンスルホンアミドが含まれる。
【００８７】
「チオアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＳＲ６７をさし、その際、Ｒ６７は本明細書で定義するようなアルキルまたは置換されたアルキルである。ある実施形態では、チオアルキル基はＣ１〜３チオアルキルである。
【００８８】
任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一つを抑止しまたは寛解すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一つにかかる危険性を低減すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一つの発生を低減すること、あるいは疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一つを進行させる危険性を低減することをさす。さらに、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的に阻害し（例えば認められる症状の安定化）、生理学的に阻害すること（例えば物理的パラメーターの安定化）、または患者が認識できるものであろうと、なかろうと、少なくとも一つの物理的パラメーターを阻害することもさす。ある実施形態では、「治療すること」または「治療」は、たとえ患者が、疾患または障害の症状をまだ経験しまたは示していなくても、疾患もしくは障害にさらされる可能性、またはこれにかかりやすい傾向がある患者で、疾患もしくは障害、またはそれらの少なくとも一つまたは複数の症状の発症を遅延させることをさす。
【００８９】
「治療有効量」は、疾患または障害、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一つを治療するために、対象に投与したとき、疾患、障害、または症状のそのような治療に作用するのに十分である化合物の量をさす。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害の重症度、および／または疾患もしくは障害の症状、治療する患者の年齢、体重、および／または健康状態、ならびに処方する内科医の判断に基づいて変化しうる。任意の一定の場合の適量は、当業者が容易に確認し、または常法の実験によって決定することができる。
【００９０】
「トリアルキルシリル」は、それ自体または別の置換基の一部として、基−ＳｉＲ６８Ｒ６９Ｒ７０をさし、その際、本明細書で定義するように、Ｒ６８、Ｒ６９、およびＲ７０は、独立して、アルキルおよび置換されたアルキルから選択される。ある実施形態では、トリアルキルシリル基はＣ３〜１２トリアルキルシリルである。
【００９１】
次に、本開示の実施形態について詳細に述べる。本開示の一定の実施形態について記載するが、本開示の実施形態を開示した実施形態に限定するつもりはないことは理解されよう。それとは反対に、本開示の実施形態についての説明は、添付の特許請求の範囲によってに定義するような、本開示の実施形態の精神と範囲内に含まれうるものとして、代替物、修正物、および同等物を包含するものとする。
【００９２】
化合物
本開示のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物を提供する。
【化７】
2008546717.tif 000008
【００９３】
上記式中、
Ｒ１は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し、そして
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、患者の腸管腔に投与する場合、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸自体を患者の腸管腔に投与して得られるｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸の生物学的利用能よりも、少なくとも２倍高いｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸の生物学的利用能を得るのに十分な程度に化合物は吸収される。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１６アリールアルキル、およびＣ７〜１６の置換されたアリールアルキルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ１の置換基は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、置換されたＣ１〜４アルキル、フェニル、置換されたフェニル、シクロヘキシル、および置換されたシクロヘキシルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ１の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択される。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換されたＣ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１２トリアルキルシリル、およびＣ７〜１４アリールジアルキルシリルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ４の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、tert‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert‐ブチルジメチルシリル、およびフェニルジメチルシリルから選択される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、アリル、ベンジル、およびトリメチルシリルから選択される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ２および／またはＲ３の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ７〜１６アリールアルキル、およびＣ７〜１６の置換されたアリールアルキルから選択され、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ１の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素以外である。Ｒ２およびＲ３のそれぞれが水素である場合、ある種のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロモエティの代謝産物はホルムアルデヒドでありうる。多量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む治療法のいくつかの実施形態では、ホルムアルデヒドなど、プロモエティの有毒代謝産物の量は最小限に抑えられ、または排出されるのが望ましいであろう。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、化合物は、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２‐メチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（３‐メチルブタノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸、および
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸
から選択され、その化合物には、製薬上許容されるその塩、および前記化合物のいずれかの製薬上許容される溶媒和物も含まれる。
【０１１１】
本開示のある実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、製薬上許容されるその塩、または前記化合物のいずれかの溶媒和物を提供する。
【化８】
2008546717.tif 000009
【０１１２】
上記式中、
Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＲ２０ＳＯ３−から選択され、その際、Ｒ２０はＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜７アリール、および置換されたＣ５〜７アリールから選択され、そして
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成し、そして
Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも一個は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される一つの置換基により置換されている。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘはクロロである。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換されたＣ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１２トリアルキルシリル、およびＣ７〜１４アリールジアルキルシリルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ４の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、tert‐ブチル、アリル、ベンジル、４‐メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert‐ブチルジメチルシリル、およびフェニルジメチルシリルから選択される。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、アリル、ベンジル、およびトリメチルシリルから選択される。
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ２および／またはＲ３の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１２１】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、および置換されたＣ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換されたＣ７〜１６アリールアルキル、Ｃ３〜１２トリアルキルシリル、およびＣ７〜１４アリールジアルキルシリルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ２および／またはＲ３の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ４は水素である。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘはクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ４は水素である。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物は、以下に記述するように、式（Ｉ）の化合物の合成で有用な中間体である。
【０１２６】
合成
本開示の化合物は、スキーム１〜９に例示する合成法によって得ることができる。当業者ならば、開示した化合物の合成経路は、プロモエティとトラネキサム酸の結合からなることを理解されよう。
【０１２７】
アミンのカルバミン酸アシルオキシアルキル誘導体を合成する様々な方法が、当技術分野で公知である（参照、例えば、Alexanderら、米国特許第４，４２６，３９１号；Alexander、米国特許第４，７６０，０５７号；Lund、米国特許第５，４０１，８６８号；Saariら、欧州特許第０４１６６８９Ｂ１号；Mulvihillら, Tetrahedron Lett., 2001, 7751-7754；Sunら, BioOrg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1875-1879；Sunら, BioOrg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 3055-3059；Chenら、国際公開ＷＯ第０１／０５８１３号；Mulvihillら, Synthesis, 2002, 3, 365-370；Gallopら、米国特許第６，９２７，０３６号；Raillardら、米国特許出願公開第２００４／００１４９４０号；Bhatら、米国特許出願公開第２００５／００７０７１５号；Gallopら、米国特許出願公開第２００５／０２２２４３１号）。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物の合成に有用な一般的合成法は、当技術分野で入手可能である（例えば、Greenら, “Protective Groups in Organic Chemistry,” (Wiley, 第２版, 1991)；Harrisonら, “Compendium of Synthetic Organic Methods,” Vols. 1-8 (John WileyおよびSons, 1971-1996；Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH Publishers, 1989；およびPaquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley & Sons, 1995）。
【０１２９】
従って、化合物およびその中間体の調製、および／または本明細書に記載した実施方法に有用な出発物質は、市販され、または公知の合成法によって調製しうる。本開示のプロドラッグを合成するための他の方法は、当技術分野に記載され、または当業者なら先に提供した参照文献を考慮し容易に明らかになり、本明細書に記載の化合物を合成するために使用しうる。従って、本明細書のスキームに示した方法は包括的なものではなく例示である。
【０１３０】
式（ＩＩ）のカルバミン酸１‐ハロアルキルの調製に有用な中間体（Ｖ）は、スキーム１に詳述する反応に従って生成することができる。
【０１３１】
スキーム１
【化９】
2008546717.tif 000010
【０１３２】
標準条件下で、トラネキサム酸のアミノ基を保護基（Ｐｇ）で保護して化合物（ＶＩＩ）を得る。化合物（ＶＩＩ）のカルボン酸部分をＲ４−Ｘ［式中、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである］、およびＲ２０ＳＯ３−［式中、Ｒ２０はＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜７アリール、および置換されたＣ５〜７アリールから選択される］、または他の任意の適切な脱離基によってアルキル化またはシリル化することを通じて、あるいは標準アシル化条件下でのアルコールＲ４−ＯＨとの縮合を通じて（例えば、カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、ハロゲン化アシル、酸無水物、または他の活性化エステル中間体を通じて）、エステル化して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。標準脱保護条件下、化合物（ＶＩＩＩ）から保護基を除去して化合物（Ｖ）を得る。
【０１３３】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＸ）で化合物（Ｖ）をアシル化することによって調製され（参照、スキーム２）、その際、Ｘはハロゲン化物であり、Ｚは脱離基（例えば、ハロゲン化物、ｐ‐ニトロフェノラート、イミダゾリルなど）である。ある実施形態では、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。これらの実施形態のいくつかでは、ＺはＣｌである。ある実施形態では、ＸおよびＺはそれぞれＣｌである。アシル化反応は、無機塩基または有機塩基〔例えば、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、Ｎ‐メチルピロリジン、Ｎ‐メチルピペリジン、ピリジン、２‐メチルピリジン、２，６‐ジメチルピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、１、４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エンまたは１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ‐７‐エン〕、ならびに前記化合物のいずれかの組合せの存在下で実施しうる。アシル化に適切な溶媒には、それだけには限らないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、２‐ブタノン、メチルtert‐ブチルエーテル、および前記化合物のいずれかの組合せが含まれる。あるいは、水を含み、そしてジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはメチルtert‐ブチルエーテルの一種または複数を含む二相性溶媒混合液を使用することができる。スキーム２の反応を実施する温度は、約‐２０℃〜約５０℃の範囲であり、ある実施形態では約‐２０℃〜約２５℃の範囲であってよい。
【０１３４】
スキーム２
【化１０】
2008546717.tif 000011
【０１３５】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ４はトリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリルである］は、シリル化し（例えば、ハロゲン化シリルまたはシリルアミド試薬を使用）、続いて得られた中間体を化合物（ＩＸ）によりアシル化することによって、トラネキサム酸から直接調製することができる（参照、スキーム３）。この反応を実施するのに適切な溶媒には、それだけには限らないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ピリジン、アセトニトリル、および前記化合物のいずれかの組合せが含まれる。この反応を実施するのに適切な塩基には、それだけには限らないが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、Ｎ‐メチルピロリジン、Ｎ‐メチルピペリジン、ピリジン、２‐メチルピリジン、２，６‐ジメチルピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ‐７‐エン、および前記化合物のいずれかの組合せが含まれる。スキーム３の反応を実施する温度は、約‐７８℃〜約５０℃の範囲であり、ある実施形態では約‐２０℃〜約２５℃の範囲であってよい。
【０１３６】
スキーム３
【化１１】
2008546717.tif 000012
【０１３７】
ある実施形態では、式（Ｉ）のカルバミン酸Ｎ‐１‐アシルオキシアルキルは、スキーム４に例示するように、有機もしくは無機塩基、または他の金属塩の存在下で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸で処理することによって、式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３８】
スキーム４
【化１２】
2008546717.tif 000013
【０１３９】
スキーム４の方法中、式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＲ２０ＳＯ３−［式中、Ｒ２０はＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜７アリール、および置換されたＣ５〜７アリールから選択される］から選択される。スキーム４の方法中、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。スキーム４の方法中、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する。スキーム４の方法中、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１４０】
スキーム４の方法中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘはクロロであり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ４は水素である。
【０１４１】
スキーム４の方法のある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は、約１：１〜約１：２０の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は約１：１〜約１：５の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は約１：１である。
【０１４２】
スキーム４の方法のある実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物と、金属塩と、溶媒とを接触させる。式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および金属塩を溶媒と接触させるある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は、約１：１〜約１：２０の範囲であり、ある実施形態では約１：１〜約１：５であってよく、ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は約１：１である。ある実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、２‐ブタノン、メチルtert‐ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、水、ヘキサメチルホスホルアミド、および前記化合物のいずれかの組合せであってよい。ある実施形態では、金属塩はＡｇ、Ｈｇ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎの塩および前記のいずれかの組合せであってよい。
【０１４３】
