(57)【要約】タンパク質チロシンホスファターゼ、例えばPTP-1Bの活性を変調させる化合物、組成物および方法が提供される。1つの態様において、化合物はN,N-ジベンジルアリールスルホンアミドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体：
2008503490.tif 000127
I
[式中、L1、L2およびL3は独立して、以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合する)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、C=O、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；そして
上記の各置換基は、非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、D1(ここで、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである)から選択され；
G1、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニル；そして
(ii)G1およびG2は共に連結してシクロアルキル、オキソシクロアルキル、シクロアルキルオキソ、アミドシクロアルキル、シクロアルキルアミド、アルケニルアリール、アミドアルケニルアリールおよび以下の基：
2008503490.tif 000128
(式中、J1、J2、J3およびJ4はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニル、オキソおよびCH=C(CN)C(O)NHから選択される)を形成することができ；そして、
上記の各置換基は非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、M1(ここで、M1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキルおよびホスホナトハロアルキルである)から選択される]。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物[式中、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合している)、(CRR1)m、CF2、CF2CF2、C(=O)、C(=O)C(=O)、C(=O)(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)(CRR1)m、C(=O)O(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)O、N(R)、-C(=O)N(R)N(R1)、N(R)SO2N(R1)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)N(R1)、O、OC(=O)N(R)、P(=O)(OR)、P(=O)(NR)、P(=S)(OR)、P(=S)(NR)、SO2、S(=O)n(CRR1)m、(CRR1)mS(=O)n(CRR1)m、式中、m=0〜6そしてn=0〜2、S(=O)(=NR)、S(=NR)(=NR1)、SO2NR、式中、RおよびR1は独立して水素、C1-C6アルキル(所望により、Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)から選択される、-OC(R2R3)OC(=O)R4、-OC(R2R3)OC(=O)OR4、
R2、R3およびR4は独立してH、C1-C7アルキルから選択され、R2、R3およびR4は結合して、5-7員環を形成することができ、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルケニル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルキニル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC3-C8シクロアルキル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC6-C14アリール、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC10-C20連結ビアリールおよびヘテロビアリール、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC7-C16アラルキル、
所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC5-C14単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールおよびY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望によりアルキル鎖上および環上で置換されているC5-C14ヘテロアラルキル、RおよびR1は共に結合して脂環式または複素環式の環を形成することができ；
RおよびR1は独立して、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている]。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物[式中、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合している)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、C=O、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；
上記の各置換基は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してD1から選択され、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである]。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の化合物(式中、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、C1-C5アルキレン、C1-C5アルケニレン、C1-C5アルキニレン、C3-C15シクロアルキレン、C3-C15アミドシクロアルキレン、C3-C15ヘテロシクリレン、C3-C15ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；上記の各置換基は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してD1から選択され、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである)。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の化合物(式中、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、C1-C5アルキレン、C1-C5アルケニレン、C1-C5アルキニレン、C3-C15シクロアルキレン、C3-C15アミドシクロアルキレン、C3-C15ヘテロシクリレン、C3-C15ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ)。
【請求項６】
請求項１〜５に記載の化合物(式中、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、-CH2、-C(=O)、-CH2CH2、-SO2、-S(=O)2CH2、-S(=O)2CH2CH2、-C(=O)NHCH2、-C(=O)OCH2および-S(=O)2CH=CH)。
【請求項７】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立してN-C単結合である)。
【請求項８】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-CH2である)。
【請求項９】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-CH2CH2である)。
【請求項１０】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)NHCH2である)。
【請求項１１】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)である)。
【請求項１２】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)OCH2である)。
【請求項１３】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-SO2である)。
【請求項１４】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH2である)。
【請求項１５】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH2CH2である)。
【請求項１６】
請求項１〜６に記載の化合物(式中、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH=CHである)。
【請求項１７】
請求項１〜１６に記載の化合物[式中、G1、G2およびG3は独立して次の基から選択される：
H、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC1-6アルキル；所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルケニル；Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC2-C6アルキニル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC3-C8シクロアルキル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC6-C14アリール； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC7-C16アラルキル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC5-C14ヘテロアリールおよびY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で環およびアルキル鎖上で所望により置換されているC5-C14ヘテロアラルキル；そして
Y1、Y2およびY3は、R、(CRR1)nOR、OH、(CRR1)nNRR1、C(=NR)NRR1、C(=NOR)NRR1、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CRR1)nOC(=O)NRR1、(CRR1)nNHC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nNHC(=O)NRSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CRR1)nNHC(=O)R、(CRR1)nNHC(=O)NRR1、C(=O)OH、(CRR1)nC(=O)OH、C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)R,(CRR1)nC(=O)R、(CF2)nC(=O)R、(CFR)nC(=O)R、テトラゾリル(Tzl)、(CRR1)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR)nTzl、(CRR1)nC(=O)OR、(CRR1)nC(=O)NH2、(CRR1)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、C(R)=C(R1)、C(=O)OR、C(R)=C(R1)-Tzl、(CRR1)nP(=O)(OH)2、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(Me)(OR)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR)、(CROR1)nP(=O)(OR)(OR1)、(CROR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CROR1)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)nC(=O)OR、O(CF2)nC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)nCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)nP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)nP(=O)(CF3)(OR)、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、SO3H、-(CRR1)nSO3H、S(O)n R、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CRR1)nS(O)nR、(CRR1)nS(O)2CF3、(CRR1)nSO2NRR1、(CRR1)nSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR)nSO3H、(CF2)nSO2NRR1(式中、n=0〜2、そしてRおよびR1は上記に定義した通りである)から選択され；
また、Y1、Y2および/またはY3は、共に(CRR1)2-6およびその置換変化型-O[C(R2)(R3)]rO-または-O[C(R2)(R3)]r+1-(式中、rは1〜4の整数で、R2およびR3は独立して水素、C1-C12アルキル、C6-14アリール、C5-C14ヘテロアリール、C7-C15アラルキルおよび C5-C14ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される)となるよう選択することができる]。
【請求項１８】
請求項１〜１７に記載の化合物(式中、G1 、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニル；
ここで、上記の置換基の各々は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してM1から選択され、M1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキルおよびホスホナトハロアルキルである)。
【請求項１９】
請求項１〜１８に記載の化合物[式中、G1およびG2は共に連結してシクロアルキル、オキソシクロアルキル、シクロアルキルオキソ、アミドシクロアルキル、シクロアルキルアミド、アルケニルアリール、アミドアルケニルアリールおよび以下の基：
2008503490.tif 000129
(式中、J1、J2、J3およびJ4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニル、オキソおよびCH=C(CN)C(O)Nから選択される)を形成することができる]。
【請求項２０】
請求項１〜１９に記載の化合物(式中、G1およびG2は、共に連結して以下の基：
2008503490.tif 000130
2008503490.tif 000131
2008503490.tif 000132
を形成することができる)。
【請求項２１】
請求項１〜２０に記載の化合物(式中、G1およびG2は共に連結して以下の基：
2008503490.tif 000133
を形成することができる)。
【請求項２２】
請求項１〜２０に記載の化合物(式中、G1およびG2は共に連結して以下の基：
2008503490.tif 000134
を形成することができる)。
【請求項２３】
請求項１〜２０に記載の化合物(式中、G1およびG2は共に連結して以下の基：
2008503490.tif 000135
を形成することができる)。
【請求項２４】
請求項１〜２３に記載の化合物[式中、G1 、G2およびG3は独立して以下の基：
-CH(E1)2、-CH=CH(E1)、-CH(E1)CH2(E1)、-CH=C(E1)C(O)NHE1、
2008503490.tif 000136
(式中、各例におけるE1は独立して以下の基から選択される：
-CN、-OCH3、-COOH、Cl、F、Br、CH3、
2008503490.tif 000137
2008503490.tif 000138
2008503490.tif 000139
2008503490.tif 000140
)から選択される]。
【請求項２５】
請求項１〜２４に記載の化合物(式中、G1 、G2およびG3は独立して以下の基：
CH3、C(=O)CH3、CH(CH3)CH3、
2008503490.tif 000141
2008503490.tif 000142
2008503490.tif 000143
2008503490.tif 000144
2008503490.tif 000145
2008503490.tif 000146
2008503490.tif 000147
2008503490.tif 000148
2008503490.tif 000149
2008503490.tif 000150
2008503490.tif 000151
2008503490.tif 000152
2008503490.tif 000153
2008503490.tif 000154
2008503490.tif 000155
2008503490.tif 000156
2008503490.tif 000157
2008503490.tif 000158
2008503490.tif 000159
2008503490.tif 000160
2008503490.tif 000161
2008503490.tif 000162
2008503490.tif 000163
【請求項２６】
請求項１〜２５に記載の化合物(式中、G1 および/またはG2および/またはG3は
2008503490.tif 000164
である)。
【請求項２７】
請求項１〜２５に記載の化合物(式中、G1 および/またはG2および/またはG3は
2008503490.tif 000165
である)。
【請求項２８】
請求項１〜２７に記載の化合物であって、該化合物は以下の式で示される：
2008503490.tif 000166
2008503490.tif 000167
2008503490.tif 000168
2008503490.tif 000169
2008503490.tif 000170
2008503490.tif 000171
2008503490.tif 000172
2008503490.tif 000173
2008503490.tif 000174
2008503490.tif 000175
2008503490.tif 000176
2008503490.tif 000177
2008503490.tif 000178
2008503490.tif 000179
2008503490.tif 000180
2008503490.tif 000181
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2008503490.tif 000184
2008503490.tif 000185
2008503490.tif 000186
2008503490.tif 000187
2008503490.tif 000188
2008503490.tif 000189
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【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３０】
ホスホン酸のモノ-もしくはジ-エステルまたはカルボン酸のエステルであって、-CH(H/Me)OC(=O)OiPr、-(CH(H/Me)OC(=O)tBuまたはROCH2CHR'CH2-(式中、RはC14-20-n-アルキルであって、R'はH、OHまたはOMeである)の式で示される請求項２９に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３１】
モノ-またはビス-アミデートプロドラッグ、モノ-またはジ-脂質エステルプロドラッグ、モノ-またはジ-α-アシルオキシアルキルエステルまたはアミドプロドラッグ、シトクロムP450 3A活性化プロドラッグ、環状ジエステルプロドラッグ、環状モノエステルモノアミドプロドラッグ、環状ジアミドプロドラッグまたは炭水化物プロドラッグである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグと薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
単一用量投与のために製剤化された、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
チロシンホスファターゼ介在性疾患の治療に用いられる、請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項３５】
チロシンホスファターゼ介在性疾患の治療用医薬の調製における、請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグの使用。
【請求項３６】
チロシンホスファターゼ活性により変調されるか、さもなくば影響される、またはチロシンホスファターゼ活性が関与する疾患または異常の1またはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る誘導体を投与することからなる方法。
【請求項３７】
疾患または異常が代謝異常、自己免疫疾患および癌疾患から選択される請求項３６に記載のいずれかの方法。
【請求項３８】
自己免疫疾患が糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性腎炎、インスリン依存性糖尿病(I型)、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および移植片対宿主病から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
癌疾患の1またはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る誘導体を投与することからなる方法。
【請求項４０】
癌の1またはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法であって、請求項１〜２８に記載の化合物または請求項３１もしくは請求項３２に記載のプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る誘導体を投与することからなる方法。
【請求項４１】
疾患が固形癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌が細胞毒性薬に耐性である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、泌尿生殖器、例えば膀胱および前立腺の癌、骨肉腫および膵臓癌である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することからなる、癌化学療法。
【請求項４５】
代謝異常が、糖尿病および尿崩症から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
糖尿病が1型糖尿病および2型糖尿病から選択される請求項３７または請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜２８に記載の化合物または請求項２９〜３１のいずれかに記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することからなる、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
米国仮特許出願番号60/581,251、60/634,200および60/638,419(各々、2004年6月17日、2004年12月7日および2004年12月22日出願)による優先権が本明細書において主張される。上記の出願による開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
シグナル伝達を制御するチロシンホスファターゼの活性を阻害する方法、およびより具体的にはホスファターゼ阻害に反応する症状および疾患を治療するための、チロシンホスファターゼ阻害剤としての三置換窒素化合物および組成物の使用が本明細書中で提供される。
【０００３】
背景
細胞シグナル伝達は、細胞のプロセスを制御する外部刺激を細胞内部に中継する基本的なメカニズムである。シグナルが細胞内に伝達される生化学的経路には、相互作用性タンパク質に直接的または機能的に結びついた回路網が含まれる。シグナル伝達において重要な生化学的メカニズムの1つには、タンパク質におけるチロシン残基の可逆的リン酸化が含まれる。タンパク質のリン酸化状態は、その立体構造、および/または酵素活性ならびにその細胞位置に影響を与え得る。タンパク質のリン酸化状態は、種々の具体的なチロシン残基におけるタンパク質チロシンキナーゼ(PTK類)およびタンパク質チロシンホスファターゼ(PTP類)の相互作用により修飾される。
【０００４】
レセプターが細胞機能を制御する一般的なメカニズムは、当該レセプターに内因性の、または当該レセプターに関連することとなるその他のタンパク質によって付与される誘発性チロシンキナーゼ活性によるものである(Darnellら, 1994, Science 264：1415-1421；Heldin, 1995, Cell 80：213-223；Pawson, 1995, Nature 373：573-580)。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼには、多機能ドメインを有する細胞内酵素および膜貫通型レセプターの一大ファミリーが含まれる(Taylorら, 1992 Ann. Rev. Cell Biol. 8：429-62)。リガンドの結合によって、シグナルは細胞膜を横切ってアロステリックに伝達されるが、ここで、PTK類の細胞質部分は、細胞中におよび核にシグナルを広める分子間相互作用のカスケードを開始する。多くのレセプタータンパク質チロシンキナーゼ(RPTK類)、例えば、上皮増殖因子レセプター(EGFR)および血小板由来増殖因子レセプター(PDGFR)は、リガンドの結合によりオリゴマー化され、これらのレセプターは、レセプターの細胞質部分における特定のチロシン残基上で(自己リン酸化またはトランスリン酸化により)自らリン酸化する(SchlessingerおよびUllrich, 1992, Neuron, 9：383-91,Heldin, 1995, Cell 80：213-223)。Janusキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2、TYK2)およびSrcキナーゼ(例えば、src、lck、fyn)などの細胞質タンパク質チロシンキナーゼ(CPTK類)は、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-3、IL-6、エリスロポエチン)およびインターフェロンに対するレセプター、および抗原レセプターと関連している。これらのレセプターもオリゴマー化され、活性化の間にリン酸化されるチロシン残基を有しているが、当該レセプター自体はキナーゼ活性を有していない。
【０００６】
PTK類と同様に、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP類)は膜貫通型および細胞質酵素のファミリーを含み、これらの酵素は、共通モチーフ＞I/V!HCXAGXXR＞S/T!Gを有する高度に保存された活性部位を含有する少なくとも約230アミノ酸触媒ドメインを含む。PTP類の基質は、ホスホチロシン残基を有するPTK類または、PTK類の基質である可能性がある(Hunter, 1989, Cell 58：1013-16；Fischerら, 1991, Science 253：401-6；Saito & Streuli, 1991, Cell Growth and Differentiation 2：59-65；PotおよびDixon, 1992, Biochem. Biophys. Acta 1136：35-43)。これらの中で、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)は様々なヒト組織で見出された細胞内タンパク質である(Charbonneauら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86：5252-5256；Goldstein, 1993, Receptor 3：1-15)。
【０００７】
膜貫通型またはレセプター様のPTP類(RPTP類)は、細胞外ドメイン、一個の膜貫通ドメイン、および短い細胞質尾部に続く1または2個の触媒ドメインを有する。これらRPTP類の細胞外ドメインは、高度に分岐しており、小さなグリコシル化部位(例えば、RPTPα、RPTPε)、免疫グロブリン様および/またはフィブロネクチンIII型ドメインの縦列反復(例えば、LAR)、または炭酸脱水素酵素様ドメイン(例えば、RPTPγ、RPTPβ)を有する。これらの細胞外の特徴は、これらRPTP類が細胞表面におけるレセプターとしての機能し、その酵素活性がリガンドによって調節され得ることを示唆するであろう。PTP1C、PTP1Dなどの細胞内または細胞質PTP類(CPTP類)は、通常、数タイプのモジュラー保存ドメインが側面に位置する一個の触媒ドメインを含んでいる。例えば、造血細胞CPTPであるPTP1Cは、ホスホチロシン(pTyr)を有する短いペプチドモチーフを認識する2つのSrcホモロジーホモロジー2(SH2)ドメインを特徴とする。
【０００８】
一般に、これらのモジュラー保存ドメインは、タンパク質の細胞内局在性に影響を与える。SH2含有タンパク質は、活性化レセプターおよび細胞質リンタンパク質におけるpTyr部位に結合することができる。SH3として知られる別の保存ドメインは、プロリン豊富領域を有するタンパク質に結合する。プレクストリン相同(PH)ドメインとして知られる第３のタイプも同定されている。これらのモジュラードメインは、CRTK類およびCPTP類の両方において、ならびにシグナル伝達経路の成分間のタンパク質-タンパク質相互作用に介在する非触媒アダプター分子(例えば、Grbs(Growth factor Receptor Bound/増殖因子レセプター結合))において見出されている(Skolnikら, 1991, Cell 65：83-90；Pawson, 1995, Nature 373：573-580)。
【０００９】
レセプターサブユニット、キナーゼ、ホスファターゼおよびアダプター分子を含む多タンパク質シグナル伝達複合体は、結合モチーフを有するこれらのドメイン間の特異的および動的な相互作用によって、細胞内コンパートメントにおいて集合する。このようなシグナル伝達複合体は、リガンド結合レセプターからの細胞外シグナルを統合し、細胞内の他の場所または核における他の下流シグナル伝達タンパク質または複合体へ当該シグナルを中継する(Kochら, 1991, Science 252：668-674；Pawson, 1994, Nature 373：573-580；Mauroら, 1994, Trends Biochem Sci 19：151-155；Cohenら, 1995, Cell 80：237-248)。
【００１０】
PTK類とPTP類の協調的作用によって、任意の時点における通常の細胞増殖および分化に必要とされるチロシンのリン酸化のレベルが達成される。細胞の状況に応じて、これら２つのタイプの酵素は、シグナル伝達の間に互いに拮抗するかまたは協力し得る。これらの酵素間の不均衡によって、通常の細胞機能を損ない、代謝異常および細胞形質転換が生じ得る。
【００１１】
例えば、PTKであるインスリンレセプターと結合するインスリンは、様々な代謝および増殖促進効果、例えば、グルコース輸送、グリコーゲンおよび脂肪の生合成、DNA合成、細胞分裂および分化を誘発する。インスリンシグナル伝達の不足または欠乏を特徴とする真性糖尿病は、インスリンシグナル伝達経路の任意の段階におけるあらゆる異常により惹き起こされ得る(Olefsky, 1988, 「Cecil Textbook of Medicine」中、第18版, 2：1360-81)。
【００１２】
また、例えば、HER2などのPTK類の過剰発現が、癌の発症において決定的な役割を果たし得ること(Slamonら, 1987, Science 235：77-82)および、この酵素活性を阻害することができる抗体が腫瘍の増殖を停止させ得ること(Drebinら, 1988, Oncogene 2：387-394)も周知である。チロシンキナーゼ(例えば、Flk-1)およびPDGFレセプターのシグナル伝達能力を阻害することによって、動物モデルにおける腫瘍の増殖を阻害することが示されている(Millauerら, 1994, Nature 367:577; Uenoら, Science 252:844-848)。
【００１３】
チロシンホスファターゼはシグナル伝達における役割も果たしている。例えば、RPTPαの異所性発現によって胚性線維芽細胞における形質転換表現型がもたらされ(Zhengら, Nature 359：336-339)、胚性癌腫細胞におけるRPTPαの過剰発現によって、該細胞がニューロン表現型を有する細胞型に分化する(den Hertogら, EMBO J 12：3789-3798)。ヒトRPTPγの遺伝子は、腎臓癌および小肺癌において高い頻度で変異する区分である染色体3p21に局在する。RPTPγの細胞外区分において突然変異が起こると、もはや外部シグナルに応答しないRPTP類が生じることになる(LaForgiaら, Waryら, 1993, Cancer Res 52：478-482)。PTP1C(HCP、SHPとしても知られる)をコードする遺伝子における突然変異は、重症の免疫不全を発症しているマウスにおけるモスイートン表現型、およびマクロファージの過剰増殖を付随する全身性自己免疫疾患の原因である(Schultzら, 1993, Cell 73：1445-1454)。PTP1D(SypまたはPTP2Cとしても知られる)は、SH2ドメインを経て、PDGFR、EGFR、およびインスリンレセプター基質１(IRS-1)におけるリン酸化部位へ結合することが示されている。抗PTP1D抗体の微量注射によりPTP1D活性を減少させることによって、インスリンまたはEGFで惹起される有糸分裂誘発が遮断されることが示されている(Xiaoら, 1994, J Biol Chem 269：21244-21248)。
【００１４】
どのタンパク質がPTP-1Bの基質であるかを決定するために多くの努力がなされてきた。同定されたそのような基質の1つはインスリンレセプターである。インスリンの、そのレセプターへの結合は、レセプターの自己リン酸化をもたらすが、それはキナーゼ触媒ドメインにおけるチロシン1146、1150および1151において最も顕著である(White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269：1-4)。これは、インスリンレセプターチロシンキナーゼを活性化し、そしてインスリンレセプター基質タンパク質をリン酸化し、該タンパク質はインスリンシグナリングを伝達してインスリンの様々な生物学的効果を媒介する。
【００１５】
PTP-1B触媒ドメインに点突然変異を有するPTP-1BのグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質はSeelyら(1996, Diabetes 45：1379-1385)により構築された。この融合タンパク質は、触媒的には不活性であるが、インスリンレセプターに結合することができ、これは精製レセプター調製物由来およびインスリンレセプターを発現している細胞から得た全細胞溶解物由来のインスリンレセプターを沈殿させるその能力により示された。
【００１６】
最近、PTP-1Bはインスリンシグナル伝達経路の負の調節因子であることが報告された(Kennedyら, 1999, Science 283：1544-1548)。PTP-1Bを欠くマウスが糖尿病および肥満の両方に耐性であることも知られている。これらのデータにより、PTP-1Bのインヒビターは、2型糖尿病の治療に有益であろうことが示唆されている。
【００１７】
従って、PTP-1Bのインヒビターは、インスリン感受性を改善し、そしてインスリン感受性の改善および耐糖能の改善という点で1型および2型糖尿病の制御または治療において有用であることが示されている。このようなインヒビター化合物および組成物は、癌、神経変性疾患などの治療または予防において有用であることも明らかとなるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
要約
本明細書中で、チロシンホスファターゼ活性変調のための化合物、組成物および方法が提供される。そのような化合物、組成物および方法は、シグナル伝達の機能異常により引き起こされる症状および疾患の治療における有用性が見出されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
1つの態様において、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害するための方法であって、以下の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を投与することからなる方法が提供される：
2008503490.tif 000002
I
[式中、L1、L2およびL3は以下にさらに詳細に定義するリンカーであり、例えば；
L1、L2およびL3は独立して、以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合する)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；そして
上記の置換基の各々は、非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、D1(ここで、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである)から選択され；
G1、G2およびG3は以下にさらに詳細に定義される置換基部分であり、例えば；
G1、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニル；そして
(ii)G1およびG2は共に連結してシクロアルキル、オキソシクロアルキル、シクロアルキルオキソ、アミドシクロアルキル、シクロアルキルアミド、アルケニルアリール、アミドアルケニルアリールおよび以下の基： 
2008503490.tif 000003
(式中、J1、J2、J3およびJ4はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニル、オキソおよびCH=C(CN)C(O)NHから選択される)を形成することができ；そして、
上記の置換基の各々は非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、M1(ここで、M1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキルおよびホスホナトハロアルキルである)から選択される。
2008503490.tif 000004
Q1からQ17は、得られる原子の組み合わせが化学的に安定な環状および/または(複素)芳香族環系であることを条件に、独立して非結合(直接連結)、C、N、SおよびOから選択され；そして
付属するA1からA6 の置換基群は、一緒になって安定な単環式または二環式に融合した脂環式、複素環式および/または(複素)芳香族環を形成することができる。]
また、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を変調させるのに有用な、上記および本明細書中のその他の部分で示される式を有する化合物および組成物が提供される。
【００２０】
詳細な説明
A.  定義
他に定義されていない限り、本明細書中で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の公表物は、それらの全体が参照により本明細書の一部を構成するものとする。本明細書中で一つの用語について複数の定義が存在する場合には、別に記載しない限り本セクションにおけるものが一般的である。
【００２１】
本明細書中で用いられる、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)とは、PTPのクラスの酵素を意味し、それらのホスファターゼ活性においてチロシン特異的酵素および二重特異的酵素の両方が含まれる。1つの態様において、そのようなホスファターゼは、膜貫通レセプター様PTP類(RPTP類)ならびに可溶性細胞質タンパク質の両方を包含する。RPTP類は、小さなグリコシル化セグメント(例えば、RPTPa、RPTPe)、免疫グロブリン様タンデムリピートおよび/またはフィブロネクチン型IIIドメイン(例えば、LAR)または炭酸脱水酵素様ドメイン(例えば、RPTPg、RPTPb)を含む。細胞内または細胞質PTP(CPTP)には、PTP1BまたはPTP-1B、PTP1CおよびPTP1Dが含まれ、通常は、数タイプのモジュラー保存ドメインが側面に存在する1個の触媒ドメインを含んでいる。
【００２２】
本明細書中で用いられるタンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP-1B)は、1個のドメインからなる37-kDタンパク質を指し、これは位相的に8つのαヘリックスと12のβシートに編成される。例えば、Jia, Z., Barford, D., Flint, A.J.およびN.K.Tonks(1995) Science 268：1754-1758；Pannifer A., Flint A., Tonks N.およびBarford D.(1998) The Journal of Biological Chemistry 273：10454-10462；Charbonneauら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86：5252-5256；Goldstein, 1993, Receptor 3：1-15を参照。
【００２３】
本明細書中で用いられる、化合物の薬学的に許容し得る誘導体には、それらの塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。このような誘導体は、当業者により、そのような誘導体化のための既知の方法を用いて容易に調製されるであろう。製造された化合物は、実質的な毒性作用を及ぼさずに動物またはヒトに投与することができ、薬学的に活性であるかまたはプロドラッグのどちらかである。薬学的に許容し得る塩には、アミン塩、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(これらに限定されない)；アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム(これらに限定されない)；アルカリ土類金属塩、例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウム(これらに限定されない)；遷移金属塩、例えば亜鉛(これに限定されない)；および他の金属塩、例えばリン酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウム(これらに限定されない)；およびさらに硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されず；無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩(これらに限定されない)；そして有機酸塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得るエステルには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸など(これらに限定されない)の酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容し得るエノールエーテルには、式：C=C(OR)(式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル)の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容し得るエノールエステルには、式：C=C(OC(O)R)(式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル)の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容し得る溶媒和物および水和物は、1またはそれ以上の溶媒または水分子、または1〜約100、または1〜約10、または1〜約2、3または4の溶媒または水分子と化合物の複合体である。
【００２４】
本明細書中で使用される、治療とは、病気または異常の1またはそれ以上の症状が改善される、または別の方法で有益に改変されるあらゆる様式を意味する。さらに治療には、本明細書中の組成物のあらゆる薬学的使用、例えばPTP-1B活性が関係する疾患または異常を治療するための使用が包含される。
【００２５】
本明細書中で使用される、具体的な化合物または薬学的組成物を投与することによる具体的な異常による症状の改善とは、本発明の組成物の投与に起因するまたはそれと関連する永続的または一時的、持続的または一過性なあらゆる緩和を意味する。
【００２６】
本明細書中で使用されるIC50とは、PTP-1B活性の変調などの反応について、該反応を測定するアッセイにおいて最大反応の50％阻害が達成される具体的な試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用されるEC50は、具体的な試験化合物により惹起、誘発または増強される具体的な反応の最大発現の50％で用量依存的反応を導く具体的な試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用されるプロドラッグとは、インビボでの投与後に1またはそれ以上の段階またはプロセスにより代謝、または別の方法で変換されて生物学的、薬学的または治療的活性型化合物となる化合物である。プロドラッグを製造するためには、薬学的に活性な化合物が代謝プロセスにより再び作られるように該活性化合物を修飾する。プロドラッグは、副作用または毒性を隠すため、薬物の矯味を改善するため、または薬物の他の特性または性質を改変するために、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変するよう設計されるであろう。当業者は、薬学的活性化合物が決定したなら、薬物力学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識に基づいて、該化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 388-392ページを参照)。他のプロドラッグは、本明細書中、他の部分で定義される通りである。
【００２９】
