(57)【要約】  本発明は、薬剤懸濁液の貯蔵及び投与のためのデバイスであって、薬剤懸濁液を受ける容器（１）を備え、この容器（１）が、密度の異なる２つの混合要素（５、６）であって、第１の混合要素（５）が母液の密度よりもかなり高く且つ完全混合懸濁液の密度よりもかなり高い密度を有し、第２の混合要素（６）が母液の密度よりもかなり低く且つ完全混合懸濁液の密度よりもかなり低い密度を有するような、密度の異なる２つの混合要素（５、６）を含む、薬剤懸濁液の貯蔵及び投与のためのデバイスに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤懸濁液の貯蔵及び投与のためのデバイスであって、懸濁された粒子（３）を有する母液を含む薬剤懸濁液を内包する容器（１）を備えるデバイスにおいて、
該容器（１）が、密度の異なる２つの混合要素（５、６）であって、第１の混合要素（５）が母液の密度よりもかなり高く且つ完全混合懸濁液の密度よりもかなり高い密度を有し、第２の混合要素（６）が母液の密度よりもかなり低く且つ完全混合懸濁液の密度よりもかなり低い密度を有するような、密度の異なる２つの混合要素（５、６）を含むことを特徴とする、薬剤懸濁液の貯蔵及び投与のためのデバイス。
【請求項２】
該薬剤を受けるための該容器（１）が、移動可能なプランジャ（２）によって頂部を密閉され、且つ排出口（４）によって底部を密閉される円筒形カートリッジ（１）であることを特徴とする、請求項1に記載のデバイス。
【請求項３】
該混合要素（５、６）が、該薬剤懸濁液に対して不活性であることを特徴とする、請求項1又は２に記載のデバイス。
【請求項４】
該第１の混合要素（５）及び／又は該第２の混合要素（６）が中空球であることを特徴とする、請求項１、２または３に記載のデバイス。
【請求項５】
該第１の混合要素（５）及び／又は該第２の混合要素（６）がガラス球又はプラスチック球であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項６】
該第１の混合要素（５）の密度及び該第２の混合要素（６）の密度が該懸濁液の粘度に依存することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項７】
該第１及び該第２の混合要素の直径が同一であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項８】
該第１及び該第２の混合要素（５、６）の直径が異なることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のデバイス。
【請求項９】
該第１の混合要素（５）及び該第２の混合要素（６）が同一形状であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１０】
該第１の混合要素（５）及び該第２の混合要素（６）が異なる形状であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、薬剤懸濁液の投与のためのデバイスに関し、特に、薬剤懸濁液を充填された薬剤容器であって、懸濁粒子を含む薬剤の混合用の、予め定められた大きさ及び密度の２つの混合要素を内包する薬剤容器を保持するデバイスに関する。
【０００２】
関連技術の説明
薬剤は通常、容器に充填され、この容器はまた、懸濁液の上方の気体空間をも内包する。容器の貯蔵の間、薬剤懸濁液中の懸濁粒子は頻繁に沈下して堆積物を形成する。薬剤を均一にするために薬剤を振るのに、患者は容器を両手の手のひらの間で横回転させる動作と、容器の上下回転動作との組合せを用いる。前者の手順は主に、堆積物を壁への付着から遊離させ、他方、後者の手順は主に、カートリッジの長さに沿った適切な混合を確実なものにする。また、懸濁液は、懸濁液を振ることにより均質化できる。そしてこの移動性は全て、基本的に容器内の気体空間の存在によるものである。
【０００３】
しかし、多数の投与が行われるべき容器内には気体空間はなく、気体の存在しない充填が必要である。その理由は、気体の存在しない充填が行われるときにのみ、再現可能な投与量の投与が確実なものとなるからである。したがって、このような容器における均質な混合は通常、ほどほどの時間内には可能ではない。その理由は、許容可能な時間内に振ることによって、気泡の存在しない結晶懸濁液を、必要な均質形態に転化させすることができないからである。
