(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008539183.tif 000214［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲｘは明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2008539183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008539183.tif 000212
［式中：
Ｙ’はＣＨであり、Ｙ’’はＯまたはＳであるか、あるいはＹ’はＯまたはＳであり、Ｙ’’はＣＨであって、オキサゾールまたはチアゾール環を形成し；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であるか、またはＸは結合であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４またはＮＯ２；または置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたは二環式ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ６は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択される：
ただし：
Ｘが結合である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈであり；
ＸがＣＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008539183.tif 000213
［式中：
Ｙ’はＣＨであり、Ｙ’’はＯまたはＳであるか、あるいはＹ’はＯまたはＳであり、Ｙ’’はＣＨであって、オキサゾールまたはチアゾール環を形成し；
ＸはＣＲ７Ｒ８、またはＮＲ４であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ｂはＣｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたは二環式ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成していてもよく；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ただし：
Ｘが結合である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈであり；
ＸがＣＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項３】
実施例１〜１８３の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項８】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロサイクリック化合物、より具体的にはチアゾールおよびオキサゾール化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、特に、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体への作用により媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１−４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ受容体を含むプロスタグランジン受容体は、ＣＯＸ−１／２活性化の下流にある生成物（プロスタグランジン類）（それぞれＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）は無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であって、これらのプロスタグランジン類のレベルを低下させる。このことは、その結果として、プロスタグランジン類のそれぞれの受容体への作用を低下させる。影響される受容体の数が比較的多いことを考慮すると、ＮＳＡＩＤＳの薬理作用は複雑である。
【０００３】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓の）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ＥＰ１受容体に高い親和性で結合する新規な化合物群を見い出した。これらの化合物は、ＥＰ１受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性決定および治療適合性を記載している：「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１４章、１３７〜１５４頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６年、１４巻、８３〜８７頁、および「Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９年、７９巻（４）、１１９３〜１２６頁。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、１１２巻、７３５〜７４０頁の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、１０７巻（３）、３２５頁の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスでは、痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が慢性狭窄傷害のラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１年、９３巻、１０１２〜７頁）、ならびに同じアンタゴニストが手術後痛みの齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻止すること（２００１年、９２巻、２３３〜２３８頁）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４巻（１）、１８〜２５頁において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。米国生理学会（１９９４年、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、ラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることが、複数の研究により示唆されている。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により招来される種々の生理的作用を生じ、その結果、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定された（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９年、５７巻、１７９〜１８８頁）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮させて、糸球体の濾過速度を低下させ（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００年、９巻、２３〜２９頁）、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用であり得ることを示す。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特有の特徴である気管支収縮、微小血管の透過性増大、粘膜浮腫形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４年、１２巻（１）、７９〜９３頁）。ＴＰアンタゴニストは、有望な喘息治療法として研究され、その成果は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）である（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９年、１１９巻（５）、３７７〜３９０頁）。ラマトロバンは、抗喘息性化合物として現在第ＩＩＩ相臨床試験を行っているもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００９】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年、２６３巻（１）、３７４〜３８０頁）。
【００１０】
本発明のある化合物は、ＴＰ受容体における拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される症状の治療に有用であることが示されている。そのような状態は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）で開示された状態を含み、呼吸器疾患、例えば、喘息など、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃の病変を含む。
【００１１】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、およびＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）に、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用とされる化合物が開示されている。
【００１２】
Ａ．Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００６、１６、２６６６−２６７１はビアリールヘテロサイクリックＥＰ１受容体アゴニストを開示している。
【００１３】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（米国化学会第２２０回全国大会、米国、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（第１８回国際医化学シンポジウム、デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、Ｍａｌｍｏ、２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻（４）、１１５５頁にも２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008539183.tif 000003
［式中：
Ｙ’はＣＨであり、Ｙ’’はＯまたはＳであるか、あるいはＹ’はＯまたはＳであり、Ｙ’’はＣＨであって、オキサゾールまたはチアゾール環を形成し；
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であるか、またはＸは結合であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ４またはＮＯ２；または置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたは二環式ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ６は置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成するか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択される：
ただし：
Ｘが結合である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈであり；
ＸがＣＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体を提供する。
【００１５】
好ましくは、Ｙ’またはＹ’’がＯである場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外である。
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（実施例７９）、［２−（５−クロロ−２−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（実施例８０）または［２−（５−クロロ−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（実施例８１）以外である。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、４−［（５−クロロ−２−｛［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］−オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（実施例７）以外である。
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（実施例１６１）以外である。
【００１７】
適当には、ＸはＣＲ７Ｒ８、ＮＲ４、または結合である。
適当には、ＺはＯである。
【００１８】
一の態様において、Ｒ１はＮＲ４ＣＯ２Ｒ６以外である。
適当には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよい。
【００１９】
一の態様において、Ｒ２ａは水素である。
適当には、Ｒ２ｂは、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒ、またはＣＦ３から選択される。
好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｚ置換基に対して１，４位にあり、チアゾール／オキサゾールに対して１，３位にある。
【００２０】
一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2008539183.tif 000004
［式中：
Ｙ’はＣＨであり、Ｙ’’はＯまたはＳであるか、あるいはＹ’はＯまたはＳであり、Ｙ’’はＣＨであって、オキサゾールまたはチアゾール環を形成し；
ＸはＣＲ７Ｒ８、またはＮＲ４であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ｂはＣｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたは二環式ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成していてもよく；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ただし：
Ｘが結合である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈであり；
ＸがＣＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体である。
【００２１】
一の態様において、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ６またはイミダゾリルであり、イミダゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよい。
Ｒ１がＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈである場合、適当には、これはＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。
【００２２】
縮合イミダゾール基の例としては、ベンズイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、および１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールが挙げられ、これらはすべて置換されていてもよい。適当な任意の置換基は、ハロゲン、例えばＦおよびＣｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピペラジニルアルキル、例えばピペラジニルメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂを含み；ここに、Ｒａは水素またはメチルであり、Ｒｂはメチルであるか；あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルアルキル、例えばピペラジニルメチル基を形成する。
【００２３】
Ｒ１が置換ベンズイミダゾールである場合、好ましくは、これは５および／または６位で置換されている。
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、一の態様において、これはチアゾールまたはオキサゾール環に２位炭素原子を介して結合している。
【００２４】
適当には、Ｒｘが、置換されていてもよいＣ３−１０アルキルである場合、この基は、Ｃ３−８アルキル、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、およびシクロヘキシルメチレンである。一の態様において、アルキル基は非置換である。
【００２５】
Ｒｘが、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールである場合、適当には、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば置換されていてもよいＣＨ２−フェニルを含む。ＣＨ２−フェニルに関する任意の置換基は、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから独立して選択される１、２または３個の置換基を含む。
【００２６】
一の態様において、Ｒｘは、Ｃ３−８アルキルまたは置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
適当には、Ｒ４は水素およびＣ１−６アルキルである。一の態様において、Ｒ４は水素である。
適当には、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、ＳＯ２フェニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２イソキサゾール、ＣＨ２ピリジルおよび置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
【００２７】
置換されていてもよいＣＨ２フェニルである場合、Ｒ５に関する適当な置換基は、Ｒｃがメチルであり、Ｒｄがメチルであるか；あるいはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、または置換されていてもよいピペラジニル基、例えば、オキソピペラジニルを形成するＣＨ２ＮＲｃＲｄを含む。
適当には、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびベンジル、および置換されていてもよいフェニル、例えばＰｈＣＨ２ＯＨおよびＰｈＣＨ２ピペリジンを含む。
【００２８】
適当には、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、例えば、ＣＨ３、および水素である。
適当には、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル、例えば、ＣＨ３、および水素である。
適当には、Ｑａは水素である。
適当には、Ｑｂは水素である。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１〜１８３の化合物およびその誘導体を含む。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形を含む。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００３１】
本発明が、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むことは理解されるべきである。複数のキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合に、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、発明の範囲内に含む。異なる異性体形は従来法により一方を他方から分離すなわち分割することができ、あるいは、如何なる与えられた異性体も従来の合成方法により、すなわち立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。
【００３２】
本発明は、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量すなわち質量数を有する原子により１つまたは２つ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００３３】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が導入された化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳撮像において有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるある種の治療上の利点、例えば、増大したインビボの半減期または減少した投薬必要量をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において有用と考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に入手し得る同位体標識試薬で置き換えることにより、以下のスキームでおよび／または実施例で開示した手順を実施することにより、通常は調製することができる。
【００３４】
本明細書においては、特に断らない限り、次の定義が使用される。
【００３５】
用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与したときに、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の化合物の如何なる医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物をも意味する。一態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩を意味する。
【００３６】
薬学的用途にとって、上で言及した誘導体は、医薬上許容される誘導体であろうが、他の誘導体が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に用途を見出すことができることは理解されるであろう。
【００３７】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものを含む。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩等を含む。医薬上許容される有機塩基から誘導された塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含む置換アミン、および環状アミンの塩を含む。特別の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性のときは、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
適当な溶媒和物は、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。
【００３９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００４０】
基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖の、分岐した、または環状のアルキル基またはそれらの組合せを意味する。本明細書において前に定義されていない限り、アルキルの例には、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたはそれらの組合せ、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロペンチルメチレンなどが挙げられる
