(57)【要約】  本発明は、インドロン誘導体、これらの製造方法、これらを含む薬剤組成物及び薬剤としてのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008506738.tif 000012
［式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＣＦ２であり、
Ｒ１は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
但し、ＸがＣＨ２の場合は、Ｒ７は水素とは異なる］、
或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態。
【請求項２】
ＸがＣＨ２であり、かつ、Ｒ７が、ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＦ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ２又はＣＦ２であり、
Ｒ１が、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２が、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３が、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａが、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４が、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５が、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ６が、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ７が、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；トリフルオロメチル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨ２又はＣＦ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６が、水素、メチル、臭素、塩素又はフッ素であり、かつＲ７が、水素、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルである、請求項１又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６が水素、塩素又は臭素であり、かつＲ７が塩素又はフッ素である、請求項１、２又は４に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、かつＲ７がフッ素である、請求項１、２又は４に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＦ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６が塩素又はフッ素であり、かつＲ７が水素である、請求項１、３又は４に記載の化合物。
【請求項９】
２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４，５−ジクロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；及び
２−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；
から選択される化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態。
【請求項１０】
２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；及び
２−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
から選択される化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態。
【請求項１１】
化合物２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれかに記載の、式Ｉの化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態の有効量を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１から１１までのいずれかに記載の式Ｉの化合物、或いは、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態。
【請求項１４】
特にパーキンソン病における運動障害及び／又は運動症状変動の対症的治療及び／又は予防的治療用の薬剤の製造のための、請求項１から１１までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
式Ｖの化合物又はその立体異性体形態
【化２】
2008506738.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択される］。
【請求項１６】
２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド及び３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンからなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドロン誘導体、これらの製造方法、これらを含む薬剤組成物及び薬剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳基底核及び関連する脳構造の機能障害による運動及びその他の障害は、大きな社会経済上の重要性を持つ。このような障害は、遺伝性又は後天性疾患、特発性神経変性の結果として起こり得て、或いは医原性であることもある。障害のスペクトルは、非常に多様であり、運動減少（例えばパーキンソン総体症状における、無動、運動低下、運動緩徐）、筋緊張亢進（例えば、パーキンソン病、痙縮）から、不随意運動障害（運動過剰又はジスキネジー、例えばハンチントン病、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ又はレボドパ）により誘発されたジスキネジー、遅発性ジスキネジー、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、進行性淡蒼球萎縮症、ジストニー、代謝神経伝達物質疾患、チック、振戦、トゥーレット症候群、シドナム舞踏病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、舞踏病及び舞踏アテトーシス、発作性ジスキネジー、筋クローヌス障害、レット症候群までに関連するものに及んでいる。
【０００３】
パーキンソン病及び関連する状態には、運動減少を伴う最も一般的な疾患が含まれる。パーキンソン症候群は、運動の遅さ（運動緩徐）、硬直及び／又は振戦を特徴とする。パーキンソン症候群は、種々の状態で、最も一般的には特発性パーキンソニズム（即ち、パーキンソン病）で、並びに統合失調症（即ち、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム）の治療、毒素／薬物への暴露及び頭部外傷の後で見られる。
【０００４】
パーキンソン病の根本的な主たる病理は、脳内における黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の変性であると広く理解されている。これにより、パーキンソン病の対症的治療としてドーパミン補充薬（例えば、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミンアゴニスト）が使用されるようになっている。
【０００５】
Ｌ−ＤＯＰＡ療法は、一般にパーキンソン病及び種々のその他の運動障害の最良の対症的治療を提供し、大部分の患者はその疾患の過程で必要である。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡに伴う運動合併症を発現する。問題としては、運動症状変動（例えば、遅延「オン」応答及び投与失敗、投与間終盤の薬効切れ、予測不可能な「オンオフ」応答及びすくみ症状）、並びに異常な不随意運動、例えばジスキネジー（例えば、最大量ジスキネジー、「オフ」ジストニー、２相性ジスキネジー）として発現する一連の副作用の出現があり得る。通常、ジスキネジーは、実質的にジストニー性又は舞踏病様である。
【０００６】
「投与間終盤の薬効切れ」の現象は、一般的にこの疾患の過程の初期に起こる。これは最も一般的であり、通常発生する運動症状変動の最初のタイプである。その名称が意味するように、この患者は、次回の投与を受ける前に、薬物の投与への応答の欠如を発生する。これは、レボドパを用いると、ドーパミンアゴニストを用いるより起こることが多い。なぜなら、アゴニストは有意に長い半減期を有するからである。時間がたつにつれて、易動性から不動性への変動がより多く起こり、より無愛想で無能力になっていく。治療への応答が予測不可能になり得て、レボドパの投与の多くは効果が遅延し又はさらにはまったく効果を示さない。
【０００７】
ジスキネジーの発生及び／又は発現を防止する薬剤を開発する多数の試みが行われてきたが、運動症状変動を管理することが可能な治療手段を発見したのはごくわずかであった。これまで、２種類の薬物化合物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）及びモノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯＢ）阻害剤が、Ｌ−ＤＯＰＡの有益な治療効果を延ばすために開発されたが、これらの化合物の一部は副作用を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｌ−ＤＯＰＡの効能を高め、及び／又はその副作用を軽減することができる、新規なＬ−ＤＯＰＡとの併用療法が求められている。
【０００９】
