(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中の多様な基は明細書内に定義したとおりである）、医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびに高脂血症の治療のためのコレステロール吸収阻害薬としてのそれらの使用、について記載する。それらの製造のための工程、およびそれらを含有する医薬組成物についてもまた記載する。2008546766.tif 000038
2008546766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１つのジアステレオマーの化合物：
【化１】
2008546766.tif 000025
[式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１つまたはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよく;
Ｒ２は、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
ここでＲ５およびＲ２は、２−７の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここでＲ６およびＲ２は、３−６の炭素原子を有する環を形成してよい]
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルが、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は、ヒドロキシにより置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、またはメトキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、またはメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が塩素またはフッ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、アリールＣ１−６である、または、Ｒ６およびＲ２が３−６の炭素原子を有する環を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアミノにより置換されていてもよい、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４がハロであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン；
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン；
より選択される１またはそれより多くの化合物。
【請求項１１】
医薬として許容なアジュバント、希釈剤、および/または担体と混合して、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を包含する医薬製剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の、ＰＰＡＲアルファおよび/またはガンマアゴニストとの組み合わせ。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬との組み合わせ。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、以下のステップ：
工程１）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2008546766.tif 000026
を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2008546766.tif 000027
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程２）式（ＩＶ）の酸：
【化４】
2008546766.tif 000028
またはその活性化された誘導体を、式（Ｖ）のアミン：
【化５】
2008546766.tif 000029
と反応させる；
工程３）式（ＶＩ）の酸：
【化６】
2008546766.tif 000030
またはその活性化された誘導体を、式（ＶＩＩ）のアミン：
【化７】
2008546766.tif 000031
と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2008546766.tif 000032
を還元する；
工程５）式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
2008546766.tif 000033
を、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2008546766.tif 000034
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程６）式（ＸＩ）の化合物：
【化１１】
2008546766.tif 000035
[式中Ｌは置換可能な基である]、を式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１２】
2008546766.tif 000036
と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2008546766.tif 000037
[式中Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である]、を脱エステル化する；
を包含する前記工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノンは、コレステロール吸収阻害活性を有し、したがって高脂血症の状態に関連する疾患の容態の治療において価値がある。それ故それらは、恒温動物、例えばヒトの治療法において有用である。本発明はまた、前記２−アゼチジノン誘導体の製造のための工程、それらを含有する医薬組成物、および恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール吸収を阻害するための医薬剤の製造におけるそれらの使用、に関する。この発明のさらなる側面は、脂質異常症の状態の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
アテローム性冠動脈硬化症という疾患は、西欧社会における死亡および罹患率の主要な原因であり、同様に保険医療財源の有意な流出の主要原因でもある。総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの上昇した濃度に関連する高脂血症の状態が、心血管のアテローム硬化性疾患の主要なリスク因子であることは周知されている（例えば、“Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View” Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930−1938 および“Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association” Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134−46）。
【０００３】
血漿コレステロール濃度は、内因性および外因性のコレステロール代謝経路の統合されたバランスに依存する。内因性の経路では、コレステロールは肝臓および肝臓外組織により合成され、リポタンパク質として循環血中に入るか、または胆汁内に分泌される。外因性の経路では、食事および胆汁に由来するコレステロールは、腸内で吸収され、カイロミクロンの成分として循環血中に入る。いずれかの経路を変化させることが、コレステロールの血漿濃度に影響を与えることになる。
【０００４】
しかしながらコレステロールが腸から吸収される正確な機序は、明らかではない。最初の仮説は、コレステロールは非特異的拡散により腸から吸収されるとしていた。しかしより最近の研究は、腸のコレステロール吸収に関与する特異的なトランスポーターが存在することを示唆している。（例えばNew molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat, N.N., Deshazer, M.E. and Loose-Mitchell D.S. JPET 293:315-320, 2000参照のこと）
総コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロールの低減と、冠動脈疾患の症例減少との間の明確な関連が確立され、いくつかのクラスの医薬剤が、血清コレステロールをコントロールするために使用されている。血漿コレステロールを制御するための主要な選択肢として、（ｉ）ＨＧＭ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のような薬剤、例えばスタチン系薬剤、例えばシンバスタチンおよびフルバスタチンによるコレステロール合成の遮断（この薬剤は、ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによってもまた、血漿からのコレステロールの除去を促進する）；（ｉｉ）増加した胆汁酸の排泄をもたらす特定の薬剤による胆汁酸の再吸収の遮断、および胆汁酸結合物質のような薬剤、例えば樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールを用いてのコレステロールからの胆汁酸合成；ならびに（ｉｉｉ）選択されたコレステロール吸収阻害薬によるコレステロールの腸の取り込みの遮断、を含む。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を上昇させる物質、例えばフィブラート系薬剤およびニコチン酸類似体もまた、使用されてきた。
【０００５】
現行の多様な範囲の治療薬を用いてもなお、高コレステロール血症母集団の有意な比率は、標的コレステロールレベル到達することができない、または薬剤相互作用もしくは薬剤の安全性が、標的レベルに到達するのに必要な長期的使用を妨げている。それ故、より効果的なそしてより優れた耐性の、さらなる薬剤の開発がなお必要とされている。
【０００６】
そのようなコレステロール吸収阻害活性を有する化合物が記載されてきており、例えばＷＯ  ９３／０２０４８、ＷＯ  ９４／１７０３８、ＷＯ  ９５／０８５３２、ＷＯ  ９５／２６３３４、ＷＯ  ９５／３５２７７、ＷＯ  ９６／１６０３７、ＷＯ  ９６／１９４５０、ＷＯ  ９７／１６４５５、ＷＯ  ０２／５００２７、ＷＯ  ０２／５００６０、ＷＯ  ０２／５００６８、ＷＯ  ０２／５００９０、ＷＯ  ０２／６６４６４、ＷＯ  ０４／０００８０３、ＷＯ  ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５、ＵＳ  ５７５６４７０、ＵＳ、５７６７１１５およびＵＳ  ＲＥ３７７２１に記載されている化合物を参照のこと。
【０００７】
本発明は、ある種の２−アゼチジノン誘導体が、驚くほどコレステロールの吸収を阻害するという発見に基づく。そのような特性は、高脂血症の状態に関連する疾患の容態の治療において価値あると期待される。本発明の化合物は、上の出願のいずれにも開示されておらず、出願者らは驚くことに、本発明の化合物が、恒温動物、例えばヒトへのそのin vivo投与に特に適するものとする、有益な効果的な代謝特性および毒物学的特性を有することを発見した。特に本発明のある種の化合物は、先行技術の化合物と比較して（体内への）吸収が低レベルである一方で、コレステロール吸収を阻害するそれらの能力は保持している。
【０００８】
したがって式（Ｉ）の１つのジアステレオマーの化合物：
【０００９】
【化１】
2008546766.tif 000003
【００１０】
[式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよい;
Ｒ２は、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよい；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシである；
Ｒ４は、水素、ハロ、またはＣ１−６アルコキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはアリールＣ１−６アルキルである；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルである；
ここでＲ５およびＲ２は、２−７の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここでＲ６およびＲ２は、３−６の炭素原子を有する環を形成してよい]
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、を提供する
本発明の１つの側面において、Ｒ１は水素である。本発明のもう１つの側面に従って、Ｒ２は、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ヒドロキシにより置換されていてよい。本発明のさらなる側面に従って、Ｒ３は、水素、メトキシ、またはアルキル  例えばメチル、またはハロゲン  例えば塩素もしくはフッ素である。本発明のなおもう１つの側面に従って、Ｒ４は、ハロ、すなわち塩素またはフッ素である。本発明のさらなる側面に従って、Ｒ６は、水素、アリールＣ１−６アルキルである、または、Ｒ６およびＲ２が３−６の炭素原子を有する環を形成する。
