(57)【要約】動物において並びにウイルス性疾患及び腫瘍性疾患を含めた疾患の処置においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導するための、２位にヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基を、７位にアリール又はヘテロアリール基を有する特定のイミダゾキノリン類、それらの化合物を含有する薬学的組成物、中間体、並びに免疫調節剤としてこれらの化合物を調製する方法及び使用する方法が開示される。2008531567.tif 000093式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、及びｎは本明細書に定義する通りである。
2008531567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって：
【化１】
2008531567.tif 000082
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【化２】
2008531567.tif 000083
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化３】
2008531567.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化学式ＩＩの化合物であって：
【化４】
2008531567.tif 000085
式中：
Ｇ１は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、及び
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１
からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【化５】
2008531567.tif 000086
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化６】
2008531567.tif 000087
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化学式ＩＩＩの化合物であって：
【化７】
2008531567.tif 000088
式中：
Ｇ２は：
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、及び
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’ 
からなる群から選択され；
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には、−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【化８】
2008531567.tif 000089
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化９】
2008531567.tif 000090
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１、２及び３の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１、２及び３の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ１が、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、及び（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群から選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１がヘテロシクリルアルキレニルであり、この場合、複素環が、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
複素環が、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、及びモルホニルからなる群から選択され、アルキレニルがＣ１−４アルキレニルである、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ１が（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘが、場合により−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙが、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、及びＳ（Ｏ）２−から選択され、Ｒ８が、水素及びメチルから選択され；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、及び２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される、請求項１〜５及び１３の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘが、場合により−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙが、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、  −Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び
【化１０】
2008531567.tif 000091
からなる群から選択され（式中、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−、であり、Ｒ１０がペンチレンであり；Ｒ８が水素又はメチルである）；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ５であり、式中、ＸがＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５が
【化１１】
2008531567.tif 000092
である、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、及び２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される、請求項１〜５及び１６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｚが結合である、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又はキノリン−３−イルであり、この場合は何れも、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もある、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、及びキノリン−３−イルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、チエニル−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又はキノリン−３−イルであり、この場合は何れも、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もある、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’がフェニレンであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８が、水素及びメチルから選択され；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、モルホリン−４−イル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ３が−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’がフェニレンであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８が、水素及びメチルから選択され；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択されるが；但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であるときには、Ｒ４が水素であってもよいことを条件とし；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｒ４がモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであってもよいことを条件とする、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、又は３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）である、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、及び１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、及び１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミド、及びＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法であって、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物又は塩の有効量、又は請求項２９に記載の薬学的組成物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患を処置する方法であって、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量、又は請求項２９に記載の組成物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
治療を必要とする動物における腫瘍性疾患を処置する方法であって、請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量、又は請求項２９に記載の組成物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記化合物又は塩又は薬学的組成物が全身に投与される、請求項３０、３１及び３２の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に参考文献として組み入れられる、２００５年２月２３日に出願された米国仮出願番号６０／６５５４９５号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
特定の化合物は免疫反応調節剤（ＩＲＭ）として有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成又はその他の手段の誘導によって免疫反応を調節する能力を有する化合物は、依然として注目されており、必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、動物におけるインターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）の生合成を優先的に誘導する新しい分類の化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに基づくものであり：
【０００４】
【化１２】
2008531567.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、及びｎは以下に定義する通りである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明の２−（ヒドロキシアルキル）置換化合物によって誘導されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル又はアルキルエーテル置換基を有する、密接に関連した類似体によって誘導されるＴＮＦ−αの量より実質的に少ないにもかかわらず、本発明の化合物はＩＦＮ−αの生合成を誘導する能力を保持することが現在見出だされている。例えば、以下の図１及び図２を参照されたい。誘導されるＴＮＦ−αの量の減少は、試験濃度の広い範囲にわたって確認されている。幾つかの実施形態において、本発明の化合物によって誘導されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル又はアルキルエーテル置換基を有する類似体によって誘導されるＴＮＦ−αの量より少なくとも２倍少ない。他の実施形態において、本発明の化合物によって誘導されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル又はアルキルエーテル置換基を有する類似体によって誘導されるＴＮＦ−αの量より少なくとも３倍少ない。更に他の実施形態において、本発明の化合物によって誘導されるＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル又はアルキルエーテル置換基を有する類似体によって誘導されるＴＮＦ−αの量より少なくとも４倍少ない。
【０００６】
本明細書で使用される「ＴＮＦ−αの量が実質的に少ない」は、本明細書に記載の方法を使用して測定される最大ＴＮＦ−α反応の少なくとも２倍の減少が見られることを意味する。
【０００７】
化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物又は塩は、インターフェロン−αを優先的に誘導することで、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）をも誘導する化合物、又はより高いレベルで炎症誘発性サイトカインを誘導する化合物を上回る利点をもたらす能力を有することから、免疫反応調節剤として特に有用である。
【０００８】
本明細書に記載の試験方法に従って試験を行うと、化合物は、優先的にＩＦＮ−αを誘導し、ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度は、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度より低いと言われている。幾つかの実施形態において、ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度は、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度より少なくとも３倍低い。幾つかの実施形態において、ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度は、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度より少なくとも６倍低い。他の実施形態において、ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度は、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度より少なくとも９倍低い。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の試験方法に従って試験を行うと、本発明の化合物によって誘導されるＴＮＦ−αの量は、試験方法におけるＴＮＦ−αのバックグラウンドレベルであるか、それ以下である。
【０００９】
