(57)【要約】置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を、高い収率および高い純度で調製するためのプロセスおよび中間体を記載する。記載するプロセスによって調製される置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物は、ムスカリン性レセプタ拮抗物質として、有用である。本プロセスは、置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を、中間体の分離およびクロマトグラフィー精製の必要無しに高い収率および高い純度で供給する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008518918.tif 000024
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）  式（ＩＩ）；
【化２】
2008518918.tif 000025
の化合物と、式（ＩＩＩ）；
【化３】
2008518918.tif 000026
の化合物、またはその塩と第１の還元剤とを反応させ、式（ＩＶ）；
【化４】
2008518918.tif 000027
の化合物またはその塩を形成する、工程；
（ｂ）  式（ＩＶ）の化合物またはその塩と酸と水とを反応させ、式（Ｖ）；
【化５】
2008518918.tif 000028
の化合物またはその塩を形成する、工程；
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物またはその塩と式（ＶＩ）；
【化６】
2008518918.tif 000029
の化合物またはその塩または立体異性体と第２の還元剤とを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩または立体異性体を形成する、工程；
を包含し、
ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つおよび２つ以下がＮまたはＮ→Ｏである条件で、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、ＮおよびＮ→Ｏからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６からなる群から選択され；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７、および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ３、およびハロからなる群から選択されるか、または２つの隣接したＲ４基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか、ＺがＣＲ４、−ＯＲ３およびＲ４と一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２−５アルキレン）−、または−Ｏ−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、Ｃ２−９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、該アリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、該アリール基およびヘテロアリール基は、任意にフェニル基でさらに置換され、ここで、該フェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；該アリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ２−９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；該アリール基およびヘテロアリール基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し；
それぞれのＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、および−ＮＲｇＲｈからなる群から選択されるか、または２つの隣接したＲａ基または二つの隣接したＲｂ基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−、または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式、−ＣＨ２−Ｒｉ、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群から選択されるか、または両方のＲｅ基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６複素環式を形成し；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；それぞれのアリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６複素環式を形成し；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、該複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｉは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｊは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、それぞれのアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｋは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、および−ＮＲｇＲｈからなる群から選択されるか、または二つの隣接したＲｋ基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、およびアルキニル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
式（Ｉ）の化合物中のそれぞれの−ＣＨ２−基は、任意に、一つまたは二つの、Ｃ１−２アルキル、フルオロからなる群から独立して選択された置換基で置換され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ基で置換され；
ａは、２〜７の整数であり；
ｂは、０または１であり；
ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃは７、８または９に等しく；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｘは、２〜４の整数であり；
ｙは、２〜４の整数である、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｄ）  式（Ｉ）の前記化合物の水素付加塩を含む水性溶液を形成する、工程；
（ｅ）  工程（ｄ）からの該水性溶液と水−不混和性有機希釈剤とを接触させる、工程；および
（ｆ）  該水性溶液から、該水−不混和性有機希釈剤を分離させる、工程；
をさらに包含する、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｇ）  式（Ｉ）の前記化合物および水−不混和性有機希釈剤を含む水−不混和性有機希釈溶液を形成する、工程；
（ｈ）  工程（ｇ）からの該水−不混和性有機希釈溶液と、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩を含む水溶液とを接触させる、工程；および
（ｉ）  該水溶液から、該水−不混和性有機希釈溶液を分離させる、工程；
をさらに包含する、プロセス。
【請求項４】
前記水−不混和性有機希釈剤がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項２または請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
請求項１に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｊ）  式（Ｉ）の前記化合物とナフタレン−１，５−ジスルホン酸とを接触させ、式（Ｉ）の化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を形成する、工程：
をさらに包含する、プロセス。
【請求項６】
ｂが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
ｍおよびｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
ｑおよびｒが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
ｂ、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが０であり；ｐが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
それぞれのＲｅが水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ１−４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｗ、Ｙ、およびＺがＣＨで、ＸがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
それぞれのＲｅが水素であり、Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−４アルキルであり、ｂ、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒが０であり、ｐが１であり、Ｗ、Ｙ、およびＺがＣＨで、ＸがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＣ１−３アルキルから選択されるか、または一緒になってＣ２−４アルキレンを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記第１および第２の還元剤が、独立して金属の水素化物還元剤、または水素および貴金属触媒である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記第１および第２の還元剤が独立して、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−アンモニア錯体、ホウ化水素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素リチウム、トリエチルホウ化水素リチウム、テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、トリアセトキシホウ化水素テトラメチルアンモニウム、トリス（トリフルオロアセトキシ）ホウ化水素ナトリウム、亜ジオン酸ナトリウム亜鉛、またはホウ化水素亜鉛である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（ｂ）中で使用する前記酸が無機酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（ａ）が約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（ｂ）が約１０℃〜約２０℃の範囲の温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
工程（ｃ）が約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（ｂ）が約２〜約３の範囲のｐＨで行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008518918.tif 000030
の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）  式（ＶＩＩＩ）；
【化８】
2008518918.tif 000031
の化合物と、式（ＩＸ）；
【化９】
2008518918.tif 000032
の化合物またはその塩と第１の還元剤とを反応させ、式（Ｘ）；
【化１０】
2008518918.tif 000033
の化合物またはその塩を形成する、工程；
（ｂ）  式（Ｘ）の化合物またはその塩と酸と水とを反応させ、式（ＸＩ）；
【化１１】
2008518918.tif 000034
の化合物またはその塩を形成する、工程；
（ｃ）  式（ＸＩ）の化合物またはその塩と式（ＸＩＩ）；
【化１２】
2008518918.tif 000035
の化合物またはその塩と第２の還元剤とを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成する、工程；
を包含し、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｄ）  式（ＶＩＩ）の前記化合物の水素付加塩を含む水溶液を形成する、工程；
