(57)【要約】  本発明は、イソフラボンナノ粒子組成物を含む局所組成物に関する。イソフラボンナノ粒子組成物は、ナノ粒子形態のイソフラボンと、好ましくはキャリアとを含有する。局所組成物中では、より大きい粒子へのイソフラボンの再結晶は回避される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソフラボンナノ粒子組成物を含む局所組成物であって、前記イソフラボンナノ粒子組成物中のイソフラボンが、レーザー回折技法により測定したときに３μｍ未満の平均粒径Ｄ［４，３］を有することを特徴とする局所組成物。
【請求項２】
前記イソフラボンナノ粒子組成物が、さらに、少なくとも１つのキャリアを含む請求項１に記載の局所組成物。
【請求項３】
前記イソフラボンが、レーザー回折技法により測定したときに１ミクロン以下の平均粒径Ｄ［４，３］を有することを特徴とする請求項１または２に記載の局所組成物。
【請求項４】
前記イソフラボンが、レーザー回折技法により測定したときに０．５ミクロン以下の平均粒径Ｄ［４，３］を有することを特徴とする請求項３に記載の局所組成物。
【請求項５】
前記イソフラボンが、レーザー回折技法により測定したときに０．０５ミクロン以上の平均粒径Ｄ［４，３］を有することを特徴とする請求項３または４に記載の局所組成物。
【請求項６】
前記キャリアが、炭水化物、タンパク質およびこれらの混合物から選択される請求項２〜５のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項７】
前記炭水化物が、加工デンプン、ソルビトール、マルトース、マルトデキストリン、ガムアカシア、ペクチン、アルギナート、グァーガム、キサンタン、セルロース誘導体およびこれらの混合物から選択される請求項６に記載の局所組成物。
【請求項８】
前記タンパク質が、ゼラチン、乳タンパク質、大豆タンパク質およびこれらの混合物から選択される請求項６に記載の局所組成物。
【請求項９】
局所医薬品組成物または局所化粧品組成物である請求項１〜８のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１０】
化粧品組成物である請求項９に記載の局所組成物。
【請求項１１】
組成物の重量を基準として０．０１重量％以上の濃度のイソフラボンを含有する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１２】
組成物の重量を基準として０．３重量％以上の濃度のイソフラボンを含有する請求項１１に記載の局所組成物。
【請求項１３】
前記イソフラボンがゲニステインである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１４】
前記組成物がエタノールを含まない請求項１〜１３のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のイソフラボンナノ粒子組成物の、局所組成物の調製のための使用。
【請求項１６】
前記イソフラボンがゲニステインである請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記局所組成物が、局所化粧品組成物または局所医薬品組成物である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記局所化粧品組成物または局所医薬品組成物が、人の皮膚における美化効果、抗老化または抗しわ効果を達成するため、皮膚の美白のため、紫外線放射の損傷に対する保護のため、あるいは損傷した皮膚の修復のためのものである請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記局所化粧品組成物または局所医薬品組成物が、人の皮膚を美化する効果の増大または延長、抗老化または抗しわ効果を達成するため、皮膚の美白を達成するため、紫外線放射の損傷に対する保護のため、あるいは損傷した皮膚の修復のためのものである請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記局所化粧品組成物または局所医薬品組成物が、皮膚の老化を処置または防止するためのものである請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記局所組成物が抗菌活性を提供するためのものである請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２２】
イソフラボン、キャリアおよび水から本質的になるイソフラボンナノ粒子組成物であって、前記キャリアが疎水的に加工されたデンプンであり、前記ナノ粒子組成物のナノ粒子がレーザー回折により測定したときに３μｍ未満の平均粒径Ｄ［４，３］を有するイソフラボンナノ粒子組成物。
【請求項２３】
前記イソフラボンがゲニステインである請求項２２に記載のイソフラボンナノ粒子組成物。
【請求項２４】
１０〜３０％のイソフラボンと、１５〜４０％のキャリアと、残りの水とを含有する請求項２２または２３に記載のイソフラボンナノ粒子組成物。
【請求項２５】
請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のイソフラボンナノ粒子組成物を製造するための方法であって、前記イソフラボンおよび前記キャリアの水性懸濁液が、攪拌型ビーズミルにおいて湿式粉砕による断片化を受ける方法。
【請求項２６】
ＺｒＯ２タイプの粉砕媒体が使用される請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、イソフラボンを含む局所組成物に関する。該局所組成物は、ナノ粒子形態のイソフラボンと、任意でキャリアとを含むイソフラボンナノ粒子組成物を含む。該局所組成物は、特に、化粧品組成物または医薬品組成物である。イソフラボンナノ粒子組成物を含む局所組成物中では、イソフラボンのより大きい粒子への再結晶は阻止される。イソフラボンは、好ましくは、ゲニステインである。
【０００２】
イソフラボン類はフラボノイドに属する植物性染料の群であり、イソフラボンから誘導される。以下のイソフラボン類は特に重要である。
【化１】
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【０００３】
【表１】
2008546847.tif 000003
【０００４】
最も重要なイソフラボン類の１つはゲニステインである。
【０００５】
ゲニステインは、抗菌活性を有するよく知られた薬学的および美容的に活性な成分である。ゲニステインはカルモジュリン拮抗薬であり、特に重要なのは、例えばチロシンキナーゼ、ドーパ−カルボキシラーゼなどに対するゲニステインの酵素阻害活性である。またゲニステインは、殺虫剤において使用することもできる。ゲニステインの化学名は４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボンであり、該化合物は、大豆製品などの天然製品からの精製によって得ることができる（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９：６６１〜６６７頁、１９９１年）が、当該技術分野において既知の方法によって化学的に合成することもできる。ゲニステインは、多くの供給業者から高純度で市販されている。ゲニステインの化学構造は、次のとおりである。
【化２】
2008546847.tif 000004
【０００６】
かなりの数の刊行物がゲニステインおよびその使用に関連しており、この分野の多数の特許および特許出願のうちの最近の３つだけを言及するためには、例えば、米国特許第５，８２４，７０２号明細書、国際公開第０３／０６８２１８号パンフレットまたは米国特許第５，９４８，８１４号明細書を参照することができる。
【０００７】
ゲニステインは、例えば国際公開第２００４／００９５７６号パンフレットに開示される方法に従って、通常は結晶性粉末形態で製造される。このような粉末形態は、非常に悪い流動性を有する。粉末流動性が悪いことにより、結晶性粉末は、錠剤の製造における使用、そして粉末が自由に流動することを必要とするその他の用途形態での使用が困難になる。同じ問題は、他のイソフラボン類を有する製剤を製造しようとする場合にも生じる。
【０００８】
多数の文献がゲニステインおよびその用途について記載しているにもかかわらず、現在市販されているゲニステインを有する局所組成物は、０．０１重量％以下のように非常に低濃度のゲニステインしか含有しないか、あるいはエタノールなどのゲニステインのための有機可溶化剤または溶媒を含有するかのいずれかである。しかしながら、有機溶媒は皮膚刺激を引き起こし得るので、局所組成物中のエタノールなどの有機溶媒の存在は、できれば避けるべきである。いずれにしても、有機可溶化剤の存在下でさえかなり少量のゲニステインしか化粧品組成物内に取り込むことができない。
【０００９】
溶媒として水だけに基づき、より高い濃度の市販のゲニステイン（０．１重量％よりも多い、特に０．２重量％よりも多い、または０．５重量％以上のゲニステインなど）を含有する局所組成物を調製すると、このような局所組成物は貯蔵中にざらつく（ｇｒｉｔｔｙ）ようになる。このようなざらつきのある局所組成物を皮膚に塗布すると刺激作用が生じ、特に組成物が化粧品組成物の場合、消費者の受け入れは低い。さらに、ざらつくようになると共に、水性局所製剤中のゲニステインの活性が貯蔵時に低下し得る。
【００１０】
水に不溶性の薬学的に活性な化合物のナノ懸濁液およびこのようなナノ懸濁液の調製方法は当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第５，８５８，４１０号明細書および米国特許第５，１４５，６８４号明細書を参照することができる。これらの文献は、ナノ懸濁液の形態で提供することができる多くの可能な活性成分を開示しているが、ゲニステインについては記載されていない。いずれの文献も、主に、薬物の生物学的利用能を増大するための方法に関連しており、局所組成物および局所組成物において生じる問題については扱っていない。
【００１１】
さらに、薬物ナノ粒子またはミクロンサイズの薬物粒子についてのいくつかの総説、例えば「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４７（２００１年）３〜１９頁」が存在する。この文献は、ナノ粒子形態の薬物を提供すると薬物の飽和溶解度および溶解速度が増大され得ることを開示している。この文献は、主に、経口のまたは非経口投与のための水に不溶性の薬物の生物学的利用能に関連している。局所製剤および局所製剤で生じ得る問題は開示されていない。ゲニステインは開示されていない。
【００１２】
もう１つの総説「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第９巻、第１号、１〜１３頁、２００４年」は、ミクロンサイズの薬物粒子の様々な製造方法ならびにこれらの利点および欠点を比較する。この文献によると、小さい乾燥粒子の製造は依然として難問であり、特に小さい粒子がより大きい乾燥粒子の粉砕によって調製され、分子状に分散した薬物の結合によって調製されない場合に生じるいくつかの問題が議論されている。この文献では、微粉化した薬物は、静脈内、局所、経口または眼科用組成物のために使用可能であると一般的に述べられているが、主な焦点は肺の乾燥投与と、水溶性の低い薬物の生物学的利用能の改善とに置かれている。上記の一般的な情報は別として、局所組成物については言及されておらず、ゲニステインについても言及されていない。
【００１３】
国際公開第９９／３８５０９号パンフレットは、例えばゲニステインと両親媒性キャリアとを結合させることによって形成されるミセルを開示している。ミセルは約１００ｎｍの平均直径を有し、食品サプリメントに適している。この文献で開示される両親媒性キャリアは、本質的に、完全または部分的に水素化された様々な植物油から得られるものなどのポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。国際公開第９９／３８５０９号パンフレットは、局所組成物または化粧品組成物または局所組成物において生じる問題を開示していない。
【００１４】
局所用途のための微粉化材料の利用に関する特定の問題は、温度差にさらされたときのこのような材料の再結晶の可能性である。これらの温度差はいくつかの材料を再結晶させ、それにより、大きな結晶を有し、ざらつきがあり許容できない製剤が再度形成され得る。
【００１５】
