(57)【要約】  本発明は、新規なインドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにプロゲステロン受容体の作用物質および拮抗物質により介在される疾患および疾病の処置または予防におけるそれらの使用に関する。これらの化合物の臨床用途は、避妊；続発性無月経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫症、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の処置および／もしくは予防；または周期的月経出血の副作用の最少化に関連する。本発明の別の用途は食品摂取の刺激を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008518009.tif 000019
［式中、
Ｘ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリール−アルキルよりなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮおよびＣＯ２Ｈよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ヒドロキシもしくはＣＨ２ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルであるか、或いはＲ２は場合によりＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルもしくはＯＣ１−８アルキルで置換されていてもよいアリールであり、但し、Ｒ２が場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはＣ２−８アルケニルである場合にはＲ４およびＲ５はハロゲンであることはできず、
Ｒ３は水素、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｒ５はハロゲンまたはＣＦ３であり、
但し、Ｒ５がＣＦ３である場合にはＲ４はＮＯ２またはＣＮであり、そしてＲ５がハロゲンである場合にはＲ４はハロゲンである］
の化合物、およびその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＳまたはＳＯ２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が水素、３−ＮＯ２または４−ＮＯ２であり、Ｒ４がＦでありそしてＲ５がＣｌである請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＳであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−プロパン−２−オールまたは２−イソプロペニルであり、Ｒ３が水素または３−ＮＯ２であり、Ｒ４がＮＯ２またはＣＮであり、そしてＲ５がＣＦ３である請求項１の化合物。
【請求項４】
ＸがＳＯ２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が２−プロパン−２−オール基または２−イソプロペニル基であり、Ｒ３が水素または３−ＮＯ２基であり、Ｒ４がＮＯ２またはＣＮであり、そしてＲ５がＣＦ３である請求項１の化合物。
【請求項５】
２−（５−ニトロ−３−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール、
６−クロロ−５−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール、および
６−クロロ−５−フルオロ−２−フェニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容可能な担体および請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者においてプロゲステロン受容体により介在される疾患の処置方法。
【請求項８】
プロゲステロン受容体により介在される疾患が続発性無月経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫症、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌よりなる群から選択される請求項７の方法。
【請求項９】
プロゲステロン受容体により介在される疾患が避妊よりなる群から選択される請求項８の方法。
【請求項１０】
患者に治療的に有効な量の請求項６の組成物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者においてプロゲステロン受容体により介在される疾患の処置方法。
【請求項１１】
治療的に有効な量の請求項１の化合物およびエストロゲンまたはエストロゲン作用物質を用いる同時療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）を含んでなる避妊方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なインドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにプロゲステロン受容体の作用物質および拮抗物質により介在される疾患および疾病の処置または予防におけるそれらの使用に関する。これらの化合物の臨床用途は、避妊；続発性無月経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫症、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の処置および／もしくは予防に関連する。本発明の別の用途は食品摂取の刺激を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体は遺伝子蛋白質の調節に関係する構造的に関連する蛋白質の一種である。プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を包含するステロイド受容体はこれらの受容体の亜群である。そのような因子による遺伝子の調節は、細胞内受容体と遺伝子転写に影響を与える方法で受容体に選択的に結合する能力を有する対応する配位子とを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスタゲン類）が哺乳動物の発達およびホメオスタシスにおいて重要な役割を演ずることが知られている。プロゲステロンは乳腺発達、排卵および妊娠維持に必要であることが知られている。最近では、ステロイド系プロゲスチン作用物質および拮抗物質が避妊、ホルモン代償療法（ＨＲＴ）および治療的流産に関して臨床的に認められている。さらに、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、機能不全性出血および乳癌の処置におけるプロゲスチン拮抗物質の価値に関する良好な前臨床および臨床証拠がある。
【０００４】
