(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体及び特に鬱病の治療のための、バソプレッシンＶ３拮抗薬としてのこれらの使用に関する。2008532981.tif 000121
2008532981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体
【化１】
2008532981.tif 000117
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル又はベンジルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは、１つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
Ｒ２は、Ｃ６−１０アリール及びＣ４−７シクロアルキルから選択される基であり又はＲ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基であり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
Ｒ４は、キナゾリン環の６位又は７位に配置された基であり、及び
【化２】
2008532981.tif 000118
から選択され、
それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ５の１個は、Ｒ６又はＲ７の１個と一緒に結合したとき、５から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリール若しくはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む、４から８員の飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ及びＣＯＯＲ１１から選択される、１つ若しくは２つの置換基によって場合により置換され及び前記複素環式環は、２個の隣接炭素原子でフェニル環に場合により縮合され又はＲ６及びＲ７の１個は、Ｒ５の１個と一緒に結合したとき、５から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される１つ若しくは２つの置換基であり又はＲ８の１個は、Ｒ９と一緒に結合したとき、５から６員の環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ９は、Ｒ８の１個と一緒に結合したとき、５から６員の環を形成し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から２であり、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル又はＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、前記Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル基は、メチル又はメトキシによって場合により置換され、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ及びＷは、Ｃ又はＮであり、但し、Ｑ、Ｔ、Ｖ及びＷの１個はＮであり、及び他のものはＣであり、
Ｑ’、Ｔ’及びＶ’は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、但し、Ｑ’、Ｔ’及びＶ’の１個はＯ、Ｎ又はＳであり、及び他のものはＣである］
又はこの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ピロール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１から３個の置換基によって場合により置換されたＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシが、１つ以上のハロゲンによって場合により置換され、Ｒ１３及びＲ１４は、独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり、及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルである、請求項１又は請求項２に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、及びメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される置換基によって場合により置換された、５から１０員のヘテロアリール環系である、請求項１又は請求項２記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が、３−置換されたフェニル環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル及び３，５−ジメトキシフェニルから選択される置換されたフェニル環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ３が、キナゾリン環の７位にある置換基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ４が、キナゾリン環の６位にある置換基である、請求項１から６又は請求項８のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化３】
2008532981.tif 000119
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記定義された意味を有する）
から選択される基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化４】
2008532981.tif 000120
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記定義された意味を有する）
から選択される基である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン及びモルホリンから選択される複素環式環を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１４】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド及び
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される、２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１５】
治療に於いて使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１６】
１つ以上の医薬的に許容される佐剤との混合物で、請求項１から１４のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
ＨＰＡ軸の活性の変調によって影響を受ける障害又は疾患の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体の使用。
【請求項１８】
薬物が鬱病の治療又は予防用である、請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体、これらの化合物を含有する薬学的組成物及び治療に於けるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸は、ヒト及びその他の哺乳動物に於ける主要なストレス軸である。種々のストレッサー（及び多数の他の刺激の種類）は、下垂体前葉からホルモンＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）の放出を起こす。ＡＣＴＨは、全身循環に入り、及び副腎皮質に作用して、グルココルチコイドホルモン（主な内因性グルココルチコイドは、ヒトに於いてはコルチゾルであり、及びげっ歯動物に於いてはコルチコステロンである）の合成及び放出を促進する。グルココルチコイドは広い効能のスペクトルを発揮し、この主な目的は、ストレッサーに対する成功した応答性及びこの結果としての適応のためのエネルギー源を動員することである。
【０００３】
ヒトに於ける異常に上昇したＨＰＡ軸活性は、種々の精神医学障害（この幾つかは、病因論に於いてストレス関連である）の発達を付随する。ＨＰＡ軸機能亢進及び正常なネガティブフィードバック調節プロセスの損失の指標である、上昇したコルチゾルレベルは、感情障害及び種々の他の精神医学障害で一般的に見出されるものであり、及び診断ツールとして広く利用されている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．、１９８６年、第２１巻、第６０１−６１１頁）。ＨＰＡ軸の調節異常は、慢性ストレスのための増強された発症性及び劣った適応性の再解釈（ｒｅｌｅｃｔｉｏｎ）であること並びに従って慢性ストレスは、感情疾患の発達に於いて主要な役割を果たすことが、一般的に考えられる（Ｓｐｅｒｒｙ及びｃａｒｉｓｏｎ、ＤＳＭ−ＩＶ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、第２版、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ、１９９６年）。この中心的概念は、慢性ストレスの動物モデルを利用する実験的証拠（この場合、アブヘレント（ａｂｈｅｒｅｎｔ）ＨＰＡ機能は、臨床的セッティングに見られるものに非常に類似している）によって支持される（Ｄｅ  Ｇｏｅｉｊら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９１年、第５３巻、第１５０−１５９頁；Ｐｌｏｔｓｋｙ及びＭｅａｎｅｙ、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９３年、第１８巻、第１９５−２００頁）。
【０００４】
ヒト及びラットに於けるＡＣＴＨのための主な分泌促進物質は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）及びＡＶＰ（アルギニンバソプレッシン）である。ＨＰＡ軸内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の室傍核（ＰＶＮ）の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索は、正中隆起の外側帯域に突出し、そこからホルモン産物が下垂体門脈系に入って、ＡＣＴＨを産生する副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を潤す。ＣＲＨ及びＡＶＰは、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞で相乗的に作用して、ラット内（Ｒｉｖｉｅｒ及びＶａｌｅ、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３年、第３０５巻、第３２５−３２７頁）及びヒト内（Ｄｅ  Ｂｏｌｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８４年、第７３巻、第５３３−５３８頁）の両方で、ＡＣＴＨ分泌を調節する。
【０００５】
下垂体コルトコトロープ（ｃｏｒｔｏｃｏｔｒｏｐｅ）でのＡＶＰの作用は、バソプレッシンＶ３（又はＶ１ｂ）受容体（これは、公知であり、クローン化された）によって仲介される（ヒト受容体；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第２６９巻、第２７０８８−２７０９２頁）。鈍感になったＣＲＨに対するＡＣＴＨ応答を、デスモプレッシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ３アフィニティを有するＡＶＰ作用薬）の随伴する投薬によって回復させることができる、鬱病患者に於ける臨床研究の報告によって、鬱病に於けるＶ３受容体の含有が確認される（Ｓｃｏｔｔ及びＤｉｎａｎ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９８年、第６２巻、第１９８５−１９８８頁）。非選択的ペプチドＶ３拮抗薬によるげっ歯動物に於ける研究によって、Ｖ３受容体が、下垂体ＡＣＴＨ放出の制御に於いて機能的役割を果たすことが示される（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、第６０巻、第５０３−５０８頁）。従って、バソプレッシン拮抗薬が、下垂体ＡＣＴＨ放出及び続く、異常ＨＰＡ軸ネガティブフィードバック機構によって特徴付けられるＣＮＳ異常症に於けるＨＰＡ軸機能不全を調節し及び正常にするために利用される。
【０００６】
Ｖ３受容体に加えて、バソプレッシンは、また、末梢受容体、即ち、肝臓及び血管組織に優勢的に見出されるＶ１ａ受容体並びに腎臓組織に優勢的に見出されるＶ２受容体を活性化する。これらの受容体での相互作用は、ＡＶＰの昇圧及び抗利尿作用を仲介する。
【０００７】
Ｖ１ａ又はＶ２受容体について選択的であることが知られている幾つかの非ペプチド低分子量拮抗薬が存在する（最近のレビューについて、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ及びＰｅｔｔｉｂｏｎｅ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９７年、第１７巻、第１−１６頁参照）が、Ｖ３受容体について選択性を有することが知られている、ほんの少数の非ペプチドリガンドのみが存在する（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ０１／５５１３０号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ０４／００９５８５号明細書参照）に過ぎない。従って、安全で及び有効である、更なる非ペプチドＶ３選択的拮抗薬についての必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一態様に於いて、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化５】
2008532981.tif 000003
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル又はベンジルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは、１つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
Ｒ２は、Ｃ６−１０アリール及びＣ４−７シクロアルキルから選択される基であり又はＲ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基であり、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンによって場合により置換され、
Ｒ４は、キナゾリン環の６位又は７位に配置された基であり、及び
【００１０】
【化６】
2008532981.tif 000004
から選択され、
それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ５の１個は、Ｒ６又はＲ７の１個と一緒に結合したとき、５から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリール若しくはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む、４から８員の飽和若しくは不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ及びＣＯＯＲ１１から選択される、１つ若しくは２つの置換基によって場合により置換され及び前記複素環式環は、２個の隣接炭素原子でフェニル環に場合により縮合され又は、Ｒ６及びＲ７の１個は、Ｒ５の１個と一緒に結合したとき、５から６員の複素環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される１つ若しくは２つの置換基であり又はＲ８の１個は、Ｒ９と一緒に結合したとき、５から６員の環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ９は、Ｒ８の１個と一緒に結合したとき、５から６員の環を形成し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から２であり、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル又はＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、前記Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル基は、メチル又はメトキシによって場合により置換され、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、Ｖ及びＷは、Ｃ又はＮであり、但し、Ｑ、Ｔ、Ｖ及びＷの１個はＮであり、及び他のものはＣであり、
Ｑ’、Ｔ’及びＶ’は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、但し、Ｑ’、Ｔ’及びＶ’の１個はＯ、Ｎ又はＳであり、及び他のものはＣである］
の２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド誘導体又はこの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル及びヘキシルである。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルケニル基を表す。このような基の例は、エテニル及びイソプロペニルである。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキニル基を表す。このような基の例は、エチニル及びイソプロピニルである。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていない環式アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及び２−メチルシクロペンチルである。同様に、用語「Ｃ４−７シクロアルキル」は、４から７個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていない環式アルキル基を表す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル」は、Ｃ３−６シクロアルキル基によって置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１−６アルキルオキシ」は、１から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていないアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及び第三級ブチルオキシである。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ」は、３から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていない環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ及び２−メチルシクロペンチルオキシである。同様に、用語「Ｃ４−６シクロアルキルオキシ」は、４から６個の炭素原子を有する枝分かれした又は枝分かれしていない環式アルキルオキシ基を表す。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１−６アシル」は、１から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。このアシル基は、枝分かれした、枝分かれしていない、飽和である又は不飽和である炭化水素を含有していてよい。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、プロペノイル及びピバロイルが含まれる。また、Ｃ１−６アシルの定義の中には、ヘミマラノイル（ｈｅｍｉ−ｍａｌａｎｏｙｌ）のようなジカルボン酸から誘導された基が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ６−１０アリール」は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル」は、Ｃ６−１０アリール基によって置換されたＣ１−２アルキルを表す。このような基の例には、ベンジル及びフェネチルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロアリール環系」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式の５から１０員のヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンズチエニル及びキノリニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、これらが結合している窒素と一緒にＲ６及びＲ７によって形成され、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、前記定義された意味を有する）、４から８員の飽和又は不飽和複素環式環の例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン及びテトラヒドロピリジンが含まれる。
【００２４】
本発明の一つの実施形態に於いて、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態に於いて、Ｒ１は、Ｃ３−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル又はＣ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態に於いて、Ｒ１は、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル又はシクロプロピルメチルである。
【００２５】
他の実施形態に於いて、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ピロール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１から３個の置換基によって場合により置換されたＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンによって場合により置換されている。更なる実施形態に於いて、Ｒ２はフェニル環である。更なる実施形態に於いて、Ｒ２は、３−置換されたフェニル環である。更なる実施形態に於いて、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−４シクロアルキルオキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１から３個の置換基によって置換された３−置換されたフェニル環である。更なる実施形態に於いて、Ｒ２は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル及び３，５−ジメトキシフェニルから選択される、置換されたフェニル環である。
【００２６】
他の実施形態に於いて、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し、及びメチル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロゲンから選択される置換基によって場合により置換された、５から１０員のヘテロアリール環系である。更なる実施形態に於いて、Ｒ２は、クロロ又はメチルによって場合により置換された、２−チエニル、３−チエニル又は６−インドリルである。
【００２７】
他の実施形態に於いて、Ｒ２はＣ４−７シクロアルキルである。更なる実施形態に於いて、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【００２８】
他の実施形態に於いて、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される置換基である。他の実施形態に於いて、Ｒ３はＨである。更なる実施形態に於いて、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にある置換基である。
