(57)【要約】本発明は一般に、それを必要とする対象における２型糖尿病を治療、予防またはその発病リスクを低減する方法に関し、より詳しくは、２型糖尿病を治療または予防するために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法および血糖コントロールを向上させるために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における２型糖尿病の治療、予防もしくはその発病リスクの低減のための、および／または血糖コントロールの向上のための、経皮送達可能な医薬品の製造における、
ａ．約０．０１％から約１５％（ｗ／ｗ）のテストステロン合成系のステロイドと、
ｂ．約０．０１％から約５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤と、
ｃ．約０．０１％から約５０％（ｗ／ｗ）の増粘剤と、
ｅ．約３０％から約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコールと、
ｆ．バランス水と
を含む水性アルコールゲル医薬組成物の使用。
【請求項２】
水性アルコールゲル医薬組成物は、
ａ．約０．１％から約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン合成系のステロイドと、
ｂ．約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤と、
ｃ．約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤と、
ｅ．約３０％から約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコールと、
ｆ．バランス純水と
を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
テストステロン合成系のステロイドはテストステロン、その塩、そのエステル、そのアミド、その鏡像異性体、その異性体、その互変異性体、そのプロドラッグおよびその誘導体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
組成物は約１％（ｗ／ｗ）のテストステロン、またはその塩、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ、誘導体を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
浸透促進剤はＣ８〜Ｃ２２脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、Ｃ６〜Ｃ２２二酸のジ（低級）アルキルエステル、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセリン、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、テルペン、ミリスチン酸イソプロピルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
浸透促進剤はミリスチン酸イソプロピルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
増粘剤はポリアクリル酸である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
水性アルコールゲル医薬組成物は約４５％から約９０％のエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
水性アルコールゲル医薬組成物は、
ａ．約１％（ｗ／ｗ）のテストステロンと、
ｂ．約０．９％（ｗ／ｗ）のポリアクリル酸と、
ｃ．約０．５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルと、
ｄ．約６７％（ｗ／ｗ）のエタノールと、
ｅ．バランス純水と
を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
対象は約３００ｎｇ／ｄＬ未満の治療前血清総テストステロン濃度を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
水性アルコールゲル医薬組成物は、皮膚に塗布された後に、１日につき少なくとも約１０μｇのステロイドを対象の血清に送達する速度および期間でステロイドを放出することができる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
水性アルコールゲル医薬組成物は、皮膚に塗布された後に、投与の約２時間後から投与の約２４時間後までの間に血清１ｄｌにつき約４００ｎｇを超えるテストステロンの循環血清総テストステロン濃度を達成する速度および期間でテストステロンを放出することができる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
血清テストステロン濃度は血清１ｄｌにつき約４００ｎｇのテストステロンから血清１ｄｌにつき約１０５０ｎｇのテストステロンまでの間で維持される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
テストステロン合成系のステロイドの治療的有効量を対象の血清に送達する水性アルコールゲル医薬組成物の量が対象の皮膚領域へ投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
水性アルコールゲル医薬組成物は約０．１ｇから約１０ｇの用量で毎日投与するために対象に提供される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
水性アルコールゲル医薬組成物の量は約５０から１００ｍｇのテストステロンを皮膚に送達する５から１０ｇの用量である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
水性アルコールゲル医薬組成物は少なくとも約７日間の間、１日に１回、２回または３回投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、それを必要とする対象における２型糖尿病を治療、予防またはその発病リスクを低減する方法に関し、より詳しくは、２型糖尿病を治療または予防するために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法および血糖コントロールを向上させるために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、遺伝および環境要因の組合せに起因すると考えられる、炭水化物代謝の障害である。一般的に２型糖尿病の個体は、インスリンの不十分な分泌または利用、過度の尿生産、ならびに血液および尿中の糖の過剰量を示す。２型糖尿病発症の確立された危険因子としては、肥満、好ましからぬ体脂肪分布、耐糖能異常、高インスリン血症およびインスリン抵抗性がある。インスリン抵抗性は、少なくとも初期、およびしばしば患者の生涯を通して、基本的に２型糖尿病の病態生理の基礎をなすので、インスリン感受性を改善することは主要な治療手段の１つであり、この疾病状態の価値ある評価を提供する。肥満、特に内臓肥満、および異脂肪血症は、大部分の２型糖尿病の対象と関連していることが報告された。それらは、疾患発病の危険因子でもある。糖尿病の治療目標の１つは慢性合併症を予防することであり、その例としては肥満、異脂肪血症および高血圧の強力な管理が挙げられる。
【０００３】
２型糖尿病の男性患者は、健康な男性よりもテストステロンレベルが低いことが示された（例えば、非特許文献１参照。）。２型糖尿病は、しばしば、男性のテストステロンレベルが年齢に伴い減少し始める（男性更年期）のと同時に、中年に表面化する。勃起不全は、しばしば初期症状となりうつ病を引き起こすことがある、２型糖尿病の共通の合併症である。
【０００４】
