(57)【要約】本発明は、１つの薬学的組成物中に２つのストロンチウム塩を組み合わせることによって、非常に好ましい薬動力学的特性が得られるという発見に関係する。本発明は、一局面において、２つ以上のストロンチウム塩を含有する、医薬品として、特に、骨粗鬆症等の骨疾患の治療および予防のための医薬品として使用するための薬学的組成物に関係する。この組成物は、炭酸ストロンチウムおよび塩化ストロンチウムを含有することが好ましい。さらに、ビタミンＤ化合物、好ましくはビタミンＤ３が含有される場合がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種のストロンチウム塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも１種のビタミンＤ化合物を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで前記少なくとも２種のストロンチウム塩は：ショウノウ酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、エタンスルホン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、リンゴ酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、ケイ酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、および酒石酸ストロンチウムの群から選択される、薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、前記少なくとも２種のストロンチウム塩が：炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、およびケイ酸ストロンチウムの群から選択される、薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物が炭酸ストロンチウムを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ＳｒＣｌ２、ＳｒＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＳｒＣｌ２・６Ｈ２Ｏの群から選択される塩化ストロンチウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記塩化ストロンチウムがＳｒＣｌ２・６Ｈ２Ｏである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物が塩化ストロンチウム６水和物および炭酸ストロンチウムを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のビタミンＤがビタミンＤ３である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記薬学的組成物が可溶化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
軟骨または骨の障害／疾患の予防または処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１２】
前記医薬品が骨粗鬆症の治療または予防のためである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品が末梢性の投与のためである、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬品が経口投与のためである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
放出されるストロンチウムの量が４５分以内で少なくとも４０％である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬品が錠剤として処方される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記錠剤がコーティング錠である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬品が制御放出のために処方される、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が溶解可能な医薬品として処方される、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬品が矯味矯香付き飲料である、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
１投与量が３．０〜１５ｍｍｏｌのストロンチウムを含む、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１１〜２１のいずれか１項に規定される医薬品の治療上有効な量を被験体に投与する工程を包含する、治療方法。
【請求項２３】
軟骨または骨の障害／疾患の治療または予防のための、請求項２２に記載の治療法。
【請求項２４】
骨粗鬆症の治療または予防のための、請求項２２に記載の治療法。
【請求項２５】
３．０〜１５ｍｍｏｌのストロンチウムが投与量あたり投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
カルシウムを含む医薬品の投与をさらに包含し、ここでカルシウムの投与がストロンチウムの投与とは分離されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
以下：
ｉ）    少なくとも２種のストロンチウム塩を含む医薬品、および
ｉｉ）  少なくとも１種のカルシウム塩を含む医薬品
を備えるパーツのキットであって、組成物ｉ）およびｉｉ）が別個の単位であるパーツのキット。
【請求項２８】
前記医薬品ｉ）が請求項１〜１０に規定される薬学的組成物の１つ以上の特徴を有する、請求項２７に記載のパーツのキット。
【請求項２９】
前記医薬品が請求項１１〜２１に規定される医薬品の１つ以上の特徴を有する、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載のパーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、軟骨障害および骨障害の治療に有用な医薬品を製造するための薬学的組成物に関係する。本発明に従う組成物は、２つ以上のストロンチウム塩を含有し、さらにビタミンＤ化合物等の第２の活性成分を含有する場合がある。この組成物は、様々な型の調剤物において使用され得る。この組成物は、ストロンチウム塩の全量に対して多量のストロンチウムを含有し、よって骨疾患および骨障害治療のための医薬品の製造に大変有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
骨物質は、絶えず破骨細胞によって除去され、骨芽細胞によって形成された新たに形成される骨物質に置換されている。
【０００３】
この継続的プロセスは高度に調節されており、すなわち、例えば除去された分と同じ量の骨が形成される等、骨の全量が一定となるよう、破骨細胞および骨芽細胞の機能は連結している。
【０００４】
骨芽細胞は、骨基質であるコラーゲン性前駆体を合成し、これの石灰化も調節する。この骨芽細胞の作用は、骨格成長および骨格基質の要求に合致しており、また骨格の維持および力学的機能も調節している。
【０００５】
これらの作用は、ホルモン、成長因子、生理学的活性、および他の刺激等、様々な要因によって影響を受けると考えられる。骨芽細胞は、副甲状腺ホルモンおよびエストロゲンに対する受容体を有していると考えられている。破骨細胞は吸収される骨表面に接着し、ある様式の骨芽細胞からのシグナルによって活性化されると考えられている。
【０００６】
骨の再生および分解の調節が不適切となることによって、骨障害あるいは代謝性骨疾患が導かれることがあり得る。当該疾患の例には骨粗鬆症があり、閉経後骨粗鬆症、ページェット病およびくる病が挙げられる。
【０００７】
骨疾患の他の原因あるいは例には、クッシング症候群による副腎皮質ホルモン過剰、甲状腺亢進症、上皮小体亢進症、寝たきり、および骨の癌が挙げられる。
【０００８】
破骨細胞活性の相対的上昇は、例えば、骨粗鬆症において見られるもののように、骨密度および骨体積の減少を引き起こし得る。骨粗鬆症は、骨密度の全般的減少によって特徴付けられる。骨が細く、弱くなることによって、些細な外傷による骨折が増加する。骨粗鬆症は、一次疾患、あるいは別の疾患もしくは他の疾患の二次疾患のいずれかであり得る。
【０００９】
骨粗鬆症は最も一般的な代謝性骨疾患であり、女性の約３人に１人、男性の約８人に１人が骨粗鬆症を患っている。閉経後骨粗鬆症は、現在、最も一般的な骨粗鬆症の形態である。閉経後骨粗鬆症において最も多い骨折は、手首および脊椎の骨折である。老人性骨粗鬆症は、男女高齢患者が罹り、若年者が骨粗鬆症を患う場合もある。老人性骨粗鬆症は、大腿骨骨折が平均よりも高いことによって特徴づけられる。
【００１０】
エストロゲン欠乏症は、閉経後骨粗鬆症の主要な原因であると認められている。実際、エストロゲン等のステロイドが治療剤として使用され、カルシウム栄養補助剤およびビスホスホネートで補充される。この治療によって、体重増加（体液の浸潤−浮腫）、悪心、嘔吐、頭痛、子宮（頚管）粘膜からの出血、および血栓の危険性の増加のような、多くの副作用が生じた。さらに、近年の報告では、閉経後骨粗鬆症のエストロゲン治療が乳癌を引き起こしたことを示している。このように、骨粗鬆症等の骨障害の治療は、好ましくは、改良されてこれらの副作用を避ける、あるいは最小にし、且つ治療効果を上昇させるべきである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、骨疾患治療のための医薬品製造のための薬学的組成物に関係する。この医薬品は、活性成分の高含量、高溶解性および高いアベイラビリティーにより、副作用がより少なく、治療効果が改善された医薬品として、骨疾患および骨障害の治療を改善する。
【００１２】
本発明は、少なくとも２つのストロンチウム塩を含有する薬学的組成物に関係する。この組成物はさらに、少なくとも１つのビタミンＤ化合物を含有し得る。
【００１３】
本発明のさらなる局面は、本発明の薬学的組成物を、医薬品製造のために使用することに関係する。
【００１４】
本発明はさらに、本発明の薬学的組成物を、軟骨疾患／障害および骨疾患／障害の治療、あるいは予防のための医薬品の製造のために使用することに関係する。
【００１５】
本発明の一局面は、薬学的有効量の、本発明に従う薬学的組成物あるいは医薬品を患者に投与する工程を含む、治療方法に関係する。
【００１６】
本発明はさらに、以下の部品からなるパーツのキットに関係する：
ｉ．少なくとも２種類のストロンチウム塩を含有する医薬品、および
ｉｉ．少なくとも１種類のカルシウム塩を含有する医薬品であり、ここで組成物ｉと組成物ｉｉとは別個の物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（本発明の詳細な説明）
本出願は、特に軟骨障害および骨障害の予防または治療のための医薬品製造のための薬学的組成物に関係する。本発明の医薬品は、骨障害の症状の緩和に関して、驚くほど効果的であることが認められている。この医薬品は、骨障害治療のためのこれまでに記載されている医薬品より効果的であって、これを使用する際に関係する副作用はより少ない。この医薬品は骨粗鬆症の治療のために使用されるステロイドとは無関係なため、本発明に従う医薬品を使用する治療は、ホルモン治療に関係する副作用がない。
【００１８】
理論に縛られることなく、ストロンチウムおよび／またはビタミンＤおよび／またはカルシウムの共協調的な投与は、医薬品の効果の改善に寄与すると考えられる。ストロンチウムおよび／またはビタミンＤおよび／またはカルシウムとの協調的な投与は、カルシウムの吸収に関して骨組織を感作させ得、これによって骨組織に対する有益な効果が得られる。
【００１９】
このように、ストロンチウムとビタミンＤは、カルシウムと別々に投与することが好ましく、こうすることによってストロンチウム（およびビタミンＤ）は、カルシウムの吸収および骨形成を刺激、誘導する。ストロンチウム（およびビタミンＤ）は、骨の形成と、食物から得られるカルシウムおよび、医薬品および栄養補助食品から得られるカルシウムを含む、カルシウムの吸収を刺激する場合がある。
【００２０】
（カルシウム）
