(57)【要約】【課題】従来技術の有利性の多くを、それに結果的に伴う不都合なしに成し遂げる、弾性放射線不透過性接着剤組成物、及びこの組成物を含む移植可能プロテーゼを提供すること。【解決手段】弾性放射線不透過性接着剤組成物は、生体適合性弾性マトリックスと、その内部に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料と、を含む。更に、ハイブリッド人工血管は、ＰＴＦＥ管状構造と、織布管状構造と、前記ＰＴＦＥ管状構造及び前記織布管状構造を接合する硬化弾性結合剤と、を含む。弾性結合剤は、その内部に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）生体適合性弾性マトリックスと、
（ｂ）その内部に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料と、を含む弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項２】
前記放射線不透過性材料は金属製である請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項３】
前記放射線不透過性材料は、金、硫酸バリウム、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項２記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項４】
約５〜４０％の放射線不透過性材料を含む請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項５】
前記放射線不透過性材料は、約０．５〜２．０μｍの径の粒子を含む請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項６】
前記放射線不透過性材料は指定領域に濃縮されている請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項７】
前記放射線不透過性材料は前記生体適合性弾性マトリックスの全体に亘って均一に分布する請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項８】
前記弾性材料は、ポリウレタン、スチレン／イソブチレン／スチレンブロック共重合体、シリコーン、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項１記載の弾性放射線不透過性接着剤組成物。
【請求項９】
（ａ）ＰＴＦＥ管状構造と、
（ｂ）織布管状構造と、
（ｃ）前記ＰＴＦＥ管状構造及び前記織布管状構造を接合する硬化弾性結合剤と、を含み、前記弾性結合剤は、その内部に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料を有するハイブリッド人工血管。
【請求項１０】
前記放射線不透過性材料は金属製微粒子である請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１１】
前記金属製微粒子は、金、硫酸バリウム、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項１０記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１２】
前記弾性結合剤は、約５〜４０％の放射線不透過性材料を含む請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１３】
前記織布管状構造は、編物化織布構造、織布構造、ひも状織布構造、不織紡績構造、及びこれらの組み合わせである請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１４】
前記ＰＴＦＥ構造は非多孔質構造である請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１５】
前記ＰＴＦＥ構造は多孔質構造である請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１６】
前記硬化弾性結合剤は、ポリウレタン、スチレン／イソブチレン／スチレンブロック共重合体、シリコーン、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１７】
（ａ）ＰＴＦＥ管状構造と、
（ｂ）織布管状構造と、
（ｃ）支持管状構造と、
（ｄ）前記ＰＴＦＥ構造、前記織布構造、及び前記支持構造を接合する硬化弾性結合剤と、を含み、前記弾性結合剤は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で放射線不透過性材料に含浸されているハイブリッド人工血管。
【請求項１８】
前記放射線不透過性材料は金属製微粒子である請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項１９】
前記金属製微粒子は、金、硫酸バリウム、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項１８記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２０】
前記弾性結合剤は、約５〜約４０％の金属製微粒子を含む請求項１９記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２１】
前記支持構造は、編物構造、織物構造、ひも構造、不織紡績構造、及びこれらの組み合わせである請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２２】
前記織布構造は、編物織布構造、織物織布構造、ひも織布構造、不織紡績構造、及びこれらの組み合わせである請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２３】
前記ＰＴＦＥ構造は多孔質構造である請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２４】
前記ＰＴＦＥ構造は非多孔質構造である請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２５】
前記硬化弾性結合剤は、ポリウレタン、スチレン／イソブチレン／スチレンブロック共重合体、シリコーン、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項１７記載のハイブリッド人工血管。
【請求項２６】
（ａ）ＰＴＦＥ略平面構造と、
（ｂ）織布略平面構造と、
（ｃ）前記ＰＴＦＥ略平面構造及び前記織布略平面構造を接合する硬化弾性結合剤と、を含み、前記硬化弾性結合剤は、内部に含浸され放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料を有するハイブリッド複合パッチ。
【請求項２７】
（ａ）ひもステント枠体と、
（ｂ）前記ひもステント枠体を被覆する非多孔質ＰＴＦＥ層と、
（ｃ）前記ＰＴＦＥ層を被覆するポリエステル編物織布層と、
（ｄ）前記ＰＴＦＥ層及び前記織布層に熱的に結合する硬化放射線不透過性接着剤組成物とを含み、前記硬化放射線不透過性接着剤組成物は、放射線不透過性金属製微粒子及びポリウレタン接着剤を含み、前記ポリウレタン接着剤は放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で前記放射線不透過性金属製微粒子に含浸されているハイブリッド複合人工血管。
【請求項２８】
前記放射線不透過性金属製微粒子は、金、硫酸バリウム、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項２７記載のハイブリッド複合人工血管。
【請求項２９】
ハイブリッドデバイスを形成する方法であって、
（ａ）背面を有するＰＴＦＥ層を準備する手順と、
（ｂ）背面を有する織布層を準備する手順と、
（ｃ）弾性結合剤及び放射線不透過性金属製微粒子を含む放射線不透過性弾性組成物を準備する手順であって、前記放射線不透過性金属製微粒子を前記ハイブリッドデバイスの移植時に放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で前記弾性結合剤内に含浸する手順と、
（ｄ）前記放射線不透過性弾性組成物層を前記ＰＴＦＥ層又は前記織布層の一方の背面に塗布する手順と、
（ｅ）前記ＰＴＦＥ層又は前記織布層の他方を前記放射線不透過性弾性組成物層上に配置することによって、内面及び外面を有するハイブリッドアセンブリを画成する手順であって、前記ハイブリッドの内面は前記ＰＴＦＥ層又は前記織布層の一方であり、前記ハイブリッドの外面は前記ＰＴＦＥ層又は前記織布層の他方である手順と、
（ｆ）前記放射線不透過性弾性組成物に熱を加えて前記織布層及び前記ＰＴＦＥ層を接合する手順と、
（ｇ）前記織布層及び前記ＰＴＦＥ層の間に前記放射線不透過性材料を封入して積層ハイブリッドアセンブリを準備する手順と、を有する方法。
