(57)【要約】 本発明は、リン酸塩の形にある6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロ-ヘキサン化合物、それらの製造方法ならびにこれらの化合物の医薬中への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸, 好ましくは二リン酸及び（又は）オルト-リン酸との塩の形にある、化合物 (I)
【化１】
2008531510.tif 000023
（式中、
R1はOHを示し、R2 はOHを示し、そしてR3 はHを示すか又は
R3 はOHを示し、R2 はHを示し、そしてR4はCH3 を示す。）
で表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン化合物。
【請求項２】
リン酸がオルトリン酸である、請求項１記載のリン酸塩。
【請求項３】
塩の形にある化合物 (I)が、式 Ia
【化２】
2008531510.tif 000024
で表わされるコンフィグレーションを有する、請求項１又は２記載のリン酸塩。
【請求項４】
R1及びR2のそれぞれがOHを、R3 が水素を、そしてR4 がCH3を示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載のリン酸塩。
【請求項５】
ラセミ混合物、すなわち(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールの形にある、請求項４記載のリン酸塩。
【請求項６】
式 (I)で表わされる化合物として、(+)-(1R,3R,6R)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メト
キシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール又は(-)-(1S,3S,6S)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールがある、請求項１〜３のいずれか１つに記載のリン酸塩。
【請求項７】
場合により塩の形にある一般式(I)で表わされる化合物とリン酸の反応が、反応媒体中で行われる、請求項１〜６のいずれか１つに記載のリン酸塩の製造方法。
【請求項８】
(I)の塩酸塩又は遊離塩基 (I)をリン酸と、好ましくはリン酸に対するモル割合2:1〜1:2, 特に好ましくは1,5:1〜 1:1,5; 更に特に好ましくは1,1:1 〜1:1,1で反応させる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
10-40℃, 好ましくは20-30℃, 極めて好ましくは約25℃でアルコール, 好ましくは イソプロパノール及び（又は）エタノール, 極めて好ましくはエタノールに塩基(I)を懸濁させ、希リン酸を添加し, ついで0 -10℃, 好ましくは 5-7℃で攪拌し、場合により（I）のリン酸塩を0-10℃, 好ましくは5-7℃で結晶種として加える（angeimpft）、請求項７又は８記載の方法。 
【請求項１０】
次の反射角（Reflexe）: 30,0及び33,7 (それぞれ± 0,2   2θ)の一方又は双方を含む、粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体A。
【請求項１１】
次の反射角: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0, 18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9及び32,0 (それぞれ ± 0,2   2θ)の１種以上によって更に特徴づけられる、請求項１０記載の多形体A。
【請求項１２】
CuKα線を用いて測定された、図１に示されるような粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体A。
【請求項１３】
次のシグナル: 2912, 3020 及び3060 (それぞれcm-1 ± 4 cm-1で）の１つ以上を含む、ラマンスペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体A。
【請求項１４】
次のシグナル: 2843, 2922, 2966 及び3089 (それぞれ cm-1 ± 4 cm-1で)の１種以上によって更に特徴づけられる、請求項１３記載の多形体A。
【請求項１５】
図 9に示めされるような励起波長（Anregungswellenlaenge） 1064 nmで測定されるRAMAN-スペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体A。
【請求項１６】
(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールをオルトリン酸と反応媒体中で反応させ、ついで得られた多形体Aを場合により精製して、単離する。請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の多形体Aの製造方法。
【請求項１７】
(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール及びオルトリン酸 を2:1〜1:2, 好ましくは1,5:1〜1:1,5、特に好ましくは1,1 :1 〜 1: 1,1のモル割合で使用する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
反応を10〜40℃, 好ましくは20〜30℃, 極めて好ましくは約25℃の温度で行う、請求項１６又は１７記載の方法。
【請求項１９】
反応媒体としてアルコールが場合により水との混合物の形で, 好ましくはイソプロパノール及び（又は）エタノールが場合により水との混合物の形で, 極めて好ましくはエタノールが場合により水との混合物の形で存在する、請求項１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールとオルトリン酸とからなる混合物を、0〜10℃, 好ましくは5〜7℃で攪拌し、ついで場合により多形体Aを0〜10℃, 好ましくは5〜7℃で結晶種として添加する、請求項１６〜１９のいずれか１つに記載の方法。 
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれか１つに記載の方法によって得られる多形体A。
【請求項２２】
次の反射角: 17,0, 17,4 及び20,2 (それぞれ ± 0,2   2θ)の１つ以上を含む粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体B。
【請求項２３】
次の反射角: 4,3, 14,6, 15,2, 15,6, 18,0, 及び31,6 (それぞれ ± 0,2   2θ)の１つ以上によって更に特徴づけられる、請求項２２記載の多形体B。
【請求項２４】
CuKα線を用いて測定された、図2に示されるような粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体B。
【請求項２５】
次のシグナル: 2940及び3070 (それぞれcm-1 ± 4 cm-1で）の一方又は双方を含むラマンスペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体B。
【請求項２６】
次のシグナル: 2839, 2926, 2964及び3084 (それぞれ cm-1 ± 4 cm-1で）の１つ以上によって更に特徴づけられる、請求項２５記載の多形体B。
【請求項２７】
図9 に示されるような励起波長1064 nmで測定されるRAMAN-スペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体B。
【請求項２８】
多形体Aを、アセトニトリル又はアセトニトリルをベースとする媒体中で, 場合により高められた温度で攪拌し,  ついで得られた多形体Bを単離する、請求項２２〜２７のいずれか１つに記載の多形体Bの製造方法。
【請求項２９】
媒体が、アセトニトリル＞ 50 容量％, 好ましくは ≧75 容量％をベースとして, アセトニトリルを含有する、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
媒体がアセトニトリルと共にアルコール, 好ましくはエタノールを含有する、請求項２８又は２９記載の方法。
【請求項３１】
多形体Bへの変換が、10〜60℃, 好ましくは20〜50℃の温度で行われる、請求項２８〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
多形体B を、単離後に、温度≦60℃, 好ましくは≦40℃で, 場合により減圧下に乾燥させる、請求項２８〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
請求項２８〜３２のいずれか１つに記載の方法にしたがって得られる多形体B。
【請求項３４】
次の反射角: 10,7及び11,4 (それぞれ ± 0,2   2θ)の一方又は双方を含む、粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体C。
【請求項３５】
次の反射角: 16,7及び18,8 (それぞれ ± 0,2   2θ)の一方又は双方によって更に特徴づけられる、請求項３４記載の多形体C。
【請求項３６】
CuKα線を用いて測定された、図３に示されるような粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Ｃ。
【請求項３７】
CuKα線を用いて測定された、粉末回折図の表３に相当する測定されたピークの１つ以上によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体C。  
【請求項３８】
10 ｍｇよりも少ない (1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩を、2日間50℃でアセトニトリルに懸濁させ, 上澄み液を濾過し, アセトニトリルを徐々に蒸発させ、得られた固体を一日室温で減圧乾燥させる、請求項３４〜３７のいずれか１つに記載の多形体Cの製造方法。
【請求項３９】
請求項３８記載の方法にしたがって得られる多形体C。
【請求項４０】
CuKα線を用いて測定された、図4に示されるような粉末回折図によって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩のオルト-リン酸塩多形体Cの多形体“無定形”。
【請求項４１】
多形体Bを＞50℃の温度で, 好ましくは減圧下に乾燥させる、請求項４０記載の多形体“無定形”の製造方法。
【請求項４２】
多形体Bを、≧24時間, 好ましくは≧48時間, 特に好ましくは≧72時間の期間,＞60℃の温度で, 好ましくは約68℃で減圧乾燥させる、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
請求項４１又は４２記載の方法にしたがって得られる多形体 “無定形”。
【請求項４４】
請求項1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 又は43のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の塩及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
【請求項４５】
医薬が、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の形A, B, C 及び“無定形”より成る群から選ばれた１種以上, 好ましくは１種の多形体、好ましくは形Aを含有する、請求項４４記載の医薬。 