本発明は更に、化学式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物又は塩の有効量を含有する薬学的組成物も提供すると共に、化学式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物、又は化学式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物又は塩の有効量を含有する薬学的組成物を動物に投与することによって、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導し、動物におけるウイルス感染又は疾患性疾患を処置する及び／又は腫瘍性疾患を処置する方法も提供する。
【００１０】
加えて、化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ及び中間Ｉの合成において有用な、これらの化合物の合成方法が提供される。
【００１１】
本明細書で使用される冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、並びに「少なくとも１つ」及び「１つ以上」は交換可能に使用される。
【００１２】
「含む」という用語及びその変形は、これらの用語が本明細書及び特許請求の範囲に記載される限定的な意味することはない。
【００１３】
本発明の前記の要約は、本発明の開示された各実施形態又はあらゆる実施を説明するものとして意図されない。以下の説明は、例示的実施形態を更に具体的に例示する。本明細書内の幾つかの箇所では、種々に組み合わせて使用することができる実施例の一覧を通じて目安が示される。何れの場合にも、記載した一覧は、単に代表的な群となるだけであり、排他的な一覧として解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、以下の化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物であって：
【００１５】
【化１３】
2008531567.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２及びｎは以下に定義する通りである、
化合物を提供すると共に；並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｉの化合物であって：
【００１７】
【化１４】
2008531567.tif 000005
式中：
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【００１８】
【化１５】
2008531567.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００１９】
【化１６】
2008531567.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩの（プロドラッグである）化合物であって：
【００２１】
【化１７】
2008531567.tif 000008
式中：
Ｇ１は：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、及び
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１
からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【００２２】
【化１８】
2008531567.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００２３】
【化１９】
2008531567.tif 000010
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩＩの（プロドラッグである）化合物であって：
【００２５】
【化２０】
2008531567.tif 000011
式中：
Ｇ２は：
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、及び
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’
からなる群から選択され；
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には、−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく、；
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【００２６】
【化２１】
2008531567.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｚは、結合及びアルキレンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキル、アルケニル及び複素環の場合には、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００２７】
【化２２】
2008531567.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語及び「アルク−」という接頭語は、直鎖及び分岐鎖基及びシクロアルキル及びシクロアルケニルのような環状基を含む。特に記載がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、これらの基は合計１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子又は４個以下の炭素原子を有する。環状基は単環式であってもよければ、多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。代表的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル並びに置換及び未置換ボルニル、ノルボルニル及びノルボルネニルが含まれる。
【００２９】
特に記載がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」基の二価形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」及び「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合する「アルキレン」部分を含む。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基を含めた、１つ以上のハロゲン原子で置換される基を含む。「ハロ−」という接頭語を含めたその他の基についても同じことが言える。好適なハロアルキル基の例には、クロロメチル、トリフルオロメチル等がある。
【００３１】
本明細書で使用される「アリール」という用語には、炭素環式の芳香環又は環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。
【００３２】
特に記載がない限り、「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子を指す。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環又は環系が含まれる。幾つかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する環又は環系が含まれる。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。
【００３４】
「複素環」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環又は環系が含まれ、上記のヘテロアリール基の完全飽和及び部分不飽和の誘導体全てが含まれる。幾つかの実施形態において、「複素環」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及びＮを含有する環又は環系が含まれる。代表的な複素環基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等が含まれる。
【００３５】
「複素環」という用語には、二環式及び三環式複素環系が含まれる。このような環系には、縮合及び／又は架橋環及びスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和又は部分飽和環に加えて、例えばベンゼン環のような芳香環が含まれてもよい。スピロ環には、１個のスピロ原子により結合した２個の環及び２個のスピロ原子により結合した３個の環が含まれる。
【００３６】
「複素環」が窒素原子を含有する場合、複素環基の結合点は窒素原子である場合がある。
【００３７】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」及び「複素環」基の二価形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」及び「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
【００３８】
本明細書に記載の何れかの化学式において、基（又は置換基又は可変基）が１回以上存在する場合、各基（又は置換基又は可変基）は、明示的に言及されていてもいなくても、独立して選択される。例えば、化学式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−の場合、各Ｒ８基は独立して選択される。別の例において、Ｒ１及びＲ３基が何れもＲ４基を含有する場合、各Ｒ４基は独立して選択される。更なる例において、２つのＹ基が存在し、各Ｙ基が１つ以上のＲ８基を含有する場合、各Ｙ基及び各Ｒ８基は独立して選択される。
【００３９】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、塩、溶媒化合物、多形体、プロドラッグ等を含めた、医薬的に許容される形態の何れかをとる本明細書に記載の化合物（中間体を含む）を含む。特に、化合物が光学活性を有する場合、本発明には具体的にその化合物のエナンチオマー並びにそのエナンチオマーのラセミ混合物のそれぞれが含まれる。「化合物」という用語には、明示的に言及されていてもいなくても、このような形態の何れか又は全てが含まれることが理解されるはずである（但し、「塩」は明示的に言及されることがある）。
【００４０】
「プロドラッグ」という用語は、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて免疫反応調節化合物を産生することができる化合物を意味する。プロドラッグそれ自体が、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、免疫反応調節化合物である場合もある。変換は、種々の機序、例えば化学的（例えば、血中での加溶媒分解又は加水分解）又は酵素的な生体内変化を介して生じる場合がある。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に記載されている。
【００４１】
本明細書に示す化合物の何れの場合も、その実施形態の何れかにおける以下の可変基（例えば、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｎ等）のそれぞれは、その実施形態に何れかにおけるその他の可変基の何れか１つ以上と組み合わせることができ、且つ本明細書に記載の化学式の何れか１つと結合することができるが、このことは当業者に理解されるはずである。その結果得られる可変基の組み合わせのそれぞれが、本発明の一実施形態である。
【００４２】
化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、ｎは１である。
【００４３】
化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、ｎは２である。
【００４４】
前記実施形態の何れか１つを含めた化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。又、Ｒ１は、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、及び（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群から選択される。
【００４５】
前記実施形態の何れか１つを含めた化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、複素環が、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換されるヘテロシクリルアルキレニルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルであるときに、Ｒ１は３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル以外である。特定の実施形態の場合、複素環は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、アルキレニルはＣ１−４アルキレニルである。これらの特定の実施形態の場合、複素環は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択され、アルキレニルはＣ１−４アルキレニルである。これらの特定の実施形態、並びに前記実施形態の何れか１つの場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｒ１は（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである。
【００４６】
化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルであるときに、Ｒ１は３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル以外である。
【００４７】
前記実施形態の何れか１つを含めた化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。これらの特定の実施形態、並びに前記実施形態の何れか１つの場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、及び２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、４−（プロピルアミノアルボニルアミノ）ブチル、４−（プロピルカルボニルアミノ）ブチル、４−（シクロペンチルアミノカルボニルアミノ）ブチル、及び４−（シクロペンチルカルボニルアミノ）ブチルからなる群から選択される。
又、前記実施形態の何れか１つを含めた化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの実施形態の場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び
【００４８】
【化２３】
2008531567.tif 000014
からなる群から選択され（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−、であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は水素又はメチルである）；Ｒ４はＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルから選択される。これらの特定の実施形態の場合、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ピリジニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｙは
【００４９】
【化２４】
2008531567.tif 000015