カルシウムは、骨組織の維持等、体内における様々な機能に必要である。特に、食物製品は、体内に容易に吸収されることが可能なカルシウムに富む。野菜等の他の製品もカルシウムを含有し、つまり、カルシウムの補給は、患者の食事を変えることによって増加し得る。食事が十分なカルシウムを身体に供給しない、あるいは身体が食品中のカルシウムを利用することができない場合に、カルシウムの栄養補助食品が必要とされる場合がある。
【００２１】
（ストロンチウム）
ストロンチウムはカルシウムと同様、アルカリ土類金属であり、他のアルカリ土類金属のように、酸化数が＋２であって、このため反応性が非常に高い。ストロンチウムには、８４、８６、８７および８８という４つの安定した同位体が存在し、後者が優勢に存在する。放射性同位元素８９および９０は、これまでに大きな関心を持たれたことがあるが、その毒性のため、これらの放射性元素は、本発明に関係しない。
【００２２】
カルシウムとストロンチウムとの化学的類似性のため、両化合物は類似する陰イオン官能基と容易に塩を形成する。ストロンチウムは通常の食品に少量存在し、その食品のほとんどは、これら２つの元素の類似性からカルシウムを含有する。
【００２３】
本発明は、骨障害の治療に関して、ストロンチウム、ビタミンＤおよびカルシウムの投与を協調させてカルシウム取り込みを刺激すること、ならびにカルシウムが骨の再生またはさらなる骨組織および／もしく骨密度の減少を防ぐのに利用可能であることを確実にすることは有利であるという知見に関する。骨障害あるいは骨疾患を患う患者にとって、食物から得られるストロンチウム、ビタミンＤ、およびカルシウムの量は十分でなく、通常の栄養補助食品は関係する化合物を適切な量で提供しない。
【００２４】
（ビタミンＤ化合物）
ビタミンＤ３は、体内におけるカルシウムおよびリンの代謝に必須の役割を果たしている。ビタミンＤ３前駆体である７−デヒドロコレステロールの豊富な供給がヒト皮膚内に存在し、これは適度な量の紫外線によって活性化されることのみを必要とする。ビタミンＤの欠乏は、ビタミンＤ２（照射酵母に見出され、一部の市販ビタミンに使用されている）もしくはビタミンＤ３（魚肝油および強化牛乳に見出される）の食品添加物の摂取、または紫外線への暴露によって補うことが可能である。
【００２５】
ビタミンＤ群と分類される化合物群は、２つの脂溶性化合物；ビタミンＤ２（カルシフェロール）およびビタミンＤ３（コレカルシフェロール）からなる。コレカルシフェロールは後に肝臓にて２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに転換され、これは続いて腎臓にて、１，２５ジヒドロキシコレカルシフェロールに変換される。後者のこれら２つのビタミンＤ３形態は、バイオアベイラビリティーの点から、コレアルシフェルール自体よりもそれぞれ５倍および１０倍効力が大きい。
【００２６】
（ストロンチウム組成物）
本発明は、少なくとも２種のストロンチウム塩を含むストロンチウム組成物を使用する改善された効果、ならびにストロンチウムおよび／またはビタミンＤおよび／またはカルシウムを協調的な投与の効果に基づく。
【００２７】
（ストロンチウム塩）
本発明の一実施形態は、少なくとも１種のストロンチウム塩を含むストロンチウム組成物に関係する。この組成物は医薬品の製造に使用され得る。
【００２８】
１グラムのストロンチウム塩から得られるストロンチウムの量は、化合物内のストロンチウム分子の数に対する化合物の分子量に依存する。即ち、ストロンチウム１分子当たりの分子量が小さい塩が好ましくあり得る。
【００２９】
これは、塩の有効率として表される場合がある。有効率（Ｒｅ）は、以下のように定義され得る：
【００３０】
【数１】
2008503504.tif 000002
有効率が大きければ、必要とされる塩の量はより少ない。比較的高量の活性成分が必要とされる場合、有効率の高いストロンチウム塩が好ましい。
【００３１】
ストロンチウム組成物に含まれるストロンチウム塩のＲｅは、０．２０を超えるか、または０．２５もしくは０．３０を超えるか、例えば０．３１を超えるか、例えば０．３２を超えるか、例えば０．３３を超えるか、例えば０．３４を超えるか、例えば０．３６を超えるか、例えば０．３８を超え、より好ましくは０．４０を超えるか、例えば０．４２を超えるか、例えば０．４４を超えるか、例えば０．４６を超えるか、例えば０．５０を超えるか、例えば０．５２を超えるか、例えば０．５４を超えるか、例えば０．５６を超えるか、例えば０．５８を超えるか、あるいは例えば０．６０を超える。
【００３２】
一実施形態において、ストロンチウム組成物に含まれるストロンチウム塩のＲｅは、０．３５を超え、より好ましくは０．４０を超え、最も好ましくは少なくとも０．４５または０．５を超える。
【００３３】
一実施形態では、少なくとも１つのストロンチウム塩が以下からなる群から選択される；ショウノウ酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、エタンスルホン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、リンゴ酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、ケイ酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、および酒石酸ストロンチウム。
【００３４】
第２の実施形態では、少なくとも１つのストロンチウム塩が以下からなる群から選択される。；塩化ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、ケイ酸ストロンチウム。
【００３５】
さらに、第３の実施形態では、ケイ酸ストロンチウム、即ちＳｒＳｉＯ２およびＳｒＳｉＯ４が本発明に使用される場合がある。
【００３６】
好ましい実施形態において、少なくとも１つのストロンチウム塩は、水和量の異なる塩化ストロンチウムであり、ＳｒＣｌ２、ＳｒＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＳｒＣｌ２・６Ｈ２Ｏからなる群から選択される。このストロンチウム塩は塩化ストロンチウム６水和物（ＳｒＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）であることがより好ましい。
【００３７】
炭酸ストロンチウムはＲｅが高いため、低量の塩で高量の活性成分を提供するので、好ましい塩となる。即ち、第５の好ましい実施形態では、ストロンチウム塩は炭酸ストロンチウムである。
【００３８】
本発明は特に、２つ以上のストロンチウム塩を使用して、改良されたストロンチウム組成物が処方され得るという知見に関係する。
【００３９】
胃におけるストロンチウムの溶解性あるいは有用性は、２つ以上のストロンチウム塩を組み合わせることによって改善され得る。即ち、一実施形態において、ストロンチウム組成物は、少なくとも２種のストロンチウム塩、少なくとも３つのストロンチウム塩、または３種より多くのストロンチウム塩を含有する。
【００４０】
上記有効率（Ｒｅ）はまた、少なくとも２種のストロンチウム塩を含む組成物に関しても考慮され得る。そこで、この有効率は、ストロンチウムの総重量を少なくとも２種のストロンチウム塩の総重量（「和」）で除算するように計算される。
【００４１】
【数２】
2008503504.tif 000003
少なくとも２種のストロンチウム塩のＲｅは、０．３０を超えることが好ましく、例えば０．３１を超える、例えば０．３２を超える、例えば０．３３を超える、例えば０．３４を超える、例えば０．３６を超える、例えば０．３８を超える、例えば０．４０を超える、または例えば０．４２を超える、例えば０．４４を超える、例えば０．４６を超える、例えば０．５０を超える、例えば０．５２を超える、例えば０．５４を超える、例えば０．５６を超える、例えば０．５８を超える。
【００４２】
一実施形態において、この少なくとも２種のストロンチウム塩のＲｅは０．３０〜１．００であり、例えば０．３５〜０．８０、例えば０．４０〜０．５９、好ましくは０．４６〜０．５８、またさらに好ましくは０．５０〜０．５７である。
【００４３】
別の実施形態において、ストロンチウム組成物に含まれるストロンチウム塩のＲｅは、０．３５より大きく、好ましくは０．４０を超え、最も好ましくは少なくとも０．４５または０．５以上であることが最も好ましい。
【００４４】
少なくとも２種の塩を組み合わせは、組成物の効果を最適化すること、および／または使用される化合物の所望されない効果を最小にすることにさらに役立ち得る。ある化合物（例えば、炭酸塩）の大量の取り込みは、胃腸内のｐＨを変化させ、これによって他の化合物の取り込みおよび分泌を好ましくない様式で影響を与え得る。代替的な実施形態において、この大量取り込みは、炭酸塩が胃液を中和し得るので有利であり得、この大量取り込みは胃酸過多の場合に特に好ましくあり得る。
【００４５】
２種以上のストロンチウム塩を組み合わせることによって、所望する効果が得られ得る。
【００４６】
この２種以上のストロンチウム塩は、以下からなる群から選択され得る；ショウノウ酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、エタンスルホン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、グルコン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、リンゴ酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、ケイ酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、および酒石酸ストロンチウム。
【００４７】
好ましくは、少なくとも２種のストロンチウム塩は、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、あるいはケイ酸ストロンチウムの群から選択される。
【００４８】
より好ましくは、少なくとも２種のストロンチウム塩は、炭酸ストロンチウムおよび塩化ストロンチウムであり、例えば、炭酸ストロンチウムと特に塩化ストロンチウム６水和物である。
【００４９】
塩化ストロンチウムは、組成物の安定した錠剤を形成する能力に対する正方向への影響を有していると考えられる。特に塩化ストロンチウム６水和物によって、容易な組成物の加湿が可能となり、これによって打錠に適する混合物の形成が可能となる。
【００５０】
理論に縛られることなく、さらに、塩化ストロンチウム、特に塩化ストロンチウム６水和物は、胃内部の酸性環境において第２のストロンチウム塩の溶解を刺激すると考えられる。よって塩化ストロンチウムは他のストロンチウム塩の効果を増強する。
【００５１】
炭酸ストロンチウムの高いＲｅは、少量の塩が高い量の活性成分を提供するので、好ましい塩である。
【００５２】
本発明に従うストロンチウム組成物は、２つのストロンチウム塩を異なる割合で含有し得る。即ち、炭酸ストロンチウムは、この組成物が含有するストロンチウム全量の１〜９９．９５％に寄与し得る。
【００５３】
一実施形態において、ストロンチウム組成物は５０％以上の炭酸ストロンチウムを含有する。この組成物は、好ましくは、モル分率に関して、塩化ストロンチウムの形態よりも炭酸ストロンチウムの形態で、より多くのストロンチウムを含有し得る。好ましい実施形態において、この組成物は、例えば、炭酸ストロンチウム形態のストロンチウム５５％〜９９．９５％および塩化ストロンチウム形態のストロンチウム０．０５％〜４５％、または炭酸ストロンチウム形態のストロンチウム６０％〜９５％および塩化ストロンチウム形態のストロンチウム５％〜４０％、または炭酸ストロンチウム形態のストロンチウム７０％〜９０％および塩化ストロンチウム形態のストロンチウム１０％〜３０％、または炭酸ストロンチウム形態のストロンチウム７５％および塩化ストロンチウム形態のストロンチウム２５％を、含み得る。
【００５４】
有効性の高い薬学的組成物において、塩化ストロンチウムの量は、その組成物の、例えば少なくとも０．０５％のストロンチウムに寄与する。他の実施形態において、塩化ストロンチウムの量は、少なくとも０．１％以上、例えば１％、例えば少なくとも５％または少なくとも１０％であり、さらに例えば、少なくとも１５％または少なくとも２０％以上の塩化ストロンチウムに寄与し得る。具体的な実施形態において、塩化ストロンチウムは、組成物中のストロンチウムの少なくとも２５％、例えば３０％に寄与するか、または代替的に組成物のうち４０％または５０％のストロンチウムに寄与する。
【００５５】
このストロンチウム組成物の効果の増加は、さらに、組成物の高溶解性と関係する。
【００５６】