【請求項３０】
前記ＰＴＦＥは非多孔質である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＴＦＥは、原繊維により相互に接続された節点の微細多孔質構造を含む多孔質である請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記放射線不透過性弾性組成物層を塗布する手順は、前記放射線不透過性弾性組成物層を前記ＰＴＦＥ層の背面の一つに、前記放射線不透過性弾性組成物が前記微細多孔質構造内に位置するように塗布する手順を含む請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記織布層は、内織布面及び外織布面を有する中空管状織布層であり、前記ＰＴＦＥ層は前記内織布面に塗布される請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
前記織布層は、内織布面及び外織布面を有する中空管状織布層であり、前記ＰＴＦＥ層は前記外織布面に塗布される請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
前記放射線不透過性弾性組成物に熱を加える手順は、前記放射線不透過性弾性組成物を約１６３℃〜約２３２℃で加熱する手順を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
支持構造を準備し、この支持構造を前記織布層及び前記ＰＴＦＥ層の間に配置する手順を更に含む請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
前記支持構造は、編物ステント、織布ステント、ひもステント、不織紡績構造、及びこれらの組み合わせである請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
支持構造を準備し、この支持構造上に前記ＰＴＦＥ層及び前記織布層を配置する手順を更に含む請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
前記支持構造はステントであり、このステントは、対向末端と、これら末端の間に位置するステント壁を有する請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
前記ステントは、編物ステント、織布ステント、伸縮編物ステント、ひもステント、及びこれらの組み合わせである請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記ハイブリッドアセンブリを前記ステントの対向末端において前記ステントに縫合する手順を更に含む請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記弾性結合剤は、ポリウレタン、スチレン／イソブチレン／スチレンブロック共重合体、シリコーン、及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項２９記載の方法。
【請求項４３】
前記弾性結合剤はポリカーボネートウレタンである請求項２９記載の方法。
【請求項４４】
前記織布層は、編物織布層、織布層、ひも織布層、不織紡績織布層、及びこれらの組み合わせである請求項２９記載の方法。
【請求項４５】
前記織布層及び前記ＰＴＦＥ層は略平坦である請求項２９記載の方法。
【請求項４６】
前記ハイブリッドデバイスは血管パッチである請求項４５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義には接着組成物に関する。具体的には本発明は生体適合性弾性マトリックスとその中に分布する放射線不透過性材料に関する。更に放射線不透過性接着剤はプロテーゼに用いてもよい。プロテーゼは、織布層と、ポリテトラフルオロエチレン層（ＰＴＦＥ）と、ＰＴＦＥ多孔質層内に浸透した放射線不透過性材料を有する硬化弾性結合剤層と、を含み、硬化弾性結合剤層は織布層とＰＴＦＥ層を結合してインテグラル構造を形成する。
【背景技術】
【０００２】
移植可能プロテーゼは、医療用途で広く用いられている。より一般的なプロテーゼの構造の一つは、損傷を受け又は罹病した血管を置換又は治療するのに血管グラフトとして使用してよい管状プロテーゼである。プロテーゼは、血管の狭窄、血栓症、閉塞、解離又は動脈瘤等の多岐にわたる障害を予防又は処置するのに使用されうる。このようなプロテーゼの有効性を最大限にするために、それが治療又は置換している本来の体内管腔の特徴と酷似した特徴を持つように設計されるべきである。
【０００３】
様々な体内血管の疾患を治療するのに使用される移植可能プロテーゼの一つの型はステントである。ステントは一般的に、体内の様々な管腔を開放、及び支持するのに有用な生体適合性材料で形成される縦長の管状デバイスである。例えば、ステントは血管系、泌尿生殖器管、気管／気管支管及び胆管や、体内でのその他の様々な用途において使用されうる。血管内ステントは、種々の血管における狭窄、狭窄症、及び動脈瘤の処置に広く用いられるようになってきている。これらのデバイスは血管内に移植されて、血管の崩壊もしくは部分的閉塞部を開放及び／又は強化する。
【０００４】
ステントは一般に、柔軟な開放構造を備える。この構成により、曲がった血管にステントを挿入することが可能になる。更に、この構成によって、腔内カテーテル移植用に放射状に圧縮された状態にステントを構成することが可能になる。損傷を受けた血管付近に正しく配置すれば、ステントは血管を支持及び補強するよう放射状に展開する。ステントの放射状の展開は、カテーテルに取り付けたバルーンの膨張によって成し遂げてよく、又はステントを留置すれば放射状に展開する自己展開種のものであってもよい。
【０００５】
グラフトは、種々の体内血管を補修及び置換するために使用される移植可能プロテーゼの、一般に知られている別の型である。グラフトは、血液が流れる管腔を与える。更に、グラフトは、そこでの血液の実質的な漏出を阻止するために概ね血液不浸透性でもありながら、移植されたグラフトの安定化のために細胞内部成長を許容すべく多孔性を有するように構成されることが多い。グラフトは典型的には、織布又は非織布等の種々の材料で形成してもよい管状デバイスである。
【０００６】
グラフトは、体管腔内又は身体系内での伸展性をもたらすために可撓性であるとよい。かかる可撓性は、グラフトを形成する編織用糸の伸縮に起因することがある。しかしながら、このような伸縮は、一般に縫合糸の使用によって固定される体管腔へのグラフトの固定に影響を及ぼす場合がある。換言すれば、グラフトの可撓性が、移植されたグラフトの縫合位置で望ましくない応力を引き起こし得る。
【０００７】
ステント及びグラフトを組み合わせて、ステント−グラフト等の移植可能プロテーゼを形成してもよく、これは体管腔内への移植後に長時間かけて拡張してもよい。移植されたプロテーゼの拡張は、拍動応力又は体管腔内に存在する圧力に起因するデバイスの放射状の拡大である。拍動応力又は圧力の作用は、デバイスの構造を疲労させることが多く、その結果放射状の展開及びおそらく長軸方向の短縮が引き起こされる。
【０００８】
血管グラフトに具体的に使用される従来の管状プロテーゼの一つの型として、織物、編物、ひも、又は合成繊維を管状構造へと処理する不織テキスタイル技術のいずれかによって形成される織布管状構造が挙げられる。管状織布構造は、自然な多孔性であり身体への所望の組織内部成長及び同化作用を可能とするという点で好都合である。この空隙率は、周辺組織の内部成長を可能とするものであるが、移植の初期段階での漏出を最低限にするよう、流体気密性とのバランスをとらなければならない。充分な流体バリアをもたらしつつグラフトの空隙率を制御する試みでは、織布構造の厚みの増加、より緊密な編目構築の提供、及びグラフト構造にベロアのような特徴を盛り込むことに焦点が当てられている。更に、グラフト血液の気密性を持たせるため、ほとんどの織布グラフトはコラーゲン又はゼラチン等の生分解性天然皮膜の使用を必要とする。こうして形成されたグラフトは空隙率及び流体気密性のバランスをとる試みに伴う特定の不都合を克服するものではあるが、これらの織布プロテーゼは特定の望ましくない特徴を呈する場合がある。これらの特徴として、管状構造の厚みの望ましくない増加が挙げられ、これによって移植がより困難になってしまう。これらの織布管体は、取扱い時の捩れ、屈曲、湾曲又は崩壊を免れないこともある。また、皮膜の使用によって、このグラフトが触覚性の点から取扱上望ましくないものになってしまうことがある。
【０００９】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等のポリマーから、プロテーゼ、特に管状グラフトを形成することもよく知られている。管状グラフトは、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）と称される構造となるようＰＴＦＥを延伸及び発泡することによって形成される場合がある。ｅＰＴＦＥで形成される管体は、織布プロテーゼと比較して、特定の有利な特性を示す。発泡ＰＴＦＥ管体は、原繊維により相互に接続された節点によって画成される独特な構造を有している。節点及び原繊維構造は、流体を実質的に気密にしたままで所望の程度の組織内部成長を容易にする微細孔を画成する。ｅＰＴＦＥの管体は、比類なく薄く形成されうるものであり、且つ、身体管腔の治療又は置換で役割を果たすのに必要不可欠な強度を示す。ｅＰＴＦＥ管体の薄さによって移植及び留置の容易性が促進され、身体に対する悪影響が最小限に抑えられた配備が円滑に行われる。
