(57)【要約】  ミコフェノール酸・ナトリウムの結晶形、およびそれらを調製する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムにおいて、
ピークが、7.1、7.6、10.7、14.0および16.3±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M4；ピークが、9.8、17.4、22.2、27.1および31.7±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M5；ピークが、6.1、7.9、14.6、18.2および18.5±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M6；ピークが、13.0、13.7、17.6、22.6および23.6±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M7；ピークが、5.4、7.5、9.8、10.6、18.2および20.9±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M8；ピークが、5.6、6.0、7.5および9.9±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M9；ピークが、5.8、9.0、9.3および19.7±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M10 ;ピークが、10.3±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M11、およびピークが、1735、1560、および1133cm-1であるFT-IRスペクトルにより特徴付けられる非晶質ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M12から成る群から選択される、
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム。
【請求項２】
アセトン溶媒和物を特徴とするミコフェノール酸・ナトリウム。
【請求項３】
アセトニトリル溶媒和物を特徴とするミコフェノール酸・ナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムの固体化学に関する。
【背景技術】
【０００２】
1960年代の終わりにEli Lillyは、温血動物における悪性腫瘍の増殖に対するミコフェノール酸・ナトリウム塩(MPS)の阻害効果を開示した。今日ノバルティス（Novartis）社は、腸をコートするミコフェノール酸・ナトリウム成形物を紹介し、それをMyfortic(商標)と称した。ミコフェノール酸が、一ナトリウム塩かあるいは二ナトリウム塩として成形される。南アフリカ特許番号第6804959は、ミコフェノール酸一ナトリウム塩又は二ナトリウム塩の調製方法を記載している。
【０００３】
ミコフェノール酸一ナトリウム塩は、メタノールとクロロホルムとの混合液中でナトリウム・メトキシドと１モル等量のミコフェノール酸とを反応させ、n-ペンタンにて沈殿させることにより単離することができる。対応するニナトリウム塩の調製法も記載されている。この場合、２モル当量ナトリウム・メトキシドが、ベンゼンとクロロホルムとの混合率を2:1とした混合液中のミコフェノール酸溶液に添加される。蒸発させた物質が水性アセトンから結晶化された。
【０００４】
WO97/38689の合成経路は、南アフリカ特許第6804959号に記載されたものと同一の経路である。その化合物は、必要なら水と共にアセトン/エタノールからの再結晶にて結晶形を得ることができる(m.p.189乃至191℃)。本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムの固体状態の物理特性に関する。これらの特性は、ミコフェノール酸・ナトリウムを固体形状にするための条件を調節することにより影響される。
【０００５】
固体状態の物理特性は、例えば、粉砕した固体の流動特性を含む。流動特性は、薬剤の製造過程において物質の取り扱う容易性に影響を与える。粉末にした粒状化合物が相互に容易に流動しない場合、製剤生成の専門家は、実際に錠剤又はカプセル製剤の開発において前記の事実を考慮する必要があり、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチ、又は三塩基リン酸カルシウムなどの流動剤を使用する必要がある。
【０００６】
その他の重要な医薬化合物の固体形状の特性は、水性流体中での溶解速度である。患者の胃の流体中の活性成分の溶解速度が治療結果に反映する、その理由は経口投与される活性成分が、患者の血流中に達する速度の上限を与えるからである。溶解速度は、シロップ、エレキシル、および他の液状薬剤を生成する際に考慮される。さらに化合物の固体の形状が圧縮性および保存安定性の挙動に影響を与えるであろう。
【０００７】
これら実際の物理特性が、物質の特定の多型形状を定義する、単位セル中のコンフォーメーションおよびオリエンテーションにより影響される。多型(Form)の形状は、非晶質物質又は他の多型(Form)の物質と異なる熱的挙動を生ずる。熱的挙動が、毛細管融点、熱重量分析(TGA)、および示差走査熱量計(DSC)などの方法により、実験室的に測定され、そして幾つかの多型フォーム(Form)と他のフォーム(Form)との識別に用いられる。さらに特定の多型(Form)形状が、粉末X線結晶特性、固体のC NMRスペクトル計、および赤外スペクトル計で検出可能なスペクトル特性の相違をもたらす。
【０００８】
WO2004/020426は、C2乃至C10のカルボン酸ナトリウム塩と、ミコフェノール酸又はそのアンモニウム塩、あるいはジベンジルアミン塩とを反応させることによるミコフェノール酸・ナトリウムの調製を開示している。ミコフェノール酸は、アンモニアと反応しそのアンモニウム塩に変換される。この化合物を酢酸ナトリウムと反応させ、ミコフェノール酸ナトリウム塩が得られる。さらにWO 2004/064806は、ミコフェノール酸ナトリウム塩および酸の多型の結晶形を開示している。
【０００９】
ミコフェノール酸の一ナトリウムの塩
南アフリカ特許番号68/4,959は、ミコフェノール酸一ナトリウム塩の調製するための実施例(実施例３)を提供する。無水メタノール中ナトリウム・メチラートを、クロロホルム中のミコフェノール酸に添加し、次に、ミコフェノール酸一ナトリウム塩にn-ペンタンを添加し沈殿させ、そしてろ過により採取しさらに真空乾燥した。
【００１０】
Acta Chrytallographica Sect. C ,(2000),C56,432-433において、ミコフェノール酸一ナトリウムを生成する別の方法が記載されている。商業的に入手可能なミコフェノール酸のメタノール溶液が、１当量のナトリウムのにより処理される。室温にて１時間攪拌した後、その溶媒を真空にて蒸発乾燥する。その生成物の融点は463K(190℃)であった。水/酢酸エチル溶液の蒸発及び約323Kから室温への冷却により、単結晶が成長した。さらに単結晶回折装置にて測定されたミコフェノール酸・ナトリウム生成物の結晶構造が、記載されている。
【００１１】
与えられた結晶パラメータに基づいて、本発明の発明者により行われた粉末回折による解析では、得られた結晶形が、フォーム(Form)M2と称する結晶形であることを示す。フォーム(Form)M2は無水の形状である。さらにフォーム(Form)M2は、ピークが、5.3、8.0、9.8、10.7、および21.9±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図3)により、そしてピークが1719、1571、1317、1266、1134 および 927cm-1(図4)であるFT-IRスペクトルによって特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M2は、ピークが13.6および19.0±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられ得る。さらにフォーム(Form)M2は、ピークが1194、1108、1075、1034、971、875、826、794、および722cm-1であるFT-IRスペクトルによって特徴付けられ得る。さらにフォーム(Form)M2は、DSC曲線(図43)により特徴付けられ得る。
【００１２】
PCT 97/38689は、南アフリカ特許から知られているミコフェノール酸・ナトリウム塩を記載している。さらにアセトン/エタノールより、必要であれば水と共に再結晶し、結晶形のミコフェノール酸一ナトリウム塩を得る方法が、記載されている。得られた融点は189乃至191℃である。
J.Med.Chem. (1996) , 39,1236-1242は、エタノール中でミコフェノール酸溶液と、等モルのナトリウムエチラートとを室温にて反応させ、そして30分間攪拌することを記載している。その溶媒を真空下にて蒸発した。
ミコフェノール酸一ナトリウムが、スラリー状のミコフェノール酸を水酸化ナトリウムにてpH 7〜8に調節することにより、生成可能なことを、J. Pharm.Sciences (1970)、59(8)、1157-1159が記載している。物理データが提供されていない。
【００１３】
ミコフェノール酸二ナトリウムの塩
南アフリカ特許番号68/4,959は、ミコフェノール酸二ナトリウムの生成例(実施例2)を提供している。ミコフェノール酸を、ベンゼンとクロロホルムとの比率を2:1にした溶媒混合液に溶解し、そして無水メタノール中に溶解したナトリウム・メトキシドをそれに加えた。その溶液を15〜20分間攪拌し蒸発させ、そして水にて再溶解した。結晶化は、熱湯溶液中にアセトンを加えさらに1昼夜冷却することで行われた。物理的データは提供されていない。
【００１４】
医薬的に有効な化合物の新たな多型(Form)の発見が、医薬製品の性能特性を改良する新しい機会を提供する。製造専門家が、たとえば標的に放出する形態(profile)又は他の所望される特性を有する薬剤の医薬的剤形の設計に利用することが、物質のレパートリを拡張することになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
発明の要約
本発明は、フォーム(Form)M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27およびM28と称する結晶形ミコフェノール酸一ナトリウムの、およびフォーム(Form)M12と称する非晶質ミコフェノール酸一ナトリウム、フォーム(Form)D1およびD2と称する結晶形ミコフェノール酸二ナトリウム、およびその調製物を含む。さらに本発明は、本発明のミコフェノール酸のいずれか1のフォーム(Form)を含む医薬組成物を含む。
【００１６】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムの水和物を提供する。本発明のミコフェノール酸・ナトリウム水和物は、ミコフェノール酸・ナトリウムの一水和物であることができる。さらに本発明のミコフェノール酸・ナトリウムの一水和物は、約3.5%乃至約5%の含水率を特徴とする。以下に記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1およびM9は、ミコフェノール酸・ナトリウムの一水和物である。以下に記載されているミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M16、M17、M18およびM22は、ミコフェノール酸・ナトリウムの水和物である。
【００１７】
本発明は、無水のミコフェノール酸・ナトリウムを提供する。さらに本発明の無水のミコフェノール酸・ナトリウムは、１%以下の重量損失を有することににより特徴付けられる。以下に記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M3およびM5は、無水のミコフェノール酸一ナトリウムである。
【００１８】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムの溶媒和物を提供する。さらに本発明のミコフェノール酸・ナトリウムの溶媒和物は、ミコフェノール酸・ナトリウム一溶媒和物である。以下記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M4、M6、M7、M10、M11、M8、M15、M19、M20、M21、M26、M27およびM28は、ミコフェノール酸・ナトリウムの溶媒和物である。
【００１９】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのアセトン溶媒和物を提供する。本発明のミコフェノール酸・ナトリウムのアセトン溶媒和物は、1:1の比率のミコフェノール酸・ナトリウムのモノアセトン溶媒和物であることが出来る。さらに本発明において比率1:1のミコフェノール酸・ナトリウムのアセトン溶媒和物は、約14%乃至約18%のアセトン含有量により特徴付けられる。以下に記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M6は、比率1:1のアセトン溶媒和物のフォーム(Form)である。
【００２０】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのアセトニトリル溶媒和物を提供する。本発明のミコフェノール酸・ナトリウムのアセトニトリル溶媒和物は、比率1:1のミコフェノール酸・ナトリウム・アセトニトリル溶媒和物であることができる。さらに本発明のミコフェノール酸・ナトリウムのアセトニトリル溶媒和物は、約9.5%乃至約11.5%のアセトニトリル含有量より特徴付けられる。以下記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form) M10は、比率1:1のアセトニトリルの溶媒和化したフォーム(Form)である。
【００２１】
本発明は、非晶質ミコフェノール酸・ナトリウムを提供する。以下に記載のミコフェノール酸・ナトリウムのフオーム(Form) M12は、非晶質の形状である。
１例において本発明は、フォーム(Form)M1と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、そのピークが、4.7、6.6、11.2および15.6±0.2度 2θ(図１)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M1は、ピークが、8.2、21.5および23.4±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図１)により特徴付けられている。さらに結晶形M1は、ピークが3450、1723、1619、1578、1268および1132cm-1(図2)であるFT-IRスペクトルにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M1は、図42に示されるようにDSCのピークにより特徴付けられる。
【００２２】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1を調製する１の方法は、C1-C4アルコール中でミコフェノール酸の溶液を調製する工程、塩基およびナトリウム源をその溶液と一緒にして混合物を生成する工程、その混合液を冷却し結晶形(Form)を沈殿させ、そして別の結晶形(Form)に転移する前に結晶形(Form)を回収する工程を含む。攪拌処理を約１〜５時間行うことが好ましい。
【００２３】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1を調製する別の方法は、水中にミコフェノール酸・ナトリウムを溶解させる工程、結晶形(Form)に結晶化する工程、そしてその結晶形(Form)を回収する工程を含む。結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1を調製する別の方法は、エタノール中でミコフェノール酸・ナトリウム溶液を調製する工程、その溶液から結晶形(Form)に結晶化する工程、およびその結晶形(Form)を回収する工程を含む。結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1を調製する別の方法は、水蒸気と結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを接触させる工程を含む。
【００２４】
本発明は、フオーム(Form)M3と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、6.0、9.3、15.5および18.4±0.2度 2θ(図5)である粉末XRDのパターンのにより、およびFT-IRのである粉末XRDのパターンのにより、そしてピークが、3414,1713,1618,1567,1264および1134cm-1(図6)であるFT-IRのスペクトルにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M3は、パターンのピークが、7.2、10.8、13.8および24.0±0.2度 2θである粉末XRDにより特徴付られる。さらにフオーム(Form)M3は、図44に示されるDSCピークにて特徴付けられる。
【００２５】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM3の調製方法は、C1乃至C4のアルコール中で、好ましくはメタノール中でミコフェノール酸の溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源とを一緒にし混合物を形成する工程、その混合物を冷却し結晶形(Form)に結晶化する工程、そしてその結晶形(Form)を回収する工程を含む。結晶形(Form)を乾燥することが好ましい。
