(57)【要約】  本発明は、カルボキシル基をエステル化して保護することなく、安価な縮合剤を使用して官能基選択的に反応させる、即ち、カルボン酸と第三級カルボン酸ハライドを反応させて得られるカルボン酸無水物と、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとを反応させることにより、高収率で、工程の短い、カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの工業的製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級カルボン酸無水物とカルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとを反応させることを特徴とするカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの製造法。
【請求項２】
カルボン酸と第三級カルボン酸ハライドとを反応させて得られるカルボン酸無水物と、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとを反応させることを特徴とするカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの製造法。
【請求項３】
第三級カルボン酸ハライドがピバロイルクロリドである請求項２記載の製造法。
【請求項４】
カルボン酸が、式：
【化１】
2008501629.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ３は水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、環Ａはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項２記載の製造法。
【請求項５】
カルボン酸が、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸またはその塩である請求項２記載の製造法。
【請求項６】
カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンが、式：
【化２】
2008501629.tif 000022
（式中、x は１、２または３の整数を示し、ｙは０、１または２の整数を示し、Ｒ４は式−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ２Ｈ〔式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。）で表される化合物またはその塩である請求項１記載の製造法。
【請求項７】
カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンが、ピペリジン−４−酢酸またはその塩である請求項１記載の製造法。
【請求項８】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ピバル酸無水物またはその塩とピペリジン−４−酢酸またはその塩とを反応させることを特徴とする１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩の製造法。
【請求項９】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ピバル酸無水物またはその塩とピペリジン−４−酢酸またはその塩とを反応させ、得られた化合物を再結晶に付すことを特徴とする１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩の製造法。
【請求項１０】
請求項９記載の製造法で得られた、ジピペリジル体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物。
【請求項１１】
請求項９記載の製造法で得られた、二量体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物。
【請求項１２】
請求項９記載の製造法で得られた、二量体の含有量が組成物全量の０．３％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物。
【請求項１３】
請求項９記載の製造法で得られた、組成物全量の０．２％を超えるジピペリジル体もしくは二量体以外のいかなる不純物をも含有しない１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物。
【請求項１４】
請求項９記載の製造法で得られた、全不純物の含量が組成物全量の１．０％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物。
【請求項１５】
ジピペリジル体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法。
【請求項１６】
二量体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法。
【請求項１７】
二量体の含有量が組成物全量の０．３％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法。
【請求項１８】
組成物全量の０．２％を超えるジピペリジル体もしくは二量体以外のいかなる不純物をも含有しない１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸を含有する組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法。
【請求項１９】
全不純物の含量が組成物全量の１．０％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には高脂血症の予防または治療に有用な、カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドを側鎖に有するベンズオキサゼピン化合物が開示されているが、かかるベンズオキサゼピン化合物の製造法に関し、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンの導入においては、カルボキシル基をエステル化することにより保護したアミン化合物を、公知の縮合剤（ＤＥＰＣ:ジエチルシアノメチルホスホネート)の存在下に反応させる方法が採られている。
【化１】
2008501629.tif 000002
しかし、この方法では、縮合剤（ＤＥＰＣ）が高価である上、シリカゲルクロマト等の煩雑な操作が必要であり、エステル化されたカルボキシル基の加水分解操作の実施とあいまって１５〜２０％程度の収率低下をおこす問題点がある。一方、特許文献２においては、カルボキシル基を有するアニリド誘導体の製造法が記載されているが、特許文献１と同様にエステル化された１級アミン化合物を使用しており、加水分解操作が必須となっている。更に、非特許文献１〜５に記載のいずれの方法においても、二級アミンは分子内にそもそもカルボキシル基を有さないか、有するとしてもエステル化によって保護されており、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとは化学構造が相違する。
【特許文献１】特許第３４７９７９６号明細書
【特許文献２】特開２００２−８０４６８号公報
【非特許文献１】Tetrahedron， 46， 1711(1990)
【非特許文献２】Tetrahedron Lett.， 30， 6841(1989)
【非特許文献３】Tetrahedron， 41， 5133(1985)
【非特許文献４】Org. Lett., 17, 3139 (2003)