【００２９】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００３０】
【化７】
2008532981.tif 000005
（式中、Ｘ、ｍ及びＲ５からＲ７は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｒ５はメチルであり、及びｍは３である。更なる実施形態に於いて、Ｒ４は、
【００３１】
【化８】
2008532981.tif 000006
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記定義された通りの意味を有する）
から選択される基である。
【００３２】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００３３】
【化９】
2008532981.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ６及びＲ７は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり、及びＹはＣＨ２である。
【００３４】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００３５】
【化１０】
2008532981.tif 000008
（式中、ｎ及びＲ５からＲ７は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｒ５はメチルであり、及びｎは２である。
【００３６】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００３７】
【化１１】
2008532981.tif 000009
（式中、Ｘは、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、ＸはＯである。
【００３８】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００３９】
【化１２】
2008532981.tif 000010
（式中、Ｒ６からＲ９は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｒ８及びＲ９はＨである。
【００４０】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００４１】
【化１３】
2008532981.tif 000011
（式中、Ｑ’、Ｔ’、Ｖ’及びＲ６からＲ９は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｒ８及びＲ９は共にＨである。
【００４２】
他の実施形態に於いて、Ｒ４は、基：
【００４３】
【化１４】
2008532981.tif 000012
（式中、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ及びＲ６からＲ９は、前記定義された通りの意味を有する）
である。更なる実施形態に於いて、Ｒ８及びＲ９は共にＨである。
【００４４】
他の実施形態に於いて、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである。更なる実施形態に於いて、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。
【００４５】
他の実施形態に於いて、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を場合により含む、４から６員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ヒドロキシル置換基によって場合により置換され、式中、Ｒ１０は前記定義された意味を有する。更なる実施形態に於いて、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン及びモルホリンから選択される複素環式環を形成する。
【００４６】
更なる実施形態に於いて、２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミドは、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド及び
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４７】
本発明の化合物は、有機化学の当分野で周知の方法によって製造される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ参照。合成系列の間に、関連する分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが、必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、一般的な基を保護する手段、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年刊に記載されているものによって達成される。この保護基は、当分野で周知の方法を使用して、便利な後続の段階で、場合により除去される。
【００４８】
式中、Ｒ４が、基：
【００４９】
【化１５】
2008532981.tif 000013
であり、及びＸがＯである式Ｉの化合物（下記に、８として示す）は、反応図式１に示す一般的な４段階合成系列によって製造することができる。最初に、式２のアントラニル酸を、式３のグリシンアミドと、適切なアミド結合カップリング試薬の存在下で反応させて、カップリングした生成物４を得る。このようなカップリング試薬の一例は、ＥＤＣｌであろう。このカップリング試薬は、単独で又はＨＯＢｔのような添加物の存在下で、及び適切な不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ中で添加する。必要なアントラニル酸２及びグリシンアミド３は、市販されているか又はこれらは当分野で周知の手順によって容易に製造することができる。一般式６の中間体キナゾリンは、適切な溶媒、例えば、エタノール中で、上昇した温度、例えば、還流で、イミダート塩５との縮合によって製造することができる。次いで、遊離ヒドロキシル基を、例えば、標準的なミツノブ反応条件、即ち、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート又はＤＩＡＣの存在下、式７のアルコールによって官能化して、所望の生成物８を得る。
【００５０】
【化１６】
2008532981.tif 000014
【００５１】
その代わりに、ヒドロキシキナゾリノン中間体６を、中間体９と適切なアルデヒド、Ｒ２ＣＨＯとの縮合、続く、得られるジヒドロキナゾリノン中間体１０の、適切な酸化剤、例えば、ＭｎＯ２、ＤＤＱ又はＣｕＣｌ２による次の酸化によって形成させることができる（反応図式２）。
【００５２】
【化１７】
2008532981.tif 000015
【００５３】
代わりに、アミド中間体４を、一般式１１のイサト酸無水物と式３のグリシンアミドとの、極性非プロトン酸溶媒、例えば、アセトニトリル中での反応によって製造することができる。イサト酸無水物１１は、市販されているか又は適切な式２のアントラニル酸と、カルボニル化試薬、例えば、ホスゲン若しくはトリホスゲンとの反応によって容易に製造することができる（反応図式３）。
【００５４】
【化１８】
2008532981.tif 000016
【００５５】
所望の生成物８は、また、適切な塩基の存在下で、式１２（式中、Ｌは適切な離脱基である）の化合物による、ヒドロキシキナゾリノン中間体６のアルキル化によって製造することもできる。適切な塩基は、例えば、金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであろう。適切な離脱基は、例えば、メシラート若しくはトシラート基又はハロゲン化物であろう（反応図式４）。
【００５６】
【化１９】
2008532981.tif 000017
【００５７】
所望の生成物８は、また代わりに、最初の、適切なジハロアルカン、例えば、３−ブロモ−１−クロロプロパンによるヒドロキシキナゾリノン６の塩基仲介アルキル化、続く式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンによる求核置換を含む、２工程手順によっても製造することができる（反応図式５）。
【００５８】
【化２０】
2008532981.tif 000018
【００５９】
所望の生成物８を製造することができる関連する３工程手順には、最初に、適切なハロアルカノール、例えば、３−ブロモプロパン−１−オールによる上記のヒドロキシキナゾリノン６のアルキル化、続く、当業者に公知である種々の方法を使用する、適切な離脱基、例えば、ハロゲン化物又はメシラートへのヒドロキシル基の転化、及び最後に、所望の生成物８を得るための式ＨＮＲ８Ｒ９のアミンによる該離脱基の置換が含まれる（反応図式６）。
【００６０】
【化２１】
2008532981.tif 000019
【００６１】
Ｒ４がハロゲンである式Ｉの中間体、１５は、反応図式１から３に示した、Ｒ４がヒドロキシルである対応する誘導体のために使用したものと類似の手順によって製造することができる（即ち、アントラニル酸１３から出発して、アミド１４を経て）。前記のように、出発アントラニル酸は、市販されているか又はこれらは当分野で公知の手順によって容易に製造することができる。
【００６２】
【化２２】
2008532981.tif 000020
【００６３】
Ｒ４が、式：
【００６４】
【化２３】
2008532981.tif 000021
を有する基であり、及びＸがＮＲ１５である、式Ｉの化合物（１７）は、Ｒ４が適切に反応性の基、例えば、ハロゲン（例えば、ブロモ又はヨード）、トリフラートなどである式Ｉの中間体と、式１６のジアミンとの、適切な触媒系、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びバイナプ（Ｂｉｎａｐ）の存在下で、当分野で公知である条件下での反応によって製造することができる（反応図式７）。Ｒ４がトリフラートである式Ｉの中間体は、当分野で公知である手順を使用して、例えば、アルコール６の、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンによる処理によって、対応するアルコール６から容易に製造することができる。
【００６５】
【化２４】
2008532981.tif 000022
【００６６】
Ｒ４が、
【００６７】
【化２５】
2008532981.tif 000023
から選択される基であり、及びＸがＯ又はＮＲ１２である、式Ｉの化合物は、反応図式５から７に於いて前記したものに類似の手順及び／又は反応系列を使用して製造することができる。
【００６８】
Ｒ４が、基：
【００６９】
【化２６】
2008532981.tif 000024
である式Ｉの化合物（２０）は、最初に、Ｒ４がハロゲン化物又はトリフラートのような基である式Ｉの中間体を、式１８（式中、Ｌは、置換可能な基、例えば、ハロゲン化物又は続いてハロゲン化物、メシラート若しくはトシラートのような置換可能な基に転化させることができるヒドロキシルのような基である）の末端アルケンと、塩基、例えばトリエチルアミン、適切な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２及びトリアリールホスフィンリガンド、例えばトリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下で反応させて、中間体１９を得ることによって製造することができる。次いで、アミン２０が、アルケン１９から、式ＨＮＲ６Ｒ７の脂肪族アミンによる離脱基Ｌの置換によって形成される。対応する飽和誘導体２１は、例えば、炭素上のパラジウム触媒の存在下での、不飽和アミン２０の水素化によって得ることができる（反応図式８）。
【００７０】
【化２７】
2008532981.tif 000025
【００７１】
Ｒ４が、基：
【００７２】
【化２８】
2008532981.tif 000026
である式Ｉの化合物（２２）は、Ｒ４が適切に反応性の基、例えば、ハロゲン化物（例えば、ブロモ若しくはヨード）又はトリフラートである式Ｉの中間体の、式２３又は２４（Ｑ＝Ｂ（ＯＨ）２又はＢ（ＯＲ）２）
【００７３】
【化２９】
2008532981.tif 000027
のボロン酸又はエステルとの、適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でのカップリング、続く当業者によく知られている種々の方法による所望のアミンへの転化よって製造することができる。例えば、付加物２６は、Ｒ４がハロゲン又はトリフラートである式Ｉの化合物と、ボロナート２５との、トリフェニルホスフィンの存在下での反応で得ることができる。次いで、これを、ヒドロキシル基が、離脱基、例えば、ハロゲン化物又はメシラートに転化されている中間体２７に転化させることができる。次いで、化合物２７を、式ＮＨＲ６Ｒ７のアミンによって処理して、所望の生成物２８を得ることができる（反応図式９）。
【００７４】
【化３０】
2008532981.tif 000028
【００７５】
その代わりに、付加物３０は、中間体Ｉとボロナート２９との反応によって得ることができる。次いで、これを、適切な還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、ＮＨＲ６Ｒ７によって処理して、所望のアミン生成物２８に転化させることができる（反応図式１０）。
【００７６】
【化３１】
2008532981.tif 000029
【００７７】
所望の生成物（２８）を得ることができる更なる方法には、式Ｉ（Ｒ４＝ハロゲン化物又はトリフラート）の中間体ハロゲン化物又はトリフラートとビス（ピナコラト）ジボロンとの、適切な触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及び塩基、例えば、ＫＯＡｃの存在下での反応により、該中間体ハロゲン化物又はトリフラートを経て製造される、中間体ボロナート（３１）のカップリングが含まれる（反応図式１１）。次いで、これを、式３２又は３３（Ｑ＝ハロゲン化物又はトリフラート）のアリールハロゲン化物又はトリフラートと、反応図式９及び１０に示したものと類似の手順を使用してカップリングして、付加物３４及び３５を得、次いでこれらを反応図式９及び１０に示したようにして、生成物２８に転化させることができる。
【００７８】
【化３２】
2008532981.tif 000030
【００７９】
Ｒ４が、
【００８０】
【化３３】
2008532981.tif 000031
から選択される基である式Ｉの化合物は、反応図式９から１１に於いて前記した同じ一般的手順及び／又は反応系列を使用して製造することができる。
【００８１】
一般式Ｉのキナゾリノンを、前記した一般的手順及び／又は反応系列を、全ての適切な順序で使用して製造できることが、当業者によって容易に認められるであろう。例えば、前記詳述した方法では、前生成されたキナゾリノン中間体を利用する合成に於いて、Ｒ４基を後で導入することを記載しているけれども、或る場合には、キナゾリン環系の形成の前に、Ｒ４基を導入できることが容易に認められるであろう。
【００８２】
従って、Ｒ４が、式：
【００８３】
【化３４】
2008532981.tif 000032
を有する基であり、及びＸがＯである、式Ｉの化合物は、反応図式１２に示されるように、フェノール３４から５段階で製造することができる。フェノール３４は、市販されているか又は有機化学の技術分野で公知の手順を使用して製造することができる。このフェノールを、反応図式１及び反応図式４から６に於いて前に示したものと類似の手順を使用してアルキル化して、アミノエーテル３５を得ることができる。次いで、例えば、６Ｎ塩酸を還流で使用する、酸又は塩基水溶液による処理で、エステル基を加水分解して、アントラニル酸中間体３６を得ることができる。次いで、これを、前に示したもの（反応図式１参照）と類似の手順を使用して、グリシンアミド３とカップリングさせて、カップリングしたアミド３７を得ることができる。次いで、３７と式５のイミダート★ＨＣｌ（前に記載した通り−反応図式１）との反応で又は３７とアルデヒドＲ２ＣＨＯとの反応、続く酸化（前に記載した通り−反応図式２）で、所望のイミダゾリン８を製造することができる。
【００８４】
【化３５】
2008532981.tif 000033
【００８５】
Ｒ４が、式：
【００８６】
【化３６】
2008532981.tif 000034
を有する基であり、及びＸがＮＲ１２又はＳである、式Ｉの化合物は、必要なフルオロ−２−ニトロ安息香酸３８から６段階で製造することができる。フルオロ−２−ニトロ安息香酸は、市販されているか又は有機化学の技術分野で公知の手順を使用して製造することができる。この酸３８を、前に示したもの（反応図式１参照）と類似の手順を使用して、式３のグリシンアミドとカップリングさせて、アミド３９を得ることができる。次いで、これを、不活性極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＰ中で、上昇した温度で、適切な塩基（例えば、チオールの場合に水素化ナトリウム又はアミンの場合に炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム）の存在下で、アミン又はチオール４０で処理して、付加物４１を得る。次いで、ニトロ基を、当分野で公知の方法、例えば、水素雰囲気下で、適切な触媒、例えば、炭素上のパラジウムの存在下での還元を使用して還元して、アニリン４２を得る。最後に、４２と式５のイミダート★ＨＣｌとの反応（前に記載した通り−反応図式１）で又は４２とアルデヒドＲ２ＣＨＯとの反応、続く酸化（前に記載した通り−反応図式２）で、所望のイミダゾリン４３を製造する。
【００８７】
【化３７】
2008532981.tif 000035
【００８８】
Ｒ４が、式：
【００８９】
【化３８】
2008532981.tif 000036
を有する基であり、及びＸがＳＯ２である、式Ｉの化合物は、例えば、ジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、対応するスルフィドの酸化によって製造することができる。
【００９０】
本発明には、また、この範囲内に、例えば、立体配置異性又は幾何異性のための、得られる化合物の全ての立体異性形が含まれる。このような立体異性形は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス及びトランス異性体などである。例えば、Ｒ１が２−メチルシクロプロピルアミンである場合に、化合物は、一対のエナンチオマーとして存在する。Ｒ４がアルキレンフラグメントを含有する場合に、化合物の（Ｚ）及び（Ｅ）立体異性形の両方が可能である。式Ｉの化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物の個々のエナンチオマーの場合に、本発明には、実質的に遊離である、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを付随する、上記の立体異性体が含まれる。全ての割合での立体異性体の混合物、例えば、実質的に等量の２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
キラル化合物について、純粋な立体異性体が得られる不斉合成のための方法、例えば、キラル誘導による合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素的転化、キラル媒体上のクロマトグラフィーを使用する立体異性体の分離が、当分野で公知である。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ及びＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。幾何異性体の合成のための同様の方法も、当分野で公知である。
【００９２】
遊離塩基としての形での本発明の化合物は、反応混合物から医薬的に許容される塩として単離される。これらの塩は、また、該遊離塩基を、有機酸又は無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸で処理することによっても得られる。
【００９３】
本発明の化合物は、水和された形を含む、溶媒和された形及び溶媒和されていない形の両方で存在する。これらの形は、また、本発明の範囲内に包含される。
【００９４】
本発明の化合物は、また、無定形として存在する。複数の結晶形も、また可能である。全てのこれらの物理的形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００９５】
更なる態様に於いて、本発明の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物は、治療に於いて有用である。このようなものとして、本発明の化合物は、ＨＰＡ軸の活性の調節によって影響を受ける疾患の治療又は予防のための薬物の製造のために有用である。特に、この化合物は、統合失調症、不安、火照り、嗜癖、神経性食欲不振、ストレス関連異常症及びアルツハイマー認知症の治療のための薬物の製造のために有用である。
【００９６】
更なる態様に於いて、本発明の化合物は、鬱病の治療又は予防のための薬物の製造のために有用である。この治療に於いて、本発明の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物が特に有用である鬱病状態は、情緒エピソード、抑鬱性異常症、双極性異常症及びその他の情緒異常症を含む、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版−改訂版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．（２０００年）に情緒異常症として分類されているものである。
【００９７】
本発明には、更に、鬱病又は上記の異常症のいずれかに罹っている又は罹りやすい、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、有効量の本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を投薬することを含む方法が含まれる。
【００９８】
また、本明細書に於いて、治療効果を達成するために必要である活性成分として参照される、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の量は、勿論、特定の化合物、投薬の経路、受け取る者の年齢及び状態並びに治療される特定の異常症又は疾患によって変化するであろう。
【００９９】
上記の異常症のいずれかのための適切な１日用量は、０．００１から５０ｍｇ／受け取る者（例えば、ヒト）の体重キログラム／日の範囲内、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重キログラム／日の範囲内であろう。所望の用量は、一日を通して適切な間隔で投薬される、複数回分割用量として与えることができる。
【０１００】
活性成分について単独で投薬することが可能であるけれども、これを薬物配合物として与えることが好ましい。従って、本発明は、また、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年に記載されているもの（特に、第５部：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）との混合物で、本発明に従った化合物を含有する薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤は、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、編者Ａ．Ｗａｄｅ及びＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９４年中に記載されている。組成物には、経口、経鼻、局所（頬側、舌下及び経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内及び筋肉内を含む）又は直腸投薬のために適しているものが含まれる。
【０１０１】
本発明に従った化合物及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤又は賦形剤群の混合物を、固体用量単位、例えば、錠剤に圧縮することができ又はカプセル剤若しくは坐剤に加工することができる。医薬的に許容される適切な液体の手段により、この化合物は、また、溶液、懸濁液、エマルジョンの剤形で注射製剤として又はスプレー剤、例えば、鼻若しくは頬側スプレーとして適用することができる。用量単位、例えば、錠剤を製造するために、一般的な添加物、例えば、充填材、着色剤、ポリマー性バインダーなどの使用が意図される。一般的に、如何なる医薬的に許容される添加物も使用することができる。本発明の化合物は、また、即時及び／又は持続性放出のための、インプラント、パッチ、ジェル又は全ての他の製剤中に使用するために適している。