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、１つの環中に８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味し、その際、水素を、追加的な炭素炭素二重結合により置き換えることができる。例えば、Ｃ３−８アルケニルは２−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００４３】
用語「アルキニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ３−８アルキニルはプロピニル等を含む。
【００４４】
基または基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖の、分枝鎖の、または環状のアルコキシ基を意味する。本明細書において前に定義されていない限り、「アルコキシ」には、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシなどが含まれる。一態様において、「アルコキシ」はＣ１−６アルコキシである。
【００４５】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１から４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された芳香族または非芳香族の５もしくは６員環を意味する。５員複素環の例には、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。６員複素環の例には、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００４６】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリルオキシ」は、「−Ｏ−ヘテロシクリル」基を指し、用語「ヘテロシクリル」は上で定義された通りである。
【００４７】
基または基の一部としての用語「脂肪族ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された脂肪族の５もしくは６員環を意味する。
【００４８】
基または基の一部としての用語「アリール」は、５もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または、環の少なくとも１つが芳香族、例えばナフチルである、７ないし１２員二環式環系を意味する。アリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、４、３または２個以下の置換基によって所望により置換されていてもよい。アリール基はフェニルであることが好ましい。
【００４９】
基または基の一部としての用語「アリールオキシ」は、「−Ｏ−アリール」基を指し、用語「アリール」は上で定義した通りである。
【００５０】
基または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香環または上記の単環式５もしくは６員芳香環を２つ含む縮合２環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから選択された１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子をＮ−オキシド、酸化されたイオウおよび２つの酸素に酸化されたイオウで置き換えることもできる。ヘテロアリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、３個以下または２個以下の置換基によって所望により置換することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００５１】
用語「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、酸素、窒素およびイオウから各々選択されたヘテロ原子を４個以下、好ましくは１つまたは２つ含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロシクリル環を意味する。各環は４から７個、好ましくは５または６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロシクリル基の例には、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００５２】
ヘテロ原子窒素がアルキル基中の炭素原子を置き換えているとき、または窒素がヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル基中に存在しているとき、該窒素原子は、適宜、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１−６アルキルから選択された１つまたは２つの置換基、さらに好ましくは水素により置換されるであろう。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載のように調製することができる。下記のプロセスは、本発明の他の態様を形成する。
【００５４】
Ｒ１がＣＯ２ＨまたはＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉａ）で示される化合物は、以下の一般経路により調製することができる：
【化３】
2008539183.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ＷはＣＱｃＱｄ［ここに、ＱｃおよびＱｄは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］または結合であり；ＰおよびＰ１は保護基である］。
【００５５】
式（Ｉａ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される中間体から、Ｐ１を除去し、ついで、Ｒｘ（ここに、Ｒｘは式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である）の供給源と反応させることにより調製することができる。Ｒｘの適当な供給源はＲｘＢｒを含む。Ｒｘの供給源がＲｘＢｒである場合の適当な反応条件は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱し、ついで、保護基Ｐを除去する。
【００５６】
適当な保護基は、当業者には知られているだろう。適当には、ＰはＣ１−４アルキルまたは置換されていてもよいベンジルである。ＺがＯである場合の適当な保護基はＣ１−４アルキルまたはベンジルを含む。
【００５７】
適当な脱保護方法は、当業者に周知である。エステルの対応するカルボン酸への脱保護条件は、当業者に周知であり、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、溶媒、例えばアルコール中での加熱を含む。
保護基Ｐ１の除去は、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、三臭化ホウ素で処理することにより達成できる。
【００５８】
Ｒ１がＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉ）で示される化合物をカルボン酸（Ｉａ）から誘導することができることは、当業者には認識されるであろう。Ｒ１がＣＯＮＲ４Ｒ５、例えばアミドまたはアシルスルホンアミドである化合物は、例えば、酸塩化物を形成させるなどして（例えば、カルボン酸と塩化チオニルとの反応により）カルボン酸を活性化し、続いてアミンまたはスルホンアミドと反応させることによりそれぞれ調製することができる。他の誘導体は、クルチウス反応を使用し（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３巻、３３７〜４４９頁（１９４６年）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３巻、２０５頁（１９４８年））、続いて、生じたカルバメートを脱保護して酸塩化物などのカルボン酸誘導体と反応させることにより得ることができる。カルボン酸基は、ピラゾール、トリアゾールまたはイミダゾール基に、よく知られた一連の官能基変換法、例えば実施例に記載の方法により変換することができることは、当業者により認識されるであろう。テトラゾールは、カルボン酸を、例えば塩化チオニルと次にアンモニアとの反応により第１級アミドに変換し、続いて、例えばオキシ塩化リン中で加熱することによりアミドを脱水してニトリルにし、次にアジドと反応させることにより、カルボン酸から形成させることができる。
【００５９】
Ｒ１が縮合して置換されていてもよい二環式または三環系を与えるイミダゾール基である式（Ｉ）で示される化合物［以下、式（Ｉｂ）で示される化合物と称する］は、下記スキームに従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物から調製することができる：
【化４】
2008539183.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｙ’、Ｙ’’およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；Ａは、例えばフェニル、ピリジン、キノリンまたはチオフェンであり、Ｒ９およびＲ１０は、各々、水素または置換基である］。
【００６０】
式（Ｉｂ）で示される化合物の調製に適した反応条件は、中間体を適当な溶媒、例えばエタノール中で加熱することを含む。
式（ＩＶ）で示されるジアミンは市販されているか、あるいは公知の方法により調製することができる。
【００６１】
また、Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉｂ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示されるジアミンとＲ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物との反応により調製することができる。
ＸがＣＨ２または結合であり、Ｒ１がＣＯ２ＰまたはＣＱｃＱｄＣＯ２Ｐであり、Ｙ’がＳであり、Ｙ”がＣＨである式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の方法により調製することができる。適当な方法は、例えば下記スキームに記載するようなα−ハロケトンとチオアミドの反応を含む、Ｈａｎｔｓｃｈチアゾール合成を含む：
【化５】
2008539183.tif 000007
［式中、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＰおよびＰ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり；ＰおよびＰ１は上記と同意義の保護基である］。
【００６２】
適当な反応条件は、適当な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中、炭酸水素カリウム、トリフルオロ無水酢酸およびピリジンの存在下、実施例に記載のような反応を行うことを含む（Ｂｒｅｄｅｋａｍｐ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０（１９９０）２２３５）。α−ハロケトンは市販されているか、あるいは公知の方法により調製することができる。適当なアミド出発物質は、市販されているか、公知の官能基変換法により市販の出発物質から容易に調製することができる。
【００６３】
ＸがＣＨ２であり、Ｒ１がＣＯ２ＰまたはＣＱｃＱｄＣＯ２Ｐであり、Ｙ’がＣＨであり、Ｙ”がＳである式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキームにより調製することができる。
【化６】
2008539183.tif 000008
【００６４】
ＸがＣＨ２または結合であり、Ｒ１がＣＯ２ＰまたはＣＱｃＱｄＣＯ２Ｐであり、Ｙ’がＯであり、Ｙ”がＣＨである式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキームにより調製することができる：
【化７】
2008539183.tif 000009
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される対応するカルボン酸から公知の方法、例えば実施例に記載の方法により調製することができる。適当な方法は、式（Ｉａ）で示される化合物と塩化チオニル、ついで、アンモニア、ついで、オキシ塩化リン、ついで、メタノール中ナトリウムメトキシドとの反応を含む。
【００６５】
Ｒ１がベンズイミダゾールである式（Ｉｂ）で示される化合物は、実施例および以下のスキームに記載の方法を用いて、ベンズイミダゾールで官能化することができる。
【化８】
2008539183.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロサイクリル環を形成する］。
【００６６】
したがって、また、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
2008539183.tif 000011
［式中：
Ｙ’はＣＨであり、Ｙ’’はＯまたはＳであるか、あるいはＹ’はＯまたはＳであり、Ｙ’’はＣＨであって、オキサゾールまたはチアゾール環を形成し；
ＸはＣＲ７Ｒ８、またはＮＲ４であるか、あるいはＸは結合であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ３−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、ＣＨ２テトラゾリル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ６または環炭素で置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−３−イルであるか；あるいはＲ１はイミダゾリルまたはピラゾリルであり、ここに、イミダゾールまたはピラゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環式または三環系を形成してもよく；
Ｒ２ｂはＣｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、または置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロサイクリルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロサイクリックまたは二環式ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７は、水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成していてもよく；あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ただし：
Ｘが結合である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈであり；
ＸがＣＲ７Ｒ８である場合、Ｒ１はＣＱｃＱｄＣＯ２Ｈ以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
化合物:
【化１０】
2008539183.tif 000012
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｒｘ、Ｚ、Ｘは式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、ＷはＣＨ２または結合であり、Ｐは保護基である］
をＲｘの供給源でアルキル化し、いずれかの順序で
脱保護を行うこと；
要すれば、ＷＣＯ２ＨまたはＷＣＯ２Ｐ基を他のＲ１基に変換すること；および／または
その誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００６７】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物中のある種の置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換することができる。そのような変形の例には、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。そのような変形は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００６８】
上の手順の中に、実施中にある種の反応性置換基を保護することが必要になるものがあり得ることは、当業者に認識されるであろう。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。保護基を従来の方法により交換することができることは認識されるであろう。
【００６９】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を治療するのに有用と考えられる。
【００７０】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される１つの状態は痛みであり、急性の痛み、慢性の痛み、慢性関節痛、筋骨格通、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌性の痛み、片頭痛関連の痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に関連する痛み、腰部頚部の痛み、捻挫挫傷に関連する痛み、交感神経依存性の痛み、筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウィルス感染に関連する痛み、リウマチ熱に関連する痛み、心筋虚血に関連する痛み、手術後痛み、頭痛、歯痛および月経困難症が含まれる。
【００７１】
慢性関節痛状態には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００７２】
機能性腸疾患に関連する痛みには、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００７３】
神経障害性の痛み症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症の痛み、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる痛みが含まれる。さらに、神経障害性の痛み状態には、「しびれてじんじんする感じ」などの通常は痛くない感覚に関連する苦痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害性刺激に続く有痛性感覚（動的、静的、熱または冷異痛）、有害性刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する痛み感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００７４】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される他の状態には、発熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、不能症すなわち勃起不全、異常骨代謝もしくは再吸収に特徴づけられる骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流動力学的副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンなどの依存誘発剤への依存症、Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸不全（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱および切迫尿失禁が含まれる。
【００７５】
炎症性状態には、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性障害（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、天然痘様胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分の関係する他の状態が含まれる。
【００７６】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（１）で示される化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【００７７】
異常な骨代謝または再吸収に特徴づけられる骨疾患には、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍の高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００７８】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血、機能的または構造的静脈不全、静脈瘤治療、痔核、および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）が含まれる。
【００７９】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含む）、血管性認知症（多重梗塞型認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症、および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害が含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、神経保護の治療に、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等などの損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
１型糖尿病の合併症には、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
腎不全には、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
特に断らない限り、治療への言及は、確立された症状の治療と予防的治療との両方を含むと理解されるべきである。
【００８２】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ヒトのまたは獣医学の医薬に使用するために提供する。
【００８３】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療に使用するために提供する。
【００８４】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療の医薬の製造ために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００８８】
本発明の他の態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００８９】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、内臓痛などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【００９１】
したがって、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００９２】
ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の、提案される日間用量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回のまたは分割した、例えば、１日１から４回の用量として投与することができる。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より特別には２０から１０００ｍｇ／日など８から２０００ｍｇ／日、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【００９３】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される詳細な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、任意の適当な様式で投与するために剤形化することができる。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮または非経口投与のために剤形化することができる。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体の制御された放出を達成できるような形態にすることができる。