スキーム４の方法のある実施形態では、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物および有機塩基を溶媒と接触させる。式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、および有機塩基を溶媒と接触させるある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は、約１：１〜約１：２０の範囲であり、ある実施形態では約１：１５〜約１：２０であってよく、ある実施形態では約１：１〜約１：５の範囲であってよい。式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、および有機塩基を溶媒と接触させるある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の割合は約１：１であり、ある実施形態では約１：１０である。いくつかの実施形態では、その溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、２‐ブタノン、メチルtert‐ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、水、ヘキサメチルホスホルアミド、および前記化合物のいずれかの組合せであってよい。ある実施形態では、その有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、Ｎ‐メチルピロリジン、Ｎ‐メチルピペリジン、ピリジン、２‐メチルピリジン、２，６‐ジメチルピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ‐７‐エン、および前記化合物のいずれかの組合せであってよい。
【０１４４】
スキーム４の方法のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と接触させる条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物は液体であり、さらに式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と反応させるための溶媒として役立つ。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２‐メチル酪酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、またはシクロヘキサンカルボン酸であってよい。
【０１４５】
スキーム４の方法のいくつかの実施形態では、約−２５℃〜約１２０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、および金属塩を接触させることができる。ある実施形態では、その温度は、約０℃〜約２５℃の範囲であってよい。
【０１４６】
スキーム４の方法の他のある実施形態では、約−２５℃〜約１２０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、および有機塩基を接触させることができる。ある実施形態では、その温度は、約０℃〜約２５℃の範囲であってよい。
【０１４７】
スキーム４の方法のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、および有機塩基を触媒量のヨウ化物塩に接触させることができる。ある実施形態では、そのヨウ化物塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウムであってよい。
【０１４８】
スキーム４の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、穏やかな条件下で除去して、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供できるカルボン酸保護基であってよい。穏やかな酸性加水分解、フッ化物イオンが促進する加水分解、触媒水素化分解、転移水素化分解、または他の遷移金属が介在する脱保護反応を通じて除去できるカルボン酸保護基を使用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ４はトリメチルシリル、アリル、またはベンジルであってよい。
【０１４９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に例示するように調製することができる。
【０１５０】
スキーム５
【化１３】
2008546717.tif 000014
【０１５１】
塩基の存在下で、ｐ‐ニトロフェノールなどの芳香族脱離基によってクロロギ酸塩（Ｘ）を処理してｐ‐ニトロフェニルカーボネート（ＸＩ）を得る。ハロゲン化物を互換してヨウ化物（ＸＩＩ）を得、これをカルボン酸の金属塩またはテトラアルキルアンモニウム塩と反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。任意で塩化トリメチルシリルの存在下、（ＸＩＩＩ）をトラネキサム酸誘導体（Ｖ）により処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。関連するカルバミン酸アシルオキシアルキル化合物の作製方法は、当技術分野に記載されている（例えば、Alexander、米国特許第４，７６０，０５７号；Alexander、米国特許第４，９１６，２３０号；Alexander、米国特許第５，４６６，８１１号；Alexander、米国特許第５，６８４，０１８号）。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の別の合成法は、トラネキサム酸誘導体（Ｖ）をカルボニル化して、中間体カルバミン酸種へ進行し、当技術分野で開示されている方法を適応するin situアルキル化反応によってこの種を捕獲する（Butcher, Synlett, 1994, 825-6；Ferresら、米国特許第４，０３６，８２９号）。ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒にトラネキサム酸誘導体（Ｖ）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、またはＡｇＯ）を含む溶液に二酸化炭素ガスを吹き入れる。場合により、触媒としてヨウ化物イオンの存在下、活性化させたハロゲン化物を加え、反応が終了するまでカルボニル化を続ける。ハロゲン化物（ＸＩＶ）から式（Ｉ）の化合物を調製するこの方法をスキーム６に例示する。
【０１５３】
スキーム６
【化１４】
2008546717.tif 000015
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の合成法は、トラネキサム酸のケトカルバミン酸誘導体を酸化することに基づく（例えば、Gallopら、米国特許第６，９２７，０３６号；およびBhatら、米国出願公開第２００５／００７０７１５号）。スキーム７に例示するように、ケトカルバミン酸塩（ＸＶ）を酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。式（ＸＶ）の化合物の合成法は、米国特許第６，９２７，０３６号および米国出願公開第２００５／００７０７１５号に開示されている。スキーム６の方法に有用な酸化剤の例には、ケトンをエステルまたはラクトンにするBaeyer-Villager酸化（Strukul, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198；Renz., Eur. J. Org. Chem., 1999, 4, 737-50；Bellerら, in “Transition Metals in Organic Synthesis” Chapter 2, Wiley VCH；Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2, 195; Kayserら, Synlett, 1999, 153）で首尾よく使用される酸化剤が含まれる。式（Ｉ）プロドラッグは不安定なこともあるので、無水酸化剤の使用は有益でありうる。従って、無水反応条件下で酸化を実施すれば、反応生成物の加水分解を回避することができる。
【０１５５】
スキーム７
【化１５】
2008546717.tif 000016
【０１５６】
スキーム７の方法中、式（Ｉ）および（ＸＶ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１はアシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。式（Ｉ）および（ＸＶ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイル、置換されたカルバモイル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、および置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換されたシクロヘテロアルキル環を形成している。式（Ｉ）および（ＸＶ）の化合物のある実施形態では、Ｒ４は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、置換されたアリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、および置換されたトリアルキルシリルから選択される。式（Ｉ）および（ＸＶ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４の各置換基は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１５７】
スキーム７の方法中、式（Ｉ）および（ＸＶ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ４は水素である。
【０１５８】
スキーム７の方法では、酸化は液相中で実施し、ある実施形態では溶媒の存在下で実施することができる。式（ＸＶ）の化合物の酸化用に溶媒を選択することも十分当技術分野の範囲内に入る。一般的に、有用な溶媒は、酸化剤および式（ＸＶ）の化合物を少なくとも部分的に溶解し、反応条件に不活性なものである。有用な溶媒は、無水であってよく、それだけには限らないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルtert‐ブチルエーテル、酢酸、シクロヘキサン、およびヘキサン類が含まれる。式（ＸＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に酸化する際に上記溶媒の組合せを使用することもできる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、無水酸化剤は、尿素‐過酸化水素複合体（ＵＨＰ）とカルボン酸無水物の反応によってin situで発生する無水過酸である。ある実施形態では、無水酸化剤は、尿素‐過酸化水素複合体とスルホン酸無水物の反応によってin situで発生する無水ペルオキシスルホン酸である。ＵＨＰ複合体は、無水過酸化水素の供給源として役立ち、無水有機溶媒での様々な酸化転換に使用されている（Cooperら, Synlett., 1990, 533-535；Balickiら, Synth. Commun., 1993, 23, 3149；Astudilloら, Heterocycles, 1993, 36, 1075-1080；Varmaetら, Org. Lett., 1999, 1, 189-191）。しかし、反応に、ＵＨＰ複合体の代わりに他の適切な無水過酸化水素の供給源を使用することもできる（例えば、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン‐過酸化水素複合体）。
【０１６０】
有用な酸化剤は、ＵＨＰ複合体とトリフルオロ酢酸無水物とを反応させることによって、in situで生成される無水ペルオキシトリフルオロ酢酸である（Cooperら, Synlett., 1990, 533-535；Benjamin,ら, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 827-833）。無水ペルオキシカルボン酸（ＸＶＩＩ）は、カルボン酸無水物（ＸＶＩ）を無水過酸化水素で処理し、ある実施形態ではＵＨＰ複合体で処理することによって調製することができる。同様に、無水ペルオキシスルホン酸（ＸＩＸ）は、スルホン酸無水物（ＸＶＩＩＩ）に、無水過酸化水素を、ある実施形態ではＵＨＰ複合体を反応させることによって調製することができる。無水ペルオキシカルボン酸（ＸＶＩＩ）およびペルオキシスルホン酸（ＸＩＸ）の調製をスキーム８に例示する。
【０１６１】
スキーム８
【化１６】
2008546717.tif 000017
【０１６２】
ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中、約−２５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＵＨＰ複合体と、カルボン酸無水物（ＸＶＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させて、その対応する無水過酸酸化剤を生成することができる。最初に過酸酸化剤が生成し、続いてケトカルバミン酸塩（ＸＶ）と反応させることができる。いくつかの実施形態では、ＵＨＰ複合体およびケトカルバミン酸塩（ＸＶ）を含む攪拌した懸濁液または溶液に、カルボン酸無水物（ＸＶＩ）を加えると、ペルオキシカルボン酸が生成し、このペルオキシカルボン酸をin situでケトカルバミン酸塩（ＸＶ）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。ある実施形態では、ＵＨＰ複合体とカルボン酸無水物（ＸＶＩ）のモル比は約６：１である。ある実施形態では、ＵＨＰ複合体とカルボン酸無水物（ＸＶＩ）のモル比は、約５：１〜約１：１の範囲であってよい。ある実施形態では、ＵＨＰ複合体と酸無水物（ＸＶＩ）のモル比は、約２：１〜約１：１の範囲であってよい。
【０１６３】
スキーム８の方法のいくつかの実施形態では、過酸酸化剤と式（ＸＶ）の化合物のモル比は、約８：１〜約１：１の範囲であってよい。ある実施形態では、過酸酸化剤と式（ＸＶ）の化合物のモル比は、約４：１〜約１：１の範囲であってよい。ある実施形態では、過酸酸化剤と式（ＸＶ）の化合物のモル比は、約２：１〜約１：１の範囲であってよい。ある実施形態では、この酸化剤が、ペルオキシトリフルオロ酢酸または別の置換された過酢酸である場合、過酸酸化剤と式（ＸＶ）の化合物のモル比は約２：１である。
【０１６４】
さらに、スキーム８の方法では、式（ＸＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に酸化する際に、添加物を使用することも企図される。例えば、添加物は、反応を触媒し、または最終生成物を安定化させ、あるいはその両方を行うことができる。いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物の酸化に、ルイス酸またはプロトン酸、またはルイス酸もしくはプロトン酸の任意の組合せを使用することができ、ある実施形態では溶媒の存在下で使用することができる。ルイス酸の例には、それだけには限らないが、ＢＦ３、ＳｅＯ２、ＭｅＲｅＯ３、ＭｎＯ２、ＳｎＣｌ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ａｌ２Ｏ３、およびＦｅ２Ｏ３が含まれる。プロトン酸の例には、それだけには限らないが、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、および硫酸が含まれる。ある実施形態では、ルイス酸および／またはプロトン酸は、式（ＸＶ）のカルボニル基の求電子性を上昇させることによって、酸化を触媒することができる。
【０１６５】
スキーム８の方法のある実施形態では、無水塩基の存在下で酸化を実施することができる。ある実施形態では、その塩基は、酸化中に形成された酸性副産物と反応させることによって、酸感受性生成物を安定化することができる。
【０１６６】
一般的に、スキーム８の方法では、当業者に知られている方法によって、反応温度を最適化することができる。ある実施形態では、約−２５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ある実施形態では約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、式（ＸＶ）の化合物の酸化を行うことができる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物のこの合成法の特徴は、ケトカルバミン酸誘導体（ＸＶ）の酸化が、ケトカルバミン酸誘導体（ＸＶ）のカルボニル基に当初隣接する炭素原子に配置を保持して、立体特異的に進行するというものである。この立体特異性を式（Ｉ）のプロドラッグ誘導体の立体選択的合成に利用することができる。
【０１６８】
スキーム９で例示する式（Ｉ）の化合物の別の合成法は、トラネキサム酸または式（Ｖ）の化合物と、式（ＩＶ）の１‐（アシルオキシ）‐アルキルＮ‐ヒドロキシスクシンイミジルカルボナート化合物との反応に基づき、同時係属出願のGallopら、米国出願公開第２００５／０２２２４３１号に記載されている。
【０１６９】
スキーム９
【化１７】
2008546717.tif 000018
【０１７０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義する通りであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、カルバモイルオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、およびスルホンアミドから選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、または置換されたアリール環を形成する。直前の実施形態のあるものでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の置換基は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜３チオアルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびＣ１〜３ジアルキルアミノの少なくとも一個から選択される。
【０１７１】
スキーム９の方法の式（Ｉ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、フェニル、ｏ‐トリル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、スキーム９の方法は溶媒中で行うことができる。有用な溶媒には、それだけには限らないが、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、メチルtert‐ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、水、および前記のいずれかの組合せが含まれる。ある実施形態では、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルtert‐ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、および前記のいずれかの組合せであってよい。ある実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の組合せであってよい。ある実施形態では、溶媒はアセトニトリルと水の組合せであってよく、アセトニトリルと水の容量比は約１：５〜約５：１の範囲である。ある実施形態では、溶媒は、メチルtert‐ブチルエーテルと水の組合せであってよい。ある実施形態では、溶媒は、メチルtert‐ブチルエーテルと水の組合せであってよく、メチルtert‐ブチルエーテルと水の容量比は約２：１〜約２０：１の範囲である。ある実施形態では、溶媒は、メチルtert‐ブチルエーテルと水の組合せであってよく、その際、メチルtert‐ブチルエーテルは容量で約１０％〜約５０％のアセトンを含む。ある実施形態では、溶媒はジクロロメタン、水、またはそれらの組合せであってよい。ある実施形態では、溶媒はジクロロメタンと水の二相性混合液である。ある実施形態では、溶媒は、約０．００１当量〜約０．１当量の相転移触媒を含む、ジクロロメタンと水の二相性混合液であってよい。ある実施形態では、相転移触媒はテトラアルキルアンモニウム塩であり、ある実施形態では、相転移触媒はテトラブチルアンモニウム塩である。
【０１７３】
スキーム９の方法は、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。ある実施形態では、温度は、約−２０℃〜約２５℃の範囲であってよい。ある実施形態では、その温度は、約０℃〜約２５℃の範囲であってよい。ある実施形態では、温度は約２５℃〜約４０℃の範囲であってよい。
【０１７４】
スキーム９の方法のある実施形態では、反応は塩基の非存在下で実施することができる。
【０１７５】
スキーム９の方法のある実施形態では、反応は無機塩基の存在下で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、アルカリ金属重炭酸塩またはアルカリ金属炭酸塩の存在下で実施することができる。ある実施形態では、反応は、重炭酸ナトリウムの存在下で実施することができる。
【０１７６】
スキーム９の方法のある実施形態では、反応は有機塩基の存在下で実施することができる。ある実施形態では、反応は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、Ｎ‐メチルピロリジン、Ｎ‐メチルピペリジン、ピリジン、２‐メチルピリジン、２，６‐ジメチルピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン、１，５‐ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ‐７‐エン、または前記化合物のいずれかの組合せの存在下で実施することができる。ある実施形態では、反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、またはピリジンの存在下で実施することができる。
【０１７７】
医薬組成物
患者に適切な投与形を提供をするための、適切な量の製薬上許容されるビヒクルと共に、場合により精製形態の、一種または複数の式（Ｉ）のトラネキサム酸プロドラッグ化合物を治療有効量で含む、医薬組成物を本明細書に提供する。適切な医薬的ビヒクルには、賦形剤、例えば、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。本開示の組成物には、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含めてよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を含めてもよい。
【０１７８】