最近のステロイド系プロゲスタゲン類は極めて安全であることが証明されておりそして良好な耐性がある。しかしながら、時には、単独でのまたはエストロゲン系化合物と組み合わされたこれらのステロイド系プロゲスタゲン類に起因する副作用（例えば乳房圧痛、頭痛、鬱病および体重増加）が報告されていた。
【０００５】
１種の受容体に関するステロイド系配位子は他のステロイド系受容体との交差反応性をしばしば示す。一例として、多くのプロゲスタゲン類はグルココルチコイド受容体とも結合する。非−ステロイド系プロゲスタゲン類はステロイド類との分子類似性を有しておらず、従って物理化学的性質、薬物動力学（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）、そして、より重要には、非−ステロイド系プロゲスタゲン類における差により他のステロイド受容体との交差反応性を全く示さないか／少しだけ示すことも予期できよう。従って、非−ステロイド系プロゲスタゲン類も同様に予見可能の将来において再生薬理学において主要な役割を演ずる物質として浮かびあがるであろう。
【０００６】
プロゲステロン受容体が２種のイソ形態である全長プロゲステロン受容体イソ形態（ＰＲ−Ｂ）およびその短い相手（ＰＲ−Ａ）として存在することが知られていた。最近では、ＰＲ−Ａイソ形態（ＰＲＡＫＯ）およびＰＲ−Ｂイソ形態（ＰＲＢＫＯ）に特異的にノックアウトするマウスであるプロゲステロン受容体ノックアウトマウス（受容体のＡ−およびＢ−形態の両方を欠くＰＲＫＯ）に関する徹底的な研究が行われてきた。稔性、排卵子宮受容性、子宮増殖、乳腺の増殖、雌マウスにおける性的受容性、雄マウスにおける性的活性およびオスマウスにおける嬰児殺し傾向に関する生理学研究においてＰＲＫＯ、ＰＲＡＫＯおよびＰＲＢＫＯに関して種々の表現型が発見された。
【０００７】
これらの発見は、合成化学者に対して選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）だけでなくＰＲ−ＡまたはＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターも構成するための大きな課題を与えた。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008518009.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｘ＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリール−アルキルよりなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮおよびＣＯ２Ｈよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は場合により１個もしくはそれ以上のメチル、ヒドロキシもしくはＣＨ２ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルであるか、或いはＲ２は場合によりＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−８アルキルもしくはＯＣ１−８アルキルで置換されていてもよいアリールであり、但し、Ｒ２が場合により置換されていてもよいＣ１−８アルキル、またはＣ２−８アルケニルである場合にはＲ４およびＲ５はハロゲンであることはできず、
Ｒ３は水素、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ４はハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであり、
Ｒ５はハロゲンまたはＣＦ３であり、
但し、Ｒ５がＣＦ３である場合にはＲ４はＮＯ２またはＣＮであり、そしてＲ５がハロゲンである場合にはＲ４はハロゲンである］
の新規なトリ置換されたチオフェン類、およびその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
製薬学的に許容可能な担体および上記化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物が本発明の実例である。本発明の一例は、上記化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。上記化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法が本発明の実例である。
【００１２】
患者に治療的に有効な量の上記化合物または製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなるそれを必要とする患者において１種もしくはそれ以上のプロゲステロン受容体により介在される疾患を処置する方法が本発明の例示である。
【００１３】
それを必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をエストロゲンまたはエストロゲン拮抗物質と共に投与することを含んでなる避妊方法が本発明の実例である。
【００１４】
本発明の別の例は、それを必要とする患者において（ａ）機能不全性出血、（ｂ）子宮内膜症、（ｃ）子宮平滑筋腫症、（ｄ）続発性無月経、（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｆ）子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌、（ｇ）周期的（ｃｙｃｌｉｄ）月経出血の副作用の最少化（ｍｉｎｉｃａｔｉｏｎ）を処置するため、並びに（ｈ）避妊および（ｉ）食品摂取の刺激のための薬品の製造におけるここに記載された化合物のいずれかの使用である。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明は、プロゲステロン受容体により介在される疾患の処置に有用な式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2008518009.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はここで定義されている通りである］
の化合物に関する。より特に、本発明の化合物はプロゲステロン−Ａおよびプロゲステロン−Ｂ受容体により介在される疾患の処置および予防に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は組織選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。
【００１８】
本発明の化合物は、プロゲステロンの枯渇に関連する疾患、ホルモン敏感性の癌および増殖症、子宮内膜炎、子宮類線維腫、変形性関節症の処置において、並びに単独でのエストロゲンまたはエストロゲン作用物質と組み合わされた避妊剤として有用である。
【００１９】
