(57)【要約】  システムは、心筋梗塞（ＭＩ）後の心臓内での心筋組織成長を調整するために心臓ペーシング治療と化学的および／または生物学的治療をデリバリする。システムは、ＭＩ領域での組織成長を調整するために、ＭＩ領域へ１つまたは複数の薬剤を解放する薬剤デリバリ・デバイスと、心筋壁圧と心臓負荷を変更することによって、１つまたは複数の薬剤による心筋組織成長の調整を強化するためにペーシング・パルスを供給する心臓律動管理デバイス（ＣＲＭ）とを備える。一実施形態では、システムは、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスと埋込み可能なＣＲＭデバイスを含む埋込み可能なシステムである。
2008501439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織成長を調整する１つまたは複数の薬剤を中に含むように、かつ心筋梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域へ前記１つまたは複数の薬剤を解放するように構成された埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスを備え、かつ
前記心臓領域へペーシング・パルスを供給するペーシング回路と、
１つまたは複数の薬剤による心筋組織成長の調整を強化するために、ペーシング・パルスの供給を制御するように構成されたペーシング・コントローラとを備える
埋込み可能な心臓律動管理デバイス（ＣＲＭ）を備える
心筋梗塞領域を有する心臓に結合されたシステム。
【請求項２】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の組織の１つまたは複数の機械的特性を変更する請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の応力、動作またはひずみを変更する請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の脈管形成を促進する請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の組織の不利なリモデリングを低減させる請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の肥大性信号を調整する請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
１つの薬剤が、エンドセリン受容体遮断薬である請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の線維形成信号を調整する請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の幹細胞の局在化、移植または増殖を強化する請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の薬剤が、幹細胞成長因子（ＳＣＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激成長因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、幹細胞ホーミング因子（ＳＤＦ−１）、骨形態形成タンパク質２（ＢＭＰ−２）またはＷｎｔタンパク質、またはＳＣＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ−１、ＢＭＰ−２またはＷｎｔタンパク質を暗号化する遺伝子のうちの１つまたは複数を含む請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
少なくとも１つの薬剤がサイトカインである請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
少なくとも１つの薬剤が、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、または形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、またはＨＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦまたはＴＧＦ−βを暗号化する遺伝子である請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ペーシング・コントローラが、心臓再同調治療（ＣＲＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行するようにプログラムされたペーシング・アルゴリズム実行モジュールを備える前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記ペーシング・コントローラが、リモデリング制御治療（ＲＣＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行するようにプログラムされたペーシング・アルゴリズム実行モジュールを備える前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置されるための少なくとも１つの電極を備える、前記埋込み可能なＣＲＭデバイスと接続されたペーシング導線をさらに備える前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ペーシング導線が、前記少なくとも１つの電極の近くの埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスを備える薬剤溶出ペーシング導線である請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスが、前記１つまたは複数の薬剤を中に含むための薬剤リザーバを備える請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記埋込み可能なＣＲＭデバイスが、前記１つまたは複数の薬剤を中に含むための薬剤リザーバを備え、前記ペーシング導線が、前記薬剤リザーバと前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスの間の流体的な連絡を提供する内腔を備える請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスが、前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置される薬剤溶出ステントを備える請求項１から１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスが、前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置される薬剤溶出心外膜パッチを備える請求項１から１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記埋込み可能なＣＲＭデバイスが、薬剤デリバリ制御信号を生成する薬剤デリバリ・コントローラを備え、前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスが、前記薬剤デリバリ制御信号に応じて前記１つまたは複数の薬剤を解放するように構成されている前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記埋込み可能なＣＲＭデバイスが、前記１つまたは複数の薬剤の解放の必要性を示す信号を感知するセンサを備える前記請求項のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記センサが、虚血状態を示す信号を感知する虚血センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記センサが、不整脈を示す少なくとも１つの電気記録を感知する心臓感知回路を備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記センサが、心筋組織のひずみを示す信号を感知する変位センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２６】
前記センサが、梗塞部のサイズの信号を感知するリモデリング・センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２７】
前記センサが、肥大化信号を感知するセンサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項２８】
前記センサが、エンドセリン−１、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、またはｐ３８ＭＡＰＫの濃度を感知するセンサを備える請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記センサが、体の代謝必要性を示す信号を感知する代謝センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項３０】
前記センサが、心筋組織を通る熱エネルギーの潅流を示す信号を感知する温度センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項３１】
前記センサが、心臓代謝レベルを示す１つまたは複数の信号を感知する代謝センサを備える請求項２２に記載のシステム。
【請求項３２】
前記代謝センサが、ｐＨセンサ、酸素分圧（ＰＯ2）センサ、二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）センサ、グルコース・センサ、クレアチン・センサ、Ｃ生成タンパク質センサ、クレアチン・キナーゼ・センサ、クレアチン・キナーゼ−ＭＢセンサのうちの少なくとも１つを備える請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスが、前記１つまたは複数の薬剤を中に含んだ電気的に制御されたポリマーを備え、前記ポリマーが、前記薬剤デリバリ制御信号の振幅によって制御された速度で、前記１つまたは複数の薬剤を解放するように構成されている請求項２１から３２のいずれかに記載のシステム。
【請求項３４】
前記薬剤デリバリ・コントローラが、外部命令を受信する命令受信機を備え、前記薬剤デリバリ・コントローラが、前記外部命令に応答して前記薬剤デリバリ制御信号を生成するように構成されている請求項２１から３３のいずれかに記載のシステム。
【請求項３５】
前記埋込み可能なＣＲＮデバイスと通信可能に結合された外部システムをさらに備え、前記外部システムが、前記埋込み可能なＣＲＮデバイスに前記外部命令を送信する命令送信機を備える請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記外部システムが、ユーザ命令を受信するユーザ入力部を備え、前記命令送信機が、前記ユーザ命令に応答して前記外部命令を送信するように構成されている請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記外部システムが、プログラマを備える請求項３５および３６のいずれかに記載のシステム。
【請求項３８】
前記外部システムが、
前記埋込み可能なＣＲＭデバイスと通信可能に結合された外部デバイスと、
前記外部システムと結合されたネットワークと、
遠隔位置からの前記埋込み可能なＣＲＭデバイスとの通信を提供するために前記ネットワークと結合された遠隔デバイスとを備える
請求項３５および３６のいずれかに記載のシステム。
【請求項３９】
前記外部デバイスが、ユーザ入力部を備える請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記遠隔デバイスが、ユーザ入力部を備える請求項３８に記載のシステム。
【請求項４１】
心筋細胞成長を調整するのに効果的な量で、心筋梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域へ１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップと、
前記１つまたは複数の薬剤による心筋組織の調整を強化するために前記心臓領域にペーシング・パルスを供給するステップとを含む
前記心筋梗塞領域内での組織成長を調整する方法。
【請求項４２】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の組織の１つまたは複数の機械的特性を変更する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の応力、動作またはひずみを変更する請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の脈管形成を促進する請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の組織の不利なリモデリングを低減させる請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記心臓領域内の肥大性信号を調整する請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の線維形成信号を調整する請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心臓領域内の幹細胞の局在化、移植または増殖を強化する請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１つの薬剤が、ＳＣＦ、Ｇ−ＳＣＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ−１、ＢＭＰ−２またはＷｎｔタンパク質、またはＳＣＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ−１、ＢＭＰ−２またはＷｎｔタンパク質を暗号化する遺伝子である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１つの薬剤が、ＨＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦまたはＴＧＦ−β、またはＨＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦまたはＴＧＦ−βを暗号化する遺伝子である請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つの薬剤がサイトカインである請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記ペーシング・パルスを供給するステップが、各心臓サイクルの少なくとも一部分の間心臓壁圧を減少させるために前記心臓領域に前記ペーシング・パルスを供給することを含む請求項４１から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記ペーシング・パルスを供給するステップが、心臓再同調治療（ＣＲＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行することを含む請求項４１から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記ペーシング・パルスを供給するステップが、リモデリング制御治療（ＲＣＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行することを含む請求項４１から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記１つまたは複数の薬剤が、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスから解放される請求項４１から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記ペーシング・パルスを供給するステップが、埋込み可能な心臓律動管理（ＣＲＭ）デバイスからペーシング・パルスを供給することを含む請求項４１から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記ペーシング・パルスを供給するステップが、前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置される少なくとも１つの電極を有するペーシング導線からペーシング・パルスを供給することを含む請求項４１から５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記１つまたは複数の薬剤が、前記少なくとも１つの電極の近くの前記ペーシング導線内に組み込まれた薬剤デリバリ・デバイスから解放される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記埋込み可能なＣＲＭデバイス内に前記１つまたは複数の薬剤を少なくとも一部保管するステップをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記１つまたは複数の薬剤に前記ペーシング導線を通過させることを含み、前記ペーシング導線が、前記１つまたは複数の薬剤の通過を許すように構成された内腔を備える請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置された薬剤溶出ステントから前記１つまたは複数の薬剤を解放することを含む請求項４１から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記１つまたは複数の薬剤を投与するステップが、前記心筋梗塞領域内またはその近くに配置された薬剤溶出パッチから前記１つまたは複数の薬剤を解放することを含む請求項４１から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップが、薬剤デリバリ制御信号に応答して前記１つまたは複数の薬剤を解放することを含む請求項４１から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記１つまたは複数の薬剤を解放する必要性を示す生理学的信号を感知するステップと、