【非特許文献５】Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1719 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、カルボキシル基をエステル化して保護することなく、安価な縮合剤を使用して官能基選択的に反応させる、カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの短工程で収率の高い工業的製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記問題に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った結果、カルボン酸（例えば、一般式：
【化２】
2008501629.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ３は水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、環Ａはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩）と第三級カルボン酸ハライドとの混合酸無水物にカルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンを反応させることにより、官能基選択的かつ高収率で高品質のカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）第三級カルボン酸無水物とカルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとを反応させることを特徴とするカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの製造法、
（２）カルボン酸と第三級カルボン酸ハライドとを反応させて得られるカルボン酸無水物と、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンとを反応させることを特徴とするカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドの製造法、
（３）第三級カルボン酸ハライドがピバロイルクロリドである上記（２）記載の製造法、
（４）カルボン酸が、式：
【化３】
2008501629.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ３は水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を、環Ａはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記（２）記載の製造法、
（５）カルボン酸が、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸またはその塩である上記（２）記載の製造法、
（６）カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンが、式：
【化４】
2008501629.tif 000005
（式中、x は１、２または３の整数を示し、ｙは０、１または２の整数を示し、Ｒ４は式−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ２Ｈ〔式中、ｚは０、１、２または３の整数を示す。〕で表される基を示す。）で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製造法、
（７）カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンが、ピペリジン−４−酢酸またはその塩である上記（１）記載の製造法、
（８）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ピバル酸無水物またはその塩とピペリジン−４−酢酸またはその塩とを反応させることを特徴とする１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩の製造法、
（９）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ピバル酸無水物またはその塩とピペリジン−４−酢酸またはその塩とを反応させ、得られた化合物を再結晶に付すことを特徴とする１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはその塩の製造法、
（１０）上記（９）記載の製造法で得られた、ジピペリジル体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物、
（１１）上記（９）記載の製造法で得られた、二量体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物、
（１２）上記（９）記載の製造法で得られた、二量体の含有量が組成物全量の０．３％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物、
（１３）上記（９）記載の製造法で得られた、組成物全量の０．２％を超えるジピペリジル体もしくは二量体以外のいかなる不純物をも含有しない１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸を含有する組成物、
（１４）上記（９）記載の製造法で得られた、全不純物の含量が組成物全量の１．０％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物、
（１５）ジピペリジル体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法、
（１６）二量体の含有量が組成物全量の０．５％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法、
（１７）二量体の含有量が組成物全量の０．３％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法、
（１８）組成物全量の０．２％を超える、ジピペリジル体もしくは二量体以外のいかなる不純物をも含有しない１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法、および
（１９）全不純物の含量が組成物全量の１．０％未満である１−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸組成物をヒトに投与することからなる高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療方法、並びに骨格筋保護方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記載する。
本発明で使用する上記第三級カルボン酸ハライドとしては特に構造的には限定されないが、カルボキシル基のα炭素が第三級アルキル基であるカルボン酸のハライドが挙げられる。たとえば、ピバロイルクロリド、２，２−ジメチルブチリルクロリド、２，２−ジメチルバレロイルクロリド等の第三級Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド等の第三級カルボン酸クロリドが挙げられ、なかでもピバロイルクロリドが好ましい。
【０００６】
