(57)【要約】  エストロゲン関連受容体アルファの調節によって媒介される疾患もしくは障害を処置するためにある種の複素環式アリーリデンアリールエーテル化合物を使用する治療方法が記述される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008506691.tif 000070
［式中：
ｎは０もしくは１であり；
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨもしくは＞ＮＲａ（ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｘはアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｎ（ＲＷ）ＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくはアルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨよりなる群から選択され；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素と一緒になって場合によりベンゾ縮合していてもよいヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；場合により−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯ−アルキルで置換されていてもよいアルキル；−Ｏ−アルキル；フェニル；−Ｏ−フェニル；ベンジル；−Ｏ−ベンジル；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ−アルキルで置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくはアルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯアルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグもしくは製薬学的に活性な代謝産物のＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を処置するための有効量を患者に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を患っているかもしくは該疾患、障害もしくは病状と診断された患者の処置方法。
【請求項２】
Ｘが１個の環もしくは２個の縮合環（ここで、各環は５もしくは６個の環原子を有する）を有するアリールもしくはヘテロアリール基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚが−Ｏ−であり；そして
Ｘが
【化２】
2008506691.tif 000071
であり、ここで、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ；ハロ；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯＯＨ；もしくは−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ３〜８アルケニル、−Ｃ０〜８アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、ベンジル、−（５〜９員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（フェニル）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３が−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｎ（ＲＷ）ＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が−Ｈ、ハロ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨよりなる群から選択され；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって場合によりベンゾ縮合していてもよい５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル；−ＯＣ１〜６アルキル；フェニル；−Ｏフェニル；ベンジル；−Ｏベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患、障害もしくは病状が：骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽通風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性ストレス障害よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
疾患、障害もしくは病状が：歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
疾患、障害もしくは病状が乳癌である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
疾患、障害もしくは病状が：メタボリック症候群、肥満症、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害およびアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を処置するための製薬学的薬剤の有効量、該製薬学的薬剤は式（ＩＩ）：
【化３】
2008506691.tif 000072
［式中：
ｎは０もしくは１であり；
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨもしくは＞ＮＲａ（ここで、Ｒａはアルキル、−Ｃ１〜６シクロアルキル、フェニルもしくは５〜９員のヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＯＯＨ；または−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ３〜８アルケニル、−Ｃ０〜８アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、ベンジル、−（５〜９員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキレン、−（フェニル）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３は−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＮＲＷＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＣＨ３もしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、
１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素と一緒になって５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−ＯＣ１〜６アルキル；−Ｏフェニル；ベンジル；−Ｏベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される］
の化合物ならびに該化合物の製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび製薬学的活性代謝産物よりなる群から選択される；ならびに
（ｂ）製薬学的に許容しうる賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を患っているかもしくは該疾患、障害もしくは病状と診断された患者の処置方法。
【請求項９】
疾患、障害もしくは病状が骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽通風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、反復性ストレス障害、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乳癌、メタボリック症候群、肥満症、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害もしくはアテローム性動脈硬化症である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
製薬学的薬剤が、
ｎが０もしくは１であり；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＯＯＨ、または−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり、ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３が−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルもしくは−ＮＲＷＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって
【化４】
2008506691.tif 000073
よりなる群から選択される５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し、ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＣ１〜３アルキル；フェニル；ベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨで置換されていてもよい）を形成することができる）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｎが０もしくは１であり；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ３が−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニルおよび３−ピラゾリルよりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって、各々非置換であるかまたは−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、フェニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ−ピペリジニル、−Ｎ−モルホリニル、−Ｎ−チオモルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜３アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ
１〜３アルキル）２、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
【化５】
2008506691.tif 000074
よりなる群から選択される５〜９員の複素環式もしくは炭素環式部分を形成する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該化合物が：
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［１−シアノ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−シアノ−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；
５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
｛５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
３−ブチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−フェノキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−マロノニトリル；
２−ベンゼンスルホニル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
２−シアノ−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル；
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル；
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
４，４，４−トリフルオロ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−１−チオフェン−２−イル−ブタン−１，３−ジオン；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；
４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
３−エチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン
よりなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
該化合物が：
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル；
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン；
４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；および
５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
よりなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
該化合物が：
２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン；
４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；および
５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
よりなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
該化合物が：
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；および
