(57)【要約】  本発明は式Ｉ  【化１】2008524323.tif 000022（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ、ｎおよびｐは式Ｉで定義された通りである）の新規化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩、それらの製造法およびそれらの製造で使用される新規中間体、この化合物を含有する医薬製剤ならびに治療での前記化合物の使用に関する。
2008524323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008524323.tif 000018
［式中、環ＰはＣ6-10アリール、Ｃ3-11シクロアルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、ＣＯＯＣ0-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-6アルキル、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＮＨ（アリール）またはＮ(アリール)2であり；
Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシＣ0-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ3はＮＯ2、ＮＨ2Ｃ0-6アルキル、ハロ、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｃ5-6アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＣ0-6アルキル、(Ｃ0-6アルキル)2ＮＣ(Ｏ)Ｃ0-6アルキル、(Ｃ0-6アルキル)2ＯＣ(Ｏ)Ｃ0-6アルキルまたは(Ｃ0-6アルキル)2Ｃ(Ｏ)ＯＣ0-6アルキルであり；
ｐは１、２、３、４または５であり；そして
Ｒ4はＨ、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルまたはＮ(Ｃ1-6アルキル)2Ｃ0-6アルキルである］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｐは請求項１で定義された通りであり、ｎは０であり、そしてＲ2およびＲ4はＨである式Ｉｂ
【化２】
2008524323.tif 000019
の化合物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびｐは請求項１で定義された通りであり、ｎは１、２、３、４または５であり、そしてＲ2およびＲ4はＨである式Ｉｃ
【化３】
2008524323.tif 000020
の化合物。
【請求項４】
環Ｐはフェニルである請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はメチルまたはヒドロキシＣ1-3アルキルである請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3はｔ−ブチル、フェニル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−４−ｔ−ブチルフェニル−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−４−シクロヘキシルフェニル−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−１,３−ベンゾチアゾール−
５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［２−トリフルオロメチルベンジル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルベンジル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［３−トリフルオロメチルベンジル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−４−メトキシ−２−ナフチル−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−４−ｔ−ブチルフェニル−２−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−イソプロポキシ−１−ナフチル）−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−エチルフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾー
ル−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−４−ｔ−ブチルフェニル−２−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド、および
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項８】
治療に使用される請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】
ＶＲ１が仲介する疾患の治療における請求項１〜７の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛を治療するための請求項９記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器系疾患を治療するための請求項９記載の使用。
【請求項１２】
ＶＲ１が仲介する疾患、ならびに急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛、および急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器系疾患の治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、該疾患の治療方法。
【請求項１３】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬製剤。
【請求項１４】
ＶＲ１が仲介する疾患の治療に使用するため、ならびに急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛、および急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器系疾患の治療のための請求項１３記載の医薬製剤。
【請求項１５】
式Ｖのカルボン酸と式VIIの芳香族アミンとの反応を含む式Ｉ（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ、ｎおよびｐは請求項１で定義された通りである）の化合物の製造法。
【化４】
2008524323.tif 000021
【請求項１６】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての化合物２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物および治療での該化合物の使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびそれらの製造で使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は、侵害受容器として知られている感覚神経の特殊な集まりの末梢端の活性化による。唐辛子の活性成分であるカプサイシンは、侵害受容器の持続した活性化をもたらし、またヒトに対して用量依存的な痛覚を与える。バニロイド受容体１(VR1またはTRPV1)のクローニングはVR1がカプサイシンおよびその類似体の分子標的であることを明らかにした(Caterina, M.J.らのNature, 389, 第816〜824頁(1997年))。VR1を使用する機能的研究は、それが侵害的熱、組織酸性化および他の炎症性メディエーターによっても活性化されることを示している(Tominaga, M.らのNeuron, 21, 第531〜543頁(1998年))。VR1の発現はまた、神経因性疼痛をもたらすタイプの抹消神経損傷後にも調節される。これらの特性によりVR1は疼痛や炎症関連疾患の非常に関連性のある標的となる。VR1受容体のアゴニストは侵害受容器の破壊を通して鎮痛剤として作用し得るが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用には、それらの辛味、神経毒性および低体温の誘発により限界がある。代わりに、VR1の活性をブロックする物質はより有用であることがわかる。アンタゴニストは鎮痛作用を維持するが、辛味および神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