【００９５】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができる。
【００９６】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で与えることができる。
【００９７】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下に）として与えることができる。組成物は、懸濁液剤、溶液剤または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとることができ、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤含むことができる。注射による投与のために、好ましくは添加された保存剤と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとることができる。あるいは、非経口投与のために、有効成分は、適当な媒体で再構成するための散剤形態をしていてもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、デポー製剤として剤形化することもできる。そのような長く作用する剤形は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として剤形化することができる。
【００９９】
本発明で使用するＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤と併用することができる。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患改善抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体変調剤；ゲバペンチンおよびプレゲバリンなどの電位開口型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗鬱剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなど；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体変調剤；グルタミン酸受容体変調剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの変調剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラディキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７に対するアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドなどである。化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物は任意の便利な経路により順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１００】
追加するＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号、ならびに国際特許公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１０１】
したがって、さらなる態様において、本発明は式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体をさらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１０２】
上で言及した組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができ、したがって医薬上許容される担体または賦形剤と一緒にした、上で規定された組合せを含む医薬剤形は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬剤形にして順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１０３】
式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用するとき、各化合物の用量は化合物を単独で使用するときの用量と異なってよい。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１０４】
ＥＰ１受容体への活性に加えて、本発明のある種の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、ＴＰ受容体との拮抗作用を示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状を治療する際に有用であることが示される。トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１０５】
ある種の状況においては、ＴＰ受容体との拮抗作用を示す化合物をＥＰ１受容体との拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することが有利であり得ることが予想される。
本発明のある種の化合物は、ＥＰ３に対してよりもＥＰ１に対して選択的である。
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１０６】
限定することなく特許および特許出願を含む、本明細書で挙げた全ての出版物を、恰も各個々の出版物が完全に説明されたように具体的および個々に本明細書に参照により組み込まれて個別に示されたように、参照により本明細書に組み込む。
【０１０７】
以下の限定するものではない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１０８】
化合物が塩酸塩として命名されている場合、単離された反応生成物の化学量論は、それらの製造法の性質のため測定していないことは当業者には明らかだろう。したがって、化合物を塩酸塩として命名し、ｘＨＣｌ（ここに、ｘは０〜３であり、塩の化学量論を示す）として記載する。
【０１０９】
略号
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＡＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、双二重線、三重線、四重線、多重線、広幅の）
【０１１０】
反応生成物の精製
本実施例においては、実施例の反応物の処理および生成物の精製に、従来の技法を使用することができる。
【０１１１】
下の実施例において、有機層すなわち有機相の乾燥に関する言及は、従来技法により溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別することを指すとしてよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１１２】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの従来の方法により実施することができる。クロマトグラフィーの方法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含み、MDAP は、例えば、Ｗ．Ｇｏｅｔｚｉｎｇｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、２００４、２３８、１５３−１６２に記載されている。
【０１１３】
フラッシュマスターＩＩ（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）は、市販の充填カラムを用いる自動クロマトグラフィーシステムである。Ｂｉｏｔａｇｅは、市販の充填シリカゲルカートリッジを用いるクロマトグラフィーシステムである。ＦＬＥＸ（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｆｌｅｘ）なる用語は、本明細書で用いられる場合、パラレルＨＰＬＣ精製システムを示す。
【０１１４】
ＬＣＭＳ
実施例の調製におけるＬＣＭＳには、次の条件が使用される。
・カラム：内径３．３ｃｍ×４．６ｍｍ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流量：３ｍｌ／分
・注入容量：５μｌ
・温度：室温
・ＵＶ検出範囲：２１５から３３０ｎｍ
・溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１１５】
【表１】
2008539183.tif 000013
全ての保持時間は分で測定される。
【０１１６】
中間体の調製
（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル
【化１１】
2008539183.tif 000014
２−アミノ−４−トリアゾール酢酸エチル（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（６．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および硝酸ｔ−ブチル（４．７９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０度で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと加温し、２時間撹拌した。ついで、溶液を、ジエチルエーテルで希釈し、２５ｍｌの１０％塩酸溶液で洗浄し；水相を２０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を２０％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色液体として得た（２．２ｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３３，［ＭＨ＋］２５２
【０１１７】
４−（４−モルホリニル）−１，２−ベンゼンジアミン
【化１２】
2008539183.tif 000015
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（４−モルホリニル）−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、約５０ｍｇの５％Ｐｄ／チャコールで、週末にわたって水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、１５％のジクロロメタン中メタノールを用いるクロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルでトリチュレートして、褐色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝０．３９，［ＭＨ＋］１９４．２，１９５．２
【０１１８】
２−（３，４−ジアミノフェニル）エタノール
【化１３】
2008539183.tif 000016
亜鉛ダスト（１３．６３ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８０ｍｌ）中の２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エタノール（３．８ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水浴で冷却しながら加え、混合物を１時間撹拌し、ついで、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンと再び蒸発させ、メタノール中に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発させ、メタノール／ジクロロメタン（８：９２）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色として得、これは静置すると暗い色となった。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝０．３２分，［ＭＨ＋］１５３．０８
【０１１９】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化１４】
2008539183.tif 000017
４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．７４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物２時間還流した。ついで、反応物を冷却し、固体を濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の油として得た（約８．２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（１Ｈ，ｔ），４．６８（２Ｈ，ｄ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ）
【０１２０】
２−（ブロモメチル）−４−クロロフェニルフェニルメチルエーテル
【化１５】
2008539183.tif 000018
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（８．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、−１０℃に冷却した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の三臭化リン（３．１２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと−１０℃で加え、混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。ついで、反応物を室温に加温し、一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を冷却し（氷／水浴槽）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと加え、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、ブラインを二相の分離を補助するために加えた。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥させた。残渣を５％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８．１ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５３（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ）
【０１２１】
４−クロロ−２−（クロロメチル）フェニルフェニルメチルエーテル
【化１６】
2008539183.tif 000019
塩化チオニル（３．３７ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（１１．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させて、１１．５ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．４４（７Ｈ，ｍ）
【０１２２】
４−クロロ−２−（クロロメチル）フェニル２−メチルプロピルエーテル
【化１７】
2008539183.tif 000020
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メタノールを用いて、４−クロロ−２−（クロロメチル）フェニルフェニルメチルエーテルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６−７．３４（２Ｈ，ｍ）
【０１２３】
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化１８】
2008539183.tif 000021
ボロヒドリドナトリウム（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのエタノール中の５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］ベンズアルデヒド（３．８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル間で分配し、有機相を乾燥し、蒸発させて、３．７１ｇの淡黄色油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｂｓ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
【０１２４】
１−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノン
【化１９】
2008539183.tif 000022
アセトン（１００ｍｌ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（１３．０８ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。冷却した後、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をｉｓｏ−ヘキサンでトリチュレートし、白色固体を濾過し、減圧下で乾燥した（２４．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ）
【０１２５】
１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【化２０】
2008539183.tif 000023
２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解し、ジエチルエーテル（７２．３ｍｌ、１０１．３ｍｍｏｌ）中１．４Ｍメチルリチウム溶液を撹拌しながら滴下した。エーテルの沸騰を止めるために少量の氷での冷却を必要とした。混合物を１．５時間加熱還流し、冷却して、氷および２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、１：１ジクロロメタンおよびｉｓｏ−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色油を除去した（４．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ）
【０１２６】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸エチル
【化２１】
2008539183.tif 000024
エタノール（１２０ｍｌ）中の１−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタノン（１５．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３０ｍｌ）および硝酸銀（２１．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下で、ヨウ素（１５．９４ｇ、６３ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を１６時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中３−５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た（１１．５８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１２７】
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
【化２２】
2008539183.tif 000025
１−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを用いて、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ）
【０１２８】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸
【化２３】
2008539183.tif 000026
エタノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸エチル（１１．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（６．０８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌し、９０℃で１．５時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、合した水相を酸性化し（濃塩酸）、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、橙色油を得た（６．８６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３０分，［ＭＨ＋］２７７，２７９
【０１２９】
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
【化２４】
2008539183.tif 000027
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチルを用いて、｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３７分
【０１３０】
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル
【化２５】
2008539183.tif 000028
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）フェニル２−メチルプロピルエーテル（１４．７ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．４１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を６０℃で１時間撹拌した。
さらにシアン化ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、さらに４０分間６０℃で撹拌した。冷却し、水およびジエチルエーテルで希釈し、有機相を水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３９，［ＭＨ＋］２２４
【０１３１】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル
【化２６】
2008539183.tif 000029
４−クロロ−２−（クロロメチル）フェニルフェニルメチルエーテルおよび１．２当量のシアン化ナトリウムを用いて、｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセトニトリルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．４３（７Ｈ，ｍ）
【０１３２】
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（オキソ）酢酸メチル
【化２７】
2008539183.tif 000030
ＡｌＣｌ３（２．６５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＣＭ中の４−クロロフェニル２−メチルプロピルエーテル（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびクロロオキソ酢酸メチル（１．８ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。水で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２０％のＤＣＭを用いるクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体として得た（１．８７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４４分，［ＭＨ＋］２７１．１
