(57)【要約】式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいはこのような化合物を含有する医薬組成物は、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、そして癌および炎症、免疫調節または呼吸器疾患または病気を治療する際に有効なＣＢ２レセプターリガンドであり得る。式ＩにおいてＡは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルからなる群より選択される。2008503585.tif 000083
2008503585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2008503585.tif 000051
ここで：
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルからなる群から選択される；
Ｂは、式Ｂ１〜Ｂ７から選択される：
【化２】
2008503585.tif 000052
各Ｙは、別個に、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、および−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒＮ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、および−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒＮ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
ｐは、１〜３の整数である；
ｑは、１または２である；
ｒは、０〜２の整数である；
ｓは、０または１であり、ここで、ｓが０であるとき、Ｚは、共有結合であり、そしてＢは、二環式構造を有する；
Ｌ１は、共有結合、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｌ２は、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｌ３は、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｓｉ（アルキル）ｔ（アリール）３−ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
ｔは、０〜３の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、該アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、別個に、Ｈまたはアルキルであり、
ここで、該アルキルは、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；あるいは、もしＢが式Ｂ４〜Ｂ７の１つであるなら、Ｒ３およびＲ４は、式Ｂ４〜Ｂ７において結合して示されている炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、式Ｂ４〜Ｂ７において結合して示されている炭素原子と一緒になって、非芳香環系を形成し、
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される；
Ｘは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＨ、ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；あるいは
Ｘは、Ａが、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびベンゾチオフェニルであるとき、オキシドであり得る；
−Ｎ（Ｒ５）−Ｌ３−Ｒ６は、必要に応じて、環系を形成できる；そして
ｍは、０〜４の整数である、
化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが、式Ｂ１〜Ｂ３の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、式Ｂ４〜Ｂ７の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、またはハロアルキルである；そして
Ｘは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−ＣＮからなる群から選択される、
化合物。
【請求項５】
Ａが、式Ａ１で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008503585.tif 000053
【請求項６】
Ａが、式Ａ２で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008503585.tif 000054
【請求項７】
Ａが、式Ａ３で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2008503585.tif 000055
【請求項８】
Ａが、式Ａ４で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2008503585.tif 000056
【請求項９】
Ａが、式Ａ５で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2008503585.tif 000057
【請求項１０】
Ｂが、式Ｂ１で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2008503585.tif 000058
ここで、Ｙは、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−であり、そしてｐは、１〜３の整数である、
化合物。
【請求項１１】
ｐ＝１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、以下の構造で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2008503585.tif 000059
【請求項１３】
Ｂが、次式Ｂ５で表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2008503585.tif 000060
ここで、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−であり、ｓ＝１であり、そしてｐは、１または２である、
化合物。
【請求項１４】
Ｂが、以下の構造で表わされる、請求項１３に記載の化合物：
【化１１】
2008503585.tif 000061
【請求項１５】
Ａが、次式Ａ１〜Ａ５の１つで表わされ：
【化１２】
2008503585.tif 000062
そしてＢが、式Ｂ１〜Ｂ３の１つで表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、次式Ａ１〜Ａ５の１つで表わされ：
【化１３】
2008503585.tif 000063
そしてＢが、式Ｂ４〜Ｂ７の１つで表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が、別個に、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が、それぞれ、−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、フルオロフェニル、ピリジル、トリフルオロメトキシフェニル、およびメトキシフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
次式ＩＩ〜ＸＩＸの１つで表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2008503585.tif 000064
【化１５】
2008503585.tif 000065
ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１は、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−メトキシフェニル、および４−トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈおよびエチルからなる群から選択される；そして
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２２】
次式の１つで表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2008503585.tif 000066
ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１は、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−メトキシフェニル、および４−トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈおよびエチルからなる群から選択される；そして
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２３】
次式の１つで表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
2008503585.tif 000067
【化１８】
2008503585.tif 000068
ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１は、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−メトキシフェニル、および４−トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈおよびエチルからなる群から選択される；そして
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２４】
次式の１つで表わされる、請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2008503585.tif 000069
ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１は、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−メトキシフェニル、および４−トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈおよびエチルからなる群から選択される；そして
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、Ｈであり、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｌ２が、−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＬ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、−Ａ−Ｘ、−Ｂ−Ｎ（Ｒ５）−およびＸが、以下の表で示されたとおりである、請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2008503585.tif 000070
【化２１】
2008503585.tif 000071
【化２２】
2008503585.tif 000072
【化２３】
2008503585.tif 000073
【化２４】
2008503585.tif 000074
【化２５】
2008503585.tif 000075
【請求項２６】
Ｒ５が、Ｈであり、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｌ２が、−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＬ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ６、−Ａ−Ｘ、−Ｂ−Ｎ（Ｒ５）−およびＸが、以下の表で示されたとおりである、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2008503585.tif 000076
【化２７】
2008503585.tif 000077
【請求項２７】
以下の構造を有する化合物、あるいはそれらの塩および／または溶媒和物：
【化２８】
2008503585.tif 000078
【請求項２８】
以下の構造を有する化合物、あるいはそれらの塩および／または溶媒和物：
【化２９】
2008503585.tif 000079
【請求項２９】
以下の構造を有する化合物、あるいはそれらの塩および／または溶媒和物：
【化３０】
2008503585.tif 000080
【請求項３０】
以下の構造を有する化合物、あるいはそれらの塩および／または溶媒和物：
【化３１】
2008503585.tif 000081
【請求項３１】
以下の構造を有する化合物、あるいはそれらの立体異性体、塩および／または溶媒和物：
【化３２】
2008503585.tif 000082
【請求項３２】
請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物と、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：式Ｉの１種またはそれ以上の化合物と、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを混合する工程。
【請求項３４】
患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節する方法であって、少なくとも１種のＣＢ２レセプターを有する患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプター調節量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程。
【請求項３６】
式Ｉの前記化合物の量が、治療有効量である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される１種またはそれ以上の疾患である、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項３８】
さらに、式Ｉの化合物と、１種またはそれ以上の第二薬剤とを同時投与または混ぜ合わせる工程を包含し、該第二薬剤が、互いに同一または異なり得、別個に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、ＢＲＭｓ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０分子、抗−ＣＤ２８分子、抗−接着分子、および他の抗炎症薬からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第二薬剤が、１種またはそれ以上のＤＭＡＲＤＳを含み、該ＤＭＡＲＤＳが、別個に、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシリナミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第二薬剤が、１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤＳを含み、該ＮＳＡＩＤＳが、別個に、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第二薬剤が、ピロキシカムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二薬剤が、１種またはそれ以上のＣＯＸ−２阻害剤を含み、該ＣＯＸ−２阻害剤が、別個に、レフェコキシブおよびセレコキシブから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二薬剤が、免疫抑制薬を含み、該免疫抑制薬が、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記第二薬剤が、１種またはそれ以上のＢＲＭｓを含み、該ＢＲＭｓが、別個に、エタネルセプト、インフリキシマブ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗−接着分子からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記第二薬剤が、１種またはそれ以上の他の抗炎症薬を含み、該他の抗炎症薬が、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよびサリドマイドからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与が、経口または皮下である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年６月２２日に出願された米国仮出願第６０／５８１，８３７号から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
本発明は、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）レセプターリガンドとして有用な化合物に関し、より詳細には、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する化合物に関する。本発明の化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示すことができ、炎症および免疫調節の不全により特徴付けされる状態を治療するのに有用である。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、本発明に従った１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物、およびこのような化合物で、癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法に関する。
【０００３】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターおよび主に末梢のＣＢ２レセプターに分類される。ＣＢ１レセプターの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプターは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。このように、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎））を制御する上で、治療有用性を有すると考えられている（例えば、非特許文献１を参照）。
【０００４】
ＣＢ２レセプターと相互作用し、そして／または、とりわけ、カンナビノイドレセプターに関連した抗炎症活性を有する種々の化合物が開発されたことが報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８を参照のこと。
【特許文献１】米国特許第５，３３８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４６２，９６０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５３２，２３７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９２５，７６８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９４８，７７７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９９０，１７０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，０１３，６４８号明細書
【特許文献８】米国特許第６，０１７，９１９号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６巻、第８号、ｐ．６３５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０００６】
【化３３】
2008503585.tif 000003
ここで：
Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルからなる群から選択される；
Ｂは、式Ｂ１〜Ｂ７から選択される：
【０００７】
【化３４】
2008503585.tif 000004