本明細書中で提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるであろう。このようなキラル中心は、(R)もしくは(S)の立体配置のどちらかであるか、またはそれらの混合物であろう。従って、本明細書中で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるかまたは立体異性もしくはジアステレオマー混合物であろう。アミノ酸残基の場合には、該残基は、L-またはD-型のどちらかであろう。天然に存在するアミノ酸残基の立体配置は、通常、Lである。指定されないときには、残基はL型である。本明細書中で使用される「アミノ酸」という用語は、ラセミ体、またはD-もしくはL-立体配置であるα-アミノ酸を指す。アミノ酸表示の前に付く「d」という表示(例えば、dAla、dSer、dValなど)は、アミノ酸のD-異性体を指す。アミノ酸表示の前に付く「dl」という表示(例えば、dlPip)は、アミノ酸のL-およびD-異性体混合物を指す。本明細書中で与えられる化合物のキラル中心はインビボでエピマー化されるであろうことは、理解されよう。そのような場合、インビボでエピマー化される化合物について、(R)型にある化合物の投与は、その(S)型にある化合物の投与と等価であることを当業者なら理解するであろう。
【００３０】
本明細書中で使用される、「実質的に純粋な」とは、十分に均一であって、純度を評価するために当業者により使用される分析の通常の方法、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および質量分析(MS)により測定される容易に検出可能な不純物を含まないように見える、または十分に純粋であってそれ以上の精製によってその物質の物理的および化学的特性、例えば酵素活性および生物学的活性の改変が検出されないであろうことを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製法は、当業者に知られている。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合、さらに精製を加えると、化合物の特定の活性を上昇させる場合がある。
【００３１】
本明細書中で使用される「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」炭素鎖は、指定されていない場合には、1〜20個の炭素、または1あるいは2〜16個の炭素を含み、直鎖または分岐鎖である。2〜20個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜8個の二重結合を含んでおり、2〜16個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜5個の二重結合を含んでいる。2〜20個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜8個の三重結合を含んでおり、2〜16個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜5個の三重結合を含んでいる。本明細書中の例示的なアルキル、アルケニルおよびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、アリル(プロペニル)およびプロパルギル(プロピニル)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、約1あるいは約2個から約6個の炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書中で使用される「アル(ケニ)(キニ)ル」とは、少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合を含むアルキル基を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」とは、飽和単環系または多環系を意味し、特定の態様においては3〜10個の炭素原子を有し、他の態様においては3〜6個の炭素原子を有しており；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、各々少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合を含む単環系または多環系を意味する。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、特定の態様において、3〜10個の炭素原子を含んでおり、シクロアルケニル基は、さらに別の態様において、4〜7個の炭素原子を含んでおり、シクロアルキニル基は、さらに別の態様において、8〜10個の炭素原子を含んでいる。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基の環系は、1つの環または融合、架橋またはらせん状結合様式で共に結合するであろう2もしくはそれ以上の環からなる場合がある。「シクロアル(ケ)(キ)ニル」は、少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される「アリール」とは、6〜19個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式基を意味する。アリール基には、非置換または置換フルオレニル、非置換または置換フェニルおよび非置換または置換ナフチルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」とは、特定の態様において、環系における1個またはそれ以上、1つの態様において1〜3個の原子が、炭素以外の元素であるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄(これらに限定されない)である約5〜約15員の単環式または多環式芳香族環系を意味する。ヘテロアリール基は、所望によりベンゼン環に融合されていてもよい。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で使用される「ヘテロアリーリウム」基は、ヘテロ原子の1個またはそれ以上がプラスに荷電しているヘテロアリール基である。
【００３６】
本明細書中で使用される「ヘテロシクリル」とは、特定の態様において、環系における原子の1個またはそれ以上、特定の態様において1〜3個の原子が、炭素以外の元素であるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄(これらに限定されない)である、1つの態様において3〜10員、別の態様において4〜7員、さらに別の態様において5〜6員の単環式または多環式非芳香族環系を指す。ヘテロ原子が窒素である態様において、窒素は所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されるかまたは窒素は四級化されてアンモニウム基を形成してもよく、その場合置換基は上記の様に選択される。
【００３７】
本明細書中で使用される「アラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの1つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用される「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの1つがヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、F、Cl、BrまたはIを指す。
【００４０】
本明細書中で使用される疑似ハライドまたは擬似ハロ基は、ハライドと実質的に同様の挙動を示す基である。このような化合物をハライドと同じ様式で用い、同じ様式で処理することができる。擬似ハライドには、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシおよびアジドが含まれるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される「ハロアルキル」とは、1またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を指す。このような基には、クロロメチル、トリフルオロトリフルオロメチルおよび1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で使用される「ハロアルコキシ」は、RO-(式中、Rはハロアルキル基である)を指す。
【００４３】
本明細書中で使用される「スルフィニル」または「チオニル」は、-S(O)-を指す。本明細書中で使用される「スルホニル」または「スルフリル」は、-S(O)2-を指す。本明細書中で使用される「スルホ」は、-S(O)2O-を指す。
【００４４】
本明細書中で使用される「カルボキシ」は、二価のラジカル-C(O)O-を指す。
【００４５】
本明細書中で使用される「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2を指す。
【００４６】
本明細書中で使用される「アルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NHR(Rは、アルキル、例えば低級アルキルである)を指す。本明細書中で使用される「ジアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NR'R(R'およびRは独立してアルキル、例えば低級アルキルである)を指し；「カルボキサミド」は、式-NR'COR(R'およびRは独立してアルキル、例えば低級アルキルである)で示される基を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される「ジアリールアミノカルボニル」は、-C(O)NRR'(式中、RおよびR'は独立してアリール、例えばフェニルなどの低級アリールから選択される)を指す。
【００４８】
本明細書中で使用される「アリールアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NRR'(式中、RおよびR'のうちの一方はアリール、例えばフェニルなどの低級アリールであって、RおよびR'のうちの他方はアルキル、例えば低級アルキルである)を指す。
【００４９】
本明細書中で使用される「アリールアミノカルボニル」は、-C(O)NHR(式中、Rはアリール、例えばフェニルなどの低級アリールである)を指す。
【００５０】
本明細書中で使用される「ヒドロキシカルボニル」は-COOHを指す。
【００５１】
本明細書中で使用される「アルコキシカルボニル」は-C(O)OR(式中、Rはアルキル、例えば低級アルキルである)を指す。
【００５２】
本明細書中で使用される「アリールオキシカルボニル」は、-C(O)OR(式中、Rはアリール、例えばフェニルなどの低級アリールである)を指す。
【００５３】
本明細書中で使用される「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、RO-およびRS-(式中、Rはアルキル、例えば低級アルキルである)を指す。
【００５４】
本明細書中で使用される「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、RO-およびRS-(式中、Rはアリール、例えばフェニルなどの低級アリールである)を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される「アルキレン」は、直鎖、分岐鎖または環状の、特定の態様において、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族炭化水素基であって、1つの態様において1〜約20個の炭素原子を有しており、別の態様においては1〜12個の炭素を有している。さらに別の態様において、アルキレンは低級アルキレンを含む。アルキレン基に沿って所望により1つまたはそれ以上の酸素、硫黄、例えばS(=O)およびS(=O)2基、または置換もしくは非置換窒素原子、例えば-NR-および-N+RR-基[式中、窒素置換基はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはCOR'(式中、R'はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OYまたは-NYY(式中、Yは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル))である]が挿入されていてもよい。アルキレン基には、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-(CH2)3-)、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-)およびエチレンジオキシ(-O-(CH2)2-O-)が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素を有するアルキレン基を指す。特定の態様において、アルキレン基は低級アルキレン、例えば1〜3個の炭素原子を有するアルキレンである。
【００５６】
本明細書中で使用される「アザアルキレン」は、-(CRR)n-NR-(CRR)m-(式中、nおよびmは各々独立して0〜4の整数である)を指す。本明細書中で用いられる、「オキサアルキレン」は、-(CRR)n-O-(CRR)m-(式中、nおよびmは各々独立して0〜4の整数である)を指す。本明細書中で使用される「チアアルキレン」は、-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-および(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-(式中、nおよびmは各々独立して0〜4の整数である)を指す。
【００５７】
本明細書中で使用される「アルケニレン」は、直鎖、分岐鎖または環状の、1つの態様において、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族炭化水素基であって、特定の態様において2〜約20個の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有しており、他の態様においては1〜12個の炭素を有している。さらに別の態様において、アルケニレン基は低級アルケニレンを含む。アルケニレン基に沿って所望により1つまたはそれ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(窒素置換基はアルキルである)が挿入されていてもよい。アルケニレン基には、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素を有するアルケニレン基を指す。特定の態様において、アルケニレン基は低級アルケニレン、例えば3〜4個の炭素原子を有するアルケニレンである。
【００５８】
本明細書中で使用される「アルキニレン」は、直鎖、分岐鎖または環状の、特定の態様において、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族炭化水素基であって、1つの態様において2〜約20個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を有しており、別の態様においては1〜12個の炭素を有している。さらに別の態様において、アルキニレンには低級アルキニレンが含まれる。アルキニレン基に沿って所望により1つまたはそれ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(窒素置換基はアルキルである)が挿入されていてもよい。アルキニレン基には、-C三C-C三C-、-C三C-および-C三C-CH2-が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素を有するアルキニレン基を指す。特定の態様において、アルキニレン基は低級アルキニレン、例えば3〜4個の炭素原子を有するアルキニレンである。
【００５９】
本明細書中で使用される「アル(ケニ)(キニ)レン」は、直鎖、分岐鎖または環状の、特定の態様において、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族炭化水素基であって、1つの態様において2〜約20個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合、および少なくとも1つの二重結合を有しており；別の態様においては1〜12個の炭素を有している。さらに別の態様において、アル(ケニ)(キニ)レンには低級アル(ケニ)(キニ)レンが含まれる。アルキニレン基に沿って所望により1つまたはそれ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(窒素置換基はアルキルである)が挿入されていてもよい。アル(ケニ)(キニ)レン基には、
-C=C-(CH2)n-C三C-
(式中、nは1または2である)が含まれるが、これらに限定されない。「低級アル(ケニ)(キニ)レン」という用語は、6個までの炭素を有するアル(ケニ)(キニ)レン基を指す。特定の態様において、アル(ケニ)(キニ)レン基は約4個の炭素原子を有する。
【００６０】
本明細書中で使用される「シクロアルキレン」とは、二価の飽和単環系または多環系を意味し、特定の態様においては3〜10個の炭素原子を有し、他の態様においては3〜6個の炭素原子を有しており；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンは、各々少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を含む二価の単環系または多環系を意味する。シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基は、特定の態様において、3〜10個の炭素原子を含んでおり、シクロアルケニレン基は、特定の態様において、4〜7個の炭素原子を含んでおり、シクロアルキニレン基は、特定の態様において、8〜10個の炭素原子を含んでいる。シクロアルキレン、シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基の環系は、1つの環または融合、架橋もしくはらせん状結合様式で共に結合するであろう2もしくはそれ以上の環からなる場合がある。「シクロアル(ケニ)(キニ)レン」は、少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を含むシクロアルキレン基を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される「アリーレン」は、単環式または多環式の、特定の態様においては単環式の、二価の芳香族基を意味し、1つの態様においては5〜約20個の炭素原子と少なくとも1つの芳香族環を有し、別の態様においては5〜12個の炭素を有する。さらに別の態様においては、アリーレンは低級アリーレンを含む。アリーレン基は、1,2-、1,3-および1,4-フェニレンを含むが、これらに限定されない。「低級アリーレン」という用語は、6個の炭素を有するアリーレン基を指す。
【００６２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリーレン」とは、1つの態様において、環系における1個またはそれ以上、特定の態様において1〜3個の原子が、炭素以外の元素であるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄(これらに限定されない)である、約5〜約15原子を環中に有する二価の単環式または多環式芳香族環系を意味する。「低級ヘテロアリーレン」という用語は、環中に5または6原子を有するヘテロアリーレン基を意味する。
【００６３】
本明細書中で使用される「ヘテロシクリレン」は、環系における1個またはそれ以上の原子、例えば1〜3個の原子が、炭素以外の元素であるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄(これらに限定されない)である、特定の態様において3〜10員、1つの態様において4〜7員、別の態様において5〜6員の二価の単環式または多環式非芳香族環系を意味する。
【００６４】
本明細書中で使用される「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、「置換シクロアルキニレン」、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」は、各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン基を指し、これらは1つまたはそれ以上の置換基、特定の態様においては1、2、3または4個の置換基(本明細書中で定義された置換基、1つの態様においてはQ1から選択される)で置換されている。
【００６５】
本明細書中で使用される「アルキリデン」とは、二価の基、例えば別の基の1つの原子に結合して二重結合を形成する=CR'R"を指す。アルキリデン基には、メチリデン(=CH2)およびエチリデン(=CHCH3)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される「アリールアルキリデン」は、R'またはR"のどちらかがアリール基であるアルキリデン基を指す。「シクロアルキリデン」基は、R'およびR"が結合して炭素環を形成する基である。「ヘテロシクリリデン」基は、R'およびR"のうち少なくとも一方が鎖中にヘテロ原子を有しており、R'およびR"が結合して複素環を形成する基である。
【００６６】
本明細書中で使用される「アミド」とは、二価の基-C(O)NH-を指す。「チオアミド」は二価の基-C(S)NH-を指す。「オキシアミド」は二価の基-OC(O)NH-を指す。「チアアミド」は二価の基-SC(O)NH-を指す。「ジチアアミド」は二価の基-SC(S)NH-を指す。「ウレイド」は二価の基-HNC(O)NH-を指す。「チオウレイド」は二価の基-HNC(S)NH-を指す。
【００６７】
本明細書中で使用される「セミカルバジド」は-NHC(O)NHNH-を指す。「カルバザート」は、二価の基-OC(O)NHNH-を指す。「イソチオカルバザート」は、二価の基-SC(O)NHNH-を指す。「チオカルバザート」は二価の基-OC(S)NHNH-を指す。「スルホニルヒドラジド」は二価の基-SO2NHNH-を指す。「ヒドラジド」は、二価の基-C(O)NHNH-を指す。「アゾ」は二価の基-N=N-を指す。「ヒドラジニル」は二価の基-NH-NH-を指す。
【００６８】
任意の与えられた置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)には、1つまたはそれ以上の置換基が存在するであろう。例えば、「ハロアルキル」は1またはそれ以上の同じまたは異なるハロゲンを含んでいてよい。
【００６９】
あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の、本明細書中で使用される略語は、別に示されない限りは、それらの通常の用法、広認の略語またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature((1972) Biochem. 11：942-944を参照)と一致している。
【００７０】
B.化合物、組成物および方法
1つの態様において、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害するための方法であって、以下の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を投与することからなる方法が提供される：
2008503490.tif 000005
I
[式中、L1、L2およびL3は独立して、以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合する)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；そして
上記の各置換基は、非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、D1(ここで、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである)から選択され；
G1、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニル；そして
(ii)G1およびG2は共に連結してシクロアルキル、オキソシクロアルキル、シクロアルキルオキソ、アミドシクロアルキル、シクロアルキルアミド、アルケニルアリール、アミドアルケニルアリールおよび以下の基：
2008503490.tif 000006
(式中、J1、J2、J3およびJ4はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニル、オキソおよびCH=C(CN)C(O)NHから選択される)を形成することができ；そして、
上記の各置換基は非置換または1個もしくはそれ以上の置換基、1つの態様においては、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立して、M1(ここで、M1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキルおよびホスホナトハロアルキルである)から選択される]。
【００７１】
1つの態様において、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合している)、(CRR1)m、CF2、CF2CF2、C(=O)、C(=O)C(=O)、C(=O)(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)(CRR1)m、C(=O)O(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)O、N(R)、-C(=O)N(R)N(R1)、N(R)SO2N(R1)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)N(R1)、O、OC(=O)N(R)、P(=O)(OR)、P(=O)(NR)、P(=S)(OR)、P(=S)(NR)、SO2、S(=O)n(CRR1)m、(CRR1)mS(=O)n(CRR1)m、式中、m=0〜6そしてn=0〜2、S(=O)(=NR)、S(=NR)(=NR1)、SO2NR、式中、RおよびR1は独立して水素、C1-C6アルキル(所望により、Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている)から選択される、-OC(R2R3)OC(=O)R4、-OC(R2R3)OC(=O)OR4、
R2、R3およびR4は独立してH、C1-C7アルキルから選択され、R2、R3およびR4は結合して、5-7員環を形成することができ、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルケニル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルキニル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC3-C8シクロアルキル、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC6-C14アリール、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC10-C20連結ビアリールおよびヘテロビアリール、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC7-C16アラルキル、
所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC5-C14単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールおよびY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望によりアルキル鎖上および環上で置換されているC5-C14ヘテロアラルキル、RおよびR1は共に結合して脂環式または複素環式の環を形成することができ；RおよびR1は独立して、所望により1〜3個の置換基Y1、Y2およびY3で置換されている。
【００７２】
別の態様において、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合(すなわち、G1、G2またはG3は単結合によりNに直接結合している)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；
上記の各置換基は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してD1から選択され、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである。
【００７３】
別の態様において、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、C1-C5アルキレン、C1-C5アルケニレン、C1-C5アルキニレン、C3-C15シクロアルキレン、C3-C15オキソシクロアルキレン、C3-C15アミドシクロアルキレン、C3-C15ヘテロシクリレン、C3-C15ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ；上記の各置換基は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において、1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してD1から選択され、D1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニルおよびオキソである。
【００７４】
別の態様において、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、C1-C5アルキレン、C1-C5アルケニレン、C1-C5アルキニレン、C3-C15シクロアルキレン、C3-C15オキソシクロアルキレン、C3-C15アミドシクロアルキレン、C3-C15ヘテロシクリレン、C3-C15ヘテロアリーレン、オキソ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキサミド、アルキルアミド、アルキルカルボキサミドおよびアルコキシオキソ。
【００７５】
別の態様において、L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
N-C単結合、-CH2、-C(=O)、-CH2CH2、-SO2、-S(=O)2CH2、-S(=O)2CH2CH2、-C(=O)NHCH2、-C(=O)OCH2および-S(=O)2CH=CH。
【００７６】
別の態様において、L1、L2またはL3は独立してN-C単結合である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-CH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-CH2CH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)NHCH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-C(=O)OCH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-SO2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH2CH2である。別の態様において、L1、L2またはL3は独立して-S(=O)2CH=CHである。
【００７７】
別の態様において、G1、G2およびG3は独立して次の基から選択される：H、所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC1-6アルキル；所望によりY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているC2-C6アルケニル；Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC2-C6アルキニル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC3-C8シクロアルキル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC6-C14アリール； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC7-C16アラルキル； Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で所望により置換されているC5-C14ヘテロアリールおよびY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で環およびアルキル鎖上で所望により置換されているC5-C14ヘテロアラルキル；そして
【００７８】
Y1、Y2およびY3は、R、(CRR1)nOR、OH、(CRR1)nNRR1、C(=NR)NRR1、C(=NOR)NRR1、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CRR1)nOC(=O)NRR1、(CRR1)nNHC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nNHC(=O)NRSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CRR1)nNHC(=O)R、(CRR1)nNHC(=O)NRR1、C(=O)OH、(CRR1)nC(=O)OH、C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)R、-(CRR1)nC(=O)R、(CF2)nC(=O)R、(CFR)nC(=O)R、テトラゾリル(Tzl)、(CRR1)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR)nTzl、(CRR1)nC(=O)OR、(CRR1)nC(=O)NH2、(CRR1)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、C(R)=C(R1)、C(=O)OR、C(R)=C(R1)-Tzl、(CRR1)nP(=O)(OH)2、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(Me)(OR)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR)、(CROR1)nP(=O)(OR)(OR1)、(CROR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CROR1)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)nC(=O)OR、O(CF2)nC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)nCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)nP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)nP(=O)(CF3)(OR)、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、SO3H、-(CRR1)nSO3H、S(O)n R、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CRR1)nS(O)nR、(CRR1)nS(O)2CF3、(CRR1)nSO2NRR1、(CRR1)nSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR)nSO3H、(CF2)nSO2NRR1(式中、n=0〜2、そしてRおよびR1は上記に定義した通りである)から選択され；
Y1、Y2および/またはY3も、共に(CRR1)2-6およびその置換変化型-O[C(R2)(R3)]rO-または-O[C(R2)(R3)]r+1-(式中、rは1〜4の整数で、R2およびR3は独立して水素、C1-C12アルキル、C6-14アリール、C5-C14ヘテロアリール、C7-C15アラルキルおよびC5-C14ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される)となるよう選択することができる。
【００７９】
別の態様において、G1 、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、アルカリールアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキサミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリールおよびスルホニル；
ここで、上記の置換基の各々は非置換であるかまたは1もしくはそれ以上、1つの態様において1、2もしくは3個の置換基で置換されており、各々は独立してM1から選択され、M1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキサミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキルおよびホスホナトハロアルキルである。
【００８０】
別の態様において、G1およびG2は共に連結してシクロアルキル、オキソシクロアルキル、シクロアルキルオキソ、アミドシクロアルキル、シクロアルキルアミド、アルケニルアリール、アミドアルケニルアリールおよび以下の基：
2008503490.tif 000007
(式中、J1、J2、J3およびJ4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミド、シアノ、シアノアルケニル、アミドアルキル、アミドアルケニル、オキソおよびCH=C(CN)C(O)Nから選択される)を形成することができる。
【００８１】
別の態様において、G1およびG2は、共に連結して以下の基を形成することができる：
2008503490.tif 000008
2008503490.tif 000009
2008503490.tif 000010
【００８２】
別の態様において、G1およびG2は共に連結して以下の基を形成することができる：
2008503490.tif 000011
【００８３】
別の態様において、G1およびG2は共に連結して以下の基を形成することができる：
2008503490.tif 000012
【００８４】
別の態様において、G1およびG2は共に連結して以下の基を形成することができる：
2008503490.tif 000013
【００８５】
別の態様において、G1 、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
-CH(E1)2、-CH=CH(E1)、-CH(E1)CH2(E1)、-CH=C(E1)C(O)NH E1、
2008503490.tif 000014
式中、各例におけるE1は独立して以下の基から選択される：
-CN、-OCH3、-COOH、Cl、F、Br、CH3、
2008503490.tif 000015
2008503490.tif 000016
2008503490.tif 000017
【００８６】
別の態様において、G1、G2およびG3は独立して以下の基から選択される：
CH3、C(=O)CH3、CH(CH3)CH3、
2008503490.tif 000018
2008503490.tif 000019
2008503490.tif 000020
2008503490.tif 000021
2008503490.tif 000022
2008503490.tif 000023
2008503490.tif 000024
2008503490.tif 000025
2008503490.tif 000026
2008503490.tif 000027
2008503490.tif 000028
2008503490.tif 000029
2008503490.tif 000030
2008503490.tif 000031
2008503490.tif 000032
【００８７】
別の態様において、G1 、G2,またはG3は独立して以下の基から選択される：
2008503490.tif 000033
2008503490.tif 000034
2008503490.tif 000035
2008503490.tif 000036
2008503490.tif 000037
2008503490.tif 000038
2008503490.tif 000039
2008503490.tif 000040
【００８８】
別の態様において、G1 、G2,またはG3は独立して以下の基から選択される：
2008503490.tif 000041
【００８９】
別の態様において、G1 、G2,またはG3は独立して以下の基から選択される：
2008503490.tif 000042
【００９０】
上記の式Iにおいて、定義されたリンカーおよび基は以下の説明に従い得るものであり、説明においては明確にするため必要である場合にのみ結合が示されている。以下に示す基の全ての組み合わせは、本発明開示の範囲内にあるものとみなされる。
リンカー：
L1、L2およびL3は独立して以下の基から選択される：
非結合(すなわちNからG1、G2またはG3への直接結合)、(CRR1)m、CF2、CF2CF2、C(=O)、C(=O)C(=O)、C(=O)(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)(CRR1)m、C(=O)O(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)O、N(R)、-C(=O)N(R)N(R1)、N(R)SO2N(R1)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)N(R1)、O、OC(=O)N(R)、P(=O)(OR)、P(=O)(NR)、P(=S)(OR)、P(=S)(NR)、SO2、S(=O)n(CRR1)m、(CRR1)mS(=O)n(CRR1)m、式中、m=0-6そしてn=0-2、S(=O)(=NR)、S(=NR)(=NR1)、SO2NR、C1-C7アルキル、C3-C7-アルケニル、C3-C7-アルキニル、C3-C7シクロアルキル、約6〜約10個の炭素原子を有するアリール、約5〜約10原子(C、N、Oから選択される)を含むヘテロアリール、
式中、RおよびR1は独立して水素、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル(Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されるまたは非置換である)であり、
-OC(R2R3)OC(=O)R4、-OC(R2R3)OC(=O)OR4、
式中、R2、R3およびR4は独立してH、C1-C7アルキルから選択され、R2、R3およびR4は結合して、5-7員環を形成することができ、2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル(Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されるまたは非置換である)、2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル(Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されるまたは非置換である)、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル(Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されるまたは非置換である)、約6〜約14個の炭素原子を有するアリール(Y1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されるまたは非置換である)、約10〜20原子を有する結合したビアリールおよびヘテロビアリール(単結合により結合した2つの(複素)芳香族環系を特徴とし、環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこの基は非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約7〜約16個の炭素原子を有するアラルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、
単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリール(各々約5〜約14個の環原子を有し、環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここでヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこの基は非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、および約5〜約14個の環原子を有するヘテロアラルキル(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここでヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、この基は非置換またはアルキル鎖上で置換されていて、環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)。RおよびR1は、共に結合して脂環式または複素環式の環を形成することができる。
【００９１】
アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニル環系が含まれる。
【００９２】
単環式ヘテロアリール、例えば約5〜6環原子を有するヘテロアリールには、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル(1,3,5-および1,2,4-異性体)およびテトラジニル環系が含まれる。
【００９３】
二環式ヘテロアリール、例えば約8〜10個の環原子を有するヘテロアリールには、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾイル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよび安定な部分的還元誘導体、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル(クロマン)、イソ-ジヒドロ-ベンゾピラニル(イソクロマン)、ジヒドロ-ベンゾチオピラニル(チオクロマン)、イソ-ジヒドロベンゾチオピラニル(イソチオクロマン)、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよび類似の環系が含まれる。
【００９４】
結合したビアリールおよびヘテロビアリールには、2-フェニルフェニル、3-フェニルフェニル、4-フェニルフェニル、フェニルナフチル、ビチエニル、チエニルオキサゾリル、フェニルピリジル、チアゾリルピリジル、フェニルピリミジニル、フェニルトリアジニル、フェニルチエニル、ナフチルフラニルおよびこれらの複素環類似体(CがNで置換され、C=CがSで置換され、そして/またはC=CがOで置換されている)が含まれる。
