(57)【要約】  ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートとしても知られる式（Ｉ）の化合物の新規の多形体、該多形体の調製方法、該多形体を含む医薬組成物、及び医療、特に抗菌療法における該多形体の使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの多形体であって、
(i)  2θで約7.9度、約13.2度、約16.3度、約17.6度及び約18.0度にピークを有するXRPDパターン；及び／又は
(ii)  開始温度約142〜約145℃の吸熱を有するDSCサーモグラム；及び／又は
(iii)  実質的に図3に従うTGAサーモグラム；及び／又は
(iv)  約3191cm-1、約2934cm-1、約1720cm-1、約1450cm-1、約1387cm-1、約1376cm-1、約1337cm-1、約1307cm-1、約1277cm-1、約1223cm-1、約1119cm-1、約1035cm-1、約982cm-1、約957cm-1、約943cm-1、約911cm-1、約867cm-1、約845cm-1、約786cm-1及び約762cm-1にピークを有するATRによって測定された赤外線スペクトル
を提供することを特徴とする多形体。
【請求項２】
実質的に表1に示されたようなピークを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
実質的に図1に従うXRPDパターンを提供することを特徴とする請求項１又は2に記載の多形体。
【請求項４】
実質的に図2に従うDSCサーモグラムを提供することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の多形体。
【請求項５】
実質的に図4に従うATRによって測定された赤外線スペクトルを提供することを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の多形体。
【請求項６】
イソプロパノールから結晶化することを含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を調製する方法。
【請求項７】
イソプロパノール中で超音波処理することを含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を調製する方法。
【請求項８】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を、薬学上許容できる賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項９】
治療法で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体。
【請求項１０】
抗菌療法で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体。
【請求項１１】
微生物感染の治療に使用するための薬剤の調製における請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体の使用。
【請求項１２】
動物、特にヒト及び家畜哺乳類における微生物感染を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に請求項1〜5のいずれか1項に記載の多形体を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の多形体、該多形体の調製方法、及び医療、特に抗菌療法における該多形体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願WO99/21855は、抗菌活性を有するとしてムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートとしても知られる式（Ｉ）の化合物を記載している。
【化１】
2008531636.tif 000002
【特許文献１】WO99/21855
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートは、本明細書で「本多形体」と呼ばれる新規の多形性の形態で得ることができ、本多形体は、たとえば安定性について、医薬として特に有用である１以上の特性を有し得ることが今や見い出された。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明の側面の1つによれば、
(i)  2θで約7.9度、約13.2度、約16.3度、約17.6度及び約18.0度にピークを有するXRPDパターン；及び／又は
(ii)  開始温度約142〜約145℃の吸熱を有するDSCサーモグラム；及び／又は
(iii)  実質的に図3に従うTGAサーモグラム；及び／又は
(iv)  約3191cm-1、約2934cm-1、約1720cm-1、約1450cm-1、約1387cm-1、約1376cm-1、約1337cm-1、約1307cm-1、約1277cm-1、約1223cm-1、約1119cm-1、約1035cm-1、約982cm-1、約957cm-1、約943cm-1、約911cm-1、約867cm-1、約845cm-1、約786cm-1及び約762cm-1にピークを有するATRによって測定された赤外線スペクトル
を提供することを特徴とするムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの多形体が提供される。
【０００５】
実施態様の１つでは、本発明は、実質的に表１に示されるようなピークを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする本多形体を提供する。
