(57)【要約】式IおよびIIのベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ、ならびにこれらを含む薬学的組成物が記載され、これらは特に糖尿病、肥満、ならびに関連する状態および障害の治療における治療的有用性を有し：式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12は本明細書に提供する通りに定義される。2008546709.tif 000139
2008546709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
2008546709.tif 000111
式中：
R1は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R2およびR3はハロゲン、無置換(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR1、R2およびR3の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R4は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R5はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
R6はハロゲン、-CN、-NO2、メチル、エチル、直鎖または分枝ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'および-NR'SO2R''からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；かつ
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただしR1が-OHである場合、R2およびR3が両方CF3であることはない。
【請求項２】
R5が(C1-C8)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R5が(C1-C3)アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R5がメチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R5がエチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R5がイソプロピルである、請求項3記載の化合物。
【請求項７】
R5が(C3-C8)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R5がシクロヘキシルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R6がアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R6が1から4つの置換基で置換されてもよいアリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R6がジクロロ置換フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R6が2-クロロ-5-シアノ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
R6が2-クロロ-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R6が2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
R6がアリール(C1-C6)アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R6がベンジルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R5が(C1-C8)アルキルおよびハロ-(C1-C8)アルキルから選択され、R6がフェニル、置換フェニルおよびベンジルから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がハロ置換フェニルまたはCN置換フェニルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R5がメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、R6がベンジルである、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R5がC3-C8シクロアルキル部分であり、R6が置換または無置換C3-C8シクロアルキル部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R5がシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6がシクロヘキシルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R5がシクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R6が置換シクロヘキシルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
追加の治療薬剤が、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
それを必要としている患者に請求項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項２８】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者に請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項３０】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節する方法。
【請求項３２】
化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法。
【請求項３４】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法。
【請求項３５】
細胞を請求項1記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法。
【請求項３６】
下記からなる群より選択される化合物：
N-ベンジル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-ベンジル-N-エチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジシクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N,N-ジイソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-イソプロピル-N-フェニル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド
N-(2,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-シアノフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド、
N-シクロヘキシル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、および
N-シクロプロピル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-((1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル)ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
式(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ：
2008546709.tif 000112
式中
R7は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R8およびR9はハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR7、R8およびR9の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R10は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R11およびR12はそれぞれ(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される構成員であり；ここでR11およびR12はそれらが結合している窒素と組み合わせて、窒素および硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から14員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただし：
(a)R7が-OHである場合、R8およびR9が両方CF3であることはなく、かつ
(b)該化合物は
4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-N,N-ビス(1-メチルエチル)-ベンズアミド、または
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルフェニル)-N-[1-[3-[6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-8-キノリニル]フェニル]エチル]-N-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-ベンズアミドではない。
【請求項３８】
R7が-OHであり、R8が(C1-C3)アルキルであり、R9が(C1-C3)ハロアルキルであり、R11が(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)ハロアルキル、および(C1-C3)アルキルからなる群より選択される、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R11がシクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R12がベンジルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
R12が4-モノ置換シクロヘキシルである、請求項38記載の化合物。
【請求項４２】
R11およびR12がそれらが結合している窒素と共に5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項37記載の化合物。
【請求項４３】
R7が-OHであり、R8がメチルであり、R9がトリフルオロメチルである、請求項37記載の化合物。
【請求項４４】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
2008546709.tif 000113
の(S)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
R7、R8、およびR9がそれらが結合している炭素原子と共に、式：
2008546709.tif 000114
の(R)-トリフルオロメチルカルビノール基である、請求項43記載の化合物。
【請求項４６】
請求項37記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項37記載の化合物と、追加の治療薬剤とを含む薬学的組成物。
【請求項４８】
追加の治療薬剤が糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療するために有用である、請求項47記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害および免疫障害からなる群より選択される状態または障害を治療する方法。
【請求項５０】
状態または障害が糖尿病または肥満である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
それを必要としている患者に請求項37記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に反応性の状態または障害を治療する方法。
【請求項５２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが11β-HSD1、11β-HSD2および17β-HSD3からなる群より選択される、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
下記の表から選択される化合物：
2008546709.tif 000115
2008546709.tif 000116
2008546709.tif 000117
2008546709.tif 000118
2008546709.tif 000119
2008546709.tif 000120
2008546709.tif 000121
2008546709.tif 000122
2008546709.tif 000123
2008546709.tif 000124
2008546709.tif 000125
2008546709.tif 000126
2008546709.tif 000127
2008546709.tif 000128
2008546709.tif 000129
2008546709.tif 000130
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2008546709.tif 000132
2008546709.tif 000133
2008546709.tif 000134
2008546709.tif 000135
2008546709.tif 000136
2008546709.tif 000137
2008546709.tif 000138
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般には、11β-HSD1などのヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを調節するため、および糖尿病や肥満などのヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する疾患を治療または予防するための方法における、新規化合物、組成物、およびいずれかの使用を目的とする。この方法は、それを必要としている患者へのベンズアミド誘導体の治療的有効量の投与を含む。新規ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが本明細書において提示される。
【０００２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)は、ステロイドホルモンをそれらの不活性代謝物に変換することにより、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の総説については、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照されたい。
【０００３】
HSDには多くのクラスがある。11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)は活性グルココルチコイド(コルチゾルおよびコルチコステロンなど)と、それらの不活性体(コルチゾンおよび11-デヒドロコルチコステロンなど)との相互変換を触媒する。アイソフォーム11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)は肝臓、脂肪組織、脳、肺および他のグルココルチコイド組織で発現され、糖尿病、肥満および加齢性認知機能不全などの、グルココルチコイド作用の低下により改善し得る多くの障害に対する治療法の標的となる可能性がある。Seckl, et al., Ehdocrinology, 2001, 142:1371-1376。
【０００４】
グルココルチコイドが糖尿病発症において中心的役割を果たしていること、およびグルココルチコイドがグルカゴンの肝臓への作用を可能にすることはよく知られている。Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; およびHoussay, Endocrinology 1942, 30: 884-892。加えて、11β-HSD1が局所グルココルチコイド作用および肝臓でのグルコース産生の調節において重要な役割を果たしていることは十分に実証されている。Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692。
【０００５】
さらに、糖尿病治療におけるHSDの作用メカニズムの仮説は、マウスやラットでの様々な実験によって裏付けられている。これらの試験から、肝グルコース産生における二つの重要な酵素、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)、およびグルコース-6-ホスファターゼ(G6Pアーゼ)のmRNAレベルおよび活性はHSD阻害剤の投与後に下がることが明らかにされた。加えて、血糖レベルおよび肝グルコース産生は11β-HSD1ノックアウトマウスでは低いことが示された。このマウスノックアウトモデルを用いて集めた他のデータにより、PEPCKおよびG6Pアーゼの基底レベルはグルココルチコイドとは無関係に調節されるため、11β-HSD1の阻害が低血糖を引き起こすことはないことも確認されている。Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929。
【０００６】
HSDはまた肥満においても役割を果たす。肥満は、X症候群ならびにII型(インスリン非依存性)糖尿病における重要な因子で、腹部脂胖症は糖不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびX症候群の他の因子(例えば、高血圧、低HDLレベル、および高VLDLレベル)と関連づけられているため、大網脂肪はこれらの疾患両方の発症において最も重要であると思われる。Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000。前脂肪細胞(ストローマ細胞)において11β-HSD1を阻害すると、脂肪細胞への分化の速度低下が起こることも報告されている。これは大網脂肪蓄積の拡大減少(おそらくは低減)を引き起こし、それによって中心性肥満の低減を引き起こし得ることが予想される。Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213。
【０００７】
Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105に報告されたとおり、成熟脂肪細胞における11β-HSD1の阻害は、独立の心血管危険因子であるプラスミノゲン活性化因子阻害剤1(PAI-1)の分泌を減弱すると予想される。加えて、グルココルチコイド活性と特定の心血管危険因子との間に相関性があることが示されている。これは、グルココルチコイド作用の低下は特定の心血管疾患の治療または予防において有益であることを示唆するものである。Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895; およびFraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368。
【０００８】
HSDは食欲制御の過程にも関連するとされており、したがって体重関連障害においてさらなる役割を果たすと考えられる。副腎摘出が絶食の効果を減弱し、食物摂取と視床下部神経ペプチドY発現を両方とも高めることが知られている。これは、グルココルチコイドが食物摂取の促進において役割を果たすこと、および脳内の11β-HSD1の阻害が満腹感を高め、したがって食物摂取の低下を来すことを示唆するものである。Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383。
【０００９】
HSDの調節に関連するもう一つの可能性がある治療効果は、様々な膵栄養物に関連するものである。マウス膵β細胞における11β-HSD1の阻害がインスリン分泌を高めることが報告されている。Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844。これは、この発見からグルココルチコイドはインビボでの膵インスリン放出低下の原因であることが以前に判明していたことになる。Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560。したがって、11β-HSD1の阻害は、予想される肝臓への効果および脂肪減少効果以外の、糖尿病治療における他の有益な効果を生じることが示唆される。
【００１０】
11β-HSD1は脳内のグルココルチコイド活性も調節し、したがって神経毒性に寄与する。Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; およびSeckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99。ストレスおよび/またはグルココルチコイドは、認知機能に影響をおよぼすことが知られており(de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790)、未発表の結果より、非特異的11β-HSD阻害剤で治療したラットにおいて有意な記憶改善が示されている。これらの報告は、脳内のグルココルチコイドの公知の作用に加えて、脳内のHSDを阻害することで不安および関連状態に対するプラスの治療効果が得られることを示唆している。Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103。11β-HSD1は海馬細胞において11-DHCをコルチコステロンへと再活性化し、キナーゼ神経毒性を強化して、加齢性学習障害を引き起こすこともある。したがって、11β-HSD1の選択的阻害剤は、加齢に伴う海馬機能低下に対して保護すると考えられる。Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721。したがって、ヒト脳内の11β-HSD1の阻害は、認知障害、うつ、および食欲亢進などの神経機能への有害なグルココルチコイド仲介性作用に対して保護するとの仮説が立てられている。
【００１１】
HSDは、グルココルチコイドは免疫系を抑制するとの一般的認識に基づき、免疫調節において役割を果たすと考えられる。免疫系とHPA(視床下部下垂体副腎)系との間に力学的相互作用があることが知られており(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581)、グルココルチコイドは細胞性応答と液性応答との間のバランスを取る助けとなる。ストレスによって誘導され得るグルココルチコイド活性の亢進は液性応答に関連し、したがって11β-HSD1の阻害は応答を細胞性反応へとシフトさせることになる。結核、ライ、および乾癬などの特定の疾患状態において、免疫反応は典型的に、細胞性反応がより適当である場合にも、液性応答に偏っている。これらの場合に11β-HSD1の阻害を用いて細胞性応答に向かわせるよう、研究が行われている。Mason, Immunology Today 1991, 12:57-60。したがって、11β-HSD1阻害のもう一つの用途は免疫化に関連する一時的免疫応答を強化して、細胞性応答が確実に得られるようにすることである。
【００１２】
最近の報告から、グルココルチコイド標的受容体およびHSDのレベルは緑内障を発症するリスクに関連していることが示唆される。Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41:1629-1638。さらに、11β-HSD1の阻害と眼内圧低下との間の関連が報告された。1999年6月12〜15日、San DiegoでのEndocrine society meeting、ポスターP3-698、Walker et al.。非特異的11β-HSD1阻害剤、カルベノキソロンの投与は、健常患者において眼内圧の20％の低下を引き起こすことが示された。眼内で、11β-HSD1は角膜上皮の基底細胞、角膜の非着色epithelialium(房水産生部位)、毛様体筋、ならびに虹彩の括約筋および散大筋においてもっぱら発現される。これとは対照的に、遠縁のイソ酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(「11β-HSD2」)は非着色毛様体上皮および角膜内皮で高度に発現される。房水流出部位の小柱網ではHSDは見いだされていない。したがって、11β-HSD1は房水産生における役割を有することが示唆される。
【００１３】
グルココルチコイドは骨格の発生および機能においても必須の役割を果たすが、過剰にあるとそのような発生および機能にとって有害である。Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379に報告されているとおり、グルココルチコイド誘導性の骨損失は、部分的には骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制による。グルココルチコイドの骨小結節(bone nodule)形成に対する有害作用は、非特異的11β-HSD1阻害剤であるカルベノキソロンの投与によって減弱することができる。Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125。さらなる報告により、11β-HSD1は破骨細胞における活性グルココルチコイドのレベルを高め、したがって骨再吸収を促進する役割を担っていることが示唆される。Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381。このデータは、11β-HSD1の阻害が、並行して作用し得る一つまたは複数のメカニズムを介して、骨粗鬆症に対し有益な効果を有することを示唆するものである。
【００１４】
胆汁酸が11β-HSD2を阻害すること、およびそのような阻害がコルチゾル/コルチゾンの平衡をコルチゾルの方にシフトさせることが知られている。Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108:1299-305。したがって、11β-HSD2の肝臓における活性低下は、コルチゾル/コルチゾンの平衡をコルチゾンの方に逆行させ、それにより高血圧などの疾患における治療上の利益が得られると予想される。
【００１５】
17-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)の様々なアイソザイムはアンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合し、エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオンを含む様々な性ホルモンの相互変換を触媒する。今日までに、ヒトにおいて6つのアイソザイムが同定されており、子宮内膜組織、乳房組織、結腸組織、および精巣を含む様々なヒト組織で発現される。17-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(17β-HSD2)はヒト子宮内膜で発現され、その活性は子宮頸癌に関連することが報告されている。Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296。17-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(17β-HSD3)は精巣で発現され、その調節はアンドロゲン関連障害の治療のために有用であり得る。
【００１６】
アンドロゲンおよびエストロゲンはそれらの17β-ヒドロキシ配置で活性であるが、それらの17-ケト誘導体はアンドロゲンおよびエストロゲン受容体に結合せず、したがって不活性である。性ホルモンの活性体と不活性体(エストラジオール/エストロンおよびテストステロン/アンドロステンジオン)との間の変換は、17β-HSDファミリーのメンバーによって触媒される。17β-HSD1は乳房組織において、悪性乳房腫瘍の成長にとって重要なエストラジオールの生成を触媒する。Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118。同様の役割が結腸癌における17β-HSD4に対して示唆されている。English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085。17β-HSD3は精巣でほぼ限定的に発現され、アンドロステンジオンをテストステロンに変換する。胎児発生中にこの酵素が不足すると、雄性の偽雌雄同体現象が起こる。Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39。17β-HSD3および様々な3α-HSDアイソザイムはいずれも、不活性体と活性体との間のアンドロゲンシャッフルを引き起こす複雑な代謝経路に関与している。Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77。したがって、特定のHSDの調節は、アンドロゲンおよびエストロゲン関連障害の治療において有益な効果を有する可能性がある。
【００１７】
20-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)はプロゲスチンの相互変換(プロゲステロンと20α-ヒドロキシプロゲステロンとの間など)を触媒する。20α-HSDの他の基質には、17α-ヒドロキシプレグネノロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンが含まれ、20α-OHステロイドを生じる。いくつかの20α-HSDアイソフォームが同定されており、20α-HSDは胎盤、卵巣、精巣および副腎を含む様々な組織で発現される。Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11。