【００２６】
本発明は、フオーム(Form)M4と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムで、そのピークが、7.1、7.6、10.7、14.0および16.3±0.2度 2θ(図7)である粉末XRDのパターンにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)4が、図45に示されたDSCのピークにより特徴付けられる。ミコフェノール酸・ナトリウムの結晶形M4の調製方法は、メタノール中でミコフェノール酸の溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源とを結合させ混合物を生成する工程、その混合物を冷却し結晶形(Form)に結晶化する工程、およびその結晶形(Form)を回収する工程を含む。
【００２７】
本発明は、フォーム(Form)M5と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、9.8、17.4、22.2、27.1および31.7±0.2度 2θ(図8)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M5は、ピークが、21.0、26.3、および31.4±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらに結晶形M5(Form)は図46に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM5の調製方法は、ミコフェノール酸・ナトリウムと1,4-ジオキサンの混合物を調製する工程、その混合物から結晶形(Form)に結晶化する工程、およびその結晶形(Form)を回収する工程を含む。
【００２８】
本発明は、フォーム(Form)M6と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、6.1、87.9、14.6、18.2および31.7±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図9)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M6は、ピークが、21.0、26.3、および31.4±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴つけられる。さらにフオーム(Form)M6は、図47に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M6の調製方法は、水中でミコフェノール酸・ナトリウム溶液を調製する工程、その溶液とC3乃至C7のケトンとを結合させ、結晶形(Form)を沈殿させる工程、およびその結晶形(Form)を回収する工程を含む。
【００２９】
本発明は、フォーム(Form)M7と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、13.0、13.7、17.6、22.6および23.6±0.2度 2θ(図10)であると粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M7は、ピークが、9.6、12.6、10.2、23.2および27.4±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M7は図48に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M7の調製方法は、ジメチルホルムアミド中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液とC3乃至C7のケトンとを結合させ、結晶形(Form)を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００３０】
本発明は、フォーム(Form)M8と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、5.4、7.5、9.8、10.6、18.2および20.9±0.2度 2θ(図11)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M8は、ピークが、8.1、11.7、および15.9±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M8は図49に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M8の調製方法は、乳酸エチル中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と酢酸エチルとを結合させ、結晶形(Form)を沈殿させる工程、そしてその結晶形(Form)を回収する工程を含む。
【００３１】
本発明は、フォーム(Form)M9と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、5.6、6.0、7.5および9.9±0.2度 2θ(図12)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M9は、ピークが、5.1、11.9、13.7、16.4および19.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴られる。さらにフオーム(Form)M9は、図50に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸ナトリウムM9の調製方法は、C1乃至C4のアルコール中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と塩化メチレンとを一緒にし、結晶形(Form)を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００３２】
本発明は、フォーム(Form)M10と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、5.8、9.0、9.3および19.7±0.2度 2θ(図13)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M10は、ピークが、5.1、11.8、15.5、17.3および18.6±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M10は、図51に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸ナトリウムM10の調製方法は、アセトニトリル中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源とを結合させ、結晶形(Form)を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００３３】
本発明は、フォーム(Form)M11と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、10.3±0.2度 2θ(図14)である粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M11は、ピークが、4.7、5.3、6.5、8.2、9.9、15.5および19.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M11は、図52に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸ナトリウムM11の調製方法は、アセトニトリル中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源とを一緒にし、結晶形(Form)を沈殿させる工程、およびその沈殿物を回収する工程、並びにお結晶形(Form)に乾燥する工程を含む。
【００３４】
本発明は、非晶質（Form） M12と称する、非晶質ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、1735、1560および1133cm-1(図16)であるFTRTのスペクトルにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M12は、ピークが、1192、1164、1074、1031、969および722cm-1(図14)であるFTRTのスペクトルにより特徴付けられる。さらに非晶質 M12は、図53に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムの非晶質フォーム(Form)M12の調製方法は、水中でミコフェノール酸・ナトリウム溶液を調製する工程、およびその溶液を凍結乾燥し非晶質フォーム(Form)を得る工程を含む。
【００３５】
本発明は、フォーム(Form)M15と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、そのピークが、9.9、13.1、14.1、16.1、17.7、18.5、19.6および23.8±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図20)、又はピークが、3434、1727、1650、1609、1561、1326、1277、1194、1139、965、858、830、799、763、723、666と1132cm-1(図31)であるFTRTのスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにて特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M15は、図54に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００３６】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M15の調製方法を提供し、1,4-ジオキサン中でミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、そしてその混合物を加熱する工程、その混合物を冷却し結晶形を沈殿させる工程、そしてその結晶形を回収する工程を含む。好ましくはミコフェノール酸・ナトリウムと1,4-ジオキサンの比率が、約100ml/gより低い。より好ましくは、ミコフェノール酸・ナトリウムと1,4-ジオキサンの比率が50ml/gより低い。
【００３７】
本発明は、フォーム(Form)M16と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.2、5.5、8.1、11.0、16.1、16.6、17.3および22.0±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図21)又はピークが、3436、1721、1685、1654、1614、1552、1320、1275、1263、1219、1133、1111、1080、1038、975、878、807、778および722cm-1であるFTRTのスペクトル(図32)の少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M16は、図55に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００３８】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M16の調製方法を提供し、4-メチル-2-ペンタノン中でミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、およびその混合物を加熱する工程、その混合物を冷却して結晶形(Form)を沈殿させる工程、ならびにその結晶形を回収する工程を含む。
【００３９】
本発明は、フォーム(Form)M17と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.5、7.7、8.1、9.8、10.7、11.0、16.5、22.0および26.0±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図22)と、又はピークが、3470、1722、1650、1608、1560、1254、1083、1040、074および772cm-1であるFTRTのスペクトル(図56)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M17は、図56に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００４０】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M17の調製方法を提供し、炭酸ジメチル中でミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却して結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００４１】
本発明は、フォーム(Form)M18と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.6、8.1、9.9、10.8、13.7、16.6、19.1および22.1±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図23)と、又はピークが、3449、1723、1686、1614、1552、1320、1253、1134、1110、1078、1036、974、879、856、831、808、764、および722cm-1であるFT-IRスペクトル(図34)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form) M18は、図57に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００４２】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M18の調製方法を提供し、2-メチル-2-プロパノール中で、ミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却して結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００４３】
本発明は、フォーム(Form)M19と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、7.6、8.3、10.7、11.7、15.9、18.2、21.0および21.6±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図24)と、又はピークが、3422、1710、1569、1264、1190、1133、1111、1074、1032、971、943、918、864、829、796、および722cm-1であるFT-IRスペクトル(図35)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form) M19は、図58に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００４４】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM19の調製方法を提供し、C1乃至C4のアルコール中で、好ましくはメタノール中で、ミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と4塩化炭素とを混合し結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００４５】
本発明は、フォーム(Form)M20と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.1、5.5、6.7、10.0、10.9、13.1、14.6、17.3および24.8±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図25)と、又はピークが、1731、1694、1618、1588、1568、1405、1262、1204、1164、1136、1111、1081、1033、974、948、922、870、790、764、および722cm-1であるFT-IRスペクトル(図36)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form) M20は、図59に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００４６】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム M20の調製方法を提供し、N,N-ジメチル-アセトアミド中で、ミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その溶液とアセトニトリルとを混合し結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００４７】
