(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008518939.tif 000084
［式中、
シクロヘキシル立体化学は、シスまたはトランスであり；
Ｙは、アミン、または第四級アミン塩であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル（これらは全て、置換されていてもよい）、およびＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｘは、ＯＨまたはＣＮであり；
アミンは、
【化２】
2008518939.tif 000085
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアルケニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニル（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇ１およびＧ２は、独立して、結合、（ＣＨ２）ｐ、Ｏ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＯおよびＣＯＮＲ１−から選択され；
ｐは、０〜２の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、＝Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２およびＮＣＯＲ２から選択され；
Ａｒは、独立して、アリールおよびヘテロアリール（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
第四級アンモニウム塩は、
【化３】
2008518939.tif 000086
からなる群から選択され；
Ｚ−は、アニオン性対イオンであり；
Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアルケニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニル（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ、Ｎ、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｒ６およびＲ７は、上記のとおりである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
エチル  Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１〜３，８〜］ウンデカ−４−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１，１−ジメチルエチルＮ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチルＮ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１−メチル−３−フェニルピペリジニウム  ヨージド；
２−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−２−メチル−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン  ヨージド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−（フェニルアセチル）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
３−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム  ヨージド；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
リチウム１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］尿素；
（２Ｒ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
１，１−ジメチルエチルＮ−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（４−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−［（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ヨージド；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素トリフルオロアセタート（塩）；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−（トランス−４−｛２−［（ジフェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；  １−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（２Ｒ）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−Ｎ−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−Ｎ−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセタート（塩）；
１−｛トランス−４−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−（２−ナフタレニル）エチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
（１Ｓ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
エチル  １−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３−ピペリジンカルボキシラート；
およびその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチル  １−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｓ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−［（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
（２Ｒ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
’Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１〜３，８〜］ウンデカ−４−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
２−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−２−メチル−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン  ヨージド；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
３−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（４−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１，１−ジメチルエチル  Ｎ−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
およびその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
およびその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含んでなるムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物においてアセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の安全かつ有効量を投与することを特徴とする、アセチルコリンがその受容体に結合するムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
投与が口または鼻を介する吸入によるものである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
投与がリザーバー・ドライパウダー吸入器、マルチドース・ドライパウダー吸入器または定量吸入器から選択される薬剤ディスペンサーを介するものである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物がヒトに投与され、投与量１ｍｇにつき１２時間以上の作用持続時間を有する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
化合物が３６時間以上の作用持続時間を有する請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なベンゾアゼピン化合物、医薬組成物、その製法、およびムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲｓの５つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布しており、これらの受容体は、阻害性および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲｓが収縮応答の媒介となる（１９８９．  Ｔｈｅ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｃｌｉｆｔｏｎ，  ＮＪ）。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす。該ｍＡＣｈＲ機能不全は、Ｍ３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ３ｍＡＣｈＲ−媒介性運動過剰をもたらす（Ｏｐｒｉｎｓ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｊ．，  ＨＰ．  Ｍｅｉｊｅｒ，およびＪ．  Ａ．  Ｇｒｏｏｔ．  ２０００．主要壊死因子−（アルファ）は、ヒト腸上皮細胞系統ＨＴ２９ｃｌ．１９Ａにおいてムスカリン性受容体活性化によって誘導されるイオン分泌を増強する（Tumor Necrosis Factor-{alpha} Potentiates Ion Secretion Induced by Muscarinic Receptor Activation in the Human Intestinal Epithelial Cell Line HT29cl.19A）  Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１５：１０２−１０６）。膀胱過剰収縮に起因する失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介されることが明らかにされた。かくして、サブタイプ選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、ｍＡＣｈＲ−媒介性疾患における治療として有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
種々の病態の治療のための抗−ムスカリン性受容体療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、臨床上使用されている抗−ムスカリン性化合物は、比較的少数である。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲｓでの遮断をもたらすことのできる新規な化合物に対する要望が依然としてある。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加に関連する疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００６】
本発明は、また、その必要のある哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を上記哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008518939.tif 000002
［式中、
シクロヘキシル立体化学は、シスまたはトランスであり；
Ｙは、アミン、または第四級アミン塩であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル（これらは全て、置換されていてもよい）、およびＨからなる群から選択される置換基であり；
Ｘは、ＯＨまたはＣＮであり；
アミンは、
【化２】
2008518939.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアルケニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニル（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｇ１およびＧ２は、独立して、結合、（ＣＨ２）ｐ、Ｏ、ＮＲ１、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＯおよびＣＯＮＲ１−から選択され；
ｐは、０〜２の整数であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、＝Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２およびＮＣＯＲ２から選択され；
Ａｒは、独立して、アリールおよびヘテロアリール（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
第四級アンモニウム塩は、
【化３】
2008518939.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｚ−は、Ｉ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−、ＨＣＯ２を包含するアニオン性対イオンであり；
Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアルケニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニル（これらは全て、置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ、Ｎ、Ｇ１、Ｇ２、Ｐ、Ｒ６およびＲ７は、上記のとおりである］
で示される新規化合物、および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい。使用されうるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれかの分枝異性体、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等を包含する。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、アロイル、またはアロイルＣ１−４アルキルからなる群から選択され、該アリール基は、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の複素環から選択されうる。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイル、およびＲ８Ｒ９ＮＣＯ（ここに、Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１０】
ＡｒまたはＡｒ’基について定義されるような置換されていてもよい５−または６−員の複素環芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい。該環が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つは好ましくはＯ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子は、好ましくは、Ｎである。５および６−員の複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルを包含する。
【００１１】
Ａｒに関する二環式環系、例えば、二環式芳香族またはヘテロ芳香族環系の例は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキサ−キノリニル、３，４−ジヒドロ−３−オキサ−２Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキサ−３Ｈ−インドリルを包含する。
【００１２】
