(57)【要約】  後の虚血に対して保護効果を提供する方式で、電気刺激を心臓に送る機器及び方法が開示される。保護効果は、通常動作モードから、脱分極の空間パターンが変化し、それにより、心室心筋の１つ又は複数の特定の領域が、増大した機械的応力を受ける応力増強モードに完結的に切り替えるように心臓ペーシング機器を構成することによって生成される。
2008539894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペーシング・パルスを選択された心室心筋部位に送るためのペーシング・チャネルと、
プログラムされたペーシング・モードに従ってペーシング・パルスの送りを制御するコントローラとを備え、
前記コントローラが、通常動作モードから、前記心室心筋の１つ又は複数の特定の領域が、前記通常動作モード中にそれらの領域によって経験される応力と比較して、増大した機械的応力を受ける応力増強モードに切り替えるようにプログラムされ、
前記コントローラが、タイマの満了時に指定された時間の間応力増強モードに切り替えるようにプログラムされ、前記タイマが、患者が睡眠から覚醒していることが予測されるときと一致するように満了が決められている、心臓リズム管理機器。
【請求項２】
前記通常動作モードが、心室ペーシング治療を実施する１次ペーシング・モードであり、応力増強モードにより、前記１次ペーシング・モードとは異なる脱分極パターンが生じる請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードとは異なる１つ又は複数の部位において前記心室心筋を興奮させる請求項２に記載の機器。
【請求項４】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシングから単極ペーシング又はその逆に、切り替えることを含む請求項２に記載の機器。
【請求項５】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシング・リードのどちらの電極がカソードであり、どちらの電極がアノードであるかを切り替えることを含む請求項２に記載の機器。
【請求項６】
ペーシング・パルスを複数の心室ペーシング部位に送るための複数のペーシング・チャネルをさらに備え、
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードでは使用されない少なくとも１つのペーシング・チャネルを使用する請求項２に記載の機器。
【請求項７】
ペーシング・パルスを選択心室心筋部位に送るためのペーシング・チャネルと、
プログラムされたペーシング・モードに従ってペーシング・パルスの送りを制御するコントローラと、
前記コントローラにインタフェースされた姿勢センサとを備え、
前記コントローラが、通常動作モードから、前記心室心筋の１つ又は複数の特定の領域が、前記通常動作モード中にそれらの領域によって経験される応力と比較して、増大した機械的応力を受ける応力増強モードに切り替えるようにプログラムされ、
前記コントローラが、患者の姿勢が臥位から立位又は座位に変化したことを示す信号を前記姿勢センサから受信すると、指定された時間の間、前記応力増強モードに切り替えるようにプログラムされる、心臓リズム管理機器。
【請求項８】
前記通常動作モードが、心室ペーシング治療を実施する１次ペーシング・モードであり、応力増強モードにより、前記１次ペーシング・モードとは異なる脱分極パターンが生じる請求項７に記載の機器。
【請求項９】
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードとは異なる１つ又は複数の部位において心室心筋を興奮させる請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシングから単極ペーシング又はその反対に切り替えることを含む請求項８に記載の機器。
【請求項１１】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシング・リードのどちらの電極がカソードであり、どちらの電極がアノードであるかを切り替えることを含む請求項８に記載の機器。
【請求項１２】
ペーシング・パルスを複数の心室ペーシング部位に送るための複数のペーシング・チャネルをさらに備え、
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードでは使用されない少なくとも１つのペーシング・チャネルを使用する請求項８に記載の機器。
【請求項１３】
前記コントローラが、患者の姿勢が臥位から立位又は座位に変化したことを示す信号を前記姿勢センサから受信すると、及び１日のその時間が、時間スタンプによって決定される決められたウエイクアップ・ウィンドウ内にある場合、指定された時間の間、前記応力増強モードに切り替えるようにさらにプログラムされる請求項７に記載の機器。
【請求項１４】
ペーシング・パルスを選択心室心筋部位に送達するためのペーシング・チャネルと、
固有心臓活動を検出するための感知チャネルと、
プログラムされたペーシング・モードに従ってペーシング・パルスの送りを制御するコントローラとを備え、