従って、本発明に従うストロンチウム塩は、水中または胃の酸性環境中で容易に溶解可能なものであるべきである。胃のｐＨは４であるが、食物を摂取すると、このｐＨは４から２へと低下し得る。
【００５７】
ストロンチウム組成物の溶解性は、ストロンチウムイオンのアベイラビリティーに関して重要である。さらに、活性化合物が投与後正しいタイミングで利用可能であることを確実にするため、ストロンチウム塩（類）の溶解速度を評価することが重要である。
【００５８】
ストロンチウム塩（類）の溶解速度は、当分野で周知されている任意の方法によって測定され得る。ＳｒＣＯ３およびＳｒＣＬ２ならびにこれらの混合物の溶解速度は、実施例１０にて記載するように、誘導結合プラズマ質量分析計（ＩＣＰ−ＭＳ）を使用して測定した。
【００５９】
（第２の活性成分）
この薬学的組成物の効果の改善は、ストロンチウムおよび／またはビタミンＤおよび／またはカルシウムの協調的投与によって達成される。第２の活性成分は個別に、続いて、そして／または同時にストロンチウム組成物と共に投与され得る。従って、第２の活性成分は、別個の医薬品として投与されるか、または組み合わた医薬品においてストロンチウムと共に投与され得る。
【００６０】
一実施形態において本発明は、少なくとも２種のストロンチウム塩および１つ以上の第２の活性成分を含む組成物に関係する。
【００６１】
カルシウムの代謝は、ビタミンＤによって調節されており、本発明はさらに、ストロンチウムとビタミンＤ化合物との協調的な投与によって、軟骨障害および骨障害の改善した治療を記載する。ビタミンＤ化合物は、個別に、続いて、そして／または同時にストロンチウム組成物と共に投与され得る。従って、本発明に従い、ビタミンＤ化合物は、別個の医薬品により含まれ得、これによって別個にまたは続いてストロンチウム組成物と投与されるか、あるいは組み合わせ医薬品においてストロンチウムと同時に投与され得る。
【００６２】
本発明に従い、ストロンチウム組成物は、医薬品の製造に適する任意のビタミンＤ化合物を含有し得る。このビタミンＤ化合物は、１つ以上の天然に存在するビタミンＤ２化合物およびビタミンＤ３化合物、１つ以上のビタミンＤ２アナログおよびビタミンＤ３アナログ、あるいは体内にてカルシウムおよびリン酸塩の代謝を補助し得る任意の合成ビタミンＤ代替物であり得る。特に、カルシウムの吸収を増大させる能力のある化合物が好ましい。
【００６３】
一実施形態において、薬学的組成物は、１つ以上のビタミンＤアナログを含有する。第２の好ましい実施形態では、薬学的組成物は医薬品の調製に適切な形態にあるビタミンＤ２を含有する。第３の好ましい実施形態では、薬学的組成物は、医薬品の調製に適切な形態にあるビタミンＤ３を含有する。好ましい一実施形態において、薬学的組成物は、ビタミンＤ３あるいはビタミンＤ３アナログを含有し、最も好ましくはビタミンＤ３である。
【００６４】
骨障害治療の成功性は、カルシウムとの協調的投与によって上昇する。従って、本発明に従い、カルシウムは別個の医薬品に含有され得、これによってストロンチウム組成物とは別々に投与されるか、あるいはストロンチウム組成物に続いて投与され得る。従って、最適な利益のため、薬学的組成物は多量のカルシウムを含有すべきではない。理論に縛られることなく、この組成物がストロンチウムよりも多くカルシウムを含有する場合、ストロンチウムの効果は中和されると考えられる。よって、カルシウムに対するストロンチウムの重量割合は、１よりも小さくあるべきではない。さらに、ストロンチウム量がカルシウムの量を超える場合に、効果の上昇が得られると考察される。従って、カルシウムに対するストロンチウムの重量割合は１を超え、例えば１．２を超え、または例えば１．５を超え、または例えば１．８を超え、または例えば２を超え、または例えば５を超え、または例えば１０を超え、または例えば１５を超え、または例えば２０を超え、または例えば２５を超えることが、好ましい。
【００６５】
ストロンチウムを含む薬学的組成物は、僅かな量のカルシウムを含有することが最も好ましい。
【００６６】
この含ストロンチウム組成物はごく少量のカルシウムのみを含有し得るが、本発明はさらに、ストロンチウム含有医薬と協調的に投与するための、カルシウムを含有する第２の薬学的組成物に関係する。医薬品は、医薬品の調製に適した任意の形態でカルシウムを含み得る。
【００６７】
薬学的組成物の調製に有用なカルシウム化合物には、以下の化合物が含まれる。：酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム（あるいはグルビオン酸カルシウム）、グルセプテート酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、乳酸グルコン酸カルシウム、第２あるいは第３リン酸カルシウム。
【００６８】
本発明のカルシウム組成物は、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）あるいは第３リン酸カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）３／Ｃａ５（ＯＨ）（ＰＯ４）３）、あるいはクエン酸カルシウム（Ｃａ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２・４Ｈ２Ｏ）あるいは乳酸カルシウム（（ＣａＣＨ３ＣＨＯＨＣＯＯ）２５・Ｈ２Ｏ）等のカルシウムキレート化合物の形態にあるカルシウムを含有することが好ましい。
【００６９】
本発明のカルシウム組成物は、乳酸カルシウムあるいはグルコン酸カルシウムのような、他の物質と組み合わされた形態のカルシウムを含み得る。
【００７０】
好ましい一実施形態においてこのカルシウム組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびクエン酸カルシウムからなる群から選択されるカルシウム塩を含有する。
【００７１】
第２の実施形態においてこのカルシウム組成物は、カルシウム塩であるクエン酸カルシウムを含有する。
【００７２】
第３の実施形態においてこのカルシウム組成物は、カルシウム塩である炭酸カルシウムを含有する。
【００７３】
治療を改善することが可能な他の成分を、この組成物に従う薬学的組成物に加え得る。
【００７４】
さらに骨を強くするために、他の化合物を加え得る。このような化合物は、例えばケイ素のような他の金属から選択され得る。
【００７５】
一実施形態において本発明に従う組成物は、さらにケイ素を含有する。
【００７６】
本発明は、少なくとも１種のストロンチウム塩、ビタミンＤおよびカルシウム塩の協調的に投与によって、最も効果的な治療が得られるという知見に関する。この３つの成分は別々に、続けてまたは同時に投与され得る。最も重要なことは、カルシウム塩を少なくとも１種のストロンチウム塩およびビタミンＤ化合物とは別に投与すべき点である。
【００７７】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１９版，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されているような、通常の技術によって調製され得る。質量のばらつきおよび分解時間の標準試験は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記載されているように測定され得る。
【００７８】
本発明の一局面は、少なくとも２種のストロンチウム塩からなる薬学的組成物に関する。さらに別の実施形態において本発明は、この明細にて先に記載したストロンチウム組成物の任意の特性を有する薬学的組成物に関係する。
【００７９】
理論に縛られることなく、好ましい薬学力学的特性を有する組成物は、少なくとも２種のストロンチウム塩を組み合わせること（例えば、炭酸ストロンチウムおよび塩化ストロンチウム、特に塩化ストロンチウム６水和物）によって得られる。
【００８０】
この医薬品は、任意の適切な投与形態、特に経口投与の形態に調製され得る。
【００８１】
経口投与は、消化管にて吸収されるべき医薬品の好ましい投与形態である。医薬品の固形錠剤およびカプセルは、飲み込まれ、その後胃と腸で分解される。活性成分（１個または複数）は、小腸の内側を覆う吸収性粘膜によって小腸にてその大半が吸収される。液体薬剤または使用前に溶解する固形薬剤は、溶液として飲み込まれ得、これによって医薬品は胃へ入り、続いて活性成分が消化管、特に小腸にて吸収され得る。本発明の経口投与は、嚥下によって消化器系内部へ薬剤を導入することに関係する。医薬品の組成に応じて、活性成分を胃内部で、あるいは消化管を通過する間に吸収され得る。活性成分は血液循環系に移動し、血液循環を介して作用部位に到達する。
【００８２】
好ましい実施形態においてこの医薬品は、経口投与のためのものである。
【００８３】
本発明の医薬品は、様々な経口投与製剤のために調製され得る。この医薬品は、少なくとも２種のストロンチウム塩および適切な薬学的に受容可能な担体あるいは賦形剤を含有し、これは固体あるいは液体であり得る。
【００８４】
経口投与のためのこのような賦形剤としては、製薬等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、二酸化ケイ素、セルロース（好ましくは微結晶）、ポリビドン、グルコース、ゼラチン、ショ糖、ウルトラミル（ｕｌｔｒａｍｙｌ）、炭酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくは滑石および二酸化ケイ素である。
【００８５】
一実施形態ではマンニトールが好ましく、さらにポリビドン（ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン））およびステアリン酸マグネシウムが好ましくあり得る。さらなる実施形態では、この組成物はウルトラミル（ｕｌｔｒａｍｙｌ）を含有することが好ましい。
【００８６】
粉末においては、担体は、微細に分割された本発明の活性成分と共に混合された微細に分割された固体である。錠剤においては、本発明の活性成分は必要な結合能を有する担体と、適切な割合で混合され、所望する形および大きさに成形される。粉末および錠剤は、１％〜約７０％の本発明に従う組成物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、炭酸メチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。「調製物」という語には、カプセルを提供する担体として、カプセル化物質を有する本発明の組成物が含むことを意図され、このカプセル内で本発明の組成物は、担体を伴うにせよ伴わないにせよ、その組成物と関係している担体によって取り囲まれている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は経口投与に適する。
【００８７】
固形投与形態調製物には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座薬、および分散性顆粒が含まれる。固形投与形態調製物には、着色剤として働き得る１つ以上の物質、矯味矯香剤、安定剤、緩衝剤、人口甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、希釈剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、加湿剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化物質が挙げられ得る。
【００８８】
本発明に従う医薬品は、錠剤、カプセル、粉末、溶解可能な錠剤もしくは粉末として、または経口投与に適する任意の他の形態によって投与され得る。
【００８９】
好ましい調製物の形態は錠剤である。製造法は完全に一般的なものであり得、例えば、粉砕した成分の一部あるいは全部を含む顆粒中間体を作製し、続いて任意で他の成分と混合し、圧縮して錠剤とする。以下に記載するような錠剤の標準製造法を使用して安定した錠剤を形成することのできる薬学的組成物が、好ましい。錠剤の安定性は、当分野で公知の方法に基づいて評価され得る。好ましい一実施形態において、本発明の医薬品は錠剤である。
【００９０】
さらに、少なくとも２種のストロンチウム塩の組み合わせは、この組成物が錠剤に圧縮される能力を増強し得ることが企図される。一部のストロンチウム塩は、従来の薬学的賦形剤を用いても安定した錠剤を容易には形成しない。安定した錠剤の形成を容易にするために、少なくとも２種のストロンチウム塩が本発明に従って使用される。
【００９１】