【０１３３】
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）酢酸メチル
【化２８】
2008539183.tif 000031
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（オキソ）酢酸メチル（１．６７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（０．９７ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。さらに（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド（０．３ｍｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。飽和重炭酸溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１．５３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１３４】
２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化２９】
2008539183.tif 000032
｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）酢酸メチル（１．５３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中７Ｎアンモニアで処理し、室温にて１時間撹拌し；溶媒を蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１．４５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７−５．９（１Ｈ，ｂｓ），６．４−６．６（１Ｈ，ｂｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
【０１３５】
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３０】
2008539183.tif 000033
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（６．８６ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アンモニウム  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オレアート（４．１５ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５．６８ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５．４５ｍｌ、４９．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、これを５％炭酸水素ナトリウム溶液、２Ｍ塩酸および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をｉｓｏ−ヘキサンおよびジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートして、固体を濾過し、減圧下で乾燥した（４．２８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８８分，［ＭＨ＋］２７６，２７８
【０１３６】
２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化３１】
2008539183.tif 000034
｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝酢酸を用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５６（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２（１Ｈ，ｂｓ），５．６（１Ｈ，ｂｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．４０（７Ｈ，ｍ）
【０１３７】
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化３２】
2008539183.tif 000035
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸を用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８４分，［ＭＨ＋］３１０
【０１３８】
５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【化３３】
2008539183.tif 000036
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１３．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４．７７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１２℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（６．４４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−１２℃で４分間撹拌し、ついで、．８８０アンモニア（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をｉｓｏ−ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を無色固体として得た（１１．１ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９９分，［ＭＨ＋］３０６，３０８
【０１３９】
２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３４】
2008539183.tif 000037
［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸を用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝１．８９分，［ＭＨ＋］２００
【０１４０】
２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化３５】
2008539183.tif 000038
［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸を用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５−７．５０（２Ｈ，ｍ）
【０１４１】
メチル  ２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝エタンイミドエートヒドロクロライド
【化３６】
2008539183.tif 000039
ＨＣｌを、８０ｍｌのメタノール中の｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（１３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、飽和するまで１／２時間バブリングした。溶液を室温になるまで静置し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体を得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して、１０．４ｇの淡桃色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝１．９，［ＭＨ＋］２５６．２，２５８．２，２５９．１
【０１４２】
メチル  ２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝えたんイミドエート水和物
【化３７】
2008539183.tif 000040
ＨＣｌを、メタノール（８０ｍｌ）中の｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（１２．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、飽和するまで１／２時間バブリングした。溶液を室温まで加温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がいくらか存在することを示し、混合物を週末の間冷蔵庫で静置した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝１．９７，［ＭＨ＋］２９０．１，２９２．１
【０１４３】
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミド
【化３８】
2008539183.tif 000041
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド（４．２８ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．１４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、１％水酸化ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、減圧下で乾燥した（３．４３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３２分，［ＭＨ＋］２９２，２９４
【０１４４】
２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミド
【化３９】
2008539183.tif 000042
２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドを用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４７（７Ｈ，ｍ）
【０１４５】
５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボチオアミド
【化４０】
2008539183.tif 000043
５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミドを用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．８５−８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４６】
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンチオアミド
【化４１】
2008539183.tif 000044
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２０分，［ＭＨ＋］３２６
【０１４７】
２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミド
【化４２】
2008539183.tif 000045
五硫化リン（１．２８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド（１．６、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ついで、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体を得た（１．５４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２１分，［ＭＨ＋］２９４．１，［ＭＨ−］２９２．１，２９４．１
【０１４８】
２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］エタンチオアミド
【化４３】
2008539183.tif 000046
２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドを用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）
【０１４９】
２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］エタンチオアミド
【化４４】
2008539183.tif 000047
２−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドを用いて、２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．３８−７−４３（２Ｈ，ｍ）
【０１５０】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【化４５】
2008539183.tif 000048
１００ｍｌのＤＣＭ中のメチル  ２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝エタンイミドエート塩酸塩（１０．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）およびＤＬ−セリン塩酸塩（５．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、を一晩室温で撹拌した。水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて；残渣を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅに付して、黄色油を得た（８．３２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２９，［ＭＨ＋］３２６．２，３２８．４，３２９．２
【０１５１】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【化４６】
2008539183.tif 000049
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１１，［ＭＨ＋］３６０，３６１，３６２，３６３
【０１５２】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【化４７】
2008539183.tif 000050
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（１５．３ｍｌ、１０２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のＣｕＢｒ２（２２．７７ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（１４．３ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え；この混合物に、２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（８．３２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、アンモニア（０．８８）水溶液および飽和塩化アンモニウム溶液の１：１混合物、ついで、Ｈ２Ｏおよび２ＭのＨＣｌで洗浄した（×３）。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅｉｎに付して、標題化合物を白色固体として得た（４．８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４６，［ＭＨ＋］３２４．１，３２６．１
【０１５３】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【化４８】
2008539183.tif 000051
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３２，［ＭＨ＋］３５８．１，３６０
【０１５４】
｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝酢酸エチル
【化４９】
2008539183.tif 000052
４−クロロアセト酢酸エチル（２．８２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（３．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６２ｇ、３０％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１０分，［ＭＨ＋］２９６
【０１５５】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５０】
2008539183.tif 000053
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミド（３．４３ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（９．４３ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロモピルビン酸エチル（４．４４ｍｌ、３５．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１分間撹拌し、ついで、懸濁液を０℃に冷却した。トリフルオロ無水酢酸（６．６４ｍｌ、４７．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．６ｍｌ、９４．３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。溶液を最初の混合物に０℃で混合した。得られたスラリーを撹拌し、室温になるまで１．５時間静置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２０％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色油を得た（３．９３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７９分，［ＭＨ＋］３８８，３９０
【０１５６】
２−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５１】
2008539183.tif 000054
２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝エタンチオアミドを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８４，［ＭＨ＋］４３４，４３５
【０１５７】
２−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５２】
2008539183.tif 000055
２−［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンチオアミドを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４３分，［ＭＨ＋］４２２
【０１５８】
２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５３】
2008539183.tif 000056
２−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−２，２−ジフルオロエタンチオアミドを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７７分，［ＭＨ＋］３９０．１，３９２．１
【０１５９】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化５４】
2008539183.tif 000057
２−（ブロモメチル）−４−クロロフェニルフェニルメチルエーテル（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中の活性化亜鉛ダスト＊（５００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で滴下した。フラスコが室温になってすぐに、溶液を不活性雰囲気下で濾過し、乾燥ＴＨＦ中の２−ブロモ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（３３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒）の混合物に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温にて２６時間撹拌し、ついで、蒸発させ、２０％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３４，［ＭＨ＋］３７２，３７４
＊亜鉛ダストの活性化
（２６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する２ｍｌのＴＨＦ中の５００ｍｇの亜鉛の懸濁液を、１，２−ジブロモエタンを６５℃に１分間加熱した。２５℃に冷却した後、２９μｌのクロロトリメチルシラン（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、その後用いた。
【０１６０】
［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
【化５５】
2008539183.tif 000058
テトラヒドロフラン（０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムを、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、ついで、水を加えた。ついで、溶液を、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、フラッ２０％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（１Ｈ，ｂｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３７（７Ｈ，ｍ）
【０１６１】
（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール
【化５６】
2008539183.tif 000059
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを用いて、［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（１Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４９（６Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ）
【０１６２】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド
【化５７】
2008539183.tif 000060
酸化クロム（ＶＩ）（３４４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のピリジン（０．５６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。出発物質が残っていない場合、溶媒をデカントし、残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄した。合した有機溶液を５％水酸化ナトリウム溶液、５％塩酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ついで、有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、乾燥して、標題化合物を無色の油として得た（１３０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド
【化５８】
2008539183.tif 000061
