(57)【要約】  本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、それらの医薬として許容される塩、鏡像異性的形態、ジアステレオマー及びラセミ酸塩、上記の化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに癌などの病気の抑制又は予防における上記の化合物の使用。
2008518883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008518883.tif 000022
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3又は−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2であり、全てのアルキル基は以下のものにより任意に置換され
−ＯＨ；−ＮＨ（アルキル）；−Ｎ（アルキル）2；−ヘテロシクリル；又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；
Ｒ3は、ヘテロシクリル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；且つ
Ｒ4は水素であり；或いは、
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎ）−６−イル部分を形成する｝
及び、それらの全ての医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物：
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；及び
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド。
【請求項４】
Ｒ1が−ＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物：
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；及び
２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド。
【請求項６】
式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物中のカルボキシル基
【化２】
2008518883.tif 000023
｛式中、Ｒ1は請求項１の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝を、式（ＩＶ）のアミド誘導体に変換し
【化３】
2008518883.tif 000024
｛式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物中のスルファニル基を対応するスルホキシド基に変換し、そのスルホキシド基を
ｃ）式（ＶＩ）の各アニリンにより置換し
【化４】
2008518883.tif 000025
｛式中、Ｒ3及びＲ4は、請求項１の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝、一般式（Ｉ）の化合物を得、
ｄ）必要に応じて、一般式（Ｉ）の当該化合物（（Ｃ）から得られた）を、医薬として許容される塩に変換する前記方法。
【請求項７】
医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として請求項１〜５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む薬剤。
【請求項８】
癌の処置のための請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
癌の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の使用。
【請求項１０】
癌の処置のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の１つ以上の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（２−アルキル−フェニル）−ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジンに関し、それらの製造のための方法、それらの薬剤を含む薬剤及びそれらの製造並びに医薬活性物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの置換二環式窒素複素環は、それらのタンパク質キナーゼ、並びにそれらのチロシンキナーゼ阻害活性に関する分野において知られている。国際公開第０２／０９０３６０号は、キナーゼ酵素阻害剤として過剰増殖性疾患の処置に有用なピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを開示する。
【０００３】
国際公開第０３／００００１１号は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、骨疾患、癌及び一般的なシグナル伝達疾患の処置のための、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンのリン含有誘導体を開示する。
【０００４】
国際公開第９６／１５１１２８号は、タンパク質チロシンキナーゼとして、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、細菌性感染症及び癌の処置のための６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを開示する。
【０００５】
上記の文献に文書化された進歩にも関わらず、改善された治療指数、例えば２、３例を挙げると、改善された活性、耐性、選択性又は安定性を有する新規な化合物が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
本誘導体は、一般式Ｉの新規化合物
【化１】
2008518883.tif 000003
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3又は−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2であり、全てのアルキル基は以下のものにより任意に置換され
−ＯＨ；
−ＮＨ（アルキル）；
−Ｎ（アルキル）2；
−ヘテロシクリル；又は
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；
Ｒ3は、ヘテロシクリル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；且つ
Ｒ4は水素であり；或いは、
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン（ｏｘａｔｈｉｉｎ）−６−イル部分を形成する｝
