(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する活性を有し、例えば増殖、分化、プログラム細胞死、移動及び化学浸潤のような細胞活動の調節に潜在的に有用な化合物を提供する。本発明はまた、かかる化合物を含む組成物、並びにかかる化合物及び組成物の製造方法及び使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008537748.tif 000097
[式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−より選ばれ；
Ａｒは、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの基のいずれかであり、
【化２】
2008537748.tif 000098
式中、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
ｑは、０乃至４であり；
Ｇは、基−Ｂ−Ｌ−Ｔ（式中
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−より選ばれ；
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び少なくとも１つの窒素を含有する１つ及び３つの間の環ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリルより選ばれ；かつ
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ（式中、前述のＣ０−４アルキルのそれぞれは、置換されていてもよい）より選ばれる）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ１５−より選ばれ；
Ｒ３は、−Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルより選ばれる；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する共通の窒素と一緒になるとき、置換されていてもよい５乃至７員ヘテロシクリルを形成し、前述の置換されていてもよい５乃至７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰより選ばれる少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ２）−より選ばれ；
Ｒ５は、−Ｈ又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ１５−より選ばれ；
Ｒ５０は、Ｒ３か式ＩＶ
【化３】
2008537748.tif 000099
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前述の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のいずれかによって表される、最大４つの環ヘテロ原子を含む；ここで、
それぞれのＸ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれ；
それぞれのＸ２は、独立して、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素であり；
それぞれのＸ３は、独立して−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれる）のいずれかであり；
Ｙは、
Ｄと、飽和架橋環系の任意の環ヘテロ原子、又はＲ６若しくはＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２つの炭素原子が存在するならば、Ｄと、１）Ｘ２が橋頭窒素である場合のＸ２を除いて、飽和架橋環系の任意の環原子、又は、２）Ｒ６又はＲ７のいずれかで表される、任意のヘテロ原子；のいずれかとの間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーであるか、
或いは、Ｙは、非存在であり、Ｙが非存在であるとき、上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の環の炭素を経てＤに直接結合し、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、その場合上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の任意の環原子を経てＤに直接結合する；のいずれかであり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して１−４であり；
ｎは、０−２であり、ｎ＝０であるとき、２つの橋頭のＸ２の間の単結合が存在する；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及びＹかＤのいずれかへの結合より選ばれ；又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、オキソであり；或いは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共有の炭素と一緒になって、置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリルを形成し、前述の置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰより選ばれる少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を任意に包含する；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ、
２つのＲ１３は、それらが結合している単数又は複数の原子と一緒に組み合わさって、１つ及び４つの間のＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリック（heteroalicyclic）を形成することができ、前述のヘテロアリサイクリックは、最大４つの環ヘテロ原子を有することができ、かつ前述のヘテロアリサイクリックは、そこに縮合するアリール若しくはヘテロアリールを有することができ、その場合、前述のアリール若しくはヘテロアリールは、更なる１つ乃至４つのＲ６０で置換されていてもよい；
Ｒ１４は、-Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリシクリルアルキル（heteroalicyclylalkyl）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル及び置換されていてもよいヘテロアリサイクリックより選ばれ；
Ｒ１５は、基−Ｍ１−Ｍ２であり、Ｍ１は、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び少なくとも１つの窒素を含む１つ及び３つの間のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍｓ）を包含する置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリル環（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ  ａｎｎｕｌａｒ）より選ばれ；かつ
Ｍ２は、-Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱより選ばれる；かつ
Ｑは、５乃至１０員環系であり、ゼロ乃至４つの間のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいアリールアルキルより選ばれ；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合する場合、オキソであり得；
ただし、Ａｒが式ＩＩによる場合に限り、ＹがＣ１−６アルキレンであるならば；Ｚは、−ＮＨ−若しくは−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１は、２位で−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈ又はハロゲンであり；ｎ＝０であり；かつ、飽和架橋環系の１つの橋の原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の橋頭原子Ｘ２と合わさる場合：
１）ピロリジン又はピペリジンのいずれかを表し、前述のピロリジン又は前述のピペリジンのいずれかの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のいずれかの１つであり得ず；或いは
２）ピペラジン又は４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかを表し、前述のピペラジン又は前述の４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述のピペラジン又は前述の４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの２位及び３位を経て結合する場合に限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、及び１つ又は２つのＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい２つの前述の橋のいずれかの１つであり得ず；或いは
３）ピペラジンを表し、前述のピペラジンの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述のピペラジンの３位及び４位を経て結合する場合に限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、及び１つ又は２つのＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい２つの前述の橋のいずれかの１つであり得ず、２つの前述の橋のいずれかが、上記に示したように、左側（ｌｅｆｔ−ｈａｎｄ）を経て前述のピペラジンの３位に結合する場合に限り、同様に上記のいずれかの1つであり得ない；或いは
４）２−オキソモルホリンを表し、前述の２−オキソモルホリンは、その４位を経てＹに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述の２−オキソモルホリンの５及び６位を経て結合する場合に限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−（式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり、ｇは、２、３、又は４である）の１つではない；
ただし、Ｚが−Ｏ−であり、Ａｒが、式ＩＩにより、かつ直接Ａｒと結合するＧの部分が、
【化４】
2008537748.tif 000100
より選ばれる場合：
Ｒ５０は、式ＩＶのものでなくてはならなく；
かつ、ただし、Ａｒがフェニレン又は置換されているフェニレンであり、Ｚが−Ｓ（Ｏ）０−２−又は−Ｏ−であるとき、直接Ａｒと結合するＧの部分は、
【化５】
2008537748.tif 000101
を包含し得ず、そのとき、Ｒ７０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシルより選ばれる]
の化合物、或いはその医薬上許容され得る塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、一つの例において、化合物は、パラグラフ［００３３］により、ここでＺが−Ｏ−又は−ＮＲ５−のいずれかである化合物。
【請求項３】
Ｇが、以下：
【化６】
2008537748.tif 000102
【化７】
2008537748.tif 000103
（式中Ｑ、Ｒ２０、及びＲ１３は、上記に定義の通りであり；それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−より選ばれ；Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−より選ばれ；それぞれのＶは、独立して、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができ、単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであり得る）より選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩＩａ
【化８】
2008537748.tif 000104
の１つによる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが−Ｏ−であり、かつＲ１が−ＯＲ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｏ−Ｒ５０及びＲ１が式Ｉのキノリンの６位及び７位に互換性を有して位置する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＯＨ又は−ＯＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが：
【化９】
2008537748.tif 000105
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、環として表されたもの以外、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが：
【化１０】
2008537748.tif 000106
（式中、Ｒ２０は、上記に定義した通りであり、かつ、Ｐは、Ｐが縮合している芳香環の２つの共有する炭素を含んで５乃至７員環であり、Ｐは、任意に、１つ及び３つの間のヘテロ原子を包含する）より選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが式ＩＩａにより、かつＧが：
【化１１】
2008537748.tif 000107
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり、かつ、それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、環として表されたもの以外、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつ、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって、３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが式ＩＩｂにより、かつＧが：
【化１２】
2008537748.tif 000108
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、環に表現されたもの以外、独立してＲ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
描かれた式の２つのカルボニルの間のメチレンが、置換されていてもよい低級アルキルか、置換されていてもよいスピロ環のいずれかで２つ置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５０が、ヘテロアリサイクリック又はＣ１−６アルキル−ヘテロアリサイクリックである、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５０が式ＩＶによる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］から成る群より選ばれる配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在より選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０であり、かつ式ＩＶの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］から成る群より選ばれる配置を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
上述の飽和架橋環系が、少なくとも１つの環の窒素又は少なくとも１つの環の酸素を包含する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
上述の飽和架橋環系が、−ＮＲ８−を包含し、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
上述の飽和架橋環系が、式Ｖ
【化１３】
2008537748.tif 000109
（式中、Ｕ１が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在より選ばれ；かつ、ｅが、０又は１である）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｕ１が−ＮＲ８−であり、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｕ１が−Ｏ−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｕ１が非存在である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在より選ばれる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
上述の飽和架橋環系が式ＶＩ
【化１４】
2008537748.tif 000110
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ、かつＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキリジン、置換されていてもよい低級アリールアルキリジン、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキリジン、置換されていてもよい低級アルキリデン、置換されていてもよい低級アルキリデンアリール、置換されていてもよい低級アルキリデンヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルより選ばれ；
或いは、２つのＲ１２は、一緒になって、１）前述の２つのＲ１２がＲ１０及びＲ１１から生じる場合に、対応するスピロ環状ケタールを形成するか、又は２）前述の２つのＲ１２がＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の１つから生じる場合に、対応する環状ケタールを形成する）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０及びＲ１１の１つが−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；かつ、Ｒ９並びに、Ｒ１０及びＲ１１の他方が、両方とも−Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが、−ＣＨ２−又は非存在のいずれかである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９が、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
上述の飽和架橋環系が、式ＶＩＩ
【化１５】
2008537748.tif 000111
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが、−ＣＨ２−又は非存在のいずれかである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が、メチル又はエチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
上述の飽和架橋環系が式ＶＩＩＩ
【化１６】
2008537748.tif 000112
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８が、メチル又はエチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
上述の飽和架橋環系が式ＩＸ
【化１７】
2008537748.tif 000113
（式中、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在より選ばれる）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＸのＲ３が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルより選ばれる、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｕ２が、−ＣＲ６Ｒ７−又は非存在のいずれかである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｕ２が、−ＣＨ２−又は非存在のいずれかである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
上述の飽和架橋環系が、式Ｘ
【化１８】
2008537748.tif 000114
による、請求項２０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８が、メチル又はエチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、
【表１】
2008537748.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
式Ａ−Ｂ−Ｃ[式中、Ａは、
【化１９】
2008537748.tif 000116
より選ばれ、
Ｂは、
【化２０】
2008537748.tif 000117
より選ばれ、
かつ、Ｃは、
【化２１】
2008537748.tif 000118
より選ばれ、
式中、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
ｑは、０乃至２であり；
それぞれのＲ３は、独立して、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルより選ばれる；
2つのR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4乃至7員ヘテロアリサイクリックを形成し、前述の4乃至7員ヘテロアリサイクリックは、1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；１つの前述のさらなるヘテロ原子が窒素である場合、前述の窒素は−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ３５は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
２つのＲ３５は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、１つ及び４つの間のＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成することができ、前述のヘテロアリサイクリックは、さらなる環ヘテロ原子を有し得、前述のヘテロアリサイクリックは、それに縮環するアリールを有し得、前述のアリールは、さらなる１つ乃至４つのＲ６０で置換されていてもよく；
Ａ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のどちらかであり；
Ｒ５は、−Ｈ又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ；或いは
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかであり；かつ
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキリジン、置換されていてもよい低級アリールアルキリジン、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキリジン、置換されていてもよい低級アルキリデン、置換されていてもよい低級アルキリデンアリール、置換されていてもよい低級アルキリデンヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルより選ばれ；
或いは、２つのＲ１２は、一緒になって、１）前述の２つのＲ１２がＲ１０及びＲ１１から生じる場合に、対応するスピロ環状ケタールを形成するか、又は２）前述の２つのＲ１２がＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の１つから生じる場合に、対応する環状ケタールを形成し；
Ｅ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−より選ばれ；  
Ｑは、５乃至１０員環系であって、ゼロ乃至４つのＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいアリールアルキルより選ばれ；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合する場合、オキソであり得；
それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよい；
それぞれのＲ２５は、独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に組み合わさって、３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができ、単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであることができる；
ただし、Ｂが
【化２２】
2008537748.tif 000119
より選ばれ、Ｃが
【化２３】
2008537748.tif 000120
を包含し、Ｃの残余部分が
【化２４】
2008537748.tif 000121
の一つを包含し、それが
【化２５】
2008537748.tif 000122
に直接結合する場合、Ａは、
【化２６】
2008537748.tif 000123
の１つでなくてはならなく、Ｃが
【化２７】
2008537748.tif 000124
を包含し、かつ、Ｂが
【化２８】
2008537748.tif 000125
より選ばれる場合、
【化２９】
2008537748.tif 000126
に直接結合するＣの部分は、
【化３０】
2008537748.tif 000127
を包含し得ず、そのとき、Ｒ７０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシルより選ばれる]
のキナーゼ活性を調節する化合物又はその医薬上許容され得る塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項４６】
Ｑが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイル（benzothieliyl）、及びオキサジアゾリルより選ばれる；それぞれは、１つ及び４つの間のＲ２０で置換されていてもよく；それぞれのＲ２０は、独立して−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｂが、以下:
【化３１】
2008537748.tif 000128
（式中、Ａ１は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかである）のいずれかである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｂが
【化３２】
2008537748.tif 000129
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｃが
【化３３】
2008537748.tif 000130
【化３４】
2008537748.tif 000131
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５及びＲ６０は、上記に定義の通りである）より選ばれる、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２がハロゲンである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、フッ素又は塩素のいずれかである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか１つに記載の化合物及び医薬上許容され得る担体を包含する、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物の、代謝物。
【請求項５５】
有効量の請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物又は医薬組成物を被検体に投与することを包含する、キナーゼのインビボ活性の調節方法。
【請求項５６】
キナーゼのインビボ活性を調節することが、前述のキナーゼの阻害を包含する、請求項５５の方法。
【請求項５７】
キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４の少なくとも１つである、請求項５５の方法。
【請求項５８】
キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項５７の方法。
【請求項５９】
不制御の、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した、疾病又は障害を治療する方法であって、該方法を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１〜５３のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物を投与することを包含する方法。
【請求項６０】
キナーゼのモジュレーターのスクリーニングの方法であって、前記のキナーゼがｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４より選ばれ、請求項１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、及び少なくとも１つの候補薬剤を合わせること、並びに前記のキナーゼの活性における候補薬剤の効果を決定することを包含する方法。
【請求項６１】
一つの細胞又は多数の細胞に、請求項１〜５２のいずれか１つに記載の化合物を包含する有効量の組成物を投与することを包含する、細胞での増殖活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月６日に提出された米国仮特許出願番号６０／６６９，２０７に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動及び化学浸潤のような細胞活動を調節する、プロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。より具体的には、本発明は、上述の細胞活動における変化に関連するキナーゼ受容体シグナル変換経路を阻害、制御、及び/又は調節するキノリン類、これらの化合物を含む組成物、キナーゼに依存する疾病及び状態を治療するためにこれらを使用する方法、該化合物の合成、並びに医薬上の目的のための該化合物の製剤方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
癌を治療するために用いられる薬剤の特異性における改善は、これらの薬剤の投与に関係する副作用が低減され得るのであれば実現する治療的有用性のために、相当興味深い。従来、癌の治療における劇的な改善は、新規機序を通じて作用する治療剤の識別に関係している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシ基）のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な活性の結果は、驚異的であり、細胞の分化及び増殖、すなわち、細胞生涯の実質的に全ての局面は、何らかの形で、タンパク質キナーゼ活性に依存する。更に、異常なタンパク質キナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命に影響がない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）のような極めて悪性の疾患にまでわたる、疾患のホストに関わっている。
【０００５】
プロテインキナーゼは、受容体型又は非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外、膜貫通、及び細胞内の部分を有し、一方、非受容体型チロシンキナーゼは、完全に細胞内にある。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する、多数の膜貫通型受容体で構成される。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。あるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＨＥＲサブファミリーと称され、ＥＧＦＲ（ＨＥＲｌ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４から構成される。これまでに同定された受容体のこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンが挙げられる。これらの受容体型チロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、及びＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔ並びにＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次いで、ＦＬＫファミリーが存在し、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）から構成される。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、これら二つのグループの類似性により、通常、一緒に考えられる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、本明細書で参照として援用される、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９,１９９４年を参照されたい。
【０００７】
非受容体型チロシンキナーゼもまた、多数のサブファミリーで構成され、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫが挙げられる。これらのサブファミリーの各々は、更に様々な受容体に細分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成とつながりがある。非受容体型チロシンキナーゼの更なる詳細な議論については、本明細書で参照として援用される、Ｂｏｌｅｎ,Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５−２０３１（１９９３年）を参照されたい。
【０００８】
プロテインキナーゼ及びそれらのリガンドは、様々な細胞活動において重要な役割を果たしているため、プロテインキナーゼ酵素活性を制御できないことは、癌と関連する制御不能な細胞増殖のような、細胞の性質の変化を導き得る。腫瘍学的な兆候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くのほかの病理学的疾病に関係している。これらとしては、免疫障害、循環器疾患、炎症性疾患、及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。それゆえに、受容体型プロテインキナーゼ及び非受容体型タンパク質キナーゼの両方は、小分子薬剤の発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節を治療に使用するための１つの特に魅力的な目標は、腫瘍学的な兆候に関連する。例えば、癌治療のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間質癌（gastrointestinal stroma cancers）（ＧＩＳＴ）の治療のためのＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ,  ＮＪのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される、イマチニブメシラート）のＦＤＡ承認によって首尾よく実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−Ｋｉｔ及びＡｂｌキナーゼ阻害剤である。
【００１０】
細胞増殖及び血管新生（腫瘍増殖及び生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１年  ６,  １００５−１０２４））の調節（特に阻害）は、小分子薬剤の開発のための魅力的な目標である。抗血管新生の治療は、固形癌、並びに、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、及び関節リウマチを含む制御不能な血管新生と関連した他の疾患の治療のための潜在的に重要なアプローチを示す。同様に、細胞増殖抑制剤は、腫瘍の増殖を遅くするか又は停止させるのに望ましい。
【００１１】
抗血管新生活性及び抗増殖活性に関する小分子調節のための１つの特に魅力的なターゲットは、ｃ−Ｍｅｔである。キナーゼ、ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを含むヘテロ二量体受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの典型的なメンバーである。ｃ−Ｍｅｔの発現は、上皮細胞、内皮細胞、及び間葉細胞を含む、広範囲の細胞型において生じ、これらの細胞では、受容体の活性化が、細胞移動、細胞浸潤、細胞増殖、及び「浸潤性細胞増殖」に関連する他の生物的活性を誘導する。このように、ｃ−Ｍｅｔ受容体活性化を通じたシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
【００１２】
ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、血管新生の強力な誘導因子であり、「分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）」（ＳＦ）としても知られている、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ｃ−ＭｅｔにＨＧＦが結合すると、自己リン酸化を介して、受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存シグナル伝達の増大（これは、細胞増殖と浸潤を促進する）が生じる。抗ＨＧＦ抗体又はＨＧＦ拮抗薬は、インビボでの腫瘍転移を阻害することが示されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９参照のこと）。
【００１３】
腫瘍増殖の進行は、既に存在している血管から腫瘍への新しい血管の補充、並びに悪性細胞の浸潤、接着及び増殖を必要とする。従って、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍型において実証されている。更に、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける変異の活性化が、遺伝性及び散発性腎乳頭腫、及び扁平上皮細胞癌腫において確認されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９；Ｌｏｎｇａｔｉら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１年,２,４１−５５；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００３年  １−２３を参照されたい）。このように、ｃ−Ｍｅｔの調節は、癌及び癌関連疾病の治療のための手段として望ましい。
【００１４】
Ｅｐｈ受容体は、受容体チロシンキナーゼの最も大きなファミリーを含み、それらの配列相同性に基づいて、ＥｐｈＡ及びＥｐｈＢの二つのグループに分けられる。Ｅｐｈ受容体に関するリガンドは、エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）であり、これは、膜に固定されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡ受容体に優先的に結合し、一方、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢ受容体に結合する。Ｅｐｈ受容体にエフリンが結合すると、受容体の自己リン酸化が生じ、そして、受容体及びリガンドの両方が膜に結合するので、典型的には細胞間相互作用を要求する。