初期の足跡により、一部の錠剤は数日以内（例えば、４〜５日以内）で数日で分解したため、錠剤の調製には困難が示された。本発明に従って、組成物は、安定した錠剤形成を助る少なくとも２種のストロンチウム塩を含有し、例えば、７日以内は分解せず、例えば２週間以内は分解せず、好ましくはこの錠剤は少なくとも３週間、または４週間、またはそれ以上の間安定であり、より好ましくは２ヶ月安定である。最も好ましくは、３ヶ月以上安定であり、例えば、少なくとも４ヶ月または５ヶ月、好ましくは６ヶ月安定である。等量の活性成分を有する均一な錠剤の形成に関するさらなる問題に直面した。これらの問題は、少なくとも２種のストロンチウム塩を使用することによって軽減され得る。
【００９２】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁液等の液体調製物、または使用直前に液体調製物へと転換されることを意図される固形調製物が挙げられる。乳剤は、水性ポリエチレングリコール溶液内の溶液に調製され得るか、またはレシチン、オレイン酸ソルビタン、あるいはアカシアゴム等の乳化剤を含み得る。水性溶液は、本発明の組成物を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁液は、微細に分割した本発明の組成物を、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知されている懸濁剤のような粘性物質と共に水中に分散させることによって、調製され得る。液状形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられ、本発明の組成物に加えて、着色剤、矯味矯香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【００９３】
本発明に従う医薬品は、点滴剤として投与され得る。点滴剤は、滅菌または非滅菌の、水性または油性の、溶液または懸濁液を含み得、適切な水性溶液中に溶解することによって調製され得、任意で殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意の他の適切な保存剤を含み、そして任意で界面活性剤を含む。次に、得られた溶液を濾過によって清浄にし、適切な容器に移し得、次いでこの容器を密封し、オートクレーブあるいは９８〜１００℃を３０分間保つことによって滅菌する。あるいは、この溶液を濾過によって滅菌し、無菌的に容器へ移す場合がある。点滴剤が含有するのに適する殺菌剤および殺真菌剤の例には、硝酸フェニル水銀あるいは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）がある。油性溶液調製物のための適切な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【００９４】
使用の直前に経口投与のための液状形態の調製物に転換されることを意図する固形調製物も含まれる。当該調製物は、溶解可能な錠剤あるいは溶解可能な粉末であ得る。当該液状形態には、溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。これらの調製物は、本発明の活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含み得る。
【００９５】
第２の好ましい実施形態において、この医薬品は溶解可能な錠剤である。
【００９６】
第３の好ましい実施形態において、この医薬品は溶解可能な粉末である。
【００９７】
液体調製物はさらに、少なくとも１種のストロンチウム塩（例えば、少なくとも２種のストロンチウム塩）を含有する飲料（例えば、フルーツジュース、カカオミルク、あるいはタンパク質／ビタミン組成物）であり得る。特に高齢者は、錠剤または他種の医薬品を嚥下するのに問題があり、より好ましい風味の飲料を好み得る。ストロンチウム塩（１個あるいは複数）は、その飲料の風味を許容できない方向へは変化させないことが好ましい。ストロンチウム塩の味を覆うために強い風味を有する飲料の使用が好ましい。一般に、塩化ストロンチウムの味は、炭酸ストロンチウムおよび他のストロンチウム塩の味よりもより不快であり、よって塩化ストロンチウムのモル比は、０．７５、０．５あるいは０．２５を下回る等、１を下回ることが好ましい。加えるストロンチウム塩の量は、必要に応じて調整すべきである。
【００９８】
（可溶化剤）
溶液中の薬剤はより早く吸収されることから、経口投与には懸濁液よりも溶液の方が好ましい。また溶液は、嗜好性という点において、患者によりよく受け入れられることが多い。薬剤の乾燥発泡性処方物を調製することが提唱されている。この乾燥発泡性処方物では、水（あるいは他の液体）に加えると、この医薬品は発泡作用によって水中に分散され、撹拌の結果として、あるいはその処方物の成分との相互作用によって溶解する。
【００９９】
調製物の溶解を助けるため、この医薬品に可溶化剤が含まれ得る。可溶化剤は、酸性成分とアルカリ成分（炭酸塩あるいは重炭酸塩）を含む発泡対であり得、これは水に接触すると二酸化炭素を発生する。この発泡対のアルカリ性成分は、酸性成分の化学量論的平衡より過剰に存在することが好ましい。
【０１００】
この酸およびアルカリは、、錠剤もしくは粉末が水に接触するようにされた場合に、これらの発泡および崩壊を提供する成分である。酸性成分として水和型および無水型双方のクエン酸が使用され得るが、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸等の他の食用の酸を同様に使用することができる。
【０１０１】
炭酸塩は、発泡を生ずる二酸化炭素の供給源を代表し、一般的に、（重）炭酸カリウムあるいは（重）炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、あるいはグリシン炭酸ナトリウム等の水溶性アルカリ炭酸塩である。発泡を誘発する以外に医薬品の強度に影響することが可能なので、炭酸塩の選択は非常に重要である。重炭酸ナトリウムは非常に溶解性が高く安価であるため、最もよく使用される炭酸塩の一つである。あるいは、修飾された重炭酸ナトリウムを使用することが可能であり、これは、粒子表面を炭酸ナトリウムに転換して安定性を増すために、一般的な重炭酸ナトリウムを加熱することによって得られる。
【０１０２】
発泡対は、迅速に分散し、処方物成分の溶解を助けるのに十分な量にて、使用される。
【０１０３】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物あるいは医薬品は、１つ以上の可溶化剤を含有する。
【０１０４】
本発明の可溶化剤は、ストロンチウム塩の溶解性の増加させ、これによってストロンチウムイオン（Ｓｒ２＋）の吸収を上昇させて血液循環に入るストロンチウムの量を増加させるのに役立つ。
【０１０５】
可溶化剤は、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウムの群から選択され得る。
【０１０６】
炭酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＣＯ３、あるいは炭酸アンモニウムとしてより正確なＣＨ２Ｏ３・ｘＮＨ３は、様々な割合の重炭酸アンモニウム（ＣＨ５ＮＯ３）およびカルバミン酸アンモニウム（ＣＨ６Ｎ２Ｏ２）からなる。
【０１０７】
一実施形態において可溶化剤は炭酸アンモニウムである。
【０１０８】
一実施形態においてこの炭酸アンモニウムは、各々等量のＣＨ６Ｎ２Ｏ２成分およびＣＨ５ＮＯ３成分を有する。
【０１０９】
一実施形態においてこの炭酸アンモニウムは、ＣＨ６Ｎ２Ｏ２をＣＨ５ＮＯ３よりも多く有する。
【０１１０】
一実施形態においてこの炭酸アンモニウムは、ＣＨ６Ｎ２Ｏ２をＣＨ５ＮＯ３よりも少なく有する。
【０１１１】
炭酸ナトリウムは、無水型、および各炭酸ナトリウム分子に会合した１０の水分子を含む水和型にて存在する。これによって化合物は迅速に水に溶解することが可能となる。
【０１１２】
一実施形態において可溶化剤は炭酸ナトリウムである。
【０１１３】
一実施形態においてこの炭酸ナトリウムは、炭酸ナトリウム１０水和物（Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ）である。
【０１１４】
一実施形態において可溶化剤は、好ましくはクエン酸と、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）またはグリシン炭酸ナトリウムとを基礎とする発泡対である。
【０１１５】
（潤滑剤）
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムあるいは安息香酸ナトリウム等の通常の水溶性潤滑剤を、典型的には最大約７．５％、あるいはそれより少なく含み得る。あるいは、錠剤は、例えばステアリン酸マグネシウム等を含有する固形潤滑プラセボ成型物（ｃｏｍｐａｃｔ）が一方の面上に作られ、続いて色素を予め潤滑する、液体潤滑圧縮物あるいは両面圧縮物による表面潤滑化を用いて作られ得る。
【０１１６】
（緩衝剤）
本発明に従う薬学的組成物および医薬品は、ｐＨを安定化／中和するのに有用な１つ以上の緩衝剤を含み得る。当該緩衝剤の例は、塩化アンモニウムあるいはクエン酸である。他の緩衝剤は、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ｔｒｉｓまたはｈｅｐｅｓを含み得る。
【０１１７】
（カプセル形成物質）
この医薬品は、医薬品を覆うカプセル形成物質を含み得る。カプセル形成物質は医薬品表面上でのコーティングであり得、活性成分に経口投与に適切な表面を提供する、さらにこのコーティングは、活性成分が口内の唾液に接触により直ちに放出されるのを妨げ得る。従って、カプセル形成物質は、消化器系の特定の部位に到達するまで活性成分の放出を遅らせるのに役立ち得る。胃における活性成分の放出を妨げることが有利である場合があり、従って、腸に到達するまで活性成分はカプセルに封入されてい得る。一実施形態では、ヒプロメロースおよびマクロゴール６０００をコーティング剤として使用する。詳細は以下を参照のこと。
【０１１８】
（制御放出の組成物）
以下の語は、本発明の目的のためには、実質的に制御放出と等価であるとみなされ得る：持続的放出、制御性放出、遅延放出、デポー、順次放出、長時間放出、計画的放出、長期放出、均衡放出、遷延放出、持続性、遅延性、徐放性、間隔放出、持続性放出、時間被覆、時限放出、遅延作用、長時間作用、重層時間作用、長期作用、持効性作用、反復作用、遅延作用、持続性作用、持続作用型薬剤、および持効性放出。これらの語のさらに詳細な議論は、Ｌｅｓｃｚｅｃｋ  Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）にて、確認することもできる。
【０１１９】
様々な制御放出技術が、非常に広範囲の薬剤製剤を対象としている。制御放出技術には、物理的システムおよび化学的システムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
物理的システムには、マイクロカプセル化、マクロカプセル化、および膜システム等の速度調節膜を用いる貯蔵システム；中空繊維、超微細孔トリ酢酸セルロース、および細孔高分子物質および発泡体等の速度調節膜を有さない型貯蔵システム；非孔性高分子マトリックスまたはエラストマーマトリックス（例えば、非侵食性、侵食性、環境因子移入、および分解可能、等）の中に物理的に分散させたシステム、ならびに非孔性高分子マトリックスまたはエラストマーマトリックス（例えば、非侵食性、侵食性、環境因子移入、および分解可能、等）の中に物理的に分散させた材料が挙げられる、モノリシックシステム；外側調節層と化学的に同様または異なる貯蔵層を含む、層構造物；ならびに浸透圧ポンプまたはイオン交換樹脂への吸着など他の物理学的手法、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
化学的システムには、高分子マトリックスの化学的腐食（例えば異種腐食あるいは同種腐食）、または高分子マトリックスの生物学的腐食（例えば異種腐食あるいは同種腐食）が挙げられるが、これらに限定されない。制御放出システムの分類のさらなる議論は、Ａｇｉｓ  Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８０（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）にて、確認することもできる。
【０１２２】
また、制御放出の薬物送達システムは、速度前計画型薬物送達システム、活性化調節型薬物送達システム、フフィードバック制御型薬物送達システム、および部位標的化薬剤送達系システムが挙げられる（しかし、これらに限定されない）、基本となる技術分野に基づいて分類され得る。
【０１２３】
