(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗菌性アミド−マクロサイクル［式中、Ｒ２６は、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、Ｒ７は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）（ここで、Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、そして＊は、炭素原子との結合部位を表す）の基を表し、そしてＲ２は、水素またはメチルを表す］に関する。本発明はまた上述のマクロサイクルの製造方法、疾患の処置および/または予防のためのその使用および疾患、特に、細菌性感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。【化１】2008534540.tif 000275
2008534540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008534540.tif 000239
《式中、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、
Ｒ７は、式：
【化２】
2008534540.tif 000240
（ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
＊は、炭素原子との結合部位である）の基を表し、
Ｒ２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ３は、式：
【化３】
2008534540.tif 000241
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化４】
2008534540.tif 000242
［ここで、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または式＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛ここで、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化５】
2008534540.tif 000243
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化６】
2008534540.tif 000244
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化７】
2008534540.tif 000245
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、互いに独立して、水素または式：
【化８】
2008534540.tif 000246
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｈは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｈは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｈは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｈおよびＲ６ｈは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
ｋｈは、数０または１であり、
そして、
ｌｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ここで、Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、同時には水素ではない、
ｋａは、数０または１であり、
ｅａは、数１、２または３であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化９】
2008534540.tif 000247
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化１０】
2008534540.tif 000248
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化１１】
2008534540.tif 000249
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ｂまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ｂ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、数１、２または３であり、
そして、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、互いに独立して式：
【化１２】
2008534540.tif 000250
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｇは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｇは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｇは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｇは、数０または１であり、
そして、
ｌｇは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、数０または１であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化１３】
2008534540.tif 000251
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、数０または１であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す、
ただし、Ｒ１８およびＲ１９は、同時には水素ではない、
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化１４】
2008534540.tif 000252
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝
の基を表し、
ｄおよびｅは、互いに独立して、数１、２または３であり、
ｋは、数０または１であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化１５】
2008534540.tif 000253
は、ｗ、ｘまたはｙが３である場合は、互いに独立してヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す》
の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
式：
【化１６】
2008534540.tif 000254
（式中、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ３は、請求項１に定義されている通りである）
に該当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項３】
Ｒ２６が、水素、塩素またはメチルを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、式：
【化１７】
2008534540.tif 000255
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化１８】
2008534540.tif 000256
［ここで、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
Ｒ８は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または式＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛ここで、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化１９】
2008534540.tif 000257
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化２０】
2008534540.tif 000258
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化２１】
2008534540.tif 000259
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化２２】
2008534540.tif 000260
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化２３】
2008534540.tif 000261
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化２４】
2008534540.tif 000262
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｋは、数０または１であり、
ｌ、ｗおよびｘは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化２５】
2008534540.tif 000263
は、ｗまたはｘが３である場合は、互いに独立して、ヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項５】
Ｒ３が、式：
【化２６】
2008534540.tif 000264
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ１２は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛ここで、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化２７】
2008534540.tif 000265
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化２８】
2008534540.tif 000266
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化２９】
2008534540.tif 000267
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｙは、数１、２、３または４であり、
【化３０】
2008534540.tif 000268
は、ｙが３である場合は、ヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す、
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項６】
Ｒ３が、式：
【化３１】
2008534540.tif 000269
｛ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化３２】
2008534540.tif 000270
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、数０または１であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
ｄは、数１、２または３である｝
の基を表す、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその塩、その溶
媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項７】
Ｒ３が、式：
【化３３】
2008534540.tif 000271
｛ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化３４】
2008534540.tif 000272
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、数０または１であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、数１、２、３または４である］の基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時には水素ではない、
ｅは、数１、２または３である｝の基を表す、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つの製造方法であって、
［Ａ］式：
【化３５】
2008534540.tif 000273
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、請求項１に示されている意味を有し、そして、ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、二段階工程における第一段階で、一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で、式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、請求項１に示されている意味を有する）
の化合物と反応せしめ、
そして、引き続いて、酸と反応させるか、かつ/または、水素化分解反応させる、
または、
［Ｂ］式：
【化３６】
2008534540.tif 000274
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、請求項１に示されている意味を有し、そして、Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである）
の化合物を、二段階工程における第一段階で、一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で、式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、請求項１に示されている意味を有する）
の化合物と反応せしめ、
そして、引き続いて、酸と反応させるか、または、水素化分解反応させる、
を特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の一つの製造方法であって、当該化合物の塩または当該化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加してクロマトグラフィーによって当該化合物に変換させることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
疾患の処置および/または予防のための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
疾患を処置および/または予防する薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
細菌性疾患を処置および/または予防する薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの不活性な、非毒性の薬学的に適切な賦形剤を含んでなる薬剤。
【請求項１４】
細菌性感染症の処置および/または予防のための請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
抗菌的有効量の請求項１〜７のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物または請求項１３または１４に記載の薬剤を投与することによってヒトおよび動物の細菌性感染症を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性アミド−マクロサイクルおよびその製造方法、疾患の処置および/または予防のためのその使用、ならびに疾患、特に、細菌性感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ０３/１０６４８０およびＷＯ ０４/０１２８１６には、抗菌活性を有し、それぞれアミドおよびエステル置換基を有するビフェノマイシンＢ系のマクロサイクルが述べられている。
【０００３】
米国特許第３,４５２,１３６号、Ｒ.Ｕ.Ｍｅｙｅｒ,  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ,  Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１の論文、Ｖ.Ｌｅｉｔｅｎｂｅｒｇｅｒ,Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ,  Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１の論文、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２）,（１０）,１０２５−３０、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ.１（１９９２）,（１）,１２３−３０、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.（１９９１）,（１０）,７４４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）,（５）,４０９−１３、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.（１９９１）,（５）,２７５−７、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.（１９８５）,３８（１１）,１４６２−８、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.（１９８５）,３８（１１）,１４５３−６１には、天然物であるビフェノマイシンＢ（ｂｉｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）が抗菌活性を有していると述べられている。ビフェノマイシンＢの合成のいくつかの工程が、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３）,４,５２２−５２６に述べられている。
【０００４】
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９５）,７（４）,１８１−９２、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.（１９９１）,４４（６）,６７４−７、Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.（１９８９）,１１１（１９）,７３２３−７、Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.（１９８９）,１１１（１９）,７３２８−３３、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.（１９８７）,５２（２４）,５４３５−７、Ａｎａｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.（１９８７）,１６５（１）,１０８−１３、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.（１９８５）,５０（８）,１３４１−２、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.（１９９３）,４６（３）,Ｃ−２、Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.（１９９３）,４６（１）,１３５−４０、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２）,（１２）,１２４８−５４、Ａｐｐｌ.Ｅｎｖｉｒｏｎ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.（１９９２）,５８（１２）,３８７９−８、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.（１９９２）,（１３）,９５１−３には、更にマクロサイクルがヒドロキシ基で置換されている、構造的に関連する天然物、ビフェノマイシンＡが述べられている。
【０００５】
天然物は、その特性の点からは、抗菌性薬剤の要件を満たしていない。抗菌活性を有する構造的に異なる薬剤は、市場で利用可能であるが、耐性の出現は、常に起こり得る。したがって、優れたより効果のある治療のための新規薬剤が望まれる。
【０００６】
それ故、本発明の目的の一つは、ヒトおよび動物の細菌性疾患を処置するために同じかまたは改善された抗菌活性を有する新規でかつ代替的な化合物を提供することにある。
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、天然物のカルボキシ基が、塩基性基を含むアミド基で置き換えられているそうした天然物のある誘導体が、ビフェノマイシン耐性Ｓ.アウレウス株(ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７）に対する抗菌活性を有していることがわかった。
【０００８】
加えて、この誘導体は、Ｓ.アウレウス野生型株およびビフェノマイシン耐性Ｓ.アウレウス株に対する改善された自然発生的耐性率を示す。
【０００９】
本発明は、式：
【化１】
2008534540.tif 000003
《式中、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、
Ｒ７は、式：
【化２】
2008534540.tif 000004
（ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
＊は、炭素原子との結合部位である）の基を表し、
Ｒ２は、水素またはメチルを表し、
【００１０】
Ｒ３は、式：
【化３】
2008534540.tif 000005
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００１１】
Ｒ５は、式：
【化４】
2008534540.tif 000006
［式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
【００１２】
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化５】
2008534540.tif 000007
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００１３】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化６】
2008534540.tif 000008
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
【００１４】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化７】
2008534540.tif 000009
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
【００１５】
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、互いに独立して、水素または式：
【化８】
2008534540.tif 000010
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｈは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｈは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｈは、水素またはアミノエチルを表すか、
Ｒ５ｈおよびＲ６ｈは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
ｋｈは、数０または１であり、
そして、
ｌｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ここで、Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、同時には水素ではない、
ｋａは、数０または１であり、
ｅａは、数１、２または３であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【００１６】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは
式：
【化９】
2008534540.tif 000011
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
【００１７】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化１０】
2008534540.tif 000012
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０が、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００１８】
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化１１】
2008534540.tif 000013
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００１９】
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ｂまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ｂ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、数１、２または３であり、
そして、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、互いに独立して式：
【化１２】
2008534540.tif 000014
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｇは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｇは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｇは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｇは、数０または１であり、
そして、
ｌｇは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、数０または１であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
【００２０】
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化１３】
2008534540.tif 000015
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、数０または１であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す、
ただし、Ｒ１８およびＲ１９は、同時には水素ではない、
【００２１】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化１４】
2008534540.tif 000016
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００２２】
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨ、または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］の
基を表す｝の基を表し、
ｄおよびｅは、互いに独立して、数１、２または３であり、
ｋは、数０または１であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化１５】
2008534540.tif 000017
は、ｗ、ｘまたはｙが３である場合は、互いに独立してヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す》
の化合物、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００２３】
式（Ｉ）によって含まれており、かつ下記に言及されている化合物が、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式（Ｉ）によって含まれており、かつ下記に代表的実施態様として言及されている化合物、および塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物はもちろん、式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が、本発明の化合物である。
【００２４】
本発明化合物は、その構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在し得る。それ故、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物に関連する。立体異性的に純粋な構成物は、キラル相でのクロマトグラフィーまたはキラルアミンまたはキラル酸を用いる結晶化のような公知のプロセスによる公知の方法でエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのそうした混合物から単離することができる。
【００２５】
本発明は、またその化合物の構造によっては、こうした化合物の互変異性体に関連する。
【００２６】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。
【００２７】
化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２８】
化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（dihydroabietylamine)、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１から１６個までの炭素原子を有する有機アミン）のような通例の塩基との塩が含まれる。
【００２９】
本発明では、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して（coordination)、固体または液体状態の複合体を形成する化合物のそれらの形態を指す。水和物は、配位結合が、水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３１】
炭素原子の記号＃は、化合物がこの炭素原子における立体配置に関して、純粋なエナンチオマー(enantiopure form)であり、本発明では、９０％を超える（＞９０％ｅｅ）エナンチオマー過剰率を意味する。
【００３２】
Ｒ３が表し得る基の式中、それぞれの場合において、近くに＊がある線の端点は、炭素原子あるいはＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ３が結合している窒素原子に結合する部分を形成する。
【００３３】
Ｒ７が表し得る基の式中、それぞれの場合において、近くに＊がある線の端点は、炭素原子あるいはＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ７が結合している炭素原子に結合する部分を形成する。
【００３４】
本発明では、式（Ｉ）中で、
Ｒ２６が、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、
Ｒ７が、式：
【化１６】
2008534540.tif 000018
（ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
＊は、炭素原子との結合部位である）の基を表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
【００３５】
Ｒ３が、式：
【化１７】
2008534540.tif 000019