前記コントローラが、前記感知チャネルから受信したデータを分析することによって、ＬＦ／ＨＦ比を決定するようにプログラムされ、
前記コントローラが、通常動作モードから、前記心室心筋の１つ又は複数の特定の領域が、前記通常動作モード中にそれらの領域によって経験される応力と比較して、増大した機械的応力を受ける応力増強モードに切り替えるようにプログラムされ、
前記コントローラが、前記ＬＦ／ＨＦ比が指定されたしきい値より高いとき、指定された時間の間、前記応力増強モードに切り替えるようにプログラムされる、心臓リズム管理機器。
【請求項１５】
前記通常動作モードが、心室ペーシング治療を実施する１次ペーシング・モードであり、応力増強モードにより、１次ペーシング・モードとは異なる脱分極パターンが生じる請求項１４に記載の機器。
【請求項１６】
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードとは異なる１つ又は複数の部位において心室心筋を興奮させる請求項１５に記載の機器。
【請求項１７】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシングから単極ペーシング又はその反対に切り替えることを含む請求項１５に記載の機器。
【請求項１８】
１次ペーシング・モードから応力増強モードに前記切り替えることが、双極ペーシング・リードのどちらの電極がカソードであり、どちらの電極がアノードであるかを切り替えることを含む請求項１５に記載の機器。
【請求項１９】
ペーシング・パルスを複数の心室ペーシング部位に送るための複数のペーシング・チャネルをさらに備え、
前記応力増強モードが、前記１次ペーシング・モードでは使用されない少なくとも１つのペーシング・チャネルを使用する請求項１５に記載の機器。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（優先権の主張）
出願が参照によって本明細書に組み込まれている２００５年５月６日に出願された米国特許出願番号６０／６７８３３８、及び２００５年６月１３日出願に出願された米国特許出願番号１１／１５１０１５に対する優先権の利益が、本明細書によって主張される。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、開示が参照によって本明細書に組み込まれている「ＩＮＴＥＲＭＩＴＴＥＮＴ  ＳＴＲＥＳＳ  ＡＵＧＭＥＮＴＡＴＩＯＮ  ＰＡＣＩＮＧ  ＦＯＲ  ＣＡＲＤＩＯＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＥＦＦＥＣＴ」という名称の２００５年１月６日に出願された米国特許出願番号１１／０３０５７５にも関する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、心臓疾患を処置する装置及び方法と、心臓ペースメーカなどの電気刺激を心臓に与える機器に関する。
【背景技術】
【０００４】
冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、血液を心筋に供給する冠状動脈がアテローム硬化症のために硬くかつ狭くなるときに起きる。動脈は、動脈の内壁又は裏層の上にプラークが蓄積することにより、硬くなり、狭くなる。心臓への血流は、プラークが冠状動脈を狭くするにつれて、減少する。これにより、心筋への酸素の供給が減少する。ＣＡＤは、最も一般的なタイプの心臓疾患であり、米国では男性、女性両方の第１死亡原因である。
【０００５】
アテローム・プラークは、動脈壁内の炎症反応部位であり、脂質を含むコア、及び接続組織カプセルによって囲まれた炎症細胞からなる。心筋梗塞症（ＭＩ）又は心臓発作は、冠状動脈内のアテローム・プラークが破裂し、プラークの高度にトロンボゲン形成性の脂質コアを血液に暴露させることによって動脈内で血液が凝固する（血栓症）ときに起きる。冠状血流に対する完全又はほぼ完全な閉塞は、一般的には、有効なポンピングを阻害する異常な心臓リズムのために、心臓組織のかなりの領域を損傷し、突然死を招くことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＭＩを起こすことの他に、ＣＡＤはまた、アテローム・プラークによって冠状動脈管腔が狭くなることによる、より軽度の心臓虚血を生成することもある。心臓への血流及び酸素の供給が減少すると、患者は、しばしば、狭心症と呼ばれる胸の痛み又は不快感を経験する。狭心症は、心臓発作又は心不整脈などのより深刻な状況に至ることがある不十分な心筋潅流について有用な警告として作用する。狭心症の発現を経験する患者は、一般的には、投薬又は外科的な血管再生によって処置される。しかし、心臓発作の前に狭心症を経験する患者は、しばしば、そのような発現を経験しない心臓発作の患者より低い死亡率を有することも判明している。この現象は、狭心症による心臓の虚血性事前条件付けのためである可能性があり、それにより、血液の供給が後の冠状血栓によって劇的に減少する場合、心筋組織が梗塞しにくくなる、と理論付けられる。
【特許文献１】米国特許出願番号６０／６７８３３８
【特許文献２】米国特許出願番号１１／１５１０１５
【特許文献３】米国特許出願番号１１／０３０５７５
【特許文献４】米国特許出願番号１０／４３６８７６