【００１８】
3-α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)は、アンドロゲン、ジヒドロテストステロン(DHT)と5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールとの相互変換およびアンドロゲン、DHEAとアンドロスタンジオンとの相互変換を触媒し、したがってアンドロゲン代謝において重要な役割を果たす。Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860。
【００１９】
国際公開公報第WO 2004/089896および第WO 2004/065351号は、ベンズアミド誘導体およびそれらの11β-HSD1調節剤としての使用を開示している。
【００２０】
HSD阻害の分野で行われた以前の研究にもかかわらず、HSDの様々なファミリーの強力な阻害剤であり、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつ、高血圧などのHSD仲介性状態を治療するために有効な、新規化合物がいまだに必要とされている。
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
簡単に言うと、本発明は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、20α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、および3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどであって、そのすべてのアイソフォームを含み、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(以下、「11β-HSD1」)、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型(以下、「11β-HSD2」)、および17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(以下、「17β-HSD3」)を含むが、それらに限定されるわけではない、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)の活性を調節するための新規化合物、その組成物、および方法に関する。一つの態様において、本発明の化合物はHSD活性を阻害する。
【００２２】
本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、それを必要としている患者に、ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、もしくは混合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法にも関する。本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的両方の阻害剤を含む。
【００２３】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの選択的および非選択的阻害剤はそれぞれ、例えば、異常なグルコースレベルまたは視床下部機能に関連する疾患の治療または予防において利点を有することが理解されるべきである。本発明はまた、HSDの選択的阻害剤を包含する。他の型の受容体もしくはグルコース代謝に関連する遺伝子標的よりもクラスとしてのHSDへの選択性に関するもの、または様々なHSDもしくはその特定のアイソフォームに対し、他のHSDもしくはその特定のアイソフォームに比べて選択的であるものの、二つの型の選択性が企図される。
【００２４】
一つの態様において、ベンズアミド誘導体は選択的または非選択的11β-HSD阻害剤として作用することができる。化合物は不活性11-ケトステロイドとそれらの活性ヒドロキシ等価物との相互変換を阻害すると考えられる。本発明は、それによって不活性体の活性体への変換を制御することができ、そのような制御の結果、有用な治療効果が得られる方法を提供する。特に、本発明はヒトにおけるコルチゾンとコルチゾルとの間の相互変換に関するが、それらに限定されるわけではない。
【００２５】
もう一つの態様において、本発明のベンズアミド誘導体は経口により活性である。
【００２６】
ベンズアミド誘導体は、下記の一つまたは複数を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの代謝機能の調節のためにも有用である：(i)炭水化物代謝の調節、(ii)タンパク質代謝の調節、(iii)脂質代謝の調節、(iv)正常な成長および/または発生の調節、(v)認知機能への影響、(vi)ストレスおよび鉱質コルチコイド活性に対する抵抗性。
【００２７】
ベンズアミド誘導体は、肝糖新生を阻害するためにも有用であり、また糖尿病、肥満(entripetal肥満を含む)、ニューロン損失、および/または高齢の認知障害における内因性グルココルチコイドの作用を軽減するためにも有効であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ベンズアミド誘導体を投与する患者で一つまたは複数の治療効果を生じることを目的とした方法におけるHSDの阻害剤の使用を提供し、この治療効果は肝糖新生の阻害、脂肪組織および筋肉におけるインスリン感受性の増大、ならびにグルココルチコイドにより増強された神経毒性または神経の機能不全もしくは損傷によるニューロン損失/認知障害の予防または軽減からなる群より選択される。
【００２８】
本発明は、肝インスリン抵抗性、脂肪組織インスリン抵抗性、筋肉インスリン抵抗性、グルココルチコイドにより増強された神経毒性によるニューロン損失、および前述の状態の任意の組み合わせからなる群より選択される状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【００２９】
本発明のベンズアミド誘導体は、式(II)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグである。
2008546709.tif 000003
【００３０】
一つの態様において、R7は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員である。
【００３１】
R8およびR9はハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR7、R8およびR9の二つよりも多くがハロゲンであることはない。
【００３２】
R10は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員である。
【００３３】
R11およびR12はそれぞれ(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される構成員である。
【００３４】
R11およびR12はそれらが結合している窒素と組み合わせて5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００３５】
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよい。
【００３６】
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基である。
【００３７】
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができる。
【００３８】
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員である。
【００３９】
R7が-OHでありかつR8およびR9が両方CF3である化合物は本発明の範囲から除外されることが理解されるべきである。
【００４０】
式(II)は下記の化合物を含まないことも理解されるべきである：
4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-N,N-ビス(1-メチルエチル)-ベンズアミド。
4-(1-ヒドロキシ-1-メチルフェニル)-N-[1-[3-[6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-8-キノリニル]フェニル]エチル]-N-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-ベンズアミド。
【００４１】
本発明のベンズアミド誘導体は、式(I)
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を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグでもある。
【００４２】
一つの態様において、R1は-OH、ハロゲンおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R2およびR3はハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より独立に選択される構成員であり、ここでR1、R2およびR3の二つよりも多くがハロゲンであることはなく；
R4は水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択される構成員であり；
R5はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
R6はハロゲン、-CN、-NO2、メチル、エチル、直鎖または分枝ブチル、直鎖または分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、直鎖または分枝ヘプチル、直鎖または分枝オクチル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR''、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2、-NR'C(O)R'、-NR'SO2R''、-X-C(O)R'、-X-C(O)OR'、-X-NR'C(O)OR''、-X-OR''、-X-OC(O)R'、-X-C(O)N(R')2、-X-S(O)R''、-X-SO2R''、-X-SO2N(R')2、-X-N(R')2および-X-NR'C(O)R'からなる群より選択され；
任意のシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリールまたはヘテロアリール部分はハロゲン、-CN、-NO2、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、-C(O)R'、-C(O)OR'、-NR'C(O)OR''、-OR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)N(R')2、-S(O)R''、-SO2R''、-SO2N(R')2、-N(R')2および-NR'C(O)R'からなる群より選択される1から4つの構成員で置換されてもよく；
Xは分枝または直鎖(C1-C8)アルキレン基であり；
R'の出現はそれぞれ独立にHもしくは(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であるか、または二つのR'基は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と組み合わせて複素環もしくはヘテロアリール基を形成することができ；かつ
R''の出現はそれぞれ独立に(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキルまたはアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択される無置換構成員であり；
ただし：
R1が-OHである場合、R2およびR3が両方CF3であることはない。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、ベンズアミド誘導体および薬学的に許容される媒体、担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００４４】
もう一つの態様において、本発明は、インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、インスリン非依存性糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、インスリン抵抗性を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、肥満を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００４８】
もう一つの態様において、本発明は、コルチゾル産生を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００４９】
もう一つの態様において、本発明は、肝グルコース産生を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５０】
もう一つの態様において、本発明は、視床下部機能を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５３】
さらにもう一つの態様において、本発明は、11β-HSD1仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５４】
さらにもう一つの態様において、本発明は、細胞における11β-HSD1の機能を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、11β-HSD1を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５６】
一つの態様において、本発明は、11β-HSD2仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明は、細胞における11β-HSD2の機能を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、11β-HSD2を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００５９】
一つの態様において、本発明は、17β-HSD3仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、細胞における17β-HSD3の機能を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、17β-HSD3を調節する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６２】
本発明のこれらおよび他の態様は下記の詳細な説明を参照すれば明らかになると思われる。そのために、特定の特許および他の文書を本明細書において引用し、本発明の様々な態様をより具体的に示す。これらの文書はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００６３】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられる場合、用語は下記の意味を有する。
【００６４】
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、表示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。例えば、(C1-C6)アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが含まれることになるが、それらに限定されるわけではない。アルキル基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６５】
本明細書において用いられる「アルケニル」なる用語は、表示された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。(C2-C8)アルケニル基の例には、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、およびイソオクテンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルケニル基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
本明細書において用いられる「アルキニル」なる用語は、表示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。(C2-C8)アルキニル基の例には、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルキニル基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６７】
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、二価のアルキル基(例えば、典型的には連結基として、二つの他の部分に結合されたアルキル基)を意味する。(C1-C7)アルキレンの例には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、ならびにその分枝型が含まれる。アルキレン基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６８】
本明細書において用いられる「アルコキシ」なる用語は、表示された数の炭素原子を有する-O-アルキル基を意味する。例えば、(C1-C6)アルコキシ基には、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルが含まれる。
【００６９】
本明細書において用いられる「アミノアルキル」なる用語は、C1-C6アルキル基の水素原子の一つまたは複数が式-N(Ra)2のアミンで置き換えられており、ここでRaの出現はそれぞれ独立に-Hまたは(C1-C6)アルキルである、アルキル基(典型的には1から6個の炭素原子)を意味する。アミノアルキル基の例には、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７０】
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、6から14員単環、二環または三環芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７１】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、3から14員飽和または不飽和非芳香族単環、二環または三環炭化水素環系を意味する。二環または三環炭化水素環系は、スピロ融合であってよい。このクラスに含まれるものは、ベンゼン環に縮合されたシクロアルキル基である。代表的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、スピロ[5,4]デカン、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。シクロアルキル基は無置換でもよく、または後述の一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７２】
本明細書において用いられる「ハロ」なる用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００７３】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」なる用語は、C1-C6アルキル基の水素原子の一つまたは複数がハロゲン原子で置き換えられており、このハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい、C1-C6アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７４】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、単環、二環、および三環系を含む、5から14員で、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素原子を含む、芳香族複素環を意味する。代表的ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルである。ヘテロアリール基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７５】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素(O)、窒素(N)、および硫黄(S)を含むことを意味する。
【００７６】
本明細書において用いられる「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、単環、二環、および三環系を含む、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択され、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は4級化されていてもよい、1から4個のヘテロ原子を含む、5から14員環系を意味する。二環または三環炭化水素環系は、スピロ融合であってよい。二環および三環系はベンゼン環に縮合された複素環またはヘテロアリールを含んでいてもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環には前述の定義のヘテロアリールが含まれる。複素環の代表例には、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ピリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびキナゾリニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。複素環基は無置換でもよく、または本明細書において後述する一つもしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７７】
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の一つまたは複数が-OH基で置き換えられている、表示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分子型が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７８】
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基の置換基は、0から3の範囲の数の、-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロ、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'''SO2NR'R''、-NR''CO2R'、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CNおよび-NO2から選択される様々な基であってもよく、0、1または2個の置換基を有する基が例示的である。R'、R''およびR'''はそれぞれ独立に水素、無置換(C1-C8)アルキル、無置換ヘテロ(C1-C8)アルキル、無置換アリールならびに-ハロ、無置換アルキル、無置換アルコキシ、無置換チオアルコキシおよび無置換アリール(C1-C4)アルキルから選択される1から3個の置換基で置換されたアリールを意味する。R'およびR''が同じ窒素原子に結合されている場合、これらはその窒素原子と組み合わせて5、6、または7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。アルキルまたはヘテロアルキル基は0から3個の置換基を有し、本発明においては2個以下の置換基を有する基が例示的である。いくつかの態様において、アルキルまたはヘテロアルキル基は無置換または一置換である。アルキルまたはヘテロアルキル基は無置換であろう。前述の置換基の議論から、当業者であれば「アルキル」なる用語はトリハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)などの基を含むことが理解されると思われる。
【００７９】
アルキルおよびヘテロアルキル基の例示的な置換基は、-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロ、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-CNおよび-NO2から選択され、ここでR'、R''およびR'''は前述の定義のとおりである。典型的に、置換基は、-OR'、-NR'R''、-ハロ、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''SO2NR'R''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'-CNおよび-NO2から選択される。
【００８０】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基も多様で、0から芳香環系の空いた原子価の総数の範囲の、-ハロ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'''SO2NR'R''、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-N3、-CH(Ph)2、過フルオロアルコキシ、過フルオロ(C1-C4)アルキルから選択され；ここでR'、R''およびR'''は水素、無置換(C1-C8)アルキル、無置換ヘテロ(C1-C8)アルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、無置換アリール(C1-C4)アルキルおよび無置換アリールオキシ(C1-C4)アルキルから独立に選択される。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は0から3個の置換基を有し、本発明においては2個以下の置換基を有する基が例示的である。本発明の一つの態様において、アリールまたはヘテロアリール基は無置換または一置換である。もう一つの態様において、アリールまたはヘテロアリール基は無置換である。
【００８１】
アリールおよびヘテロアリール基の例示的な置換基は、-ハロ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、-N3、-CH(Ph)2、過フルオロアルコキシおよび過フルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、ここでR'およびR''は前述の定義のとおりである。典型的には、置換基は、-ハロ、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-NR''C(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'、過フルオロアルコキシおよび過フルオロ(C1-C4)アルキルから選択される。
【００８２】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つは式-T-C(O)-(CH2)q-U-(式中、TおよびUは独立に-NH-、-O-、-CH2-または一重結合であり、qは0から2の整数である)の置換基で置換されてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つは式-A-(CH2)r-B-(式中、AおよびBは独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1から3の整数である)の置換基で置換されてもよい。このように形成された新しい環の一重結合の一つは、二重結合で置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の二つは式-(CH2)s-X-(CH2)t-(式中、sおよびtは独立に0から3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である)の置換基で置換されてもよい。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'は水素または無置換(C1-C6)アルキルから選択される。
【００８３】
本明細書において用いられる置換基-CO2Hは下記などの生物学的等価性の置換物で置き換えられてもよい：
2008546709.tif 000005
および同様のもの。例えば、The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203参照。
【００８４】
ベンズアミド誘導体は、立体配置、幾何、および配座異性体を含む様々な異性体として、ならびに様々な互変異性体、特に水素原子の結合点が異なるもので存在することもできる。本明細書において用いられる「異性体」なる用語は、化合物の互変異性体を含む、ベンズアミド誘導体のすべての異性体を含むことが意図される。
【００８５】
特定のベンズアミド誘導体は不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオマーで存在してもよい。ベンズアミド誘導体は光学異性体またはジアステレオマーであり得る。したがって、本発明は、光学異性体、ジアステレオマー、およびそのラセミ混合物を含む混合物の形の、本明細書に記載のベンズアミド誘導体およびそれらの使用を含む。ベンズアミド誘導体の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィ、疑似移動床技術または光学活性な分割剤の使用による立体異性体の化学的分離などの公知の技術によって得ることができる。
【００８６】