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００３６】
Ｒ５は、式：
【化１８】
2008534540.tif 000020
［式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
【００３７】
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化１９】
2008534540.tif 000021
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００３８】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化２０】
2008534540.tif 000022
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
【００３９】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化２１】
2008534540.tif 000023
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
【００４０】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化２２】
2008534540.tif 000024
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
【００４１】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化２３】
2008534540.tif 000025
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００４２】
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化２４】
2008534540.tif 000026
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００４３】
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ｂまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ｂ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、数１、２または３であり、
そして、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、互いに独立して式：
【化２５】
2008534540.tif 000027
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｇは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｇは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｇは、水素またはアミノエチルを表すか、
ｋｇは、数０または１であり、
そして、
ｌｇは、数１、２、３または４である）を表し、
【００４４】
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、数０または１であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化２６】
2008534540.tif 000028
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００４５】
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨ、または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、数０または１であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時には水素ではない、
【００４６】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化２７】
2008534540.tif 000029
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００４７】
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨ、または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｄおよびｅは、互いに独立して、数１、２または３であり、
ｋは、数０または１であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化２８】
2008534540.tif 000030
は、ｗ、ｘまたはｙが３である場合は、互いに独立してヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す、
化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００４８】
本発明では、また式：
【化２９】
2008534540.tif 000031
（式中、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、アミノまたはメチルを表し、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ３は、上記に定義されている通りである）
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００４９】
本発明では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）中で、Ｒ２６が、水素、塩素またはメチルを表す化合物もまた優先される。
【００５０】
本発明では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）中で、Ｒ２６が、水素を表す化合物もまた優先される。
【００５１】
本発明では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）中で、Ｒ３が、式：
【化３０】
2008534540.tif 000032
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化３１】
2008534540.tif 000033
［式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
【００５２】
Ｒ８は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化３２】
2008534540.tif 000034
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００５３】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化３３】
2008534540.tif 000035
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
【００５４】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化３４】
2008534540.tif 000036
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の
基を表す］｝の基を表し、
【００５５】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化３５】
2008534540.tif 000037
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
【００５６】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化３６】
2008534540.tif 000038
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００５７】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化３７】
2008534540.tif 000039
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００５８】
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨ、
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｋは、数０または１であり、
ｌ、ｗおよびｘは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化３８】
2008534540.tif 000040
は、ｗまたはｘが３である場合は、互いに独立してヒドロキシ基を持つことができる〉
の基を表す、
化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた特に優先される。
【００５９】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）中、
Ｒ３が、式：
【化３９】
2008534540.tif 000041
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化４０】
2008534540.tif 000042
［式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｍは、数０または１である］の基を表し、
ｋは、数０または１であり、
ｌは、数１、２、３または４である〉の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００６０】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）中、
Ｒ３が、式：
【化４１】
2008534540.tif 000043
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ８は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化４２】
2008534540.tif 000044
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００６１】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化４３】
2008534540.tif 000045
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００６２】
Ｒ１６ａは、式：
【化４４】
2008534540.tif 000046
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
【００６３】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化４５】
2008534540.tif 000047
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、数１、２または３である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、数０、１、２または３であり、
ｇは、数１、２または３であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である］の基を表し、
【００６４】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１は、数１、２または３である）を表し、
そして、
Ｒ９は、式：
【化４６】
2008534540.tif 000048
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
そして、
ｈは、数１、２、３または４である）の基を表し、
Ｒ１０が、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００６５】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化４７】
2008534540.tif 000049
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００６６】
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して水素、またはメチルであり、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、数０または１であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｗおよびｘは、互いに独立して、数１、２、３または４であり、
【化４８】
2008534540.tif 000050
は、ｗまたはｘが３である場合は、互いに独立してヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００６７】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）中、
Ｒ３が、式：
【化４９】
2008534540.tif 000051
〈ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ１２は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
｛式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化５０】
2008534540.tif 000052
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
【００６８】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
〔式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、数１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化５１】
2008534540.tif 000053
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、数０または１であり、
そして、
ｌｃは、数１、２、３または４である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００６９】
Ｒ１６ａは、式：
【化５２】
2008534540.tif 000054
（式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、数０または１であり、
そして、
ｌｄは、数１、２、３または４である）の基を表し、
ｋａは、数０または１であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表す｝の基を表し、
ｙは、数１、２、３または４であり、
【化５３】
2008534540.tif 000055
は、ｙが３である場合は、ヒドロキシ基を持つことができる〉の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００７０】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）中、
Ｒ３が、式：
【化５４】
2008534540.tif 000056
｛ここで、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化５５】
2008534540.tif 000057
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
【００７１】
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、数０または１であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
の基を表し、
ｄは、数１、２または３である｝の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００７２】
こうした化合物のうち、特に好適な化合物は、Ｒ３が、式：
【化５６】
2008534540.tif 000058
の基、
特に、式：
【化５７】
2008534540.tif 000059
の基を表す化合物である。
【００７３】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）中、
Ｒ３が、式：
【化５８】
2008534540.tif 000060
｛ここで、＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して水素または式：
【化５９】
2008534540.tif 000061
［式中、
＊は、窒素原子との結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
【００７４】
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子との結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルであり、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して数１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、数０または１であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、数１、２、３または４である］
を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時には水素ではない、
ｅは、数１、２または３である｝の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００７５】
本発明は、更に、方法、
［Ａ］式：
【化６０】
2008534540.tif 000062
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に示されている意味を有し、そして、ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、二段階工程における第一段階で、一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で、式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、上述の意味を有する）の化合物と反応せしめ、
そして、引き続いて、酸と反応させる、かつ/または、水素化分解反応させる、
【００７６】
または、
［Ｂ］式：
【化６１】
2008534540.tif 000063
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に示されている意味を有し、そして、Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである）
の化合物を、二段階工程における第一段階で、一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で、式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、上記に示されている意味を有する）の化合物と反応せしめ、
そして、引き続いて、酸と反応させるか、かつ/または、水素化分解反応によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物を製造する方法に関する。
【００７７】
塩の遊離塩基は、たとえば、塩基を加えてアセトニトリル−水 グラジエントを用いる逆相カラムによるクロマトグラフィーによって、特にＲＰ１８ Phenomenex Luna Ｃ１８（２）カラムおよび塩基としてジエチルアミンを用いることによって得ることができる。
【００７８】
本発明は、更に請求項１による式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法に関し、その方法において化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物は、塩基を添加してクロマトグラフィーによってその化合物に変換する。
【００７９】
Ｒ１のヒドロキシ基は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる間、必要に応じて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護される（この基は、第二反応工程で除去される）。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の化合物のラジカルＲ３における反応官能性は、酸に不安定の保護基（たとえば、ｂｏｃ）を優先して、すでに保護されている合成に取り入れられる。式（Ｉ）の化合物を生じさせるためにこの反応が行われた後、この保護基は脱保護反応によって除去することができる。これは、保護基化学の標準的な方法で行われる。酸性条件下、または水素化分解による脱保護反応が好ましい。
【００８１】
方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階の反応は、通例、適宜塩基の存在下で、好ましくは大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。
【００８２】
この関連で適切な脱水剤の例としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム  ３−スルファートのような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート(ＨＡＴＵ)、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、またはこの混合物、または塩基とこれらの混合物が挙げられる。
【００８３】
塩基の例としては、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、または、トリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。
【００８４】
縮合は、塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＨＡＴＵと共にあるいは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下でＥＤＣおよびＨＯＢｔと共に行うのが好ましい。
【００８５】
不活性な溶媒の例には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが挙げられる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００８６】
方法［Ａ］および［Ｂ］の第二段階での酸との反応は、大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で行うのが好ましい。
【００８７】
これに関連して適切な酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素またはメチレンクロリド中のトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００８８】
方法［Ｂ］の第二段階での水素添加分解は、通例、溶媒中で水素およびパラジウム・活性炭の存在下、好ましくは、大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で行われる。
【００８９】
溶媒の例には、水および氷酢酸と混合する、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類が（エタノール、水および氷酢酸の混合物が優先される）挙げられる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製造することができる。
【００９１】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６２】
2008534540.tif 000064
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に言及した意味をを有する）の化合物をジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボナート(di(tert-butyl)dicarbonate)と、塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００９２】
この反応は、通例、溶媒中、好ましくは大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で行う。
【００９３】
塩基の例には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基類が挙げられる（水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムが優先される）。
【００９４】
溶媒の例には、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、または水が挙げられる。
【００９５】
この反応は、水の中で水酸化ナトリウムと共に、あるいはメタノール中で炭酸ナトリウムと共に行われるのが好ましい。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６３】
2008534540.tif 000065
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に言及した意味を有し、そして、
Ｒ２７は、ベンジル、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を酸と共に反応させるか、あるいは、方法［Ｂ］の第二段階で述べられたような水素化分解によって反応させ、必要に応じて、続いて塩基と反応させ、メチルまたはエチルエステルを加水分解することによって製造することができる。
【００９７】
加水分解は、たとえば、式（ＶＩ）の化合物の反応に述べられたように行い、式（ＩＶ）の化合物を生じせしめる。
【００９８】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、あるいは、式（ＶＩ）の化合物のベンジル、メチルまたはエチルエステルを加水分解することによって製造することができる。
【００９９】
この反応は、通例、好ましくは大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
【０１００】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物が挙げられる（水酸化リチウムが優先される）。
【０１０１】
溶媒の例には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール類、またはジメチルホルムアミドが挙げられる。この溶媒類を混合して使用するか、またはこの溶媒類と水との混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランまたはメタノールと水の混合物が特に好ましい。
【０１０２】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６４】
2008534540.tif 000066
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２６およびＲ２７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物を、第一段階で方法［Ａ］および［Ｂ］の第二段階で述べられたように酸と、そして第二段階で塩基と反応せしめることによって製造することができる。
【０１０３】
第二段階における塩基との反応は、通例、溶媒中、好ましくは、大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で行われる。
【０１０４】
塩基の例には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基類が含まれる（トリエチルアミンが優先される）。
【０１０５】
溶媒の例には、クロロホルム、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランのようなハロゲン化炭化水素類、またはこの溶媒類の混合物が挙げられる（メチレンクロリドまたはテトラヒドロフランが優先される）。
【０１０６】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６５】
2008534540.tif 000067
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６およびＲ２７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物を方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階で述べられたように脱水剤の存在下でペンタフルオロフェノールと反応させることによって製造することができる。
【０１０７】
この反応は、大気圧下、−４０℃から４０℃までの温度範囲でジクロロメタン中でＤＭＡＰおよびＥＤＣと共に行うのが好ましい。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６６】
2008534540.tif 000068
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ２６およびＲ２７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物をフッ化物、特に、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによって、製造することができる。
【０１０９】
この反応は、通例、好ましくは、大気圧下、−１０℃から３０℃までの温度範囲で溶媒中で行われる。
【０１１０】
不活性溶媒の例には、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはベンゼンまたはトルエンのような炭化水素類、またはテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミドが挙げられる。この溶媒類を混合して使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが好ましい溶媒である。
【０１１１】
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６７】
2008534540.tif 000069
（式中、Ｒ２、Ｒ２６およびＲ２７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物を式：
【化６８】
2008534540.tif 000070
（式中、Ｒ７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物と、方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階で述べられたような脱水剤の存在下で、反応させることによって製造することができる。
【０１１２】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、あるいは実施例部分で述べられた方法に準じて製造することができる。
【０１１３】
式（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製造することができる。
【０１１４】
本発明化合物は、予測できなかった有用な範囲の薬理学的かつ薬物動態学的な効果を示す。
【０１１５】
それ故、これらはヒトおよび動物の疾患の処置および/または予防のための薬剤として使用するのに適切である。
【０１１６】
