(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2008503537.tif 000352（式中、置換基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書に明示し、そして説明するとおりの意味を有する）の化合物、これらの化合物の製造法、それを含有する医薬組成物、場合によってはタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の治療のための１つまたはそれより多いその他の医薬的活性な化合物と組み合わせたその使用、ならびにかかる疾患の処置のための方法に関する。
2008503537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008503537.tif 000324
〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
Ｘ１は酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は存在するならば、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され；そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合してよく、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は（置換されていてもいなくても）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基で置換されてよく、
そして−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり；
ここでＲ１はまた−Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５Ｒ７および−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７を示すこともでき；ここでＸ５は結合または場合によっては１から２個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されたＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ７の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはＲ７およびＲ８の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９ＳＲ１０、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＳＮＲ９Ｒ１０から別個に選択される１から３個のラジカルで置換されてよく；ここでＸ５は結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣ１−４アルキルから別個に選択され；そしてＲ１１は場合によってはＣ１−４アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ９、Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルで置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
ここでＲ３はこれに代えて水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルを示すこともでき；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルで置換され；ここでＸ５、Ｒ９およびＲ１０は前記で記載したとおりであり；
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；１個もしくそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または可能な場合それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されており、ここでラジカルＲ４の１つはまた
【化２】
2008503537.tif 000325
（式中、Ｌ１はリンカーであり；ｍは０、１、２、３、４または５であり；Ｌ１はリンカーであり；そしてＲ１６は存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ２−を介して結合してよく、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は（置換されていても、非置換であっても）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
Ｌ１およびＬ２は各々別個に１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換である）を示すことができるか、または
Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５ラジカルであり、ここでＲ４５はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ４５の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換され；ここでＲ４の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルで置換される。ただし、
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮ、Ｃ−ＳＯ２（ＮＨ）またはＣ−ＮＯ２（またはより広く排他的実施態様では任意のＣ−Ｒ５基）であり；Ｒ２はＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＳＭｅであり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはＲ’およびＲ’’の一方はＨであり、そして他方はフェニル、ＭｅおよびＣｌから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ３はＨであり；ＸはＣＨであり；ＹおよびＺはＮであり；Ｒ１はＮＨ２であり；そしてＲ２はＨまたはＳＭｅである；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はＣｌであり；Ｒ３はエチルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＮＥｔ２である；または
（Ｄ）ｎは２であり；一方のＲ４はメタ−Ｃｌであり、そして他方はパラ−メチルであり、Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＰｈＮＨ−、ｍ−クロロＰｈＮＨ−、ｐ−クロロＰｈＮＨ−、ｍ−メチルＰｈＮＨ−またはｐ−メチルＰｈＮＨ−である；
である式（Ｉ）の化合物であるこれらの化合物は除外され；
式（Ｉ）の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント：
【化３】
2008503537.tif 000326
を含有する。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド保護誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物またはプロドラッグ。
【請求項２】
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
Ｘ１は酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が存在するならば、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合してよく、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は（置換されていてもいなくても）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
そして−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり、
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；１個もしくそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または可能な場合それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている；
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグであるが、
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮ、Ｃ−ＳＯ２（ＮＨ）またはＣ−ＮＯ２（またはより広く排他的実施態様では任意のＣ−Ｒ５基）であり；Ｒ２はＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＳＭｅであり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはＲ’およびＲ’’の一方はＨであり、そして他方はフェニル、ＭｅおよびＣｌから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ３はＨであり；ＸはＣＨであり；ＹおよびＺはＮであり；Ｒ１はＮＨ２であり；そしてＲ２はＨまたはＳＭｅである；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はＣｌであり；Ｒ３はエチルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＮＥｔ２である；または
（Ｄ）ｎは２であり；一方のＲ４はメタ−Ｃｌであり、そして他方はパラ−メチルであり、Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＰｈＮＨ−、ｍ−クロロＰｈＮＨ−、ｐ−クロロＰｈＮＨ−、ｍ−メチルＰｈＮＨ−またはｐ−メチルＰｈＮＨ−である；
である式（Ｉ）の化合物であるこれらの化合物は除外され；
式（Ｉ）の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント：
【化４】
2008503537.tif 000327
を含有する；
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘ、ＹおよびＺの全てがＮである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹの２つまたは３つがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＺの正確に２つがＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣ−Ｒ５であり、そしてＹおよびＺが双方共にＮであり、それにより左手系環がフラグメント（Ａ）：
【化５】
2008503537.tif 000328
の構造を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１の同一性とは別個に各々のＲ５が別個に請求項１で定義したとおりのＲ１基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各々のＲ５が別個にＨ；ヒドロキシ；ハロ；アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ；シアノ；アゾもしくはニトロ；１から７個の炭素原子を有し、そして場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている脂肪族基；またはカルボニル部分が該脂肪族基；ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されているアシルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は１、２、３または４個の炭素原子を有している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各々のＲ５がＨまたはハロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各々のＲ５がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５の同一性とは別個にＲ２が請求項７から１１のいずれかに記載のＲ５に関連して列挙された部分である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２および各々のＲ５が別個にＨ；ハロ；１から７個の炭素原子を有し、そして場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシル（カルボニル部分が該脂肪族基、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている）により置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２および各々のＲ５が別個にＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は典型的には１、２、３または４個の炭素原子を有している、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２および各々のＲ５が別個にＨまたはハロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２および各々のＲ５がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
左手系環がフラグメント（Ｂ）：
【化６】
2008503537.tif 000329
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が式Ｒｚ−Ｌ１−のものであり、式中：
−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族；
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−；
（ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている）
から選択され、
そしてＲｚはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が−ＮＲａ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲａがＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｚが下記のカテゴリー１）、２）および３）から選択される部分の１つまたは組み合わせ、ならびに場合によっては下記のカテゴリー４）から選択される１つまたはそれより多い部分を含有し：
１）１から７個の炭素原子を有する脂肪族部分；
２）飽和または不飽和二環式または単環式炭素環式環；
３）飽和または不飽和二環式または単環式複素環式環；
４）Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＣ（Ｏ）から選択される連結部分、ここで２個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＯＣ（Ｏ）ＮＨを形成することができ、
それにより１）、２）および３）から選択される複数の部分を直接的に、または連結部分４）を介してのいずれかで一緒に連結することができ；
部分１）、２）および３）は場合によってはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１つまたはそれより多い置換基により置換され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される；
請求項１８から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が式Ｒｚ−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚが：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ７脂肪族部分；
（ｉｉ）１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される；
（ｉｉｉ）式：
【化７】
2008503537.tif 000330
〔式中：
環Ａは単または二環式環を示し；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
各々のＲｂは別個に−Ｌ２−ＮＲｃＲｄ；−Ｌ２−ＲＩＮＧ、ここでＲＩＮＧは、場合によっては下記で定義するとおりハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシル；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；またはニトロで置換された単または二環式環であり；および場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換され；
ここでＬ２は直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−から選択される連結であるか；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基であり；
そしてここでＲｃおよびＲｄは各々別個に水素、ならびに１個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環、および／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された５もしくは６員環を形成し；
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル；低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている〕
の基；
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
脂肪族部分が１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が式Ｒｚ−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚが１、２、３または４個の炭素原子またはＨを有する直鎖状または分岐したアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がアミノである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｚが式：
【化８】
2008503537.tif 000331
のものである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｌ２−ＮＲｃＲｄまたは−Ｌ２−ＲＩＮＧである少なくとも１つのＲｂを含んでなり、ここでＬ２は直接結合、直鎖状アルキル、環Ａに隣接して請求項２７に記載の該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
該連結が−Ｏ−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ａが６員環である、請求項２６から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａがフェニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘキシルである、請求項２６から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
−Ｌ２−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ２−ＲＩＮＧから選択される単一のＲｂ基が存在し、そしてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびトリフルオロメチルから選択される０、１または２個のさらなる置換基が存在し、そしてアルキルおよびアルコキシのアルキル部は１、２、３または４個の炭素原子を有する、請求項２６から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが１である、請求項２２から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａがフェニルまたはシクロヘキシルであり、そしてＲｂが−Ｌ２−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ２−ＲＩＮＧから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
置換基が環Ａの３位または４位にある、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
左手系環がフラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）または（Ｅ２）：
【化９】
2008503537.tif 000332
に相当する構造を有する請求項２２に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲａがＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
該フラグメントのフェニル環がハロゲン、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２、３または４個のさらなる置換基を有する、請求項３５または請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ２が直接結合、直鎖状アルキル、該フラグメントの提示におけるフェニル環に隣接して請求項２２で定義される該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
サブフラグメントＰｈ−Ｌ２−ＲＩＮＧ、およびＰｈ−Ｌ２−ＮＲｃＲｄが式−Ｐｈ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−アルキル−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−Ｏ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄまたは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＲＩＮＧのものであり、ここでアルキルは１、２、３または４個の炭素原子を有する、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＩＮＧ部分を含有し、ここでＲＩＮＧは直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、５もしくは６員炭素環式または複素環式環である、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＩＮＧが二重結合のメンバーではない窒素を含む５−または６員複素環である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＩＮＧが環内窒素を含有する飽和複素環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＮＲｃＲｄ部分を含有し、そしてここでＲｃおよびＲｄは同一であるかまたは異なり、そして１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキルから選択される、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｌ２ＮＲｃＲｄが-ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＮＲｃＲｄ部分を含有し、ここでＲｃおよびＲｄは結合する窒素と一緒に５または６員複素環式環を形成し、場合によっては直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、ハロゲンおよびＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルコキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
複素環が飽和している、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ２ＮＲｃＲｄが−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐおよび−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈから選択され、ここで「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、そして「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味し、ピペラジンは場合によっては直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルによりＮ置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
左手系環が下記のフラグメント（Ｆ）：
【化１０】
2008503537.tif 000333
の構造を有する、請求項３５から３９および４３から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒｚの同一性とは別個にＲ３がＨ、請求項２２で定義したとおりのＲｂ基、ならびに請求項２２で定義したカテゴリー（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ７脂肪族基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が単または二環式環により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲｚおよびＲ３の一方が請求項２２、２３および２６から４７のいずれかで定義したカテゴリー（ｉｉｉ）部分である、請求項２２から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ｎが１、２、３または４である、請求項１から５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は分岐しているかまたは直鎖であり、そして１、２、３または４個の炭素原子を有している、請求項１から５３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４がＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４がＣｌ、Ｆ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
右手系環がフラグメント（Ｇ）：
【化１１】
2008503537.tif 000334
（ここで：
ＱはＦおよびＣｌから選択され；
ＵはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、；
ＴおよびＶは同一であるかまたは異なり、そしてＨ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される）
に相当する、請求項１から５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
ＱおよびＵが同一であり、そしてＦおよびＣｌから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
右手系環がフラグメント（Ｈ）：
【化１２】
2008503537.tif 000335
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
右手系環がフラグメント（Ｉ）：
【化１３】
2008503537.tif 000336
（ここで：
ＱはＦおよびＣｌから選択され；
ＵａおよびＵｂは各々別個にＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される）
に相当する、請求項１から５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑ、ＵａおよびＵｂの全てが塩素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ＱがＦまたはＣｌであり、そしてＵａおよびＵｂは同一であるかまたは異なり、そしてメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
下記の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【化１４】
2008503537.tif 000337
〔式中、
Ｌ２ＮＲｃＲｄは−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈであるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈであり、ここで「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味し、場合によってはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換され、そして「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、場合によってはＣ１−Ｃ４アルキルにより置換され；
Ｌ２ＲＩＮＧは−ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧであり、そして、または−Ｃ（Ｏ）ＲＩＮＧであり、ここでＲＩＮＧは場合によってはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルにより置換された複素環であり、そしてピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５である〕
から選択される、請求項２２または請求項２２に従属するとき請求項５７から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
下記の式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）：
【化１５】
2008503537.tif 000338
〔式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は同一であるかまたは異なり、そして水素および１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキルから選択され、そして残りの記号は請求項６３で定義したとおりである〕
から選択される、請求項２２または請求項２２に従属するとき請求項５７から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
式（Ｉ）：
【化１６】
2008503537.tif 000339
〔式中：
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は各々別個にＨ、Ｒｚ−Ｌ１−；ハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されており、
ここで−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピルおよび化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族；
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピルおよび化学的に適切なその組み合わせ；
から選択され；
ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換され；
そしてＲｚは１から３０個の、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり；
Ｒ３はＨであるか、または１から３０個の、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり；
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されているが；
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮ、Ｃ−ＳＯ２（ＮＨ）またはＣ−ＮＯ２であり；Ｒ２はＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＳＭｅであり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはＲ’およびＲ’’の一方はＨであり、そして他方はフェニル、ＭｅおよびＣｌから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈであるか；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ３はＨであり；ＸはＣＨであり；ＹおよびＺはＮであり；Ｒ１はＮＨ２であり；そしてＲ２はＨまたはＳＭｅであるか；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はＣｌであり；Ｒ３はエチルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＮＥｔ２であるか；または
（Ｄ）ｎは２であり；一方のＲ４はメタ−Ｃｌであり、そして他方はパラ−メチルであり、Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＰｈＮＨ−、ｍ−クロロＰｈＮＨ−、ｐ−クロロＰｈＮＨ−、ｍ−メチルＰｈＮＨ−またはｐ−メチルＰｈＮＨ−である；
である式（Ｉ）の化合物は除外される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項６６】
請求項１に記載の式（Ｉ＊）：
【化１７】
2008503537.tif 000340
〔式中、
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ１５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｘ１は酸素であり、
Ｌ１はリンカーであり；
環Ａは単または二環式環であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５およびＲ１６は、存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され；そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー−Ｌ２−を介して結合でき、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基（置換されていても、非置換であっても）はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
Ｌ１およびＬ２は各々別個に１、２、３、４または５個の鎖内原子（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を有し、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択される部分から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択される；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり；、
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている；
式（Ｉ＊）の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント：
【化１８】
2008503537.tif 000341
を含有する〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項６７】
式（ＩＶ＊）：
【化１９】
2008503537.tif 000342
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ＸがＣ−Ｒ１５であり、そしてＹおよびＺが双方共にＮであり、それにより左手系環がフラグメント（Ａ＊）：
【化２０】
2008503537.tif 000343
の構造を有する、請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１の同一性とは別個に各々のＲ１５が別個に請求項１で定義されるとおりのＲ１基である、請求項６６から６８のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１５がＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は１、２、３または４個の炭素原子を有している、請求項６６から６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
各々のＲ１５がＨである、請求項６６から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２および各々のＲ１５が別個にＨ；ハロ；１から７個の炭素原子を有し、そして場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換されている脂肪族基、カルボニル部分が該脂肪族基により置換されているアシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロである、請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２および各々のＲ１５が別個にＨまたはハロである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
左手系環がフラグメント（Ｂ＊）：
【化２１】
2008503537.tif 000344
の構造を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１が式Ｒｚ＊−Ｌ３−のものであり、式中で
−Ｌ３−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして：
場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族；
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−；
から選択され、
ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されており；
そしてＲｚ＊基はＨであるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分である；
請求項６６から７４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
ＲａがＨである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｌ３が−ＮＲａ−である、請求項７５または請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１が式Ｒｚ＊−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚ＊が：
（ｉ）−Ｇ−Ｒｘ、ここでＧは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ７脂肪族部分から選択される；
（ｉｉ）−Ｇ−Ｒｙ、ここでＧは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｙは１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される；
（ｉｉｉ）式：
【化２２】
2008503537.tif 000345
〔式中：
Ｊは直接結合、アルキルまたはＣ（＝Ｏ）もしくはＣ（＝Ｏ）Ｏにより終端もしくは中断されるアルキルを示し、ここでＪは１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し；
環Ｂは単または二環式環を示し；
ｐは０、１、２；３、４または５であり；
各々のＲｂは別個に−Ｌ４−ＮＲｃＲｄ；−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊、ここでＲＩＮＧ＊は、場合によっては下記で定義するとおりに置換された単または二環式環であり；ハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシル；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；またはニトロ；ならびに場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換され；
ここでＬ４は直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結であるか；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基であり；
そしてここでＲｃおよびＲｄは各々別個に水素、ならびに１個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環、および／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された５または６員環を形成し；
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル；低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている〕
の基；
から選択される、請求項７５または請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
脂肪族部分が１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルから選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が式Ｒｚ＊−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚ＊が１、２、３または４個の炭素原子またはＨを有する直鎖状または分岐したアルキルである、請求項６６または請求項６７に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒｚ＊が式：
【化２３】
2008503537.tif 000346
のものである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
ｍが１である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
左手系環がフラグメント（Ｄ１＊）、（Ｄ２）、（Ｅ１）または（Ｅ２）：
【化２４】
2008503537.tif 000347
〔ここで該フラグメントのフェニル環は場合によってはハロゲン、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから別個に選択される１、２、３または４個のさらなる置換基を有する〕
に相当する構造を有する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８４】
左手系環が下記のフラグメント（Ｆ＊）：
【化２５】
2008503537.tif 000348
〔ここでＲｗは：
（ｉ）Ｈ；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルカノイル；またはアルコキシカルボニル、そのアルコキシ部は１、２、３または４個の炭素原子を有している；
（ｉｉ）４−フェニルまたはＬ４ＮＲｃＲｄにより置換された４−フェニル、ここでＬ４ＮＲｃＲｄは：
（ａ）−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈであり、ここで「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、そして「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味するか；または
（ｂ）−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２；
である；
から成る群から選択される〕
の構造を有する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８５】
式（Ｖ＊）：
【化２６】
2008503537.tif 000349
〔式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々別個にＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部分は分岐しているかまたは直鎖であり、そして１、２、３または４個の炭素原子を有する〕
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８６】
右手系環が式：
【化２７】
2008503537.tif 000350
（式中、Ｌ５は直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、ここでＬ１およびＬ２の同一性とは別個に、Ｒａは請求項１で定義するとおりであり、そしてＲｃおよびＲｄは請求項１９で定義されるとおりである）
を有する、請求項６６から８５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
請求項１の除外化合物を無視するとき、医薬用としての使用のための、請求項１から８６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８８】
請求項１の除外化合物を無視するとき、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための医薬品の製造のための、請求項１から８７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８９】
タンパク質キナーゼ依存性疾患がチロシンキナーゼ依存性疾患である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
チロシンキナーゼ依存性疾患がいずれか１つまたはそれより多い下記のチロシンタンパク質キナーゼ：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＲＦ３および／またはＦＧＦＲ４に依存する増殖性疾患である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９１】
チロシンキナーゼ依存性疾患がいずれか１つまたはそれより多い下記のチロシンタンパク質キナーゼ：ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２および／またはＲｅｔに依存する増殖性疾患である、請求項８８に記載の使用。
【請求項９２】
請求項１から８６のいずれかに記載の化合物と１つまたはそれより多い細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物との組み合わせ剤。
【請求項９３】
組み合わせ剤がGlivec（登録商標）を含んでなる、請求項９２に記載の組み合わせ剤。
【請求項９４】
実質的に本明細書で記載したとおりの、請求項１から８６のいずれかに記載の化合物の調製のための方法。
【請求項９５】
請求項１の除外化合物を無視するとき、実質的に本明細書で記載したとおりの、請求項１から８６のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬用製剤。
【請求項９６】
請求項１の除外化合物を無視するとき、温血動物、例えばヒトに治療上有効量の請求項１から８６のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、タンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法。
【請求項９７】
式Ｉ＊＊：
【化２８】
2008503537.tif 000351
〔式中、
ｒは０、１および２から選択され；
ｓは０および１から選択され；
Ｘ１はＯまたはＳから選択され；好ましくはＯであり；
ＸはＣＲ６であり；
ＹおよびＺは双方共に窒素であり；
Ｒ１は−Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５Ｒ７および−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７から選択され；ここでＸ５は結合または場合によっては１から２個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されたＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ７の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはＲ７およびＲ８の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９ＳＲ１０、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＳＮＲ９Ｒ１０から別個に選択される１から３個のラジカルで置換されてよく；ここでＸ５は結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣ１−４アルキルから別個に選択され；そしてＲ１１は場合によってはＣ１−４アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ９、Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルで置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルにより置換され；ここでＸ５、Ｒ９およびＲ１０は前記で記載したとおりであり；
Ｒ４５はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ４５の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換され；ここでＲ４の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルにより置換され；
Ｒ２、Ｒ６およびＲ３５はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから別個に選択される〕
の化合物ならびにそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項９８】
ｒが０、１および２から選択され；
ｓが０および１から選択され；
Ｘ１がＯまたはＳから選択され；
Ｒ１がＸ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；ここでＸ５は結合または場合によっては１から２個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されたＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ７の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルまたはＲ７およびＲ８の組み合わせは場合によってはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１から別個に選択される１から３個のラジカルで置換されてよく；Ｒ９およびＲ１０は別個に水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ１１は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルで置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルにより置換され；ここでＸ５、Ｒ９およびＲ１０は前記で記載したとおりであり；
Ｒ４５が場合によってはハロ置換−Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ４５の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルにより置換され；
Ｒ３５、Ｒ２およびＲ６がハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルキルから別個に選択される；
請求項９７に記載の式Ｉ＊＊の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１がＮＲ７Ｒ８を示し、ここで：
Ｒ７は水素、メチル、イソプロピル、カルボキシ−エチル、アミノ−プロピル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、ジイソプロピル−アミノ−エチル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、フェニル、フラニル−メチル、ベンジル、１−フェニル−エチル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、シクロヘプチル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ピリジニル−エチルから選択され；ここで任意のフェニル、ベンジル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ、シクロプロピル、シクロヘプチル、ピリジニル、フラニルおよびベンゾ−ジオキソリルは場合によってはメチル、ジメチル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル、トリフルオロ−メチル、ハロ、メトキシ、メチル−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノから選択される１から２個のラジカルにより置換され；
Ｒ８は水素であるか、またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する窒素原子と一緒にモルホリノを形成し、そして
Ｘ１が酸素である；
請求項９７に記載の式Ｉ＊＊の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３が水素、メチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ、ピロリジニル−エチル、フェネチル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、シクロヘプチル、３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル、ピロリジニル−エチルおよびピラジニル−メチルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはフルオロ、メチルおよびアミノ−スルホニルから選択される１−３個のラジカルにより置換される、請求項９９に記載の式Ｉ＊＊の化合物。
【請求項１０１】
ｒおよびｓが双方共に１であり；Ｒ３５がメチル、メトキシおよびフルオロから選択され；そしてＲ４５は場合によってはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル、ピペラジニル−メチルから選択され；ここでＲ４５の任意のピペラジニル置換基は場合によってはメチルにより置換される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｒが０であり；ｓが１または２から選択され；そしてＲ３５がメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］��ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（６−｛１−メチル−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ウレイド｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル���ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（（３−メチル−アミノ−カルボニル−フェニル）−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（（４−アミノ−カルボニル−フェニル）−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−シクロペンチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−モルホリン−４−イル−ウレイド］−４−メチル−フ���ニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−［６−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−［６−（４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル
）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；および１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオウレアから選択される、請求項９７に記載の式Ｉ＊＊の化合物。
【請求項１０４】
治療上有効量の請求項９７に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１０５】
治療上有効量の請求項９７に記載の化合物を動物に投与することを含んでなるキナーゼ活性の阻害が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善することができる動物における疾患を処置するための方法。
【請求項１０６】
Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＭＸ、ＦＧＦＲ３５、Ｌｃｋ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＣＳＫ、ＲＡＦ、ＭＫＫ６およびＰ３８のキナーゼ活性が疾患の病状および／または症状に関与する動物における疾患を処置するための医薬品の製造における請求項９７に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、製剤、方法および使用に関する。さらにとりわけそれはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に、または該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造に有用なヘテロアリールアリールウレアとして記載され得る化合物に関する。本発明はさらに該疾患の処置におけるかかる化合物の使用の方法、ヘテロアリールアリールウレアを含んでなる医薬製剤、およびヘテロアリールアリールウレアの製造のための方法に関する。本発明は下記に記載するその他の対象に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は細胞タンパク質の特異的なセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は細胞増殖、活性化および／または分化を調節する分子スイッチとして作動する。良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において、ＰＫ活性異常または過剰が観察されている。多くの場合、ＰＫ阻害剤を利用することによりインビトロで、そして多くの場合インビボで増殖性障害のような疾患を処置することが可能になっている。
【０００３】
キナーゼは、セリンおよびスレオニンのリン酸化に特異的なもの、ならびにチロシンのリン酸化に特異的なものの大きく２つの群に分けられる。いくつかのキナーゼは「二重特異性」キナーゼと称され、チロシンおよびセリン／スレオニン残基をリン酸化することができる。
【０００４】
タンパク質キナーゼをその細胞内の位置により特徴付けることもできる。あるキナーゼは細胞膜の外側でリガンドに結合することができる膜貫通受容体タンパク質である。リガンドに結合することにより受容体タンパク質キナーゼの触媒活性を変化させる。膜貫通ドメインを欠如する非受容体タンパク質もあり、そしてさらに膜貫通タンパク質の細胞外（エクト）部分に触媒性ドメインを有するか、または可溶性細胞外タンパク質として分泌されるエクトキナーゼであるものもある。
【０００５】
多くのキナーゼが調節カスケードに関与し、その基質が、そのリン酸化状態がその活性を調節するその他のキナーゼを含み得る。したがって、下流のエフェクターの活性はその経路の活性化に起因するリン酸化により調整される。
【０００６】
受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は内因性リガンド刺激性チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体のサブクラスである。ＲＰＴＫ活性は厳密に制御されている。構造的に変異または変化した場合、ＲＰＴＫは強力な癌タンパク質になり得て、細胞形質転換を引き起こす。原理的には、全てのＲＰＴＫが癌に関与するので、癌タンパク質の調節解除は触媒ドメインの正常な抑制を確実にする１つまたはいくつかの自己制御メカニズムの解放または撹乱に起因する。公知のＲＰＴＫの半数以上が、ヒト悪性腫瘍に関連して変異または過剰発現形態のいずれかで繰り返し見出されている（散発的な症例を含む；Blume-Jensen et al., Nature ４１１：３５５−３６５（２００１））。
【０００７】
ＲＰＴＫ過剰発現は二量体の濃度を上昇させることにより構成的キナーゼ活性化に至る。例はＮｅｕ／ＥｒｂＢ２および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）であり、これはしばしば乳房および肺の癌腫で増幅され、そして線維芽成長因子（ＦＧＦＲ）は骨格および増殖性障害に関連する（Blume-Jensen et al., ２００１）。
【０００８】
血管形成は新しい毛細血管が既存の脈管から形成されるメカニズムである。必要な場合、血管系は組織および器官の適切な機能を維持するために、新しい毛細血管ネットワークを生じる能力を有する。しかしながら成人では血管形成がかなり制限されており、創傷の治癒の過程および月経中の子宮内膜の血管新生においてのみ生じる。Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, ８：３−１０（１９９７）参照。一方、望ましくない血管形成は網膜症、乾癬、リウマチ性関節炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、および癌（固形腫瘍）のようないくつかの疾患の顕著な特徴である。Folkman, Nature Med., １：２７−３１（１９９５）。血管形成過程に関与することが示されているタンパク質キナーゼは成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー：ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）およびＦＬＫ−１としても公知）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）を含む。
【０００９】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても公知）は内皮細胞においてのみ発現される受容体チロシンキナーゼであり、これは血管形成に役割を果たすことが示されている。アンジオポエチン１因子の結合はＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を招き、そして内皮細胞と内皮周囲支持細胞との相互作用を媒介すると考えられるシグナル伝達過程を招き；新しく形成された血管の成熟を促す。他方ではアンジオポエチン２因子がＴＥＫでアンジオポエチン１の作用を拮抗し、そして血管形成を崩壊させると考えられる。Maisonpierre et al., Science, ２７７：５５−６０（１９９７）。
【００１０】
Ｔｉｅ−２のアデノウイルス発現可溶性細胞外ドメインであるＡｄ−ＥｘＴｅｋの投与は腫瘍転移の臨床関連マウスモデルの原発性腫瘍の外科的切除時に送達された場合、腫瘍転移を阻害した。（Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA ９５：８８２９−８８３４（１９９８））。ＥｘＴｅｋによるＴｉｅ−２機能の阻害はアンジオポエチンリガンドの隔離および／または元来のＴｉｅ−２受容体とのヘテロ二量体形成の結果であろう。この研究によりＴｉｅ−２シグナル伝達経路の崩壊は第１に健常生物において十分に耐容され得て、そして第２に治療上の利益を提供し得ることが実証される。
【００１１】
フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の顕著な特徴であり、そしてｂｃｒ遺伝子のＮ末端エクソンおよびｃ−ａｂｌ遺伝子の主要Ｃ末端部分（エクソン２−１１）を含有するハイブリッド遺伝子を担持する。遺伝子生成物は２１０ｋＤタンパク質（ｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ）である。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質のＡｂｌ部分は野生型ｃ−ａｂｌで厳密に調節されるａｂｌチロシンキナーゼを含有するが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質で構成的に活性化される。この調節解除されたチロシンキナーゼは複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、形質転換および調節解除された細胞増殖に至る（Lugo et al., Science ２４７：１０７９（１９９０））。
【００１２】
Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の変異形態もまた同定されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異形態の詳細な概説が出版されている（Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, ２００４、４：２８５−２９９）。
【００１３】
ＥｐｈＢ４（ＨＴＫとも称される）およびそのリガンド、エフリンＢ２（ＨＴＫＬ）は血管ネットワークを確立および決定するのに重大な役割を有している。静脈上皮ではＥｐｈＢ４が特異的に発現されるが、血管発達の初期の段階では、エフリンＢ２は動脈内皮細胞において特異的および相反的に発現される。機能不全遺伝子はマウスの胚致死に至り、そして胚はＢ２およびＥｐｈＢ４のいずれかの欠陥の場合、毛細血管連結を形成するのに同一の欠陥を示す。双方は胚発生の間の造血および血管発達の最初の場で発現される。適切な造血、内皮、血管芽細胞および原始中胚葉発達のための本質的な役割が確立された。ＥｐｈＢ４の不足は胚性幹細胞の中胚葉分化結果に変化を招く。哺乳動物組織におけるＥｐｈＢ４の異所性発現は無秩序な構造、異常組織機能および悪性化への傾向を招く（例えばN. Munarini et al., J. Cell. Sci. １１５：２５−３７（２００２）参照）。これらのおよびその他のデータから、不十分なＥｐｈＢ４発現が悪性腫瘍の形成に関与し得て、そしてＥｐｈＢ４の阻害が悪性腫瘍、例えば癌等と闘うための手段になると予測することができる。
【００１４】
ｃ−Ｓｒｃ（ｐ６０  ｃ−Ｓｒｃとしても公知である）は細胞質性非受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｓｒｃは上皮成長因子（ＥＧＦ）および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のような多くのポリペプチド成長因子からの有糸分裂シグナルの伝達に関与している。ｃ−Ｓｒｃは乳癌、膵臓癌、神経芽種他で過剰発現する。変異体ｃ−Ｓｒｃがヒト結腸癌において同定されている。ｃ−Ｓｒｃは細胞外マトリックスと細胞質アクチン細胞骨格との間のクロストークの調節に関与する多くのタンパク質をリン酸化する。ｃ−Ｓｒｃ活性の調整は細胞増殖、分化および死に関係する疾患に影響を有し得る。Bjorge, J. D., et. al. Oncogene １９（４９）：５６２０−５６３５（２０００）；Halpern, M. S., et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ９３（２）：８２４−７（１９９６）；Belsches, A. P., et. al. Frontiers in Bioscience［Electronic Publication］２：Ｄ５０１−Ｄ５１８（１９９７）；Zhan, X., et. alChemical Reviews １０１：２４７７−２４９６（２００１）；Haskell, M. D., et. al. Chemical Reviews １０１：２４２５−２４４０（２００１）参照。
【００１５】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）受容体チロシンキナーゼは今や骨髄性およびいくつかのリンパ性白血病の病因における重要なメディエーターであることが認識されている。ＦＬＴ３リガンドによる白血球におけるＦＬＴ３の活性化は細胞成長を促進し、そしてアポトーシスを阻害する経路における受容体二量体化およびシグナル伝達に至る（Blood ９８（３）８８５−８８７（２００１））。
【００１６】
ＡＭＬ治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用はキナーゼ触媒ドメインの変異の獲得により妨げられ、そしてＢＣＲ−ＡＢＬの場合、これらの変異がイマチニブに対する抵抗性を付与する。
【００１７】
ＦＬＴ３はＡＭＬおよび急性リンパ球白血病のいくつかの症例において広く発現されている。ＦＬＴ３における活性化変異はＡＭＬの患者の危険性を低くする。したがって、ＦＬＴ３は治療的介入のための有望な標的である。
【００１８】
血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼは小細胞肺癌、前立腺癌およびグリア芽腫のような多くの腫瘍において、ならびに多くの腫瘍の間質および血管区画において発現される。ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）の双方の発現が膵臓癌において観察されている（Ebert M et al., Int J Cancer ６２：５２９−５３５（１９９５）。
【００１９】
線維芽細胞成長因子
正常な成長ならびに組織修復およびリモデリングは成長因子およびその受容体の活性化の特異的なおよび微妙な制御を必要とする。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は発達上で広範な種類の組織で調節され、そして発現される２０を超える構造的に関係するポリペプチドのファミリーを構成する。ＦＧＦは増殖、細胞遊走および分化を刺激し、そして骨格および四肢の発達、創傷の治癒、組織修復、造血、血管形成、ならびに腫瘍形成に主要な役割を果たす（概説Ornitz, Novartis Found Svmp ２３２：６３−７６；論考７６−８０、２７２−８２（２００１））
【００２０】
ＦＧＦの生物学的作用はタンパク質キナーゼのＲＰＴＫファミリーに属する特異的細胞表面受容体により媒介される。これらのタンパク質は細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通ドメインおよびＦＧＦの結合時にリン酸化を被る細胞内チロシンキナーゼドメインから成る。今日では４つのＦＧＦＲが同定されている：ＦＧＦＲ１（Ｆｌｇ、ｆｍｓ様遺伝子、ｆｌｔ−２、ｂＦＧＦＲ、Ｎ−ｂＦＧＦＲまたはＣｅｋ１とも称される）、ＦＧＦＲ２（Ｂｅｋ細菌発現キナーゼ−、ＫＧＦＲ、Ｋｓａｍ、ＫｓａｍｌおよびＣｅｋ３とも称される）、ＦＧＦＲ３（Ｃｅｋ２とも称される）およびＦＧＦＲ４。全ての成熟ＦＧＦＲはアミノ末端シグナルペプチド、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇドメインＩ、ＩｇドメインＩＩ、ＩｇドメインＩＩＩ）から成り、Ｉｇドメイン（「酸性ボックス」ドメイン）、膜貫通ドメインおよび細胞内キナーゼドメインの間で酸性領域を有する共通の構造を共有する（Ullrich and Schlessinger, Cell ６１：２０３（１９９０）；Johnson and Williams, Adv. Cancer Res. ６０：１−４１（１９９２））。異なるＦＧＦＲアイソフォームは様々なＦＧＦリガンドと様々な結合親和性を有し、したがってＦＧＦ８（アンドロゲン誘起成長因子）およびＦＧＦ９（グリア活性化因子）はＦＧＦＲ３に関して高い選択性を有すると考えられる（Chellaiah et al. J Biol. Chem ；２６９：１１６２０（１９９４））。
【００２１】
細胞表面結合部位の別の主要なクラスにはＦＧＦファミリーの全てのメンバーの高親和性相互作用および活性化に必要であるヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）に関する結合部位が含まれる。ヘパラン硫酸構造変種の組織特異的発現はＦＧＦのリガンド−受容体特異性および活性を付与する。
【００２２】
ＦＧＦＲ関連疾患
ヒト小人症の最も共通する形態である軟骨無形性症を含む、より多くの骨格異常がＦＧＦＲの変異に起因することが最近見出されている。
ＦＧＦＲ３の異なるドメインにおける特異的点変異は、軟骨低形成症、発育遅延および黒色表皮症（ＳＡＤＤＡＮ）を伴う重篤な軟骨無形性症ならびに致死性異形成（ＴＤ）を含む常染色体優性ヒト骨格障害に関連する（Cappellen et al., Nature Genetics ２３：１８−２０（１９９９）；Webster et al., Trends Genetics １３（５）：１７８−１８２（１９９７）；Tavormina et al., Am. J. Hum. Genet.６４：７２２−７３１（１９９９））。ＦＧＦＲ３変異はまた２つの頭蓋骨癒合症表現型でも記載されている：Muenke冠状頭蓋骨癒合症（Bellus et al., Nature Genetics １４：１７４−１７６（１９９６）； Muenke et al., Am. J. Hum.Genet.６０：５５５−５６４（１９９７））および黒色表皮症を伴うクルーゾン症候群（Meyers et al., Nature Genetics １１：４６２−４６４（１９９５））。クルーゾン症候群はＦＧＦＲ２の特異的点変異に関連し、そしてパイファー症候群の家族性および散発性の双方の形態はＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ２における変異に関連する（Galvin et al., PNAS USA ９３：７８９４−７８９９（１９９６）； Schell et al., Hum Mol Gen ４：３２３−３２８（１９９５））。ＦＧＦＲの変異は変異受容体の構成的な活性化および受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の上昇を招き、細胞および組織を分化不能にする。
【００２３】
具体的には、軟骨無形性症変異は変異受容体の安定性の強化、下方調節からの受容体活性化の解離を招き、軟骨成熟の抑制および骨成長阻害に至る（Vajo et al., Endocrine Reviews ２１（１）：２３−３９（２０００）にて概説）。
【００２４】
種々の型の癌においてＦＧＦＲ３を活性化する変異に関する証拠が増え続けている。２つの共通する上皮性癌、膀胱および頸部、ならびに多発性骨髄腫において構成的に活性化されたＦＧＦＲ３は癌腫におけるＦＧＦＲ３の発癌の役割の最初の証拠である。加えて、極最近の研究では、大部分の良性皮膚腫瘍において変異を活性化するＦＧＦＲ３の存在が報告されている（Logie et al., Hum Mol Genet ２００５）。現在ＦＧＦＲ３は膀胱癌において最も頻繁に変異する発癌遺伝子であると考えられており、これは全膀胱癌症例のほぼ５０％で、そして表在性膀胱腫瘍を有する症例の約７０％で変異している（Cappellen, et al., Nature Genetics ２３;１９−２０（１９９９）；van Rhijn, et al., Cancer Research ６１：１２６５−１２６８（２００１）；Billerey, et al, Am. J. Pathol. １５８：１９５５−１９５９（２００１）、第ＷＯ２００４／０８５６７６号）。染色体転位置ｔ（４，１４）の結果であるＦＧＦＲ３異常過剰発現は多発性骨髄腫の症例の１０−２５％で報告されている（Chesi et al., Nature Genetics １６：２６０−２６４（１９９７）；Richelda et al., Blood ９０：４０６１−４０７０（１９９７）；Sibley et al., BJH １１８：５１４−５２０（２００２）；Santra et al., Blood １０１：２３７４−２４７６（２００３））。ＦＧＦＲ３活性化変異はｔ（４，１４）を有する多発性骨髄腫の５−１０％で認められており、そして腫瘍進行に随伴される（Chesi et al., Nature Genetics １６：２６０−２６４（１９９７）；Chesi et al., Blood ９７（３）：７２９−７３６（２００１）；Intini, et al, BJH １１４：３６２−３６４（２００１））。
【００２５】
この局面で、ＦＧＦＲ３シグナル伝達の結果は細胞型特異的であると考えられる。軟骨細胞では、ＦＧＦＲ３過剰活性化は成長阻害を招く（Omitz、２００１にて概説）が、骨髄腫細胞では、それは腫瘍進行に寄与する（Chesi et al.、２００１）。
【００２６】
ＦＧＦＲ３活性の阻害はＴ細胞媒介の炎症または自己免疫疾患を処置するための、例えば限定するものではないが、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年発症糖尿病、シェーグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、セリアック病および重症筋無力症を含むＴ細胞媒介の炎症または自己免疫疾患の処置における手段を示すことが見出されている。第ＷＯ２００４／１１０４８７号参照。
【００２７】
ＦＧＦＲ３変異に起因する障害は第ＷＯ０３／０２３００４号および第ＷＯ０２／１０２９７２号にも記載されている。
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ４の遺伝子増幅および／または過剰発現は乳癌に影響している（Penault-Llorca et al., Int J Cancer （１９９５）；Theillet et al., Genes Chrom. Cancer （１９９３）；Adnane et al., Oncogene （１９９１）；Jaakola et al., Int J Cancer （１９９３）；Yamada et al., Neuro Res （２００２））。ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４の過剰発現もまた膵臓腺癌および星状細胞腫に随伴される（Kobrin et al., Cancer Research （１９９３）；Yamanaka et al., Cancer Research （１９９３）；Shah et al., Oncogene （２００２）；Yamaguchi et al., PNAS （１９９４）；Yamada et al., Neuro Res （２００２））。前立腺癌もまたＦＧＦＲ１過剰発現に関係している（Giri et al., Clin Cancer Res （１９９９））。
【００２８】
それにより前記で言及した変異に関連する臨床所見に対処し、そして種々の生物学的機能を調整する、異常な構成的受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性、特にＦＧＦＲ活性を遮断することができる高度に選択的な分子に関するまだ満たされていない必要性が存在する。
【００２９】
多くのタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性およびその他のＰＫ関連疾患を考慮して、ＰＫ阻害剤として、およびしたがってこれらのタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連疾患の処置において有用である新規クラスの化合物を提供する必要性が依然存在する。必要なものは新しいクラスの医薬的に有利なＰＫ阻害化合物である。
【００３０】
上皮細胞成長因子ファミリーおよび関連疾患
上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）およびＥｒｂＢ−２キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼ受容体であり、これはそのファミリーメンバーＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４と一緒に、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞ならびに中枢および末梢神経系の細胞を含む多くの哺乳動物細胞においてシグナル伝達に重要な役割を果たす。例えば種々の細胞型では、受容体関連タンパク質チロシンキナーゼのＥＧＦ誘起の活性化は細胞分割のための、そしてしたがって細胞集団の増殖のための必要条件である。最も重要なことに、ＥＧＦ−Ｒ（ＨＥＲ−１）および／またはＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ−２）の過剰発現が多くのヒト腫瘍のかなりの分画で確認されている。例えばＥＧＦ−Ｒは非小細胞肺癌、扁平上皮癌（頭部および頸部）、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌において、ならびにグリオーマにおいて過剰発現することが見出された。ＥｒｂＢ−２は扁平上皮癌（頭部および頸部）、乳房、胃および卵巣癌において、ならびにグリオーマにおいて過剰発現することが見出された。
【００３１】
本明細書の任意の文献の引用は、かかる文献が関連する先行技術であるという承認として意図されるものではなく、または本出願の任意の請求の範囲の特許性に対する材料であると考えられるものではない。任意の文献の内容または日付に関する任意の記載は出願時に入手可能な情報に基づき、そしてかかる記載の正確さを承認するものではない。
【発明の開示】
【００３２】
（発明の要旨）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2008503537.tif 000003
〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