本発明で使用する上記”カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミン”としては、特に構造的には限定されないが、カルボキシル基を有する飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環の環状アミンが挙げられ、たとえば、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩が挙げられる。具体的には、イソニペコチン酸、ニペコチン酸、ピペコリン酸、４−ピペリジン酢酸、３−ピペリジン酢酸、２−ピペリジン酢酸、４−ピペリジンプロピオン酸、３−ピペリジンプロピオン酸、２−ピペリジンプロピオン酸、４−ピペリジンブタン酸、３−ピペリジンブタン酸、２−ピペリジンブタン酸、３−ピロリジンカルボン酸、２−ピロリジンカルボン酸（プロリン）、３−ピロリジン酢酸、２−ピロリジン酢酸、３−ピロリジンプロピオン酸、２−ピロリジンプロピオン酸、３−ピロリジンブタン酸、２−ピロリジンブタン酸、４−アゼパンカルボン酸、３−アゼパンカルボン酸、２−アゼパンカルボン酸、４−アゼパン酢酸、３−アゼパン酢酸、２−アゼパン酢酸、４−アゼパンプロピオン酸、３−アゼパンプロピオン酸、２−アゼパンプロピオン酸、４−アゼパンブタン酸、３−アゼパンブタン酸、２−アゼパンブタン酸またはその塩などが挙げられる。
【０００７】
本発明で使用する上記“カルボン酸”としては、特に構造的には限定されないが、分子中にカルボキシル基を有する化合物が広く包含され、例えば、上記式(Ｉｂ)で表される化合物またはその塩が挙げられる。
上記式(Ｉｂ)において、Ｒ１およびＲ２で示される低級アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ１およびＲ２としてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
【０００８】
上記式(Ｉｂ)において、Ｒ３で示される”水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基”における”低級アルキル基”としては、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、イソヘキシルが好ましく、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
Ｒ３で示される”水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基”における”アルカノイルオキシ基”としては、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ラウリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ等のＣ１−２０アルカノイルオキシ基（好ましくはＣ１−７アルカノイルオキシ基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシが特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は、置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。Ｒ３で示される、水酸基またはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基の好ましい例としては、２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルおよび３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらのうち、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。また、Ｒ３としては、アルカノイルオキシ基および／または水酸基を有する低級アルキル基が好ましい。
【０００９】
上記式(Ｉｂ)において、環Ａに置換していてもよいハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ、とりわけ塩素原子が好ましい。
【００１０】
化合物（Ｉｂ）は遊離体であっても塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、化合物（Ｉｂ）がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
化合物（Ｉｂ）またはその塩は水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、化合物（Ｉｂ）またはその塩は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
式（Ｉｂ）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また、分離された立体異性体であってもよい。各立体異性体は、それらの混合物から公知手段を用いて分離することができる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体から分離することができる。
【００１１】
本発明で使用する上記“カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミド”としては、上記“カルボン酸”と”カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミン“とがアミド結合を形成して縮合した化合物またはその塩が広く包含される。例えば、下記式（I）で表される化合物
【化５】
2008501629.tif 000006
（式中各基は前記と同じ意味）またはその塩；カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミン部分が、カルボキシル基を有するピペリジル基であるもの（例えば、アルガトロバン（Argatroban）、開発番号(+)-NSL-95301の化合物（(+)-2-[1-[3-(4-アミジノベンズアミド)-2,2-ジメチル-3-フェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル]酢酸）、等）；カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミン部分が、カルボキシル基を有するピロリジニル基であるもの（例えば、エナラプリル（Enalapril）、カプトプリル（Captopril）、等）等が挙げられる。
【００１２】
一般に、アミド化を行う際のカルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば酸無水物、混合酸無水物、酸クロライド、イミダゾール誘導体などが用いられる。しかし、１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸（以下、本明細書において”化合物Ａ”という。）などの脂肪族環状カルボキサミドの製造においては、活性化剤として第三級カルボン酸ハライド（例．トリメチルアセチルクロリド（別名：ピバロイルクロリド））のような嵩高い置換基を有する活性化剤を使用した場合に、副生成物（化合物Ａの場合、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸（ＢＯＡ：原料)）の生成が予想外に抑制され、高い反応進行率(９２％)を発現するに至った（表１参照）。
【化６】
2008501629.tif 000007
【表１】
2008501629.tif 000008
【００１３】
本発明における上記一般式（Iｂ）で表される化合物と一般式（ＩＩ）で表される化合物との反応は、例えば一般式（Iｂ）で表される化合物１モルに対して、塩基および第三級カルボン酸ハライドを１〜１０倍モル、好ましくは１〜２倍モル加え、反応温度−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、反応時間０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜２時間反応させることにより行う。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（略称：ＤＢＵ）等の有機塩基類が挙げられる。
【００１４】