【００９５】
RおよびR1は独立して、所望により次の基からなる群から選択される1〜3個の置換基Y1、Y2およびY3で置換されている：R、(CRR1)nOR、OH、(CRR1)nNRR1、C(=NR)NRR1、C(=NOR)NRR1、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CRR1)nOC(=O)NRR1、(CRR1)nNHC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nNHC(=O)NRSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2(Me、CF3)、(CRR1)nNHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CRR1)nNHC(=O)R、(CRR1)nNHC(=O)NRR1、C(=O)OH、(CRR1)nC(=O)OH、C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)R,(CRR1)nC(=O)R、(CF2)nC(=O)R、(CFR)nC(=O)R、テトラゾリル(Tzl)、(CRR1)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR)nTzl、(CRR1)nC(=O)OR、(CRR1)nC(=O)NH2、(CRR1)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NRR1、(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、(CRR1)nCH(OR)C(=O)OR、C(R)=C(R1)、C(=O)OR、C(R)=C(R1)-Tzl、(CRR1)nP(=O)(OH)2、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(OR)(OR1)、(C=O)P(=O)(Me)(OR)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR)、(CROR1)nP(=O)(OR)(OR1)、(CROR1)nP(=O)(Me)(OR)、(CROR1)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)nC(=O)OR、O(CF2)nC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)nCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)nC(=O)C(=O)OR、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)nP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)nP(=O)(CF3)(OR)、(CRR1)nP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)nP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)nP(=O)(CF3)(OR)、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、SO3H、-(CRR1)nSO3H、S(O)n R、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CRR1)nS(O)nR、(CRR1)nS(O)2CF3、(CRR1)nSO2NRR1、(CRR1)nSO2NRC(=O)(Me、CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR)nSO3H、(CF2)nSO2NRR1(式中、n=0〜2そしてRおよびR1は上記に定義した通りである)；
【００９６】
また、Y1、Y2および/またはY3は、共に(CRR1)2-6およびその置換変化型-O[C(R2)(R3)]rO-または-O[C(R2)(R3)]r+1-(式中、rは1〜4の整数で、R2およびR3は独立して水素、1〜約12個の炭素原子を有するアルキル、約6〜約14個の炭素原子を有するアリール、約5〜約14個の炭素原子を有するヘテロアリール、約7〜約15個の炭素原子を有するアラルキルおよび約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリールアルキルからなる群から選択される)となるよう選択することができる。
【００９７】
G1 、G2およびG3は以下の基から選択される：
(i)H、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約6〜約14個の炭素原子を有するアリール(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約7〜約16個の炭素原子を有するアラルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、および約5〜約14個の環原子を有するヘテロアラルキル(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、アルキル鎖上で非置換であるかまたは置換されており、環上で非置換であるかまたは環上でY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
【００９８】
(ii)P(=O)(OR)(OR1)、例えばP(=O)(OH)2、P(=O)(OH)(OCH3)、P(=O)(OH)(OC2H5)、P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、 P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、P(=O)(NHR)(NHR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CR=CR-P(=O)(CF3)(OR)、CR=CR-P(=O)(Me)(NHR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(OR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(NHR1)、[CH(OH)]q P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q P(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q P(=O)(CF3)(OR1)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、CC-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(CF3)(OR)、CC-(CF2)q-P(=O)(OR)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(Me)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(CF3)(OR1)、[CH(OH)]qCF2P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR1)、(CF2)q P(=O)(OR)(OR1)、(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)q P(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、CF=CF-P(=O)(OR)(OR1)、CF=CF-P(=O)(Me)(OR)、CF=CF-P(=O)(CF3)(OR)、CF=CF-P(=O)(Me)(NHR)、CF=CF-P(=O)(NHR)(OR)、CH=C[P(=O)(OR)2]2、CF=C[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)(OR1)]2、CH[P(=O)(Me)(OR)]2、CH[P(=O)(CF3)(OR)]2、CH[P(=O)(Me)NHR]2、CH[P(=O)(NHR)(OR)]2、CF[P(=O)(OR)2]2、CF[P(=O)(OR)(OR1)]2、CF[P(=O)(Me)(OR)]2、CF[P(=O)(CF3)(OR)]2、CF[P(=O)(Me)(NHR)]2、CF[P(=O)(NHR)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(OR)(OR1)]2、C(OH)[P(=O)(Me)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(CF3)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(Me)NHR]2、C(OH)[P(=O)(NHR)(OR)]2、式中q=1〜3である。
【００９９】
(iii)SO3H、SO2NH2、SO2NHTzl、SO2NHC(=O)(Me、CF3)、SO2NHC(=O)NH2、(CRR1)qSO3H、(CRR1)qSO2NH2、(CRR1)qSO2NHTzl、(CRR1)qSO2NHC(=O)(Me、CF3)、(CRR1)qSO2NHC(=O)NH2、SO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、SO2CF3、CH(SO2Me)2、CH(SO2CF3)2、SO2CRR1C(=O)OR、SO2CH[C(=O)OR]2、(CRR1)qSO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、(CRR1)qSO2CF3、(CRR1)qCH(SO2Me)2、(CRR1)qCH(SO2CF3)2、(CRR1)qSO2CRR1C(=O)OR、(CRR1)qSO2CH[C(=O)OR]2、SO2(CRR1)qC(=O)(Me、CF3)、SO2(CRR1)qSO2(Me、CF3)、SO2(CRR1)qTzl、SO2(CRR1)qP(=O)(OR)2、SO2(CF2)qC(=O)OR、SO2(CF2)qTzl、SO2(CF2)qP(=O)(OR)2、SO2NHSO2(CF3、Me)、(CF2)qSO2(OH、NH2)、(CF2)qSO2NHC(=O)(CF3、Me)、(CFR)qSO2(OH、NH2)、(CFR)qSO2NHC(=O)(CF3、Me)、CR=CRSO2(OR、NHR)、CR=CRSO2NH2、CR=CRSO2NHC(=O)(Me、CF3)、C(=NSO2CF3)(NHSO2CF3)、
【０１００】
(iv)NHC(=O)C(=O)OR、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、NHC(=O)CC(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、NHC(=O)NRSO2(Me、CF3)、NHSO2(Me、CF3)、NHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me、CF3)、NH(CRR1)qC(=O)OR、NH(CF2)qC(=O)OR、NHTzl、NHC(=O)Tzl、NHSO2Tzl、NH(CF2)qTzl、NHSO2(CRR1)qC(=O)OR、NHSO2(CF2)qC(=O)OR、(CRR1)qNO2、(CF2)qNO2、CR=CRNO2、CF=CFNO2、(CRR1)qNHSO2(Me/CF3)、(CRR1)qNHC(=O)(Me/CF3)、
N(OCRR1C(=O)OR)CRR1C(=O)OR、NHCH[C(=O)OR]CH(OH)C(=O)OR、NHC(=O)[CH(OH)]qC(=O)OR、NH(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、
【０１０１】
(v)C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)NHR、(CF2)qC(=O)OR、(CFR)qC(=O)OR、CH[C(=O)OR]2、CF[C(=O)OR]2、CH=C[C(=O)OR]2、CF=C[C(=O)OR]2、C(R4)=C(R5)(R6)(式中、R4、R5=H、Me、陰性基、例えばOH、SO3H、カルボキシル、テトラゾール、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、C(=O)NHSO2(Me、CF3)、C(=O)NHC(=O)(Me、CF3)、SO2NHC(=O)(Me、CF3)、R6=H、F)、C(=O)C(=O)OR、C(=O)CH[C(=O)OR]2、C(=O)CH(Tzl)2、C(=O)CRR1C(=O)(Me、CF3 、Ph)、C(=O)CRR1SO2(Me、CF3、Ph)、(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)C(=O)OR、[CH(OR)]qC(=O)OR、(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、CR=CRCH(OR)C(=O)OR、C(OR)(CF3)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)CF3、(CF2)qC(OH)2CF3、(CHF)qC(=O)CF3、(CF2)qC(=O)CF3、(CHF)qC(OR)2CF3、(CF2)qC(OR)2CF3、CH(OR)CH[C(=O)OR]2、C(OR)[CRR1C(=O)OR]2、(CF2)qC(OR)C(=O)OR、C(=O)C(=NOR)C(=O)(CH3、OR)、C(=O)CRR1C(=O)C(=O)OR、C(=NOR)C(=O)OR、CH=NOCRR1C(=O)OR、C[C(=O)OH]=NOCRR1C(=O)OR、CH(CN)NHC(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(OR)C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]OCRR1C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]2、C(=O)N(CRR1Tzl)2、C(=O)N[CRR1P(=O)(OR)2]2、C(=O)NHC(CRR1OR)3、
【０１０２】
(vi)Tzl、CR(Tzl)2、(CRR1)qTzl、(CF2)qTzl、(CFR)qTzl、CF(Tzl)2、(CF2)qCF(Tzl)2、(CF2)qCR(Tzl)2、CR=CR-Tzl、CF=CH-Tzl 、CH=CF-Tzl、CF=CF-Tzl、CH=C(Tzl)2、CF=C(Tzl)2、C(H、F)=C(Tzl)[P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、C(=O)OR]、
【０１０３】
(vii)OH、OR、O(CRR1)qC(=O)OR、O(CF2)qC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、O(CF2)qC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、OCH[CRR1C(=O)OR]2、OCF[CRR1C(=O)OR]2、O(CF2)qCR(OR1)C(=O)OR、OTzl、O(CRR1)qTzl、O(CF2)qTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)qCF(Tzl)2、O(CF2)qCR(Tzl)2、OCF(Tzl)2、O(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、OCH[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCH[P(=O)(NHR)(OR)]2、OCF[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、OCF[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCF[P(=O)(NHR)(OR)]2、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、ON=CH-C(=O)OR、ON=C[C(=O)OR]CRR1C(=O)OR、
【０１０４】
(viii)ヘテロアリール、スクアレート(squarate)および関連誘導体、例えば：
2008503490.tif 000043
2008503490.tif 000044
式中、T=O、NR1、CRであり；UおよびVは直接結合、(CRR1)q、O、S、NR1から選択され；W=CRであり、N RおよびR1は上記に定義した通りである。
【０１０５】
本明細書中で与えられる他の化合物は、リンカーL1およびL2(各々、1〜2個の原子を含む)および所望により置換された以下の一般式で示される芳香族および複素環式芳香族基を有するG1基を含む：
2008503490.tif 000045
2008503490.tif 000046
2008503490.tif 000047
【０１０６】
G2は以下の一般式で示される、所望により置換された芳香族および複素環式芳香族基から選択される：
2008503490.tif 000048
2008503490.tif 000049
2008503490.tif 000050
【０１０７】
式中、A1-A6は独立して以下の基から選択される：
(i)H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、OCHCl2、CN、NO2、C1-C6-アルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C2-C6-アルケニル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C2-C6-アルキニル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C1-C6アルコキシ(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C3-C6アルケニルオキシ(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C3-C6アルキニルオキシ(非置換または上記で定義されているY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、C3-C8-シクロアルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約6〜約14個の炭素原子を有するアリール(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約7〜約16個の炭素原子を有するアラルキル(非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)、約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)および約5〜約14個の環原子を有するヘテロアラルキル(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、アルキル鎖上で非置換または置換されており、環上で非置換であるかまたは環上でY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；2つの隣接するA基(例えば、A1、A2)は一緒になって融合脂環式、芳香族複素環式または芳香族環を形成することができる。R、R1=H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル。R、R1は、一緒になって脂環式基または複素環を形成することができる。1またはそれ以上のA1-A6は、連結原子、例えばO、S(O)0-2、C(RR1)、P(=O)、P(=S)またはN(R)としてはたらく場合がある。
【０１０８】
他のA1-A6リン含有部分には、以下の基が含まれる：
P(=O)(OR)(OR1)、特にP(=O)(OH)2、P(=O)(OH)(OCH3)、P(=O)(OH)(OC2H5)、P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、P(=O)(NHR)(NHR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CR=CR-P(=O)(CF3)(OR)、CR=CR-P(=O)(Me)(NHR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(OR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(NHR1)、[CH(OH)]q P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q P(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q P(=O)(CF3)(OR1)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、CC-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(CF3)(OR)、CC-(CF2)q-P(=O)(OR)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(Me)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(CF3)(OR1)、[CH(OH)]qCF2P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR1)、(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、-(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、CF=CF-P(=O)(OR)(OR1)、CF=CF-P(=O)(Me)(OR)、CF=CF-P(=O)(CF3)(OR)、CF=CF-P(=O)(Me)(NHR)、CF=CF-P(=O)(NHR)(OR)、CH=C[P(=O)(OR)2]2、CF=C[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)(OR1)]2、CH[P(=O)(Me)(OR)]2、CH[P(=O)(CF3)(OR)]2、CH[P(=O)(Me)NHR]2、CH[P(=O)(NHR)(OR)]2、CF[P(=O)(OR)2]2、CF[P(=O)(OR)(OR1)]2、CF[P(=O)(Me)(OR)]2、CF[P(=O)(CF3)(OR)]2、CF[P(=O)(Me)(NHR)]2、CF[P(=O)(NHR)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(OR)(OR1)]2、C(OH)[P(=O)(Me)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(CF3)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(Me)NHR]2、C(OH)[P(=O)(NHR)(OR)]2、全式中、q=1〜3。
【０１０９】
他のA1-A6硫黄含有部分には以下の基が含まれる：
SO3H、SO2NH2、SO2NHTzl、SO2NHC(=O)(Me、CF3)、SO2NHC(=O)NH2、(CRR1)qSO3H、(CRR1)q SO2NH2、(CRR1)qSO2NHTzl、(CRR1)qSO2NHC(=O)(Me、CF3)、(CRR1)qSO2NHC(=O)NH2、SO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、SO2CF3、CH(SO2Me)2、CH(SO2CF3)2、SO2CRR1C(=O)OR、SO2CH[C(=O)OR]2、(CRR1)qSO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、(CRR1)qSO2CF3、(CRR1)qCH(SO2Me)2、(CRR1)qCH(SO2CF3)2、(CRR1)qSO2CRR1C(=O)OR、(CRR1)qSO2CH[C(=O)OR]2、SO2(CRR1)qC(=O)(Me、CF3)、SO2(CRR1)qSO2(Me、CF3)、SO2(CRR1)qTzl、SO2(CRR1)qP(=O)(OR)2、SO2(CF2)qC(=O)OR、SO2(CF2)qTzl、SO2(CF2)qP(=O)(OR)2、SO2NHSO2(CF3、Me)、(CF2)qSO2(OH、NH2)、(CF2)qSO2NHC(=O)(CF3、Me)、(CFR)qSO2(OH、NH2)、(CFR)qSO2NHC(=O)(CF3、Me)、CR=CRSO2(OR、NHR)、CR=CRSO2NH2、CR=CRSO2NHC(=O)(Me、CF3)、C(=NSO2CF3)(NHSO2CF3)。
【０１１０】
他のA1-A6窒素含有部分には以下の基が含まれる：
NHC(=O)C(=O)OR、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、NHC(=O)CC(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、NHC(=O)NRSO2(Me、CF3)、NHSO2(Me、CF3)、NHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me、CF3)、NH(CRR1)qC(=O)OR、NH(CF2)qC(=O)OR、NHTzl、NHC(=O)Tzl、NHSO2Tzl、NH(CF2)qTzl、NHSO2(CRR1)qC(=O)OR、NHSO2(CF2)qC(=O)OR、(CRR1)qNO2、(CF2)qNO2、CR=CRNO2、CF=CFNO2、(CRR1)qNHSO2(Me/CF3)、(CRR1)qNHC(=O)(Me/CF3)、N(OCRR1C(=O)OR)CRR1C(=O)OR、NHCH[C(=O)OR]CH(OH)C(=O)OR、NHC(=O)[CH(OH)]qC(=O)OR、NH(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)。
【０１１１】
他のA1-A6カルボニル含有部分には以下の基が含まれる：
C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)NHR、(CF2)qC(=O)OR、(CFR)qC(=O)OR、CH[C(=O)OR]2、CF[C(=O)OR]2、CH=C[C(=O)OR]2、CF=C[C(=O)OR]2、C(R4)=C(R5)(R6)、(式中、R4、R5=H、Me、陰性基、例えばOH、SO3H、カルボキシル、テトラゾール、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、C(=O)NHSO2(Me、CF3)、C(=O)NHC(=O)(Me、CF3)、SO2NHC(=O)(Me、CF3)、R6=H、F)、C(=O)C(=O)OR、C(=O)CH[C(=O)OR]2、C(=O)CH(Tzl)2、C(=O)CRR1C(=O)(Me、CF3 、Ph)、C(=O)CRR1SO2(Me、CF3、Ph)、(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)C(=O)OR、[CH(OR)]qC(=O)OR、(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、CR=CRCH(OR)C(=O)OR、C(OR)(CF3)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)CF3、(CF2)qC(OH)2CF3、CHFC(=O)CF3、CHFC(OR)2CF3、CH(OR)CH[C(=O)OR]2、C(OR)[CRR1C(=O)OR]2、(CF2)qC(OR)C(=O)OR、C(=O)C(=NOR)C(=O)(CH3、OR)、C(=O)CRR1C(=O)C(=O)OR、C(=NOR)C(=O)OR、CH=NOCRR1C(=O)OR、C[C(=O)OH]=NOCRR1C(=O)OR、CH(CN)NHC(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(OR)C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]OCRR1C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]2、C(=O)N(CRR1Tzl)2、C(=O)N[CRR1P(=O)(OR)2]2、C(=O)NHC(CRR1OR)3。
【０１１２】
他のA1-A6テトラゾール(Tzl)含有部分には以下の基が含まれる：
Tzl、CR(Tzl)2、(CRR1)qTzl、(CF2)qTzl、(CFR)qTzl、CF(Tzl)2、(CF2)qCF(Tzl)2、(CF2)qCR(Tzl)2、CR=CR-Tzl、CF=CH-Tzl 、CH=CF-Tzl、CF=CF-Tzl、CH=C(Tzl)2、CF=C(Tzl)2 、C(H、F)=C(Tzl)[P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、C(=O)OR]。
【０１１３】
他のA1-A6酸素含有または酸素連結部分には以下の基が含まれる：
OH、OR、O(CRR1)qC(=O)OR、O(CF2)qC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、O(CF2)qC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、OCH[CRR1C(=O)OR]2、OCF[CRR1C(=O)OR]2、O(CF2)qCR(OR1)C(=O)OR、OTzl、O(CRR1)qTzl、O(CF2)qTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)qCF(Tzl)2、O(CF2)qCR(Tzl)2、OCF(Tzl)2、O(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、OCH[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCH[P(=O)(NHR)(OR)]2、OCF[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、OCF[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCF[P(=O)(NHR)(OR)]2、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、ON=CH-C(=O)OR、ON=C[C(=O)OR]CRR1C(=O)OR。
【０１１４】
他のA1-A6部分には以下に例示されるヘテロアリール、スクアレートおよび関連誘導体が含まれる：
2008503490.tif 000051
2008503490.tif 000052
式中、T=O、NR1、CR；UおよびVは直接結合、(CRR1)q、O、S、NR1から選択され；W=CR、N；RおよびR1は上記に定義した通りである。
【０１１５】
G3は、以下の基からなる群から選択される：
(1)1〜約12個の炭素原子を有するアルキル(所望により非置換であるかまたはすでに定義した様にY1、Y2およびY3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)；
(2)約3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル(所望によりY1、Y2およびY3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)で所望により置換されている1〜約3個の炭素原子を有するアルキル；
(3)3〜約15個の炭素原子を有するシクロアルキル(環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(4)2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(5)4〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(6)4〜約8個の炭素原子を有するシクロアルケニル(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている1〜約3個の炭素原子を有するアルキル；
(7)2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(8)約3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル(Y1、Y2およびY3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル；
(9)約6〜約14個の炭素原子を有するアリール(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(10)6〜約14個の炭素原子を有するアリール(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている1〜約3個の炭素原子を有するアルキル；
(11)6〜約14個の炭素原子を有するアリール(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル；
(12)6〜約14個の炭素原子を有するアリール(所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル；
(13)約5〜約14環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、そして所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(14)約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、そして所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている1〜約3個の炭素原子を有するアルキル；
(15)約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、そして所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル；
(16)約5〜約14個の環原子を有するヘテロアリール(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、そして所望により非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル；
(17)4〜約10個の環原子を有するヘテロシクロ(環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素およびS(O)m(式中、mは0、1または2である)からなる群から選択され、環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
(18)4〜約10個の環原子を有するヘテロシクロ(ヘテロ環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素およびS(O)m(式中、mは0、1または2である)から選択され、環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている1〜約3個の炭素原子を有するアルキル；
(19)4〜約10個の環原子を有するヘテロシクロ(ヘテロ環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素およびS(O)m(式中、mは0、1または2である)から選択され、環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルケニル；
(20)4〜約10個の環原子を有するヘテロシクロ(ヘテロ環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は酸素、窒素およびS(O)m(式中、mは0、1または2である)からなる群から選択され、環上で非置換であるかまたはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)で所望により置換されている2〜約6個の炭素原子を有するアルキニル；
(21)約10〜20個の原子を有するビアリールおよびヘテロビアリール(単結合、二重結合または三重結合により連結した2つの(複素)芳香族環系を特徴とし、環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして非置換またはY1、Y2およびY3からなる群から選択される1〜3個の置換基で一、二もしくは三置換されている)；
ここで、Y1、Y2およびY3 aは既に定義された通りである。
【０１１６】
プロドラッグ化合物
また、本明細書中で与えられる化合物をさらに修飾して、プロドラッグとして作用させることもできる。酵素インヒビターなどの化合物が、インビトロアッセイにおいて有効性や選択性を示しても、インビボで同様の活性を示すのは容易でないという現象は、創薬において周知である。この「バイオアベイラビリティー」の欠如は、腸における吸収の悪さ、肝臓における初回通過代謝、および細胞における取り込み不良など多くの因子によるものであろう。バイオアベイラビリティーを決定する因子は完全には理解されていないが、生化学的アッセイで有効および選択的であるがインビボでは活性が低いまたは活性を示さないような化合物を修飾して、生物学的におよび治療的に活性な薬剤を得るための多くの技術が当業者により知られている。
【０１１７】
本明細書中で与えられる任意の化合物(「原化合物」と称する)を、原化合物のバイオアベイラビリティーを改善するであろう化学基を付与することにより修飾することは、本発明の範囲に含まれるとみなされる。該修飾の例には、1またはそれ以上のカルボキシ基をエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステル、または他のアシルオキシ-メチルエステル)に変化させることが含まれる。化学基を付与してそのように修飾した、本明細書中で与えられる化合物を、「修飾化合物」と称する。
【０１１８】
他の修飾化合物の例は、特定の位置で環化されている化合物(「環状化合物」)であって、これは、細胞または哺乳類における取り込みの際に分子中の当該特定位置で加水分解されて、本明細書中で与えられる化合物(原化合物、この場合「非環状」と称される)が得られる。誤解を避けるため、後者の原化合物は、ほとんどの場合、細胞または哺乳類における取り込みの後も加水分解されない他の環状または複素環構造を有するであろうことは理解されるところである。
【０１１９】
一般に、該修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて、原化合物(すなわち、付与化学基または該修飾を有していない本明細書中で与えられる対応化合物)と同様の挙動を示さないであろう。該修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて不活性でさえあるだろう。しかし、細胞または哺乳類における取り込み後、修飾化合物に付与されたこれらの化学基は、自発的に、または内在性酵素または酵素系によって除去され、本明細書中で与えられる化合物(原化合物)が得られる。「取り込み」という用語は、細胞内部または哺乳動物における当該化合物の実質的な濃度を導くであろう任意のプロセスとして定義される。細胞または哺乳動物における取り込みの後、そして上記の付与された化学基の除去または該環状化合物の加水分解の後、化合物は、原化合物と同一の構造を有することができ、その結果、その活性を取り戻し、ゆえに取り込み後の細胞内および/またはインビボで活性となる。
【０１２０】
当業者に周知の多くの技術を用いて、付与された化学基が除去されたこと、または、細胞もしくは哺乳動物における取り込み後に環状化合物が加水分解されたことを確認することができる。そのような技術の一例は、以下の通りである。American Type Culture Collection(ATCC)または他の同様の公共のもしくは商業的供給源から得ることができる哺乳類細胞株を修飾化合物と共に培養する。適当な条件下での培養後、細胞を洗浄し、溶解させ、溶解物を単離する。次に、当業者に周知の多くの異なる方法を用いて、溶解物から修飾化合物(または、その代謝物)(「精製化合物」)を抽出および精製することができる。修飾化合物は、付与化学基を保持しているか、保持しておらず、また、環状化合物は加水分解されているかまたはされていないこともある。同様に、様々な方法を用いて、精製化合物を構造的および化学的に特性評価することができる。精製化合物は、該細胞溶解物から単離されたものであり、ゆえに該細胞株に取り込まれていたものであるから、構造的および化学的に特性評価した化合物と原化合物(すなわち、付与された化学基または他の修飾を有しないもの)を比較することにより、付与された化学基が細胞内で除去されたか否か、または環状化合物が加水分解されたか否かについての情報が得られるであろう。
【０１２１】
さらなる分析として、本明細書中に詳述するように、精製化合物について酵素反応速度分析を行うことができる。反応速度の特徴が、化学基が付与されていない原化合物と類似し、修飾化合物のものと異なる場合には、この結果により、化学基が除去されたことまたは環状化合物が加水分解されたことが確認される。同様の技術を用いて、全ての動物および哺乳動物において本明細書中で与えられる化合物について分析することができる。
【０１２２】
プロドラッグの1つの形は、本明細書中で与えられる化合物のアセトキシメチルエステルであり、これは以下に示す一般的方法によって製造することができる(C.Schultzら, J. Biol. Chem. 1993, 268：6316-6322)：
【０１２３】
カルボン酸(1当量)を無水アセトニトリル(2mL/0.1mmol)中に懸濁する。ジイソプロピルアミン(3.0当量)を加え、次いで酢酸ブロモメチル(1.5当量)を加える。この混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。減圧下にアセトニトリルを除去して、油状物を得、これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する(3回)。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥する。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、粗油状物を得る。生成物を、適切な溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２４】
本明細書中で与えられる化合物の他のプロドラッグは、ジフルオロメチルホスホン酸のプロドラッグであり、次の式で示される：ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr、ArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr]2、ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)tBuまたはArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)tBu]2。本明細書中で与えられる化合物の他のプロドラッグは次の式で示される：ROCH2CHR'CH2O-P(O)(OH)CF2Arまたは(ROCH2CHR'CH2O)2-P(O)CF2Ar(式中、RはC14-20-n-アルキルであって、R'はH、OHまたはOMeである)。本明細書中で与えられる化合物のさらに別のプロドラッグは、EP 0 350 287；EP 0 674 646；U.S. 6,599,887；U.S. 6,448,392；U.S. 6,752,981；U.S. 6,312,662；U.S. 2002/0173490；Friisら, Eur. J. Pharm. Sci. 4：49-59(1996)；Erionら, J. Am. Chem. Soc. 126：5154-5163(2004)；WO 03/095665；Kriseら, Adv. Drug. Deliv. Rev. 19：287-310(1996)；およびEttmayerら, J. Med. Chem. 47：2393-2404(2004)に記載されているプロドラッグである。これらの特許および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書の一部を構成するものとする。
【０１２５】
これらのプロドラッグの例を以下の表に示す。
2008503490.tif 000053
【０１２６】
例えば、本明細書中で与えられる化合物218は、FAO細胞におけるpIR(リン酸化インスリンレセプター)のインスリン誘導性の蓄積を増大させることが示された(10nMインスリンおよび10μM化合物で試験した場合に約80％の300nMインスリンpIRシグナル)。
この化合物のインビトロ活性は約2500〜24999nMであり、細胞に基づいたアッセイにおいてこのプロドラッグの活性が改善されたことを示している。同様の結果が、本明細書中で与えられる化合物226および227についても見られた。
【０１２７】
C. 化合物および中間体の合成法
反応式１(一般的)：A1、A4＝CF2PO3H2
【化１】
2008503490.tif 000054
試薬および条件(本文を参照)：(a)保護基(Pg)を加える；(b)NaH、DMF、室温；(c)置換t-BnBr、DMF；(d)Zn/CuBr、DMA、BrCF2PO3Et2；(e)PG=Bocの場合：HCl、ジオキサンまたはEtOAc；Cbz：H2、Pd/C、EtOH；Alloc：Pd(Ph3P)4、触媒HCl、H2O、ジメドンまたはEt2NH；(f)RSO2Cl、DMAP、DCM；(g)TMSI、DCM；(h)CH3CN、H2O、TFA
【０１２８】
反応式1から反応式14は、本明細書中で与えられる化合物を得るための一般的合成経路を示す。全ての一般的反応式は、反応条件の範囲、試薬、溶媒、触媒および有機合成分野の当業者にとって、示された中間体および最終標的分子の製造に有用となるであろう条件を提供する鍵を特記している。これらの標的の製造に関するより詳細な説明を、以降のセクションに提供する。本明細書中、以下に示す一般的合成経路および反応条件に対する総合的検討および多くの関連文献については、以下の権威ある研究が引用される：R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版, Wiley-VCH, New York, NY, 1999；Comprehensive Organic Chemistry, ed. D.H.R.BartonおよびW.D.Ollis, Pergamon Press, Oxford, 1979；Comprehensive Organic Synthesis, ed. B.M.TrostおよびI.Fleming、Pergamon Press, Oxford, 1991。本明細書中で用いられる保護/脱保護計画に関する関連の総合的検討および参考のために、Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, ed. T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999；cf. Ch.5(カルボキシル)、Ch.3(フェノール)、Ch.7(アミノ基)、Ch.9(ホスフェート)を参照のこと。