各Ｙは、別個に、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、および−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒＮ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｑ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、および−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒＮ（Ｒ７）−からなる群から選択される；
ｐは、１〜３の整数である；
ｑは、１または２である；
ｒは、０〜２の整数である；
ｓは、０または１であり、ここで、ｓが０であるとき、Ｚは、共有結合であり、そしてＢは、二環式構造を有する；
Ｌ１は、共有結合、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｌ２は、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｌ３は、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ７）−からなる群から選択される；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｓｉ（アルキル）ｔ（アリール）３−ｔ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
ｔは、０〜３の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、該アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、別個に、Ｈまたはアルキルであり、
ここで、該アルキルは、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；あるいは、もしＢが式Ｂ４〜Ｂ７の１つであるなら、Ｒ３およびＲ４は、式Ｂ４〜Ｂ７において結合して示されている炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、式Ｂ４〜Ｂ７において結合して示されている炭素原子と一緒になって、非芳香環系を形成し、
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環は、は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択される；
Ｘは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＨ、ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７−、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７からなる群から選択される；あるいは
Ｘは、Ａが、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびベンゾチオフェニルであるとき、オキシドであり得る；
−Ｎ（Ｒ５）−Ｌ３−Ｒ６は、必要に応じて、環系を形成できる；そして
ｍは、０〜４の整数である。
【０００８】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。この化合物は、抗炎症性活性および／または免疫調節活性を有し得、そして種々の医学的状態の処置において有用であり得、この医学的状態としては、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎が挙げられる。本発明の化合物は、列挙された疾患の１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体および／または１種またはそれ以上の第二薬剤と併用して、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有でき、第二薬剤は、互いに同一または異なり得、別個に、疾患改変抗リウマチ性薬物（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬、生体応答調整物質（ＢＲＭｓ）、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、酢酸グラチラマー、および他の抗炎症薬からなる群から選択される。
【００１０】
操作実施例以外、または特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを示す全ての数値または表現は、いずれの場合にも、「約」との用語により修飾されることが理解できるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、式Ｉの種々の部分は、上記のとおりである。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ａは、以下の式Ａ１〜Ａ５の１つで表わされる：
【００１３】
【化３５】
2008503585.tif 000005
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ１で表わされる。
【００１４】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ２で表わされる。
【００１５】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ３で表わされる。
【００１６】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ４で表わされる。
【００１７】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ５で表わされる。
【００１８】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ１〜Ｂ３の１つで表わされる。
【００１９】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ１で表わされる。
【００２０】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ４〜Ｂ７の１つで表わされる。
【００２１】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ４で表わされる。
【００２２】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ５で表わされる。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７）２または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、あるいは別個に、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、同一または異なり得、別個に、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−ＯＨからなる群から選択される。
【００２７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたは−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、またはハロアルキルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｘは、別個に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【００３４】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ１で表わされ、Ｙは、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｐ−であり、そしてｐは、１〜３の整数である。
【００３５】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ１で表わされ、そしてＹは、−ＣＨ２−である。
【００３６】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ４で表わされ、そしてｓ＝０である。
【００３７】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｂは、式Ｂ５で表わされ、ｓ＝２であり、そしてＺは、−ＣＨ２−である。
【００３８】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ１〜Ａ５の１つで表わされ、そしてＢは、式Ｂ１〜Ｂ３の１つで表わされる。
【００３９】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ａは、式Ａ１〜Ａ５の１つで表わされ、そしてＢは、式Ｂ４〜Ｂ７の１つで表わされる。
【００４０】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ別個に、−Ｓ（Ｏ２）−または−ＣＨ２−である。
【００４１】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ１は、フルオロフェニル、ピリジル、トリフルオロメトキシフェニル、およびメトキシフェニルからなる群から選択される。
【００４２】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
【００４３】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００４４】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル基を形成する。
【００４５】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ５は、Ｈである。
【００４６】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００４７】
式Ｉの化合物の追加実施態様では、ｍ＝１であり、そしてＸは、Ｈ、−ＣＨ３，２−プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００４８】
式Ｉの化合物のさらなる追加実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ〜ＸＩＸで表わされる：
【００４９】
【化３６】
2008503585.tif 000006
【００５０】
【化３７】
2008503585.tif 000007
【００５１】
【化３８】
2008503585.tif 000008
ここで、式ＩＩ〜ＸＩＸにおいて、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ１は、２−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−メトキシフェニル、および４−トリフルオロメトキシフェニルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｈまたはエチルである；そして
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５２】
さらに別の実施態様では、本発明は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と併用して１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００５３】
さらに別の実施態様では、本発明は、１種またはそれ以上の第二薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と併用して１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００５４】
さらに別の実施態様では、本発明は、式Ｉに従った１種またはそれ以上の化合物で癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
【００５５】
本明細書中では、以下の定義および用語が使用されるか、そうでなければ、当業者に公知である。特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。同じ構造を記述する化学名、慣用名および化学構造は、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、例えば、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００５６】
特にそうでないことを明記しないか明らかでないか公知でない限り、複合用語の置換基（単一部分を同定するために組み合わされる複数の用語）が対象構造に結合する点は、その複合用語の最後の用語を介する。例えば、「シクロアルキルアルキル」置換基は、その置換基の「アルキル」部分（例えば、シクロアルキル−アルキル−親構造）を介して、標的構造に結合する。
【００５７】
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００５８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５９】
「アルキル」とは、一価脂肪族炭化水素基またはラジカルを意味し、これは、アルカンからの水素の喪失により形成されると考えられ得る。アルキル基は、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含み得る。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含む。
【００６０】
アルキル基に関連した「分枝」との用語は、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。
【００６１】
「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「低級アルキル」基は、直鎖または分枝であり得る。
【００６２】
「置換アルキル」との用語は、アルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、それらの各々が、別個に、以下からなる群から選択され得ることを意味する：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−ＯＨ、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ７であって、ここで、「Ｒ７」は、上で示したように定義される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素基またはラジカルを意味し、これは、アルケンからの水素の喪失により形成されると考えられ得る。アルケニル基は、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子を含み得る。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約６個の炭素原子を含む。
【００６４】
アルケニル基に関連した「分枝」との用語は、アルケニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。
【００６５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する非芳香族炭化水素基またはラジカルを意味し、これは、アルキンからの水素の喪失により形成されると考えられ得る。アルキニル基は、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子を含み得る。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約４個の炭素原子を含む。
【００６６】
アルキニル基に関連した「分枝」との用語は、直鎖アルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。
【００６７】
「アリール」とは、芳香族単環式または多環式基を意味し、これは、芳香族単環式または多環式炭化水素から水素を除去することにより、形成されると考えられ得る。アリール基は、その環の中に、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含み得る。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同一または異なり得、そして以下で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６８】
「環系」とは、芳香族の部分不飽和または完全不飽和環を意味し、ここで、全部の環原子は、炭素であるか、または１個またはそれ以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素およびイオウ）である。環系は、３個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子、さらに好ましくは、約５個〜約６個の環原子を含み得る。環系は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換され得、これらは、同一または異なり得る。環系には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環（これらは、本明細書中で定義したとおりである）だけでなく、部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環（例えば、シクロヘキセニル、チアゾリニルなど）が挙げられ得る。
【００６９】
「非芳香族環系」とは、アリールまたはヘテロアリール環を除く上で定義した任意の環系を意味する。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、芳香族炭化水素環内の炭素原子の１個またはそれ以上を別個に除去するかおよび／または炭素原子以外の１個またはそれ以上の元素（例えば、窒素、酸素およびイオウ）で置換することにより形成されると考えられ得る。ヘテロアリール基は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子、さらに好ましくは、約５個〜約６個の環原子を含み得る。ヘテロアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換され得、これは、同一または異なり得、そして以下で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞「アザ」、「オキサ」または「チア」は、それぞれ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素またはイオウであることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、シンノリニルなどが挙げられる。
【００７１】
例えば、以下の部分のような互変異性体は、本発明の特定の実施態様において、等価であると考えられることもまた、注目すべきである：
【００７２】
【化３９】
2008503585.tif 000009
「シクロアルキル」とは、非芳香族（すなわち、脂肪族）の一環式または多環式環系を意味し、これは、その環の中に、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、以下で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系内の１個またはそれ以上の原子は炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）である。もし、１個より多い環原子が炭素以外の原子であるなら、その非炭素環原子は、同一または異なり得る。しかしながら、ヘテロシクロアルキルには、隣接酸素および／またはイオウ原子が環系内に存在している環系を含まない。好ましいヘテロシクロアルキル環系は、約５個〜約６個の環原子を含む。このヘテロシクロアルキル根本名称の前の接頭辞「アザ」、「オキサ」または「チア」は、それぞれ、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素またはイオウ原子であることを意味している。ヘテロシクロアルキル中の任意の−ＮＨは、保護された形状で存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護された−ＮＨ−基また、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換され得、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適当な一環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１、４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００７４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、ヒドロキシル基が存在しないことに注目すべきである。それに加えて、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しない。それゆえ、例えば、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在せず、２位置および５位置の還元のいずれも、ヘテロ原子ではあり得ない：