環ＡｒまたはＡｒ’は、各々、独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、Ｒ１０Ｏ２Ｃ−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、またはＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１１）−基から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここに、Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素原子およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択されるか、あるいはＲ１０Ｒ１１は一緒になって、Ｃ３−６アルキレン鎖を形成する。
【００１３】
別法では、ＡｒおよびＡｒ’は、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基によって置換されていてもよい上記の１以上の５−または６−員複素環によって置換されていてもよく、ここに、Ｒ７およびＲ８は上記のとおりである。
【００１４】
環ＡｒおよびＡｒ’において、互いにオルト位にある置換基が連結して、５−または６−員環を形成していてもよい。
【００１５】
当然のことながら、医学において使用するためには、式（Ｉ）の塩は、生理学上許容されるべきである。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と形成した酸付加塩；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸と形成した酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。
【００１６】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論量および非化学量論量の形態を包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキシル環での配置に関して、シスおよびトランス異性体の形態で存在することができる。また、Ａが基（ｃ）を示す場合、該化合物は、二重結合の周りの幾何異性体として存在しうる。本発明は、その範囲内に、すべてのかかる異性体およびその混合物を包含する。好ましくは、本発明の化合物は、シクロヘキシル環に関してトランス配置にある。Ａが基（ｃ）を示す式（Ｉ）の化合物の場合、二重結合のトランス幾何配置が好ましい。
【００１８】
また、好ましくは、環Ａｒが各々、独立して、水素またはハロゲン原子、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニル基から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物に包含されるいくつかの置換されたヘテロ芳香族環系は、１以上の互変形態で存在しうる。本発明は、その範囲内に、かかる全ての互変形態およびその混合物を包含する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。
・「ハロ」−全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長が別に限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含する。
【００２１】
・「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜８個の炭素原子からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
・「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含する。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
【００２２】
・「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。
【００２３】
・「複素環」（それ自体あるいは「複素環式アルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４−１０員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記のとおりのＣ１−１０アルキルを意味する。
【００２４】
本発明の特定の化合物は、以下に特に例示し、名前を挙げたものを包含する。
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
【００２５】
Ｎ−｛トランス−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，５ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
エチル  Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
【００２６】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１〜３，８〜］ウンデカ−４−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１，１−ジメチルエチル  Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
【００２７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチル  Ｎ−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
【００２８】
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１−メチル−３−フェニルピペリジニウム  ヨージド；
２−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−２−メチル−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン  ヨージド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−（フェニルアセチル）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
３−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム  ヨージド；
【００２９】
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
リチウム  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］尿素；
【００３０】
（２Ｒ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル  Ｎ−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（４−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−［（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ヨージド；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素  トリフルオロアセタート（塩）；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−（トランス−４−｛２−［（ジフェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；  
【００３１】
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（２Ｒ）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−Ｎ−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−Ｎ−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
【００３２】
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボン酸  トリフルオロアセタート（塩）；
１−｛トランス−４−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
【００３３】
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−（２−ナフタレニル）エチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
【００３４】
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
（１Ｓ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
エチル  １−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３−ピペリジンカルボキシラート；
およびその医薬上許容される塩。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は、
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチル  １−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−３−ピペリジンカルボキシラート；
【００３６】
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｓ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
【００３７】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−（トランス−４−｛２−［７−（２−メチルプロパノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
エチル  １−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−ピペリジンカルボキシラート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（トランス−４−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−［（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）オキシ］−８−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素；
（２Ｒ）−Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，５Ｒ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
【００３８】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−（２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル）尿素；
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
’Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−９−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−オキサ−９−アザトリシクロ［３．３．１．０〜２，４〜］ノナ−７−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１〜３，８〜］ウンデカ−４−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
【００３９】
１−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
１−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛４−［２−（２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−３−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド；
【００４０】
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−｛トランス−４−［２−（３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
２−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−２−メチル−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン  ヨージド；
１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−［トランス−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素；
３−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−３−メチル−７−（２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム  ヨージド；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素；
１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−３−（４−｛２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルアミノ］エチル｝シクロヘキシル）尿素；
１，１−ジメチルエチル  Ｎ−（２−｛４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート；
【００４１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−｛トランス−４−［２−（２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル］シクロヘキシル｝尿素；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００４２】
最も好ましい化合物は、
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート；および
（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（トランス−４−｛［（｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  ３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアート
を包含する。
【００４３】
製法
式（Ｉ）の化合物は、合成手法（そのいくつかは、下記のスキームにおいて説明される）を用いることによって得られうる。これらのスキームに提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡｒおよびＡｒ’を有する式（Ｉ）の化合物を製造するために応用可能である。スキームは、式（Ｉ）の化合物だけを用いて示されるが、これは単なる例示目的に過ぎない。
【００４４】
【化４】
2008518939.tif 000005
スキーム１
【００４５】