【００１０】
特定の優れた性状を呈するものの、ｅＰＴＦＥ管体に所定の不都合がない訳ではない。ｅＰＴＦＥで形成されたグラフトは、織布グラフト及び自然の血管と比べて比較的不適合となる傾向を有する。更に、高い引張強度を示しながらも、ｅＰＴＦＥグラフトは裂けやすい。また、ｅＰＴＦＥグラフトは、塗布された織布グラフトの縫合糸適合性を欠く。これは、縫合孔での望ましくない出血を引き起こすかもしれない。このように、ｅＰＴＦＥグラフトは特定の織布グラフトの有利な特性の多くを欠いている。
【００１１】
接着剤又は結合剤によってＰＴＦＥ及びｅＰＴＦＥを他の材料に接合するのは、その化学的に不活性で非湿潤性の特性ゆえに極めて困難であることも知られている。接着剤による表面の湿潤化は、接着剤による結合を成し遂げるのに必要であり、ＰＴＦＥ及びｅＰＴＦＥはそのポリマーの化学的特性を破壊することなしに湿潤化させるのが極めて困難である。よって、ｅＰＴＦＥを織布等の他の異なる材料に結合させようとすることが、これまでは困難であった。
【００１２】
更に、患者の血管構造へのグラフト又はステント−グラフトの血管内移植は、非常に精巧な技術を要する。一般的に、デバイスは、所望の位置にグラフト又はステント−グラフトを留置する移植装置を介して血管の患部又は損傷部に導入される。配備の際に位置を正確に示すために、専門医は一般的に蛍光顕微鏡を利用して、Ｘ線により留置を観察することになる。意図しない位置でのプロテーゼの留置の結果、医療上の外傷や、複数の配備計画及び／又は配備されたデバイスの再配置に伴う侵襲性の増大が引き起こされうる。加えて、移植されたデバイスの可視化が、経過観察及び処置に必須である。しかしながら、蛍光透視を用いてプロテーゼを移植するため、プロテーゼのある部分は放射線不透過性でなければならない。従って、移植可能デバイスに組み込まれるマーカーであって、このデバイスを患者の血管内へ送達及び留置するに際して、妨害なく収縮及び拡張させることを可能にする放射線不透過性マーカーを提供する必要がある。
【００１３】
従来の織布プロテーゼやｅＰＴＦＥプロテーゼは、利点も不都合もあると認められていることは明らかである。従来のプロテーゼの材料で、人工血管としての使用に望ましいあらゆる有利性を完全に示すものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、前記の有利性の多くを、それに結果的に伴う不都合なしに成し遂げる、弾性放射線不透過性接着剤組成物、及びその組成物を含む移植可能プロテーゼを提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、多様な用途、特に血管への利用において用いてもよい弾性放射線不透過性接着剤組成物を提供する。本発明の弾性放射線不透過性接着剤組成物は、生体適合性弾性マトリックスと、この中に放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で分布した放射線不透過性材料とを含んでよい。
【００１６】
本発明の別の実施形態にはハイブリッドプロテーゼが含まれる。本発明のプロテーゼは、織布構造、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）構造、及びＰＴＦＥ構造を織布構造に接合する硬化弾性結合剤を含む複合構造、パッチ、又は管状構造を含んでよい。弾性剤は、その中に放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で含浸された放射線不透過性材料を有する。更に、追加的なｅＰＴＦＥ、織布層及び／又はステントはこれら任意の実施形態と組み合わせてもよい。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、織布管状構造及びＰＴＦＥ管状構造を含むハイブリッド管状プロテーゼである。内部に放射線不透過性材料を有する弾性結合剤は、織布構造をＰＴＦＥ構造に固定するため、織布構造又はＰＴＦＥ構造のいずれかに塗布される。
【００１８】
結合剤は、ウレタン、シリコーン、イソブチレン／スチレン共重合体、ブロックポリマー及びこれらの組み合わせ等の生体適合性弾性材料を含む材料群から選択されてよい。含浸される放射線不透過性材料は、金、硫酸バリウム、同様の性質を有する材料、及びこれらの組み合わせを含んでよい。
【００１９】
本発明の管状複合グラフトは適切な積層シートから形成してもよく、シートはその後重ね合わせて管状構造を形成できる。分岐したテーパ状円錐形で段階的に拡径する管状構造も本発明から形成されてよい。
【００２０】
織布構造としては、編物、織物、伸縮編物、ひも、任意の不織布加工技術、及びこれらの組み合わせが挙げられる。織布構造を形成するために様々な生体適合性ポリマー材料を用いてよく、とりわけポリエステル、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリトリメチレンナフタレート、トリメチレンジオールナフタレートといったナフタレンジカルボン酸塩誘導体、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ｅＰＴＦＥ、天然絹、ポリエチレン、及びポリプロピレンが挙げられる。
【００２１】
放射線不透過性結合剤は、種々異なる多様な方法で織布層又はＰＴＦＥ層のいずれかに塗布してよい。好ましくは、放射線不透過性結合剤はＰＴＦＥ層の一表面に溶液塗布し、好ましくはスプレー塗布する。次に、織布層をＰＴＦＥ層の塗布面に接触するように配置する。代替的に、放射線不透過性結合剤は固体管状構造の形態であってもよい。放射線不透過性結合剤は粉末状にて塗布してもよく、当分野において周知の熱的及び／又は化学的処理によって塗布し活性化してもよい。
【００２２】
本発明は、ＰＴＦＥ管状構造と、織布管状構造と、支持管状構造と、これらＰＴＦＥ構造、織布構造及び支持構造を接合する硬化弾性結合剤とを含むハイブリッド人工血管を更に提供する。弾性剤は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料に含浸する。
【００２３】
本発明は、より具体的には、ハイブリッド複合血管内プロテーゼを提供する。このプロテーゼは、ひもステント枠体、このステント枠体を被覆する非多孔質ＰＴＦＥ層、このＰＴＦＥ層を被覆するポリエステル編物織布層、並びにＰＴＦＥ層及び織布層を熱的に結合する硬化放射線不透過性弾性組成物を含む。放射線不透過性弾性組成物は、放射線不透過性金属製微粒子及びポリウレタン接着剤を含む。ポリウレタン接着剤は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量にて、放射線不透過性金属製微粒子に含浸されている。更に、この実施形態はステントを含んでいなくてもよく、又は追加的な織布及び／又はＰＴＦＥの層を含んでいてもよい。更に、前述した配置は変更してもよく、例えば、ステントは、ＰＴＦＥ層及び織布層の間、弾性層中に配置してもよく、ＰＴＦＥ−弾性−織布複合材料はステント構造内に配置し付着してもよく、；織布層及びＰＴＦＥ層は、織布が内層、ＰＴＦＥが外層となるように反転させてもよい。本発明の技術的範囲内で種々の組み合わせをなすことができる。
【００２４】
更に、本発明は、血管壁に作られた切開を被覆するため、さもなければ血管壁又は筋肉組織といった体内軟組織領域を支持又は治療するために用いてもよい移植可能パッチ、即ちヘルニア治療パッチを提供する。本発明のパッチは、ＰＴＦＥ略平面構造と、織布略平面構造と、これらＰＴＦＥ構造及び織布構造の間に位置しこれらを接合する硬化弾性結合剤とを含む。弾性結合剤は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で内部に含浸された放射線不透過性材料を有する。
【００２５】
更に、本発明のハイブリッドデバイスを形成する方法を提供する。この方法は、背面を有するＰＴＦＥ層を準備する手順と、背面を有する織布層を準備する手順と、弾性結合剤及び放射線不透過性金属製微粒子を含む放射線不透過性弾性組成物を準備する手順と、を含む。放射線不透過性金属製微粒子は、ハイブリッドデバイスの移植時に放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で前記弾性結合剤内に含浸する。放射線不透過性弾性組成物層はＰＴＦＥ層又は織布層の一方の背面に塗布する。ＰＴＦＥ層又は織布層の他方の背面を前記放射線不透過性弾性組成物層上に配置することによって、ハイブリッドアセンブリを画成する。ハイブリッドアセンブリは内面及び外面を有し、ハイブリッドの内面はＰＴＦＥ層又は織布層の一方であり、ハイブリッドの外面はＰＴＦＥ層又は織布層の他方である。前記放射線不透過性弾性組成物に熱を加えて前記織布層及び前記ＰＴＦＥ層を接合し、織布層及びＰＴＦＥ層の間に放射線不透過性材料を封入して積層ハイブリッドアセンブリを準備する。