男性の主要な循環アンドロゲンであるテストステロンは、コレステロールから合成される。精巣の約５００，０００，０００のライディッヒ細胞は、１日に生産される６〜７ｍｇのテストステロンの９５％を超える量を分泌する。脳下垂体によって生産される２つのホルモン、黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）および卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」）は、精巣機能の発達および維持のために要求され、テストステロン産生を負に調節する。循環テストステロンは、２本の異なる経路を通って様々な１７−ケトステロイドに代謝される。テストステロンは、酵素５α−レダクターゼによりジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）に、または、アロマターゼ酵素複合体によりエストラジオール（「Ｅ２」）に代謝される。
【０００５】
テストステロンは、９８％がタンパク質に結合して血液中を循環する。男性においては、結合の約４０％は高親和性の性ホルモン結合グロブリン（「ＳＨＢＧ」）とのものである。残りの６０％は、アルブミンと弱く結合する。ゆえに、テストステロンの測定のいくつかは、臨床検査室で入手可能である。本明細書で使用する用語「遊離の」テストステロンは、タンパク質と結合していない血液中のテストステロン分画を指す。本明細書で使用する用語「総テストステロン」または「テストステロン」は、遊離のテストステロンさらにタンパク質と結合したテストステロンを意味する。本明細書で使用する用語「生物が利用可能なテストステロン」は、非ＳＨＢＧ結合性のテストステロンを指し、アルブミンに弱く結合したテストステロンを含む。
【０００６】
ＵＣＬＡ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒからの以下の表は、正常な男性成人の範囲のホルモン濃度をまとめる。
【０００７】
【表１】
2008534644.tif 000002
【０００８】
文献で報告されているテストステロンの半減期にはかなりの変動があり、１０分から１００分にわたる。しかし、循環テストステロンは正常な青年では日内変動をすることについて、研究者は一致する。最高レベルは約午前６：００から８：００の間に起こり、レベルは日中を通して低下する。特性プロフィールは、７２０ｎｇ／ｄＬの最高テストステロンレベルおよび４３０ｎｇ／ｄＬの最低レベルを有する。しかし、この日内周期の生理的重要性は、あるとしても、明瞭でない。
【０００９】
男性の性腺機能低下症は、テストステロン濃度が正常範囲以下に減少する様々な病態生理状態から生じる。性腺機能低下状態は、いくつかの生理的変化、例えばセックスへの関心の低下、不能症、除脂肪体重、骨密度低下、感情の低下およびエネルギーレベルの低下と関連づけられることがある。
【００１０】
研究者は、一般に性腺機能低下症を３つの型の１つに分類する。第１の性腺機能低下症には、先天的または後天的な無睾丸症、ＸＹＹ症候群、ＸＸ雄性、ヌーナン症候群、性腺形成異常症、ライディッヒ細胞腫、異常系統の精巣、精索静脈瘤、セルトーリ細胞症候群、潜伏精巣、左右相称のねじれ、精巣消滅症候群、睾丸摘除術、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコールまたは重金属からの毒性傷害および一般疾患（腎機能不全、肝硬変、糖尿病、異栄養性ミオトニー）による精巣不全症が含まれる。低い血清テストステロン濃度は高いＦＳＨおよびＬＨ濃度と関連しているという点で、第１の性腺機能低下症患者は完全なフィードバック機構を示す。しかし、精巣または他の不全症のため、高いＬＨ濃度は、テストステロン産生を刺激する効果はない。
【００１１】
第２の性腺機能低下症には、特発性のゴナドトロピンまたはＬＨ放出ホルモンの欠乏が含まれる。この種の性腺機能低下症には、カルマン症候群、Ｐｒａｄｅｒ−Ｌａｂｈａｒｔ−Ｗｉｌｌｉ症候群、Ｌａｕｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ−Ｂｉｅｄｌ症候群、下垂体不全／腺腫、Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ症候群、ヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症または腫瘍、外傷、放射線もしくは肥満に起因する下垂体−視床下部損傷が含まれる。第２の性腺機能低下症患者は完全なフィードバック経路を示さないので、より低いテストステロン濃度はＬＨまたはＦＳＨレベルの上昇と関連しない。ゆえに、これらの男性は低いテストステロン血清レベルを有するが、ゴナドトロピンは正常から低い範囲にある。
【００１２】
第３の性腺機能低下症は年齢と関連する。男性は、約２０歳から３０歳以後に、平均血清テストステロンの緩慢であるが連続的な低下を経験する。研究者は、この低下は１年で約１〜２％であると推定する。男性の断面研究によると、８０歳の平均テストステロン値は３０歳のそれの約７５％であることがわかった。ＳＨＢＧの血清濃度は男性が年齢を重ねるに従い増加するので、生物が利用可能な遊離テストステロンの低下は総テストステロンの低下よりさらに大きい。研究者は、５０歳および７０歳の間の健康男性の約５０％では、生物が利用可能なテストステロンのレベルは正常範囲の下限よりも低いと推定している。さらに、男性が年齢を重ねるに従い、テストステロン濃度のサーカディアンリズムは、しばしば弱まるか、低下するか、完全に失われる。老化に伴う主要な問題点は、視床下部−脳下垂体ユニットの中にあるようである。例えば、研究者は、老化に伴い、低いテストステロンレベルにもかかわらずＬＨレベルは増加しないことを発見した。原因に関係なく、高年齢の男性のこれらの未処置のテストステロン欠乏症は、性的機能不全、リビドー減少、筋肉質量の減少、骨密度低下、抑うつ性の感情および認知機能低下を含む、様々な生理的変化に導く可能性がある。最終結果は、老人性腺機能低下症、すなわち、通常「男性更年期」と呼ばれるものである。今日、性腺機能低下症は男性で最も普通のホルモン欠乏症であり、１，０００人の男性中５人の患者がいる。現時点では、性腺機能低下症を有するあらゆる年齢の推定された４，０００，０００〜５，０００，０００人のアメリカ人男性の５％だけが、現在テストステロン補充療法を受けていると推定される。
【００１３】
【非特許文献１】バルレット・コナー，Ｅ（Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｏｒ，Ｅ．）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、１３２（５）：８９５〜９０１（１９９０）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ゆえに、糖尿病の治療、予防またはその発病リスクの低減のための、および血糖コントロールの向上のための、安全で有効な治療法の必要性が当技術分野にある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は一般に、それを必要とする対象における、２型糖尿病を治療、予防またはその発病リスクを低減する方法に関し、より詳しくは、２型糖尿病を治療または予防するために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法および血糖コントロールを向上させるために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法に関する。本出願は、それを必要とする対象における２型糖尿病の治療、予防もしくはその発病リスクの低減のための、および／または血糖コントロールの向上のための、経皮送達可能な医薬品の製造における、この経皮水性アルコールゲル組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は多くの異なる形態で実施することができるが、本開示は本発明の原理の例示としてだけみなされるべきもので、本発明を例示されている実施形態に制限するものではないとの理解により、いくつかの具体的な実施形態を本明細書で検討する。本発明が特にテストステロンに関して本明細書で例示される場合、テストステロン合成系の他のいかなるステロイドによっても、所望により、本明細書で記載される方法、キット、組合せおよび組成物において、テストステロンの代わりに全体または一部を置換することができることは理解される。