VR1阻害活性を有する化合物は疼痛のような疾患、特に関節炎、虚血、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛のような炎症性または外傷性起源の疾患の治療および／または予防に利用できる可能性があると考えられる(WalkerらのJ Pharmacol Exp Ther. Jan；304(1)：56〜62(2003年))。この他に、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群(IBS)、膵炎などのような内臓痛、および坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、多発性硬化症などのような神経因性疼痛(Walkerらの前記文献およびJ Pharmacol Exp Ther. Mar；304(3)：940〜8(2003年))もまたVR1の阻害で治療することができる可能性のある疼痛状態である。これらの化合物はまた、喘息、咳、炎症性腸疾患(IBD)のような炎症性疾患に利用できる可能性があると考えられている(HwangらのCurr Opin Pharmacol Jun；2(3)：235〜42(2002年))。VR1をブロックする活性を有する化合物は、掻痒および乾癬のような皮膚疾患に、ならびに胃食道逆流症(GERD)、嘔吐、尿失禁および過活動膀胱に、有用である(YiangouらのBJU Int Jun；87(9)：774〜9(2001年)およびSzallasiのAm J Clin Pathol 118：110〜21(2002年))。VR1阻害剤はまた、カプサイシン、または催涙ガス、酸もしくは熱のようなVR1活性剤への暴露の影響の治療および／または予防に利用できる可能性がある(Szallasiの前記文献)。
【０００４】
炎症性腸疾患(IBD)におけるVR1アンタゴニストの役割は、さらに新生児ラットに対するカプサイシンの皮下投与による一次知覚ニューロンの脱神経が、DSS大腸炎モデルにおける疾患の活動性指数(DAI)、MPOおよび腸への組織学的障害のレベルを対照と比べて減少させたという結果により支持される(N KiharaらのGut, 52, 713〜719(2003年))。マウスのDSS大腸炎モデルにおいてTRPV1アンタゴニストは肉眼的な症状を軽減する(E.S. KIMBALLらのNeurogastroenterol Motil, 16, 1〜8(2004年))。
【０００５】
過敏性腸症候群(IBS)におけるVR1アンタゴニストの役割についての可能性が開示されている。便意切迫および過敏性直腸を有する患者は筋肉、粘膜下および粘膜層の神経線維においてTRPV1発現レベルの上昇を示している。これはまた、熱および拡張に対する感受性
の増加と相関している(C L H ChanらのTHE LANCET, 361(Feb 1), 385〜91(2003年))。空腸のワイドダイナミックレンジ(WDR)の求心性神経は、TRPV1−／−マウスにおいてエクスビボで圧力に反応して低い興奮を示す(Rong W, H.K.らのJ Physiol(Lond)., 560, 867〜881(2004年))。ランプ法拡張(ramp distension)および相動拡張(phasic distension)を使用するラットでの空腸および結腸直腸の拡張に対する内臓運動の反応はTRPV1 アンタゴニストにより影響される(Winchesterの「ラットでの空腸および結腸直腸の拡張に対するEMG反応はランプ法拡張および相動拡張においてTRPV1 アンタゴニストにより影響される」, DDWアブストラクト, 2004)。ヒト実験モデルにおいて回腸に適用されたカプサイシンは疼痛および機械的痛覚過敏症を引き起こす(Asbjorn Mohr DrewesらのPain,. 104, 333〜341(2003年))。
【０００６】
胃食道逆流症(GERD)におけるVR1アンタゴニストの役割は文献で言及されている。食道炎を有する患者は食道上皮を弱体化させる末梢神経でのTRPV1発現レベルが増加している(P.J.MatthewsらのEuropean J. of Gastroenterology & Hepatology, 16, 897〜902(2004年))。たとえTRPV1アンタゴニストJYL1421が食道の求心性神経の酸誘発興奮に対してより小さい効果しか示さなかったとしても、異なるプロフィールを有するアンタゴニストはまだ評価されていない。TRPV1は機械刺激受容に関与すると思われるため、アンタゴニストは胃食道逆流症の主要な原因であるTLESRを阻害すると考えられる。
他の潜在的な使用はVR1活性剤への耐性の治療に関する。VR1阻害剤はまた、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する疼痛の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的はバニロイド受容体１(VR1)で阻害活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式Ｉ
【化１】
2008524323.tif 000003
［式中、環PはC6-10アリール、C3-11シクロアルキルまたはC5-10ヘテロアリールであり；
R1はH、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、COOC0-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、NH(アリール)またはN(アリール)2であり；
R2はH、C1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシC0-6アルキルまたはC1-6アルキルOC0-6アルキルであり；
mは0、1、2または3であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
R3はNO2、NH2C0-6アルキル、ハロ、N(C1-6アルキル)2C0-6アルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C5-6アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキル、C1-6アルキルSC0-6アルキル、C1-6アルキルNC0-6アルキル、(C0-6アルキル)2NC(O)C0-6アルキル、(C0-6アルキル)2OC(O)C0-6アルキルまたは(C0-6アルキル)2C(O)OC0-6アルキルであり；
pは1、2、3、4または5であり；そして
R4はH、C1-6アルキル、アリールC0-6アルキル、C1-6アルキルOC0-6アルキルまたはN(C1
-6アルキル)2C0-6アルキルである］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を提供する。
【０００９】
本発明の一態様は式Ib
【化２】
2008524323.tif 000004
（式中、R1、R3、mおよびpは上記で定義された通りであり、nは0であり、そしてR2およびR4はHである)の化合物に関する。
【００１０】
本発明の一態様は式Ic
【化３】
2008524323.tif 000005
（式中、R1、R3、mおよびpは上記で定義された通りであり、nは1、2、3、4または5であり、そしてR2およびR4はHである）の化合物に関する。
【００１１】
本発明の他の態様において、Pはフェニルである。
本発明のさらに他の態様において、R1はメチルまたはヒドロキシC1-3アルキルである。一態様において、R1はメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルである。
【００１２】
他の態様において、nは0、1または2である。
さらに他の態様において、R3はハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C5-6アリール、C1-2アルキルOまたは(C0-6アルキル)2NC(O)C0-6アルキルである。
他の態様において、R3はt−ブチル、フェニル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１３】
本発明の一態様は、
N−4−t−ブチルフェニル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−4−シクロヘキシルフェニル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[3−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[2−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カル
ボキサミド、
