(57)【要約】本発明は、式（１．０）：2008513522.tif 000052の化合物およびかかる化合物の医薬上許容される塩に関する。本発明は、直接またはイミン基、ビニル基、炭素環式または複素環式鎖もしくは環あるいはイミン基またはビニル基および炭素環式もしくは複素環式鎖または環の組み合わせを介して活性を高める末端環系に関連するニトロフランまたは他の抗生物質を含む化学的性質に関する。抗生物質活性は、例えば、ニトロフラン部分で得られるが、かかる分子の残存構造は、微生物によるニトロ還元、標的細菌における取り込みおよび／または細胞内浸透を促進し、その一方で、薬理学的特性（吸収、体内分布など）に寄与することにより、さらに抗菌活性に寄与しおよび／または抗菌活性の範囲を拡大する。
2008513522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１．０）：
【化１】
2008513522.tif 000036
［式中：Ｗは存在しないか、ビニル(シスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくは、トランス）または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｗ’は存在しないか、または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を用いて示される式：
【化２】
2008513522.tif 000037
｛式中：実線と一緒の点線は単結合または二重結合を表し、Ｄ、Ｄ’’、Ｘ、ＭおよびＺは、各々独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択され、Ａは、Ｃ、ＮまたはＰから選択されるが、ＤまたはＸの少なくとも一つは、Ｃであり、好ましくは、Ｄ、Ｘ、Ｍ、ＡまたはＺの二つ以下は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮであり、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、環、例えば、キンゾリンを形成する場合以外、Ｄ’’は、ＣまたはＣＨでなければならず；ならびにｐおよびｎは、各々独立して、０、１および２から選択される｝
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、存在しないか、水素、ハロゲン（ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む）、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、アリール、ＯＨ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＰＯ（ＯＲ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲ４、ＳＡｒ、＝Ｏ、ヒドロキサム酸、複素環、下記の可溶化基および下記のＶＱＴ部（ただし、ＶＱＴが少なくとも１個は存在する）（末端環系）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基は置換されていなくてよく、または好ましくは、１−５個のハロゲン原子または１−２個のＯＲ４基で置換されていてもよく、アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニルおよびビチエニルからなる群より選択され、そのアリール基は、好ましくは、Ｒ４、下記の可溶化基および下記のＶＱＴ部から選択される１−３個の置換基により置換されていてもよく；
可溶化基は、好ましくは、式：
【化３】
2008513522.tif 000038
｛式中：ＧおよびＥは、各々独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ−アルキルから選択され；およびＪは、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３である｝
であり得るが、これに限定されるものではなく；
Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、アリール、複素環、上記の可溶化基から選択され、アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、性質が脂肪族もしくは芳香族である４−１４個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式構造および３ないし８個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式脂肪族あるいは芳香族構造との組み合わせからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏまたは式；
【化４】
2008513522.tif 000039
であり；
Ｑは、例えば、存在しないか、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アミン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、フェニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＲ１）−、−ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、ｔは０ないし１０である）から選択される安定なまたは不安定なリンカーとして作用し；および
Ｔは、式：
【化５】
2008513522.tif 000040
｛式中：ＡおよびＭは、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、ＮおよびＳから選択され；ｐ、ｎおよびｖは、各々独立して、０および１から選択され、好ましくは、ｎ＝１およびｐ＝０であり；および実線と一緒の点線は、単結合または二重結合を表し；および
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、存在しないかまたはＲ１における記載と同意義であり；
好ましいＲ５は、式：
【化６】
2008513522.tif 000041
（式中：Ｍ’は、ＣＨ、ＣおよびＮから選択され；およびＲ１０は、存在しないかまたはＲ１における記載と同意義である）
であり；
Ｌは、例えば、存在しないか、Ｃ１ないしＣ１０アルキル、Ｃ２ないしＣ１０アルケニル、Ｃ２ないしＣ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アミン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ１）−、−ＮＯＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、ｔは０ないし１０である）から選択される安定なまたは不安定なリンカーとして作用しており、複素環は、好ましくは、式：
【化７】
2008513522.tif 000042
（式中：ＡおよびＭは、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；および、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、存在しないかまたはＲ１における記載と同意義であり；ならびに実線と一緒の点線は単結合または二重結合を表す）
である｝
であり；
Ｔにおいてｎ＝０の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一つは、式：
【化８】
2008513522.tif 000043
に示されるようなカテコールのいずれかまたは式：
【化９】
2008513522.tif 000044
に示されるようなヒドロキサム酸（Ｒ１＝Ｈ）もしくはヒドロキサム酸塩（上記のＲ１）でなければならず；
Ｒ２およびＲ３が、（Ｗ’が中心構造である）式１．０において一緒になる場合、それらは、縮合する中心構造のＤおよびＤ’’原子と組み合わさって、下記の式：
【化１０】
2008513522.tif 000045
｛式中：実線と一緒の点線は、単結合または二重結合を表し、Ｘ、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、Ｄ’’’、Ｚは、各々独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択され；およびｎは０，１および２から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｒ１における記載と同意義であるか、または一緒になって、例えば、キナゾリンなどの環を形成する｝
となり；
ならびにＲ２およびＲ３が式１．０において一緒になると、
Ｒ１は、上記と同意義であり、または式：
【化１１】
2008513522.tif 000046
｛式中：Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｒ４における記載と同意義である｝
である：ただし、式１．０の化合物中、１個または複数の式：
【化１２】
2008513522.tif 000047
より選択される少なくとも１個のＶＱＴ部またはそのエナンチオマーが１、２または３カ所で存在しなければならず、式１．０の化合物は１個ないし９個のＴを有し、Ｖ，ＱおよびＴは、各々、独立して選択される］
の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化１３】
2008513522.tif 000048
［式中：Ｗは存在しないかまたはビニル（シスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくは、トランス）であり；
Ｄ、Ｘ、ＭおよびＺは、各々独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから選択され；
Ｖは、ＮＨ、Ｏ、Ｓまたは式：
【化１４】
2008513522.tif 000049
であり；
