(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2008518008.tif 000070のテトラヒドロ−ピリジニルピラゾールカンナビノイドモジュレーター化合物およびカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することにおける使用の方法に関する。
2008518008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008518008.tif 000068
［式中、
式（Ｉ）における２〜３位および３ａ〜７ａ位間の点線は、Ｘ１Ｒ１が存在する場合に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）における３〜３ａ位および７ａ〜１位間の点線は、Ｘ２Ｒ２が存在する場合に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）における７位とＸ７Ｒ７との間の点線は、二重結合の位置を表し；
Ｘ１は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ２は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
ここで、Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の一方のみが存在し；
Ｘ３は存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンもしくは−ＮＨ−であり；
Ｘ４は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ５は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ６は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず；
Ｒ１は水素、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、スルホニルアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、スルホニルアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）、−ＳＯ２−ＮＲ９−Ｚ２（Ｒ１０）もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール（場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい）もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず、そしてＲ７はＣＨ−アリールもしくはＣＨ−ヘテロサイクリルであり、ここで、アリールもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は水素もしくは低級アルキルであり；
Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、低級アルキルもしくはアシルであり；
Ｒ１２は水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；
Ｚ１およびＺ２は各々存在しないかもしくはアルキルであり；そして
Ｚ３は存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−もしくはアルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコ
キシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）である］
の構造を有する化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項２】
Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルが、各々場合によりハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項３】
Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルもしくはシクロヘキシルが場合によりハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項４】
Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルが場合によハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項５】
Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）であり；Ｚ１が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ８が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項６】
Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；そしてＲ８がヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項７】
Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ９−Ｚ２（Ｒ１０）であり；Ｒ９が水素もしくは低級アルキルであり；Ｚ２が存在しないかもしくは低級アルキルであり；そしてＲ１０がアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項８】
Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ１０）であり；Ｚ２が存在しないかもしくは低級アルキルであり；そしてＲ１０がアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項９】
Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−
Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素、低級アルキルもしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）であり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１０】
Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素もしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１１】
Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素もしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）もしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１２】
Ｘ４が存在せず；そしてＲ４が水素である請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１３】
Ｘ５が存在しないかもしくは低級アルキレンであり；そしてＲ５が水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール（場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい）もしくはヘテロサイクリルである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１４】
Ｘ６が存在せず；そしてＲ６が水素である請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１５】
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在せず、Ｘ７が存在せず；そしてＲ７が水素である請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１６】
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在し、Ｘ７が存在せず；そしてＲ７が場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいＣＨ−アリールである請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008518008.tif 000069
［式中、
Ｘ１は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；Ｘ３は存在せず；Ｘ５は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在せず；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず；Ｒ１はアルキル、アリールもしくはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択され、ここで、アリールは場合によりハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は水素、アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノアルキル、スルホニルアリール（場合によりアルキルにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）であり；Ｒ６は水素であり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｒ７は水素であり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｒ７は場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいＣＨ−アリールであり；Ｒ８はヘテロサイクリルであり；Ｒ１１は水素もしくはアシルであり；Ｒ１２は各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；Ｚ１は存在せず；そしてＺ３は存在しないかもしくはアルキルである］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体をさらに含んでなる請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１８】
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−３−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）
−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド｝５−エチルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−
ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ホルミル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−１，４，６，
７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボン酸ベンジルエステル、
５−アセチル−１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−ベンジル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−フェニル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−フェニル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ブチル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
１−シクロヘキシル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
５−アセチル−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−ベンジル−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
もしくは
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル．
から選択される請求項１の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体。
【請求項１９】
請求項１の化合物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するための方法。
【請求項２０】
カンナビノイド受容体がＣＢ１もしくはＣＢ２受容体であり；そして請求項１の化合物が該受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストである請求項１９の方法。
【請求項２１】
症候群、障害もしくは疾患が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知もしくは記憶、臓器収縮もしくは筋痙攣、腸疾患、呼吸器疾患、自発運動もしくは運動障害、免疫および炎症疾患、調節されていない細胞増殖、疼痛管理または神経保護に関連する請求項１９の方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１９の方法。
【請求項２３】
請求項１のＣＢ１逆アゴニスト化合物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される食欲に関連する、肥満に関連するもしくは代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することをさらに含んでなる請求項１９の方法。
【請求項２４】
請求項１の化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２３の方法。
【請求項２５】
請求項１の化合物の有効量および治療薬を含んでなる組み合わせ製品および／もしくは治療を患者に投与する段階をさらに含んでなる請求項１９の方法。
【請求項２６】
治療薬が抗痙攣薬もしくは避妊薬である請求項２５の方法。
【請求項２７】
抗痙攣薬がトピラメート、トピラメートのアナログ、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびその混合物もしくは製薬学的に許容しうる塩である請求項２６の方法。
【請求項２８】
避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬、もしくは場合により葉酸成分を有する経口避妊薬である請求項２６の方法。
【請求項２９】
組成物が避妊薬および請求項１のＣＢ１受容体逆アゴニストもしくはアンタゴニスト化合物を含んでなり、組成物が患者における喫煙への衝動を減らしそして／もしくは患者が減量することを助ける、組成物を患者に投与する段階を含んでなる患者における避妊の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、その全部がそして全ての目的のために引用することにより本明細書に組み込まれる、２００４年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／６２２６４１号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、テトラヒドロ−ピリジニルピラゾールカンナビノイド（ＣＢ）モジュレーター化合物ならびにカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することにおける使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体の発見の前に、カンナビノイドという用語はカンナビス・サティバ（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の生物学的に活性の成分を表すために用いられ、その最も豊富であるのはデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールである。
【０００４】
【化１】
2008518008.tif 000003
【０００５】
ＴＨＣはＣＢ１およびＣＢ２受容体の中程度に強力な部分アゴニストであり、そして「古典的カンナビノイド」（三環式ジベンゾピランＴＨＣコアに構造的に関連する他のアナログおよび誘導体をさすために現在用いられる用語）と考えられる。「非古典的カンナビノイド」という用語は、カンナビジオールに構造的に関連するカンナビノイドアゴニストをさす。
【０００６】
薬理学的研究は、ＳＲ１４１７１６Ａ（ＳＲ１４１７１６の一塩酸塩）およびＳＲ１４４５２８を含む、ピラゾール構造類の選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中している。
【０００７】
【化２】
2008518008.tif 000004
【０００８】
ピラゾールカンナビノイドモジュレーターは、ＣＢ薬理学の発達を助けており、カンナビノイド受容体により媒介される生物学的効果を決定するのに役立っており、現在の化合物のさらなる改良をもたらしそして将来の新しい化学物質類の源である多数の異なる構造類中の１つである。
【０００９】
最初は選択的アンタゴニストとして分類されたある種の化合物（ＳＲ１４１７１６、ＳＲ１４４５２８などを包含する）は、現在、純粋なアンタゴニストよりむしろ「逆アゴニスト」として働くと考えられている。逆アゴニストは、受容体でアゴニスト結合により誘導される活性化を阻止するだけの代わりにアゴニストの不在下で受容体活性化の構成的レベルを減少する能力を有する。アゴニストの不在下でさえＣＢ１およびＣＢ２の両方によるあるレベルの持続的シグナル伝達が存在するのでＣＢ受容体の構成的活性は重要な意味を有する。例えば、ＳＲ１４１７１６ＡはＣＢ１タンパク質レベルを増加し、そしてアゴニスト作用の方へ細胞を感作し、従って、逆アゴニストはＣＢ受容体により活性化される内在性カンナビノイド系および下流のシグナル伝達経路を調節するために用いられるリガンドの別の種類であり得ることを示唆する。