Ｘ１は酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合してよく、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は（置換されていてもいなくても）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
そして−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり；
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；１個もしくそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている〕
の化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグに関する。
【００３３】
特定の実施態様では、式（Ｉ）（式中：
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたはＣ−Ｒ５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺの少なくとも２個はＮであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は各々別個にＨ、Ｒｚ−Ｌ１−；ハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されており、
ここで−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族；
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−；
から選択され、
ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換され；
そしてＲｚは１から３０個の、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり；
Ｒ３はＨであるか、または１から３０個の、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される多価原子ならびにＨおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり；
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている）
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグが提供される。
【００３４】
しばしば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５のうちの少なくとも１つはＨではなく；化合物の例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５のうちの１つだけがＨではない。通常Ｒ１はＨではない。本発明はとりわけＲ１、Ｒ２およびＲ５のうちの少なくとも１つがＲｚ−Ｌ１−である化合物を含む。それはＲ１、Ｒ２およびＲ５のうちのただ１つのみがＲｚ−Ｌ１−、特にＲ１である化合物のクラスを含む。本発明はＲ２およびＲ５がＨであり、そしてＲ１がＨでない、例えばＲｚ−Ｌ１−である化合物のクラスを含む。
【００３５】
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピルの化学的に適切な組み合わせは例えば−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）−のような化学的に安定な部分を形成する組み合わせである。多くの化合物のクラスでは、Ｌ１はシクロプロピルを含まない。
ヘテロアリールアリールウレアのクラスに属するとして記載され得る前記の化合物は多くのタンパク質チロシンキナーゼの阻害を示すことが今や見出されている。
【００３６】
特定の式（Ｉ）の化合物はそれ自体新規性を欠くと考えられている。したがって１つの実施態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグを提供するが、ここで：
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮ、Ｃ−ＳＯ２（ＮＨ）またはＣ−ＮＯ２（より広く排他的実施態様では任意のＣ−Ｒ５基）であり；Ｒ２はＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＳＭｅであり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはＲ’およびＲ’’の一方はＨであり、そして他方はフェニル、ＭｅおよびＣｌから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ３はＨであり；ＸはＣＨであり；ＹおよびＺはＮであり；Ｒ１はＮＨ２であり；そしてＲ２はＨまたはＳＭｅである；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はＣｌであり；Ｒ３はエチルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＮＥｔ２である；または
（Ｄ）ｎは２であり；一方のＲ４はメタ−Ｃｌであり、そして他方はパラ−メチルであり、Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＰｈＮＨ−、ｍ−クロロＰｈＮＨ−、ｐ−クロロＰｈＮＨ−、ｍ−メチルＰｈＮＨ−またはｐ−メチルＰｈＮＨ−である；
式（Ｉ）の化合物を除く。
【００３７】
実施態様では、さらに（ａ）除かれる化合物の塩、（ｂ）除かれる化合物のエステル、（ｃ）除かれる化合物のＮ−オキシド、（ｄ）除かれる化合物のプロドラッグ、または（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１、２、３または４つ、例えばその全てを除く。
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを動物に投与することを含んでなる温血動物、例えばヒトのタンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法が本発明に含まれる。
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグの使用もまた含まれる。
【００３８】
本発明の別の態様として言及できるのは、式Ｉの化合物またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを含んでなる経口医薬用製剤である。またさらなる態様として言及できるのは式Ｉの化合物またはその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを含んでなる静脈内用医薬用製剤である。
前記の方法、使用および製剤の実施態様では、化合物はそれ自体式（Ｉ）の化合物の形態である。その他の実施態様では、化合物はその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグの形態である。したがって特定の実施態様では、化合物は塩の形態であるが、別の態様ではそうでない。
【００３９】
さらに詳細に下記で記載する式（Ｉ）（または例示の式）は特にタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質チロシンキナーゼの阻害を示す。開示した化合物により阻害されるキナーゼの例としては言及できるのはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４である。別の阻害されるキナーゼは受容体チロシンキナーゼＶＥＧＦ−Ｒ、特にＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）である。開示した化合物は１つまたはそれより多いこれらのおよび／もしくはその他のタンパク質チロシンキナーゼの阻害に、ならびに／またはこれらの酵素の変異体の阻害に適切である。これらの活性を考慮して、化合物を特にかかる型のキナーゼ、特に記載したものの異常または過剰活性に関連する疾患の処置に用いることができる。
【００４０】
開示した化合物は例えば遊離酸、遊離塩基、エステルおよびその他のプロドラッグ、塩および互変異生体のような異なる形態で存在することができ、そして開示は化合物の全ての変種形態を含む。
【００４１】
保護の程度は、実際にかかる化合物を含有するかどうかに関わらず、および任意のかかる化合物が治療的に有効な量で含有されるかどうかに関わらず、本発明の化合物を含有するか、または含有すると称される偽または不正の生成物を含む。したがってパッケージが本発明の種または医薬用製剤または組成物を含むことを示す記載または指示書を含むパッケージ、ならびにかかる製剤、組成物もしくは種であるかもしくは含んでなる、またはそうであるかもしくは含んでなると称される生成物が保護の範囲に含まれる。
【００４２】
本明細書の記載および請求の範囲の全体にわたって、その文脈から他の解釈が必要でない限り、単数は複数を包含する。特に、不明確な品目を用いる場合、その文脈から他の解釈が必要でない限り、明細書は複数および単数を意図するものと理解されるべきである。
【００４３】
本発明の特定の態様、実施態様または例と組み合わせて記載した特性、整数、特徴、化合物、化学的部分または基は、それに不適合でなければ、本明細書に記載した任意のその他の態様、実施態様または例に適用することができると理解されるべきである。
【００４４】
本明細書の記載および請求の範囲の全体にわたって、「含んでなる」および「含有する」なる語およびその語の変化したもの、例えば「含んでなること」および「含んでなる」は「含むが限定するものではないこと」を意味し、そしてその他の部分、付加物、成分、整数または工程を除外することを意図するものではない（そして除外しない）。
開示のさらなる態様および実施態様を下記の記載および請求の範囲で示す。
【００４５】
（詳細な説明）
本発明は前記したとおりの式Ｉの化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグに関する。したがって１つの態様では、本発明は式Ｉの化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグである生成物を提供する。
【００４６】
実施態様では、生成物は先行技術に含まれると考えられる化合物、および：
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮ、Ｃ−ＳＯ２（ＮＨ）またはＣ−ＮＯ２（またはより広く排他的実施態様では任意のＣ−Ｒ５基）であり；Ｒ２はＨ、ＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＳＭｅであり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはＲ’およびＲ’’の一方はＨであり、そして他方はフェニル、ＭｅおよびＣｌから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈである；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４はメトキシであり；Ｒ３はＨであり；ＸはＣＨであり；ＹおよびＺはＮであり；Ｒ１はＮＨ２であり；そしてＲ２はＨまたはＳＭｅである；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はＣｌであり；Ｒ３はエチルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＮＥｔ２である；または
（Ｄ）ｎは２であり；一方のＲ４はメタ−Ｃｌであり、そして他方はパラ−メチルであり、Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２の一方はＨであるが、他方はＰｈＮＨ−、ｍ−クロロＰｈＮＨ−、ｐ−クロロＰｈＮＨ−、ｍ−メチルＰｈＮＨ−またはｐ−メチルＰｈＮＨ−である；
の化合物は含まれない。
【００４７】
別の実施態様では、除外されるカテゴリー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の１、２、３または４つは下記のとおり拡大解釈される：
（Ａ）ｎは０であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ５であり；Ｒ２はＨまたは置換基であり；そしてＲ１は式ＮＲ’Ｒ’’のものであり、ここでＲ’およびＲ’’は窒素と一緒に置換もしくは非置換環を形成するか、またはＲ’およびＲ’’は各々別個にＨもしくは置換基である；
（Ｂ）ｎは１であり；Ｒ４は置換基であり；Ｒ３はＨであり；ＹおよびＺはＮであり；ＸはＣＨであり（またはその他の実施態様ではＣ−Ｒ５である）；Ｒ２はＨまたはＳＭｅであり（またはある除外される化合物ではＳは任意の置換基により置換される）；そしてＲ１はＮＨ２である（または除外される化合物のクラスでは、置換アミノまたは、時には、任意の置換基である）；
（Ｃ）ｎは１であり；Ｒ４はハロまたはアルキルであり（または実施態様のクラスでは任意の置換基である）；Ｒ３はアルキルであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２のうちの一方はＨであるが、他方は置換基であるか；または
（Ｄ）ｎは２であり；各Ｒ４は別個にハロおよびアルキルから選択され（または実施態様のクラスでは任意の置換基である）；Ｒ３はＨであり；Ｘ、ＹおよびＺはＮであり；そしてＲ１およびＲ２のうちの一方はＨであるが、他方はアミノまたは置換アミノである（または実施態様では任意の置換基である）。
【００４８】
実施態様では、さらに（ａ）除外化合物の塩、（ｂ）除外化合物のエステル、（ｃ）除外化合物のＮ−オキシド、（ｄ）除外化合物のプロドラッグ、または（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１、２、３または４つ、例えばその全てを除く。
今度は式（Ｉ）の化合物の構造的フラグメントおよび置換基をここで考える：
【００４９】
左手系環
「左手系環」とはフラグメント：
【化２】
2008503537.tif 000004
を意味する。
【００５０】
化合物のクラスでは、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、そして一方のサブクラスではＸおよびＹがＮであるか、もう一方はＸおよびＺがＮであるか、他にＸ、ＹおよびＺのすべてがＮである。特定のクラスはＹおよびＺがＮであり、故に例としてフラグメント（Ａ）：
【化３】
2008503537.tif 000005
を形成する。
【００５１】
置換基Ｒ５
ここで、制限なしに、すなわちフラグメント（Ａ）に限定することなく左手系環を考慮すれば、Ｒ１の同一性とは別個に、各々のＲ５は別個に例えばさらにとりわけ下記で定義するとおりのＲ１基でよい。
【００５２】
いくつかの化合物では各々のＲ５は別個にＨ；ヒドロキシ；ハロ；アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ；シアノ；アゾもしくはニトロ；１から７個の炭素原子を有し、そして場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている脂肪族基；またはカルボニル部分が該脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されているアシルである。アルキル基は例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有し得る。
【００５３】
しばしばＲ５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル（例えばメチル）、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル（例えばアルコキシ、例えばメトキシを形成するために）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は典型的には１、２、３または４個の炭素原子を有している。
【００５４】
化合物のクラスでは、Ｒ５はＨまたはハロ、とりわけＨ、ＦまたはＣｌであり、例えばＨまたはＦである。化合物の特定のクラスでは各々のＲ５はＨである。
Ｒ５の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント（Ａ）に適用される。
【００５５】
置換基Ｒ２
再度制限なしに左手系環を考慮すれば、Ｒ２は、Ｒ５に関連して前記で記載した任意の部分でよく（例えばさらにとりわけ下記で記載するとおりの任意のＲ１基でよい）、そしてもちろんＲ２およびＲ５は同一または異なってよい。
【００５６】
いくつかの化合物では、Ｒ２および各々のＲ５は別個にＨ；ハロ；脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）であって、脂肪族基は場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換されており、カルボニル部分が該脂肪族基により置換されているアシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロである。
【００５７】
しばしばＲ２および各々のＲ５の双方は別個にＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は典型的には１、２、３または４個の炭素原子を有している。
【００５８】
化合物のクラスでは、Ｒ２および各々のＲ５の双方は別個にＨまたはハロ、とりわけＨ、ＦまたはＣｌであり、例えばＨまたはＦである。化合物の特定のクラスでは、Ｒ２および各々のＲ５はＨである。
Ｒ２の、ならびにＲ２およびＲ５の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント（Ａ）に適用される。
【００５９】
特定の左手系環構造がフラグメント（Ｂ）：
【化４】
2008503537.tif 000006
であることは前記の記載から理解されよう。
【００６０】
置換基Ｒ１
以前に記載したとおり、Ｒ１は有機または無機部分である。
無機部分として言及できるのはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）およびニトロである。ＦおよびＣｌがハロゲンの例である。
【００６１】
Ｒｚと称される有機部分は置換されているかまたは非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ１−を介して結合してよく、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基（置換されていても、非置換であっても）はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されていてよい。Ｒｚ部分の特定のクラスの記載に関しては下記を参照。
【００６２】
リンカー−Ｌ１−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族（特に直鎖脂肪族、そして脂肪族はとりわけアルキルである）；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個（例えば１から７個）の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有し、脂肪族はとりわけアルキルである）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニル、または別の炭素環式基、例えばフェニルから選択され；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換である。置換基の例はヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロである。ＲａはとりわけＨである。
【００６３】
化合物のクラスでは、Ｒ１はリンカーＬ１を含み、サブクラスではリンカーは−ＮＲａ−、左手系環で−ＮＲａ−により終端された（すなわちこれにより左手系環に結合している）アルキル、−ＮＲａ−により左手系環から離れたその末端で終端されたアルキル、または−ＮＲａ−により中断されたアルキルであり、ここでアルキルは１、２、３または４個の炭素原子を有している。化合物のこのクラスでは、ＲａはとりわけＨである。好ましいリンカーは−ＮＨ−である。
【００６４】
換言すれば、共通する左手系環構造がフラグメント（Ｃ）：
【化５】
2008503537.tif 000007
（ここで、Ｒａは前記で記載したとおりであり、そして好ましくはＨであり、そしてＲｚは前記で言及したとおりおよびさらに下記で記載のとおり、置換または非置換有機部分である）により示される。また言及すべきはＲｚがＨである、すなわちＲａもまたＨである場合、Ｒ１はアミノである化合物、およびＲ１が別の置換または非置換塩基性基、例えばアミジノ、グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイドまたはウレイドである変種である。
【００６５】
したがって以前に記載したとおり、Ｒ１は特定の化合物において、場合によってはリンカーＬ１を介して左手系環に結合した、置換または非置換有機部分を含んでなることができる。したがってかかる化合物におけるＲ１はＲｚ−Ｌ１−（ここでＲｚは置換または非置換有機部分である）として示され得る。これはフラグメント（Ｃ）に相当するものと同様に相当しない左手系環構造に同等に適用される。
【００６６】
Ｒｚは一般にＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の鎖内および／または環内原子を含有し、そして１個またはそれより多い水素が場合によってはハロゲンにより置き換えられている部分である。言い換えると、かかるＲｚ基はＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の多価原子ならびにＨおよびハロから選択される、例えばＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、例えばＨ、ＦおよびＣｌから選択される一価原子を有する。あるＲｚ部分では１から２５個、例えば１から２０個、例えば１から１６個のような多価原子がある。
【００６７】
Ｒｚが下記のカテゴリー１）、２）および３）から選択される部分の１つまたは組み合わせ、ならびに場合によっては下記のカテゴリー４）から選択される１つまたはそれより多い部分を含有する化合物が含まれる：
１）特に１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する脂肪族部分、とりわけアルキルまたはアルケニル部分、例えばアルキル；
２）飽和または不飽和（例えば芳香族）でよい炭素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に５または６員環を有する単環式環である；
３）飽和または不飽和（例えば芳香族）でよい複素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に５または６員環を有する単環式環である；
４）Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＣ（Ｏ）から選択される連結部分、ここで２個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＯＣ（Ｏ）ＮＨを形成することができる。
【００６８】
これらの化合物では、１）、２）および３）から選択される複数の部分を直接的に、または連結部分４）を介してのいずれかで一緒に連結することができる。もちろん１個の化合物は１個またはそれより多い連結部分を含有することができる。ＮおよびＳｉのような三価またはそれより多い多価連結部分は１）、２）および３）から選択されるちょうど２個の部分と一緒に連結されることができ、この場合、残りの価数は水素により適当に占有され；これに代えてＮまたはＳｉは３個の該部分と一緒に連結されることができるか、またはＳｉは４個の該部分と一緒に連結されることができる。Ｒｚが１）、２）および３）から選択される複数の部分を含有する場合、部分は同一かまたは異なってよく、そしてカテゴリー１）、２）および３）から別個に選択される。
【００６９】
部分１）、２）および３）は特にヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１つまたはそれより多い置換基により置換されてよく、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される。いつもではないが、しばしばＲｚは０、１、２、３または４個のかかる置換基を有し；生じ得る限り多い置換基が存在し、例えばＲｚは１個またはそれより多いペルフルオロアルキルまたは環状基、例えばＣＦ３およびその他の所望の置換基を含有することがある。
【００７０】
記載する特定の部分１）、２）および３）は直鎖および分岐したアルキル、５および６員炭素環式環（特にフェニルおよびシクロヘキシル）、ならびに５および６員複素環式環（特に単一のヘテロ原子を含有する５員環、例えばフラン、チオフェン、ピロール；ならびに１または２個のヘテロ原子を含有する６員環、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジンおよびピラジン）である。
【００７１】
本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ１は前記で記載したとおりの式Ｒｚ−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚは：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ７脂肪族部分；
（ｉｉ）１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される；
（ｉｉｉ）式：
【化６】
2008503537.tif 000008
〔式中：
環Ａは単または二環式環、特に５または６員炭素環式または複素環式環を示し；
ｍは０、１、２、３、４または５、例えば０、１または２であり；
各々の々のＲｂは別個に−Ｌ２−ＮＲｃＲｄ；−Ｌ２−ＲＩＮＧ、ここでＲＩＮＧは、場合によっては下記で定義するとおり置換された単または二環式環、特に５または６員炭素環式または複素環式環であり；ハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；またはニトロ；ならびに場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換され；
ここでＬ２は直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結であるか；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／または終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基であり（Ｒａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨである）；
そしてここでＲｃおよびＲｄは各々別個に水素、ならびに１個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環、および／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された５または６員環を形成し；
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；ならびに場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル；低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている（したがって、例えば環はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシにより置換され得る）
の基；
から選択される〕
の化合物を含む。
【００７２】
さらにＲ１が式Ｒｚ−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚが前記のカテゴリー（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される化合物を考慮すれば、脂肪族はしばしば１、２、３または４個の炭素原子を有し、そしてしばしば直鎖状であるが、時に分岐している。化合物のクラスでは、脂肪族はアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である。
【００７３】
Ｒ１が式Ｒｚ−ＮＲａ−のものであるこれらの化合物のサブクラスでは、Ｒｚはアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である。すでに記載したとおり、ＲｚがＨである化合物もまた含まれる。したがってこのサブクラスはＲ１がアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノを含んでなる。
【００７４】
Ｒｚがカテゴリー（ｉｉｉ）の基である、すなわち式：
【化７】
2008503537.tif 000009
のものである化合物に目を向けると、環Ａは典型的には６員炭素環式または複素環式環、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである。これらのうちフェニルが好ましい。その他の例では、環Ａは５員炭素環式または複素環式環である。環Ａを形成する残基のその他の例はピリジルおよびピリミジルである。
【００７５】
整数ｍは０でよい。
整数ｍはしばしば１である。ｍが１よりも大きい場合、全てのＲｂ基または１つを除く全てのＲｂ基はしばしばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチルまたはトリフルオロメチルである。この点ではヒドロキシおよびアミノもまた言及されるべきである。しばしば単一のＲｂ基は−Ｌ２−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ２−ＲＩＮＧから選択され、そして−Ｌ２−ＮＲｃＲｄまたは−Ｌ２−ＲＩＮＧではないが、例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである０、１または２個のさらなる置換基が存在する。
【００７６】
したがって、本発明はＲｚが例えばＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２、３、４または５個のハロゲンにより置換された例えば６員炭素環式環（特にフェニル）である化合物を含み；典型的にはかかるフェニル環はＦにより一もしくは二置換され、例えば２−および／もしくは４−置換されるか、またはＣｌにより３−置換される。ハロゲンによる複数の置換の例では、全てのハロゲンが同一のものがある。したがって化合物のクラスでは、Ｒｚは単環式環、１個またはそれより多いとりわけＦおよびＣｌから選択されるハロゲンでのみ置換されたとりわけ６員炭素環式環（特にフェニル）であり；時に各々のハロゲンはＦであるが、いくつかのその他の例では、各々のハロゲンがＣｌである。
【００７７】
化合物の別のクラスでは、Ｒｚは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の置換基により置換された単環式環、とりわけ６員炭素環式環（特にフェニル）であり、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この例での置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のかかる環は０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【００７８】
化合物の１つのクラスでは、Ｌ２は直接結合、直鎖状アルキル、環Ａに隣接して該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である。サブクラスでは、任意の該連結は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、その−Ｏ−をとりわけ言及することができる。
【００７９】
本発明は環Ａが６員環、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、そして以前に定義したとおり−Ｌ２−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ２−ＲＩＮＧから別個に選択される１または２個の置換基Ｒｂを有する化合物のクラスを含む。サブクラスでは、左手系環がフラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）または（Ｅ２）：
【化８】
2008503537.tif 000010
に相当する構造を有するように、特に３位または４位で−Ｌ２−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ２−ＲＩＮＧから選択される単一の置換基が存在する。
【００８０】
以前に記載したとおり、Ｒａは一般にＨである。また以前に記載したとおり、フェニル環をシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル、とりわけシクロヘキシルにより置き換えることができる。代替的に５または６員複素環、とりわけピリジンにより置き換えることができる。
【００８１】
いくつかの実施態様では、前記のフラグメントのフェニル環（またはフェニルを置き換えるその他の環）は例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２、３または４個のさらなる置換基、例えば１または２個のかかる置換基を有する。またこの点で言及すべきはヒドロキシおよびアミノである。
【００８２】
Ｌ２は以前に記載したとおり、すなわち直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基である（Ｒａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨである）。任意の脂肪族部分は、しばしばアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、その脂肪族部分がメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるリンカーＬ２のサブクラスの場合も同様である。
【００８３】
特定のフラグメント（Ｄ）および（Ｅ）では、Ｌ２は、直接結合、直鎖状アルキル、フラグメントの上記提示におけるフェニル環に隣接して該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結であり；必要ではないが、適当には任意の該連結は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、その−Ｏ−をとりわけ言及することができる。したがって、前記のフラグメント（Ｄ）および（Ｅ）はサブフラグメント−Ｐｈ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−アルキル−ＲＩＮＧを含んでなることができ、そしてまた言及すべきは、サブフラグメント−Ｐｈ−Ｏ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−ＲＩＮＧ、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄおよび−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＲＩＮＧであり、ここでアルキルを含有するこれらの全てのサブフラグメントでは、アルキルは例えばメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、またはｎ−ブチルでよい。
【００８４】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｄ１）および（Ｄ２）を考慮すれば、これらは環状部分であり、そして多くの場合、場合によっては以前に定義したとおり置換された５または６員炭素環式または複素環式環であるＲＩＮＧ部分を含有する。環の例は飽和、例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサンである。特定の化合物では、ＲＩＮＧは典型的にはＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子をしばしば含有する５または６員複素環であり；サブクラスでは複素環は１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては１個の酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーでない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；いくつかの化合物では、ＲＩＮＧはＬ２に相対して、４位でその窒素を有するピペリジンである。既に記載したとおり、ＲＩＮＧは置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおり置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないがその脂肪族基が場合によっては前記したとおり置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換されていてよい。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｄ１）および（Ｄ２）のサブクラスの場合も同様である。ＲＩＮＧの置換基の例には、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのような、直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【００８５】
ＲＩＮＧ部分のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のＲＩＮＧ部分は０、１または２個の、例えば０または１個の置換基を有する。
【００８６】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）を考慮すれば、これらは部分ＮＲｃＲｄを含有する。ＲｃおよびＲｄは以前に記載したとおりである。これらのフラグメントの１つのクラスでは、ＲｃおよびＲｄは同一であるかまたは異なり（しかしさらに通常的には同一である）、そして場合によっては前記したとおり置換されたＣ１−Ｃ７、例えばＣ１−Ｃ４脂肪族基から選択される。脂肪族ＲｃおよびＲｄ部分として言及できるのは、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）のサブクラスの場合も同様である。アルキルまたはその他の脂肪族部分はアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノにより、または例えば、場合によっては以前に記載したとおり置換された、または非置換の５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環により置換され得る。したがって、特定のＬ２ＮＲｃＲｄ部分は−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２である。
【００８７】
フラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）の別のクラスでは、ＲｃおよびＲｄは結合する窒素と一緒に複素環式部分（通常５または６員複素環式環）を形成し、場合によっては以前に記載したとおり置換されている。部分ＮＲｃＲｄの窒素に加えて、複素環式環は少なくとも１個のさらなるヘテロ原子、そしてしばしば正確に１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、いずれの場合も典型的にはＯおよびＮから選択され；サブクラスでは複素環は全部で１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーではない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；これらの特定の複素環のなかでもピペラジンおよびモルホリンである。既に記載したとおり複素環は置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおり置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないが、その脂肪族基が場合によっては前記したとおり置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換される。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有している環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメントのサブクラスの場合も同様である。環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメントの置換基の例には、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのような、直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【００８８】
環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメント（すなわちＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に環を形成するフラグメント）のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定の環状フラグメントは０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【００８９】
特定のＬ２ＮＲｃＲｄ部分は−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈである。また言及すべきは−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐおよび−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈである。略語「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、そして「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味し、そしてこれらの環は以前に記載したとおり置換されていてよい。特にピペラジンは場合によってはＮ−置換されている。ピペラジンおよびモルホリンは以前の段落で言及したとおりＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分により置換されていてよく、そのメチルおよびトリフルオロメチルが例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【００９０】
とりわけ言及すべき化合物のクラスの中でも、左手系環がフラグメント（Ｄ１）または（Ｅ１）に相当する構造を有するものである。とりわけ例は、前記したとおりＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に５または６員複素環式環を形成するフラグメント（Ｅ１）を有するかかる化合物である。これらの環は以前に記載したとおり置換されていてよい。特にこれらは場合によっては先に言及したとおりＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される例えば直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分によりＮ−置換され、そのメチルおよびトリフルオロメチルが例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【００９１】
本発明が下記のフラグメント（Ｆ）：
【化９】
2008503537.tif 000011
（ここで、Ｌ２ＮＲｃＲｄは特に−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈであるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈである）の構造を有する左手系環を有する化合物を含むことは前記から理解されよう。「Ｐｉｐ」および「Ｍｏｒｐｈ」は直前から２つ目の段落に記載するとおりである。
【００９２】
置換基Ｒ３
置換基Ｒ３は式（Ｉ）に関連して以前に記載したとおりである。
実施態様では、Ｒ３はＨ、Ｒｂ基、ならびにＲｚの同一性とは別個に、Ｒｚに関連して前記で記載したカテゴリー（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される。実施態様の１つのクラスでは、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような直鎖または分岐したＣ１−Ｃ４アルキルであり、そのメチルが例である。その他の化合物では、Ｒ３は単または二環式環、とりわけ５または６員飽和または不飽和炭素環式または複素環式環により、例えばフェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジンまたはピランにより置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基（例えば例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような直鎖または分岐したＣ１−Ｃ４アルキル）である。したがってＲ３はその遊離末端でかかる単または二環式環により置換された直鎖アルキル（または、例えばいずれにしても炭素原子４個まで有しているその他の直鎖脂肪族基）でよい。
【００９３】
化合物の１つのクラスでは、Ｒ３はカテゴリー（ｉｉｉ）部分、すなわち以前に記載したとおり前記したとおりの構造：
【化１０】
2008503537.tif 000012
を有している部分である。Ｒ３の同一性は、既に記載したＲｚのものとは別個である。
【００９４】
しかしながら、特定の化合物として言及できるのは、ＲｚおよびＲ３のちょうど１つがカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であるものである。サブクラスでは、ＲｚおよびＲ３の一方がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であり、そして他方がＨであり；この点で言及すべきは、Ｒ３がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であり、そしてＲ１がＮＨ２、またはこれに代えてモノ−もしくはジ−アルキルアミノである化合物である。
Ｒ３がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分である場合、それは以前に記載したとおりのフラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）、（Ｅ２）または（Ｆ）に見出されるカテゴリー（ｉｉｉ）の構造に相当する構造を有し得る。
【００９５】
右手系環
「右手系環」とはフラグメント：
【化１１】
2008503537.tif 000013
を意味する。
【００９６】
ｎが０、１、２、３、４または５であり、そして各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている（例えば、したがってＲ４環はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシでよい）ことは以前に言及されている。
【００９７】
整数ｎはさらに通常的には１、２、３または４、例えば２、３または４である。特にしばしば、双方のオルト位置で、および場合によっては少なくとも１つのまたは２つのその他の位置で置換されたＲ４基が存在し、例えば単一の、さらにはメタまたはパラ置換基でよい。
【００９８】
Ｒ４はとりわけヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリフルオロメチルおよびハロ、特にＦまたはＣｌから選択される。Ｒ４はまたＢｒでもよい。アルキルおよびアルコキシのアルキル部は分岐しているかまたはさらに通常的には直鎖でよく、そしてしばしば、例えばメチル、エチル、メトキシおよびエトキシの場合のように１、２、３または４個の炭素原子を有する。Ｒ４がＣｌ、Ｆ、メチルまたはメトキシであるそれらの化合物と同様に、Ｒ４は特にＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され、例えばＣｌ、Ｆ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。この段落で言及したいくつかの化合物では塩素が唯一のハロゲンであり、いくつかのその他のものではフッ素が唯一のハロゲンである。複数のＲ４基が存在する場合、それらは同一であるかまたは異なっていてよいことは読者が認識する通りである。
１つまたは双方のオルト位置でＦおよびＣｌから選択されるハロゲンが存在する化合物が含まれる。
【００９９】
言及すべきはフラグメント（Ｇ）：
【化１２】
2008503537.tif 000014
（ここで：
ＱはＦおよびＣｌから選択され；
ＵはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、そしてとりわけＱおよびＵは同一であるかまたは異なり、そして双方はＦおよびＣｌから選択され；
ＴおよびＶは同一であるかまたは異なり、そしてＨ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから、例えばＨ、メチルおよびメトキシから選択される）
に相当する右手系環である。
【０１００】
いくつかのフラグメント（Ｇ）では、Ｕ、ＴおよびＶの全てはＨである。また別のフラグメント（Ｇ）では、ＱおよびＵは同一であり、そしてＦおよびＣｌから選択される。
【０１０１】
特定の右手系環はフラグメント（Ｈ）：
【化１３】
2008503537.tif 000015
である。
【０１０２】
言及すべきはフラグメント（Ｉ）：
【化１４】
2008503537.tif 000016
（ここで：
ＱはＦおよびＣｌから選択され；
ＵａおよびＵｂは各々別個にＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；いくつかの化合物ではＵａおよびＵｂは同一である）
に相当する右手系環である。
【０１０３】
フラグメント（Ｉ）の構造の例では、Ｑ、ＵａおよびＵｂの全ては同一であり、そしてフッ素、またはさらにとりわけ塩素である。その他の構造の例ではＱはＦ、またはとりわけＣｌであるが、ＵａおよびＵｂは同一であるかまたは異なり、そしてメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；ＵａおよびＵｂ双方は同一でよく、例えば双方はメトキシでよい。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物
いかにして式（Ｉ）の化合物が下記の可変ドメイン：
左手系環
Ｒ３
右手系環
を有するかを前記で記載してきた。
種々の特定の部分はこれらの可変ドメインの各々に関して記載されており、そしてかかる部分の任意の組み合わせが許容されることは理解されよう。
【０１０５】
言及すべきは、多くのその他のもの中で下記の組み合わせを有する化合物である：
【表１】
2008503537.tif 000017
【表２】
2008503537.tif 000018
【０１０６】
【表３】
2008503537.tif 000019
【表４】
2008503537.tif 000020
【０１０７】
【表５】
2008503537.tif 000021
【表６】
2008503537.tif 000022
【０１０８】
【表７】
2008503537.tif 000023
【０１０９】
Ｒ３が場合によっては置換された環である場合、置換基は以前に記載したとおりで、例えばメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシである。
前記の表の各列は、単独でまたは１つもしくはそれより多いその他の請求の範囲との組み合わせで提示される個々の特許請求の範囲を支持し、各々は表の個々の列に対応する。以前の文章は、各行の個々の特徴または特徴の組み合わせのサブクラスの記載においてかかる請求の範囲に従属する請求の範囲を支持する。表の各行に関して、１つのまたは複数の特許請求の範囲を各行で示される対象の１つのまたは複数のサブクラスを保護するために書くことができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは下記の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化１５】
2008503537.tif 000024
のものであることは前記から理解されよう。
【０１１１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）では、Ｘ、ＹおよびＺの２つがＮであり、そしてＲ５およびＲ２がＨであり、例えば多くの化合物ではＸはＣＨであり、ＹおよびＺはＮであり、そしてＲ２はＨである場合が頻繁である。これに代えて、Ｘ、ＹおよびＺの全てはＮであり、そしてＲ２はＨである。環Ａは典型的にはフェニルであるか、または全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体である。これに代えて、それは典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンでよい。整数ｍは０、１または２、例えば１でよい。以前に記載したとおり１つまたはそれより多い、ＦまたはＣｌであるＲｂ部分が存在するいくつかの例では、例えばＲｂ部分のみがＦおよびＣｌから選択される１または２個の部分でよい。
【０１１２】
したがって、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）はとりわけ下記のサブクラスを包含する：
１）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、Ｒ５およびＲ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
２）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、Ｒ５およびＲ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
３）Ｘ、ＹおよびＺの全てがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
４）Ｘ、ＹおよびＺの全ててがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
５）ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
６）ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である。
【０１１３】
サブクラス１）、２）、３）、４）、５）および６）のいくつかの例では、以前に記載したとおり１つまたはそれより多い、ＦまたはＣｌであるＲｂ部分が存在し、例えばＲｂ部分のみがＦおよびＣｌから選択される１または２つの部分である。
【０１１４】
さらに一般には環Ａは−Ｌ２−ＲＩＮＧまたは−Ｌ２−ＮＲｃＲｄを含んでなる１または２個のＲｂ部分（そして通常は単一のＲｂ部分）および場合によっては例えばハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；から選択されるその他の置換基（例えばナンバリング１、２または３）により置換され、その置換基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または可能な場合それより多いＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル基により置換される。環Ａの特定のさらなる置換基はハロゲン、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである。
【０１１５】
したがってまた言及すべきは下記の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【化１６】
2008503537.tif 000025
〔式中、
Ｌ２ＮＲｃＲｄは特に−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈであるかまたは−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈであり（もちろんこれらの複素環は本明細書に記載した別のものにより置き換えられるか、またはその他の実施態様ではＲｃおよびＲｄは以前に記載したとおり非環状構造を形成する）；
Ｌ２ＲＩＮＧは特に−ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧであるか、または−Ｃ（Ｏ）ＲＩＮＧであり、ここでＲＩＮＧは特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンであるか、または本明細書に開示した別のＲＩＮＧ部分でよく；
Ｒ３は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけＨであり；
Ｒ４は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
ｎは０、１、２、３、４または５、例えば１、２、３または４である〕
の化合物である
【０１１６】
実施態様では、Ｌ２ＮＲｃＲｄにより形成されたＲＩＮＧまたは複素環はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の置換基により置換され、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。アルキルおよびハロアルキルから選択される１もしくは２個またはそれより多い置換基（例えばトリフルオロメチル）により置換されたクラスとしての環部分と同様にＮ−アルキル置換されたピペラジンまたはピペリジンが例である。置換の代替としては、置換が存在しなくてもよい。
【０１１７】
別の実施態様は式（ＸＸ）：
【化１７】
2008503537.tif 000026
（式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は水素および１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル、例えばメチルまたはエチルから選択される）の化合物を含んでなる。実施態様では、Ｒｚ１およびＲｚ２のうちの１つは水素であり、そしてさらにとりわけ、双方共に水素である。ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、そしてＲ２がＨである場合が頻繁である。化合物の特定のクラスは式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）：
【化１８】
2008503537.tif 000027
（式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は水素および１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル、例えばメチルまたはエチルから選択され、そしてＬ２ＮＲｃＲｄ、Ｌ２ＲＩＮＧ、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＶ）−（ＶＩＩ）に関連して記載したとおりである）のものである。
【０１１８】
本発明は式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）に相当する化合物のクラスを含み、ここでピリミジン環はトリアジン環により置き換えられる。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様は式Ｉの化合物のサブグループを示す式（Ｉ＊）：
【化１９】
2008503537.tif 000028
（式中、
式（Ｉ＊）の化合物では、ラジカルおよび記号は下記の意味を有する：
ｇは０、１、２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々別個にＮまたは Ｃ−Ｒ１５から選択され、ここでＸ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｘ１は酸素であり、
Ｌ１はリンカーであり；
環＊Ａは単または二環式環であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１５およびＲ１６は、存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）、ニトロから選択され；そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー−Ｌ２−を介して結合でき、有機部分は特に水素；低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；置換ヒドロキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基（置換されていても、非置換であっても）はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
【０１２０】
Ｌ１およびＬ２は各々別個に１、２、３、４または５個の鎖内原子（例えばＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を有し、そして場合によっては（ｉ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲａ−連結により中断および／または終端される；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択される部分から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり、
【０１２１】
各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；１個もしくそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている）
に対する化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグに関する。
【０１２２】
したがって、式Ｉの化合物に提供された医薬組成物、投与量、組み合わせ、薬理学的アッセイ等に関する開示は式Ｉ＊の化合物に適用される。
−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピルの化学的に適切な組み合わせは例えば−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；および−ＯＣ（Ｏ）−のような化学的に安定した部分を形成する組み合わせである。化合物の多くのクラスでＬ１はシクロプロピルを含まない。
Ｌ１は特に−ＮＲａＣＯ−および−ＣＯＮＲａ−から選択される。
【０１２３】
別の特定の実施態様では、式（ＩＩ＊）：
【化２０】
2008503537.tif 000029
（式中、Ｌ１１は−ＮＲａＣＯ−および−ＣＯＮＲａ−から選択され、そしてその他の記号は式（Ｉ＊）に関連して定義したとおりである）
の化合物が提供される。
【０１２４】
しばしばＲ１、Ｒ２およびＲ１６のうちの少なくとも１つはＨではなく；化合物の例ではＲ１、Ｒ２およびＲ１６のうちのただ１つがＨではない。通常Ｒ１はＨではない。本発明はとりわけＲ１、Ｒ２およびＲ１６のうちの少なくとも１つがＲｚ＊−Ｌ３−である化合物を含む。それはＲ１、Ｒ２およびＲ１６のうちのただ１つがＲｚ＊−Ｌ３−、とりわけＲ１である化合物のクラスを含む。本発明はＲ２およびＲ１６がＨであり、そしてＲ１がＨでない、例えばＲｚ＊−Ｌ３−（ここでＬ３はＬ１に関して本明細書前記で定義したとおりでよい）である化合物のクラスを含む。
【０１２５】
特に本発明は式Ｉ＊の化合物に関係し、ここで
（ａ）Ｘ、ＹおよびＺの全てがＮである、
（ｂ）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つがＮである、
（ｃ）ＸおよびＹのうちの２または３つがＮである、または
（ｄ）ＸおよびＺの双方がＮである。
【０１２６】
式Ｉ＊およびＩＩ＊の化合物は特にＦｌｔ−３のチロシンキナーゼドメインの阻害を介してＡＭＬを処置するのに有用である。本発明のさらなる実施態様は、治療上有効量の特許請求された化合物を投与することを含んでなる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法である。
【０１２７】
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは細胞外刺激に応答して複合転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの必須構成要素である。Ｒａｆ遺伝子はｒａｓ発癌遺伝子に結合することが解っている高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。これは受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１  ｒａｓ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベーターまたはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼから成ると考えられているシグナル伝達経路の一部であり、これは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路でＲａｆキナーゼはＲａｓにより活性化され、そして二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼであるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と称される）２つのアイソフォームをリン酸化および活性化する。双方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、細胞外リガンド調節キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも称される）を活性化する。ＭＡＰＫは転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、そしてその際その転写プログラムを設定する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は増殖、分化、生存、発癌遺伝子形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に影響し、そして調節する。
【０１２８】
多くのシグナル伝達経路におけるＲａｆの本質的な役割および位置の双方が、哺乳動物細胞における調節解除されたおよび優性な阻害性Ｒａｆ変異体を用いる研究から、ならびに生化学的および遺伝的技術モデル生物を用いる研究から実証されている。多くの場合、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化はＲａｓの活性に依存し、これはＲａｓがＲａｆの上流で機能することを示している。活性化時に、次いでＲａｆ−１がＭｅｋ１をリン酸化および活性化し、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）のような下流のエフェクターへのシグナルの伝搬を招く（Crews et al. Cell ７４：２１５（１９９３））。Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは動物細胞の増殖に関与する１次Ｒａｓエフェクターであると考えられている（Avruch et al. Trends Biochem. Sci. １９：２７９（１９９４））。
【０１２９】
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓと相互作用してＭＡＰＫキナーゼ経路、組織分布および細胞内局在を活性化するその能力により区別される３つの異なるアイソフォーム、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆを有している（Marias et al., Biochem. J. ３５１：２８９−３０５（２０００）；Weber et. al., Oncogene １９：１６９−１７６（２０００）；Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. １５：６４３０−６４４２（１９９５））。
【０１３０】
最近の研究により、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異がメラノサイト異常増殖の発症の重要な工程であることが示されている（Pollock et. al., Nature Genetics ２５：１−２（２００２））。さらに最新の研究により、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける活性化変異が黒色腫の約６６％、結腸癌の１２％および肝臓癌の１４％で生じることが解ってきた（Davies et. al., Nature ４１７：９４９−９５４（２００２））（Yuen et. al., Cancer Research ６２：６４５１−６４５５（２００２））（Brose et. al., Cancer Research ６２：６９９７−７０００（２００２））。
【０１３１】
ＲａｆキナーゼのレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害は、受容体チロシンキナーゼの過剰発現または変異、細胞内チロシンキナーゼの活性化を伴う腫瘍、Ｇｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質）の異常発現を伴う腫瘍、ならびにＲａｆ自体の活性化変異を抱く腫瘍に対する治療剤として有効であり得る可能性がある。初期臨床試験において、これもまたＢ−Ｒａｆを阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害が癌治療における治療剤として有望であることが示されている（Crump, Current Pharmaceutical Design ８：２２４３−２２４８（２００２）；Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design ８：２２４９−２２５３（２００２））。
【０１３２】
ＲＮＡアンチセンステクノロジーの適用による細胞系のＲａｆ発現の崩壊がＲａｓおよびＲａｆ双方の媒介の腫瘍原性を抑制することが示されている（Kolch et al., Nature ３４９：４１６−４２８（１９９１）；Monia et al., Nature Medicine ２（６）：６６８−６７５（１９９６））。
【０１３３】
開示した化合物により阻害されるキナーゼの例として言及できるのはｃ−ＡｂｌおよびＢｃｒ−Ａｂｌであり、特にＢｃｒ−Ａｂｌの阻害に言及できる。別の阻害されるキナーゼは受容体チロシンキナーゼＶＥＧＦ−Ｒ、特にＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）である。本発明の化合物はまたＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼの変異体形態をも阻害する。開示された化合物は１つもしくはそれより多いこれらのおよび／もしくはその他のタンパク質チロシンキナーゼおよび／もしくは非受容体チロシンキナーゼＲａｆの阻害に、ならびに／またはこれらの酵素の変異体の阻害に適切である。これらの活性を考慮して、化合物を特にかかる型のキナーゼ、特に言及したものの異常または過剰活性に関連する疾患の処置に用いることができる。
【０１３４】
例えばＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は主として血管の成長を阻害でき、そしてしたがって例えば血管形成の調節解除に関連する多くの疾患、特に眼の血管新生により引き起こされる疾患、特に糖尿病性網膜症もしくは加齢性黄斑変性症のような網膜症、乾癬、血管腫のような血管芽細胞腫、慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群もしくは移植片拒絶のようなメサンギウム細胞増殖性障害、または糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような特に炎症性腎臓疾患、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、および特に特に乳癌、結腸の癌、肺癌（特に小細胞肺癌）、前立腺の癌またはカポジ肉腫のような特に新生物疾患（固形腫瘍であるが、白血病およびその他の「液状腫瘍」特にｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３を発現するもの）に有効である。式Ｉ＊、ＩＩ＊、ＩＩＩ＊、ＩＶ＊、Ｖ＊、ＶＩ＊、ＶＩＩ＊、ＶＩＩＩ＊またはＩＸ＊の化合物（またはそのＮオキシド）（または例としてそれらの製剤）は腫瘍成長を阻害し、そして特に腫瘍の転移拡散および微小転移巣の成長を予防するのに適している。
【０１３５】
本発明の化合物の標的キナーゼの１つのクラスはＢｃｒ−Ａｂｌ変異体である。変異体Ｇｌｕ２５５→リジン、Ｇｌｕ２５５→バリンまたはＴｈｒ３１５→イソロイシンが特に言及され、何よりも特にＴｈｒ３１５→イソロイシン変異体である。
【０１３６】
その他のＢｃｒ−Ａｂｌ変異体にはＭｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→ＬｙｓおよびＰｈｅ４８６→Ｓｅｒが含まれる。
【０１３７】
ここで今度は式（Ｉ＊）の化合物の構造的フラグメントおよび置換基を考慮する：
左手系環
「左手系環」とはフラグメント：
【化２１】
2008503537.tif 000030
を意味する。
【０１３８】
化合物のクラスでは、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つはＮであり、そして一方のサブクラスではＸおよびＹはＮであるか、もう一方はＸおよびＺはＮであるか；他にＸ、ＹおよびＺの全てがＮである。特定のクラスはＹおよびＺがＮである化合物から成り、したがって、例としてはフラグメント（Ａ＊）：
【化２２】
2008503537.tif 000031
を形成する。
【０１３９】
置換基Ｒ１５
ここで、制限なしに、すなわちフラグメント（Ａ＊）に限定することなく左手系環を考慮すれば、Ｒ１の同一性とは別個に、各々のＲ１５は別個に例えばさらにとりわけ下記で定義するとおりのＲ１基でよい。
【０１４０】
いくつかの化合物では各々のＲ１５は別個にＨ；ヒドロキシ；ハロ；アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ；シアノ；アゾ、またはニトロ；１から７個の炭素原子を有し、そして場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている脂肪族基；またはカルボニル部分が該脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されているアシルである。アルキル基は例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有し得る。
【０１４１】
しばしばＲ１５はＨ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキル（例えばメチル）、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル（例えばアルコキシ、例えばメトキシを形成するために）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は典型的には１、２、３または４個の炭素原子を有している。
【０１４２】
化合物のクラスでは、Ｒ１５はＨまたはハロ、とりわけＨ、ＦまたはＣｌであり、例えばＨまたはＦである。化合物の特定のクラスでは各々のＲ１５はＨである。
Ｒ１５の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント（Ａ＊）に適用される。
【０１４３】
置換基Ｒ２
再度制限なしに左手系環を考慮すれば、Ｒ２は、Ｒ１５に関連して前記で記載した任意の部分でよく（例えばさらにとりわけ下記で記載するとおりの任意のＲ１基でよい）、そしてもちろんＲ２およびＲ１５は同一または異なってよい。
【０１４４】
いくつかの化合物では、Ｒ２および各々のＲ１５は別個にＨ；ハロ；脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）、場合によっては−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されている、および／またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換されている脂肪族基、カルボニル部分が該脂肪族基により置換されているアシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロである。
【０１４５】
しばしばＲ２および各々のＲ１５の双方は別個にＨ、ハロ、アルキル、−Ｏ−もしくは−ＮＨ−連結により中断されている、および／または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり；任意のアルキル部分（中断されているかまたはされていない）は典型的には１、２、３または４個の炭素原子を有している。
【０１４６】
化合物のクラスでは、Ｒ２および各々のＲ１５の双方は別個にＨまたはハロ、とりわけＨ、ＦまたはＣｌであり、例えばＨまたはＦである。化合物の特定のクラスでは、Ｒ２および各々のＲ１５はＨである。
Ｒ２の、ならびにＲ２およびＲ１５の前記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント（Ａ＊）に適用される。
【０１４７】
特定の左手系環構造がフラグメント（Ｂ＊）：
【化２３】
2008503537.tif 000032
であることは前記の記載から理解されよう。
【０１４８】
置換基Ｒ１
以前に記載したとおり、Ｒ１は有機または無機部分である。
無機部分として言及できるのはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）およびニトロである。ＦおよびＣｌがハロゲンの例である。
【０１４９】
Ｒｚ＊と称される有機部分は置換されているかまたは非置換であり、そしてリンカー、−Ｌ３−を介して結合してよく、有機部分は特に
水素；
低級脂肪族（特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族）例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、とりわけ低級および特にＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；アミノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；カルボキシ；スルホ；およびヒドロキシから選択される置換または非置換官能基；置換基の例は保護基であり、該低級脂肪族基、アシルとりわけ例えばそのアルキル部が１、２、３または４個の炭素原子を有する低級アルカノイル、カルボキシ、エステル化カルボキシ（例えば該低級脂肪族基によりエステル化された）；
スルファモイル；カルバモイル；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；ここでアシルはとりわけ例えばそのアルキル部は１、２、３または４個の炭素原子を有する低級アルカノイル；
置換または非置換環状基、例えば環状基（置換されていても、非置換であっても）はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されていてよい；
から選択される。Ｒｚ＊部分の特定のクラスの記載に関しては下記を参照。
【０１５０】
リンカー−Ｌ３−は１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し、そして場合によっては−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および／または終端されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４脂肪族（特に直鎖脂肪族、そして脂肪族はとりわけアルキルである）；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；シクロプロピル（２個の鎖内原子を有すると見なされる）および化学的に適切なその組み合わせ；ならびに−ＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは１から１５個（例えば１から７個）の炭素原子を有し、場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−連結により中断され、そして例えば脂肪族基（例えば１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有し、脂肪族はとりわけアルキルである）、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニル、または別の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく；ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換である。置換基の例はヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロである。ＲａはとりわけＨである。
【０１５１】
化合物のクラスでは、Ｒ１はリンカーＬ３を含み、サブクラスではリンカーは−ＮＲａ−、左手系環で−ＮＲａ−により終端された（すなわちこれにより左手系環に結合している）アルキル、−ＮＲａ−により左手系環から離れたその末端で終端されたアルキル、または−ＮＲａ−により中断されたアルキルであり、ここでアルキルは１、２、３または４個の炭素原子を有している。化合物のこのクラスでは、ＲａはとりわけＨである。好ましいリンカーは−ＮＨ−である。
【０１５２】
換言すれば、共通する左手系環構造はフラグメント（Ｃ＊）：
【化２４】
2008503537.tif 000033
（ここで、Ｒａは前記で言及したとおりで、そして好ましくはＨであり、そしてＲｚ＊は前記で言及したとおり、およびさらに下記で記載するとおり、置換または非置換有機部分である）により示される。また言及すべきはＲｚ＊がＨである、すなわちＲａもまたＨである場合、Ｒ１はアミノである化合物、およびＲ１が別の置換または非置換塩基性基、例えばアミジノ、グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイドまたはウレイドである変種である。
【０１５３】
したがって以前に記載したとおり、Ｒ１は特定の化合物において、場合によってはリンカーＬ３を介して左手系環に結合した、置換または非置換有機部分を含んでなることができる。したがってかかる化合物におけるＲ１はＲｚ＊−Ｌ３−（ここでＲｚ＊は置換または非置換有機部分である）として示され得る。これはフラグメント（Ｃ＊）に相当するものと同様に相当しない左手系環構造にも同等に適用される。
【０１５４】
