(57)【要約】  ＰＤキナーゼ酵素の選択的阻害剤である、場合により置換されているモルホリン−４−イル部分により２−位が置換されている、一連の５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン誘導体、及びこの類似体は、医学において、例えば、炎症、自己免疫、心臓血管、神経変性、代謝、腫瘍、侵害又は眼状態の治療において役立つものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防方法
【化１】
2008539215.tif 000208
［式中、
−Ｘ−は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）：
【化２】
2008539215.tif 000209
の基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］。
【請求項２】
前記投与される化合物が、
２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療での使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物。
【請求項５】
次の化合物：
２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；及び
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オンを除く、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化３】
2008539215.tif 000210
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されている通りである］。
【請求項６】
式（ＩＩＡ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化４】
2008539215.tif 000211
［式中、
−Ｘ１−は、請求項１で定義されている式（ａ）又は（ｅ）の基を表し、
Ｒ１１は、水素又は場合により置換されたＣ２〜６アルキルを表し、
Ｒ１２は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］。
【請求項７】
式（ＩＩＢ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化５】
2008539215.tif 000212
［式中、
−Ｘ１−は、請求項６で定義されている通りであり、
Ｒ２１は、水素又は場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２２は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］。
【請求項８】
Ｒ２３が、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２３が、置換又は非置換インドリルメチルを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＣ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化６】
2008539215.tif 000213
［式中、
−Ｘ２−は、請求項１で定義されている式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）の基を表し、
Ｒ１３は、請求項６で定義されている通りであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、請求項７で定義されている通りである］。
【請求項１１】
式（ＩＩＤ）で表される請求項７に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化７】
2008539215.tif 000214
［式中、
−Ｘ１−は、請求項６で定義されている通りであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、請求項７で定義されている通りであり、
Ｒ３３は、アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい］。
【請求項１２】
式（ＩＩＥ）で表される請求項７に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化８】
2008539215.tif 000215
［式中、
−Ｘ１−は、請求項６で定義されている通りであり、      
Ｒ２１及びＲ２２は、請求項７で定義されている通りであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す］。
【請求項１３】
ＷがＣＨを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４３が水素を表す、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書の実施例１〜５、７〜４２、４５〜４７、４９、５０、及び５１〜１５８のいずれか１つで特に開示されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項５から１５までのいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項５から１５までのいずれか一項に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療における縮合チアゾール誘導体の種類の使用に関する。更に具体的に言えば、本発明は、場合により置換されているモルホリン−４−イル部分により２−位が置換されている５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン誘導体、及びこの類似体の一群の治療上の使用を提供する。これらの化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の選択的阻害剤であり、したがって、薬剤として、特に向反性炎症、自己免疫、心臓血管、神経変性、代謝、腫瘍、侵害及び眼状態の治療において役立つものである。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトの病気の範囲において作用すると考えられる種々の生理的及び病理学的機能に関与している。したがって、ＰＩ３Ｋは、細胞増殖、細胞生存、細胞内輸送膜、グルコース輸送、神経突起伸長、ラッフリング膜、スーパーオキシド産生、アクチン再構成及び走化性に対して重要なシグナルを与え（Ｓ．Ｗａｒｄら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年、１０、２０７頁〜２１３頁；及びＳ．Ｇ．Ｗａｒｄ＆Ｐ．Ｆｉｎａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、３、４２６頁〜４３４頁を参照されたい）；癌の症状、並びに代謝、炎症及び心臓血管の疾患に関っていることが知られている（Ｍ．Ｐ．Ｗｙｍａｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、２００３年、２４、３６６頁〜３７６頁を参照されたい）。ＰＩ３Ｋ経路の異常なアップレギュレーションは、広範囲のヒトの癌に関係している（Ｓ．Ｂｒａｄｅｒ＆Ｓ．Ａ．Ｅｃｃｌｅｓ、Ｔｕｍｏｒｉ、２００４年、９０、２頁〜８頁を参照されたい）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
強力且つ選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である本発明で使用の化合物は、したがって、種々のヒトの病気の治療及び／又は予防に役立つ。これらは、自己免疫及び炎症障害、例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬及び移植拒絶等；血栓症、心臓肥大、高血圧症、及び心臓の不規則収縮（例えば、心臓麻痺中の）を含む心臓血管障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷及び発作等の神経変性障害；肥満症及び２型糖尿病等の代謝異常；白血病、グリア芽腫、リンパ腫、黒色腫、及び肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、胸部、胃、結腸、直腸、前立腺、卵巣及び頸部のヒトの癌；疼痛及び侵害障害；並びに加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含む眼障害を含む。
【０００４】
更に、本発明で使用の化合物は、新たな生物学的テストの開発及び新たな薬物のための研究における使用ための薬理学的標準として役に立ち得る。したがって、本発明で使用の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋ酵素に結合することのできる化合物を検出するためのアッセイで放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００５】
特定の化合物の、２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン、５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン、２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン及び７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オンは、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉの翻訳）、２０００年、７０［５］、７８４頁〜７８７頁に開示されているが、それらの化合物に対してそこでは治療的有用性があるとされてはいない。
【０００６】
本発明で使用の化合物は、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常５μＭ以下、主として１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに対する結合親和力（ＩＣ５０）を有する強力且つ選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど、より活性な化合物を表すことを理解するであろう）。本発明の化合物は、その他のヒトキナーゼに関して、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに対して、少なくとも１０倍の選択的親和力、主として少なくとも２０倍の選択的親和力、適切には少なくとも５０倍の選択的親和力、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和力を有してもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）
【化１】
2008539215.tif 000002
［式中、−Ｘ−は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）：
【化２】
2008539215.tif 000003
の基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す］の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０００８】
更に具体的に言えば、本発明は、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための、上で表される式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供し、ここで、
−Ｘ−は、上で定義されている式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義されている通りであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
又、本発明は、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記式（Ｉ）の化合物におけるＲ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ４が水素以外である場合は、この基は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。一般には、Ｒ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ４は非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基で置換される。適切には、Ｒ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ４は非置換であるか一置換される。
【００１１】
医薬品での使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は薬剤として許容される塩である。然しながら、その他の塩は、本発明で使用の化合物又はこの薬剤として許容される塩の調製において有用であってもよい。本発明で使用の化合物の適当な薬剤として許容される塩としては、例えば、本発明で使用の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸等の薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成されてもよい酸付加塩が挙げられる。更に、本発明で使用の化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合は、適当な薬剤として許容されるその塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適当な有機リガンドと一緒に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられてもよい。
【００１２】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の使用をその範囲内に含む。その様な溶媒和物は、通常の有機溶媒、例えば、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン等；塩素化溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン等；アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等；エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等；或いはエステル溶媒、例えば、酢酸エチル等で形成されてもよい。或いは又、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水で形成されてもよく、その場合これらは水和物である。
【００１３】
本発明で使用の化合物に存在してもよい適当なアルキル基としては、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基が挙げられる。一般的な例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。“Ｃ１〜６アルコキシ”、“Ｃ１〜６アルキルチオ”、“Ｃ１〜６アルキルスルホニル”及び“Ｃ１〜６アルキルアミノ”等の派生的表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１４】
特定のＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００１５】
適当なアリール基としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００１６】
適当なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００１７】
特定のアリール（Ｃ２〜６）アルケニル基としては、２−フェニルエテニル及び３−フェニルプロプ−２−エン−１−イルが挙げられる。
【００１８】
特定のアリール（Ｃ２〜６）アルキニル基は、３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル
である。
【００１９】
特定のビアリール（Ｃ１〜６）アルキル基としては、ビフェニル及びナフチルフェニルが挙げられる。
【００２０】
適当なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００２１】
一般的なＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基（このベンゾ縮合類似体を含んでもよい）としては、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチルが挙げられる。
【００２２】
一般的なＣ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル基（このベンゾ縮合類似体を含んでもよい）としては、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニルが挙げられる。
【００２３】
適当なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「ハロゲン」と言う用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、特にフルオロ又はクロロを含むことが意図される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合は、これらはそれに応じて光学異性体として存在してもよい。本発明で使用の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、これらは、更に、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、ラセミ化合物を含めた全てのその様な光学異性体及びジアステレオマーの使用、並びに任意の比率でのこの混合物まで拡大して理解されるべきである。式（Ｉ）及びこれ以降で表される式は、別途言及されるか又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なこの混合物を表すことが意図される。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在してもよい。式（Ｉ）及びこれ以降で表される式は、別途言及されるか又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なこの混合物を表すことが意図される。
【００２６】
本発明で使用の化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）及び（ＩＨ）：
【化３−１】
2008539215.tif 000004
【化３−２】
2008539215.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである］の化合物で表される。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、
２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物の、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防のための医薬品の製造のための使用を提供する。
【００２８】
同様に、本発明は、
２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン；
２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；
から選択される化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が指示される障害の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００２９】
上記式（Ｉ）の定義内に入るいくつかの化合物は新規である。したがって、１つの態様では、本発明は、上で表される式（ＩＢ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。別の態様では、本発明は、上で表される式（ＩＣ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。更なる態様では、本発明は、上で表される式（ＩＤ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。更なる態様では、本発明は、上で表される式（ＩＦ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。なお更なる態様では、本発明は、上で表される式（ＩＧ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。なお更なる態様では、本発明は、上で表される式（ＩＨ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３０】
更なる態様では、本発明は、次の化合物：２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン及び５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンを除く、上で表される式（ＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
なお更なる態様では、本発明は、次の化合物：２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン；及び７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オンを除く、上で表される式（ＩＥ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、上で表される式（ＩＡ）又は（ＩＥ）の化合物（ここで、
Ｒ１は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ２は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
この実施形態の特定の態様では、本発明は、上で表される式（ＩＡ）又は（ＩＥ）の化合物（ここで、
Ｒ１は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ２は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ結合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、上で表される式（ＩＡ）又は（ＩＥ）の化合物（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；
Ｒ４は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；又は
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
この実施形態の特定の態様では、本発明、上で表される式（ＩＡ）又は（ＩＥ）の化合物（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；
Ｒ４は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；又は
Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
適切には、Ｒ１は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表す。
【００３７】
適切には、Ｒ２は、水素又は場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００３８】
Ｒ１及び／又はＲ２における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００３９】
Ｒ１及び／又はＲ２における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００４０】
Ｒ１の一般的な値は、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル及びフリルを含む。Ｒ１の特定の値はメチルである。
【００４１】
Ｒ２の一般的な値は、水素及びメチルを含む。１つの実施形態では、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００４２】
或いは又、Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、場合により置換されているスピロ結合を一緒に形成してもよい。このようにして、Ｒ１及びＲ２は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表してもよく、そのいずれかの基は非置換であってもよく、又は、１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈では、Ｒ１及びＲ２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルを適切に表してもよい。
【００４３】
或いは又、Ｒ１及びＲ２は、隣接炭素原子に結合する場合は、可変のＸを含む環と縮合しており、場合によりベンゾ縮合した及び／又は置換されたシクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリール（例えば、ピリジニル）環を一緒に形成してもよい。このようにして、Ｒ１及びＲ２は、隣接炭素原子に結合する場合は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール（例えば、ピリジニル）を表してもよく、そのいずれの基も、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は、非置換であってもよく又は１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈においては、１つの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、可変のＸを含む環と縮合したフェニル環を適切に表す。又、この文脈においては、別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、可変のＸを含む環に結合したベンゾ縮合したシクロペンチル環、即ちインダニル部分を適切に表す。
【００４４】
一般に、Ｒ３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００４５】
適切には、Ｒ３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００４６】
代表的な実施形態では、Ｒ３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。好ましくは、Ｒ３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、メチル、アリールメチル、ビアリールメチル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリール−アリールメチルを表す。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換インドリル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。有利には、Ｒ３は、置換又は非置換インドリルメチルを表す。
【００４８】
例示的には、Ｒ３は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、水素；又はメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、インドリルベンジル、イソオキサゾリルベンジル、ピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル又はフェニルピリジニルメチルを表す。
【００４９】
適切には、Ｒ４は、水素又は場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００５０】
Ｒ３及び／又はＲ４における適当な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルが挙げられる。
【００５１】
Ｒ３及び／又はＲ４における適当な置換基の選択例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５２】
Ｒ３及び／又はＲ４における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル又はＣ２〜６アルキルカルボニルが挙げられる。
【００５３】
Ｒ３及び／又はＲ４における代表的な置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００５４】
Ｒ３及び／又はＲ４における代表的な置換基の選択例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アセチル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５５】
Ｒ３及び／又はＲ４における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、ブロモ、メチル、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル又はアセチルが挙げられる。
【００５６】