【０１０２】
これと共に薬学的組成物を製剤し、及び投薬することができる適切な充填材には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース及びこの誘導体など又はこれらの混合物が含まれる。
【０１０３】
本発明を、下記の実施例によって更に例示する。
【実施例】
【０１０４】
本発明の化合物のための前駆体及び共通の中間体の合成
手順Ｉ
中間体Ｉ：２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１０５】
【化３９】
2008532981.tif 000037
【０１０６】
ａ）（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル
【０１０７】
【化４０】
2008532981.tif 000038
【０１０８】
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２０．９ｇ、１００ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１２．１ｍＬ、１１０ミリモル）及びクロロギ酸ｉ−ブチル（１３ｍＬ、１００ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃で２分間攪拌し、次いでｉ−プロピルアミン（９．４ｍＬ、１１０ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、この温度で１６時間攪拌した。この混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×１００ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮して、（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルを白色固体（２４．５ｇ、９８ミリモル、９８％）として得、これを更に精製することなく、次の反応で使用した。
データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣＩ３）：δ７．３７（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０７（セプテット，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１１０】
【化４１】
2008532981.tif 000039
【０１１１】
１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中の（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１０ｇ、４０ミリモル）の溶液に添加し、パル（Ｐａｒｒ）振盪機中で、水素雰囲気（５０ｐ．ｓ．ｉ．）下で１６時間振盪した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。これによって、２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）を透明な無色油（５．１ｇ、４０ミリモル、１００％）として得た。
【０１１２】
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１（セプテット，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，アミンＮＨ２），１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
同様にして下記のものを製造した。
中間体Ｉ．２：２−アミノ−Ｎ−ベンジルアセトアミド、
中間体Ｉ．３：２−アミノ−Ｎ−エチルアセトアミド、
中間体Ｉ．４：２−アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド、
中間体Ｉ．５：２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
中間体Ｉ．６：２−アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
中間体Ｉ．７：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、
中間体Ｉ．８：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
中間体Ｉ．９：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
中間体Ｉ．１０：Ｎ−アリル−２−アミノアセトアミド、
中間体Ｉ．１１：２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド、
中間体Ｉ．１２：２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド。
【０１１４】
手順ＩＩ
中間体ＩＩ．１：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド
【０１１５】
【化４２】
2008532981.tif 000040
【０１１６】
方法Ａ
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシアントラニル酸（７．６ｇ、４９．３ミリモル）の溶液に、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１０．４ｇ、５４．２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（７．３ｇ、５４．２ミリモル）、２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩（中間体Ｉ．１）（７．５ｇ、４９．３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（９．５０ｍＬ、７．０ｇ、５４．２ミリモル）を添加した。この反応混合物を、室温で２４時間攪拌し、真空中でこの体積の半分にまで濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（４００ｍＬ）との間に分配させた。水性層を、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を高真空下で乾固まで濃縮した。赤色残渣をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、続いてジクロロメタン（１Ｌ）を添加した。得られた褐色沈殿を、真空下で濾過し、最少量のメタノールで洗浄して、所望の生成物、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＩ．１）塩酸塩を、白色固体（５．７ｇ、１９．８ミリモル、４０％）として得た。
【０１１７】
２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＩ．１）塩酸塩についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１８】
方法Ｂ
ａ）６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
【０１１９】
【化４３】
2008532981.tif 000041
【０１２０】
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５−ヒドロキシアントラニル酸（１５．３ｇ、１００ミリモル）の懸濁液に、トリホスゲン（１０．１ｇ、３４ミリモル）を添加した。得られた混合物を、０℃で５分間攪拌し、次いで６時間かけて室温にまで加温した。この反応混合物を０℃で一晩冷却し、得られたグレー色沈殿を濾過によって集めて、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（９．８ｇ、５５ミリモル、５５％）を得た。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過によって集めて、追加の生成物（７．３ｇ、４１ミリモル、４１％）を得た。
【０１２１】
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．５（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２２】
ｂ）２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド
【０１２３】
【化４４】
2008532981.tif 000042
【０１２４】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（４．７７ｇ、４１．１ミリモル）の溶液に、６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６．１３ｇ、３４．２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、この間に非常に濃厚な沈殿が生成した。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって集め、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＩ．１）（６．７５ｇ、３２．０ミリモル、７８％）を得た。
【０１２５】
２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＩ．１）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２６】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体ＩＩ．２：２−アミノ−Ｎ−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−５−ヒドロキシベンズアミド（中間体Ｉ．７から）。
中間体ＩＩ．３：２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及び市販の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミドのベンジル脱保護したアナローグから）。
中間体ＩＩ．４：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及び２−アミノ−５−ブロモ安息香酸から）。
中間体ＩＩ．５：２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及び２−アミノ−４−クロロ安息香酸から）。
中間体ＩＩ．６：２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−５−ヒドロキシベンズアミド（中間体Ｉ．５から）。
中間体ＩＩ．７：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルカルバモイルメチルベンズアミド（中間体Ｉ．１１から）。
中間体ＩＩ．８：２−アミノ−Ｎ−（ベンジルカルバモイルメチル）−５−ヒドロキシベンズアミド（中間体Ｉ．２から）。
中間体ＩＩ．９：２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−５−ヨードベンズアミド（中間体Ｉ．５及び６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン［製造について、Ｖｅｎｕｔｉ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、第３１巻、第２１３６−２１４５頁参照］から）。
中間体ＩＩ．１０：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−メチルベンズアミド（中間体Ｉ．１及びＶ．１から）。
中間体ＩＩ．１１：２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及びＶ．２から）。
中間体ＩＩ．１２：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−メトキシベンズアミド（中間体Ｉ．１及びＶＩ．１から）。
中間体ＩＩ．１３：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソブチルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．６から）。
中間体ＩＩ．１４：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル−５−ヒドロキシベンズアミド（中間体Ｉ．９から）。
中間体ＩＩ．１５：Ｎ−アリルカルバモイルメチル−２−アミノ−５−ヒドロキシベンズアミド（中間体Ｉ．１０から）。
中間体ＩＩ．１６：２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及び２−アミノ−５−ヨード安息香酸から）。
中間体ＩＩ．１７：２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体Ｉ．５及び２−アミノ−５−ヨード安息香酸から）。
中間体ＩＩ．１８：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）メチル］ベンズアミド（中間体Ｉ．１２から）。
【０１２７】
手順ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１：エチル  ３−クロロベンズイミダート塩酸塩
【０１２８】
【化４５】
2008532981.tif 000043
【０１２９】
氷浴中で０℃に冷却した無水エタノール（５００ｍＬ）中の３−クロロベンゾニトリル（５０ｇ、３６３ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ（ガス）を、ガス分散チューブに通して、溶液が飽和されるまで約２０分間バブリングさせた。得られた反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。揮発物質を真空中で除去し、残渣を無水エーテル（約２００ｍＬ）と共に粉砕した。白色固体を濾過によって集め、真空中で一晩乾燥して、エチル  ３−クロロベンズイミダート塩酸塩（中間体ＩＩＩ．１）（８０ｇ、３６３ミリモル、１００％）を得、これを更に精製することなく直接使用した。
【０１３０】
エチル  ３−クロロベンズイミダート塩酸塩（中間体ＩＩＩ．１）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０−１１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｔ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｄｔ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｄｔ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｔ，１Ｈ），４．６６−４．５０（ｑ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３１】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体ＩＩＩ．２：エチル  ３−メトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．３：エチル  ３−エトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．４：エチル  ３，４−ジフルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．５：エチル  ３−クロロ−４−フルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．６：エチル  ４−フルオロ−３−メトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．７：エチル  １Ｈ−インドール−３−カルボキシイミドアート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．８：エチル  ２−メチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．９：エチル  ４−フルオロベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１０：エチル  ３−メチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１１：エチル  チオフェン−２−カルボキシイミドアート
中間体ＩＩＩ．１２：エチル  ３，５−ジメトキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１３：エチル  ３−エチルベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１４：エチル  ２，３−ジクロロベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１５：エチル  ５−クロロチオフェン−２−カルボキシイミドアート
中間体ＩＩＩ．１６：エチル  シクロヘキサンカルボキシイミドアート
中間体ＩＩＩ．１７：エチル  ３−ヒドロキシベンズイミダート塩酸塩、
中間体ＩＩＩ．１８：エチル  ３−フルオロベンズイミダート塩酸塩。
【０１３２】
手順ＩＶ
中間体ＩＶ．１：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１３３】
【化４６】
2008532981.tif 000044
【０１３４】
エタノール（１０ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＩＩ．１）（４００ｍｇ、１．５９ミリモル）及びエチル  ４−フルオロ−３−クロロベンズイミダート★ＨＣｌ（中間体ＩＩＩ．５）（１．１４ｇ、４．７８ミリモル）の混合物を、還流温度で１時間加熱した。次いで、この混合物を室温にまで冷却し、得られた固体を濾過によって集め、追加部分の冷エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄して、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．１）（３８０ｍｇ、０．９７ミリモル、６１％）を、白色固体として得た。
【０１３５】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．１）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０／３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
同様にして、下記のものを合成した。
中間体ＩＶ．２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．６及びＩＩＩ．１から）。
中間体ＩＶ．３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．６及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．４：２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．５：２−［２−（３、４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１及びＩＩＩ．４から）。
中間体ＩＶ．６：Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体ＩＩ．２及び市販のエチル  ベンズイミダート塩酸塩、フルカ（Ｆｌｕｋａ）米国から）。
中間体ＩＶ．７：２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１及びＩＩＩ．６から）。
中間体ＩＶ．８：２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（中間体ＩＩ．７及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．９：Ｎ−ベンジル−２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．８及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１０：２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．４及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１１：２−［７−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．５及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．９及びＩＩＩ．１から）。
中間体ＩＶ．１３：２−［２−（３−エトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１及びＩＩＩ．３から）。
中間体ＩＶ．１４：２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１及びＩＩＩ．１から）。
中間体ＩＶ．１５：２−［６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１２及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１６：２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１０及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１７：２−［７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１１及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１８：２−［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．３及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．１９：Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．２及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．２０：２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド（中間体ＩＩ．１３及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．２１：Ｎ−シクロペンチル−２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体ＩＩ．１４及び市販のエチル  ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から）。
中間体ＩＶ．２２：Ｎ−アリル−２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体ＩＩ．１５及び市販のエチル  ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から）。
中間体ＩＶ．２３：２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（中間体ＩＩ．１３及び市販のエチル  ベンズイミダート塩酸塩、フルカ、米国から）。
中間体ＩＶ．２４：２−［６−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１６及びＩＩＩ．２から）。
中間体ＩＶ．２５：２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（中間体ＩＩ．６及びＩＩＩ．６から）。
中間体ＩＶ．２６：２−［６−ヨード−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド（中間体ＩＩ．１７及びＩＩＩ．６から）。