本明細書において用いられ、特に表示されない限り、「立体異性体」なる用語は、化合物の一方の立体異性体で、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、一つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。二つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の他のジアシテレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋な化合物は、約80重量％を越える化合物の一方の立体異性体と、約20重量％未満の化合物の他方の立体異性体、例えば約90重量％を越える化合物の一方の立体異性体と、約10重量％未満の化合物の他方の立体異性体、約95重量％と同じもしくはそれを越える化合物の一方の立体異性体と、約5重量％未満の化合物の他方の立体異性体、または約97重量％を越える化合物の一方の立体異性体と、約3重量％未満の化合物の他方の立体異性体とを含む。
【００８７】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示された構造が支配することに留意すべきである。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を含むと解釈すべきである。
【００８８】
ベンズアミド誘導体は薬学的に許容される塩の形であってもよい。その構造に応じて、本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる句はベンズアミド誘導体の薬学的に許容される有機または無機酸性または塩基性塩を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシレート、カルボン酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/2リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、および吉草酸塩などの、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩が含まれる。さらに、薬学的に許容される塩はその構造内に複数の荷電原子を有することもできる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は一つもしくは複数の荷電原子および/または一つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００８９】
本明細書において用いられる「単離および精製された形」なる用語は、単離された(例えば、合成有機化学反応混合物の他の成分から)時、単離物は単離物重量の少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または少なくとも98％のベンズアミド誘導体を含むことを意味する。一つの態様において、単離物は単離物重量の少なくとも95％のベンズアミド誘導体を含む。
【００９０】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」なる用語は、生物学的状態(インビトロまたはインビボで)で加水分解、酸化、またはそれ以外で反応して、活性化合物、特にベンズアミド誘導体を生じることができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステル、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なウレイド、および生物加水分解可能なリン酸エステル類縁体(例えば、1リン酸エステル、2リン酸エステルまたは3リン酸エステル)などの生物加水分解可能な基を含むベンズアミド誘導体の誘導体および代謝物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、カルボキシ官能基を有する化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上の任意のカルボン酸部分をエステル化することにより都合よく形成される。プロドラッグは典型的には、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載のものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００９１】
本明細書において用いられる「治療する」、「治療すること」、および「治療」なる用語は、疾患または疾患に関連する症状の根絶または改善を意味する。特定の態様において、そのような用語は、疾患を有する患者への一つまたは複数の予防または治療薬剤の投与による、そのような疾患の蔓延または悪化の最小化を意味する。
【００９２】
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、および「予防」なる用語は、予防または治療薬剤の投与による、患者における疾患の発症、再発または蔓延の防止を意味する。
【００９３】
本明細書において用いられる「有効な量」なる用語は、疾患の治療もしくは予防における治療もしくは予防上の利益を提供する、または疾患に関連する症状を遅延もしくは最小化するのに十分な、ベンズアミド誘導体または他の活性成分の量を意味する。さらに、ベンズアミド誘導体に関する治療的有効量とは、疾患の治療または予防における治療上の利益を提供する、治療薬剤単独、または他の治療法と組み合わせての量を意味する。ベンズアミド誘導体に関連して用いる場合、この用語は全体の治療法を改善する、疾患の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または別の治療薬剤の治療上の有効性もしくは別の治療薬剤との相乗性を増強する量を含み得る。
【００９４】
本明細書において用いられる「X症候群」とは、高インスリン血症、肥満、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノゲン、低密度LDL粒子およびプラスミノゲン活性化因子阻害剤1(PAI-1)、ならびに低レベルのHDLコレステロールを含む異常の集まりを意味する。X症候群はさらに、代謝症候群を含むことになる。
【００９５】
「調節する」、「調節」などの用語は、例えば11β-HSD1の機能もしくは活性を増大または低減する、化合物の能力を意味する。本明細書において用いられる「調節」は、その様々な形で、11β-HSD1に関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび/または部分アゴニズムを含むことが意図される。11β-HSD1阻害剤は、例えば、結合して、刺激を部分的または完全に阻止する、活性化を低減、防止、遅延する、不活化する、脱感作する、またはシグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。11β-HSD1活性化物質は、例えば、結合して、刺激する、活性化を増大、開放、活性化、促進、増強する、感作する、またはシグナル伝達をアップレギュレートする化合物である。11β-HSD1を調節する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞アッセイにおいて示すことができる。例えば、11β-HSD1の阻害は、コルチゾンのコルチゾルへの変換を阻止することにより、患者のコルチゾルレベルを低下させ、かつ/または患者のコルチゾンレベルを上昇させ得る。また、11β-HSD2の阻害は、コルチゾルのコルチゾンへの変換を阻止することにより、患者のコルチゾルレベルを上昇させることができ、かつ/または患者のコルチゾンレベルを低下させることができる。
【００９６】
「患者」は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット)を含み、一つの態様において、非霊長類および霊長類(例えば、サルおよびヒト)などの哺乳類を含み、もう一つの態様において、ヒトを含む。一つの態様において、患者はヒトである。特定の態様において、患者はヒト乳児、小児、青年または成人である。
【００９７】
本明細書において用いられる「HSD」なる用語は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β-HSD)、17-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(17β-HSD)、20-アルファ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(20α-HSD)、3-アルファ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3α-HSD)、およびそのすべてのアイソフォームを含むが、それらに限定されるわけではない、一般にはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を意味する。
【００９８】
本明細書において用いられる「11β-HSD1」なる用語は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素、その変異体、またはアイソフォームを意味する。11β-HSD1変異体には、天然の11β-HSD1と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に起こるアミノ酸欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD1誘導体、相同体および断片)が含まれる。11β-HSD1変異体のアミノ酸配列は、例えば、天然11β-HSD1と少なくとも約80％同一、または少なくとも約90％同一、または少なくとも約95％同一である。
【００９９】
本明細書において用いられる「11β-HSD2」なる用語は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型酵素、その変異体、またはアイソフォームを意味する。11β-HSD2変異体には、天然の11β-HSD2と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に起こるアミノ酸欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、11β-HSD2誘導体、相同体および断片)が含まれる。11β-HSD2変異体のアミノ酸配列は、例えば、天然11β-HSD2と少なくとも約80％同一、または少なくとも約90％同一、または少なくとも約95％同一である。(Bart et al., J. Med. Chem., 2002, 45:3813-3815参照)。
【０１００】
本明細書において用いられる「17β-HSD3」なる用語は、17-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型酵素、その変異体、またはアイソフォームを意味する。17β-HSD3変異体は、天然の17β-HSD3と実質的に相同なタンパク質、すなわち一つまたは複数の天然または非天然に起こるアミノ酸欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、17β-HSD3誘導体、相同体および断片)を含む。17β-HSD3変異体のアミノ酸配列は天然17β-HSD3と、例えば少なくとも約80％同一、または少なくとも約90％同一、または少なくとも約95％同一である。
【０１０１】
本明細書において用いられる「HSD反応性状態または障害」なる用語および関連する語句は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素(HSD)の調節に有利に反応する状態または障害を意味する。HSD調節への有利な反応には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または減少、および疾患またはその臨床症状の退行が含まれる。HSD反応性状態または疾患は、HSD調節に完全または部分的に反応性であり得る。HSD反応性状態または障害は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高いHSD活性に関連し、少なくとも部分的にHSD調節に反応性である、またはHSD調節による影響を受ける(例えば、HSD阻害剤は少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)。不適当なHSDの機能活性は、通常はHSDを発現しない細胞におけるHSD発現、HSD発現の低下、またはHSD発現の上昇の結果起こると考えられる。HSD反応性状態または障害には、いかなるHSDまたはそのアイソフォームによって仲介される状態または障害も含まれる。
【０１０２】
本明細書において用いられる「11β-HSD1反応性状態または障害」なる用語および関連する語句は、11β-HSD1活性の調節に有利に反応する状態または障害を意味する。11β-HSD1調節への有利な反応には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患の発生またはその臨床症状の停止または減少、および疾患またはその臨床症状の退行が含まれる。11β-HSD1反応性状態または疾患は、11β-HSD1調節に完全または部分的に反応性であり得る。11β-HSD1反応性状態または障害は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い11β-HSD1活性に関連し、少なくとも部分的に11β-HSD1調節に反応性である、または11β-HSD1調節による影響を受ける(例えば、11β-HSD1阻害剤は少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)。不適当な11β-HSD1の機能活性は、通常は11β-HSD1を発現しない細胞における11β-HSD1発現、11β-HSD1発現の低下、または11β-HSD1発現の上昇の結果起こると考えられる。11β-HSD1反応性状態または障害には、11β-HSD1仲介性の状態または障害が含まれる。
【０１０３】
本明細書において用いられる「11β-HSD2反応性状態または障害」なる用語および関連する語句は、11β-HSD2活性の調節に有利に反応する状態または障害を意味する。11β-HSD2調節への有利な反応には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患またはその臨床症状の発生の停止または減少、および疾患またはその臨床症状の退行が含まれる。11β-HSD2反応性状態または疾患は、11β-HSD2調節に完全または部分的に反応性でありうる。11β-HSD2反応性状態または障害は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い11β-HSD2活性に関連しえ、少なくとも部分的に11β-HSD2調節に反応性でありうる、または11β-HSD2調節による影響を受けうる(例えば、11β-HSD2阻害剤は少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)。
【０１０４】
本明細書において用いられる「17β-HSD3反応性状態または障害」なる用語および関連する語句は、17β-HSD3活性の調節に有利に反応する状態または障害を意味する。17β-HSD3調節への有利な反応には、疾患および/またはその随伴症状の軽減または抑止、疾患の阻害、すなわち疾患またはその臨床症状の発生の停止または減少、および疾患またはその臨床症状の退行が含まれる。17β-HSD3反応性状態または疾患は、17β-HSD3調節に完全または部分的に反応性でありうる。17β-HSD3反応性状態または障害は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い17β-HSD3活性に関連しえ、少なくとも部分的に17β-HSD3調節に反応性でありうる、または17β-HSD3調節による影響を受けうる(例えば、17β-HSD3阻害剤は少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)。不適当な17β-HSD3機能活性は、通常は17β-HSD3を発現しない細胞における17β-HSD3発現、17β-HSD3発現の低下、または17β-HSD3発現の上昇の結果起こると考えられる。17β-HSD3反応性状態または障害には、17β-HSD3仲介性状態または障害が含まれる。
【０１０５】
本明細書において用いられる「HSD仲介性状態または障害」なる用語および関連する語句は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高いヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)の活性によって特徴づけられる状態または障害を意味する。HSD仲介性状態または障害は、不適当なHSD活性によって完全または部分的に特徴づけられうる。しかし、HSD仲介性状態または障害は、HSDの調節が根元的な状態または疾患に幾分かの効果をもたらす(例えば、HSD阻害剤が少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)ものである。
【０１０６】
本明細書において用いられる「11β-HSD1仲介性状態または障害」なる用語および関連する語句は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い11β-HSD1活性によって特徴づけられる状態または障害を意味する。11β-HSD1仲介性状態または障害は、不適当な11β-HSD1活性によって完全または部分的に特徴づけられうる。しかし、11β-HSD1仲介性状態または障害は、11β-HSD1の調節が根元的な状態または疾患に幾分かの効果をもたらす(例えば、11β-HSD1阻害剤が少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)ものである。
【０１０７】
本明細書において用いられる「11β-HSD2仲介性状態または障害」なる用語および関連する語句は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い11β-HSD2活性によって特徴づけられる状態または障害を意味する。11β-HSD2仲介性状態または障害は、不適当な11β-HSD2活性によって完全または部分的に特徴づけられうる。しかし、11β-HSD2仲介性状態または障害は、11β-HSD2の調節が根元的な状態または疾患に幾分かの効果をもたらす(例えば、11β-HSD2阻害剤が少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)ものである。
【０１０８】
本明細書において用いられる「17β-HSD3仲介性状態または障害」なる用語および関連する語句は、不適当な、例えば、正常よりも低い、または高い17β-HSD3活性によって特徴づけられる状態または障害を意味する。17β-HSD3仲介性状態または障害は、不適当な17β-HSD3活性によって完全または部分的に特徴づけられうる。しかし、17β-HSD3仲介性状態または障害は、17β-HSD3の調節が根元的な状態または疾患に幾分かの効果をもたらす(例えば、17β-HSD3阻害剤が少なくとも一部の患者で患者の健康の幾分かの改善をもたらす)ものである。
【０１０９】
下記の略語が本明細書において用いられ、以下に示す定義を有する：DMEMはダルベッコ改変イーグル培地であり；Et3Nはトリエチルアミンであり；EtOAcは酢酸エチルであり；MeOHはメタノールであり；MSは質量分析であり；NMRは核磁気共鳴であり；PBSはリン酸緩衝化食塩水であり；SPAはシンチレーション近接アッセイであり；THFはテトラヒドロフランであり；かつTMSトリメチルシリルである。
【０１１０】
本発明の化合物
本発明は、総称して「ベンズアミド誘導体」と呼ぶ、式(I)および(II)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはそのプロドラッグ、またはその混合物を提供する：
2008546709.tif 000006
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は上で定義している。
【０１１１】
一つの態様において、R5は(C1-C8)アルキル、特に(C1-C3)アルキルである。いくつかの態様において、R5はメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
【０１１２】
もう一つの態様において、R5は(C3-C8)シクロアルキルであり、特にR5はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【０１１３】
もう一つの態様において、R6はアリール、特にフェニルである。いくつかの態様において、ここでR6は1から4つの置換基で置換されてもよいアリールである。いくつかの態様において、R6はジクロロ置換フェニル、2-クロロ-5-シアノ-フェニル、2-クロロ-フェニルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルから選択される。
【０１１４】
もう一つの態様において、R6はアリール(C1-C6)アルキルであり、特にR6はベンジルである。
【０１１５】
もう一つの態様において、R6はシクロアルキルであり、特にR6はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【０１１６】
もう一つの態様において、R5またはR6は-CH2-CF3、-CH2-CHF2および-CH2-CH2Fから選択される。
【０１１７】
一つの態様において、R5およびR6はそれぞれ(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)ハロアルキル、(C2-C8)ヒドロキシアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)ヘテロシクロアルキル(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される構成員であるか；またはR5およびR6はそれらが結合している窒素と組み合わせて5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１１８】
一つの態様において、R7は-OHであり、R8は(C1-C3)アルキルであり、R9は(C1-C3)ハロアルキルであり、R11は(C3-C6)シクロアルキル、特にシクロプロピル、(C1-C3)ハロアルキル、および(C1-C3)アルキルからなる群より選択される。
【０１１９】
もう一つの態様において、R12はアリール(C1-C6)アルキルであり、特にR12はベンジルである。さらにもう一つの態様において、R12は(C3-C8)アルキル、特に4位でモノ置換されたシクロヘキシルである。いくつかの態様において、シクロヘキシルの4位置換基はアリールまたはヘテロアリールである。
【０１２０】
さらにもう一つの態様において、R11およびR12はそれらが結合している窒素と組み合わせて5から8員環ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１２１】
もう一つの態様において、R7-R9部分は下記である：
2008546709.tif 000007
【０１２２】
もう一つの態様において、R7-R9部分は下記である：
2008546709.tif 000008
【０１２３】
ベンズアミド誘導体は不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオマーで存在することができる。本発明は、ベンズアミド誘導体のすべての光学異性体および立体異性体とその混合物の使用、ならびにそれらを用いうる、または含みうるすべての薬学的組成物および治療法に関する。
【０１２４】
前述の化合物のラセミ体、ラセミ混合物、および立体異性体、特にジアステレオマー混合物またはジアステレオマーとして純粋な化合物および鏡像異性体または鏡像異性体として純粋な化合物がすべて含まれることに留意すべきである。
【０１２５】
式(I)の化合物の具体例を以下に示す：
2008546709.tif 000009
2008546709.tif 000010
2008546709.tif 000011
【０１２６】
式(II)の化合物の具体例を以下に示す：
2008546709.tif 000012
2008546709.tif 000013
2008546709.tif 000014
2008546709.tif 000015
2008546709.tif 000016
2008546709.tif 000017
2008546709.tif 000018
2008546709.tif 000019
2008546709.tif 000020
2008546709.tif 000021
2008546709.tif 000022
2008546709.tif 000023
2008546709.tif 000024
2008546709.tif 000025
2008546709.tif 000026
2008546709.tif 000027
2008546709.tif 000028
2008546709.tif 000029
2008546709.tif 000030
2008546709.tif 000031
2008546709.tif 000032
2008546709.tif 000033
2008546709.tif 000034
2008546709.tif 000035
【０１２７】
本発明は、式(I)のベンズアミド誘導体の治療的有効量と、薬学的に許容される媒体、担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物も提供する。
【０１２８】
本発明は、単離および精製された形の式(I)または(II)のベンズアミド誘導体をさらに提供する。
【０１２９】
本発明は、糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１３０】
本発明は、肥満を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する。
【０１３１】
本発明は、HSD仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３２】
本発明は、11β-HSD1仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３３】
本発明は、11β-HSD2仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３４】
本発明は、17β-HSD3仲介性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３５】
本発明は、HSD反応性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３６】
本発明は、11β-HSD1反応性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３７】
本発明は、11β-HSD2反応性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３８】
本発明は、17β-HSD3反応性状態または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式(I)または(II)のベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与する段階を含む方法をさらに提供する。
【０１３９】
例えば、およびもう一つの態様において、本発明は前述の態様のいずれか一つの化合物を含む医用薬剤の製造に関する。
【０１４０】
本発明のもう一つの態様は、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害または免疫障害を治療するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４１】
本発明のもう一つの態様は、糖尿病または肥満を治療するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４２】
本発明のもう一つの態様は、インスリン依存性糖尿病を治療するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４３】
本発明のもう一つの態様は、インスリン非依存性糖尿病を治療するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４４】
本発明のもう一つの態様は、インスリン抵抗性を治療するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４５】
本発明のもう一つの態様は、コルチゾル産生を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４６】
本発明のもう一つの態様は、肝グルコース産生を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４７】
本発明のもう一つの態様は、肝グルコース産生を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４８】
本発明のもう一つの態様は、視床下部機能を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１４９】
本発明のもう一つの態様は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１５０】
本発明のもう一つの態様は、11β-HSD1、11β-HSD2または17β-HSD3を阻害するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１５１】
本発明のもう一つの態様は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１５２】
本発明のもう一つの態様は、11β-HSD1、11β-HSD2または17β-HSD3の機能を調節するための医用薬剤の製造法であって、前述の態様のいずれか一つの化合物を薬学的担体と組み合わせて、医用薬剤を生成する段階を含む方法に関する。
【０１５３】
本発明のもう一つの態様は、糖尿病、X症候群、肥満、多嚢胞性卵巣、摂食障害、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症、腎症、神経変性疾患、神経症、筋萎縮、認知障害、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害または免疫障害を治療するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５４】
