(57)【要約】  医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分はＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル並びにそれらの混合物及び異性体からなる群から選ばれた直鎖又は分岐鎖部分を含む）を含む第１の成分を１０重量％〜９０重量％含む共晶組成物。この組成物は、また、脂溶性ビタミンの水溶性製剤を含む第２の成分を１０〜９０重量％含む。本発明の共晶組成物の製造方法も開示する。この方法は、所定量の第１の成分と所定量の第２の成分から混合物を形成させ、前記混合物を加熱して前記成分の少なくとも一方を溶融させ、そして前記成分を混合して共晶ブレンドを形成させる工程を含む。好ましい実施態様において、この方法は、共晶ブレンドを冷却する工程を更に含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分はＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル並びにそれらの混合物及び異性体からなる群から選ばれた直鎖又は分岐鎖部分を含む）を含む第１の成分１０重量％〜９０重量％未満；及び
ｂ．脂溶性ビタミンの水溶性製剤を含む第２の成分１０重量％超〜９０重量％
を含んでなる組成物（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づき、前記組成物は共晶組成物である）。
【請求項２】
前記直鎖又は分岐鎖部分がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、モノカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、モノカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びそれらの混合物からなる群から独立して選ばれた４個以下の直鎖又は分岐鎖部分を含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、モノカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びそれらの混合物からなる群から独立して選ばれた３個以下の直鎖又は分岐鎖部分を含む請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記第１の成分が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１の成分がブチル化ヒドロキシアニソールである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１の成分がアセチルサリチル酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の成分が２０〜７０重量％であり、前記第２の成分が８０〜３０重量％である（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１の成分が３０〜５０重量％であり、前記第２の成分が５０〜７０重量％である（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第１の成分が４０〜５０重量％であり、前記第２の成分が６０〜５０重量％である（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記共晶組成物の総重量に基づき、０．１重量％〜１０重量％未満の、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プソイドエフェドリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート、Ｃ12〜Ｃ18ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、Ｃ12〜Ｃ18ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群から選ばれた成分を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の成分がポリエチレングリコールでエステル化されたトコフェリル酸であり、前記ポリエチレングリコールが２００〜２０，０００の分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールが４００〜１５００の分子量を有する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリエチレングリコールが１０００の分子量を有する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ａ．医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル並びにそれらの混合物及び異性体からなる群から独立して選ばれた４個以下の直鎖又は分岐鎖部分を含む）を含む第１の成分３０〜５０重量％；及び
ｂ．ポリエチレングリコール（分子量４００〜１５００）によってエステル化されたトコフェリル酸を含む第２の成分７０〜５０重量％
を含んでなる組成物（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づき、前記組成物は共晶組成物である）。
【請求項１６】
前記第１の成分が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第１の成分がブチル化ヒドロキシアニソールである請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第１の成分がアセチルサリチル酸である請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第１の成分が４０〜５０重量％であり、前記第２の成分が６０〜５０重量％である（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記第２の成分がビタミンＥ  ポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
ａ．医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル並びにそれらの混合物及び異性体からなる群から選ばれた３個以下の直鎖又は分岐鎖部分を含む）を含む第１の成分３０〜５０重量％；及び
ｂ．ポリエチレングリコール（分子量４００〜１５００）によってエステル化されたトコフェリル酸を含む第２の成分７０〜５０重量％
を含んでなる液体ソフトゲル調合物（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づき、前記組成物は共晶組成物である）。
【請求項２２】
前記第１の成分が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、アセチルサリチル酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記第２の成分がビタミンＥ  ポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