欧州特許出願第０６１０５５３号には、合成中間体として、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−アセトアミド及び６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−アセトアミドが開示されている。
【００１０】
ロシア特許出願ＳＵ  ８４１２６４には、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド及びその抗痙攣活性が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで驚くべきことには、ある種のインドロン誘導体は、種々の薬剤適応症の中で、特にパーキンソン病における、特に、運動障害及び／又は運動症状変動の対症的治療及び／又は予防的治療に対してこれらを有用にする治療特性を実証することを見出した。
【００１２】
一態様では、したがって、本発明は、式Ｉを有する化合物、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態
【化１】
2008506738.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＣＦ２であり、
Ｒ１は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
但し、ＸがＣＨ２の場合は、Ｒ７は水素とは異なる］
を提供する。
【００１３】
他の態様では、したがって、本発明は、式Ｉを有する化合物、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態
【化２】
2008506738.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＣＦ２であり、
Ｒ１は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；非置換Ｃ１〜４アルキル；トリフルオロメチル；又は非置換Ｃ１〜４アルコキシから選択され、
但し、ＸがＣＨ２の場合は、Ｒ７は水素とは異なる］
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を表す。好ましいハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素である。
【００１５】
本明細書では、「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を表す。
【００１６】
本明細書では、「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、直鎖又は分枝の部分を有し、かつ１〜４個の炭素原子を含む、飽和で一価の炭化水素基を表す。好ましいアルキル基はメチル及びトリフルオロメチルである。
【００１７】
本明細書では、「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａの基（但し、Ｒａは、上記のＣ１〜４アルキル基である）を表す。
【００１８】
本明細書では、「フェニル基」という用語は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はシアノから選択される１〜３つの置換基によって任意選択で置換されたフェニルを表す。
【００１９】
本明細書では、「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を表す。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
ＸはＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから独立して選択され、
かつ、Ｒ７は、ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシである］
を提供する。
【００２１】
他の特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
ＸはＣＦ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから独立して選択される］
を提供する。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１は水素である。好ましくは、Ｒ２は水素である。好ましくは、Ｒ３は水素である。好ましくは、Ｒ３ａは水素である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ３ａは水素である。
【００２３】
一般的に、Ｒ４は、水素又はハロゲンである。通常、Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素である。好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２４】
一般的に、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。通常、Ｒ５は、水素、又はフッ素である。好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２５】
一般的に、Ｒ６は、水素；ハロゲン；非置換か又はハロゲンによって置換されたＣ１〜４アルキル；或いは非置換か又はＣ１〜４アルコキシによって置換されたＣ１〜４アルコキシである。好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、臭素、塩素又はフッ素である。より好ましくは、Ｒ６は、水素、塩素又は臭素である。
【００２６】
一般的に、Ｒ７は、水素；ハロゲン；非置換か又はハロゲンによって置換されたＣ１〜４アルキル；或いは非置換か又はフェニル基若しくはＣ１〜４アルコキシによって置換されたＣ１〜４アルコキシである。好ましくは、Ｒ７は、水素、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒ７は、水素、塩素又はフッ素である。最も好ましくは、Ｒ７は、水素又はフッ素である。
【００２７】
これらの好ましい化合物群の１種又は複数の組合せが特に好ましい。
【００２８】
本発明による好ましい化合物は式Ｉの化合物（但し、Ｘは、ＣＨ２又はＣＦ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は、水素、メチル、臭素、塩素又はフッ素であり、かつＲ７は、水素、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルであり、但し、ＸがＣＨ２の場合は、Ｒ７は塩素又はフッ素である）である。
【００２９】
本発明によるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物（但し、Ｘは、ＣＨ２又はＣＦ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は水素、塩素又は臭素であり、かつＲ７は水素、塩素又はフッ素であり、但し、ＸがＣＨ２の場合は、Ｒ７は塩素又はフッ素である）である。
【００３０】
本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物（但し、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、かつＲ７はフッ素である）である。
【００３１】
他の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は水素であり、Ｒ６は塩素又は臭素であり、かつＲ７は水素である。
【００３２】
本発明の好ましい個々の化合物は、
２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４，５−ジクロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；及び
２−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド
である。
【００３３】
本発明のより好ましい化合物は、
２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；及び
２−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド
である。
【００３４】
本発明の最も好ましい化合物は、
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；及び
２−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド
である。
【００３５】
最良の結果が、２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドで得られている。
【００３６】
本発明による「薬剤として許容される塩」には、式Ｉの化合物が形成し得る治療上活性な非毒性塩基塩の形態が含まれる。
【００３７】
例えば、酸性プロトンを含む式Ｉの化合物は、適当な有機及び無機の塩基で処理することによって、治療上活性な非毒性のその塩基付加塩の形態、例えば、金属塩又はアミン塩に変換することができる。適当な塩基塩の形態には、例えば、これに限定されることなく、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシン等との塩が含まれる。
【００３８】
逆に、前記塩の形態は、適当な酸で処理することによって遊離の形態に変換することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒和物の形態であってよく、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラート等がある。
【００４０】
式Ｉの化合物のあるもの及びその中間体のあるものは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳ立体配置で存在し得る。前記Ｒ及びＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７５）１１〜３０に記載の規則に対応して用いられる。
【００４１】
本発明はまた、式Ｉの化合物のエナンチオマー形及びジアステレオマー形などのすべての立体異性体形態、又はこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。
