(57)【要約】【課題】  フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形及びその調製方法を提供すること。【解決手段】  ２θ値におけるＸ線回折ピークが３．４８であるフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型多形が提供される。  また、入口温度が１２０〜２００℃でかつ出口温度が６０〜１１０℃であるスプレーガンを使用して、フルバスタチンナトリウムの３〜１０％ｗ／ｖ溶液を溶媒中でスプレー乾燥することを含む、２θ値におけるＸ線回折ピークが３．４８であるフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形を調製する方法が提供される。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．４８の２θ値においてＸ線回折ピークを有するフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形。
【請求項２】
３．４８の２θ値においてＸ線回折ピークを有するフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形を調製する方法であって、入口温度が１２０〜２００℃でかつ出口温度が６０〜１１０℃であるスプレーガンを使用して、溶媒中のフルバスタチンナトリウムの３〜１０％ｗ／ｖ溶液をスプレー乾燥することを含む、方法。
【請求項３】
フルバスタチンナトリウムの溶液が、水又は低級アルコール、例えばメタノール又はエタノールから選択する溶媒を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フルバスタチンナトリウムの溶液が、水を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
フルバスタチンナトリウムの９％ｗ／ｖ溶液をスプレー乾燥する、請求項２ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
フルバスタチンナトリウム溶液のスプレー乾燥が、入口温度が１４５〜１８５℃で出口温度が６０〜１００℃であるスプレーガンで実施される、請求項２ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形及びその製造方法に関する。
フルバスタチンナトリウムの一般名称は（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩であり、以下の式Ｉを有する：
【化１】
2008534492.tif 000002
フルバスタチンナトリウムは、式Ｉの３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシエナンチオマーのラセミ混合物であり、抗−高コレステロール血症剤、抗−高リポタンパク血症剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤として使用されている。フルバスタチンは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤であり、該酵素はコレステロールの生合成の制御に使用される。
【背景技術】
【０００２】
フルバスタチン及びそのナトリウム塩は、米国特許第４７３９０７３号（５０欄）に開示されている。フルバスタチンは凍結乾燥によって分離されている。米国特許第５１８９１６４号及び第５３５４７７２号並びに欧州特許第０１１４０２７号も、凍結乾燥によるフルバスタチンナトリウムの調製を開示する（米国特許第５１８９１６４号の１９欄における例１の工程Ｂ及び米国特許第５３５４７７２号の５８欄における例６の工程Ｂ及び欧州特許第０１１４０２７号の例５）。ＰＣＴ公開第ＷＯ−Ａ−９７／４９６８１号及びその対応する米国特許第６１２４３４０号はフルバスタチンナトリウムの凍結乾燥は結晶性のＡ型と非晶質物質の混合物を生成することを教示し、かつフルバスタチンナトリウムの新規な結晶性のＢ型を開示する。Ｂ型は、有機溶媒と水の混合物のスラリー中のＡ型を含む物質の変換により、又は有機溶媒と水の混合物からの結晶化により得られる。米国特許第６，６９６，４７９号は、フルバスタチンナトリウムの高度に結晶性のＡ型の凍結乾燥による調製を記載する。該特許はさらに、Ａ型を別の湿度条件に暴露することによって、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦと名付けたＡ型の別の水和物へＡ型を転換することを記載する。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０９６７６５号は、逆溶剤として脂肪族エーテルを使用するフルバスタチンナトリウムの新規なＢＡ型を開示する。該文献はさらに、出発物質としてのフルバスタチンナトリウムの対応する遊離酸又はエステル又は塩を開示する。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／１１３２９１号及び第ＷＯ２００４／１１３２９２号は、溶媒結晶化によって調製したフルバスタチンの新規な多形のＩ型からＣＶ型に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、非常に純粋で安定な、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形を提供することである。