Ｒ３の特定の値は、水素、メチル、フェノキシメチル、フェニルチオメチル、アミノメチル、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ピリジニルアミノメチル、ベンゾフリルカルボニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニルメチル、フェニル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ピロリジニルベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、フルオロビフェニルメチル、ジフルオロビフェニルメチル、クロロビフェニルメチル、ジクロロビフェニルメチル、ブロモビフェニルメチル、シアノビフェニルメチル、メチルビフェニルメチル、（フルオロ）（メチル）ビフェニルメチル、ジメチルビフェニルメチル、ヒドロキシメチルビフェニルメチル、トリフルオロメチルビフェニルメチル、ビス（トリフルオロメチル）ビフェニルメチル、メトキシビフェニルメチル、ジメトキシビフェニルメチル、エトキシビフェニルメチル、メチレンジオキシビフェニルメチル、トリフルオロメトキシビフェニルメチル、フェノキシビフェニルメチル、メチルチオビフェニルメチル、アミノビフェニルメチル、アセチルアミノビフェニルメチル、メチルスルホニルアミノビフェニルメチル、アセチルビフェニルメチル、アミノカルボニルビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリルメチル、ヒドロキシインドリルメチル、ベンジルオキシインドリルメチル、アセチルインドリルメチル、メチルスルホニルオキシインドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ブロモピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、メチルチエニルベンジル、アセチルチエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、フェニルスルホニルインドリルベンジル、ジメチルイソオキサゾリルベンジル、メチルピラゾリルベンジル、ベンジルピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、フルオロピリジニルベンジル、クロロピリジニルベンジル、メトキシピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル及びフェニルピリジニルメチルを含む。
【００５７】
Ｒ３の一般的な値は、水素、メチル、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、フェニル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリル−メチル及びアセチルインドリル−メチルを含む。
【００５８】
Ｒ４の一般的な値は、水素及びメチルを含む。好ましい実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００５９】
或いは又、Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、場合により置換されているスピロ結合を一緒に形成してもよい。このようにして、Ｒ３及びＲ４は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表してもよく、そのいずれかの基は非置換であってもよく、又は、１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈では、Ｒ３及びＲ４は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルを適切に表してもよい。
【００６０】
或いは又、Ｒ３及びＲ４は、隣接炭素原子に結合する場合は、モルホリン環と縮合している、場合によりベンゾ縮合した及び／又は置換されたシクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリール（例えば、ピリジニル）環を一緒に形成してもよい。このようにして、Ｒ３及びＲ４は、隣接炭素原子に結合する場合は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール（例えば、ピリジニル）を表してもよく、そのいずれの基も、ベンゾ縮合されていてもよく及び／又は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈においては、１つの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、モルホリン環と縮合したフェニル環を適切に表す。又、この文脈においては、別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、モルホリン環と縮合したベンゾ縮合したシクロペンチル環、即ちインダニル部分を適切に表す。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ５は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ６は水素を表す。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
【００６３】
本発明による新規な化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）：
【化４】
2008539215.tif 000006
［式中、
−Ｘ１−は、上で定義されている通りの式（ａ）又は（ｅ）の基を表し、
Ｒ１１は、水素又は場合により置換されているＣ２〜６アルキルを表し、
Ｒ１２は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
【００６４】
又、本発明は、上で表される式（ＩＩＡ）の化合物（ここで、
Ｒ１３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
−Ｘ１−、Ｒ１１及びＲ１２は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
１つの実施形態では、−Ｘ１−は式（ａ）の基を表す。別の実施形態では、−Ｘ１−は式（ｅ）の基を表す。
【００６６】
上記式（ＩＩＡ）の化合物におけるＲ１１及び／又はＲ１２及び／又はＲ１３が場合により置換されていると言われる場合、この基は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。一般に、Ｒ１１及び／又はＲ１２及び／又はＲ１３は、非置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換される。適切には、Ｒ１１及び／又はＲ１２及び／又はＲ１３は、非置換であり又は一置換される。
【００６７】
適切には、Ｒ１１は、水素又は非置換Ｃ２〜６アルキル、特に水素を表す。
【００６８】
適切には、Ｒ１２は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表す。
【００６９】
Ｒ１１及び／又はＲ１２における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００７０】
Ｒ１１及び／又はＲ１２における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００７１】
Ｒ１２の一般的な値は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル及びフリルを含む。
【００７２】
或いは又、Ｒ１１及びＲ１２は、場合により置換されているスピロ結合を一緒になって形成してもよい。このようにして、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は、非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈においては、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルを適切に表してもよい。
【００７３】
一般に、Ｒ１３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００７４】
適切には、Ｒ１３は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００７５】
代表的な実施形態では、Ｒ１３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。好ましくは、Ｒ１３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、メチル、アリールメチル、ビアリールメチル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリール−アリールメチルを表す。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、置換又は非置換インドリル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。都合良く、Ｒ１３は置換又は非置換インドリルメチルを表す。
【００７７】
例示的には、Ｒ１３は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、水素；又はメチル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、インドリルベンジル、イソオキサゾリルベンジル、ピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル又はフェニルピリジニルメチルを表す。
【００７８】
Ｒ１３における適当な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルが挙げられる。
【００７９】
Ｒ１３における適当な置換基の選択例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００８０】
Ｒ１３における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル又はＣ２〜６アルキルカルボニルが挙げられる。
【００８１】
Ｒ１３における代表的な置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００８２】
Ｒ１３における代表的な置換基の選択例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アセチル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００８３】
Ｒ１３における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、ブロモ、メチル、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル又はアセチルが挙げられる。
【００８４】
Ｒ１３の特定の値は、水素、フェノキシメチル、フェニルチオメチル、アミノメチル、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ピリジニルアミノメチル、ベンゾフリルカルボニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニルメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ピロリジニルベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、フルオロビフェニルメチル、ジフルオロビフェニルメチル、クロロビフェニルメチル、ジクロロビフェニルメチル、ブロモビフェニルメチル、シアノビフェニルメチル、メチルビフェニルメチル、（フルオロ）（メチル）ビフェニルメチル、ジメチルビフェニルメチル、ヒドロキシメチルビフェニルメチル、トリフルオロメチルビフェニルメチル、ビス（トリフルオロメチル）ビフェニルメチル、メトキシビフェニルメチル、ジメトキシビフェニルメチル、エトキシビフェニルメチル、メチレンジオキシビフェニルメチル、トリフルオロメトキシビフェニルメチル、フェノキシビフェニルメチル、メチルチオビフェニルメチル、アミノビフェニルメチル、アセチルアミノビフェニルメチル、メチルスルホニルアミノビフェニルメチル、アセチルビフェニルメチル、アミノカルボニルビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリルメチル、ヒドロキシインドリルメチル、ベンジルオキシインドリルメチル、アセチルインドリルメチル、メチルスルホニルオキシインドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ブロモピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、メチルチエニルベンジル、アセチルチエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、フェニルスルホニルインドリルベンジル、ジメチルイソオキサゾリルベンジル、メチルピラゾリルベンジル、ベンジルピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、フルオロピリジニルベンジル、クロロピリジニルベンジル、メトキシピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル及びフェニルピリジニルメチルを含む。
【００８５】
Ｒ１３の一般的な値は、水素、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリル−メチル及びアセチルインドリル−メチルを含む。
【００８６】
本発明による新規な化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）：
【化５】
2008539215.tif 000007
［式中、
−Ｘ１−は、上で定義されている通りであり、
Ｒ２１は、水素又は場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ２２は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し；或いは
Ｒ２１及びＲ２２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す］の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
【００８７】
又、本発明は、上で表される式（ＩＩＢ）の化合物（ここで、
Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
−Ｘ１−、Ｒ２１及びＲ２２は、上で定義されている通りである）、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００８８】
上記式（ＩＩＢ）の化合物におけるＲ２１及び／又はＲ２２及び／又はＲ２３が場合により置換されていると言われる場合、この基は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。一般に、Ｒ２１及び／又はＲ２２及び／又はＲ２３は、非置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換される。適切には、Ｒ２１及び／又はＲ２２及び／又はＲ２３は、非置換であり又は一置換される。
【００８９】
適切には、Ｒ２１は、水素又は非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。
【００９０】
適切には、Ｒ２２は、水素；又は、１つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表す。
【００９１】
Ｒ２１及び／又はＲ２２における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜６アルキルチオが挙げられる。
【００９２】
Ｒ２１及び／又はＲ２２における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、メトキシ又はメチルチオが挙げられる。
【００９３】
Ｒ２１の一般的な値は、水素及びメチルを含む。１つの実施形態では、Ｒ２１は水素である。別の実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
【００９４】
Ｒ２２の一般的な値は、水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル及びフリルを含む。Ｒ２２の特定の値はメチルである。
【００９５】
或いは又、Ｒ２１及びＲ２２は、場合により置換されているスピロ結合を一緒になって形成してもよい。したがって、Ｒ２１及びＲ２２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は、非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数、一般には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。この文脈においては、Ｒ２１及びＲ２２は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン又はピペリジン環、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルを適切に表してもよい。
【００９６】
一般に、Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はアリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００９７】
適切には、Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【００９８】
代表的な実施形態では、Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。好ましくは、Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、メチル、アリールメチル、ビアリールメチル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリール−アリールメチルを表す。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ２３は、置換又は非置換インドリル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。都合良く、Ｒ２３は置換又は非置換インドリルメチルを表す。
【０１００】
例示的には、Ｒ２３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、メチル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、インドリルベンジル、イソオキサゾリルベンジル、ピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル又はフェニルピリジニルメチルを表す。
【０１０１】
Ｒ２３における適当な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１０２】
Ｒ２３における適当な置換基の選択例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１０３】
Ｒ２３における一般的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル；特に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フェニルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキル］（フェニル）アミノ、モルホリニル又はＣ２〜６アルキルカルボニルが挙げられる。
【０１０４】
Ｒ２３における代表的な置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１０５】
Ｒ２３における代表的な置換基の選択例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アセチルアミノ、ベンゾフリルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アセチル、アミノカルボニル及びベンゾチエニルメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１０６】
Ｒ２３における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニル；特に、クロロ、ブロモ、メチル、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、モルホリニル又はアセチルが挙げられる。
【０１０７】
Ｒ２３の特定の値は、フェノキシメチル、フェニルチオメチル、アミノメチル、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ピリジニルアミノメチル、ベンゾフリルカルボニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニルメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ピロリジニルベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、フェニルプロピニル、ビフェニルメチル、フルオロビフェニルメチル、ジフルオロビフェニルメチル、クロロビフェニルメチル、ジクロロビフェニルメチル、ブロモビフェニルメチル、シアノビフェニルメチル、メチルビフェニルメチル、（フルオロ）（メチル）ビフェニルメチル、ジメチルビフェニルメチル、ヒドロキシメチルビフェニルメチル、トリフルオロメチルビフェニルメチル、ビス（トリフルオロメチル）ビフェニルメチル、メトキシビフェニルメチル、ジメトキシビフェニルメチル、エトキシビフェニルメチル、メチレンジオキシビフェニルメチル、トリフルオロメトキシビフェニルメチル、フェノキシビフェニルメチル、メチルチオビフェニルメチル、アミノビフェニルメチル、アセチルアミノビフェニルメチル、メチルスルホニルアミノビフェニルメチル、アセチルビフェニルメチル、アミノカルボニルビフェニルメチル、ナフチルフェニルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルカルボニル、ベンゾチエニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリルメチル、ヒドロキシインドリルメチル、ベンジルオキシインドリルメチル、アセチルインドリルメチル、メチルスルホニルオキシインドリルメチル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ブロモピリジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ベンゾフリルベンジル、チエニルベンジル、メチルチエニルベンジル、アセチルチエニルベンジル、ベンゾチエニルベンジル、フェニルスルホニルインドリルベンジル、ジメチルイソオキサゾリルベンジル、メチルピラゾリルベンジル、ベンジルピラゾリルベンジル、ピリジニルベンジル、フルオロピリジニルベンジル、クロロピリジニルベンジル、メトキシピリジニルベンジル、ピリミジニルベンジル及びフェニルピリジニルメチルを含む。
【０１０８】
Ｒ２３の一般的な値は、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、モルホリニル−ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、インドリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、インドリルメチル、メチルインドリル−メチル及びアセチルインドリル−メチルを含む。
【０１０９】
本発明による新規な化合物の更なるサブクラスは、式（ＩＩＣ）：
【化６】
2008539215.tif 000008
［式中、
−Ｘ２−は、上で定義されている式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）の基を表し、
Ｒ１３は、式（ＩＩＡ）に関して上で定義されている通りであり、
Ｒ２１及びＲ２２は、式（ＩＩＢ）に関して上で定義されている通りである］の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
【０１１０】
適切には、−Ｘ２−は、上で定義されている式（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の基を表す。
【０１１１】
１つの実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｂ）の基を表す。別の実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｃ）の基を表す。更なる実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｄ）の基を表す。なお更なる実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｆ）の基を表す。なお更なる実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｇ）の基を表す。更なる実施形態では、−Ｘ２−は、式（ｈ）の基を表す。
【０１１２】
式（ＩＩＢ）の化合物の１つの特定のサブグループは、式（ＩＩＤ）、
【化７】
2008539215.tif 000009
［式中、
−Ｘ１−、Ｒ２１及びＲ２２は、上で定義されている通りであり、
Ｒ３３は、アリール又はヘテロアリールを表し、いずれかの基は１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい］の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
【０１１３】
１つの実施形態では、Ｒ３３は、非置換又は置換アリールを表す。別の実施形態では、Ｒ３３は、非置換又は置換ヘテロアリールを表す。
【０１１４】
例示的には、Ｒ３３は、１つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニルを表す。
【０１１５】
Ｒ３３における適当な置換基の選択例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールスルホニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びアミノカルボニルが挙げられる。
【０１１６】
Ｒ３３における代表的な置換基の選択例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、フェニルスルホニル、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル及びアミノカルボニルが挙げられる。
【０１１７】
Ｒ３３の特定の値は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、エトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、メチルチオフェニル、アミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、チエニル、メチルチエニル、アセチルチエニル、ベンゾチエニル、フェニルスルホニルインドリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルピラゾリル、ベンジルピラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、メトキシピリジニル及びピリミジニルベンジルを含む。
【０１１８】
式（ＩＩＢ）の化合物別の特定のサブグループは、式（ＩＩＥ）、
【化８】
2008539215.tif 000010
［式中、
−Ｘ１−、Ｒ２１及びＲ２２は、上で定義されている通りであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し、
Ｒ４３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す］の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物により表される。
【０１１９】
好ましい実施形態では、ＷはＣＨである。別の実施形態では、ＷはＮである。
【０１２０】
Ｒ４３の適切な値は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシ及びＣ１〜６アルキルスルホニルオキシを含む。
【０１２１】
Ｒ４３の特定の値は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル及びアミノカルボニル；特に、水素、メチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はメチルスルホニルオキシを含む。
【０１２２】
Ｒ４３の特定の値は水素である。
【０１２３】
本発明に関わる特定の新規な化合物としては、添付の実施例１〜５、７〜４２、４５〜４７、４９、５０、及び５１〜１５８でその調製が記載されているそれぞれの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【０１２４】
又、本発明は、１つ又は複数の薬剤として許容される担体と一緒に、上述の本発明に関わる新規な化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物を提供する。
【０１２５】
本発明による薬剤組成物は、経口、舌下、腸管外、鼻内、局所、点眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは通気による投与に適した形態であってもよい。
【０１２６】
経口投与に対しては、薬剤組成物は、薬剤として許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、かたくり粉又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等で通常の方法により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセルの形態であることができる。錠剤は、当該技術分野で公知の方法により被覆されてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態であってもよく、又はこれらは、使用前に水又はその他の適当なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として存在してもよい。その様な液体製剤は、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤等の薬剤として許容される添加剤と一緒に通常の方法により調製されてもよい。又、製剤は、必要に応じて緩衝塩、芳香剤、着色剤又は甘味剤を含んでもよい。
【０１２７】
経口投与のための製剤は、活性成分の一定の放出を与えるために適切に製剤化されてもよい。
【０１２８】
舌下投与のためには、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態であってもよい。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は注入による腸管外投与のために製剤化されてもよい。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は複数投与量容器、例えば、ガラスバイアルで存在してもよい。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液又はエマルション等の形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。或いは又、活性成分は、使用前に適当なビヒクル例えば、無菌の発熱物質なしの水との構成のための粉末形態であってもよい。
