(57)【要約】本発明は、ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤およびその製造方法を提供する。また、本発明は、当該凍結乾燥製剤から再構成される、ピリドキサール５'−リン酸の注射可能な製剤を提供する。さらに、本発明は、凍結乾燥された注射可能な製剤の使用を提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸と水酸化ナトリウムとの凍結滅菌水溶液を凍結乾燥することによって調製されたピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤。
【請求項２】
前記溶液のｐＨが７．０〜７．３である請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項３】
マンニトールをさらに含有する請求項１または２に記載の凍結乾燥製剤。
【請求項４】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜２５％ｗ／ｗ含有する請求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項５】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜１５％ｗ／ｗ含有する請求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項６】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項７】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約５％ｗ／ｗ含有する請求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項８】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．１〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項１〜７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項９】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する請求項１〜７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１０】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜３％ｗ／ｗ含有する請求項１〜７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１１】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ含有する請求項１〜７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１２】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．１〜１５％ｗ／ｗ含有する請求項３〜１１のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１３】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．５〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項３〜１１のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１４】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する請求項３〜１１のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１５】
前記滅菌液は、マンニトールを約３％ｗ／ｗ含有する請求項３〜１１のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１６】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約５％ｗ／ｗ、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ、マンニトールを約２．８％ｗ／ｗ含有する請求項３〜１５のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１７】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約２５０ｍｇ、水酸化ナトリウムを約８０．５ｍｇ、マンニトールを約１５０ｍｇ含有する請求項３〜１６のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤から再構成されるピリドキサール５'−リン酸を含有し、静脈内投与に適した滅菌キャリアを用いた注射可能な製剤。
【請求項１９】
前記滅菌キャリアは注射用水である請求項１８に記載の注射可能な製剤。
【請求項２０】
（ａ）ピリドキサール５'−リン酸と水酸化ナトリウムとを含有し、ｐＨが７．０〜７．３である滅菌液を調製する工程と、
（ｂ）前記溶液を凍結する工程と、
（ｃ）前記凍結溶液を凍結乾燥する工程とを含むピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤の調製プロセス。
【請求項２１】
工程（ａ）は、マンニトールを、ピリドキサール５'−リン酸と水酸化ナトリウムとの前記滅菌液に溶解することをさらに含む請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記滅菌液は、補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸を含有する請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜２５％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２４】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜１５％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２５】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２６】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約５％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２７】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．１〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２８】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２９】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜３％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３０】
前記滅菌液は、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ含有する請求項２０〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３１】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．１〜１５％ｗ／ｗ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３２】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．５〜１０％ｗ／ｗ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３３】
前記滅菌液は、マンニトールを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３４】
前記滅菌液は、マンニトールを約３％ｗ／ｗ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３５】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約５％ｗ／ｗ、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ、マンニトールを約２．８％ｗ／ｗ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３６】
前記滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約２５０ｍｇ、水酸化ナトリウムを約８０．５ｍｇ、マンニトールを約１５０ｍｇ含有する請求項２１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項１８に記載の注射可能な製剤を調製するための指示と、
別々の容器に、
（ａ）請求項１〜１７のいずれかに記載のピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤と、
（ｂ）静脈内投与に適した滅菌キャリアとを含む前記注射可能な製剤を調製するのに有用なキット。
【請求項３８】
前記滅菌キャリアは注射用水である請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記注射可能な製剤の容器であって、前記製剤を選択された量および濃度に調製することを容易にするように寸法決めされた容器をさらに含む請求項３７または３８に記載のキット。
【請求項４０】
ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある患者への投与に適した注射可能な製剤を調製するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の使用。
【請求項４１】
請求項１８または１９に記載の注射可能な製剤を静脈内投与することを含む、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある患者の治療方法。
【請求項４２】
有効な量の請求項１８または１９に記載の注射可能な製剤を投与することを含む、ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩の経口投与に付随する悪心および嘔吐の発生率の低減方法。
【請求項４３】
ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩の経口投与に付随する悪心および嘔吐の発生率を低減するための、請求項１８または１９に記載の注射可能な製剤の使用。
【請求項４４】
請求項１８または１９に記載の注射可能な製剤を静脈内投与することを含む、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある外科手術を受ける患者の治療方法。
【請求項４５】
前記外科手術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある外科手術を受ける患者への投与に適した注射可能な製剤を調製するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の使用。
【請求項４７】