ａ．ｉ）．医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分はＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル並びにそれらの混合物及び異性体からなる群から選ばれた直鎖又は分岐鎖部分を含む）を含む第１の成分を１０重量％〜９０重量％未満；及びｉｉ）脂溶性ビタミンの水溶性製剤を含む第２の成分を１０〜９０重量％（ここで百分率は前記第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）を含む混合物を形成させ；
ｂ．前記混合物を、前記成分の少なくとも一方を実質的に溶融又は流動化させるのに充分な時間、所定温度に加熱し；そして
ｃ．前記混合物を充分に混合して、実質的に流体の共晶ブレンドを形成させる
ことを含んでなる共晶組成物の製造方法。
【請求項２５】
前記温度が４０〜９５℃であり、前記時間が１分〜２４時間である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記温度が５０〜８０℃である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物が４０〜５０重量％の第１の成分及び６０〜５０重量％の第２の成分を含む（ここで百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づく）請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の成分が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、アセチルサリチル酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の成分がビタミンＥ  ポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
共晶ブレンドを冷却することを更に含む請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂溶性ビタミンの水溶性誘導体を含む共晶混合物又はブレンド、より詳しくは水溶性トコフェリル誘導体の共晶混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、多くの医学的に有用な化合物が処方箋又は店頭販売によって一般に入手可能であり、更に多くの化合物が毎年発見されている。しかし、これらの化合物又は薬物の臨床的使用は、その薬物の送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）手段が利用可能な場合に限って可能である。全身作用については、薬物は経口投与された後、胃腸管で吸収されることができる。更に、薬物送達システムが開発され使用された後、熟練した薬物調合者は多くの場合、薬物送達を最適化する目的で薬物送達法を改善又は再設計しようとするであろう。
【０００３】
活性薬物の経口剤形の開発は、溶解度の問題によって後押しされることが多い。調合薬（ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、即ち活性薬物化合物と他の不活性化合物及び成分との組合せは、一定の時間にわたって作用点に達する薬物化合物の量又は濃度に影響を及ぼすであろう。調合薬の組成は、胃腸管中における薬物化合物の可溶化に、結果として活性薬物化合物の血流への吸収の程度及び速度に直接影響を与えるであろう。更に、薬物の治療的価値は、吸収前における胃腸管への活性化合物の可溶化の速度及び程度に影響を与える、薬物送達システム自体からの薬用量の放出速度によって影響される。
【０００４】
溶解性が非常に低いか又は限られた薬物化合物を、「親油性」、「疎水性」又は最も難しい形態では「両親媒性」と称する。これらのカテゴリーの治療物質のいくつかの例は、イブプロフェン、ジアゼパム、グリセオフルビン、シクロスポリン、コルチゾン、プロリュウキン、エトポシド及びパクリタキセルである。このような化合物の溶解性を、結果として薬物の利用能を増加させるために、熟練した配合者は、補助溶剤、界面活性剤又は湿潤剤を使用して、活性薬物が溶解される胃液の液体環境の表面張力を低下させている。これらの物質は、より多くの薬物がより短時間で胃液に暴露されるように活性薬物をより速やかに湿潤させ、その溶解を向上させることができる。使用できる界面活性剤及び補助溶剤の一般的な型としては、陽イオン、陰イオン及び非イオン型、並びにポリエチレングリコール類のような補助溶剤が挙げられる。
【０００５】
種々の親水性治療物質は、一般に油／水エマルジョン系中で配合する。親油性薬物化合物のエマルジョン及び乳化は、医療業界においてよく知られている。これらの従来のエマルジョンは、トリグリセリドのような油中への親油性物質の増大された溶解性を利用する。それらの最も単純な形態において、水中油型エマルジョンは、界面活性剤の助けを借りて水性相に分散された油相中に可溶化された治療物質を含む。最近の進歩は、治療効果があるように充分に高い濃度である種の薬物を溶解させるために、溶剤としてα−トコフェロール及び他のトコフェロール類、トコトリエノール類又はこれらの化合物の誘導体を使用することであった。
【０００６】
ビタミン（Ｖｉｔａｍｉｎ）Ｅ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）、即ち、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートは、活性薬物化合物が水に難溶性である複合製剤、通常はエマルジョン又はミクロエマルジョン中に多くの賦形剤の１つとして使用されてきた。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）は、ポリエチレングリコール部分がビタミンＥ分子の環ヒドロキシルにコハク酸ジエステルによって結合したビタミンＥの水溶性誘導体である。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、両親媒性と同様な二面性、即ち、親水性及び親油性を有する非イオン性界面活性剤（ＨＬＢ＝１６〜１８）であると確認されている。
【０００７】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）は、また、いくつかの親油性薬物と同時投与する場合にバイオアベイラビィティを増大させると考えられる。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）は水に混和性であり、約２０重量％以下の濃度で水と溶液を形成する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）の水中濃度の増加につれて、より複雑な液晶相が発生し、例えば等方性球状ミセル（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｍｉｃｅｌｌａｒ）から等方性円筒状ミセル（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｍｉｃｅｌｌａｒ）及び六方晶系（ｈｅｘａｇｏｎａｌ）、六方晶系、混合六方晶系及び逆六方晶系、逆球状ミセル並びにラメラ相へと発達する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）は、約３８〜４１℃（１００〜１０６°Ｆ）の融点を有する。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）は、また、比較的高い結晶化度、高い分解温度及び良好な熱安定性を有する。ビタミンＥからの水溶性誘導体の製造方法は特許文献１により詳細に記載されており、その開示を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【０００８】
