(57)【要約】  特定の密度の結晶性の酒石酸ラドスチジル、そのような酒石酸ラドスチジルを含んでなる医薬組成物を含む組成物、およびそれらの製造方法について開示する。【選択図】      図１
2008531571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも0.300g/mlのタップ密度を有する、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項２】
少なくとも0.400g/mlのタップ密度を有する、請求項1に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項３】
少なくとも0.500g/mlのタップ密度を有する、請求項1に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項４】
少なくとも0.200g/mlの容積密度を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項５】
少なくとも0.250g/mlの容積密度を有する、請求項4に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項６】
0.600g/ml未満のタップ密度を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラート。
【請求項７】
少なくとも0.300g/mlのタップ密度を有する結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートを含んでなる組成物。
【請求項８】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートが少なくとも0.400g/mlのタップ密度を有する、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートが少なくとも0.500g/mlのタップ密度を有する、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートが少なくとも0.200g/mlの容積密度を有する、請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートが少なくとも0.250g/mlの容積密度を有する、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートが0.600g/ml未満のタップ密度を有する、請求項7〜11のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物である、請求項7〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、または顆粒剤の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤の形態である請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
コーティングを含んでなる、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートまたは請求項7〜13のいずれか1項に記載の組成物の製造方法：
a）50℃〜70℃の温度で、イソプロパノール中におけるR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートの溶液を得ることと；
b）イソプロパノール中におけるL-酒石酸の溶液を得ることと；
c）混合ステップの開始後1.5〜5時間で溶液が混合されるような速度、50℃〜70℃の温度で、ステップb）の溶液とステップa）の溶液とを混合し、混合溶液を形成することと；
d）前記混合溶液を、4〜24時間の間50℃〜70℃の温度に維持することと；
e）前記混合溶液を1時間当り10℃〜15℃の速度で冷却し、沈殿物を形成することと；
f）前記沈殿物を分離すること。
【請求項１８】
前記ステップc）における速度が、ステップc）の開始後2.5〜3.5時間で溶液が混合される速度である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップc）が60℃〜65℃の温度で行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップc）における混合が滴下して行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
前記ステップd）における時間が4〜15時間である、請求項17に記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップe）における冷却速度が1時間当り12℃である、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップa）の溶液を60℃〜65℃の温度まで加温する、請求項17に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステップe）における冷却が0〜5℃の温度まで行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項２５】