【００２６】
本発明の複合多層移植可能構造は、各層を形成する材料本来の特性を活用できるように設計する。織布層は、移植を容易にする、向上組織内部成長、高縫合保持力、及び経時的追従性を与える。ＰＴＦＥ層は、織布層をコラーゲン等の封止剤で塗布する必要なく、織布層を封止できるという有利な特性を与える。ＰＴＦＥ層の封止特性によって、織布層の肉厚を最小化できる。更に、ＰＴＦＥ層は移植時の向上した抗血栓を呈する。更に、弾性結合剤は、インテグラル複合構造を与えるのみならず、最終的プロテーゼに穿孔封止特性を更に付与し得る。放射線不透過性材料は、本発明の血管内プロテーゼの送達の監視、留置、及び継続的監視をする方法を与える。更に、放射線不透過性材料は、外科グラフト等の本発明の外科的移植可能デバイスを監視する方法を与える。
【００２７】
弾性放射線不透過性接着剤組成物又は本発明のプロテーゼ又はその層を様々な担体、薬剤、予後的又は治療的材料と組み合わせることができるということは、本発明の範囲に属する。例えば、弾性放射線不透過性接着剤組成物、ＰＴＦＥ層、又は織布層は、次の治療剤と組み合わせ又は塗布できる。治療剤としては、例えば、上記した抗生物質及び防腐剤、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デクストロフェニルアラニンプロリン、アルギニン、クロロメチルケトン）といった抗血栓形成剤、抗増殖剤（エノキサプリン、アンジオペプチン、又は潤滑な筋肉細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸等）；デキサメタソン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストラジェン、スルファサラジン及びメサラミンといった消炎剤、抗悪性腫瘍剤／抗増殖／抗縮瞳薬（パクリタキセル、５−フルロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、及びチミジンキナーゼ阻害剤）；麻酔剤（リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン等）；抗凝血剤（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、及びダニ抗血小板ペプチド）；血管細胞成長プロモータ（成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写アクチベータ、及び転写プロモータ）；血管細胞成長阻害剤（成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサ、翻訳リプレッサ、複製阻害剤、阻害的抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒からなる二機能性分子、抗体及び細胞毒からなる二機能性分子）；コレステロール低下剤；血管拡張剤；及び内因性又は管共活性機構を阻害する薬剤が挙げられる。更に、体内で生存でき塗布層内に位置する細胞は治療的に有用となり得る。これら細胞自体が治療的に有用である場合もあるし、治療的に有用な組成物を生成し放出するように選択又は設計してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、弾性放射線不透過性接着剤組成物を提供する。この組成物は、生体適合性弾性マトリックスと、その内部に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料と、を含む。
【００２９】
図１を参照して、本発明の硬化弾性放射線不透過性接着剤組成物１の部分概略図を示す。組成物１を用いて、グラフト、パッチ、プロテーゼもしくは他の何らかの移植可能構造、又はその一部分等、移植用途の種々のデバイスを形成してもよい。
【００３０】
組成物１は、生体適合性弾性マトリックス２、及びその中に分布し放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料３を含む。好ましくは、移植された状態で放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料を提供する。
【００３１】
本発明において、弾性マトリックス２は、ウレタン、スチレン／イソブチレン／スチレンブロック共重合体（ＳＩＢＳ）、シリコーン、及びその組み合わせ等、様々な生体適合性弾性結合剤を含んでよい。他の同様の材料が企図される。最も望ましくは、結合剤は、商品名ＣＯＲＥＴＨＡＮＥ（登録商標）にて販売されるポリカーボネートウレタンを含む。このウレタンは、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）溶媒に好ましくは７．５％のＣｏｒｅｔｈａｎｅ、２．５  Ｗ３０を含む接着剤溶液として提供される。
【００３２】
本明細書で使用する場合、弾性という用語は、延伸、膨張又は圧縮等の何らかの変形後に元の形状に戻る傾向がある特徴を有する物質をいう。この用語は、ある物質が脆性でなく、むしろその非剛性の性質に寄与する伸展性の特徴を備えているという点で、非剛性構造、即ち可撓性の特徴を有する物質をも指す。
【００３３】
本発明において特に有用なポリカーボネートウレタンポリマーは、米国特許第５１３３７４２号及び第５２２９４３１号に更に充分に記載されており、これらの内容は参照して本明細書に援用される。これらのポリマーは特に、長時間にわたり身体中での分解に対する抵抗性を有し、インビボで亀裂に対して格別の抵抗性を示す。これらのポリマーは、その耐久性、生体内安定性、可撓性及び弾性特性を得るために硬質及び軟質セグメントの組み合わせを用いたセグメント化ポリウレタンである。本発明において有用なポリカーボネートウレタンは、連鎖延長剤の存在下での脂肪族又は芳香族ポリカーボネートマクログリコールとジイソシアネートとの反応から調製される。他の材料に比べて生体内安定性が高く、分子間結合力が強く、熱安定性及び屈曲疲労寿命が良好であるために、ポリヘキサンカーボネートマクログリコール等の脂肪族ポリカーボネートマクログリコール、及びメチレンジイソシアネート等の芳香族ジイソシアネートが最も望ましい。
【００３４】
本発明において特に有用なポリカーボネートウレタンは、マクログリコール、ジイソシアネート及び連鎖延長剤の反応産物である。
【００３５】
ポリカーボネート成分は、次の繰返し単位によって特徴付けられ、
【化１】
2008513118.tif 000002
ポリカーボネートマクログリコールに対する一般式は以下の通りである。
【化２】
2008513118.tif 000003
式中、ｘは２〜３５であり、ｙは０、１、又は２であり、Ｒは、約４〜約４０の炭素原子を有するシクロ脂肪族、芳香族、もしくは脂肪族、又は約２〜約２０の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ’は追加のペンダント炭素基を有し又は有しない約２〜約４の直線状炭素原子である。
【００３６】
典型的な芳香族ポリカーボネートマクログリコールの例として、ホスゲン及びビスフェノールＡに由来するもの、又は以下に示す（式中、ｎは約１〜約１２である）ビスフェノールＡと（４、４−ジヒドロキシ−ジフェニル−２、２−プロパン）等のジフェニルカーボネートとのエステル交換によるもの等が挙げられる。
【化３】
2008513118.tif 000004
【００３７】
典型的な脂肪族ポリカーボネートは、一般的な反応によって以下に示すように、脂環式又は脂肪族ジオールをアルキレンカーボネートと反応させることによって形成される。
【化４】
2008513118.tif 000005
式中、Ｒは環状又は直線状であって約１〜約４０の炭素元素を有し、Ｒ１は直線状であって約１〜約４の炭素原子を有する。
【００３８】
脂肪族ポリカーボネートジオールの典型例としては、１、６−ヘキサンジオールとエチレンカーボネートとの反応産物、１、４−ブタンジオールとプロピレンカーボネートとの反応産物、１、５−ペンタンジオールとエチレンカーボネートとの反応産物、シクロヘキサンジメタノールとエチレンカーボネートとの反応産物等、並びにこれらの混合物、例えばジエチレングリコール及びシクロヘキサンジメタノールとエチレンカーボネートの混合物が挙げられる。
【００３９】
所望の場合、カーボネート／エステル共重合体マクログリコールを形成するために、これらのようなポリカーボネートはヒンダードポリエステル、例えばフタル酸等の成分と共重合できる。こうして形成した共重合体は、全体として脂肪族、全体として芳香族、又は脂肪族と芳香族とを組み合わせたものであってよい。ポリカーボネートマクログリコールは、典型的には約２００〜約４０００ダルトンの分子量を有する。
【００４０】
