(57)【要約】  以下に図示する式Ｉの化合物、それらを含有する医薬組成物、該化合物を製造するための方法、並びに、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、精神医学系障害、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかんと関連状態、痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、及び疼痛関連障害の治療におけるそれらの使用（を提供する）。本化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨｒ１）アンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524325.tif 000029
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−オキサジジニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、アゼチジニル、１，３−オキサジジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき；Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、又は４，４−ジオキソチオモルホリニルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
オキソ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、  Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008524325.tif 000030
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき；Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、又は１，３−ベンゾジオキソリルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、  Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］。
【請求項３】
ＷＯ０１／１４３３３の請求項１に含まれるすべての化合物が除外される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが１，３−１Ｈ−ピロリルである（ここでヘテロ原子は、Ｗへ連結する）、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗがトリフルオロメチルにより置換されるフェニル又は２又は３−ピリジルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＮＨであり、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ２である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣ１−４アルキルであり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮＨであり、Ｘが結合であり、Ｙが結合である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣ１−４アルキルであり、ＸがＮＨであり、Ｙが結合である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは１である）を表して、Ｅが（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは１である）を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは１である）を表して、Ｅが（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは０である）を表すか、又はその逆である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルを表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがピペリジニルを表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物：
２，２−ジフェニル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  酢酸塩、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、  Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝ピペラジン、
１’−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−１−アダマンチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル｝−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン、
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル｝−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン、
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド  酢酸塩、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  酢酸塩、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
２−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
（−）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、及び
Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素の１以上とその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｎ−１−ナフチル−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
ＡがＣ１アルキルであり、ＸがＮＨであり、ＹがＮＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩａの化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩａの化合物と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉ又はＩａの化合物の、肥満と関連した状態の治療又は予防のための医薬品の製造における使用。
【請求項２６】
肥満の治療に使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることを含んでなる、請求項３の化合物の製造方法
【化３】
2008524325.tif 000031
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、先に定義される通りである］。
【請求項２８】
式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることを含んでなる、請求項３の化合物の製造方法
【化４】
2008524325.tif 000032
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、先に定義される通りである］。
【請求項２９】
式ＶＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含んでなる、請求項３の化合物の製造方法
【化５】
2008524325.tif 000033
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、先に定義される通りである］。
【請求項３０】
式ＶＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることを含んでなる、請求項３の化合物の製造方法
【化６】
2008524325.tif 000034
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ、Ｔ、Ｇ、及びＪは、先に定義される通りである］。
【請求項３１】
肥満、精神医学系障害、不安症、不安−うつ障害、うつ病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかんと関連状態、神経系障害、及び疼痛関連障害を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的に有効な量をそれを必要とする患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームを治療およびＩＩ型糖尿病の予防の方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的に有効な量をそれを必要とする患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、式Ｉのある化合物、そのような化合物を製造するための方法、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるそれらの使用、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１５年以上前に魚より初めて単離された環状ペプチドである。哺乳動物において、ＭＣＨ遺伝子発現は、不確体の腹側部と外側視床下部領域に局在化している（Breton et al., Molecular and Cellular Neurosciences, vol. 4, 271-284 (1993)）。この脳の後部領域は、摂食及び飲用のような行動の制御、覚醒、及び運動行動に関連している（Baker, B., Trends Endocrinol. Metab.5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994)）。哺乳動物におけるその生物活性が完全に明らかになったわけではないが、最近の研究は、ＭＣＨが摂食と体重増加を促進することを示している（ＵＳ５，８４９，７０８）。従って、ＭＣＨとそのアゴニストは、神経性無食欲症やＡＩＤＳ、腎疾患、又は化学療法による減量の治療薬として提唱されてきた。同様に、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満と強制的な摂食や体重過多を特徴とする他の障害の治療薬として使用することができる。疼痛感を処理するのに重要な領域である脊髄が含まれる脳全体にＭＣＨｒ１投射が見出されることは、ＭＣＨｒ１を介して作用する、式Ｉの化合物のような薬剤が疼痛を治療することに有用であることを示唆する。
【０００３】
ヒトではＭＣＨの２つの受容体（ＭＣＨ受容体１（ＭＣＨｒ１）（Shimomura et al. Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11;261(3):622-6）及びＭＣＨ受容体２（ＭＣＨＲｒ２）（Hilol et al. J Biol Chem. 2001 Jun 8; 276(23):20125-9)）が同定されているが、齧歯動物種には、１つ（ＭＣＨｒ１）しか存在していない（Tan et al. Genomics 2002 Jun;79(6):785-92）。ＭＣＨｒ１を欠くマウスでは、ＭＣＨに対する摂食応答が増加せず、痩せた表現型が見られ、この受容体がＭＣＨの摂食効果に仲介することに責任があることを示唆する（Marsh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2002 Mar 5; 99(5): 3240-5）。さらに、ＭＣＨｒ１アンタゴニストは、ＭＣＨの摂食効果を妨げること（Takekawa et al. Eur. J. Pharmacol. 2002 Mar 8;438(3):129-35）、そして食餌誘発性肥満ラットにおいて体重及び脂肪症を抑えること（Borowsky et al. Nature Med. 2002 Aug;8(8):825-30）が実証された。ＭＣＨｒ１の分布及び配列が保存されていることは、ヒトと齧歯動物種におけるこの受容体の類似の役割を示唆する。故に、ＭＣＨｒ１アンタゴニストは、肥満と過度の摂食及び体重を特徴とする他の障害の治療薬として提唱されてきた。
【０００４】
ＷＯ０３／１０６４５２は、ＭＣＨｒ１アンタゴニストであると主張される、ある種の１−置換−４−（置換アミノ）ピペリジンを開示する。
第２２４回ＡＣＳミーティング（マサチューセッツ州ボストン、アメリカ）からの抄録（No. 343 Vu V. Ma et al.,）は、肥満の潜在的な治療薬に、以下の構造：
【０００５】
【化１】
2008524325.tif 000002
【０００６】
を有するＭＣＨ受容体アンタゴニストを提示する。
ＷＯ０１／１４３３３は、以下の式：
【０００７】
【化２】
2008524325.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）、又はＣＲ４Ｒ５−Ｚ１であり；
Ｚ１は、Ｃ１−４アルキレン（ＣＨ２のような）、Ｃ２−４アルケニレン（ＣＨ＝ＣＨのような）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（メチルチオのような）、Ｃ３−７シクロアルキル（シクロプロピルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（メトキシカルボニルのような）、及びフェニル（それ自身、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（ＣＦ３のような）、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ベンジルのような）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルの１以上により置換されていてもよい）より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基を表す；又は
Ｒ１は、フェニル（それ自身、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルの１以上により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルを表す；又は
Ｒ１は、カルボニル基を形成する２つまでの環炭素原子を含んでもよく、そして窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される４つまでのヘテロ原子をさらに含んでもよい、３〜１４員の飽和又は不飽和の環系を表す｛ここで、この環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリールＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｒ２５Ｃ（Ｏ）、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール、及びヘテロシクリルより独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ここで上記のアリール及びヘテロシクリル部分は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルの１以上により置換されていてもよい｝；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、酸素又はイオウ原子、又は基：ＮＲ９、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨを表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり（但し、ｎが０であるとき、ｍは、０である）；
それぞれのＲ２及びＲ３は、独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、又は（ＣＲ２Ｒ３）ｎは、Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｔは、基：ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１１を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ１２｛ここでそれぞれのＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である｝、又はＣ＝Ｏであるか；又はそれらがＣＨＲ１２であるとき、Ｘ１及びＸ３又はＸ４、又は、Ｘ２及びＸ３又はＸ４のＲ１２基は、連結して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、又はＣＨ２ＳＣＨ２である、２又は３原子の鎖を形成し（但し、いつでも、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも２つは、ＣＨ２である）；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；
Ｒ６は、アリール又はヘテロシクリルであり｛そのいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリールＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｒ２６Ｃ（Ｏ）、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリール、及びヘテロシクリルの１以上により置換されていてもよく、ここで上記のアリール及びヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルの１以上により置換されていてもよい｝；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；そして、
Ｒ１５とＲ２０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はフェニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２５とＲ２６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニル（ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、カルボキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルの１以上により置換されていてもよい）である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物［但し、ＴがＣ（Ｏ）ＮＲ１０であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである場合、ｎは、０ではない］が、ケモカイン受容体活性の変調剤としての活性を有することを開示する。
【０００９】
この技術分野の既知化合物より強力、より選択的、より生体利用可能であり、より副作用が少ないＭＣＨｒ１アンタゴニストへの未充足ニーズがある。
発明の概要
本発明の目的は、肥満と関連障害、精神医学系障害、神経系障害、及び疼痛を治療するのに有用である化合物を提供することである。この目的は、式Ｉの化合物をＭＣＨｒ１アンタゴニストとしての使用に提供することで達成された。
【００１０】
本発明の別の側面により、式Ｉの化合物と、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
本発明のさらなる側面により、肥満と関連した状態の治療又は予防用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明のなお別の側面により、式Ｉの化合物の薬理学的に有効な量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、肥満、精神医学系障害、不安症、不安−うつ障害、うつ病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかんと関連状態、神経系障害、及び疼痛関連障害を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の側面により、式Ｉの化合物の製造の方法を提供する。
本発明のさらなる側面により、式Ｉの化合物の薬理学的に有効な量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームを治療することとＩＩ型糖尿病の予防の方法を提供する。
【００１３】
発明の説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2008524325.tif 000004
【００１５】
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−オキサジジニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、アゼチジニル、１，３−オキサジジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき；Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、又は４，４−ジオキソチオモルホリニルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
オキソ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、
Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、一般式（Ｉａ）：
【００１７】
【化４】
2008524325.tif 000005
【００１８】
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき；Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、
Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］に関する。
【００１９】
基：Ａにおいて、Ｒ１とＲ２は、同じ原子へ付くか、又は異なる原子へ付く。
本発明は、さらに、式Ｉｂ：
【００２０】
【化５】
2008524325.tif 000006
【００２１】
［Ａは、アゼチジニル又は１，３−オキサジジニルを表し；
Ｘは、結合を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、又は４，４−ジオキソチオモルホリニルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、
Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］に関する。
【００２２】
