(57)【要約】  本発明はガバペンチンの精製プロセスに関する。該プロセスは、ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液の濃縮前若しくは濃縮中に行われる塩酸の添加、又は濃縮後に得られるガバペンチンのアルコール性溶媒添加スラリーへの塩酸の添加に関する。得られるガバペンチンは高純度を有し、特にラクタム含有量が低いことを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチンの溶液又は懸濁液から高純度ガバペンチンを単離するためのプロセスであって、
（ａ）ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液を準備することと、
（ｂ）前記ガバペンチン溶液又は懸濁液を濃縮してスラリーを得ることと、
（ｃ）前記スラリーから高純度ガバペンチンを単離することと、を含み、
ガバペンチン１０００ｇに対して塩酸換算で３ｇ〜２０ｇの範囲の量の希塩酸溶液又は濃塩酸溶液を、段階（ａ）のガバペンチンの溶液又は懸濁液の濃縮前、濃縮中又は濃縮後に添加することを特徴とするプロセス。
【請求項２】
塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ超である安定な高純度ガバペンチンを調製するための、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ超である安定な高純度ガバペンチンを、カルボン酸のアルカリ塩を含有するガバペンチン溶液から調製するための、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
段階（ａ）の溶液又は懸濁液は、本質的に高純度のガバペンチンを水を含有する混合溶媒に溶解した溶液である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
水溶液はガバペンチンを水に溶解した溶液である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
段階（ａ）の溶液又は懸濁液は一種以上の水混和性有機溶媒を含有する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
水混和性有機溶媒はアルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
アルコール性溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール及びそれらの混合物である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
溶媒はメタノールとイソプロパノールとの混合物である、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
段階（ａ）の水溶液又は水性懸濁液は塩基を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
塩基はアンモニア、第二若しくは第三アミン又はカルボン酸のアルカリ塩である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
段階（ａ）の水溶液又は水性懸濁液は塩を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
段階（ａ）の水溶液はイオン交換樹脂による溶出により得られる水溶液である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
水溶液は強カチオン交換樹脂による溶出により得られると共にアンモニアを含有する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
単離は、アルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒で段階（ｂ）のスラリーを処理して得られた固体ガバペンチンを濾過又は遠心分離することにより行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
アルコール性溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール及びそれらの混合物である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
溶媒はメタノールとイソプロパノールとの混合物である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
塩酸の添加は濃縮段階（ｂ）の前に行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
塩酸の添加は濃縮段階（ｂ）において行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
塩酸の添加は濃縮段階（ｂ）の後に行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
塩酸は濃縮水溶液として添加される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
塩酸は３１％（ｗ／ｗ）濃縮水溶液である、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
塩酸の量はガバペンチン１０００ｇ当たり９ｇ〜２０ｇである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
塩酸の量はガバペンチン１０００ｇ当たり３ｇ〜１５ｇである、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガバペンチンの精製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン、即ち次式：
【０００３】
【化１】
2008524164.tif 000002
