(57)【要約】本発明は、テモゾロミドの単位投薬形態に関する。これら単位投薬形態は、特に、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少し、かつ患者のコンプライアンスを増すために十分に適している。本発明はまた、これら単位投薬形態で、患者における増殖性障害を処置するための方法に関する。本発明はさらに、これら単位投薬形態を含むキットに関する。本発明は、約１４０ｍｇのテモゾロミドを含む、改良されたテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。本発明はまた、約１８０ｍｇのテモゾロミドを含む、改良されたテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１４０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、テモゾロミドの単位投薬形態。
【請求項２】
約１８０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、テモゾロミドの単位投薬形態。
【請求項３】
処方物はカプセル剤である、請求項１または２に記載の単位投薬形態。
【請求項４】
前記カプセル剤は色でコードされている、請求項３に記載の単位投薬形態。
【請求項５】
前記１４０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤は、前記１８０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤と色が異なる、請求項４に記載の単位投薬形態。
【請求項６】
レジメンに対する患者のコンプライアンスを増すための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
神経膠腫を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
黒色腫、肺癌、リンパ腫、頭部の癌、頸部の癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌および食道癌からなる群のうちの少なくとも１つから選択される増殖性障害を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
神経膠腫を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；
（ｃ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｄ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２；
（ｅ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｆ）５６日周期において４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｇ）２８日周期において２１日間あたり８５ｍｇ／ｍ２；
（ｈ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２；
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｊ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり４００ｍｇ／ｍ２；
（ｋ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｌ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｍ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｎ）毎日１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｏ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２；
（ｐ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｑ）毎日１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｒ）成長因子との併用において、１４日周期において７日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｓ）成長因子との併用において、１４日周期において７日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記レジメンは、
（ａ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２、
からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
神経膠腫を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；および
（ｂ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
神経膠腫を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；および
（ｂ）ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
神経膠腫を有する患者を処置するための方法であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低い場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して中程度である場合、
（ｉ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｖ）５６日周期において４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して高い場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
黒色腫を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
黒色腫を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
黒色腫を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
肺癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
肺癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
肺癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
食道癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
食道癌を有する患者を処置するための方法であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７１】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
食道癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせを、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
請求項１に記載の単位投薬形態を含む、キット。
【請求項７６】
請求項２に記載の単位投薬形態をさらに含む、請求項７４に記載のキット。
【請求項７７】
請求項２に記載の単位投薬形態を含む、キット。
【請求項７８】
前記キットは、約５ｍｇ、２０ｍｇ、または１００ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態をさらに含む、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７９】
前記キットは、ブリスターパックである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８０】
前記キットは、ブリスターパックである、請求項７８に記載のキット。
【請求項８１】
前記単位投薬形態はカプセル剤である、請求項７９に記載のキット。
【請求項８２】
前記単位投薬形態はカプセル剤である、請求項８０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、テモゾロミドの単位投薬形態に関する。これら単位投薬形態は、特に、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少し、かつ患者のコンプライアンスを増すために十分に適している。本発明はまた、これらの単位投薬形態で、患者における増殖性障害を処置するための方法に関する。本発明はさらに、これらの単位投薬形態を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脳腫瘍は、悪性疾患全体のうちの約２％を占める。Ｓｔｕｐｐら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．，２０（５）：１３７５−１３８２（２００２）。１７，０００を超える症例が毎年米国で診断されており、約１３，０００例が死に関連する。悪性神経膠腫を処置するための標準的なプロトコルは、実現可能な場合、外科的切除による細胞減少、その後の放射線治療（ＲＴ）（アジュバント化学療法を伴うかもしくは伴わない）に関係する。Ｓｔｕｐｐら、前出。
【０００３】
脳腫瘍を処置するのに認可されている化学療法剤は、テモゾロミドである（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．米国ではＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）そして欧州ではＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商標名である）。テモゾロミドに対する化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミドである（特許文献１を参照のこと）。テモゾロミドまたはその代謝産物であるＭＴＩＣ（３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド）の細胞毒性は、主としてＤＮＡのアルキル化であると考えられている。アルキル化（メチル化）は、主に、グアニンのＯ６およびＮ７位で生じる。
