(57)【要約】  開示されるのは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規なアミノ酸誘導体、それらの調製方法、およびトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−５［４，５−ｃ］ピロールの調製におけるそれらの使用である。2008534657.tif 000021
2008534657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉもしくは式ＩＩ
【化１】
2008534657.tif 000011
のトランスアミノ酸誘導体、または反絶対配置を有する各トランスアミノ酸誘導体の鏡像異性体、または各トランスアミノ酸誘導体のラセミ混合物、またはこれらの塩。
【請求項２】
トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、トランス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、またはこれらの塩から選択されるトランスアミノ酸誘導体。
【請求項３】
式Ｉ
【化２】
2008534657.tif 000012
のトランスアミノ酸誘導体を調製するための方法であり、前記方法は、式ＩＶおよび式Ｖ
【化３】
2008534657.tif 000013
のラクタムの混合物を、アルコールの存在下で塩基と反応させることを含む、前記方法。
【請求項４】
式ＩＩ
【化４】
2008534657.tif 000014
のトランスアミノ酸誘導体を調製するための方法であり、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩ
【化５】
2008534657.tif 000015
のラクタムの混合物を、アルコールの存在下で塩基と反応させることを含む、前記方法。
【請求項５】
塩基が、化学量論的過剰で存在するアルカリ性塩基であり、アルコールが、Ｃ１からＣ６のアルカノールである、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩基が水酸化カリウムであり、アルコールがエタノールである、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式Ａ
【化６】
2008534657.tif 000016
のアセナピンまたはその塩を調製するための方法であり、前記方法は、
（ａ）式Ｉまたは式ＩＩ
【化７】
2008534657.tif 000017
のトランスアミノ酸誘導体またはその塩を環化して、式ＩＶまたは式ＶＩＩ
【化８】
2008534657.tif 000018
のラクタムを生成すること、
（ｂ）式ＩＶまたは式ＶＩＩのラクタムのカルボニル部分を還元して、式Ａのアセナピンを生成すること、および
（ｃ）式Ａのアセナピンをその塩に場合により転換すること、
を含む、前記方法。
【請求項８】
環化が、式Ｉまたは式ＩＩのトランスアミノ酸誘導体を溶媒中で加熱することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
環化が、式Ｉまたは式ＩＩのトランスアミノ酸誘導体を溶媒中および酢酸ナトリウムの存在下で加熱することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
環化が、式Ｉまたは式ＩＩのトランスアミノ酸誘導体のカルボン酸部分を活性化すること、および活性化カルボン酸を塩基で処理することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式Ａ
【化９】
2008534657.tif 000019
のアセナピンまたはその塩を調製するための方法であり、前記方法は、
（ａ）式Ｉまたは式ＩＩ
【化１０】
2008534657.tif 000020
のトランスアミノ酸誘導体またはその塩を還元剤で処理して、式Ａのアセナピンを生成すること、および
（ｂ）前記アセナピンをその塩に場合により転換すること
を含む方法。
【請求項１２】
還元剤が、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノ酸誘導体、それらの調製方法およびトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの調製におけるアミノ酸誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にアセナピンとして公知のトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールは、中枢神経（ＣＮＳ）抑制活性を有し、抗ヒスタミン活性および抗セロトニン活性を有する化合物である（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｕｒｇの米国特許第４，１４５，４３４号を参照）。アセナピンの薬理学的特性、その動態および代謝、ならびにヒトのボランティアおよび統合失調症の患者における第一の安全性（ｆｉｒｓｔ  ｓａｆｅｔｙ）および有効性の研究が再検討された（Ｄｅ  Ｂｏｅｒら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１８（１２），１１１７−１１２３，１９９３を参照）。Ｏｒｇ５２２２として公知のアセナピンのマレイン酸塩は、広いスペクトラムの強力なセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミンの拮抗薬であることが立証された。アセナピンは潜在的抗精神病活性を示し、うつ病の治療において有用であり得る（国際特許出願ＷＯ９９／３２１０８を参照）。マレイン酸アセナピンの舌下投与または口腔投与に適した医薬製剤が記載されている（国際特許出願ＷＯ９５／２３６００を参照）。マレイン酸アセナピンは、今や臨床研究の主題であり、製剤原料の大規模な合成が必要となっている。
【０００３】
アセナピンの調製に対する一般的方法論が、米国特許第４，１４５，４３４号に記載されている。製剤原料、Ｏｒｇ５２２２の物理的化学的特性が報告されている（Ｆｕｎｋｅら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．，４０，５３６−５３９，１９９０）。Ｏｒｇ５２２２およびその放射線標識誘導体の調製のための更なる合成方法もまた記述されている（Ｖａｄｅｒら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，３４，８４５−８６９，１９９４）。
【０００４】
アセナピン（Ａ）の調製のための公知の方法における最終段階をスキーム１に示す。この方法において、エナミドである１１−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３；６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＩＩ）の二重結合がメタノール／トルエン中でマグネシウムを用いて処理することにより還元され、望ましいトランス異性体であるトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）および望ましくないシス異性体であるシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）との１：４の割合における混合物が生成される。
【０００５】
【化１１】
2008534657.tif 000003
【０００６】