【００４２】
式Ｉの化合物のあるものはまた、互変異性体の形態で存在することもある。このような形態は、上記の式では明記されていないが本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４３】
本発明に関しては、化合物又は複数の化合物への言及は、特に異性体の形態が具体的に言及されなければ、その化合物をその可能な異性体の形態及びこれらの混合物のそれぞれに包含するものとする。
【００４４】
本発明による化合物は、異なる多形の形態で存在することもできる。このような形態は、上記の式では明記されていないが本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４５】
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者には理解されている従来の方法と同様に調製することができる。
【００４６】
一実施形態によれば、一般式Ｉ（但し、ＸはＣＦ２である）を有する一部の化合物は、次反応式に従って
【化３】
2008506738.tif 000004
［但し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素又は塩素であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記と同じ定義を有する］、
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物によりアルキル化することによって調製し得る。
【００４７】
この反応は、不活性雰囲気下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、０と４０℃の間からなる温度において、強塩基、例えば水素化ナトリウムと共に実施するか、或いは特許ＧＢ  １３０９６９２（ＵＣＢ社）に記載されたように実施することができる。
【００４８】
式ＩＩの化合物は、次反応式に従って
【化４】
2008506738.tif 000005
［但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記と同じ定義を有する］、
式ＩＶの化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）との反応によって調製し得る。
【００４９】
この反応は、不活性溶媒中で０と１００℃の間からなる温度で実施することができる。
【００５０】
式ＩＶの化合物は、市販されているか、或いはＳｍｉｔｈ  Ｋ．、Ｅｌ−Ｈｉｔｉ  Ｇ．Ａ．、Ｈａｗｅｓ  Ａ．Ｃ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９）、９４５〜９４７；Ｌａｃｋｅｙ  Ｋ．、Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ  Ｄ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９３）、１０、９９３；又はＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、論文集Ｉ、第２版、Ｇｉｌｍａｎ  Ｈ．  ＆  Ｂｌａｔｔ  Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、３２７〜３３０に記載の方法に従って調製し得る。
【００５１】
他の実施形態によれば、一般式Ｉ（但し、ＸはＣＨ２である）を有する一部の化合物は、次反応式に従って
【化５】
2008506738.tif 000006
［但し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記と同じ定義を有する］、
式（Ｖ）の対応するインドールの酸化的ブロム化、続いて化合物（ＶＩ）の還元によって調製し得る。
【００５２】
この反応は、Ｍａｒｆａｔ  Ａ．、Ｃａｒｔａ  Ｍ．Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８７）、２８、４０２７〜４０３１に記載されたように実施し得る。
【００５３】
式Ｖの化合物は、次反応式に従って
【化６】
2008506738.tif 000007
［但し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素又は塩素である］、
式ＶＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物でアルキル化することによって調製し得る。
【００５４】
この反応は、不活性雰囲気下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、０及び４０℃の間からなる温度において、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で実施するか、或いは特許ＧＢ  １３０９６９２（ＵＣＢ社）に記載されたように実施し得る。
【００５５】
他の実施形態によれば、一般式Ｉを有する一部の化合物は、Ｃａｓｔａｎｅｔ  Ａ．Ｓ．、Ｃｏｌｏｂｅｒｔ  Ｆ．、Ｂｒｏｕｔｉｎ  Ｐ．Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００２）、４３、５０４７〜５０４８に記載の手順に従って、式Ｉ（但し、Ｒ６は水素である）の対応する化合物をＮ−ハロスクシンイミドでハロゲン化することにより調製し得る。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物又はその立体異性体形態
【化７】
2008506738.tif 000008
［但し、
Ｒ１及びＲ２は、水素又は少なくとも１つのヒドロキシによって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ３及びＲ３ａは、水素又は非置換Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシから独立して選択され、かつ
Ｒ７は、ハロゲン；ハロゲン及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；又はハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ及びフェニル基から独立して選択される少なくとも１つの基によって任意選択で置換されたＣ１〜４アルコキシである］
に関する。
【００５７】
好ましくは、式Ｖの化合物は、２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−ｌ−イル）アセトアミド；２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド及び２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミドからなる群から選択される。
【００５８】
本発明はまた、合成中間体、３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに関する。
【００５９】
上記化合物は合成中間体として特に有用である。
【００６０】
式Ｉの化合物、これらの薬剤として許容される塩、又はこれらの立体異性体形態は、種々の薬剤適応症において有用であることをここに見出した。
【００６１】
例えば、本発明による式Ｉの化合物は、特にパーキンソン病における運動障害及び／又は運動症状変動の対症的治療及び／又は予防的治療に対して有用である。
【００６２】
他の態様では、したがって、本発明は式Ｉの化合物、薬剤として許容されるこれらの塩又はこれらの立体異性体形態の治療用の使用を提供する。
【００６３】
他の態様では、本発明は、ドーパミン補充療法を受ける前又は受けている間のパーキンソン病患者における、運動症状変動及び／又はジスキネジーの対症的治療及び／又は予防的治療のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用を提供する。
【００６４】
本発明による式Ｉの化合物は、特発性パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群の治療及び予防のためにも使用し得る。
【００６５】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、運動障害の治療及び予防のために使用することができる。
【００６６】
本発明による式Ｉの化合物は、抗パーキンソン治療又は任意の他の既存の治療と併用して投与してもよい。例えば、式Ｉの化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡに限定されないがこれを含むこれらの治療の長期の使用で経験する副作用を軽減するために、パーキンソン病の補助療法として有用であり得る（運動症状変動及びジスキネジー）。この化合物は、抗パーキンソン治療が、細胞の内移植／移植、遺伝子治療、視床下核病変／脳深部刺激法及びＧＰｉ病変／脳深部刺激法である場合にも使用し得る。
【００６７】
式Ｉの化合物は、神経変性から保護するために使用することができ、神経保護薬と併用して使用してよい。
【００６８】
式Ｉの化合物は、神経遮断薬により誘発されたパーキンソニズム及び晩発性ジスキネジーを治療するために使用することができ、抗精神病薬と併用して投与することができる。
【００６９】
本発明による式Ｉの化合物は、統合失調症、又は他の精神病性障害の治療のためにも使用し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、気分障害の治療にも使用し得る。
【００７１】
本発明による式Ｉの化合物は、不安障害の治療にも使用し得る。
【００７２】
本発明による式Ｉの化合物は、物質関連障害の治療にも有用であり得る。
【００７３】
本発明による式Ｉの化合物は、譫妄、痴呆、健忘及びその他の認知障害（記憶、前頭部及び注意力の問題）の治療にも使用し得る。
【００７４】