医薬組成物は、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣法、糊化法、乳化法、カプセル化法、封入法、および凍結乾燥法によって製造することができる。医薬組成物は、本明細書に開示した化合物を調製物に加工しやすくし、薬学的に使用できる一種または複数の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、および助剤を使用し、従来法で製剤化することができる。好適な製剤は、選択した投与経路によって決めることができる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体や粉を含むカプセル、持続放出製剤、座薬、乳濁液、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の任意の形態を取ることができる。いくつかの実施形態では、製薬上許容されるビヒクルはカプセルであってよい（参照、例えば、Grosswaldら、米国特許第５，６９８，１５５号）。適切な医薬的ビヒクルの他の例は、当技術分野に記載されている（参照、Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of PharmacyおよびScience, 第１９版, 1995）。いくつかの実施形態では、組成物は、経口送達用に、例えば経口持続放出投与用に製剤化することができる。ある実施形態では、組成物は、局所送達用に、ある実施形態では局所持続放出投与用に製剤化することができる。
【０１８０】
経口送達用医薬組成物は、例えば、錠剤、ドロップ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、またはエリキシルなどの形にすることができる。経口で投与される組成物には、美味な調製物を得るために、一種または複数の任意の薬剤、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン、香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクランボ着色剤、および保存料を含めてもよい。さらに、錠剤または丸剤形の場合には、組成物をコートして、消化管での分解吸収を遅らせ、それによって長時間に渡って持続作用を提供することができる。経口用組成物には、標準的ビヒクル、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含めてよい。そのようなビヒクルは、医薬品等級のものであろう。
【０１８１】
経口液体調製物、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液では、好適な担体、賦形剤、または希釈剤は、水、生理食塩水、アルキレングリコール類（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール類（例えばポリエチレングリコール）、油、アルコール、約ｐＨ４〜約ｐＨ６のわずかに酸性の緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などを含む。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを加えることもできる。
【０１８２】
クリーム、ゲル、粘稠性ローション、経皮パッチ、および／またはスプレーの形をとる式（Ｉ）のトラネキサム酸プロドラッグ化合物の局所用製剤を好適な送達形として使用することができる。そのような製剤には、それだけには限らないが、ゲル、パッチ、ローション、クリーム、軟膏、および液体を含む、任意の製薬上許容される、適切な量の局所用賦形剤と一緒に、任意で精製形の一種または複数の式（Ｉ）のトラネキサム酸プロドラッグ化合物を含めてよい。
【０１８３】
局所投与用組成物には、口（経頬粘膜）、鼻（経鼻）、直腸（経直腸）、膣（経膣）を通じて、および皮膚（経皮）を通して送達するための組成物が含まれる。局所送達系には、投与する少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物を含む経皮パッチも含まれる。皮膚を通る送達は、拡散によって、またはイオン注入もしくは電気輸送などのより活性なエネルギー源によって実現することができる。
【０１８４】
口腔への局所投与に適切な組成物には、場合により、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなど、香味付けしたベースで式（Ｉ）の化合物を含むドロップ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど、不活性ベースで式（Ｉ）の化合物を含む香錠；ならびに適切な液体ビヒクルで投与される式（Ｉ）の化合物を含む洗口剤が含まれる。
【０１８５】
皮膚への局所投与に適切な組成物には、製薬上許容されるビヒクルで投与する式（Ｉ）の化合物を含む軟膏、クリーム、ゲル、パッチ、ペースト、およびスプレーが含まれる。クリーム、軟膏、およびゲルなど、局所使用目的の式（Ｉ）の化合物の製剤には、油性または水溶性軟膏基剤を含めることができる。例えば、局所用組成物には、植物油、動物性脂肪、ある実施形態では石油から得られた半流動性炭化水素を含めることができる。局所用組成物には、さらに、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ペトロラタム、白色ペトロラタム、鯨蝋、澱粉グリセリン製剤、白色ワックス、黄色ワックス、ラノリン、無水ラノリン、およびモノステアリン酸グリセリルを含めることができる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリソルベートを含む、様々な水溶性軟膏基剤を使用することもできる。
【０１８６】
経直腸投与用組成物は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切なベースによって座薬の形にすることができる。膣投与に適切な組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、適切であることが当技術分野で公知であるようなビヒクルを含む、腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供することができる。経鼻投与用組成物は、例えば、経鼻用溶液、スプレー、エアロゾル、または吸入薬の形にすることができ、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物に加えて、経鼻投与に適切なビヒクルを含むことができる。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物が酸性である場合、遊離酸、製薬上許容される塩、溶媒和物、または水和物として、これを上記の製剤のいずれかに含めることができる。製薬上許容される塩は、遊離酸の活性を実質的に保持することができ、塩基との反応によって調製することができ、そしてその対応する遊離酸形よりも水性溶媒および他のプロトン性溶媒に溶解性が高くてよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を上記の製剤に使用することができる。
【０１８８】
持続放出経口剤形
開示した化合物は、いくつかの異なる剤形で使用でき、その剤形を経口投与後に式（Ｉ）の化合物を持続放出させるのに相応しいものにできる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、剤形には、溶解または拡散されると、長時間に渡って、ある実施形態では少なくとも４時間にわたって、ある実施形態では少なくとも８時間にわたって、ある実施形態では少なくとも１２時間にわたって、本明細書に開示した化合物を放出するビーズを含めることができる。ビーズには、本明細書に開示した化合物ならびに任意の滑沢剤、酸化防止剤、および緩衝液を含む製薬上許容されるビヒクルを含む中心組成物またはコアを含めてよい。ビーズは、直径約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の医療用調製物であってよい。個々のビーズには、本明細書に開示した化合物の用量、例えば、約４０ｍｇまでの用量の化合物を含めることができる。いくつかの実施形態では、ビーズは、消化管から放出されやすくために、架橋結合していない物質から形成することができる。ビーズは、徐放性プロフィールをもたらす放出速度制御ポリマーでコートすることができる。
【０１９０】
徐放性ビーズは、治療上有効に投与するために錠剤に製造することができる。ビーズは、アクリル樹脂などでコートし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤とブレンドした複数のビーズを直接圧縮することによって、マトリックス錠に製造することができる。ビーズの製造は、当技術分野で開示され（Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124；“Pharmaceutical Sciences” by Remington,第１４版, pp. 1626-1628 (1970)；Fincher, J. Pharm. Sci., 1968, 57, 1825-1835；および米国特許第４，０８３，９４９号）、同様に錠剤の製造も開示されている（“Pharmaceutical Sciences,” by Remington,第１７版, Ch. 90, pp 1603-1625 (1985)）。
【０１９１】
開示した化合物と共に使用できる持続放出経口投与製剤の一つの型には、内側の薬物含有層と、内側層からの薬物放出を制御する外膜層とによりコートした、糖球などの不活性コアが含まれる。不活性コアと活性成分を含む層の間に「シールコート」を設けることができる。コアが、水溶性または水膨張性不活性物質である場合、シールコートは、非水溶性ポリマーの比較的厚い層の形にすることができる。従って、そのような制御放出ビーズは、（ｉ）実質的に水溶性または水膨張性不活性物質のコア単位、（ｉｉ）該コア単位上の、実質的に非水溶性ポリマー第１層、（ｉｉｉ）第１層を被覆し活性成分を含む第２層、および（ｉｖ）第２層上の、活性成分の制御放出に有効なポリマーである第３層を含み、第１層は、水がコアへ浸透するのを制御するようになされている。
【０１９２】
ある実施形態では、上記第１層（ｉｉ）は、最終ビーズ組成物の約２％（ｗ／ｗ）超、ある実施形態では約３％（ｗ／ｗ）超、例えば約３％〜約８０％（ｗ／ｗ）を構成してよい。上記第２層（ｉｉ）の量は、最終ビーズ組成物の約０．０５％〜約６０％（ｗ／ｗ）、ある実施形態では約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）を構成してよい。上記第３層（ｉｖ）の量は、最終ビーズ組成物の約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）、ある実施形態では約２％〜約２５％（ｗ／ｗ）を構成してよい。コア単位のサイズは約０．０５〜約２ｍｍの範囲であってよい。カプセルまたは錠剤など、マルチユニット製剤で制御放出ビーズを提供することができる。
【０１９３】
コアには、水溶性または膨張性物質を含めることができ、そしてコアは、コアとして従来より使用されている任意のそのような物質、またはビーズもしくはペレットに作製される他の任意の製薬上許容される水溶性または水膨張性物質であってよい。コアは、スクロース／澱粉（Sugar Spheres NF）、スクロース結晶などの物質の球、または典型的には、微結晶セルロースおよびラクトースなど、賦形剤を含む押し出し乾燥させた球であってよい。第１層またはシールコート層中の実質的に非水溶性物質は、（溶媒に分散しまたは溶解させた）「ＧＩ不溶性」または「部分的にＧＩ不溶性」フィルム形成ポリマーであってよい。例としては、それだけには限らないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート類、例えば、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー（Eudragit NE-30-D）およびアンモニオメタクリレートコポリマーＡ型およびＢ型（Eudragit RL30DおよびRS30D）、およびシリコーンエラストマーが含まれる。ある実施形態では、それらのポリマーと共に可塑剤を使用することもできる。可塑剤の例には、それだけには限らないが、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化したモノグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸ｖブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、および分画したココナッツ油（中鎖トリグリセリド）が含まれる。活性成分を含む第２層は、結合剤としてのポリマーを含み、または含まず、活性成分を含むことができる。結合剤を使用する場合は、結合剤は親水性であってよく、ある実施形態では、水溶性または非水溶性であってよい。活性薬物を含む第２層に使用できるポリマーの例には、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、澱粉およびそれら誘導体；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、あるいは他の任意の製薬上許容されるポリマーが含まれる。第２層中の薬物と親水性ポリマーの比は、約１：１００〜約１００：１（ｗ／ｗ）の範囲であってよい。薬物放出を制御するための第３層、すなわちメンブレンに使用するための適切なポリマーは、ｐＨ依存的溶解性を有する非水溶性ポリマーまたはポリマー、例えば、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリメタクリレート、またはこれらの混合物から選択され、場合により上記のものなどの可塑剤と組み合わせることができる。場合により、制御放出層には、上記ポリマーに加えて、制御放出層の透過性を調整し、それによって放出速度を調整するための溶解特性が異なる他の物質が含まれる。例えばエチルセルロースと共に調節物質として使用できるポリマーの例には、それだけには限らないが、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール；ｐＨ依存的溶解性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、および前記化合物のいずれかの組合せが含まれる。所望の場合には、添加物、例えば、スクロース、ラクトースおよび医薬品等級界面活性剤も制御放出層に含めることができる。
【０１９４】
マルチユニット製剤の調製には、例えば、所定量のビーズをカプセルに充填し、またはビーズを錠剤に圧縮することによって、調製したビーズを医薬製剤に変換する追加のステップを含めてよい。多粒子(multi-particulate)持続放出経口剤形の例は、例えば、米国特許第６，６２７，２２３号および同第５，２２９，１３５号に記載されている。
【０１９５】
ある実施形態では、ポリマー物質を使用することができる（参照、「制御放出の医療用途」、“Medical Applications of Controlled Release,” LangerおよびWise (編), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974)；“Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design およびPerformance,” SmolenおよびBall (編), Wiley, New York (1984)；Langerら, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem., 1983, 23, 61；さらに参照、Levyら, Science, 1985, 228, 190；Duringら, Ann. Neurol., 1989, 25, 351；Howardら, J. Neurosurg., 1989, 71, 105）。いくつかの実施形態では、経口持続放出送達にポリマー物質を使用することができる。ポリマーには、それだけには限らないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他のセルロースエーテルも記載されている（Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3), 1-9）。薬物放出に作用する要因は、当業者に公知であり、当技術分野に記載されている（Bambaら, Int. J. Pharm., 1979, 2, 307）。
【０１９６】
ある実施形態では、経口持続放出投与に、腸で溶けるようにコートした調製物を使用することができる。有用なコーティング物質の例には、ｐＨ依存的溶解性（すなわちｐＨ制御放出）ポリマー、膨潤、溶解、または浸食の速度が遅いまたはｐＨ依存的である（すなわち時間制御放出）ポリマー、酵素によって分解する（すなわち酵素制御放出）ポリマー、および圧力を掛けることによって破壊される堅い層を形成する（すなわち圧力制御放出）ポリマーが含まれる。
【０１９７】
ある実施形態では、経口持続放出投与に、薬物放出脂質マトリックスを使用することができる。一例は、Farahら、米国特許第６，３７５，９８７号、およびJoachimら、米国特許第６，３７９，７００号に開示されているように、本明細書に開示した化合物の固体微小粒子を脂質（例えば、ベヘン酸グリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリル）の薄い制御放出層でコートする場合である。脂質をコートした粒子は、場合により圧縮して錠剤を形成することができる。持続放出経口投与に適している、別の制御放出脂質をベースにしたマトリックス物質には、Roussinら、米国特許第６，１７１，６１５号に開示されているポリグリコール化したグリセリドが含まれる。
【０１９８】
ある実施形態では、経口持続放出投与にワックスを使用することができる。適切な化合物持続放出ワックスの例は、Cainら、米国特許第３，４０２，２４０号［カルナウバワックス、キャンデリアワックス、エスパルト（esparto）ワックスおよびオウリキュリー（ouricury）ワックス］；Shtohrynら、米国特許第４，８２０，５２３号（水添植物油、蜜蝋、カルナウバワックス、パラフィン、キャンデリア、オゾケライトおよび前記化合物のいずれかの組合せ）、およびWalters、米国特許第４，４２１，７３６号（パラフィンとヒマシ油ワックスの混合物）に開示されている。
【０１９９】
ある実施形態では、経口持続放出投与に浸透圧性送達系を使用することができる（Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708）。いくつかの実施形態では、経口持続放出送達器具にカリフォルニア州マウンテンビュー在Alza Corporation社製OROS（登録商標）器具を使用することができる（Theeuwesら、米国特許第３，８４５，７７０号；Theeuwesら、米国特許第３，９１６，８９９号）。
【０２００】
ある実施形態では、制御放出系は、本明細書に開示した化合物の標的に近接して（例えば脊髄内）置くことができ、それによって全身用量の画分のみが必要とされる（参照、例えば、Goodson, in “Medical Applications of Controlled Release,” supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)）。Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533に記載の他の制御放出系を使用することもできる。
【０２０１】
ある実施形態では、剤形は、本明細書に開示した化合物をポリマー基材にコートして含むことができる。ポリマーは、浸食性または非浸食性ポリマーであってよい。コートした基材は、それ自体に折り畳んで二重層のポリマー薬物剤形を提供することができる。例えば、本明細書に開示した化合物は、ポリマー、例えば、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートにコートすることができ、コートされたポリマーがそれ自体に折り畳まれて二重積層剤形を得ることができる。操作中、生体浸食性剤形は浸食して、持続放出時間に渡り制御速度で本明細書に開示した化合物を分配する。代表的生分解性ポリマーには、生分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水物）、生分解性ポリ（ジヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）が含まれ、これらは当技術分野で公知である（Rosoff, Controlled Release of Drugs Chap. 2, pp. 53-95 (1989)；および米国特許第３，８１１，４４４号、同第３，９６２，４１４号、同第４，０６６，７４７号、同第４，０７０，３４７号、同第４，０７９，０３８号、および同第４，０９３，７０９号）。
【０２０２】
ある実施形態では、剤形は、ポリマーを通る拡散、小孔を通る流れ、またはポリマーマトリックスの破裂によって化合物を放出するポリマー中に、式（Ｉ）の化合物を装填することができる。薬物送達ポリマー剤形は、ポリマー中にまたはポリマー上に均質に、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物を含むことができる。剤形には、用量送達の初期に、少なくとも一箇所の露出表面を含めてよい。非露出表面が存在する場合は、化合物の通過に対し不透過性の製薬上許容される物質でその非露出表面をコートすることができる。剤形は、当技術分野で公知の手順によって製造することができる。剤形を提供する一例は、ポリエチレングリコールなどの製薬上許容される担体と、既知の用量の化合物とを高い温度（例えば３７℃）でブレンドするステップ、ブレンドした組成物をオクタノエートなどの架橋剤と共にシラスティック医療等級エラストマーに加えるステップ、続いて鋳型に鋳造するステップを含む。それぞれ任意選択の連続層でステップを繰り返すことができる。このシステムは、剤形を得るために約１時間にセットすることができる。製剤を製造するための代表的なポリマーには、オレフィンポリマー、ビニルポリマー、付加重合体、縮合ポリマー、炭水化物ポリマーおよびシリコーンポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギネート、ポリアミドおよびポリシリコーンが含まれる。これらのポリマーおよびポリマーを製造するための手順は、当技術分野に記載されている（Colemanら, Polymers, 1990, 31, 1187-1231；Roerdinkら, Drug Carrier Systems, 1989, 9, 57-10；Leongら, Adv. Drug Delivery Rev., 1987, 1, 199-233；Roffら, Handbook of Common Polymers, 1971, CRC Press；および米国特許第３，９９２，５１８号）。
【０２０３】