【００１０】
ＣＢおよびカンナビミメティック（ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ）リガンドの合成における進歩は、受容体薬理学の発達を促進し、そして追加のカンナビノイド受容体サブタイプの存在の証拠を提供している。しかしながら、様々なＣＢ受容体調節症候群、障害および疾患の処置のためのＣＢ１もしくはＣＢ２受容体カンナビノイドモジュレーターの同定および開発の継続的必要性が依然としてある。
【発明の開示】
【００１１】
［発明の詳細な記述］
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2008518008.tif 000005
【００１３】
［式中、
式（Ｉ）における２〜３位および３ａ〜７ａ位間の点線は、Ｘ１Ｒ１が存在する場合に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）における３〜３ａ位および７ａ〜１位間の点線は、Ｘ２Ｒ２が存在する場合に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し；
式（Ｉ）における７位とＸ７Ｒ７との間の点線は、二重結合の位置を表し；
Ｘ１は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ２は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
ここで、Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の一方のみが存在し；
Ｘ３は存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンもしくは−ＮＨ−であり；
Ｘ４は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ５は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
Ｘ６は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず；
Ｒ１は水素、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、スルホニルアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、スルホニルアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりハロゲン、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）、−ＳＯ２−ＮＲ９−Ｚ２（Ｒ１０）もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり；
Ｒ５は水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていて
もよい）、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール（場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい）もしくはヘテロサイクリルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであり；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず、そしてＲ７はＣＨ−アリールもしくはＣＨ−ヘテロサイクリルであり、ここで、アリールもしくはヘテロサイクリルは、各々場合によりヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は水素もしくは低級アルキルであり；
Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルは、各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、低級アルキルもしくはアシルであり；
Ｒ１２は水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ（場合によりハロゲンもしくはヒドロキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；
Ｚ１およびＺ２は各々存在しないかもしくはアルキルであり；そして
Ｚ３は存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−もしくはアルキル（ここで、アルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）である］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体に関する。
【００１４】
本発明の例は、Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選択され、ここで、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルが、各々場合によりハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００１５】
本発明の例は、Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルもしくはシクロヘキシルが場合によりハロゲン、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００１６】
本発明の例は、Ｘ１が存在しないかもしくは低級アルキレンであり、そしてＲ１がアルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルから選択され、ここで、フェニルが場合によハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００１７】
本発明の例は、Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）であり；Ｚ１が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ８が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００１８】
本発明の例は、Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；そしてＲ８がヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００１９】
本発明の例は、Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ９−Ｚ２（Ｒ１０）であり；Ｒ９が水素もしくは低級アルキルであり；Ｚ２が存在しないかもしくは低級アルキルであり；そしてＲ１０がアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２０】
本発明の例は、Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ１０）であり；Ｚ２が存在しないかもしくは低級アルキルであり；そしてＲ１０がアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２１】
本発明の例は、Ｘ３が存在しないかもしくは低級アルキリデンであり；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ
）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素、低級アルキルもしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）であり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルにより置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２２】
本発明の例は、Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素もしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、オキシアリール、アルコキシアリールもしくはヘテロサイクリルにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２３】
本発明の例は、Ｘ３が存在せず；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ１１が水素もしくはアシルであり；Ｚ３が存在しないかもしくはアルキルであり；そしてＲ１２が水素であるかまたは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）もしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２４】
本発明の例は、Ｘ４が存在せず；そしてＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２５】
本発明の例は、Ｘ５が存在しないかもしくは低級アルキレンであり；そしてＲ５が水素、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル（場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよい）、ホルミル、アシル、アシルアリール、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイル、カルバモイルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアルキル、アリール、スルホニルアリール（場合によりアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい）もしくはヘテロサイクリルである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２６】
本発明の例は、Ｘ６が存在せず；そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２７】
本発明の例は、７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在せず、Ｘ７が存在せず；そしてＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは
多形体である。
【００２８】
本発明の例は、７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在し、Ｘ７が存在せず；そしてＲ７が場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいＣＨ−アリールである式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００２９】
本発明の例は、式（Ｉａ）：
【００３０】
【化４】
2008518008.tif 000006
【００３１】
［式中、
Ｘ１は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；Ｘ３は存在せず；Ｘ５は存在しないかもしくは低級アルキレンであり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｘ７は存在せず；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｘ７は存在せず；Ｒ１はアルキル、アリールもしくはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルから選択され、ここで、アリールは場合によりハロゲンにより１つもしくはそれ以上の位置で置換されていてもよく；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ８）もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−Ｚ３（Ｒ１２）であり；Ｒ５は水素、アルキル、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルボニルアルコキシアリール、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノアルキル、スルホニルアリール（場合によりアルキルにより１つもしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよい）であり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在しない場合、Ｒ７は水素であり；７位とＸ７Ｒ７との間の点線が存在する場合、Ｒ７は場合により低級アルコキシもしくはハロゲンにより１個もしくはそれ以上の位置でアリール上で置換されていてもよいＣＨ−アリールであり；Ｒ８はヘテロサイクリルであり；Ｒ１１は水素もしくはアシルであり；Ｒ１２は各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルであり；Ｚ１は存在せず；そしてＺ３は存在しないかもしくはアルキルである］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００３２】
本発明の例は、Ｘ１Ｒ１、Ｘ３Ｒ３、Ｘ５Ｒ５およびＸ７Ｒ７が
【００３３】
【表１】
2008518008.tif 000007
【００３４】
【表２】
2008518008.tif 000008
【００３５】
【表３】
2008518008.tif 000009
【００３６】
【表４】
2008518008.tif 000010
【００３７】
【表５】
2008518008.tif 000011
【００３８】
【表６】
2008518008.tif 000012
【００３９】
【表７】
2008518008.tif 000013
【００４０】
【表８】
2008518008.tif 000014
【００４１】
から依存して選択される式（Ｉａ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形体には：
【００４３】
【化５】
2008518008.tif 000015
【００４４】
【化６】
2008518008.tif 000016
【００４５】
【化７】
2008518008.tif 000017
【００４６】
【化８】
2008518008.tif 000018
【００４７】
【化９】
2008518008.tif 000019
【００４８】
【化１０】
2008518008.tif 000020
【００４９】
【化１１】
2008518008.tif 000021
【００５０】
【化１２】
2008518008.tif 000022
【００５１】
【化１３】
2008518008.tif 000023
【００５２】
【化１４】
2008518008.tif 000024
【００５３】
【化１５】
2008518008.tif 000025
【００５４】
【化１６】
2008518008.tif 000026
【００５５】
【化１７】
2008518008.tif 000027
【００５６】
から選択されるものが包含される。
【００５７】
定義
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記の意味を有する：
【００５８】
「アルキル」という用語は、１０個までの炭素原子の飽和した分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素基を意味する。アルキルには典型的にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
「低級アルキル」という用語は、４個までの炭素原子のアルキル基を意味する。結合点は任意のアルキルもしくは低級アルキル炭素原子であることができ、そしてさらに置換される場合、置換基変記号は任意の炭素原子上に置かれることができる。
【００６０】
「アルキレン」という用語は、１０個までの炭素原子の飽和した分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素連結基を意味し、ここで、連結基は２個の炭素原子から各々１個の水素原子の除去により得られる。アルキレンには典型的にメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。「低級アルキレン」という用語は、４個までの炭素原子のアルキレン連結基を意味する。結合点は任意のアルキレンもしくは低級アルキレン炭素原子上であることができ、そしてさらに置換される場合、置換基変記号は任意の炭素原子上に置かれることができる。
【００６１】
「アルキリデン」という用語は、２個の隣接する炭素原子間で形成される少なくとも１個の二重結合を有する１〜１０個の炭素原子のアルキレン連結基を意味し、ここで、二重結合は２個の炭素原子から各々１個の水素原子の除去により得られる。原子は、シス（Ｅ）もしくはトランス（Ｚ）構造のいずれかで二重結合に関して配向することができる。アルキリデンには典型的にメチリデン、ビニリデン、プロピリデン、イソ−プロピリデン、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（ｃｒｏｔｙｌｅｎｅ）（２−ブテニレン）、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）などが包含されるがこれらに限定されるものではない。「低級アルキリデン」という用語は、１〜４個の炭素原子の基もしくは連結基を意味する。結合点は任意のアルキリデンもしくは低級アルキリデン炭素原子上であることができ、そしてさらに置換される場合、置換基変記号は任意の炭素原子上に置かれることができる。