【００１５】
Ｅｐｈ受容体の過剰発現は、様々な腫瘍における細胞増殖の増加に関連している（Ｚｈｏｕ  Ｒ  １９９８年  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．７７,１５１−１８１；Ｋｉｙｏｋａｗａ  Ｅ，Ｔａｋａｉ  Ｓ，Ｔａｎａｋａ  Ｍら、１９９４年  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５４, ３６４５−３６５０；Ｔａｋａｉ  Ｎ  Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｔ, Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｋ, Ｎａｓｕ  Ｋ及びＭｉｙａｋａｗａ, ２００１年  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ８, ５６７−５７３）。Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼのファミリー及びそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の様々なプロセスにおいて重要な役割を果たし、そしてまた、病的血管新生及び潜在的転移においても重要な役割を果たす。それゆえに、Ｅｐｈ受容体キナーゼ活性の調節は、上述したような、異常な細胞増殖と関連した病状を治療又は予防するための手段を提供する。
【００１６】
ＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びエフリンシグナル伝達の阻害は、腫瘍増殖及び腫瘍生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である、細胞増殖及び血管新生を防止する（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１年  ６, １００５−１０２４）。ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体は、先で述べた小分子阻害の標的である。ＫＤＲ及びｆｌｔ−４は、両者ともＶＥＧＦ受容体である。
【００１７】
１つの特に魅力的な小分子調節の標的は、ｃ−Ｋｉｔである。プロトオンコジーンｃ−Ｋｉｔは、初めＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４−猫肉腫ウイルスを強く変化させる発癌成分として確認された（Ｂｅｓｍｅｒら  Ｎａｔｕｒｅ  １９８６  ３２０：４１５−４２１）。ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体又は造血幹細胞因子（steel factor）受容体とも称される）は、血小板由来の成長因子受容体サブファミリーに属するタイプ３受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−Ｋｉｔはリガンドの幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合し、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ホスファチジル−イノシトール  ３  キナーゼ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍａｐキナーゼカスケード、及びホスホリパーゼＣを含むその多重のシグナル伝達経路を誘発する（Ｂｒｏｕｄｙら  Ｂｌｏｏｄ  １９９９  ９４：  １９７９−１９８６；  Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９  １８：  ５５４６−５５５３  ；  Ｔｉｍｏｋｈｉｎａら  ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９８  １７；６２５０−６２６２；  Ｃｈｉａｎら  Ｂｌｏｏｄ  ２００１  ９８（５）１３６５−１３７３；  Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １９９８  ８：７７９−７８２；  Ｋｉｓｓｅｌら  ＥＭＢＯ  Ｊ  ２０００  １９：１３１２−１３２６；  Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９  １８：  ５５４６−５５５３；  Ｓｕｅら  Ｂｌｏｏｄ，  １９９８  ９２：１２４２−１１４９；  Ｌｅｖら  ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９１  １０：６４７−６５４）。ｃ−Ｋｉｔは、正常造血、メラニン形成（melanonogenesis）、及び配偶子形成に必要である。ｃ−Ｋｉｔは、肥満細胞、未熟骨髄細胞、メラニン形成細胞、乳腺上皮細胞（epithelial breast cells）及びカハール（Cajal）の間質細胞（ＩＣＣ）において発現する。肥満細胞において、ｃ−Ｋｉｔは、分化、成熟、走化性、及び走触性だけでなく、生存（survival）及び増殖の促進に必要である。
【００１８】
ｃ−Ｋｉｔにおける変異（Mutations）は、ヒトの疾病に関わってきている。膜近傍の領域での変異（Mutations）は、多くのヒトの消化管間質腫瘍において発見され、キナーゼ領域での変異は、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、及び他の血液学的障害において発見される（Ｈｉｒｏｔａら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８  ２７９：５７７−５８０；  Ｓｉｎｇｅｒら  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２  ２０３８９８−３９０５；  Ｌｏｎｇｌｅｙら  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９９：  １６０９−１６１４；  Ｔｉａｎら  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９９  １５４：  １６４３−１６４７；  Ｂｅｇｈｉｎｉら  Ｂｌｏｏｄ  ２０００  ９５：７２６−７２７；  Ｈｏｎｇｙｏら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００  ６０：２３４５−２３４７）。これらの変異（mutations）は、リガンドと独立のチロシンキナーゼ活性、ｃ−Ｋｉｔの自己リン酸化、不制御の細胞増殖、及び下流シグナル経路の刺激をもたらす。ｃ−Ｋｉｔ及びｃ−Ｋｉｔリガンドの過剰発現は、他の腫瘍（小細胞肺癌、神経芽細胞腫、婦人科学的な腫瘍、及び結腸癌が挙げられる）においても記述され、自己分泌又は傍分泌ｃ−Ｋｉｔ活性化をもたらし得る。
【００１９】
ｃ−Ｋｉｔの過剰発現は、１型神経線維腫症（ＮＦ１）と関連した新生組織形成の発達にも関わっている。腫瘍抑制遺伝子ＮＦ１の変異は、ニューロフィブロミン（neurofibromin）、ＲａｓのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質の欠乏を導く。この欠乏は、末梢神経系におけるシュワン細胞の異常な増殖をもたらし、罹患者を末梢神経鞘腫瘍（神経線維腫）、星状細胞腫（視経路グリオーマ（optic pathway gliomas））、学習障害、発作（seizures）、卒中（strokes）、大頭症（macrocephaly）、血管異常、及び若年性骨髄単球性白血病にかかりやすくする（Ｌｙｎｃｈ  ＆  Ｇｕｔｍａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  ２００２  ２０：８４１−８６５）。マウスでの遺伝子実験は、ＮＦ１でのハプロ不全は、ｃ−Ｋｉｔの遺伝子での変異と関連するいくつかの表現型を部分的に救うことを明らかにし、通常の発達上の経路によるこれらの遺伝子機能を示す（Ｉｎｇｒａｍら  Ｊ．  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００  １９１：１８１−１８７）。また、ｃ−Ｋｉｔは、通常のシュワン細胞ではなく、ＮＦ１患者からの神経鞘腫（schwannoma）細胞において発現する（Ｒｙａｎら  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  １９９４  ３７：４１５−４３２）。これらのデータは、高められたｃ−Ｋｉｔ発現及び幹細胞因子への感受性は、ＮＦ−１に関連した増殖性障害の発症において重要な役割を果たし得ることを示す。それ故、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤は、ＮＦ−１を有した患者を治療する有効な化学療法剤となり得る。
【００２０】
ＧＩＳＴは、最もありふれた胃腸管の間葉性腫瘍であって、そららは、一般的に化学療法及び放射線療法に耐性がある。しかしながら、ｃ−Ｋｉｔ／ＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤ＳＴＩ５７１に関しての最近の成果は、ｃ−Ｋｉｔを標的にすることは、この疾病の効果的な治療方針であり得ることを示している（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  ＆  Ｍｅｈｒｅｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ２００３  ４：８６９−８７４）。悪性肥満細胞疾患（Malignant mast cell disease）は、しばしば極めて予後が悪く、確実で有効な化学療法剤は、全く確認されていない（Ｍａｒｏｎｅら  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ２００１  ２５：５８３−５９４）。全身性肥満細胞障害（Systemic mast cell disorders）は、インターフェロン・アルファで治療されているが、この治療の効果は、まちまちである（Ｌｅｈｍａｎｎ    ＆  Ｌａｍｍｌｅ  Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １９９９  ７８：４８３−４８４；  Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８  １３８：  ４８９−４９５）。それ故、活性化ｃ−Ｋｉｔは、ＧＩＳＴ及び肥満細胞疾患、並びに活性化ｃ−Ｋｉｔに関連した他の障害における治療標的になり得る。
【００２１】
Ｆｌｔ−３は、通常、造血系前駆細胞並びに成熟した骨髄細胞及びリンパ球様細胞のサブセットで発現し、細胞の生存及び増殖を調整する。大部分のＡＭＬを有した患者では、Ｆｌｔ−３は、膜近傍領域かキナーゼ領域の活性化ループのいずれかにおいて、変異を経て構成的に活性化される(Reilly Leuk リンパ腫（Lymphoma） 2003 44: 1-7)。また、ｆｌｔ−３における変異は、ＡＭＬ患者における不良な予後と大きな関連がある(Sawyers Cancer Cell 2002 1: 413-415)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、キナーゼ（特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４を含む）のシグナル伝達を特異的に阻害するか、制御及び／又は調整する小分子化合物の同定は、異常な細胞増殖及び血管形成に関連した病状を治療する、又は予防するための手段として望ましく、そして本発明の目的である。
【００２３】
置換を有したキノリン（例えば、それらの縮合環系の、２位、４位、６位、及び７位）は、多くのグループによってキナーゼ阻害の特に魅力的な標的であることが示されている。従来のキノリンキナーゼ阻害剤は、キノリン縮合１０員環系について典型的にかなり単純な置換を有しているが、最近より複雑な分子が開示されている。例えば、我々は、以前、米国仮特許出願６０／５０６，１８１及び６０／５３５，３７７（いずれもそれらの全体があらゆる目的で本明細書に参照によって援用される）において、あるキノリンは、キナーゼモジュレーターとして、より詳しくは例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４の阻害剤として、特に適切であることを開示した。これらの分子は、いくつかの場合、特に複雑であり、従来法で製造することができるが、特に医薬の環境（setting）においては、より効果的な経路が望まれる。
【００２４】
前述の置換形態を有するキノリンを製造する従来方法は、通常、比較的単純な置換基が付されたキノリンのテンプレート（template）の線形的な（linear）構築を伴う。かかるキノリンのより複雑な置換(上記参照)、例えば、複数の官能基を有した環式及び二環式系を含有する側鎖の出現により、合成の従来法は、用いられる線形的または直列的な（serial）反応のために問題となってくる。実際、このような分子がより複雑になり、このような複雑な基の有用性が認識されるようになってくると、キノリン環系は、かかる阻害剤の主要構造というよりは、基礎構造となる。つまり、より効率的な合成の方法、特に本発明の目的である収束的（convergent）合成を見出すことが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
一つの態様において、本発明は、キナーゼ活性を調節する化合物、並びに当該化合物及びその医薬組成物を利用して、キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。キナーゼ活性が介在する疾病としては、移動、浸潤、増殖及び浸潤性細胞増殖と関連する他の生物活性により一部特徴付けられる疾病が挙げられるが限定されない。本発明は、詳しくは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４の調節であり、さらに詳しくはその阻害である。
【００２６】
他の態様において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４活性のモジュレーターのスクリーニングする方法を提供する。当該方法は、本発明の組成物、キナーゼ（例、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４）、及び少なくとも１つの候補薬剤を組合わせること、並びに、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００２７】
さらなる他の態様において、本発明は、本発明の医薬化合物及び／又は医薬組成物（１つ以上のキナーゼ、（例、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４）、本明細書に記載の酵素活性モジュレーターを含む）の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む医薬のキットも提供する。そのようなキットは、例えば、他の化合物及び／又は組成物（例、賦形剤、透過促進剤、滑剤等）、化合物及び／又は組成物を投与するための装置、並びに医薬又は生物学上の製品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって処方された形での書面での指示も含み得、その指示書はまたヒトへの投与に対する、製造、使用、又は販売の当局による承認を反映し得る。
【００２８】
他の態様において、本発明はまた、本発明化合物、並びに、必要に応じて、医薬上許容され得る補助薬（adjuvants）及び賦形剤を含む、診断剤も提供する。
【００２９】
更なるいっそうの他の態様において、本発明は、キナーゼ活性の調節及びキナーゼ活性によって仲介される疾病の治療のための、化合物、及びその医薬組成物を製造する工程を提供する。詳細には、本発明は、キナーゼ活性の調節、より詳細にはキナーゼ活性の阻害、並びにさらにより詳細にはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４の阻害に用いるキノリンを製造する方法である。
【００３０】
本発明のこれら及び他の特徴、並びに利点は、関連する図を参照して、以下により詳細に記載される。
【発明の効果】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な及び又は制御不能な細胞活動に関連する疾病を治療するために用いられる。本明細書において提供される方法及び組成物によって治療され得る疾患状態としては、癌（以下において更に述べる）、関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬のような免疫障害；アテローム性動脈硬化（artheroscrosis）、心筋梗塞（myocardioinfarction）、虚血、脳卒中（stroke）、及び再狭窄のような心血管疾患；腸間（interbowel）疾病、変形性関節症（osteoarthritus）、黄斑変性症、糖尿病性網膜症のような他の炎症性疾患及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
場合によっては、細胞は、過剰増殖若しくは低減した増殖及び／又は移動の状態（異常状態）にないにもかかわらず、処置の必要があり得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖及び移動の増大が所望され得る。或は、「正常な」細胞増殖及び／又は細胞移動速度の低減が所望され得る。
【００３３】
それ故、一つの態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008537748.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−より選ばれ；
Ａｒは、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの基のいずれかであり、
【化２】
2008537748.tif 000003
式中、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
ｑは、０乃至４であり；
Ｇは、基−Ｂ−Ｌ−Ｔ（式中
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−より選ばれ；
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び少なくとも１つの窒素を含有する１つ及び３つの間の環ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリルより選ばれ；かつ
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ（式中、前述のＣ０−４アルキルのそれぞれは、置換されていてもよい）より選ばれる）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ１５−より選ばれ；
Ｒ３は、−Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルより選ばれる；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する共通の窒素と一緒になるとき、置換されていてもよい５乃至７員ヘテロシクリルを形成し、前述の置換されていてもよい５乃至７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰより選ばれる少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ａ２及びＡ３は、それぞれ独立して、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ２）−より選ばれ；
Ｒ５は、−Ｈ又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ１５−より選ばれ；
Ｒ５０は、Ｒ３か式ＩＶ
【化３】
2008537748.tif 000004
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前述の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のいずれかによって表される、最大４つの環ヘテロ原子を含む；ここで、
それぞれのＸ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれ；
それぞれのＸ２は、独立して、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素であり；
それぞれのＸ３は、独立して−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれる）のいずれかであり；
Ｙは、
Ｄと、飽和架橋環系の任意の環ヘテロ原子、又はＲ６若しくはＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に少なくとも２つの炭素原子が存在するならば、Ｄと、１）Ｘ２が橋頭窒素である場合のＸ２を除いて、飽和架橋環系の任意の環原子、又は、２）Ｒ６又はＲ７のいずれかで表される、任意のヘテロ原子；のいずれかとの間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーであるか、
或いは、Ｙは、非存在であり、Ｙが非存在であるとき、上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の環の炭素を経てＤに直接結合し、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、その場合上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の任意の環原子を経てＤに直接結合する；のいずれかであり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して１−４であり；
ｎは、０−２であり、ｎ＝０であるとき、２つの橋頭のＸ２の間の単結合が存在する；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及びＹかＤのいずれかへの結合より選ばれ；又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、オキソであり；或いは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共有の炭素と一緒になって、置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリルを形成し、前述の置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰより選ばれる少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を任意に包含する；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ、
２つのＲ１３は、それらが結合している単数又は複数の原子と一緒に組み合わさって、１つ及び４つの間のＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリック（heteroalicyclic）を形成することができ、前述のヘテロアリサイクリックは、最大４つの環ヘテロ原子を有することができ、かつ前述のヘテロアリサイクリックは、そこに縮合するアリール若しくはヘテロアリールを有することができ、その場合、前述のアリール若しくはヘテロアリールは、更なる１つ乃至４つのＲ６０で置換されていてもよい；
Ｒ１４は、-Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリシクリルアルキル（heteroalicyclylalkyl）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル及び置換されていてもよいヘテロアリサイクリックより選ばれ；
Ｒ１５は、基−Ｍ１−Ｍ２であり、Ｍ１は、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び少なくとも１つの窒素を含む１つ及び３つの間のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍｓ）を包含する置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリル環（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ  ａｎｎｕｌａｒ）より選ばれ；かつ
Ｍ２は、-Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱより選ばれる；かつ
Ｑは、５乃至１０員環系であり、ゼロ乃至４つの間のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいアリールアルキルより選ばれ；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合する場合、オキソであり得；
ただし、Ａｒが式ＩＩによる場合に限り、ＹがＣ１−６アルキレンであるならば；Ｚは、−ＮＨ−若しくは−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ１は、２位で−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、−Ｈ又はハロゲンであり；ｎ＝０であり；かつ、飽和架橋環系の１つの橋の原子Ｘ１は、飽和架橋環系の両方の橋頭原子Ｘ２と合わさる場合：
１）ピロリジン又はピペリジンのいずれかを表し、前述のピロリジン又は前述のピペリジンのいずれかの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−のいずれかの１つであり得ず；或いは
２）ピペラジン又は４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかを表し、前述のピペラジン又は前述の４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述のピペラジン又は前述の４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジンのいずれかの２位及び３位を経て結合する場合に限り、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、及び１つ又は２つのＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい２つの前述の橋のいずれかの１つであり得ず；或いは
３）ピペラジンを表し、前述のピペラジンの、Ｘ１又はＸ２の、どのような原子も、Ｙに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述のピペラジンの３位及び４位を経て結合する場合に限り、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−、及び１つ又は２つのＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい２つの前述の橋のいずれかの１つであり得ず、２つの前述の橋のいずれかが、上記に示したように、左側（ｌｅｆｔ−ｈａｎｄ）を経て前述のピペラジンの３位に結合する場合に限り、同様に上記のいずれかの1つであり得ない；或いは
４）２−オキソモルホリンを表し、前述の２−オキソモルホリンは、その４位を経てＹに結合し、上述の飽和架橋環系の他の橋は、前述の２−オキソモルホリンの５及び６位を経て結合する場合に限り、−（ＣＨ２）ｇ−、−ＣＨ２ＷＣＨ２−、−ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２−（式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり、ｇは、２、３、又は４である）の１つではない；
ただし、Ｚが−Ｏ−であり、Ａｒが、式ＩＩにより、かつ直接Ａｒと結合するＧの部分が、
【化４】
2008537748.tif 000005
より選ばれる場合：
Ｒ５０は、式ＩＶのものでなくてはならなく；
かつ、ただし、Ａｒがフェニレン又は置換されているフェニレンであり、Ｚが−Ｓ（Ｏ）０−２−又は−Ｏ−であるとき、直接Ａｒと結合するＧの部分は、
【化５】
2008537748.tif 000006
を包含し得ず、そのとき、Ｒ７０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシルより選ばれる]
のキナーゼ活性を調節する化合物、或いはその医薬上許容され得る塩、水和物、又はプロドラッグを含む。
【００３４】
一つの例において、化合物は、パラグラフ［００３３］により、ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＲ５−のいずれかである。
【００３５】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３４］により、ここで、Ｇは、以下の
【化６】
2008537748.tif 000007
【化７】
2008537748.tif 000008
（式中Ｑ、Ｒ２０、及びＲ１３は、上記に定義の通りであり；それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−より選ばれ；Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−より選ばれ；それぞれのＶは、独立して、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のいずれかであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができ、単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであり得る）より選ばれる。
【００３６】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３５］により、ここで、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩＩａ
【化８】
2008537748.tif 000009
の一つによる。
【００３７】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３６］により、ここで、Ｄは、−Ｏ−であり、かつ、Ｒ１は、−ＯＲ３である。
【００３８】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３７］により、ここで、−Ｏ−Ｒ５０及びＲ１は、交代できて、式Ｉによるキノリンの６位及び７位に位置する。
【００３９】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３８］により、ここで、Ｒ１は、−ＯＨ又は−ＯＣ１−６アルキルである。
【００４０】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３９］により、ここで、Ｇは、：
【化９】
2008537748.tif 000010
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、環として表されたもの以外、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる。
【００４１】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４０］により、ここで、Ｑは、
【化１０】
2008537748.tif 000011
（式中、Ｒ２０は、上記に定義した通りであり、かつ、Ｐは、Ｐが縮合している芳香環の２つの共有する炭素を含んで５乃至７員環であり、Ｐは、任意に、１つ及び３つの間のヘテロ原子を包含する）より選ばれる。
【００４２】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４１］により、ここでＡｒは、式ＩＩａにより、Ｇは、：
【化１１】
2008537748.tif 000012
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり、かつ、それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、環として表されたもの以外、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつ、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって、３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる。
【００４３】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４１］により、ここで、Ａｒは、式ＩＩｂにより、かつＧは、:
【化１２】
2008537748.tif 000013
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、環に表現されたもの以外、独立してＲ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に、組み合わさって３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる。
【００４４】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４３］により、ここで、描かれた式の２つのカルボニルの間のメチレンは、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいスピロ環のどちらかで、２つ置換されている。
【００４５】
他の例において、化合物は、［００４２］又はパラグラフ［００４４］のどちらかにより、ここでＲ５０は、ヘテロアリサイクリック又はＣ１−６アルキル−ヘテロアリサイクリックである。
【００４６】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４５］により、ここで少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである。
【００４７】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４５］により、ここでＲ５０は、式ＩＶによる。
【００４８】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４７］により、ここで式ＩＶによる飽和架橋環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］から成る群より選ばれる配置を有している。
【００４９】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４８］により、ここでＹは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在より選ばれる。
【００５０】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００４９］により、ここでｎは、０であり、式ＩＶによる飽和架橋環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］から成る群より選ばれる配置を有している。
【００５１】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５０］により、ここで上述の飽和架橋環系は、少なくとも１つの環の窒素又は少なくとも１つの環の酸素を含む。
【００５２】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５１］により、ここで上述の飽和架橋環系は、−ＮＲ８−を含み、式中、Ｒ８は、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれる。
【００５３】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５１］により、ここで上述の飽和架橋環系は、式Ｖ
【化１３】
2008537748.tif 000014
（式中、Ｕ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在より選ばれ；かつｅは、０又は１である）のものである。
【００５４】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５３］により、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００５５】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５４］により、ここで、Ｕ１は、−ＮＲ８−であり、式中、Ｒ８は、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれる。
【００５６】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５４］により、ここで、Ｕ１は、−Ｏ−である。
【００５７】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５４］により、ここで、Ｕ１は、非存在である。
【００５８】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５１］により、ここで、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在より選ばれる。
【００５９】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５８］により、ここで上述の飽和架橋環系は、式ＶＩ
【化１４】
2008537748.tif 000015
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ、かつＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキリジン、置換されていてもよい低級アリールアルキリジン、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキリジン、置換されていてもよい低級アルキリデン、置換されていてもよい低級アルキリデンアリール、置換されていてもよい低級アルキリデンヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルより選ばれ；
或いは、２つのＲ１２は、一緒になって、１）前述の２つのＲ１２がＲ１０及びＲ１１から生じる場合に、対応するスピロ環状ケタールを形成するか、又は２）前述の２つのＲ１２がＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の１つから生じる場合に、対応する環状ケタールを形成する）のものである。
【００６０】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５９］により、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、−ＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；かつ、Ｒ９並びにＲ１０及びＲ１１の他方は、いずれも−Ｈである。
【００６１】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６０］により、ここでＹは、−ＣＨ２−又は非存在のどちらかである。
【００６２】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６１］により、ここでＲ９は、その上に少なくとも１つのフッ素置換を含んだアルキル基である。
【００６３】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５２］により、ここで上述の飽和架橋環系は、式ＶＩＩである。
【化１５】
2008537748.tif 000016
【００６４】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６３］により、ここでＹは、−ＣＨ２−又は非存在のどちらかである。
【００６５】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６４］により、ここでＲ８は、メチル又はエチルである。
【００６６】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５２］により、ここで上述の飽和架橋環系は、式ＶＩＩＩである。
【化１６】
2008537748.tif 000017
【００６７】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６６］により、ここでＹは、−ＣＨ２−である。