前記生理学的信号を基にして前記薬剤デリバリ制御信号を生成するステップとをさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記生理学的信号を感知するステップが、虚血を示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記生理学的信号を感知するステップが、不整脈を示す少なくとも１つの電気記録を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記生理学的信号を感知するステップが、心筋組織のひずみを示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記生理学的信号を感知するステップが、肥大信号を示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記肥大信号を示す信号が、エンドセリン−１、ＢＮＰ、またはｐ３８ＭＡＰＫの濃度である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記生理学的信号を感知するステップが、体の代謝必要性を示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記生理学的信号を感知するステップが、心筋組織を通る熱エネルギーの潅流を示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記生理学的信号を感知するステップが、血液のｐＨ、酸素分圧（ＰＯ2）、二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）、グルコース・レベル、クレアチン・レベル、Ｃ生成タンパク質レベル、クレアチン・キナーゼ・レベル、クレアチン・キナーゼ−ＭＢレベルを示す信号を感知することを含む請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記薬剤デリバリ制御信号の振幅によって前記１つまたは複数の薬剤の解放の速度を制御するステップをさらに含む請求項６４から７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記生理学的信号を基にして前記ペーシング・パルスの供給を制御するステップを含む請求項６４から７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記ペーシング・パルスの供給のタイミングが制御されている請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ペーシング・パルスのそれぞれの、振幅を含む形態が制御されている請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記ペーシング・パルスの供給部位が制御されている請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
ユーザ命令を受信するステップをさらに含み、前記薬剤デリバリ信号を生成するステップが、前記ユーザ命令に応答して前記薬剤デリバリ制御信号を生成することを含む請求項６４から７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記ユーザ命令を受信するステップが、通信ネットワークを通じて離れた位置から発せられた前記ユーザ命令を受信することを含む請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
心筋組織の成長を強化するためにドナー細胞を投与するステップをさらに含む請求項４１から７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記ドナー細胞が、遺伝子組換え型細胞である請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ドナー細胞のデリバリの前に、前記ドナー細胞が体内で調整される請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
心筋負傷を有する動物にペーシング・パルスを供給し、線維形成を調整する１つまたは複数の薬剤を投与するステップであって、前記ペーシング・パルスが、心臓壁圧を減少させるおよび／または仕事負荷を変更するように心筋組織に送られ、少なくとも１つの薬剤が、心筋負傷の部位での瘢痕形成を調整するために効果的な量で投与されるステップを含む
動物の心筋負傷部位での瘢痕形成を調整する方法。
【請求項８４】
心筋負傷を有する動物にペーシング・パルスを供給し、幹細胞の移動、移植および／または増殖を促進する１つまたは複数の薬剤を投与するステップであって、前記ペーシング・パルスが、心臓壁圧を減少させるおよび／または仕事負荷を変更するように心筋組織に送られ、少なくとも１つの薬剤が、心筋負傷の部位での幹細胞の移動、移植および／または増殖を強化するために効果的な量で投与されるステップを含む
動物の心筋負傷部位での瘢痕形成を調整する方法。
【請求項８５】
組織成長を調整する１つまたは複数の薬剤を中に含むように、かつ心筋梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域へ前記１つまたは複数の薬剤を解放するように構成された埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス、および
前記心臓領域へペーシング・パルスを供給するペーシング回路と、
１つまたは複数の薬剤による心筋組織成長の調整を強化するために、ペーシング・パルスの供給を制御するように構成されたペーシング・コントローラとを備える
埋込み可能な心臓律動管理デバイス（ＣＲＭ）を備える
前記心筋梗塞領域を有する心臓に結合されたシステムを採用する、請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
少なくとも１つの薬剤が、ペーシング・パルスの供給前に投与される請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも１つの薬剤が、ペーシング・パルスの供給中に投与される請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
少なくとも１つの薬剤が、ペーシング・パルスの供給後に投与される請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記ペーシング・パルスの供給および／または少なくとも１つの薬剤の投与が、動物の慢性心不全の進行または進展を変更する請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
少なくとも１つの薬剤が、ＳＣＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ−１、ＢＭＰ−２またはＷｎｔタンパク質、またはＳＣＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ１、ＢＭＰ−２またはＷｎｔタンパク質を暗号化する遺伝子である請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１つの薬剤がサイトカインである請求項８４に記載の方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの薬剤が、ＨＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦまたは（ＴＧＦ−β）、またはＨＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦまたはＴＧＦ−βを暗号化する遺伝子である請求項８３に記載の方法。
【請求項９３】
前記ペーシング・パルスの供給および／または少なくとも１つの薬剤の投与が、心室リモデリングを強化する請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記動物にドナー細胞を導入するステップをさらに含む請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記ドナー細胞が、幹細胞である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ドナー細胞が、心臓内に導入される請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
２つ以上の薬剤が投与される請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
前記ペーシング・パルスの供給および／または少なくとも１つの薬剤の投与が、前記部位での脈管形成を強化する請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
心臓機能を強化する薬剤を投与するステップをさらに含む請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
脈管形成を強化する薬剤を投与するステップをさらに含む請求項８３および８４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
前記投与が、前記部位での心筋細胞の増殖を結果として生じさせる請求項８４に記載の方法。
【請求項１０２】
前記投与が、前記部位での筋繊維芽細胞の増殖および機械的特性の変化を結果として生じさせる請求項８４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２００３年８月２１日に提出された、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ  ＣＥＬＬＵＬＡＲ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ  ＤＵＲＩＮＧ  ＰＯＳＴ−ＩＳＣＨＥＭＩＡ  ＯＲ  ＨＥＡＲＴ  ＦＡＩＬＵＲＥ」という題名の、同時係属の、同一出願人による米国特許出願整理番号第１０／６４５，８２３号に関連する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は、人の循環系の中心である。心臓は、２つの主なポンピング機能を行う電気機械システムを備える。心臓は、４つの室、すなわち右心房（ＲＡ）、右心室（ＲＶ）、左心房（ＬＡ）、左心室（ＬＶ）を備える。ＬＡとＬＶを含む心臓の左側部分は、肺から酸素を豊富に含んだ血液を引き出し、血液を体の器官へポンピングし、酸素の代謝の必要性を有する器官に供給する。ＲＡとＲＶを含む心臓の右側部分は、体の器官から酸素の少ない血液を引き出し、肺へポンピングし、この肺で血液に酸素が送り込まれる。ポンピング機能の効率は、心臓が正常かつ健康であるか否かを示すものであり、心内血圧と心拍出量に関するパラメータなどの血行動態性能の測定値によって示される。
【０００３】
正常な心臓では、洞房結節、心臓の自然のペースメーカーが、活動電位と呼ばれる電気インパルスを発生させ、この電気インパルスが、電気伝導システムを通って心臓の様々な領域へ伝播し、これらの領域の心筋組織を励起させる。正常な電気伝導システム内での活動電位の伝播の調整された遅延が、心臓の様々な部分を共時的に収縮させ、正常な血行動態性能によって示される効果的なポンピング機能を結果として生じさせる。ブロックまたはその他の異常な電気伝導および／または悪化した心筋組織は、心臓の脱同期化収縮を生じさせ、心臓や体の残りの部分への血液供給の減少を含む、血行動態性能の低下を結果として生じさせる。心臓が、体の代謝の必要性を満たすのに十分な血液をポンピングすることができない状態は、心不全として公知である。
【０００４】
心筋梗塞（ＭＩ）は、心臓虚血の結果として生じる心筋組織の部分の壊死であり、血液供給の遮断によって心筋が十分な酸素および代謝産物除去ができない状態である。大人の心臓は、先駆物質、幹細胞、すなわち再生可能な細胞の本質的な数が少ない。したがって、ＭＩ後、心臓が、心筋の梗塞した領域内の損傷した細胞に代替する心筋細胞を効果的に再生する可能性は低い。損傷した領域はそれぞれ最終的に、非伝導性や非収縮性である線維状の瘢痕になる。したがって、心筋の全体的な収縮性が弱くなり、心拍出数の減少が結果として生じる。ＭＩに応答して心拍出数を増加させるように作用する生理学的な補償メカニズムとして、肺と静脈の血圧が増加するとき、ＬＶ拡張期充満圧が増加する。これは、ＬＶの前負荷（血液を排出するその収縮の前に、ＬＶ壁に応力をかける）を増加させる。１つの結果は、ＬＶの形状とサイズの漸進的な変化、リモデリングと称されるプロセスである。リモデリングは、梗塞した組織内や、梗塞によって収縮性が低下した近くのおよび／または点在する生存している心筋組織内の収縮機能の障害によって生じた心臓応力とひずみの再分配に応答して開始される。リモデリングは、梗塞した組織の領域の拡張で開始し、ＬＶ全体の、サイズの長期的な、全体的な膨張と形状の変化へと進行する。このプロセスは、心拍出数を増加させる補償メカニズムによって開始されるが、リモデリングは、最終的には心筋のさらなる悪化および機能障害に至る。結果として、ＭＩ後の患者は、血行動態性能の悪化を経験し、心不全を進展させるリスクがかなり増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＩ後の心筋の傷を治療する、長期にわたって効果的な方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、心筋梗塞領域を有する心臓に結合されたシステムを提供する。前記システムは、心筋組織成長を調整する１つまたは複数の薬剤を中に含むように、かつ心筋梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域へ１つまたは複数の薬剤を解放するように構成された埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス、および、心臓領域へペーシング・パルスを供給するペーシング回路と、１つまたは複数の薬剤による心筋組織成長の調整を強化するために、ペーシング・パルスの供給を制御するように構成されたペーシング・コントローラとを備える心臓律動管理（ＣＲＭ）デバイスを備える。
【０００７】
心筋梗塞領域内での組織成長を調整する方法もまた提供される。この方法は、心筋細胞成長を調整するに効果的な量で、心筋梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域へ１つまたは複数の薬剤をデリバリするステップと、１つまたは複数の薬剤による心筋組織の調整を強化するために心臓領域にペーシング・パルスを供給するステップとを含む。
【０００８】
動物の心筋負傷部位での瘢痕形成を調整する方法がさらに提供される。この方法は、心筋負傷を有する動物にペーシング・パルスを供給し、線維形成を調整する１つまたは複数の薬剤を投与するステップを含む。ペーシング・パルスが、心臓壁圧を減少させるおよび／または仕事負荷を変更するように心筋組織に送られ、少なくとも１つの薬剤が、心筋負傷の部位での瘢痕形成を調整するために効果的な量で投与される。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、動物の心筋負傷部位での組織の代替を強化する方法を提供する。この方法は、心筋負傷を有する動物にペーシング・パルスを供給し、幹細胞の移動（局在化）、移植および／または増殖を促進する１つまたは複数の薬剤を投与するステップを含む。ペーシング・パルスは、心臓壁圧を減少させるおよび／または仕事負荷を変更するように心筋組織に送られ、少なくとも１つの薬剤が、心筋負傷の部位での幹細胞の移動、移植および／または増殖を強化するために効果的な量で投与される。