さらに本発明は、式Ｉｃ：
【００２３】
【化６】
2008524325.tif 000007
【００２４】
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−オキサジジニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、アゼチジニル、１，３−オキサジジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき、Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｃ９−１０シクロアルキル；又は
ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、又は４，４−ジオキソチオモルホリニルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１又はＲ２は、以下の１以上により置換されていてもよく：
シアノ
ハロ
ヒドロキシ
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基；
チアジアゾリル、ピラゾリル、フェニル、フェノキシ、２−ピリジル又は３−ピリジルより選択されるアリール又はヘテロアリール基｛ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、以下の１以上によりさらに置換されていてもよい：
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基；
基：ＮＣＯＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｃ１−３アルキル基を表す）；
１以上のフルオロにより置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−４アルキル基｝；
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、
Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］に関する。
【００２５】
さらに本発明は、一般式（Ｉｄ）：
【００２６】
【化７】
2008524325.tif 000008
【００２７】
［Ａは、Ｎ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、アダマンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−オキサジジニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］を表し；
ここで前記Ｃ１−４アルキル基又はＣ２−４アルケニル基は、１以上のフルオロにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合又はＮＲ３を表し、
ここでＡとＸがともに窒素を表すことはなく；
ここでＡが、アゼチジニル、１，３−オキサジジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニル］であるとき；Ａ中の窒素原子は、Ｃ（Ｏ）へ直接付き、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａとＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基を表すか、又はＲａとＲｂは、それらが付く窒素と一緒に、４〜８員の複素環式環を形成する）；
フェニル又はナフチル；又は
ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、又は４，４−ジオキソチオモルホリニルより選択される複素環式基を表し；
ここでＲ１及び／又はＲ２は、オキソにより置換され：
Ｒ１及び／又はＲ２は、酸素を介してか又はＣ１−４アルキル基を介してＡへ連結していてもよく（ここで前記Ｃ１−４アルキル基中の炭素原子の１つは、酸素原子に置き換わっていてもよい）、
Ｙは、ＮＲ３、Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）又は結合を表し、
ここでＡ、Ｘ、又はＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ３、又は窒素含有複素環式環であり、
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキル基を表し、
Ｄは、（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは、０又は１である）を表して、Ｅは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０又は１である）を表し、
Ｒ４は、Ｈを表すか、ｍとｎがともに１であるとき、Ｒ４は、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、２，５−チエニル、２，５−フリル、又はピロリルを表し（以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、
Ｗは、フェニル、２−ピリジル、又は３−ピリジルを表し、そのそれぞれは、以下の１以上により置換されていてもよい：シアノ、ハロ、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチルスルホニル、又は２，２’−ジフルオロ−オキソラニル基（Ｗ中の２つの隣接した芳香族炭素原子と縮合する）］の化合物、並びにその互変異性体、光学異性体、及びラセミ体、並びにそれらの医薬的に許容される塩［但し、ＹがＮＲ３を表すとき、このときＡ−Ｘは、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨを表さず、ここで炭素原子のそれぞれは、１〜２のメチル基及び／又は１〜２のフルオロにより置換されていてもよい］に関する。
【００２８】
以下に特別な基が続くが、ここでは式Ｉ〜Ｉｂの化合物中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＲ１のいくつかをさらに定義する。そのような基の定義は、本明細書の上記又は下記に明確化する他の基の定義、特許請求項、又は態様のいずれにも適宜使用してよい。
【００２９】
式Ｉ〜Ｉｂの化合物の別の群では、ＷＯ０１／１４３３３の請求項１により網羅されるすべての化合物が除外される。
式Ｉの化合物の特別な群では、Ｚが１，３−１Ｈ−ピロリル（ここで、ヘテロ原子は、Ｗへ結合する）を表す。
【００３０】
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ｗが、トリフルオロメチルにより置換されるフェニル又は２若しくは３−ピリジルである。式Ｉの化合物のさらに１つの群では、Ｗがフェニルであるか又はトリフルオロメチルにより２−置換される。
【００３１】
式Ｉの化合物のさらなる群では、ＹがＣＨ２である。
式Ｉの化合物の別の群では、Ｙが結合である。
式Ｉの化合物の別の群では、ＹがＮＨである。
【００３２】
式Ｉの化合物のなお別の群では、ＡがＮＨであり、Ｘが結合であり、ＹがＣＨ２である。
式Ｉの化合物のさらに特別な群では、ＡがＣ１−４アルキルであり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＨ２である。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の特別な群では、ＡがＮＨであり、Ｘが結合であり、Ｙが結合である。
式Ｉの化合物のさらなる群では、ＸがＮＨであり、Ｙが結合である。
【００３４】
式Ｉの化合物のさらに特別な群では、ＡがＣ１−４アルキルであり、ＸがＮＨであり、Ｙが結合である。
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ｄが（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは１である）を表して、Ｅが（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは１である）を表す。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ｄが（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは１である）を表して、Ｅが（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは０である）を表すか、又はその逆である。
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ｄが（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは０である）を表して、Ｅが（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは０である）を表す。
【００３６】
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ａが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルを表す。
式Ｉの化合物の別の特別な群では、Ａがピペリジニルを表す。
【００３７】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸付加塩を意味する。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば：（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸；シクロヘキシルスルファム酸；リン酸；ジメチルリン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；Ｌ−リジン；塩酸Ｌ−リジン；サッカリン酸；メタンスルホン酸；臭化水素酸；塩酸；硫酸；１，２−エタンジスルホン酸；（＋／−）−カンファースルホン酸；エタンスルホン酸；硝酸；ｐ−キシレンスルホン酸；２−メシチレンスルホン酸；１，５−ナフタレンジスルホン酸；１−ナフタレンスルホン酸；２−ナフタレンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；マレイン酸；Ｄ−グルタミン酸；Ｌ−グルタミン酸；Ｄ，Ｌ−グルタミン酸；Ｌ−アルギニン；グリシン；サリチル酸；酒石酸；フマル酸；クエン酸；Ｌ−（−）−リンゴ酸；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸、及びＤ−グルコン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩である。
【００３８】
本明細書と付帯の特許請求項を通して、所与の化学式又は名称には、すべての互変異性体、すべての立体及び光学異性体、及びそれらのラセミ体、並びに個別のエナンチオマーの様々な比率での混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、並びにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化を使用して分離させてよい。エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離により単離することができる。ジアステレオマーは、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下でのキラル出発材料からのキラル合成によって作製しても、キラル試薬での誘導化により作製してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は、化学的に安定であると企図されて、上記に定義した式Ｉ中の基のどの組合せが式Ｉの化学的に不安定な化合物をもたらし得るかを確定することは、当業者の知識内にある。
【００４０】
以下の定義は、本明細書と付帯の特許請求項を通して適用される。
他に陳述又は提示しなければ、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかのアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及び三級ブチルである。
【００４１】
他に陳述又は提示しなければ、用語「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかのアルケニル基を意味し、ここで前記の基は、１以上の二重結合を含有する。
他に陳述又は提示しなければ、用語「アルコキシ」は、基：Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。
【００４２】
他に陳述又は提示しなければ、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本発明の具体的な化合物には、以下：
２，２−ジフェニル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド 酢酸塩、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、  Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝ピペラジン、
１’−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルブチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−１−アダマンチル−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル｝−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン、
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］プロピル｝−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（３−メトキシフェニル）−４−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン、
４−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド  酢酸塩、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  酢酸塩、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
２−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
（−）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、及び
Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素の１以上とその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４３】
本発明の１つのさらなる側面では、Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素を提供する。
【００４４】
本発明のなお１つのさらなる側面では、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４５】
本発明の別の側面では、Ｎ−１−ナフチル−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４６】
本発明のなお別の側面では、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４７】
本発明の１つのさらなる側面では、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４８】
本発明の別の側面では、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素とその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４９】
式Ｉの別の特別な群は、ＡがＣ１アルキルであり、ＸがＮＨであり、ＹがＮＨである化合物を含む。
製造方法
本発明の化合物は、下記に概説するように、以下の方法のいずれに従って製造してもよい。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されず、本化合物は、先行技術において構造的に関連した化合物について記載されるように製造してもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００５１】
【化８】
2008524325.tif 000009
【００５２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、及びＥは、先に定義される通りである］の化合物を式ＩＩＩ：
【００５３】
【化９】
2008524325.tif 000010
【００５４】
［式中、ＺとＷは、先に定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造してよい。
例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物は、溶媒、例えば、メタノール、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、又はジオキサンの存在下、還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム（任意選択的に、ポリマー支持化）又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（任意選択的に、ポリマー支持化）の存在下に０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは、２０℃〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。この反応混合物へ任意選択的に触媒量の酸、例えば、酢酸を加えてよい。
【００５５】
あるいは、ＹがＮＲ３を表す式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【００５６】
【化１０】
2008524325.tif 000011
【００５７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｚ、及びＷは、先に定義される通りである］の化合物を式Ｖ：
【００５８】
【化１１】
2008524325.tif 000012
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＸは、先に定義される通りであり、Ｌは、塩化物のような脱離基又は（Ａ−ＸがＮを表さなければ）ヒドロキシ基を表す］の化合物と反応させることによって製造してよい。
【００６０】
例えば、式ＩＶの化合物とＬがヒドロキシ基である式Ｖの化合物は、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／水（即ち、２相系）、又はＤＭＦの存在下、任意選択的に、好適な無機又は有機塩基（例、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ）と標準アミドカップリング試薬（例、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＦＦＨ、ＰｙＢｒｏＰ、ＥＤＣ、又はＤＣＣ、このうち最後の２つは、ポリマー支持化されていてもよい）の存在下に、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。ＨＯＢｔ及びＨＯＡｔのような好適な添加剤を利用してもよい。
【００６１】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物の式Ｖ（式中、Ｌは、塩化物である）の化合物との、好適な無機又は有機塩基（例、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、コリジン、Ｋ２ＣＯ３、又はＮａＨＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（例、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、又は１，２−ジクロロエタン）における反応によって入手してよい。
【００６２】
あるいは、Ａ＝ＣでＸ＝Ｎであるか、又はＡ＝ＮでＸ＝結合であり、ＹがＮＲ３を表し、そしてＲ２が水素である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＶＩ：
【００６３】
【化１２】
2008524325.tif 000013
【００６４】
［式中、Ｒ１は、先に定義される通りである（但し、Ｒ１は、Ｈでない）］の化合物と反応させることによって製造してよい。
例えば、式ＩＶの化合物と式ＶＩの化合物は、乾燥した不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＣＭ）の存在下、任意選択的に、好適な無機又は有機塩基（例、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ）の存在下に２０℃〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。
【００６５】
あるいは、ＡがＣ１−４アルキル基（直鎖又は分岐鎖）を表してＸがＮＲ３を表すか、又はＡがＮを表してＸが結合を表し、そしてＹが結合又はａＣ（Ｒ３）２基を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
【００６６】
【化１３】
2008524325.tif 000014
【００６７】
［式中、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｚ、及びＷは、先に定義される通りであり、Ｌは、ヒドロキシ基であるか、又は塩化物又はフッ化物のような脱離基であり、そしてＴは、結合又はＣ（Ｒ３）２基を表す］の化合物を式ＶＩＩＩ：
【００６８】
【化１４】
2008524325.tif 000015
【００６９】
［式中、ＧはＮを表して、ＪはＨを表すか、又はＧはＣ１−４アルキル基（直鎖又は分岐鎖）を表して、ＪはＮＲ３を表し、そしてＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造してよい。
【００７０】
例えば、式ＶＩＩの化合物とＬがヒドロキシ基である式ＶＩＩＩの化合物は、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／水（即ち、２相系）、又はＤＭＦの存在下、任意選択的に、好適な無機又は有機塩基（例、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ）と標準アミドカップリング試薬（例、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＦＦＨ、ＰｙＢｒｏＰ、ＥＤＣ、又はＤＣＣ、このうち最後の２つは、ポリマー支持化されていてもよい）の存在下に、０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。ＨＯＢｔ及びＨＯＡｔのような好適な添加剤を利用してもよい。