【０００４】
Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセル剤は現在、米国で多形膠芽腫ならびに不応性未分化星状細胞腫と新たに診断された成人患者（すなわち、ニトロソウレアおよびプロカルバジンを含む薬物レジメンで疾患の進行を経験した初回再発の患者）の処置に適応される。Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標）は現在、欧州で、新たに診断された患者について悪性神経膠腫（多形膠芽腫または未分化星状細胞腫）を有する患者、ならびに標準的な治療後に再発もしくは進行を示している患者の処置について認可されている。
【０００５】
テモゾロミドを用いる神経膠腫を有する患者に対する代表的なレジメンは、２段階（併用段階（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｐｈａｓｅ）、その後の維持段階（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｐｈａｓｅ））からなる。併用段階では、患者に、ＲＴを併用して、４２日間、７５ｍｇ／ｍ２（１．８ｍ２と１．９ｍ２との間の体表面積（ＢＳＡ）を有する患者に対して約１４０ｍｇ）でテモゾロミドを経口投与する。表１を参照のこと。併用段階の完了の４週間後、患者に、６周期の維持処置を行う。第１の維持周期では、テモゾロミドは、５日間、１５０ｍｇ／ｍ２（１．８ｍ２と１．９ｍ２との間の体表面積（ＢＳＡ）を有する患者に対して約２８０ｍｇ）で１日１回投与され、その後２３日間処置は行われない。その後の各周期の最初の５日間、投薬量は２００ｍｇ／ｍ２（１．８ｍ２と１．９ｍ２との間の体表面積（ＢＳＡ）を有する患者に対して約３６０ｍｇ）に増大され得る。
【０００６】
現在、テモゾロミドのカプセル処方物は、５ｍｇ、２０ｍｇ、１００ｍｇまたは２５０ｍｇのテモゾロミドを含む。１５０ｍｇ／ｍｇ２の治療用量を考えると、１．８ｍ２と１．９ｍ２との間のＢＳＡを有する患者は、約２８０ｍｇのテモゾロミド投薬量を受容するために１日あたり４カプセルを摂取する必要がある（１×２５０ｍｇ、１×２０ｍｇおよび２×５ｍｇ）。表２を参照のこと。そのような高い錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は、テモゾロミドの自己投与が求められる治療に対する患者のコンプライアンスを乏しくし、したがって、その薬物の最適以下の治療利益を生じるようである。錠剤の適切な数を自己投与することに対する患者のコンプライアンスに影響を与え得る他の要因は、神経膠腫に対する処置レジメン（脳外科手術およびＲＴを含む）の強度である。さらに、患者が外科手術もしくはＲＴの副作用を軽減するため、または他の関連する状態を改善もしくは緩和するために摂取しなければならない可能性のある異なる薬剤の数は、既存の高い錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）をさらに悪化させる。さらに、患者は、極度の処置レジメンの結果として、認知障害および易感染性の神経学的状態の危険性がある。
【０００７】
したがって、テモゾロミドの単位投薬形態を改良する必要性がある。そのような改良された投薬形態は、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少し、かつ患者のコンプライアンスを増す。
【０００８】
【表１】
2008534692.tif 000002
【０００９】
【表２】
2008534692.tif 000003
【特許文献１】米国特許第５，２６０，２９１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、約１４０ｍｇのテモゾロミドを含む、改良されたテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。本発明はまた、約１８０ｍｇのテモゾロミドを含む、改良されたテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。これらの単位投薬形態は、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少し、かつ患者のコンプライアンスを増す。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記投薬形態は、カプセル剤の形態である。いくつかの実施形態において、上記カプセル剤は、色でコードされている。いくつかの実施形態において、上記１４０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤は、上記１８０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤と色が異なる。
【００１２】
本発明はまた、これらの単位投薬形態を投与することによって、レジメンに対する患者のコンプライアンスを増す方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、これらの単位投薬形態を用いて増殖性障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記増殖性障害は、神経膠腫、黒色腫、肺癌、リンパ腫、頭部および頸部の癌、卵巣癌、結腸直腸癌および／もしくは結腸癌または食道癌、あるいは他の固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、増殖性障害を処置する方法は、一定の投薬レジメンに従って上記単位投薬形態を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記レジメンは、上記患者から得られたサンプル中のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーター領域のメチル化状態に基づく。他の実施形態において、上記レジメンは、上記患者から得られたサンプルにおけるＭＧＭＴタンパク質の存在または非存在に基づく。他の実施形態において、上記レジメンは、上記患者から得られたサンプルにおいて検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性に基づく。他の実施形態において、上記レジメンは、上記患者から得られたサンプルにおけるＭＧＭＴのメッセンジャーＲＮＡの存在（またはレベル）に基づく。
【００１５】
本発明はまた、これらの単位投薬形態を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、上記キットは、両方の単位投薬形態を含む。いくつかの実施形態において、上記キットは、約５ｍｇ、２０ｍｇ、または１００ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記キットは、ブリスターパックである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書における本発明が完全に理解され得るために、以下の詳細な説明が記載される。
【００１７】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における通常の技量を有する者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似もしくは同等の方法および材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。材料、方法および実施例は例示のためのみであり、限定であることを意図しない。本明細書で引用されるすべての公報、特許および他の文献は、その全体が参考として援用される。
【００１８】
本発明をさらに規定するために、以下の用語および定義が本明細書に提供される。
【００１９】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」とは、テモゾロミド（ｔｅｍｏｌｏｚｉｍｉｄｅ）とともに患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリアまたはアジュバントをいう。
【００２０】
用語「色でコードされたカプセル」とは、そのカプセルの任意の部分または全体が着色され、その色が特定の意味を表す（例えば、与えられたカプセルの色がテモゾロミドの特定の投薬量を表す）カプセルをいう。
【００２１】
用語「処置する」または「処置」は、哺乳動物（例えば、ヒト）における細胞増殖性障害の症状を緩和（ｍｉｔｉｇａｔｅ）または軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）すること、あるいは細胞増殖性障害に関連する確かめられる測定の改善を意味すると意図される。
【００２２】
用語「患者」とは、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む動物をいう。
【００２３】
用語「増殖性障害」は、新生物であり得る。そのような新生物は、良性または悪性のいずれかである。
【００２４】
用語「新生物」とは、細胞の新規な異常増殖、または正常よりも速く再生する異常細胞の増殖をいう。新生物は、構造化されていない塊（腫瘍）を生じ、その塊は良性または悪性のいずれかであり得る。
【００２５】
用語「良性」とは、非癌性である（例えば、その細胞が周囲の組織に浸潤せず、離れた部位に転移もしない）腫瘍をいう。
【００２６】
用語「悪性」とは、癌性であり、転移性であり、隣接する組織に浸潤するか、またはもはや正常な細胞の増殖制御下にない腫瘍をいう。
【００２７】
用語「脳腫瘍」は、神経膠腫、多形膠芽腫、上衣腫；星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（ｎｅｕｒｏｇｌｉｏｍａ）、希突起膠腫および髄膜腫を含む。
【００２８】
用語「サンプル」とは、正常な組織もしくは腫瘍組織、脳組織、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、便、唾液リンパ、リンパ節、脾臓、肝臓、骨髄として得られ得るかまたはそれらから単離され得る標本、あるいはＭＧＭＴタンパク質もしくはＭＧＭＴ遺伝子の核酸を含む任意の他の生物学的生検をいう。