本発明の化合物は、プロゲステロンの枯渇に関連する疾患、続発性無月経、機能不全性出血、子宮平滑筋腫症、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の処置において、並びに単独でのエストロゲンまたはエストロゲン作用物質と組み合わされた避妊剤として有用である。
【００２０】
本発明の１つの態様は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の態様は、ＸがＳＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明の好ましい態様では、Ｒ１は水素、低級アルキルおよびアラルキルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は水素および低級アルキルから選択される。本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ１は水素である。
【００２２】
本発明の１つの態様では、Ｒ３は水素およびＮＯ２から選択される。
【００２３】
本発明の１つの態様では、Ｒ４はハロゲン、ＣＮまたはニトロ基から選択される。
【００２４】
本発明の１つの態様では、Ｒ５はＣＦ３またはハロゲンから選択される。
【００２５】
薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」と称する。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の製造において有用でありうる。適する化合物の製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩類を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適する製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えばナトリウムまたはカリウム塩類；アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩類；並びに適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば第四級アンモニウム塩類を包含しうる。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は下記のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００２６】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグ類を包含する。一般的に、そのようなプロドラッグ類はインビボで要求される化合物に容易に転化可能な化合物の機能性誘導体である。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は、本発明の方法に関すると、具体的に開示された化合物または具体的に開示されていないが本発明の範囲内に明らかに包含されるであろうそのプロドラッグを用いる記載されている種々の疾患の処置を包括するであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する一般的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２７】
ここで使用される用語「プロゲステロン拮抗物質」は、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｊ−８６７（ジェナファーム（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ）／ＴＡＰ・ファーマシューティカルズ（ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、Ｊ−９５６（ジェナファーム／ＴＡＰ・ファーマシューティカルズ）、ＯＲＧ−３１７１０（オルガノン（Ｏｒｇａｎｏｎ））、ＯＲＧ−３３６２８（オルガノン）、ＯＲＧ−３１８０６（オルガノン）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）およびＰＲＡ２４８（ウィエス（Ｗｙｅｔｈ））を包含するであろう。
【００２８】
ここで使用される用語「ハロゲン」は、断らない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するであろう。
【００２９】
単独でまたは置換基の一部として使用されるどちらもここで使用される用語「アルキル」は、断らない限り、１〜８個の炭素原子よりなる直鎖状および分枝鎖状の組成を包含するであろう。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。アルキルと共に使用される場合の「低級」は、断らない限り、１−４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。同様に、単独でまたは置換基の一部として使用されるどちらも基「−（アルキル）０−４−」はアルキル基の不存在または１〜４個の炭素原子を含んでなるアルキル基の存在を意味するであろう。適する例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
ここで使用される用語「アルコキシ」は、断らない限り、上記の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基の酸素エーテル基を示すであろう。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００３１】
ここで使用される用語「アリール」は、断らない限り、未置換の炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなど、をさす。
【００３２】
ここで使用される用語「アラルキル」は、断らない限り、例えばフェニル、ナフチルなどの如きアリール基で置換されたいずれかの低級アルキル基を意味するであろう。適する例はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどを包含する。
【００３３】
ここで使用される用語「シクロアルキル」は、断らない限り、いずれかの安定な３−８員の単環式の飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、を意味するであろう。
【００３４】
ここで使用される用語「シクロアルキル‐アルキル」は、断らない限り、シクロアルキル基で置換されたいずれかの低級アルキル基を意味するであろう。適する例はシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３５】