【００１０】
本発明のシステムまたは方法で採用される薬剤は、心筋負傷後の心筋組織成長を調整する１つまたは複数の薬剤、例えば心筋梗塞後などの傷の治癒または組織の交代を変更する薬剤などを含む。傷は、例えば手術などの侵襲性の処置によるもの、または心臓脈管調整の結果である。１つまたは複数の薬剤が、心臓の脈管形成の機械的特性（例えば心臓内の血管形成の増加）、心臓の不利なリモデリングの減少、心臓内での線維形成の調整を強化する、および／または心臓内での幹細胞の移動、移植および／または増殖、またはそれらの組合せを強化するのに十分な量で投与される。したがって、一実施形態では、１つまたは複数の薬剤の投与が、線維形成に付随する瘢痕形成の程度を減少させる、および／または負傷部位のまたはその近くの生存細胞の数を増加させる。一実施形態では、本発明の１つまたは複数の薬剤の投与が、心室リモデリングにとって好ましい治癒プロセスを結果として生じさせる。別の実施形態では、１つまたは複数の薬剤が、負傷部位での、例えば機能心筋などの心筋細胞の再生を強化する。
【００１１】
一実施態様では、本発明の薬剤は、生物学的な薬剤、すなわち、野生種細胞として発見および／または発現されるものである。これらの薬剤は、タンパク質、糖蛋白、プロテオグリカンなどとして、またはタンパク質、糖蛋白、プロテオグリカン成分を暗号化する遺伝子の少なくとも一部分を含むベクターとしてデリバリされる。薬剤がタンパク質である場合、融合タンパク質を含む、遺伝子組換え型タンパク質であってよい。また、本発明の薬剤は、遺伝子治療および／または細胞治療を含む、例えば虚血または不整脈に対する治療などの他の治療とともに採用されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
必ずしも一定の比率で縮尺されていない図面では、いくつかの図を通して類似の符号が類似の構成要素を記載している。図面は一般に、一例であるが、限定されるものではない、本文書で議論される様々な実施形態を示している。図面は、例示のみの目的のものであり、一定の比率で縮尺されておらず、解剖学的に正確なものでもない。
【００１３】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成し、その中で本発明が実施される特定の実施形態が例示を用いて示されている、添付の図面が参照される。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分詳細に示されている。また、実施形態は組み合わされてもよいこと、および他の実施形態が使用されてもよく、その構造的、論理的および電気的な変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われることができることを理解されたい。以下の詳細な説明は例を提供し、本発明の範囲は、頭記の特許請求の範囲およびそれと等価なものによって定義される。
【００１４】
本開示での「ある」、「１つの」または「様々な」実施形態への参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、このような参照は、２つ以上の実施形態を企図していることを留意されたい。
【００１５】
定義
「サイトカイン」は、例えば免疫系の細胞などの細胞によって、それらの細胞および／または隣接する細胞の機能を変更する目的で分泌される比較的低分子量のタンパク質である。サイトカインは、インターロイキン、例えば炎症や免疫反応を調整する分子を含み、かつ成長とコロニー刺激因子を含む。
【００１６】
「ベクター」または「構造」（遺伝子デリバリまたは遺伝子伝達「媒体」とときに呼ばれる）は、体外か体内のいずれかで、宿主細胞にデリバリされるポリヌクレオチドを備える高分子または分子複合体のことを呼ぶ。デリバリされるポリヌクレオチドは、遺伝子治療で興味深い暗号配列を備えてもよい。ベクターは、例えば遺伝子組換え型ウィルス・ベクター（遺伝子組換え型デノウィルス、アデノ随伴ウィルス（ＡＡＶ）、レンチウィルス、ヘルペスウィルスおよびレトロウィルスなど）、リポゾームその他の脂質含有複合体、および宿主細胞へのポリヌクレオチドの媒介デリバリが可能なその他の高分子複合体を備える。ベクターは、遺伝子デリバリおよび／または遺伝子発現をさらに媒介する、またはそうでない場合、目標とする細胞に有益な特性を提供する他の構成要素または機能性を備えてもよい。このような他の構成要素は、例えば細胞に対する結合または目標補足の影響を与える構成要素（細胞タイプまたは組織を特定する結合を媒介する構成要素を含む）、細胞によるベクター核酸の取込みに影響を与える構成要素、取込み後の細胞内でポリヌクレオチドの局所配置に影響を与える構成要素（細胞核位置に媒介する薬剤）、ポリヌクレオチドの発現に影響を与える構成要素などを含む。このような構成要素はまた、ベクターによって送られた核酸を取り込み、発現している細胞を検知または選択するために使用される、検知可能および／または選択可能なマーカーなどのマーカーを備えてもよい。このような構成要素は、（媒介結合および取込みをする構成要素や機能性を有するあるウィルス・ベクターの使用など）ベクターの自然の特徴として提供され、また、ベクターがこのような機能性を提供するように調整される。様々なこのようなベクターが、当技術分野で公知であり、一般に使用可能である。ベクターが宿主細胞内で保持されたとき、ベクターは、宿主細胞のゲノム内に組み込まれて、自律構造として有糸分裂中に細胞によって安定的に複製される、または宿主細胞の核または細胞質内に保持されることができる。
【００１７】
「組換え型ウィルス・ベクター」は、１つまたは複数の異種遺伝子または配列を含むウィルス・ベクターのことを称する。多くのウィルス・ベクターは、パッケージングに付随するサイズの制約があるため、異種遺伝子または配列は、通常、ウィルス・ゲノムの１つまたは複数の部分を交換することによって導入される。このようなウィルスは、複製欠陥型となり、ウィルスの複製とカプセル化中、（例えばヘルペスウィルスまたは複製および／またはカプセル化のために必要な遺伝子を担持しているパッケージング細胞株を使用することによって）、途中で削除された機能が供給されることを必要とする。デリバリされる予定のポリヌクレオチドがウィルス粒子の外側に担持されている調整されたウィルス・ベクターも記載されている（Ｃｕｒｉｅｌ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：８８５０（１９９１））。
【００１８】
本明細書で使用されるような「遺伝子デリバリ」、「遺伝子伝達」および類似のものは、導入のために使用される方法にかかわらず、外生のポリヌクレオチド（「導入遺伝子」とときどき称される）の宿主細胞内への導入を称する用語である。このような方法は、（例えばウィルス感染／増殖、または他の様々なタンパク質ベースまたは脂質ベースの遺伝子デリバリ複合体による）ベクター媒介遺伝子伝達などの様々な公知の技術、ならびに、「裸の」ポリヌクレオチドのデリバリを容易にする技術（電気穿孔、「遺伝子銃」デリバリ、ポリヌクレオチドの導入のために使用される他の様々な技術など）を含む。導入されたポリヌクレオチドは、宿主細胞内で安定的にまたは一時的に保持される。安定的な保持は通常、導入されたポリヌクレオチドが、宿主に適合する複製元に含まれるか、染色体外レプリコン（例えばプラスミド）や核やミトコンドリア染色体などの宿主細胞のレプリコン内に統合されるかのいずれかを必要とする。当技術分野で公知のように、いくつかのベクターが、哺乳類細胞への遺伝子の媒介伝達が可能であることが知られている。
【００１９】
「導入遺伝子」とは、一時的または恒久的のいずれかで人為的に細胞内に挿入され、ゲノム内に組み込まれた場合または染色体外で保持された場合に生体の一部となるいずれかの核酸分子（例えばＤＮＡ）を意味している。このような導入遺伝子は、遺伝子導入生物とは部分的または全体的に異種（すなわち異質）である遺伝子を含み、または生物の内生遺伝子と同種の遺伝子を表す。
【００２０】
「遺伝子導入細胞」は、導入遺伝子を含む細胞を意味する。例えば発現カセットを含むベクターによって変換された幹細胞が、変更された表現型特徴を有する細胞の集団を生成するために使用される。
【００２１】
「野生型」という用語は、自然発生の源から隔離されたときに、その遺伝子または遺伝子生成物の特徴を有する遺伝子または遺伝子生成物、または遺伝子的に修正されていない細胞、すなわち遺伝子組換えでない細胞を称する。野生型遺伝子は、一般に最も頻繁に観察されるものであり、したがって、「標準型」または「野生型」形態の遺伝子と任意に示されている。逆に、「修正型」または「突然変異型」という用語は、野生型の遺伝子または遺伝子生成物と比較したとき、配列およびまたは機能的な特性の修正（すなわち、変更された特徴）を表す遺伝子または遺伝子生成物を称する。自然発生する突然変異型は分離できることに留意されたい。これらは、野生型の遺伝子または遺伝子生成物と比較したとき、変更された特徴を有することによって識別される。
【００２２】
「形質導入」という用語は、例えば複製欠陥型ウィルス・ベクターなどのウィルス・ベクターを介した、体内または体外のいずれかでの受入細胞へのポリヌクレオチドのデリバリを示す。
【００２３】
遺伝子配列や制御配列などの核酸配列に関するような、「異種」という用語は、互いに正常に接合されていない、および／または特定の細胞に正常に付随していない配列を示している。したがって、核酸構造またはベクターの「異種」領域は、自然状態で他の分子に付随しているのは見出されない別の核酸分子内にある、または別の核酸分子に付着された核酸の部画である。例えば核酸構造の異種領域は、天然の暗号配列に付随して見出されることのない配列によってはさまれた暗号配列、すなわち異種のプロモータを含んでもよい。異種の暗号配列の別の例は、暗号配列自体が自然状態で見出されない（例えば天然の遺伝子とは異なる遺伝暗号を有する人工の配列）構造である。同様に、細胞内に通常存在しない構造で変換された細胞は、本発明の目的のために、異種であるとみなされる。
【００２４】
「制御エレメント」という用語は、受入細胞内での複製、複写、複写後処理、暗号配列の翻訳を集約的に提供する、プロモータ領域、ポリアデニル化信号、複写終了シークエンス、上流調節領域、複製元、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、エンハンサ、スプライス部位などを集約的に称する。選択された暗号配列が適切な宿主細胞内で複製、複写および翻訳されることが可能である限り、これらの制御エレメントのすべてが、常に存在することが必要とされるわけではない。
【００２５】
「プロモータ領域」という用語は、ＤＮＡ調整配列を備えるヌクレオチド領域を称するためにその通常の意味で本明細書で使用されており、調節配列は、ＲＮＡポリメラーゼを結合すること、および下流（３次元）暗号配列の複写を開始することが可能な遺伝子から導出される。
【００２６】
「エンハンサ・エレメント」によって、プロモータに近接して配置されたとき、エンハンサ領域が存在しないときにプロモータから結果として生じる複写活動と比較して増加した複写活動を与える核酸配列が意味される。「心臓特定エンハンサ・エレメント」によって、プロモータと動作可能に連結されたとき、心臓細胞内での遺伝子発現を導くが、すべての組織またはすべての細胞タイプ内での遺伝子発現を導かないエレメントが意味される。本発明の心臓特定エンハンサは、自然発生であっても自然発生でなくてもよい。自然発生でないエンハンサの合成は、標準的なオリゴヌクレオチド合成技術を使用して行われることができることを当業者なら理解されよう。
【００２７】
核酸分子に関する「動作可能に結合されること」によって、２つ以上の核酸分子（例えば複写される予定の核酸分子、プロモータ、エンハンサ・エレメント）が、核酸分子の複写を許すようにして接続されることを意味する。ペプチドおよび／またはポリペプチド分子に関する「動作可能に結合されること」は、２つ以上のペプチドおよび／またはポリペプチド分子が、各ペプチドおよび／またはポリペプチド融合化合物の少なくとも１つの特性を有する、単一のポリペプチド鎖、すなわち融合ポリペプチドをもたらすようにして接続されることを意味する。融合ポリペプチドは好ましくは、キメラである、すなわち異種分子から構成されている。
【００２８】
「ホモロジー」は、２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチドの間の同一性の割合を称する。ある配列と別の配列の間の対応が、当技術分野で公知の技術によって決定されることができる。例えばホモロジーは、配列情報を並列し、容易に入手可能なコンピュータ・プログラムを使用することによる、２つのポリペプチド分子間の配列情報の直接の比較によって決定されることができる。別法として、単一の鎖固有核酸分解酵素による消化、および消化された部分のサイズ決定に続いて、同種領域の間で安定した複製を形成する条件下でのポリヌクレオチドの雑種形成によって、ホモロジーが決定されることができる。２つのＤＮＡ、または２つのポリペプチド配列は、上記の方法を使用して決定したように、少なくとも約８０％、好ましくは約９０％、最も好ましくは約９５％のヌクレオチド、またはアミノ酸が、分子の定義された長さにわたってそれぞれ適合するとき、互いに「ほぼ同種」である。
【００２９】
「哺乳類」によって、人類、チンパンジーやその他の類人猿、猿種などの人類でない霊長類、牛、羊、豚、山羊、馬などの家畜、犬や猫などの家庭用家畜、マウス、ラット、ウサギ、テンジクネズミなどの齧歯類を含む実験用動物などの、哺乳類網の構成員が、限定されることなく意味される。
【００３０】
「発現構造」または「発現カセット」によって、複写を行うことが可能な核酸分子が意味される。発現構造は、いずれにせよ、プロモータを含む。エンハンサおよび／または複写終了信号などの追加のエレメントが、含まれてもよい。
【００３１】
「外生」という用語は、細胞または生物内でタンパク質、遺伝子、核酸またはポリヌクレオチドに関連して使用されるとき、人工的なまたは自然の手段によって細胞または生物内に導入されたタンパク質、遺伝子、核酸またはポリヌクレオチドを称する、または細胞に関連して、隔離され、その後、人工的なまたは自然の手段によって他の細胞にまたは他の有機体に導入された細胞を称する。外生核酸は、異なる生物または細胞に由来してもよい、または生物または細胞内で自然に発生する核酸の１つまたは複数の追加の複製であってもよい。外生細胞は、異なる生物に由来してもよい、または同一の生物に由来してもよい。限定されない例として、外生核酸は、自然の細胞の染色体位置とは異なる染色体位置にあってもよい、またはそうでない場合、自然に見られるものとは異なる核酸配列にはさまれてもよい。
【００３２】
核酸、ペプチドまたはポリペプチドまたは細胞に関連して使用されるときの「隔離された」という用語は、その自然源内に普通に付随する少なくとも１つの汚染した核酸、ポリペプチドまたはその他の生物学的構成要素から識別され、分離された、核酸配列、ペプチド、ポリペプチドまたは細胞を称する。隔離された核酸、ペプチドまたはポリペプチドは、自然に見出されるのとは異なる形態または設定で存在する。例えば所与のＤＮＡ配列（例えば遺伝子）が、隣接する遺伝子に近接する宿主細胞染色体上に見出される。特定のタンパク質を暗号化する特定のｍＲＮＡ配列などのＲＮＡ配列が、多数のタンパク質を暗号化する様々な他のＲＮＡとの混合物として細胞内に見出される。隔離された核酸分子は、単一鎖または二重鎖形態で存在してもよい。隔離された核酸分子がタンパク質を発現するために使用されるとき、分子は、センス鎖または暗号化鎖を少なくとも含む（すなわち、分子が単一鎖であってよい）ことになるが、センス鎖とアンチセンス鎖の両方を含んでもよい（すなわち、分子が二重鎖であってよい）。
【００３３】
本明細書で使用されるような「組換え型ＤＮＡ分子」という用語は、分子生物学技術を用いて互いに接合されたＤＮＡの部画から成るＤＮＡ分子を称する。
【００３４】
本明細書で使用されるような「組換え型タンパク質」または「組換え型ポリペプチド」という用語は、組換え型ＤＮＡ分子から発現するタンパク質分子を称する。
【００３５】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、普通ならば区別されるが、本明細書では交換可能に使用される。
【００３６】
「成長因子」によって、少なくとも、細胞の成長を促進し、形質変化を誘発する薬剤が意味される。
【００３７】