【００２９】
用語「ＭＧＭＴ」とは、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼをいう。ＭＧＭＴは、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）としても公知である。
【００３０】
用語「ＧＭ−ＣＳＦ」は、（ａ）Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８２：４３６０（１９８５）によって記載された、成熟した（すなわち、シグナルペプチドを欠く）ヒトＧＭ−ＣＳＦの配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有し、かつ（ｂ）天然のＧＭ−ＣＳＦに共通する生物学的活性を有する、タンパク質を意味する。
【００３１】
用語「アミノ酸配列の実質的な同一性」は、それらの配列が、同一であるか、または生物学的活性を実質的に損なわない１つ以上のアミノ酸の変化（欠失、付加、置換）によって異なることを意味する。
【００３２】
用語「キット」とは、本発明の単位投薬形態を含むための１つ以上の容器をいう。
【００３３】
（単位投薬形態）
本発明は、約１４０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含むテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。本発明はまた、約１８０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含むテモゾロミドの単位投薬形態を提供する。いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、経口投与に適している。
【００３４】
本発明の投薬形態において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、当該分野で周知のキャリアが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８０）を参照のこと）。そのような薬学的に受容可能なキャリアは、他の薬用因子、キャリア、遺伝的キャリア、アジュバント、賦形剤、不活性希釈剤、潤滑剤など（例えば、ヒト血清アルブミンまたは血漿調製物）を含み得る。固定油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた本発明で有用である。希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、アルギン酸、およびラクトースが挙げられる。不活性希釈剤の例としては、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が挙げられる。好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアは、無水乳酸、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびステアリン酸である。
【００３５】
本発明による単位投薬形態は、錠剤、丸剤、顆粒剤、分散性粉末またはカプセル剤の形態で調製され得る。好ましくは、上記単位投薬形態は、カプセル剤の形態である。いくつかの実施形態において、上記カプセル剤は、容易な識別のために色でコードされている。いくつかの実施形態において、上記１４０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤は、上記１８０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤と色が異なる。いくつかの実施形態において、各カプセル剤強度は異なる色を有し、したがってテモゾロミドの投薬量を示す。
【００３６】
（患者のコンプライアンスを増す方法）
本発明の単位投薬形態は、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少することによって患者のコンプライアンスを増すために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、約１４０ｍｇまたは１８０ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態を上記患者に投与することによって患者のコンプライアンスを増す方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、約５ｍｇ、２０ｍｇまたは１００ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態を投与する工程を包含する。
【００３７】
上記単位投薬形態は、投与レジメンおよび／または投与スケジュールにしたがって患者に投与され得る。投与レジメンおよび投与スケジュールの非限定的な例が、表３に示される。
【００３８】
【表３】
2008534692.tif 000004
表３の投与レジメンは、本発明の単位投薬形態を用いることによって単純化され得る。本発明の単位投薬形態を用いて推奨されるカプセル剤の組み合わせは、表４に示される。表４に列挙される２９種の日用量のうちの１８種において、本発明の推奨されるカプセル剤の組み合わせは、現在利用可能なカプセル剤の組み合わせよりも少ない。表５を参照のこと。重要なことに、本発明の推奨されるカプセル剤の組み合わせは、２種の日用量においてのみ増加する（表４と比べて表２の２５５ｍｇおよび３７０ｍｇを参照のこと）。投与レジメンを単純化することによって、患者の錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は有意に減少される。
【００３９】
特に、１日のレジメンあたり１９５ｍｇのテモゾロミドでの患者は、その治療的投薬量を達成するために現在のカプセル剤処方物のうちの８つを摂取する必要がある（すなわち、１×１００ｍｇ、４×２０ｍｇおよび３×５ｍｇ）。表２および５を参照のこと。しかし、本発明の単位投薬形態を用いると、その患者は、わずか４つの単位投薬形態を摂取する必要がある（すなわち、１×１８０ｍｇおよび３×５ｍｇ）。表４および５を参照のこと。別の例として、１日のレジメンあたり２８０ｍｇのテモゾロミドでの患者は、その治療的投薬量を達成するために現在のカプセル剤のうちの４つを摂取する必要がある（すなわち、１×２５０ｍｇ、１×２０ｍｇおよび２×５ｍｇ）。表２および５を参照のこと。しかし、本発明の単位投薬形態を用いると、その患者は、わずか２つの単位投薬形態を摂取する必要がある（すなわち、２×１４０ｍｇ）。表４および５を参照のこと。さらに別の例として、１日のレジメンあたり３８０ｍｇのテモゾロミドでの患者は、その治療的投薬量を達成するために現在のカプセル剤のうちの５つを摂取する必要がある（すなわち、１×２５０ｍｇ、１×１００ｍｇ、１×２０ｍｇおよび２×５ｍｇ）。表２および５を参照のこと。対照的に、その患者は、わずか３つの本発明の単位投薬形態を摂取する必要がある（すなわち、２×１８０ｍｇおよび１×２０ｍｇ）。表４および５を参照のこと。
【００４０】
表６は、本発明の単位投薬形態が患者の錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）をどのように減少するかをさらに示す。表６に示されるように、カプセル剤の数は、患者に本発明の投薬形態を与えた場合、４５種のレジメンのうちの２８種で小さい。表６を参照のこと。重要なことに、その数は、残りの１７種のレジメンのうちわずか８種で増加する。
【００４１】
【表４】
2008534692.tif 000005
【００４２】
【表５】
2008534692.tif 000006
【００４３】
【表６−１】
2008534692.tif 000007
【００４４】
【表６−２】
2008534692.tif 000008
【表６−３】
2008534692.tif 000009
（増殖性障害を処置する方法）
本発明の単位投薬形態は、患者における増殖性障害を処置するために使用され得る。増殖性障害としては、良性／悪性の腫瘍（例えば、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、脾臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌および／もしくは結腸癌、頭部および頸部の癌、黒色腫、癌腫、肉腫、リンパ腫、菌状息肉腫ならびに白血病あるいは他の血液学的悪性腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記方法は、神経膠腫、黒色腫、肺癌、リンパ腫、結腸直腸癌および／もしくは結腸癌、頭部および頸部の癌、または卵巣癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、上記方法は、神経膠腫を処置するために使用される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の単位投薬形態は、表３および４に示される投与レジメンのうちの１種にしたがって投与される。いくつかの実施形態において、上記投与レジメンは、２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態において、上記投与レジメンは、２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態において、上記投与レジメンは、１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の単位投薬形態は、神経膠腫を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、表３および４に示される投与レジメンのうちの１種にしたがって、神経膠腫を有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、上記投与レジメンは、２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態において、上記投与レジメンは、２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２である。他の好ましい実施形態において、上記投与レジメンは、１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、成長因子と併用して投与される。