及び、それらの医薬として許容される塩である。
【０００７】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を示し、従って当該チロシンキナーゼにより介在される疾患の処置に有用であり得る。このチロシンキナーゼのファミリーは、ペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより、細胞シグナル伝達及び細胞増殖において重要な役割を果たす。チロシンキナーゼの不適切な活性化は、様々な疾病状態、例えば炎症性疾患、免疫学的疾患、ＣＮＳ疾患、又は腫瘍学的疾患又は、骨疾患に関与することが知られている。例えば、Ｓｕｓｖａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１（２０００）４８９−４９５；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７６（２０００）６１−１１９を参照のこと。
【０００８】
本発明の化合物は、例えば移植拒絶反応、炎症性腸症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン、脳卒中、骨粗鬆症、良性過形成及び癌、例えば結腸直腸癌、胸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸部癌、腎臓癌又は腎臓癌、白血病又はリンパ腫の予防及び治療、或いは対応する薬剤の製造において活性成分として用いることができる。
【０００９】
驚くべきことに、本発明の化合物は、当業界で知られた化合物と比較して、少なくともｓｒｃ−チロシンキナーゼに対して同じ活性を有しつつ、向上した代謝安定性及び／又は選択性を示すことが見出された。
【００１０】
本発明の対象は、式Ｉの化合物及び医薬として許容される塩及びそれらの鏡像異性的形態、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに病気、特に上記の病気及び疾患の抑制又は予防或いは対応する薬剤の製造における上記の化合物の使用である。
【００１１】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子を含む、飽和した、直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、並びにそれらの異性体、好ましくはメチル又はエチルを意味する。「任意に置換された」アルキル基は、非置換或いは１回又は可能であれば２回置換された上記のアルキル基である。好ましくは、このようなアルキル基は１回置換される。
【００１２】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロシクリル」という用語は、５〜１０の環原子を有する、単環又は二環式の芳香族又は非芳香環を意味し、それはＮ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である。このヘテロシクリル基は、アルキルで２又は数回任意に置換される。好ましくは、このヘテロシクリル基は、５又は６個の環原子を有する単環式飽和環であり、それはＮ又はＯから独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む。このヘテロシクリル基は、オキソ基又は上記のアルキル基により１又は２回任意に置換されることができる。このような複素環基の例は、ピロリジニル；メチルピロリジニル；イミダゾリル；ピラゾリル；２−メチル−ピラゾリル；ジメチル−ピラゾリル；ピペリジニル；メチル−ピペリジニル；モルホリニルであり、好ましくはピロリジニル及びモルホリニルである。
【００１３】
好ましくは、式Ｉ中の置換基Ｒ3は、−ＮＨ−に対してパラ又はメタ位に位置する。
【００１４】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルであり；当該アルキル基は、以下のものにより任意に一回置換される
−ＮＨ（アルキル）；
−ピロリジニル；又は
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００１５】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ピロリジニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3である｝。
【００１７】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルであり；当該アルキル基は、以下のものにより任意に一回置換される
−ＮＨ（アルキル）；
−ピロリジニル；又は
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ピロリジニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素である｝。
【００１９】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；且つ
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−ＣＨ3である｝。
【００２０】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素である｝。
【００２１】
このような化合物の例：
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；及び
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド。
【００２２】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；且つ
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニルである｝。
【００２３】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素である｝。
【００２４】
このような化合物の例：
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；及び
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド。
【００２５】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；且つ
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルである｝。
【００２６】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素である｝。
【００２７】
このような化合物の例：
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；及び