（ｅ）  工程（ｄ）からの該水性溶液と水−不混和性有機希釈剤とを接触させる、工程；および、次いで
（ｆ）  該水性溶液から、該水−不混和性有機希釈剤を分離させる、工程；
をさらに包含する、プロセス。
【請求項２５】
請求項２３に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｇ）  式（ＶＩＩ）の前記化合物および水−不混和性有機希釈剤を含む水−不混和性有機希釈溶液を形成する、工程；
（ｈ）  工程（ｇ）からの該水−不混和性有機希釈溶液と、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩を含む水溶液とを接触させる、工程；および、次いで
（ｉ）  該水溶液から、該水−不混和性有機希釈溶液を分離させる、工程；
をさらに包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項２３に記載のプロセスであって、該プロセスが：
（ｊ）  式（ＶＩＩ）の前記化合物とナフタレン−１，５−ジスルホン酸とを接触させ、式（ＶＩＩ）の化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を形成する、工程：
をさらに包含する、プロセス。
【請求項２７】
Ｒ１０およびＲ１１の両方がメチルである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記第１および第２の還元剤がトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２９】
工程（ｂ）中で使用する前記酸が塩酸である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３０】
工程（ａ）が約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３１】
工程（ｂ）が約１０℃〜約２０℃の範囲の温度で行われる、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｃ）が約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ｂ）が約２〜約３の範囲のｐＨで行われる、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記水−不混和性有機希釈剤がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2008518918.tif 000036
の化合物、またはその塩または立体異性体であって、
ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つおよび２つ以下がＮまたはＮ→Ｏである条件で、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、ＮおよびＮ→Ｏからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６からなる群から選択され；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７、および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ３、およびハロからなる群から選択されるか、または２つの隣接したＲ４基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか、ＺがＣＲ４、−ＯＲ３およびＲ４と一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２−５アルキレン）−、または−Ｏ−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、Ｃ２−９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、該アリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、該アリール基およびヘテロアリール基は、任意にフェニル基でさらに置換され、ここで、該フェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；該アリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ２−９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；該アリール基およびヘテロアリール基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し；
それぞれのＲｄは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６複素環式を形成し；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、該複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｋは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、および−ＮＲｇＲｈからなる群から選択されるか、または二つの隣接したＲｋ基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、およびアルキニル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
式（Ｉ）の化合物中のそれぞれの−ＣＨ２−基は、任意に、一つまたは二つの、Ｃ１−２アルキル、フルオロからなる群から独立して選択された置換基で置換され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ基で置換され；
ａは、２〜７の整数であり；
ｂは、０または１であり；
ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃは７、８または９に等しく；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｘは、２〜４の整数であり；
ｙは、２〜４の整数である、化合物。
【請求項３６】
ｂおよびｒが０である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がＣ１−４アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がメチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗ、Ｙ、およびＺがＣＨで、ＸがＮである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−４アルキルであり、ｂおよびｒが０であり、Ｗ、Ｙ、およびＺがＣＨであり、ＸがＮである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１が一緒になってＣ２−４アルキレンを形成する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１０およびＲ１１の両方がメチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
式（Ｘ）：
【化１４】
2008518918.tif 000037
の化合物またはその塩であって；ここで
Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＣ１−６アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する、化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０およびＲ１１の両方がメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ＸＩ）：
【化１５】
2008518918.tif 000038
の化合物またはその塩である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の背景）
（本発明の分野）
本発明は、置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関連している。本発明のプロセスによって調製された化合物は、ムスカリン性レセプタ拮抗物質として、有用である。
【背景技術】
【０００２】
（技術的水準）
置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物は、２００４年５月２１日に公開された特許文献１；および２００４年６月２４日に公開された特許文献２内で、ムスカリン性レセプタ拮抗物質として開示されている。このような化合物は、ムスカリン性レセプタによってもたらされる疾患状態（例えば、過活動膀胱）を処置するための治療学的因子として、有用となると予想される。このような化合物を調製するための方法が述べられてきたが、このような化合物を、中間体の分離およびクロマトグラフィー精製の必要無しに高い収率および高い純度で供給する新たなプロセスが必要である。
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１８０６号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１２２０１４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を調製するための新たなプロセスを供給する。別の利点のなおその上に、本プロセスは、置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を、中間体の分離およびクロマトグラフィー精製の必要無しに高い収率および高い純度で供給する。置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連する化合物を調製するために有効な新たな中間体がまた、本明細書に供給されている。
【０００４】
したがって、この方法の局面の一つの中で、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１６】
2008518918.tif 000002
の化合物またはその塩または立体異性体を調製するための一般的プロセスに関し、ここで、そのプロセスは：
（ａ）  式（ＩＩ）；
【０００６】
【化１７】
2008518918.tif 000003
の化合物と、式（ＩＩＩ）；
【０００７】
【化１８】
2008518918.tif 000004
の化合物、またはその塩と第１の還元剤とを反応させ、式（ＩＶ）；
【０００８】
【化１９】
2008518918.tif 000005
の化合物またはその塩を形成する、工程；
（ｂ）  式（ＩＶ）の化合物またはその塩と酸と水とを反応させ、式（Ｖ）；
【０００９】
【化２０】
2008518918.tif 000006
の化合物またはその塩を形成する、工程
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物またはその塩と式（ＶＩ）；
【００１０】
【化２１】
2008518918.tif 000007
の化合物またはその塩または立体異性体と第２の還元剤とを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩または立体異性体を形成する、工程；
を包含し、
ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つおよび２つ以下がＮまたはＮ→Ｏである条件で、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、ＮおよびＮ→Ｏからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６からなる群から選択され；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７、および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲ３、およびハロからなる群から選択されるか、または２つの隣接したＲ４基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２−４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成するか、ＺがＣＲ４、−ＯＲ３およびＲ４と一緒になって、−Ｏ−（Ｃ２−５アルキレン）−、または−Ｏ−（Ｃ１−５アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲ５およびＲ７は、独立して、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、Ｃ２−９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、このシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、このアリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、このアリール基およびヘテロアリール基は、任意にフェニル基でさらに置換され、ここで、このフェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ６およびＲ８は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ３−６複素環式からなる群から選択され、ここで、このシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；このアリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲ９は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ２−９ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、このアルキル基およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；このアリール基およびヘテロアリール基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し；
それぞれのＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、および−ＮＲｇＲｈからなる群から選択されるか；または２つの隣接したＲａ基または二つの隣接したＲｂ基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−、または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式、−ＣＨ２−Ｒｉ、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群から選択されるか、または両方のＲｅ基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６複素環式を形成し；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；それぞれのアリール基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
それぞれのＲｇおよびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｇおよびＲｈがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−６複素環式を形成し；ここで、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、この複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｃ１−４アルキルおよびフルオロから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｉは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式からなる群から選択され；ここで、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｊは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−６複素環式、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２−９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−９ヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−９ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され、それぞれのアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、および複素環式基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；
それぞれのＲｋは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、および−ＮＲｇＲｈからなる群から選択されるか、または二つの隣接したＲｋ基が一緒になって、Ｃ３−６アルキレン、−（Ｃ２−４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−を形成し、ここで、それぞれのアルキル基、アルキレン基、アルケニル基、およびアルキニル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換され；
式（Ｉ）の化合物中のそれぞれの−ＣＨ２−基は、任意に、一つまたは二つの、Ｃ１−２アルキル、フルオロからなる群から独立して選択された置換基で置換され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ基で置換され；
ａは、２〜７の整数であり；
ｂは、０または１であり；
ｃは、２〜７の整数であり；但し、ａ＋ｂ＋ｃは７、８または９に等しく；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｘは、２〜４の整数であり；
ｙは、２〜４の整数である、プロセスである。
【００１１】
本発明の一つの実施形態において、本プロセスは：
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物の水素付加塩を含む水溶液を形成する、工程；
（ｅ）  工程（ｄ）からの水溶液と水−不混和性有機希釈剤とを接触させる、工程；および、次いで
（ｆ）  この水溶液から、この水−不混和性有機希釈剤を分離させる、工程；
をさらに包含する。
【００１２】
別の実施形態において、本プロセスは：
（ｇ）  式（Ｉ）の化合物および水−不混和性有機希釈剤を含む水−不混和性有機希釈溶液を形成する、工程；
（ｈ）  工程（ｇ）からの水−不混和性有機希釈溶液と、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属のメタ重亜硫酸塩を含む水溶液とを接触させる、工程；および
（ｉ）  この水溶液から、この水−不混和性有機希釈溶液を分離させる、工程；
をさらに包含する。
【００１３】
別の実施形態においてもなお、本プロセスは
（ｊ）  式（Ｉ）の化合物とナフタレン−１，５−ジスルホン酸とを接触させ、式（Ｉ）の化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を形成する、工程：
をさらに包含する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに有用な中間体を供給する。したがって、この組成物の局面の一つの中で、本発明は、式（ＩＶ）：
【００１５】
【化２２】
2008518918.tif 000008
の化合物またはその塩または立体異性体に関し；ここで、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｄ、Ｒｋ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ａ、ｂ、ｃ、ｒ、ｘ、およびｙは、本明細書中で定義されているとおりである。
【００１６】
この組成物の別の局面の中で、本発明は、式（ＸＩ）：
【００１７】
【化２３】
2008518918.tif 000009
の化合物またはその塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、置換した４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび式（Ｉ）または式（ＸＩＩ）の関連する化合物、またはその塩または立体異性体を調製するための新たなプロセスを供給する。式（Ｉ）−（ＸＩＩ）の化合物は、一つ以上のキラル中心を含み得、このようなキラル中心（単数または複数）が存在する場合、もし別に明示されなければ、本発明はラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）、および立体異性体的に富化されたこのような異性体の混合物を含む。特定の立体異性体が明示された場合、当業者は、もし別に明示がなければ、少量の別の立体異性体が存在し得ることを理解する（その別の異性体の存在によってその全体としての有用性が削除されない条件で）。
【００１９】
式（Ｉ）−（ＸＩＩ）の化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含み得、ゆえに、式（Ｉ）−（ＸＩＩ）の化合物は多種の塩形態で存在し得る。このような塩形態全ては、本発明の範囲内に含まれる。薬学的に受容可能な式（Ｉ）−（ＸＩＩ）の化合物の溶媒化合物またはその塩がまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）の化合物の全てのｃｉｓ−ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）および互変異生体形態は、本発明の範囲内である。例えば、Ｒ３が水素でＸがＮの場合、このような化合物はピリジン−４−オン形態で存在し得る。
【００２１】
式（Ｉ）−（ＸＩＩ）の化合物はまた、同位体ラベルをした、すなわち一つ以上の原子が天然で主に確かめられる原子質量と異なる原子質量を有する原子で富化された化合物を含み得る。式（Ｉ）の化合物中に含まれる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏが挙げられるが、これらに限定しない。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物を述べるために使用される学名は、以下の代表的な例で説明する。４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンは、式：
【００２３】
【化２４】
2008518918.tif 000010
の化合物を示す。この化合物はまた、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、以下のように名づけられる：２−［（Ｓ）−１−（７−｛エチル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド。
【００２４】
（定義）
本発明の化合物およびプロセスを述べる際、以下の用語は、もし別に表示されなければ、以下の意味を有する。
【００２５】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝状であり得る１価の飽和した炭化水素基を示す。もし別に表示されなければ、このようなアルキル基は、典型的に１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基は、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝状であり得る２価の飽和した炭化水素基を示す。もし別に表示されなければ、このようなアルキレン基は、典型的に１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基は、例としては、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝状であり得て、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、典型的には１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する１価の不飽和の炭化水素基を示す。もし別に表示されなければ、このようなアルケニル基は、典型的に２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基は、例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝状であり得て、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、典型的には１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する１価の不飽和の炭化水素基を示す。もし別に表示されなければ、このようなアルキニル基は、典型的に２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基は、例としては、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「アリール」は、一つの環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する１価の芳香族炭化水素を示す。