本発明の目的は、好ましくはエタノールを含まず、好ましくは他の有機溶媒も含まず、そしてイソフラボン、特にゲニステインを０．０１重量％以上（しかし、好ましくはそれよりもはるかに高濃度、０．３重量％以上など）の高濃度で含有する局所水性組成物、特に局所水性化粧品組成物、より好ましくはクリームおよびエマルジョンを提供することである。該組成物は、少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間の貯蔵中に安定でなければならず、この期間中ざらつきを生じてはならない。また、製剤の構造は温度変化に対して持続性であり、「スイング（ｓｗｉｎｇ）」試験に合格できなければならなない。
【００１６】
この目的は、レーザー回折技法により測定したときに３μｍ未満の平均粒径Ｄ［４，３］を有するゲニステインなどのイソフラボンのナノ粒子と、任意でキャリアと、任意で水とを含む組成物を局所水性組成物中に取り込んで、局所組成物中の高濃度のイソフラボンを提供することができ、これらの局所組成物が貯蔵時にざらつくようにならいないという予想外の発見に基づいて達成される。これらの局所組成物中のイソフラボン（ゲニステイン）の活性は貯蔵中に低下しない。イソフラボンと、任意でキャリアとのナノ粒子の組成物は、好ましくは、イソフラボンおよびキャリアの混合物を高圧下で均質化することによって得られる。イソフラボンと、任意でキャリアとのナノ粒子の組成物を得るための特に好ましい方法は、攪拌型ビーズミルにおける粉砕方法である。
【００１７】
レーザー回折技法により測定したときに３μｍ未満の平均粒径Ｄ［４，３］を有するイソフラボンのナノ粒子と、任意でキャリアと、任意で水とを含み、本発明において有用であることが発見された組成物は、これらの組成物を局所組成物、特に本発明の局所医薬品組成物および局所化粧品組成物と区別するために、イソフラボン（またはゲニステイン）ナノ粒子組成物と呼ばれるであろう。
【００１８】
従って、本発明は、好ましくはエタノールを含まず、イソフラボンナノ粒子組成物を含有する局所組成物、特に局所医薬品組成物および局所化粧品組成物を提供する。また本発明は、イソフラボンナノ粒子組成物およびこれらのイソフラボンナノ粒子組成物の製造方法も提供する。
【００１９】
これらのイソフラボンナノ粒子組成物を調製するための方法は特に限定されないが、イソフラボンナノ粒子組成物は、好ましくは、高圧均質化方法によって調製され、この方法では、好ましくは結晶性であるイソフラボンと、任意でキャリアおよび水との混合物は、高圧ホモジナイザーにさらされる。特に好ましいのは、好ましくは結晶性であるイソフラボンと、任意でキャリアおよび水との混合物が、攪拌型ビーズミルにさらされる方法である。任意で、得られた懸濁液は乾燥工程を受ける。
【００２０】
イソフラボンナノ粒子組成物は、イソフラボンナノ粒子と、任意でキャリアと、その調製の直後に通常は水とを含有するが、水を除去することも可能である。好ましくは、組成物は、
（ｉ）イソフラボンナノ粒子、または
（ｉｉ）イソフラボンナノ粒子および水、または
（ｉｉｉ）イソフラボンナノ粒子およびキャリア、または
（ｉｖ）イソフラボンナノ粒子および水およびキャリア
から本質的になる。
【００２１】
「から本質的になる」とは、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下の指定された成分以外の成分が組成物中に存在することを意味する。
【００２２】
イソフラボンは、好ましくは、国際公開第９９／３８５０９号パンフレットに開示されるようなミセルの形態でなく（このようなミセルは本発明の好ましい方法によって形成されないので）、そして本発明に従って使用されるキャリアは、好ましくは、国際公開第９９／３８５０９号パンフレットに開示されるタイプの両親媒性脂質キャリア、すなわち飽和または単不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドではない。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明の最も好ましいイソフラボンであるゲニステインについて記載されるであろう。しかしながら、さらなる記載は、本発明により包含されるその他のイソフラボンにも有効である。当然ながら、２つ以上のイソフラボンの混合物、例えばゲニステインと、１つまたは複数のさらなるイソフラボンとの混合物を使用することも可能である。「イソフラボン」という用語は、本明細書における使用では、これらの可能性を全て包含することが意図される。
【００２４】
局所組成物、特に局所医薬品組成物および局所化粧品組成物は、ゲニステインを局所的に使用可能な全ての用途のために有利に使用することができる。組成物中でのゲニステインの安定性が高く、そして本発明の組成物内にゲニステインを含有させることができる濃度が高いために、本発明の局所組成物はゲニステインの全ての既知の用途分野において有利である。
【００２５】
特に好ましいのは、人の皮膚の美化効果、特に抗老化効果または皮膚美白効果を達成するための、本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物の使用である。さらに、好ましいのは、抗しわ組成物としての本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物の使用であり、特に組成物は、しわの処置およびしわの予防のために使用することができる。
【００２６】
さらに、ゲニステインは紫外線放射に対して皮膚および毛髪を保護することができ、損傷した皮膚を修復することさえできることが知られている。従って、本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物は、好ましくは、紫外線放射の損傷に対する保護、あるいは損傷した皮膚、特に紫外線放射により損傷した皮膚の修復において使用するための組成物でもある。これらの用途分野のために、本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物は、好ましくは、さらに１つまたは複数のさらなる日焼け止め剤を含有する。
【００２７】
さらに好ましい使用分野は過敏性肌の処置のための使用であり、ゲニステインも広く使用されている。その他の使用分野は、過色素皮膚、セルライト、ざ瘡などの処置である。
【００２８】
単独または他の活性成分と組み合わせたゲニステインの使用は、例えば以下の文献：ＤＥ１０３０１６３２号明細書、ＤＥ１０３０１６３１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０３４，０９８号明細書、ＥＰ１２４３２５４号明細書、ＥＰ１１０４６７２号明細書、米国特許第６，０６０，０７０号明細書、米国特許第６，１３０，２５４号明細書、米国特許出願公開第２００２／１６０，９６５号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２７，７７２号明細書、国際公開第２００４／０００２４２号パンフレット、ＤＥ１０２１１１９２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０４４，４３８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０７２，７６４号明細書、米国特許出願公開第２００２／０４８，７９８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０７１７４５号明細書、ＫＲ２００１／００１２９０号明細書、ＥＰ１５０８３２８号明細書、ＥＰ１４７３０２８号明細書、国際公開第０３／０５１２８７号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／１０３，９５４号明細書、国際公開第０２／００１８３号パンフレット、国際公開第９９／５１２２０号パンフレット、米国特許第６，４５５，０３２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０５８，７０９号明細書、米国特許第５，８２４，７０２号明細書、米国特許出願公開第２００２／０９９，０９５号明細書、ＥＰ１３００１３８号明細書、ＤＥ１０１２１３７５号明細書、米国特許第５，９５２，３７３号明細書、国際公開第２００５／０３０１５７号パンフレット、ＦＲ２８５９６２９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０３７，０９９号明細書、ＦＲ２８５６２９４号明細書、国際公開第２００４／０６２，６３５号明細書、ＦＲ２８４５９００号明細書、米国特許出願公開第２００５／１４２，０８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０６，３８８号明細書、米国特許出願公開第２００４／１７０，６５５号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０７，２８２号明細書、ＥＰ１２０１２２７号明細書、ＤＥ１０００９４２４号明細書、ＥＰ０８２９２６１号明細書、ＤＥ４４３２９４７号明細書および特開昭６０−０６１５１３号公報のような多くの文献において記載されている。本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物の有利な使用分野に関して、そしてゲニステインと他の活性成分との組み合わせに関して、上記の文献（参照によって本明細書に援用される）が明確に参照される。本発明の組成物は特に高濃度のゲニステインを特に有利な形態で含有するので、ゲニステインの使用に関連してこれらの特許で記載されている全てのプラスの効果は、勿論、本発明のゲニステイン組成物でも生じる（さらにより高い程度まで）。
【００２９】
本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物は、好ましくは、皮膚を再構築および若返らせるため、自然に老化した人の皮膚におけるコラーゲンの低下を遅延させるため、皮膚の老化の兆候を処置するため、抗酸化およびラジカル捕捉作用を刺激するエストロゲンのコラーゲン合成を提供するため、皮膚の光老化を阻害するため、そして酸化防止組成物として使用することができる。
【００３０】
さらに、本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の形態でゲニステインが患者の皮膚に塗布される場合には、ゲニステインの抗しわ特性、ならびに脂ぎった皮膚およびざ瘡におけるゲニステインのプラスの効果は特に改善される。
【００３１】
本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の形態でゲニステインが塗布される場合には、紫外線で誘発される皮膚老化の防止、脱毛の減少、そしてさらに損傷した皮膚の修復のためのゲニステイン含有組成物の効果も改善される。当然ながら、本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物を使用して、過反応性の皮膚、特に湿疹、ざ瘡、ヘルペスウィルス感染症、乾癬または光皮膚病などの皮膚障害を処置するため、そして皮膚炎症、そう痒症、感受性、またはＤＮＡの合成および修復不全を処置するために優れた結果を有することができる。
【００３２】
さらに、ゲニステインは抗菌活性を有し、そのため本発明は、本発明の局所組成物の抗菌剤としての使用、例えば、特に表面の殺生物用途などの殺生物用途のための使用にも関する。
【００３３】
さらに、本発明の局所および医薬品組成物は、組成物中の再結晶がないので、従来技術の化粧品および医薬品組成物よりもはるかに高濃度でゲニステインを含有することができる。
【００３４】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、ゲニステインと、好ましくはキャリアとを含有する。キャリアは特に限定されず、通常、より容易に取り扱うことができるスプレー乾燥粉末の形成を容易にするために添加される。キャリアがなければ、スプレー乾燥粉末は非常に微細であり、その結果収率が低く、そしてダスティングが多くなり得る。好ましい実施形態では、特に安定剤が、例えば、加工デンプン、セルロース誘導体、ガムアカシアおよび乳タンパク質の場合には、キャリアは安定剤としての役割も果たし、水性懸濁液中のナノ粒子の凝集を最小限にする。通常、キャリアは、１つまたは複数の炭水化物、１つまたは複数のタンパク質、または炭水化物およびタンパク質の混合物から選択される。好ましい炭水化物は、加工デンプン、ソルビトール、マルトース、マルトデキストリン、ガムアカシア、ペクチン、アルギナート、グァーガム、キサンタン、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ならびにこれらの混合物である。最も好ましいのは、加工デンプンおよび加工デンプンを含む混合物であり、加工デンプンは、好ましくは、界面活性剤としての役割を果たすことができるように疎水的に加工されたデンプンである。このような疎水的に加工されたデンプンの一例はオクテニルコハク酸デンプンナトリウムであり、例えば米国ニュージャージー州のナショナル・スターチ社（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｏ．）から商品名「カプシュール（Ｃａｐｓｕｌ）」で入手可能である。