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3である｝。
【００２９】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルであり；当該アルキル基は、以下のものにより任意に１回置換され
−ＮＨ（アルキル）；
−ピロリジニル；又は
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００３０】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ピロリジニル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００３１】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニルである｝。
【００３２】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−メチレン−ピロリジニルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００３３】
このような化合物の例：
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル） −アミド；及び
２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２− トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２− イルメチル） −アミド。
【００３４】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、 −ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルである｝。
【００３５】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉの化合物
｛式中
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキルであり；
Ｒ3は、モルホリノ；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；又は
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり；且つ
Ｒ4は、水素であり；或いは
Ｒ3及びＲ4が隣接し、 それらが結合するフェニル環と共に４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル部分を形成する｝。
【００３６】
このような化合物の例：
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド；
２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）− アミド；及び
２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２− トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物の製造のための方法であり、ここでは
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物中のカルボキシル基
【化２】
2008518883.tif 000004
｛式中、Ｒ1は上記の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝を、式（ＩＶ）のアミド誘導体に変換し
【化３】
2008518883.tif 000005
｛式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物中のスルファニル基を対応するスルホキシド基に変換し、そのスルホキシド基を
ｃ）式（ＶＩ）の各アニリンにより置換し
【化４】
2008518883.tif 000006
｛式中、Ｒ3及びＲ4は、上記の式（Ｉ）に対して与えた意味を有する｝、一般式（Ｉ）の化合物を得、
ｄ）必要に応じて、一般式（Ｉ）の当該化合物（（Ｃ）から得られた）を、医薬として許容される塩に変換する。
【００３８】
一般式（Ｉ）の誘導体又はその医薬として許容される塩は、当業者により化学的に関連した化合物の調製に適用可能なものとして知られている任意の方法により調製することができる。式（Ｉ）の誘導体又はその医薬として許容される塩の調製に用いる場合、このような方法は、本発明の更なる特徴として提供され、以下の体表的な例であるスキーム１により示される。そこでは、特に明記しない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で与えた意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例中に記載する。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、例示した手順に類似した手順により得ることができる。
【００３９】
【化５】
2008518883.tif 000007
【００４０】
段階１：
式（ＩＩ）の置換アリールピルビン酸を、４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒドと縮合させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。このような縮合反応は、塩基性条件下で、例えば水若しくはメタノール（ＭｅＯＨ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ＤＢＵ）若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシレート（ｂｕｔｏｘｙｌａｔｅ）（ＫＯｔＢｕ）を用いて実施することができる。或いは、この縮合反応は、酢酸中で酢酸ナトリウムの存在下で実施する。反応温度は、室温（ＲＴ）から１５０℃の範囲である。
【００４１】
段階２：
式（ＩＩＩ）の適切なカルボン酸は、当業界で知られた標準的な手順により、式（ＩＶ）のアミド誘導体に変換することができる。例えば、第一に酸をカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルとの反応により活性化し、その後単離せずに適切な置換アミンと反応させる。この反応は、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又はＮＭＰのような不活性溶媒中で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で実施するのが最も良い。
【００４２】
段階３：