スキームＩＩに示すように、好ましくない生成物の比率は、続いて望ましくないシス異性体（ＩＶ）を１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）を用いてトランス異性体（ＩＶ）に部分異性化し、トランス異性体（ＩＶ）のシス異性体（Ｖ）に対する熱力学的平衡比率を１：２に導くことで改善できる。トランス異性体（ＩＶ）とシス異性体（Ｖ）との分離は、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって行われる。シス異性体（Ｖ）は、再度ＤＢＮを用いて異性化され得、その結果、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との１：２の混合物が生成し、この混合物からクロマトグラフィーによってトランス異性体（ＩＶ）が再度分離される。このサイクルをｋｇ規模でさらに繰り返した後に、トランス異性体（ＩＶ）の３つの合併した画分を再結晶化することにより、トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）が、エナミド（ＩＩＩ）から出発した約３８％の全般的な収率において生成する。
【０００７】
【化１２】
2008534657.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した方法の欠点は、トランス化合物（ＩＶ）の最終収率が中程度に過ぎないことにもかかわらず、非常に、労力および時間を費やすことである。従って、トランス異性体（ＩＶ）の調製のための改善された方法が必要である。
【０００９】
本開示を通して、例えばスキームＩの化合物（ＩＶ）に示されるような太い楔形および破線の楔形の結合対または、例えばスキームＩの化合物（Ｖ）に示されるような太い楔形の結合対を有する構造式で表される化合物を各々、「トランス」または「シス」ジアステレオ異性体と称する。この化合物の各々は、楔形の結合によって示される絶対立体化学的配置を有するもしくは反絶対配置を有する単独鏡像異性体として、または楔形の結合によって示される相対立体化学的配置を有する鏡像異性体の混合物（例えばラセミ体）としても存在することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ラクタム、トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）、およびシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）の混合物を過剰の強アルカリ性塩基を含むアルコ−ル溶液中で処理し、それによりトランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）−メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）およびシス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉａ）の混合物を生成させる方法（スキームＩＩＩ）を提供する。開環反応は立体選択的であり、トランス異性体（Ｉ）のシス異性体（Ｉａ）に対する１０：１の比をもたらす。トランスアミノ酸誘導体（Ｉ）は続いて単離および環化され、トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）がトランス立体化学を維持したまま得られる。エナミド誘導体（ＩＩＩ）から出発して、トランス（ＩＶ）異性体の収率は約６２％である。
【００１１】
【化１３】
2008534657.tif 000005
【００１２】
開環反応のための出発物質は、トランス異性体（ＩＶ）およびシス異性体（Ｖ）の混合物であってよい。別に、出発物質は、純粋なシス異性体（Ｖ）であってよい。異性体（ＩＶ）、（Ｖ）の混合物は、化合物（ＩＩＩ）から上記のスキームＩに従って得られうるか、または、実施例８に記述したような多くの合成段階において得られうる。
【００１３】
ラクタム（ＩＶ）、（Ｖ）の加水分解は、還流温度のアルコール溶液中で化学量論的に過剰な強アルカリ性塩基の存在下で実施され得る。好ましい塩基は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を含み、これらの塩基は、異性体（ＩＶ）、（Ｖ）の量に基づいて２から２０倍モルまたは１０から２０倍モル過剰の量で用いられる。有用なアルコールには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールおよびこれらの混合物を含むＣ１からＣ６のアルカノールが挙げられる。ｎ−プロパノールおよびｎ−ブタノールなどの高沸点アルコールを用いると、開環反応に対する反応時間が短縮されるように思われる。
【００１４】
開環反応の完了後、水およびエタノールを加え、引き続き抽出操作を行って副生物を取り除くことができる。アミノ酸誘導体（Ｉ）、（Ｉａ）を水／アルコール相に抽出し、塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。続けて行うアルコール溶媒の蒸発により、アミノ酸誘導体であるトランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）が塩酸塩として選択的に結晶化される。
【００１５】
ｐＨが１ではなく６に低下される場合、トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）が、結晶性の両性イオン、すなわち遊離塩基として得られうる。更に、トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）の両性イオンは、メタノールと水との混合物中に溶解され、アンモニアまたは水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６に中和され、メタノールを蒸発させて固体としての遊離塩基（Ｉ）を得ることにより、塩酸塩から調製され得る。
【００１６】
トランスラクタム誘導体（ＩＶ）を生成するためのアミノ酸誘導体（Ｉ）の閉環反応（環化）（スキームＩＩＩを参照）は、塩酸塩または両性イオン型を用いて、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒を含む溶媒中でアミノ酸（Ｉ）の懸濁液を、この反応を促進するための添加剤と一緒にまたは無しで加熱することによって、実施され得る。適した添加剤は、シリカゲル、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムである。閉環を実施するために好ましい溶媒はトルエンであり、好ましい添加剤は、水酸化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムである。酢酸ナトリウムは、最も反応時間が一般に短縮されるため、最も好ましい。
【００１７】
閉環のための１つの代替の方法において、アミノ酸誘導体（Ｉ）は、酸塩化物などの活性化酸型に転換され、これは塩基を用いた中和と同時に自発的に望ましいラクタム（ＩＶ）に環化される。
【００１８】
本発明の１つのさらなる態様は、トランス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ−［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（ＩＩ）の調製方法（スキームＩＶ）に関するものであり、これはスキームＩＩＩに示したアミノ酸誘導体（Ｉ）の位置異性体である。この方法は、（ａ）エナミドである５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）を還元して、ラクタム、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）およびシス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩＩ）の混合物を提供する段階、（ｂ）ラクタム（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）をアルコール溶液中で過剰の強（アルカリ性）塩基で処理することにより加水分解し、アミノ酸誘導体（ＩＩ）とその対応する異性体であるシス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（ＩＩａ）との混合物を生成する段階、および（ｃ）アミノ酸誘導体（ＩＩ）を混合物から精製する段階を含む。アミノ酸誘導体（ＩＩ）を望ましいラクタム（ＶＩＩ）（これは、上記のスキームＩに示したラクタム（ＩＶ）の位置異性体である。）に環化し、続けてラクタムアミド基を還元することによりアセナピン（Ａ）を得る。