【０００６】
別の実施態様では、本発明は、実質的に図1に従うXRPDパターンを提供することを特徴とする本多形体を提供する。
【０００７】
別の実施態様では、本発明は、実質的に図2に従うDSCサーモグラムを提供することを特徴とする本多形体を提供する。
【０００８】
さらなる実施態様では、本発明は、実質的に図4に従うATRによって測定される赤外線スペクトルを提供することを特徴とする本多形体を提供する。
【０００９】
所与の値でXRPDのパターンにピークがあることが本明細書で示される場合、ピークは引用される値の±0.1の範囲内にあることを通常意味する。
【００１０】
所与の値で赤外線スペクトルにピークがあることが本明細書で示される場合、ピークは引用される値の±2cm-1の範囲内にあることを通常意味する。
【００１１】
本発明は、純粋な形態の本多形体及びそのほかの物質と混合された本多形体、たとえば、ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの別の多形体、非晶質のムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート又はそのほかの物質と混合された本多形体を包含する。
【００１２】
実施態様の１つでは、本発明は純粋な形態での本多形体を提供する。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、約60%を超える本多形体、たとえば、約80%を超える本多形体、たとえば、約90%を超える本多形体を含む混合物を提供する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は結晶形態での本多形体を提供する。
【００１５】
さらなる実施態様では、本発明は、単離された形態での本多形体を提供する。
【００１６】
別の側面によれば、本発明は、イソプロパノールから結晶化することを含む、本多形体の調製方法を提供する。たとえば、ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートは、約60〜約70℃、たとえば、約65℃に加熱することによってイソプロパノールに溶解することができる。溶液を任意でろ過してもよく、約45〜約55℃、たとえば、約49℃に冷却してもよい。多形体をシードとして溶液に入れ、次いで、6時間までの時間にわたって、たとえば、約2〜約4時間にわたって、たとえば、約3時間にわたって約0℃に冷却してもよい。次いで、ろ過によって多形体を単離し、たとえば、1:1のイソプロパノール：ヘプタン及びヘプタンによって洗浄してもよい。
【００１７】
或いは、イソプロパノール中で超音波処理することによって本多形体を調製することができる。たとえば、ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートは、約60〜約70℃、たとえば、約65℃に加熱することによってイソプロパノールに溶解することができる。次いで、予備加熱した反応器、たとえば、約70℃に予備加熱した反応器に溶液を移し、所望であれば、溶液をさらなるイソプロパノールで希釈してもよい。次いで、温度を約50℃に調整し、超音波で溶液を約3分間処理し、その後、約3.5時間かけて約0℃に冷却してもよい。次いで、ろ過によって本多形体を単離し、たとえば、1:1のイソプロパノール：ヘプタン及びヘプタンによって洗浄してもよい。
【００１８】
或いは、イソプロパノールの代わりに、又はイソプロパノールに加えて、以下の溶媒又はその混合物を本発明の多形体の調製に採用してもよい：1:1のイソプロパノール−ヘプタン、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、99:1のイソプロパノール／水、99:1のアセトン／水、99:1の1,4−ジオキサン／水、99:1のアセト二トリル／水、1:1のメタノール／水、99:1の酢酸メチル／水、酢酸エチル、クロロホルム、アニソール及びテトラヒドロフラン／水。
【００１９】
任意の好適な方法、たとえば、本明細書に記載される手順によってムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートは調製することができる。
【００２０】
理論によって束縛されることを望まないが、本明細書に記載される本多形体は、たとえば、4℃未満の温度でのイソプロパノール中のような該当条件下で保存するとWO2005/023257に記載される多形体に変換されうるという点で、いわゆるエナンチオトロピックな多形体であると考えられる。
【００２１】
本発明の多形体は抗菌特性を有するので、治療法に有用であり、特に、動物、特にヒトを含む哺乳類、特にヒト及び家畜（食用家畜を含む）における微生物の感染を治療するのに有用である。たとえば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、腸球菌(Enterococcus faecalis)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、Ｂ群連鎖球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎連鎖球菌 (Streptococcus pneumoniae)、ヘモフィルス属の種(Haemophilus sp.)、ナイセリア属の種(Neisseria sp.)、レジオネラ属の種(Legionella sp.)、クラミジア属の種(Chlamydia sp.)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)又は鶏マイコプラズマ(Mycoplasma gallisepticum)を含む、たとえば、グラム陽性及びグラム陰性の細菌及びマイコプラズマを原因とする感染の治療に多形体を使用することができる。実施態様の１つでは、本発明の多形体を皮膚及び軟組織の細菌感染の治療に使用してもよい。たとえば、SITL（二次感染外傷性病変）、SID（二次感染皮膚病）又は膿痂疹の治療に本発明の多形体を使用してもよい。