本発明のジイソシアネート反応物は、ＯＣＮ−Ｒ−ＮＣＯの一般構造（式中、Ｒは、脂肪族及び脂環式構造を含み、芳香族又は非芳香族構造を有してよい炭化水素である）を有する。具体的なイソシアネートとしては、好ましいメチレンジイソシアン（ＭＤＩ）、又は４，４−メチレンビスフェニルイソシアネート、又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアン、及び水素化メチレンジイソシアン（ＨＭＤＩ）が挙げられる。他の具体的なイソシアネートとしては、ヘキサメチレンジイソシアン、２，４−トルエンジイソシアン及び２，６−トルエンジイソシアンといった他のトルエンジイソシアネート、４，４’トリジンジイソシアン、ｍ−フェニレンジイソシアン、４−クロロ−１，３−フェニレンジイソシアン、４，４−テトラメチレンジイソシアン、１，６−ヘキサメチレンジイソシアン、１，１０−デカメチレンジイソシアン、１，４−シクロヘキシレンジイソシアン、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、１，４−イソホロンジイソシアン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジフェニルメタンジイソシアン、１，５−テトラヒドロナフタレンジイソシアン、及びかかるジイソシアネートの組み合わせが挙げられる。本発明において使用可能なイソシアネートとしては、血液適合性等を向上させるためにスルホン化基を含む特殊イソシアネートも挙げられる。
【００４１】
ポリカーボネートウレタンのかかる重合に配合する好適な連鎖延長剤は、２以上の官能基を有するべきである。好ましく且つよく認知された連鎖延長剤は、１，４−ブタンジオールである。一般論として、エチレンジオール、プロピレンジオール、エチレンジアミン、エタノールアミン等の１，４−ブタンジアミンメチレンジアニリンヘテロ分子、前記ジイソシアネートと水との反応産物、及びこれらの組み合わせを含め、ほとんどのジオール又はジアミンは好適である。
【００４２】
本発明のポリカーボネートウレタンポリマーは、有意なエーテル結合を実質的に含むべきでなく（即ち、ポリカーボネートマクログリコールにつき上記一般式で示すとき、ｙが０、１又は２である場合）、不純物又は副反応濃度より高いレベルでエーテル結合が存在すべきでないと考えられる。特定の理論により拘束されることは意図しないが、典型的にはインビボで遭遇するもの、さもなければ酸化によってエーテル結合を攻撃する酵素のために、本発明におけるものではないポリマーで起こる分解の多くはエーテル結合がその原因となっていると現時点では考えられる。生細胞はおそらく、結合を含むポリマーの分解を触媒する。本発明において有用なポリカーボネートウレタンによれば、この問題が回避される。
【００４３】
最低量のエーテル結合はポリカーボネート生成反応において不可避であって、これらのエーテル結合がポリウレタンの生分解を担う疑いがあるため、マクログリコールの量を最低限にすることでポリカーボネートウレタンのエーテル結合の数を低減する。ヒドロキシル末端基の当量の合計をイソシアネート末端基の当量の合計とほぼ同じに維持するため、ポリカーボネート軟質セグメントの最小化は、３成分ポリウレタン系で連鎖延長剤硬質セグメントを比例的に増加させることを要する。従って、マクログリコールに対する連鎖延長剤の当量比は、可能な限り高くすべきである。この比を増加させる（即ち、マクログリコールに対して連鎖延長剤の量を増加させる）と、ポリウレタンの硬度が増大する。典型的には、ショアスケールで測定した場合に７０Ａ未満の硬度のポリカーボネートウレタンは、わずかの生分解性のみ示す。ショア７５Ａ以上のポリカーボネートウレタンは、実質的に生分解性を示さない。ポリカーボネートに対する連鎖延長剤の当量比及び得られる硬度は、ウレタン系の成分の化学的性質、及びそれらの相対的な割合が関わる複合関数である。しかしながら、一般的に、硬度は連鎖延長剤セグメント及びポリカーボネートセグメント双方の分子量、並びにそれらの当量比の関数である。典型的には、４，４’−メチレンビスフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）系では、分子量９０の１，４−ブタンジオール連鎖延長剤及び分子量２０００のポリカーボネートウレタンは、非生分解性ポリマーを与えるために、約１．５：１以上約１２：１以下の当量比を必要とするであろう。好ましくは、その比は約２：１以上約６：１未満とすべきである。分子量約１０００のポリカーボネートグリコールセグメントを用いた同様の系では、好ましい比は約１：１以上約３：１以下となるはずである。約５００の分子量を有するポリカーボネートグリコールは、約１．２〜約１．５：１の範囲の比を要するであろう。
【００４４】
マクログリコールに対する連鎖延長剤の好ましい比の低領域で、典型的にはショア８０Ａの硬度のポリウレタンが得られる。その比の高領域では、典型的にはショア７５Ｄのオーダーのポリカーボネートウレタンが得られる。ほとんどの医療機器用に好ましい弾性且つ生体内安定性のポリカーボネートウレタンは、およそ８５Ａのショア硬度を有するであろう。
【００４５】
一般論として、ポリカーボネートウレタンポリマーの重合時に起こる架橋は、ある程度制御することが望ましい。得られるポリマーが４３％の固形分で約９０００００〜約１８０００００センチポアズ、典型的には約１００００００センチポアズオーダーの粘度を有することになるよう、約８００００〜約２０００００ダルトン、例えば約１２００００ダルトンオーダーの重合分子量（かかる分子量は、ポリスチレン標品に基づいて測定することによって定量される）が望ましい。架橋は、イソシアネートが多い状態を避けることによって制御できる。当然、反応物のイソシアネート基と全体のヒドロキシル（及び／又はアミン）基との一般的な関係は約１：１のオーダーにすべきである。反応温度を制御し、またイソシアネートが多くならない反応物の投入量となることを確実にする方向でモル比をシェーディングすることによって架橋を制御でき、あるいは、所望程度を超える架橋を引き起こす可能性のある過剰なイソシアネート基をブロックするために、エタノール等の反応停止物を配合できる。ポリカーボネートウレタンポリマーの調製に関して、それらは一段階反応物投入にて反応でき、又は多段階好ましくは二段階にて、触媒及び熱の存在下又は非存在下で反応できる。医療等級のポリマーが調製されるべき場合、典型的にはかかる添加成分を除外する傾向及び優先性があるであろうが、酸化防止剤、押出剤等の他の成分を配合できる。
【００４６】
更に、ポリカーボネートウレタンポリマーは、完全で均質な反応を確実にするために、好適な溶媒、典型的には極性有機溶媒中で重合できる。溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドトルエン、キシレン、ｍ−ピロール、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、２−ピロリドン等、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４７】
特に望ましいポリカーボネートウレタンは、ポリヘキサメチレンカーボネートジオールの、メチレンビスフェニルジイソシアネート及び連鎖延長剤１、４−ブタンジオールとの反応産物である。
【００４８】
好ましい実施形態において、弾性マトリックスは、複合構造の再封止性又は穿孔封止特性に寄与しうる。結合剤が高弾性物質であれば、これは複合構造に再封止量を付与しうる。これは、縫合糸によって作られた穴を封止するために、又は自己封止式グラフトが血管のアクセス器具として好ましく使用し得る場合に特に望ましい。アクセス器具として使用される場合、グラフトが穿孔を通じて血流への繰返しアクセスを可能とし、アクセスをもたらす貫通部材（例えば、皮下針又はカニューレ等）の抜去後にこの穿孔は閉止される。
【００４９】
本発明において、弾性マトリックス２は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量でその中に含浸された放射線不透過性材料３を含む。放射線不透過性材料３は、生体適合性であり、放射線不透過性画像をもたらし、必ずしもＭＲＩ（磁気共鳴映像法）に対して安全でなくてもよい物質である。好ましい放射線不透過性材料としては、当分野に公知のような放射線不透過性画像を与える様々な材料が含まれ、半金属、半金属材料、金、硫酸バリウム、フェライト粒子、白金、白金−タングステン、パラジウム、白金−イリジウムロジウム、タンタル、もしくは合金又は複合材料等が挙げられ、これらの様々な組み合わせも含まれる。放射線不透過性材料３は、最終用途に応じて種々の形態にて存在してよい。例えば、この材料は、削片、裂片、屑片、液滴、薄片、粉末、粒子、又は約０．２μｍ〜約３．０μｍの微粒子の形態で存在してよい。より好ましくは、粒子径は約０．５μｍ〜約２．０μｍである。
【００５０】
弾性マトリックス２は、放射線不透過性弾性接着剤組成物１の移植に際して放射線不透過性像をもたらすのに充分な放射線不透過性材料３を含む。従って、弾性マトリックス２は、約１％〜約５０％の放射線不透過性材料、好ましくは約５％〜約４０％の放射線不透過性材料をその中に含んでよい。
【００５１】