Ｒｚ＊は一般にＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の鎖内および／または環内原子を含有し、そして１個またはそれより多い水素が場合によってはハロゲンにより置き換えられている部分である。言い換えれば、かかるＲｚ＊基はＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１から３０個の多価原子ならびにＨおよびハロから選択される、例えばＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される一価原子、例えばＨ、ＦおよびＣｌを有する。あるＲｚ＊部分では１から２５個、例えば１から２０個、例えば１から１６個のような多価原子が存在する。
【０１５５】
Ｒｚ＊が下記のカテゴリー１）、２）および３）から選択される部分の１つまたは組み合わせ、ならびに場合によっては下記のカテゴリー４）から選択される１つまたはそれより多い部分を含有する化合物が含まれる：
５）特に１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する脂肪族部分、とりわけアルキルまたはアルケニル部分、例えばアルキル；
６）飽和または不飽和（例えば芳香族）でよい炭素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に５または６員環を有する単環式環である；
７）飽和または不飽和（例えば芳香族）でよい複素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に５または６員環を有する単環式環である；
８）Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＣ（Ｏ）から選択される連結部分、ここで２個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＯＣ（Ｏ）ＮＨを形成することができる。
【０１５６】
これらの化合物では、１）、２）および３）から選択される複数の部分を直接的に、または連結部分４）を介してのいずれかで一緒に連結することができる。もちろん１個の化合物は１個またはそれより多い連結部分を含有することができる。ＮおよびＳｉのような三価またはそれより多い多価連結部分は１）、２）および３）から選択されるちょうど２個の部分と一緒に連結されることができ、この場合、残りの価数は水素により適当に占有され；これに代えてＮまたはＳｉは３個の該部分と一緒に連結されることができるか、またはＳｉは４個の該部分と一緒に連結されることができる。Ｒｚ＊が１）、２）および３）から選択される複数の部分を含有する場合、部分は同一かまたは異なってよく、そしてカテゴリー１）、２）および３）から別個に選択される。
【０１５７】
部分１）、２）および３）は特にヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１つまたはそれより多い置換基により置換されてよく、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される。いつもではないが、しばしばＲｚ＊は０、１、２、３または４個のかかる置換基を有し；生じ得る限り多い置換基が存在し、例えばＲｚは１個またはそれより多いペルフルオロアルキルまたは環状基、例えばＣＦ３およびその他の所望の置換基を含有することがある。
【０１５８】
言及される特定の部分１）、２）および３）は直鎖および分岐したアルキル、５および６員炭素環式環（特にフェニルおよびシクロヘキシル）、ならびに５および６員複素環式環（特に単一のヘテロ原子、例えばフラン、チオフェン、ピロールを含有する５員環；ならびに１または２個のヘテロ原子、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンを含有する６員環）である。
【０１５９】
本発明は式（Ｉ＊）または（ＩＩ＊）（式中、Ｒ１は前記で記載したとおりの式Ｒｚ＊−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚ＊は：
（ｉ）−Ｇ−Ｒｘ、ここでＧは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ７脂肪族部分から選択される；
（ＩＩ＊）−Ｇ−Ｒｙ、ここでＧは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｙは１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換される；
（ｉｉｉ）式：
【化２５】
2008503537.tif 000034
〔式中：
Ｊは直接結合、アルキルまたはＣ（＝Ｏ）もしくはＣ（＝Ｏ）Ｏにより終端または中断されるアルキルを示し、ここでＪは１、２、３、４または５個の鎖内原子を有し；
環Ｂは単または二環式環、特に５または６員炭素環式または複素環式環を示し；
ｐは０、１、２；３、４または５、例えば０、１または２であり；
各々のＲｂは別個に−Ｌ４−ＮＲｃＲｄ；−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊、ここでＲＩＮＧ＊は、場合によっては下記で定義するとおりに；ハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；またはニトロで置換された単または二環式環、特に５または６員炭素環式または複素環式環であり；ならびに場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され；その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換され；
ここでＬ４は直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結であるか；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基であり（Ｒａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨである）；
そしてここでＲｃおよびＲｄは各々別個に水素、ならびに１個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環、および／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個またはそれより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された５または６員環を形成し；
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル；低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている（したがって、例えば環はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシにより置換され得る）
の基；
から選択される〕
の化合物を含む。
【０１６０】
さらにＲ１が式Ｒｚ＊−ＮＲａ−のものであり、そしてＲｚ＊が前記のカテゴリー（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される化合物を考慮すれば、脂肪族はしばしば１、２、３または４個の炭素原子を有し、そしてしばしば直鎖状であるが、時に分岐している。化合物のクラスでは、脂肪族はアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である。
【０１６１】
前記のカテゴリー（ｉ）の化合物のサブクラスでは、−Ｇ−は直接結合であり、そしてＲｘはＨまたは該脂肪族基であり、そしてさらにとりわけＲｘはＨまたはアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である。したがってこのサブクラスはＲ１がアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである化合物を含んでなる。ＲｘがＨではないが、該脂肪族基であるこのサブクラスのメンバーが含まれる。
【０１６２】
カテゴリー（ｉ）化合物の別のサブクラスでは、−Ｇ−はＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｘはＨまたは該脂肪族基であり、そしてさらにとりわけＲｘはＨまたはアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である。ＲｘがＨではないが、該脂肪族基であるこのサブクラスのメンバーが含まれる。メチルをＲｘ基の例として言及することができる。このサブクラスのある化合物では、−Ｇ−はＣ（＝Ｏ）であるが、また別の化合物ではＧはＣ（＝Ｏ）Ｏである。アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ（-ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、およびアルコキシカルボニルアミノ、とりわけメトキシカルボニルアミノ（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ）をこのサブクラスにより形成されるＲ１基として言及できる。
【０１６３】
先行の２つの段落から本発明は、ＲｘがＨではないが、該脂肪族基であるカテゴリー（ｉ）の化合物を含むことは理解され、アルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルの場合も同様である。
【０１６４】
化合物の特定の属は、Ｒａが前記で定義したとおりであり、例えば水素および脂肪族基から選択され、とりわけアルキル基（例えばいずれにしても１から７個、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する）であり、そしてＲ１は：
１）−Ｇ−が直接結合であり、そしてＲｘがＨまたは該脂肪族基であり、そして脂肪族がしばしば１、２、３または４個の炭素原子を有し、そして典型的には直鎖状であるが、時に分岐している前記のカテゴリー（ｉ）に入る部分。これらの化合物の亜属では脂肪族はアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり；炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である；
２）式Ｒｚ＊−ＮＲａ−の部分、ここでＲｚ＊はアシル；アシルオキシであり；ここでアシルはとりわけ例えばそのアルキル部が１、２、３または４個の炭素原子を有している低級アルカノイルである；
３）−Ｇ−がＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、そしてＲｘがＨまたは該脂肪族基であり、そしてさらにとりわけＲｘがＨまたはアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり、炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である前記のカテゴリー（ｉ）に入る部分。ＲｘがＨではないが、該脂肪族基であるこのサブクラスのメンバーが含まれ；メチルをＲｘ基の例として言及することができる；
４）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロ（例えばＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えばメトキシ）、シアノ、アゾ（Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）またはニトロ；
から成る群から選択される。
【０１６５】
この属の多くの化合物では、ＲａはＨである。一般に、Ｒｚ＊は先行の段落の下位項１）または３）で定義したとおりであり例えば、Ｈ；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキル；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルカノイル；またはそのアルコキシ部が１、２、３または４個の炭素原子を有しているアルコキシカルボニルである。
カテゴリー（ｉｉ）に入る特定の化合物は−Ｇ−が直接結合であるものである。−Ｇ−がＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）Ｏである化合物もまたカテゴリー（ｉｉ）であると言及すべきである。
【０１６６】
Ｒｚがカテゴリー（ｉｉｉ）の基である、すなわち式：
【化２６】
2008503537.tif 000035
のものである化合物に目を向けると、環Ｂは典型的には６員炭素環式または複素環式環、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである。これらのうちフェニルが好ましい。その他の例では、環Ｂは５員炭素環式または複素環式環である。環Ｂを形成する残基のその他の例はピリジルおよびピリミジルである。
【０１６７】
Ｊはしばしば直接結合であり、したがって式：
【化２７】
2008503537.tif 000036
のフラグメントＨを形成する。
【０１６８】
整数ｐは０でよい。
整数ｐはしばしば１である。ｐが１よりも大きい場合、全てのＲｂ基または１つを除く全てのＲｂ基はしばしばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチルまたはトリフルオロメチルである。この点ではヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。しばしば単一のＲｂ基は−Ｌ４−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊から選択され、そして−Ｌ４−ＮＲｃＲｄまたは−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊ではないが、例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである０、１または２個のさらなる置換基が存在する。
【０１６９】
したがって、本発明はＲｚ＊が例えばＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２、３、４または５個のハロゲンにより置換された例えば６員炭素環式環（特にフェニル）である化合物を含み；典型的にはかかるフェニル環はＦにより一もしくは二置換され、例えば２−および／もしくは４−置換されるか、またはＣｌにより３−置換される。ハロゲンによる複数の置換のいくつかの例では、全てのハロゲンは同一である。したがって化合物のクラスでは、Ｒｚ＊は単環式環、とりわけＦおよびＣｌから選択されるとりわけ１個またはそれより多いハロゲンによってのみ置換された６員炭素環式環（特にフェニル）であり；時に各々のハロゲンはＦであるが、いくつかのその他の例では、各々のハロゲンはＣｌである。
【０１７０】
化合物の別のクラスでは、Ｒｚ＊は、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の置換基により置換された単環式環、とりわけ６員炭素環式環（特にフェニル）であり、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この例での置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のかかる環は０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【０１７１】
化合物の１つのクラスでは、Ｌ４は直接結合、直鎖状アルキル、環Ａに隣接して該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である。サブクラスでは、任意の該連結は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または直接結合であり、その−Ｏ−および直接結合をとりわけ言及することができ、例えば−Ｏ−である。
【０１７２】
本発明は環Ａが６員環、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、そして以前に定義したとおりの−Ｌ４−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊から別個に選択される１または２個の置換基Ｒｂを有する化合物のクラスを含む。サブクラスでは、左手系環がフラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）または（Ｅ２）：
【化２８】
2008503537.tif 000037
に相当する構造を有するように、特に３位または４位で−Ｌ４−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ４−ＲＩＮＧ＊から選択される単一置換基が存在する。
【０１７３】
以前に記載したとおり、Ｒａは一般にＨである。また以前に記載したとおり、フェニル環をシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル、とりわけシクロヘキシルにより置き換えることができる。代替的に５または６員複素環、とりわけピリジンにより置き換えることができる。
【０１７４】
いくつかの実施態様では、前記のフラグメントのフェニル環（またはフェニルを置き換えるその他の環）は例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２、３または４個のさらなる置換基、例えば１または２個のかかる置換基を有する。またこの点で言及すべきはヒドロキシおよびアミノである。
【０１７５】
Ｌ４は以前に記載したとおり、すなわち直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断もしくは／または終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基である（Ｒａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨである）。任意の脂肪族部分は、しばしばアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、その脂肪族部分がメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるリンカーＬ２のサブクラスの場合も同様である。
【０１７６】
特定のフラグメント（Ｄ）および（Ｅ）では、Ｌ４は、直接結合、直鎖状アルキル、フラグメントの上記提示におけるフェニルに隣接して該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結であり；必要ではないが、適当には任意の該連結は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、その−Ｏ−をとりわけ言及することができる。したがって、前記のフラグメント（Ｄ）および（Ｅ）はサブフラグメント−Ｐｈ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−アルキル−ＲＩＮＧ＊を含んでなることができ、そしてまた言及すべきは、サブフラグメント−Ｐｈ−Ｏ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄおよび−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＲＩＮＧ＊であり、ここでアルキルを含有するこれらの全てのサブフラグメントでは、アルキルは例えばメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、またはｎ−ブチルでよい。
【０１７７】
いくつかの実施態様では、Ｌ４はＨであり、したがってフラグメント（Ｅ３）および（Ｅ４）：
【化２９】
2008503537.tif 000038
を提供する。
【０１７８】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｄ１）および（Ｄ２）を考慮すれば、これらは環状部分であり、そして多くの場合、場合によっては以前に定義したとおりに置換された５または６員炭素環式または複素環式環であるＲＩＮＧ＊部分を含有する。環の例は飽和、例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサンである。特定の化合物では、ＲＩＮＧ＊は典型的にはＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子をしばしば含有する５または６員複素環であり；サブクラスでは複素環は１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては１個の酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーでない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；いくつかの化合物では、ＲＩＮＧ＊はＬ２に相対して、４位でその窒素を有するピペリジンである。既に記載したとおり、ＲＩＮＧ＊は置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおりに置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないがＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換される。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｄ１）および（Ｄ２）のサブクラスの場合も同様である。ＲＩＮＧ＊の置換基の例には、直鎖または分岐した、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【０１７９】
ＲＩＮＧ＊部分のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のＲＩＮＧ＊部分は０、１または２個の、例えば０または１個の置換基を有する。
【０１８０】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）を考慮すれば、これらは部分ＮＲｃＲｄを含有する。ＲｃおよびＲｄは以前に記載したとおりである。これらのフラグメントの１つのクラスでは、ＲｃおよびＲｄは同一であるかまたは異なり（しかしさらに通常的には同一である）、そして場合によっては前記したとおりに置換されたＣ１−Ｃ７、例えばＣ１−Ｃ４脂肪族基から選択される。脂肪族ＲｃおよびＲｄ部分として言及できるのは、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）のサブクラスの場合も同様である。アルキルまたはその他の脂肪族部分はアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノにより、または例えば、場合によっては以前に記載したとおりに置換された、もしくは非置換の５または６員複素環式または炭素環式環により置換され得る。したがって、特定のＬ４ＮＲｃＲｄ部分は−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２である。
【０１８１】
いくつかの化合物ではＲｃおよびＲｄは各々別個にカルボニル部分を含有できる。ＲｃまたはＲｄのうちの１つがカルボニル部分を含有する場合、カルボニル部分は例えば窒素とアミド結合を形成することができる。アミド結合を含む誘導体には炭素環式酸残基またはエステル、例えばアルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステルで終端する部分が含まれる。典型的にはカルボニル部分を含有する化合物はエステルの形態である。
典型的には、ＲｃまたはＲｄのうちの一方がカルボニル部分を含有する場合、ＲｃまたはＲｄのもう一方は水素である。
【０１８２】
フラグメントの１つのクラスでは、Ｌ４は直接結合であり、そしてＲｃおよびＲｄは各々別個に水素、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択され、ここでアルキルは置換されているか、または非置換でよい。典型的には、アルキルは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、そのメチルをとりわけ言及できる。
【０１８３】
フラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）の別のクラスでは、ＲｃおよびＲｄは結合する窒素と一緒に複素環式部分（通常５または６員複素環式環）を形成し、場合によっては以前に記載したとおりに置換されている。ＮＲｃＲｄ部分の窒素に加えて、複素環式環は少なくとも１個のさらなるヘテロ原子、そしてしばしば正確に１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、いずれの場合も典型的にはＯおよびＮから選択され；サブクラスでは複素環は全部で１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーではない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；これらの特定の複素環のなかでもピペラジンおよびモルホリンである。既に記載したように複素環は置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおりに置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないがＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換される。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有している環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメントのサブクラスの場合も同様である。環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメントの置換基の例には、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのような、直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【０１８４】
環状（Ｅ１）および（Ｅ２）フラグメント（すなわちＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に環を形成するフラグメント）のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定の環状フラグメントは０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【０１８５】
特定のＬ４ＮＲｃＲｄ部分は−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈである。また言及すべきは−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐおよび−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈである。略語「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、そして「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味し、そしてこれらの環は以前に記載したとおりに置換されていてよい。特にピペラジンは場合によってはＮ−置換されている。ピペラジンおよびモルホリンは以前の段落で言及したとおりＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分により置換されていてよく、そのメチルおよびトリフルオロメチルは例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【０１８６】
とりわけ言及すべき化合物のクラスの中でも、左手系環がフラグメント（Ｄ１＊）または（Ｅ１）に相当する構造を有するものである。とりわけ例は、前記したとおりＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に５または６員複素環式環を形成するフラグメント（Ｅ１＊）を有するかかる化合物である。これらの環は以前に記載したとおりに置換されていてよい。特にこれらは場合によっては先に言及したとおりのＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分によりＮ−置換され、そのメチルおよびトリフルオロメチルは例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【０１８７】
本発明が下記のフラグメント（Ｆ＊）：
【化３０】
2008503537.tif 000039
（ここでＲｗは：
（ｉ）Ｈ；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルカノイル；またはアルコキシカルボニル、そのアルコキシ部は１、２、３または４個の炭素原子を有している；
（ｉｉ）４−フェニルまたはＬ４ＮＲｃＲｄにより置換された４−フェニル、ここでＬ４ＮＲｃＲｄは前記で定義したとおりであり、そして特に：
（ａ）−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈであり、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈでありここで「Ｐｉｐ」および「Ｍｏｒｐｈ」は直前から２つ目の段落に記載したとおりである；または
（ｂ）−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２；
である；
から成る群から選択される）
の構造を有する左手系環を有する化合物を含むことは前記から理解されよう。
【０１８８】
特定の化合物ではＲｗはＨ、ホルミル、アセチルまたはメトキシカルボニルである。
実施態様では、フラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）、（Ｅ２）および（Ｆ）のピリミジン環はピリジンまたはトリアジン環により置き換えられる。
【０１８９】
置換基Ｒ３
置換基Ｒ３は式（Ｉ＊）または（ＩＩ＊）に関連して以前に記載したとおりである。
実施態様では、Ｒ３はＨ、Ｒｂ基、ならびにＲｚ＊の同一性とは別個に、Ｒｚ＊に関連して前記で記載したカテゴリー（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される。実施態様の１つのクラスでは、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えば、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような直鎖または分岐したＣ１−Ｃ４アルキルであり、そのメチルは例である。その他の化合物では、Ｒ３は単または二環式環、とりわけ５または６員飽和または不飽和炭素環式または複素環式環により、例えばフェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジンまたはピランにより置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基（例えば例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような直鎖または分岐したＣ１−Ｃ４アルキル）である。したがってＲ３はその遊離末端でかかる単または二環式環により置換された直鎖アルキル（または、例えばいずれにしても炭素原子４個まで有している場合、その他の直鎖脂肪族基）でよい。
【０１９０】
化合物の１つのクラスでは、Ｒ３はカテゴリー（ｉｉｉ）の部分、すなわち特に以前に記載したとおりのフラグメントＨ：
【化３１】
2008503537.tif 000040
の構造を有している部分である。Ｒ３の同一性は、既に記載したＲｚ＊のものとは無関係である。
【０１９１】
しかしながら、特定の化合物として言及できるのは、Ｒｚ＊およびＲ３のちょうど１つがカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であるものである。サブクラスでは、Ｒｚ＊およびＲ３の一方がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であり、そして他方がＨであり；この点で言及すべきは、Ｒ３がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分であり、そしてＲ１がＮＨ２、またはこれに代えてモノ−もしくはジ−アルキルアミノである化合物である。
Ｒ３がカテゴリー（ｉｉｉ）の部分である場合、それは以前に記載したとおりフラグメント（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｅ１）、（Ｅ２）または（Ｆ）に見出されるカテゴリー（ｉｉｉ）構造に相当する構造を有し得る。
【０１９２】
多くの化合物ではＲ３はＨであり；それがＨでない場合、それはしばしばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル（例えばエチルまたはメチル）である。それはまた例えばその遊離末端で５または６員複素環式環により置換されたかかるアルキル基でもよく；典型的には環は飽和しており、例えばそれはピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択され得る。
【０１９３】
右手系環
「右手系環」とはフラグメント（Ｇ＊）：
【化３２】
2008503537.tif 000041
を意味する。
【０１９４】
ｎは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１、２、３、４または５であり；各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そして有機および無機部分から選択され；Ｌ１はリンカーであり；環Ａは単または二環式環であり；そして各Ｒ１６は同一であるかまたは異なり、そして有機および無機部分から選択される：ことは以前に言及されている。
【０１９５】
整数ｍは通常１である。典型的にはＬ１基はＬ１に相対してフェニル環の３位に存在する。したがって好ましい化合物は式（ＩＩＩ＊）：
【化３３】
2008503537.tif 000042
である。
【０１９６】
式（Ｉ＊）および（ＩＩ＊）では、Ｌ１は典型的には−ＮＲａＣＯ−および−ＣＯＮＲａ−から選択されるリンカーＬ１１であり、ここでＲａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨまたは低級（例えば１、２、３または４Ｃ）アルキル、とりわけＨである。Ｌ１はさらに特に−ＮＲａＣＯ−、例えば−ＮＨＣＯ−であり、式（ＩＶ＊）：
【化３４】
2008503537.tif 000043
の化合物を形成する。
整数ｎはしばしば０、１、２または３、例えば０、１または２である。化合物の一方のクラスでは、ｎは０であり；他方ではｎは１である。
【０１９７】
実施態様では、各Ｒ４は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている（例えば、したがってＲ４はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシでよい）。
【０１９８】
Ｒ４はとりわけヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、トリフルオロメチルおよびハロ、特にＦまたはＣｌから選択される。Ｒ４はまたＢｒでもよい。アルキルおよびアルコキシのアルキル部は分岐しているかまたはさらに通常的には直鎖でよく、そしてしばしば、例えばメチル、エチル、メトキシおよびエトキシの場合のように１、２、３または４個の炭素原子を有する。Ｒ４は特にＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され、例えばＣｌ、Ｆ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され、同様にこれらの化合物ではＲ４がＣｌ、Ｆ、メチルまたはメトキシである。特定の化合物では、Ｒ４はメチルまたはメトキシであり、そのメチルを特に言及できる。この段落で言及したいくつかの化合物では塩素が唯一のハロゲンであり、いくつかのその他のものではフッ素が唯一のハロゲンである。複数のＲ４基が存在する場合、それらは同一であるかまたは異なっていてよいことはお気づきのとおりである。
化合物の特定のクラスでは、ｎは１であり、すなわち例えばメチル、メトキシまたはトリフルオロメチルのような単一のＲ４基が存在する。
【０１９９】
尿素部分（−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）に相対して１つまたは双方のオルト位にＲ４基が存在する化合物が含まれる。単一のＲ４基（例えばメチル、メトキシまたはトリフルオロメチル）が存在し、それが尿素部分に相対して６位である化合物もまた本発明に含まれる。したがって、式（Ｖ＊）：
【化３５】
2008503537.tif 000044
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々別個にＨ、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は分岐しているかまたは直鎖であり、そしてしばしば１、２、３または４個の炭素原子を有している）の化合物が含まれ；実施態様では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはさらにヒドロキシおよびアミノから選択され得る。典型的にはＲ４ａはＨ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシ、例えばＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはエトキシのような例えばＨ、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級アルコキシである。化合物の特定のクラスではＲ４ａはＨ、メチルもしくはメトキシであるか、または別のクラスでは、トリフルオロメチルである。典型的にはＲ４ｂはＨまたは例えばメトキシもしくはエトキシのようなアルコキシである。
【０２００】
Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つがＨではない実施態様、およびＲ４ａまたはＲ４ｂの双方がＨである実施態様が含まれる。化合物の１つの特定のクラスではＲ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも一方がＨであり、そして他方はＨでない。
しばしばＲ４基は存在しない。例えば特定の化合物では、Ｒ４基が存在せず、そして（ｉ）Ｒ４ａはメチルもしくはメトキシであるか、または時にはトリフルオロメチルであり、そしてＲ４ｂはＨであるか；または（ｉｉ）Ｒ４ａはＨであり、そしてＲ４ｂはメトキシである；のいずれかの化合物である。
【０２０１】
実施態様では、各Ｒ１６は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈまたはその他のアシル；アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；場合によっては１個もしくはそれより多いハロゲンおよび／またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される１もしくは２個の官能基により置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族；から選択され；前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または、可能な場合、それより多いＣ１−Ｃ７脂肪族基により置換されている（例えば、したがってＲ１６はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシでよい）。
【０２０２】
環Ａおよび任意の置換基Ｒ１６を便宜的に以後フラグメントＩ：
【化３６】
2008503537.tif 000045
と称する。
【０２０３】
フラグメントＩは本明細書にてフラグメントＨに関して記載した任意の構造を有し得て、そして存在する場合フラグメントＨと同一または異なってよい。したがって、環Ａは単または二環式環、特に５または６員炭素環式または複素環式環、例えばフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルでよい。これらのうち、フェニルが好ましい。その他の例では、環Ａは５員炭素環式または複素環式環である。環Ａを形成する残基のその他の例はピリジルおよびピリミジルである。
【０２０４】
整数ｍはしばしば、０、１、２または３、例えば０、１または２であり、ｍが０または１である化合物の場合も同様である。例えば環Ａが６員環である場合、しばしば３または４位に置換基が存在する。
【０２０５】
整数ｍはしばしば１である。ｍが１よりも大きい場合、１つを除く全てのＲ１６基はしばしばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチルまたはトリフルオロメチルである。この点ではヒドロキシルおよびアミノもまた言及されるべきである。しばしば単一のＲ１６基は−Ｌ５−ＮＲｃＲｄまたは−Ｌ５−ＲＩＮＧ＊から選択され、そして−Ｌ５−ＮＲｃＲｄまたは−Ｌ５−ＲＩＮＧ＊ではないが、例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルである０、１または２個のさらなる置換基が存在する。
【０２０６】
したがって、本発明はＲ１６が例えばＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される１、２、３、４または５個のハロゲンにより置換された例えば６員炭素環式環（特にフェニル）である化合物を含み；典型的にはかかるフェニル環は一もしくは二置換された、例えばＲ２および／もしくはＦにより４−置換されるか、またはＣｌにより３−置換される。ハロゲンによる複数の置換のいくつかの例では、全てのハロゲンは同一である。したがって化合物のクラスでは、Ｒ１６は単環式環、とりわけＦおよびＣｌから選択されるとりわけ１個またはそれより多いハロゲンによってのみ置換された６員炭素環式環（特にフェニル）であり；時にＶまたは各ハロゲンはＦであるが、いくつかのその他の例では、Ｖまたは各ハロゲンはＣｌである。
【０２０７】
化合物の別のクラスでは、Ｒ１６は、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の置換基により置換された単環式環、とりわけ６員炭素環式環（特にフェニル）であり、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この例での置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のかかる環は０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【０２０８】
化合物の１つのクラスでは、Ｌ５は直接結合、直鎖状アルキル、ＲＩＮＧ＊部分により終端された直鎖状アルキルである。サブクラスでは、Ｌ５は−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−または１、２、３または４個の鎖内炭素原子を有する直鎖状アルキルであるかまたは、その−ＣＨ２−をとりわけ−Ｃ（Ｏ）−と同様に言及することができる。
【０２０９】
本発明は環Ａが６員環、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであり、そして以前に定義したとおりの−Ｌ５−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ５−ＲＩＮＧ＊から別個に選択される１または２個の置換基Ｒ１６を有する化合物を含む。サブクラスでは、右手系環がフラグメント（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｋ１）、（Ｋ２）または（ＪＫ）：
【化３７】
2008503537.tif 000046
に相当する構造を有するように、特に３位または４位で−Ｌ５−ＮＲｃＲｄおよび−Ｌ５−ＲＩＮＧ＊から選択される単一の置換基が存在する。
【０２１０】
いくつかの実施態様では、前記のフラグメント（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｋ１）、（Ｋ２）または（ＪＫ）のフェニル環（または例えばフェニルを置き換えるシクロヘキシルのようなその他の環）は例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される１、２、３または４個のさらなる置換基、例えば１または２個のかかる置換基を有する。またこの点で言及すべきはヒドロキシおよびアミノである。
【０２１１】
Ｌ５は以前に記載したとおりであり、すなわち直接結合；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａ−；シクロプロピルおよび−ＮＲａ−；から選択される連結；または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および／もしくは終端されているＣ１−Ｃ７脂肪族基である（Ｒａは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはＨである）。任意の脂肪族部分は、しばしばアルキル、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、その脂肪族部分がメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるリンカーＬ２のサブクラスの場合も同様である。
【０２１２】
特定のフラグメント（Ｊ）および（Ｋ）では、Ｌ２は、直接結合、直鎖状アルキル、フラグメントの上記提示におけるフェニルに隣接して該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結であり；必要ではないが、適当には任意の該連結は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、その−Ｏ−をとりわけ言及することができる。したがって、前記のフラグメント（Ｊ）および（Ｋ）はサブフラグメント−Ｐｈ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−アルキル−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−アルキル−ＲＩＮＧ＊を含んでなることができ、そしてまた言及すべきは、サブフラグメント−Ｐｈ−Ｏ−ＮＲｃＲｄ、−Ｐｈ−Ｏ−ＲＩＮＧ＊、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄおよび−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−ＲＩＮＧ＊であり、ここでアルキルを含有するこれらの全てのサブフラグメントでは、アルキルは例えばメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、またはｎ−ブチルでよい。
フラグメント（ＪＫ）ではリンカーＬ５は同一かまたは異なってよい。
【０２１３】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｋ１）および（Ｋ２）を考慮すれば、これらは環状部分であり、そして多くの場合、場合によっては以前に定義したとおりに置換された５または６員炭素環式または複素環式環であるＲＩＮＧ＊部分を含有する。環の例は飽和、例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサンである。特定の化合物では、ＲＩＮＧ＊は典型的にはＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子をしばしば含有する５または６員複素環であり；サブクラスでは複素環は１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーでない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；いくつかの化合物では、ＲＩＮＧ＊はＬ２に相対して４位でその窒素を有するピペリジンである。既に記載したとおり、ＲＩＮＧ＊は置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおりに置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないがＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換される。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｈ１）および（Ｈ２）のサブクラスの場合も同様である。ＲＩＮＧ＊の置換基の例には、直鎖または分岐した、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【０２１４】
ＲＩＮＧ＊部分のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定のＲＩＮＧ＊部分は０、１または２個の、例えば０または１個の置換基を有する。
【０２１５】
ここでさらに詳細にフラグメント（Ｊ１）および（Ｊ２）を考慮すれば、これらはＮＲｃＲｄ部分を含有する。ＲｃおよびＲｄは以前に記載したとおりである。これらのフラグメントの１つのクラスでは、ＲｃおよびＲｄは同一であるかまたは異なり（しかしさらに通常的には同一である）、そして場合によっては前記したとおりに置換されたＣ１−Ｃ７、例えばＣ１−Ｃ４脂肪族基から選択される。脂肪族ＲｃおよびＲｄ部分として言及できるのは、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有しているフラグメント（Ｅ１）および（Ｅ２）のサブクラスの場合も同様である。アルキルまたはその他の脂肪族部分はアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノにより、または例えば、場合によっては以前に記載したように置換された、もしくは非置換の５もしくは６員複素環式もしくは炭素環式環により置換され得る。したがって、特定のＬ２ＮＲｃＲｄ部分は−ＯＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２である。
【０２１６】
フラグメント（Ｊ１）および（Ｊ２）の別のクラスでは、ＲｃおよびＲｄは結合する窒素と一緒に複素環式部分（通常５または６員複素環式環）を形成し、場合によっては以前に記載したとおりに置換されている。ＮＲｃＲｄ部分の窒素に加えて、複素環式環は少なくとも１個のさらなるヘテロ原子、およびしばしば正確に１個のさらなるヘテロ原子を含有でき、いずれの場合も典型的にはＯおよびＮから選択され；サブクラスでは複素環は全部で１または２個の窒素、および単一の窒素が存在する場合、場合によっては酸素を含有する。特定の複素環は二重結合のメンバーではない窒素を含み、そしてこれらはさらにとりわけ飽和複素環である。複素環として言及できるのはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンであり；これらの特定の複素環のなかでもピペラジンおよびモルホリンである。既に記載したように複素環は置換されていてよく、そして化合物の１つのクラスでは、例えば、場合によっては前記したとおりに置換されたＣ１−Ｃ７脂肪族基、およびそれほど頻繁ではないがＣ１−Ｃ７脂肪族−オキシから選択される０、１、２、３、４または５個の置換基により置換される。任意の脂肪族基はしばしばアルキル（直鎖または分岐した）、例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはその他の脂肪族であり、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである置換基を有している環状（Ｋ１）および（Ｋ２）フラグメントのサブクラスの場合も同様である。環状（Ｋ１）および（Ｋ２）フラグメントの置換基の例には、例えばメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのような、直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、そのメチルを特に言及でき、ハロゲン（特にＦまたはＣｌ）およびＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシが含まれ；ヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。アルキル部分は非置換であるか、もしくは例えばハロゲン（特にＦまたはＣｌ）により置換され、またはヒドロキシもしくはアミノにより置換される場合もある。
【０２１７】
環状（Ｊ１）および（Ｊ２）フラグメント（すなわちＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に環を形成するフラグメント）のいくつかのクラスでは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される０、１、２、３、４または５個のかかる置換基が存在し、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。特定の環状フラグメントは０、１または２個、例えば０または１個の置換基を有する。
【０２１８】
特定のＬ２ＮＲｃＲｄ部分は−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈである。また言及すべきは−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐおよび−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈである。略語「Ｐｉｐ」はピペラジンを意味し、そして「Ｍｏｒｐｈ」はモルホリンを意味し、そしてこれらの環は以前に記載したとおりに置換されていてよい。特にピペラジンは場合によってはＮ−置換されている。ピペラジンおよびモルホリンは以前の段落で言及したとおりＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される、例えば直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分により置換されていてよく、そのメチルおよびトリフルオロメチルは例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【０２１９】
とりわけ言及すべき化合物のクラスの中でも、左手系環がフラグメント（Ｊ１）または（Ｋ１）に相当する構造を有するものである。とりわけ例は、前記したとおりＲｃおよびＲｄが結合する窒素と一緒に５または６員複素環式環を形成するフラグメント（Ｋ１）を有するかかる化合物である。これらの環は以前に記載したとおりに置換されていてよい。特にこれらは場合によっては先に言及したとおりＣ１−Ｃ７脂肪族基、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのようなアルキルおよびハロアルキルから選択される、例えば直鎖または分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４部分によりＮ−置換され、そのメチルおよびトリフルオロメチルは例である。前に記載したとおりＲａは特に水素である。
【０２２０】
言及すべきはフラグメント（Ｌ）：
【化３８】
2008503537.tif 000047
（ここで：
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以前に定義したとおりであり；
ＱおよびＵは同一であるかまたは異なり、そして Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され、例えば双方共にＨであり；
ＴおよびＶは同一であるかまたは異なり、そしてＨ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから、例えばＨおよびトリフルオロメチルから選択され、ＴおよびＶの一方がＨであり、そして他方がトリフルオロメチルである場合も同様である；
Ｙ２はＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル（例えばメチルまたはエチル）から選択され、これは非置換であるかまたは置換されていてよく、例えばその遊離末端で場合によっては１Ｃ、２Ｃ、３Ｃまたは４Ｃアルキルにより置換された５または６員複素環式環により置換されてもよく；典型的には場合によって置換された環は飽和であり、そして例えばピペリジン、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン、ピペラジン、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン、チアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンから選択され得る）
に相当する右手系環である。
【０２２１】
特定の右手系環はフラグメント（Ｍ）：
【化３９】
2008503537.tif 000048
（ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以前に定義したとおりである）である。
【０２２２】
言及すべきはフラグメント（Ｎ）：
【化４０】
2008503537.tif 000049
（ここで：
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以前に定義したとおりであり；
ＫはＨ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、そして特にＨまたはトリフルオロメチルであり；そして
Ｄは１Ｃ、２Ｃ、３Ｃおよび４Ｃアルキル、ならびにピペリジン、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペリジン、ピペラジン、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジン、チアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンにより置換された１Ｃ、２Ｃ、３Ｃまたは４Ｃアルキルから選択される）に相当する右手系環である。特定のＤ基は４−メチルピペラジンであり；例えば多くの化合物においてＤは４−メチルピペラジンであり、そしてＫはＨまたはトリフルオロメチルである。
【０２２３】
フラグメントＬおよびＮでは、アルキルはとりわけ直鎖状アルキルであり、そして多くの場合、メチルである。
本明細書に開示する任意の式は、式Ｌ、ＭまたはＮの右手系環により置き換えられたその説明された右手系環を有し得る。
【０２２４】
式（Ｉ＊）の化合物
いかにして式（Ｉ＊）の化合物が下記の可変ドメイン：
左手系環
Ｒ３
右手系環
を有するかを前記で記載してきた。
種々の特定の部分はこれらの可変ドメインの各々に関して記載されており、そしてかかる部分の任意の組み合わせが許容されることは理解されよう。
言及すべきは、多くのもの中で下記の組み合わせを有する化合物である：
【０２２５】
【表８】
2008503537.tif 000050
【表９】
2008503537.tif 000051
【０２２６】
【表１０】
2008503537.tif 000052
【表１１】
2008503537.tif 000053
【０２２７】
【表１２】
2008503537.tif 000054
【表１３】
2008503537.tif 000055
【０２２８】
【表１４】
2008503537.tif 000056
【表１５】
2008503537.tif 000057
【０２２９】
【表１６】
2008503537.tif 000058
【０２３０】
Ｒ３が場合によっては置換された環である場合、置換基は以前に記載したとおりで、例えばメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アミノまたはヒドロキシである。
前記の表の各列は、単独でまたは１つもしくはそれより多いその他の請求項と共に提示される個々の特許請求の範囲を支持し、各々は表の個々の列に対応する。以前の文章は、各行の個々の特徴または特徴の組み合わせのサブクラスの記載におけるかかる請求項に従属する請求項を支持する。表の各行に関して、１つのまたは複数の請求項は各行で示される対象の個々のサブクラスまたは複数のサブクラスを保護するために記載し得る。
【０２３１】
式（Ｉ＊）の化合物のサブセットは下記の式（ＶＩ＊）および（ＶＩＩ＊）：
【化４１】
2008503537.tif 000059
のものであることは前記から理解されよう。
【０２３２】
式（ＶＩ＊）および（ＶＩＩ＊）では、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、そしてＲ３およびＲ２がＨであり、例えば多くの化合物ではＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、そしてＲ２がＨである場合が頻繁である。これに代えて、Ｘ、ＹおよびＺの全てはＮであり、そしてＲ２はＨである。環Ａは典型的にはフェニルであるか、または全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体である。これに代えて、それは典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンでよい。整数ｍは０、１または２、例えば１でよい。以前に記載したとおりＦまたはＣｌである１つまたはそれより多いＲｂ部分が存在するいくつかの例では、例えばＲｂ部分のみがＦおよびＣｌから選択される１または２個の部分であってよい。
【０２３３】
したがって、式（ＶＩ＊）および（ＶＩＩ＊）はとりわけ下記のサブクラスを包含する：
１）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つがＮであり、Ｒ１５およびＲ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
２）Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つがＮであり、Ｒ１５およびＲ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
３）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、Ｒ１５およびＲ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
４）Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つがＮであり、Ｒ１５およびＲ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
５）Ｘ、ＹおよびＺの全てがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
６）Ｘ、ＹおよびＺの全てがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である。
７）ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、ｍは０、１、または２、例えば１である；
８）ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、Ｒ２がＨであり、環Ａが典型的には６員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、ｍは０、１、または２、例えば１である。
【０２３４】
サブクラス１）、２）、３）、４）、５）および６）のいくつかの例では、以前に記載したとおりＦまたはＣｌである、１つまたはそれより多いＲｂ部分が存在し、例えばＲｂ部分のみがＦおよびＣｌから選択される１または２個の部分である。
【０２３５】
さらに一般には環Ａは−Ｌ２−ＲＩＮＧ＊または−Ｌ２−ＮＲｃＲｄを含んでなる１または２個のＲｂ部分（通常単一のＲｂ部分）および場合によっては例えばハロゲン；ヒドロキシ；保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ；アミノ；アミジノ；グアニジノ；ヒドロキシグアニジノ；ホルムアミジノ；イソチオウレイド；ウレイド；メルカプト；Ｃ（Ｏ）Ｈもしくはその他の低級アシル；低級アシルオキシ；カルボキシ；スルホ；スルファモイル；カルバモイル；シアノ；アゾ；ニトロ；から選択されるその他の置換基（例えばナンバリング１、２または３）により置換され、その置換基は今度は場合によっては少なくとも１個のヘテロ原子で１個または可能な場合それより多いＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル基により置換される。環Ａの特定のさらなる置換基はハロゲン、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである。
【０２３６】
したがってまた言及すべきは下記の式（ＶＩＩＩ＊）、（ＩＸ＊）、（Ｘ＊）および（ＸＩ＊）：
【化４２】
2008503537.tif 000060
（式中、
Ｌ２ＮＲｃＲｄは特に−Ｐｉｐ、−Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｉｐ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｍｏｒｐｈであるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｉｐもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｍｏｒｐｈであり（もちろんこれらの複素環は本明細書に記載した別のものにより置き換えられるか、またはその他の実施態様ではＲｃおよびＲｄは以前に記載したとおり非環状構造を形成する）；
Ｌ２ＲＩＮＧ＊は特に−ＲＩＮＧ＊、−ＯＣＨ２ＲＩＮＧ＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ＊、−ＣＨ２ＲＩＮＧ＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＲＩＮＧ＊であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＲＩＮＧ＊であり、ここでＲＩＮＧ＊は特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンであるか、または本明細書に開示した別のＲＩＮＧ＊部分でよく；
Ｒ３は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけＨであり；
Ｒ４は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけＣｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｌ１は特に−ＮＲａＣＯ−およびＣＯＮＲａ−であり；
Ｒ１６は以前に記載したとおりであるが、特に置換されたアルキルであり、ここで置換基は特にフッ素およびピペリジンであり；
ｍは０、１、２、３、４または５、例えば１または２であり；
ｎは０、１、２、３、４または５、例えば１、２、３または４である）
の化合物である
【０２３７】
実施態様では、Ｌ２ＮＲｃＲｄにより形成されたＲＩＮＧ＊または複素環はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば１または２個の置換基により置換され、ここでアルキルまたはアルコキシのアルキル部およびアルカノイル（オキシ）は１、２、３または４個の炭素原子を有し；この場合の置換基の例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｆ、ＣｌおよびＯＨである。Ｎ−アルキル置換されたピペラジンまたはピペリジンは例であり、アルキルおよびハロアルキルから選択される１もしくは２個またはそれより多い置換基（例えばトリフルオロメチル）により置換されたクラスとしてＲＩＮＧ＊部分も同様である。置換の代替としては、置換が存在しなくてもよい。
【０２３８】
別の実施態様は式（ＸＸＩ＊）：
【化４３】
2008503537.tif 000061
（式中、Ｒｚ＊１およびＲｚ＊２は水素および１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル、例えばメチルまたはエチルから選択される）の化合物を含んでなる。実施態様では、Ｒｚ＊１およびＲｚ＊２のうちの１つは水素であり、そしてさらにとりわけ、双方共に水素である。ＸがＣＨであり、ＹおよびＺがＮであり、そしてＲ２がＨである場合が頻繁である。化合物の特定のクラスは式（ＸＸＩ＊）、（ＸＸＩＩ＊）、（ＸＸＩＩＩ＊）および（ＸＸＩＶ＊）：
【化４４】
2008503537.tif 000062
（式中、Ｒｚ＊１およびＲｚ＊２は水素および１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル、例えばメチルまたはエチルから選択され、そしてＬ２ＮＲｃＲｄ、Ｌ２ＲＩＮＧ＊、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＶ＊）−（ＶＩＩ＊）に関連して記載したとおりである）のものである。
【０２３９】
本発明は式（ＩＶ＊）、（Ｖ＊）、（ＶＩ＊）、（ＶＩＩ＊）、（ＸＸＩ＊）、（ＸＸＩＩ＊）、（ＸＸＩＩＩ＊）および（ＸＸＩＶ＊）に相当する化合物のクラスを含み、ここでピリミジン環はトリアジン環により置き換えられる。
【０２４０】
置換基
下記の定義を適切でありかつ予測される限り、ならびに特記しない場合、本発明の化合物に適用する。
「置換された」とは、部分に関して用いる限り、各々の部分の１つまたはそれより多い水素原子、特に５個まで、さらに特に１、２または３個の水素原子が互いに別個に対応する数の、好ましくは低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、特にフェニルピリジンから成る群から別個に選択される置換基により置き換えることを意味する。
【０２４１】
Ｃ６−Ｃ１６−アリールは非置換であるか、または例えば低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、Ｎ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルのようなＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロ；から選択される１個もしくはそれより多い、特に１、２もしくは３個の部分により置換される。
【０２４２】
置換基はまたヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシルのようなヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５または６個の環原子およびＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、特にピペリジニル、特にピペリジン−１−イル、ピペラジニル、特にピペラジン−１−イル、モルホリニル、特にモルホリン−１−イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、特に２,２,２−トリフルオロエトキシ、フェニル−低級アルコキシ、２−アミノエトキシのようなアミノ−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、アミノ、一または二置換アミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、２−アミジノエチルのようなアミジノ−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチルのようなＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、カルボキシ、エステル化カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、ベンゾイル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ、シアノメチルのようなシアノ−低級アルキル、およびシアノ、低級アルケニル、低級アルキニルをも含む。
【０２４３】
置換基が、それらが化学的に可能である位置にのみあり、当業者にはどの置換が可能であり、そしてどれが不可能であるかを不適切な努力なしに（実験的または理論的のいずれかで）決定することができることは言うまでもない。例えば、炭素原子への結合が不飽和（例えばオレフィン）結合を伴うとき、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は不安定であり得る。加えて、前記で列挙したような置換基はそれ自体当業者に認識されるような適切な置換基に対する前記の制限に従う任意の置換基により置換されてよいことはもちろん理解されよう。
【０２４４】
その他の定義
本明細書前記および後記で用いる一般的な用語は、特記しない場合、好ましくはこの明細書の範囲内で下記の意味を有する：
【０２４５】
接頭語「低級」は最大７個を含んで７個までの鎖内原子、特に最大４個を含んで４個までの鎖内原子を有するラジカルを意味する。アルキルおよび脂肪族の特定のクラスは１、２、３または４個の炭素原子を含んでなる。問題のラジカルは直鎖状または単一もしくは複数の分岐を有して分岐しているかのいずれかである。
低級アルキルは好ましくは１個を含んで１個から７個を含んで７個までの炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、そして直鎖状または分岐しており；例えば低級アルキルはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。低級アルキルの例はチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２４６】
化合物、塩等に関して複数の形態を用いる場合、これはまた単一の化合物、塩等をも意味すると解釈される。
任意の不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。任意の不飽和を有するラジカルはシス−、トランス−または（シス、トランス）形態で存在する。したがって化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオピュアなジアステレオマーとして存在し得る。
【０２４７】
本発明はまた開示した化合物の可能な互変異性体にも関する。
中間物質として用いることができるこれらの塩を含む、遊離形態のおよびその塩の形態のヘテロアリールアリールウレア間の密接な関係を考慮して、例えば新規化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびその塩の精製または同定において、これらの化合物に対して本明細書前記および後記の任意の参照は、適切におよび便宜的に、ならびに特記しない場合、これらの化合物の対応する互変異性体またはこれらのいずれかの塩に対する言及としても理解すべきである。
【０２４８】
互変異性体は例えば、各々が少なくとも１個の結合水素を有するアミノまたはヒドロキシが二重結合により隣接する原子に結合する炭素原子に結合する場合に存在し得る（例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性）。
「化合物・・・、その互変異性体；またはその塩」等に言及する場合、これは「化合物・・・、その互変異性体；または化合物もしくは互変異性体の塩」を意味する。
【０２４９】
アシルとは、例えばヒドロキシル基が除去されている有機酸の残基に相当する有機ラジカル、すなわち式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲは特に脂肪族もしくは置換脂肪族でよいか、または例えば置換もしくは非置換単もしくは二環式環でよい）を有するラジカルを意味する。したがって、Ｒを低級Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基から選択することができる。とりわけ他のアシルの例はアルキル−カルボニルである。アシル基の例には、限定するものではないがホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが含まれる。低級アシルは、例えばホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
【０２５０】
脂肪族は２０個まで、例えば１２個までの炭素原子を有してよく、そして直鎖状または１回もしくはそれより多く分岐し；低級脂肪族、特にＣ１−Ｃ４−脂肪族が好ましい。脂肪族部分はアルキル、アルケニルまたはアルキニルでよく；アルケニルおよびアルキニルは１個またはそれより多い、例えば１または２個の不飽和炭素−炭素結合を含有し得る。
【０２５１】
アルキルは２０個まで、例えば１２個までの炭素原子を有してよく、そして直鎖状または１回もしくはそれより多く分岐し；低級アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチルまたはｉ−プロピルもしくはｔ−ブチルが好ましい。アルキルが１個またはそれより多い置換基により置換され得る場合、前記の「置換基」の題の下で言及されたものから別個に選択される。非置換アルキル、好ましくは低級アルキルは特に好ましい。アルキルなる用語はまたさらに下記で定義するとおりシクロアルキルをも包含する。
【０２５２】
アルキルは場合によっては１個またはそれより多い鎖内ヘテロ原子、例えば−Ｏ−により中断されてよく、したがって例えばエーテル連結を形成する。
シクロアルキルは好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、特にシクロプロピル、ジジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるかまたは前記の「置換基」の題の下で定義した置換基から成る群から別個に選択される１個またはそれより多い、特に１、２または３個の置換基により置換されたシクロアルキルである。
【０２５３】
アルケニルは１個またはそれより多い二重結合を有してよく、そして好ましくは２から２０個まで、さらに好ましくは１２個までの炭素原子を有し；それは直鎖状または１回もしくはそれより多く（炭素原子数を鑑みて可能な限り）分岐する。Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、特にアリルまたはクロチルのようなＣ３またはＣ４−アルケニルが好ましい。アルケニルは非置換かまたは特に前記の「置換基」の題の下で言及された１個またはそれより多い、さらに特に３個までの置換基により置換され得る。アミノまたはヒドロキシのような置換基（遊離の解離性水素を有する）は好ましくは二重結合に関与する炭素原子に結合せず、そしてあまり安定でないその他の置換基もまた除外されるのが好ましい。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好ましい。
【０２５４】
アルキニルは好ましくは１個またはそれより多い三重結合を有する部分であり、そして好ましくは２から２０個まで、さらに好ましくは１２個までの炭素原子を有し；直鎖状または１回もしくはそれより多く（炭素原子数を鑑みて可能な限り）分岐する。Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、特にエチニルまたはプロピン−２−イルのようなＣ３またはＣ４−アルキニルが好ましい。アルキニルは非置換かまたは特に前記の「置換基」の題の下で言及された１個またはそれより多い、さらに特に３個までの置換基により置換され得る。アミノまたはヒドロキシのような置換基（遊離の解離性水素を有する）は好ましくは三重結合に関与する炭素原子に結合せず、そしてあまり安定でないその他の置換基もまた除外されるのが好ましい。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルが好ましい。
【０２５５】
アリール基は芳香族ラジカルであり、そして複素環式または炭素環式でよい。好ましくはアリールは炭素環式であり、そしてラジカルの芳香族環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合する（または場合によっては−Ｏ−または−ＣＨ２−のような連結基を介して結合する）。好ましくはアリールは炭素原子が多くて１６個の環系を有し、そして好ましくは単、二または三環式であり、そして完全にまたは部分的に置換されてよく、例えば少なくとも２個の置換基により置換され得る。好ましくはアリールはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくは各々の場合で非置換または低級アルキル、特にメチル、エチルもしくはｎ−プロピル、ハロ（特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ハロ−低級アルキル（特にトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（特にメトキシ）、ハロ−低級アルコキシ（特に２,２,２−トリフルオロエトキシ）、アミノ−低級アルコキシ（特に２−アミノ−エトキシ）、低級アルキル（特にメチルまたはエチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル（特にＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）および／またはスルファモイル−置換アリール、特に対応する置換または非置換フェニルである。また下記で記載のとおりここで複素環式基に言及することもできる。
【０２５６】
任意の炭素環式基は特に環に３、４、５、６または７個の炭素原子を含んでなり、そして芳香族（アリール）または非芳香族でよい。炭素環が非芳香族である場合、それは飽和または不飽和でよい。特に好ましい炭素環はフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。
【０２５７】
ヘテロシクリル（または複素環式基）は好ましくは、不飽和、飽和または部分的飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明の広い態様では二環式もしくは三環式環である複素環式ラジカルであり；３から２４個、さらに好ましくは４から１６個の環原子を有する。複素環は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれより多い、好ましくは１から４個、特に１または２個の環形成ヘテロ原子を含有してよく、その環は好ましくは４から１２個、特に５から７個の環原子を有する。複素環は非置換かまたは特に前記の「置換基」の題の下で定義した置換基から成る群から別個に選択される１個またはそれより多い、特に１から３個の置換基により置換され得る。複素環は特にオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオールアニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニオール、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、特にピペリジン−１−イル、ピペラジニル、特にピペラジン−１−イル、ピリダジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるラジカルであり、これらのラジカルの各々は非置換であるかまたは低級アルキル、特にメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロ、特にブロモもしくはクロロから成る群から選択される１から２個のラジカルにより置換される。非置換ヘテロシクリル、特にピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノまたはモルホリノが好ましい。
【０２５８】
任意の複素環式基は特に少なくとも１個がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である５または６個の鎖内原子を含んでなる。特に好ましい複素環はピリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンである。