反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、水、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類、例えば酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。この反応は塩基およびピバロイルクロリドを順次個別に加えてもよいが、同時に加えてもよい。
【００１５】
得られる第三級カルボン酸無水物は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができるが、単離精製することなく、一般式（ＩＩ）で表される化合物と反応させることもできる。例えば、一般式（Iｂ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＩ）で表される化合物（例えば、４−ピペリジン酢酸・塩酸塩）および塩基を１〜１０倍モル、好ましくは１〜２倍モル加え、反応温度−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、反応時間０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間反応させることにより行う。塩基としては、上記の通り無機塩基類または有機塩基類等が用いられる。反応は適宜の溶媒中で行われ、該溶媒としては上記した溶媒が挙げられる。この反応は一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩および塩基を順次溶媒に加えてもよいが、別途調整した一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩および塩基の混合物を適宜の溶媒中で混合したものを溶媒に加えてもよい。
この反応で得られるカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドは、例えば濃縮、減圧濃縮、晶出、再結晶などの簡単な操作により単離精製することができる。
【００１６】
本発明の製造法によって得られる「カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミド」が化合物Ａである場合は、高収率で化合物Ａが得られていることに基づき、反応終了後の有機層に、例えばｎ-ヘプタンを（好ましくは、加温下に）加えるという簡便な操作で効率的に化合物Ａを結晶として単離することができる。加えるｎ-ヘプタンの量や添加時の温度等の条件は適宜選択することができる。
例えば反応終了後の有機層に対してｎ−ヘプタンを０．１〜１０．０倍量（ｖ／ｖ）、好ましくは０．５〜２．０倍量（ｖ／ｖ）で、温度は２０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃で添加することにより行う。得られる粗結晶は、再度、酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘプタンを添加することにより、更に高純度化を図ることもできる。溶解の際には、粗結晶に対して水あるいはエタノールを０．１〜５．０倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは０．５〜１．０倍量（ｖ／ｗ）加えることにより、溶解度を高めることもできる。
さらに、この粗結晶をアルコール（例えば、エタノール、等）と水の混合溶媒から再結晶することにより、極めて高純度な結晶として化合物Ａを得ることができる。アルコールと水との混合割合や結晶化温度、再結晶化の回数、等の条件は適宜選択することができる。例えば、粗結晶に対して含水アルコールを３〜５０倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは５〜１０倍量（ｖ／ｗ）加えて溶解し、水を１〜１００倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは５〜１０倍量（ｖ／ｗ）で、温度は２０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃で添加することにより行う。含水アルコールの含水率は０〜９０％、好ましくは５〜２０％である。
【００１７】
本発明の製造法並びに再結晶化によって得られる化合物Ａまたはその塩は、組成物全量の０．５％未満（好ましくは０．４％未満、より好ましくは０．３％未満、さらに好ましくは０．２％未満）の式（III）で表される化合物（以下、ジピペリジル体と称することがある）を含有する組成物として得られる。また、組成物全量の０．５％未満（好ましくは０．３％未満、より好ましくは０．２％未満、さらに好ましくは０．１％未満）の式（IV）で表される化合物（以下、二量体と称することがある）を含有する組成物として得られる。
従って、化合物Ａの含有量の観点からは、組成物中の化合物Ａの含有量が、９９．０重量％以上（即ち、全不純物含量が１．０％未満）、より好ましくは、９９．５％以上（即ち、全不純物含量が０．５％未満）である好ましい組成物を、不純物の含有量の観点からは、その組成物中にジピペリジル体もしくは二量体以外の組成物全量の０．２％を超えるいかなる不純物をも含有しない（例えば、１または２以上の不純物を含有する場合に、そのいずれの不純物の含有量も０．２％を超えないことを意味する）好ましい化合物Ａの組成物を、各々本発明の製造法を用いて得ることができる。
【化７】
2008501629.tif 000009
ジピペリジル体等の不純物の含有量を制御することにより、より高品質のベンゾオキサゼピン化合物等を製造することが可能となり、純度の向上に伴う結晶化度の向上、安定性の向上等が期待される。さらに、カルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドを医薬として使用する場合、不純物の削減は患者への品質保証の観点からも極めて重要である。従って、本発明の製造法による製造とその後の再結晶化により、医薬品として臨床上使用できる化合物Ａが効率的に製造できることになる。
ここで、化合物Ａを代表化合物とする化合物（I）は、スクアレン合成酵素阻害剤として有用であり、高脂血症、家族性高コレステロール血症、臓器機能障害、もしくは臓器不全の予防および／または治療、並びに骨格筋保護、等に有用であることが知られている（例えば、特開平9-136880号公報、等）。
【００１８】
式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報の開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
この場合、化合物（Iｂ）のラセミ体またはその塩は、例えばＷＯ９５／２１８３４に記載の方法ないしは該方法に準じる方法により得ることができる。化合物（Iｂ）またはその塩の光学活性体は、上記のラセミ体を、自体公知の光学分割手段またはそれに準じる手段、例えば光学活性なアミノ酸エステルまたはその誘導体と反応させてアミド結合を生成させた後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等を用い、光学活性異性体を分離精製し、その後アミド結合を再度切断することによって得ることもできる。
あるいは、例えば、式
【化８】
2008501629.tif 000010
〔式中、Pivはピバロイル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程で酵素的不斉加水分解を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（Iｂ）またはその塩の（3R，5S）体を得てもよい。
【００１９】
また、例えば特開平０９−２３５２５５に記載の不斉還元手段を用いて、式
【化９】
2008501629.tif 000011
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる工程の不斉還元を行い、ベンジルアルコール誘導体の光学活性異性体（Ｓ体）を得、この光学活性異性体を出発原料にして、ＥＰＡ５６７０２６に記載の方法に従い、上記記載の化合物（Iｂ）またはその塩の（3R，5S）体を得てもよい。