もし別に規定されなければ、このようなアリール基は、典型的に６〜１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリール基は、例としては、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、１価の飽和した炭素環式炭化水素基を示す。もし別に規定されなければ、このようなシクロアルキル基は、典型的に３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基は、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３１】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、一つの環または二つの縮合環を有し、その環中に少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄から選択されたヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含む、１価の芳香族の基を示す。もし別に規定されなければ、このようなヘテロアリール基は、典型的に５〜１０個の総環原子を含む。代表的なヘテロアリール基は、例としては、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの１価の種が挙げられ、ここで、結合の場所は有効な炭素または窒素環原子のどれでもにおいてである。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の」は、一つの環または複数の縮合環を有し、その環中に少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄から選択されたヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含む、１価の飽和または不飽和（非芳香族）の基を示す。もし別に規定されなければ、このような複素環式基は、典型的に２〜９個の総環原子を含む。代表的な複素環式基は、例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの１価の種が挙げられ、ここで、結合の場所は利用可能な炭素または窒素環原子のどれでもにおいてである。
【００３４】
用語「（４−メトキシピリド−３−イル）メチル」は、式：
【００３５】
【化２５】
2008518918.tif 000011
の基を示す。
【００３６】
関連するピリジル基は、同じような方法で名づけられる。
【００３７】
用語「ピリジンＮ−酸化物」は、このピリジンの窒素原子が酸化されたピリジン化合物を示し、言い換えれば、Ｎ＋−Ｏ−またはＮ→Ｏを示す。
【００３８】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者（例えば、哺乳動物）に投薬するために受容可能な塩（例えば、所定の投薬レジメンのための受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）を示す。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機の塩基、および薬学的に受容可能な無機または有機の酸から誘導され得る。薬学的に受容可能な無機の塩基から誘導される塩としては、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に望ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に受容可能な有機の塩基から誘導される塩としては、置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第一、第二、第三アミンの塩が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（Ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、１−２エタンジスルホン酸、フマル酸、ゲルチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシメニン酸などが挙げられる。特に望ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、リン酸、スルホン酸、および酒石酸である。
【００３９】
用語「その塩」は、酸の水素がカチオン（例えば、金属陽イオンまたは有機陽イオンなど）に置き換えられた場合に形成される化合物を示す。望ましいのは、患者に投薬するように意図されていない中間体化合物の塩にとってそうである必要はないが、その塩が薬学的に受容可能な塩であることである。用語「式（Ｉ）の化合物の水素付加塩」は、塩を形成するために式（Ｉ）の化合物中の一つ以上の塩基性窒素原子が酸によってプロトン化されている式（Ｉ）の化合物の塩を示す。
【００４０】
用語「溶媒和物」は、一つ以上の溶質の分子から形成される複合体または集合体を示し、言い換えれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩、および一つ以上の溶媒の分子である。典型的にこのような溶媒和物は、溶質と溶媒の十分に固定されたモル比率を有する結晶固体である。代表的な溶媒は、例としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００４１】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）において別の官能基または原子によって置換される得る官能基または原子を示す。例としては、代表的な脱基は、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００４２】
用語「その保護された誘導体」は、化合物の一つ以上の官能基が保護基または遮断基によって望ましくない反応から保護されている特定の化合物の誘導体を示す。保護され得る官能基は、例としては、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基は、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミド、およびヒドラジド；アミノ基に対しては、カルバメート（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル；チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール；などが挙げられる。このような保護基は、当業者には周知であって、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、中に記載されており、参照はその中に引用されている。
【００４３】
用語「アミノ−保護基」は、アミノ基において望ましくない反応がおこらないようにするために適している保護基を示す。代表的なアミノ−保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定しない。
【００４４】
用語「カルボキシ−保護基」は、カルボキシ基において望ましくない反応がおこらないようにするために適している保護基を示す。代表的なカルボキシ−保護基としては、エステル、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定しない。
【００４５】
（代表的および説明的な実施形態）
以下の置換基および数値は、本発明の多種の局面および実施形態の代表的または説明的な実施例を供給するよう意図されている。これらの代表的な数値は、このような局面および実施形態をさらに定義するように意図されているのであって、特に表示さていなければ、別の実施形態を除外、または本発明の範囲を限定するように意図されてはいない。この点については、特定の数値または置換基が好まれる本表示は、特に表示さていなければ、あらゆる点で別の数値または置換基を本発明の範囲内から除外するように意図されてはいない。
【００４６】
特定の実施形態において、ｂは０であり、ａおよびｃは本明細書中で定義されているとおりである。別の実施形態において、ｂは１であり、ａおよびｃは本明細書中で定義されているとおりである。
【００４７】
特定の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
【００４８】
別の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である。別の実施形態でもなお、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−である。
【００４９】
−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−において、それぞれの−ＣＨ２−基は、任意に１または２個の、メチル、エチル、フルオロからなる群から選択される置換基で置換され、ここで、このメチル基およびエチル基は任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換される。代表的な置換基としては、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。望ましいのは、Ｒ２がＣ２−３アルキルで、ここで、このアルキル基は任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され、さらに望ましいのは、Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルであり、もっとさらに望ましいのは、Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルである。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｒ５で、ここで、Ｒ５は本明細書中で定義されたとおりである。これらの実施形態において、Ｒ２（すなわち、−ＣＨ２−Ｒ５）は：
（ａ）  −ＣＨ２−（Ｃ３−５シクロアルキル）；およびさらに望ましいのは、−ＣＨ２−（Ｃ３シクロアルキル）であって、ここで、このシクロアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｂ）  −ＣＨ２−（フェニル）、すなわち、ベンジル、ここで、このフェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｃ）  −ＣＨ２−（ナフチル）；ここで、このナフチル基（すなわち、１−または２−ナフチル基）は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｄ）  −ＣＨ２−（ビフェニル）；ここで、ビフェニル基のそれぞれのフェニル環（すなわち、１，２−、１，３−または１，４−ビフィニル基）は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｅ）  −ＣＨ２−（ピリジル）；ここで、ピリジル基（すなわち、２−、３−または４−ピリジル基）は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；および
（ｆ）  −ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）、すなわち、フェナシル；ここで、このフェナシル基のフェニル環は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され；望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
からなる群から好んで選択される。
【００５２】
これらの実施形態においての代表的なＲ２基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、およびシクロペンチルメチル、ベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−ジフルオロメトキシベンジル、４−チオメトキシベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−フェニルベンジル、ピリジル−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ナフタ−２−イルメチル、３−シアノフェナシル、および３，４−エチレンジオキシフェナシルが挙げられる。
【００５３】
別の実施形態においてもなお、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６であり、ここで、ｘは２，３または４で、望ましいのは２または３である。この実施形態において、Ｒ２（すなわち、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６）は：
（ａ）  −（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ；