であり、式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−、であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｙは
【００５０】
【化２５】
2008531567.tif 000016
であり、Ｘはメチレンである。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、ＸはＣ２−６アルキレンである。
【００５１】
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００５２】
【化２６】
2008531567.tif 000017
である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【００５３】
【化２７】
2008531567.tif 000018
であり、Ｒ８は水素であり、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。これらの特定の実施形態の場合、Ｑ−Ｒ４はメチルである。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【００５４】
【化２８】
2008531567.tif 000019
である。これらの特定の実施形態、並びに前記実施形態の何れか１つの場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、及び２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される。
【００５５】
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ１は、定義の通りにＲ１がこの定義を含まない場合を除き、−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ５は
【００５６】
【化２９】
2008531567.tif 000020
であり、Ｒ６は＝Ｏであり、Ｒ７はプロピレンであり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ａは−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。これらの特定の実施例については、Ｒ１は、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルである場合、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルである。
【００５７】
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｚは結合である。
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又はキノリン−３−イルである。これらの特定の実施形態の場合、フェニルがアルキルで置換される場合、アルキルはフェニル基の３位に位置する。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、及びキノリン−３−イルからなる群から選択される。
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、定義の通りにＲ３がこの定義を含まない場合を除き、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいチエン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又はキノリン−３−イルである。これらの特定の実施形態の場合、フェニルがアルキルで置換される場合、アルキルはフェニル基の３位に位置する。
【００５８】
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、定義の通りにＲ３がこの定義を含まない場合を除き、Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、Ａｒ’はフェニルであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は、水素及びメチルから選択され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、モルホリン−４−イル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【００５９】
前記実施形態の何れか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、定義の通りにＲ３がこの定義を含まない場合を除き、Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は、水素及びメチルから選択され、Ｒ４はＣ１−６アルキル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ４は水素であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり得る。特定の実施形態の場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４は水素である。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。又、これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３は、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、又は３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルである。
【００６０】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態の場合、本発明は、２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、及び１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６１】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態の場合、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６２】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態の場合、本発明は、２−ヒドロキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、及び１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６３】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態の場合、本発明は、Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド、及びＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド、又は又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を提供する。
【００６４】
特定の実施形態の場合、本発明は、治療有効量の、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は塩、又は前記実施形態の何れか１つ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６５】
特定の実施形態の場合、本発明は、有効量の、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は塩、又は前記実施形態の何れか１つ、又は前記薬学的組成物を、動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成優先的に誘導する方法を提供する。
【００６６】
特定の実施形態の場合、本発明は、治療有効量の、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は塩、又は前記実施形態の何れか１つ、又は前記薬学的組成物を、動物に投与することを含む、治療を必要とする動物においてウイルス性疾患を処置する方法を提供する。これらの特定の実施形態の場合、前記方法は、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む。特定の実施形態の場合、本発明は、治療有効量の、化学式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物又は塩、又は前記実施形態の何れか１つ、又は前記薬学的組成物を、動物に投与することを含む、治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。これらの特定の実施形態の場合、前記方法は、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む。
【００６７】
前記方法の特定の実施形態の場合、化合物又は塩又は薬学的組成物は全身的に投与される。
【００６８】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００６９】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｒ４である。
【００７０】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
【００７１】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００７２】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、及び（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群から選択される。
【００７３】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、複素環が、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリルアルキレニルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルであるときに、Ｒ１は３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロリル以外である。
【００７４】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、複素環が、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルであり、アルキレニルがＣ１−４アルキレニルである、複素環アルキレニルである。
【００７５】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群から選択される。
【００７６】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである。
【００７７】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【００７８】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ８は水素及びメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、及び、クロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【００７９】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、及び２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００８０】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｘは、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び
【００８１】
【化３０】
2008531567.tif 000021
からなる群から選択され（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は水素又はメチルである）；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、イソキノリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【００８２】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、ＸはＣ１−４アルキレンであり；Ｙは
【００８３】
【化３１】
2008531567.tif 000022
であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【００８４】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｙは−ＮＨ−Ｘ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【００８５】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５である。
【００８６】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００８７】
【化３２】
2008531567.tif 000023
である。
【００８８】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００８９】
【化３３】
2008531567.tif 000024
であり、Ｒ８は水素であり、Ａは−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【００９０】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００９１】
【化３４】
2008531567.tif 000025
であり、Ｒ７はプロピレンである。
【００９２】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ５は
【００９３】
【化３５】
2008531567.tif 000026
であり、Ｒ６は＝Ｏであり、Ｒ７はプロピレンであり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ａは−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルであるときに、Ｒ１は３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル以外である。
【００９４】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、及び２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される。
【００９５】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択される。
【００９６】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ｚ−Ａｒである。