本発明による式Ｉの化合物は、性的障害、睡眠障害、摂食障害（食欲不振症／神経性過食症）、人格障害、虚偽性精神障害、解離性障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、眩暈、概日リズム障害、痙攣、発作、癲癇、胃の運動障害、注意欠陥障害、報酬不全症候群、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及びその他の神経痛、慢性痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、脳卒中、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支痙攣症候群、加えてアレルギー性鼻炎及び欠陥運動性鼻炎並びに鼻結膜炎の治療にも使用することができる。
【００７５】
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、上記に定義した式Ｉを有する化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩或いはこれらの立体異性体形態に関する。
【００７６】
他の態様では、本発明は、神経学的、精神医学的及び例えば上記のその他の障害の治療用薬剤の製造のための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用にも関する。
【００７７】
具体的には、本発明は、ドーパミン補充療法を受ける前又は受けている間のパーキンソン病患者の運動症状変動及び／又はジスキネジー、特発性パーキンソン病及びその他のパーキンソン症候群、運動障害、精神病性障害、気分障害、不安障害、物質関連障害、譫妄及び痴呆の治療用薬剤の製造のための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用に関する。
【００７８】
本発明の方法は、上記の状態又は障害に罹患した哺乳動物（好ましくはヒト）に、本発明による式Ｉの化合物を障害又は状態を軽減するか又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
【００７９】
この化合物は、これらに限定されないが単位剤形当たり３〜７０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含むものを含む、任意の適当な単位剤形で好都合に投与される。
【００８０】
本明細書では、「治療」という用語には、対症的治療、治癒的治療及び予防的治療が含まれる。
【００８１】
「対症的」とは、現在の症状を治療する際の活性化合物の効能を意味する。
【００８２】
「治癒的」とは、障害又は状態の徴候的な症状の出現を治療する際の効能を意味する。
【００８３】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。具体的には、本発明者らは、再発する症状の任意の誘発の防止、及び運動症状変動及びジスキネジーの発現を抑制する可能性を意味する。
【００８４】
「運動症状変動」とは、Ｌ−ＤＯＰＡで治療した患者における、４つの異なる現象（遅延「オン」応答及び投与失敗、投与間終盤の薬効切れ、予測不可能な「オンオフ」応答及びすくみ症状）の発生を意味する。
【００８５】
「投与間終盤の薬効切れ」とは、次回の投与を服用する前の薬物の投与に対する応答の喪失を意味する。
【００８６】
「ジスキネジー」という用語は、患者における異常な不随意運動の発生と定義される。これは、ハンチントン病の患者、慢性的なドーパミン補充療法を受けたパーキンソン病患者、及び神経遮断薬による慢性的な治療を受けた統合失調症患者に出現する。ジスキネジーは、全体として、患者における異常な不随意運動の発生を特徴とする。ジスキネジーが起こり得る１つは、パーキンソニズム又は他の大脳基底核関連運動障害に対するドーパミン補充療法の副作用としてである。
【００８７】
特発性パーキンソン病及びその他のパーキンソン症候群」という用語には、これらに限定されることなく、遺伝性パーキンソニズム、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ファール病、脳炎後パーキンソニズム、頭部外傷から起こったパーキンソニズム、薬物誘発パーキンソニズム（例えば、統合失調症及びその他の精神医学的疾患の治療後）、薬物中毒（例えば、ＭＰＴＰ汚染ヘロインによる）、毒素誘発パーキンソニズム（例えば、一酸化炭素又はマンガン被毒後）、ウィルソン病の治療、血管性パーキンソニズム、及びその他のパーキンソン症候群が含まれる。
【００８８】
「パーキンソン症候群」という用語は、運動の遅さ（運動緩徐）、硬直及び／又は振戦を特徴とする症候群に関する。パーキンソン症候群は、種々の状態で、最も一般的には、特発性パーキンソニズム（即ち、パーキンソン病）並びに統合失調症の治療、毒素／薬物への暴露及び頭部外傷の後で見られる。パーキンソン病の根本的な主たる病理は、脳内における黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の変性であると広く理解されている。これにより、パーキンソン病の対症的治療としてドーパミン補充薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ及びドーパミンアゴニスト）が使用されるようになり、このような治療は、パーキンソン病に罹患した患者の生活の質を向上させるのに功を奏している。しかし、ドーパミン補充療法には、特に長期治療後に限界がある。問題としては、抗パーキンソン治療の効能が切れること及び異常な不随意運動、例えばジスキネジーとして発現する一連の副作用の出現があり得る。
【００８９】
「運動障害」とは、スペクトルの一方では運動の遅さ又は減少（例えば、パーキンソン疾患に見られる運動緩徐又は運動低下）、及び他法では、異常な不随意運動（運動亢進）、例えば、振戦、ジストニー、アテトーシス、舞踏病、バリスム、チック、筋クローヌス症、下肢静止不能症候群、常同症、静座不能症、及びその他のジスキネジーが現れる神経学的運動障害を意味する。運動障害としては、これらに限定されることなく、振戦（例えば生理的、本態性、ジストニー性、一次性書字、起立性、神経因性、小脳性の振戦、等）、舞踏病（例えば、ハンチントン病、サンザシ川症候群（Ｈａｗ  Ｒｉｖｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、神経有棘赤血球症、マクラウド症候群、良性遺伝性舞踏病、シドナム舞踏病、バリスムス、老年性舞踏病、等）、晩発性ジスキネジー、ジストニー（例えば、幼児期発症全身性一次性ジストニー、成人発症一次性限局性ジストニー及び部分的ジストニー、Ｘ連鎖ジストニー−パーキンソニズム、ドーパ反応性ジストニー、急変型ジストニー、外傷後ジストニー、晩発性ジストニー、発作性運動誘発性ジスキネジー、発作性非運動誘発性ジスキネジー、二次性発作性ジスキネジー、及びその他の発作性ジスキネジー、等）、トゥーレット症候群及び成人発症チック疾患を含むチック、連鎖球菌暴露関連の感染後自己免疫性神経精神医学的障害（ＰＡＮＤＡＳ）、筋クローヌス障害（例えば本態性、低酸素後、驚愕性、脊髄性、脊髄固有の、毒素及び薬物誘発性筋クローヌス症等）、及びその他の運動障害、例えば半側顔面痙攣、スティッフパーソン症候群、下肢痛とつま先運動症候群（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ−ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び下肢静止不能症候群がある。
【００９０】
「精神病性障害」という用語には、これに限定されることなく、統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想障害、短時間精神病性障害、二人組精神病性障害、全身の症状による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、分娩後精神医学的症候群、及びその他の精神病性障害が含まれる。
【００９１】
「気分障害」という用語には、これに限定されることなく、鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、その他の鬱病障害、躁病、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ障害、循環気質障害、その他の双極性障害、全身の症状による気分障害、物質誘発性気分障害、その他の気分障害が含まれる。
【００９２】
「不安障害」という用語には、これに限定されることなく、不安発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴う／伴わない恐怖性障害、恐怖性障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害、全身の症状による不安障害、物質誘発性不安障害、その他の不安障害が含まれる。本明細書では、「不安」という用語は、一般的には憂慮又は恐れの感情を指す。不安は、単短縮又は震え、筋緊張、頭痛、発汗、口渇、嚥下困難及び／又は腹部痛を含む身体的な症状を伴うことが多い。
【００９３】
「物質関連障害」という用語には、より具体的には、物質使用障害（薬物依存症、物質乱用）、物質誘発性障害（物質中毒、物質退薬、物質誘発性精神障害）、アルコール関連障害、アンフェタミン関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン関連障害、鎮静薬／催眠薬又は抗不安薬関連障害、その他の（未知の）物質関連障害が含まれる。
【００９４】
「譫妄」という用語は、短時間にわたり発現する意識障害及び認知の変化（全身の症状による譫妄、物質誘発性譫妄、複数の病因による譫妄、その他の譫妄）を指す。
【００９５】
本明細書では、「健忘障害」という用語は、全身の症状の直接的生理的作用によるか、或いは物質の持続する作用による記憶障害を指す。
【００９６】
本明細書では、「双極性障害」という用語は、「精神障害の診断及び統計マニュアル第４版（Ｄｉａｇｏｎｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｄｉａｇｏｎｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９９４）により、気分障害として分類される障害を指す。双極性障害は、一般的に患者の過剰興奮性、活動性及び気分が有意に撹乱される、自発的に誘発される反復性（即ち、少なくとも２回の）発症を特徴とし、この撹乱は、ある場合は気分の上昇並びに活力及び活動性の増大（躁病又は軽躁病）からなり、他の場合は気分の下降並びに活力及び活動性の低下（鬱病）からなる。双極性障害は、ＤＳＭ−ＩＶにおける４つの主要なカテゴリーに分類される（双極Ｉ型障害、双極性ＩＩ障害、循環気質、及びその他の双極性障害）。