式（ＩＶ）のピリドピリミジンの位置２のメチルチオ或いは任意の他のアルキルチオ又はアリールチオ基は、酸化により適切な離脱基に変換し、対応する式（Ｖ）のスルホキシド又は対応するスルホンとすることができる。適切な試薬は、例えば−４０℃〜＋６５℃の温度範囲の、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような不活性溶媒中の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジンである。
【００４３】
段階４：
段階３からのスルホキシド又はスルホンを、精製形態又は粗生成物として式（ＶＩ）のアニリンと反応させて、式（Ｉ）の２−アニリノ置換ピリドピリミジンを得ることができる。この反応は、溶媒として過剰のアニリン中、或いはＣＨ2Ｃｌ2、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＪＭＳＯ）又はＮＭＰのような不活性溶媒中で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で実施することができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）のような酸を添加して反応を触媒することができる。ｍＣＰＢＡを前の酸化段階で用いた場合、粗反応混合物中に存在する形成したｍ−クロロ安息香酸は触媒としての役割を果たすことができる。
【００４４】
この反応順序の間に、置換基Ｒ2上のいくつかの官能基は、当業者に知られた適切な保護基の使用を必要とし得、それは記載した反応順序の終わりに開裂することができる。このような保護基の例は、二級又は一級アミン官能基の保護のためのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含むことができ、ラセミ体又は光学活性形態において存在することができる。ラセミ酸塩は、既知の方法により鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化により分離することのできるジアステレオマー塩は、光学活性酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸を用いた反応により、ラセミ混合物から形成される。或いは、鏡像異性体の分離は、商業的に入手可能なキラルＨＰＬＣ−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な無毒性の有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩としては、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されたもの、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸から誘導されたものが挙げられる。塩基付加塩としては、例えばアンモニウム、カリウム、ナトリウム及び水酸化四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されたものが挙げられる。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的安定性、化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、医薬化学者に周知の技術である。それは、例えばＳｔａｈｌ，Ｐ．ＨＥ．，ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｇ．，（編集者），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（ＶＨＣＡ），Ｚｕｒｉｃｈ（２００２）  ｏｒ  Ｂａｓｔｉｎ，ＲＪ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４（２０００）４２７−４３５に記載されている。
【００４７】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、薬剤、例えば医薬調製物の形態で用いることができる。医薬調製物は、経口、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、液体、エマルジョン又は懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、経直腸的、例えば坐剤の形態、或いは非経口的、例えば注入溶液の形態で行うこともできる。
【００４８】
上記の医薬調製物は、薬学的に不活性な無機担体又は有機担体を用いて、本発明の化合物を処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えばそのような担体、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルとして用いることができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの生成に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４９】
医薬調製物は、更に防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化物質を含むことができる。それらは、更に別の治療上価値ある物質を含むこともできる。
【００５０】
本発明の実施態様は、医薬として許容されるアジュバントと共に活性成分として１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤である。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾患の処置のための薬剤である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、炎症性疾患、免疫学的疾患、ＣＮＳ疾患、又は骨疾患の処置のための薬剤である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための薬剤である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾患の処置のための薬剤の製造のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、細胞シグナル伝達調整剤及び抗増殖剤としての１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、炎症性疾患、免疫学的疾患、ＣＮＳ疾患、又は骨疾患の処置のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５９】
医薬調製物は、例えば以下の手順を用いることにより得られた：
１．４．０ｇのガラスビーズを特注チューブＧＬ２５．４ｃｍに量り取る（ビーズはチューブの半分を満たす）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、スパチュラを用いて分散し、ボルテックスする。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（重量  ビーズ：ゼラチン＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．光から保護するためにアルミホイルでキャップ及びラップする。