【００６８】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６７］により、ここでＲ８は、メチル又はエチルである。
【００６９】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５２］により、ここで上述の飽和架橋環系は式ＩＸ
【化１７】
2008537748.tif 000018
（式中、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在より選ばれる）である。
【００７０】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００６９］により、ここで式ＩＸのＲ３は、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルより選ばれる。
【００７１】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００７０］により、ここでＵ２は、−ＣＲ６Ｒ７−又は非存在のどちらかである。
【００７２】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００７１］により、ここでＵ２は、−ＣＨ２−又は非存在のどちらかである。
【００７３】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００７２］により、ここでＹは、−ＣＨ２−である。
【００７４】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００５２］により、ここで上述の飽和架橋環系は、式Ｘによる。
【化１８】
2008537748.tif 000019
【００７５】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００７４］により、ここでＲ８は、メチル又はエチルである。
【００７６】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００３３］により、表１より選ばれる。
【表１】
2008537748.tif 000020
【００７７】
他の態様において、本発明は、式Ａ−Ｂ−Ｃ［式中、Ａは、
【化１９】
2008537748.tif 000021
より選ばれ、
Ｂは、
【化２０】
2008537748.tif 000022
より選ばれ、
かつ、Ｃは、
【化２１】
2008537748.tif 000023
より選ばれ、
式中、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
ｑは、０乃至２であり；
それぞれのＲ３は、独立して、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルより選ばれる；
2つのR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4乃至7員ヘテロアリサイクリックを形成し、前述の4乃至7員ヘテロアリサイクリックは、1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；１つの前述のさらなるヘテロ原子が窒素である場合、前述の窒素は−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ３５は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
２つのＲ３５は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、１つ及び４つの間のＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成することができ、前述のヘテロアリサイクリックは、さらなる環ヘテロ原子を有し得、前述のヘテロアリサイクリックは、それに縮環するアリールを有し得、前述のアリールは、さらなる１つ乃至４つのＲ６０で置換されていてもよく；
Ａ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のどちらかであり；
Ｒ５は、−Ｈ又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれ；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ；或いは
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２より選ばれ、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかであり；かつ
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキリジン、置換されていてもよい低級アリールアルキリジン、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキリジン、置換されていてもよい低級アルキリデン、置換されていてもよい低級アルキリデンアリール、置換されていてもよい低級アルキリデンヘテロシクリル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルより選ばれ；
或いは、２つのＲ１２は、一緒になって、１）前述の２つのＲ１２がＲ１０及びＲ１１から生じる場合に、対応するスピロ環状ケタールを形成するか、又は２）前述の２つのＲ１２がＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の１つから生じる場合に、対応する環状ケタールを形成し；
Ｅ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−より選ばれ；
Ｑは、５乃至１０員環系であって、ゼロ乃至４つのＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれ；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいアリールアルキルより選ばれ；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合する場合、オキソであり得；
それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよい；
それぞれのＲ２５は、独立してハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に組み合わさって、３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができ、単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであることができる；
ただし、Ｂが
【化２２】
2008537748.tif 000024
より選ばれ、Ｃが
【化２３】
2008537748.tif 000025
を包含し、Ｃの残余部分が
【化２４】
2008537748.tif 000026
の一つを包含し、それが
【化２５】
2008537748.tif 000027
に直接結合する場合、Ａは、
【化２６】
2008537748.tif 000028
の１つでなくてはならなく、Ｃが
【化２７】
2008537748.tif 000029
を包含し、かつ、Ｂが
【化２８】
2008537748.tif 000030
より選ばれる場合、
【化２９】
2008537748.tif 000031
に直接結合するＣの部分は、
【化３０】
2008537748.tif 000032
を包含し得ず、そのとき、Ｒ７０は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシルより選ばれる]
のキナーゼ活性を調節する化合物又はその医薬上許容され得る塩、水和物、若しくはプロドラッグを包含する。
【００７８】
他の例において化合物は、パラグラフ［００７７］により、ここでＱは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル（benzothieliyl）、及びオキサジアゾリルより選ばれる；それぞれは、１つ及び４つの間のＲ２０で置換されていてもよく；それぞれのＲ２０は、独立して−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる。
【００７９】
他の例において化合物は、パラグラフ［００７８］により、ここでＢは、次の：
【化３１】
2008537748.tif 000033
のいずれかである。
【００８０】
他の例において化合物は、パラグラフ［００７９］により、ここでＢは、
【化３２】
2008537748.tif 000034
である。
【００８１】
他の例において化合物は、パラグラフ［００８０］により、ここでＣは、
【化３３】
2008537748.tif 000035
【化３４】
2008537748.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５及びＲ６０は、上記に定義の通りである）より選ばれる。
【００８２】
他の例において化合物は、パラグラフ［００８２］により、Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる。
【００８３】
他の例において化合物は、パラグラフ［００８３］により、ここでＲ２は、ハロゲンである。
【００８４】
他の例において化合物は、パラグラフ［００８４］により、ここでＲ２は、フッ素又は塩素のいずれかである。
【００８５】
他の例において、化合物は、パラグラフ［００７７］により、表２
【表２−１】
2008537748.tif 000037
より選ばれる。
【００８６】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００３３］−［００８５］のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物又は医薬上許容され得る担体である。
【００８７】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００２２］−［００８６］のいずれか１つの、化合物又は医薬組成物の、代謝物である。
【００８８】
本発明の他の態様は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、当該方法は、パラグラフ［００３３］−［００８６］のいずれかの、化合物又は医薬組成物の有効量を、被検体に投与することを含む。
【００８９】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００８８］による方法であって、ここでキナーゼのインビボ活性の調節は、前述のキナーゼの阻害を含む。
【００９０】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００８９］による方法であって、ここでキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４の少なくとも１つである。
【００９１】
本発明の他の態様は、パラグラフ［００９１］による方法であって、ここでキナーゼは、ｃ−Ｍｅｔである。
【００９２】
本発明の他の態様は、不制御の、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した、疾病又は障害を治療する方法であって、当該方法は、それを必要とする哺乳動物に治療的に有効量のパラグラフ［００３３］−［００８６］のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む。
【００９３】
本発明の他の態様は、キナーゼのモジュレーターのスクリーニングの方法であって、前述のキナーゼはｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、及びｆｌｔ−４より選ばれ、当該方法は、パラグラフ［００３３］−［００８５］のいずれか１つの化合物、及び少なくとも１つの候補薬剤を合わせること、並びに前述のキナーゼの活性における候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００９４】
本発明の他の態様は、細胞での増殖活性を阻害する方法であって、当該方法は、パラグラフ［００３３］−［００８５］のいずれか１つの化合物を含む、有効量の組成物を、細胞又は複数の細胞に投与することを含む。
【００９５】
言及のように、本発明の改良キノリンは、通常の連続する方法によって調製することができるが、それらの複雑な構造のために、より効率的な経路、特に収束的な合成、が望ましい。それ故、本発明は、式ＸＸＩの化合物を調製する工程をも包含し、
【化３５】
2008537748.tif 000038
該工程は式ＸＸＩＩＩの化合物と、式ＸＸＩＩの化合物との反応を包含し、
【化３６】
2008537748.tif 000039
式中、
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｄ−Ｒ５０及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；
Ｒ７０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ３、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ５−より選ばれ；
それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルより選ばれ；
Ａｒは、５乃至１０員アリーレン又は１つ及び３つの間のヘテロ原子を含む５乃至１０員ヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；
それぞれのＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルより選ばれ；
２つのＲ３は、それらが結合している窒素と一緒に、４乃至７員ヘテロアリサイクリックを形成し、前述の４乃至７員ヘテロアリサイクリックは１つのさらなるヘテロ原子を任意に含み；１つの前述の更なるヘテロ原子が窒素であるとき、前述の窒素は、−Ｈ、トリハロメチル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及び置換されていてもよい低級アルキルより選ばれる基で置換されていてもよく；
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−より選ばれる；
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び１つ及び３つの間の環ヘテロ原子を含み、かつ少なくとも１つの窒素を含む、置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリルより選ばれ；
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱより選ばれ、ここで、それぞれ前述のＣ０−４アルキルは、置換されていてもよく；
Ｑは、５乃至１０員環系であって、ゼロ乃至４つのＲ２０で置換されていてもよく；
それぞれのＲ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選ばれ；
２つのＲ２０は、それらが結合している単数又は複数の原子と一緒に、組み合わさって、置換されていてもよい３乃至７員ヘテロアリサイクリックを形成し、前述の置換されていてもよい３乃至７員ヘテロアリサイクリックは、Ｑにスピロ結合しているか、Ｑに縮合しているかのいずれかであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ１５−より選ばれ；
Ｒ５０は、Ｒ３か式ＸＸＩＶによるかのいずれかであり；
【化３７】
2008537748.tif 000040
式中、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、前述の飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のいずれかで表される最大４つの環ヘテロ原子を包含し；ここで、
それぞれのＸ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれ；
それぞれのＸ２は、独立して、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素であり；
それぞれのＸ３は、独立して−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−より選ばれ；
Ｙは、：
Ｄと、１）Ｘ２が橋頭窒素であるときＸ２を除き、飽和架橋環系の任意の環原子、若しくは２）Ｒ６かＲ７のいずれかで示されている任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよいＣ１−６アルキレンリンカー；ただし、Ｄと、飽和架橋環系の任意の環ヘテロ原子若しくはＲ６かＲ７のいずれかで示される任意のヘテロ原子の間に、少なくとも２つの炭素原子が存在する；か、
又は、Ｙは、非存在であり、Ｙが非存在であるとき、Ｄが−ＳＯ２−でない限り、上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の環の炭素を経由してＤに直接結合しており、その場合、上述の飽和架橋環系は、上述の飽和架橋環系の任意の環原子を経由してＤに直接結合しており；
ｍ及びｐは、それぞれ独立して１乃至４であり；
ｎは、０乃至２であって、ｎが０であるとき、２つの橋頭Ｘ２の間に単結合が存在し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ａ  Ｃ１−６ｌｋｙｌ）、及び、Ｙ又はＤのいずれかへの結合より選ばれる；或いは
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、オキソであり；或いは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共有の炭素と一緒になって、置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリル（spirocyclyl）を形成し、前述の置換されていてもよい３乃至７員スピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰより選ばれる少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を任意に含み；
Ｒ８は、−Ｒ３、Ｙ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ３より選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；
２つのＲ１３は、それらが結合している単数又は複数の原子と一緒に、組み合わさって、１つ及び４つの間のＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成することができ、前述のヘテロアリサイクリックは、最大４つの環ヘテロ原子を包含し、かつ前述のヘテロアリサイクリックは、それに縮合するアリール若しくはヘテロアリールを包含してもよく、その場合、前述のアリール若しくはヘテロアリールは、更なる１つ乃至４つのＲ６０で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＮ、−ＯＲ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル及び置換されていてもよいヘテロアリサイクリックより選ばれ；
Ｒ１５は、基−Ｍ１−Ｍ２（式中、Ｍ１は、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び１つ及び３つの間のヘテロ原子を含むが、少なくとも１つの窒素を含む置換されていてもよい４乃至６員ヘテロシクリルより選ばれ；かつＭ２は、−Ｈ、−Ｃ０−６アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱより選ばれる）であり；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルより選ばれ；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合しているとき、オキソであることができ；
Ｐ１は、適切な脱離基であり；かつ
Ｐ２は、−Ｈ、金属、及びＸＸＩＩとＸＸＩＩＩを結合してＸＸＩを製造するときにインサイチュで除かれる基より選ばれる。
【００９６】
一つの例において、当該工程は、パラグラフ［００９５］により、ここで、Ａｒは、前述のフェニレンについての−Ｚ−及び−Ｂ−Ｌ−Ｔの置換形態によって定義された通りのパラ−フェニレンである。
【００９７】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９６］により、ここで、Ｚは、−Ｏ−又は−ＮＲ５−のいずれかである。
【００９８】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９７］により、ここで、−Ｂ−Ｌ−Ｔは、以下の
【化３８】
2008537748.tif 000041
【化３９】
2008537748.tif 000042
（式中、Ｑ、Ｒ２０、及びＲ１３は、上記に定義の通りであり；それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−より選ばれ；Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−より選ばれ；それぞれのＶは、独立して、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−のどちらかであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、独立してＲ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に組み合わさって、置換されていてもよい３乃至７員アリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができ；単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであることができる）より選ばれる。
【００９９】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９８］により、ここで、−Ｄ−Ｒ５０であるＲ１も存在すれば、−ＯＲ３ａであるＲ１も存在する。
【０１００】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９９］により、ここで、Ｄは、−Ｏ−である。
【０１０１】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１００］により、ここで、−Ｏ−Ｒ５０及び−ＯＲ３ａは、式ＸＸＩのキノリンの６位及び７位に互換性を有して位置する。
【０１０２】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０１］により、ここで、−ＯＲ３ａは、−ＯＨ、−ＯＳｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、及び置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキルより選ばれる。
【０１０３】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０２］により、ここで、−Ｂ−Ｌ−Ｔは、
【化４０】
2008537748.tif 000043
（式中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、及びＲ６０は、上記に定義の通りであり；それぞれのメチレンは、上記の式のいずれにおいても、環として表されたもの以外、独立して、Ｒ２５で置換されていてもよく；かつＲ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルより選ばれ；２つのＲ２５は、それらが結合している単数又は複数の炭素と一緒に組み合わさって３乃至７員の置換されていてもよいアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成することができる）より選ばれる。
【０１０４】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０３］により、ここでＱは、次の３つの式
【化４１】
2008537748.tif 000044
（式中、Ｒ２０は、上記に定義した通りであり、Ｐは、５乃至７員環であり、Ｐは、縮合している芳香環の２つの共有の炭素を含み、Ｐは、１つ及び３つの間のヘテロ原子を包含していてもよい）より選ばれる。
【０１０５】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０４］により、ここで、式ＸＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩａの化合物と組み合わされて、式ＸＸＩａの化合物を作る
【化４２】
2008537748.tif 000045
（式中、−Ｂ−Ｌ−Ｔ、Ｚ、Ｒ５０、及びＲ２は、上記に定義の通りであり；Ｒ７０は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、及び−ＮＲ３Ｒ３より選ばれ；Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）−であるときであるなら、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−３アルキル、及びアリールＣ１−３アルキルより選ばれる；Ｐ１は、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、置換されていてもよいスルホン酸アリール、置換されていてもよいスルホン酸アルキル、ホウ素を含む基，アジド、リンを含む基、及び金属より選ばれ；かつＰ２は、−Ｈ及び金属より選ばれる）。
【０１０６】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０５］により、ここで、Ｐ２は、−Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、及びチタンより選ばれる。
【０１０７】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０６］により、ここで、Ｚは、−Ｏ−である。
【０１０８】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０７］により、ここで、Ｐ１は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、及びトリフルオロメタンスルホネート（trifluoromethansulfonate）より選ばれる。
【０１０９】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０８］により、ここで、Ｒ７０は、−Ｈである。
【０１１０】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１０９］により、ここで、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、及びハロゲンより選ばれる。
【０１１１】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１０］により、ここで、ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩＩａは、一緒に加熱され、塩基と共でもよく、マイクロ波照射によってもよく、ＸＸＩａを形成する。
【０１１２】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１１］により、ここで、塩基は、有機塩基、無機塩基、並びに、有機塩基及び無機塩基の組み合わせより選ばれる。
【０１１３】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１２］により、ここで、塩基は、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、及び金属炭酸塩より選ばれる。
【０１１４】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１３］により、ここで、ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩＩａは、約４０℃及び２００℃の間にて、約１時間及び２４時間の間、前述の塩基と共に溶媒中で一緒に加熱されＸＸＩａを形成する。
【０１１５】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１４］により、ここで溶媒は、有機溶媒である。
【０１１６】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１５］により、ここで、１モル当量（molar equivalent）のＸＸＩＩａは、約４分の１及び４モル当量の間のＸＸＩＩＩａと合わされる。
【０１１７】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１６］により、ここで、１モル当量のＸＸＩＩａは、１よりも多く２よりも少ないモル当量のＸＸＩＩＩａと合わされる。
【０１１８】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１７］により、ここでＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａ及び前述の塩基と芳香族溶媒中で合わされ、混合物を形成し、前述の混合物は、約１００℃及び２００℃の間で約１及び１０時間の間加熱されＩａを形成する。
【０１１９】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１８］により、ここで、芳香族溶媒は、置換されていてもよいベンゼンである。
【０１２０】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１９］により、ここで、芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである。
【０１２１】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２０］により、ここで、塩基は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【０１２２】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２１］により、ここで、前述の混合物は、約３及び７時間の間加熱還流される。
【０１２３】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２２］により、ここで、前述の混合物は、約４及び６時間の間加熱還流される。
【０１２４】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１７］により、ここで、ＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａ及び前述の塩基と非芳香族溶媒中で合わされ、混合物を形成し、前述の混合物は、約４０℃及び１００℃の間で約１時間及び２０時間の間で加熱されてＸＸＩａを形成する。
【０１２５】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２４］により、ここで非芳香族溶媒は、アミド、及びエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、並びにケトンより選ばれる官能基を含む。
【０１２６】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２５］により、ここで、当該非芳香族溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１２７】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２６］により、ここで塩基は、炭酸カリウムである。
【０１２８】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２７］により、ここで、前述の混合物は、約１０乃至２０時間の間、約５０℃に加熱される。
【０１２９】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２８］により、ここで、当該芳香族溶媒は、置換されていてもよいピリジンである。
【０１３０】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１２９］により、ここで、当該芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである。
【０１３１】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３０］により、ここで、当該塩基は、２，６−ルチジンである。
【０１３２】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３１］により、ここで、前述の混合物は、約３及び７時間の間、加熱還流される。
【０１３３】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３２］により、ここで、前述の混合物は、約４及び６時間の間、加熱還流される。
【０１３４】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１６］により、ここで、１モル当量（ｍｏｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＸＸＩＩＩａは、１よりも多く２よりも少ないモル当量（ｍｏｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＸＸＩＩａと合わされる。
【０１３５】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３４］により、ここで、ＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａ及び前述の塩基と芳香族溶媒中、合わせられて、混合物を形成し、前述の混合物は、約１００℃と２００℃の間で、約１０乃至２０時間の間加熱されて、ＸＸＩａを形成する。
【０１３６】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３５］により、ここで、当該芳香族溶媒は、置換されていてもよいピリジンである。
【０１３７】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３６］により、ここで、当該芳香族溶媒は、２，６−ルチジンである。
【０１３８】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３７］により、ここで、当該塩基は、２，６−ルチジンである。
【０１３９】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１３８］により、ここで、前述の混合物は、約１５０℃及び２００℃の間で、約１５及び２０時間の間加熱される。
【０１４０】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１１１］−［０１３９］のいずれかにより、ここで、式ＸＸＩＩａの化合物の代わりに式ＸＸＩＩｂの化合物が用いられ、かつ式ＸＸＩＩＩａの化合物の代わりに式ＸＸＩＩＩｃの化合物が用いられ、式ＸＸＩｃの化合物を製造することが目的であり、それぞれは、
【化４３】
2008537748.tif 000046
（式中、Ｒ５０、Ｒ２０及びＲ２は、上記に定義の通りである）。
【０１４１】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１４０］により、ここで、Ｒ２は、存在するならば、ハロゲンである。
【０１４２】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１４１］により、ここで、Ｒ２は、存在するならば、フッ素である。
【０１４３】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［０１４２］により、ここで、Ｒ２は、存在するならば、Ｒ２が結合しているフェニレンの酸素に対してオルトである最大２つのフッ素である。
【０１４４】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９５］により、表１又は表２のいずれかに記載された化合物を製造するために用いられる。
【０１４５】
他の例において、当該工程は、パラグラフ［００９５］−［０１４４］のいずれかにより、更に、前述の化合物をその医薬上許容され得る塩、水和物、又はプロドラッグに変換することを包含する。
【０１４６】
（定義）
本明細書で用いられる、以下の語及び句は、これらが用いられる文脈が別段示す範囲か、又はこれらが何らかの異なる意味を明確に定義される範囲を除き、通常、以下に示す意味を有することが意図される。
【０１４７】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号
【化４４】
2008537748.tif 000047
は、該記号が結合する二重結合の末端のいずれかの位置を占める、二重結合上の基をいう。換言すれば、二重結合のＥ−又はＺ−といった配置は両意義である。基が、その親の式から取り除かれて描かれる場合、記号
【化４５】
2008537748.tif 000048
は、その親の構造式から基を切り離すために、理論上分断された結合の終端に用いられる。
【０１４８】
化学構造が、描写又は記載される場合、別に明確に述べない限り、全ての炭素は、４つの原子価に合うように水素置換されるとみなされる。例えば、以下の図式の左側の構造では、黙示の９つの水素がある。これら９つの水素は、右側構造に描かれている。時々、構造中の特定の原子が、置換基として水素（単数又は複数）（明らかに示された水素）を有する文字式（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）で描かれる。上記記述手法は、そうしなければ複雑となる構造の記載を簡潔化及び単純化するために、化学分野で共通することを、当業者は理解する。
【化４６】
2008537748.tif 000049
【０１４９】
本出願において、いくつかの環構造は、一般的に描写され、そして文字で記載される。例えば、以下の図式において、左の構造において、環Ａを用いて「スピロシクリル」を記載する場合、環Ａがシクロプロピルであるとき、環Ａに最大４つの水素がある（この場合、「Ｒ」も−Ｈであり得る）。別の例では、以下の図式の右側に描写されるように、環Ｂを用いて「フェニレン」を記載する場合、環Ｂに最大４つの水素があり得る（描写される切り離された結合は、Ｃ−Ｈ結合でないとみなす）。
【化４７】
2008537748.tif 000050
【０１５０】
例えば、式： 
【化４８】
2008537748.tif 000051
のように、「Ｒ」基が、環系の上に「浮遊」として描写される場合、別に定義されない限り、置換基「Ｒ」は、この環系の任意の原子上に存在し得る（安定な構造が形成される限り、環原子の１つから、描写、黙示、又は明確に規定された水素が交換されるとみなす）。
【０１５１】
「Ｒ」基が、例えば、式：
【化４９】
2008537748.tif 000052
のように、縮合環系の上に浮遊しているように描写される場合、別に定義されない限り、置換基「Ｒ」は、この縮合環系の任意の原子上に存在し得る（安定な構造が形成される限り、環原子の１つから、描写（例えば、上記式中の−ＮＨ−）、黙示（例えば、上記式のような、水素は示されないが、存在すると解釈される場合）、又は明確に規定（例えば、上記式において、「Ｘ」が＝ＣＨ−である場合）された水素が交換されるとみなす）。描写される例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環のいずれかに存在し得る。上記式において、例えば、ｙが２の場合、２つの「Ｒ」は、環系の任意の２原子の上に存在し得る（この場合でも、各々が、環上の、描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす）。
【０１５２】
例えば、式：
【化５０】
2008537748.tif 000053
（ここで、２つの基、即ち、「Ｒ」及び親構造に対する結合を示す結合がある）のように、描写される「浮遊」基が２以上ある場合、他に定義されない限り、この「浮遊」基は、この環系の任意の原子上に存在し得、この場合でも、各々が、環上の、描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす。 
【０１５３】
例えば、式：
【化５１】
2008537748.tif 000054