【００９７】
本明細書では、「躁病の症状」という用語は、談話心拍及び精神運動性激越の徴候を伴う、異常にかつ持続的に高揚した、誇大的な、又は過敏な気分になる特徴的な期間を指す。
【００９８】
本明細書では、「軽躁病」という用語は、重症度がより低く、過激度がより少ない躁病の症状を指す。
【００９９】
本明細書では、「大鬱病性の症状」という用語は、集中障害及び精神運動性遅滞の徴候を伴う、ほぼすべての活動において鬱状態の気分又は関心若しくは喜びの喪失がある少なくとも２週間の期間を指す。
【０１００】
本明細書では、「混合性の症状」という用語は、ほぼ毎日、躁病の症状及び大鬱病性の症状の両方の基準に合っている期間（少なくとも１週持続する）を指す。
【０１０１】
本明細書では、「慢性痛」という用語は、急性痛とは異なって、疾病過程として徐々に認識される状態を指す。従来、通常の治癒期間を超えて持続するものが疼痛と定義されるが、各人が、疼痛が予測し得る将来の自分の生活の持続する部分になりつつあると認識した時点で、疼痛は慢性的であるとみなすこともできる。大部分の慢性痛症候群は、通常急性胃痛より治療することが難しい神経因性の要素をおそらく含む。
【０１０２】
本明細書では、「神経因性疼痛」という用語は、機能障害性神経系に起因する疼痛を指し、時には中枢神経系への損傷に続いて起こるが（中心性疼痛）、末梢神経への損傷に起因することがより多い（有痛性末梢神経障害）。神経因性疼痛は、大概は部分的に損傷を受けた神経における神経過剰興奮によって引き起こされる。いくつかの種類の有痛性末梢神経障害に分類される（これらは、ある根本的な病原性メカニズムを共有することもある）。例えば、（１）外傷後有痛性末梢神経障害、（２）幻肢痛、（３）顔面（三叉神経）痛、（４）ヘルペス後神経痛、（５）有痛性の糖尿病性神経障害、（６）癌腫瘍に起因する神経障害、（７）抗腫瘍薬による治療によって誘発された神経障害、及び（８）多発性硬化症などの脱髄疾患関連の神経損傷である。神経因性疼痛では、有痛性反応は、通常の中性刺激に応答するか（異痛症）、或いは有痛性刺激への誇張された反応（痛覚過敏）として現れる。神経因性疼痛では、外部の刺激によって誘発されたものではない自発的痛も起こり、判定し治療することが最も困難な形態の疼痛である。
【０１０３】
「チック」という用語は、一般的なかつ生活に支障を来たすことも多い神経学的障害を指す。これらは、強迫性障害、注意欠陥多動障害及び衝動調節を含む行動困難に関連することが多い。チックは、不随意で、突然の、急速な、反復する、非律動的な常同性の運動又は発声である。チックは、様々な期間及び複雑さをとる種々の形態で現れる。単純運動チックは、１つの筋肉群だけが関与することが多い短くて速い運動である。複雑運動チックは、単純運動の集まりか又はより強調的な一連の運動を含む急激な運動である。単純音声チックには、例えば、ブツブツ言う、吼える．甲高く叫ぶ、及び咳払いの声が含まれる。複雑音声チックには他人の言葉の繰返し及び自分自身の言葉の繰返しの音節、語句が含まれる。
【０１０４】
「振戦」という用語は、身体部分の不随意で律動的な振動性の運動を指す。振戦は、現象学的には静止時の又は動作に伴う震えと定義することができる。このような動作は、体位性（肢位置の維持）、運動性（運動関連）、又は企図的（目的のある運動の最後の）であってよい。病原学的には、振戦は、ほとんどの場合パーキンソン病（パーキンソン静止時振戦）並びに遺伝性及び加齢による形態からなる本態性振戦（体位振戦及び運動振戦）において起こる。振戦は、ジストニー及び多発性硬化症においても起こり得る。種々の病因から起こる可能性のあるその他の振戦は、小脳振戦（企図振戦）及びホームズ型中脳振戦（体位振戦）である。振戦は通常の生理的振戦の誇張された形態でもあり得る。振戦が起こる行動状況は別として、振戦の頻度は、振戦の種々の形態の間を識別する重要な基準である。本態性振戦は、すべての振戦のうち最も高い発生率を有する。これは加齢に関連しているので、老齢者に増加することが予想される。動物モデル及び臨床的なデータにより、本態性振戦は、主として脳幹（下オリーブ核）−小脳機能障害に基づいて起こることがあり、他方、パーキンソン振戦は、おそらく大脳基底核内の異常な活動から起こることが示されている。神経回路における過剰な同期化及び／又は過剰興奮が振戦活動の根底にあり得る。
【０１０５】
本発明はまた、特にパーキンソン病の運動障害及び／又は運動症状変動の対症的治療及び／又は予防的治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０６】
本明細書では、「認知障害」という表現は、知覚、学習及び理論、又は言い換えれば、情報を選択的に取得、貯蔵、及び想起する生理学的（精神的／ニューロンの）プロセスを包含する認知の障害を指す。
【０１０７】
本明細書では、「注意欠陥活動亢進障害」（ＡＤＨＤ）という表現は、注意散漫、活動亢進、衝動、又はこれらの組合せによる問題を指す。これらの問題をＡＤＨＤと診断するには、これらが子供の年齢及び成長に対して正常な範囲外になければならない。「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）も、この同じ障害に対して使用される。
【０１０８】
本明細書では、「アルツハイマー病」（ＡＤ）という表現は、脳内において、置き換わったタンパク質からなる、異常な凝集塊（アミロイドプラーク）及びもつれた線維束（神経原線維のもつれ）を特徴とする進行性の神経変性疾患を指す。加齢がＡＤに対する最も重要な危険因子である。この疾患に罹る人数は、６５歳を超える５年毎に２倍になる。３種の遺伝子が初期発症（家族性）ＡＤを引き起こすことが見出されている。アミロイドタンパク質の過剰な蓄積を引き起こすその他の遺伝的変異は、加齢性（散発性）ＡＤと関連する。ＡＤの症状としては、記憶喪失、言語障害、視覚情報を精神的に処理する能力の障害、判断力の欠如、錯乱、不穏状態、及び気分変動がある。結局、ＡＤは、認知、人格、及び機能を果たす能力を破壊する。物忘れ及び集中力の欠如を含むＡＤの初期症状は、これらが自然の老化の徴候に似ているので、見逃されることが多い。
【０１０９】
本明細書では、「パーキンソン病」（ＰＤ）という表現は、運動系統障害と呼ばれる一連の状態を指し、ドーパミン産生脳細胞の損失から生じたものである。ＰＤの４つの一次性症状は、振戦、又は手、腕、脚、顎、及び顔の震え；硬直、又は肢及び体幹の硬直；運動緩徐、又は運動の遅さ；及び体位性不安定、又は平衡及び強調の障害である。これらの症状がより顕著になるに従い、患者は歩行、会話、又はその他の単純な課題を完成することが困難になり得る。ＰＤは通常５０歳を超える人々に影響を与える。ＰＤの初期症状は、わずかなものであり、徐々に起こる。ある人では、この疾患は他の人より急速に進行する。この疾患が進行するに従い、ＰＤ患者の大部分に発症する震え又は振戦が、日常活動の妨害を開始し得る。その他の症状としては、鬱病及び他の情緒的変化；嚥下、咀嚼、及び話すことの困難性；尿の問題又は便秘；皮膚の問題；及び睡眠障害があり得る。
【０１１０】
本明細書では、「軽度認知障害」という用語は、正常な老化と初期アルツハイマー病の間の、認知障害の過渡的段階を指す。これは、記憶は損なわれたが、他の点ではよく機能を果たしており、痴呆の臨床的基準は満たしていない個人の臨床的な状態を特に指す。
【０１１１】
本明細書では、「痴呆」という用語は、脳機能の進行性障害を含む一群の症状を指す。米国老人学学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、痴呆を精神的能力、特に記憶が減衰する状態と呼んでいる。この人々は、小切手帳の保管、車の安全運転、又は料理の計画のような、行うことができた事物を実施するのに問題を有する。彼らは、適切な言葉を見つけるのが問題になることが多く、一度に行うべき与えられた事物が多すぎる場合に混乱するようになり得る。痴呆の人々はまた、攻撃的、偏執傾向、又は鬱病になり、人格が変わることがある。
【０１１２】
本明細書では、「統合失調症」という用語は、６カ月以上続く、思考、知覚、注意、情動、行動、及び意思疎通の撹乱を特徴とする一群の精神病性障害を指す。これは、人が現実と非現実の経験の間の違いを伝えること、論理的に考えること、他人に正常な情緒的な応答をすること、及び社会的状況で正常に行動することが困難になる疾患である。
【０１１３】
本明細書では、「不安」という用語は、憂慮又は恐れの感情を指す。不安は、単短縮又は震え、筋緊張、頭痛、発汗、口渇、嚥下困難及び／又は腹痛を含む身体症状を伴うことが多い。
【０１１４】
本明細書では、「鬱病」という用語は、気分の障害を指し、通常の日常の活動中の興味又は喜びの喪失を特徴とする。鬱病の人々は、一度に数週、数カ月、又は数年間でさえ「憂鬱になる」と感じることがある。下記の症状のいくつかが鬱病の症状である：持続的な、悲しい、不安な、又は「空虚な」気分；絶望の感情、悲観；罪悪の感情、無価値、無力感；性を含む、かつて楽しんだ趣味及び活動への興味又は喜びの喪失；活力の減少、疲労、「動きが鈍化」する；集中する、思い出す、意思決定することが困難である；不眠、早朝覚醒、又は寝すぎ；食欲及び／又は体重の減少或いは過食及び体重増加；死又は自殺の考え；自殺の試み；不穏状態、短気；治療に応答しない持続的な身体症状、例えば、頭痛、消化障害、及び慢性疼痛。
【０１１５】
本明細書では、「癲癇」という用語は、脳内における、神経細胞のクラスター、又はニューロンが時には異常信号を送る脳障害を指す。癲癇では、神経活動の正常なパターンが乱されて、変わった感情、情動、及び行動又は時には痙攣、筋痙攣及び意識消失を起こす。癲癇は多数の可能性のある原因を有する障害である。正常なニューロンの活動パターンを乱すものは、脳障害への疾病から脳の発達異常までなんでも発作を引き起こす可能性がある。癲癇は、脳の神経経路の異常、神経伝達物質と呼ばれる神経情報伝達化学物質のアンバランス、又はこれらの因子のある組合せのために発現する可能性がある。発作を起こすことは、必ずしも癲癇に罹ったことを意味しない。人々が２つ以上の発作を起こした場合のみ、癲癇に罹ったとみなされる。
【０１１６】
本明細書では、「発作」という用語は、脳ニューロンの個体数の無秩序な、同調的な、及びリズム性の発火に起因する行動の一過性の交互変化を指す。
【０１１７】
