(57)【要約】本発明は、微量元素の吸収を刺激する因子である医薬製剤の問題を解決する。本発明の最重要点は、該製剤がα−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、経口投与され、消化管から血液への鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン及び他の微量元素の吸収を刺激し、ヒト及び動物の血液中で、これらの化合物の適切で生理学的な治療濃度を保証することである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管からの微量元素の吸収障害の予防及び治療に使用するための栄養製剤及び／又は医薬製剤であって、
α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸の塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、経口投与され、消化管から血液への鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン、及び他の微量元素の吸収を刺激し、ヒト及び動物の血液中でこれらの微量元素の適切で生理学的な治療濃度を保証することを特徴とする、栄養製剤及び／又は医薬製剤。
【請求項２】
ヒト及び動物のいくつかの疾患、特に、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加、において、治療特性及び予防特性を有し、かつ、
ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を向上させることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
消化管からの微量元素の吸収障害の予防及び治療に使用するための栄養製剤及び／又は医薬製剤であって、
栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液への吸収及び腸細胞での代謝を増大させ、ヒト及び動物の血液中でこれらの化合物の適切で生理学的な治療予防濃度を保証することを特徴とする、栄養製剤及び／又は医薬製剤。
【請求項４】
ヒト及び動物におけるいくつかの疾患、特に、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加において治療特性及び予防特性を有し、かつ、
ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を向上させることを特徴とする、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
消化管から血液中への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、
経口投与される製剤が、消化管から血液へ鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン及び他の微量元素を吸収する刺激物質として使用されることを特徴とする、使用。
【請求項６】
消化管から血液への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤が、ヒト及び動物の血液中でこれらの化合物の適切で生理学的な治療濃度を保証するために使用され、
ヒト及び動物における以下の疾患、即ち、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加、を治療及び予防することを特徴とする、医薬製剤の使用。
【請求項７】
消化管から血液への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤が、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を向上させるために使用されることを特徴とする、使用。
【請求項８】
消化管から血液への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤を、胆汁及び肝臓へのマンガン（Ｍｎ）の吸収を増加させるために使用することにより、この製剤を、ヒト及び動物における肝臓及び消化管の他の組織の腫瘍を検査及び診断する際に使用される経口造影剤の成分として使用できることを特徴とする、使用。
【請求項９】
消化管から血液への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液への吸収及び腸細胞での代謝を増大させる製剤が、ヒト及び動物における以下の疾患、即ち、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加、において、血液中でこれらの化合物の適切で生理学的な治療予防濃度を保証するために使用されることを特徴とする、使用。
【請求項１０】
消化管から血液への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤の使用であって、
栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液への吸収及び腸細胞での代謝を増大させる製剤が、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を保証及び向上させるために使用されることを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の目的は、消化管からの微量元素の吸収障害の予防及び治療に使用するための栄養製剤及び／又は医薬製剤、並びに消化管から血液中への微量元素の吸収を刺激する因子としての医薬製剤を、ヒト及び動物の血液中で、これらの化合物の適切で生理学的な治療濃度を保証して使用することである。
【０００２】
グルタミン誘導体であるα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）は、クレブス回路における重要化合物である。
【０００３】
ＡＫＧは、主要な代謝回路における中間生成物であり、グルタミンデヒドロゲナーゼの複合体によってグルタミン酸に変換される。グルタミン酸は、グルタミンシンセターゼの存在下で次々にグルタミンに変換される。
【０００４】
イソクエン酸のグルタミン酸デヒドラーゼとの酸化的脱炭酸反応の急速な過程において、安定で非毒性のＡＫＧが産生する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋  →  α−ケトグルタル酸＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ
【０００５】
α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）は、内生的に合成されるグルタミンの妥当な外因性前駆物質であり、５炭素鎖を有する他のアミノ酸、例えばグルタミン、アルギニン、プロリン、ヒスチジンなどの合成に必要なグルタミン酸を経由すると考えられている。これらのアミノ酸は、α−グルタミン酸に変換され、次いでグルタミン酸デヒドラーゼで酸化的に脱アミノ化される。ＡＫＧは、これらの反応の結果から生じる。
【０００６】
エネルギー供与体としての機能のほかに、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）は、タンパク質が異化されないように保護する役割も果たす。ＡＫＧは、アンモニウムイオンの「掃除人」として働く。α−アミノ基（残基）は、グルタミン酸のグルタミン酸デヒドラーゼとの酸化的脱アミノ反応の過程において、アンモニウムイオンに変換される。ＡＫＧは、有機体の解毒過程において、及びアンモニウムイオンの保持において、タンパク質の分解を保護する重要な役割を果たす。グルタミンは、有機体においてＡＫＧの主要な前駆物質であり、腸上皮細胞にとって主要なエネルギー源である。グルタミンの一定量（濃度）は、主要な吸収機能を果たし続けるのに必要な細胞分裂の持続率を維持するために欠くことができない。
【０００７】
腸細胞によって使用される、必要なグルタミンの最大部分は、腸で直接生じるが、食物及び血液もグルタミンの重要源である。消化管においてグルタミンが不足した場合には、筋組織の破壊途中で貯蔵グルタミンが動員される。
【０００８】
腸機能障害の動物及びヒトを対象に、グルタミン投与を継続させる多くの研究が行われた。最初に絶食状態にし、次いで点滴栄養補給したラットに与えたグルタミンは、腸壁の構造を改善することに陽性効果を及ぼし、細菌が循環系に移動するのを低減させた。グルタミンは、放射線療法及び細胞毒性製剤による治療後のヒトにおいて、損傷を受けた腸壁を再生する特性を有することも観察されている。
【０００９】
腸内の細菌フローラの移動に起因する菌血症は、手術後、消化管の機能障害が発生する場合に頻繁に観察されることが知られている。これにより、かかる場合に、動物及びヒトにおいて経口投与又は静脈内投与されたグルタミンが、微生物の転置を最小限にとどめる保護活性を有することが証明された。これらの観察から、代謝ストレスにおいて、治療薬としてグルタミンを投与することにより、肯定的な結果を得ることができるという結論に至った。
【００１０】
しかしながら、グルタミン酸は溶液中で不安定であり溶けにくいので、実際の診療において使用することは依然として困難である。
【００１１】
これらの問題を回避するために、研究者らの関心対象はグルタミン前駆物質に向けられている。
【００１２】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤は、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、経口投与され、消化管から血液への鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン及び他の微量元素の吸収を刺激し、ヒト及び動物の血液中で、これらの化合物の適切で生理学的な治療濃度を保証することを特徴とする。
【００１３】
有益であるのは、栄養製剤及び／又は医薬製剤が、ヒト及び動物における、いくつかの疾患、特に貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加を治療及び予防するのに役立ち、かつブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び効率も向上させる場合である。