【０００４】
スプレー缶中に充填される潤滑油分散液及び塗料のための混合要素として、鋼球を用いることが知られている。しかし、潤滑油は、数回振ることによりスプレー可能形態に容易に転化できる、硫化モリブデン及び黒鉛のような容易に分散可能な物質である。
【０００５】
多数の投与のための薬剤容器においては、使用中にピストン又はプランジャが進められるときに、長さに対する直径の比が常に変化するという好ましくない直径長さ比と気体空間の欠如から、スプレー缶用として知られるような単純な混合要素が、薬剤懸濁液における均質化にも使用できるとは期待できない。
【０００６】
インスリン懸濁液の場合に、結晶が少なすぎるインスリン、すなわち密度が低すぎるインスリンが投与される。その理由は、懸濁液の振り方が不十分だったため、又は懸濁液が既に再沈下していたためである。
【０００７】
従来、約２．５ｍｍの直径のガラス球のような一個の混合ビーズが、カートリッジ内での物質の適切な再懸濁を確実なものにするために用いられた。また、多くの薬剤結晶が機械的な負荷に敏感であり、したがって薬剤容器内での混合要素の使用の際にも、薬剤の粒子の大きさの変化が懸念されていた。
【０００８】
1個の混合要素を用いるこのような特許の1つが欧州特許第２３５６９１号で、これは薬剤懸濁液の多数回投与のための、注入アンプル又はカートリッジのような薬剤容器を開示している。この容器は、気泡が存在しないように薬剤を充填され、そしてその密度が懸濁液の密度とは異なり且つ大きさの適切な、少なくとも1つの不活性混合要素を有する。混合要素は、容器が振られる際に薬剤懸濁液を均質化するように作用する。また、薬剤容器が1つよりも多い数の混合要素を有する場合に、全ての混合要素は同じ材料によって作られており、例えば、実施例２に示されるように、２つのガラスビーズが薬剤懸濁液の均質化のために用いられる。
【０００９】
上記特許の１つの欠点は、かなりの時間静止していた懸濁液に対しては、適切な混合が得られる前に上記の手順を何回も反復しなければならないことである。また、混合要素／ビーズが、特に遠心処理したカートリッジに見られるように、堆積物内に埋没する可能性があり、混合手順が再懸濁のためには不十分である可能性がある。
【００１０】
発明の説明
本発明の目的は、上記の欠点を克服し、カートリッジの側壁又は端壁に初めに堆積している粒子の再懸濁についてのいくつかの利点を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、混合ビーズの１つが、堆積した粒子内に決して埋没しないことを確実なものにすることである。
【００１２】
本発明の更に別の目的は、現行の混合手順の効率を改善することである。
【００１３】
上記の目的を達成するために本発明は、薬剤懸濁液の貯蔵及び投与のための容器を提供し、この容器が、密度の異なる２つの混合要素であって、一方の混合要素が母液の密度よりもかなり高く、且つ完全混合懸濁液の密度よりも高い密度を有し、他方の混合要素が母液の密度よりもかなり低く、且つ完全混合懸濁液の密度よりも低い密度を有するような、密度の異なる２つの混合要素を有する。
【００１４】
２つの混合要素が好ましい数であるが、いかなる数であっても、それらの混合要素の少なくとも２つが上記のようにその密度に関して相異する限り、その数の使用は可能である。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、用語「薬剤」又は「薬」は、液体、溶液、ゲル、又は細密懸濁液のような、制御可能な仕方で中空針等の送達手段を通して送られることが可能な薬を内包する流動可能な薬剤を包含することを意味する。代表的な薬は、ペプチド、蛋白質（例えば、インスリン、インスリン類似体、Ｃペプチド）及びホルモンのような調合薬、生物由来物質又は活性剤、ホルモン剤及び遺伝子剤、栄養フォーミュラ、及びその他の固体（分散）又は液体形態の物質を含む。
【００１６】
相応じて、用語「皮下の」注入は、皮膚を通しての患者への送達方法を包含することを意味する。
【００１７】
本出願書で用いる「不活性」は、混合要素が薬剤の調製に干渉する仕方で、化学的にも物理的にも相互作用しないことを意味するものである。したがって、吸収や磨耗のような化学的変化又は物理的減損のいずれも、深刻な程度に起きるということがない。