（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メタノールを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ），１０．１（１Ｈ，ｓ）
【０１６４】
（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル
【化５９】
2008539183.tif 000062
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンカルボチオアミドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１１分，［ＭＨ＋］４３２，４３４
【０１６５】
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化６０】
2008539183.tif 000063
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびナトリウムメタンチオレート（２．４４ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（×２）で抽出した。水層を氷酢酸で酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、橙色油を得た（２．０１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０１分，［ＭＨ＋］２７０，２７２
【０１６６】
２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化６１】
2008539183.tif 000064
２−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０９，［ＭＨ＋］３１６，３１７
【０１６７】
２−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化６２】
2008539183.tif 000065
２−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０１６８】
［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸
【化６３】
2008539183.tif 000066
（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルを用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１４，［ＭＨ＋］２７０，２７２
【０１６９】
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化６４】
2008539183.tif 000067
Ａ）２−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを用い、反応混合物を６０℃で１日加熱して、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］２７１
Ｂ）三臭化ホウ素（３９．７５ｇ；１５ｍｌ；１５８．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の２−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）の水−浴冷却溶液にゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、氷（約５００ｇ）に注ぎ、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡黄色固体を得た（８．６５ｇ）
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０分，［ＭＨ＋］２７１
【０１７０】
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化６５】
2008539183.tif 000068
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（０．２ｍｌ）を加えた。溶液を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、３０−５０％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色油を得た（９８３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０３分，［ＭＨ＋］２９８，３００
【０１７１】
２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化６６】
2008539183.tif 000069
２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１５，［ＭＨ＋］３４４，３４５
【０１７２】
［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル
【化６７】
2008539183.tif 000070
［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸を用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５，［ＭＨ＋］２９８，３０１，［ＭＨ−］２９６
【０１７３】
２−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化６８】
2008539183.tif 000071
２−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９７分，［ＭＨ＋］３３２
【０１７４】
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化６９】
2008539183.tif 000072
Ａ）２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］２９９，３０１
Ｂ）２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８．６５ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（１０ｍｌ）を注意深く加えた。溶液を８０℃で６時間加熱し、室温にて一晩静置した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を加えた。炭酸カリウムを、混合物が塩基性になるまで加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体濾過し、乾燥した（６．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９３分、［ＭＨ＋］２９９，３０１
【０１７５】
４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
【化７０】
2008539183.tif 000073
酢酸（４８％）中の３．１５ｍｌの臭化水素中の４−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をエタノールで溶解し、３ｍｌのアンモニアを加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。ついで、混合物を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．６ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６６，［ＭＨ＋］２６９，２７１
【０１７６】
［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸エチル
【化７１】
2008539183.tif 000074
｛２−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝酢酸エチルから、｛２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルの調製に用いた方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６３分，［ＭＨ＋］２８２
【０１７７】
｛２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル
【化７２】
2008539183.tif 000075
（２−｛［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルから、｛２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルの調製に用いた方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１６分，［ＭＨ＋］３５６，３５８
【０１７８】
［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル
【化７３】
2008539183.tif 000076
１：１トルエン／エタノール（４０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を撹拌し、９０℃で窒素雰囲気下で２時間加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、１５％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．９ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７７分，［ＭＨ＋］４０６，４０９
【０１７９】
４−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
【化７４】
2008539183.tif 000077
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸および４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチルを用いて、［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９５分，［ＭＨ＋］３８８
【０１８０】
４−［（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
【化７５】
2008539183.tif 000078
（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸および４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチルを用いて、［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９５分，［ＭＨ＋］４０６
【０１８１】
（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル
【化７６】
2008539183.tif 000079
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸を用いて、［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０３分，［ＭＨ＋］３８８
【０１８２】
２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化７７】
2008539183.tif 000080
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸および２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを用いて、［２−（５−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９４，［ＭＨ＋］３７４，３７６
【０１８３】
２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチル
【化７８】
2008539183.tif 000081
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドで処理した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分間撹拌した。混合物を−７８℃で冷却し、さらに、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドおよびヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１時間撹拌し、水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン中８％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た。１７０ｍｇ４２％
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１６分，［ＭＨ＋］４１６
【０１８４】
２−（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチル
【化７９】
2008539183.tif 000082
（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルから、２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルの調製に用いた方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．３０分，［ＭＨ＋］４４６，４４８
【０１８５】
２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
【化８０】
2008539183.tif 000083
出発物質として２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルを用いて、２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．４２分，［ＭＨ＋］４１６
【０１８６】
２−（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
【化８１】
2008539183.tif 000084
出発物質として２−（２−｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルを用いて、２−（２−｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．３１分，［ＭＨ＋］４６０，４６２
【０１８７】
一般法１
【化８２】
2008539183.tif 000085
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルをアセトン中に溶解し、炭酸カリウム（２．５〜５当量）を、ついで、適当な臭化ベンジル（１．１〜２当量）加えた。反応物を１〜１８時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
下記の中間体を適当な出発物質から一般法１により調製した。
【表２】
2008539183.tif 000086
【０１８９】
【表３】
2008539183.tif 000087
【０１９０】
【表４】
2008539183.tif 000088
【０１９１】
【表５】
2008539183.tif 000089
【０１９２】
【表６】
2008539183.tif 000090
【０１９３】
【表７】
2008539183.tif 000091
【０１９４】
【表８】
2008539183.tif 000092
【０１９５】
下記実施例を、適当な中間体から一般法１により調製した。
【表９】
2008539183.tif 000093
【０１９６】
【表１０】
2008539183.tif 000094
【０１９７】
一般法２：
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化８３】
2008539183.tif 000095
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（９８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ついで、１−ヨウド−２−メチルプロパン（８９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、２０％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチル（５３ｍｇ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４４分，［ＭＨ＋］３５４，３５６
【０１９８】
下記中間体を、適当な出発物質から一般法２により調製した。
【表１１】
2008539183.tif 000096
【０１９９】
２−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化８４】
2008539183.tif 000097
２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（９１μｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンメタノール（４７μｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応は不完全であり、粉砕した４Ａシーブ（５０ｍｇ）を加え、ついで、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（９１μｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンメタノール（４７μｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、１０％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（６２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．００分，［ＭＨ＋］３２６，３２８
【０２００】
２−｛［２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化８５】
2008539183.tif 000098
２−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルおよびシクロペンタンメタノールを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１５分，［ＭＨ＋］４１４
【０２０１】
一般法３
【化８６】
2008539183.tif 000099
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルをエタノール中に溶解し、過剰の水酸化ナトリウムを加えた［２Ｍ水酸化ナトリウム溶液または固体ＮａＯＨ、ついで、Ｈ２Ｏのいずれでもよい］。溶液を室温にて撹拌するか、または６０℃で一晩加温した。
【０２０２】
溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、１：１ジエチルエーテルおよびｉｓｏ−ヘキサンで抽出し、水層を１Ｍ塩酸または酢酸で酸性化した。混合物をジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルのいずれかで抽出した；有機相を水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。
【０２０３】
以下の実施例を、適当な中間体から一般法３により調製した。
【表１２】
2008539183.tif 000100
【０２０４】
【表１３】
2008539183.tif 000101
【０２０５】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【化８７】
2008539183.tif 000102
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（６．５４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。溶液を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、水層を２Ｍ塩酸で酸性化した。水層を酢酸エチル（×３）で抽出し、乾燥し、蒸発させて、白色固体を得た（５．９４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０８，［ＭＨ＋］３１０．２，３１２．２
【０２０６】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【化８８】
2008539183.tif 000103
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸と同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８９，［ＭＨ＋］３４４，３４６
【０２０７】
２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８９】
2008539183.tif 000104
２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却して、溶媒を蒸発させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、水層をＣＨ３ＣＯＯＨで酸性化した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡黄色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２６分，［ＭＨ＋］３６２．１，３６４，［ＭＨ−］３６０．１，３６２．１
【０２０８】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化９０】
2008539183.tif 000105
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルから、一般法３と類似の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０２分，［ＭＨ＋］３２６
【０２０９】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化９１】
2008539183.tif 000106
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルブタン（２．７４ｇ；２．１８ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、９０℃で１６時間撹拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機層を水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１．６９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８４分、［ＭＨ＋］３５５，３５７
【０２１０】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化９２】
2008539183.tif 000107
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物を濃塩酸で酸性化し、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色泡沫体を得た（１．６９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１７分、［ＭＨ＋］３２７，３２９
【０２１１】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９３】
2008539183.tif 000108