本発明化合物は、その薬理学的特性のため、感染性疾患、特に細菌感染症の処置および/または予防のために、単独あるいは他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【０１１７】
たとえば、次の細菌あるいは次の細菌の混合物：
たとえば、スタフィロコッカス属（（ブドウ球菌属：ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ.ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（表皮ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ.ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））およびストレプトコッカス属（（連鎖球菌属：ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（ストレプトコッカス・アガラクティー（Ｓｔｒｅｐｔ.ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ファエカリス（糞便連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（肺炎連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（化膿性連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｐｙｏｇｅｎｅｓ））であるグラム陽性球菌（ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）；たとえば、エシェリキア・コーリ（大腸菌：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（インフルエンザ菌：Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）（シトロバクター・フレウンデー（Ｃｉｔｒｏｂ.ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・デヴェルニス（Ｃｉｔｒｏｂ.ｄｉｖｅｒｎｉｓ））、サルモネラ菌属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）および赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）である腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のようなグラム陰性球菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）（ナイセリア・ゴノッロエアエ（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：淋菌））およびグラム陰性桿菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）；また、クレブシエラ属（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓ）（クレブシエラ・ニューモニアエ（肺炎桿菌：Ｋｌｅｂｓ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトシ（Ｋｌｅｂｓ.ｏｘｙｔｏｃｙ））、エンテロバクター（腸内細菌属：Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）（エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔ.ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔ.ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒ.ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）（プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ.ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒ.ｒｅｔｔｇｅｒｉ）,プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ.ｖｕｌｇａｒｉｓ））、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、およびアシネトバクター属（ｇｅｎｕｓ  Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）によって、引き起こされる局所および/または全身性の疾患を処置および/または予防することが可能である。抗菌範囲には、また、シュードモナス属（ｇｅｎｕｓ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）（シュードモナス・アエルギノーザ（緑膿菌：Ｐｓ.ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ.ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））および、たとえば、ペプトコッカス属（ｇｅｎｕｓ Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）を代表するバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような厳密な意味での��気性菌、およびクロストリジウム属（ｇｅｎｕｓ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）；また、マイコプラズマ属（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｓ）（マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ.ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ウレアリチカム（Ｍ.ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ））および,たとえば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）であるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が含まれる。
【０１１８】
上記の細菌の列挙は、単なる例示にすぎないものあって、決して限定的に解釈されない。言及した細菌もしくは、その混合感染によって引き起こされる疾患であって、局所的に使用することができる、本発明製剤によって、予防、改善、または処置することができる疾患について、言及することが可能な例は、たとえば、敗血性感染、骨・関節感染症、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍、蜂窩織炎（phlegmon)、創傷感染症、熱傷感染(infected burns)、熱傷創（burn wounds)、口腔領域感染症（infections in the oral region)、歯科手術後感染、敗血性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染症および眼感染症のようなヒトにおける感染症である。
【０１１９】
ヒトに加えて、他の種の細菌性感染症も、処置することできる。次の例が言及できる。
ブタ：大腸菌性下痢（coli diarrhea）、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群（ＭＭＡシンドローム）（metritis-mastitis-agalactiae syndrome）、乳房炎；
反芻動物（畜牛、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ病、マイコプラズマ病、生殖器感染症；
馬：気管支肺炎、関節症（joint ill）、産褥感染（puerperal and postpuerperal infections）、サルモネラ病；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎；
家禽（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、鑑賞用鳥およびその他）：マイコプラズマ病、大腸菌感染症、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
【０１２０】
同様に、営利・商業的な魚および観賞魚を育てる際および管理する際の、細菌性の病気を処置することが可能であり、この場合、抗菌スペクトルは上記に述べた細菌を超えて、更に、たとえば、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリジペロスリス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｓ）、コリネバクテリア（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｅｌｌｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、リケッチエ属（Ｒｉｋｅｔｔｓｉｅ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）ような他の細菌にまで拡張される。
【０１２１】
本発明は、更に、疾患、好ましくは細菌性疾患、特に細菌性感染症の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
【０１２２】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための本発明化合物の使用に関する。
【０１２４】
本発明は、更に、抗菌的に有効な量の本発明化合物を用いる、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防方法に関する。
【０１２５】
本発明化合物は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内（buccally）、直腸、皮膚、経皮、結膜、または耳のルートのような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。
【０１２６】
本発明化合物は、こうした投与ルートに適切な投与形態で投与することができる。
【０１２７】
たとえば、錠剤（コーティングを施していない錠剤、または、たとえば胃液に耐えるか、または遅延溶解であるか、不溶性であるか、および本発明化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウェハ(wafers)、フィルム/凍結乾燥物(lyophilisates)、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に従って機能を果たし、本発明化合物を急速および/または改変された方法で送達し、そして結晶および/または非晶および/または溶解形で本発明化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。
【０１２８】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥剤、または無菌散剤（sterile powders)の形態での注射および点滴製剤がある。
【０１２９】
他の投与ルートでは、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤（点鼻薬）（nasal drops, solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）インプラントまたはステントが適切である。
【０１３０】
本発明化合物は、上述した投与形態に変換することができる。このためには、不活性な非毒性の薬学的に好適な賦形剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした賦形剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および/または矯臭剤が含まれる。
【０１３１】
本発明は、更に、通例、一つまたはそれ以上の不活性な、非毒性の薬学的に適切な賦形剤と一緒に、本発明の少なくとも一つの化合物を含んでなる薬剤に関し、そして上記に言及した目的のためのその使用に関する。
【０１３２】
一般的に、有効な結果を達成するためには、２４時間につき、体重あたり約５〜２５０ｍｇ/ｋｇまでの量を非経口的に投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の量は、２４時間につき、体重あたり、約５〜１００ｍｇ/ｋｇである。
【０１３３】
しかしながら、適切な場合には、特に、体重、投与ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もあり得ることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともあり得る。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【０１３４】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量によるパーセンテージであり、部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【実施例】
【０１３５】
Ａ.実施例
使用される略語：
【表１】
2008534540.tif 000071
【０１３６】
【表２】
2008534540.tif 000072
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC付Micromass Quattro LCZ Agilent series 1100; カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ;流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型: HP1100 series ; ＵＶ ＤＡＤ;カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Platform LCZ ; カラム：Grom-SIL 120 ODS-4 HE,５０ｍｍ×２.０ｍｍ,３μｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 １ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 １ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→４.５分 １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型: Waters Alliance 2795; カラム: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌ ５０％ギ酸/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌ ５０％ギ酸/ｌ；グラジエント：０.０分 １０％Ｂ→３.０分 ９５％Ｂ→４.０分 ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 1.０ｍｌ/分→３.０分 ３.０ｍｌ/分→４.０分 ３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型:HP 1100シリーズ; UV DAD; カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｍｍ×２ｍｍ,３.０μｍ；溶出剤Ａ：水 ＋５００μｌ ５０％ギ酸/ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル ＋５００μｌ ５０％ギ酸/ｌ；グラジエント：０.０分 ０％Ｂ→２.９分 ７０％Ｂ→３.１分 ９０％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ；オーブン：５０℃,流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型: Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｍｍ×２ｍｍ,３.０μｍ；溶出剤Ａ：水 ＋５００μｌ ５０％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル ＋５００μｌ ５０％ギ酸/ｌ；グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→２.０分 ４０％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→５.５分 ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ/分→４.５分 ０.７５ｍｌ/分 ５.５分→５.５分 １.２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Platform LCZ ; カラム：Thermo HyPURITY Aquastar,３μ ５０ｍｍ×２.1ｍｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→５.５分 １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：MS 機器型: Micromass ZQ; HPLC 機器型: Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０×２ｍｍ ３.０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸,溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：０.０分 ７００％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→５.５分 ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ/分→４.５分 ０.７５ｍｌ/分→５.５分 １.２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC agilent series 1100付Micromass Platform LCZ ; カラム：Thermo Hypersil GOLD-３μ ２０×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水 １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル １ｌ＋５０％ギ酸 ０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→５.５分 １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
方法１１（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100 ; カラム：Kromasil RP-18,６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：ＨＣｌＯ４ ５ｍｌ/ｌ 水,溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ, ０.５分 ２％Ｂ,４.５分 ９０％Ｂ,６.５分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法１２（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100 ; カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：ＨＣｌＯ４ ５ｍｌ/ｌ 水,溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ,０.５分 ２％Ｂ,４.５分 ９０％Ｂ,１５分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
出発化合物
実施例１Ａ
５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド
【化６９】
2008534540.tif 000073
塩化アルミニウム(aluminum trichloride)７７.７ｇ（５８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌ中に懸濁し、０℃に冷却する。２−メチルベンズアルデヒド４０.０ｇ（３３３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下する。次いで臭素５３.２ｇ（３３３ｍｍｏｌ）を０℃で６時間にわたって加え、この混合物を室温に暖め、次いで１２時間撹拌する。この反応溶液を５００ｍｌの氷水に加える。この水相をジクロロメタンで数回抽出する。集められた有機相を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いでシクロヘキサンから結晶化によって精製する。析出した生成物をろ過によって回収する。
収率：３.２ｇ（理論量の５％）
LC-MS (方法 7): Rｔ = 3.26 分
MS (EI): m/z = 199 (M+H)＋
【０１５０】
実施例２Ａ
メチル  （２Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリラート
【化７０】
2008534540.tif 000074
Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチルグアニジン７.４８ｍｌ（５９.５ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３−ブロモベンズアルデヒド１０ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）およびメチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）アセタート １７.７ｇ（５９.５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃に冷却しながら加える。−７０℃で４時間撹拌後、この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。水５００ｍｌおよび酢酸エチル５００ｍｌをこの混合物に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル ４：１）によって精製する。
収率：定量的(quant)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.61 分.
MS (EI): m/z = 356 (M+H)＋.
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.40 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 7.15 (br.s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.82 (br.s, 1H).
【０１５１】
実施例３Ａは、上記の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表３】
2008534540.tif 000075
【０１５２】
実施例４Ａ
メチル  ３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化７１】
2008534540.tif 000076
メチル  （２Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリラート（実施例２Ａ）１０ｇ（２８.１ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌのエタノールと１００ｍｌのジオキサンの混合液中に溶解する。アルゴン雰囲気下で、水素化触媒である［（＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート］１００ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴンを３０分間この溶液に通過させる。次いで水素化を３バールの水素圧のもとで５日間行う。この混合物をシリカゲルに通してろ過し、そしてエタノールを用いて注意深くアフター洗浄を行う。ろ液を真空中で濃縮し、次に粗生成物を高真空のもとで乾燥する。
収量：９.２ｇ（理論量の８９％）
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.63 分.
MS (EI): m/z = 358 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.32 (s, 9H), 2.74 (ｍｃ, 1H), 3.03 (ｍｃ, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.70 (ｍｃ, 1H), 7.20-7.5 (m, 5H).
【０１５３】
実施例５Ａは、上記の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表４】
2008534540.tif 000077
【０１５４】
実施例６Ａ
メチル  ３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニナート
【化７２】
2008534540.tif 000078
ヨードメタン４９.８ｇ（３５０.８６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム２.２８ｇ（５７.０１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン２２０ｍｌ中のメチル  ３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート（実施例４Ａ）１６.５ｇ（４３.８６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を室温で終夜撹拌する。１０００ｍｌの水と１０００ｍｌの酢酸エチルをこの混合物に加える。この有機相を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１）によって精製する。
収量：定量的
HPLC (方法 11): Rｔ = 5.1 分.
MS (DCI(NH３)): m/z = 390 (M+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.48 (d, 9H), 2.23 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.70 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H).
【０１５５】
実施例７Ａ
メチル  （２Ｓ）−３−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝ビフェニル−３−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート
【化７３】
2008534540.tif 000079
８０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンと４ｍｌの水中のメチル  ３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニナート（実施例４Ａ）６.０ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エチル−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート（ＷＯ ０３/１０６４８０からの実施例８４Ａ）１１.７ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで不活性化せしめ、そして飽和させる。次いでビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））１.３７ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１１ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加える。アルゴンをこの反応混合物に穏やかに通過させ、それを５０℃で１０時間撹拌する。この混合物を冷却し、ジクロロメタン中に加え、そして、水で洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル １５：１→７：１）によって精製する。
収量: 6.82 g (理論量の52%).
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.41 分
MS (EI): m/z = 783 (M+H)＋.
【０１５６】
次の表に挙げられている実施例８Ａおよび９Ａは、上記の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表５】
2008534540.tif 000080
【０１５７】
実施例１０Ａ
メチル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝ビフェニル−３−イル）プロパノアート・塩酸塩
【化７４】
2008534540.tif 000081
４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液５４ｍｌを０℃に冷却して、１０ｍｌの無水ジオキサン中の実施例７Ａからの化合物４.０ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。３時間撹拌後、この溶媒を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、そして、高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.24 分.
MS (EI): m/z = 683 (M-HCl+H)＋.
【０１５８】
次の表に挙げられている実施例１１Ａおよび１２Ａは、上記の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表６】
2008534540.tif 000082
【０１５９】
実施例１３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  （２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３’−｛（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝ビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノアート
【化７５】
2008534540.tif 000083
０℃（浴温度）で、ＨＡＴＵ１.２６ｇ（３.３２ｍｍｏｌ）およびヒュニグ塩基Huenig's base)１.１ｍｌ（６.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例１０Ａからの化合物１.９１ｇ（２.６６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタン酸（ＷＯ ０３/１０６４８０からの実施例１４Ａ）１.４５ｇ（２.９２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでヒュニグ塩基を更に０.５５ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）加え、そして温度を室温に上げる。終夜反応の後、すべてを真空中で濃縮・乾燥し、次に残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル ５：１→３：１）によって精製する。
収量: 1.89 g (理論量の61%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.66 分.