【００９７】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、何れもが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいチエン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又はキノリン−３−イルである。これらの特定の実施形態の場合、フェニルがアルキルで置換される場合、アルキルは、フェニル基の３位に位置する。
【００９８】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、何れもが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はキノリン−３−イルである。これらの特定の実施形態の場合、フェニルがアルキルで置換される場合、アルキルは、フェニル基の３位に位置する。
【００９９】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル及びキノリン−３−イルからなる群から選択される。
【０１００】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４である。
【０１０１】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、モルホリン−４−イル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１０２】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びアルキル、、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択され；但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ４は水素であり；又、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ４はモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである。
【０１０３】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキルである。
【０１０４】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【０１０５】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである。
【０１０６】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、又は３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルである。
【０１０７】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ａｒ’はフェニレンであり、ＸはＣ１−４アルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またアルキル、アルケニル及び複素環の場合にはオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい。
【０１０９】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、及びクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ及びメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、モルホリン−４−イル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１１２】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである。
【０１１４】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【０１１６】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【０１１７】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は水素である。
【０１１８】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は、
【０１１９】
【化３６】
2008531567.tif 000027
からなる群から選択される。特定の実施形態の場合、Ｒ３がフェニル又はピリジン−４−イルであるときに、−Ｘ−Ｒ５は、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル以外である。
【０１２０】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【０１２１】
【化３７】
2008531567.tif 000028
である。
【０１２２】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【０１２３】
【化３８】
2008531567.tif 000029
であり、Ｒ８は、水素であり、Ａは−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【０１２４】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【０１２５】
【化３９】
2008531567.tif 000030
であり、Ｒ７はプロピレンである。
【０１２６】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【０１２７】
【化４０】
2008531567.tif 000031
であり、Ｒ６は＝Ｏであり、Ｒ７はプロピレンであり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ａは−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【０１２８】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択される。
【０１２９】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１３０】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｓである。
【０１３１】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−７アルキレンである。
【０１３２】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−４アルキレンである。
【０１３３】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１３４】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【０１３５】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素及びメチルから選択される。
【０１３６】
特定の実施形態の場合、Ｒ８はメチルである。
【０１３７】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は水素である。
【０１３８】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ３−８アルキレンである。
【０１３９】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ４−６アルキレンである。
【０１４０】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はペンチレンである。
【０１４１】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１４２】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４３】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１４４】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４５】
特定の実施形態の場合、Ａは−Ｏ−である。
【０１４６】
特定の実施形態の場合、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１４７】
特定の実施形態の場合、Ａは−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１４８】
特定の実施形態の場合、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１４９】
特定の実施形態の場合、Ａｒは、何れもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１５０】
特定の実施形態の場合、Ａｒはアリールである。
【０１５１】
特定の実施形態の場合、Ａｒはフェニルである。
【０１５２】
特定の実施形態の場合、Ａｒはフェニルであり、この場合これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もある。特定の実施形態の場合、アルキルはフェニル基の３位に位置する。
【０１５３】
特定の実施形態の場合、Ａｒはヘテロアリールである。
【０１５４】
特定の実施形態の場合、Ａｒは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はキノリン−３−イルであり、この場合は何れも、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されな意場合もあれば、置換される場合もある、。
【０１５５】
特定の実施形態の場合、Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、この場合は何れも、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい。
【０１５６】
特定の実施形態の場合、Ａｒ’はフェニレンである。
【０１５７】
特定の実施形態の場合、Ａｒ’はピリジニレンである。
【０１５８】
化学式ＩＩの前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ、及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’が水素であってもよいことを条件とし；α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するアミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１５９】
化学式ＩＩの前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ’は１〜１０個の炭素原子を含む。これらの特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、合計で、少なくとも２個の炭素原子、及び合計で１１個以下の炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来する、α−Ｃ２−１１アミノアシル基である。
【０１６０】
化学式ＩＩＩの前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’が水素であってもよいことを条件とし；α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するαアミノアシル基である。
【０１６１】
化学式ＩＩＩの前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’及びα−アミノアシルからなる群から選択され、式中、Ｒ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換される、Ｃ１−６アルキル又はフェニルである、
化学式ＩＩＩの前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２−５アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルバモイルからなる群から選択される。
【０１６２】
α−アミノアシル基を含む、前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される、天然のα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基である。
【０１６３】
α−アミノアシル基を含む、前記実施形態の何れか１つを含めた特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、アミノ酸が、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される、タンパク質中に見出されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基である。
【０１６４】
特定の実施形態の場合、化学式ＩＩ（その実施形態に何れか１つを含む））のヒドロキシ基の水素原子は、Ｇ２で置換される（Ｇ２はＧ２についての前記実施形態の何れか１つで定義されている）。
【０１６５】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択される。
【０１６６】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１６７】
特定の実施形態の場合、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ８は水素又はメチルである。
【０１６８】
特定の実施形態の場合、Ｑは、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１６９】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７０】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１７１】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１７２】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は水素又はメチルである。
【０１７３】
特定の実施形態の場合、Ｘは、アリーレンで割り込まれるか終了されてもよく、場合により１つの−Ｏ−基によって割り込まれてもよいアルキレンである。
【０１７４】
特定の実施形態の場合、Ｘは、１つの−Ｏ−基によって割り込まれる場合があるＣ１−６アルキレンである。
【０１７５】
特定の実施形態の場合、ＸはＣ１−６アルキレンである。
特定の実施形態の場合、ＸはＣ２−６アルキレンである。
【０１７６】
特定の実施形態の場合、ＸはＣ１−４アルキレンである。
【０１７７】
特定の実施形態の場合、Ｘはメチレンである。
【０１７８】
特定の実施形態の場合、Ｘはエチレンである。
【０１７９】
特定の実施形態の場合、Ｘはブチレンである。
【０１８０】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【０１８１】
【化４１】
2008531567.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１８２】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｓ（Ｏ）２−、及び
【０１８３】