スキーム１は、標的分子への１つのアプローチを例示する。１，１−ジメチルエチル  ［４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］カルバマート（Ａ）（ＷＯ９９６４４４１２に記載されるような既知の方法によって調製される）のアミンを用いる還元的アミノ化により、モノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたジアミン（Ｂ）を得た。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる手法は、文献に記載されるように効果的であった（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，  Ａ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  ３８４９）。また、該参考文献に記載されるように、場合によっては、メタノール中でのイミン形成、次いで、ＮａＢＨ４での還元を含む段階的手法を用いる場合、第一級アミンのいくつかをアルデヒドを用いてアルキル化して第２級アミンを形成させると、より効果的であった。ジオキサンまたは無水トリフルオロ酢酸中における４Ｍ  ＨＣｌなどの酸を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をＢから除去することにより、第一級アミン塩Ｃを得た。アミンＣとｐ−ニトロフェニルクロロホルマート、または他の適当なホスゲン等価物（Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，  Ｂ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７  １１８９−１１９４およびその参考文献参照）、例えば、トリホスゲン、またはビス（４−ニトロフェニル）カルボナートとの等量の第三級アミン塩基の存在での段階的反応により、活性化されたカルバマート（または同様の反応性）中間体を得た。さらに等量の第三級アミンの存在下、該中間体へ第二のアミンを添加することにより、尿素（Ｄ）を得た。別法では、遊離塩基形態の一般構造式Ｃのアミンとイソシアナートとの反応により、所望の生産物（Ｄ）を得る。
第四級塩（Ｅ）は、過剰の適当に親電子的なハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルまたはその等価物とアミンＤとの反応によって調製される。
【００４６】
【化５】
2008518939.tif 000006
スキーム２
【００４７】
スキーム２は、標的分子に対する別のアプローチを示す。多数の標準条件のいずれか１つ、例えば、アルデヒドＡ、シュウ酸、エチレングリコール、固体無水ＭｇＳＯ４およびＣＨ３ＣＮ溶媒の混合物を合わせること（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１，  ｐ  １８８−１９５）によるアセタール形成により、１，３−ジオキサランＦを得る。ジオキサンまたは無水トリフルオロ酢酸中における４Ｍ  ＨＣｌなどの酸を用いるＢＯＣアミノ保護基の除去によりアミン塩Ｇを得、それを段階的反応において、第三級アミン塩基の存在下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート、または他の適当なホスゲン等価物（Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，  Ｂ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７  １１８９−１１９４およびその参考文献参照）、例えば、トリホスゲン、またはビス（４−ニトロフェニル）カルボナートと反応させて、活性化カルバマート（または同様に反応性の）中間体を得る。さらに等量の第三級アミン塩基の存在下、該中間体に第２のアミンを添加して、尿素（Ｈ）を得る。別法では、一般構造式Ｇを有すルアミンの遊離塩基形態とイソシアナートとの反応により、所望の生産物を得る。有機共溶媒を含有する酸の希釈水溶液中におけるジオキサランの、例えば、水性アセトン中におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホン酸を用いる加水分解により、アルデヒドＩを得る。アミンを用いるアルデヒドＩの還元的アミノ化により、標的塩基Ｄを得た。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる手法が文献に記載されるとおり効果的であった（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，  Ａ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  ３８４９）。また、該参考文献に記載されるとおり、場合によっては、メタノール中でのイミン形成、次いで、ＮａＢＨ４を用いる還元を含む段階的手法を用いた場合、第一級アミンのいくつかをアルデヒドを用いてアルキル化して第二級アミンを形成することがより効果的であった。
第四級塩（Ｅ）は、過剰の適当に親電子的なハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルまたはその等価物とアミンＤとの反応によって調製される。
【００４８】
【化６】
2008518939.tif 000007
スキーム３
【００４９】
ヒドロキシエチルアミンのシアノエチルアミンへの変換、続く非対称性尿素形成のための手法をスキーム３に示す。ＦＭＯＣで保護されたアミンＢをルイス酸触媒、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下でＴＭＳ−ＣＮで処理して、第三級ニトリルＣを得ることができる。脱ブロック化してシアノアミンＤを得た後、スキーム１および２と同じ方法で、生成物Ｅへの変換を進行させる。別法では、スキーム２由来のヒドロキシル生産物Ｄを直接、ＡｌＣｌ３およびＴＭＳ−ＣＮで処理して、一段階でスキーム３の最終生産物Ｅを得てもよい。
【００５０】
【化７】
2008518939.tif 000008
スキーム４
【００５１】
シアノアミン類似体の直接的合成のための別法をスキーム４に記載する。これらの方法は、Ｄａｖｉｅｓおよび共同研究者によって開発された手法に基づく（Ｄａｖｉｅｓ，  Ｆ  Ｚｈｏｕ，  Ｐ；  Ｃｈｅｎ，  Ｂ−Ｃ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  １９９８  ２７，  １３−１８）。かくして、キラルスルホンアミドＡ、例えば、（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより市販される）を、Ｄａｖｉｓらにより記載される方法（Ｄａｖｉｓ，  Ｆ  Ｚｈａｎｇ，  Ｙ；  Ａｎｄｅｍｉｃｈａｅｌ，  Ｙ；  Ｆａｎｇ，  Ｔ；  Ｆａｎｅｌｌｉ，  ＤＬ；  Ｚｈａｎｇ，  Ｈ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９９  ６４，  １４０３−１４０６．）により、適当なルイス酸脱水剤、例えば、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の存在下、アルデヒドと反応させて、エナンチオマー的に純粋なスルフィンイミンＢを得る。これらをジアリールアセトニトリルのアニオンと反応させて、ジアステレオマーが豊富なシアノスルフィンアミドＣを得る。中間体純度は、ＮＭＲによって容易に突き止めることができる。さらに、必要により、シリカクロマトグラフィーまたは結晶化によって、さらなる精製を行うことができる。Ｄａｖｉｓおよび共同研究者によって記載されるようなキラル補助剤の除去によりシアノアミンＤを得、スキーム１および２に記載される方法によって、それを式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００５２】
合成例
一般的方法
ここに、本発明を下記の実施例を参照して記載するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。全ての温度は摂氏によるものであり、全ての溶媒は入手可能な最高純度のものであり、全ての反応は、必要に応じて、Ａｒ雰囲気中における無水条件下において行われる。乾燥ＴＨＦは、ナトリウムベンゾフェノンケチルからの蒸留によって得られた。必要に応じて、他の乾燥溶媒は、Ｓｕｒｅ／ＳｅａｌＲ（登録商標）ボトルまたはその等価物中におけるＡｌｄｒｉｃｈ無水溶媒であった。
【００５３】
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いるオープンアクセスのＬＣ−ＭＳシステムにおいて実施された。ＬＣ条件：３．２分で４．５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、０．４分ホールドおよび１．４分  再平衡化；ＭＳ，２１４ｎｍでのＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）による検出。カラム：１  Ｘ  ４０ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。ＭＨ＋は、プロトン化分子イオンを示す。保持時間（ｔＲ）は、上記の特定のＬＣ条件に関して、分で記録される。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、４００ＭＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００を用いて記録された。示される多重度は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。
【００５５】
「Ｇｉｌｓｏｎ  ｈｐｌｃ」は、５００μＬのＤＭＳＯ中における約５０ｍｇの最終生産物の、５０  Ｘ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラムへの、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中における１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ１０分での勾配および２分ホールドを用いる２０ｍＬ／分での注入を示す（別記しない限り）。フラッシュクロマトグラフィーは、別記しない限り、種々の相対濃度のジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサンを含有する溶媒混合物中におけるＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）上で実施された。中圧クロマトグラフィーは、ポンピング、検出およびピーク収集のために、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲシステムまたはその等価物を用いて、必要なサイズのＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐＲカラムまたはその等価物上で行われた。以前に記載したようなクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）クロマトグラフィー（Ｄｅｓａｉ，  ＨＫ；  Ｊｏｓｈｉ，  ＢＳ；  Ｐａｎｕ，  ＡＭ；  Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，  ＳＷ  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  １９８５  ２２３−２２７．）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＤＥ，  ＵＳＡから入手可能なクロマトトロンプレート上で実施された。逆相カートリッジは、Ｖａｒｉａｎ  ＭＥＧＡ  ＢＥ，  Ｃ１８，１０ｇｍ  ６０ｍＬカートリッジまたはその等価物であった。ＳＣＸカートリッジは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｓｐｅ−ｅｄベンゼンスルホン酸ＳＣＸカートリッジまたはその等価物であった。シリカＳｐｅ−ｅｄ  ＳＰＥカートリッジは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手した。
【００５６】
室温＝ＲＴ＝２３℃；ｓａｔｄ＝飽和；ａｑ＝水性；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＮａＢＳＡ＝ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドである。他の略語は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ，  １９８６）に記載されるとおりである。
【実施例】
【００５７】
実施例１
Ｎ−｛４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化８】
2008518939.tif 000009
【００５８】
１ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝カルバマート：
【化９】
2008518939.tif 000010
Ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］カルバマート（ＷＯ９９６４４４１２）（５００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルアミン（４００ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で３０分間混合し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２３℃で２４時間攪拌した。水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンを添加することによって反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物を高密度液体として得（９３０ｍｇ）、それを直接次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）  ｔＲ  ＝  １．８６．
【００５９】
１ｂ）［２−（４−アミノシクロヘキシル）エチル］ジシクロヘキシルアミン：
【化１０】
2008518939.tif 000011
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における前実施例の生成物（８４０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に加え、該混合物を２５℃で一晩攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨを加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体を得（７２０ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）  ）  ｔＲ  ＝  ０．９８
【００６０】
１ｃ）Ｎ−｛４−［２−（ジシクロヘキシルアミノ）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素（  ）
【化１１】
2008518939.tif 000012
［２−（４−アミノシクロヘキシル）エチル］ジシクロヘキシルアミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）中溶液に、２３℃にて、クロロホルム（２ｍＬ）中における４−ニトロフェニルクロロホルマート（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、（２Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮した。濃縮した混合物をＧｉｌｓｏｎを用いて精製して、標題生成物を得た（１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ）  ）  ｔＲ  ＝  ２．１９
【００６１】
実施例２−５
実施例２−５は、実施例１ａにおいて表１に示される標題化合物を得るのに適当なアミンを用いて、実施例１の一般的手法にしたがって調製された。該アミンは、市販されているか、または文献に記載の手法によって調製された。
【００６２】
表１  実施例１の手法によって直接調製された化合物
【化１２】
2008518939.tif 000013
【表１】
2008518939.tif 000014
【００６３】
実施例６
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素［］
【化１３】
2008518939.tif 000015
【００６４】
６ａ）１，１−ジメチルエチル［トランス−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］カルバマート
【化１４】
2008518939.tif 000016
１，１−ジメチルエチル［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］カルバマート（ＷＯ９９６４４１２）（２４．１ｇ，０．１０ｍｏｌ）、無水ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）、シュウ酸（１．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、エチレングリコール（２４ｍＬ）および無水粉末ＭｇＳＯ４（３０ｍＬ）を一緒に、２３℃で１８時間攪拌した。反応物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た（２７．２２ｇ，９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.90 (t, 3), 3.97 (m, 2), 3.85 (m, 2), 1.99 (m, 2), 1.86 (m, 2), 1.57 (m, 2), 1.45 (s, 9), 1.10 (m, 4).
