(57)【要約】創傷治癒は、照射を受けた動物において損なわれる。サブスタンスPおよびその活性類似体は、照射を受けた動物において創傷治癒を促進する。サブスタンスPおよびその類似体は、例えば核兵器、原子力事故、または治療計画によって照射を受けた動物を処置するために用いられ得る。そのような処置に感受性の創傷は、外科創傷、武器の創傷、疾患による創傷、褥瘡、糖尿病性潰瘍などを含む。2008518020.tif 000003
2008518020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、放射線曝露された哺乳動物における創傷治癒を刺激する方法：
有効量のサブスタンスPまたはその類似体を、放射線に曝露されかつ創傷を有する哺乳動物に投与する段階であって、該類似体が、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、[Sar9,Met(O2)11]−サブスタンスP、およびアミノ酸主鎖RPKPQQFFGLM-NH2を有する類似体からなる群より選択され、それによって創傷の治癒が刺激される、段階。
【請求項２】
サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
[Met-OH11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
[Met-OMe11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
[Nle11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
[Pro9]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
[Sar9]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
[Tyr8]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
[Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスPが投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
投与する段階が、筋肉内への注射によって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
投与する段階が、局所投与によって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
投与する段階が、静脈内投与によって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
投与する段階が、鼻へのエアロゾルの投与によって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
投与する段階が、肺へのエアロゾルの投与によって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物がげっ歯類動物である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物がウシ科動物である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物がイヌである、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物がネコである、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物が、核爆発からの放射性降下物に曝露された、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物が、治療的放射線に曝露された、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
創傷が外科創傷である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
創傷が床擦れである、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物が、電離放射線に曝露された、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物が、γ線に曝露された、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物が、職業的に放射線に曝露された、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
創傷が皮膚にある、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
創傷が筋肉にある、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
創傷が骨性病変である、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
創傷が胃腸の吻合である、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
創傷が熱傷創傷である、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
創傷が褥瘡性潰瘍である、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、創傷治癒の分野に関する。特に、疾患、手術、傷害などによって負う創傷の処置に関する。より詳細には、照射を受けた個体における創傷の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
複合放射および創傷傷害は、爆発または核攻撃を伴う激しい原子力事故の後、生じる。高線量の電離放射線は、骨髄形成不全を引き起こし、かつ創傷治癒を遅延させ得る。Shi et al. Radiat Res. 2004 Jul；162(l)：56-63(非特許文献1)。
【０００３】