適切な成長因子としては、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、またはエリスロポエチンが挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な成長因子としては、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム、ヒトＧ−ＣＳＦ）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（過剰にグリコシル化された組換えダーベポエチンアルファ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（またＮｅｕｐｏｐｅｇとも商標がついている、ペグ化組換えフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、ＡｌｂｕｐｏｉｅｔｉｎTM（長時間作用性エリスロポエチン）、およびＡｌｂｕｇｒａｎｉｎTM（アルブミンＧ−ＣＳＦ、長時間作用性Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記成長因子は、Ｇ−ＣＳＦである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、併用療法において投与される。いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターと併用して投与される。上記ＰＡＲＰインヒビターは、本発明の単位投薬形態の投与前、その投与と同時、またはその投与後のいずれかに投与され得る。適切なＰＥＲＰインヒビターとしては、ＣＥＰ−６８００（Ｃｅｐｈａｌｏｎ；Ｍｉｋｎｙｏｃｚｋｉら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ，２（４）：３７１−３８２（２００３）に記載される）；３−アミノベンズアミド（３−ＡＢとしても公知；Ｉｎｏｔｅｋ；Ｌｉａｕｄｅｔら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３３（８）：１４２４−１４３０（２００１）に記載される）；ＰＪ３４（Ｉｎｏｔｅｋ；Ａｂｄｅｌｋａｒｉｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，７（３）：２５５−２６０（２００１）に記載される）；５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロン（ＩＮＨ（２）ＢＰとしても公知；Ｉｎｏｔｅｋ；Ｍａｂｌｅｙら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３３（６）：９０９−９１９（２００１）に記載される、ＧＰＩ  １５４２７（Ｔｅｎｔｏｒｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，２６（２）：４１５−４２２（２００５）に記載される）；１，５−ジヒドロキシイソキノリン（ＤＩＱとしても公知；ＷａｌｉｓｓｅｒおよびＴｈｉｅｓ，Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ，２５１（２）：４０１−４１３（１９９９）に記載される；５−アミノイソキノリノン（５−ＡＩＱとしても公知；Ｄｉ  Ｐａｏｌａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４９２（２−３）：２０３−２１０（２００４）に記載される；ＡＧ１４３６１（ＢｒｙａｎｔおよびＨｅｌｌｅｄａｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ，３２（Ｐｔ  ６）：９５９−９６１（２００４）；Ｖｅｕｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６３（１８）：６００８−６０１５（２００３）；およびＶｅｕｇｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３（４４）：７３２２−７３２９（２００４）に記載される）；ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ）；ＡＡＩ−０２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＫＵ−５９４３６（ＫｕＤＯＳ；Ｆａｒｍｅｒら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ＢＲＣＡ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ」，Ｎａｔｕｒｅ，４３４（７０３５）：９１７−９２１（２００５）に記載される）；ならびにＪａｇｔａｐら、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，３０（５）：１０７１−１０８２（２００２）；Ｌｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１５（９）：２２３５−２２３８（２００５）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４６（１４）：３１３８−３１５１（２００３）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１３（１５）：２５１３−２５１８（２００３）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１１（１７）：３６９５−３７０７（２００３）；ＬｉおよびＺｈａｎｇ  ＩＤｒｕｇｓ，４（７）：８０４−８１２（２００１）；Ｓｔｅｉｎｈａｇｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，���２（２１）：３１８７−３１９０（２００２））；ＷＯ  ０２／０６２８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＷＯ  ０２／０６２４７（Ｂａｙｅｒ）に記載されるもの；ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（以前はＧｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）によって開発されたＰＡＲＰインヒビター（ＷＯ９９／１１６４５（その全体が本明細書に参考として援用される）に記載されるＰＡＲＰインヒビターを含む）（「１，１１ｂ−ジヒドロ（１）ベンゾピラノ（４，３２−ｄｅ）イソキノリン−３（２Ｈ）オン」と称されるＰＡＲＰインヒビターを含む）（例えば、ＧＰＩ  １５４２７（「１０−（４−メチル−ピペラジン）−１−イルメチル）−２Ｈ−７−オキサ−１，２−ジアザベンゾ［ｄｅ］アントラセン−３−オン」と称される）；ＧＰＩ  １６５３９（「２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−オン」と称される）；ＧＰＩ２１０１６、ＧＰＩ  １６３４６およびＧＰＩ  １８１８０、ＧＰＩ  ６１５０、ＧＰＩ  １８０７８；ＧＰＩ  ６０００）、ならびに２−フェニル  ベンズイミダゾール  ４−カルボキサミド（ＷＯ／０９５２４３７９においてＡｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒによって記載されるものを含む）（例えば、１６ｔｈ  ＮＣＩ−ＥＲＯＴＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）１９９８  Ａｂｓ  １１６におけるものを含む）；Ａｇｏｕｒｏｎ  ９１ｓｔ  ＡＡＣＲ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）２０００，Ａｂｓ．５１６４（ＡＧ−０１４６９９、ＡＧ−１４３６１、ＡＧ−１４０７３を含む）、ならびにＫｕｄｏｓ’ｓ  ＫＵ５９４３６、ＫＵ−０６８７など、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（Ａｔａｓｅ）インヒビター（例えば、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６ＢＧ）またはＬｏｍｅｇｕａｔｒｉｂ  ［６−（４−ブロモ−２−チエニル）メトキシ］プリン−２−アミン］（別名ＰａｔｒｉｎＴＭまたはＰａｔｒｉｎ−２）（米国特許第６，０４３，２２８号（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＵＫ）に記載される））と併用して投与され、造血毒性を強める。Ｏ６ＢＧのようなＡｔａｓｅインビビターは、本発明の単位投薬形態の投与前、その投与と同時、またはその投与後のいずれかに投与され得る。
【００５０】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、制吐剤と併用して投与される。適切な制吐剤としては、Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ、Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ、Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ、Ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎまたは上記の少なくとも２種の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１つの投薬単位中で２ｍｇ〜１０ｍｇの活性な制吐物質の量、１つの投薬単位中で５ｍｇ〜８ｍｇの活性物質の量が特に好ましい。１日の投薬量は、一般的に、２ｍｇ〜２０ｍｇの活性物質の量を含み、特に好ましいのは、５ｍｇ〜１６ｍｇの活性な物質の量である。いくつかの実施形態において、ニューロキニン−１アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）（例えば、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ））が、単独で、またはステロイド（例えば、デキサメタゾン）と併用してのいずれかで、制吐剤と組み合わせて投与され得る。他の実施形態において、上記単位投薬形態は、ＮＫ−１アゴニスト単独と、またはステロイドと併用して投与される。特定の実施形態において、上記ＮＫ−１アンタゴニストは、米国特許第７，０４９，３２０号に記載されるＮＫ−１アンタゴニストのうちの１種以上の単独であるか、または５ＨＴ３インヒビターおよびステロイドのうちの１種以上との併用である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターと併用して投与される。