【化４２】
2008531567.tif 000033
からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は水素又はメチルである。
【０１８４】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。これらの特定の実施形態において、Ｒ８は水素及びメチルから選択される。
【０１８５】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択される。
【０１８６】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され、Ｒ８は水素及びメチルから選択される。
【０１８７】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これらの特定の実施形態において、Ｒ８は水素及びメチルから選択される。
【０１８８】
特定の実施形態の場合、Ｙは
【０１８９】
【化４３】
2008531567.tif 000034
である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１９０】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの特定の実施形態において、Ｒ８はメチルである。
【０１９１】
特定の実施形態の場合、Ｚは結合である。
【０１９２】
特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンである。
【０１９３】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする。
【０１９４】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３である。
【０１９５】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【０１９６】
特定の実施形態の場合、ａは１、２又は３であり、ｂは２である。
【０１９７】
特定の実施形態の場合、ｎは１又は２である。
【０１９８】
特定の実施形態の場合、ｎは１である。
【０１９９】
特定の実施形態の場合、ｎは２である。
【０２００】
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学業界で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９６７−１９９９  ｅｄ．）；  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｓｋｙ，  Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｖ．  １−６，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９５）；  Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−８，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９１）；又は補足を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  Ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）に概説する方法で調製される）。
【０２０１】
例示を目的として、以下に示す反応図式は、本発明の化合物並びに鍵となる中間体を合成できる可能性がある経路を提供する。個々の反応手順のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するのにその他の合成経路が使用される場合があることを認識するはずである。特異的な出発材料及び試薬は反応図式に示されており、以下で考察しているが、その他の出発材料及び試薬を容易に置き換えて、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすことができる。又、下記の方法により調製される化合物の多くは、本開示内容に照らして、当業者に既知の従来の方法を使用して更に改良することができる。
【０２０２】
本発明の化合物の調製においては、他の官能基を中間体で反応させる間に特定の官能基を保護する必要がある場合もある。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び反応手順の条件によって異なる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。好適なヒドロキシ保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなアセチル及びシリル基が含まれる。保護基及びその使用法に関する概説については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ，  １９９１を参照されたい。
【０２０３】
従来の分離及び精製の方法及び技法を使用することで、本発明の化合物並びにそれらに関連する種々の中間体を単離することができる。このような技法には、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのようなよくある吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化及び微分（即ち、液体−液体）抽出法が含まれる。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応図式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３及びｎは上に定義された通りであり、アルキルはメチル又はエチルである）に従って調製することができる。
【０２０５】
反応図式Ｉにおいて、化学式Ｘのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが切断され、化学式Ｉのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが供給される。好都合なことに、反応は、室温、又は室温以下の温度、例えば０℃で、ジクロロメタン等適当な培地中の化学式Ｘの化合物の溶液又は懸濁液に、ジクロロメタン等の適当な培地中の三臭化ホウ素の溶液を添加することにより実施される。生成物、又はその薬学的に許容される塩は、通常の方法を使用して単離することができる。
【０２０６】
化学式Ｘの多数の化合物が知られており、他の化合物は、公知の合成方法を使用して調製することができる。米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号、及びその中に開示された参考文献を参照されたい。
【０２０７】
反応図式Ｉ
【０２０８】
【化４４】
2008531567.tif 000035
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応図式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ３及びｎは上に定義された通りであり、アルキルはメチル又はエチルである）に従って調製することができる。
【０２０９】
反応図式ＩＩの手順（１）においては、化学式ＸＩの７−ブロモ１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、化学式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換される。該反応は、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、薗頭カップリング、及び米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号に記載された方法を使用したＨｅｃｋ反応等の、公知のパラジウム触媒カップリング反応を使用して実施することができる。
【０２１０】
化学式ＸＩの多数の化合物が知られており、他の化合物は、公知の合成方法を使用して調製することができる。米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号、及びその中に開示された参考文献を参照されたい。
【０２１１】
反応図式ＩＩの手順（２）においては、反応図式Ｉに記載された方法を使用して、化学式Ｘのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが切断され、化学式Ｉのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが供給される。
【０２１２】
反応図式ＩＩ
【０２１３】
【化４５】
2008531567.tif 000036
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応図式ＩＩＩ（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｘ及びｎは上に定義された通りであり、アルキルはメチル又はエチルである）に従って調製することができる。
【０２１４】
反応図式ＩＩＩの手順（１）においては、化学式ＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの−Ｘ−ＮＨ２置換基上のアミノ基が、従来の方法を使用して合成され、化学式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが供給される。例えば、化学式ＸＩＩの化合物が化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応し、−Ｑ−Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である、ＸＩＩＩの化合物を供給する。更に、化学式ＸＩＩの化合物は、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル、又は化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物と反応し、−Ｑ−Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４である、ＸＩＩＩの化合物を供給する。多数の化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル、及び化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物は市販されており、他の化合物は、公知の合成方法を使用して容易に調製することができる。好都合なことに、反応は、化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル、及び化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物を、クロロホルム、ジクロロメタン、又は１−メチル−２−ピロリジノン等の、好適な培地中の化学式ＸＩＩの化合物の溶液中に添加することにより実施される。トリエチルアミン、ピリジン、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はそれらの組み合わせ等の塩基を添加することができる。反応は、室温で実施することができ、又は、最初に室温以下、例えば０℃で、次いで室温に加温して実施することができる。−Ｑ−Ｒ４が−Ｃ（Ｒ６）−ＮＨ−Ｒ４であり、Ｒ６が＝Ｏである、化学式ＸＩＩＩの尿素は、化学式ＸＩＩの化合物を、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって調製することができる。多数の、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートは市販されており、他の化合物は、公知の合成方法を使用して容易に調製することができる。好都合なことに、反応は、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを、ジクロロメタン又はクロロホルム等の、適当な培地中の、化学式ＸＩＩの化合物の溶液に添加することにより実施される。トリエチルアミン等の塩基を添加してもよい。反応は、室温で実施することができ、又は、最初に室温以下、例えば０℃、次いで、室温に加温して実施することができる。
【０２１５】
反応図式ＩＩＩの手順（２）においては、反応図式Ｉに記載された方法を使用して、化学式ＸＩＩＩのエステル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが切断され、化学式ＸＩＶの化学式Ｉの亜属であるヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが供給される。
【０２１６】
反応図式ＩＩＩ
【０２１７】
【化４６】
2008531567.tif 000037
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応図式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１及びｎは上に定義された通りである）に従って調製することができる。化学式Ｉの化合物は、前述した方法に従って調製することができる。化学式Ｉの化合物のアミノ基は、従来の方法によって、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、又は他の加水分解性の置換基等の官能基に変換され得る。このタイプの化合物は、アミノ基中の水素原子の、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１等の置換基（Ｒ’及びＲ’’は、何れもが、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ’’は水素であってもよく；各α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ０はＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−ＮＮ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及びＣ１−４アルキルピペラジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される）との置換によって調製することができる。化学式ＩＩの特に有用な化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸に由来するアミド、アミノ酸、及び１〜１０個の炭素原子を含むカルバミン酸塩に由来するアミドである。例えば、反応は、ジクロロメタン等の好適な培地中のトリエチルアミン等の塩基の存在下、室温で、化学式Ｉの化合物を、クロロギ酸エチル又は塩化アセチル等の、クロロギ酸エチル又は酸塩化物と一緒にすることによって実施することができる。
又、化学式Ｉの化合物のヒドロキシ基は、従来の方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の好適なシリル基を使用して保護することができる。次いで、酸性条件下での、ヒドロキシ保護基の除去に続く、従来の方法を使用して、Ｇ１基を導入することができ、化学式ＩＩの化合物が供給される。
【０２１８】
反応図式ＩＶ
【０２１９】
【化４７】
2008531567.tif 000038