（この例において、「ｙ」は２以上であり得、各々が、環上の、現在描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす）のように、「Ｒ」基が、飽和炭素を含む環系上に存在するよう描写される場合、他に定義されない限り、得られる構造が安定であるとき、２つの「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。単純な例としては、Ｒがメチル基である場合、描写された環の炭素（「環」炭素）上にジェミナル(geminal)のジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の２つのＲ（該炭素を含む）は環を形成し、それにより、例えば、式:
【化５２】
2008537748.tif 000055
のように描写される環を有するスピロ環（「スピロシクリル（spirocyclyl）」基）構造を形成し得る。
【０１５４】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式炭化水素構造、及びそれらの組み合わせを包括的に含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチル等のことを言及し得る。低級アルキルとは、１つから６つの炭素原子のアルキル基のことをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。高級アルキルとは、８を超える（more that）炭素原子を含むアルキル基のことをいう。典型的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３つから１３の炭素原子の環式炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基、及びアルキニル残基（並びにそれらの組み合わせ）のことをいい；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。このように、特定の数の炭素を有するアルキル残基の名前が挙げられる場合、その数の炭素を有する幾何異性体の全てが包含されることを意図する；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」はいずれも、ｎ−ブチルラジカル、ｓｅｃ−ブチルラジカル、イソブチルラジカル、ｔ−ブチルラジカル、イソブテニルラジカル及びブト−２−インラジカルを含むものとし、そして、例えば、「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」としては、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニル、及びイソプロピルが挙げられる。
【０１５５】
「アルキレン」とは、炭素及び水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、かつ１つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の２価ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等）のことをいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指す、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、完全に飽和される。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、及びシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０１５６】
「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみから構成され、２つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等）のことをいう。アルキリデンは、アルキルと同じ残基を指す、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、２つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在としては、少なくとも１つの二重結合が挙げられる。
【０１５７】
「アルキリジン」は、２つから１０の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、プロピリダ−2−イニル、n−ブチリダ−1−イニル等）のことをいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基を指す、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、３つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在としては、少なくとも１つの三重結合が挙げられる。
【０１５８】
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」のいずれも、任意に置換される場合、それ自体に不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、上記のラジカルの２位にビニル置換基を有するｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを包含する。
【０１５９】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、例えば、酸素原子を通して親構造に結合する、１つから８つの炭素原子の、直鎖、分枝鎖、環構造、不飽和鎖、及びそれらの組み合わせを含む、−Ｏ−アルキル基のことをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１つから６つの炭素を含む基のことをいう。
【０１６０】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基のことをいい、このアルキル基上の置換は、（アルコキシによって定められるように）一般的に炭素以外も含む。1つの典型的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は−Ｏ−置換されていてもよいアルキレン−置換されていてもよいアルコキシであり、そして、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、並びにポリエチレングリコール及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、約２から約２０の整数であり、別の例では、約２から約１０、更に別の例では、約２から約５の整数である）のようなグリコールエーテルを含む。他の典型的な置換アルコキシ基の例としては、ヒドロキシアルコキシ又は−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（ここで、ｙは、例えば、約１から約１０の整数、別の例では、ｙは約１から約４の整数である）である。
【０１６１】
「アシル」とは、カルボニル基を通して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖、環構造、飽和、不飽和、及び芳香族、並びにそれらの組み合わせの１つから１０の炭素原子の基のことをいう。アシル残基中の１つ以上の炭素は、親構造への結合部位が、カルボニルのままである限り、窒素、酸素、又は硫黄に置き換えられてもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルとは、１つから６つの炭素を含む基のことをいう。
【０１６２】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在する及び市販のアミノ酸、並びにそれらの光学異性体のことをいう。典型的な天然及び市販のα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミシン（omithine）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上記のα−アミノ酸のα−炭素に見られるラジカル（例えば、水素（グリシンに関して）、メチル（アラニンに関して）、ベンジル（フェニルアラニンに関して）等）のことをいう。
【０１６３】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基のことをいう。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基又は−Ｎ（Ｒ）Ｒ基のことをいい、ここで、それぞれのＲは、独立に、以下の群から選択される：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
【０１６４】
「アリール」とは、芳香族の６員から１４員の炭素環式環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレン等）の１価のラジカルのことをいう。１価のラジカルのとき、上記の環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、及びフルオレニルと命名される。
【０１６５】
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２つの基が結合した任意のアリールのことをいう。より具体的な例として、「フェニレン」とは、２価のフェニル環ラジカルのことをいう。従って、フェニレンは、２を超える基が結合してもよいが、最小限、自身に結合した水素でない二つの基によって定義される。
【０１６６】
「アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカルの１つを介して親構造に結合した残基のことをいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。アリール、及びアリールアルキル基の対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分又はアルキリジンラジカル部分の両方は、置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」とは、基の「アルキル」部分が、１つから６つの炭素を有するアリールアルキルのことをいい；これをまたＣ１−６アリールアルキルともいうことができる。
【０１６７】
「エキソ（Exo-）アルケニル」とは、環炭素から出てくる二重結合であって、環系の中にはない二重結合のことをいう（例えば、下式
【化５３】
2008537748.tif 000056
に描写される二重結合）。
【０１６８】
いくつかの例では、当業者に理解されるように、芳香族系における２つの隣接する基は、縮合して環状構造を形成し得る。縮合環状構造は、ヘテロ原子を含み得、そして１つ以上の基で置換されていてもよい。そのような縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）は、２つの置換基を含み得ることに更に注目すべきである。
【０１６９】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋環又は縮合環を含む、多環式環系のことをいう。すなわち、２つの環が、それらの環構造の中に２以上の共有原子を有する。本出願において、縮合多環及び縮合環系は、必ずしもすべて芳香族環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合多環は、例えば、ナフタレン又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンのように、原子の近接するセットを共有する。スピロ環系は、この定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体に、該縮合多環の単環原子を介してそれに結合したスピロ環を有してもよい。
【０１７０】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のことをいう。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」とは、一般的に、１つ以上のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基のことをいう。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」等は、複数のハロゲンで置換されたアリール及びアルキルのことをいうが、複数の同じハロゲンである必要はない；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。 
【０１７１】
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、少なくとも２つの基が結合した任意のヘテロアリールのことをいう。より具体的な例として、「ピリジレン」とは、２価のピリジル環ラジカルのことをいう。従って、ピリジレンは、結合した２を超える基を有していてもよいが、最小限、自身に結合した水素でない二つの基によって定義される。
【０１７２】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＰのことをいう。
【０１７３】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群より選択される、１つから５つのヘテロ原子からなる、安定な３員から１５員の環ラジカルのことをいう。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系又は三環系であり得、これらは、縮合環系又は架橋環系並びにスピロ環系を含んでもよく；そして、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、リン原子、炭素原子又は及び硫黄原子は、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体的な例として、−Ｓ（Ｏ）０−２−基とは、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、及び−ＳＯ２−（スルホン）のことをいう。便宜上、窒素、特に、しかし排他的でなく、環芳香族窒素として定義されるものは、特定の例で明示的に定義しないが、それらの対応するＮ−オキシド形態を含むものとする。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明化合物に関して；対応するピリジル−Ｎ−オキシドが、本発明の別の化合物として含まれるものとする。更に、環窒素原子は、四級化されていてもよく；そして、環ラジカルは、部分的若しくは完全な飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルラジカルの例としては、それらに限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル(benzothieliyl)、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【０１７４】
「ヘテロアリサイクリック」とは、特に、非芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリサイクリックは、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
【０１７５】
「ヘテロアリール」とは、特に、芳香族へテロシクリルラジカルのことをいう。
【０１７６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカルの1つを介して親構造に結合する残基をいう。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニル等が挙げられる。ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカル部分の両方は、置換されてもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、該基の「アルキル」部分が、１から６の炭素を有するヘテロシクリルアルキルのことをいう。「ヘテロアリシクリルアルキル」とは、特に、該基のヘテロシクリル部分が非芳香族である、ヘテロシクリルアルキルのことをいい；そして、「ヘテロアリールアルキル」とは、特に、該基のヘテロシクリル部分が、芳香族であるヘテロシクリルアルキルのことをいう。そのような用語は、１以上の方法で記載され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は同義語である。
【０１７７】
「任意」又は「必要に応じて」とは、その後に記載される事象又は状況が、生じたり生じなかったりすることを意味し、そして該記述は、上記事象又は状況が生じる場合と、上記事象又は状況が生じなかった場合とを含むことを意味する。１以上の任意の置換基を含むと記載されるいかなる分子についても、単に立体的、現実的及び／又は合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味することが、当業者に理解される。「置換されていてもよい」とは、用語における引き続く修飾語句の全てをいい、例えば、用語「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」において、任意の置換は、この分子の「Ｃ１−８アルキル」部分及び「アリール」部分の両方で生じ得；そして、例えば、置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、これは次いで、置換されていてもよいアルキル基を含むと定義され、潜在的に際限なく続く。例示的な任意の置換基のリストは、以下の「置換（された）」の定義に列挙される。
【０１７８】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式環系又は多環式環系のことをいう。このような系は、孤立した又は共役した不飽和を含み得るが、その核となる構造の中に芳香族環も芳香族複素環も含み得ない（しかし、芳香族置換基は有してもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て「飽和架橋環系」のクラスに含まれる。
【０１７９】
「スピロシクリル」又は「スピロサイクリック環」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環のことをいう。例えば、以下に描写されるような、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）の環原子（橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間の共有された原子であり得る。スピロシクリルは、カルボサイクリック又はヘテロアリサイクリックであり得る。
【化５４】
2008537748.tif 000057
【０１８０】
「置換（された）」、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルとは、それぞれ、１以上（例えば、約５まで、別の例では、約３まで）の水素原子が、独立に、以下から選択される置換基で置換されるアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのことをいう：置換されていてもよいアルキル（例えば、フルオロメチル）、置換されていてもよいアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イル）、置換されていてもよいアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ）、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（即ち、アシルオキシ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（即ち、エステル又は−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、及びスルホンアミド。
【０１８１】
「適切な脱離基」は、当業者によって理解され得る用語として定義される;すなわち、そのような基が結合した炭素が、新たな結合が形成される反応において、新たな結合が形成される際にそのような基を失うものである。本発明は、芳香族であり、結合形成反応を受け、かつ芳香族性を残す反応相手にかかる脱離基が結合している反応に特に収束的合成に関して、適する。そのような反応の典型的な例は、当業者に理解されるように、芳香族求核置換反応である。しかしながら、本発明は、そのような機構の制限に限定されず、例えば、例えば、その後に還元的カップリングが続く芳香族の反応相手とその脱離基との間への挿入反応（例えば、遷移金属による）がある反応もまた、本発明の範囲で用いられ得る。適切な脱離基の例としては、ハロゲン、置換されていてもよいアリール又はスルホン酸アルキル、ホスホネート、アジド、ＲＳ（Ｏ）０−２−（式中、Ｒは、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールである）が挙げられる。
【０１８２】
「スルファニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ−（置換されていてもよいアリール）、及び−Ｓ−（置換されていてもよいヘテロシクリル）。
【０１８３】
「スルフィニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいアリール）、及び−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいヘテロシクリル）。
【０１８４】
「スルホニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアリールオキシ）、及び−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ）。
【０１８５】
本明細書に記載されるそれぞれの反応の「収率」は、理論収量のパーセンテージとして表される。
【０１８６】
本発明化合物のいくつかは、芳香族ヘテロ環系から離れた（off）、イミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基又はヒドロキシ置換基を有してもよい。本開示に関して、そのようなイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基又はヒドロキシ置換基は、それらに対応する互変異性体（即ち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソ）で存在していてもよい。
【０１８７】
本発明化合物は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及び化学情報検索サービス機関（Chemical Abstracts Service）（ＣＡＳ）によって承認された命名法の系統的な適用によって命名される。
【０１８８】
本発明化合物、又はその医薬上許容され得る塩は、それらの構造中に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子、又は四級化窒素原子を有していてもよい。
【０１８９】
本発明化合物及びその医薬上許容され得る塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、並びにエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在してもよい。該化合物は、幾何異性体としても存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物、並びに幾何異性体の全ては、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１９０】
化合物の構築に関して、本発明化合物の一般的な記載を考慮すると、そのような構築は、安定な構造になることが考えられる。即ち、当業者は、安定な化合物とは通常は考えられない（すなわち、上記の、立体的に現実的及び／又は合成的に実現可能な）、いくつかの構造が理論的にあり得ることを理解する。
【０１９１】
結合構造を有する特定の基が、２つのパートナーと結合するように示される場合（すなわち、２価のラジカル（例えば、−ＯＣＨ２−））、他に明確に述べられなければ、２つのパートナーのいずれかが、特定の基の一端に結合し得、そして、他方のパートナーが、特定の基のもう一端に必然的に結合されることが理解される。言い換えれば、２価のラジカルは、描写された方向に限定されると解釈されるべきではなく、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描かれている「−ＯＣＨ２−」のみならず、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味するものとする。
【０１９２】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ体混合物からの単一の立体異性体の調製及び／又は分離並びに単離の方法は、当該分野において周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくは不斉試薬を用いて調製され得るか、又は慣習的な技術を用いて分離され得る。エナンチオマー（Ｒ−異性体及びＳ−異性体）は、当業者に公知の方法によって（例えば、分離され得るジアステレオ異性体の塩又は複合体の形成によって、例えば、分離され得るジアステレオ異性体の誘導体の形成を介する結晶化によって、例えば、エナンチオマーに特異的な試薬を用いる、あるエナンチオマーの選択的反応による結晶化、例えば、酵素的酸化又は還元、その後の修飾されたエナンチオマー及び非修飾のエナンチオマーの分離、又は、不斉環境下（例えば、結合した不斉リガンドを有するシリカのような不斉担持体上、又は不斉溶媒の存在下）でのガス−液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによる）分離され得る。所望のエナンチオマーが、上記分離手順の１つによって、別の化学物質に変換される場合、更なる工程が、所望のエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされ得ることが理解される。或は、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いる不斉合成によってか、又はエナンチオマーを不斉転換によって、もう１つの光学異性体に変換することにより合成され得る。特定のエナンチオマーが豊富なエナンチオマーの混合物について、主成分のエナンチオマーは、再結晶化によって（収量の損失が伴うが）更に富化され得る。
【０１９３】
本発明における「患者」としては、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、並びに他の生物が挙げられる。従って、本方法は、ヒト治療用途及び獣医用途の両方に適用できる。好ましい実施形態では、患者は、哺乳動物であり、そして、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【０１９４】
「キナーゼ依存的な疾患又は状態」とは、１以上のタンパク質キナーゼの活性に依存する病態のことをいう。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的又は間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾病としては、腫瘍増殖、固形癌増殖を支持し、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症等）のような、過度な局所的血管新生を伴う他の疾患と関連する病的な血管新生、及び炎症（乾癬、関節リウマチ等）が挙げられる。
【０１９５】
理論に縛られるべきではないが、ホスファターゼもまた、キナーゼの同族として「キナーゼ依存的な疾患又は状態」において役割を果たし得る；即ち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明化合物は、本明細書に記載されるようにキナーゼ活性を調節する一方で、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性も調節し得る。この更なる調節は、存在する場合、関連する又は他の場合には相互依存するキナーゼ又はキナーゼファミリーに関する本発明化合物の活性に対して相乗的（又は非相乗的）であり得る。いずれにせよ、上述したように、本発明化合物は、細胞増殖（即ち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動及び浸潤、並びに腫瘍増殖に関わる血管新生の異常なレベルによって、部分的に特徴付けられる疾患の治療に有用である。 
【０１９６】
「治療的に有効量」とは、患者に投与されたときに疾患の症状を改善する、本発明化合物の量である。「治療的に有効量」を構成する本発明化合物の量は、化合物、疾患状態とその重症度、治療をされる患者の年齢等に依存して変わる。治療的有効量は、当業者により、当業者の知識とこの開示を考慮して、慣例的に決定され得る。
【０１９７】
「癌」とは、細胞増殖的疾患状態のことをいう。癌としては、それらに限定されないが以下が挙げられる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）、中皮腫（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ（insulinorna）、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫（neplrroblastoma）］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、テラトカルシノーマ、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）(骨軟骨外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（chondromyxofibroma）、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫（glioblastorna multiform）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、卵管（肉腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、母斑（moles）の形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎（Adrenal lands）：神経芽細胞腫。従って、本明細書で提供される用語「癌細胞」としては、上記に特定された状態のいずれか１つに冒された細胞が挙げられる。
【０１９８】
「医薬上許容され得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸と形成される、生物学的にもそれ以外にも不適切でない塩のことをいう。
【０１９９】
「医薬上許容され得る塩基付加塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等の無機塩基に由来するものが挙げられる。塩の例としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。医薬上許容され得る、毒性のない有機塩基に由来する塩類としては、それらに限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の、１級、２級、及び３級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．,１９７７年；６６：１−１９（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照されたい）。
【０２００】
「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで（典型的には急速に）変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物のことをいう。一般的な例としては、それに限定されないが、カルボン酸部分を保有する活性形態を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。本発明化合物の医薬上許容され得るエステルの例としては、それに限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば約１から約６の炭素を有する）が挙げられる。許容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル（例えば、それに限定されないが、ベンジル）が挙げられる。本発明化合物の医薬上許容され得るアミドの例としては、それらに限定されないが、１級アミド、並びに２級アルキルアミド及び３級アルキルアミド（例えば、約１から約６の炭素を有する）が挙げられる。本発明化合物のアミド及びエステルは、慣習的方法によって調製され得る。プロドラッグの詳細な論議は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」, ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ, Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編, Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ, １９８７年（これら両方は、本明細書中で全ての目的について参考として援用される）で提供される。 
【０２０１】
「代謝物」とは、動物やヒトの体内において代謝又は生体内変化によって産生される、化合物又はその塩の分解物又は最終生成物のことをいう（例えば、酸化、還元、若しくは加水分解による、より極性な分子への生体内変化、又は複合体への生体内変化（生体内変化の議論については、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ,「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版補遺, Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ, Ｇｉｌｍａｎら（編）, １９９０年を参照されたい）。本明細書で用いられる場合、本発明化合物又はその塩の代謝物は、体内における該化合物の生物学的な活性形態であり得る。一例では、プロドラッグは、生物学的に活性な形態である代謝物が、インビボで放出されるように用いられ得る。別の例では、生物学的に活性な代謝物は、思いがけなくも発見される（即ち、プロドラッグ設計自体は、行われなかった）。本発明化合物の代謝物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮して、当業者に理解される。
【０２０２】
更に、本発明化合物は、水、エタノール等のような医薬上許容され得る溶媒との非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明において、非溶媒和形態と同等とみなされる。 
【０２０３】
更に、本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む、標準的有機合成技術を用いるか、又は細菌分解、代謝、酵素的変換等のような生物学的方法によって、製造される化合物に及ぶことが意図される。
【０２０４】
本明細書で用いられる、「治療する」又は「治療」は、ヒトの疾患状態の治療に及ぶ。この疾患状態は、異常な細胞増殖、及び浸潤によって特徴付けられ、そして、（ｉ）ヒトにおいて生じる疾患状態を予防すること（特に、そのヒトが、疾患状態になりやすいが、未だ疾患状態にあると診断されていない場合）；（ｉｉ）疾患状態を阻止すること（即ち、疾患状態の発症を抑えること）；及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること（即ち、疾患状態を軽減すること）の少なくとも１つを含む。当該分野で知られているように、全身送達 対 局所送達、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬物間相互作用及び症状の重篤度に対する調節が必要であり得、そして、当業者は慣習的な試験を用いて確認できる。
【０２０５】
特定の結晶化されたタンパク質−リガンド複合体（特に、ｃ−Ｍｅｔ−リガンド複合体、ｃ−Ｋｉｔ−リガンド複合体、ＫＤＲ−リガンド複合体、ｆｌｔ−３−リガンド複合体、又はｆｌｔ−４−リガンド複合体）、及びそれらに対応するＸ線構造座標を用いて、本明細書に記載されるキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を示し得ることを、当業者は、理解するであろう。その上、前述のタンパク質の鍵となる構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定するための方法、及び類似の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明に有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（これらのリガンド構成成分として本発明化合物を有する）は、本発明の態様である。
【０２０６】
更に、このような適切なＸ線品質の結晶は、キナーゼに結合し、そしてその活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部として用いられ得ることを、当業者は認識するであろう。このような方法は、以下の態様によって特徴付けられ得る：ａ）適切なコンピュータプログラムに、立体構造におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報（例えば、上記の適切なＸ線品質の結晶から得られるＸ線構造座標によって定義される）を導入すること（該コンピュータプログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作成する）、ｂ）該コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入すること、ｃ）リガンド結合ドメインのモデルに、候補薬剤のモデルを重ね合わせること、及びｄ）該候補薬剤モデルが、該リガンド結合ドメインに、空間的に適合するか否かを評価すること。態様ａ〜ｄは、必ずしも、上記の順番で行われる必要はない。このような方法は、更に以下を伴ってもよい：三次元構造モデルを用いて合理的な薬剤設計を行うこと、及びコンピュータモデリングと関連して、潜在的な候補薬剤を選択すること。
【０２０７】
加えて、このような方法は、以下を更に伴ってもよいことを当業者は認識する：候補薬剤（リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決められた）を、キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイに用いること、及び該候補薬剤が、アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するか否かを決定すること。このような方法はまた、キナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述のような、キナーゼ調節によって治療可能な状態に苦しむ哺乳動物に投与することを含み得る。
【０２０８】
また、本発明化合物は、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に関連する試験薬の能力を評価する方法に用いられ得ることを、当業者は理解する。このような方法は、以下の態様によって特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線品質の結晶から得られる構造座標を用いて、キナーゼ結合ポケットのコンピューターモデルを作成すること、ｂ）該試験薬と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の適合演算を実行するための計算アルゴリズムを用いること、及びｃ）該試験薬と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量化する適合演算の結果を解析すること。
【０２０９】
一般的投与
本発明化合物又はその医薬上許容され得る塩の、純粋形態又は適切な医薬組成物での投与は、投与の認められた様式又は類似した有効性を提供する薬剤のいずれかを介して行われ得る。このように、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の投与形態（例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟カプセル剤及び硬カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等）（好ましくは、正確な用量の単一投与に適した単位投与形態）で、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、くも膜下槽内（intracistemally）、又は経直腸で行われ得る。