「血管形成成長因子」は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、血管形成を誘導する薬剤を意味し、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子、アンギオジェニン、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、組織壊死因子（ＴＮＦ、例えばＴＮＦ−α）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、胎盤性ＧＦ、ＩＬ−８、プロリフェリン、例えばアンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２などのアンギオポエチン、トロンボスポンジン、エフリン−Ａ１、Ｅ−セレクチン、レプチン、ヘパリン結合性調整ペプチドを含むが、それに限定されない。
【００３８】
本文書で使用されるような「薬剤」という用語は、化学的および／または生物学的な起源である薬剤を含む。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「脈管形成」（流体を伝導することが可能である脈管の形成）は、脈管形成と血管形成を含む。脈管形成は、未分化の内皮細胞を脈管構造内へ統合することである。脈管形成の次に血管形成が行われ、これによって、前に形成された血管が、脈管形成下の領域内へ伸長する。血管形成中、内皮細胞が増殖し、前に形成された血管から延びて、新しい脈管構造を形成する。
【００４０】
概観
本文書は、特に、心筋組織、例えば損傷された組織の薬剤治療と電気治療のための方法および装置を記載している。一実施形態では、例えば哺乳類などの受入動物に、１つまたは複数の薬剤、例えばタンパク質、糖蛋白、ペプチド、またはベクターを体内で組織に局所的に投与することによって、薬剤治療が組織に適用される。一実施形態では、損傷した組織を含む領域が電気治療と薬剤治療を受けるが、一方、他の実施形態では、組織が、例えば適切な細胞材料（「ドナー細胞」）を組織内および／または組織へ挿入または付着させることによって、電気治療、薬剤治療と細胞治療を受ける。ドナー細胞は、遺伝子的に修正されたものを含み、以下で示すような体内での調整を受けたものを含めて、生体外で増殖されたものであってもよい。
【００４１】
電気的治療は、薬剤治療の前、間または後、またはそれらのいずれかの組合せで適用される。一実施形態では、薬剤投与は、電気的治療の間である。別の実施形態では、薬剤投与は、電気的治療の前に開始され、オプションで電気的治療の間継続する。別の実施形態では、薬剤が投与され、その後電気的治療が開始される。ある手法では、電気および／または薬剤治療と同時にドナー細胞が投与されるが、一方、別の手法では、細胞投与に続いて電気治療と薬剤治療が開始される。別の手法では、電気治療と薬剤治療が細胞投与の前に適用される。ある手法では、受入者内へのドナー細胞の細胞植付、細胞増殖、細胞の分化、細胞の生存および／または細胞の機能、例えば収縮機能が、電気治療および／または薬剤投与によってさらに強化される。薬剤、細胞および／または電気治療の様々な順序が、様々な実施形態で行われてもよいことを理解されたい。
【００４２】
例えば齧歯動物、ウサギ、イヌまたはブタのモデルなどの人間でない動物モデルが、特定の指標または状態を阻止または治療するために有用な薬剤、ペーシングおよび／または細胞パラメータを決定するために採用されてもよい。例えばＪａｉｎ他、「Ｃｉｒｃ．、１０３」、１９２０（２００１）、Ｓｕｚｕｋｉ他、「Ｃｉｒｃ．、１０４」、Ｉ−２０７（２００１）、Ｐｏｕｌｅｕｒ他、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ」、１３、３３１（１９８３）、Ｈａｍｍｏｎｄ、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、９２」、２６４４（１９９３）、Ｔａｙｌｏｒ他、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ、Ａｍ．Ｐｈｙｓ．、１０９」、２４５（１９９７）、およびＲｏｔｈ他、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、９１」、９３９（１９９３）を参照されたい。ＭＩの動物モデルでは、有効なペーシングと薬剤治療が、例えば最大運動能力、収縮性能、伝播速度の増加と、有害なリモデリングの減少と、瘢痕後拡張の減少と、アポトーシスの減少と、血管形成の増加と、さらに細胞の移植、生存、増殖、機能の増加、またはそれらの組合せなどの心臓機能の改善を結果として生じさせる。生体外モデルでは、収縮期と拡張期の圧力体積関係によって示されるものなどの血行動態性能への影響が、特定の治療の効果を判定するために使用されることができる。
【００４３】
デバイス
システムは、心筋梗塞（ＭＩ）を受けた心臓を治療する、電気と薬剤の組合せ治療を提供する。電気療法と薬剤療法は、梗塞領域での瘢痕の形成を減少させるため、および／または心筋組織の成長、例えば代替を促進するために、ペーシング・パルスの供給と、例えばＤＮＡによって符号化されたまたは細胞から隔離されたものなどの生物薬剤を含む１つまたは複数の薬剤のデリバリを組み合わせる。薬剤は、幹細胞の梗塞領域への局所化を促進すること、または局所的な線維形成信号を調整することなどによって、心筋組織の成長を調整する。ペーシング・パルスは、梗塞領域を含む心臓領域内の壁圧を変更することや、負荷を変更するなどによって、心筋組織の成長のための環境を強化する。電気と薬剤の組合せ治療は、一時的に調整された電気治療のデリバリと薬剤治療のデリバリを含むが、必ずしも、両療法の同時または共時のデリバリではない。薬剤デリバリとペーシング・パルス供給は、心筋組織の成長を最適に調整するために設計された、同時、交互またはその他の調整された基準であってもよい。本システムの説明では、「薬剤」は、本文書で議論されるような薬剤をすべて含む、心筋組織の成長を直接的または間接的に調整することが可能な薬剤を含む。
【００４４】
図１は、電気と薬剤の組合せ治療をデリバリするシステム１００と、そのシステム１００が使用される環境の一部分の実施形態の例示である。システム１００は、埋込み可能なシステム１１５と外部システム１４５を備える。埋込み可能なシステム１１５は、埋込み可能な心臓律動管理（ＣＲＭ）デバイス１１０や導線システム１０８を備える。外部システムは、外部デバイス１５０、ネットワーク１６０、遠隔デバイス１７０を備える。埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０は、薬剤デリバリ能力を備える。図１に示すように、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０は、体１０２の中に埋め込まれている。導線システム１０８は、心臓１０５と埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０の間の電気的な接続を提供する、１つまたは複数のペーシング導線を備える。導線システム１０８の少なくとも１つの導線は、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０と心臓１０５の間の流体的な連絡のために設けられた薬剤溶出導線である。遠隔通信リンク１４０が、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０と外部デバイス１５０の間の双方向通信のために設けられている。ネットワーク１６０が、外部デバイス１５０と遠隔デバイス１７０の間の双方向通信のために設けられている。
【００４５】
システム１００は、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリが、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０、外部デバイス１５０と遠隔デバイス１７０のいずれか１つによって制御されることを可能にする。一実施形態では、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０は、検知された所定の信号または状態を基にして、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリを制御する。外部デバイス１５０および／または遠隔デバイス１７０は、外部ユーザ命令を受信した際に電気と薬剤の組合せ治療のデリバリを制御する。さらなる実施形態では、外部デバイス１５０および／または遠隔デバイス１７０は、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０によって検知された信号および／または状態を処理し、解析することによって、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリの自動制御が可能である。
【００４６】
図２は、システム１００の部分の回路の一実施形態を示すブロック線図である。
【００４７】
埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０は、感知回路２１１、センサ２１２、埋込み可能なプロセッサ２１４、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２、ペーシング・コントローラ２１８、ペーシング回路２２０、インプラント遠隔通信モジュール２４２を備える。感知回路２１１は、導線システム１０８の１つまたは複数のペーシング導線を通じて１つまたは複数の心臓内電気記録を感知する。センサ２１２は、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリを制御するために使用される１つまたは複数の信号を感知する。埋込み可能なプロセッサ２１４は、センサ処理回路２１５と薬剤デリバリ・コントローラ２１６を備える。センサ処理回路２１５は、薬剤デリバリおよび／またはペーシング・パルス供給の開始、停止または調節の必要性を示す１つまたは複数のパラメータを生成するために、センサ２１２によって感知された信号を処理する。薬剤デリバリ・コントローラ２１６は、センサ処理回路２１５からのパラメータと外部ユーザ命令を基にして薬剤デリバリ信号を生成する。埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２は、インプラント薬剤リザーバ２２４とリザーバ薬剤水位検知器２２５を備える。インプラント薬剤リザーバ２２４は、デリバリされる予定の１つまたは複数の薬剤を中に含んでいる。リザーバ薬剤水位検知器２２５は、インプラント薬剤リザーバ２２４内に残存している１つまたは複数の薬剤の量を監視し、１つまたは複数の薬剤の量が所定の水位以下であるとき、薬剤水位低下警告信号を生成する。薬剤水位低下警告信号は、医師などの介護人に通知するために遠隔デバイス１７０に送信される。図２に示した実施形態では、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２は、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０内に収容された機能的モジュールである。ペーシング・コントローラ２１８は、心筋組織成長の調整における１つまたは複数の薬剤の１つまたは複数の効果を強化するように設計されたペーシング・アルゴリズムを実行することによって、ペーシング・パルスを制御するペーシング・アルゴリズム実行モジュールを備える。ある特定の実施形態では、ペーシング・アルゴリズム実行モジュールは、リモデリング制御治療（ＲＣＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行する。ＲＣＴは、例えば心室壁への荷重または応力を再分配することによって、ＭＩ後リモデリングの程度を減少させる。ＭＩ後ＲＣＴの例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、米国特許出願公告第２００３／０１０５４９３  Ａ１号、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＭＩＮＩＭＩＺＩＮＧ  ＰＯＳＴ−ＩＮＦＡＲＣＴ  ＶＥＮＴＲＩＣＵＬＡＲ  ＲＥＭＯＤＥＬＩＮＧ」で議論されている。別の特定の実施形態では、ペーシング・アルゴリズム実行モジュールが、心臓再同調治療（ＣＲＴ）ペーシング・アルゴリズムを実行する。ＣＲＴは、ほぼ最適な血行動態性能を可能にする。一実施形態では、ＣＲＴペーシング・アルゴリズムが、血行動態性能の測定値を最大化するようにほぼ最適化された、１つまたは複数のペーシング・パラメータによって実行される。このようなペーシング・パラメータを決定することの例が、米国特許出願整理番号第１０／３１４，９１０号、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＯＰＴＩＭＩＺＩＮＧ  ＶＥＮＴＲＩＣＵＬＡＲ  ＳＹＮＣＨＲＯＮＹ  ＤＵＲＩＮＧ  ＤＤＤ  ＲＥＳＹＮＣＨＲＯＮＩＺＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＵＳＩＮＧ  ＡＤＪＵＳＴＡＢＬＥ  ＡＴＲＩＯ−ＶＥＮＴＲＩＣＵＬＡＲ  ＤＥＬＡＹＳ」、および米国特許出願整理番号第１０／３１４，８９９号、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＯＰＴＩＭＩＺＩＮＧ  ＳＴＲＯＫＥ  ＶＯＬＵＭＥ  ＤＵＲＩＮＧ  ＤＤＤ  ＲＥＳＹＮＣＨＲＯＮＩＺＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＵＳＩＮＧ  ＡＤＪＵＳＴＡＢＬＥ  ＡＴＲＩＯ−ＶＥＮＴＲＩＣＵＬＡＲ  ＤＥＬＡＹＳ」で議論されている。両者は、２００２年１２月９日に提出され、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡され、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。さらなる特定の実施形態では、ペーシング・アルゴリズム実行モジュールが、患者の変化の必要性と状態を基にしてペーシング・パラメータを動的に調節する、動的ペーシング・アルゴリズムを実行する。このような動的ペーシング・アルゴリズムの一例は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２００３年１２月２２日に提出された、米国特許出願整理番号１０／７４４，９００号、「ＤＹＮＡＭＩＣ  ＤＥＶＩＣＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＰＯＳＴ  ＭＹＯＣＡＲＤＩＡＬ  ＩＮＦＡＲＣＴＩＯＮ  ＰＡＴＩＥＮＴＳ」で議論されている。ペーシング回路２２０は、導線システム４０８を通じて心臓１０５内の１つまたは複数の部位にペーシング・パルスを供給する１つまたは複数のパルス出力チャネルを備え、ペーシング・パルスのタイミングおよびその他のパラメータがペーシング・コントローラ２１８によって制御される。
【００４８】
一実施形態では、センサ処理回路２１５が、電気治療と薬剤治療の組合せを開始、停止または調節するかどうかを判定するために信号が薬剤デリバリ・コントローラ２１６とペーシング・コントローラ２１８によって使用される前に、センサ２１２によって感知された信号を処理する。センサ処理回路２１５によって生成された１つまたは複数のパラメータは、センサ信号から測定および／または導出されたパラメータを含む。一実施形態では、センサ処理回路２１５は、電気治療と薬剤治療の組合せの開始、停止または調節の必要性を示す１つまたは複数の所定の事象を検知する事象検知器を備える。センサ処理回路２１５によって生成される１つまたは複数のパラメータは、事象の検知を示すパラメータおよび／または検知された事象に付随して測定されたパラメータを含む。ある特定の実施形態では、事象は異常状態を含む。一実施形態では、センサ２１２は、電気治療と薬剤治療の組合せを開始、停止または調節するかどうかを判定するために薬剤デリバリ・コントローラ２１６とペーシング・コントローラ２１８によって使用される複数の信号を感知する複数のセンサを備える。複数の信号のそれぞれが、薬剤治療を制御するために薬剤デリバリ・コントローラ２１６によって、電気治療を制御するためにペーシング・コントローラ２１８によって、または薬剤治療と電気治療の両方を制御するために両コントローラによって使用されてもよい。
【００４９】
一実施形態では、センサ２１２が、感知回路２１１の少なくとも１つの電気記録感知チャネルを備え、センサ処理回路２１５が、不整脈を検知する事象検知器を備える。一実施形態では、センサ処理回路２１５の事象検知器が、心拍数を検知し、心拍数を１つまたは複数の閾値心拍数と比較することによって不整脈を検知する。心拍数が除脈閾値以下に低下したとき、除脈状態が検知される。心拍数が頻脈閾値を超えたとき、頻脈状態が検知される。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５の事象検知器が、１つまたは複数の所定のテンプレートに対する電気記録の形態学的特徴を検知することによっても不整脈を検知する。ある特定の実施形態では、センサ処理回路２１５の事象検知器が、心房細動検知器を備える。ある特定の実施形態では、センサ処理回路２１５の事象検知器が、心室細動検知器を備える。一実施形態では、電気療法が、ペーシング・パルス供給に加えて電気的除細動／細動除去ショックのデリバリを含み、埋込み可能なＣＲＭデバイスが除細動コントローラおよび除細動回路をさらに備える。