前記外科手術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）である請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドキサール５'−リン酸の製薬剤、特に静脈内投与に適した製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリドキサール５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）は、高血圧症、脳血管障害、心血管障害、および糖尿病等の種々の疾患を治療および予防するのに有用である。例えば、米国特許第６，０５１，５８７号、第６，４１７，２０４号、第６，５４８，５１９号、第６，５８６，４１４号、第６，６０５，６１２号、第６，６６７，３１５号、第６，７８０，９９７号、第６，６７７，３５６号、第６，４８９，３４８号、および第６，０４３，２５９号を参照のこと。
【０００３】
ピリドキサール５'−リン酸の静脈用製剤は、従来技術において公知である。しかし、ピリドキサール５'−リン酸の水溶液は安定性に劣る。また、溶液形態では感光性が高く、粉末形態でも程度は比較的低いものの感光性がある。よって、従来技術に係るピリドキサール５'−リン酸の静脈用製剤では、安定性を向上し貯蔵寿命を延長させる保存剤を含有する必要があった。しかし、このような保存剤は、望ましくない副作用を増加させ、ピリドキサール５'−リン酸の感光性に対処するものではないことが多い。また、このような保存剤は、規制認可における使用に適さないことが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、劣化の影響を受けにくく、保存剤を含有する必要のない、ピリドキサール５'−リン酸の新規な静脈用製剤を提供する。当該静脈用製剤は、向上した薬物動態プロファイルを示す。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
一局面において、本発明は、補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸と水酸化ナトリウムとの凍結滅菌水溶液を凍結乾燥することによって調製されたピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤を提供する。
【０００６】
本発明の一実施形態において、溶液のｐＨが７．０〜７．３である。
【０００７】
本発明の他の実施形態において、凍結乾燥製剤はマンニトールをさらに含有する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、本発明に係る凍結乾燥製剤から再構成されるピリドキサール５'−リン酸を含有し、静脈内投与に適した滅菌キャリアを用いた注射可能な製剤を提供する。
【０００９】
本発明の一実施形態において、滅菌キャリアは注射用水である。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は、（ａ）ピリドキサール５'−リン酸と水酸化ナトリウムとを含有し、ｐＨが７．０〜７．３である滅菌液を調製する工程と、（ｂ）溶液を凍結する工程と、（ｃ）凍結溶液を凍結乾燥する工程とを含むピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤の調製プロセスを提供する。
【００１１】
本発明の他の実施形態において、滅菌液はマンニトールをさらに含有する。
【００１２】
本発明の他の実施形態において、滅菌液は、補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸を含有する。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、指示と、別々の容器に、（ａ）本発明に係るピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤と、（ｂ）静脈内投与に適した滅菌キャリアとを含む本発明に係る注射可能な製剤を調製するのに有用なキットを提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態において、キットは滅菌キャリアとして注射用水を含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態において、キットは、注射可能な製剤の容器であって、製剤を選択された量および濃度に調製することを容易にするように寸法決めされた容器をさらに含む。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある患者への投与に適した注射可能な製剤を調製するための、本発明に係る凍結乾燥製剤の使用を提供する。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、本発明に係る注射可能な製剤を静脈内投与することを含む、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある患者の治療方法を提供する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、有効な量の本発明に係る注射可能な製剤を投与することを含む、ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩の経口投与に付随する悪心および嘔吐の発生率の低減方法を提供する。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩の経口投与に付随する悪心および嘔吐の発生率を低減するための、本発明に係る注射可能な製剤の使用を提供する。
【００２０】
さらなる局面において、本発明は、本発明に係る注射可能な製剤を静脈内投与することを含む、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある外科手術を受ける患者の治療方法を提供する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある外科手術を受ける患者への投与に適した注射可能な製剤を調製するための、本発明に係る凍結乾燥製剤の使用を提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態において、外科手術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）である。
【００２３】
詳細な説明
本発明は、ピリドキサール５'−リン酸の新規な凍結乾燥した注射可能な製剤、およびその使用を提供する。ピリドキサール５'−リン酸の注射可能な製剤は、ピリドキサール５'−リン酸を用いる治療の必要がある患者への静脈内投与に適している。本発明の注射可能な製剤は、いかなる重大な副作用もなく向上した薬物動態を有する。本発明の注射可能な製剤の静脈内投与により、ピリドキサール５'−リン酸の持続する血漿中レベルは、従来技術に係る製剤よりも高くなる。
【００２４】
ピリドキサール５'−リン酸の安定した静脈用製剤を調製するこれまでの試みでは、毒性の可能性または発癌性の可能性がある保存剤の添加を必要としていた。保存剤がない場合、ピリドキサール５'−リン酸の水溶液は急速に劣化するため、静脈内投与には適さない。本発明者は、いかなる従来の保存剤も添加することを必要としない安定した注射可能な製剤を調製するために再構成可能な、ピリドキサール５'−リン酸の新規な凍結乾燥製剤を見出した。適切なキャリア内で再構成前にマンニトールとともにピリドキサール５'−リン酸を凍結乾燥することによって、ピリドキサール５'−リン酸の静脈用製剤の安定性は、驚くべきことに有意に上昇した。さらに、このように調製した静脈用製剤は、有効成分の薬物動態特性を損なうこともいかなる重大な副作用もなく、向上した安定性を示した。
【００２５】
本発明の製剤は、心血管および脳血管合併症の治療に特に有用である。冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、北米において最も頻繁に用いられる２大処置法である。手術中、患者には抗血小板および抗血栓療法が施され、虚血性合併症の頻度が低減される。特に、用いられる療法としては、ヘパリン、アブシキシマブ（abciximab）、およびエプチフィバチド（eptifibatide）が挙げられる。これらは、単独または互いに組み合わせての使用が可能である。本発明は、虚血性合併症をさらに低減するためにＣＡＢＧまたはＰＣＩ中に静脈内投与可能なピリドキサール５'−リン酸の製剤を提供する。
【００２６】
本発明に係る製剤は、ピリドキサール５'−リン酸の錠剤等の経口用形態を嚥下することが不可能な卒中患者への投与にも適している。また、病院環境において、経口用製剤とは対照的に、ピリドキサール５'−リン酸の静脈用製剤は、ピリドキサール５'−リン酸の経口投与に付随し得る胃の不快感、悪心、嘔吐、および下痢を引き起こすことなく、ピリドキサール５'−リン酸の血漿中レベルを上昇させるという利点を提供する。さらに、静脈用製剤は、数分以内に高い血漿中レベルを実現するが、経口用製剤が同様のレベルに到達するのには数時間を要する場合がある。従って、静脈用製剤は、経口投与が可能または理想的ではない緊急事態（例えば、ＭＩまたは卒中の治療、緊急ＰＣＩまたはバイパス）において理想的である。
【００２７】
ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤および調製方法
一局面において、本発明は、ピリドキサール５'−リン酸と、水酸化ナトリウムと、必要に応じてマンニトールとの凍結滅菌水溶液を凍結乾燥することによって調製されたピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤を提供する。
【００２８】
ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤は、補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥した滅菌水溶液を含有する。
【００２９】
ここで用いられる「補給濃度」とは、ビタミンまたは代謝物質欠乏症の患者のビタミンまたは代謝物質レベルを通常レベルへと回復するための濃度を意味するものとして定義され、ビタミンまたは代謝物質レベルを通常代謝レベルを超えて上昇させるのに適した濃度を含まない。
【００３０】
凍結乾燥製剤は、ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩を用いて調製される。ピリドキサール５'−リン酸の一水化物および無水物のいずれもが本発明の薬学的組成物の調製に適している。ピリドキサール５'−リン酸は、これらに限定されないが、クエン酸塩、酒石酸塩、および重硫酸塩塩等の、薬学的に適合可能な対イオンを有する塩の形態で提供され得る。薬学的に適合可能な塩は、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、および琥珀酸等の各種酸で形成され得る。塩の形態は、対応する遊離塩基の形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい。
【００３１】
ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤の調製における第１の工程は、ピリドキサール５'−リン酸および水酸化ナトリウムを含有する滅菌液を調製する工程である。
【００３２】
好適な実施形態において、滅菌液は、ｐＨが約７．０〜７．３である。当該溶液は、まず、ピリドキサール５'−リン酸および水酸化ナトリウムを適切な量の水に溶解し、ｐＨを調節することによって調製される。
【００３３】
ここで用いられる「重量パーセント／重量（％ｗ／ｗ）」という語は、特定の化合物またはキャリアの、当該化合物またはキャリアが一構成要素となる組成物の総重量に対する重量パーセントを意味する。