【０１３０】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、又、デポー製剤として製剤化されてもよい。その様な長期作用製剤は、移植により又は筋肉注射により投与されてもよい。
【０１３１】
鼻内投与のため又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適当な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくはその他の適当なガス又はガスの混合物の使用を伴い、加圧パック又は噴霧器用のエアロゾル噴霧提示の形態で都合良く送達されてもよい。
【０１３２】
組成物は、必要であれば、活性剤を含む１つ又は複数の単位剤形を含んでもよいパック又は調剤装置おいて存在してもよい。パック又は調剤装置には投与の指示書が添付されてもよい。
【０１３３】
局所投与に対しては、本発明による化合物は、１つ又は複数の担体として許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適当な軟膏に都合良く製剤化されてもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。或いは又、本発明による化合物は、１つ又は複数の担体として許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適当なローションに都合良く製剤化されてもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
【０１３４】
点眼投与のためには、本発明による化合物は、防腐剤、例えば、殺菌剤又は抗真菌剤等、例えば、フェニル硝酸第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロロヘキシジンを含有してもしなくてもよい、等張にして、ｐＨ−調整した無菌生理食塩水に懸濁された微小イオン化懸濁液として都合良く製剤化されてもよい。或いは又、点眼投与のためには、化合物は、ペトロラタム等の軟膏に製剤化されてもよい。
【０１３５】
直腸投与のためには、本発明による化合物は、座薬として都合良く製剤化されてもよい。これらは、活性成分を、室温では固体であるが、直腸温度では液体で、活性成分を放出するために直腸で融ける適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。その様な材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３６】
特定の状態の予防又は治療のために必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療を受ける患者の状態に依存する。然しながら、一般には、１日の投与量は、経口又は舌下投与に対しては約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、腸管外投与に対しては、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び鼻内投与又は吸入若しくは通気投与に対して、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｇの範囲であってもよい。
【０１３７】
上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
2008539215.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、適当な脱離基を表す］とを反応させることを含む方法により調製されてもよい。
【０１３８】
脱離基Ｌ１は、一般にハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０１３９】
反応は、適当な溶媒、例えば、イソプロパノール等の低級アルコール又はテトラヒドロフラン等の環状エーテルにおいて昇温で、一般には塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で都合良く行われる。
【０１４０】
或いは又、反応は、無機酸、例えば、濃塩酸の触媒量の存在下で、２−エトキシエタノール等の溶媒中で昇温で行われてもよい。
【０１４１】
Ｌ１がブロモである上記式（ＩＩＩ）の中間体は、ジアゾ化／臭素化により、式（Ｖ）：
【化１０】
2008539215.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上で定義されている通りである］の化合物から調製されてもよい。
【０１４２】
反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で、化合物（Ｖ）をｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル及び臭化銅（ＩＩ）と一緒に撹拌することにより都合良く行われる。
【０１４３】
上記式（Ｖ）の中間体は、チオ尿素と、式（ＶＩ）：
【化１１】
2008539215.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上で定義されている通りであり、Ｌ２は、適当な脱離基を表す］の化合物とを反応させることにより調製されてもよい。
【０１４４】
脱離基Ｌ２は、一般にハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０１４５】
反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル中で高温で、一般には塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で都合良く行われる。
【０１４６】
別の方法では、式（Ｉ）の化合物は、上で定義されている式（ＶＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2008539215.tif 000014
［式中、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている通りである］の化合物とを、チオ尿素及び化合物（ＶＩ）との間の反応に対して上で言及された条件と類似の条件下で反応させることを含む方法により調製されてもよい。
【０１４７】
これらが市販されていない場合は、式（ＩＶ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の出発物質は、添付の実施例で言及されている方法に類似の方法、又は当該技術分野で公知の標準方法により調製されてもよい。
【０１４８】
任意の上記方法から最初に得られる式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合には、続いて、当該技術分野で公知の方法により、式（Ｉ）の更なる化合物へ精緻化されてもよい。例えば、式（ＩＡ）の化合物は、ローエッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）（即ち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）での処理により、相当する式（ＩＢ）の化合物に転換されてもよい。同様に、式（ＩＥ）の化合物は、ローエッソン試薬での処理により、相当する式（ＩＦ）の化合物に転換されてもよい。式（ＩＡ）の化合物は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲ５のヒドロキシルアミン誘導体での処理により、相当する式（ＩＣ）の化合物へ転換されてもよい。式（ＩＡ）の化合物は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤での処理により、相当する式（ＩＤ）の化合物へ転換されてもよい。式（ＩＡ）の化合物は、一般には高温でフマル酸の存在下で、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸での処理により、相当する式（ＩＧ）の化合物へ転換されてもよい。式（ＩＡ）の化合物は、ヒドラジン水和物での処理により、相当する式（ＩＨ）の化合物へ転換されてもよい。式（ＩＣ）の化合物は、一般には高温でピリジンの存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリドでの処理により、相当する式（ＩＥ）の化合物へ転換されてもよい。Ｒ１が水素である式（ＩＡ）の化合物は、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で、ハロゲン化メチル、例えば、ヨードメタンでの処理により、Ｒ１がメチルである相当する化合物へ転換されてもよい。
【０１４９】
Ｒ３が、ブロモ等のハロゲン原子によりアリール部分を置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、触媒の存在下で、それぞれにアリール又はヘテロアリールボロン酸での処理により、Ｒ３が、ビアリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール−アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す相当する化合物へ転換されてもよい。同様に、Ｒ３が、ブロモ等のハロゲン原子によりヘテロアリール部分を置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、触媒の存在下で、アリールボロン酸での処理により、Ｒ３が、アリール−ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す相当する化合物へ転換されてもよい。触媒は、一般に遷移金属触媒であってもよい。適当な触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合は、転換は、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中で、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で高温で都合良く行われてもよい。或いは又、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）であってもよく、この場合は、転換は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル及びリン酸カリウムの存在下で高温で都合良く行われてもよい。
【０１５０】
Ｒ３が、ヒドロキシメチルを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）トリエチルアミンの存在下で、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドでの処理によるヒドロキシメチル誘導体のスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）；及び（ｉｉ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、適当なアミン、例えば、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、３−アミノピリジン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンでの処理により得られるホルミル誘導体の還元的アミノ化、を含む２段階方法により、Ｒ３が、置換されたアミノメチル部分、例えば、フェニルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル、ピリジン−３−イルアミノメチル、インドリン−１−イルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチルを表す、相当する化合物に転換されてもよい。
【０１５１】
Ｒ３がヒドロキシメチルを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）過マンガン酸カリウムでの処理によるヒドロキシメチル部分の酸化、及び（ｉｉ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の縮合剤の存在下で、適当なアミン、例えば、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又は１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンで得られるカルボキシ誘導体の反応、を含む２段階方法により、Ｒ３が、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルカルボニル部分、例えば、ピペリジン−１−イルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニル、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニル、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル又は１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルカルボニルを表す、相当する化合物に転換されてもよい。
【０１５２】
Ｒ３がクロロで置換されたフェニル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でモルホリンでの処理により、フェニル環がモルホリン−４−イルで置換されている、相当する化合物に転換されてもよい。Ｒ３がブロモで置換されたフェニル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル及び炭酸カリウム等の塩基の存在下でピロリジンでの処理により、フェニル環がピロリジン−１−イルで置換されている相当する化合物に転換されてもよい。Ｒ３がインドール部分を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下で、ハロゲン化メチル、例えば、ヨードメタンでの処理により、インドール環上でメチル化されてもよい。Ｒ３がインドール部分を含む式（Ｉ）の化合物は、一般に、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、無水酢酸及び４−ジメチルアミノ−ピリジンでの処理により、インドール環上でアセチル化されてもよい。Ｒ３がインドリン部分を含む式（Ｉ）の化合物は、二酸化マンガン等の酸化剤での処理により、Ｒ３がインドール部分を含む相当する化合物に転換されてもよい。Ｒ３がヒドロキシ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルハライド、例えば、メタンスルホニルクロリドでの処理により、Ｒ３がＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ置換基、例えば、メチルスルホニルオキシを含む相当する化合物に転換されてもよい。Ｒ３がアミノ（−ＮＨ２）又はカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、一般にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の両性非プロトン性溶媒中で、それぞれに、カルボキシ又はアミノ基を含む化合物での処理により、アミド部分（それぞれ、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−）を含む相当する化合物に転換されてもよい。Ｒ３がアミノ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、アリールスルホニルハライド、例えば、ベンゼンスルホニルクロライドでの処理により、Ｒ３がアリールスルホニルアミノ置換基、例えば、フェニルスルホニルアミノを含む相当する化合物に転換されてもよい。
【０１５３】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製のための上述の任意の方法から得られる場合に、所望の生成物は、適当な溶媒系と共に、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する分離用ＨＰＬＣ、又はカラムクロマトグラフィー等の通常の方法により適当な段階でそれから分離することができる。
【０１５４】
本発明による化合物の調製のための上述の方法が立体異性体の混合物を生じる場合は、これらの異性体は通常の方法で分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体を得ることが必要である場合は、光学異性体を分割するための任意の適当な通常の方法を使用して相当する光学異性体の混合物から製造されてもよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の光学異性体、例えばラセミ化合物、及び適当なキラル化合物、例えば、キラル塩基との混合物の反応により製造されてもよい。次いで、ジアステレオマーは、任意の通常の方法、例えば、結晶化により分離され、所望の光学異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸での処理により回収されてもよい。その他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離されてもよい。更に、必要であれば、特定の光学異性体は、上述の方法の１つで、適当なキラル中間体を使用して得られてもよい。或いは又、特定の光学異性体は、光学異性体特異的酵素生体内変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで、未反応のエステル対掌体から光学異性体として純粋に加水分解された酸のみを精製することにより得られてもよい。クロマトグラフィー、再結晶化及びその他の通常の分離方法は、又、本発明の特定の幾何異性体を得ることを必要とする場合に、中間体又は最終生成物で使用されてもよい。
【０１５５】
任意の上記の合成手順中では、任意の該当分子上の感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい場合もある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されている通常の保護基により達成されてもよい。保護基は、当該技術分野で公知の方法を利用して、任意の都合の良い後続の段階で除去されてもよい。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【０１５７】
本発明に関わる化合物は、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性を強力に阻害する。
【０１５８】
酵素阻害アッセイ
４つのクラス１・ＰＩ３キナーゼアイソフォーム（α、β、γ及びδ）の脂質キナーゼ活性を阻害する化合物の能力の測定は、製造業者の指示（Ｕｐｓｔａｔｅ）により、Ｇｒａｙら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、３１３、２３４頁〜２４５頁で説明されている様な市販の均質な時間分解蛍光アッセイを使用して行った。全てのアッセイは、２μＭのＡＴＰ及びアッセイの直線性の範囲内で生成物を発生することが知られている精製したクラス１・ＰＩ３キナーゼの濃度で行った。ＤＭＳＯ中の阻害剤の希釈液をアッセイに添加し、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ単独（１００％活性）の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を５０％まで阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度は、ＩＣ５０として引用される。
【０１５９】
上記アッセイでテストした結果、添付の実施例の化合物は、全て、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性の阻害に対して、５０μＭ又は、それより良好なＩＣ５０値を有することが分かった。
【実施例】
【０１６０】
略語
ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｍｅ  −  メチル
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＩＰＡ  −  イソプロパノール
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＰｈＭｅ  −  トルエン
Ｐｄ２ｄｂａ３  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ａｃ  −  アセチル
ｄｂａ  −  ジベンジリデンアセトン
ＮＭＭ  −  Ｎ−メチルモルホリン
ＢＯＣ  −  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ｉＰｒ  −  イソプロピル
ｔＢｕ  −  ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＴＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＨＢＴＵ  −  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒ．ｔ．  −  室温
ＲＴ  −  保持時間
ｃｏｎｃ．  −  高濃度の
ｓａｔ．  −  飽和
ｈ  −  時間
ｂｒ  −  広幅
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  −  液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳ＋  −  エレクトロスプレー陽イオン化
【０１６１】
分析条件
３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚの何れかで全てのＮＭＲを得た。
アドバンストケミカルデベロップメント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）社、トロント、カナダより供給されたＡＣＤラブスネーム（Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ）（バージョン７．０）を用いて、化合物を命名した。
キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ、２５０＊４．６ｍｍ、１０μｍカラム；移動相４０％ＩＰＡ、６０％ヘプタン；流速１．０ｍｌ／分；カラム温度４０℃を用いるＨＰＬＣにより、キラル純度を決定した。
実施例８５〜１４１はライブラリーとして調製し、最終純度は、ＬｕｎａＣ１８、４．６ｍｍ、５μｍカラム：移動相Ａ：９９．９％水、０．１％ギ酸；移動相Ｂ；９９．９％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸を用いるＬＣＭＳにより決定した。
濃度勾配プログラム（流速６．５ｍＬ／分、カラム温度３５℃）：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９５．０    ５．０
４．４０    ５．０      ９５．０
５．３０    ５．０      ９５．０
５．３２    ９５．０    ５．０
６．５０    ９５．０    ５．０
【０１６２】
ＬｕｎａＣ１８、２１．２ｍｍ、５μｍカラム：移動相Ａ：９０％水、１０％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸；移動相Ｂ：９０％ＭｅＣＮ、１０％水、０．１％ギ酸を用いて、ｐＨ３．２にて分取ＬＣを行った。
ｐＨ３．２方法での濃度勾配プログラム（流速２０ｍＬ／分、カラム温度３５℃）：
時間          Ａ％        Ｂ％
０．００      ９５．０    ５．０
１１．００    ５．０      ９５．０
１１．５０    ９５．０    ５．０
１２．００    ９５．０    ５．０
【０１６３】
空気又は湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下にて実施した。
【０１６４】
（中間体１）（方法Ａ）
２−ブロモシクロヘキサン−１，３−ジオン
シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで生成物を濾取した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで真空乾燥させると、表題化合物が淡黄褐色（ｂｕｆｆ）固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
（中間体２）
２−ブロモ−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色（ｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎ）固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（中間体３）
２−ブロモ−５−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン
５−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（２．０６ｇ、０．６６ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物（２．９１ｇ、９６％）が白色固体として得られた。
【化１３】
2008539215.tif 000015
【０１６７】
（中間体４）
２−ブロモ−５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン
５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（中間体５）
２−ブロモ−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン
５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（中間体６）
２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
５−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（３．６１ｇ、１．１５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物（２．０ｇ、６６％）が白色固体として得られた。
【化１４】
2008539215.tif 000016
【０１７０】
（中間体７）
２−ブロモ−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（中間体８）
２−ブロモ−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（１．６ｇ、０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（中間体９）
２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
５−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（３．６１ｇ、１．１８ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が白色固体として定量的収率で得られた。
【化１５】
2008539215.tif 000017
【０１７３】
（中間体１０）
２−ブロモ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
５−［４−（メチルチオ）フェニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（０．７４ｇ、０．２３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物（１．０３ｇ、７０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（中間体１１）
２−ブロモ−５−（２−フリル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
５−（２−フリル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に１２時間加熱し、完結時に濾過した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、６９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（中間体１２）
３−ブロモスピロ［５，５］ウンデカン−２，４−ジオン
スピロ［５，５］ウンデカン−２，４−ジオン（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で臭素（０．８ｇ、０．２５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。方法Ａに従って反応を実施すると、表題化合物が薄茶褐色固体として定量的収率で得られ、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（中間体１３）
モルホリン−４−カルボチオアミド
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、モルホリン（４．２４ｇ、４．２ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、次いで真空濃縮して３０ｍＬにした。アンモニア（６０ｍＬ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を反応混合物に加え、次いでこれを封止したフラスコ中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄すると、表題化合物（２．０ｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【化１６】
2008539215.tif 000018
【０１７７】
（中間体１４）
２−アミノ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体２（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、チオ尿素（４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７６ｇ、１０．４５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（８．６ｇ、７３％）が黄色固体として得られた。