本発明の他の目的は、実施が簡単、容易かつ便利な、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形の調製方法を提供することである。
本発明の他の目的は、エネルギーの消費量が低減されかつ経済的である、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形の調製方法を提供することである。
本発明の他の目的は、連続的に実施可能でありかつ工業的に実施可能な、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明に従うと、３．４８の２θ値においてＸ線回折ピークを有するフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
また、本発明に従うと、入口温度が１２０〜２００℃でかつ出口温度が６０〜１１０℃であるスプレーガンを使用して、フルバスタチンナトリウムの３〜１０％ｗ／ｖ溶液を溶媒中でスプレー乾燥することを含む、３．４８の２θ値においてＸ線回折ピークを有するフルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形を調製する方法が提供される。
室温又はそれより高い温度でフルバスタチンナトリウムを溶解する能力を有するいずれの液体物質も、フルバスタチンナトリウムの溶液の製造に使用することができる。該溶液は、例えば水又は低級アルコール、例えばメタノール又はエタノールから選択され、好ましくは水である。
【０００６】
好ましくは、フルバスタチンナトリウムの９％溶液がスプレー乾燥される。好ましくは、フルバスタチンナトリウムの溶液のスプレー乾燥は、スプレーガンの１４５〜１８５℃の入口温度及び６０〜１００℃の出口温度において実施される。
本発明に従うと、非常に安定かつ純粋で、さらに純度及び安定性が投薬要件に好適であることから投薬開発に適している、フルバスタチンナトリウムの新規なＧ型の多形が提供される。本発明の方法は、取り扱いが容易で、修理及び保守の必要性が無視できるほど小さく、消費エネルギーが減少しているスプレーガンを使用する、フルバスタチンナトリウムの溶液のスプレー乾燥を含む。従って、本発明の方法は非常に簡単で、実施が容易かつ便利である。本発明の方法は、必要なエネルギー量が低減され、経済的である。さらに、本発明の方法は、連続的に実施でき、かつ工業的に実施可能である。
以下の実験例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０００７】
例１
フルバスタチンナトリウムの９％ｗ／ｖ水性溶液を、スプレーガン（ＰＳＤ００  Ｐｉｌｏｔ  Ｈｅｍｒａｊ  インド、３．４５〜４．１４MPa（５００〜６００psi）の圧力及び２リットル／時間の流速で）により、１８５℃の入口温度及び１００℃の出口温度においてスプレー乾燥した。得られた生成物の純度は９９．８８％であった。
【０００８】
例２
例１の手順を、１６５℃の入口温度及び８０℃の出口温度の該スプレーガンにおいて実施した。得られた生成物の純度は９９．５８％であった。
【０００９】
例３
例１の手順を、１４５℃の入口温度及び６０℃の出口温度の該スプレーガンにおいて実施した。得られた生成物の純度は９９．３２％であった。
【００１０】
例１ないし３の生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｄ８−Ａｄｖａｎｃｅ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＥ，ドイツ、シンチレーション検出器付き回折装置により、スキャン速度２°／分、スキャン範囲２−５０θで銅Ｋα（λ＝１．５４０６Å）照射を用いて得た。ＸＲＰＤパターンは、添付の図面の図１に示すように、３．４８の２θ値において単一の鋭いＸ線回折ピークを示し、これは本生成物の特徴である。生成物の示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ２０装置により行った。孔のあるアルミニウムるつぼに計り取った２mgから３mgの試料を、３５ml／分の速度の窒素雰囲気下で１分当たり１０℃の加熱速度を用いてスキャンした。添付の図面の図２に示すように、ＤＳＣの２２６．３℃において生成物は小さな吸熱を示し、これも本生成物の特徴である。上記の特徴により、本生成物は新規であると考えられ、フルバスタチンナトリウムのＧ型の多形と名付けられる。Ｇ型は、２０℃で４５％の相対湿度に１週間暴露された場合、１週間後に取られたＸＰＲＤパターンが添付の図の図３に示されているように、安定であることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の生成物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、本発明の生成物のＤＳＣ曲線を示す。
【図３】図３は、本発明の生成物の、生成１週間後に取られたＸ線粉末解析パターンを示す。
【図１】
2008534492.tif 000003
【図２】
2008534492.tif 000004
【図３】
2008534492.tif 000005
【国際調査報告】
2008534492.tif 000006
2008534492.tif 000007