【００３４】
一実施形態において、滅菌液は、ピリドキサール５'−リン酸を約１〜２５％ｗ／ｗ含有する。
【００３５】
好適な一実施形態において、滅菌液は、ピリドキサール５’−リン酸を約１〜１５％ｗ／ｗ含有する。
【００３６】
さらなる好適な実施形態において、滅菌液は、ピリドキサール５’−リン酸を約１〜１０％ｗ／ｗ含有する。
【００３７】
さらなる好適な実施形態において、滅菌液は、ピリドキサール５’−リン酸を約５％ｗ／ｗ含有する。
【００３８】
他の実施形態において、滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．１〜１０％ｗ／ｗ含有する。
【００３９】
好適な一実施形態において、滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する。
【００４０】
さらなる好適な実施形態において、滅菌液は、水酸化ナトリウムを約０．５〜３％ｗ／ｗ含有する。
【００４１】
さらなる好適な実施形態において、滅菌液は、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ含有する。
【００４２】
他の実施形態において、滅菌液は、マンニトールをさらに含んでいてもよい。滅菌液がマンニトールを含有する実施形態において、滅菌液は、まず、ピリドキサール５'−リン酸および水酸化ナトリウムを適切な量の水に溶解し、ｐＨを調節し、次いで、マンニトールをピリドキサール５'−リン酸／水酸化ナトリウム溶液に溶解することによって調製される。結果として得られる溶液は、次いで、フィルター滅菌等によって滅菌される。
【００４３】
一実施形態において、滅菌液は、マンニトールを約０．２〜１０％ｗ／ｗ含有する。
【００４４】
一実施形態において、滅菌液は、マンニトールを約０．５〜５％ｗ／ｗ含有する。
【００４５】
好適な一実施形態において、滅菌液は、マンニトールを約３％ｗ／ｗ含有する。
【００４６】
より好適な実施形態において、滅菌液は、ピリドキサール５’−リン酸を約５％ｗ／ｗ、水酸化ナトリウムを約１．５％ｗ／ｗ、およびマンニトールを約２．８％ｗ／ｗ含有する。
【００４７】
滅菌液は、次いで、アンプルまたはバイアル等の滅菌プラスチックまたはガラス容器に適切な量に分配してもよい。
【００４８】
単一のバイアルに詰められるピリドキサール５'−リン酸の量は、２５ｍｇ〜１０００ｍｇ、５０〜１０００ｍｇ、より好ましくは１００〜７５０ｍｇで変動し得る。水酸化ナトリウムおよびマンニトールの量は、ピリドキサール５'−リン酸の量に依存する。本発明の一実施形態において、凍結乾燥製剤の１回分の投薬形態は、ピリドキサール５'−リン酸を約２５０ｍｇ、水酸化ナトリウムを約８０．５ｍｇ、マンニトールを約１５０ｍｇ、およびＷＦＩ（注射用水）を約５．０ｍｌ含有する。
【００４９】
滅菌液が容器に等分されると、溶液は、−２０〜−４５℃の温度で凍結される。実質的に凍結された水溶液は、凍結乾燥が開始されるまで、この温度で維持され得る。
【００５０】
実質的に凍結された水溶液の凍結乾燥は、例えば、一次乾燥と二次乾燥との両方を含んで実行され得る。一次乾燥は、例えば、凍結された水分および／または他の溶媒の実質的に全てを除去するのに十分な時間、約０．１〜０．５トルの実質的な真空下で、真空および熱を制御しながら加えることによって、昇華により実行され得る。次いで、二次乾燥は、最終的に極微量となった吸着した水分または他の溶媒を可能な限り多く除去するように実質的に同様の真空下で実行されることが好ましく、これによって乾燥ケーキまたは粉体が得られる。
【００５１】
一次乾燥が実行される温度は、溶液を実質的または完全に凍結された形態に維持するように、プロセスの最初は−１０℃から０℃の範囲とする。当該プロセスが進行し、生成物の温度が所望の貯蔵温度に達するにつれ、一次乾燥段階が完了する。二次乾燥が実行される温度は、吸着した水分および／または他の溶媒を除去するために、２５℃から３５℃の範囲とする。結果として得られるケーキまたは粉体の水分含有率は、２．５重量％未満であることが好ましい。凍結乾燥が完了すると、この凍結乾燥製剤を含有する滅菌されたプラスチックまたはガラス容器を栓または封止し得る。
【００５２】
結果として得られる凍結乾燥製剤は、暗所において２〜８℃の温度で保管する場合、物理的および化学的安定性を示す。
【００５３】
ピリドキサール５'−リン酸の注射可能な製剤および調製方法
他の局面において、本発明は、静脈内投与に適した滅菌キャリアを用いた、本発明に係る凍結乾燥製剤から再構成される、補給濃度よりも高い濃度のピリドキサール５'−リン酸を含有する注射可能な製剤を提供する。本発明に係る凍結乾燥製剤を適切な量のＷＦＩ（注射用水）中で再構成して、注射可能な製剤を得ることが好ましい。結果として得られる注射可能な製剤は、ボーラス投与に特に適している。好ましくは、注射可能な製剤中のピリドキサール５'−リン酸の濃度は、１〜１００ｍｇ／ｍｌ、５〜７５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲にある。
【００５４】
ピリドキサール５'−リン酸の注射可能な製剤の調製用キット
さらなる局面において、本発明は、本発明に係る注射可能な製剤を調製するための指示と、別々の容器に、（ａ）本発明に係るピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤と、（ｂ）静脈内投与に適した滅菌キャリアとを含む注射可能な製剤を調製するのに有用なキットを提供する。好適な一実施形態において、滅菌キャリアはＷＦＩである。好適な他の実施形態において、当該キットは、注射可能な製剤の容器であって、注射可能な製剤を選択された量および濃度に調製することを容易にするように寸法決めされた容器をさらに含む。
【００５５】
凍結乾燥製剤および滅菌キャリアは、単回ボーラス注射に適した量に等分可能である。凍結乾燥製剤および滅菌キャリアは、長期投与に適した量に等分可能である。当該キットは、注射用製剤を、さらに測定することなく指定された濃度および量に調製することを容易にするように寸法決めされた容器を含むことが可能である。当該容器は、注射器本体であってもよいし、または、注射器とともに用いられるのに適するものであってもよい。
【００５６】
ピリドキサール５'−リン酸の注射可能な製剤の使用
高用量のピリドキサール５'−リン酸の忍容性における限界要因は、悪心および嘔吐に主として特徴付けられる胃腸の不快感である。本発明は、経口投与に付随する胃腸の副作用が最小限の、高用量のピリドキサール５'−リン酸の静脈内投与に適した新規な注射可能な製剤を提供する。本発明に係る注射可能な製剤は、従来技術に係るピリドキサール５'−リン酸の静脈用製剤の安定性の問題を克服する。溶液形態では感光性が高く、粉末形態でも程度は比較的低いものの感光性がある従来技術に係るピリドキサール５'−リン酸製剤と比較して、本発明の注射可能な製剤に含有されるピリドキサール５'−リン酸の水溶液の安定性は向上している。本発明に係る静脈用製剤は、安定性を向上し貯蔵寿命を延長させる保存剤を含有する必要がないか、または、従来技術に係る製剤よりもその必要性が低い。
【００５７】
本発明に係る注射可能な製剤を静脈内投与することを含む、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある患者の治療方法が提供される。
【００５８】
他の局面において、ピリドキサール５'−リン酸または薬学的に許容可能なその塩の経口投与に付随する悪心および嘔吐の発生率の低減方法であって、有効な量の本発明に係る注射可能な製剤を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
ピリドキサール−５'−リン酸の静脈内投与は、外科手術を受け、抗血小板および抗血栓療法を必要とする患者の治療において、虚血性合併症の頻度を低減するのに特に有用である。さらなる局面において、ピリドキサール−５−リン酸を用いる治療の必要がある外科手術を受ける患者の治療方法であって、本発明に係る注射可能な製剤を静脈内投与することを含む方法が提供される。当該外科手術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）等の心血管に関連する処置であり得る。
【００６０】
注射可能な製剤の１回分の用量は、ピリドキサール−５'−リン酸を１０〜１０００ｍｇ、好ましくはピリドキサール−５'−リン酸を５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、より好ましくはピリドキサール５'−リン酸を２５０〜１０００ｍｇ含有し得る。本発明に係る注射可能な製剤は、例えば単回ボーラス注射等の、１日１回または２回の投与に適している。注射可能な製剤は、長期または継続投与においても用いられ得る。
【００６１】
注射可能な製剤は、一般的に、特定の１つまたは複数の症状の治療または予防処置に有効な量が投与される。最適な投薬量は、症状、その重度、合併症等を考慮して、各治療法および症状に対する標準的な方法により決定されることは言うまでもない。さらに、治療上有効な用量とは、このような障害に付随する症候を改善するのに十分である化合物の量を意味する。即座の適用例における当該化合物の製剤化および投与技術は、『レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）』（マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.）ペンシルバニア州イーストン、最新版）に見ることができる。哺乳類、特に人間への投与に対しては、有効薬剤の１日あたりの投薬レベルは１００〜１０００ｍｇ、典型的には約２００〜５００ｍｇとなることが予期される。どのような場合でも、医師は、年齢、体重、および特定の個人の反応により異なる個人に最も適した実際の投薬量を決定することができる。上記の投薬量は、平均的な場合の例である。より多いまたはより少ない投薬量範囲がよい個々の例が存在し得ることは勿論であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
本発明を例示的な実施形態を参照して説明したが、本発明はこれら明確な実施形態に限定されず、種々に変更および修正がなされることが当業者には理解されよう。このような変更および修正は全て添付の特許請求の範囲に含まれるものとされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
実施例
実施例１―ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤（Ｐ５Ｐ）の調製
表１は、ピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤の１回分の用量の組成を示す。各バイアルは２５０ｍｇのＰ５Ｐを提供する。
【００６４】
【表１】
2008534521.tif 000003
以下の手順は、５Ｌバッチのピリドキサール５'−リン酸の凍結乾燥製剤を調製するためのものである。バッチサイズは、相対量を比例的に増減することにより、大きくまたは小さくすることが可能である。
【００６５】
ガラス器具およびバイアルの準備―ガラスバイアルを、２５０℃±１５℃の温度で洗浄および脱パイロジェンを行った。凍結乾燥製剤の調製に用いる、磁気攪拌棒、ピペット、エルレンマイヤー・フラスコ、フラスコ、フィルター、栓、および封止材を含む全ガラス器具ならびに装置を、１２１℃±３℃の温度で４５分間圧熱滅菌することによって滅菌した。
【００６６】
Ｐ５Ｐ溶液の調製―１バイアルあたりの最終濃度を２５０ｍｇとするのに必要とされるＰ５Ｐの量の計算において、有効薬剤成分の含水率が７．７１％であるので、補正係数１．０８を用いた。
【００６７】