【００６２】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している１０個までの炭素原子のアルキル、アルキレンもしくはアルキリデン基を意味し、ここで、結合点は親基上の水酸化物置換基からの水素原子の除去により形成される。「低級アルコキシ」という用語は、４個までの炭素原子のアルキル、アルキレンもしくはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシには典型的にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。さらに置換される場合、置換基変記号は任意のアルコキシ炭素原子上に置かれることができる。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式、多環式もしくは架橋炭化水素環系基もしくは連結基を意味する。３〜２０個の炭素原子の環はＣ３〜２０シクロアルキルで表すことができ；３〜１２個の炭素原子の環はＣ３〜１２シクロアルキルで表すことができ、３〜８個の炭素原子の環はＣ３〜８シクロアルキルで表すことができるなど。
【００６４】
シクロアルキルには典型的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが包含されるがこれらに限定されるものではない。さらに置換される場合、置換基変記号は任意の環炭素原子上に置かれることができる。
【００６５】
「ヘテロサイクリル」という用語は、飽和した、部分的に不飽和のもしくは不飽和の単環式、多環式もしくは架橋炭化水素環系基もしくは連結基を意味し、ここで、少なくとも１個の環炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子で置換されている。ヘテロサイクリル環系にはさらに、４個までの窒素原子環員を有する環系または０〜３個の窒素原子環員および１個の酸素もしくは硫黄原子環員を有する環系が包含される。利用可能な価数により許容される場合、２個までの隣接する環員はヘテロ原子であることができ、ここで、一方のヘテロ原子は窒素であり、そしてもう一方はＮ、ＯもしくはＳから選択される。ヘテロサイクリル基は、単一の炭素もしくは窒素環原子からの１個の水素原子の除去によって得られる。ヘテロサイクリル連結基は、炭素もしくは窒素環原子から各々２個の水素原子の除去により得られる。
【００６６】
ヘテロサイクリルには典型的にフリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られている）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られている）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６７】
「アリール」という用語は、６、９、１０もしくは１４個の炭素原子の不飽和の、共役π電子単環式もしくは多環式炭化水素環系基もしくは連結基を意味する。アリール基は、単一の炭素環原子からの１個の水素原子の除去により得られる。アリーレン連結基は、２個の炭素環原子の各々２個の水素原子の除去により得られる。アリールには典型的にフェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００６８】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を意味する。
【００６９】
「アルコキシアリール」という用語は、式−Ｏ−アルキル−アリールの基を意味する。
【００７０】
「アルキルアミノ」という用語は、式−アルキル−ＮＨ２の基を意味する。
【００７１】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、式−アルキル−ＮＨ（アルキル）もしくは−アルキル−Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００７２】
「アミノアルキル」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）もしくは−Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００７３】
「カルバモイル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を意味する。
【００７４】
「カルバモイルアルキル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００７５】
「カルボニルアルコキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を意味する。
【００７６】
「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−ＣＯ２Ｈの基を意味する。
【００７７】
「ホルミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈの基を意味する。
【００７８】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味する。
【００７９】
「オキシアリール」という用語は、式−Ｏ−アリールの基を意味する。
【００８０】
「スルホニルアルキル」という用語は、式−ＳＯ２−アルキルの基を意味する。
【００８１】
「スルホニルアミノ」という用語は、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を意味する。
【００８２】
「スルホニルアミノアルキル」という用語は、式−ＳＯ２ＮＨ−アルキルもしくは−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００８３】
「置換された」という用語は、コア分子上の１個もしくはそれ以上の水素原子が１個もしくはそれ以上の基もしくは連結基で置換されていることを意味し、ここで、連結基はまた、定義によれば、さらに置換される。水素原子を置換する特定の基もしくは連結基の能力は、化学的に安定なコア分子をもたらすように当業者により最適に予想される。
【００８４】
「依存して選択される」という用語は、１個もしくはそれ以上の置換基変記号が特定の組み合わせ（例えば、表のリストに一般に表示される置換基の群）において存在することを意味する。
【００８５】
本発明の開示において使用される置換基名称は、当業者に周知である命名規則（例えばＩＵＰＡＣ）を用いて得られた。
【００８６】
製薬学的形態
本発明の化合物は、製薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。薬剤における使用に関して、本発明の化合物の「製薬学的に許容しうる塩」は無毒の酸性／陰イオ
ン性もしくは塩基性／陽イオン性塩形態をさす。
【００８７】
本発明の化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。
【００８８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドで形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。従って、代表的な製薬学的に許容しうる塩には、以下のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カルシウム、カンシル酸塩（もしくはショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ））、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩が包含される。
【００８９】
本発明には、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物が包含される。一般に、そのようなプロドラッグおよび代謝産物は、活性化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能誘導体である。
【００９０】
従って、本発明の処置の方法において、「投与すること」という用語には、特に開示される化合物もしくはある化合物、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物で本明細書に記述される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する手段が包含されるものとし、それらは本発明の化合物のあるものについて特に開示されないにもかかわらず明らかに本発明の範囲内に包含される。
【００９１】
「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物（もしくはその塩）の機能誘導体の製薬学的に許容しうる形態を意味し、ここで、プロドラッグは：１）活性プロドラッグ成分にインビボで転化する比較的活性の前駆体；２）活性プロドラッグ成分にインビボで転化する比較的不活性の前駆体；もしくは３）インビボで（すなわち、代謝産物として）利用可能になった後に治療生物学的活性に寄与する化合物の比較的活性の低い成分であることができる。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の方法は、例えば、“「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【００９２】
「代謝産物」という用語は、本発明の化合物（もしくはその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容しうる形態を意味し、ここで、該誘導体は、インビボで利用可能になった後に治療生物学的活性に寄与する化合物の比較的活性の低い成分である。
【００９３】
本発明は、様々な異性体の化合物およびその混合物を意図する。「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／もしくは化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造において異なる。構造の差は、化学構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）において（幾何異性体）もしくは偏光面を回転させる能力において（立体異性体）であることができる。
【００９４】
「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配置において異なる同一の
化学構造の異性体をさす。鏡像異性体およびジアステレオマーは、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として役割を果たす立体異性体である。「キラル」という用語は、その鏡像上に重ねて置くことができない分子をさし、対称の軸および面もしくは中心の欠如を意味する。「鏡像異性体」という用語は、相互の鏡像でありそして重ねて置くことができない１対の分子種の一方をさす。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像として関係していない立体異性体をさす。「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル炭素原子（１つもしくは複数）の周りの置換基の立体配置を表す。「Ｒ＊」および「Ｓ＊」という記号は、キラル炭素原子（１つもしくは複数）の周りの置換基の相対立体配置を示す。
【００９５】
「ラセミ化合物」もしくは「ラセミ混合物」という用語は、２つの鏡像異性体種の等モル量の化合物をさし、ここで、該化合物は光学活性がない。「光学活性」という用語は、キラル分子もしくはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をさす。
【００９６】
「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対するもしくは架橋二環系に対する関係において置換基原子の幾何学的配置が異なる異性体をさす。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側の置換基原子（Ｈ以外）は、ＥもしくはＺ立体配置であることができる。「Ｅ」（反対側）もしくは「いす形」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において反対側にあり；「Ｚ」（同じ側）もしくは「舟形」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において同じ側に置かれる。炭素環に結合している置換基原子（Ｈ以外）は、シスもしくはトランス立体配置であることができる。「シス」立体配置において、置換基は環平面に対する関係において同じ側にあり；「トランス」立体配置において、置換基は環平面に対する関係において反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と示される。架橋二環系に結合している置換基原子（Ｈ以外）は、「エンド」もしくは「エキソ」立体配置であることができる。「エンド」立体配置において、架橋（橋頭ではない）に結合している置換基は２つの残りの架橋の大きい方に向き；「エキソ」立体配置において、架橋に結合している置換基は２つの残りの架橋の小さい方に向く。
【００９７】
本発明の化合物を製造するために使用する様々な置換基立体異性体、幾何異性体およびその混合物は市販されているか、市販されている出発材料から合成的に製造することができるか、もしくは異性体混合物として製造しそして次に当業者に周知である技術を用いて分割された異性体として得ることができると理解される。
【００９８】
異性体記述子「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」および「エンド」は、コア分子に対する原子立体配置（１つもしくは複数）を示すために本明細書に記載のとおり使用され、そして文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）において定義されるとおり用いられるものとする。
【００９９】
本発明の化合物は、どちらかの異性体特異的合成により個々の異性体として製造するかもしくは異性体混合物から分割することができる。通常の分割技術には、光学活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を形成すること（続いて、分別結晶化および遊離塩基の再生）、異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去）または分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）もしくはキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発材料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが包含される。
【０１００】
さらに、本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の多形もしくは無定形結晶形態を有することができ、そしてそのようなものとして本発明の範囲に包含されるものとする。さ
らに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのようなものもまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１０１】
本発明の化合物の製造の工程のいずれかの間に、関係している分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような、通常の保護基を用いて成し遂げることができる。保護基は、当該技術分野において既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
【０１０２】
治療的使用
ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体は、Ｎ型カルシウムチャンネルをそして／もしくはＱ型カルシウムチャンネルを阻害するためにアデニル酸シクラーゼを阻害する、７個の膜貫通ドメインの特徴的パターンを有する受容体スーパーファミリー、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリーに属する。
【０１０３】
ＣＢ１受容体はＣＮＳに存在し、海馬（記憶装置）、小脳（運動機能、姿勢およびバランスの協調）、基底核（運動制御）、視床下部（熱調節、神経内分泌放出、食欲）、脊髄（侵害受容）、大脳皮質（嘔吐）のような記憶および運動と関連する脳領域ならびにリンパ系器官（細胞性および先天性免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、胃腸管（管におけるそして食道、十二指腸、空腸、回腸および結腸における先天性抗炎症性、食道および胃腸運動性を制御すること）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、眼毛様体（眼圧）のような末梢領域において主に発現される。
【０１０４】
ＣＢ２受容体は、リンパ系組織（細胞性および先天性免疫）、末梢神経終末（末梢神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系調節）および網膜（眼圧）において末梢で主に発現されるようである。ＣＢ２  ｍＲＮＡは小脳顆粒細胞（運動機能を協調させること）においてＣＮＳで見出される。薬理学的および生理学的証拠はまた、まだクローン化されそして特性化されていない他のカンナビノイド受容体サブタイプがあり得ることも示唆する。
【０１０５】
ＣＢ受容体の活性化もしくは抑制が様々な症候群、障害もしくは疾患を媒介すると思われる場合、臨床用途の潜在的分野には食欲を制御すること、代謝を調節すること、糖尿病、緑内障関連眼圧を下げること、社会および気分障害を処置すること、発作関連障害を処置すること、薬物乱用障害を処置すること、学習、認知および記憶を高めること、臓器収縮および筋痙攣を制御すること、腸疾患を処置すること、呼吸器疾患を処置すること、自発運動もしくは運動障害を処置すること、免疫および炎症疾患を処置すること、細胞増殖を調節すること、疼痛管理における使用、神経保護薬としての使用などが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１０６】