Ｑは、例えば、存在しないか、Ｃ１ないしＣ１０アルキル、Ｃ２ないしＣ１０アルケニル、Ｃ２ないしＣ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アミン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、フェニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ１）−、−ＳＯ２−、−ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｔは０ないし１０である）から選択される安定なまたは不安定なリンカーとして作用し；
Ｔは、式：
【化１５】
2008513522.tif 000050
｛式中：ＡはＯ、ＮＨ、ＮＲおよびＳから選択され；Ｍ’はＣＨまたはＮであり；およびＹはＨまたはＯＨである｝
から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲまたはＳＡｒであり；および
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、存在しないか（Ｒ１またはＲ２に結合するＸがＮまたはＣＨである場合）、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲおよびＳＡｒから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ１６は、アルキル、置換アルキル、フェニルおよび置換フェニルから選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、請求項１にて記載されるか、またはＲ３について定義される可溶化基である］
の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、式：
【化１６】
2008513522.tif 000051
［式中：実線と一緒の点線は、単結合または二重結合を表し、Ｘ、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、Ｄ’’’、Ｚは、各々独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択され；およびｎは０、１および２から選択され；ならびにＲ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｒ１における記載と同意義である］
を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が、ハロゲンまたは請求項１における記載の可溶化基である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
【請求項６】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
ヒトにおける細菌感染を治療する方法であって、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の化合物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
【請求項８】
ヒトにおける細菌感染を予防する方法であって、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の予防的に有効な量の化合物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
【請求項９】
ヒトを含む対象の表面から細菌を消毒する方法であって、消毒するための表面の領域を選択し、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を前記対象の表面上に、望ましい程度の消毒を達成するのに十分な量および時間で適用することを含む方法。
【請求項１０】
ヒトを含む対象の表面を滅菌する方法であって、滅菌するための表面の領域を選択し、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を前記対象の表面上に、滅菌を達成するのに十分な量および時間で適用することを含む方法。
【請求項１１】
細菌感染の治療または予防についての請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
細菌感染の治療または予防についての医薬の製造における請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
消毒についての請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
殺菌についての請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
滅菌についての請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＶがＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨまたはＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＶがＮＨまたはＯである、請求項２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年９月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／６１２１４８の優先権を主張し、それを出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、新規の抗生物質および細菌感染の治療または予防あるいは防腐剤、滅菌剤または消毒剤としてのその使用に関する。かかる化合物は、広範囲の抗菌活性および減少した好ましくない毒性副作用ならびに複数の抗生物質ファミリーに対して耐性である生物を含む、広範囲の微生物に対する抗生物質活性を示す。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景の以下の概説は、単に本発明の理解を助けるために提供されたものであって、この記載も、ここに記載されている文献も本発明の先行技術ではない。
【０００４】
院内感染または地域感染型細菌感染の管理は、抗生物質の１または複数のファミリーに対して耐性である細菌の出現により非常に困難になってきている。残念なことに、広範囲で見境のない抗生物質の使用は、抗生物質に耐性である細菌株の数の急速な増大につながる。最も重要なことには、臨床的に重要な微生物の間で耐性が出現し、このことは、現在利用可能な抗生物質の利用を脅かす。抗生物質に対する耐性が世界的に増大する傾向にあり、地域によって幅広い変化があることは、世界保健機関により、また科学文献で十分に立証されている。
【０００５】
現在利用可能な医薬に対して耐性である、微生物に対して特に活性である新規かつ有効な抗生物質が必要とされている。例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、β−ラクタムおよびフルオロキノロンに対する尿路感染症を引き起こす細菌の耐性は、かかる感染症の管理において重要な要素になってきている。ニトロフラン抗生物質は、主に尿路感染症の治療に数十年間使用されてきたにもかかわらず、最も一般的に遭遇する微生物において、このファミリーの薬剤に対する耐性は低いままであった（０−２％）（Ｇｕｐｔａ、Ｋ．Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ、ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ、ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｄｉｓ、Ｍｏｎ．２００３、Ｆｅｂ；４９（２）：９９−１１０；Ｎｉｃｏｌｌｅ、ＬＥ．Ｕｒｉｎａｒｙ、Ｔｒａｃｔ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ、ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ、ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．２００３．Ｆｅｂ；４９（２）：１１１−１２８）。ニトロフランはまた、麦芽耐性微生物により引き起こされる重症感染症の治療において有用であると示される。
【０００６】
しかしながら、感染症の治療のためにヒトに現在用いられているニトロフラン抗生物質はごくわずかであり、１つは一般名ニトロフラントイン（商品名として：マクロビッド（Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、マクロダンティン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ）、フラダンティン（Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ）が挙げられる）として周知である。これは成人および小児において、急性尿路感染症を治療し、再発性尿路感染症を予防するために用いられる。ニトロフラントインの欠点は、有効性が良好でないこと（すなわち、その抗菌活性を発揮するために比較的多量を必要とする）および広範囲の抗菌活性を有さないことであり、これにより細菌感染の治療におけるかかる化合物の使用が制限される。加えて、米国特許第３９７０６４８号、第３９７３０２１号および第３９７４２７７号は、以下の式：