【００７５】
【化４０】
2008503585.tif 000010
「シクロアルキルオキシ」とは、エーテル酸素を介して親部分に結合したシクロアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。適当なシクロアルキルオキシ基の非限定的な例には、シクロヘキシルオキシがある：
【００７６】
【化４１】
2008503585.tif 000011
同様に、ヘテロシクロアルキルオキシは、エーテル酸素を介して親部分に結合したヘテロシクロアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００７７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンには、フッ素、塩素または臭素があり、さらに好ましくは、フッ素および塩素である。
【００７８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換えると考えられ得る。環系は、１個またはそれ以上の環系置換基で置換され得る。もし、環系が２個またはそれ以上の環系置換基で置換されるなら、その環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｌ１Ｌ２Ｎ−、Ｌ１Ｌ２Ｎ−アルキル−、Ｌ１Ｌ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｌ１Ｌ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＬ１Ｌ２からなる群から選択され、ここで、Ｌ１およびＬ２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、単一部分を含み得、これは、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個の水素）にある２個の水素を同時に置き換えると考えられ得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、環に結合されて、例えば、以下のような構造を形成する：
【００７９】
【化４２】
2008503585.tif 000012
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、少なくとも１個のアリール基で置換された低級アルキル基を含む。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８０】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、少なくとも１個の低級アルキル基で置換されたアリール基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００８１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル基を含む。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分を介して、その親部分に結合されている。
【００８２】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、上記のとおりである。ヘテロアリール基は、ヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分を介して、その親部分に結合されている。
【００８３】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキニルは、上記のとおりである。ヘテロアリール基は、ヘテロアリールアルキニル基のアルキニル部分を介して、その親部分に結合されている。
【００８４】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基を意味し、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは、上記のとおりである。アルキルヘテロアリール基の非限定的な例には、メチルピリジルがある。アルキル基は、アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール部分を介して、親部分に結合されている。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。アシル基は、カルボニルを介して、その親部分に結合されている。好ましいアシル基は、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００８７】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記述したとおりである。アロイル基は、カルボニルを介して、その親部分に結合されている。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８８】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、エーテル酸素を介して、その親部分に結合されている。
【００８９】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、アリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。アリールオキシ基は、エーテル酸素を介して、その親部分に結合されている。
【００９０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。アラルキルオキシ基は、エーテル酸素を介して、その親部分に結合されている。
【００９１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。アルキルチオ基は、イオウを介して、その親部分に結合されている。
【００９２】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。アリールチオ基は、イオウを介して、その親部分に結合されている。
【００９３】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。アラルキルチオ基は、イオウを介して、その親部分に結合されている。
【００９４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。アルコキシカルボニル基は、カルボニルを介して、その親部分に結合されている。
【００９５】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。アリールオキシカルボニル基は、カルボニルを介して、その親部分に結合されている。
【００９６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。アリールオキシカルボニル基は、カルボニルを介して、その親部分に結合されている。
【００９７】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基には、そのアルキル基が低級アルキルを含むものがある。アルキルスルホニル基は、スルホニルを介して、その親部分に結合されている。
【００９８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アリールスルホニル基は、スルホニルを介して、その親部分に結合されている。
【００９９】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。
【０１００】
「ヘテロアルキル」とは、その鎖の少なくとも１個の炭素原子をヘテロ原子（これは、窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される）で置き換えた直鎖または分枝アルキル鎖（これは、１個〜１２個の炭素原子を含む）を意味する。
【０１０１】
アザインドリルとの用語は、例えば、以下の非限定的な例で示すように、ベンゼン環の炭素の１個を窒素で置き換えたインドリル基を意味する：
【０１０２】
【化４３】
2008503585.tif 000013
アザインドリルとの用語には、例えば、以下の非限定的な例で示すように、互変異性体が挙げられる：
【０１０３】
【化４４】
2008503585.tif 000014
その原子の空間的配置が、構造では、明白には指定されていないとき、この構造は、指定された結合性を有する全ての立体化学的な配置（例えば、全ての可能な互変異性体）だけでなく、このような立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。例えば、
【０１０４】
【化４５】
2008503585.tif 000015
は、
【０１０５】
【化４６】
2008503585.tif 000016
および／または
【０１０６】
【化４７】
2008503585.tif 000017
あるいは、それらのラセミ混合物を意味する。
【０１０７】
「置換した」との用語とは、指定原子または基に結合された１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子または基の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１０８】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での置換が許容される（必要ではないが）ことを意味する。
【０１０９】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１１０】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を特定の反応条件にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状で存在していることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている））から分かる。
【０１１１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ７など）が、任意の成分または式において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、特に明記しない限り、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１１２】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、任意の特定量で任意の特定の成分の組み合わせを含有する生成物だけでなく、任意の特定量での任意の特定成分の組合せから直接的または間接的に形成された任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１１３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、患者に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、本発明の式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１４】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１５】
本明細書中での本発明の式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。
【０１１６】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＢ２レセプターを調節する（例えば、それを阻害し、活性化し、またはそこに結合する）して、それにより、所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じる際に有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【０１１７】
本発明の化合物（例えば、式ＩＩ〜ＸＩＸに従った化合物（例えば、以下の式１で例示された化合物）は、塩（これらもまた、本発明の範囲内である）を形成する。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、本発明の式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジル、インドリルまたはイミダゾリル（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。
【０１１８】
本発明の式Ｉの化合物の塩は、例えば、本発明の式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する適当な媒体または水性媒体中にて、適当な量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１１９】
本明細書中での本発明の式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。
【０１２０】
代表的な酸付加塩（すなわち、本発明の式Ｉの化合物に適当な酸を付加することにより形成された塩）には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシレート）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されており、この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２１】
代表的な塩基性塩（すなわち、本発明の式Ｉの化合物に適当な塩基を付加することにより形成された塩）には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン））の塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）の塩）などが挙げられる。塩基性塩には、また、本発明の式Ｉの化合物の塩基性窒素含有基をアルキル化剤、例えば、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などで四級化することにより形成された塩が挙げられ得る。
【０１２２】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１２３】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１２４】
式Ｉの化合物（本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、本発明の化合物のプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、鏡像異性体、幾何異性体、光学異性体など（例えば、種々の置換基上の非対称炭素の存在が原因で存在し得るもの））は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内に入ると考慮される。
【０１２５】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１２６】
式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、あるいは２種またはそれ以上の異性体の混合物を含み得る。例えば、本発明の化合物は、ラセミ混合物、または選択した立体異性体の混合物の形態であり得る。
【０１２７】
本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲのいずれかの立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１２８】
本発明の代表的な化合物（および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ）は、以下の表Ｉで示されており、そして式Ｉを参照する。Ｒ１、Ｒ６、−Ａ−Ｘ、−Ｂ−Ｎ（Ｒ５）−およびＸは、表Ｉで示したとおりである。Ｒ５は、Ｈであり、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ２）−である。明瞭にするために、Ｘ−Ｎ（Ｒ５）−、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はまた、表Ｉにおいて、部分ＡおよびＢの構造で表わされる。
【０１２９】
（表Ｉ）
【０１３０】
【化４８】
2008503585.tif 000018
【０１３１】
【化４９】
2008503585.tif 000019
【０１３２】
【化５０】
2008503585.tif 000020
【０１３３】
【化５１】
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【０１３４】
【化５２】
2008503585.tif 000022
【０１３５】
【化５３】
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【０１３６】
【化５４】
2008503585.tif 000024
本発明は、上で列挙した化合物の全ての異性体（例えば、鏡像異性体）だけでなく、異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。異性体の混合物は、例えば、出発物質の異性体混合物から、または異性体生成物が生成される反応条件により、調製され得る。特定の異性体は、例えば、異性体的に純粋な出発物質から、または公知方法（例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー）を使用して異性体混合物から特定の異性体を単離することにより、調製され得る。
【０１３７】
本発明の１局面は、薬学的に受容可能な担体中に本発明の１種またはそれ以上の化合物（および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物はまた、１種またはそれ以上の他の治療薬を含有し得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。従って、本発明の別の局面は、患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節（阻害または活性化）する方法に関し、該方法は、患者に、本発明の１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプター調節量を投与する工程を包含する。
【０１３９】