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびヒドロベンゾトリアゾールアンモニウム塩（４１７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（７６０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１１，［ＭＨ＋］３２６．１１，３２８．１１
【０２１２】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化９４】
2008539183.tif 000109
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７７３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ安息香酸メチル（９５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を氷酢酸（５ｍｌ）中に溶解し、１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから再び蒸発させ、ついで、ヘキサン中１０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させた（９８０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５６分、［ＭＨ＋］４５７，４５９
【０２１３】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化９５】
2008539183.tif 000110
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ジエチルエーテル中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（２．２５ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で５分にわたって注意深く加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し、ついで、数滴の水を注意深く加えた。発泡が穏やかになった後、酢酸エチルおよび水を加えた。混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過して、不純物を除去し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油を得た（８５０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４９分、［ＭＨ＋］４２９，４３１
【０２１４】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化９６】
2008539183.tif 000111
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール（８５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（８９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（４７０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５１分、［ＭＨ＋］４２７，４２９
【０２１５】
一般法４：
実施例１８：２−［（５−クロロ−２−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸ナトリウム
【化９７】
2008539183.tif 000112
２−［（５−クロロ−２−｛［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（８６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１０分間、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で加熱した。冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ｉｓｏ−ヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物濾過し、減圧下で乾燥した（１８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６９分，［ＭＨ＋］４１４，４１６
【０２１６】
以下の化合物を、適当な中間体から一般法４に従って調製した。
【表１４】
2008539183.tif 000113
【０２１７】
一般法５
実施例２４：２−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸ナトリウム
【化９８】
2008539183.tif 000114
２−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルをエタノール中に溶解し、過剰の水酸化ナトリウムを加えた（２Ｍ水酸化ナトリウム溶液または固体ＮａＯＨ、ついで、Ｈ２Ｏのいずれで加えてもよい）。溶液を５０℃〜８０℃で３時間撹拌した。固体が沈殿した場合、これを濾過し、乾燥した。固体が沈殿しない場合、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配するか、または酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０２１８】
以下の化合物を、適当な中間体から一般法５に従って調製した。
【表１５】
2008539183.tif 000115
【０２１９】
【表１６】
2008539183.tif 000116
【０２２０】
【表１７】
2008539183.tif 000117
【０２２１】
【表１８】
2008539183.tif 000118
【０２２２】
【表１９】
2008539183.tif 000119
【０２２３】
【表２０】
2008539183.tif 000120
【０２２４】
【表２１】
2008539183.tif 000121
【０２２５】
【表２２】
2008539183.tif 000122
【０２２６】
【表２３】
2008539183.tif 000123
【０２２７】
【表２４】
2008539183.tif 000124
【０２２８】
実施例８３：４−［（５−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム
【化９９】
2008539183.tif 000125
４−［（５−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃に８時間加熱し、ついで、９０℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．７６，［ＭＨ＋］３９４
【０２２９】
以下の化合物を、適当な中間体から、４−［（５−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸ナトリウムと同様の方法で調製した。
【表２５】
2008539183.tif 000126
【０２３０】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【化１００】
2008539183.tif 000127
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６３２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（６ｍｌ）中に溶解し、溶液を９０℃で１時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。有機油をジエチルエーテルおよびｉｓｏ−ヘキサンでトリチュレートし、クリーム色の固体を得、濾過し、減圧下で乾燥した（６００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７８分，［ＭＨ−］３４１，３４３
【０２３１】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【化１０１】
2008539183.tif 000128
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５７分，［ＭＨ＋］３０７
【０２３２】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル
【化１０２】
2008539183.tif 000129
オキシ塩化リン（５ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（１．１６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、７５℃で１時間加熱し、ついで、氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、（１：９）酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ガムとして得た（９９０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５６，［ＭＨ＋］２９１
【０２３３】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【化１０３】
2008539183.tif 000130
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１分間加熱還流し、室温に冷却した。溶液を氷に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７４，［ＭＨ＋］３０８．１７，３１０．１７
【０２３４】
メチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１０４】
2008539183.tif 000131
６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて２０時間静置し、ついで、蒸発させ、エーテル／水中に溶解し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。得られた溶液を、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理すると、ガム状黄色沈殿物が生じた。溶媒をデカントし、残渣をジクロロメタン／エーテル中に溶解し、蒸発させて、標題化合物を黄色泡沫体として得た（５８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９，［ＭＨ＋］３４０．１９，３４２．２２
【０２３５】
エチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１０５】
2008539183.tif 000132
乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスで飽和し、４℃で４日間静置した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ、６７％）。
【０２３６】
エチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１０６】
2008539183.tif 000133
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルを用いて、エチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩と同様の方法で、標題化合物を調製した。
【０２３７】
メチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１０７】
2008539183.tif 000134
６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル（９９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温にて１６時間静置し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、エーテル中１Ｍ塩化水素（６ｍｌ）で処理した。分離したガムをスクラッチングで結晶化し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８９，［ＭＨ＋］３２３，３２５
【０２３８】
メチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩
【化１０８】
2008539183.tif 000135
油中６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（１．３０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液を水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ついで、ジエチルエーテル中１．０Ｍ塩化水素（１０ｍｌ）で処理し、標題化合物を無色固体として得た（９００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６９分，［ＭＨ＋］３７３
【０２３９】
メチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート
【化１０９】
2008539183.tif 000136
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（１．３２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（９０ｍｇ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール中に溶解し、さらにＮａＯＭｅを加え、さらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン混合物でトリチュレートして、標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６８分、［ＭＨ＋］３７３．１，３７５．２
【０２４０】
実施例９０：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１０】
2008539183.tif 000137
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、アンモニウム  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オレアート（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６６μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２０−５０％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（５７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．１７分，［ＭＨ＋］３５９，３６１
【０２４１】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１１】
2008539183.tif 000138
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９９分，［ＭＨ＋］３２５
【０２４２】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１１２】
2008539183.tif 000139
塩化オキサリル（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１．２１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に加え、室温にて１時間静置した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥し、トルエンと共沸させて、ついで、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、アンモニア水溶液（６ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．００、［ＭＨ＋］３０９
【０２４３】
実施例９１：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−フェニル−１、３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１３】
2008539183.tif 000140
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１、３−チアゾール−４−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解した。アニリン（２０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２ｍｇ）を加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した、生成物を、ｉｓｏ−ヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、クリーム色の固体を得た（１６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１１分，［ＭＨ−］４３５，４３７
【０２４４】
以下の実施例を、適当な中間体から２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表２６】
2008539183.tif 000141
【０２４５】
【表２７】
2008539183.tif 000142
【０２４６】
実施例１００：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１４】
2008539183.tif 000143
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した。ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７９ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（×２）、１Ｍ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ｉｓｏ−ヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートし、クリーム色の固体を得、減圧下で乾燥した（１０２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９２分，［ＭＨ＋］４９９，５０１
【０２４７】
以下の実施例を、適当な中間体から２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表２８】
2008539183.tif 000144
【０２４８】
【表２９】
2008539183.tif 000145
【０２４９】
実施例１０９：５−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール
【化１１５】
2008539183.tif 000146
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×４）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、クリーム色の粉末を濾過し、減圧下で乾燥した（１２７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８４分，［ＭＨ−］３８４，３８６
【０２５０】
実施例１１０：［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１６】
2008539183.tif 000147
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）中、窒素雰囲気下で撹拌した。トリエチルアミン（４．６２ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７．１２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、１５％ｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（８．９４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１８分，［ＭＨ−］４３１，４３３
第２のクロップを、わずかに純粋でないクロマトグラフィーフラクションから得、これを蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた（１．１ｇ）。
【０２５１】
実施例１１１：［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１１７】
2008539183.tif 000148
［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルと同様の方法で標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０４分，［ＭＨ＋］３９７
【０２５２】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−アミン
【化１１８】
2008539183.tif 000149
［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８．９４ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解し、４−トルエンスルホン酸（１１．８３ｇ、６２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、３０分間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（×２）および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。褐色の残渣を、１−２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を橙色油として得、これを静置して結晶化させた（３．４８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４０分，［ＭＨ−］３３１，３３３
【０２５３】
（｛［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）安息香酸メチル
【化１１９】
2008539183.tif 000150
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−アミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル（４３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７６分、［ＭＨ＋］４９３
【０２５４】
実施例１１２：Ｎ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
【化１２０】
2008539183.tif 000151
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−（｛［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミノ｝カルボニル）安息香酸メチル（２９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、ジエチルエーテル（０．４０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムで処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、水（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を、乾燥して蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を無色固体として得た（１６０ｍｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３３分，［ＭＨ＋］４６５