【００７１】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ（式中、Ｌは、塩化物である）の化合物の式ＶＩＩＩの化合物との、好適な無機又は有機塩基（例、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、コリジン、Ｋ２ＣＯ３、又はＮａＨＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（例、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、又は１，２−ジクロロエタン）における反応によって入手してよい。
【００７２】
上記の記載に類似した方法を使用して、式Ｖ又はＶＩの化合物と式ＩＸ：
【００７３】
【化１５】
2008524325.tif 000016
【００７４】
の化合物の反応によって、式ＩＩ（式中、Ｂは、ＮＲ３を表す）の化合物を製造してよい。
あるいは、上記の記載に類似した方法を使用して、式Ｘ：
【００７５】
【化１６】
2008524325.tif 000017
【００７６】
［式中、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｌ、及びＴは、先に定義される通りである］の化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって、式ＩＩ（式中、Ｙは、結合又はＣ（Ｒ３）２基を表す）の化合物を製造してよい。
【００７７】
式ＩＩＩ（式中、Ｚは、１Ｈ−ピロール−３−イル環である）の化合物は、式ＸＩの化合物の式ＸＩＩ（式中、Ｗは、先に定義される通りである）の化合物との反応によって製造してよい。
【００７８】
【化１７】
2008524325.tif 000018
【００７９】
例えば、式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物は、酢酸中に２０℃〜９０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。
あるいは、式ＩＩＩ（式中、Ｚは、１Ｈ−ピロール−３−イル環である）の化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の式ＸＩＶ（式中、Ｗは、先に定義される通りであり、Ｕは、塩化物又は臭化物である）の化合物との反応によって製造してよい。
【００８０】
【化１８】
2008524325.tif 000019
【００８１】
例えば、式ＸＶの化合物と式ＸＶＩの化合物は、ＴＨＦ又はジオキサンのような不活性溶媒において、強塩基（例、ＮａＨ）の存在下に２０℃〜６０℃の範囲の温度で一緒に反応させてよい。
【００８２】
あるいは、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＶ（式中、Ｚは、先に定義される通りであり、Ｖは、臭化物又はヨウ化物である）の化合物の式ＸＶＩ（式中、Ｗは、先に定義される通りである）の化合物のとの反応によって製造してよい。
【００８３】
【化１９】
2008524325.tif 000020
【００８４】
例えば、式ＸＶの化合物と式ＸＶの化合物は、例えば、Feuerstein, M. et al., Tetrahedron Lett. 42(33), 5659, 2001 に記載の方法を使用して、パラジウム触媒作用下で一緒に反応させてよい。
【００８５】
あるいは、類似の合成の方法論を使用して、式ＸＶＩＩ（式中、Ｚは、先に定義される通りである）の化合物の式ＸＶＩＩＩ（式中、ＷとＶは、先に定義される通りである）の化合物との反応によって、式ＩＩＩの化合物を製造してよい。
【００８６】
【化２０】
2008524325.tif 000021
【００８７】
上記の記載に類似した方法を使用して、式ＩＩＩの化合物と式ＩＸ及びＸの化合物の反応によって、それぞれ式ＩＶ及びＶＩＩの化合物を製造してよい。
Ｒ４がフッ素原子を表す（そしてＤとＥがともにＣＨ２を表す）式ＩＸ及びＸの化合物は、例えば、Neil, M. B. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104 により記載されるように、ピペリドンのシリルエノールエーテルの（例えば、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ試薬を使用する）フッ素化より出発して製造してよい。このように形成されるα−フルオロピペリドンの還元アミノ化により、式ＩＸの化合物を得る。ＴがＣＨ２を表す場合の式Ｘの化合物の、α−フルオロピペリドンからの製造は、標準法によって、例えば、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００１０００２０６に記載のように行ってよい。追加的に、Ｔが結合を表す場合の式Ｘの化合物は、概念的には、例えば、Borne, R. F. et al. J. Heterocyclic Chemistry (1990), 27(2), 375-84 により記載される化学に類似して製造することができよう。
【００８８】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩＩ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、市販品を入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法によって、例えば、下記の「実験の部」に記載のようにして製造してよい。
【００８９】
任意選択的に、式ＩＸ及びＸ中の環の窒素は、式Ｖ及びＶＩＩＩの化合物との反応に先立って保護してよい。アミン保護基、例えば、ベンジル、ｔ−Ｂｏｃ、又はＣｂｚ基が当業者に知られている。
【００９０】
任意選択的に、式Ｘの化合物中のカルボン酸は、式ＩＩＩの化合物との反応に先立って、エステルとして保護してよい。好適なエステルは、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルエステルである。
【００９１】
本発明の化合物は、慣用技術を使用して、その反応混合物より単離してよい。立体異性体は、慣用技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化を使用して分離させてよい。エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、又はＨＰＬＣによるラセミ体の分離により単離してよい。ジアステレオマーは、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離してよい。あるいは、立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下でのキラル出発材料からのキラル合成によって作製しても、キラル試薬での誘導化により作製してもよい。
【００９２】
当業者は、本発明の化合物を代わりの、場合によってはより簡便なやり方で入手するには、上記に言及した個々の方法工程を異なる順序で実施しても、及び／又は個々の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記の特別な反応と関連したものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
【００９３】
医薬調製物
本発明の化合物は、通常、有効成分を遊離塩基、又は医薬的に許容される無機又は有機酸の付加塩のいずれかとして医薬的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は他の注射可能なやり方で、頬内、直腸、膣、経皮、及び／又は鼻の経路で、及び／又は吸入により投与されるものである。治療すべき障害及び患者と投与の経路に依存して、該組成物は、様々な用量で投与してよい。
【００９４】
ヒトの療法治療に適した本発明の化合物の１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。
当業者に知られた方法によって製剤化されて、活性化合物の用量を０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２５０ｍｇで提供し得る経口製剤、特に錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００９５】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される誘導体のいずれも医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／又は担体と混合して含まれる医薬製剤も提供する。
【００９６】
本発明の化合物は、肥満、精神医学系障害、神経系障害、及び疼痛と関連した障害の治療に有用である、他の治療薬剤と組み合わせてもよい。
薬理特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常症、不安症、不安−うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかん、及び関連状態のような精神医学系障害、及び痴呆、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害の治療に有用である。本化合物はまた、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌の障害と、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患の治療に潜在的に有用である。本化合物はまた、タバコの消費を止める、ニコチン依存症を治療する、及び／又はニコチン禁断症状を治療する、ニコチンへの渇望を抑えるための薬剤として、及び禁煙剤として潜在的に有用である。本化合物はまた、喫煙の中止に通常伴う体重の増加を消失させる可能性がある。本化合物はまた、下痢を治療するか又は予防するための薬剤として潜在的に有用である。
【００９７】
本化合物はまた、限定されないが、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン、及びバルビツール酸誘導体のような精神運動活性剤が含まれる、嗜癖物質への渇望／堕落を抑えるための薬剤として潜在的に有用である。本化合物はまた、薬物嗜癖及び／又は薬物乱用を治療するための薬剤として潜在的に有用である。
【００９８】
故に、乱用物質への渇望を抑えることに活性があり、乱用物質により引き起こされる交感神経応答率を増悪させず、そして好ましい薬物動態効果を有する化合物と治療の方法を提供することが望ましい。
【００９９】
本化合物はまた、限定されないが、急性及び慢性の痛感性、炎症性、及び神経障害性の疼痛及び偏頭痛が含まれる、疼痛障害を治療するための薬剤として潜在的に有用である。
本発明の別の側面では、先の特許請求項（１〜２３）に特許請求される式Ｉの化合物を医薬品としての使用に提供する。
【０１００】
さらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、肥満、精神異常症、不安症、不安−うつ障害、うつ病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかん、及び関連状態のような精神医学系障害、痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、及び、限定されないが、急性及び慢性の痛感性、炎症性、及び神経障害性の疼痛及び偏頭痛が含まれる疼痛関連障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１０１】
なおさらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、肥満、精神異常症、不安症、不安−うつ障害、うつ病、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、精神分裂病、てんかん、及び関連状態のような精神医学系障害、痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、及び、限定されないが、急性及び慢性の痛感性、炎症性、及び神経障害性の疼痛及び偏頭痛が含まれる疼痛関連障害を治療する方法を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物は、肥満の治療に特に適している。
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームを治療する方法とＩＩ型糖尿病を予防する方法を提供する。
【０１０３】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、及び肥満のようなアテローム性動脈硬化症の発症及び進展に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせてよい。例えば、本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹、又は腸管運動性に影響を及ぼす化合物と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療薬剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせてよい。糖尿病のある患者では、微小血管症に関連した合併症を治療するために使用する治療薬剤と本発明の化合物を組み合わせてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物は、メタボリック症候群又は２型糖尿病とその関連合併症の治療用の他の療法とともに使用してよく、これらには、ビグアナイド薬剤、インスリン（合成インスリン類似体）、経口の抗過血糖薬（これらは、食後血糖調節薬とα−グルコシダーゼ阻害剤へ分類される）、及びＰＰＡＲ変調剤が含まれる。
【０１０５】
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグをＰＰＡＲ変調剤とともに投与してよい。ＰＰＡＲ変調剤には、限定されないが、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、当該技術分野でよく知られている。
【０１０６】
さらに、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒に使用してよい。本発明には、コレステロール降下剤と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本出願において言及されるコレステロール降下剤には、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０１０７】
本出願において、用語「コレステロール降下剤」には、エステル、プロドラッグ、及び代謝産物のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も（活性であれ不活性であれ）含まれる。
【０１０８】
本発明には、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明には、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【０１０９】
本発明の追加のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒であってもよい、以下より選択される１以上の以下の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製品及び組合せ製品が含まれる）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗肥満化合物（例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）；
降圧化合物（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性ブロッカー、α−アドレナリン作動性ブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、混合型α／β−アドレナリン作動性ブロッカー、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩排泄利尿薬、利尿薬、又は血管拡張薬）；
ＣＢ１アンタゴニスト又は逆アゴニスト（例えば、リモナバント）；
別のメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨｒ１）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核受容体の変調剤（例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、及びＲＯＲα）；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとの同時、連続、又は分離した投与で、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒であってもよい、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含んでなる、組合せ治療を提供する。
【０１１０】
故に、本発明の追加の特徴にでは、２型糖尿病とその関連合併症をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１１】
故に、本発明の追加の特徴では、高脂血症状態をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットを提供する。
【０１１４】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナ手段を含んでなるキットを提供する。
【０１１５】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナ手段を含んでなるキットを提供する。
【０１１６】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、メタボリックシンドローム又は２型糖尿病とその関連合併症のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１７】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、高脂血症状態のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１８】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体とと一緒であってもよい、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される希釈剤又は担体とと一緒であってもよい、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離した投与とともに、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含んでなる、組合せ治療を提供する。
【０１１９】
実験の部
以下に、本発明を限定するものとして解釈されてはならない以下の実施例で、本発明をより詳細に記載する。
【０１２０】
略語：
ａｑ．      水性
Ａｃ        アセチル
Ｂｕ        ブチル
ｔＢｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＤＣＭ      塩化メチレン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＴ      ジチオスレイトール
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＳ      エバポレイティブ光散乱
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ        エチル
ＧＤＰ      グアノシン５’−二リン酸
ＧＰＣＲ    Ｇ−タンパク質共役型受容体
ＧＴＰ      グアノシン５’−三リン酸
ＨＡＴＵ    Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＥＫ      ヒト胚性腎（細胞）
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ｈＥＲＧ    ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（カリウムイオンチャネル）
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬＣ        液体クロマトグラフィー
ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３：多孔性ポリマー結合トリアセトキシホウ水素化物（Ａｒｇｏｎａｕｔより入手可能）、典型的には、２〜３ｍｅｑ／ｇＢＨ
ＭＳ        質量分析法
Ｐｏｌ−ＢＨ３ＣＮ  シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（ローディング：４．１〜４．３ミリモルＢＨ３ＣＮ／ｇ）
Ｐｏｌ−ＣＨＯ  ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン（ローディング：約２．６６ミリモルＣＨＯ／ｇ）
ＰｙＢｒｏＰ  ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＴＢＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ    テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ    ｔｒｉｓヒドロキシメチルアミノメタン
Ｔｗｅｅｎ  ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
ｔ          ｔｅｒｔ
ｒｔ．      室温
ｓａｔ．    飽和
ｂｒ        ブロード
ｂｓ        ブロード一重項
ｄ          二重項
ｄｄ        二重項の二重項
ｄｔ        三重項の二重項
ｍ          多重項
ｑ          四重項
ｓ          一重項
ｔ          三重項
一般的な実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＦＬＡＳＨ  １２＋Ｍ又はＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｍ若しくは４０＋Ｍシリカカートリッジを装着した、ＭＥＲＣＫ順相シリカゲル６０Ａ（オングストローム）（４０〜６３μｍ）又はＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣシステムを利用した。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェイスを装着したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四重極（ＬＣ−ＭＳ）で記録した。
【０１２１】