【請求項４６】
痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛, 内臓痛及び炎症性痛覚より成る群から選ばれた痛み； 偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患, 好ましくは多発性硬化症, アルツハイマー病,パーキンソン病及びハンチングトン病より成る群から選ばれる神経変性疾患; 認知障害, 好ましくは認知欠損状態, 特に好ましくは注意欠陥症候群 (ADS); 不安状態; パニック発作; 癲癇; 咳き; 尿失禁; 下痢; 掻痒症; 統合失調症; 脳虚血; 筋痙攣; 痙攣; 食物摂食障害, 好ましくは過食症, 悪液質, 拒食症及び肥満より成る群から選ばれた食物摂食障害; アルコール依存; 薬物依存; ドラッグ-依存, 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン依存; アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用; アルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状; 薬物に対する耐性発現（Toleranzentwicklung）, 好ましくは天然又は合成オピオイドに対する耐性発現; 胃-食道-反射-症候群の治療及び（又は）予防用; 利尿用; 抗ナトリウム利尿用;心臓血管系への影響用; 覚醒増加用; やる気の増加用; 興奮活性の調節用又は局所麻酔用の、請求項４４又は４５記載の医薬。
【請求項４７】
痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛, 内臓痛及び炎症性痛覚より成る群から選ばれた痛み； 偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患, 好ましくは多発性硬化症, アルツハイマー病,パーキンソン病及びハンチングトン病より成る群から選ばれる神経変性疾患; 認知障害, 好ましくは認知欠損状態, 特に好ましくは注意欠陥症候群 (ADS); 不安状態; パニック発作; 癲癇; 咳き; 尿失禁; 下痢; 掻痒症; 統合失調症; 脳虚血; 筋痙攣; 痙攣; 食物摂食障害, 好ましくは過食症, 悪液質, 拒食症及び肥満より成る群から選ばれた食物摂食障害; アルコール依存; 薬物依存; ドラッグ-依存, 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン依存; アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用; アルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状; 薬物に対する耐性発現, 好ましくは天然又は合成オピオイドに対する耐性発現; 胃-食道-反射-症候群の治療及び（又は）予防用; 利尿用; 抗ナトリウム利尿用;心臓血管系への影響用; 覚醒増加用; やる気の増加用; 興奮活性の調節用又は局所麻酔用の医薬の製造への、請求項１〜６,１０〜１５, ２１〜２７, ３３〜３７, ３９〜４０及び４３のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の塩の使用。
【請求項４８】
痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛及び内臓性疼痛より成る群から選ばれた痛み； うつ病;  パーキンソン病;  不安状態; パニック発作; 癲癇; アルコール依存；  薬物依存; ドラッグ-依存, 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン依存; アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用; アルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状の治療及び（又は）予防用の; 薬物に対する耐性発現, 好ましくは天然又は合成オピオイドに対する耐性発現用の;又は局所麻酔用の医薬の製造ための、請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛及び内臓性疼痛より成る群から選ばれた痛みの治療用医薬の製造への、請求項４７又は４８記載の使用。
【請求項５０】
炎症性疼痛の治療用医薬の製造に、請求項１〜６, １０〜１５, ２１〜２７, ３３〜３７, ３９〜４０及び４３のいずれか１つに記載の少なくとも１種の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸塩の形にある6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン化合物(I), その製造方法及びこの化合物の医薬中への使用に関する。
【０００２】
慢性及び非慢性疼痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。現在、付加的で、主にオピオイド治療でない、十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性疼痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
オピオイドは、長い間、一連の副作用、たとえば依存症、呼吸抑制、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすにも拘わらず痛みの治療に使用される。したがってこれは特別の予防手段、たとえば特定の条令規則下でしか比較的長い時間にわたって又は比較的多い薬用量で投与することができない（Good-man, Gilman "The Pharmacological Basis of The-ra-peu-tics" Pergamon Press, ニューヨーク １９９０）。
【０００４】
トラマドール塩酸塩 - (1RS,2RS)-2 [(ジメチルアミノ)メチル]-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサノール, 塩酸塩 -は、中枢に作用する鎮痛薬の中で特別の地位を占める。というのはこの有効物質は強い痛みの阻害をオピオイドで知られている副作用なしに生じるからである (J. Phar--macol. Exp. Ther. 267, 331 (1993))。トラマドールは、ラセミ化合物であり、そして同量の(+)-及び(-)-対掌体からなる。生体内で有効物質は代謝物  O-デスメチル-トラマドールを生じ, これは同様に対掌体混合物として存在する。トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対掌体は鎮痛作用に関与することが多くの研究から明らかである (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992))。
【０００５】
欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書中で、オピオイドに典型的な副作用を生じさせることなく強い痛みの治療に適する鎮痛に有効な物質が見出されている。
【０００６】
欧州特許第0753506号（Ｂ）の対象は、その塩基の形にある、又は生理学的に許容し得る酸との塩の形にある、式 X
【０００７】
【化１】
2008531510.tif 000002
｛式中、
R1 はH, OH, Cl 又はF であり、
R2 及びR3は同一か又は異なり、そしてH, C1-4-アルキル, ベンジル, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-アルキル, Cl又はF を意味し、但し、基R2又はR3のうちの少なくとも１つはHを意味し、
R4 はH, CH3, PO(OC1-4-アルキル)2, CO(OC1-5-アルキル), CO-NH-C6H4-C1-3-アルキル, CO-C6H4-R5, CO-C1-5-アルキル, CO-CHR6-NHR7  又は置換されていない又は置換されたピリジル基, チエニル基, チアゾリル基又はフェニル基を意味し,
R5は、OC(O)C1-3-アルキルをオルト位で又はCH2-N(R8)2   （式中、R8 はC1-4-アルキルであるか、又は２つの基R8がNと一緒になって4-モルホリノ基を示す。）をメタ- 又はパラ位で意味し, そして
R6及びR7は同一か又は異なり、そしてH又はC1-6-アルキルを意味し, 
但し、２つの基R2及びR3 がH を意味する場合, R1はH, OH又はClを意味するとき、R4はCH3 でないか、又は R1 がOHを意味するとき、R4 はHでない。｝ 
で表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-フェニル-シクロヘキサン化合物である。
【０００８】
欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書のその他の発明の対象は、式 X  で表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-フェニル-シクロヘキサン化合物
（式中、R1 はOHを意味し、そしてR2及びR3は同一か又は異なり、そしてH, C1-4-アルキル, ベンジル, CF3, Cl又はFを意味し、但し、基R2又はR3のうちの少なくとも１つはHであり、そしてR4 H, CH3又は置換されていない又は置換されたピリジル基, チエニル基, チアゾリル基又はフェニル基を意味し,  但し、双方の基R2及びR3がHを意味する場合, R4 はCH3 でも、Hでもない。）の製造方法であって、その方法は、式 II
【０００９】
【化２】
2008531510.tif 000003
で表わされるβ-ジメチルアミノケトンと式 III
【００１０】
【化３】
2008531510.tif 000004
（式中、ZはMgCl, MgBr, MgI又はLi を意味する。）
で表わされる金属有機化合物を反応させて、式 Xで表わされる化合物とすることを特徴とする。
【００１１】
欧州特許第0753506号（B）のもう一つ対象は、式 Xで表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-フェニル-シクロヘキサン化合物（式中、R1 はOHであり、基R2 又はR3 のうちの一方はHであり、そして他方はOH, O-C1-4-アルキル又はOCH2C6H5 を意味し、そしてR4 はH, CH3 又は置換されていないか又は置換されたピリジル基, チエニル基, チアゾリル基又はフェニル基を意味する。）の製造にあたり,  式 V
【００１２】
【化４】
2008531510.tif 000005
で表わされるスピロ環状アセタール構造を有するβ-ジメチルアミノケトンを、式 III
【００１３】
【化５】
2008531510.tif 000006
（式中、Z はMgCl, MgBr, MgI又はLi を意味する。）で表わされる金属有機化合物と反応させ、式 VI
【００１４】
【化６】
2008531510.tif 000007
で表わされる化合物とし、得られた式 VIで表わされる化合物を、プロトン触媒による脱アセタール化によって式 VIII
【００１５】
【化７】
2008531510.tif 000008
で表わされる対応するケトン誘導体に変え、ついで得られたケトン誘導体を錯体素化アルカリ金属で還元して、式 Iで表わされる化合物（式中、基R2又はR3はOHを意味する。）とし、ついで場合により還元によって得られた式 Iで表わされる化合物をC1-4-アルキルハロゲニド又はベンジルハロゲニドとのアルカリ塩に変え後に、式 Iで表わされる化合物（式中、基R2又はR3はO-C1-4-アルキル又はOCH2C6H5 を意味する。）とすることを特徴とする、上記式 Xで表わされる化合物の製造方法である。