本発明のもう一つの態様は、糖尿病または肥満を治療するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５５】
本発明のもう一つの態様は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの機能を調節するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５６】
本発明のもう一つの態様は、11β-HSD1、11β-HSD2、または17β-HSD3の機能を調節するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５７】
本発明のもう一つの態様は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５８】
本発明のもう一つの態様は、11β-HSD1、11β-HSD2、または17β-HSD3を阻害するための医用薬剤の製造法における、前述の態様のいずれか一つの化合物の使用である。
【０１５９】
式IおよびIIのベンズアミド誘導体の調製
当業者であれば、特許請求の範囲に示す分子を合成するために利用可能な様々な方法があることを理解すると思われる。一般に、特許請求の範囲に示す化合物を合成するために有用な方法は次の三つの部分からなり、これらはいかなる順序で行ってもよい：アミド結合の形成、-CR1R2R3基の導入、ならびに-NR5R6基およびR4置換アリール環に結合された官能基の導入または修飾。本発明の化合物構築のために有用な断片a〜cへの化合物の逆合成切断を以下に示す：
2008546709.tif 000036
【０１６０】
特許請求される化合物のいくつかの調製法を以下に例示する(式1〜3)。式1はアミド結合を形成する一つの方法を示す。式1の場合、XをOH、ClおよびFなどの適当な基から、またはアミンによる置き換えのためにカルボニル基を活性化することができる任意の基(例えば、OSu、イミダゾールなど)から選択してもよい。
2008546709.tif 000037
【０１６１】
式1において言及したカップリングは有機または無機塩基、HBTUなどの活性化剤の使用により、および触媒、特にDMAP、HOBTなどのアミド結合形成を助ける当技術分野において公知の触媒によっても促進されうる。適当なカップリングの組み合わせには、カルボン酸とアミン、塩化アシルとアミン、フッ化アシルとアミン、COOSuとアミンなどが含まれる。当業者であれば、同様に所望の生成物を生じることになる他の可能な組み合わせがあることを理解すると思われる。
【０１６２】
-CR1R2R3基の導入は中心のカップリング反応の前または後に行ってもよく、基は特許請求される分子の調製中、様々な時点でさらに修飾してもよい。式2は、-CR1R2R3基を中心のカップリング反応前にケトンの形で導入し、続いてさらに修飾を行って本発明の化合物を得ることができる、一つの方法を示す。中心のカップリングの後、例えば、CF3TMS、MeLi、MeMgBrまたは同様の試薬の添加を介してCF3-またはCH3-などの求核剤(「Nu」)を加えることにより、-CR1R2R3基の導入を完了する。この後、置換基をさらに修飾して調製を完了してもよい。
2008546709.tif 000038
【０１６３】
または、式3に示すとおり、-CR1R2R3基をフリーデル-クラフツのアシル化により中心のカップリング後に導入してもよい。当業者であれば、これは置換基パターンに応じて有利な場合もあれば、有利でない場合もあることを理解すると思われる。式1および2のようなさらなる修飾により本発明の化合物が得られる。
2008546709.tif 000039
【０１６４】
トリフルオロメチルカルビノール部分の導入は、様々な方法によって達成することができ、そのいくつかを式4〜6に例示する。CF3基をCF3TMSおよびTBAFを用いてケトンに付加することにより導入してもよく、またはTBAFの四級アンモニウム塩基を式4のようなキラル四級塩基で置換して一つの鏡像異性体を優先的に過剰に生成してもよい(例えば、Caron et al. (2003) Synthesis 1693-1698参照)。もう一つの有用な方法は、トリフルオロメチルケトンにアミンまたはアミノアルコール添加剤(式5)を介してMeLiまたはMgMgBrなどの求核剤をキラル付加することである(例えば、Thompson et al. (1995) Tetrahedron Lett. 49:8937-8940参照)。さらにもう一つの有用な方法はフリーデル-クラフツのアルキル化であり(式6)、これはビナフトール由来チタン触媒(Ishii et al. (2000) J. Org. Chem. 65:1597-1599)およびキラル銅触媒(Zhuang et al. (2001) J. Org. Chem. 66:1009-1013)などのキラル触媒を用いて光学活性生成物を生じる様式で行ってもよい。トリフルオロメチルスチレンの不斉ジヒドロキシル化は、この型のキラルカルビノールを合成するための高度に選択的な方法でありうる。シャープレスのジヒドロキシル化は十分に確立されており、通常は高度にエナンチオ選択的である。示すとおり、ジオールを対応する環式硫酸エステルに変換する。次いで、硫酸エステルを還元し、その後加水分解して、所望のカルビノールを得る(式7)。当業者であれば、この変換のために様々な方法を利用可能であることを理解すると思われる。特許請求の範囲における任意の特定の化合物の最も効率のよい調製のために、当業者であれば-CR1R2R3基の導入のタイミングは変動しえ、所与の化合物の調製における最初、最後、または中間の変換でありうる。
2008546709.tif 000040
【０１６５】
前述の様々な方法を用いて本発明の化合物を調製し、そのいくつかを実施例に例示する。
【０１６６】
薬学的組成物
ベンズアミド誘導体、またはその薬学的に許容される立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、もしくは包接化合物を含む薬学的組成物および単位用量剤形も本発明に含まれる。本発明の個々の剤形は、経口、粘膜(舌下、口腔内、直腸内、鼻内、または腟内を含む)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、または静脈内を含む)、経皮、または局所投与に適していると考えられる。
【０１６７】
本発明の単位用量剤形は、患者への経口、粘膜(例えば、鼻内、舌下、腟内、口腔内、または直腸内)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内)、または経皮投与に適している。剤形の例には、錠剤；カプレット；ゼラチン軟カプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤(湿布剤)；ペースト；散剤；包帯剤；クリーム；硬膏剤；液剤；パッチ；エアロゾル(例えば、鼻スプレーまたは吸入器)；ゲル；懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性懸濁液、水中油乳濁液、または油中水乳濁液)、液剤、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる滅菌固体(例えば、結晶またはアモルファス固体)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６８】
本発明の剤形の組成、形状、およびタイプは、典型的にはそれらの用途に応じて変動することになる。例えば、炎症または関連疾患の急性治療において用いる剤形は、それが含む一つまたは複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療において用いる剤形よりも大量に含むこともある。同様に、非経口剤形は、それが含む一つまたは複数の活性成分を、同じ疾患または障害を治療するために用いる経口剤形よりも少量で含むこともある。本発明に含まれる特定の剤形がお互いに異なるこれらおよび他の様式は、当業者には容易に明らかになると思われる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０１６９】
典型的な薬学的組成物および剤形は、一つまたは複数の担体、賦形剤または希釈剤を含む。適当な賦形剤は薬学の当業者には周知で、適当な賦形剤の非限定例を本明細書に記載する。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への取り込みに適しているかどうかは、剤形を患者に投与する様式を含むが、それらに限定されるわけではない、当技術分野において周知の様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適していない賦形剤を含むこともある。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分にも依存し得る。
【０１７０】
水はいくつかの化合物の分解を促進することがあるため、本発明は、活性成分を含む無水(例えば、水<1％)薬学的組成物および剤形をさらに含む。例えば、水の添加(例えば、5％)は、貯蔵寿命または製剤の経時安定性などの特徴を調べるために、長期保存を模擬する手段として薬学分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。実際、水および熱はいくつかの化合物の分解を促進する。このように、水分および/または湿度は製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、および使用中に遭遇することが多いため、製剤に対する水の影響は非常に重要となり得る。
【０１７１】
本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。乳糖および一級または二級アミンを含む少なくとも一つの活性成分を含む薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および/または保存中の水分および/または湿度との実質的接触が予想される場合には、無水であり得る。
【０１７２】
無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存すべきである。したがって、無水組成物は、適当な処方キットに含まれ得るような、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装することができる。適当な包装の例には、密封されたホイル、プラスティック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１７３】
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる一つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物および剤形をさらに含む。本明細書において「安定化剤」と呼ばれるそのような化合物には、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１７４】
ベンズアミド誘導体は、11β-HSD1調節剤、糖尿病の予防もしくは治療薬剤、糖尿病合併症(網膜症、腎症、神経症、心筋梗塞および動脈硬化症による脳梗塞など)の予防もしくは治療薬剤、高脂血症の予防もしくは治療薬剤、肥満、神経変性疾患などの予防もしくは治療薬剤、または11β-HSD1仲介性疾患の予防もしくは治療薬剤として、哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど)に投与することができる。
【０１７５】
ベンズアミド誘導体は、疾患の予防または治療を目的として、糖尿病または肥満などの疾患治療のための追加の治療薬剤と同時に、哺乳類に投与することができる。したがって、本発明のベンズアミド誘導体は、糖尿病および肥満を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの疾患の治療または予防のための他の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１７６】
治療する疾患および患者の状態に応じて、本発明の化合物を経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または植え込み)、吸入、鼻内、腟内、直腸内、舌下、または局所(topical)(例えば、経皮、局所(local))投与経路で投与してもよく、かつ単独で、またはそれぞれの投与経路に適した通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含む適当な単位用量製剤中で一緒に製剤してもよい。本発明は、活性成分が決められた期間で放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与も企図する。
【０１７７】
組み合わせ投与の場合、ベンズアミド誘導体を、糖尿病、肥満、もしくは他の疾患の治療もしくは予防のために有用な他のもう一つの治療薬剤と同時に投与してもよく、またはもう一つの治療薬剤の前もしくは後に投与してもよい。組み合わせ投与の場合、ベンズアミド誘導体および追加の治療薬剤を含む薬学的組成物を投与することもできる。または、ベンズアミド誘導体を含む薬学的組成物と、追加の治療薬剤を含む薬学的組成物とを、別々に投与してもよい。それぞれの薬学的組成物の投与経路は同じでも異なっていてもよい。
【０１７８】
組み合わせ投与の場合、ベンズアミド誘導体を、1回の投与につき50mgから800mgの用量で、1日に1回から数回が企図される(例えば週1回)。加えて、化合物をより少量で投与してもよい。組み合わせ薬剤は、糖尿病もしくは肥満の予防もしくは治療用に一般に用いられる用量、またはそれよりも少量で投与することができる。
【０１７９】
賦形剤の量およびタイプと同様、剤形中の活性成分の量および具体的なタイプは、患者に投与する経路などであるが、それらに限定されるわけではない因子に応じて異なることもある。しかし、本発明の典型的剤形は、ベンズアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形もしくはプロドラッグを含む。糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつまたはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する他の状態もしくは障害の治療または予防において、適当な用量レベルは一般に、1日に患者の体重1kgあたり約0.001から約100mgで、1回または複数回で投与することができる。例示的な用量レベルは1日に約0.01から約25mg/kg、または1日に約0.05から約10mg/kgである。他の態様において、適当な用量レベルは1日に約0.01から約25mg/kg、1日に約0.05から約10mg/kg、または1日に約0.1から約5mg/kgであり得る。この範囲内で、用量は1日に約0.005から約0.05、約0.05から約0.5または約0.5から約5.0mg/kgであり得、1日に約0.1mgから約2000mgの範囲に入り、1日1回の用量で朝に投与するが、典型的に1日を通して食事と共に分割用量で投与する。一つの態様において、1日用量を等しく分割した用量で1日2回投与する。1日用量の範囲は1日に約5mgから約500mg、または1日に約10mgから約300mgの間であり得る。患者を管理する際に、治療は低い用量、おそらくは約1mgから約25mgで開始し、患者の包括的反応に応じて、必要があれば1日に約200mgから約2000mgまで、1回用量または分割用量のいずれかとして増量することができる。
【０１８０】
多剤療法のために、本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変動することがあり、各成分の有効量に依存することになる。一般に、それぞれの有効量を用いる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般に、約1000:1から約1:1000、例えば約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に前述の範囲内となるが、それぞれの場合に、各活性成分の有効量を用いるべきである。
【０１８１】
しかし、いかなる特定の患者の特定の用量レベルおよび投与頻度も変動することがあり、用いる特定の化合物の活性、代謝的安定性、および化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することになる。
【０１８２】
経口剤形
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、それらに限定されるわけではないが、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセル剤、および液剤(例えば、着香シロップ)のような分離した剤形で提供することができる。そのような剤形はあらかじめ決められた量の活性成分を含み、当業者には周知の製薬法により調製してもよい。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０１８３】
本発明の典型的な経口剤形は、通常の薬学的調剤技術に従って、活性成分を少なくとも一つの賦形剤と密接混合物中で混合することにより調製することができる。賦形剤は、投与のために望まれる調製の形に応じて、様々な形態を取ることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、および着色剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット)における使用に適した賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１８４】
それらの投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口単位用量剤形で、ここでは固体賦形剤が用いられる。望まれる場合には、錠剤は標準の水性または非水性技術によって調製することができる。そのような剤形はいかなる製薬法によっても調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体担体、細かく分割された固体担体、または両方と均質かつ密接に混合し、次いで必要があれば生成物を望まれる体裁に成形することにより調製する。
【０１８５】
例えば、錠剤は圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠は、適当な機器で、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、任意で賦形剤と混合して圧縮することにより調製することができる。成形錠は、適当な機器で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより調製することができる。
【０１８６】
本発明の経口剤形において用いることができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的組成物および剤形における使用に適した結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、Nos. 2208、2906、2910)、微結晶セルロース、ならびにその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１８７】
本明細書において開示される薬学的組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の薬学的組成物中の結合剤または充填剤は典型的には薬学的組成物または剤形の約50から約99重量パーセントで存在する。
【０１８８】
微結晶セルロースの適当な形には、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから市販されている)として販売されている材料、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適当な無水または低水分賦形剤または添加剤には、登録商標AVICEL-PH-103およびStarch 1500 LMが含まれる。
【０１８９】
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において崩壊剤を用いる。過剰の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する可能性があるが、崩壊剤が少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊しないこともある。したがって、多すぎたり、少なすぎて、活性成分の放出を不都合に変えることのない、十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固体経口剤形を形成すべきである。用いる崩壊剤の量は製剤のタイプに応じて変動し、当業者には容易に識別することができる。典型的な薬学的組成物は、約0.5から約15重量パーセントの崩壊剤、特に約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１９０】
本発明の薬学的組成物および剤形において用いることができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１９１】
本発明の薬学的組成物および剤形において用いることができる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。追加の滑沢剤には、例えば、syloidシリカゲル(AEROSIL 200、製造者：W. R. Grace Co. of Baltimore, MD)、合成シリカの凝固エアロゾル(販売者：Degussa Co. of Plano, TX)、CAB-O-SIL(発熱性二酸化ケイ素製品、販売者：Cabot Co. of Boston, MA)、およびその混合物が含まれる。少しでも用いる場合には、滑沢剤は典型的には、それらが組み込まれる薬学的組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で用いる。
【０１９２】
経口投与のために、組成物を、約1から約1000ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形で提供することができる。他の態様において、組成物は治療する患者の症状に合わせた用量の調節のために、約1.0、約5.0、約10.0、約15.0. 約20.0、約25.0、約50.0、約75.0、約100.0、約150.0、約200.0、約250.0、約300.0、約400.0、約500.0、約600.0、約750.0、約800.0、約900.0、または約1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は1日に1から4回、例えば1日に1または2回などの投与法で投与してもよい。
【０１９３】
遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者には周知の徐放手段または送達装置によって投与することができる。例には、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；ならびに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号第、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載のものが含まれ、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを用いて様々な比率の所望の放出特性を提供する、一つまたは複数の活性成分の遅延放出または徐放を提供するために用いることができる。本明細書に記載のものを含む、当業者には公知の適当な徐放製剤は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、本発明は、徐放に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどであるが、それらに限定されるわけではない、経口投与に適した単位用量剤形を含む。
【０１９４】
徐放製剤は、それらの非制御の相対するもので得られるよりも、薬物療法を改善することができる。理想的には、最適に設計された徐放製剤の医学的治療における使用は、最短時間での状態を治癒または管理するために用いる最少量の薬物によって特徴づけられる。徐放製剤の利点には、薬物の活性拡大、投与頻度の低下、および患者のコンプライアンス上昇が含まれる。加えて、徐放製剤は、作用開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響をおよぼすために用いることができ、したがって、副作用(例えば、有害な作用)の発生に影響をおよぼすことができる。
【０１９５】
ほとんどの徐放製剤は、最初は所望の治療効果をただちに生ずる量の薬物(活性成分)を放出し、次いで長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するために、他の量の薬物を徐々に、かつ持続的に放出するよう設計される。体内で薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は剤形から、代謝され、体から排出される薬物の量に代わる速度で放出されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水、もしくは他の生理的条件または化合物を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な条件によって刺激され得る。
【０１９６】
非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は典型的に、汚染に対する患者の自然な防御を回避するため、非経口剤形は無菌であるか、または患者への投与の前に滅菌可能であり得る。非経口剤形の例には、注射用に準備ができている液剤、注射用の薬学的に許容される媒体に溶解または懸濁する準備ができている乾燥製剤、注射用に準備ができている懸濁剤、および乳剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、ヒトへの投与に適した微粒子を含まない剤形に再構成するのに適した凍結乾燥滅菌組成物。
【０１９７】
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる適当な媒体は、当業者には周知である。例には、米国薬局方注射用蒸留水；生理食塩液注射、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生理食塩液注射、ならびに乳酸加リンゲル液などであるが、それらに限定されるわけではない、水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるが、それらに限定されるわけではない、水混和性媒体；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるが、それらに限定されるわけではない、非水性媒体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１９８】
本明細書において開示される一つまたは複数の活性成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形中に組み込むことができる。
【０１９９】
非経口剤形は、例示的には癌患者の疾患を予防、治療または管理する方法のためである。
【０２００】
経皮および局所剤形
本発明の経皮および局所剤形には、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、または当業者には公知の他の剤形が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。経皮剤形には「レザバータイプ」または「マトリックスタイプ」パッチが含まれ、これは皮膚に適用し、特定の期間装着して、所望の量の活性成分を透過させることができる。
【０２０１】
本発明に含まれる経皮および局所剤形を提供するために用いることができる、適当な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は、薬学の当業者には周知で、所与の薬学的組成物または剤形を適用することになる特定の組織に依存する。この事実を考慮して、典型的な賦形剤には、非毒性で薬学的に許容される、ローション、チンキ剤、クリーム、乳剤、ゲルまたは軟膏を生成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。望まれる場合には、加湿剤または湿潤剤も薬学的組成物および剤形に加えることができる。そのような追加の成分の例は当技術分野において公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０２０２】
治療する特定の組織に応じて、追加の成分を、本発明の活性成分による治療の前、同時、または後に用いてもよい。例えば、透過促進剤を用いて活性成分の組織への送達を補助することができる。適当な透過促進剤には、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン等級(ポビドン、ポリビドン)；尿素；ならびにトゥイーン80(ポリソルベート80)およびスパン60(モノステアリン酸ソルビタン)などの様々な水溶性または不溶性糖エステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２０３】
薬学的組成物もしくは剤形、または薬学的組成物もしくは剤形を適用する組織のpHも、一つまたは複数の活性成分の送達を改善するために調節してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性も、送達を改善するために調節することができる。一つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合よく変えて送達を改善するために、ステアリン酸エステルなどの化合物を薬学的組成物または剤形に加えることもできる。これに関して、ステアリン酸エステルは製剤の脂質媒体、乳化剤または界面活性剤、および送達促進または透過促進剤として役立ち得る。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の性質をさらに調節することもできる。
【０２０４】