【００５２】
他の実施形態において、上記単位投薬形態は、別の抗腫瘍性因子とともに投与される。適切な抗腫瘍性因子としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロラセテート（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、Ｚｄ１８３９）、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、アザシチジン（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、およびこれらの混合物、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、他の抗癌剤（例えば、米国特許第５，８２４，３４６号、同第５，９３９，０９８号、同第５，９４２，２４７号、同第６，０９６，７５７号、同第６，２５１，８８６号、同第６，３１６，４６２号、同第６，３３３，３３３号、同第６，３４６，５２４号、および同第６，７０３，４００号（これらのすべてが参考として援用される）に開示されるもの）とともに投与され得る。
【００５４】
（ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態を評価するための方法）
テモゾロミドは、アルキル化剤として、ＤＮＡに結合することによって細胞死を引き起こす。このＤＮＡへの結合は、ＤＮＡのらせん構造を構造的にゆがめ、ＤＮＡの転写および翻訳を妨げる。正常細胞では、アルキル化剤の損傷作用は、細胞のＤＮＡ修復酵素（特に、ＭＧＭＴ）によって修復され得る。ＭＧＭＴのレベルは、腫瘍細胞によって（同じ型の腫瘍のうちでさえ）異なる。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、通常は変異も欠失もされない。それよりはむしろ、腫瘍細胞におけるＭＧＭＴの低いレベルは、後成的な改変に起因する；ＭＧＭＴプロモーター領域は、メチル化され、したがって、ＭＧＭＴ遺伝子の転写を阻害し、そしてＭＧＭＴの発現を妨げる。
【００５５】
米国特許出願公開第２００６０１００１８８号（その全体が参考として援用される）は、患者において癌を処置するための方法を開示し、その方法は、その患者のＭＧＭＴレベルに基づいて、改善された投与レジメンおよび／またはスケジュールにしたがってテモゾロミドを投与する工程を包含する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、上記投与レジメンは、患者から得られたサンプル中のＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づく。いくつかの実施形態において、上記メチル化状態は、ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されているかどうかの決定によって評価される。他の実施形態において、上記メチル化状態は、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルの定量的な決定によって評価される。他の実施形態において、上記メチル化状態は、ＭＧＭＴタンパク質が発現されるかどうかの決定によって評価される。さらに他の実施形態において、上記メチル化状態は、患者サンプルにおいて発現されたＭＧＭＴタンパク質のレベルの決定またはＭＧＭＴの酵素活性の測定によって評価される。
【００５７】
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されるかどうかの評価は、当業者に公知の任意の方法を用いて行われ得る。遺伝子または核酸のメチル化を検出するのに有用な技術としては、Ａｈｒｅｎｄｔら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：３３２−３３９（１９９９）；Ｂｅｌｓｉｎｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９５：１１８９１−１１８９６（１９９８），Ｃｌａｒｋら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２２：２９９０−２９９７（１９９４）；Ｈｅｒｍａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，９３：９８２１−９８２６（１９９６）；Ｘｉｏｎｇ  ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：２５３２−２５３４（１９９７）；Ｅａｄｓら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，２８：ｅ３２（２００２）；Ｃｏｔｔｒｅｌｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，３２：１−８（２００４）によって記載される技術が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）は、メチル化感受性の制限酵素の使用に依存せず、ＣｐＧ島内のＣｐＧ部位の実質的にいかなる群のメチル化状態も迅速に評価し得る。ＭＳＰ；Ｈｅｒｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３（１８）：９８２１−９８２６（１９９６）；Ｅｓｔｅｌｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：７９３−７９７（１９９９））を参照のこと、また、米国特許第５，７８６，１４６号（１９９８年７月２８日発行）；米国特許第６，０１７，７０４号（２０００年１月２５日発行）；米国特許第６，２００，７５６号（２００１年３月１３日発行）；および米国特許第６，２６５，１７１号（２００１年７月２４日発行）；米国特許第６，７７３，８９７号（２００４年８月１０日発行）を参照こと；これらの各々の全体が、参考として本明細書に援用される。ＭＳＰアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの初期改変（すべての非メチル化シトシンをウラシルに変換するが、メチル化シトシンは変換しない）、および非メチル化ＤＮＡと比べてメチル化シトシンに特異的なプライマーを用いるその後の増幅を必要とする。ＭＳＰは、わずか少量のＤＮＡを必要とし、所定のＣｐＧ島遺伝子座のうちの０．１％のメチル化対立遺伝子に感受性であり、そしてパラフィン包埋サンプルから抽出されたＤＮＡで行われ得る。ＭＳＰは、メチル化ＤＮＡを非メチル化ＤＮＡと区別するための示差的な制限酵素の切断に依存する、以前のＰＣＲベースのアプローチに固有の偽陽性の結果を排除する。この方法は非常に単純であり、そして少量の組織または少数の細胞で使用され得る。当業者によって理解されるように、ＭＧＭＴをコードする遺伝子がメチル化されていない場合、ＭＧＭＴタンパク質が発現され、そして本明細書の以下に詳述されるように（例えば、ＭＧＭＴ活性についてのウエスタンブロット、免疫組織化学的技術または酵素的アッセイによって）検出され得る。
【００５９】
患者サンプル中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するための本発明のこの実施形態に有用なウエスタンブロットアッセイの例示的な例は、Ｌｉらによる米国特許第５，８１７，５１４号（その全開示は参考として本明細書に援用される）に示されている。Ｌｉらは、天然のヒトＭＧＭＴタンパク質またはアルキル化されている活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質のいずれかに特異的に結合し得るモノクローナル抗体を記載した。
【００６０】
患者サンプル中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するための本発明のこの実施形態に有用な免疫組織化学的技術の例示的な例は、米国特許第５，４０７，８０４号（その全開示は参考として本明細書に援用される）に示されている。単細胞調製物（免疫組織化学的染色アッセイ）および細胞抽出物（イムノアッセイ）中のＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合し得るモノクローナル抗体が開示されている。細胞の画像のデジタル化と併用した蛍光の読み出しの使用が記載されており、患者およびコントロールサンプル（腫瘍生検サンプルが挙げられるが、これに限定されない）中のＭＧＭＴレベルの定量的測定を可能にする。
【００６１】
ＭＧＭＴタンパク質の酵素的活性を測定するのに有用な技術としては、Ｍｙｒｎｅｓら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，５：１０６１−１０６４（１９８４）；Ｆｕｔｓｃｈｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍ．，１：６５−７３（１９８９）；Ｋｒｅｋｌａｗら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２９７（２）：５２４−５３０（２００１）；およびＮａｇｅｌら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３２１（１）：３８−４３（２００３）（これらの全開示はその全体が参考として本明細書に援用される）によって記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