2−メチル−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[3−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−4−メトキシ−2−ナフチル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−4−t−ブチルフェニル−2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−メチル−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−(5−イソプロポキシ−1−ナフチル)−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
【００１４】
2−メチル−N−｛2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(4−エチルフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−4−t−ブチルフェニル−2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(ヒドロキシメチル)−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミドおよび
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する。
【００１５】
誤解を避けるためにいえば、本明細書において基が「前記で定義された」または「上記で定義された」により限定される場合、該基は最初に提示されている最も広い定義、ならびにその基に関する他の定義のそれぞれの全てを包含することは勿論である。
誤解を避けるためにいえば、当然ながら本明細書において「C1-6」は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００１６】
本明細書において、特に断りがなければ「アルキル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシルまたはt−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない。1〜3個の炭素原子を有する「C1-3アルキル」なる用語はメチル、エチル、n−プロピルまたはi−プロピルを意味する。
「C0」なる用語は「結合」または「存在しない」を意味する。例えば、R3がC0アルキルである場合、R3は結合であり、また「アリールC0アルキル」は「アリール」に相当し、「
C2アルキルOC0アルキル」は「C2アルキルO」に相当する。
【００１７】
本明細書において、特に断りがなければ「アルケニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルケニル基を包含する。２〜６個の炭素原子および１または２個の二重結合を有する「C2-6アルケニル」なる用語はビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニルまたはヘキセニルであり得るが、これらに限定されない。ブテニル基は例えばブテン−2−イル、ブテン−3−イルまたはブテン−4−イルであってよい。
本明細書において、特に断りがなければ「アルキニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキニル基を包含する。2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有する「C2-6アルキニル」なる用語はエチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルであり得るが、これらに限定されない。ブチニル基は例えばブチン−3−イルまたはブチン−4−イルであってよい。
【００１８】
本明細書において、特に断りがなければ「シクロアルキル」なる用語は場合により置換される飽和環式炭化水素環系を意味する。「C3-7シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は１個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の部分的または完全に飽和の非芳香族炭化水素基を意味する。前記複素環の例はピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、2−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において、特に断りがなければ「アリール」なる用語は場合により置換される単環式または二環式炭化水素の不飽和芳香族環系を意味する。「アリール」の例はフェニルおよびナフチルであり得るが、これらに限定されない。
本明細書において、特に断りがなければ「ヘテロアリール」なる用語は場合により置換され、少なくとも１個の環がN、OまたはSから独立して選択され芳香族である単環式または二環式の環系を意味する。「ヘテロアリール」の例はピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはオキサゾリルであり得るが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書において、特に断りがなければ「ヘテロアリールアルキル」および「フェニルアルキル」なる用語はアルキル基を介してアリールまたはヘテロアリール基に結合する置換基を意味する。
本明細書において、特に断りがなければ「ハロ」および「ハロゲン」なる用語はフルオロ、ヨード、クロロまたはブロモである。
本明細書において、特に断りがなければ「ハロアルキル」なる用語は上記で定義されたようなハロで置換された、上記で定義されたようなアルキル基を意味する。「C1-6ハロアルキル」なる用語はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを包含し得るが、これらに限定されない。「C1-6ハロアルキルO」なる用語はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを包含し得るが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書を通して特に断りがなければ、本明細書で使用される命名法は一般にPergamon
Press社(オックスフォード)のNomenclature of Organic Chemistry(1979年)のセクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨに記載されている例および規則に従っており、この文
献は典型的な化学構造の名称および化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に加入される。
本発明は前記で定義されたような式Ｉの化合物、ならびにの塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。医薬製剤に使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物の製造において有用であり得る。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容しうる塩は、例えば酸付加塩、例えば無機または有機酸との塩である。さらに、本発明の化合物の好適な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
他の薬学的に許容しうる塩およびこれらの塩を製造する方法は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack出版社)に記載されている。
【００２２】
幾つかの式Ｉの化合物はキラル中心および／または幾何異性中心(E−およびZ−異性体)を有し、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体をすべて包含するものと解すべきである。
本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００２３】
医学的用途
驚くべきことに、本発明の化合物は治療において有用であることがわかった。式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、ならびにそれらの相当する活性代謝物は高い効力および個々のバニロイド受容体１(VR1)基に対する選択性を示す。したがって、本発明の化合物はバニロイド受容体１(VR1)の興奮活性化と関連する状態の治療において有用であると期待される。本化合物を使用してヒトを含む哺乳動物のVR1の阻害効果をもたらすことができる。
VR1は抹消神経系および他の組織で高く発現する。したがって、本発明の化合物はVR1が仲介する疾患の治療によく適していると考えられる。
【００２４】