【０２５９】
一または二置換アミノは、「置換基」の題目の下で列挙されたとおり１個またはそれより多い置換基により置換されたアミノ基でよく、そして第二級もしくは第三級アミン基を形成することができ、および／または特に式ＮＲｋ２、ＮＲｋＯＨ、ＮＲｋＣＯＲｋ（例えばＮＨＣＯ−アルキル）、ＮＲｋＣＯＯＲｋ（例えばＮＲｋＣＯＯ−アルキル）、ＮＲｋＣ（ＮＲｋ）Ｈ（例えばＮＨＣ（ＮＨ）Ｈ）、ＮＲｋＣ（ＮＲｋ）ＮＲｋＯＨ（例えばＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＯＨ）、ＮＲｋＣ（ＮＲｋ）ＮＲｋＣＮ、（例えばＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣＮ）、ＮＲｋＣ（ＮＲｋ）ＮＲｋＣＯＲｋ、（例えばＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣＯＲｋ）、ＮＲｋＣ（ＮＲｋ）ＮＲｋＲ２、（例えばＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲｋ）、Ｎ（ＣＯＯＲｋ）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＣＯＯＲｋ、（例えばＮ（ＣＯＯＲｋ）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＣＯＯＲｋ）（式中、各Ｒｋは「置換基」の題目の下で列挙されたとおり置換基から別個に選択され、そして特に水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、メチルのような低級アルキル；２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；ハロ−低級アルキル、メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル；アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニルエチルのようなフェニル−低級アルキルから選択され得る）を有するアミノである。
【０２６０】
任意のＲｋ基は「置換基」の題目の下で定義したような置換基により置換されてよく、そして置換基は好ましくは１または２個のニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイル；ならびにフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択され得る。
【０２６１】
このように、置換アミノ基の例はＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、アミノメチルまたは２−アミノエチルのようなＮ−低級アルキルアミノアミノ−低級アルキル、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、メトキシエチルのような低級アルコキシ低級アルキル、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルまたはアミノカルボニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノである。置換アミノの例は４−置換シクロヘキシルにより置換されたアミノ、例えばシクロヘキサン−４−オールである。
【０２６２】
二置換アミノはまた低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−メチルピペラジンのようなＮ−置換ピペラジノ、Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルのようなＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイルでよい。アルカノイルアミノをカルバミン酸メチルエステルのようなカルバメートまで広げることもまた意図される。
ハロゲン（ハロ）は特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、何よりも特に塩素またはフッ素である。
【０２６３】
エーテル化ヒドロキシは特にｎ−デシルオキシのようなＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシのような低級アルコキシ（好ましい）、ベンジルオキシ、フェニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシもしくは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシ、または１もしくは２個の窒素原子を含んでなる単もしくは二環式ヘテロアリールにより置換された低級アルコキシ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなイミダゾリル、ピロリル、１−ベンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、ピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルにより置換された低級アルコキシである。
【０２６４】
エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルはアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。アルカノイル基のアルキル部は置換されてＲ１０部分を形成し得る。
【０２６５】
Ｎ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルは特に低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または場合によっては末端窒素原子で置換されている低級アルキレン、オキサ−低級アルキレンもしくはアザ−低級アルキレンから別個に選択される１または２個の置換基により置換される。
塩は特にそれらが塩形成基を形成する場合、特に式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカル、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない第二級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸ような無機酸と、または適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸のような脂肪族一もしくは二カルボン酸、またはアルギニンもしくはリジンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族カルボン酸、マンデル酸もしくは桂皮酸のような芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のような複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸と酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在する場合、一または多酸付加塩を形成することができる。
【０２６７】
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩のような金属もしくはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは第三級モノアミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンを形成し得る。塩の混合物は可能である。
酸性および塩基性基の双方を有する化合物は分子内塩を形成することができる。
【０２６８】
単離または精製の目的のために、および中間物質としてさらに使用される化合物の場合は薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を用いることもまた可能である。しかしながら薬学的に許容される無毒性の塩のみを治療目的で用いることができ、そしてしたがってこれらの塩が好ましい。
【０２６９】
好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物（または例示の式）から、例えば酸付加塩としてかかる塩、特に薬学的に許容される塩が形成される。適当な無機酸は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
【０２７０】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下では、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩のような金属もしくはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは第三級モノアミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンを形成し得る。
同一分子内に塩基性基および酸性基が存在する場合、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）は分子内塩をも形成し得る。
単離または精製の目的のためには薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用もまた可能である。治療用途には薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられ（医薬組成物の形態で適用される場合）、そしてしたがってこれらが好ましい。
【０２７１】
遊離形態の新規化合物と、中間物質として用いることができるこれらの塩を含むその塩の形態のものとの間の、例えば新規化合物の精製または同定における密接な関係に鑑みて、本明細書前記および後記の遊離の化合物に対する任意の参照は、適切におよび便宜的に、対応する塩に対する言及としても理解すべきである。
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）およびそのＮ−オキシドは、本明細書前記および後記に記載するとおり貴重な薬理学的特性を有する。
【０２７２】
生物学
本発明の化合物のＢｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）およびＦＧＦＲ３（ＫＤＲ）受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性を下記のように実証することができる：
Ｂｃｒ−Ａｂｌに対する活性に関する試験：
ｐ２１０  Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ（３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）でトランスフェクトしたマウス骨髄系前駆細胞系３２Ｄｃｌ３をJ. Griffin（Dana Faber Cancer Institue, Bosten, MA, USA）から入手した。細胞は構成的に活性なａｂｌキナーゼを有する融合Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を発現し、そして成長因子非依存的に増殖する。細胞をＲＰＭＩ１６４０（AMIMED）、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン（Gibco）（「完全培地」）に広げ、そして凍結培地（９５％ＦＣＳ、５％ＤＭＳＯ（SIGMA））中バイアルあたり２×１０６細胞のアリコートを凍結させることにより作業用ストックを調製する。解凍後、細胞を最大１０から１２継代の間で実験に使用する。抗体抗ａｂｌ  ＳＨ３ドメイン（カタログ番号０６−４６６、Upstate Biotechnology）をＥＬＩＳＡに使用する。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のために、アルカリホスファターゼ（ＰＹ１０（ＡＰ））（カタログ番号０３−７７２２、ZYMED）で標識した抗ホスホチロシン抗体Ａｂ  ＰＹ２０を用いる。比較および参照として、化合物（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのメタンスルホン酸（モノメシラート）塩（ＳＴＩ５７１）の形態（Gleevec（登録商標）またはGlivec（登録商標）として市販、Novartis）を用いる。ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック溶液を調製し、そして−２０℃で保存する。細胞アッセイ用にストック溶液を完全培地中２段階（１：１００および１：１０）で希釈して１０μＭの出発濃度を生じ、続いて完全培地で連続３倍希釈を調製する。この手順を用いると溶解性の問題に遭遇しない。同様に被験化合物を処理する。アッセイ用に９６ウェル丸底組織培養プレートにウェルあたり５０μｌ中３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ  ２０００００セルを播種する。ウェルあたり５０μｌの被験化合物の連続３倍希釈物を細胞に３検体ずつで加える。被験化合物の最終濃度は例えば５μＭから下は０.０１μＭまでの範囲である。未処理細胞を対照として用いる。化合物を細胞と一緒に３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートし、続いて組織培養プレートを１３００ｒｐｍ（Beckman ＧＰＲ遠心）で遠心し、そしてペレット化した細胞を全く除去しないように注意して注意深く吸引することにより上澄を除去する。溶解バッファー（５０ｍＭ  Tris／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０（非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、５０μｇ／ｍｌアプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌロイペプチン）１５０μｌを添加して細胞ペレットを溶解し、そして即座にＥＬＩＳＡに使用するかまたは使用時まで−２０℃で保存するかのいずれかである。抗ａｂｌ  ＳＨ３ドメイン抗体をウェルあたりＰＢＳ５０μｌ中２００ｎｇでコーティングしてＥＬＩＳＡプレート（Packard ＨＴＲＦ−９６ブラックプレート；６００５２０７）を４℃で一晩遮断する。０.０５％Tween ２０（ＰＢＳＴ）および０.５％TopBlock（Juro、カタログ番号ＴＢ  ２３２０１０）含有ＰＢＳ  ２００μｌ／ウェルで３回洗浄し��後、残留するタンパク質結合部位をＰＢＳＴ、３％TopBlock  ２００μｌ／ウェルで室温で４時間遮断し、続いて未処理または被験化合物処理細胞のライゼート５０μｌ（ウェルあたり全タンパク質２０μｇ）と共に４℃で３−４時間インキュベートする。３回洗浄した後、遮断バッファーで０.５μｇ／ｍｌに希釈したＰＹ２０（ＡＰ）（Zymed）５０μｌ／ウェルを加え、そして一晩インキュベートする（４℃）。全インキュベーション工程に関してプレートをプレートシーラーで被覆する（Costar、カタログ番号３０９５）。最終的にプレートを洗浄バッファーでさらに３回、および脱イオン水で１回洗浄した後、Emerald IIを伴うＡＰ基質CPDStar ＲＴＵ  ９０μｌ／ウェルを加える。Packard Top Seal（商標）−Ａプレートシーラー（カタログ番号６００５１８５）で今密閉したプレートを室温で暗中４５分間インキュベートし、そしてPackard Top Count マイクロプレートシンチレーションカウンター（Top Count）で秒あたりのカウント（ＣＰＳ）を測定することにより発光を定量する。最終的に最適化したＥＬＩＳＡに関して、９６ウェル組織培養プレート中で成長させ、処理し、そして溶解した細胞のライゼート５０μｌをこれらのプレートから、Upstateのウサギポリクローナル抗ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ  ０６−４６６  ５０ｎｇ／ウェルで予めコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに直接移す。抗ホスホチロシンＡＢ  ＰＹ２０（ＡＰ）の濃度を０.２μｇ／ｍｌまで低下させることができる。洗浄、遮断および発光基質を伴うインキュベーションは前記のとおりである。定量化を下記のように達成する：未処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞のライゼートで得られたＥＬＩＳＡ読み出し（ＣＰＳ）とアッセイバックグラウンド（全成分であるが、細胞ライゼートを含まない）の読み出しとの間の差異を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的リン酸化ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を１００％反映するとして取る。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性をｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の低下％として表現する。グラフィック補間または外挿法によりＩＣ５０の値を用量応答曲線から決定する。本明細書では本発明の化合物は好ましくは１５ｎＭから５００μＭまで、最も好ましくは１５ｎＭから２００μＭまでの範囲でＩＣ５０値を示す。
【０２７３】
細胞アッセイに関しては、化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして完全培地で希釈して１０μＭの出発濃度を生じ、続いて完全培地で連続３倍希釈を調製する。「ｗｔ」−Ｂｃｒ−ＡｂｌまたはＢｃｒ−Ａｂｌ変異体（例えばＴ−３１５−Ｉ）のいずれかを発現する３２ＤまたはＢａ／Ｆ３細胞を完全培地５０μｌ中２０００００セルで播種し、９６ウェル丸底組織培養プレートにウェルあたりで播種する。ウェルあたり５０μｌの被験化合物の連続３倍希釈を細胞に３検体ずつで加える。未処理細胞を対照として用いる。化合物を細胞と一緒に３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートし、続いて組織培養プレートを１３００ｒｐｍ（Beckman ＧＰＲ遠心）で遠心し、そしてペレット化した細胞を全く除去しないように注意して注意深く吸引することにより上澄を除去する。溶解バッファー（５０ｍＭ  Tris／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍｌアプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌロイペプチン）１５０μｌを添加して細胞ペレットを溶解し、そして即座にＥＬＩＳＡに使用するかまたは使用時まで−２０℃でプレート中で凍結して保存するかのいずれかである。
【０２７４】
Upstateのウサギポリクローナル抗ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ０６−４６６をウェルあたりＰＢＳ５０μｌ中５０ｎｇでコーティングしてＥＬＩＳＡプレート（Packard ＨＴＲＦ−９６ブラックプレート；６００５２０７）を４℃で一晩遮断した。０.０５％Tween ２０（ＰＢＳＴ）および０.５％TopBlock（Juro）含有ＰＢＳ  ２００μｌ／ウェルで３回洗浄した後、残留するタンパク質結合部位をＰＢＳＴ、３％TopBlock  ２００μｌ／ウェルで室温で４時間遮断し、続いて未処理または化合物処理細胞のライゼート５０μｌ（ウェルあたり全タンパク質２０μｇ）と共に４℃で３−４時間インキュベートする。３回洗浄した後、遮断バッファーで０.２μｇ／ｍｌに希釈した、アルカリ性ホスファターゼ（Zymed）で標識した抗ホスホチロシンＡｂ  ＰＹ２０（ＡＰ）５０μｌ／ウェルを加え、そして一晩インキュベートする（４℃）。全インキュベーション工程に関してプレートをプレートシーラー（Costar）で被覆する。最終的にプレートを洗浄バッファーでさらに３回、および脱イオン水で１回洗浄した後、Emerald IIを伴うＡＰ基質CDPStar ＲＴＵ  ９０μｌ／ウェルを加える。Packard Top Seal（商標）−Ａプレートシーラーで今密閉したプレートを室温で暗中４５分間インキュベートし、そしてPackard Top Count マイクロプレートシンチレーションカウンター（Top Count）で秒あたりのカウント（ＣＰＳ）を測定することにより発光を定量する。
【０２７５】
未処理３２Ｄ−Ｂｃｒ／Ａｂｌ細胞のライゼートで得られたＥＬＩＳＡ読み出し（ＣＰＳ）とアッセイバックグラウンド（全成分であるが、細胞ライゼートを含まない）の読み出しとの間の差異を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的リン酸化Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を１００％反映するとして取る。Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性をＢｃｒ−Ａｂｌリン酸化の低下％として表現する。グラフィック外挿法によりＩＣ５０（およびＩＣ９０）の値を用量応答曲線から決定する。
【０２７６】
本明細書において本発明の化合物は好ましくは、自己リン酸化の阻害およびＢａ／Ｆ３トランスフェクトされた細胞、特にＴ３１５ＩにおけるＢｃｒ−Ａｂｌ変異体のＩＬ−３非依存的増殖の阻害に関して５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
３２Ｄ  ｃｌ３細胞はAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１１３４６）から、およびＢａ／Ｆ３細胞はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures（ＤＳＭＺ、BraunschweigおよびＤＳＭＺ番号ＡＣＣ３００）から入手した。
Palacios et al., Nature ３０９：１２６（１９８４）、PubMed ＩＤ  ６２０１７４９.
Palacios et al., Cell ４１：７２７（１９８５）、PubMed ＩＤ  ３９２４４０９
【０２７７】
Ｂａ／Ｆ３．ｐ２１０細胞およびマウス造血性３２Ｄ  ｃｌ３細胞（３２Ｄ  ｐ２１０細胞）はＩＬ−３依存性マウス造血性Ｂａ／Ｆ３細胞系を、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ（Ｂ２Ａ２）ｃＤＮＡを含有するｐＧＤベクターでトランスフェクトすることにより得られた。
Daley and Baltimore（１９８８）；Sattler et al.（１９９６）；Okuda et al.（１９９６）
Daley, G.Q., Baltimore, D.、「慢性骨髄性白血病特異的ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質によるインターロイキン３依存性造血細胞系の形質転換」、PNAS ８５：９３１２−９３１６（１９８８）
【０２７８】
Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, et al.「プロトオンコジーン生成物ｐ１２０ＣＢＬならびにアダプタータンパク質ＣＲＫＬおよびｃ−ＣＲＫはｃ−ＡＢＬ、ｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬをホスファチジルイノシトール−３’キナーゼ経路に関連づける」、Oncogene  １２：８３９−４６（１９９６）
Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD.、「ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ，  ｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬおよびＴＥＬ／ＡＢＬは造血細胞系における類似のシグナル伝達経路を活性化する」、Oncogene １３：１１４７−５２（１９９６）
【０２７９】
ｃ−ＫＩＴに対する活性に関する試験
バキュロウイルスドナーベクターｐＦｂａｃＧ０１（GIBCO）を用いて、ヒトｃ−Ｋｉｔの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸５４４−９７６を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。ｃ−Ｋｉｔの細胞質ドメインに関するコード化配列をＰＣＲによりヒト子宮ｃ−ＤＮＡライブラリー（Clontech）から増幅する。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦｂａｃＧ０１ベクターをＢａｍＨ１およびＥｃｏＲＩで消化することによりライゲーションに適合させる。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションが結果的にバキュロウイルスドナープラスミドｃ−Ｋｉｔをもたらす。ウイルスの生成、Ｓｆ９細胞におけるタンパク質の発現およびＧＳＴ融合タンパク質の精製は下記のとおりに実施する：
【０２８０】
ウイルスの生成
ｃ−Ｋｉｔキナーゼドメインを含有するトランスファーベクターｐＦｂａｃＧ０１−ｃ−ＫｉｔをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（GIBCO）にトランスフェクトし、そしてトランスフェクトされた細胞を選択寒天培地にプレートする。ウイルスゲノム（細菌により担持される）に融合配列が挿入されないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスＤＮＡ（bacmid）を細菌から単離する。次いで２５ｃｍ２フラスコ中Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）をCellfectin試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【０２８１】
Ｓｆ９細胞における小規模タンパク質発現の決定
ウイルス含有培地をトランスフェクトされた細胞培養から収集し、そして感染に用いてその力価を上昇させる。２ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いる。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、そしてウイルス含有培地１ｍｌで感染させる（およそ５ＭＯＩ）。３日後、細胞をプレートからこすり落とし、そして５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）５０ｍｌに再懸濁する。細胞を氷上で１５分間攪拌し、そして次に５０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【０２８２】
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製
遠心した細胞ライゼートを２ｍｌグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に負荷し、そして２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ  １０ｍｌで３回洗浄する。２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用することによりＧＳＴタグ化タンパク質を溶出し、そして−７０℃で保存する。
【０２８３】
キナーゼアッセイ
精製したＧＳＴ−ｃ−Ｋｉｔを用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、酵素タンパク質２００−１８００ｎｇ（特異活性に依存する）、２０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯ、１.０μＭ  ＡＴＰおよび０.１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含有する最終容量３０μｌ中で実施する。阻害剤の存在下または不在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１基質への３３Ｐの組み込みを測定することにより活性を検定する。下記に記載する条件下で周囲温度で２０分間９６ウェルプレートでアッセイ（３０μｌ）を実施し、そして１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ２０μｌの添加により終了させる。続いて反応混合物４０μｌを予めメタノールに５分間浸したImmobilon−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μｌですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、およびエタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint（商標）（Packard）１０μｌ／ウェルを加えた後膜を計数する。２検体ずつ４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を３７℃で分あたりタンパク質ｍｇあたり［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に移動した３３Ｐ  ＡＴＰの１ナノモルとして定義する。
【０２８４】
ＥｐｈＢ４に対する活性の試験
阻害剤、すなわちエフリンＢ４受容体（ＥｐｈＢ４）キナーゼとしての式Ｉの化合物の有効性を下記のとおり実証することができる：
Bac-to-Bac（商標）（Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland）ＧＳＴ−融合発現ベクターの作成：ＥｐｈＢクラスの全細胞質コード化領域をＰＣＲにより各々ヒト胎盤または脳から誘導したｃＤＮＡライブラリーから増幅する。ヒトＥｐｈＢ４受容体（SwissProt データベース、受け入れ番号Ｐ５４７６０）のアミノ酸領域５６６−９８７を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。ＧＳＴ配列をｐＦａｓｔＢａｃ１（登録商標）ベクター（Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland）にクローン化し、そしてＰＣＲ増幅する。ＥｐｈＢ４受容体ドメインをコードするｃＤＮＡは各々ＧＳＴ配列に対して３’末端のインフレームでこの修飾ＦａｓｔＢａｃ１ベクターにクローン化してpBac-to-Bac（商標）ドナーベクターを作成する。形質転換から生じた単一のコロニーを接種して小規模プラスミド調製のための一晩培養物を生じる。プラスミドＤＮＡの制限酵素分析によりいくつかのクローンが予測される大きさのインサートを含有することが示される。自動シークエンシングにより、インサートおよびおよそ５０ｂｐのフランキングベクター配列が双方の鎖で確認される。
【０２８５】
ウイルスの生成：
特記しない場合、GIBCOにより供給されるプロトコールに従って各々のキナーゼのためのウイルスを作る。簡単には、キナーゼドメインを含有するトランスファーベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（GIBCO）にトランスフェクトし、そして選択寒天プレートにプレートする。ウイルスゲノム（細菌により担持される）に融合配列が挿入されていないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスＤＮＡ（bacmid）を細菌から単離する。次いでプロトコールに従って２５ｃｍ２フラスコ中Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞をCellfectin試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【０２８６】
ＧＳＴタグ化キナーゼの精製：
遠心した細胞ライゼートを２ｍｌグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に負荷し、そして２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ  １０ｍｌで３回洗浄する。次いで２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用することによりＧＳＴタグ化タンパク質を溶出し、そして−７０℃で保存する。
【０２８７】
タンパク質キナーゼアッセイ：
阻害剤の存在下または不在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質としてグルタミン酸およびチロシンのポリマー（ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ））への３３Ｐの組み込みを測定することによりタンパク質キナーゼの活性を検定する。２０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３−５０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０.０１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma； St. Louis, Mo., USA）および２.０−３.０μＭ  ＡＴＰ（［γ３３Ｐ］ＡＴＰ  ０.１μＣｉ）を含有する最終容量３０μｌ中周囲温度で１５−３０分間、精製されたＧＳＴ−ＥｐｈＢ（３０ｎｇ）でキナーゼアッセイを実施する。１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ２０μｌの添加によりアッセイを終了させる。続いて反応混合物４０μｌを予めメタノールに５分間浸したImmobilon−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μｌですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint（商標）（Packard）１０μｌ／ウェルを加えた後、膜を計数する。２検体ずつ４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を３７℃で分あたりタンパク質ｍｇあたり［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に移動した３３Ｐ  ＡＴＰの１ナノモルとして定義する。
【０２８８】
ＥＧＦ−Ｒに対する活性に関する試験
公知の方法、例えばＥＧＦ−受容体の組換え細胞内ドメインを用いて［ＥＧＦ−Ｒ  ＩＣＤ；例えば、E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. ２０７：２６５−２７５（１９９２）参照］ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害を実証することができる。阻害剤を含まない対照と比較して、式Ｉの化合物は、例えば０.０００５から０.５μＭ、特に０.００１から０.１μＭ濃度で酵素活性を５０％まで阻害する（ＩＣ５０）。
【０２８９】
ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害と同様に、またはそれに代えて、式Ｉの化合物はＥｒｂＢ−２のような受容体のこのファミリーのその他のメンバーをも阻害する。阻害活性（ＩＣ５０）はおよそ０.００１から０.５μＭの範囲である。ＥｒｂＢ−２チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２）の阻害を例えばＥＧＦ−Ｒタンパク質チロシンキナーゼで用いた方法に類似して決定することができる［C. House et al., Europ. J. Biochem. １４０：３６３−３６７（１９８４）参照］。それ自体公知のプロトコールにより、例えばT. Akiyama et al., Science ２３２：１６４４（１９８６）に従って、ＥｒｂＢ−２キナーゼを単離し、そしてその活性を決定することができる。
【０２９０】
ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）に対する活性に関する試験
ヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体（ＫＤＲ）を永続的に発現する、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞のような細胞を６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ含有）に播種し、そして５％ＣＯ２下３７℃で約８０％の集密度を示すまでインキュベートする、さらなるインビトロ実験においてＶＥＧＦ誘起の受容体自己リン酸化の阻害を確認することができる。次いで試験すべき化合物を培養培地（ＦＣＳ不含、０.１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、そして細胞に加える。（対照は被験化合物を含有しない培地を含んでなる）。３７℃で２時間のインキュベーションの後、組換えＶＥＧＦを加え；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに３７℃で５分間のインキュベーションの後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩水）で２回洗浄し、そしてウェルあたり溶解バッファー１００μｌで即座に溶解する。次いでライゼートを遠心して細胞核を除去し、そして市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて上澄のタンパク質濃度を決定する。次いでライゼートを即座に用いるか、または必要により−２０℃で保存する。
【０２９１】
サンドイッチＥＬＩＳＡを実施してＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化を測定する：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体（例えばＭａｂ  １４９５.１２.１４；H. Towbinにより調製、Novartisまたは匹敵するモノクローナル抗体）をブラックＥＬＩＳＡプレート（OptiPlate（商標）ＨＴＲＦ−９６、Packard）に固定する。次いでプレートを洗浄し、そして残留する遊離のタンパク質結合部位をTween ２０（登録商標）（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ICI／Uniquema）含有リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳＴ）中３％TopBlock（登録商標）（Juro、カタログ番号ＴＢ２３２０１０）で飽和させる。次いで細胞ライゼート（ウェルあたりタンパク質２０μｇ）をこれらのプレートで４℃で一晩、アルカリ性ホスファターゼに結合した抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０：ＡＰ、Zymed）と一緒にインキュベートする。（プレートを再度洗浄し、そして）抗ホスホチロシン抗体の捕捉されたリン酸化受容体に対する結合を発光ＡＰ基質（CDP-Star、完成品、Emerald IIを伴う；Applied Biosystems）を用いて実証する。Packard Top Countマイクロプレートシンチレーションカウンターで発光を測定する。陽性対照のシグナル（ＶＥＧＦで刺激）と陰性対照のシグナル（ＶＥＧＦで刺激しない）との間の差異はＶＥＧＦ誘起ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化（＝１００％）に相当する。被験物質の活性をＶＥＧＦ誘起ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害のパーセントとして計算し、ここで最大阻害の半分を誘起する物質濃度をＩＣ５０（５０％阻害のための阻害用量）として定義する。
【０２９２】
組換えタンパク質キナーゼＲｅｔ（Ｒｅｔ−Ｍｅｎ２Ａ）、Ｔｉｅ−２（Ｔｅｋ）およびＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅに対する活性に関する試験：
組換えタンパク質キナーゼのクローニングおよび発現：
（Ｒｅｔ）；バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を用いて、Ｒｅｔの野生型キナーゼドメインに相当するヒトＲｅｔ−Ｍｅｎ２Ａの細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２を発現する組換えバキュロウイルスを作成した。Ｒｅｔの細胞質ドメインのためのコード化配列を、Dr. James Fagin（College of Medicine, University of Cincinnati（Novartisと提携））から受領したプラスミドｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡからＰＣＲにより増幅した。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターをＳａｌＩおよびＫｐｎＩでの消化によりライゲーションに適合させた。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションは結果的にバキュロウイルスドナープラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−Ｒｅｔ（−Ｍｅｎ２Ａ）をもたらした。
【０２９３】
（Ｔｉｅ−２／Ｔｅｋ）：バキュロウイルスドナーベクターｐＦｂａｃＧ０１を用いてＧＳＴにＮ末端融合した、ヒトＴｅｋの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸７７３−１１２４を発現する組換えバキュロウイルスを作成した（共同研究に基づいてDr. Marme（Institute of Molecular Medicine, Freiburg, Germany）により提供）。ＥｃｏＲＩ切断およびＥｃｏＲＩ消化したｐＦｂａｃＧ０１（ＦＢＧ−Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）へのライゲーションにより、ＴｅｋをｐＦｂａｃＧ０１トランスファーベクターに再クローン化した。
【０２９４】
（ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０Ｅ）：バキュロウイルスドナーベクターｐＦａｓｔＢａｃＧＳＴ２を用いてＧＳＴにＮ末端融合した、ヒトＦＧＦＲ−３の細胞質ドメインのアミノ酸（ａａ）領域アミノ酸４１１−８０６を発現する組換えバキュロウイルスを作成した（共同研究に基づいてDr. Jim Griffin（Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA）により提供）。アミノ酸４１１−８０６をコードするＤＮＡをＰＣＲにより増幅し、ｐＦａｓｔＢａｃ−ＧＴ２ベクターに挿入してｐＦＢ−ＧＴ２−ＦＧＦＲ３−ｗｔを生じた。今度はこのプラスミドを用いてStratagene ＸＬ部位特異的変異誘発キットを用いてＫ６５０で変異を有するＦＧＦＲ３（４１１−８０６）をコードするベクターを作成して、ｐＦＢ−ＧＴ２−ＦＧＦＲ３−Ｋ６５０Ｅを生成した。ウイルスの生成、Ｓｆ９細胞におけるタンパク質の発現およびＧＳＴ融合タンパク質の精製は下記のセクションに記載するとおりに実施した。
【０２９５】
ウイルスの生成：
キナーゼドメインを含有するトランスファーベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（GIBCO）にトランスフェクトし、そして選択寒天プレートにプレートした。ウイルスゲノム（細菌により担持される）に融合配列が挿入されていないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスＤＮＡ（bacmid）を細菌から単離する。次いで２５ｃｍ２フラスコ中Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞をCellfectin試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトした。
【０２９６】
Ｓｆ９細胞における小規模タンパク質発現の決定：
ウイルス含有培地をトランスフェクトされた細胞培養から収集し、そして感染に用いてその力価を上昇させた。２ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いた。大規模タンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７セル／プレートで播種し、そしてウイルス含有培地１ｍｌで感染させた（およそ５ＭＯＩ）。３日後、細胞をプレートからこすり落とし、そして５００ｒｐｍで５分間遠心した。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）５０ｍｌに再懸濁した。細胞を氷上で１５分間攪拌し、そして次に５０００ｒｐｍで２０分間遠心した。
【０２９７】
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製：
遠心した細胞ライゼートを２ｍｌグルタチオン−セファロースカラムに負荷し、そして２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ  １０ｍｌで３回洗浄した。次いで２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用することによりＧＳＴタグ化タンパク質を溶出し、そして−７０℃で保存した。
【０２９８】
酵素活性の測定：
精製したＧＳＴ−Ｒｅｔ、ＧＳＴ−ＴｅｋまたはＧＳＴ−ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０Ｅのいずれかを用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを下記の成分の最終濃度で最終容量３０μｌ中で実施した：ＲｅｔはＧＳＴ−Ｒｅｔ  １５ｎｇ、２０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯおよび２.０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０.１μＣｉ）を含んだ。ＴｅｋはＧＳＴ−Ｔｅｋ  １５０ｎｇ、２０ｍＭ  Tris-ＨＣｌ、ｐＨ７.５、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、１０μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯおよび４.０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０.１μＣｉ）を含んだ。ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０ＥはＧＳＴ−  ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０Ｅ  １０ｎｇ、２０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０１ｍＭ  ＰＥＧ２００００、１０μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯおよび４.０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０.１μＣｉ）を含んだ。阻害剤の存在下または不在下で、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１への３３Ｐの組み込みを測定することにより活性を検定した。下記に記載する条件下で周囲温度で３０分間９６ウェルプレートでアッセイを実施し、そして１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ５０μｌの添加により終了させた。続いて反応混合物６０μｌを予めメタノールに５分間浸したImmobilon−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸し、そして次いで真空源と分離された真空マニホールドに装着した。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μｌですすいだ。膜を除去し、そしてシェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄した。膜を周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint（商標）（Packard）１０μｌウェルを加えた後、計数した。２検体ずつ４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりＩＣ５０値を計算した。タンパク質キナーゼ活性の１単位を３７℃で分あたりタンパク質ｍｇあたり［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に移動した３３Ｐ  ＡＴＰの１ナノモルとして定義する。
【０２９９】
本明細書前記で記載した阻害研究に基づいて、本発明による式（Ｉ）または（Ｉ＊）の化合物（または例示の式）は特にタンパク質キナーゼに依存する障害、特に増殖性疾患に対して治療効果を示す。
【０３００】
本発明に従って有用なヘテロアリールアリールウレア、特に、言及したタンパク質キナーゼ活性、特に前記および後記で言及するチロシンタンパク質キナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を、したがってタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に用いることができる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は特に増殖性疾患であり、好ましくは良性または特に悪性腫瘍（例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、および頸部および頭部の多くの腫瘍、ならびに白血病）である。それらは腫瘍の退行をもたらし、そして腫瘍転移の形成および転移（また微小転移）の成長を防御することができる。加えて、それらを表皮過剰増殖（例えば乾癬）に、前立腺肥大に、および腫瘍症、特に上皮性のもの、例えば乳癌の処置に用いることができる。式（Ｉ）の化合物（または例示の式）をいくつかのまたは、特に個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与している限り、免疫系の疾患の処置に用いることも可能であり；さらに式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を、特に具体的に言及したものから選択される、少なくとも１つのチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置に用いることもできる。
【０３０１】
繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーに属するＦＧＦＲ１（「Ｆｌｇ」としても公知）、ＦＧＦＲ２（「Ｂｅｋ」としても公知）等の発現が、脳腫瘍、肺癌、乳癌、胃癌、頭部および頸部癌、並びに前立腺癌のような種々の癌において見出されることも報告されている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８７：５７１０−５７１４（１９９０）；Oncogene. １９９７ August １４； １５（７）：８１７−２６； Cancer Res. １９９４ January １５； ５４（２）：５２３−３０；Cancer Res. １９９２ February １；５２（３）：５７１−７）。特に、胃癌に関しては、ＦＧＦＲ２の過剰発現が主にスキルス胃癌のようなあまり分化していない癌における予後不良と相関することが報告されている（Clin Cancer Res. １９９６ August；２（８）：１３７３−８１；J Cancer Res Clin Oncol. ２００１ April；１２７（４）：２０７−１６；Int Rev Cytol.；２０４：４９−９５（２００１））。ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ４に関連する別の疾患は糖尿病および肥満である。
【０３０２】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４に関係する疾患は本明細書の「背景」の題目の下で以前に記載されており、そして本発明の化合物はこれらのキナーゼの阻害剤としてこれらの疾患の処置における適用を見出すことができる。
【０３０３】
ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物はまず血管の成長を阻害することができ、そしてしたがって、例えば調節解除された血管形成に関連する多くの疾患、特に眼の血管新生により引き起こされる疾患、特に糖尿病性網膜症もしくは加齢性黄斑変性症のような網膜症、乾癬、血管腫のような血管芽細胞腫、慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群もしくは移植片拒絶のようなメサンギウム細胞増殖性障害、または糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような特に炎症性腎臓疾患、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、および特に乳癌、結腸の癌、肺癌（特に小細胞肺癌）、前立腺の癌またはカポジ肉腫のような特に新生物疾患（固形腫瘍であるが、白血病およびその他の「液状腫瘍」、特にＫＤＲを発現するもの）に有効である。式（Ｉ）の化合物（または例示の式）（またはそのＮオキシド）は腫瘍成長を阻害し、そして特に腫瘍の転移拡散および微小転移巣の成長を防御するのに適している。
【０３０４】
血管内皮成長因子受容体−２（ＶＥＧＦ−Ｒ２；ＫＤＲ）は一次血管内皮細胞において選択的に発現され、そして正常な血管発達に必要である。最小限の大きさを超えて成長するために、腫瘍は新しい血管供給を作成しなければならない。血管形成、すなわち新しい血管の出芽は固形腫瘍の成長における中心的な過程である。多くの癌にとって、腫瘍の血管新生の程度は侵攻性疾患および転移の可能性の増大を示す負の予後指標である。腫瘍関連の血管形成の分子的基盤を理解するための近年の努力により、血管形成因子血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体チロシンキナーゼを含むいくつかの可能性のある治療標的が同定されている（Zeng et al., J. Biol. Chem. ２７６（３５）：３２７１４−３２７１９（２００１）参照）。したがってＫＤＲ阻害剤として使用するための本発明によるヘテロアリールアリールウレア、特に式（Ｉ）の化合物（または例示の式）は、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ過剰発現に関係する疾患の治療に適切である。これらの疾患の中でも特に網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマトイドもしくはリウマチ性炎症疾患のような炎症性疾患、特にリウマチ様関節炎のような関節炎、または慢性喘息のようなその他の慢性炎症性障害、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、ならびに特に新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍（特に消化管、膵臓、乳房、胃、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳、黒色腫、カポジ肉腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）および液状腫瘍（例えば白血病）が特に重要である。
【０３０５】
特に本発明は増殖性障害、骨格障害、癌、固形腫瘍、特に上皮癌、Ｔ細胞媒介炎症、または自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０３０６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、造血性幹細胞（ＨＳＣ）における相互均衡の取れた染色体転座はＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を生成する。後者は発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは厳しく調節されたタンパク質チロシンキナーゼをコードし、これは細胞増殖、付着およびアポトーシスの調節において基本的な役割を果たすが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼとしてコードし、これはＨＳＣを形質転換して調節解除されたクローン増殖、骨髄間質への付着能力の低下および変異誘発刺激に対するアポトーシス応答の低下を呈する表現型を生成し、それは進行的にさらに悪性の形質転換を累積させることができる。得られた顆粒球は成熟リンパ球に発達することができず、そして循環に放出され、成熟細胞の欠損および感染に対する感受性の上昇に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤はキナーゼがマイトジェンおよび抗アポトーシス経路（例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）を活性化するのを防ぎ、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死に至り、そしてそれによりＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。本発明に従って有用なヘテロアリールアリールウレア、特に式（Ｉ）の化合物（または例示の式）は、したがって特にその過剰発現に関係する疾患、特に白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に適切である。
【０３０７】
式Ｉ＊、ＩＩ＊、ＩＩＩ＊、ＩＶ＊、Ｖ＊、ＶＩ＊、ＶＩＩ＊、ＶＩＩＩ＊またはＩＸ＊の化合物（または例示の式）はＰＤＧＦ受容体阻害剤としてその活性に鑑みて、増殖性疾患、特に小細胞肺癌、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症または線維症の処置にも適切である。
【０３０８】
インビボで式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の抗腫瘍活性を実証するための実験もある：例えばヒトエストロゲン依存性乳癌ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２２）もしくはＺＲ−７５−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１５００）またはエストロゲン非依存性乳癌ＭＤＡ−ＭＢ４６８（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１３２）もしくはＭＤＡ−ＭＢ２３１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２６）のような乳癌細胞系；結腸癌Ｃｏｌｏ２０５（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ２２２）のような結腸癌細胞系；グリア芽細胞腫Ｕ−８７ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４）もしくはＵ−３７３ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７）のようなグリア芽細胞腫細胞系；「小細胞肺癌」ＮＣＩ−Ｈ６９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１１９）もしくはＮＣＩ−Ｈ２０９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７２）または肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７８）のような肺癌細胞系；黒色腫Ｈｓ２９４Ｔ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４０）もしくはＡ３７５（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１６１９）のような皮膚腫瘍細胞系；卵巣癌ＮＩＨ−Ｏｖｃａｒ３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１６１）および前立腺癌ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ８１）もしくはＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１４３５）または膀胱癌Ｔ２４（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ４）のような泌尿生殖器系の腫瘍細胞系；上皮癌ＫＢ３１のような上皮癌；または（特に白血病に関して）Ｋ５６２細胞（American Type Culture Collection, Mannassas, VA）もしくはヒトＣＦＵ−Ｇ細胞（ＣＦＵ−Ｇは顆粒球コロニー形成単位を表し、そして血流または骨髄で循環する前駆細胞を形成する初期だが委任された顆粒球を示す）を用いてインビボ抗腫瘍活性を試験し、その各々を雌または雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに移植する。その他の細胞系にはＫ−５６２、ＳＵＰＢ１５、ＭＥＧ０１、Ｋｕ８１２Ｆ、ＭＯＬＭ−１３、ＢａＦ３、ＣＥＭ／０、ＪＵＲＫＡＴ／０またはＵ８７ＭＧのような白血病細胞系が含まれる。
【０３０９】
各々の細胞（リン酸塩緩衝生理学的食塩水１００ｍｌ中最低２×１０６細胞）をキャリアマウス（例えば細胞系あたりマウス４−８匹）に皮下注射した後腫瘍が得られる。処置を開始する前に、得られた腫瘍を少なくとも３回連続移植を続けて行う。移植のためにForene麻酔（Abbott, Switzerland）下で１３ゲージトロカール針を用いて腫瘍断片（各約２５ｍｇ）を動物の側腹部に皮下注射しする。エストロゲン依存性腫瘍を移植されたマウスには、加えてエストロゲンペレット（エストラジオール（Sigma）５ｍｇを含有する医学目的に適切な品質のチューブ（Dow Chemicals）１.０ｃｍ）を供給する。腫瘍が平均サイズ１００ｍｍ３に到達するとすぐに（すなわち低または中全身腫瘍組織量で）日常的な処置を開始する。垂直直径を測定することにより腫瘍成長を週１、２または３回（細胞系の腫瘍成長に依存する）および最後の処置後２４時間に決定する。腫瘍の場合、式Ｌ×Ｄ×ｐ／６（Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer ４５：４６６−４６８（１９８２）参照）に従って腫瘍容量を決定する。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％（処置動物の腫瘍容量の増加平均を対照動物の腫瘍容量の増加平均で割って１００をかける）として表現する。腫瘍退行（％）は処置開始時の平均腫瘍容量に比較した最小平均腫瘍容量を示す。腫瘍が１.５から２ｃｍ３よりも大きい直径に到達した各動物を屠殺する。白血病細胞系で腫瘍形成した動物において白血病罹病を末梢白血球数ならびに脾臓および胸腺の重量の双方を試験することにより評価する。
【０３１０】
ヘテロアリールアリールウレア、特に式（Ｉ）のもの（または例示の式）、またはその塩の投与のためのスケジュールの例（限定するものではないが）は毎日投与、好ましくは１日１から３回長期間投与をおそらく疾患が治癒するまでであり、緩和処置しか達成されないときは、必要とする限りであり；これに代えて、例えば５日間の処置、ならびに／または１、４および９日で投与し、処置無しの一定期間後に最終的に繰り返すことが可能である。これに代えて、例えば直前の文で示した時点で、１日数回の処置（例えば２から５回）または連続投与（例えば注入）による処置が可能である。一般的に投与は経口的または非経口的、好ましくは経口的である。被験化合物は好ましくは水または０.９％滅菌食塩水で希釈する。
【０３１１】
特記しない場合、全てのヒト腫瘍細胞系をAmerican Type Culture Collection（ATCC, Rockville, MD., USA）から入手し、そして特記しない場合、示唆される培地中で対応する添加物（ＡＴＣＣ培養条件）を伴って培養する。ｃ−ｓｉｓおよびｖ−ｓｉｓ形質転換ＢＡＬＢ／ｃ  ３Ｔ３細胞をDr. C. Stiles（Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA）から入手する。これらを「ダルベッコ修飾イーグル培地」（ＤＭＥＭ）、すなわち１０％ウシ血清および０.２ｍｇ／ｍｌの濃度のヒグロマイシンＢまたは０.５ｍｇ／ｍｌの濃度のＧ４１８を補充したものの中で培養する。ＢＡＬＢ／ｃ  ＡＭｕＬＶ  Ａ．６Ｒ．１細胞（ＡＴＣＣ）を１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で維持する。
【０３１２】
式（Ｉ）のヘテロアリールアリールウレア（または例示の式）の薬理学的活性を、例えば臨床試験で、または本明細書後記で本質的に記載するとおりの試験手順で実証することができる。
【０３１３】
適当な臨床試験は、例えば前記で言及した腫瘍疾患の１つを有する患者におけるオープンラベル非無作為用量増加試験である。増殖性疾患における有利な効果を、これらの試験の結果から直接的に、または当業者に公知であるとおりの試験設計における変化により決定することができる。処置の効果をかかる試験、例えば腫瘍の場合１８または２４週後に６週毎の腫瘍の放射線学的評価により、白血病の場合例えば白血球計数異常の決定により、ならびに単核細胞の染色により、および／または例えばＦＡＣＳ−ＬＰＣ  ＭＲＤもしくはＰＣＲによる微小残存病変（ＭＲＤ）の決定の手段により決定することができる。
【０３１４】
これに代えて、本発明に従って有用なヘテロアリールアリールウレア、特に本明細書にて言及した式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の利点を解明するためにプラセボ対照、二重盲検試験を用いることができる。
【０３１５】
さらなる実施態様では、本発明は式Ｉの化合物のサブグループを示す式Ｉ＊＊：
【化４５】
2008503537.tif 000063
（式中、
ｒは０、１および２から選択され；
ｓは０および１から選択され；
Ｘ１はＯまたはＳから選択され；
ＸはＣＲ６であり；
ＹおよびＺは双方共に窒素であり；
Ｒ１は−Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｘ５ＯＲ７、−Ｘ５Ｒ７および−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７から選択され；ここでＸ５は結合または場合によっては１から２個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されたＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ７の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはＲ７およびＲ８の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９ＳＲ１０、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＳＮＲ９Ｒ１０から別個に選択される１から３個のラジカルで置換されてよく；ここでＸ５は結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣ１−４アルキルから別個に選択され；そしてＲ１１は場合によってはＣ１−４アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＮＲ９Ｒ９、Ｘ５ＮＲ９Ｘ５ＯＲ９および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルで置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルにより置換され；ここでＸ５、Ｒ９およびＲ１０は前記で記載したとおりであり；
Ｒ４５はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ４５の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換され；ここでＲ４の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルにより置換され；
Ｒ２、Ｒ６およびＲ３５はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから別個に選択される）
の化合物およびそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供する。
【０３１６】
式Ｉ＊＊の化合物の定義に関しては下記の定義を適用する：
「アルキル」は基としてならびにその他の基の構造エレメント、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシとして直鎖状または分岐しているかのいずれかでよい。Ｃ１−４−アルコキシはメトキシ、エトキシ等を含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
【０３１７】
「アリール」は６から１０個の環炭素原子を含有する単環式または融合二環式芳香族環集合体を意味する。例えばアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルでよい。「アリーレン」はアリール基に由来する２価ラジカルを意味する。
「ヘテロアリール」は前記のアリールに関して定義したとおりであり、ここで１個またはそれより多い環メンバーがヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等を含む。
「シクロアルキル」は示された数の環原子を含有する飽和または部分的不飽和、単環式、融合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えばＣ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【０３１８】
「ヘテロシクロアルキル」はこの出願において定義したとおりのシクロアルキルを意味し、ただし示された１個またはそれより多い環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置き換えられ、ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。例えば本発明の化合物を記載するための本出願で用いるようなＣ３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デック−８−イル等を含む。
「ハロゲン」（またはハロ）は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードでもよい。
「ＢＣＲ−Ａｂｌの変異体形態」とは野生型配列からの単一または複数のアミノ酸変化を意味する。今日では２２を超える変異が報告されており、最も一般的であるのがＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
「処理する」、「処理すること」および「処理」とは疾患および／またはその付随する症状を緩和または寛解する方法を意味する。
融合タンパク質ＢＣＲ−Ａｂｌは、ＡｂｌプロトオンコジーンをＢｃｒ遺伝子と融合する相互転座の結果である。次いでＢＣＲ−Ａｂｌは分裂促進活性の増加によりＢ細胞を形質転換することができる。この増加の結果、アポトーシスに対する感受性の低下ならびにＣＭＬ前駆細胞の付着およびホーミングの変化を招く。本発明はキナーゼ関連疾患特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＭＸ、ＦＧＦＲ３５、Ｌｃｋ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＣＳＫ、ＲＡＦ、ＭＫＫ６およびＰ３８キナーゼ関連疾患の処置のための式Ｉ＊＊の化合物、組成物および方法を提供する。例えば白血病およびＢＣＲ−Ａｂｌに関係するその他の増殖性障害を、ＢＣＲ−Ａｂｌの野生型および変異体形態の阻害により処置することができる。
【０３１９】
式Ｉ＊＊の化合物に関しては、好ましくは：
ｒは０、１および２から選択され；
ｓは０および１から選択され；
Ｘ１はＯまたはＳから選択され；
Ｒ１はＸ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５ＮＲ７Ｒ８、−Ｘ５ＮＲ７Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；ここでＸ５は結合または場合によっては１から２個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されたＣ１−４アルキレンであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；そしてＲ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
ここでＲ７の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルまたはＲ７およびＲ８の組み合わせは場合によってはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換アルキル、−Ｘ５ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ５ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１１、−Ｘ５Ｒ１１から別個に選択される１から３個のラジカルで置換されてよく；Ｒ９およびＲ１０は別個に水素およびＣ１−４アルキルから選択され；そしてＲ１１は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルで置換されたＣ３−１０ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ９Ｒ１０および−Ｘ５ＯＲ９から選択される１から３個のラジカルにより置換され；ここでＸ５、Ｒ９およびＲ１０は前記で記載したとおりであり；
Ｒ４５は場合によってはハロ置換−Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロＣ０−４アルキルから選択される１から３個のラジカルで置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここでＲ４５の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては１から３個のＣ１−４アルキルラジカルにより置換され；
Ｒ３５、Ｒ２およびＲ６はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルキルから別個に選択される。
【０３２０】
別の実施態様では、本発明は式Ｉ＊＊（式中、
Ｒ１はＮＲ７Ｒ８を示し、ここで：
Ｒ７は水素、メチル、イソプロピル、カルボキシ−エチル、アミノ−プロピル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、ジイソプロピル−アミノ−エチル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、フェニル、フラニル−メチル、ベンジル、１−フェニル−エチル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、シクロヘプチル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ピリジニル−エチルから選択され；ここで任意のフェニル、ベンジル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ、シクロプロピル、シクロヘプチル、ピリジニル、フラニルおよびベンゾ−ジオキソリルは場合によってはメチル、ジメチル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル、トリフルオロ−メチル、ハロ、メトキシ、メチル−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノから選択される１から２個のラジカルにより置換され；
Ｒ８は水素であるか、またはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合する窒素原子と一緒にモルホリノを形成し、
Ｘ１は酸素であり、そしてその他のラジカルおよび記号は前記の式Ｉ＊＊の化合物に関して提供したのと同一の意味を有する）
の化合物を提供する。
【０３２１】
式Ｉ＊＊の化合物に関するさらなる実施態様では、Ｒ３は水素、メチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ、ピロリジニル−エチル、フェネチル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、シクロヘプチル、３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル、ピロリジニル−エチルおよびピラジニル−メチルから選択され；ここでＲ３の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはフルオロ、メチルおよびアミノ−スルホニルから選択される１−３個のラジカルにより置換される。
【０３２２】
式Ｉ＊＊の化合物に関する別の実施態様では、ｓおよびｒは双方共に１であり；Ｒ３５はメチル、メトキシおよびフルオロから選択され；そしてＲ４５場合によってはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル、ピペラジニル−メチルから選択され；ここでＲ４５の任意のピペラジニル置換基は場合によってはメチルにより置換される。
別の実施態様では、ｒは０であり；ｓは１または２から選択され；そしてＲ３５はメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【０３２３】
好ましい式Ｉ＊＊の化合物は：Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−｛３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミ��）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【０３２４】
Ｎ−｛３−［３−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（６−｛１−メチル−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ウレイド｝−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸；Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛６−［（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（（３−メチル−アミノ−カルボニル−フェニル）−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メ��ル−３−［６−（（４−アミノ−カルボニル−フェニル）−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［６−（４−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−シクロペンチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【０３２５】
Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−モルホリン−４−イル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−［６−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−［６−（４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ビス−トリフ��オロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア；および１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオウレアから選択される。
【０３２６】
さらに好ましい式Ｉ＊＊の化合物を下記の実施例および表Ｉに詳記する。
式Ｉ＊＊の化合物はキナーゼ、特にｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。式Ｉ＊＊の化合物はまた野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異体をも阻害し、そしてしたがって、Ｂｃｒ−ａｂｌ陽性癌および白血病（特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、この場合特に作用のアポトーシスメカニズムが見出されている）のような腫瘍疾患の処置に適当であり、そしてまた白血病性幹細胞のサブグループに及ぼす影響ならびに該細胞の除去（例えば骨髄除去）後インビトロでのこれらの細胞の精製および癌細胞が浄化された後の細胞の再移植（例えば精製された骨髄細胞の再移植）のための能力も示されている。
【０３２７】
ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）は非常に一般的に生じる成長因子であり、これは正常な成長、ならびにまた、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症における血管の平滑筋細胞の発癌および疾患において認められるような病理細胞増殖の双方において重要な役割を果たす。式Ｉ＊＊の化合物はＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害することができ、そしてしたがって、グリオーマ、肉腫、前立腺腫瘍ならびに結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適当である。
【０３２８】
式Ｉ＊＊の化合物を例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてのみならず、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害を処置するため、および例えば５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性効果に対抗するための幹細胞の保護のための薬剤として、ならびに喘息においても使用することができる。式Ｉ＊＊の化合物を特にＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に用いることができる。
【０３２９】
式Ｉ＊＊の化合物は移植、例えば同種移植の結果として生じる障害、特に閉塞性細気管支炎（ＯＢ）のような、特に組織拒絶、すなわち同種肺移植の慢性拒絶の処置において有用な効果を示す。ＯＢでない患者と対照的に、ＯＢの患者はしばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【０３３０】