中間体ＩＶ．２７：２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（中間体ＩＩ．１８及びＩＩＩ．２から）。
【０１３７】
手順Ｖ
中間体Ｖ．１：２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸
【０１３８】
【化４７】
2008532981.tif 000045
【０１３９】
ａ）１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【０１４０】
【化４８】
2008532981.tif 000046
【０１４１】
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロフェノール（１０．２ｇ、６７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ミリモル）及びヨウ化メチル（４．１ｍＬ、６６ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間攪拌した。室温にまで冷却した後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し蒸発させて、１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９．５ｇ、５７ミリモル、８５％）を得た。
【０１４２】
１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
ｂ）４−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン
【０１４４】
【化４９】
2008532981.tif 000047
【０１４５】
炭素上の１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）（１．５ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の１−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９．５ｇ、５７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で１６時間攪拌した。この混合物を、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、４−メトキシ−３−メチルフェニルアミン（８．０ｇ、５７ミリモル、１００％）を得た。
【０１４６】
４−メトキシ−３−メチルフェニルアミンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，アミンＮＨ２），２．１８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
ｃ）２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド
【０１４８】
【化５０】
2008532981.tif 000048
【０１４９】
抱水クロラール（１１．５ｇ、７０ミリモル）及び無水硫酸ナトリウム（６０ｇ、４２２ミリモル）を、激しく撹拌した水（３００ｍＬ）に添加した。上記の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．０ｇ、３３１ミリモル）及び４−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、７３ミリモル）を、塩酸水溶液（２．４Ｍ、２５０ｍＬ）と共に混合することによって製造したスラリーを添加した。得られた混合物を、２０分間還流させ、次いで室温で１６時間放置した。沈殿が生成し、濾過によって集めた。この固体を水で洗浄し、乾燥して、２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド（６．７ｇ、３２ミリモル、４４％）を得た。
【０１５０】
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５１】
ｄ）５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０１５２】
【化５１】
2008532981.tif 000049
【０１５３】
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド（０．５ｇ、２．４ミリモル）を、濃メタンスルホン酸（１．５ｍＬ）に少しずつ添加した。２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトアミドを、反応温度を６５から７０℃の間に保持するように、４５分間かけて添加した。添加した後、この混合物を、１０分間撹拌し、氷（１０ｇ）の上に注いだ。得られた水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。この粗製生成物を、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３５０ｍｇ、１．８ミリモル、７７％）を得た。
【０１５４】
５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ７．６２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ，アミドＮＨ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５５】
ｅ）２−アミノ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸
【０１５６】
【化５２】
2008532981.tif 000050
【０１５７】
１０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（８０ｍＬ）を、３Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（４．７ｇ、２４．６ミリモル）の攪拌した溶液に滴下により添加した。Ｈ２Ｏ２溶液は、温度を３５℃以下に保持するように、１．５時間かけて添加した。次いで、この溶液を、２．５Ｍ硫酸でｐＨ４にまで酸性化した。沈殿が生成し、濾過によって集めた。この固体を水で洗浄し、乾燥して、２−アミノ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（２．７ｇ、１４．９ミリモル、６１％）を得た。
【０１５８】
２−アミノ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５９】
ｆ）２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸
【０１６０】
【化５３】
2008532981.tif 000051
【０１６１】
２−アミノ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（２．７ｇ、１４．９ミリモル、６１％）及び塩酸水溶液（４０％、８０ｍＬ）を、還流で３６時間加熱した。この水溶液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄して、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（中間体Ｖ．１）（２．５ｇ、１４．９ミリモル、１００％）を得た。
【０１６２】
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（中間体Ｖ．１）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６３】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体Ｖ．２：２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸。
【０１６４】
手順ＶＩ
中間体ＶＩ．１：２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸
【０１６５】
【化５４】
2008532981.tif 000052
【０１６６】
メタノール（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−ニトロ安息香酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、１９８６年、第４９（３）卷、第４４５−４４８頁）（１０．０ｇ、４６．９ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。この反応物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で５時間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（中間体ＶＩ．１）（７．０ｇ、３８．３ミリモル、８２％）を得た。
【０１６７】
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（中間体ＶＩ．１）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
手順ＶＩＩ
中間体ＶＩＩ．１：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド
【０１６９】
【化５５】
2008532981.tif 000053
【０１７０】
ａ）２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル
【０１７１】
【化５６】
2008532981.tif 000054
【０１７２】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６ミリモル）、３−ブロモプロパン−１−オール（１．０４ｍＬ、１１．５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．８ミリモル）の混合物を、還流温度に４．５時間加熱した。この混合物を冷却し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。この粗製残渣を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル（９９２ｍｇ、８．８ミリモル、９２％）を得た。
【０１７３】
２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステルについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７４】
ｂ）２−アセチルアミノ−５−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル
【０１７５】
【化５７】
2008532981.tif 000055
【０１７６】
０℃に冷却したジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル（６８９ｍｇ、２．６ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１ｍＬ、１２．９ミリモル）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ミリモル）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、２．５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製２−アセチルアミノ−５−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）安息香酸メチルエステルを、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７７】
ｃ）２−アセチルアミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル
【０１７８】
【化５８】
2008532981.tif 000056
【０１７９】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の、この粗製２−アセチルアミノ−５−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル、ピペリジン（１．２８ｍＬ、１２．９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７ミリモル）の混合物を、還流温度で１６時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、粗製残渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機液を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（１８０：１９：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、２−アセチルアミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル（５２６ｍｇ、１．６ミリモル、２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステルから６１％）を得た。
【０１８０】
２−アセチルアミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステルについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８１】
ｄ）２−アミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸
【０１８２】
【化５９】
2008532981.tif 000057
【０１８３】
２−アセチルアミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸メチルエステル（１．３４ｇ、４．０ミリモル）を、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で処理し、還流温度で８時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、真空中で濃縮して、２−アミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸二塩酸塩（１．４ｇ、４．０ミリモル、１００％）を得た。
【０１８４】
２−アミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸二塩酸塩についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３０（見掛けｔ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
ｅ）２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド
【０１８６】
【化６０】
2008532981.tif 000058
【０１８７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸二塩酸塩（１．３ｇ、３．７ミリモル）、２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド★ＨＣｌ（中間体ｌ．１）（５５７ｍｇ、３．７ミリモル）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．８ミリモル）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＥＤＣ（８５１ｍｇ、４．４ミリモル）及びＨＯＢｔ（６００ｍｇ、４．４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。この混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）との間に分配させ、この水溶液を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機液を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。粗製残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（１６０：３９：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体ＶＩＩ：１）（１．４ｇ、３．７ミリモル、１００％）を得た。
【０１８８】
２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体ＶＩＩ．１）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体ＶＩＩ．２：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体Ｉ．１から）。
中間体ＶＩＩ．３：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルメチル−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体Ｉ．８から）。
中間体ＶＩＩ．４：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンズアミド（中間体Ｉ．１から）。
中間体ＶＩＩ．５：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルメチル−５−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体Ｉ．８から）。
中間体ＶＩＩ．６：２−アミノ−Ｎ−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−５−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体Ｉ．７から）。
【０１９０】
手順ＶＩＩＩ
中間体ＶＩＩＩ．１：２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド
【０１９１】
【化６１】
2008532981.tif 000059
【０１９２】
ａ）２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸
【０１９３】
【化６２】
2008532981.tif 000060
【０１９４】
手順ＶＩＩ（工程ａ）に於けるようにして製造した２−アセチルアミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．６ミリモル）を、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、還流温度で８時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、真空中で濃縮して、２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸（９３６ｍｇ、３．６ミリモル、１００％）を塩酸塩として得た。
【０１９５】
２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸塩酸塩についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
ｂ）２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド
【０１９７】
【化６３】
2008532981.tif 000061
【０１９８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）、２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド★ＨＣｌ（中間体Ｉ．１）（１０５ｍｇ、０．７０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ミリモル）の混合物を、室温で５分間攪拌した。ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２ミリモル）及びＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。この混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）との間に分配させ、この水溶液を追加の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。この粗製２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＶＩＩＩ．１）を、次の反応で直接使用した。
【０１９９】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体ＶＩＩＩ．２：２−アミノ−Ｎ−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］ベンズアミド（中間体Ｉ．７から）。
中間体ＶＩＩＩ．３：２−アミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチル及び中間体Ｉ．１から）。
中間体ＶＩＩＩ．４：２−アミノ−Ｎ−エチルカルバモイルメチル−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］ベンズアミド（中間体Ｉ．３から）。
中間体ＶＩＩＩ．５：２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−プロピルカルバモイルメチルベンズアミド（中間体Ｉ．４から）。
中間体ＶＩＩＩ．６：２−アミノ−Ｎ−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド（２−アセチルアミノ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸メチルエステル及び中間体Ｉ．７から）。
【０２００】
手順ＩＸ
中間体ＩＸ．１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン
【０２０１】
【化６４】
2008532981.tif 000062
【０２０２】
ａ）４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
【０２０３】
【化６５】
2008532981.tif 000063
【０２０４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−３−アミノプロピルピペリジン（１．４ｇ、１０ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１ミリモル）を添加し、続いて、４−メトキシベンゾイルクロリド（１．９ｇ、１１ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。この溶液を１Ｎ  ＫＯＨ（水溶液）（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、真空中で濃縮して、４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド（１．９ｇ、６．９ミリモル、６９％）を油として得た。
【０２０５】
４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンズアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
ｂ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン
【０２０７】
【化６６】
2008532981.tif 000064
【０２０８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド（１．９ｇ、６．９ミリモル）の溶液に、ボラン★ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、この反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。この溶液を室温にまで冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）によってクエンチした。生成物混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４０％（ｗ／ｗ）ＫＯＨ（水溶液）で塩基性にした。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン（中間体ＩＸ．１）（４００ｍｇ、１．５ミリモル、２２％）を得た。