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（アニリノ）キナゾリン、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｐ−ヒドロキシ−アニリノ）−キナゾリン、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｏ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンおよび２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（ｍ−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリンのニトロフラン抗生物質を開示している。かかる特許は、殺虫剤および家禽、ブタおよびウシなどの動物における飼料効率を向上させるための動物の成長促進剤としてのかかる化合物の使用を示唆している。かかる分子は、それが直接結合するニトロフラン基を有するキナゾリン分子と比べて動物の成長促進のために適当な食用飼料添加物であるという性質を獲得したが（米国特許第３５４２７８４号）、前記特許（第３９７０６４８号、第３９７３０２１号および第３９７４２７７号）から得られる化合物の欠点は、重要な病原体、例えば、エシュリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）およびサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）に対する活性がないことを前記特許が開示していることである。効力の著しい改善をもたらし、抗菌活性の範囲を拡大するニトロフランを得ることが好ましい。このことは、より低量の化合物が、インビトロおよび（動物における）インビボにおいて、動物およびヒトに影響を及ぼすより広範囲の病原体に対する抗菌作用を必要とすることを意味する。
【特許文献１】米国特許第３９７０６４８号
【特許文献２】米国特許第３９７３０２１号
【特許文献３】米国特許第３９７４２７７号
【特許文献４】米国特許第３５４２７８４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
優れた抗菌力および改善された薬理学的特性を有する新規の抗生物質は、抗生物質感受性および抗生物質耐性微生物により引き起こされる重症感染症の治療についての代替物を提供するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、直接またはイミン基、ビニル基、炭素環式もしくは複素環式鎖または環あるいはイミン基またはビニル基および炭素環式もしくは複素環式鎖または環の組み合わせを介して活性を高める末端環系（ｄｉｓｔａｌ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に関連するニトロフランまたは他の抗生物質を含む化学的性質に関する。抗生物質活性は、例えば、ニトロフラン部分で得られるが、かかる分子の残存構造は、微生物によるニトロ還元、標的細菌における取り込みおよび／または細胞内浸透を促進し、その一方で、薬理学的特性（吸収、体内分布など）に寄与することにより、さらに抗菌活性に寄与しおよび／または抗菌活性の範囲を拡大する。本発明は、抗生物質部分としてニトロフランに関して記載しているが、ニトロフランに関する出典が、抗生物質活性を有する部分を表すということが理解されるであろう。
【０００９】
存在すると、炭素環式もしくは複素環式鎖または環（「中心構造」として本明細書に記載）は、ニトロフランなどの抗生物質の活性を高めることおよび末端環系に対する結合点としての機能を果たすことの二重の役割を果たす。中心構造は、３ないし８個の原子の単環式環、優先的にはピラジンまたはトリアジン、ならびに４ないし１４個の原子からなる二環系、優先的にはキナゾリンでありうる。末端環系は、活性の最適部位でニトロフランまたは他の抗生物質の官能基と一緒になって中心構造と結合する。
【００１０】
末端環系は、ヒドロキシフェニル、カテコール、ビスカテコール、トリスカテコール（前者二つが適当なスカフォールドで一緒に結合したもの）、チアゾール、チアゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イミダゾールまたはイミダゾリンのいずれかである。末端環系が、チアゾール、チアゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イミダゾールまたはイミダゾリンである場合、末端環系の５位は、活性の最適部位で中心構造と結合するが、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジンあるいは性質が脂肪族もしくは芳香族の３ないし８個の原子を有する炭素環式または複素環式構造との他の組み合わせは、２位で結合する。末端環系はまた、性質が脂肪族もしくは芳香族である４ないし１４個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式構造および３ないし８個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式脂肪族あるいは芳香族構造との組み合わせでありうる。いくつかの場合において、末端環系はまた、抗菌活性または活性の範囲に寄与するヒドロキサム酸のような１以上の官能基を含む鎖式構造により置換されてもよい。本明細書に記載の「末端環系」なる語は、かかる鎖式構造を包含する。
【００１１】
末端環系において、２−フェニルオキサゾリン、オキサゾール、チアゾリン、チアゾール、イミダゾリン、イミダゾールまたはカテコールは、構造上、シェードモナス、バークホルデリアおよび他の細菌により用いられならびに細菌脂質Ａ生合成に用いられるマイコバクチンまたはトシデロホル（ｔｏｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅ）などの生物活性微生物成分に関する。本発明はかかる環構造の特性を活用し、ニトロフランの抗生物質および薬理学的特性を強化および拡大する。
【００１２】
本発明はまた、一般にニトロフランの影響を受けにくい生物および複数の抗生物質ファミリーに耐性である生物を含む広範囲の微生物に対し抗生物質活性を示す前記化合物の医薬上許容される製剤を含む。かかる新規化合物は、細菌感染の治療または予防に対する抗菌剤として、または防腐剤として、あるいは滅菌または消毒剤として有用である。
【００１３】
本発明は、式（１．０）：
【化１】
2008513522.tif 000003
［式中：Ｗは存在しないか、ビニル（シスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはトランス）または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｗ’は存在しないか、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３を用いて示される式：
【化２】
2008513522.tif 000004
｛式中：Ｄ、Ｄ’’、Ｘ、Ｍ、ＡおよびＺは、各々独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択されるが、ＤまたはＸの少なくとも一つはＣであり、好ましくはＤ、Ｘ、Ｍ、ＡまたはＺの二つ以下は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮであり、Ｒ２およびＲ３が一緒に環を形成する場合以外、Ｄ’’はＣまたはＣＨでなければならず；点線は所望の結合であり（環構造なし）；ならびにｐおよびｎは、各々独立して、０、１および２から選択される｝
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、存在しないか、水素、ハロゲン（ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む）、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、アリール、ＯＨ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＰＯ（ＯＲ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲ４、ＳＡｒ、＝Ｏ、ヒドロキサム酸、複素環、下記の可溶化基および下記のＶＱＴ部（末端環系）から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基は、置換されていなくてもよく、好ましくは、１−５個のハロゲン原子または１−２個のＯＲ４基で置換されていてもよく、アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ピリジル、フラニル、チオフェニルおよびビチエニルからなる群より選択され、そのアリール基は、好ましくは、Ｒ４、下記の可溶化基および下記のＶＱＴ部から選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
可溶化基は、好ましくは、式：
【化３】
2008513522.tif 000005
｛式中：ＧおよびＥは、各々独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ−アルキルであり；ならびにＪは、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３である｝
であり得るが、これに限定されるものではなく；
Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、アリール、複素環、上記の可溶化基から選択され、アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、性質が脂肪族または芳香族である４−１４個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式構造および３ないし８個の原子を有する置換もしくは非置換モノまたはビ炭素環式または複素環式脂肪族あるいは芳香族構造との組み合わせからなる群より選択され；
Ｖは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨまたはＯであり；
Ｑは、例えば、存在しないか、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アミン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、フェニル、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＰＯ（ＯＴ）２−、−ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、ｔは０ないし１０である）から選択される安定または不安定なリンカーとして作用し；および