更に、弾性マトリックス内での放射線不透過性材料の分布及び配向は、所望の用途に応じて変えてもよい。例えば、放射線不透過性材料は、弾性マトリックス全体に均一に分布しても、指定領域に濃縮していてもよい。更に、弾性マトリックス内に、ハッチマーク、勾配表示、測定目盛等といったパターンを形成してもよい。放射線不透過性材料は、分解、亀裂、摩耗、不適切な移植、移動等についてプロテーゼを監視するための視覚映像を与えることにより、又はその中に移植されたプロテーゼのサイジング、濃縮、もしくは製造の詳細情報を与えることによって医師を補助する器具として使用してもよい。
【００５２】
放射線不透過性材料３は、弾性放射線不透過性接着剤組成物を提供するために、所望の最終用途に応じて種々の方法により弾性材料と組み合わせるとよい。望ましい最終産物に加え、採用する特定のプロセス条件、及び使用された具体的な材料によって、弾性放射線不透過性接着剤組成物の好ましい形成方法が決定される。例えば、放射線不透過性材料は、弾性マトリックス内のパターンにて呈示されるのが望ましいかもしれない。一つの方法は、非硬化又は半硬化弾性材料の上部に、所望のパターンで放射線不透過性材料を塗布する工程を含む。弾性材料の厚さ及び硬化状態に応じて、放射線不透過性材料をその中に定位させるか、その中に放射線不透過性材料を封入するために弾性材料のトップコートを塗布してもよい。あるいは、均質な弾性マトリックスが望まれる場合もある。これは、放射線不透過性材料及び弾性材料をいずれも乾燥固体の状態でともに混合することによって成し遂げてもよい。次に混合物は絶えず混合しながら溶媒にゆっくりと導入し、必要に応じて熱を加える。固体粒子は適宜溶解及び／又は分散される。エラストマーが硬化するにつれて、その中に懸濁する放射線不透過性粒子は弾性マトリックス内の定位置に閉じ込められる。同様に、均一混合物を与える別の方法は、弾性材料を溶液に調製して、その中に放射線不透過性材料を混合又は溶解させる工程を含む。放射線不透過性材料がその中に懸濁しているエラストマーが硬化するまで、溶液又は懸濁液混合物を連続的に混合し、必要に応じて加熱してもよい。均一な混合物を与える別の方法は、弾性材料の溶液、及び放射線不透過性材料の溶液を調製し、例えば双対スプレーヘッドの使用により、基材上で溶液を同時に合わせて硬化する工程を含む。溶液中に粒子を懸濁させる他の種々の方法が、当分野において公知であって、本発明の弾性マトリックスを与えるために使用してよい。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量でその中に含浸された放射線不透過性材料を含む弾性結合剤によって一体に固定された、ＰＴＦＥの層と織布材料の層とを含む移植可能プロテーゼを提供する。プロテーゼは、グラフト、パッチ、又は他の同様の移植可能デバイスであってよい。
【００５４】
図２を参照して、代表的なプロテーゼ５の部分概略断面図を示す。前記の通り、プロテーゼ５は、グラフト、パッチ又は他のいずれかの移植可能構造の一部分であってもよい。
【００５５】
プロテーゼ５は、第一層、即ち織布材料で形成された構造６を含む。本発明の織布層６は、生体適合性及び生体耐久性、即ち、身体管腔内で生分解性でない織布層を与える天然糸又は合成糸から形成してもよい。好ましくは、糸は熱可塑性プラスチック材料から作製され、この材料としては特に限定されないが、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリナフタレン、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられる。糸は、マルチフィラメント、モノフィラメント又は紡糸タイプでもよい。ほとんどの血管における利用において、可撓性が増加するためにマルチフィラメントが好ましい。圧縮抵抗性の増強が望まれる場合、モノフィラメントの使用が効果的であることが認められている。更に、糸は、所望の最終用途によって、扁平形状、湾曲状、織り目加工済、プレシュランク又は非シュランクであってもよい。周知の通り、選択される糸のタイプ及びデニール数は、耐久性且つ柔軟性の軟質組織プロテーゼ、特には、望ましい特性を有する血管の構造を形成するように選択される。
【００５６】
本発明の織布部分は、織物、編物、ひも、フィラメント・ワインディング等を含めた、事実上いかなる織布の構成も有しうる。有用な織物としては、特に限定されないが、単純織物、バスケット織物、綾織物、朱子織物、ベロア織物等が挙げられる。有用な編物としては、特に限定されないが、高伸縮性編物、ロック編物（トリコット又はジャージー編物とも称される）、逆ロック編物、シャークスキン編物、クイーンスコード編物及びベロア編物が挙げられる。有用な高伸縮性の縦編みパターンとしては、特定の改変アトラス編み等、斜めにシフトする糸の複数パターンを備えたものが挙げられ、これらは米国特許第６５４０７７３号に記載され、その内容は参照して本明細書に援用される。他の有用な高伸縮性縦編みパターンとしては、米国特許第６５５４８５５号及び米国特許出願公開第２００３／０２０４２４１  Ａｌ号に記載されるような複数針アンダーラップ及び一針アンダーラップを有するパターンが挙げられ、上記文献の内容は参照して本明細書に援用される。
【００５７】
プロテーゼ５は更に、第二層、即ちポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）で形成される構造７を含む。ＰＴＦＥ層７は、多孔質もしくは非多孔質、又は発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）であってもよい。非多孔質ＰＴＦＥは、約１００ｍｌ／分／ｃｍ２以下の空隙率を有するものとして定義される。
【００５８】
ＰＴＦＥ層７は、例えば、ペースト押出法にて形成されるＰＴＦＥの発泡より製造してよい。ＰＴＦＥ押出物は、細長い原繊維によって互いに接続された節点で画成される微細多孔質構造を有するｅＰＴＦＥを形成するために、当分野で周知の方法で発泡及び焼結してよい。節点間の距離は、節間距離（ＩＮＤ）と称されるが、発泡及び焼結プロセスの際に用いられるパラメータによって変動しうる。このようにして起こる発泡及び焼結のプロセスによって、ｅＰＴＦＥ層の構造内に孔が生じる。孔径は、ｅＰＴＦＥ層のＩＮＤによって規定される。
【００５９】
本発明の複合プロテーゼ５は、ＰＴＦＥ層７と織布層６とを接合する結合剤１０を更に含む。結合剤１０は、図１の弾性接着剤組成物１と同様のものである。結合剤１０は、図１の弾性マトリックス２及び放射線不透過性材料３を参照して上記と同様の弾性マトリックス１２及び放射線不透過性材料１３を含む。放射線不透過性材料１３は、弾性マトリックス２を参照して上記と同様に、弾性マトリックス１２に配合、溶解又は懸濁させてよい。
【００６０】
結合剤１０は、好ましくは、スプレー、ブラシ又は浸漬塗布プロセスによって溶液中にて塗布される。しかしながら、結合剤を層６、７に塗布するために、当分野において公知の他のプロセスを用いてもよい。例えば、双対スプレーヘッドを用いてよい。双対スプレーヘッドデバイスは、双対チャンバを備える。一方のチャンバは弾性材料を収容し、他方のチャンバは放射性不透過剤を収容する。スプレーヘッドを押圧すると、両チャンバの内容物である弾性材料及び放射線不透過性材料が放出され、これらを基材層、即ち織布又はＰＴＦＥ上に分布させる。溶液中に弾性結合剤１０を使用することは、ＰＴＦＥ層７の表面９への塗布によって、結合剤溶液がＰＴＦＥ層のＩＮＤにより画成される層７の孔８に入り込む点で特に有利である。ＰＴＦＥは疎水性の高い材料であるため、その表面に結合剤を直接塗布することは困難である。ＰＴＦＥ構造の微細孔中に配置してもよい結合剤を提供することによって、結合剤とＰＴＦＥ表面との間での強い結合付着が成し遂げられる。
【００６１】
本発明の結合剤、特に上記した材料、更に詳細には、脂肪族マクログリコールと芳香族又は脂肪族ジイソシアネートの反応により形成されるもの等のポリカーボネートウレタンは、弾性特性を呈する弾性材料である。従来のＰＴＦＥは、一般的に非弾性材料、即ち、それを更に延伸できたとしても、ほとんど復元しないものとみなされる。従って、従来のＰＴＦＥが呈する長軸方向の伸展性の程度は比較的低い。また、従来のＰＴＦＥ構造に配される縫合孔は、ＰＴＦＥ材料の非弾性のため自己封止がなされない。ＰＴＦＥ構造に弾性塗料を塗布することによって、長軸方向の伸展性及び縫合孔封止の双方が増強される。
【００６２】
再び図２を参照すると、織布層６は、弾性結合剤１０で塗布されたＰＴＦＥ層７の表面９に固定されている。弾性結合剤１０には、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量の放射線不透過性材料１３が含浸されている。織布層６は、それを結合剤１０に接触するよう配置することによって固定される。粗材料又は鋭材料を有しうる放射線不透過性材料１３は、弾性マトリックス１２内に含浸される。結合剤１０は、ＰＴＦＥ層７と織布層６との間に位置して、プロテーゼ５の実質的に平滑な内外表面を与え、移植されたプロテーゼ５を取り囲む組織への摩耗、損傷又は傷害、及びこれを通る血流が防止される。以下に更に詳細に記載するように、複合プロテーゼ５を形成する方法は、機械的、化学的もしくは熱的手法、又はその組み合わせのいずれかによって実施できる。