創傷治癒プロセスは、照射によって不利に遂行される。照射は全プロセスの遅延を引き起こす。早期炎症反応は阻害される。肉芽組織の形成および成熟は遅延される。および再上皮化プロセスは遅延される。これらは、治癒時間の全体的な延長をもたらす。Gu et al., J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1998；17：117-23(非特許文献2)。影響を受ける創傷治癒プロセスの特定の構成要素は、浸潤性のマクロファージおよび好中球、血管、繊維芽細胞、コラーゲン合成および分泌を含む。同上(非特許文献2)。
【０００４】
当技術分野において、原子力事故または攻撃の後遺症の改善を助ける治療薬およびツールの、継続した必要性がある。当技術分野において、治療的放射線の副作用の改善を助ける治療薬およびツールの、継続した必要性がある。
【０００５】
【非特許文献１】Shi et al. Radiat Res. 2004 Jul；162(l)：56-63
【非特許文献２】Gu et al., J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1998；17：117-23
【発明の開示】
【０００６】
発明の簡単な概要
本発明により、放射線曝露された哺乳動物における創傷治癒を刺激するための方法が提供される。有効量のサブスタンスPまたはその類似体は、放射線に曝露されかつ創傷を有する哺乳動物に投与される。類似体は、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、[p-Cl-Phe7,8]-サブスタンスP、[Sar9,Met(O2)11]−サブスタンスP、およびアミノ酸主鎖RPKPQQFFGLM-NH2を有する類似体からなる群より選択される。創傷の治癒は刺激される。
【０００７】
発明の詳細な説明
照射を受けた創傷をもつ動物は、非照射動物と同様には治癒しない。サブスタンスPまたはその生理活性類似体が、創傷治癒プロセスにおいて照射の負の作用を改善させ得ることが本発明の知見である。
【０００８】
サブスタンスP(RPKPQQFFGLM-NH2；SEQ ID NO：1)、またはSar9,Met(O2)11-サブスタンスPのようなその生理活性類似体は、創傷治癒を刺激するために投与され得る。生理活性類似体は、[Met-OH11]-サブスタンスP、[Met-OMe11]-サブスタンスP、[Nle11]-サブスタンスP、[Pro9]-サブスタンスP、[Sar9]-サブスタンスP、[Tyr8]-サブスタンスP、Sar9,Met(O2)11-サブスタンスP、および[p-Cl-Phe7,8]−サブスタンスPからなる群より選択され得る。同様に機能する他の化合物は、その受容体(NK-1)への結合についてサブスタンスPと競合するそれらの能力によって、またはNK-1受容体を刺激するそれらの能力について同定され得る。サブスタンスPと同じアミノ酸主鎖を有する化合物は、ルーチン的に改変され得、かつ受容体アゴニスト活性について試験され得る。そのような活性についてのルーチン分析は、当技術分野において公知であり、用いることができる。
【０００９】
サブスタンスPまたは類似体は、エアロゾル吸入を介することを含む当技術分野で公知の任意の方法によって投与され得る。静脈内、局所的、気管内、気管支内、筋肉内、舌下、および経口投与もまた用いられ得る。適した用量は、投与のための0.05〜5ナノモルのサブスタンスPもしくは類似体、または0.1〜2ナノモル、または0.5〜1.5ナノモルを含む。エアロゾル投与のための用量は、0.05〜5マイクロモルのサブスタンスPまたは類似体、好ましくは0.1〜2マイクロモル、およびより好ましくは0.5〜1.5マイクロモルを含む。直接筋内注射のために、例えば2マイクロモル溶液が用いられ得る。投与されるエアロゾルにおけるサブスタンスPまたはその生理活性類似体の他の有用な濃度範囲は、0.001〜75μMの間である。約0.1〜10μMの間の濃度で液体として、有利に投与され得る。局所投与のための濃度は、1μM〜50μMの範囲である。投与される量は、典型的に1μM〜10μMの間である。
【００１０】
本発明による処置の対象となる創傷は、動物体の表面上および内部の創傷である。創傷は、事故、疾患によって、または目的を持って引き起こされ得る。創傷は、例えば外科創傷であり得る。対象となる創傷は、皮膚創傷、筋肉創傷、骨性病変、胃腸の吻合、褥瘡性潰瘍、胃腸性潰瘍、および熱傷創傷を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、ヒト、ウマ、ヒツジ、霊長類(例えばサル、類人猿、テナガザル、チンパンジー)、げっ歯類(例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター)、有蹄類(例えばウシ)を含む任意の哺乳動物に適用され得る。
【００１１】
現時点で好ましい本発明の実施様式を含む特定の実施例に関して、本発明を記載しているが、当業者は、添付の特許請求の範囲で規定した本発明の目的および範囲に適合する、上述のシステムおよび技術の変法ならびに変更が多数存在することを認識すると考えられる。
【００１２】
実施例
実施例1
1箱あたり4匹のマウスを閉じ込めた場合、オスのマウスは争った。マウスは、咬みつきにより広範囲の尾部創傷を受けた。本発明者らは次いで、7、8、または9 Gy 60コバルトガンマ線のいずれかに、単回急性線量でマウスを曝露した。[Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスPは、0.5 mlのボーラスにおいて2マイクロモル濃度で直接筋肉注射によって投与された。対照動物は、生理食塩水の注射を受けた。7週間の放射線曝露後、対照マウスは治癒していない尾部創傷を有したが(図1を参照されたい)、[Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスP処理したマウスは、治癒してない尾部創傷を全く有さなかった(図2を参照されたい)。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】照射に供されたマウスの咬創を有する尾部を示す。
【図２】照射および[Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスPによる処置に供されたマウスの咬創を有する尾部を示す。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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