ここで使用される用語「アシルオキシ」は、断らない限り、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのラジカル基を意味し、ここでＲはアルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここでアルキル、アリールまたはアラルキルは場合により置換されていてもよい。ここで使用される用語「カルボキシレート」は、断らない限り、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのラジカル基を意味し、ここでＲはアルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここでアルキル、アリールまたはアラルキルは場合により置換されていてもよい。
【００３６】
ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、断らない限り、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５もしくは６員の単環式芳香族環構造；またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有してもよい９もしくは１０員の二環式芳香族環構造を示すであろう。ヘテロアリール基は、結果が適する構造になるように、環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００３７】
適するヘテロアリール基の例はピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３８】
ここで使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、断らない限り、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５もしくは６員の単環式の飽和もしくは部分的不飽和の環構造、またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有してもよい９もしくは１０員の飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族の二環式環構造を示すであろう。ヘテロシクロアルキル基は、結果が適する構造になるように、環のいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００３９】
適するヘテロアリール基の例はピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４０】
ここで使用される用語「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、断らない限り、ヘテロシクロアルキル基で置換されたいずれかの低級アルキル基を意味するであろう。適する例はピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４１】
特定の基が「置換されている」場合（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）には、その基は置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基、を有することができる。さらに、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合には、１個もしくは複数の置換基は基のいずれの部分でもありうる（すなわち１個もしくは複数の置換基は基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル部分上でありうる）。
【００４２】
置換基に言及すると、用語「独立して」は、１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００４３】
この開示を通して使用される標準的命名法の下では、指示される側鎖の末端部分が最初に記載され、引き続き隣接する官能基が結合点に向かって記載される。それ故、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００４４】
【化３】
2008518009.tif 000004
【００４５】
の基をさす。
【００４６】
明細書、特にスキームおよび実施例、で使用される略語は以下のとおりである
Ａｃ＝アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｅｔ＝エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝胎牛血清
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ＝ホルモン代償療法
ｉＰｒ２ＮＨ＝ジイソプロピルアミン
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｐｈ＝フェニル
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＢＳＯＴｆ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｓ＝トルエンスルホニル
Ｍｓ＝メチルスルホニル
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
代表的な構造の合成は以下のスキームに示される。
【００４７】
【化４】
2008518009.tif 000005
【００４８】
より特に、既知の化合物または既知の方法により製造される化合物であるＲ４およびＲ５がＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮまたはハロゲンである式（ＩＩＩ）の適当に置換された化合物を、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２などの如きパラジウム（＋２）触媒の存在下で、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＤＥＢＣＯなどの如き有機塩基の存在下で、例えば１，４−ジオキサラン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯなどの如き有機溶媒中で、約０〜４５℃の範囲内の温度において、式（ＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＶ）の化合物を生成する。化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応はソノガシラ反応を包含する種々のカップリング反応により行うことができる。例えばＴＢＡＦまたはＮａＯＭｅの如き開裂試薬を用いるＭｅＯＨ中における化合物の脱保護が化合物Ｖを生成した。
【００４９】
式（Ｖ）の化合物を、例えばＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＫＨなどの如き塩基の存在下で、０〜５０℃の範囲内の温度において、既知の化合物である式（ＡｒＳ）２の適当に置換された化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成する。
【００５０】