【００２０】
また、前記した化合物（Ｉｂ）またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの保護基の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの保護基の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの保護基の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。以上の方法によって得られる化合物（Ｉｂ）またはその塩は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉｂ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、d体、1体に分離することができる。
【００２１】
化合物（Ｉｂ）またはその塩は、強力なスクアレン合成酵素阻害作用を有し、高脂血症等の予防または治療薬として有用である。
【００２２】
次に参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない。なお、各実施例中の各略称は次の意味を表す。
２，３−ＤＢＡ：２，３−ジメトキシ安息香酸、
ＤMＡ：２，３−ジメトキシベンツモルホアミド、
ＣＡＢ：ｐ−クロロアニリン、
ＣＰＢ：Ｎ−ピバロイル−ｐ−クロロアニリン、
ＰＡＢＰ：５−クロロ−２−ピバロイルアミノ−２'，３'−ジメトキシベンゾフェノン、
ＡＣＢＰ：２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン、
（Ｓ）−ＢＨ：（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−α−（２，３−ジメトキシフェニル）ベンジルアルコール、
ＣＰＢＡ：（Ｓ）−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ−α−（２，３−ジメトキシフェニル）ベンジルアルコール、
ＢＯＥ：エチル（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−アセテート、
ＢＯＨ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、
ＢＯＡ：（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、
化合物Ａ：１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸
【参考例１】
【００２３】
２，３−ジメトキシベンツモルホアミド
【化１０】
2008501629.tif 000012
トルエン（１４５０Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５８ｋg）の混液に２，３−ＤＢＡ（１４５ｋg，７９６mol）を添加し、５７℃付近で塩化チオニル（１１３ｋg，１．２ｅｑ）を加えて同温度下で２時間攪拌した。反応液を５００Ｌ付近まで減圧下濃縮後、トルエン（１０７３Ｌ）を添加して１０℃付近でモルフォリン（１５２ｋg、２．２ｅｑ）を滴下した後、約２３℃で２時間攪拌した。市水（１４５Ｌ）を添加して分液後、水層をトルエン（７２５Ｌ）で再抽出した。有機層をあわせて市水（１４５Ｌ）で洗浄後、１９０Ｌ付近まで減圧下濃縮しテトラヒドロフラン（５０８Ｌ）を添加してＤＭＡのテトラヒドロフラン溶液（Ｎｅｔ１９５ｋg、収率９７．６％）を得た。
【参考例２】
【００２４】
Ｎ−ピバロイル−ｐ−クロロアニリン
【化１１】
2008501629.tif 000013
酢酸エチル（１６９５Ｌ）にＣＡＢ（１１３ｋg、８８６mol）、市水（５６５Ｌ）および重曹（８９．３ｋg、１．２ｅｑ）を加えて、１５℃以下でピバロイルクロライド（１１２ｋg、１．０５ｅｑ）を滴下後、約２５℃で２時間攪拌した。分液して有機層を市水（８４８Ｌx２）で洗浄後、約６００Ｌまで減圧下濃縮した。エチルシクロヘキサン（８４８Ｌ）を添加して再度約６００Ｌまで減圧下濃縮後、残渣を約５℃まで冷却して１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取後、減圧乾燥して表題化合物（１８７ｋg、収率９９．７％）を得た。
【参考例３】
【００２５】
５−クロロ−２−ピバロイルアミノ−２'，３'−ジメトキシベンゾフェノン
【化１２】
2008501629.tif 000014
１５％ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（Ｎｅｔ １２４ｋg）に約−３０℃でテトラヒドロフラン（５１６Ｌ）およびＣＰＢ（１６４ｋg，７７５mol）／テトラヒドロフラン（１３１１Ｌ）溶液を滴下して同温度下で３０分間攪拌後、約２３℃で２時間攪拌した。約２３℃でＤＭＡ／テトラヒドロフラン溶液（Ｎｅｔ １９５ｋg，７７６mol）を滴下し、同温度下で６時間攪拌した後、約３℃まで冷却し、１５％塩化アンモニウム水溶液（６９７Ｌ）を添加し、約２３℃で攪拌した。分液して有機層を１５％塩化アンモニウム水溶液（６９７Ｌ）で洗浄後、約６９０Ｌまで減圧下濃縮した。残渣を加温して約４３℃でメタノール（１３１１Ｌ）を添加後、約６３℃まで昇温して溶解を確認した。約５０℃で種結晶を添加して析出を確認後、冷却して約５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取し、湿結晶（Ｎｅｔ ２３６ｋg、収率８１．１％）をメタノール（１８８８Ｌ）に添加した。約６３℃で溶解を確認後、同温度下で市水（４７２Ｌ）を添加した。約５５℃で種結晶を添加して析出を確認後、冷却して約５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取後、減圧乾燥して表題化合物（２３５ｋg、収率８０．６％（ＤＭＡ基準））を得た。
【参考例４】
【００２６】
２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン
【化１３】
2008501629.tif 000015
メタノール（１３６３Ｌ）にＰＡＢＰ（２２７ｋg，６０４mol）を加えて約１０℃まで冷却し、水酸化カリウム（１４１ｋg）および市水（１４８Ｌ）を添加後、加温して約６３℃で８時間攪拌した。反応液を冷却して３０℃以下で濃塩酸（１８６ｋg）およびメタノール（４５４Ｌ）を添加後、加温して約６３℃で析出固体（ＫＣｌ）をろ去し、温メタノール（２２７Ｌ）で洗浄した。ろ液および洗液をあわせて約６３℃で活性炭２３ｋgをメタノール（２２７Ｌ）で添加して同温度下で３０分間攪拌後、ろ過して温メタノール（２２７Ｌ）で洗浄した。ろ液および洗液をあわせて約５３℃で市水（７９５Ｌ）および種結晶を添加して晶出を確認後、冷却して約５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（１６８ｋg、収率９５．３％）を得た。
【参考例５】
【００２７】
（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−α−（２，３−ジメトキシフェニル）ベンジルアルコール
【化１４】
2008501629.tif 000016