【化１７】
2008539215.tif 000019
【０１７８】
（中間体１５）（方法Ｃ）
２−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１４（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、臭化銅（ＩＩ）（８．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（７．０ｇ、７４％）が橙色固体として得られた。
【化１８】
2008539215.tif 000020
【０１７９】
（中間体１６）（方法Ｄ）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール
（Ｒ）−トリプトファン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体（５．９ｍＬ、ＴＨＦ中１０Ｍ溶液、５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、メタノール（１０ｍＬ）を０℃で加えることにより過剰のボランをクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）に抽出した。次いで合わせた酸性水層を（固体のＮａＯＨを加えて）ｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（３．５ｇ、９２％）が白色固体として得られた。
【化１９】
2008539215.tif 000021
注釈：ＭｅＯＤ中交換可能なプロトンは明確ではない。
【０１８０】
（中間体１７）（方法Ｅ）
２−クロロ−Ｎ−［（ｌＲ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アセトアミド
中間体１６（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３２ｇ、１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）撹拌溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（１．３６ｇ、０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分配した。有機フラクションをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（２．４ｇ、９０％）が固体として得られた。
【化２０】
2008539215.tif 000022
【０１８１】
（中間体１８）（方法Ｆ）
（５Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−３−オン
中間体１７（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．８ｇ、油中６０％分散液、１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、氷を加えることによりクエンチした。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（１．８ｇ、８２％）が固体として得られた。
【化２１】
2008539215.tif 000023
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（中間体１９）（方法Ｇ）
３−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
中間体１８（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を滴下添加することにより反応混合物をクエンチした。セライト（登録商標）を通して得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた固体をＰｈＭｅに溶解し、真空下で蒸発させることにより溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物（１．５ｇ、８９％）が固体として得られた。
【化２２】
2008539215.tif 000024
【０１８３】
（中間体２０）
２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って３−（２−ナフチル）アラニンから表題化合物を調製し、固体として８９％収率で単離した。
【化２３】
2008539215.tif 000025
【０１８４】
（中間体２１）
２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−ナフチルメチル）エチル］  アセトアミド
方法Ｅに従って中間体２０から表題化合物を調製し、油として７２％収率で単離した。
【化２４】
2008539215.tif 000026
【０１８５】
（中間体２２）
５−（２−ナフチルメチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体２１から表題化合物を調製し、油として５３％収率で単離した。
【化２５】
2008539215.tif 000027
【０１８６】
（中間体２３）
３−（２−ナフチルメチル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体２２から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として７４％収率で単離した。
【化２６】
2008539215.tif 000028
【０１８７】
（中間体２４）
２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って３−（１−ナフチル）アラニンから表題化合物を調製し、固体として８９％収率で単離した。
【化２７】
2008539215.tif 000029
【０１８８】
（中間体２５）
２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（１−ナフチルメチル）エチル］アセトアミド
方法Ｅに従って中間体２４から表題化合物を調製し、油として９２％収率で単離した。
【化２８】
2008539215.tif 000030
【０１８９】
（中間体２６）
５−（１−ナフチルメチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体２５から表題化合物を調製し、黄色油として４４％収率で単離した。
【化２９】
2008539215.tif 000031
【０１９０】
（中間体２７）
３−（１−ナフチルメチル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体２６から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９．５：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製した後、黄色油として６４％収率で単離した。
【化３０】
2008539215.tif 000032
【０１９１】
（中間体２８）
２−アミノ−４−フェニルブタン−１−オール
方法Ｄに従って２−アミノ−４−フェニルブタン酸から表題化合物を調製し、固体として９４％収率で単離した。
【化３１】
2008539215.tif 000033
【０１９２】
（中間体２９）
２−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］アセトアミド
方法Ｅに従って中間体２８から表題化合物を調製し、固体として８７％収率で単離した。
【化３２】
2008539215.tif 000034
【０１９３】
（中間体３０）
５−（２−フェネチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体２９から表題化合物を調製し、油として５１％収率で単離した。
【化３３】
2008539215.tif 000035
【０１９４】
（中間体３１）
３−（２−フェネチル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体３０から表題化合物を調製し、油として７１％収率で単離した。
【化３４】
2008539215.tif 000036
【０１９５】
（中間体３２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド
方法Ｅに従って（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールから表題化合物を調製し、油として８６％収率で単離した。
【化３５】
2008539215.tif 000037
【０１９６】
（中間体３３）
（５Ｓ）−５−ベンジルモルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体３２から表題化合物を調製し、油として６９％収率で単離した。
【化３６】
2008539215.tif 000038
【０１９７】
（中間体３４）
（３Ｓ）−３−ベンジルモルホリン
方法Ｇに従って中間体３３から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色油として８１％収率で単離した。
【化３７】
2008539215.tif 000039
【０１９８】
（中間体３５）
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
方法Ｅに従って（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−オールから表題化合物を調製し、油として７９％収率で単離した。
【化３８】
2008539215.tif 000040
【０１９９】
（中間体３６）
（４ａＳ，９ａＲ）−４，４ａ，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン
方法Ｆに従って中間体３５から表題化合物を調製し、油として４９％収率で単離した。
【化３９】
2008539215.tif 000041
【０２００】
（中間体３７）
（４ａＳ，９ａＲ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン
方法Ｇに従って中間体３６から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色油として８４％収率で単離した。
【化４０】
2008539215.tif 000042
【０２０１】
（中間体３８）
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド
方法Ｅに従って２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールから表題化合物を調製し、油として８２％収率で単離した。
【化４１】
2008539215.tif 000043
【０２０２】
（中間体３９）
５−（４−クロロベンジル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体３８から表題化合物を調製し、油として５３％収率で単離した。
【化４２】
2008539215.tif 000044
【０２０３】
（中間体４０）
３−（４−クロロベンジル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体３９から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色固体として６２％収率で単離した。
【化４３】
2008539215.tif 000045
【０２０４】
（中間体４１）
２−アミノ−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って５−メチルトリプトファンから表題化合物を調製し、油として９７％収率で単離した。
【化４４】
2008539215.tif 000046
【０２０５】
（中間体４２）
２−クロロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］エチル｝アセトアミド
方法Ｅに従って中間体４１から表題化合物を調製し、固体として７７％収率で単離した。
【化４５】
2008539215.tif 000047
【０２０６】
（中間体４３）
５−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体４２から表題化合物を調製し、油として５７％収率で単離した。
【化４６】
2008539215.tif 000048
【０２０７】
（中間体４４）
５−メチル−３−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール
方法Ｇに従って中間体４３から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色固体として５２％収率で単離した。
【化４７】
2008539215.tif 000049
【０２０８】
（中間体４５）
２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従ってトリプトファンから表題化合物を調製し、固体として９２％収率で単離した。
【化４８】
2008539215.tif 000050
注釈：ＭｅＯＤ中交換可能なプロトンは明確ではない。
【０２０９】
（中間体４６）
２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アセトアミド
方法Ｅに従って中間体４５から表題化合物を調製し、固体として８２％収率で単離した。
【化４９】
2008539215.tif 000051
【０２１０】
（中間体４７）
５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体４６から表題化合物を調製し、固体として７２％収率で単離した。
【化５０】
2008539215.tif 000052
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（中間体４８）
３−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール
方法Ｇに従って中間体４７から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色固体として６９％収率で単離した。
【化５１】
2008539215.tif 000053
【０２１２】
（中間体４９）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って（Ｓ）−トリプトファンから表題化合物を調製し、固体として９２％収率で単離した。
【化５２】
2008539215.tif 000054
注釈：ＭｅＯＤ中交換可能なプロトンは明確ではない。
【０２１３】
（中間体５０）
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル）アセトアミド
方法Ｅに従って中間体４９から表題化合物を調製し、固体として８４％収率で単離した。
【化５３】
2008539215.tif 000055
【０２１４】
（中間体５１）
（５Ｓ）−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体５０から表題化合物を調製し、固体として７０％収率で単離した。
【化５４】
2008539215.tif 000056
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（中間体５２）
３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
方法Ｇに従って中間体５１から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色固体として６７％収率で単離した。
【化５５】
2008539215.tif 000057
【０２１６】
（中間体５３）
２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って４−ブロモフェニルアラニンから表題化合物を調製し、固体として９０％収率で単離した。
【化５６】
2008539215.tif 000058
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２１７】
（中間体５４）
Ｎ−［１−（４−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド
方法Ｅに従って中間体５３から表題化合物を調製し、油として７９％収率で単離した。
【化５７】
2008539215.tif 000059
【０２１８】
（中間体５５）
５−（４−ブロモベンジル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体５４から表題化合物を調製し、油として６１％収率で単離した。
【化５８】
2008539215.tif 000060
【０２１９】
（中間体５６）
３−（４−ブロモベンジル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体５５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、無色固体として６３％収率で単離した。
【化５９】
2008539215.tif 000061
【０２２０】
（中間体５７）（方法Ｗ）
Ｎ−ベンジルセリン
ラセミ体のセリン（１４．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を２ＭのＮａＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらベンズアルデヒド（１４．６４ｇ、１４．０ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５℃に冷却した。内部温度が６℃と１０℃の間に維持されるように、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を５℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、内温が＜１０℃に維持されるように、更に水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了時に氷浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水相を濃塩酸でｐＨ５に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥させると、表題化合物（２４．０ｇ、８８％）が得られた。
【化６０】
2008539215.tif 000062
いくつかの交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２２１】
（中間体５８）（方法Ｘ）
４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
中間体５７（３５．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ中９．３ｇ）溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（２４．１７ｇ、１７．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（３０重量％、４５ｍＬ）を加え、反応混合物を３８℃に４時間加熱した。反応混合物を１０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。４℃で静置すると、生成物が混合物から結晶化し、濾取し、冷水で洗浄し、次いで真空乾燥させると、表題化合物（１８．０ｇ、４３％）が得られた。
【化６１】
2008539215.tif 000063
【０２２２】
（中間体５９）（方法Ｙ）
（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メタノール
中間体５８（１７．７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．２９ｇ、１０．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中、〜１０Ｍ、４５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１６時間加熱還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、水をゆっくり加えることにより過剰のボランを破壊した。過剰のＴＨＦを真空除去し、残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で強アルカリにし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１にまで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮すると、表題化合物（１３．５ｇ、８７％）が透明油として得られた。
【化６２】
2008539215.tif 000064
【０２２３】
（中間体６０）
モルホリン−３−イルメタノール
窒素でフラッシュした中間体５９（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０重量％、２ｇ）を加え、反応混合物をパール（登録商標）装置中水素５０ｐｓｉ下１８時間置いた。セライト（登録商標）を通して得られた混合物を濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（５．２ｇ、９２％）が透明油として得られた。
【化６３】
2008539215.tif 000065
【０２２４】
（中間体６１）
２−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１５（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６７ｇ、８．９９ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）及び中間体６０（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流させた。揮発物を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）との間で分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で更に２度抽出し、有機フラクションを合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空除去した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１から１：０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に供すると、表題化合物（４．２８ｇ、７５％）が橙色発泡体として得られた。
【化６４】
2008539215.tif 000066
【０２２５】
（中間体６２）
４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−カルバルデヒド
塩化オキサリル（１．７９ｇ、１．２３ｍＬ、１４．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（２．３４ｇ、２．１３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。中間体６１（３．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液をカヌーレを通して加え、反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。トリエチルアミン（６．３２ｇ、８．７１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションをブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、粗製の黄色固体が得られた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（３．１ｇ、８４％）が淡黄色（ｐａｌｅ  ｙｅｌｌｏｗ）固体として得られた。
【化６５】
2008539215.tif 000067
ＬＣＭＳ（ＭＳ＋）ヘミアセタール（アルデヒドプラスＨ２Ｏ）として３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；アルデヒドとして２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（中間体６３）（方法Ｊ）
（７Ｅ，Ｚ）−２−ブロモ−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
中間体１５（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Åモレキュラーシーブス（３ペレット）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた固体を濾過し、水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（０．３３ｇ、６２％）が白色固体として得られ、これは比が１：１５である２種の位置異性体の混合物から成っていた。
【化６６】
2008539215.tif 000068
【０２２７】
（中間体６４）
４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−モルホリン−３−カルボン酸
中間体６２（０．６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液中のＫＭｎＯ４飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでセライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過してＭｎＯ２を除去し、真空下で蒸発濃縮した。粗製の残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌを用いて水性フラクションをｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。真空下で溶媒を除去すると、表題化合物がゴムとして得られた（０．５５ｇ、８７％）。
【化６７】
2008539215.tif 000069
【０２２８】
（中間体６５）
３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン
（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７５ｍＬ）に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、表題化合物が白色固体（３．２ｇ、８９％）として得られ、これは更なる精製は不要であった。
【化６８】
2008539215.tif 000070
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２２９】
（中間体６６）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って中間体６５から表題化合物を調製し、無色油として単離（５６％）し、これは更なる精製は不要であった。
【化６９】
2008539215.tif 000071
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２３０】
（中間体６７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド
方法Ｅに従って中間体６６から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した後、黄色油として単離した（７７％）。
【化７０】
2008539215.tif 000072
【０２３１】
（中間体６８）
（５Ｓ）−５−（３−ブロモベンジル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体６７から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した後、白色固体として単離した（５０％）。
【化７１】
2008539215.tif 000073
【０２３２】
（中間体６９）
（３Ｓ）−３−（３−ブロモベンジル）モルホリン
中間体６８（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で窒素下ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ錯体（１．７ｍＬ、１０ＭのＴＨＦ溶液、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで方法Ｄに従って反応を実施すると、表題化合物が透明油として得られた（０．７ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５６．０及び２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（中間体７０）
２−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
中間体１４（２６．７ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（９００ｍＬ）撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（８６ｍＬ）を加えた。ＮａＮ３（９．８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ加え、気体の発生を監視するために装置にバブラーを装着した。次いで反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後溶媒をデカント除去し、得られた油に氷を加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をｐＨが９になるまでゆっくり加えた。得られた茶褐色固体を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで数回洗浄すると、表題化合物が薄茶褐色固体（１８．５ｇ、６３％）として得られ、これは粗製物として使用した。
【化７２】
2008539215.tif 000074
いくつかの交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（中間体７１）