【００１７】
本発明は、２型糖尿病の治療、予防、またはその発病リスクの低減のために、経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法に関する。本発明は、それを必要とする対象における血糖コントロールを向上させるために経皮水性アルコールゲル組成物を投与する方法にも関する。本出願は、それを必要とする対象における２型糖尿病の治療、予防もしくはその発病リスクの低減のための、および／または血糖コントロールの向上のための、経皮的送達可能な医薬品の製造における、この経皮水性アルコールゲル組成物の使用にも関する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は水性アルコールゲル中のテストステロンの経皮投与の方法を目的とする。本発明は、それを必要とする対象における２型糖尿病の治療、予防もしくはその発病リスクの低減のための、および／または血糖コントロールの向上のための、経皮的送達可能な医薬品の製造における、この水性アルコールゲルの使用も目的とする。ゲルは、エタノールまたはイソプロパノールなどの１つまたは複数の低級アルコール、浸透促進剤、増粘剤、および水を含む。さらに、本発明は塩、緩和剤、安定剤、抗菌物質、芳香剤および推進剤を任意選択で含むことができる。
【００１９】
本発明は、糖尿病が一旦臨床的に明白になった場合の対象におけるその治療、予防、回復、その進行の停止または減速のための、あるいは、糖尿病に関連または関係する症状の治療のための、キット、方法、組合せおよび医薬組成物も含む。対象は、投与時点ですでに糖尿病の診断がされていてもよく、または、糖尿病の発病リスクを有してもよい。本発明は、それを必要とする対象で血糖コントロールを向上させるためのキット、方法、組合せおよび医薬組成物をさらに含む。
【００２０】
用語「誘導体」は、他のものによる１つの原子、分子または基の交換または置換によって、類似構造の他の化合物から生成される化合物を指す。例えば、ある化合物の水素原子をアルキル、アシル、アミノ、その他によって置換して、その化合物の誘導体を生成することができる。
【００２１】
本明細書で用いるように、用語「低級アルコール」は、単独でまたは組合せにおいて、１から約６個の炭素原子を含む直鎖型または分岐鎖型のアルコール部分を意味する。一実施形態では、低級アルコールは１から約４個の炭素原子を含み、他の実施形態においては、低級アルコールは２から約３個の炭素原子を含む。そのようなアルコール部分の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールがある。
【００２２】
本明細書で用いるように、用語「低級アルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、１から約６個の炭素原子を含む直鎖型または分岐鎖型のアルキル基を意味する。一実施形態では、低級アルキルは１から約４個の炭素原子を含む。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００２３】
用語「浸透促進剤」は、皮膚を通しての薬剤の送達を促進する剤を指す。これらの剤は、促進剤、アジュバントおよび吸収促進剤とも呼ばれ、本明細書では総称して「エンハンサー」と呼ぶ。この類の剤としては、薬剤の溶解性および拡散性を改善する機能を有するもの、ならびに湿気を保持する角質層の能力を変えるか、皮膚を柔らかくするか、皮膚透過性を改善するか、浸透助剤もしくは毛包オープナーの働きをするか、または、境界層などの皮膚の状態を変えるかすることによって経皮吸収を改善するものを含む、多様な作用機構を有するものが挙げられる。本発明の浸透促進剤は脂肪酸の機能的誘導体であり、その例としては、脂肪酸の等配電子修飾体、または脂肪酸のカルボン酸官能基の非酸性誘導体もしくはその等配電子修飾体がある。一実施形態では、脂肪酸の機能的誘導体は、−ＣＯＯＨ基がその機能的誘導体、例えばアルコール、ポリオール、アミドおよびその置換された誘導体で置換されている、不飽和カルボン酸である。用語「脂肪酸」は、４から２４個の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。
【００２４】
組成物は、「薬理学的に有効な量」で使われる。このことは、投与される薬剤の濃度は、組成物において、その薬剤が使用される期間にわたって送達薬剤の治療的レベルをもたらすものであることを意味する。そのような送達は、個々の投薬単位が使われる期間、組成物からの薬剤の流出速度、例えばゲルからのテストステロンの流出、適用部位の表面積、その他、を含むいくつかの変数に依存する。例えばテストステロンについては、必要なテストステロンの量は、エンハンサーと一緒に用いたときとそうでないときの、ゲルおよび皮膚を通したテストステロンの流出速度に基づいて実験的に決定することができる。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、薬理作用（活性治療剤）が体内の代謝過程による変換から生じる、薬剤または化合物を指す。プロドラッグは、対象への投与およびその後の吸収の後に、ある過程、例えば代謝過程によって活性またはより活性な種に変換される、薬剤前駆体と一般に考えられる。変換過程からの他の生成物は、生体によって容易に処理される。プロドラッグは、それをより不活性にし、かつ／または薬剤に溶解性もしくはなんらかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を一般に有する。一旦化学基がプロドラッグから切断されると、より活性な薬剤が生成する。プロドラッグは可逆的な薬剤誘導体として設計することができ、部位特異的組織への薬剤輸送を強化するモディファイヤーとして利用することができる。現在までのプロドラッグの設計は、水が主要な溶媒である領域を標的にするために、治療化合物の有効水溶性を向上させることであった。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）は、デキサメサゾン−ベータ−Ｄ−グルクロニドを記載する。ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１０６：４０５〜４１３（１９９４）は、デキサメサゾン−コハク酸−デキストランを記載する。Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）は、デキサメサゾン−２１−スルホベンゾエートナトリウムおよびデキサメサゾン−２１−イソニコチン酸を記載する。さらに、Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）］は、可能性のあるプロドラッグ誘導体としてのＮ−アシルスルホンアミドの評価を記載する。Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）］は、可能性のあるプロドラッグ誘導体としてのＮ−メチルスルホンアミドの評価を記載する。プロドラッグは、例えばＳｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）、でも記載されている。本発明の組合せおよび方法で使用することができる「プロドラッグ」の他の非限定的な例としては、パレコキシブ（プロパンアミド、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］−）およびＭＡＧ−カンプトセシンがある。
【００２６】
一実施形態では、本発明は水性アルコールゲル中のテストステロンの経皮投与の方法を目的とする。ゲルは、エタノールまたはイソプロパノールなどの１つまたは複数の低級アルコール、浸透促進剤、増粘剤、および水を含む。一実施形態では、ゲルは、例えば水酸化ナトリウムなどの水酸化物放出剤をさらに含む。さらに、本発明は塩、緩和剤、安定剤、抗菌物質、芳香剤および推進剤を任意選択で含むことができる。