本発明の化合物は、抗炎症および／または免疫調節活性を有し得、そして癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する際に有用であり得る。皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、網膜症、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ａｖｅｏｌｉｔｉｓ）、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物が、列挙された疾患のうちの１つ以上の治療において有用であり得ることが意図される。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物は、第二薬剤（例えば、疾患調節抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ペンシリナミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、マイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、シクロホスファミドおよび他の類似の薬物））と共に同時投与または使用され得る。それらはまた、１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪから提供される）として入手可能なロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから提供される）として入手可能なセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから提供される）として入手可能なピロキシカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ））；免疫抑制剤（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリミス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、メトトレキサートなど）；生物反応修飾物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから提供される）として入手可能であるエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡから提供される）として入手可能であるインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗−接着分子など）；ならびに他の抗炎症薬（例えば、Ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプターアンタゴニスト、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｒｒｅｎ，ＮＪ）として入手可能であるサリドマイド）および抗炎症性サイトカイン生成物の他の低分子阻害剤と共に同時投与または使用され得る。本発明の化合物と共に同時投与または使用され得る他の薬物としては、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）（すなわち、ナプロキセンナトリウム）、Ａｒａｖａ（登録商標）（すなわち、レフルノミド）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）（すなわち、ジクロフェナクとミソプロストールとの組み合わせ）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）（すなわち、スルファサラジン）、Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標）（すなわち、アセチルサリチル酸）、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）（すなわち、ジクロフェナク）、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）（すなわち、酢酸ベタメタゾンおよびリン酸ベタメタゾンナトリウム）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）（すなわち、スリンダク）、Ｃｏｒｔｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）（すなわち、酢酸コルチゾン）、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標）（すなわち、ペニシラミン）、Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）（すなわち、オキサプロジン）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）（すなわち、デキサメタゾン）、Ｄｅｐｅｎ（登録商標）（すなわち、ペニシラミン）、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（すなわち、酢酸メチルプレドニゾロン）、Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標）（すなわち、サルサラート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標）（すなわち、ジフルニサル）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）（すなわち、ナプロキセン）、Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）（すなわち、シクロスポリン）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ（登録商標）（すなわち、ヒドロコルチゾン）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）（すなわち、アザチオプリン）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）（すなわち、インドメタシン）、Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）（すなわち、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ））、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）（すなわち、イブプロフィン（ｉｂｕｐｒｏｆｉｎ））、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標）（すなわち、チオリンゴ酸金ナトリウム）、Ｎａｌｆｏｎ（登録商標）（すなわち、フェノプロフェンカルシウム）、Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）（すなわち、ナプロキセンナトリウム）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）（すなわち、シクロスポリン）、Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）（すなわち、ケトプロフェン）、Ｏｒｕｖａｌｉ（登録商標）（すなわち、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ））、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）（すなわち、プレドニゾロン）、Ｐｌａｑｕｅｎｌｉ（登録商標）（すなわち、ヒドロキシクロロキン）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）（すなわち、プレドニゾロン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）（すなわち、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ））、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（すなわち、コハク酸ナトリウムメチルプレドニゾロン）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）（すなわち、トルメチンナトリウム）、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（登録商標）（すなわち、コリンマグネシウムトリサリチル酸）およびＶｏｌａｔａｒｅｎ（登録商標）（すなわち、ジクロフェナク）が挙げられる。これらは、上記の指定された薬物の任意の処方物を含む。
【０１４１】
またさらに、本発明の化合物は、季節性のアレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと共に同時投与または使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）（すなわち、ロラタジン）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）（すなわち、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ））、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）（すなわち、塩酸フェキソナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）（すなわち、塩酸セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））であり得る。
【０１４２】
別の局面において、本発明は、慢性関節リウマチを処置するための方法を提供し、この方法は、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（すなわち、ピロキシカム））；免疫抑制剤（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、および慢性関節リウマチを処置するために示される化合物の他のクラスからなるクラスより選択される化合物と共に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１４３】
さらに、本発明は、慢性関節リウマチを処置するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物および慢性関節リウマチを処置するために示される化合物の他のクラスからなるクラスより選択される化合物、ならびに薬学的に受容可能な担体と共に治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１４４】
さらなる局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（すなわち、インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（すなわち、インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（すなわち、酢酸ガラティラメル（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ））または多発性硬化症を処置するために示される他の化合物からなる群より選択される化合物と共に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１４５】
さらに、本発明はまた、多発性硬化症を処置するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）または多発性硬化症を処置するために示される他の化合物からなる群より選択される化合物、ならびに薬学的に受容可能な担体と共に治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１４６】
さらに別の局面において、本発明は、乾癬を処置するための方法を提供し、この方法は、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される化合物と共に本発明の化合物を投与する工程を包含する。１つの局面において、免疫抑制剤は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、ステロイドは、β−メタゾンであり、そして抗−ＴＮＦ−α化合物は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）である。
【０１４７】
さらに、本発明は、乾癬を処置するための医薬組成物に関し、この医薬組成物は、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、レフルノミドまたはシクロスポリン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）および抗−ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））から選択される化合物、ならびに薬学的に受容可能な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。
【０１４８】
上記のように、本発明は、本発明の１種またはそれ以上の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当業者に公知の任意の通常の剤形で、投与できる。本発明の化合物（例えば、必要に応じて、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、賦形剤、添加剤などと併用して、式ＩＩ〜ＸＩＸの１種またはそれ以上の化合物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を含有する医薬組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【０１４９】
あらゆる投与経路が考慮され、これには、非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸および局所が挙げられるが、これらに限定されない。それゆえ、適当な投与単位形状には、経口形状（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、顆粒および溶液または懸濁液、舌下および口内投与形状）、エアロゾル、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、眼内または直腸投与形状が挙げられる。
【０１５０】
固形組成物を錠剤形状に調製するとき、例えば、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が加えられて、本発明の微粉化または非微粉化化合物を形成し、そして製薬ビヒクル（例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなど）と混合できる。これらの錠剤は、スクロース、種々の重合体または他の適当な物質で被覆できる。錠剤は、例えば、イオン樹脂を使用することにより、長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の活性成分を連続的または所定間隔で放出するように、処理できる。
【０１５１】
例えば、本発明の化合物の１種またはそれ以上を希釈剤（例えば、グリコールまたはグリコールエステル）と混合することにより、そして得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより、ゼラチンカプセル形状の製剤が得られる。
【０１５２】
シロップまたはエリキシル剤の形状の製剤は、他の成分（例えば、甘味料、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（消毒薬として）、香料および適当な着色剤）と組み合わせて、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有し得る。
【０１５３】
水分散性粉剤または顆粒は、例えば、甘味料および／または香料だけでなく、分散剤、湿潤剤または懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）と混合して、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有し得る。
【０１５４】
直腸投与用の座剤は、例えば、直腸温で融ける結合剤（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）と組み合わせて、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有し得る。
【０１５５】
非経口投与、鼻内投与または眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張性直塩水または滅菌注射可能液（これは、本発明の１種またはそれ以上の化合物と、薬理学的に適合性の分散剤および／または可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール）とを含有する）により、行われ得る。
【０１５６】
それゆえ、本発明の１種またはそれ以上の化合物の静脈注射用の水溶液を調製するには、共溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、エチレングリコールまたはプロピレングリコール））と親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）とを使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、本発明の１種またはそれ以上の化合物をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することにより、調製できる。
【０１５７】
局所投与は、本発明の１種またはそれ以上の化合物を、例えば、クリーム、軟膏またはゲルに取り込むことにより、行うことができる。
【０１５８】
経皮投与は、マルチラミネート形状でパッチを使用することにより、またはレザバ（これは、本発明の１種またはそれ以上の化合物および適当な溶媒を含有する）を使って、行うことができる。
【０１５９】
吸入による投与は、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生体適合性推進剤ガスと共に、例えば、エアロゾル（これは、本発明の１種またはそれ以上の化合物と、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸とを含有する）により、行うことができる。あるいは、その吸入系は、必要に応じて、粉末形状の賦形剤と結びつけて、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有し得る。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたは小球体（例えば、リポソーム）で、処方できる。
【０１６１】
慢性症状の治療には、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、本発明の化合物を長期間にわたって放出する移植片から投与され得る。本発明の化合物を含有する組成物はまた、油性懸濁液の形状または等張媒体中の小球体の懸濁液の形状で、調製され得る。
【０１６２】
患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節するかおよび／または上で挙げた疾患または病気を治療するための本発明の化合物の毎日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日であり、これは、単一用量または２〜４回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【０１６３】
本発明の化合物は、上記のように、疾患改変抗リウマチ性薬物、Ｈ１アンタゴニスト、多発性硬化症の治療で有用な化合物、および／または乾癬の治療で有用な化合物と併用でき、このような薬剤の投与および投薬量は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従ってなされる。
【０１６４】
本発明の化合物と併用される他の薬剤の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する薬剤の公知の効果に依存して変えることができることが明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した薬剤の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した薬剤に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【実施例】
【０１６５】
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を例示するが、本明細書中で開示された発明を限定すると解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１６６】
以下の略号が、手順およびスキームにおいて用いられる：水性（ａｑ．）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、濃縮した（ｃｏｎｃ．）、日数（ｄ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、時間（ｈ）、脱離基（ＬＧ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、分（ｍｉｎ）、メチル（Ｍｅ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、モル濃度（１リットルあたりのモル、Ｍ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、規定（Ｎ）、１平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。代表的な後処理手順では、反応混合物を適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、またはＣＨ２Ｃｌ２）で希釈し、そして適切な酸性水溶液、塩基性水溶液、または中性水溶液で順次洗浄する。有機溶液を分離され、適切な乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で乾燥され、濾過され、そして溶媒をエバポレーションによって除去される。
【０１６７】
（一般的スキーム１）
式Ｉの化合物（ここで、Ａ部分は、構造Ａ１を有し、Ｌ２部分は、−Ｓ（Ｏ２）−であり、Ｌ１部分は、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、そしてＢ部分は、構造Ｂ１、Ｂ２またはＢ３を有する）は、以下の一般的スキーム１で示された一般的な方法により、調製され得る。
【０１６８】
一般的スキーム１
【０１６９】
【化５５】
2008503585.tif 000025
（一般的スキーム１の説明）
