(57)【要約】  式Ｉ【化１】2008506649.tif 000014［式中、Ｒ１およびＲ２は、実施例に示される意味を有する。］の遊離または塩形の化合物は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のために有用である。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物の製造方法もまた記載する。
2008506649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または塩形の、式Ｉ
【化１】
2008506649.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２は、水素、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２が、水素およびＣ２−Ｃ８−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２が、水素およびＣ２−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−２−オン；
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ，８−トリメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン；
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ブチル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン；
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−２−オン；
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−イソ酪酸エチルエステル；
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル；
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ブチル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル；または
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤である他の薬剤と組合せている、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
該他の薬剤がβ−２アドレナリン受容体アゴニストである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
炎症状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、所望により、その薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）（Ａ）Ｒ２が水素である式Ｉの化合物の製造のために、対応するエステルを加水分解するか；または
（Ｂ）Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が水素である式Ｉの対応する化合物を適当にアシル化し；そして
（ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を遊離または塩形で回収すること
を含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１１】
遊離または塩形の、式ＩＩ
【化２】
2008506649.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択される。］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離または塩形の、式Ｉ
【化１】
2008506649.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２は、水素、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される。］
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用される用語は下記の意味を有する。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００５】
“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８個の炭素原子を有する脂環式基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すが、好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【０００６】
“Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニル”は、上記定義のＣ２−Ｃ８−アルキルにより置換されたカルボニルを示す。好ましくは、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルが、Ｃ２−Ｃ４−アルキルカルボニルである。
【０００７】
“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、３から８個の炭素原子を有する脂環式基により置換されたカルボニル、例えばシクロプロピル−、メチルシクロプロピル−、シクロブチル−、メチルシクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メチルシクロヘキシル−、ジメチルシクロヘキシル−もしくはシクロヘプチル−またはシクロオクチルカルボニルを示すが、好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルである。
【０００８】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
【０００９】
式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。
【００１０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨー化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および、有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造され得る。
【００１１】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ２が、水素およびＣ２−Ｃ８−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００１２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される、そして
Ｒ２が、水素およびＣ２−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物がとりわけ好ましい。
【００１３】
下記の実施例に記載の式Ｉの化合物がもっとも好ましい。
【００１４】
第２の局面において、本発明は、
（ｉ）（Ａ）Ｒ２が水素である式Ｉの化合物の製造のために、対応するエステルを加水分解するか；または
（Ｂ）Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が水素である式Ｉの対応する化合物を適当にアシル化し；そして
（ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を遊離または塩形で回収すること
を含む、上記に定義の式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
変法（Ａ）は、エステルから対応するアルコールに加水分解する、既知の方法を使用して行い得る。簡便には、該エステルは、無機炭素塩、好ましくは炭酸カリウムの水溶液と反応させる。反応は、好ましくはプロトン性溶媒、例えばメタノール中で行う。反応温度は、簡便には、０℃から室温である。
【００１６】
変法（Ｂ）は、アルコールから対応するエステルを提供するためにアシル化する、既知の方法を使用して行い得る。簡便には、該アルコールは、無水物、例えばイソ酪酸無水物と、塩基溶媒、例えばピリジン、または塩基を含む溶媒中で反応させる。反応温度は、簡便には、０℃から３５℃室温である。
【００１７】
第３の局面において、本発明は、遊離または塩形の、式ＩＩ
【化２】
2008506649.tif 000004
［式中、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択される。］
の新規中間体化合物を提供する。
【００１８】
これらは、変法（Ａ）における出発化合物のエステルとして使用され得る。
【００１９】
式ＩＩの化合物は、パラホルムアルデヒドおよび塩基、好ましくは二級アミン、例えばジ−イソプロピルアミンの存在下、ニトロンの環化によるイソキサゾリジン形成の既知の方法を使用して、式ＩＩＩ
【化３】
2008506649.tif 000005
の化合物を、式ＩＶ
【化４】
2008506649.tif 000006
［式中、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ８−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群から選択される。］
の化合物と反応させることにより製造され得る。該反応は、簡便には、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で行う。該反応は、簡便には、高温、例えば６０から８５℃で行う。
【００２０】