【０１２９】
反応式１は、2個のジフルオロメチルホスホン酸部分が存在するN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS7を得るための一般的手順を説明する。一般的標的S7の合成はヨード置換アミン誘導体S1を用いて開始し、これを適当な保護基(PG)で保護して中間体S2を得る。次にS2を、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いて、適当な適合性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中で処理し、そして置換ヨード(ヘテロ)アリールアルキルハライドまたは同様のアルキル化剤でアルキル化して中間体S3を得る。アルキル化反応は約-10℃〜100℃の温度範囲で行うことができる。S3の両ヨード基の同時置換は、両性非プロトン性溶媒、例えばDMAC中、金属試薬、例えばZnおよびCuBrの存在下、適当なジアルキルα,α-ジブロモ-α-フルオロメチルホスホネートを用いて約-20℃〜約70℃で処理することにより行い、ビスホスホネートS4を得る。中間体S4の脱保護により、以下の場合に要約されるようにアミン誘導体S5を得る。PG=t-Bocの場合、通常は無水媒体中、中間体S4を塩化水素または臭化水素源を用いて約-20℃〜約30℃で処理する。PG=Cbzおよび類似の置換ベンジルカルバメートの場合、周囲室温で、水素圧が約15-70 PSI(PSI=重量ポンド毎平方インチ圧力)において、適当な溶媒、例えばエタノール、メタノール、THF、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合物中、触媒、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウムおよび関連のパラジウム誘導体の存在下、中間体S4を水素化する。別の水素添加分解条件には、ギ酸およびギ酸塩、シクロヘキサンおよび次亜リン酸ナトリウムまたは亜リン酸カリウムから選択される水素転移試薬を用いたパラジウム炭素触媒が含まれる。適当な溶媒には、上記に列挙したものが含まれる。
【０１３０】
PG=Alloc(アリルオキシカルボニル)である場合、アリル受容体、例えばジエチルアミン、ピペリジン、モルホリンおよびジメドンの存在下、中間体S4を触媒量の有機パラジウム試薬、例えば(Ph3P)4Pdで処理する。触媒量の塩酸または水の添加は、脱保護プロセスを容易にするであろう。次に、中間体S5を、不活性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルまたはそれらの混合物中、塩化水素捕捉剤、通常はEt3N、DIPEA、nMM、nMP、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの第3アミン、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下、適当なスルホニル化試薬、通常は(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル-、スルホニルハライド、無水または(所望により四級化された)イミダゾリドを用いて約-20℃〜約30℃で結合させることにより、スルホンアミドS6へと合成する。所望により、触媒量の超求核アシル化剤、例えばDMAPを加えてもよい。最終的に、DCMまたはDCEなどの適当な不活性溶媒中、約-20℃〜40℃でのヨウ化トリメチルシリルを用いたS6の初めの処理、次いでアセトニトリルと水の混合物中、約0℃〜40℃でトリフルオロ酢酸を用いたその場でのテトラ-(トリメチルシリル)ホスホネート中間体の加水分解の2段階でホスホン酸エステル部分の選択的加水分解が達成される。この2段階加水分解の手順により、標的ビスホスホネートS7が得られる。
【０１３１】
反応式2(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2
【化２】
2008503490.tif 000055
試薬および条件(本文を参照)：(a)H2、Pd/C、MeOH；(b)TMSI、DCM；(c)CH3CN、H2O、TFA。
【０１３２】
反応式3(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2
【化３】
2008503490.tif 000056
試薬および条件(本文を参照)：(a)G3COClまたはG3OC(=O)Cl、アミン塩基(Et3N、NMM、DIEA、ピリジン、ルチジン、コリジン)、所望により触媒DMAP、溶媒(DCM、DCE、トルエン、Et2O、THF、CH3CN、DMF、DMAC)；(b)TMSI、DCM；(c)CH3CN、H2O、TFA。
【０１３３】
反応式2は、対応するスチリル前駆体S6(R=Ph-CH=CH-)の選択的水素化により得られるN,N-二置換スルホンアミド・ビス-ジフルオロメチル-ホスホネートインヒビターS7(R=PhEt)への一般的手順について記載している。従って、適当な不活性溶媒、例えばエタノール、メタノール、THF、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの混合物中、約15-70PSIで、中間体S6(R=Ph-CH=CH-)の水素化によりS6(R=PhCH2CH2)を得る。上記の反応式1に記載した様に、ホスホン酸エステル部分の選択的加水分解は、DCMまたはDCEなどの適当な不活性溶媒中、約-20℃〜40℃でのヨウ化トリメチルシリルでのS6の最初の処理、次いでアセトニトリルと水の混合物中、約0℃〜40℃でトリフルオロ酢酸を用いたその場でのテトラ-(トリメチルシリル)ホスホネート中間体の加水分解による2段階で達成される。この2段階加水分解の手順により、標的ビスホスホネートS7が得られる。
【０１３４】
反応式3は、2つのジフルオロメチルホスホン酸部分がインヒビター中に存在しているN,N-二置換カルボキサミドおよびカルバメートインヒビターS9Aへの一般的手順について記載している。標的S9Aの合成は、適当なアシル化またはカルバモイル化試薬を用いた中間体S5の反応により中間体S8Aを得ることから開始される。アシルアミド中間体S8Aの場合には、アミンS5を、不活性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルまたはそれらの混合物中、塩化水素捕捉剤、通常はEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの第3アミン、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下、(ヘテロ)アロイル-、(ヘテロ)アリールアルカノイル-、(ヘテロ)アリールアルケノイル-、(シクロ)アルカノイル-または(シクロ)アルケノイルハライド、無水物または(所望により四級化された)イミダゾリドから選択された試薬を用いて約-20℃〜約30℃で反応させる。所望により、触媒量の超求核アシル化剤、例えばDMAPを加えてもよい。
【０１３５】
カルバメート中間体S8Aの合成のために、アミンS5を、通常、例えば(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル-クロロホルメートまたはジカルボネート誘導体と反応させる。所望によりS5を2-([(ヘテロ)アリールオキシ-、(ヘテロ)アリールアルコキシ-、(ヘテロ)アリールアルケニルオキシ-、アルコキシ-またはアルケニルオキシ-]カルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル誘導体と反応させて対応するカルバメート中間体S8Aを得ることができる。このようにして形成するカルバメート中間体S8Aは、アシルアミドのために上で記載した同様の反応条件(溶媒、塩基、温度範囲)を用いて通常は製造される。最後に、これらの中間体カルボキサミドまたはカルバメート中間体は、DCMまたはDCEなどの適当な不活性溶媒中、約-20℃〜40℃でのヨウ化トリメチルシリルでのS8Aの最初の処理、次いでアセトニトリルと水の混合物中、約0℃〜40℃でトリフルオロ酢酸を用いたその場でのテトラ-(トリメチルシリル)ホスホネート中間体の加水分解による2段階で選択的に加水分解されて対応するビス-ホスホン酸S9Aとなる。この2段階加水分解手順により、標的ビスホスホネートS9Aが得られる。
【０１３６】
反応式4(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2
【化４】
2008503490.tif 000057
試薬および条件：(a)G3NCO、Et3N、DCM；(b)TMSI、DCM；(c)CH3CN、H2O、TFA。
【０１３７】
反応式5(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2
【化５】
2008503490.tif 000058
試薬および条件：(a)G3l、溶媒(アセトン、Et2O、THF、トルエン、CH3CN、DMFおよび/またはDMAC)、温度範囲0〜200℃；またはG3CHOもしくは(G3)2COによる還元的アミノ化、Na(OAc)3BH、所望によりOHAc、Et3N、DCEまたはTHF、温度範囲0〜100℃、またはG3CHOもしくは(G3)2COによる還元的アミノ化、NaCNBH3、MeOH、pH〜4-7、温度範囲0-50℃；(b)TMSI、DCM；(c)CH3CN、H2O、TFA。
【０１３８】
反応式4は、インヒビター中に2つのジフルオロメチル-ホスホン酸部分が存在するN,N-二置換尿素S11への一般的手順について記載する。標的S11の合成は、不活性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルまたはそれらの混合物中、約-20℃〜約80℃で、所望によりEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBNまたはDABCOなどの第3アミンの触媒量から化学量論的量の存在下、(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル・イソシアネートから選択される適当な試薬を用いた中間体S5の反応により開始して、中間体S10を得る。所望により、塩基/不活性溶媒の組み合わせ(上に列挙)の存在下、アミンS5をCDI(1,1'-カルボニル-ジイミダゾール)、p-ニトロフェニルクロロホルメートなどの試薬と結合させて、必要な活性化中間体を得、これを第一または第二アミンによりその場で処理して類似の中間体S10を得ることができる。エステル誘導体S10の標的ビス-ホスホネートへの加水分解は、上に詳述した2段階Me3SiI/TFA、H2O手順を用い、尿素インヒビターS11を得る。
【０１３９】
反応式5は、2つのジフルオロメチルホスホン酸部分がインヒビター中に存在しているN,N,N-三置換アミン誘導体S13への一般的手順について記載している。標的S13の合成は、中間体S12を経て進行し、不活性溶媒、例えばアセトン、2-ブタノン、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルまたはそれらの混合物中、所望によりEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの第3アミンなどの塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下、(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル-ハライド、メシレート、トリフレートまたはトシレートを用いたアミンS5のアルキル化または(ヘテロ)アリール化により開始する。S12を得るための(複素環式)芳香族基質とS5の反応において、所望の触媒量から化学量論的量のパラジウム、ニッケル、銅、マグネシウムおよび/または亜鉛試薬を反応混合物に加えてもよい。
【０１４０】
または、還元的アミノ化条件下で様々な(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル-アルデヒドまたはケトンを用いてS5を処理し、S12を得てもよい。代表的な還元的アミノ化条件(Organic Reactions, 59, Ch.1, Wiley, New York, 2002およびこの中の参考文献)には、適当な触媒、例えばパラジウム炭素、酸化パラジウム、酸化白金、およびラネーニッケルを用いた、15〜75PSIでの接触水素化が含まれる。適当な溶媒には、エタノール、メタノール、THF、酢酸エチル、酢酸またはこれらの混合物が含まれる。また還元的アミノ化は、ヒドリド反応剤、例えばボランおよびボラン誘導体(ボラン-アミン、ボラン-メチルスルフィド錯体)を、通常THF、ジエチルエーテルおよび/またはDCMなどの不活性溶媒中、約-25℃〜約50℃で用いる；シアノボロ水素化ナトリウムをエタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、水またはそれらの混合物中、約-25℃〜約50℃で用いる；およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウムをTHF、DCE、酢酸またはそれらの混合物などの溶媒中、約-25℃〜約90℃で用いることにより行うのが都合良い。エステル中間体S12の加水分解は、上に詳述した2段階Me3SiI/TFA、H2O手順を用いて行い、標的ビス-ホスホネートS13を得る。
【０１４１】
反応式6(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2
【化６】
2008503490.tif 000059
試薬および条件：(a)TMSI、DCM；(b)TFA、CH3CN、H2O；(c)G3OC(=O)Cl、塩基(NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、Et3N、NMM、NMP、DABCO、ピリジン、コリジン、ルチジン)、所望により触媒DMAP、所望によりH2O、溶媒(DCM、DCE、トルエン、EtOAc、Et2O、THF、ジオキサン、DMF、DMAC、CH3CN)。
【０１４２】
反応式7(一般的)：A1、A4=CF2PO3H2；A2=A5；A3=A6
【化７】
2008503490.tif 000060
試薬および条件(本文を参照)：(a)G3NH2、所望により塩基(ピリジン、コリジン、ルチジン、Et3N、DIEA、NMM、NMP、DABCO、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3)、溶媒(DCM、DCE、トルエン、EtOAc、Et2O、THF、ジオキサン、DMF、DMAC、CH3CN)；(b)TMSI、DCM；(c)TFA、CH3CN、H2O。
【０１４３】
反応式6は、2つのジフルオロメチルホスホン酸部分がインヒビター中に存在する特定のN,N-二置換カルバメートインヒビターS15を得るための一般的手順を記載する。反応式3における、上記の一般的カルバメートS9Aとは対照的に、インヒビターS15は、特有の反応性または不安定性の問題のために合成の非常に後の段階で導入されるR基を含む。この方法をインヒビターS15(式中、R=(置換)-ベンジル-、(置換)-ヘテロアリールメチル-、(置換)-シクロプロピル-、(置換)-シクロアルケニル-、(置換)-アリル-、(置換)-プロパルギル-、(置換)-シナモイルおよび類似の残基である)に用いてもよい。
【０１４４】
DCMまたはDCEなどの適当な不活性溶媒中、約-20℃〜40℃でヨウ化トリメチルシリルを用いてS5を最初に処理し、次いでアセトニトリルおよび水の混合物中、約0℃〜40℃でトリフルオロ酢酸を用いてその場でテトラ-(トリメチルシリル)-ホスホネート中間体を加水分解することにより中間体アミノエステルS5を2段階で対応するビスホスホン酸S14へ加水分解する。この2段階加水分解手順により、中間体ビスホスホン酸S14を得る。(ヘテロ)アリール-、(ヘテロ)アリールアルキル-、(ヘテロ)アリールアルケニル-、(シクロ)アルキル-または(シクロ)アルケニル-クロロホルメートまたはジカルボネート誘導体を用いてS14を反応させて、インヒビターS15を得る。所望により、S14を2-([(ヘテロ)アリールメトキシ-、(ヘテロ)アリールアルケニルオキシ-、(ヘテロ)アリールアルキニルオキシ-、(シクロ)プロポキシ-、(シクロ)アルケニルオキシ-またはアルケニルオキシ-]カルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル誘導体と反応させて対応するカルバメートインヒビターS15を得ることができる。このようにして生成するカルバメートS15を、通常、反応式3において記載したインヒビターのための上記の同様の反応条件(溶媒、塩基、温度範囲)を用いて製造する。
【０１４５】
反応式7は、N-アリールまたはN-アリールアルキル部分および2つのジフルオロメチルホスホン酸部分がインヒビター中に存在しているN,N,N-三置換アミン誘導体S13への一般的手順について記載している。この方法は、構造S18で示されるN-アリール誘導体の製造に特に有用である。標的インヒビターS18の合成は、以下に概説する方法により製造される中間体S17を経て進行する。ジアルキルホスホネートアルキル化剤S16を、所望により塩基、例えばEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBNまたはDABCOなどの第三アミン、樹脂支持体に結合された第三アミン塩基誘導体、芳香族塩基、例えばピリジン、コリジン、ルチジンまたは無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの存在下、第一(ヘテロ)アリール-アミン、(ヘテロ)アリールアルキルアミン、(ヘテロ)アリールアルケニルアミン、(ヘテロ)アリールアルキニルアミン、(シクロ)アルキルアミンまたは(シクロ)アルケニルアミン誘導体を用いて、ニートでまたはDCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される不活性溶媒中で反応させて、S17を得る。これらのアルキル化反応は、約-25℃〜150℃の温度範囲で行うことができる。上記の2段階加水分解手順(Me3SiI/TFA、H2O)の適用により、標的インヒビターS18が得られる。
【０１４６】
反応式8は、2つの結合された安息香酸部分が存在するN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS23Aa-xを得るための一般的手順を記載する。一般的標的S23Aa-xの合成は、置換アミノ安息香酸エステル誘導体S19を用いて開始され、これを置換アリールスルホニルハライドと結合させて中間体S20を得る。このスルホニル化反応は、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、所望により塩基、例えばEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCOなどの第三アミン、樹脂支持体に結合した第三アミン塩基誘導体、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下に行われる。適当な適合性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール,ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いてスルホンアミド中間体S20を処理し、次いで式S21で示されるアルキル化試薬を加えてN,N-二置換スルホンアミドS22Aを得る。中間体S22Aを形成するためのアルキル化反応は、温度範囲約-40℃〜150℃で行うことができる。
【０１４７】
反応式8(一般的)：A1、A4=CO2H
【化８】
2008503490.tif 000061
試薬および条件(本文を参照)：(a)置換Y1、Y2、Y3-ArSO2Cl、DMAP、DCM；(b)NaH、DMFおよび/またはTFA、温度範囲0〜50℃；(c)ArCH2Br(21)、温度範囲0〜100℃；(d)LiOH、MeOH、H2O、THF、温度範囲0〜100℃。
【０１４８】
反応式9(一般的)：L1=L2；A1、A4=CO２H；A2=A5；A3=A6
【化９】
2008503490.tif 000062
試薬および条件(本文を参照)：(a)置換Y1、Y2、Y3-ArSO2NH2、NaH、DMFまたはDMAC、2サイクル、温度範囲0〜100℃；(b)LiOH、MeOH、H2O、THF、温度範囲0〜100℃。
【０１４９】
メチル、エチルおよび関連の第一級エステルをカルボン酸保護基として用いる場合、最終インヒビターS23Aを得るためのビス-安息香酸エステル中間体S22Aの加水分解は、1つの態様において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、THF、ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合物などの溶媒中、塩基、例えば、水酸化リチウム、リチウムヒドロペルオキシド(LiOHおよび過酸化水素からその場で生成)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化テトラブチルアンモニウムでS22Aを処理することにより行われる。加水分解反応は、約-10℃〜100℃の温度範囲で行うことができる。また、エステル加水分解は、通常、水性溶媒系において約0℃〜50℃で、商業的に入手可能なあらゆるリパーゼおよびエステラーゼを含む適当な酵素を使用することにより影響され得る。別の加水分解法には、DCM、CHCl3、CCl4またはDCEなどの溶媒中、約0℃〜100℃でヨウ化トリメチルシリルを用いたS22Aの処理、次いで得られたトリメチルシリルエステル中間体のタンパク質分解；DMSO中、約80℃〜150℃での塩化ナトリウム、塩化カルシウムおよび関連のアルカリ土類ハライドを用いたS22Aの処理；適当な溶媒、例えばDMF、DMACまたはDMSO中、約25℃〜150℃でアルカリ金属チオアルコキシド(例えば、ナトリウムチオメトキシド、リチウムチオエトキシド、リチウムチオプロポキシド)を用いたS22Aの反応；ピリジン、ルチジンまたはコリジン中、約80℃〜170℃でのヨウ化リチウムでの切断およびDCM、THFまたはトルエン中、約20℃〜120℃でのカリウム-、ナトリウム-またはリチウムトリメチルシラノエートでの切断、次いで得られた塩の酸性化が含まれる。
【０１５０】
エステルR基＝t-ブチルである場合、通常、無水媒体中、約-20℃〜約30℃で中間体S22Aを塩化水素または臭化水素源で処理する。エステルR基＝(置換)-ベンジルまたは(置換)-ヘテロアリールメチルである場合、中間体S22Aを、周囲室温で、約15-70 PSIの水素圧において、適当な不活性溶媒、例えばエタノール、メタノール、THF、酢酸エチル、酢酸またはそれらの混合物中、触媒、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウムおよび関連のパラジウム誘導体の存在下に水素化する。別のエステル水素添加分解条件には、ギ酸、ギ酸塩、シクロヘキセン、次亜リン酸ナトリウムまたはカリウムから選択される水素転移試薬を伴うパラジウム炭素触媒が含まれる。適当な溶媒には、上記に列挙されたものが含まれる。適当な温度範囲は約0℃〜100℃である。
【０１５１】
エステルR基＝(置換)アリルまたは(置換)フェニルプロペニル(シナミル)である場合、中間体S22Aを、適当なアリル基受容体、例えばジエチルアミン、ピペリジン、モルホリンおよびジメドンの存在下、触媒量の(Ph3P)4Pdなどの有機パラジウム試薬で処理する。適当な溶媒には、DCM、DCE、THF、DMSO、アセトニトリル、水およびそれらの混合物が含まれる。触媒量の塩酸または水の添加により、この脱保護プロセスを容易にすることができる。
【０１５２】
反応式9は、対称に結合された2つの安息香酸部分が存在し、特にQ1-Q5が両(ヘテロ)アリール環部分において等価であるN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS25への一般的手順を記載する。この方法は、反応式8とは異なり、第一置換(ヘテロ)アリールスルホンアミドがブロミドS21でジアルキル化されて、対称性中間体S24を得る。ゆえにY1、Y2、Y3-置換(ヘテロ)アリールスルホンアミドを、適当な適合性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、t-ブタノール,ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理し、置換(ヘテロ)アリールアルキルブロミドS21または同様のアルキル化剤でアルキル化して中間体S24を得る。アルキル化反応は、温度範囲約-10℃〜100℃で行うことができる。エステルS23AからインヒビターS25への加水分解は、上記の反応式8に詳述したいくつかの直交(orthogonal)脱保護法により行われる。
【０１５３】
反応式10(一般的)：A1=I；A2=Br、Cl、F、H、OMe、CO2Me、CONH2、CN
【化１０】
2008503490.tif 000063
試薬および条件(本文を参照)：(a)Zn、BrCF2PO(OR1)2、CuBr、DMAまたはDMF、所望により超音波、温度範囲0℃〜120℃；(b)NBS、ベンゼン、CCl4、DCEまたはCHCl3、所望により開始剤AIBNまたはBz2O2、温度範囲0℃〜還流；(c)置換Y1、Y2、Y3-アリールスルホンアミド(S28)、塩基：NaH、KH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、LiN(TMS)2、KN(TMS)2またはNaN(TMS)2、；溶媒：DMF、DMAC、THFおよび/またはジオキサン；温度範囲0〜150℃；(d)TMSI、BSTFA、DCM、-10〜70℃；(e)塩基：NaOH、KOH、LiOH；溶媒EtOH、MeOH、THFおよび/またはH2O；温度範囲0℃〜還流。
【０１５４】
反応式10は、1つの(ヘテロ)アリールメチルジフルオロメチルホスホン酸部分と1つの結合された(ヘテロ)アリールカルボン酸部分を特徴とする特定のN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS31を得るための一般的手順を記載する。中間体ジフルオロメチルホスホン酸エステルS26は、DMFまたはDMACなどの両性非プロトン性溶媒中、金属試薬、例えばZnおよびCuBrの存在下、約-20℃〜約70℃で、適当なジアルキル・α,α-ジブロモ-α-フルオロメチルホスホネートを用いたヨード基の置換により必要なヨードトルエンから得られる。S26の臭素化は、遊離ラジカル生成条件下、N-ブロモスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインおよび同様の試薬を使用して進行し、ブロモアルキル中間体S27を得る。臭素化反応は、適当な不活性溶媒、例えばCCl4、CHCl3、DCEおよびベンゼン中で行い、所望により白色光または紫外線源の存在下、ラジカルインヒビター、例えば過酸化ベンゾイル、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)および関連のAIBN誘導体の添加により触媒される。臭素化反応のための温度範囲は、約20℃〜85℃である。スルホンアミドS28(反応式8で詳述した中間体S20と類似の様式で製造)を、適当な適合性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチル-シリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理し、次いでブロモ中間体S27または同様のアルキル化剤でアルキル化し、S29を得る。アルキル化反応のための温度範囲は約-20℃〜100℃である。ジアルキルホスホネートエステル部分の選択的切断は、上記の2段階加水分解手順(Me3SiI/TFA、H2O)へのS29の限定された暴露により達成され、インヒビターS30を得る。S30におけるカルボン酸エステル部分の加水分解のための条件は、R保護基の性質に依存する。S30をS31に変換させるための適当な加水分解条件は、上記の反応式8において詳述したように選択される。
【０１５５】
反応式11は、1つの(ヘテロ)アリールメチルジフルオロメチルホスホン酸部分と1つの結合された置換(ヘテロ)アリール部分を特徴とする特定のN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS37を得るための一般的手順を記載する。必要なY1,Y2,Y3-置換アリールスルホニルハライドを、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、所望により塩基、例えばEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCOなどの第三アミン、樹脂担体に結合した第三アミン塩基誘導体、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下にアミンS32を用いて処理して、スルホンアミドS34を得る。このスルホニル化反応は、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。カップリング反応のための温度範囲は約-20℃〜100℃である。スルホンアミドS34は、適当な適合性溶媒、例えば、DCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で処理し、次いでブロモ中間体S35または同様のアルキル化剤でアルキル化してS36を得る。アルキル化反応のための温度範囲は、約-20℃〜100℃である。上記の2段階加水分解手順(Me3SiI/TFA、H2O)によるS36の加水分解によりインヒビターS37を得る。
【０１５６】
反応式11(一般的)：
【化１１】
2008503490.tif 000064
試薬および条件(本文を参照)：(a)置換Y1、Y2、Y3-アリールスルホニルハライド；塩基：ピリジン、コリジン、ルチジン、Et3N、DIEA、NMMおよび/またはNMP；所望の溶媒：THF、Et2O、ジオキサン、DCM、DCE、トルエン、CH3CNおよび/またはDMSO；温度範囲-20℃〜150℃；(b)BrCF2PO(OR1)2、CuBr、所望により超音波、DMAまたはDMF、温度範囲0℃〜120℃(c)S35；塩基：NaH、KH、DMF、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、LiN(TMS)2、KN(TMS)2またはNaN(TMS)2；温度範囲-20℃〜100℃；(d)BSTFA、TMSI、DCM、-10〜70℃；(e)TFA、CH3CN、H2O。
反応式12(一般的)：L1=L2；A1=A4=NHC(=C)CO2H;A2=A5、A3=A6
【０１５７】
【化１２】
2008503490.tif 000065
試薬および条件(本文を参照)：(a)NH3(g、2M)、MeOH、-20〜40℃；(b)塩基：NaH、KH、NaN(TMS)2、KN(TMS)2、LiN(TMS)2、Cs2CO3、Na2CO3またはK2CO3；置換NO2-(ヘテロ)アリールアルキルハライド；溶媒：DMF、DMAC、DMSO、THF、Et2O、ジオキサン、トルエンおよび/またはCH3CN；温度範囲：-20℃〜80℃；(c)還元：Fe/HCl、EtOH；またはNaH2PO2、H2O、EtOH、Pd/C；またはSnCl2、EtOHまたはEtOAc；温度範囲：0℃〜還流；またはH2、Pd/C、EtOH、THFまたはEtOAc;またはH2、PtO、EtOH、THF、HOAcまたはEtOAc；(d)(置換)-アルキル、-アルケニル、-アリールまたは-ベンゾイルクロロオキソアセテート；塩基：Et3N、NMM、NMP、DIEA、DABCO、DBN、DBU；所望により触媒：DMAP；溶媒：DCM、DCE、THF、Et2O、ジオキサン、トルエン、CH3CN、DMSO、DMFおよび/またはDMAC；(e)アルキルおよびアリール誘導体の加水分解：LiOH、KOHまたはNaOH、H2O、MeOHまたはEtOH；温度範囲：-20℃〜還流；またはアルケニル誘導体の脱保護；Pd(Ph3P)4、Et2NHまたはジメドン、触媒1N HCl；溶媒：DCM、THF、DMF、CH3CNおよび/またはH2O；またはベンジル誘導体の脱保護、H2、Pd/C、EtOH、THFまたはEtOAc；
【０１５８】
反応式12は対称に結合されたビス-(ヘテロ)アリールオキサミド酸を特徴とする特定のN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS43への一般的手順を記載する。必要なY1、Y2、Y3-置換アリールスルホンアミド中間体S39を、気体のアンモニアまたは水酸化アンモニウムを用いたアリールスルホニルハライド38の処理により製造する。アミノ化反応は、ニートで、またはDCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中で行う。アミノ化反応のための温度範囲は約-20〜50℃である。次いでスルホンアミドS39を、適当な適合性溶媒、例えばDCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中で塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理し、置換ニトロ-(ヘテロ)アリールアルキルハライドまたは同様のアルキル化剤でアルキル化して対称なN,N-ジアルキル化中間体S40を得る。ビス-ニトロ中間体S40からビス-(ヘテロ)アリールアミンへの還元は、以下の一般的反応条件下で進行する：適当な触媒、例えばパラジウム炭素、酸化パラジウム、酸化白金、およびラネーニッケルを用いた、15〜75PSIでの接触水素化。接触水素化のための適当な溶媒には、エタノール、メタノール、THF、酢酸エチル、酢酸、水またはこれらの混合物が含まれ、水素転移条件には、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸塩、シクロヘキセン、および次亜リン酸ナトリウムまたはカリウムから選択される水素転移試薬を伴うパラジウム炭素またはニッケル触媒が含まれる。適当な溶媒には、接触水素化の下に上記で列挙されたものが含まれ；所望により遷移金属塩の存在下、水素化ホウ素ナトリウムおよびリチウム試薬、例えばホウ化水素誘導体複合体は通常、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、THF、ジエチルエーテル、DCEおよび/またはDCMなどの溶媒中、約-25℃〜約85℃、；亜鉛または鉄などの溶解金属還元は、酸性水性媒体中に約0℃〜100℃で；および塩化スズ(II)はエタノールまたは酢酸エチル中約0℃〜40℃で反応を行う。ビス-アリールアミンS41を、所望により、第三アミンEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCO、樹脂担体に結合した第三アミン塩基誘導体、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基から選択される塩基の存在下、(置換)-アルキル、-アルケニル、-アリールまたは-ベンジルハロオキソアセテートで処理して、オキサメートエステルS42を得る。この反応は、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。オキサメート化反応のための温度範囲は、約-20℃〜100℃である。S42におけるオキサメートエステル部分を加水分解してインヒ���ターS43を得るのための条件は、R保護基の性質に依存する。従って、S42をS43に変換するための適当な加水分解条件は、上記反応式8に詳述するように選択される。
【０１５９】
反応式13(一般的)
【化１３】
2008503490.tif 000066
試薬および条件(本文を参照)：(a)置換(ヘテロ)アリールアルキルアミン誘導体(S44)、塩基：Et3N、NMM、NMP、DIEA、DABCO、DBN、DBU；所望により触媒：DMAP；溶媒：DCM、DCE、THF、Et2O、ジオキサン、トルエン、CH3CN、DMSO、DMFおよび/またはDMAC；-20〜60℃；(b)塩基：NaH、KH、NaN(TMS)2、KN(TMS)2、LiN(TMS)2、Cs2CO3、Na2CO3またはK2CO3；置換NO2-(ヘテロ)アリールアルキルハライド(S46)；溶媒：DMF、DMAC、DMSO、THF、Et2O、ジオキサン、トルエンおよび/またはCH3CN；温度範囲-20℃〜80℃；(c)還元：Fe/HCl、EtOH；またはNaH2PO2、H2O、EtOH、Pd/C；またはSnCl2、EtOHまたはEtOAc；温度範囲：0℃〜還流；またはH2、Pd/C、EtOH、THFまたはEtOAc;またはH2、PtO、EtOH、THF、HOAcまたはEtOAc；(d)(置換)-アルキル、-アルケニル、-アリールまたは-ベンジルクロロオキソアセテート；塩基：Et3N、NMM、NMP、DIEA、DABCO、DBN、DBU；所望により触媒：DMAP；溶媒：DCM、DCE、THF、Et2O、ジオキサン、トルエン、CH3CN、DMSO、DMFおよび/またはDMAC；(e)アルキルおよびアリール誘導体の加水分解：LiOH、KOHまたはNaOH、H2O、MeOHまたはEtOH；温度範囲：-20℃〜還流；またはアルケニル誘導体の脱保護；Pd(Ph3P)4、Et2NHまたはジメドン、触媒1N HCl；溶媒：DCM、THF、DMF、CH3CNおよび/またはH2O；またはベンジル誘導体の脱保護、H2、Pd/C、EtOH、THFまたはEtOAc。
【０１６０】
反応式13は、1つの(ヘテロ)アリールメチルオキサミド酸部分および1つの結合された置換(ヘテロ)アリール部分を特徴とする特定のN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS50への一般的手順を記載する。必要なY1、Y2、Y3-置換アリールスルホニルハライドS38を、所望により塩基、例えばEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCOなどの第三アミン、樹脂担体に結合した第三アミン塩基誘導体、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下にアミンS44を用いて処理して、スルホンアミドS45を得る。このスルホニル化反応は、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。カップリング反応のための温度範囲は約-20℃〜100℃である。スルホンアミドS45は、適当な適合性溶媒、例えば、DCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で処理し、次いでニトロ-(ヘテロ)アリールアルキルブロミドS46または同様のアルキル化剤でアルキル化してS47を得る。アルキル化反応のための温度範囲は、約-20℃〜100℃である。ニトロ中間体S47から(ヘテロ)アリールアミンS48への還元は、S40からS41への変換のための上記の反応式12に記載の方法と同様の方法を用いて行う。(ヘテロ)アリールアミンS48を、S41からS42への変換のための上記の反応式12に記載の条件と同様の条件を用いて(置換)-アルキル-、-アルケニル、-アリールまたは-ベンジルハロオキソアセテートで処理して、発展した中間体S49を得る。S49におけるオキサメートエステル部分を加水分解してインヒビターS50を得るための条件は、R保護基の性質に依存する。従って、S49をS50に変換するための適当な加水分解条件は、上記の反応式8に詳述したように選択される。
【０１６１】
反応式14(一般的)
【化１４】
2008503490.tif 000067
試薬および条件：(a)置換Y1、Y2、Y3-ArSO2Cl誘導体(S38)、塩基：Et3N、NMM、NMP、DIEA、DABCO、DBN、DBU；所望により触媒：DMAP；溶媒：DCM、DCE、THF、Et2O、ジオキサン、トルエン、CH3CN、DMSO、DMFおよび/またはDMAC；-20〜60℃；(b)置換シアノベンゼンボロン酸(S53)、Pd(PPh3)Cl2、Na2CO3、CH3CN、H2O、マイクロ波；温度範囲70℃〜200℃；(c)置換(ヘテロ)アリールアルキルハライド(S16)、塩基：NaH、KH、KOt-Bu、NaN(TMS)2、KN(TMS)2、LiN(TMS)2、Cs2CO3、Na2CO3またはK2CO3；溶媒：DMF、DMAC、DMSO、THF、Et2O、ジオキサン、トルエンおよび/またはCH3CN；温度範囲：-20℃〜80℃；(d)TMSI、所望によりBSTFA、DCM、-10〜70℃；(e)TFA、H2O、CH3CN；(f)NaN3、NH4Cl、溶媒：DMF、DMACおよび/またはDMSO、温度範囲：20〜150℃。
【０１６２】
反応式14は、1つの(ヘテロ)アリールジフルオロメチルホスホン酸部分および1つの結合された置換(ヘテロ)ビアリール部分を特徴とする特定のN,N-二置換スルホンアミドインヒビターS57への一般的手順を記載する。必要なY1、Y2、Y3-置換アリールスルホニルハライドS38を、所望により塩基、例えばEt3N、DIPEA、NMM、NMP、DBU、DBN、DABCOなどの第三アミン、樹脂支持体に結合した第三アミン塩基誘導体、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下にブロモ置換アミンS51を用いて処理して、スルホンアミドS52を得る。このスルホニル化反応は、DCM、DCE、DMF、DMAC、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる。この反応のための温度範囲は約-20℃〜100℃である。中間体S52を、例えばシアノ置換フェニルボロン酸誘導体S53と鈴木反応条件下で結合して、(ヘテロ)ビアリール中間体S54を得る。通常の鈴木カップリング反応では、アセトニトリル、水およびそれらの混合物などの極性溶媒中、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、Pd(Ph3P)2Cl2などの有機パラジウム触媒を用いる。マイクロ波照射の使用により、反応速度を有意に加速させる。マイクロ波反応のための温度範囲は約70℃〜200℃である。中間体S54を、適当な適合性溶媒、例えば、DCM、DCE、DMF、DMAC、DMSO、THF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で処理し、次いで(ヘテロ)アリールアルキルブロミドS27(S27製造のための反応式14を参照)または同様のアルキル化剤でアルキル化して非対称性N,N-二置換スルホンアミドS55を得る。アルキル化反応のための温度範囲は、約-20℃〜100℃である。上記の2段階加水分解手順(Me3SiI/TFA、H2O)によるS55の選択的加水分解により、インヒビターS56が得られる。DMF、DMAC、DMSOまたはそれらの混合物から選択された溶媒中、20℃〜150℃の温度範囲を使用して、塩化アンモニウムの存在下、アジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルとS56を反応させることにより、テトラゾールインヒビターS57を得る。
選択された化合物の詳細な合成法は、本出願の実験の部に記載する。
【０１６３】
D.  医薬組成物
本明細書中で与えられる医薬組成物は、PTP-1B活性を含むチロシンホスファターゼ活性に結びついた、またはチロシンホスファターゼ活性が関係している疾患または異常の1またはそれ以上の症状の予防、治療または改善に有用な1またはそれ以上の本明細書中で与えられる化合物の治療的有効量を、薬学的に許容し得る担体中に含んでいる。本明細書中で与えられる化合物の投与に適当な医薬担体には、投与の個々の様式に適当であることが当業者に知られているあらゆる担体が含まれる。
【０１６４】
さらに、化合物を組成物中で唯一の薬学的に活性な成分として製剤化してもよいし、他の活性成分と組み合わせてもよい。
【０１６５】
組成物は、1個またはそれ以上の、本明細書中で与えられる化合物を含んでいる。化合物は1つの態様において、経口投与用または非経口投与用滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮貼付製剤および乾燥粉末吸入剤のために、適当な医薬製剤、例えば、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤またはエリキシルに製剤化される。1つの態様において、上記の化合物は、当分野で周知の技術および方法を用いて医薬組成物に製剤化される。(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, 1985, 126を参照)。
【０１６６】
該組成物において、有効濃度を有する1またはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を適当な医薬担体と混合する。化合物を、上記のように製剤化する前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化してもよい。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、チロシンホスファターゼ活性に結びついた、またはチロシンホスファターゼ活性が影響を受ける疾患または異常による1またはそれ以上の症状を治療、予防または改善する量の送出に有効なものである。
【０１６７】
1つの態様において、該組成物を単一投薬量による投与のために製剤化する。組成物を製剤化するために、治療される状態が緩和、予防される、または1もしくはそれ以上の症状が改善されるような有効濃度で、化合物の重量画分を、選択した担体中に溶解、懸濁、分散もしくは他の方法で混合する。
【０１６８】
活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用が起こらない、治療的に有用な効果を及ぼすのに十分な量で、薬学的に許容し得る担体中に包含される。本明細書中で記載するインビトロおよびインビボの系(例えば、実施例48および49を参照)で化合物を試験することにより経験的に治療的有効濃度を決定し、それからヒトに対する投与量を推定してもよい。
【０１６９】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュールおよび投与量ならびに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。例えば、本明細書中に記載されるように、送出される量は、チロシンホスファターゼ活性と結びついたまたはチロシンホスファターゼ活性が影響を受ける疾患または異常の1またはそれ以上の症状を改善するに十分なものである。
【０１７０】
1つの態様において、治療的有効用量は、活性成分の約0.1ng/ml〜約50〜100μg/mlの血清濃度を生じさせるであろう。医薬組成物は、別の態様において、一日当り体重1kg当り約0.001mg〜約2000mgの化合物の投与量をもたらすであろう。薬学的投与量単位形態を調製して、約0.01mg、0.1mgまたは1mg〜約500mg、1000mgまたは2000mg、そして1つの態様において約10mg〜約500mgの活性成分または必須成分の組み合わせの投与量当たりの単位形態を得る。
【０１７１】