【００２７】
本発明の方法および組成物で役に立つテストステロン合成系中のステロイド類としては、テストステロン同化または異化経路中のステロイドがある。本発明の広い態様においては、本発明で使用される有効成分としては、アナボリックステロイド類、例えばアンドロイソオキサゾール、アンドロステンジオン、ボラステロン、クロステボール、エチルエストレノール、ホルミルジエノロン、４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、メテノロン、メチルトリエノロン、ナンドロロン、オキシメステロン、キンボロン、ステンボロン、トレンボロン；アンドロゲンステロイド類、例えばボルデノン、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロン、メトアンドロステノロン、１７α−メチルテストステロン、１７α-メチルテストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシメトロン、プラステロン、スタンロロン、スタノゾロール、ジヒドロテストステロン、テストステロン；およびプロゲストーゲン類、例えばアナゲストーン、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストーン、ジメチステロン、ジヒドロゲステロン、エチニルエストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲステロン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プレネノロン、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロンおよびトレンゲストン；ならびにこれらの化合物の全ての塩、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグおよび誘導体を挙げることができる。（一部、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．（１９９８）、で提供されるリストに基づく）。上述のステロイドの組合せを、本明細書で記載される方法、キット、組合せおよび組成物で使用することができる。
【００２８】
本発明の方法および医薬組成物に含まれるものは、記載された化合物の異性体形態および互変異性体ならびにその薬剤として許容される塩である。例示的な薬剤として許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【００２９】
浸透促進剤のそれには限定されない例としては、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸およびオレイン酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコールおよびラウリルアルコール；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチルおよびラウリン酸メチル；アジピン酸ジイソプロピルなどのＣ６〜Ｃ２２二酸のジ（低級）アルキルエステル；グリセリルモノラウレートなどのＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノグリセリド；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセリン；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；およびテルペン類がある。
【００３０】
本明細書で使われる増粘剤（別名ゲル化剤）としては、アニオン性ポリマー、例えばポリアクリル酸（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ、によるＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、その他、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの誘導体、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２００１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−２およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−３、ならびに他のポリマー、例えばＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマー乳化剤およびＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルを挙げることができる。一般に、さらなる増粘剤、エンハンサーおよびアジュバントは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙでみることができる。
【００３１】
一実施形態では、本発明の製剤は、対象に対して投薬単位につき約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇのテストステロンを、またはその同等物を送達する。本発明の他の実施形態では、製剤は、対象に対して投薬単位につき約５ｍｇ〜約１５０ｍｇのテストステロンを、またはその同等物を送達する。本発明の他の実施形態では、本発明の製剤は、対象に対して投薬単位につき約２５ｍｇ〜約１００ｍｇのテストステロンを、またはその同等物を送達する。本発明の他の実施形態では、本発明の製剤は、対象に対して投薬単位につき約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのテストステロンを、またはその同等物を送達する。本発明の他の実施形態では、本発明の製剤は、対象に対して投薬単位につき約１００ｍｇのテストステロンを、またはその同等物を送達する。ゆえに、例えば、１日１回投与のために製剤化したテストステロンのゲル、軟膏、クリームまたはパッチは、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇのテストステロンを含むことができる。
【００３２】
一実施形態では、製剤はゲル、軟膏、クリームまたはパッチであって、テストステロンと、ミリスチン酸イソプロピルなどの浸透促進剤と、Ｃａｒｂｏｐｏｌなどの増粘剤と、エタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコールと、水とを含む。他の実施形態では、製剤はゲル、軟膏、クリームまたはパッチであって、以下の近似百分率の物質を含む。
【００３３】
【表２】
2008534644.tif 000003
【００３４】
一実施形態では、１００ｇ組成物中に、ゲル、軟膏、クリームまたはパッチは約０．０１ｇ〜約１５ｇのテストステロン、約０．０１ｇ〜約５０ｇの浸透促進剤、約０．１ｇ〜約５０ｇのゲル化剤および約３０ｇ〜約９８ｇの低級アルコールを含むことができる。他の実施形態では、１００ｇ組成物中に、ゲル、軟膏、クリームまたはパッチは約０．１ｇ〜１０ｇのテストステロン、約０．１ｇ〜約５ｇの浸透促進剤、約０．１ｇ〜約５ｇのゲル化剤、約４５ｇ〜約９０ｇの低級アルコールおよびバランス水を含むことができる。
【００３５】
一実施形態では、組成物は、当技術分野で公知であるように、ゲルの形成時にゲル化剤を助けるのに十分な量で、水酸化ナトリウムもしくはトリエタノールアミンもしくは水酸化カリウム、またはそれらの組合せをさらに含むゲル、軟膏、クリームまたはパッチである。一実施形態では、水酸化ナトリウムの溶液が、例えば０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、または組成物に水酸化ナトリウムの十分量を提供する他のいかなる適当な溶液でも使われる。一実施形態では、組成物は約１％〜約１０％の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを含む。