特許文献２は５０〜９９．９重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳと０．１〜５０重量％の親油性薬物成分とを含む固体医薬組成物を教示している。特許文献２は、シクロスポリン又は他の活性薬物成分がビタミンＥ  ＴＰＧＳ中に直接、薬物を溶融させることによって溶解された後に冷却及び固化されて真の分子固溶体を形成するので、この発明の固体ビタミンＥ  ＴＰＧＳ／薬物組成物は界面活性剤又はエタノールのような非蒸発補助溶剤を使用しないで済むことがこの発明の利点であることを開示している。
【０００９】
特許文献３は水に難溶性の活性物質とトコフェロール基材相中に前記活性物質を溶解させるのに充分な２０〜９５重量％のトコフェロール、アセテート、リノリエート、ニコチネート又はヘミスクシネート誘導体とを含むトコフェロール基材相；及び乳化剤としてビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）を含む第２相からなる乳剤組成物を開示している。
【００１０】
特許文献４は化学療法薬、トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレングリコール、界面活性剤及び水性相を含む油相及び水相を有するエマルジョン又はマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を開示している。特許文献４は、医薬組成物を、典型的には、化学療法薬をエタノール中に溶解させて化学療法薬溶液を形成することによって形成することを教示している。次に、α−トコフェロールを化学療法薬溶液に添加して、α−トコフェロール及び化学療法薬溶液を形成する。次いで、前記溶液からエタノールを除去し、界面活性剤が組み込まれた水性相を用い又は用いずにブレンドして、プレエマルジョンを形成する。経口送達のためには、プレエマルジョンは典型的には、ゼラチンカプセル中に封入する。
【００１１】
硬質シェル又は軟質シェルカプセル中に次に充填される液体の形態で治療薬を配合することによって得ることができる利点の１つは、ゼラチンカプセルは体内崩壊時間が短いため、治療薬の胃腸管によるより速やかな吸収を実現することである。
【００１２】
特許文献５は７０〜８５重量部のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマー中又は３０〜７６重量部のポリアルキレングリコールと７〜４０重量部の界面活性剤の混合物中の１５〜３０重量部の遊離酸型イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）の溶液を含む軟質ゼラチンカプセル剤を開示している。特許文献５は、更に、イブプロフェンの性質を損なわずに、３部までの１，２−プロピレングリコールを添加できることを開示している。１，２−プロピレングリコールは、加工性をより容易にし且つ溶解度を増大させるために使用される。
【００１３】
特許文献６は、３０重量％より多くの、溶解した遊離酸型イブプロフェン；約３０〜約６０重量％のポリエチレングリコール；及び約１０〜約３０重量％のポリビニルピロリドンを含む液体ソフトゲル調合物を開示している。この液体ソフトゲル組成物は、３０％より多いイブプロフェンをポリエチレングリコール及び少なくとも１０重量％の平均分子量約２，０００〜約５４，０００のポリビニルピロリドン中に溶解させることによって製造する。場合によっては、この調合物は、イブプロフェンのバイオアベイラビィティを増大させるために１〜約１０重量％の界面活性剤を更に含むことができる。適当な界面活性剤には、ｄ−α−トコフェリル、例えばＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから販売されているｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートがある。
【００１４】
【特許文献１】米国特許第２，６８０，７４９号
【特許文献２】米国特許第５，８９１，８４５号（１９９９年４月６日にＭｙｅｒｓに対して発行）
【特許文献３】米国特許第６，１９３，９８５号（２００１年２月２７日Ｓｏｎｎｅに対して発行）
【特許文献４】米国特許第６，４５８，３７３号（２００２年１０月１日にＬａｍｂｅｒｔらに対して発行）
【特許文献５】米国特許第４，６９０，８２３号（１９８７年９月１日にＬｏｈｎｅｒらに対して発行）
【特許文献６】米国特許第６，２５１，４２６号（２００１年６月２６日にＧｕｌｌａｐａｌｌｉに対して発行）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
前記方法では乳化された液体組成物を製造することはできるが、溶剤及び／又は乳化剤の１種又はそれ以上がゼラチンカプセル、特にソフトゲルカプセルに長期間にわたって悪影響を与えるおそれがある。従って、ソフトゲルカプセルに長期間にわたって悪影響を与えることのない、医薬として許容され得る活性物質を有効量含む液体ソフトゲル調合物に対するニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、医薬として許容され得る置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ12カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル並びにそれらの混合物及び異性体から選ばれた少なくとも１つの直鎖又は分岐鎖置換基又は部分を含む）を含む第１の成分を１０〜９０重量％及び脂溶性ビタミンの水溶性製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、好ましくはトコフェリル酸をポリエチレングリコールでエステル化することによって製造された水溶性トコフェロールエステル誘導体を含む第２の成分を１０〜９０重量％含む実質的に流体の共晶組成物であり、前記第１の成分と第２の成分の重量百分率は１００％に等しい。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明の共晶組成物の製造方法である。この方法は、第１の所定量の第１の成分と第２の所定量の第２の成分とを適当な容器中で合して混合物を形成させ、そして第１の成分と第２の成分とを混合して共晶ブレンドを形成させる工程を含む。好ましい実施態様において、この方法は更に、少なくとも一方の成分を、それを実質的に溶融させるのに充分な温度に充分な時間加熱し、そして共晶ブレンドを冷却する工程を含む。