MS (EI): m/z = 1161 (M+H)＋
【０１６０】
実施例１４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  （２Ｓ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノアート
【化７６】
2008534540.tif 000084
０℃（浴温度）で、ＨＡＴＵ１.０３ｇ（２.７ｍｍｏｌ）およびヒュニグ塩基Huenig's base)１.１ｍｌ（６.１ｍｍｏｌ）を、２８ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例１０Ａからの化合物１.５５ｇ（２.１６ｍｍｏｌ）およびＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.９５ｇ（２.５９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでヒュニグ塩基を更に０.３ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）加え、そして温度を室温に上げる。終夜反応の後、すべてを真空中で濃縮・乾燥し、次に残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン/酢酸エチル ３０：１→５：１）によって精製する。
収量: 1.67 g (理論量の75%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.40 分.
MS (EI): m/z = 1031 (M+H)＋
【０１６１】
次の表に挙げられている実施例１５Ａ〜１７Ａは、指定された手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表７】
2008534540.tif 000085
【０１６２】
実施例１８Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシペンタノイル｝アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−ビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
【化７７】
2008534540.tif 000086
ＴＨＦ中の１Ｎ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液４.８８ｍｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例１３Ａからの化合物１.８９ｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら加える。室温で２時間後、この混合物を０℃に冷却し、次に氷水および少しの０.５Ｎ塩酸を加える。この混合物を直ちに酢酸エチルで抽出する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.90 分
MS (EI): m/z = 947 (M+H)＋
【０１６３】
実施例１９Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
【化７８】
2008534540.tif 000087
ＴＨＦ中の１Ｎ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液３.５８ｍｌを、３５ｍｌの無水ＤＭＦ中の実施例１４Ａからの化合物２.３８ｇ（１.７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で２時間後、この混合物を０℃に冷却し、次に氷水および少しの０.５Ｎ塩酸を加える。この混合物を直ちに酢酸エチルで抽出する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.88 分.
MS (EI): m/z = 931 (M+H)＋.
【０１６４】
次の表に挙げられている実施例２０Ａ〜２２Ａは、指定された手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表８】
2008534540.tif 000088
【０１６５】
実施例２３Ａ
ペンタフルオロフェニル  （２Ｓ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシペンタノイル｝アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノアート
【化７９】
2008534540.tif 000089
５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の実施例１８Ａからの化合物１.５４ｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、次にペンタフルオロフェニル１.２ｇ（６.５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０.０２ｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ ０.４８ｇ（２.１２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。温度を室温までゆっくり上げ、次にこの混合物を終夜撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、次に粗生成物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 1.8 g (理論量の99%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 3.14 分
MS (EI): m/z = 1113 (M+H)＋
【０１６６】
実施例２４Ａ
ペンタフルオロフェニル  （２Ｓ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノアート
【化８０】
2008534540.tif 000090
７０ｍｌの無水ジクロロメタン中の実施例１９Ａからの化合物１.６７ｇ（１.７９ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、次にペンタフルオロフェニル１.６５ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ ０.０２５ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ ０.５３ｇ（２.３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。温度を室温までゆっくり上げ、次にこの混合物を終夜撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、次に粗生成物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 定量的
LC-MS (方法 3): Rｔ = 3.47 分
MS (EI): m/z = 1097 (M+H)＋
【０１６７】
次の表に挙げられている実施例２５Ａ〜２７Ａは、指定の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表９】
2008534540.tif 000091
【０１６８】
実施例２８Ａ
メチル  （２Ｓ）−２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシペンタノイル）アミノ］−３−｛４’−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］ビフェニル−３−イル｝プロパノアート・塩酸塩
【化８１】
2008534540.tif 000092
０℃で撹拌しながら、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍｌを１０ｍｌのジオキサン中の実施例２３Ａからの化合物１.８１ｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、温度を室温に上げて、この混合物を更に１時間撹拌し、次いですべてを真空中で濃縮・乾燥する。高真空のもとで一定重量になるまで乾燥後、生成物が得られる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.62 分
MS (EI): m/z = 1013 (M-HCl+H)＋
【０１６９】
実施例２９Ａ
メチル  （２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］−３−｛４’−（ベンジルオキシ）−３’−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）−プロピル］ビフェニル−３−イル｝プロパノアート・塩酸塩
【化８２】
2008534540.tif 000093
０℃で撹拌しながら、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液６０ｍｌを２０ｍｌのジオキサン中の実施例２４Ａからの化合物１.９６ｇ（１.７９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を０℃で６０分間撹拌し、温度を室温に上げて、この混合物を更に１時間撹拌し、次いですべてを真空中で濃縮・乾燥する。高真空のもとで一定重量になるまで乾燥後、生成物が得られる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.73 分
MS (EI): m/z = 997 (M-HCl+H)＋
【０１７０】
次の表に挙げられている実施例３０Ａ〜３２Ａは、指定の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１０】
2008534540.tif 000094
【０１７１】
実施例３３Ａ
メチル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝―２−ヒドロキシプロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート
【化８３】
2008534540.tif 000095
１５０ｍｌのジクロロメタン中のトリエチルアミン４.５ｍｌ（３２.６ｍｍｏｌ）の溶液を、６００ｍｌの無水ジクロロメタン中の実施例２８Ａからの化合物１.７１ｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の溶液に２０分にわたって激しく撹拌しながら滴下する。この混合物を更に終夜撹拌し、次いですべてを真空中で濃縮する（浴温度は約４０℃）。この残渣をアセトニトリルを用いて撹拌し、次に残存する固形物をろ過によって回収し、次に高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 0.611 g (理論量の45%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.92 分
MS (EI): m/z = 829 (M+H)＋
【０１７２】
実施例３４Ａ
メチル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート
【化８４】
2008534540.tif 000096
１５０ｍｌのクロロホルム中のトリエチルアミン５ｍｌ（３５.８ｍｍｏｌ）の溶液を、６００ｍｌの無水クロロホルム中の実施例２９Ａからの化合物１.８５ｇ（１.７９ｍｍｏｌ）の溶液に２０分にわたって激しく撹拌しながら滴下する。この混合物を更に終夜撹拌し、次いですべてを真空中で濃縮する（浴温度は約４０℃）。この残渣をアセトニトリルを用いて撹拌し、次に残存する固形物をろ過によって回収し、次に高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 1.21 g (理論量の83%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 3.0 分
MS (EI): m/z = 813 (M+H)＋
【０１７３】
次の表に挙げられている実施例３５Ａ〜３７Ａは、指定の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１１】
2008534540.tif 000097
【０１７４】
実施例３８Ａ
メチル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート・ジヒドロアセタート(dihydroacetate)
【化８５】
2008534540.tif 000098
実施例３３Ａからの化合物０.５０ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、酢酸/水/エタノール（４：１：１）の混合液６０ｍｌに加える。パラジウム・活性炭（１０％）１００ｍｇを加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで室温で３６時間水素添加する。この反応混合物をあらかじめ洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にエタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を高真空のもとで一定の重量になるまで乾燥する。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 0.88 分
MS (EI): m/z = 471 (M-2HOAc+H)＋.
【０１７５】
実施例３９Ａ
メチル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート・ジヒドロアセタート
【化８６】
2008534540.tif 000099
実施例３４Ａからの化合物１.１９ｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を、酢酸/水/エタノール（４：１：１）の混合液４４０ｍｌに加える。パラジウム・活性炭（１０％）２００ｍｇを加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで室温で３６時間水素添加する。この反応混合物をあらかじめ洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にエタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を高真空のもとで一定の重量になるまで乾燥する。
収量: 定量的
LC-MS (方法 8): Rｔ = 2.33 分
MS (EI): m/z = 455 (M-2HOAc+H)＋.
【０１７６】
次の表に挙げられている実施例４０Ａ〜４２Ａは、指定の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１２】
2008534540.tif 000100
【０１７７】
実施例４３Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化８７】
2008534540.tif 000101
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.３ｍｌを１ｍｌの水中の実施例３８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。０.５ｍｌのメタノール中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１７０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌しながら加え、次にこの混合物を４時間撹拌する。この混合物を１５ｍｌの水に加え、混合物のｐＨを０.１Ｎ塩酸を用いて３に調整し、次にこの混合物を酢酸エチルで振りながら２回抽出する。この有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮・乾燥する。残存する固形物をクロマトグラフィー（Sephadex LH20、移動相：メタノール/酢酸（０.２５％））によって精製する。
収量: 137 mg (理論量の81%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.94 分
MS (EI): m/z = 657 (M+H)＋
【０１７８】
実施例４４Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化８８】
2008534540.tif 000102
１Ｎ水酸化ナトリウム７.３ｍｌ溶液を５ｍｌの水中の実施例３９Ａからの化合物０.８５ｇ（１.４５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２ｍｌのメタノール中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート０.９５ｇ（４.３６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加え、次にこの混合物を６時間撹拌する。この混合物を２５ｍｌの水に加え、混合物のｐＨを０.１Ｎ塩酸を用いて３に調整し、次にこの混合物を酢酸エチルで振りながら２回抽出する。この有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮・乾燥する。残存する固形物を高真空のもとで一定の重量になるまで精製する。
収量: 0.75 g (理論量の81%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.20 分
MS (EI): m/z = 641 (M+H)＋
【０１７９】
次の表に挙げられている実施例４５Ａ〜４７Ａは、指定の手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１３】
2008534540.tif 000103
【０１８０】
実施例４８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化８９】
2008534540.tif 000104
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノエチル）カルバマート１７１ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を６ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ２０４ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣に酢酸エチルを加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 392 mg (理論量の94%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.36 分
MS (ESI): m/z = 509 (M+H)＋
【０１８１】
実施例４９Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化９０】
2008534540.tif 000105
５０ｍｌのエタノール中のベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート（実施例４８Ａ）３９０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、大気圧下、室温で４時間パラジウム・活性炭（１０％）４０ｍｇを加えて、水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 263 mg (理論量の91%)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)＋; 397 (M+Na)＋.
【０１８２】
実施例５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート
【化９１】
2008534540.tif 000106
−１０℃で、４−メチルモルホリン９１ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル９８ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中のＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を３０分間撹拌する。この温度で、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液１.８１ｍｌ（１.８１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。この混合物をゆっくり室温まで暖め、そして室温で１２時間撹拌する。氷で冷却しながら、０.１ｍｌの水および０.１５ｍｌの４.５％水酸化ナトリウム溶液を注意深く加え、次にこの混合物を室温で更に３時間撹拌する。この混合物をろ過し、そしてそのろ液を真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、再び真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 239 mg (理論量の83%)
MS (ESI): m/z = 319 (M+H)＋; 341 (M+Na)＋
【０１８３】
実施例５１Ａ
（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル  メタンスルホナート
【化９２】
2008534540.tif 000107
メタンスルホニルクロリド１０３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート（実施例５０Ａ）２４０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０.１Ｎ塩酸で２回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 218 mg (理論量の73%)
MS (ESI): m/z = 419 (M+Na)＋.
【０１８４】
実施例５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化９３】
2008534540.tif 000108
アジ化ナトリウム３６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル  メタンスルホナート（実施例５１Ａ）２１８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を７０℃で１２時間撹拌する。溶媒のほとんどを真空中で留去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 188 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 344 (M+H)＋.
【０１８５】
実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化９４】
2008534540.tif 000109
エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５２Ａ）１８８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、大気圧下、室温で１２時間パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇを加えて、水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 102 mg (理論量の59%)
MS (ESI): m/z = 318 (M+H)＋; 340 (M+Na)＋.
【０１８６】
実施例５４Ａ
ベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
【化９５】
2008534540.tif 000110
製造は、ＥＤＣ １１０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を加えて、６ｍｌのジメチルホルムアミド中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン９２ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）１８１ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）から実施例４８Ａに準じて行われる。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量: 105 mg (理論量の47%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.12 分.
MS (ESI): m/z = 509 (M+H)＋
【０１８７】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−［（アミノアセチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化９６】
2008534540.tif 000111
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）１１ｍｇを加えて、５０ｍｌのエタノール中のベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例５４Ａ）１０５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）から実施例４９Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 64 mg (理論量の83%)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)＋
【０１８８】
実施例５６Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化９７】
2008534540.tif 000112
製造は、ＥＤＣ ８２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を加えて、６ｍｌのジメチルホルムアミド中のＮ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン１２０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）１３６ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）から実施例４８Ａに準じて行われる。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量: 132 mg (理論量の61%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.68 分.