患者から得られたサンプル中に発現されたＭＧＭＴタンパク質のレベルは、例えば、ＭＧＭＴに特異的な抗体を用いるウエスタンブロットによって、ＭＧＭＴタンパク質を測定することによって評価され得る（例えば、米国特許第  ５，８１７，５１４号を参照のこと）。サンプル中に発現されたＭＧＭＴのレベルはまた、規定された数の患者の細胞で免疫組織化学的技術を用いてＭＧＭＴタンパク質を測定することによって評価され得る（例えば、ＭＧＭＴに対して特異的な標識された抗体を使用し、そのレベルと、ＭＧＭＴを発現することが公知である規定された数と同じ数の正常リンパ球によって発現されるＭＧＭＴのレベルとを比較する（例えば、有用な定量的免疫組織化学的アッセイの説明について、Ｙａｒｏｓｈによる米国特許第５，４０７，８０４号を参照のこと））。あるいは、ＭＧＭＴのレベルは、酵素的アッセイ（すなわち、ＤＮＡのＯ６またはＮ７グアニン位をメチル化する能力）によって評価され得る。これらの方法の各々において、発現されたＭＧＭＴタンパク質の測定されたレベルは、ＭＧＭＴを発現することが公知の正常リンパ球によって発現されるＭＧＭＴのレベルと比較される。患者のＭＧＭＴタンパク質レベルは、以下のとおりに分類される：低度＝正常リンパ球によって発現されたＭＧＭＴの０％〜３０％；中程度＝正常リンパ球によって発現されたＭＧＭＴの３１％〜７０％；および高度＝正常リンパ球によって発現されたＭＧＭＴの７１％〜３００％またはそれ以上。患者のＭＧＭＴレベルは、以下のとおりに分類される：低度＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の０％〜３０％；中程度＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の３１％〜７０％；および高度＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の７１％〜３００％またはそれ以上。
【００６３】
ＭＧＭＴの比活性が評価され得、以下のとおりに分類されるＭＧＭＴを発現することが公知の細胞株との比較のもとにされる：低度＝２０ｆｍｏｌ／ｍｇ未満；中程度＝２０〜６０ｆｍｏｌ／ｍｇ；または高度＝６０ｆｍｏｌ／ｍｇよりも大きい；ここで、ＭＧＭＴの比活性は、ＬＯＸ細胞において６ｆｍｏｌ／ｍｇ〜９ｆｍｏｌ／ｍｇであり、ＤＡＯＹ細胞において６０ｆｍｏｌ／ｍｇ〜１００ｆｍｏｌ／ｍｇであり、そしてＡ３７５細胞において８０ｆｍｏｌ／ｍｇ〜１５０ｆｍｏｌ／ｍｇである。
【００６４】
ＭＧＭＴのメチル化のレベルは、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のメチル化の定量的決定によって評価され得る。ＣＯＢＲＡと称される定量的技術（Ｘｉｏｎｇら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：２５３２−２５３４（１９９７））が、この決定において使用され得る。Ｅａｄｓら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２８（８）：ｅ３２（２０００）；米国特許第６，３３１，３９３号の「メチルライト（ｍｅｔｈｙｌ  ｌｉｇｈｔ）」技術もまた使用され得る。患者の細胞におけるＭＧＭＴをコードする遺伝子のメチル化のレベルは、ＭＧＭＴを発現することが公知である正常リンパ球の同等な数の細胞の、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のメチル化のレベルと比較される。当業者によって理解されるように、ＭＧＭＴを発現する正常リンパ球は、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルが低く；反対に、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルが高い細胞は、低レベルのＭＧＭＴタンパク質を発現する（例えば、Ｃｏｓｔｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２５）：１７２２８−１７２３７（１９９４）；Ｑｉａｎら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ，１６（６）：１３８５−１３９０（１９９５）を参照のこと）。患者のメチル化されたＭＧＭＴ遺伝子レベルは、以下のとおりに分類される：低度＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域中のＣｐＧのうち０％〜２０％がメチル化されている；中程度＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域中のＣｐＧのうち２１％〜５０％がメチル化されている；および高度＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域中のＣｐＧのうち５１％〜１００％がメチル化されている。
【００６５】
ＣＯＢＲＡは、少量のゲノムＤＮＡ中の特定の遺伝子座におけるＤＮＡメチル化レベルを定量的に決定するために使用され得る。制限酵素消化が、亜硫酸ナトリウムで処理したＤＮＡのＰＣＲ産物中の、メチル化依存性の配列相違を明らかにするために使用される。（Ｔａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６８６−６９０（１９９０）は、ヒトＭＧＭＴ遺伝子の単離およびその配列を記載している）。もとのＤＮＡサンプル中のメチル化レベルは、ＤＮＡメチル化レベルの広域スペクトルにわたって、線形定量的な（ｌｉｎｅａｒｌｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）様式で、消化されたＰＣＲ産物および消化されなかったＰＣＲ産物の相対量によって表される。この技術は、顕微解剖されたパラフィン包埋組織サンプルから得られたＤＮＡに対して信頼性をもって適用され得る。したがって、ＣＯＢＲＡは、使用の容易さ、定量的精度、およびパラフィン切片との適合性という強力な特徴を兼ね備える。
【００６６】
ＭＧＭＴ  ｍＲＮＡのレベルを評価するのに有用なＲＴ−ＰＣＲの例示的な例は、Ｗａｔｔｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７（９）：５６１２−５６１９（１９９７）に記載されている。簡潔に述べると、全細胞ＲＮＡが、イソチオシアン酸グアニジウムで細胞溶解し、その後、５．７Ｍ  ＣｓＣｌの勾配により２０５，０００×ｇで２．５時間遠心分離することによって単離される。ＲＮＡは、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＴＬ−１００分光光度計で、２６０ｎｍでの吸収を測定することによって定量される。全細胞ＲＮＡは、４０μｌの反応混合物を４２℃で６０分間インキュベートすることによって逆転写される。この反応混合物は、２００ｎｇのＲＮＡ；１×ＰＣＲ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ［ｐＨ８．３］、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭｍｇＣｌ２）；ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、およびｄＴＴＰ（各１ｍＭ）；２００ｐｍｏｌのランダムヘキサマー、４０ＵのＲＮａｓｉｎ、ならびに２４Ｕの鳥類の骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）から構成される。次いで、反応は、９９℃で１０分間のインキュベーションによって停止される。ＭＧＭＴ特異的ＰＣＲは、８０μｌの増幅反応緩衝液（１×ＰＣＲ緩衝液、２５ｐｍｏｌのｍｇＭＴ特異的プライマーおよび／またはコンロール配列、ならびに２ＵのＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ）を２０μｌの逆転写反応混合物に添加し、その後、９４℃で５分間のインキュベーション；９４℃で１分間、６０℃で１５秒間、および７２℃で１分間を３０サイクル；７２℃で５分間の最終的な伸長；そして４℃での急激な冷却、によって行われる。例えば、ＭＧＭＴ遺伝子のエキソン４からの上流プライマー配列（ｎｔ  ６６５〜６８４）が使用され得る。ヌクレオチド位置は、ｃＤＮＡ配列に由来し得る（Ｔａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６８６−６９０（１９９０））。コントロールプライマー配列が同一のｃＤＮＡ反応で使用され得る（例えば、ヒストン３．３遺伝子に対するプライマー）。分析のために、それぞれのＰＣＲ産物の１０％が、３％アガロースゲルによって分離され、エチジウムブロマイド染色によって可視化される。
【００６７】
（ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づいて神経膠腫を有する患者を処置する方法）
本発明の単位投薬形態は、神経膠腫を有する患者を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、サンプルにおけるメチル化されたＭＧＭＴ遺伝子の検出に基づく。神経膠腫を有する患者から得られたサンプルにおいてＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が検出される場合、投与レジメンは、２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２である。メチル化が検出されない場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施形態において、上記ＭＧＭＴ遺伝子は、ＭＳＰを用いて検出される。
【００６８】
他の実施形態において、投与レジメンは、ＭＧＭＴタンパク質の存在または非存在に基づく。ＭＧＭＴタンパク質の存在または非存在に基づくこれらの実施形態において、神経膠腫を有する患者から得られたサンプルにおいてＭＧＭＴタンパク質が検出されない場合、投与レジメンは、２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２であり；ＭＧＭＴタンパク質が検出される場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２から選択される。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施形態において、上記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質についてのウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを用いて検出される。
【００６９】