【００５０】
一実施形態では、センサ２１２が、虚血を示す生理学的信号を感知し、センサ処理回路２１５が、虚血検知器を備える。ある特定の実施形態では、センサ２１２が電気記録を感知し、センサ処理回路２１５の事象検知器が、電気記録から虚血状態を検知するために、自動的な虚血検知アルゴリズムを実行する。電気記録ベースの虚血検知器の特定の例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、２００１年９月２５日に提出された、Ｚｈｕ他、「ＥＶＯＫＥＤ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ  ＳＥＮＳＩＮＧ  ＦＯＲ  ＩＳＣＨＥＭＩＡ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」という題名の米国特許出願第０９／９６２，８５２号に議論されている。別の実施形態では、センサ２１２が、低キャリア周波数（例えば１００Ｈｚ）を使用する電気インピーダンス・ベースのセンサを備え、事象検知器が、電気インピーダンス信号から虚血状態を検知するために、自動的な虚血検知アルゴリズムを実行する。Ｍｉｎ他、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｓｍ」、５（１）：５３−５６（２００３）で議論されているように、組織の電気インピーダンスは虚血中かなり増加することが示されている。センサ２１２は、心臓内に挿入された電極の間の低周波数電気インピーダンス信号を感知する。事象虚血検知器が、インピーダンスの急激な変化（値の急激な増加など）として虚血を検知する。別の特定の実施形態では、センサ２１２が、心臓上または心臓内に位置決めされた導線本体内に配置された加速度計を使用する、局部心臓運動ベースのセンサを備え、虚血検知器が、加速度信号から虚血状態を検知するために、自動的な虚血検知アルゴリズムを実行する。虚血検知器は、局部心臓加速度の振幅の急激な減少として虚血を検知する。
【００５１】
一実施形態では、センサ２１２は、心臓代謝レベル（心臓細胞の代謝の速度）を示す代謝信号を感知する代謝センサを備える。代謝センサの例は、ｐＨセンサ、酸素分圧（ＰＯ2）センサ、二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）センサ、グルコース・センサ、クレアチン・センサ、Ｃ生成タンパク質センサ、クレアチン・キナーゼ・センサ、クレアチン・キナーゼ−ＭＢセンサおよびこのようなセンサのいずれかの組合せを含む。さらなる一実施形態では、センサ処理回路２１５が、代謝信号から心臓代謝レベルを判定し、心臓代謝レベルを、正常な心臓代謝範囲を定義する１つまたは複数の所定の閾値と比較する事象検知器を備える。心臓代謝レベルが正常な心臓代謝範囲の外にあるとき、虚血状態を示す異常状態が検知される。
【００５２】
一実施形態では、センサ２１２が、肺インピーダンス、すなわち胸腔の部分のインピーダンスを測定する埋込み可能なインピーダンス・センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、インピーダンスがその正常範囲の外にあるとき異常状態を検知する事象検知器を備える。例えば肺水腫、すなわち心臓出力の低下によって生じる肺内の体液鬱滞は、肺すなわち胸腔インピーダンスを増加させる。このようにして、異常状態が、非代償性心不全を示すことができる。ある特定の実施形態では、事象検知器が、肺または胸腔インピーダンスが所定の閾値インピーダンスを超えたとき警告信号を生成する。一実施形態では、インピーダンス・センサが、患者の毎分換気量を感知する呼吸センサである。毎分換気量を検知するインピーダンス・センサの例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、米国特許第６，４５９，９２９号「ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＳＴＡＴＵＳ  ＯＦ  ＣＨＦ  ＰＡＴＩＥＮＴＳ」で議論されている。
【００５３】
一実施形態では、センサ２１２が、圧力センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、圧力がその正常範囲の外にあるときに異常状態を検知する事象検知器を備える。異常状態は、心臓血管系の様々な部分の圧力をそれらの正常範囲から引き出す、不整脈および／または心不全を示す。このような異常状態は、少なくとも電気的治療の適用または調節を必要とする。ある特定の実施形態では、センサ処理回路２１５が、心臓サイクルの収縮期の圧力に関連する異常状態を検知する収縮機能障害検知器を備える。別の特定の実施形態では、センサ処理回路２１５が、心臓サイクルの拡張期の圧力に関連する異常状態を検知する拡張機能障害検知器を備える。圧力センサの例は、左心房（ＬＡ）圧力センサ、左心室（ＬＶ）圧力センサ、動脈圧力センサ、肺動脈圧力センサを含むがそれに限定されない。肺水腫は、ＬＡと肺動脈圧力の上昇を結果として生じさせる。非代償性ＬＶは、ＬＶと動脈圧力の減少を結果として生じさせる。様々な実施形態では、センサ処理回路２１５の事象検知器が、ＬＡ圧力が所定の閾値ＬＡ圧力レベルを超えたとき、肺動脈圧力が所定の閾値肺動脈圧力レベルを超えたとき、ＬＶ圧力が所定の閾値ＬＶ圧力レベル以下になったとき、および／または動脈圧力が所定の閾値動脈ＬＶ圧力レベル以下になったとき、異常状態を検知する。他の実施形態では、センサ処理回路２１５が、これらの圧力のうちの１つからパラメータを導出し、パラメータがその正常範囲から逸脱したとき、信号を生成する。一実施形態では、ＬＶ圧力センサが、心臓サイクルの全部または一部の間、ＬＶ圧力と公知のまたは予測可能な相関関係を有する信号を感知することによって、ＬＶ圧力を間接的に感知する。このような信号の例は、ＬＡ圧力と冠状静脈圧力を含むが、それに限定されない。冠状静脈圧力センサを使用してＬＶ圧力を測定するある特定の例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、２００２年１月４日に提出された、米国特許出願整理番号第１０／０３８，９３６号、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ  ＬＥＦＴ  ＶＥＮＴＲＩＣＵＬＡＲ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ」で議論されている。
【００５４】
一実施形態では、センサ２１２は、心拍出量または一回拍出量センサを備える。一回拍出量感知の例が、米国特許第４，６８６，９８７号、「ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＩＮＧ  ＴＨＥ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＴＯ  Ａ  ＰＡＴＩＥＮＴ  ＩＮ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ  ＴＯ  ＣＨＡＮＧＥＳ  ＩＮ  ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣ  ＤＥＭＡＮＤ」および米国特許第５，２８４，１３６号、「ＤＵＡＬ  ＩＮＤＩＦＦＥＲＥＮＴ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＰＡＣＥＭＡＫＥＲ」で議論されている。両者は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡され、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、一回拍出量が所定の閾値以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。異常状態は、非代償性心不全を示すものであってもよい。
【００５５】
一実施形態では、センサ２１２が、交感神経および／または副交感神経の活動を検知する神経活動センサを備える。心拍出量の顕著な減少は、自律神経系が悪化した心臓機能を補償しようと試みるため、直ちに交感神経を刺激する。ある特定の実施形態では、神経活動センサが、交感神経および／または副交感神経のホルモン・レベルを感知する神経ホルモン・センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、ホルモン・レベルが所定の閾値レベルを超えたとき、異常状態を検知する事象検知器を備える。別の特定の実施形態では、神経活動センサが、交感神経および／または副交感神経の電気的活動を感知する活動電位記録器を備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、交感神経内の活動電位の周波数が所定の閾値レベルを超えたとき異常状態を検知する事象検知器を備える。直接的および間接的な神経活動検知の例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、米国特許第５，０４２，４９７号「ＡＲＲＨＹＴＨＭＩＡ  ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＩＭＰＬＡＮＴＥＤ  ＤＥＶＩＣＥ」で議論されている。異常状態は、心不全を示すものであってもよい。
【００５６】
一実施形態では、センサ２１２は、心拍変化検知器を備える。心拍変化の検知の例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、米国特許第５，６０３，３３１号、「ＤＡＴＡ  ＬＯＧＧＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＣＡＲＤＩＡＣ  ＤＥＶＩＣＥ」で議論されている。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、心拍の変化が所定の閾値レベル以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。異常状態は、非代償性心不全を示すものであってもよい。
【００５７】
一実施形態では、センサ２１２は、腎臓機能センサを備える。非代償性心不全は、心拍出量の低下に続いて起こる腎臓の体液鬱滞のため最初に末梢浮腫を結果として生じさせる。体液鬱滞は、腎臓出力の減少や、糸球体濾過の減少、アンギオテンシンの形成に付随する。したがって、ある特定の実施形態では、腎臓機能センサは、腎臓出力を示す信号を感知する腎臓出力センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、感知された腎臓出力が所定の閾値以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。別の特定の実施形態では、腎臓機能センサは、糸球体濾過速度を示す信号を感知する濾過速度センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、感知された糸球体濾過速度が所定の閾値以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。さらに別の特定の実施形態では、腎臓機能センサは、アンギオテンシンＩＩのレベルを示す信号を感知する化学センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、感知されたアンギオテンシンＩＩのレベルが所定の閾値を超えたとき異常状態を検知する事象検知器を備える。このような異常状態は、非代償性心不全を示すものであってもよい。
【００５８】
一実施形態では、センサ２１２は、心音センサおよび／または呼吸音センサである音響センサを備える。不整脈および／または心不全が、異常な心臓および肺活動パターン、およびそれによる心音と呼吸音のそれらのパターンおよび／または振幅の正常範囲からの逸脱を生じさせる。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、心音または呼吸音がその正常範囲の外にあるとき異常状態を検知する事象検知器を備える。例えば第三心音（Ｓ３）の検知が、心不全を示すとして知られている。ある特定の実施形態では、センサ処理回路２１５は、Ｓ３の振幅または活動が所定閾値レベルを超えたとき異常状態を検知する事象検知器を備える。
【００５９】
一実施形態では、センサ２１２が、心筋組織のひずみを示す信号を感知する変位センサを備える。ＭＩ後、梗塞領域内の心筋組織が、瘢痕形成プロセスによって弾力性でなくなる。心筋組織の成長を調整することによって、薬剤治療が、瘢痕の形成を減少させ、および／または心筋組織の交換を促進し、このようにして弾力性の損失を低下させるおよび／または弾力性を回復する。したがって、心筋組織のひずみは、治療の必要性ならびに治療の結果を示すものである。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、感知された心筋組織のひずみが所定の閾値以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。異常状態は、心筋組織瘢痕形成の程度を示すものである。
【００６０】
一実施形態では、センサ２１２は、心筋リモデリングの程度を示す信号を感知するリモデリング・センサを備える。ある特定の実施形態では、リモデリング・センサは、梗塞領域などの損傷した心筋領域のサイズを感知する導線システム１０８の１つまたは複数の導線内に組み込まれた、２つ以上の圧電性結晶を備える。損傷した心筋領域のサイズは、結晶によって感知された空間的な情報を基にして算定され、所定の時間にわたって平均される。一実施形態では、負傷した領域のサイズの変化の実質上の程度が、電気と薬剤の組合せ治療を開始、停止または調節する必要性を示す。別の特定の実施形態では、センサ２１２は、リモデリング・プロセスの進行を示す心筋の肥大の程度を感知する肥大性センサを備える。別の特定の実施形態では、センサ２１２は、肥大応答中の変化として知られている、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、ＢＮＰ、またはｐ３８ＭＡＰＫの発現または濃度の変化を感知する化学センサを備える。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５は、心筋リモデリングの程度が所定の閾値を超えたとき異常状態を検知する事象検知器を備える。心筋リモデリングの程度は、損傷した領域のサイズの変化の程度、心筋肥大の程度、および、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、ＢＮＰ、またはｐ３８ＭＡＰＫの発現または濃度の変化の程度のうちの１つまたは複数によって表される。
【００６１】
一実施形態では、センサ２１２は、心筋組織内での熱エネルギーの潅流を示す信号を感知する熱センサを備える。ある特定の実施形態では、熱センサが、梗塞領域を含む心筋組織の少なくとも一部を加熱または冷却する熱エネルギー源と、梗塞領域内の温度を感知する温度センサと、梗塞領域内の温度変化の速度を計算する潅流計算機を備える。心筋組織の熱エネルギーを潅流させる能力は、ＭＩ後瘢痕形成プロセスとともに減少する。したがって、温度変化の速度は、熱潅流の測定値として、治療の必要性ならびに治療の結果を示すものである。さらなる実施形態では、センサ処理回路２１５が、温度変化の速度が所定の閾値以下に低下したとき異常状態を検知する事象検知器を備える。この異常状態は、心筋組織瘢痕形成の程度を示すものである。
【００６２】
センサ２１２とセンサ処理回路２１５の事象検知器の実施形態が、一例として本文書内で議論されているが、それに限定されない。様々な実施形態では、センサ２１２とセンサ処理回路２１５の事象検知器が、上記で議論した様々なセンサおよび検知器の組合せを備えてもよい。電気療法と薬剤療法の組合せの開始、停止または調節を命令する異常状態を直接的または間接的に検知する他の方法とセンサもまた、システム１００によって使用可能である。
【００６３】
埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０は、デバイスの電子部品の少なくとも一部を収容する密封された金属製の缶を備える。一実施形態では、センサ２１２が金属製の缶の中にある。別の実施形態では、センサ２１２が金属製の缶の外にある。一実施形態では、センサ２１２が導線システム１０８に組み込まれている。
【００６４】