各５Ｌバッチに対して、４ｋｇのＷＦＩ（必要全体量の８０％）の溶液の中心に窒素を通気した。処理を通じて磁気攪拌を行いながら、４ｋｇのＷＦＩに水酸化ナトリウムを８０．６ｇおよびＰ５Ｐを２７０．４ｇ溶解して、透明な溶液を得た。続いて、１規定ＮａＯＨまたは１規定ＨＣｌを用いて、溶液のｐＨをｐＨ７．０〜７．３に調節した。ｐＨ調節に続いて、溶液が透明になるまで、磁気攪拌を続けながらＰ５Ｐ／ＮａＯＨ溶液にマンニトールを１５０．３ｍｇ溶解した。次いで、追加用ＷＦＩを加えて、溶液の重量を５．２４５ｋｇ（濃度１．０４９ｇ／ｍｌ）に調節した。次いで、溶液を、０．２μｍのミリパック（Ｍｉｌｉｐａｃｋ）Ｋ４０ガンマゴールドモデルフィルターに通して滅菌濾過し、フィルターの完全性について調べた。
【００６８】
凍結乾燥―投薬量が５．１０〜５．３０ｍＬの範囲（１バイアルあたりの重量は５．３５〜５．５６ｇに等しい）となるように、ディスペンサポンプセットを用いて、クラス１００のクリーンルームにおいて無菌状態で、個々のバイアルを充填した。２−メルカプトベンゾチアゾールを含まないブロモブチル栓でバイアルに部分的に栓をした。部分的に栓をしたバイアルのトレイを、４℃に予め冷却した凍結乾燥室へと投入した。凍結乾燥は、冷却温度が−４５℃、一次冷却時間が６時間、一次乾燥時間（窒素雰囲気内）が５０時間、二次乾燥温度が３５℃、二次乾燥時間が４８時間というパラメータで行った。
【００６９】
凍結乾燥後、付属のプラスチックボタンを有するアルミニウム封止材で、バイアルを圧着した。バイアルを、２〜８℃で保管した。
【００７０】
実施例２−静脈内投与されるピリドキサール５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）と経口投与されるものとの生物学的利用能に関する比較
第１相臨床実験を行い、静脈内投与したＰ５Ｐの薬物動態と経口投与したＰ５Ｐの薬物動態とを比較した。当該試験は、単回投与漸増（single dose escalation）試験であった。
【００７１】
静脈内投与として、Ｐ５Ｐをボーラス注射により絶食状態において投与した。１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの用量のＰ５Ｐについて調べた。６人の被験者が各投薬量グループに割り当てられた。
【００７２】
経口投与として、Ｐ５Ｐを単回の非コート錠または単回の腸溶性コート錠として絶食状態において投与した。非コート錠として、５、１０、１７．５、および２５ｍｇ／ｋｇの用量のＰ５Ｐについて調べた。腸溶性コート錠として、１５、３０、および６０ｍｇ／ｋｇの用量のＰ５Ｐについて調べた。
【００７３】
静脈内投与または経口投与の２４時間後に、Ｐ５Ｐ、ピリドキサール、および４−ピリドキシン酸を血漿および尿の両方において評価した。結果を表２および表３に示す。
【００７４】
【表２】
2008534521.tif 000004
【００７５】
【表３】
2008534521.tif 000005
この結果から、Ｐ５Ｐの生物学的利用能は、経口投与よりも静脈内投与された場合の方が高いことが分かる。
【００７６】
実施例３―単回静脈内投与における１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇのピリドキサール５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）の、薬物動態および有害事象の発生率に関する比較
方法―健康な男女被験者の４つのグループに絶食状態で投与されるＰ５Ｐ静脈内注射可能な溶液の、１、５、１０、２０ｍｇ／ｋｇの用量における安全性および忍容性を評価し、Ｐ５Ｐの薬物動態パラメータを求めるために設計された単盲検、単回投与漸増、非ランダム化、４相、非クロスオーバー試験を行った。
【００７７】
絶食状態の被験者を、４つのグループのいずれかに割り当てた（１グループあたりの被験者は６人とした）。
【００７８】
各相において投与の２４時間後に収集された血漿試料から、ピリドキサール−５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）の濃度を測定した。
【００７９】
薬物動態パラメータＡＵＣt、ＡＵＣinf、Ｃmax、Ｔmax、Ｋel、Ｔhalf、Ｖd、ＣＬ、ＭＲＴ、およびＦを、最終データセットの各被験者のピリドキサール−５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）血漿中レベルに基づいて求めた。
【００８０】
生命徴候、ＥＣＧ、および報告される有害事象を記録することにより、試験を通じて各被験者についての安全性データを収集した。
【００８１】
被験者の数（計画された数および分析された数）
グループ１では、６人の被験者に投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。６人の被験者に関して、試験の第１相を完了し、分析を行った。
【００８２】
グループ２では、６人の被験者に投与した（５ｍｇ／ｋｇ）。６人の被験者に関して、試験の第２相を完了し、分析を行った。
【００８３】
グループ３では、６人の被験者に投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。６人の被験者に関して、試験の第３相を完了し、分析を行った。
【００８４】
グループ４では、６人の被験者に投与した（２０ｍｇ／ｋｇ）。５人の被験者に関して、試験の第４相を完了し、分析を行った。
【００８５】
診断および主たる組み入れ基準
被験者は、薬剤投与の２１日前以内に、以下の組み入れ基準の全てに合致した。
【００８６】
１）健康な非喫煙の男女被験者であり、年齢は１８歳以上５５歳以下である。
【００８７】
２）体重は、被験者の身長および体格に対する適切な体重（１９８３年版のメトロポリタン生命保険会社（Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ ＬｉｆｅＩｎｓｕｒａｎｃｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）Ｓｃａｌｅ、統計部）の±１０％以内である。
【００８８】
３）ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原およびＣ型肝炎抗体、薬物乱用（マリファナ、アンフェタミン、バルビタール酸塩（barbiturate）、コカイン、オピエート、ベンゾジアゼピン、およびメタドン）に対する尿検査、コチニン（尿検査）、ならびに血清ＨＣＧ（女性のみ）に対して陰性である。
【００８９】
４）重大な疾患または理学的検査において臨床的に重大な所見がない。
【００９０】
５）臨床検査値に臨床的に重大な異常がない。
【００９１】
６）生命徴候測定および１２誘導心電図（ＥＣＧ）に臨床的に重大な所見がない。
【００９２】
７）試験処置を受ける前に、試験の性質について知らされており、書面による同意を受け取っている。
【００９３】
８）当該試験に参加する女性は、子どもを持つことができない（例えば、閉経後、卵管結紮、子宮摘出）、または禁欲を継続する（性行為を行わない）意思がある、または２重バリア避妊の有効な方法を用いる（相手がコンドームを用い、かつ、女性がペッサリー、避妊用スポンジ、殺精薬、またはＩＵＤを用いる）意思がある、またはホルモン避妊薬（経口、皮下挿入、パッチ、または注射）を用いる意思がある。
【００９４】
９）当該試験に参加する女性は、授乳中ではない。
【００９５】
試験用生成物として、実施例１の方法に従って調製された５０ｍｇ／ｍｌのＰ５Ｐの静脈内注射可能な溶液（ＣａｎＡｍバイオリサーチ社（ＣａｎＡｍ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ.）カナダ、ロット番号ＬＰ１４５９、製造日１２／０３）を用いた。単回の１、５、１０、または２０ｍｇ／ｋｇの用量を、静脈内注射で与えた。治療継続期間は単回投与分であった。
【００９６】
評価基準
一次エンドポイント―安全性パラメータ―当該試験において調べられた安全性パラメータは、生命徴候測定（血圧、脈拍数）、ＥＣＧ測定（投与の１、２、および１２時間後）、血小板機能試験、試験期間内に被験者に生じた有害事象の重度および因果関係、ならびに臨床検査（臨床化学、血液学、尿分析）であった。
【００９７】
二次エンドポイント―薬物動態（ＰＫ）パラメータ−ピリドキサール−５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）の血漿中濃度を、有効と認められた分析方法で測定した。これらの濃度レベルに基づいて、ＡＵＣt、ＡＵＣinf、Ｃmax、Ｔmax、Ｋel、Ｔhalf、Ｖd、ＣＬ、ＭＲＴ、およびＦを求めた。
【００９８】
統計方法―求められた薬物動態パラメータに対する治療により、記述統計を計算した。
【００９９】
検討および結論
総合的に、臨床試験において確立されたＰ５Ｐの注射可能な溶液の安全性プロファイルにより、当該生成物は、単回投与の場合は２０ｍｇ／ｋｇの用量まで、深刻または永続的な治療に関連する作用なしに忍容性が良好であることが示された。当該試験において観察されるＰ５Ｐの一般的な副作用には、悪心、嘔吐、および胃の不調があった。有害事象のいずれも、被験者の安全性または試験結果の完全性に有意な影響を与えなかった。
【０１００】
試験結果から生成された有害事象プロファイルによると、Ｐ５Ｐは、２０ｍｇ／ｋｇの用量まで安全かつ忍容性が良好である。
【０１０１】
Ｐ５Ｐの投与前濃度は非常に低く、対応するＣmax値の１％未満であった（０．０１％〜０．４４％の範囲）。ピリドキサール（ＰＡＬ）の投与前濃度はわずかに高く、Ｃmax値の０．０６％〜２．４７％であった。
【０１０２】
１人の被験者（被験者２３）のみが、４−ピリドキシン酸（ＰＡ）のゼロでない投与前レベルを示し、当該レベルはＣmaxパラメータの０．０６％であった。なお、必要に応じ、ベースライン（投与前レベルの平均値）を、データの薬物動態分析前に、測定された分析対象レベルから差し引いた。
【０１０３】
初期の急速上昇の後、Ｐ５Ｐ濃度−時間プロファイルは緩やかに低下した。これは主に、分布相の後により緩やかな消失相が続くことに起因する（図１〜図３）。終了期線形相上に３つのデータ点のみをとり、見かけの消失半減期を求めるのに用いた。サンプリングまでの２４時間の時間は、Ｐ５Ｐの実際の消失相を取り込むのに十分に長くはなかった可能性がある。求められた値は、全用量にわたり５〜６時間で一致していた（表４）。
【０１０４】
【表４】
2008534521.tif 000006
分布が主となる相は、２つの代謝物質ピリドキサール（ＰＡＬ）および４−ピリドキシン酸（ＰＡ）では明らかには観察されなかった。見かけの消失半減期は、ＰＡＬ（表５）では約４時間であり、ＰＡ（表６）では約２〜３．５時間であった。
【０１０５】
【表５】
2008534521.tif 000007
【０１０６】
【表６】
2008534521.tif 000008
第４の注入開始後、ＰＡＬは、約０．３０〜０．７０時間で最高血漿中レベルに到達し（図４〜図６）、ＰＡは、約０．７０〜１．０時間で最高濃度となった（図７〜図９）。これらの値は、続いて起こるこれらの代謝物質の形成と一致する。
【０１０７】
変化のないＰ５Ｐの尿中排泄は、ごく僅かである。投与された用量の０．５％未満が、尿中にＰ５Ｐとして見受けられた（表１０）。同様に、全体用量の約２〜３％という非常に少ない量が、尿中にＰＡＬとして排泄された（表１０）。
【０１０８】
ＰＡは、尿に最も大量に見られた。２４時間の間に、与えられた用量の３０％〜５２％が、尿中に４−ピリドキシン酸として排泄された。
【０１０９】
薬物動態パラメータ値と用量との関係の分析結果を、以下の表７にまとめる。
【０１１０】
【表７】
2008534521.tif 000009
【０１１１】
【表８】
2008534521.tif 000010
血漿中ＡＵＣinfおよびＣmaxのパラメータはいずれも、すべての分析対象において用量に依存する。線形回帰の決定係数（Ｒ2）は非常に高く、投与係数（ｂ１）の求められた値は有意にゼロと異なる。
【０１１２】