粘膜剤形および肺送達
本発明の粘膜剤形には、点眼液、噴霧剤およびエアロゾル、または当業者には公知の他の剤形が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤または口内ゲルとして製剤することができる。一つの態様において、エアロゾルは担体を含む。もう一つの態様において、エアロゾルは担体を含まない。
【０２０５】
本発明の化合物は吸入により肺に直接投与することもできる(例えば、Tong et al., 国際公開公報第WO97/39745号；Clark et al, 国際公開公報第WO99/47196を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。吸入による投与のために、ベンズアミド誘導体をいくつかの異なる装置により都合よく肺に送達することができる。例えば、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含むキャニスターを用いる定量噴霧式吸入器(「MDI」)を用いて、ベンズアミド誘導体を肺に直接送達することができる。MDI装置は3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering PloughおよびVecturaなどのいくつかの供給元から市販されている。
【０２０６】
または、粉末吸入器(DPI)装置を用いてベンズアミド誘導体を肺に投与することができる(例えば、Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる)。DPI装置は典型的には、容器内で乾燥粉末の霧を発生させ、これを次いで患者が吸入することができる、ガスの爆発などのメカニズムを用いる。DPI装置も当技術分野において周知で、例えば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、QdoseおよびVecturaを含むいくつかの供給業者から購入することができる。普及している変形は反復投与DPI(「MDDPI」)で、これは複数回の治療用量の送達を可能にする。MDDPI装置はAstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaなどの会社から市販されている。例えば、これらのシステムのために、化合物の粉末混合物と、乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤とを含む、吸入器または注入器において用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを調製することができる。
【０２０７】
ベンズアミド誘導体を肺に送達するために用いることができる別のタイプの装置は、例えば、Aradigm Corporationによって供給される液体噴霧器である。液体噴霧システムは非常に小さいノズルの孔を用いて、液体製剤をエアロゾル化し、これを次いで肺に直接吸入する。
【０２０８】
一つの態様において、ネブライザー装置を用いて、ベンズアミド誘導体を肺に送達する。ネブライザーは、例えば、容易に吸入することができる微粒子を生成するために超音波エネルギーを用いて、液体製剤からエアロゾルを生成する(例えば、Verschoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる)。ネブライザーの例には、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(Armer et al.、米国特許第5,954,047号；van der Linden et al.、米国特許第5,950,619号；van der Linden et al.、米国特許第5,970,974号を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる)、AventisおよびBatelle Pulmonary Therapeuticsによって供給される装置が含まれる。ネブライザー装置によって送達される吸入化合物は、気道・消化管癌(Engelke et al., Poster 342 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., Apr. 1-5, 2000)および肺癌(Dahl et al., Poster 524 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., April 1-5, 2000)の治療薬剤として現在試験中である。
【０２０９】
一つの態様において、電気粒体力学(「EHD」)エアロゾル装置を用いて、ベンズアミド誘導体を肺に送達する。EHDエアロゾル装置は電気エネルギーを用いて液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する(例えば、Noakes et al.、米国特許第4,765,539号；Coffee、米国特許第4,962,885号；Coffee、国際公開公報第WO94/12285号；Coffee、国際公開公報第WO94/14543号；Coffee、国際公開公報第WO95/26234号、Coffee、国際公開公報第WO95/26235号、Coffee、国際公開公報第WO95/32807号を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。本発明の製剤の化合物の電気化学的性質は、この薬物を肺にEHDエアロゾル装置を用いて送達する際に最適化するための重要なパラメーターであると考えられ、そのような最適化は当業者であれば日常的に実施している。EHDエアロゾル装置は既存の肺送達技術よりも有効な肺への送達薬物であり得る。ベンズアミド誘導体の肺内送達の他の方法は、当業者には公知であると思われ、本発明の範囲内である。
【０２１０】
ネブライザーおよび液体噴霧装置ならびにEHDエアロゾル装置と共に用いるのに適した液体製剤は、典型的には、ベンズアミド誘導体を、薬学的に許容される担体と共に含む。例えば、薬学的に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたは過フルオロ炭素などの液体である。任意で、ベンズアミド誘導体の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えるために、もう一つの材料を加えることもできる。いくつかの態様において、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置における使用に適した液体薬物溶液または懸濁液の他の製剤法は、当業者には公知である(例えば、Biesalski、米国特許第5,112,598号；Biesalski、第5,556,611号を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。本発明の化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸または膣組成物に製剤することもできる。
【０２１１】
前述の製剤に加えて、ベンズアミド誘導体はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用製剤は、植え込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は適当なポリマーもしくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)、またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０２１２】
他の送達システム
または、他の薬学的送達システムを用いることもできる。リポソームおよび乳剤は、ベンズアミド誘導体を送達するために用いることができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を用いることもできるが、通常はより大きい毒性という犠牲が伴う。本発明の化合物は徐放システムで送達することもできる。一つの態様において、ポンプを用いることができる(Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574)。他の態様において、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61参照; Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105も参照されたい)。さらにもう一つの態様において、本発明の化合物の標的、例えば肺の近くに徐放システムを置くこともでき、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)参照)。他の徐放システムを用いることもできる(例えば、Langer, Science, 1990, 249, 1527参照)。
【０２１３】
本発明に含まれる粘膜剤形を提供するために用いることができる適当な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は薬学の当業者には周知で、所与の薬学的組成物または剤形が投与されることになる特定の部位または方法に依存する。この事実を考慮して、典型的な賦形剤には、非毒性かつ薬学的に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような追加の成分の例は当技術分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０２１４】
薬学的組成物もしくは剤形、または薬学的組成物もしくは剤形が適用される組織のpHも、一つまたは複数の活性成分の送達を改善するために調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性も、送達を改善するために調節することができる。一つまたは複数の活性成分の親水性または親油性を都合よく変えて送達を改善するために、ステアリン酸エステルなどの化合物を薬学的組成物または剤形に加えることもできる。これに関して、ステアリン酸エステルは製剤の脂質媒体、乳化剤または界面活性剤、および送達促進または透過促進剤として役立ち得る。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の性質をさらに調節することもできる。
【０２１５】
ベンズアミド誘導体の治療的使用
一つの態様において、本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節に関連する状態または障害を治療または予防するための方法であって、そのような状態または障害を有している患者に、本発明の化合物または組成物の治療的有効量を投与することによる方法を提供する。態様の一つのグループにおいて、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む状態および障害を、11β-HSD1などのヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの調節剤、刺激剤、または阻害剤で治療することができる。
【０２１６】
糖尿病の治療または予防
糖尿病および糖尿病状態を、ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与することにより治療または予防することができる。
【０２１７】
ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与することにより治療または予防することができる糖尿病の型には、I型糖尿病(若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病すなわちIDDM)、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病すなわちNIDDM)、異常インスリン症、膵臓障害に関連する糖尿病、他の障害(クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、およびソマトスタチン産生腫瘍など)に関連する糖尿病、A型およびB型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ細胞毒素により誘導される糖尿病が含まれる。
【０２１８】
一つの態様において、治療される糖尿病の型はII型糖尿病である。
【０２１９】
肥満の治療または予防
肥満を、ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与することにより治療または予防することができる。
【０２２０】
肥満は、遺伝、環境(例えば、消費するよりも少ないエネルギーを使っている)および調節決定因子を有すると考えられる。肥満には外因性、過インスリン性、過血漿性、甲状腺機能低下性、視床下部性、症候性、小児、上半身、食事性、性機能低下性、単純および中心性肥満、下垂体性肥満ならびに過食症が含まれる。hyperlidemiaおよび糖尿病などの代謝障害は一般に肥満と関連している。
【０２２１】
肥満による合併症も、ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与することにより治療または予防することができる。そのような合併症には、睡眠無呼吸、ピックウィック症候群、荷重および非荷重関節の整形外科疾患、ならびに発汗または皮膚分泌増加による皮膚障害が含まれる。
【０２２２】
他の状態の治療または予防
ベンズアミド誘導体の治療的有効量を投与することにより治療または予防することができる他の状態には、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはその特定のアイソフォームの調節、例えば阻害に反応性で、それによりそのような調節剤の投与から利益を得る、いかなる状態も含まれるが、それらに限定されるわけではない。これに関する代表的状態には、X症候群、多嚢胞性卵巣、摂食障害(例えば、食欲不振および過食症)、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、高脂血症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLレベル、高HDLレベル、高血糖、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびクッシング症候群などの代謝障害および関連する心血管危険因子；高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、網膜症および腎症などのそれに関連する疾患；神経変性疾患、神経症および筋萎縮などの神経障害；加齢性学習障害、痴呆、神経変性などの認知障害、ならびに重度障害(例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病関連痴呆)から軽度障害(例えば、加齢性記憶障害、薬物性認知障害)の範囲の被検者から障害のない被検者(例えば、一般集団のための向知性薬)までの認知機能改善のため(Sandeep, et al., PNAS参照、電子データはwww.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101で入手可能)；前立腺癌、結腸癌、乳癌、良性前立腺肥大症、卵巣癌、子宮癌、および男性偽半陰陽などのアンドロゲンおよび/またはエストロゲン関連障害；子宮内膜症、痴呆、うつ、乾癬、緑内障、骨粗鬆症、ウイルス感染症、炎症性障害、ならびに免疫障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２３】
追加の治療薬剤
一つの態様において、本発明の治療または予防法は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するのに有用な別の治療薬剤の治療的有効量の投与をさらに含む。この態様において、他の治療薬剤の治療効果が発揮される時期はベンズアミド誘導体の治療効果が発揮される時期と重なる。
【０２２４】
本発明の化合物は、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、うつおよび前述の病状を含む、本発明の化合物が有用な状態または障害の治療、予防、抑制、または改善において有用な他の物質と組み合わせる、または組み合わせて用いることができる。
【０２２５】
そのような他の物質、または薬物は、そのために一般的に用いられている経路および量で、ベンズアミド誘導体と同時または逐次投与することができる。一つの態様において、ベンズアミド誘導体を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、薬学的組成物は本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む。したがって、本発明の薬学的組成物には、ベンズアミド誘導体に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療薬剤も含むものが含まれる。
【０２２６】
一つの態様において、糖尿病の治療または予防のために、ベンズアミド誘導体を、インスリン、吸入型インスリン(登録商標エクスベラ)、インスリン様物質、インスリン分泌促進物質、スルホニルウレア(例えば、グリブリド、メグリナチド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロプレスポンシベミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリへキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシルアミド、およびトラザミド)、ビグアニド(例えば、メトフォルミン(登録商標グルコファージ))、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース、およびミグリトール)、チアゾリジノン化合物(例えば、ロシグリタゾン(登録商標アバンディア)、トログリタゾン(登録商標レズリン)、シグリタゾン、ピオグリタゾン(登録商標アクトス)およびエングリタゾン)、食事性グルコース調節剤(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)およびグルカゴン受容体アンタゴニストなどの抗糖尿病薬を含むが、それらに限定されるわけではない、別の治療薬剤と共に投与することができる。
【０２２７】
もう一つの態様において、肥満の治療または予防のために、ベンズアミド誘導体を、β3アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはその誘導体、神経ペプチドY(例えば、NPY5)アンタゴニスト、およびマジンドールを含むが、それらに限定されるわけではない、別の治療薬剤と共に投与することができる。
【０２２８】
別々に投与するにせよ、同じ薬学的組成物中で投与するにせよ、ベンズアミド誘導体と組み合わせることができる他の治療薬剤の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：(i)HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン(登録商標ゾコール)、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン(登録商標リピトール)および他のスタチン)、胆汁酸隔離剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ビタミンB3(ニコチン酸、またはナイアシンとしても知られている)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート)、プロブコール、ニトログリセリン、およびコレステロール吸収の阻害剤(例えば、ベータ-シトステロールおよびメリナミドなどのアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤)、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびスクアレンシンターゼ阻害剤などのコレステロール低下剤；(ii)血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β-遮断薬(例えば、アテノロール)、βアドレナリンアゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、ACE阻害剤および血管拡張薬(例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナロプリラト)などの抗血栓剤；(iii)PPARアゴニスト、例えば、PPARγおよびPPARδアゴニスト；(iv)DPアンタゴニスト；(v)ワセリンおよびラノリンなどの潤滑剤または皮膚軟化剤、角質溶解剤、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール(登録商標ドボネックス))、PUVA、アントラリン(登録商標ドリトロクレーム)、エトレチネート(登録商標チガソン)、およびイソトレチノイン；(vi)コリン作用性アゴニスト(例えば、ピロカルピンおよびカルバコール)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デマカリウム、ヨウ化エコチオフェートおよびイソフルオロフェート)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、エトキシゾラミド、およびドルゾラミド)、非選択的アドレナリンアゴニスト(例えば、エピネフリンおよびジピベフリン)、α2-選択的アドレナリンアゴニスト(例えば、アプラクロニジンおよびブリモニジン)、β-遮断薬(例えば、チモロール、ベタゾロール、レボブノロール、カルテオロールおよびメチプラノロール)、プロスタグランジンおよび類縁体(例えば、ラタノプラスト)ならびに浸透圧利尿薬(例えば、グリセリン、マンニトールおよびイソソルビド)；ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、ならびにブデソニドなどのコルチコステロイド類縁体などの緑内障治療薬剤；(vii)シクロスポリン(シクロスポリンA、登録商標サンディミュン、登録商標ネオラール)、タクロリムス(FK-506、登録商標プログラフ)ラパマイシン(シロリムス、登録商標ラパミューン)および他のFK-506型免疫抑制剤、ならび���ミコフェノール酸エステル、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(登録商標セルセプト)などの免疫抑制剤；(viii)プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパクオキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム)、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)、ならびにピラゾロン(例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン)などの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)；(ix)セレコキシブ(登録商標セレブレックス)およびロフェコキシブ(登録商標バイオックス)などのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤；(xi)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤；(xii)コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛剤；(xiii)肝保護物質；および(xiv)5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグなどの他の化合物。
【０２２９】
本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いることになる。したがって、例えば、ベンズアミド誘導体をNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は一般に約1000:1から約1:1000、例えば約200:1から約1:200などの範囲となる。ベンズアミド誘導体と他の活性成分との組み合わせも、一般には前述の範囲内に入ることになるが、それぞれの場合に、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０２３０】
キット
本発明は、本発明のベンズアミド誘導体または組成物の患者への投与を単純化することができるキットを含む。
【０２３１】
本発明の典型的キットはベンズアミド誘導体の単位用量を含む。一つの態様において、単位用量剤形は、無菌であってもよく、ベンズアミド誘導体の治療的有効量と薬学的に許容される媒体とを含む容器に含まれる。もう一つの態様において、単位用量剤形は、ベンズアミド誘導体の治療的有効量を凍結乾燥物または薬学的に許容される塩として含む容器に含まれる。この場合、キットは、凍結乾燥物の再構成または塩の溶解のために有用な溶液を含む別の容器をさらに含むことができる。キットは、ベンズアミド誘導体の使用のためにラベルまたは印刷した説明書も含むことができる。
【０２３２】
さらなる態様において、キットは本発明の組成物の単位用量剤形を含む。
【０２３３】
本発明のキットは、本発明のベンズアミド誘導体または組成物の単位用量剤形を投与するために有用な、一つまたは複数の装置をさらに含むこともできる。そのような装置の例には、単位用量剤形を任意で含む、シリンジ、点滴袋、パッチまたは浣腸が含まれ得るが、それらに限定されるわけではない。
【０２３４】
本発明は、本発明の少数の態様の例示として意図される、実施例において開示される特定の態様による範囲に限定されるものではなく、機能的に等価のいかなる態様も本発明の範囲内である。事実、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変更は当業者には明らかになると思われ、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。このために、一つまたは複数の水素原子またはメチル基は、そのような有機化合物の認められた簡略表記に一致する構造式から省略してもよく、有機化学の当業者であればそれらの存在を容易に理解することに留意すべきである。
【０２３５】
実施例
4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸の調製
4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル
2008546709.tif 000041
THF(150mL)中の4-アセチル安息香酸メチル(5.Og、28.1mmol)およびCF3SiMe3(12.5mL、84.2mmol)の混合物にTBAF(1.0M、78.6mL、78.6mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、Et2O(100mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(2：8)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(6.0g)を得た。
2008546709.tif 000042
【０２３６】
4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸
2008546709.tif 000043
1,4-ジオキサン(100mL)およびH2O(50mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル(6.Og、24.2mmol)およびKOH(2.72g、48.4mmol)の混合物を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、1,4-ジオキサンを減圧下で蒸発させた。水性残渣を2N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(4.93g)を得た。
2008546709.tif 000044
【０２３７】
実施例1-N-ベンジル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(1)の調製
2008546709.tif 000045
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(30.0mg、0.128mmol)、HBTU(73mg、0.192mmol)、HOBT(26mg、0.192mmol)、4-メチルモルホリン(0.03mL、0.218mmol)およびN-メチル(フェニル)メタンアミン(0.14mL、1.28mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-ベンジル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(42.4mg)を得た。
2008546709.tif 000046
【０２３８】
実施例2-N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(2)の調製
2008546709.tif 000047
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(30.0mg、0.128mmol)、HBTU(73mg、0.192mmol)、HOBT(26mg、0.192mmol)、4-メチルモルホリン(0.03mL、0.218mmol)およびN-メチルシクロヘキサンアミン(0.17mL、1.28mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-シクロヘキシル-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(41.1mg)を得た。
2008546709.tif 000048
【０２３９】
実施例3-N-ベンジル-N-エチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(3)の調製
2008546709.tif 000049