【０００４】
で表される１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸は、各種治療に用いられる薬剤である。
【０００５】
前記薬剤の文献初出は特許文献１であり、その後薬剤調製プロセス数種が特許文献に開示されている。
【０００６】
公知のガバペンチン調製プロセスが取り組んできた主たる課題は前記化合物の純度であり、特に、毒性を有する副生成物である次式：
【０００７】
【化２】
2008524164.tif 000003
【０００８】
で表される２−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ガバペンチンのラクタムとしても知られる）が存在しないようにすることである。
【０００９】
事実、米国薬局方によれば、有効成分であるガバペンチン中のガバペンチンラクタム量は０．０５％未満でなければならない。
【００１０】
ガバペンチンの他の重要な純度要件は、塩化物含有量０．０１％以下（即ち１００ｐｐｍ以下）である。
【００１１】
公知のガバペンチン調製プロセスをほぼ網羅する文献として、次の特許文献１〜３３及びそれらの対応特許を参照されたい。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号明細書
【特許文献２】国際公開第００／５８２６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０３４７０９号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第１４７５３６６号明細書
【特許文献５】米国特許第４１５２３２６号明細書
【特許文献６】米国特許第４９６０９３１号明細書
【特許文献７】米国特許第５０６８４１３号明細書
【特許文献８】米国特許第５１３２４５１号明細書
【特許文献９】米国特許第６０５４４８２号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／１４１８４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／１８０６３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０３１３９１号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第４９５６４７３号明細書
【特許文献１４】米国特許第５０９５１４８号明細書
【特許文献１５】国際公開第９８／２８２５５号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第００／６４８５７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第００／３９０７４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０４４１２３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００４／０３１１２６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０７４７２７号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第６５２１７８８号明細書
【特許文献２２】米国特許第６５１８４５６号明細書
【特許文献２３】国際公開第０３／０６２１８５号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０３／０７０６８３号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００４／１０１４８９号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０３／０８９４０３号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００４／０４６０８４号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００４／０４６０８５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００４／０４６１０８号パンフレット
【特許文献３０】米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７６６３９号明細書
【特許文献３１】欧州特許第１４６８９８５号明細書
【特許文献３２】国際公開第２００４／０９３７７９号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００４／０９３７８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上掲の先行技術文献から分かるように、ガバペンチン調製プロセスの多くはガバペンチンの塩（通常ガバペンチン塩酸塩）を最終の合成中間体とする。多くの場合この塩は、イオン交換処理に付すか又は適切な塩基や酸との中和反応に付すことによりガバペンチンに変換される。
【００１３】
他のプロセスでは、還元や加水分解等の反応を行うことによって前駆体からガバペンチンを直接得ている。
【００１４】
ガバペンチンは最終的に、高純度ガバペンチンの溶液又は懸濁液から固体結晶として単離される。特にイオン交換樹脂を使用する場合には、固体結晶としてガバペンチンを単離するために、高純度ガバペンチン水溶液の後処理を行う必要がある。
【００１５】
しかしながら、多くの知られたプロセスにおいて、この後処理は、減圧下穏やかに加熱する（２５〜４５℃）ことによる長時間に亘る水分のエバポレーションを含む。
【００１６】
このような穏やかな条件下であってもガバペンチン溶液を長時間加熱すると、望ましくないラクタムの生成を避けることができず、全体収率が結果的に低下すると共にラクタム含有量を要求限界である０．０５％未満に維持するために固体ガバペンチンの更なる精製を行う必要が生じる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らはこのたび、塩酸を添加することによりガバペンチン溶液の通常の後処理中におけるラクタム生成が著しく低減されることを見出した。