本明細書では、「片頭痛」という用語は、強度、頻度、及び持続時間が広範に変化する頭痛の再発性発作を特徴とする障害を意味する。片頭痛の疼痛は、頭部の１つの領域における強いパルス状又は拍動状の疼痛と言われることが多い。これは、光及び音への極度の感受性、悪心、及び嘔吐を伴うことが多い。一部の個人は、「前兆」、点滅する光、ジグザグの線又は視覚の一時的な消失として出現する視覚の障害が片頭痛に先行するので、その発症を予測することができる。片頭痛を持つ人は、食物又は睡眠の欠如、光への暴露、又はホルモンの不規則さ（女性のみ）がきっかけとなる再発性の発作を起こす傾向にある。不安、ストレス、又はストレス後の緩和もトリガーとなり得る。長年、科学者は、片頭痛は、頭部血管の拡張及び狭搾と関連付けられていると信じていた。現在は、研究者は、片頭痛は、脳内におけるある特定の細胞の個体数の活動を制御する遺伝子の遺伝性異常に起因すると考えている。Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ、１９８８）は、片頭痛の主な種類として、前兆を伴う片頭痛（古典的片頭痛）及び前兆を伴わない片頭痛（普通型片頭痛）に分類している。
【０１１８】
もちろん、上記適応症のいずれかにおける活性は、特定の適応症に対する当業者、及び／又は一般的な臨床試験の設計の当業者には既知の方法で、適当な臨床試験を実施することによって決定することができる。
【０１１９】
本発明による式Ｉの化合物は、１種又は複数の他の治療薬と併用して使用できることが有利である。特に、本発明による化合物は、コリン作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５受容体及びニコチン受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、並びにアセチルコリンエステラーゼモジュレータと併用して使用することができる。
【０１２０】
本発明による式Ｉの化合物は、アドレナリン作動性／ノルアドレナリン作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、α１、α２、β１、β２、β３受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、ＭＡＯ（タイプＡ及びＢ）並びにＣＯＭＴモジュレータと併用して使用することができる。
【０１２１】
本発明による式Ｉの化合物は、ドーパミン作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、ドーパミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５受容体に対するアゴニスト／アンタゴニスト、チロシンヒドロキシラーゼ及びＤＯＰＡ−デカルボキシラーゼモジュレータ、並びに小胞モノアミントランスポーターモジュレータと併用して使用することができる。
【０１２２】
本発明による式Ｉの化合物は、セロトニン作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７受容体に対するアゴニスト／アンタゴニストと併用して使用することができる。
【０１２３】
本発明による式Ｉの化合物は、ヒスタミン作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体に対するアゴニスト／アンタゴニストと併用して使用することができる。
【０１２４】
本発明による式Ｉの化合物は、グルタミン酸作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、ＡＭＰＡ受容体（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）；カイニン酸受容体（ＧｌｕＲ５、ＧｌｕＲ６、ＧｌｕＲ７及びＫＡ１、ＫＡ２）；ＮＭＤＡ受容体（サブユニットＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ及びＮＲ３Ａ）に対するアゴニスト／アンタゴニストと併用して使用することができる。
【０１２５】
本発明による式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡ作動性の伝達に関連付けられた１種又は複数の他の治療薬、例えば、ＧＡＢＡＡ１〜ＧＡＢＡＡ６、ＧＡＢＡＡＯ、ＧＡＢＡＣ及びＧＡＢＡＢに対するアゴニスト／アンタゴニスト、或いはＧＡＢＡの産生を促進するか、その分解又は再取込みを減少させる薬剤、例えば、バプロエート（ｖａｐｒｏａｔｅ）、ビガバトリン又はチアガビンと併用して使用することができる。
【０１２６】
本発明による式Ｉの化合物は、１種又は複数の他の治療薬、例えば、ＣＢ１アゴニスト、ＶＲ１アゴニスト、レベチラセタムなどのＳＶ２リガンド、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル］ブタンアミド又は（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド、アマンタジン、或いはＮＭＤＡ／ＡＭＰＡアンタゴニストと併用して使用することができる。
【０１２７】
もちろん、上記適応症のいずれかにおける活性は、特定の適応症に対する当業者、及び／又は一般的な臨床試験の設計の当業者には既知の方法で、適当な臨床試験を実施することによって決定することができる。
【０１２８】
疾患を治療するために、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩を有効な１日当たりの容量で使用することができ、薬剤組成物の形態で投与することができる。
【０１２９】
したがって、本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【０１３０】
本発明による薬剤組成物を調製するために、当業者に知られている通常の薬剤配合技術によって、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の１種又は複数を、薬剤希釈剤又は担体と完全に混合する。
【０１３１】
適当な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、経直腸、非経口又は経鼻に応じて各種の形態をとることができる。
【０１３２】
本発明による化合物を含む薬剤組成物は、例えば、経口で又は非経口的に、即ち、静脈内に、筋肉内に又は皮下に、くも膜下腔内に、吸入により、或いは経鼻的に投与することができる。
【０１３３】
経口投与に適した薬剤組成物は、固体又は液体、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチン剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、チューインガム等の形態であってよい。
【０１３４】
このために、この活性成分を不活性希釈剤又は非毒性の薬剤として許容される担体、例えば、デンプン又はラクトースと混合することができる。任意選択で、これらの薬剤組成物は、結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味料、或いは着色剤又はペッパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香料も含むことができる。
【０１３５】
本発明は、活性物質を制御された方法で放出することができる組成物も企図する。非経口投与で使用することができる薬剤組成物は、従来の形態、例えば、一般的に、アンプル、使い捨て注入器、ガラス若しくはプラスチックのバイアル又は輸液用容器に収納されている水性若しくは油性液剤又は懸濁剤である。
【０１３６】
これらの液剤又は懸濁剤はまた、この活性成分に加えて、無菌の希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整用の薬剤を任意選択で含むことができる。
【０１３７】
これらの薬剤の形態は、製薬者が日常的に使用する方法により調製される。
【０１３８】
薬剤組成物中の活性成分の量は、広い濃度の範囲に入ってよく、種々の要因、例えば、患者の性、年齢、体重及び病状、並びに投与方法により決まる。即ち、経口投与用の組成物中の式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までとすることができる。
【０１３９】
好ましい経口用組成物では、１日当たりの用量は、式Ｉの化合物５〜５０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲にある。
【０１４０】
非経口投与用組成物において、存在する式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までとすることができる。好ましい非経口用組成物では、用量単位は式Ｉの化合物５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。
【０１４１】
この１日量は、式Ｉの化合物の広い範囲の用量単位に入ってよく、一般的には３〜７０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲にある。しかし、医師の裁量による各人の必要量に応じて、個々の場合に特定の用量を適応させてよいことを理解されたい。
【０１４２】
下記の実施例は、例示的な目的で提供される。
【０１４３】
実施例において、別段の指示がなければ、この化合物のキャラクタリゼーションは、下記の方法によって実施される。
【０１４４】
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ  ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッド付きＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ  ２５０フーリエ変換ＮＭＲ分光計、又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍ逆幾何学（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッド付きＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＦＴ  ＮＭＲで記録する。この化合物をＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中で、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で試験する。この装置をＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水素信号にロックする。化学シフトは、内部標準とするＴＭＳから低磁場でのｐｐｍで与えられる。