【特許文献５】米国特許出願番号１０／６６９１７０
【課題を解決するための手段】
【０００７】
後の虚血に対して保護効果を提供する方式で電気刺激を心臓に送る機器及び方法が開示される。保護効果は、通常動作モードから、脱分極の空間パターンが変化し、それにより心室心筋の１つ又は複数の特定の領域が増大した機械的ストレスを受ける応力増強モードに間欠的に切り替わるように心臓ペーシング機器を構成することによって生成される。実際の遅延時間、姿勢の変化の表示、及び自律神経バランスの変化などに基づいて、最適な時間に応力増強ペーシングを実施するための技法も記述される。
【０００８】
本開示は、血流の突然の減少に対してより易損性ではないように心臓を事前調整するためにペーシング治療を使用する方法及び機器に関する。心臓の間欠的なペーシングにより、心筋虚血のその後の発現中に心筋をより抵抗性にする（すなわち、梗塞によりなりにくくする）心臓保護効果が得られることが判明している。以下で説明されるように、ペーシング治療は、心室心筋のある領域が増大した機械的応力を受けるような方式で加えられる。増大した心筋応力は、ある細胞成分を放出させる、及び／又は特定の遺伝子の発現を誘起する信号変換カスケードにより、その後の虚血の影響により良好に耐えるように心臓を事前調整すると考えられる。増大した応力の心臓保護効果の役割を担う機構は、以前の虚血が心臓を事前調整する機構と同様である、又は同様でないことが可能である。しかし、動物の研究では、心筋の特定の領域に対して増大した応力を生じるペーシング治療は、領域を虚血性にせずに心臓保護効果を生成することが、実験により観測されている。
【０００９】
以下で、本明細書では間欠的応力増強ペーシングと呼ばれる、後の虚血により良好に耐えるように心臓を事前調整する方式でペーシング治療を実施する例示的な機器が記述される。また、ペーシングがどのように心筋領域に対して増大した機械的応力を生成することが可能であるかの説明、及び例示的なペーシング・アルゴリズムも記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．ペーシング治療の機械的効果
心臓筋肉線維が収縮する際の心臓筋肉線維に対する張力又は応力の程度は、後負荷と呼ばれる。血液が大動脈や肺動脈の中にポンピングされるにつれて、心室内の圧力は、拡張値から収縮値に迅速に上昇するので、最初に収縮する心室の部分は、後に収縮する心室の部分より低い後負荷に対して収縮する。心臓筋肉線維が収縮前に伸張される程度は、前負荷と呼ばれる。筋肉線維が短くなる最大の張力及び速度は、前負荷の増大と共に増大し、増大する前負荷に付随する心臓の収縮応答の増大は、フランク・スターリングの原理として知られている。心筋領域が他の領域に対して後に収縮するとき、対向領域のより早期収縮は、後に収縮する領域を伸張させ、その前負荷を増大させる。したがって、収縮期中に他の領域より後に収縮する心筋領域は、増大した前負荷と増大した後負荷の両方を受け、この両方により、領域は、増大した壁応力を経験する。
【００１１】
心室が、特定のペーシング部位に配置された電極を経て加えられたペーシング・パルスによって収縮するように刺激されるとき、興奮が、心筋を経た伝達によってペーシング部位から広がる。これは、ＡＶ結節から心室への興奮の広がりが、心室心筋全体の迅速で同期した興奮を可能にするプルキン線維によって構成される心臓の専門伝達システムを利用する通常の生理学的状況とは異なる。一方、単一部位に加えられたペーシング・パルスの結果である興奮は、興奮が心筋を経て伝達される速度がより緩慢であるために、比較的非同期の収縮を生成する。ペーシング部位からより遠位に位置する心筋の領域は、ペーシング部位に近接する領域より後に興奮され、上記で説明された理由のために、増大した機械的応力を受ける。
【００１２】
したがって、ペーシング・パルスの結果である心室の収縮は、一般に、固有収縮と同程度には同期されず、したがって、血行力学的にはより効率的ではない可能性がある。たとえば、従来の除脈ペーシングでは、ペーシング部位は、右心室に位置し、それにより、興奮は、右心室ペーシング部位から残りを経て心筋に広がらなければならない。その場合、左心室の収縮は、心拍出量が低減する通常の生理学的状況より調整されない方式で行われる。この問題は、より調整された心室収縮を生成するように、右心室に加えて、又は右心室の代わりに、左心室をペーシングすることによって克服することができ、これは心臓再同期ペーシングと呼ばれる。再同期ペーシングはまた、従来のペーシング治療の脱同期作用を克服することに加えて、心室収縮の効率を向上させ、かつ心拍出量を増大させるために、固有心室伝達欠陥に苦しむ患者に加えられることもある。心室再同期治療は、左心室のみのペーシング、両心室ペーシング、又はどちらかあるいは両方の心室の複数部位に送られるペーシングとして行われる。
【００１３】