【０２０９】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン（中間体ＩＸ．１）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１０】
手順Ｘ
中間体Ｘ．１：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ベンズアミド
【０２１１】
【化６７】
2008532981.tif 000065
【０２１２】
ａ）５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
【０２１３】
【化６８】
2008532981.tif 000066
【０２１４】
０℃に冷却した濃硫酸（５０ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（７．９ｇ、５６ミリモル）の溶液に、発煙硝酸（４．７ｇ、６７ミリモル）を滴下により添加した。添加した後、この溶液を室温にまで加温し、撹拌を１時間続けた。この溶液を水（７５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を、薄黄色固体（９．６ｇ、５２ミリモル、９３％）として得た。
【０２１５】
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
ｂ）５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド
【０２１７】
【化６９】
2008532981.tif 000067
【０２１８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（２．３ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（３．２ｇ、２．２ｍＬ、２４．８ミリモル）を滴下により添加した。１時間後に、この溶液を乾固まで濃縮した。２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（０．３０ｇ、２．６ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６．８ｍＬ、３８．９ミリモル）を添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酸クロリドを滴下により添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（２．７ｇ、９．５ミリモル、８１％）を黄色固体として得た。
【０２１９】
５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２０】
ｃ）Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル−［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−ニトロベンズアミド
【０２２１】
【化７０】
2008532981.tif 000068
【０２２２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−ニトロベンズアミド（０．２８ｇ、１．０ミリモル）及びＮ−（４−メトキシベンジル）−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン（中間体ＩＸ．１）（０．４０ｇ、１．５ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）を添加し、この反応混合物を室温で３６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−ニトロベンズアミド（１６５ｍｇ、０．３１ミリモル、３１％）を黄色フォームとして得た。
【０２２３】
Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−ニトロベンズアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２４】
ｄ）２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ベンズアミド
【０２２５】
【化７１】
2008532981.tif 000069
【０２２６】
エタノール（７ｍＬ）中のＮ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル−［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−ニトロベンズアミド（０．１６ｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、塩化スズ二水和物（２００ｍｇ、０．９０ミリモル）を添加した。この混合物を、還流温度で１８時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）及び食塩水で洗浄した。得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ベンズアミド（中間体Ｘ．１）（０．０８ｇ、０．１６ミリモル、５２％）を褐色フォームとして得た。
【０２２７】
２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［（４−メトキシベンジル）（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ベンズアミド（中間体Ｘ．１）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２８】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体Ｘ．２：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−［メチル（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］ベンズアミド（中間体Ｉ．１及びメチル（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミンから）。
中間体Ｘ．３：２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロピルスルファニル）ベンズアミド（中間体Ｉ．１及び３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−チオールから）。
【０２２９】
手順ＸＩ
中間体ＸＩ．１：ジメチル−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］アミン
【０２３０】
【化７２】
2008532981.tif 000070
【０２３１】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（コンビ・ブロック社（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋ  Ｉｎｃ．）、２９７ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ジメチルアミン（メタノール中の２Ｍ溶液、２．０ミリモル）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．０ミリモル）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジメチル−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］アミン（中間体ＸＩ．１）を粘稠な油（２００ｍｇ、０．７７ミリモル、７７％）として得た。
【０２３２】
ジメチル−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］アミン（中間体ＸＩ．１）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３３】
同様にして、下記のものを製造した。
中間体ＸＩ．２：１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペリジン。
【０２３４】
手順ＸＩＩ
中間体ＸＩＩ．１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルメタンスルホナート
【０２３５】
【化７３】
2008532981.tif 000071
【０２３６】
ａ）（１Ｒ，４Ｓ）−４−ピペリジン−１−イルシクロペント−２−エン−１−イルアセタート
【０２３７】
【化７４】
2008532981.tif 000072
【０２３８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペント−２−エン−１−イルアセタート（１．０ｇ、４．５４ミリモル）（製造のために、Ｂｏｒｃｈｅｒｄｉｎｇ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、第２６１５−２６２０頁参照）の溶液に、ピペリジン（２．２５ｍＬ、２２．７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペント−２−エン−１−イルアセタート（６５４ｍｇ、３．１３ミリモル、６９％）を得た。
【０２３９】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペント−２−エン−１−イルアセタートについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ６．０９（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｔ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
ｂ）（１Ｒ，４Ｓ）−４−ピペリジン−１−イルシクロペント−２−エン−１−オール
【０２４１】
【化７５】
2008532981.tif 000073
【０２４２】
メタノール（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロペント−２−エン−１−イルアセタート（１６４ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ）−４−ピペリジン−１−イルシクロペント−２−エン−１−オール（１０３ｍｇ、０．６１ミリモル、７８％）を得、これを更に精製することなく、次の反応に使用した。
【０２４３】
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ピペリジン−１−イルシクロペント−２−エン−１−オールについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
ｃ）（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンタノール
【０２４５】
【化７６】
2008532981.tif 000074
【０２４６】
メタノール（１ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）−４−ピペリジン−１−イルシクロペント−２−エン−１−オール（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）（ＰｔＯ２）を添加した。この混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンタノール（３２ｍｇ、０．１９ミリモル、６３％）を得た。これを、更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンタノールについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
ｄ）（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルメタンスルホナート
【０２４９】
【化７７】
2008532981.tif 000075
【０２５０】
０℃のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の３−ピペリジン−１−イルシクロペンタノール（１５０ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０６μＬ、２．６６ミリモル）及びトリエチルアミン（３７０μＬ、２．６６ミリモル）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。この粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルメタンスルホナート（中間体ＸＩＩ．１）（９０ｍｇ、０．３６ミリモル、４１％）を、更に精製することなく使用した。
【０２５１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルメタンスルホナートについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
本発明に従った実施例の合成
（実施例１ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２５３】
【化７８】
2008532981.tif 000076
【０２５４】
ａ）Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２５５】
【化７９】
2008532981.tif 000077
【０２５６】
無水エタノール（１．５ｍＬ）中の、２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体ＶＩＩ：１）（５０．５ｍｇ、０．１３ミリモル）、５−キノリンカルボキサルデヒド（２５ｍｇ、０．１６ミリモル）及び酢酸（氷酢酸、２滴、触媒）の溶液を、密閉したバイアル中で８５℃で１９時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム（２ｍＬ）中に溶解した。ＭＰ−カルボナート（アルゴノート・テクノロジーズ社（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、含有量２．８９ミリモル／ｇ、１７０ｍｇ、０．４９ミリモル）及びＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２（アルゴノート・テクノロジーズ社、含有量３．９６ミリモル／ｇ、１２５ｍｇ、０．５０ミリモル）樹脂を、それぞれ、酸及び未反応アルデヒドを捕捉するために添加し、得られた懸濁液を、オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）を使用して、２０時間攪拌した。この混合物を濾過し、樹脂をクロロホルム（３×１ｍＬ）で洗浄した。一緒にした濾液を、工程ｂ）に於いて直接使用し、ＭＳ分析のためにサンプルを取り出した。
【０２５７】
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋），１０３０（［２Ｍ＋Ｈ］＋），１０５３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０２５８】
ｂ）Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０２５９】
【化８０】
2008532981.tif 000078
【０２６０】
二酸化マンガン（５５ｍｇ、０．６３ミリモル）を、工程ａ）で製造したクロロホルム溶液に添加した。得られた黒色懸濁液を密閉したバイアル中で６０℃で２．５時間加熱した。この混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（２０：１７９：１、ｖ／ｖ）で分取薄層クロマトグラフィー（５００μｍプレート）によって精製して、Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）（２８ｍｇ、０．０５ミリモル、２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミドから４０％）を、灰白色固体として得た。
【０２６１】
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−キノリン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，２Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（セプテット，１Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．１０−１．０５（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋），１０２７（［２Ｍ＋Ｈ］＋），１０４９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０２６２】
下記の化合物（実施例１ｂから１ｑ）を、同様の方法で製造した。
【０２６３】
（実施例１ｂ）
２−［２−（３−イソプロポキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６４】
（実施例１ｃ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（３−プロポキシフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６５】
（実施例１ｄ）
２−［２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６６】
（実施例１ｅ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６７】
（実施例１ｆ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６８】
（実施例１ｇ）
２−［２−（３−ヨードフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９／５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２６９】
（実施例１ｈ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７０】
（実施例１ｉ）
２−［２−（３−シクロペンチルオキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７１】
（実施例１ｊ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７２】
（実施例１ｋ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（３−ピロール−１−イルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７３】
（実施例１ｌ）
３−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］安息香酸メチルエステル、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７４】
（実施例１ｍ）
２−［２−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７５】
（実施例１ｎ）
２−［２−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７６】
（実施例１ｏ）
２−［２−（３−シクロブトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７７】
（実施例１ｐ）
Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７８】
（実施例１ｑ）
２−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１から）。
【０２７９】
（実施例２ａ）
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【０２８０】
【化８１】
2008532981.tif 000079
【０２８１】
ａ）２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２８２】
【化８２】
2008532981.tif 000080
【０２８３】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．１）（３７３ｍｇ、０．９６ミリモル）、３−ブロモ−１−クロロプロパン（０．２８ｍＬ、２．８７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６６２ｍｇ、４．８０ミリモル）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、次いで、氷水（４０ｍＬ）の中に注いだ。得られた白色固体を濾過によって集め、冷水の追加部分（３×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて冷ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）及び冷ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、残留する３−ブロモ−１−クロロプロパンを除去した。この方法で、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３９１ｍｇ、０．８４ミリモル、８７％）が得られた。
【０２８４】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６／４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
ｂ）２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【０２８６】
【化８３】
2008532981.tif 000081
【０２８７】
アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−クロロプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．２９ミリモル）、ピペリジン（０．７６ｍＬ、０．７７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。得られた混合物を、きつく蓋をしたバイアル内で撹拌しながら、８０℃に２０時間加熱した。次いで、この混合物を室温にまで冷却し、氷水（８ｍＬ）の中に注いだ。得られた白色固体を濾過によって集め、フィルターケークを冷ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この粗製生成物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３ミリモル、９１％）を得た。このＨＣｌ塩は、この遊離塩基を、エタノール（ｘｓ．）中５％ＨＣｌで処理し、続いて真空中でエタノール性ＨＣｌを除去することによって製造した。得られたＨＣｌ塩をエタノール中に再溶解し、エタノールを真空中で除去（３×）して、残留するＨＣｌの除去を助けた。次いで、このようにして得られたＨＣｌ塩を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過によって集めて、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩（実施例２ａ）を白色結晶性固体として得た。
【０２８８】
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩（実施例２ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２−７．４５（ｍ，６Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．９３（セプテット，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５／５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