【００１６】
欧州特許第0753506号（B）の化合物は、顕著な鎮痛作用を有し、そして有害でない。したがってこれらは医薬有効物質として適当である。それ故に本発明の対象は、式 Xで表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-フェニル-1-シクロヘキサン-を医薬中の有効物質として、好ましくは鎮痛剤中の有効物質として使用することでもある。
【００１７】
欧州特許第0753506号（B）において、上記化合物は生理学的に許容し得る酸を用いてその塩に変えられる。そして明細書中に下記酸が挙げられている:
塩酸, 臭化素酸, 硫酸, メタンスルホン酸, ギ酸, 酢酸, シュウ酸, コハク酸, 酒石酸, マンデル酸, フマル酸, 乳酸, クエン酸, グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸。
【００１８】
欧州特許第0753506号（B）中の実施例、たとえば例18及び19におけるすべての化合物は、HCl-付加物の形で、すなわち欧州特許第0753506号（B）で請求される化合物と塩酸との反応から得られる塩付加物の形で示される。
【００１９】
しかし、十分に有効な化合物 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン (欧州特許第0753506号（B）中の例18及び19)の場合、合成工程後HCL-付加物への変換で多数の多形体及び溶媒和物 (擬似多形体)が生じ、これらは相互に変換することができる(当社番号GRA 3110の並行出願; 2005年2月25日に、欧州特許庁ミュンヘンに提出された欧州特許出願番号第05004183.9号参照)。このことは特に医薬として使用される際に重大な欠点を提示しうる。なぜならば、これらの多形及び擬似多形の故に、欧州特許第0753506号（B）に開示された製造方法にしたがって、HCl-付加物の特定の多形性及び溶媒和(擬似多形性)形態を、困難にしか再現可能に製造することができないからである。欧州特許第0753506号明細書の例１８及び１９の化合物 (6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン) のHCl-塩のその他の性質は、これらの塩及びその溶媒和物の著しい水分吸収及び水分放出-傾向である。このことは製造及び貯蔵の際の問題が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の課題は、十分に有効な化合物 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサンの形態を見出すことにある。これは生理学的に許容し得、そして上記欠点を示さない。すなわち優性な多形体形で結晶化され、そして僅かな吸湿性及び穏やかな環境状況での水分放出の僅かな傾向を最適に示し、そしてしたがって再現可能に容易に製造することができ、大きく変化することなく貯蔵することができる。
【００２１】
驚くべきことに、この課題は、欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書に開示されていないリン酸塩を提供することによって, すなわち化合物 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン  （Ｉ）とリン酸との反応成分を対応するホスフェート付加物の形で提供することによって解決される。
【００２２】
したがって、本発明の対象は、リン酸塩の形にある、式 I
【００２３】
【化８】
2008531510.tif 000009
（式中、
R1はOHを示し、R2 はOHを示し、そしてR3 はHを示すか又は
R3はOHを示し、R2 はHを示し、そしてR4はCH3 を示す。）
で表わされる6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサン化合物である。
【００２４】
以下、このように定義されたリン酸塩を本発明のリン酸塩 I-P として表示する。
【００２５】
当業者によって、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はその立体異性体に基き、それぞれその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形で, そのラセミ化合物の形で又は任意に混合割合で立体異性体、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で、本発明の塩中に存在することができると解される。
【００２６】
本発明により使用されるリン酸とは、リンのオキソ酸を意味する。オルトリン酸 (相対分子量98,0 g/mol)から、二- (またピロ-)リン酸及び縮合されたメタ- 及びポリリン酸を導く。これらも本発明に包含される。
【００２７】
オルトリン酸のH-原子を段階的に置換する場合、第一, 第二及び第三リン酸塩を形成することができる。これらも本発明に同様に包含される。
【００２８】
本発明のリン酸塩  I-P は、（I） と、特に縮合されたリン酸、たとえばメタ- 及び二リン酸との反応から得られた塩ならびにオルトリン酸の塩を意味する。
【００２９】
好ましくは二リン酸及びオルトリン酸の塩が好ましい。
【００３０】
まさに特に好ましくは、オルトリン酸の塩である。
【００３１】
別の対象は、塩の形にある化合物は、式 Ia
【００３２】
【化９】
2008531510.tif 000010
（式中、好ましくはR1及びR2のそれぞれがOHを, R3がHを、そしてR4がCH3を示す。）
で表わされるコンフィグレーション示すことを特徴とする、本発明のリン酸塩 I-Pである。
【００３３】
化合物 (1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1,3-ジオールのリン酸塩が好ましい。
【００３４】
次の構造: 
【００３５】
【化１０】
2008531510.tif 000011
又は別の表現形式で:
【００３６】
【化１１】
2008531510.tif 000012
で表わされるラセミ化合物 (1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルトリン酸塩が特に好ましい。
【００３７】
別の実施態様において、本発明のリン酸塩, 特にオルト-リン酸塩は、対掌体 (+)-(1R,3R,6R)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール及び(-)-(1S,3S,6S)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのうちの１つ又は非ラセミ性混合割合でのこれらの対掌体の双方を示すことができる。
【００３８】
別の対象は、一般式(I)で表わされる化合物を、好ましくは適当な反応媒体中で, 好ましくはリン酸と反応させる、本発明のリン酸塩 I-Pの製造方法である。
【００３９】
別の対象は、一般式(I)で表わされる化合物のその他の(すなわちリン酸塩と異なる)塩, 特に塩酸, 臭化素酸, 硫酸, メタンスルホン酸, ギ酸, 酢酸, シュウ酸, コハク酸, 酒石酸, マンデル酸, フマル酸, 乳酸, クエン酸, グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸の塩又は塩基, 特に 好ましくは塩酸塩又は遊離塩基（I）をリン酸と, 好ましくは （I）とリン酸のモル割合2:1 〜 1:2, 特に好ましくは1: 1,5; まさに特に好ましくは1,1 :1 〜1: 1,1で反応させることを特徴とする、本発明のリン酸塩の製造方法である。
【００４０】
この場合、それぞれの一般式(I)で表わされる化合物を使用された塩から通常の, 当業者に周知の方法で遊離塩基の形で予め遊離させることができる。
【００４１】
別の対象は、次の本発明の（Ｉ）のリン酸塩の製造方法である：塩基（I）を10-40℃, 好ましくは 20-30℃で, 極めて好ましくは 25℃でアルコール, 好ましくはイソプロパノール, エタノールに, 極めて好ましくはエタノールに懸濁させ、希リン酸を添加し, 0 -10℃, 好ましくは5-7℃で攪拌し、ついで場合により（I）のリン酸塩を0-10℃, 好ましくは 5-7℃で結晶種として添加する。ついで生成物を2-5時間, 好ましくは3-4 時間後、吸引濾取して、乾燥させることができる。
【００４２】
好ましくは、次の本発明の（Ｉ）のリン酸塩の本発明の製造方法を使用することができる： 塩基（I）に、20-30℃でイソプロパノール及び（又は）エタノール中で場合によりとの混合物の形で、希リン酸を添加し、0 -10℃で攪拌し、場合により（I）のリン酸塩を0-10℃で結晶種として添加する。ついで生成物を２５時間後に吸引濾取して、乾燥させることができる。
【００４３】
本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明のリン酸塩I-Pを、それぞれその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形で, そのラセミ化合物の形で又は任意に混合割合で立体異性体、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形で、ならびに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
【００４４】
本発明の医薬は、痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛, 内臓痛及び炎症性痛覚より成る群から選ばれた痛み； 偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患, 好ましくは多発性硬化症, アルツハイマー病,  パーキンソン病及びハンチングトン病より成る群から選ばれる神経変性疾患; 認知障害, 好ましくは認知欠損状態, 特に好ましくは注意欠陥症候群 (ADS); 不安状態; パニック発作; 癲癇; 咳き; 尿失禁; 下痢; 掻痒症; 統合失調症; 脳虚血; 筋痙攣; 痙攣; 食物摂食障害, 好ましくは過食症, 悪液質, 拒食症及び肥満より成る群から選ばれた食物摂食障害; アルコール依存; 薬物依存; ドラッグ-依存, 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン依存; アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用; アルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状; 薬物に対する耐性発現, 好ましくは天然又は合成オピオイドに対する耐性発現; 胃-食道-反射-症候群の治療及び（又は）予防に; 利尿に; 抗ナトリウム利尿に;心臓血管系の影響に; 覚醒増加に; やる気の増加に; 興奮活性の調節に又は局所麻酔に最適である。
【００４５】
本発明の医薬は、痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛, 内臓痛；うつ病; 癲癇, パーキンソン病； アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用の予防及び（又は）治療に; 好ましくはアルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状の予防及び（又は）減少に; 薬物、特にオピオイドに対する耐性発現の予防及び（又は）減少に;抗不安に特に最適である。