【０２１０】
組成物は、慣習的な医薬上のキャリア又は賦形剤、及び、活性薬剤として本発明化合物を含み、更に、他の薬剤、医薬、キャリア、補助薬（adjuvants）等を含んでもよい。本発明の組成物は、癌の治療を受けている患者に、一般的に投与される抗がん剤又は他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。補助薬としては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤、及び分配剤（dispensing agents）が挙げられる。微生物の作用の抑制は、様々な抗生剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保され得る。等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウム等）を含むこともまた望ましい。注入可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０２１１】
必要に応じて、本発明の医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等（例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化（butylalted）ヒドロキシトルエン等）のような少量の補助物質も含んでもよい。
【０２１２】
非経口注入に適した組成物は、生理学的に受容可能な、滅菌された、水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳液、及び滅菌された注入可能な溶液又は分散液への再構成のための滅菌粉末からなり得る。適切な水性又は非水性の、キャリア、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物性油脂（オリーブオイルなど）及び注入可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコート剤の使用、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２１３】
投与の好ましい経路の１つは、治療される疾患状態の重篤度に応じて調整され得る簡便な毎日の投薬計画を用いる、経口投与である。
【０２１４】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えば、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギナート（alignate）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムのような結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩複合体、及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等のような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、及び（ｉ）例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤、又はそれらの混合物のような少なくとも１つの不活性な慣習的な賦形剤（又はキャリア）と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０２１５】
上述したような固形投与形態は、被覆剤及び殻（shell）（例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知のその他のものなど）を用いて調製され得る。これらはまた、抑制剤（pacifying agents）を含んでいてもよく、そしてこれらは、腸管の特定の部分において、遅効型様式で、活性化合物（単数又は複数）を放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込まれる組成物の例は、重合物質及びワックスである。活性化合物はまた、マイクロカプセル形態であり得、適切な場合に、１以上の上記賦形剤を有する。
【０２１６】
経口投与のための液体投薬形態としては、医薬上許容され得る乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明化合物、又はそれらの医薬上許容され得る塩、及び、例えば、水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノール等のキャリア中の任意の医薬補助薬（adjuvants）；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物等を、溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することによって調製される。
【０２１７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
【０２１８】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明化合物と、例えば、適切な非刺激性の賦形剤又はキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックス）とを混合することにより調製され得る坐薬であり、これは、通常の温度では固形だが、体温で液体となり、それにより、適切な体腔において溶けながら、活性成分をそこに放出する。
【０２１９】
本発明化合物の局所性投与のための投薬形態としては、軟膏、粉末、噴霧剤、及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、無菌的状況下で、生理学的に受容可能なキャリア及び任意の保存料、緩衝剤、又は必要に応じて噴射剤と混合される。眼用処方物、眼軟膏剤、眼粉末剤及び眼溶液も、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０２２０】
一般的に、意図される投与の様式に依存して、医薬上許容され得る組成物は、本発明化合物又はそれらの医薬上許容され得る塩を約１重量％から約９９重量％、及び、適当な医薬賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例では、この組成物は、本発明化合物又はその医薬上許容され得る塩を約５重量％から約７５重量％含み、残りは適切な医薬賦形剤である。
【０２２１】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知である（すなわち、明らかである）；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０年）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って、疾患状態を治療するために、本発明化合物又はその医薬上許容され得る塩の治療的有効量を含む。
【０２２２】
本発明化合物又はその医薬上許容され得る塩は、用いられる具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の方法と時間、排泄率、併用薬、特定の疾患状態の重篤度、及び治療を受けるホストを含む、様々な要因によって変わる治療的有効量で投与される。本発明化合物は、１日あたり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで、患者に投与され得る。約７０キログラムの体重の健常な成人に関して、１日に体重１キログラムあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲での投薬が用例である。しかしながら、用いられる具体的な用量は変化し得る。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度、及び用いられる化合物の薬理活性を含む多数の要因に依存し得る。特定の患者に関する最適な用量の決定は当業者に周知である。
【０２２３】
スクリーニング薬剤としての本発明化合物の実用性
例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に結合する候補薬剤のスクリーニング方法に本発明化合物を用いるために、該タンパク質は担体に結合し、本発明の化合物は、該アッセイに加えられる。或いは、本発明化合物は、担体に結合し、当該タンパク質が加えられる。探索され得る新規結合薬剤の中の候補薬剤の種類としては、特定の抗体（specific antibodies）、ケミカルライブラリーのスクリーニングで判明した非天然結合薬剤、ペプチド類縁体等が挙げられる。特に興味深いのは、ヒト細胞に対しての低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイである。多種多様なアッセイが、この目的で用いられ得、該アッセイとしては、インビトロでの標識タンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフト（electrophoretic mobility shift）アッセイ、タンパク結合の免疫学的アッセイ、機能分析（リン酸化アッセイ等）等が挙げられる。
【０２２４】
例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４タンパク質に対する候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で行われ得る。一つの例において、候補薬剤（本発明化合物）は、例えば、蛍光又は放射能を有した部分で標識されて、結合が直接決定される。例えば、固体担体（solid support）に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４タンパク質の全て又は一部を結合させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体で置換された本発明化合物）を加え、過剰の試薬を洗い落とし、標識の量が固体担体に存在する量であるかを決定することにより、そのように行われ得る。様々な阻害及び洗浄工程が、当業界で知られているように、利用され得る。
【０２２５】
「標識（された）」とは、本明細書中、化合物が、検出可能な信号を与える標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子のような粒子、化学発光タグ、又は特異結合分子等で、直接的に又は間接的にのいずれかで標識されていることを意味する。特異結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシン等のような対が挙げられる。特異結合の構成要素では、通常、相補的な構成要素が、上記の概略のように、公知の方法に従って、検出を提供する分子で標識される。当該標識は、直接的に又は間接的に検出可能な信号を与えることができる。
【０２２６】
いくつかの態様においては、成分のうち１つだけが標識される。例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４タンパク質は、チロシンの位置が、１２５Ｉを用いて、又は蛍光体で標識され得る。或いは、１つ以上の成分は、異なる標識で標識され得る（例えば、タンパク質に対しては１２５Ｉ、候補薬剤に対しては、蛍光体を用いて）。
【０２２７】
本発明化合物はまた、更なる薬剤候補を選別する競争物として用いてもよい。本明細書中で用いられる「候補生物活性薬剤」又は「薬剤候補」或いは文法上の均等物は、生物活性について試験される任意の分子（例、タンパク質、オリゴペプチド、小さな有機分子、ポリサッカライド、ポリヌクレオチド等）を表す。それらは、直接的に又は間接的に、細胞増殖の表現型又は細胞増殖の配列の発現を改めることができ、核酸の配列及びタンパク質の配列の双方を含む。その他の場合、細胞増殖タンパク質の結合及び／又は活性の改変が選別される。タンパク質の結合又は活性が選別される場合、いくつかの態様では、特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除く。本明細書中に記載される典型的なアッセイの態様としては、候補薬剤が挙げられ、これは内因性の自然状態において標的タンパク質に結合しなく、本明細書中で「外因性の」薬剤と呼ぶ。一つの例において、外因性の薬剤は、更にｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の抗体を除く。
【０２２８】
候補薬剤は、多くの化学的種類を網羅することができるが、典型的にそれらは、約１００ダルトンを超え、かつ約２，５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合及び脂肪親和性結合に必要な官能基を含み、典型的に、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２つの化学的官能基を含む。候補薬剤は、しばしば、１つ以上の上記の官能基で置換された環状炭素若しくはヘテロシクリル構造及び／又は芳香族若しくは多環芳香族構造を包含する。候補薬剤は、また、生体分子（ペプチド、サッカライド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類縁体、又はその組み合わせが挙げられる）の中にも見出される。
【０２２９】
候補薬剤は、幅広い種類の出所（sources）（合成又は天然化合物のライブラリーを含む）から得られる。例えば、多くの手段が、ランダムな及び指向した多くの種類の有機化合物及び生体分子の合成に利用でき、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含む。その他、細菌、真菌、植物及び動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが、入手可能であるか又は容易に製造される。加えて、天然に又は合成的に製造されたライブラリー及び化合物は、容易に通常の化学、物理、及び生化学的な手段で改変されている。公知の薬理学的な薬剤を、指向されたか、若しくはランダムの化学修飾（例、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化）に付し、構造類縁体を製造してもよい。
【０２３０】
一つの例において、候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイを用いて決定される。この例において、競合物は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に結合することが知られている結合部分（例、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等）である。ある環境下において、候補薬剤及び結合部分の間の競合的結合が存在してもよく、結合部分が候補薬剤を置換する。
【０２３１】
いくつかの態様において、候補薬剤は、標識されている。候補薬剤若しくは競合物のいずれか、又は両方は、結合（存在するならば）するのに十分な時間で初めに、例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に加えられる。インキュベーションは、最適な活性を促進するどのような温度で、典型的に、４℃と４０℃の間で行われても良い。
【０２３２】
インキュベーション期間は、最適な活性で選ばれるが、高速ハイスループットスクリーニングを促進するために最適化されてもよい。典型的には、０．１時間と１時間の間が十分であろう。過剰な試薬は、一般的に除去又は洗い流される。第二の成分が、続いて加えられ、標識された成分の存在又は非存在が追跡され、結合を示す。
【０２３３】
一つの例において、競合物は、初めに加えられ、続いて候補薬剤が加えられる。競合物の置換は、候補薬剤がｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に結合していること並びに、したがってこれらに結合することができること、及びｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の活性を調節する可能性があることを示す。この態様において、いずれの成分も標識され得る。故に、例えば、もし競合物が標識されているならば、洗浄溶液中の標識の存在は、薬剤に置換されたことを示す。或いは、もし候補薬剤が標識されているならば、担体（support）上の標識の存在は、置換を示す。
【０２３４】
他の様態において、候補薬剤は、インキュベーション及び洗浄について、初めに加えられ、続いて競合物が加えられる。競合物による結合の非存在は、候補薬剤がｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に高い親和性で結合していることを示し得る。故に、もし候補薬剤が標識されているのならば、競合物の結合を欠くとともに、担体上に標識が存在することは、候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に結合できることを示し得る。
【０２３５】
ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の結合部位を同定することは、価値があるかもしれない。これは、多様な方法でなされ得る。１つの態様において、一たびｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４が候補薬剤へ結合していると同定されれば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４は、断片化又は改変され、アッセイが、結合に必要な成分を同定するために繰り返される。
【０２３６】
調節は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の活性を調節できる候補薬剤のスクリーニングで試験され、上記のように、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４と候補薬剤を合わせる工程を含み、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４の生物活性の変化を決定する。故に、この態様において、候補薬剤は、結合も（これは必要ではないかもしれないが）、本明細書中に定義したような該生物又は生物化学活性の改変も、両方するべきである。当該方法としては、細胞生存能力、形態等における改変のための細胞のインビトロスクリーニング方法及びインビボスクリーニングの両方が挙げられる。
【０２３７】
その他、異なったスクリーニングが天然のｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４に結合するが、修飾されたｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３、又はｆｌｔ−４には結合することができない薬剤候補を同定するために用いられてよい。
【０２３８】
陽性対照及び陰性対照は、アッセイに用いられてもよい。例えば、すべてのコントロール及び試験サンプルは、統計的に重要な結果を得るために最低３度行われる。サンプルのインキュベーションは、薬剤がタンパク質に結合するのに十分な時間である。インキュベーションに続き、サンプルの非特異的結合物質を洗い流し、結合した、一般的には、標識された、薬剤の量が決定される。例えば、放射性標識がもちいられたなら、サンプルは、結合化合物の量を決定するために、シンチレーションカウンターで測定されてよい。
【０２３９】
他の様々な試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてよい。これらとしては、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進するため、及び／又は非特異的若しくはバックグラウンドの相互作用を減少するために用いられ得る、塩、天然タンパク質（例、アルブミン）、界面活性剤等のような試薬が挙げられる。他の方法でアッセイの効率を改善する試薬（例えば、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗微生物薬剤等）も、用いられてよい。成分の混合物は、必要な結合を提供する任意の順序で加えられてよい。
【０２４０】
略語及びそれらの定義
以下の略語及び用語は、全体を通じて、示された意味を有する。
【表２−２】
2008537748.tif 000058
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【０２４１】
化合物の合成
スキーム１は、本発明化合物の一般的合成経路を表し、限定することを意図していない。より具体的には、スキーム１は、キノリン化合物の合成を表す。具体例は、当業者が本発明のキノリンを製造、及び使用することができるように、これらの一般的な合成の記載の後に説明する。
【化５５】
2008537748.tif 000062
【０２４２】
スキーム１は、典型的な本発明のキノリンを製造するために用いられる一般的経路を示す。例えば、化合物９は、アルキル基、Ｒ１、保護基、Ｐを含む。保護された及びアルキル化されたフェノール性の酸素の配置は、化合物９に示された形態から変化してよい。化合物９を、ニトロ化して化合物１０を得る。化合物１０のニトロ基を、還元してアニリン１１を得る。化合物１１を、例えば、塩基性条件下でギ酸エチルで処理し、続いて、酸性化し、単離して４−ヒドロキシキノリン１２を形成する。キノリン１２は、多くの方法で本発明化合物に変換されてよい。例えば、４位酸素は、芳香族求核置換反応で求核剤として用いられキノリン−アリール−エーテル１３を形成する。他の例において、化合物１３を、保護基Ｐの除去を経て、さらに誘導体化し、化合物１４を得る。化合物１４の７−ヒドロキシを、例えば、求電子剤Ｅでアルキル化して、本発明化合物を得る。スキーム１に関して既に述べたように、どのような上記の工程の変化も可能であり、これらのスキームにおける中間体、例えば、化合物１２、１３、及び１４も、式Ｉによる本発明化合物であり得る。同様に、例えば、４−ヒドロキシキノリン化合物１２を、当該分野で公知の化学作用を用いて、対応する４位窒素又は４位硫黄キノリンに変換し、本発明の化合物を製造するか、或いは、もう一つの方法として、対応する４位窒素又は４位硫黄キノリンは、スキーム１に示したものと類似の経路を経て製造される。
【０２４３】
スキーム１は、それぞれその６位及び７位の位置で置換された酸素を有するキノリンの説明である；本発明は、そのように限定されなく、必ずしも、そのそれぞれの６位又は７位の位置に、酸素又はその他の、置換を有していないキノリンを包含することを意図する。
【０２４４】
スキーム２及び３は、式ＸＸＩの化合物を製造するための本発明の工程を示すための一般的な合成経路を表し、限定する意図ではない。より具体的には、スキーム２及び３は、本明細書に記載の通り、キノリン化合物の収束的合成を表す。具体例は、当業者が本発明を実施することができるように、この一般的な合成の記載の後に説明する。
【０２４５】
スキーム２によれば、安息香酸エステル１６は、例えば、Ｒは、必ずではないが、典型的に、メチルラジカルであり、かつ、Ｒ１は、必ずではないが、典型的に、１つ以上のアルコキシ又はヒドロキシ基である。典型的な合成においては、スキーム２でＲ１の少なくとも１つは、１つ以上の工程を経て、キナーゼモジュレーターとして記載されたような化合物の活性に重要な基に、変換される（又は保護される）ヒドロキシルである（−ＯＨ自身が最終化合物で所望される場合、脱保護により、−ＯＨを得る、上記参照）。好ましくは、必ずではないが、この基は、ＸＸＩＩの合成が完成すると、完成する。ＸＸＩＩＩとの結合の前に、ＸＸＩＩに所望の複雑性を組み込むことにより、直列的な合成より有利な収束的合成が、より十分に実現される。位置選択的芳香環のニトロ化、及び対応するニトロ基の還元は、当該分野において周知の方法で位置及び化学選択的な様式で行われ、アントラニル酸塩誘導体１７を得る。キノリン４−オン１８の形成は、当該技術分野において周知の方法で行われる。例えば、ギ酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で１７を加熱することによってである。他の例において、１７は、塩基性条件下、例えばギ酸エチルで処理され、続いて、酸性とし、単離することにより、４−ヒドロキシキノリン類縁体（４−オンの互変異性体）を得る。ラジカルＲ７０は、式ＸＸＩと一致する。４位の官能基の導入は、当該技術分野で公知の方法で行われる。例えば、４−オン１８は、ＸＸＩＩに変換され、ここで、「Ｐ１」は、適切な脱離基（例、塩素（１８の脱水／塩素化を経てＸＸＩＩを得る））を表す（式ＸＸＩと一致する）。他の例において、４−ヒドロキシ類縁体は、スルホニルエステル（例、トリフルオロメタンスルホナート）に変換される。
【化５６】
2008537748.tif 000063
【０２４６】
スキーム３は、式ＸＸＩＩＩの化合物の製造に用いる一般的経路を示す。例えば、芳香族化合物１９（ここで、「Ｘ」は、フッ素のような脱離基であり、「Ｅ」は、ニトロのような電子吸引基である）は、様々な求核剤（例、アミン、アルコール、及びチオール）との反応によって２０に変換される(ここで、「Ｚ」は、酸素、窒素(置換されているか又はされていない)又は硫黄である)。この場合、「Ｒ」は、除去可能な基、例えば、ベンジルを表す。典型的な合成においては、２０の形成後、基「Ｅ」は、「そのまま（as is）」残されるか、ある後の段階でその誘導体へ変換されるかのいずれかである。記載された例において、Ｅは、式ＸＸＩによるＢの前駆体、Ｂ’に変換され、２１を製造する。例えば、Ｅがニトロであるならば、Ｂ’は、アミノ基であり得、ニトロ基の還元を経て製造される。構造式２１は、式ＸＸＩによる−Ｂ−Ｌ−Ｔの合成によって、更に誘導体化され得る。スキーム３において、これは、直列的な工程（Ｌの前駆体であるＬ’が、導入され２２を得、続いて、Ｔ’(Ｔの前駆体)の導入により２３を得る）として記載される。いくつかの場合、−Ｌ−Ｔは、あらかじめ形成され、Ｂに付加される。当業者は、上記の任意の工程において変化が可能であると理解するであろう。化合物２３は、Ｔ’のＴへの変換及びＰ２の導入（例えば、Ｒがベンジルであるとき、−Ｂ−Ｌ−Ｔの完成後、ベンジルの除去）を経てＸＸＩＩＩへ変換される。
【化５７】
2008537748.tif 000064
【０２４７】
上記で検討したように、本発明の１つの態様は、式ＸＸＩの化合物を製造するためのＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの結合を包含する。キナーゼ調節が記載されている化合物の多様性及び複雑性のために（上記参照）、本発明の方法は、直列的な合成の利点を提供する。
【化５８】
2008537748.tif 000065
【実施例】
【０２４８】
以下の実施例は、上記に記載された発明を用いる様式をより十分に記載する役割を果たし、本発明の様々な態様を行うことを考慮した最良の形態を説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明の正しい範囲を制限する役割を果たすことは決してなく、実例の目的のために提示されると理解される。本明細書中で引用されるすべての参照文献は、それら全体が参照によって援用される。一般的には、必ずではないが、以下に提示したそれぞれの実施例は、上記の概略のように、多段階合成を記載する。
キノリン合成
実施例１
【化５９】
2008537748.tif 000066
【０２４９】
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノンの合成  １−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エタノン（２００ｍｍｏｌ，５１．３ｇ）をＤＣＭ（７５０ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。硝酸（９０％，３００ｍｍｏｌ，１４ｍｌ）を２０分かけて冷却した溶液に滴下した。続いて、硫酸（９６．２％，３００ｍｍｏｌ，８．７５ｍｌ）を４０分かけて０℃で滴下した。
【０２５０】
追加の硝酸（２００ｍｍｏｌ，９．４ｍｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、水（３Ｘ２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４Ｘ２００ｍｌ，又は中性になるまで）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。
【０２５１】
粗製の混合物をＤＭＦで再結晶して、２２．５ｇのニトロ生成物を得た。ＤＭＦ層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶し、更なる８．７５ｇの生成物を得た。酢酸エチル層を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカカラムで精製して、更なる４．７５ｇの生成物を得た。総収量は、３６ｇ（〜６０％）である。1H NMR (CDCl3):  7.647 (1H, s), 7.446-7.333 (5H, m), 6.745 (1H, s), 5.210 (2H, s), 3.968 (3H, s), 2.487 (3H, s)。
実施例２
【化６０】
2008537748.tif 000067
【０２５２】
１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンの合成  鉄粉（４７７ｍｍｏｌ，２７ｇ）、酢酸アンモニウム（５００ｍｍｏｌ，３１．ｇ）、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン（１２０ｍｍｏｌ，３６ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）の混合物を終夜又は完了まで還流した。混合物をセライトを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水及びＳａｔ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して、９０％で生成物を得た。1H NMR (CDCl3):  7.408-7.298 (5H, m), 7.130 (1H, s), 6.155 (2H, br), 6.104 (1H, s), 5.134 (2H, s), 3.834 (3H, s), 2.507 (3H, s)。  LC/MS (M+1 = 272)。
実施例３
【化６１】
2008537748.tif 000068
【０２５３】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オールの合成  ＤＭＥ（７００ｍｌ）中の１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０８ｍｍｏｌ，２９．３ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４３２ｍｍｏｌ，２３．３５ｇ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。ギ酸エチル（５４０ｍｍｏｌ，  ４４ｍｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した（ＬＣ／ＭＳによる観察でもし反応が完了していなければ、追加のナトリウムメトキシドを必要としてよい。）。反応完了後、混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで中性まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空で乾燥して、２２ｇ（７２％）の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オールを得た。1H NMR (CDCl3):  10.7 (1H, br), 7.703 (1H, s), 7.493-7.461 (1H, t), 7.431-7.413 (2H, br d), 7.372-7.333 (2H, t), 7.296-7.283 (1H, d), 6.839 (1H, s), 6.212-6.193 (1H, d), 5.212 (2H, s), 3.965 (3H, s)。  LC/MS (M+1 = 282)。
実施例４
【化６２】
2008537748.tif 000069
【０２５４】
７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１２．２ｇ，４３．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、アセトニトリル（１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）及び炭酸セシウム（２８．２ｇ，８６．５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌し、そのとき、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．５７ｇ，４７．６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を１０分間かけて加えた。２時間後、反応が完了し、７５％のＭｅＣＮ及びＤＭＦを除去して、得られた溶液を氷水に注いだ。固体を濾過し、乾燥して、更にバイオテージシステム（ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）でカラム分離を行った（columned）。溶出液は、１：３酢酸エチル／ヘキサンであった。溶媒の除去により、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンを淡緑色固体（７．４ｇ，収率４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.5 (m, 8H), 6.76 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); C23H27FN2O5のMS (EI): 421 (MH+)。
実施例５
【化６３】
2008537748.tif 000070
【０２５５】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オール  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（２．９ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及び酢酸（３０ｍｌ）中の３３％  ＨＢｒを加えた。混合物を室温にて３時間攪拌し、エーテルで希釈して淡白色固体を得た。固体を濾過して、エーテルで洗浄し、乾燥して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オールを淡白色固体（２．７４ｇ，収率９７．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.89 (bs, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); C16H11FN2O5のMS (EI): 421 (M+H+)。
実施例６
【化６４】
2008537748.tif 000071
【０２５６】
５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−オール（２．７４ｇ，６．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、ＤＭＡ（３０ｍｌ）及び炭酸セシウム（６．６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌し、その時に、５−メタンスルホニルオキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。反応を７５℃に加熱し、終夜攪拌した。反応を室温に冷却後、反応を水の中に注いだ。固体を濾過し、続いてＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で２回、食塩水で１回洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。溶液を除去して、５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルを、クリーム色の固体（３．７ｇ，収率９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.32 (m, 8H), 6.52 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.39 (m, 2H); C32H30FN3O7のMS (EI): 588 (M+H+)。
実施例７
【化６５】
2008537748.tif 000072
【０２５７】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、酢酸（５ｍｌ）中の３３％ＨＢｒ及び酢酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、淡いオレンジ色の固体を得た。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（２．１ｇ，収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.83 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.3 (d, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); C24H24FN3O5のMS (EI): 454 (M+H+)。
実施例８
【化６６】
2008537748.tif 000073
【０２５８】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（２．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）及びアセトニトリル／水  １：１（５ｍｌ，５ｍｌ）を加えた。反応混合物を続いて０℃に冷却し、水中のホルムアルデヒドの３７％溶液（０．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加えた。温度を０℃に保ちながら、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加えた。１時間後、ｐＨを１０に調整し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。ＤＣＭの除去で白色固体を得た。化合物を更にＥｔＯＡｃ及び５％ＭｅＯＨ溶出液を用いてバイオテージシステム（ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）で精製し、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（０．９ｇ，収率５０％）を得た）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.57 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.32 (m, 2H); C25H26FN3O5のMS (EI): 468 (M+H+)。
実施例９
【化６７】
2008537748.tif 000074
【０２５９】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン  ｐａｒ水素化反応容器に、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン（０．８００ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、ＥｔｏＡｃ（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、ＴＥＡ（５ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。容器をｐａｒ水素化機に３５ｐｓｉで終夜置いた。Ｐｄを濾過し、溶媒を除いて、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンをオフイエローの固体（０．７８ｇ，収率９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.45 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); C25H28FN3O3のMS (EI): 438 (M+H+)。
実施例１０
【化６８】
2008537748.tif 000075
【０２６０】