工程１Ａ、１Ｂおよび１Ｃにおいて、式ｉｉ、ｉｉｉおよびｉｖの環状アミンは、それぞれ、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中にて、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）と反応される。次いで、式ｉの塩化アリールスルホニルが加えられて、対応するスルホンアミドｖ、ｖｉおよびｖｉｉが得られる。この反応は、低温（例えば、−１５℃〜０℃の範囲の温度）で、実行され得る。
【０１７０】
工程２Ａ、２Ｂおよび２Ｃにおいて、式ｖ、ｖｉおよびｖｉｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）に溶解され得、次いで、低温（例えば、−１１０℃〜−７８℃の範囲の温度）で、適当な塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）と反応される。得られたアニオンは、適当な求電子試薬（例えば、塩化アルキル）（これは、例えば、Ｌ１が−ＣＨ２−である生成物を提供する）、酸塩化物（これは、例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である生成物を提供する）、アルデヒド（これは、例えば、Ｌ１が−ＣＨ２−である生成物を提供する）、フッ化スルホニル（これは、例えば、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ２）−である生成物を提供する）、またはジスルフィド（これは、例えば、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ２）−である生成物を提供する）で処理され得、生成物ｖｉｉｉ、ｉｘおよびｘが得られる。
【０１７１】
所望の官能基Ｌ３は、Ｌ３に所望の官能性を有する式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの適当な環状アミンを選択することにより、この生成物に導入され得る。このような環状アミンを調製する方法は、当業者に明らかとなる。あるいは、所望の−Ｌ３Ｒ６部分は、周知の脱保護手順を使用して、ｖｉｉｉ、ｉｘまたはｘにおける−Ｌ３Ｒ６部分を異なる所望の−Ｌ３Ｒ６部分で置き換えることにより、提供できる。
【０１７２】
（一般的スキーム１Ａ）
あるいは、化合物ｖｉｉｉ、ｉｘおよびｘは、他の方法により、例えば、以下の一般的スキーム１Ａに従って、調製され得る。
【０１７３】
一般的スキーム１Ａ
【０１７４】
【化５６】
2008503585.tif 000026
（一般的スキーム１Ａの説明）
工程１では、ニトロ化合物ｘｉは、酸（例えば、ＨＣｌ）を含有するアルコール性溶媒中にて、還元剤（例えば、ＳｎＣｌ２またはＺｎ）で還元されて、アミノ化合物ｘｉｉが得られる。工程２では、アミノ化合物ｘｉｉは、酸の混合物（例えば、酢酸およびＨＣｌの１：１混合物）に溶解され得、次いで、（例えば、０℃まで）冷却される。次いで、この冷却溶液に、ＮａＮＯ２水溶液がゆっくりと加えられる。得られた溶液は、０．５〜１時間撹拌され、次いで、ＣｕＣｌの存在下にて、冷却した酢酸溶液（これは、ＳＯ２ガスで飽和されている）に注がれて、塩化スルホニルｘｉｉｉが得られる。
【０１７５】
工程３Ａ、３Ｂおよび３Ｃでは、式ｉｉ、ｉｉｉおよびｉｖのアミンは、それぞれ、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中にて、（例えば、−１５℃〜０℃の温度で）、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）と反応される。次いで、式ｘｉｉｉの塩化アリールスルホニルが加えられ、対応するスルホンアミドｖｉｉｉ、ｉｘおよびｘが得られる。
【０１７６】
所望の官能基Ｌ１は、Ｌ１で所望の官能性を有する適当なニトロ化合物を調製することにより、この生成物に導入され得る。このようなニトロ化合物を調製する方法は、当業者に明らかとなる。
【０１７７】
所望の官能基Ｌ３は、Ｌ３に所望の官能性を有する式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの適当な環状アミンを選択することにより、この生成物に導入され得る。このような環状アミンを調製する方法は、当業者に明らかとなる。あるいは、所望の−Ｌ３Ｒ６部分は、周知の脱保護手順を使用して、ｖｉｉｉ、ｉｘまたはｘにおける−Ｌ３Ｒ６部分を異なる所望の−Ｌ３Ｒ６部分で置き換えることにより、提供できる。
【０１７８】
（一般的スキーム２）
式Ｉの化合物（ここで、Ａ部分は、構造Ａ２またはＡ４（ここで、Ｑは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である）、Ｌ１部分は、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、Ｌ２部分は、−ＳＯ２−であり、そしてＢ部分は、構造Ｂ１、Ｂ２またはＢ３を有する）は、以下の一般的スキーム２で示された一般的な方法により、調製され得る。
【０１７９】
一般的スキーム２
【０１８０】
【化５７】
2008503585.tif 000027
（一般的スキーム２の説明）
工程１では、（Ｂｏｃ）２Ｏは、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはジクロロメタン）に溶解され、そして式ｘｉｖの化合物と反応されて、化合物ｘｖが得られる。
【０１８１】
工程２では、化合物ｘｖは、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）に溶解され、次いで、（例えば、−１１０℃〜−７８℃の反応温度範囲で）、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）と反応される。得られたアニオンは、１〜２時間にわたって、ＳＯ２ガスに晒され、次いで、室温まで温められる。溶媒が除去され、そして残渣は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に再溶解され、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理されて、塩化スルホニルｘｖｉが得られる。
【０１８２】
工程３Ａ、３Ｂおよび３Ｃでは、式ｉｉ、ｉｉｉおよびｉｖのアミンは、それぞれ、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）と反応される。次いで、（例えば、−１５℃〜０℃の反応温度で）、塩化スルホニルｘｖｉが加えられて、対応するＮ−Ｂｏｃ保護スルホンアミドｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉおよびｘｉｘが得られる。
【０１８３】
工程４Ａ、４Ｂおよび４Ｃでは、Ｎ−Ｂｏｃ保護スルホンアミドｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉおよびｘｉｘは、溶媒（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ）に溶解され、次いで、それぞれ、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）で処理されて、対応する脱保護誘導体ｘｘ、ｘｘｉおよびｘｘｉｉが得られる。
【０１８４】
工程５Ａ、５Ｂおよび５Ｃでは、化合物ｘｘ、ｘｘｉおよびｘｘｉｉは、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）に溶解され、次いで、引き続いて、塩基（例えば、ＣｓＣＯ３）で処理され、次いで、適当な求電子試薬（例えば、塩化アルキルまたはアリールスルホニル（これは、例えば、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ２）−である生成物を提供する）、アルキルアリール酸塩化物（これは、例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である生成物を提供する）、またはハロゲン化アルキル（これは、例えば、Ｌ１が−ＣＨ２−である生成物を提供する）で処理されて、生成物ｘｘｉｉｉ、ｘｘｉｖおよびｘｘｖが得られる。
【０１８５】
所望の官能基Ｌ３は、Ｌ３に所望の官能性を有する式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの適当な環状アミンを選択することにより、この生成物に導入され得る。このような環状アミンを調製する方法は、当業者に明らかとなる。あるいは、所望の−Ｌ３Ｒ６部分は、周知の脱保護手順を使用して、ｖｉｉｉ、ｉｘまたはｘにおける−Ｌ３Ｒ６部分を異なる所望の−Ｌ３Ｒ６部分で置き換えることにより、提供できる。
【０１８６】
（一般的スキーム２Ａ）
あるいは、化合物ｘｘｉｉｉ、ｘｘｉｖおよびｘｘｖは、例えば、以下の一般的スキーム２Ａに従って、他の方法により、調製され得る。
【０１８７】
一般的スキーム２Ａ
【０１８８】
【化５８】
2008503585.tif 000028
（一般的スキーム２Ａの説明）
工程１では、インドール（またはアザインドール）誘導体ｘｉｖは、溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレン）に溶解され、次いで、水性塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）および触媒量の相間移動触媒（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）（すなわち、塩化メチルトリカプリリルアンモニウム）または臭化ベンジルトリエチルアンモニウム）で処理される。次いで、得られた溶液は、式Ｒ１Ｌ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物またはメシレートを表わす）で表わされる適当な求電子試薬で処理されて、化合物ｘｘｖｉが得られる。求電子試薬を適当に選択することにより、所望のＬ１基（例えば、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−など）が導入できる。
【０１８９】
工程２では、化合物ｘｘｖｉは、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）に溶解され、次いで、（例えば、−１１０℃〜−７８℃の反応温度範囲で）、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）と反応される。次いで、得られたアニオンは、１〜２時間にわたって、ＳＯ２ガスに晒され、そして室温まで温められる。溶媒が除去され、そして残渣は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に再溶解され、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応されて、塩化スルホニルｘｘｖｉｉが得られる。
【０１９０】
工程３Ａ、３Ｂおよび３Ｃでは、式ｉｉ、ｉｉｉおよびｉｖのアミンは、それぞれ、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）と混合される。次いで、（例えば、−１５℃〜０℃の反応温度で）、塩化スルホニルｘｖｉが加えられて、対応するスルホンアミドｘｘｉｉｉ、ｘｘｉｖおよびｘｘｖが得られる。
【０１９１】
所望の官能基Ｌ３は、Ｌ３に所望の官能性を有する式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの適当な環状アミンを選択することにより、この生成物に導入され得る。このような環状アミンを調製する方法は、当業者に明らかとなる。あるいは、所望の−Ｌ３Ｒ６部分は、周知の脱保護手順を使用して、ｖｉｉｉ、ｉｘまたはｘにおける−Ｌ３Ｒ６部分を異なる所望の−Ｌ３Ｒ６部分で置き換えることにより、提供できる。
【０１９２】
（一般的スキーム３）
式Ｉの化合物（ここで、Ａ部分は、構造Ａ３またはＡ５（ここで、Ｑは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である）、Ｌ１部分は、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、Ｌ２部分は、−ＳＯ２−であり、そしてＢ部分は、構造Ｂ１、Ｂ２またはＢ３を有する）は、以下の一般的スキーム３で示された一般的な方法により、調製され得る。
【０１９３】
一般的スキーム３
【０１９４】
【化５９】
2008503585.tif 000029
（一般的スキーム３の説明）
工程１では、インドール（またはアザインドール）誘導体ｘｉｖは、溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そして塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨまたはＣａＨ２）で処理される。次いで、得られた溶液は、（例えば、−１５℃〜０℃の範囲の温度で）、式Ｒ１−Ｌ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、塩化物、臭化物またはチオレートを表わす）で表わされる適当な求電子試薬で処理されて、化合物ｘｘｖｉが得られる。求電子試薬を適当に選択することにより、所望のＬ１基（例えば、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−など）が導入できる。
【０１９５】
工程２では、化合物ｘｘｖｉｉｉは、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはトルエン）に溶解され、次いで、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨまたはＣａＨ２）で処理される。得られた溶液は、（例えば、−１５℃〜０℃の範囲の温度で）、式Ｒ７−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、塩化物、臭化物またはメシレートを表わす）で表わされる適当な求電子試薬で処理されて、化合物ｘｘｉｘが得られる。
【０１９６】
工程３では、化合物ｘｘｉｘは、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）に溶解され、次いで、（例えば、−１１０℃〜−７８℃の範囲の反応温度で）、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）と反応される。次いで、得られたアニオンは、１〜２時間にわたって、ＳＯ２ガスに晒され、次いで、室温まで温められる。溶媒が除去され、そして残渣は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に再溶解され、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応されて、塩化スルホニルｘｘｘが得られる。
【０１９７】
工程４Ａ、４Ｂおよび４Ｃでは、式ｉｉ、ｉｉｉおよびｉｖのアミンは、それぞれ、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）と反応される。次いで、（例えば、−１５℃〜０℃の反応温度で）、塩化スルホニルｘｘｘが加えられて、対応するスルホンアミドｘｘｘｉ、ｘｘｘｉｉおよびｘｘｘｉｉｉが得られる。
【０１９８】
所望の官能基Ｌ３は、Ｌ３に所望の官能性を有する式ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖの適当な環状アミンを選択することにより、この生成物に導入され得る。このような環状アミンを調製する方法は、当業者に明らかとなる。あるいは、所望の−Ｌ３Ｒ６部分は、周知の脱保護手順を使用して、ｖｉｉｉ、ｉｘまたはｘにおける−Ｌ３Ｒ６部分を異なる所望の−Ｌ３Ｒ６部分で置き換えることにより、提供できる。
【０１９９】
上記プロセスに関与していない反応性基は、通常の保護基（これは、その反応後、標準的な手順により、除去できる）を使って、これらの反応中にて、保護できる。以下の表ＩＩは、いくつかの典型的な保護基を示す：
（表ＩＩ）
【０２００】
【化６０】
2008503585.tif 000030
【０２０１】
【化６１】
2008503585.tif 000031
（出発物質Ａの調製）
【０２０２】
【化６２】
2008503585.tif 000032
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４９．７９ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６２５ｍｌ）溶液に、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１０４．５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空下にて濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルに予め吸着させ、そして５０％酢酸エチル／ヘキサンを使って、シリカゲルのプラグで溶出することにより、精製して、白色固形物として、不飽和エステル（ａ）（６２．１６ｇ、０．２４３ｍｏｌ）を得た。
【０２０３】
工程２：ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７００ｍｌ）溶液に、カリウム第三級ブトキシド（４５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。工程１で調製した不飽和エステル（ａ）（５９．６４ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２６Ｌ）に溶解し、この反応混合物に加えた。この反応混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、ブライン（１Ｌ）に加えた。次いで、そのｐＨをおよそ７に調節するために、この反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。次いで、この反応混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、油状物として、エステル（ｂ）（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）を得た。
【０２０４】
工程３：工程２で調製したエステル（ｂ）（５３．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、１７時間撹拌し、水（７５０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。エーテル相を捨て、そして水相を、６Ｎ  ＨＣｌで、３〜４のｐＨまで酸性化した。次いで、酸性化した水相をエーテルで数回抽出した。エーテル洗浄液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物として、カルボン酸（ｃ）（４９．２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を得た。
【０２０５】
工程４：カルボン酸（ｃ）（２０．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）のアセトン（７８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８．７ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸エチル（９．４ｇ、０．８６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、４０分間撹拌した。次いで、その混合物に、水（５０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。次いで、水を加え、次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、油状物を得た。この油状物をトルエン（２００ｍＬ）に吸収させ、２，２，２−トリククロエタノール（１４．０ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を加え、その混合物を還流状態まで温め、そして還流状態で、１７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を得た。次いで、その混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、カーバメート（ｄ）（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を得た。
【０２０６】
工程５：工程４で調製したカーバメート（ｄ）（２４．４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、真空下にて濃縮して、吸湿性発泡体（１７．４ｇ、０．０．０５２ｍｏｌ）として、（ｅ）を得た。
【０２０７】
（出発物質Ｂの調製）
【０２０８】
【化６３】
2008503585.tif 000033