前記ステップc）を行う前に、前記ステップa）の溶液を結晶性の酒石酸ラドスチジルにまくステップをさらに含んでなる、請求項17に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この出願を通して、種々の出版物、公開された特許出願、および公開された特許が参照される。本発明が属する技術分野の状況をより完全に述べるために、それら出版物の開示の全体を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
PCT出願公開番号WO98/27055は、以下の式Iのようなインダニルアミンおよびアミノテトラリン化合物を開示しており、それらは、認知症、うつ病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、ツレット症候群、アルツハイマー病、および他の障害の治療に有用である。開示されているインダニルアミン誘導体は、神経性の疾患の動物モデルにおいて生物学的な効果を有することが示されている。さらに、PCT出願公開番号WO98/27055は、そのような化合物の製造方法について開示している。
【０００３】
式I：
【化１】
2008531571.tif 000003
【０００４】
ここで、式中のbは1または2であり; mは0〜3であり; YはOまたはSであり; Xはハロであり; R1は水素またはC1〜4 アルキルであり; R2は水素、C1〜4 アルキル、または任意に置換されたプロパルギルであり; R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、C1〜8 アルキル、C6〜12 アリール、C6〜12 アラルキルであって、任意にハロで置換される。
【０００５】
R(+)-6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンは、(3R)-3-(プロプ-2-イニルアミノ)-2,3,-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル エチルメチルカルバメート、およびカルバミン酸, エチルメチル-, (3R)-2,3-ジヒドロ-3-(2-プロピニルアミノ)-1H-インデン-5-イル エステルとしても既知であり、PCT出願公開番号WO98/27055、特に表5の化合物76に開示されている。さらに、塩が開示されており、1/2 L-酒石酸塩が含まれる。この塩は、一般名称が酒石酸ラドスチジル(ladostigil)である。そのCAS登録番号は209394-46-7である。
【０００６】
PCT出願公開番号WO98/27055は、その化合物の研究室規模の製造について開示している。それ故、PCT出願公開番号WO98/27055は、パイロットプラントおよび生産プラントのようなより大きな規模において、いずれの化合物を製造できるかどうか、およびどのように製造するかについては開示していない。
【発明の概要】
【０００７】
開示されるのは、酒石酸ラドスチジルの量産化された製造方法であり、驚くべきことに、結果としてより高い密度の杵状体の結晶を生じ、それを医薬組成物、すなわち薬剤の配合において使用する場合、薬物の含量の有益な均一性を提供する。
【０００８】
本発明は、少なくとも0.300 g/mlのタップ密度を有する、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートを提供する。
【０００９】
本発明は、少なくとも0.300 g/mlのタップ密度を有する、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートを含んでなる組成物も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本発明は、少なくとも0.300 g/mlのタップ密度を有する、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートを提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、前記結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.400 g/mlのタップ密度を有する。
【００１２】
さらなる実施形態において、前記結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.500 g/mlのタップ密度を有する。
【００１３】
さらなる実施形態において、前記結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.200 g/mlの容積密度を有する。
【００１４】
さらなる実施形態において、前記結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.250 g/mlの容積密度を有する。
【００１５】
さらなる実施形態において、前記結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、0.600 g/ml未満のタップ密度を有する。
【００１６】
本発明は、少なくとも0.300 g/mlのタップ密度を有する、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートを含んでなる組成物も提供する。
【００１７】