【００１１】
本発明の１つの側面に従って、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、所望によりＣ３−６シクロアルキルまたはアミノにより置換されている、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はハロであり、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６は水素である。
【００１２】
本発明はさらに、以下：
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン；
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン；
より選択される１またはそれより多くの化合物を提供する。
【００１３】
本発明の態様に従って、以下：
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン；
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン；
より選択される１またはそれより多くの化合物を提供する。
【００１４】
本発明の態様に従って、以下：
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン；
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン；
より選択される１またはそれより多くの化合物を提供する。
【００１５】
この明細書において、“アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖の双方のアルキル基を含むが、個々のアルキル基、例えば“プロピル”への言及は、直鎖のバージョンのみに対して特定される。例えば“Ｃ１−６アルキル”および“Ｃ１−４アルキル”は、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかしながら個々のアルキル基、例えば‘プロピル’への言及は、直鎖バージョンのみに対して特定され、個々の分枝鎖アルキル基、例えば‘イソプロピル’への言及は、分枝鎖バージョンのみに対して特定される。同様の慣習は他のラジカルにも適用され、例えば“フェニルＣ１−６アルキル”はベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含むことになる。“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００１６】
所望の置換基が“１またはそれより多くの”基より選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された（複数の）基の１つから選択される、またはその置換基が特定された（複数の）基の２またはそれより多くから選択されることを含むことを理解されるものとする。
【００１７】
“アリール”という用語は、窒素、酸素またはイオウより独立して選択される０から５のヘテロ原子を含有する、４−１０員芳香族の単環または二環式環をいう。アリールの例として、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチエニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、およびナフチリジニルを含む。特に“アリール”は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、またはインドリルをいう。
【００１８】
“Ｃ１−６アルコキシ”の例として、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、の例として、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、およびエチルスルホニルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例として、メチルアミノおよびエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例として、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ３−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルをいう。
【００１９】
本発明の化合物または本明細書に開示したその他の化合物の、適切な医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸、またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて十分に酸性である本発明の化合物の適切な医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に受容可能なカチオンを提供する塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物、または本明細書に開示したその他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形で投与してよい。プロドラッグの例として、式（Ｉ）の化合物のin vivo加水分解性エステル、およびin vivo加水分解性アミドを含む。
【００２１】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で開示したその他の化合物のin vivo加水分解性エステルは、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生成する、医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに関する適切な医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル  例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル  例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル  例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル  例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル  例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、この発明の化合物中のあらゆるカルボキシ基で形成されてよい。
【００２２】
ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で開示したその他の化合物のin vivo加水分解性エステルは、無機エステル、例えばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびにエステルのin vivoでの加水分解の結果として分解されて親のヒドロキシ基を与える関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ、および２，２−ジメチルポロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシ基に関するin vivo加水分解性エステルを形成する基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例として、環上窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３位または４位に連結されたモルホリノおよびピペラジノを含む。
【００２３】
カルボキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に開示したその他の化合物のinvivo加水分解性アミドとして適切なものは、例えばＮ−Ｃ１−６アルキルアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミド  例えばＮ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミド、またはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００２４】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および/または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有してよく、本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体を包括的に含むことと理解されるものとする。
【００２５】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体の形に関する。
式（Ｉ）のある種の化合物は、溶媒和した形、ならびに溶媒和していない形、例えば水和した形で存在し得ることもまた理解されるものとする。本発明は、コレステロール吸収阻害活性を有する、すべてのそのような溶媒和した形を包括的に含むことと理解されるものとする。
【００２６】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩に関するものである。
本発明のもう１つの側面は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製する工程を提供し、その工程（その場合多様な基は、他に特定していなければ式（Ｉ）で定義したとおりである）は以下を包含する：
工程１）式（ＩＩ）の化合物：
【００２７】
【化２】
2008546766.tif 000004
【００２８】
を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２９】
【化３】
2008546766.tif 000005
【００３０】
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程２）式（ＩＶ）の酸：
【００３１】
【化４】
2008546766.tif 000006
【００３２】
またはその活性化された誘導体を、式（Ｖ）のアミン：
【００３３】
【化５】
2008546766.tif 000007
【００３４】
と反応させる；
工程３）式（ＶＩ）の酸：
【００３５】
【化６】
2008546766.tif 000008
【００３６】
またはその活性化された誘導体を、式（ＶＩＩ）のアミン：
【００３７】
【化７】
2008546766.tif 000009
【００３８】
と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００３９】
【化８】
2008546766.tif 000010
【００４０】
を還元する；
工程５）式（ＩＸ）の化合物：
【００４１】
【化９】
2008546766.tif 000011
【００４２】
を、式（Ｘ）の化合物：
【００４３】
【化１０】
2008546766.tif 000012
【００４４】
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程６）式（ＸＩ）の化合物：
【００４５】
【化１１】
2008546766.tif 000013
【００４６】
[式中Ｌは置換可能な基である]、を式（ＸＩＩ）の化合物：
【００４７】
【化１２】
2008546766.tif 000014
【００４８】
と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００４９】
【化１３】
2008546766.tif 000015
【００５０】
[式中Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である]、を脱エステル化する；
そしてその後必要、または所望であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する。
ｉｉ）あらゆる保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成する；または
ｉｖ）２もしくはそれより多くのエナンチオマーを分離する。
【００５１】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌとして適切なものは、例えばハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシの基である。
【００５２】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲとして適切なものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルである。
【００５３】
本発明において使用する出発材料は、ＥＰ  ０  ７９２  ２６４  Ｂ１に記載されている経路を修飾することにより調製することができる。あるいはそれら出発材料は、以下の反応により調製することができる。
工程１）式（ＩＩ）のアルコールは式（ＩＩＩ）の化合物と共に、塩基、例えば無機塩基  例えば炭酸ナトリウム、または有機塩基  例えばHunigs塩基の存在下、適切な溶媒  例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランの存在下、０℃から還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度または還流温度付近で、反応させてよい。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製してよい：