【００１９】
【化１４】
2008534657.tif 000006
【００２０】
エナミドである５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）は、例えば実施例９に記載のように、４−クロロフェノールおよび２−ブロモフェニル酢酸メチルから出発する多くの合成段階において調製され得る。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、スキームＶに示すようなアセナピン（Ａ）を調製するための代替の方法を提供する。該方法は、アミノ酸誘導体（Ｉ）または（ＩＩ）を、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、塩化アルミニウムなどのルイス酸と場合により組み合わせて処理することを提供する。このワンポット反応は、アセナピン（Ａ）を一般的な収率７０％で提供する。
【００２２】
【化１５】
2008534657.tif 000007
【００２３】
本発明のさらなる態様は、スキームＩＩＩからＶに示すような式（Ｉ）または（ＩＩ）のトランスアミノ酸誘導体、または反絶対配置を有する各々のトランスアミノ酸誘導体の鏡像異性体または各々のトランスアミノ酸誘導体のラセミ混合物またはこれらの塩を提供する。適した塩は、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはリチウム塩などのアルカリ金属塩、またはトリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基の組み合わせから得られる塩などを含む。他の適した塩は、酸付加塩を含み、これらの塩は遊離の化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を、塩酸もしくは臭化水素酸などの無機酸またはマレイン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いて処理することにより得られうる。
【００２４】
アセナピン（Ａ）の適した酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸を用いて、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコ−ル酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸を用いて処理することから得られうる。アセナピンの好ましい酸付加塩は、マレイン酸塩、すなわちＯｒｇ５２２２である。
【００２５】
（実施例）
以下の実施例は例示的であり、限定的ではなく、本発明の具体的な実施形態を表す。以下の各実施例において、化合物Ｏｒｇ５２２２であるアセナピン（Ａ）ならびにすべてのシスおよびトランス前駆体、例えば、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）はラセミ体であり、それらの構造式において用いられる、太い楔形の結合対、または太い楔形および破線の楔形の結合対は、相対立体化学配置を示す。
【００２６】
一般的方法
大部分の実施例について、ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００で記録した。１Ｈ−ＮＭＲ化学シフト（δ）を１００万分の１部（ｐｐｍ）で記録し、以下の略語：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）およびｍ（マルチプレット）を用い、内部標準としてＴＭＳを基準とした。質量スペクトルを、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５で記録した。ＧＣクロマトグラムを、Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−カラムを装備したＨＰ６８９０Ｎで記録した。
【実施例１】
【００２７】
スキームＩＩに従ったトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）の調製
Ａ．  トランス−（ＩＶ）およびシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）の混合物
Ｎ２雰囲気下で、ヨウ素（４．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１７５ｍＬ）中のマグネシウム（１．７５ｇ、７１．８７ｍｍｏｌ）の攪拌されている懸濁液中に添加した。２０分にわたって、１１−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジ−ベンズ［２，３；６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＩＩ）（２５ｇ、８４ｍｍｏｌ；上記のＶａｄｅｒらを参照）のメタノール中の溶液（１７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３５分間撹拌した。その後２時間にわたって、３分割のマグネシウム（１ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ）、それに続き、より大きな１分割のマグネシウム（２ｇ、８２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。水（６００ｍＬ）および３６％塩酸（６５ｍＬ）を、温度を４０℃未満に保ちながら加えた。トルエン（５０ｍＬ）を加えて層を分離し、水層をトルエンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせたトルエン層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。これにより、トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］−ピロール−１−オン（ＩＶ）とシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）との混合物（２５．５ｇ、ほぼ１００％）を得、１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣによって定量したところ（ＩＶ）：（Ｖ）の比＝１：４であった。
【００２８】
Ｂ．  （ＩＶ）のクロマトグラフィー（シリカ）精製
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ、１．６Ｌ）を、シス異性体（Ｖ）とトランス異性体（ＩＶ）との混合物（合計１０ｋｇ）を含むトルエン（４００Ｌ）に加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌する。水（２００Ｌ）を加え、水層のｐＨを酢酸（約１．０Ｌ）でｐＨ４に調整する。撹拌を１５分間続け、必要ならば酢酸を加えてｐＨを４．０（±０．２）に調整する。層を分離する。トルエン層を水（２００Ｌ）で洗浄し、体積２５Ｌまで濃縮し、シリカ（１００ｋｇ）のクロマトグラフィーによりトルエン（１１５Ｌ）およびトルエン：酢酸エチル９５：５ｖ／ｖ（９００Ｌ）を用いて精製する。画分を貯留し、完全に化合物トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）だけを含む画分を１つに合わせ、５０Ｌの体積まで濃縮する。シス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）またはトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）とシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）との混合物を含む画分を１つに合わせる。
【００２９】
Ｃ．  ＤＢＮを用いた反復異性化