ＨＰＬＣ分析は、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  Ｐ５８０  ＨＰＧ、Ｇｙｎｋｏｔｅｋ  ＵＶＤ  １７０Ｓ紫外可視検出器付きの勾配ポンプで実施した。カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ，４．６ｘ１００ｍｍ，移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡ（水溶液）、流速：３ｍｌ／分、注入量：２０μｌ，検出：２５４及び２７５ｎｍ。
【０１２２】
精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム，２５０ｍｍｘ５０ｍｍ（１０μｍ）を装着した半分取用ＨＰＬＣ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ紫外可視検出器、又はＫｒｏｍａｓｉｌ  １０μｍ  Ｃ８  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍカラムを装着した紫外検出付きＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００、又はＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）１００ｍｍｘ１９ｍｍ  Ｃ１８  ５μｍカラムを装着した半分取用ＨＰＬＣ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ紫外可視検出器で実施した。
【０１２３】
自動分取用ＨＰＬＣは、ＵＶ、ＥＬＳ、及びＭＳ検出を装着したＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ＬｙｎｘシステムとＡｃｅ  Ｃ８  ５μ  １０ｃｍｘ２１，２内径カラムを使用して行った。移動相は、Ａ：９５％  ＣＨ３ＣＮ及びＢ：５％  ＣＨ３ＣＮ＋９５％  ０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃで、流速２５ｍＬ／分、１０分で１００％  Ｂ〜１００％  Ａの勾配であった。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ｍＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ６００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００  ３００ＭＨｚで、２９８Ｋで入手した。化学シフトは、溶媒残留ピークを内部標準としてｐｐｍで得る：ＣＤＣｌ３  δＨ  ７．２６，δＣ  ７７．２；ＭｅＯＨ−ｄ４  δＨ  ３．３１，δＣ  ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６  δＨ  ２．５０；δＣ  ３９．５ｐｐｍ。
【０１２５】
マイクロ波加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ、スウェーデン）製のＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒにおいて単一ノード加熱を使用して実施した。
化学名（ＩＵＰＡＣ）は、ソフトウェアＡＣＤ／Ｎａｍｅ，バージョン７．００を使用して作成した。市販品を入手可能であるか、又は文献の手順に従って製造する出発材料の名称／参照番号（ＣＡＳ番号）：
ピロール−３−アルデヒド、７１２６−３９−８；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン、５２３３４−８１−３；２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド、５０６３４−０５−４；４−アミノベンゾトリフルオリド、４５５−１４−１；５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、７４７８４−７０−６；ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７３８７４−９５−０；ビス（４−フルオロフェニル）メタノン、３４５−９２−６；［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸、１５７６８８−４６−５；（３，４−ジフルオロベンジル）アミン、７２２３５−５３−１；１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、８４３５８−１３−４；ジフェニル酢酸、１１７−３４−０；１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、３５０３７−７３−１；２，４−ジクロロ−１−イソシアネートベンゼン、２６１２−５７−９；１−イソシアネートナフタレン、８６−８４−０；１−フルオロ−３−（イソシアネートメチル）ベンゼン、１０２４２２−５６−０；４−フルオロアニリン、３７１−４０−４；１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、４６０−００−４；４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８７１２０−７２−７；ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７３８７４−９５−０；ピペリジン−４−カルボン酸エチル、１１２６−０９−６；（４−フルオロフェニル）アミン、３７１−４０−４；１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸、１７５５２６−９７−３；（フェニル）カルバミン酸メチル塩化物、４２８５−４２−１；１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩、２９１９８−４１−２；２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン、２９８６９０−７２−９；２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエタンアミン、２４１６９−７２−０；（３−フルオロベンジル）メチルアミン、９０３８９−８４−７；４−アゼチジン−３−イルチオモルホリン１，１−ジオキシド、７８０７３２−４０−３；４−アミノブタン−２−オール、３９８８４−４８−５；（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール、７５６８−９２−５；２−ピロリジン−２−イル−１，３−ベンゾチアゾール、３５９８０４−２１−０；３−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリジン、１０６３６６−２８−３；４−クロロ−２−メトキシ安息香酸、５７４７９−７０−６；［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸、１５７６８８−４６−５；２−ピペリジン−２−イルエタノール、１４８４−８４−０；３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロパン−１−オール、１６１７９８−７３−８；１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−オール塩酸塩、８６８０９−２９−２；１−（アミノメチル）シクロヘキサノール塩酸塩、１９９６８−８５−５；６−メトキシニコチン酸メチル、２６２１８−８０−４；２−メチル−１Ｈ−イミダゾール、６９３−９８−１；２−ブロモ−１−フェニルエタノン、７０−１１−１。
【０１２６】
５−クロロ−６−メトキシニコチン酸（カタログ番号１１１８２３）は、Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｉｏｒｉｅｓ社（ノースカロライナ州ダーラム、アメリカ）より購入した。
【０１２７】
中間体の製法
実施例Ａ
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（８．０ｇ，４９．９ミリモル）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液へ４−アミノベンゾトリフルオリド（８．０５ｇ，４９．９ミリモル）を加えて、この混合物を、出発材料が消費されたことをＨＰＬＣが示すまで、窒素の雰囲気下に還流で加熱した。この反応混合物を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かして、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）と塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭと最後にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるＳｉＯ２で精製して、８．５６ｇ（７２％）の表題化合物（９４％純粋、ＨＰＬＣ純度）を得た。
【０１２８】
1H NMR (CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (m, 1H)。
13C NMR (CDCl3) δ 185.5, 142.2, 129.4 (q, J = 33 Hz), 129.0, 127.4 (q, J = 4 Hz), 126.8, 123.8 (q, J = 272 Hz), 122.1, 121.1, 110.5。
【０１２９】
MS (ESI) 240 (M+1H+)。
実施例Ｂ
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピロール−３−アルデヒド（４．０ｇ，４２．１ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５ｇ，６３．２ミリモル）へ加えて、この混合物を、Ｈ２がさらに産生されなくなるまで、窒素の雰囲気下に室温で撹拌した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（８．４ｇ，４６．３ミリモル）を加えて、この混合物を窒素の雰囲気下に５０℃で７５分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去して、生じる固形物へ水を加えた。水層をＤＣＭで洗浄して、有機層を分離させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生じる茶褐色の残渣を、はじめは純粋なＤＣＭで、次いでヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで２回精製した。生じる黄色い固形物を冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、５．７３ｇ（５７％）の表題化合物を固形物として得た。
【０１３０】
MS (ESI) 241 (M+H+)。
実施例Ｃ
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ａ）［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（４．０５４ｇ，１６．９５ミリモル）とピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５６４ｇ，１７．８０ミリモル）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．１８４ｇ，３３．９０ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅｏＨ：ＴＥＡ（１００：０：０〜１００：５：０．１の勾配）で溶出させて、６．１２ｇ（８５％）の表題化合物を固形物として得た。
【０１３１】
1HNMR (MeOD-d4) δ 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, 1H) 6.48 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１３２】
MS (ESI) 424.3 (M+1H+)。
ｂ）１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１１９ｇ，１４．４５ミリモル）を１，４−ジオキサン４Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）に溶かして、室温で１．５時間撹拌した。この懸濁液へＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、これを１．５時間撹拌した。沈殿を濾過して取り、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄してから減圧で乾燥させて、４．９８ｇ（８７％）の表題化合物を固形物として得た。
【０１３３】
1HNMR (MeOD-d4) δ 7.77 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H)。
【０１３４】
MS (ESI) 325.2 (M+1H+)。
有用な実施例
実施例１
２，２−ジフェニル−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）、ジフェニル酢酸（０．０８０ｇ，０．３８ミリモル）、炭酸カリウム（０．１３９ｇ，１．００ミリモル）、及びＥＤＣ（０．０７３ｇ，０．３８ミリモル）をＤＣＭ：Ｈ２Ｏ  １：１（２ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。有機相を濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ＥｔＯＡｃとＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．０８５ｇ（６５％）で得た。
【０１３５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.69 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.16-7.24 (m, 12H), 6.32 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.91 (d, 2H, J=11.1Hz), 2.10 (t, 2H, J=11.7Hz), 1.84 (d, 2H, J=11.7), 1.51 (m, 2H)。
【０１３６】
13C NMR (CDCl3 ) δ 171.4, 143.2, 139.8, 129.1, 128.9, 127.8 (q, J=3.8Hz), 127.4, 127.3 (q, J=33.1Hz), 124.1 (q, J=271.8Hz), 123.9, 119.1, 118.3, 59.4, 55.4, 52.2, 46.9, 32.2。
【０１３７】
MS (ESI+) 518.4(M+1H+), MS (ESI-) 516.2(M-1H+)。
実施例２
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）４−｛２−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（０．２００ｇ，０．８２ミリモル）とＥＤＣ（０．２０５ｇ，１．０ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液へ（３，４−ジフルオロベンジル）アミン（０．１５３ｇ，１．０ミリモル）を加えて、室温で５時間撹拌した。１０％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（４ｍＬ）を加えて、相をフェーズセパレーター（a phase separator）で分離させ、濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．１６１ｇ（５３％）で得た。
【０１３８】
1H NMR (CD3OD) δ 7.30-7.12 (m, 2H), 7.21-6.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.74 (bs, 2H), 2.16 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.94 (m, 1H), 1.65 (d, 2H, J=12.1 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
【０１３９】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
４−｛２−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６１ｇ，０．４４ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かして、室温で１．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過して取り、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、乾燥させた。この沈殿、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１１５ｇ，０．４８ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８５ｇ，０．８７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５６ｇ，０．４４ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かして、室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を加えて、フェーズセパレーターで分離させ、濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．１２５ｇ（５８％）で得た。
【０１４０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.42 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.01-7.09 (m, 4H), 6.94 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.17 (t, 1H, J=5.8Hz), 4.33 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.41 (s, 2H), 2.94 (d, 2H, J=11.0), 2.10 (d, 2H, J=7.7Hz), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (d, 2H, J=11.6), 1.28 (m, 2H)。
【０１４１】
13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 151.4 (dd, J=13.6Hz, J=68.2Hz), 148.9 (dd, J=12.9Hz, J=68.2Hz), 143.2, 135.9 (dd, J=3.92Hz), 127.3 (q, J=32.6Hz), 127.1 (q, J=3.9Hz), 124.3 (q, J=273.2Hz), 123.7, 123.8 (dd, J=3.8Hz), 129.6, 119.0, 118.4, 117.6 (d, J=17.6Hz), 116.8 (d, J=17.6Hz), 113.4, 55.7, 53.6, 43.9, 42.7, 33.5, 32.4。
【０１４２】
MS (ESI+) 492.3(M+1H+), MS (ESI-) 490.2(M-1H+)。
実施例３
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ａ）４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５００ｇ，２．１８ミリモル）とＥＤＣ（０．５４３ｇ，２．８４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。（２−フェニルエチル）アミン（０．３４４ｇ，２．８４ミリモル）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて、この溶液を室温で５時間撹拌した。１０％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）を加え、相をフェーズセパレーターで分離させ、濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．２４４ｇ（３７％）で得た。
【０１４３】
1H NMR (CD3OD) δ 7.22 (m, 5H), 4.82 (bs, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.39 (bs 2H), 2.77 (bs, 4H), 2.29 (bs, 1H) 1.64 (bs, 2H), 1.44 (m, 10H)。
ｂ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
４−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４４ｇ，０．７３ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１．５時間撹拌して、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた．この沈殿、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１９３ｇ，０．８１ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１１ｇ，１．４７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９５ｇ，０．７３ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かして、室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を加えて、相をフェーズセパレーターで分離させ、濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．２２８ｇ（６８％）で得た。
【０１４４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.21 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.49 (q, 2H, J=6.20), 3.42 (s, 2H) 2.99 (d, 2H, J=12.4) 2.79 (t, 2H, J=6.9), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.67-1.82 (m, 4H)。
【０１４５】
13H NMR (CDCl3) δ 175.3, 143.2, 139.2, 124.3 (q, J=271Hz), 129.0, 128.8, 127.3 (q, J=32.4Hz), 127.1 (q, J=3.7Hz), 126.7, 123.7, 119.6, 119.1, 118.3, 113.2, 55.6, 53.2, 43.6, 40.7, 35.9, 29.2。
【０１４６】
実施例４
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミン
ビス−（４−フルオロフェニル）メタノン（３．０ｇ，１３．７ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）へ加えて、酢酸アンモニウム（７．４ｇ，９６．２ミリモル）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．９５ｇ，１５．１ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。さらなるＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｇ，７．９５ミリモル）を加えて、この混合物を一晩還流させた。蒸発させ、１％  Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液（４０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄しし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカカートリッジを勾配溶出：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を１．１５５ｇ（３８％）で得た。
【０１４７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 5.26 (s, 1H)。
ｂ）４−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（０．５００ｇ，２．０６ミリモル）、［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．４９６ｇ，２．２６ミリモル）、及びＥＤＣ（０．４３３ｇ，２．２６ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）へ加えて、室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）／ｎ−ヘプタンで使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．４５５ｇ（５０％）で得た。
【０１４８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.61 (bs, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.58 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (m, 2H)。
【０１４９】
ｃ）Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩
４−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５５ｇ，１．０２ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶かし、室温で２時間撹拌して、その後でＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。沈殿を濾過して取り、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を０．３３６ｇ（８６％）で得た。
【０１５０】
1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 6.18 (m, 1H), 3.35 (d, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.45 (bq, 2H)。
MS (ESI+) 345.2(M+1H+), MS (ESI-) 343.1(M-1H+)。
【０１５１】
ｄ）Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩（０．１９３ｇ，０．５１ミリモル）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１３４ｇ，０．５６ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１８ｇ，０．５６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｇ，０．５１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）へ加えて、室温で１８時間撹拌した。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１００ｇ，０．２７ミリモル）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５ｍＬ）を加えた。有機相を分離させ、濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．５）／ｎ−ヘプタンで使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．１７５ｇ（６０％）で得た。
【０１５２】
1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (bs, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 6.32 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.65 (bd, 2H), 1.28 (m, 2H)。
【０１５３】
13C NMR (CDCl3): δ 171.4, 162.1 (d, J=242), 153.4, 146.4 (q, J=4.2), 137.4 (d, J=3.1), 136.0 (q, J=3.3), 129.2 (d, J=7.6), 124.7, 123.8 (q, J=272), 122.7 (q, J=33), 118.5, 117.6, 115.8 (d, J=22), 114.3, 110.5, 55.8, 55.7, 53.6, 43.9, 33.6, 32.4。
【０１５４】
MS (ESI+) 569.3(M+1H+), MS (ESI-) 567.2(M-1H+)。
実施例５
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０５０ｇ，０．１２６ミリモル）、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０３８ｇ，０．１９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｇ，０．３１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を０．０３４ｇ（５１％）で得た。
【０１５５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.73 (d, 2H, J=9.6Hz), 7.65 (d, 2H, J=Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=9.6Hz), 6.39 (s, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.09 (d, 2H, J=11.9), 2.45 (t, 2H, J=11.1), 2.00(m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
【０１５６】
MS (ESI+) 527.4(M+1H+), MS (ESI-) 525.1(M-1H+)。
実施例６
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）、２，４−ジクロロ−１−イソシアネートベンゼン（０．０６３ｇ，０．３３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７５ｇ，０．６９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。有機相を濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．０８７ｇ（６７％）で得た。
【０１５７】
1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (d, 1H, J=9.9Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.24 (t, 2H, J=10.5Hz), 1.97 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
【０１５８】
MS (ESI+) 512(M+1H+), MS (ESI-)。
実施例７
Ｎ−１−ナフチル−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０５０ｇ，０．１３ミリモル）、１−イソシアネートナフタレン（０．０３１ｇ，０．１９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｇ，０．３１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。有機相を濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．０３０ｇ（４６％）で得た。
【０１５９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.97 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.7), 7.62-7.75 (m, 6H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.03 (d, 2H, J=10.8Hz), 2.34 (t, 2H, J=10.8Hz), 2.02 (d, 2H, J=13.1Hz), 1.59 (m, 2H)。
【０１６０】
実施例８
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．１６３ｇ，０．４１ミリモル）、１−フルオロ−３−（イソシアネートメチル）ベンゼン（０．０９２ｇ，０．６１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３０ｇ，１．００ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。有機相を濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．１）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．１１８ｇ（６１％）で得た。
【０１６１】
1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.92-7.07 (m, 3H), 6.35 (m, 1H) 4.29 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (d, 2H) 2.18 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。
【０１６２】
MS (ESI+) 475.4(M+1H+), MS (ESI-) 473.1(M-1H+)。
実施例９
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
無水酢酸（２．７６ｇ，２７ミリモル）を窒素の雰囲気下に４−フルオロアニリン（３．０ｇ，２７ミリモル）へ滴下した。この混合物は、添加の間に固化した。この混合物へ１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４．７８ｇ，２７ミリモル）を加えた。炭酸カリウム（５．３ｇ，３８ミリモル）とヨウ化銅（５００ｍｇ）を加え、この混合物を２４０℃まで加熱して、この混合物を４時間撹拌した。この混合物をはじめにキシレンで希釈してから、室温へ冷却後、ＤＣＭで希釈した。有機層を合わせて、溶媒を除去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１(R)９：１）で溶出させるシリカゲルでの精製によって、３．０ｇ（収率４６％）の表題化合物を得た。
【０１６３】
ｂ）ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（１０％水溶液、３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（２．２３ｇ，９．２ミリモル）を１００℃で一晩還流させた。ＬＣ−ＭＳは、表題化合物の混合物中の存在を示した。ＮａＯＨ水溶液（１５％）の添加により、この混合物を塩基性にした。メタノールを蒸発により除去して、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を分離させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去して、１．７０ｇ（９０％）の表題化合物をオイルとして得た。
【０１６４】
ｃ）４−［３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリホスゲン（５．１ｇ，１７．２ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．７３ｇ，１７．２ミリモル）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ，８．５８ミリモル）を３５分にわたり−５℃で滴下した。この混合物を０．５時間撹拌してから、１時間還流させた。次いで、この濃白色の溶液を濾過して、濾液を約１０ｍＬへ濃縮した。この溶液へ５０ｍＬ  ＴＨＦを加えて、この蒸発手順を３回繰り返した。次いで、この溶液をビス−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（１．２ｇ，５．８４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へ窒素の雰囲気下に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌してから、９０℃で４時間還流させた。溶媒を蒸発により除去して、残渣をＮａＯＨ水溶液（１５％）とＤＣＭで洗浄した。有機層を分離させて、溶媒を除去した。はじめにヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で、次いで純粋なＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでの精製により、少量の表題化合物（ＬＣ−ＭＳ分析）を得て、これをさらに精製せずに次の工程へ導いた。
【０１６５】
ｄ）１，１−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−４−イル−尿素
採取した４−［３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（３ｍＬ）を加えて、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで、この混合物を撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて、この混合物を撹拌した。有機層を分離させて、溶媒を除去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１→７：３，０．１％アンモニア（２５％水溶液）を含有する）で溶出させるシリカゲルでの精製により１３６ｍｇの茶褐色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶かして、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、蒸発乾固させて、１２６ｍｇ（全体収率６．５％）の表題化合物を得た。
【０１６６】
ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ピペリジン−４−イル尿素（１２６ｍｇ，０．３８ミリモル）と１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２当量）を１６ｍｌバイアルにおいてＤＣＭ（７．５ｍｌ）に溶かして、１０分間撹拌した。ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５当量）を加えて、このバイアルをキャップでゆるく締めて、室温で２時間撹拌した。反応物を濾過して、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空で蒸発させて、黄色いオイルを得た。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．５）１０〜１００％の勾配をＥｔＯＡｃに対して５４０ｍＬにわたり使用するＢｉｏｔａｇｅ  ９ｇカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物（１５７ｍｇ，７４％）を泡沫として得た。
【０１６７】
1HNMR (CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (t, 4H), 7.0 (t, 4H) 6.3 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.40 (m, 2H)。
【０１６８】
13CNMR (CDCl3): δ 160.9 (d, J=247), 155.6, 153.4, 146.3 (q, J=3.3), 138.8 (d, J=3.3), 136.0 (q, J=3.3), 129.1 (d, J=8.3), 123.8 (q, J=271), 123.7, 122.8 (q, J=35), 118.7, 117.8, 116.5 (d, J=22.3), 114.1, 110.5,  55.0, 51.9, 47.9, 32.3。
【０１６９】
MS (ESI+) 556.4 (M+H+)。
実施例１０
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
ａ）［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．５００ｇ，６．２４ミリモル）、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１３ｇ，６．５５ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．６４７ｇ，１２．５０ミリモル）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物へ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、有機相をＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：２：０．２）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を１．７５２ｇ（６６％）で固形物として得た。
【０１７０】
1H NMR (CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.17 (t, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１７１】
ｂ）１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン三塩酸塩
［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５２ｇ，４．１３ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶かして、４時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、生じる沈殿を濾過して、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を１．５７６ｇ（８８％）で固形物として得た。
【０１７２】
1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (q, 2H)。
【０１７３】
ｃ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０９０ｇ，０．２３ミリモル）、１，１’−（イソシアネートメチレン）ジベンゼン（０．０５７ｇ，０．２７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８８ｇ，０．６８ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かして、室温で２４時間撹拌した。有機相を真空で濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：１０：１）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物（０．１１２ｇ，９３％）を固形物として得た。
【０１７４】
1H NMR (CD3OD) δ 7.69 (d, 2H), δ 7.53 (d, 2H), δ 7.2-7.35 (m, 10H), δ 7.14 (m, 2H), δ 6.35 (s, 1H), δ 6.00 (s, 1H), δ 3.56 (t, 1H), δ 3.47 (s, 2H), δ 2.91 (d, 2H), δ 2.16 (t, 2H), δ 1.92 (d, 2H), δ 1.44 (q, 2H)。
【０１７５】
13C NMR (CD3OD) δ 158.2, 143.2, 143.0, 128.5, 127.3, 127.1, δ 127.0 (q, J=33), δ 126.9 (q, J=4), δ 124.3 (q, J=270), δ 122.0, 119.6, 119.3, 118.9, 113.2, 57.7, 55.1, 52.1, 46.8, 32.2。
【０１７６】
MS (ESI+) 533.2 (M+1H+), MS (ESI-) 591.2 (M-1H+)。
実施例１１
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
ａ）３−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（７ｍｌ）に溶かした［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸（１００ｍｇ，０．４３６ミリモル）へＨＯＡｔ（０．４３６ミリモル）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４３６ミリモル）を連続的に加えて、この混合物を５時間撹拌した。次いで、［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミン（１０５ｍｇ，０．４８０ミリモル）を加えて、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を約１ｍｌへ減少させて、９ｇ  ｂｉｏｔａｇｅフラッシュシリカカラム上へロードし、ＥｔＯＡｃ及びヘプタン（２０％〜７０％）で５４０ｍｌにわたり溶出させて、表題化合物（１４６ｍｇ，収率７８％）をオイルとして得た。