【０２５５】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２１】
2008539183.tif 000152
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、４−メチルモルホリン（０．３６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）メタノール（４０６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて；残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、０．５ＮＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄した。有機を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色油を得、これを１−３％ジクロロメタン中メタノールを用いるＢｉｏｔａｇｅにより精製し；残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ヘキサン中０−６０％酢酸エチルを用いるＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩにより精製した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３６分，［ＭＨ＋］４６５，４６７［ＭＨ−］４６３．１，４６５．２
【０２５６】
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−ホルミルベンズアミド
【化１２２】
2008539183.tif 000153
デス−マーチンペルヨージナン（１４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温にて１時間撹拌した。１０％のチオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６１分，［ＭＨ＋］４６３
【０２５７】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２３】
2008539183.tif 000154
デス−マーチンペルヨージナン（４３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および１滴の水中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温にて１時間撹拌した。反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（５２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７分，［ＭＨ＋］４６３．１，４６５［ＭＨ−］４６１．１，４６３．１
【０２５８】
実施例１１３：Ｎ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
【化１２４】
2008539183.tif 000155
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−ホルミルベンゼンアミド（１５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、３％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５３分，［ＭＨ＋］５３２
【０２５９】
以下の実施例を、適当な中間体からＮ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミドと同様の方法で調製した。
【表３０】
2008539183.tif 000156
【０２６０】
実施例１１８：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１２５】
2008539183.tif 000157
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１８μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温にて週末の間撹拌した。さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加え、混合物をさらに２０時間撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出し、合した有機相を乾燥して蒸発させた。残渣を最初にＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（８％のジクロロメタン中メタノール）で精製し、ついで、ＭＤＡＰで精製した。得られた油をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．４４分，［ＭＨ−］４９０．２，４９２．１
【０２６１】
以下の実施例を、適当な中間体から２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表３１】
2008539183.tif 000158
【０２６２】
【表３２】
2008539183.tif 000159
【０２６３】
実施例１２７：Ｎ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド
【化１２６】
2008539183.tif 000160
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（５０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ついで、塩化アセチル（２４μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、１０−２０％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ｉｓｏ−ヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（２６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５２分，［ＭＨ−］３７３，３７５
【０２６４】
以下の実施例を、適当な中間体からＮ−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミドと同様の方法で調製した。
【表３３】
2008539183.tif 000161
【０２６５】
実施例１３１：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１２７】
2008539183.tif 000162
オキシ塩化リン（１ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、氷（５０ｍｌ）に注いだ。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（５０ｍｇ、２０％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．８１分，［ＭＨ＋］４３２
【０２６６】
以下の化合物を、適当な中間体から、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと同様の方法で調製した。
塩酸塩は、ジエチルエーテル（２ｍｌ）中１．０Ｍ塩化水素中のベンズイミダゾール生成物の溶液を１５分間撹拌することにより調製した。溶媒を蒸発させ、生成物を固体をジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートすることにより得た。
【表３４】
2008539183.tif 000163
【０２６７】
【表３５】
2008539183.tif 000164
【０２６８】
実施例１４１：２−｛２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１２８】
2008539183.tif 000165
オキシ塩化リン（１．５ｍｌ）中の２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（３７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させて；残渣をＦＬＥＸを用いて精製した。残渣を、メタノール中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の３ｍｌの１ＭＨＣｌを加え、１５分間撹拌し、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４４分，［ＭＨ＋］４３４．２，４３６．２，［ＭＨ−］４３２．０６，４３４．０５
【０２６９】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２９】
2008539183.tif 000166
の代わりに、１．２当量の３，４−ジアミノ安息香酸メチルを用いて、２−｛２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩と同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５８分，［ＭＨ＋］４５６．１，４５８，［ＭＨ−］４５４．１，４５６．１
【０２７０】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化１３０】
2008539183.tif 000167
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、−１０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（０．３５ｍｌ）中１ＭのＬｉＡｌＨ４ｉｎを加え、室温に加温した。さらにＬｉＡｌＨ４（０．３５ｍｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ジエチルエーテル（×４）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、２−４％のジクロロメタン中メタノールを用いるＢｉｏｔａｇｅで精製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６２分，［ＭＨ＋］４２８．２，４３０．２，［ＭＨ−］４２６．１，４２８
【０２７１】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３１】
2008539183.tif 000168
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４７分，［ＭＨ＋］４２６．２，４２８．１［ＭＨ−］４２４
【０２７２】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒド
【化１３２】
2008539183.tif 000169
２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノール（３５３ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（３５２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（３４５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０，［ＭＨ＋］４２４．１，４２６．１
【０２７３】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３３】
2008539183.tif 000170
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２８，［ＭＨ＋］４４４．１，４４６．１
【０２７４】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３４】
2008539183.tif 000171
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノールを用いて、｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３２，［ＭＨ＋］４１０．１，４１２．１
【０２７５】
実施例１４２：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１３５】
2008539183.tif 000172
２−｛２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．１４分，［ＭＨ＋］４９６．１［ＭＨ−］４９４．２，４９６．３，４９７．３
【０２７６】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１３６】
2008539183.tif 000173
１．２当量の３，４−ジアミノ安息香酸メチルを用いて、２−｛２−［｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝（ジフルオロ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩と同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５８分，［ＭＨ＋］４５６．１，４５８，［ＭＨ−］４５４．１，４５６．１
【０２７７】
実施例１４３：｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝メタノール塩酸塩
【化１３７】
2008539183.tif 000174
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．４５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムで処理し、室温にて１時間撹拌した。反応物を注意深く２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６０分；［ＭＨ＋］４６２。
【０２７８】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化１３８】
2008539183.tif 000175
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．３５ｍｌ）中の１ＭのＬｉＡｌＨ４を加え、室温に加温した。さらにＬｉＡｌＨ４（０．３５ｍｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ジエチルエーテル（×４）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、２−４％のジクロロメタン中メタノールを用いるＢｉｏｔａｇｅにより精製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６２分，［ＭＨ＋］４２８．２，４３０．２，［ＭＨ−］４２６．１，４２８
【０２７９】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒド
【化１３９】
2008539183.tif 000176
デス−マーチンペルヨージナン（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝メタノール（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を褐色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５１分；［ＭＨ＋］４６０
【０２８０】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒド
【化１４０】
2008539183.tif 000177
２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノールを用いて、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２８１】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒド
【化１４１】
2008539183.tif 000178
２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノールを用いて、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルバルデヒドと同様の方法で、標題化合物を調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２８２】
実施例１４４：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１４２】
2008539183.tif 000179
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の５−クロロ−２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波で１８０℃に１１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍｌ）で希釈した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を無色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．０７分，［ＭＨ＋］４８４
【０２８３】
以下の化合物を、適当なアミンを用いて、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンと同様の方法で調製した。
【表３６】
2008539183.tif 000180
【０２８４】
実施例１４８：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１４３】
2008539183.tif 000181
メチル  ２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、２ＭのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（×５）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配混合物を用いるＢｉｏｔａｇｅで精製して固体を得た。固体を、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．０６分，［ＭＨ＋］５３０．１，５３３．２［ＭＨ−］５２８．２，５３０．２
【０２８５】
以下の化合物を、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表３７】
2008539183.tif 000182
【０２８６】
実施例１５１：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化１４４】
2008539183.tif 000183
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中の５−クロロ−２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ、大過剰）および水（数滴）で処理した。混合物を、マイクロ波で２００℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）間で分配した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、５％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ついで、ジエチルエーテル中塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２９分；［ＭＨ＋］５３１
【０２８７】
実施例１５２：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン塩酸塩
【化１４５】
2008539183.tif 000184
５−クロロ−２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび４０％ジメチルアミン水溶液を用いて、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７０分，［ＭＨ＋］４７６
【０２８８】
実施例１５３：２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノール
【化１４６】
2008539183.tif 000185
エタノール（１０ｍｌ）中のメチル２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジアミノフェニル）エタノール（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の３０−６０％酢酸エチル、ついで、５％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ３４％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５１分；［ＭＨ＋］４７６
【０２８９】
実施例１５４：２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノール
【化１４７】
2008539183.tif 000186
氷酢酸（５ｍｌ）中のＮ−［２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン中３０−６０％酢酸エチル、ついで、５％ジクロロメタン中メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５３分，［ＭＨ＋］４４２
【０２９０】
２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノール
【化１４８】
2008539183.tif 000187
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６６６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（５．８ｍｍｏｌ、６３８μｌ）および２−（３，４−ジアミノフェニル）エタノール（５３０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中で３時間撹拌した。さらにＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、暗色油を得、これを、酢酸エチル中の５％のメタノールを用いる５０ｇのＳＰＥ  Ｓｉカラムで精製して、黄色油を得た（５３０ｍｇ）。
黄色油（５３０ｍｇ）を５ｍｌの酢酸中に希釈し、１１０℃で３０分間加熱した。ついで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合した有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体として得た（１５７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６１，［ＭＨ＋］４２６．２，４２８．２，［ＭＨ−］４２４．２，４２６．２
【０２９１】
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１４９】
2008539183.tif 000188
２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタノールと同様の方法で、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４１，［ＭＨ＋］４７４．２，４７６．２
