(57)【要約】  本発明は、式(II)の化合物：またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供して；式中、ｎは０もしくは１であり；Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨであって、他方はＣＨ、ＣＲ８およびＮから選択され；ｑは０、１または２であり(ただし、Ｙ１もしくはＹ２がＣＲ８であるときには、ｑは０もしくは１である)；Ｒ１は５〜１０個の環員のアリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルもしくはＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメトキシにより所望により置換されていてよい)であるか；またはＮＲ２ａＲ３ａは、イミダゾール基もしくはＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の４〜７員環の複素環式基を形成し；Ｒ１８は水素およびメチルであり；Ｒ１９は水素およびメチルであり；Ｒ２４は水素であるかまたは、Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し；Ｒ２５は、水素またはＣ１〜４アルキル基(ここで、Ｃ１〜４アルキル基がヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい；ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基とＲ２５が結合する酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)であり；そしてＲ４およびＲ５はそれぞれ、水素もしくは請求項に定義される通り置換基である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)：
【化１】
2008546753.tif 000369
〔式中；
ｎは０もしくは１であり；
Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨであって、他方はＣＨ、ＣＲ８およびＮから選択され；
ｑは０、１または２であり(ただし、Ｙ１もしくはＹ２がＣＲ８であるときには、ｑは０もしくは１である)；
Ｒ１は５〜１０個の環員のアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２４は水素であるかまたは、Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し；そして
Ｒ２５は、水素またはＣ１〜４アルキル基(ここで、Ｃ１〜４アルキル基が、ヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい。ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基と、Ｒ２５が結合している酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９もしくはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ９は、Ｒ９ａもしくは(ＣＨ２)Ｒ９ａ基(式中、Ｒ９ａは炭素環式もしくは複素環式であり得る単環式または二環式基である)であり；
炭素環式基または複素環式基のＲ９ａはフッ素、塩素もしくはＲ１３基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式のおよび複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよく；ただし、Ｒａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外であり；
Ｒｃは、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳもしくはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃである〕の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ２５が水素、メチル、２−ヒドロキシエチルもしくは２−アミノエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２５が水素もしくはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２５が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２５がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２４が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１８が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１８がメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１９が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１９がメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、部分：
【化２】
2008546753.tif 000370
が、Ｄ１〜Ｄ５基：
【化３】
2008546753.tif 000371
から選択される、化合物。
【請求項１６】
Ｙ１がＣＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ２がＣＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ２がＣＲ８もしくはＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ２がＮである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ２がＣＦである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ２がＣＨであって、Ｙ１がＣＲ８もしくはＮである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１がＮである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ１がＣ−ＭｅもしくはＣＦである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ１がＣ−Ｍｅである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
一般式(IIａ)：
【化４】
2008546753.tif 000372
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、それぞれ請求項１〜２４のいずれか１項に定義の通りであり、ｑは０、１または２(好ましくは、０もしくは１)である]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、水素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が水素およびメチルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、水素、メチルおよびシアノから選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が水素もしくはメチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ２ａが、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から選択される、化合物。
【請求項３５】
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４アシルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２ａが、水素およびメチルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２ａが水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２ａがメチルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３ａが、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から選択される、化合物。
【請求項４０】
Ｒ３ａが水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４アシルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３ａが、水素およびメチルから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３ａが水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３ａがメチルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＮＲ２ａＲ３ａがアミノ基もしくはメチルアミノ基である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物であって、それらが結合している窒素原子と一緒になってＲ２ａおよびＲ３ａが、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成する、化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が、２個までの窒素環員を含有する６員環のアリールおよびヘテロアリール基ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子の環員を含有する５員環のヘテロアリール基から選択される単環式のアリールおよびヘテロアリール基であって、単環式のアリールおよびヘテロアリール基が、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；それぞれがＣ１〜２アルコキシ、カルボキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノ、ピペリジノ；モルホリノ；ピペラジン；Ｎ−メチルピペラジノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５および６員環のヘテロアリールのならびにヘテロアリールオキシの基；フェニル；フェニル−Ｃ１〜４アルキル；フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシならびにフェノキシから選択される１個もしくは２個の置換基により所望により置換されていてよく、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシおよびフェノキシ基が、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい、化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、フェニル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択される所望により置換されていてよい単環式のアリールおよびヘテロアリール基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、フェニル、チエニルおよびピリジンから選択される所望により置換されていてよい単環式のアリールおよびヘテロアリール基である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が所望により置換されていてよいフェニル基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項４６に記載の化合物であって、Ｒ１が、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピペラジノ；Ｎ−メチルピペラジノ；ならびにＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシによりそれぞれが所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択される置換基により所望により置換されていてよいフェニル基である、化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、フッ素；塩素；メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項５０に記載の化合物であって、Ｒ１が、モノクロロフェニル(例えば、４−クロロフェニルもしくは３−クロロフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、４−トリフルオロメチル−フェニル)、トリフルオロメトキシフェニル(例えば、４−トリフルオロ−メトキシフェニル)、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)、ジクロロフェニル(例えば、３,４−ジクロロフェニル)、フルオロ−クロロフェニル(例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニル)、ならびに４−クロロ−３−(４−モルホリニル)−フェニル基から選択される、化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、モノクロロフェニル(例えば、４−クロロフェニル)、ジクロロフェニル(例えば、３,４−ジクロロフェニル)およびフルオロ−クロロフェニル(例えば、３−フルオロ−４−クロロフェニル)基から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニル基である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項４６に記載の化合物であって、Ｒ１が、フッ素、塩素、Ｃ１〜４アルキル(例えば、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えば、メトキシ)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシならびに窒素の環員ならびにＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい５〜６員環の飽和複素環式環から選択される置換基を保持するピリジンおよびチオフェン基から選択されるヘテロアリール基である、化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が５−クロロ−２−チエニルもしくは５−クロロ−２−ピリジル基である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ８が、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば、フッ素、塩素および臭素)；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルコキシ；ならびにＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルキルから選択される、化合物。
【請求項５８】
Ｒ８が、不在である(ｑ＝０)か、もしくはメチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ８が、不在である(ｑ＝０)か、またはメチル基もしくはフッ素原子である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ８が、不在である(ｑ＝０)かまたはフッ素原子である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
ｑが０である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４ならびにＲ５が、水素および一つのもしくはそれ以上のフッ素原子により所望により置換されていてよい飽和Ｃ１〜４ヒドロカルビルからそれぞれ選択される、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
式(IIｂ)：
【化５】
2008546753.tif 000373
〔式中、
ｎは０もしくは１であり；
Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨであって、他方はＣＨ、およびＮから選択され；
Ｙ３はＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮもしくはＳであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ２ａは水素もしくはメチルであり；
Ｒ３ａは水素もしくはメチルであり；
Ｒ８はフッ素もしくはメチルであり；
Ｒ１８は水素もしくはメチルであり；
Ｒ１９は水素もしくはメチルであり；
Ｒ２４は水素であるか、またはＲ２４、Ｒ２ａならびに介在する窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し；そして
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり(ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基とＲ２５が結合している酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)；
Ｒ４およびＲ５の一つは水素であって、他は水素、メチルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２６は、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｒ２７は、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルであり；そして
Ｒ２８は、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素もしくはフッ素である(ただし、最大で２個が水素以外である)〕
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項６４】
式(IIｃ)：
【化６】
2008546753.tif 000374
(式中、Ｒ２９は、水素、塩素もしくはフッ素であって、Ｒ３０は、水素もしくはフッ素である)
を有する請求項６３に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
【請求項６５】
Ｒ２９が水素であって、Ｒ３０が水素である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
(Ｒ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
４−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール；
１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
アゼチジン−３−イル−(４−クロロフェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メタノール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
またはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールまたはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
(Ｒ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールまたはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物であって、部分：
【化７】
2008546753.tif 000375
では、化合物が、星印で示される炭素原子についてＳの光学異性体の立体配置を有する、化合物。
【請求項７１】
塩、溶媒和物(水和物のような)、エステルもしくはＮ−オキシドの型にある、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置に使用のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置用の医薬品の製造のために、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置のための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の通りの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項７５】
哺乳動物で異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７６】
哺乳動物で異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物をＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のキナーゼを阻害する化合物とキナーゼを接触させることを含む、方法。
【請求項７８】
請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を用いて、タンパク質キナーゼＢの活性を阻害することにより細胞の過程を調整する方法。
【請求項７９】
哺乳動物で免疫障害を処置するための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物をＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置に使用のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
異常な細胞増殖が原因の病状もしくは状態の予防または処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項８３】
増殖、アポトーシスもしくは分化の障害がある疾患の予防または処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項８４】
タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置のための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項８５】
哺乳動物で異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項８６】
タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に定義される通りキナーゼを阻害する化合物とキナーゼを接触させることを含む、方法。
【請求項８７】
請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を用いて、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害することにより細胞の過程を調整する方法。
【請求項８８】
哺乳動物で免疫障害を処置するための方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物を、ＰＫＡ活性を阻害するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項８９】
がん細胞にアポトーシスを誘発する方法であって、がん細胞を請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項９０】
請求項１〜７１のいずれか１項に記載の新規な化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９１】
医薬品に使用するための請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２ａおよびＲ３ａが全て窒素である請求項１〜７１のいずれか１項に記載の式(II)もしくは(IIａ)の化合物の製造方法であって：
【化８】
2008546753.tif 000376
の化合物の、ニトリル基をアミノ基に還元する能力のある還元剤(ここで、例えば、還元剤が水素化アルミニウムリチウムである)での、還元を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)およびタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)の活性を阻害するかもしくは調整するピラゾールを含有するアリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡにより仲介される病状もしくは状態の処置または予防における化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡを阻害するかまたは調整する活性を有する新規な化合物に関する。また、提供されるのは、本化合物および新規な化学中間体を含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内で多種多様の情報伝達過程の制御を担う構造的に関連した酵素の一大ファミリーを構成している(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質のチロシン、タンパク質のセリン/スレオニン、脂質、等)によりファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに一般的に相当する配列モチーフが同定されている(例えばHanks, S.K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al, EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００３】
タンパク質キナーゼはそれらの調節機構により特徴づけられ得る。これらの機構としては、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が含まれる。個別のタンパク質キナーゼは二つ以上の機構で調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、標的タンパク質にリン酸エステル基を加えることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他の情報伝達過程を、それらに限定されることなく、含む多くの異なる細胞過程を調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整しもしくは調節することのできる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々の細胞外のシグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子、等)、細胞周期事象、環境のもしくは栄養のストレス、等に応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは情報伝達経路において機能して、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を活性化しまたは不活性化(直接的にもしくは間接的にのいずれかで)する。タンパク質リン酸化の不完全な制御に因る制御されない情報伝達は、例えば、炎症、がん、アレルギー/喘息、免疫系の疾患および異常、中枢神経の疾患ならびに異常、および血管新生を含む数多くの疾患に関係している。
【０００５】
アポトーシスもしくはプログラム細胞死は、生物体によりもはや必要でなくなった細胞を除去する重要な生理学的過程である。この過程は、初期胚の生長および発達において重要であり、細胞成分の非壊死的な制御された分解、除去および回収を可能にしている。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖中の細胞集団の染色体およびゲノムの完全性の維持においてまた重要である。細胞増殖周期中にＤＮＡの損傷およびゲノムの完全性が注意深く監視されている数個の既知のチェックポイントがある。そのようなチェックポイントにおける異常の検出に対する応答は、そのような細胞の増殖を停止して、修復過程を開始することである。損傷もしくは異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの拡大を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。がん細胞は、それらの染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーもしくは配列換えを常に含有する。これが起こるのは、一部、大多数の腫瘍が、アポトーシス過程の開始を担う１種以上の過程に欠陥を有するためであると広く信じられている。正常な制御機構が、がん細胞を殺すことができず、染色体もしくはＤＮＡのコーディングエラーは拡大され続ける。その結果、これらのアポトーシス誘発性シグナルを回復するもしくは制御されない生存シグナルを抑制することは、がんを処置する魅力的な手段である。
【０００６】
酵素、なかんずくホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含有する情報伝達経路は、多くの細胞においてアポトーシスもしくは生存応答に対する増加した応答を仲介すると長い間知られている。この経路が、アポトーシスを抑制するために多くの増殖因子により用いられる重要な生存経路であることを示すかなりの量のデータがある。酵素Ｐ１３Ｋは、一連の増殖及び生存因子、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦによりならびにホスファチジルイノシトールの生成を通して、活性化されて、キナーゼＰＤＫＩおよびＡｋｔとしてまた知られているタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)の活性を含む下流の情報伝達事象の活性化を開始する。これは、宿主組織、例えば血管内皮細胞ならびに新生物においてまた真実である。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインおよびＣ末端調節ドメインと一緒にキナーゼドメインから成っているタンパク質セリン/スレオニンキナーゼである。酵素ＰＫＢそれ自身は、ＰＤＫＩによるスレオニン３０８の上でおよび未同定のキナーゼによるセリン４７の上でリン酸化されている。完全な活性化は、両方の部位におけるリン酸化を必要として、一方、基質への至適なアクセスを提供している脂質膜の細胞質側表面への酵素の固定のためにはＰＩＰ３およびＰＨドメインの間の会合が必要である。
【０００７】
活性化されたＰＫＢは、次いで一連の基質をリン酸化して、全般的な生存応答に寄与する。我々は、ＰＫＢ依存性生存応答の仲介を担う全ての因子を我々が理解しているとは確信を持つことができないが、或る重要な作用は、アポトーシス誘発性因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、Forkhead転写因子、例えば、核からのそれらの排除に至るＦＫＨＲのリン酸化、ならびにカスケード上流のキナーゼのリン酸化によるNfkappaB経路の活性化であると考えている。
【０００８】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシスおよび生存促進性作用に加えて、酵素はまた、細胞増殖を促進することに重要な役割を果たしている。この作用は再び幾つかの作用を経由して仲介されているらしく、その或るものは、p21Cipl/WAF1のサイクリン依存性キナーゼの阻害因子のリン酸化および不活性化、ならびに細胞増殖の幾つかの側面を制御しているキナーゼであるｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられている。
【０００９】
ホスファチジルイノシトールを脱リン酸化して、不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するために通常は作用している重要な腫瘍抑制因子タンパク質である。腫瘍発生におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の意義は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍において最も一般的な変異標的の一つである観察から判断でき、このホスファターゼの変異は、メラノーマ(Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663)および進行した前立腺がん(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)の約５０％もしくはそれ以上において見出されている。これらの観察および他の事柄は、広い範囲の腫瘍のタイプが増殖および生存についてＰＫＢ活性亢進に依存していて、ＰＫＢの適切な阻害剤に対して治療的に応答するだろうことを示唆している。
【００１０】
アルファ、ベータおよびガンマと呼称される３つの密接に関連したＰＫＢのイソ型があり、それらの遺伝学的研究は、別個のしかし重複している機能を有することを示唆している。それらはがんにおいて全て独立に作用していることを証拠が示唆している。例えば、ＰＫＢベータは卵巣がんおよび膵臓がんの１０〜４０％で過剰発現されるかもしくは活性化されていることが見出されていて(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330)、ＰＫＢアルファは、ヒトの胃がん、前立腺がん、および乳がんで増幅し(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 - 437)、そしてＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳房および前立腺細胞株で観察されている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532)。
【００１１】
ＰＫＢ経路はまた、正常な組織の成長および生存に機能していて、正常の生理学の間に調節されて、細胞および組織の機能を制御し得る。かくして、正常な細胞および組織の望ましくない増殖および生存に関連する障害は、ＰＫＢの阻害剤での処置から治療的にまた利益を受け得る。そのような障害の例は、持続されたもしくは上方調節された免疫応答に至る細胞集団の増殖および生存の持続に関連する免疫細胞の障害である。例えば、同種抗原もしくはインターロイキン−２のような増殖因子に対するＴおよびＢリンパ球応答は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化して、免疫応答の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持を担う。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己もしくは外部抗原に応答する、もしくは他の異常が活性化の持続に至る条件下では、ＰＫＢ経路は、それにより免疫応答が活性化された細胞集団のアポトーシスを介して終結される正常な機構を防止している重要な生存シグナルに寄与している。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫異常において、自己抗原に応答しているリンパ球集団の増殖を立証しているかなりの量の証拠がある。外部抗原に不適切に応答するリンパ球集団の増殖は、アレルギー反応および喘息のようなもう一組の異常の特徴である。要約すれば、ＰＫＢの阻害は、免疫障害に対して有益な処置を提供する可能性がある。
【００１２】
ＰＫＢが役割を演じ得る正常細胞の不適切な拡大、生長、増殖、過形成および生存の他の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋症および糸球体腎炎が含まれるがこれらに限定されない。
【００１３】
細胞増殖及び生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路は、インスリンによるグルコース代謝の制御において機能している。ＰＫＢのアルファのおよびベータのイソ型を欠失したマウスから得られた証拠は、この作用がベータイソ型により仲介されていることを示唆している。その結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のようなグルコース代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全がある疾患に有用性をまた見出し得る。
【００１４】
サイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)は、広い範囲の基質をリン酸化するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであって、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネルの伝導性、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む多くの細胞過程の調節に関与している。その不活性型では、ＰＫＡホロ酵素は、二つの調節サブユニットおよび二つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１５】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質仲介性の情報伝達事象およびそれらが調節する細胞過程の間の連結子として作用する。膜貫通受容体へのグルカゴンのようなホルモンリガンドの結合が、受容体共役型Ｇタンパク質(ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質)を活性化する。活性化の結果、Ｇタンパク質のアルファサブユニットが解離して、アデニル酸サイクラーゼに結合して活性化させ、次いでこれが、ＡＴＰをサイクリックＡＭＰ(ｃＡＭＰ)に変換する。かくして生成されたｃＡＭＰは、次いで、ＰＫＡの調節サブユニットに結合し、会合している触媒サブユニットの解離に至る。調節サブユニットと会合しているときは、不活性である、ＰＫＡの触媒サブユニットが解離により活性になって、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１６】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出する責任がある酵素であるホスホリラーゼのリン酸化に関与するホスホリラーゼキナーゼのキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡは、グリコーゲン合成酵素をリン酸化することおよび不活性化することによるグルコースレベルの調節にまた関与している。かくして、ＰＫＡ活性のモジュレーター(そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加しもしくは減少し得る)は、その中で糖尿病、代謝疾患および肥満のようなグルコース代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全がある疾患の処置および管理に有用であり得る。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてまた確立されている。ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞は増加したｃＡＭＰのレベルを有し、正常のＴ細胞よりｃＡＭＰ類似体による阻害に更に感受性であることに基づいて、Anndahl等は、ＨＩＶ誘発性Ｔ細胞の機能不全におけるＩ型ＰＫＡの可能な役割を研究してきた。彼らの研究から、彼らは、Ｉ型ＰＫＡの活性増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞の機能不全に寄与し得ること、およびそれ故に、Ｉ型ＰＫＡが免疫調整療法について潜在的標的であり得ることを結論した。−Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Muller, F., Froland, S. S., Hansson, V., Tasken,K.「Ｉ型タンパク質キナーゼＡアンタゴニストがＨＩＶに感染した患者からのＴ細胞の免疫応答を回復する。」(Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV- infected patients.)、FASEB J. 12, 855-862 (1998)。
ＰＫＡの調節サブユニットの中の変異が内分泌組織における過剰活性化に至ることができることがまた認識されている。
【００１８】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常応答は、不規則な細胞成長および増殖のような種々のヒトの疾患に至ることができる(Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.；「タンパク質キナーゼＡおよびヒトの疾患」(Protein Kinase A and human diseases)。Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52)。卵巣の、乳房のおよび大腸のがん患者の細胞を含む種々のヒトがん細胞において、ＰＫＡの過剰発現が観察されている。それ故に、ＰＫＡの阻害はがんの処置へのアプローチであるであろう(Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971)。
【００１９】
ヒトの疾患におけるＰＫＡの役割のレビューについては、例えば、「タンパク質キナーゼＡおよびヒトの疾患」(Protein Kinase A and Human Disease)、Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9.を参照されたい。
【００２０】
(ｈＥＲＧ)
１９９０年代後半に、米国ＦＤＡにより承認された、数多くの医薬が、それが心臓機能異常により引き起こされる死亡に関連することが発見されたときに、米国での販売から撤退せねばならなくなった。これらの薬物の副作用は、心臓細胞中のｈＥＲＧチャネルのブロックにより引き起こされる不整脈の発症であったことが、その後に見出された。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルのファミリーの一つであり、その最初のメンバーは、１９８０代後半にショウジョウバエDrosophila melanogasterの変異株で同定された(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990)。「イオンチャネルのスーパーファミリー」(A Superfamily of Ion Channels)。Nature, 345(6277):672を参照)。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的性質は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C, Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995)。「遺伝的なおよび獲得された心不整脈の間の機構的リンク：ＨＥＲＧがＩｋｒカリウムチャネルをコード化する」(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel)。Cell, 81:299-307、およびTrudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995)。「ＨＥＲＧ、電圧ゲートカリウムチャネルファミリーの中のヒト内部整流器」(HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)。Science, 269:92-95に記載されている。
ｈＥＲＧブロッキング活性の除去が何らかの新薬の開発においても重要な考慮点であることに変わりがない。
【００２１】
(先行技術)
幾つかのクラスの化合物がＰＫＡのおよびＰＫＢの阻害活性を有するとして開示されている。
例えば、ＰＫＢの阻害活性を有するイソキノリニル-スルホンアミド-ジアミンのクラスがＷＯ０１／９１７５４(Yissum)に開示されている。
【００２２】
ＷＯＯ／０７９９６(Chiron)は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を有する置換ピラゾールを開示している。化合物は、とりわけエストロゲン受容体仲介性乳がんを処置することもしくは予防することに有用であるとして記述されている。ＰＫＢの阻害活性は開示されていない。
ＷＯ００／３１０６３(Searle)は、置換ピラゾール化合物をｐ３８キナーゼの阻害剤として開示している。
【００２３】
ＷＯ０１／３２６５３(Cephalon)は、ピラゾロンキナーゼの阻害剤のクラスを開示している。ＷＯ０３／５９８８４(X-Ceptor Therapeutics)は、Ｎ置換ピリジン化合物を核受容体のモジュレーターとして開示している。
ＷＯ０３／０６８２３０号(Pharmacia)は、置換ピリドンをｐ３８ＭＡＰキナーゼのモジュレーターとして開示している。
【００２４】
ＷＯ００／６６５６２(Dr Reddy's Research Foundation)は、１-フェニル置換ピラゾールのクラスを抗炎症剤としの使用のために開示している。１-フェニル基は、スルホンアミドもしくはスルホニル基のような硫黄を含有する置換基で置換されている。
ＷＯ２００５／０６１４６３(Astex)は、ＰＫＢのおよびＰＫＡの阻害活性を有する置換ピラゾール化合物のクラスを開示している。
【発明の開示】
【００２５】
(本発明の概要)
本発明は、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)およびタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)を阻害するかもしくは調整する活性を有し、ＰＫＢもしくはＰＫＡにより仲介される病態または異常を予防するかまたは処置するのに有用であると想定される、化合物を提供する。
【００２６】
第一の局面では、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008546753.tif 000002
〔式中；
Ｅは単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９もしくはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９はＲ９ａもしくは(ＣＨ２)Ｒ９ａ基(式中、Ｒ９ａは炭素環式もしくは複素環式であり得る単環式または二環式基である)であり；
炭素環式基または複素環式基のＲ９ａはフッ素、塩素もしくはＲ１３基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよく；ただし、Ｒａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外であり；；
Ｒｃは水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲｃであってＸ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃであり；そして
【００２７】
Ｊ１は、
(１)  式：
【化２】
2008546753.tif 000003
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ａは１〜７個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる５個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有して、ここで、リンカー基の中の炭素原子の１個が所望により酸素もしくは窒素原子に置換されていてよく；ここで、リンカー基Ａの炭素原子がオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により有してよく（ただし、ヒドロキシ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に位置せず、そしてオキソ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に存在しない）；
Ｒ１ａはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ基から選択されるアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは式：
【化３】
2008546753.tif 000004
(式中：“ａ”は、Ａ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ１ｃは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、Ｎ−メチルピリドン、フランおよびチオフェンから選択されるヘテロアリール基であって、それらのヘテロアリール基のそれぞれが非置換であるかまたは塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていて；
【００２８】
Ｒ１ｄは式：
【化４】
2008546753.tif 000005
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ１ｅは式：
【化５】
2008546753.tif 000006
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれらが結合するリンカー基Ａの炭素原子が一緒にシアノ基を形成して；
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１５は、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ１６はＲ１３およびＲ１４から選択されて、ｎは０、１もしくは２である（ただし、ｎが２であるときには、１個のみのＲ１３基が存在できる）｝の基；
ならびに
【００２９】
(２)  式：
【化６】
2008546753.tif 000007
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｎは０もしくは１であり；
Ｒ１は５〜１０個の環員のアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１７は、水素；ヒドロキシ；フッ素；メチル；ならびにＣ１〜４アルコキシ基(ここで、Ｃ１〜４アルコキシ基が、ヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい；ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基とＣ１〜４アルコキシ基の酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)から選択され；
Ｒ１８は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は、水素ならびにメチルから選択され；ただし少なくとも一つのＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素以外であり；
Ｒ２４は水素であるかまたはＲ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成する｝の基；
ならびに
【００３０】
(３)  式：
【化７】
2008546753.tif 000008
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｍは０もしくは１であり；
Ｑ１はＣＨもしくはＮであり；
Ｑ２はＣＨ２もしくはＮＨであり；
Ｑ３はＣＨ２またはＮＨであり（ただし、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の一つが窒素原子より成るかまたはそれを含有して、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の残りがそれぞれＣＨもしくはＣＨ２である）；そして
Ｒ１は前記で定義の通りである｝の基；
ならびに
【００３１】
(４)  式：
【化８】
2008546753.tif 000009
｛式中、Ａ'は１〜５個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基はシクロプロピル基およびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有していて；
Ｒ１は前記で定義の通りであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２ならびにＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびＡ'基からの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれらが結合するＡ'基の炭素原子が一緒にシアノ基を形成する｝の基；
ならびに
【００３２】
(５)  (ａ)Ｒ４およびＲ５の一つが水素であって、他がＲ４５ａａ基(式中、Ｒ４５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビルであって、Ｅはフェニルである)であるか；もしくは(ｂ)Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがピリジル環であり、ここで、Ｊ１がピリジル環の２位置に結合して、ピラゾール基がピリジル環の５位置に結合している場合には；Ｊ１は、
(５Ａ)  式：
【化９】
2008546753.tif 000010
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２１は水素もしくは塩素である)の基；および
(５Ｂ)  式：
【化１０】
2008546753.tif 000011
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２２は塩素もしくはメトキシである；ただし、Ｒ２２が塩素であるときには、Ｒ４５ａａがＣ２〜４ヒドロカルビルである)の基：
からさらに選択され；
ならびに
【００３３】
(６)  式：
【化１１】
2008546753.tif 000012
(式中、ｎは１もしくは２であって、Ｒ２２は、塩素もしくはメトキシである；ただし、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがフェニルである)の基；
ならびに
【００３４】
(７)  式：
【化１２】
2008546753.tif 000013
(式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書中で定義の通りであり、Ｒ２３はフッ素、塩素もしくはＲ１３基である)の基；
ならびに
【００３５】
(８)  式の基：
【化１３】
2008546753.tif 000014
式中、ｗは２もしくは３であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中で定義の通りである：
から選択される〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し；
【００３６】
さらに、式(Ｉ)は化合物：
４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；および
{(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドを含む。
ただし化合物：
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；および
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
を除外する。
【００３７】
第二の局面では、本発明は、式(Ｉａ)：
【化１４】
2008546753.tif 000015
〔式中；
Ｅは単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９もしくはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、Ｒ９ａもしくは(ＣＨ２)Ｒ９ａ基(式中、Ｒ９ａは炭素環式もしくは複素環式であり得る単環式または二環式基である)であり；
炭素環式基または複素環式基のＲ９ａはフッ素、塩素もしくはＲ１３基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよく；ただし、Ｒａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外であり；
Ｒｃは、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳもしくはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃであり；そして
【００３８】
Ｊ１は、
(１)  式：
【化１５】
2008546753.tif 000016
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ａは１〜７個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる５個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有して、ここで、リンカー基の炭素原子の１個が所望により酸素もしくは窒素原子に置換されていてよく；ここで、リンカー基Ａの炭素原子がオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により有してよく（ただし、ヒドロキシ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に位置せず、そしてオキソ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に存在しない）；
Ｒ１ａはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ基から選択されるアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは式：
【化１６】
2008546753.tif 000017
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ１ｃはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、Ｎ−メチルピリドン、フランおよびチオフェンから選択されるヘテロアリール基であって、それらのヘテロアリール基のそれぞれが非置換であるかまたは塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていて；
【００３９】
Ｒ１ｄは式：
【化１７】
2008546753.tif 000018
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ１ｅは式：
【化１８】
2008546753.tif 000019
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ２ならびにＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２ならびにＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合するリンカー基Ａの炭素原子が一緒にシアノ基を形成して；
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１５は、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ１６はＲ１３およびＲ１４から選択されて、ｎは０、１または２である。ただし、ｎが２であるときには、Ｒ１３基が１個のみ存在できる。｝の基；
ならびに
【００４０】
(２)  式：
【化１９】
2008546753.tif 000020
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ｒ１は、５〜１０個の環員のアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、フッ素およびメチルから選択され；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は、水素ならびにメチルから選択される（ただし、少なくとも一つのＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素以外である）｝の基；
ならびに
【００４１】
(３)  式：
【化２０】
2008546753.tif 000021
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｍは０もしくは１であり；
Ｑ１はＣＨもしくはＮであり；
Ｑ２はＣＨ２もしくはＮＨであり；
Ｑ３はＣＨ２またはＮＨであり（ただし、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の一つが窒素原子より成るかもしくはそれを含有して、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の残りがそれぞれＣＨもしくはＣＨ２である）；そして
Ｒ１は前記で定義の通りである｝の基；
ならびに
【００４２】
(４)  式：
【化２１】
2008546753.tif 000022
｛式中、Ａ'は１〜５個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基はシクロプロピル基およびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有していて；
Ｒ１は前記で定義の通りであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２ならびにＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびＡ'基からの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合するＡ'基の炭素原子が一緒にシアノ基を形成する｝の基
ならびに
【００４３】
(５)  (ａ)Ｒ４が水素であって、Ｒ５がＲ５ａａ基(式中、Ｒ５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビルであって、Ｅはフェニルである)であるか；もしくは(ｂ)Ｒ４ならびにＲ５が両方とも水素であって、Ｅがピリジル環であり、ここで、Ｊ１がピリジル環の２位置に結合して、ピラゾール基がピリジル環の５位置に結合している場合には；Ｊ１は、
(５Ａ)  式：
【化２２】
2008546753.tif 000023
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２１は水素もしくは塩素である)の基；および
(５Ｂ)  式：
【化２３】
2008546753.tif 000024
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２２は、塩素もしくはメトキシである；ただし、Ｒ２２が塩素であるときには、Ｒ５ａａがＣ２〜４ヒドロカルビルである)の基：
からさらに選択され；
ならびに
【００４４】
(６)  式：
【化２４】
2008546753.tif 000025
(式中、ｎは１もしくは２であって、Ｒ２２は、塩素もしくはメトキシである；ただし、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがフェニルである)の基；
ならびに
【００４５】
(７)  式の基：
【化２５】
2008546753.tif 000026
｛式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書中で定義の通りであり、Ｒ２３はフッ素、塩素もしくはＲ１３基である｝
から選択される〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し；
【００４６】
ここで、式(Ｉ)は化合物：
４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；および
{(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドをさらに含む。
ただし、化合物：
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；および
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
を除外する。
【００４７】
もう一つの局面では、本発明は、式(Ｉｂ)：
【化２６】
2008546753.tif 000027
〔式中；
Ｅは単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９もしくはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａ基(式中、Ｒ９ａは炭素環式もしくは複素環式であり得る単環式または二環式基である)であり；
炭素環式基または複素環式基のＲ９ａは、フッ素、塩素もしくはＲ１３基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよく；ただし、Ｒａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外であり；