【００３５】
キャリアがタンパク質を含む場合、タンパク質は、好ましくは、ゼラチン、乳タンパク質、大豆タンパク質およびこれらの混合物から選択される。さらに、適切な場合には、上記で定義した１つまたは複数の炭水化物と、上記で定義した１つまたは複数のタンパク質との混合物を使用することができる。
【００３６】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物中に含有される好ましいキャリアは、ゲニステインの水性懸濁液を安定化する能力も有するキャリアである。このようなキャリアは通常、疎水的に加工されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ガムアカシアおよび乳タンパク質などのように、疎水性部分および親水性部分を含有する。これらのキャリア／安定剤は、本発明のゲニステインナノ粒子組成物の好ましい成分である。
【００３７】
しかしながら、キャリアがゲニステインの懸濁液における安定化機能も有することは、本発明にとって必須ではないと理解されるべきである。本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、懸濁安定剤を既に含有しているかもしれない局所の医薬品組成物または化粧品組成物において使用され（あるいは、製剤過程だけでゲニステインナノ粒子を再懸濁するのに十分であり）、従って本発明のゲニステインナノ粒子組成物中の懸濁安定剤の存在は、絶対に必要とは限らない。しかしながら、本発明のゲニステインナノ粒子組成物が懸濁安定活性も有するキャリアを既に含有する場合、本発明のゲニステインナノ粒子組成物と共に調製される局所化粧品組成物のまたは局所医薬品組成物中の懸濁安定剤の量を低減することが可能であるかもしれない。
【００３８】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、通常、ゲニステインと、任意でキャリアおよび水とを含有する水性懸濁液として調製される。任意で、水性懸濁液は次にスプレー乾燥または凍結乾燥などの適切な乾燥方法にさらされ、ほとんどまたは全ての水が除去され、顆粒状または粉末状生成物が得られる。本発明によると、ゲニステイン、水、そして任意でキャリアを含有する水性懸濁液と、ゲニステイン、そして任意でキャリアを含有する乾燥組成物とは、いずれの組成物も好ましい。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ゲニステインと、任意でキャリアと、任意で水とからなる。本明細書において使用されるキャリアという用語が上記で定義したいくつかの異なるキャリアの混合物を含むことは理解されるべきである。
【００３９】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物が粉末組成物または顆粒状組成物である場合、これらは、好ましくは、少なくとも１重量％のゲニステイン、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上のゲニステインを含み、９０重量％以上のゲニステインも好ましい。ゲニステインナノ粒子組成物の残りは任意のキャリアと、乾燥方法によってはゲニステインナノ粒子組成物から除去されていない残留水とである。従って好ましくは、ゲニステインナノ粒子組成物は、９９重量％以下のキャリアおよび適用可能な場合には残留水、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下のキャリアおよび適用可能な場合には残留水を含有し、そして１０重量％以下のキャリアおよび適用可能な場合には残留水も好ましい。好ましくは、本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、少なくとも１重量％のキャリアおよび適用可能な場合には残留水を含有し、好ましくは本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、５重量％以上のキャリアおよび適用可能な場合には残留水を含有する。好ましい顆粒状または粉末ゲニステインナノ粒子組成物は、１〜９９重量％、１５〜９５重量％、３０〜９５重量％、５０〜９５重量％、７０〜９５重量％、７０〜９０重量％、９０〜９９重量％、９０〜９５重量％の量のゲニステインを含有し、残りはキャリアおよび適用可能な場合には残留水である。当然ながら、キャリアを含有しないが、ゲニステインおよび適用可能な場合には残留水だけを含有する組成物も好ましい。粉末形態のゲニステインナノ粒子組成物は、従来のスプレー乾燥方法または凍結乾燥方法によって、以下に記載される水性懸濁液から調製することができる。
【００４０】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物が、ゲニステインと、任意でキャリアおよび水とを含有する水性懸濁液形態である場合、水の量は特に制限されないが、通常これらの水性組成物は、０．５％以上、好ましくは３％以上、好ましくは５％以上のゲニステインと、任意でキャリアとを含有し、より好ましくは、１０％以上、より好ましくは２０％以上、３０％以上、４０％以上または５０％以上のゲニステインと、任意でキャリアとを含有し、残りは水である。ここでゲニステインおよびキャリアの相対量は上記または下記に定義されるとおりである。水性懸濁液中に存在する最少量の水は、懸濁液を形成するために必要な量である。本発明の水性懸濁液は製造方法から直接得ることができ、この場合、懸濁液中の固体粒子の量、そしてそれに伴って懸濁液中の水の量は、懸濁液を調製するために使用される装置に依存する。より高い固形分を提供すべき場合には、例えば、好ましくは一定温度における蒸発によって、必要に応じて水性懸濁液から水を除去することが可能である。好ましいのは、ゲニステインおよび任意でキャリアの高圧均質化または攪拌型ビーズ粉砕（湿式粉砕）によって直接得られる水性懸濁液であり、このような懸濁液は通常４０％以上の水を含有する。５０％以上の水を含有し、残りが上記で定義した相対量のゲニステインおよび任意でキャリアである水性懸濁液も好ましい。
【００４１】
また、２５％のゲニステイン、５％のキャリアおよび７０％の水を含有する組成物のように、１０〜５０重量％の範囲の量のゲニステインと、１０：１〜１：１０、好ましくは１０：１〜１：１または１：１〜１：５（約１：２など）の範囲のゲニステイン対キャリア比である量のキャリアとを含有する組成物も好ましい組成物であり、組成物の残りは水である。また、１０〜３０％のゲニステイン（好ましくは１５〜２５％のゲニステイン、特に約２０％のゲニステイン）、１５〜４０％のキャリア（好ましくは２０〜３０％のキャリア、特に約２５％のキャリア）を含有し、残りが水である組成物も好ましい。
【００４２】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物の重要な特徴は、ゲニステインの粒径が３μｍ以下、好ましくは１μｍ以下（約０．５μｍなど）であることである。本発明のゲニステインナノ粒子組成物中のゲニステインの平均粒径の好ましい範囲は、０．０５〜３μｍ、より好ましくは０．０５〜１μｍ、さらにより好ましくは０．０５〜０．５μｍである。さらに、０．３〜１．０μｍの粒径が好ましい。また、平均粒径の下限が０．０５ではなく０．１である上記の範囲も好ましい。上記の全ての粒径は、平均粒径Ｄ［４，３］、すなわち、体積平均直径またはド・ブレッケール（Ｄｅ  Ｂｒｏｕｃｋｅｒｅ）平均直径である。好ましくは、Ｄ［３，２］によるゲニステイン粒子の粒径は、０．０５〜０．５、好ましくは０．１〜０．２の範囲内であり、ここでＤ［３，２］は、表面平均直径またはザウター（ｓａｕｔｅｒ）平均直径である。本明細書において参照される粒径の全ての測定は、英国のマルバーン・インストルメンツ社（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）の「メーターサイザー（Ｍａｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００」を用いるレーザー回折技法によって行われ、上記の粒径Ｄ［４，３］およびＤ［３，２］についてのさらなる情報は、例えば、「粒径分析論の基本原理（Ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｔｉｃｓ）」、ドクター・アラン・ロール（Ｄｒ．Ａｌａｎ  Ｒａｗｌｅ）、マルバーン・インストルメンツ社、エニグマ・ビジネス・パート（Ｅｎｉｇｍａ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｔ）、グローブウッド・ロード（Ｇｒｏｖｅｗｏｏｄ  Ｒｏａｄ）、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）、ウースターシャー（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ）、ＷＲ１４  １ＸＺ、ＵＫと、「マルバーン粒径アナライザーのマニュアル（Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍａｌｖｅｒｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ）」とにおいて見出すことができる。
【００４３】
本出願人らは理論による束縛を望まず、本発明のキャリア含有ゲニステインナノ粒子組成物中の粒子がゲニステインおよびキャリアの混合物を含有する（これは、ゲニステインおよびキャリアが同じ粒子内に存在することを意味する）かどうか、あるいはゲニステインの粒子およびキャリアの粒子がゲニステインナノ粒子組成物中に独立して存在するどうかは分かっていない。また、ゲニステインナノ粒子組成物が、ゲニステインのみからなる粒子、ゲニステインおよびキャリアの両方を含む粒子、ならびにキャリアのみからなる粒子を含有することも可能である。これらの全ての可能性は本発明の範囲内に含まれ、本発明のゲニステインナノ粒子組成物がゲニステインおよびキャリアの両方を含有する粒子を含む場合には、上記の粒径は、ゲニステインおよびキャリアの両方を含む粒子自体を指す。
【００４４】
他に何も記載されていなければ、本出願において、「部」および「百分率」は重量によるものであり、組成物の重量を基準とする。
【００４５】
本発明は、局所組成物、特に局所化粧品組成物および局所医薬品組成物を提供し、局所化粧品組成物が好ましい。
【００４６】
本出願において使用される「化粧品調製物」または「化粧品組成物」という用語は、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第１０版、１９９７年、ゲオルグ・ティーメ・フェアラク・シュトゥットガルト（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨークの表題「化粧品（Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」において定義されるような化粧品組成物を指す。
【００４７】
本発明の化粧品組成物または医薬品組成物は、美容的または薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤と一緒に、本発明のゲニステインナノ粒子組成物を含有する。他に何も記載されていなければ、以下において言及される賦形剤、添加剤、希釈剤などは医薬品組成物および化粧品組成物の両方に適切である。
【００４８】
好ましくは、本発明の化粧品組成物または医薬品組成物は、液体または固体の水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ビッカーリング・エマルジョン（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、ヒドロゲル、アルコールゲル、リポゲル、一相または多相溶液、フォーム、軟膏、膏薬、懸濁液、シャンプー、パウダー、クリーム、クレンザー、石鹸および他の通常の組成物などの局所組成物であり、これらは、ペンによって、マスクとして、あるいはスプレーとして塗布することもできる。水性懸濁液が最も好ましい。
【００４９】