Ｔは、式：
【化４】
2008513522.tif 000006
｛式中：ＡおよびＭは、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、ＮＨ、ＮおよびＳから選択され；ｐ、ｎおよびｖは、各々独立して、０および１から選択され；および点線は、所望の付加的結合を意味し；ならびに
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、存在しないかまたはＲ１における記載と同意義であり；
好ましいＲ５は、式：
【化５】
2008513522.tif 000007
（式中：Ｄは、独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択され；およびＲ１０は存在しないか、またはＲ１における記載と同意義である）
であり；
Ｌは、例えば、存在しないか、Ｃ１ないしＣ１０アルキル、Ｃ２ないしＣ１０アルケニル、Ｃ２ないしＣ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アミン、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルオキシ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＴ）２−、−ＮＯＨ−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、ｔは０ないし１０である）から選択される安定なまたは不安定なリンカーとして作用しており、複素環は、好ましくは、式：
【化６】
2008513522.tif 000008
（式中：ＡおよびＭは、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され；および、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、存在しないかまたはＲ１における記載と同意義であり；ならびに点線は所望の付加的結合を意味する）
である｝
であり；
Ｒ２およびＲ３が（Ｗ’が中心構造である）式１．０において一緒になる場合、それらは、縮合する中心構造のＤおよびＤ’’原子と組み合わさって、下記の式：
【化７】
2008513522.tif 000009
｛式中：Ｘ、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、Ｄ’’’、Ｚは、各々独立して、ＣＨ、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮから選択され；およびｎは、０、１および２から選択され；
式中：Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｒ１における記載と同意義である｝
となり；
ならびにＲ２およびＲ３が式１．０において一緒になると、
Ｒ１は、上記と同意義であり、または式：
【化８】
2008513522.tif 000010
｛式中：Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｒ４における記載と同意義である｝
である：ただし、式１．０の化合物中、１個または複数の式：
【化９】
2008513522.tif 000011
より選択される少なくとも１個のＶＱＴ部またはそのエナンチオマーが１、２または３カ所で存在しなければならず、式１．０の化合物は１個ないし９個のＴを有し、Ｖ、ＱおよびＴは各々、独立して選択される］
の化合物およびかかる化合物の医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
本発明はまた式１．０と類似の化合物を含み、ニトロフラン部分を別の抗生物質部分で置換する。かかる別の抗生物質部分は、Ｗを介する残存の式１．０と関連するであろう。
【００１５】
好ましいＴの例は、以下：
【化１０】
2008513522.tif 000012
のとおりである。
【００１６】
より好ましくは、Ｔは、式：
【化１１】
2008513522.tif 000013
［式中：ＡはＯ、ＮＨ、ＮＲおよびＳから選択され；ＤはＣＨまたはＮであり；およびＹは存在しないかまたはＯＨである］
から選択される。
【００１７】
（図面の簡単な記載）
図１は、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１の化合物ＶＩ）の存在下において、高分子中への放射性標識前駆物質の配合を図示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、式：
【化１２】
2008513522.tif 000014
［式中：Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲまたはＳＡｒであり、ｎ＝０、１または２である］
の新規カテコールピラジン類似体を含む。
【００１９】
カテコールキナゾリンおよび他のカテコールヘテロ二環式類似体は、下記の式：
【化１３】
2008513522.tif 000015
［式中：Ｒ２およびＲ３は、上記と一緒である］
を有する。
【００２０】
カテコールトリアゼン類似体は、下記の構造：
【化１４】
2008513522.tif 000016
［式中：Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲまたはＳＡｒである］
を有する。
【００２１】
ニトロフラン誘導体を含むビスカテコールは、下記の構造：
【化１５】
2008513522.tif 000017
［式中：Ｒ２およびＲ３は、上記と一緒であり得る］
を有する。
【００２２】
ピラジンに基づく誘導体は、下記の構造：
【化１６】
2008513522.tif 000018
［式中：ＡはＯ、ＮＨ、ＮＲ、Ｓであり；Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲまたはＳＡｒであり、Ｂは、ＣＨまたはＮである］
を有する。
【００２３】
キナゾリンに基づく誘導体は、下記の構造：
【化１７】
2008513522.tif 000019
［式中：ＡはＯ、ＮＨ、ＮＲまたはＳであり；ＢはＣＨまたはＮであり、Ｒ２およびＲ３は、上記と一緒である］
を有する。
【００２４】
ヒドロキシアリールチアゾリン、ヒドロキシアリールオキサゾリンおよびヒドロキシアリールイミダゾリンに基づく誘導体は、下記の構造：
【化１８】
2008513522.tif 000020
［式中：Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲまたはＳであり；Ｒ１３およびＲ１４は、水素、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、ＯＡｒ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＡｒ、ＳＨ、ＳＲまたはＳＡｒであり；およびＢはＣＨまたはＮである］
を有する。
【００２５】
本発明の化合物は、一般に、下記の一般的操作を用いて作製されうる。塩酸を、アントラニルアミドおよびメタノールと反応させ、塩酸アントラニルアミドを形成する。これに、徐々に塩酸、無水酢酸および水性アンモニアを添加し、２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンを形成する。次に、５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを、無水酢酸および硫酸と添加し、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンを形成し、クロロおよびアニリノの誘導体を調製するために用いる。例えば、五塩化リンおよびオキシ塩化リンを、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリンを形成するために添加し、様々な官能基が、キナゾリン上の４位に付加しうる。本発明者らは、かかる方法のより詳細な記載を実施例に記載する。
【００２６】
インビトロおよび（動物における）インビボ試験により、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリン化合物およびその誘導体の独自の抗菌特性を解明し、これらの分子の一連の活性が、治療が困難なヒト感染症の治療に非常に適していることが明らかになった。特に、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリンは、複数のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する活性を明らかにする。かかる特性は、マクロライド、β−ラクタムまたはフルオロキノロン類の市販薬と同程度である。さらに、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリンは、異なる構造群であり、現在臨床的に用いられるほとんどの抗菌剤に対して近年現れた一般的に見られる耐性の微生物メカニズムにより影響を受けない。また、本発明者らは、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）−キナゾリンは、強制的に経口投与すると、感染症のマウスモデルにおいてインビボで活性であり、したがってバイオアベイラビリティおよび比較的低い毒性を示すことを明らかにした。作用試験の初期態様はまた、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリンの抗生物質効果が、ＤＮＡ代謝の阻害、微生物における必要な細胞突起を介して引き起こされるということを明らかにした。これらの抗菌的および化学的性質はすべて、有効かつ安全な抗生物質分子を有することを表す。本出願における特定の用語は、以下の本文において記載する。
【００２７】