式Ｉ＊＊の化合物はまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような血管平滑筋細胞遊走および増殖（ここでＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒもまたしばしば役割を果たす）に関連する疾患において有効である。インビトロおよびインビボでの血管平滑筋細胞の増殖および遊走に関するこれらの効果およびその結果を、本発明の化合物の投与により、そしてまたインビボでの機械的損傷に続く血管内膜の肥厚に及ぼすその効果を調べることにより実証することができる。
【０３３１】
式Ｉ＊＊の化合物はまた、ＳＣＦ受容体（ｋｉｔ）自己リン酸化およびＳＣＦ刺激のＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）活性化の阻害のような幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたは造血幹細胞因子としても公知）に関与する細胞過程をも阻害する。ＭＯ７ｅ細胞はヒト前巨核球白血病細胞系であり、これは増殖に関してＳＣＦに依存する。本発明の化合物はＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害することができる。
【０３３２】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）はニューロン性および非ニューロン性組織の生存、成長および分化を促進する。ｔｒｋＢタンパク質は小腸および結腸の神経内分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される（Shibayama and Koizumi、１９９６）。ＴｒｋＢタンパク質の発現はウィルムス腫瘍および神経芽腫の望ましくない進行に随伴されている。ＴｒｋＢはさらに癌性前立腺細胞において発現されるが正常細胞においては発現されない。ｔｒｋ受容体の下流のシグナル伝達経路はＳｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子を介するＭＡＰＫ活性化のカスケード、ならびにＰＬＣガンマシグナル伝達経路を伴う（Sugimoto et al.、２００１）。
【０３３３】
キナーゼｃ−Ｓｒｃは多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ３／ｎｅｕの過剰発現はｃ−ｓｒｃの構成的活性化に至り、これは悪性細胞に特徴的であるが、正常細胞には存在しない。一方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠損するマウスは大理石骨病表現型を呈し、これは破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連する障害への関わりの可能性を示している。
Ｔｅｃファミリーキナーゼ、Ｂｍｘ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼは乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
【０３３４】
線維芽細胞成長因子受容体３は骨成長および軟骨細胞増殖の阻害に負の調節効果を奏することが示された。致死性骨異形成症は線維芽細胞成長因子受容体３の種々の変異により引き起こされ、そして１つの変異であるＴＤＩＩ  ＦＧＦＲ３５は構成的チロシンキナーゼ活性を有し、それは転写因子Ｓｔａｔ１を活性化し、細胞サイクル阻害剤の発現、成長停止および骨発達異常に至る（Su et al., Nature  ３８６：２８８−２９２（１９９７））。ＦＧＦＲ３５はまたしばしば多発性骨髄腫型癌においても発現される。
【０３３５】
血清および糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の活性は不安定なイオンチャンネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャンネルの活性に相関し、そして本発明の化合物は高血圧を処置するのに有用であり得る。
Lin et al、 J. Clin. Invest. １００（８）：２０７２−２０７８（１９９７）およびP. Lin、PNAS ９５：８８２９−８８３４（１９９８）はアデノウイルス感染中、または乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注射の間の腫瘍成長および血管新生の阻害ならびにまた肺転移の低下を示している。Ｔｉｅ２阻害剤を新血管新生が不適切に起こる状況で（すなわち糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管新生、リウマチ性関節炎、乳児血管腫および癌において）用いることができる。
【０３３６】
ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは胸腺細胞を発達させる能力に乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達の陽性アクチベーターとしてのＬｃｋの機能により、Ｌｃｋ阻害剤がリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の処置に有用であり得ることが示唆される。
【０３３７】
ＪＮＫはその他のＭＡＰＫと一緒に、癌に対する細胞応答、トロンビン誘起の血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患を媒介するのに役割を有することに関わっている。ＪＮＫ経路の活性化に関係する治療標的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ性関節炎、喘息、骨関節炎、虚血、癌および神経変成疾患が含まれる。肝臓疾患または肝虚血の発症に関連する重要なＪＮＫ活性化の結果として、本発明の化合物はまた種々の肝臓障害を処置するのにも有用であり得る。ＪＮＫが種々の形態の心臓ストレスに対する肥大応答を媒介することが示されているので、心筋梗塞または鬱血性心不全のような心臓血管疾患におけるＪＮＫの役割もまた報告されている。ＪＮＫカスケードはまた、ＩＬ−２プロモーターの活性化を含むＴ細胞活性化においても役割を果たすことが実証されている。したがってＪＮＫの阻害剤は病理学的免疫応答を変化させるのに治療的価値を有し得る。種々の癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた確立されており、これは癌におけるＪＮＫ阻害剤の使用の可能性を示唆している。例えば構成的に活性化されたＪＮＫはＨＴＬＶ−１媒介の腫瘍発生に随伴される［Oncogene １３：１３５−４２（１９９６）］。ＪＮＫはカポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦ□のようなＫＳ増殖に関わるその他のサイトカインのその他の増殖性効果もまたＪＮＫにより媒介され得る。加えて、ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節はＪＮＫの活性と一致し、これは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆している［Blood ９２：２４５０−６０［１９９８］］。
【０３３８】
特定の異常増殖状態はｒａｆ発現に随伴されると考えられており、そしてしたがって、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられている。ｒａｆタンパク質の異常に高レベルの発現はまた形質転換および異常細胞増殖にも関わる。これらの異常増殖状態はまたｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられている。例えば全ての肺癌細胞系の６０％がｃ−ｒａｆ  ｍＲＮＡおよびタンパク質を異常に高レベルで発現することが報告されているので、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は異常細胞増殖において役割を果たすと考えられている。異常増殖状態のさらなる例は癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後の狭窄または再狭窄のような血管の平滑筋細胞増殖のような過剰増殖障害である。ｒａｆが一部である細胞シグナル伝達経路もまた、例えば組織片移植、エンドトキシンショック、および糸球体腎炎のようなＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および成長）を特徴とする炎症性障害に関わっている。
【０３３９】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）は、結果的にｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現を招くシグナル伝達経路において最後から２番目の工程を示すタンパク質キナーゼのファミリーである。特にｃ−ｊｕｎは遺伝毒性傷害により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写に関与する。したがって、細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防御し、そしてＤＮＡ損傷を誘起するかもしくはＤＮＡ合成を阻害し、そして細胞のアポトーシスを誘起するかまたは細胞増殖を阻害する薬剤に対して細胞を鋭敏にする。
【０３４０】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、転写因子、翻訳因子およびその他の標的分子を種々の細胞外シグナルに応答して活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）によるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列を有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等な真核細胞では、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は増殖、発癌性、発達および分化のような細胞事象と相関している。したがって、これらの経路を介して（特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介して）シグナル伝達を調節する能力は炎症性疾患、自己免疫疾患および癌のようなＭＡＰＫシグナル伝達に関連するヒト疾患のための処置および予防治療の開発に至り得る。
【０３４１】
前記にしたがって、本発明はさらに前記で記載した疾患または障害のいずれかを、かかる処置を必要とする対象において防御または処置するための方法を提供し、その方法は該対象に治療上有効量（下記の「投与および医薬組成物」を参照）の式Ｉ＊＊の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる。いずれかの前記の使用のために、必要な用量は投与様式、処置される特定の症状および望まれる効果に依存して異なる。
【０３４２】
一般に、式Ｉ＊＊の化合物を治療上有効量でいずれかの通常のおよび許容される当分野において公知である様式により、単独でまたは１つもしくはそれより多い治療剤と組み合わせて投与する。治療上有効量は疾患の重篤度、対象の年齢および相対的健康状態、用いる化合物の効力、ならびにその他の因子に依存して大きく異なり得る。一般に、体重あたり約０.０３から２.５ｍｇ／ｋｇの１日用量で満足できる結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトでは示された１日用量は約０.５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、便利には例えば１日４回まで分割した用量で、または遅延形態で投与される。経口投与に適当な単位用量形態は約１から５０ｍｇの活性成分を含んでなる。
【０３４３】
式Ｉ＊＊の化合物を医薬組成物として任意の従来の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、例えば注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または鼻用もしくは坐剤形態で投与することができる。遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含んでなり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤に随伴される医薬組成物を、混合、顆粒化またはコーティング方法により従来の様式で製造することができる。例えば経口組成物は活性成分をａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまたｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または飽和剤；ならびに／またはｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤と一緒に含んでなる錠剤またはゼラチンカプセルでよい。注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液でよく、そして坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。組成物は滅菌されてよく、そして／または保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含有できる。加えて、これはその他の治療上価値のある物質を含有することもできる。経皮適用に適当な処方は有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は宿主の皮膚の通過を補助するための薬理学的に許容される吸収性溶媒を含むことができる。例えば経皮装置は裏打ち部分、場合によっては担体を伴って化合物を含有する貯蔵部、場合によっては制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を分配するための速度制御バリヤ、ならびに皮膚に装置を固定するための手段を含んでなる包帯の形態である。マトリックス経皮処方を用いることもできる。例えば皮膚および眼への、局所適用のための適当な処方は好ましくは当分野において周知である。水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このようなものは可溶化剤、安定剤、張度増強剤、バッファーおよび保存剤を含有することができる。
【０３４４】
式Ｉ＊＊の化合物を治療上有効量で１つまたはそれより多い治療剤と組み合わせて（医薬用の組み合わせ）投与することができる。例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはその免疫抑制類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または匹敵する化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、特に白血球受容体のモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそのリカンド、またはＣＴＬＡ４１ｇのようなその他の免疫調整化合物との組み合わせで用いる場合、例えばその他の免疫調整または抗炎症性物質との相乗効果を生じることができる。本発明の化合物をその他の治療と組み合わせて投与する場合、同時投与する化合物の用量はもちろん用いる併用薬の型、用いる具体的な薬物、処置される症状等に依存して異なる。
【０３４５】
本発明はまた医薬用の組み合わせ、例えばａ）遊離の形態または薬学的に許容される塩形態の本明細書に開示する式Ｉ＊＊の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの併用薬剤を含んでなるキットをも提供する。キットはその投与のための指示書を含んでなることができる。
【０３４６】
本明細書にて利用する「同時投与」または「組み合わせ投与」等なる用語は単一の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味し、そして薬剤が同一の投与経路により、または同時に投与される必要はない処置計画を含むことを意図する。
【０３４７】
本明細書で用いる「医薬用の組み合わせ」なる用語は１つ以上の活性成分の混合または組み合わせの結果である生成物を意味し、そして活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの双方を含む。「固定された組み合わせ」なる用語は活性成分、例えば式Ｉ＊＊の化合物および併用薬剤を双方共に単一のものすなわち投与量の形態で患者に同時に投与することを意味する。「固定されていない組み合わせ」なる用語は活性成分、例えば式Ｉ＊＊の化合物および併用薬剤を別個のものとして、具体的な時間制限なしに同時に、一斉に、または逐次的にのいずれかで投与され、ここでかかる投与により患者の体内で２つの化合物の治療上の有効レベルが提供されることを意味する。後者はまたカクテル治療、例えば３つまたはそれより多い活性成分の投与にも適用される。
【０３４８】
本発明はまた式Ｉ＊＊の化合物の調製の方法をも含む。本明細書に記載する反応では、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要があり得て、これらは最終生成物において反応における望ましくない関与を回避するために望ましい。従来の保護基を標準的な実施方法に従って用いることができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons（１９９１）参照。
式Ｉ＊＊の化合物の合成の詳細な例を後記の実施例において見出すことができる。実施例は式Ｉ＊＊の化合物の固相合成を含む
【０３４９】
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を単独でもしくは１つまたはそれより多いその他の治療薬と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせの形態か、または交互であるかもしくは互いに別個に与えられる本発明の化合物および１つもしくはそれより多い治療薬の投与、または固定された組み合わせおよび１つまたはそれより多いその他の治療薬の組み合わせ投与の形態を取る。式（Ｉ）の化合物（または例示の式）をその上にまたは加えて、特に白血病治療のような腫瘍治療のために化学療法、放射線治療、免疫治療、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。前記したとおり、その他の治療計画の局面で長期治療は補助治療と同等に可能である。その他の可能な処置は腫瘍退行の後の患者の状態を維持するための治療、またはさらには例えば危険性のある患者における化学的予防治療である。
【０３５０】
可能な組み合わせのための治療薬は特に１つまたはそれより多い細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤またはインダルビシン、シタラビン、インターフェロン、ヒドロキシウレア、ビスルファン、もしくはポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にタンパク質キナーゼＣのようなセリン／スレオニンタンパク質キナーゼの、もしくは上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼのようなチロシンタンパク質キナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−βのような負の成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤、およびＳＨ２ドメインとリン酸化されたタンパク質との相互作用の阻害剤含んでなる群から選択されるいくつかである。組み合わせ薬剤の具体的な例は（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（Glivec（登録商標）／Gleevec（登録商標））である。
【０３５１】
本発明による化合物はヒトの（予防的および好ましくは治療的）管理用のみならず、その他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばマウス、ウサギもしくはラットのようなげっ歯類、またはモルモットの処置用でもある。かかる化合物を前記で記載した試験系における参照標準として用いてその他の化合物との比較を可能にすることもできる。
一般に、本発明はインビトロまたはインビボのいずれかでのチロシンキナーゼ活性の阻害のための式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドの使用にも関する。
【０３５２】
式（Ｉ）の好ましい化合物（または例示の式）およびそのＮ−オキシドの基で、本明細書前記で言及される一般的な定義からの置換基の定義を合理的に用いて、より一般的な定義を、例えばより具体的な定義と、または特に好ましいとして特徴付けられている定義と置き換えることができる。
特に本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置のための医薬用組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドもしくは可能な互変異性体、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで疾患は新生物疾患である。
【０３５３】
さらに特に、本発明はその変異体形態を含むＡｂｌ、Ａｂｌ−Ｂｃｒの阻害、およびＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼ活性に応答する白血病の処置のための医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドもしくは可能な互変異性体；またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
特に活性な生成物は実施例において指名された化合物およびその塩、エステル、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグである。
【０３５４】
加えて、本発明は式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩（ここでラジカルおよび記号は前記で定義した意味を有する）を該疾患に対して有効な量でかかる処置を必要とする温血動物に投与することを含んでなるタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置のための方法を提供する。
【０３５５】
本発明の化合物を、本発明の新しい化合物に関してこれまでには適用されていないが、それ自体公知である方法により調製することができ、ここで塩形成基が存在し、そして塩形態での反応が可能であれば、化合物および中間物質はまた必要により保護された形態および／または塩の形態の官能基を伴って存在し得る；
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の保護誘導体における任意の保護基は除去される；
そしてそのように所望する場合、得られた式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を式（Ｉ）の化合物（または例示の式）もしくはそのＮ−オキシドの別の化合物に変換し、遊離の式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を塩に変換し、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の得られた塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換し、そして／または式（Ｉ）の異性体化合物（または例示の式）の混合物を個々の異性体に分離する。
【０３５６】
適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中０から８０℃で還元剤（例えばイオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから非酸化形態の本発明の化合物を調製することができる。
【０３５７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に公知の方法により調製することができる（例えばさらに詳細にはSaulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、４巻１９８５頁（１９９４）参照）。例えば本発明の非誘導体化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカルボナート等）と反応させることにより適切なプロドラッグを調製することができる。
【０３５８】
本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に公知の手段により作ることができる。保護基の創成およびその除去に適用できる技術の詳細な記載をT. W. Greene, 「Protecting Groups in Organic Chemistry」第３版、 John Wiley and Sons, Inc.（１９９９）に見出すことができる。
本発明の過程で本発明の化合物を溶媒和物（例えば水和物）として都合良く調製または形成することができる。ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより本発明の化合物の水和物を都合良く調製することができる。
【０３５９】
化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させてジアステレオ異性体化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより本発明の化合物をその個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いてエナンチオマーの分割を実施できるが、解離可能な複合体（例えば結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理学的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、そしてこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解性の差に基づく分離／分割技術により分離することができる。次いでラセミ化を招かない任意の実用的な手段により光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と一緒に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のさらに詳細な記載はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc.（１９８１）に見出すことができる。
【０３６０】
出発材料の生成を特記しない場合、化合物は公知であるか、または当分野において公知の方法に類似して、もしくは本明細書後記の実施例に開示するとおり調製することができる。
前記の形質転換は本発明の化合物の調製のための方法の代表例に過ぎず、そしてその他の周知の方法を同様に用いることができることは当業者には理解されよう。
【０３６１】
保護基
１個またはそれより多いその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、その反応に参加すべきでないために、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）において保護されているか、または保護されている必要がある場合、これらは通常アミド、特にペプチド化合物、ならびにまたセファロスポリンおよびペニシリン、および核酸誘導体および糖の合成において用いられるような基である。
【０３６２】
保護基は既に前駆体に存在することができ、そして関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応のような望ましくない二次反応に対して保護するべきである。保護基は容易に、すなわち望まれない二次反応を伴わず、典型的には加溶媒分解、還元、光分解により、または、また酵素活性により、例えば生理学的条件に類似した条件下で除去され、そして最終生成物には存在しないというのが保護基の特徴である。当業者はどの保護基が本明細書前記および後記で言及される反応に適当であるかを知っているか、または容易に確立することができる。
【０３６３】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば本明細書前記で引用したペプチド合成に関する標準的な参考書において、ならびに J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York （１９７３）、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of organic chemistry）, Houben-Weyl、第４版、１５／Ｉ巻、 Georg Thieme Verlag, Stuttgart （１９７４）、およびT. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley, New Yorkのような保護基に関する特別な書籍において例に関して記載されている。
【０３６４】
医薬製剤、方法および使用
本発明はまた式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドを活性成分として含んでなり、そして特に前記した疾患の処置において用いることができる医薬組成物にも関する。
本発明の薬理学的に許容される化合物を用いて、例えば活性成分として薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（または例示の式）または薬学的に許容されるその塩を、有意な量の１つまたはそれより多い無機または有機、固体または液体の薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して含んでなる医薬組成物を調製することができる。
【０３６５】
本発明はまた、チロシンタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の使用に関して好ましいとして前記で言及された疾患の１つの処置、または本発明の広義の態様では、防御（＝予防）のために、温血動物、特にヒトに（または温血動物、特にヒトから誘導される細胞または細胞系、例えばリンパ球に）投与するの適当である、該阻害に有効な量である式（Ｉ）の新規化合物（または例示の式）または薬学的に許容されるその塩を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。
【０３６６】
温血動物、特にヒトへの鼻、口腔、直腸、または特に経口投与のような経腸投与のための、および静脈内、筋肉内、皮下投与のような非経口投与のための組成物は特に好ましい。組成物は活性成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容される担体と一緒に含んでなる。活性成分の用量は処置される疾患ならびに種、その年齢、体重、および個々の症状、個々の薬物動態データ、および投与様式に依存する。
【０３６７】
本発明は特に式（Ｉ）の化合物（または例示の式）、その互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はまたヒトまたは動物体の予防的または特に治療的管理のための方法において使用するための医薬組成物、それの（特に腫瘍の処置のための組成物の形態の）調製のための方法、および腫瘍疾患、特に本明細書前記で言及されるものを処置する方法に関する。
【０３６８】
本発明はまた活性要素（活性成分）として式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドを含んでなる医薬製剤の調製のための方法および式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドの使用にも関する。
【０３６９】
医薬組成物はおよそ１％からおよそ９５％の活性成分を含んでなり、単回用量投与形態は好ましい実施態様ではおよそ２０％からおよそ９０％の活性成分を含んでなり、そして単回用量型のものではない形態は好ましい実施態様ではおよそ５％からおよそ２０％の活性成分を含んでなる。単位用量形態は、例えばコーティングおよび非コーティング錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセルである。さらなる投与形態は例えば軟膏、クリーム、ペースト、泡状、チンキ剤、スプレイ等である。例は約０.０５ｇから約１.０ｇの活性成分を含有するカプセルである。
【０３７０】
本発明の医薬組成物をそれ自体公知の様式で、例えば従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解または凍結乾燥方法により調製する。
活性成分の溶液の使用が好ましく、そしてまた懸濁液または分散液、特に等張水溶液、分散液または懸濁液が好ましく、例えば活性成分を単独でまたは担体と一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合、使用前にこれを用意することができる。医薬組成物は滅菌されてよく、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくはバッファーを含んでなることができ、そしてそれ自体公知の様式で、例えば従来の溶解および凍結乾燥方法により調製される。該溶液または懸濁液はカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘剤または可溶化剤を含んでなることができる。
【０３７１】
油中懸濁液は通例注射目的のために油要素として植物性、合成または半合成油を含んでなる。特に液体脂肪酸エステルとして言及できるようなものは、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴って、酸要素として８から２２個、特に１２から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含有するものである。これらの脂肪酸エステルのアルコール要素は最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはその異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。したがって下記の脂肪酸エステルの例が言及されるべきである：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミ酸イソプロピル、「Labrafil Ｍ  ２３７５」（ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、Gattefosse, Paris）、「Miglyol８１２」（Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）であるが、特に、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、大豆油およびさらに特に落花生油のような植物油である。
【０３７２】
注射用組成物は無菌条件下で通例の様式で調製される；同じことが組成物のアンプルまたはバイアルへの導入および容器の密閉にも適用される。
活性成分を固体担体と組み合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し、そして所望または必要により、適切な賦形剤を添加した後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより経口投与用の医薬組成物を得ることができる。一定量の活性成分の拡散または放出を可能にするプラスチック担体にそれを組み込むことも可能である。
【０３７３】
適当な担体は特に例えば糖、ラクトース、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのような充填剤、ならびに例えばトウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ならびに／または所望により、前記で言及したデンプン、および／もしくはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩でのような崩壊剤ある。賦形剤は特に流動性調節剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当な、場合によっては腸溶性のコーティングが施され、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含んでなってよい濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの調製用に、フタル酸エチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロース製剤の溶液が用いられる。カプセルはゼラチン製の乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作られた密閉軟カプセルである。乾燥充填カプセルは顆粒の形態の活性成分を、例えばラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤と共に、所望により安定剤を伴って含んでなることができる。軟カプセルでは、活性成分を脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な油状賦形剤に溶解または懸濁するのが好ましく、安定剤および／または抗菌剤を加えることも可能である。識別目的で、または活性成分の異なる用量を示すために染料もしくは色素を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセルケースに加えることができる。
【０３７４】
とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタンを含んでなってよい濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの調製用に適当なセルロース製剤の溶液を用いることにより、錠剤コアに適当な、場合によっては腸溶性のコーティングが施すことができる。
【０３７５】
経口投与用の医薬組成物はまたゼラチンから成る硬カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤から成る密閉軟カプセルをも含む。硬カプセルは顆粒の形態の活性成分を例えば充填剤、結合剤および／または流動促進剤、ならびに場合によっては安定剤と混合して含有することができる。軟カプセルでは、活性成分を適当な液体賦形剤に溶解または懸濁するのが好ましく、それに安定剤および界面活性剤を加えることもできる。
直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば活性成分および坐剤用基剤との組み合わせから成る坐剤である。
【０３７６】
非経口投与用には、水溶性形態、例えば水溶性塩の活性成分の水溶液、または増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／もしくはデキストランを含有する水性注射用懸濁液、ならびに所望により安定剤が特に適当である。活性成分を、場合によっては賦形剤と一緒に凍結乾燥物の形態にもでき、そして適当な溶媒の添加により非経口投与の前に溶液にすることができる。
例えば非経口投与に用いられるような溶液を注入溶液として用いることもできる。
【０３７７】
本発明は同様に本明細書前記で言及された病理学的症状の１つ、特にチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患の処置のための過程または方法に関する。式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはそのＮ−オキシドをそのように、または特に医薬組成物の形態で、予防用または治療用に、好ましくは該疾患に対して有効な量でかかる処置を必要としている温血動物、例えばヒトに投与することができる。約７０ｋｇの体重を有している個体の場合、投与される１日用量は本発明の化合物およそ０.０５ｇからおよそ５ｇ、好ましくはおよそ０.２５ｇからおよそ１.５ｇである。
【０３７８】
本発明はまた、温血動物、例えばヒトに１つまたはそれより多い細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えばGlivec（登録商標）を本発明の化合物と組み合わせて同時にでも、別個の時間にでも、投与することを含んでなるタンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法をも提供する。「同時」なる用語は立て続けに、すなわち互いに即座にを意味すると考えられる。
【０３７９】
本発明は特に前記で言及された１つまたはそれより多い疾患、好ましくはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、さらに特にＡｂｌチロシンキナーゼの阻害に応答する白血病の治療的そしてまた予防的管理のための、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいとされる式（Ｉ）の化合物（または例示の式）またはその薬学的に許容される塩の、そのままで、または少なくとも１つの薬学的に許容される担体を伴う医薬製剤の形態での使用に関する。
【０３８０】
各々の場合に用いられる好ましい用量、組成物、および医薬製剤（医薬品）の調製は前記で記載している。
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）をその他の抗増殖剤と組み合わせて有利に用いることもできる。かかる抗増殖剤には、限定するものではないがアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管作用薬、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成性化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホナート、抗増殖性抗体、ならびにテモゾロミド（TEMODAL（登録商標））が含まれる。
【０３８１】
本明細書で用いる「アロマターゼ阻害剤」なる用語はエストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。用語には、限定するものではないがステロイド、特にエクセメスタンおよびフォルメスタンならびに、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび極めて特にレトロゾールが含まれる。エクセメスタンを例えば商標AROMASINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。フォルメスタンを例えば商標LENTARONの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。ファドロゾールを例えば商標AFEMAの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。アナストロゾールを例えば商標ARIMIDEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。レトロゾールを例えば商標FEMARAまたは商標FEMARの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。アミノグルテチミドを例えば商標ORIMETENの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３８２】
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含んでなる本発明の組み合わせはホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置にとりわけ有用である。
本明細書で用いる「抗エストロゲン」なる用語はエストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。用語には、限定するものではないがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンを例えば商標NOLVADEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンを例えば商標EVISTAの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。フルベストラントを米国特許第４６５９５１６号で開示されるとおりに処方することができるか、または例えば商標FASLODEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３８３】
本明細書で用いる「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語には、限定するものではないがトポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（第ＷＯ９９／１７８０４号における化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンを例えば商標CAMPTOSARの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。トポテカンを例えば商標HYCAMTINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３８４】
本明細書で用いる「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語には、限定するものではないがアントラサイクリン系ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばCAELYX（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドを例えば商標ETOPOPHOSの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。テニポシドを例えば商標ＶＭ２６−BRISTOLの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。ドキソルビシンを例えば商標ADRIBLASTINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。エピルビシンを例えば商標FARMORUBICINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。イダルビシンを例えば商標ZAVEDOSの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。ミトキサントロンを例えば商標NOVANTRONの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３８５】
「微小管作用薬」なる用語は微小管安定化および微小管脱安定化剤に関し、限定するものではないがタクサン、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドならびにエポチロンＢおよびＤのようなエポチロン系が含まれる。ドセタキセルを例えば商標TAXOTEREの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。硫酸ビンブラスチンを例えば商標VINBLASTIN R.P.の下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンを例えば商標FARMISTINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３８６】
本明細書で用いる「アルキル化剤」なる用語には、限定するものではないがシクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランが含まれる。シクロホスファミドを例えば商標CYCLOSTINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。イフォスファミドを例えば商標HOLOXANの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」なる用語はヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」なる用語はファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０３８７】
「ＣＯＸ−２阻害剤」なる用語は、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））、ロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）のような、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「ＭＭＰ阻害剤」なる用語はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる用語は、シロリムス（Rapamune（登録商標））、エベロリムス（Certican（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のようなラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０３８８】
「抗新生物代謝拮抗剤」なる用語には、限定するものではないが５−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびかかる化合物の塩、ならびにさらにＺＤ１６９４（RALTITREXED（商標））、ＬＹ２３１５１４（ALIMTA（商標））、ＬＹ２６４６１８（LOMOTREXOL（商標））およびＯＧＴ７１９が含まれる。
【０３８９】
本明細書で用いる「プラチン化合物」なる用語には、限定するものではないがカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンを例えば商標CARBOPLATの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。オキサリプラチンを例えば商標ELOXATINの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３９０】
本明細書で用いる「タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成性化合物」なる用語には、限定するものではないが、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ならびにタンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の別の作用のメカニズムを有する抗血管形成化合物が含まれる。
【０３９１】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は特にＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、そして特に第ＷＯ９８／３５９５８号、第ＷＯ００／０９４９５号、第ＷＯ００／２７８２０号、第ＷＯ００／５９５０９号、第ＷＯ９８／１１２２３号、第ＷＯ００／２７８１９号、第ＷＯ０１／５５１１４号、第ＷＯ０１／５８８９９号および欧州特許第０７６９９４７号に一般的および具体的に開示されるこれらの化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research ５９：５２０９−５２１８（１９９９）、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９３巻１４７６５−１４７７０頁（１９９６年１２月）、Z. Zhu et al in Cancer Res. ５８：３２０９−３２１４（１９９８）およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, ２７（１）：１４−２１（１９９９）により記載されるもの；第ＷＯ００／３７５０２号および第ＷＯ９４／１０２０２号にて；M. S. O'Reilly et al, Cell ７９：３１５−３２８（１９９４）により記載されるAngiostatin（商標）； M. S. O'Reilly et al, Cell ８８：２７７−２８５（１９９７）により記載されるEndostatin（商標）であり；
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は特にＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物であり、そして特に第ＷＯ９７／０２２６６号、欧州特許第０５６４４０９号、第ＷＯ９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、第ＷＯ９８／１０７６７号、第ＷＯ９７／３００３４号、第ＷＯ９７／４９６８８号、第ＷＯ９７／３８９８３号および特に第ＷＯ９６／３３９８０号に一般的および具体的に開示されるこれらの化合物であり；
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物には、限定するものではないが下記で定義するとおりｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および第ＷＯ９７／０７１３１号および第ＷＯ９７／０８１９３号に開示されるもののようなＳＨ２相互作用阻害剤が含まれ；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、限定するものではないがピロロピリミジン系、特にピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン系、プリン系、ピラゾピリミジン系、特にピラゾ［３,４−d］ピリミジン系、ピラゾピリミジン系、特にピラゾ［３,４−d］ピリミジン系、およびピリドピリミジン系、特にピリド［２,３−ｄ］ピリミジン系の構造のクラスに属する化合物が含まれる。好ましくは用語は第ＷＯ９６／１００２８号、第ＷＯ９７／２８１６１号、第ＷＯ９７／３２８７９号および第ＷＯ９７／４９７０６号に開示されるこれらの化合物に関し；
タンパク質キナーゼＣの活性を低下させる化合物は特に欧州特許第０２９６１１０号に開示されるこれらのスタウロスポリン誘導体（第ＷＯ００／４８５７１号に記載される医薬製剤）であり、その化合物はタンパク質キナーゼＣ阻害剤であり；
タンパク質キナーゼ活性を低下させ、そして本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる具体的な化合物はイマチニブ（Gleevec（登録商標）／Glivec（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Iressa（商標）（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３およびＳＵ５４１６であり；
タンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の別の作用のメカニズムを有する抗血管形成化合物には、限定するものではないが例えばサリドマイド（THALOMID）、セレコキシブ（Celebrex）およびＺＤ６１２６が含まれる。
【０３９２】
本明細書で用いる「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語には、限定するものではないがアバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは米国特許第４１００２７４号に開示されており、そして例えば商標ZOLADEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与され得る。アバレリクスを例えば米国特許第５８４３９０１号に開示されるとおりに処方することができる。
【０３９３】
本明細書で用いる「抗アンドロゲン」なる用語には、限定するものではないがビカルタミド（CASODEX（商標））が含まれ、これを例えば米国特許第４６３６５０５号に開示されるとおりに処方することができる。
「ベンガミド系」なる用語は抗増殖性特性を有するベンガミド系およびその誘導体に関する。
【０３９４】
本明細書で用いる「ビスホスホナート」なる用語には、限定するものではないがエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。「エトリドン酸」を例えば商標DIDRONELの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「クロドロン酸」を例えば商標BONEFOSの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「チルドロン酸」を例えば商標SKELIDの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「パミドロン酸」を例えば商標AREDIAの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「アレンドロン酸」を例えば商標FOSAMAXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「イバンドロン酸」を例えば商標BONDRANATの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「リセドロン酸」を例えば商標ACTONELの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」を例えば商標ZOMETAの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
【０３９５】
本明細書で用いる「抗増殖性抗体」なる用語には、限定するものではないがトラスツズマブ（Herceptin（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Tarceva（商標））、ベバシズマブ（Avastin（商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。
【０３９６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に用いられる治療と組み合わせて用いることができる。特に、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２のような、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用なその他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３９７】
コード番号、一般名または商標により識別される活性薬剤の構造を標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から取ることができる。
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）と組み合わせて用いることができる前記で言及された化合物を、前記で引用した文献におけるように、当分野において記載されるとおり調製および投与することができる。
【０３９８】
一般的な方法条件
本明細書に記載した全方法工程を公知の反応条件下で、好ましくは具体的に言及される条件下で、好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、そしてこれらを溶解することができるような溶媒もしくは希釈剤の不在下または通常存在下で、触媒、縮合剤、もしくは中和剤、例えばイオン交換、典型的には陽イオン交換剤の不在下または存在下で、例えばＨ＋形態で、反応の型および／または低温、常温もしくは高温の反応物質に依存して、例えば−１００℃から約１９０℃まで、好ましくは約−８０℃から約１５０℃までの範囲で、例えば約−８０から−６０℃までで、室温で、−２０から４０℃までで、または用いる溶媒の沸点で、大気圧下で、または密閉容器内で、適切な場合、加圧下で、および／または不活性雰囲気下で例えばアルゴンまたは窒素下で実施することができる。
この章で言及される変換に類似する反応を適切な中間物質のレベルで行うこともできることは強調すべきである。
【０３９９】
方法の詳細な記載
本発明のヘテロアリールアリールウレアを当分野において公知の方法に従って調製することができる。
【０４００】
一般的な例の方法に従って、一般式（ＶＩＩＩ）のヘテロアリール−アミンを一般式（ＩＸ）のイソシアン酸アリールと反応させることにより一般式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製物することができる：
【化４６】
2008503537.tif 000064
【０４０１】
例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で反応を実施することができる。手順の例を下記に示す：
【化４７】
2008503537.tif 000065
【０４０２】
好ましい実施態様は下記のとおりである：
【化４８】
2008503537.tif 000066
【０４０３】
一般的な例の方法に従って、一般式（ＶＩＩＩｐ）のヘテロアリール−アミンを一般式（ＩＸｐ）のイソシアン酸アリールと反応させることにより一般式（Ｉ＊）の構造を有する化合物を調製することができる：
【化４９】
2008503537.tif 000067
【０４０４】
反応を例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で反応を実施することができる。手順の例を下記に示す：
【化５０】
2008503537.tif 000068
【０４０５】
好ましい実施態様は下記のとおりである：
【化５１】
2008503537.tif 000069
【０４０６】
さらなる方法工程
所望により実施されるさらなる方法工程では、反応に関わるべきではない出発化合物の官能基は非保護形態で存在し得るか、または例えば本明細書前記で「保護基」の下で言及された１つまたはそれより多い保護基により保護され得る。次いで保護基をそこに記載した方法の１つに従って全体的にまたは部分的に除去する。
【０４０７】
式（Ｉ）の化合物（または例示の式）と塩形成基との塩をそれ自体公知の様式で調製することができる。このように酸または適当な陰イオン交換試薬との処理により式（Ｉ）の化合物（または例示の式）の酸付加塩を得ることができる。
適当な塩基性試薬で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することにより通常遊離化合物に変換することができる。
【０４０８】
それ自体公知の様式で適当な分離方法により立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物をその対応する異性体に分離することができる。例えば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順によりジアステレオマーの混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。出発化合物のレベル、または式（Ｉ）の化合物（または例示の式）自体のいずれかでこの分離を行うことができる。例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸での塩の形成により、またはクロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣによりクロマトグラフィー基質をキラルリガンドと共に用いて、ジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマーを分離することができる。
【０４０９】
水素が存在する本発明の化合物を不活性溶媒中、好ましくは、特に分散形態の、貴金属触媒、例えば銅、または貴金属塩、例えば塩化銅（Ｉ）または硫酸銅（ＩＩ）の存在下、例えばジアゾ低級アルキル化合物、特にジアゾメタンとの反応により、Ｒ３またはＲｚが低級アルキルである各々の化合物に変換することができる。また低級アルキルハロゲン化物との、または低級アルカンを担持するその他の離脱基、例えば低級アルカンスルホン酸（場合によってはフルオロのようなハロゲンにより置換されている）、芳香族スルホン酸、例えば非置換または置換ベンゼンスルホン酸のような強い有機スルホン酸によりエステル化された低級アルキルアルコールとの反応も可能であり、置換基は好ましくはメチルのような低級アルキル、ブロモのようなハロゲン、および／またはニトロから選択され、例えばメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化される。アミドのアルキル化のための通常の条件下で、特に水溶液中および／または極性溶媒、典型的にはアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはエチレングリコール、または両性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミドの存在下で、適用可能な場合、酸性または塩基性触媒の存在下、一般的には約０℃から対応する反応混合物の沸点まで、好ましくは２０℃と還流温度の間で、必要により加圧下で、例えば密閉チューブ内で、ならびに／または不活性ガス、典型的には窒素またはアルゴン下でアルキル化を行う。
【０４１０】
出発化合物および過渡的物質の全てにおいて、これらが塩形成基を含有する場合、塩が存在し得る。塩は、それにより反応が妨害されなければ、かかる化合物の反応の間にも存在し得る。
全ての反応段階で、生じる異性体混合物をその個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または異性体の任意の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物に分離することができる。
【０４１１】
本発明はまた、過渡的物質として任意の段階で得られる化合物から出発し、そして欠落した工程を実施するか、または任意の段階で方法を中止するか、または反応条件下で出発材料を形成するか、または該出発材料を反応誘導体もしくは塩の形態で使用するか、または本発明による方法により得られる化合物を生成し、そして該化合物を原位置で加工する方法のこれらの形態にも関する。好ましい実施態様では、本明細書前記で好ましいとして、とりわけ特に好ましい、一次的に好ましい、および／または何よりも好ましいとして、記載した化合物に至るこれらの出発材料から出発する。
【０４１２】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物（または例示の式）を実施例で定義する方法および方法工程に従って、またはそれに類似して調製する。
その塩を含む式（Ｉ）の化合物（または例示の式）はまた水和物の形態でも得られるか、またはその結晶は例えば結晶に用いた溶媒を含むことができる。
【実施例】
【０４１３】
実施例
下記の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明するために提供される。
温度はセルシウス度で測定される。特記しない場合、反応をＮ２雰囲気下、室温で行う。
各物質により移動した距離の溶出液先端により移動した距離に対する比率を示すＲｆ値をシリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）で薄層クロマトグラフィーにより各々指名した溶媒系を用いて決定する。
【０４１４】
【化５２】
2008503537.tif 000070
ほとんどの各アニリンは第ＷＯ０３／０９９７７１号に記載されているか、またはそこに例示された誘導体に類似して調製され得る。他の全てはほかで記載されている。
【０４１５】
一般合成スキーム
【化５３】
2008503537.tif 000071
【０４１６】
ＨＰＬＣ条件
グラジエントＡ：ＣＴＣ分析用ＨＴＳ  ＰＡＬオートサンプラー、５１５ポンプ、および２１０ｎｍで作動する９９６ＤＡＤ検出器を装備したWatersシステムで行う。カラム：ＣＣ７０／３Nucleosil１００−３Ｃ１８（３μ、７０×３ｍｍ、Macherey-Nagel、注文番号７２１７９１.３０）、温度：４５℃、流速：１.２ｍｌ／分、溶出液：Ａ：水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４（８５％（Merck１００５５２）＋２％Ｍｅ４ＮＯＨ（１０％、Merck１０８１２３）、Ｂ：アセトニトリル＋２０％水＋０.１％Ｈ３ＰＯ４（８５％）＋１％Ｍｅ４ＮＯＨ（１０％）、グラジエント：６.６分以内に０％Ｂから９５％Ｂ、次いで４.４分で９５％Ｂ。
グラジエントＢ：直線グラジエント２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）７分＋２分１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）；検出２１５ｎｍ、３０℃で流速１ｍｌ／分。カラム：Nucleosil１００−３Ｃ１８（１２５×４.０ｍｍ）。
グラジエントＣ：カラム：（５０×４.６ｍｍ）逆相材料Ｃ１８−Nucleosil（Interchrom ＵＰ３ＯＤＢ−５ＱＳ、Optisphere ３μＭ  ＯＤＢ）で充填する。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：２ｍｌ／分。グラジエント：２０％→１００％ｂ）中ａ）で１４分＋５分１００％ａ）。ａ）：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ）：水＋０.１％ＴＦＡ。
グラジエントＤ：カラム：（５０×４.６ｍｍ）逆相材料Ｃ１８−Nucleosil（Interchrom ＵＰ３ＯＤＢ−５ＱＳ、Optisphere ３μＭ  ＯＤＢ）で充填する。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：２ｍｌ／分。グラジエント：１５％→１００％ｂ）中ａ）で２.２５分＋１.２５分１００％ａ）。ａ）：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ）：水＋０.１％ＴＦＡ。
グラジエントＥ：カラム：（５０×４.６ｍｍ）逆相材料Ｃ１８−Nucleosil（Interchrom ＵＰ３ＯＤＢ−５ＱＳ、Optisphere ３μＭ  ＯＤＢ）で充填する。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：２ｍｌ／分。グラジエント：５％→６０％ｂ）中ａ）で９分＋７分６０％ａ）。ａ）：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；ｂ）：水＋０.１％ＴＦＡ。
グラジエントＦ：カラム：（１２５×４ｍｍ）Nucleosil１００−５Ｃ１８ＡＢで充填。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：１.５ｍｌ／分。直線グラジエント：５％−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）で５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）で１分。
グラジエントＧ：カラム：（１２５×４ｍｍ）Nucleosil１００−５Ｃ１８ＡＢで充填。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：１.５ｍｌ／分。直線グラジエント：１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）で５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）で１分。
グラジエントＨ：カラム：（１２５×４ｍｍ）Nucleosil１００−５Ｃ１８ＡＢで充填。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：１.５ｍｌ／分。直線グラジエント：３０％−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）で５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）で１分。
グラジエントＩ：カラム：（１２５×４ｍｍ）Nucleosil１００−５Ｃ１８ＡＢで充填。２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出。保持時間（ｔＲ）を分で示す。流速：２ｍｌ／分。直線グラジエント：２％−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）で１０分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）で３分。
グラジエントＪ：直線グラジエント２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）５分＋１.５分１００％ＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）；２１５ｎｍで検出、流速３０℃で１ｍｌ／分。カラム：Nucleosil１００−３Ｃ１８（７０×４.０ｍｍ）。
【０４１７】
略語
Ａｃ＝                アセチル
ＡｃＣＮ＝            アセトニトリル
Ａｎａｌ．            元素分析（示した原子に関して、計算値と測定値間の差≦０.４％）
Ｂｒｉｎｅ＝          飽和塩化ナトリウム水溶液
ｃｏｎｃ．            濃縮
ｄ                    日
ＤＣＭ＝              ジクロロメタン
ＤＩＰＥ              ジイソプロピル−エーテル
ＤＩＰＥＡ＝          Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＵ              １,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝            ジメチルスルホキシド
ＥＥ＝                酢酸エチル
ＥＳＩ−ＭＳ＝        電子スプレーイオン化質量分析
Ｅｔｈｅｒ            ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝            エタノール
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
Ｅｘ．                実施例
ｈ                    時間
ＨＡＴＵ＝            ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−                      イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ＝            高速液体クロマトグラフィー
Ｈｘ＝                ヘキサン
Ｌ                    リットル
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ＝            メタノール
ｍｉｎ                分
ｍ．ｐ．＝            融点
ＭＰＬＣ              中圧液体クロマトグラフィー
- Combi Flash 系：    順相ＳｉＯ２
- Gilson系：          逆相Nucleosil Ｃ１８（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ）、一般に                      ＮａＨＣＯ３で中和後遊離塩基として得られる生成物
ＭＳ                  質量スペクトル
ＮＥｔ３              トリエチルアミン
ＮＭＰ＝              Ｎ−メチル−ピロリジノン
ＮＭＲ＝              核磁気共鳴分光法
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２＝    塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）
Ｒｆ＝                保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ＝                室温
ｓａｔ．              飽和
ＴＢＭＥ＝            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ＝              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ＝                保持時間（ＨＰＬＣ）
トリホスゲン          炭酸ビス（トリクロロメチル）
【０４１８】
調製物
調製物１：２,６−ジクロロ−３−メトキシイソシアナート
ジオキサン（７.５ｍｌ）中２,６−ジクロロ−３−メトキシアニリン（０.２５ｇ、１.３０ミリモル、１.０当量）の溶液にトルエン中２０％ホスゲン溶液（０.６９ｍｌ、１.３０ミリモル、１.０当量）を皮下注射器を介して加える。淡褐色反応混合物を窒素下で室温で一晩攪拌する。得られた透明な溶液をロータリーエバポレーターを用いて４５℃の浴温で高真空下で蒸発させると褐色油状物が得られ、これを放置して固化させる：４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３.９０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），６.７２（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ４），７.２７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ５）
【０４１９】
２,６−ジクロロ−３−メトキシアニリン
アセトン中塩酸２,４−ジクロロ−３−アミノフェノール（GLSynthesis, ７.７０ｇ、３５.９ミリモル、１.０当量）の溶液に粉末の８５％水酸化カリウム（９.４８ｇ、１４３.６ミリモル、４.０当量）を少量ずつ加える。次いで硫酸ジメチル（５.１３ｍｌ、５３.９ミリモル、１.５当量）を内部温度が３０℃を超えて上昇しないような速度で加える。室温で１時間攪拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、そしてさらに１時間攪拌を続ける。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配する。有機層を単離し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色油状物が得られる。クーゲルロール蒸留により無色油状物として望ましい生成物が得られる：沸点１５０℃／０.３ミリバール、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６１分（純度：９０％、グラジエントＡ）、４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３.８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４.４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６.３０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ４），７.１１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ５）
【０４２０】
調製物２：２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシアニリン
エタノール（４００ｍｌ）中Ｎ−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（６.７２ｇ、２５.４ミリモル）の溶液に３Ｍ  ＫＯＨ（１３４ｍｌ）を加える。次いで反応混合物を９０時間還流する。冷却後、激しく振盪しながら水（２７０ｍｌ）を滴加する。形成された沈殿物をろ過し、洗浄（１×ＥｔＯＨ／水１：１、５０ｍｌ、１×水、１００ｍｌ）し、そして５０℃で一晩真空乾燥させる。標題化合物が無色の結晶として得られた：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４３分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２２１.９／２２３.９／２２５.８［ＭＨ］＋，４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３.８９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＭｅ），４.５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６.０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ４）
【０４２１】
Ｎ−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化スルフリル（２６.９ｍｌ、３２５ミリモル、１.９３当量）をＡｃＣＮ（５００ｍｌ）中Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−アセトアミド（３２.９ｇ、１６９ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に不活性雰囲気下で加える（７分間）。得られた帯黄色物を３０分間攪拌し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５０ｍｌ）を滴加することによりクエンチする。得られた沈殿物を真空ろ過により収集し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させて望ましい生成物２０ｇが得られる（バッチ１）。ろ液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）で希釈し、そしてＥＥ（２×３００ｍｌ）で抽出する。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＥ／Ｈｘ、１：１−＞２：１）により精製して生成物８.８ｇが提供される（バッチ２）。バッチ１および２を合わせ、そしてヘキサン中で攪拌する。ろ過により固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて白色固体として標題化合物２５.８ｇが得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：２６４.０／２６６.０［ＭＨ］＋
【０４２２】
調製物３：Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
エタノール（１８０ｍｌ）中Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（９.９１ｇ、３０.６ミリモル）および１０％パラジウム炭素（９９０ｍｇ）の懸濁液を大気圧下で室温で水素化する。２時間後、反応が完了し、触媒をCeliteを通すろ過により除去し、そしてろ液を蒸発乾固させる。粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、続いて４５℃で一晩真空乾燥させて、綿毛状の淡灰色針状物として標題化合物が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３８分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２９５.３［ＭＨ］＋