【００１８】
従って本発明の目的は、ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液から高純度ガバペンチンを単離するためのプロセスであって、
（ａ）ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液を準備することと、
（ｂ）前記ガバペンチン溶液又は懸濁液を濃縮してスラリーを得ることと、
（ｃ）前記スラリーから高純度ガバペンチンを単離することと、を含み、
ガバペンチン１０００ｇに対して塩酸換算で３ｇ〜２０ｇの範囲の量の希塩酸溶液又は濃塩酸溶液を、段階（ａ）のガバペンチンの溶液又は懸濁液の濃縮前、濃縮中又は濃縮後に添加することを特徴とするプロセスを提供することにある。
【００１９】
本発明に係るプロセスにより得られるガバペンチンは安定な高純度ガバペンチンであって、薬局方の要件に従いラクタム含有量が０．０５％未満であり且つ塩化物含有量が０．０１％（１００ｐｐｍ）以下である。
【００２０】
好ましい実施形態においては、本発明のプロセスは、塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ超である安定な高純度ガバペンチンの調製に特に適している。
【００２１】
他の好ましい実施形態においては、本発明に係るプロセスは、塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ超である安定な高純度ガバペンチンの、カルボン酸アルカリ塩を含有するガバペンチン溶液からの調製に特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明における段階（ａ）の水溶液又は水性懸濁液は、本質的に高純度のガバペンチンを水を含有する混合溶媒に溶解した溶液であり、ガバペンチンを水に溶解した溶液であることが好ましい。
【００２３】
本プロセスにおける段階（ａ）の水溶液又は水性懸濁液が更に一種以上の溶媒を含有する場合には、追加の溶媒は通常（一種以上の）水混和性有機溶媒であり、アルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒であることが好ましい。
【００２４】
アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール及びそれらの混合物が好ましい。
【００２５】
また、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物が最も好ましく、メタノールとイソプロパノールとの混合物が更により好ましい。
【００２６】
段階（ａ）の水溶液はそれが由来するガバペンチン調製プロセスの如何により塩基を幾らか含有することもある。塩基は通常、アンモニアやアミン（特に第二又は第三アミン）、カルボン酸アルカリ塩である。この場合、本発明に係るプロセスにおける塩酸の添加量は、塩基の中和効果を考慮してより多量とする。
【００２７】
更に、利用したガバペンチン調製合成プロセよっては、本プロセスにおける段階（ａ）の水溶液又は水性懸濁液は、中和効果を示すこともある塩を幾らか含有することができ、その塩の量は塩酸の添加を行う際に計算される。
【００２８】
当業者であれば、如何なる塩が本発明における段階（ａ）のガバペンチン溶液／懸濁液中に存在してもそれが及ぼす効果を評価し、その効果に応じて塩酸の量を容易に調整することができる。
【００２９】
好ましい実施形態においては、本プロセスにおける段階（ａ）の水溶液はイオン交換樹脂による溶出により得られる水溶液である。
【００３０】
最も好ましい実施形態においては、同水溶液は強カチオン交換樹脂による溶出により得られ、アンモニアを幾らか含有することができる。
【００３１】
本プロセスにおける段階（ｂ）の濃縮は、塩酸の添加前、添加中又は添加後に行うことができる。
【００３２】
濃縮は知られた方法により行われ、通常、減圧下にて最高温度を４０〜４５℃とし穏やかに加熱することにより行われる。
【００３３】
濃縮段階に要する時間は主に加熱温度とガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液中の水の量とに依存する。
【００３４】
後続の高純度ガバペンチンの単離もまた公知の方法により行われる。当業者であれば、本発明における段階（ｃ）には従来の如何なる単離方法も利用できることが理解できよう。
【００３５】
本発明に係るプロセスの実用的実施形態においては、単離は、アルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒で段階（ｂ）のスラリーを処理して得られた固体ガバペンチンを濾過又は遠心分離することにより行われる。
【００３６】
アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール及びそれらの混合物が好ましい。
【００３７】
また、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物が最も好ましく、メタノールとイソプロパノールとの混合物が更により好ましい。
【００３８】
本プロセスにおける段階（ｃ）から得られる濾過又は遠心分離後のガバペンチンは常法に従って洗浄する。
【００３９】
洗浄は、固体ガバペンチンの乾燥前に、段階（ｃ）（前述）のスラリー処理に使用したアルコール性溶媒と同一の溶媒を少量用いて一回以上行うことが好ましい。
【００４０】
本発明に係るプロセスの好ましい実施形態においては、最後の洗浄はメタノールとイソプロパノールとの混合物を用いて行い、場合によっては電解質の存在下にて行う。洗浄混合物中の電解質としては塩化ナトリウムが好ましい。
【００４１】
本発明に係るプロセスの特徴は塩酸の添加段階にある。
【００４２】
塩酸の添加は精製プロセス全体の如何なる段階でも行うことができ、この融通性は本プロセスの一利点である。