「アルキル」なる語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルをいう。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、これに限定されるものではない。アルキル基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびさらにより好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）アルキルでありうる。
【００２８】
「アルキル」なる語は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する「置換アルキル」を包含しうる。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、ケトン（アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル基を含む）およびエステル（アルキルオキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル基を含む）など）、チオカルボニル、アシルオキシ、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジン、イミノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルアルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含みうる。適当な場合、炭化水素鎖上で置換される部分は、それ自体を置換することができる。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレートおよびエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換および非置換型を含んでいてもよい。置換アルキルの例を以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換することができる。
【００２９】
「アルケニル」および「アルキニル」なる語は、長さおよび起こり得る置換は上記のアルキルに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基をいう。「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状炭化水素ラジカルである。ラジカルは、二重結合（複数でも可）についてシスまたはトランス形態のいずれかである。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含むが、これに限定されるものではない。「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖または環状炭化水素ラジカルである。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むが、これに限定されるものではない。
【００３０】
「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物あるいはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をいう。
【００３１】
「アミン」なる語は、（Ｃ１−Ｃ１０）、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）、さらにより好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）炭素原子を有し、窒素を含有する有機化合物をいい、かかる化合物は、アルキルの記載における上記の１以上の置換基をさらに有していてもよい。
【００３２】
「アルコキシ」なる語は、オキシを介して結合した直鎖飽和炭化水素または分岐飽和炭化水素をいう。アルコキシの例として、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびさらにより好ましくは（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシが挙げられる。アルキルの記載における上記の１以上の置換基をさらに有するアルコキシは、「アルコキシ」なる語の記載に含まれる。
【００３３】
「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」なる語は、長さおよび起こり得る置換は上記のアルコキシに類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する有機化合物をいう。
【００３４】
「アリール」なる語は、３−１４個の環原子および共有π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族ラジカルをいい、「ヘテロアリール」化合物を包含する。好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個の環原子が炭素原子である。「ヘテロアリール」なる語は、一般に、環中にＯ、ＳおよびＮから選択される１以上、好ましくは２個以下のヘテロ原子を有する芳香族複素環基をいい、アリールおよびヘテロアリールは、上記のアルキルに起こり得る置換が類似する。
【００３５】
「複素環」なる語は、環中にＯ、ＳおよびＮから選択される１以上、好ましくは２個以下のヘテロ原子を有する３−１４個の環原子を有する飽和、不飽和または芳香族でありうる環構造をいい、環は、アルキルの記載における上記の１以上の置換基をさらに有していてもよい。
【００３６】
「可溶化基」なる語は化合物の水溶性を高める置換基をいう。かかる基は、下記の式：
【化１９】
2008513522.tif 000021
［式中：ＧおよびＥは、各々独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ−アルキルから選択され、ＪはＯ、ＮＨまたはＮＨ３である］
を含みうるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
様々な実施態様において、本発明のニトロフランは、細菌感染を予防または治療するための剤形または医薬において治療的に用いてもよい。本発明は、対応する薬物治療法を提供し、ここにおいて、治療量の本発明のニトロフランは薬理学上許容される剤形で、例えば、これを必要とする患者または対象に投与される。したがって、本発明は、本発明のニトロフラン、および薬理学上許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を含む治療用組成物も提供する。一の実施態様において、かかる組成物は、細菌感染を治療または予防するために十分な治療的または予防的に有効な量の本発明のニトロフランを含む。治療組成物は、生理学上許容されるｐＨで水性溶液中に溶解してもよい。
【００３８】
「治療的に有効な量」とは、必要な用量および時間で、細菌感染の軽減などの望ましい治療結果を達成するための有効な量をいう。本発明のニトロフランの治療的に有効な量は、疾患状態、個人の年齢、性別および体重、ならびに個人において望ましい反応を惹起するための化合物の能力などの要因に応じて変化させてもよい。用法・用量は、最適な治療反応を提供するために調節してもよい。治療的に有効な量はまた、治療的に有用な効果が化合物の毒性または致死的効果を上回るものである。「予防的に有効な量」とは、必要な用量および時間で、細菌感染に関連する疾患の開始または進行の速度を防止または阻害するなどの望ましい予防結果を達成するための有効な量をいう。予防的に有効な量を、上記の治療的に有効な量に記載したように決定することができる。特定の対象について、特定の用法・用量は、個人の必要性および組成物を投与するかまたは組成物の投与を管理する人物の専門的判断にしたがって経時的に調節してもよい。
【００３９】
本明細書において用いられる「医薬上許容される担体」または「賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含み、生理学的に適合性を有する。一の実施態様において、担体は非経口投与に適当である。一方、担体は静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下または経口投与に適当であり得る。医薬上許容される担体として、滅菌水性溶液または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。かかる医薬上活性な物質の媒体および薬剤の使用は、当業者に周知である。一般的な媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合以外は、本発明の医薬組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性化合物はまた、組成物中に配合することができる。
【００４０】
治療組成物は、典型的には、製造および保存の条件下で、無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは高薬物濃度に適当な規則構造として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリセロールなど）およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性は、例えば、レクチンなどのコーティングの使用、分散の場合における必要な粒径の保持および界面活性剤の使用により保持することができる。多くの場合、かかる組成物において等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に配合することによりもたらされうる。さらに、本発明のニトロフランは、徐放性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物において投与することができる。活性化合物は、急速な放出に対し化合物を保護する担体を用いて調製することができ、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを包含する制御放出型処方である。生分解性、生体適合性ポリマーは、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）を用いることができる。治療組成物は、リポソームとして製剤化され、または他の規則構造は、例えば、特定の微生物、細胞、組織または器官に本発明のニトロフランの送達を補助する抗体で調製することができる。かかる製剤を調製するための多数の方法は、特許を受けているかまたは一般に当業者に周知である。