【００５５】
【化１４】
2008546766.tif 000016
【００５６】
[式中、ｐＭｅＯＢｚはパラメトキシベンジルである]。
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販にて入手可能な化合物である、またはそれらは文献において公知である、またはそれらは当該技術において公知の標準的な方法により調製する。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させてもよい。
式（ＸＩＶ）の化合物は、以下の経路に従って調製してよい：
【００５８】
【化１５】
2008546766.tif 000017
【００５９】
工程２）および工程３）：酸およびアミンは、適切なカップリング試薬の存在下で、一緒にカップルさせてよい。当該技術分野において公知の標準的なペプチドカップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドを適切なカップリング試薬として、所望により触媒、例えばジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン  例えば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下で、使用することができる。適切な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−４０から４０℃の範囲の温度で都合のいいように実施してよい。
【００６０】
適切な活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および活性なエステル、例えばペンタフルオロエステルを含む。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は、当該技術において周知されており、例えばそれらは塩基、例えば上に記載したものの存在下、そして適切な溶媒、例えば上に記載したものの中で反応させてよい。反応は、−４０から４０℃の範囲の温度で都合のいいように行ってよい。
【００６１】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の酸は、式（ＩＩ）の化合物から、適当な、所望により保護された側鎖と共に、工程１）の条件を使用して反応させることにより調製してよい。あるいは、式（ＩＶ）および（ＶＩ）の酸は、スキームＩを修飾することにより調製してもよい。
【００６２】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）のアミンは市販により入手可能な化合物である、またはそれらは文献において公知である、またはそれらは当該技術において公知の標準的な方法により調製する。
工程４）式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元は、水素化試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、溶媒、例えばメタノール中で、−２０−４０℃の適切な温度で行うことができた。
【００６３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物から、ベンジル基を脱保護し、工程Ｉを行うことにより調製することができる。あるいは化合物（ＩＩｋ）を、脱ベンジル化し、工程１を行い、そして得られた化合物を脱保護してケトンを現わすことができる。
【００６４】
工程５）および工程６）：これらの化合物は、塩基、例えば無機塩基  例えば炭酸ナトリウム、または有機塩基  例えばHunigs塩基の存在下、適切な溶媒  例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランの存在下、０℃から還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度または還流温度付近で、一緒に反応させてよい。
【００６５】
式（ＩＸ）および式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１を適当に修飾することにより調製してよい。
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販により入手可能な化合物である、またはそれらは文献において公知である、またはそれらは当該技術において公知の標準的な方法により調製する。
工程７）：式（ＸＩＩＩ）のエステルは、標準的な条件、例えば以下に記載する条件下で脱保護してよく、例えばメチルエステルまたはエチルエステルは、メタノール中、室温で、水酸化ナトリウムを用いて脱保護してよい。
【００６６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のために本明細書に記載した工程のいずれかを修飾することにより調製してよい。
本発明の化合物中のある種の多様な環上置換基は、上述した工程の前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入、または従来の官能基の修飾により生成してよく、そしてそれらの反応自体が本発明の工程の側面に含まれる。そのような反応および修飾は、例えば芳香族置換反応という手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化を含む。そのような方法のための試薬および反応条件は、化学技術において周知されている。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用してのニトロ基の導入；例えばFriedel Crafts条件下でハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用してのアシル基の導入；Friedel Crafts条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用してのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入、を含む。修飾の特定の例として、例えばニッケル触媒を用いた触媒作用による水素化、また塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いての処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオの、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化、を含む。
【００６７】
本明細書に述べたいくつかの反応において、化合物中のあらゆる感受性の高い基を保護することが必要/所望されてよいこともまた、認識されるものとする。保護が必要または所望される事例、および保護に関する適切な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準的な実践に従って使用してよい（説明として、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999を参照のこと）。したがって、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に述べた反応のいくつかにおいてはその基を保護することが望ましいと思われる。
【００６８】
アミノ基またはアルキルアミノ基に関する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基  例えばアセチル、アルコキシカルボニル基  例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニルといった基、アリールメトキシカルボニル基  例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基  例えばベンゾイルである。上の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴い必然的に変わる。したがって例えばアシル基、例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば適切な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いての加水分解により除去してよい。あるいはアシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば適切な酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いての処理により、そしてアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒、例えばパラジウム炭素を用いての水素化により、またはルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）を用いての処理により除去してよい。第一級アミノ基に関する適切なこれに代わる保護基は、例えばフタロイル基であり、この保護基はアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンを用いて、またはヒドラジンを用いての処理により除去してよい。
【００６９】
ヒドロキシ基に関する適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基  例えばアセチル、アロイル基  例えばベンゾイル、またはアリールメチル基  例えばベンジルである。上の保護基の脱保護の条件は、保護基の選択に伴い必然的に変わることになる。したがって例えばアシル基、例えばアルカノイル基またはアロイル基は、例えば適切な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いての加水分解により除去してよい。あるいはアリールメチル基、例えばベンジル基は、  
例えば触媒、例えばパラジウム炭素を用いての水素化により除去してよい。
【００７０】
カルボキシ基に関する適切な保護基は、例えばエステル化する基、例えば塩基  例えば水酸化ナトリウムを用いての加水分解により除去してよいメチル基またはエチル基、または例えば酸  例えば有機酸  例えばトリフルオロ酢酸を用いての処理により除去してよいｔ−ブチル基、または例えば触媒、例えばパラジウム炭素を用いての水素化により除去してよいベンジル基である。
【００７１】
保護基は、合成におけるあらゆる都合のよい段階で、化学技術に周知の従来技術を使用して除去してよい。
本明細書で先に述べたように、本発明において定義した化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は以下の生物学的検査を使用して評価してよい。
【００７２】
コレステロール吸収阻害物質（Ａ）のin vitro試験
Ｃ５７ＢＬ/６雌マウスは、既定の固形飼料を与え、個別のケージ内で飼育し、糞便を採集した。マウスは３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物の胃管投与を行った。３０分後、マウスに放射標識コレステロールの胃管投与を行った。６時間後、１４Ｃ−コレステロール胃管投与の血液サンプルを尾部より採血し、どの程度コレステロールが吸収されたかを決定するため、血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロール胃管投与後２４時間に、マウスを失血死させ、分析用に血漿を調製した。吸収効率を評価するため、２４時間糞便を採集した。
【００７３】
コレステロール吸収阻害物質（Ｂ）のin vitro試験
Ｃ５７ＢＬ/６雌マウスは、既定の固形飼料を与え、個別のケージ内で飼育し、糞便を採集した。マウスは３時間絶食させた後、ビヒクルまたは化合物の胃管投与を行った。１から１０時間後、マウスに放射標識コレステロールの胃管投与を行った。６時間後、１４Ｃ−コレステロール胃管投与の血液サンプルを尾部より採血し、どの程度コレステロールが吸収されたかを決定するため、血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロール胃管投与後２４時間に、マウスを失血死させ、放射活性について血漿を分析した。吸収効率を評価するため、２４時間糞便を再び採集した。
【００７４】
参考文献
１． E. A. Kirk, G. L. Moe, M. T. Caldwell, J. A. Lernmark, D. L. Wilson, R. C. LeBoeuf. Hyper− and hypo−responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J. Lipid Res. 1995 36:1522−1532.
２． C. P. Carter, P. N. Howles, D. Y. Hui. Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice. J. Nutr. 1997 127:1344−1348.
３． C. D. Jolley, J. M. Dietschy, S. D. Turley. Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice: effect on cholesterol responsiveness. Am. J. Physiol. 1999 276:G1117−G1124.