【００１８】
有利なことに、本発明の共晶組成物は、室温において、即ちソフトゲルカプセルの取扱及び充填を容易にできる７７°Ｆ（２５℃）より高い温度において実質的に流体の状態にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、常態で固体の化合物の共晶組成物に関する。本明細書中で使用する用語「共晶組成物」又は「共晶混合物」は同義で使用し、混合物が混合物を構成する成分の融点よりも低い融点を有することを意味する。好ましくは、共晶混合物は、室温で２４時間後に、好ましくは４８時間後に１５重量％より多い流体組成物を含む、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＡＲ  ２０００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）を用いて２５℃の温度で測定した粘度が１０００〜２０００センチポアズ（ｃＰ）の組成物である。望ましくは、共晶混合物は、高濃度の医薬として許容され得る化合物を含むソフトゲル充填調合物中に使用できる。
【００２０】
本発明によれば、共晶組成物は置換Ｃ6〜Ｃ10アリール化合物（このアリール部分は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ12カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ12アルキル並びにそれらの混合物及び異性体から選ばれた少なくとも１つの直鎖又は分岐鎖置換基又は部分を含む）を含む第１の成分を含む。好ましくは、置換アリール化合物は４個以下の独立して選ばれた前記直鎖又は分岐鎖部分を含む。より好ましくは、アリール化合物はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、モノカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びそれらの混合物から独立して選ばれた直鎖又は分岐鎖部分で二置換又は三置換されている。好ましい実施態様において、二置換アリール化合物はＣ1〜Ｃ6カルボキシ、カルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6酸エステル又はＣ2〜Ｃ3アルカノイルオキシから選ばれた少なくとも１つの直鎖又は分岐鎖部分を含み、三置換アリール化合物は、ヒドロキシ、カルボキシ又はカルボキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選ばれた少なくとも１つの部分を有する。最も好ましくは、第１の成分は、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）又はそれらの混合物である。
【００２１】
共晶組成物は、脂溶性ビタミンの水溶性製品を含む第２の成分を含む。好ましい、脂溶性ビタミンの水溶性製品は、米国特許第２，６８０，７４９号（この開示全体を引用することによって本明細書中に組み入れる）に開示されたようなよく知られたビタミンＥ活性トコフェロール類の水溶性誘導体である。一般に、水溶性トコフェロール誘導体は、トコフェリル酸エステルをポリエチレングリコールでエステル化することによって製造する。ポリオキシエチレングリコール部分は分子量が２００〜２０，０００、好ましくは４００〜２０００、より好ましくは４００〜１５００であり、最も好ましくは脂溶性ビタミンの水溶性製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名ビタミンＥ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）として入手可能なビタミンＥ  ポリエチレングリコール１０００スクシネートである。ビタミンＥ  １０００  ＴＰＧＳ（登録商標）は非常に安定であり、標準状態では加水分解されない。
【００２２】
本発明の共晶混合物は、１０〜９０重量％の第１の成分と９０〜１０重量％の第２の成分、好ましくは２０〜７０重量％の第１の成分と８０〜３０重量％の第２の成分、より好ましくは３０〜５０重量％の第１の成分と５０〜７０重量％の第２の成分、最も好ましくは４０〜５０重量％の第１の成分と５０〜６０重量％の第２の成分を含み、前記百分率は第１の成分と第２の成分の総重量に基づき、百分率の合計又は和は１００％である。
【００２３】
前記調合物は実質的に流体の組成物になるが、当業者ならば、任意の所定の調合物中の本発明の共晶組成物は、共沸組成物の総重量に基づき、０．１〜１０重量％の他の成分を更に含むことができることがわかるであろう。このような他の成分の非限定的例としては以下のものが挙げられる：塩酸プソイドエフェドリン；塩酸ジフェンヒドラミン；分子量が２００〜２，０００、好ましくは３００〜６３０の範囲のポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのような溶剤；３５〜６５個のエチレンオキシド単位を有するポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアレート、１５〜２５個のエチレンオキシド単位を有するＣ12〜Ｃ18ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、１５〜４５個のエチレンオキシド単位を有するポリオキシエチレンステアレート、１５〜２５個のエチレンオキシド単位を有するＣ12〜Ｃ18ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体。
【００２４】
共晶組成物は、前記の２つの成分のみをそれぞれの重量百分率で用いると有利に製造できることが発見された。アルキル置換アリール化合物が遊離酸状態のイブプロフェンである場合に、１０重量％より多い第２の成分の存在は遊離酸状態のイブプロフェンの量を減少させないことは、意外であり、予期されない発見であった。米国特許第６，２５１，４２６号の教示を前提としたならば、当業者ならば、酸とポリエチレングリコールとの間にエステル化反応が起こることが予想されるために遊離酸の減少を予想したであろう。水溶性トコフェロール誘導体は健康にメリットがあり且つ当業者に知られた他の医薬として許容され得る薬剤と併用できることがよく認識されているので、これはかなり有利である。
【００２５】
本発明の共晶組成物は、第１の成分と第２の成分との混合物を適当な容器中で形成し、前記混合物を、少なくとも一方の成分を実質的に溶融又は流動化させるのに充分な時間、所定の温度に加熱し、そして実質的に流体の共晶ブレンドを形成するように前記混合物を充分に混合することによって製造できる。好ましくは、第１の成分を分散させるように、好ましくは可溶化するように、第２の成分は充分に溶融させる。望ましくは、混合物は１分〜２４時間の間、４０〜９５℃、好ましくは５０〜８０℃の温度に加熱する。加熱後、当業者に知られた方法及び装置を用いて成分を充分に混合して、実質的に流体の共晶ブレンドを形成する。混合後、共晶ブレンドは室温に冷却することができる。界面活性剤、溶剤又は他の医薬品のような任意成分を組み入れるのが望ましい場合には、このような任意成分は、加熱前に混合物に添加するか、或いは加熱後であって好ましくは冷却前に流動体共晶ブレンドに添加することができる。