活性成分を一度に投与するかまたは多くの比較的小さい投与量に分割して、時間の間隔をおいて投与してもよい。正確な投与量および治療の継続期間は、治療すべき疾患と相関関係にあり、既知の試験手順を用いて経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データから推定により、決定されるであろうことは理解される。緩和すべき症状の重篤度により濃度および用量値も変化するであろうことに、留意すべきである。さらにあらゆる個々の被験体のために、具体的な用法を、個々の必要性および組成物の投与を施すまたは管理する者の専門的判断に従い、時間とともに調節すべきであること、および本明細書中に示される濃度範囲は例示されているだけであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実行を限定しようとするものではないことが理解されるべきである。
【０１７２】
化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化する方法を用いてもよい。そのような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液における溶解を含むが、これらに限定はされない。化合物の誘導体、例えば化合物のプロドラッグを有効な医薬組成物の製剤化において用いてもよい。
【０１７３】
化合物の混合または添加により、得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよい。得られる混合物の形態は、多くの因子、例えば意図された投与様式および選択された担体または賦形剤中の化合物の溶解性に依存する。有効濃度は、治療される疾患、異常または状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１７４】
医薬組成物は、ヒトおよび動物に対する投与のために、適当量の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油-水乳濁液などの単位投薬形態で提供される。薬学的、治療的に活性な化合物およびその誘導体は、1つの態様において、単位投与形態または多回投与形態に製剤化されて投与される。本明細書中で用いられる単位投薬投与は、ヒトおよび動物の被験体に適当である、個々にパッケージされた物理的に分離されている、当分野で既知の単位を意味する。各投薬単位は、必要な医薬担体、媒体または希釈剤との組み合わせにおいて、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療的に活性な化合物の予め決定された量を含有している。投薬単位形態の例には、アンプル、シリンジおよび個々に包入された錠剤またはカプセルが含まれる。投薬単位形態は、分割して、またはそれらの集まりで投与してもよい。多回投与形態は、分離された投薬単位形態で投与される、1個の容器中に包入された同一の投薬単位形態の複数物である。多回投与形態の例には、バイアル、錠剤またはカプセルの瓶またはパイントまたはガロン瓶が含まれる。従って、多回投与形態は、包入物中で分離されていない投薬単位の多数の集まりである。
【０１７５】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物および所望により補助薬を、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中で溶解、分散さもなくば混合することにより製造することができ、溶液または懸濁液を形成する。所望なら、投与すべき医薬組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンおよびそのような他の薬剤も含む。
【０１７６】
そのような投薬形態を製造する実際の方法は、既知であるかまたは当業者には明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第15版, 1975を参照。
【０１７７】
0.005％〜100％の範囲の活性成分を含み、残りの部分が非毒性担体で構成される投薬形態または組成物を、製造することができる。これらの組成物の製造方法は、当業者に知られている。意図されている組成物は、0.001％-100％の活性成分、1つの態様においては0.1-95％、別の態様においては75-85％を含むであろう。
【０１７８】
1. 経口投与のための組成物
経口医薬投与形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒および原粉末である。経口錠剤の型には、腸溶性コート、糖衣またはフィルムコートであり得る圧縮された、チュアブルトローチおよび錠剤が含まれる。カプセルは硬質または軟質ゼラチンゼラチンカプセルであってよく、顆粒および粉末は非発泡性または発泡性形態で提供することができ、当業者に既知の他の成分の組み合わせを有するであろう。
【０１７９】
a. 経口投与のための固体組成物
特定の態様において、製剤は、固体の投薬形態、1つの態様において、カプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、1またはそれ以上の次に示す成分または同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤；滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；矯味剤；湿潤剤；催吐コーティング；およびフィルムコーティング。結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖およびデンプン糊が含まれる。滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、乳糖乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定はされない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、あらゆる認可保証水溶性FDおよびC色素、それらの混合物；およびアルミナ白上に懸濁されたおよび水不溶性FDおよびC色素が含まれる。甘味剤には、ショ糖、乳糖、マンニトールおよび人口甘味剤、例えばサッカリンおよび様々な噴霧乾燥矯味剤が含まれる。矯味剤には、果物などの植物から抽出された天然の矯味剤および心地よい感覚を生じさせる化合物の合成混合物、例えばぺパーミントおよびサリチル酸メチルが含まれるがこれらに限定されない。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリンエーテルが含まれる。催吐コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニアセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【０１８０】
化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングの状態で製剤化することができる。また組成物を、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０１８１】
投薬単位形態がカプセルである場合には、それは上記の型の物質に加えて、液体の単体、例えば脂肪油を含み得る。さらに、投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質、例えば糖および他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。さらに、化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、粒状物(sprinkle)、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖およびある種の保存剤、色素および着色剤および矯味剤を含むであろう。
【０１８２】
活性物質を、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補う物質、例えば制酸剤、H2ブロッカーおよび利尿薬と混合することもできる。活性成分は、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体である。より高い濃度、活性成分の重量で約98％までが包含されるであろう。
【０１８３】
全ての態様において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を修飾または持続するために、当業者に既知であるように被覆されるであろう。従って、例えば、それらは通常腸で消化されるコーティング、例えばサリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロースで被覆されるであろう。
【０１８４】
b. 経口投与のための液体組成物
液体経口投薬形態には、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、乳濁液、懸濁液、溶液および/または懸濁液および発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシルおよびシロップが含まれる。乳濁液は、油中水または水中油のどちらかである。
エリキシルは、透明、甘味、水性アルコール調製物である。エリキシルに用いられる薬学的に許容し得る担体には、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含んでいてもよい。乳濁液は、一方の液体が他方の液体全体に小球の形態で分散している2相系である。乳濁液に用いられる薬学的に許容し得る担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液には、薬学的に許容し得る懸濁化剤および保存剤を使用する。液体の経口投薬形態にするために再構築される非発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容し得る物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が含まれる。液体の経口投薬形態にするために再構築される発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容し得る物質には、有機酸および二酸化炭素源が含まれる。着色剤および矯味剤は、上記の全ての投薬形態において用いられる。
【０１８５】
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。保存剤の例にはグリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。乳濁液において用いられる非水性液体の例には鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム(Veegum)およびアラビアゴムが含まれる。甘味剤には、ショ糖、シロップ、グリセリンおよび人口甘味剤、例えばサッカリンが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリンエーテルが含まれる。有機酸にはクエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、あらゆる認可保証水溶性FDおよびC色素、およびそれらの混合物が含まれる。矯味剤には、果物などの植物から抽出した天然の矯味剤および心地良い味覚を生じさせる化合物の合成混合物が含まれる。
【０１８６】
固体の投薬形態のために、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、1つの態様においてゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、およびそれらの調製物および封入物は米国特許番号4,328,245；4,409,239；および4,410,545に開示されている。液体の投薬形態のために、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分量の薬学的に許容し得る液体の担体、例えば、水で希釈して、投与のために計測し易くしてもよい。
【０１８７】
または、活性化合物もしくは塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)およびそのような他の担体中に溶解または分散させて、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、液体または半固体の経口製剤を調製してもよい。他の有用な製剤には、米国特許番号RE28,819および4,358,603に示されている製剤が含まれる。簡潔には、そのような製剤には、本明細書中で与えられる化合物、ジアルキル化モノ-またはポリ-アルキレングリコール、例えば1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(350、550および750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を示す)(これらに限定はされない)、および1またはそれ以上の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステルおよびジチオカルバメートを含有する製剤が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１８８】
他の製剤には、アルコール水溶液、例えば薬学的に許容し得るアセタールが含まれるが、これに限定されない。これらの製剤において用いられるアルコールは、1またはそれ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容し得る水-混和性溶媒、例えばプロピレングリコールおよびエタノールであるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれるが、これに限定されない。
【０１８９】
2. 注射剤、溶液および 乳濁液
1つの態様において皮下、筋肉内または静脈内注射を特徴とする非経口投与も本発明で意図されている。注射剤は、通常の形態、液体の溶液または懸濁液のどちらか、注射前に液体の溶液または懸濁液とするのに適した固体形態、または乳濁液として調整することができる。注射剤、溶液および乳濁液は、1またはそれ以上の賦形剤も含む。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望により、投与すべき医薬組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、およびこのような他の薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１９０】
一定の投与量レベルが維持されるような徐放性または持続放出系の移植(例えば、米国特許番号3,710,795を参照)も、本発明で意図されている。簡潔には、本明細書中で与えられる化合物は、固体の内部基質、例えばメタクリル酸ポリメチル、メタクリル酸ポリブチル、流動化または非流動化ポリ塩化ビニル、流動化ナイロン、流動化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネート共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリルおよびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋および部分的加水分解されたポリ酢酸ビニル中に分散され、外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三重合体およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(体液中で不溶性)で囲まれている。本発明の化合物は、放出速度制御段階において外側の高分子膜から分散する。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質ならびに化合物の活性および被験体による必要性に大きく依存する。
【０１９１】
本発明の組成物の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与のための調製物には、注射に使用可能な無菌溶液、凍結乾燥粉末などの使用直前に溶媒と組み合わせて使用することが可能な無菌乾燥可溶性生成物、例えば皮下錠剤、注射に使用可能な無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と組み合わせて使用できる無菌乾燥不溶性生成物および無菌乳濁液が含まれる。溶液は、水性または非水性のどちらかであろう。
【０１９２】
静脈内投与の場合、適当な担体には生理的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、および増粘剤および可溶化剤を含む溶液、例えばブルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１９３】
非経口調製物において用いられる薬学的に許容し得る担体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤および他の薬学的に許容し得る物質が含まれる。
【０１９４】
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、無菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射が含まれる。非水性非経口媒体には、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびピーナッツ油が含まれる。静菌または静真菌濃度の抗菌剤を、多回投薬容器に入れられた非経口調製物に加えねばならず、これにはフェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。緩衝液には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)が含まれる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤にはEDTAが含まれる。さらに医薬担体には、水混和性担体のためにエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；およびpH調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
【０１９５】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬学的効果を生み出す有効量を与えるように調整される。正確な用量は、当分野で知られているように、年齢、体重および患者または動物の状態に依存する。
【０１９６】
投薬単位の非経口調製物をアンプル、バイアルまたは針付き注射器に入れる。非経口投与用の全ての調製物は、当分野で既知であり実施されているように、無菌性でなくてはならない。
【０１９７】
例として、活性化合物を含む無菌性水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の態様は、所望の薬学的効果を生み出すのに必要に応じて注射される活性物質を含む無菌性の水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１９８】
注射剤は、局所および全身投与のために設計されている。1つの態様において、治療的に有効な用量を、少なくとも約0.1％w/wから約90％w/wまで、またはそれ以上、特定の態様においては1％w/w以上の、治療組織に対する活性化合物の濃度を含むように製剤化する。
【０１９９】
本発明の化合物を微粉末化形態もしくは他の適当な形態で懸濁するかまたは誘導体化してより可溶な活性生成物を得るかまたはプロドラッグを得てもよい。得られた混合物の形態は、選択された担体または賦形剤中での化合物の溶解性および意図された投与様式を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、その状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０２００】
3. 凍結乾燥粉末
本発明で興味深いものとして、投与のために溶液、乳濁液および他の混合物として再構築され得る凍結乾燥粉末も挙げられる。また、それらを固体またはゲルとして再構築および製剤化してもよい。
【０２０１】
無菌凍結乾燥粉末は、本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を適当な溶媒中に溶解することにより製造する。溶媒は、粉末もしくは粉末から製造された再構成された溶液の安定性または他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含んでいてもよい。用いられ得る賦形剤には、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖または他の適当な薬剤が含まれるが、これらに限定されない。さらに溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの緩衝液または当業者に既知の、1つの態様においておよそ中性pHの他のそのような緩衝液を含んでいてもよい。続いて、当業者に既知の通常の条件下での溶液の滅菌濾過、次いで凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。1つの態様において、得られる溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配されるであろう。各バイアルは、化合物の単一の投薬量または多回投薬量を含むであろう。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、例えば約4℃〜室温で保存することができる。
【０２０２】
注射のために水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構築により、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構築のために、凍結乾燥粉末を無菌水または他の適当な担体に加える。正確な量は、選択された化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０２０３】
4. 局所投与
局所および全身投与のために記載したように局所用混合物を製造する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注液、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適した他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０２０４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体は、局所適用のための、例えば吸入によるエアロゾルとして製剤化してもよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイド送達のためのエアロゾルについて記載している米国特許番号4,044,126、4,414,209および4,364,923を参照)。気道へ投与するためのこれらの製剤は、単独でまたは乳糖などの不活性担体と組み合わせてエアロゾルまたは噴霧器のための溶液の形態、または吸入のための超微粒粉末としての形態にすることができる。そのような場合には、製剤の粒子は、1つの態様において50ミクロン未満、1つの態様において10ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０２０５】
局部的または局所適用のために、例えば皮膚および眼中などの粘膜への局所適用のために、本発明の化合物を、ゲル、クリームおよびローションの形態で、さらに眼への適用または嚢内または髄腔内適用のために製剤化してもよい。局所投与は、経皮送達のために、さらには眼または粘膜への投与のために、または吸入治療のために意図されている。活性化合物単独のまたは他の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。
【０２０６】
これらの溶液、特に眼科的使用のために意図された溶液は、0.01％〜10％等張溶液、pH約5〜7となるよう、適当な塩と共に製剤化してもよい。
【０２０７】
5. 他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば経皮パッチ、例えばイオン導入および電気泳動装置、および直腸投与も、本明細書中で意図されている。
【０２０８】
経皮パッチ、例えばイオン導入および電気泳動装置は当業者によく知られている。例えば、そのようなパッチは米国特許番号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433および5,860,957に開示されている。
【０２０９】
例えば、直腸投与用の医薬投薬形態は、全身性効果のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本発明で用いられる直腸坐剤は、体温で溶融し、または軟化して1またはそれ以上の薬理学的または治療的活性成分を放出する、直腸に挿入される固形物を意味する。直腸坐剤において用いられる薬学的に許容し得る物質は、融点を上昇させる基剤または賦形剤および薬剤である。基剤の例には、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリドの適当な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを用いてもよい。坐薬の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが含まれる。圧縮法によりまたは成形により直腸坐剤を調製することができる。直腸坐剤の重量は、1つの態様において約2〜3gmである。
【０２１０】
直腸投与用錠剤およびカプセルは、経口投与用製剤のための物質と同じ薬学的に許容し得る物質を用いて、同じ方法により製造する。
【０２１１】
6. 標的化製剤
本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を、治療される被験体の特定の組織、レセプターまたは他の体の部位を標的とするよう製剤化してもよい。そのような多くの標的化法は、当業者に周知である。そのような全ての標的化法は、本発明の組成物における使用が本明細書中で意図されている。標的化方法の非限定例について、例えば、米国特許番号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542および5,709,874を参照。
【０２１２】
また、1つの態様において、リポソーム懸濁液、例えば組織標的化リポソーム、例えば腫瘍標的化リポソームは、薬学的に許容し得る担体として適当であろう。これらは、当業者に既知の方法に従い製造することができる。例えば、リポソーム製剤を米国特許番号4,522,811に記載の様に製造することができる。簡潔には、リポソーム、例えば多重膜小胞(MLV's)は、フラスコ内部で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(7：3のモル比)を乾燥させることにより形成させてもよい。本明細書中で提供される化合物のリン酸緩衝生理食塩水溶液(二価の陽イオンを欠く)(PBS)を加え、脂質薄膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られる小胞を洗浄して未封入化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでPBS中に再懸濁する。
【０２１３】
7. 製品
本発明の化合物または薬学的に許容し得る誘導体を、パッケージ化物質、パッケージ化物質内のチロシンホスファターゼの活性を変調させるのに有効な、またはチロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)介在性疾患もしくは異常の、またはチロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)活性が関与している疾患または異常の1もしくはそれ以上の症状を治療、予防もしくは改善するための本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および化合物または組成物、またはその薬学的に許容し得る誘導体が、チロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)の活性を変調させるため、またはチロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)介在性疾患もしくは異常の、またはチロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)活性が関与している疾患または異常の1もしくはそれ以上の症状の治療、予防もしくは改善に用いられることを示すラベルを含む製品としてパッケージしてもよい。
【０２１４】
本明細書中で提供される製品は、パッケージ化物質を含む。医薬生成物をパッケージするのに用いられるパッケージ化物質は、当業者に周知である。例えば、米国特許番号5,323,907、5,052,558および5,033,252を参照。医薬パッケージ化物質の例には、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射筒、瓶および選択された製剤および意図された投与および治療様式に適当なあらゆるパッケージ化物質が含まれるがこれらに限定されない。本明細書中で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、チロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)が介在物質または一因として症状または原因に関与しているあらゆる疾患または異常に対する様々な治療に用いられることが意図されている。
【０２１５】
E. 疾患の予防および治療法
本明細書中で提供される化合物は、チロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)を変調または阻害し、それによって、他の利点の中でもインスリン感受性を改善する。従って、本発明の化合物には、1型および2型糖尿病(および関連の合併症、例えば高血圧、大血管および小血管の虚血性疾患、失明、循環障害、腎不全およびアテローム性動脈硬化症)、X症候群、メタボリック症候群の予防または治療、耐糖能の改善、インスリン耐性がある場合のインスリン感受性の改善、レプチン耐性がある場合のレプチン感受性の改善、体重の低下、および肥満の予防または治療における使用が見出されるであろう。さらに、本発明の化合物は、癌や神経変性疾患などの予防または治療において有用であろう。
【０２１６】
本明細書中で提供される化合物は、チロシンホスファターゼ(PTP-1Bを含む)を変調または阻害し、それによって、他の利点の中でもインスリン感受性を改善する。従って、本発明の化合物には、1型および2型糖尿病の予防または治療、耐糖能の改善、インスリン耐性がある場合のインスリン感受性の改善、体重の低下、および肥満の予防または治療における使用が見出されるであろう。さらに、本発明の化合物は、癌や神経変性疾患などの予防または治療において有用であろう。
【０２１７】
また、本発明の化合物は、1またはそれ以上のさらに別の薬理的活性物質、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、血圧降下剤、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および/または予防のための薬剤、肥満に起因または関連する合併症および異常の治療および/または予防のための薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２１８】
別の態様において、本発明の化合物は、1またはそれ以上の抗肥満薬または食欲調節剤と組み合せて投与することができる。そのような薬剤は、CART(コカイン・アンフェタミン調節転写物)作動薬、NPY(神経ペプチドＹ)拮抗薬、MC4(メラノコルチン4)作動薬、オレキシン拮抗薬、TNF(腫瘍壊死因子)作動薬、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)作動薬、CRF BP(副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質)拮抗薬、ウロコルチン作動薬、B3作動薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)拮抗薬、CCK(コレシストキニン)作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン作動薬混合物、5HT(セロトニン)作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)作動薬、UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)調節物質、レプチン作動薬、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター)調節物質、RXR(レチノイドXレセプター)調節物質またはTR B作動薬からなる群から選択することができる。
【０２１９】
1つの態様において、抗肥満薬はレプチンである。他の態様では、抗肥満薬は、デクスアンフェタミンまたはアンフェタミン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、マジンドール、またはフェンテルミンである。
【０２２０】
安定な抗糖尿病薬には、インスリン、WO98/08871(参照により本明細書の一部を構成するものとする)に開示されている様なGLP-1(グルカゴン様ペプチド-１)誘導体、ならびに経口で活性な血糖降下薬が含まれる。経口で活性な血糖降下薬には、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬(例えば、WO99/01423に開示されている)、GLP-１作動薬、カリウムチャンネル開口薬(例えば、WO98/26265およびWO99/03861に開示されている)、インスリン抵抗性改善薬、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、グルコース新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み変調剤、脂質代謝を修飾する化合物(例えば、HMG CoA阻害剤(スタチン)としての、抗高脂血症薬および脂質低下薬)、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびRXR作動薬、およびB細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤が含まれるであろう。
【０２２１】
1つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと組み合せて投与される。さらに別の態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジド、ビグアニド、例えばメトホルミン、メグリチニド、例えばレパグリニド、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはWO97/41097に開示されている化合物、例えば(5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン)など))、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、1つの態様において、カリウム塩と組み合せて投与される。
【０２２２】
さらに、本発明の化合物は、WO99/19313に開示されているインスリン抵抗性改善薬、例えば、(-)3-[4-[2−フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、1つの態様において、アルギニン塩と組み合せて投与される。
【０２２３】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールまたはアカルボース)、B細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、またはレパグリニド)、ナテグリニド、抗高脂血症薬または脂質低下薬(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、またはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０２２４】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、1つより多くの上述の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０２２５】
さらに、本発明の化合物は、1またはそれ以上の降圧剤と組み合わせて投与することができる。降圧剤の例は、B-ブロッカー(例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール)、ACE(アンジオテンシン転換酵素)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリル)、カルシウムチャネルブロッカー(例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル)、およびα-ブロッカー(例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン)である。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０２２６】
本明細書中で提供される化合物と、1またはそれ以上の上述の化合物、および、所望により1またはそれ以上の追加の薬理的活性物質とのあらゆる適当な組み合わせも、本開示の範囲内にあるものとみなされることは理解されるべきである。
【０２２７】
本発明の化合物の治療的有効量は、多くの変数による関数であり、それらには、チロシンホスファターゼ阻害剤の親和性、競合する拮抗剤により呈される残存活性、投与経路、患者の臨床状態、および阻害剤を予防または急性発作の治療のどちらに用いようとしているのかなどが含まれる。
【０２２８】
本明細書中で提供される方法の実施において、治療製剤は、治療を必要としている患者に治療的有効投与量で投与される。最小の有効投与量は、比較的高い投与量で治療を開始し、そして反応の軽減がもはや得られなくなるまで投与量を減少させることによって、実験的に決定することができる。一般に、治療的投与量は、宿主の体重1kg当り約0.01〜100μgの範囲となるであろう。
【０２２９】
上述のように、本発明の化合物は、必要に応じて、個々の症状の治療のために提案されるかまたはまたはその治療において用いられる他の薬剤と共に投与することができる。しかし、本発明の化合物と共に用いられる場合には、これらの薬剤は、単独で用いられる場合より少ない用量で用いられるであろう。
【０２３０】
組み合わせが検討される場合には、本発明の開示は、その組み合わせの特定の性質により制限されることを意図していない。本発明の開示は、組み合わせが単なる混合物だけではなく化学的混成物であることも意図している。後者の一例は、本発明の化合物が医薬化合物と共有結合している場合、または2またはそれ以上の化合物が連結している場合である。例えば、別個の化学部位の共有結合は、多くの市販の架橋化合物のいずれかを用いて達成することができる。
【０２３１】
治療的緊急性が付随する急性発作の観点において、本発明の化合物は、徴候の発生後直ちに静脈内に注入または導入することができる。しかし、予防は、筋内投与または皮下投与を行うのが適当である。この点において、本発明の組成物は、注射剤(液体である溶液または懸濁液のどちらか)として調製され、また、注射前の液体における溶液または懸濁液に適した固体形態も調製することができる。これらの治療用製剤は、例えば家畜動物への獣医学的使用、および他の治療薬と類似した様式でヒトでの臨床的使用のために、哺乳動物へ投与することができる。通常、治療効果のために必要な用量は、使用の型、投与様式、ならびに個々の宿主の具体化された要求に応じて変化するであろう。
【０２３２】
本発明の開示は、治療用調製物の特定の性質によって制限されることを意図していない。例えば、該組成物は、生理学的に許容可能な液体、ゲル、または固体の担体、希釈剤、補助剤および賦形剤と共に提供することができる。該組成物は、通常、局所使用のためのスプレー(例えば、経鼻投与用のエアロゾル)として調製される。しかし、それらは、液体である溶液または懸濁液のどちらかとして、または、呼吸用または呼吸用でない乾燥粉末を含む固体の形態で調製してもよい。通常、経口製剤(例えば、消化管投与用)は、普通に用いられる添加剤、例えば、結合剤、充填剤、担体、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤および賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤、または粉末の形態をとり、通常、1％〜95％、1つの態様において2％〜70％の活性成分を含む。
【０２３３】
本明細書中で与えられる化合物は、生理学的に許容可能であって適合性の希釈剤または賦形剤と混合されることが多い。適当な希釈剤および賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、所望により、本発明の組成物は、微量の補助剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、安定化剤またはpH緩衝剤を含有することができる。
【０２３４】
他の投与様式、例えば局所投与に適した別の製剤には、軟膏、チンキ剤、クリーム、ローション、および特定の場合には坐薬が含まれる。軟膏およびクリームのために、慣用的な結合剤、担体および賦形剤には、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが含まれる。
【０２３５】
F. 活性評価
本明細書中で与えられる化合物は、例えば実施例に記載するようにチロシンホスファターゼ阻害活性について化合物をスクリーニングするために用い得るpNPPアッセイを用いて、PTP-1Bの阻害剤としての生物学的活性について評価される。
【０２３６】
チロシンホスファターゼに対する阻害活性を示す化合物は、様々な疾患の治療における適用を有し得る。例えば、PTP-1Bに対して変調または阻害活性を示す化合物は、糖尿病の治療における使用を見い出すことができる。CD45に対して当該活性を示す化合物は、自己免疫疾患、炎症、移植の拒絶反応および他の疾患、例えば、関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、炎症性腸疾患および当業者に既知の他の自己免疫性異常の治療における使用を見い出すことができる。TC-PTPに対して該活性を示す化合物は、癌の治療における使用、通常、血管新生阻害剤としての使用を見い出すことができる。
【０２３７】
PTP-1Bに対する変調または阻害活性を示す化合物の場合、糖尿病の肥満雌性ob/obマウスにおける血糖低下作用について以下のように化合物を試験することができる：同様の年齢および体重を有するマウスを無作為に10匹の群に分ける。それらは、実験の間、自由に食物と水を摂ることができる。
【０２３８】
チューブ、皮下、静脈内または腹腔内注射のいずれかにより化合物を投与する。該評価のための通常の用量範囲の例は、体重1kg当り0.1、0.3、1.0、3.0、10、30、100mgである。本明細書中で提供される化合物を投与する前に、血糖値を２回測定する。化合物の投与後、血糖値を、1、2、4、6および8時間の時点で測定する。陽性反応は、(i)いずれの時点でも、賦形剤を投与された群と比較して、本明細書中で提供される化合物を投与された群における血糖値が25％より大きく低下したこと、または(ii)対照と比較して、本明細書中で提供される化合物で処置した群において、全期間(すなわち、８時間)で血糖曲線下の面積が統計的に有意な低下(すなわち、p＜0.05)を示したことのどちらかとして定義される。陽性反応を示す化合物は、ヒトの疾患、例えば糖尿病および肥満の治療のための開発候補として用いることができる。
【０２３９】
以下の詳細な例は、説明のために提供されているのであり、そのように指定されない限り、限定しようとするものとみなされるべきではない。
表１：選択された化合物の活性
2008503490.tif 000068
【０２４０】
2008503490.tif 000069
【０２４１】
2008503490.tif 000070
【０２４２】
2008503490.tif 000071
【０２４３】
2008503490.tif 000072
【０２４４】
2008503490.tif 000073
【０２４５】
2008503490.tif 000074
【０２４６】
2008503490.tif 000075
【０２４７】
2008503490.tif 000076
【０２４８】
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【０２４９】
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【０２５０】
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【０２５１】
2008503490.tif 000080
【０２５２】
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【０２５３】
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【０２５４】
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【０２５５】
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【０２５６】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
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【０２６０】
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【０２６１】
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
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【０２６５】
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【０２６６】
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【０２６７】
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【０２６８】
2008503490.tif 000097
【０２６９】
2008503490.tif 000098
【０２７０】
2008503490.tif 000099
IC50範囲：
A=<99nM
B=100-249nM
C=250-2499nM
D=2500-24999nM
E=>25000nM
【０２７１】
表2：選択された化合物の質量スペクトルデータ
2008503490.tif 000100
【０２７２】
2008503490.tif 000101
【０２７３】
2008503490.tif 000102
【０２７４】
2008503490.tif 000103
【０２７５】
2008503490.tif 000104
【０２７６】
2008503490.tif 000105