実施例３の０．２μｍｏｌ/ｋｇの投与は、１４Ｃ−コレステロール吸収の７３％の阻害を得た（方法Ａ）。実施例４の０．２μｍｏｌ/ｋｇの投与からは、１４Ｃ−コレステロール吸収の７５％の阻害を得（方法Ａ）、そして実施例５の０．２μｍｏｌ/ｋｇの投与は、１４Ｃ−コレステロール吸収の７８％の阻害を得た（方法Ａ）。
【００７５】
本発明のさらなる側面に従って、本明細書で先に定義したような、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する、医薬組成物を提供する。
【００７６】
当該組成物は、経口投与用に、例えば錠剤もしくはカプセルとして、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは輸液を含む）用に、滅菌された溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして、局所投与用に軟膏もしくはクリームとして、または経直腸投与用に座剤として、適する剤形でよい。
【００７７】
一般に上の組成物は、従来の様式で、従来の賦形剤を使用して調製してよい。
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグは、通常恒温動物に、およそ０．０２−１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０．０２−５０ｍｇ/ｋｇの範囲内のユニット用量で投与するものとし、この値は通常治療上有効な用量を提供する。ユニット用量の剤形、例えば錠剤またはカプセルは、普通例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含有するものとする。好ましくは１−５０ｍｇ/ｋｇ、特に０．１−１０ｍｇ/ｋｇの範囲の１日の用量を使用する。もう１つの側面において、０．０１−２０ｍｇ/ｋｇの範囲の１日の用量を使用する。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の１日の用量は、１００ｍｇより少ないか、または均等である。しかしながら１日の用量は、治療するホスト、特定の投与経路、および治療する病気の重症度に依存して必然的に変化することになる。したがって最適投与量は、あらゆる特定の患者を治療している医師により決定されてよい。
【００７８】
本発明のさらなる側面に従って、恒温動物、例えばヒトの予防的または療法的処置法において使用するための、本明細書で先に定義したような、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００７９】
出願者らは、本発明において定義した化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが、有効なコレステロール吸収阻害物質であり、したがって高脂血症の状態に関連する疾患の容態の治療において価値を有することを発見した。
【００８０】
このように本発明のこの側面に従って、医薬剤として使用するための、本発明で先に定義したような、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００８１】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール吸収阻害効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、本発明で先に定義したような、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００８２】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール吸収阻害効果の産生において、本発明で先に定義したような、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００８３】
本明細書において、コレステロール吸収阻害効果またはコレステロール降下効果の産生について述べる場合、適切にはこの効果は、恒温動物、例えばヒトにおける高脂血症の状態の治療に関する。加えて、恒温動物、例えばヒトにおける異脂肪血症の状態および障害、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク質血症(hyperprebetalipoproteinemia)（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、および低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）の治療に関する。さらにこの効果は、恒温動物、例えばヒトにおける別の臨床的状態、例えばアテローム硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓性の状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心血管組織  例えば心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管のプラーク、血管の脂肪線条、白血球、単球および/またはマクロファージの浸潤、内膜肥厚、中膜菲薄化、感染性および術後の外傷および血栓症、脳卒中および一過性虚血性発作の治療に関する。この効果はまた、恒温動物、例えばヒトにおけるアテローム硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中および一過性虚血性発作の治療にも関する。
【００８４】
コレステロール吸収阻害効果、またはコレステロール降下効果の産生はまた、アテローム硬化性病変を治療および/または予防する方法、プラークの破裂を予防する方法、および病変の退縮を促進する方法に関する。さらにこれは、アテローム硬化性病変における単球−マクロファージの蓄積を阻害する方法、アテローム硬化性病変におけるマトリクスメタロプロテイナーゼの発現を阻害する方法、アテローム硬化性病変の不安定化を阻害する方法、アテローム硬化性プラークの破裂を予防する方法、および不安定な狭心症を治療する方法にも関する。
【００８５】
コレステロール吸収阻害効果、またはコレステロール降下効果の産生はまた、シトステロール血症を治療する方法にも関する。
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグはまた、アルツハイマー病の治療または予防において価値を有する（例えばＷＯ  ０２／０９６４１５を参照のこと）。それ故本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、アルツハイマー病の治療または予防において使用するために提供する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグはまた、血管の炎症の治療または予防において価値を有すると思われる（例えばＷＯ  ０３／０２６６４４を参照のこと）。それ故本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、血管の炎症の治療または予防において使用するために提供する。
【００８７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物おけるコレステロール吸収阻害効果を産生するための方法を提供する。
【００８８】
本明細書で先に定義したコレステロール吸収阻害活性は、単独療法として適用してよい、または本発明の化合物に加えて、１またはそれより多くの他の物質および/または治療を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個々の成分の同時、逐次、または別々の投与というやり方で達成してよい。本明細書のこの側面に従って、本発明で先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに高脂血症の併用治療のための、本明細書で先に定義したような付加的なコレステロール吸収阻害物質、および付加的な抗高脂血症薬を包含する医薬製剤を提供する。
【００８９】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。適切なコレステロール生合成阻害薬は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、スクアレン合成阻害薬、およびスクアレンエポキシダーゼ阻害薬を含む。適切なスクアレン合成阻害薬はスクアレスタチン１であり、そして適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害薬はＮＢ−５９８である。
【００９０】
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。適切なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当該技術において周知のスタチン系薬剤である。特定のスタチン系薬剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、およびロスバスタチン、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。さらなる特定のスタチンはピタバスタチン、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より特定のスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらなる特定のスタチンは、ロスバスタチン、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。好ましい特定のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【００９１】
それ故に本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【００９２】
それ故に本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物における、コレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【００９３】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、を包含するキットを提供する。
【００９５】
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有する容器手段、
を包含するキットを提供する。
【００９６】
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有する容器手段、
を包含するキットを提供する。
【００９７】
本発明のもう１つの特徴に従って、コレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００９８】
本発明のさらなる側面に従って、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの同時、逐次、または別個の投与を伴って、そのような治療処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、併用治療を提供する。
【００９９】
本発明の付加的なさらなる側面に従って、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与を、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害薬の同時、逐次、または別個の投与を伴って包含する、併用治療を提供する。
【０１００】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する適切な化合物はこれまでに記載されており、例えば以下、ＷＯ  ９３／１６０５５、ＷＯ  ９４／１８１８３、ＷＯ  ９４／１８１８４、ＷＯ  ９４／２４０８７、ＷＯ  ９６／０５１８８、ＷＯ  ９６／０８４８４、ＷＯ  ９６／１６０５１、ＷＯ  ９７／３３８８２、ＷＯ  ９８／０７７４９、ＷＯ  ９８／３８１８２、ＷＯ  ９８／４０３７５、ＷＯ  ９８／５６７５７、ＷＯ  ９９／３２４７８、ＷＯ  ９９／３５１３５、ＷＯ  ９９／６４４０９、ＷＯ  ９９／６４４１０、ＷＯ  ００／０１６８７、ＷＯ  ００／２０３９２、ＷＯ  ００／２０３９３、ＷＯ  ００／２０４１０、ＷＯ  ００／２０４３７、ＷＯ  ００／３５８８９、ＷＯ  ０１／３４５７０、ＷＯ  ００／３８７２５、ＷＯ  ００／３８７２６、ＷＯ  ００／３８７２７、ＷＯ  ００／３８７２８、ＷＯ  ００／３８７２９、ＷＯ  ００／４７５６８、ＷＯ  ００／６１５６８、ＷＯ  ０１／６６５３３、ＷＯ  ０１／６８０９６、ＷＯ  ０１／６８６３７、ＷＯ  ０２／０８２１１、ＤＥ  １９８２５８０４、ＪＰ  １００７２３７１、ＵＳ  ５０７０１０３、ＥＰ  ２５１  ３１５、ＥＰ  ４１７  ７２５、ＥＰ  ４８９  ４２３、ＥＰ  ５４９  ９６７、ＥＰ  ５７３  ８４８、ＥＰ  ６２４  ５９３、ＥＰ  ６２４  ５９４、ＥＰ  ６２４  ５９５，  ＥＰ  ８６４  ５８２、ＥＰ  ８６９  １２１  およびＥＰ  １  ０７０  ７０３、に記載の化合物を参照のこと、またこれら特許出願の内容を参照として援用する。特にこれらの特許出願の命名された実施例を、本明細書において参照として援用する。より特にはこれらの特許出願の請求項１を本明細書において参照として援用する。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害薬のその他の適切なクラスは、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン、１，５−ベンゾチアゼピンである。さらに適切なＩＢＡＴ阻害薬のクラスは、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有する特に適切な１つの化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル□−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ  ８６４  ５８２）である。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有するさらなる適切な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ  ５９７  １０７）である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害薬は、以下の化合物である：
【０１０４】
【化１６】
2008546766.tif 000018
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０２／５００５１の実施例１−１２０のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−１２０の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０２／５００５１の請求項１−１５もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０２／５００５１より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０３／０２０７１０の実施例１−４４のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−４４の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０３／０２０７１０の請求項１−１０もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０３／０２０７１０より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエイチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；もしくは