【００２２】
さらなる側面によれば、本発明は、治療における使用のための本多形体を提供する。
【００２３】
本発明はまた、抗菌療法での使用のための本多形体を提供する。
【００２４】
本発明はまた、それを必要とする患者に本発明に係る多形体又は組成物を投与することを含む、動物、特にヒト及び家畜哺乳類において微生物感染を治療する方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、微生物感染の治療で使用するための薬剤の調製における本多形体の使用を提供する。
【００２６】
治療への言及が、確定した症状の緩和と同様に急性の治療又は予防を含むことが十分に理解されるであろう。
【００２７】
通常、医師は、個々の対象に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう。特定の個体に対する具体的な用量レベル及び投与回数は、変化してもよく、本多形体の活性、本多形体の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与の方式と時間、排泄率、薬剤の併用、特定の症状の重症度、及び対象が受けている治療を含む種々の因子に依存する。本発明に係る多形体は好適に、約0.1〜約100mgの1日投与量で局所的に投与されてもよい。しかしながら、通常の臨床診療に従って、さらに多い又は少ない投与量を用いてもよい。
【００２８】
通常、治療での使用については、たとえば、作用剤が、意図される投与経路及び標準の薬務に関して選択された適切な製薬上の賦形剤、希釈剤又は担体との混合剤中にある場合、本発明の多形体は医薬製剤として提示されるであろう。
【００２９】
さらに具体的には、本発明に係る多形体及び組成物は、そのほかの抗生剤から類推して、ヒト及び家畜の医学で使用するのに都合の良い方法で投与ために製剤化されてもよい。
【００３０】
従って、実施態様の１つでは、本発明は、薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに本多形体を含む医薬組成物又は製剤を提供する。賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製剤のそのほかの成分と相溶性であり、その受入者に対し有害ではないという意味で、「許容可能で」なければならない。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、本多形体及び薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、治療法において、特に、抗菌化合物による回復に感受性の症状に罹っているヒト又は動物の対象の治療において使用するための、薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに有効成分として本多形体を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、治療上有効量の本多形体及び薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体（その組み合わせを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明によって、薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体と一緒に本多形体を混合することを含む医薬組成物を調製する方法がさらに提供される。
【００３５】
本発明の多形体は、ヒト及び家畜の医学で使用するのに都合の良い方法で投与のために製剤化されてもよく、従って、本発明はその範囲内にヒト及び家畜の医学で使用するのに適合させた本発明の多形体を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、１以上の好適な賦形剤、希釈剤及び／又は担体の助けを借りて従来の方法で使用するために提示されてもよい。治療用途について許容可能な賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製薬技術で周知であり、たとえば、レミントンの薬学科学（Mack Publishing Co., A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。製薬用の賦形剤、希釈剤及び／又は担体の選択は、意図する投与経路及び標準的な薬務に関して選択される。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤及び／又は担体として、又は賦形剤、希釈剤及び／又は担体に加えて、好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、被覆剤又は可溶化剤を含んでもよい。
【００３６】
保存剤、安定剤、染料、及び風味剤さえも医薬組成物中に提供されてもよい。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤も使用してもよい。
【００３７】
たとえば、湿式粉砕のような既知の粉砕手段を用いて本発明の多形体を粉砕し、錠剤製剤及びそのほかの製剤種に見合う粒度を得てもよい。当該技術で既知の方法によって、たとえば、国際特許出願 WO 02/00196（スミスクライン・ビーチャム）を参照して、本発明の多形体の最終的に分割された（ナノ粒子）調製物を調製してもよい。