さらなる実施形態において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.400 g/mlのタップ密度を有する。
【００１８】
さらなる実施形態において、前記R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.500 g/mlのタップ密度を有する。
【００１９】
さらなる実施形態において、前記R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.200 g/mlの容積密度を有する。
【００２０】
さらなる実施形態において、前記R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、少なくとも0.250 g/mlの容積密度を有する。
【００２１】
さらなる実施形態において、前記R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートは、0.600 g/ml未満のタップ密度を有する。
【００２２】
さらなる実施形態において、前記組成物は、薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物である。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、または顆粒剤の形態である。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は錠剤の形態である。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物はコーティングを含んでなる。
【００２３】
さらなる実施形態において、結晶性のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 L-タータラートまたは組成物の製造方法は、以下を含んでなる：
a）50℃〜70℃の温度で、イソプロパノール中におけるR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの溶液を得ることと；
b）50℃〜70℃の温度で、イソプロパノール中におけるL-酒石酸の溶液を得ることと；
c）混合ステップの開始後1.5〜5時間で溶液が混合されるような速度、50℃〜70℃の温度で、ステップb）の溶液をステップa）の溶液と混合し、混合溶液を形成することと；
d）前記混合溶液を、4〜24時間の間50℃〜70℃の温度に維持することと；
e）前記混合溶液を1時間当り10℃〜15℃の速度で冷却し、沈殿物を形成することと；
f）前記沈殿物を分離すること。
【００２４】
さらなる実施形態において、ステップc）における速度は、ステップc）の開始後2.5〜3.5時間で前記溶液が混合されるような速度である。  
さらなる実施形態において、ステップc）は、60℃〜65℃の温度で行われる。  
さらなる実施形態において、ステップc）における混合は、滴下して行われる。
【００２５】
さらなる実施形態において、ステップd）における時間は、4〜15時間である。  
さらなる実施形態において、ステップe）における冷却速度は、1時間当り12℃である。  
さらなる実施形態において、ステップa）の溶液は、60〜65℃の温度まで加温される。  
さらなる実施形態において、ステップe）における冷却は、0〜5℃の温度まで行われる。
【００２６】
さらなる実施形態において、前記方法は、ステップc）を行う前に、ステップa）の溶液を結晶性の酒石酸ラドスチジルにまくステップをさらに含んでなる。
【００２７】
ここで用いられる場合、「薬学的に許容可能な」成分は、適切な利益／リスク比と同程度の過度の有害な副作用（毒性、刺激作用、およびアレルギー反応等）なく、ヒトおよび／または動物に使用することができるものである。
【００２８】
それ故、「薬学的に許容可能なキャリア」は、インスタントの(instant)化合物を動物またはヒトに送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または媒質である。前記キャリアは、頭の中で計画した投与方法により選択される。リポソームも薬学的なキャリアである。
【００２９】
製剤単位は、単一の化合物またはそれらの化合物の混合物を含んでなる。製剤単位は、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、および顆粒剤のように、経口的な剤形のために調製されてよい。
【００３０】
薬物実体は、意図される投与形態に関し、且つ通常の薬務と一致するように適切に選択された、適切な薬学的な希釈剤、増量剤、賦形剤、またはキャリア（一括して、ここでは薬学的に許容可能なキャリアとして言及される）との混合物として投与されてよい。その単位は、経口投与に適した形態であってよい。前記薬物実体は、単独で投与されてよいが、一般的に、薬学的に許容可能なキャリアと混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソーム、または凝集粉末の形態でいっしょに投与される。適切な固体キャリアの例には、ラクトース、スクロース、ゼラチン、および寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は、容易に配合することができ、嚥下または咀嚼することを容易にすることができ；他の固体の形態には、顆粒剤、およびバルク(bulk)粉末が含まれる。錠剤には、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動化剤、および融解剤が含まれてよい。