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
よりなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本願は、２００４年７月１４日に出願された米国仮出願第６０／５８７，８５０号に優先権を請求する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、エストロゲン関連受容体アルファ（ＥＲＲ−α）活性により媒介される病状、障害および症状の処置のためにある種の複素環式アリーリデンアリールエーテル化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
核受容体は、転写因子のスーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは構造的類似性を共有し、そして多様な一連の生物学的作用を調節する（非特許文献１）。リガンドは、代謝、分化および生殖に関与する遺伝子を制御するこれらの転写因子を活性化するかもしくは抑制する（非特許文献２）。現在、ヒトゲノムプロジェクトはこのファミリーについて約４８のメンバーを同定しており、そしてそれらの約２８についてコグネイトリガンドが同定されている（非特許文献３）。このタンパク質ファミリーは、機能を失わずにファミリーのメンバー内で置き換えることのできるモジュラー構造ドメインからなる。典型的な核受容体は、超可変Ｎ末端、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。ＤＢＤの機能は、特定のＤＮＡ配列（ＮＨＲ応答配列もしくはＮＲＥ）への受容体のターゲッティングであり、そしてＬＢＤの機能はそのコグネイトリガンドの認識である。核受容体の配列内には、転写活性化に関与する領域がある。ＡＦ−１ドメインはＮ末端に位置しており、そして転写を構成的に活性化し（非特許文献４；非特許文献５）、一方、ＡＦ−２ドメインはＬＢＤ内に埋め込まれ、そしてその転写活性化はリガンド依存性である（非特許文献６）。核受容体はモノマー、ホモダイマーもしくはヘテロダイマーとして存在し、そして直列もしくは逆方向ヌクレオチド反復に結合することができる（非特許文献２；非特許文献７）。
【０００４】
このファミリーのメンバーは、活性化されたもしくは抑制された基礎生物学的状態のいずれかで存在する。遺伝子活性化の基本的機序は、共調節タンパク質のリガンド依存的交換を伴う。これらの共調節タンパク質は、コアクチベーターもしくはコリプレッサーと呼ばれる（非特許文献８）。抑制された状態の核受容体はそのＤＮＡ応答配列に結合しており、そしてヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を召集するコリプレッサータンパク質と会合している（非特許文献９）。アゴニストの存在下でコリプレッサーのコアクチベーターとの交換があり、それは今度はＡＴＰ依存性クロマチン再構築複合体に集合する転写因子を召集する。ヒストンは過剰アセチル化され、ヌクレオソームをアンフォールディングさせ、そして抑制は軽減される。ＡＦ−２ドメインは、共調節タンパク質の交換のリガンド依存性分子スイッチとして働く。アゴニストの存在下でＡＦ−２ドメインは構造遷移を受け、そしてコアクチベータータンパク質との相互作用のためのＬＢＤ上の面を提示する。アゴニストの不在下でもしくはアンタゴニストの存在下で、ＡＦ−２ドメインはコリプレッサータンパク質との相互作用を促進する面を提示する。コアクチベーターおよびコリプレッサーの両方のＬＢＤ上の相互作用面は重複し、そして転写因子のこのファミリーのメンバーにより共有される遺伝子活性化もしくは抑制の保存された分子機序を与える（非特許文献１０）。
【０００５】
核受容体の生物学的活性を調節する天然リガンドは、既知の核受容体のほぼ半分だけに
ついて同定されている。天然リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン受容体」と呼ばれる（非特許文献３）。オーファン受容体と相互作用するリガンドもしくは化合物の発見は、生理機能および疾患における核受容体の役割の理解を促進し、そして新規治療方法の探求を容易にする。天然リガンドが同定されていないこれらの受容体のサブクラスは、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）についてである。
【０００６】
オーファン受容体、ＥＲＲ−αは、オーファン核受容体のエストロゲン受容体関連サブファミリーの３つの同定されたメンバー（ＥＲＲ−α、β、γ）の最初のものである。ＥＲＲサブファミリーは、エストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）に密接に関連する。ＥＲＲ−αおよびＥＲＲ−βは、低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションスクリーニンングにより最初に単離され（非特許文献１１）、続いて後にＥＲＲ−γが発見された（非特許文献１２）。ＥＲＲおよびＥＲは配列類似性を共有し、最も高い相同性はそれらのＤＢＤにおいて認められ（約６０％）、そして全て古典的ＤＮＡエストロゲン応答配列と相互作用する。ＥＲＲおよびＥＲはｐＳ２、ラクトフェリン、アロマターゼおよびオステオポンチンを包含する標的遺伝子を共有し、そして共調節タンパク質を共有することが最近の生化学的証拠により示唆された（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１２；非特許文献１６）。従って、ＥＲＲの主要機能の１つは、エストロゲン応答遺伝子の応答を調節することである。ステロイドホルモンエストロゲンの作用は、乳房、骨および子宮内膜において主に媒介される。従って、ＥＲＲと相互作用する化合物の同定は、骨関連疾患、乳癌および生殖の処置に利益を提供するはずである。
【０００７】
ＥＲＲ−αは、正常および乳癌組織の両方に存在することが示されている（非特許文献１７）。正常な乳房組織におけるＥＲＲ−αの主要機能はエストロゲン応答遺伝子のリプレッサーのものであることが報告されている（非特許文献１５）。乳癌もしくは非エストロゲン反応性（ＥＲ−α陰性）である細胞系において、ＥＲＲ−αは活性化状態であることが報告されている（非特許文献１７）。従って、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物は、ＥＲ−α陰性でありそして古典的な抗エストロゲン治療に不応性である乳癌の処置に有用な薬剤であることができ、もしくは抗エストロゲン反応性乳癌の補助薬剤として用いることができる。これらの薬剤は、これらの特定の組織におけるＥＲＲ−αの生物学的活性を減少することによりアンタゴニストとして働くことができる。
【０００８】
多数の閉経後の女性は、エストロゲン生産の減少の結果である症状、骨粗鬆症を経験する。エストロゲンレベルの減少は、骨量減少の増加をもたらす（非特許文献１８）。骨の発達への同化作用は、骨粗鬆症にかかっている閉経後患者へのエストロゲンの投与に関して認められているが（非特許文献１９）、ＥＲ−αおよびＥＲ−βノックアウト動物は軽微な骨格異常を有し、ここで、エストロゲンの作用は典型的に媒介されるので、分子機序は不明である（非特許文献２０；非特許文献２１）。骨におけるＥＲＲ−αの発現は、エストロゲンにより調節される（非特許文献２２；非特許文献２３）。ＥＲＲ−αは、骨芽細胞分化段階を通して維持される。骨分化の認められているモデル、ラット頭蓋冠骨芽細胞におけるＥＲＲ−αの過剰発現は骨結節形成の増加をもたらし、一方、ＥＲＲ−αアンチセンスでのラット頭蓋冠骨芽細胞の処置は骨結節形成の減少をもたらす。ＥＲＲ−αはまた、骨マトリックス形成に関与すると考えられるタンパク質、オステオポンチンも調節する（非特許文献２３）。従って、ＥＲＲ−αをその活性を増加することにより調節する化合物は、骨密度の再生に同化作用を有することができ、そして骨量減少を防ぐが同化作用を有さない現在の方法上に利益を提供する。そのような化合物は、２つの可能な機序：ｉ）その活性を高めるかもしくは受容体の安定性を向上するタンパク質と受容体との会合を高めること；およびｉｉ）受容体の細胞内濃度を増加しそしてその結果としてその活性を増加することにより受容体の活性を高めることができる。逆に、異常な骨成長の結果である骨疾患に関して、ＥＲＲ−αと相互作用しそしてその生物学的活性を減少する化合物は、骨成長を遅らせることによりこれらの疾患の処置に利益を提供することができる。コ
アクチベータータンパク質と受容体との会合の拮抗作用は、受容体の活性を減少する。
【０００９】
ＥＲＲ−αはまた、心臓、脂肪および筋肉組織にも存在し、そしてエネルギー恒常性、ミトコンドリア発生、肝臓糖新生とそして脂肪酸ベータ酸化に関与する遺伝子の調節において関係しているコアクチベーター、ＰＧＣ−１コアクチベーターファミリーと転写活性複合体を形成する（非特許文献２４）。ＥＲＲ−αは、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼプロモーター（ＭＣＡＤ）の発現を調節する。中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼは、脂肪酸ベータ酸化における最初の反応に関与する遺伝子である。脂肪組織においてＥＲＲ−αはＭＣＡＤの調節によってエネルギー消費を調節すると考えられている（非特許文献２５；非特許文献２６）。ラット頭蓋冠骨芽細胞でのアンチセンス実験において、骨結節形成の抑制に加えて、ａＰ２およびＰＰＡＲ−γを包含する脂肪細胞分化マーカーの増加があった（非特許文献２７）。最近、ＥＲＲ−αノックアウトモデルは、野生型に対して減少した脂肪質量を示したと記述されており、そして脂質生成およびエネルギー代謝に関与する遺伝子の発現レベルの改変がＤＮＡチップ分析データにより示された（非特許文献２８）。より最近では、ＥＲＲ−αは、動脈硬化症に対する防御機序を有する遺伝子、内皮一酸化窒素合成酵素の発現を調節することが示されている（非特許文献２９）。代謝恒常性および脂肪細胞への細胞の分化におけるＥＲＲ−αの関与は、生化学的証拠により裏付けられる。従って、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物はエネルギー恒常性に影響を及ぼすことができ、従って、肥満症ならびに動脈硬化症および糖尿病を包含するメタボリック症候群関連疾患適応症の処置に利益を提供することができる（非特許文献３０）。
【００１０】
構造は報告されなかったが、臨床前のＥＲＲ−αアンタゴニストを有することをＸ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は示唆している（非特許文献３１）。Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧは、癌、骨粗鬆症、肥満症、脂質障害および心臓血管障害を処置するためのそして受精能を調節するためのＥＲＲ−αのアンタゴニストとしてのある種のピラゾール誘導体の使用を開示している（特許文献１）。
【特許文献１】欧州公開特許出願１３９８０２９
【非特許文献１】Ｏｌｅｆｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（４０），３６８６３−３６８６４
【非特許文献２】Ｌａｕｄｅｔ，Ｖ．ａｎｄ  Ｈ．Ｇｒｏｎｍｅｙｅｒ．Ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｂｏｏｋｓ．２００２，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９，２０（５），６８９−７２５
【非特許文献４】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９７，９０，９７−１０７
【非特許文献５】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２，６，２１９７−２２０９
【非特許文献６】Ｗｕｒｔｚ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１９９６，３，８７−９４
【非特許文献７】Ａｒａｎｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ａ．Ｐａｓｃｕａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，８１（３），１２６９−１３０４
【非特許文献８】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９，２０，３２１−３４４
【非特許文献９】Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｌ．ａｎｄ  Ｙ．Ｂ．Ｓｈｉ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，２７４，２３７−２６８
【非特許文献１０】Ｘｕ，Ｈ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１５（６８７３），８１３−８１７
【非特許文献１１】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８８，３３１，９１−９４
【非特許文献１２】Ｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，２２６１８−２２６２６
【非特許文献１３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００２，１３，２２０−２２５
【非特許文献１４】Ｖａｎａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９，１８，４２７０−４２７９
【非特許文献１５】Ｋｒａｕｓ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７２，２４２８６−２４８３４
【非特許文献１６】Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｔｅｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２０３８７−２０８４６
【非特許文献１７】Ａｒｉａｚｉ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２，６２，６５１０−６５１８
【非特許文献１８】Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９４，１５（３），２７５−３００
【非特許文献１９】Ｐａｃｉｆｉｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６，１１（８），１０４３−１０５１
【非特許文献２０】Ｋｏｒａｃｈ，Ｋ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６６，１５２４−１５２７