式Ｉの化合物は急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛や急性および慢性の炎症性疼痛の治療に適していると考えられる。このような疾患の例は関節炎、関節リウマチ、脊椎炎および痛風、線維筋痛症、腰痛症および坐骨神経痛、術後疼痛、がん性疼痛、片頭痛および緊張性頭痛；慢性骨盤痛のような内臓痛；間質性膀胱炎を含む膀胱炎、膵炎、腎疝痛および胆石疝痛、月経関連疼痛；虚血および狭心症に関連する疼痛；糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、化学療法誘発神経障害のような神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、複合性局所疼痛症候群、ならびに掻痒からなる群より選択される。
【００２５】
他の関連する疾患は胃食道逆流症(GERD)；過敏性腸症候群(IBS)のような機能性消化管障害(FGD)；過敏性腸症候群(IBS)；および機能性消化不良(FD)からなる群より選択される。
他の疾患の例は過活動膀胱(OAB)であり、それは切迫性尿失禁、尿意切迫感および頻尿を包含する症候群を表す用語である。本発明の化合物は切迫性(切迫性尿失禁)、または肉体的もしくは精神的ストレス(緊張性尿失禁)の結果として膀胱が尿を保持することができなくなるために起こる不随意的な排尿である尿失禁(UI)を軽減することができる。他の関連する疾患は乾癬および嘔吐である。
【００２６】
さらに他の関連する疾患は呼吸器系疾患に関し、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症および間質性肺炎からなる群より選択できる。
呼吸器で使用されるVR1阻害剤(複数)は経口または吸入経路により投与することができる。呼吸器系疾患は急性および慢性の病気であり、感染症(複数可)、ならびに／または環境汚染および／もしくは刺激物への暴露に関連する。
式Ｉの化合物はまた、カプサイシン、催涙ガス、酸または熱のようなVR1活性剤への(過
剰)暴露を治療するための抗毒素として使用することができる。熱に関して、熱傷(日焼けを含む)がもたらす疼痛、または火傷による炎症性疼痛におけるVR1アンタゴニストとしての潜在的使用がある。
本化合物はさらにVR1活性剤に対する耐性の治療に使用することができる。
【００２７】
本発明の一態様は治療における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の態様はVR1が仲介する疾患の治療のための前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は急性および慢性の疼痛の治療のための前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明の他の態様は急性および慢性の神経因性疼痛の治療のための前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明の他の態様は急性および慢性の炎症性疼痛の治療のための前記で定義されたような式Iの化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明の一態様は関節炎、関節リウマチ、脊椎炎および痛風、線維筋痛症、腰痛症および坐骨神経痛、術後疼痛、がん性疼痛、片頭痛および緊張性頭痛；慢性骨盤痛のような内臓痛；間質性膀胱炎を含む膀胱炎、膵炎、腎疝痛および胆石疝痛、月経関連疼痛；虚血および狭心症に関連する疼痛；糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、化学療法誘発障害のような神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、複合性局所疼痛症候群および掻痒の治療における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明の他の態様は胃食道逆流症；過敏性腸症候群のような機能性消化管障害；過敏性腸症候群；および機能性消化不良の治療における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明の他の態様は過活動膀胱の治療における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明の他の態様は咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症および間質性肺炎からなる群より選択される呼吸器系疾患の治療における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明の一態様はVR1が仲介する疾患を治療するため、ならびに急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛、および急性および慢性の炎症性疼痛、および呼吸器系疾患、ならびに他の上記疾患を治療するための、医薬の製造における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は治療の必要なヒトを含む哺乳動物に治療的に有効な量の前記で定義されたような式Ｉの化合物を投与することを含むVR1が仲介する疾患、および急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛、および急性および慢性の炎症性疼痛、および呼吸器系疾患、ならびに他の上記疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
本発明の他の態様はVR1が仲介する疾患を治療するため、ならびに急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経因性疼痛、および急性および慢性の炎症性疼痛、および呼吸器系疾患、ならびに他の上記疾患の治療するため、使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本明細書を通して、「治療」および「処置」なる用語は特に断りがなければ防止および予防を包含する。「治療する」、「治療上の」および「治療的に」なる用語はそれに応じて解されるべきである。
本明細書において、特に断りがなければ「阻害剤」および「アンタゴニスト」なる用語は、リガンドによる反応の発生を引き起こす変換経路を部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
特に断りがなければ、「疾患」なる用語はバニロイド受容体の活性と関係がある状態および疾患を意味する。
【００３２】
非医学的用途
治療上の薬剤としての使用の他に、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩はまた、新しい治療剤の研究の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるVR1が関連した活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化において薬理学的ツールとして有用である。
【００３３】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、活性成分として治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を、１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬組成物が提供される。
【００３４】
本組成物は経口投与に適した形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤；非経口注射剤(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)に適した形態、例えば滅菌した液剤、懸濁剤または乳剤；局所投与に適した形態、例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤；または直腸投与に適した形態、例えば坐剤である。
【００３５】
一般に、上記組成物は１種またはそれ以上の従来の賦形剤、薬学的に許容しうる希釈剤および／または不活性担体を使用して従来の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な１日量は経口投与で約0.01〜250mg／kg体重であり、非経口投与で約0.001〜250mg／kg体重である。
活性成分の典型的な１日量は幅広い範囲内で変動し、関連する適応症、治療されている病気の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、並びに使用されている特定化合物のような様々な要因に依存し、医師により決定される。
【００３６】
医薬組成物の例
哺乳動物において予防的または治療的に使用される式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩(以後化合物Ｘと称する)を含有する代表的な医薬投与形態を下記で説明する：