【００６５】
６ｂ）トランス−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
【化１５】
2008518939.tif 000017
前実施例の生成物（２７．２ｇ，０．０９０ｍｏｌ）およびジオキサン（１２０ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）中における４Ｍ  ＨＣｌを合わせ、透明溶液を得た。該溶液はわずかに温まり、勢い良くバブルし始めた。１０分後、温かい反応液を氷浴で冷却し、固形の塊を分離した。該混合物をジオキサン（８０ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌し、再びＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をＥｔ２Ｏ（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で再度乾燥させて２０．１ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.95 (m,2), 3.85 (m, 2), 3.03 (m, 1), 2.06-1.88 (m, 5), 1.51 (m, 3), 1.47 (m, 2), 1.06 (m, 2)
【００６６】
６ｃ）Ｎ−［トランス−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化１６】
2008518939.tif 000018
ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２００ｍＬ）中における実施例６ｂの生成物（４．４１ｇ，０．０２ｍｏｌ）を迅速に攪拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（７．００ｍＬ，［５．１６ｇ，］０．０４ｍｏｌ）で処理した。３０分間迅速に攪拌後、該混合物を不連続に増量しながら、０℃で攪拌している４−ニトロフェニルクロロホルマート（４．０２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。次いで、該混合物を（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノールのＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中における０℃の溶液に加え、得られた混合物を攪拌しながら一晩かけてゆっくりと室温に戻した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を少量になるまで蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を３ｘ水性Ｎａ２ＣＯ３、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、薄黄色粗生成物を得た（９．５ｇ）。これをシリカカラム（シリカゲル，段階勾配，０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、標題化合物をガラス状固体として得た（Ｗｔ．８．０４ｇ，９２％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ＝２．１４．
【００６７】
６ｄ）Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］尿素
【化１７】
2008518939.tif 000019
アセトン／水（８：２）２４０ｍＬ中における実施例６ｃの生成物（３．３１ｇ，０．００７５６ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．７１０ｇ，０．００２８３ｍｏｌ）と共に７２時間かけて穏やかに還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をほぼ乾固するまで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでＨ２Ｏ、最後に、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させて、ガラス状無色固体を得た（Ｗｔ．３．０５ｇ（定量））。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３９５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．００．
【００６８】
６ｅ）Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−［トランス−４−（２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］尿素
【化１８】
2008518939.tif 000020
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における実施例６ｄの生成物（０．０７０ｇ，０．０００１８５ｍｏｌ）を（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．０１８２ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）で処理し、迅速に攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７３ｇ，０．０００３４５ｍｏｌ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（４４ｍｇ，０．０００７４ｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間、反応液を攪拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、「ＳＣＸ」カラムに通し、次いで、該カラムをＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、最後に、生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における２Ｎ  ＮＨ３で溶出した。［フラクションは、純度に関して、９０：１０  ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏを用いる逆相ＴＬＣプレートおよびＬＣＭＳでモニターされた。］純粋なフラクションを合わせ、アルゴン下で通気して、標題化合物を薄黄色ガラス状固体として得た（Ｗｔ６１．６ｍｇ，８１．５％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  １．９０．
【００６９】
表２に示される実施例７−５２の生成物は、実施例６ｄの生成物または実施例６ｄの生成物のＳエナンチオマーから、適当なアミンを用いる実施例６ｅの方法による還元的アミノ化によって調製された。該アミンは、市販されているか、または文献に記載の方法によって調製された。
【００７０】
表２  実施例６ｄの生成物または実施例６ｄの生成物のＳエナンチオマーから直接調製された化合物
【化１９】
2008518939.tif 000021
【００７１】
【表２−１】
2008518939.tif 000022
【００７２】
【表２−２】
2008518939.tif 000023
【００７３】
【表２−３】
2008518939.tif 000024
【００７４】
【表２−４】
2008518939.tif 000025
【００７５】
【表２−５】
2008518939.tif 000026
【００７６】
【表２−６】
2008518939.tif 000027
【００７７】
【表２−７】
2008518939.tif 000028
【００７８】
【表２−８】
2008518939.tif 000029
【００７９】
【表２−９】
2008518939.tif 000030
【００８０】
【表２−１０】
2008518939.tif 000031
【００８１】
【表２−１１】
2008518939.tif 000032
【００８２】
【表２−１２】
2008518939.tif 000033
【００８３】
【表２−１３】
2008518939.tif 000034
【００８４】
実施例４８の生成物は、ＬｉＯＨ加水分解により、実施例４６の生成物から調製される。
【００８５】
第四級塩
実施例５４
（１Ｒ，８Ｓ）−１１−（２−｛トランス−４−［（｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エチル）−１１−メチル−１１−アゾニアトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン  ヨージド
【化２０】
2008518939.tif 000035
実施例４の生成物（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（２：１）中溶液に、メチルヨージド（１９μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩経過後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質を含まない生成物を示し、濃縮した混合物を逆相カートリッジによって精製して、所望の第四級塩を得た（２５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：    ｍ／ｚ  ５３８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  １．８１
【００８６】
表３に示される実施例５５−５８の生成物は、実施例５４の方法によって、表３に明記されるような適当な実施例の生成物から調製された。
【００８７】
【化２１】
2008518939.tif 000036
表３  第四級塩
【００８８】
【表３−１】
2008518939.tif 000037
【００８９】
【表３−２】
2008518939.tif 000038
【００９０】
実施例６０
Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素
【化２２】
2008518939.tif 000039
【００９１】
６０ａ）Ｎ−［トランス−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］−Ｎ’−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素
【化２３】
2008518939.tif 000040
実施例６ｂの生成物（０．４３ｇ，０．００１９６ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２０ｍＬ）中、ジイソプロピルエチルアミン［０．７ｍＬ，０．５１６ｇ，０．００４ｍｏｌ］と共に、室温で迅速に攪拌した。３０分後、これを０℃に冷却し、適度な速度で、４−ニトロフェニルクロロホルマート（０．３９４ｇ，０．００１９６ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中迅速攪拌溶液に０℃で加え、該溶液を４０分間攪拌した。次いで、該混合物を一度に、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニル−１−ブタノール（０．５ｇ，０．００１９６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）［乾燥］中における迅速攪拌溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で攪拌し、一晩かけて室温に温めた。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示し、反応物をほぼ乾固するまで揮散させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ１００ｍＬ）、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、溶媒を蒸発させて、ガラス状黄色泡沫を得た（０．９３６２ｇ）。これをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、クロマトトロンプレートに付した。プレートをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４０：６０）で溶出して、所望の生成物をガラス状泡沫として得た（０．７４９０ｇ，８２％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．２５