式（ＶＩ）の化合物を例えばＥｔ３Ｎ、ピリジン、ＤＡＢＣＯまたはＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの存在下でＲ１Ｑと反応させて式（ＶＩＩ）［式中、Ｑは例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｓまたはＭｓ基の如き脱離基である］の化合物を生成する。
【００５１】
式（ＶＩＩ）の化合物を例えばＨ２Ｏ２、ｍ−ＣＰＢＡ、ｔＢｕＯＯＨなどの如き過酸化物を用いて酸化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
【００５２】
当業者は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基を上記方法の中のいずれかの段階において保護することが必要および／または所望されうることを認識するであろう。これは既知の保護基並びに既知の保護および脱保護試薬および条件、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたもの、を用いて行うことができる。
【００５３】
ここで使用される用語「患者」は、処置、観察または実験の目的を有していた動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００５４】
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は、処置される疾病または疾患の徴候の緩和を包含する研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。本発明が１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物およびプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質の投与を含んでなる同時療法に関する場合には、「治療的に有効な量」は組み合わせ効果が所望される生物学的または医学的応答を誘発するような一緒にされた剤の組み合わせの量を意味するであろう。例えば、式Ｉの化合物およびプロゲステロンの投与を含んでなる同時療法の治療的に有効な量は一緒にされてまたは継続的に治療上有用である組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量およびプロゲステロンの量であろう。さらに、当業者は以上の例にあるように治療的に有効な量を用いる同時療法の場合には式Ｉの化合物の量および／またはプロゲステロンもしくはプロゲステロン拮抗物質の量は治療的に有効であってもまたはなくてもよいことを認識するであろう。
【００５５】
ここで使用される用語「同時療法」（“ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ”）は、１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物をプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質と共に投与することによるそれを必要とする患者の処置を意味し、ここで１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質は適当な手段により、同時に、順次に、別個にまたは単一の製薬学的調剤中で、投与される。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質が別個の薬用量形態で投与される場合には、各化合物に関する１日当たりに投与される薬用量の数は同一もしくは相異なりうる。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質は同一もしくは相異なる投与方式により投与することができる。適する投与方法の例は経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、および直腸を包含するが、それらに限定されない。化合物を頭蓋内もしくは椎骨内の針および／またはカテーテルを介する分配による脳内、心室内、脳室内、鞘内、嚢胞内、脊椎内および／または脊椎周辺投与経路を包含するがそれらに限定されない神経系統に直接投与することもできる。１種もしくは複数の式Ｉの化合物およびプロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗物質を同時または交互処方に従い、治療工程中の同一もしくは相異なる時期に、分割されたまたは単一形態で同時に投与することができる。
【００５６】
ここで使用される用用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生ずるいずれかの生成物を包括することが意図される。
【００５７】
【表１】
2008518009.tif 000006
【００５８】
分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義はその分子内の他の場合にはその定義と独立することが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは化学的に安定であり且つ当該技術で既知である技術並びにここに示される方法により容易に合成できる化合物を与えるように当業者により選択することができる。ｍが＞１である場合には対応するＲ４置換基は同一もしくは相異なりうることも意図される。
【００５９】
本発明の化合物は製薬学的もしくは生理学的に許容可能な酸または塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩は例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸の如き無機酸、並びに場合により例えば酢酸、シュウ酸、琥珀酸、およびマレイン酸の如き有機酸との下記の塩を包含するが、それらに限定されない。他の塩はアルカリ金属、アルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム、との塩、エステルの形態、カルバミン酸エステル、並びに他の一般的な「プロ−ドラッグ」形態を包含し、プロ−ドラッグ形態はそのような形態で投与される時にインビボで活性部分に転化される。
【００６０】
本発明は１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を、好ましくは１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と組み合わせて、含んでなる製薬学的組成物を包含する。本発明はまた、必要とする哺乳動物に製薬学的に有効な量の１種もしくはそれ以上の上記化合物［式中、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルアリールである］を投与することを含んでなる避妊およびプロゲステロン受容体に関連する疾患を処置または予防する方法も包含する。
【００６１】