【００４１】
無菌注射溶液は、上記に列挙された成分の一または組み合わせとの適当な溶媒中に必要量の活性化合物（例、本発明のニトロフラン）を配合し、必要に応じ、次いで濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上記に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。無菌注射溶液の調製における無菌粉末の場合において、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分の粉末とそのあらかじめ無菌濾過された溶液からさらに望ましい成分が得られる。本発明の別の態様によると、本発明のニトロフランは、ニトロフランの溶解性を高める１以上のさらなる化合物を用いて製剤化してもよい。
【００４２】
本発明の別の態様によると、本発明の治療組成物は、本発明のニトロフランを含み、細菌感染の予防および／または治療に対するニトロフランの使用の使用説明書をさらに含む、容器または商業用包装中に提供してもよい。
【００４３】
したがって、本発明は、細菌感染の予防および／治療における使用説明書と一緒に本発明のニトロフランまたは上記の治療組成物を含む商業用パッケージをさらに提供する。
【００４４】
本発明は、細菌感染の予防および／または治療における本発明のニトロフランの使用をさらに提供する。本発明は、細菌感染の予防および／または治療における医薬の調製のための本発明のニトロフランの使用をさらに提供する。
【００４５】
本発明は、消毒剤、滅菌剤、殺菌剤としての本発明のニトロフランの使用をさらに提供する。
【００４６】
本明細書において上記および下記の全ての特許、特許出願および刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００４７】
本発明は、ある特定の実施態様を記載し、以下の実施例において記載するが、添付の特許請求の範囲の全体および意図される範囲内で修正および変更をなすことができるので、これに限定されないと理解される。
【００４８】
これから本発明のいくつかの実施態様をより具体的に記載するために、以下の実施例は本発明の特定の化合物、同一物を製造する方法、かかる化合物の試験からの結果の詳細を提供する。 
【実施例】
【００４９】
（実施例Ｉ）
【化２０】
2008513522.tif 000022
２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノン（Ｉ）
塩酸アントラニルアミドを、２００ｍｌのメタノール中２７．３ｇのアントラニルアミドの溶液に２０ｍｌの濃塩酸（３７重量％）を添加することにより調製した。
かかる混合物は、塩酸塩を析出させるために氷浴で冷却し、次いで、収集し、乾燥させ、生成物を得た。さらに、得られた塩酸塩の一部１７．４ｇ（０．１モル）を、１００ｍｌの無水酢酸で３時間還流し、一晩静置した。続いて、混合物を氷浴で冷却し、ブフナー漏斗上で濾過により固体を収集した。濾過ケーキを１００ｍｌの水中でスラリー化し、加温して溶解を促進し、次いで２８％の水性アンモニアを、混合物がアルカリ性になるまで添加した。冷却後、２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンは固体として析出し、次いで収集し、少量の氷水で洗浄し、７０℃で乾燥させ、６．７２ｇの望ましい生成物を得た。
【００５０】
５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒド（ＩＩ）
合計８６．５ｇの５−ニトロフルフリジンジアセテートを、少量ずつ９０ｍｌの硫酸（７３重量％）に１０ないし１５分かけて添加した。混合物を常温で３０分間、５０℃で１０分間攪拌し、３０℃に冷却し、次いで、１５０ｇのクラッシュアイス上に注いだ。混合物を濾過し、ゴム製デンタルダムを用いてブフナー漏斗上で可能な限り吸引乾燥させ、３２−３４℃で融解する、５１．５ｇの５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを得た。
【００５１】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノン（ＩＩＩ）
１６ｇ（０．１モル）の６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）キナゾリノンに１００ｍｌの無水酢酸、０．５ｍｌの９６％硫酸および２０ｇ（０．１４モル）の５−ニトロ−２−フランカルボキシアルデヒドを添加し、混合物を５０℃−６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１０分間沸騰させた。一晩静置した後、生成物は濾過により収集し、水で、次いで、メタノールで洗浄した。黄色固体を得た。かかる固体２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンを、下記のクロロ（ＩＶ）およびアニリノ（Ｖ）誘導体を調製するために用いた。
【００５２】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）
スターラー、攪拌冷却器を取り付け、塩化カルシウムトラップにより保護された５００ｍＬの三口フラスコに、９．０ｇの五塩化リン（０．０４３モル）および７０ｍｌのオキシ塩化リンを添加し、混合物を攪拌した。これに、１１．３ｇ（０．０４モル）の２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３Ｈ）キナゾリノンを添加し、１５ｍｌのオキシ塩化リンでフラスコ中にすすぎ入れた。混合物を、還流下で４時間加熱し、氷浴中で冷却し、１５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。析出した６−フルオロ−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリンを濾過により収集し、１００−１５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、１００ｍｌのジエチルエーテルでスラリー化し、次いで再濾過し、８．０９ｇの望ましい生成物を得た。
【００５３】
３，４−ジヒドロキシアニリン（Ｖ）
濃塩酸（１０ｍｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中４−ニトロ−１，２−カテコール（１２ｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（２ｇ）の混合物に添加した。混合物を２時間加熱し、常温に冷却した。望ましいアニリンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００５４】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリン（ＶＩ）
以下は、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］キナゾリンの４−［アミノカテコール］誘導体を得るための一般的操作である。マグネティックスターラーおよび加熱用の油浴を備えた丸底フラスコに３，４−ジヒドロキシアニリン（１モル）および３ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。３，４−ジヒドロキシアニリンを攪拌により溶解した後、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（ＩＶ）
（０．９ミリモル）を添加した。続いて、反応混合物を７０℃−９０℃で２時間加熱し、その後、５ｍｌの水を添加し、冷却後の溶液を結晶化のために冷蔵庫に入れた。３日後、黄褐色固体を収集し、まず水で、次いでメタノールで洗浄し、次いで乾燥させ、望ましい生成物を得た。
【００５５】
（実施例ＩＩ）
【化２１】
2008513522.tif 000023
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミノ］キナゾリン（ＶＩＩ）
かかる化合物を、３，４−ジヒドロキシアニリン（Ｖ）を２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチルアミン（１ミリモル）に置き換えること以外は、実施例Ｉと同様の製法で調製し、フラッシュクロマトグラフィー後に固体として望ましい生成物を得た。
【００５６】
（実施例ＩＩＩ）
【化２２】
2008513522.tif 000024
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−アミノキナゾリン（Ｉ）
トルエン（５ミリモル）中２Ｍのアンモニアを、トルエン中２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（３ミリモル）の溶液に添加した。容器を密閉し、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発した。望ましい混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００５７】
塩化２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾール−４−カルボキソイル（ｃａｒｂｏｘｏｙｌ）（ＩＩ）
米国特許第６４０３６２３号の記載から得られた２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾール−４−カルボン酸（３モル）を、０℃で塩化チオニル（３．１ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中触媒量のジメチルホルムアミドで処理した。反応物を、２時間常温に加温した。溶媒を除去し、物質を真空乾燥した。