さらに他の実施形態において、投与レジメンは、サンプル中で検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは活性に基づく。患者から得られたサンプル中で検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度である場合、投与レジメンは、（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２である。ＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が中程度である場合、投与レジメンは、（ｉ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；または（ｉｖ）５６日周期において４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。患者から得られたサンプル中で検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が高度である場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２から選択される。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。
【００７０】
（ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づいて特定の増殖性障害を有する患者を処置する方法）
いくつかの実施形態において、上記単位投薬形態は、黒色腫、肺癌、リンパ腫、頭部の癌、頸部の癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌および食道癌（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される増殖性障害を有する患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、サンプル中のメチル化されたＭＧＭＴ遺伝子の検出に基づく。患者から得られたサンプルにおいてＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が検出される場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施形態において、上記ＭＧＭＴ遺伝子は、ＭＳＰを用いて検出される。
【００７１】
他の実施形態において、投与レジメンは、サンプル中のＭＧＭＴタンパク質の検出に基づく。ＭＧＭＴタンパク質が検出されない場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２から選択される。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施形態において、上記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質についてのウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを用いて検出される。
【００７２】
さらに他の実施形態において、投与レジメンは、サンプルにおいて検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは活性に基づく。患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、投与レジメンは、（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態において、上記サンプルは、腫瘍生検サンプルである。
【００７３】
（本発明の単位投薬形態を含むキット）
本発明の単位投薬形態は、キットに含まれ得る。そのキットは、任意の従来の形状であっても、薬学的に受容可能な材料で作製される当該分野で公知の形態（例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルまたはジャー、再度密封可能なバッグ（例えば、錠剤の「リフィル」の異なる容器への配置を保つため）、あるいは金属箔またはプラスチックホイル（例えば、パックの外へ押し出すための個々の用量を含むブリスターパック、または治療スケジュールにしたがって単位投薬形態を放出するように破いて開封し得るサシェ剤もしくはエンベロープ様容器））であってもよい。いくつかの実施形態において、上記キットはブリスターパックである。他の実施形態において、上記キットは、単一の投薬形態を市販するための１つよりも多い容器を含み得る。例えば、カプセル剤または錠剤は、ボトル中に含まれ得る、このボトルは次に箱内に含まれる、いくつかの実施形態において、上記キットは、気密である。いくつかの実施形態において、上記キットは、遮光性材料で作製される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、上記キットは、約５ｍｇ、２０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇまたは１８０ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態を含む。いくつかの実施形態において、上記キットはブリスターパックである。異なる投薬形態が、ブリスターパック中で互いに隣接して並んで列を成して、カプセル剤、錠剤または丸剤の形態で配置され得る。医師によって示される時間に、患者は、いずれの場合においても、短時間のうちに（特に、５秒以内に）各列からカプセル剤、錠剤または丸剤を首尾よく服用する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記キットは、ＦＤＡ認可のキットであり得る。いくつかの実施形態において、上記キットは、投与のための指示書が添付される。上記キットはまた、医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）の製造、使用または販売を管理する政府機関による所定の様式で容器に付随する通知が添付され、この通知は、組成物の形態またはヒト投与もしくは獣医用投与に関する機関による認可を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されたラベルか、または認可された製品挿入物であり得る。上記単位投薬形態はまた、調製され、適切な容器に配置され、そして示された条件の処置のためにラベルが付けられ得る。
【００７６】
本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例が示される。この実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる方法でも本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７７】
神経膠腫を有する患者を臨床試験に登録して、テモゾロミドによる処置を与えた。薬物を、表６の現在利用可能な推奨されるカプセル剤の組み合わせ（すなわち、５ｍｇ、２０ｍｇおよび１００ｍｇのカプセル剤）を用いて、７５ｍｇ／ｍ２，１５０ｍｇ／ｍ２または２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与した。日用量を、患者のＢＳＡによって決定した。この試験に登録した患者の大多数は、１．８〜２．０の範囲のＢＳＡを有していた（２８４名のうち１４９名）。錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）に関するデータを検討する際に、本発明者らは、約１４０ｍｇおよび／または１８０ｍｇのテモゾロミドの単位投薬量を加えることが患者の錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少するのに有益であることを予想外に発見した。表７を参照のこと。
【００７８】
表７に示されるように、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は、２４種の可能な投与レジメンのうちの１６種において、本発明の単位投薬形態を与えた患者について減少される。減少された錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は、１．８〜２．０の間のＢＳＡを有する患者において特に有意である。これらの患者について、錠剤の負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）は、可能な８種のレジメンのうちの６種で減少される。
【００７９】
【表７】
2008534692.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１４０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、テモゾロミドの単位投薬形態。
【請求項２】
約１８０ｍｇのテモゾロミドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、テモゾロミドの単位投薬形態。
【請求項３】
処方物はカプセル剤である、請求項１または２に記載の単位投薬形態。
【請求項４】
前記カプセル剤は色でコードされている、請求項３に記載の単位投薬形態。
【請求項５】
前記１４０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤は、前記１８０ｍｇのテモゾロミドカプセル剤と色が異なる、請求項４に記載の単位投薬形態。
【請求項６】
レジメンに対する患者のコンプライアンスを増すための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７】
神経膠腫を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
黒色腫、肺癌、リンパ腫、頭部の癌、頸部の癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌および食道癌からなる群のうちの少なくとも１つから選択される増殖性障害を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
神経膠腫を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；