【００３６】
他の実施形態では、医薬組成物は約０．５％〜約１０％のテストステロンと、約３０％〜約９８％のアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールと、約０．１％〜約５％のミリスチン酸イソプロピルと、約０．１％〜約５％のゲル化剤と、バランス水とを含む。成分の百分率は、組成物の重量に対する重量である。一実施形態では、組成物は約１％〜約１０％の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを含む。
【００３７】
他の実施形態では、医薬組成物はテストステロンを水性アルコールゲルに含む。テストステロンは、組成物の重量に対する重量で、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１０．１％、約１０．２％、約１０．３％、約１０．４％、約１０．５％、約１０．６％、約１０．７％、約１０．８％、約１０．９％、約１１％、約１１．１％、約１１．２％、約１１．３％、約１１．４％、約１１．５％、約１１．６％、約１１．７％、約１１．８％、約１１．９％、約１２％、約１２．１％、約１２．２％、約１２．３％、約１２．４％、約１２．５％、約１２．６％、約１２．７％、約１２．８％、約１２．９％、約１３％、約１３．１％、約１３．２％、約１３．３％、約１３．４％、約１３．５％、約１３．６％、約１３．７％、約１３．８％、約１３．９％、約１４％、約１４．１％、約１４．２％、約１４．３％、約１４．４％、約１４．５％、約１４．６％、約１４．７％、約１４．８％、約１４．９％または約１５％の濃度で存在してもよい。この実施形態のエンハンサーとしてはミリスチン酸イソプロピルがあり、それは組成物の重量に対する重量で約０．５％、約０．６５％、約０．７５％、約０．８５％、約０．９５％、約１％、約２％、約３％、約４％または約５％の濃度で存在してもよい。医薬組成物は、組成物の重量に対する重量で、約７０％、約７１％、約７１．４％、約７１．８％、約７２％、約７２．３％、約７２．５％、約７２．７％、約７３％、約７３．５％、約７４％、約７４．５％、約７５％または約７５％の濃度で存在するＣ１〜Ｃ４アルコールも含む。さらに、医薬組成物はゲル化剤としてポリアクリル酸および／またはカルボキシメチルセルロースを含む。一実施形態では、ゲル化剤は組成物の重量に対する重量で約１％の濃度で存在するポリアクリル酸である。
【００３８】
そのようなテストステロンゲルの１つが最近になって作られ、それは本出願の譲受人Ｕｎｉｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｒｉｅｔｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ、により、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）の商標で米国で入手できる。一実施形態では、ゲルは以下の近似量の物質を含む。
【００３９】
【表３】
2008534644.tif 000004
【００４０】
この製剤の構成要素はその量を変更することができるが、なお本発明の精神および範囲内にあり続けることを、当業者ならば理解する。例えば、組成物は約０．１〜約１０．０ｇのテストステロン、約０．１〜約５．０ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬ、約０．１〜約５．０ｇのミリスチン酸イソプロピルおよび約３０．０〜約９８．０ｇのエタノールを含むことができる。
【００４１】
他の実施形態では、組成物は組成物の重量に対する重量で０．０１％を超える量のテストステロン、約０．１％を超える量の浸透促進剤、約０．１％を超える量の増粘剤、および約３０％を超える量の低級アルコールを含む。
【００４２】
ゲルは対象の皮膚領域の上にすりこむか置いて、乾燥させる。例示すると、ゲルは１日１回皮膚領域の上へ、例えば、腿および／または腰の上部外側にすりこむ。塗布後、対象は手を洗浄する。ゲルの塗布は望ましい薬物動態学的プロフィールを有するテストステロンレベルの増加をもたらし、対象において糖尿病または糖尿病と関連もしくは関係する症状の治療または予防で、あるいは、血糖コントロールの向上で効果を発揮する。組成物は、したがって、男性および女性でいくつかの状態または疾患を治療するために役に立つ。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、下記のように、テストステロンゲルの成分と適合するポリエチレンライナーを有するパケットを使用する。パケットは、単位用量または多回投与用量を保持することができる。
【００４４】
他の実施形態では、これらの方法および組成物は、容器中に組成物の例えばより大きなホイルパケットを有する強固な多回投与容器から（例えば、ハンドポンプで）注入される組成物を使用する。そのようなより大きなパケットは、上のようなポリエチレンライナーを含むこともできる。一実施形態では、多回投与容器は、ハンドポンプを挿入したキャニスタ内に、ポリエチレンポーチを含むエアレスポンプを含む。一実施形態では、ポリエチレンポーチは、４４ｇまたは８８ｇの製品を含む。一実施形態では、例えばポンプを完全に３回押し下げてゲルを捨てることによって、ポンプは使用前に下準備をする。一実施形態では、ポンプは、下準備および設定された数の正確な投与を可能にする十分な製品を含む。一実施形態では、１回のポンプの完全な押し下げにより、１．２５ｇのテストステロンゲルが送達される。この実施形態では、３．７５ｇ用量のゲルは、３回のポンプ押し下げを必要とする。５ｇ用量のゲルは、４回のポンプ押し下げを必要とする。７．５ｇ用量のゲルは、６回のポンプ押し下げを必要とする。１０ｇ用量のゲルは、８回のポンプ押し下げを必要とし、以下同様である。当然、１回のポンプ押し下げにより、所望の用量を送達するのに適当な、いかなる量のテストステロンゲルでも送達することができる。
【００４５】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第６５０３８９４号、米国特許出願公開第２００２／０１８３２９６号、第２００３／００２２８７７号、第２００３／００５０２９２号、第２００３／０１３９３８４号、第２００３／０２３２０７２号、第２００４／０００２４８２号、第２００４／００９２４９４号、ならびに米国特許出願第０９／７０３７５３号、第１０／７８７０７１号、第１０／８２５５４０号、第１０／８２８６７８号、第１０／８２９６１８号、第１０／８６７４３５号、第１０／９２４４２１号および第１０／９２５４２１号において、性腺機能低下男性へのＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）を使うテストステロンの経皮塗布は、改善されたテストステロンレベル、感情、リビドーおよび性的能力をもたらすことが示され、記載されている。本明細書で開示されるように、ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）は対象で糖尿病の治療もしくは予防のために、または血糖コントロールの向上のために使うこともできることが今ではわかっている。
【００４６】
本発明の方法および組成物は、対象、例えば男性で、糖尿病の治療、予防、回復、その進行の停止または減速のための、今日利用できるものと比較して強化された治療オプションを提供する。本発明の方法および組成物は、対象、例えば男性で、血糖コントロールを向上するための、今日利用できるものと比較して強化された治療オプションを提供する。
【００４７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は１日に１回、２回もしくは３回、または所望の治療効果を達成するのに必要な回数投与される。他の実施形態では、本発明の組成物は１日に１回、２回または３回、隔日に投与される。他の実施形態では、本発明の組成物は、週に１回、隔週、または月に１回の頻度で、１日に１回、２回または３回投与される。