Ｒｃは、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃであり；そして
【００４８】
Ｊ１は、
(１)  式：
【化２７】
2008546753.tif 000028
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ａは１〜７個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基はＲ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる５個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有して、ここで、リンカー基の炭素原子の１個が所望により酸素もしくは窒素原子に置換されていてよく；ここで、リンカー基Ａの炭素原子がオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により有してよく（ただし、ヒドロキシ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に位置せず、そしてオキソ基が存在するときにはＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に存在しない）；
Ｒ１ａはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ基から選択されるアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ｂは式：
【化２８】
2008546753.tif 000029
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ１ｃはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、Ｎ−メチルピリドン、フランおよびチオフェンから選択されるヘテロアリール基であって、それらのヘテロアリール基のそれぞれが非置換であるかまたは塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていて；
【００４９】
Ｒ１ｄは式：
【化２９】
2008546753.tif 000030
(式中：“ａ”はＡ基への結合点を意味する)を有し；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２ならびにＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒には、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれらが結合するリンカー基Ａの炭素原子が一緒にシアノ基を形成して；
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ１５は、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ１６はＲ１３およびＲ１４から選択されて、ｎは０、１もしくは２である（ただし、ｎが２であるときには、Ｒ１３基１個のみが存在できる）｝の基；
ならびに
【００５０】
(２)  式：
【化３０】
2008546753.tif 000031
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルおよびアシル部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、フッ素およびメチルから選択され；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は、水素ならびにメチルから選択される；ただし、少なくとも一つのＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素以外である｝の基；
ならびに
【００５１】
(３)  式：
【化３１】
2008546753.tif 000032
｛式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｍは０もしくは１であり；
Ｑ１はＣＨもしくはＮであり；
Ｑ２はＣＨ２もしくはＮＨであり；
Ｑ３は、ＣＨ２またはＮＨであり（ただし、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の唯一つが窒素原子より成るかもしくはそれを含有する）；そして
Ｒ１は以前に定義される通りである｝の基
から選択される〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００５２】
ただし化合物：
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４']ビピリジニル；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；および
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
を除外する。
【００５３】
本発明はさらに、以下のものを提供する：
・  式(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIＡ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物それ自身または本明細書中で定義される通りの式(Ｉ)の任意の他のサブグループもしくは態様。
・  タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置に使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループ。
・  タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置用の医薬品の製造のための、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
・  タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置のための方法であって、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
・  哺乳動物で異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死を含むかもしくはそれが原因の疾患または状態を処置するのに使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループ。
・  哺乳動物で異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死を含むかもしくはそれが原因の疾患または状態を処置するのに使用のための医薬品の製造のための、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
【００５４】
・  哺乳動物で異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死を含むかもしくはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、哺乳動物に、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを、タンパク質キナーゼＢ活性を阻害するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
・  タンパク質キナーゼＢを阻害する方法であって、キナーゼを式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)のキナーゼを阻害する化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループと接触することを含む、方法。
・  式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを用いて、タンパク質キナーゼＢ活性を阻害することにより細胞の過程(例えば、細胞分裂)を調整する方法。
・  タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置に使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループもしくは態様。
・  タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置に使用のための医薬品の製造のための、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
・  タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の予防または処置のための方法であって、それを必要とする対象に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループもしくは態様をタンパク質キナーゼＡを阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【００５５】
・  哺乳動物で異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、哺乳動物に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
・  タンパク質キナーゼＡを阻害する方法であって、キナーゼを式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)のキナーゼを阻害する化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループもしくは態様と接触することを含む、方法。
・  式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループもしくは態様を用いて、タンパク質キナーゼＡの活性を阻害することにより細胞の過程(例えば、細胞分裂)を調整する方法。
・  異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死が原因の疾患または状態の予防または処置用の医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
・  哺乳動物で異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因の疾患または状態を処置するための方法であって、哺乳動物に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを、異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死を阻害するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
・  哺乳動物で異常な細胞増殖もしくは異常に停止された細胞死を含むかもしくはそれが原因の疾患もしくは異常の発生率を軽減するかまたは減少する方法であって、哺乳動物に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに効果的な量で投与することを含む、方法。
【００５６】
・  式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の新規な化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
・  医薬に使用のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループ。
・  本明細書中で開示される病状もしくは状態のいずれか一つの予防または処置のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループ。
・  本明細書中で開示される病状もしくは状態のいずれか一つの予防または処置用の医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
・  本明細書中で開示される病状もしくは状態のいずれか一つの処置または予防のための方法であって、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物(例えば、治療的に有効な量)もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することを含む、方法。
・  本明細書中で開示される病状もしくは状態の発生率を軽減するかまたは減少する方法であって、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物(例えば、治療的に有効な量)もしくは本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することを含む、方法。
【００５７】
・  タンパク質キナーゼＢにより仲介される病状もしくは状態の診断および処置のための方法であって、(i)患者が罹っているかもしくは罹り得る疾患または状態がタンパク質キナーゼＢに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；ならびに(ii)患者が罹っている疾患または状態がかくして感受性であることが示される場合に、その後で患者に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを投与することを含む、方法。
・  タンパク質キナーゼＢに対する活性を有する化合物での処置に感受性である疾患もしくは異常に罹っているかまたは罹る危険性のあるとしてスクリーニングされ、決定された患者における病状もしくは状態の処置または予防のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループ。
・  タンパク質キナーゼＢに対する活性を有する化合物での処置に感受性である疾患もしくは異常に罹っているかまたは罹る危険性のあるとしてスクリーニングされ、決定された患者における病状もしくは状態の処置または予防のための医薬品の製造のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループの使用。
・  タンパク質キナーゼＡにより仲介される病状もしくは状態の診断および処置のための方法であって、(i)患者が罹っているかもしくは罹り得る疾患または状態がタンパク質キナーゼＡに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；ならびに(ii)それに患者が罹っている疾患または状態がかくして感受性であることが示される場合に、その後で患者に、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループを投与することを含む、方法。
・  タンパク質キナーゼＡに対する活性を有する化合物での処置に感受性である疾患もしくは異常に罹っているかまたは罹っている危険性のあるとしてスクリーニングされてきていて、決定されている患者における病状もしくは状態の処置または予防のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループまたは態様。
・  タンパク質キナーゼＢに対する活性を有する化合物での処置に感受性である疾患もしくは異常に罹っているかまたは罹っている危険性のあるとしてスクリーニングされてきていて、決定されている患者における病状もしくは状態の処置および予防用の医薬品の製造のための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物または本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループまたは態様の使用。
【００５８】
(一般的な選択および定義)
本明細書では、構造図はthe ISIS Draw Programを用いて製造されている。特定の場合には、水素原子は示され得ないが単に暗示されている。かくして、例えば、或るアミノのおよびヒドロキシの基は、単に
−Ｎ−、−Ｎもしくは−Ｏ
として現れ得る。
そのような明らかに不完全な構造が示される場合には、文脈から他の定義が必要でない限り、それらは水素原子が存在するかのように解釈されるべきである。
【００５９】
以下の一般的な選択および定義は、文脈から他のことが明確でない限り、Ａ、Ｅ、Ｇ部分およびＲ基ならびにそれらの任意の下位定義、サブグループもしくは態様のいずれにも適用するものとする。
【００６０】
本明細書中で式(Ｉ)への任意の引用は、文脈から他の定義が必要でない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)の化合物および式(Ｉ)内の化合物の任意の他のサブグループをまた指すと取られるものとする。
【００６１】
本明細書中では、“Ｒ番号”(“Ｒ基”)の中の番号に続く文字の使用は、問題の基もしくは置換基が、番号に続く文字無しで“Ｒ番号”により定義される基もしくは置換基のサブセットであることを指示している。例えば、式(Ｉ)において、Ｒ基の、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、全てＲ１のサブセットである。同様に、Ｒ基の、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ、Ｒ２およびＲ３のサブセットである。文脈から他のことが明確でない限り、選択、態様および基(“Ｒ基”)もしくは“Ｒ番号”により定義される置換基への本明細書中での引用は、それらの上述のサブセットにまた適用する。
【００６２】
本明細書中で使用される際には、“炭素環式の”および“複素環式の”基への引用は、文脈から他のことが明確でない限り、芳香族のおよび非芳香族の環系の両方を含むものとする。一般的に、そのような基は、単環式でもしくは二環式であり得て、例えば、３〜１２個の環員、さらに普通は、５〜１０個の環員、を含み得る。単環式の基の例は、３、４、５、６、７、および８個の環員、さらに普通は、３〜７個、そして好ましくは、５もしくは６個の環員を含有する基である。二環式の基の例は、８、９、１０、１１および１２個の環員、そしてさらに普通は、９もしくは１０個の環員を含有するものである。
【００６３】
炭素環式または複素環式基は、５〜１２個の環員、さらに普通は、５〜１０個の環員、を有するアリールもしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書中で使用される際には、用語“アリール”は、芳香族の特性を有する炭素環式の基を指して、用語“ヘテロアリール”は、芳香族の特性を有する複素環式の基を意味すると本明細書中で使用される。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、多環式の(例えば、二環式の)環系(ここで、一つもしくはそれ以上の環は非芳香性であるが、ただし少なくとも一つの環が芳香性である)を包含する。そのような多環式のシステムでは、基は、芳香性の環により、もしくは非芳香性の環により結合され得る。アリールのまたはヘテロアリールの基は、単環式もしくは二環式基であり得て、非置換であるかまたは、１個以上の置換基、例えば、本明細書中で定義される通り、一つもしくはそれ以上のＲ１０基で置換され得る。
【００６４】
用語の非芳香性の基は、芳香性の特性の無い不飽和の環系、部分的に飽和したおよび完全に飽和した炭素環式のならびに複素環式の環系を包含する。用語“不飽和の”および“部分的に飽和した”とは、環構造(複数を含む)が二つ以上の原子価結合を共有する原子を含有する、即ち、環が少なくとも一つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣもしくはＮ＝Ｃ結合を含有する、環を指す。用語“完全に飽和した”とは、環原子の間に多重結合が何も無い、環を指す。飽和の炭素環式の基は、下に定義される通りシクロアルキル基を含む。部分的に飽和の炭素環式の基は、下に定義される通りシクロアルケニルル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、を含む。
【００６５】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、およびさらに普通は、５〜１０個の環員を含有する単環式のならびに二環式の基である。ヘテロアリール基は、例えば、５および６員環の縮合環もしくは二つの６員環の縮合環から形成される５員環のもしくは６員環の単環式の環および二環式の構造であり得る。それぞれの環は、窒素、硫黄および酸素から典型的に選択される約４個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、さらに普通には、２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含有する。一つの態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環の中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように、塩基性で、またはインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように、本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基の中に存在する塩基性の窒素原子の数は、環のアミノ基の置換基を含んで、５個未満である。
【００６６】
５員環のヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が含まれるが、それらに限定されない。
【００６７】
６員環のヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが含まれるが、それらに限定されない。
【００６８】
二環性のヘテロアリール基は、例えば、以下の環から選択される基であり得る：
ａ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるベンゼン環；
ｂ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるピリジン環；
ｃ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるピリミジン環；
ｄ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるピロール環；
ｅ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるピラゾール環；
ｆ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるピラジン環；
ｇ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるイミダゾール環；
ｈ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるオキサゾール環；
ｉ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるイソキサゾール環；
ｊ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるチアゾール環；
ｋ)１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるイソチアゾール環；
ｌ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるチオフェン環；
ｍ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるフラン環；
ｎ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるシクロヘキシル環；および
ｏ)１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環に縮合されるシクロペンチル環。
【００６９】
５員環に縮合される６員環を含有する二環性のヘテロアリール基の例としては、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジアゾールおよびピラゾロピリジン基が含まれるが、それらに限定されない。
【００７０】
二つの６員縮合環を含有する二環性のヘテロアリール基の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が含まれるが、それらに限定されない。
【００７１】
芳香性環および非芳香性環を含有する多環式のアリールのならびにヘテロアリールの基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が含まれるが、それらに限定されない。
炭素環式のアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が含まれる。
【００７２】
非芳香性の複素環式基の例は、３〜１２個の環員、さらに普通は、５〜１０個の環員、を有する基である。そのような基は、単環式もしくは二環式であることができて、例えば、および典型的には、窒素、酸素および硫黄から普通は選択される、１〜５個のヘテロ原子の環員(さらに普通は、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子の環員)、を有する。
【００７３】
複素環式基は、例えば、環状のエーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状のチオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状のアミン部分(例えば、ピロリジンにおけるように)、環状のスルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状のスルホキシド、環状のスルホンアミドならびにそれらの組合せ(例えば、チオモルホリン)を含むことができる。非芳香性の複素環式基の他の例としては、環状のアミド部分(例えば、ピロリドンにおけるように)および環状のエステル部分(例えば、ブチロラクトンにおけるように)が含まれる。
【００７４】
単環式の非芳香性の複素環式基の例としては、５、６および７員環の単環式の複素環式基が含まれる。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特にチオモルホリン)、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、Ｎ−メチルピペリジンのようなＮ−アルキルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピペリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(２Ｈ−ピランもしくは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、ならびにＮ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジンが含まれる。
【００７５】
単環式の非芳香性の複素環式基の一つのサブグループとしては、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピペリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランもしくは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジンが含まれる。一般的に、好ましい非芳香性の複素環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが含まれる。好ましい非芳香性の複素環式基の上の群の部分をまた形成する、非芳香性の複素環式基のさらに特定の例は、アゼチジンである。
【００７６】
非芳香性の炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのようなシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルのようなシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが含まれる。
【００７７】
本明細書中で炭素環式および複素環式基の定義のそれぞれは、以下の部分のいずれか一つまたは二つもしくはそれ以上の任意の組合せを任意に除外し得る：
−置換のもしくは非置換のピリドン環；
−置換のもしくは非置換のピロロ[１,２−ａ]ピリミジ−４−オン；
−置換のもしくは非置換のピラゾロン；
【００７８】
炭素環式および複素環式基について本明細書中で引用がされる場合には、炭素環式のもしくは複素環式の基は、文脈から他のことが明確でない限り、非置換であるかまたは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１個以上の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲｃであってＸ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃである。
【００７９】
置換基Ｒ１０が炭素環式のもしくは複素環式の基を含むかまたは含有する場合には、当該炭素環式のもしくは複素環式の基は、非置換であり得るか、または一つもしくはそれ以上のさらなる置換基Ｒ１０でそれ自身置換され得る。式(Ｉ)の化合物の一つのサブグループでは、そのようなさらなる置換基Ｒ１０は、典型的にはそれら自身で更に置換されていない、炭素環式のもしくは複素環式の基を含み得る。式(Ｉ)の化合物のもう一つのサブグループでは、当該さらなる置換基は、炭素環式のもしくは複素環式の基を含まないが、Ｒ１０の定義で上記された基からそれ以外に選択される。
【００８０】
置換基Ｒ１０は、それらが最大で２０個の非水素原子、例えば、最大で１５個の非水素原子、例えば、最大で１２、もしくは１０、もしくは９、もしくは８、もしくは７、もしくは６、もしくは５個の非水素原子を含有するように、選択され得る。
【００８１】
炭素環式および複素環式基が隣接する環原子の上に一対の置換基を有する場合には、二つの置換基は、環状基を形成するように連結され得る。例えば、環の隣接する炭素原子の上の隣接する一対の置換基は、一つもしくはそれ以上のヘテロ原子および所望により置換されていてよいアルキレン基を介して連結して、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−もしくはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成する。そのような連結された置換基の例としては：
【００８２】
【表１】
2008546753.tif 000033
が含まれる。
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００８３】
上でおよび以下に使用されるように式(Ｉ)の化合物の定義では、用語“ヒドロカルビル”は、それ以外に言及される場合を除いて、全炭素のバックボーンを有する脂肪族の、脂環式のおよび芳香族の基を包含している一般用語である。特定の場合には、本明細書中で定義される通り、炭素のバックボーンを形成している１個以上の炭素原子は、特定の原子または原子群により置換され得る。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式のアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式のアラルキルの、アラルケニルのおよびアラルルキニルの基が含まれる。そのような基は、非置換であり得るか、または、言及される場合には、本明細書中で定義される通り、１個以上の置換基により置換されることができる。下に表される例および選択は、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉ)の化合物について置換基の種々の定義において言及されるヒドロカルビル置換基もしくはヒドロカルビルを含有する置換基のそれぞれに適用する。
【００８４】
例の目的で一般的に、ヒドロカルビル基は、文脈から他の定義が必要でない限り、八個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基(例えば、Ｃ１〜３ヒドロカルビル基もしくはＣ１〜２ヒドロカルビル基)のような、Ｃ１〜６ヒドロカルビル基であって、具体的な例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８のヒドロカルビル基から選択される任意の個別の意味または意味の組合せである。
【００８５】
用語“アルキル”は、直鎖のおよび分岐鎖のアルキル基の両方をカバーする。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ならびにｎ−ヘキシルおよびその異性体が含まれる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例は、Ｃ１〜４アルキル基(例えば、Ｃ１〜３アルキル基もしくはＣ１〜２アルキル基)のような、Ｃ１〜６アルキル基である。
【００８６】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有するが、特定の例は、Ｃ３〜６シクロアルキル基である。
【００８７】
アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有するが、特定の例は、Ｃ２〜４アルケニル基のような、Ｃ２〜６アルケニル基である。
【００８８】
シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有して、特定の例は、Ｃ３〜６アルケニル基である。
【００８９】
アルキニル基の例としては、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)が含まれるが、それらに限定されない。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセット内で、特定の例は、Ｃ２〜４アルキニル基のような、Ｃ２〜６アルキニル基である。
炭素環式のアリール基の例としては、置換のおよび非置換のフェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が含まれる。
【００９０】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式のアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用される際には、用語のＣ１〜８ヒドロカルビルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル(ここで、当該基のそれぞれに対する選択およびそれらの例は上記定義の通りである)を包含する。この定義内で、特定のヒドロカルビル基は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル(例えば、１−フェニルエチルもしくは２−フェニルエチル)であって、ヒドロカルビル基の一つのサブセットは、アルキルおよびシクロアルキル基ならびに特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルのようなＣ１〜４アルキルおよびシクロアルキル基から成っている。
【００９２】
本明細書中で使用される際には、用語のＣ１〜４ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基(ここで、当該基に対する選択およびその例は上記定義の通りである)を包含する。この定義内で、特定のＣ１〜４ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルのような、アルキルのならびにシクロアルキルの基である。
【００９３】
本明細書中で使用される際には、用語のＣ１〜５ヒドロカルビル基は、１〜５個の炭素原子を有するアルキルのおよびシクロアルキルの基を包含する。この定義内で、特定のＣ１〜５飽和のヒドロカルビル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００９４】
存在するときには、そして言及される場合には、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、ならびに３〜１２個(典型的には３〜１０個そしてさらに普通には５〜１０個)の環員を有する単環式もしくは二環式の炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいことができる。好ましい置換基は、フッ素のようなハロゲンを含む。かくして、例えば、置換のヒドロカルビル基は、部分的にフッ素化されたまたはジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルのように過フッ素化された基であることができる。一つの態様では、好ましい置換基は、３〜７個の環員を有する単環式の炭素環式および複素環式基を含む。
【００９５】
存在するときには、そして言及される場合には、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(もしくはそのサブグループ)(ここで、Ｘ１およびはＸ２は前記に定義の通りである)により所望により置換されてよいが、ただしヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子が残る。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３もしくは４個の炭素原子は、記載された原子または基の一つにより置換されてよく、置換される原子または基は同一であるかもしくは異なり得る。一般的に、置換される線状のもしくはバックボーンの炭素原子の数は、それらを置換する基の中の線状のもしくはバックボーンの原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上で定義されたように置換原子または基により置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル(ＣがＯもしくはＳにより置換された)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｃ−ＣがＸ１Ｃ(Ｘ２)もしくはＣ(Ｘ２)Ｘ１により置換された)、スルホンならびにスルホキシド(ＣがＳＯもしくはＳＯ２により置換された)、アミン(ＣがＮＲｃにより置換された)が含まれる。さらなる例としては、尿素、カーボネートおよびカルバメート(Ｃ−Ｃ−ＣがＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により置換された)が含まれる。
【００９６】
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有する場合には、それらは、それらが結合する窒素原子一緒に、そして任意に窒素、硫黄、もしくは酸素のようなもう一つのヘテロ原子と共に、連結して、４〜７個の環員の環構造を形成する。
【００９７】
本明細書中で使用される際には、定義“Ｒａ−Ｒｂ”は、炭素環式のもしくは複素環式の部分の上に存在する置換基に関するか、もしくは式(Ｉ)の化合物の上の他の位置に存在する置換基に関するかのいずれかで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２(式中、Ｒｃは前記に定義の通りである)から選択される、化合物をとりわけ含む。
【００９８】
Ｒｂ部分は、水素であってよく、またはそれは、３〜１２個の環員(典型的には３〜１０個そしてさらに普通には５〜１０個)を有する炭素環式および複素環式基、ならびに以前に定義される通り所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択される基であることができる。ヒドロカルビルの、炭素環式のもしくは複素環式の基の例は、上記の通りである。
【００９９】
ＲａがＯであって、ＲｂがＣ１〜８ヒドロカルビル基であるときには、ＲａおよびＲｂは一緒に、ヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ(例えば、Ｃ１〜６アルコキシ、さらに普通には、エトキシおよびメトキシのようなＣ１〜４アルコキシ、特にメトキシ)、シクロアルコキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロシブチルオキシ、クロシペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのようなＣ３〜６シクロアルコキシ)ならびにシクロアルキルアルコキシ(例えば、シクロプロピルメトキシのようなＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルコキシ)が含まれる。
【０１００】
ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書中で定義される通り、種々の置換基により置換されることができる。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシにおけるように)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシにおけるように)、Ｃ１〜２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル(例えば、ヒドロキシエトキシエトキシにおけるように)、または環状基(例えば、シクロアルキル基もしくは以前に定義される通り、非芳香族性の複素環式基)により置換されることができる。置換基として非芳香族性の複素環式基を保持しているアルコキシ基の例は、その中で複素環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１〜４アルキル−ピペラジン、Ｃ３〜７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランもしくはテトラヒドロフランのような飽和の環状アミンであるものであって、アルコキシ基が、Ｃ１〜４アルコキシ基、さらに典型的には、メトキシ、エトキシもしくはｎ−プロポキシのようなＣ１〜３アルコキシ基である。
【０１０１】
アルコキシ基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような単環式の基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１〜４アシルおよびＮ−Ｃ１〜４アルコキシカルボニルのようなそれらのＮ−置換の誘導体により置換され得る。特定の例としては、ピロジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが含まれる。
【０１０２】
Ｒａが結合であって、ＲｂがＣ１〜８ヒドロカルビル基であるときには、ヒドロカルビル基のＲａ−Ｒｂの例は、前記に定義の通りである。ヒドロカルビル基は、シクロアルキルおよびアルキルのような飽和の基であり得て、そのような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが含まれる。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は、本明細書中で定義される通り、種々の基および原子により置換されることができる。置換のアルキル基の例としては、フッ素および塩素のような一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されるアルキル基(特定の例は、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメチルのような過フルオロアルキルを含む)、もしくはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１〜８アシルオキシ(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノ(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えば、メトキシにおけるように−メトキシのようなＣ１〜２アルコキシ)、ならびにシクロアルキル基のような環状の基、アリール基、ヘテロアリール基および以前に定義される通り、非芳香族性の複素環式基が含まれる。
【０１０３】
環状の基により置換されるアルキル基の特定の例は、環状の基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１〜４アルキル−ピペラジン、Ｃ３〜７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランもしくはテトラヒドロフランのような飽和の環状アミンでありそしてアルキル基が、Ｃ１〜４アルキル基、さらに典型的には、メチル、エチルもしくはｎ−プロピルのようなＣ１〜３アルキル基である、ものである。環状の基により置換されるアルキル基の具体的な例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび本明細書中で定義される通り、それらのＮ−置換の型が含まれる。
アリール基およびヘテロアリール基により置換されるアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が含まれる。
【０１０４】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるときには、Ｒｂは、例えば、水素もしくは任意に置換したＣ１〜８ヒドロカルビル基、または炭素環式のもしくは複素環式の基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである、Ｒａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル基、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、もしくはＮ−メチルピペラジンのような、任意にＮ−置換されたピペラジンのような環状のアミノ基から形成されるスルホンアミドが含まれる。
【０１０５】
ＲａがＳＯ２である、Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式のアリールのおよびヘテロアリールのスルホニル基が含まれる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが含まれる。
【０１０６】
ＲａがＮＲｃであるときには、Ｒｂは、例えば、水素もしくは所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基、または炭素環式のもしくは複素環式の基であることができる。ＲａがＮＲｃである、Ｒａ−Ｒｂの例としては、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)、ならびにシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)が含まれる。
【０１０７】
(具体的な態様および選択)
Ｒ４
式(Ｉ)では、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ３から選択される。
典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。
さらに典型的には、Ｒ４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびＣＦ３から選択される。
Ｒ４についての好ましい値は、水素およびメチルを含む。特定の態様では、Ｒ４は水素である。
【０１０８】
Ｒ５
式(Ｉ)では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９；ＮＨＣＯＮＨＲ９[ここで、Ｒ９はＲ９ａもしくは(ＣＨ２)Ｒ９ａ基(式中、Ｒ９ａは炭素環式もしくは複素環式であり得る所望により置換されていてよい単環式または二環式基である)である]から選択される。
炭素環式および複素環式基の例は、一般的な選択および定義の項の中で上で詳述されている。
【０１０９】
典型的には、炭素環式および複素環式基は単環式である。
好ましくは、炭素環式および複素環式基は芳香性である。
Ｒ９基の特定の例は、所望により置換されていてよいフェニルもしくはベンジルである。
【０１１０】
好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(式中、Ｒ９は所望により置換されていてよいフェニルもしくはベンジルである)から選択される。
【０１１１】
さらに好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(式中、Ｒ９は所望により置換されていてよいフェニルもしくはベンジルである)から選択される。
【０１１２】
Ｒ９基は、典型的に非置換のフェニルもしくはベンジル、またはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル；Ｃ１〜４アシルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜２アルコキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜２アルコキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルコキシ；フェニル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５および６員環のヘテロアリール基；ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する飽和の炭素環式および複素環式基から選択される１,２もしくは３個の置換基により置換されるフェニルもしくはベンジルであるである。
【０１１３】
Ｒ５部分の特定の例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ[式中、Ｒ９ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４ヒドロカルビルオキシ(例えば、アルコキシ)およびＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビル(例えば、アルキル)により所望により置換されていてよいフェニルもしくはベンジルである]が含まれる。
【０１１４】
一つの好ましい態様では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５飽和のヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択される。
Ｒ５の好ましい例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルおよびシアノが含まれる
一つの態様では、Ｒ５は、水素、メチルもしくはシアノである。もう一つの態様では、Ｒ５は、水素もしくはメチルである。
【０１１５】
(“Ｅ”基)
式(Ｉ)では、Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基であって、見出しのある一般的な選択および定義の項の中で上記の基から選択されることができる。
【０１１６】
好ましいＥ基は、単環式のおよび二環式のアリールのならびにヘテロアリールの基であって、特に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンもしくはピリミジン環、さらに特には、フェニル、ピリジン、ピラジン、もしくはピリミジン環、およびさらに好ましくは、ピリジンもしくはフェニル環のような、６員環の芳香族のまたはヘテロ芳香族の環を含有する基である。
二環式の基の例としては、ベンゾで縮合されたおよびピリドで縮合された基(ここで、Ａ基およびピラゾール環は、両方ともベンゾ−もしくはピリド−部分に結合される)が含まれる。
一つの態様では、Ｅは単環式の基である。
【０１１７】
単環式の基の特定の例は、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジンのような、単環式のアリールおよびヘテロアリール基を含んで、フェニルが現在では好ましい。
単環式のアリールおよびヘテロアリール基の一つのサブセットは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジンを含む。
非芳香性の単環式の基の例としては、シクロヘキサンシおよびクロペンタンのようなシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンのような窒素を含有する環が含まれる。
【０１１８】
Ａ基およびピラゾール基は、Ｅ基の隣接する環員に結合されないことが好ましい。例えば、ピラゾール基は、メタもしくはパラの相対的な配位でＥ基に結合することができる。そのようなＥ基の例としては、１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレン、２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニル、および１,４−ピペラゾニルが含まれる。さらなる例は、１,３−二置換の５員環を含む。
【０１１９】
Ｅ基は、非置換であることができるかもしくは以前に定義される通りＲ１０基から選択される得る４個までのＲ８置換基を有することができる。しかしながら、さらに典型的には、Ｒ８置換基は、ヒドロキシ；オキソ(Ｅが非芳香性であるとき)；ハロゲン(例えば、塩素および臭素；もしくはフッ素)、トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルから選択される。
好ましくは、０〜３個の置換基、さらに好ましくは、０〜２個の置換基、例えば、０もしくは１個の置換基がある。一つの態様では、Ｅ基は非置換である。
【０１２０】
Ｅは以下のもの以外であり得る：
−置換されたピリドン基；
−置換されたチアゾール基；
−置換されたもしくは非置換のピラゾールまたはピラゾロン基；
−置換されたもしくは非置換の二環式の縮合ピラゾール基；
−チオフェン環に縮合されたフェニル環もしくはチオフェン環に縮合された６員環の窒素を含有するヘテロアリール環；
−置換されたもしくは非置換のピペラジン基。
【０１２１】
Ｅ基は、５もしくは６員環を有して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有するアリールのまたはヘテロアリールの基であることができて、Ｅ基は式：
【化３２】
2008546753.tif 000034
〔式中、＊はピラゾール基への結合点を意味して、“ａ”はＡ基の結合点を意味して；
ｒは０、１もしくは２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；そして
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択されて；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一かもしくは異なって、それぞれは水素もしくはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される十個までの原子を含有する置換基であり（ただし、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの中に存在する非水素原子の総数が一緒に１０個を超えないという）；
または、Ｒ１２ａならびにＲ１２ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒に、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する非置換の５もしくは６員環の飽和のまたは不飽和の環を形成して；そして
Ｒ１０は前記に定義の通りである〕
により示される。
【０１２２】
化合物の一つの好ましい群では、Ｅは、基：
【化３３】
2008546753.tif 000035
〔式中、＊はピラゾール基への結合点を意味して、“ａ”はＡ基の結合点を意味して；
Ｐ、ＱおよびＴは同一かもしくは異なってＮ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択され（ただし、Ａ基が炭素原子に結合する）；そしてＵ、ＶおよびＲ１０は、前記に定義の通りである〕
である。
【０１２３】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素および最大で１０個の非水素原子を有する上記定義のＲ１０置換基が含まれる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２，ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセタミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノおよびトリフルオロアセタミドが含まれる。
【０１２４】
好ましくは、ＵがＲ１２ａでありそして／もしくはＶがＲ１２ｂであるときには、炭素原子の環員Ｃに直接に結合されるＲ１２ａおよびＲ１２ｂの中の原子もしくは基は、Ｈ、Ｏ(例えば、メトキシにおけるように)、ＮＨ(例えば、アミノおよびメチルアミノにおけるように)ならびにＣＨ２(例えば、メチルおよびエチルにおけるように)から選択される。
【０１２５】
Ａ基(“ａ”)およびピラゾール環(＊)へのそれらの結合点と一緒にリンカー基Ｅの特定の例を、下の表１に示す。
【０１２６】
【表２】
2008546753.tif 000036
表では、Ｒ１１置換基は、メチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される。
好ましいＥ基は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ１１およびＢ１６基、特にＢ１基、である。
【０１２７】
以下の任意の除外は、式(Ｉ)でのＥの定義および本明細書中で定義される通りの、その任意のサブグループもしくは下位定義に適用し得る：
・  Ｅは、ピラゾール基に関してパラの位置に結合する硫黄原子を有するフェニル基以外であり得る。
・  Ｅは、置換のもしくは非置換のベンズイミダゾール、ベンズオキサゾールまたはベンズチアゾール基以外であり得る。
【０１２８】
(Ｊ１基)
一つの態様では、Ｊ１基は：
(１)  式：
【化３４】
2008546753.tif 000037
(式中、星印はＥ基への結合点を意味し；Ａは本明細書中で定義の通りであり；そしてＲ１ａは、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄ基から選択されるアリールもしくはヘテロアリール基である)を有する基である。
【０１２９】
(“Ａ”基)
式(Ｉ)では、Ａは、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素のリンカー基であり、リンカー基はＲ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる５個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有する。これらの制約条件内では、ＥおよびＲ１ａ部分は、Ａ基の上の任意の位置にそれぞれ結合することができる。
【０１３０】
本明細書中で使用される際には、用語“最大鎖長”とは、問題の二つの部分の間に直接に横たわっている原子の数を指して、鎖の中の任意の分岐もしくは存在し得る任意の水素原子を考慮しない。例えば、下に示されるＡ構造では、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は３原子であり、ＥおよびＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は２原子である。
【化３５】
2008546753.tif 000038
【０１３１】
一般的に、リンカー基が３個の原子 (例えば、１もしくは２原子)の最大鎖長を有することが現在は好ましい。
一つの態様では、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる１個の原子の鎖長を有する。
【０１３２】
もう一つの態様では、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる２個の原子の鎖長を有する。
さらなる態様では、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる３個の原子の鎖長を有する。
【０１３３】
リンカー基がＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる３個の原子の最大鎖長を有することが好ましい。
【０１３４】
化合物の一つの特に好ましい群では、リンカー基は、Ｒ１ａおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる２もしくは３個の原子の鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる２もしくは３個の原子の鎖長を有する。
リンカー基の中の炭素原子の１個は、酸素もしくは窒素原子により所望により置換されてよく。
存在するときには、窒素原子は，Ｅ基に直接に連結され得る。
【０１３５】
一つの態様では、それにＲ１ａ基が結合される炭素原子は、酸素原子により置換される。
もう一つの態様では、Ｒ１ａおよびＥは、リンカー基の同一の炭素原子に結合されて、ＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる鎖の中の炭素原子は、酸素原子により置換される。
【０１３６】
窒素原子もしくは酸素原子が存在するときには、窒素または酸素原子およびＮＲ２Ｒ３基は、少なくとも二つの介在する炭素原子により離れて間隔を空けられていることが好ましい。
式(Ｉ)内の化合物の一つの特定の群では、Ｅ基に直接に連結されるリンカー原子は炭素原子であって、リンカー基Ａは全部が炭素の骨格を有する。
【０１３７】
リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１個以上の置換基を所望により有してよいが、ただしヒドロキシ基がＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に位置せず、およびまたオキソ基がＮＲ２Ｒ３基に関してαの炭素原子に位置しない。典型的には、ヒドロキシ基は、存在するならば、ＮＲ２Ｒ３基に関してβの位置に位置する。一般には、最大で一つのヒドロキシ基が存在する。フッ素が存在する場合には、それは、単一のフッ素置換基として存在し得るか、またはジフルオロメチレンもしくはトリフルオロメチル基の中に、例えば、存在し得る。一つの態様では、フッ素原子は、ＮＲ２Ｒ３基に関してβの位置に位置する。
【０１３８】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子において存在するときには、式(Ｉ)の化合物はアミドであることが認識される。
本発明の一つの態様では、リンカー基Ａの中にはフッ素原子は何も存在しない。
本発明のもう一つの態様では、リンカー基Ａの中にはヒドロキシ基は何も存在しない。
【０１３９】
さらなる態様では、リンカー基Ａの中にはオキソ基は何も存在しない。
式(Ｉ)の化合物の一つの群では、ヒドロキシ基もしくはフッ素原子のいずれもリンカー基Ａの中に存在しない、例えば、リンカー基Ａは非置換である。
【０１４０】
好ましくは、リンカー基Ａの中の炭素原子が窒素原子により置換されるときには、Ａ基は、最大で一つのヒドロキシ置換基を保持し、そしてさらに好ましくは、ヒドロキシ置換基を何も保持しない。
ＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に４個の原子の鎖長があるときには、リンカー基Ａは窒素原子を何も含有しないで、さらに好ましくは、全部が炭素の骨格を有することが好ましい。
【０１４１】
インビボでの代謝分解に対する化合物の感受性を修飾するためには、リンカー基Ａは、ＮＲ２Ｒ３基に結合される炭素原子において分岐の立体配置を有することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合される炭素原子は、一対の二重のジメチル基に結合することができる。
【０１４２】
式(Ｉ)の化合物の一つの特定の群では、化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分は、式Ｒ１ａ−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ−Ｏｂ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３[式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅもしくはＯであり；ＷはＥ基に結合し、(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０もしくは１であり；ｊは０もしくは１であり；ｋは０もしくは１であり；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、１、２もしくは３であり；ｐは０もしくは１であり；ｂおよびｋの和は０もしくは１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えないで；Ｒ６およびＲ７は同一かもしくは異なって、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される]により表される。
【０１４３】
式(Ｉ)の化合物のもう一つのサブグループでは、化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分は、式Ｒ１ａ−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３[式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅもしくはＯであり；ＸはＥ基に結合されて、(ＣＨ２)ｊ−ＣＨ、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０もしくは１であり；ｋは０もしくは１であり；ｍは０もしくは１であり；ｎは０、１、２もしくは３であり；ｐは０もしくは１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えないで；Ｒ６およびＲ７は同一かもしくは異なって、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する]により表される。