ある実施形態では、剤形には複数の丸剤が含まれてよい。徐放性丸剤によって、様々な時間用量を提供するいくつかの個別の用量が提供され、約２４時間までの長期に及ぶ持続放出性プロドラッグ送達プロフィールを実現することができる。そのマトリックスには、親水性ポリマー、例えば、多糖類、寒天、アガロース、天然ガム、アルギン酸ナトリウムを含むアルカリアルギン酸塩、カラギナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ（hypnea）、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、または親水性コロイドを含めてよい。親水性マトリックスには、４〜５０個という複数の徐放性丸剤を含めてよく、各徐放性丸剤には約１０ｎｇ、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．６ｍｇ、約５．０ｍｇなどの用量集団が含まれる。丸剤には、式（Ｉ）の化合物を徐放させるために、約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍ厚の範囲の放出速度制御壁を含めてよい。代表的な壁形成物質には、トリグリセリルエステル、例えば、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリルおよびトリデン酸グリセリルが含まれる。他の壁形成物質には、ポリ酢酸ビニル、フタル酸塩、フタル酸メチルセルロース、および微細孔オレフィンが含まれる。丸剤を製造する手順は、米国特許第４，４３４，１５３号、同第４，７２１，６１３号、同第４，８５３，２２９号、同第２，９９６，４３１号、同第３，１３９，３８３号、および同第４，７５２，４７０号に開示されている。
【０２０４】
ある実施形態では、剤形は浸透圧性剤形(osmotic dosage form)を含むことができ、この剤形は、化合物を含む治療組成物を取り巻く半透壁を含む。均一な組成物を含む浸透圧性剤形は、患者内で使用中、半透壁を横切る濃度勾配に応答して、この半透壁を通して液体を剤形に吸い込む。その剤形の治療組成物は、化合物を制御し持続して放出するために、約２４時間まで（または、ある場合には約３０時間まで）の長期にわたって、治療組成物が出口を通して剤形から投与されるようにする浸透圧差異を発生させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇プロフィール(spiked profile)とは対照的に、本質的にゼロ次送達プロフィールを提供することができる。
【０２０５】
ある実施形態では、この剤形は、区画を取り囲む、液体の通過に透過性があり、区画中に存在する化合物の通過には実質的に透過性がない半透性ポリマー組成物を含む壁と；区画中の化合物含有層状組成物と；区画中のヒドロゲル押出し層状組成物であって、剤形から化合物組成物を放出するために液体を吸い込み吸収してサイズを拡大するための浸透圧製剤を含むヒドロゲル押出し層状組成物と；プロドラッグ組成物を放出するための壁中にある少なくとも一つの通路とを含む別の浸透圧性剤形を含んでよい。この方法は、半透壁の透過性と半透壁を横切る浸透圧とによって決定される液体吸込み速度で半透壁を通して液体を吸い込むことによって押出し層を拡大し、それによって長期にわたって（約２４時間まで、または約３０時間までさえも）出口通路を通って患者に化合物を送達することによって化合物を送達する。ヒドロゲル層組成物は、例えば、約１，０００，０００重量平均分子量のポリエチレンオキシド、約２，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、約４，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、約５，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、約７，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、および約１，０００，０００〜約８，０００，０００重量平均分子量のポリプロピレンオキシドからなる群から選択される約１，０００，０００〜約８，０００，０００重量平均分子量のポリアルキレンオキシドからなる群から選択されるメンバーなどのヒドロゲルを約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムなど、約１０，０００〜約６，０００，０００重量平均分子量のカルボキシメチルセルロースアルカリを約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含むことができる。ヒドロゲル拡大層は、現在の製造では、約７，５００〜約４，５００，００重量平均分子量のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース）を約０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、現在の製造では約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇを含み；塩化ナトリウム、塩化カリウム、カリウム酸リン酸塩、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコースおよびソルビトールからなる群から選択される薬剤を約１ｍｇ〜約５０ｍｇ；酸化第二鉄などの着色剤０〜約５ｍｇ；ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロプロピルブチルセルロースからなる群から選択される、約９，０００〜約２２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを約０ｍｇ〜約３０ｍｇ、現在の製造では０．１ｍｇ〜３０ｍｇ；アスコルビン酸、ブチル化したヒドロキシアニソール、ブチル化したヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化したヒドロキシトルエン、セファルム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチルロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチン、およびエタノールアミンからなる群から選択される酸化防止剤を約０．００〜約１．５ｍｇ；およびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸塩、脂環式酸塩、芳香族酸塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪族脂環式酸もしくは芳香族酸の塩混合物、および脂肪族脂環式酸もしくは芳香族酸からなる群から選択される滑沢剤を約０．０ｍｇ〜約７ｍｇを含む。
【０２０６】
浸透圧性剤形では、半透壁は、液体の通過に透過性であり、プロドラッグの通過には透過性ではない組成物を含むことができる。この壁は、無害であり、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む。壁は、約７５ｗｔ％（重量％）〜約１００ｗｔ％のセルロース性壁形成ポリマーを含み、または壁は、さらに、約０．０１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％のポリエチレングリコール、または約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルを含むことができる。壁を含む全成分の総重量％は約１００ｗｔ％に等しい。内部区画は、化合物含有組成物を、単独でまたは層状位置に拡張可能なヒドロゲル組成物とともにに含む。区画中の拡張可能なヒドロゲル組成物は、半透壁を通して液体を吸い込むことによりヒドロゲルが拡大して区画中の空間を占有することによって大きさが増大し、それによって剤形から薬物組成物が押し出される。経時的に患者にプロドラッグを放出するために剤形を操作中、治療剤層および拡張可能層は一緒になって働く。剤形は、剤形外部と内部区画をつなぐ壁に通路を含む。ゼロ次放出速度で剤形から患者に約２４時間までの時間にわたってプロドラッグを送達するために、浸透圧を動力とする剤形を作製することができる。
【０２０７】
本明細書で使用する表現「通路」は、剤形の区画から化合物を計量放出するのに適切な手段および方法を含む。出口は、オリフィス、穿孔、アパーチャ、細孔、多孔質エレメント、中空繊維、毛細管、チャネル、多孔質オーバーレイ(porous overlay)、または化合物の浸透圧性制御放出をもたらす多孔質エレメントを含む、少なくとも一つの通路を含むことを意味する。通路には、使用する液体環境中で浸食され、または壁から浸出して、少なくとも一つの制御放出に寸法を合わせた通路を生成する物質が含まれる。一つの通路、または複数の通路の形成に適切な代表的な物質には、壁中に浸出可能ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸ポリマー；ゼリー状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出可能多糖類、塩、および酸化物が含まれる。一つの細孔通路、または二つ以上の細孔通路は、壁からソルビトールなどの浸出可能化合物を浸出させることによって形成することができる。通路は、剤形からプロドラッグを計量放出するために、例えば、丸、三角、四角、または楕円形のような制御放出寸法を有する。剤形には、壁の一表面または二面以上の表面上に、間隔を空けた関係で一つまたは複数の通路を構築することができる。「液体環境」という表現は、消化管を含め、ヒト患者中にあるような水性液体または生物学的液体を表す。通路および通路を形成する装置は、米国特許第３，８４５，７７０号第、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３，０６４号、同第４，０８８，８６４号、および同第４，８１６，２６３号に開示されている。浸出による通路形成は、米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０２０８】
使用する持続放出経口剤形の特定の形に関わらず、少なくとも約４時間という期間にわたって、例えば、少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間の期間にわたって、式（Ｉ）の化合物を剤形から放出させることができる。さらに、ある実施形態では、剤形は、０〜約２時間にプロドラッグの約０％〜約３０％、約２〜約１２時間にプロドラッグの約２０％〜約５０％、約３〜約２０時間にプロドラッグの約５０％〜約８５％、および約５〜約１８時間にプロドラッグの約７５％以上を放出することができる。ある実施形態では、持続放出経口剤形は、患者の血漿中のトラネキサム酸をある期間にわたってある濃度にすることができ、その曲線の曲線下面積（Ｃｍａｘ）は投与したトラネキサム酸のプロドラッグの用量、および最高濃度Ｃｍａｘに比例する。
【０２０９】
ある実施形態では、剤形は一日当たり１回または２回投与され、ある実施形態では一日当たり１回投与される。
【０２１０】
化合物、組成物、および剤形の治療への使用
いくつかの実施形態では、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物は、心臓手術に伴う大量出血、上部消化管出血、進行癌患者における失血、血友病患者で歯科処置中に生じる出血過多、および月経中の大量出血、すなわち、月経過多を含む出血過多を患うヒトなどの患者に投与することができる。ある実施形態では、出血が正常を超えている場合、これらや他の兆候に関連する出血は、大量または過剰であるとみなすことができ、特定の病態および治療する内科医の判断に少なくとも部分的に依存する。
【０２１１】
ある実施形態では、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物は、皮膚疾患または障害、例えば創傷治癒、表皮過形成、肌荒れ、および望ましくない皮膚色素沈着などを患うヒトなどの患者に投与することができる。ある実施形態では、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物は、腫瘍転移を治療しまたは予防するために、癌に罹患しているヒトなどの患者に投与することができる。上記実施形態のいくつかでは、患者に持続放出経口剤形を投与することができる。ある実施形態では、一種または複数の式（Ｉ）の化合物の局所用製剤を患者に投与することができる。
【０２１２】
さらに、ある実施形態では、様々な疾患または障害に対する予防措置として、ヒトなどの患者に治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与することができる。従って、それだけには限らないが、心臓手術に伴う大量出血、上部消化管出血、進行癌患者における失血、例えば血友病患者で歯科処置中に生じる出血過多、および月経中の出血過多、すなわち月経過多を含む出血過多に対して素因を有する患者に、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物を予防措置として投与することができる。ある実施形態では、皮膚疾患および障害、例えばそれだけには限らないが、創傷治癒、表皮過形成、肌荒れ、および望ましくない皮膚色素沈着などの素因を有する患者に、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物を予防的手段として投与することができる。ある実施形態では、腫瘍転移の素因を有する患者に、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物を予防的手段として投与することができる。
【０２１３】
上記疾患または障害を治療し、または予防するために使用する場合、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物を単独で、または他の薬剤と組み合せて投与し、または塗布することができる。治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物を含む別の薬学的活性剤と組み合せて送達することもできる。例えば、癌患者の治療には、式（Ｉ）の化合物を含む剤形を抗癌剤と一緒に投与することができ、例えば、アドリアマイシン、アルケラン、アレディア、アリミデックス、アバスチン、ＢｉＣＮＵ、ブレオマイシン、ブレノキサン、カンプトサル、カルボプラチン、カソデックス、セレストン、セルビジン、シスプラチン、コスメガン、シトサルＵ、サイトキサン、ダウノルブリシン、ダウノキソム、ジドロネル、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドキシル、ドキソルビシン、エルスパル、エムシット、エポゲン、エルガミゾール、エチオール、エトポフォス、エトポシド、オイレキシン、フェマラ、フルダラ、フルオロウラシル、ゲムザール、グリベック、グリアデ、ハーセプチン、ヘキサレン、ハイカムチン、ヒドレア、ヒドロキシ尿素、イダマイシン、アイフレックス、イントロンＡ、カイトリル、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン、ロイキン、ロイスタチン、ルプロン、リソドレン、マリノール、マツラン、メスネックス、メトトレキサート、ミトラシン、ミトキサントロスク、ムスタルゲン、ムタマイシン、ミレラン、ナベルビン、ノイポゲン、ニランドロン、ニペント、ノルバデックス、ノバントロン、オンカスパル、オンコビン、オキサリプラチン、パラプラチン、ホトフリン、プラチノール、プロクリット、プロリュウキン、プリネトール、リツキサン、ロフェロンＡ、ルベックス、サラゲン、サンドスタチン、スクアラミン、タルクベア、タキソール、タキソテール、チオグアニン、チオプレックス、ＴｉｃｅＢＣＧ、ＴＮＰ４７０、ベルバン、ベサノイド、ベペシド、ビタキシン、ブモン、ザノサール、ジネカルド、ゾフラン、ゾラデックス、およびジロプリムと一緒に投与することができる。
【０２１４】
ある実施形態では、例えば月経過多などの出血過多を患う患者の治療に、出血過多の治療に有効であることが知られ、または考えられている薬剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物を含む剤形を投与することができ、それらの薬剤には、経口合成プロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、酢酸ノレチンドロン、およびノルゲストレル；プロゲステロンなどの天然プロゲスチン；ダナゾールなどのゴナダトロフィン阻害薬；または非ステロイド抗炎症剤、例えば、アスピリン、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、デタプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラック、オキサプロジン、およびＣＯＸ‐２阻害薬、例えば、セレコキシブ、メロキシカム、およびロフェコキシブが含まれる。
【０２１５】
ある実施形態では、別の抗線維素溶解剤、例えば、デスモプレッシン、アプロチニン、ε‐アミノカプロン酸、プラスミン阻害薬、あるいは出血過多の患者の治療に使用される別の化合物、例えば、水酸化アルミニウム、ラニチジン、またはゴセレリンと組み合せて、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することができる。
【０２１６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トラネキサム酸と第２の治療剤のプロドラッグである。次の構造を有する部分は、−ＣＯＯＨ基を有する第２の治療剤を含むことができる。
【化１８】
2008546717.tif 000019
【０２１７】
ある実施形態では、第２の治療剤は出血過多に伴う症状の治療に有効な化合物であってよい。例えば、ある実施形態では、月経過多を治療するためには、例えば、第２の治療剤は−ＣＯＯＨ基を有する非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケタプロフェン、メフェナム酸、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラック、またはオキサプロジンであってよい。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トラネキサム酸と非ステロイド抗炎症剤、例えば、イブプロフェンまたはナプロキセンのプロドラッグである。
【０２１８】
患者にin vivo投与後、剤形が式（Ｉ）のトラネキサム酸プロドラッグを放出すると、トラネキサム酸が提供される。式（Ｉ）プロドラッグの（一種または複数の）プロモエティは、化学的および／または酵素によって切断され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳または他の任意の適切な組織に存在する一種または複数の酵素は、プロドラッグの（一種または複数の）プロモエティを酵素的に切断する。消化管によって吸収後、（一種または複数の）プロモエティが切断されたならば、式（Ｉ）のトラネキサム酸プロドラッグを大腸から体循環に吸収させることができる。ある実施形態では、（一種または複数の）プロモエティは消化管による吸収後に切断される。ある実施形態では、（一種または複数の）プロモエティは、消化管で切断され、トラネキサム酸は大腸から体循環に吸収される。ある実施形態では、消化管からトラネキサム酸プロドラッグの吸収後、トラネキサム酸プロドラッグは消化管から体循環に吸収され、（一種または複数の）プロモエティは体循環で切断される。
【０２１９】
ある実施形態では、局所投与によって患者に式（Ｉ）のトラネキサムプロドラッグを提供することができる。例えば、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物および少なくとも一種の製薬上許容される局所用ビヒクルを含む医薬組成物は、クリーム、ローション、軟膏、溶液、エアロゾル、スプレーなどの形に製剤化することができる。局所用製剤は、例えば、塗り広げ、またはスプレ−することによって、治療する患者の表面部位に塗布することができる。治療する患者の表面部位は、過剰出血または大量出血を示している領域、例えば、創傷、口腔粘膜、頬粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、鼻粘膜、手術中に露出している表面、または皮膚疾患もしくは障害を示している皮膚領域でありうる。予防的適用例には、治療する患者の表面部位は、例えば、粘膜領域、またはそれだけには限らないが、出血、表皮過形成、肌荒れ、および望ましくない皮膚色素沈着を含む皮膚疾患または障害の素因を有する皮膚でありうる。
【０２２０】
用量
本明細書に開示した特定の疾患または状態の治療に有効なトラネキサム酸プロドラッグの量は、疾患または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的臨床技術によって決定することができる。さらに、任意でin vitroまたはin vivoアッセイを使用して、最適投薬量範囲の同定に役立てることができる。投与する化合物の量は、とりわけ、治療対象、対象の重量、疾患の重症度、投与方式、および処方する内科医の判断に依存しうる。
【０２２１】
ある実施形態では、剤形は、患者にせいぜい一日２回、ある実施形態では一日わずか一回投与するよう適合されている。投薬は、単独でまたは他の薬物と組み合わせて提供することができ、疾患状態または障害を有効に治療するのに必要なだけ続けることができる。月経過多を治療し、または予防するために使用する場合は、治療有効量の一種または複数の式（Ｉ）の化合物は、月経と同時に投与（通常、４〜７日間）することができる。
【０２２２】
経口投与に適切な毎日の投薬量の範囲は、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約５０ｍｇのトラネキサム酸当量の範囲であってよい。局所投与製剤に適切な薬物濃度は、約１％〜約１０％（重量基準）の範囲であってよい。好適な投薬量範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定することができる。
【０２２３】
実施例
以下の実施例は、本明細書に開示した化合物および組成物の詳細な調製、ならびに本明細書に開示した化合物および組成物を使用するためのアッセイについて記載している。物質および方法に多くの修正を実施しうることは当業者には明らかである。
【０２２４】
以下の実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合は、一般的に受け入れられている意味を有する。
【０２２５】
ＤＭＳＯ    ＝  ジメチルスルホキシド
ｇ          ＝  グラム
ｈ          ＝  時間
ＨＰＬＣ    ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  ＝  液体クロマトグラフィー／質量分光法
Ｍ          ＝  モル濃度
ｍｇ        ＝  ミリグラム
ｍｉｎ      ＝  分
ｍＬ        ＝  ミリリットル
ｍｍｏｌ    ＝  ミリモル
ＭＴＢＥ    ＝  メチルtert‐ブチルエーテル
ＮＭＭ      ＝  Ｎ‐メチルモルホリン
ｎＭ        ＝  ナノモル濃度
μＬ        ＝  マイクロリットル
μｍ        ＝  マイクロメーター
μＭ        ＝  マイクロモル濃度
ｖ／ｖ      ＝  容量／容量
ｗ／ｖ      ＝  重量／容量
一般的実験プロトコル
ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）‐シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム酸）をSigma-Aldrich, Inc.から購入し、さらに操作することなく使用した。Ｏ‐（１‐アシルオキシアルキル）Ｓ‐アルキルチオカーボネートをGallopら、米国出願公開第２００５／０２２２４３１号に開示されている手順により予め合成し、その中に記載されているように、または以下に示す一般手順に従って、対応するアシルオキシアルキルＮ‐ヒドロキシスクシンイミド炭酸エステルに変換した。他の全ての試薬および溶媒は、民間製造業者から購入し、さらに精製しまたは操作することなく使用した。
【０２２６】
オートサンプラーおよびデータ処理計算を備えたVarian AS 400 ＮＭＲ分光計でプロトンＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を記録した。別段の記載が無い限り、ＤＭＳＯ‐ｄ６（９９．９％Ｄ）またはＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ）を溶媒として使用した。個々のスペクトルの較正にＤＭＳＯまたはクロロホルム溶媒シグナルを使用した（H. E. Gottliebら, J. Org. Chem., 1997, 62, 7512）。Waters Micromass QZ質量分析計、Waters 996フォトダイオード検出器、およびメルク社製Chromolith UM2072-027もしくはPhenomenex社製Luna C-18分析用カラムを備えたWaters 2790分離モジュールで、分析用ＬＣ／ＭＳを実施した。Waters 600コントローラ、ZMD Micromass質量分析計、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器、およびWaters 2700試料マネージャーを備えた装置で、質量誘導型調製用ＨＰＬＣによる最終化合物の精製を実施した。分析用および調製用ＨＰＬＣ実験で、０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル／水勾配を溶出剤として使用した。
【０２２７】
アシルオキシアルキルＮ‐ヒドロキシスクシンイミド炭酸エステルの一般的合成手順
マグネティックスターバーおよび圧力平衡化滴下漏斗を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１‐アシルオキシアルキルアルキルチオ炭酸（１０ｍｍｏｌ）およびＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（２０〜４０ｍｍｏｌ）を装入した。ジクロロメタン（２０〜４０ｍＬ）を加え、反応混合液を氷浴中約０℃に冷却した。その冷却した溶液に、過酢酸（３２ｗｔ．％）を含む４０〜４５％酢酸水溶液（３０ｍｍｏｌ）を約１時間かけて攪拌しながら滴下した。添加終了後、この温度でさらに３時間〜５時間攪拌し続けた。反応を１ＨＮＭＲ分光法によってモニターした。出発物質が完全に消費された後、追加のジクロロメタンで反応混合液を希釈し、水（３回）と、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液１回でその有機溶液を順次洗浄して、残っているあらゆる酸化剤を反応停止させた。併用した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより減圧下溶媒を除去した。化合物の独自性、完全性、および純度は、１ＨＮＭＲ分光法により確認した。粗物質は、次のステップで直接使用し、または一般に使用されている当業者には公知の技術によって、さらに精製することができる。
【実施例１】
【０２２８】
１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐プロピル  ２‐メチルプロパノアート（２）
上記一般手順に従って、１‐（エチルチオカルボニルオキシ）‐プロピル  ２‐メチルプロパノアート（２．３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）とＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、過酢酸（３２ｗｔ．％、６．１３ｍＬ）を加えたジクロロメタン（２０ｍＬ）中で反応させた。液体の後処理後、残留溶媒を減圧して単離除去すると、黄色油として粗生成物２（１．７６ｇ、６１％）が得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８８‐２．００（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０２２９】
１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピル２‐メチルプロパノアート（３）
上記一般手順に従って、２‐メチル‐１‐（メチルチオカルボニルオキシ）‐プロピル  ２‐メチルプロパノアート（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＮ‐ヒドロキシスクシンイミド（５．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、過酢酸（３２ｗｔ．％、８．１７ｍＬ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）中で反応させた。液体の後処理後、残留溶媒を減圧して単離除去すると、淡黄色油として粗生成物３（２．１２ｇ、７０％）が得られた。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１５‐２．２１（ｍ、１Ｈ），２．６３（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３０】
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルを合成するための一般的求核カルバモイル化手順
マグネティックスターバーを備えたねじ蓋式の４０ｍＬガラス製バイアルに、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン（トラネキサム）酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を装入した。好適なアシルオキシアルキルＮ‐ヒドロキシスクシンイミド炭酸エステル（２．０ｍｍｏｌ）を固体として加え、または（油性物質には）少量の溶媒に溶解して加えた。メチルtert‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、および水の混合液（ｖ／ｖ／ｖ＝４：３：１）（１５〜２０ｍＬ）を加え、反応混合液を室温で約１２時間攪拌した。反応終了後、混合液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（約１０ｍＬ）を加えた。勢いよく混合した後、相分離させ、その水層を１回以上ＥｔＯＡｃで抽出し、併用した有機抽出物を塩水で洗浄した。溶媒を減圧下蒸発させ、乾燥残留物を６０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水混合液に溶解し、その溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターでろ過した。質量誘導型調製用ＨＰＬＣによって、最終精製を行った。溶媒を凍結乾燥すると、白色粉として純粋な化合物が得られた。
【０２３１】
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの一般的ワンポット合成手順
窒素雰囲気下、マグネティックスターバーおよびゴム隔膜を備えた、乾いた１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ‐４‐（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン（トラネキサム）酸（７８６．１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を装入した。無水ジクロロメタン（１０〜１５ｍＬ）を加え、反応混合液を氷浴で約０℃に冷却した。この温度でクロロトリメチルシラン（１．３９６ｍＬ、１．１９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を手際よく加え、続いてＮ‐メチルモルホリン（１．３７４ｍＬ、１．２６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を静かに加えた。適切に置換したクロロアルキルクロロホルマート（７．５ｍｍｏｌ）を純粋形で滴下した際に、反応混合液をこの温度で約３０分間攪拌した。予め混合したＮＭＭ（２．７５ｍＬ、２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と適切に置換したカルボン酸（５０ｍｍｏｌ）の混合液を約０℃で加えたとき、この温度でさらに３０分間反応混合液を攪拌した。室温に暖めながら反応混合液を終夜攪拌した。ロータリーエバポレーターを使用し、暗褐色の反応混合液からジクロロメタンを減圧除去した。粗反応生成物をメチルtert‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈し、その溶液を水で３回洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ液を減圧蒸発させた。粗乾燥残留物を少量の６０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水混合液（約５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターでろ過した。質量誘導型調製用ＨＰＬＣによって、最終精製を行った。一般的に、溶媒を凍結乾燥すると、純粋な化合物が白色粉として得られた。
【０２３２】
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルのナトリウム塩の一般的合成手順
マグネティックスターバーを備えたねじ蓋式の４０ｍＬバイアルに、適切に置換したトラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキル（５．０ｍｍｏｌ）を装入した。その物質を約１０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（４２０．１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む約２０ｍの水溶液を室温で加え、二酸化炭素の放出がおさまった後、混合液を１時間攪拌した。この透明溶液を‐７８℃で凍結し、溶媒を凍結乾燥した。溶媒を凍結乾燥すると、白色粉として純粋な化合物が得られた。
【実施例３】
【０２３３】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２‐メチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］メチル  ２‐メチルプロパノアート（５１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４（３９７ｍｇ、６６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１７‐１．３９（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１１．８、３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐２．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０９（Ｍ+Ｈ）+；２９９．９９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４】
【０２３４】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（３‐メチルブタノイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（５）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］メチル３‐メチルブタノアート（５４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物５（３１０ｍｇ、４９％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８６‐０．９４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．９６（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８‐２．８６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．１１（Ｍ+Ｈ）+；３１４．０７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例５】
【０２３５】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）メトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（６）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］メチル２，２‐ジメチルプロパノアート（５４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物６（４７６ｍｇ、７６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１。９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．１１（Ｍ+Ｈ）+；３１４．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例６】
【０２３６】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（７）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］メチルベンゾアート（５８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉の表題化合物７（４４５ｍｇ、６６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．１６‐１．３９（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６５‐１．７２（ｂｒ．Ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１‐２．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．５０‐７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５‐７．７０（ｍ、１Ｈ），７．９３‐７．９７（ｍ，２Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．０１（Ｍ+Ｈ）+；３３３．９８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例７】
【０２３７】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（８）
一般的ワンポット合成手順に従って、Ｎ‐メチルモルホリン（１．３７４ｍＬ、１．２６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、トラネキサム酸（７８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、クロロトリメチルシラン（１．３９６ｍＬ、１．１９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）と反応させた。続いて、その中間体と１‐クロロエチルクロロホルマート（０．８２ｍＬ、１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、次いでＮＭＭ（２．７５ｍＬ、２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と酢酸（２．８６ｍＬ、３．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合すると、液体の精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、かすかに橙色を帯びた油として、表題化合物８（３２０ｍｇ、２２％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．１７‐１．３５（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８４‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．８８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．１２（Ｍ+Ｎａ）+；２８６．０８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例８】
【０２３８】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（９）
一般的ワンポット合成手順に従って、Ｎ‐メチルモルホリン（１．３７４ｍＬ、１．２６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、トラネキサム酸（７８６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、クロロトリメチルシラン（１．３９６ｍＬ、１．１９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）とを反応させた。続いて、その中間体とクロロエチルクロロホルマート（０．８２ｍＬ、１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、次いでＮＭＭ（２．７５ｍＬ、２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）とプロピオン酸（３．７３ｍＬ、３．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合すると、液体の精密検査および２回の質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、無色の非常に粘稠な油として表題化合物９（１０３ｍｇ、７％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３５（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６‐２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４‐２．９０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．１４（Ｍ+Ｎａ）+；３００．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例９】
【０２３９】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（１０）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチルブタノアート（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物１０（２００ｍｇ、２８％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８９‐０．９７（ｍ、５Ｈ），１．２２‐１．３６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１‐１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．９０‐１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１５（Ｍ＋Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１０】
【０２４０】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（１１）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般手順に従って、９４６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸１０と、２５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む２０ｍｌのアセトニトリルと水の混合液（１：１）とを反応させると、無色の粉末として１．０２ｇ（測定値）の表題化合物１１が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７３‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８ｈｚ、３Ｈ）１．０８‐１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０‐１．３２（ｍ、１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６‐１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０‐１．７４（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．７６‐１．８３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１１】
【０２４１】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（１２）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチルペンタノアート（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物１２（１５０ｍｇ、１６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８８‐０．９７（ｍ、５Ｈ），１．２２‐１．３８（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４‐１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７２‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９０‐１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１８（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１２】