イソプロピルアルコール（３３６ｋg）にＡＣＢＰ（１９８ｋg，６７９mol）およびテトラヒドロフラン（２７８ｋg）を加えて窒素置換した。Ｒｕ触媒 Ｒｕ２Ｃｌ４［（Ｓ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ］２ＮＥｔ３（７４７g）、（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（３３１g）、テトラヒドロフラン（３０ｋg）、水酸化カリウム（１５４５g）およびイソプロピルアルコール（１４ｋg）を順次加え、約６０℃で水素をチャージ（約２．６ＭＰａ）して６時間攪拌した。約４０℃まで冷却して活性炭（９．９ｋg）を加えて３時間攪拌後、セライト（２ｋg）を添加して１０分間攪拌した。炭、セライトをろ去し、ろ液を約１／３量まで減圧濃縮した。残渣に市水（１１９０Ｌ）を添加して約２５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチル（３２７ｋg）を加えて約６５℃で溶解させた後、ｎ−ヘプタン（２５０ｋg）を添加して約５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取後、減圧乾燥して表題化合物（１２８ｋg、収率６４．１％）を得た。
【参考例６】
【００２８】
エチル（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−アセテート
【化１５】
2008501629.tif 000017
トルエン（２７７ｋg）に（Ｓ）−ＢＨ（７９．６ｋg，２７１mol）を加えて、約２５℃でＭＨＰＡ（３３．３ｋg，１．２ｅｑ）および１５ｗｔ％ＨＣｌ／ＩＰＥ溶液（１３．６ｋg，０．２ｅｑ）を添加後、３０分間攪拌した。無水硫酸マグネシウム（９．８ｋg，０．３ｅｑ）を添加して約２５℃で１．５時間攪拌後、ろ過してトルエン（１３９ｋg）で洗浄した。ろ液および洗液をあわせて冷却し、約５℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９．９ｋg）、１５ｗｔ％ＨＣｌ／ＩＰＥ溶液（８１．６ｋg，１．２ｅｑ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｋg）／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２７ｋg）溶液を添加して同温度下付近で１時間攪拌した。１０℃以下で反応液に７．７ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（２８２ｋg）およびメタノール（６３ｋg）を添加して約２５℃で１時間攪拌した。分液して有機層を市水（２３９ｋg x２）で洗浄してＣＰＢＡのトルエン溶液を得た。この溶液を約２１０Ｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル（３５８ｋg）を加えて再度約２１０Ｌまで減圧濃縮した。酢酸エチル（７１６ｋg）および３．８５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（４２４ｋg，１．５ｅｑ）を添加後、約３０℃でＦＥＣ（６１．７ｋg，１．４ｅｑ）／酢酸エチル（１４３ｋg）溶液を添加して酢酸エチル（２９ｋg）で洗い込んだ。約３０℃で１時間攪拌後、分液して有機層を５ｗｔ％重曹水（３３１ｋg x２）で洗浄した。有機層を約４０６Ｌまで減圧濃縮し、エタノール（３１４ｋg）を加えて再度約４００Ｌまで減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１２６ｋg）を加えて、６０℃付近でＤＢＵ（２０．８ｋg，０．５ｅｑ）を添加し、４時間攪拌した。約２５℃まで冷却して１時間攪拌後、析出結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（１１１ｋg、収率８０．９％）を得た。
【参考例７】
【００２９】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸
【化１６】
2008501629.tif 000018
アセトニトリル（３５２ｋg）にＢＯＥ（９２ｋg，１８２mol）および１．６ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（５６０ｋg，１．２ｅｑ）を加えて、加熱還流（約７４℃）下で２時間攪拌した。約５０℃で２１ｗｔ％塩酸（４４．２ｋg，１．４ｅｑ）を添加して同温度で１時間攪拌後、約２５℃まで冷却して更に１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取後、減圧下乾燥して表題化合物（７５．９ｋg、収率８７．３％）を得た。
本品は、反応終了後、ＡｃＯＥｔを添加して抽出することにより、その抽出液としてそのまま次工程に使用することも可能である。
【参考例８】
【００３０】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸
【化１７】
2008501629.tif 000019
酢酸エチル（１１４４ｋg）にＢＯＨ（９８．８ｋg，２０７mol）およびピリジン（８９．８ｋg，４．０ｅｑ）を加えて、５℃以下でアセチルクロライド（８１．６ｋg，３．５ｅｑ）を添加した。２８〜３５℃で２時間反応後、市水（１９７ｋg）を加えて４０〜４４℃で２時間攪拌した。分液して有機層を３．５％塩酸（１９９ｋg）および市水（１９８ｋg x２）で洗浄後、活性炭（２．５ｋg）を加えて２０〜３０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ去し、酢酸エチル（８９ｋg）で洗浄後、残量４９０Ｌとなるまで減圧下濃縮した。残渣に２３〜２７℃でｎ−ヘプタン（５３４ｋg）を添加後、冷却下１〜５℃で２時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取後、減圧乾燥して表題化合物（９６．７ｋg，収率９０．０％）を得た。
【実施例１】
【００３１】
１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸
【化１８】
2008501629.tif 000020
アセトニトリル（１３８Ｌ）にＢＯＡ（２３．０ｋg，４４．２mol）およびトリエチルアミン（４．６ｋg，１．０ｅｑ）を加えて、０℃付近でピバロイルクロライド（５．８ｋg，１．１ｅｑ）を添加した。０〜５℃で１時間反応後、同温度下でＰＡＡ・ＨＣｌ（９．７ｋg，１．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（６．７ｋg，１．５ｅｑ）を添加した。２０〜２８℃で３０分間攪拌後、０．５ＮＨＣｌ（４６Ｌ）および酢酸エチル（１８４Ｌ）を加えて分液した。有機層を３％食塩水（４６Ｌ x２）で洗浄後、減圧下濃縮して全量を１４０Ｌとし、７５〜５５℃でｎ−ヘプタン（９２Ｌ）を添加した。約５℃まで冷却して１時間熟成攪拌した後、析出結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（２６．０ｋg，収率８８．４％）を得た。
本品は反応終了後、０．５ＮＨＣｌおよび市水を添加して結晶を析出させることも可能である。
【００３２】
精製工程
上記結晶２６．０ｋgをエタノール（１６４Ｌ）と精製水（１９Ｌ）の混液に約６０℃で溶解し、精製水１４６Ｌを添加後、冷却下約５℃で１時間熟成攪拌した。析出結晶をろ取し、減圧乾燥して、表題化合物（２５．０ｋg、収率９９．４％、ジピペリジル体：０．１６％、二量体：０．０６％、総類縁物質（全不純物）：０．４％含有）を得た。
【製剤例１】
【００３３】
［コーティング剤の製造］
精製水２７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４．４gおよびマクロゴール６０００  ４５.０gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３０.０g、三二酸化鉄０.６gを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ３８７．５g、乳糖２９２９．５gおよびコーンスターチ９３０．０gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１３９．５gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末３６２２gにカルメロースカルシウム１９２gとステアリン酸マグネシウム２５．６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ  ２５mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１００００錠を得た。