導線システム１０８は、心臓１０５からの電気信号の感知と心臓１０５へのペーシング・パルスの供給を可能にする１つまたは複数のペーシング導線を備える。一実施形態では、導線システム１０８は、心臓１０５内に配置された少なくとも１つの感知−ぺーシング電極をそれぞれ有する１つまたは複数の経静脈導線を備える。一実施形態では、導線システム１０８は、心臓１０５の心外膜壁上に配置された少なくとも１つの感知−ぺーシング電極をそれぞれ有する１つまたは複数の心外膜導線を備える。導線システム１０８は、インプラント薬剤リザーバ２２４と接続された少なくとも１つの薬剤溶出導線を備える。一実施形態では、薬剤溶出導線は、インプラント薬剤リザーバ２２４と接続された導線の一方の端部の１つの開口と、心臓１０５内または近くに配置される導線の他方の端部でまたはその近くで薬剤溶出電極と接続された別の開口とを有する流体通路を備える。流体通路は、インプラント薬剤リザーバ２２４と薬剤が解放される位置との間の流体的な連絡を可能にする。このようにして、導線システム１０８は、心臓１０５からの電気信号の感知と心臓１０５へのペーシング・パルスの供給、さらには心臓１０５への流体薬剤のデリバリを可能にする。一実施形態では、導線システム１０８は、冠状静脈洞の１つと心臓１０５の左心室に隣接する心臓大静脈の一部の中に配置されるように構成された少なくとも１つの薬剤溶出電極を備える心内膜導線を備える。別の実施形態では、導線システム４０８は、心臓１０５の心外膜壁の一部に付着されるように構成された少なくとも１つの薬剤溶出電極を備える心外膜導線を備える。一実施形態では、センサ２１２が、導線が埋め込まれたとき、センサ２１２が血液溜まりの中にあるように、導線システム１０８の導線に組み込みまたは付着されている。
【００６５】
外部デバイス１５０は、外部ユーザ入力部２５２、外部ディスプレイ２５４、外部デバイス・コントローラ２５６、外部遠隔通信モジュール２４４、外部ネットワーク・インターフェース２６２を備える。外部ユーザ入力部２５２は、医師などの介護人から電気療法と薬剤療法の組合せを制御する外部ユーザ命令を受信する。さらなる実施形態では、これは、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２を備える埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０の動作を制御する他の命令または指示も受信する。外部デバイス１５０は、外部ユーザ命令を埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０へ送信し、薬剤デリバリ・コントローラ２１３による薬剤デリバリ制御信号を結果として生成する。一実施形態では、電気療法と薬剤療法の組合せを制御する外部ユーザ命令が、遠隔デバイス１７０から送信される。外部デバイス１５０が、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０へ外部ユーザ命令を中継し、薬剤デリバリ・コントローラ２１３による薬剤デリバリ制御信号を結果として生成する。外部遠隔通信モジュール２４４は、外部デバイス１５０が、遠隔通信リンク１４０を介して埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０と通信することを可能にする遠隔通信インターフェースを提供する。外部ネットワーク・インターフェース２６２は、外部デバイス１５０がネットワーク１６０を介して遠隔デバイス１７０と通信することを可能にするネットワーク・インターフェースを提供する。
【００６６】
遠隔通信リンク１４０は、インプラント遠隔通信モジュール２４２と外部遠隔通信モジュール２４４によって支援された無線双方向データ伝送リンクである。一実施形態では、遠隔通信リンク１４０は、一方がインプラント遠隔通信モジュール２４２と他方が外部遠隔通信モジュール２４４と接続された２つのコイルが互いに近接して配置されるときに形成される電磁結合である。別の実施形態では、遠隔通信リンク１４０は、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０と外部デバイス２５２が、少なくとも１０フィートである遠隔通信領域にわたって通信することを可能にする遠距離場無線周波数遠隔通信リンクである。
【００６７】
遠隔デバイス１７０は、緊急応答モジュール２７２、遠隔信号プロセッサ２７４、遠隔ユーザ・インターフェース２７６、遠隔デバイス・コントローラ２７８、遠隔ネットワーク・インターフェース２６４を備える。１つまたは複数の所定のアルゴリズムを実行することによって、遠隔信号プロセッサ２７４が、外部デバイス１５０から送信された信号と埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０から送信された信号を処理する。緊急応答モジュール２７２は、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０、外部デバイス１５０、遠隔デバイス１７０うちの１つによって検知されるような緊急状況に応答して、医師などの介護人またはその他の緊急応答人物に連絡をとる。一実施形態では、外部デバイス１５０が、緊急応答モジュール２７２を通して、さらなる治療の要求として遠隔デバイス１７０へ外部ユーザ・コマンドを送信する。別の実施形態では、遠隔信号プロセッサ２７４が、電気と薬剤の組合せ治療を開始、停止または調節する必要性を決定するために、感知回路２１１によって感知された１つまたは複数の電気記録や、センサ２１２によって感知された１つまたは複数の信号など、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０によって取得され、遠隔デバイス１７０へ送信される信号を解析する。遠隔ユーザ・インターフェース２７６は、医師などの介護人が離れた位置から外部ユーザ命令を入力することを可能にする遠隔ユーザ入力部を備える。一実施形態では、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０が、遠隔ユーザ・インターフェース２７６を通して、再充填の要求としての薬剤水位低下警告信号を遠隔デバイス１７０へ送信する。遠隔デバイス・コントローラ２７８は、遠隔デバイス１７０の全体的な動作を制御する。一実施形態では、遠隔デバイス・コントローラ２７８が、受信された信号と外部ユーザ命令を基にして埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０および／または外部デバイス１５０を制御する命令を発生させる。さらなる実施形態では、遠隔デバイス・コントローラ２７８が、センサ２１２、埋込み可能なプロセッサ２１４と埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２の設定を制御する命令を発生させる。一実施形態では、遠隔デバイス・コントローラ２７８が、医師などの介護人が直ちに連絡できないときなどに、電気と薬剤の組合せ治療を制御する自動アルゴリズムを実行する。遠隔ネットワーク・インターフェース２６４は、ネットワーク１６０を介しての遠隔デバイス１７０と外部デバイス１５０の間の通信を可能にするインターフェースを提供する。
【００６８】
ネットワーク１６０は、外部デバイス１５０と遠隔デバイス１７０の間の長距離の双方向通信を提供する。これは、離れた位置にある中央施設からの、複数の患者内に埋め込み可能である埋込み可能なシステム１１５の複数のユニットなどの複数の埋込み可能なシステムの管理を可能にする。一実施形態では、このことが患者の状態により必要とされるとき、中央施設での医師などの介護人による迅速な応答を可能にする。一実施形態では、ネットワーク１６０は、無線通信システムに基づいている。別の実施形態では、ネットワーク１６０は、有線通信システムに基づいている。一実施形態では、ネットワーク１６０は、インターネット、電話システム、または無線遠隔通信システムなどの標準的な通信システムの一部を利用している。
【００６９】
図３は、心臓と心臓が使用される環境の一部分に電気と薬剤の組合せ治療をデリバリする別のシステム３００の実施形態の例示である。システム３００は、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０と、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０と、２つのデバイスの間の通信リンク３２０とを備える。導線システム３０８が、それを通じて電気治療がデリバリされる、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０と心臓１０５の間の１つまたは複数の電気的な接続を提供する。図１、３の両方に現れる同一の符号は、実質上同一であるシステム１００および３００に含まれる、対応するシステム構成要素を示す。一実施形態では、システム３００は、埋込み可能なＣＲＭデバイスから物理的に分離している埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスを有することでシステム１００と異なる。
【００７０】
システム３００は、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリが、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０、外部デバイス１５０、遠隔デバイス１７０のいずれか１つによって制御される。一実施形態では、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０は、検知された所定の信号または状態を基にして、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリを制御する。外部デバイス１５０および／または遠隔デバイス１７０は、外部ユーザ命令を受信した際に電気と薬剤の組合せ治療のデリバリを制御する。さらなる実施形態では、外部デバイス１５０および／または遠隔デバイス１７０は、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０によって検知された信号および／または状態を処理し、解析することによって、電気と薬剤の組合せ治療のデリバリの自動制御が可能である。
【００７１】
図４は、システム３００の部分の回路の一実施形態を示すブロック線図である。図２、４の両方に現れる同一の符号は、実質上同一であるシステム１００、３００に含まれる、対応するシステム構成要素を示す。一般に、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０は、他の構成要素に加えて、埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０のセンサ２１２と埋込み可能なプロセッサ２１４を保持しており、ここで、埋込み可能なプロセッサ２１４は、センサ処理回路２１５と薬剤デリバリ・コントローラ２１６を備える。埋込み可能なＣＲＭデバイス１１０の埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス２２２は、別個の埋込み可能なデバイス、すなわち、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０に代替される。
【００７２】
埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０は、インプラント薬剤リザーバ４２４、リザーバ薬剤水位検知器４２５、薬剤溶出デバイス４２８、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス・コントローラ４３６、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス通信モジュール４３４を備える。インプラント薬剤リザーバ４２４は、デリバリされる予定の薬剤を中に含んでいる。リザーバ薬剤水位検知器４２５は、インプラント薬剤リザーバ４２４内に残存している薬剤の量を監視し、薬剤の量が所定の水位以下であるとき、薬剤水位低下警告信号を生成する。埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス・コントローラ４３６は、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０の全体的な動作を制御する。埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０の埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス通信モジュール４３４とインプラント通信モジュール４３２が、通信リンク３２０を支援する。一実施形態では、通信リンク３２０は遠隔通信リンクである。別の実施形態では、埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０と埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０はそれぞれ、体１０２の組織内へ電気信号を送信し、組織を媒体として使用する電気伝導を通じて他のデバイスによって受信される。このような通信リンクのある特定の例が、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、米国特許第６，６８９，１１７号、「ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ」で議論されている。
【００７３】
薬剤溶出デバイス４２８が、インプラント薬剤リザーバ４２４と、薬剤が解放される体の位置との間の流体的な連絡を可能にするためにインプラント薬剤リザーバ４２４に接続されている。一実施形態では、薬剤溶出デバイス４２８は、インプラント薬剤リザーバ２２４と接続された少なくとも１つの電極を備える。ある特定の実施形態では、薬剤が血液に解放されることを可能にするために電極が血液内に配置されている。別の特定の実施形態では、薬剤が組織内に拡散されることを可能にするために電極が組織内に配置される。一実施形態では、薬剤溶出デバイス４２２は、例えばイオン導入、電気穿孔、電気反発、または電気浸透などによって電気的に制御された薬剤デリバリを可能にする。
【００７４】
一実施形態では、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０が、心臓１０５の心外膜壁上への付着のための薬剤溶出心外膜パッチとして構成される。一実施形態では、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス３９０が、冠動脈ステント、あるいは心臓または脈管系の中または周囲に埋め込まれた他のデバイスなどの別の埋込み可能なデバイス（埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０以外）内に組み込まれる。
【００７５】
図５は、図３に示すようなシステムの部分の回路の別の実施形態のブロック線図である。図４、５に現れる同一の符号は、実質上同一である両実施形態に含まれる、対応するシステム構成要素を示す。この実施形態では、システム３００の埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイスは、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０であり、イオン導入によって電気的に制御された薬剤デリバリを提供するポリマー基質５３８を備える。ポリマー基質５３８は、それに適用される電場に対して感受性のある多孔質ポリマーを備える。薬剤は、ポリマー内に埋め込まれる。埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０は、薬剤デリバリ・コントローラ２１６からの薬剤デリバリ信号に応じてポリマー基質５３８上に電場を適用させる信号を発生させる薬剤デリバリ制御信号発生器５３７を備える。一実施形態では、薬剤デリバリ制御信号発生器５３７は、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０の近傍に配置された電極を通して埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０を包囲する組織内に電場を作成する。別の実施形態では、薬剤デリバリ制御信号発生器５３７は、それを横切って電圧を印加することによってポリマー基質５３８上に電場が作成されるように、有線接続を介して埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０と電気的に接続される。電場の変化が、ポリマー内の孔のサイズおよび／またはポリマーの結合性を変化させ、薬剤の制御された解放を結果として生じさせる。
【００７６】