【００１４】
本発明による他の栄養製剤及び／又は医薬製剤は、栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液中への吸収及び腸細胞での代謝を増大させ、ヒト及び動物の血液中で、これらの化合物の適切で生理学的な治療予防濃度を保証することを特徴とする。
【００１５】
他の栄養製剤及び／又は医薬製剤において有益であるのは、他の栄養製剤及び／又は医薬製剤が、ヒト及び動物における、いくつかの疾患、特に、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加において治療特性及び予防特性を有し、かつ、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率も向上させる場合である。
【００１６】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の使用は、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、経口投与される製剤が、消化管から血液へ鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン及び他の微量元素を吸収する刺激物質として使用されることを特徴とする。
【００１７】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の第１の他の使用は、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤が、ヒト及び動物の血液中で、これらの物質の適切で生理学的な治療濃度を保証するために使用され、ヒト及び動物における以下の疾患、即ち、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加において治療特性及び予防特性を有することを特徴とする。
【００１８】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の第２の他の使用は、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤が、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を向上させるために使用されることを特徴とする。
【００１９】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の第３の他の使用は、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、を０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で含む製剤を、胆汁及び肝臓へのマンガン（Ｍｎ）の吸収を増加させるために使用することにより、この製剤を、ヒト及び動物の肝臓及び消化管の他の組織の腫瘍を検査及び診断する際に使用される経口造影剤の成分として使用できることを特徴とする。
【００２０】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の第４の他の使用は、栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液中への吸収及び腸細胞での代謝を増大させる製剤が、ヒト及び動物における以下の疾患、即ち、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患及び他の疾患に対する罹患率の増加において、血液中でこれらの化合物の生理学的な治療予防濃度を保証するために使用されることを特徴とする。
【００２１】
本発明による栄養製剤及び／又は医薬製剤の第５の他の使用は、栄養作用の微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量で含み、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の血液中への吸収及び腸細胞での代謝を増大させる製剤が、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ及びその他の家畜の多産性及び生産率を保護及び向上させるために使用されることを特徴とする。
【００２２】
本発明に従って、ＡＫＧが鉄及び他の微量元素の吸収に及ぼす影響を調べた。鉄及び他の微量元素、例えば、亜鉛、銅、マンガンは、ヘモグロビン、ミオグロビン、チトクローム及び他の酵素の合成に必要である。鉄及び他の微量元素の吸収不良は、多くの疾患、例えば貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患に対する罹患率の増加などの主要な原因である。
【００２３】
静脈栄養の成分としてのＡＫＧの影響を、さまざまな患者の臨床症状において、徹底的に調べた。標準的な組成を有する静脈栄養処方及び分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）、グルタミン及びＡＫＧの追加を伴う静脈栄養処方について検討した。これにより、ＢＣＡＡは、非経口的栄養において重要性が全くないが、一方、非経口投与されたグルタミン及びα−ケトグルタル酸は、筋肉内の体質性グルタミン濃度を増大させ、負の窒素バランスを減少させることが証明された。