【００３８】
薬剤投与（送達）の経路には、経口（たとえば、錠剤、カプセルとして、又は摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（たとえば、鼻内噴霧又は吸入用エアゾールとして）、鼻内、非経口（たとえば、注射形態によって）、消化管内、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼科的（硝子体内又は前房内を含む）経皮、直腸、頬内、硬膜外及び舌下のうちの１以上が挙げられるが、これらに限定されない。通常、本発明の多形体は局所的に投与されるであろう。
【００３９】
組成物が２種以上の活性成分を含むのであれば、そのときは、それらの成分を異なった経路で投与してもよい。
【００４０】
局所投与が意図される本発明に係る組成物は、たとえば、軟膏、クリーム、ローション、溶液、粉剤、眼軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、鼻内噴霧剤、含浸包帯及びエアゾールの形態であってもよく、たとえば、保存剤、薬剤浸透を助ける溶媒、軟膏及びクリームにおける皮膚軟化剤を含む適当な従来の添加剤を含有してもよい。そのような局所製剤はまた、相溶性の従来の担体、たとえば、クリーム又は軟膏の基剤、ローション用のエタノール又はオレイルアルコール及び噴霧用の水性基剤を含有してもよい。そのような担体は、製剤の約1重量％〜約99重量％を構成してもよい。たとえば、本発明の多形体は、たとえば、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水のうちの１以上との混合物に懸濁した又は溶解した多形体を含有する好適な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、たとえば、鉱物油、ソルビタン、モノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの１以上の混合物に懸濁した又は溶解した好適なローション又はクリームとして製剤化することができる。
【００４１】
上記に加えて、局所投与を意図する本発明に係る組成物はまた、ステロイド性抗炎症剤、たとえば、ベタメタゾンを含有してもよい。
【００４２】
本発明に係る組成物はまた、たとえば、皮膚貼付剤の使用によって皮膚に投与してもよい。
【００４３】
本発明に係る多形体又は組成物は、抗菌的に有効な量で患者に投与するのが好適である。
【００４４】
局所投与については、本発明に係る組成物は、好適には（組成物の総重量を基にして）1〜5重量％の本発明に係る多形体を含有してもよい。
【００４５】
本発明の多形体は、そのほかの治療剤との併用で使用されてもよい。従って、さらなる側面にて本発明は、さらなる治療剤と一緒に多形体を含む組合せを提供する。
【００４６】
本発明の多形体を、同一疾患状態に対して活性のある第2の治療剤との組合せで使用する場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なってもよい。適当な用量は、当業者によって容易に正しく評価されるであろう。治療での使用に必要とされる本発明の多形体の量は、治療される症状の性質並びに患者の年齢及び症状によって変化し、最終的には主治医又は獣医の裁量であろうことが十分に理解されるであろう。本発明の多形体は、たとえば、ペニシリン、セファロスポリン、スルホンアミド又はエリスロマイシンのようなそのほかの抗菌薬剤との組合せで使用されてもよい。
【００４７】
上記で言う組合せは、医薬製剤の形態での使用について都合よく提示されてもよいので、薬学上許容可能な担体又は賦形剤と一緒に上記で定義された組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる側面を構成する。そのような組合せの個々の成分は、都合のよい経路によって、順次又は同時に、別々の又は併用した医薬製剤にて投与されてもよい。
【００４８】
順次投与する場合、本発明の多形体又は第2の治療剤のいずれかを先ず投与してもよい。投与が同時の場合、同一又は異なった医薬組成物のいずれかでその組合せを投与してもよい。
【００４９】
同一の製剤で併用される場合、2つの成分が安定で、互いに及び製剤のそのほかの成分と相溶性でなければならないことが十分に理解されるであろう。別々に製剤化される場合、当該技術でそのような化合物に知られているようなそのような方法で都合よく、好都合な製剤にそれらが提供されてもよい。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【００５１】
実施例
ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの調製
特に指示されない限り、以下の実施例では、記載される代替手順のいずれかによって中間体及び最終化合物のそれぞれが調製されてもよいことが十分に理解されるであろう。
【００５２】
工程1a−プレウロムチリン−22−メシレートの調製
窒素のもとでプレウロムチリン（222.0g、0.59mol）をジクロロメタン（2.25L)に溶解し、常温にて15分間かけてトリエチルアミン（92mL、66.45g、0.66mol）を加え、その間、軽い発熱（16.5℃から18.5℃に）が認められた。30分間撹拌した後、20分間かけて溶液を-15℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（52mL、77.5g、0.68mol）のジクロロメタン（430mL）溶液を-9℃〜-15℃にて1.28時間かけて加えた。当初約-9℃の氷／塩の水槽にて混合物を残し、撹拌した。混合物を合計1.5時間撹拌したが、その間、それは1℃まで温まった。温度を12℃未満に維持しながら、脱イオン水（1.15L）をゆっくり加えた。混合物を20分間撹拌し、相を分離した。標題の化合物（100％の収率で267.8g）を含有するジクロロメタン相（重量＝3.70kg）を工程5aでそのまま使用した。