【０２７７】
2008503490.tif 000106
【０２７８】
2008503490.tif 000107
【０２７９】
2008503490.tif 000108
【０２８０】
2008503490.tif 000109
【０２８１】
2008503490.tif 000110
【０２８２】
2008503490.tif 000111
【０２８３】
2008503490.tif 000112
【０２８４】
2008503490.tif 000113
【０２８５】
2008503490.tif 000114
【０２８６】
2008503490.tif 000115
【０２８７】
2008503490.tif 000116
【０２８８】
2008503490.tif 000117
【０２８９】
2008503490.tif 000118
【０２９０】
2008503490.tif 000119
【０２９１】
2008503490.tif 000120
【０２９２】
2008503490.tif 000121
【０２９３】
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【０２９４】
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【０２９５】
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【０２９６】
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【０２９７】
2008503490.tif 000126
【０２９８】
実施例
以下に開示される実施例においては、特に示さない限り、全ての重量は、グラム(g)、ミリグラム(mg)、マイクログラム(μg)、ナノグラム(ng)、またはピコグラム(pg)で与えられ、全ての量は、モル(mol)、ミリモル(mmol)、マイクロモル(μmol)、ナノモル(nmol)、ピコモル(pmol)、またはフェムトモル(fmol)で与えられ、全ての濃度は、容量パーセント(％)、容量比(v：v)、モル(M)、ミリモル(mM)、マイクロモル(μM)、ナノモル(nM)、ピコモル(pM)、フェムトモル(fM)または規定(N)で与えられ、全ての容量は、リットル(L)、ミリリットル(mL)またはマイクロリットル(μL)で与えられ、そして全ての長さは、ミリメートル(mm)、マイクロメートル(μm)またはナノメートル(nm)で与えられ、mpは融点である。
【０２９９】
実施例１
{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩
ビス-(4-ヨード-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2)：
工程A：4-ヨード-ベンジルアミン(18.64g、80mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(19.21g、88mmol)およびNaOH(4.80g、120mmol)のジオキサン/H2O(1：1、250mL)溶液を室温で18時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(200mL)中に溶解した。有機層をH2O(50mL)、HCl(1N、2×50mL)、NaHCO3(10％、50mL)およびH2O(50mL)で洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて(4-ヨードベンジル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(1、26.50g、99％)を得た。
【０３００】
工程B：(4-ヨードベンジル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(1、26.50g、79mmol)のDMF(100mL)溶液をNaH(60％、3.80g、95mmol)と共にAr下、室温で2時間攪拌した。1-ブロモメチル-4-ヨード-ベンゼン(28.33g、95mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、20時間攪拌した。この溶液をロータリー・エバポレーターで濃縮した。残渣をEtOAcに溶解した。有機層をH2Oで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン/EtOAc(9：1)で溶離してビス-(4-ヨード-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体(2、32.05g、73％)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.64(d, J=8.1Hz, 4H)、6.93(bs, 4H)、4.33(bs, 2H)、4.26(bs, 2H)、1.47(s, 9H)。
【０３０１】
工程C：(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(21.36g、80mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)溶液を、活性化Zn(5.23g、80mmol)の懸濁液中に、Ar下で滴加した。反応を加熱により開始させ、50℃以下に保った。混合物を3時間攪拌後、CuBr(11.48g、80mmol)を加えて1時間攪拌した。ビス-(4-ヨードベンジル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(2、10.98g、20mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)溶液をゆっくり加えた。得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をセライト(Celite)層で濾過した。濾液をEtOAc(250mL)で希釈し、有機層をH2O(50mL)、NaHCO3(5％、50mL)およびH2O(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(1：1)で溶離)により精製して、({4-[(tert-ブトキシカルボニル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物(3、6.50g、48％)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.59(d, J=8.4Hz, 4H)、7.29(bs, 4H)、4.46-4.09(重複、12H)、1.48(s, 9H)、1.35(m, 12H)。
【０３０２】
工程D：({4-[(tert-ブトキシカルボニル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(3、3.00g、4.48mmol)を、HCl(4N)と共にジオキサン(15mL)中、室温で5時間攪拌した。溶媒および過剰なHClを除去して、標記生成物を白色固体(4、2.70g、99％)として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.55(bs, 2H)、7.71-7.58(重複、8H)、4.23(m, 8H)、3.94(s, 4H)、1.30(m, 12H)。
【０３０３】
実施例2
{[4-({(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(5)：
工程A：{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩(4, 122mg、0.20mmol)、2-クロロ-ベンゼンスルホニル・クロリド(106mg、0.50mmol)およびDMAP(367mg、3.00mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を室温で3時間攪拌した。さらにCH2Cl2(80mL)を加えた。溶液をH2O(20mL)、HCl(1N、20mL)、NaHCO3(飽和、20mL)およびH2O(20mL)で洗浄した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取シリカゲル層クロマトグラフィー(EM-5717-7)(ヘキサン/EtOAc(1：1)で展開)により精製して、({4-[((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(5、76mg、51％)を得た。
【０３０４】
工程B：({4-[((2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(76mg、0.10mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.5mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒および過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して白色固体(6、32mg、51％)を得た：mp 170-172℃；
1H NMR(300MHz、MeOH-d4) δ 8.09(d, J=7.8Hz, 1H)、7.62-7.46(重複、7H)、7.20(d, J=8.1Hz, 4H)、4.50(s, 4H)；MS m/z 629.8(M-H)-、314.6(M-2H)2-。
【０３０５】
実施例3
[(4-{[[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(2-フェニル-エタンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(9)：
工程A：[(4-{[{4-[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル]ベンジル}-(2-フェニル-E-エテンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル(7、215mg、0.29mmol)のメタノール(20mL)溶液を活性炭素(100mg)上10％Pdを用いて、室温で2時間水素化した。セライト層で濾過後、濾液を蒸発させて[(4-{[{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(2-フェニル-エタンスルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(8、155mg、72％)を得た。
工程B：実施例2、工程Bの方法を用いて中間体8を標記生成物9に変換した：(9、87mg、66％)：mp 181-183℃；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.0-11.0(b, 4H)、8.29(d, J=7.8Hz, 4H)、8.20(d, J=8.4Hz, 4H)、8.12-8.03(重複、5H)、5.27(s, 4H)、4.26(dd, 2H)、3.81(dd, 2H)；MS m/z 623.9(M-H)-、311.5(M-2H)2-。
【０３０６】
実施例4
アシルおよびカルバモイル誘導体：
{[4-({ベンゾイル-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(11)合成のための一般法：
{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロメチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩(4、61mg、0.10mmol)、塩化ベンゾイル(70mg、0.50mmol)およびDMAP(122mg、1.00mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で2時間攪拌した。さらにCH2Cl2(50mL)を加えた。溶液をH2O(20mL)、HCl(1N、20mL)、NaHCO3(飽和、20mL)およびH2O(20mL)で洗浄した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲル分取層クロマトグラフィー(EM-5717-7)(ヘキサン/EtOAc(1：1)で展開)により精製して、({4-[(ベンゾイル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(10、13mg、19％)を得た。
【０３０７】
({4-[(ベンゾイル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(10、13mg、0.02mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.3mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒および過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して、淡黄色固体(11、9mg、83％)を得た：mp 87-89℃；
1H NMR(300MHz、MeOH-d4) δ 7.64(d, J=6.3Hz, 4H)、7.51-7.44(重複、5H)、7.37(d, J=6.9Hz, 2H)、7.22(d, J=7.2Hz, 2H)、4.73(s, 2H)、4.49(s, 2H)；MS m/z 559.9(M-H)-、279.6(M-2H)2-。
【０３０８】
実施例5
[(4-{3-ベンジル-1-[4-(ジフルオロホスホノメチル)-ベンジル]-ウレイドメチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(13)：
{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩(4、122mg、0.20mmol)、イソシアネートメチルベンゼン(80mg、0.60mmol)およびNEt3(0.5mL)のCH2Cl2(10mL)溶液を室温で2時間攪拌した。さらにCH2Cl2(80mL)を加えた。溶液を、H2O(20mL)、HCl(1N、20mL)、NaHCO3(飽和、20mL)およびH2O(20mL)で洗浄した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲル分取層クロマトグラフィー(EM-5717-7)(ヘキサン/EtOAc(1：1)で展開)により精製して{[4-(3-ベンジル-1-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル(12、55mg、39％)を得た。
【０３０９】
{[4-(3-ベンジル-1-{4-[(ジエトキシホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル(12、55mg、0.08mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.5mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して薄茶色の固体(13、32mg、65％)を得た：mp 124-127℃；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.50(d, J=6.9Hz, 4H)、7.32(d, J=8.4Hz, 4H)、7.27(d, J=6.3Hz, 2H)、7.18(重複、3H)、4.52(s, 4H)、4.29(d, J=4.8Hz, 2H)；MS m/z 590.9(M+H)+、588.9(M-H)-、294.1(M-2H)2-。
【０３１０】
実施例6
{[4-({[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(15)：
{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩(4、122mg、0.20mmol)、CH3I(72mg、0.50mmol)、K2CO3(316mg、2.00mmol)のアセトン(10mL)溶液を室温で2時間攪拌した。濾液をロータリー・エバポレーターにより室温で濃縮した。残渣をシリカゲル分取層クロマトグラフィー(EM-5717-7)(ヘキサン/EtOAc(1：1)で展開)により精製して、({4-[({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(14、35mg、30％)を得た。({4-[({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(14、35mg、0.06mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.3mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して白色固体(15、8mg、28％)を得た：mp 268-270℃；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.49(m, 8H)、4.23(s, 4H)、2.23(s, 3H)；MS m/z 472.0(M+H)+、470.0(M-H)-、234.6(M-2H)2-。
【０３１１】
実施例7
{[4-({ベンジルオキシカルボニル-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(17)：
{[4-({4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステルHCl塩(4、700mg、1.16mmol)およびヨードトリメチルシラン(1mL)のCH2Cl2溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して[(4-{[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジルアミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(16、569mg、99％)を得た。[(4-{[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジルアミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(16、502mg、1.00mmol)、クロロギ酸ベンジル(409mg、2.40mmol)およびDMAP(440mg、3.60mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液をを室温で18時間攪拌した。溶媒をロータリー・エバポレーターにより室温で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、H2Oで抽出した。水層をHCl(1N)を用いてpH1の酸性にして、EtOAc(3×30mL)により抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して白色固体(17、130mg、22％)を得た：mp 106-108℃；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.46(m, 5H)、7.32(m, 8H)、5.16(s, 2H)、4.51(s, 4H)；MS m/z 589.9(M-H)-、294.6(M-2H)2-。
【０３１２】
実施例8
{[4-({ビフェニル-4-イルメチル-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(20)：
[(4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(18、714mg、2.00mmol)、4-フェニルベンジルアミン(73mg、0.4mmol)およびNEt3(40mg、0.40mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を室温で20時間攪拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(1：1)で溶離)により精製して、({4-[(ビフェニル-4-イルメチル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(19、100mg、34％)を得た。({4-[(ビフェニル-4-イルメチル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(19、100mg、0.14mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.5mL)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを除去した。残渣をCH3CN(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。溶媒を除去して薄茶色固体(20、70mg、80％)を得た：mp 125-128℃；
1H NMR(300MHz、MeOH-d4) δ 7.71-7.62(重複、8H)、7.54-7.45(重複、9H)、4.32(s, 4H)、4.29(s, 2H)；MS m/z 624.0(M+H)+、621.9(M-H)-、310.5(M-2H)2-。
【０３１３】
実施例9
[(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(27)
DMA(7mL)中の活性化Zn(1.2g、19mmol)に、DMA(7mL)中のブロモジフルオロメチルジエチル-ホスホネート(5.0g、19mmol)を加えた。得られた混合物を45℃で3時間攪拌し、その後、臭化銅(I)(2.7g、19mmol)を加え、攪拌を室温で0.5時間続けた。次いで3-ブロモ-4-ヨードトルエン(2.8g、9.4mmol)を加えて、混合物を室温で12時間超音波処理した。この反応混合物をエーテルとH2Oに分配し、セライトで濾過し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮して2.1g(63％)の27を透明な、無色油状物として得た；
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.51(d, J=6Hz, 1H)、7.27(s, 1H)、7.20(d, J=7.5Hz, 1H)、4.27(m, 4H)、1.36(t, J=8.1Hz)。
【０３１４】
[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(28)：
ベンゼン(50mL)中の[(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(27、2.1g、5.8mmol)に、N-ブロモコハク酸イミド(1.2g、6.8mmol)およびAIBN(0.050g)を加えた。得られた混合物を100W電球の前で、室温にて2時間攪拌した。次いで、これをH20、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(4/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して1.7g(66％)の28を透明、無色油状物として得た；
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.71(s, 1H)、7.61(d, J=8.1Hz, 2H)、7.41(d, J=8.1Hz, 1H)、4.41(s, 2H)、4.27(m, 4H)、1.36(t, J=8.1Hz)。
【０３１５】
4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-安息香酸メチルエステル(21)：
ベンゼンスルホニルクロリド(1.76g、10mmol)、4-アミノメチル-安息香酸メチルエステルHCl塩(2.02g、10mmol)およびジメチル-ピリジン-4-イル-アミン(DMAP、3.66g、30mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を室温で16時間攪拌した。CH2Cl2(100mL)で希釈後、得られた溶液をH2O(50mL)、HCl(1N、50mL)、NaHCO3(10％、50mL)およびH2O(50mL)で洗浄した。有機溶媒を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、21を白色固体(3.02g、99％)として得た：
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.29(t, J=5.7Hz, 1H)、7.86(d, J=8.4Hz, 2H)、7.80(d, J=7.2Hz, 2H)、7.63-7.57(重複、3H)、7.39(d, J=7.5Hz, 2H)、4.08(d, J=5.4Hz, 2H)、3.83(s, 3H)。
【０３１６】
4-[(ベンゼンスルホニル-{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル(29)
DMF(5mL)中の4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-安息香酸メチルエステル(21、0.19g、0.62mmol)に、NaH[油中60％](0.025g、0.62mmol)を加えた。0.1時間後、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(28、0.27g、0.62mmol)を加えて、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応物をEt2OとH2Oに分配し、その後、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(1/1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、0.34g(83％)の29を透明、無色油状物として得た；
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.89(t, J=8.9Hz, 4H)、7.66-7.44(m, 4H)、7.21-7.05(m, 4H)、4.39(s, 2H)、4.30(s, 2H)、4.21(m, 4H)、3.91(s, 3H)、1.34(t, J=6.6, 6H)。
【０３１７】
4-({ベンゼンスルホニル-[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル(30)
CH2Cl2(5mL)中の4-[(ベンゼンスルホニル-{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル(29、0.34g、0.52mmol)に、ビストリメチルシリル-トリフルオロアセトアミド(1.3g、5.2mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.52g、2.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮した。得られた物質をCH3CN(4mL)、H2O(0.5mL)およびTFA(0.5mL)中で0.5時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮し、EtOAcと酸性Na2S2O4に分配した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、0.31g(99％)の30を白色泡状物として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.90(d, J=7.2Hz, 2H)、7.80(d, J=8.1Hz, 2H)、7.76-7.61(m, 3H)、7.40(d, J=8.1Hz, 1H)、7.28-7.26(m, 3H)、7.17(d, J=7.8Hz, 1H)、4.14(s, 2H)、4.37(s, 2H)；LCMS m/z 602 [M-]。
【０３１８】
実施例10
4-({ベンゼンスルホニル-[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-安息香酸(31)
1/1 MeOH/THF(10mL)中の4-({ベンゼンスルホニル-[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル(30、0.30g、0.49mmol)に、2.5M NaOH(1mL)を加え、得られた混合物を65℃で12時間攪拌した。この溶液を1N HClとEtOAcに分配し、その後に有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して0.11g(38％)の31を白色固体として得た；mp 160-162℃；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.90(d, J=8.1Hz, 2H)、7.82(d, J=10.2Hz, 2H)、7.78-7.62(m, 3H)、7.45(d, J=9Hz, 1H)、7.25-7.15(m, 5H)；LCMS m/z 588 [M-]。
【０３１９】
実施例11
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド(32)
3,4-ジクロロアニリン(0.12g、0.71mmol)のピリジン(5mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.13g、0.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAcと2N HClに分配し、その後、有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質を2/1 MeOH/H2Oから再結晶して、0.15g(70％)の32を得た。
【０３２０】
[(4-{[ベンゼンスルホニル-(3,4-ジクロロフェニル)-アミノ]-メチル}-2-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(33)
DMF(5mL)中のN-(3,4-ジクロロフェニル)-ベンゼンスルホンアミド(32, 0.10g、0.34mmol)に、NaH[油中60％](0.014g、0.34mmol)を加えた。0.1時間後、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(28、0.15g、0.34mmol)を加えて得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次いでこれをEt2OとH2Oに分配し、その後、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、0.17g(77％)の33を透明、無色油状物として得た。
【０３２１】
[(4-{[ベンゼンスルホニル-(3,4-ジクロロフェニル)-アミノ]-メチル}-2-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(34)
CH2Cl2(5mL)中の[(4-{[ベンゼンスルホニル-(3,4-ジクロロフェニル)-アミノ]-メチル}-2-ブロモ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(33、0.17g、0.26mmol)に、ビストリメチルシリル-トリフルオロアセトアミド(0.48g、1.9mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.18g、0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた物質をCH3CN(4mL)、H2O(0.5mL)およびTFA(0.5mL)中で攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、EtOAcと酸性Na2S2O4に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して0.10g(66％)の34を白色泡状物として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.77-7.41(m, 10H)、7.17(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H)、4.87(s, 2H)；LCMS m/z 598 [M-]。
【０３２２】
実施例12
N-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼンスルホンアミド(35)：
ピリジン(7.0mL)中の4-ヨードベンジルアミン(1.0g、4.2mmol)に、ベンゼンスルホニルクロリド(1.3g、7.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その後、酢酸エチル(40mL)で希釈して、2×40mL 2N HCl、1×40mL飽和NaHCO3、次いで1×40mL食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去して茶色の固体を得た。粗生成物を2：1 メタノール：水混合液中で再結晶して、所望の生成物(35、1.3g、83％)を白色結晶として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.21(t, J=6.2Hz, 1H)、7.80(d, J=6.0, 2H)、7.65-7.56(m, 5H)、7.06(d, J=8.1Hz, 2H)、3.95(d, J=5.4Hz, 2Hz)。
【０３２３】
{[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル(36)：
DMA(3.0mL)中の活性化Zn(0.53g、8.1mmol)に、DMA(4.0mL)中のブロモジフルオロメチルジエチル-ホスホネート(2.2g、8.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その後、臭化銅(I)(0.98g、6.8mmol)を加えて、室温で0.5時間攪拌を続けた。次いで、DMA(2.0mL)中のN-(4-ヨード-ベンジル)-ベンゼンスルホンアミド(35、1.2g、3.2mmol)を加え、混合物を室温で3時間超音波処理し、次いでさらに20時間攪拌した。反応混合物をエーテルとH2Oに分配し、セライトで濾過した。水層を3×100mLのエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(36、0.47g、33％)を白色固体として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.28(t, J=6.2Hz, 1H)、7.83(d, J=6.0, 2H)、7.66-7.57(m, 3H)、7.50-7.41(m, 4H)、4.17-3.99(m, 4H)、3.35(s, 2H)、1.28-1.22(m, 6H)。
【０３２４】
({4-[(ベンゼンスルホニル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-2-ブロモ-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(37)：
DMF(8.0mL)中の{[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル(36、0.42g、0.96mmol)に、NaH(0.027g、1.0mmol)を加えた。20分後、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(28、0.41g、0.93mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応物をEt2OとH2Oに分配した。水層を3×100mLのエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得、これをカラムクロマトグラフィー(2：1 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(37、0.42g、56％)を白色固体として得た；
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.85(d, J=8.4Hz, 2H)、7.65-7.47(m, 6H)、7.26(d, J=5.4, 1H)、7.16(d, J=7.2, 2H)、7.07(d, J=7.8, 1H)、4.39-4.08(m, 12H)、1.37-1.24(m, 12H)。
【０３２５】
{[4-({ベンゼンスルホニル-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-2-ブロモ-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸(38)：
CH2Cl2(8.0mL)中の({4-[(ベンゼンスルホニル-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-メチル]-2-ブロモ-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(37、0.42g、0.53mmol)にビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(1.5g、5.6mmol)およびヨードトリメチルシラン(1.1g、5.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2.0時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた物質をCH3CN(4.0mL)、H2O(1.0mL)およびTFA(0.5mL)中で1.0時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、EtOAcと酸性2％Na2S2O4に分配した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得た。この固体を1：1 CH2Cl2：エーテル混合物中で再結晶し、生成物(38、0.046g、13％)をオフホワイトの固体として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 7.96(d, J=7.5Hz, 2H)、7.76-7.65(m, 3H)、7.44(s, 1H)、7.27-7.19(m, 5H)、7.08-7.02(m, 1H)、4.38(s, 2H)、4.35(s, 2H)；LCMS m/z 676 [M-]。
【０３２６】
実施例13
ナフタレン-2-スルホン酸4-ヨード-ベンジルアミド(39)：
ピリジン(21.0mL)中の4-ヨード-ベンジルアミン(3.0g、13.0mmol)に、2-ナフタレン-スルホニルクロリド(4.4g、19.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その後、これを酢酸エチルで希釈し、2×100mLの2N HCl、1×100mLの飽和NaHCO3、次いで1×100mLの食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒をロータリー・エバポレーターにより除去して、オフホワイトの固体を得た。粗生成物を2：1 メタノール：水混合物中で再結晶して、所望の生成物(39、5.0g、92％)をオフホワイトの固体として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.42(s, 1H)、8.31(t, J=6.3, 1H)、8.16-8.04(m, 3H)、7.84-7.59(m, 5H)、7.06(d, J=8.1Hz, 2Hz)、4.00(d, J=5.1, 2H)。
【０３２７】
(ジフルオロ-{4-[(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(40)：
DMA(8.0mL)中の活性化Zn(1.9g、29.6mmol)に、DMA(14.0mL)中のブロモジフルオロメチルジエチル-ホスホネート(8.0g、29.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その後、臭化銅(I)(4.3g、29.6mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌し続けた。次いでDMA(11.0mL)中のナフタレン-2-スルホン酸4-ヨード-ベンジルアミド(39、5.0g、11.8mmol)を加え、混合物を室温で3時間超音波処理し、次いでさらに23時間攪拌した。反応混合物をエーテルとH2Oに分配し、セライトで濾過した。水層を3×100mLのエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(40、0.88g、15％)を濃い黄色のシロップとして得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.46(s, 1H)、8.35(t, J=6.2, 1H)、8.16-8.11(m, 2H)、8.04(d, J=7.8, 1H)、7.84(dd, J=8.9, 1.4, 1H)、7.74-7.65(m, 2H)、7.44(s, 4H)、4.13-3.95(m, 6H)、1.30-1.18(m, 6H)。
【０３２８】
[(2-ブロモ-4-{[{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(41)：
DMF(8.0mL)中の(ジフルオロ-{4-[(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-メチル)-ホスホン酸ジエチルエステル(40、0.51g、1.1mmol)に、NaH(0.039g、1.6mmol)を加えた。20分後、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(28、0.47g、1.1mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をEt2OとH2Oに分配した。水層を3×50mLのエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(2：1 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(41、0.35g、39％)を濃い淡黄色シロップとして得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.60(s, 1H)、8.18(d, J=9.0, 2H)、8.10(d, J=8.7, 1H)、7.92(d, J=9.3, 1H)、7.78-7.68(m, 2H)、7.42-7.26(m, 7H)、4.49(s, 2H)、4.46(s, 2H)、4.13-3.95(m, 8H)、1.38-1.13(m, 12H)。
【０３２９】
[(2-ブロモ-4-{[[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸(42)：
CH2Cl2(6.0mL)中の[(2-ブロモ-4-{[{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(ナフタレン-2-スルホニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(41、0.33g、0.39mmol)に、ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(0.97g、3.8mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.93g、4.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2.0時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた物質をCH3CN(4.0mL)、H2O(1.0mL)およびTFA(0.5mL)中で1.0時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、EtOAcと酸性2％Na2S2O4に分配した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得た。この固体を1：1 CH2Cl2：エーテル混合物中で再結晶して、生成物(42、0.020g、7％)を白色固体として得た；
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H)、8.20(d, J=7.8, 2H)、8.10(d, J=6.9, 1H)、7.95(d, J=8.7, 1H)、7.78-7.68(m, 2H)、7.42-7.23(m, 6H)、7.09(d, J=9.3, 1H)、4.44(s, 2H)、4.41(s, 2H)；LCMS m/z 362 [M2-]。
【０３３０】
実施例14
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}アミン(46)
工程A. 4-ブロモベンジルアミン(0.990g、5.32mmol)、DIEA(0.84mL、4.84mmol)およびDMAP(0.010g、0.08mmol)の乾燥ジクロロメタン(30mL)中混合物を窒素下、0℃で攪拌した。2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(1.00g、4.84mmol)を加え、反応混合物を一晩でゆっくり室温まで暖めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：1)により精製して、1.707g(99％)の[(4-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(43)を白色固体として得た。MS(M+H)+ 356, 358；(M-H)- 354, 356。
【０３３１】
工程B. 10mLガラス管に、(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.0825g、0.56mmol)、43(0.200g、0.56mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.020g、0.028mmol)、1M Na2CO3(水中)(1.2mL)、アセトニトリル(1.2mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を150℃で250秒間維持した。混合物を室温に冷却した後に、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：1)により精製して、0.173g(82％)の3-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ベンゼンカルボニトリル(44)を白色固体として得た。MS(M+H)+ 379；(M-H)- 377。
【０３３２】