本発明は、フォーム(Form)M21と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.4、6.2、7.9、8.7、8.9、16.8、20.0および25.2±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図26)と、又はピークが、3488、1720、1615、1550、1403、1323、1288、1260、1208、1137、1114、1084、979、927、869、812、および722cm-1であるFT-IRスペクトル(図37)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M21は、図60に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００４８】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM21の調製方法を提供し、溶液を得るために1,4ジオキサンおよび水中の混合液中で、ミコフェノール酸一ナトリウムの混合物を調製する工程、その溶液と1,4ジオキサンを一緒にし、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００４９】
本発明は、フォーム(Form)M22と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、3.8、4.7、5.3、6.6、8.1、9.8、10.6、11.1、15.5、および23.3±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図27)と、又はピークが、3432、1748、1720、1618、1564、1414、1268、1192、1134、1107、1077、1031、971、949、875、824、794および723cm-1であるFT-IRスペクトル(図38)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M22は、図61に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００５０】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM22の調製方法を提供し、ジクロロメタン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にし、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。塩基を添加した後に二回目のジクロロメタンを添加することができる。本発明に用いられる塩基およびナトリウム源が、異なっても又は同一でも良い。たとえば、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド又は水酸化ナトリウムを、塩基としても、ナトリウム源としても使用できる。
【００５１】
本発明の1例は、フォーム(Form)M26と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.8、9.2、9.5、10.0、13.4、13.7、15.8、17.6、23.6、および24.1±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図28)と、又はピークが、1741、1612、1584、1316、1272、1256、1219、1195、1134、1122、1104、1083、1032、966、874、794、722および679cm-1であるTIRスペクトル(図39)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M26は、図62に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００５２】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM26の調製方法を提供し、1,4ジオキサン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にし、混合物を生成し、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００５３】
本発明は、フォーム(Form)M27と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、6.2、9.4、12.6、13.1、13.7、14.0、15.9、17.5、および24.1±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図29)と、又はピークが、1727、1593、1327、1275、1221、1195、1139、1114、1082、1031、965、874、798、763、723および666cm-1であるFT-IRスペクトル(図40)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)は、図63に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００５４】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM2７の調製方法を提供し、1,4ジオキサン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にし、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程、その沈殿物を乾燥し結晶形得る工程を含む。
【００５５】
本発明は、フォーム(Form)M28と称する、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、7.7、8.5、9.9、12.3、16.0、21.4、23.2および26.0±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図30)と、又はピークが、1165、1135、1109、1079、1033、973、948、869、832、791、763および723cm-1であるFT-IRスペクトル(図41)との少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)M28は、図64に示されるDSCのピークにより特徴付けられる。
【００５６】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M28の調製方法を提供し、四塩化炭素中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にし、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００５７】
本発明は、フォーム(Form)D1と称する結晶形ミコフェノール酸・二ナトリウムであり、ピークが、5.5、8.1、11.0、16.5および26.0±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図17)、又はピークが、3344および1552cm-1であるFT-IRスペクトル(図18)により特徴付けられる。さらにフオーム(Form)D1は、XRDのピークが26.0±0.2度 2θにより特徴付けられる。さらにフオーム(Form)D1は、FT-IRのピークが、1723、1614、1254および1133cm-1であることにより特徴付けられる。
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸二ナトリウムのフォーム(Form)D1の調製方法を提供し、ミコフェノール酸とメタノール中で、炭酸ナトリウムの溶液を調製する工程、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。
【００５８】
本発明は、フォーム(Form)D2と称する、結晶形ミコフェノール酸・二ナトリウムであり、ピークが、6.2、8.0、18.3、18.5および25.3±0.2度 2θである粉末XRDのパターン(図19)により特徴付けられる。さらに結晶形D2(Form)は、XRDのピークが22.6および23.3±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００５９】
さらに本発明は、結晶形ミコフェノール酸・二ナトリウムのD2の調製方法を提供し、ジクロロメタンおよびトルエン中でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源一緒にして混合物を生成する工程、その混合物を濃縮し残留物とする工程、その残留物とアセトンおよび水を一緒にし、沈殿物を生成する工程、およびそのミコフェノール酸二ナトリウムの結晶形を回収する工程を含む。
結晶形ミコフェノール酸二ナトリウムD2の調製方法は、ミコフェノール酸・ナトリウムと水蒸気との接触を含む。
【００６０】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)のM1、M3、M4、M5、M6、M7、M8 、M9、M10、M11、M12、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27又はM28、又はミコフェノール酸二ナトリウムのフオーム(Form)D1又D2のいずれか１の医薬的な有効量、および少なくとも医薬的に受け入れ可能な１の担体を含む医薬組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
発明の詳細な説明
本発明は、水和物、無水物、および溶媒和物を含むミコフェノール酸一ナトリウムの多型(Form)を提供する。より詳細には、本発明は、M1、M3、M4、M5 、M6、M7、M8、M9、 M10、M11、M15、M16 、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27およびM28、非晶質ミコフェノール酸一ナトリウムM12、結晶形ミコフェノール二ナトリウムD1およびD2並びにそれらの調製物を含む。さらに本発明は、本発明のミコフェノール酸フォーム(Form)の何れ1を含む医薬組成物を含む。
【００６２】
本発明のミコフェノール酸・ナトリウム一水和物は、含水量が約3.5%乃至約5重量%であることを特徴とする。下記ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1およびM9は、ミコフェノール酸・ナトリウム一水和物である。下記M16 、M17、M18およびM22は、ミコフェノール酸・ナトリウムの水和物である。
【００６３】
本発明のミコフェノール酸・ナトリウムの無水物は、重量損失がわずか1%以下に過ぎないことにより特徴付けられる。下記ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M3およびM5は、ミコフェノール酸・ナトリウムの無水物である。
本発明のミコフェノール酸・ナトリウムの溶媒和物は、ミコフェノール酸・ナトリウムの一溶媒和物であることができる。ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M4、M6、M7、M10 、M11、M8、M15、M19、M20、M21、M26、M27およびM28は、ミコフェノール酸・ナトリウムの溶媒和物である。
【００６４】
本発明のミコフェノール酸・ナトリウムは、1:1の比率のミコフェノール酸・ナトリウム・アセトン溶媒和物であることができる。本発明のミコフェノール酸・ナトリウムのアセトン溶媒和物は、アセトン含量が約14%乃至約18%であることを特徴つする。下記ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M6は、ミコフェノール酸・ナトリウムとアセトン溶媒和物との比が1:1である。
本発明のミコフェノール酸・ナトリウムは、1:1の比率のミコフェノール酸・ナトリウム・アセトニトリル溶媒和物であることができる。本発明のミコフェノール酸・ナトリウムアセトニトリル溶媒和物は、アセトニトリルの含有量が約9.5%乃至約11.5%であることを特徴とする。下記ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M10は、1:1の比率のアセトニトリル溶媒和フォーム(Form)である。
【００６５】
フォーム(Form)M1
一つの観点において、本発明は、フォーム(Form)M1と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが4.7、6.6、11.2および15.6±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが3450、1723、1619、1578、1268および1132cm-1であるFT-IRスペプトルとの何れか１つにより特徴付けられる。
【００６６】
さらにフォーム(Form)M1は、XRDのピークが8.2、21.5および23.4±0.2度 2θであるにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M1は、FT-IRのピークが、1192、1106、1077、1030、971、950、921、975、794、761、723、および666cm-1であることにより特徴付けられる。フォーム(Form)M1は水和物であり、水の含有量がTGAやKarl-Fischerにより測定され、約3.5%乃至5.0重量%である。フォーム(Form)M1のDSC溶融ピークは、約190乃至191℃である(図42)。フォーム(Form)M1は、他の結晶形のミコフェノール酸・ナトリウムを実質的に伴わないであろう。本明細書に用いられる「実質的に伴わない」という語句は、他の結晶型が試料のうち約10重量%以下を構成することを意味する。フォーム(Form)M1は一水和物である。
【００６７】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1の調製方法は、C1乃至C4のアルコール中でミコフェノール酸の溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にする工程、および結晶形を回収する工程を含む。好ましくは回収処理が1乃至5時間以内に行われ、時間が延長されると、別の結晶形が生成する可能性がある。
【００６８】
１例において、ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M1の調製方法は、アルコール中で、好ましくはメタノール中で、好ましくは攪拌しながら溶解する工程、その攪拌した反応混合物に、室温程度で滴下式に塩基およびナトリウム源を添加する工程、その反応混合物を-15℃程度に冷却する工程、その反応混合物を-15℃程度で好ましくは約3時間保持させる工程、および単離された生成物を好ましくは真空オブン(oven)にて約40乃至45℃にて乾燥する工程を含む。
【００６９】
例示されるように、メタノール中で攪拌したMPA溶液に、好ましくは約5乃至10ml/gの濃度で、ナトリウム源が添加される。好ましくはメタノール中でナトリウム・メトキシドの30%溶液を添加する、より好ましくは室温にて滴下式にて添加する。その後好ましくは反応混合物を好ましくは冷却し、より好ましくは約0℃以下の温度にて、最も好ましくは約-15℃に冷却する。１例において、冷却が約1時間以内にて迅速に行われ、その後１〜３時間か又は沈殿が完了するまで攪拌される。沈殿した生成物を回収しそして真空オブン(oven)にて約40乃至45℃にて乾燥する。
【００７０】
さらにフォーム(Form)M1を、水中におけるミコフェノール酸・ナトリウム溶液を乾燥させることにより調製して良い。好ましい例において、ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M1の調製方法は、高温で、好ましくは約60℃にて、好ましくは攪拌しながら水中で、ミコフェノール酸・ナトリウムを溶解する工程、その溶液を室温程度に冷却させる工程、およびその溶液を蒸発乾燥させる工程を含む。乾燥処理は、常圧又は減圧下にて行われる。
【００７１】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1の他の調製方法は、C3乃至C8のケトン中ミコフェノール酸・ナトリウムの溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源とを一緒にし、混合物を生成する工程、この混合物から結晶形に結晶化する工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。１例においてフォーム(Form)M1は、ナトリウム・イオンの存在下、メタノールを添加することにより、アセトンから結晶化することにより調製される。
【００７２】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1の他の調製方法は、エタノール中で、好ましくは無水アルコール中で、ミコフェノール酸・ナトリウム溶液を調製する工程、その溶液から結晶形に結晶化する工程、およびその結晶形の回収工程を含む。好ましい例において、溶液を加熱する工程、好ましくは少なくとも約60℃の温度に、より好ましくは約還流温度にて加熱する工程を含む。その溶液を、好ましくは冷却し、より好ましくは室温程度にて冷却し、そして１昼夜結晶化する。
【００７３】