下記の化合物（実施例２ｂから２ａｃ）を、同様の方法で製造した。
【０２９０】
（実施例２ｂ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．３から）。
【０２９１】
（実施例２ｃ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７／４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２から）。
【０２９２】
（実施例２ｄ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．３から）。
【０２９３】
（実施例２ｅ）
２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．５から）。
【０２９４】
（実施例２ｆ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１／５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２から）。
【０２９５】
（実施例２ｇ）
２−［２−（３−エトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１３から）。
【０２９６】
（実施例２ｈ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０２９７】
（実施例２ｉ）
２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．７から）。
【０２９８】
（実施例２ｊ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１／４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２から）。
【０２９９】
（実施例２ｋ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．３から）。
【０３００】
（実施例２ｌ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．３から）。
【０３０１】
（実施例２ｍ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９／５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２から）。
【０３０２】
（実施例２ｎ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３／５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０３０３】
（実施例２ｏ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３／５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０３０４】
（実施例２ｐ）
２−｛２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．７から）。
【０３０５】
（実施例２ｑ）
２−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１／５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１から）。
【０３０６】
（実施例２ｒ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０３０７】
（実施例２ｓ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０３０８】
（実施例２ｔ）
２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．８から）。
【０３０９】
（実施例２ｕ）
Ｎ−ベンジル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．９から）。
【０３１０】
（実施例２ｖ）
Ｎ−イソプロピル−２−［７−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１５から）。
【０３１１】
（実施例２ｗ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１６から）。
【０３１２】
（実施例２ｘ）
２−［７−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７／５２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１７から）。
【０３１３】
（実施例２ｙ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２から）。
【０３１４】
（実施例２ｚ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０３１５】
（実施例２ａａ）
２−［６−［３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０３１６】
（実施例２ａｂ）
２−［６−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０３１７】
（実施例２ａｃ）
２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２７から）。
【０３１８】
（実施例３ａ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【０３１９】
【化８４】
2008532981.tif 000082
【０３２０】
無水エタノール（２０ｍＬ）中の、２−アミノ−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンズアミド（中間体ＶＩＩ．１）（１．４０ｇ、３．７２ミリモル）及びエチル  ３−クロロベンズイミダート★ＨＣｌ（中間体ＩＩＩ．１）（２．４６ｇ、１１．１６ミリモル）の混合物を、密閉した圧力チューブ内で、８０℃に１６時間加熱した。次いで、これを冷却し、真空中で濃縮した。この粗製残渣を、ジクロロメタン：２−プロパノール（３：１［ｖ／ｖ］、８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配させ、水溶液を、追加のジクロロメタン：２−プロパノール（３：１［ｖ／ｖ］、３×８０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。このようにして得られた琥珀色の油を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（１７０：２９：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の薄黄色固体（１．７４ｇ）を得た。これを、エタノール：ヘキサンから再結晶して、白色固体（４１０ｍｇ、０．８２ミリモル、２２％）を得た。第二の収穫物を、下記のようにして得た。濾液を真空中で濃縮し、粗製油を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間に分配させ、追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水性相を３Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にして、白色沈殿を得、これを濾過によって集め、冷水で洗浄した。残渣を９０％エタノール（水溶液）から再結晶して、追加の生成物を白色固体（２５４ｍｇ、０．５２ミリモル、１４％）として得た。両方のバッチを一緒にして、２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６６４ｍｇ、１．３４ミリモル、３６％）を得た。２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを、メタノール中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、ＡｃＣｌ（４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に滴下により０℃で添加することによって製造した）で処理し、真空中で濃縮した。得られた結晶性白色固体を、冷ジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過によって集め、真空中で乾燥して、２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩（実施例３ａ）（７４３ｍｇ、１．３９ミリモル、３７％）を得た。
【０３２１】
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（遊離塩基）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８−７．４５（ｍ，７Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．９３（セプテット，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７／４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩（実施例３ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６−７．５６（ｍ，７Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９３（セプテット，１Ｈ），３．６３（ｂｒｄ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークによって部分的に隠されている），３．０１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７／４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
下記の化合物（実施例３ｂから３ｖ）を、同様の方法で製造した。
【０３２４】
（実施例３ｂ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．２から）。
【０３２５】
（実施例３ｃ）
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド塩酸塩、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．５及びＩＩＩ．２から）。
【０３２６】
（実施例３ｄ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１／５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．１から）。
【０３２７】
（実施例３ｅ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−２−ｏ−トリル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．８から）。
【０３２８】
（実施例３ｆ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．９から）。
【０３２９】
（実施例３ｇ）
Ｎ−シクロプロピル−２−［６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−２−ｍ−トリル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．５及びＩＩＩ．１０から）。
【０３３０】
（実施例３ｈ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．１１から）。
【０３３１】
（実施例３ｉ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９／５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．２及びＩＩＩ．１から）。
【０３３２】
（実施例３ｊ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７／４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．５及びＩＩＩ．１から）。
【０３３３】
（実施例３ｋ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．１２から）。
【０３３４】
（実施例３ｌ）
２−［２−（３−エチルフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１及びＩＩＩ．１３から）。
【０３３５】
（実施例３ｍ）
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．３及びＩＩＩ．２から）。
【０３３６】
（実施例３ｎ）
２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１／５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１及びＩＩＩ．１４から）。
【０３３７】
（実施例３ｏ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．４及びＩＩＩ．２から）。
【０３３８】
（実施例３ｐ）
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３／５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１及びＩＩＩ．１５から）。
【０３３９】
（実施例３ｑ）
２−［２−シクロヘキシル−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．１及びＩＩＩ．１６から）。
【０３４０】
（実施例３ｒ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−［（４−メトキシベンジル）−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｘ．１及びＩＩＩ．２から）。
【０３４１】
（実施例３ｓ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［メチル（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｘ．２及びＩＩＩ．２から）。
【０３４２】
（実施例３ｔ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピルスルファニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体Ｘ．３及びＩＩＩ．２から）。
【０３４３】
（実施例３ｕ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．１７から）。
【０３４４】
（実施例３ｖ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩ．６及びＩＩＩ．７から）。
【０３４５】
（実施例４ａ）
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３４６】
【化８５】
2008532981.tif 000083
【０３４７】
ａ）（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３４８】
【化８６】
2008532981.tif 000084
【０３４９】
方法Ａ
無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．４）（１．８０ｇ、４．９ミリモル）の溶液に、Ｓ−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（２．２５ｇ、１．５２ｍＬ、１４．７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．３９ｇ、２４．５ミリモル）を添加し、この混合物を還流温度で２１時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間に分配させ、白色沈殿が形成された。真空下で濾過し、続いて乾燥して（真空オーブン、８０℃）、（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．０７ｇ、２．４ミリモル、５０％）を白色固体として得た。
【０３５０】
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５１】
方法Ｂ
無水エタノール（５ｍＬ）中の、粗製（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（イソプロピルカルバモイルメチル）ベンズアミド（中間体ＶＩＩＩ．１）（２２３ｍｇ、０．７０ミリモル）（手順ＶＩＩＩに於いて製造した）及びエチル  ３−メトキシベンズイミダート★ＨＣｌ（中間体ＩＩＩ．２）（４４９ｍｇ、２．０８ミリモル）の混合物を、きつく蓋をしたシンチレーションバイアル内で８０℃に１６時間加熱した。次いで、これを冷却し、真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン／２−プロパノール（３：１、ｖ／ｖ）と水との間に分配させ、水溶液を、更なるジクロロメタン／２−プロパノール（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。一緒にした有機液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製固体を、冷酢酸エチル中に懸濁し、濾過によって集めて、（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１４５ｍｇ、０．３３ミリモル、２−アミノ−５−［（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ］安息香酸から４３％）を明褐色固体として得た。
【０３５２】
ｂ）（Ｒ）−（−）−メタンスルホン酸  ３−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル
【０３５３】
【化８７】
2008532981.tif 000085
【０３５４】
アルゴン下で、−７８℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．９６ｇ、２．１８ミリモル）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（２．５０ｇ、１．７ｍＬ、２１．９０ミリモル）を５分間かけて滴下により添加し、続いてトリエチルアミン（２．２１ｇ、３．１０ｍＬ、２１．９ミリモル）を滴下により添加（１０分間）した。この反応混合物を、−３０℃まで６０分間かけて加温し、続いて室温まで１５分間かけて加温し、この時点後に、反応が完結したことがわかった（ＨＰＬＣモニター）。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（−）−メタンスルホン酸  ３−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステルを、薄黄色固体（１．１３ｇ、２．１８ミリモル、１００％、ＬＣ−ＭＳにより９１％純度）を得た。
【０３５５】
ｃ）（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３５６】
【化８８】
2008532981.tif 000086
【０３５７】
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−メタンスルホン酸  ３−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（１．１３ｇ、２．１８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９５ミリモル）を添加し、続いてジエチルアミン（３．２０ｇ、４．５３ｍＬ、４３．８０ミリモル）を添加し、この反応混合物を加圧チューブ内で８０℃まで加熱した。２日後（ＨＰＬＣにより反応完結）に、反応混合物を真空中で乾固まで濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配させた。水性層を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で及びジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、溶離液として、メタノール：ジクロロメタン（１：１９、ｖ／ｖ）→メタノール：ジクロロメタン（１：４、ｖ／ｖ）の勾配で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ジエチルエーテル：ヘキサンから再結晶して、    （Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ａ）（０．６９ｇ、１．４０ミリモル、（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドから６５％）を白色固体として得た。
【０３５８】
２−［６−（３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４ａ）についてのデータ：  Ｍ．ｐ．１６１−１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１０（オーバーラッピング・シグナル，１５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
下記の化合物（実施例４ｂから４ｖ）を、同様の方法で製造した。
【０３６０】
方法Ａ
（実施例４ｂ）
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（２−メチル−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．６から）。
【０３６１】
（実施例４ｃ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７／４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０３６２】
（実施例４ｄ）
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−イソプロピルメチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−７−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１８から）。
【０３６３】
（実施例４ｅ）
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−イソプロピルメチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１８から）。
【０３６４】
方法Ｂ
（実施例４ｆ）
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．２から）。
【０３６５】
（実施例４ｇ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．１８から）。
【０３６６】
（実施例４ｈ）
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．１８から）。
【０３６７】
（実施例４ｉ）
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−アゼチジン−１−イル−２−メチルプロポキシ）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．２から）。
【０３６８】
（実施例４ｊ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．１８から）。
【０３６９】
（実施例４ｋ）
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．２から）。