【０２９２】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化１５０】
2008539183.tif 000189
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（６４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムを加えた。反応混合物を室温に加温し、さらにＬｉＡｌＨ４（０．３５ｍｌ）を加え、溶液をさらに４０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、不溶性固体をセライトで濾過し、水層をエチルエーテル（×３）で抽出し、乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるＳＰＥカラムで精製して、標題化合物を橙色固体として得た（４００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．５７，［ＭＨ＋］４４６．１，４４８．１
【０２９３】
｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノール
【化１５１】
2008539183.tif 000190
出発物質として、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルを用いて、｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝メタノールと同様の方法で標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６１，［ＭＨ＋］４１２．２，４１４．３
【０２９４】
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５２】
2008539183.tif 000191
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２−（３，４−ジアミノフェニル）エタノールを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２３分，［ＭＨ＋］４６０
【０２９５】
実施例１５５：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１５３】
2008539183.tif 000192
エタノール（５ｍｌ）中のエチル２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６２分，［ＭＨ＋］４３４
【０２９６】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５４】
2008539183.tif 000193
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。標題化合物を結晶化させ、濾過により回収した（４００ｍｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ）５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．７６（７Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０２９７】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５５】
2008539183.tif 000194
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｄ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０２９８】
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５６】
2008539183.tif 000195
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドおよびジメチルアセトアミドジメチルアセタールを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。生成物を精製することなく直接用いた。
【０２９９】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５７】
2008539183.tif 000196
ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを用いて、２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドと同様の方法で、標題化合物を調製した。生成物を精製することなく直接用いた。
【０３００】
実施例１５６：３−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５８】
2008539183.tif 000197
氷酢酸（１ｍｌ）中のヒドラジン水和物（１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．９０分，［ＭＨ＋］３８３
【０３０１】
以下の実施例を、適当な中間体から３−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと同様の方法で調製した。
【表３８】
2008539183.tif 000198
【０３０２】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５９】
2008539183.tif 000199
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥して蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色固体として得た（３４０ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．２２分，［ＭＨ＋］４０３
【０３０３】
１−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノン
【化１６０】
2008539183.tif 000200
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジエチルエーテル（０．３３０ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍメチルマグネシウムブロマイドで処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を２Ｍの塩酸および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た（２５０ｍｇ８３％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．３７分，［ＭＨ＋］３５８
【０３０４】
２−ブロモ−１−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノン
【化１６１】
2008539183.tif 000201
臭素（１１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍｌ）中の１−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に得た。混合物を１時間還流し、さらに、臭素（１１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに１時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（１３０ｍｇ４３％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６１分，［ＭＨ＋］４３６，４３８
【０３０５】
実施例１６０：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１６２】
2008539183.tif 000202
エタノール（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離して、乾燥して蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（７０ｍｇ５４％）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．６５分，［ＭＨ＋］４３２
【０３０６】
実施例１６１：［２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６３】
2008539183.tif 000203
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸ナトリウムを水に懸濁させ、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出し、合した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、遊離酸を得た（１５０ｍｇ）。２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（７３μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５時間還流した。冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣を、１０％のｉｓｏ−ヘキサン中酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｓ）
【０３０７】
実施例１６２：２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１６４】
2008539183.tif 000204
メタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシイミドエート塩酸塩（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４時間還流した。得られた溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、（１：３）酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解し、エーテル（１ｍｌ）中１Ｍ塩化水素を加えた。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．００，［ＭＨ＋］３８２，３８４
【０３０８】
下記の化合物を、２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表３９】
2008539183.tif 000205
【０３０９】
実施例１６６：（２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エチル）ジメチルアミン塩酸塩
【化１６５】
2008539183.tif 000206
ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＥｔＯＨ中の｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアルデヒド（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０８μｌ、０．６ｍｍｏｌ、５．６Ｍ）の混合物を、室温にて週末の間撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出し、合した有機物を乾燥して、蒸発させた。残渣をＭＤＡＰに注ぎ、溶媒を蒸発させ、メタノール中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２４，［ＭＨ−］４５１．２，４５３．２
【０３１０】
下記の実施例を、（２−｛２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エチル）ジメチルアミン塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表４０】
2008539183.tif 000207
【０３１１】
【表４１】
2008539183.tif 000208
【０３１２】
【表４２】
2008539183.tif 000209
【０３１３】
実施例１７９：Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１，３−チアゾール−２−アミン塩酸塩
【化１６６】
2008539183.tif 000210
２−［２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（９０．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、水（３３ｕｌ、０．４２ｍｍｏｌ）中４０ｗｔ％メチルアミンおよびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｍ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−２０％ジクロロメタン中メタノールで溶出した。生成物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）１ＭのＨＣｌを加えた。固体をデカンテーションにより単離し、乾燥させた（３２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．２１，［ＭＨ＋］４４２，４４４
【０３１４】
下記の実施例を、Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１，３−チアゾール−２−アミン塩酸塩と同様の方法で調製した。
【表４３】
2008539183.tif 000211
【０３１５】
本発明が、本明細書において上に記載した特別のおよび好ましいサブグループの全ての組合せを包含することは理解されるべきである。
【０３１６】
生物活性を測定するためのアッセイ
式（１）の化合物は、インビトロまたはインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を示す次のアッセイを使用して試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０３１７】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体の生物活性
ＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する化合物の能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３の受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力によりアッセイすることができる。アンタゴニスト濃度を増加させると、与えられた濃度のＰＧＥ２が動員できるカルシウムの量が減少する。正味の効果として、ＰＧＥ２濃度−効果曲線がＰＧＥ２の高濃度側へ移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。
【０３１８】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（今後「カルシウムアッセイ」と称する）には、ＥＰ１またはＥＰ３いずれかのｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３１９】
アッセイのために、バーゼン液など細胞を取り外す専用の試薬を使用して細胞を収集する。３８４ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＰＧＥ２を複数の濃度でプレートに加える。
【０３２０】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＰＧＥ２により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができる。
【０３２１】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する競合法アッセイ
化合物の効力は、放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体への結合に対するトリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの効力から測定される。
【０３２２】
このアッセイでは、ＥＰ１のｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されているチャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３２３】
細胞は、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含むカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水中での５分間インキュベーションにより培養フラスコから剥離される。細胞は、２５０×ｇで５分間の遠心分離により単離して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシンなどの氷冷緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。細胞はポリトロン組織破砕機を使用して（最高の設定で１０秒破砕を２回）均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜フラクションを含むペレットを、懸濁および４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離により（所望により）３回洗浄する。最終の膜ペレットは、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２などのアッセイ緩衝液（ｐＨ６）中に懸濁させる。分割量で、必要になるまで−８０℃で凍結しておく。
【０３２４】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ、最終アッセイ濃度）を最終容量１００μｌにして、３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬はアッセイ緩衝溶液中で調製する。反応は、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターは、氷冷アッセイ緩衝溶液で洗浄し、乾燥して、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０３２５】
非線形カーブフィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻止を生ずる化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０３２６】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するか否かを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化に対する応答における細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量は減少する。正味の効果として、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線が移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を惹起するそれらの能力により測定される。
【０３２７】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイには、ＴＰｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質導入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３２８】
アッセイのために、バーゼン液などの細胞を取り外す専用の試薬を使用して、細胞を収集する。９６ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＵ４６６１９を複数の濃度でプレートに加える。
【０３２９】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するか否かを決定するために使用することができる。
【０３３０】
結果
実施例１〜１８３の化合物を、ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイで試験した。結果はｐＩＣ５０値として表してある。ｐＩＣ５０はＩＣ５０の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例１〜６、８〜１６０および１６２〜１８３の化合物は６以上のｐＩＣ５０値を有していた。より具体的には、実施例９〜１８、２２〜２４、２６、２７、２９〜３４、３６、３７、３９、４１、４３〜４５、５１〜５４、５６〜６１、６５、７１、７３、７４、７６〜７８、８３〜８７、８９、１００〜１０９、１１５〜１１７、１２２〜１２６、１３２、１３５、１３６、１３８、１４０、１４２、１４６、１４８〜１５４、１６２〜１６９、１７４〜１８０および１８３の化合物は７．５以上のｐＩＣ５０値を示した。実施例７および１６１の化合物は６未満のｐＩＣ５０値を示した。
【０３３１】
実施例４６〜４９、５０、７９〜８１、９１〜９９、１０１〜１０８、１１０〜１２１、１２４〜３７、１３９、１４０〜１５５、１５８〜１６０、および１６４〜１８３の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）を、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例４６〜４９、５０、９４〜９６、９８、１０１〜１０８、１１１、１１３〜１１７、１２４〜１２６、１２９〜１３７、１３９、１４０、１４２、１４４〜１５５、１５８〜１６０、１６４、１６６〜１７８、および１８３の化合物は６を超える機能性ｐＫｉ値を示した。より具体的には、実施例９８、１０６、１０８、１３５、１３６、１４４および１５４の化合物は７．５以上の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例７９〜８１、９１〜９３、９７、９９、１１０、１１２、１１８〜１２１、１２７、１２８、１４１、１４３、１６５、および１７９〜１８２の化合物は６未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３３２】
実施例４６〜５０、７９〜８２、９０〜９９、１０１〜１３７、１３９〜１６０、および１６６〜１８３の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例４６、４７、４９、５０、７９〜８２、９０〜９３、９５〜９９、１０１、１０４〜１０８、１１０〜１３７、１３９〜１６０、および１６６〜１８３の化合物は６．５以下の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例５０、７９〜８２、９１〜９３、９５、９７、９９、１０４、１０７、１０８、１１０、１１２〜１２６、１２９〜１３１、１３３、１３６、１３９〜１４７、１４９、１５１〜１５４、１５６、１５７、１５９、１６０、および１６６〜１８３の化合物は機能性アッセイにおいて活性を示さなかった。
【０３３３】
これらの試験において、毒性の効果は観察されなかった。
【０３３４】
この説明および請求項が一部を形成する本出願は、如何なる後続出願に関しても優先権の根拠として使用することができる。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載した如何なる特徴または特徴の組合せも対象とすることができる。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとることができ、実施例を介して且つ限定されることなく、特許請求の範囲を含むことができる。
【国際調査報告】
2008539183.tif 000215
2008539183.tif 000216
2008539183.tif 000217
2008539183.tif 000218