従って、本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物を包含するカンナビノイド受容体モジュレーターは、食欲を制御すること、代謝を調節すること、糖尿病、緑内障関連眼圧、疼痛、社会および気分障害、発作関連障害、薬物乱用障害、学習、認知および／もしくは記憶障害、腸疾患、呼吸器疾患、自発運動障害、運動障害、免疫疾患もしくは炎症疾患、臓器収縮および筋痙攣を制御すること、学習、認知および／もしくは記憶を高めること、細胞増殖を調節すること、神経保護を与えることなどが包含されるがこれらに限定されるものではないカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するために有用である。
【０１０７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法に関する。
【０１０８】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはそのプロドラッグ、代謝産物もしくは組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法に関する。
【０１０９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および治療薬の有効量を含んでなる組み合わせ生成物および／もしくは治療を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法に関する。
【０１１０】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物および治療薬の有効量を含んでなる組み合わせ生成物および／もしくは治療を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法に関する。
【０１１１】
本発明の組み合わせ生成物および／もしくは治療における使用が意図される治療薬には、抗痙攣薬もしくは避妊薬が包含される。抗痙攣薬には、トピラメート、トピラメートのアナログ、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびその混合物もしくは製薬学的に許容しうる塩が包含され、そしてこれらに限定されるものではない。避妊薬には、例えば、プロゲスチンのみの避妊薬およびプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含む避妊薬が包含され、そしてこれらに限定されるものではない。本発明にはさらに、避妊薬が経口避妊薬であり、そして避妊薬が場合により葉酸成分を含んでもよい製薬学的組成物が包含される。
【０１１２】
本発明にはまた、組成物を患者に投与する段階を含んでなる患者における避妊の方法も包含され、ここで、組成物は避妊薬および式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のＣＢ１受容体逆アゴニストもしくはアンタゴニスト化合物を含んでなり、ここで、組成物は患者における喫煙への衝動を減らし、そして／もしくは患者が減量することを助ける。
【０１１３】
本発明には、ＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するために有用なカンナビノイド受容体モジュレーターが包含される。ＣＢモジュレーターとしての本発明の化合物もしくはその組成物の有用性は、本明細書に開示される方法に従って決定することができる。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することが包含される。
【０１１４】
本発明はまた、処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法にも関し、ここで、該症候群、障害もしくは疾患は食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認知もしくは記憶、臓器収縮もしくは筋痙攣、腸疾患、呼吸器疾患、自発運動もしくは運動障害、免疫および炎症疾患、調節されていない細胞増殖、疼痛管理、神経保護などに関連する。
【０１１５】
ＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物に
は、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ受容体結合活性の平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物が包含される。
【０１１６】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ１アゴニスト結合活性のＣＢ１アゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１１７】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ１アンタゴニスト結合活性のＣＢ１アンタゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１１８】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ１逆アゴニスト結合活性のＣＢ１逆アゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１１９】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ２アゴニスト結合活性のＣＢ２アゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１２０】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ２アンタゴニスト結合活性のＣＢ２アンタゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１２１】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物には、約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間；約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間；もしくは約０．１ｎＭのＣＢ２逆アゴニスト結合活性のＣＢ２逆アゴニストＩＣ５０を有する化合物が包含される。
【０１２２】
「カンナビノイド受容体」という用語は、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物によって結合することができるカンナビノイド受容体類の既知のもしくはこれまで未知のサブタイプのいずれか一つ；特にＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体よりなる群から選択されるカンナビノイド受容体をさす。「モジュレーター」という用語はさらに、ＣＢ受容体アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストとしての本発明の化合物の使用をさす。
【０１２３】
本発明には、本発明の化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含され、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１もしくはＣＢ２受容体であり；そして化合物は該受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストである。
【０１２４】
本発明には、抗痙攣薬もしくは避妊薬のような治療薬との組み合わせ製品および／もしくは治療における本発明の化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含され、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１もしくはＣＢ２受容体であり；そして化合物は該受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストである。
【０１２５】
組み合わせ生成物および／もしくは治療における使用に適当な避妊薬は経口避妊薬に限定されず、経皮的に、注入によりもしくは埋め込みによって投与されるもののような他の一般に利用可能な避妊薬もまた包含される。
【０１２６】
さらに特定される場合を除いて、「組み合わせ生成物および／もしくは治療」は１つもしくはそれ以上の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物および１つもしくはそれ以上の治療薬の投薬量は、有効量を得るために組み合わされる場合に調整される。
【０１２７】
「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象でありそしてＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を発症する危険がある（もしくは起こしやすい）動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトであることができる患者をさす。
【０１２８】
「投与すること」という用語は、本発明の方法に従って解釈される。そのような方法には、治療の経過中の異なる時点でもしくは組み合わせ形態における生成物として同時に本発明の組成物もしくは薬剤の有効量を治療的にもしくは予防的に投与することが包含される。
【０１２９】
予防的投与は、症候群、障害もしくは疾患が処置されるか、改善されるか、防止されるかもしくはそうでなければその進行が遅らされるようにＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患に特有の症状の発現の前に行われることができる。本発明の方法はさらに、当業者により用いられる全ての治療的もしくは予防的処置処方計画を包含すると理解される。
【０１３０】
「有効量」という用語は、処置する症候群、障害もしくは疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤反応を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量をさす。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３１】
本発明が式（Ｉ）の化合物および抗痙攣薬もしくは避妊薬の組み合わせの投与に関する場合、「有効量」という用語は、組み合わせた効果が所望の生物学的もしくは薬剤反応を引き出すように一緒に服用される薬剤の組み合わせの量を意味する。
【０１３２】
当業者が理解するように、組み合わせ生成物を含んでなる成分の有効量は独立して最適化され、そして相乗効果（それにより組み合わせ生成物の成分を単独で使用する場合よりも病状が減少される）を得るように組み合わされることができる。
【０１３３】
例えば、式（Ｉ）の化合物およびトピラメートの投与を含んでなる組み合わせ生成物および／もしくは治療の有効量は、一緒にもしくは順次服用する場合に有効である組み合わされた効果を有する式（Ｉ）の化合物の量およびトピラメートの量である。さらに、上記の例におけるように、有効量での組み合わせ生成物および／治療の場合に、式（Ｉ）の化合物の量および／もしくは抗痙攣薬（例えばトピラメート）の量は個々に有効であるかもしくはそうでない可能性があることが当業者により認識される。
【０１３４】
本発明が組み合わせ生成物および／もしくは治療の投与に関する場合、本発明の化合物および抗痙攣薬もしくは避妊薬は任意の適当な手段により、同時に、順次もしくは単一の製薬学的組成物において共投与することができる。本発明の化合物（１つもしくは複数）および抗痙攣薬もしくは避妊薬成分が別個に投与される場合、１日当たり与えられる各成分（１つもしくは複数）の投与の数は必ずしも同じでない可能性があり、例えば、ここで、ある化合物は活性のより大きい期間を有し、従って、より低い頻度で投与される。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物（１つもしくは複数）および抗痙攣薬（１つもしくは複数）もしくは避妊薬（１つもしくは複数）は、同じもしくは異なる投与経路によって投与することができる。式（Ｉ）の化合物（１つもしくは複数）および抗痙攣薬（１つもしくは複数）もしくは避妊薬（１つもしくは複数）は、同じもしくは異なる投与経路によって投与することができる。
【０１３６】
投与の方法の適当な例は、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。化合物はまた、ポンプ装置でもしくはそれなしに頭蓋内もしくは脊椎内針および／もしくはカテーテルを介した送達により脳内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内、髄腔内、嚢内、脊髄内および／もしくは脊髄周囲投与経路が包含されるがこれらに限定されるものではない神経系に直接投与することもできる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物（１つもしくは複数）および抗痙攣薬（１つもしくは複数）もしくは避妊薬（１つもしくは複数）は、分割もしくは単一形態において同時に、治療の経過中の同じもしくは異なる時点で、同時もしくは交互処方計画に従って投与することができる。
【０１３８】
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、製剤の強度および疾患症状の進行によって異なる。さらに、患者の性別、年齢、体重、食事、投与の時間および合併症を包含する、処置する特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１３９】
「ＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患」という用語は、生物体に不快感
もしくは平均寿命の減少があるようにＣＢ受容体により媒介される生物学的反応と関連する症候群、障害もしくは疾患をさす。
【０１４０】
ＣＢ受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患は動物およびヒトの両方において起こることができ、そして食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼圧、社会、気分、発作、薬物乱用、学習、認知、記憶、臓器収縮、筋痙攣、腸、呼吸器、自発運動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、疼痛もしくは神経変性に関連する症候群、障害もしくは疾患が包含される。
【０１４１】
食欲に関連する症候群、障害もしくは疾患には、肥満症、過重量症状、拒食症、過食症、悪液質、無調節な食欲などが包含される。
【０１４２】
肥満に関連する症候群、障害もしくは疾患には、遺伝学、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活性、異常な脂肪量分布、異常な脂肪区画分布などの結果としての肥満が包含される
代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インシュリン感受性もしくは抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが包含される。
【０１４３】
糖尿病に関連する症候群、障害もしくは疾患には、グルコース調節異常、インシュリン抵抗性、耐糖能異常、高インシュリン血症、異常脂質血症、高血圧症、肥満症などが包含される。
【０１４４】
ＩＩ型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）は、グルコース調節異常およびインシュリン抵抗性が、眼、腎臓、神経および血管を冒す若年者および成人の両方の慢性の長期の内科的合併症をもたらし、そして失明、末期腎臓病、心筋梗塞もしくは肢の切断などをもたらし得る代謝障害（すなわち、代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患）である。グルコース調節異常には、十分なインシュリンを作ることができないこと（異常なインシュリン分泌）およびインシュリンを有効に使用することができないこと（標的臓器および組織におけるインシュリン作用に対する抵抗性）が包含される。ＩＩ型糖尿病を患っている個体は、相対的インシュリン欠乏を有する。すなわち、そのような個体において、血漿インシュリンレベルは存在する血漿グルコースのレベルに予測されるより低いが、絶対的には通常よりも高めである。
【０１４５】
ＩＩ型糖尿病は、以下の臨床的徴候もしくは症状を特徴とする：持続的に上昇した血漿グルコース濃度もしくは高血糖；多尿症；多渇症および／もしくは多食症；網膜症、腎症および神経障害のような慢性微小血管合併症；ならびに高脂血症および高血圧症のような大血管合併症。これらの微小および大血管合併症は、失明、末期腎臓病、肢の切断および心筋梗塞をもたらし得る。
【０１４６】
インシュリン抵抗症候群（ＩＲＳ）（症候群Ｘ、メタボリック症候群もしくはメタボリック症候群Ｘとも呼ばれる）は、耐糖能異常、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、異常脂質血症（例えば、高いトリグリセリド、低いＨＤＬ−コレステロールなど）、高血圧症および肥満症を包含するＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の危険因子を提示する障害である。
【０１４７】
社会もしくは気分に関連する症候群、障害もしくは疾患には、鬱病、不安、精神病、社会情動障害もしくは認識障害などが包含される。
【０１４８】
薬物乱用に関連する症候群、障害もしくは疾患には、薬物乱用、薬物離脱症状、アルコール乱用、アルコール離脱症状、ニコチン離脱症状、コカイン乱用、コカイン離脱症状、ヘロイン乱用、ヘロイン離脱症状などが包含される。
【０１４９】
学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患には、年齢、疾患、薬剤の副作用（有害事象）などの結果としての記憶喪失もしくは障害が包含される。
【０１５０】
筋痙攣症候群、障害もしくは疾患には、多発性硬化症、脳性麻痺などが包含される。
【０１５１】
自発運動もしくは運動症候群、障害もしくは疾患には、発作、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇などが包含される。
【０１５２】
腸に関連する症候群、障害もしくは疾患には、腸運動不全関連障害（疼痛、下痢もしくは便秘を伴うかもしくはそれなしのいずれか）、過敏性腸症候群（および腸運動不全の他の形態など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）およびセリアック病が包含される。
【０１５３】
呼吸器に関連する症候群、障害もしくは疾患には、慢性肺閉塞性疾患、肺気腫、喘息、気管支炎などが包含される。
【０１５４】
免疫および炎症に関連する症候群、障害もしくは疾患には、アレルギー、関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、慢性神経障害性疼痛などが包含される。
【０１５５】
細胞増殖に関連する症候群、障害もしくは疾患には、無調節な哺乳類細胞増殖、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖などが包含される。
【０１５６】
疼痛に関連する症候群、障害もしくは疾患には、中枢および末梢経路に媒介される疼痛、骨および関節痛、片頭痛関連疼痛、癌性疼痛、生理痛、陣痛などが包含される。
【０１５７】
神経変性に関連する症候群、障害もしくは疾患には、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇、外傷性頭部もしくは脳損傷に付随する虚血もしくは二次性生化学的損傷、脳炎症、眼の損傷または発作などが包含される。
【０１５８】
本発明には、本発明のカンナビノイドアゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１５９】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のカンナビノイドアゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６０】
本発明には、本発明のカンナビノイド逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６１】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のカンナビノイド逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６２】
本発明には、１つもしくはそれ以上の避妊薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のカンナビノイド逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６３】
本発明には、本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６４】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６５】
本発明には、１つもしくはそれ以上の避妊薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のカンナビノイドアンタゴニスト化合物もしくはその組成物の治療的にもしくは予防的に有効な量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６６】
本発明には、本発明のＣＢ１アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６７】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６８】
本発明には、本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１６９】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７０】
本発明には、１つもしくはそれ以上の避妊薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７１】
本発明には、本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される食欲に関連する、肥満に関連するもしくは代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７２】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される食欲に関連する、肥満に関連するもしくは代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７３】
本発明には、１つもしくはそれ以上の避妊薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体逆アゴニストに媒介される食欲に関連する、肥満に関連するもしくは代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７４】
食欲に関連する症候群、障害もしくは疾患には、肥満症、過重量症状、拒食症、過食症、悪液質、無調節な食欲などが包含される。
【０１７５】
肥満に関連する症候群、障害もしくは疾患には、遺伝学、食事、食料摂取容量、メタボリック症候群、障害もしくは疾患、視床下部障害もしくは疾患、年齢、低下した活性、異常な脂肪量分布、異常な脂肪区画分布などの結果としての肥満が包含される。
【０１７６】
代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患には、メタボリック症候群、異常脂質血症、上昇した血圧、糖尿病、インシュリン感受性もしくは抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが包含される。
【０１７７】
本発明には、本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７８】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１７９】
本発明には、１つもしくはそれ以上の避妊薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ１アンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ１受容体
アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８０】
本発明には、本発明のＣＢ２アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８１】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ２アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８２】
本発明には、本発明のＣＢ２逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８３】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ２逆アゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体逆アゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８４】
本発明には、本発明のＣＢ２アンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８５】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明のＣＢ２アンタゴニスト化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるＣＢ２受容体アンタゴニストに媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８６】
本発明には、本発明の化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者における代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患、食欲に関連する症候群、障害もしくは疾患、糖尿病に関連する症候群、障害もしくは疾患、肥満に関連する症候群、障害もしくは疾患または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８７】
本発明には、抗痙攣薬との組み合わせ生成物および／もしくは治療における本発明の化合物もしくはその組成物の有効量を患者に投与する段階を含んでなる処置、改善もしくは防止を必要とする患者における代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患、食欲に関連する症候群、障害もしくは疾患、糖尿病に関連する症候群、障害もしくは疾患、肥満に関連する症候群、障害もしくは疾患または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止する方法が包含される。
【０１８８】
本発明には、本発明の化合物および任意の製薬学的に許容しうる担体の混合を含んでな
る製薬学的組成物もしくは薬剤が包含される。
【０１８９】
本発明には、本発明の２つもしくはそれ以上の化合物および任意の製薬学的に許容しうる担体の混合を含んでなる製薬学的組成物もしくは薬剤が包含される。
【０１９０】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物、抗痙攣薬および任意の製薬学的に許容しうる担体の混合を含んでなる製薬学的組成物もしくは薬剤も包含される。
【０１９１】
そのような製薬学的組成物は、代謝に関連する症候群、障害もしくは疾患、食欲に関連する症候群、障害もしくは疾患、糖尿病に関連する症候群、障害もしくは疾患、肥満に関連する症候群、障害もしくは疾患、または学習、認知もしくは記憶に関連する症候群、障害もしくは疾患を患っている患者を処置するために特に有用である。
【０１９２】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物において有用な抗痙攣薬には、トピラメート、トピラメートのアナログ、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびその混合物もしくは製薬学的に許容しうる塩が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１９３】
トピラメート、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、米国、欧州および世界中の大部分の他の市場において単純および複雑部分癲癇を有する患者における発作ならびに原発性もしくは二次性全身性発作を有する患者における発作の処置のために現在販売されている。トピラメートは２５ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇの有効成分を含有する丸い錠剤においてそして完全なカプセルとしてもしくは開いてそして軟らかい食物上に振り掛ける経口投与用の１５ｍｇおよび２５ｍｇのスプリンクルカプセルとして経口投与用に現在利用可能である。引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第４，５１３，００６号は、トピラメートおよびトピラメートのアナログ、それらの製造および癲癇を処置するための使用を開示する。さらに、トピラメートはまた、本明細書に引用することにより組み込まれる、米国特許第５，２４２，９４２号および第５，３８４，３２７号に開示される方法により製造することもできる。「トピラメートのアナログ」という用語は、本明細書において用いる場合、米国特許第４，５１３，００６号（例えば、Ｕ．Ｓ．４，５１３，００６の１段、３６〜６５行目を参照）に開示される、式（Ｉ）のスルファメート化合物をさす。
【０１９４】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、トピラメート（もしくはトピラメートのアナログ）は毎日約１０〜約１０００ｍｇの範囲で、好ましくは毎日約１０〜約６５０ｍｇの範囲で、より好ましくは毎日１回もしくは２回約１５〜約３２５ｍｇの範囲で投与することができる。
【０１９５】
カルバマゼピン、５Ｈ−ジベンズ［ｂｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは、１００ｍｇのチュアブル錠、２００ｍｇの錠剤、１００、２００および４００ｍｇのＸＲ（持続放出）錠剤として、そして１００ｍｇ／５ｍＬ（茶さじ）の懸濁剤として経口投与用に利用可能な、抗痙攣薬および三叉神経痛の特異的鎮痛剤であり；その全部が引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第２，９４８，７１８号は、カルバマゼピンおよびその使用方法を開示する。
【０１９６】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、カルバマゼピンは約２００〜約１２００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約４００ｍｇ／日において投与することができる。
【０１９７】
バルプロ酸、２−プロピルペンタン酸もしくはジプロピル酢酸は、２５０ｍｇのバルプ
ロ酸を含有する軟カプセル剤として、そしてナトリウム塩として５ｍＬ当たり２５０ｍｇのバルプロ酸の同等物を含有するシロップとして市販されている抗痙攣薬である。バルプロ酸および様々な製薬学的に許容しうる塩は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる米国特許第４，６９９，９２７号に開示される。
【０１９８】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、バルプロ酸は約２５０〜約２５００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約１０００ｍｇ／日において投与することができる。
【０１９９】
ラモトリジン、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは、２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇのラモトリジンを含有する錠剤として、そして２ｍｇ、５ｍｇもしくは２５ｍｇのラモトリジンを含有するチュアブル分散性錠剤として経口投与用に市販されている抗痙攣薬である。ラモトリジンおよびその使用は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる米国特許第４，４８６，３５４号に開示される。
【０２００】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、ラモトリジンは１〜２用量に約５０〜約６００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／日；最も好ましくは約２００ｍｇ／日において投与することができる。
【０２０１】
ガバペンチン、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇのガバペンチンを含有するカプセル剤、６００ｍｇおよび８００ｍｇのガバペンチンを含有するフィルムコート錠、ならびに２５０ｍｇ／５ｍＬのガバペンチンを含有する経口液剤として成人における癲癇の補助療法用にそしてヘルペス後神経痛用に市販されている。ガバペンチンおよびその使用方法は、それらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第４，０２４，１７５号および第４，０８７，５４４号に記述されている。
【０２０２】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、ガバペンチンは２〜３分割用量に約３００〜約３６００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約３００〜約１８００ｍｇ／日；最も好ましくは約９００ｍｇ／日において投与することができる。
【０２０３】
フェニトインナトリウム、５，５−ジフェニルヒダントインナトリウム塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは３００ｍｇのフェニトインナトリウムを含有するカプセル剤として経口投与用に市販されている抗痙攣薬である。
【０２０４】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物と組み合わせた本発明の方法における使用のために、フェニトインナトリウムは約１００〜約５００ｍｇ／日の範囲；好ましくは約３００〜約４００ｍｇ／日；最も好ましくは約３００ｍｇ／日において投与することができる。
【０２０５】
本発明にはまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、１つもしくはそれ以上の避妊薬および任意の製薬学的に許容しうる担体の混合を含んでなる製薬学的組成物もしくは薬剤も包含される。
【０２０６】
組み合わせ生成物および／もしくは治療における使用に適当な避妊薬には、例えば、全てＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能である、ＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮ（Ｒ）、ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（Ｒ）、ＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ  ＬＯ（Ｒ）およびＯＲＴＨＯ
ＥＶＲＡ（Ｒ）が包含される。また、本発明における使用に適当な避妊薬には、葉酸成
分を含む避妊薬が包含されることも理解されるべきである。
【０２０７】
喫煙および／もしくは肥満は、経口避妊薬を服用する女性における危険因子として同定されている。ＣＢ１受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、喫煙への衝動を減らすためにそして摂食障害を有する患者が減量することを助けるために有用な治療薬であることが見出されている。