【００５３】
工程1b−プレウロムチリン−22−メシレートの代替調製
プレウロムチリン（90％の純度で69.95g）とトリエチルアミン（26mL、18.33g）のジクロロメタン（0.55L）溶液を-10℃に冷却した。ジクロロメタン（0.12L）中の塩化メタンスルホニル（14.5mL、20.87g）を-5〜-10℃にて0.5時間かけて加えた。0.5時間後、混合物を15〜20℃に温め、水（0.25L）を加えた。相を分離し、水性相をジクロロメタン（0.06L）でさらに抽出した。蒸留によって0.5Lを回収することにより、集めたジクロロメタン溶液を濃縮した。プロパン−2−オール（0.3L）をゆっくり加え、さらに0.3Lを回収することによって蒸留を継続し、78℃の溶液温度に達した。温度を75〜80℃の間に維持しながら、n−ヘプタン（0.29L）をゆっくり加えた。生成物の結晶化と共に溶液は濁っていった。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。生成物をろ過し、冷却した2:1のn−ヘプタン／プロパン−2−オール（0.075L）で洗浄し、真空下で乾燥させて標題の化合物（75.33g、95.6％）を得た。
【００５４】
工程1c−プレウロムチリン−22−メシレートの代替調製
メチルイソブチルケトン（0.21L）中のプレウロムチリン（20.1g）とトリエチルアミン（6.86g）を-10℃に冷却した。-5〜-10℃にて、メチルイソブチルケトン（0.04L）中の塩化メタンスルホニル（7.91g）を加えた。1時間後、水（0.12L）を加え、混合物を20〜22℃に温めた。相を分離し、メチルイソブチルケトン相を水（0.09L）及び10％ブライン（0.05L）で順次洗浄した。減圧蒸留にてメチルイソブチルケトン溶液を濃縮し、57.4gの残留物が残った。76〜78℃にてヘプタン（0.06L）を残留物に加え、標題の化合物を結晶化した。さらにヘプタン（0.04L）を加え、混合物を-5〜-8℃に冷却し、1時間撹拌した。標題の化合物をろ過し、冷却したヘプタン／メチルイソブチルケトン（3:1、0.028L）で洗浄し、40℃未満で乾燥させて90.5％の収率で21.94gを得た。
【００５５】
工程2a−トロピン−3−メシレートの調製
トロピン（500g、3.54mol）とトリエチルアミン（590mL、430g、4.25mol）をジクロロメタン（10L）中で混合し、窒素流のもとで-5℃未満に冷却した。塩化メタンスルホニル（329mL、487g、4.25mol）のジクロロメタン（2L）溶液を-10.4〜-4.9℃の間で4.33時間にわたって加えた。混合物を15分間撹拌し、冷却水槽を取り外し、炭酸カリウム溶液（2.5L、GB98596-043）及び脱イオン水（1.25L）を加えた。添加には4分かかり、温度を2.8℃まで上げる発熱を生じた。混合物を15〜20℃に温め、ろ過し、相を分離した。水性相をさらにジクロロメタン（2.5L）で抽出した。集めた有機相を加熱し、常圧でジクロロメタンを留去した；1.75時間かけて10Lを回収し、基本温度は42.8℃に、蒸気温度は42℃に達した。ヘキサン（7.5L）を加え、混合物を冷却（一晩）した後、混合物をろ過し、ろ液を清浄なフラスコに戻した。溶液を再加熱して常圧で蒸留した；基本温度及び蒸気温度がそれぞれ60.5℃及び62℃になるまで7.5Lを回収した。混合物を0〜5℃に冷却し、1時間撹拌し、生成物をろ過してヘキサン（1.5L）で洗浄した。デシケーターにて真空下、生成物を乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサン又はジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化によって結晶性の標題の化合物を得、次いで、それを工程3で使用した。
【００５６】
工程2b−トロピン−3−メシレートの代替調製
ジクロロメタン（1L）中のトロピン（50g）とトリエチルアミン（60mL、43.56g）を-10℃に冷却した。-5℃±2℃にてジクロロメタン（0.2L）中の塩化メタンスルホニル（36mL、53.28g）を1時間かけて加えた。0.5時間後、炭酸カリウム（150g）水（0.4L）溶液を加え、混合物を20℃に温めた。相を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン（1x0.2L）で抽出した。1Lを回収する蒸留によって、集めたジクロロメタン溶液を濃縮した。n−ヘプタン（0.875L）を加え、混合物を0.5時間撹拌した。溶液を静かに移し、次いで溶液の温度が63℃に達するまで610〜650ミリバールでの蒸留によって濃縮した。冷却の間、結晶化を生じながら、溶液を0℃に冷却した。混合物を1時間撹拌し、生成物をろ過によって単離し、洗浄し、30℃未満で乾燥させて、標題の化合物を得た（60.62g、78.1%）。
【００５７】
工程2c−トロピン−3−メシレートの代替調製