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０３／０２２８２５の実施例１−７のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−７の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０３／０２２８２５の請求項１−８もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０３／０２２８２５より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０３／０２２８３０の実施例１−４のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−４の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０３／０２２８３０の請求項１−８もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０３／０２２８３０より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０３／０２２２８６の実施例１−３９のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−３９の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０３／０２２２８６の請求項１−１０もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０３／０２２２８６より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ  ０３／０９１２３２の実施例１−７のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択され、実施例１−７の化合物を本明細書において参照として援用する。ＷＯ  ０３／０９１２３２の請求項１−１０もまた、本明細書において参照として援用する。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＷＯ  ０３／０９１２３２より選択される特定のＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性を有するさらなる適切な化合物は、以下の式（ＡＩ）の構造を有するもの：
【０１１２】
【化１７】
2008546766.tif 000019
【０１１３】
[式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１−４アルキルより選択される；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、またはハロである；
Ｒ４は、所望によりヒドロキシ、メトキシ、およびメチルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、により置換されているＣ１−４アルキルである；
Ｒ５は、ヒドロキシ、またはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−である；
Ｒ６は、水素、および所望によりヒドロキシ、メトキシ、およびメチルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、により置換されているＣ１−３アルキルより選択される]；
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである；
ただしＲ１およびＲ２が双方ともブチルである場合、Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ４はメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルであり；Ｒ３は水素ではない；そしてまたＲ１およびＲ２が双方ともブチルである場合、Ｒ５はＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）ＮＨ−であり、Ｒ６はヒドロキシメチルであり、そしてＲ４はヒドロキシメチルであり；Ｒ３は水素ではない。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、上の構造を有する適切なＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；もしくは
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグより選択される。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、さらなる適切なＩＢＡＴ阻害薬は、式（ＢＩ）の構造を有するもの：
【０１１６】
【化１８】
2008546766.tif 000020
【０１１７】
[式中：
Ｍ１は−ＣＨ２、または−ＮＲ２１である；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−または−ＮＲ２４−である；ただしＭ１が−ＮＲ２１−である場合、Ｍ２は−ＣＲ２２Ｒ２３−である；
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルより選択され、そして他方はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルより選択される；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択される；
ｖは０−５である；
Ｒ５およびＲ６の一方は、式（ＢＩＡ）の基である：
【０１１８】
【化１９】
2008546766.tif 000021
【０１１９】
Ｒ４およびＲ７、ならびにＲ５およびＲ６の他方は独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここでＲ４およびＲ７、ならびにＲ５およびＲ６の他方は、所望により１またはそれより多くのＲ２５により炭素上で置換されていてよい；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２である；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここでＲ８は所望によりＲ２６より選択される１またはそれより多くの置換基により、炭素上で置換されていてよく；そしてここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ２７より選択される基により置換されていてよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、もしくはヘテロシクリルより選択される；またはＲ１０およびＲ１１は一緒にＣ２−６アルキレンを形成し；ここでＲ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ１１は一緒に、独立して、所望によりＲ２８より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は所望により１またはそれより多くのＲ２９により置換されていてよい；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここでＲ１２は所望により、Ｒ３０より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は所望により１またはそれより多くのＲ３１により置換されていてよい；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−であり；ここでＲ１３は所望により、Ｒ３６より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ３７より選択される基により置換されていてよい；またはＲ１３は式（ＢＩＢ）の基である：
【０１２０】
【化２０】
2008546766.tif 000022
【０１２１】
式中：
Ｘは−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ａ−；ここでａは０−２であり、そしてＲ３８は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１４は水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、または複素環式基、より選択され；ここでＲ１５およびＲ１６は独立して、所望によりＲ４１より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ４２より選択される基により置換されていてよい；
Ｒ１７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ４３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ４４−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここでＲ１７は所望により、Ｒ４７より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ４８より選択される基により置換されていてよい；またはＲ１７は式（ＢＩＣ）の基である：
【０１２２】
【化２１】
2008546766.tif 000023
【０１２３】
式中：
Ｒ１８は水素またはＣ１−４アルキルより選択される；
Ｒ１９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、または複素環式基より選択され；ここでＲ１９は独立して、所望によりＲ５１より選択される１またはそれより多くの置換基により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ５２より選択される基により置換されていてよい；
Ｒ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ５３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ５４−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここでＲ２０は独立して、所望により、１またはそれより多くのＲ５７により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ５８より選択される基により置換されていてよい；
ｐは１−３であり；ここでＲ１５の基は同じでも異なっていてもよい；
ｑは０−１である；
ｒは０−３であり；ここでＲ１６の基は同じでも異なっていてもよい；
ｍは０−２であり；ここでＲ１２の基は同じでも異なっていてもよい；
ｎは１−２であり；ここでＲ８の基は同じでも異なっていてもよい；
ｚは０−３であり；ここでＲ１９の基
は同じでも異なっていてもよい；
Ｒ２１は水素またはＣ１−６アルキルより選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、より選択される；
Ｒ２４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−６アルカノイルオキシより選択される；
Ｒ２５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここでＲ２５は、独立して、所望により１またはそれより多くのＲ６７により炭素上で置換されていてよい；
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５７は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、ここでａは０から２である、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ５９−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ６０−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より選択され；ここでＲ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５７は独立して、所望により１またはそれより多くのＲ６３により炭素上で置換されていてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素は所望によりＲ６４より選択される基により置換されていてよい；
Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３７、Ｒ４２、Ｒ４８、Ｒ５２、Ｒ５８およびＲ６４は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５９およびＲ６０は、独立して−Ｏ―、―ＮＲ６５、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５−より選択され；ここでＲ６５およびＲ６６は独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｘは０−２である；
Ｒ６３およびＲ６７は独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；そして
ｅ、ｆ、ｇおよびｈは、独立して０−２より選択される]；
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、上の構造を有する加えての適切なＩＢＡＴ阻害薬は、以下：
（＋/−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
（＋/−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチアピン(thiapine)；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
のいずれか１つより選択される。
【０１２５】
式（ＡＩ）および（ＢＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当該技術において公知の工程により調製してよい。
【０１２６】
本発明の特定の側面において、ＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩である。
【０１２７】
それ故本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【０１２８】
それ故本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次的、または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物におけるコレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する、医薬組成物を提供する。
【０１３０】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、を包含するキットを提供する。
【０１３１】
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有するための容器手段
を包含するキットを提供する。
【０１３２】
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有する容器手段、
を包含するキットを提供する。
【０１３３】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１３４】
本発明のさらなる側面に従って、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量のＩＢＡＴ阻害薬、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの同時、逐次、または別個の投与を伴って、そのような治療処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、併用治療を提供する。
【０１３５】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。適切なＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはプロドラッグは、当該技術において周知されている。これらは、ＷＯ  ０１／１２１８７、ＷＯ  ０１／１２６１２、ＷＯ  ９９／６２８７０、ＷＯ  ９９／６２８７２、ＷＯ  ９９／６２８７１、ＷＯ  ９８／５７９４１、ＷＯ  ０１／４０１７０、ＷＯ  ０３／０５１８２１、ＷＯ  ０３／０５１８２２、ＷＯ  ０３／０５１８２６、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８、J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623−634（特に６３４ページ列記された、特許出願において記載された化合物）およびJ Med Chem, 2000, 43, 527、に記載された化合物を含み、これらをすべて本明細書において参照として援用する。特にＰＰＡＲアルファおよび/またはガンマアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン、プログリタゾン、ＮＮ６２２／ラガグリタザル、ＢＭＳ  ２９８５８５、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ  ２１３０６８、ＧＷ  １９２９、ＧＷ  ７８４５、ＧＷ  ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１、およびＧＷ  ２４３３をいう。特にＰＰＡＲアルファおよび/またはガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、ならびに医薬として許容なその塩をいう。