【００２６】
別法として、本発明の共晶組成物は、所定量の第２の成分を、第２の成分を実質的に溶融又は流動化させるのに充分な時間、所定温度に加熱することによって製造できる。次いで、第１の成分を溶融第２の成分に添加し、実質的に流体の共晶ブレンドを形成するように充分に混合する。界面活性剤、溶剤又は他の医薬品のような任意成分を組み入れるのが望ましい場合には、このような任意成分は、第１の成分の溶融第２の成分への添加の前、添加と同時に又は添加後に溶融第２の成分に添加することができる。次に、混合物を、実質的に流体の共晶ブレンドを形成するように充分に混合する。混合後、共晶ブレンドを室温まで冷却する。この共晶ブレンドを次に、既知の方法で軟質ゼラチンカプセル中に組み入れる。
【００２７】
本発明の共晶組成物は、液体ソフトゲルカプセル剤の製造のための調合物に使用できる。従って、共晶組成物は、ワンピース（ｏｅｎ−ｐｉｅｃｅ）のゼラチンシース又はシェル中に封入する。先行技術において知られた種々のシース調合物は、本発明の共晶配合物の封入に使用できる。例えば、適当なシース調合物は、３５〜５０重量％のゼラチン；少なくとも２０重量％で、好ましくは４０重量％以下の可塑剤；及び２５〜５０重量％の水を含むことができる。これらの調合物は、カプセルの形態にし且つ乾燥させる場合には、４５〜７５重量％のゼラチン；２０〜４０重量％の可塑剤；及び５〜１５重量％の水からなるカプセルシースとなるであろう。
【００２８】
シース調合物は、風味調整剤、着色剤及水分保持剤のような他の成分を更に含むことができる。風味調整剤には、シース組成物の５重量％以下のキシリトール又はマルチトールのような非還元糖がある。適当な水分保持剤としては、セルロース、セルロース誘導体、澱粉、澱粉誘導体、植物ガム、非吸湿性単糖類、二糖類及び多糖類並びに二酸化珪素が挙げられる。種々のＦＤ＆Ｃ着色剤もまた、カプセルに所望の色を与えるために使用できる。
【００２９】
ソフトゲルカプセルは、既知の方法で、例えば、ゼラチンシース調合物の溶融塊を溜めからドラム上に供給して、間隔をあけて配置された２つの半溶融状態のゼラチンシート又はリボンを形成する回転ダイプロセスを用いて製造できる。これらのリボンをローラーの周囲に供給し、対向するダイキャビティを含む１対のローラーダイのニップ中に収束角で一緒にする。封入する充填調合物を、リボンのＶ字形ジョイナー中に供給する。ゼラチンリボンをダイの間に連続的に運搬し、充填調合物の一部をダイキャビティ内側のシートの間に閉じこめる。次いで、２枚のシートを一緒にプレスし、各ダイの周囲で切り取る。それにより、シートの対向する縁が合流して、閉じこめられた医薬品の周囲に連続ゼラチンシースを形成する。次に、カプセルを形成するセグメントから切り取られたゼラチンの部分を、リサイクルのために回収し、軟カプセルを乾燥させる。
【００３０】
消費者に受け入れられるためには、ソフトゲルカプセルは、容易に飲み込めるサイズでなければならない。一般に、カプセルが受け入れられる程度に小さい寸法であるためには、カプセルの充填サイズは６００ｍｇ未満、好ましくは５００ｍｇ又はそれ以下であろう。イブプロフェンのような活性物質の有効投与量は通常は少なくとも１００〜１７５ｍｇ、好ましくは２００ｍｇである。有利なことに、水及び充填容量を増大させる他の成分を組成物に含ませずに、第１の成分及び第２の成分のみから、さらさらした共晶混合物を製造できる。
【実施例】
【００３１】
本発明を、以下の具体的な実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例は、実例となる実施態様であり、本発明を限定することを目的とせず、添付した「特許請求の範囲」の範囲及び内容において広範に解釈すべきであることを理解されたい。実施例中の全ての部及び百分率は、特に断らない限り、重量基準である。
【００３２】
実施例１
サンプルの製造に際して、水溶性型のビタミンＥ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅから入手可能なビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ）９．８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）から入手可能）０．２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、Ｍｉｎｉ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒ  ＭＶ１（ＩＫＡ  Ｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ）から入手可能）を用いて２２００ｒｐｍの速度で１分間混合した。
【００３３】
サンプルをオーブンに戻した。１８時間後、オーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温において白色のろう状固体であった。
【００３４】
実施例２
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．６ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ０．４ｇをこのボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。ブレンドは室温において白色のろう状固体であった。
【００３５】
実施例３
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．４ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ０．６ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色のろう状固体であった。
【００３６】
実施例４
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．２ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ０．８ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色のろう状固体であった。
【００３７】
実施例５
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  １．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色のろう状固体であった。
【００３８】
実施例６
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ８．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ２．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらしており、顕著なヘイズ及び曇りがなく、帯黄色の外観を有していた。４８時間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００３９】