ジクロロメタン（0.5L）中のトロピン（50g）とジイソプロピルエチルアミン（48.05g）を-10℃に冷却した。-5℃未満にてジクロロメタン（0.125L）中の塩化メタンスルホニル（44.7g）を0.75時間かけて加えた。0.5時間後、炭酸カリウム（75g）水（0.2L）溶液を加え、混合物を20℃に温めた。相を分離し、20℃未満にて減圧下、蒸留によってジクロロメタン溶液を濃縮して残留物を残し、それによってジクロロメタンの含量を51%w/wとした。ヘプタン（0.05L）を加え、溶液を0℃に冷却して標題の化合物を結晶化した。さらにヘプタン（0.45L）を加え、ジクロロメタンの含量が8%w/wになるまで真空下（350ミリバール）で20〜25℃にて混合物を保持した。混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。ろ過により生成物を単離し、洗浄し、30℃未満にて乾燥させて標題の化合物（68.5g、88.1%）を得た。
【００５８】
工程3a−トロピン−3−キサンテートの調製
窒素のもとで36℃にて撹拌されたトルエン（1.25L）にトロピン−3−メシレート（243.6g、1.11mol）及びエチルキサントゲン酸ナトリウム（245g、1.70mol）を加えた。混合物を35〜37℃に再加熱し（30℃から）、それを一晩（約18時間）維持した。油槽を取り外し、水（500mL）を加えた。2時間撹拌した後、混合物をろ過し、相を分離した。トルエン相を脱イオン水（1x500mL、1x300mL）で洗浄した。参照標準に対するLC分析によって溶液における14.42%w/wに基づいて収量は、192.36g、70.6％であることが判った。工程4aで使用する前に溶液を4℃にて保存した。
【００５９】
工程3b−トロピン−3−キサンテートの代替調製
窒素のもとで撹拌されたトルエン（0.075L）にトロピン−3−メシレート（25g、0.114mol）及びエチルキサントゲン酸ナトリウム（19.7g、0.137mol）を加えた。撹拌した混合物を30℃にて6時間保持した。水（0.05L）を加え、15分間撹拌した後、相を分離した。標題の化合物を含有するトルエン相を工程4bにおけるトロピン−3−チオールの調製にそのまま使用した。
【００６０】
工程4a−トロピン−3−チオールの調製
キサンテート（工程3a）のトルエン溶液と水酸化ナトリウム（94.88g、2.37mol）のエタノール（950mL）溶液を混合し、30分間かけて32〜33℃に加熱した。LC及びLC/MSによる分析用に試料を定期的に取り出した；4時間後、反応が完了した（キサンテートの消失に関して）のが判った。混合物を25℃に冷却し、当初の12.8を超えるpHを2MのHClの添加によって1未満に調整した；1時間かけた添加によって軽い発熱（24℃から28℃に）があった。相を分離し、減圧下（ビュッヒの回転エバポレータ）にて水性相（2.87L、2.83kg）を蒸留に供した；エドワードポンプ及び35〜37℃の水槽温度を用いて1.4Lを除いた。標題の化合物の残留溶液を工程5aで使用する前に4℃にて保存した。
【００６１】
工程4b−トロピン−3−チオールの代替調製
キサンテート（工程3b）のトルエン溶液と水酸化ナトリウム（11.17g、0.279mol）とエタノール（0.05L）とを30℃にて6時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、4MのHCl（0.095L必要とした）の添加によってpHを1.5未満に調整した。相を分離し、減圧下で水性相を蒸留に供し、約0.09Lの容積を残した。標題の化合物の残留溶液を工程5bで使用する前に4℃にて保存した。
【００６２】
工程5a−粗精製のムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの調製
窒素のもとで、チオール（工程4a）の水溶液、メシレート（工程1a）のジクロロメタン溶液及び塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム（10.59g、38.1mmol）を混合した（混合後の温度は15℃だった）。980mLの水酸化ナトリウム溶液（1.75Lの水にて140gから作った）の添加によってpHを13.05に調整した；1時間の添加時間の間、温度を15℃に維持した。混合物を12〜15℃にて撹拌し、40分後、1時間後及び2時間後、さらなる部分の水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを約12.7から13.05に調整した。2時間後のLC分析によって0.6%の（PAR）残留メシレートが示された。混合物をさらに1.58時間撹拌し、相を分離し、ジクロロメタン溶液に水（2L）を加えた（得られた水性相のpHは11.75だった）。1MのHCl（490mL）の添加によってpHを6.29に調整した。相を分離し、2Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液（2Lの脱イオン水にて200gから作った）で撹拌する（15分）ことによってジクロロメタン溶液を洗浄した。分離後、ビュッヒの回転エバポレータ（水槽温度：34〜36℃）を用いてジクロロメタン溶液（2.88kg）を濃縮して307.26gの黄色の泡状残留物を残した。
【００６３】
工程5b−粗精製のムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの代替調製
窒素のもと、20〜22℃にて、プレウロムチリン−22−メシレート(11g、21.09mmol）とMBK（130mL）中のn-Bu4NHSO4（360.3mg、1.3mmol）とHCl中のトロピン−3−チオール（6.3%w/w、73.9g、約4.65gのトロピン−3−チオール、29.58mmol）とを混合した。およそ20分かけて2MのNaOH溶液（37mL）を添加することによって、撹拌した混合物のpH（約1）を12.8に調整した。1時間後、2MのNaOH（1mL)の添加によってpHを12.4から12.8に再調整し、次いで反応物をクロマトグラフィにかけ完了させた。水性相を分離し、捨てた。水（60mL）を加え、2MのHCl（9.5mL）の添加によってpHを7.3〜7.5（11.4から）に調整した。水性相を分離し、捨てた。水（60mL）を加え、2MのHCl（13mL）の添加によってpHを1.25に調整した。分離後、2MのNaOHを12mL用いて下側の水性相のpHを7.25に調整したが、その時点で、混合物は濁り、シード添加での結晶化が生じた。20分間の撹拌の後、2MのNaOHをさらに加えてpHを9.5〜10に調整して残りの生成物を沈殿させた。30分間の撹拌の後、ろ過によって生成物を単離し、水（25mL）で洗浄し、乾燥させた（10.8g、86.6重量％）。