２−ブロモ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｃに従って中間体７０から表題化合物を調製し、黄色固体として単離（８４％）し、これは更なる精製は不要であった。
【化７３】
2008539215.tif 000075
【０２３５】
（中間体７２）
４−ベンジル−３−（ヨードメチル）モルホリン
中間体５９（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｉ２（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で２．５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．１２ｇ、７７％）。
【化７４】
2008539215.tif 000076
【０２３６】
（中間体７３）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−セリン
方法Ｗに従ってＤ−セリン（２９．６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシベンズアルデヒド（６８．０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（３６．２ｇ、５７％）として得られ、これは更なる精製は不要であった。
【化７５】
2008539215.tif 000077
交換可能なプロトンはいくらかも観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（中間体７４）
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
方法Ｘに従って中間体７３（３５．０ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（１７．０ｇ、４１％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化７６】
2008539215.tif 000078
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（中間体７５）
［（３Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−イル］メタノール
方法Ｙに従って中間体７４（１７．７ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（１４．０ｇ、８８％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化７７】
2008539215.tif 000079
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２３９】
（中間体７６）
２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニン１水和物（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体（７．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、続いてＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ錯体（ＴＨＦ中１０Ｍ、１４．５ｍＬ、１４５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、完了時に０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることにより過剰のボランをクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ水溶液（２×６０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）に抽出した。次いで合わせた酸性水層を（固体のＮａＯＨを加えて）ｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。次いで合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．９ｇ、５２％）。
【化７８】
2008539215.tif 000080
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２４０】
（中間体７７）
２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）エチル］アセトアミド
中間体７６（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃でＮＥｔ３（０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、続いてクロロアセチルクロリド（０．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、４０分間撹拌した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、得られた淡紅色（ｐｉｎｋ）固体を水で摩砕し、濾過し、乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた（０．５ｇ、７２％）。
【化７９】
2008539215.tif 000081
【０２４１】
（中間体７８）
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−３−オン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（４ｍＬ）溶液に、室温で中間体７７（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−アミルアルコール（３ｍＬ）溶液として滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空濃縮すると、白色固体が得られた。これにＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた固体を濾取し、真空乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた（０．３ｇ、７５％）。
【化８０】
2008539215.tif 000082
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（中間体７９）
３−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
二水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（３．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、トルエン中６５重量％溶液）を、中間体７８（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、更に５時間撹拌した後、０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによりクエンチした。セライト（登録商標）を通してクエンチにより生成した沈殿物を濾別し、濾液を真空濃縮した。得られた暗色油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．２ｇ、４２％）。
【化８１】
2008539215.tif 000083
【０２４３】
（中間体８０）
（３Ｒ）−３−（ヨードメチル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン
中間体７５（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を０℃で５分間撹拌した。Ｉ２（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で２．５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．２２ｇ、６５％）。
【化８２】
2008539215.tif 000084
【０２４４】
（中間体８１）
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−［（フェニルチオ）メチル］モルホリン
チオフェノール（０．０７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（０．０３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、温度を再度０℃に下げ、中間体８０（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、氷を加えることによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、次いでこれを水（３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が黄色油として得られ（０．１７ｇ、５２％）、これを粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（中間体８２）
（３Ｒ）−３−［（フェニルチオ）メチル］モルホリン
中間体８１（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）撹拌溶液にＣｅ（ＮＨ３）４ＮＯ２（０．８２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いでこれをＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで固体のＮａＨＣＯ３を用いて水層をｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色固体として得られ（０．０９ｇ、８６％）、これを粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（中間体８３）
４−ベンジル−３−（フェノキシメチル）モルホリン
中間体７２（１．２７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、フェノール（０．５１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を光の非存在下に６０℃で１６時間撹拌した。完了時、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。次いで水相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物が橙色油として得られ（０．７７ｇ、６８％）、これは４−ベンジル−６−フェノキシ−１，４−オキサゼパンをも含んでいた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（中間体８４）
２−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）プロパン−１−オール
方法Ｄに従って３−（１−ベンゾチエン−３−イル）アラニンから表題化合物を調製し、白色固体（８９％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化８３】
2008539215.tif 000085
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２４８】
（中間体８５）
Ｎ−［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−クロロアセトアミド
方法Ｅに従って中間体８４から表題化合物を調製し、淡紅色固体として単離（９１％）し、これは粗製物で使用した。
【化８４】
2008539215.tif 000086
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２４９】
（中間体８６）
５−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体８５から表題化合物を調製し、白色固体として単離（６１％）し、これは粗製物で使用した。
【化８５】
2008539215.tif 000087
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２５０】
（中間体８７）
３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）モルホリン
方法Ｇに従って中間体８６から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（８４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（中間体８８）
Ｎ−｛［４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（０．０４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加えた。次いで反応混合物を３０分間撹拌した後、中間体１１３（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で４５分間撹拌した後、氷を加えることにより反応をクエンチし、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色油が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、表題化合物が白色固体（０．１１ｇ、３４％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（中間体８９）
Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物中の中間体８８（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、室温でＣｅ（ＮＨ３）４ＮＯ２（１．３０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で水層をｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が黄色油として得られ（０．１０ｇ、４９％）、これを粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（中間体９０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート
中間体６０（４．５０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＥｔ３（５．５０ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（８．２０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで分液漏斗に移液し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（６．５０ｇ、７５％）が無色油として得られ、これは更なる精製は不要であった。
【化８６】
2008539215.tif 000088
【０２５４】
（中間体９１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート
塩化オキサリル（３．７３ｇ、２．５６ｍＬ、２９．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（４．９３ｇ、４．４７ｍＬ、６３．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、中間体９０（５．７０ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加えた。次いで反応混合物を−７８℃で更に２時間撹拌した。ＮＥｔ３（１３．１２ｇ、１８．７１ｍＬ、１２９．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、更に１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションをブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物（４．８０ｇ、８４％）が淡黄色固体として得られ、これを粗製物で使用した。
【化８７】
2008539215.tif 000089
【０２５５】
（中間体９２）（方法Ｑ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−ベンゾチエン−２−イル（ヒドロキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
ベンゾチオフェン（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で４０分間撹拌した後、中間体９４を加え、反応混合物を室温に加温した。１．５時間撹拌した後、氷で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１．５：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．５３ｇ、６５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７６．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシド）＋。
【０２５６】
（中間体９３）（方法Ｒ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンゾチエン−２−イル｛［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
中間体９２（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＣＳ２（６．３０ｇ、５．００ｍＬ、８３．００ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＩ（１１．００ｇ、５．００ｍＬ、８１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ＮａＨ（０．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗色油とした。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．３１ｇ、６２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５０．３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２５７】
（中間体９４）（方法Ｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）モルホリン−４−カルボキシラート
中間体９３（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．５８ｇ、０．５４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流させ、完了時に冷却し、真空濃縮して黄色油とした。副生物の錫をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン類）により除去し、続いて粗製物を精製（ＳｉＯ２、４：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）すると、表題化合物（０．０７ｇ、５１％）が白色固体として得られた。
【化８８】
2008539215.tif 000090
【０２５８】
（中間体９５）（方法Ｔ）
３−（１−ベルンゾチエン−２−イルメチル）モルホリン塩酸塩
中間体９４（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（５．００ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮すると、表題化合物（０．０５ｇ、９７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（中間体９６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（イソキノリン−４−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｑに従って中間体９１及び４−ブロモイソキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（５４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（中間体９７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−４−イル｛［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｒに従って中間体９６から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（５１％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（中間体９８）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−４−イルメチル）モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｓに従って中間体９７から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン類、続いて２：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（７６％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（中間体９９）
４−（モルホリン−３−イルメチル）イソキノリン二塩酸塩
方法Ｔに従って中間体９８から表題化合物を調製し、白色固体として単離（９６％）し、これは更なる精製は不要であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（中間体１００）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（キノリン−５−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｑに従って中間体９１及び５−ブロモキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：２ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（３４％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（中間体１０１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［｛［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ｝（キノリン−５−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｒに従って中間体１００から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）により精製した後、白色固体（７０％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（中間体１０２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（キノリン−５−イルメチル）モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｓに従って中間体１０１から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン類、続いてＤＣＭ）により精製した後、白色固体（９８％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（中間体１０３）
５−（モルホリン−３−イルメチル）キノリン二塩酸塩
方法Ｔに従って中間体１０２から表題化合物を調製し、白色固体（９８％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（中間体１０４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（キノリン−８−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｑに従って中間体９１及び８−ブロモキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（４１％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（中間体１０５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［｛［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ｝（キノリン−８−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｒに従って中間体１０４から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（８６％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（中間体１０６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（キノリン−８−イルメチル）モルホリン−４−カルボキシラート
方法Ｓに従って中間体１０５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン類、続いて２：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（７６％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（中間体１０７）
８−（モルホリン−３−イルメチル）キノリン二塩酸塩
方法Ｔに従って中間体１０６から表題化合物を調製し、白色固体（９６％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（中間体１０８）
テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド
中間体６０（０．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（０．６８ｇ、０．９８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７０℃に冷却した。この温度でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（０．５８ｇ、０．３４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物をこの温度で１時間、−１０℃で更に１時間撹拌した後、水（１２ｍＬ）及びヘキサン類（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機フラクションをブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が無色固体として得られた（０．５２ｇ、６９％）。
【化８９】
2008539215.tif 000091
【０２７２】
（中間体１０９）
３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン
２，６−ジブロモピリジン（０．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（１．０５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、ヘキサン類中１．６０Ｍ）を滴下添加した。この温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した中間体１０８（０．２５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、反応混合物を室温に加温した。室温で１６時間撹拌した後、水（数滴）を加えることにより反応混合物をクエンチし、溶媒を真空除去した。得られた暗色油にＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜加熱還流させた。冷却した後、溶媒を真空蒸発により除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機物を真空濃縮して暗色（ｄａｒｋ）油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロマボンド（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ）（登録商標）フラッシュＦＭ７０／２０ＮＨ２カラム、ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．１４ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５７．１及び２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（中間体１１０）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）セリン
方法Ｗに従ってセリン（２９．６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシベンズアルデヒド（６８．０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（３６．２ｇ、５９％）として得て、これは粗製物で使用した。
【化９０】
2008539215.tif 000092
交換可能な全てのプロトンが観察された訳ではなかった。
【０２７４】
（中間体１１１）
４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
方法Ｘに従って中間体１１０（３５．０ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（１７．０ｇ、４２％）として単離し、これは粗製物で使用した。
【化９１】
2008539215.tif 000093
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（中間体１１２）