【０１３６】
それ故本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【０１３７】
それ故本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物におけるコレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【０１３８】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する。
【０１３９】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含するキットを提供する。
【０１４０】
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有する容器手段、
を包含するキットを提供する
本発明のさらなる側面に従って、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形中に、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２のユニット投与剤形中に、ＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）前記の第１および第２の投与剤形を含有する容器手段、
を包含するキットを提供する。
【０１４１】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４２】
本発明のさらなる側面に従って、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量のＰＰＡＲアルファおよび/もしくはガンマアゴニスト、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの同時、逐次、または別個の投与を伴って、そのような治療処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、併用治療を提供する。
【０１４３】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ニコチン酸誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。本明細書において使用する場合“ニコチン酸誘導体”は、ピリジン−３−カルボキシレート構造、またはピラジン−２−カルボキシレート構造を包含する化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例として、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）およびアシピモックスを含む。
【０１４４】
それ故本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【０１４５】
それ故本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のニコチン酸誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物における、コレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【０１４６】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４８】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、胆汁酸捕捉剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと合わせて投与してよい。適切な胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレスチポール、およびコセベラム(cosevelam)ヒドロクロリドを含む。
【０１４９】
それ故本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【０１５０】
それ故本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量の胆汁酸捕捉剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物における、コレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する。
【０１５２】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５３】
本発明の付加的なさらなる側面に従って、所望により医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与を、以下のグループＸ：
＊降圧性化合物（例えばアルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、および塩酸ベバントロール）；
＊アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えばアラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル（epicaptopril）、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル(fosenopril)、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラト、フォシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル、およびゾフェノプリラト）;
＊アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン）；
＊アドレナリン遮断薬（例えばトシル酸ブレチリウム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、メシル酸フェントルアミン、酒石酸ソリペルチン、塩酸ゾレルチン、カルベジロールまたは塩酸ラベタロール、)；アルファアドレナリン遮断薬(例えば塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサンおよび塩酸アルフゾシン)；ベータアドレナリン遮断薬 (例えばアセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール(cicloprolol)、塩酸デクスプロプラノロール(dexpropranolol)、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール(matalol)、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、およびネビボロール)；または混合型アルファ/ベータアドレナリン遮断薬；
＊アドレナリン刺激薬（例えばクロロチアジドおよびメチルドパの合剤、メチルドパヒドロクロロチアジドおよびメチルドパの合剤、塩酸クロニジン、クロニジン、クロルタリドンおよび塩酸クロニジンおよび塩酸グアンファシンの合剤）；
＊チャネル遮断薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬（例えばマレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、またはホステジル）；
＊利尿薬（例えばヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンの合剤、ヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレンの合剤）；
＊抗狭心症薬（例えばベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット(cinepazet)、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、または塩酸ベラパミル）；
＊血管拡張薬、例えば冠血管拡張薬（例えばホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナル(chromonar)、クロニトレート（clonitrate）、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、およびベラパミル）；
＊抗凝固薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポレート(Iyapolate)ナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウムより選択される）；
＊抗血栓薬（例えば塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、およびゾリモマブ  アリトックス(zolimomab aritox）；
＊フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、およびシブラフィバン）；
＊血小板阻害薬（例えばシロステゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ(slindae)、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカム、ジピリダモール）；
＊血小板凝集阻害薬（例えばアカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イテジグレル(itezigrel)、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレラート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、およびキセミロフィバン）;
＊溶血剤（例えばペントキシフィリン）；
＊リポタンパク質に関連する凝固阻害薬
＊第ＶＩＩａ因子阻害薬；
＊第Ｘａ因子阻害薬；
＊低分子ヘパリン（例えばエノキサパリン、ナルドロパリン（nardroparin）、ダルテパリン、セルトロパリン(certroparin)、パルナパリン、レビパリン、およびチンザパリン）;
＊スクアレン合成酵素阻害薬；
＊スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；
＊肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えばＧＷ−３９６５、およびＷＯ  ００２２４６３２、ＷＯ  ００１０３７０５、ＷＯ  ０２０９０３７５、およびＷＯ  ０００５４７５９に記載の物質（請求項１およびこれら４出願の命名された実施例を本明細書において参照として援用する）；
＊ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害薬、例えばインプリタピド、およびＷＯ  ０３００４０２０、ＷＯ  ０３００２５３３、ＷＯ  ０２０８３６５８、およびＷＯ  ００２４２２９１に記載の物質（請求項１およびこれら４出願の命名された実施例を本明細書において参照として援用する）；
より選択される以下の１またはそれより多くの薬剤、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの、同時、逐次または別個の投与を伴って包含する併用治療を提供する。
【０１５４】
それ故本発明の付加的な特徴において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを提供する。
【０１５５】
それ故本発明の付加的な特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のグループＸからの化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを伴っての、同時、逐次または別個の投与において、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物における、コレステロール降下効果を産生するための方法を提供する。
【０１５６】
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール降下効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１５８】
治療用医薬剤におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグはまた、新規治療用薬剤の研究の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおける、コレステロール吸収阻害物質の効果を評価するための、in vitroおよび iv vivoの検査システムの開発および標準化における、薬理学的ツールとして有用である。
【０１５９】
本明細書に記載した中間体の多くは新規であり、したがって本発明のさらなる特徴として提供する。例えば式（ＶＩ）の化合物は、上に言及したin vitro検査アッセイにおいて検査した時に、コレステロール吸収阻害活性を示し、したがって本発明のさらなる特徴として主張する。
【０１６０】
したがって本発明のさらなる特徴において、式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６１】
それ故、式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物を提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６２】
本発明の付加的な側面に従って、恒温動物、例えばヒトの予防的または治療的処置法において使用するための、式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６３】
このため本発明のこの側面に従って、医薬剤として使用するための、式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６４】
本発明のもう１つの特徴に従って、恒温動物、例えばヒトにおけるコレステロール吸収阻害効果の産生において使用するための医薬剤の製造において、式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６５】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、有効量の式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物におけるコレステロール吸収阻害効果を産生するための方法を提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６６】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、有効量の式（ＶＩ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを包含する、前記動物における高脂血症の状態を治療する方法を提供する、ただし前記化合物は、３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−１−（フェニル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルスルファニル］−４−｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オンではない。
【０１６７】
上のその他の医薬組成物、工程、方法、使用、および医薬剤の製造の特徴において、本明細書に記載した本発明の化合物の代替えの態様および好ましい態様をまた適用する。
実施例
本発明は以下の非限定的実施例において説明することにするが、この実施例において、当業者に公知の標準的な技術、およびこれら実施例に記載したものに類似する技術も、適当な場合は使用してよく、そして他に記述していなければ以下のとおりとする；
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーターにより真空中で実施し、そして精密検査の方法は、残渣固体、例えば乾燥物質を濾過により除去した後に実施した；
（ｉｉ）すべての反応は、他に記述していなければ、不活性ガス雰囲気下、周囲温度、典型的には１８−２５℃の範囲で、無水条件下のＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて、実施した。
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、Silica ゲル４０−６３μｍ(Merck)上で行った；