MS (ESI): m/z = 666 (M+H)＋
【０１８９】
実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソ−ペンチル］カルバマート
【化９８】
2008534540.tif 000113
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）１３ｍｇを加えて、５０ｍｌのエタノール中のベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート（実施例５６Ａ）１３２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から実施例４９Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)＋
【０１９０】
実施例５８Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
【化９９】
2008534540.tif 000114
製造は、ＥＤＣ １１４ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を加えて、６ｍｌのジメチルホルムアミド中のＯ−ベンジル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−セリン１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）１８８ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から実施例４８Ａに準じて行われる。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量: 129 mg (理論量の45%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.81 分.
MS (ESI): m/z = 629 (M+H)＋
【０１９１】
実施例５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化１００】
2008534540.tif 000115
５０ｍｌのエタノール中のベンジル  ［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例５８Ａ）１２８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１３ｍｇを添加して、大気圧下、室温で４８時間水素添加した。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量: 22 mg (理論量の27%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.43 分
MS (ESI): m/z = 405 (M+H)＋
【０１９２】
実施例６０Ａ
ベンジル  ［２−（｛（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］カルバマート
【化１０１】
2008534540.tif 000116
ＨＡＴＵ ５４９.７ｍｇ（１.４４６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３９.７ｍｇ（２.６２９ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌｍの無水ＤＭＦ中の（３Ｓ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸５００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩３３５.５ｍｇ（１.４４６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量： 556.6 mg (理論量の44%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.41 分
MS (ESI): m/z = 557 (M+H)＋.
【０１９３】
実施例６１Ａ
ベンジル  （（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソ−エチル｝ブチル）カルバマート・塩酸塩
【化１０２】
2008534540.tif 000117
０℃で、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液８ｍｌを、２ｍｌのジオキサン中のベンジル  ［２−（｛（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］カルバマート（実施例６０Ａ）３２０ｍｇ（０.２８７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.84 分.
MS (ESI): m/z = 457 (M-HCl+H)＋.
【０１９４】
実施例６２Ａ
ベンジル  ｛２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝カルバマート
【化１０３】
2008534540.tif 000118
ＨＡＴＵ ８９.５ｍｇ（０.２３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５.３ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン７８.４ｍｇ（０.２１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、５ｍｌの無水ＤＭＦ中のベンジル  （（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート・塩酸塩（実施例６１Ａ）１１６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量： 48 mg (理論量の28%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.33 分
MS (ESI): m/z = 805 (M+H)＋.
【０１９５】
実施例６３Ａ
ベンジル  （（４Ｓ,１０Ｓ）−４−アミノ−１０−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５,１２,１７−トリオキソ−１９−フェニル−１８−オキサ−６,１３,１６−トリアザノナデカ−１−イル）カルバマート・塩酸塩
【化１０４】
2008534540.tif 000119
室温で、４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液２.５ｍｌを１ｍｌのジオキサン中のベンジル  ｛２−［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝カルバマート（実施例６２Ａ）４８ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で４時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.69 分
MS (ESI): m/z = 705 (M-HCl+H)＋.
【０１９６】
実施例６４Ａ
ベンジル  ［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］カルバマート
【化１０５】
2008534540.tif 000120
アルゴン下で、（３Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタンカルボン酸１ｇ（２.５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート４０６ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.９６ｍｌ（６.８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。次いで、０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ８２６ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １１３ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル内に入れる。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.21 分.
MS (ESI): m/z = 537 (M+H)＋
【０１９７】
実施例６５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−５−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ペンチル）カルバマート・ヒドロアセタート
【化１０６】
2008534540.tif 000121
ベンジル  ［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］カルバマート（実施例６４Ａ）１.３ｇ（２.４２ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの氷酢酸/水 混合液４/１中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）７０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１５時間水素添加する。この反応混合物をあらかじめ洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.35 分.
MS (ESI): m/z = 403 (M-HOAc+H)＋
【０１９８】
実施例６６Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート
【化１０７】
2008534540.tif 000122
アルゴン下で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニン０.１２７ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート(実施例５３Ａ）０.１９３ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.０９３ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１５ｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、この残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を、分取ＨＰＬＣ(Kromasil、移動相 アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量: 0.126 g (理論量の53%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.65 分.
MS (ESI): m/z = 638 (M+H)＋
【０１９９】
実施例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化１０８】
2008534540.tif 000123
パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇを、５０ｍｌのエタノール中の実施例６６Ａからの化合物０.１２２ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで４時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 504 (M+H)＋
【０２００】
実施例６８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート
【化１０９】
2008534540.tif 000124
ＨＡＴＵ ８３６.５ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５１７.０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中の（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸７６０.９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩３５２.５ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量： 400 mg (理論量の38%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.33 分
MS (EI): m/z = 523 (M+H)＋.
【０２０１】
実施例６９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化１１０】
2008534540.tif 000125
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート（実施例６８Ａ）４００ｍｇ（０.７６５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）８０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１５時間水素添加する。この反応混合物をあらかじめ洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.42 分
MS (ESI): m/z = 389 (M+H)＋.
【０２０２】
実施例７０Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,４Ｓ）−１,４−ビス｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１３,１３−ジメチル−２,６,１１−トリオキソ−１２−オキサ−３,７,１０−トリアザテトラデカ−１−イル）カルバマート
【化１１１】
2008534540.tif 000126
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン７２ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）および実施例６９Ａからの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ４９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ８ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量：１２１ｍｇ（理論量の８３％）
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.24 分
MS (ESI): m/z = 737 (M+H)＋.
【０２０３】
実施例７１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化１１２】
2008534540.tif 000127
実施例７０Ａからの化合物１２０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）１５ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１５時間水素添加する。この反応混合物をあらかじめ洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 603 (M+H)＋.
【０２０４】
実施例７２Ａ
ベンジル  ［（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化１１３】
2008534540.tif 000128
アルゴン下で、（３Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸１００ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート５５ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ６６ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 71 mg (理論量の51%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.43 分
MS (ESI): m/z = 523 (M+H)＋
【０２０５】
実施例７３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート
【化１１４】
2008534540.tif 000129
１０ｍｌのエタノール中の実施例７２Ａからの化合物７１ｍｇ（０.１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１５ｍｇを加え、次いで大気圧のもとで室温で１２時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。次にこのろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 389 (M+H)＋.
【０２０６】
実施例７４Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１６,１６−ジメチル−２,９,１４−トリオキソ−１５−オキサ−３,１０,１３−トリアザヘプタデカ−１−イル）カルバマート
【化１１５】
2008534540.tif 000130
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および実施例７３Ａからの化合物５５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ４.４ｍｇ（０.０３３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 72 mg (理論量の89%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.2 分
MS (ESI): m/z = 737 (M+H)＋
【０２０７】
実施例７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ,１０Ｓ）−４−アミノ−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１９,１９−ジメチル−５,１２,１７−トリオキソ−１８−オキサ−６,１３,１６−トリアザイコサ−１−イル｝カルバマート
【化１１６】
2008534540.tif 000131
１０ｍｌのエタノール中の実施例７４Ａからの化合物７２ｍｇ（０.０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１０ｍｇを加え、次いで大気圧のもとで室温で１２時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。次にこのろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収率: 定量的
MS (ESI): m/z = 603 (M+H)＋
【０２０８】
実施例７６Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−６−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバマート
【化１１７】
2008534540.tif 000132
アルゴン下で、（３Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンカルボン酸(Bioorg. Med. Chem. Lett.1988, 8, 1477-1482)０.１ｇ（０.２６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）０.１０８ｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.０６６ｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１１ｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 0.127 g (理論量の71%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.36 分
MS (ESI): m/z = 680 (M+H)＋
【０２０９】
実施例７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート
【化１１８】
2008534540.tif 000133
パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇを１０ｍｌのエタノール中の実施例７６Ａからの化合物０.１２７ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空の基で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 546 (M+H)＋
【０２１０】
実施例７８Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,７Ｓ,１２Ｓ）−７,１２−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１９,１９−ジメチル−２,９,１７−トリオキソ−１８−オキサ−３,１０,１６−トリアザイコサ−１−イル）カルバマート
【化１１９】
2008534540.tif 000134
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン４４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および実施例７７Ａからの化合物８５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ３０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ４.９ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 91 mg (理論量の85%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.35 分.
MS (ESI): m/z = 894 (M+H)＋
【０２１１】
実施例７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ,１０Ｓ,１５Ｓ）−４−アミノ−１０,１５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２２,２２−ジメチル−５,１２,２０−トリオキソ−２１−オキサ−６,１３,１９−トリアザトリコサ−１−イル｝カルバマート
【化１２０】
2008534540.tif 000135
１０ｍｌのエタノール中の実施例７８Ａからの化合物９１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１０ｍｇを加え、次いで大気圧のもとで室温で１２時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 760 (M+H)＋.
【０２１２】
実施例８０Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化１２１】
2008534540.tif 000136
アルゴン下で、（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸(J. Med. Chem. 2002, 45, 4246-4253)０.１ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）０.１１ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.０６５ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１１ｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 0.146 g (理論量の82%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.5 分
MS (ESI): m/z = 680 (M+H)＋
【０２１３】
実施例８１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化１２２】
2008534540.tif 000137
パラジウム・活性炭（１０％）２２ｍｇを、１０ｍｌのエタノール中の実施例８０Ａからの化合物０.１４６ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、このろ液を真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 546 (M+H)＋
【０２１４】
実施例８２Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,４Ｓ,９Ｓ）−９−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１,４−ビス｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１６,１６−ジメチル−２,６,１４−トリオキソ−１５−オキサ−３,７,１３−トリアザヘプタデカ−１−イル）カルバマート
【化１２３】
2008534540.tif 000138
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）および実施例８１Ａからの化合物７７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ４.４ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで乾燥する。
収量: 78 mg (理論量の81%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 2.43 分
MS (ESI): m/z = 894 (M+H)＋
【０２１５】
実施例８３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ,６Ｓ,９Ｓ）−９−アミノ−１,６−ビス｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１６,１６−ジメチル−４,８,１４−トリオキソ−１５−オキサ−３,７,１３−トリアザヘプタデカ−１−イル）カルバマート
【化１２４】
2008534540.tif 000139
１０ｍｌのエタノール中の実施例８２Ａからの化合物７８ｍｇ（０.０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１０ｍｇを加え、大気圧のもとで室温で１２時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で濃縮・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的
MS (ESI): m/z = 760 (M+H)＋.
【０２１６】
実施例８４Ａ
Ｎ５−［Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１２５】
2008534540.tif 000140
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチン２８６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および実施例１０４Ａからの化合物４３９ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ２５５ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １０６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。る。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。集められた有機相を真空中で濃縮し、このようにして得られた固形物は、精製することなく更に反応させる。
収量: 0.58 g (定量的)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.59 分.
MS (ESI): m/z = 723 (M+H)＋
【０２１７】
実施例８５Ａ
Ｎ５−［Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１２６】
2008534540.tif 000141
実施例８４Ａからの化合物０.５８ｇ（０.８０ｍｍｏｌ）を、２７ｍｌのエタノールに溶解し、そしてＰｄ/Ｃ ０.０６ｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧のもとで１２時間水素添加し、そしてセライトに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮する。このようにして得られた固形物は精製することなく更に反応させる。
収量: 0.47 g (理論量の97%)
LC-MS (方法 1): Rｔ = 1.61 分.
MS (ESI): m/z = 589 (M+H)＋
【０２１８】
実施例８６Ａ
ベンジル  ［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化１２７】
2008534540.tif 000142
アルゴン下で、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン −Ｎ− シクロヘキシルシクロヘキサンアミン(N-cyclohexylcyclohexanamin)（１：１）０.５０ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート０.１５４ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび０.５ｍｌのトリエチルアミンに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.３１４ｇ（１.６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０４３ｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 0.41 g (理論量の88%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.17 分
MS (ESI): m/z = 481 (M+H)＋
【０２１９】
実施例８７Ａ
３−アミノ−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド・ヒドロアセタート
【化１２８】
2008534540.tif 000143
パラジウム・活性炭（１０％）５０ｍｇを、８０ｍｌの酢酸/エタノール/水（４：１：１）中の実施例８６Ａからの化合物０.４１ｇ（０.８４７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、そしてこのろ液を真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 定量的 
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.09 分
MS (ESI): m/z = 347 (M-HOAc+H)＋
【０２２０】
実施例８８Ａ
Ｎ５−｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１２９】
2008534540.tif 000144
アルゴン下で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン ３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および実施例１０４Ａからの化合物８３０ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）を２８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ４６７ｍｇ（２.４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １９４ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加え、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。集められた有機相を真空中で濃縮し、このようにして得られた固形物は、精製することなく更に反応させる。
収量: 定量的
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.98 分.