一実施形態では、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０が、心臓１０５の心外膜壁上への付着のための薬剤溶出心外膜パッチとして構成される。ある特定の実施形態では、電気的刺激（例えばペーシング・パルス）が、電気的刺激によって生じた電場の変化に応答して、薬剤溶出心外膜パッチ内に埋め込まれたポリマー基質５３８から心筋組織へ薬剤を解放させる。一実施形態では、埋込み可能な薬剤デリバリ・デバイス５９０が、冠動脈ステント、導線システム３０８の心臓内または心外膜ペーシング導線、あるいは心臓または脈管系の中または周囲に埋め込まれた他のデバイスなどの別の埋込み可能なデバイス（埋込み可能なＣＲＭデバイス３１０以外）内に組み込まれる。ある特定の例では、薬剤溶出冠動脈ステントが、導線システム３０８のペーシング電極の近くに配置される。電気的刺激（例えばペーシング・パルス）が、電気的刺激によって生じた電場の変化に応答して、ポリマー基質５３８から薬剤を解放させる。
【００７７】
図６は、電気と薬剤の組合せ治療をデリバリする方法を示すフローチャートである。６００でのＭＩの検知または診断に応答して、６１０で心筋組織の成長を調整する薬剤治療が心筋の梗塞領域に送られ、６２０で薬剤治療の効果を強化するために電気治療が梗塞領域にデリバリされる。図６のフローチャートは、それによって薬剤治療と電気治療がデリバリされる特定の順番を限定または示唆するように意図されていない。ステップ６１０、６２０は、いかなる所定の順番またはシークエンスで行われてもよく、ステップの両方のいずれも繰り返されても良い。一実施形態では、薬剤治療と電気治療が、ＭＩ後リモデリングの程度、瘢痕形成の程度、血行動態性能などの患者の全体的な心臓状態を基にして一時的に調整される。このような心臓状態は時間の経過とともに変化するため、薬剤治療と電気治療が継続して調節される。調節は、薬剤治療と電気治療の一時的な調整、ペーシング・アルゴリズムおよび／またはパラメータの調節、ならびに／あるいは薬剤の量および内容の調節を含んでもよい。
【００７８】
一実施形態では、薬剤が、心筋組織成長を調整するのに効果的な量で、梗塞領域の少なくとも一部分を含む心臓領域にデリバリされる。ペーシング・パルスが、心筋組織成長を調整することにおける薬剤の１つまたは複数の効果を強化するために、心臓領域に送られる。一実施形態では、薬剤治療と電気治療が、上記で議論したように、システム１００によって提供される選択されたまたはすべての機能を使用してデリバリされる。別の実施形態では、薬剤治療と電気治療が、上記で議論したように、システム３００によって提供される選択されたまたはすべての機能を使用してデリバリされる。本文書で議論された実施形態は組み合わせられてもよく、他の実施形態が使用されてもよい、かつ／または構造的、論理的および電気的な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われてもよい。
【００７９】
本発明の装置および方法で有用な薬剤
一実施形態では、本主題の範囲内に薬剤は、幹細胞を組織の損傷の領域、例えば心筋損傷に局所化するもの、または組織の成長を調整する、例えば脈管形成（心臓内での血管形成）を増加させる、悪影響のあるリモデリングを減少させる、線維形成信号を調整する、幹細胞の増殖を強化する、心筋細胞の増殖を強化する、筋線維芽細胞の増殖を調整するもの、あるいはそれらのいずれかの組合せを含むがそれに限定されない。これらの薬剤は、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシン受容体遮断薬を含み、これらは本発明のデバイスによって送られ、単独でまたは、抗高血圧症剤、抗不整脈剤、昇圧剤、血圧上昇剤、血管拡張剤、抗高脂血症剤、抗狭心症剤、イオノトロピック剤、利尿剤、体積膨張剤、血栓溶解剤、抗血小板剤、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬およびアンギオテンシン受容体遮断薬またはそれらのいずれかの組合せなどの他の医薬品とともに使用されてもよい。これらは、本発明のデバイス以外のデバイスによって局所的にデリバリされる、または体系的にデリバリされる。
【００８０】
一実施形態では、本発明のシステムおよび方法で使用する薬剤は、例えばγＩＰ１０、４−１ＢＢＬ、６Ｃｋｉｎｅを含むがそれに限定されない、サイトカイン、アクティビン、アムフィレグラン、アンギオスタチン、Ａｐｏ２Ｌ、ＡＰＲＩＬ、ＢＡＦＦ、ＥＮＡ−７８、エオタキシン−１、エオタキシン−２、エオタキシン−３、ＥＧＦ、例えばｂＦＧＦ、ＦＧＦ−８ｂやＦＧＦ−２などのＦＧＦ、ＦａｓＬ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ、ＨＣＣ−１、ＨＣＣ−４、ＨＧＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＬＡＲＣ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５、ＭＥＣ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＮＧＦ、ＰＤＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＣＦ、ＳＤＦ−１、ＴＡＲＣ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−βまたはＴＰＯ、あるいはそれらの阻害剤、例えばウアバイン、アムロジピン、ペントキシフィリン、アミノダロン、ＳＲ３３５８９またはＡＴＩ−２００１（Ｋｏｄａｍａ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｒｅｓ．、３５：１３（１９９７））、アデノシン、ＶＥＧＦ−Ｅ（Ｋｉｂｕ他、ＢＢＲＣ、３０１：３７１（２００３））、ＶＥＧＦ165、またはＶＥＧＦ121などのＶＥＧＦ、ＮＯＳ、レチノイン酸、グリコール酸、アンギオポエチン、１２−ＬＯＸ、ヒドラゾン、ＩＧＦ、シアノメチル置換チアノゾリウム（米国特許第６，６１０，７１６号）、イミダゾリウム、アゾリウム・クロマン（米国特許第６，５９６，７４５号）、チアゾール（米国特許出願公告第２００２／００２２０２２号）、イミダゾール、ＭＭＰ−１、２、９または１３などの基質メタロプロティナーゼ（ＭＭＰ）、ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン（米国特許出願公告第２００３／０２１６４７６号）、カンデサルタンなどのＡＴ１受容体拮抗薬、ＭＥＫまたはＰＩ３−Ｋの阻害薬、ＰＤ  ０９８０５９またはＬＹ２９４００２（Ｈａｌｆｉｚｉ他、Ｃｉｒ。Ｅｘｐ、Ｐｈａｒｍａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６：５１１（１９９９）を参照）、エナラプリル、シラザプリル、エナラプリラート、オマパトリラート、リジノプリル、ラムプリル、カプトプリル、フロセミド、またはトランドプリル、アドレノメデュリン、過酸化ベンゾイルヒドラゾン類似物（米国特許第６，００５，００９号）、スルホンアミドカルボニルピリジン−２−カルボキシアミド、およびピリジン−ｎ−オキシド（米国特許第５，６１０，１７２号）、アスポリン（米国公開出願２００３／３０１４８３５１）、デキシトランサルフェート、ペントサンポリサルフェートなどのＡＣＥ阻害剤、ＩＬ−６Ｒ阻害薬、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、サイクリン（Ｄ２）、例えばロサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬、例えばＩＧＦ、ＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＨＧＦ、プロリフェン、およびアンギオトロピンなどの脈管形成を促進するものなどのプロアンギオジェニック剤、例えばＡｎｇ−１などのアンギオポイエチン、ＰｌＧＦ（胎盤性ＧＦ）、多糖類、例えばスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害薬、ＴＧＦ−βもしくは、例えばデコリンなどのその阻害薬、またはＴＧＦ−β受容体拮抗薬、プロパノロル、メタプロロール、カルベジオール、ブナゾシンなどの例えばβ受容体拮抗薬などのβアドレナリン拮抗薬などの線維形成を調整する薬剤、あるいはイソプレナリン、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、例えばミベフラジンなどのＬタイプ／Ｃタイプ・カルシウム・チャネル遮断薬、例えばニフェジピンなどのＬタイプ・カルシウム・チャネル遮断薬、血管拡張剤、例えばＢＱ−１２３またはＢＱ７８８（Ｈｉｇａｓｈｉ他、「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２１」、７８２（１９９７））などのエンドセリンＡまたはＢ受容体阻害薬などのエンドセリン拮抗薬、ボセンタン、ならびにプロリル−４−ヒドロキシラーゼ（Ｐ４Ｈ）のモジュレータ、基質メタロプロティナーゼ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ｂＦＧＦ、ＩＧＦ、ＩＬ−１、例えばエタナーセプトなどのＴＮＦ−α、メタロプロティナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害薬、カテコールアミン、ステロイド、レチノイド、副甲状腺ホルモン、または糖コルチコイド、アルドステロン、あるいは例えばスピロノラクトンなどのそれらの拮抗薬、ブラジキナーゼ阻害薬、ＨＯＥ１４０（Ｖｉｌｌａｒｅａｌ他、「Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、９３」Ｓｕｐｐ３：４（１９９８））、例えばＮＫ３２０１（Ｓｕｋｅｎａｇａ他、「Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、９０：２１８（２００２）などのチマーゼ阻害薬、アドリアマイシン、フェニトイン、タンシノンＶＩ（Ｙａｇｉ、「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、１２３」：５１７（２００３））、ＳＢ２０３６８０（Ａｋｉｙａｍａ−Ｕｃｈｉｄａ他、「Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４０」：１４８（２００２））、あるいは例えばＦＫ５０６などのカルチニュリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）阻害薬を含む。
【００８１】
特に、線維形成を調節するために、以下の薬剤の１つまたは複数が採用されてもよい。例えばＰＤ０９８０５９またはＬＹ２９４００２などのＭＥＫ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、例えばキモスタチンまたはＮＫ３２０１などのチマーゼ阻害薬、タンシノンＶＩ、メトプロロールまたはカルベジオールなどのベータ遮断薬、例えばエナラプリル、エナラプリレートまたはシラザプリルなどのＡＣＥ阻害薬、カルチニュリン阻害薬などのカルチニュリン調整剤、メトプロロールまたはカルベジオールなどのベータ遮断薬、ブラジキニン調整剤、ＨＧＦ、Ｐ４Ｈ、ＭＭＰ、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ｂＦＧＦ、ＩＧＦ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、レチノイド、カテコールアミド、ステロイド、副甲状腺ホルモンまたは糖コルチコイドの調整剤、ＢＢ−９４（Ｂｉｇｔｅｌ他、「Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．、２９」：１３０（１９９９）、５フルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、選択性ＡＴ１受容体拮抗薬、フェノキシトイン（ｐｈｅｎｏｘｙｔｏｉｎ）、あるいはエンドテリンの調整剤。一実施形態では、薬剤が、例えばＭＭＰおよびＴＩＭＰ、例えばＴＩＭＰタイプ１、２、３または４を調整することによって、線維芽細胞の増殖および／または細胞外基質の合成または分解を調整する。
【００８２】
心不全を治療するために、以下の薬剤の１つまたは複数が採用されてもよい。メトプロロールまたはカルベジオールなどのベータ遮断薬、例えば、エナラプリル、エナラプリレートまたはシラザプリルなどのＡＣＥ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、エンドテリン受容体拮抗薬、例えばエタナーセプトなどのＴＮＦ−α阻害薬、基質メタロプロティナーゼ阻害薬、血管拡張剤、β−アドレナリン拮抗薬、例えばロサルタン、またはアノメチル置換チアキゾリウムなどのアンギオテンシン受容体遮断薬、イミダゾリウム、チアキゾール、イミダゾール、オキサゾール、ペントキシフィリン、サリドマイド、静脈イムノグロブリン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ受容体拮抗薬、ＴＮＦまたはケモカイン調整剤。
【００８３】
リモデリングを治療するために、以下の薬剤の１つまたは複数が採用されてもよい。メトプロロールまたはカルベジオールなどのベータ遮断薬、エナラプリル、エナラプリレートまたはシラザプリルなどのＡＣＥ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、有機性亜硝酸塩、ヒドラジン、ラミプリル、フロセミド、例えばアムロジピンなどのカルシウム・チャネル遮断薬、スタチン、血管拡張剤、プロプラノロール、メタプロロール、ブナゾシン、オマパトリラート、イソプロテレノール、エンドセリン受容体阻害薬、スピロラクトンなどのアルドステロン拮抗薬、ＡＴＩ受容体拮抗薬、ブラジキナーゼ阻害薬、チマーゼ阻害薬、レチノイド、アドリアマイシン、フェノキシトイン、アデノメジュリン、ＩＬ−６Ｒ阻害薬、サイトキナーゼ、ラシジピン、例えばミベフラジルなどのＬタイプ／Ｃタイプ・カルシウム・チャネル遮断薬、例えばニフェジピンなどのＬタイプ・カルシウム・チャネル遮断薬、あるいはＴＧＦ−β阻害薬。
【００８４】
血管拡張を強化するために、以下の薬剤の１つまたは複数が採用されてもよい。ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、プロリフェリン、アンギオトロピン、ＶＥＧＦ、アンギオプロイテン、ＦＧＦ、ＳＤＦ−１、Ｐ１ＧＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−８、多糖類、ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害薬、ＮＯＳ、ＴＧＦ−β、レチノイン酸、またはヒドラゾン（米国特許第６，６６０，７３７号）。
【００８５】
心筋細胞の増殖を強化するために、以下の薬剤の１つまたは複数が採用されてもよい。Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＤＦ、ＩＧＦ、ＨＧＦ、ＩＬ−８、アンギノテンシノゲン、またはアンギオテンシン・タイプ１または２受容体拮抗薬。
【００８６】