シス異性体（Ｖ）を含む、合わせた画分を、ＤＢＮを用いてトルエン中で再度異性化し、続いて上記のようなクロマトグラフィーによる精製を２回繰り返す。完全にトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）だけを含む画分を１つに合わせ、真空下で蒸発させて粗トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）４．９ｋｇ（４９％、ｍ／ｍ）を得る。メタノールからの再結晶により、トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）（３．８ｋｇ、３８％）；ｍｐ１５０．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ３．０３（ｄ，３Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５３から３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１から７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）を得る。
【実施例２】
【００３０】
トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）の調製
シス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に水酸化カリウム（３．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５時間還流した。反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加えた。水相をジエチルエーテルで洗浄した（２×２５ｍＬ）。水相を濃塩酸でｐＨ５から６の間の酸性にして、ガムの沈殿をもたらした。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、ガムをゆっくりと溶解して、生成物の微細結晶の生成をもたらした。この結晶をろ過し乾燥させて、トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（Ｉ）（１．１ｇ、５２％）；ｍｐ１５４．４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ、溶媒ＭｅＯＤ、基準ＴＭＳ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４５および２．６６（２×ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、６．９６から７．２０（ｍ，６Ｈ）を得た。
【実施例３】
【００３１】
トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩酸塩（Ｉ）．ＨＣｌの調製
水酸化カリウム（３３３．８ｇ、６．３０ｍｏｌｅ）を、エタノール（１０５０ｍＬ）に溶解したシス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（Ｖ）とトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）との混合物（１０５ｇ、３５１ｍｍｏｌ、トランス／シス比１：３）に加えた。混合物を加熱し１８時間還流した。エタノールの一部（５００ｍＬ）を蒸発させ水（１．５Ｌ）を加えた。水相をトルエン（２×７５０ｍＬ）で抽出した。続いて水相にトルエン（５００ｍＬ）および濃塩酸を加えｐＨを１に調整した。塩酸添加の間、温度は７５℃に上昇する。水層を分離し、冷却すると同時にトランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩酸塩の結晶が生成した。結晶をろ過によって集収し乾燥させ、（Ｉ）．ＨＣｌ（８４ｇ、６８％）；ｍｐ２１５℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ、溶媒ＭｅＯＤ、基準ＴＭＳ）δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１１から７．３８（ｍ，６Ｈ）を得た。
【実施例４】
【００３２】
トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）の調製
方法Ａ
トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩酸塩（Ｉ）．ＨＣｌ（５５．５ｇ）およびシリカゲル（５５ｇ）をキシレン（５５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を加熱して一晩還流した。反応混合物を６５℃に冷却し、酢酸エチル（５５０ｍＬ）を加えた。シリカゲルをろ別し、酢酸エチル（５５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させた。粗生成物をメタノ−ル（７５０ｍＬ）に溶解した。メタノ−ルを部分的に蒸発させると同時に生成物の結晶化が起こった。３時間かけて５℃に冷却後、生成物をろ過によって得た。これによりトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）（４７．８ｇ、８６％）；ｍｐ１５０．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ３．０３（ｄ，３Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５３から３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１から７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）を得た。
【００３３】
方法Ｂ
トランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩酸塩（Ｉ）．ＨＣｌ（５０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に塩化チオニル（５０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に透明な溶液が生成した。この溶液をメタノール（１Ｌ）およびトリエチルアミン（１５８、１１５０ｍｍｏｌ）の冷混合物に滴下しながら加えた。更にトリエチルアミン（３５ｍＬ）を加え、ｐＨを８に調整した。有機相を１Ｎ塩酸（１Ｌ）および食塩水（２×１Ｌ）で洗浄した。続けて有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（４０．７ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）から結晶化させた。これによりトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）（３２ｇ、７５％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ３．０３（ｄ，３Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５３から３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０１から７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）を得た。
【実施例５】
【００３４】
アセナピンであるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）の調製
テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）を含む０℃の第１反応槽に塩化アルミニウム（１６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（３．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＴＨＦ（４ｍｌ）を含む第２反応槽にトランス−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩酸塩（Ｉ）．ＨＣｌ（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で第１反応槽の内容物を、第２反応槽に加えた。３０分後、反応混合物を水で急冷しトルエンで抽出した。トルエンを硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発させた。これにより、粗トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）を純度６３％で定量的収率に近い収率で得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２５および３．６１（２×ｍ，４Ｈ）、７．０１から７．３６（ｍ，７Ｈ）。
【実施例６】
【００３５】
アセナピンであるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）の調製
塩化アルミニウム（６．９ｋｇ）を分割して０℃のテトラヒドロフラン（１００Ｌ）に加える。撹拌を続け、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中の１０％溶液（３５．０Ｌ）を、温度を１０℃未満に保ちながら加える。混合物を０℃に冷却し１５分間撹拌する。トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）（１０．０ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１００Ｌ）中の溶液を、温度を１５℃未満に保ちながら混合物に加える。テトラヒドロフラン（５Ｌ）を加え、撹拌を１０℃で１時間続け、０．６Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００Ｌ）を、温度を１０℃未満に保ちながら加える。撹拌を２０℃で１５分間続け、トルエン（１５０Ｌ）および水（１００Ｌ）を加える。撹拌を２０℃で１５分間続けて、塩の層を分離する。塩の層をトルエン（２×５０Ｌ）で抽出する。１つに合わせたろ液を分離し、水層をトルエン（５０Ｌ）で抽出する。１つに合わせた有機層を真空下７０℃で蒸発させ、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）（９．４ｋｇ、９９％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２５および３．６１（２×Ｍ，４Ｈ）、７．０１から７．３６（ｍ，７Ｈ）を得る。
【実施例７】
【００３６】
マレイン酸アセナピン（Ｏｒｇ５２２２）の調製
遊離塩基であるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）（１．２３ｋｇ）をエタノール（２Ｌ）中に６０℃で溶解した。活性炭（７４ｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した後、活性炭をろ過し、エタノ−ル（１．２Ｌ）で洗浄した。ろ液を６５℃に加温し、この温度を維持しながら、マレイン酸（５５４ｇ）のエタノール（３．５Ｌ）中の温（６０℃）溶液を１５分かけて加えた。溶液を冷却し、１５℃で種結晶を入れた。１５℃で２時間撹拌後、懸濁液を−１０℃に冷却し、結晶をろ過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３、基準ＴＭＳ）δ３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７９および４．０８（２×ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ，マレイン酸のビニルプロトン）、７．１６から７．３４（ｍ，７Ｈ）；質量分析ｍ／ｚ２８６．１、２２９、２２０、２０１、１９４、１６６および４４。
【実施例８】
【００３７】
トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）および対応するシス−異性体（Ｖ）の調製
Ａ．  （ＥおよびＺ）−２−（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル
（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６７ｇ、６０５ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１７３ｍＬ、２．８ｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）中の溶液を−１０℃に冷却した。温度を０℃未満に維持するように、この溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド（１１５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を分割式で加えた。３０分後、反応物を、４Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）を加えることにより急冷した。有機層を分離し、水（３×３５０ｍＬ）および飽和食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせ、濃縮して乾固させ精製せずに用いた。生成物は、ＮＭＲで示されるように９０％がＥである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６（ｓ，３Ｈ，Ｅメチル基；Ｚメチルは３．７に）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、１１．８（ｄ，１Ｈ，Ｅヒドロキシプロトン；Ｚヒドロキシプロトンは４．７に）。
【００３８】
Ｂ．  ８−クロロ−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル
２−（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−アクリル酸メチルエステル（２１０ｇ、６９１ｍｍｏｌ）のスラリ−をピロリン酸（４２０ｇ）中で６０℃に加熱した。２時間後、反応物を２０℃に冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）、トルエン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えて反応物を急冷した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を濃縮し、得られた油をｎ−ブタノール（５００ｍＬ；１時間は２０℃、および２時間は−１０℃で）から結晶化し、オフホワイトの結晶（１７２ｇ、ステップＡおよびＢに対する収率８５％）として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９（ｓ，３Ｈ）、７．１から７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。
【００３９】
Ｃ．  トランス−８−クロロ−１１−ニトロメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル
５Ｌの３つ首丸底フラスコに、８−クロロ−ジベンズ［ｂ，ｆ］−オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル（３０５ｇ、１．０６ｍｏｌ、１当量）に続きＴＨＦ（１．２５Ｌ）およびｔ−ブチル−テトラメチルグアニジン（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ、０．１４当量）を加えた。この溶液にＴＨＦ（０．５Ｌ）中のニトロメタン（５７６ｇ、９．４５ｍｏｌ、８．９当量）を、温度を３０℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物をＨＰＬＣによって完了したと判定されるまで室温で撹拌した（一晩、＜出発物質の３％）。完了すると、メチル第三ブチルエーテル（１．２５Ｌ）、水（０．６Ｌ）および１ＮのＨＣｌ（０．６Ｌ）を加えて層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（２×０．６Ｌ）および飽和塩化ナトリウム（０．６Ｌ）で洗浄した。トルエン（２Ｌ）を加えた後、有機画分を真空下で２Ｌ未満の体積まで濃縮し、トルエン（１Ｌ）を加え、混合物を最小体積まで濃縮した。ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加えることにより表題化合物（理論上３６８ｇ、１．０６ｍｏｌ）を淡色溶液として得、これをさらなる精製をせずに用いた。ＨＰＬＣ面積％：４５％トルエン、４８％トランス−ニトロエステル、６％シス−ニトロエステル、１％出発物質であった。ＨＰＬＣ条件：カラム−３．５μｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ、３ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒−勾配５５％水（０．１％ＨＯＣｌ４）／４５％メタノール（０．１％ＨＯＣｌ４）から１００％メタノール（０．１％ＨＯＣｌ４）まで１０分間、その後２分間保持；流速０．５ｍｌ／分；２１０ｎｍにて検出。
【００４０】
Ｄ．  １１−アミノメチル−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル、および１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン
Ａ７０００スポンジニッケル触媒（１１１．７４ｇ／６０ｍＬ、乾燥ベースで約６０．３６ｇの触媒を含有する）の水性スラリーをＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えて撹拌し、および上澄みを静かに移すことによって洗浄した。次いで、触媒スラリーを１５００ｍＬ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ−Ｃ撹拌式オートクレーブ中に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を用いて投入した。槽を密封し、水素でパージし、水素で約５０ｐｓｉｇに加圧した。混合物を室温において１１００ｒｐｍで撹拌し、ＴＨＦで８５０ｍｌに希釈したトランス−８−クロロ−１１−ニトロメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル（約３６９ｇ、５００ｍＬのＴＨＦ中に１．０６ｍｏｌ）溶液を約３．１ｍＬ／分の速度で約４．５時間かけて加えた。反応混合物の温度が発熱により上昇したが、外部水冷却浴を用いて２０℃から３２℃の間に維持した。反応器内の全圧を、水素を要求に応じて既知の容量の高圧貯槽から圧力調節器を介して供給することにより５０から６０ｐｓｉｇに維持した。出発物質の添加が完了した後、添加系をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）を用いて反応器中へ洗い流した。完成した反応混合物を、室温で約６０ｐｓｉｇの水素加圧下で一晩撹拌した。水素を排気した後、反応混合物を慎重に真空ろ過し、塊をＴＨＦで洗浄して（注意：触媒の塊が空気中で乾燥することを避けるために注意が必要である）、ＴＨＦ溶液としての表題化合物の混合物（１．０６ｍｏｌ、理論上）を得た。この物質を、さらなる精製をせずに用いた。ＨＰＬＣ面積％分析：合わせたろ液および洗液（１２６６ｇ）は出発物質を含んでおらず、所定のアミノエステルならびにシスラクタムおよびトランスラクタムの混合物から成っていた。ＨＰＬＣ条件：上記の段階Ｃと同じ。
【００４１】
Ｅ．  トランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＩＶ）および対応するシス異性体（Ｖ）
機械的撹拌を備えた５Ｌの３つ首丸底フラスコにＴＨＦ（１．０Ｌ）に続き段階Ｄからの水素化生成物（約０．８ＬのＴＨＦ中に１．０６ｍｏｌｅ）を加えた。槽の内容物を、続いて０℃に冷却した。次いで、固形カリウムｔ−ブトキシド（１７８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．５当量）を、温度を５℃未満に維持しながら分割式で加えた。得られた暗色の懸濁液を、５℃未満で、ＨＰＬＣで測定してアミノエステルが完全に消費されるまで撹拌した。次いで、硫酸ジメチル（１７０ｍＬ、１．８ｍｏｌ、１．７当量）を５℃未満の温度に維持しながらゆっくりと加え、オレンジ色の懸濁液を得た。槽の内容物を、ＨＰＬＣによって、反応が完了するまで（＜５％脱メチルラクタム）５℃未満で撹拌し、その際に水酸化アンモニウム（０．５Ｌ）の水（１．０Ｌ）溶液を加えて、残留しているいかなる硫酸ジメチルをも分解した。混合物を徐々に室温まで加温し、一晩撹拌した。酢酸エチル（０．５Ｌ）を加え、層を分離した。得られた水層は固体生成物を含んでいて、この固体生成物を上昇させた温度（５５℃）で酢酸エチル（２．５Ｌ、０．５Ｌ）に抽出した。合わせた有機層を真空で１Ｌ未満の体積に濃縮し、オクタン（０．２５Ｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃に加温し、次いで０℃に冷却した。懸濁液をろ過し、オクタンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、主にシス異性体（Ｖ）（２１５．７ｇ、オキセピンエステルからの収率６８％）を得た。ＨＰＬＣ面積％：１．６％未確認物質、９８．４％シス異性体（Ｖ）、および痕跡のトランス異性体（ＩＶ）。上記単離からのろ液を真空下で濃縮し、ＭＴＢＥを加え、混合物を加熱還流した。得られた懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、乾燥させ、シスおよびトランス異性体（それぞれ（Ｖ）および（ＩＶ））の混合物（２８．９ｇ、収率９％）を得た。ＨＰＬＣ面積％：７．９％シス異性体（Ｖ）、９２．１％トランス異性体（ＩＶ）。第２の単離からのろ液を真空下で濃縮し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）およびオクタン（５０ｍＬ）を加えて混合物を加熱還流した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過し、乾燥させてシスおよびトランス異性体（それぞれ（Ｖ）および（ＩＶ））の混合物（１２．２ｇ、収率４％）を得た。ＨＰＬＣ面積％：４．８％シス異性体（Ｖ）、２．４％未確認物質、９２．７％トランス異性体（ＩＶ）であった。ＨＰＬＣ条件：上記段階Ｃと同じであった。トランス−８−クロロ−１１−ニトロメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］−オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル（段階Ｃ）からの、表題化合物の全収率は２５６．８ｇ、８１％であった。
【実施例９】
【００４２】
ラクタムであるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）を介したアセナピンの調製
Ａ：［２−（４−クロロ−フェノキシ）フェニル］−酢酸（ＩＸ）