５．製粉機用のカウンターバランスを準備する。
６．Ｒｅｔｓｃｈミル中で４時間、２０／ｓで製粉する（いくつかの物質に関しては、最大で２４時間３０／ｓで製粉する）。
７．４００ｇでの２分間の遠心分離により、受容バイアルに連結したフィルターホルダー上の２層のフィルター（１００μｍ）を用いてビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出液を計量用シリンダーに移す。
９．最終体積に達するまで或いは抽出液が透明になるまで、少ない体積（ここでは、１ｍｌの段階）で洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終体積まで満たし、均質化する。
【００６０】
上記の調製により、１〜１０μｍの粒径の式Ｉの化合物のマイクロ−懸濁液が得られる。この懸濁液は、経口適用に適しており、下記のインビボでの薬物動態学的試験に用いた。
【００６１】
薬剤活性：
ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼに対する阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の試験を用いることにより示された。
【００６２】
ＳＲＣ−阻害剤−試験のパラメーター：
【００６３】
【表１】
2008518883.tif 000008
【００６４】
【表２】
2008518883.tif 000009
【００６５】
【表３】
2008518883.tif 000010
【００６６】
【表４】
2008518883.tif 000011
【００６７】
材料：
【表５】
2008518883.tif 000012
【００６８】
【表６】
2008518883.tif 000013
【００６９】
両方のペプチドは、Ｚｉｎｓｓｅｒ  ＳＭＰ３５０ペプチド合成装置において、最適化した固相ペプチド合成プロトコル（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．Ｆｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２１（１９６２）４１２）により合成した。簡潔に説明すると、側鎖官能基に依存して、それぞれ一時的なピペリジン不安定型Ｆｍｏｃ−及び永続的な酸不安定型ｔｅｒｔ−Ｂｕ−、ＢＯＣ−及びＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−基で保護した２０倍過剰のアミノ酸を繰り返し結合することにより、１６０ｍｇ（２２．８μｍｏｌスケール）のＲｉｎｋ−Ｌｉｎｋｅｒ修飾ポリスチレン固相上で作製した。基質配列ＡＥＥＥＩＹＧＥＦＥＡＫＫＫＫを、Ｎ−末端付加的に、アミノカプリル酸及びグリシンを組み込んだ。Ｎ−末端の一時的保護基を開裂した後に、なお結合及び保護されているペプチドを、１．５倍量のＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−Ｒｅｄ  ６４０−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨから購入）及びトリエチルアミンで標識した。３時間後に、青い樹脂の溶出液が無色になるまで、ジメチルホルムアミド及びイソプロパノールで洗った。完全に保護及び標識されたペプチドを固相から除去し、８０％のトリフルオロ酢酸、１０％のエタンジチオール、５％のチオアニソール及び５％の水の混合物で処理することにより永続的な保護基から解放した。基質を、分取逆相ＨＰＬＣ生成により最終的に単離した。この精製により、１２．２ｍｇのＲＰ−ＨＰＬＣシグナルピークの純粋な青い物質（凍結乾燥物質（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ））を得た。ＭＡＬＤＩ質量分析により同定した［２７２０．０］。
【００７０】
【表７】
2008518883.tif 000014
【００７１】
【表８】
2008518883.tif 000015
【００７２】
ＡＴＰ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０，４−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）はＲｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ＭｇＣｌ2及びＭｎＣｌ2は、Ｍｅｒｃｋ Ｅｕｒｏｌａｂから購入し、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）はＰｉｅｒｃｅから購入し、３８４ウエル低容量蛍光プレートはＦａｌｃｏｎから購入した。
【００７３】
試験の説明：
第一に、酵素を、本発明の対応する量の阻害剤を用いて、１５℃で１５分間プリインキュベートする。次いで、リン酸化反応を、ＡＴＰ、ペプチド及びＰＴ６６を含む反応混合物を添加することにより開始し、その後振盪する。この反応の手順を、適切なウエルプレートリーダー中で、時間分解蛍光分光法を用いて直ちに測定する。
【００７４】
ＩＣ50値は、非線形曲線適合（ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔ）を用いることにより反応速度から得ることができる（ＸＬｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））。
【表９】
2008518883.tif 000016
【００７５】
腫瘍阻害に関するインビボ試験：
原発腫瘍を発生させるために、ＨＴ−２９結腸癌細胞（ＡＴＴＣ  ＨＴＢ−３８）（１００μｌの体積中に２．５ｘ１０6）を、１ｍｌの注射器と２６Ｇの針を用いて雌性ＳＣＩＤマウス（ＳＣＩＤベージュ（重症複合免疫不全/ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なベージュマウス））の左脇腹に皮下注入する。ＨＴ−２９細胞は元はＮＣＩから得ることができ、ワーキングセルバンク（ｗｏｒｋｉｎｇ ｃｅｌｌ ｂａｎｋ）に貯蔵されている。実験での使用の前に、細胞を解凍し膨張させる。９日目にマウスを処理群に指定する。グループ分け（ｎ＝１２マウス／群）するために、その動物をｃａ．１２０ｍｍ3／群の類似の平均原発腫瘍体積となるように無作為化する。試験化合物を、１日に１回、７．５％のゼラチンと０．２２％のＮａＣｌの懸濁液として、実際の体重に基づいて１０ｍｌ／ｋｇの投与体積で、経口投与する。１０日目に処理を開始し、試験最終日である３０日目まで実施する。皮下原発腫瘍を、腫瘍細胞移植後７日目から開始して週２回、電子キャリパーを用いて２次元（長さと幅）で測定する。原発腫瘍体積を、以下の式を用いて計算する：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）／２。更に、全ての動物の体重を、少なくとも週２回記録する。最後に、腫瘍の試験の終わりに、外植し計量する。