【００３１】
本発明の経口的な剤形を構築するために使用されてよい薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の特異的な例は、例えば米国特許第3,903,297号 to Robert, issued Sept. 2, 1975に述べられている。本発明において有用な剤形を作るための技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological 
Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker,   Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【００３２】
錠剤には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動化剤、および融解剤が含まれてよい。例えば、投与単位形態の錠剤またはカプセル剤での経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等の経口的な、無毒の、薬学的に許容可能な、不活性なキャリアと混合されてよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースのような天然の糖、コーンスターチ、アラビアゴム、トラガカント、またはナトリウムアルギネートのような天然および合成のゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、タルク等が含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート等が含まれる。
【００３３】
ここで用いられる場合、「密度」は、単位容積当りの物質の質量として定義される測定値である。
【００３４】
ここで用いられる場合、「容積密度」は、疎性の、緻密でない物質の密度値を示し、ここでの物質の体積には、粒子間に閉じ込められた空気が含まれる。
【００３５】
ここで用いられる場合、「タップ密度」は、タップまたは振動された物質の密度値を示し、それ故、排出により物質の体積が最小化され、粒子間に閉じ込められた空気が最小化される。
【００３６】
ここで用いられる場合、「縦横比」は、結晶の長さをその幅で割った商である。
【実施例】
【００３７】
実験の詳細：材料および方法
容積密度、タップ密度、および縦横比
酒石酸ラドスチジルの結晶のバッチ(batch)の容積密度、タップ密度、および縦横比は、以下の方法を用いて測定した。
【００３８】
容積密度(BD)
1．粉末を混合する；
2．0.01gの精度の天秤で、100mlの空のシリンダーを風袋消去する；
3．粉末を圧縮することなくシリンダーに移し、約45度の角度を保持し、60〜100mlのタップしていない見かけ上の体積とする；
4．サンプルを含むシリンダーを、迅速な動きにより垂直の状態にし、読み取るための体積を平らにする；
5．隣接する目盛り単位により、見かけ上の体積(Va)を読み取る；
6．サンプルを含むシリンダーを量る（天秤は、サンプルの重さを示す(M)）；
7．以下の式により、容積密度(g/ml)を計算する：
BD=M/Va；
8．ステップ1〜7を再び行い、2つの平均データを報告する。
【００３９】
タップ密度(TD)
1．容積密度を計算するために使用したものと同じシリンダーを、クァンタクロームデュアルオートタップ（Quantachrome Dual Autotap）装置中に置く；
2．1250タップ行う；
3．最も近い目盛り単位により、タップ容積(Vf)を読み取る；
4．以下の式に従って、タップ密度(g/ml)を計算する：
TD＝M/Vf；
5．ステップ1〜4を再度行い、2つの平均データを記録する。
【００４０】
縦横比
スライドを調製し、顕微鏡写真を各回ごとに撮った。各顕微鏡写真を5つのフィールドに分けた。各フィールドにおける20の代表の結晶の長さおよび幅を測定した。各結晶の縦横比は、結晶の長さを結晶の幅で割ることにより計算した。各バッチの平均縦横比は、結晶の縦横比の和を測定した結晶の数で割ることにより決定した。結果は、サンプル当り少なくとも2の測定値の平均として報告される。
【００４１】
例1：イソプロパノール中において酒石酸ラドスチジルの結晶を調製する方法（PCT出願公開番号WO98/27055の開示に従って）
PCT出願公開番号WO98/27055は、6-(N,N-ジメチルカルバミルオキシ)-N-プロパルギルアミノインダンメシレートの製造について開示している。この方法において、酒石酸ラドスチジルはWO98/27055により調製した。以下の酒石酸ラドスチジルの調製は、1) エーテル中におけるメタンスルホン酸の代わりにイソプロパノール中におけるL-酒石酸を使用することと、2) 6-(N,N-ジメチルカルバミルオキシ)-N-プロパルギルアミノインダン HClの代わりにR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイル)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンを使用することと、3) より多い量の試薬を使用することを除いて、6-(N,N-ジメチルカルバミルオキシ)-N-プロパルギルアミノインダンのメシレート塩について記載された方法に従う：
195gのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンおよび7.09 lのイソプロパノール(36.3 容積)を、機械的なスターラーおよび温度計を備えた6 lのジャケット反応器(jacketed reactor)に導入した。イソプロパノール(1.18 l, 6.0容積)中のL-酒石酸(59.1 g, 0.394 mol)の溶液を、25℃で15分間、溶液に滴下した。結果として得られる懸濁液を30分間撹拌し、30分間沈降させた。形成された物質をろ過により集め、減圧下、50℃で乾燥し、169.7 g (68.2％)の結晶性の物質を得た(バッチ GA)。容積密度およびタップ密度を測定した。
【００４２】
例2：イソプロパノール中の酒石酸ラドスチジルの再結晶（PCT出願公開番号WO98/27055の開示に従って）−粉砕しない
PCT出願公開番号WO98/27055は、6-(N,N-ジメチルカルバミルオキシ)-N-プロパルギルアミノインダンのメシレート塩の再結晶についても教示している。
【００４３】
240 gの酒石酸ラドスチジルおよび2.4 lのイソプロパノール(10容積)を、機械的なスターラーおよび温度計を備えた3 lのジャケット反応器(jacketed reactor)に導入した。混合物を、透明な溶液が得られるまで74℃に加熱した(ジャケット温度95℃)。溶液を徐々に冷却した。55℃において(反応器内容物温度)、非常に早い結晶化が起こった。反応器内容物温度が7℃に到達するまで、冷却を続けた。反応器を放電し、ろ過により結晶を集め、冷イソプロパノール(0.4 l)で洗浄した。湿った物質を、減圧乾燥器中、50℃で乾燥し、224 g(93.3％)の結晶性物質(バッチ ZU, 図1)を得た。縦横比、容積密度、およびタップ密度を測定した。
【００４４】
例3：イソプロパノール中における酒石酸ラドスチジルの再結晶（PCT出願公開番号WO98/27055の開示に従って）−粉砕する
代わりに、例2において製造した乾燥物質を、コミル(Comil) 197 ダブルスクリーン 018R 6000 rpm において乾燥した後、粉砕した(バッチ ZM, 図2)。粉砕した生成物の縦横比、容積密度、およびタップ密度を測定した。
【００４５】
例4：イソプロパノール中における酒石酸ラドスチジルの結晶を増殖させる方法−粉砕しない
250 lの反応器において、イソプロパノール(52.4 l)中のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダン(8.3 kg)の溶液を、60〜65℃に加温した。前記溶液を50gの酒石酸ラドスチジルにまき、イソプロパノール(38.5 l)中のL-酒石酸(2.4kg)の溶液を、2.5〜3.5時間にわたって滴下した。混合物を60〜65℃に4〜15時間維持し、その後、6時間に渡って0〜5℃まで徐々に冷却した。生成物をGuedu FD-2ろ過乾燥器中で回収し、冷イソプロパノール(77 l)で洗浄した。湿った物質を、水分量が0.5％未満になるまで、3段階でろ過乾燥器中で乾燥した。第1の乾燥段階において、50〜60℃で4時間、50mbar未満の減圧下で静止乾燥により、生成物を乾燥した。第2の乾燥段階において、50〜60℃で2時間撹拌しながら、50mbar未満の減圧下で生成物を乾燥した。第3の乾燥段階において、78〜82℃で2時間撹拌しながら、50mbar未満の減圧下で生成物を乾燥した。2つのバッチの乾燥した酒石酸ラドスチジル(9.67 kg)が得られた（バッチCUおよびDU）。縦横比、容積密度、およびタップ密度を測定した。
【００４６】
例5：イソプロパノール中における酒石酸ラドスチジルの結晶を増殖させる方法、方法A−粉砕する
代わりに、例4において産生される両方のバッチに由来する乾燥物質を、コミル 197 ダブルスクリーン 018R 6000rpm中で粉砕した（バッチCMおよびDM）。粉砕した各バッチの縦横比、容積密度、およびタップ密度を測定した。
【００４７】
例6：イソプロパノール中における酒石酸ラドスチジルの結晶を増殖させる方法、方法B−粉砕しない
方法A（例4）と同じ方法を実施したが、まくステップは実施しなかった。酒石酸ラドスチジル（バッチEU）が得られた。容積密度およびタップ密度を測定した。
【００４８】
例7：イソプロパノール中における酒石酸ラドスチジルの結晶を増殖させる方法、方法B−粉砕する
代わりに、例6で産生された乾燥物質を、コミル 197 ダブルスクリーン 018R 6000rpm中で粉砕した（バッチEM）。粉砕した生成物の容積密度およびタップ密度を測定した。
【００４９】
[結果]
【表１】
2008531571.tif 000004
【表２】
2008531571.tif 000005
【００５０】
[考察]
酒石酸ラドスチジルは、PCT出願公開番号WO98/27055に開示されている。しかしながら、その調製には2つの方法が可能であり、出発物質がラセミであるか、または6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンのR(+)型であるかに依存する。
【００５１】