１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．７８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及びフェニル−アセチルイソチオシアネート（１．６４ｇ，９．２ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を除去後、生成物を、ＥｔＯＡｃ及び４％ＴＥＡ（２Ｌ）続いてＥｔＯＡｃ、４％ＴＥＡ、１％ＭｅＯＨ（１Ｌ）の溶出液を用いてバイオテージシステム（ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）で精製した。溶媒を除去して、１−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニルアセチル−チオ尿素（０．５ｇ，収率５０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.48 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.36 (m, 2H); C34H35FN4O4SのMS (EI): 615 (M+H+)。
実施例１１
【化６９】
2008537748.tif 000076
【０２６１】
６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン  ４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（１．００ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８．０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ４ＳＣＮ（４８６ｍｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。ＡｃＯＨ（０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ，６．４２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。添加終了後、反応混合物を室温にて攪拌した。１時間後、さらなるＮＨ４ＳＣＮ（１．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、続いてさらなるＡｃＯＨ（０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ，６．４２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。反応混合物を続いて数分間加熱還流した。室温に冷却し、固体を濾過し、ＡｃＯＨ次いでＨ２Ｏで洗浄した。濾液の体積を真空で減らし、ｐＨを１．０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９−１０に調整した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（５６８ｍｇ，４８％）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.94 (s, 6H)。  LC/MS [M+H]+の計算値372.1, 実測値372.2
実施例１２
【化７０】
2008537748.tif 000077
【０２６２】
Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド  ６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロライド（０．０４４ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を合わせ、室温にて１時間攪拌した。追加のフェニルアセチルクロライド（０．０４４ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１−２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を、１：１  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過し、１：１  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥してＮ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド（７２ｍｇ，５９％）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO): 12.80 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H)。  LC/MS [M+H]+の計算値490.1, 実測値490.0。 
実施例１３
【化７１】
2008537748.tif 000078
【０２６３】
６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．８ｇ，８．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、無水アセトニトリル（９０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１３ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌した。続いて、２−Ｃｌ−５−ニトロピリジン（１．５３ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。続いて固体を濾去して、濾液をロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し（taken up）、再度、固体を濾去した。ＥｔＯＡｃ濾液を濃縮した。精製をＥｔＯＡｃ１００％の溶媒系でバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で行った。集められた純粋なフラクションを濃縮し、高真空で終夜乾燥して、６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリンを黄色泡状固体（０．９０２ｇ，収率３１．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.08 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); C16H13N3O5のMS (EI): 328 (M+H+)。
実施例１４
【化７２】
2008537748.tif 000079
【０２６４】
６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン（０．４６ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）並びにＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、及びＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。６，７−ジメトキシ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリンを上述の溶液混合物中に完全に溶解し、最低５分間、窒素を流した。次いでＰｄ／Ｃ（重量で１０％）（０．０９０ｇ，重量で２０％）を加えた。窒素を真空で除いた後、Ｈ２を充填したバルーンをフラスコに接続した。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。パラジウムをセライトを通して濾過して除き、濾液を集め、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた油状生成物を、５ｍＬの水および１ｍＬのアセトニトリル中に溶かし込み、凍結乾燥させて、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンを明るい褐色固体（０．４１１ｇ，９８．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (s, 2H); C16H15N3O3のMS (EI): 298 (M+H+)。
実施例１５
【化７３】
2008537748.tif 000080
【０２６５】
1-[6-(6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-3-フェニルアセチル-チオ尿素  マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコに、６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン（８５ｍｇ，０．０２８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５０：５０（２ｍＬ）中に溶解したフェニル−アセチルイソチオシアネート（２５６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、溶媒をロータリーエバポレーションで蒸発させた。精製を９５％ＥｔＯＡｃ、４％ＴＥＡ及び１％ＭｅＯＨの溶媒系でバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で行った。合わせた純粋なフラクションを濃縮し、真空下で終夜乾燥して、１−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３−フェニルアセチル−チオ尿素を明るい黄色固体（４０．４ｍｇ，２９．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (s, 2H); C25H22N4O4SのMS (EI): 475 (M+H+)。
実施例１６
【化７４】
2008537748.tif 000081
【０２６６】
Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（２６３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２２３ｍｌ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のエチルオキサリルクロライドの溶液を滴下した。攪拌を０．５時間室温にて続けた。続いて、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去により粗製のオキサミン酸塩を得、８０℃で３時間、純フェネチルアミン（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）での精製により、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド（３１０ｍｇ，７６％）を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1 H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 3 H), 7.30-7.20 (m, 4 H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 3.67 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。  LC-MS:  490 [M+H]+。
実施例１７
【化７５】
2008537748.tif 000082
【０２６７】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミド  ７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（８５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含有したフラスコに、２０ｍＬのＡｃＯＨ中の３０％ＨＢｒを加えた。得られた溶液を４時間室温で攪拌した。この時に、多量の沈殿物を形成した。粗生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（６０９ｍｇ，収率９２％）を得た。
【０２６８】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（６０９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）及びメシル酸Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（７３２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅカラムにのせ、溶媒（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で溶出した。得られた生成物、４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体（５５６ｍｇ，５６％）として得た。
【０２６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８１ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．５ｍＬ，水中３７％）で処理した。攪拌を１２時間続けた。反応をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水でクエンチした。１５％ＮａＯＨをＰＨ＝１４まで加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。真空で溶媒の除去により粗生成物、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン（２４０ｍｇ，９３％）を得、次の反応に直接用いた。
【０２７０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン（２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、混合物をＰａｒｒ水素化機（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）（４０ｐｓｉ）で１０時間、水素化した。ＡｃＯＨを加え中間体（大部分はヒドロキシルアミン）を溶解し、水素化を更に１２時間続けた。ＬＣ−ＭＳを反応の進行を観察するために用いた。溶媒を減圧下で除去し、得られた３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンの粗生成物（約２２０ｍｇ）を次の反応に直接用いた。
【０２７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（６６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ）の０℃の溶液に、エチルオキサリルクロライド（９８ｍｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、粗製のオキサミン酸エチルをフェネチルアミン（８０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と８０℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣでの精製で、生成物、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ'−フェネチル−オキサルアミド（５２ｍｇ，収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz) δ9.38 (br s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.40-7.20 (8 H), 6.39 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.98 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10-1.80 (m, 5 H), 1.60-1.54 (m, 2 H)。
実施例１８
【化７６】
2008537748.tif 000083
【０２７２】
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン  ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（４０ｇ，２４０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（３１．４ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９．６ｇ，３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却し、氷に注いで、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥して、１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（６１ｇ，９９％）を得た。
【０２７３】
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン  ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（５１．３ｇ，２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃に冷却した。硝酸（９０％，１４ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を２０分かけて冷却溶液に滴下した。続いて、硫酸（９６．２％，１６．３ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を４０分かけて０℃で滴下した。追加の硝酸（９．４ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応混合物を水（２００ｍＬで３回）、及び飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで４回、又は中性まで）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の混合物をＤＭＦから再結晶して、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（３６ｇ，６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.65 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
【０２７４】
１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン  鉄粉（２７ｇ，０．４８  ｇ  微粒子）、ギ酸アンモニウム（３１ｇ，５００ｍｍｏｌ）、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（３６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、トルエン（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）の混合物を終夜、加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（２９．３ｇ，９０％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ7.41-7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。  LC/MS (M+H = 272)。  
【０２７５】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール  ナトリウムエトキシド（７４．８ｇ，１．１ｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７００ｍＬ）中の１−（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（２９．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間攪拌した。ギ酸エチル（４４ｍＬ，５４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、終夜、攪拌した（反応が不完全の場合、更なるナトリウムエトキシドを加えることができ、反応は、ＬＣ／ＭＳによって観察される）。反応終結後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで中性のｐＨまで酸性化した。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（２２ｇ，７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.7 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.46 (t, 1H), 7.43-7.41 (br d, 2H), 7.37-7.33 (t, 2H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.21-6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。  LC/MS (M+H = 282)。
【０２７６】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン  オキシ塩化リン（３００ｍＬ）を７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（４０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を氷と炭酸ナトリウムの混合物に注意深く注いだ。溶液を固体重炭酸ナトリウムの追加によりｐＨ８に調整して、室温にて終夜攪拌した。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリンを淡褐色の固体（４０．２ｇ，９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.61 (s, 1H), 7.57-7.37 (m, 8H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ152.4, 151.5, 148.5, 146.2, 139.6, 137.0, 129.2, 128.8, 121.7, 120.4, 110.1, 101.9, 70.8, 56.5; IR (cm-1): 2359, 2341, 1506, 1456, 1435, 1252, 1227, 1146, 999, 845, 752, 698, 667; LC/MS (M+H = 300)。
実施例１９
【化７７】
2008537748.tif 000084
【０２７７】
トリフルオロメタンスルホン酸７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イル  エステル  ７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−オール（７５．３ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を含有した乾燥した２Ｌ  ＲＢＦに、ＤＣＭ（１Ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．２８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（６２ｍＬ，５３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を調整してドライアイスを加えたアセトン浴で−２０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロライド（３７ｍＬ，３５０ｍｍｏｌ）を冷却した溶液に磁気攪拌（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ）しながら、２５分かけて滴下した。添加終了後、混合物を浴中で２０分間続いて室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳが反応終了を示した。反応混合物を真空で濃縮し、残りの２，６−ルチジンを除去する為に、高真空下に置いた。得られた褐色固体に、メタノール（３．５Ｌ）を加えた。水（１．５Ｌ）を加える前に、得られたスラリーをメカニカルスターラーで３０分間攪拌した。固体を濾過、続く水洗により単離した。得られた固体を、高真空下で終夜乾燥させ、トリフルオロメタンスルホン酸７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステルを明るい褐色固体（９２．２ｇ，８３．８％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO, d6):  δ 8.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。  LC/MS:  M+H = 414。
実施例２０
【化７８】
2008537748.tif 000085
【０２７８】
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オールからのトリフルオロメタンスルホン酸６，７−ジメトキシキノリン−４−イル  エステル  ６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（２０．９ｇ，１０２ｍｍｏｌ）（Ｒｉｅｇｅｌ，Ｂ．（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，６８，１２６４）の手順により調製することができる）を含有した乾燥した１Ｌ  ＲＢＦに、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２４ｍＬ，２０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で勢いよく攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロライド（１４ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。添加終了後、混合物を氷浴にて２乃至３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳが反応終了を示したのち、反応混合物を真空で濃縮し、残りの２，６−ルチジンを除く為に高真空下に置いた。得られた褐色固体にメタノール（２５０ｍＬ）を加えた。水（１Ｌ）を加える前に、得られたスラリーを３０分間攪拌した。固体を濾過によって単離し、続いて水で洗浄した。得られた固体を高真空下で終夜乾燥し、トリフルオロメタンスルホン酸６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル  エステルを明るい褐色の固体（２７ｇ，８０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO, d6):  δ 8.82 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.97 (d, 6H)。  LC/MS:  M+H = 338。
実施例２１
【化７９】
2008537748.tif 000086
【０２７９】
１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン  ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５０．０ｇ，３１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（４２ｍＬ，３５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６．０ｇ，４７８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却し、氷に注ぎ得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥して１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７５．０ｇ，９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.19-8.11 (m, 2H), 7.53-7.37 (m, 6H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ152.8, 152.4, 149.9, 140.9, 136.1, 129.3, 129.1, 128.7, 122.0, 115.2, 112.8, 112.6, 71.6; IR (cm-1): 1499, 1346, 1279, 1211, 1142, 1072, 986, 885, 812, 789, 754, 742, 700, 648, 577。 
【０２８０】
４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン  鉄粉（４５．２ｇ，０．８０９  ｇ  微粒子）、ギ酸アンモニウム（５３．６ｇ，０．８５０ｍｏｌ）、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．０ｇ，０．２００ｍｏｌ）、トルエン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、熱酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン（４４ｇ，１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ7.43-7.26 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.98 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ171.1, 155.1, 152.7, 144.9, 138.0, 137.2, 129.6, 129.0, 128.5, 118.9, 110.0, 102.9, 72.5; IR (cm-1):  1510, 1454, 1277, 1215, 1126, 1007, 957, 843, 800, 789, 739, 694, 604; LC/MS  (M+H = 218)。  
【０２８１】
エチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート  エチルオキサリルクロライド（４４ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（６９ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン（４４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）の溶液に加え室温にて１５分攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してエチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート（５８．４ｇ，１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.31(t, 3H); IR (cm-1): 1732, 1705, 1558, 1541, 1508, 1456, 1273, 1186, 1167, 1101, 999, 858, 741, 694; LC/MS  (M+H = 318)。
【０２８２】
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド  フェネチル−アミン（３３ｍＬ，５２０ｍｍｏｌ）をエチル［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート（８１ｇ，２６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて３０分間超音波に付した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（１００ｇ，９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.72 (br s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46-7.19 (m, 8H), 5.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.83 (m, 2H); IR (cm-1): 2980, 2883, 1653, 1522, 1506, 1441, 1385, 1221, 1122, 951, 808, 746, 696, 584; LC/MS  (M+H = 393)。 
【０２８３】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド  Ｎ−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（４０ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び酢酸（２５０ｍＬ）中の３８％臭化水素酸の混合物を室温にて終夜攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドを淡黄色の固体（３０．６ｇ，収率９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ10.60 (s, 1H), 9.02 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ160.5, 158.8, 152.0, 149.6, 142.2, 139.8, 130.3, 129.3, 129.0, 126.8, 118.1, 117.4, 109.6, 109.3 IR (cm-1): 3279, 1653, 1518, 1456, 1279, 1190, 742, 696, 584; LC/MS  (M+H = 303)。
実施例２２
【化８０】
2008537748.tif 000087
【０２８４】
Ｎ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド  ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン（３０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｇ，１．０２ｍｏｌ）及びブロモベンゼン（５００ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ブロモベンゼンを減圧下で除去した。メタノール（５００ｍＬ）を残渣に加えて、混合物を室温にて２時間攪拌した。得られた固体を濾過しメタノールで洗浄し、乾燥してＮ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３４ｇ，６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ11.05 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-6.36 (m, 13H), 6.46 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 2.86 (t, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ160.5, 160.2, 159.9, 159.5, 155.2, 152.7, 152.2, 150.3, 149.6, 146.9, 139.7, 137.4, 137.3, 137.2, 137.1, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.6, 126.9, 124.8, 117.9, 115.3, 109.9, 102.8, 99.8, 70.6, 56.5, 41.3, 35.2; IR (cm-1): 1657, 1510, 1481, 1433, 1416, 1352, 1310, 1252, 1215, 1609, 986, 891, 868, 850, 742, 696; LC/MS  (M+H = 566)。  
実施例２３
【化８１】
2008537748.tif 000088
【０２８５】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド  メタノール（２００ｍＬ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中のＮ−｛４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（３２ｇ，５６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（４．２ｇ）を加え、混合物をＰａｒｒ水素化機（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）にて４５ｐｓｉの水素圧下で４時間振盪した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、固体残渣を沸騰しているジクロロメタン（２Ｌ）及びアセトン（２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドをオフホワイトの固体（２５．６ｇ，９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ11.06 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.50 (m, 2H); IR (cm-1): 1666, 1624, 1585, 1520, 1481, 1427, 1377, 1256, 1211, 1194, 1022, 880, 850, 839, 802, 750, 700; LC/MS  (M+H = 476)。  
実施例２４
【化８２】
2008537748.tif 000089
【０２８６】
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド  ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド（２５．６ｇ，５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（１１．７ｇ，５９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液を終夜８０℃に加熱した。冷却し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）の大部分をロータリーエバポレーターで除去して、５％ＬｉＣｌ水（３００ｍＬ）を加え、混合物を室温にて超音波処理した。固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁して、酢酸エチル（３００ｍＬで２回）で洗浄した。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１４に調節し、その後、ジクロロメタン（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミドを黄色の固体（２４ｇ，７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.37 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.34-7.20 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.65 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.13 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ160.1, 160.0, 159.5, 155.2, 152.7, 152.6, 150.2, 149.5, 147.1, 139.7, 137.3, 137.1, 129.3, 129.1, 126.9, 124.8, 117.9, 115.1, 109.2, 102.7, 99.6, 67.4, 66.9, 56.5, 55.5, 54.1, 41.3, 35.2, 26.4; IR (cm-1): 1655, 1506, 1483, 1431, 1350, 1302, 1248, 1221, 1176, 1119, 864, 843, 804, 741, 700; LC/MS  (M+H = 603)。 
実施例２５
【化８３】
2008537748.tif 000090
【０２８７】