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応図式Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ２、及びｎは上に定義された通りである）に従って調製することができる。化学式Ｉの化合物は、前述した方法に従って調製することができる。化学式Ｉの化合物のアルコール基の水素原子は、従来の方法を使用して、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’（Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合には−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、この場合は何れも、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’は水素であってもよく；各α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−アミノ酸、及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸に由来するα−アミノアシル基である）との置換によって調製することができる。化学式ＩＩＩの特に有用な化合物は、１〜６個の炭素原子を含むカルボン酸、未置換又は置換安息香酸エステル、又は天然のアミノ酸から調製されるエステルから潜像されるエステルである。例えば、テトラヒドロフラン等の好適な培地中の化学式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液に、トリフェニルホスフィン及びカルボン酸を添加した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを緩徐に添加することにより、化学式Ｉの化合物を、カルボン酸又はアミノ酸と処理することにより、光延反応条件下で反応を実施することができる。反応混合物は、室温以下の温度、例えば０℃で実施することができる。
【０２２０】
反応図式Ｖ
【０２２１】
【化４８】
2008531567.tif 000039
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、下記実施例に記載された合成方法を使用して調製することができる。
【０２２２】
薬学的組成物及び生物学的活性
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の、前述の化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む。
【０２２３】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性等の、治療的又は予防的効果を誘導するのに十分な化合物又は塩の量を意味する。サイトカイン誘導には、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することが含まれる。本発明の薬学的組成物中で使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理的又は化学的性質、担体の性質、及び意図する投与用法等の、当業者に公知の要因に従って変化する。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に対し、化合物又は塩が、１キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜１キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの濃度をもたらすために十分な活性成分又はプロドラッグを含む。
【０２２５】
他の実施形態において、本発明の組成物は、幾つかの実施形態において、方法は、この範囲外の濃度で化合物又は塩又は組成物を投与するが、例えば、対象の身体の表面積（ｍ２）が、対象の体重：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）を使用して計算される、デュボイス法に従って計算される、約０．００１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の濃度をもたらすために十分な活性成分又はプロドラッグを含む。これらの幾つかの実施形態において、該方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の濃度、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の濃度をもたらすために十分な化合物を対象に投与することを含む。
【０２２６】
錠剤、薬用ドロップ、カプセル、非蛍光製剤（例えば、静脈注射製剤）、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチ等の、種々の統計形態を使用することができる。これらの投与形態は、従来に薬学的に許容される担体及び添加剤を使用し、活性成分を、担体と関連させるように導入する手順を含む、従来の方法を使用して調製することができる。
【０２２７】
本発明の化合物又は塩は、治療計画において単独の治療薬として投与することができ、又は本明細書に開示された化合物又は塩は、相互に、又は追加の免疫反応調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等の他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【０２２８】
本発明の化合物又は塩は、以下に示す試験に従って実施される実験において、特定のサイトカインの産生を誘導すると思われる。これらの結果は、化合物又は塩が、多くの異なる方法で免疫反応を調節するのに有用であり、種々の疾患の処置において有用であることを示す。本発明の化合物又は塩は、優先的にインターフェロン−αを誘導する能力のために、特に免疫反応調節剤として有用であり、従って、炎症性サイトカイン（例えばＴＮＦ−α）を誘導するか、より高いレベルで炎症性サイトカインを誘導する化合物を超える有益をもたらす。インターフェロン−α及び炎症性サイトカインは、特定の病状の治療に有益であるが、有意に低いレベルの炎症性サイトカインが、対象が悩んでいる有害な副作用を少なくするか又は軽減するので、優先的に誘導されるインターフェロン−αは、対象によって許容されると信じられている。例えば、対象が、有意なレベルの炎症性サイトカインを誘導する化合物で疾患（例えば、Ｃ型肝炎、転移癌）について治療されている場合、疾患の処置の間、化合物は、重篤な、及び／又は広汎性の炎症、組織の破壊、又は嘔吐等の副作用をも引き起こし、これは、対象を、治療を受けることを不可能にするか、嫌にさせてしまう。又、対象が、インターフェロン−αを優先的に誘導する化合物で処置されている場合、化合物は、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインからの副作用を少なくして疾患を処置することができる。従って、病状を処置し、有害な副作用を軽減する能力を維持することにより、ＩＦＮ−αを優先的に誘導する化合物は、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインを高いレベルで誘導する化合物を超えた進歩をもたらす。
【０２２９】
ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導するための本発明の化合物又は塩の能力は、例えば、広汎性の炎症を含む有害な副作用が減少するか、又はほとんど消失するので、全身的に投与する場合、部分的に有利である。本発明の化合物は、経口投与及び静脈注射を含む種々の方法で全身的に投与することができる。
【０２３０】
その生合成が、本発明の化合物又は塩によって誘導されるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、及び種々の他のサイトカインが含まれる。幾つかの例においては、有意に低いレベルではあるが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２が誘導される。他の効果のうち、これら、及び他のサイトカインは、ウイルス生産及び腫瘍細胞増殖を阻害することができ、前記化合物又は塩は、ウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の処置において有用である。従って、本発明は、有効量の、本発明の化合物又は塩を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する方法を提供する。サイトカインの生合成を誘導するために化合物又は塩を投与される動物は、後述するような疾患、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有する場合があり、化合物又は塩の投与が治療的処置をもたらす場合がある。或いは、化合物又は塩の投与が予防的処置をもたらすように、動物が疾患に罹患する前に化合物又は塩が動物に投与される場合がある。
【０２３１】
サイトカインの生産を誘導する能力に加えて、本発明の化合物又は塩は、先天免疫反応の他の側面に作用する可能性がある。例えば、前記化合物又は塩は、樹状細胞の成熟、又はＢ−リンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【０２３２】
疾患の予防的又は治療的処置のためであろうが、又先天性又は後天性の免疫に作用するためであろうが、当該化合物又は塩又は組成物は、単独で投与される場合もあれば、例えばワクチンアジュバント中のような１つ以上の活性成分と併用して投与される場合もある。他の成分と併用投与される場合、当該化合物又は塩又は組成物とその他の１つ又は複数の成分は、個別に投与される場合もあれば；一緒にではあるが、例えば溶液中で独立して投与される場合もあり；又は一緒に投与され、コロイド懸濁液中で互いに（ａ）共有結合されるか、（ｂ）非共有結合される場合もある。
【０２３３】
本明細書で特定される化合物又は塩又は組成物が治療薬として使用される場合がある病状には以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ａ）ウイルス性疾患：例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス）又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウイルス）の感染に起因する疾患；
（ｂ）細菌性疾患：例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患；
（ｃ）その他の感染性疾患：例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患；
（ｄ）腫瘍性疾患：例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌；
（ｅ）アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなＴＨ２媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群；
（ｆ）特定の自己免疫性疾患：例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症；及び
（ｇ）ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進）のような創傷治癒に関連する疾患。
【０２３４】
更に、本明細書で特定する化合物又は塩は、生ウイルス、細菌又は寄生虫性免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原虫、生体由来、真菌性又は細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；遺伝子組換えタンパク質等のような体液及び／又は細胞媒介性免疫反応の何れかを生じさせる何らかの物質と併用して使用するワクチンアジュバントとして、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎球菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、鶏ペスト、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、乳頭腫ウイルス、黄熱病及びアルツハイマー病との関係において使用するワクチンアジュバントとして有用な場合がある。
【０２３５】
本明細書で特定する化合物又は塩は、免疫機能が低下した対象に特に有用な場合がある。例えば、化合物又は塩は、例えば移植対象、癌対象及びＨＩＶ対象において細胞媒介性免疫の抑制後に発現する日和見感染及び腫瘍を処置するのに使用される場合がある。
【０２３６】
このように、１つ以上の上記の疾患又は疾患の種類、例えばウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、治療を必要とする（疾患を有する）動物において、その動物に本発明の化合物又は塩の治療有効量を投与することによって処置される場合がある。
【０２３７】
又、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして投与することによって、動物にワクチン接種を行う場合もある。一実施形態においては、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして動物に投与することからなる、動物へのワクチン接種の方法が提供される。
【０２３８】
サイトカインの生合成を誘導するのに有効な化合物又は塩の量とは、樹状細胞及びＢ細胞のような１つ以上の種類の細胞が、例えばＩＦＮ−α、ＩＰ−１０及びＭＣＰ−１のような１つ以上のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルを超えて増加（誘導）された量まで産生するのに十分な量である。正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、サイトカイン生合成の誘導又は阻害は、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０２３９】
本発明は、サイトカイン生合成の誘導、特にＩＦＮ−αの優先的な誘導に応答する疾患を処置する方法、例えば、本発明の化合物又は塩又は組成物の有効量を動物に投与することからなる、動物におけるウイルス感染を処置する方法、及び動物における腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。ウイルス感染を治療又は阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物群と比べた場合に、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度及び死亡率を含めた１つ以上のウイルス感染の症状を減少させることのできる量である。このような処置に有効な正確な量は、当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。腫瘍性疾患を処置するのに有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍巣の数を減少させることのできる量である。ここでも正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、これらの方法の何れかは、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０２４０】
本明細書に具体的に記載する製剤及び使用法に加えて、本発明の化合物に好適なその他の製剤、使用法及び投与装置は、例えば国際特許公開第ＷＯ０３／０７７９４４号及び第ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号及び米国特許公開第２００３／０１３９３６４号、第２００３／１８５８３５号、第２００４／０２５８６９８号、第２００４／０２６５３５１号、第２００４／０７６６３３号及び第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０２４１】