【００９２】
６０ｂ）Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］尿素
【化２４】
2008518939.tif 000041
アセトン−Ｈ２Ｏ（８：２）（６０ｍＬ）中における実施例６０ａの生成物（０．７４９０ｇ，０．００１６ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４１ｇ，０．０００５６ｍｏｌ）と共に、Ａｒ下で７２時間、穏やかに還流した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をほぼ乾固するまで揮散させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、溶媒を蒸発させて、ガラス状のほぼ無色の泡沫を得た（Ｗｔ．０．６６２７ｇ，９８％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４２３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．１２
【００９３】
６０ｃ）Ｎ−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ，８Ｓ）−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０〜２，７〜］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−２−メチルプロピル｝尿素
【化２５】
2008518939.tif 000042
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における実施例６０ｂの生成物（０．０７８ｇ，０．０００１８５ｍｏｌ）を１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０２２ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）で処理し、迅速に攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７３ｇ，０．０００３４５ｍｏｌ）で処理し、次いで、ＡｃＯＨ（４４ｍｇ，０．０００７４ｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間、反応液を攪拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。該溶液をＳＣＸカラムに通し、それをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）で洗浄した。生成物は、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における２Ｎ  ＮＨ３で溶出した。この最後の方の溶出液をガラス状固体になるまで蒸発させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（Ｗｔ．４９．３ｍｇ，４８％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．０５
【００９４】
中間体Ａ−Ｈは、実施例６ｂの生成物および適当な１，１−ジフェニルアミノ−１−ヒドロキシアルキルアミン（ＮＲＲ’）から、実施例６ｃの方法によって調製された。表４に示す。
【００９５】
表４  表４に示す中間体Ａ−Ｈは、実施例６ｂの生成物および適当な１，１−ジフェニルアミノ−１−ヒドロキシアルキルアミン（ＮＲＲ’）から、実施例６ｃの方法によって調製された。
【化２６】
2008518939.tif 000043
【００９６】
【表４−１】
2008518939.tif 000044
【００９７】
【表４−２】
2008518939.tif 000045
【００９８】
表５  実施例６１−６７は、表４由来の示された１，１−ジアリール−１−ヒドロキシアミノアルコール中間体から、実施例６０ｂおよび６０ｃの方法によって調製された。
【化２７】
2008518939.tif 000046
【００９９】
【表５−１】
2008518939.tif 000047
【０１００】
【表５−２】
2008518939.tif 000048
【０１０１】
表６  表２における方法と同様な方法で調製された付加的な化合物
【化２８】
2008518939.tif 000049
【０１０２】
【表６−１】
2008518939.tif 000050
【０１０３】
実施例７１の生成物は、ＬｉＯＨ加水分解によって、実施例４７の生成物から調製される。
表５に示された実施例６８−７０の生成物は、実施例６ｄの生成物または実施例６ｄの生成物のＳエナンチオマーから、適当なアミンを用いて、実施例６ｅの方法によって調製された。該アミンは、市販されているか、または文献に記載の方法によって調製された。
下記の別法の還元的アミノ化法を用いて、第二級アミン類似体のいくつかを調製した。
【０１０４】
実施例７２
Ｎ−（４−｛２−［（ジフェニルメチル）アミノ］エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ’−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素（）
【化２９】
2008518939.tif 000051
実施例６ｄの生成物（Ｒエナンチオマー）（５０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）および（ジフェニルメチル）アミン（１９μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で６０分間混合し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２３℃で２４時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジおよび逆相カートリッジによって精製して、２０ｍｇの純粋な生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ），  ｔＲ  ＝  １．９８
【０１０５】
表６に示される実施例７３−７８は、標題化合物を得るために適当なアミンを用いて実施例７２の手法によって調製された。
【０１０６】
表７  実施例７２の手法および適当なアミンによって調製された化合物
【化３０】
2008518939.tif 000052
【０１０７】
【表７−１】
2008518939.tif 000053
【０１０８】
【表７−２】
2008518939.tif 000054
【０１０９】
実施例７９
Ｎ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化３１】
2008518939.tif 000055
【０１１０】
７９ａ）Ｎ−［（１Ｅ）−エチリデン］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
【化３２】
2008518939.tif 000056
１００ｍＬ  ＤＣＭ中において、ｐ−トリルスルフィンアミド（３．４５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、アセチルアルデヒド（７ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（２３ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を一緒に０℃で１０分間攪拌し、次いで、反応をＴＬＣによって追跡した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、０℃で５分間攪拌した。得られた混合物をセライトによってろ過し、ろ過ケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油を得、それをヘキサン中の１５％〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出されるコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ，Ｉｓｃｏフラッシュカラム）によって精製して、標題化合物を得た（１．１７ｇ，３０％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.2 (q, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 2.3(s, 3H), 2.1(d, 3H)
【０１１１】
７９ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
【化３３】
2008518939.tif 000057
アルゴン下、オーブンで乾燥させたフラスコ中に、４０ｍＬ乾燥ＴＨＦおよび１２．５ｍＬナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＢＳＡ）（トルエン中０．６Ｍ溶液，７．４８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を−７８℃に冷却し、ジフェニルアセトニトリル（１．４４６ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０分間攪拌後、実施例７９ａの生成物（１．１７３４ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中溶液を滴下し、−７８℃で５時間攪拌した。
該混合物を−７８℃にて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。該溶液を室温に温め、白色沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。それを、最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１で洗浄し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ，ＳＰＥカートリッジ）によって精製して、１．６ｇ（６６％）をＳ−ジアステレオ異性体の黄色油として得た。（１）
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３７５  （Ｍ＋Ｈ），  ｔＲ＝  ２．２５分
（１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ａ．  Ｄａｖｉｓ，  Ｐｉｎｇ  Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｂａｎｇ−Ｃｈｉ  Ｃｈｅｎ  ２００３，  ６８，  ８０６１−８０６４
【０１１２】
７９ｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジフェニルブタンニトリル
【化３４】
2008518939.tif 000058
アルゴン下、実施例７９ｂの生成物（１．６ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に入れた。濃ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。
溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨで洗浄するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＰＥ−ＥＤ  ２０ｇ）に通した。生成物は、４％ＭｅＯＨで溶出され、１．４８ｇ（９８％）の白色固体が得られた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２３７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ＝１．３８分
【０１１３】
７９ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］尿素
【化３５】
2008518939.tif 000059