結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM1の他の調製方法は、水蒸気と結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムとを接触させる工程を含む。結晶形のミコフェノール酸・ナトリウムは、フォーム(Form)M3である。好ましい例において、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを、好ましくは室温程度にて、そして好ましくは１週間又はフォーム(Form)M1が得られるまで、約100%の相対湿度の湿気部屋に入れた。
【００７４】
フォーム(Form)M3
他の観点において、本発明は、フォーム(Form)M3と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが6.0、9.3、15.5、および18.4±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図5)、又ピークは3414、1723、1713、1618、1567、1264および1134cm-1であるFT-IRスペクトル (図6)により特徴付けられる。
【００７５】
さらにフォーム(Form)M3は、ピークが7.2、10.8、13.8、および24.0±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M3は、ピークが1415、1312、1202、1108、1078、1034、972、947、922、877、827、809、793、および722cm-1であるFT-IRスペクトルに特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M3は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形が実質的に伴わないであろう。フォーム(Form)M3は、約157乃至約158℃の融点を有し、次に固体-固体の発熱性転移にて、フォーム(Form)M3からフォーム(Form)M2に転移し、これは約188℃乃至約190℃のDSC溶融ピークを示す(図44)。融解するまでの加熱による重量損失は、TGAにて測定されて、0.7%であった(KFによれば0.8%)。フォーム(Form)M3は、無水物である。
【００７６】
フォーム(Form)M3は、一般的にC1乃至C4のアルコールから、好ましくはメタノールから結晶化し、次に攪拌を延長することで得られる。成長した結晶は、反応混合物において攪拌することなく、又は水酸化ナトリウムあるいはナトリウム・エトキシドの存在下で、冷却することなく約15時間、より好ましくは約20時間乃至25時間保持した後に、フォーム(Form)M3として得られる。反応混合物中での攪拌の延長は、メタノール中で他のフォーム(Form)からフォーム(Form)M3へ転移することを示している。
【００７７】
例示されるように、方法は、
(a) メタノール中で攪拌しながらMPAを溶解する工程、
(b) 攪拌した反応混合物へ塩基およびサトリウム源を室温にて滴下式に添加する工程、
(c) 反応混合物を-15℃にて1時間にわたり冷却する工程、
(d) 反応混合物を-15℃にてさらに20乃至24時間攪拌する工程、
(e) 沈殿した生成物を濾取する工程、
(f) 単離された生成物をメタノールにて洗浄する工程、および
(g) 単離された生成物を40乃至45℃にて真空オブン(oven)中で乾燥する工程、
を含む。
【００７８】
フォーム(Form)M4
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M4と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが7.1、7.6、10.7、14.0および16.3±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図7)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M4は、ピークが、5.4、19.7および20.2±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴つけられる。フォーム(Form)M4は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。フォーム(Form)M4のDSC曲線は、3本の吸熱ピークを有し、その2本は非溶媒和により、1本は約194℃融点による(図45)。重量の損失は、TGAの測定により約32.1%である。フォーム(Form)M4は、溶媒和化したフォーム(Form)である。
【００７９】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)4の調製方法を提供する。この方法は、エタノール中でMPAの溶解し、次に塩基およびナトリウム源を添加する工程を含む。次に得られた反応混合物を好ましくは約-20℃乃至-10℃に、より好ましくは-15℃に冷却する。好ましい冷却処理は、3時間以上にわたり行われる。その後得られた反応混合物を好ましくはこの温度範囲で、好ましくは3時間以上、より好ましくは少なくとも約15時間攪拌する。こうした回収の遅れは、フォーム(Form)M4の転移によるものである。最終的にその結晶形は、その混合物から回収される。
【００８０】
フォーム(Form)M5
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M5と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが9.8、17.4、22.2、27.1および31.7±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図8)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M5は、ピークが、21.0、26.3および31.4±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。フォーム(Form)M5は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。
フォーム(Form)M5は、無水物フォーム(Form)であり、169乃至171℃の範囲で1本のDSCの小さな吸熱ピーク、および約205℃乃至221℃の温度範囲でDSCの融点ピークを示す(図49)。
重量損失は、TGAの測定により約0.8%である。フォーム(Form)M5は無水物である。
【００８１】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M5の調製方法を提供する。フォーム(Form)M5は、1,4-ジオキサン中でMPAの溶解から得られる。その方法は、ミコフェノール酸・ナトリウムと1,4-ジオキサンとの混合物を好ましくは80℃又は還流温度にて加熱し、溶液を得る工程、好ましくはその溶液を室温まで冷却し、その混合物から結晶形を結晶化する工程を含む。最終的に結晶形が回収される。好ましくはミコフェノール酸・ナトリウムに対し1,4-ジオキサンの比率が、約100ml/gより大きい。
【００８２】
フォーム(Form)M6
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M6と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、6.1、7.9、14.7、18.2および18.5±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図9)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M6は、ピークが、21.0および22.5±0.2度 2θである粉末XRDパターンが特徴である。フォーム(Form)M6は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。
【００８３】
フォーム(Form)M6は、溶媒和フォーム(Form)であり、1:1の比率のアセトン溶媒和物である。湿った試料および乾燥した試料の両者のDSC曲線が、非溶媒和化による大きな吸熱ピークを示す(図47)。TGAの測定による重量損失は約17.6%であり、その値はアセトンの1分子量と一致する。フォーム(Form)M6は、199℃乃至202℃の範囲の小さなDSC吸熱溶融ピークを有する。
【００８４】
本発明は、抗溶媒としてアセトンを使用すると共に、水により沈殿させることによるミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)6の調製方法を提供する。例示としてミコフェノール酸・ナトリウムが水中で溶解される。この溶液をアセトンと一緒にし、結晶形を沈殿させる。アセトンを添加した後、その溶液は最適な結晶化のために放置される。最後に結晶形が回収される。
【００８５】
フォーム(Form)M7
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M７と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、13.0、13.7、17.6、22.6および23.6±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図10)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M7は、ピークが、9.6、12.6、19.2、23.2および27.4±0.2度 2θの粉末XRDパターンにより特徴付けられる。フォーム(Form)M7は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。
【００８６】
フォーム(Form)M7のDSC曲線は、幾つかの吸熱ピークを示し、最初のピークは水分損失により、2番目のピークが、非溶媒和化により、そして他の４個のピークは溶融によるものである(図48)。重量損失は、TGAの測定による約12.8% (Karl Fischerの結果：2.1%)である。フォーム(Form)M7は、溶媒和化されたフォーム(Form)である。
【００８７】
ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M7は、ジメチルホルムアミドから沈殿により調製することができる。実例としてミコフェノール酸・ナトリウムをジメチルホルムアミドに溶解し、その後 C3乃至C7のケトンを、好ましくはアセトンを添加し、冷却し最適な沈澱を得る。次に結晶形を濾過法などの従来技術により回収する。
【００８８】
フォーム(Form)M8
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M8と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、5.4、7.5、9.8、10.6、18.2および20.9±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図11)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M8は、ピークが、8.1、11.7および15.9±0.2度 2θである粉末XRDにより特徴付けられる。フォーム(Form)M8は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を、実質的に伴わないであろう。フォーム(Form)M8は、試料の湿り度に依存する非水和化にて、1又は2のDSCの吸熱ピークを有する(図49)。重量損失は、TGAの測定による約0.4乃至1.7%である。フォーム(Form)M8は、溶媒和化されたフォーム(Form)である。
【００８９】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M8を調製する方法を提供する。フォーム(Form)M8は、乳酸エチルの混合液中でミコフェノール酸・ナトリウムを溶解し、そして抗溶媒として酢酸エチルを添加して得ることができる。1例において酢酸エチルを、乳酸エチル中ミコフェノール酸・ナトリウム溶液に添加し、次に冷却ににより最適に沈殿させる。従来技術により結晶形を回収することができる。
【００９０】
フォーム(Form)M9
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M9と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、5.6、6.0、7.5および9.9±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図12)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M9は、ピークが5.1、11.9、13.7、16.4および19.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。フォーム(Form)M9は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。フォーム(Form)M9のDSC曲線は、重量損失による幾つかの吸熱ピーク、および最後の188℃の融解ピークを示す(図50)。重量損失は、TGAの測定により約3.9%である(KF = 4.5%)。フォーム(Form)M9は一水和物である。
【００９１】
本発明は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M9を調節する方法を提供する。フォーム(Form)M9は、抗溶媒として塩化メチレンを用い、C1乃至C4のアルコール、好ましくはメタノールから得られる。好ましくは塩化メチレンを、メタノール中ミコフェノール酸・ナトリウム溶液に添加する。従来の技術により結晶形を回収することができる。
【００９２】
フォーム(Form)M10
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M10と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、5.8、9.0、9.3および19.7±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図13)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M10は、ピークが、5.1、11.8、15.5、17.3および18.6±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。フォーム (Form) M10は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を、実質的に伴わないであろう。湿った試料であるフォーム(Form)M10のDSC曲線は、アセトニトリルの蒸発により生ずる吸熱ピーク、水分損失による吸熱ピーク、および約152℃乃至153℃と189乃至192℃の範囲における2本の溶融ピークを有する(図51)。重量損失はTGAにより測定され約9.8%である(KF = 1.6%)。フォーム(Form)M10はアセトニトリル一溶媒和物である。
【００９３】
ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M10は、アセトニトリルからの沈殿により調製することができる。１例においてミコフェノール酸をアセトニトリルに溶解し、そして塩基およびナトリウム源をその溶液に添加し結晶形を沈殿させる。最終的に結晶形を回収する。
【００９４】
フォーム(Form)M11
別の観点において本発明は、フォーム(Form)M10と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、10.3±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図14)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M11は、ピークが4.7、5.3、6.5、8.2、9.9、15.5および19.2±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。フォーム(Form)M11は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形が実質的に無いとみて良い。フォーム(Form)M11のDSC曲線は、水分損失による吸熱ピーク、および約152乃至153℃と189℃乃至192℃の範囲における2本の溶融ピークを有する(図52)。重量損失はTGAにより測定され約1.5%である。フォーム(Form)M11は、溶媒和化したフォーム(Form)である。
【００９５】
フォーム(Form)M11は、フォーム(Form)M10の方法から得られた沈殿物を乾燥することで得ることができる。沈殿物を好ましくは30℃乃至約50℃にて、より好ましくは約40℃乃至約45℃にて、最も好ましくは約100mmHgより低い圧力にて、乾燥することができる。
【００９６】
フォーム(Form)M12