［４−（４−メトキシベンジル）モルホリン−３−イル］メタノール
方法Ｙに従って中間体１１１（１７．７ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色固体（１４．０ｇ、８８％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化９２】
2008539215.tif 000094
交換可能なプロトンは観察されなかった。
【０２７６】
（中間体１１３）
３−（ヨードメチル）−４−（４−メトキシベンジル）モルホリン
中間体１１２（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を０℃で５分間撹拌した。Ｉ２（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で２．５時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．２２ｇ、７１％）。
【化９３】
2008539215.tif 000095
【０２７７】
（中間体１１４）
Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン
方法Ｗに従ってＤ−セリン及びベンズアルデヒドから表題化合物を調製し、白色固体（８８％）として得て、これは粗製物で使用した。
【化９４】
2008539215.tif 000096
交換可能な全てのプロトンが観察された訳ではなかった。
【０２７８】
（中間体１１５）
（３Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
方法Ｘに従って中間体１１４から表題化合物を調製し、白色固体（４３％）として単離し、これは粗製物で使用した。
【化９５】
2008539215.tif 000097
【０２７９】
（中間体１１６）
［（３Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−３−イル）］メタノール
方法Ｙに従って中間体１１５から表題化合物を調製し、無色油（８７％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化９６】
2008539215.tif 000098
【０２８０】
（中間体１１７）
（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール
窒素でフラッシュした中間体１１６（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、１０重量％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を加え、反応混合物をパール（登録商標）装置中水素５０ｐｓｉ下１８時間置いた。次いでセライト（登録商標）を通して得られた混合物を濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が透明油として得られた（５．２ｇ、９２％）。
【化９７】
2008539215.tif 000099
【０２８１】
（中間体１１８）
エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファナート
エチル５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩（２３．５ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＥｔ３（２５．４ｇ、３５．０ｍＬ、２４７．８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１８．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物がクリーム色固体（２８．１ｇ、９８％）として得られ、これは更なる精製は不要であった。
【化９８】
2008539215.tif 000100
【０２８２】
（中間体１１９）
エチル５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナート
中間体１１８（５．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．２ｇ、２．０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、冷却し、次いで室温で４８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮して茶褐色油とした。この粗製物にＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、固体が沈殿すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．２ｇ、５９％）。
【化９９】
2008539215.tif 000101
【０２８３】
（中間体１２０）
エチル５−（ベンジルオキシ）−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩
方法Ｔに従って中間体１１９から表題化合物を調製し、白色固体（９６％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化１００】
2008539215.tif 000102
【０２８４】
（中間体１２１）
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール
中間体１２０（３．３０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃でＬｉＡｌＨ４（１．００ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下添加することによりクエンチした。セライト（登録商標）を通して濾過した後、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（２．３１ｇ、８８％）が橙色油として得られ、これは更なる精製は不要であった。
【化１０１】
2008539215.tif 000103
【０２８５】
（中間体１２２）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−クロロアセトアミド
方法Ｅに従って中間体１２１から表題化合物を調製し、橙色油（９９％）として単離し、これは粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（中間体１２３）
（５Ｓ）−５−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−３−オン
方法Ｆに従って中間体１２２から表題化合物を調製し、茶褐色発泡体（９３％）として単離し、これは粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（中間体１２４）
５−（ベンジルオキシ）−３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール
方法Ｇに従って中間体１２３から表題化合物を調製し、茶褐色発泡体（８４％）として単離し、これは粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（中間体１２５）
３−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−オール
窒素でパージした中間体１２４（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、１０重量％炭素担持パラジウム（０．５０ｇＩＰＡ中懸濁）のスラリーを加えた。反応混合物を水素１００ｂａｒ下１００℃で１６時間撹拌した。次いでセライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物（０．７０ｇ、５０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（中間体１２６）
（３ａＲ）−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン１，１−ジオキシド
中間体１１７（０．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（０．６８ｇ、０．９８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７０℃に冷却した。この温度で塩化スルフリル（０．５８ｇ、０．３４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物をこの温度で１時間、次いで−１０℃で更に１時間撹拌した後、水（１２ｍＬ）及びヘキサン類（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機フラクションをブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が無色固体として得られた（０．５２ｇ、６９％）。
【化１０２】
2008539215.tif 000104
【０２９０】
（中間体１２７）
（３Ｓ）−３−（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）モルホリン
中間体１２６（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．３０ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でリチウムフェニルアセチリド（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３時間撹拌した後、水（数滴）を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、次いで真空濃縮した。得られた粗製物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間、及び８０℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空蒸発により除去した。得られた粗製物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより溶液を塩基性化した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が暗色油として得られ（０．０５ｇ、４２％）、これは粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（中間体１２８）（方法ＡＡ）
１−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
中間体１２６（０．２５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール（０．３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、冷却し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）との混合物に溶解した。次いで反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却後溶媒を真空蒸発により除去した。得られた粗製物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより溶液を塩基性化した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロマボンド（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ）（登録商標）フラッシュＦＭ７０／２０ＮＨ２カラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物（０．１２ｇ、３７％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（中間体１２９）
１−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
方法ＡＡに従って中間体１２６及びベンズイミダゾールから表題化合物を調製すると、淡黄色ゴム（０．０６ｇ、１９％）が得られ、これは粗製物で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（中間体１３０）（方法ＡＣ）
［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル］酢酸
２−モルホリン酢酸（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体１５（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下封管中１２０℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０７ｇ、３３％）が白色固体として得られた。
【化１０３】
2008539215.tif 000105
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（中間体１３１）
２−｛［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
方法ＡＣに従って２−（１，４−オキサジナン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン及び中間体１５から表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体（８１％）として単離した。
【化１０４】
2008539215.tif 000106
【０２９５】
（実施例１）
２−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾチアゾール−５，１’−シクロペンタン］−７（６Ｈ）−オン
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン（１．０３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、臭素（０．９９ｇ、０．３２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで生成物を濾取した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで真空乾燥させた。粗製の生成物（０．４４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。中間体１３（０．２６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に２時間加熱し、次いでＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）に供すると、表題化合物（０．０３ｇ、２％、２ステップ）が白色固体として得られた。
【化１０５】
2008539215.tif 000107
【０２９６】
（実施例２）（方法Ｂ）
５−イソプロピル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体３（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．６２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に終夜加熱し、次いでＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＤＣＭ）にかけ、次いでＭｅＣＮで摩砕すると、表題化合物（０．２２ｇ、１９％）が白色固体として得られた。
【化１０６】
2008539215.tif 000108
【０２９７】
（実施例３）
５−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体６（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ、０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（１．１ｇ、９６％）が白色固体として得られた。
【化１０７】
2008539215.tif 000109
【０２９８】
（実施例４）
２−（モルホリン−４−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体５（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（０．１８９ｇ、６０％）が白色固体として得られた。
【化１０８】
2008539215.tif 000110
【０２９９】
（実施例５）
２−（モルホリン−４−イル）−４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾチアゾール−５，１’−シクロヘキサン］−７（６Ｈ）−オン
中間体１２（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（０．０９ｇ、３４％）が白色固体として得られた。
【化１０９】
2008539215.tif 000111
【０３００】
（調製実施例６）
２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化すると、表題化合物（０．０７ｇ、２８％）が白色固体として得られた。
【化１１０】
2008539215.tif 000112
【０３０１】
（実施例７）
５−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体９（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．５１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｇ、０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（０．１３ｇ、１０％）が白色固体として得られた。
【化１１１】
2008539215.tif 000113
【０３０２】
（実施例８）
２−（モルホリン−４−イル）−５−プロピル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体４（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化すると、表題化合物（０．０６ｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【化１１２】
2008539215.tif 000114
【０３０３】
（実施例９）
５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体８（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化すると、表題化合物（０．０５ｇ、１９％）が白色固体として得られた。
【化１１３】
2008539215.tif 000115
【０３０４】
（実施例１０）
６，６−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体７（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化すると、表題化合物（０．０８ｇ、２９％）が白色固体として得られた。
【化１１４】
2008539215.tif 000116
【０３０５】
（実施例１１）
５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１０（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（０．６５ｇ、５２％）が白色固体として得られた。
【化１１５】
2008539215.tif 000117
【０３０６】
（実施例１２）
５−（２−フリル）−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１１（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１３（０．４０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｇ、０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。方法Ｂに従って反応を実施すると、表題化合物（０．１９ｇ、２２％）が白色固体として得られた。
【化１１６】
2008539215.tif 000118
【０３０７】
（実施例１３）
６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６０ｇ、０．８３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．３６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃に加温し、１５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。実施例６（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．８４ｇ、０．３７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。直ちに固体が生成した。反応混合物を室温にゆっくり加温した。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．２０ｇ、１３％）が白色固体として得られた。
【化１１７】
2008539215.tif 000119
【０３０８】
（実施例１４）（方法Ｈ）
２−［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１９（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び中間体１５（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、１．０３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１．１ｇ、４７％）が固体として得られた。
【化１１８】
2008539215.tif 000120
キラル純度：９３．６％ｅｅ、保持時間５．１０分。
【０３０９】
（実施例１５）
５，５−ジメチル−２−［３−（２−ナフチルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体２３及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１．５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８３％収率で単離した。
【化１１９】
2008539215.tif 000121
【０３１０】
（実施例１６）
５，５−ジメチル−２−［３−（１−ナフチルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体２７及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として７６％収率で単離した。
【化１２０】
2008539215.tif 000122
【０３１１】
（実施例１７）
５，５−ジメチル−２−［３−（２−フェネチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体３１及び中間体１５から表題化合物を調製し、固体として７４％収率で単離した。
【化１２１】
2008539215.tif 000123
【０３１２】
（実施例１８）
２−［（３Ｓ）−３−ベンジルモルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体３４及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８４％収率で単離した。
【化１２２】
2008539215.tif 000124
【０３１３】
（実施例１９）
５，５−ジメチル−２−［（４ａＳ，９ａＲ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体３７及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として７９％収率で単離した。
【化１２３】
2008539215.tif 000125
【０３１４】
（実施例２０）
２−［３−（４−クロロベンジル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体４０及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８７％収率で単離した。
【化１２４】
2008539215.tif 000126
【０３１５】
（実施例２１）
５，５−ジメチル−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体４４及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８２％収率で単離した。
【化１２５】
2008539215.tif 000127
【０３１６】
（実施例２２）
５，５−ジメチル−２−｛３−［４−（モルホリン−４−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例２０（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＮａ（０．１７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（３ｍＬ）及びモルホリン（０．１７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると油が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、３１％）が固体として得られた。
【化１２６】
2008539215.tif 000128
【０３１７】
（実施例２３）
２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
１滴の濃ＨＣｌを含む３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエトキシエタノール（５ｍＬ）溶液に、中間体１５（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下封管中１６０℃に２０分間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（０．２６ｇ、６４％）が無色固体として得られた。
【化１２７】
2008539215.tif 000129
【０３１８】
（実施例２４）
５，５−ジメチル−２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体４８及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８５％収率で単離した。
【化１２８】
2008539215.tif 000130
【０３１９】
（実施例２５）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体５２及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８８％収率で単離した。
【化１２９】
2008539215.tif 000131
キラル純度：９７．６％ｅｅ、保持時間５．６０分。
【０３２０】
（実施例２６）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
実施例２４（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．０１ｇ、油中４０％分散液、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで氷を加えることによりクエンチした。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．０８ｇ、７９％）が白色固体として得られた。
【化１３０】
2008539215.tif 000132
【０３２１】
（実施例２７）
２−｛（３Ｓ）−３−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
実施例２５（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｇ、０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０３ｇ、０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）及び飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４５：５５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．０５ｇ、４９％）が白色固体として得られた。
【化１３１】
2008539215.tif 000133
【０３２２】
（実施例２８）
５，５−ジメチル−２−（２−フェニルモルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１５及び２−フェニルモルホリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８１％収率で単離した。
【化１３２】
2008539215.tif 000134
【０３２３】
（実施例２９）
２−［３−（４−ブロモベンジル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体５６及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、固体として８２％収率で単離した。
【化１３３】
2008539215.tif 000135
【０３２４】
（実施例３０）
２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体６２（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（０．１１ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。水性フラクションを更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機フラクションをブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製し、続いてＥｔ２Ｏ及びヘキサン類から結晶化すると、表題化合物（０．０７ｇ、２５％）が淡黄色結晶として得られた。
【化１３４】
2008539215.tif 000136