MS (ESI): m/z = 566 (M+H)＋
【０２２１】
実施例８９Ａ
Ｎ５−グリシル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１３０】
2008534540.tif 000145
実施例８８Ａからの化合物１.０３ｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのエタノールに溶解し、そしてＰｄ/Ｃ（１０％） １００ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧のもとで終夜水素添加し、そしてセライトに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮する。このようにして得られた固形物は精製することなく更に反応させる。
収量: 693 mg (理論量の84%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.41 分.
MS (ESI): m/z = 432 (M+H)＋
【０２２２】
実施例９０Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−５−オキソペンタン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化１３１】
2008534540.tif 000146
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸(Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 241-246)０.１４６ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例５３Ａ）０.１６４ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１０ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.００９ｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残存する固形物を高真空のもとで一定重量になるまで乾燥する。
収量: 0.232 g(理論量の87%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.73 分
MS (ESI): m/z = 666 (M+H)＋
【０２２３】
実施例９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化１３２】
2008534540.tif 000147
パラジウム・活性炭（１０％）３５ｍｇを、１０ｍｌのエタノール中の実施例９０Ａからの化合物０.２３２ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧のもとで１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、そしてこのろ液を真空中で濃縮し、高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量: 0.175 g (理論量の94%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.8 分
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)＋
【０２２４】
次の表に挙げられている実施例９２Ａおよび９３Ａは、上記に詳述した実施例５０Ａの手順に準じて対応する出発化合物から製造される。
【表１４】
2008534540.tif 000148
【０２２５】
実施例９４Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバマート・塩酸塩
【化１３３】
2008534540.tif 000149
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート(実施例９３Ａ）２６９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液５ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空のもとで乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 212 mg (理論量の98%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 0.55 分
MS (ESI): m/z = 225 (M-HCl+H)＋.
【０２２６】
次の表に挙げられている実施例９５Ａ〜１０２Ａは、上記に詳述した実施例４８Ａの手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１５】
2008534540.tif 000150
【０２２７】
【表１６】
2008534540.tif 000151
【０２２８】
次の表に挙げられている実施例１０３Ａ〜１１１Ａは、上記に詳述した実施例４９Ａの手順に準じて対応する出発物質から製造される。
【表１７】
2008534540.tif 000152
【０２２９】
【表１８】
2008534540.tif 000153
【０２３０】
実施例１１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１３４】
2008534540.tif 000154
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例４６Ａ）５０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド（実施例１０４Ａ）３４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、２.５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に０℃に冷却する。ＥＤＣ １５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量: 215 mg (理論量の88%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.70 分
MS (ESI): m/z = 1011 (M+H)＋
【０２３１】
実施例１１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−４−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル｝カルボニル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化１３５】
2008534540.tif 000155
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例４４Ａ）２９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート（実施例５７Ａ）２４ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、２.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に０℃に冷却する。ＥＤＣ １５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次にSephadex-LH20 (移動相：メタノール/酢酸０.２５％）によるクロマトグラフィーによって精製する。
収量: 53 mg (理論量の54%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.68 分
MS (ESI): m/z = 1154 (M+H)＋
【０２３２】
実施例１１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１３６】
2008534540.tif 000156
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例４６Ａ）４０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ペンチル｝カルバマート（実施例６５Ａ）４６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、２.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に０℃に冷却する。ＥＤＣ １５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０１ｍｌ（０.０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量: 6 mg (理論量の9%)
LC-MS (方法 2): Rｔ= 2.47 分
MS (ESI): m/z = 1039 (M+H)＋
【０２３３】
実施例１１５Ａ
ベンジル  （（１Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート
【化１３７】
2008534540.tif 000157
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例４６Ａ）６５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびベンジル  （（５Ｓ,１１Ｓ）−５−アミノ−１１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６,１３,１８−トリオキソ−２０−フェニル−１９−オキサ−７,１４,１７−トリアザイコサ−１−イル）カルバマート・塩酸塩（実施例６３Ａ）１２０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、３.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に０℃に冷却する。ＥＤＣ ２５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０２ｍｌ（０.１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量: 50 mg (理論量の25%).
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.92 分
MS (ESI): m/z = 1341 (M+H)＋
【０２３４】
実施例１１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・トリス（ヒドロトリフルオロアセタート）
【化１３８】
2008534540.tif 000158
ベンジル  （（１Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート（実施例１１５Ａ）４９ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの氷酢酸/水（４：１）に溶解し、Ｐｄ/Ｃ（１０％）５ｍｇを加え、この混合物に大気圧、水素雰囲気のもとで１２時間水素添加する。吸引ろ過を行い、そして、この反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18, ５μｍ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相 アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：９mg (理論量の１９％)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.45 分
MS (ESI): m/z = 939 (M+H)＋
【０２３５】
実施例１１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１３９】
2008534540.tif 000159
アルゴン下で、実施例４３Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド（実施例１０４Ａ）３７ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで、０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ３.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温までゆっくり暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を水と共に撹拌する。この残存している固形物を吸引ろ過により回収し、次に分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量: 6 mg (理論量の7%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.49 分
MS (ESI): m/z = 1013 (M+H)＋
【０２３６】
実施例１１８Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−｛［（３Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝ペンタン−１,４−ジイル）ビスカルバマート
【化１４０】
2008534540.tif 000160
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例４５Ａ）３０.７ｍｇ（０.０４６ｍｍｏｌ）および実施例８１Ａからの化合物３０ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）を、２.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却する。ＥＤＣ １１.４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌する。この反応混合物を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次にSephadex-LH20 (移動相：メタノール/酢酸０.２５％）によるクロマトグラフィーによって精製する。
収量: 13 mg (理論量の24%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.84 分
MS (ESI): m/z = 1198 (M+H)＋
【０２３７】
次の表に挙げられている実施例１１９Ａは、実施例１１２Ａの手順に準じて製造される。
【表１９】
2008534540.tif 000161
【０２３８】
次の表に挙げられている実施例１２０Ａ〜１２６Ａは、実施例１１７Ａの手順に準じて製造される。
【表２０】
2008534540.tif 000162
【０２３９】
【表２１】
2008534540.tif 000163
【０２４０】
次の表に挙げられている実施例１２７Ａ〜１４９Ａは、実施例１１３Ａの手順に準じて製造される。
【表２２】
2008534540.tif 000164
【０２４１】
【表２３】
2008534540.tif 000165
【０２４２】
【表２４】
2008534540.tif 000166
【０２４３】
【表２５】
2008534540.tif 000167
【０２４４】
【表２６】
2008534540.tif 000168
【０２４５】
次の表に挙げられている実施例１５０Ａ〜１８７Ａは、実施例４８Ａの手順に準じてしかるべき出発物質から製造される。
【表２７】
2008534540.tif 000169
【０２４６】
【表２８】
2008534540.tif 000170
【０２４７】
【表２９】
2008534540.tif 000171
【０２４８】
【表３０】
2008534540.tif 000172
【０２４９】
【表３１】
2008534540.tif 000173
【０２５０】
【表３２】
2008534540.tif 000174
【０２５１】
【表３３】
2008534540.tif 000175
【０２５２】
【表３４】
2008534540.tif 000176
【０２５３】
次の表に挙げられている実施例１８８Ａ〜２２４Ａは、実施例４９Ａの手順に準じて該当する出発物質から製造される。
【表３５】
2008534540.tif 000177
【０２５４】
【表３６】
2008534540.tif 000178
【０２５５】
【表３７】
2008534540.tif 000179
【０２５６】
【表３８】
2008534540.tif 000180
【０２５７】
【表３９】
2008534540.tif 000181
【０２５８】
【表４０】
2008534540.tif 000182
【０２５９】
実施例２２５Ａ
ベンジル  （（４Ｓ）−５−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンチル）カルバマート・塩酸塩
【化１４１】
2008534540.tif 000183
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液６.８ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１８７Ａからの化合物０.２６３ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で２時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を高真空のもとで一定の重量になるまで乾燥する。
収量: 0.205 g (理論量の88%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.47 分
MS (EI): m/z = 473 (M-HCl+H)＋
【０２６０】
実施例２２６Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（｛［３−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］カルバマート
【化１４２】
2008534540.tif 000184
実施例４５Ａからの化合物２５ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）を、１.０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却する。ＰｙＢＯＰ ２１ｍｇ（０.０４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン１５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、実施例２２５Ａからの化合物２４.７ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間室温で撹拌する。この反応混合物を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次にSephadex-LH20 (移動相：メタノール/酢酸０.２５％）によるクロマトグラフィーによって精製する。
収量: 12.7 mg (理論量の30%)
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.61 分
MS (ESI): m/z = 1125 (M+H)＋
【０２６１】
実施例２２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｒ）−３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１７−ヒドロキシ−８−（｛［２−ヒドロキシ−３−（Ｌ−オルニチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバマート
【化１４３】
2008534540.tif 000185
実施例２２６Ａからの化合物１２.７ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのエタノールに溶解し、５ｍｇのＰｄ/Ｃ（１０％）を加え、この混合物を大気圧下、水素雰囲気下で１２時間水素添加する。吸引ろ過を行い、この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてこの粗生成物は、更に精製することなく、次の工程で使用される。
収量: 11 mg (理論量の95%)
LC-MS (方法 2): Rｔ = 1.26 分
MS (ESI): m/z = 857 (M+H)＋
【０２６２】
次の表に挙げられている実施例２２８Ａおよび２２９Ａは、実施例１１２Ａの手順に準じて製造される。
【表４１】
2008534540.tif 000186
【０２６３】
次の表に挙げられている実施例２３０Ａ〜２５４Ａは、実施例１１７Ａの手順に準じて製造される。
【表４２】
2008534540.tif 000187
【０２６４】
【表４３】
2008534540.tif 000188
【０２６５】
【表４４】
2008534540.tif 000189
【０２６６】
【表４５】
2008534540.tif 000190
【０２６７】
【表４６】
2008534540.tif 000191
【０２６８】
【表４７】
2008534540.tif 000192
【０２６９】
次の表に挙げられている実施例２５５Ａ〜２８１Ａは、実施例１１３Ａの手順に準じて製造される。
【表４８】
2008534540.tif 000193
【０２７０】
【表４９】
2008534540.tif 000194
【０２７１】
【表５０】
2008534540.tif 000195
【０２７２】
【表５１】
2008534540.tif 000196
【０２７３】
【表５２】
2008534540.tif 000197
【０２７４】
代表的実施態様
実施例１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化１４４】
2008534540.tif 000198
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.０８４ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１２０Ａからの化合物５.７ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で２時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 3.3 mg (理論量の77%)
MS (ESI): m/z = 612 (M-4HCl+H)＋.
【０２７５】
実施例２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化１４５】
2008534540.tif 000199
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.０６２ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１２１Ａからの化合物４.２ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 2 mg (理論量の64%)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HCl+H)＋.
【０２７６】
実施例３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１４６】
2008534540.tif 000200
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.４ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１１３Ａからの化合物２２.８ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 15.3 mg (理論量の93%)
MS (ESI): m/z = 654 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-1.95 (m, 12H), 2.8-3.2 (m, 9H), 3.3-3.7 (m, 4H), 4.29 (ｍｃ, 1H), 4.47 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２７７】
実施例４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・ペンタ（ヒドロトリフルオロアセタート）
四塩酸塩としての実施例３は、分取ＨＰＬＣ(Reprosil ODS-A、移動相 アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液５：９５→９５：５）によってテトラ（ヒドロトリフルオロアセタート）に変換される。
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.21 分
MS (ESI): m/z = 654 (M-5TFA+H)＋.