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）で、さらに望ましいのは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）で、もっとさらに望ましいのは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）で、ここで、このアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）で、さらに望ましいのは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）で、もっとさらに望ましいのは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）で、ここで、このアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）、例えば、フェネチルで、ここで、このフェニル基は任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）、ここで、このフェニル基は任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）、ここで、このナフチル基（すなわち、１−または２−ナフチル基）は任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；および
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）、ここで、このインドリル基（すなわち、２−または３−インドリル基）は任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換され、望ましいのは、Ｃ１−４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基（望ましいのは１個の置換基）で置換され；ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
からなる群から好んで選択される。
【００５４】
これらの実施形態に対して、代表的なＲ２基としては、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−フェネチル、２−（ナフタ−１−イル）エチル、２−（インドル−３−イル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−フェニルプロピル、および３−フェノキシプロピルが挙げられる。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−５アルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３−５シクロアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である。代表的なＲ２基としては、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、または２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５６】
特定の実施形態において、それぞれのＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換される。別の実施形態において、それぞれのＲ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜４個のフルオロ置換基で置換される。別の実施形態でもなお、それぞれのＲ３は独立してＣ１−３アルキルであり、任意に１〜４個のフルオロ置換基で置換される。特定の実施形態において、それぞれのＲ３はメチルである。
【００５７】
代表的なＲ３基としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イル、および１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルが挙げられる。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ３、およびハロからなる群から選択され、ここで、Ｒ３はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりで、ここで、このアルキル基は、任意に１〜５個のフルオロ置換基で置換される。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ３、フルオロ、およびクロロであり；ここで、このアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換される。別の実施形態においてもなお、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキル、−ＯＲ３、フルオロ、またはクロロである。一つの実施形態において、Ｒ４は、メチル、−ＯＲ３、フルオロ、またはクロロである。望ましい実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ３である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つまたは２つがＮまたはＮ→Ｏである。別の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つまたはたった１つがＮまたはＮ→Ｏであり、すなわち、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む環は、ピリジンまたはピリジンＮ−オキシド環である。別の実施形態においてもなお、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、以下：
（ａ）  ＷはＮ；ＸはＣＨ；ＹはＣＨ；およびＺはＣＨであり；
（ｂ）  ＷはＣＨまたはＣＲ４；ＸはＮ；ＹはＣＨおよびＺはＣＨであり；
（ｃ）  ＷはＣＨまたはＣＲ４；ＸはＣＨ；ＹはＮ；およびＺはＣＨであり；
（ｄ）  ＷはＣＨまたはＣＲ４；ＸはＣＨ；ＹはＣＨ；およびＺはＮであり；または
（ｅ）  ＷはＣＨ；ＸはＮ；ＹはＣＨおよびＺはＣＨであり；
から定義される。
【００６０】
別の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つがＮまたはＮ→Ｏであり、すなわち、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む環は、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンの環、または対応するＮ−酸化物である。
【００６１】
一つの実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがＣＨでもＣＲ４でもない場合、それらはＮである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮでもＮ→Ｏでもない場合、それらはＣＨである。
【００６３】
式（Ｉ）化合物中で、ピペリジン窒素原子およびＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含むピリジン環に結合している−ＣＨ２−基は、任意に１または２個の、メチル、エチル、およびフルオロからなる群から選択される置換基で置換され、ここで、このメチル基およびエチル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換される。代表的な置換基としては、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００６４】
ＲａおよびＲｂが存在する場合、それぞれのＲａまたはＲｂは好ましくは独立して、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ、および−ＯＲｆからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換される。さらに望ましいのは、それぞれのＲａおよびＲｂが、Ｃ１−２アルキルまたはフルオロである。特に望ましいＲａおよびＲｂ基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００６５】
ＲｃおよびＲｄが存在する場合、それぞれのＲｃまたはＲｄは好ましくは独立して、Ｃ１−２アルキルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換される。２つのＲｃまたはＲｄ置換基が存在する場合、それらは同じまたは別の炭素原子上に在り得る。特に望ましいＲｃおよびＲｄ基としては、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびフルオロが挙げられる。
【００６６】
望ましいのは、それぞれのＲｅが独立して水素またはＣ１−４アルキルである。さらに望ましいのは、それぞれのＲｅが独立して水素またはＣ１−２アルキルである。もっとさらに望ましいのは、それぞれのＲｅが水素である。特に望ましいＲｅ基としては、水素、メチル、およびエチルが挙げられる。
【００６７】
代わりに、両方のＲｅ基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される１つの付加ヘテロ原子を任意に含むＣ５−６複素環式環を形成する。特に望ましい複素環式環としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびチオモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００６８】
望ましいのは、それぞれのＲｉは独立してフェニルであり、ここで、それぞれのフェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換される。
【００６９】
望ましいのは、それぞれのＲｊは独立して、フェニル、−ＯＨ、および−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）からなる群から選択され、ここで、それぞれのアルキル基は、任意に１〜３個のフルオロ置換基で置換され、それぞれのフェニル基は、任意に１〜３個の、Ｒｋから独立して選択される置換基で置換される。
【００７０】
望ましいのは、ｍが０、１、または２であり、さらに望ましいのは、ｍが０または１であり、もっとさらに望ましいのは、ｍが０である。
【００７１】
望ましいのは、ｎが０、１、または２であり、さらに望ましいのは、ｎが０または１であり、もっとさらに望ましいのは、ｎが０である。
【００７２】
望ましいのは、ｍおよびｎの両方が０である。
【００７３】
望ましいのは、ｐが１である。
【００７４】
ｐが１である場合、すなわちｐによって定義される環がピロリジン環である場合、１つの実施形態において、ピロリジン環の３−位にある立体中心（すなわち、１−カルバモイル−、１，１−ジフェニルメチル基を有する炭素原子）は、好んで（Ｓ）立体光学を有する。別の実施形態において、この立体中心は、（Ｒ）立体光学を有する。
【００７５】
望ましいのは、ｑは０である。
【００７６】
望ましいのは、ｒは０である。
【００７７】
望ましいのは、ｑは０でｒは０である。
【００７８】
望ましいのは、ｘは２または３である。
【００７９】
望ましいのは、ｙは２または３である。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｃ１−３アルキルから選択されるか；またはそれらが一緒になって、Ｃ２−４アルキレンを形成する。代表的なＲ１０およびＲ１１基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが挙げられるか；または１，２−エチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、２−メチル−１，２−プロピレン、２，３−ブチレンなどが挙げられる。
【００８１】
特定の実施形態において、ｂ、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０で、ｐは１である。
【００８２】
別の実施形態において、それぞれのＲｅは水素であり、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、ｂ、ｍ、ｎ、ｑおよびｒは０であり、ｐは１であり、Ｗ、Ｙ、およびＺはＣＨであり、ＸはＮである。
【００８３】
特定の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、または−（ＣＨ２）９−であり、Ｒ３はメチルであり、ＷはＣＨであり、ＸはＮであり；ＹはＣＨであり、ＺはＣであり；両方のＲｅは水素であり、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｒ２はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりである。
【００８４】
別の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、または−（ＣＨ２）９−であり、Ｒ３はエチルであり、ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、両方のＲｅは水素であり、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｒ２はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりである。