速度前計画型薬物送達システムでは、送達システムからの薬剤分子の放出は、特定の速度特性で「前計画された」である。これは、送達システム内あるいはその周囲にある障壁媒体の中の薬物分の分子拡散子および／またはこれを通過する薬物分子の分子拡散を制御するシステム設計によって達成され得る。しばしばフィックの拡散の法則に従う。
【０１２４】
活性化調節型薬物送達システムでは、送達システムからの薬剤分子の放出は、いくつかの物理的プロセス、化学的プロセスまたは生化学的プロセスによって活性化され、そして／または外部からエネルギーを供給されることによって促進される。さらに、薬剤の放出速度は、利用するプロセスまたはエネルギー投入を制御することによって調節される。
【０１２５】
フィードバック調節型薬物送達システムでは、送達システムからの薬剤分子の放出は、生化学的物質等、体内で反応を誘発事象によって達成され得る。さらに、薬剤の放出速度は、フィードバック調節機構におけるセンサーによって検出される誘発因子の濃度によって調節される。
【０１２６】
部位標的化制御放出薬物送達システムでは、薬剤送達システムによって、活性分子は特定の部位または標的組織もしくは標的細胞に標的指向される。これは、例えば、薬物送達システムを標的組織（あるいは細胞）の近くへと導く部位特異的標的指向部分、送達システムの標的組織への輸送および好ましくは標的組織への取り込みを可能にする可溶化剤、およびスペーサーを介して骨格高分子に共有結合し、且つ標的組織で特定の酵素のみが開裂させることのできる切断可能な官能基を含有する薬物部分、を含有する結合体によって達成され得る。
【０１２７】
制御放出薬剤送達の好ましい様式は経口法であるが、本発明の制御放出組成物を送達する他の様式が用いられ得る。これには、粘膜送達、経鼻送達、眼内送達、経皮送達、非経口の制御放出送達、膣送達、直腸送達および子宮内送達が挙げられる。全てのこれらの投与量形態は、この明細書で議論する技術と共に、通常の技術を用いて製造され得る。
【０１２８】
経口投与に好ましい制御放出薬物組成物が多数開発されている。これには、浸透圧調節型消化器送達システム；水力学的圧制御型の消化器送達システム；膜透過制御型の消化器系送達システム（細孔膜透過制御型の消化器送達デバイスが挙げられる）；胃液耐性の腸標的化制御放出の消化器送達デバイス；ゲル拡散調節型の消化器送達システム；ならびに、陽イオンおよび陰イオンを含むイオン交換制御型の消化器送達システム、が挙げられるが、これらに限定されない。制御放出薬剤送達システムに関する更なる情報は、Ｙｉｅ  Ｗ．Ｃｈｅｎ，Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９２（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）にて、確認することもできる。これらの組成物の内のいくつかのものは、ここでさらに詳細を議論することとなる。
【０１２９】
有害な副作用の危険性を軽減するため、あるいは、これがなければ胃内の環境に暴露されることによる分解に供され得る薬剤の安定性を維持するため、錠剤に腸溶性コーティングが適用されて、胃内部で薬剤が放出されるのを防ぎ得る。この目的のために使用される高分子の大半は、水性溶媒中の溶解性がｐＨに依存するという事実によって機能するポリ酸であり、これらは、通常胃内で接するより高いｐＨを有する状態を必要とする。
【０１３０】
本発明の化合物の固形形態または液体形態をコーティングするために、腸溶性コーティングを使用し得る。腸溶性コーティングは、本発明の化合物が、胃液にさらされた時に、特定期間、投薬形態に物理的に取り込まれた状態であり続けることを促す。さらに、腸溶性コーティングは、迅速に吸収されるよう腸液中で分解するよう設計される。化合物の吸収の遅延は、消化管を通過する速度に依存し、そのため胃内容排出速度が重要な要因である。一部の研究者は、顆粒等の複数単位型の投薬形態が単回単位型よりも優れてい得ることを報告している。従って、好ましい一実施形態において本発明の化合物は、腸溶性コーティングされた複数単位型の投薬形態内に含まれ得る。より好ましい一実施形態では、本発明の化合物の投薬形態は、不活性コア物質上にある腸溶性コーティング剤固形分散物である化合物のスプレーコーティング顆粒によって調製される。これらの顆粒は、良いバイオアベイラビリティーで薬物の吸収を長期化する結果をもたらすことができる。
【０１３１】
典型的な腸溶性コーティング剤には、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、ポリビニル酢酸−フタル酸、およびフタル酸セルロース酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｔｏ  ｐｒｅｐａｒｅ  ａ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：１６１５−１６１９（１９８５）。分解時間、コーティングの厚み、および径破壊強度の好ましい組み合わせを持つように最初から設計された腸溶性コーティング投薬形態を達成するための試験に基づき、様々な腸溶性コーティング物質が選択され得る。Ｓ．Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｍａｄｅ  Ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ−ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  Ｐｈｔｈａｌａｔｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：４２ｐ（１９７０）。一実施形態では、ヒプロメロースおよびマクロゴール６０００が、コーティング剤として使用される。
【０１３２】
場合によっては、腸溶性コーティング剤の性能は、その透過性によって決まり得る。Ｓ．Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４：５−８（１９８１）。当該経口薬剤送達システムを用いると、薬剤放出過程は、腸溶性コーティング剤を通過する水性液体の拡散によって開始され得る。研究によって、腸溶性コーティング投薬形態からの重要な放出機構として、浸透圧駆動／破裂効果が提案されている。Ｒｏｌａｎｄ  Ｂｏｄｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｙ  ａｎｄ  Ｗｅｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ  ａｎｄ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｆｉｌｍｓ  Ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｆｒｏｍ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１：８８２−８８８（１９９４）。
【０１３３】
別の種類の有用な経口制御放出構造体は、固体分散体である。固体分散体は、融解（融合）法、溶媒法、あるいは融解溶媒法によって調製された固形状態の不活性担体あるいはマトリックス内の１つ以上の活性成分の分散物として定義することもできる。Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｓｕｐｅｒ  Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６：４９４１−４９５０（１９９８）。また、固体分散体は、固相分散体と呼ばれる場合もある。また、溶媒法によって得られるこれらの調製物を指すために、「共沈物」という語が使用される場合もある。
【０１３４】
固体分散体を使用して、難水溶性の可能性のある本発明の化合物の溶解性および／または分解速度を改善し得る。全般的なことは、Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｙｕａｓａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ＩＩＩ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｓｌｉｇｈｔｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｆｒｏｍ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｇｒａｎｕｌｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１：３９７−３９９（１９９３）を参照する。固体分散法は、元々、ポリエチレングリコールあるいはポリビニルピロリドン等の水溶性担体に薬剤を分散させることによって、難水溶性薬剤の溶解速度を増進するために使用された。Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｙｕａｓａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ＩＶ．Ｐｒｅｃｉｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  ａ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１：９３３−９３６（１９９３）。
【０１３５】
表面成分の溶解速度は、複数成分混合物中の他の成分によって影響を受け得るため、担体の選択は、分散する薬剤の溶解特性に対して影響を及ぼす場合がある。例えば、水溶性担体では、薬剤がマトリックスから急速に放出される結果となる場合があり、あるいは、難溶性もしくは不溶性担体は、薬剤のマトリックスからの放出が緩慢となる場合がなる。また、本発明の難水溶性化合物の溶解性は、一部、担体との相互作用によって上昇する場合もある。
【０１３６】
本発明の固体分散体に有用な担体の例には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｈａｓｅｇａｗａ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｔｏ  Ｐｒｅｐａｒｅ  ａ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：１６１５−１６１９（１９８５）。
【０１３７】
普通に周知されている、固体分散体を調製するための様々な方法がある。これには融解法、溶媒法、および融解溶媒法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
融解法では、水溶性担体中にある薬剤の物理的混合物を、これが融解するまで直接加熱する。次にこの融解混合物を冷却し、厳密に撹拌しながら迅速に固化する。最終固体物を疎砕して粉砕し、ふるいにかける。この方法を用いると、高温度から融解物を急速に消滅させることによって、システム中の溶質あるいは薬剤の過飽和を得ることがしばしば可能である。当該条件下では、瞬時の固化過程によって、溶質分子は溶媒マトリックス中に捕捉され得る。短所は、高温での融合プロセスの過程で、薬剤あるいは担体のいずれについても、多数の物質が分解されるかまたは蒸発する場合のあることである。しかし、物理的混合物を密封した容器内で加熱すれば、この蒸発の問題が避けられ得る。薬剤あるいは担体の酸化を防ぐために、真空下あるいは窒素等の不活性ガス層下での融解が採用され得る。
【０１３９】
溶媒法は、有機化合物または無機化合物の固体溶液または混合結晶の調製に使用されている。２つの固体成分からなる物理的混合物を共通の溶媒内で溶解し、次に溶媒を蒸発させることによって、溶媒法分散物を調製す得る。溶媒法の主な長所は、有機溶媒の蒸発に必要なのは低温であるため、薬剤あるいは担体の熱分解が妨げられ得ることである。しかし、この方法に伴ういくつかの欠点は、調製費用が比較的高いこと、液体溶媒を完全に除去することが困難なこと、おそらくは僅かな量の溶媒の、薬剤の化学的安定性に対する有害な影響の可能性のあることである。
【０１４０】
固体分散体を作製する別の方法は、融解溶媒法である。最初に薬剤を適切な液体溶媒に溶解し、次いでこの溶液を、７０℃未満で得られるポリエチレングリコール融解物中に直接混合することによって、液体溶媒を除去することなく固体分散体を調製することが可能である。選択される溶媒あるいは溶解されるアデノシンアナログは、ポリエチレングリコール融解物と混和性でない溶液であるように選択され得る。続いてこの融解物中で、多様な形態のアデノシンアナログが沈殿し得る。当該独自の手法は、融解法と溶媒法双方の利点を有する。Ｗｉｎ  Ｌｏｕｎｇ  Ｃｈｉｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６０：１２８１−１３０１（１９７１）。