本発明の目的及び利点を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例で言及されている特定の材料及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、本発明の適用範囲を不当に制限するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０２４２】
実施例１〜６
ヘプタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍの４００μＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化学式Ｘａの化合物（約２５ｍｇ）の冷却した（０℃）溶液を含む試験管に添加した。試験管を撹拌し、０℃で０．５時間維持した後、室温で一晩振盪した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）及び塩酸（６Ｎの２５０μＬ）で希釈し、撹拌した後、培地を真空遠心によって除去した。Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動化精製システムを使用し、分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）により化合物を精製した。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ分画を、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適当な分画を遠心蒸発し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％Ｂの非直線勾配溶出（Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）を使用して実施した。質量選択トリガーにより分画を回収した。表１は、出発材料の構造、出発材料に関する参考文献、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２４３】
【化４９】
2008531567.tif 000040
実施例７〜３１
第Ａ部
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２ｇ、米国特許公開２００４／０１４７５４３号の実施例１２５）を７：３（容量：容量）のクロロホルム：メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。一定分量（２ｍＬ、１．０等量）を試験管に添加し、真空遠心によって培地を除去した。試験管に、下表のボロン酸（１．１等量）を充填した。ｎ−プロパノール（１．６ｍＬ）を各試験管に添加し、試験管を窒素でパージした後、内容物が十分に混合されるまで超音波処理した。各試験管に、１５０μＬのトルエン中の酢酸パラジウム（ＩＩ）の溶液（１５ｍＬのトルエンに、６０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を溶解）、６００μＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、１１３μＬの水、及び５３μＬの、ｎ−プロパノール中の１５モル％トリフェニルホスフィン溶液を連続的に充填した。試験管を窒素でパージした後、８０℃で一晩加熱した。
【０２４４】
反応混合物を固相抽出により精製した。十分な塩酸（１Ｎ）を各反応混合物に添加し、ｐＨを５未満に調整した。各反応混合物をカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  Ｓａｍｐｌｅｓ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ  ＭＣＸ  ６ｃｃ）に積載した。各カートリッジにメタノール（５ｍＬ）を添加した。カートリッジを、清浄な試験管中に入れた。カートリッジを、メタノール中の１Ｎアンモニアの５ｍＬ部分で２回連続して溶出した。真空遠心により培地を除去した。
【０２４５】
第Ｂ部
各試験管にジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、試験管を超音波処理して固体を溶解した後、氷浴中で試験管を０℃まで冷却した。ヘプタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの６００μＬ）を各試験管に添加した。試験管を撹拌し、０℃で０．５時間維持した後、室温で一晩振盪させた。真空遠心により培地を除去した。メタノール（１ｍＬ）及び塩酸（６Ｎの１ｍＬ）を各試験管に添加し、試験管を撹拌した後、真空遠心により培地を除去した。実施例１〜６に関して上に記載した通りに、化合物を精製した。表２には、ボロン酸、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２４６】
【化５０】
2008531567.tif 000041
【０２４７】
【化５１】
2008531567.tif 000042
【０２４８】
【化５２】
2008531567.tif 000043
【０２４９】
【化５３】
2008531567.tif 000044
実施例３２
［４−アミノ−７−ピリジン−３−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０２５０】
【化５４】
2008531567.tif 000045
第Ａ部
０℃で、１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンアミンＨＣｌ（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６２６ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４３．７ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ−３−ニトロキノリンを添加した。得られた山吹色の溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮した。得られた固体を水（１００ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、４３ｇの７−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを黄色の粉末として得た。
【０２５１】
第Ｂ部
７−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、該溶液を加圧びん中に置いた。次いで、炭素上の白金（５％、２ｇ）を添加し、反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０５Ｐａ）でＨ２雰囲気下に振盪させた。２時間後、反応混合物をセライト濾過剤のパッドを通して濾過した。パッドをアセトニトリルを使用して洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、７−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンを得、定量的収率と仮定し、更なる精製なしで反応を進めた。
【０２５２】
第Ｃ部
０℃で、２７３ｍＬのジクロロメタンに溶解した７−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５５ｍｍｏｌ）に、塩化クロロアセチル（５．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。半分の塩化クロロアセチルを添加した後に固体が形成され、この時点で追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を、まず飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４に達するまで添加して反応を停止した。濾過により、１０ｇのＮ−｛７−ブロモ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−クロロアセトアミドを黄褐色の固体として得た。ろ液を分液漏斗に入れ、層を分離させた。水層を追加のジクロロメタンで抽出した。化合させた有機抽出物を化合させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、追加のＮ−｛７−ブロモ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−クロロアセトアミドを黄色の油状物質として得た。５０％収率（２７．３ｍｍｏｌ）と仮定し、更なる精製なしで、黄色の油状物質を次の反応に進めた。油状物質をエタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）と化合させた。得られた黄色の溶液を２時間環流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で培地を除去し、７−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを褐色の油状物質として得、定量的収率と仮定し、更なる精製なしで反応を進めた。
【０２５３】
第Ｄ部
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した７−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２７．３ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（５．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。水層をクロロホルムで抽出した。化合させた有機抽出物を化合させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％  ８０／１８／２ｖ／ｖ／ｖ  ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（ＣＭＡ）／ＣＨＣｌ３）により得られた物質を、アセトニトリル中で撹拌し、濾過し、２．３ｇの［７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルアセテートを、黄褐色の固体として得た。
【０２５４】
第Ｅ部
室温で、［７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルアセテート（２．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（２７ｍＬ）の混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４ｇ、５０％純粋、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、層を分離させた。追加のジクロロメタンを使用して水層を抽出した。有機層を化合させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、黒っぽい油状物質を得た。この油状物質をメタノール（２７ｍＬ）に溶解し、この溶液に１５Ｍ水酸化アンモニウム（３．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、追加の１５Ｍ水酸化アンモニウム（３．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して撹拌し、濾過し、１．１ｇの［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを白色固体として得た。
【０２５５】
第Ｆ部
［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（２３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２時間環流した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、シリカゲルカラムに直接載せた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により得られた物質をメタノール中で撹拌し、濾過し、２６３ｍｇの［４−アミノ−７−ピリジン−３−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを、黄褐色の結晶として得た。融点、２６０〜２６２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２について計算した分析値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，５．９５；Ｎ，１７．９８。実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，５．８７；Ｎ，１７．８３。
【０２５６】
実施例３３〜３４
下表中の化合物を、下記一般的方法に従って調製した。エーテル類似体を、ジクロロメタン等の培地中に溶解又は懸濁し、反応混合物を０℃又は室温で撹拌した。三臭化ホウ素（２．５〜１０等量、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を、反応混合物に滴下して添加した。反応物を、室温で４時間〜６日間撹拌し、メタノール又は水を慎重に添加することにより反応を停止し、培地を減圧下で除去した。以下に記載するものと同様の方法によって生成物を単離した。残渣を２〜６Ｍ塩酸と一緒にし、５０℃に加熱して、１〜２時間撹拌した。得られた溶液を冷却（氷浴）した後、、２〜６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により遊離塩基とした（ｐＨ９）。ジクロロメタン、酢酸エチル又はクロロホルム等の有機培地を使用して、水相から所望の物質を抽出した。有機層を単離し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下に培地を蒸発させ、粗製の生成物を得た。最終化合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ又はＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）により単離した。
【０２５７】
【化５５】
2008531567.tif 000046
【０２５８】
【化５６】
2008531567.tif 000047
【０２５９】
【化５７】
2008531567.tif 000048
【０２６０】
【化５８】
2008531567.tif 000049
実施例５２〜９２
第Ａ部
クロロホルム中の、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１等量、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号、実施例３７２）及びトリエチルアミン（５等量）の溶液を、下表からの試薬（１．１等量）を含む試験管に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、以下の方法に従い、固相液体−液体抽出によって精製した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（６００μＬ）で平衡化した珪藻土に、約２０分間載せた。１０分後、クロロホルム（３００μＬ）を添加し、珪藻土から収集プレートのウェルに生成物を溶出させた。更に１０分後、追加のクロロホルム（５００μＬ）を使用して手順を繰り返した。次いで培地を真空遠心により除去した。
【０２６１】
第Ｂ部