【０４２３】
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中４−メチル−３−ニトロアニリン（５ｇ、３２.２ミリモル、１.０当量）およびトリエチルアミン（５.３８ｍｌ、３８.６ミリモル、１.２当量）の溶液に塩化３−トリ−フルオロメチルベンゾイル（３３.８ミリモル、１.０５当量）の溶液を３０分以内で加える。形成された懸濁液を室温で１時間攪拌する。次いで反応混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、そして水（１００ｍｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、約１００ｍｌの容量まで蒸発させ、そしてヘキサン（１００ｍｌ）で希釈する。沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン１：１およびヘキサンで洗浄する。室温で一晩真空乾燥して淡黄色の微細な針状物が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３２５.２［ＭＨ］＋
【０４２４】
調製物４：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
エタノール（４０ｍｌ）中４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチル（７.２３ｇ、２１.１ミリモル、１.０当量）の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（３０.６ｍｌ、３０.６ミリモル、１.４当量）を加える。室温で２時間攪拌した後、透明な淡黄色の溶液が得られる。混合物を３０ｍｌの容量まで蒸発させる。次いで１Ｍ  ＨＣｌの添加により溶液をｐＨ７に調整し、そして溶媒を取り除く。残留物をトルエン（７０ｍｌ）に３回取り、そして蒸発させる。粗製材料をエタノール／ＴＨＦ１：９（１５０ｍｌ）に溶解し、ろ過し、蒸発させ、酢酸エチルで粉砕し、そして６０℃で一晩真空乾燥してベージュ色の粉末が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６１分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３０３.３［ＭＨ］＋
【０４２５】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチル
微細に粉末化した無水炭酸カリウム（１０.４ｇ、７５.２ミリモル、１.３当量）を含有するテトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）中Ｎ−メチルピペラジン（５.８ｇ、５７.９ミリモル、１.０当量）の溶液にテトラヒドロフラン中４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（１８.０ｇ、５７.９ミリモル、１.０当量）の溶液を激しく機械的に攪拌しながら２０分以内で加える。室温で２０時間攪拌を続ける。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を蒸発させて褐色の油状物が得られる。粗製生成物を中圧クロマトグラフィー（２９０ｇシリカゲル、グラジエント：３０分以内にＴＢＭＥからＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ  １：４、次いで６０分間で２５％ＮＨ３／ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ  １：１９：８０）により精製する。標題化合物を含有する分画をプールし、そして蒸発させて黄色油状物が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７５分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３３１.４［ＭＨ］＋
【０４２６】
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸エチル
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル（２５.１９ｇ、１０８.５ミリモル、１.０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９,９４ｇ、１１２.０２ミリモル、１.０３当量）および過酸化ベンゾイル（０.２１ｇ、０.８３ミリモル、０.７５モル％）の混合物を加熱環流し、そして１００Ｗデイライトランプで７時間光をあてる。室温まで冷却した後、形成されたスクシンイミドをろ過する。ろ液を蒸発乾固させて黄色油状物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ヘキサン）により無色油状物が得られ、これを放置して固化する：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１７分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＴＢＭＥ／ヘキサン１：９）
【０４２７】
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
乾燥エタノール（２４５ｍｌ）中市販により入手可能な４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸（２４.５ｇ、１２０ミリモル）および濃硫酸（６.５ｍｌ）の溶液を２３時間還流する。室温に達した後、溶媒を蒸発させ、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により残留物を中和する。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固させて淡黄色油状物が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１５分（純度：＞９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２３３.３［ＭＨ］＋
【０４２８】
実施例１：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５４】
2008503537.tif 000072
【０４２９】
トルエン（２.５ｍｌ）中２,６−ジクロロ−３−メトキシフェニルイソシアナート（調製物１、５２.３ｍｇ、０.２４ミリモル、１.２当量）の溶液にＮ−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（５９.７ｍｇ、０.２ミリモル、１.０当量）を加える。得られた懸濁液をアルゴン下１１０℃で１７時間攪拌する。冷却後、粗製生成物をろ過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（３５分以内に１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまで）により精製する。生成物を含有する分画をプールし、そして蒸発乾固させる。残留物をエーテル（２ｍｌ）で粉砕し、そして均質な懸濁液が得られるまで超音波処理する。沈殿物をろ過し、そして６０℃一晩真空乾燥させ、無色粉末として標題化合物が得られる：融点１６１.５−１６３℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.０７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１６.６／５１８.５／５２０.４［ＭＨ］＋
【０４３０】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
水（４ｍｌ）および氷酢酸（１６ｍｌ）の混合物中（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１.６５ｇ、１１.５ミリモル、１.１当量）および市販により入手可能な４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（２.０ｇ、１０.５ミリモル、１.０当量）の溶液を内部温度１００℃まで１６時間加熱する。冷却後溶媒を蒸発させる。
残留物をメタノール（５０ｍｌ）に取り、そして水中２５％ＮＨ３の添加によりアルカリ性にする。これにシリカゲル（１１ｇ）を加え、そして溶媒を蒸発させる。シリカに吸収された粗製生成物を中圧液体クロマトグラフィー（Ａ：ＴＢＭＥ；Ｂ：ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９９：１；グラジエント：１８０分で５％Ｂ−＞２５％Ｂ）により精製する。生成物を含有する分画をプールし、そして蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉砕する。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして５０℃一晩真空乾燥させて淡黄色粉末として標題化合物が得られる。：ｔＲ＝３.０４分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２９９.３［ＭＨ］＋
【０４３１】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
この材料を文献（J. Appl. Chem.５：３５８（１９５５））で公開された改変された手順により調製した：イソプロパノール（６０ｍｌ）中市販により入手可能な４,６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１.６ミリモル、１.０当量）の懸濁液にエタノール中３３％メチルアミン（４０.１ｍｌ、３２８.９ミリモル、２.５当量）を内部温度が５０℃を超えて上昇しないような速度で加える。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いで水（５０ｍｌ）を加え、そして形成された懸濁液を氷浴中で５℃まで冷却する。沈殿した生成物をろ過し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。収集した材料を４５℃で一晩真空乾燥させて、無色粉末として標題化合物が得られる：ｔＲ＝３.５７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４.３／１４６.２［ＭＨ］＋
【０４３２】
実施例２：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５５】
2008503537.tif 000073
【０４３３】
ジオキサン中２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシアニリン（調製物２、７４ｍｇ、０.３４ミリモル、１.２５当量）の溶液にトルエン中２０％ホスゲン溶液（１９１μｌ、０.３６ミリモル、１.３５当量）をアルゴン下で加える。反応混合物をアルゴン下室温でさらに６時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、そして無色結晶性の残留物を乾燥トルエン（２.５ｍｌ）に取る。Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（実施例１参照、８０ｍｇ、０.２７ミリモル、１.０当量）の添加後、懸濁液をアルゴン下で７０℃で３６時間攪拌する。冷却後、沈殿物をろ過し、トルエン、メタノール／エーテル１：１、およびエーテルで洗浄してベージュ色の粉末が得られる。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分以内にＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中１６％ＭｅＯＨまで）により精製する。生成物を含有する分画をプールし、蒸発させ、そしてエーテルで粉砕する。沈殿をろ過し、洗浄し（１×冷メタノール／エーテル１：１、１×エーテル）、そして４５℃で一晩真空乾燥させて無色粉末として標題化合物が得られる：融点２２１℃（崩壊）、ＥＳＩ−ＭＳ：５４６.１／５４８.０／５５０.０［ＭＨ］＋
【０４３４】
実施例１および２の手順に従うが、適切な出発材料を用いて、実施例３を調製することができる：
【０４３５】
実施例３：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５６】
2008503537.tif 000074
無色粉末、融点１５７−１６０℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５４６.１／５４７.８／５４９.９［ＭＨ］＋
【０４３６】
実施例４：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５７】
2008503537.tif 000075
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８４分（純度：＞９９％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４／４７６［ＭＨ］＋
【０４３７】
実施例５：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５８】
2008503537.tif 000076
ベージュ色の粉末、融点２０９−２１２℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４／４７６［ＭＨ］＋
【０４３８】
実施例６：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化５９】
2008503537.tif 000077
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.３９分（純度：９８％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５２／４５４［ＭＨ］＋
【０４３９】
実施例７：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６０】
2008503537.tif 000078
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.９１分（純度：９９％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５２／４５４［ＭＨ］＋
【０４４０】
実施例８：１−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６１】
2008503537.tif 000079
ベージュ色の粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３４.４［ＭＨ］＋
【０４４１】
実施例９：１−（３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６２】
2008503537.tif 000080
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３４.４［ＭＨ］＋
【０４４２】
実施例１０：１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６３】
2008503537.tif 000081
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２.３／４７４.２［ＭＨ］＋
【０４４３】
実施例１１：１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６４】
2008503537.tif 000082
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７１分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２.４／４７４.２［ＭＨ］＋
【０４４４】
実施例１２：１−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６５】
2008503537.tif 000083
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７６分（純度：９０％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４４５】
実施例１３：１−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６６】
2008503537.tif 000084
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９０分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４４６】
実施例１４：１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア
【化６７】
2008503537.tif 000085
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９４.５［ＭＨ］＋
【０４４７】
実施例１５：１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア
【化６８】
2008503537.tif 000086
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９４.５［ＭＨ］＋
【０４４８】
実施例１６：１−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化６９】
2008503537.tif 000087
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６０分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４４９】
実施例１７：１−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７０】
2008503537.tif 000088
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７５分（純度：＞９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４５０】
実施例１８：１−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７１】
2008503537.tif 000089
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４５１】
実施例１９：１−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７２】
2008503537.tif 000090
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７８分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４５２】
実施例２０：１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７３】
2008503537.tif 000091
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.４［ＭＨ］＋
【０４５３】
実施例２１：１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７４】
2008503537.tif 000092
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９８分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.３［ＭＨ］＋
【０４５４】
実施例２２：１−（３,５−ジメチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７５】
2008503537.tif 000093
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６９（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０５分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３２.４［ＭＨ］＋
【０４５５】
実施例２３：１−（３,５−ジメチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７６】
2008503537.tif 000094
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３３分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３２.４［ＭＨ］＋
【０４５６】
実施例２４：１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７７】
2008503537.tif 000095
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.３／４７０.４［ＭＨ］＋
【０４５７】
実施例２５：１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７８】
2008503537.tif 000096
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.３／４７０.３［ＭＨ］＋
【０４５８】
実施例２６：１−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化７９】
2008503537.tif 000097
淡灰色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４４８.４［ＭＨ］＋
【０４５９】
実施例２７：１−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８０】
2008503537.tif 000098
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９５分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４４８.５［ＭＨ］＋
【０４６０】
実施例２８：１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８１】
2008503537.tif 000099
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３５分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.３／４７０.４［ＭＨ］＋
【０４６１】
実施例２９：１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８２】
2008503537.tif 000100
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３３分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.４／４７０.５［ＭＨ］＋
【０４６２】
実施例３０：１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８３】
2008503537.tif 000101
淡黄色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３４分（純度：９８％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４６３】
実施例３１：１−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８４】
2008503537.tif 000102
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６２分（純度：９８％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.４［ＭＨ］＋
【０４６４】
実施例３２：１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８５】
2008503537.tif 000103
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３７０：２７：３）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５８分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５２.４［ＭＨ］＋
【０４６５】
実施例３３：１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８６】
2008503537.tif 000104
淡黄色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９１分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５２.４［ＭＨ］＋
【０４６６】
実施例３４：１−（４,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８７】
2008503537.tif 000105
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３７０：２７：３）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.４［ＭＨ］＋
【０４６７】
実施例３５：１−（４,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ウレア
【化８８】
2008503537.tif 000106
淡黄色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.４［ＭＨ］＋
【０４６８】
実施例３６：１−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化８９】
2008503537.tif 000107
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８３分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０２.６／５０４.４／５０６.４［ＭＨ］＋
【０４６９】
実施例３７：１−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９０】
2008503537.tif 000108
淡黄色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８４分（純度：８９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５３３.６／５３５.５／５３７.５［ＭＨ］＋
【０４７０】
実施例３８：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化９１】
2008503537.tif 000109
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２１分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３３８.３／３４０.４［ＭＨ］＋
【０４７１】
実施例３９：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化９２】
2008503537.tif 000110
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６０分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４００.４／４０２.４［ＭＨ］＋
【０４７２】
実施例４０：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９３】
2008503537.tif 000111
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５２（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９８.４／５００.２［ＭＨ］＋
【０４７３】
実施例４１：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９４】
2008503537.tif 000112
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９８.４／５００.３［ＭＨ］＋
【０４７４】
実施例４２：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９５】
2008503537.tif 000113
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１５.５／５１７.４［ＭＨ］＋
【０４７５】
実施例４３：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９６】
2008503537.tif 000114
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ３０：７０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３８分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４８７.４／４８９.４［ＭＨ］＋
【０４７６】
実施例４４：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９７】
2008503537.tif 000115
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３０分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２９.４／５３１.３［ＭＨ］＋
【０４７７】
実施例４５：１−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９８】
2008503537.tif 000116
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ７５：２５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２９.４／５３１.４［ＭＨ］＋
【０４７８】
実施例４６：３−（２,３−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化９９】
2008503537.tif 000117
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５：１５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２９分（純度：９８％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９２.２［ＭＨ］＋
【０４７９】
実施例４７：３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１００】
2008503537.tif 000118
淡黄色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１３分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.５［ＭＨ］＋
【０４８０】
実施例４８：３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１０１】
2008503537.tif 000119
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４８（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２１分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.４［ＭＨ］＋
【０４８１】
実施例４９：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化１０２】
2008503537.tif 000120
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３８分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１４.５／４１６.４［ＭＨ］＋
【０４８２】
実施例５０：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１０３】
2008503537.tif 000121
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６５分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１２.４／５１４.３［ＭＨ］＋
【０４８３】
実施例５１：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１０４】
2008503537.tif 000122
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６３分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１２.５／５１４.４［ＭＨ］＋
【０４８４】
実施例５２：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１０５】
2008503537.tif 000123
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３３分（純度：９０％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.５／５４２.４［ＭＨ］＋
【０４８５】
実施例５３：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化１０６】
2008503537.tif 000124
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ７５：２５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７４分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２９.４／５３１.３［ＭＨ］＋
【０４８６】
実施例５４：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化１０７】
2008503537.tif 000125
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０１.４／５０３.３［ＭＨ］＋
【０４８７】
実施例５５：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１０８】
2008503537.tif 000126
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６９分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２６.５／５２８.４［ＭＨ］＋
【０４８８】
実施例５６：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−チオフェン−２−イルメチル−ウレア
【化１０９】
2008503537.tif 000127
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１０分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５９４.５／５９６.４［ＭＨ］＋
【０４８９】
実施例５７：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化１１０】
2008503537.tif 000128
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ５０：５０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８２分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２６.５／５２８.４［ＭＨ］＋
【０４９０】
実施例５８：３−（２−クロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレア
【化１１１】
2008503537.tif 000129
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３０分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０５.４／５０７.４［ＭＨ］＋
【０４９１】
実施例５９：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１２】
2008503537.tif 000130
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ４０：６０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３７分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５３０.１／５３２.０／５３４.０［ＭＨ］＋
【０４９２】
実施例６０：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１３】
2008503537.tif 000131
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ６０：４０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３１分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１６.１／５１８.０／５２０.１［ＭＨ］＋
【０４９３】
実施例６１：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１４】
2008503537.tif 000132
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１１分（純度：９１％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５４４.４／５４６.３／５４８.４［ＭＨ］＋
【０４９４】
実施例６２：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１５】
2008503537.tif 000133
ベージュ色の粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１４分（純度：９３％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２９.２／５３１.０／５３３.１［ＭＨ］＋
【０４９５】
実施例６３：３−（２,６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１６】
2008503537.tif 000134
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６２３.０／６２５.５／６２７.３［ＭＨ］＋
【０４９６】
実施例６４：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１１７】
2008503537.tif 000135
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５：１５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２３分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５８８.５／５９０.１／５９２.２［ＭＨ］＋
【０４９７】
実施例６５：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化１１８】
2008503537.tif 000136
ベージュ色の粉末、融点２３３−２３３℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＥＳＩ−ＭＳ：３１９／３２１［ＭＨ］＋
【０４９８】
実施例６６：（２,６−ジクロロ−フェニル）−カルバミン酸４−｛６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロヘキシルエステル
【化１１９】
2008503537.tif 000137
無色粉末、融点２２２−２２４℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５８２／５８４／５８６［ＭＨ］＋
【０４９９】
実施例６７：１−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１２０】
2008503537.tif 000138
無色粉末、融点２１８−２２０℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.９２分（純度：１００％、グラジエントＣ）
【０５００】
実施例６８：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化１２１】
2008503537.tif 000139
無色粉末、融点２０３−２０４℃、ＥＳＩ−ＭＳ：３４０／３４２／５８６［ＭＨ］＋
【０５０１】
実施例６９：１−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１２２】
2008503537.tif 000140
わずかに黄色の粉末、融点１８９−１９１℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５３５／５３７／５３９［ＭＨ］＋
実施例７０：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１２３】
2008503537.tif 000141
わずかに黄色の粉末、融点１７８−１８０℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４８１／４８３［ＭＨ］＋
【０５０２】
実施例７１：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１２４】
2008503537.tif 000142
無色粉末、融点１８３−１８５℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５０１／５０３［ＭＨ］＋
【０５０３】
実施例７２：１−（２,５−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１２５】
2008503537.tif 000143
無色粉末、融点２２３−２２５℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４［ＭＨ］＋
【０５０４】
実施例７３：１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１２６】
2008503537.tif 000144
無色粉末、融点２０９−２１１℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５０６／５０８／５１０［ＭＨ］＋
【０５０５】
実施例７４：１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,５−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１２７】
2008503537.tif 000145
無色粉末、融点２５２−２５４℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５０６／５０８／５１０［ＭＨ］＋
【０５０６】
実施例７５：１−（３,４−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１２８】
2008503537.tif 000146
無色粉末、融点２６０−２６２℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４［ＭＨ］＋
【０５０７】
実施例７６：１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,３−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ウレア
【化１２９】
2008503537.tif 000147
無色粉末、融点２８０−２８２℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４［ＭＨ］＋
【０５０８】
実施例７７：１−（２,３−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３０】
2008503537.tif 000148
無色粉末、融点２７９−２８１℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４７２／４７４［ＭＨ］＋
【０５０９】
実施例７８：１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３１】
2008503537.tif 000149
無色の樹脂、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３.２５分（純度：１００％、グラジエントＥ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６８／４７０［ＭＨ］＋
【０５１０】
実施例７９：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３２】
2008503537.tif 000150
無色粉末、融点２００−２０４℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４８１／４８３［ＭＨ］＋
【０５１１】
実施例８０：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３３】
2008503537.tif 000151
無色粉末、融点１９８−２００℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５０１／５０３［ＭＨ］＋
【０５１２】
実施例８１：１−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１３４】
2008503537.tif 000152
無色粉末、融点２２２−２２５℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５３５／５３７／５３９［ＭＨ］＋
【０５１３】
実施例８２：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３５】
2008503537.tif 000153
無色粉末、融点１９９−２０１℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４６６／４６８［ＭＨ］＋
【０５１４】
実施例８３：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１３６】
2008503537.tif 000154
無色粉末、融点１９９−２０１℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４６６／４６８［ＭＨ］＋
【０５１５】
実施例８４：１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１３７】
2008503537.tif 000155
帯黄色粉末、融点１９４−１９６℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５２０／５２２／５２４［ＭＨ］＋
【０５１６】
実施例８５：１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１３８】
2008503537.tif 000156
非晶質材料、融点１６５−１７５℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３１５０：５０：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.６３分（純度：９８.８％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５３４／５３６／５３８［ＭＨ］＋
【０５１７】
実施例８６：１−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１３９】
2008503537.tif 000157
帯黄色非晶質材料、融点１３８−１４２℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３３５０：５０：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.９２分（純度：９９％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０６／５０８／５１０［ＭＨ］＋
【０５１８】
実施例８７：１−｛６−［（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１４０】
2008503537.tif 000158
無色粉末、融点１９８−１９９℃、ＥＳＩ−ＭＳ：５７０／５７２／５７４［ＭＨ］＋
【０５１９】
実施例８８：１−［６−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,４,６−トリクロロ−フェニル）−ウレア
【化１４１】
2008503537.tif 000159
無色粉末、融点１７１−１７３℃、ＥＳＩ−ＭＳ：４３０／４３２／４３４［ＭＨ］＋
【０５２０】
実施例８９：１−｛６−［（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ウレア
【化１４２】
2008503537.tif 000160
ベージュ色の粉末、融点２１８−２２０℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７４（酢酸エチル／メタノール９５：５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３.９２分（純度：９３.９％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９０／４９２［ＭＨ］＋
【０５２１】
実施例９０：１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［６−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１４３】
2008503537.tif 000161
無色粉末、融点１４９−１５２℃、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（酢酸エチル／メタノール９５：５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.７７分（純度：９５.２％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７６／３７８［ＭＨ］＋
【０５２２】
実施例９１：１−｛６−［（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−ウレア
【化１４４】
2008503537.tif 000162
無色粉末、融点２１１−２１２℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６３分（純度：９７.９％、グラジエントＤ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１０／５１２［ＭＨ］＋
【０５２３】
実施例９２：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１４５】
2008503537.tif 000163
非晶質材料、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８（酢酸エチル／メタノール９５：５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３.５４分（純度：１００％、グラジエントＣ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３９６／３９８［ＭＨ］＋
【０５２４】
実施例９３：１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１４６】
2008503537.tif 000164
ベージュ色の粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１７分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３８／４４０［ＭＨ］＋
【０５２５】
実施例９４：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１４７】
2008503537.tif 000165
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２３分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４８２／４８４［ＭＨ］＋
【０５２６】
実施例９５：１−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ウレア
【化１４８】
2008503537.tif 000166
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４２分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６９／４７１［ＭＨ］＋
【０５２７】
実施例９６：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１４９】
2008503537.tif 000167
ベージュ色の粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９３分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０３／５０５［ＭＨ］＋
【０５２８】
実施例９７：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５０】
2008503537.tif 000168
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２９分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１３／５１５［ＭＨ］＋
【０５２９】
実施例９８：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５１】
2008503537.tif 000169
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０５分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１７／５１９［ＭＨ］＋
【０５３０】
実施例９９：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５２】
2008503537.tif 000170
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４２分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２７／５２９［ＭＨ］＋
【０５３１】
実施例１００：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５３】
2008503537.tif 000171
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１２分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［ＭＨ］＋
【０５３２】
実施例１０１：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５４】
2008503537.tif 000172
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５５分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［ＭＨ］＋
【０５３３】
実施例１０２：１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５５】
2008503537.tif 000173
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５８分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６９／４７１［ＭＨ］＋
【０５３４】
実施例１０３：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５６】
2008503537.tif 000174
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２６分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０３／５０５［ＭＨ］＋
【０５３５】
実施例１０４：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１５７】
2008503537.tif 000175
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６２分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５１３／５１５［ＭＨ］＋
【０５３６】
実施例１０５：１−［６−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア
【化１５８】
2008503537.tif 000176
Ａ．Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（０.６５ｇ、５ミリモル）、４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（０.８２ｍｌ、５ミリモル）、２−プロパノール（５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０.２２５ｍｌ、〜２.５ミリモル）の混合物を９０℃で３６時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配する。このように形成された沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて標題化合物が得られる。
帯灰色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.３７分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２５８.３［ＭＨ］＋
【０５３７】
Ｂ．１−［６−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア
乾燥ジオキサン（４ｍｌ）中Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（２５７.４ｍｇ、１ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジフルオロフェニル（１７０.６ｍｇ、１.１ミリモル）の混合物を８０℃で１.５時間振盪する。真空下溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.３５分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１３.４［ＭＨ］＋
【０５３８】
実施例１０６：１−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１５９】
2008503537.tif 000177
Ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン（１.３６ｇ、１０ミリモル）、６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（１.３０ｇ、１０ミリモル）、２−プロパノール（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０.４５ｍｌ、〜５ミリモル）の混合物を９０℃で１６時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半濃縮Ｎａ２ＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.５３分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２３０.３［ＭＨ］＋
【０５３９】
Ｂ．１−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中Ｎ−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（４５８.６ｍｇ、２ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジフルオロフェニル（３４１.２ｍｇ、２.２ミリモル）の混合物を８０℃で２.５時間振盪する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで処理する。沈殿物をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.３９分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３８５.４［ＭＨ］＋
【０５４０】
実施例１０７：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１６０】
2008503537.tif 000178
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似してＮ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６１分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４４５.３／４４７.３［ＭＨ］＋
【０５４１】
実施例１０８：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１６１】
2008503537.tif 000179
Ａ．Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似して６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンおよび４−モルホリノアニリンから調製する。室温まで冷却した後に得られた半固体反応混合物を温メタノールに溶解し、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、そして混合物をその容量の半分まで濃縮する。Ｈ２Ｏの添加後に得られた沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。わずかに紫色の固体、ＥＳＩ−ＭＳ：２７２.３［ＭＨ］＋
【０５４２】
Ｂ．１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
わずかに紫色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.７４分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５９.３／４６１.３［ＭＨ］＋
【０５４３】
実施例１０９：１−（２,６−ジフルオロ−フェニル）−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１６２】
2008503537.tif 000180
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジフルオロフェニルから調製する。
わずかに桃色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.５３分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４２７.４［ＭＨ］＋
【０５４４】
実施例１１０：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化１６３】
2008503537.tif 000181
Ａ．Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
【化１６４】
2008503537.tif 000182
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似して（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンおよび４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンから調製する。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させる。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ろ過し、そして乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４８分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２７２.３［ＭＨ］＋
【０５４５】
Ｂ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４６分（純度：９５.６％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５９.２／４６１.２［ＭＨ］＋
【０５４６】
実施例１１１：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化１６５】
2008503537.tif 000183
Ａ．１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−エタノン
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン（５.７６ｇ、４０.１ミリモル）、４−アミノ−アセトフェノン（５.４０ｇ、４０ミリモル）、２−プロパノール（４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１.８ｍｌ、〜２０ミリモル）の混合物を９０℃で４０時間攪拌する。濃ＨＣｌ（０.９ｍｌ、〜１０ミリモル）を加え、そして５６時間攪拌を続ける。ＣＨ３ＯＨの添加の後、反応混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性にする。Ｈ２Ｏを加え、そして沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させて標題化合物が得られる。黄色固体、ＥＳＩ−ＭＳ：２４３.４［ＭＨ］＋
Ｂ．１−［６−（４−アセチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア
【化１６６】
2008503537.tif 000184
乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）中１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−エタノン（３.７７ｇ、１５.５６ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（３.２２ｇ、１７.１２ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間振盪する。真空下溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルと半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配する。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで洗浄する。固体の残留物をメタノールに懸濁し、数時間加熱環流し、そして熱い黄色の懸濁液をろ過する。この手順を１回繰り返す。２回のろ過の後に得られた残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
帯黄色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８１分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３０.３／４３２.３［ＭＨ］＋
【０５４７】
Ｃ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−｛６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
新たに調製したジエチルエーテル（８ｍｌ、〜７ミリモル）中ヨウ化メチルマグネシウムの溶液に１−［６−（４−アセチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア（０.５ｇ、１.１６ミリモル）を数回で加える。５時間攪拌した後、ＴＨＦ（４ｍｌ）を加える。１６時間後、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＯＨの添加により反応をクエンチし、そして真空下蒸発させる。残留物をトルエンで２回同時蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３９分（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４４６.４／４４８.４［ＭＨ］＋
【０５４８】
実施例１１２：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１６７】
2008503537.tif 000185
Ａ．Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（０.６５ｇ、５ミリモル）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（０.６２ｇ、５ミリモル）および−２−プロパノール（５ｍｌ）の混合物を９０℃で３６時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させる。固体残留物をＣＨ３ＯＨ、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で連続的に洗浄し、そして真空下乾燥させる。
帯桃色固体、帯桃色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６８分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２１８.３［ＭＨ］＋
【０５４９】
Ｂ．１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
わずかにベージュ色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０１分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０５.２／４０７.２［ＭＨ］＋
【０５５０】
実施例１１３：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１６８】
2008503537.tif 000186
Ａ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
４,６−ジクロロピリミジン（１８.６ｇ、１２５ミリモル）、３−アミノベンゾトリフルオリド（１６.５ｍｌ、１３３ミリモル）、アセトン（６０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９０ｍｌ）の攪拌した混合物を３時間還流し続ける。アセトンを真空下除去し、残った水層を濃アンモニア水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を少量のアセトンで懸濁し、ろ過し、そしてろ過ケーキを真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８２分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２７４.２／２７６.１［ＭＨ］＋
【０５５１】
Ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
エタノール中のメチルアミン溶液（３２ｍｌ、２５６ミリモル）を（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（３.４９ｇ、１２.８ミリモル）に加え、そして混合物を耐圧ビン中１００℃で５時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮し、残留物をＣＨ３ＯＨで希釈し、そして濃アンモニア水溶液を用いて塩基性にする。生成物をろ過し、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＯＨで洗浄し、そして真空下乾燥させる。
帯灰色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.５１分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２６９.２［ＭＨ］＋
【０５５２】
Ｃ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（５３６.５ｍｇ、２ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（４１３.６ｍｇ、２.２ミリモル）の混合物を８０℃で１時間振盪する。溶媒を真空下蒸発させた後、残留物を酢酸エチルと半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨから再結晶する。固体残留物を真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.０８分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５６.３／４５８.３［ＭＨ］＋
【０５５３】
実施例１１４：１−［６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア
【化１６９】
2008503537.tif 000187
Ａ．３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン（１.４４ｇ、１０ミリモル）、３−アミノ−ベンゾニトリル（１.１８ｇ、１０ミリモル）、２−プロパノール（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０.４５ｍｌ、〜５ミリモル）の混合物を９０℃で３６時間攪拌する。室温まで冷却後、ＣＨ３ＯＨを加え、そして反応混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性にする。Ｈ２Ｏの添加時に形成された沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６７分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２２６.２［ＭＨ］＋
【０５５４】
Ｂ．１−［６−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（４５０.５ｍｇ、２ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（４１３.６ｍｇ、２.２ミリモル）の混合物を８０℃で１.５時間振盪し、そして次に真空下蒸発させる。残留物を半濃縮Ｋ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、ろ過し、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３４分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１３.３／４１５.３［ＭＨ］＋
【０５５５】
実施例１１５：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１７０】
2008503537.tif 000188
Ａ．Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１１４Ａに記載したものに類似して６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンおよび４−フルオロアニリンから調製する。
帯褐色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０９分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２０５.２［ＭＨ］＋
【０５５６】
Ｂ．１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（４０８.４ｍｇ、２ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（４１３.６ｍｇ、２.２ミリモル）の懸濁液を８０℃で１４時間振盪する。５℃まで冷却後、懸濁液をろ過し、残留物を半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄しそして真空下乾燥させる。
帯灰色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１１分（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３９２.３／３９４.３［ＭＨ］＋
【０５５７】
実施例１１６：１−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア
【化１７１】
2008503537.tif 000189
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２.１８ｇ、１０ミリモル）、イソシアン酸４−メトキシフェニル（１.２９ｍｌ、１０ミリモル）およびジブチル錫ジアセタート（０.５４ｍｌ、２ミリモル）の混合物を１００℃で６時間振盪する。２回目のイソシアン酸４−メトキシフェニル（０.９ｍｌ、７ミリモル）を加えた後、１００℃で９時間攪拌を続ける。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理する。有機層をろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物を熱ＣＨ３ＯＨに懸濁し、そして熱混合物をろ過する。この手順を数回繰り返す。このようにして得られた固体を真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５４分（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３６８.３［ＭＨ］＋
【０５５８】
実施例１１７：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１７２】
2008503537.tif 000190
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
【化１７３】
2008503537.tif 000191
標題化合物を実施例１１４Ａに記載したものに類似して（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミンおよび４−モルホリノアニリンから調製する。
わずかに紫色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.３７分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２８６.３［ＭＨ］＋
【０５５９】
Ｂ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（４２８.０ｍｇ、１.５ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（３１０.２ｍｇ、１.６５ミリモル）の混合物を８０℃で１.５時間振盪する。溶媒を真空下蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７９分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４７３.３／４７５.３［ＭＨ］＋
【０５６０】
実施例１１８：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化１７４】
2008503537.tif 000192
Ａ．Ｎ−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１１４Ａに記載したものに類似して（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミンおよび２,４−ジフルオロアニリンから調製する。
帯桃色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２１分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２３７.２［ＭＨ］＋
【０５６１】
Ｂ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４１分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４２４.２／４２６.２ ［ＭＨ］＋