【００６４】
工程5c−粗精製のムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの代替調製
20〜25℃にてプレウロムチリン−22−メシレート（40g）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.4g）をメチルイソブチルケトン（200mL）に溶解した。トロピン−3−チオール（塩酸塩）（20.36g＠100%）を水溶液として加えた。4Mの水酸化ナトリウム溶液（約100mL）を用いてpHを13〜13.5に調整し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。水性相を捨て、水（100mL）を加えた。4Mの塩酸溶液（約11mL）の添加によってpHを8.3±0.2に調整した。水性相を捨て、さらに水（200mL）を加え、4Mの塩酸溶液（約25mL）の添加によってpHを4未満に調整した。MIBK相を捨て、4Mの水酸化ナトリウムの添加によって水性相のpHを7.5に調整した。ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（40mg）のシードを加え、結晶化が起きるまで（通常、30分未満）混合物を撹拌した。さらに4Mの水酸化ナトリウム溶液（双方の調整に合計26mL使用した）を1時間かけて加えた。スラリーを1時間撹拌し、生成物を単離し、水(80ml)で洗浄し、真空下（50℃）で乾燥させて、44.83gのムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートを得た（92.9%のアッセイ、プレウロムチリン−22−メシレートからの収率92.0%）。
【００６５】
工程5d−粗精製のムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの代替調製
20〜25℃にてプレウロムチリン−22−メシレート（50g）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.75g）をメチルイソブチルケトン（250mL）に溶解した。工程4bで調製したトロピン−3−チオール（塩酸塩）（28.65g＠100%）を水溶液として加えた。5Mの水酸化ナトリウム溶液（約95mL）を用いてpHを13〜13.5に調整し、反応が完了するまで混合物を撹拌した。5.5Mの塩酸溶液（約24mL）の添加によってpHを8.3±0.2に調整した。水性相を捨て、さらに水（200mL）を加え、5.5Mの塩酸溶液（約25mL）の添加によってpHを4未満に調整した。MIBK相を捨て、5Mの水酸化ナトリウム（約6.5mL）の添加によって水性相のpHを7.5に調整した。ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（50mg）のシードを加え、結晶化が起きるまで（通常、30分未満）混合物を撹拌した。さらに5Mの水酸化ナトリウム溶液（約12.5mL）を1時間かけて加えた。スラリーを1時間撹拌し、生成物を単離し、水（100mL）で洗浄し、真空下（40〜50℃）で乾燥させて、アッセイに基づいて収率90〜95％にて標題の化合物を得た。
【００６６】
工程6a−ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの精製
酢酸エチル（2.5L）とろ過した脱イオン水（2L）の撹拌した混合物に工程5aの粗生成物（626.54g）を懸濁した。2Mの塩酸（430mL）の添加によってpHを8.35から1.05に調整し、約15分間の撹拌の後、相を分離した。酸性の水性相をさらなる酢酸エチル（650mL）で洗浄した。分離後、ジクロロメタン（1.5L）及び重炭酸ナトリウム溶液（2Lの脱イオン水中200g）と共に、水性相を15分間撹拌した。相を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン（1L）で抽出した。ビュッヒの回転エバポレータ（40℃の水槽温度及びエドワードポンプ）を用いて、集めたジクロロメタン抽出物を濃縮し、266.33gの残留物を残した。60℃に加熱することによって、これを2−プロパノール（900mL）に溶解し、溶液をろ過した。ろ液を加熱して還流し、脱イオン水（1.23L）を加えて60℃にてやや濁った溶液を得た。62℃にて再加熱した際、これは透明になり；溶液を常温に一晩冷却し、結晶性の生成物を得た。さらに混合物にろ過した脱イオン水（200mL）をゆっくり加え、次いで5℃に冷却し、1.25時間撹拌した。生成物をろ過し、冷却した3:2の水／2−プロパノールの混合物（250mL）で洗浄し、高度な真空下のデシケータにて64時間乾燥させて、標題の化合物、201.5g（プレウロムチリンから66.5％）を得た。
【００６７】
工程6b−ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの代替精製