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
組    成                              配合量（mg）
(1)化合物Ａ                                   ２５．０
(2)乳糖                                     １８９．０
(3)トウモロコシデンプン                       ６０．０
(4)カルメロースカルシウム                     １５．０
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                 ９．０
(6)ステアリン酸マグネシウム                     ２．０
合計（裸錠）                                ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
(1)裸錠                                       ３００．０
（フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０   ７．４８
(3)マクロゴール６０００                           １．５
(4)酸化チタン                                     １．０
(5)三二酸化鉄                                   ０．０２
合計                                          ３１０．０
【製剤例２】
【００３４】
［コーティング剤の製造］
精製水２７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４．４gおよびマクロゴール６０００  ４５.０gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３０.０g、三二酸化鉄０.６gを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ａ  １５５０．０g、乳糖１７６７gおよびコーンスターチ９３０．０gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１３９．５gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末３６２２gにカルメロースカルシウム１９２gとステアリン酸マグネシウム２５．６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ１００mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１００００錠を得た。
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
組    成                                  配合量（mg）
(1)化合物Ａ                                      １００．０
(2)乳糖                                          １１４．０
(3)トウモロコシデンプン                            ６０．０
(4)カルメロースカルシウム                          １５．０
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                       ９．０
(6)ステアリン酸マグネシウム                           ２．０
合計（裸錠）                                      ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
(1)裸錠                                           ３００．０
（フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        ７．４８
(3)マクロゴール６０００                                １．５
(4)酸化チタン                                          １．０
(5)三二酸化鉄                                        ０．０２
合計                                                 １０．０
【製剤例３】
【００３５】
［コーティング剤の製造］
精製水２７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４．４gおよびマクロゴール６０００  ４５.０gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３０.０g、三二酸化鉄０.６gを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ７７５．０g、乳糖２５４２gおよびコーンスターチ９３０．０gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１３９．５gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末３６２２gにカルメロースカルシウム１９２gとステアリン酸マグネシウム２５．６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧１０ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ  ５０mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１００００錠を得た。
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
組    成                                  配合量（mg）
(1)化合物Ａ                                        ５０．０
(2)乳糖                                          １６４．０
(3)トウモロコシデンプン                            ６０．０
(4)カルメロースカルシウム                          １５．０
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                      ９．０
(6)ステアリン酸マグネシウム                          ２．０
合計（裸錠）                                     ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
(1)裸錠                                          ３００．０
（フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０       ７．４８