【０２０８】
従って、本発明にはさらに、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のＣＢ１受容体アンタゴニストおよび／もしくはＣＢ１受容体逆アゴニスト化合物の少なくとも１つを避妊薬と共投与することにより避妊薬を服用する女性の喫煙および／もしくは肥満と関連する危険因子を減少する方法が包含される。
【０２０９】
そのような化合物またはその製薬学的組成物もしくは薬剤の用途は、避妊薬を服用する患者の喫煙欲を減らすことおよび／もしくは減量を助けることである。
【０２１０】
製薬学的組成物
「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接もしくは間接的に由来する任意の生成物をさす。本発明はさらに、本発明の化合物の１つもしくはそれ以上および製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなり；そしてそのような方法から得られる組成物を包含する。意図される方法には、伝統的および現代的製薬学的技術の両方が包含される。
【０２１１】
本発明の製薬学的組成物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物の代わりにもしくはそれに加えて、製薬学的に許容しうる担体と混合した式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩またはそのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは製薬学的に活性の代謝産物を含んでなる。
【０２１２】
「薬剤」という用語は、カンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置すること、改善することもしくは防止することにおける使用のための生成物をさす。
【０２１３】
「製薬学的に許容しうる担体」は、本発明の組成物の製剤における使用のために十分な純度および品質のものでありそして動物もしくはヒトに適切に投与した場合に、不都合な、アレルギー性もしくは他の有害な反応を引き起こさない分子存在および組成物を意味する。
【０２１４】
臨床および獣医学的使用の両方が本発明の範囲内に同等に包含されるので、製薬学的に許容しうる製剤には、臨床もしくは獣医学的使用のいずれかのための組成物もしくは薬剤製剤が包含される。
【０２１５】
本発明には、本発明の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる組成物もしくは薬剤を製造する方法が包含され、そしてそのような方法から得られる組成物もしくは薬剤が包含される。意図される方法には、通常のおよび非通常の製薬学的技術の両方が包含される。他の例には、製薬学的に許容しうる担体と会合した本発明の化合物の少なくとも２つの混合物を含んでなる組成物もしくは薬剤が包含される。
【０２１６】
組成物もしくは薬剤は、投与の方法により多種多様な投与単位形態物において投与することができ；ここで、そのような方法には、製薬学的投与の当業者に周知である適当な投与形態物を用いる、経口、舌下、鼻（吸入されるかもしくは吹送される）、経皮、直腸、
膣、局所（閉鎖したもしくはしない）、静脈内（ボーラスもしくは注入）または注射用（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口）が包含される（これらに限定されるものではない）。従って、「投与単位」もしくは「投与形態物」という用語は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤、懸濁剤、座薬、散剤、顆粒剤または滅菌した液剤、乳剤もしくは懸濁剤（アンプルからのもしくは自己注射器のような装置を用いる注入のためのまたはエアロゾル、スプレーもしくはドロップとしての使用のための）をさす（限定されるものではない）ために代わりに用いられる。さらに、組成物は、毎週もしくは毎月の投与に適当な形態（例えば、筋肉内注射用のデポー製剤を提供するために適合させた活性化合物の不溶性塩（デカン酸塩のような）として）で提供することができる。
【０２１７】
投与形態物を製造することにおいて、主要有効成分（本発明の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、ラセミ化合物、鏡像異性体もしくはジアステレオマーのような）は、場合により１つもしくはそれ以上の製薬学的担体（澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤などのような）、１つもしくはそれ以上の不活性製薬学的賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤、シロップなどのような）、１つもしくはそれ以上の通常の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、様々なゴムのいずれかなどのような）および希釈剤（水などのような）と混合して等量の本発明の化合物を含有する投与単位に容易にさらに分割することができる均質な組成物（それにより、有効成分は混合物の全体にわたって均一に分散されるかもしくは懸濁される）を形成する。
【０２１８】
結合剤には、澱粉、ゼラチン、天然糖（グルコース、ベータ−ラクトースなどのような）、コーンシロップならびに天然および合成ゴム（アラビア、トラガカント、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどのような）が包含されるがこれらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２１９】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は都合のよい経口投与単位形態物に相当し、ここで、固形の製薬学的担体が用いられる。所望に応じて、錠剤は標準的な技術により糖衣もしくはフィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。錠剤はまた、長期の治療効果を与えるためにコーティングされるかもしくはそうでなければ混ぜ合わせることができる。例えば、投与形態物は内側投与成分および外側投与成分を含んでなることができ、それにより外側成分は内側成分上のエンベロープの形態である。２つの成分はさらに、胃における分解に抵抗し（腸溶性の層のような）そして内側成分が十二指腸に損なわれずに移行することを可能にする層、または放出を遅らせるかもしくは持続する層により分離することができる。様々な腸溶性および非腸溶性の層もしくはコーティング材料（ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースなどのような）またはその組み合わせを用いることができる。
【０２２０】
本発明の化合物を経口投与用に導入することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を付けたシロップ、水性もしくは油性懸濁剤（トラガカント、アラビア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、ゼラチンなどのような適当な合成もしくは天然ゴム分散剤もしくは沈殿防止剤を用いる）、風味を付けた乳剤（綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油などのような適当な食用油を用いる）、エリキシル剤および様々な製薬学的に許容しうる賦形剤を有する他の同様の液状形態が包含される（限定されるものではない）。
【０２２１】
同様に当該技術分野において既知であるように、化合物はあるいはまた注入により非経口的に投与することができる。非経口投与のために、滅菌した液剤もしくは注入可能な懸濁剤は、適切な液状担体、沈殿防止剤などが用いられる非経口賦形剤であることができる。滅菌した液剤は好ましい非経口賦形剤である。適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤は、静脈内投与が所望される場合に用いられる。非経口製剤は、適切な不活性液状担体に溶解するかもしくはそれと混合した有効成分からなることができる。許容しうる液状担体は、水性溶媒などおよび溶解性を助けるかもしくは保存のための他の任意の成分を含んでなる。そのような水性溶媒には、滅菌水、リンガー溶液もしくは等張食塩水溶液が包含される。あるいはまた、滅菌した不揮発性油を溶媒薬剤として用いることができる。他の任意の成分には、植物油（ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油などのような）、有機溶媒（ソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロール、ホルミルなどのような）、防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤、鎮痛剤などが包含される。非経口製剤は、液状担体に有効成分を溶解するかもしくは懸濁することにより製造され、それにより最終投与単位は０．００５〜１０重量％の有効成分を含有する。
【０２２２】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内賦形剤を用いて鼻腔内に投与することができる。本発明の化合物は、適当な局所用経皮賦形剤もしくは経皮パッチを用いて局所的に投与することができる。経皮送達系による投与は、断続的よりむしろ持続的投与処方計画を必要とする。
【０２２３】
本発明の化合物はまた、急速溶解もしくは持続放出組成物により投与することもでき、ここで、組成物は生物分解性急速溶解もしくは持続放出担体（ポリマー担体などのような）および本発明の化合物を含む。急速溶解もしくは持続放出担体は当該技術分野において周知であり、そしてその中に活性化合物（１つもしくは複数）を捕獲しそして適当な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において急速にもしくはゆっくりと分解する／溶解する複合体を形成するために用いられる。そのような粒子は、体液において分解／溶解し、そしてその中に活性化合物（１つもしくは複数）を放出するので有用である。そのような組成物において用いられる本発明の化合物、担体もしくは任意の賦形剤の粒子サイズは、当業者に既知である技術を用いて最適に調整することができる。
【０２２４】
本発明には、それを必要とする患者への症状軽減に必要な予防的もしくは治療的に有効な量で存在する本発明の化合物もしくはそのプロドラッグの組成物が包含される。
【０２２５】
本発明の化合物もしくはそのプロドラッグの予防的もしくは治療的に有効な量は、約０．００１ｍｇ〜約１ｇの間であることができ、そして患者に選択される投与方法および処方計画に適当な任意の形態に構成することができる。
【０２２６】
処置する患者および疾患により、１日当たり約７０ｋｇの平均体重のヒトの予防的もしくは治療的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの間であることができる。
【０２２７】
最適な予防的もしくは治療的に有効な量ならびに投与方法および処方計画は、当業者により容易に決定されることができ、そして処置する特定の患者と関連する因子（年齢、体重、食事および投与の時間）、処置する症状の重症度、用いる化合物および投与単位、投与の形態ならびに製剤の強度により異なる。
【０２２８】
投与単位（１つもしくは複数）は、１日当たり約１回〜１日当たり約５回の処方計画において治療的もしくは予防的に有効な量を得るために投与することができる。経口投与の好ましい投与単位は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、
１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０もしくは５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤である。
【０２２９】
本発明の例には：
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−３−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−３−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド｝５−エチルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ホルミル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−ジメチルスルファモイル−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３
−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−酢酸エチルエステル、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−［（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド］、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
（７Ｅ）−５−アセチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−エチルアミド３−｛［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド｝、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ
］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルカルバモイル）−７−（４−メトキシ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ベンジル−３−［（２Ｓ）−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−ベンジル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
５−アセチル−１−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−ベンジル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−フェニル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−フェニル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−ブチル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロヘキシル−３−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、
１−シクロヘキシル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
５−アセチル−１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
１−ベンジル−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド、もしくは
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
から選択される本明細書に記載の治療方法および製薬学的組成物における使用のための代表的化合物が包含される。
【０２３０】
合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記述する一般的な合成スキームに従って合成することができ、そしてその後に続く特定の合成実施例においてさらに特に説明される。一般的なスキームおよび特定の実施例は説明のために提供され；本発明は、表される化学反応および条件により限定されると解釈されるべきではない。スキームおよび実施例において使用する様々な出発材料を製造する方法は、当該技術分野に精通している者の技量の十分に範囲内である。実施例反応のいずれかにおいて得られる収量を最適化するためにいかなる試みもなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬における所定のバリエーションによってそのような収量を上げる方法を知っている。
【０２３１】
本発明を記述することにおいて使用する用語は一般に使用され、そして当業者に既知である。本明細書において用いる場合、以下の略語は示される意味を有する：
Ｃｐｄ                              化合物
ＥＤＣＩ                            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド
ＤＣＭ                              ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                            ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＥｔＯＡｃ                          酢酸エチル
ＫｔＯＢｕ                          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシもしくはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド
ＬＤＡ                              リチウムジイソプロピルアミン
ＬｉＨＭＤＳもしくはＬＨＭＤＳ      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ（ｓ）／ｈｒ（ｓ）            分／時間
Ｎ２                                窒素
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．                室温
ＴＥＡもしくはＥｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＴＨＦ                              テトラヒドロフラン