公知方法（すなわち、Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋ．Ｅ；Ｃａｓｔａｌｄｉ，Ｍ．Ｊ  Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，１０９７；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）により、出発アルコール（ｅ）（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを調製した。
【０２０９】
工程１：アルコール（ｅ）（１１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。冷却した溶液を撹拌し、そしてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液として；６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を滴下し、そして撹拌を３〜４時間継続した。次いで、その反応混合物を、水１００ｍＬで２回、そしてブライン１００ｍＬで２回洗浄した。有機相と水相とを分離し、有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：６の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する）で精製した。そのクロマトグラフィーカラムから適当な画分を集め、そして濃縮して。油状物（７ｇ、５９％）として、純粋なクロロ化合物（ｆ）を得た。
【０２１０】
工程２：工程１で調製したクロロ化合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ３（１０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を３６〜４８時間激しく攪拌した。次いで、この反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、そして酢酸エチル（酢酸エチル１００ｍｌで２回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして濃縮して、アジド（ｇ）（６．２ｇ、８７％）を得た。
【０２１１】
工程３：工程２で調製したアジド（ｇ）（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、水（６ｍｌ、３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６〜２４時間激しく攪拌した。溶媒を除去し、そしてさらに精製することなく、粗アミン（ｈ）を得た。
【０２１２】
工程４：工程３で調製した粗アミン（ｈ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍｌ）で２回、そしてブライン（５０ｍｌ）で１回抽出した。有機相を単離し、乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）にかけた。溶離した画分を合わせ、そして濃縮して、６．９ｇの純粋なカーバメート（ｉ）（８４％）を得た。
【０２１３】
工程５：工程４で調製したカーバメート（ｉ）（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして水酸化パラジウム（２０％、０．４ｇ）と混合した。その混合物をパールボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に移し、次いで、これに、２０ｐｓｉの圧力まで水素を充填した。このパールボトルを１０時間振盪した。真空下にてパールボトルから残留水素を除去し、その反応物をセライト（ケイ藻土）で濾過した。次いで、濾液を濃縮して、純粋なアミンＢ（１．４ｇ）を得た。
【０２１４】
（出発物質Ｃの調製）
【０２１５】
【化６４】
2008503585.tif 000034
公知手順（例えば、以下を参照のこと：Ｍｏｎｔｚｋａ，Ｔ．Ａ．；Ｍａｔｉｓｋｅｌｌａ，Ｊ．Ｄ．；Ｐａｒｔｙｋａ，Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７４，１４，１３２５；Ｌｏｗｅ，Ｊ．Ａ．；Ｄｒｏｚｄａ，Ｓ．Ｅ．；ＭｃＬｅａｎ，Ｓ．；Ｂｒｙｃｅ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｒ．Ｔ．；Ｓｎｉｄｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２８３１；これらの両方の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）を使用して、Ｎ−ベンジルトロピナンカルボニトリル（Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｔｒｏｐｉｎａｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ｊ）を調製した。
【０２１６】
工程１：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４を加え、次いで、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、この混合物にカルボニトリル（ｊ）（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液１０ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を周囲温度まで温め、４８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し直し、そして水１ｍＬ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液２ｍＬおよび水１ｍＬを連続して加えることにより、クエンチした。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、そしてセライトで濾過した。濾液を濃縮して、油状物（０．９ｇ、１００％）として、純粋な（ｋ）を得た。
【０２１７】
工程２：工程１で調製した粗生成物（ｋ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、水５０ｍｌで２回、そしてブライン５０ｍｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％アンモニア飽和メタノールを使用する）にかけた。溶離した画分を合わせ、そして濃縮して、０．７８ｇの純粋なカーバメート生成物（ｌ）（６１％）を得た。
【０２１８】
工程３：工程２のカーバメート（ｌ）（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、そして水酸化パラジウム（２０％、０．０８ｇ）で処理した。その混合物をパールボトルに移し、次いで、これに、２０ｐｓｉの圧力まで、水素を充填した。このパールボトルを１０時間振盪した。真空下にてパールボトルから残留水素を除去し、その反応混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮して、純粋なアミンＣ（０．６ｇ；Ｒ２は、Ｈである）を得た。
【０２１９】
工程４：無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の出発物質であるＮ−ベンジルトロピナンカルボニトリル（ｊ）（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を−７０℃まで冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（２．６５ｍｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。次いで、得られた溶液をヨウ化エチル（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、室温まで温め、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を単離し、水５０ｍｌで１回、そしてブライン５０ｍＬで２回、連続して洗浄した。この有機相を乾燥し、そして濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒混合物として、１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製した。Ｎ−ベンジルトロピナンカルボニトリル（ｊ）（すなわち、Ｒ２＝Ｈ）に代えて、Ｒ２がＣ２Ｈ５である類似の出発物質を使用したこと以外は、工程１、２および３で記述した方法と類似の方法を使用して、化合物（ｍ）を化合物（ｃ）（Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５）に変換した。
【０２２０】
（実施例１）
【０２２１】
【化６５】
2008503585.tif 000035
上で示した一般式を有する化合物は、下記の方法により、または当業者に明らかとなる類似の方法により、調製され得る。
【０２２２】
【化６６】
2008503585.tif 000036
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２中のカーバメートＡ（１．９４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．５２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、スルホンアミド（１ａ）（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２３】
工程２：スルホンアミド（１ａ）（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４２ｍｌ）の溶液に、亜鉛末（１７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのプラグで濾過し、そして濾液を真空下にて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その混合物を１５分間激しく攪拌した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、アミン（１ｂ）（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２４】
工程３：アミン（１ｂ）（０．２６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．３７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃まで温め、そしてトリフルオロ酢酸エチル（０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を６０℃まで温め、６時間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮した。濃縮した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、トリフルオロアセトアミド（１ｃ）（０．１６７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２５】
工程４：トリフルオロアセトアミド（１ｃ）（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の２−二硫化フルオロフェニル（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。次いで、水を加え、その混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。濃縮した生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ラセミ中間体生成物（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。このラセミ中間体生成物を、さらに精製または単離することなく、ＤＣＥに溶解し、そこへ、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、１７時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られた濃縮生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１ｄ）（０．０６７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２６】
工程５：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍの粒径、４８ｍｌ／分の流速）（これは、２５％ＩＰＡ／ヘキサンで溶出する）により、アミン（１ｂ）（１．４２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の２つの鏡像異性体を分離して、異性体Ａ（１ｅ）（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および異性体Ｂ（１ｆ）（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２７】
工程６：鏡像異性体（１ｅ）（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．６ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。濃縮した生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、トリフルオロアセトアミド（１ｇ）（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２８】
工程７：トリフルオロアセトアミド（１ｇ）（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液（これは、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ブチルリチウム（１．８Ｍ、０．６７ｍｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中の二硫化２−フルオロフェニル（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１７時間にわたって、室温までゆっくりと温めておいた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られた精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、出発トリフルオロアセトアミドと所望のチオエーテル生成物（０．１３ｇ）との混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく、ＤＣＥ（２ｍＬ）に吸収させ、そしてｍ−ＣＰＢＡ（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。濃縮した生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１ｈ）（０．０３４ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２９】
工程８：（１ｈ）（０．０３４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、０．０９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２７時間撹拌し、次いで、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、アミン（１ｉ）（０．０２８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３０】
工程９：アミン（１ｉ）（０．０２６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．０１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、１９時間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮した。濃縮した生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、メタンスルホンアミド化合物１７（０．０１６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３１】
工程１０：アミン（１ｆ）（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．４ｍＬ）溶液（これは、０℃で維持した）に、ＴＥＡ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロ酢酸（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１７時間撹拌しつつ、室温までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、これを、次いで、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、トリフルオロアセトアミド（１ｊ）（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３２】
工程１１：（１ｊ）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍｌ）溶液（これは、−７８℃で維持した）に、ｎ−ブチルリチウム（１．８Ｍ、０．８０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２５分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の二硫化２−フルオロフェニル（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１９時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、チオエーテル（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。このチオエーテル、さらに精製または単離することなく、ＤＣＥ（３ｍＬ）に吸収させ、次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（０．３８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２４時間撹拌した。次いで、この混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、その混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１ｋ）（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３３】
工程１２：（１ｋ）（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を２１時間撹拌した。次いで、水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、アミン（１ｌ）（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３４】
工程１３：アミン（１ｌ）（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．７ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．０１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１７時間撹拌し、そして真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１８（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３５】
工程１４：アミン（１ｌ）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃で、ＴＥＡ（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｆ２Ｏ（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、５時間撹拌し、次いで、室温まで温めた。この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、これを、次いで、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１９（０．０４５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３６】