単独でまたは組み合わされて使用される本発明のプロゲステロン受容体拮抗物質は避妊並びに良性および悪性の腫瘍疾病の処置および／または予防方法において使用することができる。本発明の化合物および製薬学的組成物の具体的な使用は、子宮類線維腫；子宮内膜炎；良性の前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌および腺癌；髄膜腫、並びに他のホルモン−依存性腫瘍の処置および／または予防を包含する。本発明のプロゲステロン受容体拮抗物質の別の用途は家畜における発情期の同期化を包含する。
【００６２】
避妊において使用される時には、本発明のプロゲステロン受容体拮抗物質は単独で１日当たり０．１〜５００ｍｇの間の連続的投与で、或いは２１日間のプロゲスチン後の２−４日に限定するプロゲステロン受容体拮抗物質を用いる処置の別の処方で使用することができる。この処方では、０．１〜５００ｍｇの間のプロゲスチン（例えば、レボノルゲストレル、トリメゲストン、ゲストデン、酢酸ノレシストロン、ノルゲスチメートまたは酢酸シプロテロン）の１日服用量後に、０．１〜５００ｍｇの間の１日服用量の本発明のプロゲステロン受容体拮抗物質が続く。
【００６３】
単独でまたは組み合わされて使用される本発明のプロゲステロン受容体作用物質は避妊並びに機能不全性出血、子宮平滑筋腫症、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の処置および／または予防方法において使用することができる。本発明の別の用途は食品摂取の刺激を包含する。
【００６４】
避妊において使用される時には、本発明のプロゲステロン受容体作用物質は好ましくはエストロゲン作用物質（例えばエチニルエストラジオール）と組み合わせてまたはそれに引き続いて使用される。プロゲステロン受容体作用物質の好ましい服用量は１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００６５】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上のここに記載された化合物を、好ましくは１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、含んでなる製薬学的組成物も包含する。化合物が上記用途のために使用される時には、それらは１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、例えば、溶媒、希釈剤など、と組み合わせることができ、そしてそのような形態を経口的に、錠剤、カプセル剤、分散性散剤、粒剤または例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップ剤、および例えば２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などとして、或いは非経口的に約０．０５〜５％の懸濁化剤を等張性媒体中に含有する殺菌性の注射液剤または懸濁剤の形態で投与することができる。そのような製薬学的調合物は、例えば、約２５〜約９０重量％の、より一般的には約５〜６０重量％の、活性成分を担体と組み合わせて含有することができる。
【００６６】
使用される活性成分の有効薬用量は、使用する特定の化合物、投与方式および処置する症状の重篤性によって変動しうる。しかしながら、一般的には、本発明の化合物は、好ましくは１日当たり２〜４回の分割服用量でまたは持続放出形態で供与される、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇの動物体重の１日薬用量で投与される。ほとんどの大型哺乳動物に関しては、合計１日薬用量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内服使
用に適する薬用量形態は、固体または液体の製薬学的に許容可能な担体と良く混合された約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含んでなる。この薬用量処方は最適な治療応答を与えるように調節することができる。例えば、数個に分割された薬用量を毎日投与することができ或いは治療状況の緊急性による指示に応じて服用量を減ずることもできる。
【００６７】
これらの活性化合物は経口的に並びに静脈内、筋肉内、または皮下経路により投与することができる。活性成分の性質および所望する特定の投与形式に適合させるために、固体担体は澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンを包含し、液体単体は殺菌水、ポリエチレングリコール類、非−イオン性界面活性剤および食用油類、例えばトウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油を包含する。製薬学的組成物の製造において一般的に使用される助剤、例えば香味剤、着色剤、防腐剤、並びに酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを有利に包含しうる。
【００６８】
製造および投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬質充填もしくは液体−充填カプセル剤、である。化合物の経口投与が好ましい。
【００６９】
これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き界面活性剤と適切に混合された水の中で製造することができる。グリセロール、液体、ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物の中で分散液を製造することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調合物は微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【００７０】
注射使用に適する製薬学的形態は、殺菌性液剤または分散剤および殺菌性注射液剤または分散剤のその場での製造のための殺菌性散剤を包含する。全ての場合、形態は殺菌性でなければならず且つ容易に注射可能な程度までの流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず且つ例えば細菌およびカビ・菌の如き微生物の汚染作用に対して防腐されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、並びに植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。
【００７１】
以下の非−限定例は本発明の化合物の製造および使用を説明する。
【実施例】
【００７２】
実施例１
２−（５−ニトロ−３−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
【００７３】
【化５】
2008518009.tif 000007
【００７４】