【０３２５】
（実施例３１）
５，５−ジメチル−２−［３−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
実施例３０（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１９から１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。
【化１３５】
2008539215.tif 000137
【０３２６】
（実施例３２）
５，５−ジメチル−２−（トランス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１５（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルモルホリン（シス及びトランス異性体の混合物、０．１７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５：８５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により単離すると、表題生成物（０．０４ｇ、１２％）が白色固体として得られた。
【化１３６】
2008539215.tif 000138
【０３２７】
（実施例３３）（方法Ｉ）
２−［３−（アニリノメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
４Åモレキュラーシーブスを含む中間体６２（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．１６ｇ、０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（３ｍｇ、２％）が固体として得られた。
【化１３７】
2008539215.tif 000139
【０３２８】
（実施例３４）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
４Åモレキュラーシーブスを含む中間体６２（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアニリン（０．４６ｇ、０．４６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。次いで方法Ｉに従って反応を実施すると、表題化合物（０．１０８ｇ、３２％）が固体として得られた。
【化１３８】
2008539215.tif 000140
【０３２９】
（実施例３５）
２−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
４Åモレキュラーシーブスを含む中間体６２（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５７ｇ、０．５３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。次いで方法Ｉに従って反応を実施すると、表題化合物（０．０８ｇ、２２％）が固体として得られた。
【化１３９】
2008539215.tif 000141
【０３３０】
（実施例３６）
２−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
４Åモレキュラーシーブスを含む中間体６２（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５７ｇ、０．５３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。次いで方法Ｉに従って反応を実施すると、表題化合物（０．０９ｇ、２５％）が固体として得られた。
【化１４０】
2008539215.tif 000142
【０３３１】
（実施例３７）
（７Ｅ，Ｚ）−５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
実施例４８（２．５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（６．５ｇ、９３．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍＬ）の反応により、方法Ｊによって表題化合物（２種の位置異性体の混合物、比１：５．５）を定量的収率で調製した。
【化１４１】
2008539215.tif 000143
【０３３２】
（実施例３８）
（７Ｚ）−５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
中間体６３（１：１５比の２種の位置異性体、０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５ｍＬ）撹拌溶液に、モルホリン（０．２２ｇ、０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ、０．４４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加えた。生成した固体を濾過し、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）次いでＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物（０．０３ｇ、７．５％）（他の位置異性体が３％混入していた）が灰色固体として得られた。
【化１４２】
2008539215.tif 000144
【０３３３】
（実施例３９）
（７Ｅ，Ｚ）−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
実施例６（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍＬ）の反応により、方法Ｊによって表題化合物（２種の位置異性体の混合物、比１：７．７）を調製した。
【化１４３】
2008539215.tif 000145
【０３３４】
（実施例４０）
（７Ｅ，Ｚ）−５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
実施例２５（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（１．８ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５ｍＬ）の反応により、方法Ｊによって表題化合物（２種の位置異性体の混合物、比１：５）を調製した。
【化１４４】
2008539215.tif 000146
【０３３５】
（実施例４１）
（７Ｅ，Ｚ）−６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
実施例１３（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．５１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の反応により、方法Ｊによって表題化合物（２種の位置異性体の混合物、比１：１１）を調製した。反応は４日後に完了した。
【化１４５】
2008539215.tif 000147
【０３３６】
（実施例４２）
（７Ｅ，Ｚ）−６，６−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンオキシム
実施例１０（０．３６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．９５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の反応により、方法Ｊによって表題化合物（２種の位置異性体の混合物）を調製した。反応は４日後に完了した。
【化１４６】
2008539215.tif 000148
【０３３７】
（調製実施例４３）（方法Ｋ）
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例３７（４．１０ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）のピリジン（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．１０ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。油性残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２で充填し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、表題化合物（０．７８ｇ、１９％）が白色固体として得られた。
【化１４７】
2008539215.tif 000149
【０３３８】
（調製実施例４４）
２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例３９（１．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍＬ）の反応により、方法Ｋによって表題化合物を調製した。
【化１４８】
2008539215.tif 000150
【０３３９】
（実施例４５）
７，７−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例４０（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍＬ）の反応により、方法Ｋによって表題化合物を調製した。
【化１４９】
2008539215.tif 000151
【０３４０】
（実施例４６）
６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例４１（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の反応により、方法Ｋによって表題化合物を調製した。
【化１５０】
2008539215.tif 000152
【０３４１】
（実施例４７）
６，６−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
実施例４２（０．３６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８ｍＬ）の反応により、方法Ｋによって表題化合物を調製した。
【化１５１】
2008539215.tif 000153
【０３４２】
（調製実施例４８）
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従ってモルホリン及び中間体１５から表題化合物を調製し、ＥｔＯＡｃからの再結晶化により精製した後、白色結晶として６０％収率で単離した。
【化１５２】
2008539215.tif 000154
【０３４３】
（実施例４９）
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール
実施例４８（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＬｉＡｌＨ４（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発により除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．０７ｇ、５２％）が固体として得られた。
【化１５３】
2008539215.tif 000155
【０３４４】
（実施例５０）
５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−チオン
実施例４８（０．２６６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．８０８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発により除去すると、表題化合物（０．１４ｇ、５０％）が固体として得られた。
【化１５４】
2008539215.tif 000156
【０３４５】
（実施例５１）
２−［（３Ｓ）−３−（３−ブロモベンジル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体６９及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、淡黄色固体（２２％）として単離した。
【化１５５】
2008539215.tif 000157
【０３４６】
（実施例５２）（方法Ｌ）
２−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、実施例５１（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．２２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）混合物に加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０７ｇ、６８％）。
【化１５６】
2008539215.tif 000158
【０３４７】
（実施例５３）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｌに従って実施例５１及び３−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、白色固体（５５％）として単離した。
【化１５７】
2008539215.tif 000159
【０３４８】
（実施例５４）（方法Ｍ）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（３−チエニル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ／水（２．５ｍＬ／１．０ｍＬ）中の実施例５１（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（０．０６５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．１４０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０４７ｇ、３１％）。
【化１５８】
2008539215.tif 000160
【０３４９】
（実施例５５）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｍに従って実施例５１及び４−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、白色固体（２２％）として単離した。
【化１５９】
2008539215.tif 000161
【０３５０】
（実施例５６）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｍに従って実施例５１及び３，５−ピリミジンボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体（２７％）として単離した。
【化１６０】
2008539215.tif 000162
【０３５１】
（実施例５７）（方法Ｕ）
２−［（３Ｓ）−３−（３−ブロモベンジル）モルホリン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
中間体６９（０．７０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び中間体７１（０．６５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下封管中１８０℃に３時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．３５ｇ、３３％）。
【化１６１】
2008539215.tif 000163
【０３５２】
（実施例５８）
２−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｍに従って実施例５７及びフェニルボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体（１５％）として単離した。
【化１６２】
2008539215.tif 000164
【０３５３】
（実施例５９）
７，７−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｍに従って実施例５７及び３−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、黄色固体（１４％）として単離した。
【化１６３】
2008539215.tif 000165
【０３５４】
（実施例６０）
５，５−ジメチル−２−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１５及び中間体７９から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（７１％）として単離した。
【化１６４】
2008539215.tif 000166
交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（実施例６１）
７，７−ジメチル−２−［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体７１及び中間体１９から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（３７％）として単離した。
【化１６５】
2008539215.tif 000167
【０３５６】
（実施例６２）
７，７−ジメチル−２−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体７１及び中間体７９から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：６ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（５１％）として単離した。
【化１６６】
2008539215.tif 000168
【０３５７】
（実施例６３）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｒ）−３−［（フェニルチオ）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１５及び中間体８２から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、黄色固体（３４％）として単離した。
【化１６７】
2008539215.tif 000169
【０３５８】
（実施例６４）
５，５−ジメチル−２−［３−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体８３（０．４７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＨＣＯＯＮＨ４（１．００ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で撹拌した。炭素担持パラジウム（１０重量％）（０．０６ｇ）を注意深く加え、反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。次いでセライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、真空濃縮した。方法Ｈに従って反応生成物及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により白色固体（０．０３ｇ、５％）として単離した。
【化１６８】
2008539215.tif 000170
【０３５９】
（実施例６５）（方法Ｎ）
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−チオン
実施例４３（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１．４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７日間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。油性の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄すると、表題化合物が黄色固体として得られた（０．０３ｇ、３１％）。
【化１６９】
2008539215.tif 000171
【０３６０】
（実施例６６）
７，７−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼビン−４−チオン
方法Ｎに従って実施例４５から表題化合物を黄色固体（１７％）として調製した。
【化１７０】
2008539215.tif 000172
【０３６１】
（実施例６７）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−イルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
４Åモレキュラーシーブスを含む中間体６２（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び３−アミノピリジン（０．８０ｇ、８．５０ｍｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。次いで方法Ｉに従って反応を実施すると、表題化合物（０．０５ｇ、８％）が白色固体として得られた。
【化１７１】
2008539215.tif 000173
【０３６２】
（実施例６８）（方法Ｏ）
５，５−ジメチル−２−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体６４（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これにピペリジン（０．０３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、２４％）が白色固体として得られた。
【化１７２】
2008539215.tif 000174
【０３６３】
（実施例６９）
２−［３−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｏに従って中間体６４及び３，４−ジヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（５０％）として単離した。
【化１７３】
2008539215.tif 000175
【０３６４】
（実施例７０）
２−［３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体８７及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（８１％）として単離した。
【化１７４】
2008539215.tif 000176
【０３６５】
（実施例７１）
２−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｌに従って実施例２９及びベンゼンボロン酸から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（６８％）として単離した。
【化１７５】
2008539215.tif 000177
【０３６６】
（実施例７２）
５，５−ジメチル−２−［３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｌに従って実施例２９及び３−ピリジンボロン酸から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（７５％）として単離した。
【化１７６】
2008539215.tif 000178
【０３６７】
（実施例７３）（方法Ｐ）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−チオン
実施例２１（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、表題化合物（０．０２ｇ、３５％）が橙色固体として得られた。
【化１７７】
2008539215.tif 000179
【０３６８】
（実施例７４）
５，５−ジメチル−２−［３−（１−ナフチルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−チオン
方法Ｐに従って実施例１６から表題化合物を調製し、橙色固体（７７％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化１７８】
2008539215.tif 000180
【０３６９】
（実施例７５）
２−［３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−チオン
方法Ｐに従って実施例７０から表題化合物を調製し、橙色固体（７２％）として単離し、これは更なる精製は不要であった。
【化１７９】
2008539215.tif 000181
【０３７０】
（実施例７６）
Ｎ−｛［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
方法Ｈに従って中間体８９及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（５２％）として単離した。
【化１８０】
2008539215.tif 000182
【０３７１】
（実施例７７）
２−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体９５及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（７１％）として単離した。
【化１８１】
2008539215.tif 000183
【０３７２】
（実施例７８）
７，７−ジメチル−２−［３−（イソキノリン−４−イルメチル）モルホリン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体９９及び中間体７１から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（２３％）として単離した。
【化１８２】
2008539215.tif 000184
【０３７３】
（実施例７９）
７，７−ジメチル−２−［３−（キノリン−５−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体１０３及び中間体７１から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（４２％）として単離した。
【化１８３】
2008539215.tif 000185
【０３７４】
（実施例８０）
７，７−ジメチル−２−［３−（キノリン−８−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体１０７及び中間体７１から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した後、白色固体（３９％）として単離した。
【化１８４】
2008539215.tif 000186
【０３７５】
（実施例８１）
５，５−ジメチル−２−［３−（キノリン−８−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１０７及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した後、白色固体（７１％）として単離した。
【化１８５】
2008539215.tif 000187
【０３７６】
（実施例８２）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
シュレンク管に、実施例５１（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。これにｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）及びピロリジン（０．０２ｇ、０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。シュレンク管を封止し、反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。次いで暗色溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗色油とした。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０７ｇ、９２％）。
【化１８６】
2008539215.tif 000188
【０３７７】
（実施例８３）
２−｛３−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１０９及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した後、白色固体（８５％）として単離した。
【化１８７】
2008539215.tif 000189
【０３７８】
（実施例８４）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．００７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、実施例８３（０．１４０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．１３６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。完了時、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．０５８ｇ、４２％）。
【化１８８】
2008539215.tif 000190
【０３７９】
（実施例８５）（方法Ｖ）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
ポリスチレンＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００８ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）と（２−メチルフェニル）ボロン酸（０．００３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物に、実施例５１（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．４００ｍＬ）溶液及びＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下封管中１２５℃に１０分間加熱し、次いで濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、分取ＬＣにより精製した後、表題化合物が９５％純度で得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６０分。
【０３８０】