【００５８】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾール−４−カルボキシルアミド］キナゾリン（ＩＩＩ）
乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）を、（ＩＩ）の生成物（１ミリモル）に添加し、混合物を氷浴で冷却した。（Ｉ）の生成物を、ピリジン（２０ｍｌ中０．９ミリモル）中で溶解し、ジクロロメタン溶液に１０分かけて添加した。反応物を、常温で２時間攪拌した。望ましい生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００５９】
（実施例ＩＶ）
塩化（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキソイル（Ｉ）
米国特許第６４０３６２３号の記載から得られた（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボン酸（３ミリモル）を、０℃で塩化チオニル（３．１ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中触媒量のジメチルホルムアミドで処理した。反応物を２時間常温に加温した。溶媒を除去し、物質を真空乾燥した。
【００６０】
（Ｓ）−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキシルアミド］キナゾリン（ＩＩ）
本化合物を、塩化（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキソイル（１ミリモル）を２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−アミノキナゾリン（０．９ミリモル）に代えて用いた以外は、実施例ＩＩＩについての記載と同様の製法で得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６１】
（実施例Ｖ）
塩化（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキソイル（Ｉ）
米国特許第６４０３６２３号の記載から得られた（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボン酸（３ミリモル）を、０℃で塩化チオニル（３．１ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中触媒量のジメチルホルムアルデヒドで処理した。反応物を２時間常温に加温した。溶媒を除去し、物質を真空乾燥させた。
【００６２】
（Ｒ）−２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキシルアミド］キナゾリン（ＩＩ）
本化合物を、塩化（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チアゾリン−４−カルボキソイル（１ミリモル）を２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−アミノキナゾリン（０．９ミリモル）に代えて用いた以外は、実施例ＩＩＩに記載の同様の製法で得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６３】
（実施例ＶＩ）
【化２３】
2008513522.tif 000025
３−［１，１０−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）スペルミニルカルボニル（ｓｐｅｒｍｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）］プロピオン酸（Ｉ）
本化合物を、Ｍｉｎｎｉｃｋ，Ａ．Ａ．，ＭｃＫｅｅ，Ｊ．Ａ．，Ｄｏｌｅｎｃｅ，  Ｅ．Ｋ．，Ｍｉｌｌｅｒ．Ｍ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９２，３５：８４０８５０，ＭｃＫｅｅ，Ｊ．Ａ．，Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，２：２８１２９１に記載の同様の製法で調製した。
【００６４】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−｛３−［１，１０−ビス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）スペルミニルカルボニル｝プロピオンアミド］キナゾリン（ＩＩＩ）
ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（１００μｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中化合物Ｉ（０．１ミリモル）の溶液に添加し、溶液を常温で２時間攪拌した。溶媒を乾燥除去し、生成物を真空下に静置した。物質を再度ジクロロメタン（１ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＤＭＦを添加した。攪拌を終了した後４０分間、反応を継続した。ピリジン（２００μｌ）およびエーテル（２００μｌ）中２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−アミノキナゾリン（ＩＩ）（０．８ミリモル）の溶液を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール存在下、触媒量の酢酸と２時間攪拌した。濃縮後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６５】
（実施例ＶＩＩ）
【化２４】
2008513522.tif 000026
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−アミノエチルアミノ］キナゾリン（Ｉ）
トルエン（１ｍｌ）中１，２−ジアミノエタン（２ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−クロロキナゾリン（１ミリモル）の溶液に添加した。反応容器を密閉し、８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、望ましい生成物を得た。
【００６６】
２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４−［２−ピオケリニルアミドエチルアミノ（ｐｙｏｃｈｅｌｉｎｙｌａｍｉｄｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）］キナゾリン（ＩＩ）
ピオケリン（Ｐｙｏｃｈｅｌｉｎ）（０．５ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中塩化チオニル（０．５１ミリモル）および触媒量のジメチルホルムアミドで処理した。反応物を、２時間常温に加温した。溶媒を除去し、物質を真空乾燥した。
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）を上記で調製された塩化アシルに添加し、混合物を氷欲で冷却した。実施例ＩＩＩの化合物ＩＩをピリジン（２ｍｌ中０．５ミリモル）中で溶解し、ジクロロメタン溶液に１０分かけて添加した。反応物を、常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。望ましい生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ピオケリン誘導体合成は、以下の文献：Ａ．Ｚａｍｒｉ，Ｉ．Ｊ．Ｓｃｈａｌｋ，Ｆ．Ｐａｔｔｕｓ，Ｍ．Ａ．Ａｂｄａｌｌａｈ．Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｙｏｃｈｅｌｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，１１４７−１１５０に記載されている。
【００６７】
（実施例ＶＩＩＩ）
【化２５】
2008513522.tif 000027
【００６８】
（実施例ＩＸ）
【化２６】
2008513522.tif 000028
【００６９】
（実施例Ｘ）
【化２７】
2008513522.tif 000029
【００７０】
（実施例ＸＩ）
【化２８】
2008513522.tif 000030
【００７１】
（実施例ＸＩＩ）
【化２９】
2008513522.tif 000031
【００７２】
（実施例ＸＩＩＩ）
【化３０】
2008513522.tif 000032
【００７３】
調製された化合物は、以下の方法により抗菌活性を評価した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定．
細菌．感受性試験を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）からの勧告にしたがって複数の細菌株に対して行った。試験した微生物菌株の例を表１に規定する。最終体積１００μｌのカチオン調節ミュラー・ヒントン・ブロス（ＭＨＢＣＡ）および１０５−１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの細菌接種物を用いてブロス微量希釈法によりＭＩＣを測定した。接種物を検証し、トリプシン大豆寒天プレート上の１０μｌの液滴の１０倍希釈物を適用することにより正確に測定した。３５℃で２４時間のインキュベーション後、ＣＦＵを計数した。１０５−１０６ＣＦＵ／ｍｌより多いかまたは少ない接種物を示す実験を不合格と判定した。対照抗生物質および試験化合物を、最高に望ましい最終濃度の２倍に相当する濃度に調製した。続いて、化合物を、マルチチャンネルピペットを用いて連続２倍希釈により９６ウェルマイクロタイタープレート中で直接希釈した。マイクロタイタープレートを３５℃で２４時間インキュベートし、６５０ｎｍでマイクロタイタープレートリーダーを用いならびに目視観察により成長を記録した。ＭＩＣを、目に見えない成長をもたらす化合物の最低濃度として定義した。少なくとも２種の市販の抗生物質（例、イミペネムおよびバンコマイシン）は、常に内部マイクロタイタープレート対照として各ＭＩＣアッセイにおいて含まれていた。ＡＴＣＣ株（２回以上の２倍希釈により異なるＭＩＣ）のＮＣＣＬＳ参考データと比べてかかる対照抗生物質のＭＩＣにおいて相違を示すマイクロタイタープレートからの結果を不合格と判定した。