【表１】
2008524323.tif 000006
上記組成物は製薬分野でよく知られている従来の方法により得られる。
【００３７】
製造法
一般的な製造法
本発明の一態様は下記工程を含む式Ｉ(式中、R1〜R4、m、nおよびpは上記で定義された通りである)の化合物の製造法に関する：
【００３８】
【化４】
2008524323.tif 000007
a−ｉ）金属ハロゲン交換による式IIaの化合物のシアン化
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。シアン化物の生成はシアン化亜鉛とのパラジウム触媒反応を介して行なうことができる。
【００３９】
【化５】
2008524323.tif 000008
a−ii）式(IIc)の芳香族アミンをHCl、H2SO4またはTFAのような酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム中間体(III)を得、それをその場で二酸化硫黄と、また
は塩化銅の存在下で反応させて式IVのシアン化物を得る。
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。この反応で使用するのに適した溶媒は水、アセトン、有機酸 、例えば酢酸およびTFA、またはこれらの混合物である。温度は0〜10℃であり、反応時間は0.5〜30時間である。
【００４０】
【化６】
2008524323.tif 000009
b）式IVの芳香族シアン化物を加水分解して式Ｖのカルボン酸を得る。
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。酸性条件下で、適当な溶媒は水、塩酸、硫酸、またはこれらの任意の混合物である。別法として、それは水、またはメタノール、エタノール、イソ−プロパノールもしくはt−ブタノールのような有機溶媒、またはこれらの混合物中で好適な無機塩基と反応させることにより塩基性条件下で行なうことができる。温度は70〜100℃である。
【００４１】
【化７】
2008524323.tif 000010
c）金属ハロゲン交換し、次に二酸化炭素でカルボニル化して式Ｖの化合物を得る。
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。金属ハロゲン交換はアルキルリチウムまたはジアルキルマグネシウムを使用して行なうことができる。
この反応で使用するのに適した溶媒はエーテル、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキシン、またはこれらの混合物である。温度は−60〜−70℃であり、反応時間は１〜３時間である。リチウムまたはマグネシウム種は気体または固体としての二酸化炭素と反応させることができる。
【００４２】
【化８】
2008524323.tif 000011
d）式VIの芳香族塩化アシルを式VIIの適切に置換されたアミンと反応させる。
この反応は当業者に知られている方法で行なうことができる。この反応で使用するのに適した溶媒はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのような第三アミド；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジンのような芳香族およびヘテロ芳香族化
合物；もしくはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、またはこれらの混合物である。ヘテロ芳香族塩基、例えばピリジンおよびルチジン、または第三アミン、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような触媒もまた使用することができる。温度は10〜60℃であり、反応時間は3〜30時間である。
【００４３】
【化９】
2008524323.tif 000012
e) 式Ｖのカルボン酸を式VIIの芳香族アミンと反応させる。
この反応で使用するのに適した溶媒はジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのような第三アミド；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジンのような芳香族およびヘテロ芳香族化合物；もしくはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキシンのようなエーテル、またはこれらの任意の混合物である。ヘテロ芳香族塩基、例えばピリジンおよびルチジン、または第三アミン、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような触媒もまた使用することができる。温度は10〜60℃であり、反応時間は3〜30時間である。
【００４４】
中間体
本発明の他の態様は化合物2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸に関し、それはVR1が仲介する疾患の治療に適した化合物の製造における中間体として、特に式Ｉの化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【実施例】
【００４５】
本発明を次の実施例により詳しく説明する。一般に、
(ｉ) 特に断りがなければ、操作はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、周囲温度または室温、すなわち17〜25℃の範囲の温度で行なった；
(ii) 蒸発は真空下で回転蒸発により行ない、残留固体をろ過により除去した後に後処理を行なった；
(iii) (フラッシュ法による)カラムクロマトグラフィーはSilicycle社(カナダ・ケベック州)から入手したSilicycleシリカゲル(グレード230−400メッシュ、60Å、カタログ番号R10030B)において行ない、また高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)はC18逆相シリカ、例えばPhenomenex社のLuna C−18 100Å分取用逆相カラムにおいて行なった；
(iv) 1H NMRスペクトルはVarianまたはBruckerにおいて400または600MHzで記録した。
(ｖ) 質量スペクトルはエレクトロスプレー(LC−MS；LC：Waters 2790、カラム XTerra
MS C8 2.5μm 2.1×30mm、グラジエント緩衝液；H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA、MS：マイクロマスZMD//酢酸アンモニウム緩衝液)イオン化法を使用して記録した；
(vi) 収量は、示した場合必ずしも達成可能最大量ではない；
(vii) 中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は薄層クロマトグラフィー、HPLCおよび／またはNMR分析により評価した；
(viii) 下記の略語を使用した：
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
LC    液体クロマトグラフィー
MS    質量分析
ret. time     保持時間
AcCl    塩化アセチル
DCM    ジクロロメタン
DMAP    ジメチルアミノピリジン
DMF    メチルホルムアミド
EtOH    エタノール
EtOAc    酢酸エチル
EDC    1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU    O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl    塩酸
MeOH    メタノール
THF    テトラヒドロフラン。
【００４６】
〔中間体１〕2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸
【化１０】
2008524323.tif 000013