実施例７
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ７．５ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ２．５ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。４８時間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００４０】
実施例８
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ７．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ３．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。２７ヶ月後に、サンプルは安定しており、さらさらしていた。
【００４１】
実施例９
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ６．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ４．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。２７ヶ月後に、サンプルは安定しており、さらさらしていた。
【００４２】
実施例１０
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ５．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ５．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。２７ヶ月後に、サンプルは安定しており、さらさらしていた。
【００４３】
実施例１１
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ４．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ６．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。サンプルは７２時間後に結晶化し始めた。
【００４４】
実施例１２
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ３．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ７．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。サンプルは７２時間後に結晶化し始めた。
【００４５】
実施例１３
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ２．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ８．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。サンプルは７２時間後に結晶化し始めた。
【００４６】
実施例１４
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  １．５ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ８．５ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。２４時間後にサンプルは結晶化し始めた。２７ヶ月後に、サンプルの上部２５％は液体であり、底部７５％は固体であった。
【００４７】
実施例１５
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  １．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ９．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、黄色の外観を有していた。サンプルは７２時間後に結晶化し始めた。
【００４８】
実施例１６
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  １０００  ＮＦ  ０．８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ９．２ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色固体であった。
【００４９】
実施例１７
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ０．６ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ９．４ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色固体であった。
【００５０】
実施例１８
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ０．２ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでＢＨＡ  ９．８ｇをこのボトルに加えた。ブレンドは室温において白色固体であった。
【００５１】
実施例１９
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン１．０ｇをこのボトルに加えた。室温に冷却後、ブレンドは結晶化した。
【００５２】
実施例２０
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ８．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン２．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。１２時間後、ブレンドは結晶化し始めた。
【００５３】
実施例２１
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ７．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン３．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。室温で４８時間後、サンプルは結晶化し始めた。
【００５４】
実施例２２
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ６．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン４．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。２７ヶ月後に、サンプルは安定しており、さらさらしていた。
【００５５】
実施例２３