【０１４１】
別の制御放出製剤は、イオン交換樹脂と本発明の化合物と間の複合体である。イオン交換樹脂−薬剤複合体は、酸性および塩基性薬剤の持続放出型製品を調剤するために使用されている。好ましい一実施形態では、イオン交換樹脂薬剤複合体粒子に高分子フィルムコーティングを処理し、これらの粒子からの薬剤放出を拡散制御されたものにする。Ｙ．Ｒａｇｈｕｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｉ：Ｃｏｄｅｄ  ｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｒｅｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｐｈｅｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｕｇｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｅｉｅｎｃｅｓ  ７０：３７９−３８４（１９８１）を参照する。
【０１４２】
注射可能なマイクロスフェアは、別の制御放出製剤である。注射可能なマイクロスフェアは、非水相分離法、および噴霧乾燥法よって調製され得る。マイクロスフェアは、ポリ乳酸あるいは共重合体（乳酸／グリコール酸）（Ｓｈｉｇｅｙｕｋｉ  Ｔａｋａｄａ，Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  ａ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  ｓｐｈｅｒｅｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４：１１４６−１１５０（１９９７））、およびエチルセルロース（Ｙｏｓｈｉｙｕｋｉ  Ｋｏｉｄａ，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５：１５３８−１５４５（１９８７））を使用して調製され得る。
【０１４３】
本発明の実践に際して使用される場合のある他の放出制御法は、実に様々ある。これらには、Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｉｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄから入手できる、ＳＯＤＡＳ（楕円体経口薬吸収システム）、ＩＮＤＡＳ（不溶性薬剤吸収システム）、ＩＰＤＡＳ（腸保護型薬剤吸収システム）、ＭＯＤＡＳ（多孔経口薬吸収システム）、ＥＦＶＡＳ（発泡性薬剤吸収システム）、ＰＲＯＤＡＳ（プログラム制御経口薬吸収システム）、およびＤＵＲＥＤＡＳ（二重放出系薬剤吸収システム）が挙げられる。ＳＯＤＡＳは、制御放出ビーズを利用する多種粒子製剤である。ＩＮＤＡＳは、難溶性薬剤の溶解性を増進するよう設計された薬剤送達法の一種である。ＩＰＤＡＳは、高密度制御放出ビーズと即時放出型顆粒との組み合わせを利用する多種粒子錠剤である。ＭＯＤＡＳは、制御放出シングルユニット製剤である。各錠剤は、薬剤の放出速度を制御する多孔半透膜によって覆われた内部コア物質から構成される。ＥＦＶＡＳは、発泡性薬剤吸収システムであり、ＰＲＯＤＡＳは、即時放出型ミニビーズと制御放出ミニビーズとの組み合わせを利用する多種粒子製剤である。ＤＵＲＥＤＡＳは、１つの製剤内で２種類の放出速度を提供する２層型錠剤である。これらの製剤は技術者に周知されているが、これらの製剤の一部については、より詳細をここで論じることとなる。
【０１４４】
ＩＮＤＡＳは、特に、難水溶性薬剤の溶解性および吸収特性を改善するために開発された。溶解性、特に消化管流体内での溶解は、難水溶性薬剤の総合的な経口のバイオアベイラビリティーを判定するのに重要な素因である。溶解性を増進することによって、薬剤の総合的な生物学的有用性を増し、結果として投与量の減少を得ることができる。ＩＮＤＡＳは、高エネルギーマトリックス錠の形態を取る。本発明の好ましい一実施形態では、作製には、エネルギー、賦形剤、および独特の加工手順の組み合わせと共に、アモルファス形態にあるアデノシンアナログを含める工程を包含する。
【０１４５】
所望する物理的形態に包含されると、得られる高エネルギー複合体は、再結晶化を防ぐための新しい高分子架橋結合法を利用する吸収プロセスによってよって安定化され得る。採用する賦形剤の溶解特性に連結して、本発明のアデノシンアナログの物理的状態の変化を組み合わせることによって、本発明のアデノシンアナログの溶解性は増進する。得られる吸収性アモルファスの薬物複合体顆粒は、持続的に円滑且つ継続的な吸収を促進するために、ゲル形成侵食性錠剤系と共に調剤され得る。
【０１４６】
ＩＰＤＡＳは、潜在的に刺激性あるいは潰瘍誘発性のある薬剤の消化管寛容性を増強し得る多種粒子錠剤技術である。消化管全体に渡って本発明の刺激性アデノシンアナログの分散を促進するＩＰＤＡＳ処方物の多種粒子的性質によって、腸保護が容易にされる。個々のビーズの制御放出特性によって、高濃度の薬剤が局所的に放出されること、および全身的に吸収されることが回避され得る。双方の手法を組み合わせると、本発明のアデノシンアナログの潜在的有害性を最小にすることに役立ち、結果として患者の利益が得られる。
【０１４７】
ＩＰＤＡＳは、多数の高密度の制御放出ビーズから構成される。各ビーズは、最初に本発明のアデノシンアナログが包埋されたマイクロマトリックスを製造し、続いてこのマイクロマトリックスを、生体内での速度制限性半透膜を形成する高分子溶液でコーティングするという２つの手順によって製造される。ＩＰＤＡＳ錠剤は、摂取されると胃内で崩壊してビーズを遊離し得る。続いてこれらのビーズは、好ましくは制御されて徐々に（供給速度に関係なく）、十二指腸および消化管を通過する。アデノシンアナログ放出は、マイクロマトリックス、続いて速度制御型半透膜の孔を通過する拡散過程によって発生する。ＩＰＤＡＳ錠剤からの放出速度は、最適な臨床的利益を伴う薬剤特異的吸収特性をもたらすよう特別に調整され得る。活性が迅速に開始されなければならない場合、即時放出型顆粒がこの錠剤に包含され得る。個人の力価のために投与量を減らすことが必要である場合、実質的に薬剤の放出に悪影響を及ぼすことなく、錠剤を投与の前に割り得る。
【０１４８】
ＭＯＤＡＳは、本発明の水溶性アデノシンアナログの吸収を制御するのに使用される場合のある薬剤送達システムである。ＭＯＤＡＳは、形成される半透膜による生体内での速度制限拡散の過程によって、物理的に薬剤の放出を操作する非崩壊性錠剤処方物である。この拡散過程は、体内への摂取が抑制される等、薬剤の消化管液への提示速度を本質的に決定する。賦形剤の使用が最小であるため、ＭＯＤＡＳは容易に小型製剤に適応することができる。各ＭＯＤＡＳ錠剤は、活性成分と賦形剤とを含有するコア物質として出発する。このコアが不溶性高分子および溶解性賦形剤でコーティングされている。錠剤は摂取されると、消化管流体が外側コーティング層の溶解性賦形剤を分解して、実質的に不溶性高分子を後に残し得る。結果生じるのは、消化管から水溶性薬剤の内側薬剤コア物質へと流体を連絡する小さく細いチャネルのネットワークである。この流体はこれらのチャネルを通じてコア物質内へ侵入し、薬剤を分解する。さらに、得られる薬剤の溶液は、制御されながら拡散して出て行くこともできる。これによって、調節分解と吸収の両方が可能とな得る。このシステムの利点は、錠剤の薬剤放出孔が、錠剤のほぼ全表面に渡って分布している点である。これによって、均一な薬剤吸収が促され、攻撃的な単一方向的薬剤送達が減少する。ＭＯＤＡＳは非常に柔軟性のある投薬形態であり、内部コア物質と外側半透膜のどちらも、薬剤の個々の送達要求性に合わせて変更できる。特に、内側コア物質に賦形剤を加えることは、より予測可能な放出速度と吸収速度とを助長する、錠剤内の微小環境を作り出すのに役立ち得る。外側コーティング剤の即時放出を加えることによって、組み合わせ製品の開発が可能とな得る。
【０１４９】
加えて、ＰＲＯＤＡＳが、本発明のアデノシンアナログを送達するのに使用され得る。ＰＲＯＤＡＳは、直径が１．５〜４ｍｍの範囲の大きさの、制御放出の小錠剤の作製に基づいた、多種粒子薬剤送達法である。ＰＲＯＤＡＳ技術は、多種粒子錠剤法と親水性マトリックス錠剤法を合わせたものであり、一つの製剤にて、これら両方の薬剤送達システムの利点が組み込まれ得る。
【０１５０】
最も基本的な形態において、ＰＲＯＤＡＳは、即時放出性顆粒の直接圧縮を包含しており、本発明のアデノシンアナログを含有する個々の小錠剤を作製する。続いてこれらの小錠剤は、最終製剤となる硬質ゲルおよびカプセル内に取り込まれる。この技術のより有益な使用法は、制御放出組成物の作製である。この場合、顆粒内部に様々な高分子複合物を取り込むことによって、個々の小錠剤からの薬剤の放出速度が遅くし得る。さらなる放出遅延特性を付加するために、続いてこれらの小錠剤は、制御放出性高分子溶液でコーティングされ得る。このさらなるコーティングは、胃刺激物性の可能性のある高水溶性薬物の場合に必要であり得、この場合、この処方物が消化管のより遠位領域に到達するまで、放出を遅らせることができる。
【０１５１】
（包装）
錠剤および溶解可能な錠剤は、便利のため、ねじ蓋付きビン、アルミホイル小袋、プラスチック管あるいは金属管、あるいはアルミＰＴＰ包装等、保護的容器に包装されることが好ましい。溶解可能な粉末あるいは顆粒は、便利のため、各々が１回投与量の医薬品を含有するバッグ、サック、サシェ、あるいは小袋（ｓａｃｃｕｌｅ）に個別に包装されることが好ましい。バッグは、アルミホイル等の耐水性あるいは耐湿性物質から作製され得る。包装容器内に乾燥剤を組み込むことが適切であり得る。
【０１５２】
包装物は、別々にストロンチウム医薬品、ビタミンＤ医薬品、およびカルシウム医薬品を備え得るか、またはストロンチウムとビタミンＤとの組み合わせ医薬品、およびカルシウム含む別個の医薬品を備え得る。当該包装物は、ストロンチウム錠剤（ビタミンＤを含有するか、または含有しない）およびカルシウム錠剤を隣り合わせに備えるＰＴＰ包装の形態にあり得る。これによって患者は、複数の医薬品包装物を扱うの手間を避けながら、別個の薬剤を独立して投与する可能性を得ることができる。この包装物はさらに、それぞれの薬剤を投与するタイミングについての情報を備え得る。
【０１５３】
（パーツのキット）
包装物は、患者への投与に適した１つ以上の医薬品中に活性成分を含有するパーツのキットであり得る。
【０１５４】
一実施形態において本発明は、以下を含むパーツのキットに関係する：
ｉ．  少なくとも２種のストロンチウム塩を含む医薬品、および
ｉｉ．少なくとも１種のカルシウム塩を含む医薬品
であって、医薬品ｉと医薬品ｉｉとは別個の単位である。
【０１５５】
第２の実施形態においてストロンチウム医薬品は、ビタミンＤ化合物を含有する。
【０１５６】
本発明に従うパーツのキットは、上記の薬学的組成物および医薬品の１つ以上の性質を有する医薬品を含み得る。
【０１５７】
（溶解性）
効果的な経口投与医薬品は、容易に溶解されるべきである。医薬品の崩壊によって溶解性が増し、即ち、迅速な崩壊は医薬品の溶解、および続く吸収のために重要である。経口投与剤質に関して、物質がｐＨ１〜７の範囲に渡って１０ｍｇ／ｍｌを越える水溶性を持たないと、吸収の潜在的問題が発生し得ることが、良く経験されている。溶解性と分解速度は相互関係にあるため、溶解度が１ｍｇ／ｍｌに満たない場合、吸収が分解速度に制限される可能性がある。
【０１５８】
本発明の製薬組組成物および医薬品は、水中あるいは胃の酸性環境中で容易に溶解する。
【０１５９】
薬学的組成物を評価するために、活性成分の溶解性を確認することが重要である。腸および胃の環境は酸性であることから、経口投与のための薬学的組成物の溶解性は、ｐＨ５未満（例えば、ｐＨ４未満、あるいはｐＨ３未満、好ましくはｐＨ２未満）の同様の環境において測定することが好ましい。
【０１６０】
薬学的組成物の活性成分の放出は、錠剤として調剤された薬剤からのストロンチウムの放出を測定する、実施例１５にて記載するように測定され得る。放出されたストロンチウムの量を、１５分後、３０分後、４５分後、および６０分後に測定する。一実施形態では、放出されたストロンチウムの量は、４５分以内に少なくとも４０％、あるいは４５分以内に少なくとも５０％が放出され、好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％が４５分以内に放出される。別の実施形態では、３０分以内に少なくとも３５％が放出され、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは少なくとも５０％が、３０分以内に放出される。