【０２３２】
【化１８】
2008518008.tif 000028
【０２３３】
モルホリンおよび触媒（触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物などのような）を保護された（ここで、ＰＧはＢｏｃ、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリルなどのような保護基をさす）オキソ−ピペリジン化合物Ａ１の溶液（ベンゼンなどのような溶媒中）に加え、そして還流温度で約２ｈｒ反応させる。化合物Ａ２（ここで、Ｑ−Ｘａは適当な反応基であり、そしてここで、Ｑ−Ｘａのある部分は反応の生成物としてＸ７Ｒ７に導入される）を滴下して加え、そして混合物を還流温度で一晩反応させて化合物Ａ３を生成せしめる。
【０２３４】
【化１９】
2008518008.tif 000029
【０２３５】
化合物Ａ３の溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中）を不活性雰囲気下（窒素などのような気体を用いる）で−７８℃で試薬溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中のＬＨＭＤＳのような）に滴下して加え、そして−７８℃で攪拌しながら約１ｈｒ反応させる。化合物Ａ４の溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中）を−７８℃でゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で約１ｈｒ攪拌する。混合物をｒ．ｔ．まで温めておき、次にｒ．ｔ．で一晩攪拌して、化合物Ａ５を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用する。
【０２３６】
【化２０】
2008518008.tif 000030
【０２３７】
無水ヒドラジン化合物Ａ６を化合物Ａ５の溶液（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２などの１つもしくはそれ以上のような溶媒中）に加え、そして混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌して化合物Ａ７を生成せしめる。
【０２３８】
化合物Ａ６上のＸａＲａ置換基部分は、異性体分離後に、置換されたアミン基がＸ１Ｒ１としてＮ１位上にもしくはＸ２Ｒ２としてＮ２位上に存在し得る可能性を表す。化合物Ａ７は、Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２異性体の混合物が存在する、異性体の混合物を表す。
【０２３９】
ヒドラジン塩酸塩もしくは２塩酸塩化合物Ａ６は、当業者に既知である方法により遊離
塩基に転化することができる。本発明の実施例において、遊離塩基は、Ｋ２ＣＯ３との反応によりｉｎ  ｓｉｔｕで（このスキームにおいて例示目的のために示されるように）もしくは別個に（次に反応混合物に加えられる）製造される。
【０２４０】
このスキームにおいて例示されるように、化合物Ａ６はまた様々なＸａＲａ置換基（本明細書において先に定義されるとおり）でさらに置換されることもできる。多数の例において、置換されたヒドラジン化合物Ａ６は市販されている。市販されていない場合、特に置換された化合物Ａ６は当業者に既知である方法により製造することができる。さらに特に、ハロゲン化ＸａＲａ置換基部分を還流でヒドラジン水和物溶液と反応させ、そして化合物Ａ６としてさらに精製せずに使用する。
【０２４１】
【化２１】
2008518008.tif 000031
【０２４２】
化合物Ａ７異性体混合物を分離して（ヘキサンなどと約１０％〜約３０％のＥｔＯＡｃなどとの混合物のような適当な溶媒混合物で溶出する、フラッシュもしくはシリカゲルクロマトグラフフィーによって）精製された多い方の異性体化合物Ａ８および少ない方の異性体化合物Ａ９を生成せしめる。多い方の異性体化合物Ａ８は、Ｘ１Ｒ１（Ｘ２Ｒ２は必然的に存在しない）でＮ１位上で置換される。少ない方の異性体化合物Ａ９は、Ｘ２Ｒ２（ここで、Ｘ１Ｒ１は存在しない）でＮ２位上で置換される。
【０２４３】
【化２２】
2008518008.tif 000032
【０２４４】
加水分解剤の水溶液（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの１つもしくはそれ以上のような溶媒中のＬｉＯＨなどの水溶液のような）を化合物Ａ８の溶液（ＴＨＦなどのような溶媒中）に加える。混合物をｒ．ｔ．で約４ｈｒ攪拌し、次に濃縮し、希釈し（水などを用いる）、そして酸性化して（約１Ｎ〜約３Ｎの濃度を有するＨＣｌなどのような酸を用いて約ｐＨ４に）化合物Ａ１０を生成せしめる。
【０２４５】
【化２３】
2008518008.tif 000033
【０２４６】
試薬溶液（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰなどの１つもしくはそれ以上のような）を化合物Ａ１０の溶液（ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などのような溶媒中）に一度に加え、そして混
合物を約３０分間攪拌する。化合物Ａ１１の試薬溶液（Ｅｔ３Ｎなどのような試薬を用いる）および触媒（触媒量のＤＭＡＰなどのような）を化合物Ａ１０混合物に加え、それをｒ．ｔ．で一晩攪拌して化合物Ａ１２を生成せしめる。
【０２４７】
このスキームにおける例示の目的のために、化合物Ａ１２  Ｘ３Ｒ３置換基部分（ここで、Ｘ３は存在せず、そしてＲ３は前に定義のとおりである）は、化合物Ａ１０からＣ３置換基の−Ｃ（Ｏ）−部分および化合物Ａ１１のＮＨ２部分から−ＮＨ−を導入する。
【０２４８】
一般に、化合物Ａ１１は市販されている置換されたアミンである。市販されていない場合、特に置換されたアミン化合物Ａ１１は当業者に既知である方法により製造することができる。
【０２４９】
【化２４】
2008518008.tif 000034
【０２５０】
脱保護剤（ＰＧがＢｏｃである場合、ＴＦＡなどのような）を化合物Ａ１２の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２などのような溶媒中）にゆっくりと加え、そして混合物をｒ．ｔ．で約１ｈｒ攪拌して化合物Ａ１３を生成せしめる。
【０２５１】
【化２５】
2008518008.tif 000035
【０２５２】
化合物Ａ１３の溶液（ＤＣＭなどのような溶媒中）を氷浴において冷却する。試薬（ＴＥＡなどのような）および化合物Ａ１４（ここで、Ｑはハロゲンのような脱離基である）を順次そしてゆっくりと加える。混合物をｒ．ｔ．まで温めておき、次に１ｈｒ攪拌して、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物Ａ１５を生成せしめる。
【０２５３】
本明細書において続く合成実施例は、本発明の範囲内に包含される特定の化合物の製造をさらに完全に記述する。
【０２５４】
［実施例１］
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｃｐｄ１）
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル−カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｐｄ２）
（７Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
ン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド（Ｃｐｄ１５）
【０２５５】
【化２６】
2008518008.tif 000036
【０２５６】
モルホリン（１．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２０ｍｇ）をベンゼン（８ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ａ（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２ｈｒ還流し、次にｐ−フルオロベンズアルデヒド化合物１ｂ（２．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を生成せしめ、それを１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラム上で精製し、３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃ（１．７ｇ、２７．９％）を生成せしめた。
【０２５７】
【化２７】
2008518008.tif 000037
【０２５８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＨＭＤＳの溶液（５．５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）に加え、そして混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル化合物１ｄ（０．６２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、そして次に同じ温度で１ｈｒ攪拌した。混合物を室温まで徐々に温めておき、そして次に室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２´１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させてエステル化合物１ｅ（１．３ｇ、７０％）を橙色の油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０２５９】
【化２８】
2008518008.tif 000038
【０２６０】
無水（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン化合物１ｆ（０．５２ｇ、２．９４
ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中の化合物１ｅ（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてｒ．ｔ．で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を生成せしめ、それを３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラム上で精製して、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル化合物１ｇ（０．６ｇ、３７．５％）を生成せしめた。
【０２６１】
【化２９】
2008518008.tif 000039
【０２６２】
化合物１ｇ（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次に水性ＬｉＯＨ（５ｍＬの水中０．１６１ｇ）およびエタノール（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４ｈｒ攪拌し、次に濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジリデン）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｈ（０．５５ｇ、９６％）を生成せしめた。
【０２６３】
【化３０】
2008518008.tif 000040
【０２６４】
化合物１ｈ（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコにおいてＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を０．５ｈｒ攪拌した。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン化合物１ｉ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（５´１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮し、そして２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルカラム上で精製して化合物２（０．３ｇ、８３％）を生成せしめるた。ＭＳ６２１．
【０２６５】
【化３１】
2008518008.tif 000041
【０２６６】
化合物２（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（４ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られる混合物を室温で１ｈｒ攪拌し、次に濃縮した。得られる黄色の油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて化合物１５（０．２４ｇ、９６％）を生成せしめた。ＭＳ５２１．
【０２６７】
【化３２】
2008518008.tif 000042
【０２６８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した化合物１５（０．０５２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却した。ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル化合物１ｊ（９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温まで温めておき、次に１ｈｒ攪拌した。混合物を濃縮し、そして４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて分取シリカゲルプレート上で精製して化合物１（４６ｍｇ、８０％）を生成せしめた。ＭＳ５７９．
【０２６９】
実施例１の方法における関連する段階に従い、そして適切な出発材料、試薬および溶媒を代用することにより、以下の化合物を製造した：
【０２７０】
【表９】
2008518008.tif 000043
【０２７１】
【表１０】
2008518008.tif 000044
【０２７２】
【表１１】
2008518008.tif 000045
【０２７３】
【表１２】
2008518008.tif 000046
【０２７４】
【表１３】
2008518008.tif 000047
【０２７５】
【表１４】
2008518008.tif 000048
【０２７６】
【表１５】
2008518008.tif 000049
【０２７７】
【表１６】
2008518008.tif 000050
【０２７８】
【表１７】
2008518008.tif 000051
【０２７９】
【表１８】
2008518008.tif 000052
【０２８０】
【表１９】
2008518008.tif 000053
【０２８１】
【表２０】
2008518008.tif 000054
【０２８２】
【表２１】
2008518008.tif 000055
【０２８３】
【表２２】
2008518008.tif 000056
【０２８４】
追加の化合物は、本発明の方法において使用する可能な出発材料、試薬および条件においてのみ異なって、当業者により本発明の合成方法に従って製造されることができる。
【０２８５】
生物学的実施例
以下の実施例は、本発明の化合物が処置、改善もしくは防止を必要とする患者におけるカンナビノイド受容体に媒介される症候群、障害もしくは疾患を処置するか、改善するかもしくは防止するために有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを説明する。
【０２８６】
［実施例１］
ＣＢ１もしくはＣＢ２アゴニストもしくは逆アゴニストの結合アッセイ
ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体は、ｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−１（ヒト）もしくはｐｃＤＮＡ３  ＣＢ−２（ヒト）でトランスフェクションしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞において安定に発現された。細胞を５％ＣＯ２大気において３７℃で標準的な細胞培養条件下でＴ−１８０細胞培養フラスコ中で培養した。細胞をトリプシン処理により採取し、そして均質化バッファー（プロテアーゼインヒビターアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシンを有する、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ）において均質化し、そして遠心分離した（２０００ｇ）。次に上清を２Ｍのショ糖において遠心分離して（３１，３００ｇ）半精製膜ペレットを生成せしめた。ペレットを均質化状態で再懸濁し、そして−８０℃で保存した。
【０２８７】
アッセイの日に、ペレットを氷上で融解し、そしてアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．５）において希釈した。希釈した膜ペレットをバッファー、試験化合物もしくは賦形剤基準のいずれかおよび放射性標識した競合的結合化合物（０．２ｎＭ）とともに９６ウェルポリプロピレンプレートのウェルに加えた。非特異的結合は、対照化合物（１０ｕＭ）を含有するウェルにおいて測定した。プレートを覆い、そして３０℃で９０分間インキュベーションした。次に、０．５％のポリエチレンイミンであらかじめ湿らせたＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルター底板上に内容物を吸引した。ポリプロピレンプレートのウェルをすすぎ、そして０．９％
の食塩水−０．５％のＴｗｅｅｎ  ２０溶液で７回吸引した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、そして結合を表す計数をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて定量した。
【０２８８】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合結果
試験した化合物について、ＩＣ５０結合値は様々な試験濃度を用いるパーセント阻害研究から得られた。結合値（μＭ単位）は線形回帰により計算した。