再同期治療とは対照的に、心臓保護効果を生成するために行われるペーシング治療は、ペーシング部位からより遠位に位置する心筋領域が増大した機械的応力を受けるように、比較的非同期の収縮を生成することを意図するペーシングである。応力増強ペーシングと呼ばれるそのようなペーシングは、固有活性化又はペーシング活性化の結果である支配的又は慢性的な脱分極パターンとは異なる心筋脱分極パターンを生成する。しかし、応力増強ペーシングが比較的一定に送られる場合、後に収縮する心室領域は、増大した応力に応答して、肥大や他のリモデリング・プロセスを受けることがあり、そのようなリモデリングは、心臓保護効果を相殺することがある。したがって、応力増強ペーシングの有効性は、そのようなペーシングが、リモデリングが行われないように、ある時間期間にわたって広がった単一処置又は複数処置として行われる場合に増大する。応力増強ペーシングは、様々な手段によって行われることが可能である。一実施形態では、外部ペーシング機器が、心臓の付近に配置されることが可能であるカテーテルの中に組み込まれるペーシング電極を介してペーシング・パルスを心臓に送る。そのようなカテーテルは、血管造影法又は血管形成法など、他のタイプの心臓の処置又は診断にも使用されるものとすることが可能である。応力増強ペーシングはまた、埋込み型ペーシング機器によって行われることも可能である。以下で記述されるように、心臓ペーシング機器は、特定の心筋領域に間欠的に応力をかけるペーシングが行われるようにプログラムされることが可能である。機器はまた、心臓保護効果を複数の心臓領域に提供するために、複数のペーシング部位を間欠的にペーシングするように構成されることも可能である。
【００１４】
２．例示的な心臓機器
ペースメーカなどの心臓リズム管理機器は、通常、患者の胸の上において皮下に埋め込まれ、感知に使用される電極に機器を接続するために静脈内から心臓の中に挿入されたリードを有する。プログラム可能な電子コントローラにより、ペーシング・パルスは、経過した時間間隔と感知された電気活動（すなわち、ペーシング・パルスの結果としてではない固有心臓拍動）に応答して出力される。ペースメーカが、感知される室の付近に配置された内部電極によって、固有心臓電気活動を感知する。ペースメーカによって検出される心房又は心室の固有収縮に関連する脱分極波は、それぞれ、心房感知又は心室感知と呼ばれる。固有拍動がない状態でそのような収縮を生じるために、あるペーシングしきい値より大きいエネルギーを有するペーシング・パルス（心房ペース又は心室ペース）が室に送られる。
【００１５】
図１は、本発明を実施するのに適切なマイクロプロセッサ・ベース心臓リズム管理機器すなわちペースメーカのシステム図を示す。ペースメーカのコントローラは、双方向データ・バスを介してメモリ１２と通信するマイクロプロセッサ１０である。メモリ１２は、通常、プログラムを記憶するＲＯＭ（読取り専用メモリ）及びデータを記憶するＲＡＭ（ランダム・アクセス・メモリ）を備える。コントローラは、状態機械タイプの設計を使用して他のタイプの論理回路（たとえば、離散構成要素又はプログラム可能論理アレイ）によって実装することができるが、マイクロプロセッサ・ベース・システムが好ましい。本明細書において使用される際、「回路」という用語は、離散論理回路又はマイクロプロセッサのプログラミングを指すと解釈されるべきである。
【００１６】
機器は、それぞれがペーシング・チャネル及び／又は感知チャネルに組み込まれることが可能である多重電極を装備する。図には、リング電極３３ａ〜ｄとチップ電極３４ａ〜ｄ、感知増幅器３１ａ〜ｄ、パルス生成器３２ａ〜ｄ、チャネル・インタフェース３０ａ〜ｄを有する双極リードを備える「ａ」から「ｄ」と指定された４つの例示的な感知チャネルとペーシング・チャネルが示されている。したがって、各チャネルは、電極に接続されたパルス生成器からなるペーシング・チャネル、及び電極に接続された感知増幅器からなる感知チャネルを含む。電極を適切に配置することによって、チャネルは、特定の心房部位又は心室部位を感知する及び／又はペーシングするように構成される。チャネル・インタフェース３０ａ〜ｄは、マイクロプロセッサ１０と双方向に通信し、各インタフェースは、感知増幅器からの感知信号入力をデジタル化するアナログ・デジタル変換器と、ペーシング・パルスを出力し、ペーシング・パルス振幅を変化させ、かつ感知増幅器の利得としきい値を調整するために、マイクロプロセッサによって書き込むことができるレジスタとを含むことが可能である。ペースメーカの感知回路は、特定のチャネルによって生成されたエレクトログラム信号（すなわち、心臓電気活動を表す電極によって感知された電圧）が指定された検出しきい値を超えるとき、心房感知又は心室感知である室感知を検出する。特定のペーシング・モードにおいて使用されるペーシング・アルゴリズムは、ペーシングをトリガ又は阻止するためにそのような感知を使用し、固有の心房率及び／又は心室率は、それぞれ、心房感知間と心室感知間の時間間隔を測定することによって検出することができる。
【００１７】
各双極リードの電極は、リード内の導体を介して、マイクロプロセッサによって制御されるＭＯＳ切替えネットワーク７０に接続される。切替えネットワークは、固有心臓活動を検出するために感知増幅器の入力に電極を切り替え、ペーシング・パルスを送るためにパルス生成器の出力に電極を切り替えるために使用される。切替えネットワークにより、機器は、リードのリング電極とチップ電極の両方を使用する双極モードにおいて、又はリードの電極の１つのみを使用し、機器ハウジング又はカン６０が接地電極として作用する単極モードにおいて、感知又はペーシングすることも可能である。以下で説明されるように、機器がペーシングの空間分布を変更することが可能である１つの方式は、単極ペーシングから双極ペーシング（又はその反対）に切り替える、又は双極ペーシング中に双極リードのどちらの電極がカソードであるかアノードであるかを交換するものである。ショック・パルス生成器５０も、ショック性の頻拍性不整脈を検出する際、１対のショック電極５１を介して除細動ショックを心房又は心室に送るために、コントローラにインタフェースされる。