また本発明の化粧品組成物または医薬品組成物は、防腐剤／酸化防止剤、脂肪性物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、日焼け止め剤、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性ポリマーもしくはこれらの混合物、推進剤、酸性化または塩基性化剤、染料、着色剤、顔料またはナノ顔料、例えば紫外放射を物理的に遮断することによって光防御効果を提供するのに適したもの、あるいは化粧品または薬剤に通常処方される他の成分などの通常の化粧品または医薬品の補助剤および添加剤を含有することもできる。
【００５０】
追加の量の酸化防止剤／防腐剤は通常好ましい。本発明に基づいて、化粧品または薬剤に通常処方される全ての既知の酸化防止剤を使用することができる。特に好ましいのは、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）および誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチドおよび誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−およびラウリル−、パルミトイル−、オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−およびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオナート、ジステアリルチオジプロピオナート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに非常に低い適合性用量（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミンなど）、さらに（金属）−キレート剤（α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｃ  ａｃｉｄ）、フィチン酸（ｐｈｙｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ラクトフェリンなど）、β−ヒドロキシ酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸など）、フミン酸、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（γ−リノール酸、リノール酸、オレイン酸など）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（アスコルビルパルミタートおよびアスコルビルテトライソパルミタート、Ｍｇ−アスコルビルホスファート、Ｎａ−アスコルビルホスファート、Ｎａ−アスコルビルアセタートなど）、トコフェロールおよび誘導体（ビタミン−Ｅ−アセタートなど）、天然ビタミンＥの混合物、ビタミンＡおよび誘導体（ビタミン−Ａ−パルミタートおよび−アセタート）、ならびにコニフェリルベンゾアート、ルチン酸および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体、（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシドなど）、そして指定された活性成分の適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質）からなる群から選択される酸化防止剤である。１つまたは複数の防腐剤／酸化防止剤は、本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物の全重量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。好ましくは、１つまたは複数の防腐剤／酸化防止剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００５１】
通常、局所化粧品製剤または局所医薬品製剤は、乳化剤、可溶化剤などのような界面活性成分も含有する。乳化剤は、２つ以上の非混和性成分が均一に混ざることを可能にする。さらに、乳化剤は、組成物を安定化する働きをする。Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョン／ミクロエマルジョンを形成するために本発明において使用され得る乳化剤には、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ジイソステリン酸ポリグリセリル−３、オレイン酸／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ヘキサリシノール酸ポリグリセリル−６、オレイン酸ポリグリセリル−４、オレイン酸ポリグリセリル−４／ＰＥＧ−８プロピレングリコールココアート、オレアミドＤＥＡ、ミリスチン酸ＴＥＡ、ステアリン酸ＴＥＡ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、リシノール酸カリウム、ナトリウムココアート、牛脂脂肪酸ナトリウム、ヒマシ脂肪酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。更に適切な乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（アンフィソル（登録商標））、セチルリン酸カリウム（アンフィソル（登録商標）Ｋ）、ナトリウムグリセリルオレアートホスファート、水素化リン酸ベジタブルグリセリドおよびこれらの混合物などのリン酸エステルおよびその塩である。さらに、１つまたは複数の合成ポリマーが乳化剤として使用されてもよい。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ならびにこれらの混合物である。好ましい乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソル（登録商標）Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（アンフィソル（登録商標））、セチルリン酸カリウム（アンフィソル（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０−アルキルアクリレートクロスポリマー、イソステアリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびこれらの混合物である。１つまたは複数の乳化剤は、本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物の全重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の全量で存在する。好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤が使用される。
【００５２】
局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の脂質相は、
鉱油およびミネラルワックス、
カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなどの油、およびヒマシ油、
油またはワックスおよび他の天然または合成油、好ましい実施形態では、脂肪酸とアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリンとのエステル、もしくは脂肪アルコールとカルボン酸または脂肪酸とのエステル、
アルキルベンゾアート、および／または
ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコンなどのシリコーン油、
およびこれらの混合物から有利に選択することができる。
【００５３】
本発明の化粧品組成物または医薬品組成物のエマルジョン、ミクロエマルジョン、オレオゲル、ヒドロディスパージョン（ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）またはリポディスパージョン（ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の油相中に取り込むことができる典型的な脂肪性物質は、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルキルカルボン酸と、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の線状および／または分枝状アルコールとのエステル、ならびに芳香族カルボン酸と、３〜３０個の炭素原子の飽和および／または不飽和の線状または分枝状アルコールとのエステルから有利に選択される。このようなエステルは、パルミチン酸オクチル、オクチルココアート、イソステアリン酸オクチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸セテアリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、ヘプタン酸ステアリル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ステアリン酸トリデシル、トリメリト酸トリデシル、ならびにこのようなエステルの合成、半合成または天然混合物、例えばホホバ油から有利に選択することができる。
【００５４】
本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物において使用するのに適切なその他の脂肪性成分には、レシチンなどの極性油および脂肪酸トリグリセリド、すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分枝状カルボン酸のトリグリセロールエステルが含まれるが、脂肪酸トリグセリドは、好ましくは、合成、半合成または天然油（例えば、ココグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、ピーナッツ油、菜種油、スィートアーモンド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、コムギ油、グレープシード油、マカダミアナッツ油など）と、線状および／または分枝状の炭化水素およびワックス、例えば鉱油、ワセリン（ペトロラタム）などの無極性油と、パラフィン、スクアランおよびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテンおよびイソヘキサデカン（好ましいポリオレフィンはポリデセンである）と、ジカプリリルエーテルなどのジアルキルエーテルと、好ましくはシクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、セチルジメチコン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）などの線状または環状シリコーン油と、これらの混合物とから選択される。
【００５５】
本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物中に有利に取り込むことができる他の脂肪性成分は、イソエイコサン、ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸ジグリセリル、カプリル酸／カプリン酸ブチレングリコール、Ｃ１２〜１３−アルキルアセタート、ジ−Ｃ１２〜１３−アルキルタルトラート、トリイソステアリン、ヘキサカプリル酸／ヘキサカプリン酸ジペンタエリスリチル、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、トリカプリリン、ジメチルイソソルビドである。特に有益なのは、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアートおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、イソステアリン酸２−エチルヘキシルおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物の使用である。
【００５６】
本発明の化粧品組成物または医薬品組成物の油相は、ビーワックス、チャイナワックス、マルハナバチワックスおよびその他の昆虫のワックスならびにシアバターおよびココアバターなどの天然の植物性または動物性ワックスを含有することもできる。
【００５７】