【非特許文献２１】Ｗｉｎｄａｈｌ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０４（７），８９５−９０１
【非特許文献２２】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１９９７，１１，９０５−９１６
【非特許文献２３】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，１５３，９７１−９８４
【非特許文献２４】Ｋａｍｅｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，１００（２１），１２３７８−１２３８３
【非特許文献２５】Ｓｌａｄｅｋ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，５４００−５４０９
【非特許文献２６】Ｖｅｇａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｅｌｌｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，３１６９３−３１６９９
【非特許文献２７】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，３６５８−３６７０
【非特許文献２８】Ｌｕｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，２３（２２），７９４７−７９５６
【非特許文献２９】Ｓｕｍｉ，Ｄ．ａｎｄ  Ｌ．Ｊ．Ｉｇｎａｒｒｏ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００３，１００，１４４５１−１４４５６
【非特許文献３０】Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１０９（３），４３３−４３８
【非特許文献３１】Ｔｈｅ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｏｒｐｈａｎ  ＆  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  １０／２００３
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2008506691.tif 000002
【００１３】
［式中：
ｎは０もしくは１であり；
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨもしくは＞ＮＲａ（ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｘはアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｎ（ＲＷ）ＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくはアルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨよりなる群から選択され；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素と一緒になって場合によりベンゾ縮合していてもよいヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各そのような部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；場合により−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯ−アルキルで置換されていてもよいアルキル；−Ｏ−アルキル；フェニル；−Ｏ−フェニル；ベンジル；−Ｏ−ベンジル；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ−アルキルで置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくはアルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯアルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される］
の化合物またはそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグもしくは製薬学的に活性な代謝産物のＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を処置するための有効量を患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害もしくは病状を患っているかもしくは該疾患、障害もしくは病状と診断された患者の処置方法に関する。
【００１４】
好ましい態様において、本発明の製薬学的薬剤は骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移（例えば、乳癌から）、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽通風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群もしくは
反復性ストレス障害を処置するために用いられる。
【００１５】
別の好ましい態様において、該薬剤は歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎もしくは慢性閉塞性肺疾患を処置するために用いられる。
【００１６】
さらなる好ましい態様において、該薬剤は抗エストロゲン治療に不応性の乳癌のような乳癌を処置するために用いられる。
【００１７】
別の好ましい態様において、本発明の薬剤はメタボリック症候群、肥満症、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害もしくはアテローム性動脈硬化症を処置するために用いられる。
【００１８】
本発明のさらなる側面、態様、特徴および利点は、以下の詳細な記述および添付の請求項から明らかである。
［詳細な記述および好ましい態様］
請求項において定義されるような本発明は、以下に定義される用語を包含する以下の記述を参照することによりさらに十分に理解される。
【００１９】
本発明の方法において使用する好ましい化合物には、上記に定義されるような式（Ｉ）により表される化合物が包含される。
【００２０】
好ましくは、Ｘは１個の環もしくは２個の縮合環（ここで、各環は５もしくは６個の環原子を有する）を有するアリールもしくはヘテロアリール基である。
【００２１】
好ましい態様において、患者は、
ｎが上記に定義されるように０もしくは１であり；そして
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｘが
【００２２】
【化２】
2008506691.tif 000003
【００２３】
であり、ここで、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ；ハロ；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＮＯ２；−ＣＯＯＨ；もしくは−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ３〜８アルケニル、−Ｃ０〜８アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、ベンジル、−（５〜９員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（フェニル）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３が−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルおよ
び−Ｎ（ＲＷ）ＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が−Ｈ、ハロ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨよりなる群から選択され；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって場合によりベンゾ縮合していてもよい５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル；−ＯＣ１〜６アルキル；フェニル；−Ｏフェニル；ベンジル；−Ｏベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
式（Ｉ）の化合物を投与することにより処置される。
【００２４】
さらに好ましい態様において、患者は式（ＩＩ）：
【００２５】
【化３】
2008506691.tif 000004
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書に定義するとおりである］
により表される化合物を投与することにより処置される。
【００２７】
なおさらに好ましい態様において、患者は、
ｎが０もしくは１であり；
Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨもしくは＞ＮＲａ（ここで、Ｒａはアルキル、−Ｃ１〜６シクロアルキル、フェニルもしくは５〜９員のヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＯＯＨ、または−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−
ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ３〜８アルケニル、−Ｃ０〜８アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、ベンジル、−（５〜９員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキレン、−（フェニル）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３が−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＮＲＷＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が−Ｈ、−ＯＣＨ３もしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し；ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；−Ｃ１〜６アルキル；−ＯＣ１〜６アルキル；−Ｏフェニル；ベンジル；−Ｏベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨもしくは＝Ｏで置換されていてもよい）を形成する）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは上記に定義するとおりである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
式（ＩＩ）の化合物ならびに該化合物の製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび製薬学的に活性な代謝産物を投与することにより処置される。
【００２８】
なおさらに好ましい態様において、患者は、
ｎが０もしくは１であり；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＯＯＨ、または−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）Ｒｔ（ここで、ＲｓおよびＲｔは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から選択される部分であり、ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ３が−Ｈあるいは非置換のまたは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキルもし
くは−ＮＲＷＲＸ（ここで、ＲＷおよびＲＸは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）よりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１もしくは２である）、−Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜９員のヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）（５〜９員のヘテロシクロアルキル）よりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって
【００２９】
【化４】
2008506691.tif 000005
【００３０】
よりなる群から選択される５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成し、ここで、各該部分は非置換であるかまたは−ＯＨ；−Ｃ１〜４アルキル；−ＯＣ１〜３アルキル；フェニル；ベンジル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＯＣ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合している窒素と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル環（ここで、１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨもしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置き換えられていてもよく、そしてここで、１個の炭素環原子は場合により−ＯＨで置換されていてもよい）を形成することができる）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜６アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
式（ＩＩ）の化合物を投与することにより処置される。
【００３１】
なおさらに好ましい態様において、患者は、
ｎが０もしくは１であり；
Ｚが−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＯＯＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ３が−Ｈもしくは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が−Ｈもしくは−Ｃｌであり；そして