【００４６】
本発明の医薬は、痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛又は内臓痛の予防及び（又は）治療にさらに特に最適である。
【００４７】
本発明の医薬は、同様に炎症性痛覚の予防及び（又は）治療にさらに特に最適である。
【００４８】
少なくとも１種の本発明のリン酸塩を、それぞれその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形で, そのラセミ化合物の形で又は任意に混合割合で立体異性体、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形で、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形で、ならびに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み, 好ましくは急性痛, 慢性痛, 神経障害性疼痛, 内臓痛及び炎症性痛覚より成る群から選ばれた痛み； 偏頭痛; うつ病; 神経変性疾患, 好ましくは多発性硬化症, アルツハイマー病,パーキンソン病及びハンチングトン病より成る群から選ばれる神経変性疾患; 認知障害, 好ましくは認知欠損状態, 特に好ましくは注意欠陥症候群 (ADS); 不安状態; パニック発作; 癲癇; 咳き; 尿失禁; 下痢; 掻痒症; 統合失調症; 脳虚血; 筋痙攣; 痙攣; 食物摂食障害, 好ましくは過食症, 悪液質, 拒食症及び肥満より成る群から選ばれた食物摂食障害; アルコール依存; 薬物依存; ドラッグ-依存, 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン依存; アルコール乱用; 薬物乱用; ドラッグ乱用; 好ましくはニコチン- 及び（又は） コカイン乱用; アルコール-, 薬物- 及び（又は）ドラッグ- (特にニコチン- 及び（又は） コカイン-) 依存における禁断症状; 薬物に対する耐性発現, 好ましくは天然又は合成オピオイドに対する耐性発現; 胃-食道-反射-症候群の治療及び（又は）予防用; 利尿用; 抗ナトリウム利尿用;心臓血管系への影響用; 覚醒増加用;やる気の増加用; 興奮活性の調節用又は局所麻酔用医薬の製造に使用するのが特に好ましい。
【００４９】
本発明の医薬は、液状, 半固形又は固形医薬形として、たとえば 注射用溶液 、滴剤, 液剤, シロップ, スプレー, 懸濁液、錠剤, パッチ, カプセル,硬膏剤, 座薬、軟膏, クリーム, ローション, ゲル, エマルション, エアゾールの形で又は多微粒子の形で, たとえばペレット及び顆粒の形で存在することができ、そしてそのままでも投与することができる。
【００５０】
場合によりその純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形にある, そのラセミ化合物の形にある又は任意に混合割合で立体異性体、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、少なくとも１種の本発明のリン酸塩のほかに、本発明の医薬は通常さらに生理学的に許容し得る医薬助剤を含み、これらは好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、保存剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれる。
【００５１】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、口腔、直腸内又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び目に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。
【００５２】
適する経皮適用製剤は、溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤でもある。
【００５３】
経口又は経皮投与可能な製剤形は、それぞれの本発明のリン酸塩を遅延させて遊離することもできる。
【００５４】
本発明の医薬の製造は、通常の、当業者に周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),  特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献の記載はここに参考文献として採用され、そして開示されたものとみなす。
【００５５】
それぞれの本発明のリン酸塩の患者に投与すべき量は、変化させることができ、たとえば 患者の体重又は年齢並びに投与の種類、症状及び病気の重さの度合にしたがう。通常、少なくとも１種の当該化合物を患者の体重1kgあたり 0.005〜5000 mg, 好ましくは0.05〜500 mg,  特に好ましくは0.1〜50 mg投与する。
【００５６】
以下に、本発明のリン酸塩 I-P が、欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書に開示されたHCl-塩（以下、I-Hと表示する。）に比べて有利であることを裏付ける、実験例を記載する。欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書にしたがって製造されたHCl-塩I-H 及び本発明にしたがって製造されたリン酸塩 I-Pを相互に比較する。
【００５７】
まず、欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書にしたがって製造されたHCl-塩I-Hを特定の時間範囲に限定された大気湿度でさらし、ついで乾燥させる(表 1-4;化合物の合成は、以下の実験例を参照;多形体の定義は同時に出願された欧州特許出願第05004183.9号; 出願日２００５年２月２５日, 当社番号GRA 3110)。
【００５８】
比較例 I-H:
室温で飽和食塩溶液を介する本発明でない塩酸塩 (以下、例化合物を H1 〜 H3で表示する; 合成は引き続きの実験パートを参照)の貯蔵は、約75% (± 5%)の相対大気湿度をもたらす。室温で飽和硫酸カリウム溶液を介する試料の貯蔵は、約95% (± 5%)の相対大気湿度をもたらす。
【００５９】
室温で乾燥ビーズ(青+, Engelhardt社, Nienburg)を介する試料の貯蔵は、約4% (± 5%)の相対大気湿度をもたらす。
【００６０】
表 1 (比較例 HCl-塩  I-H)
試料の貯蔵は、約75%相対大気湿度で約8,5日間行われる。次に、試料をもう約6時間、約4%の相対大気湿度で貯蔵する。
【００６１】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００６２】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００６３】
その際、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００６４】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００６５】
【表１】
2008531510.tif 000013
表 2 (比較例 HCl-塩 I-H)
試料の貯蔵は、約95%相対大気湿度で約8,5日間行われる。次に、試料をもう約6時間、約4%の相対大気湿度で貯蔵する。
【００６６】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００６７】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００６８】
その際、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００６９】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００７０】
【表２】
2008531510.tif 000014
表 3 (比較例 HCl-塩 I-H)
試料の貯蔵は、約75%相対大気湿度で約7日間行われる。次に、試料をもう約2.5日、約4%の相対大気湿度で貯蔵する。
【００７１】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００７２】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００７３】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００７４】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００７５】
【表３】
2008531510.tif 000015
表 4 (比較例 HCl-塩 I-H)
試料の貯蔵は、約95%相対大気湿度で約7日間行われる。次に、試料をもう約2.5日、約4%の相対大気湿度で貯蔵する。
【００７６】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００７７】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００７８】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００７９】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００８０】
【表４】
2008531510.tif 000016
表1 - 4から、種々の多形体形で結晶化されたHCl-付加物(比較例 I-H)がまず水を吸収し、この吸収は大気湿度及び使用される多形体/多形体混合物に応じて種々の程度で行われることが分かる。使用される多形体形A, B, C 又はDに応じて、結局乾燥後に単一多形体はもはや得られないが, 乾燥後に種々の、そして一部再現性のない水分含量(nicht reproduzierbare Wassergehalte)も有する、種々の多形体混合物が得られる。
【００８１】
これに反して、化合物 6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサンの本発明のリン酸塩 I-P の場合、限定された時間範囲に対して75%又は95%の大気湿度にさらした後、水を吸収することなく形Aは再び同一形で存在し、ならびに乾燥後に室温で約4%の相対大気湿度にさらすことによって、一定の、再現性のある水分含有量を有する、同一の形Aが再び存在する。これは次の一覧表 (表 5-8; 試料 P1, P2, P3 の合成は実験パートを参照。)によって裏付けられる:
室温で飽和食塩溶液を介する本発明のリン酸塩 I-P （以下、試料と呼ぶ。）の貯蔵は、約75% (± 5%)の相対大気湿度を生じる。室温で飽和食塩溶液を介する試料の貯蔵は、約95% (± 5%)の相対大気湿度を生じる。室温で乾燥ビーズ(青+, Engelhardt社, Nienburg)を介する試料の貯蔵は、約4% (± 5%)の相対大気湿度をもたらす。
【００８２】
表 5 (本発明)
試料の貯蔵は、約75(±5)%相対大気湿度で約8.5日間行われる。次に、試料をもう約6時間、約4(±5)% の相対大気湿度で貯蔵する。
【００８３】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００８４】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００８５】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００８６】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００８７】