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(30.0mg、0.128mmol)、HBTU(73mg、0.192mmol)、HOBT(26mg、0.192mmol)、4-メチルモルホリン(0.03mL、0.218mmol)およびN-ベンジルエタンアミン(0.18mL、1.28mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-ベンジル-N-エチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(26.8mg)を得た。
2008546709.tif 000050
【０２４０】
実施例4-N-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000051
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(30.0mg、0.128mmol)、HBTU(73mg、0.192mmol)、HOBT(26mg、0.192mmol)、4-メチルモルホリン(0.03mL、0.218mmol)および3,4-ジクロロ-N-メチルベンゼンアミン(0.20mL、1.28mmol)の混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(6.6mg)を得た。
2008546709.tif 000052
【０２４１】
実施例5-N,N-ジシクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(5)の調製
2008546709.tif 000053
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(46.2mg、0.197mmol)、HBTU(112mg、0.296mmol)、HOBT(40.0mg、0.296mmol)、4-メチルモルホリン(0.04mL、0.335mmol)およびジシクロヘキシルアミン(0.40mL、1.97mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN,N-ジシクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(45.3mg)を得た。
2008546709.tif 000054
【０２４２】
実施例6-N,N-ジイソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(6)の調製
2008546709.tif 000055
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(46.2mg、0.197mmol)、HBTU(112mg、0.296mmol)、HOBT(40.0mg、0.296mmol)、4-メチルモルホリン(0.04mL、0.335mmol)およびジイソプロピルアミン(0.28mL、1.97mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN,N-ジイソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(14.1mg)を得た。
2008546709.tif 000056
【０２４３】
実施例7-N-シクロヘキシル-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(7)の調製
2008546709.tif 000057
DMF(1.5mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(46.2mg、0.197mmol)、HBTU(112mg、0.296mmol)、HOBT(40.0mg、0.296mmol)、4-メチルモルホリン(0.04mL、0.335mmol)およびN-イソプロピルシクロヘキサンアミン(0.32mL、1.97mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEt2O(10mL)で希釈した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-シクロヘキシル-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(52.7mg)を得た。
2008546709.tif 000058
【０２４４】
実施例8-N-イソプロピル-N-フェニル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(8)の調製
2008546709.tif 000059
THF(3mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(50.0mg、0.21mmol)にSOCl2(0.02mL、0.32mmol)およびピリジン(0.03mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物にN-イソプロピルベンゼンアミン(0.04mL、0.315mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液を飽和CuSO4水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-イソプロピル-N-フェニル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(62.5mg)を得た。
2008546709.tif 000060
【０２４５】
実施例9-N-(2-クロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(9)の調製
2008546709.tif 000061
2-クロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン
ClCH2CH2Cl(10mL)中の2-クロロベンゼンアミン(500mg、3.23mmol)およびアセトン(1.2mL、16.1mmol)にNaB(OAc)3H(2.74g、12.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をMeOH-CH2Cl2(1：9)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミンである2-クロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン(0.4Og)を得た。
2008546709.tif 000062
【０２４６】
THF(3mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(50.0mg、0.21mmol)にSOCl2(0.02mL、0.32mmol)およびピリジン(0.03mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。2-クロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン(70mg、0.42mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液を飽和CuSO4水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-(2-クロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(69.2mg)を得た。
2008546709.tif 000063
【０２４７】
実施例10-N-(2,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(10)の調製
2008546709.tif 000064
2,4-ジクロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン
ClCH2CH2Cl(10mL)中の2,4-ジクロロベンゼンアミン(500mg、3.09mmol)およびアセトン(1.2mL、16.1mmol)にNaB(OAc)3H(2.62g、12.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をMeOH-CH2Cl2(1：9)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミンである2,4-ジクロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン(0.38g)を得た。
2008546709.tif 000065
【０２４８】
THF(3mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(50.0mg、0.21mmol)にSOCl2(0.02mL、0.32mmol)およびピリジン(0.03mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。2,4-ジクロロ-N-イソプロピルベンゼンアミン(85mg、0.42mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液を飽和CuSO4水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-(2,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(68.1mg)を得た。
2008546709.tif 000066
【０２４９】
実施例11-N-(2-クロロ-5-シアノフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(11)の調製
2008546709.tif 000067
4-クロロ-3-(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル
ClCH2CH2Cl(10mL)中の3-アミノ-4-クロロベンゾニトリル(470mg、3.09mmol)およびアセトン(1.2mL、16.1mmol)にNaB(OAc)3H(2.62g、12.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をMeOH-CH2Cl2(1：9)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミンである4-クロロ-3-(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル(0.35g)を得た。
2008546709.tif 000068
【０２５０】
THF(3mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(50.0mg、0.21mmol)にSOCl2(0.02mL、0.32mmol)およびピリジン(0.03mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。4-クロロ-3-(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル(81mg、0.42mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液を飽和CuSO4水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-(2-クロロ-5-シアノフェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(5.5mg)を得た。
2008546709.tif 000069
【０２５１】
実施例12-N-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(12)の調製
2008546709.tif 000070
2-クロロ-N-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン
ClCH2CH2Cl(10mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(430mg、3.09mmol)およびアセトン(1.2mL、16.1mmol)にNaB(OAc)3H(2.62g、12.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をMeOH-CH2Cl2(1：9)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミンである2-クロロ-N-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.35g)を得た。
2008546709.tif 000071
【０２５２】
THF(3mL)中の4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(50.0mg、0.21mmol)にSOCl2(0.02mL、0.32mmol)およびピリジン(0.03mL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。2-クロロ-N-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(100mg、0.42mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。溶液を飽和CuSO4水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(3：7)を用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、アミドであるN-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-イソプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(43.8mg)を得た。
2008546709.tif 000072
【０２５３】
実施例13-(S)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2- ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(13)の調製
2008546709.tif 000073
光学活性(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸の調製
2008546709.tif 000074
4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸メチル
THF(1.0L)中の4-アセチル安息香酸メチル(60g、0.34mol、1.0当量)を含む3LフラスコにTMS-CF3(96.6g、0.68mol、2.0当量)を0℃で加えた。溶液を30分間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム(680mL、THF中1.0M、0.68mol、2.0当量)を滴下漏斗から3時間かけて滴下した。滴下後、溶液をさらに30分間撹拌し、室温まで加温した。溶液を減圧下で濃縮した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、抽出(4×10％MeOH/CH2Cl2)した。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、15％EtOAc/ヘキサン)にかけて、生成物(67g、0.27mol)を橙色油状物で得た。
【０２５４】
4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-(((S)-1-(ナフタレン-1-イル)エチル)カルバモイルオキシ)-プロパン-2-イル)安息香酸メチル
CH2Cl2(150mL)中の上で得た生成物の一部(25g、0.1mol、1.0当量)を含む500mLフラスコにDMAP(19.7g、0.16mol、1.6当量)を0℃で加えた。クロロギ酸4-ニトロフェニル(28.5g、0.14mol、1.4当量)を分割して加えた。得られた混合物を0℃で15分間と室温で3.0時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却した。(S)-1-(1-ナフタレニル)エタンアミン(34.2g、0.2mol、2.0当量)を分割して加えた。添加後、溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、6×1M NaOH、1N HClおよび食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥して減圧濃縮した。二つのジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、15％メチル-t-ブチルエーテル/ヘキサン)で分離した。二つの近接スポットの最初の部分を集め、減圧濃縮して、(S,S)ジアステレオマー(14g、31.4mmol)を無色油状物で得た。
【０２５５】
(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸
上で得た生成物(13.5g、30mmol、1.0当量)を含む250mLフラスコにTHF(70mL)、H2O(30mL)、MeOH(30mL)およびLiOH(0.73g、0.3mol、10.0当量)を加えた。得られた混合物を45℃で終夜撹拌した。混合物をCH2Cl2で抽出した。水層を2N HClでpH約4まで酸性化し、抽出(5×10％MeOH/CH2Cl2)した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して、生成物(7.5g、32.0mmol)を白色固体で得た。
【０２５６】
N-シクロプロピルシクロヘキシルアミンの調製
2008546709.tif 000075
ジクロロエタン(30mL)中のシクロヘキサノン(1.0mL、10mmol)にシクロプロピルアミン(0.70mL、10mmol)、NaBH(OAc)3(3.18g、15mmol)およびAcOH(0.57mL、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)中に注ぎ、5N HClでpH2まで酸性化した後、有機部分を除去した。水性部分を5N NaOHでpH>12とし、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を集め、Na2SO4で乾燥し、揮発性有機物を減圧除去して、所望の中間体を得た。
【０２５７】
(S)-N-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(13)
4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(0.10g、0.43mmol)、HBTU(0.19g、0.51mmol)、およびHOBt(0.072g、0.53mmol)にDMF(1mL)およびヒューニッヒ塩基(0.18mL、1.0mmol)を加えた。室温で5分間撹拌することにより酸を活性化した。活性化エステルにN-シクロプロピルシクロヘキシルアミン(0.13g、0.86mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、H2O(7mL)に注ぎ、5N HClで酸性化し、CH2Cl2(2mL)で抽出した。有機抽出物を1N NaOH(4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20から30％酢酸エチルの勾配)により、ラセミ体のN-シクロヘキシル-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドを得た。キラルHPLC(Chiracel AD-H、ヘキサン中10％IPAの定濃度)により、短時間で溶出するR-および遅く溶出するS-異性体をそれぞれ35mgおよび37mg得た。S-異性体：
2008546709.tif 000076
【０２５８】
実施例14-(S)-N-シクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000077
N-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの調製
2008546709.tif 000078
シクロヘキシルアミン(1.0mL、8.8mmol)、CH2Cl2(18mL)、およびピリジン(0.74mL、9.2mmol)の氷冷溶液に無水トリフルオロ酢酸を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、所望のアセトアミド(1.6g)を得た。
【０２５９】
N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキシルアミンの調製
2008546709.tif 000079
氷冷した固体のN-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドに窒素雰囲気下で直接THF中1M BH3(23mL)をゆっくり加えた。氷浴を系から取り除き、反応混合物を終夜還流した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(6.7mL)で処理し、再び5時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、5N HClでpH2まで酸性化した。CH2Cl2(3×40mL)で抽出後、水層を5N NaOHでpH10とし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で注意深く除去して、揮発性のN-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキシルアミン(1.36g)を得た。
【０２６０】
(S)-N-シクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(14)
(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(0.10g、0.43mmol)、ピリジン(0.069、0.86mmol)、およびTHF(1mL)の溶液にSOCl2(0.046mL、0.64mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、酸塩化物の半分を反応のために分離した。この材料に2当量のN-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキシルアミン(0.077mg、0.43mmol)を加えた。アミド生成反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(5mL)に注ぎ、5N HClで酸性化し、CH2Cl2(2mL)で抽出した。有機抽出物を1N NaOH(4mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20から30％酢酸エチルの勾配)により、(S)-N-シクロヘキシル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(21mg)を得た。
2008546709.tif 000080
【０２６１】
実施例15-(S)-N-シクロプロピル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(15)の調製
2008546709.tif 000081
(S)-N-シクロプロピル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(15)
工程a.
CH2Cl2(60mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(2.00g、12.8mmol、1.0当量)の溶液を0℃でDAST(2.00mL、15.4mmol、1.2当量)により処理した。0℃で30分間と25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(CH2Cl2)し、洗浄(1×飽和NaHCO3水溶液および1×食塩水)し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、10％EtOAc/ヘキサン)により、生成物(0.89g、4.96mmol)を黄色固体で得た。
【０２６２】
工程b.
THF(12mL)中の上の工程aで調製した4,4-ジフルオロシクロヘキサノンエチレンアセタール(250mg、1.40mmol)の溶液を3N塩酸水溶液(8mL)で処理した。25℃で3日間撹拌した後、THFを減圧下で除去し、反応混合物を抽出(4×10％MeOH/CH2Cl2)した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物(60mg、0.45mmol)を黄色液体で得た。
【０２６３】
工程c.
ClCH2CH2Cl(2.5mL)中の上の工程bで調製した4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(60mg、0.45mmol、1.0当量)、シクロプロピルアミン(47μL、0.68mmol、1.5当量)、およびAcOH(77μL、1.35mmol、3.0当量)の溶液を0℃でNaBH(OAc)3(190mg、0.90mmol、2.0当量)により処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応を停止(1N NaOH水溶液)し、抽出(5×10％MeOH/CH2Cl2)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を1.25N HClメタノール溶液(1mL)で処理し、減圧濃縮して、生成物(46mg、0.22mmol)を黄色固体で得た。
【０２６４】
工程d.
DMF(0.8mL)中の上の工程cで調製したN-シクロプロピル-4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(46mg、0.22mmol、1.0当量)および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(60mg、0.24mmol、1.1当量)の溶液を0℃でEDCI(64mg、0.33mmol、1.5当量)、HOAt(45mg、0.33mmol、1.5当量)およびNaHCO3(56mg、0.66mmol、3.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×10％クエン酸水溶液、1×飽和NaHCO3、および1×食塩水)した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、35％EtOAc/ヘキサン)により生成物(37mg、0.095mmol)を白色固体で得た。
2008546709.tif 000082
【０２６５】
実施例16-N-シクロプロピル-N-[(1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16a)およびN-シクロプロピル-N-[(1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16b)の調製
2008546709.tif 000083
N-シクロプロピル-N-[(1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16a)およびN-シクロプロピル-N-[(1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16b)
工程a.
CH2Cl2(120mL)中の安息香酸(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル(5.26g、23.9mmol、1.0当量)の溶液を-78℃でCH2Cl2(120mL)中のDAST(2.00mL、15.4mmol、1.2当量)の溶液により処理した。-78℃で10分間、0℃で1時間、および25℃で2時間撹拌した後、反応混合物を希釈(CH2Cl2)し、洗浄(1×H2O、および1×食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5％MTBE/ヘキサン)により生成物(1.01g、4.54mmol)を白色固体で得た。
【０２６６】
工程b.
THF/MeOH(v/v、1/1、5.4mL)中の上の工程aで調製した安息香酸(1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル(300mg、1.35mmol)を1.2N LiOH水溶液(1.4mL)で処理した。25℃で5時間撹拌した後、反応混合物を希釈(H2O)し、抽出(5×10％MeOH/CH2Cl2)した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物(150mg、1.26mmol)を黄色固体で得た。
【０２６７】
工程c.
CH2Cl2(10mL)中のPCC(437mg、2.03mmol、1.6当量)およびモレキュラーシーブス、4Å(粉末、4.37g)の溶液を0℃で上の工程bで調製した(1s,4s)-4-フルオロシクロヘキサノール(150mg、1.26mmol)により処理した。25℃で1時間撹拌した後、反応混合物を希釈(Et2O)し、ろ過(SiO2)し、洗浄(Et2O)し、減圧濃縮して、生成物(103mg、0.89mmol)を黄色液体で得た。
【０２６８】
工程d.
ClCH2CH2Cl(7.5mL)中の上の工程cで調製した4-フルオロシクロヘキサノン(103mg、0.89mmol、1.0当量)、シクロプロピルアミン(140μL、2.02mmol、2.3当量)、およびAcOH(230μL、4.02mmol、4.5当量)の溶液を0℃でNaBH(OAc)3(573mg、2.70mmol、3.0当量)により処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応を停止(1N NaOH水溶液)し、抽出(5×10％MeOH/CH2Cl2)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。得られた残渣を1.25N HClメタノール溶液(3mL)で処理し、減圧濃縮して、生成物(170mg、0.88mmol)を黄色固体で得た。
【０２６９】
工程e.