【０５６２】
実施例１１９：１−（２,６−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１７５】
2008503537.tif 000193
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから、操作手順に関してＣＨ２Ｃｌ２の代わりに酢酸エチルを用いて調製する。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.６１分（純度：１００％、グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１７.３／４１９.２ ［ＭＨ］＋
【０５６３】
実施例１２０：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化１７６】
2008503537.tif 000194
Ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似して（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミンから調製する。酢酸エチル層の蒸発の後に得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。
ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４５分（グラジエントＦ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２４４.３［ＭＨ］＋
【０５６４】
Ｂ．３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
乾燥ジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中Ｎ−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２４３.３ｍｇ、１ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（１８８ｍｇ、１ミリモル）の混合物を９０℃で１４時間振盪する。１４時間および２６時間後にイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルをさらに２回（各々１８８ｍｇ、１ミリモル）加える。３８時間後、反応混合物を真空下蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと半飽和Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.７９分（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３１.１／４３３.１［ＭＨ］＋
【０５６５】
実施例１２１：１−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−３−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ウレア
【化１７７】
2008503537.tif 000195
乾燥ジオキサン（２.５ｍｌ）中Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２１８.２ｍｇ、１ミリモル）、イソシアン酸３−トリフルオロメチル）フェニル（１６５.２□Ｌ、１.２ミリモル）およびジブチル錫ジアセタート（５３.７□Ｌ、０.２ミリモル）の混合物を１００℃で１４時間振盪する。１４時間および２０時間後にイソシアン酸３−トリフルオロメチル）フェニルをさらに２回（各々８２.６□Ｌ、０.６ミリモル）加える。２６時間後、反応混合物を酢酸エチルと半飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕する。固体をろ過し、そしてろ液をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３１分（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０６.３［ＭＨ］＋
【０５６６】
実施例１２２：３−（３−クロロ−フェニル）−１−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化１７８】
2008503537.tif 000196
標題化合物を実施例１２１に記載したものに類似してＮ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸３−クロロフェニルから調製する。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２５分（（純度：１００％、グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７２.２［ＭＨ］＋
【０５６７】
実施例１２３：３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化１７９】
2008503537.tif 000197
乾燥ジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２１８.２ｍｇ、１ミリモル）、イソシアン酸２,６−ジクロロフェニル（１８８ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（１.１１ｍｌ、８ミリモル）の混合物を９０℃で１４時間振盪する。反応混合物を真空下蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと半飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３３分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０６.１／４０８.１［ＭＨ］＋
【０５６８】
実施例１２４：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア
【化１８０】
2008503537.tif 000198
Ａ．Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似して（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンおよび３−クロロアニリンから調製する。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させる。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２３分（グラジエントＧ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２３５.２［ＭＨ］＋
【０５６９】
Ｂ．１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア
標題化合物を実施例１０５Ｂに記載したものに類似してＮ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンおよび２,６−ジクロロアニリンから調製する。ＣＨ２Ｃｌ２層の蒸発後に得られた油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、そしてこのようにして得られた結晶をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られた。
白色固体、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９７分（純度：１００％、グラジエントＨ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４２２.３／４２４.３［ＭＨ］＋
【０５７０】
実施例１２５：１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレアビス塩酸塩
【化１８１】
2008503537.tif 000199
Ａ．１−（２−クロロ−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ウレア
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（９９７ｍｇ、７.７ミリモル）およびイソシアン酸２−クロロフェニル（０.４６ｍｌ、３.８５ミリモル）の溶液を４時間還流する。さらなる量のイソシアン酸２−クロロフェニル（０.４６ｍｌ、３.８５ミリモル）を加え、そして反応混合物を２８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過して標題化合物（１.９ｇ、８６％）が得られる。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.０１分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２８１.１／２８３.１［Ｍ−Ｈ］−
【０５７１】
Ｂ．１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
エタノール（５ｍｌ）中１−（２−クロロ−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ウレア（９９ｍｇ、０.３５ミリモル）、４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミン［Chabrier et al. Bull. Soc. Chim. Fr. １９５５；１３５３］（８３ｍｇ、０.３５ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.１ｍｌ、１.４ミリモル）の溶液を３２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈する。酸性溶液を酢酸エチルで洗浄し、アンモニア水溶液で塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下蒸発させ、残留物を水／メタノール／１Ｎ  ＨＣｌから結晶化して標題化合物が得られる。
帯褐色の結晶性粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９２分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４８３［ＭＨ］＋
【０５７２】
実施例１２６：１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１８２】
2008503537.tif 000200
標題化合物を実施例１２５Ｂに記載したものに類似して４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを用いて調製し、ＤＣＭから結晶化して標題化合物が得られる。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０３分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４５５［ＭＨ］＋
【０５７３】
実施例１２７：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア
【化１８３】
2008503537.tif 000201
ジグリム中Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（実施例１２４Ａ、９４ｍｇ、０.４ミリモル）およびイソシアン酸２,６−ジメチルフェニル（７４ｍｇ、０.５２ミリモル）の溶液を８０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空下蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのカラムフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）により精製して標題化合物が得られる（２９ｍｇ、１９％）。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.６０分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３８２.３［ＭＨ］＋
【０５７４】
実施例１２８：３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１８４】
2008503537.tif 000202
Ａ．Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１０５Ａに記載したものに類似して６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンおよび３−クロロアニリンから調製する。
白色粉末、融点１７１−１７２℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１１分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２２１［ＭＨ］＋
【０５７５】
Ｂ．３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
ジグリム（１.５ｍｌ）中Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（１１０ｍｇ、０.５ミリモル）およびイソシアン酸２−クロロフェニル（６０μｌ、０.５ミリモル）の溶液を８０℃で１８時間攪拌する。時間をかけて形成された沈殿物をろ過し、そしてヘキサン／酢酸エチルで洗浄して純粋な標題化合物（９８ｍｇ、５２ ％）が得られる。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.９５分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７４.１／３７６.１［ＭＨ］＋
【０５７６】
実施例１２９：１−（２−ブロモ−フェニル）−３−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１８５】
2008503537.tif 000203
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸２−ブロモフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.０３分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１８.０／４２０.０［ＭＨ］＋
【０５７７】
実施例１３０：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
【化１８６】
2008503537.tif 000204
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸２−フルオロフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.２４分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２５８.２［ＭＨ］＋
【０５７８】
実施例１３１：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア
【化１８７】
2008503537.tif 000205
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸３−メトキシ−フェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.９０分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７０.２［ＭＨ］＋
【０５７９】
実施例１３２：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
【化１８８】
2008503537.tif 000206
標題化合物を実施例１２７に記載したものに類似してＮ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,５−ジメトキシフェニルから調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.１８分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４００.２［ＭＨ］＋
【０５８０】
実施例１３３：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化１８９】
2008503537.tif 000207
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.９４分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０８.１［ＭＨ］＋
【０５８１】
実施例１３４：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ウレア
【化１９０】
2008503537.tif 000208
標題化合物を実施例２に記載したものに類似して５−メトキシ−２−メチルアニリンおよびＮ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンから調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.３８分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３８４.２［ＭＨ］＋
【０５８２】
実施例１３５：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１９１】
2008503537.tif 000209
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸３−クロロフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.７５分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７４.１／３７６.１［ＭＨ］＋
【０５８３】
実施例１３６：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア
【化１９２】
2008503537.tif 000210
標題化合物を実施例１２７に記載したものに類似してＮ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸３,４,５−トリメトキシフェニルから調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.６０分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４３０.２［ＭＨ］＋
【０５８４】
実施例１３７：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−ウレア
【化１９３】
2008503537.tif 000211
標題化合物を実施例１２７に記載したものに類似してＮ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジクロロフェニルから調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.３０分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４１０［ＭＨ］＋
【０５８５】
実施例１３８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化１９４】
2008503537.tif 000212
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸４−クロロフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.６３分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７４.１／３７６.１［ＭＨ］＋
【０５８６】
実施例１３９：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア
【化１９５】
2008503537.tif 000213
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸３,５−ジメトキシフェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.０６分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４００.２ ［ＭＨ］＋
【０５８７】
実施例１４０：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（２,６−ジメチル−フェニル）−ウレア
【化１９６】
2008503537.tif 000214
標題化合物を実施例１２７に記載したものに類似してＮ−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンおよびイソシアン酸２,６−ジメチルフェニルから調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.９７分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３６８.２［ＭＨ］＋
【０５８８】
実施例１４１：１−［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−ウレア
【化１９７】
2008503537.tif 000215
標題化合物を実施例１２８に記載したものに類似してイソシアン酸フェニルを用いて調製する。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.８３分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３３８［ＭＨ］＋
【０５８９】
実施例１４２：１−（２−クロロ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１９８】
2008503537.tif 000216
標題化合物を実施例１２５Ｂに記載したものに類似して４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミンを用いて調製し、ＤＣＭから結晶化して標題化合物が得られる。
白色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８２分（グラジエントＩ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６９［ＭＨ］＋
【０５９０】
実施例１４３：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化１９９】
2008503537.tif 000217
トルエン（１.９ｍｌ）中イソシアン酸２,６−ジクロロ−３−メトキシフェニル（１.２５当量）の溶液にアルゴン雰囲気下でＮ−エチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（１１３ｍｇ、０.３６ミリモル）を加える。得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷ましてろ過する。回収した固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてさらにＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して白色固体として標題化合物１０ｍｇが得られる。：ＥＳＩ−ＭＳ：５５９.９／５６１.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.５３分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０５９１】
Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
【化２００】
2008503537.tif 000218
水（０.８ｍｌ）および氷酢酸（３.２ｍｌ）中（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン（３６３ｍｇ、２.３０ミリモル、１.１当量）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（４００ｍｇ、２.０９ミリモル）の混合物を１００℃まで３時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、残留物をメタノールに取り、水中２５％ＮＨ３の添加によりアルカリ性にし、そして濃縮する。残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して白色固体として標題化合物３９５ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.２５分（純度：〜９０％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０５９２】
Ｂ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン
エチルアミン（水中７０％、１６ｍｌ、４５.０８ミリモル、２.５当量）をＥｔＯＨ（３６ｍｌ）中４,６−ジクロロピリミジン（１２ｇ、８０.５ミリモル）の懸濁液に室温で滴加する（１５分）。得られた帯黄色の溶液を室温で１時間攪拌し、そして次に０℃まで冷却する。得られた白色沈殿物を真空ろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物１２.４ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：１５７.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.０２分で１本のピーク（純度：１００％、グラジエントＪ）
【０５９３】
実施例１４４：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化２０１】
2008503537.tif 000219
イソシアン酸２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル（１.２５当量）をトルエン（３ｍｌ）中Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（９３ｍｇ、０.３６ミリモル、１当量）の溶液に７０℃でアルゴン雰囲気下で加える。得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷まし、そしてＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物１２１ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５０４.９／５０６.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０５９４】
Ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
ジオキサン（１５ｍｌ）中（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（実施例１）（７５０ｍｇ、５.２ミリモル）、３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン（７８７ｍｇ、５.２ミリモル）および４Ｎ  ＨＣｌの混合物を密閉チューブ内で１５０℃まで５時間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による残留物の精製により白色固体として標題化合物８００ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２５８.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.００分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０５９５】
実施例１４５：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２０２】
2008503537.tif 000220
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２.３９ｇ、７.７ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を１.５時間還流しながら攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物が得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５６０.０／５６１.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.５４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０５９６】
Ａ．Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（１ｇ、４.８８ミリモル）および（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（実施例１）（７７１１.８１ｇ、１２.６８ミリモル、１.３当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）による残留物の精製に続いて、ジエチルエーテル中での粉砕により、標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１０分（グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）
【０５９７】
Ｂ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（６.２ｇ、２６.３５ミリモル）およびラネーニッケル（２ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下室温で７時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して、紫色固体として標題化合物５.３ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０５９８】
Ｃ．１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９.７ミリモル）および１−エチルピペラジン（７.６ｍｌ、５９.４ミリモル、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による残留物の精製により黄色固体として標題化合物６.２ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６.０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.３５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０５９９】
実施例１４６：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−（６−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化２０３】
2008503537.tif 000221
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４,６−ジアミン（９３ｍｇ、０.２６ミリモル、１当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物８６ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：６０３.９／６０５.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.２１分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６００】
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミン（３８３ｍｇ、１.５０ミリモル、１.１当量）を用い、そして反応混合物を１００℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、そしてＥＥおよびＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕して白色固体として標題化合物１１５ｍｇが提供される：ＥＳＩ−ＭＳ：３５７.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１０分（グラジエントＪ）；純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０６０１】
Ｂ．４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニルアミン
【化２０４】
2008503537.tif 000222
塩酸１−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−ピペラジン（１.７ｇ、９.６ミリモル、１.２当量）をＤＭＦ（２７ｍｌ）中４−アミノフェノール（８９３ｍｇ、８.０ミリモル）および微細に粉末化した水酸化ナトリウム（８０８ｍｇ、２０ミリモル、２.５当量）の混合物に１回で加える。反応混合物を室温で１７時間攪拌する。得られた暗色の懸濁液をろ過する。ろ液をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、そして塩類溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄する。水層をＤＣＭで逆抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７：３）による残留物の精製により黄褐色油状物として標題化合物１.８６ｇが提供される：ＥＳＩ−ＭＳ：２５０.２［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７：３）
【０６０２】
実施例１４７：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２０５】
2008503537.tif 000223
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ’−ピリミジン−４,６−ジアミン（２０６ｍｇ、０.７２ミリモル、１当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９３：７）による粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物８４ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５３２.９／５３４.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.７０分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９３：７）
【０６０３】
Ａ．Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ’−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−（３−ジメチルアミノ−プロピル−フェニルアミン（３１１ｍｇ、１.７ミリモル）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による残留物の精製に続いて、得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕し、白色固体として標題化合物２１３ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２８６.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.２０分（グラジエントＪ）；純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６０４】
Ｂ．４−（３−ジメチルアミノ−プロピル−フェニルアミン
ジメチル−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−アミン（１.３５ｇ、６.６ミリモル）、１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下室温で２２時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物７９７ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：１７９.０［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６０５】
Ｃ．ジメチル−［３−（４−ニトロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−アミン
トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ジオキサン中０.２５Ｍ、１１.９ｍｌ、３.０ミリモル、０.２当量）、３−ジメチルアミノ−１−プロピン（２.２ｍｌ、２０.８ミリモル、１.４当量）およびジイソプロピルアミン（２.７ｍｌ、１９.３ミリモル、１.３当量）をジオキサン（２０ｍｌ）中４−ブロモニトロベンゼン（３ｇ、１４.９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９８ｍｇ、１.０ミリモル、０.０７当量）およびＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（５７０ｍｇ、１.５ミリモル、０.１当量）の混合物にアルゴン雰囲気下で連続的に加える。得られた混合物を室温で２２時間攪拌し、そして濃縮する。残留物をＥＥおよび水に溶解し、そしてセライトのパッドを通してろ過する。水層を分離し、そしてＥＥで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物２.７２ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２０５.０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.５１分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６０６】
実施例１４８：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２０６】
2008503537.tif 000224
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（２２７ｍｇ、０.７２ミリモル、１当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）による粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物１５６ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５６０.９／５６２.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６０７】
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（３６０ｍｇ、１.７０ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を１５０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、そして上相を捨てる。底に溜まった膠質の残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびＤＣＭで希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製に続いて、得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕し、灰色固体として標題化合物４０２ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３１４.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１５分（グラジエントＪ）；純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６０８】
Ｂ．４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
標題化合物を実施例１４６Ｂに記載のとおり調製するが、塩酸１−（２−クロロエチル）−ピロリジン（７.６ｇ、４４.９ミリモル、１.２当量）を用い、そして反応混合物を７５℃で２時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：１）による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物７.７ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２０７.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：１）
【０６０９】
実施例１４９：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２０７】
2008503537.tif 000225
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（１４０ｍｇ、０.４３ミリモル、１当量）を用いる。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物２４ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５７３.９／５７５.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.２５分（純度：９０％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１０】
Ａ．Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５００ｍｇ、２.２８ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を５０℃で１８時間攪拌する。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製により不純な生成物１４０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなく使用する。
【０６１１】
Ｂ．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中１−エチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン（７.２ｇ、２９.１４ミリモル）およびラネーニッケル（１.５ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下室温で６時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して黄色固体として標題化合物６.３ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２２０.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１２】
Ｃ．１−エチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
４−ニトロベンジルクロリド（５ｇ、２９.１４ミリモル）、Ｎ−エチルピペラジン（４.４ｍｌ、３４.９７ミリモル、１.２当量）、炭酸カリウム（８ｇ、５８.２８、２当量）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物を還流しながら１５時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、ろ過し、そして濃縮して褐色の油状物として標題化合物７.２ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２５０.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１３】
実施例１５０：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２０８】
2008503537.tif 000226
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（３０６ｍｇ、０.９４ミリモル、１当量）を用いる。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物２０７ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５７３.９／５７５.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.２８分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６１４】
Ａ．Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５００ｍｇ、２.２８ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を１５０℃で１５時間攪拌する。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製により、ベージュ色の固体として標題化合物３０６ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３２７.２［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１５】
Ｂ．３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
標題化合物を実施例１４９Ｂに記載のとおり調製する：ＥＳＩ−ＭＳ：２２０.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝０.７９分（純度：１００％、グラジエントＪ）
【０６１６】
Ｃ．１−エチル−４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
標題化合物を実施例１４９Ｃに記載のとおり調製する：ＥＳＩ−ＭＳ：２５０.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.５０分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１７】
実施例１５１：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−エチル−ウレア
【化２０９】
2008503537.tif 000227
トルエン（３ｍｌ）中イソシアン酸２,６−ジクロロ−３−メトキシフェニル（２当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下でトルエン（３ｍｌ）中Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２１６ｍｇ、０.８０ミリモル、１当量）の還流溶液に加える。得られた混合物を２時間還流しながら攪拌し、そして室温まで冷ます。反応混合物をＥＥおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈する。。水層を分離し、そしてＥＥで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過しそして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）により残留物を精製し、続いて得られた生成物の逆相ＭＰＬＣ精製（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により、白色固体として標題化合物１６１ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５１８.９／５２０.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.７６分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６１８】
Ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−Ｎ’−エチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン（３３４ｍｇ、２.２０ミリモル、１当量）、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン（実施例１４３Ｂ）を用い、そして反応混合物を１６０℃で３時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）により粗製生成物を精製し、続いて得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕することによりベージュ色の固体として標題化合物３３５ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２７２.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１８分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６１９】
実施例１５２：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２１０】
2008503537.tif 000228
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２５５ｍｇ、０.８１ミリモル、１当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）により粗製生成物を精製し、続いて得られた固体をＭｅＯＨ中で粉砕することにより白色固体として標題化合物２２０ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５６２.９／５６４.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.７０分（純度：９３％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６２０】
Ａ．Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４３Ａに記載のとおり調製するが、４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（２７１ｍｇ、１.３ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を１５０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、そして上相を捨てる。底に溜まった膠質の残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびＤＣＭで希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）による粗製生成物の精製により灰色固体として標題化合物２６１ｍｇが提供される：ＥＳＩ−ＭＳ：３１６.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.２５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６２１】
Ｂ．４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン
標題化合物を実施例１４６Ｂに記載のとおり調製するが、塩酸１−（２−クロロエチル）−ジエチルアミン（１.９ｇ、１１ミリモル、１.２当量）を用い、そして反応混合物を室温で１時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４：１−＞７：３）による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物１.５２ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２０９.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７：３）
【０６２２】
実施例１５３：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化２１１】
2008503537.tif 000229
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：４７６.９／４７８.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.４４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６２３】
Ａ．Ｎ−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、３−アミノ−２,６−ジメチルピリミジンを用い、そして反応混合物を１５０℃で２４時間攪拌する。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０６２４】
実施例１５４：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化２１２】
2008503537.tif 000230
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−メチル−Ｎ’−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５１４.８／５１６.８［ＭＨ］−；ｔＲ＝５.２７分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０６２５】
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ’−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、そして反応混合物を１５０℃で２４時間攪拌する。
ＥＳＩ−ＭＳ：２７０.０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.６３分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０６２６】
実施例１５５：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２１３】
2008503537.tif 000231
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４６.９／５４８.８［ＭＨ］−；ｔＲ＝３.１５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６２７】
Ａ．Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（実施例１４８Ｂ）を用い、そして反応混合物を１５０℃で２時間攪拌する。
ＥＳＩ−ＭＳ：３００.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１０分（純度：１００％、グラジエントＪ）
実施例１５６：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２１４】
2008503537.tif 000232
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７５.２／５７７.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.７４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６２８】
Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（実施例１４８Ｂ）を用い、そして反応混合物を１５０℃で６時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕により精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２６.１［ＭＨ］−；ｔＲ＝１.４５分（純度：９５％、グラジエントＪ）
【０６２９】
実施例１５７：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化２１５】
2008503537.tif 000233
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：４９１.０／４９３.０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.１７分（純度：９７％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６３０】
Ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン、６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で２時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕、続いて得られたベージュ色の固体のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）による精製により標題化合物が白色固体として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４２.１［ＭＨ］−；ｔＲ＝０.９５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６３１】
実施例１５８：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化２１６】
2008503537.tif 000234
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７５.９／５７７.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.８３分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６３２】
Ａ．Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（３００ｍｇ、１.２８ミリモル、１当量）、６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン、水（０.５ｍｌ）を用い、そして反応混合物を１５０℃で２時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２９.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝０.９８分（純度：１００％、グラジエントＪ）
【０６３３】
実施例１５９：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［６−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化２１７】
2008503537.tif 000235
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５５８.９／５６０.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６９分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６３４】
Ａ．Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２１８ｍｇ、１.４６ミリモル、１当量）、６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で５時間攪拌する。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１２.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.２０分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６３５】
Ｂ．４−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル−アミン
Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（３５９ｍｇ、１.２ミリモル）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、そして室温でＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液６ｍｌ）で処理する。反応物を完了するまで１.５時間加熱環流し、室温まで冷却し、そして濃縮する。残留する油状物をＥｔＯＡｃに取り、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下濃縮する。高真空下で乾燥させて標題化合物が黄色油状物として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９［ＭＨ］＋
【０６３６】
Ｃ．Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド５０１ｍｇ（１.５ミリモル）（工程１４.２）を室温でＥｔＯＨ中ジメチル−アミンの溶液（３３％）５ｍｌに加える。反応物を周囲温度で０.５時間、完了するまで攪拌する。それを濃縮し、そして残留する粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、グラジエント０−５％ＭｅＯＨ）により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１５［ＭＨ］＋
【０６３７】
Ｄ．Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
酢酸ｎ−ブチル８３０ｍｌ中Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド６０.９ｇ（２２４.６ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下でＮ−ブロモスクシンイミド４４ｇ（２４７ミリモル）およびアゾ−イソ−ブチロニトリル８３０ｍｇ（５ミリモル）を加える。懸濁液を６０℃まで加熱し、そして次にPhillips低圧ランプ（５００Ｗ；１０５００ｌｍ）により３０分間光に当て、それにより温度は７０−７５℃まで上昇し、そして透明な褐色の溶液が形成される。依然検出可能な抽出物が残っており、したがってさらにＮ−ブロモスクシンイミド２２ｇを３回で加える。全部で６時間光に当てた後、得られた固体をろ過し、そして捨て、そしてろ液を濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２２lとＨ２Ｏ１lとの間で分配し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２１lで抽出する。有機相をＨ２Ｏ１l、塩類溶液０.５lで４回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２２：１−＞１：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を生じる：融点：１１９−１２０℃
【０６３８】
Ｅ．Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２  ４.５l中５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリド３２０ｇ（１.８２７モル）およびピリジン１.４７l（１８.２７モル）の氷冷溶液にＮ２雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸２８４ｍｌ（２.０１モル）を滴加する。５０分後、混合物を氷冷２Ｎ  ＨＣｌ５ｌで希釈する。有機相を分離し、そして冷２Ｎ  ＨＣｌ２ｌで２回、次いで２Ｎ  ＨＣｌ１ｌおよび最後に塩類溶液２ｌで洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そしてある程度濃縮する。ヘキサンの添加による結晶化により標題化合物を生じる：融点：７２−７３℃
【０６３９】
実施例１６０：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２１８】
2008503537.tif 000236
イソシアン酸２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル（１.２当量）をＮＭＰ（２ｍｌ）中Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（３５０ｍｇ、１.１８ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下７０℃で加える。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温まで冷まし、そして濃縮する。残留物をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。ＭｅＯＨ中で粉砕し続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９７：３）により粗製生成物を精製して、標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５４５.９／５４７.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.１０分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０６４０】
Ａ．Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
水（３.０ｍｌ）および氷酢酸（１０ｍｌ）中６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（５００ｍｇ、３.８７ミリモル、１.３当量）および４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（６１１ｍｇ、２.９８ミリモル）の混合物を１００℃まで１５時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび塩類溶液で希釈する。重炭酸ナトリウムの添加により水層を塩基性にする。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮する。ＥＥ中での粉砕により粗製生成物を精製して標題化合物が得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２９９.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.０５分（グラジエントＪ）
【０６４１】
実施例１６１：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２１９】
2008503537.tif 000237
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５８７.９／５８９.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.３５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６４２】
Ａ．Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で１７.５時間攪拌する。粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）により精製して標題化合物が淡黄色固体として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：３４１.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.０５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６４３】
Ｂ．３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
標題化合物を実施例１４９Ｂに記載のとおり調製する：ＥＳＩ−ＭＳ：２３４.２［ＭＨ］＋
【０６４４】
Ｃ．１−イソプロピル−４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
標題化合物を実施例１４９Ｃに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製により標題化合物が黄色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２６４.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.６４分（純度：９６.５％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６４５】
実施例１６２：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（３−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化２２０】
2008503537.tif 000238
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−（３−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５６１.９／５６３.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.２４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６４６】
Ａ．Ｎ−（３−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチル−エタン−１,２-ジアミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で１７.５時間攪拌する。ＭＰＬＣ（シリカゲル）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）により粗製生成物を精製して標題化合物がベージュ色の固体として得られる。ＥＳＩ−ＭＳ：３１５.２［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０６４７】
Ｂ．Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチル−エタン−１,２-ジアミン
標題化合物を実施例１４９Ｂに記載のとおり調製する：ＥＳＩ−ＭＳ：２０８.２［ＭＨ］＋
【０６４８】
Ｃ．Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−エタン−１,２-ジアミン
標題化合物を実施例１４９Ｃに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−＞ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）による粗製生成物の精製により標題化合物が褐色の油状物として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２３８.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.１５分（純度：９６.５％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）
【０６４９】
実施例１６３：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２２１】
2008503537.tif 000239
標題化合物を実施例１５１に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミンを用いる。
ＥＳＩ−ＭＳ：５７３.９／５７５.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６５分（純度：９７％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９７：３）
【０６５０】
Ａ．Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１５２Ａに記載のとおり調製するが、Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチル−エタン−１,２-ジアミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で４時間攪拌する。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２７.２［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９２：８）
【０６５１】
Ｂ．４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
標題化合物を実施例１４９Ｂに記載のとおり調製する：ＥＳＩ−ＭＳ：２２０.１［ＭＨ］＋
【０６５２】
Ｃ．１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
標題化合物を実施例１４９Ｃに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が黄色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２３８.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.５７分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）
【０６５３】
実施例１６４：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２２２】
2008503537.tif 000240
【０６５４】
実施例１６５：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２２３】
2008503537.tif 000241
【０６５５】
実施例１６６：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−エチル−｛６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２２４】
2008503537.tif 000242
【０６５６】
実施例１６７：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化２２５】
2008503537.tif 000243
【０６５７】
実施例１６８：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２２６】
2008503537.tif 000244
【０６５８】
実施例１６９：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２２７】
2008503537.tif 000245
【０６５９】
実施例１７０：インビトロ酵素データ
実施例１から１６９までの化合物をＫＤＲ、ＦＧＦＲ３およびＴＥＫに対するその阻害活性に関して記載した本明細書前記のとおりのプロトコールの下で試験した。測定は一般的な記載における前記の方法で記載したとおりに行う。ＫＤＲに関しては１０μＭで６７−１００％阻害、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）に関しては１０μＭで２７−１００％阻害、そしてＴｅｋに関しては１０μＭで１２−１００％阻害が観察される。
【０６６０】
方法Ａ：実施例１７１−１９３
実施例１７１：Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジオキサン中Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（調製物３、６２ｍｇ、０.２１ミリモル、１.２５当量）の溶液にトルエン中２０％ホスゲン溶液（１１０μｌ、０.２１ミリモル、１.２５当量）をアルゴン下で加える。反応混合物をアルゴン下室温でさらに２２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥トルエン（２ｍｌ）に取る。Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（５０ｍｇ、０.１６８ミリモル、１.０当量）の添加の後、懸濁液をアルゴン下で２４時間還流する。冷却後エーテル（２ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間攪拌する。沈殿した生成物をろ過し、洗浄し（１×トルエン／エーテル１：１、１×エーテル）そして６０℃で一晩真空乾燥して標題化合物が無色の結晶として得られる：融点１８９.５−１９１℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１９.６［ＭＨ］＋
【０６６１】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
水（４ｍｌ）および氷酢酸（１６ｍｌ）の混合物中（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１.６５ｇ、１１.５ミリモル、１.１当量）および市販により入手可能な４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（２.０ｇ、１０.５ミリモル、１.０当量）の溶液を内部温度１００℃まで１６時間加熱する。冷却後溶媒を蒸発させる。
残留物をメタノール（５０ｍｌ）に取り、そして水中２５％ＮＨ３の添加によりアルカリ性にする。これにシリカゲル（１１ｇ）を加え、そして溶媒を蒸発させる。シリカに吸収された粗製生成物を中圧液体クロマトグラフィー（Ａ：ＴＢＭＥ；Ｂ：ＭｅＯＨ−ＮＨ３９９：１；グラジエント：１８０分で５％Ｂ−＞２５％Ｂ）により精製する。生成物を含有する分画をプールし、そして蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉砕する。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして５０℃一晩真空乾燥させて標題化合物が淡黄白色粉末として得られる：ｔＲ＝３.０４分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２９９.３［ＭＨ］＋
【０６６２】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
この材料を文献（J. Appl. Chem., ５：３５８（１９５５））に公開された改変された手順により調製した：イソプロパノール（６０ｍｌ）中市販により入手可能な４,６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１.６ミリモル、１.０当量）の懸濁液にエタノール中３３％メチルアミン（４０.１ｍｌ、３２８.９ミリモル、２.５当量）を、内部温度が５０℃を超えて上昇しないような速度で加える。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで水（５０ｍｌ）を加え、そして形成された懸濁液を氷浴中で５℃まで冷却する。沈殿した生成物をろ過し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。収集した材料を４５℃で一晩真空乾燥させて標題化合物が無色の結晶として得られる：ｔＲ＝３.５７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４.３／１４６.２［ＭＨ］＋
実施例１７１の手順に従うが、適切な出発材料を用いて実施例１７２−１９３を調製することができる：
【０６６３】
実施例１７２：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８８分（純度：８５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４４５.４［ＭＨ］＋
【０６６４】
実施例１７３：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
無色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９４分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５０７.４［ＭＨ］＋
【０６６５】
実施例１７４：Ｎ−［４−メチル−３−（３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７９分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６０５.５［ＭＨ］＋
【０６６６】
実施例１７５：Ｎ−［４−メチル−３−（３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２２８】
2008503537.tif 000246
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６０５.５［ＭＨ］＋
【０６６７】
実施例１７６：Ｎ−［３−（３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２２９】
2008503537.tif 000247
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８４分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６２２.４［ＭＨ］＋
【０６６８】