【００２４】
ＡＫＧはアンモニア濃度も減少させ、このことは医療において必須である。血液中のアンモニア濃度が高いと（アンモニア血症）肝硬変を引き起こす。しかし、この化合物の最も重篤な負の活性は、脳に及ぼす影響である。アンモニア濃度が増加すると、脳浮腫及び昏睡をきたす可能性がある。
【００２５】
行われた試験に基づいて、本発明を実施例で示す。
【実施例】
【００２６】
実施例Ｉ
動物
体重３０〜３５ｋｇのＳｗｅｄｉｓｈ種Ｌａｎｄｒａｃｅの幼若ブタ３匹を対象に検討を行った。動物は、大学の家畜群（スウェーデン農業大学農業生物システム工学科、ルンド）に由来した。幼若ブタに、１日２回、同一時間（午前９：００〜１０：００及び午後３：００〜４：００）に、一般的な飼料（Ｖａｘｆｏｒ、Ｌａｎｔｍａｎｅｎ、スウェーデン）を１日量５０ｇ／ｋｇ体重で与えた。これらの動物には水を自由に摂取させた。動物を昼夜各１２時間に自動的に管理される箱の中で分離飼育した。
【００２７】
外科手術
実験に使用する無菌のカテーテル及びＴ−フィステル（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｎｉｎｇ社製）は、医薬基準が保たれたシリコーン管で作製されていた。幼若ブタを手術前９〜１２時間絶食させた。手術前、動物に鎮静剤であるアゾペロン（Ｓｔｒｅｓｎｉｌ、２ｍｇ／ｋｇ体重）を投与した。次いで、全身麻酔を吸入により行った（Ｆｌｕｏｔｈａｎ、０．５〜１．５ｖｏｌ％）。十二指腸及び骨盤のフィステルを全動物において形成し、ＡＫＧ輸液を投与した。カテーテルを門脈及び通例の頚動脈に挿入し、その後の分析用に血液サンプルを採取した。
【００２８】
２箇所を切開した。即ち、１箇所目は右飢餓窩（ｈｕｎｇｅｒ  ｆｏｓｓａ）の近くを１０〜１５ｃｍ、２箇所目は上腕関節と下顎角との間を２〜３ｃｍ切開した。十二指腸フィステルを、膵管の十二指腸への開口部後方に設置した。骨盤のＴ−フィステル（両フィステルともに内径３．１８ｍｍ、外径４．６４ｍｍ）は、盲腸−腸骨靭帯の末端で骨盤腔内腸へ導入した。
【００２９】
門脈へのカテーテル（内径０．６４ｍｍ、外径１．１９ｍｍ）は、肝臓を貫通させて導入し、数本の縫合糸（０〜２Ｃａｔｇｕｔ、Ｅｔｈｉｃｏｎ、英国）を用いて固定した。
【００３０】
門脈中に設置したカテーテル及び両方の腸フィステルを、切開線から体外に出した。頬骨静脈を切開した後、カテーテルを心臓方向に７ｃｍの深さで導入した。この静脈を二重結紮（０〜３シリコーン、Ｅｔｈｉｃｏｎ、英国）で閉鎖し、外科用縫合針を用いて頚部背側部から体外に出した。
【００３１】
腹部及び頚部の傷を２層縫合で閉鎖した。即ち、腹膜（腹部の傷においてのみ）及び筋肉をまつり縫合（０〜０Ｃａｔｇｕｔ、Ｅｔｈｉｃｏｎ）で閉鎖し、皮膚を結節縫合（Ｓｕｔｕｒａｍｉｄ２〜０、Ｅｔｈｉｃｏｎ）で閉鎖した。
【００３２】
手術後、幼若ブタを別々の箱の中に入れた。手術後５日間、動物に１日２回給餌し、水を自由に摂取させた。手術は、熟練した外科医が外科手術手技に従って行った。
【００３３】
輸液／用量
溶液１−３５．１ｇ  ＡＫＧ／Ｉ  ｐＨ＝５．０：０．１５ｇ／ｋｇ体重
溶液２−５．６４ｇ  ＦｅＳＯ４／Ｉ  ｐＨ＝２．０：１０ｍｇ／ｋｇ体重
溶液３−３５．１ｇ  ＡＫＧ／Ｉ、ＦｅＳＯ４／Ｉ  ｐＨ＝２．０：０．１５ｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ体重
【００３４】
上記輸液を「ラテン方格法」（表１）の規則に従って、２日毎に動物に投与し、これを２回繰り返した。
【００３５】
【表１】
2008518002.tif 000002
【００３６】
注入前に動物を絶食させた。午後３：００の夕方の給餌中に、飼料１日量を与えた。
注入はすべて、午前９：００に開始した。注入３０分前並びに注入１５、３０、６０及び１２０分後に血液サンプルを採取した。
【００３７】
【表２】
2008518002.tif 000003
【００３８】
結果
結果を図１及び表３、４に示す。
【００３９】
経腸投与したＡＫＧは、腸から血液中への鉄吸収を有意に増加させ（図１、表３）、ＦｅＳＯ４は、腸から血液中へのＡＫＧの吸収を増加させる（表４）。
【００４０】
【表３】
2008518002.tif 000004
【００４１】
【表４】
2008518002.tif 000005
【００４２】
実施例ＩＩ
ボランティア４例を対象に研究を行った。
【００４３】
初日に、無作為化後及び初回血液サンプル採取後、ボランティアに空腹状態で、２００ｍｇの硫酸亜鉛−ＺｎＳＯ４を２００ｍｌのＨ２Ｏ（Ｓｏｖｅｚｉｎｋ、Ｔｉｋａ  Ｌａｋｅｍｅｄｅｌ  ＡＢ、ルンド）に溶かしたもの、及びギ酸鉄−Ｆｅ（ＨＣＯＯ）２の錠剤を２００ｍｇの用量で（Ｅｒｃｏ‐Ｆｅｒ、Ｏｒｉｏｎ）摂取させた。薬剤摂取直後、ボランティアに、０．９％ＮａＣｌ溶液中１０％グルコース１リットルを摂取させた。次に、血液サンプルをグルコース摂取３０、６０、１２０及び１８０分後に採取した。２日後、これらのボランティアに鉄及び亜鉛を同量摂取させ、その後１０％ＡＫＧナトリウム塩溶液１リットルを摂取させた。