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)M12と称する非晶質ミコフェノール酸・ナトリウムであり、ピークが、1735、1560および1133cm-1(図16)であるFT-IRのスペクトルにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)M12は、ピークが、1192、1164、1074、1031、969、および722cm-1であるFT-IRスペプトルにより特徴付けられる。フォーム(Form)M12のXRDは、実質的にハロ様であり非晶質形を特徴とする。フォーム(Form) M12は、ミコフェノール酸・ナトリウムの他の結晶形を実質的に伴わないであろう。フォーム(Form)M12は、ミコフェノール酸一ナトリウムの非晶質形である。そのDSC曲線は、溶媒の蒸発により生ずる小さな吸熱性ピーク、再結晶による広幅の吸熱性ピーク、および189℃で結晶形物質の融解ピークを示す(図53)。
【００９７】
本発明は、水による凍結乾燥(凍結による乾燥)によりミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M12の調製方法を提供する。ミコフェノール酸・ナトリウムを水に溶解し、そしてその溶液を凍結乾燥し非晶質形が得られる。
【００９８】
フォーム(Form)M15
1例において、本発明は、フォーム(Form)M15と称する非晶質ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、9.9、13.1、14.1、16.1、17.7、18.5、19.6および23.8±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3434、1727、1650、1609、1561、1326、1277、1194、1139、965、858、830、799、763、723、666、および1132cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１のデータから選択されることにより特徴付けられる。
【００９９】
さらに本発明は、1,4ジオキサンから沈殿により結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムの調製方法を提供する。沈殿処理は、1,4ジオキサン中で混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却する工程、および結晶形を回収する工程により行うことができる。好ましくは1,4ジオキサンとミコフェノール酸・ナトリウムの比率は、約100ml/g、より低く、より好ましくは約50ml/gより低い。
【０１００】
フォーム(Form)M16
1例において、本発明は、フォーム(Form)M16と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.2、5.5、8.1、11.0、16.1、16.6、17.3および22.0±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3436、1721、1685、1654、1614、1552、1320、1275、1253、1219、1133、1111、1080、1038、975、878、807、778および722 cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１０１】
さらに本発明は、4-メチル-2ペンタンからの沈殿による結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM16の調製方法を提供する。沈殿処理は、4-メチル-2ペンタン中でミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却する工程、および結晶形を回収する工程にて行うことができる。
【０１０２】
フォーム(Form)M17
1例において、本発明は、フォーム(Form)M17と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.5、7.7、8.1、9.8、10.7、11.0、16.5、22.0および26.0±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3470、1722、1650、1608、1560、1254、1083、1040、974、および722 cm-1のFT-IRのスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けされる。
【０１０３】
さらに本発明は、炭酸ジメチルで沈殿により結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムM17の調製方法を提供する。沈殿処理は、炭酸ジメチル中ミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却する工程、および結晶形を回収する工程により行うことができる。
【０１０４】
フォーム(Form)M18
1例において本発明は、フォーム(Form)M18と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.6、8.1、9.1、10.8、13.7、16.6、19.1、0および22.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3449、1723、1686、1614、1552、1320、1253、1134、1110、1078、1036、974、879、856、831、808、764、および722 cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けされる。
【０１０５】
さらに本発明は、2-メチル-2-プロパノールにて沈殿させることにより、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M18の調製方法を提供する。沈殿処理は、2-メチル-2-プロパノール中でミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物を加熱する工程、その混合物を冷却する工程、そして結晶形を回収する工程により行われる。
【０１０６】
フォーム(Form)M19
1例において本発明は、フォーム(Form)M19と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、7.6、8.3、10.7、11.7、15.9、18.2、21.0および21.6度±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3422、1710、1569、1264、1190、1133、1111、1074、1032、971、943、918、864、829、796、および722 cm-1であるFT-IRのスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１０７】
さらに本発明は、抗溶媒として4塩化炭素を用いると共に、メタノールからの沈殿により、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M19の調製方法を提供する。実例として、4塩化炭素をメタノール中でミコフェノール酸・ナトリウムの溶液と一緒にされ、次に冷却して最適な結晶形が生成する。次に従来技術により結晶形を回収する。
【０１０８】
フォーム(Form)M20
1例において、本発明は、フォーム(Form)M20と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.1、5.5、6.7、10.0、10.9、13.1、14.6、17.3および24.8±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、1731、1694、1618、1588、1568、1405、1262、1204、1164、1136、1111、1081、1033、974、948、922、870、790、764、および722 cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴つけられる。
【０１０９】
さらに本発明は、抗溶媒としてアセトニトリルを用いると共にN,N-ジメチル-アセトアミドからの沈殿による、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM20の調製方法を提供する。実例として、アセトニトリルが、N,N-ジメチル-アセトアミド中ミコフェノール酸・ナトリウムの溶液と一緒にされ、次に冷却により最適な結晶形が得られる。次に従来技術により結晶形を回収する工程がある。
【０１１０】
フォーム(Form)M21
1例において本発明は、フォーム(Form)M21と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.1、6.2、7.9、8.7、8.9、16.8、20.0および25.2±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、3488、1720、1615、1550、1403、1323、1288、1260、1208、1137、1114、1084、979、927、869、812、および722 cm-1であるFT-IRのスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けされる。
【０１１１】
さらに本発明は、水および1,4-ジオキサンの混合物にて結晶化することによる、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのM21の調製方法を提供する。実例として結晶化は、第一部分の1,4ジオキサンと第一部分の水との中にミコフェノール酸・ナトリウムの混合物を調製する工程、その混合物と第二部分の水とを一緒にして、結晶形を沈殿させる工程、および結晶形を回収する工程により行われる。その溶液を冷却し最適の沈殿を行うことができる。その方法は、全ての水を最初に加えるように変更することが出来る。
【０１１２】
フォーム(Form)M22
1例において、本発明は、フォーム(Form)M22と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが3.8、4.7、5.3、6.6、8.1、9.8、10.6、11.1、15.5、および23.3±0.2度 2θのである粉末XRDパターンと、又はピークが、3432、1748、1720、1618、1564、1414、1268、1192、1134、1107、1077、1031、971、949、875、824、794、および723 cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１１３】
さらに本発明は、ジクロロメタンから結晶化することによる、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M22の調製方法を提供する。実証としての方法は、ジクロロメタンの第一部分でミコフェノール酸溶液を調製する工程、その溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にし、結晶形を沈殿させる工程、およびその結晶形を回収する工程を含む。塩基を添加した後にジクロロメタンの第二部分を添加し反応混合物を希釈することができる。
【０１１４】
フォーム(Form)M26
1例において、本発明は、フォーム(Form)M26と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、5.8、9.2、9.5、10.0、13.4、13.7、15.8、17.6、23.6、および24.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンと又はピークが、1741、1612、1584、1316、1272、1256、1219、1195、1134、1122、1104、1083、1032、966、874、794、722、および679 cm-1であるFT-IRスペクトとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１１５】
さらに本発明は、1,4ジオキサンから結晶化することによる結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M26の調製方法を提供する。実例として本方法は、1,4ジオキサン中ミコフェノール酸の溶液を調製する工程、結晶形を沈殿させるためにその溶液と塩基およびナトリウム源とを一緒にする工程、および結晶形が回収される工程を含む。
【０１１６】
フォーム(Form)M27
1例において本発明は、フォーム(Form)M27と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが、6.2、9.4、12.6、13.1、13.7、14.0、15.9、17.5、および24.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、1727、1593、1327、1275、1221、1195、1139、1114、1082、1031、965、874、798、763、723、および666 cm-1であるFT-IRスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１１７】
さらに本発明は、1,4ジオキサンから結晶化し次に乾燥することによる、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M27の調製方法を提供する。湿ったフォーム(Form) M26を乾燥することで、フォーム(Form)M27となる。乾燥処理は、環境条件下で行われる。
【０１１８】
フォーム(Form)M28
1例において、本発明は、フォーム(Form)M28と称する結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムを含み、ピークが7.7、8.5、9.9、12.3、16.0、21.4、23.2、および26.0±0.2度 2θである粉末XRDパターンと、又はピークが、1730、1696、1612、1588、1570、1403、1301、1263、1194、1165、1135、1109、1079、1033、973、948、869、832、791、763、および723 cm-1であるFT-IRのスペクトルとの少なくとも１から選択されるデータにより特徴付けられる。
【０１１９】
さらに本発明は、4塩化炭素から沈殿することのよる、結晶形ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M28の調製方法を提供する。実例として本方法は、4塩化炭素中ミコフェノール酸の溶液を調製する工程、結晶形を沈殿させるために、溶液と塩基およびナトリウム源を一緒にする工程、および結晶形を回収する工程を含む。
【０１２０】
フォーム(Form)D1
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)D1と称する結晶形ミコフェノール酸二ナトリウムであり、ピークが、5.5、8.1、11.0、16.5、および26.0±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図17)、およびピークが、3344、および1552 cm-1であるFT-IRのスペクトル(図18)により特徴付けされる。さらにフォーム(Form)D1は、ピークが22.1±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)D1は、ピークが、1723、1614、1253、および1133 cm-1であるFT-IRのスペクトルにより特徴付けられる。フォーム(Form)D1は、ミコフェノール酸・ナトリウムの別の結晶形が実質的にないと見て良い。
【０１２１】
さらに本発明は、ミコフェノール酸二ナトリウムのフォーム(Form)D1の調製方法を提供する。最初に炭酸ナトリウムをメタノール中ミコフェノール酸溶液に添加する。２番目にその溶液を、好ましくは回転式蒸発乾燥機にて濃縮する。その溶液を好ましくは約1/3乃至約半分の量に濃縮する。三番目に結晶形を、その混合物から好ましくは溶液を約-10℃乃至-20℃に冷却して沈殿させる。最後に結晶形を回収する。
【０１２２】
フォーム(Form)D2
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)D2と称する結晶形ミコフェノール酸二ナトリウムであり、ピークが6.2、8.0、18.3、18.5、および25.3±0.2度 2θである粉末XRDパターン(図19)により特徴付けられる。さらにフォーム(Form)D2は、ピークが、22.6、および23.3±0.2度 2θである粉末XRDパターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)D2は、ピークが、1320、1306、1210、1158、1109、1037、976、937、922、880、838、808、760、722、および657 cm-1であるFT-IRのスペクトルにより特徴付けられる。フォーム(Form)D2は、ミコフェノール酸・ナトリウムの別の結晶形を実質的に伴わないであろう。
【０１２３】
さらに本発明は、ミコフェノール酸二ナトリウムのフォーム(Form)D2の調製方法を提供する。最初にミコフェノール酸を、ジクロロメタンとトルエンとの混合液中で溶解する。二番目に塩基およびナトリウム源をその溶液と、好ましくはナトリウム・メトキシドとを一緒にする。結晶形を好ましくは蒸発乾燥により濃縮し残留物とする。4番目にアセトンと水を、その残留物と約10:1、乃至約30:1の容積比にて一緒にし沈殿物を形成する。