【表５】
2008531510.tif 000017
表 6 (本発明)
試料の貯蔵は、約95(±5)%相対大気湿度で約8.5日間行われる。次に、試料をもう約6時間、約4(±5)% の相対大気湿度で貯蔵する。
【００８８】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００８９】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００９０】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００９１】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００９２】
【表６】
2008531510.tif 000018
表 7 (本発明)
試料の貯蔵は、約75(±5)%相対大気湿度で約7日間行われる。次に、試料をもう約20時間、約4(±5)% の相対大気湿度で貯蔵する。
【００９３】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００９４】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【００９５】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【００９６】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【００９７】
【表７】
2008531510.tif 000019
表 8 (本発明)
試料の貯蔵は、約95(±5)%相対大気湿度で約7日間行われる。次に、試料をもう約20時間、約4(±5)% の相対大気湿度で貯蔵する。
【００９８】
熱重量分析試験(試料量：約5-20 mg, 加熱速度：約10 K/分, 加熱範囲：約25℃ 〜約240℃)によって、試料をその質量損失について調べる。
【００９９】
貯蔵後から貯蔵前の水分含有量のおおよその差異(パーセント点; %Pt)を記載する。
【０１００】
その上、それぞれの貯蔵段階で生じる、試料全量のパーセント変化は、バン（Wagen）によって測定される("Labor")。
【０１０１】
結晶形の特定は、Ｘ線粉末回折を用いて行われる。
【０１０２】
【表８】
2008531510.tif 000020
試料P3を、第2貯蔵段階の前に約55分環境条件下でLabor中に保存する。
【０１０３】
記載のデータの解釈を、前記表 8記載のP1 に対するデータの例で再度詳細に説明する:
P1の貯蔵:
第一貯蔵段階: 95% 大気湿度。
第二貯蔵段階: 4% 大気湿度。
【０１０４】
試料:  試料の表示。
【０１０５】
形（前）:   Ｘ線粉末回折を用いて特定された、貯蔵前の材料の多形体形。
【０１０６】
Labor:
95%で貯蔵前の試料重量 = 119,58 mg
95%で貯蔵後の試料重量 = 122,16 mg
=> 重量変化 = ((122,16 mg - 119,58 mg)*100)/119,58 mg = +2,16%。
【０１０７】
ついで 機器分析のために試料の材料を採取する。
【０１０８】
形（中間）:   Ｘ線粉末回折を用いて特定された、高い大気湿度での貯蔵後の材料の多形体形。
【０１０９】
%Pt :    熱重量分析を用いて検出された重量損失の差異。
重量損失 TG (前) = -4,36 %
重量損失 TG (中間) = -4,55 %
=> %Pt = (TG (中間) - TG (前))*100
-0,19 %Pt = (-4,55% - -4,36%) * 100
約4%大気湿度で第二貯蔵段階を行う。
【０１１０】
Labor:
4%で貯蔵前の試料重量 = 73,40 mg
4%で貯蔵後の試料重量= 73,37 mg
=> 重量変化= ((73,37 mg - 73,40 mg)*100)/73,40 mg = -0,04%。
【０１１１】
ついで 機器分析のために試料の材料を採取する。
【０１１２】
形（後）:    Ｘ線粉末回折を用いて特定された、低い大気湿度でのこの貯蔵後の材料の多形体形。
【０１１３】
%Pt :    熱重量分析を用いて検出された重量損失の差異。
重量損失TG (前) = -4,36 %(上記TG (前)と同一の値)
重量損失TG (中間) = -4,38 %
=> %Pt = (TG (後) - TG (前))*100
-0,02 %Pt = (-4,38% - -4,36%) * 100
対応して、それぞれその他の,表1-8に記載されたデータも示される。
【０１１４】
比較は、本発明のリン酸塩 I-PがHCl-付加物 I-H とは対照的に一定した化学量論的に使用可能であり、そして貯蔵可能であることを示す。更に、規則的に好ましくは 本発明の製造方法の条件下で安定な形の多形体Aを生成する。この多形体Aは、環境条件の広い範囲(特定の条件によって非晶形又はアセトニトリルに懸濁してその他の溶媒和物が場合により得られうる)で, 本発明でない6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロキシ-シクロヘキサンのHCl-付加物の場合と異なり、もはや別の多形体に変化しない。欧州特許第0753506号（B）明細書にしたがって製造されたHCl-塩-混合物（再現可能に変化しない）、たとえば形 A 及びCが形 Bに変化するか、あるいは形 A, C 及びDが形Bに変化するか,あるいは形 A, C 及び Dが形 B及びAにか又は形Bのみに変化する。これは再現可能でない水分量を、増加する大気湿度 (約60 % r.H.の下限から約100% r.H.の上限まで, 特に約 70 - 約100% r.H.の範囲で, まさに特に約75 - 約100% r.H.の範囲で)を伴う条件下で吸収する。
【０１１５】
本発明のリン酸塩の“主たる多形体 A” 及びその他の多形体 B, C 及び“無定形”の製造: 
遊離塩基（I）の本発明により使用されるべきリン酸, 好ましくはオルトリン酸による沈殿又は（I）のHCl-付加物とリン酸との反応によって、規則的に、好ましくは本発明の条件下で, すなわち塩基(I)：リン酸のモル割合2:1 〜 1:2, 特に好ましくは 1 : 1,5; まさに特に好ましくは 1,1 : 1 〜1 : 1,1の範囲で 主体となる多形体形Aが生じる。そのデータは例7に記載されている。更に、例  5, 6, 8 及び9に、多形体Aの合成の非敏感性（Ｒｏｂｕｓｔｈｅｉｔ） 又は反応条件の変化を示す。
【０１１６】
本発明の反応条件と異なる反応条件の適切な、特定の操作によって、更に別の、たとえば不安定な多形体を製造することができる: 例 10, 11, 12 (形B; アセトニトリル-溶媒和物), 例 16 (形 C; 準安定), 例 15, 18, 19 (非晶形)。例21に、特徴付けのために、形A, B, C, 及び無定形のＸ線回折図を示し、そして例22又は23に、比較としてのIR- 又はRAMAN-検査の結果を示す。
【０１１７】
以下に、I-P多形体A, B, C及び無定形の製造のための、好ましい溶剤を記載する:
形 A:有機溶剤又は水又はこれらの混合物中に（I）の塩基を有する溶液又は懸濁液からの製造。溶剤を好ましくは次の化合物から選ぶことができる; メタノール; エタノール; 1-プロパノール; 2-プロパノール; アセトン; 酢酸エチルエステル; ヘキサン; 2-ブタノン; トルエン; テトラヒドロフラン; イソプロピルエーテル; 1,4-ジオキサン; 1-プロパノール; 1-ブタノール; 2-メチル-1-プロパノール; 1-ペンタノール; 3-メチル-1-ブタノール; ジエチルエーテル; (tert-ブチル)メチルエーテル; テトラヒドロフラン; メトキシベンゼン; 4-メチル-2-ペンタノン, イソ-ブチルメチルケトン; ギ酸; 酢酸; ギ酸エチルエステル; 酢酸メチルエステル; 酢酸エチルエステル; 酢酸-n-プロピルエステル; 酢酸-n ブチルエステル; ジクロロメタン; ジメチルスルホキシド; (E)-1,2-ジクロロエタン;(Z)-1,2-ジクロロエタン; トリクロロエタン; トルエン; クロロベンゼン; ピリジン; 2-メトキシエタノール; 1,2-エタンジオール, グリコール; 1,2-ジメトキシエタン; 1,4-ジオキサン; 3,3-ジメチル2-ブタノン, tert-ブチルメチルケトン; ホルムアミド;N,N-ジメチルホルムアミド; N,N-ジメチルアセトアミド; 1-メチルピロリジン-2-オン; 
又はこれらの混合物,
好ましくは:
水; メタノールを; エタノールを; 1-プロパノール; 2-プロパノール; アセトン; 酢酸エチルエステル; ヘキサン; 2-ブタノン; トルエン; テトラヒドロフラン; イソプロピルエーテル; 1,4-ジオキサン; 1-プロパノール; 1-ブタノール; 2-メチル-1-プロパノール; 1-ペンタノール; 3-メチル-1-ブタノール; ジエチルエーテル; (tert-ブチル)メチルエーテル; テトラヒドロフラン; メトキシベンゼン; 4-メチル-2-ペンタノン, イソ-ブチルメチルケトン; ギ酸; 酢酸; ギ酸エチルエステル; 酢酸メチルエステル; 酢酸エチルエステル; 酢酸-n-プロピルエステル; 酢酸-n-ブチルエステル; ジクロロメタン; ジメチルスルホキシド;
又はそれらの混合物
最も好ましくは:
水; メタノールを; エタノールを; 1-プロパノール; 2-プロパノール; アセトン; 酢酸エチルエステル; ヘキサン; 2-ブタノン又はそれらの混合物。
【０１１８】
形 B: 好ましくはアセトニトリル又はアセトニトリル及び有機溶剤又は水からなる混合物から選ばれる。
【０１１９】
多形体 “無定形”: 
好ましくは: 水; メタノール; エタノール; 1-プロパノール; 2-プロパノール; アセトン; 酢酸エチルエステル; ヘキサン; 2-ブタノン; トルエン; テトラヒドロフラン; イソプロピルエーテル; 1,4-ジオキサン; 1-プロパノール; 1-ブタノール; 2-メチル-1-プロパノール; 1-ペンタノール; 3-メチル-1-ブタノール; ジエチルエーテル; (tert-ブチル)メチルエーテル; テトラヒドロフラン; メトキシベンゼン; 4-メチル-2-ペンタノン; ギ酸; 酢酸; ギ酸エチルエステル; 酢酸メチルエステル; 酢酸エチルエステル; 酢酸-n-プロピルエステル; 酢酸-n-ブチルエステル; ジクロロメタン; ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物、
最も好ましくは: アセトニトリル, 水; メタノール; エタノール; 2-プロパノール又はこれらの混合物。
【０１２０】
更に、本発明の対象は、I-Pのすべての多形体, 特に多形体A, B, C, “無定形” 及びこれらの混合物であり, この際多形体Aが特に好ましい。
【０１２１】
別の対象は、I-Pの多形体の製造の製造方法である。
【０１２２】
別の対象は、A, B, C, “無定形”より成る群から選ばれた多形体１種以上、好ましくは Aを有する医薬調合物である。別の対象は、痛み, 尿失禁, うつ病, 不安状態, 好ましくは痛み, 特に好ましくは急性及び慢性の痛みの治療用医薬の製造へのI-Pの多形体１種以上の使用である。
【０１２３】
更に、本発明の対象は、図1におけるような粉末回折図（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Aである。
【０１２４】
更に、本発明の対象は、粉末回折図において測定されたピークに相当する表 1（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Aである。
【０１２５】