（実施例８６）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−メトキシフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３４分。
【０３８１】
（実施例８７）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５９分。
【０３８２】
（実施例８８）
２｛（３Ｓ）−３−［（２’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２−クロロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９６％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５４分。
【０３８３】
（実施例８９）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−ナフチル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び１−ナフチルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７７分。
【０３８４】
（実施例９０）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（２−ナフチル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び２−ナフチルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９６％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７８分。
【０３８５】
（実施例９１）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−クロロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６８分。
【０３８６】
（実施例９２）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９５％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４３分。
【０３８７】
（実施例９３）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（２’−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３９分。
【０３８８】
（実施例９４）
２−｛（３Ｓ）−３−［（２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２，６−ジフルオロフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９７％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３４分。
【０３８９】
（実施例９５）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，４−ジクロロフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１．０及び５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９２分。
【０３９０】
（実施例９６）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［４−（メチルチオ）−フェニル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９７％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５８分。
【０３９１】
（実施例９７）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９３％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６６分。
【０３９２】
（実施例９８）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９６％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７７分。
【０３９３】
（実施例９９）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−メチルフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６３分。
【０３９４】
（実施例１００）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２−メトキシフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３８分。
【０３９５】
（実施例１０１）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（チエン−２−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び２−チエニルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３１分。
【０３９６】
（実施例１０２）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−エトキシビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−エトキシフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９７％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５６分。
【０３９７】
（実施例１０３）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（４−メチルチエン−２−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−メチル−２−チエニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９５％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５６分。
【０３９８】
（実施例１０４）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（５−アセチルチエン−２−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（５−アセチル−２−チエニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、７５％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３２分。
【０３９９】
（実施例１０５）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９７％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７３分。
【０４００】
（実施例１０６）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−メチルフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６４分。
【０４０１】
（実施例１０７）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−アセチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−アセチルフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９２％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０５分。
【０４０２】
（実施例１０８）
２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−アセチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−アセチルフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９１％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０１分。
【０４０３】
（実施例１０９）
２−｛（３Ｓ）−３−［（２’−ブロモビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２−ブロモフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、８３％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１１．０及び５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６０分。
【０４０４】
（実施例１１０）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ブロモビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−ブロモフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、７９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１１．０及び５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７４分。
【０４０５】
（実施例１１１）
２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−ブロモビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−ブロモフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、８８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１１．０及び５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７４分。
【０４０６】
（実施例１１２）
２−［（３Ｓ）−３−｛［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９５分。
【０４０７】
（実施例１１３）
２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−クロロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−クロロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６８分。
【０４０８】
（実施例１１４）
２−｛（３Ｓ）−３−［（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２，５−ジクロロフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１．０及び５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８４分。
【０４０９】
（実施例１１５）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，５−ジフルオロフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９２％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５２分。
【０４１０】
（実施例１１６）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，４−ジメトキシフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０２分。
【０４１１】
（実施例１１７）
２−｛（３Ｓ）−３−［（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２，３−ジメチルフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７７分。
【０４１２】
（実施例１１８）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，５−ジメチルフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８５分。
【０４１３】
（実施例１１９）
２−｛（３Ｓ）−３−［（２’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（２，５−ジメチルフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８１分。
【０４１４】
（実施例１２０）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６５分。
【０４１５】
（実施例１２１）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、１００％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４１分。
【０４１６】
（実施例１２２）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−メトキシビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−メトキシフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３２分。
【０４１７】
（実施例１２３）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２４分。
【０４１８】
（実施例１２４）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（４’−フェノキシビフェニル−３−イル）メチル）モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−フェノキシフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９７％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３０分。
【０４１９】
（実施例１２５）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−トリフルオロメチル−フェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６８分。
【０４２０】
（実施例１２６）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４５分。
【０４２１】
（実施例１２７）
Ｎ−（３’−｛［（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝ビフェニル−３−イル）アセトアミド
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−アセトアミドフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５２分。
【０４２２】
（実施例１２８）
２−｛（３Ｓ）−３−［（３’−アミノビフェニル−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−アミノフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、８６％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２０分。
【０４２３】
（実施例１２９）
３’−｛［（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝ビフェニル−４−カルボニトリル
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−シアノフェニル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０８分。
【０４２４】
（実施例１３０）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、８０％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５９分。
【０４２５】
（実施例１３１）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、７４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６８分。
【０４２６】
（実施例１３２）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７７分。
【０４２７】
（実施例１３３）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９３％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０４分。
【０４２８】
（実施例１３４）
Ｎ−（３’−｛［（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド
方法Ｖに従って実施例５１及び｛３−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９９％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６４分。
【０４２９】
（実施例１３５）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９３％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８２分。
【０４３０】
（実施例１３６）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛３−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）６１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７１分。
【０４３１】
（実施例１３７）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０３分。
【０４３２】
（実施例１３８）
３’−｛［（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド
方法Ｖに従って実施例５１及び（４−カルバモイルフェニル）−ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９８％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１４分。
【０４３３】
（実施例１３９）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（３−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９０％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５７分。
【０４３４】
（実施例１４０）
２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９２％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０２分。
【０４３５】
（実施例１４１）
５，５−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｖに従って実施例５１及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、９４％純度で単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３２分。
【０４３６】
（実施例１４２）
７，７−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］アゼピン−５−オン
実施例４８（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のギ酸（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。終夜還流させた後、氷／水を用いて反応混合物をクエンチし、５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、次いでＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．２４ｇ、２２％）が灰白色固体として得られた。
【化１８９】
2008539215.tif 000191
【０４３７】
（実施例１４３）
２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１２４及び中間体１５から表題化合物を調製し、摩砕（Ｅｔ２Ｏ）により精製した後、白色固体（５２％）として単離した。
【化１９０】
2008539215.tif 000192
【０４３８】
（実施例１４４）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−｛［５−（ヒドロキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｈに従って中間体１２５及び中間体１５から表題化合物を調製し、摩砕（Ｅｔ２Ｏ）により精製した後、白色固体（６２％）として単離した。
【化１９１】
2008539215.tif 000193
【０４３９】
（実施例１４５）
７，７−ジメチル−２−｛（３Ｓ）−３−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オン
方法Ｕに従って中間体１２５及び中間体７１から表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、白色固体（１３％）として単離した。
【化１９２】
2008539215.tif 000194
【０４４０】
（実施例１４６）
３−｛［（３Ｓ）−４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−５−イルメタンスルホナート
実施例１４４（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９６時間撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ、続いて１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（０．０６ｇ、４７％）が淡黄色固体として得られた。
【化１９３】
2008539215.tif 000195
【０４４１】
（実施例１４７）（方法Ｚ）
２−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、中間体６４（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、続いてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで摩砕することにより精製すると、表題化合物（０．１９ｇ、６９％）が淡紅色固体として得られた。
【化１９４】
2008539215.tif 000196
【０４４２】
（実施例１４８）
２−［３−（３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｚに従って中間体６４及び１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンから表題化合物を調製し、分取ＬＣにより精製した後、灰白色固体（４５％）として単離した。
【化１９５】
2008539215.tif 000197
【０４４３】
（実施例１４９）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｏに従って中間体６４及び６−メチルテトラヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘプタンから６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した後、灰白色固体（７％）として単離した。
【化１９６】
2008539215.tif 000198
【０４４４】
（実施例１５０）
５，５−ジメチル−２−｛３−［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法Ｏに従って中間体６４及び６−メトキシテトラヒドロキノリンから表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した後、白色固体（３％）として単離した。
【化１９７】
2008539215.tif 000199
【０４４５】
（実施例１５１）（方法ＡＢ）
５，５−ジメチル−２−［（３Ｓ）−３−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）モルホリン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１２７（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２ｍＬ）撹拌溶液に、中間体１５（０．０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波照射下封管中１６０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１．５：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、表題化合物（０．０２ｇ、２０％）が黄色油として得られた。
【化１９８】
2008539215.tif 000200
【０４４６】
（実施例１５２）
２−［（３Ｓ｝−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法ＡＢに従って中間体１２８及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、淡黄色固体（４７％）として単離した。
【化１９９】
2008539215.tif 000201
【０４４７】
（実施例１５３）
２−［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
方法ＡＢに従って中間体１２９及び中間体１５から表題化合物を調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製した後、白色固体（１３％）として単離した。
【化２００】
2008539215.tif 000202
【０４４８】
（実施例１５４）
２−［２−（アミノメチル）モルホリン−４−イル］−５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オン
中間体１３１（０．４６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．００ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．３０ｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【化２０１】
2008539215.tif 000203
【０４４９】
（実施例１５５）（方法ＡＤ）
Ｎ−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−２−［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
１−（１−ベンゾチエン−３−イル）メタンアミン（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体１３０（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液にＨＢＴＵ（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０５ｇ、５７％）が白色固体として得られた。
【化２０２】
2008539215.tif 000204
【０４５０】
（実施例１５６）
Ｎ−｛［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
方法ＡＤに従って２−ベンゾフランカルボン酸及び実施例１５４から表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体（３９％）として単離した。
【化２０３】
2008539215.tif 000205
【０４５１】
（実施例１５７）
Ｎ−｛［４−（５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例１５４（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．０３ｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【化２０４】
2008539215.tif 000206
【０４５２】
（実施例１５８）
（７Ｅ）−５，５−ジメチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７（４Ｈ）−オンヒドラゾン
実施例４８（０．２７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン１水和物（０．０５ｇ、０．０５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。次いで反応混合物を８時間加熱還流させた。冷却し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた（０．１０ｇ、３５％）。
【化２０５】
2008539215.tif 000207
【国際調査報告】
2008539215.tif 000216
2008539215.tif 000217
2008539215.tif 000218