【０２４２】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（１３）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル２‐メチルプロパノアート（５１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、無色の粉末として表題化合物１３（３３３ｍｇ、５３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７‐２．８５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０８（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１３】
【０２４３】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（１４）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般手順に従って、５．０３ｇ（１５．９４ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸１３と、１．３４ｇ（１５．９４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む４０ｍｌのアセトニトリルと水の混合液（１：１）とを反応させると、無色の粉末として５．３８ｇ（測定値）の表題化合物１４が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０‐１．３２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９‐１．７３（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．７５‐１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３‐２．５３（ｍ、１Ｈ），２．７２‐２．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１４】
【０２４４】
（＋）‐ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｓ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸（１５）
Waters質量誘導型調製用ＨＰＬＣにより、ChiralPak AD-RH ２５０×２０ｍｍカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸の均一濃度溶出剤、および流量１５ｍＬ／ｍｉｎを使用し、ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸１３の鏡像異性体を分離した。分析用Waters 2690/ZQ ＬＣ／ＭＳ装置により、ChiralPak AD-RHカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸からなる均一濃度溶出剤、および流量６０μＬ／ｍｉｎを使用し、鏡像体過剰率を定量した。凍結乾燥後、無色の粉末として５２９ｍｇの表題化合物１５が得られた［Ｒｆ＝１２．２ｍｉｎ；ｅ．ｅ．＝９８．３％；［α］Ｄ２５．８＝＋１８．６４、ｃ（１９．９７、ＭｅＯＨ）］。絶対配置の割当ては、独立した合成から得られた物質と比較することによって行った。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７‐２．８５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１５】
【０２４５】
ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｓ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（１６）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般手順に従って、９０．０ｍｇ（０．２８５４ｍｍｏｌ）の（＋）‐ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｓ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸１５と、２４．０ｍｇ（０．２８５４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む４ｍｌのアセトニトリルと水の混合液（１：１）とを反応させると、無色の粉末として９６．３ｍｇ（測定値）の表題化合物１６が得られた。分析用Waters 2690/ZQ ＬＣ／ＭＳ装置により、ChiralPak AD-RHカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸からなる均一濃度溶出剤、および流量６０μＬ／ｍｉｎを使用し、鏡像体過剰率を定量した（Ｒｆ＝１２．１ｍｉｎ；ｅ．ｅ．＝９８．５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０‐１．３２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９‐１．７３（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．７５‐１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３‐２．５３（ｍ、１Ｈ），２．７２‐２．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ＋Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１６】
【０２４６】
（−）‐ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｒ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸（１７）
Waters質量誘導型調製用ＨＰＬＣにより、ChiralPak AD-RH２５０×２０ｍｍカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸の均一濃度溶出剤、および流量１５ｍＬ／ｍｉｎを使用し、ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシカルボニル］‐アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸１３の鏡像異性体を分離した。分析用Waters 2690/ZQ ＬＣ／ＭＳ装置により、ChiralPak AD-RHカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸からなる均一濃度溶出剤、および流量６０μＬ／ｍｉｎを使用し、鏡像体過剰率を定量した。凍結乾燥後、無色の粉末として、３１０ｍｇの表題化合物１７が得られた［Ｒｆ＝１５．１ｍｉｎ；ｅ．ｅ．＝９７．６％；［α］Ｄ２５．５＝−１４．９４、ｃ（２４．３０、ＭｅＯＨ）］。絶対配置の割当ては、独立した合成から得られた物質と比較することによって行った。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７‐２．８５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１７】
【０２４７】
ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｒ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（１８）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般手順に従って、９０．０ｍｇ（０．２８５４ｍｍｏｌ）の（−）‐ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［（１Ｒ）‐１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニルアミノ｝メチル）‐シクロヘキサンカルボン酸１７と、２４．０ｍｇ（０．２８５４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む４ｍｌのアセトニトリルと水の混合液（１：１）とを反応させると、無色の粉末として９６．３ｍｇ（測定値）の表題化合物１８が得られた。分析用Waters 2690/ZQ ＬＣ／ＭＳ装置により、ChiralPak AD-RHカラム、３０％アセトニトリル／７０％水／０．０５％ギ酸からなる均一濃度溶出剤、および流量６０μＬ／ｍｉｎを使用し、鏡像体過剰率を定量した（Ｒｆ＝１５．０ｍｉｎ；ｅ．ｅ．＝９７．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．０５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０‐１．３２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９‐１．７３（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．７５‐１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３‐２．５３（ｍ、１Ｈ），２．７２‐２．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１８】
【０２４８】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（１９）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル３‐メチルブタノアート（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物１９（２００ｍｇ、２１％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８８‐０．９７（ｍ、８Ｈ），１．２２‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９０‐２．０２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．１‐２．２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１５（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１９】
【０２４９】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（２０）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般手順に従って、１．９７６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸１９と、５０４．１ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む、アセトニトリルと水の混合液２０ｍｌ（１：１）とを反応させると、無色の粉末として２．１１ｇ（測定値）の表題化合物２０が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７‐１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２２‐１．３２（ｍ、１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８‐１．７４（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．７６‐１．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８８‐２．０１（ｍ、１Ｈ），２．０８‐２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７４‐２．８５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１８（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２０】
【０２５０】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）‐エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２１）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（１．１ｇ、７ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル２，２‐ジメチルプロパノアート（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２１（２００ｍｇ、１６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８６‐０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．２１‐１．３９（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８９‐１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１‐２．８９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２１】
【０２５１】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２２）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（７８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチルシクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２２（２００ｍｇ、２６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９９（ｍ，２Ｈ），１．２０‐１．４４（ｂｒ．ｍ．１１Ｈ），１．５８‐１．８１（ｍ、７Ｈ），１．８９‐１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７‐２．３５（ｍ、１Ｈ），２．７９‐２．９０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１３（Ｍ+Ｎａ）+；３５４．１５（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２２】
【０２５２】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２３）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチルベンゾアート（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２３（１６０ｍｇ、１８％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２１‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１‐２．２（ｍ、１Ｈ），２．８４‐２．８８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４‐７．５８（ｍ、３Ｈ），７．７０（ｍ、１Ｈ），７．９４‐７．９６（ｍ，２Ｈ），１２．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．１０（Ｍ+Ｎａ）+；３４８．０５（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２３】
【０２５３】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（２４）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般的求核カルバモイル化手順に従って、２．０９６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸２３と、５０４．１ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含むアセトニトリルと水の混合液２０ｍｌ（１：１）とを反応させると、無色の粉末として２．２３ｇ（測定値）の表題化合物２４が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８‐１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２２‐１．３２（ｍ、１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９‐１．８４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），２．７３‐２．８６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７‐７．５６（ｍ、３Ｈ），７．６４‐７．７０（ｍ、１Ｈ），７．８９‐７．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．１０（Ｍ+Ｎａ）+；３４８．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２４】
【０２５４】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルベンゾイルオキシ）エトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２５）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（７８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル２‐メチルベンゾアート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２５（２９０ｍｇ、３６％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８８‐０．９７（ｍ，２Ｈ），１．２２‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７２‐１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９‐１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．１２（Ｍ+Ｎａ）+；３６２．０７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２５】
【０２５５】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［（｛２‐［４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］プロパノイルオキシ｝エトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２６）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（６２９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル２‐［４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］プロパノアート（６６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（３２ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、無色の粉末として表題化合物２６（３４４ｍｇ、４７％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７９‐０．９５（ｍ、８Ｈ），１．１６‐１．３９（ｍ、９Ｈ），１．６０‐１．９２（ｍ、５Ｈ），２．０２‐２．１５（ｍ、１Ｈ），２．３８‐２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０‐２．８６（ｍ，２Ｈ），３．６８‐３．７６（ｍ、１Ｈ），６．６２‐６．７２（ｍ、１Ｈ），７．０４‐７．１８（ｍ、４Ｈ），７．３２‐７．５０（ｍ、１Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．２４（Ｍ+Ｎａ）+；４３２．１９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２６】
【０２５６】
ｔｒａｎｓ‐４‐［（｛［（２Ｓ）‐２‐（６‐メトキシ（２‐ナフチル））プロパノイルオキシ］エトキシ｝カルボニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２７）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（６．９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］エチル（２Ｓ）‐２‐［６‐メトキシ（２‐ナフチル）］プロパノアート（約６．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６０ｍＬ）中で反応させると、精密検査、溶出剤として２：１〜４：１の酢酸エチル／ヘキサン混合液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて質量誘導型調製用ＨＰＬＣ後に、無色の粉末として表題化合物２７（５７９ｍｇ、９％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７６‐０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１０‐１．９２（ｍ、１３Ｈ），１．９８‐２．１４（ｍ、１Ｈ），２．６６‐２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２‐３．９５（ｍ、４Ｈ），６．６４‐６．７６（ｍ、１Ｈ），７．１０‐７．１７（ｍ、１Ｈ），７．２４‐７．５０（ｍ、３Ｈ），７．６３‐７．８０（ｍ、３Ｈ），１１．９９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．１６（Ｍ+Ｎａ）+；４５６．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２７】