ジクロロメタン／アセトニトリル  １：１（４０ｍＬ）中における実施例６ｂの生成物（１０１９ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルマート（９２６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中５℃溶液に加え、５℃で４０分間攪拌した。得られた溶液を、実施例７９ｃの生成物（１４９０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中における迅速に攪拌した５℃溶液に注ぎ入れた。該黄色混合物を２３℃に温め、一晩攪拌した。
該溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該濃縮混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＰＥ−ＥＤ  ２０ｇ）を用いて精製して、１．８７ｇの生成物を得た（９４％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ＝２．１８分
【０１１４】
７９ｅ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］−Ｎ’−［４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］尿素
【化３６】
2008518939.tif 000060
アセトン／水（９：１）（１００ｍＬ）中における実施例７９ｄの生成物（１８７５ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３７７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と共に、４０時間かけて穏やかに還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。該混合物をほぼ乾固するまで揮散させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、溶媒を蒸発させた。該濃縮混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＰＥ−ＥＤ  ２０ｇ）を用いて精製し、１．２１５ｇの白色結晶性固体を得た（７２％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ＝２．０７
【０１１５】
７９ｆ）Ｎ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化３７】
2008518939.tif 000061
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における実施例７９ｅの生成物（７０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（２１．７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、迅速に攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３．３ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ）を加えた。反応液をさらに１７時間攪拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、「ＳＣＸ」［ＳＰＥ−ＥＤ−５ｇ］カラムに通し、該カラムを次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、最終的に生成物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中における２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、８８ｍｇの不純な生成物が得られた。該生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＭｅＯＨ１％〜５％で溶出するクロマトトロンＲ（１０００μｇシリカゲルプレート）に通し、純粋な白色固体を得た（４６ｍｇ，５８％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  １．９５
【０１１６】
実施例８０−８５の生成物を表７に示す。これらは、実施例７９ｆで使用されたアミンを表７の標題化合物を得るのに適当なアミンに代えることを除き、実施例７９の手法によって調製された。
【０１１７】
表８  実施例７９の方法によって調製された付加的なシアノ類似体
【化３８】
2008518939.tif 000062
【０１１８】
【表８−１】
2008518939.tif 000063
【０１１９】
【表８−２】
2008518939.tif 000064
【０１２０】
実施例８６
Ｎ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化３９】
2008518939.tif 000065
【０１２１】
８６ａ）４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−３−メチルブチリデン］ベンゼンスルフィンアミド
【化４０】
2008518939.tif 000066
１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中、ｐ−トリルスルフィンアミド（３ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、イソバレルアルデヒド（１０．４４ｍＬ，９６．６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（２０ｍＬ，９６．６ｍｍｏｌ）を一緒に、０℃で１０分間攪拌し、反応をＴＬＣで追跡した。該混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、０℃で５分間攪拌した。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ過ケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、真空下で濃縮して黄色油を得た（３．８ｇ，８８％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.2 (t, 1H), 7.5(d, 2H), 7.25(d, 2H), 2.3-2.45(s, 3H) (m, 2H), 2(m, 1H),0.9 (m, 6H)
【０１２２】
８６ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
【化４１】
2008518939.tif 000067
アルゴン下、オーブンで乾燥させたフラスコ中に、５０ｍＬ乾燥ＴＨＦおよび２５ｍＬ  ＮａＢＳＡ（トルエン中０．６Ｍ溶液，１５ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を−７８℃に冷却し、ジフェニルアセトニトリル（２．８９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０分間攪拌した後、２０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中における実施例８６ａの生成物（２．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で５時間攪拌した。
該混合物を−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）の添加によってクエンチした。該溶液を室温に温め、白色沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。それをコンビフラッシュ・コンパニオン（Combiflash Companion）（１２０ｇＩＳＣＯシリカゲルカラム）によって精製し、ヘキサン中における０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して４２４．７ｍｇ（１０％）をＳ−ジアステレオ異性体の黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．５２分
【０１２３】
８６ｃ）（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【化４２】
2008518939.tif 000068
アルゴン下、実施例８６ｃの生成物（４２４．７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に入れた。濃ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で一晩攪拌した。
溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＭｅＯＨ１％で洗浄したフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ（シリカゲル，ＳＰＥ−ＥＤ  ２０ｇ）に通した。生成物は、４％  ＭｅＯＨ中に溶出され、３１９．１ｇ（９０％）の標題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２７９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  １．４３分
【０１２４】
８６ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ’−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキシル］尿素
【化４３】
2008518939.tif 000069
ジクロロメタン／アセトニトリル  １：１（１５ｍＬ）中における実施例６ｂの生成物（２２１．７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルマート（２３０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中５℃溶液に加え、５℃で４０分間攪拌した。得られた溶液を、実施例８６ｃの生成物（３１９．１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中における迅速に攪拌した５℃溶液中に注ぎ入れた。該黄色混合物をＲＴに温め、一晩攪拌した。
該溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５７１ｍｇの粗生成物を得た（９９％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  １．９５分
【０１２５】
８６ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［シアノ（ジフェニル）メチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ’−［４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］尿素
【化４４】
2008518939.tif 000070
アセトン／水（９：１）３０ｍＬ中における実施例８６ｄの生成物（４８９．６６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を穏やかに、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（９７．７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と共に５日間かけて還流した。該混合物をほぼ乾固するまで揮散させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶媒を蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出されるクロマトトロン（４０００μｇシリカゲル）を用いて、該濃縮混合物を精製し、２１８ｍｇの白色結晶性固体を得た（４２％）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４６    （Ｍ＋Ｈ）＋  ，  ｔＲ  ＝  ２．３８分
【０１２６】
８６ｆ）Ｎ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素