【００１８】
「懸濁液」は、粒子が浮遊する母液を意味するものである。
【００１９】
更に、用語「注入針」は、液体の送達又は除去の目的のために、患者の皮膚を貫通するように適応化された穿孔部材を定義する。
【００２０】
本明細書に記載された公告、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、引用のために全体として本明細書に組み込まれ、あたかも各参考文献が個別にまた具体的に表示されたのと同程度に、参照されることにより本明細書に組み込まれ、全体的な説明が記述された。
【００２１】
全ての表題及び副表題は、本明細書に利便性のためにのみ使用されたものであり、いかなる仕方においても本発明を制限するものと解釈すべきものではない。
【００２２】
ここに述べる全ての実施例又は例示言語（例えば、「のような」）の使用は、本発明をより明らかにすることのみを意図したものであり、別途記述されていない限り、本発明の範囲に対する制限を提示するものではない。本明細書におけるいかなる言い回しも、権利請求されていない要素を、本発明の実施に不可欠として表示するものと解釈されるべきではない。ここでの特許文献の引用及び組込みは利便性のためにのみなされたものであり、このような特許文献の有効性、特許性、及び／又は実施可能性についてのいかなる見地をも反映するものではない。
【００２３】
本発明は、適用法の許す範囲において、本明細書に添付する特許請求の範囲に示す主題事項の改変物及び同等物を全て包含する。
【００２４】
本発明を更に容易に理解できるように、本発明の実施例を、添付図面を参照して例示として説明する。これらの添付図面は本明細書の一部を構成するものであり、下に述べる好ましい実施例の詳細説明は、本発明の原理を説明するものである。
【実施例】
【００２５】
発明の詳細説明
以下の説明で「上部」及び「下部」、「右」及び「左」、「水平の」及び「垂直の」、「時計方向まわりの」及び「反時計方向まわりの」、又は同様の相対的表現が用いられる場合、これらは単に添付図面を参照してのものであって、実際の使用状況を参照してのものではない。示される図面は略図的な表現であり、この理由から、種々の構造の構成及びそれらの相対的寸法は、例示目的のためにのみ機能することを意図されたものである。
【００２６】
上記の関連から、用語「近端」は添付図面において、充填されたカートリッジのプランジャを保持する端部を引用することを意味し、他方、用語「遠端」は、充填されたカートリッジの反対側端部で、使用時に注入針が結合される排出口を保持する端部を引用することを意味するものと定義するのが便利である。
【００２７】
ここで本発明の好ましい実施例を、図面を参照して説明する。これらの図面において、類似の参照番号は同一の又は機能的に類似の要素を示す。特定の構造及び配置について説明するが、これは例示の目的のためにのみ行うものであることを理解されたい。関連技術における当業者は、他の構造及び配置が、本発明の精神及び範囲を離脱することなく使用可能であることを認識されよう。
【００２８】
また、図中、混合要素は好ましくは球形を有するが、関連技術における当業者には、混合要素の形状が球形に限られないことが理解されるべきである。図１に示すように、容器１は近端に可動プランジャ２を有し、気泡が存在しないように薬剤懸濁液が充填されていて、１つ以上の球形の混合要素５、６を内包する。反対側の遠端において容器１は、注入針で貫通可能なゴム膜で一般に覆われる排出口４が設けられる。
【００２９】
図１は、カートリッジ１が長時間静止状態にあり、母液の密度より高い密度を有する粒子３が沈下し、第１の混合要素５が粒子３内に埋没している状態を示す。第２の混合要素６は、粒子３の領域外にある。第２の混合要素６が粒子３の領域外にある理由は、第２の混合要素６の密度が母液の密度よりも低いためである。したがって、浮力が、より軽い第２の混合要素６が混合過程において利用可能であることを確実にしている。
【００３０】
同様に図２に示すように、浮力によって、より重い第１の混合要素５が懸濁液の領域外にあり、混合過程において利用可能であることが確実となる。
【００３１】
したがって図１及び図２は、２つの混合要素のうちの１つが、堆積した粒子内に決して埋没せずに、常に混合過程において利用可能であることを示している。
【００３２】