【０３７０】
（実施例４ｌ）
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−エチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．４及びＩＩＩ．２から）。
【０３７１】
（実施例４ｍ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１／５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．５及びＩＩＩ．１から）。
【０３７２】
（実施例４ｎ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．５及びＩＩＩ．２から）。
【０３７３】
（実施例４ｏ）
（Ｓ）−（＋）−２−［２−（３−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．１８から）。
【０３７４】
（実施例４ｐ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−｛６−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３７５】
（実施例４ｑ）
２−［６−（３−アゼパン−１−イルプロポキシ）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３７６】
（実施例４ｒ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−チオモルホリン−４−イルプロポキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３７７】
（実施例４ｓ）
（Ｓ）−（＋）−２−［６−（３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．１及びＩＩＩ．１８から）。
【０３７８】
（実施例４ｔ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−｛６−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３７９】
（実施例４ｕ）
２−｛６−［３−（４−シアノピペリジン−１−イル）プロポキシ］−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３８０】
（実施例４ｖ）
１−（３−｛３−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ｝プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＶＩＩＩ．６から）。
【０３８１】
（実施例５ａ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（［１Ｓ，３Ｓ］−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルオキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３８２】
【化８９】
2008532981.tif 000087
【０３８３】
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中の、粗製（１Ｓ，３Ｒ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルメタンスルホナート（中間体ＸＩＩ．１）（９０ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体ＩＶ．６）（７１ｍｇ、０．２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、水で希釈した。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。この残渣を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルオキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ａ）（１４ｍｇ、０．０２９ミリモル、１４％）を得た。
【０３８４】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルシクロペンチルオキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例５ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０２（ｄ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｂｒｍ，５Ｈ），２．１−１．９（ｍ，３Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
（実施例６ａ）
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３８６】
【化９０】
2008532981.tif 000088
【０３８７】
ａ）Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０３８８】
【化９１】
2008532981.tif 000089
【０３８９】
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５９ｇ、２．３３ミリモル）、酢酸カリウム（０．３４ｇ、３．５０ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１２ミリモル）を、逐次的に、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．１０）（０．５０ｇ、１．１６ミリモル）の脱気した溶液に添加し、この反応混合物を、８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、褐色の残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル：ジクロロメタン（３：７、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（０．５１ｇ、１．０７ミリモル、９２％）を得た。
【０３９０】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
ｂ）２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９２】
【化９２】
2008532981.tif 000090
【０３９３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．３４ミリモル）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４）（２４ｍｇ、０．０２ミリモル）及び２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（水溶液）（０．３８ｍＬ、０．７６ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃でアルゴン下で２０時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、ＤＭＦを真空中で蒸発させた。粗製生成物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９．３ｍｇ、０．０４ミリモル、２７％収率）を得た。
【０３９４】
２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９５】
ｃ）２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０３９６】
【化９３】
2008532981.tif 000091
【０３９７】
ジクロロエタン（２ｍＬ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）中の２−［６−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ジメチルアミン（アセトニトリル中２Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ、０．３３ミリモル）を、室温で２４時間攪拌しながら、固体として添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）との間に分配させ、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ精製に付して、２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ａ）（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、５０％）を得た。
【０３９８】
２−［６−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例６ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９３（セプテット，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９９】
下記の化合物（実施例６ｂから６ｃ）を、同様の方法で製造した。
【０４００】
（実施例６ｂ）
２−［６−（６−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１０から）。
【０４０１】
（実施例６ｃ）
２−［６−（４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１０から）。
【０４０２】
（実施例７ａ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４０３】
【化９４】
2008532981.tif 000092
【０４０４】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸  ３−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルエステル
【０４０５】
【化９５】
2008532981.tif 000093
【０４０６】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）アセトアミド（中間体ＩＶ．６）（０．３５ｇ、１．０ミリモル）を、乾燥ピリジン（７ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍＬ、３ミリモル）を滴下により添加した。１時間後に、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸  ３−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルエステル（０．３３ｇ、０．６８ミリモル、６８％）を黄色固体として得た。
【０４０７】
トリフルオロメタンスルホン酸  ３−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルエステルについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０８】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４０９】
【化９６】
2008532981.tif 000094
【０４１０】
アセトン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸  ３−［（シクロプロピルメチルカルバモイル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルエステル（１００ｍｇ、０．２ミリモル）に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（過剰）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、１０モル％）を添加した。この溶液を６０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、固体物質を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥して、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル、６８％）を得た。
【０４１１】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４１３】
【化９７】
2008532981.tif 000095
【０４１４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−シクロプロピルメチル−２−［６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）に、過剰のトリエチルアミン（約２５０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（約１５０μＬ）を添加した。１時間後に、この混合物を乾固まで濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁させ、過剰のピペリジン（０．５ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：１９、ｖ／ｖ）→メタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）の勾配でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。これによって、Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例７ａ）（４ｍｇ、０．０１ミリモル、３６％）を、黄褐色の固体として得た。
【０４１５】
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例７ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．４（ｍ，９Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１６】
下記の化合物（実施例７ｂから７ａａ）を、同様の方法で製造した。
【０４１７】
（実施例７ｂ）
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１９から）。
【０４１８】
（実施例７ｃ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９／５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４１９】
（実施例７ｄ）
Ｎ−イソブチル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２０から）。
【０４２０】
（実施例７ｅ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４２１】
（実施例７ｆ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４２２】
（実施例７ｇ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５／５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４２３】
（実施例７ｈ）
２−［６−（３−アゼチジン−１−イルメチルフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２１から）。
【０４２４】
（実施例７ｉ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ジエチルアミノメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７／５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４２５】
（実施例７ｊ）
２−［６−（３−ジエチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４２６】
（実施例７ｋ）
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４２７】
（実施例７ｌ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９／４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４２８】
（実施例７ｍ）
２−［６−（３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２３から）。
【０４２９】
（実施例７ｎ）
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソブチルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２０から）。
【０４３０】
（実施例７ｏ）
２−（２−（３−クロロフェニル）−６−｛３−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７／５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４３１】
（実施例７ｐ）
２−［６−｛３−［（イソブチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４３２】
（実施例７ｑ）
Ｎ−イソプロピル−２−［６−｛３−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４３３】
（実施例７ｒ）
２−［６−｛３−［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４３４】
（実施例７ｓ）
２−（２−（３−クロロフェニル）−６−｛３−［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３／５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４３５】
（実施例７ｔ）
２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１／５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４３６】
（実施例７ｕ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４３７】
（実施例７ｖ）
２−｛２−（３−クロロフェニル）−６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５／５４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１４から）。
【０４３８】
（実施例７ｗ）
２−［６−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０４３９】
（実施例７ｘ）
Ｎ−アリル−２−［４−オキソ−２−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２２から）。
【０４４０】
（実施例７ｙ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２５から）。
【０４４１】
（実施例７ｚ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２５から）。
【０４４２】
（実施例７ａａ）
２−［６−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．７から）。
【０４４３】
（実施例８ａ）
２−［７−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４４４】
【化９８】
2008532981.tif 000096
【０４４５】
オーブン乾燥したフラスコに、２−［７−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．１１）（３８．５ｍｇ、０．１０ミリモル）、ジメチル−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］アミン（中間体ＸＩ．１）（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（６９ｍｇ、０．３３ミリモル）を装入し、続いてＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）の混合物を装入し、アルゴンで最低１０分間パージした。コンビホス（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ）（登録商標）−Ｐｄ触媒（コンビホス・キャタリスツ社（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  Ｉｎｃ．）、ニュージャージー州プリンストン（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ））（１モル％）を添加し、この混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［７−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例８ａ）を無色の油として得た。
【０４４６】
２−［７−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例８ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．７９（４Ｈのオーバーラップ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（３Ｈのオーバーラップ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４７】
実施例８ｂを同様の方法で製造した。
【０４４８】
（実施例８ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．１１及びＸＩ．２から）。
【０４４９】
（実施例９ａ）
２−［６−（５−アゼチジン−１−イルメチルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５０】
【化９９】
2008532981.tif 000097
【０４５１】
ａ）２−［６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５２】
【化１００】
2008532981.tif 000098
【０４５３】
２−ホルミルフラン−５−ボロン酸（１１８ｍｇ、０．８４ミリモル）（フロンティア・サイエンティフィック社（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１３６ｍｇ、０．７２ミリモル）（フロンティア・サイエンティフィック社）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、１０モル％）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［６−ヨード−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．２４）の溶液に、アルゴン下で添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：１９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、２−［６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｍｇ、０．２０ミリモル、３１％）を得た。
【０４５４】
２−［６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５５】
ｂ）２−［６−（５−アゼチジン−１−イルメチルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４５６】