【００４８】
ヒトの治療に役立つ他に、本発明は哺乳類、爬虫類、鳥類、外来動物および哺乳類、齧歯動物、その他を含む家畜の獣医科治療のためにも役立つ。一実施形態では、哺乳類はヒト、サルなどの霊長類、またはキツネザル、ウマ、イヌ、ブタまたはネコを含む。他の実施形態では、齧歯動物はラット、マウス、リスまたはモルモットを含む。
【００４９】
本発明の一実施形態では、それを必要とする対象、すなわち糖尿病を有するかその発病リスクを有することが示された対象における、糖尿病の治療、予防、またはその発病リスクの低減のための方法が提供される。この方法は、対象の血清にテストステロンを送達するために、対象の皮膚の領域に組成物の薬理学的有効量を投与することを含む。組成物は、約０．０１％〜約１５％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含む。
【００５０】
組成物は、本発明の一実施形態では、皮膚に塗布された後に、１日につき少なくとも約１０μｇのステロイドを対象の血清に送達する速度および期間でステロイドを放出することができる。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、組成物は、対象の皮膚に塗布された後に、投与の約２時間後から投与の約２４時間後までの間に血清１ｄｌにつき約４００ｎｇを超えるテストステロンの循環血清濃度を達成する速度および期間でテストステロンを放出することができる。
【００５２】
本発明の他の実施形態では、組成物は、対象の皮膚に塗布された後に、血清１ｄｌにつき約４００ｎｇから血清１ｄｌにつき約１０５０ｎｇのテストステロンの循環血清濃度を達成する速度および期間でテストステロンを放出することができる。
【００５３】
本発明の他の実施形態では、対象の皮膚への本発明の組成物の１日約０．１グラムの塗布につき、血清テストステロン濃度の少なくとも約５ｎｇ／ｄｌの増加が対象で起こる。
【００５４】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｇから約１０ｇの用量で毎日投与するために対象に提供される。本発明の組成物はいかなる適当な用量、例えば約０．１ｇ〜約１０ｇ、例えば約０．１ｇ、約０．４４ｇ、約０．８８ｇ、約１ｇ、約１．３２ｇ、約１．５ｇ、約１．７５ｇ、約２ｇ、約２．２５ｇ、約２．５ｇ、約２．７５ｇ、約３ｇ、約３．５ｇ、約３．７５ｇ、約４ｇ、約４．２５ｇ、約４．５ｇ、約４．７５ｇ、約５ｇ、約５．２５ｇ、約５．５ｇ、約５．７５ｇ、約６ｇ、約６．２５ｇ、約６．５ｇ、約６．７５ｇ、約７ｇ、約７．２５ｇ、約７．５ｇ、約７．７５ｇ、約８ｇ、約８．２５ｇ、約８．５ｇ、約８．７５ｇ、約９ｇ、約９．２５ｇ、約９．５ｇ、約９．７５ｇ、約１０ｇ、または他のいかなる適当な用量によっても提供することができる。
【００５５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物の３．７５ｇ用量は３７．５ｍｇのテストステロンを含み、本発明の組成物の５ｇ用量は５０ｍｇのテストステロンを含み、本発明の組成物の７．５ｇ用量は７５ｍｇを含み、本発明の組成物の１０ｇ用量は１００ｍｇのテストステロンを含む。
【００５６】
本発明の他の実施形態では、治療が必要な対象は、本発明の組成物の最初の適用（前処理）の前に、約３００ｎｇ／ｄｌ未満の血清総テストステロンレベルを有する。
【００５７】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物の毎日投与の少なくとも約３０日後には、対象の血清テストステロン濃度は少なくとも約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌであり、例えば約４００ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌまたは約７００ｎｇ／ｄｌ〜約１０５０ｎｇ／ｄｌである。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物を毎日投与した後、対象の総テストステロン濃度は約３００ｎｇ／ｄｌを超える。一実施形態では、対象の血清総アンドロゲン濃度は、約４００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ、約６００ｎｇ／ｄｌまたは約７００ｎｇ／ｄｌを超える。一実施形態では、総テストステロン濃度は、投与の２４時間後に測定される。一実施形態では、総テストステロン濃度は２日間の毎日投与の後に、例えば、１０日、２０日または３０日後に測定される。
【００５９】
本発明の方法、キット、組合せおよび組成物の他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約７日間、１日に１回、２回または３回対象に投与される。一実施形態では、組成物は１日１回投与される。
【００６０】
本発明の一実施形態では、それを必要とする対象、すなわち血糖コントロールの必要性が示されるか血糖コントロールを必要とするリスクを有することが示された対象における、血糖コントロールの向上のための方法が提供される。この方法は、対象の血清にテストステロンを送達するために、対象の皮膚の領域に組成物の薬理学的有効量を投与することを含む。組成物は、約０．０１％〜約１５％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．０１％〜約５０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含む。
【００６１】
本発明は、対象、すなわち糖尿病を有するかその発病リスクを有することが示された対象における、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含む組成物の量をその対象へ投与することによる、糖尿病の治療、予防、またはその発病リスクの低減のための方法も提供する。
【００６２】
本発明は、それを必要とする対象、すなわちそれを必要とすることが示された対象における、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含む組成物の量をその対象へ投与することによる、血糖コントロールを向上させる方法も提供する。
【００６３】
本発明は、それを必要とする対象における糖尿病の治療、予防、またはその発病リスクの低減のための、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤、および約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコールを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、増粘剤はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのポリアクリル酸であり、組成物は水酸化ナトリウムなどの水酸化物放出剤をさらに含む。
【００６４】
本発明は、対象で血糖コントロールを向上させるための、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のテストステロン、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の増粘剤、約３０％〜約９８％（ｗ／ｗ）の低級アルコール、およびバランス水を含む医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、増粘剤はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのポリアクリル酸であり、組成物は水酸化ナトリウムなどの水酸化物放出剤をさらに含む。
【００６５】
テストステロンゲルによって示される目標送達速度の達成は、男性でテストステロンゲルの薬物動態学から推定することができる。上半身へ様々な量のゲルを塗布した後の、男性の平均血清濃度（Ｃａｖｇ）値を下の表で示す。
【００６６】
【表４】
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【００６７】