ｂ１の９５％信頼区間（ＣＩ）が１を含むことから、血漿中Ｐ５ＰのＣmaxパラメータについて、用量比例性が明らかである。血漿の場合、Ｐ５ＰのＡＵＣinfは比例性から僅かにずれているように見える。０．８５〜０．９６である、ｂ１の９５％ＣＩは、１の値を含まない。しかし、ずれは非常に小さく、実験誤差により説明され得る。このずれは、クリアランスＣＬで観察される用量依存性の理由であり得る。係数ｂ１は、有意にゼロと異なるが、決定係数は０．２６０４８と非常に低く、ｂ１の値も０．１０と非常に低い。
【０１１３】
代謝物質ＰＡＬおよびＰＡの場合、ＡＵＣinfおよびＣmaxのパラメータはいずれも、用量から予期されるよりも高くなることが分かる。係数ｂ１の９５％信頼区間は、１を超えた値を維持する。このずれは、ＰＡＬの分析対象ではより顕著になる。
【０１１４】
見かけの消失半減期（Ｔhalf）および平均滞留時間（ＭＲＴ）は、３つの分析対象全てにおいて、用量に依存していない。投与係数（ｂ１）は、有意にゼロと異ならないため、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において消失半減期および平均滞留時間は一定となると結論付けられる。
【０１１５】
実施例４―４日間にわたる１０ｍｇ／ｋｇのピリドキサール５'−リン酸（Ｐ５Ｐ）の単回静脈内投与における生物学的利用能および有害事象の発生率
分析されるデータセット―６人の健康な成人の非喫煙者に、連続する４日間にわたって、１０ｍｇ／ｋｂの単一の日用量のＰ５Ｐを静脈内投与し、試験を完了した。試験プロトコルに従って、試験を完了した全被験者からのデータを、薬物動態分析および統計分析に用いた。
【０１１６】
被験者に関する統計―年齢（歳）は、平均が３３±１０であり、範囲が１９〜４９であり、中央値が３２である。身長（ｃｍ）は、平均が１６８．７±４．８であり、範囲が１６３．０〜１７５．５であり、中央値が６８．７５である。体重（ｋｇ）は、平均が７０．９±１０．０であり、範囲が５６-０〜８３．２であり、中央値が６８．７５である。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ2）は、平均が２４．９±３．０であり、範囲が２０．６〜２９．３であり、中央値が２５である。
【０１１７】
分析方法―血漿および尿試料を分析に用いた。Ｐ５Ｐ、ＰＡＬ、およびＰＡレベルを、ＨＰＬＣ／ＦＬＤによって得た。定量化レベルは、血漿では５ｎｇ／ｍＬ、尿では１００ｎｇ／ｍＬであった。試料分析の検量線範囲は、血漿では５ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬ、尿では１００ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１１８】
安全性に関する方法―当該試験において調べられた安全性パラメータは、有害事象、生命徴候測定、ＥＣＧ、理学的検査、および標準的な臨床検査による評価であった。
【０１１９】
治療遵守の測定
被験者は直接観察下で投与を受け、被験者識別は確認を受け、予め分配された薬物との照合が行われたため、治療遵守は１００％であると測定された。さらに、被験者は、プラセボ注射の少なくとも１０時間前（０日目）から４回目の投与の２４．０時間後の採血（５日目）まで、ＳＦＢＣアナファーム臨床調査施設（ＳＦＢＣ Ａｎａｐｈａｒｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆａｃｉｌｉｔｙ）に留められた。
【０１２０】
統計方法
各被験者のＰ５Ｐ、ＰＡＬ、およびＰＡの血漿中濃度データ、サンプリング時間、ならびに治療日を、ＢＲＩ生物薬学リサーチ社（ＢＲＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ.）からＳＦＢＣ Ａｎ.ａｐｂａｍ１の統計部へと、電子的に送信した。データを、ハードコピーと照合した。
【０１２１】
サンプリング中の時間のずれは、以下のように扱った。全てのサンプリング時間に対して、予定されたサンプリング時間と実際のサンプリング時間との間の差が１分未満の場合、許容し得るとした。差がこの時間制限を超えた場合、時間のずれに関わらず常にゼロ（０．０００）と報告される投与前の試料を除いて、実際のサンプリング時間（３桁に四捨五入したもの）を用いて薬物動態パラメータを計算した。予定されたサンプリング時間を、報告の統計部分における濃度表およびグラフに示した。
【０１２２】
入手不可能な試料は、濃度表においてＮＳ（Ｎｏ Ｓａｍｐｌｅ、試料なし）と記録した。これらの試料は、薬物動態分析および統計分析では、存在しないものとして扱った。
【０１２３】
ＳＦＢＣアナファームにおいて、薬物動態分析（非コンパートメント型およびコンパートメント型）を行った。薬物動態パラメータは、Ｂｉｏｅｑｕｉｖ（商品名リリース３．４０）またはＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（商品名リリース４．０．１）を用いて計算した。Ｂｉｏｅｑｕｉｖは、ＳＦＢＣアナファームにおいて生物学的同等性試験のために開発および試験されてきた独自のソフトウェアである。当該ソフトウェアは、ＦＤＡ、ＨＰＦＢ、およびＢＭＥＡガイダンスに従って、薬物動態パラメータ分析および統計の分析の非コンパートメント型分析を行う（ＳＡＳリリース６．１２による）。
【０１２４】
各サンプリング時間および治療におけるＰ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正の両方）、ＰＡＬ、ならびにＰＡの血漿中濃度について、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ（％））、ならびに範囲（最低および最高）を計算した。
【０１２５】
非コンパートメント型薬物動態分析において、ＡＵＣ0-t、（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ0-τ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ0-inf（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、Ｃmax（ｎｇ／ｍＬ）、Ｃmin（ｎｇ／ｍＬ）、Ｃavg（ｎｇ／ｍＬ）、Ｆｌ（％）、Ａｅ0-t（ｎｇ）、ＡＵＣt/inf（％）、Ｔmax（ｈ）、Ｔ1/2 el（ｈ）、Ｋel（ｈ-1）、ＴＬＩＮ（ｈ）、ＬＱＣＴ（ｈ）、ＣＬT（Ｌ／ｈ）、ＣＬR（Ｌ／ｈ）、Ｖβ（Ｌ）、ＭＲＴ（ｈ）、および蓄積率について、平均、ＳＤ、ＣＶ（％）、範囲（最低および最高）、中央値、ならびに四分位範囲を計算した。これらの薬物動態パラメータの計算について以下に説明する。
【０１２６】
最高観察濃度、最低観察濃度、平均濃度、および観察ピーク濃度の時間
各被験者および各分析対象について、最高観察濃度Ｃmaxおよび当該ピーク濃度に到達する時間Ｔmaxを得た。４日目のデータでは、各被験者および各分析対象について最低観察濃度Ｃminを得、ＣavgをＡＵＣ0-τ／τにより計算した。
【０１２７】
変動率―４日目のデータでは、１回の投与後のピークを通る変動率（Ｆｌ（％））を、１００×（［Ｃmax−Ｃmin］／Ｃavg）により計算した。
【０１２８】
半減期および消失速度定数−消失速度定数（Ｋel）を計算するために、血漿中濃度値（ｙ）の自然対数（Ｌｎ）対時間（ｘ）に対して回帰分析を行った。計算は、対数線形消失相が開始した時点（ＴＬＩＮ）から定量限度を超える最後の濃度が現れた時点（ＬＱＣＴ）までの間行った。Ｋelは（−１）を乗算した勾配とされ、見かけの半減期（Ｔ1/2 el）は（ｌｎ２）／Ｋelとされた。
【０１２９】
ＴＬＩＮおよびＬＱＣＴ―各被験者および各治療について、ｌｎ−線形Ｋelの計算を開始する時点ＴＬＩＮ、およびＫelを求めるのに用いられる最後の定量化可能な濃度のサンプリング時間ＬＱＣＴが、（ＳＦＢＣアナファームの標準的な操作手順に従って）科学者によって得られた。終了期消失相中の少なくとも４つのゼロでない観察値を用いて、Ｋelを計算した。入手可能な観察値が４つ未満の場合、少なくとも３つの観察値を用いた。
【０１３０】
濃度−時間曲線下面積―時間０．０００ｈから最後のゼロでない濃度まで、線形台形則を用いて、ＡＵＣ0-tを計算した。
【０１３１】
時間０．０００ｈから２４．０ｈまで、線形台形則を用いて、ＡＵＣ0-τを計算した。
【０１３２】
ＡＵＣ0-infを、ＡＵＣ0-t＋Ｃt／Ｋelにより計算した。
【０１３３】
式中、Ｃtは、治療に対して最後に観察されたゼロでない濃度であり、ＡＵＣ0-tは、分析対象の時間０から最後のゼロでない濃度の時間までのＡＵＣであり、Ｋelは、消失速度定数である。
【０１３４】
ＡＵＣt/infは、ＡＵＣ0-t（またはＡＵＣ0-τ）のＡＵＣ0-infに対する割合として計算される。
【０１３５】
全身および腎クリアランス―Ｐ５Ｐに対する全身クリアランスを求め、用量／ＡＵＣ0-infにより計算した。全分析対象に対する腎クリアランスを求め、Ａｅ0-t／ＡＵＣ0-infにより計算した。式中、Ａｅ0-tは、０．０００ｈから２４．０ｈまでの累積尿中排泄である。
【０１３６】
分布量−終了期相（Ｖβ）に基づく分布量を、Ｐ５Ｐについては用量／（Ｋel×ＡＵＣ0-inf）により計算し、ＰＡＬおよびＰＡについてはＡｅ0-t／（Ｋel×ＡＵＣ0-inf）により計算した。４日目のデータでは、ＡＵＣ0-infの代わりにＡＵＣ0-τを用いた。
【０１３７】
平均滞留時間―平均滞留時間を、ＡＵＭＣ／ＡＵＣ0-infにより計算した。
【０１３８】
蓄積率―４日目のデータでは、理論上の蓄積率（試験した投与後の時間を用い、用量−線形動態を推測する）を、１／［１−ｅ(-Kel×τ)］により計算した。
【０１３９】
統計の分析―全分析対象について、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxのｌｎ変換データに対する分散分析を行った。全てのＡＮＯＶＡは、ＳＡＳ（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用リリース６．１２）一般線形モデル（ＧＬＭ）プロシージャで行った。モデルには、被験者および治療日が含まれた。全ての平方和（タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）が報告された。被験者および日毎の作用を、滞留平均二乗誤差と比較分析した。確率値（Ｐ）を、タイプＩＩＩの平方和から得た。全分析において、「Ｆ」に関する確率が０．０５０未満の場合、作用が統計的に有意であるとした。ｌｎ変換したＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxデータの対の比較に基づいて、式「ｅ(X-Y)×１００」により計算された最小二乗平均の割合、およびｌｎ変換ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの９０％幾何学的信頼区間を得た。最終的に、被験者内ＣＶを得た。
【０１４０】
薬物動態および統計問題の分析
非コンパートメント型薬物動態分析
当該試験における一次非コンパートメント型薬物動態パラメータは、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxであり、二次薬物動態パラメータは、ＡＵＣt/inf、Ｔmax、Ｋel、Ｔ1/2 el、（Ｐ５Ｐに対する）ＣＬT、ＣＬR、Ｖβ、ＭＲＴ、およびＡｅ0-tであった。４日目のデータでは、Ｃmin、Ｃavg、Ｆｌ（％）、ＡＵＣ0-τ、および蓄積率のパラメータも計算した。
【０１４１】
１日目および４日目における薬物動態分析のための血液試料を、各日の投与前、ならびに投与の０．０８３、０．１６７．０．２５０、０．５００、０．７５０、１．００、１．５０、２．００、３．００、４．００、６．００、８．００、１２．０、および２４．０時間後に収集した。尿試料を、１日目および４日目において、投与の０．０００〜４．００、４．００〜８．００、８．００〜１２．０、および１２．０〜２４．０時間後の８回収集した。