【００７６】
以下の実施例及び引用文献は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲に記載される。本発明の精神から逸脱することなく、記載する手順において変更がなされ得ることが理解される。
【実施例】
【００７７】
出発物質
ａ）  ３−（２−メチルフェニル）−２−オキソプロピオン酸
１５０ｍｌの５ＭのＨＣｌ水溶液中の１１ｇの２−アセチルアミノ−３−（２−メチル−フェニル）−アクリル酸を、２．５時間還流した。４００ｍｌの氷水を添加した後に、得られた懸濁液をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を高濃度炭酸ナトリウム溶液で３回洗い、水相をＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタンで再び抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を室温で一晩静置して（ｕｐｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）結晶化した。それをジクロロメタンに溶解し、ろ過し、６０℃で再び蒸発させた。暖かい残渣をアセトニトリルで処理し、白色の沈殿が生じるまで冷却した。ジクロロメタン／ヘキサン／アセトニトリル（６：２：２）からの再結晶により、４．２ｇの表題の生成物を得た。
【００７８】
ｂ）  ２−メチルスルファニル−６−ｏ−トリル−ピリド[２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
実施例ａ）からの１．０５ｇの生成物を、１１ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、０℃まで冷却した。２．００ｇの１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）を液滴により添加し、５分後に１．００ｇの４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒドを添加した。この混合物を８５℃で６時間加熱した。別の０．２ｇのケト酸ａ）を添加し、撹拌を１２時間継続した。この混合物を冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を１５０ｍｌの水に溶解した。ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した後、粗生成物を沈殿させ、ろ過により単離した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を粗生成物と混ぜ合わせた。ジクロロメタン／エーテルからの再結晶により、１．５ｇの表題の生成物を得た。
【００７９】
ｃ）  ２−メチルスルファニル−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
実施例ｂ）からの０．５０ｇの中間体を２ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、室温で０．２２１ｇのカルボニルジイミダゾールで処理した。１時間後に、０．１５９ｇのＮ−（２−アミノ−エチル）−メタンスルホンアミドをその混合物に添加し、２時間撹拌を継続した。２００ｍｌの塩水を添加し、第１のクロップの粗生成物をろ過により単離した。ろ液をジクロロメタンにより抽出し、有機相を蒸発させ、残渣を粗生成物と混ぜ合わせた。酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより、１２０ｍｇの表題の生成物を得た。
【００８０】
ｄ）（Ｒ）−２−｛[（２−メチルスルファニル−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例ｃ）と同様に、０．２５８ｇの（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈから購入）を用いる。
収量  ２０８ｍｇ
【００８１】
ｅ）  ２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルベンジリデン）−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
２０ｇのｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、６０ｇのＮ−アセチルグリシン及び１２ｇ酢酸ナトリウムを、６８．２ｇの無水酢酸中において８０℃で２２時間撹拌した。この混合物を１００ｍｌの氷水に注ぎ、沈殿をろ過し、水で洗った。収量が３５ｇの湿った粗生成物を、更なる精製を行わずに次の段階に進めた。
【００８２】
ｆ）  ２−アセチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸
実施例ｅ）からの生成物を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液中で、６０℃において１時間撹拌した。室温まで冷却した後、２．５ｇの活性炭を添加し、その混合物を２０分間撹拌し、その後ろ過した。ろ液を高濃度のＨＣｌの添加により、ｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた沈殿をろ過により単離し、水で洗い、減圧下で乾燥し、２４．８ｇの表題の生成物を得た。
【００８３】
ｇ）  ２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオン酸
実施例ｆ）の２４ｇの生成物を、１７５ｍｌの５ＭのＨＣｌに溶解し、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した生成物をろ過により単離した（２．０５ｇ）。ろ液から油相を分離し、それを静置して固め、別の１５．８ｇの表題の生成物を得た。
【００８４】
ｈ）  ２−メチルスルファニル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
０〜５℃の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例ｇ）からの３．２ｇの生成物を、４．２８ｇの１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）で５分間処理した。２．０５ｇの４−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒドを添加し、７０〜８０℃まで６時間加熱した。室温で更に１６時間撹拌を継続し、ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残渣を、７０ｍｌの高濃度の炭酸ナトリウム溶液と４０ｍｌの酢酸エチルに取り入れた。有機相を除去し、炭酸塩相を酢酸エチルで洗った。高濃度のＨＣｌの添加によりｐＨを１〜２まで調節し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発により１．１ｇの固体残渣を得、少量の酢酸エチル中での沸騰及びろ過により更に精製した。