N-シクロプロピル-N-[(1r,4r)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16a)およびN-シクロプロピル-N-[(1s,4s)-4-フルオロシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(16b)。DMF(2.9mL)中の上の工程dで調製したN-シクロプロピル-4-フルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(170mg、0.88mmol、1.0当量)および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(226mg、0.97mmol、1.1当量)の溶液を0℃でEDCI(252mg、1.32mmol、1.5当量)、HOAt(179mg、1.32mmol、1.5当量)およびNaHCO3(222mg、2.63mmol、3.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×10％クエン酸水溶液、1×飽和NaHCO3、および1×食塩水)した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20％〜35％EtOAc/ヘキサンの勾配溶出)により、16a(33mg、0.087mmol、10％)を白色固体で、および16b(47mg、0.12mmol)を白色固体で得た。
16a：Rf=0.30(40％EtOAc/ヘキサン)。
2008546709.tif 000084
16b：Rf=0.25(40％EtOAc/ヘキサン)。
2008546709.tif 000085
【０２７０】
実施例17-N-シクロプロピル-N-[トランス-4-フェニルシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドおよびN-シクロプロピル-N-[シス-4-フェニルシクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000086
a)1,2-ジクロロエタン(16mL)中の4-フェニルシクロヘキサノン(500mg、2.87mmol)の溶液を0℃でシクロプロピルアミン(298μL、4.31mmol、1.5当量)、酢酸(329μL、5.74mmol、2.0当量)、およびNaBH(OAc)3(1.22g、5.74mmol、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×1N NaOH水溶液および2×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物を無色液体で得た。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２７１】
b)DMF(1.7mL)中の上の工程aで調製したN-シクロプロピル-4-フェニルシクロヘキサンアミン(81mg、0.38mmol、1.1当量)および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(80mg、0.34mmol、1.0当量)の溶液を0℃でEDCI(85mg、0.44mmol、1.3当量)、HOAt(60mg、0.44mmol、1.3当量)、およびNaHCO3(57mg、0.68mmol、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×10％クエン酸水溶液、1×飽和NaHCO3水溶液、および1×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20％EtOAc/ヘキサン)によりトランス生成物を白色固体で得た(Rf=0.22(25％EtOAc/ヘキサン))：
2008546709.tif 000087
より極性の高い溶媒を用いてのさらなる溶出(SiO2、25％EtOAc/ヘキサン)によりシス異性体を白色固体で得た(Rf=0.20(25％EtOAc/ヘキサン))。
【０２７２】
実施例18-N-[トランス-4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシル]-N-シクロプロピル-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000088
a)THF(135mL)中の4-ヨードベンゾニトリル(15.0g、65.5mmol)の溶液にTHF中のイソ-PrMgClの溶液(2.0M、36.0mL、72.1mmol、1.1当量)を-20℃で10分かけて滴下し、反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで、THF(100mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(11.3g、72.1mmol、1.1当量)の溶液を-20℃で20分かけて滴下した。25℃で1時間撹拌した後、得られた反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×飽和NH4Cl水溶液および1×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣を再結晶(EtOAc/n-ヘキサン、v/v=1/2)で精製して生成物を白色固体で得た。
【０２７３】
b)ピリジン(73mL)中の上の工程aで調製した4-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-ベンゾニトリル(9.50g、36.6mmol)の溶液に塩化チオニル(15.0mL、5.6当量)を-10℃で10分かけて滴下した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(3×氷冷1N HClおよび1×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物を淡黄色固体で得た。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２７４】
c)THF(150mL)中の上の工程bで調製した粗製4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-ベンゾニトリル(36.6mmol)に3N HCl(100mL)を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×食塩水、1×飽和NaHCO3水溶液、および1×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物を黄色固体で得た。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２７５】
d)EtOAc(120mL)中の上の工程cで調製した4-(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-ベンゾニトリルおよび4-(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-ベンゾニトリルの粗製混合物の溶液(36.6mmol)に10％Pd-C(900mg)を加え、反応混合物を脱気(3×減圧およびH2)した。H2雰囲気下で7時間撹拌した後、10％Pd-C(500mg)を追加し、得られた反応混合物をH2雰囲気下でさらに12時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧濃縮して、4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ベンゾニトリルを白色固体で得た。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２７６】
e)1,2-ジクロロエタン(170mL)中の上の工程dで調製した粗製4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ベンゾニトリル(36.6mmol)を0℃でシクロプロピルアミン(3.80mL、54.7mmol、1.5当量)、酢酸(4.19mL、73.2mmol、2.0当量)、およびNaBH(OAc)3(15.5g、73.2mmol、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×1N NaOH水溶液および2×食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、2.5％TEAを含む20〜30％EtOAc/n-ヘキサンの勾配溶出)によりシスアミンを得た(Rf=0.50(2.5％TEAを含む40％EtOAc/n-ヘキサン))。より極性の高い溶媒を用いてのさらなる溶出(2.5％TEAを含む30〜50％EtOAc/n-ヘキサンの勾配溶出)によりトランスアミンを淡黄色固体で得た(Rf=0.25(2.5％TEAを含む40％EtOAc/n-ヘキサン))。
【０２７７】
f)DMF(66mL)中の4-[トランス-4-(シクロプロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾニトリル(6.30g、26.2mmol)および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(6.14g、26.2mmol、1.0当量)の溶液を0℃でEDCI(6.53g、34.1mmol、1.3当量)、HOAt(4.64g、34.1mmol、1.3当量)、およびNaHCO3(4.40g、52.4mmol、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(2×1N HCl水溶液、2×1N NaOH、および1×食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣を再結晶(3×50％EtOAc/n-ヘキサン)で精製して生成物アミドを白色固体で得た：
2008546709.tif 000089
【０２７８】
実施例19-N-エチル-N-[トランス-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドおよびN-エチル-N-[シス-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000090
【０２７９】
a)上の実施例Bに記載の工程a、b、c、およびdを用いるが、1-フルオロ-4-ヨードベンゼンを4-ヨードベンゾニトリルの代わりに用いて、4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノンを調製した。次いで、1,2-ジクロロエタン(4mL)中の4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサノン(70mg、0.37mmol)の溶液を0℃でエチルアミン(THF中の2M溶液、550μL、1.10mmol、3.0当量)、酢酸(64μL、1.10mmol、3.0当量)、およびNaBH(OAc)3(235mg、1.10mmol、3.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×1N NaOH水溶液および2×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、生成物を黄色液体で得た。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２８０】
b)DMF(0.72mL)中の上の工程aで調製したN-エチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンアミン(78mg、0.35mmol、1.0当量)および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(81mg、0.35mmol、1.0当量)の溶液を0℃でEDCI(87mg、0.46mmol、1.3当量)、HOAt(61mg、0.46mmol、1.3当量)、およびNaHCO3(59mg、0.70mmol、2.0当量)により逐次処理した。25℃で3日間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×10％クエン酸水溶液、1×飽和NaHCO3水溶液、および1×食塩水)した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。二つの幾何異性体の混合物をキラルHPLCで分割してシス異性体(tR=14.1分)および無色固体のトランス異性体(tR=18.6分)を得た：
2008546709.tif 000091
Chiralpak OD-H、内径20mm×250mm、5micカラム(Daicel Chemical Industries LTD)で流速18mL/分、溶離剤として12％イソプロピルアルコール/ヘキサンを用いた。
【０２８１】
実施例20-N-シクロプロピル-N-((トランス-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドおよびN-シクロプロピル-N-((シス-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000092
a)無水エーテル(35mL)中のn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.8mL)の溶液にエーテル中の4-ブロモピリジン(30mL、5.1g、32mmol)(エーテル溶液は4-ブロモピリジン塩酸塩および2N NaOH水溶液から調製)を-78℃で滴下した。同じ温度で撹拌した後、無水THF(30mL)中のシクロヘキサン-1,4-ジオンモノエチレンケタール(5.Og、32mmol)を10分間かけて加えた。撹拌を-78℃で1時間続け、次いで反応混合物を-20℃まで1時間かけてゆっくり加温した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、層を分離した。水層を抽出(3×CHCl3)し、合わせた有機物を乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、50％EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を淡黄色固体で得た。
【０２８２】
b)ピリジン(16mL)中の4-ヒドロキシ-4-(4-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタール(2.0g、8.5mmol、工程aで調製)の溶液に塩化チオニル(3.5mL)を-10℃で10分かけて加えた。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物を注意深く希釈(飽和NaHCO3)し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、減圧濃縮して、生成物を無色液体で得た。
【０２８３】
c)10％Pd/C(500mg)を含む酢酸エチル(30mL)およびエタノール(3mL)中の4-(4-ピリジル)シクロヘキサ-3-エン-1-オンエチレンケタール(1.8g、8.3mmol、工程bで調製)の溶液を大気圧下、室温で24時間水素添加した。触媒のろ過後、溶液を減圧濃縮して生成物を無色液体で得た。
【０２８４】
d)THF(3mL)中の工程cで調製した4-(4-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタール(1.6g、7.3mmol)の溶液に3N HCl(3mL)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで希釈(飽和NaHCO3)した。得られた溶液を抽出(10％MeOH/CH2Cl2)し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、60％EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を白色固体で得た。
【０２８５】
e)1,2-ジクロロエタン(10mL)中の上で調製した4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキサノン(264mg、1.5mmol、1.0当量)の溶液を0℃でシクロプロピルアミン(175mg、2.0当量)、酢酸(0.09mL、1.0当量)およびNaBH(OAc)3(636mg、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を注意深く希釈(飽和NaHCO3)し、抽出(10％MeOH/CH2Cl2)した。合わせた有機物を洗浄(食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。
【０２８６】
f)N-シクロプロピル-N-((トランス-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドおよびN-シクロプロピル-N-((シス-4-(ピリジン-4-イル)シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド。DMF(10mL)中の工程eからの粗製材料および(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(351mg、1.0当量)の溶液を0℃でEDCI(372mg、1.3当量)、HOAt(265mg、1.3当量)およびNaHCO3(252mg、2.0当量)により逐次処理した。25℃で12時間撹拌した後、反応混合物を希釈(EtOAc)し、洗浄(2N NaOHおよび食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、100％EtOAc)で精製して、生成物をシスおよびトランス異性体の混合物で得た。混合物をキラルHPLCで分離することによりトランスおよびシス両方の生成物を白色固体で得た：
2008546709.tif 000093
Chiralpak OD-H、内径20mm×250mm、5micカラム(Daicel Chemical Industries LTD)で流速18mL/分、溶離剤として20％イソプロピルアルコール/ヘキサンを用いた。
【０２８７】
実施例21-N-エチル-N-[トランス-4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000094
a)CH2Cl2(15mL)中の4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(2g、10.5mmol、1当量)の溶液を撹拌し、これにトリエチルアミン(2mL、13.6mmol、1.3当量)を加え、混合物をN2雰囲気下、ドライアイス浴中で-25℃に冷却した。トリフルオロメチルスルホン酸無水物(2.12mL、12.6mmol、1.2当量)を溶液に滴下した。混合物を撹拌し、周囲温度に戻して終夜置いた。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、抽出(3×CH2Cl2)し、洗浄(1×食塩水)し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、100％CH2Cl2)で精製して生成物トリフレートを得た。
【０２８８】
b)Zn(CN)2(1.17g、10mmoL、1当量)、dppf(166mg、0.3mmol、0.03当量)およびPd2(dba)3(137mg、0.15mmol、0.015当量)を25mlフラスコ内で合わせ、高減圧下で10分間置いた。次いで混合物をDMF(5mL)に溶解し、工程aで生成したトリフレート(5g、15.5mmol、1.5当量)を加え、混合物を窒素スパージングしながら5分間撹拌した。次いで、反応混合物を120℃で終夜加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、ろ過して不溶物を除去し、ろ液を希釈(EtOAc)し、洗浄(1×飽和NaHCO3、1×食塩水)し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物ニトリルを得た。
【０２８９】
c)THF：1,2-ジクロロエタン：MeOH(2：2：1、50mL)中の上で調製したケトニトリル(2g、10mmol、1当量)の溶液を撹拌し、これにエチルアミン塩酸塩(4.12g、50mmol、5当量)と、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.36g、30mmol、3当量)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。混合物を希釈(10％クエン酸水溶液)し、水層を残し、33％KOH水溶液で塩基性とし、次いで抽出(2×EtOAc)した。有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカ(1％NH4OHを含む7.5％MeOH/CH2Cl2)で精製してトランス異性体を単離した。
【０２９０】
d)無水DMF(10mL)中で(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(761mg、3.25mmol、1当量)と工程cのとおりに生成したエチルアミン種(675mg、2.96mmol、1当量)とを、HOAt(600mg、4.4mmol、1.5当量)、EDC塩酸塩(852mg、2.1mmol、1.5当量)およびNaHCO3(500mg、6mmol、2当量)と共に混合し、反応混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を希釈(10％HCl水溶液)し、抽出(2×CH2Cl2)し、洗浄(1×1N NaOH)し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。混合物をHPLC、60〜70％アセトニトリル-水、18分で精製した。
2008546709.tif 000095
【０２９１】
実施例22-N-エチル-N-[トランス-4-(4-カルボキシアミドフェニル)シクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000096
上の実施例で調製したN-エチル-N-[トランス-4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシル]-4-[(S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(50mg、O.11mmol、1当量)をtert-ブタノール(1mL)中、KOH(100mg)存在下、100℃で終夜加水分解した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、抽出(3×5％MeOH/CH2Cl2)し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をHPLC(45〜60％アセトニトリル/水、45分の勾配)で精製して、生成物カルボキシアミドを白色固体で得た。
2008546709.tif 000097
【０２９２】
実施例23-N-シクロプロピル-N-(トランス-4-(ピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000098
a)Et2O(250mL)中のn-BuLi(ヘキサン中2.5M、88.4mL、221.0mmol)の溶液に-78℃でEt2O(125mL)中の3-ブロモピリジン(35g、221.0mmol)の冷却溶液(-78℃)をカニューレから加えた。10分間撹拌した後、THF(125mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(34.5g、221.0mmol)の溶液をカニューレから加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで1時間かけて-20℃までゆっくり加温した。飽和NH4Cl水溶液中に注ぐことにより反応を停止し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をEt2Oで粉砕して、4-ヒドロキシ-4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタールを白色固体で得た。
【０２９３】
b)塩化チオニル(45mL、622.5mmol)をピリジン(250mL)中の4-ヒドロキシ-4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタール(工程aのとおりに調製、29.3g、124.5mmol)の溶液に-10℃で加えた。0℃で2.5時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、2N NaOHでpH8に調節した。水層をCH2Cl2(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗製4-(3-ピリジル)シクロヘキサ-3-エン-1-オンエチレンケタールを得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９４】
c)10％Pd/C(3.9g)を含むEtOAc(240mL)中の上で調製した4-(3-ピリジル)シクロヘキサ-3-エン-1-オンエチレンケタール(26g、120.0mmol)の混合物を大気圧下で24時間水素添加した。この時点で、10％Pd/C(1.3g)を追加し、混合物を水素ガス雰囲気下でさらに2.5日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧濃縮して、粗製4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタールを得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９５】
d)THF(200mL)および2N HCl(100mL)中の上で調製した4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタールの溶液(27g、120.0mmol)を23℃で23時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応を停止し、EtOAc(200mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(100mL×4)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグを通してろ過し、5％MeOH/CH2Cl2で洗浄して、4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンを得た。
【０２９６】
e)シクロプロピルアミン(11.4mL、165mmol)をDCE(360mL)および酢酸(12.6mL、220mmol)中の4-(3-ピリジル)シクロヘキサノン(19.2g、110mmol)の溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3(46g、220mmol)を分割して加えた。23℃で21時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで再度冷却し、1M NaOH(200mL)で停止した。水層をCH2Cl2(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シスおよびトランスアミンの粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配溶出、40％EtOAc/ヘキサン(2.5％TEA)→70％EtOAc/ヘキサン(2.5％TEA))で精製して、トランス-N-シクロプロピル-4-(ピリジン-3-イル)シクロヘキシルアミンを得た。
【０２９７】