アセトン(250mL)中における2−メチル−5−アミノベンゾチアゾール(10.0g、61.1ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、濃HCl(13.5mL)を加えた。水(75.0mL)中におけるNaNO2(5.22ｇ、75.7ミリモル)の溶液を一度に最初の溶液に加えた。得られた混合物を３分間撹拌し、水(75.0mL)中におけるKI(20.4ｇ、123ミリモル)の溶液を加えた。混合物をさらに10分間撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをDCMおよびMeOHの9：1混合物に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機フラクションをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。得られたヨウ化物ZnCN2(7.17ｇ、61.1ミリモル)およびPd(PPh3)4(2.00ｇ、1.73ミリモル)をDMF(200mL)中で混合し、N2雰囲気下で12時間、100℃に加熱した。次に、溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液、次にブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してニトリルを得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−D)δ ppm 2.89 (s, 3H) 7.58 (dd, J＝8.40, 1.56Hz, 1H) 7.93 (d, J＝8.20Hz, 1H) 8.22 (d, J＝0.98Hz, 1H)；MS [M+] 計算値174.0、測定値174.8。6.70N HCl(150mL)中におけるニトリルの溶液を12時間還流した。溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成物をEtOHおよび水(15/85〜90/10)の混合物で溶離する逆相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(4.45ｇ、19.5ミリモル、３工程で32％)。1H NMR (600MHz, DMSO−D6) δppm 2.81 (s, 3H) 7.92 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.14 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.38 (s, 1H)；MS [M+] 計算値193.0、測定値193.8。
【００４７】
〔実施例１〕N−4−t−ブチルフェニル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(90.0mg、0.400ミリモル)をDMF (3.00mL)に溶解し、HATU(190mg、0.500ミリモル)、4−t−ブチルアニリン(75.0mg、0.500ミリモル)およびEt3N (0.100mL)を加えた。混合物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサンおよびEtOAc(9：1〜4：1)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(42.0mg、0.129ミリモル、32.0％)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO−D6)δppm 1.27 (s, 9H) 2.83 (s, 3H) 4.90−5.18 (br s, 1H) 7.36 (d, J＝8.98Hz, 2H) 7.71 (dd, J＝8.98, 2.73Hz, 2H) 7.96 (dd, J＝8.40, 1.76Hz, 1H) 8.16 (d, J＝8.40Hz, 1H) 8.51 (d, J＝1.37Hz, 1H) 10.31 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値325.0、測定値325.0。
【００４８】
〔実施例２〕N−4−シクロヘキシルフェニル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(100mg、0.440ミリモル)をDMF(5.00mL)に溶解し、HATU(190mg、0.500ミリモル)、4−シクロヘキシルアニリン(88.0mg、0.500ミリモル)およびEt3N(0.100mL)を加えた。混合物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサンおよびEtOAc(9：1〜4：1)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してほぼ純粋な生成物を得、それをヘプタンおよびEtOAcから再結晶して純粋な生成物(15.1mg、0.043ミリモル、10.0％)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO−D6)δppm 1.15−1.50 (m, 5H) 1.60−1.83 (m, 6H) 2.82 (s, 3H) 7.18 (d, J＝8.59Hz, 2H) 7.67 (d, J＝8.59, 2H) 7.94 (dd, J＝8.40, 1.76Hz, 1H) 8.14 (d, J＝8.40Hz, 1H) 8.48 (d, J＝1.56Hz, 1H) 10.30 (s, 1H)；MS [M+] 計算値350.2, 測定値351.0。
【００４９】
〔実施例３〕2−メチル−N−[2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(90.0mg、0.470ミリモル)をDCM (5.00mL)およびDMF(3.00mL)中の2−メチル−4−トリフルオロメチルアニリン(123mg、0.700ミリモル)、EDC(134mg、0.700ミリモル)およびDMAP(85.0mg、0.700ミリモル)と48時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜75/25)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(14.0mg、0.0400ミリモル、8.50％)を得た。1H NMR (600MHz, クロロホルム−D)δppm 2.42 (s, 3H) 2.89 (s, 3H) 7.50 (s, 1H) 7.54 (d, J＝8.45Hz, 1H) 7.85−8.05 (m, 3H) 8.32 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.41 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値351.0、測定値351.0。
【００５０】
〔実施例４〕2−メチル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.660ミリモル)をDCM(5.00mL)およびDMF(2.00mL)中の4−トリフルオロメチルアニリン(209mg、1.30ミリモル)、EDC(249mg、1.30ミリモル)およびDMAP(158mg、1.30ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜0/100)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(111mg、0.329ミリモル、50.0％)を得た。1H NMR (600MHz, クロロホルム−D)δppm 2.85 (s, 3H) 7.55 (d, J＝8.45Hz, 2H) 7.84 (d, J＝8.45Hz, 2H) 7.94 (dd, J＝8.45, 1.79Hz, 1H) 8.04 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.38 (d, J＝1.02Hz, 1H)；MS [M+H] 計算値337.0、測定値337.0。
【００５１】
〔実施例５〕2−メチル−N−[3−トリフルオロメチルフェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.660ミリモル)をDCM(5.00mL)およびDMF(2.00mL)中の3−トリフルオロメチルアニリン(209mg、1.30ミリモル)、EDC(249mg、1.30ミリモル)およびDMAP(158mg、1.30ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜50/25)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(58.1mg、0.173ミリモル、26.2％)を得た。1H NMR (600MHz, クロロホルム−D)δppm 2.83 (s, 3H) 7.33 (d, J＝7.94Hz, 1H) 7.45 (t, J＝7.94Hz, 1H) 7.85 (d, J＝7.94Hz, 1H) 7.90−7.96 (m, 1H) 8.03 (t, J＝8.19Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.39 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値337.0、測定値337.0。
【００５２】