実施例１で上記の方法と類似の方法を使用して、化合物１６、２３、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９および４０（表１）を調製した。当業者であれば、実施例１の方法におけるバリエーションを容易に理解する。
【０２３７】
例えば、キラル分離工程（すなわち、工程５）なしで、ラセミ混合物（１ｂ）を工程６〜９にかけること以外は、化合物１７および１８と類似の様式で、化合物１６を調製した。
【０２３８】
工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルに代えて、二硫化２−ピリジル、二硫化４−トリフルオロメトキシフェニルおよび二硫化４−メトキシフェニルをそれぞれ使用すること以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物２３、２７および２８を調製した。
【０２３９】
工程１において、Ａを塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルと反応させたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物２９を調製した。
【０２４０】
工程１において、Ａを塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化４−トリフルオロメトキシフェニルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３０を調製した。
【０２４１】
工程１において、Ａを塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３１を調製した。
【０２４２】
工程１において、Ａを塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルと反応させたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３２を調製した。
【０２４３】
工程１において、Ａを塩化４−メトキシベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３３を調製した。
【０２４４】
工程１において、Ａを塩化ベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３４を調製した。
【０２４５】
工程１において、Ａを塩化４−フルオロベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３５を調製した。
【０２４６】
工程７において，二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１８の様式と類似の様式で、化合物３６を調製した。
【０２４７】
工程７において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換え、そして工程９において、塩化メタンスルホニルに代えて、シクロプロピル塩化スルホニルを使用したこと以外は、化合物１８の様式で類似の様式で、化合物３７を調製した。
【０２４８】
工程１において、Ａを塩化４−ヒドロキシベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物３８を調製した。
【０２４９】
工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換え、そして工程１４において、工程１２後に形成されたアミン中間体生成物を、Ｔｆ２Ｏに代えて、トリフリック酸２，２，２−トリフルオロエチルと反応させたこと以外は、化合物３２の様式と類似の様式で、化合物３９を調製した。
【０２５０】
工程１において、Ａを塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルと反応させ、そして工程１１において、二硫化２−フルオロフェニルを二硫化２−ピリジルで置き換えたこと以外は、化合物１９の様式と類似の様式で、化合物４０を調製した。
【０２５１】
（実施例２）
【０２５２】
【化６７】
2008503585.tif 000037
上で示した一般式を有する化合物は、下記の方法により、または当業者に明らかとなる類似の方法により、調製され得る。
【０２５３】
【化６８】
2008503585.tif 000038
工程１：中間体化合物（１ｆ）（０．９２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液（これは、実施例１で記述した方法の工程５で調製した）に、ＴＥＡ（０．６２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｂｙ（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．８４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、カーバメート（２ａ）（１．２２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５４】
工程２：フラスコにて、−７８℃で、ＮＨ３（１２５ｍＬ）を凝縮させた。このＮＨ３に、固形ナトリウム片を加えて、青色を維持した。凝縮したＮＨ３とナトリウムとの混合物に、工程１で調製したカーバメート（２ａ）（１．２２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物は橙色に変わり、そして青色が維持されるまで、ナトリウムを追加した。この反応混合物を、−７８℃で、２．５時間撹拌した。次いで、固形ＮＨ４Ｃｌを加え、そして液状ＮＨ３を蒸発させるために、その反応混合物に、Ｎ２ガスを通した。次いで、固形ＮａＣｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨを加え、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、非ラセミアミン（２ｂ）（０．５３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５５】
工程３：インドール（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）を加え、続いて、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロフェニルスルホニル（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。次いで、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、（２ｃ）（７．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５６】
工程４：ジイソプロピルアミン（１．３２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．１Ｍ、１２ｍｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、１時間撹拌し、それにより、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）の溶液を得た。次いで、このＬＤＡ溶液を、工程３で調製したインドール誘導体（２ｃ）（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に加え、これを、−７８℃で維持した。得られた反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、その反応混合物に、１５分間にわたって、ＳＯ２ガスを泡立たせた。冷却浴を取り除き、この反応物を室温まで温めた。その反応混合物を真空下にて濃縮した。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（１．７５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、７５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２ｄ）（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）（これは、およそ２０％の出発インドール（２ｃ）を含有する）を得た。
【０２５７】
工程５：アミン（２ｂ）（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、工程４で調製した塩化インドールスルホニル（２ｄ）（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、油状物を得、これを、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２ｅ）（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５８】
工程６：Ｎ−ｂｏｃアミン（２ｅ）（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（これは、工程５で調製した）に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１７時間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮して、定量収率で、（２ｆ）を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そしてＴＥＡ（０．０４３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、Ｔｆ２Ｏ（０．０２２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１５時間にわたって、室温までゆっくりと温め、次いで、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物２２（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５９】
アミン（１ａ）のラセミ化合物または分割した異性体（例えば、ラセミ混合物（１ｂ）、あるいは分割した異性体（１ｅ）または（１ｆ）であって、これらは、実施例１の方法により、調製した）を使用して、実施例２で上記の方法と類似の方法を使用して、表１の化合物２０、２１、２４、２５、２６、４１、４２および４３を調製した。当業者であれば、実施例２の方法におけるバリエーションを容易に理解する。
【０２６０】
工程１において、異性体（１ｆ）ではなくて、ラセミアミン（１ｂ）を使用し、そして工程６において、Ｔｆ２Ｏに代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物２２の様式と類似の様式で、化合物２０を調製した。
【０２６１】
工程１において、異性体（１ｆ）ではなくて、ラセミアミン（１ｂ）を使用したこと以外は、化合物２２の様式と類似の様式で、化合物２１を調製した。
【０２６２】
工程５において、異性体（２ｂ）ではなくて、ラセミアミン（Ａ）を使用し、そして工程３において、インドールに代えて、５−ブロモインドールを使用したこと以外は、化合物２２の様式と類似の様式で、化合物２５を調製した。
【０２６３】
アミン（２ｂ）に代えて、アミン（Ａ）を使用し、そして工程５において、Ｔｆ２Ｏに代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物２５の様式と類似の様式で、化合物２４を調製した。
【０２６４】
ラセミアミン（Ａ）に代えて、アミン異性体（１ｆ）を使用したこと以外は、化合物２５の様式と類似の様式で、化合物２６を調製した。
【０２６５】
工程３において、塩化２−フルオロフェニルスルホニルに代えて、塩化２−ピリジルスルホニルを使用したこと以外は、化合物２２の様式と類似の様式で、化合物４１を調製した。
【０２６６】
工程３において、インドールに代えて、アゾインドール
【０２６７】
【化６９】
2008503585.tif 000039
を使用したこと以外は、化合物２１の様式と類似の様式で、化合物４２を調製した。
【０２６８】
工程６において、Ｔｆ２Ｏに代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物４２と類似の様式で、化合物４３を調製した。
【０２６９】
（実施例３）
【０２７０】
【化７０】
2008503585.tif 000040
上で示した一般式を有する化合物は、下記で示した方法により、または当業者に理解される類似の方法により、調製され得る。
【０２７１】
【化７１】
2008503585.tif 000041
工程１：２−フルオロベンゼンチオール（０．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（０．２６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間撹拌した後、２−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを加え、その反応混合物を室温まで温めた。さらに４時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）に次いでブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、１．５ｇのニトロ化合物（３ａ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２７２】
工程２：塩化スズ（２．４ｇ）を３：１のエタノール：ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして溶解するまで撹拌した。工程１から得たニトロ化合物（３ａ）（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた懸濁液を、室温で、１０時間撹拌した。その反応物をＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）で値中和した。減圧下にて揮発性有機成分（例えば、エタノール）を除去し、そして生成物を、水相から、酢酸エチルで抽出した（酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した）。有機相を合わせ、そして乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、１．０３ｇのアミン（３ｂ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２７３】
工程３：工程２から得たアミン（３ｂ）（１０．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を３：２の酢酸：ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。その溶液に、ＮａＮＯ２の水溶液（０．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を０．５時間撹拌した。得られたジアゾニウム塩中間体混合物を酢酸（これは、ＳＯ２ガスで予め飽和させた）にゆっくりと注ぎ、次いで、触媒量のＣｕＣｌ（０．８ｇ）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、砕氷に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出し、乾燥し、そして濃縮して、塩化スルホニル（３ｃ）を得、これを、次の工程で使用した。
【０２７４】
工程４：アミンＢ（０．０６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を、工程３で調製した塩化スルホニル（３ｃ）で処理した。その混合物を、室温で、５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（各５０ｍＬの２つのアリコート）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮して、粗生成物（３ｄ）を得、これを、分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１：２の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製した。
【０２７５】
工程５：工程４から得た生成物（３ｄ）（０．０８８ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をｍ−ＣＰＢＡ（０．０９７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を７２時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして５％ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶媒として、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用する）で精製して、０．０８５ｇの純粋なスルホン生成物（３ｅ）を得た。
【０２７６】
工程６：工程５で調製したスルホン生成物（３ｅ）（０．０８５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．０６ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、純粋なアミン（３ｆ）（０．０８ｇ）を得た。
【０２７７】
工程７：先の工程で調製したアミン（３ｆ）（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０６６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、そして無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０１６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、クエンチした混合物を室温まで温め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮し、次いで、粗生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、溶媒として、１：２の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）にかけて、純粋な化合物１１（０．０２ｇ）を得た。
【０２７８】
実施例３で上記の方法と類似の方法を使用して、表１の化合物６、７、８、９、５６および５７を調製した。実施例３の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。
【０２７９】
工程１において、２−フルオロベンゼンチオールに代えて、２−ピリジンチオールを使用したこと以外は、化合物１１と類似の様式で、化合物６を調製した。
【０２８０】
工程７において、無水トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物６の様式と類似の様式で、化合物７を調製した。
【０２８１】
工程１において、２−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンに代えて、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシニトロベンゼンを使用したこと以外は、化合物６の様式と類似の様式で、化合物８を調製した。
【０２８２】
工程７において、無水トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物１１の様式で類似の様式で、化合物９を調製した。
【０２８３】
工程７において、工程６で調製したアミン中間体生成物を、Ｔｆ２Ｏに代えて、トリフリック酸２，２，２−トリフルオロエチルと反応させたこと以外は、化合物６の様式と類似の様式で、化合物５６を調製した。
【０２８４】
一般的スキーム１に従って、化合物５７を調製したが、ここで、中間体ｖｉ（この場合、ｓ＝０であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４＝Ｈである）は、ｎ−ＢｕＬｉと反応させ、続いて、（ｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ））２Ｏと反応させた。実施例１における化合物（１ａ）の様式と類似の様式で（すなわち、アミンＢとＴＥＡおよび塩化４−クロロベンゼンスルホニルとを反応させることにより）、中間体ｖｉを調製した。
【０２８５】
（実施例４）
【０２８６】
【化７２】
2008503585.tif 000042