水和を保持するため、または皮膚を再水和するために本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物中に保湿剤が取り込まれてもよい。保護コーティングを提供することによって皮膚から水が蒸発するのを防止する保湿剤は、皮膚軟化薬と呼ばれる。さらに、皮膚軟化薬は皮膚表面に軟化または鎮静効果を提供し、通常、局所使用のために安全であると考えられる。好ましい皮膚軟化薬には、鉱油、ラノリン、ペトロラタム、カプリン酸／カプリル酸トリグリセルアルデヒド、コレステロール、ジメチコン、シクロメチコンなどのシリコーン、アーモンド油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ココナッツ油およびグレープシード油、ココアバター、オリーブ油アロエ抽出物、オレイン酸およびステアリン酸などの脂肪酸、セチルおよびヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）などの脂肪アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９〜１５−アルコールの安息香酸エステル、イソノナン酸イソノニル、ポリオキシプロピレンブチルエーテルおよびポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのエーテル、ならびにＣ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物が含まれる。最も好ましい皮膚軟化薬は、ヒドロキシ安息香酸エステル、アロエベラ、Ｃ１２〜１５−アルキルベンゾアート、そしてこれらの混合物である。皮膚軟化薬は、局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の全重量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。皮膚軟化薬の好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
【００５８】
水と結合し、それにより水を皮膚表面に保持する保湿剤は、湿潤剤と呼ばれる。グリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチンソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物などの適切な湿潤剤を本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物中に取り込むことができる。さらに適切な保湿剤は、ヒアルロン酸、キトサンおよび／または例えばソラビア（ＳＯＬＡＢＩＡ）Ｓによってフコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ番号１７８４６３−２３−５）として入手可能なフコースが豊富な多糖類などの、水溶性および／または膨潤性／および／または水でゲル化する多糖類群の高分子保湿剤である。１つまたは複数の湿潤剤は、本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物中に、約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％で任意で存在する。
【００５９】
本発明の好ましい局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の水相は、アルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低級ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールのモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールのモノメチル−または−モノエチル−または−モノブチルエーテル、ジエチレングリコールのモノメチル−またはモノエチルエーテルおよび類似生成物、ポリマー、気泡安定剤、電解質および特に１つまたは複数の増粘剤などの通常の化粧品または医薬品の添加剤を含有することができる。しかしながら、好ましくは本発明の化粧品組成物または医薬品組成物はエタノールを含まず、より好ましくはアルコールを含まず、そして最も好ましくは有機溶媒を含まない。それは、このような化合物は皮膚刺激を引き起こし得るからである。
【００６０】
本発明の化粧品局所製剤または医薬品局所製剤において生成物の粘稠度を適切にするのを助けるために使用され得る増粘剤には、カルボマー、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムおよび／またはケイ酸アルミニウム、蜜ろう、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類、およびキサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマーなどのこれらの誘導体、好ましくは９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４のタイプのカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌｅ）（登録商標）などのカルボマーが単独で含まれるか、あるいはこれらの混合物が含まれる。
【００６１】
例えば乳化剤またはフォームビルダー／安定剤などの成分を中和するために本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物中に含まれ得る適切な中和剤には、水酸化ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ水酸化物、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物などの有機塩基、アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。中和剤は、約０．０１重量％〜約８重量％の量、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物中に存在し得る。
【００６２】
疎水性乳化剤の挙動を変化させるために、本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物への電解質の添加が必要なこともある。従って、本発明のエマルジョン／マイクロエマルジョンは、好ましくは、塩化物、硫酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩またはアルミン酸塩など（これらに限定されない）のアニオンを含む１つまたはいくつかの塩の電解質を含有し得る。その他の適切な電解質は、ラクタート、アセタート、ベンゾアート、プロピオナート、タルトラートおよびシトラートなどの有機アニオンに基づくことができるが、これらに限定されない。カチオンとしては、好ましくは、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、マグネシウムイオン、鉄イオンまたは亜鉛イオンが選択される。特に好ましい塩は、塩化カリウムおよび塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、ならびにこれらの混合物である。電解質は、約０．０１重量％〜約８重量％の量で本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物中に存在することができる。
【００６３】
本発明の局所化粧品組成物または局所医薬品組成物は、好ましくは、ローション、高粘度のローション、ジェル、クリーム、乳液、軟膏、粉末または固体チューブスティックの形態で提供され、任意で、エアロゾルとしてパッケージ化されて、ムース、フォームまたはスプレーの形態で提供され得る。本発明に従う化粧品局所組成物または医薬品局所組成物は、溶媒、特に水または脂肪性物質中の懸濁液または分散液の形態、あるいはクリームまたは乳液などのエマルジョンまたはミクロエマルジョン（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型）、小胞性（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）分散液の形態、軟膏、ジェル、固体チューブスティックまたはエアロゾルムースの形態でもよい。エマルジョンは、アニオン性、非イオン性、カチオン性または両性の界面活性剤を含有することもできる。
【００６４】
本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物の局所塗布は、好ましくは、少なくとも１日１回、例えば１日に２回または３回もしくはそれ以上である。皮膚に塗布すべき局所化粧品組成物または局所医薬品組成物の量は、組成物中のゲニステインおよび任意で他の活性成分の濃度と、所望される化粧品または医薬品の効果とに依存する。例えば、塗布は、クリームを皮膚に塗布するようなものであり得る。通常クリームは、皮膚１ｃｍ２あたり２ｍｇのクリームの量で塗布される。しかしながら、皮膚に塗布すべき化粧品局所組成物または医薬品局所組成物の量は重要ではなく、化粧品局所組成物または医薬品局所組成物の特定の塗布量で所望の効果を達成することができなければ、例えばより多くの化粧品組成物または医薬品組成物を塗布することによって、あるいはより多くのゲニステインを含有する化粧品組成物または医薬品組成物を塗布することによって、より高濃度のゲニステインを使用することができる。
【００６５】
さらに、本発明の化粧品局所組成物および医薬品局所組成物は、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルタを含有してもよい。本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物と併用するために好ましいＵＶ−Ｂまたは広域性の遮蔽剤、すなわち約２９０ｎｍと３４０ｎｍの間の吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸エチルなどのアクリレート。
−  ４−メチルベンジリデンカンファー（パーソル（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、メト硫酸カンファーベンザルコニウム、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデンジカンファースルホン酸などのカンファー誘導体。
−  メトキシケイ皮酸オクチル（パーソル（登録商標）ＭＣＸ）、メトキシケイ皮酸エトキシエチル、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン（パーソル（登録商標）Ｈｙｄｒｏ）、メトキシケイ皮酸イソアミルなどのケイ皮酸誘導体、ならびにシロキサンに結合されたケイ皮酸誘導体。
−  ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、Ｎ−オキシプロピレン化ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸グリセリルなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体。
−  ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン。
−  ４−メトキシベンザルマロン酸ジ−（２−エチルヘキシル）などのベンザルマロン酸エステル。
−  欧州特許公報ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載されるような２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパン二酸ジエチルエステルなどの２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパン二酸エステル。
−  欧州特許公報ＥＰ０３５８５８４Ｂ１号明細書、ＥＰ０５３８４３１Ｂ１号明細書およびＥＰ０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されるようなベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン化合物、特にパーソルＳＬＸ。
−  ドロメトリゾールトリシロキサン（メキソリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）。
−  微粒子化されたＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化された」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。ＴｉＯ２粒子は、例えば酸化アルミニウムまたは酸化ジルコニウムなどの金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによって被覆されてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