第Ａ部からの物質をジクロロメタン（６００μＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中、１Ｍの４００μＬ）を添加し、反応混合物を撹拌し、１５分間冷却した後、室温で一晩撹拌した。真空遠心により培地を除去した。メタノール（３００μＬ）及び６Ｎ塩酸（３００μＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。真空遠心により培地を除去した。実施例１〜６に関して上に記載した通りに、化合物を精製した。下表には、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、単離したトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２６２】
【化５９】
2008531567.tif 000050
【０２６３】
【化６０】
2008531567.tif 000051
【０２６４】
【化６１】
2008531567.tif 000052
【０２６５】
【化６２】
2008531567.tif 000053
【０２６６】
【化６３】
2008531567.tif 000054
実施例９３〜１１９
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（米国特許出願公開２００４／０１４７５４３、実施例６１２）を使用し、実施例７〜３１の一般的方法に従い、下表中の化合物を調製し、精製した。固相抽出精製の前に、実施例１１９のための反応混合物を水（５００μＬ）、氷酢酸（５００μＬ）、及びテトラヒドロフラン（５００μＬ）と一緒にし、６０℃で２時間加熱した。下表は、ボロン酸、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２６７】
【化６４】
2008531567.tif 000055
【０２６８】
【化６５】
2008531567.tif 000056
【０２６９】
【化６６】
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【０２７０】
【化６７】
2008531567.tif 000058
実施例１２０〜１３８
下表中の化合物を、以下の方法に従って調製した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の対応するエーテル類似体（エトキシメチル又はメトキシエチル）の溶液を含む試験管を氷浴中で０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中、１Ｍの４等量）を添加した。試験管を撹拌し、０℃で０．５時間維持し、室温で９時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）及び６Ｎ塩酸（５００μＬ）を添加し、試験管を５分間撹拌した。真空遠心により培地を除去した。実施例１〜６に関して上に記載した通りに、化合物を精製した。下表は、出発エーテルに関する参考文献、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２７１】
【化６８】
2008531567.tif 000059
【０２７２】
【化６９】
2008531567.tif 000060
【０２７３】
【化７０】
2008531567.tif 000061
【０２７４】
【化７１】
2008531567.tif 000062
＊  具体的に例示していないが、この化合物は開示された合成方法を使用して容易に調製される。
【０２７５】
実施例１３９
［４−アミノ−７−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０２７６】
【化７２】
2008531567.tif 000063
窒素雰囲気下、［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸（３２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（４ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１８時間環流した。反応物を室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％  ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により得られた物質をアセトニトリル中で撹拌し、濾過し、１００ｍｇの［４−アミノ−７−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを白色粉末として得た。融点、２８１〜２８４℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３について計算した分析値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．４２。実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．１６；Ｎ，１４．４６。
【０２７７】
代表的な化合物
上の実施例に記載したものも幾つかを含め、特定の代表的な化合物は、以下の化学式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ又はＩｊ、並びに置換基ｎ及びＲ１を有する。このうち、表の各行は化学式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ又はＩｊに合致し、本発明の特異的な実施形態を表す。
【０２７８】
【化７３】
2008531567.tif 000064
【０２７９】
【化７４】
2008531567.tif 000065
【０２８０】
【化７５】
2008531567.tif 000066
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５８，  ３６５−３７２  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，  １９９５）に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）（ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−α）の測定値に基づく。
【０２８１】
培養用血液細胞の調製
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、ＨＩＳＴＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）又はＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液はＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生食水（ＤＰＢＳ）又はＨａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）又はＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．［米国フロリダ州ロングウッド］）遠心分離フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収したら、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させる。このＰＢＭＣ懸濁液を、同量の試験化合物を含有するＲＰＭＩ完全培地を入れた９６ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０２８２】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ＤＭＳＯの濃度は、培養ウエルに添加する場合、１％の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、３０〜０．０１４μＭの濃度で試験する。対照群には、細胞試料＋培地のみ、細胞試料＋ＤＭＳＯのみ（化合物なし）、及び細胞試料＋基準化合物の組み合わせが含まれる。
【０２８３】
インキュベーション
試験化合物の溶液６０μＭを、ＲＰＭＩ完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して３倍に希釈する。次に、同量のＰＢＭＣ懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする（通常は３０〜０．０１４μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、ゆっくりと混合した後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２８４】
分離
インキュベーションの後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養上清を除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は分析するまで−３０〜−７０℃で維持する。試料は、ＥＬＩＳＡでＩＦＮ−αを、Ｉｇｅｎ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイでＴＮＦ−αを分析する。
【０２８５】
インターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−αの濃度を、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ）のヒトマルチサブタイプ比色分析サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０２８６】
ＴＮＦ−αの濃度を、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイで測定し、ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（元ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国メリーランド州ゲーサーズバーグ））のＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーで読み取る。このイムノアッセイは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国カリフォルニア州カマリロ）のヒトＴＮＦ−αキャプチャー及び検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９及びＡＨＣ３７１２）を使用する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０２８７】
アッセイデータ及び分析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（Ｘ軸）に対するＴＮＦ−α及びＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０２８８】
データの分析には２つの手順がある。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウエル）又は実験バックグラウンド（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナスの値が出た場合、読み取り値は「＊」と報告し、はっきり検出できずという注記を入れる。その後の計算及び統計において、「＊」はゼロとして扱う。次に、バックグラウンド値を減算した値の全てに単一の調整比を乗じて、実験間の変動値を減ずる。この調整比は、過去の６１件の実験測定値（未調整読み取り値）を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値の尺度化（Ｙ軸）が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去６１件の実験から得る平均用量値の合計である。
【０２８９】
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度（μモル）は、試験するサイトカインの固定濃度（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０２９０】
本発明の化合物及びそれに近い類似体が有する、サイトカインの生合成を誘導する能力を、前述の試験方法を使用して試験した。使用した類似体を下表に示す。
【０２９１】
【化７６】
2008531567.tif 000067
実施例８の化合物及び幾つかの密接に関連する類似体を、前述の試験方法を使用して試験した。ＩＦＮ−α用量反応曲線は図１に、ＴＮＦ−α用量反応曲線は図２に示す。ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度、ＩＦＮ−αの最大反応、及びＴＮＦ−αの最大反応は、表３に示す（＃は化合物の試験を行った個別の実験の番号である）。複数の実験で化合物を試験した場合、記載の値は中央値である。
【０２９２】
【化７７】
2008531567.tif 000068
＊  ４０ｐｇ／ｍＬの実験バックグラウンドレベル未満である。
【０２９３】
本発明の化合物及び場合によりそれに近い類似体が有する、サイトカインの生合成を誘導する能力を、前述の試験方法を使用して試験した。ＩＦＮ−α誘導の最小有効濃度、ＴＮＦ−α誘導の最小有効濃度、ＩＦＮ−αの最大反応、及びＴＮＦ−αの最大反応は、下表に示す（＃は化合物の試験を行った個別の実験の番号である）。複数の実験で化合物を試験した場合、記載の値は中央値である。
【０２９４】
【化７８】
2008531567.tif 000069
【０２９５】
【化７９】
2008531567.tif 000070
【０２９６】
【化８０】
2008531567.tif 000071
【０２９７】
【化８１】
2008531567.tif 000072
【０２９８】
【化８２】
2008531567.tif 000073
【０２９９】
【化８３】
2008531567.tif 000074
【０３００】
【化８４】
2008531567.tif 000075
【０３０１】
【化８５】
2008531567.tif 000076
【０３０２】
【化８６】
2008531567.tif 000077
【０３０３】
【化８７】
2008531567.tif 000078
【０３０４】
【化８８】
2008531567.tif 000079
【０３０５】
【化８９】
2008531567.tif 000080
【０３０６】
【化９０】
2008531567.tif 000081
＊  実験バックグラウンドレベル未満である。
全ての類似体は、米国特許公開２００４／０１４７５４３に具体的に例示されるか、又は前記特許公開に開示される合成方法を使用して容易に調製される。
【０３０７】
本特許の全ての開示内容、本特許の文書、及び本明細書で言及する文献は、それぞれが個別に組み入れられているかのように、全体が参考として組み入れられている。本発明の適用範囲及び趣旨を逸脱することなく本発明に加えられる種々の改変及び変更は、当業者に明らかなはずである。本発明は、本明細書に記載の例示的実施形態及び実施例によって不当に制限されるものとして意図されず、このような実施例及び実施形態は単なる例として示すだけのものであり、本発明の適用範囲は、本明細書の以下に定める請求項によってのみ制限されるものとして意図されることが理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【０３０８】
【図１】図１は、実施例８、類似体１、類似体２、及び類似体３についてのＩＦＮ−αの用量反応曲線である（表３に示す値に関連する）。
【図２】図２は、実施例８、類似体１、類似体２、及び類似体３についてのＴＮＦ−αの用量反応曲線である（表３に示す値に関連する）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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