更に、本発明の対象は、図9におけるような1064 nmで測定されたRAMAN-スペクトルによって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Aである。
【０１２６】
更に、本発明の対象は、次の反射角: 30,0 及び33,7 (それぞれ ± 0,2   2θ)の一方又は双方を含む粉末回折図によって特徴づけられる(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Aである。粉末回折図は更に次の反射角１つ以上を示すのが好ましい: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0, 18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9 及び32,0 (それぞれ ± 0,2   2θ)。
【０１２７】
更に、本発明の対象は、次のシグナル: 2912, 3020 及び3060 (それぞれcm-1 ± 4 cm-1で）の１つ以上を含む、ラマンスペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Aである。ラマンスペクトルは、次のシグナル: 2843, 2922, 2966 及び3089 (それぞれ cm-1 ± 4 cm-1で)の１つ以上によって更に特徴特徴づけられるのが好ましい。
【０１２８】
更に、本発明の対象は、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールとオルトリン酸を反応媒体中で反応させ、得られた多形体Aを場合により精製して、単離する、多形体Aの製造方法である。
【０１２９】
方法の好ましい実施態様において、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオール及びオルトリン酸を2:1 〜 1:2, 好ましくは1,5:1 〜 1:1,5; 特に好ましくは1,1 :1 〜 1: 1,1のモル割合で使用することができる。
【０１３０】
同様に、方法の好ましい実施態様において、反応を10-40℃, 好ましくは 20-30℃, 極めて好ましくは約25℃の温度で行うことができる。
【０１３１】
同様に、方法の好ましい実施態様において、反応媒体としてアルコールを場合により水との混合物の形で, 好ましくはイソプロパノール及び（又は）エタノールを場合により水との混合物の形で, 極めて好ましくはエタノールを場合により水との混合物の形で存在させることができる。
【０１３２】
同様に、方法の好ましい実施態様において、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールとオルトリン酸の混合物を0 -10℃, 好ましくは 5-7℃で攪拌し、場合により多形体Aで 0-10℃, 好ましくは 5-7℃で、結晶種を添加することができる。
【０１３３】
更に、本発明の対象は、上記方法にしたがって得られる多形体Aである。
【０１３４】
更に、本発明の対象は、図2におけるような粉末回折図（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Bである。
【０１３５】
更に、本発明の対象は、粉末回折図において測定されたピークに相当する表2（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Bである。
【０１３６】
更に、本発明の対象は、図9におけるような1064 nmで測定されたRAMAN-スペクトルによって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Bである。
【０１３７】
更に、本発明の対象は、次の反射角: 17,0, 17,4及び20,2 (それぞれ ± 0,2   2θ)の一方又は双方を含む粉末回折図によって特徴づけられる(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Bである。粉末回折図は更に次の反射角１つ以上を示すのが好ましい: 4,3, 14,6, 15,2, 15,6, 18,0, 及び31,6 (それぞれ ± 0,2   2θ)。
【０１３８】
更に、本発明の対象は、次のシグナル: 2940及び3070 (それぞれcm-1 ± 4 cm-1 で)の１つ以上を含む、ラマンスペクトルによって特徴づけられる、(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Bである。ラマンスペクトルは、次のシグナル: 2839, 2926, 2964及び3084 (それぞれ cm-1 ± 4 cm-1で)の１つ以上によって更に特徴特徴づけられるのが好ましい。
【０１３９】
更に、本発明の対象は多形体Aを、アセトニトリル又はアセトニトリルをベースとする媒体中で, 場合により高められた温度で攪拌し,  ついで得られた多形体Bを単離する、多形体Bの製造方法である。
【０１４０】
好ましい実施態様において、媒体は、アセトニトリル＞ 50 容量％, 好ましくは ≧75 容量％をベースとして, アセトニトリルを含有することができる。
【０１４１】
同様に、好ましい実施態様において、媒体がアセトニトリルと共にアルコール, 好ましくは エタノールを含有することができる。
【０１４２】
同様に、好ましい実施態様において、多形体Bへの変換を、10〜60℃, 好ましくは20〜50℃の温度で行うことができる。
【０１４３】
同様に、好ましい実施態様において、多形体B を、単離後に、≦60℃, 好ましくは≦40℃の温度で, 場合により減圧下に乾燥させることができる。
【０１４４】
更に、本発明の対象は、上記方法にしたがって得られる多形体Bである。
【０１４５】
更に、本発明の対象は、図3におけるような粉末回折図（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Cである。
【０１４６】
更に、本発明の対象は、粉末回折図において測定されたピークに相当する表3（CuKα線を用いて測定）によって特徴づけられるオルト-リン酸塩I-P多形体Cである。
【０１４７】
更に、本発明の対象は、次の反射角: 10,7及び11,4 (それぞれ ± 0,2   2θ)の一方又は双方を含む粉末回折図によって特徴づけられる(1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩の多形体Cである。粉末回折図は更に次の反射角１つ以上を示すのが好ましい: 16,7及び18,8 (それぞれ ± 0,2   2θ)。
【０１４８】
更に、本発明の対象は、10 ｍｇよりも少ない (1RS,3RS,6RS)-6-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオールのオルト-リン酸塩を、2日間50℃でアセトニトリルに懸濁させ, 上澄み液を濾過し, アセトニトリルを徐々に蒸発させ、得られた固体を一日室温で減圧乾燥させる、多形体Cの製造方法である。
【０１４９】
更に、本発明の対象は、上記方法にしたがって得られる多形体Cである。
【０１５０】
更に、本発明の対象は、CuKα線を用いて測定された、図4に示されるような粉末回折図によって特徴づけられる、オルト-リン酸塩I-Pの多形体“無定形”である。
【０１５１】
更に、本発明の対象は、多形体Bを＞50℃の温度で, 好ましくは減圧下に乾燥させる、多形体“無定形”の製造方法である。
【０１５２】
当該方法の好ましい実施態様において、多形体Bを、≧24時間, 好ましくは≧48時間, 特に好ましくは≧72時間,＞60℃の温度で, 好ましくは約68℃で減圧乾燥させることができる。
【０１５３】
更に、本発明の対象は、上記方法にしたがって得られる多形体 “無定形”である。
【０１５４】
I-H及びI-Pの合成例及び特徴付け： 
処理及び方法
“RT”は室温を, “Schmp.” は融点を意味する。
【０１５５】
その他に明記しない限り,  本発明のリン酸塩の合成例で溶剤の徐々の及び急速な蒸発を伴う処理を次のように実施する。
【０１５６】
約30-50 mgのリン酸塩（I）を、約 100 μＬの溶剤で処理する。試料の急速な溶解のために、試料を添加工程の間に超音波浴中で処理する。
【０１５７】
試料が可視検査によって完全に溶解される量の、その都度記載される溶剤を添加する。その後、溶液を注入スリンジに取り付けられた0,2 μm-フィルターによって濾過する。
【０１５８】
次の操作において、２つの処理方法で相異ある。
【０１５９】
溶剤を急速に除去するために, 試料を試料小瓶中で室温で覆いなしに保存して,溶剤の迅速な蒸発を達成する。溶剤を徐々に除去するために, 試料を試料小瓶中で室温で、針を用いて２〜３の細孔が施されたホイルで覆った。したがって、溶剤の蒸発を、開放された試料に比べて徐々に行うことができる。
【０１６０】
その他に明記しない限り, 以下、「減圧下」とは約 10 〜 150ミリバールの範囲の減圧を意味する。
【０１６１】
装置
粉末回折図を、STOE Stadi P, Shimadzu XRD-6000又はInel XRG-3000を用いて記録する。
Stoe Stadi P
回折メータ: トランスミッション
単色光分光器: Gebogen, ゲルマニウム (111)
波長: Cu Kα線
検出器: Linear PSD
スキャン方法: トランスミッション/移動 PSD/固定オメガ
スキャンタイプ: 2シータ:オメガ (2シ−タ: 2°-50°, ステップ0.5°;
オメガ1°-25°, ステップ0.25°, 時間/ステップ30秒）。
【０１６２】
Shimadzu XRD-6000
Cu Kα線
NaI シンチレーション検出器。3 °/分 (0,4秒/0.02° ステップ)で2.5 〜 40 °2θのシータ-2シータ 連続スキャン。
【０１６３】
Inel XRG-3000回折メータ
検出器:  CPS (Curved Position Sensitive),
2シータ 〜 120°
波長: Cu Kα線
溶解: 0,03° (2シータ)
記録: 2.5 - 40° (2シータ)
示差走査熱量測定
その他に明記しなかぎり、DSC検査をTA装置2920示差走査熱量計又はMettler-Toledo DSC 821 示差熱分析で実施する。
【０１６４】
試料を穿孔された蓋で閉じられたアルミニウム製ルツボ中で秤量する。試料を、通常 25℃ 〜250℃又は350℃の温度範囲で窒素流中で調べる。加熱速度は10℃/分である。
変調された（modulierte） DSC データを、冷却システムを備えたTA装置2920で記録する。
試料を蓋で閉じられた、しかし圧着されいないアルミニウム製ルツボ中で秤量する。
振幅変調は、0-150℃の下部の（unterlegter）加熱速度1 ℃/分で+/- 0.8℃及び60 秒間 である。
【０１６５】
熱重量分析
TGA検査を、TA装置2950熱重量分析器又はMettler-Toledo TGA/SDTA851を用いて実施する。TA装置2050中のIsotherme TG。
試料をアルミニウム製ルツボ中で秤量し、ついで窒素下に25 - 約200℃又は350℃の温度範囲で10℃/分の加熱速度で加熱する。
【０１６６】
ラマン分光分析
FT-ラマンスペクトルを、FT-ラマン960 スペクトルメータ (サーモ  ニコレー) を用いて記録する。劣起波長は1064 nmである。Ndの出力: 試料照射におけるYVO4 レーザーは、約 0,5 Wに設定する。検出器として、ゲルマニウム(Ge) 検出器を使用する。検査のために、試料を金で覆われたホルダー中で小瓶又は0,8 mmのガラスキャピラル中に設置する。128又は256スキャンを総計する。その波長範囲は、Happ-Genzel  アポダイゼーションの使用下で、スペクトル分解4 cm-1で98 - 3600 cm-1である。
【０１６７】
赤外(IR)分光法