【００８５】
別の実施形態においてもなお、−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、または−（ＣＨ２）９−であり、Ｒ２はイソプロピルであり、ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり；両方のＲｅは水素であり、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｒ３はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりである。
【００８６】
別の実施形態においてもなお、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、両方のＲｅは水素であり、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｒ１はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりである。
【００８７】
別の実施形態においてもなお、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ３はエチルであり、ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、両方のＲｅは水素であり、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｒ１はその望ましい実施形態をふくむ本明細書中で定義したとおりである。
【００８８】
別の実施形態は式（ＸＩＩ）：
【００８９】
【化２６】
2008518918.tif 000012
の化合物を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは表１に定義するとおりで、表１に別に明示されなければ、それぞれのＲｅは水素であるか、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、または立体異性体である。
【００９０】
【化２７】
2008518918.tif 000013
【００９１】
【化２８】
2008518918.tif 000014
【００９２】
【化２９】
2008518918.tif 000015
【００９３】
【化３０】
2008518918.tif 000016
【００９４】
【化３１】
2008518918.tif 000017
【００９５】
【化３２】
2008518918.tif 000018
１化合物９７において、（４−ヒドロキシピリド−３−イル）メチル基が部分的にまたは完全に互変異生体として存在し得る（すなわち、（ピリド−４−オン−３−イル）メチル）。
【００９６】
当業者は、本明細書中に記載の試薬および合成の条件は、上記の実施形態で述べている化合物のどれでもを合成するために使用され得ると理解する。
【００９７】
本発明のプロセスにおいて、適切な還元剤のどれでもが工程（ａ）および工程（ｃ）において使用され得る。例えば、工程（ａ）および（ｃ）で使用される還元剤は独立して、金属水素化物、水素および貴金属の触媒（例えば、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄなど）、および電気化学的アノードからなる群から選択され得る。望ましいのは、工程（ａ）および（ｃ）で使用される還元剤は独立して、金属水素化物、または水素および貴金属の触媒であり、さらに望ましいのは、金属水素化物である。工程（ａ）および（ｃ）で使用するために独立して選択され得る代表的な金属水素化物としては、ホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−アンモニア錯体、ホウ化水素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素リチウム、トリエチルホウ化水素リチウム、テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロール、トリアセトキシホウ化水素テトラメチルアンモニウム、トリス（トリフルオロアセトキシ）ホウ化水素ナトリウム、亜ジオン酸ナトリウム亜鉛、およびホウ化水素亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、工程（ａ）および（ｃ）で使用される還元剤は、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。
【００９８】
望ましいのは、工程（ａ）が約−１５℃〜約１５℃の温度で行われ、さらに望ましいのは、約−１０℃〜約１０℃の温度で、最も望ましいのは、約−５℃〜約５℃の温度である。望ましいのは、工程（ｃ）が約−１５℃〜約１５℃の温度で行われ、さらに望ましいのは、約−１０℃〜約１０℃の温度で、最も望ましいのは、約−５℃〜約５℃の温度である。工程（ａ）および（ｃ）にとって適切な希釈剤としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの事例において、その希釈剤中に水が存在し得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）で指定される酸は無機酸である。工程（ｂ）で使用され得る無機酸の例としては、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が挙げられるが、これらに限定されない。別の適切な無機酸は当業者に知られている。望ましいのは、工程（ｂ）で使用されるこの無機酸が塩酸である。
【０１００】
望ましいのは、工程（ｂ）が約０℃〜約３０℃の温度で行われ、さらに望ましいのは、約５℃〜約２５℃の温度で、最も望ましいのは、約１０℃〜約２０℃の温度である。
【０１０１】
望ましいのは、工程（ｂ）が約１〜約４のｐＨで行われ、さらに望ましいのは、約１．５〜約３．５のｐＨで、最も望ましいのは、約２〜約３のｐＨである。
【０１０２】
本明細書中で述べているプロセスによって供給される式（Ｉ）の化合物は、望ましくは、９５％純度より高く、さらに望ましいのは、９７％純度より高く、もっとさらに望ましいのは、９９％純度より高く、最も望ましいのは、９９．５％純度よりも高い。式（Ｉ）の化合物の純度は、従来の方法（例えば、ＨＰＬＣなど）を使用して測定され得る。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスに関し、ここでそれぞれのＲｅは水素であり、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、ａは７であり、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、およびｒは０であり、ｐは１であり、Ｗ、Ｙ、およびＺはＣＨであり、ＸはＮである。
【０１０４】
本発明のこの局面の工程（ａ）において、式（ＶＩＩＩ）：
【０１０５】
【化３３】
2008518918.tif 000019
の化合物と、式（ＩＸ）：
【０１０６】
【化３４】
2008518918.tif 000020
の化合物と第１の還元剤とを反応させ、式（Ｘ）：
【０１０７】
【化３５】
2008518918.tif 000021
の化合物、またはその塩を形成する。
【０１０８】
工程（ｂ）において、式（Ｘ）の化合物またはその塩と、その後、酸および水とを反応させ、式（ＸＩ）：
【０１０９】
【化３６】
2008518918.tif 000022
の化合物、またはその塩を形成する。
【０１１０】
工程（ｃ）において、式（ＸＩ）の化合物またはその塩と、式（ＸＩＩ）：
【０１１１】
【化３７】
2008518918.tif 000023
の化合物またはその塩と第２の還元剤とを反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成し；ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＣ１−６アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になってＣ２−６アルキレンを形成する。
【０１１２】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、第１および第２の還元剤はトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。別の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸は塩酸である。別の実施形態においてもなお、工程（ａ）は、約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる。別の実施形態においてもなお、工程（ｂ）は、約１０℃〜約２０℃の範囲の温度で行われる。別の実施形態においてもなお、工程（ｃ）は、約−５℃〜約５℃の範囲の温度で行われる。別の実施形態においてもなお、工程（ｂ）は、約２〜約３の範囲のｐＨで行われる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の形成の後、分離の前または後のいずれかで、１つ以上の抽出方法を使用してこの化合物は任意に精製され得る。一つのこのような実施形態において、式（Ｉ）の化合物の水素付加塩を含む水溶液が最初に調製される。典型的に、この溶液は、式（Ｉ）の化合物と水および十分な量の酸とを接触させ、その結果式（Ｉ）の化合物の水素付加塩を形成することにより、調製される。適切な酸なら、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸など）を含めて、どれでも使用され得る。１つの実施形態において、約２〜約３の範囲のｐＨを有する酸性水溶液を調製するために十分な量の塩酸が使用される。別の実施形態において、約６．９〜約７．３のｐＨを有する（例えば、約７．１）リン酸緩衝溶液が使用される。
【０１１４】
この水溶液を形成した後、この溶液と水−不混和性有機希釈剤とを接触させる。いずれの理論に制限されることを望むことなしに、この水−不混和性有機希釈剤は、この水溶液に溶解しなかった非塩基の不純物を溶解すると考えられる。適切な水−不混和性有機希釈剤ならどれでもこの工程に使用され得、例としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどが挙げられる。典型的に、このプロセスのこの工程を行うには、この水−不混和性有機希釈剤を水溶液と接触させ、生じた混合物を、約０．２５〜約６時間の間、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で完全に混合、攪拌、またはかき混ぜる。この層をその後、典型的に少なくとも約３０分間分離させ、この水−不混和性有機希釈剤の層をこの水溶液層から分離する。望むのであれば、このプロセスのこの工程は、典型的に１〜５回または１〜３回繰り返され得るか、またはこの非塩基不純物が基本的に全て取り除かれるまで繰り返され得る。
【０１１５】
望むのであれば、この水溶層はその後、例えば、アルカリ金属の水酸化物を含む塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で中和され得る。典型的に、この工程は、アルカリ金属の水酸化物の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水素付加塩を含む水溶液に、生じる溶液のｐＨが約１１〜約１２になるまで、加えることで行われる。一般的に、このアルカリ金属の水酸化物の水溶液は、温度を約２０℃より低く（例えば、約０〜約２０℃）保つような速度で加えられる。この中和の手順の中で、水−不混和性有機希釈剤（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなど）が典型的に、酸性水溶液との接触において存在する。式（Ｉ）の化合物の水素付加塩が中和されると、式（Ｉ）の化合物は、水−不混和性有機希釈剤に溶解し、式（Ｉ）の化合物と水−不混和性有機希釈剤とを含む溶液を形成する。