【００１８】
コントローラは、ペーシング・チャネルを介してペースの送りを制御すること、感知チャネルから受信した感知信号を解釈すること、補充収縮間隔、感知不応期間、他の指定された時間間隔を決めるためにタイマを実装することを含めて、メモリに記憶されているプログラムされた命令に従って、機器の動作全体を制御する。エクサーション・レベル・センサ３３０（たとえば、加速度計、分時換気センサ、又は代謝要求に関係するパラメータを測定する他のセンサ）により、コントローラは、患者の物理的な活動の変化に従って、ペーシング率を適合させることが可能になる。姿勢センサも、心拍数や活動レベルが測定されるときの患者の姿勢を決定するために、コントローラにインタフェースされる。一実施形態では、加速度計３３０は、コントローラが、複数の軸に沿って測定された加速度から患者の姿勢を計算することを可能にする多軸加速度計である。
【００１９】
コントローラが、無線遠隔測定リンクを介して外部プログラマなどの外部機器３００と通信することを可能にする遠隔測定インタフェース４０も提供される。外部プログラマは、ペースメーカに問合せ、記憶データを受信し、ペースメーカの動作パラメータを直接調整することができる関連ディスプレイ及び入力手段と共に、コンピュータ化された機器である。図に示された外部機器３００はまた、遠隔監視ユニットとすることも可能である。外部機器３００はまた、埋込み型機器がネットワーク上でデータと警告メッセージを臨床医に送信することを可能にする患者管理ネットワーク９１にインタフェースされ、かつ遠隔的にプログラムされることも可能である。外部機器３００と患者管理ネットワーク９１の間のネットワーク接続は、たとえば、インターネット接続によって、電話線上で、又はセルラ無線リンクを介して実施されることが可能である。
【００２０】
コントローラは、パルスが感知事象と時間間隔の満了に応答してどのように出力されるかを決めるいくつかのプログラムされたペーシング・モードにおいて機器を動作することができる。除脈を処置するためのほとんどのペースメーカが、決められた間隔内において起きる感知心臓事象がペーシング・パルスをトリガする又は阻止するいわゆる要求モードにおいて同期して動作するようにプログラムされる。阻止された要求ペーシング・モードは、室による固有拍動が検出されない決められた補充収縮間隔の満了後にのみ、ペーシング・パルスが心臓周期中に心室に行われるように、補充収縮間隔を使用して、感知固有活動に従ってペーシングを制御する。心室ペーシングの補充収縮間隔は、心室事象又は心房事象によって再開することができ、心房事象により、ペーシングは、固有心房拍動を追跡することが可能になる。除脈モードに従って心臓をペーシングし、かつ追加の興奮を選択部位に提供するために、心臓周期中に複数の興奮性刺激パルスを複数の部位に送ることができる。
【００２１】
３．間欠的応力増強ペーシングの実施
図１に示された機器は、いくつかの異なる方式で間欠的応力増強ペーシングが行われるように構成される。徐脈又は再同期ペーシングを必要としない患者に適切な可能性がある一実施形態では、機器は、周期的な間隔（たとえば、毎日５分）においてを除いて、ペーシング治療を全く行わないようにプログラムされる。その場合、ペーシング治療は、右心室のみペーシング、左心室のみペーシング、又は両心室ペーシングなど、任意の選択のペーシング・モードにおいて行われる。ペースメーカが埋め込まれているある患者では、患者が比較的変時的に受容性があり、ＡＶ遮断がなく、ペースメーカのプログラム補充収縮間隔が十分に長い場合、間欠ペーシングが、偶発的に行われることが可能である。しかし、増強応力ペーシングと心臓保護効果を確実に行うために、ペースメーカは、ペーシングが、スケジュールされた間隔において患者の固有率に関係なく行われるようにプログラムされるべきである。除脈及び／又は再同期ペーシングを必要とする患者に適切な可能性がある他の実施形態は、通常動作モードから１つ又は複数の応力増強ペーシング・モードに間欠的に切り替えることによって加えられるペーシング・パルスの空間分布を間欠的に変化させることによって、間欠的応力増強ペーシングが行われる。応力増強モードに切り替えることは、異なる心筋領域をまず興奮させ、それにより後に１つ又は複数のペーシング部位に遠位の異なる領域を興奮させるために、機器のペーシング・パルス出力構成及び／又はパルス出力シーケンスを変化させることを含むことが可能であり、この場合、パルス出力構成は、ペーシング・パルスを送るのに使用される利用可能な電極の特定のサブセットを指定し、パルス出力シーケンスは、パルス間のタイミング関係を指定する。パルス出力構成は、コントローラが、ペーシング・パルスを出力するのに使用される特定のペーシング・チャネルを選択することによって、及びスイッチ行列７０を有するチャネルによって使用される特定の電極を選択することによって決められる。