（ｉｖ）収量、収率は、説明のためにのみ提示しており、必ずしも最大達成可能値ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般に核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術により確認した；磁気共鳴の化学シフト値は、（他に記述していなければ）重水素化ＣＤＣｌ３中で、デルタスケール（テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ）にて測定した；他に記述していなければ、プロトンデータを引用した；スペクトルは、Varian Mercury−３００ＭＨｚ、Varian Unity plus−４００ＭＨｚ、Varian Unity plus−６００ＭＨｚ、または Varian Inova−５００ＭＨｚのスペクトルメーターにて記録し、他に記述していなければ、データは４００ＭＨｚで記録した；そしてピークの多重度は以下：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線(double doublet)；ｔ、三重線；ｔｔ、三重の三重線、ｑ、四重線；ｔｑ、三重の四重線、ｍ、多重線；ｂｒ、広幅；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線；ＡＢｄｄ、ＡＢ二重線の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ四重線の二重線、のように示した；ＬＣＭＳはWaters ＺＭＤ、 ＬＣカラムｘTerra ＭＳ  Ｃ８(Waters)にて、ＨＰ  １１００  ＭＳ−検出器（ダイオードアレイ付き）による検出を記録した；マススペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００  ＭＳ−検出器（ダイオードアレイ付き）を用いて、ＶＧ  Platform  ＩＩ (Fisons Instruments)にて記録した；他に記述していなければ、引用した質量イオン(mass ion)は（ＭＨ＋）である；本文中にさらなる詳細を特定していなければ、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Prep ＬＣ  ２０００ (Waters), Cromasil Ｃ８、７μｍ、(Akzo Nobel)にて行った。ＭｅＣＮ、および脱イオン化水の１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを適切な成分と共に、移動相として使用した；
（ｖｉｉ）中間体は一般に完全な特徴づけ行わず、純度は薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲの分析により評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させる場合、硫酸ナトリウムを乾燥物質とした；そして
（ｉｘ）以下の略語を、本明細書のこれ以前または以降において使用してよい：−
ＤＣＭ        ジクロロメタン； 
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； 
ＴＢＴＵ      ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルーＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニムテトラフルオロボレート
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＣＮ      アセトニトリル；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ      ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ        Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および
ＴＢＡＦ      テトラブチルアンモニウムフロリド。
【０１６８】
実施例
実施例１
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリンのジアステレオマーは、Kromasil Ｃ８カラム上で、溶出液として０．１Ｍ  酢酸アンモニウムバッファー中の３５％ＭｅＣＮを使用して、一部分離した。
【０１６９】
第１のジアステレオマーを、Chiralpak ＡＤ カラム(１０i、４．６＊２５０ｍｍ、１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン/イソプロパノール/ギ酸  ６５/３５/０．１）上で、２５４．００ｎｍにて溶出および分析し、ｄ．ｅ＝６８％．保持時間  ２６．４４を得た。
【０１７０】
実施例２
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０１６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の３０℃溶液に、ＴＢＴＵ（０．０２０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（０．００６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１ｍｌ）を加えることにより反応を停止させた。反応混合物を濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＮａＢＨ４（０．０２０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。対応するアルコールへの完全な変換が５分後に達成された。０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー（１ｍｌ）を加えることにより反応を停止させ、その後濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー中の０−５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を使用して精製した。この処置により２つのジアステレオマー（ベンジリックアルコール位置でのエピマー）を分離した。２つの各分画の凍結乾燥により、個々の精製ジアステレオマーを無色固体として得た（合わせた収量  ０．００８ｇ、２３％）。第１の溶出分画： 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ0.90−0.93 (m, 2H), 1.19−1.26 (m, 2H), 2.89−2.92 (m, 2H),  3.69−3.71 (m, 2H), 4.26−4.29 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.69−4.74 (m, 1H), 5.05−5.07 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30−7.38 (m, 8H), 7.78−7.82 (m, 1H), 8.17−8.22 (m, 1H)。第２の溶出分画：1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ0.89−0.92 (m, 2H), 1.20−1.25 (m, 2H), 2.88−2.90 (m, 2H), 3.68−3.71 (m, 2H), 4.28−4.31 (m, 1H), 4.47−4.51 (m, 2H), 4.71−4.75 (m, 1H), 5.02−5.04 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.17−7.36 (m, 10H), 7.79−7.83 (m, 1H), 8.18−8.21 (m, 1H)。
【０１７１】
実施例３
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＴＵ（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、３−メチル−Ｄ−バリン（０．０６４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（１ｍｌ）を加えることにより反応を停止させた。さらに１５分後、反応混合物を調製用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー中の１０−５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を使用して精製した。精製分画の凍結乾燥により、所望の化合物（０．１７ｇ、７４％）を無色固体として得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.90 (s, 9H), 2.91  (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.63 (s, br, 1H), 6.97−7.37 (m, 12H), 7.91−7.94 (m, 1H), 8.23 (t, 1H)。
【０１７２】
実施例４
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＴＵ（０．１０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０６２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（１ｍｌ）を加えることにより反応を停止させた。さらに１５分後、反応混合物を調製用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー中の１０−５０％ＣＨ３ＣＮの溶出液を使用して精製した。精製分画の凍結乾燥により、所望の化合物（０．０９３ｇ、５２％）を無色固体として得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 0.76−1.67 (m, 13H), 2.89−2.93  (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.15−4.21 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97−7.37 (m, 12H), 8.01 (d, 1H), 8.22 (t, 1H)。
【０１７３】
実施例５
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩（０．０１６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水（１ｍｌ）を加えることにより反応を停止させた。さらに１５分後、反応混合物を調製用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー中の１０−５０％  ＣＨ３ＣＮの溶出液を使用して精製した。精製分画の凍結乾燥により、所望の化合物（０．０２０ｇ、７６％）を無色固体として得た。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz]δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.88−2.93 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.94−7.35 (m, 17H), 7.66 (d, 1H), 8.22 (t, 1H)。
【０１７４】
実施例６
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−リシン（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ中の０．５ｍＬのピペリジン（２３％  体積比）中に溶かした。５分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をKromasil Ｃ８カラム上の調製用ＨＰＬＣにより、溶出液として０．１Ｍ  アンモニウム酸(ammonium acid)バッファー中の５−１００％  ＭｅＣＮの濃度勾配を使用して精製した。減圧下で溶媒を除去した後、水からの凍結乾燥により、０．００６５ｇ（８６％）の所望の生成物を得た。
【０１７５】
NMR (500 MHz,CD3COOD) 1.36−1.47 (m, 2H), 1.60−1.76 (m, 3H), 1.86−1.96 (m, 1H), 2.87−2.94 (m, 2H), 2.97−3.09 (m, 2H), 3.97 (ABq, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H),  4.81−4.87 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.99−7.06 (m, 4H), 7.06−7.11 (m, 2H), 7.28−7.32 (m, 2H), 7.34−7.40 (m, 4H)
上の実施例のための出発材料の調製
方法
方法１
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（３０２．１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１９０μｌ、１．７２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシネートヒドロクロリド（１３３．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＢＴＵ（２２４．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。表題の化合物の中間体であるｔｅｒｔ−ブチルエステルを確認した。Ｍ／ｚ：６２６．８８（Ｍ−Ｈ）。ＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、混合物をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ３に酸性とした。有機相を水（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水相からＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、溶媒を蒸発除去した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（４ｍｌ）中の残渣（５００ｍｇ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを使用してＴＦＡの除去を助けた。残渣をＣ８カラム上の調製用ＨＰＬＣにより精製した。溶出液として０．１Ｍ  酢酸アンモニウムバッファー中の２０から５０％  ＭｅＣＮの濃度勾配を使用した。凍結乾燥後、表題の化合物を白色固体として得た（１６６．９ｍｇ、５０％）。H−NMR (400 MHz, DMS−d6): 3.51 (d, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.16−7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.54−7.59 (m, 2H), 7.83−7.90 (brs, 1H), 7.91−7.95 (m, 2H). M/z: 571.04 (M−H) および572.88 (M+H)。
【０１７６】
方法２
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（１．１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その後反応液を室温になるまで放置した。５分後、対応するアルコールへの完全な変換が得られた。０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー（３ｍｌ）の添加により反応を停止させ、続いて反応混合物を濃縮した。２つのジアステレオマーの粗アルコール（ベンジリックアルコールの位置でのエピマー）を、調整用ＨＰＬＣにより、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー中の２０−３５％ＣＨ３ＣＮの溶出液を使用して分離した。第１の溶出分画を集め、凍結乾燥した。これより所望のジアステレオマー（０．４０ｇ、３６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、このジアステレオマーが＞９５：５  ｄｒ．  ｍ／ｚ：５４１．５（Ｍ−１）であることを確認した。1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ2.90 (d, 2H), 3.78  (d, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.67−4.73 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 6.97−7.38 (m, 12H), 8.35 (t, 1H)。