【０１６１】
（崩壊）
固形薬剤に関しては、崩壊によって医薬品の表面積が増え、よって溶解性が増す。従って、医薬品の崩壊は迅速であることが好ましい。
【０１６２】
溶解可能な薬剤の簡便な使用のため、薬剤の崩壊時間は短いことが好ましく、即ち、薬剤が水に浸されてから溶液が準備できるまでの時間は、長くあるべきではない。同時に、薬剤は、患者がその薬剤を取り扱い、配送し、そして持ち運ぶことを可能とするように、妥当な強固性を有していなければならない。
【０１６３】
崩壊時間は、インビボ試験あるいはインビトロ試験のいずれかによって特性を明らかにすることができる。本発明の溶解可能な薬剤の崩壊時間は、０〜３００秒の範囲、０〜２４０秒の範囲、好ましくは０〜１２０秒の範囲、より好ましくは１〜６０秒あるいは１〜３０秒の範囲、最も好ましくは０〜２０秒の範囲であることが所望される。
【０１６４】
コーティング錠剤の崩壊速度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．のように水中で測定され得、６０分を超えないはずあって、崩壊時間は最大で４５分（例えば、最大で３０分）であることが好ましく、最も好ましくは３０分未満である。
【０１６５】
本発明は、高度に最密化が可能で迅速に分散する錠剤、および直接圧縮されて、実用的な硬さと輸送および摩擦に対する耐性を有する即時分散性錠剤を形成し得る、１つ以上の活性成分から構成される、薬学的組成物および医薬品を記載する。
【０１６６】
本発明はさらに、一つ以上の活性成分を含む、高度に最密化可能で即時分散性の粉末から構成される、薬学的組成物および医薬品に関係する。
【０１６７】
（溶解可能な薬剤の崩壊量）
溶解可能な錠剤あるいは粉末は、患者が消費するのに適切な、ある容量の水（または他の液体）中で容易に崩壊されるべきである。得られる溶液は、患者に不快にならない粘稠度、色、および味であるべきである。一実施形態において一回投与の溶解量は、２５０ｍｌ未満（例えば２００ｍｌ未満、１５０ｍｌ未満、１００ｍｌ未満）である。
【０１６８】
（投薬量）
投与の必要量は、採用する具体的な薬剤組成物、投与経路、および治療を受ける特定の患者に応じて異なることとなる。理想的には、本手法による治療を受ける患者は、最大耐容量（ＭＴＤ）を超えない薬学的有効量の化合物を受け入れ、これは通常、薬剤耐性が発症する前に必要とされる量を超えない。
【０１６９】
適切な投薬レジメンは、投与される患者の分類（患者の年齢、体重、性別、および医学的状態）、投与経路、患者の腎機能および肝機能、所望する効果、および採用する具体的な化合物が挙げられる、当分野で周知の要因を考慮に入れて判定することが好ましい。
【０１７０】
投与量はさらに、治療に応じて変動し得る。例えば、予防的治療および維持的治療は、約半量の活性成分からなる投与量を含み得る。維持的治療の期間は通常の治療に続いて、健康および／または強靭な骨を維持するために、またはその疾患もしくは障害の再発を防ぎ得る。予防的治療は、例えばリウマチ／関節炎の患者等、副腎皮質ホルモン治療を受けている患者に関係し得る。当該治療は限定された期間であり得るか、または生涯続く治療であり得る。
【０１７１】
（ストロンチウム）
ストロンチウムの有効投与剤には、３．５ｍｍｏｌのストロンチウムに等価である、少なくとも３００ｍｇのストロンチウムが含まれる。即ち、ストロンチウムの投与量は、ストロンチウム塩（類）が３．５ｍｍｏｌ〜１５ｍｍｏｌであるべきである。
【０１７２】
好ましい実施形態において、この医薬品の１回投与量製剤は、３．０〜１５ｍｍｏｌのストロンチウムを含有するか、または例えば４〜１２ｍｍｏｌのストロンチウム、または例えば５〜１０ｍｍｏｌのストロンチウム、または例えば６〜８ｍｍｏｌのストロンチウム、または例えば６．５〜７．５ｍｍｏｌのストロンチウムを含有する。
【０１７３】
ストロンチウムは、本発明に従って、たとえば炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、あるいはケイ酸ストロンチウムのような、少なくとも２種のストロンチウム塩として投与される。
【０１７４】
１投与量は、薬学的組成物により含まれるストロンチウム塩に応じて、様々な量のストロンチウム塩を含む。１投与量は、０．５ｇ〜２．２ｇの炭酸ストロンチウム、または例えば０．５７ｇ〜２．７ｇのケイ酸ストロンチウム、あるいは例えば０．５ｇ〜４ｇの塩化ストロンチウムを含有する場合があり、これもまた水和レベルに依存する。
【０１７５】
好ましい一実施形態において、１投与量は、０．９ｇ〜４．０ｇの塩化ストロンチウム６水和物を含有する。
【０１７６】
２つのストロンチウム塩を含む実施形態において、１投与量は、ストロンチウム塩に関係する箇所にて記載したように、様々な量のストロンチウム塩を含み得る。
【０１７７】
（カルシウム）
本発明に従うと、この医薬品の１投与量は、５〜５０ｍｍｏｌのカルシウムを含有するか、または例えば、１０〜４０ｍｍｏｌ、または例えば１２．５〜３７．５ｍｍｏｌ、または例えば１５〜３５ｍｍｏｌ、または例えば２０〜３０ｍｍｏｌ、または例えば２２．５〜２８ｍｍｏｌのカルシウムを含有する。
【０１７８】
一実施形態において１投与量は、１０〜５０ｍｍｏｌのカルシウムを含有する。
【０１７９】
本発明の医薬品の等価な投与量は、２００〜２０００ｍｍｇのカルシウムを含有するか、あるいは例えば１投与量あたり、例えば４００ｍｇ〜１６００ｍｇ、または例えば５００ｍｇ〜１５００ｍｇ、または例えば６００ｍｇ〜１４００ｍｇ、または例えば８００ｍｇ〜１２００ｍｇ、または例えば９００ｍｇ〜１１００ｍｇのカルシウムを含有する。
【０１８０】
本発明に従うと、この医薬品は好ましくは、５００ｍｇ〜１５００ｍｇのカルシウムを含有するか、あるいは例えば１投与量あたり７５０ｍｇ〜１２２５ｍｇのカルシウム、または例えば１投与量あたり９００ｍｇ〜１１００ｍｇのカルシウム、または例えば１投与量あたり約１０００ｍｇのカルシウム等のカルシウムを含有する。
【０１８１】
カルシウム化合物に応じて、様々な量のカルシウム塩の量は、例えば０．５ｇ〜５．０ｇの炭酸カルシウム、および０．９５ｇ〜９．５ｇのクエン酸カルシウム、および０．８ｍｇ〜８．５ｍｇのリン酸二カルシウム無水物、および０．５ｇ〜８ｇのリン酸三カルシウムである。
【０１８２】
（ビタミンＤ）
ビタミンＤ化合物の量は、必要に応じて変化す得る。以下に記すように、ビタミンＤ化合物を許容できない患者の部分集合はほとんどなく、従って、僅かな量のビタミンＤを有する医薬品は有用であり得る。別の実施形態では、この医薬品はビタミンＤを含有する。本発明に従うと、１回の投与量当たり少なくとも２５ＩＵ（例えば、少なくとも５０ＩＵ、少なくとも１００ＩＵ、少なくとも２００ＩＵ、少なくとも４００ＩＵ）のビタミンＤを投与すべきである。
【０１８３】
本発明に従うと、１回の投与量当たり、１０００ＩＵ以下（例えば、８００ＩＵ以下、６００ＩＵ以下、４００ＩＵ以下、２００ＩＵ以下）のビタミンＤを投与すべきである。上記のように、医薬品の製造に適したビタミンＤの効果を有する任意の化合物（ビタミンＤ２、ビタミンＤ３およびこれらのアナログが挙げられる）が、使用され得る。
【０１８４】
一実施形態において、この医薬品の１投与量は、１００〜８００ＩＵのビタミンＤ化合物を含有する。
【０１８５】
好ましい一実施形態において、この医薬品の１投与量は、２００〜４００ＩＵのビタミンＤ化合物を含有する。
【０１８６】
好ましい一実施形態において、この医薬品の１投与量は、２００〜４００ＩＵまたは５〜１２マイクログラムのビタミンＤ３（コレカルシフェロール）を含有する。
【０１８７】
正確な投与量は、年齢、臨床的評価、食事、栄養状態、および日光利用性に依存す得る。
【０１８８】
さらに、ある患者の部分集合は、ビタミンＤ化合物を許容し得ないことが予期される。このような部分集合の例は、サルコイドーシスまたはベック病を患う患者であり、従ってこのような特定の症例においては、ビタミンＤ化合物は省くべきである。さらに、腎機能が低下している患者では、コレカルシフェロールの代謝が変化しているため、これらの患者にビタミンＤ３（コレカルシフェロール）を投与すべきではない。
【０１８９】
（骨障害）
不適切な骨再生および分解の調節は、骨障害または代謝性骨疾患を導き、骨の弱体化および続く骨折頻度の上昇に帰結し得る。これに含まれるのは、例えば、骨粗鬆症、骨関節症、大理石骨病、オステオペニアおよびパジェット病、悪性高カルシウム血症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲侵食、骨形成異常、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ）、骨転移によって生じる溶骨性病変、骨転移による骨痛、性ホルモン欠乏症による骨量減少、ステロイドホルモン治療による骨異常、ガン治療によって起こる骨異常、骨軟化症、ベーチェット病、骨化過剰症、転移性骨疾患、運動抑止誘発オステオペニアもしくは骨粗鬆症、あるいは糖質コルチコイド誘発オステオペニアもしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群、特発性若年性骨粗鬆症、外傷後の骨折あるいは非外傷性骨折、移植不安定性、筋肉組織強化の必要状態ならびに体重増加の必要状態のような、軟骨および／または骨の疾患および／または状態であり、患者体内で軟骨代謝および／または骨代謝の異常調節を生じる。
【０１９０】
（治療）
本発明の医薬品は、上記のような軟骨および骨の疾患／障害の治療または予防のために使用され得る。疾患／障害の治療には、疾患／障害の症状の軽減、骨疾患／障害の発症の予防、または疾患／障害の進行の予防もしくは阻害が挙げられる。
【０１９１】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、軟骨または骨の疾患／障害の治療および予防のための医薬品の調製のために、使用される。
【０１９２】
第２の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬品の調製のために、使用される。
【０１９３】
（予防および治療の方法）
本発明の一局面は、少なくとも２種のストロンチウム塩を含有する医薬品の薬学的有効量を患者に投与する工程を含む、治療方法または予防方法に関する。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、本発明に従う薬学的組成物または医薬品の薬学的有効量を投与する工程を含む治療方法に関係する。
【０１９５】
さらなる実施形態において、この治療方法は、軟骨または骨の疾患／障害の予防あるいは治療のためのものである。
【０１９６】
第２の実施形態において、この治療方法は、骨粗鬆症の予防あるいは治療のためのものである。
【０１９７】
好ましい一実施形態において、この治療方法には、１回投与量当たり３．５〜１５ｍｍｏｌのストロンチウムの投与が含まれる。
【０１９８】
さらに、本発明の方法は、少なくとも２種のストロンチウム塩および／またはビタミンＤおよび／またはカルシウムを含有する、本発明の医薬品の協調的投与を包含する。協調的投与によって、医薬品は別々に、続けて、または同時に投与され得ることが意味される。
【０１９９】
一実施形態において、この方法には、カルシウムを含む医薬品の投与が含まれ、ここでカルシウムの投与はストロンチウムの投与とは分離されている。
【０２００】
一実施形態において、ストロンチウムを含む医薬品は、カルシウムを含む医薬品前に投与され、例えば、少なくとも３０分前、少なくとも４５分前、少なくとも６０分前、少なくとも９０分前、少なくとも１２０分前、少なくとも１８０分前、少なくとも２４０分前、少なくとも３００分前、少なくとも３６０分前に投与される。好ましい実施形態において、このストロンチウムを含む医薬品は、カルシウムを含む医薬品の少なくとも７時間前、またはより好ましくは少なくとも８時間前に投与される。
【０２０１】
第２の実施形態において、ストロンチウムを含む医薬品は、カルシウムを含む医薬品の前に投与され、例えば、最大３６０分前、最大３００分前、最大２４０分前、最大１８０分前、最大１２０分前、最大９０分前、最大６０分前、最大４５分前、最大３０分前に投与される。このストロンチウムは、好ましくは、カルシウムを含む医薬品の最大１０時間前、例えば９時間前あるいは８時間前に投与される。
【０２０２】
さらに別の実施形態において、このストロンチウムを含む医薬品は、別個の薬剤または組み合わせ薬剤として、ビタミンＤ化合物と同時に投与される。
【０２０３】
（図の詳細な説明）
図１。実施例１０に記載するように、炭酸ストロンチウムと塩化ストロンチウムとの組成物をＩＣＰ−ＭＳ分析することによって得られた８４Ｓｒシグナル。