通常の動作モードが、心室ペーシング治療を実施する１次ペーシング・モードである場合、応力増強モードは、脱分極の空間パターンを変化させ、特定の心筋領域が機械的応力の増大を経験するように、１次ペーシング・モードとは異なる１つ又は複数の部位において心室の心筋を興奮させることが可能である。ペーシングの間欠的な空間変化は、たとえば、左心室のみペーシング・モードから右心室のみペーシング・モードへ又はその逆に、間欠的に切り替えることによって、又は両心室ペーシング・モード又は他の複数心室ペーシング・モードから単一心室ペーシング・モードへ又はその逆に、間欠的に切り替えることによって、生成される。ペーシングの空間変化はまた、比較的離れて間隔をおいて位置する電極を有する双極ペーシング・リードを使用し、単極ペーシングから双極ペーシング又はその逆に、間欠的に切り替えることによって、又は双極ペーシング中にどの双極リードの電極がカソードであるかアノードであるかを間欠的に交換することによって、生成されることも可能である。
【００２２】
異なるペーシング部位に配置された複数のペーシング電極を使用することによって、いくつかの応力増強モードが、増強された応力を複数の心筋領域に提供するために、間欠的に切り替えられてもよい。各そのような応力増強モードは、あるパルス出力構成とパルス出力シーケンスによって決められ、間欠的応力増強の実施、プログラムされたスケジュールに従って各モードに一時的に切り替えることを含み、この場合、機器は、応力増強期間（たとえば、５分）と呼ばれる指定された時間の間、応力増強モードに留まる。ペーシング電極を適切に配置することによって、心臓保護効果を、心室心筋の大きな領域に与えることができる。そのような複数のペーシング部位が、複数のリードによって、又は内部に組み込まれた多重電極を有するリードによって提供される。たとえば、多重電極リードが、複数の左心室ペーシング部位を提供するために、冠状静脈洞の中にねじ込まれる。一実施形態では、応力増強ペーシングが、複数の多重電極を経て複数部位ペーシングとして各心臓周期中に行われる。他の実施形態では、応力増強ペーシングは、単一部位ペーシングとして行われ、この場合、ペーシング部位は、連続心臓周期中、又は異なる応力増強期間中、多重電極間において交代されることが可能である。応力増強モードへの切替えはまた、応力増強ペースが固有心臓活動によって阻止されないことを保証するために、ペーシング率を決定する補充収縮間隔などの１つ又は複数のペーシング・パラメータを調節することを含むことも可能である。
【００２３】
上述されたように、機器のコントローラは、通常動作モードから応力増強モードに間欠的に切り替えるようにプログラムされることが可能である。通常動作モードでは、機器は、治療を全く行わない行わないことも可能であり、又は応力増強モードとは異なるペーシング構成、異なるパルス出力シーケンス、及び／又は異なるペーシング・パラメータのセッティングを有する１次ペーシング・モードでペーシング治療を実施することが可能である。機器は、単一心室ペーシング・チャネル、又はそれぞれが異なるペーシング部位に配置されたペーシング電極を有する複数心室ペーシング・チャネルを装備することが可能である。一例では、応力増強モードは、１次ペーシング・モードでは使用されない少なくとも１つのペーシング・チャネルを使用する。機器は、指定された時間の間、応力増強モードに切り替えるコマンドを受信する際、応力増強ペーシングを開始し、この場合、そのようなコマンドは、決められたスケジュールに従って内部で生成されるか、外部プログラマから受信されるか、又は患者管理ネットワークを介して受信されることが可能である。コマンドが受信された後、次いで、機器は、ペーシング・パラメータが事前に決めた値である指定された時間の間、応力増強モードに単に切り替える。たとえば、事前に確定された心房−心室（ＡＶ）補充収縮期間と、心室−心室（ＶＶ）補充収縮期間とを有する心房トリガ同期モード（たとえば、ＤＤＤ又はＶＤＤ）において、応力増強ペーシングが心室に行われることが可能であり、又は補充収縮期間の長さが高ペーシング周波数をもたらす値に設定されることが可能である事前に決められたＶＶ補充収縮期間を有する非心房トリガ心室ペーシング・モード（たとえば、ＶＶＩ）で、応力増強ペーシングが行われることが可能である。しかし、切り替える前に、追加のステップをアルゴリズムに組み込むことが望ましい。たとえば、応力増強モードの補充収縮間隔は、高ペーシング周波数を保証するために、モード切替えの前に動的に決定されることが可能である。応力増強モードが非心房トリガ・ペーシング・モードである実施形態では、機器は、モード切替えの前に患者の固有心拍数を測定し、次いで、応力増強モードのペーシング率が固有率よりわずかに高くなるように、ＶＶ補充収縮期間を設定することが可能である。患者が１次ペーシング・モードにおいて率適合心室ペーシング治療を受けている場合、応力増強モードのＶＶ補充収縮期間は、エクサーション・レベル測定によって同様に変調されることが可能である。応力増強ペーシングが心房トリガ・ペーシング・モードによって行われる実施形態では、機器は、モード切替えの前に、患者の固有ＡＶ間隔を測定することが可能であり（たとえば、モード切替えに先行するいくつかの周期にわたる平均として）、それにより、応力増強期間中に心室を高周波数においてペーシングするように、心室ペーシングが行われるＡＶ補充収縮期間を設定することができる。