４，７−ジクロロキノリン  オキシ塩化リン（４ｍＬ，４２９ｍｍｏｌ）を還流冷却器を備えた丸底フラスコ中の７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン  ２．８６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間加熱還流し、続いて室温に冷却した。溶液を真空で濃い油状物まで濃縮し、砕いた氷にあけた。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で中和した。スラリーを濾過して、水で洗浄した。固体を真空下乾燥し、４，７−ジクロロキノリンを白色の固体（２．７９ｇ，収率８８．５％）として得た。
【０２８８】
架橋二環式の合成
以下に例えば、アルキル化剤として用いるための、加えられた脱離基を有する架橋二環式の合成を記載する。本発明との関連において、それらのアルキル化剤は、本発明の化合物を製造するため、例えば、キノリンを６位又は７位の酸素でアルキル化するために用いられる。本発明は、そのような架橋二環式を付け加えるアルキル化の化学作用に限定されることはなく、前述の記載は、本発明の態様のただの実例であるにすぎないものとする。
実施例２６
【０２８９】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール  ジクロロメタン中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトール（１．１９ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ，１２．３６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロライド（０．６９ｍＬ，８．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１２時間に渡り攪拌した。溶媒を除去し、アモルファスの残渣を、酢酸エチル及び０．１Ｍ塩酸水で分液した。水層を追加の酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮、続く真空での乾燥により、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（１．６７ｇ，収率９４％）を無色の油状物として得た。GC/MS C8H14SO6についての計算値: 238 (M+)。
実施例２７
【０２９０】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール  ベンゼン（１００ｍＬ）中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトース（２．００ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．００ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（１．５３ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて９０分間還流した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍＬで２回）続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮及びシリカでのカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により１．４４ｇ（収率６１％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトース  エチレングリコールアセタールを無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3):  8.08 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.21-4.02 (m, 7H), 3.86 (d, 1H), 3.75 (d, 1H)。
実施例２８
【０２９１】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトース  エチレングリコール  アセタール：  メタノール（４０ｍＬ）中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（１．４４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水（０．３８ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌでの中和、続く濃縮及びシリカでのカラムクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）により、０．７４ｇ（収率８０％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコール  アセタールを無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3):  4.60 (t, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.05-3.98 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (dd, 1H), 2.65 (d, 1H)。
【０２９２】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトース  エチレングリコール  アセタール：  ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトース  エチレングリコールアセタール（０．７４ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２０ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．９０ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下にて加えた。溶液を室温まで昇温し、１３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮により、１．０２ｇ（９７％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3):  5.08 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.13 (s, 3H)。
実施例２９
【０２９３】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：  メタノール（１０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（３２９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水（９５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で中和し、続いて濃縮して、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）によって、１４１ｍｇ（７４％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールを無色の固体として得た。 1H NMR (400 MHz; CDCl3):  5.37 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.70 (d, 1H)。
【０２９４】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（１３５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（２２２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で加えた。溶液を室温に昇温して、１８時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮により、２１３ｍｇ（７２％）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールを黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3):  5.40 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H)。
実施例３０
【０２９５】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール：  ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−（Ｄ）−グリシトール（４．３２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９１ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０°乃至−１５°にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４８ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合物をこの温度で３時間攪拌した。混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製のトリフラートをトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、続いて１，８−ジアザビシクロ［４，５，０］ウンデカ−７−エン（５．２５ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、分液して、続いて水層をジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５−２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトールを白色の固体として、３．１０ｇ，７７％の収率で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  8.08-8.06 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 6.62-6.61 (d, 1H), 5.48-5.46 (m,1H), 5.32-5.26 (m,1H), 5.13-5.10 (m, 2H), 4.18-4.14 (tr,1H), 3.61-3.56 (tr, 1H)。
実施例３１
【０２９６】
メチル  ３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：  メタノール（１７ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（１．００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−４℃で３−クロロ過安息香酸（８５％，１．３５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温し、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２５−６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを白色の固体として、１．０３ｇ，収率８３％で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  8.11-8.08 (d, 2H), 7.61-7.56 (tr, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.57-4.56 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22-4.18 (dd, 1H), 4.08-4.04 (dd, 1H)3.36(s, 3H)。
【０２９７】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：  メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（１．０３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（０．８５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．３４ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５−３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを無色の油状物として、０．８２ｇ、収率７６％で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  8.11-8.09 (d, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 5.18-5.09 (tr, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61-4.60 (d, 1H), 4.21-4.17 (tr, 1H), 4.08-4.03 (tr, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
【０２９８】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシド：  メタノール（１０ｍＬ）中の、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（８２０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３０分間攪拌した。物質をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、ショートカラム（ヘキサン中の１５％  酢酸エチル乃至酢酸エチル中の５％メタノール）を通して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシドを無色の油状物として、４２０ｍｇ、収率８５％で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  5.04 (s, 1H), 5.84-5.81 (tr, 1H), 4.44-4.42 (tr, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.75-2.72 (d, 1H)。
【０２９９】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：  メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−イドフラノシド（４２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（０．３６ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）中に０℃で溶解した。メタンスルホニルクロライド（０．１４ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、続いて室温にて２時間攪拌した。反応混合物を水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを無色の油状物として、６６９ｍｇ、収率９５％で得た。これを更に精製することなく用いた。
実施例３２
【０３００】
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：  四酸化オスミウム（水中４％，０．２５ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３ｍＬの水中の５０％アセトン中のＮ−メチルモルホリン（５０５ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。６ｍＬの水中の５０％アセトン中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（２．００ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間かけて加えた。この間、追加のＮ−メチルモルホリン（１．０１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を少量定期的に加えた。追加する工程が完了すると、反応をさらに１時間攪拌し、室温に冷却した。粗製の混合物をシリカゲルのカラムに付し、フラッシュし（１：１  酢酸エチル：ヘキサン中の０−６％メタノール）、３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを、白色の固体として、１．５ｇ，収率６５％で得た。1H NMR (400MHz; DMSO-d6):  8.01-7.95, (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H, m), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 1H)。
【０３０１】
３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド：  ３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（５７６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中の、水素化ナトリウム（６０％油分散，３４６ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５４ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水（５ｍＬ）でクエンチした。水部分を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５−２０％酢酸エチル）で精製して、３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシドを白色の固体として、２７０ｍｇ，収率４２％で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  8.09-8.07 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48-7.27 (m, 2H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.07-5.06 (d, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.85-3.83 (tr, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
【０３０２】
メチル  ３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド：  メタノール（５ｍＬ）中の、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド（２３０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化ナトリウム（７４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分間攪拌した。混合物をシリカゲル（２ｇ）に吸着させ、ショートカラム（ヘキサン中の１５％酢酸エチル乃至酢酸エチル中の５％メタノール）に通し無色の油状物（１４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，収率９５％）を得、次の工程に直接用いた。当該アルコールをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（１２１μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。メタンスルホニルクロライド（２７μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシドを無色の油状物（１９０  ｍｇ，収率９６％）として得た。
実施例３３
【０３０３】
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：  ３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（１．００ｇ），２，２−ジメトキシプロパン（０．６３ｍＬ），ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）及びベンゼン（１０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次いでシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の５−３５％酢酸エチル）で精製して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色の油状物として０．８５ｇ，収率７４％で得た。1H NMR (400MHz; CDCl3):  8.08-8.06 (d, 2H), 7.59-7.56 (tr, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 5.99-5.98 (d, 1H), 5.35-5.31 (tr, 1H), 5.10-5.08 (d, 1H), 4.66-4.65 (d, 1H), 4.61-4.60 (d, 1H), 4.20-4.16 (dd, 1H), 3.91-3.74 (tr, 1H,), 1.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【０３０４】
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：  メタノール（１０ｍＬ）中の、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（８５０ｍｇ）及び５０％水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）の溶液を、室温にて３０分間攪拌した。続いて混合物をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、ショートカラム（ヘキサン中の１５％酢酸エチル乃至酢酸エチル中の５％メタノール）に通し、アルコール中間体、３９０ｍｇ，収率７０％、をすぐに次の工程に用いた。アルコールを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（０．３２ｍＬ）中に０℃にて溶解した。メタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、続いて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮して、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノースを無色の油状物として，４８５ｍｇ，収率９０％で得た。これを、すぐに次の工程に使用した。
実施例３４
【０３０５】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：  （Ｓ）−（＋）−プロリノール（６．００ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）を、エピクロロヒドリン（４７ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。溶液を４０℃で０．５時間攪拌し、続いて真空で濃縮した。残渣の油状物を氷浴中で冷却し、濃硫酸（１８ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。混合物を１７０−１８０℃で１．５時間加熱し、氷（３００ｍＬ）に注ぎ、続いて炭酸ナトリウムでｐＨ〜８まで塩基性化した。混合物を酢酸エチル／ヘキサンで分液して濾過した。濾液を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（低極性生成物に対しては酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の３０％メタノール）で精製した。（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（低極性生成物）（１．８７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，収率１８％）:  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.06 (dd, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 3H), 1.90-1.68 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 1H); C8H14NOClのMS (EI): 176 (MH+)。  （３Ｒ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン (1.54 g, 8.77 mmol, 収率15%):  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  3.94-3.77 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 1H); C8H14NOClのMS (EI): 176 (MH+)。
【０３０６】
同様若しくは類似の合成技術及び／又は別の出発物質への置き換えを用いて、以下は調製された：
【０３０７】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン： 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.05 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H); C8H14NOClのMS (EI): 176 (MH+)。
【０３０８】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン： 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  3.93-3.77 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 1H); C8H14NOClのMS (EI): 176 (MH+)。 
実施例３５
【０３０９】
酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：  （３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．３０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．８ｇ，１３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で１４０℃で２０時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル及び水で分液した。有機部分を水で２回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを褐色の油状物（２．５３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，収率９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.14-4.02 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.09 (dt, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 1H); C10H17NO3のMS (EI): 200 (MH+)。
【０３１０】
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール：  酢酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（２．３６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％溶液；２．７ｍＬ）で０．５時間処理した。混合物を氷浴で冷却し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液（３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温にて５分間攪拌し、続いて真空で濃縮して、懸濁液を得た。これをジクロロメタンで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノールを褐色の油状物（１．９３ｇ，収率＞１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.05 (dd, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.44-1.28 (m, 1H); C8H15NO2のMS (EI): 158 (MH+)。
【０３１１】
メタンスルホン酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：    （３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール（１．００ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてメタンスルホニルクロライド（０．９３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで昇温し、１．２５時間攪拌して、続いて真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分液した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた水部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、メタンスルホン酸（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを橙褐色の油状物（１．２０ｇ，５．１ｍｍｏｌ，収率８０％）として得た。C9H17NO4SのMS (EI): 236 (MH+)。
実施例３６
【０３１２】
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール：  オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．３５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，３３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下した。反応を室温にて３時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、ゆっくりと酢酸エチル（６ｍＬ）を、続いて水（１．２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）を加えた。混合物をセライトの詰め物を通して濾過して、エーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、しっかり乾燥して、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノールを黄色の油状物（１．６６ｇ，９．８２ｍｍｏｌ，収率８８％）として得た。C10H19NOのMS (EI): 170 (MH+)。
【０３１３】
メタンスルホン酸オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチル：  オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール（６００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてメタンスルホニルクロライド（０．５６ｍＬ，７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで昇温し、１．２５時間攪拌して、続いて、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分液した。水部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、メタンスルホン酸オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルをオレンジ色の油状物（７９６ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ，収率９１％）として得た。  C11H21NO3SのMS (EI): 248 (MH+)。 
実施例３７
【０３１４】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：  メタノール中のメチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（３．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の５％パラジウム−炭素（水中５０ｗｔ．％）を加え、水素で４０ｐｓｉにて１時間処理した。混合物を濾過し、濾液を短時間還流に付し、続いて冷却し、真空で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを無色の固体（１．５０ｇ，８．８３ｍｍｏｌ，収率８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.28-7.22 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.92 (dt, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.02-1.73 (m, 3H); C8H14N2O2のMS (EI): 171 (MH+)。
【０３１５】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．４９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．６６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に昇温して１４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル及び水で分液した。水部分を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色の固体を得た。これを酢酸エチルで粉末にして、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンをオフホワイトの固体（１．７４ｇ，５．８４ｍｍｏｌ，収率６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.09-5.90 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); C14H28N2O2SiのMS (EI): 285 (MH+)。
【０３１６】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０ｗｔ．％油分散；２１３ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に加えた。混合物を０℃で０．２５時間攪拌し、続いて、ヨードメタン（０．３３２ｍＬ，５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて０．５時間攪拌し、続いて、７０℃で２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。水部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油状物（１．５５２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）として得た。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液；１０．４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）で２時間室温にて処理した。混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製して、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色の油状物（４９６ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ，（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンからの収率５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.98-3.93 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H); C9H16N2O2のMS (EI): 185 (MH+)。
実施例３８
【０３１７】
１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール：メタノール（５００ｍＬ）中の２−デオキシ−２−｛［（フェニルメチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−グリセロ−へキソピラノース（５．０ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−プロリン  メチルエステル塩酸塩（２．８ｇ，０．０２２ｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（３．４ｇ，０．０５４ｍｏｌ）を加えた。溶液を６４℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮して、１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ，１００％）を無色透明の油状物として得た。C20H31N2O8のMS (EI): 427 (MH+)。
実施例３９
【０３１８】
メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート：１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中に入れ、得られた溶液を０℃まで冷却した。水中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（sodium periodiate）（１４．８ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ，０．０５２ｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間０℃で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム水で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（４．９ｇ，９２％）を白色の固体として得た。C17H25N2O5のMS (EI): 337 (MH+)。
【０３１９】
メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート：メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（２００ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、続いて、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ，０．８９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０６０ｍＬ，０．７７３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間０℃で攪拌した。混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（２４６ｍｇ，１００％）を無色透明の油状物として得た。C18H27N2O7SのMS (EI): 415 (MH+)。