特定のＣＲ６Ｒ７基はＣ(ＣＨ３)２である。
好ましくは、Ｘは(ＣＨ２)ｊ−ＣＨである。
【０１４４】
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が式Ｒ１ａ−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３により表される、特定の立体配位は、式中で以下のものである：
・  ｋは０であり、ｍは０もしくは１であり、ｎは０、１、２もしくは３でありそしてｐは０である。
・  ｋは０であり、ｍは０もしくは１であり、ｎは０、１もしくは２でありそしてｐは１である。
・  Ｘは(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは０、１、２もしくは３でありそしてｐは０である。
・  Ｘは(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは０、１もしくは２でありそしてｐは１である。
・  Ｘは(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、Ｇは０であり、ｋは１であり、ｍは０であり、ｎは０、１、２もしくは３でありそしてｐは０である。
【０１４５】
化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が式Ｒ１ａ−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ−Ｏｂ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３により表される、特定の立体配位は、式中で以下のものである：
・  ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０は水素であり、ｂは１であり、ｎは２でありそしてｐは０である。
・  ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はヒドロキシであり、ｂは０であり、ｎは１でありそしてｐは０である。
・  ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はメチルであり、ｂは０であり、ｎは１でありそしてｐは０である。
・  ｋは０であり、ｍは０であり、Ｗは(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊは０であり、Ｒ２０はフッ素であり、ｂは０であり、ｎは１でありそしてｐは０である。
【０１４６】
一つの好ましい立体配位では、化合物のＲ１ａ−Ａ−ＮＲ２Ｒ３部分が式Ｒ１ａ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３(式中、ＸはＥ基に結合そ、ＣＨ基であり、そしてｎは２である)により表される。
【０１４７】
リンカー基Ａの特定の例を、Ｒ１ａ、ＥおよびＮＲ２Ｒ３基への結合点と共に下の表２に示す。
【０１４８】
【表３】
2008546753.tif 000039
【０１４９】
【表４】
2008546753.tif 000040
【０１５０】
【表５】
2008546753.tif 000041
【０１５１】
基の一つのセットは、Ａ１〜Ａ２５基から成る。
基のもう一つのセットは、Ａ１〜Ａ２７基から成る。
基のさらなるセットは、Ａ１〜Ａ３２基から成る。
現在で好ましい基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ１０、Ａ１１、Ａ２２、Ａ２３およびＡ２７が含まれる。
基の一つの特定のセットとしては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０およびＡ１１が含まれる。
基のさらなる特定のセットとしては、Ａ２およびＡ１１が含まれる。
基のもう一つの特定のセットとしては、Ａ６、Ａ２２およびＡ２３が含まれる。
基のさらなるセットとしては、Ａ１、Ａ２およびＡ３が含まれる。
一つの特に好ましい基はＡ２７である。
【０１５２】
Ａ２基では、星印はキラル中心を意味する。一つの態様では、化合物は、このキラル中心においてＲ立体配位を有する。もう一つの態様では、化合物は、このキラル中心においてＳ立体配位を有する。
【０１５３】
(Ｒ２およびＲ３)
式(Ｉ)の化合物の一つの群では、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択される。
【０１５４】
ヒドロカルビル部分がヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはメトキシ基により置換されるときには、典型的には、置換基およびＮＲ２Ｒ３基の窒素原子の間に少なくとも二個の炭素原子がある。置換されたヒドロカルビル基の特定の例は、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルである。
本発明の化合物のもう一つの群では、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルおよびＣ１〜４アシルから独立して選択される。
【０１５５】
典型的には、ヒドロカルビル基は、置換であるかもしくは非置換であれ、アルキル基、さらに普通には、Ｃ１、Ｃ２もしくはＣ３のアルキル基、そして好ましくは、メチル基、である。化合物の一つの特定のサブグループでは、Ｒ２およびＲ３は、水素およびメチルから独立して選択されて、この故に、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノ基であることができる。一つの特定の態様では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基であることができる。もう一つの特定の態様では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基であることができる。
別の態様では、Ｃ１〜４ヒドロカルビル基は、シクロプロピル、シクロプロピルメチルもしくはシクロブチル基であることができる。
【０１５６】
化合物のもう一つの群では、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成する。
【０１５７】
化合物のさらなる群では、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２およびＲ３は、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成する。
【０１５８】
飽和単環式の複素環式基は、非置換であるかまたはこの出願の一般的な選択および定義の項の中で上記定義される通り、一つもしくはそれ以上のＲ１０置換基により置換されることができる。しかしながら、典型的には、複素環式基の上の任意の置換基は、Ｃ１〜４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノもしくはジメチルアミノのような比較的小さい置換基である。特定の置換基はメチル基である。
【０１５９】
飽和単環式の環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはアゼパン環のような、アザシクロアルキル基であることができて、そのような環は、典型的には非置換である。
あるいは、飽和の単環式環は、ＯおよびＮから選択されるさらに別のヘテロ原子を含有することができて、そのような基の例としては、モルホリンおよびピペラジンが含まれる。環の中にさらに別のＮ原子が存在する場合には、これは、ＮＨ基またはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルもしくはＮ−イソプロピル基のようなＮ−Ｃ１〜４アルキル基の一部を形成することができる。
【０１６０】
ＮＲ２Ｒ３がイミダゾール基を形成する場合には、イミダゾール基は、非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノならびにジメチルアミノのような一つもしくはそれ以上の比較的小さい置換基により置換されることができる。特定の置換基はメチル基である。
【０１６１】
化合物のさらなる群では、Ｒ２およびＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａからの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成する。
【０１６２】
そのような化合物の例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが式：
【化３６】
2008546753.tif 000042
(式中、ｔおよびｕは０、１、２もしくは３である。ただし、ｔおよびｕの和が２〜４の範囲内にある)の単位を形成する、化合物を含む。
【０１６３】
そのような化合物のさらなる例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが式：
【化３７】
2008546753.tif 000043
(式中、ｖおよびｗはそれぞれ０、１、２もしくは３である。ただし、ｖおよびｗの和が２〜５の範囲内にある)の環状基を形成する、化合物を含む。環状化合物の特定の例は、ｖおよびｗが両方とも２であるものである。
【０１６４】
そのような化合物のさらなる例は、ＮＲ２Ｒ３およびＡが式：
【化３８】
2008546753.tif 000044
(式中、ｘおよびｗはそれぞれ０、１、２もしくは３である。ただし、ｘおよびｗの和が２〜４の範囲内にある)の環状基を形成する、化合物を含む。環状化合物の特定の例は、ｘが２であって、ｗが１であるものである。
【０１６５】
式(Ｉ)、態様(１)では、Ｒ１ａは、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択されるアリ−ルのもしくはヘテロアリールの基である。
【０１６６】
(Ｒ１ｂ)
Ｒ１ｂ基は、式：
【化３９】
2008546753.tif 000045
(式中、“ａ”はＡ基への結合点を意味する)により表される。
【０１６７】
(Ｒ１３)
Ｒ１３基は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃもしくはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する複素環式、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１もしくはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１により所望により置換されてよい；ただしＲａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外であり；
Ｒｃは水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲｃである。
【０１６８】
化合物の一つのサブグループでは、Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ヒドロキシ、アミノおよびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃおよびＳＯ２ＮＲｃから選択されて；Ｒｂは水素、５もしくは６個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、ならびに３〜７個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基(例えば、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキル)であり、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃもしくはＮＲｃにより所望により置換されてよい；がだし、Ｒａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外である。
【０１６９】
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、複素環、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ６アリール)２、ＮＨ(Ｃ６アリール)、Ｎ(Ｃ６アリール)２、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ６アリール、Ｃ５〜６複素環、ＯＣ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ（Ｃ５〜６複素環)２、ＮＨ(Ｃ５〜６複素環)、Ｎ（Ｃ５〜６複素環)２、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜６アリール、Ｓ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｓ(＝Ｏ)Ｎ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル；ならびに[ｓｏｌ]基、ＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ]、ＣＨ２[ｓｏｌ]もしくはＯＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ](式中、[ｓｏｌ]は以下の基
【化４０】
2008546753.tif 000046
から選択される)から選択され得る。
【０１７０】
さらに特には、Ｒ１３は、ハロゲン(フッ素もしくは塩素以外の)、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、複素環、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ６アリール、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ６アリール、ＮＨ(Ｃ６アリール)、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ６アリール、Ｃ５〜６複素環、ＯＣ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ５〜６複素環、ＮＨ(Ｃ５〜６複素環)、ＮＣ(＝Ｏ)Ｃ５〜６複素環、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜６アリール、Ｓ(＝Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｓ(＝Ｏ)Ｎ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル；ならびに[ｓｏｌ]基、ＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ]、ＣＨ２[ｓｏｌ]もしくはＯＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ](式中、[ｓｏｌ]は上記定義の通りである)から選択され得る。
【０１７１】
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ１３は、[ｓｏｌ]基、ＣＨ２[ｓｏｌ]、ＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ]、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ]、ＯＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ]もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２[ｓｏｌ](式中、[ｓｏｌ]は以下の基
【化４１】
2008546753.tif 000047
から選択される)から選択される。
Ｒ１３基の特定の例は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてよい単環式の５および６員環の複素環式基である。
【０１７２】
好ましい複素環式基は、少なくとも一つの窒素原子の環員を含有する基であって、そのような基としては、それぞれがメチル、ヒドロキシ、Ｃ＝Ｏ(非芳香性の環の場合に)から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびイミダゾールが含まれる。
【０１７３】
あるいは、Ｒ１３は、ヘテロアリール環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンもしくはピラジン環のような一つまたは二つの窒素原子を含有する単環式のヘテロアリール環であることができて、特定の例はピリジン環である。
【０１７４】
複素環式基は、炭素原子を通してもしくは窒素原子を通してベンゼン環に連結し得る。モルホリンのような非芳香性の基の場合には、特定の複素環式基は、窒素原子を介してベンゼン環に連結されるものである。
【０１７５】
(Ｒ１４)
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択される。
【０１７６】
さらに典型的には、Ｒ１４は、水素、フッ素および塩素から選択されて、好ましくは水素もしくは塩素である。
一つの態様では、Ｒ１４は水素である。
もう一つの態様では、Ｒ１４は塩素である。
【０１７７】
(Ｒ１ｃ)
Ｒ１ｃは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、Ｎ−メチルピリドン、フランおよびチオフェンから選択されるヘテロアリール基であって、それらのヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、または塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換される。
【０１７８】
好ましい基としては、ピリジルおよびピリミジル基が含まれて、ピリジンが特に好ましい。ピリジル基は、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル基であり得る。
一つの態様では、ヘテロアリール基は非置換である。
もう一つの態様では、ヘテロアリール基は、１個もしくは２個の置換基を保持する。
【０１７９】
６員環の複素環については、ヘテロアリール基が以下であることが好ましい：
(i)  Ａ基への結合点に対してメタもしくはパラの位置において一置換される；または
(ii)  Ａ基への結合点に対してメタおよびパラの位置において二置換される；または
(ii)  Ａ基への結合点に対してオルトおよびパラの位置において二置換される。
【０１８０】
５員環の複素環については、ヘテロアリール基が、Ａ基への結合点から二個の原子が除去された位置において一置換されることが好ましい。
【０１８１】
ヘテロアリール基についての置換パターンの例は以下のようである：
【化４２】
2008546753.tif 000048
(式中、Ｒ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅもしくはＯＣＦ３であって、Ａ基への結合点は星印＊により表示されている)。
【０１８２】
(Ｒ１ｄ)
Ｒ１ｄ基は、式：
【化４３】
2008546753.tif 000049
〔式中：
“ａ”は、Ａ基への結合点を意味し；
Ｒ１５は、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピルから選択され；そして
Ｒ１６は、Ｒ１３およびＲ１４から選択されて、ｎは０、１もしくは２である。ただし、ｎが２であるときには、Ｒ１３基１個のみが存在し得る〕
により表される。
好ましくは、ｎは０もしくは１である。
好ましくは、そしてさらに好ましくは、Ｒ１６は、水素、フッ素および塩素から選択される。一つの態様では、Ｒ１６は、水素および塩素から選択される。もう一つの態様では、Ｒ１６は水素である。さらなる態様では、Ｒ１６は塩素である。
【０１８３】
もう一つの態様では、Ｊ１は：
(２)  式：
【化４４】
2008546753.tif 000050
の基であり；
式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｎは０もしくは１であり；
Ｒ１は、５〜１０個の環員を有するアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１７は、水素；ヒドロキシ；フッ素；メチル；ならびにＣ１〜４アルコキシ基(ここで、Ｃ１〜４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい。ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基とＣ１〜４アルコキシ基の酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)から選択され；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は水素ならびにメチルから選択され；ただし、少なくとも一つのＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素以外であり；そして
Ｒ２４は水素であるか、またはＲ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する。
【０１８４】
一つの態様では、Ｒ１７は、ヒドロキシならびにＣ１〜４アルコキシ基(ここで、Ｃ１〜４アルコキシ基がヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい。ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基およびＣ１〜４アルコキシ基の酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)から選択される。
【０１８５】
この態様内で、Ｒ１７は、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−アミノエトキシからさらに特に選択される。さらに好ましくは、Ｒ１７は、ヒドロキシおよびメトキシから選択される。化合物の一つの群では、Ｒ１７はヒドロキシである。化合物のもう一つの群では、Ｒ１７はメトキシである。
もう一つの態様では、Ｒ１７は、水素、フッ素およびメチルから選択される。
【０１８６】
(ＣＨ２)ｎ基では、ｎは０もしくは１であり得る。化合物の一つの群では、ｎは０である。化合物のもう一つの群では、ｎは１である。
【０１８７】
Ｒ２４は水素であるか、またはＲ２４、Ｒ２ａならびに介在する窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する。
化合物の一つの群では、Ｒ２４は水素である。
【０１８８】
もう一つの態様では、Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在する窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環、およびさらに特にはアゼチジン環、を形成する。化合物のこの群では、Ｒ１８およびＲ１９は典型的には、両方とも水素である。
【０１８９】
Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在する窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成するときには、Ｒ３ａは水素であり得るか、または以前に定義される通り、所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルもしくは所望により置換されていてよいＣ１〜４アシルであり得る。しかしながら、さらに典型的には、Ｒ３ａは、水素もしくはメチルのようなＣ１〜４アルキル基であって、最も好ましくは水素である。
【０１９０】
式：
【化４５】
2008546753.tif 000051
の特定の基は、上の表２の中で、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０ならびにＡ３１(および特にＡ２７)として同定されるものであるが、ここで、Ｒ基のＲ１ａは、Ｒ１により置換されている。
【０１９１】
さらなる態様では、Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、フッ素およびメチルから選択され、ｎは０であって、Ｒ２４は水素である；即ち、Ｊ１基は、式：
【化４６】
2008546753.tif 000052
〔式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
Ｒ１は、５〜１０個の環員を有するアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、フッ素およびメチルから選択され；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は、水素ならびにメチルから選択される；ただし、少なくとも一つのＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素以外である〕
を有する。
【０１９２】
この態様内で、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、上で定義されるＲ２およびＲ３基のサブセットであり、そして、文脈が許容する場合には、Ｒ２およびＲ３について本明細書中で詳述される選択、サブセット、サブグループ、態様ならびに例は、Ｒ２ａおよびＲ３ａにまた適用する。
【０１９３】
化合物の一つのサブグループでは、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素であって、Ｒ１７は、ヒドロキシ、フッ素およびメチルから選択される。
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ１７は水素であって、Ｒ１８およびＲ１９は、両方ともメチルである。
化合物のさらなるサブグループでは、Ｒ１７はヒドロキシであって、Ｒ１８およびＲ１９は、両方とも水素である。
【０１９４】
さらなる態様では、Ｊ１基は：
(３)  式：
【化４７】
2008546753.tif 000053
〔式中：
星印はＥ基への結合点を意味し；
ｍは０もしくは１であり；
Ｑ１はＣＨもしくはＮであり；
Ｑ２はＣＨ２もしくはＮＨであり；
Ｑ３はＣＨ２もしくはＮＨである（ただし、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のただ一つが窒素原子より成るかまたはそれを含有する）。
化合物の一つのサブグループでは、ｍは０である。
化合物のもう一つのサブグループでは、ｍは１である〕
の基である。
【０１９５】
この態様内で、部分：
【化４８】
2008546753.tif 000054
の特定の型は基：
【化４９】
2008546753.tif 000055
である。
【０１９６】
さらなる態様では、Ｊ１は：
(４)  式：
【化５０】
2008546753.tif 000056
〔式中、Ａ'は１〜５個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素リンカー基であって、リンカー基はシクロプロピル基およびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長ならびにＥおよびＮＲ２Ｒ３の間に広がる４個の原子の最大鎖長を有していて；
Ｒ１は前記で定義の通りであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成するか；
またはＲ２ならびにＲ３の一方は、それらが結合する窒素原子およびリンカー基Ａ'からの１個以上の原子と一緒に、４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基を形成するか；
もしくはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合するリンカー基Ａ'の炭素原子が一緒にシアノ基を形成する。
この態様内で、Ｒ１およびＡ'は、シクロプロパン基上の同一の炭素原子にもしくはシクロプロパン基上の隣接する炭素原子に結合されることができる。しかしながら、好ましくは、Ｒ１およびＡ'は、シクロプロパン基上の隣接する炭素原子に結合される〕
の基である。
【０１９７】
(Ｒ１)
態様の(２)、(３)、(４)および(８)では、Ｒ１基は、５〜１０個の環員を有するアリールおよびヘテロアリール基であって、見出しのある一般的な選択および定義の項の中で詳述されるそのような基のリストから選択され得る。
Ｒ１は、単環式もしくは二環式であることができる。
【０１９８】
一つの態様では、Ｒ１は単環式である。単環式のアリールおよびヘテロアリール基の特定の例は、２個までの窒素環員を含有する６員環のアリールおよびヘテロアリール基ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子の環員を含有する５員環のヘテロアリール基である。
もう一つの態様では、Ｒ１は二環式である。
【０１９９】
二環式のヘテロアリール基の例は、５員環に縮合された６員環またはもう一つの６員環に縮合された６員環を含有する基である。
【０２００】
ヘテロアリール基は典型的には、窒素、酸素および硫黄から選択される三つまでのヘテロ原子の環員を有して、さらに普通には、二つまでのヘテロ原子の環員を有する。例えば、ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される単一のヘテロ原子の環員；もしくは、一つがＮであって、他はＯ、ＮおよびＳから選択される二つのヘテロ原子の環員を含有し得る。
【０２０１】
二環式のヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、インダゾール、ベンゾジオキソール、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が含まれるが、それらに限定されない。
【０２０２】
アリールおよびヘテロアリール基の一つの特定のセットは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンズイソチアゾールから成っている。
アリールおよびヘテロアリール基のもう一つの特定のセットは、ベンズイミダゾール、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから成っている。
【０２０３】
アリールおよびヘテロアリール基のさらなるセットは、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから成っていて、フェニルが現在は好ましい。
Ｒ１基は、非置換であるかもしくは５個までの置換基により置換されることができて、置換基の例は、上のＲ１０基でリストされたものである。
【０２０４】
置換基の一つの群としては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；それぞれがＣ１〜２アルコキシ、カルボキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピペラジン；Ｎ−メチルピペラジノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５および６員環のヘテロアリールのならびにヘテロアリールオキシの基；フェニル；フェニル−Ｃ１〜４アルキル；フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシならびにフェノキシが含まれて、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２０５】
特定の置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；それぞれがＣ１〜２アルコキシ、カルボキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子含有する５および６員環のヘテロアリールのならびにヘテロアリールオキシの基；フェニル；フェニル−Ｃ１〜４アルキル；フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシならびにフェノキシが含まれて、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２０６】
置換基のさらなるサブグループとしては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピペラジン；Ｎ−メチルピペラジノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子含有する５および６員環のヘテロアリール基で、ヘテロアリール基は、一つもしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル置換基により所望により置換されていてよい；フェニル；ピリジル；ならびにフェノキシが含まれて、ここで、フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２０７】
置換基のもう一つの群としては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子含有する５および６員環のヘテロアリール基で、ヘテロアリール基は、一つもしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル置換基により所望により置換されていてよい；フェニル；ピリジル；ならびにフェノキシが含まれて、ここで、フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２０８】
化合物の一つのサブグループでは、Ｒ１についての置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ピペリジノ；モルホリノ；ピペラジン；Ｎ−メチルピペラジノ；ならびにそれぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０２０９】
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ１についての置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビルから選ばれる。
５個までの置換基が存在し得るけれども、さらに典型的には、０、１、２、３もしくは４個の、好ましくは、０、１、２もしくは３個の、そしてさらに好ましくは、０、１もしくは２個の置換基がある。
【０２１０】
一つの態様では、Ｒ１基は、非置換であるかまたは、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択される５個までの置換基により置換される。
さらなる態様では、Ｒ１基は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ、ピラジルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基を有することができる。
【０２１１】
もう一つの態様では、Ｒ１基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基を有することができる。
Ｒ１がフェニル基であるときには、置換基の組合せの特定の例は、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルを含む。
【０２１２】
置換基の組合せのさらなる例は、Ｒ１がヒドロキシフェニル、フルオロクロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フェノキシフェニル、ピラジニルオキシフェニルもしくはベンジルオキシフェニルである、ものを含む。
【０２１３】
Ｒ１が６員環のアリールもしくはヘテロアリール基であるときには、置換基は、６員環の上のパラ位置において有利に存在し得る。置換基がパラ位置において存在する場合には、それは、好ましくは、フッ素原子よりサイズで更に大きい。
【０２１４】
もう一つの態様では、(ａ)Ｒ４が水素であって、Ｒ５がＲ５ａａ(式中、Ｒ５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビルである)であり、そしてＥがフェニルであるか；もしくは(ｂ)Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがピリジル環であり、ここで、Ｊ１がピリジル環の２位置に結合して、ピラゾール基がピリジル環の５位置に結合している場合には；Ｊ１は、
(５Ａ)  式：
【化５１】
2008546753.tif 000057
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２１は水素もしくは塩素である)の基である。
【０２１５】
さらなる態様では、Ｒ４が水素であって、Ｒ５がＲ５ａａ(式中、Ｒ５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビルである)であり、そしてＥがフェニルであるときには；Ｊ１は、
(５Ｂ)  式：
【化５２】
2008546753.tif 000058
(式中、星印はＥ基への結合点を意味して、Ｒ２２は塩素もしくはメトキシである。ただし、Ｒ２２が塩素であるときには、Ｒ５ａａがＣ２〜４ヒドロカルである)の基である。
【０２１６】
もう一つの態様では、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがフェニルであるときには；Ｊ１は；
(６)  式：
【化５３】
2008546753.tif 000059
(式中、ｎは１もしくは２であって、Ｒ２２は塩素もしくはメトキシである)の基である。
【０２１７】
もう一つの態様では、Ｊ１は、
(７)  式：
【化５４】
2008546753.tif 000060
(式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書中で定義の通りであり、Ｒ２２はフッ素、塩素もしくはＲ１３基である)の基である。
【０２１８】
態様(７)内の化合物の一つのサブグループでは、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であって、Ｅがフェニルである。
特定のおよび好ましいＲ１３基は、前記に定義の通りである。
【０２１９】
さらなる態様では、Ｊ１は、
(８)  式：
【化５５】
2008546753.tif 000061
(式中、ｗは２もしくは３であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中で定義の通りである)の基である。
この態様内で、ｗは、典型的には２である。
【０２２０】
(特定のおよび好ましいサブグループ)
式(Ｉ)の化合物の一つのサブグループは、一般式(II)：
【化５６】
2008546753.tif 000062
〔式中；
ｎは０もしくは１であり；
Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨであって、他方はＣＨ、ＣＲ８およびＮから選択され；
ｑは０、１または２であり(ただし、Ｙ１もしくはＹ２がＣＲ８であるときには、ｑは０もしくは１である)；
Ｒ１はアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、水素、Ｃ１〜４ヒドロカルビルならびにＣ１〜４アシル(ここで、ヒドロカルビルのおよびアシルの部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；
もしくはＲ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成し；
Ｒ８は、ヒドロキシ；ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は水素およびメチルから選択され；
Ｒ１９は水素およびメチルから選択され；
Ｒ２４は水素であるかまたは、Ｒ２４、Ｒ２ａならびに介在している窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し；そして
Ｒ２５は、水素またはＣ１〜４アルキル基(ここで、Ｃ１〜４アルキル基が、ヒドロキシまたはアミノにより所望により置換されていてよい。ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基と、Ｒ２５が結合している酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記に定義の通りである〕
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを有する。
式(II)の一つの態様では、Ｙ１はＣＨである。この態様内で、Ｙ２はＣＨでまたあることができるか、またはＹ２はＣＲ８もしくはＮであることができる。
【０２２１】
特定の態様は、式中：
・  Ｙ１はＣＨであって、Ｙ２はＣＨである；
・  Ｙ１はＣＨであって、Ｙ２はＮである；
・  Ｙ１はＣＨであって、Ｙ２はＣＦのようなＣＲ８である；
・  Ｙ２はＣＨであって、Ｙ１はＣ−ＭｅもしくはＣＦのようなＣＲ８である；および
・  Ｙ２はＣＨであって、Ｙ１はＮである、
ものである。
【０２２２】
式(II)内で、部分：
【化５７】
2008546753.tif 000063
は、例えば、Ｄ１〜Ｄ５基：
【化５８】
2008546753.tif 000064
から選択することができる。
【０２２３】
化合物のもう一つのサブグループは、一般式(IIａ)：
【化５９】
2008546753.tif 000065
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は以前に定義の通りであり、ｑは０、１または２(好ましくは、０もしくは１)である〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドを有する。
【０２２４】
式(II)および(IIａ)内で、Ｒ８は、例えば、ヒドロキシ；ハロゲン(例えば、フッ素、塩素および臭素)、トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルコキシ；ならびにＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４アルキルから選択され得る。
典型的には、Ｒ８は不在であるかもしくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルから選択される。
【０２２５】
あるいは、Ｒ８は不在である(ｑ＝０)かもしくは、メチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される。
化合物の一つのサブグループでは、Ｒ８は不在である(ｑ＝０)かもしくは、メチルおよびフッ素から選択される。
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ８は不在である(ｑ＝０)かフッ素原子である。
【０２２６】
式(II)および(IIａ)内で、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１〜４ヒドロカルビル、さらに好ましくは、飽和のＣ１〜４ヒドロカルビルからそれぞれ好ましく選択される。化合物の一つのサブグループでは、Ｒ４は水素であって、Ｒ５は水素であるかもしくは飽和のＣ１〜４ヒドロカルビルである。
【０２２７】
飽和のＣ１〜４ヒドロカルビル基の例は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜４シクロアルキルおよびシクロプロピルメチル基である。飽和のＣ１〜４ヒドロカルビル基の特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルメチルである。
式(II)内の化合物の一つのサブグループでは、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。
式(IIａ)内の化合物の一つのサブグループでは、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。
【０２２８】
Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａは、前記で定義の通りであり得るが、好ましくは、水素および飽和のＣ１〜４ヒドロカルビル(ここで、飽和のヒドロカルビル部分が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよい)から独立して選択されるか；もしくはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基ならびに４〜７個の環員を有して、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子の環員を所望により含有していてよい飽和単環式の複素環式基から選択される環状基を形成する。
【０２２９】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａは、水素および飽和のＣ１〜４ヒドロカルビル、例えば、メチルおよびエチルのようなＣ１〜４アルキルから独立して選択される。化合物の一つの好ましい群では、Ｒ２およびＲ３は、両方とも水素である。
【０２３０】
式(II)および(IIａ)内で、Ｒ１基は、アリールもしくはヘテロアリール基であることができて、見出しのある一般的な選択および定義の項の中で詳述されるそのような基のリストから選択され得る。
【０２３１】
Ｒ１は、単環式もしくは二環式であることができて、一つの好ましい態様では、単環式である。そのような基の例としては、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンが含まれていて、フェニルが現在は好ましい。
Ｒ１基は非置換であるか、もしくは５個までの置換基により置換されることができて、置換基の例は、上のＲ１０基でリストされるものである。
【０２３２】
特定の置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；それぞれがＣ１〜２アルコキシ、カルボキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５および６員環のヘテロアリールのならびにヘテロアリールオキシの基；フェニル；フェニル−Ｃ１〜４アルキル；フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシならびにフェノキシが含まれて、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルコキシおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２３３】
さらに特定の置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビル；Ｃ１〜４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子含有する５および６員環のヘテロアリールのならびにヘテロアリールオキシの基で、ヘテロアリール基は一つもしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル基により所望により置換されていてよい；フェニル；ピリジルならびにフェノキシが含まれて、ここで、フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１〜２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜２ヒドロカルビルから選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ所望により置換されていてよい。
【０２３４】
化合物のもう一つのサブグループでは、Ｒ１についての置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよい飽和のＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよび飽和のＣ１〜４ヒドロカルビルから選ばれる。
５個までの置換基が存在し得るけれども、さらに典型的には、０、１、２、３もしくは４個の、好ましくは、０、１、２もしくは３個の、さらに好ましくは、０、１もしくは２個の置換基がある。
【０２３５】
一つの態様では、Ｒ１基は、非置換であるか、またはヒドロキシ；Ｃ１〜４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１〜２アルコキシもしくはヒドロキシにより所望により置換されていてよいＣ１〜４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択される５個まで(例えば、１、２、３、４もしくは５個)の置換基により置換される。
さらなる態様では、Ｒ１基は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ、ピラジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基を有することができる。
もう一つの態様では、Ｒ１基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基を有することができる。
【０２３６】
Ｒ１がフェニル基であるときには、置換基の組合せの特定の例としては、モノ−クロロフェニル(例えば、４−クロロフェニルもしくは３−クロロフェニル)、トリフルオロメチルフェニル(例えば、４−トリフルオロメチルフェニル)、トリフルオロメトキシフェニル(例えば、４−トリフルオロ−メトキシフェニル)、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)、ジクロロフェニル(例えば、３,４−ジクロロフェニル)、フルオロ−クロロフェニル(例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニル)、ならびに４−クロロ−３−(４−モルホリニル)−フェニル基が含まれる。
【０２３７】
化合物の一つのサブグループでは、Ｒ１がフェニル基であるときには、置換基の組合せの特定の例としては、モノ−クロロフェニル(例えば、４−クロロフェニル)、ジクロロフェニル(例えば、３,４−ジクロロフェニル)、およびフルオロ−クロロフェニル(例えば、３−フルオロ−４−クロロフェニル)基が含まれる。
【０２３８】
Ｒ１がヘテロアリール基であるときには、例としては、非置換のおよび置換のピリジン、フランおよびチオフェン基ならびに、さらに特にはピリジンおよびチオフェン基、が含まれる。特定の例は、フッ素、塩素、Ｃ１〜４アルキル(例えば、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えば、メトキシ)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシならびに窒素の環員ならびにＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子を所望により含有していてよい５〜６員環の飽和複素環式環から選択される置換基を保持するピリジンおよびチオフェン基である。
ヘテロアリール基Ｒ１のさらに特定の例は、５−クロロ−２−チエニルおよび５−クロロ−２−ピリジル基である。
【０２３９】
式(II)内の化合物のさらなるサブグループは、式(IIｂ)：
【化６０】
2008546753.tif 000066
〔式中、
ｎは０もしくは１であり；
Ｙ１およびＹ２の一方はＣＨであって、他方はＣＨ、およびＮから選択され；
Ｙ３はＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＮもしくはＳであり；
ｑは０もしくは１であり；
Ｒ２ａは水素もしくはメチルであり；
Ｒ３ａは水素もしくはメチルであり；
Ｒ８はフッ素もしくはメチルであり；
Ｒ１８は水素もしくはメチルであり；
Ｒ１９は水素もしくはメチルであり；
Ｒ２４は水素であるか、またはＲ２４、Ｒ２ａならびに介在する窒素原子および炭素原子が一緒にアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し；そして
Ｒ２５は、水素もしくはメチルであり(ただし、ヒドロキシもしくはアミノ基とＲ２５が結合している酸素原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある)；
Ｒ４およびＲ５の一つは水素であって、他は水素、メチルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２６は、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｒ２７は、水素、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルであり；そして
Ｒ２８は水素もしくはフッ素である；ただし、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の最大で２個が水素以外である〕
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドにより表される。
【０２４０】
式(II)、(IIａ)および(IIｂ)の化合物では、部分：
【化６１】
2008546753.tif 000067
の中で星印で示される炭素原子は、キラル中心であって、化合物は、これらのキラル中心に関してＲおよびＳの異性体の型として存在することができる。一つの態様では、式(II)、(IIａ)および(IIｂ)の化合物は、示されるキラル中心についてＳの立体配位を有することができる。
【０２４１】
式(IIｂ)内の化合物の好ましいサブグループは、式(IIｃ)：
【化６２】
2008546753.tif 000068
〔式中、Ｒ２９は水素、塩素もしくはフッ素であって、Ｒ３０は水素もしくはフッ素である〕
ならびにその塩、溶媒和物および互変異性体により表すことができる。
式(IIｃ)内では、特に好ましい化合物は、Ｒ２９が水素であって、Ｒ３０が水素である、化合物である。
【０２４２】
式(Ｉ)の化合物のもう一つのサブグループは、式(III)：
【化６３】
2008546753.tif 000069
〔式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４およびｑは本明細書中で定義の通りである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表すことができる。
【０２４３】
Ａ部分の例は、表２に図示されている基であるが、ここで、表の中で示される構造の中のＲ１ａ基は、部分：
【化６４】
2008546753.tif 000070
により置換されている。
【０２４４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｑについての特別な選択ならびにそれらの例は、式(II)に関して上記のようである。化合物の一つのサブグループでは、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素、Ｃ１〜４アルキル(例えば、メチル)、Ｃ３〜４シクロアルキルもしくはシクロプロピルメチルであって；ｑは０(Ｒ８は不在である)である。
【０２４５】
Ｒ１３基は、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ；Ｒａ−Ｒｂ基(式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、もしくはＮＲｃであって；Ｒｂは水素、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてよいＣ１〜８ヒドロカルビル基から選択され、ここで、Ｃ１〜８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲｃにより所望により置換されてよい。ただし、してＲａが結合であるときには、Ｒｂは水素以外である)から選択され；そしてＲｃは水素およびＣ１〜４ヒドロカルビルから選択される。
【０２４６】
化合物の一つの特定のサブグループでは、Ｒ１３は、３〜１２個の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基であって、そのような基の例は、上記の通りである。
一つの特定の態様では、Ｒ１３は、ベンズオキサゾール基、例えば、２−ベンズオキサゾール基である。
【０２４７】
式(III)では、Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルおよびエチルから典型的に選択される。
一つの特定の態様では、Ｒ１４は水素である。
【０２４８】
式(III)内の化合物の一つのサブグループは、式(IIIａ)：
【化６５】
2008546753.tif 000071
〔式中、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３およびｑは式(III)に関して上記定義の通りである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表すことができる。
【０２４９】
式(III)内の特定の化合物は、その中でＲ５が水素であるかもしくはＣ１〜４アルキル(例えば、メチル)であり、ｑは０であって、Ｒ１３は、３〜１２個の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式または複素環式基、例えば、ベンズオキサゾール基、例えば２−ベンズオキサゾール基であるものである。
【０２５０】
式(Ｉ)の化合物のさらなるサブグループは、一般式(IV)：
【化６６】
2008546753.tif 000072
〔式中、Ａ基は、ベンゼン環のメタもしくはパラ位置に結合し、Ｘ環は、１もしくは２の窒素の環員および１個までの酸素の環員を含有する５または６員環の単環式の複素環式基(ここで、単環式の複素環式基の窒素の環員がベンゼン環に結合している)であり；ｑは０〜４であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は、式(Ｉ)ならびにそのサブ基、例および選択に関して本明細書中で定義の通りであり；Ｒ８は、以前に定義される通り置換基である〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドを有する。式(III)では、ｑは好ましくは０、１もしくは２、さらに好ましくは０もしくは１、最も好ましくは０、である。好ましくは、Ａ基は、ベンゼン環のパラ位置に結合される。
式(III)内で、Ｒ１４は、フッ素、塩素および水素から好ましくは選択されて、最も好ましくは水素である。
【０２５１】
複素環式基のＸは、それぞれが３個までのメチル基により所望により置換されていてよいモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、ピペラジン、イミダゾールから好ましく選択される。
特定の複素環式基は、モルホリンおよびＮ−メチルピペラジンである。
【０２５２】
Ａ部分の例は、表２に図示される基であるが、ここで、表の中で示される構造の中のＲ１ａ基は、部分：
【化６７】
2008546753.tif 000073
により置換されている。
【０２５３】
式(Ｉ)の化合物のもう一つのサブグループは、式(Ｖ)：
【化６８】
2008546753.tif 000074
〔式中、ＡおよびＲ２〜Ｒ５、Ｒ１５ならびにＲ１６は本明細書中で定義の通りである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表される。
【０２５４】
Ａ部分の例は、表２に図示されている基であるが、ここで、表の中で示される構造の中のＲ１ａ基は、部分：
【化６９】
2008546753.tif 000075
により置換されている。
【０２５５】
化合物のさらなるサブグループは、式(VI)：
【化７０】
2008546753.tif 000076
〔式中、Ｒ２１は本明細書中で定義の通りであり；Ｒ５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビル、好ましくは、飽和のヒドロカルビルである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表すことができる。
【０２５６】
化合物のもう一つのサブグループは、式(VII)：
【化７１】
2008546753.tif 000077
〔式中、Ｒ５ａａはＣ１〜４ヒドロカルビルであって；Ｒ２２は塩素もしくはメトキシである；ただし、Ｒ２２が塩素であるときには、Ｒ５ａａはＣ２〜４ヒドロカルビルである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表すことができる。
【０２５７】
式(Ｖ)および(VI)の中のＣ１〜４ヒドロカルビルのＲ５ａａ基の例は、Ｃ１〜４アルキル基(例えば、Ｃ２〜４アルキル基)およびＣ３〜４シクロアルキル基である。特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルメチルである。好ましくは、Ｒ５ａａは、(i)メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル；もしくは(ii)エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。
【０２５８】
化合物のさらなるサブグループは、式(VIIａ)：
【化７２】
2008546753.tif 000078
〔式中、ｎは１もしくは２であって、Ｒ２２は本明細書中で定義の通りである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表すことができる。
一つの態様では、ｎは１である。
もう一つの態様では、ｎは２である。
【０２５９】
式(Ｉ)内の化合物のもう一つの群は、式(VIII)：
【化７３】
2008546753.tif 000079
〔式中、Ｒ１６ａは水素もしくは塩素であって、Ｒ１５は、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびシクロプロピル、もしくは本明細書中で定義される通りそれらのサブ基から選択される〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表される。
【０２６０】
Ａ部分の例は、表２に図示されている基であるが、ここで、表の中で示される構造の中のＲ１ａ基は、部分：
【化７４】
2008546753.tif 000080
により置換されている。
【０２６１】
式(Ｉ)内の化合物のさらなる群は、式(IX)：
【化７５】
2008546753.tif 000081
〔式中、Ｒ２１は本明細書中で定義の通りである〕
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドにより表される。
【０２６２】
さらなる局面では、本発明は、
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；および
{(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド：
から選択される化合物を提供する。
【０２６３】
疑問の回避のために、Ｅ基および／もしくはＲ４ならびに／またはＲ５のそれぞれの一般的なおよび具体的な選択、態様ならびに例は、文脈から他の定義が必要でない限り、Ａ基および／もしくはＲ１ならびに／またはＲ２ならびに／またはＲ３ならびに／または本明細書中で定義されるよう任意の他のＲのそれぞれの一般的なおよび具体的な選択、態様ならびに例と組合せられ得ること、ならびに全てのそのような組合せがこの出願により包含されることが、理解されるべきである。
【０２６４】
式(Ｉ)の化合物を形作っている種々の官能基および置換基は、式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を超えないように、典型的に選ばれる。さらに普通には、化合物の分子量は、７５０以下、例えば、７００以下、もしくは６５０以下、もしくは６００以下、もしくは５５０以下であるであろう。さらに好ましくは、分子量は、５２５以下および、例えば、５００未満である。
【０２６５】
本発明の特定の化合物は実施例に下記の通りであって、以下を含む：
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−アミノ−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
ギ酸４−{４−[３−(４−クロロ−フェニル)−ピロリジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
ギ酸４−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
二塩酸４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
二塩酸４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
ジメチル−(３−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−アミン；
４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
塩酸２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−エタノール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
２−(３−{４−[３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イルメトキシ}フェニル)−ベンゾオキサゾール；
３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール−酢酸塩；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
(Ｒ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
【０２６６】
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