【０１４２】
各サンプリング時間において各被験者で測定された血漿中濃度を、治療日に従い、ベースライン補正後Ｐ５Ｐについて表９および表１０、未補正Ｐ５Ｐについて表１１および表１２、ＰＡＬについて表１３および表１４、ならびにＰＡについて表１４および表１５に示す。未変換およびｌｎ変換のサンプリング期間にわたる平均血漿中レベルのグラフを、ベースライン補正後Ｐ５Ｐについて図１０および図１１、未補正Ｐ５Ｐについて図１２および図１３、ＰＡＬについて図１４および図１５、ならびにＰＡについて図１６および図１７に示す。ｌｎ変換データの図におけるラインは、Ｋelを求めるのに用いる回帰直線である。
【０１４３】
【表９】
2008534521.tif 000011
【０１４４】
【表１０】
2008534521.tif 000012
【０１４５】
【表１１】
2008534521.tif 000013
【０１４６】
【表１２】
2008534521.tif 000014
【０１４７】
【表１３】
2008534521.tif 000015
【０１４８】
【表１４】
2008534521.tif 000016
【０１４９】
【表１５】
2008534521.tif 000017
【０１５０】
【表１６】
2008534521.tif 000018
治療日に従った各被験者の非コンパートメント型薬物動態パラメータの計算値を、補正後および未補正のＰ５Ｐ、ＰＡＬ、およびＰＡについて表１０、表１２、表１４、および表１６に示す。
【０１５１】
一次パラメータ
各被験者および分析対象について、濃度−時間曲線下面積（０−ｔ時間）を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９および表１０に示す。ＡＵＣ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２７７９７８．５６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１９．７２％）であり、４日目では３０２７４２．００ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２８．３９％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１および表１２に示す。ＡＵＣ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２７８６２４．７９ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１９．８５％）であり、４日目では３０３３９３．７２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２８．５１％）であった。ＰＡＬの結果を、表１１および表１２に示す。ＡＵＣ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２２２９２．９３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１５．３１％）であり、４日目では２９６８２．９４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１６．９２％）であった。ＰＡの結果を、表１１および表１２に示す。ＡＵＣ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２０７３６．２８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１７．２９％）であり、４日目では２０７０４．８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１７．９４％）であった。ｌｎ変換ＡＵＣ0-tデータに対して行われたＡＮＯＶＡの結果を、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）、Ｐ５Ｐ（未補正）、ＰＡＬ、およびＰＡのそれぞれについて表７１０、表１２、表１４、および１６に示す。ＡＮＯＶＡによると、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正）ならびにＰＡについて、当該パラメータに関して４日目と１日目との間に統計的に有意な差は何ら検出されなかった。ＡＮＯＶＡによると、ＰＡＬについて、当該パラメータに関して４日目と１日目との間に統計的に有意な差が検出された。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）、Ｐ５Ｐ（未補正）、ＰＡＬ、およびＰＡのそれぞれについて、最小二乗平均による割合、９０％幾何学的信頼区間、および被験者内ＣＶを得た。その結果を表１７にまとめる。
【０１５２】
【表１７】
2008534521.tif 000019
各被験者および分析対象について、濃度−時間曲線下面積（０−無限）を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。ＡＵＣ0-infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２８３１０８．０４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２０．７０％）であり、４日目では３１１７６４．８４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．０９％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＡＵＣ0-infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２８４０７１．５７ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２０．９１％）であり、４日目では３１２７５３．７６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２９．２７％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。ＡＵＣ0-infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２２４４４．０６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１５．１３％）であり、４日目では３００７７．４５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１６．６６％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。ＡＵＣ0-infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２１２１９．５８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１７．３７％）であり、４日目では２１０９７．９５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１７．１３％）であった。
【０１５３】
ＡＮＯＶＡによると、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正）ならびにＰＡについて、当該パラメータに関して４日目と１日目との間に統計的に有意な差は何ら検出されなかった。ＡＮＯＶＡによると、ＰＡＬについて、当該パラメータに関して４日目と１日目との間に統計的に有意な差が検出された。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）、Ｐ５Ｐ（未補正）、ＰＡＬ、およびＰＡのそれぞれについて、最小二乗平均による割合、９０％幾何学的信頼区間、および被験者内ＣＶを得た。その結果を表１８にまとめる。
【０１５４】
【表１８】
2008534521.tif 000020
各被験者および分析対象について、ピークすなわち最高血漿中濃度を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。Ｃmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１９０５３６ｎｇ／ｍＬ（１４．６９％）であり、４日目では２１３３９２ｎｇ／ｍＬ（２１．９２％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｃmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１９０５６４ｎｇ／ｍＬ（１４．６９％）であり、４日目では２１３４１９ｎｇ／ｍＬ（２１．９２％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｃmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では７６２９ｎｇ／ｍＬ（７９．６３％）であり、４日目では６９０２ｎｇ／ｍＬ（４２．５４％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｃmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では４３６２ｎｇ／ｍＬ（１８．２７％）であり、４日目では４２３８ｎｇ／ｍＬ（１８．２０％）であった。ＡＮＯＶＡによると、全分析対象について、当該パラメータに関して治療間に統計的に有意な差は何ら検出されなかった。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）、Ｐ５Ｐ（未補正）、ＰＡＬ、およびＰＡのそれぞれについて、最小二乗平均による割合、９０％幾何学的信頼区間、および被験者内ＣＶを得た。その結果を表１９にまとめる。
【０１５５】
【表１９】
2008534521.tif 000021
１日目および４日目に共通する二次パラメータ
各被験者および各分析対象について、ＡＵＣ0-tのＡＵＣ0-infに対する割合（％）を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。ＡＵＣt/infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では９８．３３％（０．９６％）であり、４日目では９７．２３％（１．０５％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＡＵＣt/infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では９８．２４％（１．０３％）であり、４日目では９７．１４％（１．０７％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。ＡＵＣt/infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では９９．３１％（０．４１％）であり、４日目では９８．６６％（０．８９％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。ＡＵＣt/infの平均値（％ＣＶ）は、１日目では９７．７３％（１．２４％）であり、４日目では９８．０１％（１．４５％）であった。全分析対象について１日目および４日目の両方で平均ＡＵＣt/infが８０％を超えている場合、サンプリング継続期間が十分であることを意味していた。
【０１５６】