【００６３】
ハイブリッドプロテーゼ５は、図７に示すような血管パッチとして平坦形状にて、又は図２Ａに示すようなグラフトとして管状形態にて、種々の血管への利用において使用してもよい。
【００６４】
ハイブリッドプロテーゼ５は、図２Ａ及び２Ｂに示されるように管状グラフト５Ａ内に形成してもよい。グラフト５Ａは、織布の外層６Ａ、及びＰＴＦＥの内層７Ａを含む。二つの層６Ａ、７Ａは、弾性マトリックス１２Ａ及び放射線不透過性材料１３Ａをその中に含む弾性結合剤１０Ａによって一体に接着により固定されている。
【００６５】
上記した本発明から形成されるいずれの移植可能デバイスも、プロテーゼの長期開通性に寄与する細胞の内部成長の増強を促進するために、組織接触表面として設計してもよい織布表面を与える。更に、ＰＴＦＥ表面は、漏出を最低限に抑え、且つ概して抗血栓形成性の表面をもたらすように、血液接触表面として使用してもよい。これは、本発明の複合プロテーゼの好ましい用法であるが、一定の状況において、指示のある場合に層を反転させ、図４及び４Ａに示すように織布表面を内面に、ＰＴＦＥを外面に備えるものとしてもよい。
【００６６】
放射線不透過性ハイブリッドグラフト５Ａは、図２Ａに示すように、以下の通りに形成することが望ましい。管状押出又はシートが管状構造に形成されるシート押出等の従来の形成プロセスによって、薄いＰＴＦＥ層７Ａを管状構造に形成する。ＰＴＦＥ管体は、ステンレス鋼マンドレルを覆うように位置し、その管体の両端部を固定する。次に、ＰＴＦＥ管体に弾性マトリックス１２Ａを含む結合剤１０Ａを塗布する。弾性マトリックス１２Ａは、ＤＭＡｃ中、約１％〜約１５％のＣｏｒｅｔｈａｎｅ（登録商標）２．５Ｗ３０ウレタンのいずれからでも作製される。上記の通り、他の接着剤溶液を用いてもよい。結合剤１０Ａは、その中に封入された放射線不透過性材料１３も含む。ＰＴＦＥ管体には結合剤１０Ａを塗布し、必要であれば塗布プロセスを複数回繰り返してＰＴＦＥ管体に更に多くの接着剤を加えることができる。次に、塗布されたＰＴＦＥ管体は、原位置で又はそれより前に管体に形成した織布層６Ａで被覆する。ひも、織物、編物、不織、共紡及びそれらを組み合わせて、織布が管状構造に形成されるような従来の形成プロセスにて織布管体を形成する。ＰＴＦＥ−放射線不透過性結合剤−織布で、複合グラフト５Ａを形成する。弾性チュービングの１以上の層、好ましくはシリコーンを、次いで複合構造を覆うように位置する。これによって、複合構造が一体に保持され、結合のための完全な接触及び適切な圧力の維持が保証される。弾性チュービングの中の複合グラフトのアセンブリをオーブンに入れ、約３００℃〜５００℃の温度で約５〜３０分間加熱して層を一体に結合させる。
【００６７】
ＰＴＦＥ層がコラーゲン中で織布グラフトを塗布する必要なく出血の発生を抑える結果をもたらすバリア膜として作用する点で、放射線不透過性ＰＴＦＥ織布グラフトは、従来の織布グラフトを超える優位性を示す。特に、必要に応じグラフトが圧着されうる場合、取扱適性をなおも維持しつつ複合構造の肉厚を低減しうる。織布をＰＴＦＥに結合させるために用いられる弾性結合剤がＰＴＦＥ層を自己封止化させることから、縫合孔での出血の低減が認められる。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、図３のハイブリッド複合体１５であり、これは、織布層即ち構造１６、及びＰＴＦＥ層即ち構造１７、及び放射線不透過性材料２３をその中に封入している弾性結合剤２０で接着により固定している構造１６、１７を備えた図２のハイブリッドプロテーゼ５に同様したものである。図２とは異なり図３は、指定領域に濃縮されている放射線不透過性材料２３を示し、これは一例として測定目盛に使用してもよいパターンを示すものである。
【００６９】
本発明のさらなる実施形態は、図４に示すように反転された層を有する点を除き、図２のプロテーゼ５に同様の複合プロテーゼである。本発明の、ＰＴＦＥ被覆織布ハイブリッドプロテーゼ２５は、それを覆うように織布層２６が配置されたＰＴＦＥ層２７を含む。ＰＴＦＥ層２７は、弾性マトリックス３２と、それに封入された放射線不透過性材料３３とを含む弾性結合剤３０によって織布層２６に結合される。更に企図されるのは、ハイブリッドプロテーゼ２５を用いて図４Ａに示すようなパッチ又は管状グラフトを形成することである。図４Ａ及び４Ｂに示されるように、ハイブリッドグラフト２５Ａは、内面上に織布層２６Ａを含み、この織布層２６Ａを被覆するＰＴＦＥ層２７Ａを含む。ＰＴＦＥ層２７Ａは、ハイブリッドグラフト２５Ａの外表面として与えられる。層２６Ａ、２７Ａの双方とも、その中に放射線不透過性材料３３Ａを備える弾性結合剤３０Ａによって固定される。本発明のハイブリッドグラフト２５Ａは、上記の通りそれを覆うように織布管体が配置された細長いＰＴＦＥ管体を含む。ＰＴＦＥ被覆織布ハイブリッドグラフト２５Ａの形成方法は、上記の織布被覆ＰＴＦＥハイブリッドグラフト５Ａと同様である。
【００７０】
一般的に、織布管体は、ひも、織物、編物、不織、共紡及びこれらを組み合わせて織布を管状構造に形成する等の従来の形成プロセスによって形成される。織布管体は、ステンレス鋼マンドレルを覆うように配置し、その管体の端部を固定する。次に織布管体に、その中に放射線不透過性材料を封入する結合剤を塗布する。結合剤は様々な弾性接着剤であってよく、放射線不透過性材料は上記のように変更してもよい。必要であれば、塗布プロセスを複数回繰り返し、織布管体に更に多くの接着剤を加えることができる。次に、塗布された織布管体を、予め形成したＰＴＦＥ管体、ｅＰＴＦＥ管体、又は管体上に形成されたＰＴＦＥシートで被覆して、複合プロテーゼを形成する。アセンブリをオーブンに入れ、接着剤層の厚さに応じて約１４９℃〜約２６０℃にておよそ５〜３０分間加熱して、層を一体に結合させる。
【００７１】
本発明のさらなる態様において、移植可能構造は、放射状に展開可能な部材、ステント及びその他の構造等の、身体血管において移植可能構造の開通性を維持できる支持構造と合わせて使用してよい。例えば、図５及び５Ａに示すように、ＰＴＦＥの層は支持構造を被覆するように配置し、弾性結合剤を介してＰＴＦＥの層を織布管状構造に接合させ、又は図６及び６Ａに示すように、支持構造をＰＴＦＥの層と織布層との間に配置し、弾性結合剤を介して織布外層にＰＴＦＥ内層を接合させてよい。更に企図されるのは、種々の組み合わせにて配置される複数層である。例えば、支持構造の内側を織布層、外側をＰＴＦＥ層とするか、又はステントの内側及び／又は外側表面上に配置してもよいＰＴＦＥ層上に織布層を配置してもよい（図示せず）。
【００７２】
当業者に公知のいずれの支持構造の構築も使用してよい。かかる支持構造は、典型的には、金属又はポリマー材料で形成され、一般的に管状構造に形成されるステント形態でもたらされ、静脈又は動脈を開いて保持するのに使用される。ステントは、当分野において周知であって、自己展開式であっても、バルーンの膨張により放射状に展開可能なものであってもよい。ステントはプロテーゼの開通性を与え且つ保証し、一方、血管グラフトは血液を流すためにより好適な血管内の生体適合性特性を与えるため、ステント／グラフト構成を用いることは有利である。
【００７３】
図５、５Ａ及び図６、６Ａを参照して、ハイブリッドプロテーゼ３５及び４５は前述したプロテーゼ５又は２５に同様し、ＰＴＦＥ、織布、及びその中に放射線不透過性材料を有する弾性結合剤を含む多層複合グラフトである。しかしながら、ハイブリッドプロテーゼ３５及び４５は、更に支持構造４及び１４をそれぞれ含む。
【００７４】
図５及び５Ａを参照して、ハイブリッドプロテーゼ３５がハイブリッドグラフト３８内側の管状支持構造４を有することを示す。ハイブリッドグラフト３８は、弾性結合剤４０によって接合されたＰＴＦＥ層３７及び織布層３６である。弾性結合剤４０は、放射線不透過性画像を生成するのに充分な量で弾性マトリックス４２の中に含浸された放射線不透過性材料４３を含む。層の配置は、ＰＴＦＥ層がプロテーゼの外表面になり、織布層が支持構造に隣接して、結合剤は織布とＰＴＦＥ層との間にあるように反転されてもよい（図示せず）。ハイブリッドグラフト３８は支持構造に摩擦固定されてもよいし、さらなる付着が望ましい場合もある。図５は、支持構造４の両端が縫合糸３９によってハイブリッドグラフト３８に更に固定されていることを示す。ハイブリッドグラフト３８は、ＰＴＦＥ層３７及び織布層３６に沿って支持構造４を同時放射状展開できるよう形成される。放射状展開は、ハイブリッドグラフト３８のいかなる構成要素によっても妨害されないことが好ましい。
【００７５】