【０１１６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と水−不混和性有機希釈剤とを含む水−不混和性有機希釈溶液と、アルカリ金属の炭酸塩とアルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩を含む水溶液との接触によって、任意にさらに精製され得る。どの理論によっても限定される意図はないが、この工程で使用される亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩は、式（Ｉ）の化合物のアルデヒド出発物質の残りまたはその他のアルデヒド含有不純物をどれでも取り除くと考えられる。適切なアルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩ならどれでも使用され得、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、または、混合物（例えば、亜硫酸水素ナトリウムとメタ重亜硫酸ナトリウム）が挙げられる。一般的に、アルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩に対してアルカリ金属の炭酸塩が約１：１の重量比で使用される。この工程を行う場合、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ金属の亜硫酸水素塩またはメタ重亜硫酸塩を含む水溶液を式（Ｉ）の化合物を含む水−不混和性有機希釈溶液と接触させ、生じた混合物を約０．５〜約６時間の間、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で完全に混合、攪拌、またはかき混ぜる。この層をその後、典型的に少なくとも約３０分間分離させ、この水−不混和性有機希釈剤の層をこの水性酸の層から分離する。望むのであれば、このプロセスのこの工程は、典型的に１〜３回繰り返され得る。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物はまた、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩に転換され得る。この実施形態において、すなわち工程（ｊ）において、式（Ｉ）の化合物を、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、またはその水和物と接触させ、式（Ｉ）の化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を形成する。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物に対してのナフタレン−１，５−ジスルホン酸のモル比率は、約０．７〜約１．１の範囲で；約０．８〜約１．０５；および約０．９〜約１を含む。このモル比率の別の範囲としては、約０．７〜約１．０５；約０．７〜約１；約０．７〜約０．９５；および約０．８〜約１．１；約０．８〜約１；約０．８〜約０．９５；約０．９〜約１．１；約０．９〜約１．０５；約０．９〜約０．９５；約０．９５〜約１．０５；および約０．９５〜約１が挙げられる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物に対してのナフタレン−１，５−ジスルホン酸のモル比率は、当業者に利用可能な多種の方法で測定され得る。例えば、このようなモル比率は１ＨＮＭＲによって測定される。１ＨＮＭＲを使用する場合、このモル比率は、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸のナフタレン環のプロトンに対する積分と式Ｉの化合物中のピリジン環のプロトンに対する積分とを比較することで典型的に測定される。代わりに、このモル比率を測定するために、元素分析およびＨＰＬＣ法が使用され得る。
【０１２０】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇの酸としても知られている）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されている。１つの実施形態において、本発明において使用されるナフタレン−１，５−ジスルホン酸は、水和物（例えば、テトラ水和物）である。
【０１２１】
塩を調製するために、式（Ｉ）の化合物は典型的にナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはその水和物の約０．７〜約１．１のモル当量で接触が行われる。一般的に、この反応は、不活性希釈剤中で、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度；約０℃〜約２０℃（例えば、約２℃〜約１５℃）を含む温度で、行われる。この反応にとって適切な不活性希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸エチルなどが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１２２】
この反応の完了と同時に、式（Ｉ）の化合物は、従来の方法のどれでも（例えば、沈殿、濃縮、遠心分離など）で、この反応混合物から分離される。
【０１２３】
特定の実施形態において、生じた塩は無定形の粉末である。このような無定形の粉末は、典型的に（１）この塩が容易に可溶な（すなわち、典型的に、約５０ｍｇ／ｍＬよりも高い溶解度を有する）第一の不活性希釈剤中のこの塩の溶液を形成すること；およびその後（２）この溶液と、この塩が低い溶解度または溶解度が０（すなわち、典型的に、約１ｍｇ／ｍＬよりも低い溶解度を有する）の第二の不活性希釈剤（不活性の希釈剤の組み合わせであり得る）とを接触させることによって、沈殿を形成することによって調製する。
【０１２４】
この塩の溶液を形成するための適切な第一の不活性希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定しない。一般的に、この塩は、最少量の第一の不活性希釈剤中に溶解し、本質的に均一の溶液を形成する。
【０１２５】
この塩を沈殿させるための適切な第二の不活性希釈剤としては、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルなど、またはこれらとイソプロパノールとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定しない。１つの実施形態において、第二の不活性希釈剤として、イソプロパノールとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの２：１  Ｖ／Ｖの混合物が使用される。
【０１２６】
望むのであれば、第一の不活性希釈剤中のこの塩の溶液は、この溶液を第二の不活性希釈剤に加える前に、活性炭で処理され得る。典型的に、この活性炭はこの溶液に加えられ、生じた混合物を約０．５〜約２時間の間、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で混合、攪拌、またはかき混ぜる。この混合物を、その後、活性炭および存在し得るそのほかの不可溶な物質を取り除くために、ろ過する。
【０１２７】
無定形の粉末を形成するために、第一の不活性希釈剤中に溶解した塩の溶液を、典型的に第二の不活性希釈剤中に緩やかに加え、沈殿を形成する。このプロセスは、典型的に約０℃〜約１０℃の範囲の温度（例えば、約２℃〜約８℃）で行われる。添加の速度は、約０．２０ｇ／ｍＬ〜約０．４０ｇ／ｍＬの沈殿させる塩を含む溶液に対して、約５０ｍＬ／分〜約７０ｍＬ／分の範囲である。
【０１２８】
形成の後、無定形の粉末を供給するために、この沈殿物を、従来の方法（ろ過など）で分離する。望むのであれば、この沈殿物を不活性希釈剤（例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で洗浄し、完全に乾燥し得る。
【０１２９】
本プロセスおよび中間体を利用するための特定の反応の条件およびその他の方法を考察したさらなる詳細を、以下の実施例中に述べている。
【実施例】
【０１３０】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の多種の局面および実施形態を説明することを意図しており、特に明示がない場合は、本発明の範囲を限定するものとしての意味と解釈することは意図していない。
【０１３１】
（実施例  Ａ）
４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド―３−イルメチル）ピペリジン  モノ安息香酸塩の合成
工程Ａ−１−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製
攪拌機、温度プローブ、窒素入口、および冷却浴を装備した、３つの首がついた５０Ｌの丸底の反応フラスコに、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２，０００ｇ、１０．５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加えた。アセトン（６１０．５ｇ、１０．５ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後、その反応混合物を、氷／メタノール浴で０℃〜５℃まで冷却し、反応混合物の温度を２５℃未満に保ちながら、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２，６７３ｇ、１２．６ｍｏｌ）を加えた。その後、冷却浴を取り外し、その反応混合物を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により、出発物質の存在が１％以下になるまで、攪拌した（約３時間）。濃塩酸を、反応混合物のｐＨが７になるまで加えた（約５００ｍＬ）。生じたスラリーを、ポリプロピレンのろ過パッドをとおしてろ過し、この固体をジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。この固体を、ろ液の濃縮後に使用するためにとっておいた。このろ液を、凝縮液がなくなるまで４０℃で濃縮した。４０Ｌの分液漏斗中に、この固体および蒸留残渣を水（１５Ｌ）に溶解し、濃塩酸を、溶液のｐＨが３になるまで加えた（約２．５Ｌ）。その後、水性の層をジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。この水性の層のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液（約４．５Ｌ）で、１１〜１２に調整し、この混合物をジクロロメタン（５×３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて、木炭（５０ｇ）で脱色し、無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥した。この固体をガラス繊維ろ過パッドを使用してろ過し、このろ液を、凝縮液がなくなるまで濃縮し、表題の化合物（２，３３６ｇ、９６％収率）を得た。
【０１３２】
工程Ｂ−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製
工程Ａからの生成物（１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、生じた混合物を、透明な溶液を得るまで攪拌した。その後、メタノール（２ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（４００ｍｇ、１０％）を加え、この反応混合物を、水素で満たしたバルーンのもとに置き、周囲温度で１８時間攪拌した。その後、触媒をとりのぞくために、この反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、このろ液を回転蒸発装置で濃縮して、表題の化合物（１１ｇ、定量収率）を黄色の油状物質として得た。
【０１３３】
工程Ｃ−４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製
４−イソプロピルアミノピペリジン（１．３２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を、冷却浴を装備した１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（例えば、米国特許出願番号２００４／０１２２０１４  Ａ１中に記載されているように調製する）を加え、この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、この反応混合物を、メタノール／氷浴を使用して０℃〜５℃まで冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物の温度を１０℃未満に保てるような速度で加えた。この添加が終了したら、この反応混合物を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により、出発物質の存在が１％以下になるまで、周囲温度で攪拌した（約３時間）。その後、１Ｎの水性の塩酸（２０ｍＬ）を加え、その層を分離した。水性層のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、１２に調整し、生じた混合物を１時間攪拌した。その後、この水性層を酢酸エチル（２×２０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を木炭（１ｇ）で脱色し、無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥した。この固体をガラス繊維ろ過パッドをとおすろ過により取り除き、このろ液を、真空下で濃縮した。この残渣を、高真空下で１時間さらに乾燥し、表題の化合物（２．１ｇ、８０％収率）を得た。
【０１３４】
工程Ｄ−４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン  モノ安息香酸塩の調製