【０２７８】
実施例５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−オキソペンチル｝−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化１４７】
2008534540.tif 000201
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.２７ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１１７Ａからの化合物４.６ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 3.4 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.47-1.67 (m, 2H), 1.75-2.09 (m, 4H), 2.89 (ｍｃ, 1H), 2.95-3.25 (m, 7H), 3.3 (ｍｃ, 1H), 3.4 (ｍｃ, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.86 (ｍｃ, 1H), 3.98 (ｍｃ, 1H), 4.44 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２７９】
実施例６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（５Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化１４８】
2008534540.tif 000202
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.８７ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１２８Ａからの化合物６２ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 46 mg (理論量の97%)
LC-MS (方法 10): Rｔ = 1.84 分
MS (ESI): m/z = 669 (M-4HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.25-1.95 (m, 14H), 2.9-3.3 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 4.19 (ｍｃ, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８０】
実施例７
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１４９】
2008534540.tif 000203
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.９４ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１２９Ａからの化合物７０ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 50 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 626 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-1.95 (m, 8H), 2.9-3.2 (m, 6H), 3.26 (ｍｃ, 1H), 3.3-3.7 (m, 7H), 4.47 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８１】
実施例８
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化１５０】
2008534540.tif 000204
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.１８１ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３０Ａからの化合物１２ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 8.8 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 597 (M-4HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-1.95 (m, 8H), 2.9-3.2 (m, 8H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.25 (ｍｃ, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８２】
実施例９
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）アミノ］カルボニル｝ブチル−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１５１】
2008534540.tif 000205
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.２９ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３３Ａからの化合物２４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 17.5 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 725 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-2.0 (m, 12H), 2.36 (ｍｃ, 1H), 2.9-3.2 (m, 11H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.47 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８３】
実施例１０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１５２】
2008534540.tif 000206
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.１６ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３４Ａからの化合物１３ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 9.5 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 741 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-2.05 (m, 10H), 2.37 (ｍｃ, 1H), 2.53 (ｍｃ, 1H), 2.8-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 3H), 3.86 (ｍｃ, 1H), 4.1-4.21 (m, 2H), 4.44 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８４】
実施例１１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１５３】
2008534540.tif 000207
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.２９ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３５Ａからの化合物２４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 17.5 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 741 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-2.05 (m, 10H), 2.55 (ｍｃ, 1H), 2.68 (ｍｃ, 1H), 2.8-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 4H), 3.86 (ｍｃ, 1H), 4.21 (ｍｃ, 2H), 4.44 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８５】
実施例１２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１５４】
2008534540.tif 000208
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.２６ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３６Ａからの化合物２１ｍｇ（０.０１７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 15 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 716 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.55 (ｍｃ, 1H), 2.68 (ｍｃ, 1H), 2.9-3.2 (m, 10H), 3.42 (ｍｃ, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.2 (ｍｃ, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８６】
実施例１３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１５５】
2008534540.tif 000209
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.２５６ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３７Ａからの化合物２０ｍｇ（０.０１７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 13.5 mg (理論量の93%)
MS (ESI): m/z = 670 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.05 (m, 10H), 2.8-3.2 (m, 8H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.86 (ｍｃ, 1H), 4.30 (ｍｃ, 1H), 4.44 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８７】
実施例１４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（（４Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・六塩酸塩
【化１５６】
2008534540.tif 000210
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.３１ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３８Ａからの化合物２９ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 16.5 mg (理論量の78%)
MS (ESI): m/z = 798 (M-6HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-2.05 (m, 14H), 2.50 (ｍｃ, 1H), 2.72 (ｍｃ, 1H), 2.8-3.7 (m, 15H), 3.89 (ｍｃ, 1H), 4.23 (ｍｃmc, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８８】
実施例１５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（（４Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］−アミノ｝−６−オキソヘキシル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・六塩酸塩
【化１５７】
2008534540.tif 000211
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.３１ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１３９Ａからの化合物２９ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 16.5 mg (理論量の78%)
MS (ESI): m/z = 782 (M-6HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-1.95 (m, 16H), 2.60 (ｍｃ, 1H), 2.83 (ｍｃ, 1H), 2.9-3.3 (m, 10H), 3.3-3.75 (m, 6H), 4.24 (ｍｃ, 1H), 4.49 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２８９】
実施例１６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）ブチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・六塩酸塩
【化１５８】
2008534540.tif 000212
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.３ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１４０Ａからの化合物２８ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 20 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 782 (M-6HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.9 (m, 16H), 2.4 (ｍｃ, 1H), 2.54 (ｍｃ, 1H), 2.85-3.2 (m, 11H), 3.29 (ｍｃ, 1H), 3.39 (ｍｃ, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.47 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２９０】
実施例１７
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］−アミノ｝−２−オキソエチル）ブチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・六塩酸塩
【化１５９】
2008534540.tif 000213
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.３９ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１４１Ａからの化合物３６ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 26 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 798 (M-6HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-2.05 (m, 14H), 2.41 (ｍｃ, 1H), 2.54 (ｍｃ, 1H), 2.85-3.2 (m, 11H), 3.29 (ｍｃ, 1H), 3.39 (ｍｃ, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.85 (ｍｃ, 1H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.45 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29-7.6 (m, 4H).
【０２９１】
実施例１８
Ｎ５−（Ｎ２−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−オルニチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−オルニチンアミド・五塩酸塩
【化１６０】
2008534540.tif 000214
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.５８ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１４２Ａからの化合物４７ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 34 mg (理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 711 (M-5HCl+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.9-3.25 (m, 10H), 3.38 (ｍｃ, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.96 (ｍｃ, 1H), 4.26 (ｍｃ, 1H), 4.47 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H).
【０２９２】
実施例１９
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・ペンタ(ヒドロトリフルオロアセタート）
【化１６１】
2008534540.tif 000215
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.１９ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１４３Ａからの化合物１５ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Reprosil ODS-A、移動相 アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によってテトラ（ヒドロトリフルオロアセタート）に変換する。
収量: 5.4 mg (理論量の34%)
MS (ESI): m/z = 668 (M-5TFA+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.39 (ｍｃ, 1H), 2.57 (ｍｃ, 1H), 2.83-3.17 (m, 9H), 3.32 (ｍｃ, 1H), 3.41 (ｍｃ, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.21 (ｍｃ, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H).
【０２９３】
実施例２０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−３−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・ペンタ（ヒドロトリフルオロアセタート）
【化１６２】
2008534540.tif 000216
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.１９ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１４４Ａからの化合物１４.８ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Reprosil ODS-A、移動相 アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によってペンタ（ヒドロトリフルオロアセタート）に変換する。
収量: 8.9 mg (理論量の57%)
MS (ESI): m/z = 654 (M-5TFA+H)＋.
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.0 (m, 10H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.85-3.2 (m, 9H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 4.27 (ｍｃ, 1H), 4.46 (ｍｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H).
【０２９４】
実施例２１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブチル］−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化１６３】
2008534540.tif 000217
０℃で、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液０.１６１ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の実施例１１８Ａからの化合物１２.９ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空のもとで乾燥する。