１．０２ｇの表題の生成物を得た。
【００８５】
ｉ）  ２−メチルスルファニル−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
８ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の実施例ｈ）からの０．５ｇの中間体を、０．２７５ｇのカルボニルジイミダゾールを用いて室温で１時間処理した。２ｍｌのＤＭＦ中の０．２８３ｇのＮ−（２−アミノ−エチル）−メタンスルホンアミドをその混合物に添加し、１時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン溶出液を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
０．４９５ｇの表題の生成物を得た。
【００８６】
最終生成物
実施例１：
（Ｒ）−２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−６−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
０．５ｍｌのジクロロメタン中の実施例ｄ）からの７０ｍｇの中間体を、０〜５℃のジクロロメタン中の１．１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）の乾燥（硫酸ナトリウム）溶液で液滴により処理した。ＨＰＬＣにより酸化を観察し、３０分後に別の０．１当量のｍＣＰＢＡを添加した。酸化が完了した後に、過剰の過酸を数滴のジメチルスルファンの添加により急冷し、室温で１０分間撹拌した。０．５ｍｌのジクロロメタン中の２５ｍｇ（１．１当量）の３−アセトアミノ−アニリンを混合物に添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。
【００８７】
ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（８３０：１）の勾配を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより、Ｂｏｃで保護された表題の生成物が得られた。保護基の開裂は、エーテル中の１ｍｌのジクロロメタンと１ｍｌの１ＭのＨＣｌの混合物中での室温における３時間の撹拌により行った。この混合物を１５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、高濃度の重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして蒸発させた。表題の粗生成物を、酢酸エチル／エーテルからの結晶化により更に精製した。
収量  ２６ｍｇ。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：９，２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；９，０３（ｓ，１Ｈ）；８，５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８，１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８，００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７，８６（s,１Ｈ）；７，７３（d,１Ｈ）；７，２９−７，１０（ｍ，４Ｈ）；７，０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６，８５（ｄ，１Ｈ）；３，６０−３，４５（ｍ，１Ｈ）；３，３０−３，１３（ｍ，１Ｈ）；３，１０−２，９５（ｍ，１Ｈ）；２，９４−  ２，８２（ｍ，１Ｈ）；２，８２−２，７２（ｍ，１Ｈ）；２，０６（s, ３Ｈ）；２，００（s, ３Ｈ）；１，８７−１，５２（ｍ, ３Ｈ）；１，３５−１，２０（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
実施例２：
２−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸(２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
３ｍｌのジクロロメタン中の４５ｍｇのｍＣＰＢＡの乾燥（硫酸ナトリウム）溶液を、２ｍｌのジクロロメタン中の８０ｍｇの中間体ｉ）に、室温で液滴により添加した。３０分後に、６５．６ｍｇの４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４ラムダ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミン（国際公開第０４／４１８２３号に記載のとおりに調製した）を添加し、１６時間撹拌を継続した。この混合物を１０％の酢酸水溶液で洗い、有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカ／酢酸エチル上でクロマトグラフした。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、７５ｍｇの表題の生成物を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ０−ｄ６）：１０，５２（ｓ，１Ｈ）；９，４９（ｓ，１Ｈ）；８，８９（ｂｒ ｔ，１Ｈ）；８，３５（ｓ，１Ｈ）；８，２８（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）；７，８１（ｄ，１Ｈ）；７，７０（ｔ，１Ｈ）；７，６２（ｔ，１Ｈ）；７，４３（ｄ，１Ｈ）；７，１７（ｄ，１Ｈ）；７，０８（ｂｒ ｔ，１Ｈ）；４，７７（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）；３，８７（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）；３，３５−３，１５（ｍ，２Ｈ）；３，０５−２，９５（ｍ, ２Ｈ）；２，９０（ｓ， ３Ｈ）;
【００９１】
以下の実施例は、適切な出発物質を用い又は調製して、実施例１又は実施例２と類似の手順において調製した。
【００９２】
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【００９３】
【表１４】
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【国際調査報告】
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