実施例４０
【０３２０】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：窒素雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ，４２ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）で希釈して、氷浴で冷却した。次に、純２，３−ジメチルブタ−２−エン（５．０ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）を０．２５時間かけて分けて加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９８ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり加え、溶液を室温まで暖め、１２時間攪拌した。０℃に冷却後、１０％水酸化ナトリウム水（１７ｍＬ，４１．７ｍｍｏｌ）、続いて、３０％過酸化水素水（１３ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで温めた。溶媒を真空で除いて、溶液を水とジエチルエーテルで分液した。層を分けて、水層をさらに抽出した（３ｘ５０ｍＬジエチルエーテル）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、２．０４（９５％）の（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、さらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (broad s, 1H), 3.66-3.46 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (broad s, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (m, 1H), 0.93 (m, 1H)。
【０３２１】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：メタンスルホニルクロライド（０．２ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４０ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して、反応混合物を１時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製の混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水、食塩水、１Ｍ塩酸水及び再度食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。得られた（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを更なる精製なしに用いた。C14H25NO5SのMS (EI): 320 (MH+), 264 (M-tBu)。
実施例４１
【０３２２】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈して、水（３０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４４ｇ，９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 4.08 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 9H),  1.30 (m, 2H). C12H21NO3のMS (EI): 228 (MH+)。
【０３２３】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：メタンスルホニルクロライド（０．１８ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中の、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４４ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、反応混合物を１時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製の混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、食塩水、１Ｍ塩酸水及び再度食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた粗製の（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを更なる精製なしに用いた。C13H23NO5SのMS (EI): 306 (MH+)。
実施例４２
【０３２４】
３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：２−（クロロメチル）オキシラン（２８．２ｍＬ，０．３６０ｍｏｌ）中の、（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（４．２１ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で３時間加熱し、続いて、溶液を真空で濃縮した。中間体を氷浴中で冷却し、３０．０ｍＬの濃硫酸で処理した。混合物を１７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷却した。混合物を氷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを溶液が塩基性になるまで注意深く加えた。酢酸エチル中の１０％メタノールを加え、二層性の混合物を濾過した。層を分離し、水層を抽出した（３ｘ１００ｍＬの酢酸エチル中の１０％メタノール）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２：５  ヘキサン：酢酸エチル）により、３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン２．４４ｇ（３５％）を分離したジアステレオマーとして得た。（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（０．８８６ｇ，収率１３％）：  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  3.91 (m, 3H),  3.82 (m, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 2H);  C8H14NO2ClのMS (EI) : 192 (MH+)。（３Ｓ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（１．５５ｇ，収率２２％）：  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  3.85 (m, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.17 (t, 1H);  C8H14NO2ClのMS (EI): 192 (MH+)。
【０３２５】
酢酸ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の、（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン（１．９７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．１ｇ，１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃で１６時間、続いて１５０℃でさらに１２時間攪拌した。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分液し、有機層を５％塩化リチウム（２ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１  ヘキサン：酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル）によって、０．９２ｇ（４２％）の酢酸ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを黄色の油状物として得た。上に記載された個別のジアステレオマーは、この工程で変換され：酢酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：   1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.18 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.22 (t, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)、及び酢酸（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  4.09 (d, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.27 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.10 (s, 3H)を得た。
【０３２６】
メタンスルホン酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル：メタノール（１４．０  ｍＬ）中の酢酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチル（０．９２２ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０３ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％ｗｔ．）を室温にて滴下した。５分後、１．６ｍＬ（６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素を加え、桃色の沈殿物が形成された。溶液を真空で濃縮し、桃色の固体を３０．０ｍＬジクロロメタンに溶解した。このスラリーを氷浴で冷却し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロライド（０．３７ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、３０分間室温にて攪拌した。続いて、混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水で分液して、次に、水層を抽出した（３ｘ５０ｍＬジクロロメタン）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製のメタンスルホン酸（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルを得た。これを精製なしに続く反応に用いた。
実施例４３
【０３２７】
（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン：２−（クロロメチル）オキシラン（２．０ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イルメタノール（０．３００ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で４０℃にて１２時間加熱した。続いて、溶液を室温に冷却して、２−（クロロメチル）オキシランを真空で除いた。粗製の中間体を氷で冷却し、２．０ｍＬの濃硫酸に溶解した。得られた混合物を２００℃で０．５時間加熱し、続いてウェットアイス（ｗｅｔ  ｉｃｅ）に注意して注ぎ、ウェットアイスを溶かした。水溶液を固体の重炭酸ナトリウムを用いて注意深く塩基性とし、得られた混合物を溶出液として水及び酢酸エチル中の１０％メタノールを用いて濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、１１．６ｍｇ（収率２．４％）の粗製の（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これを直接次の工程に用いた。
実施例４４
【０３２８】
（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル：ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３０．３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水で分液した。水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、３５．１ｍｇ（８９％）の（３−ｅｎｄｏ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、精製なしにアルキル化に進めた。
実施例４５
【化８４】
2008537748.tif 000091
【０３２９】
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸の調製．ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のシクロプロピルジ−カルボン酸（４４９ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４８５μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて窒素雰囲気下で４０分攪拌し、チオニルクロライド（２５０μＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をモノ酸クロライドの形成によりＬＣＭＳで観察した（サンプルをＭｅＯＨでクエンチして、対応するモノメチルエステルを探した）。室温にて３時間攪拌後、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（１．０２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を固体として加え、続いて追加のＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。室温にて１６時間攪拌を続けた。得られた高粘度のスラリーをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。二層系のスラリーを濾過して、水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性として、濾過した。両方の固体を合わせてＥｔＯＡｃで洗浄して、続いて真空下乾燥した。所望の生成物、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸、を（９６２ｍｇ，収率６８．７％，純度９７％）白色の固体として得た。1H NMR (D2O/NaOH):  7.97 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.76 (m, 4H), 6.08 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.15 (d, 4H)。
実施例４６
【化８５】
2008537748.tif 000092
【０３３０】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（７４．３ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２５μＬ，０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０．０μＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら水（１０ｍＬ）を滴下する前に、得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。スラリーを超音波破砕し、濾過し、固体を１Ｎ  ＮａＯＨ、続いて水で洗浄した。風乾後、固体を更に分取ＨＰＬＣで精製して、’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３３ｍｇ，収率３５％，純度９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, d6):  10.82 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 4H)。
【０３３１】
以下の化合物を、上記と同様の手法で、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸と対応するアルキルアミン又はアリールアミンのカップリングから調製した。
【０３３２】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.62 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (br., 2H), 1.42 (d, 4H)。
【０３３３】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.17 (br., 4H), 1.49 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.32 (br., 2H)。
【０３３４】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H),  7.01 (td, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.30 (br., 4H), 1.47 (br., 4H), 1.43 (m, 4H)。
【０３３５】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.12 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.34 (br., 4H), 1.48 (s, 4H)。
【０３３６】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.54 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (br., 4H), 2.20 (br., 4H), 1.48 (d, 4H)。
【０３３７】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.0-10.2 (br., 2H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.31 (br., 4H), 1.48 (m, 8H), 1.39 (br., 2H)。
【０３３８】
’Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6):  10.0-10.2 (br., 2H), 8.46 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.42 (br., 4H), 1.69 (br, 4H), 1.48 (s, 4H)。
実施例４７
【化８６】
2008537748.tif 000093
【０３３９】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの合成  市販の５−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシアニリン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｏａｎｉｌｉｎｅ）（２．２ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２時間還流した。ＥｔＯＨを減圧下除去して、ＥｔＯＡｃを残渣に加えた。生成物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で洗浄した。５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを白色の固体（１．７ｇ，収率４７％）として得、更なる精製なしに用いた。LCMS: m/z 352 (M-H)-。
【０３４０】
５−［（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−メチルスルファニル−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．７ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及びジフェニルエーテル（３．５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合物を２６０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ヘプタンを加えた。６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−オールを濾過し、オレンジ色の固体として単離して、更なる精製なしに（１．４ｇ，収率８３％）用いた。LCMS: m/z 352 (M+H)+。
【０３４１】
６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−オール（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．４８ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、室温にて１２時間攪拌し、その後、混合物を濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、１０％ＬｉＣｌ（ａｑ．）、水（１回）、及び食塩水（１回）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥し真空で濃縮した。粗製の固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、ニトロキノリン（１．３ｇ，収率８５．８％）をオレンジ色の固体として得た。LCMS: m/z 391 (M+H)+.  ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、ニトロキノリン（０．３３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｓ-炭素（０．０５０ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．４０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱し、混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、混合物を濾過し、沈殿物を廃棄した。有機溶媒の除去により、４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミンをオレンジ色の油状物（２２０ｍｇ，収率７３％）として得た。LCMS: m/z 361 (M+H)+。
【０３４２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（０．２２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を終夜室温にて攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を５％ＬｉＣｌ（ａｑ．）（３Ｘ）、水、（１Ｘ）及び食塩水（１Ｘ）で洗浄して、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。粗製の固体を酢酸アンモニウムで分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−２−（メチルチオ）キノリン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．３９ｇ，収率１１％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.40 (m, 4H)。
【０３４３】
アッセイ
キナーゼアッセイを、固定化したミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−３３Ｐ  ＡＴＰの取り込みを測定することにより行った。ハイバインディングホワイト３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、６０μｌ／ウェルの、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中のＭＢＰ（２０μｇ／ｍｌ）の、４℃２４時間のインキュベーションによって、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−１８９１）でコーティングした。プレートを、１００μｌのＴＢＳで３回洗った。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．６、１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ウシガンマグロブリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中、総量３４μｌで行った。化合物の希釈をＤＭＳＯで行い、ＤＭＳＯ最終濃度が１％になるように、アッセイウェルに加えた。各データポイントを、２連で測定し、そして少なくとも２回の２連アッセイを、個々の化合物測定のそれぞれで行った。酵素を、例えば、１０ｎＭ又は２０ｎＭの最終濃度で加えた。未標識ＡＴＰとγ−３３Ｐ  ＡＴＰの混合物を加えて、反応を開始させた（典型的には、ウェルあたり２×１０６ｃｐｍのγ−３３ＰＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および１０μＭ又は３０μＭのいずれかの未標識ＡＴＰ）。反応を、室温で振とうしながら１時間行った。プレートをＴＢＳで７回洗い、次いで、ウェルあたり５０μｌのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を加えた。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ計測器を用いて計測した。これは、このようなアッセイの一形式にすぎず、当業者に公知の、様々な他形式が可能である。
【０３４４】
上記アッセイ手順は、阻害に関するＩＣ５０及び／又は阻害定数Ｋｉを決定するために用いられ得る。ＩＣ５０は、アッセイ条件下で、５０％まで酵素活性を低下させるのに必要な化合物濃度と定義される。例示的組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、更に、例えば、約１００ｎＭ未満、更に、例えば、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物のＫｉは、３つの仮定に基づいて、ＩＣ５０から決定され得る。第１に、１つの化合物分子のみが酵素に結合し協同性がない。第２に、活性酵素及び試験される化合物の濃度が知られている（即ち、有意な量の調製物の不純物または不活化形態が存在しない）。第３に、酵素−阻害剤複合体の酵素速度がゼロである。この速度（即ち、化合物濃度）データは、方程式
【数１】
2008537748.tif 000094
に当てはめられる。ここで、Ｖは、観察される速度であり、Ｖｍａｘは、フリーの酵素の速度であり、Ｉ０は、阻害剤濃度であり、Ｅ０は、酵素濃度であり、そしてＫｄは、酵素−阻害剤複合体の乖離定数である。
【０３４５】
キナーゼ特異性アッセイ：
キナーゼ活性及び化合物阻害は、以下に述べる３つのアッセイ形式の１つ以上を用いて調べられる。各アッセイのＡＴＰ濃度は、個々のキナーゼ各々のミカエリスメンテン定数（ＫＭ）に近くなるように選択される。用量反応実験は、３８４ウェルプレート形式で、１０の異なる阻害剤濃度で行われる。以下の４つのパラメーター方程式に、データを当てはめる：
【数２】
2008537748.tif 000095
ここで、Ｙは、観察されたシグナルであり、Ｘは、阻害剤濃度であり、Ｍｉｎは、酵素非存在下（０％酵素活性）でのバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘは、阻害剤非存在下（１００％酵素活性）でのシグナルであり、ＩＣ５０は、５０％の酵素阻害での阻害剤濃度であり、そしてＨは、協同性を測定するための経験的なヒルの傾き（empirical Hill's slope）を表している。典型的には、Ｈは１に近似する。
【０３４６】
ｃ−Ｍｅｔアッセイ
ｃ−Ｍｅｔの生化学的活性を、上記したようなルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（Luciferase-Coupled Chemiluminescent Kinase assay）（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価した。また、キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合（coupled）化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１００ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、１μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ、及び１０ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ（バキュロウイルス発現ヒトｃ−ＭｅｔキナーゼドメインＰ９４８−Ｓ１３４３）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で２時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加え、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて、化学発光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
【０３４７】
ＫＤＲアッセイ
ＫＤＲの生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、３μＭ  ＡＴＰ、１．６μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ及び５ｎＭ  ＫＤＲ（バキュロウイルス発現ヒトＫＤＲキナーゼドメインＤ８０７−Ｖ１３５６）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で４時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加えて、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて、化学発光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
【０３４８】
ｆｌｔ−４アッセイ
ｆｌｔ−４の生化学的活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎチロシンキナーゼプロトコールを用いて評価された。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）技術は、微小粒子を利用した近似アッセイである。レーザー励起に続く、ドナービーズ（bead）から派生する一重項酸素は、生体分子の相互作用のためにアクセプタービーズ（bead）に近接（１００Å）した時に、化学発光をもたらす。Ｆｌｔ−４アッセイにおいて、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズ（bead）及びＰＹ１００抗ホスホチロシン抗体でコーティングされたアクセプタービーズ（bead）が用いられた（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。ビオチニル化されたポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）  ４：１  （Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、基質として用いられた。基質リン酸化を、ドナー／アクセプタービーズ（bead）を加えて、ドナー−アクセプタービーズ（bead）複合体形成に続く化学発光により測定した。試験化合物、５  μＭ  ＡＴＰ、３  ｎＭ  ビオチニル化ポリ（Ｇｌｕ，  Ｔｙｒ）及び１  ｎＭ  Ｆｌｔ−４  （バキュロウイルス発現ヒトＦｌｔ−４  キナーゼドメインＤ７２５−Ｒ１２９８）を３８４穴の白色の、中結合（medium binding）マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で２０  μＬの容積で合わせた。反応混合物を１時間、周囲温度でインキュベートした。反応を７５  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．４、３００  ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０  ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡ及び０．０３％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む１０  μＬの１５−３０  ｍｇ／ｍＬ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁液を加えてクエンチした。周囲温度で２−１６時間のインキュベーション後、プレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ  ｒｅａｄｅｒ  （Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み込んだ。ＩＣ５０値は、放射線分析アッセイにより決定されたものと良く相関していた。
【０３４９】
ｆｌｔ−３アッセイ
ｆｌｔ−３の生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いて評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、５μＭ  ＡＴＰ、３μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ及び５ｎＭ  Ｆｌｔ−３（バキュロウイルス発現ヒトＦｌｔ−３キナーゼドメインＲ５７１−Ｓ９９３）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で、３時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物を加えて、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８ｕｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
【０３５０】
ｃ−Ｋｉｔアッセイ
ｃ−Ｋｉｔの生化学的活性は、上記に記載のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＭ  （Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）  技術を用いて評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチニル化されたポリ（Ｇｌｕ，  Ｔｙｒ）及びｃ−Ｋｉｔキナーゼを３８４穴の白色、中結合マイクロタイタープレート  （Greiner）に２０μＬの容積で合わせた。反応混合物を周囲温度で１時間インキュベートした。反応を７５  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．４、３００  ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０  ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡ及び０．０３％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含んだ１０  ｕＬの１５−３０  ｍｇ／ｍＬ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁液を加えてクエンチした。周囲温度での１６時間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを読み込んだ。
【０３５１】
構造活性相関
表３は、選択された本発明化合物の構造活性相関データを示す。阻害を、次の記号（key）を用いて、ＩＣ５０として示す：Ａ＝ＩＣ５０が５０ｎＭ未満、Ｂ＝ＩＣ５０が５０ｎＭを超え５００ｎＭ未満、Ｃ＝ＩＣ５０が５００ｎＭを超え５０００ｎＭ未満、及びＤ＝ＩＣ５０が５,０００ｎＭを超える。典型的な本発明化合物は、キノリンについての官能基に依存して、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｌｔ−３及びｆｌｔ−４のいずれかに対する選択性を示す。表２−３に列挙される酵素の略称は、以下のように定義される：ｃ−Ｍｅｔとは、肝細胞増殖因子受容体キナーゼのことをいい；ＫＤＲとは、キナーゼインサートドメイン受容体型チロシンキナーゼのことをいい；ｆｌｔ−４とは、受容体型チロシンキナーゼのＦＬＫファミリーを代表するｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４のことをいい；ｃ−Ｋｉｔは幹細胞因子受容体又は造血幹細胞因子（steel factor）受容体とも称され；及びｆｌｔ−３はｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３のことをいう。表の中の空のセルは、データのみがないことを示す。
【表３】
2008537748.tif 000096
【０３５２】
本明細書中で引用される全ての参照文献（刊行物、特許出願、及び特許を含む）は、それぞれの参照文献が個々に及び具体的に本明細書中に参照によって援用されることが示され、本明細書中にその全体が記載されているのと同様に、本明細書中に参照によって援用される。
【０３５３】
用語「a」及び「an」並びに「当該（the）」並びに本発明を記述する同様の指示(特に、以下の特許請求の範囲において)の使用は、本明細書中特に示さない限り又は明らかに文脈に反しない限り、単数と複数の両方の範囲にわたると解釈される。用語「包含する（comprising）」、「有する（having）」、「挙げられる（including）」及び「含む（containing）」は、特に記されなければ、オープンエンドの用語として解釈される(即ち、「挙げられるが、限定されない」を意味する)。本明細書中での数値の範囲の列挙は、特に本明細書中に示さなければ、単に、それぞれの分離した数値が当該範囲内に入ることを個々に言及する省略法（shorthand method）としての役割を果たすことを意図し、それぞれの分離した数値は、それが本明細書中で個々に列挙されたかのように明細書中に組み入れられる。本明細書中に記載されるすべての方法は、特に本明細書中に示さない限り、又は明らかに文脈に反しない限り、どのような適した順番でも行うことができる。本明細書中で提供される任意の、及び、すべての例、又は例示的な言葉（例、「のような（such as）」）の使用は、単に、本発明をよりよく解明することを意図し、特に要求しない限り、本発明の範囲に制限を課さない。明細書中のどのような言葉も、本発明の実施に必須であるような、任意の請求しない要素を示すように解釈されるべきではない。
【０３５４】
本発明の好ましい態様は、本明細書中に記載され、本発明を行った発明者に知られた最良の形態を含む。これらの好ましい態様の変形は、前述の記載を読んだ際、当業者に明らかとなり得る。発明者は、当業者が必要に応じてそのような変形を用いることを期待し、発明者は、具体的に本明細書に記載されたのとは別のように、本発明が実施されることを意図する。それにより、本発明としては、適用法で認められた通りに、本明細書に添付された特許請求の範囲において列挙された要旨のすべての修正及び均等物を含む。さらに、その可能なすべての変形における上記に記載された要素のどのような組み合わせも、本明細書中に別に示さないか、又は別に明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に含まれる。
【国際調査報告】
2008537748.tif 000132