また、ある患者では、機器が、応力増強モードに切り替える前に、患者のエクサーション・レベルを検査し、エクサーション・レベルがあるしきい値より高い場合、モード切替えを取り消すことが望ましいこともある。これは、患者の心室機能が応力増強ペーシングによっていくらか損なわれている場合である可能性がある。機器はまた、モード切替えの前に患者の固有ＡＶ間隔を測定することも可能であり（たとえば、モード切替えに先行するいくつかの周期にわたる平均として）、それにより、応力増強期間中に心室を高周波数においてペーシングするように、心房トリガ・モードにおいて心室ペーシングが行われるＡＶ補充収縮期間を設定することができる。
【００２４】
４．応力増強ペーシングの制御された実施
上記で説明されたように、応力増強ペーシングは、心臓において機械的非同期を生じることによって心臓保護効果を実行する。非同期により、後の収縮領域における細胞伸張は増大し、これは、心臓を虚血性事象から一時的（数時間から数日）に保護する（すなわち、損傷を最小限に抑える）細胞内シグナリング・カスケードを開始することが可能である。心臓保護効果のいくつかは非常に短期間であるので、治療は、患者が虚血性事象を有する可能性が高いとき、最適に行われる。ＭＩを有する危険において概日性の変動があることが報告されている。特に、患者は、特に睡眠から覚醒した後の午前中に最も高い危険性がある。埋込み型ペーシング機器は、１日の時間又は患者が睡眠から覚醒するときを決定し、相応して応力増強ペーシングが行われることによって、この概日性の変動に関して最適化される治療を実施するようにプログラムされることが可能である。たとえば、機器は、機器の時間スタンプから特定の１日の時間において治療を実施するようにプログラムすることができる。代替として、機器は、臥位から立位又は座位の変化を検出するために、姿勢センサ（多軸加速度計など）を使用することによって、患者が覚醒するときを検出するように構成することができる。覚醒はまた、ＬＦ／ＨＦ比、ＳＤＡＮＮ、又は自律バランス・モニタによって評価される覚醒に関連する交感神経の高揚による心拍数のばらつき（ＨＲＶ）の変化によって検出することもできる。覚醒が検出された（又は、午前の時間が特定された）後、機器は、応力増強ペーシング（ＶＤＤ又はＤＤＤ、特定のＡＶ遅延及びＬＶオフセットにおける）を開始するようにプログラムされることが可能である。上述されたように、ペーシングは、指定時間長（たとえば、５分）の間行い、次いである時間長の間ターン・オフし、再び開始することができ、治療が行われる時間量は、プログラム可能であり、又は機器にハードコードすることが可能である。ペーシング部位、ＡＶ遅延、ＬＶオフセットはまた、機械的収縮においてより大きな変動を提供し、したがってより大きな応力増強を提供するために、治療がターン・オンされるたびに変更されることも可能である。また、姿勢又はＨＲＶの変化の程度に応じて、単一又は複数のペーシング部位、ＡＶ遅延、ＬＶオフセットの異なるパラメータ・セッティングが使用されることも可能である。
【００２５】
図２は、患者の予測覚醒時間に従ってスケジュールされた周期で応力増強ペーシングが行われる例示的なアルゴリズムを示す。ステップＡｌにおいて、機器は、応力増強モードに切り替えるためにタイマの満了を待機し、この場合、タイマは、患者が睡眠から覚醒することが予測される時間と一致するとき満了するように決められている。タイマが満了する際、機器は、ステップＡ２において、心房トリガ・ペーシング・モードの応力増強ペーシングについてＡＶ遅延とＶＶ補充収縮期間を設定し、この場合、補充収縮期間は、患者の現在測定された心拍数又は固有ＡＶ間隔に従って設定されるか、事前にプログラムされた固定値に設定されるか、又は、応力増強ペーシングが行われるたびに変化する値に設定されることが可能である。ステップＡ３において、機器は、指定時間期間、応力増強モードに切り替える。ステップＡ４において応力増強ペーシングが行われる指定時間が満了する際、機器は、ステップＡ５において応力増強ペーシングを停止し、ステップＡ１に戻り、他のタイマの満了を待つ。
【００２６】
しかし、厳密な時間スケジュールで応力増強ペーシングが行われることは、患者が毎日同じ時間に覚醒することを前提とする。図３は、患者が臥位から立位又は座位に変化し、睡眠から覚醒して可能性が高いときを示す姿勢センサから受信した信号に従って、ストレス増強ペーシングが行われる他の例示的なアルゴリズムを示す。当然、患者は、１日の他の時間に横になり、起きることがある。したがって、より優れた特異性をこの技法に追加するために、タイマが、ウエイクアップ・ウィンドウを決めるために随意選択で使用されることも可能であり、それにより、応力増強ペーシングは、患者がウエイクアップ・ウィンドウ中に臥位から立位に変化するときのみ行われる。たとえば、ウエイクアップ・ウィンドウは、患者が毎日同じ時間に起きない可能性があることを考慮するために、６：００ＡＭと８：００ＡＭの間として決めることができる。姿勢センサ信号が、患者がウエイクアップ・ウィンドウ中に臥位から立位に起き上がっていることを示すとき、患者は、上記で説明されたように、応力増強ペーシングが行われるのに最適な時間に睡眠から覚醒している可能性が非常に高い。ステップＢ１において、機器は、患者が臥位から起き上がっていることを示す姿勢センサからの信号を待つ。ステップＢ２において、機器は、１日のその時間が、決められたウエイクアップ・ウィンドウ内にあるか否かを検査する。そうである場合、機器は、ステップＢ３において上述されたように応力増強ペーシングのＡＶ遅延とＶＶ補充収縮期間を設定する。次いで、ステップＢ４において、機器は、指定時間期間、応力増強モードに切り替える。ステップＢ５において応力増強ペーシングが行われる指定時間期間が満了する際、機器は、ステップＢ６において応力増強ペーシングを停止し、ステップＢ１に戻り、他の姿勢変化を待つ。