(3)マクロゴール６０００                               １．５
(4)酸化チタン                                         １．０
(5)三二酸化鉄                                       ０．０２
合計                                              ３１０．０
【製剤例４】
【００３６】
［コーティング剤の製造］
精製水２７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）２２４．４gおよびマクロゴール６０００  ４５.０gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３０.０g、三二酸化鉄０.６gを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック）中で、化合物Ａ  １５５０．０g、乳糖１７６７gおよびコーンスターチ９３０．０gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１３９．５gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末３６２２gにカルメロースカルシウム１９２gとステアリン酸マグネシウム２５．６g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所製）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で７.５mmφの杵を用いて重量１５０mgで打錠（打錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ  ５０mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、２００００錠を得た。
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
組    成                                  配合量（mg）
(1)化合物Ａ                                        ５０．０
(2)乳糖                                            ５７．０
(3)トウモロコシデンプン                            ３０．０
(4)カルメロースカルシウム                            ７．５
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                      ４．５
(6)ステアリン酸マグネシウム                          １．０
合計（裸錠）                                     １５０．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
(1)裸錠                                          １５０．０
（フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０      ３．７４
(3)マクロゴール６０００                            ０．７５
(4)酸化チタン                                        ０．５
(5)三二酸化鉄                                      ０．０１
合計                                             １５５．０
【製剤例５】
【００３７】
［コーティング剤の製造］
精製水２７０００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）２２４４gおよびマクロゴール６０００  ４５０.０gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン３００.０g、三二酸化鉄６.０gを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パウレック）中で、化合物Ａ  ４３３０g、乳糖４８７２gおよびコーンスターチ２５８０gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３８７．０gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末３１８４０gにカルメロースカルシウム１６８８gとステアリン酸マグネシウム２２５．０g を加え、タンブラー混合機（２００Ｌ、末廣化工機製作所）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で９.５mmφの杵を用いて重量３００mgで打錠（打錠圧１５ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、フィルムコーティング機（ＨＣＦＳ−１００Ｎ、フロイント産業）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ１００mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１０００００錠を得た。
錠剤処方（１錠当たりの組成）：
組    成                                  配合量（mg）
(1)化合物Ａ                                      １００．０
(2)乳糖                                          １１４．０
(3)トウモロコシデンプン                            ６０．０
(4)カルメロースカルシウム                          １５．０
(5)ヒドロキシプロピルセルロース                      ９．０
(6)ステアリン酸マグネシウム                          ２．０
合計（裸錠）                                     ３００．０
フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：
(1)裸錠                                          ３００．０
（フィルム成分）
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０       ７．４８
(3)マクロゴール６０００                               １．５
(4)酸化チタン                                         １．０
(5)三二酸化鉄                                       ０．０２
合計                                              ３１０．０
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、カルボン酸無水物を、カルボキシル基を有する脂肪族環状二級アミンと反応させることにより、短い工程で医薬として有用な、高品質のカルボキシル基を有する脂肪族環状カルボキサミドを、高収率で製造する工業的製造法を提供する。従って、本発明は、例えば、製薬工業において有用である。
【国際調査報告】
2008501629.tif 000023
2008501629.tif 000024
2008501629.tif 000025
2008501629.tif 000026