【０１７７】
MS (ESI+) 375.2 (M-tBu+H+), 431.2 (M+1H+); MS (ESI-) 429.1 (M-1H+)。
ｂ）Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
３−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｍｇ，０．３３９ミリモル）へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジオキサン（２ｘ５ｍｌ）と共蒸発させた。残渣をＤＣＭ（７ｍｌ）に取り、これへＤＩＰＥＡ（０．６８ミリモル）と１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ，０．３７３ミリモル）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（５００ｍｇ，３当量）を加えて、この反応物を穏やかに３時間撹拌した。反応物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１，２ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空で約３ｍｌへ減らしてから、４０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュシリカカラム上へロードし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ  １００：５：０．５とヘプタン１０％〜１００％の２４ｘ２７ｍｌにわたる勾配で溶出させて、生成物（１８６ｍｇ，５５％）を泡沫として得た。
【０１７８】
1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (bs, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 4H), 6.9 (m, 4H), 6.2 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.3-2.7 (m, 7H), 2.0 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)。
【０１７９】
13CNMR (CDCl3): δ 171.2, 162.1 (2d, J=245), 153.3, 146.4 (q, J=4.2), 137.6 (2d, J=3.1), 136.0 (q, J=3.0), 129.2 (2d, J=7.6), 125.0, 123.8 (q, J=271), 122.8 (q, J=32), 118.5, 117.2, 115.6 (2d, J=21.5), 113.8, 110.5, 59.6, 55.7, 54.1, 52.3, 42.5, 33.8, 30.2。
【０１８０】
MS (ESI+) 555.2 (M+1H+); MS (ESI-) 553.1 (M-1H+)。
実施例１２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド酢酸塩
ａ）１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．３００ｇ，１．９１ミリモル）及び１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．５０２ｇ，２．１０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液へＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７６５ｇ，５．７２ミリモル）を加えて、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカカートリッジを勾配溶出：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．５）で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物を０．６４８ｇ（８９％）で得た。
【０１８１】
1H NMR (CD3OD) δ 8.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
【０１８２】
ｂ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド酢酸塩
水酸化リチウム（０．１０２ｇ，４．２５ミリモル）を水（５ｍＬ）に溶かして、１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．６４８ｇ，１．７０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌溶液へ加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物へ１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を蒸発させた。この反応混合物へアセトニトリル：水（１：１，１０ｍＬ）を加えて、凍結乾燥させた。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした凍結乾燥生成物（０．１４ミリモル）へ（４−フルオロフェニル）アミン（０．０１７ｇ，０．１６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５９ｇ，０．１６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９１ｇ，０．７１ミリモル）を加えて、室温で１８時間撹拌した。有機相を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を０．０５３ｇ（７４％）で得た。
【０１８３】
1H NMR (CD3OD) δ 8.70 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.93 (s, 3H)。
【０１８４】
MS (ESI+) 446.8(M+1H+), MS (ESI-) 444.9(M-1H+)。
実施例１３
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
１−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．０６０ｇ，０．１３８ミリモル）、（フェニル）カルバミン酸メチル塩化物（０．０２８ｇ，０．１６５ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１４４ｍｌ，０．８２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。次いで、有機相を真空で濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：３：０．３）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物（０．０１２ｇ，１６％）をオイルとして得た。
【０１８５】
1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), δ 7.91 (d, 1H), δ 7.46 (t, 1H), δ 7.42-7.36 (m, 3H) δ 7.32 (d, 1H), δ 7.27 (t, 1H), δ 7.21 (dd, 2H), δ 6.30 (dd, 1H), δ 4.16 (d, 1H), δ 3.66 (m, 1H), δ 3.38 (s, 1H), δ 3.24 (s, 3H), δ 2.77 (d, 2H), δ 2.09 (t, 2H), δ 1.87 (d, 2H), δ 1.28 (q, 2H)。
【０１８６】
MS (ESI+) 458.2 (M+1H+)。
実施例１４
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かしたピペリジン−４−イル酢酸エチル（１．４０ｇ，８．１８ミリモル）を１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．３５ｇ，９．８１ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．２０ｇ，２４．５３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物をそのまま室温で２０時間撹拌してから、水（２０ｍｌ）の添加により急冷した。有機相をフェーズセパレーターに通して分離させ、真空で濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：１０：１）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物（２．３９ｇ，７４％）を固形物として得た。
【０１８７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), δ 7.44 (d, 2H), 7.0-7.8 (m, 2 H), δ 6.30 (dd, 1H), δ 4.09 (q, 2H), δ 3.54 (s, 2H), δ 3.05 (d, 2H), δ 2.21 (d, 2H), δ 2.09 (t, 2H), δ 1.85-1.66 (m, 3H), δ 1.39 (dq, 2H), δ 1.22 (t, 2H)。
【０１８８】
ｂ）［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩
水（７ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（０．２９ｇ，１２．１２ミリモル）を［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチル（２．３９ｇ，６．０６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌して、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後で凍結乾燥させて、３．２０８ｇの固形物を得た。この反応は、１００％変換を有すると推定された。
【０１８９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (d, 2H), δ 7.71 (d, 2H), δ 7.57 (s, 1H), δ 7.39 (t, 1H), δ 6.50 (dd, 1H), δ 4.21 (s, 2H), δ 3.55 (d, 2H), δ 2.98 (t, 2H), δ 2.28 (d, 2H), δ 2.01 (d, 3H), δ 1.54 (m, 2H)。
【０１９０】
MS (ESI+) 367.1 (M+1H+), MS (ESI-) 365.1 (M-1H+)。
ｃ）Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩（１．３３ｇ，２．７３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｇ，１０．９ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１．２４ｇ，３．２７ミリモル）を含有するストック溶液の４ｍｌを１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．０２６ｇ，０．１３ミリモル）を含有する反応バイアルへ加えた。この反応物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、真空の遠心分離において４０℃で５時間蒸発させた。残存するオイルをＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かして、１％  ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）とともに振り混ぜた。有機相をフェーズセパレーターに通して分離させて、真空の遠心分離において２０℃で３時間蒸発させた。残存するオイルを自動分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（０．０３０ｇ，５４％）を得た。
【０１９１】
1H NMR ((CD3)2SO) δ 8.84 (t, 1H), δ 8.05 (d, 1H), δ 7.92 (d, 1H), δ 7.79 (m, 4H), δ 7.52-7.37 (m, 4H), δ 6.28 (s, 1H), δ 4.65 (d, 2H), δ 3.50-3.35 (m, 2H), δ 2.94 (s, 2H), δ 2.13 8d, 2H), δ 2.15-1.89 (s, 2H), δ 1.82-1.64 (m, 1H), δ 1.69 (d, 2H), δ 1.32-1.16 (m, 2H)。
【０１９２】
MS (ESI+) 513.1 (M+1H+), MS (ESI-) 511.2 (M-1H+)。
実施例１５〜４８
実施例１４の化合物の製造に記載の方法を使用して、［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］酢酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩の市販アミンとの反応によって、実施例１５〜４８の化合物を製造した。生成物の単離収率は１７〜７５％の範囲であり、純度は、９５％を超えていた（ＨＰＬＣ−ＵＶ及び１Ｈ  ＮＭＲにより評価した）。
【０１９３】
【表１】
2008524325.tif 000022
【０１９４】
【表２】
2008524325.tif 000023
【０１９５】
【表３】
2008524325.tif 000024
【０１９６】
実施例４９
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ａ）１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かしたピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．３５ｇ，８．５９ミリモル）を１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．５６ｇ，１０．６９ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．４６ｇ，２５．８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物をそのまま室温で６時間撹拌してから、水（２０ｍｌ）の添加により急冷した。有機層をフェーズセパレーターに通して分離させ、真空で濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：１０：２）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製して、表題化合物（２．６４ｇ，８１％）を固形物として得た。
【０１９７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), δ 7.44 (d, 2H), δ 7.08-7.02 (m, 2H), δ 6.31 (dd, 1H), δ 4.11 (q, 2H), δ 3.56 (m, 2H), δ 2.99 (d, 2H), δ 2.36-2.14 (m, 3H), 1.98-1.77 (m, 4H), δ 1.22 (t, 3H)。
【０１９８】
ｂ）１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩
水（７ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（０．３３ｇ，１３．９０ミリモル）を１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．６４ｇ，６．９５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ加えた。この混合物をそのまま室温で３日間撹拌してから、真空で蒸発させた。残存するオイルへジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物（０．９０ｇ，２７％）を固形物として得た。
【０１９９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.77-7.61 (m, 5H), δ 7.37 (s, 1H), δ 6.60 (s, 1H), δ 4.27 (s, 2H), δ 3.55 (d, 2H), δ 3.16 (t, 2H), δ 2.66 (m, 1H), δ 2.27-1.95 ( m, 4H)。
【０２００】
ｃ）Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩（０．９０ｇ，１．９０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｇ，７．６０ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．８７ｇ，２．２８ミリモル）を含有するストック溶液の４ｍｌを２−ピリジン−２−イルエタンアミン（０．０１１ｇ，０．０９ミリモル）を含有する反応バイアルへ加えた。この反応物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、真空の遠心分離において５０℃で４．５時間蒸発させた。残存するオイルをＤＣＭ（４ｍｌ）に溶かして、１％  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（４ｍｌ）と振り混ぜた。有機層をフェーズセパレーターに通して分離させ、真空の遠心分離において２０℃で３時間蒸発させ、自動分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物（０．０１９ｇ，５５％）を得た。
【０２０１】
1H NMR ((CD3)2SO) δ 8.48 (d, 1H), δ 7.78 (m, 5H), 7.68 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 3.37 (q, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.80-2.91 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (dt, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H)。
【０２０２】
MS (ESI+) 457.0 (M+1H+), MS (ESI-) 515.1 (M-1H+)。
実施例５０〜６７
実施例４９の化合物の製造に記載の方法を使用して、１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸−クロロリチウム（１：２）塩酸塩の市販アミンとの反応によって実施例５０〜６７の化合物を製造した。生成物の単離収率は２７〜７５％の範囲であり、純度は、９４〜１００％を超えていた（ＨＰＬＣ−ＵＶ及び１Ｈ  ＮＭＲにより評価した）。
【０２０３】
【表４】
2008524325.tif 000025
【０２０４】
【表５】
2008524325.tif 000026
【０２０５】
実施例６８
Ｎ−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）５−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
５−クロロ−６−メトキシニコチン酸（０．９００ｇ，４．８０ミリモル）を塩化チオニル（８ｍＬ）に溶かして、この溶液を８５℃で４時間還流させた。この反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（６ｍＬ）に再び溶かして、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５６２ｇ，５．７６ミリモル）を加えた。この撹拌混合物を冷やし（０℃）て、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温め、１８時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（９：１，２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をフェーズセパレーターで乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物（１．０ｇ，９０％）を得た。
【０２０６】
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。
MS (ESI+) 231.1(M+1H+)。
【０２０７】
ｂ）（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした５−クロロ−Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．６００ｇ，２．６０ミリモル）をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．３３３ｇ）及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．９１０ｇ，５．２０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌及び冷却（−７８℃）溶液へ滴下した（３０分）。この反応混合物を−７８℃で２時間、続いて０℃で１時間撹拌した。この反応混合物へＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。このＴＨＦ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（９：１，１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．２３０ｇ，３３％）を得た。
【０２０８】
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.025 (s, 3H)。
ｃ）（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノンオキシム
（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（０．２２５ｇ，０．８４７ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５０ｇ，１６．５５ミリモル）をＥｔＯＨ（９９．５％，１０ｍＬ）に溶かして、マイクロ波で、１２０℃で５分間加熱した。真空で濃縮し、これへ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（９：１，２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．２４４ｇ，１０３％）をオイルとして得た。
【０２０９】
1H NMR (CDCl3) (Ｅ及びＺ異性体の混合物) δ 9.80 (bs, 1H), 8.11 (s, 1/2H), 7.99 (s, 1/2H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.03 (s, 11/2H), 3.99 (m, 11/2H)。