工程C. 44(0.200g、0.53mmol)の5mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.53mL、0.53mmol、t-ブタノール中1M)を、室温で窒素雰囲気下に加えた。5分後に、{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.207g、0.53mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。このDMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、3-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)ベンゼンカルボニトリル(45)(0.289g)を79％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 706、708；(M-Et)- 659、661。
【０３３３】
工程D. 45(0.269g、0.39mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.89mL、6.24mmol)の乾燥ジクロロメタン(7mL)溶液を-20℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に暖め、さらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧除去した。残渣をアセトニトリル(16mL)、TFA(2mL)およびH2O(4mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をロータリー・エバポレーターで油状物とし、これを酢酸エチルに溶解し、5％Na2S2O4(酸性)で洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(46)(0.201g)を81％収率で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 650、652；(M-H)- 631、633。
【０３３４】
実施例15
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[4-(3-(2H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)フェニル)フェニル]メチル}アミン(47)
46(0.133g、0.21mmol)、アジ化ナトリウム(0.137g、2.10mmol)および塩化アンモニウム(0.112g、2.10mmol)のDMF(4mL)溶液を、120℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、1N HClおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜1：1)により精製して、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[4-(3-(2H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)フェニル)フェニル]メチル}アミン(0.104g)を収率73％で白色固体として得た。MS(M+H)+ 676、678；(M-H)- 674、676。
1H NMR(600MHz、d6-DMSO)：δ 12.5(3H, br s)、8.29(1H, s)、8.04(1H, d)、7.86(1H, d)、7.83(1H, d)、7.70-7.65(2H, m)、7.60(2H, d)、7.48(1H, d)、7.26(1H, d)、7.22(2H, d)、7.18(1H, d)、7.12-7.10(2H, m)、4.47(4H, s)、3.91(3H, s)。
【０３３５】
実施例16
N-[4-({(2-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(オキサリル-アミノ)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-オキサルアミド酸(51)
工程A
50mLのTHF中の2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(2.2g、10.6mmol)溶液を攪拌しながら、冷却した(0℃)アンモニアのメタノール溶液(2M、50mL)に滴加した。攪拌した混合物を室温に一晩暖めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を0.1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で続いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、熱酢酸エチル/エーテルから再結晶して2-メトキシベンゼンスルホンアミド(47)を白色結晶(1.48g、75％)として得た。
1H NMR(DMSO-d6、300MHz) δ 7.73(d, J=8.4, 1H)、7.53-7.59(m, 1H)、7.20(d, J=9.0, 1H)、7.02-7.08(m, 3H)。
【０３３６】
工程B
炭酸カリウム(0.58g、4.2mmol)を47(100mg、0.53mmol)および4-ニトロベンジルブロミド(281mg、1.3mmol)のDMF(1mL)溶液に加えた。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を0.1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で続いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体(.30g)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM溶離液)により精製して、ビス[(4-ニトロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(48)を黄色固体(170mg、70％)として得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 8.08(d, J=9.0MHz、4H)、8.01(d, J=6.9, 1H)、7.58-7.64(m, 1H)、7.24(d, J=9.0, 2H)、7.03-7.12(m, 2H)、4.52(s, 4H)、3.91(s, 3H)。
【０３３７】
工程C
鉄粉(420mg、7.5mmol)、水(0.75mL)およびHCl(12M、14μL)を48(160mg、0.35mmol)のエタノール(3mL)溶液に連続して加えた。95℃で90分の攪拌後、反応混合物を熱濾過した。エタノール洗浄後に、濾液を合わせて溶媒を減圧下に除去した。ビス[(4-アミノフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(49)が黄色固体(125mg、89％)として単離された。TLC(MeOH/DCM/NH4OH；1：9：0.1) Rf=0.4。
【０３３８】
工程D
エチルクロロオキソアセテート(58μL、0.52mmol)を、49(83mg、0.21mmol)およびトリエチルアミン(87μL、0.63mmol)の1mL THF溶液に加えた。TLCにより反応の完了が判明した後に、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を、0.1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で続いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
[N-(4-{[({4-[(エトキシカルボニル)カルボニルアミノ]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]ギ酸エチル(50)を淡黄色固体(125mg、94％)として回収した。TLC(4％MeOH/DCM) Rf=0.39。
【０３３９】
工程E
水酸化リチウム(1M、0.8mL)を50の0.8mL 1：3 水/THF溶液に加えた。反応をLCMSにより追跡した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ、生成物は60％メタノール水溶液で溶離)により精製した。N-[4-({(2-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(オキサリル-アミノ)-ベンジル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-オキサルアミド酸(51)を、淡黄色固体(68mg、60％)として回収した。mp 187-189(d)。 MS(M-H)-：540(予想値)、540(実測値)；(M-2H)-：269.5(予想値)、269.5(実測値)。
1H NMR(DMSO-d6、300MHz) δ 14.2(br s, 2H)、10.7(s, 2H)、7.81(d, J=6.9, 1H)、7.57-7.61(m, 5H)、7.18(d, J=8.7, 1H)、7.04-7.10(m, 1H)、6.95(d, J=7.5, 4H)、4.24(s, 4H)、3.75(s, 3H)。
【０３４０】
実施例17
5-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-(カルボキシカルボニルアミノ)安息香酸(57)
工程A
20mLの塩化メチレン中の(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミン(0.74g、4.2mmol)を0℃で攪拌した。DMAP(0.046g、0.38mmol)、DIEA(0.49g、3.8mmol)および(クロロ(2-メトキシフェニル)スルホニルクロリドを各々加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。塩化メチレンを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、[(3,4-ジクロロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(52)を白色固体(1.05g)として72％の収率で得た。MS(M+H)+ 345、347。
【０３４１】
工程B
100mLベンゼン中の52(2.0g、10.2mmol)を室温で攪拌した。NBS(1.99g、11.2mmol)およびAIBN(0.084g、0.51mmol)を各々加えた。反応混合物を一晩還流した。ベンゼンを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗物質を酢酸エチルで抽出し、1M NaOHで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、減圧下で乾燥して5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸メチル(53)を茶色油状物(2.4g)として85％の収率で得た。MS(M+NH4)+ 290、292。
【０３４２】
工程C
乾燥条件下で、10mL DMF中の53(0.5g、1.44mmol)を室温で攪拌した。NaH(0.058g、1.44mmol)を加え、30分間攪拌した。5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸メチル(0.946g、1.59mmol)を混合物に加えた。反応物を一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：1)により精製して、メチル-5-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-ニトロ安息香酸(54)を茶色液体(0.7g)として90％の収率で得た。MS(M+H)+ 539。
【０３４３】
工程D
54(0.69g、1.28mmol)、鉄(1.4g、25.6mmol)、水(5mL)、HCl(0.1mL)およびエタノール(20mL)を4時間還流した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、2-アミノ-5-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(55)を黄色液体(22％)として得た。(M+H)+ 508、510。
【０３４４】
工程E
20mLの塩化メチレン中の55(0.136g、0.26mmol)を室温で攪拌した。DMAP(0.049g、0.4mmol)およびメチル(クロロカルボニル)ホルメート(0.049g、0.4mmol)を反応混合物に加えた。反応物を一晩攪拌し、塩化メチレンで希釈し、食塩水、NaCl(水溶液)、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、減圧下で乾燥して、{N-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-(メトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}ギ酸メチル(56)を黄色液体(0.098g)として63％の収率で得た。(M+H)+ 594、596。
【０３４５】
工程F
56(0.095g、0.16mmol)およびメタノール(15mL)中の0.25M LiOHをTHF(1.5mL)中で4時間攪拌した。粗残渣を逆相C18(メタノール/水 60：40)により精製して、20％の5-{[(3,4-ジクロロ-ベンジル)-(2-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-2
-(オキサリル-アミノ)-安息香酸(57)を白色固体として得た。Rf=0.41(ブタノール/酸性酸/ 水 4：2：1)。  MS(M+NH4)+ 583、585。
【０３４６】
実施例18
(アダマンタンイルメチル){[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
(アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.696ml、4mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)をアダマンタンイルメチルアミン(0.33g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.65g(97％)。MH+：336。
【０３４７】
{[4-({(アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン：{[4-({(アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オンは、DMF中、(アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.335g、1mmol)を95％水素化ナトリウム(28mg、1.1mmol)および[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテルで処理することにより製造した。収量：0.42g(65％)。MH+：646および648。
【０３４８】
(アダマンタンイルメチル){[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：(アダマンタンイルメチル){[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、{[4-({(アダマンタンイルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.39g、0.6mmol)をジクロロメタン(10ml)中のヨウ化トリメチルシリル(0.82ml、6mmol)で処理することにより製造した。収量：0.3g(84％)。MH+：590および592。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 12.50δ(2H, b)、7.77δ(1H, d)；7.62δ(1H, d)；7.26δ(2H, s)；7.23δ(1H, d)；7.07δ(1H, t)；4.55δ(2H, s)；3.90δ(3H, s)、2.95δ(2H, s)；1.90δ(3H, s)；1.59δ(3H, d)；1.47δ(3H, d)、1.39δ(6H, s)。
【０３４９】
実施例19
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、シクロヘプチルメチルアミン(0.25g、2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.7ml、4mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.57g(93％)。MH+：298。
【０３５０】
{[2-クロロ-4-({(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン：{[2-クロロ-4-({(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オンは、(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.45g、1.5mmol)をDMF中の95％水素化ナトリウム(42mg、1.65mmol)で処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテルと共に一晩攪拌することにより製造した。収量：0.67g、73％)。MH+：608および610。
【０３５１】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、{[2-クロロ-4-({(シクロヘプチルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.6g、1mmol)をジクロロメタン(8ml)中、ヨウ化トリメチルシリル(1.36ml、10mmol)で処理することにより製造した。収量：0.47g(84％)。MH+：552および554。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.81δ(1H, d)、7.65δ(1H, d)；7.56δ(1H, d)；7.40δ(1H, s)；7.35δ(1H, d)；7.26δ(1H, d)；7.10δ(1H, s)；4.48δ(2H, s)、3.91δ(3H, s)；2.90δ(2H, s)；1.48δ(5H, m)；1.34δ(4H, s)、1.05δ(2H, s)；0.90δ(2H, d)。
【０３５２】
実施例20
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、シクロヘキシルメチルアミン(0.23g、2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.7ml、4mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.53g(94％)。MH+：284。
【０３５３】
{[2-クロロ-4-({(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン：{[2-クロロ-4-({(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オンは、(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.43g、1.5mmol)を、DMF中の95％水素化ナトリウム(42mg、1.65mmol)で処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテルと共に一晩攪拌することにより製造した。収量：0.53g(60％)。MH+：594および596。
【０３５４】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、{[2-クロロ-4-({(シクロヘキシルメチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.6g 1mmol)を、ジクロロメタン(8ml)中のヨウ化トリメチルシリル(1.36ml、10mmol)で処理することにより製造した。収量：0.43g(80％)。MH+：524および526。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.81δ(1H, d)、7.65δ(1H, d)；7.55δ(1H, d)；7.33δ(2H, m)；7.25δ(1H, d)；7.10δ(1H, d)；4.48δ(2H, s)、3.90δ(3H, s)；2.96δ(2H, s)；1.51δ(5H, m)；0.97δ(3H, m)；1.29δ(1H, m)；0.67δ(2H, d)。
【０３５５】
実施例21
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミン
[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミン：[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミンは、2-ピペリジノベンジルアミン(0.48g、2.0mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、5mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.63g(88％)。MH+：361。
【０３５６】
{ジフルオロ[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン：{ジフルオロ[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}ジエトキシホスフィノ-1-オンは、[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミン(0.36g、1mmol)をDMF(5ml)中の95％水素化ナトリウム(30mg、1.1mmol)で処理し、[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテル(0.39g、1mmol)と共に一晩攪拌することにより製造した。収量：0.52g(77％)。MH+：671および673。
【０３５７】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミンは、{ジフルオロ[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル][(2-ピペリジルフェニル)メチル]アミノ}メチル)フェニル]メチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.47g、0.7mmol)をジクロロメタン(10ml)中のヨウ化トリメチルシリル(0.95ml、7mmol)で処理することにより製造した。収量：0.25g(58％)。MH+：615および617。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.87δ(1H, d)、7.66δ(1H, d)；7.37δ(1H, d)；7.24δ(1H, m)；7.23δ(2H, m)；7.12δ(1H, s)；7.01δ(2H, d)、6.93δ(1H, d)；6.91δ(1H, s)；4.50δ(2H, s)；4.24δ(2H, d)；3.85δ(3H, s)；2.61δ(3H, s)；1.47δ(6H, m)。
【０３５８】
実施例22
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](3-ピペリジルメチル)アミン
3-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：3-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチルは、3-(アミノメチル)-1-N-Boc-ピペリジン(0.43g、2mmol)を、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、5mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.63g(82％)。MH+：385。
【０３５９】
3-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：3-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチルは、3-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.43g、1.1mmol)をDMF中の95％水素化ナトリウム(31mg、1.2mmol)で処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテル(0.44g、1.1mmol)で一晩処理することにより製造した。収量：0.60g(86％)。MH+：695および697。
【０３６０】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](3-ピペリジルメチル)アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](3-ピペリジルメチル)アミンは、3-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.56g、0.8mmol)をジクロロメタン(10ml)中のヨウ化トリメチルシリル(1.09ml、8mmol)で処理することにより製造した。収量：0.3g(69％)。MH+：539および541。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 9.48δ(1H, b)、8.53δ(1H, b)；7.84δ(1H, d)；7.68δ(1H, m)；7.52δ(1H, d)；7.41δ(1H, s)；7.37δ(1H, d)、7.31δ(1H, d)；7.13δ(1H, s)；4.35δ(1H, d)；4.257δ(1H, d)；3.95δ(3H, s)；3.09δ(1H, d)；3.94δ(2H, s)；2.57δ(1H, s)、2.04δ(1H, d)。1.57δ(3H, s)；1.11δ(1H, b)；0.90δ(1H, d)。
【０３６１】
実施例23
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン
[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン：
[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミンは、1-(2-イソプロポキシフェニル)メチルアミン(0.33g、2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、5mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.58(87％)。MH+：336。
【０３６２】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミンは、[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン(0.34g、1mmol)を、DMF中の95％水素化ナトリウム(30mg、1.1mmol)で処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテル(0.39g、1mmol)で一晩処理することにより製造した。収量：0.48g(75％)。MH+：646および648。
【０３６３】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミンは、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(メチルエトキシ)フェニル]メチル}アミン(0.45g、0.6mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中のヨウ化トリメチルシリル(0.82ml、6mmol)で処理することにより製造した。収量：0.16g(44％)。MH+：590および592。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.79δ(1H, d)、7.61δ(1H, d)；7.44δ(1H, d)；7.20δ(1H, m)；7.15δ(3H, m)；6.98δ(1H, d)；6.88δ(1H, d)、6.74δ(1H, d)；4.50δ(1H, m)；4.45δ(2H, s)；4.397δ(2H, s)；3.84δ(3H, s)；1.16δ(6H, s)。
【０３６４】
実施例24
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、2-エトキシベンジルアミン(0.3g、2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml、5mmol)を用いて、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.63g(82％)。MH+：323。
【０３６５】
ジエトキシ{[4-({[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスフィノ-1-オンは、[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.32g、1mmol)を、乾燥DMF(5ml)中の95％水素化ナトリウム(30mg、1.1mmol)で処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテル(0.39g、1mmol)で一晩攪拌することにより製造した。収量：0.42g(67％)。MH+：632および634。
【０３６６】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンは、ジエトキシ{[4-({[(2-エトキシフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスフィノ-1-オン(0.63g、0.6mmol)をジクロロメタン中のヨウ化トリメチルシリル(0.82ml、6mmol)で処理することにより製造した。収量：0.12g(35％)。MH+：576および578。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.76δ(1H, d)、7.61δ(1H, d)；7.44δ(1H, d)；7.19δ(2H, m)；7.14δ(2H, m)；7.05δ(1H, d)；6.99δ(1H, d)、6.80δ(1H, d)；6.76δ(1H, d)；4.62δ(2H, m)；4.34δ(2H, s)；3.85δ(3H, s)；1.23δ(3H, s)。
【０３６７】
実施例25
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](2-ピペリジルメチル)アミン
2-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：2-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチルは、2-(アミノメチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.43g、2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.70ml、4mmol)の存在下、2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.41g、2mmol)で処理することにより製造した。収量：0.73g(95％)。MH+：385。
【０３６８】
2-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチル：2-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチルは、2-({[(2-メトキシ フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.42g、1.25mmol)を、乾燥DMF(5ml)中の95％水素化ナトリウムで処理し、次いで[(4-(ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル-ホスホン酸ジエチルエーテル(0.49g、1.25mmol)と共に一晩攪拌することにより製造した。収量：0.48g(55％)。MH+：695および697。
【０３６９】
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](2-ピペリジルメチル)アミン：{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル](2-ピペリジルメチル)アミンは、2-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]フェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.35g、0.5mmol)をジクロロメタン(10ml)中のヨウ化トリメチルシリル(0.34ml、5mmol)で処理することにより製造した。収量：0.12g(43％)。MH+：539および541。1H NMR：(600MHz、DMSO-d6) 7.81δ(1H, b)、7.63δ(2H, m)；7.54δ(1H, d)；7.41δ(1H, s)；7.24δ(1H, d)；7.08δ(1H, d)；4.31δ(1H, d)、4.08δ(2H, s)；3.90δ(3H, s)；3.70δ(2H, d)；3.18δ(2H, d)；1.67δ(1H, m)；1.46δ(3H, m)；1.20δ(1H, m)；1.05δ(1H, m)。
【０３７０】
実施例26
2-(3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}フェニル)酢酸メチル
工程A. (4-アミノメチルフェニル)ボロン酸、塩酸(10.00g、53.3mmol)、DIEA(37.16mL、213.3mmol)およびDMAP(0.040g、0.32mmol)の混合物を乾燥ジクロロメタン(200mL)中、窒素下、0℃で攪拌した。2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(10.02g、48.5mmol)を加え、反応混合物を室温に一晩温めた。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物とし、これを酢酸エチルに溶解し、3％HClで洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗残渣固体をエーテルで洗浄して、11.653g(74％)の(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸を淡黄色固体として得た。MS(M+H)+ 322。
【０３７１】
工程B. 10mLガラス管に、(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸(0.289g、0.90mmol)、2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル(0.206g、0.90mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.031g、0.045mmol)、Et3N(0.38mL、2.70mmol)、エタノール(3.8mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を150℃で250秒間維持した。混合物を室温に冷却した後に、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、0.260g(68％)の2-{3-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]フェニル}酢酸メチルを無色油状物として得た。MS(M+NH4)+ 443；(M-H)- 424。
【０３７２】
工程C. 2-{3-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]フェニル}酢酸メチル(0.223g、0.52mmol)の5mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.52mLg、0.52mmol、tert-ブタノール中1M)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。5分後に、{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.205g、0.52mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して2-[3-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)フェニル]酢酸メチル(0.273g)を71％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 753、755；(M-Et)- 706、708。
【０３７３】
工程D. 2-[3-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)フェニル]酢酸メチル(0.273g、0.37mmol)およびBSTFA(1.18mL、4.45mmol)の乾燥ジクロロメタン(3.2mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、次いでヨードトリメチルシラン(0.89mL、6.24mmol)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めてさらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧により除去した。残渣をアセトニトリル(16mL)、TFA(2mL)およびH2O(4mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物とし、これを酢酸エチルに溶解し、5％Na2S2O4(酸性化)で洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、2-(3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}フェニル)酢酸メチル(0.032g)を収率13％、白色固体として、酸とエステルの混合物0.161gを得た。MS(M+NH4)+ 697、699；(M-H)- 678、680。
【０３７４】
実施例27
2-(3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}フェニル)酢酸
2-(3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}フェニル)酢酸メチル(0.161g、0.23mmol)を20mLの0.25M LiOH溶液(MeOH/H2O 75/25中)に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、次いでpH＜7となるまで1N HCl水溶液を加えた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeCN/H2O、100％H2O〜6：4)で精製して、2-(3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}フェニル)酢酸(0.130g)を収率85％で、白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 683、685；(M-H)- 664、666。
【０３７５】
実施例28
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-5-ブロモ安息香酸メチル
工程A. 10mLガラス管に(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸(0.289g、0.90mmol)、5-ブロモ-3-ヨード安息香酸メチル(0.307g、0.90mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.031g、0.045mmol)、Et3N(0.38mL、2.70mmol)、エタノール(3.8mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を140℃で250秒間維持した。混合物を室温に冷却した後に、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、0.276g(63％)の5-ブロモ-3-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]安息香酸メチルを黄色油状物として得た。MS(M-H)- 488、490。
【０３７６】
工程B. 5-ブロモ-3-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]安息香酸メチル(0.224g、0.46mmol)の5mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.46mLg、0.46mmol、t-ブタノール中1M)を窒素雰囲気下、室温で加えた。5分後に、{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.179g、0.46mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、3-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-5-ブロモ安息香酸メチル(0.314g)を、85％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 817、819；(M-Et)- 770、772。
【０３７７】
工程C. 3-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-5-ブロモ安息香酸メチル(0.310g、0.39mmol)およびBSTFA(1.23mL、4.64mmol)の乾燥ジクロロメタン(3.4mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、次いでヨードトリメチルシラン(0.44mL、3.10mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧により除去した。残渣をアセトニトリル(8mL)、TFA(1mL)およびH2O(2mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、5％Na2S2O4(酸性化)で洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜7：3)で精製して、3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-5-ブロモ安息香酸メチル(0.271g)を93％収率で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 761、763；(M-H)- 742、744。
【０３７８】
実施例29
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-5-ブロモ安息香酸
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-5-ブロモ安息香酸メチル(0.145g、0.19mmol)を20mLの0.25M LiOH溶液(MeOH/H2O中、75/25)に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、次いで1N HCl水溶液を加えてpH<7にした。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)で精製して、標記化合物(0.121g)を85％収率で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 747、749；(M-H)- 728、730。
【０３７９】
実施例30
6-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-3-ヒドロイソベンゾフラン-1-オン
工程A. 10mLガラス管に、(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸(0.321g、1.00mmol)、5-ブロモフタリド(bromophthalide)(0.213g、1.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.035g、0.05mmol)、Et3N(0.42mL、3.00mmol)、エタノール(4.2mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を150℃で350秒間維持した。混合物を室温に冷却した後に、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、0.324g(79％)の6-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]-3-ヒドロイソベンゾフラン-1-オンを黄色固体として得た。MS(M+H)+ 410；(M-H)- 408。
【０３８０】
工程B. 6-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]-3-ヒドロイソベンゾフラン-1-オン(0.324g、0.79mmol)の5mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.79mLg、0.79mmol、tert-ブタノール中1M)を窒素雰囲気下、室温で加えた。5分後に、{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.310g、0.79mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜2：1)により精製して、({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[4-(3-オキソヒドロイソベンゾフラン-5-イル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.468g)を82％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 737、739；(M-Et)-690、692。
【０３８１】