【０２５７】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２８）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］プロピルプロパノアート（２８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２８（１７３ｍｇ、５３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３７（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７５（ｍ、４Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３‐２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２８】
【０２５８】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（２９）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］プロピルブタノアート（５７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物２９（４０８ｍｇ、６２％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８１‐０．９４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４７‐１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４‐１．７５（ｍ、４Ｈ），１．８３‐１．９２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５‐２．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１８（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２９】
【０２５９】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３０）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］プロピル２‐メチルプロパノアート（５７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３０（６５１ｍｇ、９９％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３９（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７６（ｂｒ．ｍ．４Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７‐２．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．０６（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．０２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３０】
【０２６０】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３１）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］プロピル２，２‐ジメチルプロパノアート（２９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３１（１４７ｍｇ、４５％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１６‐１．３８（ｍ、３Ｈ），１．６４‐１．７６（ｍ、４Ｈ），１．８２‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２‐２．９０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２１（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３１】
【０２６１】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）プロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３２）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］プロピルベンゾアート（６０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３２（６７９ｍｇ、９３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８０‐０．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５‐１．３８（ｂｒ．ｍ。、３Ｈ），１．６０‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．９１（ｍ、４Ｈ），２．０８（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８‐７．５６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），７．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０‐７．９５（ｍ，２Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．１２（Ｍ+Ｎａ）+；３６２．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３２】
【０２６２】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３３）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチルアセタート（６２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、蝋様白色固体として表題化合物３３（１７４ｍｇ、２４％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．６３‐１．７３（ｂｒ．ｍ．４Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．８８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３３】
【０２６３】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３４）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチルプロパノアート（６８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、脆いオフホワイトの固体として表題化合物３４（１４４ｍｇ、１８％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．６３‐１．７３（ｂｒ．ｍ．４Ｈ），１．８４‐１．９２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２‐２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７５‐２．８７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１８（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３４】
【０２６４】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３５）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチルブタノアート（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３５（２１０ｍｇ、２７％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９５（ｍ、８Ｈ），１．２２‐１．４１（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８‐１．７３（ｍ、４Ｈ），１．８９‐１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２１（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３５】
【０２６５】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３６）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチル２‐メチルプロパノアート（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３６（１００ｍｇ、１３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９５（ｍ、８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１‐１．４１（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．６８‐１．７３（ｍ、４Ｈ），１．８９‐１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９‐２．８８（ｍ、３Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２１（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３６】
【０２６６】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３７）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチル３‐メチルブタノアート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３７（１２０ｍｇ、１５％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９５（ｍ、１１Ｈ），１．２１‐１．４１（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．６８‐１．７３（ｍ、４Ｈ），１．８９‐２．０２（ｍ、３Ｈ），２．１０‐２．２２（ｍ、３Ｈ），２．８０‐２．８９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．２３（Ｍ+Ｎａ）+；３５６．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３７】
【０２６７】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３８）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチル２，２‐ジメチルプロパノアート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３８（９０ｍｇ、１２％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８７‐０．９９（ｍ、５Ｈ），１．１２‐１．３８（ｂｒ．ｍ．１４Ｈ），１．６９‐１．７４（ｍ、４Ｈ），１．８９‐１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐２．９１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．２２（Ｍ+Ｎａ）+；３５６．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３８】
【０２６８】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）ブトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（３９）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］ブチルベンゾアート（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物３９（１５０ｍｇ、１９％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８４‐０．９９（ｍ、５Ｈ），１．２０‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４１‐１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７０‐１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４‐１．８９（ｍ、４Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２‐２．９１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２‐７．５８（ｍ、３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５‐７．９７（ｍ，２Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．１５（Ｍ+Ｎａ）+；３７６．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例３９】
【０２６９】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（アセトキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４０）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルアセタート（３０６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、油性固体として表題化合物４０（８９ｍｇ、２８％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９５（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．１８‐１．３７（ｍ、３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８４‐１．９７（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐２．８４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３１４．１２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４０】
【０２７０】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（プロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４１）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルプロパノアート（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４１（７０ｍｇ、２１％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８５‐０．９２（ｍ、８Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５‐１．９６（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．０５‐２．１２（ｍ、１Ｈ），２．２５‐２．３６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１２（Ｍ+Ｎａ）+；３２８．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４１】
【０２７１】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ペンタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４２）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（７００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルペンタノアート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４２（１５０ｍｇ、２７％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９２（ｂｒ．ｍ．１１Ｈ），１．１７‐１．３２（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），１．４５‐１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５‐１．９４（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．０４‐２．１２（ｍ、１Ｈ），２．２７‐２．３２（ｂｒ．ｍ．１Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８‐２．８２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．１６（Ｍ+Ｎａ）+；３５６．１７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４２】
【０２７２】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４３）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルブタノアート（６０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４３（５１３ｍｇ、７５％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９５（ｂｒ．ｍ．１１Ｈ），１．１７‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．４８‐１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１‐２．３２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．７５‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２１（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４３】
【０２７３】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４４）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピル２‐メチルプロパノアート（６０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４４（４８６ｍｇ、７１％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６‐１．３８（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６４‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．９２（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．０８（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．０４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４４】
【０２７４】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（４５）
トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルの対応するカルボン酸ナトリウムを形成するための一般的求核カルバモイル化手順に従って、３．４３４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸４４と、８４０．１ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含むアセトニトリルと水の混合液６０ｍｌ（１：２）とを反応させると、無色の粉末として３．６５４ｇ（測定値）の表題化合物４５が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．７２‐０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８７‐０．９２（ｍ、６Ｈ），１．０４‐１．２０（ｍ、８Ｈ），１．２０‐１．３２（ｍ、１Ｈ），１．５９‐１．７３（ｍ、３Ｈ），１．７４‐１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．９８（ｍ、１Ｈ），２．４６‐２．５６（ｍ、１Ｈ），２．７２‐２．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１４（Ｍ+Ｎａ）+；３４２．１６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４５】