【化４５】
2008518939.tif 000071
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中における実施例８６ｅの生成物（７０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（２１ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、迅速に攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３．３ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ）を添加した。さらに２０時間反応液を攪拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、「ＳＣＸ」［ＳＰＥ−ＥＤ  １ｇ］カラムに通し、該カラムを次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、最終的に、生成物をＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３（４０ｍＬ）で溶出させ、７５．９ｍｇの不純な生成物を得た。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２中におけるＭｅＯＨ１％〜５％で溶出されるクロマトトロン（１０００μｇシリカゲルプレート）に通し、２５．５ｍｇ（３０％）の純粋な白色固体を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  Ｔｒ  ＝  ２．２５分
【０１２７】
実施例８７−８８の生成物を表８に示す。これらは、実施例８６ｆで使用されたアミンを表８の標題化合物を得るのに適当なアミンに置き代えたことを除き、実施例８６の手法によって調製された。
【０１２８】
表９  実施例８６の方法によって調製された付加的なシアノ類似体
【化４６】
2008518939.tif 000072
【０１２９】
【表９】
2008518939.tif 000073
【０１３０】
表１０  実施例８９−９６は、表４由来の示される１，１−ジアリール−１−ヒドロキシアミノアルコール中間体から、実施例６ｄおよび６ｅの方法によって調製された。
【化４７】
2008518939.tif 000074
【０１３１】
【表１０−１】
2008518939.tif 000075
【０１３２】
【表１０−２】
2008518939.tif 000076
【０１３３】
表１１  実施例９７−１０２は、表４由来の示される１，１−ジアリール−１−ヒドロキシアミノアルコール中間体から、実施例６ｅに相当する還元的アミノ化工程において使用されたアミンを除き、実施例６ｄおよび６ｅの方法によって調製され、標題（実施例）化合物、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノアートを調製した。
【化４８】
2008518939.tif 000077
【０１３４】
【表１１−１】
2008518939.tif 000078
【０１３５】
【表１１−２】
2008518939.tif 000079
【０１３６】
表１２  実施例７２の手法および適当なアミンによって調製された付加的な化合物
【化４９】
2008518939.tif 000080
【０１３７】
【表１２−１】
2008518939.tif 000081
【０１３８】
【表１２−２】
2008518939.tif 000082
【０１３９】
実施例１０８
Ｎ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素  （）：
【化５０】
2008518939.tif 000083
ＡｌＣｌ３（２０１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）中におけるＮ−｛４−［２−（１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン−１１−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニルエチル］尿素（実施例４３の生成物のＳエナンチオマー）（１５９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）にＲＴで加えた。３０分間攪拌後、ＴＭＳＣＮ（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濃縮した。逆相カートリッジによって精製して、１５ｍｇの生成物を得た。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ｔＲ  ＝  ２．０４
【０１４０】
生物学的実施例
本発明のｍＡＣｈＲにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイによって決定される。
【０１４１】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞に発現されたｍＡＣｈＲｓの刺激を、以前に記載されたように、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した（４）。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓを安定に発現しているＣＨＯ細胞を９６ウェル黒壁／透明底プレート中で培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡ−等級ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含有するＥＭＥＭ）で置換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを含有しない）で置換し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（該アッセイ中、最終で１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が６ワットアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露される蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中に置いた。０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で調製された５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する（５）。全９６ウェル由来の発光した蛍光は、冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
【０１４２】
メタコリン誘導性気管支収縮
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）におて決定された。気圧プレチスモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている小休止の増加（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（測定単位なし）（２）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中における５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）の鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口投与によって前処理し、次いで、プレチスモグラフィーチャンバー中に置いた。該チャンバー中では一度、該マウスを１０分間平衡化した後、５分間、ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後５分間続けて、７分間連続的に記録した。各マウスのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。
【０１４３】
本発明の化合物は、限定するものではないが、呼吸管障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、胃十二指腸腫瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸管平滑筋の痙攣に伴う疼痛；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に関連する失禁、尿意逼迫または頻尿を包含する排尿障害に伴う尿路障害、および動揺病を包含する種々の適応症の治療に有用である。
【０１４４】
本発明の化合物を投与する方法は、当業者に容易に明らかであろう。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器において使用するためのカプセルおよびカートリッジまたはブリスター、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ中、または例えば薄層状アルミニウムホイル製のブリスター中において提供されうる。処方は、一般に、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体物質）、例えば、ラクトースまたはデンプンを含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、所望により別の治療活性成分と共に、含有していればよい。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いないで提供されてもよい。
【０１４５】
適当には、薬剤ディスペンサーは、リザーバー（reservoir）・ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、マルチドース（multi-dose）・ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプのものである。
リザーバー・ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）によって、複数回分の（計量されていない投与量）の薬剤を乾燥粉末形態で含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、かつ、該貯蔵器から送達位置への薬剤投与量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第１の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第２の位置へ移動可能である。
【０１４６】
マルチドース・ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）によって、乾燥粉末形態で薬剤を投薬するのに適当な吸入器であって、薬剤が、複数回分の所定の投与量（またはその一部）の薬剤を含有する（または運搬する）マルチドース・パック内に含まれる吸入器が意味される。好ましい態様において、担体は、ブリスターパック形態を有するが、また、例えば、カプセルベースのパック形態や、プリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（vacuum occlusion）を包含するいずれかの適当な加工処理によって、その上に薬剤が負荷された担体含むこともできる。
【０１４７】