４−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール；
１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
アゼチジン−３−イル−(４−クロロフェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メタノール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
Ｎ＊１＊−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−エタン−１,２−ジアミン；
ならびにそれらの塩、遊離塩基、溶媒和物(例えば、水和物)、互変異性体およびＮ−オキシド。
【０２６７】
好ましい化合物としては、以下が含まれる：
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
ならびにそれらの塩、溶媒和物(例えば、水和物)および互変異性体。
【０２６８】
さらに好ましい化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；および
(Ｒ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール；
ならびにそれらの塩、溶媒和物(例えば、水和物)および互変異性体である。
特に好ましい化合物は、(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールならびにその塩、溶媒和物(例えば、水和物)および互変異性体である。
【０２６９】
(塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体)
この項では、この出願の全ての他の項におけるように、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉ)への参照は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)ならびに、本明細書中で定義される通り、それらの全ての他のサブグループ、選択および例への参照を含む。
他の指示が無い限り、特定の化合物への参照はまた、例えば、以下の通り、そのイオン、塩、溶媒和物および保護型を含む。
【０２７０】
式(Ｉ)の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩もしくは、特定の場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機のならびに無機の塩基の塩の形で存在することができる。全てのそのような塩は、本発明の範囲内にあって、式(Ｉ)の化合物への参照は、化合物の塩型を含む。この出願の先行する項におけるように、式(Ｉ)への全ての参照は、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)およびそれらのサブグループをまた参照すると取られなければならない。
【０２７１】
「医薬品塩；性質、選択、および使用」(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)、P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法に従って、塩型を選択しそして調製し得る。例えば、酸付加塩を、その中では与えられる塩型が不溶であるか溶けにくい有機溶媒の中に遊離の塩基を溶解することおよび、次いで、塩が溶液から沈殿するように、適切な溶媒の中で必要な酸を加えることにより、調製し得る。
【０２７２】
酸付加塩を、無機および有機両方の、多種多様な酸で形成し得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセタミド安息香酸、ブタン酸、(＋)樟脳酸、カンファースルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、酪酸(例えば、(＋)−Ｌ−酪酸および(±)−ＤＬ−酪酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サルチル酸、４−アミノ−サルチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハム酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸)、ウンデシレニン酸およびバレイン酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群より選択される酸で形成される塩、が含まれる。
【０２７３】
酸付加塩の一つの特定の群としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、酪酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマール酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、バレリン酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸で形成される塩、が含まれる。
【０２７４】
酸付加塩のもう一つの群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−酪酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、Ｄ,Ｌ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハム酸および酒石酸から形成される塩、が含まれる。
【０２７５】
本発明の化合物は、それから塩が形成される酸のｐＫａに依存して一塩または二塩として存在し得る。更に強い酸では、塩基性のピラゾール窒素、ならびにＮＲ２Ｒ３基の中の窒素原子、が塩の形成に加わり得る。例えば、酸が約３以下のｐＫａを有する (例えば、塩酸、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸のような酸)場合には、本発明の化合物は、２分子当量の酸で塩を典型的に形成する。
【０２７６】
化合物が陰イオン性であるか、もしくは陰イオン性であり得る官能基(例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る)を有するならば、適当な陽イオンで塩を形成し得る。適当な無機の陽イオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土金属イオン、ならびにＡｌ３＋のような他の陽イオンが含まれるが、それらに限定されない。適当な有機の陽イオンの例としては、アンモニウムイオン(即ち、ＮＨ４＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋)が含まれるが、それらに限定されない。或る適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのような、アミノ酸：から誘導されるものである。普通の第四級アンモニウムイオンの例はＮ(ＣＨ３)４＋である。
【０２７７】
式(Ｉ)の化合物がアミン機能を含有する場合には、それらは、例えば、当業者に周知の方法に従って、アルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような第四級アンモニウム化合物は、式(Ｉ)の範囲内にある。
【０２７８】
アミン機能を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｎ−オキシドをまた形成し得る。アミン機能を含有する式(Ｉ)の化合物への本明細書中での参照はまた、Ｎ−オキシドを含む。
【０２７９】
化合物が数個のアミン機能を含有する場合には、一つもしくは二つ以上の窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンもしくは窒素を含有する複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０２８０】
Ｎ−オキシドを、相当するアミンの過酸化水素もしくは過酸(例えば、過オキシカルボン酸)のような酸化剤との処理により形成することができる、例えば、Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesｘｘｘによる「最新有機化学」(Advanced Organic Chemistry)を参照されたい。さらに特には、その中でアミン化合物が、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒の中で、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と反応されるL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順により、Ｎ−オキシドを製造することができる。
【０２８１】
式(Ｉ)の化合物は、数多くの異なる幾何学的な異性体の、および互変異性体の型で存在し得て、式(Ｉ)の化合物への参照は、全てのそのような型を含む。疑問の回避のために、化合物が数個の幾何学的な異性体のもしくは互変異性体の型で存在することができて、ただ一つが具体的に記述されるかまたは示される場合には、しかしながら、全ての他のものは、式(Ｉ)により包含される。
【０２８２】
例えば、式(Ｉ)の化合物では、ピラゾール基は以下の二つの互変異性体型ＡおよびＢのいずれかを取り得る。
【化７６】
2008546753.tif 000082
簡単にするために、一般式(Ｉ)はＡ型を図示するが、式はＡ型およびＢ型の両方を包含するとして解釈すべきである。
【０２８３】
式(Ｉ)の化合物が一つのもしくはそれ以上のキラル中心を含有して、二つのもしくはそれ以上の光学異性体の型で存在することができる場合には、式(Ｉ)の化合物への参照は、それらの全ての光学異性体の型(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)を、文脈から他の定義が必要でない限り、個別の光学異性体、または二つのもしくはそれ以上の光学異性体の混合物のいずれかとして含む。
【０２８４】
例えば、Ａ基は、一つのもしくはそれ以上のキラル中心を含むことができる。かくして、ＥおよびＲ１が、リンカー基Ａの上の同一の炭素原子に両方とも結合するときには、当該炭素原子は典型的にキラルであって、この故に式(Ｉ)の化合物は、一対の鏡像異性体(もしくは二つ以上のキラル中心が化合物の中に存在する場合には、二対以上の鏡像異性体)として存在する。
【０２８５】
光学異性体は、それらの光学活性(即ち、＋および−異性体として)により特性化されて、確認されるかもしくは、Cahn, IngoldおよびPrelogにより開発された“Ｒ”ならびに“Ｓ”の命名法を用いている絶対立体化学に関して、それらを特性化し得る、Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114による「最新有機化学」(Advanced Organic Chemistry)を参照しそしてCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415をまた参照されたい。
【０２８６】
光学異性体を、キラルクロマトグラフィー(キラル支持体上のクロマトグラフィー)を含む数多くの技法により分離することができて、そのような技法は当業者に周知である。
【０２８７】
キラルクロマトグラフィーへの選択肢として、(＋)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−樟脳スルホン酸のようなキラル酸とジアステレオ異性の塩を生成すること、選択結晶化によりジアステレオ異性体を分離すること、および塩を解離して、遊離塩基の個別の鏡像異性体を与えることにより、光学異性体を分離することができる。
【０２８８】
式(Ｉ)の化合物が二つのもしくはそれ以上の光学異性型として存在する場合には、一対の鏡像異性体の中の一つの鏡像異性体は、例えば、生物学的活性に関して、他の鏡像異性体を越える利点を呈示し得る。かくして、特定の状況では、治療剤として一対の鏡像異性体の中のただ一つ、もしくは複数のジアステレオ異性体のただ一つを使用することが望ましくあり得る。したがって、本発明は、一つもしくはそれ以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含有する組成物を提供し、ここで、少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％)の式(Ｉ)の化合物式が、単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体)として存在する。一つの一般的な態様では、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％もしくはそれ以上(例えば、実質的に全て)が、単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体)として存在し得る。
【０２８９】
カルボン酸基もしくはヒドロキシ基を保持している式(Ｉ)の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルは、式(Ｉ)によりまた包含される。本発明の一つの態様では、式(Ｉ)は、カルボン酸基もしくはヒドロキシ基を保持している式(Ｉ)の化合物のエステルを、その範囲内で含む。本発明のもう一つの態様では、式(Ｉ)は、カルボン酸基もしくはヒドロキシ基を保持している式(Ｉ)の化合物のエステルを、その範囲内で含んでいない。エステルの例は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ基(式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０複素環式基、もしくはＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である)を含有する化合物である。エステル基の特定の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈが含まれるが、それらに限定されない。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０複素環式基、もしくはＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である)により表される。アシルオキシ基の特定の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈが含まれるが、それらに限定されない。
【０２９０】
式(Ｉ)によりまた包含されるのは、化合物の任意の多形型、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体もしくは包接体、または金属との複合体)、および化合物のプロドラッグである。“プロドラッグ”により、例えば、式(Ｉ)の生物学的に活性な化合物にインビボで変換される任意の化合物が意味される。
【０２９１】
例えば、或るプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理的に許容される、代謝的に不安定なエステル)である。代謝の間に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)は開裂されて、活性な薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、親化合物の中の任意のカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)の、適切である場合には、親化合物の中に存在する任意の他の反応性基の保護に先行して、要求されれば、脱保護に引き続いてエステル化により形成され得る。
【０２９２】
そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのそれらを含んで、式中、Ｒは：
Ｃ１〜７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１〜７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；ならびに
アシロキシ−Ｃ１〜７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル)；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；１−(４−テトラピラニルオキシ)−カルボニルオキシエチル；(４−テトラピラニル)カルボニルオキシメチル；および１−(４−テトラヒドロピラニル)−カルボニルオキシエチル)である。
【０２９３】
また、或るプロドラッグを酵素的に活性化して、活性化合物、もしくはさらなる化学反応で、活性化合物(例えば、抗原を指向する酵素プロドラッグ治療(ＡＤＥＰＴ)、遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療(ＧＤＥＰＴ)およびリガンドを指向する酵素プロドラッグ治療(LIＤＥＰＴ)におけるように)を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他のグリコシド結合体あり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０２９４】
(式(Ｉ)の化合物の製造のための方法)
この項では、この出願の全ての他の項におけるように、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉ)への参照は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIIａ)、(VIII)、(IX)ならびに、本明細書中で定義される通り、それらの全ての他のサブグループ、選択および例への参照を含む。
【０２９５】
式(Ｉ)の化合物を、式(Ｘ)の化合物の式(XI)の化合物もしくはそのＮ−置換誘導体：
【化７７】
2008546753.tif 000083
との反応により製造することができて；
式中、Ａ、Ｅ、およびＲ１〜Ｒ５は上記で定義の通りであり、ＸおよびＹ基の一つは塩素、臭素もしくはヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)基であって、ＸおよびＹ基の他の一つはボロネート残基、例えば、ボロネートエステルもしくはボロン酸残基である。
【０２９６】
ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒および塩基(例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩)の存在で典型的な鈴木カップリング条件下に、反応を行うことができる。反応を、水性の溶媒システム、例えば水性エタノール、の中で行い得て、反応混合液を加熱に、例えば、１００℃を超える温度に、典型的に付す。
【０２９７】
鈴木カップリング工程を伴っている図示的な合成ルートをスキーム１に示す。スキーム１に示される合成ルートのための出発原料は、ハロ−置換のアリール−もしくはヘテロアリールメチルニトリル(XII)(ここで、Ｘは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基である)である。ニトリル(XII)を、水性エタノールのような水性の溶媒システムの中で水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリの存在でアルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合する。反応を室温で行うことができる。
【０２９８】
次いで、生じた置換アクリロニトリル誘導体(XIII)を、ニトリル基を還元すること無しにアルケンの二重結合を選択的に還元するであろう還元剤で処理する。水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素をこの目的に使用して、置換アセトニトリル誘導体(XIV)を得ることができる。還元反応を、エタノールのような溶媒の中でそして普通は、例えば、約６５℃までの温度に、加熱と共に典型的に行う。
【０２９９】
次いで、還元されたニトリル(XIV)を、上で記述された鈴木カップリング条件下にピラゾールボロネートエステル(XV)と結合して、その中でＡ−ＮＲ２Ｒ３が置換アセトニトリル基である式(Ｉ)の化合物を得る。
【化７８】
2008546753.tif 000084
【０３００】
次いで、置換アセトニトリル化合物(XVI)を、エタノール中のラニーニッケルおよびアンモニアのような適当な還元剤での処理により相当するアミン(XVII)に還元し得る。
【０３０１】
スキーム１に示される合成ルートは、その中でアリールもしくはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に関してＡ基のβ−位置に結合している式(Ｉ)のアミノ化合物を生じさせる。その中でＲ１がアミノ基に関してＡ基のβ−位置に結合される式(Ｉ)のアミノ化合物を与えるために、式Ｘ−Ｅ−ＣＨＯ(式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素もしくはトリフレート基である)の化合物を式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＮの化合物と縮合して、置換アクリロニトリル誘導体を与え、それを、次いで、ピラゾールボロネート(XV)と縮合するおよびシアノ基をアミノ基に還元する前で相当するアセトニトリル誘導体に還元するように、縮合工程の中の二つの出発原料上の官能基を逆転することができる。
その中でＲ１がアミノ基に関してα−位置に結合される式(Ｉ)の化合物を、スキーム２に示される一連の反応により製造することができる。
【０３０２】
スキーム２では、出発原料は、ハロ−置換のアリール−もしくはヘテロアリールメチルグリニャール試薬(XVIII、Ｘ＝臭素もしくは塩素)であり、それは、ジエチルエーテルのような乾燥エーテル中のニトリルＲ１ＣＮと反応して、中間体のイミン(示していない)を与えて、それを水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて還元して、アミン(XIX)を得る。アミン(XIX)を上で記述された鈴木カップリング条件下にボロネートエステル(XV)と反応して、アミン(XX)を生じることができる。
【化７９】
2008546753.tif 000085
【０３０３】
式(Ｉ)の化合物を置換ニトリル化合物(XXI)：
【化８０】
2008546753.tif 000086
(式中、ＰＧはテトラヒドロピラニル基のような保護基である)から製造することができる。ニトリル(XXI)を、式Ｒ１−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨＯ(式中、ｒは０もしくは１である)のアルデヒドと縮合して、生じた置換アクリロニトリルを、上のスキーム１で詳述されたものに類似の条件下に相当する置換ニトリルに引き続いて還元することができる。次いで、保護基ＰＧを適切な方法により除去することができる。ニトリル化合物を、上述のように適当な還元剤の使用により相当するアミンに引き続いて還元し得る。
【０３０４】
ニトリル化合物を、標準的なグリニャール反応条件に引き続く脱保護下に式Ｒ１−(ＣＨ２)ｒ−ＭｇＢｒのグリニャール試薬とまた反応させて、式(XXII)で示される構造を有する本発明のアミノ化合物を得ることができる。
【化８１】
2008546753.tif 000087
【０３０５】
上で略述された製造手順では、アリールもしくはヘテロアリール基Ｅのピラゾールへのカップリングは、ハロ−ピラゾールまたはハロ−アリールのもしくはヘテロアリールの化合物をパラジウム触媒および塩基の存在で、ボロネートエステルもしくはボロン酸と反応することにより達成される。本発明の化合物を製造するのに使用のために適当な多くのボロネートは、例えば、Boron Molecular Limited of Noble Park, Australiaから、もしくはCombi-Blocks Inc, of San Diego, USAから市販されている。ボロネートが市販されていない場合には、それらを、当分野で既知の方法により、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説の中に記述されるように、製造することができる。かくして、相当するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させることおよび次いで、ホウ酸エステルと反応することにより、ボロネートを製造することができる。生じたボロン酸エステル誘導体を、望むならば、加水分解して、相当するボロン酸を得ることができる。
【０３０６】
式(XI)[式中ＹはＢ(ＯＨ)２であり、そして式中、保護基(ジメチルアミノスルホニル基のような)は、ピラゾールの１−窒素原子に結合する]の化合物を、相当する化合物(ここで、Ｙは臭素原子である)から、メチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在でホウ酸トリエチルのようなホウ酸トリアルキルとの反応により製造することができる。反応は、テトラヒドロフランのような極性の非プロトン性溶媒の中で典型的に行われて、酸との処理が続き、ボロン酸化合物を得る。
【０３０７】
Ａ基がＥ基に結合した窒素原子を含有する式(Ｉ)の化合物を、式(XXIII)の化合物もしくはその保護型から周知の合成手順により製造することができる。式(XXIII)の化合物は、式(XV)の化合物の４−ブロモアニリンのような式Ｂｒ−Ｅ−ＮＨ２の化合物との鈴木カップリング反応(スキーム１を参照)により得ることができる。
【化８２】
2008546753.tif 000088
【０３０８】
Ｒ１およびＥが同一の炭素原子に結合している式(Ｉ)の化合物を、スキーム３に示すように製造することができる。
【０３０９】
スキーム３では、アルデヒド化合物(XXIV)(ここで、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素もしくはトリフレート基である)を塩基の存在下にシアノ酢酸エチルと縮合して、シアノアクリル酸エステル中間体(XXV)を得る。縮合は、塩基、好ましくは、ピペリジンのような非水酸化物、の存在でディーンスターク条件下に加熱することにより、典型的に行われる。
【０３１０】
次いで、シアノアクリル酸エステル中間体(XXV)を、アクリル酸エステル部分の炭素−炭素二重結合へのミカエル付加によりＲ１基を導入するのに適するグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応する。グリニャール反応は、テトラヒドロフランのような極性の非プロトン性溶媒の中で低温で、例えば０℃あたりで、行われ得る。グリニャール反応の生成物は、シアノプロピオン酸エステル(XXVI)であって、これを加水分解および脱カルボン酸化に付して、プロピオン酸誘導体(XXVII)を得る。加水分解および脱カルボン酸化工程は、酸性媒体、例えば、硫酸および酢酸の混合液、の中で加熱することにより達成できる。
【化８３】
2008546753.tif 000089
【０３１１】
プロピオン酸誘導体(XXVII)を、アミド結合を形成するのに適する条件下にアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応によりアミド(XXVIII)に変換する。プロピオン酸誘導体(XXVII)およびアミンＨＮＲ２Ｒ３との間のカップリング反応は、ペプチド連鎖の形成に普通に使用されるタイプの試薬の存在で好ましく行われる。そのような試薬の例としては、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ＥＤＣもしくはＥＤＡＣのいずれかとして本明細書中で引用される)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ，Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)のようなウロニウムをベースにするカップリング剤およびヘキサフルオロリン酸１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム(ＰｙＢＯＰ)のようなホスホニウムをベースにするカップリング剤(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が含まれる。カルボジイミドをベースにするカップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と組合せて有利に使用される。好ましいカップリング試薬としては、ＨＯＡｔもしくはＨＯＢｔと組合せたＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣが含まれる。
【０３１２】
カップリング反応は、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのような非水性、非プロトン性溶媒の中で、または一つのもしくはそれ以上の混和性の共溶媒と任意に一緒に水性溶媒の中で典型的に行われる。反応は、室温でもしくは、反応物が低反応性である場合には(例えば、スルホンアミド基のような電子を吸引する基を保持する電子不足のアニリンの場合には)適切に高い温度で行われることができる。反応は、非干渉性の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在で行われ得る。
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合には、アミドカップリング反応を、アンモニアの付加の前にカルボン酸を活性化するために１,１'−カルボジイミダゾール(ＣＤＩ)を用いて行うことができる。
【０３１３】
選択肢として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば酸無水物もしくは酸塩化物、を使用し得る。酸無水物のような反応性誘導体との反応は、ピリジンのような塩基の存在で室温でアミンおよび酸無水物を攪拌することにより典型的に達成される。
【０３１４】
アミド(XXVIII)を、上記の鈴木カップリング条件下に、ボロネート(XV)との反応により式(XXX)の化合物[式(Ｉ)の化合物(式中、ＡはＮＲ２Ｒ３基の次にオキソ置換基を有する)に相当する]に変換することができる。アミド(XXX)を、塩化アルミニウムの存在下に水素化アルミニウムリチウムのような水素化物の還元剤を用いて引き続いて還元して、式(XXXI)のアミン[式(Ｉ)の化合物(式中、ＡはＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である)に相当する]を得ることができる。還元反応は、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、の中で、溶媒の還流温度に加熱と共に典型的に行われる。
【０３１５】
アミド(XXVIII)をボロネート(XV)と反応するよりむしろ、アミドを、例えば、エーテル溶媒の中で環境温度で、水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウムと代わりに還元して、アミン(XXIX)を与え、次いで、それを上記の鈴木カップリング条件下にボロネート(XV)と反応して、アミン(XXX)を得る。
【０３１６】
一つ更に少ないメチレン基を含有するアミン(XXIX)の同族体を得るために、カルボン酸(XXVII)を、標準的な方法によりアジドに変換しそしてベンジルアルコールのようなアルコールの存在でカーチス転移に付して、カルバメートを得ることができる[Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 1091-1092による「最新有機化学、第４版」(Advanced Organic Chemistry, 4th Edition)を参照]。ベンジルカルバメートは、次に続く鈴木カップリング工程の間にアミンのための保護基として機能することができて、次いで、カルバメート基の中のベンジルオキシカルボニル部分を、カップリング工程後に標準的な方法により除去することができる。あるいは、ベンジルカルバメート基を水素化アルミニウムリチウムのような水素化物の還元剤で処理して、その中でＮＲ２Ｒ３がアミノ基の代わりにメチルアミノ基である化合物を得る。
【０３１７】
式(Ｘ)(式中、Ｘ部分は塩素、臭素もしくはヨウ素原子であって、ＡはＣＨ−ＣＨ２−基である)の中間体の化合物を、式(XXXII)：
【化８４】
2008546753.tif 000090
のアルデヒド化合物の式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの標準的な還元的アミノ化の条件下で、例えば、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール溶媒の中で水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、還元的アミノ化により製造することができる。
【０３１８】
アルデヒド化合物(XXXII)を、例えば、デス−マーチンのペルイオジナン(Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc., 1983, 48, 4155 and Organic Syntheses, Vol. 77, 141を参照)、を用いて相当するアルコール(XXXIII)の酸化により得ることができる。
【化８５】
2008546753.tif 000091
【０３１９】
式(Ｉ)(式中、Ａ、ＮおよびＲ２が一緒に環状基を形成する)の化合物を、式(XV)のボロネート化合物の式(XXXIV)の環状の中間体もしくはそのＮで保護された誘導体との鈴木カップリングにより形成することができる。
【化８６】
2008546753.tif 000092
【０３２０】
式(XXXIV)(式中、Ｒ１は所望により置換されていてよいフェニル基のようなアリール基である)の環状の中間体を、アリール化合物Ｒ１−Ｈの式(XXXV)：
【化８７】
2008546753.tif 000093
の化合物とのフリーデルクラフツアルキル化により形成することができる。
アルキル化は、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在で低温、例えば５℃以下、で典型的に行われる。
【０３２１】
フリーデルクラフツ反応は、式(Ｘ)の各種の中間体の製造に一般的に適用されることが見い出されている。したがって、式(Ｘ)の化合物を製造する一般的な方法では、式(LXX)：
【化８８】
2008546753.tif 000094
の化合物は、フリーデルクラフツアルキル化の条件下に、例えば、ハロゲン化アルミニウム(例えば、ＡｌＣｌ３)の存在で、式Ｒ１−Ｈの化合物と反応する。
【０３２２】
式(Ｉ)(式中、ＮＲ２Ｒ３部分がＡ部分のＣＨ２基に結合している)の化合物の製造のためのさらなる方法では、上記の、還元的アミノ化条件下に式(XXXVI)のアルデヒドを式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと結合することができる。式(XXXVI)および(XXXVII)では、Ａ'はＡ基の残渣である−即ち、Ａ'およびＣＨ２部分は一緒にＡ基を形成する。アルデヒド(XXXVII)は、例えば、デス−マーチンのペルイオジナン、を用いる相当するアルコールの酸化により形成されることができる。
【化８９】
2008546753.tif 000095
【０３２３】
式(XXXIV)の中間体の合成のために上で記述されるタイプのフリーデルクラフツアルキル化手順をまた使用して、式(Ｘ)(式中、Ｘは臭素である)の中間体を製造することができる。そのような手順の例はスキーム４に示されている。
【化９０】
2008546753.tif 000096
【０３２４】
スキーム４に示される合成ルートのための出発原料は、市販で得られることができるかもしくは当業者に周知の方法により、例えば、アルデヒドＢｒ−Ｅ−ＣＨＯのヨウ化トリメチルスルホニウムとの反応により、製造できるかのいずれかであるエポキシド(XXXVIII)である。エポキシド(XXXVIII)を、エポキシドとの環の開裂反応に適する条件下にアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応して、式(XXXIX)の化合物を得る。環の開裂反応は、エタノールのような極性溶媒の中で室温でもしくは所望により温和な加熱で、そして典型的には大過剰のアミンと共に、行われることができる。
【０３２５】
次いで、アミン(XXXIX)を、フリーデルクラフツアルキル化に加わる能力のある、アリール化合物Ｒ１Ｈ、典型的にはフェニル化合物、と反応する(例えば、Jerry March, pages 534-542による「最新有機化学」(Advanced Organic Chemistry)を参照)。かくして、式(XXXIX)のアミンを、塩化アルミニウム触媒の存在で室温でもしくはその前後でアリール化合物Ｒ１Ｈと典型的に反応する。アリール化合物Ｒ１Ｈが液体である場合には、例えば、メトキシベンゼン(例えば、アニソール)もしくはクロロベンゼンのようなハロベンゼンの場合には、アリール化合物は、溶媒として役立ち得る。さもなければ、ニトロベンゼンのような低反応性の溶媒を使用し得る。化合物Ｒ１Ｈのアミン(XXXIX)とのフリーデルクラフツアルキル化は、式(Ｘ)(式中、Ｘは臭素であって、ＡはＣＨＣＨ２である)の化合物に相当する式(XL)の化合物を得る。
【０３２６】
スキーム４の中のヒドロキシ中間体(XXXIX)をまた使用して、その中でＲ１基に隣接する炭化水素のリンカー基Ａの炭素原子が酸素原子により置換されている式(Ｘ)の化合物を製造することができる。かくして、式(XXXIX)の化合物、もしくはそのＮで保護された誘導体(ここで、Ｒ２もしくはＲ３は水素である)を、光延アルキル化条件下に、例えば、アジドカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在で、式Ｒ１−ＯＨのフェノール性化合物と反応することができる。反応は、テトラヒドロフランのような極性の非プロトン性の溶媒の中で環境温度のような穏やかな温度で典型的に行われる。
【０３２７】
ヒドロキシ中間体(XXXIX)のさらなる使用は、相当するフルオロ化合物の製造のためである。かくして、ヒドロキシ基を、ピリジン：フッ化水素複合体(オラーの試薬)での反応によりフッ素により置換することができる。次いで、フッ素化中間体を、鈴木カップリング反応に付して、フッ素化炭化水素基Ａを持つ式(Ｉ)の化合物を得ることができる。最初にヒドロキシ中間体(XXXIX)、もしくはその保護型、を鈴木条件下にピラゾールボロン酸またはボロネートとカップリングして、次いで、生じた式(Ｉ)の化合物の中のヒドロキシ基をピリジン：フッ化水素複合体を用いてフッ素と置換することにより、式(Ｉ)のフッ素化合物をあるいは製造することができた。
【０３２８】
その中で部分：
【化９１】
2008546753.tif 000097
が基：
【化９２】
2008546753.tif 000098
(式中、Ａ''はＡ基の炭化水素残基である)である式(Ｉ)の化合物を、スキーム５に示される一連の反応により製造することができる。
【化９３】
2008546753.tif 000099
【０３２９】
スキーム５に示すように、アルデヒド(XXIV)を、標準的なグリニャール反応条件下にグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応して、第二級アルコール(XLI)を得る。次いで、第二級アルコールを、その中でＲ２'ならびにＲ３'はＲ２およびＲ３基もしくはアミンを保護する基を表し、Ａ''はＡ基の残基であって、Ｘ'はヒドロキし基または脱離基を表わす式(XLII)の化合物と反応することができる。
アミンを保護する基は、例えば、その場合にはＮＲ２'Ｒ３'がフタルイミド基であるフタロイル基であることができる。
【０３３０】
Ｘ'がヒドロキシ基であるときには、化合物(XLI)および(XLII)の間の反応は、トルエンスルホン酸で触媒される縮合反応の型を取ることができる。それに代えて、Ｘ'がハロゲンのような脱離基であるときには、アルコール(XLI)を水素化ナトリウムのような強塩基と最初に処理して、アルコラートを形成することができて、それを次いで、化合物(XLII)と反応する。
【０３３１】
次いで、式(XLIII)の生じた化合物を、上で記述されるタイプの典型的な鈴木カップリング条件下にピラゾールボロネート試薬(XV)との鈴木カップリング反応に付して、式(XLIV)の化合物を得る。次いで、保護基を保護されたアミン基ＮＲ２'Ｒ３'から除去して、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３３２】
部分：
【化９４】
2008546753.tif 000100
が基：
【化９５】
2008546753.tif 000101
(式中、Ａ''はＡ基の炭化水素残基である)である式(Ｉ)の化合物を、スキーム６に示される一連の反応により製造することができる。
【０３３３】
スキーム６の中の出発原料は、文献方法(例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926の中で記述されている方法)もしくはそれに類似の方法により製造できるクロロアシル化合物(XLV)である。化合物(XLV)を、水／テトラヒドロフランのような極性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物の還元剤との還元により第二級アルコール(XLVI)に変換される。
【化９６】
2008546753.tif 000102
【０３３４】
次いで、第二級アルコール(XLVI)を、上記の、光延アルキル化条件下に、例えば、アジドカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在で、式Ｒ１−ＯＨのフェノール性化合物と反応して、アリールエーテル化合物(XLVII)を得ることができる。
【０３３５】
次いで、アリールエーテル化合物(XLVII)の中の塩素原子を、アミンＮＲ２Ｒ３との反応により置換して、式(XLVIII)の化合物を得る。求核的置換反応は、アルコールのような極性溶媒の中で高温、例えばおよそ１００℃、でアミンをアリールエーテルと加熱することにより行われ得る。加熱は、電子レンジ加熱器を用いて有利に達成され得る。次いで、生じたアミン(XLVIII)を、上記の、式(XV)のボロネートとの鈴木カップリング手順に付して、化合物(XLIX)を得ることができる。
【０３３６】
スキーム６に示される反応系列上の変化では、第二級アルコール(XLVI)を、光延エーテル形成反応によりＲ１基を導入する前にアミンＮＲ２Ｒ３との求核的置換反応に付すことができる。
【０３３７】
部分：
【化９７】
2008546753.tif 000103
が基：
【化９８】
2008546753.tif 000104
(式中、Ａ''はＡ基の炭化水素残基である)である式(Ｘ)の化合物を、式(LXX)：
【化９９】
2008546753.tif 000105
の化合物もしくはその保護型の式Ｒ１ＯＨの化合物(好ましくは、フェノール性化合物)との塩基の存在下での反応により製造することができる。Ｒ１ＯＨがフェノール性化合物であるときには、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属を使用することができる。反応は、ジメチルホルムアミドのような高沸点の極性溶媒の中で加熱と共に典型的に行われる。
【０３３８】
式(LXX)のブロモ化合物を、相当するヒドロキシ化合物から四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンのようなブロム化試薬との反応により製造することができる。ヒドロキシ化合物を式(LXXI)：
【化１００】
2008546753.tif 000106
のカルボン酸の、ボラン−テトラヒドロフラン複合体のようなボランを含有する還元剤を用いる還元により得ることができる。
【０３３９】
その中でＥおよびＲ１がＡ基の中で同一の炭素原子に結合している式(Ｉ)の化合物へのもう一つのルートは、スキーム７に図示されている。
【化１０１】
2008546753.tif 000107
【０３４０】
スキーム７では、Ｎ置換のピラゾリルボロン酸(Ｌ)を、シアノ化合物Ｘ−Ｅ−ＣＮ(式中、Ｘは典型的には、臭素もしくは塩素のようなハロゲンである)と鈴木カップリング条件下に反応する。ピラゾール環の１位置における保護基ＰＧは、例えば、トリフェニルメチル(トリチル)基であり得る。ボロン酸(Ｌ)は、ＥＰ  １３８２６０３の中で記述されている方法もしくはそれに類似の方法を用いて製造できる。
【０３４１】
次いで、生じたニトリル(LI)を、グリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応して、Ｒ１基を導入して、ケトン(LII)を形成し得る。ケトン(LII)を、アルキルリチウム、特にブチルリチウム、のような強塩基の存在でジフェニルホスフィノイルメチルアミン(LIII)との反応によりエナミン(LIV)に変換する。
【０３４２】
次いで、エナミン(LIV)を、炭素上のパラジウム触媒の上での水素添加に付して、エナミンの二重結合を還元して、１−フェネチル基を除去する。保護基ＰＧがトリチル基である場合には、水素添加はまたトリチル基を除去し、それにより式(LV)の化合物を生じる。
【０３４３】
あるいは、エナミン(LIV)を、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1309-1316に記載の条件下に水素化物の還元剤で還元して、キラル分離に付すことができる。次いで、保護している２−フェネチル基および保護基ＰＧの除去は、式(LV)の化合物の光学的に活性な型を得る。
式(Ｘ)(式中、ＡおよびＲ２は連結して、酸素原子を含有する環を形成する)の中間体を、スキーム８に図示される一般方法により製造することができる。
【０３４４】
スキーム８では、ケトン(LVI)をヨウ化トリメチルホスホニウムと反応して、エポキシド(LVII)を形成する。反応は、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒の中で水素化ナトリウムのような水素化物の塩基の存在で典型的に行われる。
【０３４５】
エポキシド(LVII)を、アルコール(例えば、イソプロパノール)のような極性溶媒の中で、普通は温和な加熱(例えば、およそ５０℃まで)で、トリエチルアミンのような非干渉性の塩基の存在でエタノールアミンとの開環反応に付す。次いで、生じた第二アルコールを環化して、エタノール性ジクロロメタンのような溶媒中の濃硫酸との処理によりモルホリン環を形成する。
【０３４６】
次いで、モルホリン中間体(LIX)を、鈴木カップリング条件下にボロネート(XV)と反応して、その中でＡ−ＮＲ２Ｒ３がモルホリン基を形成する式(Ｉ)の化合物に相当する、式(LX)の化合物を得ることができる。
【化１０２】
2008546753.tif 000108
【０３４７】
エポキシド(LVII)をエタノーアミンと反応する代わりに、モノ−もしくはジアルキルアミンとそれを代わりに反応し得て、それにより部分：
【化１０３】
2008546753.tif 000109
を含有する化合物へのルートを提供する。
【０３４８】
化合物(式中、Ｒ２およびＲ３は両方とも水素である)を、ＤＭＳＯのような極性溶媒の中でフタルイミドカリウムとエポキシド(LVII)を反応することにより製造することができる。鈴木カップリング工程の間に、フタルイミド基は、部分的な加水分解を受けて、相当するフタルミン酸を与え、それをヒドラジンを用いて開裂して、アミノ基ＮＨ２を得ることができる。あるいは、フタルミン酸を標準的なアミドを形成する試薬を用いてフタルイミドに再環化して、次いで、フタロイル基をヒドラジンを用いて除去して、アミンを得ることができる。
【０３４９】
スキーム８Ａに示すように、ベンゾフェノン(LVI)を、アルキルリチウムとアセトニトリルの処理により発生される陰イオンと反応して、ヒドロキシ−ニトリル化合物(LXXV)を得ることができる。標準的な条件下で、次の鈴木カップリングに引き続くニトリル(LXXVI)の水素化アルミニウムリチウムとの還元は、式(LXXVII)の化合物の合成を許容する。
【化１０４】
2008546753.tif 000110
【０３５０】
式(LVI)のケトンは、市販で得られるかもしくは当業者に周知の方法に従って製造できる。例えば、それらを、式Ｂｒ−Ｅ−ＣＮの化合物のＲ１基を導入するのに適するグリニャール試薬Ｒ１−ＭｇＢｒとの反応により形成することができる。反応は、標準的なグリニャール反応条件下に行われることができる。
【０３５１】
スキーム８ａに詳述される反応系列上の変化では、ヒドロキシ−ニトリル (LXXV)を、アルキル化して、相当するＣ１〜４アルコキシもしくは置換されたＣ１〜４アルコキシ化合物を得ることができる。既知の方法を用いて、例えば、ヒドロキシル体の陰イオンを形成するべき水素化ナトリウムのような塩基との反応に引き続くハロゲン化アルキルもしくは置換のハロゲン化アルキルとの反応により、アルキル化を行うことができる。次いで、アルコキシ化合物を、鈴木カップリング条件下にピラゾリルボロネート(XV)と反応して、ニトリル基を還元して、(LXXVII)のアルコキシ類似体を得ることができる。
【０３５２】
スキーム８ａに詳述される反応系列上のもう一つの変化では、ヒドロキシ−ニトリル(LXXV)を、グリニャール反応条件下に二当量の臭化メチルマグネシウムと反応して、式(LXXXXV)：
【化１０５】
2008546753.tif 000111
の化合物を得ることができる。
次いで、二重のジメチル−置換のアミン(LXXXXV)を、ピラゾリル−ボラン(XV)と反応して、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０３５３】
その中でＲ１基、ＥおよびＯＨが３−アミノプロピル基よりむしろ４アミノ−ブチル基の１−位置に連結している式(LXXVII)の化合物の同族体を、Tetrahedron, 1989, 2183に記載の方法に従ってｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いるＣｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ(ＣＯ)Ｐｈのリチウム化に次いでリチウム化された中間体をケトン(LVI)と反応することにより製造して、式(LXXXIII)：
【化１０６】
2008546753.tif 000112
の化合物を得ることができる。
【０３５４】
次いで、ベンゾイルアミノ化合物(LXXXIII)を、塩基性加水分解(例えば、水酸化リチウムを用いる)に付して、ベンゾイル基を除去して、アミン：(LXXXIX)：
【化１０７】
2008546753.tif 000113
を得る。
【０３５５】
次いで、アミン(LXXXIX)、Ｘ＝Ｂｒ、をスキーム８ｂで下に記述される鈴木カップリング条件下にピラゾリル−ボロネート(XV)と反応して、ピラゾ−ル基を導入して、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３５６】
式(LXXVII)(式中、アルキルアミノ基がＮＨ２基の代わりに存在する)の化合物の類似体を、スキーム８ｂに示される反応系列により製造することができる。
【化１０８】
2008546753.tif 000114
【０３５７】
スキーム８ｂに示される反応系列では、ケトン(LVI)を、J. Amer. Chem. Soc., 1950, 1522に記載の方法に従うことによりヒドロキシ酸(LXXIX)に変換する。次いで、ヒドロキシ酸を、上で記述されるアミドのカップリング条件を用いるメチルアミン(もしくは別のアミン)との反応により相当するアミドに変換する。かくして、例えば、アミドのカップリング反応を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミドの混合物を用いてもたらすことができる。次いで、生じたアミド(LXXX)を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いてアミン(LXXXI)に還元する。次いで、アミン(LXXXI)(式中、Ｘは、典型的には、臭素のようなハロゲンである)を、上に記述されるように、標準的な鈴木カップリング条件下にピラゾイルボラン(XV)と反応して、生成物(LXXXII)を得ることができる。
【０３５８】
式(Ｉ)(式中、ＡおよびＮＲ２Ｒ３は結合して、環状基を形成する)の化合物へのさらなる合成ルートはスキーム９に図示されている。
【化１０９】
2008546753.tif 000115
【０３５９】
スキーム９では、出発原料(LXI)は、典型的には、その中で一つもしくは両方のアリール／ヘテロアリール基が、ＥおよびＲ１の間にメチレン基上に形成される陰イオンの形成を安定化するかもしくは容易にする能力があるジアリール／ヘテロアリールメタンである。例えば、Ｒ１は、有利にピリジン基であり得る。出発原料(LXI)を、テトラヒドロフランのような極性の溶媒の中で低温(例えば、０℃あたり)でナトリウムヘキサメチルジシラジドのような非干渉性の強塩基の存在で、Ｎで保護されたビス−２−クロエチルアミン(LXII)と反応して、Ｎで保護された環状の中間体(LXIII)を得る。保護基は、Ｂｏｃ基のような任意の標準的なアミンの保護基であることができる。環化に続いて、中間体(LXIII)を、鈴木カップリング条件下に式(XV)のボロネートと結合して、次いで、脱保護して、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３６０】
その中で部分：
【化１１０】
2008546753.tif 000116
が基：
【化１１１】
2008546753.tif 000117
(式中、“Ａｌｋ”はメチルもしくはエチルのような小さいアルキル基である)である式(Ｉ)の化合物を、スキーム１０で図示されている合成ルートにより形成することができる。
【化１１２】
2008546753.tif 000118
【０３６１】
スキーム１０では、式(LXIV)のカルボン酸を、塩酸のような酸触媒の存在でメタノールとの処置によりエステル化する。次いで、エステル(LXV)を、低温で(例えば、０℃〜−７８℃)リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のような強塩基ならびにヨウ化メチルのようなヨウ化アルキルと反応する。次いで、枝分かれしたエステル(LXVI)を、酸(LXVII)に加水分解して、上で記述されたタイプの標準的なアミドを形成する条件下にアミンＨＮＲ２Ｒ３と結合する。次いで、アミド(LXVIII)を、水素化アルミニウムリチウムを用いてアミン(LXIX)に還元して、次いで、アミン(LXIX)を鈴木カップリング条件下にピラゾールボロネートもしくはボロン酸と反応して、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３６２】
部分：
【化１１３】
2008546753.tif 000119
が基：
【化１１４】
2008546753.tif 000120
(式中、ｎは０、１もしくは２である)である式(Ｉ)の化合物を、スキーム１１で詳述されている合成ルートにより製造することができる。
【化１１５】
2008546753.tif 000121
【０３６３】
スキーム１１では、Ｎで保護されたオキソ−ピペリジン(ｎ＝２)、オキソ−ピロリジン(ｎ＝１)、オキソ−アゼチジン(ｎ＝０)を、Ｒ１基を導入するのに適するグリニャール試薬と反応して、式(LXIII)のヒドロキシ化合物を得る。次いで、保護基(例えば、Ｂｏｃ基)を除去して、式(LXXIII)の脱保護された化合物を、化合物Ｘ−Ｅ−Ｈ(式中、Ｅは芳香族基であって、Ｘはハロゲン原子である)とのフリーデルクラフツアルキル化反応で使用することができる。フリーデルクラフツ反応は、塩化アルミニウムの存在で、典型的にはジクロロメタンのような非極性溶媒の中で、行われる。次いで、式(LXXIV)の生じた化合物を、上で記述された鈴木カップリング条件下に式(XI)(式中、Ｙはボロネートエステルもしくはボロン酸基である)の化合物と反応する。
【０３６４】
上の式(II)(式中、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素であって、Ｒ２４およびＲ２ａは連結して、アゼチジン基を形成する)の化合物を、スキーム１２で図示される反応系列により形成することができる。
【化１１６】
2008546753.tif 000122
【０３６５】
ケトン(LXXXX)を、ＷＯ２００５／０２６１１３に記載の方法もしくはそれに類似の方法に従って製造することができる。式(LXXXX)では、Ｒ３ａ'基は、Ｂｏｃ基のような保護基であることができるか、もしくはそれはＲ３ａ基の定義下に入っている非−水素基の一つであることができるかのいずれかである。ケトン(LXXXX)を、標準的なグリニャール反応条件下にグリニャール試薬(LXXXXI)と反応して、ヒドロキシ化合物(LXXXXII)を与え、それを鈴木カップリング条件下にピラゾイル−ボロネート(XV)と引き続いて反応して、式(II)の化合物を得る。アゼチジンケトン(LXXXX)に同族である出発原料を用いることにより、化合物(式中、Ｒ２４およびＲ２ａは連結して、ピロリジンもしくはピペリジン基を生成する)を製造し得る。
【０３６６】
部分：
【化１１７】
2008546753.tif 000123
が基：
【化１１８】
2008546753.tif 000124
である式(Ｉ)の化合物を、スキーム１３で示されている反応系列により製造することができる。
【化１１９】
2008546753.tif 000125
【０３６７】
スキーム１３では、ケトン(LVI)を、還元的アミノ化条件下に、例えば、還元剤として水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、アミン(LXXXXVI)と反応する。アミン(LXXXXVI)では、Ｒ２''基は、保護基(ｂｏｃ基のような)もしくは水素以外の部分かのいずれかであることができて、上のＲ２の定義から選択される。次いで、中間体(LXXXXVII)を、標準的な鈴木カップリング条件下にピラゾリルボロネート(XV)と結合して、化合物(LXXXXVII)を与える、Ｒ２''基がｂｏｃのような保護基であるときには、これを次いで、標準的な条件下に除去して、標的化合物を得る。
【０３６８】
形成されたら、式(Ｉ)の多くの化合物を、標準的な官能基の相互変換を用いて式(Ｉ)の他の化合物に変換することができる。例えば、式(Ｉ)(式中、ＮＲ２Ｒ３はニトリル基の部分を形成する)の化合物を相当するアミンに還元することができる。その中でＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物を、還元的アルキル化により相当するアルキルアミンに、もしくは環状基に変換することができる。化合物(式中、Ｒ１が塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子を含有する)を使用して、鈴木カップリング反応によりＲ１基の中にアリールもしくはヘテロアリール基の置換基を導入することができる。式(Ｉ)の一つの化合物の式(Ｉ)のもう一つの化合物への相互変換のさらなる例を、下の実施例の中に見出すことができる。官能基の相互変換ならびにそのような変換を行うための試薬および条件のさらに別の例を、例えば、Jerry March, 4th Edition, 119, Wiley Interscience, New York,による「最新有機化学」(Advanced Organic Chemistry)、Mary Fieserにより編集された「有機合成のためのフィーザーの試薬１〜１７巻」(Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17), John Wiley, (ISBN: 0-471-58283-2)およびJeremiah P. Freemanにより編集された「有機合成１〜８巻」(Organic Syntheses, Volumes 1-8), John Wiley, (ISBN: 0-471-31192-8)の中に見出すことができる。
【０３６９】
上で記述された反応の多くでは、分子上の望ましくない位置において反応が起こることを防止するために一つのもしくはそれ以上の基を保護することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護しそして脱保護する方法を、「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)の中に見出すことができる。
【０３７０】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)：として保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)もしくはケタール(ＲＣ(ＯＲ)２)として、それぞれ、保護され得て、その中ではカルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、例えば、第一級アルコール、との反応によりジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に変換される。アルデヒドもしくはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を用いる加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯＯ−Ｒ)として、例えば、メチルアミド(−ＮＲＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＲＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ)：として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＲＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＲＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として、９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として、６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として、アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として、もしくは２−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として、保護され得る。環状アミンおよび複素環式のＮ−Ｈ基のような、アミンのための他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基ならびにパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基のようなベンジル基が含まれる。カルボン酸基は、エステルとして例えば、Ｃ１〜７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１〜７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１〜７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；もしくはＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)：として；またはアミドとして、例えば、メチルアミドとして、保護され得る。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)：として、保護され得る。
【０３７１】
式(Ｉ)の化合物もしくはその前駆体の中のピラゾール基の１(Ｈ)位置は、種々の基により保護されることができて、保護基は、それらに基が暴露される反応条件の性質に従って選択される。ピラゾールＮ−Ｈのための保護基の例としては、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよび４−メトキシベンジル基が含まれる。
上で記述された化学的中間体の多くは新規であって、そのような新規な中間体は本発明のさらなる局面を形成する。
【０３７２】
(医薬製剤)
活性化合物が単独で投与されることが可能である一方で、それを、一つのもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、添加物、希釈物、賦形剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質ならびに任意に他の治療的なもしくは予防的な薬剤と一緒に、本発明の少なくとも一つの活性化合物を含む医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好まれる。
【０３７３】
かくして、本発明はさらに、上に定義される通り、医薬組成物および一つのもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、添加物、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書中で記述されるように、他の物質と一緒に、上で定義される通り、少なくとも一つの活性化合物を混合することを含む医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０３７４】
本明細書中で使用される際には、用語“薬学的に許容される”は、合理的な利益／リスク比率に対応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症無しで対象(例えば、ヒト)の組織と接触する使用に、健全な医療判断の範囲内で、適する化合物、物質、組成物、および／または製剤に関係する。それぞれの担体、添加物等は、製剤の他の成分と適合性であると意味でまた“許容される”であるべきである。
【０３７５】
式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技法に従って処方されることができる、例えば、「レミントンの製薬科学」(Remington's Pharmaceutical Sciences)、Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照されたい。
したがって、さらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)の化合物および本明細書中で定義される通り、それらのサブグループを医薬組成物の型で提供する。
【０３７６】