【０２１０】
MS (ESI+) 281.1(M+1H+), MS (ESI-) 278.9(M-1H+)。
ｄ）［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］アミン
エタノール（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＮＨ３（２６％水溶液、２．５ｍＬ）中の（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノンオキシム（０．２４４ｇ，０．８７ミリモル）及び酢酸アンモニウム（０．１１４ｇ，１．４８ミリモル）の混合物を８０℃まで加熱した。この反応混合物へＺｎ粉末（０．２５６ｇ，３．９１ミリモル）を少量ずつ１時間にわたり加えた。５時間の撹拌後、この反応混合物へＺｎ粉末（０．２５６ｇ，３．９１ミリモル）と酢酸アンモニウム（０．１１４ｇ，１．４８ミリモル）を加えて、８０℃でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）を加えてＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（０．１８７ｇ，８１％）を得た。
【０２１１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.78 (bs, 2H)。
ｅ）４−（２−｛［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（０．２４３ｇ，０．８４ミリモル）、ＥＤＣ（０．１６１ｇ，０．８４ミリモル）、及びＨＯＡｔ（０．１１５ｇ，０．８４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へ［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１８７ｇ，０．７０１ミリモル）を滴下して、室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（９：１，３０ｍＬ）を加えてＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（４５：５５）での溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製して、表題化合物（０．３０７ｇ，８９％）を得た。
【０２１２】
MS (ESI+) 492.1(M+1H+), MS (ESI-) 490.0(M-1H+)。
ｆ）Ｎ−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
４−（２−｛［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５４ｇ，０．３１ミリモル）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）に溶かして１時間撹拌し、真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再び溶かして、ＤＩＰＥＡ（０．１２１ｇ，０．９４ミリモル）に続いて１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．０９０ｇ，０．３８ミリモル）とＭＰ−トリアセトキシホウ水素化物（０．５４４ｇ，１．１３ミリモルのＨ−）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．１１０ｇ，５７％）を固形物として得た。
【０２１３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J=8.47 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.47 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.93 (d, 2H, J=10.6 Hz), 2.13 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.95 (t, 2H, J=10.6 Hz), 1.81 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
【０２１４】
MS (ESI+) 615.2(M+1H+)。
実施例６９
Ｎ−［（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド酢酸塩
Ｎ−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド（０．１００ｇ，０．１６３ミリモル、実施例６８より）と塩酸ピリジン（０．２２５ｇ，１．９５ミリモル）を１４５℃で５分間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やしてから、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（１：１）に溶かし、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を０．０３９ｇ（３６％）で酢酸塩として得た。
【０２１５】
1H NMR (CD3OD) δ 7.75 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (t, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (bs, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.36 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.70 (t, 2H, J=12.5 Hz), 2.25 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.90 (s, 4H, AcOH), 1.84 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H)。
【０２１６】
MS (ESI+) 601.2(M+1H+)。
実施例７０
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ａ）（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．００ｇ，１０．７２ミリモル）とＴＥＡ（１．９４ｍｌ，１３．９ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かして、−２０℃へ冷やした。クロリド炭酸イソブチル（１．９０ｇ，１３．９ミリモル）を加えて、この反応物を２時間撹拌すると、この時間の間に白い沈殿が生じた。この沈殿を濾過して取り、ＴＨＦで洗浄し、このフラスコを再び−２０℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム（１．２２ｇ，３２．２ミリモル）を数滴の水と一緒に加えると、激しいガス発生を生じた。水の残り（１４ｍｌ）を加えるとすぐに、ガス発生が減少した。冷却浴を外して、この反応物を１６時間撹拌した。ガス生成が止まるまで濃ＨＣｌを滴下した。次いで、ＴＨＦを真空で蒸発させ、この水溶液をＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ１０へ塩基性にし、水で希釈して、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をフェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で濃縮した。シリカカートリッジをヘプタン中５〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製を行って、表題化合物（１．１６ｇ，６３％）を固形物として得た。
【０２１７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (s, OH)。
ｂ）４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１．１６ｇ，６．７２ミリモル）とＴＥＡ（１．８７ｍｌ，１３．４ミリモル）をＮ２雰囲気下の氷浴でＤＣＭに溶かした。塩化メタンスルホニル（６７９μｌ，８．７４ミリモル）を３０分の時間にわたり加えて、この反応物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をフェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカカートリッジをヘプタン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製を行って、表題化合物（６２２ｍｇ，４８％）を白い固形物として得た。
【０２１８】
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3) δ 158.1, 135.6, 131.5, 124.7, 120.9, 111.8, 56.0, 41.1。
【０２１９】
ｃ）１−（アジドメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン
４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（６２２ｍｇ，３．２６ミリモル）をＤＭＦに溶かして、ＮａＮ３（４２３ｍｇ，６．５１ミリモル）に続いて数滴の水を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを水へ注いで、エーテル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で蒸発させて、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２０】
1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.88 (ds, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
ｄ）１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン
１−（アジドメチル）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（５６０ｍｇ，２．８３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして、これへトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ，３．９７ミリモル）と水（１４３μｌ，７．９３ミリモル）を連続的に加えてから、この反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで分離させた。有機相を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。合わせた水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０へ塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をフェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で蒸発させて４４３ｍｇ（９７％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.82 (ds, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.48 (s, 2H)。
ｅ）４−｛［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２０ｍｇ，０．９６１ミリモル）、ＨＯＡｔ（１３０ｍｇ，０．９６１ミリモル）、及びＥＤＣ（１８１ｍｇ，０．９６１ミリモル）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶かして１０分間撹拌した後で、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（１５０ｍｇ，０．８７４ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌してから、ＤＣＭと０．１Ｍ  ＫＨＳＯ４（水溶液）の間で分離させた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を５％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で２回洗浄し、フェーズセパレーターに通して乾燥させて、真空で蒸発させた。シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：３：０．３）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製を行って、表題化合物（２７９ｍｇ，８３％）を白い固形物として得た。
【０２２２】
1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.78 (ds, 1H), 6.12 (t, 1H), 4.30 (d, 2H) , 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.17 (dt, 1H), 1.71 (dd, 2H), 1.55 (dq, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２２３】
ｆ）Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
４−｛［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７９ｍｇ，０．７２７ミリモル）ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌとともに一晩撹拌した。溶媒を真空でＭｅＯＨと共蒸発（３ｘ）させた。残存する塩をＤＣＭとＤＩＰＥＡ（２５４μｌ，１．４５７ミリモル）に溶かした。１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１９２ｍｇ，０．８０２ミリモル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６３ｍｇ，２．１８６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ＤＣＭと５％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相をフェーズセパレーターに通して乾燥させて、真空で蒸発させた。シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：１０：１）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製を行って、表題化合物（２８３ｍｇ，７６％）を白い固形物として得た。
【０２２４】
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.80 (ds, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.97 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), δ 2.98 (dt, 2H), δ 2.06 (m, 1H), δ 1.94 (dt, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H)。
【０２２５】
13C NMR (CDCl3) δ 174.9, 158.2, 143.2, 134.2, 130.6, δ 127.3 (q, J=33.2 Hz), δ 127.1 (q, J=3.7 Hz), δ 125.3, δ 124.3 (q, J=271.6 Hz), δ 123.7, 120.8, 119.6, 119.1, 118.3, 113.2, 111.3, 55.8, 55.6, 53.2, 43.7, 38.8, 29.2。
【０２２６】
MS (ESI+) 506.2 (M+1H+)。
実施例７１
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、酢酸塩
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１３８ｍｇ，０．２７３ミリモル、実施例７０より）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｎ２雰囲気下で氷浴に冷やした。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ，２．００ミリモル）をゆっくり加えから、この反応物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、５％  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍｌ）を加えた。溶媒を真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣにより精製を行って、表題化合物（４１ｍｇ，２７％）を白い固形物として得た。
【０２２７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (b, 1H), δ 7.64 (d, 2H), δ 7.42 (d, 2H), δ 7.08 (s, 1H), δ 7.05 (t, 1H), δ7.02-6.94 (m, 2H), δ 6.83 (d, 1H), δ 6.71 (dd, 1H), δ 6.31 (m, 1H), δ 4.25 (d, 2H), δ 3.61 (s, 2H), δ 3.11 (dt, 2H), δ 2.31-2.17 (m, 3H), δ 2.00 (s, 3H), δ 1.94-1.80 (m, 4H)。
【０２２８】
MS (ESI+) 492.2 (M+1H+)。
実施例７２
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
ａ）［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（２．６２ｇ，６．６１ミリモル、実施例Ｃより）のＤＣＭ（１３０ｍｌ）懸濁液へ５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３０ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌してから、有機相をフェーズセパレーターに通して分離させた。ビス（ｐ−ニトロフェニル）炭酸塩（２．０１ｇ，６．６１ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３０ｍＬ）を加えて、この混合物を１５分間撹拌してから、有機相をフェーズセパレーターに通して分離させ、ＤＣＭで希釈し、１５４ｍＬストック溶液とした。
【０２２９】
ｂ）２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡの０．３Ｍ  ＤＣＭストック溶液の１ｍＬと［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．０４３Ｍストック溶液の３．５ｍＬを２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）へ加えた。生じる混合物を一晩撹拌した。５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えて、１５分後、有機相をフェーズセパレーターに通して分離させて、真空の遠心分離において蒸発させた。残存するオイルを自動分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０４８ｇ，６２％）を得た。
【０２３０】
1H NMR ((CD3)2SO) δ 7.74 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.88 (dd, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.25 (m, 4H H2O-ピークにより不鮮明), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.90-1.20 (m, 9H)。
【０２３１】
MS (ESI+) 515.2 (M+1H+)。
実施例７３〜７９
実施例７２の化合物の製造に記載の方法を使用して、［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの様々なアミンとの反応によって実施例７３〜７９の化合物を製造した。生成物の単離収率は３４〜９１％の範囲であり、純度は、９２％を超えていた（ＨＰＬＣ−ＵＶ及び１Ｈ  ＮＭＲにより評価した）。
【０２３２】
【表６】
2008524325.tif 000027
【０２３３】
実施例８０
（＋）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例７２の表題化合物、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド（３０５ｍｇ，０．５９３ミリモル）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０ｘ２０ｍｍカラム（粒径１０μｍ，移動相ＭｅＯＨ／ＴＦＡ  ９９．９／０．１，流速１５ｍＬ／分、検出：室温で２５４ｎｍ）でクロマトグラフ処理した。注入量は、１操作につき１９ｍｇであった。最初のピークを採取し、蒸発させ、ジオキサンより凍結乾燥させて、１２６ｍｇ（理論量の８２％），ｅｅ９９％を得た。      
【０２３４】
MS (ESI) 515 (M+1H+)。
実施例８１
（−）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
実施例８０を参照のこと。第二のピークを採取し、蒸発させ、ジオキサンより凍結乾燥させて、１３６ｍｇ（８９％），ｅｅ９９％を得た。
【０２３５】
MS (ESI) 515 (M+1H+)。
実施例８２
（＋）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
実施例７３の表題化合物、Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素（０．３２７ｍｇ，０．６０９ミリモル）を実施例８０に記載のようにクロマトグラフ処理した。注入量は、１操作につき３５ｍｇであった。最初のピークを採取し、蒸発させ、ジオキサンより凍結乾燥させて、１５３ｍｇ（９４％），ｅｅ＞９９％を得た。
【０２３６】
MS (ESI) 537 (M+1H+)。
実施例８３
（−）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