収量: 9 mg (理論量の95%)
MS (ESI): m/z = 698 (M-5HCl+H)＋.
【０２９５】
次の表に挙げられている実施例はそれぞれの単離方法に従って塩酸塩またはヒドロ（トリフルオロアセタート）塩として、実施例１の手順に準じて製造される。
【表５３】
2008534540.tif 000218
【０２９６】
【表５４】
2008534540.tif 000219
【０２９７】
【表５５】
2008534540.tif 000220
【０２９８】
【表５６】
2008534540.tif 000221
【０２９９】
【表５７】
2008534540.tif 000222
【０３００】
次の表に挙げられている実施例３９〜９３はそれぞれの単離方法に従って塩酸塩またはヒドロ（トリフルオロアセタート）塩として、実施例１の手順に準じて製造される。
【表５８】
2008534540.tif 000223
【０３０１】
【表５９】
2008534540.tif 000224
【０３０２】
【表６０】
2008534540.tif 000225
【０３０３】
【表６１】
2008534540.tif 000226
【０３０４】
【表６２】
2008534540.tif 000227
【０３０５】
【表６３】
2008534540.tif 000228
【０３０６】
【表６４】
2008534540.tif 000229
【０３０７】
【表６５】
2008534540.tif 000230
【０３０８】
【表６６】
2008534540.tif 000231
【０３０９】
【表６７】
2008534540.tif 000232
【０３１０】
【表６８】
2008534540.tif 000233
【０３１１】
【表６９】
2008534540.tif 000234
【０３１２】
生理活性評価
使用略語：
【表７０】
2008534540.tif 000235
【０３１３】
本発明化合物のイン・ビトロにおける効果は、次のアッセイで示すことができる：
Ｅ.コーリ抽出物におけるイン・ビトロの転写−翻訳
Ｓ３０抽出物を調製するために、対数的に増殖するエッシェリキア コーリ ＭＲＥ６００(Escherichia coli MRE600)(M.Meuller; Freiburg University)を採取し、洗浄し、そしてそれをイン・ビトロ転写−翻訳試験(Meuller, M. およびBlobel, G. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81, pp. 7421-7425)のために述べられているように使用する。
イン・ビトロ転写−翻訳試験用の反応混合物に、５０μｌの反応混合物あたり１μｌのｃＡＭＰ（１１.２５ｍｇ/ｍｌ）を追加して加える。この試験混合物は、５μｌの試験薬物を５％ＤＭＳＯ中に加え、総計１０５μｌになる。１μｇ/１００μｌのプラスミド ｐＢＥＳＴＬｕｃ(Promega, Germany)の混合物が、転写テンプレートとして使用される。３０℃で６０分間インキュベーションした後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭ トリシン、２.６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３.３ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ ７.８、２７０μＭ ＣｏＡ、４７０μＭ ルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）を加え、次にその結果生じるバイオルミネセンスをルミノメータで１分間測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳を５０％阻止する阻止物質の濃度がＩＣ５０として示される。
【０３１４】
Ｓ.アウレウス抽出物におけるイン・ビトロの転写−翻訳
Ｓ.アウレウスルシフェラーゼレポータープラスミドの構築
Ｓ.アウレウスからのイン・ビトロ転写−翻訳アッセイで使用することができるレポータープラスミドの構築のために、プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ(Promega Corporation, USA)が使用される。このホタルルシフェラーゼの前の、このプラスミドに存在するＥ.コーリ ｔａｃ プロモーターは、Ｓ.アウレウスからの相当するシャイン・ダルガノ(Shine-Dalgarno)配列を有しているｃａｐＡ１プロモーターによって置き換えられる。プライマー ＣＡＰＦｏｒ、
【化１６４】
2008534540.tif 000236
および ＣＡＰＲｅｖ、
【化１６５】
2008534540.tif 000237
がこのために用いられる。このプライマー ＣＡＰＦｏｒはｃａｐＡ１プロモーター、リボソーム結合部位およびルシフェラーゼ遺伝子の５'部分を含んでいる。テンプレートとしてｐＢＥＳＴｌｕｃを用いるＰＣＲ後、融合ｃａｐＡ１プロモーターを有しているホタルルシフェラーゼ遺伝子を含んでいるＰＣＲ生成物を単離することが可能である。これは、ＣｌａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて制限した後、同じようにＣｌａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化されたベクターｐＢＥＳＴｌｕｃ中に連結される。この結果生じるプラスミド ｐｌａは、Ｅ.コーリ中で複製することができ、Ｓ.アウレウス イン・ビトロ転写−翻訳試験におけるテンプレートとして使用することができる。
【０３１５】
Ｓ.アウレウスからのＳ３０抽出物の調製
６リットルのＢＨＩ培地に２５０ｍｌのＳ.アウレウス株の終夜培養液を植菌し、３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−４になるまで増殖させる。この細胞を遠心分離によって採取し、冷却緩衝液Ａ（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、１４ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｍ ＫＣｌ）５００ｍｌ中で洗浄する。再び遠心分離後、この細胞を５０ｍＭ ＫＣｌを含んでいる２５０ｍｌの冷却緩衝液Ａ中で洗浄し、次にこの結果生じるペレットを−２０℃で６０分間凍結させる。このペレットを氷上で３０分から６０分で解凍し、緩衝液Ｂ（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、２０ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＫＣｌ）中に全体の容量が９９ｍｌになるまで加える。緩衝液Ｂ中のリソスタフィン（０.８ｍｇ/ｍｌ）１.５ｍｌ部分を３個の予冷遠心分離カップ中に入れ、次にそれぞれを３３ｍｌの細胞懸濁液と混和する。このサンプルを時々振とうしながら、３７℃で４５分から６０分間インキュベートし、その後１５０μｌの０.５Ｍ ＤＴＴ溶液を加える。溶解した細胞を３００００×ｇ、４℃で、３０分間、遠心分離する。この細胞ペレットを緩衝液Ｂ中に加え、次いで再び同一の条件で遠心分離し、回収された上清を集める。この上清を再び同一条件の下で遠心分離し、次に０.２５容量(0.25 volumes)の緩衝液Ｃ（６７０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、２０ｍＭ 酢酸マグネシウム、７ｍＭ Ｎａ３ ホスホエノールピルバート(Na3 phosphoenolpyruvate)、７ｍＭ ＤＴＴ、５.５ｍＭ ＡＴＰ、７０μＭ アミノ酸(全種類(complete)(Promegaから))、７５μｇのピルビン酸キナーゼ（Sigma, Germany)）/ｍｌを上清の上２/３まで加える。このサンプルを３７℃で３０分間インキュベートする。上清を２ｌ透析緩衝液（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、１４ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、６０ｍＭ 酢酸カリウム）に対して、１回緩衝液を更新して３５００ダルトン(Da)でカットオフし、４℃において一晩透析管中で透析する。この透析物を、透析チューブを冷却したＰＥＧ８０００粉末(Sigma, Germany)で覆うことによって、約１０ｍｇ/ｍｌのタンパク質濃度まで、４℃で濃縮する。このＳ３０抽出物は、−７０℃で分注し保存することができる。
【０３１６】
Ｓ.アウレウス イン・ビトロ転写−翻訳アッセイでのＩＣ５０の決定
化合物のタンパク質生合成の阻害は、イン・ビトロ転写−翻訳アッセイで示すことができる。このアッセイは、テンプレートとしてのレポータープラスミドｐ１ａをおよびＳ.アウレウスから得られる無細胞Ｓ３０抽出物を用いる、ホタルルシフェラーゼの無細胞転写および翻訳に基づいている。この結果生じるルシフェラーゼ活性は、ルミネセンス測定によって検出することができる。
【０３１７】
使用されるＳ３０抽出物またはプラスミド ｐ１ａの量は、この試験における最適な濃度を確保するために調製のたびに新たに試験されなければならない。試験される物質３μｌは、５％ＤＭＳＯに溶解し、ＭＴＰ中に入れられる。次いで１０μｌの適切に濃縮されたプラスミド溶液ｐ１ａを加える。次いで２３μｌのプレミックス（５００ｍＭ 酢酸カリウム、８７.５ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、６７.５ｍＭ 酢酸アンモニウム、５ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇの葉酸/ｍｌ、８７.５ｍｇのＰＥＧ ８０００/ｍｌ、５ｍＭ ＡＴＰ、１.２５ｍＭ 各ＮＴＰ、２０μＭ 各アミノ酸、５０ｍＭ ＰＥＰ（Ｎａ３塩）、２.５ｍＭ ｃＡＭＰ、２５０μｇ 各Ｅ.コーリ ｔＲＮＡ/ｍｌ）および２３μｌの適切な量のＳ.アウレウス Ｓ３０抽出物の混合物４６μｌを加え、混和する。３０℃で６０分間インキュベーション後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭ トリシン、２.６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３.３ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ７.８、２７０μＭ ＣｏＡ、４７０μＭ ルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）を加え、この結果生じるバイオルミネセンスをルミノメータで１分間測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳を５０％阻止する阻止物質の濃度がＩＣ５０として報告される。
【０３１８】
最小阻止濃度の決定(CLSI Standard)
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を１８−２４時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法；承認標準第５版、ＮＣＣＬＳ文書 Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ1-56238-394-9］,ＮＣＣＬＳ,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000参照）。それによって、最初に、２倍に濃縮した５０μｌの試験培地中の９６ウェル丸底マイクロタイタープレート(Greiner)中に試験薬物物質を１：２希釈系列で提供する。コロンビア血液寒天プレート(Becton-Dicknson)上で終夜インキュベートされる、好気性下で増殖する試験細菌（たとえば、ブドウ球菌(staphylococci)および腸球菌(enterococci)を、０.９％ＮａＣｌ中で再懸濁後、約５×１０７個細菌/ｍｌの細菌数に調節し、次いで陽イオンで調節されたＭＨ培地（試験培地）中で１：１５０希釈する。５０μｌのこの懸濁液をマイクロタイタープレート中に提供される試験製剤上にピペットで移す。この培養液を３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。微好気性下(microaerophilically)で増殖する細菌（たとえば、連鎖球菌）の場合は、終濃度中の２％馬溶血液を、この培地に加え、次にこの培養液を５％ＣＯ２の存在下でインキュベートする。認識できる細菌の増殖がもはや起こらない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、ＭＩＣとして特定され、μｇ/ｍｌで報告される。
【０３１９】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を１８−２４時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床研究所標準委員会,好気下で増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法；承認標準第５版,ＮＣＣＬＳ文書 Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ1-56238-394-9］,ＮＣＣＬＳ,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000参照）。本発明化合物のＭＩＣは、９６ウェルマイクロタイタープレートスケールの液体希釈試験において決定される。細菌微生物は０.４％ＢＨブロスを添加した最少培地（１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.００３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、フェニルアラニンを除いてそれぞれのタンパク質を生成するアミノ酸２５μｇ/ｍｌ；［H. -P. Kroll; 未公開］）（試験培地）で培養される。エンテロコッカス・フェシウム L4001の場合には、熱不活性化ウシ胎児血清(FCS;GibcoBRL, Germany)を終濃度１０％で試験培地に加える。試験細菌の終夜培養物は、新鮮な試験培地中で、ＯＤ５７８が０.００１まで（腸球菌(enterococci)の場合は、０.０１まで）希釈し、次に試験物質（１：２希釈ステップ）を試験培地（２００μｌの終容量）中で希釈して１：１でインキュベートする。この培養物は、３７℃で１８−２４時間インキュベートする；腸球菌（５％ＣＯ２の存在下で）。
認識できる細菌の増殖がもはや起こらない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、ＭＩＣとして特定される。
【０３２０】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定の別法
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を１８−２４時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、寒天希釈試験における変法培地を用いて標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法；承認標準第５版、ＮＣＣＬＳ文書 Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ1-56238-394-9］、ＮＣＣＬＳ,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000参照）。細菌性微生物は、２０％脱線維馬血液を含む１.５％寒天プレートで培養される。コロンビア血液寒天プレート(Becton-Dickinson)で終夜インキュベートした試験細菌を、ＰＢＳで希釈して、約５×１０５細菌/ｍｌの細菌の個数に調整し、試験プレートに滴下する（１−３μｌ）。試験物質は、試験物質の様々な希釈を含む（１：２希釈ステップ）。この培養物は、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で１８−２４時間インキュベートする。
認識できる細菌の増殖がもはや発現しない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、ＭＩＣとして特定され、μｇ/ｍｌで報告される。
【０３２１】
表Ａ（比較実施例（ビフェノマイシンＢ））
【表７１】
2008534540.tif 000238
濃度データ：ＭＩＣ（μｇ/ｍｌ）；ＩＣ５０（μＭ）
【０３２２】
Ｓ.アウレウス １３３による全身性感染症
本発明化合物の細菌感染症の処置に対する適性については、様々な動物モデルで示すことができる。この目的にために、動物を通例適切な有毒な細菌で感染させ、次いで試験化合物で処置するが、この試験化合物は、特別の治療モデルに適合する製剤中に存在する。本発明化合物の細菌感染症の処置に対する適合性は、Ｓ.アウレウスに感染後のマウスの敗血症モデルにおいて明確に示すことができる。
【０３２３】
本目的のために、Ｓ.アウレウス １３３細胞をＢＨブロス(Oxoid, Germany)で終夜培養する。この終夜培養物は、新しいＢＨブロス中で１：１００に希釈し、３時間エックスパンド培養する。対数増殖期中の細菌を遠心分離し、次に生理食塩水緩衝溶液で２回洗浄する。次いで５０ユニットの吸光係数(extinction)を有している生理食塩水溶液中の細胞懸濁液を、光度計(Dr Lange LP 2W)で調整する。希釈ステップ（１：１５）後、この懸濁液を１０％ムチン(mucine)懸濁液と１：１混和する。マウス２０ｇあたりこの感染溶液０.２ｍｌを腹腔内投与する。これは約１−２×１０６細菌/マウスの細胞個数に相当する。感染の３０分後、静脈治療が行われる。雌ＣＦＷ１マウスがこの感染実験のために使用される。この動物の生存が６日にわたって記録される。未処置動物が感染後２４時間以内に死に至るようにこの動物モデルを調整する。このモデルにおいて、実施例２の化合物の場合、ＥＤ１００＝１.２５ｍｇ/ｋｇの治療効果を示すことが可能であった。
【０３２４】
Ｓ.アウレウスに対する自然発生的耐性率の決定
本発明化合物の自然発生的耐性率が次のように決定される：細菌性微生物を３０ｍｌの最少培地(１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.００３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、２５μｇ/ｍｌ それぞれのタンパク質を生成するアミノ酸(０.４％ＢＨブロスを加える））中、３７℃で終夜培養し、６０００×ｇで１０分間遠心分離し、再度２ｍｌのリン酸緩衝生理ＮａＣｌ溶液中で懸濁する（約２×１０９細菌/ｍｌ）。５×ＭＩＣまたは１０×ＭＩＣに相当する濃度で試験する本発明化合物を含む予備乾燥した寒天プレート（１.５％寒天、２０％脱線維馬血液、またはＰＢＳで希釈した１/１０Meuller-Hinton培地中の１.５％寒天、２０％ウシ血清）に、１００μｌのこの細胞懸濁液、並びに１：１０および１：１００希釈液をプレーティングし、３７℃で４８時間インキュベートする。この結果生じるコロニー(cfu)をカウントする。
【０３２５】
ビフェノマイシン−耐性Ｓ.アウレウス株ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７の単離
Ｓ.アウレウス株 ＲＮ４２２０ＢｉＲをイン・ビトロで単離する。この目的のために、１００μｌ部のＳ.アウレウス ＲＮ４２２０細胞懸濁液（約１.２×１０８ cfu／ml)を、抗生物質を含まない寒天プレート（１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.００３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、各タンパク質を生成するアミノ酸２５μｇ/ｍｌ（０.４％ＢＨ ブロスおよび１％アガロースを加える））に、次に２μｇ/ｍｌ ビフェノマイシンＢ（１０×ＭＩＣ）を含んでいる寒天プレートにプレーティングし、次に３７℃で終夜インキュベートする。抗生物質を含まないプレートでは約１×１０７個の細胞が増殖し、これに対して、抗生物質を含むプレート上に約１００のコロニーが増殖し、耐性率１×１０−５に相当する。抗生物質を含んでいるプレート上で増殖するいくつかのコロニーは、ビフェノマイシンＢ ＭＩＣ用に試験される。ＭＩＣが＞５０μＭを有している一つのコロニーは、更に使用するために選択され、この株をＲＮ４２２０ＢｉＲと呼ぶ。
【０３２６】
Ｓ.アウレウス株 Ｔ１７をイン・ビボで単離する。ＣＦＷ１マウスをマウスあたり４×１０７個のＳ.アウレウス １３３細胞で腹腔内感染させる。感染の０.５時間後、この動物を５０ｍｇ/ｋｇのビフェノマイシンＢで静脈処置する。感染後３日目に生存している動物から腎臓を取り除く。臓器を均一化した後、ホモジェネートを、抗生物質を含まない寒天プレートおよび抗生物質を含む寒天プレート上でＲＮ４２２０ＢｉＲのために述べられているようにプレーティングし、次に３７℃で終夜インキュベートする。腎臓から単離された約半分のコロニーは、抗生物質を含むプレート上で増殖を示し（２.２×１０６のコロニー）、処置動物の腎臓中のビフェノマイシンＢ−耐性Ｓ.アウレウス細胞の集積を示す。約２０個のこうしたコロニーが、ビフェノマイシンＢ ＭＩＣのために試験され、次にＭＩＣ＞５０μＭを有するコロニーが更なる培養のために選択され、この株をＴ１７と呼ぶ。
【０３２７】
Ｂ.製薬組成物の代表的実施形態
本発明化合物は、次の方法で製薬製剤に変換することができる:
静脈投与できる溶液：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ
調製：
本発明化合物をポリエチレングリコール４００と共に撹拌しながら水の中に溶解する。この溶液をろ過（ポアー直径０.２２μｍ）によって滅菌し、無菌条件下で熱滅菌注射ボトル中に分配する。これらを注入栓および圧着キャップを用いて封鎖する。
【国際調査報告】
2008534540.tif 000276
2008534540.tif 000277
2008534540.tif 000278
2008534540.tif 000279
2008534540.tif 000280
2008534540.tif 000281