【０２０４】
矢印は、溶解速度を算出するのに使用した第１曲線および最大値を指し示す。
【実施例】
【０２０５】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明に制限を与えるものではない。
【０２０６】
実施例１
炭酸ストロンチウム  １００％
Ｒｅ＝０．５９
炭酸ストロンチウム  １０３８ｇ（７ｍｍｏｌ）。
【０２０７】
実施例２
炭酸ストロンチウム  ７５％
塩化ストロンチウム  ２５％
Ｒｅ＝０．５２
炭酸ストロンチウム  ７７８．５０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）
塩化ストロンチウム  ４６９．２５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）。
【０２０８】
実施例３
炭酸ストロンチウム  ５０％
塩化ストロンチウム  ５０％
Ｒｅ＝０．４６
炭酸ストロンチウム  ５１９ｇ（３．５ｍｍｏｌ）
塩化ストロンチウム  ９３８．５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）。
【０２０９】
実施例４
塩化ストロンチウム  ７５％
炭酸ストロンチウム  ２５％
Ｒｅ＝０．３９
塩化ストロンチウム  １，４１０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）
炭酸ストロンチウム    ２５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）。
【０２１０】
実施例５
塩化ストロンチウム  １００％
Ｒｅ＝０．３２５
塩化ストロンチウム  １，８６６ｇ（７ｍｍｏｌ）。
【０２１１】
実施例６
塩化ストロンチウム  １．３３ｇ（５ｍｍｏｌ）
炭酸ストロンチウム  ０．７４ｇ（５ｍｍｏｌ）。
【０２１２】
実施例７
塩化ストロンチウム６水和物  １．３３ｇ（５ｍｍｏｌ）
炭酸ストロンチウム  ０．７４ｇ（５ｍｍｏｌ）
２０μｇのビタミンＤ（コレカルシフェロール）
実施例８
炭酸アンモニウムで溶解した塩化ストロンチウム
塩化ストロンチウム  ２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）
炭酸アンモニウム（可溶化剤）。
【０２１３】
実施例９
炭酸ナトリウムで溶解した炭酸ストロンチウム
炭酸ストロンチウム  １．４８ｇ（１０ｍｍｏｌ）
ビタミンＤ３        ２０μｇ  （コレカルシフェロール）
炭酸ナトリウム１０水和物（可溶化剤）。
【０２１４】
実施例１０
誘導結合型プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）による、溶解速度の測定
溶解度は、ＩＣＰ−ＭＳを使用し、経時的なストロンチウムシグナルとして測定したものである。この手法を用いると、複数の同位体元素の追跡が可能となる。この場合８４Ｓｒ、８６Ｓｒ、８７Ｓｒおよび８８Ｓｒである。
【０２１５】
測定は、先の実施例１〜３に従い、表１に示したようにストロンチウム塩に関して実行した。塩酸塩溶液（０．１Ｍ）を試料に加え、続いて、蠕動ポンプによって直ちにＩＣＰ−ＭＳのアトマイザーに入れた。ポンプ速度は４．４ｍｌ／分であった。０．１Ｍの塩化物塩の濃度は、胃におけるＨＣｌの濃度に等しい。ＨＣｌ溶液の温度は３７℃であった。
【０２１６】
【表１】
2008503504.tif 000004
（結果）
８４Ｓ同位体に関係するシグナルを追跡した。実験３にて得られたシグナルを図１に示す。
【０２１７】
正面の曲線の傾きを分析することによって、化合物の溶解速度が得られる。第１曲線は実験物を表し、第２曲線は装置を表す。従って、この２つの曲線の傾きの間の差異を用いて、最高到達値で除算することによって溶解速度を計算する。ストロンチウムの溶解速度は、３回の実験にて著しく異ならないと認められた。
【０２１８】
塩酸中での炭酸ストロンチウムに関する溶解度および塩化ストロンチウムに関する溶解速度は、非常に大きい。平均溶解度は、１秒間にストロンチウム２４０±１６５ｍｇと決定した。
【０２１９】
実施例１１
錠剤として組成された薬剤
塩化ストロンチウム由来のストロンチウムは、全ストロンチウムの０．０６％を提供する。
【０２２０】
【数３】
2008503504.tif 000005
。
【０２２１】
下記の成分を使用して、１０００個の錠剤を調剤することも可能である。
【０２２２】
（成分）
炭酸ストロンチウム（５８．７５％Ｓｒ）        ５１０．６４ｇ      ３．４６ｍｏｌ
塩化ストロンチウム（３２．５％Ｓｒ）          ６１５．３８ｍｇ    ２．３ｍｍｏｌ
ビタミンＤ３＊１００，０００ＩＥ／Ｇ                １．１ｇ（＋１０％ＯＤ）
セルロース（マイクロクリスタル）（Ｐｈ  Ｅｕｒ）      ５２ｇ
マンニトール（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                  ５１０．６４ｇ
ポリビドン（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                      ２５．６０
ステアリン酸マグネシウム（Ｐｈ  Ｅｕｒ）          ５．５０ｇ
錠剤の重さ                                    １１０６ｍｇ／錠剤
ストロンチウム含量                            ３．４６ｍｍｏｌ／錠剤。
【０２２３】
錠剤作製のため、さらに以下を使用する。
９６％エタノール（Ｐｈ  Ｅｕｒ）              ２３０．４０ｇ
（コーティング）
ヒプロメロース（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                    ８．８４ｇ
マクロゴール６００（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                  ８８３ｍｇ。
【０２２４】
コーティングのため、さらに以下を使用する。
９６％エタノール（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                ８１．３７ｇ
水（精製？）                                    １９．５３ｇ。
【０２２５】
＊ビタミンＤ３組成物は、以下から構成される（活性に従って測定した。）：
コレカルシフェロール（Ｐｈ  Ｅｕｒ）              ２．９ｍｇ
ゼラチン（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                          ０．２６ｇ
サッカロース（Ｐｈ  Ｅｕｒ）                      ０．３９ｇ
修飾澱粉（ＦＣＣ）                                ０．２０ｇ
トリグリセリド溶媒鎖（Ｐｈ  Ｅｕｒ）              ０．２１ｇ
ケイ酸アルミニウムナトリウム塩（Ｅ  ５４４）        ２．９ｍｇ
ブチルヒドロキシトルエン（Ｐｈ  Ｅｕｒ）          １０．５ｍｇ
水                                                ２７．６ｍｇ
合計                                              １１０４ｍｇ
Ｐｈ  Ｅｕｒ（Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）
ＦＣＣ（Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｄｅｘ）。
【０２２６】
実施例１２
組成物がさらに２％ウルトラミル（ｕｌｔｒａｍｙｌ）を含有する点を除いて、実施例１１と同様。
【０２２７】
実施例１３
組成物が２倍量のビタミンＤ３（例えば、２．２ｇ（＋１０％  ＯＤ））を含有する点を除いて、実施例１１および実施例１２と同様。
【０２２８】
実施例１４
原子吸光分析（ＡＡＳ）による、ストロンチウムの定量測定。
波長：４６０．７ｎｍ
フレーム：アセチレン−一酸化二窒素
ランタン溶液：２９．３ｇ  Ｌａ２Ｏ３＋５０ｍｌ濃縮ＨＣｌ＋Ｈ２Ｏで、５００ｍｌ
標準物質：１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍのストロンチウム標準溶液。１０ｍｌのＬａ溶液を含有する５０ｍｌ溶液として。
【０２２９】
１０個の錠剤の重さを計測し、平均重量（Ｗａ）を求める。
【０２３０】
錠剤を破砕して、１．２００グラムを測り分ける（２連）。錠剤破砕物を１００ｍｌのフラスコに移し（２連）、１０ｍｌのＨ２Ｏと１０ｍｌの６Ｍ  ＨＣＬをそれぞれのフラスコに加える。この懸濁液をガス炎上で加熱する。加熱３０分後にＨ２Ｏを加えて１００ｍｌとする。この溶液を濾過し、Ｈ２Ｏにて２：１００の希釈物を調製する。この溶液２ｍｌを５０ｍｌのフラスコに入れ、１０ｍｌのランタン溶液を加え、さらにＨ２Ｏを加えて５０ｍｌにする。
【０２３１】
計算：
錠剤１個当たりのストロンチウム（ｍｇ）
【０２３２】
【数４】
2008503504.tif 000006
。
【０２３３】
実施例１５
ストロンチウム錠剤の溶解度
（材料）
ＵＳＰ装置２、パドル、    ５０ｒｐｍ
０．１Ｎ  ＨＣｌ          ９００ｍｌ
３７℃
底から２．５  ｃｍの高さ
ランタン溶液：２３．９ｇ  Ｌａ２Ｏ３＋５０ｍｌ濃縮ＨＣＬ＋Ｈ２Ｏで、５００ｍｌ。
【０２３４】
測定は６回の独立した実験で行う。錠剤を、３７℃にてそれぞれ５ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌに沈め、１５分後に各試験管から５ｍｌの試料を取り出す、試料は直ちに濾過する。この５ｍｌを、３７℃で０．１Ｎ  ＨＣｌに置き換える。濾過した試料の１ｍｌを５０ｍｌのフラスコに移し、１０ｍｌのＬａ（ＩＩ）溶液および０．１  ＨＣｌを加えて５０ｍｌとする。この手順を、実験の開始から３０分後、４５分後、および６０分後に繰り返す。ストロンチウムの含量は、実施例１４に記載したように、原子吸収分光法（ＡＡＳ）を用いて測定する。
【０２３５】
波長：４６０．７ｎｍ
フレーム：アセチレン−一酸化二窒素
標準物質：１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、３ｐｐｍ、４ｐｐｍ、５ｐｐｍのストロンチウム標準溶液。１０ｍｌのＬａ溶液を含有する５０ｍｌ溶液として。
【０２３６】
計算：
【０２３７】
【数５】
2008503504.tif 000007
。
【０２３８】
実施例１６
実施例１５に記載したように測定した、実施例１１にて記載した錠剤の溶解性。
【０２３９】
結果
溶解したストロンチウムの割合を示す。；括弧内の数値は得られた最高値および最低値である。
１５分後、溶解したストロンチウムは、３２．７％（２５．５−３８．４）。
３０分後、溶解したストロンチウムは、４１．７％（３６．４−４９．７）。
４５分後、溶解したストロンチウムは、５１．６％（４４．３−５８．８）。
６０分後、溶解したストロンチウムは、６０．７％（５５．０−７０．７）。
【０２４０】
実施例１７
３．５ｎｍｏｌのストロンチウムを含有する錠剤の例
炭酸ストロンチウム  ４６３ｍｇ
塩化ストロンチウム  ９３ｍｇ
ＭＣＣ  ２９７ｍｇ
二酸化ケイ素  １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ。
【０２４１】
実施例１８
炭酸ストロンチウムおよび塩化ストロンチウムの量が異なる点を除いて、実施例１１または実施例１７のように組成した錠剤。下記の表１は、ＳｒＣＯ３およびＳｒＣＬ２が寄与するストロンチウムの割合および、３．５ｍｏｌのストロンチウムを含有する錠剤中の各成分のモル量を示す。
【０２４２】
【表２】
2008503504.tif 000008
さらに別の例において、この組成物は、さらに実施例１２および実施１３にて記載されるような成分を含み得る。
【０２４３】
錠剤の溶解性は、実施例１５のように分析される。
【図面の簡単な説明】
【０２４４】
【図１】様々なストロンチウム塩におけるＳｒ８４のＩＣＰ−ＭＳ分析。
【図１】
2008503504.tif 000009
【国際調査報告】
2008503504.tif 000010
2008503504.tif 000011
2008503504.tif 000012