男性で得られた結果に基づいて、０．５グラムのテストステロンゲル用量は、１日につき約３００μｇのテストステロンを送達する。
【００６８】
本発明は以下の実施例でさらに説明されるが、それらはいかなる方法であれ限定するものと解釈すべきではない。本出願を通して引用されている全ての文献の内容は、参照により明示的に本明細書に組み込まれている。本発明の実施は、特に明記しない限り、薬理学および薬剤学の従来の手法を使用するが、これらは当技術分野の範囲内である。
［実施例］
【実施例１】
【００６９】
高血圧男性における性腺機能低下症の有病率
その理由に関係なくプライマリーケア診察室を訪問する少なくとも４５歳の男性における性腺機能低下症の有病率を、この実施例は示す。性腺機能低下症の発生が、この患者群の高血圧、高脂血症および体重増加を含むメタボリックシンドロームの認知要素と関連するかどうか調べること。
【００７０】
（方法）
研究デザイン：この研究は、２週間の間にプライマリーケア診察室で正午前に診察された少なくとも４５歳の患者における、性腺機能低下症の有病率を測定する横断的調査であった。米国全土からの２６５０のプライマリーケア診療所の無作為標本からの臨床医と、接触した。１３０の診療所が参加資格を得た。検査訪問の理由に関係なく２週間の間の午前８時から正午までの間に参加医師の診察室で診察された男性に、研究への参加を依頼した。
【００７１】
患者選定基準としては、年齢４５歳以上、血液サンプルを提供する能力、既往、社会歴、併用する医薬品ならびに性腺機能低下症関連の徴候および症状に関連した一組の簡単な質問に答える意思、さらには英語を読み、話し、理解する能力が含まれた。除外基準としては、インフォームドコンセント用紙への記名をすることができないか、その意思がないことである。
【００７２】
評価：全ての適格患者は、朝（午前８時から正午までの間）に１回血液採取を行って総テストステロン（ＴＴ）、遊離テストステロン（ＦＴ）、生物が利用可能なテストステロン（ＢＡＴ）および性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の濃度の検査を行った。全ての血液検査は、Ｅｓｏｔｅｒｉｘ  Ｌａｂｓ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ、によって分析された。
【００７３】
以下の情報を捕えるために、人口統計学上の特性、既往、社会歴および併用した医薬品を集めた。性腺機能低下症と関連する症状、一般的幸福感の低下、筋力の低下／弱体感、身体的消耗／活力消失、性欲／リビドーの減少、性的遂行能力／頻度の減少、抑うつ感および共存症状態。
【００７４】
統計分析：一次分析では、ＴＴ＜３００ｎｇ／ｄＬと定義された性腺機能低下症のための記述統計学および有病率推定に焦点を当てた。人口統計的変数および他の根底にある状態（危険因子）に由来する患者サブグループについては、性腺機能低下症の有病率推定（９５％の信頼区間［ＣＩ］による）も得た。人口統計的変数の影響を評価して性腺機能低下症と関連する可能性のある危険因子を特定するために、第２の調査分析を実施した。分析の各因子について、オッズ比および対応する９５％ＣＩを求めた。最終的な段階的重回帰分析モデルについてＨｏｓｍｅｒ−Ｌｅｍｅｓｈｏｗ適合度検定を行い、データに対するモデルの適正を検査した。
【００７５】
（結果）
参加させるために接触した米国全土の２６５０のプライマリーケア診療所のうち、９５の診療所から患者が参加した（家庭医療５１％、内科４２％）。参加を求められた２４９８人の男性のうち、２１６５人が研究に登録された（８７％の受入れ率）。
【００７６】
【表５】
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【００７７】
【表６】
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【００７８】
ほとんどの男性（６１．６％）は、日常の手当てのための診察であった。２４９人の男性（１２％）は、心血管関連の検査訪問のために病院を訪れた。
【００７９】
研究において登録された評価可能なテストステロンレベルを有する２１６２人の患者のうち、８３６人（３８．７％）は性腺機能低下症であった（ＴＴ＜３００ｎｇ／ｄｌまたは性腺機能低下症のために治療中）。ＴＴ値に関係なく、その時点でテストステロン療法を受けていた８０人の患者は、性腺機能低下症と考えた。テストステロンを受けていない２０８２人の患者において、７５６人（３６．３％）は性腺機能低下症（９５％ＣＩ、３４．２％〜３８．４％）であった。全患者の平均ＴＴ濃度は、３６４．８ｎｇ／ｄｌであった。全患者の性腺機能低下症（ＴＴに基づく）の粗有病率は、３８．７％であった。群間のＴＴの比較と同じで、ＢＡＴ、ＦＴおよびＳＨＢＧ値を性腺機能低下状態で層化したとき、群の間で有意差（Ｐ＜０．００１）が観察された。
【００８０】
【表７】
2008534644.tif 000008
【００８１】
未処置の性腺機能低下症患者（ｎ＝２０８５）の性腺機能低下症の有病率は、３６．３％（９５％ＣＩ、３４．２％〜３８．４％）であった。
【００８２】
【表８】
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【００８３】
正常性機能の患者よりも有意に高い割合の性腺機能低下症患者が、メタボリックシンドロームの認知要素、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病および肥満の病歴を報告した（全ての状態でＰ＜０．００１）。
【００８４】
【表９】
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【００８５】
性的遂行能力／頻度の減少はこれらの男性の間で性腺機能低下症の最も共通の症状であり、５５．８％（正常性機能の群に対してＰ＝０．０１４）が報告した。糖尿病、高血圧または高脂血症の病歴をもつ正常性機能の男性より有意に大きな割合の性腺機能低下症男性が、性的遂行能力／頻度の減少を報告した（Ｐ≦０．０１４）。性欲／リビドーの減少および身体的消耗感／活力消失は、高脂血症または糖尿病の病歴をもつ正常性機能の男性に対して性腺機能低下症男性で有意に増加した（Ｐ≦０．０２３）。一般幸福感の低下は、正常性機能の男性と比較して高脂血症の性腺機能低下症男性で有意により共通であった（Ｐ＝０．０１１）。
【００８６】
【表１０】
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【００８７】
未処置の性腺機能低下症患者における高血圧の有病率は４２．４％であり、性腺機能低下症を有する確率は正常血圧の男性より高血圧の病歴をもつ男性で１．８４倍高かった。
【００８８】
【表１１】
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【００８９】
段階的重回帰分析（危険因子の間の相互関係を検討するのに用いられた）から得られたオッズ比は、性腺機能低下症と年齢、増加するＢＭＩ、糖尿病および高血圧との関係を確認した。
【００９０】
糖尿病の登録患者の性腺機能低下症の有病率を、表８で示す。
【００９１】
【表１２】
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【００９２】
高脂血症の登録患者の性腺機能低下症の有病率を、表９で示す。
【００９３】
【表１３】
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【００９４】
（結論）
この研究において、ＴＴ＜３００ｎｇ／ｄｌに基づいて、４５歳以上の男性の間の性腺機能低下症の有病率は、３８．７％であると推定された。未処置の性腺機能低下症患者の高血圧の有病率は４２．４％であり、高血圧者は性腺機能低下症を有する確率が１．８４倍高かった。これらの男性の間の性腺機能低下症で最も共通の症状は性的遂行能力／頻度の減少であり、性腺機能低下症男性の５５．８％が報告した。ＨＩＭ研究での性腺機能低下症の有病率は年齢に伴い上昇し、このことは、他の研究からの知見と一致する。性腺機能低下症の相対危険度は、年齢が１０歳上がるごとに増加した。この実施例は、正常性機能の患者よりも有意に高い割合の性腺機能低下症患者が、高血圧ならびに他のメタボリックシンドロームの認知要素、すなわち高脂血症、糖尿病および体重増加の病歴を報告したことを示す。