【０１７７】
方法３
β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩
市販にて入手可能なＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン−２−メチルプロパン−２−アミン塩（１：１）（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶かし、続いて１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ水溶液）を加えた。水相からＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。プールした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮して、所望の化合物（０．８３ｇ、９９％）を無色固体として得た。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 7.26−7.42 (m, 5H)。
【０１７８】
中間体の式（ＶＩ）の実施例
方法４
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝−Ｄ−アラニン
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝−Ｄ−アラニンを、メタノール（１．５ｍｌ）中に溶かし、その後水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合液を３０分間撹拌した。酢酸アンモニウム/Ｈ２Ｏ溶液（２ｍｌ）を加えた後、メタノールを蒸発させ、生成物を調整用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ/０．１％酢酸アンモニウム  ２０：８０−１００：０）により精製した。生成物を含有する分画を、ＬＣ−ＭＳにより確認し、凍結乾燥して、２７ｍｇ（４８％）の所望の生成物を得た。m/z: 555.0 (M − 1)。
【０１７９】
方法５
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝−Ｌ−トリプトファン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリプトファンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で加えた。１０分後、ＴＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＨＰＬＣは９０％の変換を示し、４時間後、対応するｔｅｒｔ−ブチル−エステルへの完全な変換が得られた。粗エステルを短いパッドのシリカゲル上にのせ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、２５／７５で溶出した。純粋な分画を集め、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、反応を室温で４時間撹拌したまま放置した。得られた酸を濃縮し、残存する微量のＴＦＡを、トルエン（２×５ｍｌ）と共に同時蒸発させて、共沸により除去した。残渣に５ｍｌのＭｅＯＨを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣ分析によれば、対応するアルコールへの完全な変換が５分後に達成された。反応を、０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファー（１ｍｌ）を加えることにより停止させた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファー中の２０−５０％ＣＨ３ＣＮ濃度勾配）により精製した。精製分画の凍結乾燥により、所望の生成物を無色固体として得た（０．０４０ｇ、５８％）。m/z: 670.3 (M − 1)。 1H NMR [(CD3)2SO), 400 MHz] δ 2.85−2.95 (m, 2H), 3.07−3.12 (m, 1H), 3.22−3.27 (m, 1H), 4.24−4.27 (m, 1H), 4.34−4.38 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.70−4.76 (m, 1H), 5.01−5.04 (m, 1H), 6.80−7.35 (m, 16H), 7.50−7.53 (m, 1H), 7.85−7.92 (m, 1H), 10.76 (s, 1H)。
【０１８０】
方法７
Ｎ２−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝−Ｌ−グタミン
［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ｔｒｅｔ−ブチルＬ−グルタミネートヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍｌ）中に溶かした。ＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をギ酸（１ｍｌ）に溶かした。混合物を４５−５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。トルエン（５ｍｌ）を加え、蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍｌ）に溶かした。ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより、溶出液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウムバッファー（３５：６５）を使用して精製した。凍結乾燥後、４７ｍｇ（７４％）表題の化合物を得た。1H−NMR, 300 MHz, DMSO): 1.72−2.16 (m, 4H), 2.81−2.95 (m,2H), 4.08−4.20 (m, 1H), 4.26−4.31 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.65−4.78 (m, 1H), 5.03−5.08 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.89−7.44 (m, 14H), 8.29 (d, 1H)。
【０１８１】
方法８
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝−Ｄ−セリン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｒｅｔ−ブチル）−Ｄ−セリンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（０．０３２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌し、その後ＴＢＴＵ（０．４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、エステル（ｍ/ｚ：６８３．１）への変換が完了し、溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。２２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣（ｍ/ｚ：５７１．１）をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶かした。この溶液に、反応が完了するまでＮａＢＨ４（合計０．１３０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ連続して加えた。反応混合物に０．１Ｍ  酢酸アンモニウムバッファー（３ｍｌ）を加え、メタノールを減圧下で除去した。残っている溶液を、調製用ＨＰＬＣにより、溶出液として０．１Ｍ酢酸アンモニウム中の２０−６０％ＭｅＣＮの濃度勾配を使用して精製した。凍結乾燥後、０．０２１ｇ（収率３６％）の所望の生成物（ジアステレオマーの混合物として）を、白色個体として得た。M/z: 573.1。 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 2.84−2.96 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H),  3.97−4.06 (m, 1H), 4.27−4.32 (m, 1H), 4.52 (ABq, 2H), 4.68−4.77 (m, 1H), 5.04−5.09 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.07−7.41 (m, 10H), 7.89 (d, 1H)。
【０１８２】
方法９
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−リシン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（０．００９３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｍｌ、０．０５１ｍｍｏｌｅ）の混合物を撹拌し、ＴＢＴＵ（０．００７７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で５０分間撹拌した。Ｎ６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−リシン（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌｅ）を加え、１時間撹拌した。少量の水を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Kromasil Ｃ８カラム上の調製用ＨＰＬＣにより、溶出液として０．１Ｍアンモニウム酸バッファー中の０−１００％ＭｅＣＮの濃度勾配を使用して精製した。減圧下で溶媒を除去した後、水からの凍結乾燥により、０．０１０ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
【０１８３】
M/z 893.35
吸収
式（Ｉ）の化合物の吸収を、Ｃａｃｏ−２細胞モデルにおいて検査した(Gastroenterology 1989, 96, 736)：
【０１８４】
【表１】
2008546766.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月21日(2008.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１つのジアステレオマーの化合物：
【化１】
2008546766.tif 000039
[式中：
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１つまたはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよく;
Ｒ２は、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルは所望により、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシより選択される１または２の置換基により置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
ここでＲ５およびＲ２は、２−７の炭素原子を有する環を形成してよく、そしてここでＲ６およびＲ２は、３−６の炭素原子を有する環を形成してよい]
または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記Ｃ１−６アルキルが、１またはそれより多くのヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０−２である）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールにより置換されていてよく；そしてここであらゆるアリール基は、ヒドロキシにより置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、またはメトキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、またはメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が塩素またはフッ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、アリールＣ１−６である、または、Ｒ６およびＲ２が３−６の炭素原子を有する環を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアミノにより置換されていてもよい、分枝鎖または非分枝鎖のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４がハロであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−バリン；
１−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−β，β−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシン；
より選択される１またはそれより多くの化合物。
【請求項１１】
医薬として許容なアジュバント、希釈剤、および/または担体と混合して、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を包含する医薬製剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の、ＰＰＡＲアルファおよび/またはガンマアゴニストとの組み合わせ。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬との組み合わせ。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、以下のステップ：
工程１）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2008546766.tif 000040
を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2008546766.tif 000041
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程２）式（ＩＶ）の酸：
【化４】
2008546766.tif 000042
またはその活性化された誘導体を、式（Ｖ）のアミン：
【化５】
2008546766.tif 000043
と反応させる；
工程３）式（ＶＩ）の酸：
【化６】
2008546766.tif 000044
またはその活性化された誘導体を、式（ＶＩＩ）のアミン：
【化７】
2008546766.tif 000045
と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2008546766.tif 000046
を還元する；
工程５）式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
2008546766.tif 000047
を、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2008546766.tif 000048
[式中Ｌは置換可能な基である]、と反応させる；
工程６）式（ＸＩ）の化合物：
【化１１】
2008546766.tif 000049
[式中Ｌは置換可能な基である]、を式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１２】
2008546766.tif 000050
と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2008546766.tif 000051
[式中Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である]、を脱エステル化する；
を包含する前記工程。
【請求項１５】
高脂血症状態の治療または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2008546766.tif 000052
2008546766.tif 000053
2008546766.tif 000054
2008546766.tif 000055
2008546766.tif 000056