工程5b、5c又は5dでのように調製されたムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（10.5g）を酢酸イソプロピル（41mL）（55〜60℃にて溶液を得る）中にて80℃に加熱した。溶液をろ過し（約0.78gの固形物を回収した）、50℃に冷却した。次いで溶液にシード添加し、それを47〜48℃に冷却した。溶液が濁り、結晶化が生じた。溶液を0℃に冷却し、その温度を2時間維持した。生成物をろ過し、(1) 冷却した酢酸イソプロピル（5mL）、(2) 酢酸イソプロピル／ヘプタン（10mL）及び(3) ヘプタン（10mL）によって洗浄し、乾燥させた（6.72g、64%）。
【００６８】
工程6c−ムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテートの代替精製
工程5b、5c又は5dのように調製されたムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（96.2g）をプロパン−2−オール（335mL）中にて溶液が得られるまで、65〜70℃に加熱した。溶液をろ過し、35〜38℃に冷却した。次いで溶液にシード添加し、35〜38℃にて30分間撹拌して結晶化を生じさせた。溶液を３時間かけて-5〜-10℃に冷却した。ろ過によって標題の化合物を単離し、ヘプタン／プロパン−2−オール（2:1）及びヘプタンによって連続して洗浄し、35〜40℃にて真空下で乾燥させて、75％にて72gを得た。
【００６９】
多形体の調製
方法Ａ
工程6cに従って調製可能なムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（4.0g）を65℃にてイソプロパノール（13mL）に溶解した。70℃に予備加熱した反応器に溶液をろ過して入れ、イソプロパノール（1mL）で希釈した。温度を50℃に調整し、溶液を超音波で3分間処理し、混合物を3.5時間かけて0℃に冷却した。懸濁液をろ過し、ヘプタンとイソプロパノールの1:1混合物で洗浄し、次いでヘプタンで洗浄し、20℃にて乾燥させて本多形体を得た。
【００７０】
マイクロサン細胞破壊器モデルXL2005（Heat Systems Inc., USA）を用いて超音波を発生させた。
【００７１】
方法Ｂ
工程6cに従って調製可能なムチリン、14-(エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルスルファニル）−アセテート（150g）を65℃にてイソプロパノール（525mL）に溶解した。溶液をろ過し、49℃に冷却した。多形体のシード物質（0.4g）を49℃にて加え、3時間かけて混合物を0℃に冷却した。懸濁液をろ過し、イソプロパノールとヘプタンの1:1混合物で洗浄し、次いでヘプタンで洗浄し、50℃にて乾燥させて多形体を得た。
【００７２】
多形体の性状分析データ
1. X線粉末回折（XRPD）
生成物のX線粉末回折（XRPD）の解析を図1に示すが、それは、X'セラレータ検出器を用いたPANalytical X'Pert プロ粉末回折計、モデルPW3040/60、シリアル番号DY1379で行った。データ取得条件は、放射線：Cu Kα、ジェネレータ電圧：40kV、ジェネレータ電流：45mA、開始角：2.0°2θ、終了角：40.0°2θ、ステップサイズ：0.0167°2θ、ステップ当たりの時間：305秒であった。バックフィル技法を用いて試料を調製した。特徴的なXRPDの角度及びd−間隔を表1に記録する。
【表１】
2008531636.tif 000003
【００７３】
2. 熱的データ
(a) 示差走査熱量測定（DSC）
TAインスツルメンツQ1000熱量計を用いて生成物のDSCサーモグラムを得た（図2）。アルミニウム鍋に試料を量り入れ、鍋蓋を上に置き、鍋を密封することなく軽く押し付けた。10℃／分の加熱率を用いて実験を行った。
【００７４】
(b) 熱による重量分析（TGA）
TAインスツルメンツQ500はかり及び10℃／分の加熱率を用いて生成物のTGAを得た（図3）。22.5℃〜231.1℃の範囲にかけて試料重量の0.6％の減少として水分の喪失が認められた。それに続く重量の喪失は、試料の分解に関連する。
【００７５】
3. 赤外線
2cm-1の解像度にてダイヤモンドユニバーサルATRアクセサリーを取り付けたパーキンエルマーのスペクトルワンFT-IR分光光度計を用いて多形体の赤外線スペクトルを記録した。1cm-1の間隔でデータをデジタル化した。得られたスペクトルを図4に示す。
【００７６】
本発明の多形体は、以下の1以上の有利な特性、たとえば、化合物の既知の形態よりも改善された生物学的利用率、及び／又は物性、たとえば、溶解性若しくは流動性を有し得る。
【００７７】
本明細書及び後に続くクレームの全体を通して、用語「含む」及び「含む（三単現のs付き）及び「含むこと」（動名詞）は、述べられた整数又は工程又は整数の群の包含を意味するが、任意のほかの整数又は工程又は整数若しくは工程の群の排除を意味しないように理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】多形体のX線粉末回折（XRPD）のパターンの図である。
【図２】多形体の示差走査熱量測定（DSC）のサーモグラムの図である。
【図３】多形体の熱による重量分析（TGA）のサーモグラムの図である。
【図４】減衰全反射分光法（ATR）によって測定された多形体の赤外線スペクトルの図である。
【図１】
2008531636.tif 000004
【図２】
2008531636.tif 000005
【図３】
2008531636.tif 000006
【図４】
2008531636.tif 000007
【国際調査報告】
2008531636.tif 000008
2008531636.tif 000009
2008531636.tif 000010