【０１２４】
ミコフェノール酸・ナトリウムを形成することによる多形体の調製
【化１】
2008506784.tif 000002
【０１２５】
ミコフェノール酸・ナトリウムは、異なる溶媒中のMPAとナトリウム・メチラート(NaOMe)とを反応させ、そして生成物を結晶化させる場合に得られる。フォーム(Form)M1又はM2又はM3が得られる。しかしながら結晶化が、メタノール中で-15℃にて16〜20時間行われた時に、同じ反応にてフォーム(Form)M4(湿った形状)が生成される。
【０１２６】
ミコフェノール酸・ナトリウムを再結晶することによる多形体の調製
多形体の純度：本特許の結晶形が、他のどの結晶形の含有量も5%以下である。
本発明に記載された結晶形を、偏光顕微鏡により測定した場合、単結晶サイズが100μmより小さかった。
さらにミコフェノール酸一ナトリウムのフォーム(Form)M1、M2、M3、D1およびD1+D2の吸湿性を試験した。フォーム(Form)M1、M2、M3、D1およびD1+D2を異なる湿度に約1週間曝し、そして平衡状態にした後、含水量および結晶構造をTGAおよびXRDにより分析した。表１に結果を示す。
【０１２７】
【表１】
2008506784.tif 000003
【０１２８】
ミコフェノール酸一ナトリウム塩の結晶形の中で、室温で、高い相対湿度にて最も安定な形状は、1水和のフォーム(Form)M1であるという結果が確立されている。ミコフェノール酸二ナトリウム塩のうち、フォーム(Form)D2は、室温で、高い相対湿度にて、最も安定なフォーム(Form)である。
【０１２９】
フォーム(Form)M1における含水の平衡量は約5%である。試験された一ナトリウムの全ての結晶形は、この含水量に達した時にフォーム(Form)M1に転移する。試験された試料の全ての場合、非常に高レベルの含水量を、100%の相対湿度にて測定した。ミコフェノール酸二ナトリウムの平衡含水量が約17%である。試験された全ての二ナトリウムのフォーム(Form)が、17%の含水量に達した時に結晶形D2に転移する。
【０１３０】
全てのミコフェノール酸一ナトリウムおよびミコフェノール酸二ナトリウムの典型的な結晶形としての、フォーム(Form)M1、M2、M1+M3、D1およびD1+D2を、オブン(oven)中にて大気圧下130℃および170℃にて30分間加熱した。その加熱前後の試料をXRDにて解析した。結果を表２に示す。
【０１３１】
【表２】
2008506784.tif 000004
【０１３２】
上記の表から明らかなとおり、ミコフェノール酸一ナトリウム試料を加熱すると、ミコフェノール酸一ナトリウム塩のフォーム(Form)M2およびミコフェノール酸二ナトリウム塩のフォーム(Form)D1を除き、結晶形においてほとんど変化を起こす。これらの形状は、高温で最も安定な形状(Form)である。
【０１３３】
フォーム(Form)M8乃至M28を、DSC、TGA、およびKFにより測定した。ミコフェノール酸一ナトリウムのフォーム(Form)のDSC曲線は、非水和化、非溶媒和化、および溶融による吸熱ピークを示す。
【０１３４】
【表３】
2008506784.tif 000005
【０１３５】
【表４】
2008506784.tif 000006
【０１３６】
TGAおよびKarl Fischer法の結果に基づいて、フォーム(Form)M15、M19、M20、M21、M26、M27およびM28が溶媒和物である。
フォーム(Form)M16、M17、M18、およびM22が水和物である。本発明の多形(Form)の含量が、他の多形(Form)と比較し好ましくは30重量%より低く、より好ましくは20重量%より低く、さらに最も好ましく10重量%より低い量である。本発明の多形の単一粒子サイズが、本発明記載の結晶を偏光顕微鏡により測定され、約100μmより小さい。
【０１３７】
本発明の方法として使用される開始物質は、その外に特定されないにもかかわらず、種々の溶媒和物および水和物を含む、ミコフェノール酸・ナトリウム又は酸のいずれかの結晶形又は非晶質形であることができる。
さらに本発明の方法は、ミコフェノール酸・ナトリウムを合成する方法の先行技術の最終工程として行われる。
【０１３８】
本発明の全体を通して用いられる塩基およびナトリウム源が、異なるものでもあるいは同じものでも良い。たとえば、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド又は水酸化ナトリウムを、塩基とナトリウム源として共に使用することができる。好ましい塩基およびナトリウム源は、ナトリウム・メトキシドである。
【０１３９】
本発明の多くの方法は、特定溶媒からの結晶化を含む。当業者は、結晶化に関する条件が得られた多形(Form)に影響を与えることなく変更することができる。たとえば溶媒中でミコフェノール酸・ナトリウムを混合し、溶液を生成する時に、混合物を加温するには、開始物資を完全に溶解させる必要がある。加温により混合物が透明に成らない場合、その混合物を希釈又はろ過することができる。
【０１４０】
濾過器において、加熱混合物を、ペーパー、グラスファイバー、又は他の膜物質又はセライトなどの清澄剤に通すことができる。使用された装置、および溶液の濃縮および温度によりろ過装置を予熱し、結晶化の前熟成を回避する必要がある。さらに条件を変更し沈殿を促進することができる。沈殿を促進するための好ましい方法は、溶媒の溶解度を高めることである。溶媒の溶解度を促進するには、たとえば溶媒を冷却するか又は抗溶媒が加えることである。
【０１４１】
一例において、抗溶媒を添加し特定化合物の溶解性を減少させた結果として、沈殿が起こる。結晶化を促進する別の方法は、結晶核により種付けること又はガラス棒を用いて結晶化容器内面を引掻くことである。本発明の医薬的組成物は、ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M2を含む。
【０１４２】
さらに活性成分に加え本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤を種々の目的に組成物に加えることができる。希釈剤は固体量の医薬組成物量を増大させ、そして組成物を含む医薬投与量の形状を患者に対し、そしてケアー当事者に対し取り扱いをより容易にする。
【０１４３】
固体組成物の希釈剤としては、たとえば、微小結晶形セルローズ（たとえばAvicel（登録商標））、微細セルローズ、ラクトース、スターチ、前ゲラチン化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキストローズ、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マンガン、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタアクリレート(たとえばEudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末セルローズ、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクなどがあげられる。
【０１４４】
錠剤のように剤形に圧縮された固体医薬組成物は、圧縮後の活性成分と他の賦形剤との結合を助ける機能を有する賦形剤を含む。固体医薬組成物としての結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー(たとえばcarbopol(商標))、カルボキシメチルセルローズ・ナトリウム、デキストリン、エチルセルローズ、ゲラチン、グーアガム、水素付加植物油、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ(たとえばKlucel(商標))、ヒドロキシプロピルメチル・セルローズ (たとえば、Methocel(商標))、液体グルコース、マンガン・アルミニウム・ケイ酸塩、マルトデキストリン、メチルセルローズ、ポリメタアクリレート、プロビドン(たとえば、Kollidon(商標)、Plasdone(商標))、前ゲラチン化スターチ、アルギン酸スターチおよびスターチが、あげられる。
【０１４５】
患者の胃内で、圧縮した固体医薬組成物の溶解率は、その組成物に膨化剤を添加することにより増大できる。膨化剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルローズ・カルシウム、カルボキシメチルセルローズ・ナトリウム、(たとえば、Ac-Di-Sol(商標)、Primellose(商標))、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメローズナトリウム、クロスポビドン(たとえば、Ac-Di-Sol(商標)、Polyplasdone(商標))、グーアガム、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、メチルセルローズ、微結晶セルローズ、パラクリンカリウム、粉末セルローズ、前ゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・グリコレート(たとえばExplotab(商標))およびスターチが、あげられる。
【０１４６】
滑剤(glidant)を添加し非圧縮性固体組成物の流動性を改良し、投与量の精度を改良する。滑剤(glidant)として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マンガンの三珪素塩、粉末セルローズ、スターチ、タルク、および三塩基リン酸カルシウムを含む。
【０１４７】
錠剤などの形剤が、粉末組成物を圧縮成形することで作成された時、その組成物には、穿孔機およびダイスにより圧力がかけられる。賦形剤および活性成分の1部には、穿孔機およびダイスの表面に付着しやすいことにより生成物に凹凸やその他の表面異状が生ずる。その組成物に潤滑剤を添加し、ダイスへの付着を減少させ、生成物の離形を容易にする。
【０１４８】
潤滑剤としては、ステアリン酸・マグネシウム、ステアリン酸・カルシウム、モノステアリン酸・グリセロール、パルミチン・ステアレート、水素付加ステロール油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル・ホルミルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛があげられる。
【０１４９】
風味剤および風味強化剤が、患者により風味な剤形を生成する。本発明の組成物に含まれる医薬生成物の通常の風味剤および風味強化剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸を含む。さらに固体および液体組成物は、医薬的に受け入れ可能な着色剤を用いて着色し、外観を改良し、そして又は生成物、および単位用量の識別を容易にする。
【０１５０】
本発明の医薬組成物において、塩酸の形状(Form)および他のいずれかの固体賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、又はグルセリン中で溶解又は懸濁化する。液体医薬組成物を、液体担体中で溶解しない組成物の活性成分又は他の賦形剤を全体均一に分散させるために乳化剤を含むことができる。本発明の液体組成物に有効とされる乳化剤は、たとえば、ゲラチン、卵の黄味、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクチン、メチルセルローズ、カルボマ、セロステアリル・アルコール、およびセチルアルコールを含む。
【０１５１】
さらに本発明の液体医薬組成物は、生成物の口当たりの香味、および腸管内のコートすることを改良するための粘性強化剤を含む。
【０１５２】
こうした粘性強化剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルローズカッルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルローズ、エチルセルローズ、ゲラチン・グーアガム、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピル・メチルセルローズ、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネイト、プロピレングリコール・アルギネイト、アルギン酸ナトリウム、スターチ・グリコール酸ナトリウム、スターチ・トラガカンス、およびキサンタンガムを含む。
【０１５３】
ソルビトール、サッカリン、ソジウム・サッカリン、サッカローズ、アスパータム、フルクトース、マニトール、および変換糖などの甘味剤を添加し味を改良することができる。アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸などの保存剤およびキレート剤を添加し、摂取に対し安全な程度で保存安定性を改良することができる。
【０１５４】
さらに本発明による液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択および使用量を、実験に基づきそしてその分野における標準方法および引用研究例を考慮し、製造専門家により容易に決定される。
【０１５５】
本発明の固体組成物は、粉末、粒状体、塊状体、および圧縮成形組成物を含む。投与法は、経口、口腔、直腸、非経口(皮膚内、筋肉内、および静脈内を含む)、吸気、および眼からの投与として適切な投与法である。いずれか与えられた症例における最も適切な経路は、治療条件の性質、および重篤度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は、経口経路である。
【０１５６】
投与形態は、単位剤形において従来提示され、医薬技術において周知のいずれかの方法にて準備される。剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サケット、トローチ、およびロゼンジ、若しくは液体シロップ、懸濁液、およびエレキシルを含む。本発明の剤形は、組成物を含むカプセルであり、好ましくは硬い核又は軟らかい核のいずれかの中に、本発明の剤形は、組成物を含むカプセルで、好ましくは硬軟いずれかのシェール内で、粉末又は顆粒状の組成物である。このシェールはゲラチンから作成され、所望によりグリセリンやソルビトールなどの可塑剤、および不透明剤又は着色剤を含む。活性剤および賦形剤を、技術的に周知の方法により組成物および剤形に生成できる。
【０１５７】
錠剤にするため又はカプセルへ充填する組成物を、湿式の粒状化にて調製できる。湿式の粒状化において、粉末形状の活性成分および賦形剤の1部又は全てを混合し、次にさらに液体の存在下、典型的に水の存在下にて混合し、粉末を塊状化し顆粒物を生成する。顆粒物を選別、そして/又は粉砕、乾燥し、さらに選別そして/又は粉砕して所望の粒子サイズにする。次に顆粒物を錠剤化するか又は滑剤および/又は潤滑剤を錠剤化する前に他の賦形剤に加えることができる。
【０１５８】
組成物の錠剤化は、従来の乾燥混合により調製される。たとえば活性剤および賦形剤を混合した組成物を、圧縮してスラグ(slug)又はシートにし、細分し成形顆粒物とする。次に成形顆粒物を圧縮し錠剤とする。
顆粒物を乾燥する選択肢として、混合した組成物を、直接的な圧縮技術を用いて固形化し剤形にすることができる。直接的な圧縮は、顆粒化することなく有意に均一な錠剤を生成する。
【０１５９】
特に直接圧縮錠剤に適した賦形剤は、微結晶セルローズ、噴霧状乾燥セルローズ、リン酸二カルシウム・二水和物およびコロイド状シリカを含む。直接圧縮錠剤化におけるこれらおよび他の賦形剤は、特に直接圧縮錠剤化における成形において当業者に良く知られている。本発明のカプセル充填は、錠剤生成するための参照として記載された上記混合物および顆粒物を含み、これらは最終的な錠剤成形工程にのみ行われる。
【０１６０】
実験方法(物理的)
XRD
ARL X線粉末回折装置モデルX’TRA-030、Peltier検出器、丸形のゼロ・バッククラウンドの石英板を有する丸形標準アルミニウム・試料ホルダーを使用する。
走査パラメータ：範囲：2乃至40deg. 2θ、連続走査、速度：3deg./min。
ピーク位置の精度：装置などの実験的な相違、試料の調製などのによる±0.2度 2θとして定義される。
【０１６１】
FT-IR分光計
Perkin-Elmer スペクトル1000 分光計を、分解能4cm-1にて16走査、範囲4000乃至400 cm-1にて使用する。その試料をNujol mullにて分析。スペクトルをバックグラウンドとして空のセルを用い記録した。
【０１６２】
示差走査熱量計(DSC)
SC 822e/700、Mettler Toledo、試料の重量:3-5mg、
加熱速度：10℃/min、坩堝のホール数：3、
N2の流れで、流速：40ml/min、
走査範囲：30-250℃、加熱速度：10℃/min.である。
ミコフェノール酸一ナトリウムの新規なフォーム(Form)のDSC曲線は、非水和化、非溶媒化、および溶解により吸熱性ピークのみを示す。
【０１６３】
熱重量分析(TGA)
TGA/SDTA 851e、Mettler Toledo、試料の重量:7-15mg、
加熱速度：10℃/min、N2の流れで、流速：50ml/min、
走査範囲：30-250℃である。
【０１６４】
顕微鏡
単結晶の粒子サイズを偏光顕微鏡、型式：Zeiss TOPIC-Bにて観察する。試料の調製を一滴の鉱油を試料に分散することで行った。倍率は200倍である。
略語
MPA = ミコフェノール酸
NaOMe = ナトリウム・メトキシド
DMF = ジメチルホルムアミド
【実施例】
【０１６５】
ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形の調製
実施例１.