【００７４】
選好性細菌．ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エル・モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）およびカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）に用いられた培地は、２％ウマ溶血液を含有するＭＨＢＣＡであった。ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびブランハメラ（モラクセラ）カタラリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に用いられた培地は、ＮＣＣＬＳにより推奨されたＨＴＭであった。これらの選好性菌の培養物を、５％ＣＯ２雰囲気中、３５℃でインキュベートした。ＭＩＣアッセイ前にエム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）の成長に使用したＭＨＢＣＡ培地に、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−８０を追加し、マイクロタイタープレートから得られる結果を４８時間のインキュベーション後に読み取った。バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）に使用した培地はウィルキンス・チャルグレン（Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｈａｌｇｒｅｎ）ブロスであり、嫌気性雰囲気下、３５℃で４８時間成長させた。
【００７５】
酵母．酵母の感受性試験もまた、ＮＣＣＬＳの勧告にしたがって行われた。試験は、以下の方法で細菌に対して行われた方法とは異なる：（１）勧告されおよび用いられた培地は、カンジダ・アルビカン（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対するＲＰＭＩであった；（２）酵母に対して用いられる接種物は、０．５×１０３ないし２．５×１０３ ＣＦＵ／ｍｌであった；および（３）３５℃で４８時間インキュベートした。また酵母についても、マイクロタイタープレートは、インキュベーション後にボルテックスし、ＭＩＣを、濁度における著しい減少（少なくとも８０％の成長阻害）をもたらす化合物の最低濃度として定義した。
【００７６】
時間−殺菌曲線．化合物の殺菌作用をまた、時間をかけて評価した（時間−殺菌曲線実験）。１×１０５−５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの細菌接種物を調製した。接種物を検証し、トリプシン大豆寒天プレート上の１０μｌの液滴の１０倍希釈物を適用することにより正確に測定した。３５℃で２４時間のインキュベーション後、ＣＦＵを計数した。望ましい範囲のＣＦＵ／ｍｌより多いかまたは少ない接種物を示す実験を不合格と判定した。時間−殺菌曲線実験を、５０ｍｌの振盪フラスコ中にセットした３０ｍｌのＭＨＢで２４時間かけて行った。試験化合物および対照抗生物質を０時に添加し、各時点でサンプルをフラスコから取り出し、上記のプレート計数によりＣＦＵを決定した。化合物処理した培養物から得られるＣＦＵを、抗生物質のない対照フラスコから収集したＣＦＵと比較した。試験化合物および対照抗生物質を、０．５ＭＩＣの濃度および上記のブロス微量希釈法により測定したＭＩＣでアッセイした。
【００７７】
作用試験の態様．高分子生合成アッセイを、抗生物質化合物により選択的に影響を及ぼされる微生物細胞過程を確認するために行った。ＭＨＢにおいて指数関数的に成長している細菌を洗浄し、完全な合成培地で（６００ｎｍで）０．２の光学密度に希釈した。続いて、細胞を、連続希釈した抗生物質化合物および放射性標識前駆物質を含有する９６ウェルプレート中に分配した。放射性前駆物質は、ペプチドグリカン合成におけるＤ−［３Ｈ］−アラニン、ＤＮＡ合成における［３Ｈ］−チミジン、ＲＮＡ合成における［３Ｈ］−ウリジンおよびタンパク質合成における［３Ｈ］−ロイシンであった。高分子を、１０％トリクロロ酢酸の存在下、氷上で１時間析出させる前に３５℃で３０分間配合した。続いて、放射性析出物をＧＣフィルター上で収集し、放射能を液体シンチレーション計数により測定した。データは、抗生物質化合物の非存在下で成長した対照細胞と比較して合計された放射能の百分率として示された。
【００７８】
インビボでの効果．化合物の抗菌活性はまた、マウスにおける全身感染症のエス・アウレウスモデルにおいて評価した。全身感染症を引き起こすために、ＣＤ−１雌マウス（２０ｇ）は、５％（ｗ／ｖ）ムチンを含有する０．５ｍｌのエンドトキシン遊離ＰＢＳ中で懸濁した、１０７ＣＦＵのエス・アウレウス株ニューマンを腹腔内に注入された。化合物を感染１時間後に投与し、各動物における腎臓は、細菌接種後５時間集菌し、プールした。組織をＰＢＳで均質化し、ホモジネートをＣＦＵ測定に対し連続希釈し、プレートした。
【００７９】
化合物を、微生物の成長阻害活性およびスペクトルの幅を測定するために複数の微生物について評価した。
【００８０】
例えば、実施例１の化合物ＶＩは、広範囲の臨床分離株ならびにグラム陽性菌およびグラム陰性菌の参考菌株に対して活性である。実施例１の化合物ＶＩを商業上利用可能な様々な種の化合物の他の抗生物質の見本と比較して試験した。実施例１の化合物ＶＩはイー・コリに対し有効であり、その活性は他のニトロフラン（例えば、フラゾリドン、ニトロフラントインおよびニトロフラゾン）より優れていた（表２）。作用試験の初期態様は測定した。実施例１の化合物ＶＩの抗生物質効果をＤＮＡ代謝の阻害、微生物における必要な細胞過程を介して引き起こしてもよい（図１参照）。かかる効果は、ＤＮＡトポイソメラーゼおよびＤＮＡ代謝の既知の阻害薬である、ノルフロキサシンについて観察されるものと同様であり、クロラムフェニコール（タンパク質合成阻害薬）および細胞壁ペプチドグリカン合成の阻害薬（データ省略）である、バンコマイシンで観察される効果とは異なった。実施例１の化合物ＶＩは、マウスにおけるエス・アウレウスの全身感染症モデルにおいて活性であった。実施例１の化合物ＶＩが腎臓において一般細菌の存在を減少したことを結果は示した。かかる結果は、実施例１の化合物ＶＩのバイオアベイラビリティおよびインビボで比較的低い毒性を証明した。
【００８１】
実施例ＶＩＩＩの化合物「ｑ」は、一般に、重度の日和見感染および／または院内感染を引き起こす細菌に対し抗菌活性を示した。これらは、グラム陽性菌（メチシリン−耐性およびメチシリン−選択性エス・アウレウス株［それぞれ４−８ｕｇ／ｍｌのＭＩＣを有するＭＲＳＡおよびＭＳＳＡ］および８ｕｇ／ｍｌのＭＩＣを有するイー・フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）のようなエンテロコッカス）およびグラム陰性菌（８ｕｇ／ｍｌのＭＩＣを有するエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｙｔｉｃａ）およびバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）のような治療が困難な感染症を引き起こす種を含む）ならびに嫌気性細菌（８ｕｇ／ｍｌのＭＩＣ）を含んでいた。実施例ＶＩＩＩの化合物「ｑ」のＭＩＣ（ｕｇ／ｍｌ）は  β−ラクタム、フルオロキノロンまたはマクロライドのような従来の抗生物質の種類のＭＩＣより優れており、ならびにこれらの抗生物質における耐性メカニズムを示す細菌株において、本発明に記載の新規の構造的特徴を欠く従来のニトロフラン抗生物質、ニトロフラントインに対し観察される抗菌活性より優れた抗菌活性であった（表３）。
【００８２】
実施例ＶＩＩＩの化合物「ｑ」はまた、ヘモフィルス・インフルエンザおよびブランハメラ（モラクセラ）カタラリスのような、地域感染型中耳炎および肺炎を引き起こす典型的な呼吸器病原菌に対し成長阻害活性を示した（１ｕｇ／ｍｌのＭＩＣ）。加えて、実施例ＶＩＩＩの化合物「ｑ」はまた、マイコバクテリウム属細菌に対し阻害活性を示した（８ｕｇ／ｍｌ）。細菌マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、結核を引き起こす病原体の一つであり、細菌属の仲間でもある。さらに、実施例ＶＩＩＩの化合物「ｑ」はまた、三種類のバチルス属細菌（すなわち、ビー・セレウス、ビー・サチリスおよびビー・アトロフェウス）に対し非常に優れた活性（８ｕｇ／ｍｌのＭＩＣ）を示した。炭疽病を引き起こす病原菌、バチルス・アンスランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）もまた、細菌属の仲間である。
【００８３】
【表１】
2008513522.tif 000033
【００８４】
【表２】
2008513522.tif 000034
【００８５】
【表３】
2008513522.tif 000035
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、２−［２−（５−ニトロ−２−フリル）ビニル］−４（３，４−ジヒドロキシアニリノ）キナゾリン（実施例１の化合物ＶＩ）の存在下において、高分子中への放射性標識前駆物質の配合を示す。
【図１】
2008513522.tif 000053
【国際調査報告】
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2008513522.tif 000055
2008513522.tif 000056
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