Ｒ５およびＲ６が各々独立して−ＣＮ；もしくは−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニルおよび３−ピラゾリルよりなる群から選択される部分であるか；またはＲ５
およびＲ６がそれらが結合している炭素と一緒になって、各々非置換であるかまたは−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、フェニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ−ピペリジニル、−Ｎ−モルホリニル、−Ｎ−チオモルホリニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１〜３アルキル（ここで、ｎは０、１もしくは２である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される
【００３２】
【化５】
2008506691.tif 000006
【００３３】
よりなる群から選択される５〜９員の複素環式もしくは炭素環式部分を形成する
式（ＩＩ）の化合物を投与することにより処置される。
【００３４】
なおさらに好ましい態様において、患者は、
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［１−シアノ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−シアノ−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ
−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
５−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；
５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
｛５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
３−ブチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−フェノキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−マロノニトリル；
２−ベンゼンスルホニル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
２−シアノ−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル；
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル；
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル；
４，４，４−トリフルオロ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−１−チオフェン−２−イル−ブタン−１，３−ジオン；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン；
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン；
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；
４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；
３−エチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリ
デン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン
よりなる群から選択される化合物もしくは複数の化合物を投与することにより処置される。
【００３５】
なおさらに好ましい態様において、患者は５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンよりなる群から選択される化合物もしくは複数の化合物を投与することにより処置される。
【００３６】
本発明の方法において有用な製薬学的薬剤にはまた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび活性代謝産物も包含される。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「包含する」および「含んでなる」という用語は、それらの開放された（ｏｐｅｎ）限定されない意味で本明細書において用いられる。
【００３８】
「アルキル」という用語は、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基をさす。典型的なアルキル基には、メチル（Ｍｅ、これはまた／で構造的に表されることもできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが包含される。「アルキレン」という用語は、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基をさす。典型的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが包含される。
【００３９】
「アルケニル」という用語は、鎖に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基をさす。実例となるアルケニル基には、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−２−エニルなどが包含される。
【００４０】
「アルキニル」という用語は、鎖に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基をさす。実例となるアルキニル基には、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、２−メチルブト−２−イニル、ヘキシ−２−イニルなどが包含される。
【００４１】
「アリール」（Ａｒ）という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）をさす。アリール基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００４２】
【化６】
2008506691.tif 000007
【００４３】
などが包含される。
【００４４】
「ヘテロアリール」（ｈｅｔｅｒｏＡｒ）という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄へテロ原子から選択される環原子を有する環構造）をさす。アリール基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００４５】
【化７】
2008506691.tif 000008
【００４６】
などが包含される。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和したもしくは部分的に飽和した、単環式または縮合もしくはスピロ多環式、炭素環をさす。シクロアルキル基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００４８】
【化８】
2008506691.tif 000009
【００４９】
などが包含される。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しているかもしくは部分的に飽和しそしてＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳヘテロ原子から選択される環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、環構造をさす。ヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ実例には：
【００５１】
【化９】
2008506691.tif 000010
【００５２】
などが包含される。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードを表す。
【００５４】
「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「場合により置換されていてもよい」という用語は、特定の基が非置換であ
るかまたは１個もしくはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。
【００５５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の各々は、構造式により表される構造を有する化合物ならびにある種のバリエーションもしくは形態を表すものとする。特に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は不斉中心を有し、従って、異なる鏡像異性体で存在し得る。該式の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにその混合物は、該式の範囲内と考えられる。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物に関して、本発明にはラセミ化合物、１つもしくはそれ以上の鏡像異性体、１つもしくはそれ以上のジアステレオマー形態、またはその混合物の使用が包含される。
【００５６】
さらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表されるある種の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）としてもしくは互変異性体として存在し得る。さらに、式（Ｉ）は、そのような化合物の水和物、溶媒和物および多形体、ならびにその混合物を表すものとする。
【００５７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）はまた、各々、化合物の同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１個もしくはそれ以上の原子が天然に通常存在する原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置き換えられることを除いて式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表される構造を有する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が導入されるものは、薬剤もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期もしくは減少した用量要求によりもたらされるある種の治療利点を与えることができる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによってスキームにもしくは下記の実施例および製造に開示される方法を実施することにより製造することができる。
【００５８】
本発明にはまた、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）により表される化合物の製薬学的に許容しうる塩も包含される。「製薬学的に許容しうる塩」は、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ生物学的に不適切でない式（Ｉ）により表される化合物の遊離の酸もしくは塩基の塩を意味するものとする。好ましい製薬学的に許容しうる塩は、過度の毒性、刺激もしくはアレルギー反応なしに薬理学的に有効でありそして患者の組織との接触に適当なものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、もしくは両方のタイプの官能基を有し、従って、多数の無機もしくは有機塩基ならびに無機および有機酸と反応して、製薬学的に許容しうる塩を形成し得る。典型的な製薬学的に許容しうる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が包含される。
【００５９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が塩基である場合、所望の製薬学的に許容しうる塩は、当該技術において利用可能な任意の適当な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸でのまたは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパルギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸での遊離塩基の処理により製造することができる。
【００６０】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が酸である場合、所望の製薬学的に許容しうる塩は、任意の適当な方法、例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物などのような、無機もしくは有機塩基での遊離酸の処理により製造することができる。適当な塩の説明に役立つ実例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が包含される。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）により表される化合物の製薬学的に許容しうるプロドラッグを用いる処置方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、患者への投与後に、加溶媒分解もしくは生理的条件（例えば、生理的ｐＨにされるとプロドラッグは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物に転化される）のような化学的もしくは生理的プロセスによってインビボで化合物を生じる特定の式の化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容しうるプロドラッグ」は、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ患者への投与に生物学的に不適当でないプロドラッグである。
【００６２】
典型的なプロドラッグには、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基にアミドもしくはエステル結合によって共有結合で結合している、アミノ酸残基または２個もしくはそれ以上の（例えば、２、３もしくは４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が包含される。アミノ酸残基の例には、３文字記号で一般に表される２０個の天然に存在するアミノ酸ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが包含される。