−  例えば２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸およびその塩（パーソル（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体。２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸の塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、ならびにモノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩のような第１級、第２級および第３級アミンの塩などである。
−  サリチル酸イソプロピルベンジル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ブチル、サリチル酸オクチル（ネオヘリオパン（ＮＥＯ  ＨＥＬＩＯＰＡＮ）ＯＳ）、サリチル酸イソオクチルまたはサリチル酸ホモメンチル（ホモサレート、ヘリオパン（ＨＥＬＩＯＰＡＮ））などのサリチル酸誘導体。
−  オクチルトリアゾン（ユビナール（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ−１５０）、ジオクチルブタミドトリアゾン（ユバソーブ（ＵＶＡＳＯＲＢ）ＨＥＢ）、ビスエトキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｓ）などのトリアジン誘導体。
【００６６】
本発明の化粧品局所組成物または医薬品局所組成物のために好ましい広域性またはＵＶＡ遮蔽剤、すなわち約３２０ｎｍと４００ｎｍの間の吸収極大を有する物質の例は、以下の有機および無機化合物である。
−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイル−メタン（パーソル（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体。
−  ２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブＭ）などのベンゾトリアゾール誘導体。
−  ２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパンＡＰ）などのフェニレン−１，４−ビス−ベンゾイミダゾールスルホン酸または塩。
−  欧州特許公報ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載されるような２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸ヘキシルエステルなどのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン。
−  微粒子化されたＺｎＯまたはＴｉＯ２などの顔料。「微粒子化された」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。粒子は、例えば酸化アルミニウムまたは酸化ジルコニウムなどの他の金属酸化物によって、あるいは例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによって被覆されてもよい。このようなコーティングは当該技術分野においてよく知られている。
【００６７】
ジベンゾイルメタン誘導体は限られた光安定性を有するので、これらのＵＶ−Ａ遮蔽剤を光安定化することが望ましいであろう。従って、「従来のＵＶ−Ａ遮蔽剤」という用語は、例えば、
−  欧州特許公報ＥＰ−Ａ０５１４４９１号明細書およびＥＰ−Ａ０７８０１１９号明細書に記載されるような３，３−ジフェニルアクリレート誘導体、
−  米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されるようなベンジリデンカンファー誘導体、
−  欧州特許公報ＥＰ−Ａ０３５８５８４号明細書、ＥＰ−Ａ０５３８４３１号明細書およびＥＰ−Ａ０７０９０８０号明細書に記載されるようなベンゾマロナート基を含有するオルガノシロキサン、特にパーソルＳＬＸ
によって安定化された、例えばパーソル（登録商標）１７８９などのジベンゾイルメタン誘導体も指す。
【００６８】
本発明の組成物に添加することができるＵＶ−ＡフィルタおよびＵＶ−Ｂフィルタの優れた概説は、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書においても見出すことができる。この文献で開示される全てのＵＶフィルタ化合物は本発明の組成物のための成分としても有用であり、参照によって本明細書に援用される。
【００６９】
本発明の局所化粧品組成物および局所医薬品組成物は、好ましくは、０．０１％よりも多く、好ましくは０．１％以下、より好ましくは０．２％以上のゲニステインのナノ粒子と、任意でキャリアとを含む。しかしながら、ゲニステインナノ粒子組成物を局所化粧品組成物および局所医薬品組成物中に取り込むことによって達成される効果は、０．３％以上のゲニステインを含有する医薬品組成物および化粧品組成物において最も印象的である。何故なら、これらの高濃度では、本発明の局所医薬品組成物のおよび局所化粧品組成物は、貯蔵中のゲニステインナノ粒子の粒径の増大が特に少ない（時には、減少することさえある）からである。このような高濃度における効果は０．３％未満というより低い濃度の場合よりもはるかに明白であり、非常に高濃度のゲニステインを有する化粧品組成物および医薬品組成物の提供が可能になるので特に驚くべきことであると共に利点であり、従来技術のゲニステイン組成物を用いて得ることはできない。従って、本発明の化粧品組成物および医薬品組成物は、ゲニステインおよび任意でキャリアを含有するナノ粒子を、好ましくは０．３％以上、より好ましくは０．５％以上の濃度で含有し得る。ゲニステインおよび任意でキャリアのナノ粒子は、以下の範囲：０．３％〜３％、０．３％〜２％、０．３％〜１％、および下限が０．３％の代わりに０．４または０．５％である上記範囲も好ましい。
【００７０】
局所化粧品組成物および局所医薬品組成物の種類、ならびに局所化粧品調製物および局所医薬品調製物の調製、そしてさらに適切な添加剤に関しては、関連の文献、例えばノバク（Ｎｏｖａｋ）Ｇ．Ａ．、Ｄｉｅ  ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ  Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｂａｎｄ  ２，Ｄｉｅ  ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ  Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｒｅｚｅｐｔｕｒ，Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ，ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ（Ｖｅｒｌａｇ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ  Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ  ＫＧ、アウグスブルグ）を参照することができる。
【００７１】
組成物は、特にざ瘡、しわ、ライン、萎縮症、炎症を予防または低減するための１つまたは複数の追加の薬学的または美容的に活性な成分、ならびに局所麻酔剤、人工的な日焼け剤および促進剤、抗菌剤、および抗真菌剤および日焼け止め添加剤を含有することもできる。
【００７２】
例としては、ペプチド（例えば、マトリキシル（ＭａｔｒｉｘｙｌＴＭ）［ペンタペプチド誘導体］）、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）と、アスコルビン酸、ビタミンＡ（例えば、パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンアミド）およびビタミンＢ５（例えば、パンテノール）などのビタミンおよびその誘導体ならびにこれらの混合物と、ワックスベースの合成ペプチド（例えば、パルミチン酸オクチルおよびトリベへニンおよびイソステアリン酸ソルビタンおよびパルミトイル−オリゴペプチド）と、抗ざ瘡薬（レゾルシノール、サリチル酸など）と、酸化防止剤（例えば、植物ステロール、リポ酸）と、フラボノイド（例えば、イソフラボン、植物エストロゲン）と、アロエベラ抽出物、アラントインなどの皮膚鎮静および治癒剤と、キレート剤および金属イオン封鎖剤と、精油、香料、皮膚感覚剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤などの美的な目的に適切な薬剤、芳香族化合物（例えば、クローブ油、メントール、カンファー、ユーカリ油、およびオイゲノール）、落屑活性物質（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｅ）、抗ざ瘡活性物質、ビタミンＢ３化合物、酸化防止剤、ペプチド、ヒドロキシ酸、ラジカル捕捉剤、キレート剤、ファルネソール、抗炎症剤、局所麻酔薬、日焼け活性物質、皮膚美白剤、抗セルライト剤、フラボノイド、抗菌活性物質、および抗真菌活性物質、特にビサボロール、１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオールなどのアルキルジオール、ビタミン、パンテノール、フィトール、フィタントリオール、セラミドおよび疑似セラミド、アミノ酸および生物活性ペプチド、タンパク加水分解物、ＡＨＡ酸、多価不飽和脂肪酸、植物抽出物、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびこれらの断片化産物、または炭水化物、ビオチン、複合脂肪酸、カルニチン、ビタミンＥ、Ａ、Ｃ、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、オリゴペプチド、カルノシン、ビオチノネン（ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエン、葉酸、そしてこれらの対応する誘導体がある。
【００７３】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、好ましくは、高圧ホモジナイザー内でゲニステイン結晶および任意でキャリアの断片化によって得られる。本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、より好ましくは、攪拌型ビーズミルにおけるゲニステイン（特に、ゲニステイン結晶）および任意でキャリアの粉砕によって得られる。断片化および粉砕は通常水性懸濁液で実行される。
【００７４】
適切なホモジナイザーは当該技術分野において既知であり市販されており、例えば、イスラエル、ミグダル・ハエメック（Ｍｉｇｄａｌ  Ｈａｅｍｅｋ）のＢ．Ｅ．Ｅ．インターナショナル社（Ｂ．Ｅ．Ｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．）のＤｅＢＥＥ２０００高圧ホモジナイザーを参照することができる。ホモジナイザーは、好ましくは、５００バール〜４０００バールの圧力、より好ましくは５００バール〜３０００バールの圧力、最も好ましくは５００バール〜２０００バールの圧力で操作される。好ましくは、ホモジナイザーには、ＥＰ−Ａ１００８３８０号明細書に開示されるようなノズルシステムが備えられる。
【００７５】
好ましくは、ゲニステインおよびキャリアは高圧ホモジナイザー内を１〜２００回、より好ましくは５〜１００回、例えば５〜３０回循環される。必要とされるサイクル数は、いくつかのルーチン実験によって容易に見出すことができる。
【００７６】
特に好ましい実施形態では、初めに、キャリアを含まないゲニステインが、高圧ホモジナイザー内で例えば５〜１００回、例えば５〜３０回の均質化を受け、次にキャリアの溶液が添加され、均質化が例えばさらに１〜５０サイクル、例えば１〜１０サイクル継続される。必要であれば、サイクル数を増大させることができる。
【００７７】
均質化の間、ゲニステイン結晶は、主に、高圧法で生じるキャビテーションおよびせん断によって断片化されると確信される。処理される水性ナノ懸濁液は、５０％まで、またはそれ以上の固形分を有することができる。水性のナノ懸濁液は、それ自体を本発明の医薬品組成物または化粧品組成物を調製するために使用することができる。あるいは、ゲニステイン、任意でキャリアそして最後に乾燥工程で除去されなかった残留水から本質的になる粉末または顆粒状組成物を得るためにまず乾燥工程にさらされてもよい。乾燥は、スプレー乾燥または凍結乾燥などの通常の方法によって行うことができる。