該処方は、予め計量することができ（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ  ２２４２１３４またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照）、または使用時に計量することができる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ，ＥＰ６９７１５参照）。単位投与用装置の例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒである（ＧＢ  ２０６４３３６参照）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、複数のコンテナを明確にするように（各コンテナはその中に、好ましくはラクトースと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方を有する）、その長さに沿って一定間隔があいた複数の凹部を有するベースシート、およびそれを剥離可能に密閉する蓋シートから形成される細長いストリップを含む。好ましくは、該ストリップは、ロール状に巻かれるように十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに閉じられていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも１つは、巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートとの間の密閉シールは、それらの幅全体にまで及んでいる。蓋シートは、好ましくは、ベースシートから縦方向に、該ベースシートの一方の先端から剥がされてもよい。
【０１４８】
一の態様において、マルチドース・パックは、薬剤を乾燥粉末形態で包み込むための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
【０１４９】
好ましくは、マルチドース・ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間で定義される。ＵＳ特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般的種類の薬剤パックを記載する。該態様において、装置は、通常、各薬剤投与量を利用するために、部材をばらばらに剥離するための剥離手段を含む開封ステーションと共に提供される。適当には、該装置は、剥離可能な部材が、その長さに沿って一定間隔をおいた複数の薬剤コンテナを明確にする細長いシートである場合の使用に適応し、該装置は、各コンテナを順番に表示させるための表示手段と共に提供される。より好ましくは、該装置は、シートの１つが複数のポケットを有するベースシートであり、他方が蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がコンテナの１つ１つを明確にしている場合の使用に適応し、該装置は、蓋シートおよびベースシートを開封ステーションでばらばらに引っ張るための駆動手段を含む。
【０１５０】
定量吸入器（ＭＤＩ）によって、エーロゾル形態で薬剤を投薬するのに適当な薬剤ディスペンサーが意味され、ここに、該薬剤は、プロペラントベースのエーロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエーロゾルコンテナ中に含まれる。該エーロゾルコンテナは、典型的には、エーロゾル形態の薬剤処方を患者に放出するための計量バルブ、例えば、スライドバルブと共に提供される。該エーロゾルコンテナは、一般に、予め決められた量の薬剤を各作動時にバルブによって送達するように設計され、それは、コンテナを固定したままバルブを押し下げることによって、またはバルブを固定したままコンテナを押し下げることによって開くことができる。
【０１５１】
薬剤コンテナがエーロゾルコンテナである場合、バルブは典型的には、薬剤エーロゾル処方がバルブ本体に侵入するための入り口、エーロゾルがバルブ本体から外に出るための出口、および出口を通る流れを調節できる開閉メカニズムを有するバルブ本体からなる。
【０１５２】
バルブは、スライドバルブであってもよく、ここに、開閉メカニズムは、密閉リングおよび該密閉リングによって可逆的な投薬通路を有するバルブ軸からなり、該バルブ軸は該リング内で、バルブが閉じた位置から、バルブ本体の内部がバルブ本体の外部と投薬通路を介して連絡するバルブが開いた位置へスライド可能に移動できる。
【０１５３】
典型的には、バルブは、定量バルブである。定量する容量は、典型的には、１０〜１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、薬剤処方の量を定量するための定量チャンバーと、定量チャンバーへ向かって入り口を通る流れを調節することのできる開閉メカニズムを特徴とする。好ましくは、バルブ本体は、第２の入り口を介して定量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有し、該入り口は、開閉メカニズムの手段によって調節可能であり、それにより、薬剤処方の定量チャンバー中への流れを調節する。
【０１５４】
バルブは、また、チャンバーと、該チャンバー中へ伸びていて、かつ、投薬位置と非投薬位置との間で該チャンバーに相対的に移動可能なバルブ軸とを有する「フリーフロー（free flow）エーロゾルバルブ」からなっていてもよい。バルブ軸およびチャンバーは、その間で定量される容量が規定されるような配置および内部配置であって、バルブ軸が非投薬位置と投薬位置との間を移動する間に、連続的に（ｉ）エーロゾル処方のチャンバー中への自由な流れ（フリーフロー）を可能にし、（ｉｉ）加圧されたエーロゾル処方について、バルブ軸の外表面とチャンバーの内表面との間に閉じ込められた定量容量を規定し、次いで、（ｉｉｉ）該チャンバー内に閉じ込められた定量容量と共に、該閉じ込められた定量容量を減少させることなく、定量容量が出口通路と連絡するまで移動し、それにより、加圧エーロゾル処方の定量容量の投薬を可能にするような配置および内部配置である。この種のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。さらに、本発明の化合物の鼻腔内送達が効果的である。
【０１５５】
効果的な医薬鼻腔用組成物を処方するためには、その薬理学的機能をを発揮する鼻腔のあらゆる位置（標的組織）に薬剤を容易に送達させなければならない。さらに、薬剤は、比較的長時間、標的組織と接触したままでなければならない。薬剤の標的組織との接触が長ければ長い程、薬剤は、鼻から粒子を除去するように機能する鼻道中での力に抵抗することができるに違いない。かかる力は、「粘膜毛様体クリアランス」と称されるが、鼻から粒子を迅速に、例えば、鼻に粒子が侵入してから１０〜３０分以内に除去するのに非常に効果的であると認識されている。
【０１５６】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、使用者を不快にする成分を含有してはいけないこと、十分な安定性および半減期特性を有すること、および環境に有害であると考えられる成分、例えば、オゾン消耗剤を含まないことである。
【０１５７】
本発明の処方の適当な投与方針は、鼻に投与する場合、鼻腔を清浄した後、患者が深く吸入するものである。吸入の間、処方を鼻孔の１つにアプライし、その間、他方の鼻孔を手で圧迫する。次いで、該手順をもう一方の鼻孔で繰り返す。
【０１５８】
本発明の処方を鼻道に与えるための好ましい手段は、事前圧縮ポンプの使用によるものである。最も好ましくは、事前圧縮ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡによって製造されたＶＰ７モデルである。かかるポンプは、十分な力が与えられるまで処方が放出されず、さもなければ、より少量の用量が与えられうることを保障するので、有益である。事前圧縮ポンプのまた別の利点は、スプレーが効果的に噴霧化するための閾値圧に達するまで処方を放出しないので、該スプレーの噴霧化が保障される点である。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０−５０ｍｌの処方を保持できるボトル内で使用されうる。典型的には、各スプレーは、５０−１００μｌのかかる処方を送達し、したがって、ＶＰ７モデルは、少なくとも１００定量を提供することができる。
【０１５９】
鼻腔用処方の実施例
実施例１：有効成分を含有する鼻腔用処方
鼻腔内送達のための処方を下記の成分を用いて調製した。
〜１００％
有効成分                                      ０．１％  ｗ／ｗ
ポリソルベート８０                        ０．０２５％  ｗ／ｗ
アビセル（Avicel）ＲＣ５９１                  １．５％  ｗ／ｗ
デキストロース                                ５．０％  ｗ／ｗ
ＢＫＣ                                    ０．０１５％  ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                                  ０．０１５％  ｗ／ｗ
水                                            １００％まで
１２０作動に適当な全量において、処方を、１作動につき５０または１００μｌを投薬するように適応させた定量バルブを備えたボトル中に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Ｖａｌｏｉｓ）中に取り付けた。
【０１６０】
実施例２：有効成分を含有する鼻腔用処方
鼻腔内送達のための処方を下記の成分を用いて調製した。
有効成分                            ０．００５％  ｗ／ｗ
チロキサポール                              ２％  ｗ／ｗ
デキストロース                              ５％  ｗ／ｗ
ＢＫＣ                              ０．０１５％  ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                            ０．０１５％  ｗ／ｗ
水                                      １００％まで
１２０作動に適当な全量において、処方を、１作動につき５０または１００μｌを投薬するように適応させた定量バルブを備えたボトル（プラスチックまたはガラス）中に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Ｖａｌｏｉｓ、例えば、ＶＰ３、ＶＰ７またはＶＰ７Ｄ）中に取り付けた。
【０１６１】
実施例３：有効成分を含有する鼻腔用処方
鼻腔内送達のための処方を下記の成分を用いて調製した。
有効成分                          ０．０５％  ｗ／ｗ
Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００                ５％  ｗ／ｗ
デキストロース                          ４％  ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％  ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％  ｗ／ｗ
水                                  １００％まで
１２０作動に適当な全量において、処方を、１作動につき５０または１００μｌを投薬するように適応させた定量バルブを備えたボトル中に充填した。
【０１６２】
実施例４：有効成分を含有する鼻腔用処方
鼻腔内送達のための処方を下記の成分を用いて調製した。
有効成分                          ０．０５％  ｗ／ｗ
チロキサポール                          ５％  ｗ／ｗ
デキストロース                          ５％  ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％  ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％  ｗ／ｗ
水                                  １００％まで
１２０作動に適当な全量において、処方を、１作動につき５０または１００μｌを投薬するように適応させた定量バルブを備えたボトル中に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Ｖａｌｏｉｓ）中に取り付けた。
【０１６３】
明細書および請求の範囲を通して、文脈上他の意味と解すべき場合を除き、「含む」なる語、および「含んでいる」などのバリエーションは、記載の数字または工程あるいは数字群を含むことを意味するが、いずれか他の数字または工程あるいは数字または工程群を排除するものではないと理解される。
【国際調査報告】
2008518939.tif 000087
2008518939.tif 000088
2008518939.tif 000089