メタノール(32ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(3.8ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を-15℃にて保存した。3時間後に沈殿した生成物を濾取し、そして冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が、48%の収率にて得られた。
【０１６６】
実施例２.
メタノール(64ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(3.8ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を1時間以内に-15℃に冷却し、さらに2時間その温度にて攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、そして冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が、54%の収率にて得られた。
【０１６７】
実施例３.
メタノール(32ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(4.5ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。0.5時間室温にて攪拌後、反応混合物を-15℃にて保存した。1.5時間後沈殿した生成物を濾取し、そして冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が、43%の収率にて得られた。
【０１６８】
実施例４.
メタノール(64ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(4.5ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を1時間内で-15℃にて冷却し、この温度にてさらに20時間攪拌した。この沈殿した生成物を濾取し、その後に冷却メタノールにて洗浄した。固体物質部分を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は40%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M4 ≫ M1が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M3は乾燥試料から得られた。
【０１６９】
実施例５.
メタノール(64ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(3.8ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を-15℃にて保存した。24時間後に沈殿した生成物を濾取し、その後冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は60%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M3が乾燥試料から得られた。
【０１７０】
実施例６.
メタノール(32ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノール(3.8ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を-15℃にて保存した。24時間後に沈殿した生成物を濾取し、その後冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は72%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M3が乾燥試料から得られた。
【０１７１】
実施例７.
メタノール(32ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、水(2ml)中水酸化ナトリウム(0.8g)を室温にて滴下式に添加した。攪拌処理をこの温度にて0.5時間継続した。沈殿した生成物を濾取し、その後冷却メタノールにて洗浄した。固体物質を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は43%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M3が乾燥試料から得られた。
【０１７２】
実施例８.
メタノール(64ml)中MPA(12.8g)の攪拌溶液に、メタノール(7.4ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を-15℃にて5時間冷却し、さらにこの温度にて17時間攪拌した。固体物質部分を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は65%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M4が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M2+M3が、乾燥試料から得られた。
【０１７３】
実施例9
メタノール(128ml)中MPA(12.8g)の攪拌溶液に、メタノール(7.4ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。反応混合物を-15℃にて5時間冷却し、さらにこの温度にて17時間攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、その後冷却メタノールにて洗浄した。固体物質部分を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は37%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M4が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M2+M3が、乾燥試料から得られた。
【０１７４】
実施例10.
アセトニトリル(500ml)中MPA(16g)の攪拌溶液に、メタノール(9.3ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、40℃にて滴下式に添加した。反応混合物を室温にて冷却し、さらにこの温度にて30分間攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、その後にアセトニトリルにて洗浄した。固体物質部分を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は86%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M10が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M11が、乾燥試料から得られた。
【０１７５】
実施例11.
アセトニトリル(500ml)中MPA(16g)の攪拌溶液に、メタノール(9.3ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、40℃にて滴下式に添加した。反応混合物を室温にて冷却し、さらにこの温度にて30分間攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、その後アセトニトリルにて洗浄した。固体物質部分を40乃至45℃で真空オブン(oven)にて乾燥した。収率は86%であった。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M10が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M11が、乾燥試料から得られた。
【０１７６】
実施例12.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、1,4-ジオキサン(400ml)中で、還流温度にて加熱した。その塩は完全には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、そして1昼夜この温度にて結晶化した。その固体を濾取し、その湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M5が、湿った試料と乾燥試料の両方から得られた。乾燥試料の含水量をKFにて測定し、1.8%であった。
【０１７７】
実施例13.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、無水エタノール(165ml)中で還流温度にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、そしてこの温度にて1昼夜結晶化した。その固体を濾取し、その湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M2が、乾燥試料から得られた。
【０１７８】
実施例14.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、1-ブタノール(175ml)中で還流温度にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、そしてこの温度にて1昼夜結晶化した。その固体を濾取し、その湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M2が、湿った試料と乾燥試料の両方から得られた。
【０１７９】
実施例15.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、水(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温に冷却した。次にその溶液を、開放皿で蒸発により常温にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1が得られた。
【０１８０】
実施例16.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、水(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、その後アセトン(55ml)をその溶液に添加した。生成物を沈殿させ、その混合物を、室温にて1昼夜結晶化した。その固体を濾取し、その湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M6が、湿った試料と乾燥試料との両方から得られた。KFにて測定し湿った試料の含水量が21.0%であり、乾燥試料の含水量は20%であった。
【０１８１】
実施例17.
ミコフェノール酸・ナトリウム(0.5g)を、乳酸エチル(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、その後酢酸エチル(300ml)をその溶液に添加した。その溶液を+4℃で1昼夜保存した。その固体を濾取し、その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M8が、湿った試料と乾燥試料との両方から得られた。乾燥試料の含水量はKFにより2.1%であった。
【０１８２】
実施例18.
ミコフェノール酸・ナトリウム(0.5g)を、DMF(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温に冷却し、その後アセトン(300ml)をその溶液に添加した。その溶液を+4℃で1昼夜保存した。その固体を濾取し、その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M7が、湿った試料と乾燥試料との両方から得られた。乾燥試料の含水量は、KFにより2.1%であった。
【０１８３】
実施例19.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解し、その後塩化メチレン(280ml)をその溶液に添加した。その溶液を室温にて1昼夜保持し、その生成物の結晶化を促進した。次にその固体を濾取し、その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M9が、湿った試料と乾燥試料との両方から得られた。乾燥試料の含水量は、KFにより4.5%であった。
【０１８４】
実施例20.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、実施例5)を、水中(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温にて冷却し、2-プロパノール(80ml)をその溶液に添加した。その生成物を沈殿させ、そしてその混合物を室温にて1昼夜結晶化させた。その固体を濾取し、その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form) M1+M6が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M1 > M2が、乾燥試料から得られた。
【０１８５】
実施例21.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、水中(100ml)中で室温にて溶解、次にその溶液をろ過し、濾液を凍結乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M12が得られた。
【０１８６】
実施例22.
ミコフェノール酸・ナトリウム(12g)を、1,4-ジオキサン(240ml)中で還流させた。その塩は全体的に溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、この温度で3日間結晶化させた。その固体を濾取し、多形の形状を、Ｘ線回折により湿った試料から決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M15であった。その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M15であった。
【０１８７】
実施例23.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、4-メチル-2-ペンタン(400ml)中で還流温度にて加熱した。その塩は全体には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、この温度で16時間結晶化させた。その固体を濾取し、多形の形状を、Ｘ線回折により湿った試料から決定した。得られた物質はフォーム(Form)M16であった。その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M16であった。
【０１８８】
実施例24.
ミコフェノール酸・ナトリウム(0.5g、実施例5)を、DMF(5ml)中で約60℃にて溶解した。その溶液を室温にて冷却し、次に2-プロパノールをその溶液に加えた。その溶液を+4℃にて1昼夜保存した。その固体を濾取し、その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M1+M2が、湿った試料から得られた。ミコフェノール酸・ナトリウムフォーム(Form)M2が、乾燥試料から得られた。
【０１８９】
実施例25.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、炭酸ジメチル(400ml)中で還流温度にて加熱した。その塩は全体には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、この温度で16時間結晶化させた。その固体を濾取し、多形の形状を、湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M17である。その湿った物質部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M17であった。
【０１９０】
実施例26.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、2-メチル-2-プロパノール(400ml)中で還流温度にて加熱した。その塩は全体には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、この温度で16時間結晶化させた。その固体を濾取し、多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M18であった。その湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M18であった。
【０１９１】
実施例27.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、メタノール(15ml)中で室温にて溶解した。四塩化炭素(250ml)をその溶液に加えた。数分後結晶の分離が開始した。その溶液を１6時間冷蔵庫の中に入れた。生成された結晶を濾取し、多形の形状を、湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M19であった。
【０１９２】
実施例28.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、N,N−ジメチル・アセトアミド(19ml)中で溶解した。アセトニトリル(400ml)をその溶液に加えた。その溶液を１6時間冷蔵庫の中に入れた。生成された結晶を濾取し、多形の形状を、湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M20であった。
【０１９３】
実施例29.
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g)を、水(20ml)と1,4-ジオキサン(380ml)との混合液中で、還流温度にて溶解した。水(10ml)を加え、その塩を全体的に溶解した。その溶液を室温に冷却し、ジオキサン(150ml)を加え、その後16時間冷蔵庫に入れた。その固体を濾取し、常温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M21であった。
【０１９４】
実施例30.
ミコフェノール酸 (3.2g、10mmol)を、ジクロロメタン(64ml)中で溶解した。この溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、その30%メタノール溶液(1.67ml))を、攪拌しながら加えた。生成された懸濁液を、256mlのジクロロメタンにて希釈した。室温にて攪拌下2時間後、固体を濾取し、常温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M22であった。
【０１９５】
実施例31.
ミコフェノール酸 (3.2g、10mmol)を、1,4-ジオキサン(64ml)中で溶解した。この溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、その30%メタノール溶液(1.67ml))を、攪拌しながら加えた。室温にて攪拌下1時間後、固体を濾取した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M26である。
【０１９６】
実施例32.
実施例35に記載された方法により得られた湿った試料部分を、常温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M27であった。
【０１９７】
実施例33.
ミコフェノール酸 (3.2g、10mmol)を、四塩化炭素(180ml)中で溶解した。このわずかに不透明な溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、その30%メタノール溶液(1.67ml))を、攪拌しながら加えた。室温にて攪拌下3時間後、混合物を16時間冷蔵庫に入れた。固体を濾取し、そして多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M28であった。湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M28であった。
【０１９８】
ミコフェノール酸二ナトリウムの結晶形の調製
実施例34.
メタノール(128ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム(4.24g)を、室温にて添加した。その混合物を室温にて4時間攪拌し、次にそれを濾過した。濾液を回転式蒸発乾燥器にて約50mlに蒸発させ、そして濃縮した溶液に1昼夜-15℃にて保存した。沈殿した生成物を濾取し、そしてメタノールにて洗浄した。固体物質を真空オブン(oven)にて40-45℃で乾燥した。収率は20%であった。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)D1であった。
【０１９９】
実施例35.