医薬組成物は、経口の、非経口の、局所の、鼻腔内の、点眼の、耳の、直腸の、膣内のもしくは経皮の投与に適する任意の型にあることができる。組成物が非経口の投与に意図される場合には、それらは、静脈の、筋肉内の、腹腔内の、皮下の投与のために、または注射、点滴もしくは他の送達手段による、標的器官もしくは組織の中への直接送達のために処方されることができる。送達は、大量注射、短期の点滴もしくは長期の点滴によることができて、受動的な送達を介してもしくは適当な点滴ポンプの使用を通していることができる。
【０３７７】
非経口の投与に適応される医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合液、シクロデキストリンの複合化剤、乳化剤(乳化製剤を形成しかつ安定化するための)、リポソームを形成するためのリポソーム成分、高分子のゲルを形成するためのゲル可能高分子、凍結乾燥保護剤ならびに可溶性の型の中の活性成分を、とりわけ、安定化しそして製剤を意図される受容者の血液と等張にするための薬剤の組合せを含有し得る水性のおよび非水性の無菌注射溶液を含む。非経口の投与用の医薬製剤は、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性のおよび非水性の無菌懸濁液の型をまた取り得る[R. G. Strickly、「経口のおよび注射の製剤における可溶化添加物」(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)、Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230]。
【０３７８】
リポソームは、外部の脂質二層膜および内部の水性芯から成ってそして＜１００μｍの総半径を持つ密閉された円形小胞である。疎水性のレベルに依存して、中程度に疎水性の薬物を、もしも薬物がリポソーム内でカプセル化されるかもしくは挿入されるならば、リポソームにより可溶化されることができる。疎水性の薬物は、もしも薬物分子が脂質二層膜の不可欠の部分となるならば、リポソームによりまた可溶化されることができて、この場合には、疎水性の薬物は、脂質二層の脂質部分の中に溶解されている。
【０３７９】
製剤は、単回服用量のもしくは多回服用量の容器、例えば、シールされたアンプルおよびバイアルの中で提供され得て、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用水、の付加を単に必要としている凍結−乾燥の(凍結乾燥の)条件で保管され得る。
【０３８０】
医薬製剤を、(Ｉ)の化合物、もしくはそのサブグループを凍結乾燥することにより調製することができる。凍結乾燥とは、組成物を凍結−乾燥する手順を指す。それ故に、凍結−乾燥および凍結乾燥は、同義語として本明細書中では使用される。
必要に応じて調合される注射溶液剤および懸濁剤は、無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【０３８１】
非経口の注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌の水性のもしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤ならびに使用の丁度前に無菌の注射溶液または分散剤に溶解用の無菌の散剤をまた含むことができる。適当な水性のおよび非水性の担体、希釈物、溶媒もしくはビークルの例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、等のような)、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの適当な混合液、植物油(オリーブ油のような)、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、が含まれる。適切な流動性を、例えば、レシチンのような被膜材料の使用により、分散剤の場合には要求される粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により、維持することができる。
【０３８２】
本発明の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントをまた含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性のおよび抗真菌性の薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、等の包含により保証され得る。糖、塩化ナトリウム、等のような等張剤を含むことがまた望ましくあり得る。注射医薬型の徐放性吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのように吸収を遅延する薬剤の包含によりもたらされ得る。
【０３８３】
本発明の一つの好ましい態様では、医薬組成物は、静脈投与、例えば、注射もしくは点滴による、に適する型にある。静脈投与のためには、液剤をそのまま投与することができるか、もしくは、投与の前に、点滴バッグ(０.９％生理食塩水もしくは５％デキストロースのような薬学的に許容される添加物を含有する)の中に注射することができる。
もう一つの好ましい態様では、医薬組成物は、皮下(ｓ.ｃ.)投与に適する型にある。
【０３８４】
経口投与に適する医薬製剤としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、オブラートもしくはパッチならびにバッカルパッチが含まれる。
【０３８５】
かくして、錠剤組成物は、糖または糖アルコール例えば；乳糖、ショ糖、ソルビトールもしくはマンニトール；ならびに／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような非糖で誘導される希釈物、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシでん粉のようなでん粉のような不活性の希釈物または担体と一緒に、活性化合物の単位投与量を含有することができる。錠剤は、ポリビニルピロリドンのような結合するおよび顆粒化する薬剤、錠剤崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤可能な架橋高分子)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸もしくはクエン酸緩衝剤)、ならびにクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような発泡剤のような標準的な成分をまた含有することができる。そのような添加物は周知であって、ここでは詳細に議論する必要は無い。
【０３８６】
カプセル製剤は、硬ゼラチンのもしくは軟ゼラチンの多様性を持ち得て、固体の、半固体のもしくは液体の型で活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセル剤は、動物ゼラチンまたはその合成のもしくは植物誘導の同等品から形成されることができる。
【０３８７】
固体製剤(例えば、錠剤、カプセル剤等)は、被膜されるかもしくは被膜されないかであることができるが、典型的には、コーティング、例えば、保護フイルムコーティング(例えば、ワックスもしくはワニス)または放出制御コーティングを有することができる。コーティング(例えば、Eudragit[登録商標]タイプ高分子)は、胃腸管内で望まれる位置で活性成分を放出するようにデザインされることができる。かくして、コーティングは、胃腸管内で特定のｐＨ条件下に分解するように選択されることができて、それにより胃の中でまたは回腸もしくは十二指腸の中で化合物を選択的に放出する。
【０３８８】
コーティングの代わりに、もしくはそれに加えて、薬物を、放出制御剤、例えば、胃腸管の中で酸性度もしくはアルカリ性度を変える条件化で化合物を選択的に放出するように適応させ得る放出遅延剤、を含む固体マトリックスで提供することができる。あるいは、マトリックス材料もしくは放出を抑制するコーティングは、製剤が胃腸管を通過するとき実質的に連続して侵食される侵食性高分子(例えば、無水マレイン酸高分子)の型を取ることができる。さらなる選択肢として、活性化合物を、化合物の放出の浸透制御を提供する送達システムの中で処方することができる。浸透放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤を、当業者に周知の方法に従って調製し得る。
【０３８９】
医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％、好ましくは、およそ２０％〜およそ９０％の活性化合物を含む。本発明にしたがう医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤もしくはカプセル剤の型におけるような、単位服用量型であり得る。
【０３９０】
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せて、望むならば、生じた混合物を顆粒化して、混合物を、望まれれるかもしくは必要であれば、適切な添加物の添加後に、錠剤、糖衣錠の芯またはカプセル剤に加工することにより得られることができる。それらを、活性成分を計量されて量で拡散するかもしくは放出されるようにするプラスティックの担体の中に組み込むことがまた可能である。
【０３９１】
本発明の化合物を、固体の分散剤としてまた処方することができる。固体の分散剤は、二つもしくはそれ以上の固体の均一な極度に微細な分散相である。固体の液剤(分子的に分散したシステム)、一つのタイプの固体の分散剤、は製薬技術における使用について周知であって[(Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971))を参照]、溶解比率を増加しそして貧弱に水溶性の薬物の生物学的利用能を増加するのに有用である。
【０３９２】
本発明はまた、上で記述された固体の液剤を含む固体製剤を提供する。固体製剤としては、錠剤、カプセル剤および咀嚼錠が含まれる。既知の添加物を固体の液剤と混合して、望ましい製剤を提供することができる。例えば、カプセル剤は、(ａ)錠剤崩壊剤および滑沢剤、もしくは(ｂ)錠剤崩壊剤、滑沢剤および表面活性剤と混合された固体の液剤を含有することができる。錠剤は、少なくとも一つの錠剤崩壊剤、滑沢剤、表面活性剤およびすべり剤と混合された固体の液剤を含有することができる。咀嚼錠は、充填剤、滑沢剤、およびもし望むならば、さらに別の甘味剤(人口甘味料のような)、および適当な矯味剤と混合された固体の液剤を含有することができる。
【０３９３】
医薬製剤を、単一の包装、普通にはＰＴＰ包装、の中に処置の全コースを含有する“患者パック”で患者に提供し得る。患者パックは、患者は常に患者パックの中に含有される、通常は患者の処方箋には無い、添付文書にアクセスできる点で、薬剤師がバルクの供給源から医薬品の患者の供給量を分割する、伝統的な処方箋を超える利点を有する。添付文書の封入は、医師の指示に患者のコンプライアンスを改良すると示されている。
【０３９４】
局所使用用の組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液体ドロップおよびインサート(例えば、眼内インサート)が含まれる。そのような組成物は、既知の方法に従って処方されることができる。
【０３９５】
直腸のもしくは腔内の投与用の製剤の例は、例えば、活性化合物を含有する形作られた成形用のもしくはロウ状の材料から成形され得る膣坐剤および坐剤を含む。
【０３９６】
吸引による投与用の組成物は、吸入用の粉末組成物または液剤のもしくは粉剤のスプレーの型を取り得て、粉剤吸入器もしくはエアゾール投薬器具を用いる標準的な型で投与されることができる。そのような器具は周知である。吸入による投与のために、粉末化製剤は典型的に、乳糖のような不活性の固体粉末化希釈物と一緒に活性化合物を含む。
【０３９７】
式(Ｉ)の化合物(Ｉ)は、単位投与量で一般的に提供されるであろうし、そして、それ自体では、生物学的活性の望ましいレベルを提供するために十分な化合物を典型的に含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有し得る。この範囲内では、化合物の特定のサブ範囲は、０.１ミリグラム〜２グラムの活性成分(さらに普通には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム)、もしくは、１マイクログラム〜２０ミリグラム(例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０.１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分)である。
【０３９８】
経口組成物については、単位投与量型は、１ミリグラム〜２グラム、さらに典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラム、の活性化合物を含有し得る。
活性化合物は、それを必要とする患者(例えば、ヒトのもしくは動物の患者)に望ましい治療効果を達成するのに十分な量で投与されるであろう。
【０３９９】
(タンパク質キナーゼの阻害活性)
タンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性を、下の実施例に説明されるアッセイを用いて測定されることができて、与えられた化合物により呈示される活性のレベルは、ＩＣ５０値に関して定義されることができる。本発明の好ましい化合物は、タンパク質キナーゼＢに対して１μＭ以下、さらに好ましくは、０.１μＭ以下、のＩＣ５０値を有する化合物である。
式(Ｉ)の多くの化合物は、低いｈＥＲＧ活性ならびにＰＨＢ／ＰＫＡ活性およびｈＥＲＧ活性の間に良好な分離を有することがまた見い出されている。
【０４００】
式(Ｉ)の好ましい化合物は、細胞の増殖アッセイで化合物のＩＣ５０値の３０倍以上更に大きい、もしくは４０倍以上更に大きい、もしくは５０倍以上更に大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。式(Ｉ)の好ましい化合物は、５μＭより更に大きい、さらに特には、１０μＭより更に大きい、およびさらに好ましくは、１５μＭより更に大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。本発明の或る化合物は、５０μＭより更に大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。
【０４０１】
(治療的使用)
増殖性障害の予防もしくは処置
式(Ｉ)の化合物は、タンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤である。それ自体では、それらは、新生物の増殖を予防することもしくはアポトーシスを誘発することの手段を提供するのに有用であると期待される。それ故に、化合物はがんのような増殖性障害を処置することもしくは予防することに有用である証明されるであろうことが期待される。特に、ＰＴＥＮの欠失もしくは不活化変異、またはＰＴＥＮ発現の消失もしくは(Ｔ細胞リンパ球)ＴＣＬ-１遺伝子に再配列を持つ特定の腫瘍は、ＰＫＢの阻害剤に特に感受性であり得る。上方調節されたＰＫＢ経路のシグナルに至っている他の異常を有する腫瘍は、ＰＫＢの阻害剤に特に感受性でまたあり得る。そのような異常の例としては、一つもしくはそれ以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、一つもしくはそれ以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、または問題の酵素の基礎活性の増加に至るＰＩ３Ｋ、ＰＤＫＩ、もしくはＰＫＢでの変異、または上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、インスリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)および血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)ファミリーから選択される増殖因子のような増殖因子受容体の上方調節もしくは過剰発現もしくは変異的活性化が含まれるが、それらに限定されない。
【０４０２】
本発明の化合物は、ウイルス感染のような増殖もしくは生存での障害から生じる他の異常、および例えば神経変性疾患を処置するのに有用であろうことがまた想定される。ＰＫＢは、免疫応答の間に免疫細胞の生存を維持するのに重要な役割を演じていて、それ故にＰＫＢの阻害剤は、自己免疫異常を含む免疫障害において特に有益である可能性がある。
それ故に、ＰＫＢの阻害剤は、その中で増殖、アポトーシスもしくは分化の障害がある疾患の処置に有用である可能性がある。
ＰＫＢの阻害剤は、インスリン抵抗性および非感受性、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の破壊に起因している疾患にまた有用であり得る。
【０４０３】
阻害され得るがんの例としては、がん腫、例えば、膀胱、乳房、大腸 (例えば、結腸腺がん腫および大腸腺腫のような結腸直腸がん腫)のがん腫、腎がん、表皮がん、肝臓がん、肺がん、例えば腺がん腫、小細胞肺がんおよび非小細胞肺のがん腫、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、例えば膵外分泌がん腫、胃がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、前立腺がん、もしくは皮膚がん、例えば扁平上皮がん腫；リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、もしくはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば急性のおよび慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、もしくは前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞がん：間充織由来の腫瘍、例えば線維肉腫もしくは横紋筋肉腫；中枢のもしくは末梢の神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫もしくはシュワン細胞腫；黒色腫；精上皮腫；奇形がん腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化性棘皮細胞腫；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０４０４】
かくして、異常細胞増殖を含む疾患もしくは異常の処置のための本発明の医薬組成物、使用もしくは方法において、異常細胞増殖を含む疾患もしくは異常は、一つの態様では、がんである。
がんの特定のサブセットとしては、乳がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、扁平上皮がんおよび非小細胞肺がん腫が含まれる。
がんのさらなるサブセットとしては、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮内膜がんおよび神経膠腫が含まれる。
【０４０５】
或るタンパク質キナーゼＢの阻害剤を他の抗がん剤との併用で使用できることがまた可能である。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤を異なる機構を介して作用するもう一つの薬剤と併用して、細胞増殖を調節し、かくしてがん発生の二つの特徴を処置することはことは有益であり得る。そのような併用の例は下に記載されている。
【０４０６】
(免疫障害)
ＰＢＣＡのおよびＰＫＢの阻害剤が有益であり得る免疫障害としては、自己免疫異常ならびに慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ，鼻炎、および上気道が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０７】
(他の治療的使用)
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化において役割を演じていて、それ故にＰＫＢの阻害剤は、がん以外の以下の疾患および免疫機能不全に関連したそれらの処置にまた有用である可能性がある：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個人におけるＡＩＤＳ発症予防；循環器疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害関連性心筋梗塞、脳卒中および再潅流障害、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患。
【０４０８】
(本発明の化合物の利点)
式(Ｉ)の化合物および本明細書中で定義される通り、それらのサブグループは、先行技術化合物を越える利点を有する。
特に、式(II)、(IIａ)、(IIｂ)および(IIｃ)の化合物は、先行技術化合物を越える利点を有する。
潜在的に、本発明の化合物は、経口の暴露に適する物理化学的性質を有する。
【０４０９】
式(Ｉ)の化合物は、先行技術化合物に比べて改良された経口の生物学的利用能を呈示しなければならない。経口の生物学的利用能は、百分率として表される、静脈(ｉ.ｖ.)ルートにより投与されるときの化合物の血漿暴露に対する経口ルートにより投与されるときの化合物の血漿暴露の比率(Ｆ)として定義されることができる。
【０４１０】
３０％より更に大きい、さらに好ましくは、４０％より更に大きい、経口の生物学的利用能(Ｆ値)を有する化合物は、それらが、非経口投与によるよりむしろ、もしくは同様に、経口で投与され得る点で特に有利である。
【０４１１】
さらに、本発明の化合物は、異なるキナーゼに対するそれらの活性において更に強力なかつ更に選択的な両方であって、特にＰＫＢおよびＰＫＢキナーゼについての増強された選択性およびそれらに対する効力を立証することが想定されている。
【０４１２】
本発明の化合物は、それらが、Ｐ４５０酵素に対して異なる感受性を有することで、ならびにそれらが薬物代謝および薬物動態学的性質に関して改良を呈示することで先行技術化合物を越えて有利であることがまた想定されている。
さらに、本発明の化合物は、低減された投与量の必要性を呈示しなければならないことが考えられている。
【０４１３】
本発明の化合物は、それらが改良された熱力学的溶解度を有して、それにより改良された服用量；溶解度比率および低減された発症リスクに潜在的に至ることで有利である。
【０４１４】
本発明の化合物はまた、増殖およびクローン原性のアッセイにおいて改良された細胞活性を立証して、それにより改良された抗がん活性を示すことがさらに想定されている。
本発明の化合物は、先行技術化合物より潜在的に更に低毒性である。
例えば、式(II)、(IIａ)、(IIｂ)および(IIｃ)の化合物は特に、低減されたか、無視できるかもしくは何も無いＨＥＲＧイオンチャネルを阻止する活性を有すであろうことが想定されている。
【０４１５】
(処置の方法)
本発明の化合物および本明細書中で定義される通り、それらのサブグループは、タンパク質キナーゼＡおよび／もしくはタンパク質キナーゼＢにより仲介されるいろいろな病態または異常の予防または処置に有用であろうことが想定されている。そのような病態および異常は上で記載されている。
化合物は、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒトのもしくは動物の患者、好ましくはヒト、に一般的に投与される。
【０４１６】
化合物は、治療的にもしくは予防的に有用であるおよび一般的には非毒性である量で典型的に投与されるであろう。しかしながら、特定の状況では(例えば、生命を脅かす疾患の場合には)、式(Ｉ)の化合物を投与する利益が、任意の毒性作用もしくは副作用の不利益より重要であり得て、その場合には、毒性の程度と関連する量で化合物を投与することが望ましいと考えられ得る。
【０４１７】
化合物を、有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与し得るか短期間でのみ投与し得る。あるいは、それらを、拍動性なもしくは連続的な様式で投与し得る。
【０４１８】
式(Ｉ)の化合物の典型的な一日服用量は、体重１キログラム当り１００ピコグラム〜１００ミリグラム、さらに典型的には、体重１キログラム当り５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびさらに普通には、１キログラム当り１０ナノグラム〜１５ミリグラム、体重１キログラム当り(例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびさらに典型的には、１キログラム当り１マイクログラム〜１キログラム当り２０ミリグラム、例えば、１キログラム当り１マイクログラム〜１０ミリグラム)、の範囲に、更に高いか更に低い服用量を必要な場合には投与し得るけれども、あることができる。式(Ｉ)の化合物は、毎日のベースでまたは、例えば、２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、または１０もしくは１４、もしくは２１、または２８日毎の繰り返しベースで、投与されることができる。
【０４１９】
本発明の化合物は、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、もしくは５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇもしくは１０〜１０００ｍｇ、の服用量、の範囲で経口で投与され得て、服用量の特別な例は、１０、２０、５０および８０ｍｇを含む。化合物は、毎日一回もしくは二回以上投与され得る。化合物は、連続的に投与される(即ち、処置法の継続期間の間は休み無しで毎日摂取される)ことができる。あるいは、化合物は、処置法の継続期間を通して、間歇的に投与される、即ち、一週間のような与えられた期間は連続的に摂取されて、次いで、一週間のような期間は中止されて、そして次いで、一週間のような別の期間は連続的に摂取されて、等などにされることができる。間歇的な投与を伴っている処置法の例は、一週間投薬、一週間休薬；もしくは二週間投薬、一週間休薬；もしくは三週間投薬、一週間休薬；もしくは二週間投薬、二週間休薬；もしくは四週間投薬二週間休薬；もしくは一週間投薬三週間休薬のサイクルで  −  一回以上のサイクル、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のもしくはそれ以上のサイクルの間、投与する、療法を含む。
【０４２０】
一つの特別な投与日程では、患者は、十日まで特に一週間で５日までの間、一日一時間の期間で、式(Ｉ)の化合物の点滴を与えられて、二〜四週間、特に三週間毎、のような望ましい間隔で処置を繰り返す。
さらに特には、患者は、５日の間に一日一時間の期間で式(Ｉ)の化合物の点滴を与えられ得て、処置を三週間毎に繰り返えされ得る。
【０４２１】
もう一つの特別な投与日程では、患者は、３０分〜一時間に渡る点滴に引き続く変動継続期間、例えば、１〜５時間、例えば３時間、の維持点滴を与えられる。
さらに特別な投与日程では、患者は、１２時間〜５日の期間に連続点滴を、および特に２４時間〜７２時間の連続点滴を、与えられる。
【０４２２】
しかしながら、究極的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、疾患の性質もしくは処置されている生理的異常に釣り合って、医師の自由裁量にある。
【０４２３】
本明細書中に定義される通り、化合物は、特定の病態、例えば、前に定義される通り、がんのような新生物疾患の処置のために単一の治療薬として投与することができるか、またはそれらは、一つもしくはそれ以上の他の化合物との併用治療で投与されることができる。式(Ｉ)の化合物と一緒に(同時にもしくは異なる時間間隔で)投与され得る他の治療薬もしくは処置の例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：
・  トポイソメラーゼＩの阻害剤
・  抗代謝薬
・  チュブリンを標的とする薬剤
・  ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼIIの阻害剤
・  アルキル化剤
・  モノクローナル抗体
・  抗ホルモン剤
・  情報伝達の阻害剤
・  プロテアゾームの阻害剤
・  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・  サイトカインおよびレチノイド
・  クロマチンを標的とする療法
・  放射線療法、ならびに
・  他の治療薬もしくは予防薬；例えば、化学療法に関連した副作用の或るものを軽減しもしくは緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の例としては、制吐剤および
化学療法に関連した好中球減少症の持続期間を予防しもしくは減少して、そして赤血球細胞もしくは白血球細胞のレベル低下により生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が含まれる。また含まれるのは、ビスホスホネート薬剤、例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートのような骨の吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンのような)ならびに生長ホルモンおよび天然ホルモンソマトスタチンの薬理学的性質を模倣している性質を有する持続性オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、末端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるのに使用される薬剤である。さらに含まれるのは、葉酸もしくはフォリニン酸それ自身のレベルを低下させる薬物の解毒剤として使用される、ロイコボリンのような薬剤、および浮腫および血栓塞栓性エピソードを含む副作用の処置に使用できる酢酸メゲストロールのような薬剤である。
本発明の併用に存在するそれぞれの化合物は、個々に異なる服用量スケジュールおよび異なるルートを介して与え得る。
【０４２４】
式(Ｉ)の化合物が、一つ、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の他の治療薬(好ましくは一つもしくは二つ、さらに好ましくは一つ)との併用療法で投与される場合には、化合物を同時にもしくは遂次的に投与することができる。遂次的に投与する場合は、それらを、短い時間間隔(例えば５〜１０分の期間に亘って)もしくは更に長い間隔(例えば、１、２、３、４もしくはそれ以上の時間を空けて、または、必要な場合には、更に長い期間を空けて)投与することができて、正確な投与法は治療薬(複数を含む)の性質に釣り合ったものである。
【０４２５】
本発明の化合物は、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子治療；手術および栄養制限食のような非化学療法的処置と一緒にまた投与され得る。
【０４２６】
別の化学療法剤との併用療法における使用のために、式(Ｉ)の化合物および一つ、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の他の治療薬を、例えば、二つ、三つ、四つもしくはそれ以上の治療薬を含有する製剤の中に一緒に処方することができる。一つの選択肢では、個別の治療薬を別々に処方し得て、キットの形で、所望によりそれらの使用説明書と共に提供し得る。
当業者はその共通の一般的知識により、使用するための投与法および併用療法を知っている。
【０４２７】
(診断法)
式(Ｉ)の化合物の投与に先立って、患者は、それに患者が罹患しているかもしくは罹患し得る疾患または状態がタンパク質キナーゼＡおよび/またはタンパク質キナーゼＢに対して活性を有する化合物との処置に感受性であるか否かを決定するためにスクリーニングされ得る。
【０４２８】
例えば、患者から採取された生体学的試料を分析して、患者が罹患しているもしくは罹患し得る、がんのような、異常または疾患がＰＫＡのおよび/またはＰＫＢの上方調節に、または正常なＰＫＡのならびに/またはＰＫＢの活性への経路の感作に、またはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体およびＰＤＫ１および２のようなＰＫＡならびに/またはＰＫＢの情報伝達要素の上流の上方調節に至る遺伝的異常または異常なタンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを決定する。
【０４２９】
あるいは、患者から採取された生体学的試料を、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子もしくは抑制因子の欠損について分析し得る。現在の文脈では、用語“欠損”は、調節因子もしくは抑制因子をコード化している遺伝子の欠失、遺伝子の切断(例えば変異による)、遺伝子の転写産物の切断、もしくは転写産物の不活性化(例えば点突然変異による)、または別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０４３０】
用語の上方調節は、遺伝子増幅(即ち複数の遺伝子コピー)を含む、発現増加もしくは過剰発現および転写効果による発現の増加、ならびに変異による活性化を含む、高活性および活性化を含む。かくして、患者は、ＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの上方調節に特徴的なマーカーを検出するために診断検査に付され得る。用語の診断は、スクリーニングを含む。マーカーにより、我々は、例えば、ＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの変異を確認するためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝子マーカーを含む。用語のマーカーはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素の状態(例えばリン酸化されているか否か)および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含むＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの上方調節に特徴的であるマーカーを含む。
【０４３１】
上の診断検査およびスクリーニングは、腫瘍のバイオプシー試料、血液試料(遊離された腫瘍細胞の単離および富化)、便のバイオプシー、喀痰、染色体分析、胸腔内液、腹水、もしくは尿から選択される生体学的試料について典型的に実施される。
【０４３２】
ＰＫＡおよび/もしくはＰＫＢでの変異またはＴＣＬ−１の再配列もしくはＰＴＥＮ発現の欠損を保持している個人の確認は、患者がＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの阻害剤での処置に特に適することを意味し得る。腫瘍は、処置に先立ってＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの変異型の存在について、好ましくは、スクリーニングされ得る。スクリーニング過程は、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレー分析、もしくは変異特異的抗体を典型的に伴う。
【０４３３】
タンパク質の変異もしくは上方調節の確認のおよび分析の方法は当業者に既知である。スクリーニング法としては、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法(ＲＴ−ＰＣＲ)もしくはインシツハイブリダイゼーションのような標準的な方法が含まれる可能性があるが、それらに限定されない。
【０４３４】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを創成し、ＰＣＲによる次いでｃＤＮＡの増幅に引き続けることにより、腫瘍の中のｍＲＮＡレベルを評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅のための条件は、当業者に既知である。核酸の取り扱いおよびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. 「分子生物学における現在のプロトコル」(Current Protocols in Molecular Biology)、2004, John Wiley & Sons Inc.もしくはInnis, M.A. et-al., eds. 「ＰＣＲプロトコル：方法および応用への指針」(PCR Protocols: a guide to methods and applications)、1990, Academic Press, San Diegoに記述されるように、標準的な方法で実施される。核酸技法を伴っている反応および取り扱いは、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed、「分子クローニング：実験室マニュアル」(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)、Cold Spring Harbor Laboratory Pressにまた記述されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット(例えばRoche Molecular Biochemicals)もしくは米国特許第４,６６６,８２８号；４,６８３,２０２号；４,８０１,５３１号；５,１９２,６５９号、５,２７２,０５７号、５,８８２,８６４号、および６,２１８,５２９号(出典明示により本明細書の一部とする)に説明されるように方法論を使用し得る。
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインシツハイブリダイゼーション技法の例は、蛍光インシツハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649を参照)であろう。
【０４３５】
一般的に、インシツハイブリダイゼーションは次下の主要な工程を含む：(1)分析されるべき組織の固定；(2)標的核酸への到達性を増加して、非特異的結合を減少するためのハイブリダイゼーション前の試料の処理；(3)生物学的構造物もしくは組織の中の核酸への核酸の混合物のハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションで結合されない核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および(５)ハイブリダイズされた核酸断片の検出。そのような応用に使用されるプローブは、例えば、放射線同位元素もしくは蛍光レポーターで典型的に標識される。好ましいプローブは、厳格な条件下で標的核酸(複数を含む)との特異的なハイブリダイゼーションを可能にするように、十分長く、例えば、５０、１００、もしくは２００個のヌクレオチド〜約１０００もしくはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. 「分子生物学における現在のプロトコル」(Current Protocols in Molecular Biology)、2004, John Wiley & Sons Incおよび「がんの分子診断、方法およびプロトコル、第二版」(Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.)；ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088;「シリーズ：分子医学における方法」(Series: Methods in Molecular Medicine)の中でJohn M. S. Bartlettによる「蛍光インシツハイブリダイゼーション：技術的概観」(Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview)の中に記載されている。
【０４３６】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質産物を、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥLIＳＡ、フローサイトメトリーおよび特異的なタンパク質の検出のための当分野で既知の他の方法によりアッセイし得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含むであろう。当業者は、ＰＫＢの上方調節の検出、もしくはＰＫＢ変異体の検出のための全てのそのような周知の技法が、現在の場合において応用可能である可能性があることを認識するであろう。
それ故に、全てのこれらの技法は、ＰＫＡのおよび/もしくはＰＫＢの阻害剤での処置に特に適した腫瘍を確認するのにまた使用される可能性がある。
【０４３７】
例えば、上述のように、ＰＫＢベータは、卵巣のおよび膵臓のがんの１０〜４０％において上方調節されていると見出されている(Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330)。それ故に、ＰＫＢの阻害剤、特にＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣のおよび膵臓のがんを処置するのに使用し得ることが想定されている。
【０４３８】
ＰＫＢアルファは、ヒトの胃の、前立腺の、および乳房のがんで増幅している(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437)。それ故に、ＰＫＢの阻害剤、特にＰＫＢアルファの阻害剤はヒトの胃の、前立腺の、および乳房のがんを処置するのに使用し得ることが想定されている。
【０４３９】
ＰＫＢガンマ活性増加が、ステロイド非依存性の乳房のおよび前立腺の細胞株で観察されている(Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532)。それ故に、ＰＫＢの阻害剤、および特にＰＫＢガンマの阻害剤、はステロイド非依存性の乳房のおよび前立腺のがんを処置するのに使用し得ることが想定されている。
【０４４０】
(実験)
本発明は、以下の手順および実施例の中に記載の具体的な態様への参照により今や説明されるであろうが、それらに限定されない。
下に記述される手順のそれぞれのための出発原料は、それ以外に指示が無い限り、市販されている。
【０４４１】
実施例では、製造される化合物は、下で述べられるシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィー、質量分光測定および１Ｈ核磁気共鳴分光法により特性化される。
【０４４２】
プロトン磁気共鳴(１ＨＮＭＲ)スペクトルは、それ以外に指示が無い限り、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤの中で２７℃で、４００.１３ＭＨｚで操作されているBruker AV400の機器の上で記録されたが、以下のように報告されている：化学シフトδ／ｐｐｍ(プロトン数、ｓ＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝幅のある；である多重度)。残存するプロトン溶媒のＭｅＯＨ(δＨ＝３.３１ｐｐｍ)が、内部標準として使用された。
質量スペクトルについては、塩素が存在する場合には、化合物について引用される質量は、３５Ｃｌについてである。
【０４４３】
それぞれの実施例では、化合物が単離されるかもしくは遊離の塩基として形成される場合には、それらを、酢酸塩または塩酸塩のような塩型に変換することができる。逆に、化合物が単離されるかもしくは塩として形成される場合には、塩を、当業者に周知の方法により相当する遊離の塩基に変換することができて、次いで、別の塩基に任意に変換することができる。
【０４４４】
数多くの液体クロマトグラフィーシステムが使用されたが、それらは下に記載されている。
(プラットホームシステム)
ＨＰＬＣシステム：  Waters 2795
質量分析検出器：    Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：      Waters 2996 PDA
酸性分析条件１：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ３.５分にわたり５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          １.５ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 50×4.6ｍｍ
酸性分析条件２：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ３.５分にわたり５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 50×2.0ｍｍ
酸性分析条件３：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  １５分にわたり５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.４ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 50×2.0ｍｍ
【０４４５】
塩基性分析条件１：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調節された１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ３.５分にわたり０５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          １.５ｍｌ／分
カラム：        Waters XTerra MS C18 5μｍ 4.6×50ｍｍ
塩基性分析条件２：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調節された１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ３.５分にわたり０５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5μｍ, 50×2.1ｍｍ
塩基性分析条件３：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調節された１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ３.５分にわたり０５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Luna C18(2) 5μｍ, 50×2.0ｍｍ
塩基性分析条件４：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調節された１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  １５分にわたり０５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Luna C18(2) 5μｍ, 150×2.0ｍｍ
塩基性分析条件５：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調節された１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ３.５分にわたり０５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Gemini 5μ2.0×50ｍｍ
【０４４６】
親油性分析条件１：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ３.５分にわたり５５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ０.８ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 2.0×50ｍｍ
極性分析条件：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ３分にわたり００〜９５％Ｂ溶離液
流速：          １.５ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Hydro 80Ａ, 50×2.6ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３.５ｋＶもしくは３.６ｋＶ
コーン電圧：        ３０Ｖ
源温度：            １２０℃
スキャン範囲：      １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：    電子スプレー陰性、陽性もしくは陽性＆陰性
【０４４７】
(FractionLynxシステム)
システム：                Waters FractionLynx(二元分析／prep)
ＨＰＬＣポンプ：          Waters 2525
注入器−自動試料採取器：  Waters 2767
質量分析検出器：          Waters−Micromass ZQ
ＰＤＡ検出器：            Waters 2996 PDA
酸性分析条件：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ５分にわたり５〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ２.０ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 50×4.6ｍｍ
極性分析条件：
Ａ溶離液：      Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
Ｂ溶離液：      ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ５分にわたり００〜９５％Ｂ溶離液
流速：          ２.０ｍｌ／分
カラム：        Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80Ａ, 50×4.6ｍｍ
酸性のおよび極性の分析条件についてのＭＳパラメター：
キャピラリー電圧：  ３.５ｋＶ
コーン電圧：        ２５Ｖ
源温度：            １２０℃
スキャン範囲：      １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：    電子スプレー陽性もしくは電子スプレー陽性＆陰性
キラル分析条件：
溶離液：    ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：      １.２ｍｌ／分
総時間：    １６.００分
注入容積：  １０μＬ
試料濃度：  ２ｍｇ／ｍｌ
カラム：        Astec, Chirobiotic V; 250×4.6ｍｍ
質量分析計はオフラインで取られた。
【０４４８】
(Agilentシステム)
ＨＰＬＣシステム：  Agilent 1100シリーズ
質量分析検出器：    Agilent LC/MSD VL
多波数検出器：      Agilent          1100シリーズMWD
ソフトウェアー：    HP Chemstation
キラル分析条件：
溶離液：    室温でＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ
流速：      ２.０ｍｌ／分
総時間：    ８.５分
注入容積：  ２０μＬ
試料濃度：  ２ｍｇ／ｍｌ
カラム：    Astec, Chirobiotic V; 250×4.6ｍｍ
キラル分析条件２：
溶離液：    室温で５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ
流速：      ０.５ｍｌ／分
総時間：    １６分
注入容積：  １０μＬ
試料濃度：  １ｍｇ／ｍｌ(移動相の中で)
カラム：    DAICEL Chiralpak AD-H; 250×4.6ｍｍ
波数：      ２５７ｎｍ
キラル分取条件１：
溶離液：    室温でＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：      ６.０ｍｌ／分
総時間：    １０分
注入容積：  １００μＬ
試料濃度：  ２０ｍｇ／ｍｌ
カラム：    Astec, Chirobiotic V; 250×１０ｍｍ
キラル分取条件２：
溶離液：    室温でＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ
流速：      ２０.０ｍｌ／分
総時間：    １９分
注入容積：  ９５０μＬ
試料濃度：  ２５ｍｇ／ｍｌ
カラム：    Astec, Chirobiotic V2; 250×21.2ｍｍ
キラル分取条件３：
溶離液：    室温で５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＋０.１％ＤＥＡ
流速：      ９ｍｌ／分
総時間：    １６分
注入容積：  ２２０μＬ
試料濃度：  ３５ｍｇ／ｍｌ(移動相の中で)
カラム：    DAICEL Chiralpak AD-H; 250×20ｍｍ
波数：      ２５７ｎｍ
ＭＳ条件(分析法だけ)：
キャピラリー電圧：  ３０００Ｖ
切断器：            １５０
ゲイン：            １.００
乾燥ガス：          １２.０Ｌ／分
乾燥ガス温度：      ３５０℃
ネブライザー圧力：  ３５(ｐｓｉｇ)
スキャン範囲：      １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：    電子スプレー陽性
【０４４９】
下の実施例では、以下のキーを使用して、使用されたＬＣＭＳ条件を確認する：
ＰＳ−Ａ      プラットホームシステム−酸性分析条件１
ＰＳ−Ａ２    プラットホームシステム−酸性分析条件２
ＰＳ−Ａ３    プラットホームシステム−酸性分析条件３
ＰＳ−Ｂ      プラットホームシステム−塩基性分析条件１
ＰＳ−Ｂ２    プラットホームシステム−塩基性分析条件２
ＰＳ−Ｂ３    プラットホームシステム−塩基性分析条件３
ＰＳ−Ｂ４    プラットホームシステム−塩基性分析条件４
ＰＳ−Ｂ５    プラットホームシステム−塩基性分析条件５
ＰＳ−Ｌ      プラットホームシステム−親油性分析条件１
ＰＳ−Ｐ      プラットホームシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ａ      FractionLynxシステム−酸性分析条件
ＦＬ−Ｐ      FractionLynxシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ｃ      FractionLynxシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＡ    Agilientシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＡ２  Agilientシステム−キラル分析条件２
ＡＧ−ＣＰ１  Agilientシステム−キラル分取条件１
ＡＧ−ＣＰ２  Agilientシステム−キラル分取条件２
ＡＧ−ＣＰ３  Agilientシステム−キラル分取条件３
【０４５０】
(一般的な合成手順)
(一般的な手順１)
【化１２０】
2008546753.tif 000126
トルエン(０.８ｍｌ)中の塩酸２−置換２−(４−クロロフェニル)エチルアミン(ａ)(０.５ｍｍｏｌ、１.０当量)(Array PPA-Q02-1)の懸濁液に、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(３ｍｇ、１ｍｏｌ％)(Strem)を加えて、混合液を窒素でパージする。エタノール(０.８ｍｌ)中の４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１０７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ、１.０当量)(Aldrich 52,505-7)に引き続いて水(２.５ｍｌ)中の炭酸カリウム(４１５ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ、６当量)を加える。混合液を窒素でパージして、密封する。反応混合液をCEM Explorer[登録商標]の電子レンジの中で５０ワットの電力を用いて１３５℃に１５分間加熱する。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＮａＯＨの間に分配する。水層を酢酸エチルで抽出して、合併した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧下に濃縮する。粗製の反応混合物をジクロロメタン(９０ｍｌ)：メタノール(１８ｍｌ)：酢酸(３ｍｌ)：水(２ｍｌ)の混合液で溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、生成物(ｂ)を得る。
【０４５１】
(一般的な手順２)
２Ａ．
【化１２１】
2008546753.tif 000127
エタノール(１３ｍｌ)中の４０％ＫＯＨ(水５.０ｍｌ中で２.８３ｇ)の溶液を、エタノール(９ｍｌ)中のアリールのもしくはヘテロアリールのアルデヒドＲ１−ＣＨＯ(２８.０５ｍｍｏｌ)および３−ブロモフェニルアセトニトリル(２５.５０ｍｍｏｌ)の溶液に加える。次いで、反応混合液を室温で２時間攪拌して、沈殿を吸引ろ過により収集して、冷エタノールで洗浄する。次いで、粗製の生成物(ｃ)をエタノール(３５ｍｌ)の中に溶解して、６５℃に加熱する。水素化ホウ素ナトリウム(４５９ｍｇ、１２.１４ｍｍｏｌ)を分割して加えて、反応混合液をこの温度でさらに２時間維持する。冷却して、水(１０ｍｌ)を加えて、溶媒を減圧下に除去する。残渣を水(１００ｍｌ)および酢酸エチル(１００ｍｌ)の間に分配する。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、望ましい生成物(ｄ)を得て、それを精製無しに使用し得る。
２Ｂ．
【化１２２】
2008546753.tif 000128
３−置換２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(ｄ)を４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応し、実施例１で述べられる手順に引き続いて、望ましい生成物(ｅ)を得る。
【０４５２】
(一般的な手順３)
３Ａ．
(J.Med.Chem, 1983, 26, 935-947)
【化１２３】
2008546753.tif 000129
トルエン中の４−ブロモベンズアルデヒド(３ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ)およびシアノ酢酸エチル(１.９ｍｌ、１７.８４ｍｍｏｌ)に、ピペリジン(２７μｌ)を加えて、反応混合液を、ディーンスターク分離器と共に１時間還流する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を温酢酸エチルで粉末化し、ろ過して、望ましい生成物を黄色の固体(４.０３ｇ、８９％収率)として生じる。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.４４。
【０４５３】
３Ｂ．
【化１２４】
2008546753.tif 000130
乾燥トルエン(１２ｍｌ)中の３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル(１.５ｇ、５.３６ｍｍｏｌ)の溶液を、臭化アリールマグネシウム(テトラヒドロフラン中の０.５Ｍ溶液)、(６.９６ｍｌ、６.９６ｍｍｏｌ)に０℃で滴下して加えた。反応混合液を８５℃に３時間加熱し、氷の上に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮し、粗製の生成物を石油エーテル〜酢酸エチル／石油エーテル(５：９５)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーの上で精製して、望ましい生成物(ｆ)を得る。
【０４５４】
３Ｃ．
【化１２５】
2008546753.tif 000131
エステル(ｆ) (４.８７ｍｍｏｌ)、酢酸(１０ｍｌ)、濃硫酸(５ｍｌ)および水(５ｍｌ)の混合液を２時間還流する。反応混合液を氷水の中に注いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチル／石油エーテル(１：１)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーの上で精製して、望ましいカルボン酸生成物(ｇ)を得る。
【０４５５】
３Ｄ．
【化１２６】
2008546753.tif 000132
メチルアミン(水中の４０％溶液、０.１１μｌ、１.４７ｍｍｏｌ)および塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド(０.１７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)の添加の前に、ジクロロメタン(３ｍｌ)中のカルボン酸(ｇ)(０.７４ｍｍｏｌ)および１−ヒドロキシベンズトリアゾール(０.８８ｍｍｏｌ)の混合液を１５分間攪拌する。反応混合液を１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣlの間に分配する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、化合物(ｈ)を生じて、それを次の工程でさらなる精製無しに使用することができる。
【０４５６】
３Ｅ．
【化１２７】
2008546753.tif 000133
窒素の雰囲気下に、粗製のアミド(ｈ)を０℃に冷却して、水素化アルミニウムリチウム(０.０７５ｇ、１.９７ｍｍｏｌ)およびジエチルエーテル(３ｍｌ)を加える。冷却と共に、塩化アルミニウム(０.２３ｇ、１.６９ｍｍｏｌ)をジエチルエーテル(２ｍｌ)の中に溶解して、加える。反応混合液を１６時間攪拌し、水の添加でクエンチし、塩基性化(２Ｎ  ＮａＯＨ)して、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮し、粗製の生成物を、メタノールに引き続いてメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離するPhenomenex_Strata_SCXのカラムクロマトグラフィーの上で精製して望ましいアミン生成物(i)を得る。
３Ｆ．
【化１２８】
2008546753.tif 000134
メチルアミン(ｉ)を、一般的な手順１に記載の手順に従って、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応して、ピラゾール化合物(ｊ)を得る。
【０４５７】
(一般的な手順４)
４Ａ．
【化１２９】
2008546753.tif 000135
アンモニア(メタノール中の２Ｍ溶液、３.６８ｍｌ、７.３６ｍｍｏｌ)の添加の前に、ジクロロメタン中のカルボン酸(ｇ)(一般的な手順３Ｃを参照)(０.７４ｍｍｏｌ)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.４７ｍｍｏｌ)の溶液を、４５分攪拌する。反応混合液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーの上で精製して、カルボキサミド化合物(ｋ)を得る。
【０４５８】
４Ｂ．
【化１３０】
2008546753.tif 000136
一般的な手順３Ｅに記載の手順にしたがうが、アミド(ｈ)をアミド(ｋ)に置換することにより、第一級アミン化合物(ｌ)が得られる。
【０４５９】
４Ｃ．
【化１３１】
2008546753.tif 000137
アミン(ｌ)を一般的な手順１に記載の手順に従って、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応して、ピラゾール化合物(ｍ)を得る。
【０４６０】
(一般的な手順５)
５Ａ．１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール
【化１３２】
2008546753.tif 000138
メチルアミン(６.６ｍｌ、エタノール中で３３容積％、２５.１２ｍｍｏｌ)中の２−(４−ブロモ−フェニル)−オキシラン(０.５ｇ、２.５１ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素の雰囲気下に室温で攪拌する。１８時間後に、溶媒を真空で除去して、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(１２０：１５：３：２)で溶離するフラッシュシリカの上で精製して、望ましい化合物を酢酸塩として与える。メタノールに引き続いてメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離するPhenomenex_Strata_SCXのカラムの上でのさらなる精製は、望ましい生成物を得る。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ３)、保持時間２.５２、[Ｍ＋Ｈ]＋２３０。
【０４６１】
５Ｂ．
【化１３３】
2008546753.tif 000139
塩化アルミニウム(２７８ｍｇ、２.０８７ｍｍｏｌ)を、クロロベンゼン(もしくは他のアリ−ル化合物Ｒ１−Ｈ)(３ｍｌ)の中の１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(１６０ｍｇ、０.６９６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に部分的に加えて、反応混合液を室温で１７時間攪拌する。水(２ｍｌ)を滴下して加えて、次いで、反応混合液をジクロロメタン(１００ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(３０ｍｌ)の間に分配する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧下に濃縮した。次いで、粗製の生成物を、メタノールに引き続いてメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離するPhenomenex_Strata_SCXのカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましいアミン生成物(ｎ)を得る。