アミンＢに代えて、アミンＣ（ここで、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である）を使用したこと以外は、実施例３で記述した手順と類似の手順を使用して、上で示した一般構造を有する化合物（すなわち、化合物５０、５１、５８および５９）を調製した。実施例３の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。
【０２８７】
例えば、工程４において、アミンＢに代えて、アミンＣ（Ｒ２＝Ｈ）を使用したこと以外は、化合物６および７の様式と類似の様式で、化合物５０および５１を調製した。同様に、工程４において、アミンＢに代えて、アミンＣ（Ｒ２＝−ＣＨ２ＣＨ３）を使用したこと以外は、化合物５６および６の様式と類似の様式で、化合物５８および５９を調製した。
【０２８８】
一般的スキーム１に従って、化合物５５を調製したが、ここで、中間体ｖｉｉ（この場合、ｓ＝２であり、Ｚ＝−ＣＨ２−であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４＝Ｈである）は、ｎ−ＢｕＬｉと反応させ、続いて、（ｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ））２Ｏと反応させた。実施例１における化合物（１ａ）の様式と類似の様式で（すなわち、アミンＣとＴＥＡおよび塩化４−クロロベンゼンスルホニルとを反応させることにより）、中間体ｖｉｉを調製した。
【０２８９】
（実施例５）
【０２９０】
【化７３】
2008503585.tif 000043
工程１：Ｎ−Ｂｏｃインドール（１０．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）（これは、−７０℃で維持した）に、０．５時間にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（２０．３ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、５０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を１時間撹拌し、次いで、この溶液に、１時間にわたって、ＳＯ２ガスを泡立たせた。次いで、その反応混合物を、２時間にわたって、１０℃まで温めた。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に再溶解し、ＮＣＳ（９．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物を、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルのパッド（これは、溶離溶媒として、９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用する）に通した。画分を集め、そして真空下にて濃縮して、１９．５ｇの塩化インドールスルホニル（５ａ）を得た。
【０２９１】
工程２：アミンＢ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｍｌ、７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液を、室温で、工程１で調製した塩化インドールスルホニル（５ａ）（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）で、１回、ブラインで２回（各洗浄に５０ｍｌ）洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして真空下にて溶媒を除去して、純粋な生成物（５ｂ）（０．４６ｇ）を得た。
【０２９２】
工程３：ジオキサン（２５ｍｌ）中の工程２で調製した生成物（５ｂ）（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７ｍｌ、１Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）を、４０℃で、１６時間加熱し、次いで、６０℃で、さらに１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィーにかけて、０．３６ｇの純粋な生成物（５ｃ）を得た。
【０２９３】
工程４：工程３で調製した生成物（５ｃ）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液をＣｓＣＯ３（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化２−フルオロフェニルスルホニル（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして４０時間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用する）で精製して、純粋な生成物（５ｄ）（０．２５ｇ）を得た。
【０２９４】
工程５：工程４で調製した生成物（５ｄ）（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）室温溶液をトリフルオロ酢酸（０．０７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去して、アミン生成物（５ｅ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２９５】
工程６：工程５で調製したアミン生成物（５ｅ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、そして−７０℃まで冷却した。この溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０３４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで温め、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（各洗浄に１５ｍｌ）で２回、ブライン（１５ｍｌ）で１回洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、１：２の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製して、０．０２５ｇの純粋な化合物１２を得た。
【０２９６】
実施例５で上記の方法と類似の方法を使用して、表１の化合物３、１０、１３、１４および１５を調製した。実施例５の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。
【０２９７】
例えば、工程１において、Ｎ−Ｂｏｃインドールに代えて、保護アザインドール
【０２９８】
【化７４】
2008503585.tif 000044
を使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物３を調製した。
【０２９９】
工程４において、塩化２−フルオロフェニルスルホニルに代えて、塩化２−ピリジルスルホニルを使用し、そして工程６において、無水トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物１０を調製した。
【０３００】
工程６において、無水トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物１３を調製した。
【０３０１】
工程１において、Ｎ−Ｂｏｃインドールに代えて、保護５−シアノインドール
【０３０２】
【化７５】
2008503585.tif 000045
を使用し、そして工程４において、塩化２−フルオロフェニルスルホニルに代えて、塩化２−ピリジルスルホニルを使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物１４を調製した。
【０３０３】
工程４において、塩化２−フルオロフェニルスルホニルに代えて、塩化２−ピリジルスルホニルを使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物１５を調製した。
【０３０４】
（実施例６）
【０３０５】
【化７６】
2008503585.tif 000046
アミンＢに代えて、アミンＣ（すなわち、Ｒ２＝Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３である）を使用したこと以外は、実施例５で記述した手順と類似の手順を使用して、上で示した一般構造を有する化合物を調製した。実施例５の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。例えば、アミンＢに代えて、アミンＣ（Ｒ２＝Ｈ）を使用したこと以外は、化合物１２、１３、１５、１０の様式と類似の様式で、それぞれ、化合物４６〜４９を調製した。同様に、アミンＢに代えて、アミンＣ（Ｒ２＝−ＣＨ２ＣＨ３）を使用したこと以外は、化合物１２の様式と類似の様式で、化合物５４を調製した。
【０３０６】
（実施例７）
【０３０７】
【化７７】
2008503585.tif 000047
【０３０８】
【化７８】
2008503585.tif 000048
工程１：ＮａＨ（０．７８ｇ）を含有するＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）に、０℃で、インドール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、２−二硫化フルオロフェニル（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間にわたって、室温まで温めた。溶媒を除去し、そして粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、次いで、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。得られた生成物をヘキサン：酢酸エチル混合物から再結晶して、それにより、白色固形物（３．７ｇ）として、（７ａ）を得た。
【０３０９】
工程２：工程１で調製した（７ａ）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をｍ−ＣＰＢＡ（１０．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで、得られた混合物を４０時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の手順を使用して、メチル化した。
【０３１０】
上で調製した粗生成物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨ（０．８６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨードメタン（３．４ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その混合物を２０時間撹拌し、水５ｍｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物（７ｂ）を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、３：７の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製した。
【０３１１】
工程３：工程２で調製した（７ｂ）（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、４０分間撹拌し、次いで、この溶液にＳＯ２ガスを０．５時間泡立たせた。その反応混合物を、−７８℃で、１５時間撹拌し、次いで、室温まで温めた。減圧下にて、この溶液の容量を１５ｍＬまで減らし、冷却したヘキサンを加え、それにより、溶液から固形物を沈殿させた。沈殿物を濾過により集め、そして冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０．５時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で抽出し、そして濃縮して、純粋な生成物（７ｃ）（１．４ｇ、７５％）を得た。
【０３１２】
工程４：アミンＢ（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を、工程３で調製した塩化スルホニル（７ｃ）（０．２８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０時間撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（各５０ｍＬの２つのアリコート）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１：２の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製して、それにり、０．２６ｇの純粋な生成物（７ｄ）を得た。
【０３１３】
工程５：工程４で調製したカーバメート（７ｄ）（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして４時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、純粋なアミン（７ｅ）（０．１８ｇ）を得た。
【０３１４】
工程６：工程５で調製したアミン（７ｅ）（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、そして無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４８ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけて、純粋な化合物１（０．０６ｇ）を得た。
【０３１５】
実施例７で記述した方法と類似の方法（これらは、当業者により、容易に理解される）を使用して、化合物２、４および５を調製した。例えば、工程６において、無水トリフルオロメタンスルホン酸に代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、化合物１を調製した方法と類似の方法により、化合物２を調製した。工程２において、インドール窒素原子をヨウ化メチルではなく臭化イソプロピルでアルキル化したこと以外は、化合物１および２の方法と類似の方法により、それぞれ、化合物４および５を調製した。
【０３１６】
（実施例８）
【０３１７】
【化７９】
2008503585.tif 000049
アミンＢに代えて、アミンＣを使用したこと以外は、実施例７で記述した手順と類似の手順を使用して、上で示した一般構造を有する化合物を調製した。実施例７の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。例えば、アミンＢに代えて、アミンＣを使用したこと以外は、化合物２および１の様式と類似の様式で、それぞれ、化合物５２および５３を調製した。
【０３１８】
（実施例９）
【０３１９】
【化８０】
2008503585.tif 000050
アミンＢに代えて、アミンＡを使用したこと以外は、実施例７で記述した手順と類似の手順を使用して、上で示した一般構造を有する化合物を調製した。実施例７の方法のバリエーションは、当業者に容易に理解される。例えば、アミンＢに代えて、アミンＡを使用したこと以外は、化合物１および２の様式と類似の様式で、それぞれ、化合物４４および４５を調製した。
【０３２０】
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応が式Ｉの他の化合物を調製するのに実行され得ることを理解する。上記プロセスの出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順で調製される。
【０３２１】
本発明の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を示し、例えば、以下を含む種々の病気の治療に有用である：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺や消化管の炎症障害（例えば、クローン病）、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎）。この有用性は、以下のアッセイでの活性により証明されるように、明らかにされる。
【０３２２】
潜在的なカンナビノイドレセプターリガンドを、組換えカンナビノイドレセプターへの結合について、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（これは、公知のレセプターリガンドである）と競合する性能についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製したストックから、Ｄｉｌｕｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））で連続希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、０．３ｍｇ／ｍｌに希釈した。このマイクロタイタープレートの各ウェルに、アリコート（５０μｌ）を加えた。これらの結合反応は、このマイクロタイタープレートの各ウェルに［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ＃ＮＥＴ  １０５１；特異活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることにより、開始した。各１００μｌ反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、０．４８ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇの膜タンパク質を含有していた。室温で２時間インキュベーションしたのに続いて、これらの反応物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を備えた０．５％ポリエチレンイミン被覆ＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過した。このフィルタープレートを、結合緩衝液で５回濾過し、１８０°回転し、次いで、結合緩衝液で５回再洗浄した。結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンタにて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチラントを添加することにより、定量化した。得られたデータの非線形回帰分析は、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、実行した。
【０３２３】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ）で測定されるＣＢ２レセプターに対して、強力な親和性を示すことが分かった。本発明の化合物の活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することにより、決定される。Ｋｉ値が小さくなるほど、その化合物がＣＢ２レセプターを変調する活性が高くなる。本発明の化合物は、広範囲の活性を示す。式Ｉを有する化合物のＣＢ２平均Ｋｉ値は、一般に、＞０ｎＭ（例えば、０．１ｎＭ）〜約１０００ｎＭ、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、さらにより好ましくは、約０．１ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲である。ＣＢ２レセプターに対して約２０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物は、最も好ましい。
【０３２４】
本発明の化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲で、ＣＢ２レセプター結合活性を示すことが分かった。例えば、化合物２０、４１、９、１３、２２、１１、６、６０、６１、３１、４７、５９、６２および５８は、それぞれ、０．２４、０．４、０．６５、１、１、１．４６、１．５、３．３、３．９、５、７、２５．９、２８および４１ｎＭのＫｉ値を有する。
【０３２５】
本発明の化合物はまた、ＣＢ１レセプターを変調することに対して、ＣＢ２を変調することに非常に選択的である。「選択的モジュレーター」とは、ＣＢ１レセプターのＫｉとＣＢ２レセプターのＫｉとの化合物の選択比が約１より大きい、好ましくは、約１００より大きい、さらに好ましくは、約５００より大きい、さらにより好ましくは、約１０００より大きい、最も好ましくは、約３０００より大きいことを意味する。例えば、化合物２０、４１、９、１３、２２、１１、６、６０、６１、３１、４７、５９、６２および５８は、ＣＢ１レセプターのＫｉとＣＢ２レセプターのＫｉとの選択比が、それぞれ、約１５０００、３５００、２７００、３４００、４００、１０００、６３００、４１００、１２００、７１、７９０、５２、１．９および７７０である。
【国際調査報告】
2008503585.tif 000084
2008503585.tif 000085
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