式ＩＩＩの化合物は、既知であり、Yoon et al, Steroid (1995) 60:445-451に記載の方法にしたがって、プレドニゾロンから製造できる。
【００２１】
式ＩＶの化合物は、市販されているか、Tetrahedron Letters (1987) 28: 2993-2994に記載の方法にしたがって製造できる。
【００２２】
遊離形の式Ｉの化合物は、慣例の方法において、塩形に変換できる（逆も同様）。遊離または塩形の該化合物は、結晶化のために使用した溶媒を含む、水和物または溶媒和物形で得ることができる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、慣例の方法で、反応混合物から回収し、そして精製できる。
【００２４】
式Ｉの化合物は、医薬として有用である。したがって、本発明はまた、医薬としての式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物は重要な薬理学的特徴を有する。例えば、ヒトマクロファージ細胞系における、グルココルチコイド受容体への結合、そしてＴＮＦ−α合成および放出の阻害により証明できる、高い抗炎症性活性を有する。
【００２５】
グルココルチコイド受容体への結合は、下記のアッセイにより測定され得る。
バキュロウイルス−感染昆虫Ｓｆ−９細胞において発現される組み換えヒトＧＲを、ＧＲアッセイバッファーおよび特許の蛍光リガンドＦｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）−ＧＳ１（２００ｎＭ  メタノール溶液）のような、Ｐａｎｖｅｒａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）から得る。該アッセイは、連続希釈した、水（２μｌ）、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（登録商標）−ＧＳ１（ＧＲアッセイバッファー中２．２ｎＭ、１０μｌ）およびＧＲ溶液（ＧＲアッセイバッファー中８．８ｎＭ、１０μｌ）中、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液の連続添加により３８４ウェルプレートで行う。アッセイを室温で１時間暗室でインキュベーションし、４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光フィルター付きマルチウェル分析装置を使用して、蛍光偏光測定する。偏光の５０％の変移をもたらす試験化合物の濃度が、ＩＣ５０である。曲線は、Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して合わせ、そしてＫｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ等式を使用して計算した。実施例１、２、３および４の化合物は各々、本アッセイで０．５、１．４、０．４および０．２ｎＭのＫｉ値を有する。
【００２６】
ＴＮＦ−α合成および放出の阻害は、下記のアッセイにより測定され得る。
ヒトマクロファージ細胞系Ｕ９３７をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）から得、１０％  ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＵＫ）含有ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  ＵＫ）中で培養する。細胞濃度を４×１０５細胞／ｍｌに調整し、細胞を４時間、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ、２０ｎｇ／ｍｌ）に加えて分化させる。ＰＭＡを洗浄により除去し、付着した細胞を、５％ＣＯ２、加湿インキュベーターで、さらに４８時間３７℃でインキュベーションする。分化したＵ９３７細胞を、細胞解離バッファー（Ｇｉｂｃｏ  ＵＫ）を使用して取り出しし、細胞濃度を１×１０６細胞／ｍｌに調整する。１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェル培養プレートに入れ、５０μｌのジメチルスルホキシド中、適当な濃度での培地または化合物のいずれかを加える。２０分間３７℃でプレインキュベーション後、細胞を１０ｎｇ／ｍｌのリポ多糖類（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ）で刺激し、上清を５％ＣＯ２、加湿インキュベーターで、２４時間３７℃でインキュベーション後、回収する。上清中、ＴＮＦαの濃度を、異なるサイトカイン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＵＫ）のエピトープを認識する２種のモノクローナル抗体を使用して、サンドイッチ法ＥＬＩＳＡで測定する。二次抗体の結合を、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼコンジュゲート（Ｓｉｇｍａ  ＵＫ）および４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩で段階的なインキュベ−ションにより分析する。光学密度を４０５ｎｍで測定し、サイトカイン濃度は、組み換えＴＮＦαを標準の連続希釈の結果に基づいて計算する。曲線を合わせ、そしてＯｒｉｇｉｎ（登録商標）ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算する。
【００２７】
実施例１、２、３および４の化合物は各々、本アッセイで１．１６、４．９５、０．８９および３．５７ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００２８】
抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
【００２９】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００３０】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（ｍｏｒｎｉｎｇ  ｄｉｐｐｉｎｇ）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００３１】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道もしくは肺嚢（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸入により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００３２】
これらの抗炎症性活性を考慮して、式Ｉの化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００３３】
式Ｉの化合物はまた、皮膚の炎症性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００３４】
式Ｉの化合物はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎、関節疾患、例えばリウマチ性関節炎ならびに炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置のために使用され得る。
【００３５】
式Ｉの化合物はまた、気道疾患の処置のための他の薬剤物質、特に抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳薬と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。式Ｉの化合物は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤との組合せ剤を含み、該本発明の薬剤および該薬剤物質は同じもしくは異なる医薬組成物中にある。
【００３６】
このような抗炎症剤は、ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ  ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４  エタノールアミド、ＬＹ  ２９３１１１、ＬＹ  ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ  ５４５１７００に記載のもの；  ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ザフィルカスト、アコレート（ａｃｃｏｌａｔｅ）、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ  １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ  ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ），Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607ならびにWO 04/037805に記載のもの；Ａ２Ａアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載のもの；Ａ２Ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびWO 0075114の式Ｉの化合物（遊離もしくは塩または溶媒和物形における）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化５】
2008506649.tif 000007
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Ｉの化合物（遊離もしくは塩または溶媒和物形における）、およびまたEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物を含む（文献は本明細書の一部とする）。