ジクロロメタン(90ml)とトルエン(180ml)中MPA(6.4g)の攪拌溶液に、メタノールのナトリウム・メトキシド (メタノール78mlにて希釈したメタノール中30%ナトリウム・メトキシド5.9ml)を、室温にて添加した。その混合物を室温にて20分間攪拌し、次に蒸発乾燥した。残留物を、95:5の比率のアセトン：水にて懸濁し、その後、沈殿生成物を濾取し、冷却アセトンにて洗浄した。固体物質を真空オブン(oven)にて40-45℃で乾燥した。収率は85%であった。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)D2であった。
【０２００】
ミコフェノール酸一ナトリウムの調製
実施例36．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M15の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、4-メチル-2-ペンタノン(400ml)中で、還流温度に加熱した。塩は全体的には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、そして3日間この温度にて結晶化した。その固体を濾取し、多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M15であった。
【０２０１】
実施例37．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M16の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、4-メチル-2-ペンタノン(400ml)中で、還流温度に加熱した。塩は、全体的には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、そして16時間この温度にて結晶化した。その固体を濾取し、多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M16であった。湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M16であった。
【０２０２】
実施例38．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M17の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、炭酸ジメチル(400ml)中で、還流温度に加熱した。塩は全体的には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、そして16時間この温度にて結晶化した。その固体を濾取し、そして多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M17であった。湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M17であった。
【０２０３】
実施例39．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M18の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、2-メチル-2-プロパノール(400ml)中で、還流温度に加熱した。塩は全体的には溶解しなかった。その混合物を室温に冷却し、そして16時間この温度にて結晶化した。その固体を濾取し、そして多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M18であった。湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M18であった。
【０２０４】
実施例40．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M19の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、メタノール(15ml)中で還流温度に加熱した。四塩化炭素(250ml)をその溶液に添加した。数分後結晶の分離が始まった。その溶液を16時間冷凍した。生成された結晶を濾取し、そして多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M19であった。
【０２０５】
実施例41．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M20の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、N,N-ジメチル-アセトアミド(19ml)中で、溶解させた。アセトニトリル(400ml)をその溶液に添加した。その溶液を16時間冷蔵庫に入れた。生成された結晶を濾取し、そして多形の形状を湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M20であった。
【０２０６】
実施例42．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M21の調製
ミコフェノール酸・ナトリウム(1g、533-69)を、水(20ml)と1,4-ジオキサン(380ml)の混合液中で、還流温度に加熱した。水(10ml)を加えることでその塩が全体的に溶解した。その溶液を室温に冷却し、ジオキサン(150ml)を添加し、その後16時間冷蔵庫に入れた。その固体を濾取し、常温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M21であった。
【０２０７】
実施例43．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M22の調製
ミコフェノール酸(3.2g、10mmol)を、ジクロロメタン(64ml)中で溶解した。この溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、30%メタノール溶液を1.67ml)を、攪拌下にて添加した。形成された懸濁液を、256mlのジクロロメタンにて希釈した。室温にて2時間の攪拌の後、その固体を、常温、状圧で乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M22であった。
【０２０８】
実施例44．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M26の調製
ミコフェノール酸(3.20g、10mmol)を、1,4-ジオキサン(64ml)中で溶解した。この溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、30%メタノール溶液を1.67ml)を、攪拌下にて添加した。室温にて1時間の攪拌の後、その固体を濾取した。多形の形状を、湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M26であった。
【０２０９】
実施例45．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M27の調製
実施例9に記載された方法により得られた湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状を、Ｘ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M27であった。
【０２１０】
実施例46．ミコフェノール酸・ナトリウムのフォーム(Form)M28の調製
ミコフェノール酸(3.20g、10mmol)を、四塩化炭素(180ml)中で溶解した。このわずかに不透明な溶液に、ナトリウム・メトキシド(9mmol、30%メタノール溶液を1.67ml)を、攪拌下にて添加した。室温にて3時間攪拌した後、その混合物を16時間冷凍した。その固体を濾取した。多形の形状を、湿った試料からＸ線回折により決定した。得られた物質はフォーム(Form)M28であった。湿った試料部分を、室温、常圧にて乾燥した。多形の形状をＸ線回折により決定した。得られた物質は、フォーム(Form)M28であった。
【０２１１】
加熱によりフォーム(Form)M1+M3からM2への転移
実施例47.
XRDにより明確にされたフォーム(Form)M1+M3の混合物200mgを、ガラス製秤量ビンにて、オブン(oven)内に入れ、170℃にて0.5時間加熱した。その後デシケータに入れ、室温に冷却した。XRDの分析により、その結晶形はフォーム(Form)M2であることが分かった。
【０２１２】
水蒸気の吸収によりM2からM1へ、M3からM1へ、そしてD1からD2への転移
実施例48.
以下の試料、つまり結晶形M2，結晶形M3および結晶形D1のそれぞれ200mgを、100%の相対湿度を含む湿度室に室温に入れた。1週間の後、これらをXRDにより再度測定し結晶形を決定した。結晶形M2およびM3が、M1に転移され、そして結晶形D1が結晶形D2に転移した。
【０２１３】
文献の方法の再現
実施例49．(Acta Cryst.Sect.C,C56(2000)432-433)
メタノール(300ml)中でMPA(9.6g)の攪拌溶液に、メタノール(5.6ml)中30%のナトリウム・メトキシドを、室温にて滴下式に添加した。その反応混合物をさらに60分間攪拌し、次に溶媒を回転式蒸発乾燥機で、真空下で40-45℃にて蒸発乾燥した。湿った物質を、真空オブン(oven)下で40-45℃にて乾燥し、フォーム(Form)M2とM3の混合物であることがわかった。
【０２１４】
実施例50．(J.Med.Chem.,39(1996)1236-1242)
無水エタノール(360ml)中MPA(9.6g)の攪拌溶液に、メタノール(8.6ml)中21%のナトリウム・エトキシドを、室温にて滴下式に添加した。その反応混合物をさらに60分間攪拌し、次に溶媒を回転式蒸発乾燥機で、真空下で40-45℃にて蒸発乾燥した。湿った物質を、真空オブン(oven)下で40-45℃にて乾燥し、フォーム(Form)M2であることがわかった。
【０２１５】
実施例51．(ZA 68/4,959)
クロロホルム(650ml)中MPA(13g)の攪拌溶液に、ナトリウム・メトキシド溶液(130mlのメタノール中で溶解した2.3gのNaMe)を、室温にて滴下式に添加した。その反応混合物をさらに30分間攪拌し、次にn-ペンタン(2.34L)溶媒をその溶液に添加した。30分後、反応混合物を濾取し、そして湿った試料部分を、真空オブン(oven)にてで40-45℃にて乾燥した。湿った試料と乾燥した物質が共にフォーム(Form)M2であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１】図1は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M1の特性粉末X線回折パターンである。
【図２】図2は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M1の特性FT-IRスペクトルである。
【図３】図3は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M2の特性粉末X線回折パターンである。
【図４】図4は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M2の特性FT-IRスペクトルである。
【図５】図5は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M3の特性粉末X線回折パターンである。
【図６】図6は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M3の特性FT-IRスペクトルである。
【図７】図7は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M4の特性粉末X線回折パターンである。
【図８】図8は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M5の特性粉末X線回折パターンである。
【図９】図9は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M6の特性粉末X線回折パターンである。
【０２１７】
【図１０】図10は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M7の特性粉末X線回折パターンである。
【図１１】図11は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M8の特性粉末X線回折パターンである。
【図１２】図12は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M9の特性粉末X線回折パターンである。
【図１３】図13は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M10の特性粉末X線回折パターンである。
【図１４】図14は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M11の特性粉末X線回折パターンである。
【図１５】図15は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M12の特性粉末X線回折パターンである。
【図１６】図16は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M12の特性FT-IRスペクトルである。
【図１７】図17は、ミコフェノール酸二ナトリウムの結晶形D1の特性粉末X線回折パターンである。
【図１８】図18は、ミコフェノール酸二ナトリウムの結晶形D1の特性FT-IRスペクトルである。
【図１９】図19は、ミコフェノール酸二ナトリウムの結晶形D2の特性粉末X線回折パターンである。
【０２１８】
【図２０】図20は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M15の特性粉末X線回折パターンである。
【図２１】図21は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M16の特性粉末X線回折パターンである。
【図２２】図22は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M17の特性粉末X線回折パターンである。
【図２３】図23は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M18の特性粉末X線回折パターンである。
【図２４】図24は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M19の特性粉末X線回折パターンである。
【図２５】図25は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M20の特性粉末X線回折パターンである。
【図２６】図26は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M21の特性粉末X線回折パターンである。
【図２７】図27は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M22の特性粉末X線回折パターンである。
【図２８】図28は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M26の特性粉末X線回折パターンである。
【図２９】図29は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M27の特性粉末X線回折パターンである。
【０２１９】
【図３０】図30は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M28の特性粉末X線回折パターンである。
【図３１】図31は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M15の特性FT-IRスペクトルである。
【図３２】図32は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M16の特性FT-IRスペクトルである。
【図３３】図33は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M17の特性FT-IRスペクトルである。
【図３４】図34は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M18の特性FT-IRスペクトルである。
【図３５】図35は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M19の特性FT-IRスペクトルである。
【図３６】図36は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M20の特性FT-IRスペクトルである。
【図３７】図37は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M21の特性FT-IRスペクトルである。
【図３８】図38は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M22の特性FT-IRスペクトルである。
【図３９】図39は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M26の特性FT-IRスペクトルである。
【０２２０】
【図４０】図40は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M27の特性FT-IRスペクトルである。
【図４１】図41は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M28の特性FT-IRスペクトルである。
【図４２】図42は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M1の特性DSC曲線である。
【図４３】図43は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M2の特性DSC曲線である。
【図４４】図44は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M3の特性DSC曲線である。
【図４５】図45は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M4の特性DSC曲線である。
【図４６】図46は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M5の特性DSC曲線である。
【図４７】図47は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M6の特性DSC曲線である。
【図４８】図48は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M7の特性DSC曲線である。
【図４９】図49は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M8の特性DSC曲線である。
【０２２１】
【図５０】図50は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M9の特性DSC曲線である。
【図５１】図51は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M10の特性DSC曲線である。
【図５２】図52は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M11の特性DSC曲線である。
【図５３】図53は、ミコフェノール酸一ナトリウムの非晶質M12の特性DSC曲線である。
【図５４】図54は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M15の特性DSC曲線である。
【図５５】図55は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M16の特性DSC曲線である。
【図５６】図56は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M17の特性DSC曲線である。
【図５７】図57は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M18の特性DSC曲線である。
【図５８】図58は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M19の特性DSC曲線である。
【図５９】図59は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M20の特性DSC曲線である。
【０２２２】
【図６０】図60は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M21の特性DSC曲線である。
【図６１】図61は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M22の特性DSC曲線である。
【図６２】図62は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M26の特性DSC曲線である。
【図６３】図63は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M27の特性DSC曲線である。
【図６４】図64は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M28の特性DSC曲線である。
【図６５】図65は、Article Acta Crystallographica Sect.C,(2000),C56,432-434の単結晶データの解析XRDパターンである。
【図６６】図66は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M15の特性TGA曲線である。
【図６７】図67は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M16の特性TGA曲線である。
【図６８】図68は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M17の特性TGA曲線である。
【図６９】図69は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M18の特性TGA曲線である。
【０２２３】
【図７０】図70は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M19の特性TGA曲線である。
【図７１】図71は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M20の特性TGA曲線である。
【図７２】図72は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M21の特性TGA曲線である。
【図７３】図73は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M22の特性TGA曲線である。
【図７４】図74は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M26の特性TGA曲線である。
【図７５】図75は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M27の特性TGA曲線である。
【図７６】図76は、ミコフェノール酸一ナトリウムの結晶形M28の特性TGA曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2008506784.tif 000033
【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【国際調査報告】
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