【００４４】
結果：結果を図２及び３に示す。経口投与したＡＫＧは、ヒトにおいて消化管から血液中へのＦｅ２＋及びＺｎ２＋イオンの定量的な吸収を増加させる。
【００４５】
実施例ＩＩＩ
実験前夜間に摂食していないラット２４匹を対象に実験を行った。全身麻酔をケタミン５０ｍｇ／ｋｇ（Ｋｅｔａｌａｒ）を用いて行った。
【００４６】
動物の十二指腸、空腸背部及び胆管にカテーテルを挿入した。実験は６匹同時に行った。
【００４７】
手術後安定化期間３０分後、動物６例にＭｎＣｌ２を十二指腸へ、次の６例にはＭｎＣｌ２を空腸背部へ投与し、次の動物６例にはＭｎＣｌ２に用量０．５ｇ／ｋｇ体重のＡＫＧ−ナトリウム塩を添加して十二指腸へ投与した。最終群の動物６例には、ＭｎＣｌ２を用量０．５ｇ／ｋｇ体重のＡＫＧ−ナトリウム塩と共に腸背部へ投与した。
【００４８】
注入２時間後に採取した胆汁中のマンガン含量及び胆汁採取終了後に動物を麻酔した後、直接切開した肝臓中のマンガン含量を調べた。
【００４９】
結果
結果は、ＡＫＧが、空腸背部からのマンガン（Ｍｎ）の吸収を増加させる（図４）ことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ブタにおいて回腸からの鉄（Ｆｅ）の吸収が増加したことを示す図である。
【図２】ヒトにＡＫＧを経口投与した後、血液中への鉄（Ｆｅ）の吸収が増加したことを示す図である。
【図３】ヒトにＡＫＧを経口投与した後、血液中への亜鉛（Ｚｎ）の吸収が増加したことを示す図である。
【図４】ラットにＡＫＧを経腸投与した後、腸からのマンガン（Ｍｎ）の吸収（μｍｏｌ／ｋｇ体重）が増加したことを示す図である。
【図１】
2008518002.tif 000006
【図２】
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【図３】
2008518002.tif 000008
【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年9月22日(2006.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管からの微量元素の吸収障害の予防及び／又は治療、に使用するための栄養製剤及び／又は医薬製剤、を製造するための、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の使用。
【請求項２】
前記製剤は、消化管から血液への鉄、亜鉛、銅、マンガン、ストロンチウム、カルシウム、リン、及び他の微量元素の吸収を刺激し、ヒト及び動物の血液中でこれらの微量元素の適切で生理学的な治療濃度を保証する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記製剤は、ヒト及び動物の血液中で微量元素の適切で生理学的な治療濃度を保証するために使用され、ヒト及び動物における以下の疾患、即ち、貧血、分娩後腸閉塞、心機能障害、アテローム性動脈硬化、テタニー、骨粗鬆症、関節炎、腸機能障害、筋機能障害、認知症、免疫の減少、細菌、ウイルス及び真菌の感染率の増加、腫瘍性疾患、及び他の疾患に対する罹患率の増加を治療及び予防する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
前記製剤は、ブタ、家禽、ヒツジ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、及びその他の家畜の多産性及び生産率を向上させるために使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記製剤は、０．０１〜０．５ｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記製剤は、栄養性微量元素である鉄（Ｆｅ）イオン又は他の二価の金属イオンを０．０００１〜０．０１ｇ／ｋｇ／日の用量でさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ヒト及び動物における肝臓及び消化管の他の組織の腫瘍を検査及び診断する際に使用される経口造影剤の成分として使用可能な、胆汁及び肝臓へのマンガン（Ｍｎ）の吸収を増加させるために使用される診断用製剤、を製造するための、α−ケトグルタル酸、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチン、グルタミンと他のアミノ酸とのジペプチド、及び／又はグルタミンと他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのトリペプチド、及び／又はα−ケトグルタル酸塩、及び／又はα−ケトグルタル酸のグルタミン及び／又はグルタミン酸及び／又はオルニチンの塩、グルタミン又はグルタミン酸と他のアミノ酸とのジペプチドの塩、の使用。
【国際調査報告】
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2008518002.tif 000012
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