【００３７】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートまたEP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載のものも含む。
【００３８】
このような抗炎症性および気管支拡張剤は、抗炎症剤および気管支拡張剤の両方、とりわけβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストの両方、例えばUS 2004/0167167、WO 04/74246およびWO 04/74812に記載のものを含む。
【００３９】
このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、ヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）ならびにJP 2004107299,WO 03/099807およびWO 04/026841に記載のものを含む。
【００４０】
本発明の薬剤と１種以上のＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、β−２−アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤と１種以上の抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、β−２−アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。
【００４１】
前記にしたがって、本発明はまた、有効量の上記定義の式Ｉの化合物を、それらを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。さらなる局面において、本発明は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための上記定義の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４２】
式Ｉの化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。
【００４３】
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の気管支拡張剤または抗炎症剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４４】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）；および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート；および／または１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物、例えばステアリン酸マグネシウム、一般的に０．０５−１．５％と一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る。）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
本発明は、（Ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形の式Ｉの化合物を含む吸入可能医薬；（Ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の式Ｉの化合物を含む医薬生成物；および（Ｄ）吸入引可能形の式Ｉの化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００４６】
本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与による適当な１日用量は、０．００５から１０ｍｇであり、経口投与による適当な１日用量は、０．０５から１００ｍｇである。
【００４７】
本発明を、下記の実施例で例示的に説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例１−５
式Ｉの化合物を下記の表に示す。これらの製造法を下記する。表はまた質量分析（ＭＨ＋）データを示す。実施例は遊離形である。
【化６】
2008506649.tif 000008
【表１】
2008506649.tif 000009
【００４９】
実施例１
メタノール（２ｍｌ）中、２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル（実施例６）（０．０８２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．５６３ｇ、２ｍｌのＨ２Ｏ中４．０８ｍｍｏｌ）水溶液を加える。反応物を２時間撹拌し、次いで水で希釈し、酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物である、（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−８−プロピル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オンを得る。
【００５０】
実施例２
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ，８−トリメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オンは、実施例１で使用したものに準じた製造法を使用して下記の化合物から製造する。
【００５１】
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８−トリメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルは、Green et al, J. Med. Chem. (1982) 25: 1492-1495により既知である。
【００５２】
実施例３
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ブチル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−オンを、実施例１で使用したものに準じた製造法を使用して実施例７の化合物から製造する。
【００５３】
実施例４
（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−２−オンを、実施例１で使用したものに準じた製造法を使用して実施例８の化合物から製造する。
【００５４】
実施例５
ピリジン（０．５ｍｌ）中、（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−６ｂ−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ−［２，１−ａ］フェナントレン−２−オン（０．０５４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（０．０１９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌する。該反応物を３５℃で２時間加熱し、次いでさらに０．０１ｇのイソ酪酸無水物を加え、温度を室温まで下げる。１時間後、反応物をＨＣｌ溶液で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。該有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物である２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］−フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−イソ酪酸エチルエステルを得る。
【００５５】
実施例６−８
式ＩＩの化合物を下記の表に示す。これらの製造法を下記する。表は質量分析（ＭＨ＋）データを含む。実施例は遊離形である。
【化７】
2008506649.tif 000010
【表２】
2008506649.tif 000011
【００５６】
実施例６
エタノール（２５ｍｌ）中、２−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステル（０．５７６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルヒドロキシルアミン（０．１６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルアミン（０．１６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０時間加熱する。反応混合物を水に加え、生成物をジクロロメタンに抽出する。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、所望の生成物、２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−８−プロピル−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルを得る。
【００５７】
実施例７
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−ブチル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例６で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。
【００５８】
実施例８
２−（（４ａＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ）−８−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル）−２−オキソ−酢酸エチルエステルを、実施例６で使用したものに準じた製造法を使用して製造する。