赤外線スペクトルをMagna-IR 860 フーリエ-トランスホーメンション赤外 (FT-IR) スペクトロメータ (サーモ  ニコレー) を用いて記録する。この機器は、Ever-Glo mid/far IR IR-照射源、‘拡張領域’臭化カリウムビームスプリッター（Strahlteiler）及びDTGS (重水素化硫酸トリグリシン)検出器を有する。更に、サーモ スペクトラ-テク  コレクター（Tech Collector）を使用する。スペクトルに関して、128又は256スキャンを総計し、分解は約 1 - 4 cm-1である。
【０１６８】
試料を乾燥KBrと質量比99:1 〜 97:3 (KBr：試料)で混合する。測定のために、試料を約1,3 cmの大きさの試料キャリヤー中に置く。Log 1/R スペクトルを解明するために、背景（Hintergrund）スペクトルをKBr-試料で測定する。
【０１６９】
NMR分光法
溶液の形での1H-NMR スペクトルを室温でBruker装置AM-250スペクトロメータで記録する。一般に、約5 mgの試料材料を、約 0,03% (v/v) テトラメチルシランが添加された約 0,5 mlのDMSO-d6(NMR-grade)に溶解させる。
【０１７０】
比較例 1
塩酸塩I-Hの製造を、欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書（例18）における処理にしたがって行う:
試料H1〜H3の合成
比較例  試料H2
塩基（I）の製造を、欧州特許第0753506号（Ｂ）明細書（例18）に記載したように行う。電動アンカーミキサー, PT100 温度測定装置及びオイルベースの冷却/加熱装置を有する、100 Lの二重に覆われた反応装置中に、アセトン中に塩基（I）を有する溶液13,83 kg（6,09 kgの純粋な塩基（I）に相当）, 25 Lのアセトン及び3,18 Lの水を、25±5℃で攪拌下に予め入れる。この混合物を50±5℃に加温し、30±15分間、この温度で攪拌する。ついで3±2℃に冷却し、温度が +10℃を及び超えないように1,81 Lの37%塩酸を徐々に配量添加する。生成物を5±2℃で22 時間以内に結晶化する。
【０１７１】
ついで沈殿した固体を遠心分離し、まず50℃で減圧(150 ミリバールよりも低い圧力)で21 時間乾燥させ、ついで130℃で減圧(150 ミリバールよりも低い圧力)で18 時間乾燥させる。
収量: 4,34 kg (63 %)。
【０１７２】
Ｘ線粉末回折図の判定は、塩酸塩 I-Hの形A, C及びDの存在を示す。
示差熱分析は、３つの吸熱, ピーク温度を約110℃、約133℃, 約200℃及び207℃でを示す。
熱重量分析は、分解に至るまで重量減少を示さない。
【０１７３】
比較例  試料H1
1,3gの塩酸塩H2を、減圧乾燥器中のペトリ皿中で減圧乾燥器中の140℃で、46時間乾燥させる。
【０１７４】
Ｘ線粉末回折図の観測分析は、塩酸塩の形A及びDの存在を示す。
示差熱分析は、３つの吸熱, ピーク温度を約133℃, 約200℃及び206℃でを示す。
熱重量分析は、分解に至るまで重量減少を示さない。
【０１７５】
比較例  試料H3
501,3 mgのH2をペトリ皿中で秤量し、約 95% (±5) 相対大気湿度で、室温で180 時間貯蔵する。ついで試料をもう約6時間、乾燥パールの存在下に約 5% (± 5) 相対大気湿度で貯蔵する。
試料 の水分含有量は、熱重量分析後約 5%である。
【０１７６】
本発明の例
例 1 (試料 P3)
塩酸塩I-Hからの塩基の遊離を、次のように実施する。
【０１７７】
27,69 gの塩基（I）の塩酸塩を、500 mlの三頸フラスコ中で約140 mLの蒸留水に溶解し, 約15℃に冷却し、25℃以下の温度で、pH-値11が得られるまで水酸化ナトリウム溶液(32%)を添加する。その際、PTFE-ブレード攪拌棒を有する空気圧式攪拌機を用いて連続的に攪拌する。10 mlの水酸化ナトリウム溶液の添加後、白色の脂性固体が沈殿し, 攪拌を改善するために水酸化ナトリウム溶液を更に添加する前に、約10 mlの酢酸エステルの添加によって上記固体を溶解させる。20 mlの添加後、pH-値11が得られる。pH-値の試験はpH-試験紙を用いて行われる。
【０１７８】
後処理のために、塩基（I）を酢酸エステルで抽出し, 硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで減圧で回転させる。
【０１７９】
半分だけ回転させた溶液を、約5日、室温で放置する。
【０１８０】
この時点で、1 cmに至る大きさの無色結晶がフラスコの底に生じ, これを濾過し、ついで少量の冷酢酸エステルで洗浄する(固体1)。溶液を蒸発乾固する。フラスコ中に、ベージュ色の固体(固体2)が残存する。
【０１８１】
分析:
固体1:      融点（Smp.）: 134,1℃。
固体2:      融点: 118,0℃。
収量:
固体1: 6,07 g, 理論値の24,8%。
固体2: 16,49 g, 理論値の67,3%。
全収率: 理論値の92,1%。
【０１８２】
リン酸塩P3への変換は、次の処理にしたがって行われる。
【０１８３】
11,58 g の粗塩基（I）を250 mlの三頸フラスコ中で約 58 mLのエタノールに懸濁させ,  約0 - 10℃に冷却させ、滴下漏斗を用いて約29 mLの蒸留水中に約4,84 mLのリン酸 (c = 約85 重量％)を有する溶液を、温度が10℃を超えないように徐々に添加する。その際、PTFE-ブレード攪拌棒を有する空気圧式攪拌機を用いて連続的に攪拌する。約 5 mL の希リン酸の添加後、懸濁液をほとんど澄明化し,約 8 mLの添加後白色の固体が沈殿する。添加の終了後、反応混合物を一晩氷浴中で攪拌する。攪拌中、氷浴中の氷は解け、反応温度は徐々に室温に上がる。
【０１８４】
沈殿した固体を、G3-ガラス製濾過漏斗を介して濾過し、減圧で乾燥させる。
【０１８５】
収量:
9,85g (理論値の63%), 白色固体 P3。
【０１８６】
Ｘ線粉末回折図は形Aを示す。
【０１８７】
例 2 (リン酸塩 試料P1) 
250 mLの丸底フラスコ中で、17,5 gの塩基（I）を55 mLのエタノールに懸濁させ、希リン酸 (7,33 gの89%リン酸（45 mLの水中に）)を添加する。反応混合物に、結晶化のために（I）のリン酸塩を結晶種として入れ、5-7℃で3,5 時間、攪拌する。ついで生じた結晶をガラスフリットG3 を介して吸引濾取し、乾燥器で60-80 ミリバール及び40 〜 45℃の範囲の温度で約16時間乾燥させる。
【０１８８】
収量: 10,92 g (46 %)。
【０１８９】
エタノールからの再結晶のために、このリン酸塩10,9 gを250 mLの一頸フラスコ中で約 50 mLのエタノールに懸濁させ、取り付けられた還流攪拌器を有する沸騰加熱器中で全体で約100 mLのエタノールに溶解させる。磁気攪拌小棒を用いて徐々に攪拌しながら、室温に冷却する。約60℃で、白色固体が沈殿し, それゆえに懸濁液を新たに沸騰加熱し、ついでもう70 mLのエタノールを添加する。この溶液を徐々に攪拌しながら冷却させる(約40℃で白色の固体が沈殿する。)。室温に達した後、氷浴中で徐々に冷却し、ついで温度を約4℃で維持する。
【０１９０】
約16時間後、沈殿した固体をガラス製濾過漏斗を介して吸引濾取し、減圧乾燥器中で約60℃及び約 70-120 ミリバールの減圧で約2 時間、質量が一定になるまで乾燥させる。
【０１９１】
材料は結晶である。試料中に、約 0,2 mmまでの長さの小棒状結晶が見られる。
【０１９２】
収量:
9,47 g  P1 (理論値の87%)。
【０１９３】
分析:
HPLCを用いて、(塩基に対して) 69,3%の含有率が認められる。
HPLCを用いて約 95,1%の純度が認められる。
【０１９４】
Ｘ線粉末回折図は形Aの存在を示す。
【０１９５】
例 3 (リン酸塩 試料 P2 )
250 mLの丸底フラスコ中で、17,5 gの塩基（I）を55 mLのエタノールに懸濁させ、希リン酸 (7,33 gの89%リン酸（45 mLの水中に）)を添加する。反応混合物に、結晶化のために（I）のリン酸塩を結晶種として入れ、5-7℃で3,5 時間、攪拌する。ついで生じた結晶をガラスフリットG3 を介して吸引濾取し、乾燥器で60-80 ミリバール及び40 〜 45℃の範囲の温度で約16時間乾燥させる（例２参照）。
【０１９６】
更なる精製のために、このリン酸塩1,5 gを25 mLの一頸フラスコ中で約8 mLのエタノール-水混合物 (9:1 容量/容量)中に入れ、取り付けられた還流冷却器を用いて攪拌下に磁気攪拌小棒によって沸騰加熱する。澄明な溶液が得られるまで溶剤混合物を添加する（全容量約１１．５ｍｌ）。溶液を徐々に攪拌しながら、室温に冷却する。約5分後、白色固体が晶出する。ついで懸濁液を氷浴中で後攪拌する。
【０１９７】
4 時間後、沈殿する白色固体をG4-ガラス製濾過漏斗を介して濾過し、乾燥吸引濾取する。ついで固体を減圧乾燥器中で25℃で一晩乾燥させる。
【０１９８】
収量: 1,438 mg (理論値の95,8%)。
【０１９９】
白色結晶性固体。
ラマンスペクトル及びＸ線回折図は形Aの存在を示す。
【０２００】
例 4
精製のために、0,5 gのP1を25 mLの一頸フラスコ中で３mLのエタノール-水混合物 (9:1 容量/容量)中に入れ、取り付けられた空気冷却器を用いて沸騰まで加熱する。溶液を攪拌下に磁気攪拌小棒を用いて室温に冷却する。約5分後に、微細な白色固体が沈殿する。1 mLの溶剤を添加し, 同時に懸濁液を攪拌することができる。ついでこれを一晩約 4℃で後攪拌する。
【０２０１】
16 時間後、沈殿する白色結晶性固体をG4-ガラスフィルターを用いて濾過し, １回2 mLの冷エタノール-水-混合物で洗浄し、乾燥吸引濾取する。空気乾燥が終了した後、収量を測定する。
【０２０２】
収量: 431 mg (86,2%)。
【０２０３】
HPLC-純度分析によれば、試料は（Ｉ）の100%リン酸塩を含有する。
【０２０４】
示差熱分析による分析は、約125℃で吸熱性, 約139℃で吸熱性を示し、そしてついで約200℃以下で分解を示す。Ｘ線回折図は形Aを示す。
【０２０５】
例 5
合成の非敏感性は、酸に対する塩基の化学量論的割合の可能な変化によって明らかになる。この例中、その割合は塩基:酸=約1:1である。1,4 gの塩基（I）を、25 mLの二頸フラスコ中で7 mLのエタノール中に入れる。実験の開始時のpH値は、約pH = 9,2である。200μＬ-工程中で予め入れられた溶液に攪拌下に 磁気攪拌棒を用いて2,4 mlのリン酸-溶液 (c = 2 mol/L) を添加し、pH値を測定する。
【０２０６】
600μＬのリン酸-溶液の添加後、懸濁液を冷却する。1,4 mL (pH値: 7,3)後、溶液を 約40分さらに添加することなく攪拌する。白色固体が沈殿し、懸濁液は約 8,7のpH値を有する。酸を新たに200μＬ-工程に添加する。添加の終了後、約1 時間後攪拌し, ついで固体を平衡された（tarierten） G4-ガラスフィルターを介して濾過し, 一回約 4 mLのエタノールで洗浄し、設定された減圧で乾燥させる。約30分後、固体を試料容器中に充填する。
【０２０７】
収量: 1,886 g (理論値の99,7%), 白色固体。
【０２０８】
示差熱分析で、吸熱性を約134℃で示す。Ｘ線回折図は形Aを示す。質量損失は熱重量分析によって4,21% に30-150℃の範囲で測定された。
表
リン酸を用いる滴定の経過
【０２０９】
【表９】
2008531510.tif 000021
例６
合成の非敏感性は、酸に対する塩基の化学量論的割合の可能な変化によって示される。この例中、その割合は塩基:酸=約1:2である。1,4 gの塩基（I）を、25 mLの二頸フラスコ中で7 mLのエタノール中に入れる。実験の開始時のpH値は、約pH = 9,1である。200μＬ-工程中で予め入れられた溶液に攪拌下に 磁気攪拌棒を用いて5 mlのリン酸-溶液 (c = 2 mol/L) を添加し、pH値を測定する。