実施例８２を参照のこと。第二のピークを採取し、蒸発させ、ジオキサンより凍結乾燥させて、１５８ｍｇ，ｅｅ＞９９％を得た。化学純度が満足できなかったので、ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ（１０／９０→１００／０）を使用する分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８  ５０ｘ３００ｍｍ）でこの材料をさらに精製した。アセトニトリルを蒸発させ、水相を２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。収量：１１４ｍｇ（７０％）の純生成物。
【０２３７】
MS (ESI) 537 (M+1H+)。
実施例８４〜８７
実施例７２の化合物の製造に記載の方法を使用して、［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの様々なアミンとの反応によって実施例８４〜８７の化合物を製造した。生成物の単離収率は２３〜３４％の範囲であり、純度は、９７％を超えていた（ＨＰＬＣ−ＵＶ及び１Ｈ  ＮＭＲにより評価した）。
【０２３８】
【表７】
2008524325.tif 000028
【０２３９】
実施例８８
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
ａ）Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
６−メトキシニコチン酸メチル（１．５００ｇ，８．９７ミリモル）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６８ｇ，２６．０２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）において撹拌して、アルゴン下に−４０℃へ冷やした。塩化マグネシウムイソプロピル（１３ｍＬ，２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１５分の間に加えて、この反応混合物を２０分間撹拌した。この反応物を２０％  ＡｃＯＨ水溶液で急冷して、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカカートリッジをｎ−ヘプタン中５〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣにより精製して、表題化合物（１．６３６ｇ，９３％）を得た。
【０２４０】
MS (ESI+) 197.1(M+1H+)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=2.5 Hz, J=8.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
【０２４１】
ｂ）（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノン
Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（０．５００ｇ，２．５５ミリモル）と１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．４４５ｇ，２．５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）において撹拌して、アルゴン下に−７８℃へ冷やした。この反応混合物へｎ−ＢｕＬｉ（０．３２６ｇ，５．０９ミリモル，１．６Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下して、２０分間の撹拌後に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、続いてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。有機相を水、塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカカートリッジをヘプタン中０〜１５％  ＥｔＯＡｃの勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣにより精製して、表題化合物（０．２２５ｇ，３８％）を澄明なオイルとして得た。
【０２４２】
1H NMR (CDCl3) d 8.56 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (dd, 1H, J=2.7 Hz, J=8.9 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.00 (s, 3H)。
ｃ）（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノンオキシム
（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノン（０．２２５ｇ，０．９７３ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２７０ｇ，３．８９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ，３．８９ミリモル）をＥｔＯＨ（９９．５％，５ｍＬ）に溶かして、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃で２ｘ３０分間加熱した。追加の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２５０ｇ）を加えて、この反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（９：１，２０ｍＬ）を加えて、この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（０．２４０ｇ，１００％）を得た。
【０２４３】
MS (ESI+) 247.1(M+1H+), MS (ESI-) 244.9(M-1H+)。
ｄ）［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミン
無水エタノール（６ｍＬ）、水（４ｍＬ）及びＮＨ３（２６％水溶液、５ｍＬ）中の（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノンオキシム（０．２３８ｇ，０．９７ミリモル）及び酢酸アンモニウム（０．１２７ｇ，１．６４ミリモル）の混合物を８０℃まで加熱した。この反応混合物へＺｎ粉末（０．２８４ｇ，４．３５ミリモル）を１時間にわたり少量ずつ加えてから、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）を加えて、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をフェーズセパレーターで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（０．１９７ｇ，８８％）を黄色いオイルとして得た。
【０２４４】
MS (ESI+) 234.1(M+1H+)。
ｅ）４−（２−｛［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、実施例６８，工程ｅと同じ手順を使用して、ＨＯＡｔに代わるＨＯＢｔの使用により０．６ミリモルのスケールで合成して、表題化合物（０．２３８ｇ，８６％）を得た。
【０２４５】
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=2.6 Hz, J=8.9Hz), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.20 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.99 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.06 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.16 (d, 2H, J=7.1 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.18 (m, 2H)。
【０２４６】
ｆ）Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は、シリカカートリッジ及び溶出をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（１００：５：０．５）により使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＣで精製する以外は実施例６８，工程ｆと同じ手順を使用して、０．５２０ミリモルのスケールで合成して、表題化合物（０．２２０ｇ，７３％）を澄明なオイルとして得た。
【０２４７】
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=2.7 Hz, J=9.0 Hz), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.30 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2,11 (d, 2H, J=7.4 Hz), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H)。
【０２４８】
MS (ESI+) 581.2(M+1H+), MS (ESI-) 578.9(M-1H+)。
実施例８９
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
表題化合物は、実施例６９と同じ手順を使用して０．３４４ミリモルのスケールで合成して、表題化合物（０．１５３ｇ，７８％）を５０％  ＡｃＯＨ塩として得た。
【０２４９】
1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.44 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.27 (d, 2H, J=7.2Hz), 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 1.5H, AcOH), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H)。
【０２５０】
MS (ESI+) 567.2(M+1H+), MS (ESI-) 578.9(M-1H+)。
実施例９０
Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
ａ）２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエタノン
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０７ｇ，１３．０６ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（固体）（２．７８ｇ，２０．０９ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後で、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２．００ｇ，１０．０５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌すると、この時間の間に乳状の溶液とガス発生が生じた。次いで、この混合物をマイクロ波において１４０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２５０ｍｌ）の間に分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物をフェーズセパレーターに通して乾燥させて、真空で蒸発させた。シリカカートリッジをＥｔＯＡｃ中２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（１００：３：０．３）の勾配溶出で使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｉｏｎｅｅｒ（登録商標）ＨＰＦＳで精製を行って、表題化合物（１．１１ｇ，４８％）を白い固形物として得た。
【０２５１】
1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, 2H), δ 7.61 (d, 1H), δ 7.48 (d, 2H), δ 6.91 (d, 1H), δ 6.75 (d, 1H), δ 5.25 (s, 2H), δ 2.22 (s, 3H)。
ｂ）２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエタンアミン
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエタノン（４００．０ｍｇ，２．００ミリモル）、ＮＨ４ＯＡｃ（３．０８ｇ，３９．９５ミリモル）、及びＰｏｌ−ＢＨ３ＣＮ（１．４６ｇ，５．９９ミリモル、４．１ミリモル／ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした。この反応物をマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で１５分間加熱した。樹脂を濾過して取り、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を採取し、真空で蒸発させてから、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１５０ｍｌ）の間に分画した。水相をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をフェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物（３１６ｍｇ，７９％）を無色のオイルとして得た。
【０２５２】
1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20-1.70 (b, 2H)。
ｃ）Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］尿素
表題化合物は、実施例７２の製造に記載の方法に従って、［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルエタンアミンとの反応によって製造した。分取用ＨＰＬＣにより精製を行った。ＤＣＭ（５０ｍｌ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）の間に分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をフェーズセパレーターに通して乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物（８０ｍｇ，４６％）を白い固形物として得た。
【０２５３】
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21-7.16 (m, 3 H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.26-6.20 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.03 (q, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.01 (q, 2 H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H)。
【０２５４】
13C NMR (CDCl3) δ 157.8, 145.4, 143.1, 139.5, 129.0, 128.2, 127.4 (q, J=32.8 Hz), 127.1 (q, J=3.6 Hz), 126.8, 126.4, 124.2 (q, J=271.1 Hz), 123.3, 120.3, 119.7, 119.2, 118.5, 113.2, 55.3, 55.0, 52.4, 51.7, 47.2, 33.0, 12.7。
【０２５５】
MS (ESI+) 551.3 (M+1H+), MS (ESI-) 549.0 (M-1H+)。
薬理学的特性
ＭＣＨ１受容体放射リガンド結合
ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ｈＭＣＨｒ１，５．４５ピコモル／ｍｇタンパク質；Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞より調製した膜でアッセイを実施した。アッセイは、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、ウェルにつき２００μｌの最終反応容量で実施した。各ウェルは、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，３ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０５％ウシ血清アルブミン）に希釈した６μｇの膜タンパク質を含有し、放射リガンド１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４  アマーシャム）を加えて、各ウェル１００００ｃｐｍ（カウント／分）とした。各ウェルは、ＤＭＳＯで調製した適正な濃度の競合アンタゴニストの２μｌを含有し、３０℃で６０分間静置させた。１μＭ  ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン、Ｈ−１４８２  Ｂａｃｈｅｍ）とのインキュベーション後に残るものとして非特異結合を定量した。Ｍｉｃｒｏ９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ノルウェー）を使用して、反応物をＧＦ／Ａフィルターへ移すことによって、反応を終結させた。フィルターをアッセイ緩衝液で洗浄した。１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ，フィンランド）を使用して、フィルター上に保持された放射リガンドを定量した。
【０２５６】
定量したすべての数値より非特異結合を差し引いた。最大結合は、競合剤の非存在下に決定したものから非特異結合について定量した数値を差し引いたものである。化合物の様々な濃度での結合を式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）＊Ｄ）））
に従ってプロットして、ＩＣ５０を推定した［ここで、
Ａは、曲線のボトム安定値、即ち、最終の最小ｙ値であり、
Ｂは、曲線のトップ安定値、即ち、最終の最大ｙ値であり、
Ｃは、曲線の中央にあるｘ値であり（これは、Ａ＋Ｂ＝１００であるとき、ｌｏｇＥＣ５０値を表す）、
Ｄは、傾き係数であり、ｘは、最初の既知ｘ値であり、ｙは、最初の既知ｙ値である］。
【０２５７】
本明細書に例示する化合物は、上記のヒトＭＣＨｒ１結合アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有した。好ましい化合物は、０．６μＭ未満の活性を有した。例えば、以下の実施例の化合物について、以下のＩＣ５０値を得た：
実施例２，０．０１２μＭ
実施例３，０．０１４μＭ
実施例６，０．０７２μＭ
ＭＣＨｒ１機能アッセイ
組換えｈＭＣＨｒ１を発現する膜（５．４５ピコモル／ｍｇタンパク質；Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）をアッセイの前にアッセイ緩衝液（０．１μｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有する、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２００μＭ  ＤＴＴ，２０μＭ  ＧＤＰ（シグマ），ｐＨ７．４）に調製した。２００μＬのアッセイ量に６μｇ／ウェルの膜とＤＭＳＯにおいて調製した適切な濃度の化合物を使用してアッセイを実施した。０．０５６ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（比活性＞１０００Ｃｉ／ミリモル；アマーシャム）の添加により反応を開始して、ＭＣＨのＥＤ８０濃度をそれぞれの膜とそれぞれのＭＣＨのバッチについて定量した。２０μＭ非放射標識ＧＴＰγＳを使用して、非特異結合を定量した。プレートを３０℃で４５分間インキュベートした。Ｍｉｃｒｏ９６細胞ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターマットを使用する濾過結合によって遊離及び結合ＧＴＰγＳを分離させてから、フィルターを５０℃で乾燥させた後で、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（Ｗａｌｌａｃ）を使用して計数した。
【０２５８】
データは、同一３検体で実施した実験の平均±ＳＤである。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを使用する濃度応答曲線の非線形回帰分析を使用して、アンタゴニストのＩＣ５０値を決定した。例えば、以下の実施例の化合物について以下のＩＣ５０値を得た：
実施例１，０．０４２μＭ
実施例２，０．１１２μＭ
マウスの食餌誘発性肥満モデル
肥満と関連状態の治療における本発明の化合物の有用性を、カフェテリア食餌誘発性肥満マウスにおける体重の減少により実証する。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、４５〜５０グラムの体重に達するまで、８〜１０週の間、カロリー濃厚な「カフェテリア」食餌（ソフトチョコレート／ココアタイプのペストリー、チョコレート、高脂肪チーズ、及びヌガー）と標準実験食を自由摂取させた。次いで、試験する化合物を、１日１回、少なくとも５日間、全身（ｉｖ，ｉｐ，ｓｃ，又はｐｏ）投与して、マウスの体重を毎日のベースでモニタリングした。この期間の間、カロリー濃厚な「カフェテリア」食餌と標準実験食への自由摂取を維持した。試験のベースライン及び終了時にＤＥＸＡイメージングの手段により、脂肪症の同時評価を行なった。血液サンプリングも行って、肥満に関連した血漿マーカーの変化をアッセイした。本発明の化合物は、体重を有意に減少させて、その主たる効果は、脂肪量の低下によるものであった。
【０２５９】
ｈＥＲＧ活性
Kiss L, Bennett PB, Uebele VN, Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K.「High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp（ハイスループットイオンチャネル薬理学：平面アレイベースの電圧クランプ）」Assay Drug Dev Technol. 1, 127-35. (2003) により記載される方法の変更バージョンを使用して、ｈＥＲＧ試験を実施した。例えば、上記のアッセイにおいて、実施例７６及び８３の化合物は、５μＭを超えるＩＣ５０値を有した。
【０２６０】
本発明の化合物には、先行技術で知られた化合物に対して、より強力で、より選択的（即ち、ｈＥＲＧのようなイオンチャネルに対して、及び／又はＭＣＨｒ１に関連したＧＰＣＲに対して）で、in vivo でより有効で、より毒性が少なく、より長く作用し、より少ない副作用をもたらし、より容易に吸収され、より少なく代謝され、及び／又はより優れた薬物動態プロフィールを有するか又は他の有用な薬理特性又は物理化学特性を有する可能性があるという利点がある。
【国際調査報告】
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