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（１９２ｍｇ、０．６６７ミリモル）を（ＰｈＳ）２（３２０ｍｇ、１．４６７ミリモル）と共にＤＭＦ（４ｍＬ）中で撹拌した。６４時間後に、反応物をＥｔＯＡｃ／水の中に加えることにより処理した。有機層を食塩水で数回洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルカラム（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物（１９ｍｇ、１０％）を回収された出発物質（５０ｍｇ）と共に与えた。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．８１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（ＭＨ−）。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値Ｍ＋３９６．０７５５；実測値３９６．０７６０。
実施例２
２−イソプロペニル−５−ニトロ−３−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【００７６】
【化６】
2008518009.tif 000008
【００７７】
２−（３−ヨード−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（２６３ｍｇ、０．６３５ミリモル）およびＣｕＳＰｈ（３３０ｍｇ、１．９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で１６時間にわたり１００℃において撹拌した。通常の水性処理（ＥｔＯＡｃ／水）後に、シリカゲル（５％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上での精製が標記化合物を白色固体（１８ｍｇ、８％）として、別の生成物である２−（５−ニトロ−３−フェニルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（３５ｍｇ、１４％）と一緒に与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（ＭＨ−）。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３７８．０６５０；実測値３７８．０６４９。
実施例３
６−クロロ−５−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００７８】
【化７】
2008518009.tif 000009
【００７９】
６−クロロ−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ、０．１０ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。室温における３０分後に、二硫化４−ニトロフェニル（３４ｍｇ、０．１１ミリモル）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液を加えた。１時間後に、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した後に、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して標記化合物を白色固体（３６ｍｇ、９０％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ−）。
実施例４
１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ジメチル−シラン
【００８０】
【化８】
2008518009.tif 000010
【００８１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（２．２０ｇ、２６．２ミリモル）を２，６−ルタジン（９．１ｍＬ、７８．６ミリモル）と混合した。ＴＢＳＯＴｆ（６．６ｍＬ、２８．８ミリモル）を反応混合物にゆっくり加えた。室温における２時間後に、追加量のＴＢＳＯＴｆ（１．５ｍＬ）を加えた。室温における１６時間後に、反応を１０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。シリカゲルカラム（フォキシー（Ｆｏｘｙ）、３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上での粗製物の精製が所望する生成物を無色液体（４．１２ｇ、８０％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（ｓ，１Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）。
１Ｂ．２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【００８２】
【化９】
2008518009.tif 000011
【００８３】
Ｎ−（４−シアノ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．９５ｇ、５．０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ジメチル−シラン（９９２ｍｇ、５．０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７５ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＮＥｔ３（１．４ｍＬ、１０．０ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合しそして室温において１６時間にわたり撹拌した。水を加えそして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色油とした。褐色油を１、３、および１０％酢酸エチル／ヘキサン類を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色固体（３０６ｍｇ、１６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（ＭＮａ＋），３８１（ＭＨ−）。
Ｃ．２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【００８４】
【化１０】
2008518009.tif 000012
【００８５】
実施例３に記載された工程に従い二硫化３−ニトロフェニルおよび２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルから出発して標記化合物が６３％収率で製造された。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（ＭＨ−）。
Ｄ．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【００８６】
【化１１】
2008518009.tif 000013
【００８７】