【０２１０】
2,4 mL (pH値: 7,0)後、溶液を約40分さらに添加することなく攪拌する。白色固体が沈殿し、その後懸濁液は約 8,7のpH値を有する。200μＬ-工程に酸の添加を続ける。添加の終了後、約1 時間後攪拌し, ついで固体をG4-ガラスフィルターによって濾過し, 一回約 4 mLのエタノールで洗浄し、設定された減圧で乾燥させる。濾液を捨てる。約30分後、固体を試料容器中に充填する。
【０２１１】
収量: 0,735 g  (理論値の38,9%), 白色固体。
【０２１２】
示差熱分析で、吸熱性を約134℃で示す。Ｘ線回折図は形Aを示す。質量損失は熱重量分析によって30-150℃の範囲で4,12%を測定した。
表
リン酸を用いる滴定の経過
【０２１３】
【表１０】
2008531510.tif 000022
例 7
Ｘ線回折図I P3のリン酸塩 
図6参照。
表 5中のピークリスト。
ラマンスペクトル I P3のリン酸塩。
ベースライン修正を有するスペクトル。
図5参照。
【０２１４】
例 8
合成の非敏感性は、酸に対する塩基の化学量論的割合の可能な変化によって及び種々の溶剤の使用によって示される。この例中、その割合は塩基：酸=約2：1である。
【０２１５】
14,5 mlのエチルエーテルを、151,4 mgの塩基（I）に添加する。懸濁液を超音波浴中で処理し、固体を溶解させる。ついで溶液を磁気攪拌棒を用いて攪拌する。リン酸 (30,6 mg, c = 85,7%) を 2 mlのエチルエーテルで希釈し、ついでエーテル中に塩基（I）を有する溶液を滴加する。懸濁液を30分攪拌し、ついで固体を濾過によって単離し、ついで減圧乾燥させる。収量は72,1 mgである。
【０２１６】
Ｘ線粉末回折によって、沈殿を形Aとして同定する。
【０２１７】
例 9
合成の非敏感性は、酸に対する塩基の化学量論的割合の可能な変化によって及び種々の溶剤の使用によって示される。
【０２１８】
この例中、その割合は塩基：酸=約2：1である。
【０２１９】
603,9 mgの塩基（I）を50 mlの丸底フラスコ中で秤量する。さらに50 mlのエチルエーテルを添加し、ついで懸濁液を磁気攪拌棒を用いて攪拌する。リン酸 (123,6 mg, c = 85%) を0,5 mlのメタノールで希釈し、エーテル中に塩基（I）を有する溶液に添加する。リン酸溶液の残りを、丸フラスコ中で少量のエチルエーテルの添加によって洗浄する。リン酸溶液を塩基の溶液に添加すると同時に、固体の形成が観察される。懸濁液を15分攪拌し、濾過によって単離する。乾燥 (3h, 減圧遠心分離)によって322.7 mgの固体が生じる。Ｘ線粉末回折は形Aを明らかにする。熱重量分析は5,2重量％の重量損失を示す。
【０２２０】
例 10
多形体形Bの形成のために、約30-50 mgの（Ｉ）のリン酸塩を約100μＬの溶剤で処理する。試料の急速な溶解のために、試料を添加工程中超音波浴で処理する。視覚試験したがって試料が完全に溶解するまで溶剤を添加する。その後、溶液を注入スリンジに設置された0,2 μm-フィルターによって濾過し、ついで溶剤の急速な蒸発を達成するために、試料小瓶中で室温で覆いをかけることなく放置する。
【０２２１】
生じた固体を、溶剤が完全に蒸発した後に集める。試料の完全な乾燥のために、ここれらを場合により更に室温で減圧で乾燥させることができる。
【０２２２】
合成を、75:25 (容量-容量%) の容量割合のアセトニトリル/エタノールからなる混合物中で実施する。急速蒸発から得られる試料の回折図はいわゆる好ましい配向(略号: PO) を示す (図1参照)ので, 試料を、材料の代表的な回折図を得るために慎重に粉砕する(図2参照)。
【０２２３】
Ｘ線回折図は形Bを示す。示差熱分析は、吸熱性を約117 ℃で示し, 吸熱性を約 145℃で示し、吸熱性を約150℃で示す。
【０２２４】
熱重量試験にしたがう質量損失：約160℃まで約8,5 %。
【０２２５】
カールフィッシャー滴定は、約5.9重量％の水分含有量を示す。
【０２２６】
H-NMRスペクトルは、１分子塩基あたり約0,2モルアセトニトリルの割合を示す。
【０２２７】
Ｘ線回折  形B
添付の図2参照。
【０２２８】
（I）のリン酸塩の形Bは、熱性データ, Ｘ線回折図, 1H NMR-スペクトル及びラマンスペクトルの点で形Aと異なる。
【０２２９】
形Bの熱分析は、約117℃及び約145℃で２つのより大きい吸熱性を, 約150℃でより小さい吸熱性を示す。
【０２３０】
熱重量分析は、約132℃まで7,75 %の重量損失を示す。カールフィッシャー滴定によって形Bに関して水含量5,9重量％を確認する。ついでこれらの２つの値の差異から、アセトニトリル含有量を推定する。
【０２３１】
形Aの赤外線- 及びラマンスペクトルは、形Bのスペクトルと異なる。
【０２３２】
形Bのラマンスペクトルは、約2249 cm-1でのピークによってアセトニトリルの存在を示す。
【０２３３】
形Bの赤外線スペクトルは、約〜2247 cm-1 でのピークによってアセトニトリルの存在を示す。
【０２３４】
形Bの赤外線スペクトルは、形Aで現れない、２，３の別のピークを示す。
【０２３５】
乾燥処理後にNMR-スペクトルの評価によって見いだされた種々の量のアセトニトリルは、形Bがおそらく変化しうる溶媒和物であることを示す。
【０２３６】
形Bはもっぱら次の試料から得られる。すなわち溶剤アセトニトリルを用いてのみ製造された試料からか又はこの溶剤を溶剤混合物中で比較的大きい割合で有する試料からである。
【０２３７】
例 11
形Aを室温で6日間アセトニトリルに懸濁させることで、形Bを再現可能に製造することができる。
【０２３８】
例 12
形Aを50℃で２日間アセトニトリルに懸濁させることで、形Bを再現可能に製造することができる。
【０２３９】
例 13
形 Bを13 時間40℃で減圧乾燥させる。Ｘ線粉末回折, 熱分析及び1H NMR-スペクトルによれば、何ら変化を物理学的形態に認められなかった。
【０２４０】
アセトニトリル含有量は、処理後に、1H NMR-スペクトルの評価が明らかにするように約 2,5%である。
【０２４１】
例 14
形 Bを24 時間40℃で減圧で乾燥させる。Ｘ線粉末回折, 熱分析及び1H NMR-スペクトルによればえ、何ら変化を物理学的形態に認められなかった。
【０２４２】
アセトニトリル含有量は、処理後に、1H NMR-スペクトルの評価が明らかにするように約 2,5%である。
【０２４３】
例 15
形 Bを3日間68℃で乾燥箱中で減圧乾燥させる。試料は非晶質材料に変化する。
この処理後、アセトニトリルは試料中にまったく残存しない。
【０２４４】
例 16
数ミりグラム(10 mgより少ない) の（Ｉ）のリン酸塩を2日間 50℃でアセトニトリルに懸濁させる。
【０２４５】
上澄み液を濾過し、ついで溶剤を徐々に蒸発させる。
【０２４６】
得られた固体を、分析前に１日室温で減圧乾燥させる。
【０２４７】
形A及びBからＸ線粉末回折図の比較から、いくつかのピーク位置はなるほど一致しているが, 他のピークが生じることが分かる。この他のピークは、形A及び形Bからなる混合物よりも形Cと呼ばれる新規の形であることを示す。
【０２４８】
形CのＸ線粉末回折図は、添付の図3である。
【０２４９】
例 17
10 mgの（I）のリン酸塩を2日間50℃でアセトニトリルに懸濁する。
【０２５０】
上澄液を濾過し、ついで溶剤を徐々に蒸発させる。
【０２５１】
得られた固体試料を、1日間室温で減圧で乾燥させる。
【０２５２】
このようにして得られた固体のＸ線回折図は、形AのＸ線回折図に相当する。ラマンスペクトルは、試料がアセトニトリルも含まれることを示す。
【０２５３】
例 18
（Ｉ）のリン酸塩の非晶形を、約3日間 68℃で減圧で形 Bの乾燥によって製造することができる。
【０２５４】
例 19
（Ｉ）の非晶質リン酸塩は、DVS (動的水蒸気吸着) 実験中、45 %相対湿度の相対大気湿度で結晶化する。このようにして形成された水和物 (形A)は、脱離（Desorption）中、安定である。
【０２５５】
例 20
非晶質リン酸塩は、75 %相対湿度の相対大気湿度 で貯蔵した場合8日後に結晶化して、形Aを形成する。
【０２５６】
示差熱分析は約 57℃で吸熱性を示し, 熱重量分析における重量損失は、100℃まで約1,82 %である。
【０２５７】
例 32
熱い部屋での非晶質リン酸塩の顕微鏡試験は、約105,6℃で融解しはじめ, 約106,2℃で完全に融解することを示す。
【０２５８】
熱い部屋での顕微鏡試験に対する加温又は冷却中、まったく再結晶は生じない。
【０２５９】
ガラス転移温度を、調節された示差熱分析によって約 86,7℃で得た。
【０２６０】
例 21
多形体形の回折図の概要をまとめて示す。
結晶形及び非晶形を粉末回折図を用いて区別することができる。
添付の図1 〜 4参照。
添付の表1 〜 3参照。
【０２６１】
例 22
多形体形A及びBの赤外線スペクトルの比較対照。
形A及びBを赤外線スペクトルを用いて区別することができる。
添付の図7及び8参照。
【０２６２】
例 23
多形体形A及びBのラマンスペクトルの比較対照。
形A及びBをラマンスペクトルを用いて区別することができる。
添付の図9及び10参照。
【図面の簡単な説明】
【０２６３】
【図１】図１は形Aの粉末回折図である。
【図２】図２は形Bの粉末回折図である。
【図３】図３は形Cの粉末回折図である。
【図４】図４は非晶質形の粉末回折図である。
【図５】図５はP3のラマンスペクトルである。
【図６】図６はP3の粉末回折図である。
【図７】図７は形A及び形Bの赤外線スぺクトルである(範囲4000 - 1800 cm-1)。
【図８】図８は形A及び形Bの赤外線スぺクトルである(範囲1800 - 400 cm-1)。
【図９】図９は形A及び形Bのラマンスぺクトルである(範囲3500 - 400 cm-1)。
【図１０】図１０は形A及び形Bのラマンスぺクトルである(範囲3150 - 2750 cm-1)。
【図１１】図１１は形Aの粉末回折図のピークリストである（表 1）。
【図１２】図１２は形Bの粉末回折図のピークリストである（表 2）。
【図１３】図１３は形Cの粉末回折図のピークリストである（表 3）。
【図１４ａ】図１４はP3のラマンスペクトルのピークリストである（表 4）。
【図１４ｂ】図１４はP3のラマンスペクトルのピークリストである（表 4）。
【図１４ｃ】図１４はP3のラマンスペクトルのピークリストである（表 4）。
【図１５】図１５はP3の粉末回折図のピークリストである（表 5）。
【図１】
2008531510.tif 000025
【図２】
2008531510.tif 000026
【図３】
2008531510.tif 000027
【図４】
2008531510.tif 000028
【図５】
2008531510.tif 000029
【図６】
2008531510.tif 000030
【図７】
2008531510.tif 000031
【図８】
2008531510.tif 000032
【図９】
2008531510.tif 000033
【図１０】
2008531510.tif 000034
【図１１】
2008531510.tif 000035
【図１２】
2008531510.tif 000036
【図１３】
2008531510.tif 000037
【図１４ａ】
2008531510.tif 000038
【図１４ｂ】
2008531510.tif 000039
【図１４ｃ】
2008531510.tif 000040
【図１５】
2008531510.tif 000041
【国際調査報告】
2008531510.tif 000042
2008531510.tif 000043
2008531510.tif 000044
2008531510.tif 000045