【００２７】
患者の覚醒についての他の代理インジケータは、心拍数のばらつきを分析することによって決定することができる自律神経バランスの変化である。交感神経系の活動の増大は、覚醒時に起き、したがって、応力増強ペーシングを最適な時間に行うことができるように、患者が睡眠から覚醒していることを示すために、単独で、又は上述された他の技法と組み合わせて使用することができる。また、覚醒に関連するか否かにかかわらず、交感神経活動の増大は、代謝応力を示すことが可能であり、したがって、応力増強ペーシングの最適な実施の基準を構成することができる。増大した交感神経活動が検出されることが可能である１つの手段は、心拍数のばらつきのスペクトル分析を介する。心拍数のばらつきは、洞リズム中の連続心拍間の時間間隔のばらつきを指し、主に、自律神経系の交感神経枝と副交感神経枝の間の相互作用による。心拍数のばらつきのスペクトル分析は、連続する拍動−拍動間隔を表す信号を異なる発振周波数における信号の振幅を表す別々の成分に分解することを含む。０．０４Ｈｚから０．１５Ｈｚの範囲の低周波数（ＬＦ）帯域における信号パワーの量は、交感神経系と副交感神経系の両方の活動レベルによって影響を受け、一方、０．１５Ｈｚから０．４０Ｈｚの範囲の高周波（ＨＦ）帯域における信号パワーの量は、主に、副交感神経活動の機能であることが判明している。したがって、ＬＦ／ＨＦ比で表される信号パワーの比は、自律神経バランスの状態の良好なインジケータであり、高いＬＦ／ＨＦ比は、増大した交感神経活動を示す。指定しきい値を超えるＬＦ／ＨＦ比は、心臓機能が適切ではないというインジケータとして解釈される。心臓リズム管理機器は、心房又は心室の感知チャネルから受信したデータを分析することによってＬＦ／ＨＦ比を決定するようにプログラムされる。拍動−拍動間隔又はＢＢ間隔と呼ばれる連続する心房感知間又は心室感知間の間隔は、ある時間期間又は指定数の拍動について測定し、収集することができる。次いで、ＲＲ間隔値の結果的なシリーズは、離散信号として記憶され、上述されたように高周波数帯域及び低周波数帯域におけるエネルギーを決定するために分析される。間隔のデータに基づいてＬＦ／ＨＦ比を評価する技法が、開示が参照によって本明細書に組み込まれている２００３年５月１２日に出願された「ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＡＵＴＯＮＯＭＩＣ  ＢＡＬＡＮＣＥ」という名称の同一出願人に譲渡された米国特許出願番号１０／４３６８７６及び２００３年９月２３日に出願された「ＤＥＭＡＮＤ−ＢＡＳＥＤ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ」という名称の米国特許出願番号１０／６６９１７０に記載されている。
【００２８】
図４は、自律神経バランスの評価に従って応力増強ペーシングが行われる例示的なアルゴリズムを示す。ステップＣ１において、機器は、心房又は心室の感知チャネルから受信したデータを分析することによって決定されるＬＦ／ＨＦ比が指定しきい値より大きくなるまで待つ。そうである場合、機器は、ステップＣ２において、上述されたように応力増強ペーシングのＡＶ遅延とＶＶ補充収縮期間を設定する。次いで、ステップＣ３において、機器は、指定時間期間、応力増強モードに切り替える。ステップＣ４において応力増強ペーシングが行われる指定時間が満了すると、機器は、ステップＣ５において応力増強ペーシングを停止し、ステップＣ１に戻り、増大した交感神経活動の他の表示を待つ。
【００２９】
発明は、以上の特定の実施形態に関連して記述されたが、多くの代替、変更、及び修正が、当業者には明らかになるであろう。他のそのような代替、変更、及び修正は、添付の請求項の範囲内にあることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明を実施するための例示的な心臓リズム管理機器のブロック図である。
【図２】間欠的な応力増強ペーシングを制御して実施するための例示的なアルゴリズムを示す図である。
【図３】間欠的な応力増強ペーシングを制御して実施するための例示的なアルゴリズムを示す図である。
【図４】間欠的な応力増強ペーシングを制御して実施するための例示的なアルゴリズムを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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