【実施例２】
【００９５】
２型糖尿病の性腺機能低下症男性における血糖コントロールに及ぼす１％テストステロンゲル投与の影響
この実施例は、テストステロンゲルの経皮投与が、経口血糖降下薬による安定投薬療法（８４２週）で中程度のコントロール（Ａ１Ｃ、７．０％〜９．０％）を示す性腺機能低下症２型糖尿病男性で、血糖コントロールの向上（ベースラインから２６週目までのグリコシル化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）の平均変化）をもたらすことを示す。
【００９６】
２型糖尿病と診断され、経口血糖降下薬による安定投薬療法で中程度の血糖コントロール（Ａ１Ｃ、７．０％〜９．０％）を示した３０歳から８０歳の性腺機能低下症男性が、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、平行群、用量調整研究に登録される。研究への参加に同意する対象は、選定前の検査訪問で＜３００ｎｇ／ｄｌの血清総テストステロン濃度を示し、２５〜４０ｋｇ／ｍ２のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）を有する必要がある。これらの要件が満たされ、残りの選定／除外基準が満たされると、対象は８週のスクリーニング期間に入る。経口血糖降下薬の安定投薬療法を受け、中程度のコントロール（Ａ１Ｃ、７．０％〜９．０％）状態を示し、選定前の検査訪問で＜３００ｎｇ／ｄＬの血清総テストステロン濃度を示す性腺機能低下症対象が、無作為化のために選択される。合計１８０人の適格対象者は、１％テストステロンゲルによる２６週間の治療または対応するプラセボゲルによる治療を受けるように、ベースライン時に１：１に無作為化される。
【００９７】
無作為化後の最初の２週間の初期用量は、１日に７．５ｇの試験薬（１％テストステロンゲルまたはプラセボ）である。この開始用量は、用量滴定期間の間に６００ｎｇ／ｄｌ〜１０００ｎｇ／ｄｌの朝の血清総テストステロン濃度の目標範囲を速やかに達成するために選択された。この目標範囲は、高−中から高−正常の総テストステロンレベルを表す。２週の終わりに、血清テストステロン濃度が測定される。朝の血清総テストステロン濃度（６００ｎｇ／ｄｌ〜１０００ｎｇ／ｄｌ）の目標範囲を達成しない対象は、６週目までに１５．０ｇの最大用量に達するか、または、目標血清テストステロン範囲に達するか、そのいずれか早い方まで、２週間ごとに２．５ｇずつ彼らの用量を調整する。対象は、研究の残りの期間、この用量を継続する。
【００９８】
研究期間中のいかなるときでも、血清総テストステロン濃度が＞１０００ｎｇ／ｄｌであるならば、血清総テストステロン濃度が６００ｎｇ／ｄｌ〜１０００ｎｇ／ｄｌの目標範囲に入るかまたは５．０ｇ／日の最小用量に達するかそのいずれか早い方まで、用量は２週間ごとに２．５ｇずつ減少させる。５．０ｇ／日の最小表示用量を少なくとも２週間投与されて総血清テストステロンレベルが＞１０００ｎｇ／ｄｌである対象では、用量は２．５ｇ／日まで低下させなければならない。２．５ｇ／日の用量で２週後にまだ総血清テストステロンレベルが＞１０００ｎｇ／ｄｌであるならば、対象は中止しなければならない。
【００９９】
総テストステロン、遊離テストステロン、生物が利用可能なテストステロン、ＳＨＢＧ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびエストラジオールが収集および分析される。Ａ１Ｃ、空腹時血糖、空腹時血中インスリン、Ｃペプチド、アポ（ａ）、レプチン、フルクトサミン、ならびに総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質プロフィールも測定する。対象の体重、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、ウエスト周囲径、ウエスト対ヒップ比および皮膚ひだの厚さを分析する。コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンは、内臓体脂肪を測定するのに用いる。二重エネルギーＸ線吸光光度定量法（ＤＥＸＡ）スキャンは、除脂肪体重を測定するのに用いる。１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（１７−ＧＲＩＤ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）は、すでにうつ病と診断された大人で病気の程度を測定するように設計された１７項目のスクリーニング手段であって、研究期間を通じて患者に適用される。国際勃起スコア（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＩＩＥＦ））は、１５個の質問からなる、検証済みの多次元的自己管理型アンケートであり、臨床試験で勃起不全および治療予後を評価するのに用いられ、また、研究期間中の検査訪問時の患者にも実施される。低血糖事象を記録する。血液学、血液化学、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、検診、デジタル直腸内診法、国際前立腺症状スケールおよび心電図記録も収集する。
【０１００】
治療対象（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）集団は、試験薬の少なくとも１用量を投与した全ての無作為化対象からなり、少なくとも１つのポストベースライン効力測定値を有する。プロトコル適合集団は、実質的にプロトコルに違反しなかった全てのＩＴＴ対象からなる。
【０１０１】
一次効力パラメータは、Ａ１Ｃのベースラインから２６週までの平均変化と定義される。さらなる効力パラメータとしては、６週、１０週、１４週、１８週および２２週時におけるＡ１Ｃのベースラインからの平均変化がある。応答者として特定された対象の割合も計算される。応答者は、以下の４個の基準のいずれかによって特定される。Ａ１Ｃのベースラインからの０．７％の減少、Ａ１Ｃのベースラインからの０．５％の減少、Ａ１Ｃの７．０％の絶対値、または連続検査訪問時の平均空腹時血糖の３０ｍｇ／ｄＬのベースラインからの平均減少。全ての測定パラメータのベースラインからの平均変化が計算される。インスリン抵抗性＝空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）×空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５と定義されたＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＨＯＭＡ  ＩＲ）におけるベースラインからの平均変化も、評価される。最後に、投与群別の各種バックグラウンド経口血糖降下薬の投薬レベルにおける、ベースラインからの平均変化が分析される。
【０１０２】
特に明記しない限り全ての統計的検定は片側であり、０．０５０の有意水準で実施される。全ての統計的検定は、ＩＴＴ集団およびプロトコル適合集団で実施される。適宜、平均、標準偏差、中央値、範囲、度数分布および９５％の片側信頼区間を含む記述統計学が提示される。
【０１０３】
全ての引用文献および特許参考文献は、参照により本明細書で組み込まれる。本発明は特定の実施形態および実施例に関して記載されているが、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の概念を利用する他の実施形態が可能であることは理解されなければならない。本発明は、請求された要素、ならびに、根底原理の真の精神および範囲に含まれるあらゆる修正形態、変形形態または同等物によって定義される。
【国際調査報告】
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