２−ブロモフェニル酢酸メチル（４７．０ｇ、２１６．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−フェノール（２７．８ｇ、２１５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（７９０ｍｌ）に５０℃に加温しながら溶解した。得られた溶液に、不活性窒素雰囲気中撹拌しながら炭酸セシウム（１４１ｇ、４３２．２ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（１８．５６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を加えた。最終的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４．４６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を緑色の懸濁液に加えた。反応混合物を１１０℃（還流温度）で撹拌しながら４日間加熱した。反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）に通してろ過し、これをジオキサン（４０ｍＬ）で洗浄した。ジオキサンを真空中で除去すると茶色がかった油が残留した。酢酸エチル（１００ｍｌ）をこの油に加え、得られた混合物のｐＨを１ＭのＨＣｌ（３００ｍｌ）を加えることによって１に調整した。有機相を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して収量５７．２ｇ（２０６ｍｍｏｌ；９５％）の２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステルを茶色い油として得た。油をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、同時にＫＯＨ（１６．２ｇ、１．４当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却しメタノール（２００ｍｌ）を真空下で除去した。残留物に水（１００ｍｌ）を加え、ｐＨを、１ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）を加えることにより１に調整した。得られた結晶をろ別し、真空中４０℃で乾燥させて収量４７．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ；８７％）の［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（ＩＸ）を得た。
【００４３】
【化１６】
2008534657.tif 000008
【００４４】
Ｂ：メチル−Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）−１−オキセチル］−Ｎ−メチルグリシネート（Ｘ）
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（ＩＸ）（４７．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍｌ）中に４８℃で懸濁した。この懸濁液に、トルエン（１８ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）およびＳＯＣｌ２（１９．８ｍｌ；２７１ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。１０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで２回ストリッピングを行って［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−塩化アセチルの茶色がかった油を得た。油をトルエン（７５ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液に５℃でサルコシンメチルエステル（３０．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２３６ｍｌ）およびトルエン（４７ｍｌ）混合物中の溶液を加えた。茶色がかった懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（７５０ｍｌ）を加え、混合液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を飽和食塩水（７００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、メチル−Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）−１−オキセチル］−Ｎ−メチルグリシネート（Ｘ）（６１．３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を茶色がかった油として得た。
【００４５】
【化１７】
2008534657.tif 000009
【００４６】
Ｃ：３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−メチル−ピロリジン−２，４−ジオン（ＸＩ）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（２１．７ｇ；１９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍｌ）中の懸濁液に窒素下２０℃で（Ｂ）に基づいて得た化合物（Ｘ）（６１．３ｇ）のトルエン（２４０ｍｌ）中の溶液を加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌した。この茶色がかった懸濁液に水（７５０ｍｌ）を加えた。溶液を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨをＨＣｌで１に調整した。得られた結晶をろ別の前に３時間撹拌した。結晶を真空下４０℃で乾燥させると、４０．２ｇ（１２７ｍｍｏｌ、７２％）の３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−メチル−ピロリジン−２，４−ジオン（Ｘｌ）が残留した。ＧＣ−純度は９６％であった。
【００４７】
【化１８】
2008534657.tif 000010
【００４８】
Ｄ：５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）
Ｐ２Ｏ５（９０ｇ）を分割してＨ３ＰＯ４（９０ｇ）に、温度を１４０℃未満に維持しながら加えた。混合物を１１５℃で１．５時間加熱し、同時に３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−１−メチル−ピロリジン−２，４−ジオン（ＸＩ）（３０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃から１３０℃で４日間、追加のＰ２Ｏ５（各５ｇを合計５回分加えた）とともに撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）中に注入し、得られた沈殿物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝７）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。得られた粗製生成物をメタノール（５２０ｍｌ）中に７０℃で溶解した。メタノ−ルの一部を蒸発により除去した後、生成物を結晶化させた。混合物を−１２℃で一晩撹拌した。結晶をろ過し乾燥させて、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３；６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）（１６．４ｇ、５５ｍｍｏｌ；５８％）、（ＧＣに従った純度９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．２から７．４（ｍ，６Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）。
【００４９】
Ｅ：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）およびシス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（６）（ＶＩＩＩ）