各被験者および分析対象について、尿中に排泄された全体量（０−ｔ時間）を計算した（Ｐ５Ｐベースライン補正後データは除く）。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ａｅ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では８４８６２５ｎｇ（７２．１３％）であり、４日目では５５８６５０ｎｇ（７４．２０％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ａｅ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１８５８３７１２ｎｇ（３７．１３％）であり、４日目では２１０１１６３５ｎｇ（２１．３８％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ａｅ0-tの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１７２９５０５９６ｎｇ（３８．４５％）であり、４日目では２２５８８５３１１ｎｇ（２０．９５％）であった。
【０１５７】
各被験者および分析対象について、ピーク濃度に到達する時間を得た。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正）の結果を、それぞれ表６および表８にまとめる。Ｔmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．０８９ｈ（４５．２５％）であり、４日目では０．０８１ｈ（４１．９２％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３にまとめる。Ｔmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．５２５ｈ（１９．４５％）であり、４日目では０．６９１ｈ（２７．２２％）であった。ＰＡの結果を、表１５にまとめる。Ｔmaxの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．６１１ｈ（３５．２４％）であり、４日目では０．５２８ｈ（１９．１３％）であった。
【０１５８】
各被験者および分析対象について、消失速度定数を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。Ｋelの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．１３８１ｈ-1（１６．３８％）であり、４日目では０．１１８３ｈ-1（１４．４１％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１およびに示す。Ｋelの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．１３６０ｈ-1（１６．６０％）であり、４日目では０．１１７０ｈ-1（１４．３５％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｋelの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．２０６４ｈ-1（１２．７０％）であり、４日目では０．１７７５ｈ-1（１３．２７％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｋelの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．３０９２ｈ-1（１７．０１％）であり、４日目では０．２５４７ｈ-1（２０．５９％）であった。
【０１５９】
各被験者および治療日について、見かけの半減期を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。Ｔ1/2 elの平均値（％ＣＶ）は、１日目では５．１４ｈ（１７．６５％）であり、４日目では５．９６ｈ（１４．３３％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｔ1/2 elの平均値（％ＣＶ）は、１日目では５．２２ｈ（１８．００％）であり、４日目では６．０２ｈ（１４．１４％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｔ1/2 elの平均値（％ＣＶ）は、１日目では３．４０ｈ（１２．１１％）であり、４日目では３．９６ｈ（１３．５６％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｔ1/2 elの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２．３０ｈ（１９．３８％）であり、４日目では２．８３ｈ（２３．５５％）であった。
【０１６０】
各被験者について、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正）に対する全身クリアランスを計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。ＣＬTの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２．５５Ｌ／ｈ（１４．７５％）であり、４日目では２．４２Ｌ／ｈ（１５．８２％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＣＬTの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２．５５Ｌ／ｈ（１４．９２％）であり、４日目では２．４２Ｌ／ｈ（１５．９２％）であった。
【０１６１】
各被験者および分析対象について、腎クリアランスを計算した（ベースライン補正後Ｐ５Ｐは除く）。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＣＬRの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．００２７９Ｌ／ｈ（６３．５３％）であり、４日目では０．００１７４Ｌ／ｈ（４４．７１％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。ＣＬRの平均値（％ＣＶ）は、１日目では０．８５９５２Ｌ／ｈ（４３．２０％）であり、４日目では０．７２３９２Ｌ／ｈ（２７．２３％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。ＣＬRの平均値（％ＣＶ）は、１日目では８．６１２４６Ｌ／ｈ（４９．２０％）であり、４日目では１０．７５３３９Ｌ／ｈ（２０．３６％）であった。
【０１６２】
各被験者および分析対象に基づく、終了期相における分布量を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表６に示す。Ｖβの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１８．５９Ｌ（１０．０５％）であり、４日目では２０．７５Ｌ（１９．６５％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｖβの平均値（％ＣＶ）は、１日目では１８．８２Ｌ（１０．０３％）であり、４日目では２０．９２Ｌ（１９．３６％）であった。ＰＡＬの結果を、表１０に示す。Ｖβの平均値（％ＣＶ）は、１日目では４．３５Ｌ（５０．０５％）であり、４日目では４．２１Ｌ（３８．８２％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｖβの平均値（％ＣＶ）は、１日目では２８．６１Ｌ（４９．４９％）であり、４日目では４４．４５Ｌ（３３．６３％）であった。
【０１６３】
各被験者および分析対象について、平均滞留時間を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。ＭＲＴの平均値（％ＣＶ）は、１日目では３．４０ｈ（２０．６８％）であり、４日目では３．９９ｈ（１６．８４％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＭＲＴの平均値（％ＣＶ）は、１日目では３．４５ｈ（２１．２０％）であり、４日目では４．０３ｈ（１６．９３％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。ＭＲＴの平均値（％ＣＶ）は、１日目では４．０６ｈ（１７．２４％）であり、４日目では４．７４ｈ（２０．２９％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。ＭＲＴの平均値（％ＣＶ）は、１日目では３．８５ｈ（１５．９４％）であり、４日目では４．２４ｈ（２１．６９％）であった。
【０１６４】
４日目に特定した二次パラメータ
４日目に、各被験者および分析対象について、最低濃度すなわち通過濃度を得た。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表３に示す。Ｃminの平均値（％ＣＶ）は、９４６ｎｇ／ｍＬ（６１．５０％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｃminの平均値（％ＣＶ）は、９７４ｎｇ／ｍＬ（６１．８９％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｃminの平均値（％ＣＶ）は、５６．８ｎｇ／ｍＬ（４９．９５％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｃminの平均値（％ＣＶ）は、１２．９ｎｇ／ｍＬ（１９４．３０％）であった。
【０１６５】
４日目に、各被験者および分析対象について、平均濃度を得た。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。Ｃavgの平均値（％ＣＶ）は、１２６１４．４２ｎｇ／ｍＬ（２８．４０％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｃavgの平均値（％ＣＶ）は、１２６４１．５９ｎｇ／ｍＬ（２８．５２％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｃavgの平均値（％ＣＶ）は、１２３６．８１ｎｇ／ｍＬ（１６．９２％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｃavgの平均値（％ＣＶ）は、８８５．０４ｎｇ／ｍＬ（１６．２５％）であった。
【０１６６】
４日目に、各被験者および分析対象について、変動率を得た。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。Ｆｌ（％）の平均値（％ＣＶ）は、１７３４．６９％（２１．８２％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。Ｆｌ（％）の平均値（％ＣＶ）は、１７３１．６２％（２１．８８％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。Ｆｌ（％）の平均値（％ＣＶ）は、５３７．８１％（２８．２２％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。Ｆｌ（％）の平均値（％ＣＶ）は、４８２．５３％（１７．０５％）であった。
【０１６７】
４日目に、各被験者および分析対象について、濃度−時間曲線下面積（０−τ）を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。ＡＵＣ0-τの平均値（％ＣＶ）は、３０２７４２．００ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２８．３９％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。ＡＵＣ0-τの平均値（％ＣＶ）は、３０３３９３．７２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２８．５１％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。ＡＵＣ0-τの平均値（％ＣＶ）は、２９６８２．９４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１６．９２％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。ＡＵＣ0-τの平均値（％ＣＶ）は、２１２４０．８５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１６．２５％）であった。