【００６３】
プロドラッグのさらなるタイプは、例えば、アミドもしくはアルキルエステルとして式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の構造の遊離カルボキシル基を誘導体化することにより製造することができる。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１〜６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミン由来のものが包含される。第二級アミンには、少なくとも１個が窒素原子である１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環部分が包含される。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミン由来である。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７カルボサイクリル、フェニルお
よびフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルが包含される。好ましいエステルには、メチルエステルが包含される。プロドラッグはまた、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるもののような方法に従って、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて離ヒドロキシ基を誘導体化することにより製造することもできる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もまた、プロドラッグをもたらす。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもまた、プロドラッグを与える。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、場合により１個もしくはそれ以上のエーテル、アミンもしくはカルボン酸官能基で置換されていてもよいアルキルエステルであることができ、またはここで、アシル基は上記のようなアミノ酸エステルである）もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載のとおり製造することができる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドもしくはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全てエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を合体させる（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ）ことができる。
【００６４】
製薬学的活性代謝産物もまた、本発明の方法において用いることができる。「製薬学的活性代謝産物」は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩の体における代謝の薬理活性生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野において既知である日常的な技術を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）により表される化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび製薬学的活性代謝産物（集合的に「薬剤」）は、本発明の方法においてエストロゲン関連受容体アルファモジュレーターとして有用である。好ましい薬剤は、ＥＲＲ−αアンタゴニストである。該薬剤は、骨関連疾患、乳癌（例えば、エストロゲン治療に不応性であると診断される）および肥満症の処置もしくは予防のために本発明の方法において用いることができる。
【００６６】
従って、製薬学的薬剤は、ＥＲＲ−α活性によって媒介される障害もしくは症状を診断されるかもしくは患っている患者を処置するために用いられる。好ましくは、該処置は、受容体の安定化の増加によってＥＲＲ−αの活性を増加することにより障害もしくは症状を処置するために十分な量を患者に投与することを含んでなる。「処置する」もしくは「処置すること」という用語は、本明細書において用いる場合、ＥＲＲ−α活性の調節によって治療もしくは予防利益をもたらす目的のための患者への本発明の薬剤もしくは組成物の投与をさすものとする。処置することには、障害もしくは症状、またはそのような障害もしくは症状の１つもしくはそれ以上の症候を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、その進行を抑制すること、その重度を軽くすること、もしくは予防することが包含される。「患者」という用語は、ヒトのような哺乳類患者をさす。
【００６７】
従って、本発明は骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強
直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移（例えば、乳癌から）、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽通風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、反復性ストレス障害、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乳癌（例えば、抗エストロゲン治療に不応性の乳癌）、メタボリック症候群、肥満症、エネルギー恒常性障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｅｎｅｒｇｙ，ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害もしくはアテローム性動脈硬化症のような、ＥＲＲ−α活性によって媒介される障害もしくは症状を診断されるかもしくは患っている患者を処置するために製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００６８】
本発明の処置方法において、本発明の製薬学的薬剤の有効量がそのような障害もしくは症状を患っているかもしくは有すると診断される患者に投与される。「有効量」は、処置を受けている患者において所望の治療もしくは予防利益をもたらすために一般に十分な量もしくは用量を意味する。
【００６９】
本発明の薬剤の有効量もしくは用量は、モデリング、用量増加研究もしくは臨床試験のような日常的方法により、そして日常的因子、例えば投与もしくは薬剤送達の形態もしくは経路、薬剤の薬物動態学、障害もしくは症状の重度および経過、患者の以前のもしくは継続中の治療、患者の健康状態および薬剤への応答、ならびに処置する医師の判断を考慮に入れることにより確かめることができる。典型的な用量は、単回もしくは分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日につき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日もしくは約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲においてである。７０ｋｇのヒトでは、実例となる投与量は約０．０５〜約７ｇ／日もしくは約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００７０】
いったん患者の症状の改善が起こると、用量を予防もしくは維持処置用に調整することができる。例えば、投薬量もしくは投与の頻度、または両方は、所望の治療もしくは予防効果が維持されるレベルまで、症候の関数として減らすことができる。もちろん、症候が適切なレベルまで軽減されている場合、処置は終わることができる。しかしながら、患者は、症候の任意の再発の際に長期ベースで間欠的処置を必要とし得る。
【００７１】
本発明の薬剤は、本発明の製薬学的組成物を調合するために、単独でまたは１つもしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて用いられる。本発明の製薬学的組成物は：式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび活性代謝産物から選択される製薬学的薬剤の有効量；ならびに製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる。
【００７２】
「製薬学的に許容しうる賦形剤」は、薬理学的組成物に加えられるかまたはそうでなければ製薬学的薬剤の投与を容易にするためにそしてそれと適合する賦形剤、担体もしくは希釈剤として用いられる、不活性物質のような、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ患者への投与に生物学的に不適当でない物質をさす。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが包含される。
【００７３】
製薬学的薬剤の１つもしくはそれ以上の投与単位を含有する製薬学的組成物の送達形態は、当業者に既知である適当な製薬学的賦形剤および配合技術を用いて製造することができる。組成物は、経口、非経口、直腸、局所もしくは眼球経路によりまたは吸入により本発明の方法において投与することができる。
【００７４】
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成用の粉末、液状製剤もしくは座薬の形態であることができる。好ましくは、組成物は静脈内注入、局所投与もしくは経口投与用に調合される。
【００７５】
経口投与には、本発明の化合物は錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または液剤、乳剤もしくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を製造するために、薬剤は例えば毎日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは毎日約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは毎日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量をもたらすように調合することができる。
【００７６】
経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色剤および防腐剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤と混合した有効成分を含むことができる。適当な不活性増量剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが包含される。典型的な液状経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが包含される。澱粉、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびアルギン酸は、適当な崩壊剤である。結合剤には、澱粉およびゼラチンを包含することができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであることができる。所望に応じて、錠剤は、胃腸管における吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような物質で被覆することができ、または腸溶コーティングで被覆することができる。
【００７７】
経口投与用のカプセル剤には、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤が包含される。ハードゼラチンカプセル剤を製造するために、有効成分を固形、半固形もしくは液状希釈剤と混合することができる。ソフトゼラチンカプセル剤は、有効成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することにより製造することができる。
【００７８】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤もしくはシロップ剤の形態であることができ、または使用前の水もしくは他の適当な賦形剤での再構成用の乾燥製品として与えることができる。そのような液状組成物は、場合により：沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性賦形剤、例えば油（例えば、扁桃油もしくはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールもしくは水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；および所望に応じて、香料もしくは着色剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤を含有してもよい。
【００７９】
本発明の薬剤はまた、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物は、座薬として直腸投与用に調合することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは皮下経路を包含する非経口用途には、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に調節した滅菌水性溶液もしくは懸濁液においてまたは非経口的に許容しうる油において提供することができる。適当な水性賦形剤には、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが包含される。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注入装置のような単一用量形態において、適切な用量を引き出すことができるバイアルのような複数用量形態において、または注入可能な製剤を調製するために使用することができる固形形態もしくは予備濃縮物において与えられる。実例となる注入用量は、数分〜数日である期間にわたって製薬学的担体と混ぜて、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤であることができる。
【００８０】
局所投与には、薬剤は、賦形剤に対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で製薬学的担体と混合することができる。本発明の薬剤を投与する別の形態は、経皮送達に影響を与えるためにパッチ製剤を利用することができる。