【００７８】
本発明のゲニステインナノ粒子組成物は、最も好ましくは、湿式粉砕法による攪拌型ビーズミル内での断片化によって得られる。適切な湿式粉砕ミルは当該技術分野において既知であり市販されており、例えば、ネッチ−ファインマールテヒニック社（ＮＥＴＺＳＣＨ−Ｆｅｉｎｍａｈｌｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ）、セダンシュトラーセ（Ｓｅｄａｎｓｔｒａｓｓｅ）７０、９５１００  セルブ（Ｓｅｌｂ）、独国のネッチ（Ｎｅｔｚｓｃｈ）ＬＭＺ４湿式粉砕ミルを参照することができる。好ましくは、ゲニステインおよび任意でキャリアは攪拌型ビーズミル内を１〜５０回循環され、より好ましくは３〜４０回、より好ましくは５〜３０回、そして最も好ましくは８〜２５回循環される。
【００７９】
粉砕媒体は、例えば、Ａｌ２Ｏ３、Ｓｉ３Ｎ４、ＴｉＯ２、ＷＣ（炭化タングステン）またはＺｒＯ２、もしくはこれらの化合物の組み合わせから本質的になることができる。最も好ましくは、安定化されたＺｒＯ２、Ｙ２Ｏ３のようなＺｒＯ２タイプの粉砕媒体が使用される。
【００８０】
処理される水性のナノ懸濁液は、２５％までの固形分、またはそれ以上の固形分を有することができる。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態では、適切な乾燥条件を選択することによって水はできるだけ除去され、含水量は例えば１０％よりも低い．
【００８２】
以下の実施例は単なる実例であり、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００８３】
［実施例１］
米国ニュージャージー州のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）において製品名カプシュールで入手可能な８％の水分含量を有するオクテニルコハク酸デンプンナトリウム（４９０ｇ）を、８０℃の脱イオン水（４９０ｇ）中に溶解することによって、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（４６％）を調製した。
【００８４】
ゲニステイン粉末（２０ｇ）をオクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（３９１．４ｇ）および脱イオン水（３９０ｇ）と混合し、パイプライン内に約２００ｇの水を有する１３０ミクロンのノズルを備えた高圧ホモジナイザー（ＤｅＢＥＥ２０００、イスラエルのＢ．Ｅ．Ｅ．インターナショナル社）内を１５００バールの均質化圧力で通過させた。均質化の間、背圧を１２０バールに設定した。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約２０％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で４２回循環させた。レーザー回折技法（マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を表Ｉに示す。
【００８５】
【表２】
2008546847.tif 000005
【００８６】
ニロ（Ｎｉｒｏ）スプレードライヤー（デンマークのＧＥＡニロ社（ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ  Ａ／Ｓ））を用いて、均質化したゲニステイン懸濁液を４バールのノズル圧力で乾燥させた。入口温度は約２００℃であり、出口温度は約８０℃であった。スプレー乾燥粉末は、約９．４％のゲニステインを含有し、水分含量は５．８７％であった。スプレー乾燥粉末を水中に再分散させることによりゲニステイン粒径を決定し、レーザー回折技法により測定し、結果を表ＩＩに示す。
【００８７】
【表３】
2008546847.tif 000006
【００８８】
［実施例２］
ゲニステイン粉末（３０ｇ）を脱イオン水（３７０ｇ）と混合し、パイプライン内に約２００ｇの水を有する高圧ホモジナイザー（１３０ミクロンのノズルを装備、ＤｅＢＥＥ２０００、イスラエルのＢＥＥインターナショナル社）を１５００バールの均質化圧力で通過させた。均質化の間、背圧を１２０バールに設定した。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約５％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で４０回循環させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＩＩＩに示す。
【００８９】
【表４】
2008546847.tif 000007
【００９０】
８％の水分含量を有するオクテニルコハク酸デンプンナトリウム（４９０ｇ）を、８０℃の脱イオン水（４９０ｇ）中に溶解することによって、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（４６％）を調製した。均質化過程を停止することなく４０回目の通過の最後に、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液の一部（６５ｇ）を供給漏斗において均質化したゲニステイン懸濁液に添加し、混合物（約９％固体）を高圧ホモジナイザー内に２回通過させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、結果を以下の表ＩＶに示す。
【００９１】
【表５】
2008546847.tif 000008
【００９２】
ニロスプレードライヤー（デンマークのＧＥＡニロ社）を用いて、均質化したゲニステイン懸濁液を４バールのノズル圧力で乾燥させた。入口温度は約２００℃であり、出口温度は約８０℃であった。スプレー乾燥粉末は、約４８．５％のゲニステインを含有し、水分含量は３．２４％であった。スプレー乾燥粉末を水中に再分散させることによりゲニステイン粒径を決定し、レーザー回折技法により測定し、結果を表Ｖに示す。
【００９３】
【表６】
2008546847.tif 000009
【００９４】
［実施例３］
ゲニステイン粉末（３６ｇ）を脱イオン水（３６４ｇ）と混合し、パイプライン内に約２００ｇの水を有する高圧ホモジナイザー（１３０ミクロンのノズルを装備、ＤｅＢＥＥ２０００、イスラエルのＢＥＥインターナショナル社）を１５００バールの均質化圧力で通過させた。均質化の間、背圧を１２０バールに設定した。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約６％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で４０回循環させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＶＩに示す。
【００９５】
【表７】
2008546847.tif 000010
【００９６】
８％の水分含量を有するオクテニルコハク酸デンプンナトリウム（４９０ｇ）を、８０℃の脱イオン水（４９０ｇ）中に溶解することによって、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（４６％）を調製した。均質化過程を停止することなく４０回目の通過の最後に、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液の一部（１９．５ｇ）を供給漏斗において均質化したゲニステイン懸濁液に添加し、混合物（約７．３％固体）を高圧ホモジナイザー内に２回通過させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、結果を以下の表ＶＩＩに示す。
【００９７】
【表８】
2008546847.tif 000011
【００９８】
ニロスプレードライヤー（デンマークのＧＥＡニロ社）を用いて、均質化したゲニステイン懸濁液を４バールのノズル圧力で乾燥させた。入口温度は約２００℃であり、出口温度は約８０℃であった。スプレー乾燥粉末は、約７８．２％のゲニステインを含有し、水分含量は２．３１％であった。スプレー乾燥粉末を水中に再分散させることによりゲニステイン粒径を決定し、レーザー回折技法により測定し、結果を以下の表ＶＩＩＩに示す。
【００９９】
【表９】
2008546847.tif 000012
【０１００】
［実施例４］
ゲニステイン粉末（１２０ｇ）を脱イオン水（２８０ｇ）と混合し、パイプライン内に約２００ｇの水を有する高圧ホモジナイザー（１８０ミクロンのノズルを装備、ＤｅＢＥＥ２０００、イスラエルのＢＥＥインターナショナル社）を７００バールの均質化圧力で通過させた。均質化の間、背圧を１２０バールに設定した。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約２０％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で２０回循環させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＩＸに示す。
【０１０１】
【表１０】
2008546847.tif 000013
【０１０２】
［実施例５］
ゲニステイン粉末（３６ｇ）を脱イオン水（３６４ｇ）と混合し、パイプライン内に約２００ｇの水を有する高圧ホモジナイザー（１３０ミクロンのノズルを装備、ＤｅＢＥＥ２０００、イスラエルのＢＥＥインターナショナル社）を１５００バールの均質化圧力で通過させた。均質化の間、背圧を１２０バールに設定した。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約６％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で４０回循環させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表Ｘに示す。
【０１０３】
【表１１】
2008546847.tif 000014
【０１０４】
６．１８％の水分含量を有するマルトデキストリン（２５ｇ）を脱イオン水（２７ｇ）中に溶解することによって、マルトデキストリン溶液（４５％、５２ｇ）を調製した。均質化過程程を停止することなく４０回目の通過の最後に、マルトデキストリン溶液の一部（１９．５ｇ）を供給漏斗において均質化したゲニステイン懸濁液に添加し、混合物（約７．３％固体）を高圧ホモジナイザー内にさらに２回通過させた。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、結果を以下の表ＸＩに示す。
【０１０５】
【表１２】
2008546847.tif 000015
【０１０６】
ニロスプレードライヤー（デンマークのＧＥＡニロ社）を用いて、均質化したゲニステイン懸濁液を４バールのノズル圧力で乾燥させた。入口温度は約２００℃であり、出口温度は約８０℃であった。スプレー乾燥粉末は、約７８．２％のゲニステインを含有した。スプレー乾燥粉末を水中に再分散させることによりゲニステイン粒径を決定し、レーザー回折技法により測定した。結果を以下の表ＸＩＩに示す。
【０１０７】
【表１３】
2008546847.tif 000016
【０１０８】
［実施例６］
８％の水分含量を有するカプシュール（２．８ｋｇ、米国ニュージャージー州のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー）を、７０℃の脱イオン水（５．７ｋｇ）中に溶解することによって、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（３０％）を調製した。
【０１０９】
ゲニステイン粉末（３．０ｋｇ）をオクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（８．５ｋｇ）および脱イオン水（９．０ｋｇ）と混合し、Ｙ２Ｏ３で安定化されたＺｒＯ２からなる０．４ｍｍのＺｒＯ２タイプの粉砕媒体を用いて、１１５０Ｕｐｍで回転する攪拌型ビーズミル（ネッチタイプＬＭＺ４、独国ゼルブのネッチ社（Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＫＧ））内を通過させた。攪拌型ビーズミルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で４０〜４５℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約２７％の固形分の懸濁液を攪拌型ビーズミル内で２時間（ミル全体を１１サイクル）循環させた。