【０４６２】
５Ｃ．
【化１３４】
2008546753.tif 000140
エタノール(７.５ｍｌ)、メタノール(１１.５ｍｌ)、トルエン(７.５ｍｌ)および水(１１.５ｍｌ)の中のアミン(ｎ)(１３.７１６ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５.３ｇ、２７.４３１ｍｍｏｌ)およびＫ３ＰＯ４(１０.１９ｇ、４８.００ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素で２分間パージする。次いで、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(１７５ｍｇ、２.５ｍｏｌ％)を加えて、反応混合液を窒素でさらに２分間パージする。次いで、混合液を、窒素下に１７時間の間、８０℃に加熱する。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＮａＯＨの間に分配する。水層を酢酸エチルで抽出して、合併した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧下に濃縮する。粗製の反応混合物をジクロロメタン：メタノール：酢酸：水 (９０：１８：３：２)で溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、ピラゾール生成物(ｏ)を得る。
【０４６３】
(一般的な手順６)
６Ａ．
【化１３５】
2008546753.tif 000141
水素化ナトリウム(油中の６０％分散液、１２８ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)を窒素下に置いて、次いでＤＭＳＯ(５ｍｌ)を加える。ヨウ化トリメチルスルホニウム(０.６６ｇ、３.２ｍｍｏｌ)を１５分後に固体として、引き続いてさらに３０分後にカルボニル化合物(ｐ)(ケトンもしくはアルデヒドのいずれかであり得る)を加える。混合液を室温で２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈して、１：２水／食塩水、水および食塩水(×２)で洗浄する。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、オキシラン化合物(ｑ)を与え、それをさらなる精製無しに使用することができる。
【０４６４】
６Ｂ．
【化１３６】
2008546753.tif 000142
イソプロパノール(５ｍｌ)中のオキシラン(ｑ)(１.６８ｍｍｏｌ)、エタノールアミン(０.５ｍｌ、８.３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.５ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ)の溶液を５０℃で７２時間維持し、次いで、真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム溶液／水(１：９)で洗浄する。水層を酢酸エチルで二回目に抽出することができて、次いで、合併した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、エタノールアミン化合物(ｒ)を得る。
【０４６５】
(一般的な手順７)
７Ａ．
【化１３７】
2008546753.tif 000143
ＴＨＦ(５ｍｌ)およびＤＭＳＯ(２ｍｌ)中のオキシラン(ｑ)(一般的な手順６Ａを参照)(１.６０ｍｍｏｌ)およびフタルイミドカリウム(３４０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ)の混合液を１００℃で２０時間加熱する。混合液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水および食塩水(×２)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを、酢酸エチル／ガソリン(２.５％〜１００％)のグラジエント、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、フタルイミド化合物(ｕ)を得る。
【０４６６】
７Ｂ．
【化１３８】
2008546753.tif 000144
フタルイミド化合物(ｕ)を、一般的な手順１に記載の手順に従うが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を触媒として用いて、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応して、フタルミン酸化合物(ｖ)を得る。
【０４６７】
７Ｃ．
【化１３９】
2008546753.tif 000145
ヒドラジン一水和物(１５９μｌ、３.２８ｍｍｏｌ)をメタノール(６ｍｌ)中のフタルミン酸化合物(ｖ)(０.５５ｍｍｏｌ)の溶液に加えて、反応混合液を８０℃で１６時間攪拌する。冷却して、溶媒を減圧下に除去して、粗製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製する。メタノールに引き続いてメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する、Phenomenex_Strata_SCXのカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製は、ヒドロキシエチルアミン生成物(ｗ)を遊離の塩基として得る。
【０４６８】
(一般的な手順８)
８Ａ．
【化１４０】
2008546753.tif 000146
臭化アリールマグネシウム(ｘ)(７.５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０.５Ｍ)を、窒素下に、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０２ｇ、５.１ｍｍｏｌ)に加える。２４時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いで、有機溶媒を真空で除去する。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、この抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮して、残渣を得て、それを、酢酸エチル／ガソリン(０％〜２０％)のグラジエントで溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、Ｎ−保護ヒドロキシピペリジン化合物(ｙ)(３０％)を得る。
【０４６９】
８Ｂ．４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−ピペリジン
【化１４１】
2008546753.tif 000147
一般的な手順５Ｂに記載の手順に従うが、アリ−ル化合物Ｒ１−Ｈをブロモベンゼンで置換することにより、ブロモフェニル−ピペリジン化合物(ｚ)が得られる。
【０４７０】
８Ｃ．
【化１４２】
2008546753.tif 000148
ブロモフェニル−ピペリジン化合物(ｚ)を、一般的な手順１に従うが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を触媒として用いて、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応して、ピラゾール化合物(ａａ)を得る。
【０４７１】
(一般的な手順９)
９Ａ．
【化１４３】
2008546753.tif 000149
アミノ−１，１−ビス−アリール−エタノール(ａｂ)(１.０４ｍｍｏｌ)を、ピリジン−ＨＦ(２ｍｌ)の中に冷却と共に溶解する。２４時間後、混合液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の中に希釈して、ＤＣＭ(×３)で抽出する。それぞれの抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、ろ過後、合併して、濃縮して、残渣を得て、それを、酢酸エチル中の０.５％トリエチルアミンで溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、フルオロ化合物(ａｃ)を得る。
【０４７２】
９Ｂ．２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化１４４】
2008546753.tif 000150
ＣＥＭ電子レンジの中で３００Ｗの電力を用いて１００℃で５分間加熱を行うことを除いて、一般的な手順５Ｂに述べている手順に従って、(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミン(ａｃ)を、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応して、ピラゾール化合物(ａｄ)を得る。
【実施例】
【０４７３】
実施例１
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
１Ａ．３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
(J. Med. Chem, 1983, 26, 935-947)
【化１４５】
2008546753.tif 000151
トルエン中の４−ブロモベンズアルデヒド(３ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ)およびシアノ酢酸エチル(１.９ｍｌ、１７.８４ｍｍｏｌ)に、ピペリジン(０.０２７ｍｌ)を加えて、反応混合液を、ディーン−スターク分離器と共に１時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を温酢酸エチルで粉末化して、ろ過して、望ましい生成物を黄色の固体(４.０３ｇ、８９％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.４４。
【０４７４】
１Ｂ．３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
【化１４６】
2008546753.tif 000152
３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル(２.１ｇ、７.４９ｍｍｏｌ)を乾燥トルエン(１５ｍｌ)の中に懸濁して、０℃に冷却した。臭化４−クロロ−３−フルオロ−フェニルマグネシウム(テトラヒドロフラン中で０.５Ｍ溶液、３２.９６ｍｌ、１６.４８ｍｍｏｌ)を、温度を０℃で維持して、滴下して加えた。次いで、混合液を７０℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却させて、次いで、氷／水の上に注いで、１Ｎ  ＨＣｌ(水溶液)で酸性化した。水層を酢酸エチルで二回抽出して、有機物を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油(４.２９ｇ、＞１００％収率)として得た。化合物をさらなる精製無しで進行した。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ３)、保持時間３.８２、[Ｍ＋Ｈ]＋４０９.９３。
【０４７５】
１Ｃ．３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
【化１４７】
2008546753.tif 000153
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル(４.２９ｇ、１０.４５ｍｍｏｌ)、酢酸(２２.３ｍｌ)、濃硫酸(１１.１６ｍｌ)および水(１１.１６ｍｌ)の混合液を、２.５時間還流した。反応液を室温に冷却させて、次いで、氷／水の上に注いで、酢酸エチルで二回抽出して、有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。粗製の生成物を、塩基性イオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体(１.３０ｇ、前の工程について定量的収率を仮定して４９％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.４７、[Ｍ＋Ｈ]＋３５７.００。
【０４７６】
１Ｄ．３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド
【化１４８】
2008546753.tif 000154
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(０.５２１ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を塩化チオニル(１５ｍｌ)の中に溶解して、５０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温に冷却させて、真空で濃縮して、トルエンで二回共沸蒸留した。水性の水酸化アンモニウム(３８ｍｌ)を残渣に滴下して加えて、混合液を室温で６４時間攪拌した。反応混合液を食塩水で希釈して、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(０.４５ｇ、８６％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.２０、[Ｍ＋Ｈ]＋３５７.９９。
【０４７７】
１Ｅ．３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−[１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化１４９】
2008546753.tif 000155
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド(０.１５ｇ、０.４２１ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.１２２ｇ、０.６３１ｍｍｏｌ)、およびリン酸カリウム(０.３１３ｇ、１.４７４ｍｍｏｌ)を合併して、メタノール、エタノール、トルエンおよび水(それぞれの１ｍｌ)の混合液の中に懸濁した。混合液を窒素で脱ガスして、触媒量のテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)を加えた。混合液を脱ガスして、次いで、CEM Explorer[登録商標]電子レンジの中で１００ワットの電力を用いて１４５℃で３０分間照射した。反応液を室温に冷却させて、２Ｎ水酸化ナトリウム(水溶液)で希釈した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン(１５：８５)で溶離する、シリカの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の固体(０.０９７ｇ、６７％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.６３、[Ｍ＋Ｈ]＋３４４.１１。
【０４７８】
１Ｆ．３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−[１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１５０】
2008546753.tif 000156
３−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−[１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(０.０９９５ｇ、０.２８９ｍｍｏｌ)を、無水ジエチルエーテル(２.８９ｍｌ)および無水トルエン(１.８４ｍｌ)の混合液の中に懸濁した。水素化アルミニウムリチウムの粉末(０.０６１５ｇ、１.６２ｍｍｏｌ)に引き続いて無水ジエチルエーテル(３ｍｌ)中の塩化アルミニウム(III)(０.１０８ｇ、０.８０９ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応液を攪拌と共に６５℃で４時間加熱した。さらに別な量の水素化アルミニウムリチウム(０.０６１５ｇ、１.６２ｍｍｏｌ)および塩化アルミニウム(III)(０.１０８ｇ、０.８０９ｍｍｏｌ)を反応液に加えて、加熱を６５℃でさらに６４時間継続した。反応液を室温に冷却させて、水でクエンチして、２Ｎ  ＮａＯＨ(水溶液)で塩基性にした。水層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン(１５：８５)中の２Ｎアンモニアで溶離する、シリカの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに引き続いて分取ＨＰＬＣおよび、次いで、塩基性イオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のガム(０.００８３ｇ、９％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.１５、[Ｍ＋Ｈ]＋３３０.１２。1H NMR (Me-d3-OD) 2.17-2.31 (2H, m), 2.62 (2H, t), 4.06 (1H, t), 7.13 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.53 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０４７９】
実施例２
{(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
２Ａ．３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
【化１５１】
2008546753.tif 000157
トルエン中の４−ブロモベンズアルデヒド(１３.９ｇ、７５.１３ｍｍｏｌ)およびシアノ酢酸エチル(８.７９ｍｌ、８２.６ｍｍｏｌ)に、ピペリジン(１２５μｌ)を加えて、反応混合液を、ディーン−スターク分離器と共に２時間還流した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を石油エーテル〜酢酸エチル／石油エーテル(２０：８０)で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を白色の結晶性固体(８.４ｇ、４０％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(酸性のＰＬ０１)、保持時間３.５０。
【０４８０】
２Ｂ．３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５２】
2008546753.tif 000158
乾燥トルエン(３０ｍｌ)中の３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル(８.４ｇ、３０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウム(テトラヒドロフラン中の０.５Ｍ溶液、１２０ｍｌ、６０.０ｍｍｏｌ)に０℃で滴下して加えた。反応混合液を７０℃に２時間加熱し、氷の上に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮し、粗製の生成物を石油エーテル〜酢酸エチル／石油エーテル(２０：８０)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーの上で精製して、望ましい生成物(１５.２７ｇ、幾らかの少ない不純物)を得た。ＬＣ/ＭＳ：(酸性のＰＬ０１)、保持時間３.９７、[Ｍ＋Ｈ]＋４２５.９２。
【０４８１】
２Ｃ．３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸
【化１５３】
2008546753.tif 000159
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル(１.９１ｇ、４.８７ｍｍｏｌ)、酢酸(１０ｍｌ)、濃硫酸(５ｍｌ)および水(５ｍｌ)の混合液を、２時間還流した。反応混合液を氷水の上に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、濃縮し、粗製の生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：１)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーの上で精製して、望ましい生成物(０.８２ｇ、５２％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８.８６。
【０４８２】
２Ｄ．３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオン酸
【化１５４】
2008546753.tif 000160
エタノール／メタノール／トルエン／水(それぞれの溶媒の１５ｍｌ)の中の３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸(４.３２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(１１.０３ｇ、５２.０ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(４.４８ｇ、２３.１ｍｍｏｌ)の混合液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.６７ｇ、５ｍｏｌ％)の添加の前に、窒素で脱ガスした。反応液を９５℃で１６時間加熱し、冷却し、窒素で再び脱ガスして、さらに多くのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.６７ｇ、５ｍｏｌ％)を加えて、９５℃でさらに２４時間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび５％クエン酸水溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合併した有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水(１２０：１８：３：２)で溶離する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を(２.１５ｇ、５２％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ:(酸性のＰＬ０１)、保持時間２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋３６１.０２。
【０４８３】
２Ｅ．(Ｒ)−３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−Ｎ−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化１５５】
2008546753.tif 000161
３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオン酸(４.２２ｇ、１１.６８ｍｍｏｌ)および塩化チオニル(１０ｍｌ)の混合液を、８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却させて、次いで、真空で濃縮して、トルエンから再濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン(１０ｍｌ)の中に溶解して、Ｌ−(−)−α−メチルベンジルアミン(１.７８ｍｌ、１４.０１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２.４４ｍｌ、１７.５２ｍｍｏｌ)およびジクロロメタン(３０ｍｌ)の攪拌した混合液に０℃で滴下して加えた。１８時間攪拌した後に、混合液を真空で濃縮して、酢酸エチルおよび水(飽和重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した水溶液)の間に分配し、少量のメタノールを溶解を助けるために添加した。水層を酢酸エチルで抽出して、合併した有機層を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(６５：３５)〜酢酸エチル(１００％)で溶離する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール(９７：３)で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより再び精製して、望ましい生成物(０.６１ｇ、１１％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ:(酸性のＰＬ０１)、保持時間３.２６、[Ｍ＋Ｈ]＋４６４.１２。
【０４８４】
２Ｆ．(Ｒ)−３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化１５６】
2008546753.tif 000162
(Ｒ)−３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−Ｎ−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(０.０５ｇ、０.１０８ｍｍｏｌ)を、濃硫酸(２ｍｌ)の中で４０℃で１時間攪拌した。反応混合液を氷水の中に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。粗製の生成物を、ジクロロメタン／メタノール(９０：１０)で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物(０.０２６ｇ、６７％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ:(酸性のＰＬ０１)、保持時間２.７３、[Ｍ＋Ｈ]＋３６０.０３。
【０４８５】
２Ｇ．(Ｒ)−３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１５７】
2008546753.tif 000163
窒素雰囲気下に、ジエチルエーテル(３ｍｌ)およびトルエン(０.７５ｍｌ)の中の(Ｒ)−３−(３、４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド(０.０７７ｇ、０.２１４ｍｍｏｌ)の懸濁液を０℃に冷却し、塩化アルミニウム(０.０７１ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)に引き続いて水素化アルミニウムリチウム(０.０４１ｇ、１.０６９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を６５℃で２時間加熱し、水の添加でクエンチし、塩基性化(２Ｎ  ＮａＯＨ)して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮し、粗製の生成物を、ギ酸を調節剤として用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、望ましい生成物(０.００７ｇ、１０％収率)を生じた。ＬＣ/ＭＳ:(酸性のＰＬ０１)、保持時間２.２２、[Ｍ＋Ｈ]＋３４６.０８。1H NMR (Me-d3-OD) 7.80 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, m), 7.15 (3H, m), 3.95 (1H, m), 2.55 (2H, d), 2.15 (2H, m)。
【０４８６】
実施例３〜７６
上で述べられた一般的な手順に従うことにより、実施例３〜７６の化合物を製造し得る。
【０４８７】
実施例３
３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
３Ａ．４−[３−((Ｅ)−２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニル)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2008546753.tif 000164
一般的な手順３に従うことおよび４−ブロモベンズアルデヒドを４−(３−ホルミル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置換することにより、表題化合物を得ることができる。
【０４８８】
３Ｂ．(Ｅ)−２−シアノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
【化１５９】
2008546753.tif 000165
ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒の中でトリフルオロ酢酸を用いて、実施例３Ａのアミン生成物の脱保護により、表題化合物を製造することができる(「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)、T. Green and P. Wuts, Wiley Interscience, 3rd editionを参照)。
【０４８９】
３Ｃ．(Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル
【化１６０】
2008546753.tif 000166
適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の中で塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在でヨードメタンを用いて、実施例３Ｂの生成物、(Ｅ)−２−シアノ−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル、のメチル化により、表題化合物を製造することができる。
【０４９０】
３Ｄ．３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１６１】
2008546753.tif 000167
言及されたアクリル酸エステルの代わりに中間体３Ｃを用いておよびメチルアミンを３Ｄにおいてアンモニアで置き換えて、一般的な手順３Ｂ〜３Ｆに記載の方法を用いて、表題化合物を製造することができる。
【０４９１】
実施例４
メチル−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
【化１６２】
2008546753.tif 000168
言及されたアクリル酸エステルの代わりに中間体３Ｃを用いて、一般的な手順３Ｂ〜３Ｆに記載の方法を用いて、表題化合物を製造することができる。
【０４９２】
実施例５
ジメチル−{３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
【化１６３】
2008546753.tif 000169
言及されたアクリル酸エステルの代わりに中間体３Ｃを用いておよびメチルアミンを３Ｄにおいてジメチルアミンで置き換えて、一般的な手順３Ｂ〜３Ｆに記載の方法を用いて、表題化合物を製造することができる。
【０４９３】
実施例６
３−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
６Ａ．４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル
【化１６４】
2008546753.tif 000170
３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸エチルエステル(３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸のエステル化により得られた)を、Tetrahedron Letters (2001), 42(23), 3917-3919に記載の方法に従ってアミノ化して、表題化合物を得ることができる。
【０４９４】
６Ｂ．４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド
【化１６５】
2008546753.tif 000171
４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−安息香酸エチルエステルから、標準的な方法に従って、アルデヒドへ直接にかもしくはアルコールを経由するかのいずれかでエステル部分の還元により、表題化合物を製造することができる。
【０４９５】
６Ｃ．３−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１６６】
2008546753.tif 000172
３Ａにおいて４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドが４−ブロモベンズアルデヒドを置き換えて、３Ｄにおいてアンモニアがメチルアミンを置き換えている、一般的な手順３に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができた。
【０４９６】
実施例７
{３−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化１６７】
2008546753.tif 000173
３Ａにおいて４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドが４−ブロモベンズアルデヒドを置き換えている、一般的な手順３に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができる。
【０４９７】
実施例８
{３−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
【化１６８】
2008546753.tif 000174
３Ａにおいて４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドが４−ブロモベンズアルデヒドを置き換えて、３Ｄにおいてジメチルアミンがメチルアミンを置き換えている、一般的な手順３に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができた。
【０４９８】
実施例９
{２−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
９Ａ．４−(２−クロロ−５−オキシラニル−フェニル)−モルホリン
【化１６９】
2008546753.tif 000175
一般的な手順６Ａに記載の方法を用いて、４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドから、表題化合物を得ることができる。
【０４９９】
９Ｂ．{２−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１７０】
2008546753.tif 000176
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを４−(２−クロロ−５−オキシラニル−フェニル)−モルホリンと置き換えて、５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、一般的な手順５に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５００】
実施例１０
{２−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
【化１７１】
2008546753.tif 000177
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを４−(２−クロロ−５−オキシラニル−フェニル)−モルホリンでおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、ならびに５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、一般的な手順５に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５０１】
実施例１１
２−(４−クロロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化１７２】
2008546753.tif 000178
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを４−(２−クロロ−５−オキシラニル−フェニル)−モルホリンでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、ならびに５Ｂにおいて４−ブロモベンゼンを用いて、一般的な手順５に記載の方法を用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５０２】
実施例１２
４−(３−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−モルホリン
【化１７３】
2008546753.tif 000179
４−(３−ブロモフェニル)−モルホリンからＷＯ２００２０８３６４２に概略されている手順に従って得られた、４−(３−リチオ−フェニル)−モルホリンを、一般的な手順３Ｂにおいて臭化アリール−マグネシウムとして使用して、中間体のビアリ−ルプロピオン酸エステルを得ることができる。次いで、アンモニアがメチルアミンを置き換えている、一般的な手順３Ｃ〜３Ｆに従って、この中間体のエステルを、望ましい化合物に変換することができる。
【０５０３】
実施例１３
メチル−{３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
【化１７４】
2008546753.tif 000180
４−(３−ブロモフェニル)−モルホリンからＷＯ２００２０８３６４２に概略されている手順に従って得られた、４−(３−リチオ−フェニル)−モルホリンを、一般的な手順３Ｂにおいて臭化アリール−マグネシウムとして使用して、中間体のビアリ−ルプロピオン酸エステルを与えることができたが、それを、次いで、一般的な手順３Ｃ〜３Ｆに従って、望ましい化合物に変換することができる。
【０５０４】
実施例１４
ジメチル−{３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
【化１７５】
2008546753.tif 000181
４−(３−ブロモフェニル)−モルホリンからＷＯ２００２０８３６４２に概略されている手順に従って得られた、４−(３−リチオ−フェニル)−モルホリンを、一般的な手順３Ｂにおいて臭化アリール−マグネシウムとして使用して、中間体のビアリ−ルプロピオン酸エステルを与えることができたが、それを、次いで、ジメチルアミンがメチルアミンを置き換えている、一般的な手順３Ｃ〜３Ｆに従って、望ましい化合物に変換することができる。
【０５０５】
実施例１５
３−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１７６】
2008546753.tif 000182
４−(３−ブロモフェニル)−モルホリンからＷＯ２００２０８３６４２に記載の手順に従って得られた、４−(３−リチオ−フェニル)−モルホリンを、一般的な手順８でに記載の方法で臭化アリール−マグネシウム(ｘ)として使用して、表題化合物を得ることができる。
【０５０６】
実施例１６
３−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
１６Ａ．３−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
【化１７７】
2008546753.tif 000183
３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸から、エステル化、還元および酸化により、表題化合物を得ることができる。
【０５０７】
１６Ｂ．３−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１７８】
2008546753.tif 000184
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドを３−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５０８】
実施例１７
{３−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化１７９】
2008546753.tif 000185
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドを３−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５０９】
実施例１８
{３−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
【化１８０】
2008546753.tif 000186
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドを３−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドでおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５１０】
実施例１９
{２−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
１９Ａ．１−(３−オキシラニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール
【化１８１】
2008546753.tif 000187
一般的な手順６Ａに記載の方法を用いて、３−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド(上で製造された)をケトン(ｐ)として用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５１１】
１９Ｂ．{２−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１８２】
2008546753.tif 000188
一般的な手順５Ａにおいて２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを１−(３−オキシラニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールと置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１２】
実施例２０
２−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化１８３】
2008546753.tif 000189
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを１−(３−オキシラニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１３】
実施例２１
{２−(３−イミダゾール−１−イル−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
【化１８４】
2008546753.tif 000190
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを１−(３−オキシラニル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールでおよびメチルアミンをジメチルアミンと置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１４】
実施例２２
４'−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１',２',３',４',５',６'−ヘキサヒドロ−[２,４']ビピリジニル
【化１８５】
2008546753.tif 000191
臭化アリール−マグネシウム(ｘ)として臭化ピリジン−２−マグネシウム(Tetrahedron, (2003), 59(43), 8629-8640)に記載の手順に従って２−ブロモピリジンから製造された)を用いて、一般的な手順８に従うことにより、表題化合物を製造することができる。
【０５１５】
実施例２３
メチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリジン−２−イル−エチル}−アミン
２３Ａ．２−オキシラニル−ピリジン
【化１８６】
2008546753.tif 000192
一般的な手順６ＡもしくはHeterocycles, (1984), 22(11), 2517-22に記載の方法に従ってピリジン−２−カルボキサルデヒドから、この中間体を合成することができる。
【０５１６】
２３Ｂ．メチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリジン−２−イル−エチル}−アミン
【化１８７】
2008546753.tif 000193
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを２−オキシラニル−ピリジンで置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１７】
実施例２４
ジメチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリジン−２−イル−エチル}−アミン
【化１８８】
2008546753.tif 000194
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを２−オキシラニル−ピリジンでおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１８】
実施例２５
２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン
【化１８９】
2008546753.tif 000195
２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを２−オキシラニル−ピリジンでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、一般的な手順５に記載の方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０５１９】
実施例２６
メチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−３−イル−プロピル}−アミン
【化１９０】
2008546753.tif 000196
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをニコチンアルデヒドで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２０】
実施例２７
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−３−イル−プロピル}−アミン
【化１９１】
2008546753.tif 000197
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをニコチンアルデヒドでおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２１】
実施例２８
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−３−イル−プロピルアミン
【化１９２】
2008546753.tif 000198
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをニコチンアルデヒドでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２２】
実施例２９
メチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−４−イル−プロピル}−アミン
【化１９３】
2008546753.tif 000199
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをイソニコチンアルデヒドで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２３】
実施例３０
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−４−イル−プロピル}−アミン
【化１９４】
2008546753.tif 000200
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをイソニコチンアルデヒドでおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２４】
実施例３１
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−４−イル−プロピルアミン
【化１９５】
2008546753.tif 000201
一般的な手順３に記載の方法を用いるが、４−ブロモベンズアルデヒドをイソニコチンアルデヒドでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５２５】
実施例３２
メチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリジン−４−イル−エチル}−アミン
【化１９６】
2008546753.tif 000202
一般的な手順５Ｂおよび５Ｃに記載の方法を用いて、１−(４−ブロモフェニル)−２−メチル−アミノエタノールを２−メチルアミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール(ＷＯ２００３０５９９１１に概略されている手順に従って合成される)で置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５２６】
実施例３３
メチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−５−イル−エチル}−アミン
【化１９７】
2008546753.tif 000203
一般的な手順５に記載の方法を用いて、１−(４−ブロモフェニル)−オキシランを５−オキシラニル−ピリミジン(Synthetic Communications (1994), 24(2), 253-6に記載の手順を用いて製造された)で置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５２７】
実施例３４
ジメチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−５−イル−エチル}−アミン
【化１９８】
2008546753.tif 000204
一般的な手順５に記載の方法を用いて、２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを５−オキシラニル−ピリミジン(Synthetic Communications (1994), 24(2), 253-6に記載の手順に従って製造された)でおよびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５２８】
実施例３５
２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−５−イル−エチルアミン
【化１９９】
2008546753.tif 000205
一般的な手順５に記載の方法を用いて、２−(４−ブロモフェニル)−オキシランを５−オキシラニル−ピリミジン(Synthetic Communications (1994), 24(2), 253-6に記載の手順に従って製造された)でおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５２９】
実施例３６
メチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−４−イル−エチル}−アミン
【化２００】
2008546753.tif 000206
一般的な手順６Ａおよび一般的な手順５に記載の方法を用いて、ケトン(ｐ)の代わりにピリミジン−４−カルボキサルデヒドを用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５３０】
実施例３７
ジメチル−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−４−イル−エチル}−アミン
【化２０１】
2008546753.tif 000207
一般的な手順６Ａおよび一般的な手順５に記載の方法を用いて、ケトン(ｐ)の代わりにピリミジン−４−カルボキサルデヒドを用いて、およびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３１】
実施例３８
２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−ピリミジン−４−イル−エチルアミン
【化２０２】
2008546753.tif 000208
一般的な手順６Ａおよび一般的な手順５に記載の方法を用いて、ケトン(ｐ)の代わりにピリミジン−４−カルボキサルデヒドを用いて、およびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３２】
実施例３９
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリミジン−４−イル−プロピルアミン
【化２０３】
2008546753.tif 000209
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドをピリミジン−４−カルボキサルデヒドでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３３】
実施例４０
３−ピラジン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２０４】
2008546753.tif 000210
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドをピラジン−２−カルボキサルデヒド(ＵＳ  ４８２６８３３に記載の手順に従って取得し得る)でおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３４】
実施例４１
３−フラン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２０５】
2008546753.tif 000211
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドをフルフラールでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３５】
実施例４２
３−フラン−３−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２０６】
2008546753.tif 000212
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドを３−フラルデヒドでおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３６】
実施例４３
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−チオフェン−２−イル−プロピルアミン
【化２０７】
2008546753.tif 000213
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドをチオフェン−２−カルボキサルデヒド(Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2004), 12(5), 1221-1230に記載の手順を用いて取得し得る)でおよびメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３７】
実施例４４
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン
【化２０８】
2008546753.tif 000214
一般的な手順８に記載の方法を用いて、臭化アリール−マグネシウム(ｘ)として臭化チオフェン−２−イルマグネシウムを用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５３８】
実施例４５
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−チオフェン−３−イル−プロピルアミン
【化２０９】
2008546753.tif 000215
一般的な手順３に記載の方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒドをチオフェン−２−カルボキサルデヒド(Synthetic Communications, (1984), 14(1), 1-9に記載の手順を用いて取得し得る)で置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５３９】
実施例４６
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン
【化２１０】
2008546753.tif 000216
一般的な手順８に記載の方法を用いて、臭化アリール−マグネシウム(ｘ)としてヨウ化３−チエニルマグネシウムを用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５４０】
実施例４７
{３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジメチル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
４７Ａ．３−(４−ブロモフェニル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【化２１１】
2008546753.tif 000217
一般的な手順３Ａ〜３Ｄに記載の方法を用いて、臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、およびメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５４１】
４７Ｂ．３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化２１２】
2008546753.tif 000218
一般的な手順１を用いて、実施例４７Ａから、表題化合物を製造することができる。
【０５４２】
４７Ｃ．{３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１,１−ジメチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
【化２１３】
2008546753.tif 000219
実施例４７Ｂからの生成物を、四塩化ジルコニウムの存在下で臭化メチルマグネシウムと処理することにより、表題化合物を製造することができる。
【０５４３】
実施例４８
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
４８Ａ．２−[３−(４−ブロモフェニル)−３−オキソ−プロピル]−イソインドール−１,３−ジオン
【化２１４】
2008546753.tif 000220
市販の１−(４−ブロモフェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オンを、フタルイミドカリウムと処理することにより、表題化合物を製造することができる。
【０５４４】
４８Ｂ．２−[３−(４−ブロモフェニル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−イソインドール−１,３−ジオン
【化２１５】
2008546753.tif 000221
臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムを、実施例４８Ａで製造された化合物に添加により、表題化合物を製造することができる。
【０５４５】
４８Ｃ．２−３{−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−イソインドール−１,３−ジオン
【化２１６】
2008546753.tif 000222
一般的な手順１に従うことにより、実施例４８Ｂで製造された化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０５４６】
４８Ｄ．３−アミノ−１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化２１７】
2008546753.tif 000223
実施例４８Ｃに記述された化合物から一般的な手順７を用いて、表題化合物を製造することができる。
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールへの別の合成ルートは、実施例９６に記載されている。
【０５４７】
実施例４９
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−フルオロ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２１８】
2008546753.tif 000224
実施例４８の生成物から一般的な手順９を用いて、表題化合物を製造することができる。
【０５４８】
実施例５０
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２１９】
2008546753.tif 000225
一般的な手順４に記述された手順に従い、手順４Ｃにおいて、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊で置換して、表題化合物を得ることができる。
＊ＥＰ１３８２６０３Ａ１のように製造される。
【０５４９】
実施例５１
{３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化２２０】
2008546753.tif 000226
一般的な手順４に記述された手順に従い、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊でおよびアンモニアをメチルアミンで置換して、表題化合物を得ることができる。
＊ＥＰ１３８２６０３Ａ１のように製造される。
【０５５０】
実施例５２
{３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
【化２２１】
2008546753.tif 000227
一般的な手順４に概略された手順に従い、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊でおよびメチルアミンをジメチルアミンで置換して、表題化合物を得ることができる。
＊ＥＰ１３８２６０３Ａ１のように製造される。
【０５５１】
実施例５３
３−(２−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２２２】
2008546753.tif 000228
一般的な手順３を用いるが、手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２−クロロフェニルマグネシウム＊を用い、３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、工程３Ｆにおいてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を触媒として用いて、表題化合物を製造することができる。
＊特許ＰＬ１４１７４２に記載のように、１−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンから、臭化２−クロロフェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５５２】
実施例５４
３−(２−メトキシ−フェニル)−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２２３】
2008546753.tif 000229
一般的な手順３を用いるが、手順３Ｂにおいて臭化２−メトキシフェニルマグネシウムを用い、および手順３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５５３】
実施例５５
３−(２−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２２４】
2008546753.tif 000230
一般的な手順３を用いるが、手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２−フルオロフェニルマグネシウム＊を用い、３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
＊以下の論文：Journal of Organic Chemistry (1988), 53(25), 5799-5806に記載のように、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンから、臭化２−フルオロフェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５５４】
実施例５６
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルアミン
【化２２５】
2008546753.tif 000231
一般的な手順３を用いるが、手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２−(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウム＊を用い、３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