【０１６８】
４日目に、各被験者および分析対象について、理論上の蓄積率を計算した。Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）の結果を、表９に示す。蓄積率の平均値（％ＣＶ）は、１．０７（２．６２％）であった。Ｐ５Ｐ（未補正）の結果を、表１１に示す。蓄積率の平均値（％ＣＶ）は、１．０７（２．６３％）であった。ＰＡＬの結果を、表１３に示す。蓄積率の平均値（％ＣＶ）は、１．０２（０．９１％）であった。ＰＡの結果を、表１５に示す。蓄積率の平均値（％ＣＶ）は、１．００（０．５８％）であった。
【０１６９】
非コンパートメント型薬物動態および統計の結論
ＡＮＯＶＡによると、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正の両方）ならびにＰＡについて、ｌｎ変換ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxに関して治療日の間に統計的に有意な差は何ら検出されなかった。
【０１７０】
ＡＮＯＶＡによると、ＰＡＬについては、ｌｎ変換ＡＵＣ0-tおよびＡＵＣ0-infに関して治療日の間に統計的に有意な差が検出されたが、Ｃmaxに関しては検出されなかった。
【０１７１】
全分析対象について平均ＡＵＣt/infが８０％を超える場合、サンプリング継続期間が薬物動態の特徴を良く捕らえるのに十分であることを意味していた。ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの被験者内ＣＶは、それぞれ、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後）では７．５６％、７．１４％、および９．８４％であり、Ｐ５Ｐ（未補正）では７．５４％、７．１０％、および９．８４％であり、ＰＡＬでは３．１２％、３．１８％、および２１．１０％であり、ＰＡでは３．３９％、４．２０％、および２．７１％であった。
【０１７２】
ｌｎ変換ＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの基準品に対する、試験品の最小二乗平均の割合の９０％幾何学的信頼区間の結果は、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正の両方）ならびにＰＡでは８０．００％〜１２５．００％の範囲であったが、ＰＡＬでは当該範囲外であった。これらの結果から、Ｐ５ＰおよびＰＡの場合、１日１回投与の投薬計画で、蓄積が生じにくく、（Ｐ５Ｐの）吸収または（ＰＡの）生体内変化の速度および程度における変化が有意とはなり得ないことが分かる。ＰＡＬの場合、理論上の蓄積率は１に近いが、個々の濃度−時間プロファイルによると、Ｐ５Ｐの１日１回投与では４日後に蓄積が生じることが明らかである。
【０１７３】
安全性評価
当該試験中、全体で４０の有害事象が６人の被験者に生じた。注射した部位の炎症が、３人の被験者（被験者の５０．０％）より報告された。しかし、臨床試験分担医師によると、これらの有害事象は処置に関連するものと判断され、試験薬物とは無関係なものとして記録された。その他の関連する可能性のある、試験中に報告された有害事象の内、悪心、眩暈（眩暈感および眩暈）、知覚異常（親指［右手］の先にピンや針のような感触および背中や首に刺痛を感じ、寒気を感じる［右手］）、ならびに尿中白血球という有害事象が、１人より多い被験者より報告された。ヘモグロビンの低下、不安感、カテーテル部位（右手）の傷、尿中赤血球、大腿の筋痙攣、血液中の好中球の低下、痛み（両脚）、背中下部の痛み、背中および首の痛み、胸部両側の丘疹、口腔内の唾液増加、身体の発汗、失神、口腔内の味覚異常、ならびに暑さを感じることという、その他の有害事象が、１人のみの被験者より報告された。
【０１７４】
悪心、眩暈（眩暈感および眩暈）、ならびに口腔内の味覚異常は、予期される有害事象であった。眩暈（眩暈感および眩暈）は、２人の被験者（被験者の３３．３％）より報告された。悪心は、３人の被験者（被験者の５０．０％）より報告された。口腔内の味覚異常は、１人の被験者（１６．７％）より報告された。最高重度は、３人の被験者（被験者番号０１〜０４）では軽度であり、１人の被験者（被験者番号０４）では中度であった。当該試験中、下痢や嘔吐は報告されなかった。
【０１７５】
尿中の白血球（ＷＢＣ）の上昇（膿尿症）という臨床的に重大な臨床検査の結果が、２人の被験者に観察された。１人の被験者（#０３）は、スクリーニングおよび−１〜３日目の時点で、白血球エステラーゼに対して陰性であった（白血球エステラーゼが陰性であったため、顕微鏡による評価はその際行わなかった）。当該被験者は、４日目に、白血球エステラーゼに対して＋、ＷＢＣに対して３〜５／ＨＰＦを示した。５日目に、白血球エステラーゼは＋のままであったが、ＷＢＣは１０／２０／ＨＰＦへと上昇した。約１１日後に行われた追跡調査では、正常な結果が得られた。別の被験者（#０６）は、スクリーニングの時点で、白血球エステラーゼに対して極微量の値、ＷＢＣに対して３〜５／ＨＰＦを示した。１日目に、白血球エステラーゼに対して＋、ＷＢＣに対して０〜２／ＨＰＦを示した。２日目に、白血球エステラーゼに対して＋、ＷＢＣに対して陰性を示した。しかし、−１および３日目では、白血球エステラーゼの結果は陰性であった。当該被験者は、４日目に、白血球エステラーゼに対して＋＋、ＷＢＣに対して１０〜２０／ＨＰＦを示した。５日目に、白血球エステラーゼは＋へと低下し、ＷＢＣは５〜１０／ＨＰＦへと低下した。
【０１７６】
結論
当該試験中、深刻な、重度の、または重大な有害事象は何ら報告されなかった。本研究の臨床部分の結論として、試験後臨床検査、理学的検査、生命徴候測定、およびＥＣＧの結果により、被験者の健康状態に有意な差がないことが確認された。総合的に、臨床実験において確立された当該製剤の安全性プロファイルにより、当該生成物は、深刻または永続的な治療に関連する作用なしに忍容性が良好であることが示された。
【０１７７】
ｌｎ変換ＡＵＣ0-t＞ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの基準品に対する、試験品の最小二乗平均の割合の９０％幾何学的信頼区間の結果は、Ｐ５Ｐ（ベースライン補正後および未補正の両方）ならびにＰＡでは８０．００％〜１２５．００％の範囲であったが、ＰＡＬでは当該範囲外であった。これらの結果から、Ｐ５ＰおよびＰＡの場合、１日１回投与の投薬計画で、蓄積が生じにくく、（Ｐ５Ｐの）吸収または（ＰＡの）生体内変化の速度および程度における変化が有意とはなり得ないことが分かる。ＰＡＬの場合、理論上の蓄積率は１に近いが、個々の濃度−時間プロファイルによると、Ｐ５Ｐの１日１回投与では４日後に蓄積が生じることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図１は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均の実測血漿中ピリドキサール５'−リン酸濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図２】図２は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中ピリドキサール５'−リン酸濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図３】図３は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中ピリドキサール５'−リン酸対数濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図４】図４は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均の実測血漿中ピリドキサール濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図５】図５は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中ピリドキサール濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図６】図６は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中ピリドキサール対数濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図７】図７は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均の実測血漿中４−ピリドキシン酸濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図８】図８は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中４−ピリドキシン酸濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図９】図９は、１、５、１０、および２０ｍｇ／ｋｇの血漿中ピリドキサール５'−リン酸の単回静脈内投与についての、平均のベースライン調節後血漿中４−ピリドキシン酸対数濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１０】図１０は、１日目および４日目に測定された、ベースライン補正後血漿中ピリドキサール５'−リン酸平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１１】図１１は、１日目および４日目に測定された、ベースライン補正後血漿中ピリドキサール５'−リン酸ｌｎ変換平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１２】図１２は、１日目および４日目に測定された、未補正血漿中ピリドキサール５'−リン酸平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１３】図１３は、１日目および４日目に測定された、未補正血漿中ピリドキサール５'−リン酸ｌｎ変換平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１４】図１４は、１日目および４日目に測定された、血漿中ピリドキサール平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１５】図１５は、１日目および４日目に測定された、血漿中４−ピリドキシン酸ｌｎ変換平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１６】図１６は、１日目および４日目に測定された、血漿中４−ピリドキシン酸平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１７】図１７は、１日目および４日目に測定された、血漿中ピリドキサールｌｎ変換平均濃度と時間とを対比させた線グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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