【０２８９】
ＩＣ５０結合値のない化合物について、パーセント阻害（％）は０．２μＭの試験濃度で得られた。
【０２９０】
【表２３】
2008518008.tif 000057
【０２９１】
【表２４】
2008518008.tif 000058
【０２９２】
【表２５】
2008518008.tif 000059
【０２９３】
【表２６】
2008518008.tif 000060
【０２９４】
［実施例２］
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性へのＣＢ１もしくはＣＢ２アゴニストおよび逆アゴニスト効果の細胞に基づく機能的アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ）
ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇｉタンパク質を介して細胞機能に影響を及ぼすＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。これらの受容体は細胞内アデニル酸シクラーゼの活性を調節し、それは次に細胞内シグナルメッセンジャーサイクリック−ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生成する。
【０２９５】
ベースラインで、もしくは非リガンド結合状態の間、これらの受容体は構成的に活性であり、そしてアデニル酸シクラーゼ活性を増強的に（ｔｏｎｉｃａｌｌｙ）抑制する。アゴニストの結合はさらなる受容体活性化を引き起こし、そしてアデニル酸シクラーゼ活性のさらなる抑制をもたらす。逆アゴニストの結合は受容体の構成的活性を抑制し、そしてアデニル酸シクラーゼ活性の増加をもたらす。
【０２９６】
細胞内アデニル酸シクラーゼ活性をモニターすることにより、アゴニストもしくは逆アゴニストとして働く化合物の能力を決定することができる。
【０２９７】
アッセイ
標準的なトランスフェクション方法を用いて、ｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３  ＣＢ１受容体（ヒト）もしくはｐｃＤＮＡ３  ＣＢ２受容体（ヒト）のヒトｃＤＮＡで安定にトランスフェクションしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞において試験化合物を評価した。ＣＲＥ  β−ｇａｌを発現することにより、細胞はｃＡＭＰによるＣＲＥプロモーター活性化に応答してβ−ガラクトシダーゼを生産した。ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびヒトＣＢ１もしくはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞は、ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストで処理した場合により少ないβ−ガラクトシダーゼを生産し、そしてＣＢ１／ＣＢ２逆アゴニストで処理した場合により多くのβ−ガラクトシダーゼを生産する。
【０２９８】
細胞増殖
細胞を５％ＣＯ２大気中で３７℃で標準的な細胞培養条件下で９６ウェルプレートにおいて培養した。３日後に、培地を取り除き、そして培地（ここで、培地には２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｍのピルビン酸ナトリウム、０．１％の低脂肪酸ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および抗生物質を補足した）中の試験化合物を細胞に加えた。プレートを３７℃で３０分間インキュベーションし、そして次にプレート細胞をホルスコリンで４〜６時間の期間にわたって処理し、次に洗浄し、そして溶解した。β−ガラクトシダーゼ活性は、市販されているキット試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＶｍａｘ
Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ）を用いて定量した。
【０２９９】
ＣＲＥ  β−ｇａｌ発現におけるＣＢ１受容体に媒介される変化
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現する細胞について、ＣＢ１アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して減少し、そしてＣＢ１逆アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して増加した。
【０３００】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化は、賦形剤処理した細胞の活性値を１００％に設定しそして対応する化合物処理した細胞において測定されるβ−ガラクトシダーゼ活性を賦形剤処理した細胞活性のパーセントとして表すことにより決定した。
【０３０１】
ＣＢ１受容体結果
試験した化合物の機能活性のＥＣ５０値は線形回帰により計算され、そして各種化合物濃度を用いる研究から得られた。
【０３０２】
ＥＣ５０値が試験化合物について得られなかった場合、％単位で示される値は機能活性の変化を表し、そして１つの化合物濃度を用いる研究から得られた。
【０３０３】
【表２７】
2008518008.tif 000061
【０３０４】
【表２８】
2008518008.tif 000062
【０３０５】
ＣＲＥ  β−ｇａｌ発現におけるＣＢ２受容体に媒介される変化
ＣＲＥ  β−ｇａｌおよびＣＢ２受容体を発現する細胞について、ＣＢ２アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して減少し、そしてＣＢ２逆アゴニストはβ−ガラクトシダーゼ活性を用量に依存して増加する。
【０３０６】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化は、賦形剤処理した細胞の活性値を１００％に設定しそして対応する化合物処理した細胞において測定されるβ−ガラクトシダーゼ活性を賦形剤処理した細胞活性のパーセントとして表すことにより決定した。
【０３０７】
ＣＢ２受容体結合結果
試験した化合物の機能活性のＥＣ５０値（μＭ単位）は線形回帰により計算され、そして各種化合物濃度を用いる研究から得られた。
【０３０８】
ＣＢ２受容体機能アゴニストとしての化合物１２３の０．０１４μＭのＥＣ５０値は線形回帰により計算され、そして各種化合物濃度を用いる研究から得られた。
【０３０９】
化合物１３３の−２９％の値は機能活性の変化を表し、そして１つの化合物濃度を用いる研究から得られた。
【０３１０】
【表２９】
2008518008.tif 000063
【０３１１】
［実施例３］
急性処置（Ｏｂ／Ｏｂマウス）
本発明の化合物の急性単一用量投与の効果を過食肥満ｏｂ／ｏｂマウスにおいて試験する。動物に試験化合物もしくは賦形剤のいずれかを経口投与する（強制飼養）。体重、血漿トリグリセリドおよび血漿グルコースをモニターする。
【０３１２】
試験化合物を投与した動物は、賦形剤を投与した動物と比較して体重、血漿トリグリセリドおよび血漿グルコースの比較的用量に依存する減少を有することが予想される。
【０３１３】
［実施例４］
カラシナ油で誘導される結腸炎モデル
遠位結腸において、カラシナ油結腸炎モデルは、不連続パターンの粘膜上皮損傷、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含する）の浸潤、結腸の増加した湿重量、結腸長の収縮、下痢ならびに明白な炎症を特徴とする（Ｋｉｍｂａｌｌ  Ｅ．Ｓ．，Ｐａｌｍｅｒ  Ｊ．Ｍ．，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  Ｍ．Ｒ．，Ｈｏｒｎｂｙ  Ｐ．Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｄｅ  Ｐ．Ｒ．，Ａｃｕｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｏｉｌ  ｏｆ  ｍｕｓｔａｒｄ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎｌａｔｅｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ＩＢＳ−ｌｉｋｅ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｕｐｐｅｒ  ＧＩ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２８８：Ｇ１２６６−１２７３を参照）。
【０３１４】
結腸炎誘導
オスＣＤ−１マウスおよびカラシナの精製油（ＯＭ）（イソチオシアン酸アリル）を用いる。
【０３１５】
マウスをケタミン／キシラジン（ｘｙｌａｓｉｎｅ）で短期間麻酔し、そして３０％のエタノール（５０μＬ）中０．５％のＯＭの溶液を注射器（ボールチップ（ｂａｌｌ−ｔｉｐｐｅｄ）２２Ｇ針の付いた）によって結腸内（４ｃｍの深さまで）投与する。
【０３１６】
試験化合物を予防的処方計画を評価するために結腸炎誘導の１日前にもしくは治療的処方効果を評価するために誘導の１日後に経口投与する。試験化合物をその後毎日経口投与する。ＯＭ投与後２日で、最後の試験化合物用量を投与する。
【０３１７】
ＯＭ投与後３日で、動物を殺す。結腸を切除し、炎症の徴候について調べ、糞便在中物を取り除いた後に秤量し、そして盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定する。糞便在中物を下痢の徴候について調べる。第１〜第４センチメートルの間の遠位結腸を取り除き、そして組織学的分析用に１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。
【０３１８】
巨視的観察および基準
結腸炎症（結腸損傷の指標）、結腸重量および長さならびに便の硬さおよび外観の巨視的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
【０３１９】
各結腸の４つの観察スコアを合わせ、それにより０の合わせたスコアは正常な結腸を表し、そして１５の合わせたスコアは最大に罹患した結腸を表す。統計分析は、ＡＮＯＶＡを用いてＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０において行う。
【０３２０】
【表３０】
2008518008.tif 000064
【０３２１】
顕微鏡的（組織学的）試験
組織の組織学的分析は、ヘマトキシリン−エオシン色素でパラフィン包埋組織切片を染色することからなる。組織は、サンプル群が分からない調査官により光学顕微鏡を用いて調べられる。
【０３２２】
組織学的観察および基準
上皮損傷、細胞浸潤および平滑筋構造の損傷もしくは改変（筋肉損傷の指標）の顕微鏡的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
【０３２３】
各結腸のスコアを合わせ、それにより０の合わせたスコアは正常な結腸を表し、そして９の合わせたスコアは最大に罹患した結腸を表す。統計分析は、ＡＮＯＶＡを用いてＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０において行う。
【０３２４】
基準および観察
【０３２５】
【表３１】
2008518008.tif 000065
【０３２６】
予防的および治療的結腸炎処置処方計画結果
予防的および治療的処方計画における各処置群の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコア結果を各々平均スコアに合わせ、そして結腸炎の％阻害（％Ｉｎｈ）として表す。
【０３２７】
［実施例５］
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘導される結腸炎モデル
遠位結腸において、ＤＳＳ結腸炎モデルは、不連続パターンの粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含する）の浸潤、結腸の減少した湿重量、結腸長の収縮ならびに下痢を特徴とする（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｒ．Ｓ．，Ｓａｕｂｅｒｍａｎｎ  Ｌ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ  Ｗ．，Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ
ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｖｏｌ．１１：６４８−６５６；Ｅｇｇｅｒ  Ｂ．，Ｂａｊａｊ−Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｍ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｔ．Ｔ．，Ｉｎｇｌｉｎ  Ｒ．，Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎ，Ｖ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂｕｃｈｌｅｒ  Ｍ．Ｗ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｐｈａｔｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｄｏｓｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２０００，Ｖｏｌ．６２：２４０−２４８；Ｓｔｅｖｃｅｖａ  Ｌ．，Ｐａｖｌｉ  Ｐ．，Ｈｕｓｂａｎｄ  Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｄｏｅ，Ｗ．Ｆ．，Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｓｔａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｄｉｆｆｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｏｆ  ＤＳＳ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｄｕｃｅ  ｉｔ，ＢＭＣ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ  １：  ３−１３；およびＤｉａｚ−Ｇｒａｎａｄｏｓ，Ｈｏｗｅ  Ｋ．，Ｌｕ  Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＫａｙ  Ｄ．Ｍ．，Ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｖｏｌ．１５６：２１６９−２１７
７を参照）。
【０３２８】
結腸炎誘導
メスＢａｌｂ／ｃマウスに７日の期間にわたって任意に水道水中５％のＤＳＳ（４５ｋＤの分子量）の溶液を与える。ＤＳＳ溶液を毎日補給し、そして消費した量を測定する。マウスに結腸炎誘導の日に、そして次にその後毎日試験化合物を経口投与する。最初のＤＳＳ投与後６日で、最後の試験化合物用量を投与する。
【０３２９】
最初のＤＳＳ投与後７日で、動物を殺す。結腸を切除し、炎症の徴候について調べ、糞便在中物を取り除いた後に秤量し、そして盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定する。糞便在中物を下痢の徴候について調べる。第１〜第４センチメートルの間の遠位結腸を取り除き、そして組織学的分析用に１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。
【０３３０】
巨視的観察および基準
結腸炎症（結腸損傷の指標）、結腸長ならびに便の硬さおよび外観の巨視的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
【０３３１】
各結腸の３つの観察スコアを合わせ、それにより０の合わせたスコアは正常な結腸を表し、そして１１の合わせたスコアは最大に罹患した結腸を表す。統計分析は、ＡＮＯＶＡを用いてＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０において行う。
【０３３２】
【表３２】
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【０３３３】
顕微鏡的（組織学的）試験
組織の組織学的分析は、ヘマトキシリン−エオシン色素でパラフィン包埋組織切片を染色することからなる。組織は、サンプル群が分からない調査官により光学顕微鏡を用いて調べられる。
【０３３４】
組織学的観察および基準
上皮損傷、細胞浸潤および平滑筋構造の損傷もしくは改変（筋肉損傷の指標）の顕微鏡的観察にスコアを与え、そして結腸炎重症度を評価するために用いる。
【０３３５】
各結腸のスコアを合わせ、それにより０の合わせたスコアは正常な結腸を表し、そして
９の合わせたスコアは最大に罹患した結腸を表す。統計分析は、ＡＮＯＶＡを用いてＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０において行う。
【０３３６】
基準および観察
【０３３７】
【表３３】
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【０３３８】
結腸炎処置処方計画結果
各処置群の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコア結果を各々平均スコアに合わせ、そして結腸炎の％阻害（％Ｉｎｈ）として表す。
【０３３９】
本発明の先の記述およびその様々な実施例はある種の態様を強調していることが理解されるべきである。特に詳述されないかもしくは説明されない多数の他の同等物は、それにもかかわらず、本発明の精神および範囲もしくは以下の請求項の範囲内に入ることができ、そして包含されるものとする。
【国際調査報告】
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2008518008.tif 000073
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