【化１０１】
2008532981.tif 000099
【０４５７】
メタノール（２ｍＬ）中の２−［６−（５−ホルミルピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１６ミリモル）、トリエチルアミン（５０μＬ、過剰）及びオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、過剰）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、粗製残渣をジクロロメタン中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：１９、ｖ／ｖ）→メタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）の勾配で溶離する、シリカゲルカラム上での勾配でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、２−［６−（５−アゼチジン−１−イルメチルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例９ａ）をＴＦＡ塩（５ｍｇ、０．０１ミリモル、１０％）として得た。
【０４５８】
２−［６−（５−アゼチジン−１−イルメチルフラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例９ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５９】
実施例９ｂを同様の方法で製造した。
【０４６０】
（実施例９ｂ）
２−［６−（５−ジメチルアミノメチルピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２４及び５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコルエステル（フロンティア・サイエンティフィック）から）。
【０４６１】
（実施例１０ａ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４６２】
【化１０２】
2008532981.tif 000100
【０４６３】
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４６４】
【化１０３】
2008532981.tif 000101
【０４６５】
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．３７ミリモル、１０モル％）及びトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１４５ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液を、アルゴンで５分間パージした。トリエチルアミン（５．１０ｍＬ、３６．６０ミリモル）を添加し、続いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（中間体ＩＶ．１２）（１．８１ｇ、３．６６ミリモル）及び３−ブテン−１−オール（１．５７ｍＬ、１８．３０ミリモル）を添加した。得られた混合物を、還流温度で１８時間加熱した。得られた緑色懸濁液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、濾過した。黒色沈殿を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄橙色フォームとして粗製生成物を得た。エーテルと一緒に粉砕して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（７６６ｍｇ、１．７４ミリモル、４８％）を灰白色粉末として得た。
【０４６６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｔ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｄｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０／４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６７】
ｂ）メタンスルホン酸  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ブト−３−エニルエステル
【０４６８】
【化１０４】
2008532981.tif 000102
【０４６９】
メタンスルホニルクロリド（１１４μＬ、１．４６ミリモル）を、０℃の乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシブト−１−エニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（５３６ｍｇ、１．２２ミリモル）及びトリエチルアミン（５１０μＬ、３．６６ミリモル）の攪拌した溶液に添加した。２時間後に冷却浴を取り除き、この混合物を室温で更に３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、メタンスルホン酸  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ブト−３−エニルエステル（５２８ｍｇ、１．０２ミリモル、８４％）を黄色フォームとして得た。
【０４７０】
メタンスルホン酸  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ブト−３−エニルエステルについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８／５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋），１０３５／１０３９（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７１】
ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４７２】
【化１０５】
2008532981.tif 000103
【０４７３】
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の、メタンスルホン酸  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル］ブト−３−エニルエステル（５２８ｍｇ、１．０２ミリモル）、ピロリジン（２６０μＬ、３．０６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１０ミリモル）の懸濁液を、還流温度で４時間加熱した。この混合物を、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製生成物を赤褐色フォームとして得た。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（２：３７：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１０ａ）（３０８ｍｇ、０．６２ミリモル、６１％）を黄色フォームとして得た。
【０４７４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１０ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，８Ｈ），１．８３−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３／４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋），９８５／９８９（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７５】
下記の化合物（実施例１０ｂから１０ｄ）を、同様の方法で製造した。
【０４７６】
（実施例１０ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリン−４−イルブト−１−エニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２４から）。
【０４７７】
（実施例１０ｃ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピペリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２４から）。
【０４７８】
（実施例１０ｄ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２４から）。
【０４７９】
（実施例１１ａ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４８０】
【化１０６】
2008532981.tif 000104
【０４８１】
乾燥メタノール（６ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１０ａ）（３０３ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液を、アルゴンでパージし（５分間）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、触媒量）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で４時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、フィルターケークをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１１ａ）（２２３ｍｇ、０．４５ミリモル、７３％）を黄色フォームとして得た。
【０４８２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１１ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５／４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
下記の化合物（実施例１１ｂから１１ｅ）を、同様の方法で製造した。
【０４８４】
（実施例１１ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１０ｄから）。
【０４８５】
（実施例１１ｃ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリン−４−イルブチル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（実施例１０ｂから）。
【０４８６】
（実施例１１ｄ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２６から、実施例１０ａを製造するために使用した手順に従って製造したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピペリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドから）。
【０４８７】
（実施例１１ｅ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．２６から、実施例１０ａを製造するために使用した手順に従って製造したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（４−ピロリジン−１−イルブト−１−エニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドから）。
【０４８８】
（実施例１２ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０４８９】
【化１０７】
2008532981.tif 000105
【０４９０】
ａ）２−｛２−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９１】
【化１０８】
2008532981.tif 000106
【０４９２】
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．４）（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンエタノール（２５０ｍｇ、１．０９ミリモル）及び樹脂結合トリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、５４３ｍｇ、１．６３ミリモル）の混合物を、０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（０．２１ｍＬ、１．０９ミリモル）を、撹拌しながら滴下により添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、撹拌を１６時間続けた。次いで、この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。この粗製残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、２−｛２−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１１ミリモル、２０％）を得た。
【０４９３】
２−｛２−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｂｒｔ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９（［Ｍ＋Ｈ］＋），５２３（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋）。
【０４９４】
ｂ）Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０４９５】
【化１０９】
2008532981.tif 000107
【０４９６】
２−｛２−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１１ミリモル）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。揮発物質を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタンと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）との間に分配させ、水性相をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドを、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４９７】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドについてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９８】
ｃ）Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド
【０４９９】
【化１１０】
2008532981.tif 000108
【０５００】
粗製Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミドを、３７％ホルムアルデヒド（水溶液）（０．１ｍＬ）及びギ酸（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を９５℃に５時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ）とジクロロメタン：２−プロパノール（３：１［ｖ／ｖ］、１０ｍＬ）との間に分配させた。水溶液を、追加のジクロロメタン：２−プロパノール（３：１［ｖ／ｖ］、３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド（実施例１２ａ）（１７ｍｇ、０．０４ミリモル、２−｛２−［３−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから３１％、ＨＰＬＣにより＞８５％純度）を得た。
【０５０１】
Ｎ−イソプロピル−２−｛２−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝アセトアミド（実施例１２ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７（セプテット，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２−１．３（ｍ，１０Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
（実施例１３ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５０３】
【化１１１】
2008532981.tif 000109
【０５０４】
エタノール（７ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−２−［６−［（４−メトキシベンジル）−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例３ｒ）（４４ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約２５ｍｇ、触媒量）を添加した。この混合物を水素の雰囲気（５０ｐ．ｓ．ｉ．）下で１８時間攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた油を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色固体を、分取ＨＰＬＣを使用して更に精製して、Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１３ａ）（９ｍｇ、０．０２ミリモル、２４％）を黄色固体として得た。
【０５０５】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピルアミノ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１３ａ）についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０６】
（実施例１４ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド
【０５０７】
【化１１２】
2008532981.tif 000110
【０５０８】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、２−［６−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＶ．４）（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、３−クロロメチル−１−メチルピペリジン★ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２７ミリモル）、炭酸セシウム（４４３ｍｇ、１．３６ミリモル）及び触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物を、８５℃に１６時間加熱した。次いで、これを冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、得られた沈殿を濾過によって集めた。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（２０：１７９：１、ｖ／ｖ）でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１４ａ）（８２ｍｇ、０．１７ミリモル、６３％）を得た。
【０５０９】
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド（実施例１４ａ）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，アミドＮＨ），４，４８（ｓ，２Ｈ），４．０９（セプテット，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．６（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１０】
実施例１４ｂを同様の方法で製造した。
【０５１１】
（実施例１４ｂ）
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］アセトアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＶ．４から）。
【０５１２】
（実施例１５）
ヒトＶ３受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をインキュベーションして、試験化合物（１０−１０モル・Ｌ−１から１０−５モル・Ｌ−１の最終アッセイ濃度で）及び［３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０−９モル・Ｌ−１の最終アッセイ濃度で）と平衡化させた。全体を通して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、シンチレーション液体を添加し、プレートを、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）ＮＸＴ装置上でカウントした。
【０５１３】
Ｓ字形用量応答曲線（非線形回帰、変動する傾斜）を、［３Ｈ］ＡＶＰの特異結合パーセンテージに対する試験化合物の濃度（モル・Ｌ−１）としてプロットし、Ｋｉ値を計算した。それぞれの決定は、三重で実施し、少なくとも３回の別個の場合で繰り返した。
【０５１４】
表１に、本発明の幾つかの代表的化合物について得られた結合活性を示す。
【０５１５】
【表１】
2008532981.tif 000111
2008532981.tif 000112
2008532981.tif 000113
2008532981.tif 000114
2008532981.tif 000115
【０５１６】
生理学的に関係のあるシステムに於いてＶ３拮抗薬として作用するための本発明の化合物の能力は、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）による治療に応答した、下垂体前葉副腎皮質ホルモン産生細胞からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を阻止するための、これらの能力を測定することによって決定した。
【０５１７】
下垂体前葉副腎皮質ホルモン産生細胞は、成雌スプレーグ−ドーリーラットから調製し、４８ウエルプレートの中に播種した。この細胞は、化合物に曝露する前に、４日間培養した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１０−５モル・Ｌ−１で調製した。細胞を、試験化合物の用量応答に、２０分間（１０−８モル・Ｌ−１から１０−５モル・Ｌ−１）曝露した。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度を、０．３％で一定に保持した。次いで、細胞を、３×１０−９モル・Ｌ−１ＡＶＰに１２０分間曝露させた。上澄み液を収穫し、−２０℃で貯蔵した。続いて、ＡＣＴＨレベルを、メーカーの使用説明書（免疫診断システム、ＵＫ（カタログ番号ＤＸ−ＳＤＸ０１８））に従って、ＥＬＩＳＡによって測定した。それぞれの処理は四重に実施し、放出されたＡＣＴＨの量について平均値を得た。次いで拮抗作用の程度を、ＡＣＴＨの基線レベルについて調整した後、作用薬単独によって放出されるＡＣＴＨの量のパーセンテージとして計算した。ｐｌＣ５０は、ソフトウエアパッケージグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）プリズムを使用して、非線形（ｆｉｔ）を有するＳ字形用量応答（変動する傾斜）曲線をデータに適合させることによって計算した。それぞれの決定は、少なくとも３回の別個の場合で繰り返した。
【０５１８】
表２に、本発明の幾つかの代表的化合物について得られた活性を示す。
【０５１９】
【表２】
2008532981.tif 000116
【国際調査報告】
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2008532981.tif 000123