【００４３】
既に明確に述べたように塩酸の添加は、濃縮段階（ｂ）の前後又は濃縮段階（ｂ）の途中で行うことができる。塩酸の添加は濃縮段階（ｂ）の最終段階で行うことが好ましい。
【００４４】
塩酸は希塩酸水溶液又は濃塩酸水溶液として添加することができるが、更なる水の量を最小とするためには濃塩酸水溶液が好ましい。
【００４５】
実用上の理由から、本発明に係るプロセスにおいては３１％（ｗ／ｗ）濃塩酸水溶液を使用することが最も好ましい。
【００４６】
塩酸の量は、ガバペンチン１０００ｇ当たり３ｇ〜２０ｇの範囲であって、塩酸が添加されるガバペンチン含有溶液／懸濁液／スラリー中に場合によっては存在する塩基にも依存する。
【００４７】
塩基が幾らか存在する場合には、塩酸の添加量を通常９ｇ〜２０ｇ／ガバペンチン１０００ｇに上げる必要がある。
【００４８】
ガバペンチン含有溶液／懸濁液／スラリー中に塩基が存在しない場合には、塩酸の量は通常３ｇ〜１５ｇ／ガバペンチン１０００ｇとより狭い範囲にすることが適切である。
【００４９】
本発明に係るプロセスの特に好ましい実施形態においては、ガバペンチン、メタノール、イソプロパノール及び水からなるスラリーに濃塩酸水溶液を添加する。
【００５０】
本発明によれば、高純度ガバペンチンの単離のための後処理中に塩酸の添加を行うことにより、後処理中に通常生じる有毒なガバペンチンラクタムの生成を低減させることができる。
【００５１】
従って、この塩酸の添加はガバペンチンの製造に関してよく知られた解決困難な問題に対する簡単な解決策である。
【００５２】
塩酸添加は、簡単で且つ融通性があるため事実上如何なる公知のガバペンチン調製プロセスにも適しており、また本発明の最も有利且つ最も意外な特徴でもある。
【００５３】
この点に関し、ガバペンチンを調製するための工業的プロセスの多くがガバペンチン酸付加塩（通常ガバペンチン塩酸塩）の調製と、その後のガバペンチンへの変換とを含むことは注目に値する。
【００５４】
本発明に係るプロセスにおける塩酸の添加後に、ガバペンチン塩酸塩が幾らか生成することは当業者に明らかである
【００５５】
この理由から、本発明に係るプロセスは、塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ超であるガバペンチンの調製に特に適している。
【００５６】
しかしながら、塩酸に由来する塩化物の含有量が２０ｐｐｍ未満である高純度ガバペンチンも同様に本発明に係るプロセスを用いて調製することができる。
【００５７】
本発明に係るプロセスの実際の好ましい実施形態を以下に記載する。
【００５８】
アンモニアを含有するガバペンチン水溶液を、強カチオン交換樹脂をによる溶出により得る。
【００５９】
この水溶液を減圧下４０〜４５℃の温度で加熱する。
【００６０】
加熱の最初の段階でアンモニアが発生する。濃縮は、スラリーが得られるまで同一条件で続ける。
【００６１】
得られたスラリーをメタノールとイソプロパノールとの混合物で処理した後、濃塩酸水溶液を添加してガバペンチンを遠心分離する。メタノールとイソプロパノールと塩化ナトリウムとの混合物で洗浄後、得られた高純度ガバペンチンをオーブン中４５℃以下の温度で乾燥する。
【００６２】
この結果得られるガバペンチンは薬局方の要件に従い、ラクタム含有量が０．０５％未満且つ塩化物含有量が０．０１％（１００ｐｐｍ）以下である。
【００６３】
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１
ガバペンチンを含有するアンモニア溶液に３１％（ｐ／ｐ）塩酸２．５６ｇを添加し、得られた溶液を４５℃未満で真空濃縮した。水９０％を留去した時点でメタノール４７ｇを添加し、得られた懸濁液を５０〜５５℃まで０．５時間加熱し、イソプロパノール１９６ｇを添加した。５０〜５５℃で１時間加熱を続けた後、懸濁液を−５℃まで冷却し、２時間後、固体を濾過しイソプロパノールとイソプロパノール／水／塩化ナトリウム混合物にて順次洗浄した。次いで生成物を乾燥して、不純物総含有量が０．０９％（ｗ／ｗ）であって塩化物アニオンが３０〜８０ｐｐｍであるガバペンチン６７ｇを得た。
【００６５】
実施例２
ガバペンチンを含有する溶出液を４５℃未満で真空濃縮した。水９０％を留去してからメタノール１６２ｇと３１％（ｗ／ｗ）塩酸７．４ｇを添加した。得られた懸濁液を５０〜５５℃まで０．５時間加熱し、イソプロパノール６７９ｇを添加した。５０〜５５℃で１時間加熱を続けた後、懸濁液を−５℃まで冷却し同温にて１時間維持した。固体を濾過しイソプロパノールとイソプロパノール／水／塩化ナトリウム混合物にて順次洗浄した。次いで生成物を乾燥して、ガバペンチン２２３ｇ（収率８５％）を得た。
【００６６】
実施例３
ガバペンチンを含有する溶出液を３５℃未満で真空濃縮した。水９０％を留去してからメタノール２６０ｋｇを添加した。得られた懸濁液を５０〜５５℃まで１時間加熱し、次いでイソプロパノール１０８０ｋｇと３１％（ｗ／ｗ）塩酸１２．５ｋｇを添加した。５０〜５５℃で１時間維持した後、懸濁液を−５℃まで冷却し同温にて１時間維持した。固体を濾過し、イソプロパノール２２ｋｇとイソプロパノール／水／塩化ナトリウムの混合物１８５ｋｇ（全量）で順次洗浄した。生成物を乾燥して、塩化物が３５〜４０ｐｐｍであるガバペンチン３５５ｋｇ（収率８４％）を得た。
【００６７】
実施例４
ガバペンチンを含有する溶出液を３５℃未満で真空濃縮した。水９０％を留去してからメタノール２６０ｋｇを添加した。得られた懸濁液を５０〜５５℃まで１時間加熱し、次いでイソプロパノール１０８０ｋｇを添加した。５０〜５５℃で１時間維持した後、溶液を２０℃まで冷却し３１％（ｗ／ｗ）塩酸１２．５ｋｇを添加した。混合物を−５℃まで冷却し同温にて１時間維持した。固体を濾過し、イソプロパノール２２ｋｇとイソプロパノール／水／塩化ナトリウムの混合物１８５ｋｇ（全量）で順次洗浄した。生成物を乾燥して、塩化物が３５〜４０ｐｐｍであるガバペンチン３６０ｋｇ（収率８５％）を得た。
【国際調査報告】
2008524164.tif 000004
2008524164.tif 000005
2008524164.tif 000006