f)トランス-N-シクロプロピル-4-(ピリジン-3-イル)シクロヘキシルアミン(7.3g、34.0mmol、上に記載のとおりに調製)、(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(8.7g、37.3mmol)、EDCI(9.1g、47.6mmol)、HOAt(6.5g、47.6mmol)、およびNaHCO3(5.7g、68.0mmol)を混合し、DMF(125mL)に溶解した。23℃で16時間撹拌した後、1M NaOH(150mL)で反応を停止し、EtOAc(300mL)で希釈した。水層をEtOAc(100mL)および10％MeOH/CH2Cl2(5×100mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(400mL)および食塩水(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配溶出、3％→10％MeOH/CH2Cl2)で精製して、生成物を得た：
2008546709.tif 000099
【０２９８】
実施例24-N-(トランス-4-(6-シアノピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-N-エチル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000100
a)CH2Cl2(65mL)中の4-(3-ピリジル)シクロヘキサノンエチレンケタール(3.6g、16.5mmol)の溶液にm-CPBA(4.3g、24.8mmol)を加えた。23℃で2時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M NH4OH(2×50mL)と、次いでH2O(5×50mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(4×50mL)で抽出し、食塩水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、N-オキシド生成物を得た。粗製材料をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２９９】
b)上で調製したN-オキシド(2.7g、11.5mmol)、Et3N(8.0mL、57.5mmol)、TMSCN(4.5mL、34.4mmol)およびCH3CN(40mL)の溶液を85℃に加熱した。14時間撹拌した後、反応混合物を23℃まで冷却し、減圧濃縮した。この材料をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3(2×50mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、合わせた水層を10％MeOH/CH2Cl2(5×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配溶出、0％→5％→10％MeOH/CH2Cl2)で精製して、6-シアノ(所望)および2-シアノピリジンの4：1混合物を得た。
【０３００】
c)約40％の3-(4-オキソシクロヘキシル)ピコリノニトリル(395mg、1.97mmol)、エチルアミン塩酸塩(322mg、3.95mmol)、DCE(4mL)、MeOH(4mL)、およびTHF(4mL)と混合した5-(4-オキソシクロヘキシル)ピコリノニトリル(前の実施例の工程dのとおり、工程bで調製した材料のケタール加水分解により調製)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(837mg)を加えた。23℃で15時間撹拌した後、反応混合物を1M NaOH(20mL)で反応停止し、EtOAcで希釈し、食塩水(20mL)で洗浄した。水層を10％MeOH/CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配溶出、40％EtOAc/ヘキサン(2.5％TEA)→100％EtOAc/ヘキサン(2.5％TEA)→10％MeOH/CH2Cl2(2.5％TEA))で精製して、5-(トランス-4-(エチルアミノ)シクロヘキシル)ピコリノニトリルおよび3-(トランス-4-(エチルアミノ)シクロヘキシル)ピコリノニトリルの2.8：1混合物を得た。
【０３０１】
d)前の実施例に記載の工程fからの条件を用い、以下の化合物を調製した：N-(トランス-4-(6-シアノピリジン-3-イル)シクロヘキシル)-N-エチル-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド：
2008546709.tif 000101
【０３０２】
実施例25-4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタールおよび4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタールの調製
2008546709.tif 000102
Et2O(30mL)中のn-BuLi(ヘキサン中2.5M、8.4mL、21.1mmol)の溶液に-78℃でEt2O(7mL)中の3-フルオピリジン(2g、20.1mmol)をシリンジから加えた。-40℃で30分間撹拌した後、反応混合物を-78℃に冷却し、Et2O：THF(7：3、7mL)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(3.1g、20.0mmol)の溶液をシリンジから加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで-10℃まで1時間かけて加温した。飽和NH4Cl水溶液中に注ぐことにより反応を停止し、層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(勾配溶出、3％→5％→10％MeOH/CH2Cl2)で精製して、4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタール(約30％の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールが混入)および4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロ-ヘキサノンエチレンケタールを得た。
【０３０３】
実施例26-N-シクロプロピル-N-(トランス-4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
2008546709.tif 000103
前の実施例に記載の工程を用い、4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタールから出発して、以下の化合物を調製した：N-シクロプロピルN-(トランス-4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド：
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【０３０４】
実施例27-N-シクロプロピルN-(トランス-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
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前の実施例に記載の工程を用い、4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタールから出発して、以下の化合物を調製した：N-シクロプロピルN-(トランス-4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-シクロヘキシル)-4-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド：
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【０３０５】
実施例28-(S)-N-(4-(2-シアノエチル)シクロヘキシル)-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
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a)DMPU(12mL)およびTHF(30mL)中のホスホノ酢酸トリメチル(4.8mL、34mmol)の0℃溶液にTHF(45mL)中のNaH(0.74g、31mmol)の懸濁液を加えた。得られた混合物にTHF(30mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(4.7g、30mL)の溶液を加えた。0℃で5分間撹拌した後、懸濁液を室温に戻し、12時間撹拌した。得られた溶液を水(900mL)に注ぎ、Et2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、有機物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中5から7％酢酸エチルの勾配)により生成物を得た。
【０３０６】
b)工程aで調製したケタール保護2-(4-オキソシクロヘキシリデン)酢酸メチル(5.4g、25mmol)および10％炭素担持Pd(1mmol)に窒素雰囲気下でEtOH(150mL)を加えた。容器を排気し、H2風船パージし、内容物をH2風船雰囲気下で終夜撹拌した。排気および窒素パージング後、内容物をセライトを通してろ過した。パッドをEtOHおよびCH2Cl2で逐次洗浄した。有機物を減圧下で除去して生成物を得た。
【０３０７】
c)THF(40mL)中のLiAlH4(1.4g、37mmol)の懸濁液にTHF(40mL)中の工程bで調製したケタール保護2-(4-オキソシクロヘキシル)酢酸メチル(5.3g、25mmol)の溶液を加えた。反応混合物を還流し、17.5時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(2.25mL)と、続いて水(1.5mL)、10％NaOH(1.5mL)、および水(6mL)を加えた。懸濁液をMgSO4で乾燥し、ろ過した。有機物を減圧下で除去して生成物を得た。
【０３０８】
d)THF(65mL)中の工程cで調製したケタール保護4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン(4.6g、25mmol)およびTEA(7mL、50mmol)の溶液を0℃に冷却し、これにTHF(16mL)中の塩化メタンスルホニル(2.9mL、37mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、23時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3(80mL)およびEt2O(160mL)に注いだ。分離した有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で除去して、生成物を得た。
【０３０９】
e)DMSO(100mL)中の工程dで生成したケタール保護メタンスルホン酸2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル(6.6g、25mmol)およびNaCN(3.7g、75mmol)の懸濁液を120℃に加熱し、24時間撹拌した。冷却した懸濁液にEt2O(200mL)および水(200mL)を加えた。有機物を水(3×200mL)および食塩水(200mL)でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。
【０３１０】
f)EtOH(20mL)中の工程eで生成したケタール保護3-(4-オキソシクロヘキシル)プロパンニトリル(1.1g、5.7mmol)の溶液に20％H2SO4水溶液(20mL)を加えた。反応混合物を8時間撹拌した。5N NaOHで中和した後、溶液をE2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で除去して、生成物を得た。
【０３１１】
g)ジクロロエタン(16mL)中の工程fで調製した3-(4-オキソシクロヘキシル)プロパンニトリル(0.81g、5.4mmol)の溶液にシクロプロピルアミン(0.38mL、5.4mmol)およびNaBH(OAc)3(1.7g、8.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、AcOH(0.31mL、5.4mmol)を加えた。5分後、反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。懸濁液に水(15mL)を加えた。水層の酸性度を5N HClでpH2とし、抽出後、有機物を除去した。水層を5N NaOHでpH13とし、10％MeOH/CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で除去して、生成物を得た。
【０３１２】
h)DMF(3.3mL)中の(S)-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸(0.33g、1.4mmol)、HBTU(0.64, 1.7mmol)、およびHOBt(0.24g、1.8mmol)の溶液にヒューニッヒ塩基(0.58mL、3.4mmol)を加えた。溶液を5分間撹拌した後、工程gで調製した3-(4-(シクロプロピルアミノ)シクロヘキシル)プロパンニトリル(0.32g、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、3-(ジメチルアミノ)-プロピルアミン(0.1mL)で反応停止した。反応内容物を1N HCl(30mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層を0.5N NaOH(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(60％MTBE/ヘキサン)によりシスおよびトランス異性体を分離し、所望のトランス異性体は最後に溶出して(S)-N-(4-(2-シアノエチル)シクロヘキシル)-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドを得た。
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【０３１３】
実施例29-(S)-N-(4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)シクロヘキシル)-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドの調製
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上で調製した(S)-N-(4-(2-シアノエチル)シクロヘキシル)-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミド(0.040g、0.098mmol)およびKOH(0.55g、0.98mmol)にtert-ブタノール(3.75mL)を加えた。混合物を85℃に加熱し、15時間撹拌した。溶液を水(10mL)で希釈し、10％MeOH/CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(0〜10％MeOH/CH2Cl2の勾配)により(S)-N-(4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)シクロヘキシル)-N-シクロプロピル-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンズアミドを得た。
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【０３１４】
生物学的実施例
ベンズアミド誘導体の生物学的評価のために有用な方法
様々な疾患および障害におけるHSDの役割を開示している広範な文献に加えて、本発明のベンズアミド誘導体を試験するために有用なアッセイを本明細書に記載する。
【０３１５】
アッセイ
インビトロ11β-HSD1(ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1)活性阻害作用
11β-HSD1阻害活性を、酵素供給源としてバキュロウイルスシステムを用いて発現させたヒト11β-HSD1(以下、組み換え11β-HSD1)を用い、コルチゾンからコルチゾルへの変換に対する抑制作用をSPA(シンチレーション近接アッセイ)システムで定量して調べた。反応のために、試薬を96穴プレート(96穴登録商標Opti-plates-96(Packard))に下記の最終濃度で加え、100μl量を室温で90分間反応させた。用いた反応溶液は、0.1μg/ml組み換え11β-HSD1、500M NADPH、16nM 3Hコルチゾン(Amersham Biosciences、1.78Tbq/mol)を0.1％BSA(Sigma)含有PBSに溶解したもので、試験薬は化合物溶液(DMSOに溶解)2μlであった。90分後、0.08μg抗コルチゾルマウスモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、365μg SPA PVTマウス抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences)および175μMカルベノキソロン(Sigma)を含むPBS(40μL、0.1％BSA(Sigma)含有)を反応溶液に加えて反応を停止した。反応完了後、プレートを室温で終夜インキュベートし、放射能をTopcount(Packard)により測定した。対照用に、試験薬の代わりに2μlのDMSOを含むウェルの値(0％阻害)を用い、陽性対照用に、試験薬の代わりにカルベノキソロンを最終濃度50μMで含むウェルの値(100％阻害)を用いた。試験薬の阻害(％)を、((対照の値-試験薬の値)/(対照の値-陽性対照の値))×100％により算出した。IC50値をコンピューターによる曲線あてはめソフトを用いて解析した。
【０３１６】
この実施例は、11β-HSD1を調節する化合物を評価し、選択する際に有用なアッセイを提供する。
【０３１７】
SPAによる11β-HSD1の生化学アッセイ
組み換えヒト、マウスおよびラット11β-HSD1をバキュロウイルス発現システムで発現させ、アフィニティー精製により単離し、インビトロでのコルチゾンからコルチゾル変換のための酵素供給源として用いた。3H-コルチゾン(Amersham Bioscience、1.78Tbq/mol. 49Ci/mmol)を基質として用い、モノクローナル抗コルチゾル抗体およびシンチレーション近接アッセイ(SPA)システムを用いて、11β-HSD1触媒反応の生成物、3H-コルチゾルを検出した。反応は96穴登録商標Opti-plates-96(Packard)内で、0.1％BSA(Sigma)補足PBS緩衝液中、試験化合物または対照のDMSO溶液2μL、0.1μg/mL 11β-HSD1タンパク質、500μM NADPHおよび16nM放射性コルチゾンを含む100μL量で、室温で90分間行った。0.08μg抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、365μg SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences)および175μMカルベノキソロン(Sigma)を含む緩衝液40μLを加えて反応を停止した。
【０３１８】
プレートを室温で終夜インキュベートした後、Topcount(Packard)で読み取った。11β-HSD1酵素活性の50％阻害点(IC50)を、コンピューターによる曲線あてはめソフトを用いて評価した。
【０３１９】
SPAによる11β-HSD1の細胞アッセイ
この細胞アッセイは、ヒト組み換え11β-HSD1を安定に過剰発現するHEK-293細胞株における3H-コルチゾンの3H-コルチゾルへの変換を測定する。HEK-293細胞を10％ウシ胎仔血清を補足したDMEM/F12中で培養し、ポリ-D-リジン-コーティング96穴アッセイプレート(Costar 3903)に、ウェル毎に100,000細胞/50μLアッセイ培地(フェノールを含まないDMEM/F12(Invitrogen)＋0.2％BSA＋1％抗菌-抗真菌溶液)で播種した。溶液を37℃で24時間インキュベートし、所望の濃度の化合物を含むアッセイ培地25μLおよび40nMの3H-コルチゾンを含むアッセイ培地25μLを各ウェルに加えて反応を開始した。反応混合物を37℃で90分間インキュベートし、0.2μg抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、500μg SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences)および500μMカルベノキソロン(Sigma)を含むアッセイ培地25μLを加えて反応を停止した。
【０３２０】
プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートした後、Topcount(Packard)で読み取った。11β-HSD1酵素活性の50％阻害点(IC50)を、コンピューターによる曲線あてはめソフトを用いて評価した。
【０３２１】
SPAによる11β-HSD1の細胞アッセイ
この細胞アッセイは、ヒト組み換え11β-HSD1を安定に過剰発現するHEK-293細胞株における3H-コルチゾンの3H-コルチゾルへの変換を測定する。HEK-293細胞を10％ウシ胎仔血清を補足したDMEM/F12中で培養し、ポリ-D-リジン-コーティング96穴アッセイプレート(Costar 3903)に、ウェル毎に100,000細胞/50μLアッセイ培地(フェノールを含まないDMEM/F12(Invitrogen)＋0.2％BSA＋1％抗菌-抗真菌溶液)で播種した。溶液を37℃で24時間インキュベートし、所望の濃度の化合物を含むアッセイ培地25μLおよび40nMの3H-コルチゾンを含むアッセイ培地25μLを各ウェルに加えて反応を開始した。反応混合物を37℃で90分間インキュベートし、0.2μg抗コルチゾルモノクローナル抗体(East Coast Biologics)、500μg SPA PVT抗体結合ビーズ(Amersham Biosciences)および500μMカルベノキソロン(Sigma)を含むアッセイ培地25μLを加えて反応を停止した。
【０３２２】
プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートした後、Topcount(Packard)で読み取った。11β-HSD1酵素活性の50％阻害点(IC50)を、コンピューターによる曲線あてはめによりもとめた。
【０３２３】
シンチレーション近接アッセイ
[1,2(n)-3H]-コルチゾンはAmersham Pharmacia Biotechから購入した。抗-コルチゾルモノクローナルマウス抗体、クローン6D6.7はImmunotechから入手し、モノクローナル抗マウス抗体でコーティングしたシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズはAmersham Pharmacia Biotechから入手した。NADPH、4ナトリウム塩はCalbiochemから、グルコース-6-リン酸(G-6-P)はSigmaにより供給された。ヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素(11-β-HSD1)はピチア-パストリス(Pichia pastoris)において発現された。18-β-グリチルレチン酸(GA)はSigmaから入手した。化合物の連続希釈はTecan Genesis RSP 150で行った。試験する化合物をDMSO(1mM)に溶解し、1mM EDTAを含む50mM トリス-HCl、pH7.2で希釈した。
【０３２４】
プレートの増殖をWallacQuadraで行った。ビーズに結合した生成物[3H]-コルチゾルの量をPackard、Top Countマイクロプレート液体シンチレーション計数器で定量した。
【０３２５】
11-β-HSD1酵素アッセイを、ウェルの全量220μLで、1mM EDTAを含む30mMトリス-HCl、pH7.2、基質混合物トリチウム化コルチゾン/NADPH(175nM/181μM)、G-6-P(1mM)および連続希釈した阻害剤(9から0.15μM)を含む、96穴マイクロタイタープレート(Packard、Optiplate)中で実施した。反応をピチア-パストリス細胞ホモジネートまたはピチア-パストリスから調製したミクロソームのいずれかとしてのヒト11-β-HSD1の添加により開始した(用いた酵素の最終量は0.057から0.11mg/mLの間で変動した)。混合後、プレートを室温で30から45分間振盪した。反応を1mM GA停止溶液(10μL)で停止した。次いで、モノクローナルマウス抗体(4μMを10μL)と、続いてSPAビーズ(製造者の指示に従って懸濁した)100μLを加えた。適当な対照を11-β-HSD1を省くことにより設定して、非特異的結合(NSB)値を得た。
【０３２６】
プレートをプラスティックフィルムで覆い、振盪機上、室温で30分間インキュベートした後、計数した。ビーズに結合した[3H]-コルチゾルの量をマイクロプレート液体シンチレーション計数器で定量した。阻害剤のKi値の算出をActivity Baseを用いて行った。Ki値はIC50から算出し、Km値はCheng Prushoff式(ミハエリス-メンテン式に従う可逆的阻害による)を用いて算出する：Ki=IC50(1+[S]/Km)［Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］。IC50は、コルチゾンのコルチゾルへの代謝回転の低下が各物質の阻害能力に依存するアッセイで実験的に測定する。
【０３２７】
11β-HSD1のクローニング、発現および精製
マウス酵素の発現および精製はJ. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57により記載されている。ヒト酵素の発現および精製はマウスの一連の手順と同様である。
【０３２８】
酵素アッセイ：
化合物のIC50およびKiを以下の方法でもとめる：
1.  アッセイ緩衝液(pH7.2、50mMトリス-HCL、1mM EDTA)を毎週新しく調製する。
2.  以下の溶液を調製する：
NADPH(Sigma、200μM)
3H-コルチゾン(Amersham Biosciences、45Ci/mmol、200nM)
酵素調製物(ヒトの場合20nM、マウスの場合10nM)
コルチゾル抗体(East Coast Biologicals、(1：50希釈)
抗マウスSPAビーズ(Amersham Biosciences、15mg/ml)
18β-グリチルレチン酸(「GA」)(Aldrich、1μM)
化合物保存溶液(DMSO中10mM)、アッセイ緩衝液中で連続希釈。各化合物を通常は6工程の異なる濃度で試験する(10μMから0.1nM)。溶液および希釈液はすべてアッセイ緩衝液中で調製する。
3.  アッセイを白/白96穴アッセイプレート(Corning)を用い、全量100μLで行う。
4.  96穴プレートの各ウェルにアッセイ緩衝液(30μL)、化合物(10μL)、NADPH(10μL)、および3H-コルチゾン(10μL)を加える。
5.  HSD-1酵素調製物40μLをウェルに加えることにより反応を開始する。
6.  プレートをテープで覆い、オービタルシェーカー上、室温で1時間インキュベートする。
7.  1時間後、テープを取り除き、抗コルチゾル抗体(10μL)、GA溶液(10μL)、およびSPAビーズ調製物(100μL)を加える。
8.  プレートをオービタルシェーカー上、室温でインキュベート(30分間)する。
9.  TopCount NXT計数器で読み取る。
10.  用量反応曲線をまずGraphpad Prismソフトウェアを用いてプロットし、IC50値をもとめる。
【０３２９】
このIC50値ならびに基質およびHSD1酵素について公知のKm値を用いて、Ki推定値をChenおよびPrusoff式｛Ki=IC50/[1+(基質/Km)]｝により算出することができる。
【０３３０】
アッセイ中、本発明の化合物はすべて1000nMから<1nMの範囲の11β-HSD1酵素活性(IC50)を示す。
【国際調査報告】
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2008546709.tif 000141
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