【０１１０】
レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＸＩＩＩに示す。
【０１１１】
【表１４】
2008546847.tif 000017
【０１１２】
標的とする用途分野のために均質化したゲニステイン懸濁液をスプレー使用することができる。あるいは実施例２で記載される手順を用いてスプレー乾燥することができる。
【０１１３】
［実施例７］
乾式粉砕方法によってゲニステイン粉末（６ｋｇ）をジェットミル内で粉砕した。適切なミル：ジェット圧力５．０バールおよびシフターホイール速度２０．０００Ｕｐｍを用いるホソカワ・アルピネ・カンパニー（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ  ｃｏｍｐａｎｙ）によるアルピネ（Ａｌｐｉｎｅ）１００ＡＦＧ。このゲニステインは、比較のために、図７に示される「スイング」試験において使用される。
【０１１４】
８％の水分含量を有するオクテニルコハク酸デンプンナトリウム（６．０ｋｇ、米国ニュージャージー州のナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー）を７０℃の脱イオン水（６．１ｋｇ）中に溶解することによって、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（４８％）を調製した。
【０１１５】
粉砕したゲニステイン粉末（６．０ｋｇ）をオクテニルコハク酸デンプンナトリウム溶液（１２．１ｋｇ）および脱イオン水（２４ｋｇ）と混合し、ＥＰ１００８３８０Ａ２号明細書に記載されるような混合装置を備えた高圧ホモジナイザー内を７００バールの均質化圧力で通過させた。ノズルの後方でゲニステイン懸濁液を熱交換器で約２０〜３０℃に冷却した。所望の粒径が達成されるまで、約２０％の固形分の懸濁液をホモジナイザー内で１２回循環させた（最終ゲニステイン）。図８に示されるように、レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＸＩＶに示す。
【０１１６】
【表１５】
2008546847.tif 000018
【０１１７】
均質化の後のゲニステインは「スイング」試験でも使用し、結果は図８に示される。
【０１１８】
多段階スプレードライヤーを用いて、約４０バールのノズル圧力で均質化した分散液をスプレー乾燥した。入口温度は約１６０℃であり、出口温度は約８０℃であり、内部流動床の入口の空気温度は約５０℃であった。レーザー回折技法（マスターサイザー２０００、英国のマルバーン・インストルメンツ社）によってゲニステイン粒径を決定し、屈折率１．４６９に基づいて計算した結果を以下の表ＸＶに示す。
【０１１９】
【表１６】
2008546847.tif 000019
【０１２０】
［実施例８］
【０１２１】
【表１７】
2008546847.tif 000020
【０１２２】
従来の結晶形態に対して、局所化粧品製剤中でナノ粒子からなるゲニステイン形態を用いる利点は、図１および図２によって示される。活性成分を含有する化粧品製剤は、様々な温度での貯蔵時、少なくとも室温で１年間安定でなければならない。安定性の観察においてモニターされる１つの重要なパラメータは、顕微鏡下における化粧品製剤の外観である。可溶化するのが困難な活性成分を含有する化粧品製剤は、貯蔵中に結晶を生じることが非常に多く、わずか数日で生じることもある。この現象は、５℃で貯蔵した製剤を観察することによってさらにより明白になる。従来の結晶性ゲニステインを有する製剤＃２の室温で６ヶ月貯蔵した後の顕微鏡検査を示す図２に示されるように大きな結晶が生じた製剤には、皮膚に対する活性成分の生物学的利用能の低下や、皮膚に塗布したときに化粧品の消費者がその存在に気付く危険性などの多くの欠点がある。ゲニステインの安定化ナノ粒子を有する製剤＃１の室温で６ヶ月貯蔵した後の顕微鏡検査を示す図１により示されるように、ゲニステインの安定化ナノ粒子を有する同じ化粧品調製物は、室温で６ヶ月貯蔵した後でさえ完全に安定である。
【０１２３】
［実施例９］
【０１２４】
【表１８】
2008546847.tif 000021
【０１２５】
従来の結晶性ゲニステインに対して、ゲニステインのナノ粒子を用いて得られる利点をさらに説明するために、上記の化粧品製剤（＃３および＃４）に、非常に挑戦的な安定化試験を受けさせた。２４時間ごとに５℃から４３℃に変化する温度で、製剤を３週間貯蔵した。顕微鏡下において製剤の外観を観察し、これを図３および図４によって示す。図３は、ゲニステインの安定化ナノ粒子を有する製剤＃３の、５℃／４３℃（各温度で２４時間のサイクル）で１９日間貯蔵した後の顕微鏡検査を示し、図４は、従来の結晶性ゲニステインを有する製剤＃４の、５℃／４３℃（各温度で２４時間のサイクル）で１９日間貯蔵した後の顕微鏡検査を示す。
【０１２６】
図３により示されるように、ゲニステインのナノ粒子は依然として化粧品調製物中に非常に微細に分散されており、同じ調製物中の従来の結晶性ゲニステインが大きい結晶を形成していることを示す図４とは反対である。
【０１２７】
［実施例１０］
分散系における結晶化を強制するために、自己定義した時間枠および自己定義したシーケンスで温度を変化させる試験を用いた。この試験は「スイング」試験（温度変化試験）と呼ばれる。この試験の目的は、小さい粒子をより高い温度で溶解させ、より低い温度において再結晶を強制することである。しかしながら、製剤が安定であるかどうかを示すストレス試験法でもある。「スイング」試験のために以下の製剤を用いた。
【０１２８】
【表１９】
2008546847.tif 000022
【０１２９】
［製造仕様：］
油相および水相（ｏ＋ｗ）を７０℃（±５℃）まで別々に加熱して一緒に併せた。適度に攪拌しながら増粘剤（ｔ）を添加した。ウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）Ｔ２５ホモジナイザーによって、混合物を２４’０００ＲＰＭで３０秒間均質化した。適度に攪拌しながらエマルジョンをゆっくり４５℃±５℃まで冷却した（ホースシューミキサー、１２０ＲＰＭ）。この温度で、塩基（ｂ）を添加することによりｐＨ値をｐＨ６．５〜７．０に調整した。ゲニステイン（ｇ）をまだ流体のエマルジョンに添加し、ウルトラ−ツラックスＴ２５ホモジナイザーによって２４’０００ＲＰＭで３０秒間再度均質化することによって取り込んだ。適度に攪拌しながら製剤を２５℃±５℃まで冷却した（ホースシューミキサー、１２０ＲＰＭ）。
【０１３０】
［標準安定性の評価：］
標準安定性試験として、以下の条件を用いた。処方した化粧品サンプルを５℃±２℃、周囲温度（例えば、２０〜２５℃）および４３℃±２℃で貯蔵し、チェックポイントは、２週間後、６週間後、３ヵ月後、６ヵ月後および１２ヵ月後であった。少数のサンプルは３ヶ月を過ぎてから結晶成長を示し、これは、将来のモルホロジーの安定性について明言することができずに長期間が過ぎることを意味する。
【０１３１】
［「スイング」試験による安定性の評価：］
この結晶化を強制するために「スイング」試験を用い、最低温度および最高温度として、５℃および４３℃を選択した。各温度を２４時間にわたって維持した。この試験の期間は、まず２０日間に設定した。これは、サンプルが冷却／加熱シーケンス（＝１シーケンス）を１０回経験することを意味する。
【０１３２】
図５〜７は、「スイング」試験の結果を示す。以下に記載されるゲニステインナノ粒子組成物を用いて、ゲニステイン含有エマルジョンを上記のように調製した。以下のゲニステインサンプルおよび濃度を用い、調製後、そしてサンプルに１０シーケンスの「スイング」試験を受けさせた後、直ぐにエマルジョンを測定した。
図５（ａ）：０．３％の濃度の実施例３の組成物
図５（ｂ）：０．５％の濃度の実施例３の組成物
図５（ｃ）：１．０％の濃度の実施例３の組成物
図６（ａ）：０．３％の濃度の実施例６の組成物
図６（ｂ）：０．５％の濃度の実施例６の組成物
図６（ｃ）：１．０％の濃度の実施例６の組成物
図７（ａ）：０．３％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物
図７（ｂ）：０．５％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物
図７（ｃ）：０．１％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物
図８（ａ）：０．３％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物
図８（ｂ）：０．５％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物
図８（ｃ）：１．０％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物。
【０１３３】
全ての図において倍率は同一であり、図５（ａ）には５００μｍの距離が示される。
【０１３４】
「スイング」試験の過酷な条件下でも、本発明の局所化粧品組成物は、０．３〜１．０％の非常に高濃度においても粒径の増大を示さないことが分かる。「スイング」試験は、事実上、粒径または粒子分布に全く影響しなかった。
【０１３５】
これに反して、粉砕または均質化の前のゲニステインを使用した図７では、「スイング」試験中に粒径が大きく変化した。巨大な結晶が形成され、１０シーケンスの後には、結晶のクラスタが見られる。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】ゲニステインの安定化ナノ粒子を有する製剤＃１の室温で６ヶ月貯蔵した後の顕微鏡検査を示す。
【図２】従来の結晶性ゲニステインを有する製剤＃２の室温で６ヶ月貯蔵した後の顕微鏡検査を示す。
【図３】ゲニステインの安定化ナノ粒子を有する製剤＃３の、５℃／４３℃（各温度で２４時間のサイクル）で１９日間貯蔵した後の顕微鏡検査を示す。
【図４】従来の結晶性ゲニステインを有する製剤＃４の、５℃／４３℃（各温度で２４時間のサイクル）で１９日間貯蔵した後の顕微鏡検査を示す。
【図５（ａ）】０．３％の濃度の実施例３の組成物を示す。
【図５（ｂ）】０．５％の濃度の実施例３の組成物を示す。
【図５（ｃ）】１．０％の濃度の実施例３の組成物を示す。
【図６（ａ）】０．３％の濃度の実施例６の組成物を示す。
【図６（ｂ）】０．５％の濃度の実施例６の組成物を示す。
【図６（ｃ）】１．０％の濃度の実施例６の組成物を示す。
【図７（ａ）】０．３％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物を示す。
【図７（ｂ）】０．５％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物を示す。
【図７（ｃ）】０．１％の濃度のジェットミルにおける乾燥粉砕後の実施例７の組成物を示す。
【図８（ａ）】０．３％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物を示す。
【図８（ｂ）】０．５％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物を示す。
【図８（ｃ）】１．０％の濃度の実施例７において記載される実施例７の最終生成物の組成物を示す。
【図１】
2008546847.tif 000023
【図２】
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【図３】
2008546847.tif 000025
【図４】
2008546847.tif 000026
【図５（ａ）】
2008546847.tif 000027
【図５（ｂ）】
2008546847.tif 000028
【図５（ｃ）】
2008546847.tif 000029
【図６（ａ）】
2008546847.tif 000030
【図６（ｂ）】
2008546847.tif 000031
【図６（ｃ）】
2008546847.tif 000032
【図７（ａ）】
2008546847.tif 000033
【図７（ｂ）】
2008546847.tif 000034
【図７（ｃ）】
2008546847.tif 000035
【図８（ａ）】
2008546847.tif 000036
【図８（ｂ）】
2008546847.tif 000037
【図８（ｃ）】
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【国際調査報告】
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