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ５．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン５．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。２７ヶ月後に、サンプルは安定しており、さらさらしていた。
【００５６】
実施例２４
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ４．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン６．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。４８時間後に、サンプルは結晶化し始めた。
【００５７】
実施例２５
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ３．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン７．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。４８時間後に、サンプルは結晶化し始めた。
【００５８】
実施例２６
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ２．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン８．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。４８時間後に、サンプルは結晶化し始めた。
【００５９】
実施例２７
以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  １．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン９．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。４８時間後に、サンプルは結晶化し始めた。
【００６０】
実施例２８
以下の実施例は、本発明の共晶ブレンドに対する水の影響を示す。以下の点が異なる以外は、前記実施例１の方法に従った：Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ９ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでナノピュア水１ｇをこのボトルに加えた。冷却後、ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。この時点で、イブプロフェン０．２５ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。
【００６１】
実施例２９
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ８．７５ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにイブプロフェン０．２５ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。１時間後、サンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。この時点で、Ｎａｎｏｐｕｒｅ水１ｇをボトルに加えた。サンプルをオーブンに戻した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。
【００６２】
実施例３０
以下の点が異なる以外は、前記実施例２９の方法に従った：  Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトルに量り入れ、次いでイブプロフェン１．０ｇをこのボトルに加えた。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。
【００６３】
実施例３１
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ９．０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水１．０ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。サンプルは室温で固体であった。この時点で、イブプロフェン１．０ｇをサンプルに加えた。加熱及び混合を繰り返した。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。２９ヶ月後、サンプルは安定であって、さらさらしていた。
【００６４】
実施例３２
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８．７ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＰＥＧ  １０００  を０．３ｇ加えた。次に、Ｎａｎｏｐｕｒｅ水１ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドはさらさらして透明であり、淡黄色の外観を有していた。ＰＥＧ  １０００の更なる添加は、サンプルの粘度低下に影響がなかった。
【００６５】
実施例３３
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。サンプルは室温でゲルであった。この時点で、メチルパラベン１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。サンプルは室温でゲルであった。メチルパラベンの後添加は、サンプルの粘度低下に影響がなかった。
【００６６】
実施例３４
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。サンプルは室温でゲルであった。この時点で、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。ＳＡＩＢの後添加は、サンプルの粘度低下に影響がなかった。
【００６７】
実施例３５
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。サンプルは室温でゲルであった。この時点で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＡＢＩＴＥＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＷＩ）から商品名Ｃａｐｔｅｘ  ３００として入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。Ｃａｐｔｅｘ  ３００の後添加は、ブレンドの粘度低下に速やかには影響を及ぼさなかった。２７ヶ月後に、サンプルは曇っており、流動性であり、且つ粘度が高かった。
【００６８】
実施例３６
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。この時点で、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。ＢＨＴの後添加は、ブレンドの粘度低下に影響がなかった。
【００６９】