安息香酸（１４５１ｇ、１１．９ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（５．８Ｌ）を、攪拌機、温度計、窒素入口、および加熱マントルを装備した、３つの首がついた５０Ｌの丸底フラスコに、加えた。生じたスラリーを、安息香酸を溶解するために４５℃〜５０℃で熱した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１３．７Ｌ）中に、４５℃〜５０℃で４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３１３０ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液を加え、生じた混合物を、還流（５０℃〜５５℃）で３０分、その後、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、この反応混合物を、氷／メタノール浴を使用して０℃〜５℃まで冷却し、３０分攪拌し、固体を形成した。この固体をポリプロピレンのろ過パッドをとおしてろ過し、ＭＴＢＥ（３×２Ｌ）およびエチルエーテル（３×２Ｌ）で洗浄した。その後、この固体を、一定の量を得るまで室温で真空乾燥機内でトレー乾燥し、表題の化合物を得た（３８０５ｇ、８２％収率）。
【０１３５】
（実施例  １）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン  ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の合成
工程Ａ−（７，７−ジメトキシヘプチル）イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミンの調製
ジクロロメタン（４Ｌ）を含む反応器に、この混合物の温度を−５℃〜５℃に保ちながら、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン  モノ安息香酸塩（１．５ｋｇ、３．８９ｍｏｌ）を加えた。この塩を加えるために使用した容器をジクロロメタン（１．５Ｌ）でリンスし、このリンスしたものを反応混合物中に加えた。その後、この反応混合物の温度を０℃〜５℃に調整し、この反応化合物の温度を０℃〜５℃に保ちながら、７，７−ジメトキシヘプタナール（７９０ｇ、４．２５ｍｏｌ、ＧＣによると９３．８％純度）を加えた。７，７−ジメトキシヘプタナールを加えるために使用した容器をジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、このリンスしたものをこの反応器に加えた。その後、生じた反応混合物を、０℃〜５℃で１時間攪拌した。その後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．０７ｋｇ、５．０５ｍｏｌ）を、この反応混合物の温度を−５℃〜５℃に保ちながら、７等分して１時間の間にわたって加えた。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加えるために使用した容器をジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、このリンスしたものをこの反応混合物に加えた。その後、この反応混合物を、０℃〜５℃で２１時間攪拌した。その後、脱イオン水（８．６Ｌ）中の炭酸カリウム（５００ｇ）水溶液を、この反応化合物の温度を０℃〜２５℃に保ちながら、この反応混合物に加えた。生じた混合物を、１５℃〜２５℃で２時間攪拌した。その後、この層を３０分間分離させる状態に置き、その有機層を収集した。炭酸カリウム水溶液での洗浄方法を２度繰り返した。この有機層に、温度を１５℃〜２５℃に保ちながら、脱イオン水（１５Ｌ）中の塩化ナトリウム（５．７ｋｇ）水溶液を加えた。生じた混合物を、１５℃〜２５℃の温度で３０分攪拌し、その後、この層を３０分間分離させる状態に置いた。この有機層を収集し、この層に、ジクロロメタン（１．５Ｌ）を加えた。表題の化合物を含む生じた溶液を、その後の反応で使用するまで、窒素雰囲気下、光から保護して、０℃〜５℃で保存した。
【０１３６】
工程Ｂ  ７−｛イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプタナールの調製
工程Ａからの溶液の温度を５℃〜１５℃に調整し、この反応混合物の温度を２０℃未満に保ちながら、塩酸水溶液（１．４Ｌの濃塩酸を１４．２Ｌの脱イオン水に加えることで調整）を加えた。生じた２相の混合物を１５℃〜２５℃で１１時間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この有機層を取り除いた。この水性層にジクロロメタン（６Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。その後、この層を、３０分の間、分離させる状態に置き、この有機層を取り除いた。ジクロロメタンでこの水性層を洗浄するこの方法を２度さらに繰り返した。表題の化合物を含む生じた水溶液を、その後の反応で使用するまで、窒素雰囲気下、光から保護して、０℃〜５℃で保存した。
【０１３７】
工程Ｃ  ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）−ピペリジンの調製
工程Ｂからの溶液の温度を−５℃〜５℃に調整し、この反応混合物の温度を−５℃〜５℃の範囲に保ちながら、水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｇの水酸化ナトリウムを２．９Ｌの脱イオン水に溶解することで調製）を加えた。その後、この反応混合物の温度を−５℃〜５℃の範囲に保ちながら、アセトニトリル（９．３Ｌ）を加えた。その後、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（９８８ｇ、３．５２ｍｏｌ）（例えば、米国特許出願番号  ２００４／０１２２０１４  Ａ１に記載されているように調製）を加え、生じた混合物を、−５℃〜５℃で１時間攪拌した。その後、この反応混合物の温度を−５℃〜５℃に保ちながら、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８５３ｇ、４．０２ｍｏｌ）を、７等分して１時間の間にわたって加えた。その後、この反応混合物を０℃〜５℃で４．２５時間攪拌した。その後、温度を２０℃未満に保ちながら、濃塩酸（８．２Ｌ）をこの反応混合物にｐＨが２〜３の範囲になるまで加えた。その後、ＭＴＢＥ（９．８Ｌ）をこの反応混合物に加え、生じた混合物を、１５℃〜２５℃で４５分間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この水性層を分離した。ＭＴＢＥでこの水性層を洗浄するこの方法を繰り返し、その後、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）をこの水性層に加えた。その後、温度を２０℃未満に保ちながら、水酸化ナトリウム水溶液（９１０ｇの水酸化ナトリウムを５．７Ｌの脱イオン水に溶解することで調製）を、この水性層のｐＨが１１〜１２の範囲になるまで加えた。この混合物を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。その後、この層を、３０分の間、分離させる状態に置き、この層を分離した。この有機層に、炭酸カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液（９７０ｇの炭酸カリウムおよび９７０ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、１９．４Ｌの脱イオン水に溶解して調製）を加え、生じた混合物を１５℃〜２５℃で３時間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この層を分離した。この有機層に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．４ｋｇの炭酸水素ナトリウムを１５Ｌの脱イオン水に溶解して調製）を加え、生じた混合物を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この層を分離した。この有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、生じた混合物を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この層を分離した。この有機層に、リン酸緩衝液（７．５Ｌ）（６７．５Ｌの脱イオン水に溶解した２．３９６ｋｇのリン酸水素ナトリウム溶液と２２．５Ｌの脱イオン水に溶解した６７５ｇのリン酸二水素ナトリウム溶液を混合して調製）を加え、生じた混合物を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。この混合物を１０分の間、攪拌しない状態に置き、この層を分離した。この方法を１１回繰り返し、その後、適切な純度の水性層を合わせた。この合わせた水性層に、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）を加え、その後、温度を２０℃未満に保ちながら、この水性層のｐＨが１１〜１２になるまで、水酸化ナトリウム水溶液（１．８Ｌの脱イオン水に２９０ｇの水酸化ナトリウムを溶解することで調製）を加えた。��の混合物を１５℃〜２５℃で３０分間攪拌した。この混合物を３０分の間、攪拌しない状態に置き、この層を分離した。この有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、生じた混合物を１５℃〜２５℃で１．５時間攪拌した。この混合物を１時間の間、攪拌しない状態に置き、その後、この層を分離した。この有機層に、無水硫酸マグネシウム（３ｋｇ）を加え、生じた混合物を１５℃〜３０℃で２．２５時間攪拌した。その後、この混合物をろ過し、このフィルターケーキをＭＴＢＥ（４．５Ｌ）で洗浄した。表題の化合物を含む生じた溶液を、その後の反応で使用するまで、窒素雰囲気下、光から保護して、０℃〜５℃で保存した。
【０１３８】
工程Ｄ  ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）−ピペリジン  ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の調製
メタノール（６Ｌ）に、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（６４１．３３ｇ、２．２２ｍｏｌ）を加え、このナフタレン−１，５−ジスルホン酸が完全に溶解するまで、生じた混合物を攪拌した。この溶液に、イソプロパノール（６Ｌ）を加え、生じた混合物の温度を１５℃〜２５℃に調整した。ＭＴＢＥ（１１Ｌ）およびイソプロパノール（５７Ｌ）を、工程Ｃからの溶液に加え、その後、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸の溶液を、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に保ちながら、２時間の間にわたって加えた。その後、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に保ちながらイソプロパノール（６Ｌ）を加え、生じた混合物を、１５℃〜２５℃の範囲の温度で１２時間攪拌した。その後、この混合物を０℃〜５℃の温度まで冷却し、２時間攪拌した。その後、形成された沈殿物を窒素雰囲気下でのろ過により収集し、このフィルターケーキを０℃〜５℃に冷却したＭＴＢＥ（６Ｌ）で３回洗浄した。その後、この沈殿物を周囲温度で真空下で乾燥し、表題の化合物（１，４５２．６ｇ、４０％全体収率、ＨＰＬＣによると９９．６％純度）を得た。
【０１３９】
実施例  １は、本プロセスが、式（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン  モノ安息香酸塩）からの、中間体の分離およびクロマトグラフィー精製の必要の無い高い収率（すなわち、全体で４０％）および高い純度（すなわち、９９．６％）の式（Ｉ）の化合物（すなわち、そのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩としての４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプト−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを供給することを実証する。
【０１４０】
最後に、当業者は、本発明を遂行する代わりの方法があることを理解する。すなわち、本実施形態は、説明的であると考察されるべきであって、制限的であると考察されるべきではなく、本発明は、本明細書中にある詳細に限定されるべきではなく、本明細書から発するいかなる特許請求の範囲（単数または複数）および同等物の中で変更され得る。本明細書中で引用する全ての発刊物および特許は、適用可能な特許の法律および規則により許可された程度までの全てにおいて、参考として援用される。
【国際調査報告】
2008518918.tif 000039
2008518918.tif 000040