＊以下の論文：Organometallics (1998), 17, 5166-5171に記載のように、１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから、臭化２−(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５５５】
実施例５７
３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２２６】
2008546753.tif 000232
一般的な手順３を用いるが、手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニルマグネシウム＊を用い、３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
＊Journal of American Chemical Society (1997), 119, 461-465に記載のように、１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンから、臭化２−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５５６】
実施例５８
３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロピルアミン
【化２２７】
2008546753.tif 000233
一般的な手順３を用いるが、手順３Ａにおいて４−ブロモベンズアルデヒドを２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドで置き換え、および手順３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５５７】
実施例５９
３−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２２８】
2008546753.tif 000234
一般的な手順３を用いるが、手順３Ａにおいて４−ブロモベンズアルデヒドを２−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドで置き換え、および手順３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を製造することができる。
【０５５８】
実施例６０
{２−(２−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２２９】
2008546753.tif 000235
２−(２−クロロ−フェニル)−オキシラン(２−クロロベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って生成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５５９】
実施例６１
{２−(２−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２３０】
2008546753.tif 000236
２−(２−メトキシ−フェニル)−オキシラン(２−メトキシベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５６０】
実施例６２
{２−(２−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２３１】
2008546753.tif 000237
２−(２−フルオロ−フェニル)−オキシラン(２−フルオロベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５６１】
実施例６３
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(２−トリフルオロフェニル)−エチル]−アミン
【化２３２】
2008546753.tif 000238
２−(２−トリフルオロフェニル)−オキシラン(２−トリフルオロベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５６２】
実施例６４
{２−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２３３】
2008546753.tif 000239
２−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−オキシラン(２−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド＊を用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
[＊以下の論文：Journal of Organic Chemistry (1983), 48(22), 4053-4058に記載の方法に従って、２−(ｔｅｒｔ−ブチル)ベンズアルデヒドを製造することができる。]
【０５６３】
実施例６５
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミン
【化２３４】
2008546753.tif 000240
２−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキシラン(２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５６４】
実施例６６
{２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２３５】
2008546753.tif 000241
２−(２−ジフルオロメトキシ−フェニル)−オキシラン(２−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて一般的な手順６Ａに従って形成される)を、一般的な手順５を用い、および５ＢにおいてＲ１−Ｈとして４−ブロモベンゼンを用いて、表題化合物に変換することができる。
【０５６５】
実施例６７
４−(２−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−−ピペリジン
【化２３６】
2008546753.tif 000242
一般的な手順８を用い、手順８Ａにおいて臭化アリ−ル−マグネシウム(ｘ)として臭化２−クロロフェニルマグネシウム＊を用いて、表題化合物を製造することができる。
＊特許ＰＬ１４１７４２に記載のように、１−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンから、臭化２−(クロロ)フェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５６６】
実施例６８
４−(２−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２３７】
2008546753.tif 000243
一般的な手順８を用い、手順８Ａにおいて臭化アリ−ル−マグネシウム(ｘ)として臭化２−メトキシフェニルマグネシウムを用いて、表題化合物を製造することができる。
【０５６７】
実施例６９
４−(２−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２３８】
2008546753.tif 000244
一般的な手順８を用い、手順８Ａにおいて臭化アリ−ル−マグネシウム(ｘ)として臭化２−フルオロフェニルマグネシウム＊を用いて、表題化合物を製造することができる。
＊以下の論文：Journal of Organic Chemistry (1988), 53(25), 5799-5806に記載のように、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンから、臭化２−フルオロフェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５６８】
実施例７０
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン
【化２３９】
2008546753.tif 000245
一般的な手順８を用い、手順８Ａにおいて臭化アリ−ル−マグネシウム(ｘ)として臭化２−(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウム＊を用いて、表題化合物を製造することができる。
＊以下の論文：Organometallics (1998), 17, 5166-5171に記載のように、１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから、臭化２−(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５６９】
実施例７１
４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２４０】
2008546753.tif 000246
一般的な手順８を用い、手順８Ａにおいて臭化アリ−ル−マグネシウム(ｘ)として臭化２−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニルマグネシウム＊を用いて、表題化合物を製造することができる。
＊Journal of American Chemical Society (1997), 119, 461-465に記載のように、１−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンから、臭化２−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニルマグネシウムを製造することができる。
【０５７０】
実施例７２
{３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化２４１】
2008546753.tif 000247
一般的な手順３に従い、手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２−２,４−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５７１】
実施例７３
３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２４２】
2008546753.tif 000248
一般的な手順３に従い、および手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２,４−ジクロロフェニルマグネシウムを用い、および手順３Ｄにおいてメチルアミンをアンモニアで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５７２】
実施例７４
{３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−ジメチル−アミン
【化２４３】
2008546753.tif 000249
一般的な手順３に従い、ならびに手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化２,４−ジクロロフェニルマグネシウムを用い、および手順３Ｄにおいてメチルアミンをジメチルアミンで置き換えて、表題化合物を得ることができる。
【０５７３】
実施例７５
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化２４４】
2008546753.tif 000250
一般的な手順３に従うが、メチルアミンをアゼチジンで置換し、および手順３Ｂにおいて臭化アリ−ル−マグネシウムとして臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、表題化合物を得ることができる。
【０５７４】
実施例７６
４−{４−[アゼチジン−３−イル−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
７６Ａ．３−[(３,４−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４５】
2008546753.tif 000251
市販の３−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルへの臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウムの付加により、表題化合物を製造することができる。
【０５７５】
７６Ｂ．３−[(４−ブロモ−フェニル)−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メチル]−アゼチジン
【化２４６】
2008546753.tif 000252
一般的な手順５Ｂに従い、アリ−ル化合物Ｒ１Ｈとして、ブロモベンゼンを用いることにより、実施例７６Ａの生成物から、表題化合物を製造することができる。
【０５７６】
７６Ｃ．４−{４−[アゼチジン−３−イル−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化２４７】
2008546753.tif 000253
一般的な手順１に従うことにより、実施例７６Ｂの生成物から、表題化合物を製造することができる。
【０５７７】
実施例７７
４−ブロモメチル−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７７Ａ．ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４８】
2008546753.tif 000254
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450に記載の方法を用いて、ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０５７８】
７７Ｂ．４−(４−ブロモ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４９】
2008546753.tif 000255
ＷＯ２００４０２２５３９に記載の方法を用いて、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０５７９】
７７Ｃ．４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
【化２５０】
2008546753.tif 000256
濃塩酸(１５０ｍｌ)中の４−(４−ブロモ−フェニル)−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.３ｇ、３６.４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、加熱して、７２時間還流した。反応液を冷却させ、次いで、真空で濃縮して、次の保護工程で粗製で使用された褐色の固体(１０.２％、９８％)を得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間１.８２、[Ｍ＋Ｈ]＋２８４。
【０５８０】
７７Ｄ．４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化２５１】
2008546753.tif 000257
カルボン酸９−フルオレニルメチルＮ−スクシニミディル(１８.５ｇ、５４.９ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(１８０ｍｌ)、水(１００ｍｌ)および水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、８０ｍｌ)の中の４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(１２ｇ、４２.２ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で加えた。１８時間攪拌した後、反応液を塩酸(２Ｎ、１００ｍｌ)で酸性化して、酢酸エチル(×２)の中に抽出した。合併した有機液体を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、泡を得た。物質をアセトニトリルの中に溶解して、放置後に、沈殿を吸引ろ過により単離して、表題化合物を白色の固体(１６．７ｇ、７８％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間３.６５、[Ｍ＋Ｈ]＋１７９。
【０５８１】
７７Ｅ．４−(４−ブロモ−フェニル)−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化２５２】
2008546753.tif 000258
テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(２.０２ｇ、３.９９ｍｍｏｌ)の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(１Ｍ、１２ｍｌ)を滴下して加えて、混合液を窒素下に終夜攪拌した。次いで、反応をメタノールの注意深い添加によりクエンチした。一旦泡立ちが収まってきたら、反応液を真空で濃縮して、メタノール(×２)から再濃縮した。粗製の生成物を２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡(１.６４ｇ、８３％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間３.７４、[Ｍ＋Ｈ]＋４９２。
【０５８２】
７７Ｆ．４−ブロモメチル−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化２５３】
2008546753.tif 000259
ピリジン中の４−(４−ブロモ−フェニル)−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１.２１５ｇ、２.４７ｍｍｏｌ)の溶液に室温で、トリフェニルホスフィン(１.６２ｇ、６.１８ｍｍｏｌ)および四臭化炭素(９８２ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を６０℃に１.５時間加熱した。次いで、反応液を冷却させて、メタノールでクエンチした。反応液を２Ｎ塩酸で希釈して、ジクロロメタン(×２)の中に抽出した。有機溶液を真空で濃縮して、１０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油(１.３５ｇ、９８％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間４.２６、[Ｍ＋Ｈ]＋無し。
【０５８３】
７７Ｇ．４−ブロモメチル−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５４】
2008546753.tif 000260
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の４−ブロモメチル−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(６６２ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ)の溶液に、モルホリン(１０滴)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデシ−７−エン(ＤＢＵ、３滴)を加えた。生じた混合液を２時間攪拌した。反応液に水を加えて、それをジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して、真空で濃縮し、次いで、メタノール(×２)から再濃縮して、粗製の脱保護された化合物を得た。この物質をジメチルホルムアミドの中に溶解し、それにトリエチルアミン(２１６μｌ、１.５５ｍｍｏｌ)およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３１２ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を室温で３.５時間攪拌した。水を反応液に加えて、それをジクロロメタン(×３)で抽出した。有機液体を真空で濃縮し、次いで、メタノールの中に懸濁した。加熱および超音波処理の後で、固体をろ過により除去して、廃棄した；溶液を０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカカラムの上で精製して、表題化合物を白色の固体(４４１ｍｇ、８６％)として得た。1H NMR (CDCl3) 7.52 (2H, d), 7.20 (2H, d), 3.79 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.03 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
【０５８４】
７７Ｈ．４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５５】
2008546753.tif 000261
ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の４−ブロモメチル−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(５９ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ)の混合液に、３−メトキシフェノール(１５μｌ、０.１３５ｍｍｏｌ)を加えて、反応液を５０℃で４時間、次いで、１００℃で１８時間、加熱した。次いで、反応を７倍のスケールで繰り返して、１００℃に直接に加熱した。この温度で１８時間後に、過剰部分の３−メトキシフェノール(１００μｌ、０.９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ)を加えて、反応液をさらに６時間加熱した。二つの反応液を合併し、ジクロロメタンで希釈して、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)で洗浄した。有機液体を濃縮して、残存するジメチルホルムアミドの大部分を除去し、次いで、０〜２０％酢酸エチル／ガソリンのグラジエントで溶離する、シリカBiotageカラムに加えて、表題化合物を無色の油(３４７ｍｇ、１００％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間４.１９、[Ｍ＋Ｈ]＋４７６。
【０５８５】
７７Ｉ．４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２５６】
2008546753.tif 000262
１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ、３.８３ｇ、３４.１ｍｍｏｌ)および塩化ジメチルスルハモイル(３.３２ｍｌ、３１.０ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(５０ｍｌ)中の４−ブロモ−３−メチルピラゾール(５.０ｇ、３１.０ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で攪拌しながら、遂次的に加えた。６時間後に、反応を水でクエンチし、次いで、２Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を酢酸エチルで二回抽出して、有機液体を食塩水で洗浄した後、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。生じた油をジエチルエーテルから二回再濃縮して、白色の泡(６.７ｇ、８１％)を得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋２６７。
【０５８６】
７７Ｊ．３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸
【化２５７】
2008546753.tif 000263
無水テトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中の４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(７.３ｇ、２７.２ｍｍｏｌ)およびホウ酸トリエチル(６.９ｍｌ、４０.８ｍｍｏｌ)の溶液に窒素雰囲気下に、エーテル中のメチルリチウムの溶液(１.６Ｍ、２２ｍｌ、３５.４ｍｍｏｌ)を、温度を−５５℃以下に維持しながら、滴下して加えた。反応液をこの温度で２０分間攪拌した後、反応液を室温に温めた。かくして終夜攪拌した後、反応を塩酸(２Ｎ)の注意深い添加によりクエンチした後、生成物の３部分の酢酸エチルの中への抽出をした。合併した有機液体を食塩水で洗浄した後、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、油を得た。生成物を、０〜１５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離する、４０＋ＭシリカBiotageカラムの上で精製して、表題化合物を微帯黄色の油(４.２ｇ、６６％)として得た。NMR (Me-d3-OD) 8.22 (1H, s), 2.90 (6H, s), 2.38 (3H, s)。
【０５８７】
７７Ｋ．４−[４−(１−ジメチルスルハモイル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５８】
2008546753.tif 000264
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７４ｍｇ、０.３６４ｍｍｏｌ)、３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾールボロン酸(９６ｍｇ、０.５４６ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(２７１ｍｇ、１.２７５ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ)、エタノール(１ｍｌ)、トルエン(１ｍｌ)、メタノール(１ｍｌ)および水(１ｍｌ)の混合液を、窒素雰囲気内で終夜９０℃に加熱した。反応液を室温に戻して、さらなるボロン酸(６９ｍｇ、０.５４６ｍｍｏｌ)および新しい触媒、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン(１３ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ)を加えた後、９０℃に戻した。３時間後に、反応液にジクロロメタンを加えて、有機液体を分離して、重炭酸ナトリウムの希溶液で洗浄した後、真空で濃縮して、２０〜４０％酢酸エチル／ガソリンのグラジエントで溶離するシリカBiotageカラムを介する精製をした。かくして、表題化合物を生成した(６３ｍｇ、３０％)。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ２)、保持時間３.９９、[Ｍ＋Ｈ]＋５８５。
【０５８８】
７７Ｌ．４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２５９】
2008546753.tif 000265
メタノール(３ｍｌ)中の４−[４−(１−ジメチルスルハモイル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−(３−メトキシ−フェノキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(１０滴)を加えた。次いで、混合液を加熱して、１時間還流し、次いで、室温に冷却させた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル(×３)の中に抽出した。有機液体を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。粗製の生成物を、６０〜１００％DMAW 90／ジクロロメタンのグラジエントで溶離する、シリカBiotageカラムの上で精製して、表題化合物を微帯色の固体(４ｍｇ、１０％)として得た。1H NMR (Me-d3-OD) 7.72 (1H, s), 7.55 (4H, m), 7.13 (1H, t), 6.51 (2H, d), 6.47 (2H, d), 6.41 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.35 (2H, m), 1.99 (3H, s)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ３)、保持時間７.０３、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８。
【０５８９】
実施例７８
２−アミノ−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル)−エタノール
７８Ａ．２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノール
【化２６０】
2008546753.tif 000266
２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン＊(５ｇ、１４.０４ｍｍｏｌ)を、メタノール(５０ｍｌ)中の２Ｎアンモニアの中に懸濁して、この混合液をCEM Explorer[登録商標]電子レンジの中で１３０℃で１時間２０分間加熱した。このプロセスを、さらに３バッチの２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン(バッチ当り５ｇ)について繰り返した。次いで、全ての反応混合液を合併して、真空で濃縮した。残渣を、７０／３０ＤＣＭ／メタノールの溶媒混合液で粉末化した。固体をブフナーろ過により単離し、次いで、乾燥して、表題化合物を白色の固体(９.５５ｇ、４６％)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間３.１４、[Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ]＋３５５.９８。
＊ＷＯ２００５／０６１４６３実施例７９の中で概略されている手順に従って得られる。
【０５９０】
７８Ｂ．４−[４−(２−アミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−フェニル]−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６１】
2008546753.tif 000267
言及されたボロネートエステルの代わりに３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾールボロン酸を用いて、一般的な手順１に従って、表題化合物を、白色の固体(１２０ｍｇ、７３％)として製造することができた。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.４５、[Ｍ＋Ｈ]＋５０１。
【０５９１】
７８Ｃ．２−アミノ−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル]−１−フェニル−エタノール
【化２６２】
2008546753.tif 000268
実施例７７Ｌに概略されている手順に従って、表題化合物を製造した。1H NMR (Me-d3-OD) 7.70 (1H, s), 7.49 (4H, m), 4.42 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.28 (1H, t), 3.52 (2H, s), 2.40 (3H, s)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ４)、保持時間５.０２、[Ｍ＋Ｈ]＋２７６。
【０５９２】
実施例７９
２−アミノ−１−[４−クロロ−フェニル]−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
７９Ａ．４−{４−[２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６３】
2008546753.tif 000269
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を触媒としておよび言及されたボロネートエステルの代わりに３−メチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾールボロン酸を用いて、一般的な手順１に従って、表題化合物を製造することができた(１５２ｍｇ、８６％)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.４５、[Ｍ＋Ｈ]＋５０１。
【０５９３】
７８Ｂ．２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化２６４】
2008546753.tif 000270
実施例７７Ｌに記載の手順に従って、表題化合物を製造した(２３ｍｇ、５０％)。1H NMR (Me-d3-OD) 7.69 (1H, s), 7.45 (6H, m), 7.33 (2H, d), 3.42 (2H, d), 2.41 (3H, s)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ４)、保持時間５.９５、[Ｍ＋Ｈ]＋３２８。
【０５９４】
実施例８０
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
８０Ａ．ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６５】
2008546753.tif 000271
１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ、１０.１ｇ、９０.３ｍｍｏｌ)および塩化ジメチルスルハモイル(８.８ｍｌ、８２.９ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(１２５ｍｌ)中のピラゾール(４.８ｇ、８１.９ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で攪拌しながら、遂次的に加えた。１８時間後に、反応液を真空で濃縮して、水および酢酸エチルで濡らした。有機層を除去して、塩酸(２Ｎ)および、次いで、食塩水で洗浄した後、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、表題化合物を無色の油(１３.１ｇ、９１％)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.１６、[Ｍ＋Ｈ]＋１７６。
【０５９５】
８０Ｂ．３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６６】
2008546753.tif 000272
無水テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中のピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド (１３.１ｇ、７４.９ｍｍｏｌ)の溶液に−７８℃で窒素雰囲気下に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液(１.６Ｍ、５１ｍｌ、８２.３ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液をかくして３０分間攪拌し、次いで、ヨードエタン(６.６ｍｌ、８２.４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、次いで、かくして週末に亘り攪拌した。次いで、水を加えて、溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機液体を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮して、黄色／褐色の液体(１２.６ｇ、８３％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.７８、[Ｍ＋Ｈ]＋２０４。
【０５９６】
８０Ｃ．４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６７】
2008546753.tif 000273
テトラヒドロフラン中の３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(１２.６ｇ、６２.１ｍｍｏｌ)の溶液に室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２.７ｇ、６８.３ｍｍｏｌ)を加えた。、２時間攪拌した後に、水を加えて、生成物を酢酸エチルの中に抽出した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。生じた油を５％酢酸エチル／ガソリンで溶離する三つの４０＋ＭシリカBiotageカラムの上で精製して、表題化合物を微帯黄色の油(７.７ｇ、４４％)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間３.３２、[Ｍ＋Ｈ]＋２８２。
【０５９７】
８０Ｄ．４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６８】
2008546753.tif 000274
−７８℃で攪拌された無水テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(２.４ｇ、８.５ｍｍｏｌ)およびホウ酸トリエチル(２.１７ｍｌ、１２.８ｍｍｏｌ)の溶液に窒素雰囲気下に、ジエチルエーテル中のメチルリチウムの溶液(１.６Ｍ、６.９ｍｌ、１１.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温に温めて、終夜攪拌させた。次いで、反応を塩酸(２Ｎ)でクエンチし、５分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(×３)の中へ抽出した。合併した有機液体を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、０〜１５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶離する４０＋ＭシリカBiotageカラムの上で精製して、生成物を微帯色の油(１.２ｇ、５７％)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.３１、[Ｍ＋Ｈ]＋２４８。
【０５９８】
８１Ｅ．４−{４−[２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２６９】
2008546753.tif 000275
基質として２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノールを、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を、および言及されたボロネートエステルの代わりに４−ブロモ−３−エチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを用いて、一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した(１４６ｍｇ、６３％収率)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.８４、[Ｍ＋Ｈ]＋５４９。
【０５９９】
８０Ｆ．２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化２７０】
2008546753.tif 000276
実施例７７Ｌに概略されている手順に従って、表題化合物を製造した(２０ｍｇ、２２％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 7.63 (1H, s), 7.48 (4H, d), 7.41 (2H, d), 7.37 (2H, d), 3.41 (2H, d), 2.82 (2H, q), 1.23 (3H, t)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ４)、保持時間６.３５、[Ｍ＋Ｈ]＋３４２。
【０６００】
実施例８１
ギ酸４−{４−[３−(４−クロロ−フェニル]−ピロリジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
８１Ａ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７１】
2008546753.tif 000277
無水テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.４０ｍｍｏｌ)の溶液に窒素下に室温で攪拌して、臭化４−クロロフェニルマグネシウムの溶液(エーテル中１Ｍ、２７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。かくして終夜攪拌した後に、反応を塩化アンモニウムの希水溶液の注意深い添加によりクエンチして、引き続いて酢酸エチルの添加をした。混合液を吸引下にろ過し、水相を分離して、酢酸エチルで再び抽出した。有機液体を合併し飽和塩化アンモニウムに次いで食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。粗製の生成物を、２０〜５０％酢酸エチル／ガソリンで溶離する、シリカBiotageカラムにより精製して、表題化合物(９３５ｍｇ、５８％)を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間３.２１、[Ｍ＋Ｈ]＋２９８。
【０６０１】
８１Ｂ．３,３−ビス−(４−クロロ−フェニル)−ピロリジン
【化２７２】
2008546753.tif 000278
室温で攪拌されたジクロロメタン(１０ｍｌ)中の３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.０ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を加えた。３０分間攪拌した後に、トリフルオロ酢酸のさらに別の部分(４ｍｌ)を加えて、反応液を１０分間攪拌し、次いで、真空で濃縮して、脱保護されたピロリジン塩を得た。この物質を、フリーデルクラフツアリール化にかくして使用した。
アルコールを、クロロベンゼン(１０ｍｌ)の中に懸濁して、塩化アルミニウム(１.９ｇ、１４.２ｍｍｏｌ)を、攪拌しながら、部分的に加えた。終夜攪拌した後に、反応を水でクエンチし、次いで、水酸化ナトリウム水溶液を加えて、塩基性化(２Ｎ、ｐＨ約１４)した。酢酸エチルを引き続いて加えて、反応液を吸引下にろ過した。水層を分離して、酢酸エチルで抽出して、合併した有機液体を水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)次いで食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。次いで、この粗製物質および上で指示された試薬の量を用いて、反応をリセットした。終夜攪拌した後に、反応液を再び後処理した。粗製の物質を、６５〜８５％DMAW 90／ジクロロメタンで溶離するシリカBiotageクロマトグラフィにより精製して、純粋な(１.８ｇ、４６％収率)プラス不純な(２.５g)画分を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.３２、[Ｍ＋Ｈ]＋２９２。
【０６０２】
８１Ｃ．ギ酸４−{４−[３−(４−クロロ−フェニル]−ピロリジン−３−イル]−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール
【化２７３】
2008546753.tif 000279
一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した(７１ｍｇ、６％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 8.50 (1H, s), 7.95 (2H, s), 7.60 (2H, d), 7.39 (6H, m), 4.06 (1H, d), 3.98 (1H, d), 3.41 (2H, t), 2.82 (2H, m)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ３)、保持時間６.６６、[Ｍ＋Ｈ]＋３２４。
【０６０３】
実施例８２
ギ酸４−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
８２Ａ．１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オン
【化２７４】
2008546753.tif 000280
J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 271-275に概略されている手順に従って、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを表題化合物に酸化した。
【０６０４】
８２Ｂ．１−ベンズヒドリル−３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−オール
【化２７５】
2008546753.tif 000281
実施例８１Ａに概略されている方法論を用いて、表題化合物(不純物と共に)をアクセスした(７８０ｍｇ、４５％収率)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.３０、[Ｍ＋Ｈ]＋３４６。
【０６０５】
８２Ｃ．３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−オール
【化２７６】
2008546753.tif 000282
エタノール(１０ｍｌ)中の１−ベンズヒドリル−３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−オール(７８０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ)の溶液を、炭素上のパラジウム(１０％、湿った、触媒量)の上で、室温および常圧で終夜水素添加した。反応液を吸引下にろ過して、液体を真空で乾燥した。残渣を、メタノールで洗浄して、きれいな生成物をメタノール性アンモニアで溶離するSCX SPEにより精製した(３０８ｍｇ、７６％収率)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間１.７０、[Ｍ＋Ｈ]＋１８０。
【０６０６】
８２Ｄ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン
【化２７７】
2008546753.tif 000283
実施例８１Ｂに記載の方法を用いて、表題化合物を製造した(２５８ｍｇ、５５％収率)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間１.９５、[Ｍ＋Ｈ]＋２７４。
【０６０７】
８２Ｅ．ギ酸４−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−アゼチジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化２７８】
2008546753.tif 000284
一般的な手順１に概略されている方法論により、表題化合物を得た(１４ｍｇ、４％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 8.51 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.31 (2H, d), 6.98 (2H, d), 4.72 (4H, m), 3.80 (3H, s)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ３)、保持時間６.０１、[Ｍ＋Ｈ]＋３０６。
【０６０８】
実施例８３
４−(２、３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８３Ａ．４−(４−クロロ−フェニル)−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピペリジン
【化２７９】
2008546753.tif 000285
実施例８１Ｂに記載の方法を用いて、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンおよび４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−オールを反応して、表題化合物(３.８ｇ、６８％収率)を生成した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.２０、[Ｍ＋Ｈ]＋３３０。
【０６０９】
８３Ｂ．４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２８０】
2008546753.tif 000286
一般的な手順１に記載の方法により、表題化合物を得た(７８ｍｇ、０.１％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 7.91 (2H, s), 7.52 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.79 (3H, m), 4.21 (4H, s), 3.00 (4H, m), 2.43 (4H, m)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.４４、[Ｍ＋Ｈ]＋３６２。
【０６１０】
実施例８４
４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−]−ピペリジン
８４Ａ．４−(３−クロロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８１】
2008546753.tif 000287
室温で、ＴＨＦ中の臭化３−クロロフェニルマグネシウムの０.５Ｍ溶液(５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ)を、固体の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３２ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)に、窒素下に攪拌して加えた。２２時間２０分後に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温に冷却させて、次いで、真空で濃縮して、水性のスラリーを残した。水性のスラリーを、塩化アンモニウムの飽和水溶液でさらに希釈して、次いで、酢酸エチルで二回抽出した。有機物を合併し、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、１００％石油エーテル〜石油エーテル中の４０％酢酸エチルのグラジエントで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油(１.９４ｇ、３７％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ｌ)、保持時間２.００、[Ｍ＋Ｈ]＋３１２.１８。
【０６１１】
８４Ｂ．塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(３−クロロ−フェニル)−ピペリジン
【化２８２】
2008546753.tif 000288
４−(３−クロロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０,３ｇ、０.９６２ｍｍｏｌ)および塩化アルミニウム(III)(０,５１３ｇ、３.８５ｍｍｏｌ)を固体のままで合併して、混合物を０℃に冷却した。ブロモベンゼン(４ｍＬ)を加えて、冷却浴を除去した。反応混合液を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷でクエンチして、真空で蒸発した。残渣を、イオン交換クロマトグラフィーに引き続く８０／２０ＤＣＭ／メタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色のガム(０.２１５ｇ、６４％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ｂ５)、保持時間３.２５、[Ｍ＋Ｈ]＋３５２.０３。
【０６１２】
８４Ｃ．４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−]−ピペリジン
【化２８３】
2008546753.tif 000289
塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(３−クロロ−フェニル)−ピペリジン(０.２１５ｇ、０.５５５ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.２３８ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.４５５ｇ、２.１５ｍｍｏｌ)を固体のままで混合して、エタノール、メタノール、トルエンおよび水(それぞれの溶媒の２ｍｌ)の溶媒混合液の中に溶解した。溶液を窒素で脱ガスして、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(０.０３５ｇ、０.０３０６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を再び脱ガスして、次いで、８０℃で１９時間３０分間加熱した。さらなるバッチの炭酸カリウム(０.４５５ｇ、２.１５ｍｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.２３８ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を窒素で脱ガスした。さらなるバッチのテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(０.０３５ｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を再び脱ガスした。反応液を８０℃でさらに２４時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合液を真空で濃縮して、水層を残して、それを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで三回抽出した。有機物を合併し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、９５／５ＤＣＭ／メタノール中の２Ｎアンモニアから９２.５／７.５〜９０／１０で溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡(０.０６８ｇ、３３％)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ−Ｂ４)、保持時間６.３２、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８.１５。1H NMR (Me-d3-OD) 7.93 (2H, d), 7.57-7.49 (2H, m), 7.37-7.22 (5H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 2.96-2.82 (4H, m), 2.56-2.30 (4H, m)。
【０６１３】
実施例８５
二塩酸４−(４'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２８４】
2008546753.tif 000290
４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−]−ピペリジン(０.０５４ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)＊、２−(４−メトキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(０.０７５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.１１９ｇ、０.５６ｍｍｏｌ)を固体のままで混合して、エタノール、メタノール、トルエンおよび水(それぞれの溶媒の０.５ｍＬ)の溶媒混合液の中に溶解した。混合液を窒素で脱ガスして、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(０.００４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を再び脱ガスして、次いで、窒素下に密封して、CEM Explorer[登録商標]の電子レンジの中で１３５℃で３０分間加熱した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、次いで、酢酸エチルで三回抽出した。有機物を合併し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、８５／１５ＤＣＭ／メタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離の塩基を白色のガム(０.０２６ｇ、３９％)として得た。次いで、遊離の塩基をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液(５ｍＬ)を加えた。室温で１６時間攪拌した後に、反応混合液を真空で蒸発して、表題化合物を白色の固体(０.０３０ｇ、１００％)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ−Ｂ４)、保持時間７.４１、[Ｍ＋Ｈ]＋４１０.２５。1H NMR (Me-d3-OD) 8.41 (2H, s), 7.68 (2H, d), 7.56-7.47 (5H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.00 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.32-3.25 (4H, m), 2.85-2.73 (4H, m)。
＊４−(３−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジンの製造については、実施例８４を参照されたい。
【０６１４】
実施例８６
二塩酸４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８６Ａ．塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
【化２８５】
2008546753.tif 000291
メトキシベンゼン(２０ｍＬ)をブロモベンゼンの代わりに使用したことを除いて、実施例８Ｂで詳述されるのと同一の方法を用いて、４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(４,７ｇ、１８ｍｍｏｌ)を塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジンに変換した。反応混合液を氷でクエンチして、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを攪拌して加えた。沈殿を真空でろ過して、水に引き続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。次いで、沈殿を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体(６.７６ｇ、９８％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ｂ５)、保持時間３.０７、[Ｍ＋Ｈ]＋３４６。
【０６１５】
８６Ｂ．３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−４−ピラゾリルボロン酸
【化２８６】
2008546753.tif 000292
ＥＰ１３８２６０３Ａに記載の方法により、３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−４−ピラゾリルボロン酸を製造することができる。
【０６１６】
８６Ｃ．４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２８７】
2008546753.tif 000293
３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−４−ピラゾリルボロン酸(０.９５２ｇ、２.５９ｍｍｏｌ)を４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用して、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)をテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)の代わりに使用したことを除いて、実施例８Ｃに詳述されているのと同一の方法を用いて、塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペリジン(０.４９４ｇ、１.２９ｍｍｏｌ)を４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジンに変換した。加熱を１７時間だけ継続し、次いで、反応液を、実施例５Ｃに詳述されているのと同一の方法を用いて、後処理した。生成物を、９０／１０ＤＣＭ／メタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリチルで保護された生成物(０.６６０ｇ、８７％)を得た。次いで、生成物をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)を攪拌して加えた。１時間４５分後に、反応混合液を真空で蒸発して、有機溶媒を除去した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈して、酢酸エチルで二回抽出した。有機物を合併し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、８０／２０ＤＣＭ／メタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラス状の無色の固体(０.３５６ｇ、９２％)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ−Ｂ４)、保持時間５.６５、[Ｍ＋Ｈ]＋３４８.２３。
【０６１７】
８６Ｄ．二塩酸４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２８８】
2008546753.tif 000294
反応混合液を真空で蒸発してきた後で、残渣をエタノールの中に再溶解して、ジエチルエーテルを加えたことを除いて、実施例８５に詳述されているのと同一の方法を用いて、４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(０.３４５ｇ、０.９９ｍｍｏｌ)を二塩酸４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジンに変換した。生じた沈殿を真空でろ過して、ヂエチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥して、表題化合物を白色の固体(０.３５９ｇ、８６％)として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ−Ｂ４)、保持時間５.８４、[Ｍ＋Ｈ]＋３４８.１６。1H NMR (Me-d3-OD) 7.67 (2H, s), 7.39-7.29 (4H, q), 7.25 (2H, d), 6.85 (2H, d), 3.76 (3H, s), 2.95-2.87 (4H, m), 2.48-2.39 (4H, m), 2.39 (3H, s)。
【０６１８】
実施例８７
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８７Ａ．塩酸４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン
【化２８９】
2008546753.tif 000295
クロロベンゼン(３０ｍＬ)中の４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(４,０２ｇ、１５.７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、クロロベンゼン(１０ｍＬ)中の塩化アルミニウム(７,３２ｇ、５４.９ｍｍｏｌ)の懸濁液に０℃で滴下して加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌し、氷の添加によりでクエンチし、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。１時間攪拌した後で、沈殿をろ過により収集して、水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄して、望ましい化合物を得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＦＬ−Ａ)、保持時間２.３２、[Ｍ＋Ｈ]＋３５０。
【０６１９】
８７Ｂ．４−(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９０】
2008546753.tif 000296