実施例３７
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであり、外観が暗赤色であった。ＴＢＨＱの後添加は、サンプルの粘度低下に対して速やかには影響を及ぼさなかった。２７ヶ月後、ブレンドはさらさらしていた。
【００７０】
実施例３８
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。この時点で、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ；Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。ＤＥＰの後添加は、サンプルの粘度低下に対して速やかには影響を及ぼさなかった。２７ヶ月後、ブレンドは曇っており、流動性であり、且つ粘度が高かった。
【００７１】
実施例３９
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。この時点で、Ｇｒｉｓｉｏｆｕｌｖｉｎ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。Ｇｒｉｓｉｏｆｕｌｖｉｎの後添加は、サンプルの粘度低下に影響がなかった。
【００７２】
実施例４０
サンプルの製造に際して、Ｅａｓｔｍａｎ  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＮａｎｏｐｕｒｅ水２ｇを加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。この時点で、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なビタミンＥ  ポリエチレングリコール４００スクシネート（ＴＰＧＳ  ４００）１．０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻し、１８時間後にオーブンの電源を切った。サンプルを室温まで冷却させた後、取り出した。ブレンドは室温でゲルであった。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ４００の後添加は、サンプルの粘度低下に影響がなかった。
【００７３】
実施例４１
サンプルの製造に際して、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ８ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れ、次いでこのボトルにＴＰＧＳ  ４００を１ｇ加えた。ボトルをシールしてから、オーブン中に入れた。オーブン温度は８０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出し、ボルテクサーを用いて徹底的に混合した。サンプルをオーブンに戻した。１８時間後にオーブンの電源を切り、サンプルを室温まで冷却させた。サンプルは室温において白色のろう状固体であった。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の共晶混合物が長期間にわたって実質的に液相にとどまるだけでなく、意外にも遊離酸型のイブプロフェンの量に影響を与えないことを示している。
【００７５】
実施例４２
３６ヶ月後、実施例３１の組成物を、サンプル中に存在する遊離酸型のイブプロフェンの量を求めるために評価した。イブプロフェンの分析は、逆相ＨＰＬＣを用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００を用いた紫外線検出によって行った。この方法は、Ｃ１８カラムと共に勾配系を用いた。サンプル中のイブプロフェンの量は１０．０重量％であることが測定された。
【００７６】
実施例４３
３６ヶ月後、実施例３０の組成物を、サンプル中に存在する遊離酸型のイブプロフェンの量を求めるために評価した。前記実施例４２の分析方法に従って、サンプル中のイブプロフェンの量は１０．３重量％であることが測定された。
【００７７】
実施例４４
サンプルの製造に際して、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ５０ｇを容器中に量り入れ、オーブン中に入れ、６０℃に加熱した。ＴＰＧＳが液体になった後、均質性を保証するために混合した。アセチルサリチル酸１０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れた。次いで、加熱した液体ＴＰＧＳ  １０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールし、オーブン中に入れた。オーブン温度は１００℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出した。ボトル中には２つの層があった。底部層は白色であり、アセチルサリチル酸のようであった。上部層は液体の形態のＴＰＧＳであった。サンプルをオーブンに戻し、オーブン温度を１５０℃に上昇させた。サンプルを更に６時間加熱してから、オーブンの電源を切った。室温に冷却後、サンプルは依然としてさらさらしていた。
【００７８】
実施例４５
サンプルの製造に際して、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ５０ｇをオーブン中に入れ、６０℃に加熱した。液体になったら、均質性を保証するためにＴＰＧＳを混合した。アセトアミノフェン１０ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れた。次いで、液体ＴＰＧＳ  １０ｇをボトルに加えた。ボトルをシールし、オーブン中に入れた。オーブン温度は１００℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出した。ボトル中には２つの層があった。底部層は白色であり、アセトアミノフェンのようであった。上部層は液体の形態のＴＰＧＳであった。サンプルをオーブンに戻し、オーブン温度を１５０℃に上昇させた。サンプルを５時間加熱してから、オーブンの電源を切った。室温に冷却後、サンプルは固体であった。
【００７９】
実施例４６
サンプルの製造に際して、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ  Ｄ−１０００  ＮＦ  ５０ｇをオーブン中に入れ、６０℃に加熱した。液体になったら、均質性を保証するためにＴＰＧＳを混合した。アセトアミノフェン４ｇをＰＹＲＥＸ（登録商標）Ｍｅｄｉａボトル中に量り入れた。次いで、液体ＴＰＧＳ  １６ｇをボトルに加えた。ボトルをシールし、オーブン中に入れた。オーブン温度は１４０℃に設定した。６時間後にサンプルを取り出した。ボトル中には２つの層があった。底部層は白色であり、アセトアミノフェンのようであった。上部層は液体の形態のＴＰＧＳであった。室温に冷却後、サンプルは固体であった。
【国際調査報告】
2008539232.tif 000002
2008539232.tif 000003
2008539232.tif 000004
2008539232.tif 000005
2008539232.tif 000006
2008539232.tif 000007