工程C. ({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[4-(3-オキソヒドロイソベンゾフラン-5-イル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.460g、0.64mmol)およびBSTFA(2.04mL、7.66mmol)の乾燥ジクロロメタン(5.6mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、次いでヨードトリメチルシラン(0.73mL、5.11mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧により除去した。残渣をアセトニトリル(16mL)とH2O(4mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物とし、粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して標記化合物(0.337g)を79％収率で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 681、683；(M-H)- 662、664。
【０３８２】
実施例31
5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸、三ナトリウム塩
6-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-3-ヒドロイソベンゾフラン-1-オン(0.264g、0.40mmol)を10mLのMeOHに溶解し、10mLの0.5M NaOH溶液(H2O中)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜3：7)により精製して、標記化合物(0.286g)を96％収率で白色固体として得た。MS(M+H)+ 682、684；(M-H)- 680、682。
【０３８３】
実施例32
5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-メトキシ安息香酸メチル
工程A. 10mLガラス管に(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸(0.321g、1.00mmol)、5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(0.245g、1.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.035g、0.05mmol)、Et3N(0.42mL、3.00mmol)、エタノール(4.2mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を150℃で350秒間維持した。混合物を室温に冷却後、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、0.234g(53％)の2-メトキシ-5-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。MS(M+H)+ 442；(M-H)- 440。
【０３８４】
工程B. 2-メトキシ-5-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]安息香酸メチル(0.206g、0.47mmol)の5mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.47mLg、0.47mmol、tert-ブタノール中1M)を窒素雰囲気下、室温で加えた。5分後に{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.183g、0.47mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、5-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-2-メトキシ安息香酸メチル(0.231g)を66％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 769、771；(M-Et)- 722、724。
【０３８５】
工程C. 5-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-2-メトキシ安息香酸メチル(0.370g、0.49mmol)およびBSTFA(1.57mL、5.90mmol)の乾燥ジクロロメタン(4.3mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、次いでヨードトリメチルシラン(0.56mL、3.94mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧により除去した。残渣をアセトニトリル(16mL)およびH2O(4mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物とし、これを酢酸エチルに溶解し、5％Na2S2O4(酸性化)で洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜55：45)により精製して、標記化合物(0.031g)を9％収率で白色固体、0.250gの酸およびエステル混合物として得た。MS(M+NH4)+ 713、715；(M-H)- 694、696。
【０３８６】
実施例33
5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-メトキシ安息香酸
5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-メトキシ安息香酸メチル(0.250g、0.37mmol)を20mLの0.25M LiOH溶液(MeOH/H2O中、75/25)に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、次いで1N HCl水溶液を加えてpH<7にした。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeCN/H2O、100％H2O〜4：6)により精製して標記化合物(0.190g)を76％収率で、白色固体として得た。MS(M-H)- 680、682。
【０３８７】
実施例34
5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
および5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-ヒドロキシ安息香酸
工程A. 10mLガラス管に、(4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル)ボロン酸(0.321g、1.00mmol)、5-ブロモ-2-(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチル(0.397g、1.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.035g、0.05mmol)、Et3N(0.35mL、2.5mmol)、エタノール(4.0mL)および磁気攪拌子を入れた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射を用い、反応混合物を150℃で350秒間維持した。混合物を室温に冷却後、反応容器を開けて、内容物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して、0.302g(51％)の5-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]-2-(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチルを淡黄色固体として得た。MS(M-H)- 592。
【０３８８】
工程B. 5-[4-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]-2-(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチル(11.19g、18.85mmol)の60mL乾燥DMF溶液に、カリウムtert-ブトキシド(18.85mLg、18.85mmol、tert-ブタノール中1M)を窒素雰囲気下、室温で加えた。5分後に、{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(7.38g、18.85mmol)を注入し、溶液を室温で一晩攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させた(ロータリー・エバポレーター)。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、100％ヘキサン〜1：1)により精製して5-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-2-(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチル(14.65g)を86％収率で黄色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 921、923。
【０３８９】
工程C. 5-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-2-(フェニルメトキシ)安息香酸フェニルメチル(14.65g、16.20mmol)の、メタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)混合物中の溶液を、10％パラジウム炭素(3.00g)の存在下、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。この溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物は、いかなる精製もせずに次の工程に直接用いた。
【０３９０】
工程D. 5-(4-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)-2-ヒドロキシ安息香酸(10.00g、13.81mmol)およびBSTFA(44.02mL、165.72mmol)の乾燥ジクロロメタン(120mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、次いでヨードトリメチルシラン(15.72mL、110.48mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに2時間攪拌した。溶媒と過剰なヨードトリメチルシランを減圧により除去した。残渣をアセトニトリル(48mL)、TFA(6mL)およびH2O(12mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで反応物をロータリー・エバポレーターにかけて油状物とし、これを酢酸エチルに溶解し、5％Na2S2O4(酸性化)で洗浄し、次いで飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮した。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜5/5)により精製して、5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-ヒドロキシ安息香酸(0.065g)を0.7％収率で白色固体として得た；LC(RT：1.42分)；MS(M+NH4)+651；(M-H)-632、さらに5-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}-2-ヒドロキシ安息香酸(6.53g)を71％収率で白色固体として得た。LC(RT：1.51分)；MS(M+NH4)+ 741、743；(M-H)- 722、724。
【０３９１】
実施例35
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミン
実施例46、工程Dの方法を用いて、({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.600g、0.84mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.96mL、6.76mmol)を乾燥ジクロロメタン(5mL)中で反応させた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミン(0.60g)を11％収率で黄色固体として得た。MS(M+NH4)+ 670、672；(M-H)- 651、653。
【０３９２】
実施例46、工程Cの方法を用いて、8mL乾燥DMF中の[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミン(0.660g、1.65mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.65mL、1.65mmol、tert-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.860g、1.65mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：1)により精製して({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.845g)を72％収率で無色油状物として単離した。MS(M+NH4)+ 727、729。
【０３９３】
実施例46、工程Bの方法により、(3-メチルチオフェニル)ボロン酸(0.252g、1.50mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.534g、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、0.670gの[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(3-メチルチオフェニル)フェニル]メチル}アミンを黄色油状物として得た。MS(M-H)- 398。
【０３９４】
実施例36
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
実施例46、工程Dの方法を用いて、{[2-クロロ-4-({[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.527g、0.75mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.849mL、5.97mmol)を乾燥ジクロロメタン(5mL)中で反応させた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜1：1)により精製して{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.01g)を2％収率で黄色固体として得た。MS(M+NH4)+ 666；(M-H)- 647,649。
【０３９５】
実施例46、工程Cの方法を用いて、8mLの乾燥DMF中の[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.428g、1.08mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.08mL、1.08mmol、t-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.565g、1.08mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、{[2-クロロ-4-({[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.559g)を73％収率で黄色油状物として単離した。MS(M+H)+ 707。
【０３９６】
実施例46、工程Bの方法に従い、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルボロン酸(0.246g、1.50mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.534g、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、0.447g(75％)の[(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル)フェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンを白色固体として得た。MS(M-H)- 394。
【０３９７】
実施例37
4-{2-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンズアミド
実施例46、工程Dの方法を用いて、4-(2-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド(0.369g、0.52mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.592mL、4.16mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を反応させた。粗残渣を水中で攪拌し、少量のメタノールおよび酢酸エチルで洗浄することにより精製し、4-{2-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンズアミド(0.250g)を74％収率で白色固体として得た。MS(M+H)+ 651；(M-H)- 649。
【０３９８】
実施例46、工程Cの方法を用いて、5mL乾燥DMF中の4-[2-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ベンズアミド(0.396g、1.00mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.00mL、1.00mmol、t-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.391g、1.00mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、100：4)により精製し、次いで(ジクロロメタン/ヘキサン、1：1)で洗浄して、4-(2-{[({4-[(ジエトキシカルボニル)ジフルオロメチル]-3-クロロフェニル}メチル)[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド(0.400g)を57％収率で白色固体として単離した。MS(M+H)+ 708。
【０３９９】
実施例46、工程Bの方法に従い、4-アミノカルボニルフェニルボロン酸(0.330g、2.00mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.712g、2.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をジクロロメタンで洗浄することにより精製して、0.628g(79％)の4-[2-({[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)フェニル]ベンズアミドを白色固体として得た。MS(M-H)- 395。
【０４００】
実施例38
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミン
実施例46、工程Dの方法に従い、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.475g、0.7mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.797mL、5.60mmol)を用いた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミン(0.290g)を収率67％で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 639、640；(M-H)- 620、622。
【０４０１】
実施例46、工程Cの方法を用いて、5mL乾燥DMF中の[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミン(0.367g、1.00mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.00mL、1.00mmol、t-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.391g、1.00mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、({2-クロロ-4-[([(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.479g)を収率71％で黄色油状物として得た。MS(M+NH4)+ 694。
【０４０２】
実施例46、工程Bの方法に従い、4-トリルボロン酸(0.272g、2.00mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.534g、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、0.675g(92％)の[(2-メトキシフェニル)スルホニル]{[2-(4-メチルフェニル)フェニル]メチル}アミンを茶色固体として得た。MS(M+H)+ 368。
【０４０３】
実施例39
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}{[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
実施例46、工程Dの方法を用いて、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の({2-クロロ-4-[({[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.326g、0.47mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.536mL、3.76mmol)を反応させた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}{[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.216g)を収率72％で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 653；655(M-H)- 634、636。
【０４０４】
実施例46、工程Cの方法を用いて、8mL乾燥DMF中の{[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.719g、1.88mmol)、カリウムtert-ブトキシド(1.88mL、1.88mmol、t-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.738g、1.88mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して、({2-クロロ-4-[({[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.921g)を収率70％で黄色油状物として単離した。MS(M+H)+ 693。
【０４０５】
実施例46、工程Bの方法に従い、3-エチルフェニルボロン酸(0.300g、2.00mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.712g、2.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：4)により精製して、0.759g(99％)の{[2-(3-エチルフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンを黄色油状物として得た。MS(M-H)- 380。
【０４０６】
1-ブロモ-3-エチルベンゼン(2.80g、15mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)の溶液を窒素下、-78℃で攪拌した。N-ブチルリチウム(10mL、16mmol)を加えて10分間攪拌した。THF(6.92mL、30mmol)中のホウ酸トリイソプロピルを加えて、室温に戻した。1M HCl(50mL)を加え、エーテル(100mL)で抽出した。エーテルをNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥した。粗残渣を水中で再結晶し、ヘキサン中で洗浄して0.591g(26％)の3-エチルフェニルボロン酸を得た。MS(M+ACN)+ 195。
【０４０７】
実施例40
{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン
実施例46、工程Dの方法を用いて、乾燥ジクロロメタン(4mL)中の({2-クロロ-4-[({[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.340g、0.489mmol)、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(1.6mL、5.87mmol)およびヨードトリメチルシラン(0.782mL、3.91mmol)を反応させた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜6：4)により精製して、{[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.27g)を収率87％で白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 655、657；(M-H)- 636。
【０４０８】
実施例46、工程Cの方法を用いて、5mL乾燥DMF中の{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.272g、0.71mmol)、カリウムtert-ブトキシド(0.8mL、0.8mmol、tert-ブタノール中1M)および{[4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル]ジフルオロメチル}ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.277g、0.71mmol)を反応させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：1)により精製して、({2-クロロ-4-[({[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)ジエトキシホスフィノ-1-オン(0.350g)を収率71％で黄色油状物として単離した。MS(M+H)+ 694。
【０４０９】
実施例46、工程Bの方法に従い、4-メトキシフェニルボロン酸(0.304g、2.00mmol)、[(2-ブロモフェニル)メチル][(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミン(0.712g、2.00mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.07g、0.1mmol)、1M Na2CO3(水中)(5mL)、アセトニトリル(5mL)および磁気攪拌子を用いた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1：2)により精製して0.305gの{[2-(4-メトキシフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミンを黄色油状物として得た。MS(M-H)- 382。
【０４１０】
実施例41
[(4-{[ベンジル-(2-カルバモイル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸
[(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル
1リットルフラスコ中で、乾燥DMA(150mL)中の活性化Zn粉末(25.3g、0.39mol)の攪拌した懸濁液に、ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(103.6g、0.39mmol)のDMA(75mL)溶液をゆっくり加えた。添加の間、発熱反応が起きた。内部温度が50〜60℃に維持されるように、添加を制御した。添加完了後、溶液を室温でさらに3時間攪拌し、次いでCuBr(55.7g、0.39mol)を一度に加えた。混合物を同じ温度で30分間攪拌し、有機銅試薬を得た。DMA(65mL)中の3-クロロ-4-ヨード安息香酸メチル(49g、0.194mol)を室温で滴加した(発熱反応)。＞18時間室温で攪拌後、混合物を水とエーテルに分配した。二相性の混合物をセライトに通し、エーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エーテルをロータリー・エバポレーターにより除去し、残渣をシリカクロマトグラフィー(1：9 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。収量 38g、62％、透明な黄色油状物。MS(M+H)+ 313。
【０４１１】
[(4-ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル
N-ブロモコハク酸イミド(23g、0.13mol)およびAIBN(1g、6mmol)を、[(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(38.3g、0.122mol)の1リットルベンゼン溶液に加えた。混合物を温めて還流し、還流下に一晩攪拌した。混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下に除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。46gの黄色油状物を回収し、重量で62％の生成物を含有していた。(不純物は、ジブロモ化合物および出発物質を含んできた)。さらに精製せずにこれを用いた。MS(M+H)+ 392。
【０４１２】
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1ラムダ*6*-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン
水素化ナトリウム(鉱油中60％の440mg、11mmol)をDMF中のサッカリン(1.83g、10mmol)の攪拌溶液に加えた。この攪拌混合物に、臭化ベンジル(2.0g、11.7mmol)を滴加した。反応完了時点で、混合物を酢酸エチル中に取り、0.1M HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(2.57g、94％)を得た。MS(M+H)+ 274。
【０４１３】
2-ベンジルスルファモイル-ベンズアミド
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1ラムダ*6*-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(273mg、1mmol)をメタノール中2Mのアンモニア(6mL)に溶解し、60℃で一晩加熱した。揮発性物質を除去し、固体残渣をシリカ(19：1 DCM/メタノール)上で精製した。白色固体(219mg、収率75％)が回収された。MS(M+H)+ 291。
【０４１４】
[(4-{[ベンジル-(2-カルバモイル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル
[(4-ブロモメチル-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルを、窒素下、2-ベンジルスルファモイル-ベンズアミド(74mg、0.25mmol)および炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)のDMF(2mL)中攪拌混合物に滴加した。反応の完了がTLCにより示された時点で、混合物を酢酸エチル中に取り、0.1M HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した。ロータリー・エバポレーターにかけた後に、油状固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、白色結晶(119mg、収率79％)を得た。MS(M+H)+ 601。
【０４１５】
[(4-{[ベンジル-(2-カルバモイル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸
ジクロロメタン(2mL)中の[(4-{[ベンジル-(2-カルバモイル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(116mg、0.193mmol)溶液を-20℃に冷却した。ヨウ化トリメチルシリル(0.28ml、2.0mmol)を攪拌しながら滴加し、混合物を1時間で0℃に温めた。溶媒をロータリー・エバポレーターにかけて除去した。得られた油状物を5mlの4：1 アセトニトリル/水に溶解し、TFA(0.5mL)を加えた。反応物をロータリー・エバポレーターにかけて減量して油状物とし、酢酸エチル中に取り、酸性にしたチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に乾燥した。残渣をRPカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(77mg、収率73％)を得た。MS(M+H)+ 544。
【０４１６】
実施例42
(2S)-2-{[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)]アミノ}プロパン酸エチル
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(0.150g、0.24mmol)およびL-アラニンエチルエステル塩酸塩(0.221g、1.44mmol)の10mL t-BuOH溶液に、EDC(0.331g、1.73mmol)、次いで1N NaOH(3.65mL、3.65mmol)を0℃で加えた。反応混合物を窒素下で一晩還流した。反応混合物を1N HCl溶液で中性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗残渣をC-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜65：35)により精製して、0.006g(3％)の標記化合物を淡黄色固体として得た。MS(M+H)+ 732、734；MS(M+NH4)+ 749、751；(M-H)- 730、732。
LC条件：カラム：Capcell-pak 3μ C18 UG120A 0〜3.5分 A100％〜B100％；3.5〜4.0分 A：95/5(H2O/CH3CN)(5mMギ酸アンモニウムを含有) B：CH3CN
【０４１７】
実施例43
[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]エチル・(メチルエトキシ)ホルメート、ナトリウム塩
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(0.788g、1.24mmol)、1-クロロエチルイソプロピルカーボネート(2.074g、12.45mmol)およびCs2CO3(0.811g、2.49mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を18時間還流した。反応混合物を飽和NH4Clと酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を15mLの飽和NaHCO3および15mLのMeOHに溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、C-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜50：50)により精製して、0.495g(51％)の標記化合物を白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 780、782；(M-H)- 761、763。
LC条件：カラム：Capcell-pak 3μ C18 UG120A 0〜3.5分。A100％〜B100％；3.5〜4.0分。A：95/5(H2O/CH3CN)(5mMギ酸アンモニウムを含有) B：CH3CN
【０４１８】
実施例44
[[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メトキシ]({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)カルボニルオキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート
および
[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(0.100g、0.16mmol)、ピバリン酸クロロメチル(0.238g、1.58mmol)およびCs2CO3(0.103g、0.32mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を5時間還流した。反応混合物を飽和NH4Clと酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を10mLの飽和NaHCO3に懸濁し、C-18フラッシュクロマトグラフィー(CH3CN/H2O、100％H2O〜80：20)により精製して、0.035g(25％)の[[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メトキシ]({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)カルボニルオキシ]メチル2,2-ジメチルプロパノエートを白色固体として得た。LC：RT、3.4分；MS(M+NH4)+ 878、880；(M-CH2OC(=O)Me3)- 745、747。そして0.065g(53％)の[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩を白色固体として得た。LC：RT、2.4分；MS(M+NH4)+ 764、766；(M-H)- 745、747。
LC 条件：カラム：Capcell-pak 3μ C18 UG120A 0〜3.5分。A100％〜B100％；3.5〜4.0分。A：95/5(H2O/CH3CN)(5mMギ酸アンモニウム含有) B：CH3CN
【０４１９】
実施例45
[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]エチル・(メチルエトキシ)ホルメート、ナトリウム塩
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(0.788g、1.24mmol)、1-クロロエチルイソプロピルカーボネート(2.074g、12.45mmol)およびCs2CO3(0.811g、2.49mmol)のCH3CN(20mL)中混合物を18時間還流した。反応混合物を飽和NH4Clと酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を15mLの飽和NaHCO3および15mLのMeOHに溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、C-18フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/H2O、100％H2O〜50：50)により精製して、0.495g(51％)の標記化合物を白色固体として得た。MS(M+NH4)+ 780、782；(M-H)- 761、763。
【０４２０】
実施例46
[[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メトキシ]({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)カルボニルオキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート
【０４２１】
実施例47
[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート・ナトリウム塩
3-{4-[({[4-(ジフルオロホスホノメチル)-3-クロロフェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ベンゼンカルボニトリル(0.100g、0.16mmol)、ピバリン酸クロロメチル(0.238g、1.58mmol)およびCs2CO3(0.103g、0.32mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を5時間還流した。反応混合物を飽和NH4Clと酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を10mLの飽和NaHCO3に懸濁し、C-18フラッシュクロマトグラフィー(CH3CN/H2O、100％H2O〜80：20)により精製して、0.035g(25％)の[[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メトキシ]({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)カルボニルオキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエートを白色固体として得た。LC：RT、3.4分；MS(M+NH4)+ 878、880；(M-CH2OC(=O)Me3)- 745、747。そして0.065g(53％)の[({2-クロロ-4-[({[4-(3-シアノフェニル)フェニル]メチル}[(2-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)メチル]フェニル}ジフルオロメチル)(ヒドロキシホスホリル)オキシ]メチル・2,2-ジメチルプロパノエート、ナトリウム塩を白色固体として得た。LC：RT、2.4分；MS(M+NH4)+ 764、766；(M-H)- 745、747。
【０４２２】
実施例48
pNPP(リン酸p-ニトロフェノール)基質の5Xストックを、アッセイ緩衝液中50mMのpNPPとして調製する。種々のチロシンホスファターゼ溶液を以下の様に調製することができる：
PTP-1B(精製、1mg/mL)を1：250希釈(最終濃度は4μg/mL)；
TC-PTP(NEB、100μL中1000単位)を1：50希釈(最終濃度は2U/10μL(4μg/mL))；
CD45(Calbiochem、20μg、100μL中400単位)を1：50希釈(最終濃度は0.8U/10μL(4μg/mL))；
LAR(NEB、200μL中1000単位)を1：75希釈(最終濃度は0.7U/10μL(4μg/mL))；および、
PTP-β(UBI、#14-350、10000単位、40μg/571μL)を1：17.5希釈(希釈最終濃度は10U/10μL(4μg/mL))とする。
【０４２３】
試験化合物を、全容量100μMのDMSO中ストックから1：16.7および1：50希釈液として調製し、最終濃度は626および200μMとなる。55μLのアッセイ緩衝液、5μLの希釈化合物(最終濃度は、31.3および10μM)、20μLのpNPP基質溶液(最終濃度は10mM)および20μLのPTPアーゼ(アッセイ緩衝液中))として、反応混合物を、96ウェルのマイクロタイタープレート(氷上)中で調製する。反応物をよく混合し、プレートを30℃の水浴に置き、10分間インキュベートする。次いで、1ウェル当り100μLの2M K2CO3を添加することにより反応を終了させ、通常の方法により405nmで吸光度を測定する。
【０４２４】
他に示されていない限り、このアッセイを用いて選択化合物の活性を決定し、その活性を表1に示す。
【０４２５】
実施例49
細胞に基づいたアッセイ
抗体および化学品
リン酸化インスリンレセプター(pIR)に対する抗体およびpIRの検出用ELISAキットをBiosource(Camarillo, CA)から得た。ウサギ抗-IR/IGF-1R[pYpY1162/1163]リン酸特異的抗体は、活性部位チロシン残基1162および1163でリン酸化されているインスリンレセプター(IR)およびインスリン-様成長因子-1レセプター(IGF-1R)(IGF-1Rについては1135および1136でリン酸化されている)の両方を認識する(pIR/pIGF-1R)。インスリンレセプター[pYpY1162/1163]のELISAキットはチロシン残基1162および1163でリン酸化されたIRを特異的に認識する(リン酸化IGF-1Rを認識しない)。HRP-コンジュゲート化第二抗体はCell Signaling Technology(Beverly, MA)から得た。ECL検出系はAmersham(Buckinghamshire, UK)から得、ヒトインスリンはInvitrogen(Carlsbad, CA)から得た。
【０４２６】
組織培養
FAOラット肝癌細胞をECACC(#89042701)から得、10％FBSおよび50単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.292mg/ml L-グルタミンを追加した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM-高グルコース)(4500mg/リットル)中、5％CO2環境において、37℃で維持した。アッセイのために、細胞を24ウェルプレートに2×105細胞/ウェルの密度で播種し、コンフルーエントに達するまで維持した(約3日間)。
【０４２７】
IRリン酸化アッセイ
24ウェルプレート中の細胞を、血清を含まないDMEM-低グルコース(1000mg/リットル)中で一晩血清飢餓とした。使用直前に、飢餓培地を捨て、血清を含まない0.5mlのDMEMと入れ換えた。細胞を示された化合物濃度で1時間処理し、次いでインスリンを用いてまたは用いずに15〜30分間刺激した。ウエスタン分析のために、培地を捨てて80μlの沸騰SDSサンプル溶解緩衝液[62.5mM トリス-HCl(pH6.8)、50mM DTT、2％w/v SDS、10％グリセロール、50mM NaF、1mM Na3VO4、2mM pNPP、20mM β-グリセリンリン酸および0.1％w/vブロモフェノールブルー]を加えることにより反応を停止させた。20μlの溶解物を4-20％トリス-グリシン勾配ゲル(Invitrogen, Carlsbad, CA)上に装填し、タンパク質をSDS-PAGEにより分離してニトロセルロース膜に移した。この膜を、ECL化学発光検出系を用いるpIR/pIGF-1Rおよび全PTP-1Bの検出のためにプローブ化した。pIR/pIGF-1Rシグナルをスキャンし(HPスキャンジェット3570c)、定量化した(Scion Image)。ELISA分析のために、培地を捨て、プレートをドライアイス/エタノール浴上に3分間置いて反応を停止させ、次いで氷上に置いた。次いで細胞を溶解し、ELISAキット使用説明書に従い処理して、pIRおよびpAkt(Biosource, Camarillo, CA)を検出した。
【国際調査報告】
2008503490.tif 000230