支持構造４は、身体血管におけるハイブリッドプロテーゼ３５の開通性を維持できる、当分野において公知の構造のいずれであってもよい。例えば、支持構造４はステントであってよく、好ましくは放射状に展開可能である。放射状に展開可能な部材は、当分野において公知のステント構造のいかなるものであってもよく、単独で又はステント／グラフトの配置において使用されるものが挙げられる。種々のタイプのステント及びステントの構築が本発明において採用でき、特に限定されないが自己展開ステント及びバルーン展開可能ステントが挙げられる。ステントは、放射状にも収縮できるものであってよい。自己展開ステントとしては、ステントの放射状の展開を起こすバネ様作用を有するもの、又は特定の温度での特殊な構造に対するステント材料の記憶特性に起因して展開がなされるステントが挙げられる。ニチノール（登録商標）は、自己展開ステントとして使用してよい材料の一例である。他の材料も当然に包含され、例えばステンレス鋼、白金、金、チタニウム、タンタル、ニオブ、他の生体適合性材料及びポリマーステントが挙げられる。ステントの構成は、多様な形状から選択してもよい。例えば、ワイヤステントを連続的な螺旋状パターンに固定して、ワイヤ内に波状又はジグザグ状を入れ又は入れずに、放射状に変形可能なステントを形成できる。個々のリング又は環状部材は、支柱、縫合糸により、又は環を織交もしくは係止して管状ステントを形成する等によって、一体に連結できる。更に、支持構造の構成としては、編物構造、織物構造、ひも構造、不織紡ぎ構造及びそれらの組み合わせ等、当分野において公知の種々の構造が挙げられる。様々な膨張性部材が使用できるが、図５は、プロテーゼ３５内で使用できる一特定の支持構造４であるステントを示す。図５及び５Ａに示す具体的なステント４は、ひも構造のステントである。
【００７６】
ひもステントは当分野において公知であり、ひもステントの例としては、特に限定されないが、Ｈａｎｓ  Ｉ．  Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４６５５７７１号、Ｐｉｎｃｈｕｋの米国特許第５５７５８１８号、Ｔａｙｌｏｒ、ｅｔ  ａｌの米国特許第６０８３２５７号、及びＣｈｏｕｉｎａｒｄ、ｅｔ  ａｌ  の米国特許第６６２２６０４号に記載されたものが挙げられ、これら文献はすべて参照して本明細書に援用される。
【００７７】
ひもステントは、非常に可撓性が高くなる傾向があり、蛇行した生体組織に配置されても開通性を維持する能力を有する。ひもステントの可撓性によって、ステントの配置の前後いずれにも血管の管腔が歪曲して凹凸が多い大動脈内の動脈瘤の処置への適性が特に良好になる。典型的なひもステントは、第一螺旋方向に（即ち、左へ）巻回する第一組のフィラメント、及び第二の反対の螺旋方向に（即ち、右へ）巻回する第二組のフィラメントを含み、複数の重複箇所を形成する。フィラメントは、ニチノールもしくはステンレス鋼等のワイヤであってよく、又はポリマーもしくは当分野において公知のいずれのタイプのフィラメントを含んでいてもよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「ひも」ステントとは、パターンに織り合わされた少なくとも２つの連続フィラメントで形成され、これによって重複箇所を形成しているステントをいう。各重複箇所で、一つのフィラメントは他のフィラメントに対して外側に、放射状に配置される。一連の継続的重複箇所を通るその螺旋状経路に沿った各フィラメントに続き、そのフィラメントは例えば、一つの重複箇所では半径方向内側位置にあり次の重複箇所では半径方向外側位置にあるとよく、又は２つの重複箇所で内側位置にあり次の２つでは外側位置にある、等であってよい。前述したように、具体的なひもステントはＨａｎｓ  Ｉ．  Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４６５５７７１号に開示されている。典型的なひもステントは、当分野において公知のＯｒｍｏｎｄ  ＢｅａｃｈのＲｏｔｅｋ、ＦＩａによって製造された標準的なひも機等の、ひも又はプリーティング機によってマンドレルに形成される。かかるひも又はプリーティング機のいずれを使用してもよいが、Ｒｏｔｅｋによって製造される機械の要素に特異的な用語の使用は、その機械の設計の使用への限定として意図するものではない。本明細書で使用する用語が、いずれか又はいくつかの機械の要素に特異的である範囲内において、本明細書で具体的に言及するかかる要素が、一般的に他の機械に対して機能的に均等な対応要素を含むことは理解されるべきである。
【００７９】
図６及び６Ａを参照して、ハイブリッドプロテーゼの代替例を示す。内側ＰＴＦＥ層４７と外側織布層４６との間に介在する管状支持構造１４を備えるハイブリッドプロテーゼ４５を示す。層４６及び４７は、その中に放射線不透過性材料５３が取り込まれた接着結合剤５０を用いて接合される。層４６、４７は、支持構造１４に認められる隙間を介して接合される。支持構造１４の両端部は、層４６、４７に固着されてよいが、その用途によっては支持構造１４に固着されない層４６、４７を備えることが望ましい場合もある。層４６、４７は、それらの間の支持構造１４と熱的に結合させ、結合剤５０を硬化することでハイブリッドプロテーゼを接合する。支持構造１４及びＰＴＦＥ層４７は織布層４６の外側に配置し、織布層４６とＰＴＦＥ層４７との間に結合剤５０の層が介在するように、層の配置は変更してもよい。
【００８０】
図５及び６を参照して、織布層３６，４６；ＰＴＦＥ層３７，４７；結合剤４０，５０；弾性マトリックス４２，５２；及び放射線不透過性材料４３，５３は、前述の実施形態において記載されるいかなる構造であってもよい。同様に、ＰＴＦＥ層、織布層、及び結合剤間の相互関係は、上記の相互関係と同じである。望ましくは、織布構造３６、４６及びＰＴＦＥ構造３７、４７は、接合されて単一の複合体を形成する。
【００８１】
図７及び７Ａを参照して、織布強化ＰＴＦＥ血管パッチ５５を示す。本発明の血管パッチ５５は、一般的に細長い平面形状のＰＴＦＥの薄層５７で構築される。ＰＴＦＥ層５７は、やはり細長い平面構造に形成された織布材料の薄層５６に結合される。ＰＴＦＥ層５７は、弾性結合剤６０の使用によって織布層５６に結合される。結合剤６０は、弾性マトリックス６２、及び放射線不透過性画像を提供するのに充分な量の放射線不透過性材料６３をその中に含む。複合構造５５は、従来の織布又はＰＴＦＥ血管パッチのいずれも下回る薄さに形成できる。これによって、パッチの取扱適性を高めることができるようになる。
【００８２】
周知の通り、血管パッチは、血管の壁の切開を封止するため、又はそれ以外では体内の軟組織領域を治療するために使用してもよい。血管パッチのＰＴＦＥ表面は、パッチの血液接触側として使用するのが望ましいであろう。これは、平滑な管腔表面をもたらし、血栓の形成を低減するであろう。織布表面は、細胞内部成長及び治癒を促進するために、血液接触表面に対向することが望ましい。
【００８３】
複合血管パッチは、ＰＴＦＥ層の一表面に上記の結合剤を塗布することによって形成してもよい。その後、塗布されたＰＴＦＥの層に織布層が塗布される。熱及び圧力を加えることによって複合物を結合させて、複合構造を形成させてもよい。本発明の複合血管パッチは、織布材料と組み合わせてＰＴＦＥを用いる前記の優位性の多くを示すものである。本発明のパッチは、まず管状構造を作製し、次にこの管状構造から必要な平面形状を切断することによって形成してもよい。
【００８４】
上記で説明し示した構造に様々な変更をなすことは、当業者にとって明らかであろう。ここで、特に開示する本発明の範囲は、特許請求の範囲において説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】弾性マトリックス及びその中に位置する本発明の放射線不透過性材料を含む硬化放射線不透過性接着剤組成物の概略図である。
【図２】本発明の弾性マトリックスの全体に亘って均一に分配された放射線不透過性材料を有する複合多層移植可能構造の部分概略断面図である。
【図２Ａ】ＰＴＦＥ構造の内層及び織布構造の外層を有する本発明のプロテーゼの斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａのプロテーゼの断面図である。
【図３】本発明の弾性マトリックスとともに指定領域内に濃縮された放射線不透過性材料を有する複合多層移植可能構造の部分概略図である。
【図４】本発明の弾性マトリックスの全体に亘って均一に分配された放射線不透過性材料を有する複合多層移植可能構造の部分概略図である。
【図４Ａ】織布構造の内層及びＰＴＦＥ構造の外層を有する本発明のプロテーゼの斜視図である。
【図４Ｂ】図４Ａのプロテーゼの断面図である。
【図５】ＰＴＦＥ−織布複合材料によって被覆されたステントを含む本発明の複合プロテーゼの斜視図である。
【図５Ａ】図５のプロテーゼの断面図である。
【図６】複合プロテーゼ及びその中に組み込まれたステントの斜視図である。
【図６Ａ】図６のプロテーゼの断面図である。
【図７】本発明の複合ＰＴＦＥ−織布血管パッチの斜視図である。
【図７Ａ】図７のプロテーゼの断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図６Ａ】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【国際調査報告】
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