【０２７５】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（３‐メチルブタノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４６）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とび１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピル３‐メチルブタノアート（５５８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４６（７５ｍｇ、１２％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８２‐０．９４（ｂｒ．ｍ．１４Ｈ），１．１７‐１．３７（ｍ、３Ｈ），１．６５‐１．７３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８３‐２．０１（ｂｒ．ｍ．４Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４‐２．８７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．２３（Ｍ+Ｎａ）+；３５６．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４６】
【０２７６】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２，２‐ジメチルプロパノイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４７）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピル２，２‐ジメチルプロパノアート（６３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、オフホワイトの粉末として表題化合物４７（２３ｍｇ、３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８１‐０．９４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１７‐１．３８（ｍ、３Ｈ），１．６４‐１．７２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８２‐２．００（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２‐２．８９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．２３（Ｍ+Ｎａ）+；３５６．１８（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４７】
【０２７７】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４８）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルシクロヘキサンカルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４８（３００ｍｇ、２７％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９２（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．１５‐１．３５（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．５４‐１．９５（ｂｒ．ｍ．１０Ｈ），２．０８（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７‐２．３２（ｂｒ．ｍ．１Ｈ），２．７４‐２．８３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．１４（Ｍ+Ｎａ）+；３８２．１７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４８】
【０２７８】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ベンゾイルオキシ）‐２‐メチルプロポキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（４９）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（６３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］‐２‐メチルプロピルベンゾアート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物４９（２００ｍｇ、３５％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８４‐０．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ），１．１６‐１．３１（ｂｒ．ｍ．３Ｈ），１．６６‐１．６８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３‐２．１２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．０８（Ｍ+Ｎａ）+；３７６．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４９】
【０２７９】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（ブタノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（５０）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］シクロヘキシルメチルブタノアート（６８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物５０（３２９ｍｇ、４３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８３‐０．９５（ｂｒ．ｍ．５Ｈ），０．９６‐１．３７（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．４７‐１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５８‐１．７４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．８３‐１．９２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４‐２．８６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２４（Ｍ+Ｎａ）+；３８２．２３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例５０】
【０２８０】
ｔｒａｎｓ‐４‐｛［１‐（２‐メチルプロパノイルオキシ）‐１‐シクロヘキシルメトキシカルボニル］アミノメチル｝‐シクロヘキサンカルボン酸（５１）
一般的求核カルバモイル化手順に従って、トラネキサム酸（４７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１‐［（２，５‐ジオキソピロリジニル）オキシカルボニルオキシ］シクロヘキシルメチル  ２‐メチルプロパノアート（６８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ／アセトン／水混合液（１６ｍＬ）中で反応させると、精密検査および質量誘導型調製用ＨＰＬＣ精製の後に、白色粉として表題化合物５１（３２７ｍｇ、４３％収量）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ＝０．８１‐０．９４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．００‐１．３６（ｂｒ．ｍ．１４Ｈ），１．５８‐１．７４（ｂｒ．ｍ．８Ｈ），１．８３‐１．９１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４‐２．８６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．１８（Ｍ+Ｎａ）+；３８２．１９（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例５１】
【０２８１】
プロドラッグのin vitroでの酵素切断を定量する標準的方法
当技術分野で公知の方法に従って、一種または複数のin vitro系で、様々な組織調製物を使用しプロドラッグの安定性を評価した。ｐＨ２．０、７．４、および８．０の緩衝水溶液におけるプロドラッグの化学的安定性も測定した。組織は、市販業者から得た（例えば、アーカンソー州Rogers在Pel-Freez Biologicals、またはマサチューセッツ州Woburn在GenTest Corporation）。in vitro研究に使用される実験条件を表１に記載する。各調製物を試験化合物と共に３７℃で１時間インキュベートした。０、３０、および６０分後にアリコート（５０μＬ）を取り出し、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで反応停止させた。次いで、試料を遠心分離機にかけ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。特定の酵素（例えば、ペプチダーゼなど）に対するプロドラッグの安定性も、精製した酵素とインキュベーションすることによってin vitroで評価した。
【０２８２】
パンクレアチン安定性：０．５ＭＮａＣｌを含む、０．０２５Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、プロドラッグ（５μＭ）と１％（ｗ／ｖ）パンクレアチン（Sigma、P1625、ブタ膵臓由来）を３７℃で６０分間インキュベートすることにより、安定性研究を行った。その反応は、２容量のメタノールを添加することによって停止させた。１４，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、上清を除去し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２８３】
Ｃａｃｏ‐２ホモジネートＳ９の安定性：Ｃａｃｏ‐２細胞は、回収する前に２１日間増殖した。培地を除去し、細胞の単層を漱ぎ、掻きとって、氷温の１０ｍＭリン酸ナトリウム／０．１５Ｍ塩化カリウム、ｐＨ７．４に入れた。プローブソニケーター（超音波破砕装置）を使用し、４℃で超音波処理によって細胞を溶解した。次いで、溶解した細胞を１．５ｍＬ遠心分離バイアルに移し、４℃、９，０００ｇで２０分間遠心分離した。得られた上清（Ｃａｃｏ‐２細胞ホモジネートＳ９画分）のアリコートを０．５ｍＬバイアルに移し、使用まで‐８０℃で貯蔵した。
【表１】
2008546717.tif 000020
【０２８４】
安定性研究には、Ｃａｃｏ‐２ホモジネートＳ９画分（１ｍｌ当たりタンパク質０．５ｍｇ）中でプロドラッグ（５μＭ）を３７℃で６０分間インキュベートした。ゼロ時および６０分後に、未変化プロドラッグおよび放出されたトラネキサム酸の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用し定量した。
【０２８５】
ｐＨ依存的安定性：３７℃でのトラネキサム酸プロドラッグの長期ｐＨ依存的安定性を異なる５つの代表的ｐＨ値ｐＨ２．０〜ｐＨ８．０で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。試験濃度は５μＭであった。０時および２４時間後に、残存するプロドラッグの量およびプロドラッグから放出されたトラネキサム酸の量を定量した。
【０２８６】
例えば、ｐＨ２〜ｐＨ８で良好な安定性を示した化合物１３、１５〜１９、３２〜３４、４４、４６、４８、４９、および５１は、パンクレアチンの存在下および結腸洗浄中に安定しており（６０分のインキュベーション後も残存する未変化プロドラッグ、＞４０％）、ヒト肝Ｓ９の存在下で広範に加水分解してトラネキサム酸を遊離する（６０分のインキュベーション後に残存するプロドラッグ＜１５％）。
【実施例５２】
【０２８７】
プロドラッグのＣａｃｏ‐２細胞透過性のin vitro定量
本開示のプロドラッグの受動的透過性は、当技術分野で公知の標準的方法を使用し、in vitroで評価することができる（参照、例えば、Stewart,ら, Pharm. Res., 1995, 12, 693）。例えば、受動的透過性は、培養した極性化されている細胞単層（例えばＣａｃｏ‐２細胞）を横切るプロドラッグの流れを検査することによって評価することができる。
【０２８８】
連続培養（継代は２８未満）により得られたＣａｃｏ‐２細胞を高密度でTranswellポリカーボネートフィルター上に播種した。実験当日まで、ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭ非必須アミノ酸、および６ｍＭ  Ｌ‐Ｇｌｎ、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２を用いて３７℃で細胞を維持した。流出ポンプインヒビター（２５０μＭ  ＭＫ‐５７１および２５０μＭベラパミル）の存在下、頂端側をｐＨ６．５（１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  グルコースを含む５０ｍＭ  ＭＥＳ緩衝液）、そして基底側をｐＨ７．４（１０ｍＭヘペス緩衝液を含むハンクス平衡塩類溶液）で透過性研究を行った。緩衝液を含む１２ウェルまたは２４ウェルプレートに挿入物を入れ、３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用し、頂端区画または基底区画（ドナー）にプロドラッグ（２００μＭ）を加え、反対区画（レシーバー）のプロドラッグおよび／または放出された親薬物の濃度を１時間にわたり間隔を置いて定量した。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）の値は以下の方程式を使用し算出した。
【０２８９】
Ｐａｐｐ＝Ｖｒ（ｄＣ／ｄｔ）／／（ＡＣｏ）
［式中、Ｖｒはレシーバー区画の容量ｍＬであり、ｄＣ／ｄｔは、レシーバー区画中の濃度対時間のプロットの勾配から定量したプロドラッグおよび親薬物（μＭ／ｓｅｃ）の全フラックスであり、Ｃ０はプロドラッグの初期濃度μＭであり、そしてＡは膜表面積ｃｍ２である。］著しい経細胞透過性を有するプロドラッグは、Ｐａｐｐ値≧１×１０‐６ｃｍ／ｓｅｃ、例えば、Ｐａｐｐ値≧１×１０‐５ｃｍ／ｓｅｃ、またはさらにはＰａｐｐ値≧５×１０‐５ｃｍ／ｓｅｃを示し得る。本開示のプロドラッグで得られた典型的なＰａｐｐ値を表２に示す。
【表２】
2008546717.tif 000021
【０２９０】
表２のデータは、本明細書に開示したプロドラッグが高細胞透過性を有し、腸から首尾よく吸収されることを示している。これらのプロドラッグの頂端側から基底側への透過性は、それらの基底側から頂端側への透過性を超える。これは、これらの化合物がＣａｃｏ‐２細胞の頂端膜中に存在する能動輸送機序に対する基質であることを示唆している（ただし、この経細胞透過性のある成分は受動的拡散によっても媒介され得る）。
【実施例５３】
【０２９１】
トラネキサム酸またはトラネキサム酸プロドラッグをラットに投与した後のトラネキサム酸の薬物動態学
静脈内ボーラス注射（ｉ．ｖ．）として、口腔経管投与（強制経口投与、ｐ．ｏ．）により、または上行結腸に留置カテーテルを設置する結腸内（ｉ．ｃ．）投与により、４〜６匹の成体雄Sprague-Dawleyラット（重量約２５０ｇ）の群に、本開示のトラネキサム酸またはトラネキサム酸プロドラッグを投与した。動物は、研究前および投薬４時間後に終夜絶食させ、実験時には意識があった。静脈内投与の際には、水溶液として、体重１ｋｇにつきトラネキサム酸１６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）当量の用量でトラネキサム酸を投与した。経口的に、または結腸内に、０．５％メチルセルロースを含む０．１％Tween 80懸濁液として、体重１ｋｇにつきトラネキサム酸１６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）当量の用量でプロドラッグを投与した。経口投薬後、８時間にわたり間隔をあけて、頚静脈カニューレにより血液試料（３００μＬ）を採取した。血液は、メタノールを使用して直ちにクエンチし、次いで分析まで‐８０℃で凍結させた。
【０２９２】
分析用血液試料を調製するために以下の手順を使用した。
【０２９３】
１．ラット血液（１００μＬ）を異なる時刻にＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、３００μＬのメタノールでクエンチし、そして混合液をボルテックスで攪拌して成分を混合した。
【０２９４】
２．空ラット血液（９０μＬ）を３００μＬのメタノールでクエンチした。次いで、１０μＬの標準原液（０．０４、０．２、１、５、２５、および１００μｇ／ｍＬ）を別個にチューブに加えた。次いで、２０μＬのｐ‐クロロフェニルアラニン（５０％メタノール中５μｇ／ｍＬ）を各チューブに加えて、最終較正基準線（０．００４、０．０２、０．１、０．５、２．５、および１０μｇ／ｍＬ）を作成した。試料をボルテックスで攪拌し、１４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
【０２９５】
３．クエンチした血液試料に、２０μＬのｐ‐クロロフェニルアラニン（５μｇ／ｍＬ、５０％メタノール中）を加え、試料をボルテックスで攪拌し、１４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
【０２９６】
４．上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２９７】
調製した血液試料のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に以下の方法を使用した。Agilent 1100バイナリポンプおよびCTC HTS-PALオートサンプラーを備えた、API4000または2000 ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計を分析に使用した。分析中、ThermoHypersil-BetaSil C18、１００×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用した。トラネキサム酸およびプロドラッグを分析するための移動相は、（Ａ）０．１％ギ酸水溶液、および（Ｂ）０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液であった。勾配条件は、２．５分間、２％溶出剤‐Ｂから９５％溶出剤‐Ｂであり、次いで９８％溶出剤‐Ｂまで４．０分であった。４．１分の時には、勾配条件は２％溶出剤‐Ｂに戻され、６．０分まで２％溶出剤‐Ｂで維持された。流量は１ｍＬ／ｍｉｎであった。API4000ではＥＳＩ供給源を使用した。陽イオン方式でトラネキサム酸の分析を実施し、トラネキサム酸プロドラッグの分析には陰イオン方式を使用した。
【０２９８】
標準液を使用し、各検体のＭＲＭ移行を最適化させた。２０μＬの試料を注入した。個々の動物プロフィールについて、WinNonlin（v.3.1 Professional Version、カリフォルニア州マウンテンビュー在Pharsight Corporation）を使用し非区画分析を実施した。Ｃｍａｘ（投薬後観察されたピーク濃度）、Ｔｍａｘ（最高濃度までの時間は、ピーク濃度が観察された時間である）、ＡＵＣ（０〜ｔ）（対数線形台形法を使用し推定された、ゼロ時から最後の採取時刻まで血清濃度‐時間曲線下面積），ＡＵＣ（０〜∞）、（無限時間へ外挿させて、最後の採取時刻まで対数線形台形法を使用し推定された、ゼロ時から無限までの血清濃度‐時間曲線下面積）、およびｔ１／２（終末半減期）について、主要なパラメーターを見積もる要約統計を実施した。
【０２９９】
用量標準化ベースで、トラネキサム酸またはプロドラッグの経口または結腸内投与後の、トラネキサム酸濃度下面積対時間曲線（ＡＵＣ）と、トラネキサム酸静脈内投与後の、トラネキサム酸濃度ＡＵＣ対時間曲線とを比較することによって、トラネキサム酸の経口または結腸内生物学的利用能（Ｆ）を定量した。吸収後のプロドラッグから放出されたトラネキサム酸の生物学的利用能の計算には、静脈内投与したトラネキサム酸（１６ｍｇ／ｋｇ用量）についてのＡＵＣｉｎｆ２２．２ｈｒ・μｇ／ｍＬを使用した。トラネキサム酸およびトラネキサムプロドラッグ１３についての結果を表３、図１、および図２に示す。表３では、それらの値は平均±１ＳＤを表している。結腸内に投与した場合、化合物１３〜２０、２３、２４、および４４、４５のそれぞれは、例えば、トラネキサム酸自体を結腸内に投与した場合のトラネキサム酸の生物学的利用能と比較して、トラネキサム酸の生物学的利用能が８倍を超えて高いことが示された。
【表３】
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【０３００】
実施形態をいくつか示し記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、それらに様々な変更および置換を行うことができる。例えば、請求項を組み立てる目的では、以下に記載した請求項は、その文字通りの言葉よりも狭いような方法で解釈されないものとし、すなわち明細書の代表的実施形態が請求項に読み取られることはないものとする。従って、本発明は、例証によって記載され、特許請求の範囲を制限するものではないことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０３０１】
【図１】トラネキサム酸プロドラッグ１３の結腸内投与後の、放出されたトラネキサム酸（−黒丸−）およびに残存するトラネキサム酸プロドラッグ１３（−黒三角−）の薬物動態プロフィールを示す図である。
【図２】トラネキサム酸プロドラッグ１３の経口投与後のトラネキサム酸の薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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