図３〜図７は、異なる密度を有する２つの混合要素の存在による混合過程の効率改善を立証するものである。
図３は、再懸濁化過程の間のカートリッジの横回転運動を示す。混合要素５、６の、横回転の間の再懸濁化過程における役割は小さいが、これら２つの混合要素の存在により、要素の効率が１つの要素を有する場合に比べて、ほぼ倍増する。
【００３３】
図４に示すような、カートリッジの上下回転過程の間の状態において、軽いほうの混合要素６は、カートリッジの上向き側に位置することになり、他方、重いほうの混合要素５は、カートリッジの下向き側に位置することになり、その結果として混合は複動式の仕方で達成される。
【００３４】
これが可能である理由は、２つの混合要素が、それぞれ母液に対してより高い密度とより低い密度との異なる密度を有し、したがってこれらの混合要素がカートリッジ内で常に２つの異なる位置にあるからである。
【００３５】
起こり得る別の状態は、カートリッジがしばらくの間横向きの状態であったときに、その結果として、母液よりも高い密度を有する堆積物質７が、図５に示すようにカートリッジの下部側に堆積することになる。
【００３６】
図６に示すようなカートリッジの上下回転過程の間に、堆積物質は表面にこびりつき、そして偶然カートリッジが回転されて、堆積物質７がカートリッジの上側に位置した場合には、再懸濁化過程の間、重いほうの混合要素５は実際に堆積物質７の外にある。したがって第２の混合要素を付加することで、これらの混合要素が堆積物を通過する可能性が増加する。
【００３７】
図７に示す別の状態においては、これらの混合要素間の相互作用によって、混合過程の効率が改善される。図７において、カートリッジは上下回転の位置にあることが示され、重いほうの混合要素５が壁の下側に沿って下方に移動することになり、他方、低密度の混合要素６が壁の上側に沿って上方に移動することになる。ビーズの大きさ選びと密度とを適切にすることで、これら２つのビーズの速度５、６が望み通りに調整される。例えば、もし軽いほうの混合要素が重いほうの混合要素５の半分の速度で移動する場合、これら２つの混合要素は、この図に示すようにカートリッジの全上下回転の間に、それぞれカートリッジの長さの１／３及び２／３の位置で出会うことになる。
【００３８】
軽いほうの混合要素６は、中空のガラス球として導入される。その代替として、プラスチック材のような低密度の材料を用いてもよい。この材料は薬剤懸濁液に関して不活性である必要がある。この軽いほうの混合要素の寸法は、軽いほうの混合要素６の速度が重いほうの混合要素５の速度の数分の一であるように、現存する高密度の混合要素５の性質から定められる。この速度は混合要素及び液体の密度、液体の粘度、並びに混合要素の大きさの関数である。懸濁液の密度はそれほど変動せず、したがって、要求される低密度の混合要素／ビーズの範囲は主に粘度の範囲に依存する。適切な混合要素の大きさ及び密度の概算値は、比較的簡単な計算から得られる。
【００３９】
上記に或る好ましい実施例について述べたが、本発明がこれらに限られるものではなく、本出願の特許請求の範囲に定義される主題事項内で別の仕方で実施できることを強調したい。本発明は、皮下注入に関して明確に記された。しかし、本発明は他の場合においても適用されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】カートリッジ／容器が長時間静止状態にあり、母液の密度より高い密度を有する粒子が、排出口に近い遠端に沈下している状態を示す。
【図２】カートリッジ／容器が長時間静止状態にあり、母液の密度より低い密度を有する粒子が、プランジャに近い近端に沈下している状態を示す。
【図３】再懸濁化過程の間のカートリッジの横回転運動を示す。
【図４】再懸濁化過程の間のカートリッジの上下回転運動を示す。
【図５】カートリッジがしばらくの間横向きの貯蔵状態にあり、堆積物質が液体よりも高い密度を有する場合の状態を示す。
【図６】本発明による２つの混合ビーズを有するカートリッジの、上下回転過程を示す。
【図７】カートリッジ内で適切な通過位置を達成するための、ビーズの適切な大きさ選びを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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