Ｎ２雰囲気下でヨウ素（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をマグネシウム（１．２２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（８２ｍｌ）中の懸濁液中に撹拌しながら加えた。２０分間かけて、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３；６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩ）（１６．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５７ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を３５分間撹拌した。その後２時間かけて、３分割のマグネシウム（２×５００ｍｇ、４１．０６ｍｍｏｌ）に続きより大きな１分割のマグネシウム（４×５００ｍｇ、８２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。水（６００ｍｌ）および濃塩酸（６５ｍｌ）を、温度を４０℃未満に保ちながら加えた。トルエン（５０ｍｌ）を加え、層を分離して、水層をトルエン（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせたトルエン層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。これにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）およびシス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（６）（ＶＩＩＩ）（１３．６ｇ、８２％）の混合物を、１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣで測定して（ＶＩＩ）：（ＶＩＩＩ）＝３：７の比で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．９（ｓ，３Ｈ，シス）、３．０（ｓ，ｓＨ，トランス）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．５３から３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ，トランス）、７．１５から７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ，シス）、７．９（ｄｄ，１Ｈ，トランス）。
【００５０】
Ｆ：トランス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１１−カルボン酸塩酸塩（ＩＩ）
上記Ｅに記述したようにして得たラクタム（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との混合物（１３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ、トランス／シス比１：２．３）をエタノール（１４０ｍｌ）中に溶解した。溶液に水酸化カリウム（４３ｇ、８１１ｍｍｏｌ）を加え、同時に混合物を加熱して１８時間還流した。エタノールの一部（６０ｍｌ）を蒸発させ、水（２００ｍｌ）を加えた。水相をトルエン（１００ｍｌ）で２回抽出した。続いてトルエン（１００ｍｌ）を水相に加え、その後濃塩酸を加えてｐＨを１に調整した。塩酸の添加中に温度は７５℃まで上昇する。水層を分離し、冷却すると同時に生成物が結晶化した。結晶物をろ過により収集し、乾燥させてトランス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１０［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１１−カルボン酸塩酸塩（ＩＩ）（３．７５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
Ｍ．ｐ：２０３．１℃、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：２．６（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、７．１０から７．３６（ｍ，６Ｈ）。
【００５１】
Ｇ：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）
トランス−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−１１［（メチルアミノ）メチル］−ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１１−カルボン酸塩酸塩（ＩＩ）（２．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中の懸濁液に酢酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．７０ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空下５０℃で濃縮して、１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣで測定して（ＶＩＩ）：（ＶＩＩＩ）＝８：２の比のトランス（ＶＩＩ）およびシス（ＶＩＩＩ）の混合物を示す、茶色がかった油（１．４９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８９％）が残留した。メタノール（２０ｍｌ）からの結晶化により、純粋なトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）を収量０．８０ｇ（２．６７ｍｍｏｌ、４７％）で得た。
Ｍ．ｐ：１４８．４℃、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１（ｓ，３Ｈ，トランス）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．５３から３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ０，７．１５から７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５２】
Ｈ：アセナピン：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）
塩化アルミニウム（６５．７ｍｇ）を分割してテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に０℃で加えた。撹拌しながら、水素化リチウムアルミニウムの１０％テトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）中の溶液を、温度を１０℃未満に保ちながらゆっくりと加えた。混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（ＶＩＩ）（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を混合物に温度を１５℃未満に保ちながら加えた。１０℃で２時間撹拌を続け、同時に０．５Ｎ酒石酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を、温度を１０℃未満に保ちながら加えた。撹拌を２０℃で１５分間続けた。塩の層をトルエン：酢酸エチル（８：２）混合物（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ａ）を収量０．３６ｇ（９４％）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．６（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０１から７．３６（ｍ，７Ｈ）。
【国際調査報告】
2008534657.tif 000022
2008534657.tif 000023