ジクロロメタン(１５０ｍＬ)中の４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン(１０ｇ、２５.８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、トリエチルアミン(４,３ｍｌ、３１.０ｍｍｏｌ)およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６,２ｇ、２８.４ｍｍｏｌ)を加えた。７２時間室温で攪拌した後で、水を加えて、有機層を除去した。これを、水に次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、望ましい化合物を白色の固体(１１.４ｇ、９８％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＦＬ−Ａ)、保持時間４.８９、[Ｍ−ｔＢｕ]＋３９４。
【０６２０】
８７Ｃ．４− (４−クロロ−フェニル)−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９１】
2008546753.tif 000297
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２,８ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３,３ｇ、３３.３ｍｍｏｌ)および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(４０６ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素下に２.５時間８０℃に加熱した。次いで、反応液を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、次いで、吸引下にろ過した。固体を酢酸エチルで粉末化して、望ましい化合物をベージ色の固体(３.５６ｇ、６４％収率)として得た。1H NMR (Me-d3-OD) 7.73 (2H, d), 7.25 (4H, m), 7.13 (2H, d), 3.52 (2H, m), 3.38 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.32 (12H, s)。
【０６２１】
８７Ｄ．４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１−ジメチルスルハモイル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９２】
2008546753.tif 000298
エタノール(３.５ｍｌ)、メタノール(３.５ｍｌ)、トルエン(３.５ｍｌ)および水(３.５ｍｌ)の中の４−ブロモ−３−エチル)−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(０.３ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)、(４−クロロ−フェニル)−４−[−４(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０,５３ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)およびＫ３ＰＯ４(０,５６ｇ、２.６６ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素で２分間パージする。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５ｍｏｌ％)を加えて、反応混合液を窒素でさらに２分間パージする。次いで、混合液を、窒素下に１７時間の間、８０℃に加熱する。反応混合液を冷却して、ジクロロメタンおよび水の間に分配し、有機層を相分離カートリッジを通して収集し、濃縮する。粗製の生成物を、０〜４０％酢酸エチル／ガソリンのグラジエントで溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、生成物(０.５９ｇ、９６％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間４.３０、[Ｍ＋Ｈ]＋５７３.２２。
【０６２２】
８７Ｅ．４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２９３】
2008546753.tif 000299
実施例７７Ｌに概略されている手順に従って、表題化合物を製造した(１２１ｍｇ、３２％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 8.44 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.38 (8H, m), 3.10 (4H, m), 2.71 (2H, q), 2.59 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.12 (3H, t)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋３６６。
【０６２３】
実施例８８
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８８Ａ．５−ヨード−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２９４】
2008546753.tif 000300
実施例８０Ｂに記載の方法を用いて、ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドおよび１−クロロ−２−ヨードエタンを反応して、表題化合物(１.６８ｇ、８９％収率)を生成した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.７６、[Ｍ＋Ｈ]＋３０２。
【０６２４】
８８Ｂ．５−シクロプロピル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２９５】
2008546753.tif 000301
(Tetrahedron Letters, 43 (2003), 6987-6990)
トルエン(７ｍｌ)および水(０.３５ｍｌ)の中の５−ヨード−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(０.５ｇ、１.６６ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(０,１９ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(１,２３ｇ、５.８１ｍｍｏｌ)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.０４７ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム(１９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を２時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。水を加えて、混合液を酢酸エチルでで抽出し、合併した抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。粗製の生成物を、０〜３０％酢酸エチル／ガソリンのグラジエントで溶離する、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して、生成物(０.２７ｇ、７６％収率)を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.７３、[Ｍ＋Ｈ]＋２１６.０８。
【０６２５】
８８Ｃ．４−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化２９６】
2008546753.tif 000302
実施例８０Ｃに記載の方法を用いて、５−シクロプロピル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを反応して、表題化合物を生成し、粗製の物質をさらなる精製無しで使用した(０.４ｇ)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.３０、[Ｍ＋Ｈ]＋２９６。
【０６２６】
８８Ｄ．４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−シクロプロピル−１−ジメチルスルハモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９７】
2008546753.tif 000303
実施例８７Ｄに記載の方法を用いて、(４−クロロ−フェニル)−４−[−４(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを反応して、表題化合物(０.３２ｇ、３９％収率)を生成した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間３.３０、[Ｍ＋Ｈ]＋２９６。
【０６２７】
８８Ｅ．４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２９８】
2008546753.tif 000304
実施例７７Ｌに記載の手順に従って、表題化合物を製造した(２６ｍｇ、１３％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 7.67 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.32 (6H, m), 2.92 (4H, m), 2.48 (4H, m), 2.00 (1H, m), 0.98 (2H, m), 0.81 (2H, m)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.７９、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８。
【０６２８】
実施例８９
ジメチル−(３−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−アミン
８９Ａ．４−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９９】
2008546753.tif 000305
実施例８１Ａに記載の方法を用いて、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび臭化３−Ｎ−ジメチルフェニルマグネシウムを反応して、表題化合物(３.８８ｇ、７３％収率)を生成した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ａ２)、保持時間２.１６、[Ｍ＋Ｈ]＋３２１。
【０６２９】
８９Ｂ．{３−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン
【化３００】
2008546753.tif 000306
実施例８７Ａに概略されている方法論を用いて、４−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびクロロベンゼンを反応して、表題化合物(０.０７ｇ、１５％収率)を生成した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-２)、保持時間１.９５、[Ｍ＋Ｈ]＋３１５。
【０６３０】
８９Ｃ．ジメチル−(３−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−アミン
【化３０１】
2008546753.tif 000307
一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した(４０ｍｇ、４９％収率)。1H NMR (Me-d3-OD) 7.93 (2H, s), 7.56 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.20 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.68 (2H, m), 3.25 (4H, m), 2.89 (6H, s), 2.68 (4H, m), 1.95 (6H, s)。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.６６、[Ｍ＋Ｈ]＋３４７。
【０６３１】
実施例９０
４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
９０Ａ．４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０２】
2008546753.tif 000308
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ)(１４,３０ｍＬ、３５.７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ中の２−メトキシ−５−ブロモピリジン(４,６６ｍＬ、３６.１ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に−７８℃で滴下して加えた。５分後に、ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.９８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、滴下して加えた。混合液を０℃に暖めさせて、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。水性の混合液をＡｃＯＥｔ(×２)で抽出した。合併した有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、１００％石油エーテル〜石油エーテル中の４０％酢酸エチルのグラジエントで溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体(４.１０ｇ、４４％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ａ３)、保持時間２.６９、[Ｍ＋Ｈ]＋３０９。
【０６３２】
９０Ｂ．４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジンン
【化３０３】
2008546753.tif 000309
実施例８１Ｂに記載の方法を用いて、４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８４ｇ、５.９９ｍｍｏｌ)およびブロモベンゼン(７ｍＬ)を反応して、表題化合物(２.５ｇ)を生成した。水性の後処理および真空での蒸発の後で、生成物を、次の工程で如何なるさらなる精製無しで使用した。
【０６３３】
９０Ｃ．４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化３０４】
2008546753.tif 000310
４−(２−メトキシ−５−ピリジン−イル)−４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジンン(２２５ｍｇ)を用い、一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した。生成物を無色の固体(１１ｍｇ、１０％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.２７、[Ｍ＋Ｈ]＋３３５。1H NMR(Me-d3-OD) 7.95 (1H, m), 7.81 (2H, s), 7.46 (1H, m),7.42 (2H, d), 7.22 (2H, d), 6.61 (1H, d), 3.75 (3H, s), 2.84 (4H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m)。
【０６３４】
実施例９１
塩酸２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−エタノール
９１Ａ．４−(２−クロロ−フェニル)−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−メタノン
【化３０５】
2008546753.tif 000311
臭化３−クロロフェニルマグネシウム(Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ；５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦの中で−７８℃で、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のの溶液として、５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル(９,１５ｇ、５０ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１０℃に暖めさせて、この点で、１０％水性ＨＣｌ(１００ｍＬ)を非常に注意深く(氷浴を温度を制御するために使用した)加えた。不均一な混合液を終夜攪拌して、次いで、生成物をろ過により収集した。次いで、固体をＡｃＯＥｔおよび食塩水の間で分配して、その後で有機層を分離して、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。溶液を真空で濃縮して、生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物(４.６８ｇ、３２％)を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ｌ)、保持時間２.２７、[Ｍ＋Ｈ]＋２９６。
【０６３５】
９１Ｂ．２−(４−クロロ−フェニル)−２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−オキシラン
【化３０６】
2008546753.tif 000312
(４−クロロ−フェニル)−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−メタノン(２,３１ｇ、７.８２ｍｍｏｌ)およびヨー化トリメチルスルホニウム(１,７５ｇ、８.６１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(２５ｍＬ)の中に懸濁した。次いで、ＮａＨ(油中の６０％分散液；３５０ｍｇ、８.６８ｍｍｏｌ)をバッチ式に加えて、混合液を終夜攪拌した。次いで、混合液を、ＡｃＯＥｔ(１００ｍＬ)およびＨ２Ｏ：食塩水(１：１)(１００ｍＬ)の間で分配した。有機層を分離して、Ｈ２Ｏ(×４)、食塩水でさらに洗浄して、次いで、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。生成物を褐色の油(２ｇ、８３％)として得て、それを次の工程でいかなるさらなる精製無しで使用した。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ｌ)、保持時間２.２６、[Ｍ＋Ｈ]＋３１０。
【０６３６】
９１Ｃ．２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−エタノール
【化３０７】
2008546753.tif 000313
実施例７８Ａに記載の方法を用いて、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−オキシラン(２ｇ、６.４７ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３と処理して、表題化合物(６６７ｍｇ、３２％)を黄色の油として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ｂ５)、保持時間２.９２、[Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ]＋３０９。
【０６３７】
９１Ｄ．塩酸２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−２−イル]−エタノール
【化３０８】
2008546753.tif 000314
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−エタノールから出発して、一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した。生成物を無色の固体(５０ｍｇ)として得た。生成物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ(１：１)の中に溶解して、１モル当量のＨＣｌ(ジオキサン中の４Ｎ)で処理した。溶液を蒸発乾固して、表題化合物(４０ｍｇ、１３％収率)を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.３５、[Ｍ＋Ｈ]＋３１３。1H NMR (DMSO-d6) 8.84 (1H, m)8.17 (2H, s), 8.03 (1H, m), 7.81 (3H, br), 7.57 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.82 (1H, br), 3.84 (1H, m), 3.52 (1H, m)。
【０６３８】
実施例９２
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
９２Ａ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリル
【化３０９】
2008546753.tif 000315
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中の２.５Ｍ)(７,３ｍＬ、１８.２５ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(６０ｍＬ)の中で−７８℃で、ＭｅＣＮ(０,９５ｍＬ、１８.２５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、引き続いてＴＨＦ(６０ｍＬ)中の(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノン(５ｇ、１４.６ｍｍｏｌ)の溶液の添加をした。次いで、混合液を３０分に亘り室温に暖めさせて、その後に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、次いで、真空で濃縮した。表題化合物を黄色の油(７.３ｇ、８７％)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ｌ)、保持時間２.１１、[Ｍ＋Ｈ]＋３８２。
【０６３９】
９２Ｂ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化３１０】
2008546753.tif 000316
一般的な手順１に従って、表題化合物を製造した。生成物を白色の固体(１.０ｇ、５１％)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.７０、[Ｍ＋Ｈ]＋３２４。
【０６４０】
９２Ｃ．３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３１１】
2008546753.tif 000317
ＬｉＡｌＨ４(９３ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(８ｍＬ)の中で０℃で、３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(４００ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を０℃で３０分、および次いで、室温で１時間攪拌した。次いで、混合液を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ(３８３μｌ)および１０％水性ＮａＯＨ(１５０μｌ)の遂次的で、注意深い、添加によりクエンチした。さらに１０分間攪拌した後に、混合液をＡｃＯＥｔおよび１０％水性ＮａＯＨの間に分配した。水層をＡｃＯＥｔ(×１)でさらに抽出した。合併した有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、真空で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ〜濃水性ＮＨ３で溶離する、シリカゲルの上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体(１００ｍｇ、２５％)として得た。ＬＣ/ＭＳ：(ＰＳ−Ｂ５)、保持時間２.５８、[Ｍ−ＣＨ２ＮＨ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ]＋２８１。1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (2H, br s), 7.47 (4H, m), 7.41 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.32 (2H, br), 2.68 (2H, t), 2.32 (2H, m)。
【０６４１】
実施例９３
２−(３−{４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イルメトキシ}−フェニル)−ベンゾオキサゾール
９３Ａ．３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノール
【化３１２】
2008546753.tif 000318
実施例７７Ｋに概略されている方法を用いて、この場合には、混合液を１００℃で終夜加熱したけれど、３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェノールおよび２−クロロベンゾオキサゾールを結合した。表題化合物を赤色の固体(１.０ｇ、６５％収率)として得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ−Ａ２)、保持時間２.８６、[Ｍ＋Ｈ]＋２１２。
【０６４２】
９３Ｂ．２−(３−{４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル] −ピペリジン−４−イルメトキシ}−フェニル)−ベンゾオキサゾール
【化３１３】
2008546753.tif 000319
実施例７７Ｈ、７７Ｋおよび７７Ｌに記載の方法に従って、３−メトキシフェノールの代わりに３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールを用いて、表題化合物を得た。ＬＣ/ＭＳ(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間７.７８、[Ｍ＋Ｈ]＋４６５。1H NMR (Me-d3-OD) 8.50 (2H, s), 7.82 (1H, d), 7.72 (3H, m), 7.68 (1H, dd), 7.64 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.48 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.13 (1H, dd), 4.13 (2H, s), 3.43 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.40 (2H, m)。
【０６４３】
実施例９４
３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール―酢酸塩
【化３１４】
2008546753.tif 000320
９４Ａ．(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
【化３１５】
2008546753.tif 000321
塩化アルミニウム(１０.７５ｇ、８０.８ｍｍｏｌ)を、クロロベンゼン(７５ｍｌ)中の塩化４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル(１２.７７ｇ、５３.９ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液にバッチ式で加えた。溶液を１２０℃で１６時間加熱して、次いで、冷却させた。混合液を、砕氷(５００ｇ)および濃ＨＣｌ(５０ｍｌ)の攪拌した混合液の上に注いだ。５分間攪拌した後に、有機層を分離して、５％水性ＮａＯＨ、水および次いで、食塩水で洗浄した。溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、次いで、蒸発乾固した。ＡＣＯＥｔ／ヘキサンからの再結晶は、表題化合物を無色の結晶性固体(７.６７ｇ、４０％収率)として得た。
【０６４４】
９４Ｂ．３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンの代わりに(４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−(４−クロロフェニル)−メタノンを用いて、実施例９２について記述されている方法に従って、表題化合物を製造した。生成物を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間３.３５、[Ｍ−Ｈ＋]+３５４。
【０６４５】
９４Ｃ．３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール―酢酸塩
ＴＨＦ(２ｍＬ)中の３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール(１２１ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、ＡｃＯＨ(２２μｌ、０.３８ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後に、生じた沈殿を収集して、乾燥して、表題化合物(４６ｍｇ、３３％)を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.５３、[Ｍ−Ｈ＋]＋３４４。1H NMR (DMSO-d6) 8.09 (2H, br), 7.73 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.35 (5H, m), 2.64 (2H, m), 2.34 (2H, m), 1.88 (3H, s)。
【０６４６】
実施例９５
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３１６】
2008546753.tif 000322
塩化４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾイルおよびブロモベンゼンを出発原料として用いて、実施例９４について記述されている方法に従って、表題化合物を製造した。生成物を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.５３、[Ｍ−Ｈ＋]＋３４４。1H NMR (DMSO-d6) 8.0 (2H, br), 7.46 (6H, m), 7.30 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.37 (2H, m), 1.89 (3H, s)。
【０６４７】
実施例９６
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３１７】
2008546753.tif 000323
塩化３,４−ジクロロベンゾイルおよびブロモベンゼンを出発原料として用い、実施例９４について記述されている方法に従って、表題化合物を製造した。生成物を無色の固体として得た。ＬＣ/ＭＳ:(ＰＳ-Ｂ５)、保持時間２.６４、[Ｍ−Ｈ＋]＋３６０。1H NMR (DMSO-d6) 8.0 (2H, br), 7.46 (6H, m), 7.30 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.37 (2H, m), 1.89 (3H, s)。
３−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールを製造するための別の合成ルートは、実施例４８に記載の。
【０６４８】
実施例９７
{２−(３−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
９７Ａ．１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール
【化３１８】
2008546753.tif 000324
一般的な手順５Ａに従うことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６４９】
９７Ｂ．[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１９】
2008546753.tif 000325
ＷＯ０５０６１４６３Ａ１実施例４８Ｂに概略されている手順に従い、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノールをＢＯＣ２Ｏと反応することにより、表題化合物を製造することができる。
【０６５０】
９７Ｃ．[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(３−クロロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン
【化３２０】
2008546753.tif 000326
ＷＯ２００５／０６１４６３Ａ１実施例４８Ｂに概略されている手順に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−クロロフェノールと反応することにより、表題化合物を製造することができる。
【０６５１】
９７Ｄ．{２−(３−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化３２１】
2008546753.tif 000327
ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)およびCEM電子レンジを用いて加熱することの代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いおよび熱的に８０℃で２時間加熱して、一般的な手順手順１に従うことにより、実施例９７Ｃに記載の化合物から表題化合物を製造することができる。
【０６５２】
実施例９８
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(３−ピリジン−２−イル−フェノキシ)−エチル]−アミン
【化３２２】
2008546753.tif 000328
一般的な手順手順１を用いて、実施例９７で製造された化合物を２−(２−ピリジル)−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランと反応することにより、表題化合物を製造することができる。
【０６５３】
実施例９９
実施例Ａ：(Ｓ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールおよび実施例Ｂ：(Ｒ)−３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールを与えるためのラセミ３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オールの分割
【化３２３】
2008546753.tif 000329
ラセミ３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール(実施例９２)(２６ｍｇ)を、分取キラルＨＰＬＣ(ＡＧ−ＣＰ３法)により分割した。実施例Ａおよび実施例Ｂを、無色の固体(それぞれの場合に９ｍｇ)として単離した。ＬＣ/ＭＳ実施例Ａ:(ＡＧ-ＣＡ２)、保持時間１３.２６、ｅｅ９８.２％。ＬＣ/ＭＳ実施例Ｂ:(ＡＧ-ＣＡ２)、保持時間１１.７９、％ｅｅ９７.４。1H NMR (Me-d3-OD) 7.83 (2H, m), 7.45 (2H, d), 7.33 (4H, m), 7.20 (2H, d), 2.62 (2H, m), 2.49 (2H, m)。
【０６５４】
実施例１００
３−アミノ−１−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３２４】
2008546753.tif 000330
(３−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンを出発原料として用い、実施例９２について記述されている方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０６５５】
実施例１０１
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパン−１−オール
【化３２５】
2008546753.tif 000331
４−ブロモ−４'−(トリフルオロメトキシ)ベンゾフェノンを出発原料として用い、実施例９２について記述されている方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０６５６】
実施例１０２
３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オール
１０２Ａ．(４−ブロモ−フェニル)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
【化３２６】
2008546753.tif 000332
Syn. Comm 1998, 28 (6), 1065-1072に記載の方法に従い、４−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンから、表題化合物を製造することができる。
【０６５７】
１０２Ｂ．３−アミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オール
【化３２７】
2008546753.tif 000333
実施例９２で記述されている方法を用い、実施例１０２Ａの生成物から、表題化合物を製造することができる。
【０６５８】
実施例１０３
３−アミノ−１−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３２８】
2008546753.tif 000334
実施例９４で記述されている方法を用いるが、塩化４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルを塩化４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルで、そしてクロロベンゼンをブロモベンゼンで置換することにより、表題化合物を製造することができる。
【０６５９】
実施例１０４
３−アミノ−１−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３２９】
2008546753.tif 000335
実施例９１Ａで記述されている方法を用いるが、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを臭化４−ブロモフェニルマグネシウム(インシツで新鮮に製造された)で、および５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを５−クロロ−２−シアノピリジンで置き換えて、実施例９２Ａ〜Ｃにおける方法に引き続くことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６６０】
実施例１０５
３−アミノ−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３３０】
2008546753.tif 000336
４−ブロモ−４'−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフェノンを出発原料として用い、実施例９２について記述されている方法に従って、表題化合物を製造することができる。
【０６６１】
実施例１０６
３−アミノ−１−(４−クロロ−３−モルフィン−４−イル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
１０６Ａ．(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−３−モルフィン−４−イル−フェニル)−メタノール
【化３３１】
2008546753.tif 000337
実施例６Ｂで記述されている化合物に、臭化４−ブロモフェニルマグネシウム(インシツで新鮮に製造された)の添加により、表題化合物を製造することができる。
【０６６２】
１０６Ｂ．(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−３−モルフィン−４−イル−フェニル)−メタノン
【化３３２】
2008546753.tif 000338
実施例１０６Ａで記述されている化合物の二酸化マンガンでの酸化により、表題化合物を製造することができる。
【０６６３】
１０６Ｃ．３−アミノ−１−(４−クロロ−３−モルフィン−４−イル−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３３３】
2008546753.tif 000339
実施例９２で記述されている手順を用い、実施例１０６Ｂに記載の化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０６６４】
実施例１０７
３−アミノ−１−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３３４】
2008546753.tif 000340
実施例９１Ａで記述されている方法を用いるが、臭化４−クロロフェニルマグネシウムを臭化５−クロロ−２−チエニルマグネシウムで、および５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを４−ブロモベンゾニトリルで置き換えて、実施例９２Ａ〜Ｃにおける方法に引き続くことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６６５】
実施例１０８
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロパン−１−オール
【化３３５】
2008546753.tif 000341
実施例９１Ａで記述されている方法を用いるが、５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを３−ブロモ−５−シアノピリジンで置き換えて、実施例９２Ａ〜Ｃにおける方法に引き続くことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６６６】
実施例１０９
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[３−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３３６】
2008546753.tif 000342
実施例９１Ａで記述されている方法を用いるが、５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルで置き換えて、実施例９２Ａ〜Ｃににおける方法に引き続くことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６６７】
実施例１１０
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３３７】
2008546753.tif 000343
実施例９１Ａで記述されている方法を用いるが、５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルで置き換えて、実施例９２Ａ〜Ｃにおける方法に引き続くことにより、表題化合物を製造することができる。
【０６６８】
実施例１１１
４−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール
１１１Ａ．Ｎ−[４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ブチル]−ベンズアミド
【化３３８】
2008546753.tif 000344
Tetrahedron 1989 2183に記載の方法を用い(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンから、表題化合物を製造することができる。
【０６６９】
１１１Ｂ．４−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化３３９】
2008546753.tif 000345
Tetrahedron 1989 2183に記載の塩基性加水分解方法を用い実施例１１１Ａに記載の化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０６７０】
実施例１１２
１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
１１２Ａ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオン酸
【化３４０】
2008546753.tif 000346
J. Am. Chem. Soc. 1950 1522に記載の方法を用い(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンから、表題化合物を製造することができる。
【０６７１】
１１２Ｂ．１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３４１】
2008546753.tif 000347
一般的な手順３Ｄ〜３Ｆに記載の方法を用い実施例１１２Ａに記載の化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０６７２】
実施例１１３
アゼチジン−３−イル−(４−クロロフェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メタノール
１１３Ａ．３−(４−クロロ−ベンゾイル)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４２】
2008546753.tif 000348
国際特許出願ＷＯ２００５／０２６１１３に記載の方法を用いて、表題化合物を製造することができる。
【０６７３】
１１３Ｂ．３−[(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４３】
2008546753.tif 000349
臭化４−ブロモフェニルマグネシウムの実施例１１３Ａに記載の化合物への付加により、表題化合物を製造することができる。
１１３Ｃ．アゼチジン−３−イル−(４−クロロフェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メタノール
【化３４４】
2008546753.tif 000350
一般的な手順手１を用い実施例１１３Ｂに記載の化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０６７４】
実施例１１４
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール
１１４Ａ．３−アミノ−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ヨード−フェニル)−３−メチル−ブタン−１−オール
【化３４５】
2008546753.tif 000351
実施例９２Ｂに記載の化合物の臭化メチルマグネシウムとの処理により、表題化合物を製造することができる。
【０６７５】
１１４Ｂ．３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ブタン−１−オール
【化３４６】
2008546753.tif 000352
一般的な手順手１を用い実施例１１４Ａに記載の化合物から、表題化合物を製造することができる。
【０６７６】
実施例１１５
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
１１５Ａ．４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化３４７】
2008546753.tif 000353
実施例８７Ｄに記載の方法を用いて、３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸(実施例７７Ｊ)および３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリル(実施例９２Ａ)を一緒に反応して、表題化合物を生成する。
【０６７７】
１１５Ｂ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化３４８】
2008546753.tif 000354
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(実施例１１５Ａ)を用いて、実施例７７Ｌに記載の手順に従って、表題化合物を製造することができた。
【０６７８】
１１５Ｃ．３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３４９】
2008546753.tif 000355
３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１５Ｂ)を用いて、実施例９２Ｃについて記述されている方法に従って、表題化合物を製造することができた。
【０６７９】
実施例１１６
３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
１１６Ａ．４−ヨード−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３５０】
2008546753.tif 000356
アセトニトリル(３０ｍｌ)中に、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール(５,５ｇ、３６.７ｍｍｏｌ、１当量)を溶解する。反応混合液に、硝酸アンモニウムセリウム(１１,１ｇ、２０.２ｍｍｏｌ、０.５５当量)およびヨウ素(６,２ｇ、２４.６ｍｍｏｌ、０.６７当量)を加える。反応混合液を７５℃で一時間加熱し、環境温度に冷却して、次いで、酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液の間に分配する。有機層を水および次いで、飽和食塩水溶液で洗浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で濃縮して、表題化合物を生じる。
【０６８０】
１１６Ｂ．４−ヨード−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化３５１】
2008546753.tif 000357
４−ヨード−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール(実施例１１６Ａ)を用いて、実施例７７Ｉに記載の手順に従って、表題化合物を製造する。
【０６８１】
１１６Ｃ．３−トリフルオロメチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸
【化３５２】
2008546753.tif 000358
４−ヨード−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(実施例２Ｂ)を用いて、実施例７７Ｊに記載の手順に従って、表題化合物を製造する。
【０６８２】
１１６Ｄ．４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
【化３５３】
2008546753.tif 000359
実施例８７Ｄに記載の方法を用いて、３−トリフルオロメチル−１−スルホン酸ジメチルアミド−ピラゾール−４−ボロン酸(実施例１１６Ｃ)および３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリル(実施例９２Ａ)を一緒に反応して、表題化合物を生成する。
【０６８３】
１１６Ｅ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化３５４】
2008546753.tif 000360
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(実施例１１６Ｄ)を用いて、実施例７７Ｌに記載の手順に従って、表題化合物を製造する。
【０６８４】
１１６Ｆ．３−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロパン−１−オール
【化３５５】
2008546753.tif 000361
３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−[４−(３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１１６Ｅ)を用いて、実施例９２Ｃについて記述されている方法に従って、表題化合物を製造する。
【０６８５】
実施例１１７
３−(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
１１７Ａ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリル
【化３５６】
2008546753.tif 000362
実施例９２Ａに記載の方法に従って、(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンから、３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリルを製造することができる。
【０６８６】
１１７Ｂ．３−(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−３−メトキシ−プロピオニトリル
【化３５７】
2008546753.tif 000363
適当な無水有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランの中の１当量の水素化ナトリウムに引き続いてヨー化メチルを用い、３−(４−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオニトリルから３−(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−３−メトキシ−プロピオニトリルを製造することができる(Journal of Organic Chemistry (2002), 67(22), 7769-7773に記載の方法を参照)。
【０６８７】
１１７Ｃ．(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化３５８】
2008546753.tif 000364
一般的な手順手順１に従って、３−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル) −３−メトキシ−プロピオニトリルから、表題化合物を製造することができる。
【０６８８】
１１７Ｄ．３−(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化３５９】
2008546753.tif 000365
実施例９２Ｃについて記述されている方法に従って、(４−クロロ−フェニル)−３−メトキシ−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリルから、表題化合物を製造することができる。
【０６８９】
実施例１１８
Ｎ＊１＊−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−エタン−１,２−ジアミン
１１８Ａ．(２−{[(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メチル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６０】
2008546753.tif 000366
適当な有機溶媒、例えば、メタノール／酢酸の中の(２−アミノ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを用い、(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンから(２−{[(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メチル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造することができる(Journal of Organic Chemistry (2003), 68(1), 92-103に記載の方法を参照)。
【０６９０】
１１８Ｂ．[２−({[(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−アミノ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６１】
2008546753.tif 000367
一般的な手順手順１に従って、(２−{[(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メチル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を製造することができる。
【０６９１】
１１８Ｃ．Ｎ＊１＊−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−エタン−１,２−ジアミン
【化３６２】
2008546753.tif 000368
共溶媒、例えば、メタノールと共にジエチルエーテルの中のＨＣlの飽和溶液を用い、[２−({[(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−アミノ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を製造することができる。
【０６９２】
(生物学的活性)
実施例１１９
ＰＫＡキナーゼの阻害活性(ＩＣ５０)の測定
Upstate Biotechnology (#14-440)からのＰＫＡ触媒ドメインおよび、基質として、Upstate Biotechnology (#12-257)またからの９個の残基のＰＫＡ特異的ペプチド(ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ)を用い、ＰＫの阻害活性について、本発明の化合物を試験することができる。２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７.２、４０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５μＭの基質を含む緩衝液の中で、最終濃度の１ｎＭ酵素を使用する。化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液の中に加えて、２.５％の最終ＤＭＳＯ濃度にする。反応を２０分間進行させた後に、活性を失活させるために過剰のオルトリン酸の添加をする。次いで、組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Millipore MAPHのろ紙プレートの上でリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチレーターを加えて、次いで、プレートを、Packard Topcountの上で計測に付す。
ＰＫＡ活性の％阻害を計算して、ＰＫＡ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を測定するためにプロットする。
実施例７７、７８、８１、８２、８７、８８および８９の化合物は、上のアッセイで１μＭ以下のＩＣ５０値を有する一方で、実施例１、７９、８０、８３、８４、８５、８６、９０、９１,９２，９４，９５，９６および９９Ａの化合物は、０.１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【０６９３】
実施例１２０
ＰＫＢキナーゼの阻害活性(ＩＣ５０)の測定
化合物によるタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)活性の阻害を、Andjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999))により記述されている通りではあるが、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記述されて、Yang等(Nature Structural Biology 9, 940-944 (2002))により全部記述されている融合タンパク質を用いて、本質的に測定することができる。タンパク質を、Yang等により記述されている通りに精製して、ＰＤＫ１で活性化する。Calbiochem (#123900)から得られるペプチドAKTide-2T (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)を、基質として使用する。２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７.２、３０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭの基質を含む緩衝液の中で、最終濃度の０.６ｎＭ酵素を使用する。化合物をＤＭＳＯ溶液の中に加えて、２.５％の最終ＤＭＳＯ濃度にする。反応を２０分間進行させた後に、活性を失活するために過剰のオルトリン酸の添加をする。ペプチドが結合して、未使用のＡＴＰが洗い流される、リン酸セルロースろ紙プレートに、反応混合液を移す。洗浄後に、シンチレーターを加えて、組み込まれた活性をシンチレーション計数により測定する。
ＰＫＢ活性の％阻害を計算して、ＰＫＢ活性の５０％を阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を測定するためにプロットする。
実施例７７、７８、８１、８２、８５、８７、８９、９０および９１の化合物は、上のアッセイで１μＭ以下のＩＣ５０値を有する一方で、実施例１、２、７９、８０、８３、８４、８６、８８、９２、９３、９４、９５、９６、９９Ａおよび９９Ｂの化合物は、０.１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【０６９４】
(医薬製剤)
実施例１２１
(ｉ)錠剤製剤
希釈物として乳糖(ＢＰ)１９７ｍｇ、および潤沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと共に、化合物５０ｍｇを混合して、打錠して、既知の様式で錠剤を形成することにより、式(Ｉ)の化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
(ii)カプセル製剤
式(Ｉ)の化合物１００ｍｇを乳糖１００ｍｇと混合して、生じた混合物を標準的な不透明な硬質ゼラチンカプセルの中に充填することにより、カプセル製剤を調製する。
(iii)注射製剤Ｉ
１.５重量％の活性化合物の濃度を与えるために１０％プロピレングリコールを含有する水の中に式(Ｉ)の化合物(例えば、塩型で)を溶解することにより、注射による投与用の非経口組成物を調製することができる。次いで、溶液をろ過により無菌化し、アンプルの中に充填して、熔融する。
(iv)注射製剤II
水の中に式(Ｉ)の化合物(例えば、塩型で)(２ｍｇ／ｍｌ)およびマンニトール(５０ｍｇ／ｍｌ)を溶解し、溶液を無菌ろ過して、密封可能な１ｍｌのバイアルもしくはアンプルの中に充填することにより、注射用の非経口組成物を調製する。
【０６９５】
(ｖ)注射製剤III
水の中に２０ｍｇ／ｍｌで式(Ｉ)の化合物(例えば、塩型で)を溶解することにより、注射もしくは点滴による静脈送達用の組成物を調製することができる。次いで、バイアルを密封して、高圧蒸気滅菌法により無菌化する。
(vi)注射製剤IV
緩衝液(例えば、０.２Ｍ酢酸塩、ｐＨ４.６)を含有する水の中に２０ｍｇ／ｍｌで式(Ｉ)の化合物(例えば、塩型で)を溶解することにより、注射もしくは点滴による静脈送達用の製剤を調製することができる。次いで、バイアルを密封して、高圧蒸気滅菌法により無菌化する。
(vii)皮下注射製剤
式(Ｉ)の化合物を製薬級のトウモロコシ油で混合して、５ｍｇ／ｍｌの濃度を与えることにより、皮下投与用の組成物を調製することができる。組成物を無菌化して、適当な容器の中に充填する。
(viii)凍結乾燥製剤
式(Ｉ)のアリコートの製剤された化合物を、５０ｍｌのバイアルの中に入れて、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、組成物を、一工程の凍結プロトコル(−４５℃で)を用いて凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上昇して、次いで、低下させて、−４５℃での凍結、引き続いて＋２５℃でのおよそ３４００分間の第一次乾燥、引き続いて仮に温度を５０℃にして、工程を増加して第二次乾燥をする。第一次のおよび第二次の乾燥の間の圧力を８０ミリトールにセットする。
【０６９６】
(同等性)
前述の実施例は、本発明を例示する目的で提示されていて、本発明の範囲に如何なる限定を課すとして解釈されてはならない。数多くの修飾および変更を、上で記述されて、本発明の基礎をなしている原理から逸脱すること無しに実施例で例示される本発明の具体的な態様に為し得ることは、容易に明白であるであろう。全てのそのような修飾および変更は、この出願により包含されると意図されている。
【国際調査報告】
2008546753.tif 000377
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2008546753.tif 000379