出発物質としてラセミの6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンを用いて調製した酒石酸ラドスチジルは、望ましいR(+)エナンチオマーを精製するために、再結晶が必要である。L-酒石酸はキラルであり、選択的に6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンのR(+)型と塩を形成するが、選択性にかかわらずいくらかのS(-)エナンチオマーを形成するため、再結晶では、R(+)型を精製することが必要とされる。
【００５２】
さらに、PCT出願公開番号WO98/27055に由来する研究室規模の製造方法を量産化する試みは、問題があると判明した。PCT出願公開番号WO98/27055に由来する酒石酸ラドスチジルを製造する方法を拡大する場合、急速な結晶化が、反応器中での撹拌を妨げる。反応の半分までに、生成物は、大きな、長い固体の集まりの、針状結晶となった。結晶の集まりは、反応器の底から排出されず、反応器から反応生成物を除去することが難しかった。それ故、新規の方法は、パイロットおよび生産規模で酒石酸ラドスチジルを製造することが必要とされた。
【００５３】
例4〜7は、酒石酸ラドスチジルを調製する新規の結晶を増殖させる方法について記載しており、本発明の主題である。酒石酸ラドスチジルは、大きな塊の結晶を形成することなく、250 lのジャケット中で、結晶を増殖させる方法により形成され得る。それ故、PCT出願公開番号WO98/27055に由来する方法に特有の量産化の問題を起こしにくい。
【００５４】
例4〜7の結晶を増殖させる方法は、驚くべきことに、いくつかの付加的な利点が見られた。特に、表1は、例1〜3において調製された酒石酸ラドスチジルの容積密度およびタップ密度の値が低いことを示す。低いタップ密度は、具体的には、圧縮性、すなわち加圧下で体積を減少させること、および緻密性、すなわちある一定の長さおよび硬さの錠剤へと圧縮される粉末の性質のような、薬物におけるある一定の与えられた性質である。タップ密度が低い結晶は流動性に乏しいとして既知であり、完成した剤形、特に錠剤において均一な含量でなくなる(Rudnic et al. Chpt. 45, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000))。さらに、より低い密度の原料、例えば薬物のために必要な保管場所は、より高い密度の原料に対して必要な保管場所よりも大きい。保管場所の増大は、生産コストを増加させる。
【００５５】
例3は、例2において製造した酒石酸ラドスチジルを粉砕する方法について述べる。しかしながら、表1に示すように、粉砕は、再結晶した酒石酸ラドスチジルの容積密度もタップ密度もそれほど変化させなかった。
【００５６】
例1において述べたように、出発物質としてR(+)6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンを用いて調製した酒石酸ラドスチジルは、例2の酒石酸ラドスチジルと比較してより良い容積密度を示す。にもかかわらず、例1のタップ密度の値は低いままである。しかしながら、より高い容積密度は、上述した加工性の問題をわずかに軽減する。タップ密度は、酒石酸ラドスチジルのような薬物が類別される重要な値である。
【００５７】
対照的に、例4〜7において調製された酒石酸ラドスチジルの容積密度およびタップ密度は、例1〜3において調製された場合よりも高い。このように、結晶を増殖させる方法により製造された結晶は、圧縮性、緻密性、および流動性の点においてより質の高い薬物を提供する。
【００５８】
結晶を増殖させる方法の他の利点は、図1〜6において見られるように、酒石酸ラドスチジルの結晶が、再結晶により製造される針状結晶とは反対に杵状体であることである。針状結晶は、通常の打錠装置を用いて医薬組成物を作る時に、加工性の問題を引き起こすことが見られる。例えば、針状結晶は、しばしば被覆することが困難であり、それ故、徐放性の薬学的な剤形で使用することを妨げる。(Porter, Stuart C. Chpt. 46, Remington’s, infra.)。一方、杵状体の結晶は、そのような制限を受けない。
【００５９】
先行技術において開示されている酒石酸ラドスチジルの製造方法は、量産化には貢献せず、先行技術の酒石酸ラドスチジルの結晶は、本発明のような高い密度を達成しない。このように、開示された結晶を増殖させる方法により調製された酒石酸ラドスチジルは、医薬製剤において使用するのにより適している。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】再結晶を含む方法により調製された、粉砕前の結晶（バッチZU）；鉱油中、10倍拡大。
【図２】再結晶を含む方法により調製された、粉砕後の結晶（バッチZM）；鉱油中、10倍拡大。
【図３】結晶を増殖させる方法により調製された、粉砕前の結晶（バッチCU）；鉱油中、10倍拡大。
【図４】結晶を増殖させる方法により調製された、粉砕前の結晶（バッチDU）；鉱油中、10倍拡大。
【図５】結晶を増殖させる方法により調製された、粉砕後の結晶（バッチCM）；鉱油中、20倍拡大。
【図６】結晶を増殖させる方法により調製された、粉砕後の結晶（バッチDM）；鉱油中、20倍拡大。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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