実施例１７７：Ｎ−［３−（３−｛６−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３０】
2008503537.tif 000248
無色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７５分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６０８.４［ＭＨ］＋
【０６６９】
実施例１７８：Ｎ−［３−（３−｛６−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３１】
2008503537.tif 000249
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ３０：７０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７２分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５９４.５［ＭＨ］＋
【０６７０】
実施例１７９：Ｎ−［４−メチル−３−（３−｛６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３２】
2008503537.tif 000250
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３６.５.４［ＭＨ］＋
【０６７１】
実施例１８０：Ｎ−［４−メチル−３−（３−｛６−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３３】
2008503537.tif 000251
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ７５：２５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８６分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３６.６［ＭＨ］＋
【０６７２】
実施例１８１：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３４】
2008503537.tif 000252
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６９（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ９０：１０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.６７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５２１.４［ＭＨ］＋
【０６７３】
実施例１８２：Ｎ−［３−（３−｛６−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３５】
2008503537.tif 000253
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０２分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６０８.４［ＭＨ］＋
【０６７４】
実施例１８３：Ｎ−［３−（３−｛６−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３６】
2008503537.tif 000254
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ７５：２５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２３分（純度：９４％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３６.５［ＭＨ］＋
【０６７５】
実施例１８４：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３７】
2008503537.tif 000255
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０７分（純度：８８％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３３.２［ＭＨ］＋
【０６７６】
実施例１８５：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２３８】
2008503537.tif 000256
無色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１５分（純度：９２％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３３.３［ＭＨ］＋
【０６７７】
実施例１８６：４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）-Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２３９】
2008503537.tif 000257
無色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１９分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１９.３［ＭＨ］＋
【０６７８】
実施例１８７：Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４０】
2008503537.tif 000258
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８２分（純度：８８％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６４７.６［ＭＨ］＋
【０６７９】
実施例１８８：Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４１】
2008503537.tif 000259
黄白色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３８０：１８：２）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１４分（純度：９５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１９.５［ＭＨ］＋
【０６８０】
実施例１８９：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４２】
2008503537.tif 000260
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０４（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ９０：１０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２６分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３３.５［ＭＨ］＋
【０６８１】
実施例１９０：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４３】
2008503537.tif 000261
無色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５８分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１２.４［ＭＨ］＋
【０６８２】
実施例１９１：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイド］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４４】
2008503537.tif 000262
桃色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８７分（純度：９２％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：７１０.６［ＭＨ］＋
【０６８３】
実施例１９２：Ｎ−［３−（３−エチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４５】
2008503537.tif 000263
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８０：２０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１８分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３３.６［ＭＨ］＋
【０６８４】
実施例１９３：Ｎ−［４−メチル−３−（３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−チオフェン−２−イルメチル−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４６】
2008503537.tif 000264
無色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０：１０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５１分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：７０１.５［ＭＨ］＋
【０６８５】
方法Ｂ：実施例１９４−２０１
実施例１９４：Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４７】
2008503537.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−３−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロ−メチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−カルバメート（５０ｍｇ、０.０７６ミリモル）にトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ２：３（２ｍｌ）を加える。透明な反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いでメタノール／ＤＣＭ１：９（２０ｍｌ）を加える。溶液を５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて標題化合物がベージュ色の粉末として得られる：融点１９１.５−１９３℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２７分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５５７.３［ＭＨ］＋、４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２.１９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）, ２.３０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）, ２.２４−２.６２（ｂｒ  ｍ，８Ｈ，ピペラジン）, ３.３２（ｓ，３Ｈ，ウレア−ＮＭｅ）, ３.６９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｎ）, ６.０９（ｓ，１Ｈ，ピリミジン−Ｈ５）, ７.０２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）, ７.１９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ５）, ７.５０（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ４）, ７.９１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ’−Ｈ５）, ８.２３（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ’−Ｈ６）, ８.２６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ２）, ８.３０（ｓ，１Ｈ，ピリミジン−Ｈ２）, ８.４１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ’−Ｈ２）, １０.４１（s,１Ｈ，アミド−ＮＨ）
【０６８６】
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（１−メチル−３−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロ−メチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−カルバメート
ＤＭＡ中４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−安息香酸（調製物２、８０ｍｇ、０.２７ミリモル、１.１当量）の溶液にＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０.３６ミリモル、１.５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（８３μｌ、０.４８ミリモル、２.０当量）を加え、室温で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバメートを加える。反応混合物を５分間超音波処理する。室温で一晩攪拌した後、灰色の懸濁液が形成される。沈殿物をろ過し、ＤＭＡおよびエーテルで洗浄する。６０℃一晩真空乾燥させた後、灰色粉末が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３０分（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６５７.４［ＭＨ］＋
【０６８７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバメート
メタノール（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物中ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバメート（３３０ｍｇ、０.８２ミリモル）の溶液を大気圧下１０％パラジウム炭（５００ｍｇ）の存在下で水素化する。２０時間後、水素化が完了し、そして触媒をろ過する。ろ液を蒸発乾固させる。得られた残留物をエーテルで粉砕し、ろ過し、そして真空乾燥させて灰色粉末が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３８分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：３７３.４［ＭＨ］＋
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−［３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−ピリミジン−４−イル｝−カルバメート
トルエン（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−カルバメート（２４０ｍｇ、１.０７ミリモル、１.０当量）、市販により入手可能であるイソシアン酸２−メチル−５−ニトロフェニル（２１０ｍｇ、１.１８ミリモル、１.１当量）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０.２１ミリモル、０.２当量）の溶液を８０℃で２４時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノール（１０ｍｌ）を加え、そして形成された懸濁液を５０℃１０分間攪拌する。沈殿物をろ過し、そしてメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄する。真空下乾燥させた後、極度に不溶性の無色粉末が得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.０９分（純度：８５％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４０３.５［ＭＨ］＋
【０６８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−カルバメート
エタノール中３３％メチルアミン（５.６３ｍｌ、４５.５ミリモル、１５当量）中ジカルボン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−イミド（１ｇ、３.０３ミリモル、１.０当量）の溶液を密閉チューブ中８０℃まで２時間加熱し、そして次に室温まで到達させる。沈殿した生成物をろ過し、冷エタノールで洗浄し、そして６０℃一晩真空乾燥させる。標題化合物が無色の結晶として得られる：ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８２分（純度：９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：２２５.１［ＭＨ］＋（弱い）、１６９.１［ＭＨ−ｔＢｕ］＋
文献に公開された手順に従ってジカルボン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−イミドを調製することができる：J.M. Lehn et al., Eur. J. Chem., １５１５−１５２１（２００１）
【０６９０】
実施例１９４の手順に従うが、適切な出発材料を用いることにより実施例１９５−２０１を調製することができる：
実施例１９５：Ｎ−｛４−メチル−３−［３−メチル−３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４８】
2008503537.tif 000266
ベージュ色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３３分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３３.８［ＭＨ］＋
【０６９１】
実施例１９６：３−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２４９】
2008503537.tif 000267
ベージュ色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５：１５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.７２分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：４６３.６［ＭＨ］＋
【０６９２】
実施例１９７：Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５０】
2008503537.tif 000268
黄白色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ６０：４０）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９４分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６３５.２［ＭＨ］＋
【０６９３】
実施例１９８：Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロ−メチル−ベンズアミド
【化２５１】
2008503537.tif 000269
黄白色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  ５０：５０：１.５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.０７分（純度：９６％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：７４７.４［ＭＨ］＋
【０６９４】
実施例１９９：Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−５−メトキシ−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５２】
2008503537.tif 000270
無色の結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１２分（純度：９７％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５７３.２［ＭＨ］＋
【０６９５】
実施例２００：Ｎ−｛３−メトキシ−５−［３−メチル−３−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５３】
2008503537.tif 000271
黄色樹脂、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２０分（純度：９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６４９.４［ＭＨ］＋
【０６９６】
実施例２０１：Ｎ−［３−メトキシ−５−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５４】
2008503537.tif 000272
ベージュ色の結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５：１５）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１７分（純度：＞１００％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６４９.７［ＭＨ］＋
【０６９７】
実施例２０２：Ｎ−［３−［３−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イル）−３−メチルウレイド］−４−メチルフェニル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
【化２５５】
2008503537.tif 000273
無色の結晶性固体、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.５７分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：５９９［ＭＨ］＋
【０６９８】
実施例２０３：［６−（１−メチル−３−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２５６】
2008503537.tif 000274
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１.２５分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１５［ＭＨ］＋
【０６９９】
実施例２０４：［６−（１−メチル−３−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２５７】
2008503537.tif 000275
無色粉末、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３９０：９：１）、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０.９７分（純度：１００％、グラジエントＢ）、ＥＳＩ−ＭＳ：６１５［ＭＨ］＋
【０７００】
実施例２０５：３−［３−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化２５８】
2008503537.tif 000276
【０７０１】
実施例２０６：３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化２５９】
2008503537.tif 000277
【０７０２】
実施例２０７：インビトロ阻害データ
実施例１７１から２０６までの化合物をｃ−Ａｂｌ、ＫＤＲおよびＦＧＦＲ３に対するその阻害活性に関して記載した本明細書前記のとおりのプロトコールの下で試験した。ｃ−Ａｂｌに関しては１０μＭで７９−１００％阻害、ＫＤＲに関しては１０μＭで８７−１００％阻害、およびＦＧＦＲ３に関しては１０μＭで５６−９８％阻害が観察される。
【０７０３】
実施例２０８
Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６０】
2008503537.tif 000278
Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（１ｇ、１ミリモル）を担持するＰａｌ樹脂、ＤＩＥＡ（０.５２ｍｌ、３ミリモル）および４,６−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中で混合する。反応バイアルを加熱振盪器に入れ、そして８０℃で１６時間加熱する。得られた混合物をろ過し、そして樹脂をＤＭＦ（３×２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させる。樹脂１０ｍｇをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（２００μｌ）で１時間処理する。ＬＣ−ＭＳにより主要なピークが１本のみ示された。：観察されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は２１４.２である；
【化２６１】
2008503537.tif 000279
【０７０４】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン（１ミリモル）を担持するＰａｌ樹脂、４０％メチルアミン水溶液（１.９５ｍｌ、２５ミリモル）、ｎ−ＢｕＯＨ１５ｍｌを密閉チューブ内で一緒に混合する。反応バイアルを加熱振盪器に入れ、１００℃で１２時間加熱する。冷却後さらに４０％メチルアミン水溶液１.９５ｍｌを反応バイアルに加える。反応物を１００℃まで１２時間加熱する。得られた混合物をろ過し、そして残留物をＤＭＦ（３×２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させる。樹脂１０ｍｇをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（２００μｌ）で１時間処理する。ＬＣ−ＭＳにより主要なピークが１本のみ示された：観察されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は２０９.２である。
【化２６２】
2008503537.tif 000280
【０７０５】
Ｎ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（１ミリモル）を担持するＰａｌ樹脂、イソシアン酸２−メチル−５−ニトロフェニル（５４０ｍｇ、３ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.５２ｍｌ、３ミリモル）、無水ＤＭＦ１５ｍｌを一緒に混合する。反応バイアルを振盪しながら６０℃で１４時間加熱する。得られた混合物をろ過し、そして樹脂をＤＭＦ（３×２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させる。樹脂１０ｍｇをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（２００μｌ）で１時間処理する。ＬＣ−ＭＳにより主要なピークが１本のみ示された：観察されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３８７.２である。
【化２６３】
2008503537.tif 000281
【０７０６】
１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−１−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア（１ミリモル）を担持するＰａｌ樹脂、塩化錫（ＩＩ）（１.５５ｇ、８ミリモル）、ＮＭＰ１５ｍｌを一緒に混合する。反応バイアルを室温で１６時間振盪する。得られた混合物をろ過し、そして樹脂をＤＭＦ（３×２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させる。樹脂１０ｍｇをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（２００μｌ）で１時間処理する。ＬＣ−ＭＳにより主要なピークが１本のみ示された：観察されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３５７.３である。
【化２６４】
2008503537.tif 000282
【０７０７】
３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア（１ミリモル）を担持するＰａｌ樹脂、塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイル（６３０ｍｇ、３ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.５２ｍｌ、３ミリモル）および無水ＤＭＦ１５ｍｌを一緒に混合する。反応バイアルを室温で１６時間振盪する。得られた混合物をろ過し、そして樹脂をＤＭＦ（３×２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させる。樹脂１０ｍｇをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（２００μｌ）で１時間処理する。ＬＣ−ＭＳにより主要なピークが１本のみ示された：観察されたＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５２９.３である。
【０７０８】
全てのＰａｌ樹脂をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（１０ｍｌ）で２時間処理する。真空下で溶媒を除去した後、粗製生成物をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して最終生成物Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド２４１ｍｇが白色固体として得られる。手順の要旨を下記の流れ図に記載する。固体球は固体支持体（Ｐａｌ樹脂）を示す；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.８４（ｓ,１Ｈ）, １０.４４（ｓ,１Ｈ）, ８.４１（ｓ,１Ｈ）, ８.３４（ｓ,１Ｈ）, ８.２８（ｓ,１Ｈ）, ８.２７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）, ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）, ７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）, ７.６０（ｓ,１Ｈ）, ７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）, ７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）, ６.１６（ｓ,１Ｈ）, ３.９２-３.７９（ｍ，３Ｈ）, ３.６４−３.６２（ｍ，２Ｈ）, ３.３４（ｓ，３Ｈ）, ２.３１（ｓ，３Ｈ）, １.８５−１.８２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ５２９.３（Ｍ＋＋１）
【化２６５】
2008503537.tif 000283
【０７０９】
実施例２０９
Ｎ−（３−｛３−［６−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６６】
2008503537.tif 000284
Ｐａｌ樹脂をベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルアミンに結合させる以外は、一般的な手順は実施例２０８と同一である。全てのＰａｌ樹脂をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４５／５０／５）（１０ｍｌ）で２時間処理する。真空下で溶媒を除去した後、粗製生成物をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して最終生成物Ｎ−（３−｛３−［６−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドが白色固体として得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.７０（ｓ,１Ｈ）, １０.４４（ｓ,１Ｈ）, ９.５８（ｓ,１Ｈ）, ８.４９（ｓ,１Ｈ）, ８.４０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）, ８.３０（ｓ,１Ｈ）, ８.２７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.９５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）, ７.７８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）, ７.３７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）, ７.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）, ６.８８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）, ６.３５（ｓ,１Ｈ）, ６.００（ｓ，２Ｈ）, ３.３３（ｓ，３Ｈ）, ２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ５６５.３（Ｍ＋＋１）
【化２６７】
2008503537.tif 000285
ここでＲは発明の要旨において定義したＲ７置換基を示す。
実施例２１０
Ｎ−（３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６８】
2008503537.tif 000286
このプロトコールに関する反応スキームを上記で示す。４,６−ジクロロピリミジン（１.０g、６.７５ミリモル）、ＭｅＯＨ中２.０Ｍメチルアミン（３.３８ｍｌ、６.７５ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.７６ｍｌ、１０.１３ミリモル）をエタノール３０ｍｌに溶解する。反応物を７０℃まで４時間加熱する。溶媒を除去した後、粗製生成物をＥＡ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して最終生成物（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンが白色固体として得られる。
【０７１０】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（９４０ｍｇ、６.５７ミリモル）、イソシアン酸２−メチル−５−ニトロフェニル（１.２３g、６.９０ミリモル）、ＤＩＥＡ（２.３０ｍｌ、１３.１５ミリモル）を無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶解する。反応物を室温で１４時間攪拌する。溶媒を除去した後、粗製生成物をＥＡ／ヘキサン（４：６）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して最終生成物１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレアが白色固体として得られる。
【０７１１】
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレア（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンＨＣｌ塩（８２ｍｇ、０.４７ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ６ｍｌに溶解する。反応物を９０℃まで１６時間加熱する。溶媒を除去した後、粗製生成物をＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して最終生成物１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレアが白色固体として得られる。
【０７１２】
１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレア（１１０ｍｇ、０.２６ミリモル）および１０％パラジウム炭素粉末１０ｍｇを水素環境下でＥｔＯＨ２０ｍｌ中で混合する。反応物を５０℃で４時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグに通し、そしてメタノールで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗製生成物３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレアをさらに精製することなく次の反応工程で使用する。
【０７１３】
３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−１−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア（０.２６ミリモル）、塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイル（５７ｍｇ、０.２７ミリモル）およびＤＩＥＡ（６８μｌ、０.３９ミリモル）を無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解する。反応物を室温で４時間攪拌する。溶媒を除去した後、粗製生成物をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して最終生成物Ｎ−（３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドが白色固体として得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６７（ｓ,１Ｈ）, １０.４４（ｓ,１Ｈ）, ９.８４（ｓ,１Ｈ）, ８.５６（ｓ,１Ｈ）, ８.４０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）, ８.２８（ｓ,１Ｈ）, ８.２４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）, ７.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）, ７.７６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）, ７.３５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）, ７.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）, ６.８１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）, ６.６４（ｓ,１Ｈ）, ６.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）, ３.３５（ｓ，３Ｈ）, ２.９２（ｓ，６Ｈ）, ２.３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ５６５.３（Ｍ＋＋１）
【０７１４】
実施例２１１
Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６９】
2008503537.tif 000287
Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−アセトアミド（７１ｍｇ、０.４７ミリモル）およびジオキサン溶液中４Ｍ  ＨＣｌ０.１２ｍｌを反応物に加える以外は、一般的な手順は実施例３と同一である。最終生成物Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して白色固体が得られる；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.６７（ｓ,１Ｈ）, １０.４４（ｓ,１Ｈ）, ９.８４（ｓ,１Ｈ）, ８.５６（ｓ,１Ｈ）, ８.４０-８.３６（ｍ，２Ｈ）, ８.３１（ｓ,１Ｈ）, ８.２８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ８.０７（ｓ,１Ｈ）, ７.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）, ７.８４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）, ７.７８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.５２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）, ７.４７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.４１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）, ７.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）, ６.４８（ｓ,１Ｈ）, ３.３７（ｓ，３Ｈ）, ２.７９（ｄ，Ｊ＝４.２，３Ｈ）, ２.３４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ５７８.３（Ｍ＋＋１）
【０７１５】
【化２７０】
2008503537.tif 000288
実施例２１２
Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７１】
2008503537.tif 000289
４−メチル−３−ニトロアニリン（３.０ｇ、２０ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解する。トリエチルアミン（２２ミリモル）３ｍｌを加え、溶液を０℃まで冷却し、そして３−トリフルオロ安息香酸クロリド（４.１g；２０ミリモル）を前記の混合物に攪拌しながらゆっくりと加える。反応混合物を室温まで上昇させ、そして反応を１時間で完了させた。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液、塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。最終生成物（３）Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは黄色固体、６.２８ｇである。
【０７１６】
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６.２ｇ、１９ミリモル）をエタノール８０ｍｌに溶解し、そしてＰｄ／Ｃ  ６００ｍｇを溶液に加えた。混合物を水素下で室温で４時間攪拌した。ろ過によりＰｄ／Ｃを除去した。粗製生成物を酢酸エチルで再結晶した。最終生成物（４）Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは暗色固体、５.５ｇである。
４,６−ジクロロ−ピリミジン（１０ｇ、６７ミリモル）をメタノール５０ｍｌに溶解した。次いで２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液３７ｍｌをそれに加えた。反応物を室温で１０時間攪拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、そして粗製生成物をメタノールで再結晶した。最終生成物（５）（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）メチルアミンは淡黄色固体、８.２ｇであった。
【０７１７】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１.４３ｇ１０ミリモル）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、そしてＤＩＥＡ１.７ｍｌ（１５ミリモル）と混合し、次いでトリホスゲン１.２ｇを溶液に加えた。反応混合物を８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にＤＩＥＡ１.７ｍｌおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４）２.９４ｇを加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。粗製生成物を酢酸エチルで再結晶した。最終生成物（８）Ｎ−｛３−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは淡黄色固体、３.９ｇである。
【０７１８】
Ｎ−｛３−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０.１０７ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０.１０５ミリモル）を混合し、そしてＤＭＦ１ｍｌに溶解した。次いで４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２２ｍｇ、０.１１ミリモル）をそれに加えた。反応物を８０℃で１０時間攪拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して最終生成物Ｎ−（４−メチル−３−｛３−メチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドが灰色固体、４８ｍｇとして得られた；１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δ１２.７４（ｓ,１Ｈ）, １０.４６（ｓ,１Ｈ）, ９.５３（ｓ,１Ｈ）, ８.４７（ｓ,１Ｈ）, ８.４１（ｍ，１Ｈ）, ８.３１（ｓ,１Ｈ）, ８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ７.７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）, ７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ６.９９（ｓ,１Ｈ）, ６.９８（ｓ,１Ｈ）, ６.３４（ｓ,１Ｈ）, ４.１５（ｍ，４Ｈ）, ３.７６（ｍ，４Ｈ）, ３.１０（ｍ，３Ｈ）, ２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ６０６.２（Ｍ＋１）
【０７１９】
実施例２１３
Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７２】
2008503537.tif 000290
この化合物は４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの代わりに４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを使用した以外は前記と同一の手順を用いて作成した。最終化合物Ｎ−［４−メチル−３−（３−メチル−３−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレイド）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは白色固体、４３ｍｇである；１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δ１２.７５（ｓ,１Ｈ）, １０.４７（ｓ,１Ｈ）, ９.６４（ｓ,１Ｈ）, ９.５５（ｓ,１Ｈ）,  ８.４７（ｓ,１Ｈ）, ８.４１（ｍ，１Ｈ）, ８.３１（ｓ,１Ｈ）, ８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ７.７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）, ７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ６.９９（ｓ,１Ｈ）, ６.９８（ｓ,１Ｈ）, ６.３４（ｓ,１Ｈ）, ３.７９（ｍ，２Ｈ）, ３.５６（ｍ，４Ｈ）, ３.１８（ｍ，３Ｈ）, ２.９５（ｍ，２Ｈ）, ２.８７（ｓ，３Ｈ）, ２.３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ６２０.２（Ｍ＋１）
【化２７３】
2008503537.tif 000291
【０７２０】
実施例２１４
Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７４】
2008503537.tif 000292
ブタノール６０ｍｌおよびＤＩＥＡ２８ｍｌ中遊離アミノ基（５０ｇ、５３ミリモル）を有するリンク樹脂を４,６−ジクロロピリミジン（２３ｇ、１５９ミリモル）と混合する。反応混合物を加熱ブロック上で５０℃で１０時間振盪した。樹脂をＤＭＦ、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。次いで樹脂１ｇにアミン３当量およびブタノール３ｍｌを加え、反応物を９０℃で１０時間振盪した。樹脂をＤＭＦ、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。
【０７２１】
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８８０ｍｇ、３ミリモル）をジオキサン８ｍｌに溶解し、ＤＩＥＡ０.５２ｍｌを加えた。次いでトリホスゲン（３５７ｍｇ、１.２ミリモル）をこの溶液に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。次いでこの反応混合物を前記の樹脂に加えた。反応物を６０℃で１０時間振盪した。樹脂をＤＭＦ、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。ＴＦＡで室温で１時間樹脂を切断した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０７２２】
前記の手順でアミンとして２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを用いて実施例２１４を調製する。最終生成物Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは白色固体、６３ｍｇであった；１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δ１２.９５（ｓ,１Ｈ）, １０.４６（ｓ,１Ｈ）, ８.４１（ｓ,１Ｈ）, ８.３１（ｓ,１Ｈ）,  ８.２８（ｓ,１Ｈ）, ８.２７（ｓ,１Ｈ）, ７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）, ７.７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）, ７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ７.０３（ｓ，２Ｈ）, ６.９９（ｓ,１Ｈ）, ６.１７（ｓ,１Ｈ）, ３.９８（ｓ，２Ｈ）, ３.５９（ｓ，４Ｈ）, ３.３５（ｍ，２Ｈ）, ２.５０（ｍ，４Ｈ）, ２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ５４４.２（Ｍ＋１）
【０７２３】
実施例２１５
Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７５】
2008503537.tif 000293
前記の手順でアミンとして１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２オンを用いてこの化合物を調製した。最終生成物Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは白色固体、１４ｍｇである；１Ｈ  ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δ１２.５１（ｓ,１Ｈ）, １０.４０（ｓ,１Ｈ）, ８.３８（ｓ,１Ｈ）, ８.３１（ｓ,１Ｈ）,  ８.２８（ｓ,１Ｈ）, ８.２７（ｓ,１Ｈ）, ７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）, ７.７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）, ７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）, ７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ７.０３（ｓ，２Ｈ）, ６.９９（ｓ,１Ｈ）, ６.１７（ｓ,１Ｈ）, ３.７０（ｍ，２Ｈ）, ３.３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ２.２３（ｓ，３Ｈ）, ２.１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）, １.８７（ｍ，２Ｈ）, １.７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ５５６.２（Ｍ＋１）
【０７２４】
実施例２１６
前記の実施例２０８から２１５で記載した手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表１で定義したとおりの、下記の式Ｉの化合物が得られる。
表１
【表１７】
2008503537.tif 000294
【表１８】
2008503537.tif 000295
【０７２５】
【表１９】
2008503537.tif 000296
【表２０】
2008503537.tif 000297
【０７２６】
【表２１】
2008503537.tif 000298
【表２２】
2008503537.tif 000299
【０７２７】
【表２３】
2008503537.tif 000300
【表２４】
2008503537.tif 000301
【０７２８】
【表２５】
2008503537.tif 000302
【表２６】
2008503537.tif 000303
【０７２９】
【表２７】
2008503537.tif 000304
【表２８】
2008503537.tif 000305
【０７３０】
【表２９】
2008503537.tif 000306
【表３０】
2008503537.tif 000307
【０７３１】
【表３１】
2008503537.tif 000308
【０７３２】
１．アッセイ
ＢＣＲ−Ａｂｌ（３２Ｄ−ｐ２１０）を発現する３２Ｄ細胞の細胞増殖を選択的に阻害するその能力を親３２Ｄ細胞と比較して測定するために実施例２０８から２１６の化合物を検定する。これらのＢＣＲ−Ａｂｌ形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Ｂｃｒ−ａｂｌの野生型または変異体形態のいずれかを発現するＢａ／Ｆ３細胞において抗増殖活性に関して試験する。加えてＦＧＦＲ３５（酵素および細胞アッセイにおいて）、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲβ、ｔｒｋＢ、ｃ−ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２、Ｌｃｋ、ＪＮＫ２α２、ＭＫＫ４、ｃ−ＲＡＦ、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βキナーゼを阻害するその能力を測定するために化合物を検定する。
【０７３３】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害（ハイスループット法）
用いたマウス細胞系はＢＣＲ−Ａｂｌ  ｃＤＮＡ（３２Ｄ−ｐ２１０）で形質転換した３２Ｄ造血前駆細胞系である。これらの細胞を５０μｇ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２００ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中で維持する。ＷＥＨＩ条件培地を１５％添加して形質転換していない３２Ｄ細胞をＩＬ３供給源として同様に維持する。
３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液５０μｌをGreiner３８４ウェルマイクロプレート（黒色）にウェルあたり５０００セルの密度でプレートする。被験化合物５０ｎｌ（ＤＭＳＯストック溶液中１ｍＭ）を各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として含める）。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。６０％Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）１０μｌを各ウェルに加え、そして細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（励起５３０ｎｍ、発光５８０ｎｍ）をAcquest（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。
【０７３４】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートにウェルあたり１５０００セルの密度でプレートする。被験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは４０μＭ）５０μｌを各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として含める）。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、ＭＴＴ（Promega）１５μｌを各ウェルに加え、そして細胞をさらに５時間インキュベートする。光学密度５７０ｎｍで分光光度的に定量し、そしてＩＣ５０値、５０％阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
【０７３５】
細胞サイクル分配に及ぼす効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を６ウェルＴＣプレートにウェルあたり２.５×１０６セルで培地５ｍｌにプレートし、そして被験化合物を１または１０μＭで加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として含める）。次いで細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４または４８時間インキュベートする。細胞懸濁液２ｍｌをＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨ中１時間固定し、そしてＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮアーゼＡで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を加え、そして蛍光強度をFACScalibur（商標）システム（BD Biosciences）でフローサイトメトリーにより定量する。本発明の被験化合物は３２Ｄ−ｐ２１０に及ぼすアポトーシス効果を実証するが、３２Ｄ親細胞ではアポトーシスを誘起しない。
【０７３６】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化に及ぼす効果
捕捉ＥＬＩＳＡでｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いてＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートにウェルあたり２×１０５セルで培地５０μｌにプレートする。被験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは１０μＭ）５０μｌを各ウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として含める）。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で９０分インキュベートする。次いで細胞を氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解バッファー（５０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）１５０μｌで処理する。細胞ライゼート５０μｌを予め抗ａｂｌ特異的抗体でコーティングした９６ウェル光学プレートに加え、そして遮断する。プレートを４℃で４時間インキュベートする。ＴＢＳ−Tween２０バッファーで洗浄した後、アルカリ性ホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体５０μｌを加え、そしてプレートをさらに４℃で一晩インキュベートする。ＴＢＳ−Tween２０バッファーで洗浄した後、発光基質９０μｌを加え、そしてAcquest（商標）システム（Molecular Devices）を用いて発光を定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の被験化合物は用量依存的な様式で細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を阻害する。
【０７３７】
ＢＣＲ−Ａｂｌの変異体形態を発現する細胞の増殖に及ぼす効果
ＳＴＩ５７１に対する抵抗性を付与するかまたは感受性を低減させる野生型または変異体形態のいずれかのＢＣＲ−Ａｂｌ（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）を発現するＢａ／Ｆ３細胞に及ぼすその抗増殖効果に関して本発明の化合物を試験する。これらの化合物の変異体ＢＣＲ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に及ぼす抗増殖効果を前記で記載したとおり（ＩＬ３を欠く培地中）１０、３.３、１.１および０.３７μＭで試験した。非形質転換細胞において毒性を欠く化合物のＩＣ５０値を前記で記載したとおりに得られた用量応答曲線から決定した。
【０７３８】
ＦＧＦＲ３５（酵素アッセイ）
精製したＦＧＦＲ３５（Upstate）を用いるキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー（３０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４.５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５μＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５０μg／ｍｌ  ＢＳＡ）中０.２５μg／ｍｌ酵素および基質（５μg／ｍｌビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（CIS-US, Inc.）および３μＭ  ＡＴＰ）を含有する最終容量１０μｌで実施する。２つの溶液を作成する：キナーゼバッファー中ＦＧＦＲ３５酵素を含有する第１溶液５μｌを最初に３８４形式ProxiPlate（登録商標）（Perkin-Elmer）に分注し、続いてＤＭＳＯに溶解した化合物５０ｎｌを加え、次いでキナーゼバッファー中基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含有する第２溶液５μｌを各ウェルに加えた。反応物を室温で１時間インキュベートし、３０ｍＭ  Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＫＦ、５０ｍＭ  ＥＴＤＡ、０.２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１５μg／ｍｌストレプトアビジン−ＸＬ６６５（CIS-US, Inc.）および１５０ｎｇ／ｍｌクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体（CIS-US, Inc.）を含有するＨＴＲＦ検出混合物１０μｌを加えて停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするために室温で１時間インキュベートした後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で読む。１２濃度（５０μＭから０.２８ｎＭで１：３希釈）での各化合物の阻害パーセンテージの線形回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。このアッセイでは、本発明の化合物は１０ｎＭから２μＭの範囲でＩＣ５０を有する。
【０７３９】
ＦＧＦＲ３５（細胞アッセイ）
ＦＧＦＲ３５細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３５細胞増殖を阻害するその能力に関して本発明の化合物を試験する。培養培地として１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６４０を含む懸濁液中でＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３５を８０００００セル／ｍｌまで培養する。細胞を３８４−ウェル形式プレートに培養培地５０μｌ中５０００セル／ウェルで分注する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、そして希釈する。１２段階の１：３連続希釈をＤＭＳＯに作成して、典型的には１０ｍＭから０.０５μＭの範囲の濃度グラジエントを創成する。細胞に希釈した化合物５０ｎｌを加え、そして細胞培養インキュベーター中４８時間インキュベートする。増殖細胞により創成された還元環境をモニタリングするために用いることができるAlamarBlue（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を細胞に最終濃度１０％で加える。３７℃の細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベートした後、還元AlamarBlue（登録商標）からの蛍光シグナル（励起５３０ｎｍ、発光５８０ｎｍ）をAnalyst ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量する。１２濃度での各化合物の阻害パーセンテージの線形回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。
【０７４０】
Upstate KinaseProfiler（商標）−放射性酵素フィルター結合アッセイ
キナーゼのパネル（部分的な非限定的なキナーゼのリストには：Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＭＸ、ＦＧＦＲ３５、Ｌｃｋ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＣＳＫ、ＲＡＦ、ＭＫＫ６およびＰ３８が含まれる）の個々のメンバーを阻害するその能力に関して本発明の化合物を評価する。最終濃度１０μＭでこの一般的なプロトコールに従って化合物を２検体ずつで試験する。キナーゼバッファー組成および基質は「Upstate Kinase Profiler（商標）」パネルに含まれる種々のキナーゼに関して異なることは留意すべきである。キナーゼバッファー（２.５μｌ、１０×−必要な場合ＭｎＣｌ２を含有する）、活性キナーゼ（０.００１−０.０１単位；２.５μｌ）、キナーゼバッファー中特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００Ｍまたは０.０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼバッファー（５０μＭ；５μｌ）を氷上でエッペンドルフで混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１０μｌ；６７.５（または３３.７５）ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル））を加え、そして反応物を約３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を２ｃｍ×２ｃｍ  Ｐ８１（ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質用）またはWhatman Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質用）の正方形の紙にスポット（２０μｌ）する。アッセイ用の正方形を０.７５％リン酸で各５分間で４回洗浄し、そしてアセトンで５分間で１回洗浄する。アッセイ用の正方形をシンチレーションバイアルに移し、シンチレーションカクテル５ｍｌを加え、そしてペプチド基質への３２Ｐの取り込み（ｃｐｍ）をBeckmanシンチレーションカウンターで定量する。阻害パーセンテージを各反応に関して計算する。
【０７４１】
遊離の形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ＊＊の化合物は、例えば本出願で記載したインビトロ試験により示されるとおり貴重な薬理学的特性を呈する。例えば式Ｉ＊＊の化合物は好ましくは野生型ＢＣＲ−Ａｂｌおよびｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ  ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体に関して１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲で、好ましくは５０ｎＭ未満でＩＣ５０を示す。式Ｉ＊＊の化合物はＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ＲＡＦ、ｃ−ＳＲＣ、ＪＮＫ２α２、ｌｃｋ、ＭＫＫ６、ＰＤＧＦＲα、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼに対して好ましくは１０ｍＭの濃度で、好ましくは、５０％より大きい、好ましくは約７０％より大きい阻害パーセンテージを示す。例えば：Ｎ−（３−｛３−［６−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４）は野生型、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ  Ｂｃｒ−ａｂｌの各々に関して＜０．５ｎＭ、３８ｎＭ、４４ｎＭ、４１ｎＭ、＜０．５ｎＭおよび＜０．５ｎＭのＩＣ５０を有する；
ｂ）Ｎ−｛３−［３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイド］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１４）はＦＧＦＲ３５酵素および細胞アッセイの各々に関して６５ｎＭおよび４９ｎＭ、そしてＢｃｒ−ａｂｌ野生型およびＰＤＧＦＲβの各々に関して１４.９ｎＭおよび０.４ｎＭのＩＣ５０を有する；
ｃ）Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１５）はＦＧＦＲ３５酵素および細胞アッセイの各々に関して１６ｎＭおよび１５ｎＭ、そしてＢｃｒ−ａｂｌ野生型およびＰＤＧＦＲβの各々に関して１０ｎＭおよび２ｎＭのＩＣ５０を有する；
ｄ）Ｎ−（３−｛３−（６−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２１５）は１０μＭの濃度で括弧内に示すパーセンテージで下記のキナーゼを阻害する（例えば１００％は完全阻害を意味し、０％は阻害しないことを意味する）：野生型Ａｂｌ（９９％）、ｃ−ＲＡＦ（９９％）、ＣＳＫ（９７％）、ｃ−ＳＲＣ（１００％）、ＦＧＦＲ３５（９９％）、ＪＮＫ２α２（９３％）、ｌｃｋ（１００％）、ＭＫＫ６（８８％）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（８１％）、ＲＯＳ（９５％）、ＳＡＰＫ２α（９９％）、ＳＡＰＫ２β（９９％）、Ｔｉｅ２（１００％）およびＴｒｋＢ（９９％）。
【０７４２】
本明細書で記載する実施例および実施態様は説明目的のためのみのものであり、そしてそれに鑑みて種々の修飾および変更が当業者に示唆され、そして本出願の精神および範囲、ならびに添付の請求の範囲内に含まれるべきであることは理解される。本明細書に引用した全ての出版物、特許および特許出願は全ての目的に関して出典明示により本明細書の一部とする。
【０７４３】
実施例２１７：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ウレア
【化２７６】
2008503537.tif 000309
標題化合物を実施例１６０に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン（３８５ｍｇ、１.２３ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を７０℃で０.５時間攪拌する。標題化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６０.０／５６２.０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.１７分（純度：９８％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０７４４】
Ａ．Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（４００ｍｇ、１.８３ミリモル、１当量）、６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１.３当量）を用い、そして反応混合物を１５０℃で１８時間攪拌する。ジエチルエーテル中での粉砕による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.００分（グラジエントＪ）
【０７４５】
Ｂ．４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−アニリン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（５.１８ｇ、２０.８０ミリモル）およびパラジウム炭素（５％）（０.５ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下室温で２.７時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して標題化合物が紫色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２２０.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝０.９５分（グラジエントＪ）
【０７４６】
Ｃ．１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９.７ミリモル）および１−エチルピペラジン（７.６ｍｌ、５９.４ミリモル、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）による残留物の精製により黄色固体として標題化合物５.１８ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：２５０.１［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２.５７分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）
【０７４７】
実施例２１８：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１−（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−ウレア
【化２７７】
2008503537.tif 000310
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４,６−ジアミン（２２７ｍｇ、１.２３ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を７０℃で１８時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５８９.９／５９１.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.１１分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０７４８】
Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１６０Ａに記載のとおり調製するが、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（５００ｍｇ、２.１３ミリモル、１当量）、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミンを用い、そして反応混合物を１５０℃で２０時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）、続いてジエチルエーテル中での粉砕よる粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物２５０ｍｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３４３.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.００分（グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９：１）
【０７４９】
実施例２１９：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−ウレア
【化２７８】
2008503537.tif 000311
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（１.７１ｇ、５.２５ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を４５分間還流する。ＭｅＯＨ中の粉砕、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９７：３）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５７３.９／５７５.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６５分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９７：３）
【０７５０】
Ａ．Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−アニリン（実施例２１７Ｂ）（２.６ｇ、１１.９ミリモル）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）による残留物の精製により白色固体として標題化合物１.７１ｇが得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３２７.２［ＭＨ］＋；ｔＲ＝１.３０分（グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）
【０７５１】
実施例２２０：１−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−［６−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ウレア
【化２７９】
2008503537.tif 000312
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン（２５０ｍｇ、０.８０ミリモル、１当量）、イソシアナート２当量を用い、そして反応混合物を３０分間還流する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５５８.９／５６０.９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３.６９分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０７５２】
Ａ．Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３００ｍｇ、１.４６ミリモル）および６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１.３当量）を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３１２.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）
【０７５３】
実施例２２１：３−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−ウレア
【化２８０】
2008503537.tif 000313
標題化合物を実施例１４４に記載のとおり調製するが、Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン（２００ｍｇ、０.６２ミリモル、１当量）を用い、そして反応混合物を１時間還流する。ＭｅＯＨ中の粉砕、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：５７２.８／５７４.８［ＭＨ］＋；ｔＲ＝４.１４分（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５）
【０７５４】
Ａ．Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４,６−ジアミン
標題化合物を実施例１４４Ａに記載のとおり調製するが、４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３００ｍｇ、１.４６ミリモル）および６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン１.３当量を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる：ＥＳＩ−ＭＳ：３２６.１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）
【０７５５】