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０６０ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．１ｍＬ、０．１ミリモル）と共に撹拌した。反応を一晩にわたり進行させそして０および１％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。１７ｍｇ（７１％）の所望する生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（ＭＭａ＋），４２０（ＭＨ−）。
実施例５
６−クロロ−５−フルオロ−２−フェニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール
【００８８】
【化１２】
2008518009.tif 000014
【００８９】
実施例３に記載された工程に従い二硫化フェニルから出発して標記化合物が６４％収率で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ−）。
実施例６
６−クロロ−５−フルオロ−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００９０】
【化１３】
2008518009.tif 000015
【００９１】
実施例４に記載された工程に従い二硫化３−ニトロフェニルから出発して標記化合物が５４％収率で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（ＭＮａ＋），３９７（ＭＨ−）。
実施例７
６−クロロ−５−フルオロ−３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００９２】
【化１４】
2008518009.tif 000016
【００９３】
６−クロロ−５−フルオロ−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（４５ｍｇ、０．１１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をほとんどが可溶性である物質を用いて製造した。この溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６０ｍｍｇ、０．２４２ミリモル、推定７０％純度）を加えた。溶液は均質でなく、白色固体が沈殿した。混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。溶液は透明および褐色になった。溶液に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。層を分離しそして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物が白色固体（３４ｍｇ、７２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（ＭＨ−）．
分析  Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦＮＯ２Ｓについての計算値，Ｃ，６２．２６；Ｈ，３．４０；Ｎ，３．６３；実測値，Ｃ，６１．１２；３．２５；Ｎ，３．５２。
実施例８
６−クロロ−５−フルオロ−３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
【００９４】
【化１５】
2008518009.tif 000017
【００９５】
実施例７に記載された工程に従い６−クロロ−５−フルオロ−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドールから出発して標記化合物が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（ＭＨ＋），４２９（ＭＨ−）。
【００９６】
【表２】
2008518009.tif 000018
【００９７】
実施例９
インビボ試験−Ｔ４７Ｄ検定
Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞を、１０％（ｖ／ｖ）の熱で不活性化された胎牛血清（ＦＢＳ、ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ））、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、１％（ｗ／ｖ）のグルタミン（インビトロゲン）、および１０ｍｇ／ｍＬのインスリン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含有するフェノールレッド（インビトロゲン）を含まないＲＰＭＩ培地の中で成長させる。インキュベーション条件は湿った５％（ｖ／ｖ）の二酸化炭素環境中の３７℃である。検定用に、細胞を９６−ウエル組織培養平版中で１個のウエル当たり１０，０００個の細胞の割合で検定培地［５％（ｖ／ｖ）の木炭で処理したＦＢＳ（ハイクローン）および１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシン（インビトロゲン）を含有するフェノールレッド（インビトロゲン）を含まないＲＰＭＩ培地］の中で平版培養する。２日後に、培地を傾斜させそして化合物を０．１％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドの最終濃度で新しい検定培地に加える。２４時間後に、ＳＥＡＰキット（ＢＤ・バイオサイエンセス・クロンテク（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、パラアルト、カリフォルニア州）を用いるアルカリ性ホスファターゼ検定を行う。簡単に述べると、培地を傾斜させそして細胞を３０分間にわたり室温において５％（ｖ／ｖ）のホルマリン（シグマ）を用いて固定する。細胞を室温のハンク緩衝食塩水溶液（インビトロン）で１回洗浄する。同量（０．０５ｍＬ）の１×希釈緩衝液、検定緩衝液および１：２０基質／エンハンサー混合物を加える。暗所での室温における１時間のインキュベーション後に、溶解産物を白色の９６−ウエル平板（ダイネックス（Ｄｙｎｅｘ））に移しそしてルミノスカン・アセント（ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）（サーモ・エレクトロン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）、ウォバーン、マサチュセッツ州）を用いて発光を読みとる。
【００９８】
実施例１０
以上の明細書は説明目的のために提示された実施例と共に本発明の原理を教示するが、本発明の実施は特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る一般的な変動、適合および修正の全てを包括することは理解されよう。  
【国際調査報告】
2008518009.tif 000020
2008518009.tif 000021