（ｃ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｄ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２；
（ｅ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｆ）５６日周期において４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｇ）２８日周期において２１日間あたり８５ｍｇ／ｍ２；
（ｈ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２；
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｊ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり４００ｍｇ／ｍ２；
（ｋ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｌ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｍ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｎ）毎日１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；
（ｏ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２；
（ｐ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；
（ｑ）毎日１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｒ）成長因子との併用において、１４日周期において７日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｓ）成長因子との併用において、１４日周期において７日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
前記レジメンは、
（ａ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２、
からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
神経膠腫を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；および
（ｂ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
神経膠腫を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；および
（ｂ）ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
神経膠腫を有する患者を処置するための組成物であって、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低い場合、
（ｉ）２８日周期において５日間にわたって１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して中程度である場合、
（ｉ）２８日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）成長因子との併用において、２８日周期において５日間にわたって１日あたり３００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり７５ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｖ）５６日周期において４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して高い場合、
（ｉ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｉｉ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；または
（ｉｉｉ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２、
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
黒色腫を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
黒色腫を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
黒色腫を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
肺癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
肺癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
肺癌を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
リンパ腫を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
リンパ腫を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３９】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
リンパ腫を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４７】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
卵巣癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５２】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
卵巣癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５５】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
卵巣癌を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６０】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６３】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
結腸直腸癌および／もしくは結腸癌を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６６】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
食道癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が該患者から得られたサンプルにおいて検出される場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６８】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ＭＧＭＴ遺伝子は、メチル化特異的ＰＣＲを使用して検出される、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
食道癌を有する患者を処置するための組成物であって、ＭＧＭＴタンパク質が該患者から得られたサンプルにおいて検出されない場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７１】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記ＭＧＭＴタンパク質は、ＭＧＭＴタンパク質について、ウエスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素的アッセイを使用して検出される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
食道癌を有する患者を処置するための組成物であって、該患者から得られたサンプルにおいて検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性と比較して低度または中程度である場合、請求項１または２に記載の単位投薬形態、あるいはその組み合わせによって、以下からなる群：
（ａ）２１日周期において１４日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
（ｂ）１４日周期において７日間にわたって１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２；および
（ｃ）２８日周期において２１日間にわたって１日あたり１００ｍｇ／ｍ２；
から選択されるレジメンにおいて該患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７４】
前記サンプルは腫瘍生検サンプルである、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
請求項１に記載の単位投薬形態を含む、キット。
【請求項７６】
請求項２に記載の単位投薬形態をさらに含む、請求項７４に記載のキット。
【請求項７７】
請求項２に記載の単位投薬形態を含む、キット。
【請求項７８】
前記キットは、約５ｍｇ、２０ｍｇ、または１００ｍｇのテモゾロミドを含む１種以上の単位投薬形態をさらに含む、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７９】
前記キットは、ブリスターパックである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８０】
前記キットは、ブリスターパックである、請求項７８に記載のキット。
【請求項８１】
前記単位投薬形態はカプセル剤である、請求項７９に記載のキット。
【請求項８２】
前記単位投薬形態はカプセル剤である、請求項８０に記載のキット。
【国際調査報告】
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