【０１４５】
ＨＰＬＣ分析は、下記のシステムの１つを用いて実施する。
ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８、ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系列ＨＰＬＣシステム。この勾配は、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、体積／体積／体積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、体積／体積／体積））に６分で変え、１００％Ｂに４分間保持する。流量は２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは３５℃で実施する。
ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ  １０９０系列ＨＰＬＣシステム。この勾配は、１００％溶媒Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１モル、体積／体積／モル））から１００％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１モル、体積／体積／モル））に１０分で変え、１００％Ｂに１０分間保持する。流量は１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは４０℃で実施する。
【０１４６】
ＬＣ／ＭＳ方式での質量分析測定を以下の通り実施する。
【０１４７】
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３、ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを用いて実施する。
【０１４８】
この勾配は、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、体積／体積／体積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、体積／体積／体積））に７分で変え、１００％Ｂに４分間保持する。流量は２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩソースの直前で１／２５のスプリットを用いる。
【０１４９】
ＭＳ条件
試料を、約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度でアセトニトリル／水、７０／３０、体積／体積に溶解する。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）ＬＣＱイオントラップ型質量分析計を用いて、ＡＰＩスペクトル分析を（＋又は−）を実施する。ＡＰＣＩソースを４５０℃で、キャピラリーヒータを１６０℃で動作する。ＥＳＩソースを３．５ｋＶで、キャピラリーヒータを２１０℃で動作する。
【０１５０】
ＤＩＰ／ＥＩ方式での質量分析測定を以下の通り実施する。プローブを５０℃から２５０℃に５分間で加熱することによって、試料を蒸発させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）ＴＳＱ  ７００タンデム四重極型質量分析計を用いて、ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。このソース温度は１５０℃に設定する。
【０１５１】
ＴＳＱ  ７００タンデム四重極型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）によるＧＣ／ＭＳ方式での質量分析測定を、スプリット／スプリットレスインジェクター及びＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｆｏｌｓｏｍ、カリフォルニア州、米国）製ＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ内径、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ社、Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ、カリフォルニア州、米国）を用いて実施する。キャリアガスとしてヘリウム（純度９９．９９９％）を使用する。インジェクター（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓ  オートサンプラー）及びトランスファーラインは、それぞれ２９０℃及び２５０℃で動作する。試料（１μｌ）をスプリットレス方式で注入し、オーブン温度を以下の通りプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃（２３℃／分）に上昇させて１０分間保持する。ＴＳＱ  ７００分光計を電子衝撃（ＥＩ）方式又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）方式（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で動作する。ソース温度を１５０℃に設定する。
【０１５２】
分取クロマトグラフ分離は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、注文番号１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸方向圧縮カラム（８０ｍｍ内径）を用いて、７０と１５０ｍｌ／分の間の流量で実施する。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順に記載の通りである。
【０１５３】
実施例では下記の略語を使用する。
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＭＦ  Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
【実施例】
【０１５４】
（実施例１）
２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ９の合成
【化８】
2008506738.tif 000009
【０１５５】
１．１  ２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １の合成
６０％ＮａＨの油分散体（０．３８７、９．７ミリモル）を氷で冷却した４−フルオロインドール（１．００７ｇ、７．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に添加する。撹拌を室温で２０分間続け、混合物を氷浴で再度冷却する。固体の２−ブロモアセトアミド（１．２２ｇ、９ミリモル）を分けて添加後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで冷水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで３回抽出する。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。この２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １をそのものとして、次のステップで使用する。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：１９３。
【０１５６】
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ２（ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２０９／２１１）及び２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド  ２ａは、同様の方法により合成することができる。
【０１５７】
１．２  ２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ９の合成
過臭化臭化ピリジニウム（４．３６ｇ、１３．７４ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ／１ｍｌ）中の２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １（１．３２ｇ、６．８７ミリモル）の撹拌した溶液に、室温で０．５時間にわたり分割して添加する。この反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈する。有機層を除いた後、水性相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮する。２−（３，３−ジブロモ−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ３が黄色固体として得られ、さらに精製することなく次のステップで直接使用する。
【０１５８】
亜鉛粉末（４．４６ｇ、０．０６８モル）を、ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中の粗製２−（３，３−ジブロモ−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ３（理論量：６．３２ミリモル）の撹拌した溶液に０℃で添加する。１時間後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過する。このろ液をＡｃＯＥｔ及び冷水で希釈する。ｐＨを７に調整し、この層（複数）を分離する。水性相をＡｃＯＥｔで再度抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮する。ＡｃＯＥｔ中で結晶化することをいくつか試みたが失敗した。この粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製する。２−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ９が白色固体として得られる。