【００８１】
あるいはまた薬剤は、経鼻もしくは経口経路によって、吸入により、例えば、適当な担体も含有するスプレー製剤において本発明の方法で投与することができる。
【００８２】
本発明の方法において有用な典型的な薬剤は、以下のそれらの一般的な製造のための実例となる合成スキームおよびその後に続く特定の実施例を参照することによりここに記述される。簡潔にするために、以下に引用する参考文献の開示は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００８３】
【化１０】
2008506691.tif 000011
【００８４】
ＺがＯもしくはＳであるアルデヒド（Ｖ）は、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適当な塩基の存在下で、フェノールもしくはチオール（ＩＶ）でのフッ化アリール（ＩＩＩ）の処理により製造することができる。反応は、約５０℃〜約１００℃の間の温度に加熱することを必要とし得る。次に、式（Ｖ）のアルデヒドは、以下のスキームＡおよびＢに記載のとおり式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００８５】
【化１１】
2008506691.tif 000012
【００８６】
式（ＶＩ）のアミンは、適当に保護されたベンゼン誘導体（ＶＩＩ）（ここで、Ｘはブロミド、クロリド、ヨージド、トリフレートなどである）とカップリングすることができる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒、またはＣｕ（Ｉ）ＩもしくはＣｕＯＡｃのような銅触媒を用いることができる。任意の添加剤には、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ３ＰＯ４、ｄｐｐｆおよびＢＩＮＡＰもしくは他のキレートホスフィンが包含される。典型的な溶媒はトルエンである。アセタールとしてここに示されるアルデヒド保護基は、ｐ−トリエンスルホン酸、ＨＣｌもしくはショウノウスルホン酸のような弱酸性条件下で取り除くことができる。式（ＶＩＩＩ）の得られるベンズアルデヒドは、スキームＡおよびＢに従って式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００８７】
【化１２】
2008506691.tif 000013
【００８８】
式（Ｘ）の中間体アルデヒドは、適当に置換されたベンジルアルコール（ＩＸ）とアルデヒド（ＩＶ）との間のミツノブ反応により製造することができる。典型的なミツノブ条件には、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルもしくはジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸ジアルキル誘導体が包含される。適当な溶媒はＴＨＦである。次に、アルデヒド（Ｘ）は、スキームＡおよびＢに記載のとおり式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００８９】
【化１３】
2008506691.tif 000014
【００９０】
式（ＸＩ）のアルデヒドは、適当に保護されたアニリン（ＸＩＩ）との反応により式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドに転化することができる。有効な還元剤には、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４もしくはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨが包含される。添加剤には、酢酸、ＨＣｌもしくはＺｎＣｌ２のような鉱酸もしくはルイス酸が包含された。適当な溶媒には、ＴＨＦおよびトルエンが包含される。次に、アルデヒド保護基をスキーム２に記載のとおり取り除くことができる。式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドは、スキームＡもしくはＢに従って式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００９１】
【化１４】
2008506691.tif 000015
【００９２】
スキームＡに関して、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）のアルデヒドは、示されるようにＲ５が−ＣＮである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。アルデヒド（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）をＲ６（ここで、Ｒ６は芳香族基もしくは電子求引基のような活性化基で
ある）で適当に置換されたアセトニトリル誘導体で処理する。反応は、トルエンもしくはエタノールのような溶媒中で、酢酸アンモニウムもしくはトリエチルアミンのような弱アミン塩基を添加して、または水酸化カリウムのような水酸化物塩基で行われる。反応は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行うことができる。
【００９３】
【化１５】
2008506691.tif 000016
【００９４】
スキームＢに関して、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）のアルデヒドは、Ｒ５およびＲ６が示されるメチレン基と一緒になって５〜９員のヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル部分を形成する化合物と反応させることができる。メチレン基は、式（Ｉ）の生成物において環系の結合の炭素になる。反応は、アセトニトリルもしくは水のような溶媒中で、そして約室温〜約１００℃の温度で、酢酸アンモニウムもしくは酢酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下で行われる。
【００９５】
日常的な適応とともに、上記のスキームに従うことにより、以下の化合物を製造することができる：５−［２−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；５−［４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン；４−［２−メトキシ−４−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾール−４−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；４−｛４−［２−（５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−シアノ−ビニル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル；４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；４−［２−メトキシ−４−（５−オキソ−１−フェニル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イリデンメチル）−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン；３−シクロヘキシル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−マロン酸ジエチルエステル；および４−［４−（２−シアノ−３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル。
【００９６】
以下の特定の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。
【００９７】
〔実施例〕
化学：
以下の実施例に記載される特性化データを得ることにおいて、以下の分析プロトコルに示されるように従った。
【００９８】
分取逆相ＨＰＬＣのプロトコル
ＷａｔｅｒｓＲ装置
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ−１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ
流速：３０ｍＬ／分
検出：λ＝２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．１％ギ酸）
１）０．０分    ５％アセトニトリル／９５％水
２）８．０分    １００％アセトニトリル
【００９９】
ＨＰＬＣ（逆相）のプロトコル
シマズ装置
カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  ＨＴＳ、５μｍ、３ｘ５０ｍｍ
流速：２．２ｍＬ／分
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡエレクトロスプレー質量分析計に連結したＳｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳ
勾配（アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分    ０．１％アセトニトリル／９９．９％水
２）８．０分    １００％アセトニトリル
【０１００】
質量スペクトルは、示されるようにポジティブもしくはネガティブモードのいずれかにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ上で得られた。
【０１０１】
ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎモデルＶＸＲ−３００Ｓ（３００ＭＨｚ）分光計上で得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドにおける化学シフトである（多重度、Ｈｚ単位の結合定数Ｊ、積分）。
【０１０２】
溶液が「濃縮される」場合、それらは一般にロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮される。
製造（ａ）．
【０１０３】
【化１６】
2008506691.tif 000017
【０１０４】
３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のバニリン（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾトリフルオリド（０．８５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度（ｒｔ）でＫ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、そして１２ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）で希釈した。懸濁液を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して淡黄色の液体を生成せしめ、それはｒｔで静置した後に凝固した。Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：３）で粉砕した後に固体生成物を濾過し、そして減圧下で乾燥させた（１．７ｇ、８３％）。
【実施例１】
【０１０５】
【化１７】
2008506691.tif 000018
【０１０６】
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ｒｔで１０ｍＬの無水トルエン中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（製造（ａ））および５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−３−ピラゾールアセトニトリル（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸アンモニウム（０．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃にゆっくりと加熱した。９０℃で一晩攪拌した後に、混合物をｒｔに冷却し、珪藻土を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して半固体生成物を生成せしめ、それはｒｔで静置すると凝固した。メタノール（ＭｅＯＨ）−ＣＨＣｌ３からの再結晶により所望の生成物を無色の固体（０．５２ｇ、６８％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．１０分、純度９８％、［Ｍ＋１］５４７。
【０１０７】
実施例２〜６の化合物は、実施例１に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例２】
【０１０８】
【化１８】
2008506691.tif 000019
【０１０９】
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９９分、純度１００％、［Ｍ＋１］５１７。
【実施例３】
【０１１０】
【化１９】
2008506691.tif 000020
【０１１１】
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．０６分、純度１００％、［Ｍ＋１］５４７。
【実施例４】
【０１１２】
【化２０】
2008506691.tif 000021
【０１１３】
５−アミノ−３−｛１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．０２分、純度１００％、［Ｍ＋１］５２７。
【実施例５】
【０１１４】
【化２１】
2008506691.tif 000022
【０１１５】
５−アミノ−３−［１−シアノ−２−（４−フェノキシ）−フェニル］−ビニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９９分、純度１００％、［Ｍ＋１］４０４。
【実施例６】
【０１１６】
【化２２】
2008506691.tif 000023
【０１１７】
５−アミノ−３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−シアノ−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９８分、純度９９％、［Ｍ＋１］４４８。
【実施例７】
【０１１８】
【化２３】
2008506691.tif 000024
【０１１９】
２−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン
ｒｔで１０ｍＬのエタノール中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール−４−オン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸アンモニウム（０．３０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で一晩攪拌し、そして次にｒｔに冷却した。反応混合物を濃縮し、そして粉砕しながら数ｍＬの水を加えた。沈殿物を濾過により集め、冷水で洗浄し、そして次に粉砕しながらＥｔ２Ｏに再懸濁した。淡黄色の生成物を濾過により集め、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥させた（０．４３ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．４３分、純度９９％、［Ｍ＋１］４４０。
【０１２０】
実施例８〜９の化合物は、実施例７に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例８】
【０１２１】
【化２４】
2008506691.tif 000025
【０１２２】
４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．３７分、純度１００％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］４６１。
【実施例９】
【０１２３】
【化２５】
2008506691.tif 000026
【０１２４】
２−アミノ−５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾール−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．３０分、純度９３％、［Ｍ＋１］３２７。
【実施例１０】
【０１２５】
【化２６】
2008506691.tif 000027
【０１２６】
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１０ｍＬのアセトニトリル中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。４５分間攪拌した後に、混合物をｒｔに冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を７５℃に加熱した。１０分間攪拌した後に、混合物をｒｔに冷却し、そして固体生成物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をアセトンに溶解し、濾過し、そして濃縮した。Ｅｔ２Ｏでの粉砕により所望の生成物を無色の粉末として生成せしめた（収量０．３２ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７２分、純度１００％、［２Ｍ＋Ｈ２Ｏ］８９８。
【０１２７】
実施例１１〜２０の生成物は、実施例１０に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例１１】
【０１２８】
【化２７】
2008506691.tif 000028
【０１２９】
５−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７５分、純度９４％、イオン化しなかった。
【実施例１２】
【０１３０】
【化２８】
2008506691.tif 000029
【０１３１】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６６分、純度９９％、［２Ｍ＋Ｈ２Ｏ］８５８。
【実施例１３】
【０１３２】
【化２９】
2008506691.tif 000030
【０１３３】
５−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．８６分、純度９５％、イオン化しなかった。
【実施例１４】
【０１３４】
【化３０】
2008506691.tif 000031
【０１３５】
５−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６７分、純度１００％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］４５２。
【実施例１５】
【０１３６】
【化３１】
2008506691.tif 000032
【０１３７】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６５分、純度９５％、［２Ｍ＋１］９０７。
【実施例１６】
【０１３８】
【化３２】
2008506691.tif 000033
【０１３９】
５−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．５９分、純度９７％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］３６９。
【実施例１７】
【０１４０】
【化３３】
2008506691.tif 000034
【０１４１】
｛５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｔ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９４分、純度１００％、［Ｍ＋１］５２７。
【実施例１８】
【０１４２】
【化３４】
2008506691.tif 000035
【０１４３】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６１分、純度９９％、イオン化しなかった。
【実施例１９】
【０１４４】
【化３５】
2008506691.tif 000036
【０１４５】
３−ブチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．０６分、純度１００％、イオン化しなかった。
【実施例２０】
【０１４６】
【化３６】
2008506691.tif 000037
【０１４７】
５−（４−フェノキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６５分、純度１００％、［２Ｍ＋１］５９５。
【実施例２１】
【０１４８】
【化３７】
2008506691.tif 000038
【０１４９】
５−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−（３−クロロ−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌下で１００℃に加熱した。４５分間後に、混合物を５０℃に冷却し、そして水（１０ｍＬ）で注意深く希釈した。１０分間攪拌した後に、混合物をｒｔに冷却し、そして固体生成物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を１：１  Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから再結晶させた（０．２７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７８分、純度１００％、［２Ｍ＋１］６６３。
【実施例２２】
【０１５０】
【化３８】
2008506691.tif 000039
【０１５１】
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−マロノニトリル
ｒｔで乾式トルエン（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．０８０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（０．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６ｈ攪拌した後に、珪藻土を通して混合物を濾過し、トルエン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサンでの粉砕により淡黄色の固体を生成せしめ。それを濾過し、そして減圧下で乾燥させた（０．２９ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７３分、純度１００％、イオン化しなかった。
【０１５２】
実施例２３および２４の化合物は、実施例２２に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例２３】
【０１５３】
【化３９】
2008506691.tif 000040
【０１５４】
２−ベンゼンスルホニル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，３Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９８分、純度１００％、［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］５２２。
【実施例２４】
【０１５５】
【化４０】
2008506691.tif 000041
【０１５６】
２−シアノ−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．８５分、純度１００％、［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］４５４。
【実施例２５】
【０１５７】
【化４１】
2008506691.tif 000042
【０１５８】
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル
０℃で無水エタノール（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリ
フルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イル−アセトニトリル（０．０４７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に５０％  ＫＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔまでゆっくりと温め、そして３０分間攪拌した。水の添加後に、固体生成物を濾過した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶により無色の結晶生成物を生成せしめた（０．０９８ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．０６分、純度１００％、［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］４６４。
【０１５９】
実施例２６および２７の化合物は、実施例２５に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例２６】
【０１６０】
【化４２】
2008506691.tif 000043
【０１６１】
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６２（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６３分、純度１００％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］５２２。
【実施例２７】
【０１６２】
【化４３】
2008506691.tif 000044
【０１６３】
３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．６１分、純度９８％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］４８３。
【実施例２８】
【０１６４】
【化４４】
2008506691.tif 000045
【０１６５】
２−ベンゾイル−３−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アクリロニトリル
ｒｔで無水エタノール（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル（０．０６４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間攪拌し、そして次にｒｔに冷却した。冷５％ＨＣｌ水を加えた後に固体生成物を単離した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により無色の固体として単離した（０．１４ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９８分、純度９２％、［Ｍ＋１］４６９。
【実施例２９】
【０１６６】
【化４５】
2008506691.tif 000046
【０１６７】
４，４，４−トリフルオロ−２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−１−チオフェン−２−イル−ブタン−１，３−ジオン
表題化合物は、塩基としてピペリジンを用いて、実施例３０に記載のものと同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９３分、純度９９％、イオン化しなかった。
【実施例３０】
【０１６８】
【化４６】
2008506691.tif 000047
【０１６９】
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベン
ジリデン］−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ｒｔで乾式アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０７７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（０．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。６ｈ攪拌した後に、珪藻土を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）での粉砕により淡黄色の固体を生成せしめ、それを濾過し、そして減圧下で乾燥させた（０．１６ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．１４分、純度９８％、［Ｍ＋１］４９８。
【０１７０】
化合物３１〜３６は、実施例３０に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例３１】
【０１７１】
【化４７】
2008506691.tif 000048
【０１７２】
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７９分、純度９７％、［Ｍ＋１］４４０。
【実施例３２】
【０１７３】
【化４８】
2008506691.tif 000049