〔実施例６〕2−メチル−N−[2−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.660ミリモル)をDCM(5.00mL)およびDMF(2.00mL)中の2−トリフルオロメチルベンジルアミン(228mg、1.30ミリモル)、EDC (249mg、1.30ミリモル)およびDMAP(158mg、1.30ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜50/25)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(123mg、0.350ミリモル、53.3％)を得た。1H NMR (600MHz, MeOD)δppm 2.85 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 7.29−7.35 (m, 1H) 7.43−7.50 (m, 2H) 7.59 (d, J＝7.68Hz, 1H) 7.87−7.92 (m, J＝8.71Hz, 1H) 8.03 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.31 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値351.0、測定値351.0。
【００５３】
〔実施例７〕2−メチル−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.660ミリモル)をDCM(5.00mL)およびDMF(2.00mL)中の4−トリフルオロメチルベンジルアミン(228mg、1.30ミリモル)、EDC(249mg、1.30ミリモル)およびDMAP(158mg、1.30ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜50/25)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(114mg、0.325ミリモル、49.2％)を得た。1H NMR (600MHz, MeOD)δppm 2.84 (s, 3H) 4.56 (s, 2H) 7.43 (d, J＝7.94Hz, 2H) 7.51 (d, J＝8.19Hz, 2H) 7.88 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.02 (dd, J＝8.45, 2.30Hz, 1H) 8.27−8.33 (m, J＝1.02Hz, 1H)；MS [M+H] 計算値351.0、測定値351.0。
【００５４】
〔実施例８〕2−メチル−N−[3−トリフルオロメチルベンジル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.660ミリモル)をDCM(5.00mL)およびDMF(2.00mL)中の3−トリフルオロメチルベンジルアミン(228mg、1.30ミリモル)、EDC(249mg、1.30ミリモル)およびDMAP(158mg、1.30ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜50/50)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(131mg、0.370ミリモル、57.0％)を得た。1H NMR (600MHz, MeOD)δppm 2.84 (s, 3H) 4.56 (s, 2H) 7.43 (s, 2H) 7.53 (d, J＝7.42Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.87 (dd, J＝8.45, 1.54Hz, 1H) 8.01 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.29 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値351.0、測定値351.0。
【００５５】
〔実施例９〕N−4−メトキシ−2−ナフチル−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(200mg、1.03ミリモル)をDCM(10.0mL)中の4−メトキシナフタレン−2−アミン(358mg、1.03ミリモル)、EDC(240mg、1.25ミリモル)およびDMAP(153mg、1.25ミリモル)と18時間混合した。混合物を濃縮し、生成物をヘプタンおよびEtOAc(95/5〜75/25)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(95.0mg、0.270ミリモル、27.0％)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO−D6)δppm 2.87 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.38−7.43 (m, 1H) 7.46 (d, J＝2.05Hz, 1H) 7.48−7.53 (m, 1H) 7.82 (d, J＝8.19Hz, 1H) 8.01−8.10 (m, 2H) 8.16 (d, J＝4.86Hz, 1H) 8.22 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.62 (d, J＝1.28Hz, 1H) 10.53 (s, 1H)；MS [M+H] 計算値349.0、測定値349.0。
【００５６】
〔実施例１０〜２１〕
下表に記載した2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(中間体１)および適切なアミンを使用して次の実施例を実施例１〜９の一般手順に従って製造した。
【表２】
2008524323.tif 000014
【表３】
2008524323.tif 000015
【表４】
2008524323.tif 000016
【００５７】
〔実施例２２〕N−4−t−ブチルフェニル−2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(430mg、1.89ミリモル)およびSeO2
(628mg、5.65ミリモル)をジオキサン(50.0mL)中で混合し、100℃に18時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、MeOH(10.0mL)に溶解した。NaBH4(214mg、5.65ミリモル)を加え、混合物を20分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(25.0mL)に溶解した。AcCl(599mg、7.60mL)、次にEt3N(769mg、7.60ミリモル)を加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をDCM(25.0mL)に溶解し、アニリン(1.06ｇ、11.3ミリモル)およびEt3N(218mg、2.15ミリモル)を加えた。混合物を30分間撹拌し、飽和NaHCO3溶液、次に1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してほぼ純粋な化合物(399mg、1.59ミリモル、84.0％)を得た。得られた生成物2−ヒドロキシメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.600ミリモル)をDCM(5.00mL)中の4−t−ブチルアニリン(173mg、0.900ミリモル)、EDC(110mg、0.900ミリモル)およびDMAP(134mg、0.900ミリモル)と12時間混合した。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をTHF(3.00mL)に溶解し、1N NaOH溶液(3.00mL)を加えた。混合物を１時間撹拌し、蒸発乾固した。生成物をヘプタンおよびEtOAc(80/20〜50/50)の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(43.1mg、0.130ミリモル、２工程で22.0％)を得た。1H NMR (600MHz, MeOD) δ ppm 1.22 (s, 9H) 4.90 (s, 2H) 7.30 (d, J＝8.70Hz, 2H) 7.50 (d, J＝8.70Hz, 2H) 7.89 (d, J＝8.45Hz, 1H) 8.04 (dd, 1H) 8.37 (d, J＝1.28Hz, 1H)；MS 計算値 [M+H] 341.0、測定値341.0。
【００５８】
〔実施例２３〕2−(ヒドロキシメチル)−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