収率：０．０７２ｇ（５．３％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２０９。
【０１５９】
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ２（３．２７ｇ；１５．６７ミリモル）から２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ７（収率：２１％；ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２２３／２２５）の合成に対して同様の実験手法を使用する；この反応で、２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ８が、副生成物として単離される（収率：１５％：ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：３０３／３０５）。
【０１６０】
（実施例２）
２−（４，５−ジクロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １０の合成
２−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  ７（０．２０５ｇ、０．９ミリモル）を９０％Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）に室温で溶解し、ＮＣＳ（０．１２ｇ、０．９ミリモル）を撹拌しながら徐々に添加する。２時間後、混合物を冷水に注ぐ。この沈殿を回収し、水で数回、次いでＥｔ２Ｏで洗浄する。この粗製反応混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４．５／５／０．５（体積／体積））によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４，５−ジクロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １０が白色固体として得られる。
収率：２７ｍｇ（１１％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２５９／２６１。
【０１６１】
（実施例３）
２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １２の合成
【化９】
2008506738.tif 000010
【０１６２】
３．１  ５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  ４の合成
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．６９ｇ、０．０２０モル）を不活性雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解する。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（８．３ｍｌ、０．０６３モル）を急速に添加する。この反応を室温で２時間撹拌する。ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を０℃で添加し、撹拌を０．２５時間続ける。次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、真空中で濃縮する。得られた橙色固体をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  ４が黄色固体として得られる。
収率：２．５６ｇ（６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２９（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄｄ、１Ｈ）７．５３５（ｍ、１Ｈ）；７．７９（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１６３】
３，３，５−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  ６は、同様の方法により合成することができる（１Ｈ  ＮＭＲ（δ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０４（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ））。
【０１６４】
３．２  ２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １２の合成
５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  ４（２．５５ｇ、１２．５ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．５４７ｇ、１３．８ミリモル、６０％分散体）を注意深く分けて添加する。窒素の放出が停止したとき、ブロモアセトアミド（２．０５ｇ、１５．０ミリモル）を添加する。３０分後、混合物を冷水中に注ぎ、固体をろ過して分け水で洗浄する。この粗製物質をアセトン／水中で直接再結晶させて、２−（５−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド  １２が桃色の固体として得られる。
収率：０．６９ｇ（２１％）。
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ、Ｍ＋）：２６０／２６２。
【０１６５】
表１に記載の化合物は、前出の方法の１つに従って調製することができる。
【表１】
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【０１６６】
（実施例４）
薬理学的試験−ヘミパーキンソンラットモデル
本発明は、パーキンソン病のラットモデルにおいて、Ｌ−ＤＯＰＡの作用が低下した場合に、その活性を延長させる活性化合物の使用に関連する本発明者らの調査に基づいている。
【０１６７】
この調査は、ヘミパーキンソンラットモデルを用いて、本発明の化合物がＬ−ＤＯＰＡの活性を延長するかどうかを調査するよう設計されている。
【０１６８】
ラットに定位脳手術を用いて、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）、ドーパミン神経細胞への特異的毒素を黒質線条体経路（内側前脳束）に沿って直接与える。６−ＯＨＤＡの取込みは、ドーパミン神経細胞の死を引き起こし、ＰＤ（略語「ＰＤ」はパーキンソン病を意味する）における障害と同様の障害をもたらす。ラットにおいては、脳の片側の神経細胞の破損は、大脳基底核における不均衡を生じさせて、ラットを破壊された側の方に円を画くように自然発生的に方向転換させる（同側性回転）。ドーパミンによって正常に標的にされた受容体部位を刺激する薬物（例えば、ドーパミンアゴニスト又はＬ−ＤＯＰＡ）は、ラットを破壊された側の反対方向に方向転換させる（対側性回転）。この対側性回転応答は、ドーパミン除神経性受容体過敏の行動の指標を提供する。
【０１６９】
この調査は、１６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットについて実施する。この動物は、手術時では２７０ｇ、行動の実験中は３５０ｇの平均体重を有している。上行性ドーパミン作動性黒質−線条体経路に障害を起こさせるために、ラットをケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、定位固定フレーム中に入れる。６−ＯＨＤＡ（１０μｇ／ラット）を右内側前脳束中に片側のみに注射する。
【０１７０】
ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために、ラットは予めイミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処理される。手術の２週間後、ラットをこの試験に対して選択するために、８台の同一の自動化されたロトメータを用いてＬ−ＤＯＰＡ１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）を投与する。６０分内に少なくとも１５０回の対側性回転を示すラットのみをこの試験に受け入れる。この選択の１週間後に、試験を開始する。
【０１７１】
試験日に、障害を受けたすべての動物を、順化のために試験室に１５分間入れる。８匹のラットに、Ｌ−ＤＯＰＡの注射の１５分前にビヒクル（ＤＭＳＯ、腹腔内）か又は本発明の化合物（試験化合物：１００μモル／ｋｇ、腹腔内）を注射し、ホームケージ内に収納する。Ｌ−ＤＯＰＡの注射（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）後、ラットを直接ロトメータに入れる。アリーナ中での１０分間の順化期間後、対側性回転の記録を開始する。
【０１７２】
１２０分間に記録されたデータについて分析を実施する。データを、群間要因として処理（処理：２レベル：ビヒクル及び試験化合物）を、及び被験物内要因として、次に続く対側性回転の１２の測定値（時間、１２レベル）を取り込んだ混合モデル分散分析法（ＡＮＯＶＡ）で分析した。時間標本内の平均差間の信頼度を、Ｆ統計を用いて計画対比で評価した。
【０１７３】
本発明の化合物の主要な利益は、副作用が高まることなしに（異常な不随意運動は増大しなかった）、薬物投与後の第２の時間中のＬ−ＤＯＰＡ誘発性対側性回転の延長である。
【０１７４】
したがって、本発明の化合物に関する臨床的な利益は、補助的療法として、運動症状変動（即ち、「投与間終盤の薬効切れ」）を減少させ、これによってドーパミン補充療法を受けているパーキンソン患者における「オン時間」を延長させることである。さらに、「オン時間」の延長及びＬ−ＤＯＰＡを控えることの可能性は、ジスキネジーの発症を遅延させるための有用な新規の療法である。
【国際調査報告】
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