【０１７４】
４−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾール−５−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９８分、純度９３％、［Ｍ＋１］４８５。
【実施例３３】
【０１７５】
【化４９】
2008506691.tif 000050
【０１７６】
２−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９９分、純度９７％、［Ｍ＋１］４７０。
【実施例３４】
【０１７７】
【化５０】
2008506691.tif 000051
【０１７８】
５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−３−フェニル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９０分、純度９９％、［Ｍ＋１］５１６。
【実施例３５】
【０１７９】
【化５１】
2008506691.tif 000052
【０１８０】
４−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ，６Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．９１分、純度９９％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］５０１。
【実施例３６】
【０１８１】
【化５２】
2008506691.tif 000053
【０１８２】
３−エチル−５−［３−メトキシ−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｔ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ２．２５分、純度９９％、［Ｍ＋１］４８５。
【実施例３７】
【０１８３】
【化５３】
2008506691.tif 000054
【０１８４】
５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａ．アルゴン下０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（１．１５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、バニリン（０．６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンジルアルコール（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に乾式ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した後に、混合物をｒｔまでゆっくりと温め、そして１６ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のアセトンでの溶出により４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを無色の固体として生成せしめた。
段階Ｂ．段階Ａからのアルデヒド（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、そしてその温度で４５分間攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を８０℃に加熱し、そして１０分間攪拌した。ｒｔに冷却した後に、固体を濾過により集め、そして水で洗浄した。粗生成物をアセトンに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮した。Ｅｔ２Ｏでの粉砕により所望の生成物を無色の固体として生成せしめた（０．４８ｇ、２段階について３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  ０．８７分、純度１００％、イオン化しなかった。
【０１８５】
化合物３８、３９および４０は、実施例３７に記載のものと同様の方法で製造した。
【実施例３８】
【０１８６】
【化５４】
2008506691.tif 000055
【０１８７】
５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．４３分、純度９８％、［２Ｍ＋１］７１９。
【実施例３９】
【０１８８】
【化５５】
2008506691.tif 000056
【０１８９】
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．５８分、純度９９％、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋１］３８３。
【実施例４０】
【０１９０】
【化５６】
2008506691.tif 000057
【０１９１】
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−インダン−１，３−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，５Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ  １．７２分、純度１００％、［Ｍ＋１］３８９。
【０１９２】
生物学的データ：
ＥＲＲ−αのリガンド結合ドメイン（ａａ１８３−４２４）をｐＥＴ２８においてＮ末端Ｈｉｓタグおよび切断可能なトロンビン部位とともにインフレームでサブクローン化した。１６℃で１００μＭのＩＰＴＧでの誘導後にタンパク質をＢＬ２１（ＤＥ３＋）において発現させた。誘導の１６時間（ｈ）後に細胞を採取し、そして２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  
ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭイミダゾール、５％グリセロール、プロテアーゼインヒビターカクテル（−ＥＤＴＡ）および２ｍＭ  β−ＭＥにおいて溶解した。不溶性物質を４０，０００ｘｇで１ｈｒの遠心分離により除いた。清澄化ホモジネートをＮｉ−ＮＴＡカラム上に加え、そしてイミダゾール勾配を適用した後にタンパク質を溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクロマトグラフィーにより判断した場合に９５％の見かけの均質性までタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィー上でさらに精製した。
【０１９３】
化合物の結合親和性は、ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒＲ技術（米国特許第６，０２０，１４１号および米国特許第６，０３６，９２０号、ならびにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ６（６）、２００２、ｐｇｓ４２９−４４０）を用いてＥＲＲ−αのリガンド結合ドメインに対してスクリーニングすることにより決定した。アッセイプレートは、３８４ウェルプレートにおいて２μＬのタンパク質−色素溶液および２μＬの試験化合物を分注することにより調製した。スクリーニングにおいて使用した条件は：０．１ｍｇ／ｍＬ  ＥＲＲ−α、ｐＨ７．６の２５ｍＭリン酸Ｎａバッファー、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１６μＭ  ＡＮＳ、２％ＤＭＳＯであり、そして試験化合物の最終濃度は１００μＭであった。最後にハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）中の蒸発を防ぐために１μＬの鉱油を上部に分注した。ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒＲは、タンパク質の変性形態の蛍光検出に基づいてタンパク質アンフォールディングを測定するＨＴＳアッセイである。タンパク質アンフォールディング事象のレポーターは、スクリーニングバッファーに導入される環境感受性色素ＡＮＳである。典型的な実験中に３８４ウェルプレートは１℃／分の傾斜速度で加熱され、そしてタンパク質の熱的アンフォールディングがＣＣＤカメラによって検出される蛍光変化を測定することにより１℃間隔でモニターされる。取り込み画像を積分し（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）、そして蛍光を温度の関数としてアンフォールディングタンパク質の割合に関係づける融解曲線を作製する。ＥＲＲ−αスクリーニングでは、データを１℃間隔で３０から８０℃まで集め、そしてタンパク質は５２．１℃の特有の融解温度、Ｔｍを有してスクリーニング条件下で融解した。ヒットは、タンパク質の融解温度の増加を測定することによりスクリーニングから同定した。
【０１９４】
結合親和性を概算するために、ダイマー（Ｎ２）であるＥＲＲ−αのオリゴマー状態、および単一リガンド（Ｌｆ）のそれは等しい親和性でモノマーサブユニットにつき相互作用し得ることを考慮に入れた。そのような系の融解曲線は、以下の３つの平衡により表される：
【０１９５】
【数１】
2008506691.tif 000058
【０１９６】
第一の平衡は、ＥＲＲ−αダイマーの変性を表し；第二の平衡は、単一リガンド占有ＥＲＲ−αダイマー（Ｎ２Ｌ）からの第一のリガンドの解離を表し；そして第三の平衡は、完全占有ＥＲＲ−αダイマー（Ｎ２Ｌ２）からの第二のリガンドの解離を表す。
【０１９７】
ＢｒａｎｄｔｓおよびＬｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，６９６７，１９９０）の導出（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎｓ）に従って、質量保存方程式（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｓｓ  ｅｑｕａｔｉｏｎｓ）：
【０１９８】
【数２】
2008506691.tif 000059
【０１９９】
そしてＫｕはＰａｎｔｏｌｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，６，４２９，２００１）およびＢｏｗｉｅ  ＆  Ｓａｕｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，７１３９，１９８９）により記載のとおりリガンドの不在下でタンパク質の融解曲線から計算されるＥＲＲ−αダイマーのアンフォールディング平衡定数においてである］
を数値的に解くことによりリガンドの解離定数
【０２００】
【数３】
2008506691.tif 000060
【０２０１】
を任意のリガンド濃度ＬｔについてＴ＝Ｔｍで決定することができる。
【０２０２】
共通基準温度、Ｔｒｅｆで解離定数を比較するために、以下の方程式を使用した：
【０２０３】
【数４】
2008506691.tif 000061
【０２０４】
実験から
【０２０５】
【数５】
2008506691.tif 000062
【０２０６】
について解き、そして
【０２０７】
【数６】
2008506691.tif 000063
【０２０８】
を計算するために、以下の入力パラメーターを使用した：
【０２０９】
【数７】
2008506691.tif 000064
【０２１０】
そしてリガンドの不在下でタンパク質の融解曲線により決定される
【０２１１】
【数８】
2008506691.tif 000065
【０２１２】
でのタンパク質のアンフォールディングエンタルピーであり、
【０２１３】
【数９】
2008506691.tif 000066
【０２１４】
は、リガンドの不在下でのタンパク質の融解温度であり、
ΔＣｐ＝５ｋｃａｌ／ｍｏｌ−Ｋは、リガンドの不在下でのタンパク質のアンフォールディングについての熱容量の変化であり、
Ｐｔ＝４μＭは、実験設計により決定される総タンパク質濃度であり、
Ｌｔ＝１００μＭは、実験設計により決定される総リガンド濃度であり、
【０２１５】
【数１０】
2008506691.tif 000067
【０２１６】
は、文献からの合理的見積もりに基づく。
【０２１７】
データの熱力学的処理において、以下の仮定を行った：ｉ）小さなリガンドはタンパク質のフォールディングした状態とのみ相互作用し、ｉｉ）反応は可逆的であり、ｉｉｉ）アンフォールディングタンパク質反応は２段階プロセスであり、そしてｉｖ）理想的な希薄溶液を使用している（タンパク質およびリガンドの比活性は１に等しい）。全てのフィッティングおよび数値積分は、市販のプログラムＭｉｃｒｏＭａｔｈＲ  ＳｃｉｅｎｔｉｓｔＲバージョン２．０１を用いて行った。結果を以下の表１に示す。
【０２１８】
細胞ベースのレポーターアッセイもまた、ＥＲＲ−αヒットの機能的応答を決定するために使用した。グルタミンおよび１０％ＦＢＳを補足したＤＭＥＭ中で維持したＨＥＫ２９３Ｅ細胞においてトランスフェクションを行った。Ｔ−７５フラスコ当たり４μｇのルシフェラーゼレポータープラスミドおよび４μｇの各ｐＢＩＮＤ−Ｇａｌ４−ＥＲＲ−αおよびｐＡＣＴ−ＳＲＣ２プラスミドの共トランスフェクションを製造業者の説明書のようにリポフェクトアミンを用いて行った。トランスフェクション後２４時間で、アッセイ培地（ＤＭＥＭ  フェノールフリー、５％チャコール処理ＦＢＳ）においてウェル当たり５０，０００細胞の密度で細胞を９６ウェルプレートに接種した。細胞をウェルの底に接着させ（接種後約５時間）、化合物を投与し、そしてＤＭＳＯの最終濃度を０．３％未満に保った。化合物処理の２４時間後に細胞を溶解し、そしてＰｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｇｌｏシステムで処理した。発光プレートリーダーを用いてホタルルシフェラーゼ活性を読み取り、そしてデータをレニラ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼ活性に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄから入手可能なサブルーチンを用いてデータをフィットさせた。以下の表に示される報告ＩＣ５０値は、試験した化合物の３つの独立した実験からの平均である。
【０２１９】
【表１】
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【０２２０】
【表２】
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【０２２１】
本発明は典型的なそして好ましい態様を参照することにより説明されているが、本発明は前述の詳細な記述に限定されず、特許法の原則下で適切に解釈されるような添付の請求項により定義されるものとすることが理解される。
【国際調査報告】
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