実施例11の2−メチル−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド(280mg、0.9ミリモル)を10mLのジオキサンに溶解した。粉砕した二酸化セレン(485mg、4.37ミリモル、4.85当量)を加え、混合物を密封した管中で100℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、セライト(メタノールで洗浄した)を通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物を15mLのメタノールに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(105mg、2.78ミリモル、3.1当量)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物を逆相HPLC (水：アセトニトリル80：20〜5：95)により精製して生成物(105mg、0.24ミリモル、27％)をTFA塩として得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δppm 2.29 (s, 3H) 2.89 (t, J＝7.42Hz, 2H) 3.60 (t, J＝7.42Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.10 (d, J＝7.80Hz, 2H) 7.15 (d, J＝7.60Hz, 2H) 7.81 (dd, J＝8.40, 1.56Hz, 1H) 8.06 (dd, J＝8.40, 0.59Hz, 1H) 8.30 (dd, J＝1.76, 0.39Hz, 1H)；MS [M+H] 計算値327.1、測定値327.0。
【００５９】
〔実施例２４〕N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
実施例12の粗製N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド(約１ミリモル)を10mLのジオキサンに溶解した。粉砕した二酸化セレン(485mg、4.37ミリモル、4.85当量)を加え、混合物を密封した管中95℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、残留物を10mLのメタノールに溶解した。ホウ水素化ナトリウム(105mg、2.78ミリモル、3.1当量)を少しずつ加え、混合物を20分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物を逆相HPLC(水：アセトニトリル70：30〜50：50)により精製して生成物(87mg、0.2ミリモル、実施例12の製造を含む全収率20％)をTFA塩として得た。1H NMR (400MHz, MeOD)δppm 2.29 (s, 3H) 2.89 (t, J＝7.42Hz, 2H) 3.60 (t, J＝7.42Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.10 (d, J＝7.80Hz, 2H) 7.15 (d, J＝7.60Hz, 2H) 7.81 (dd, J＝8.40, 1.56Hz, 1H) 8.06 (dd, J＝8.40, 0.59Hz, 1H) 8.30 (dd, J＝1.76, 0.39Hz, 1H)；MS [M+H] 計算値331.1、測定値331.0。
【００６０】
薬理試験
1. hVR1 FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
hVR1(15,000細胞／ウェル)を安定に発現するトランスフェクトされたCHO細胞を黒色のクリアボトム384プレート(Greiner)において50μlの培地に播種し、加湿インキュベーター(37℃、2％CO2)で24〜30時間培養してから実験した。
続いて、培地を細胞プレートから反転させることにより取り出し、マルチドロップ(Labsystems)を使用して2μMのFluo−4を加えた。37℃および２％CO2の暗所でダイインキュベーション(dye incubation)を40分間行なった後、EMBLA(Scatron)を使用して存在する細胞外の色素を洗い流して細胞を40μlのアッセイ緩衝液(1 X HBSS、10mMのD−グルコース、1mMのCaCl2、10mMのHEPES、10 X 7.5％NaHCO3および2.5mMのプロベネシド)に入れた。
【００６１】
FLIPRアッセイ−IC50定量のプロトコル
IC50定量において、FLIPRフィルター１(em 520〜545nM)を使用して蛍光を記録した。細胞のベースラインを30秒間記録し、20μlの10を加え、試験化合物の半対数濃度を滴定して3μM〜0.1nMの細胞濃度を得た。データを２秒毎にさらに５分間集めてからVR1アゴニスト溶液：カプサイシンまたはMES(2−[N−モルホリン]エタンスルホン酸)緩衝剤(pH5.2)の50nM溶液をFLIPRピペットにより加えた。FLIPRを続けてデータをさらに４分間集めた。hVR1に対して拮抗作用を有する化合物は、カプサイシン添加に反応して細胞内カルシウムの増加を阻害する。その結果、蛍光シグナルが減少し、化合物を含まない緩衝剤コントロールと比較して低い蛍光値が得られた。データはFLIPRプログラムによりカプサイシン添加に関する曲線下で計算された蛍光の合計としてエクスポートした。各化合物について最大阻害率、HillスロープおよびIC50データを得た。
【００６２】
HEK T−REX hVR1を使用するFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
HEK T−REX hVR1 誘導性細胞を成分添加DMEM培地(10％FBS、２mMのグルタミン、5μg/mlのブラストサイジンおよび350μg/mlのゼオシン)で増殖した。HEK細胞を加湿インキュベーター(5％CO2および37℃)中、384−黒色のポリリシンをコートしたプレート(Costar)において選択物質を含まないDMEM培地で10000細胞／ウェル／50μlで24時間または5,500細胞／ウェルで48時間平板培養した。HEK T−Rex hVR1細胞を0.1μg/mlのテトラサイクリンで16時間誘導してから実験した。
【００６３】
続いて、培地を細胞プレートから反転させることにより取り出し、マルチドロップ(Labsystems)を使用して2μMのFluo−4を加えた。37℃および2％CO2の暗所でダイインキュベーションを30〜40分間行なった後、MicroplateWasher Skatron Embla 384を使用して存在する細胞外の色素を洗い流して細胞を25μlのアッセイ緩衝液(Ca++／Mg++／重炭酸ナトリウムを含まない1X HBSS、1mMのCaCl2および5mMのD−グルコース)に入れた。
【００６４】
FLIPRアッセイ−IC50定量のプロトコル
IC50定量において、FLIPRフィルター１(em 520〜545nM)を使用して蛍光を記録した。細胞のベースラインを10秒間記録し、12.5μlの試験化合物を加え、３倍濃度まで10種希釈して22.5μM〜0.1nMの細胞濃度を得た。データを２秒毎にさらに５分間集めてからVR1アゴニスト溶液：20nM(または50nM)カプサイシン溶液をFLIPRピペットにより加えた。FLIPRを続けてデータをさらに４分間集めた。hVR1に対して拮抗作用を有する化合物はカプサイシン添加に反応して細胞内カルシウムの増加を阻害する。その結果、蛍光シグナルが減少し、化合物を含まない緩衝剤コントロールと比較して低い蛍光値が得られた。データはFLIPRプログラムによりカプサイシン添加に関する曲線下で計算された蛍光の合計としてエクスポートした。各化合物について最大阻害率、HillスロープおよびIC50データを得た。
【００６５】
略語表
VR1    バニロイド受容体１
IBS    過敏性腸症候群
IBD    炎症性腸疾患
GERD    胃食道逆流症
HEPES    4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
EGTA    エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N',N'−テトラ酢酸
EMBLA    Molecular Devices社製のSkatronプレート細胞洗浄機
FLIPR    蛍光イメージングプレートリーダー
HBSS    ハンクス平衡塩溶液
MES    (2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸)水和物、Sigmaカタログ番号M−5287
NUT    栄養混合物F−12、細胞を培養するための培地
MEM    最少イーグル培地
【００６６】
結果
上記のアッセイで測定された典型的なIC50値は10μM以下である。本発明の一態様において、IC50は500nM以下である。
【表５】
2008524323.tif 000017
【国際調査報告】
2008524323.tif 000023
2008524323.tif 000024
2008524323.tif 000025
2008524323.tif 000026
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