本発明は、例えばヒドロクロロチシドなどのチアシドなどの利尿剤、例えばフロセミドなどのループ利尿剤、ならびに例えばアミロリド、スピロノラクトンおよびトリアムテレンなどのカリウム節制剤、およびヒドロクロロチシド、ビソプロロール、カルベジオール、ラベトロール、およびメトプロロールなどのベータ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォジノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、デラプリル、ペントプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびイミダプリルなどのトランドアンギオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム・チャネル遮断薬、アルファ遮断薬、例えばロザルタン、例えばアトロバスタチン、ピタバスタチン、およびプラバスタチンなどのスタチンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、またはその他の脂質低下剤、モキソニジン、例えばアムロジピンなどのジヒドロピリジン、例えばアミオダロン、アジミライド、ソタロール、ドフェチライドおよびウブチライド（ｕｂｕｔｉｌｉｄｅ）などのクラスＩＩＩおよびＩＶの抗不整脈剤、アスピリン、選択性の非アドレナリン・イミダゾリン受容体阻害薬、ヘビボロール、例えばファシドトリタート、オマパトリラート、サマパトリラートなどのバソペプチダーゼ阻害薬、シトクロムＰ４５０酵素の基質、阻害薬もしくは誘導剤、リドカイン、ワルファリン、オリゴヌクレオチド（センスまたはアンチセンス）、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ、ＣＮＰおよびＤＮＰなどのナトリウム利尿ペプチド、コルフォジンダロペート・ヒドロクロライド（フォルスキリン派生物）、例えばアブシキシマブおよびトロフィブラントなどの血小板インテグリンＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の拮抗薬、レテプラーゼ、例えばチクロピジンおよびクロピドロゲルなどのＰ２受容体拮抗薬、例えばジゴキシンおよびジジトキシンなどのミベフラジール、ヒルジン、アセチルコリンステラーゼ阻害薬、心臓グリコシド、例えばネプリリジンなどのブラジキニン、神経エンドペプチド阻害薬、例えばヒドラジンなどの直接作用する血管拡張剤、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、カテコールアミン、ドブトラミン、ドーパミン、アミリノンおよびミリリノンなどのホスフォジアスターゼ阻害薬、ＴＮＦα、ペントキシフィリン、成長ホルモン、サイトカイン阻害薬、アルドステロン受容体拮抗薬、カルシウム感作薬、ネシリタイド、３，５−ジコドタイロプロピオン（ｄｉｃｏｄｏｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ）酸、エトモキシール、エンドセリン受容体拮抗薬、クロルシアドン（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｄｏｎｅ）、ドキサゾジン、ネシリタイド、シロスタゾール、リリメニジン、チクロピジン、ニフェジピンおよびニソルジピンなどのジヒドロピン、チモロール、プロパノール、ベラパミル、ジルチアゼム、リジノプリル、ノーペプト（ｎｏｏｐｅｐｔ）（Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−ポリグリシンエチルエステル）、カリポライド、ゲルダナマイシン、ラジシコール、イブジラスト、２−メチル−４ａ−アルファ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，１２，１２ａ−アルファ−オクタヒドロキノリノール［２，３，３−ｇ］イソキノリン、など���選択性デルタ（１）拮抗薬、モノフォスフォリル脂質Ａ、ＲＣ５５２、アデノシン、アデノシン受容体拮抗薬、アデノシントリフォスフェート感受性チャネル・オープナー、ジピリダモール、線維芽細胞成長因子、アテノロール、エゼチマイブ、レロシメンダン、シロミムス、パクリタキシル、アクチノマイシンＤ、デキサメタゾン、タクロリムス、エベロリムス、エストラジオール、キナプリル、トラニラスト、アンチオペプチン、トラピジル、ラシジピン、チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ラシジピン、ネブリボロール、ニコチン酸、プロブカール、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、グリタゾン、インドブゲン、アルファ・トコフェロール、ダイピリダモール、例えばコレスチラミンおよびコレスチポルなどの樹脂、ベザフィブレート、またはリスタート、ナイアシン、例えばダルテパリンナトリウムおよびナドロパリンカルシウムなどの低分子量ヘパリンなどのヘパリン、ビバリルシン、ニトログリセリン、ニコランジル、ダルテパリン、エプチフィバタイド、キセミロフィバン、ボフィバン、トリメタジジン、ニコランジル、ダルテパリン、およびイソソルビド５−モノニトレートを含むが、それらに限定されない他の薬剤を有して採用されてもよい。追加の医薬品は、傷を防止または低減することでのそれらの直接的または間接的な役割、あるいは心筋梗塞および／または心不全に関する血行動態の妥協案に基づいて考慮されてもよい。このような医薬品の例は、Ｌ−アルギニン、一酸化窒素（ＮＯ）、ニトロキシアニオン（ＨＮＯＮＯ−）などのＮＯ派生物およびペルオキシニトライト（ＯＮＯＯ−）、ｉＮＯＳ、ｅＮＯＳ、ならびにニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステルなどの阻害薬、ジエチルアミン（ＤＥＡ）ＮＯおよびニトログリセリン（ＮＴＧ）などのＮＯドナー、ならびにインターロイキンおよびインターロイキン阻害薬を含むがそれらに限定されない。
【００８７】
細胞ベースの治療のためのドナー細胞源
細胞ベースの治療でのドナー細胞源は、例えば骨格筋細胞と骨格筋芽細胞などの骨格筋肉由来の細胞、例えば心房細胞、心室細胞、ＳＡ結節筋細胞、ＡＶ結節筋細胞、プルキンエ細胞などの心筋細胞などの心臓由来の細胞、例えば間葉細胞および間質細胞などの骨髄由来の細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞、ＳＰ細胞、または例えば奇形腫細胞、例えば臍帯血由来の細胞および分離されたＣＤ３４+細胞、多能性の成体前駆細胞、成体幹細胞および胚幹細胞などの造血幹細胞などの多能性細胞または全能性細胞を含む。一実施形態では、ドナー細胞は、自家細胞である、しかし、例えば異種細胞などの非自家細胞が採用されてもよい。ドナー細胞は、受入動物への投与のためのドナー細胞集団の増加を提供するために生体外で増殖されてもよい。また、ドナー細胞は、以下で例示されるように生体外で処理されてもよい。ドナー細胞の源およびこれらの細胞を培養する方法は当技術分野で公知である。例えば米国特許第５，１３０，１４１号およびＪａｉｎ他（「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０３」、１９２０（２００１））を参照。ここで脚の骨格筋からの筋芽細胞の分離および増殖が議論されている（Ｓｕｚｕｋｉ他、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０４」、Ｉ−２０７（２００１）、Ｄｏｕｚ他、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、ＩＩＩ−２１０（２０００）」およびＺｉｍｍｅｒｍａｎ他、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、９０」、２２３（２００２）も参照）。発行された米国特許出願２００２０１１０９１０は、心筋細胞の分離および長期の生存のための媒体を議論している。米国特許第５，５８０，７７９号は、人間の心房と心室から心筋細胞を分離し、これらの心筋細胞の多産性を促すことを議論している。米国特許第５，１０３，８２１号は、ＳＡ結節細胞を分離し、培養することを議論している。ＳＡ結節細胞については、細胞は、幹細胞またはその他の未分化細胞とともに培養されてもよい。米国特許第５，５４３，３１８号は、人間の心房筋細胞を分離し、培養することを議論している。米国特許第６，０９０，６２２号および第６，２４５，５６６号は、胚幹細胞の準備を議論しており、一方米国特許第５，４８６，３５９号は、間葉細胞の準備を議論している。
【００８８】
ドナー細胞は、１つまたは複数の望まれる遺伝子生成物（導入遺伝子）を細胞に導入するために生体外で操作されてもよい。好ましくは、遺伝子導入ドナー細胞は、受容者のドナー細胞の細胞増殖、細胞移植、細胞生存、細胞分化および／または、例えば血管形成の増加もしくは線維形成の調整などの細胞機能を強化する導入遺伝子を備える。例えばドナー細胞が自家細胞であり、ドナーが、心臓細胞内の内生遺伝子の異常な発現を伴う先天性または後天性の疾患を有する場合、１つまたは複数の導入遺伝子の発現が、ドナー細胞内の内生遺伝子の発現を減少させる、代替するまたは補足する（増加させる）ために採用されてもよい。１つまたは複数の導入遺伝子の発現が、ドナー細胞内の導入遺伝子によって暗号化された遺伝子生成物のレベルを修正してもよい。一実施形態では、導入遺伝子の発現が、調整可能なまたは組織固有の、例えば心筋細胞固有のプロモータによって制御される。導入遺伝子は、リポゾーム、電気穿孔、裸のＤＮＡ、または、例えばアデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、レトロウィルスもしくはレンチウィルス・ベクターなどのウィルス投与された形質導入を含むがそれらに限定されないいかなる手段によってもドナー細胞に導入されてもよい。
【００８９】
ドナー細胞は、機械的、電気的または生物学的調整、あるいはそれらの組合せを受けさせることによって生体外で処理されてもよい。調整は、外生的な刺激への継続的または断続的な曝露を含んでもよい。好ましい外生薬剤は、移植後のドナー細胞の生存、移植、分化、増殖および／または機能を強化するものを含む。
【００９０】
Ａ．機械的調整
機械的調整は、ドナー細胞に、心臓容積および血圧の周期的な変化によって心筋内の心筋細胞に適用される機械的な力をシミュレートする機械的応力を与えることを含む。一実施形態では、周期的な機械的応力が、ドナー細胞に適用される。一実施形態では、ドナー細胞に適用された周期的な機械的応力が、体内での心筋細胞の周期的な変形（収縮）に似ている、これらの細胞の周期的な変形を結果として生じさせる。機械的応力は、１つまたは複数のドナー細胞に、好ましくはドナー細胞の集団に、一次元および一方向に、または別法として、一次元および２つ以上の対向する方向に機械的な力を与え、例えば所定の時間の間、所定の周波数でドナー細胞を伸長かつ緩和させることを含む。機械的調整は、活動電位による励起の際に収縮することが可能なドナー細胞を結果として生じさせる。
【００９１】
機械的調整は好ましくは、ドナー細胞内での遺伝子発現、タンパク質合成、および／または１つもしくは複数の細胞キナーゼの活動を変更し、かつ一実施形態では、ドナー細胞の増殖および／または分化を結果として生じさせる。一実施形態では、ドナー細胞の機械的調整は、変更された発現プロファイル、例えばドナー細胞内の、ＢＭＰ、ＶＥＧＦ、アンギオテンシンＩＩ、などの遺伝子暗号化に対する変更された発現プロファイルを結果として生じさせる。一実施形態では、ドナー細胞の機械的調整は、筋肉収縮中相互に作用するタンパク質構造である、アクチンとミオシン・フィラメントを含む収縮性エレメントの数および／または活動の増加を結果として生じさせる。このようにして、機械的調節を受けるドナー細胞が、筋肉細胞の特徴である収縮性を発展させる。
【００９２】
一実施形態では、機械的調整が、ドナー細胞が、０．２５から２Ｈｚの周波数でそれらの長さの約５％から２０％だけ少なくとも１つの方向に物理的に伸長されるようにドナー細胞に機械的な力を与えることを含む。言い換えれば、少なくとも１つのドナー細胞が、１秒当たり０．２５から２回、５％から２０％だけその長さを増加させるように力を加えられる。このことは、体内の生理的条件下で心筋細胞が受ける機械的な引張りをシミュレートする。一実施形態では、ドナー細胞が、培養媒体の存在下で、制御可能に変形可能な培養基質上に置かれる。基質が、心筋の機械的な変位をシミュレートするために周期的に変形される。ある特定の実施形態では、基質が医療用シリコーン製の膨張可能なストリップを備える。ドナー細胞が、膨張可能なストリップ上に置かれる。膨張可能なストリップが、伸長かつ解放し、それによって、その上のドナー細胞が、体内の心筋細胞をシミュレートするようにして膨張可能なストリップとともにその長さを変える。培地内の細胞に機械的な応力を適用するこのような装置の一例が、Ｔｅｒｒａｃｉｏ他、「Ｉｎ  Ｖｉｔｏ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２４（１）」、５３−５８、１９８８で示されている。ここでは、シリコーン・ストリップが、可変速モータで作成された、較正された機械的引張力を受ける。
【００９３】
一実施形態では、機械的調整が、所定の時間の間連続的に適用される。ある特定の実施形態では、所定の時間は、１から１４日の範囲にある。別の実施形態では、機械的調整が、１つまたは複数の休止（刺激しない）時間を挟んで所定の時間の間断続的に適用される。ある特定の実施形態では、機械的調整が、１から１４日の範囲である所定の時間の間５％から７５％の範囲である負荷サイクルで適用される。
【００９４】
電気的調整
電気的調整は、心臓の収縮を結果として生じさせる、心筋内の電気的状態をシミュレートする電気的調整をドナー細胞に与えることを含む。心臓内では、収縮は、主に心房と心室の筋肉線維の収縮から生じる。心房と心室の筋肉線維の収縮は、骨格筋の収縮よりも遅く、より長い継続時間である。心筋と骨格筋は、しかし、共通の解剖学的特徴を共有している。骨格筋と同様に、心筋は、横方向の暗帯と明帯を備える細長い線維で構成されている。暗帯は、細胞の間の境界に対応している。各線維は、互いに連続して接続された個々の細胞から構成されている。心筋は、骨格筋のものとほぼ同一であるアクチンとミオシン・フィラメントから成る長手方向の平行な収縮性エレメントである筋細線維を備える。アクチンとミオシン・フィラメントは、収縮中、互いに噛み合い、互いに沿って滑動する。収縮は、筋線維に沿って伝播する、または筋線維上を広がる活動電位よって生じる。活動電位の伝播は、膜電位と呼ばれる、筋細胞膜を横切る電位の変化の結果生じる。膜電位の変化は、細胞膜内のタンパク質分子によって形成されたイオン・チャネルを通って筋細胞膜を横切るナトリウム、カリウムおよび／またはカルシウム・イオンの流れによってさらに生じる。いくつかのタイプの筋肉は、それを通ってイオンがある筋細胞から別の筋細胞へ流れる細隙結合と呼ばれるタンパク質構造を備える。細隙結合は、ある細胞から別の細胞への直接的なイオンの流れ、したがって活動電位の伝播を可能にする。心筋は、少なくとも２つの独自の解剖学的特徴、高密度のカルシウム・ナトリウム・チャネルと高密度の細隙結合を有する。これらの特徴は、心筋を骨格および他のタイプの筋肉と区別する。
【００９５】
活動電位は、ナトリウム・イオンが筋細胞に入ることを可能にする速ナトリウム・チャネルの突然の開放を主に介して骨格筋内を伝播する。速ナトリウム・チャネルの各開放は、１秒の数万分の１しか続かない。逆に心筋は、速ナトリウム・チャネルと、カルシウムとナトリウムの両方が筋細胞に入ることを許す遅カルシウム・ナトリウム・チャネルとの両方を備える。遅カルシウム・ナトリウム・チャネルの各開放は、１秒の数十分の１である。このことは、心筋を特徴付ける、長い継続時間の収縮を結果として生じさせる。
【００９６】
心筋線維内の細隙間結合は、線維軸に沿って細胞膜を横切るイオンの比較的自由な流れを可能にする。したがって、活動電位が、ある細胞から別の細胞へほとんど抵抗なく移動する。心筋は、その中で線維が分化し、融合し、再び分化する、格子状に配置された筋線維を有する合胞体（融合された細胞の塊）である。合胞体内の１つ細胞が励起状態になると、活動電位が、細胞から細胞へ伝播し、格子状の相互接続全体に広がる。心臓は、２つの合胞体、心房合胞体と心室合胞体を備える。正常な心臓では、活動電位が、伝導系、房室束を通って心房合胞体から心室合胞体へ伝導され、心房合胞体が心室合胞体より前に収縮する。
【００９７】
一実施形態では、電気的調整は、ドナー細胞を収縮させるように、培地内のドナー細胞に心臓ペーシング・パルスなどの電気的刺激を供給することを含む。別の実施形態では、電気的調整は、培地内のドナー細胞に静電気場を供給することを含む。電気的調整は、ドナー細胞の心筋細胞への増殖と分化を結果として生じさせることができ、かつ好ましくは心筋細胞としての心筋の機能を結果として生じさせる。
【００９８】
一実施形態では、ドナー細胞の電気的調整は、高密度のカルシウム・ナトリウム・チャネルと高密度の細隙結合を含む、心筋細胞の１つまたは複数の特徴を備える細胞を結果として生じさせる。このような電気的調整は、体外および／または体内で行われてもよい。さらに、いったんドナー細胞が心筋内に埋め込まれた後、心筋の収縮のパターンを受け、これらが心筋細胞でない場合、心筋細胞を区別する。一実施形態では、心筋内への埋込みの前に、ドナー細胞が電気的に調整される。一実施形態では、電気的調整は、ドナー細胞に、体内で心筋の生理学的な収縮をシミュレートする人工的に誘導された収縮パターンを与えることを含む。収縮パターンは、心臓ペーシングなどによる電気的刺激によって誘導される。さらなる実施形態では、ドナー細胞もまた、心筋内の環境をシミュレートする電場刺激を受ける。心臓ペーシングおよび／または電場刺激を含むドナー細胞の電気的な調整が、カルシウム・ナトリウム・チャネル発現の増加ならびに／あるいは細隙結合の発現および／または形成の増加を含む、ドナー細胞の変更された発現プロファイルを結果として生じさせてもよい。例えば電気的な調整が、アンギオテンシンＩＩまたはＶＥＧＦの発現を増加させ、このことが細隙結合の形成をさらに増加させてもよい。
【００９９】
一実施形態では、ペースメーカーまたはペーシング・パルスを作成することが可能ないずれかのパルス発生器によってペーシング・パルスが生成される。ドナー細胞が、心筋の細胞外流体をシミュレートする流体を含む培地媒体内に配置される。ペーシング・パルスが、培地内に配置された２つの電極を通じてドナー細胞にデリバリされる。心臓ペーシング・パルスの供給を制御するパラメータは、ペーシング速度、ペーシング電圧、心筋内の電気的活動をシミュレートする生理学的な範囲からそれぞれ選択されたペーシング・パルス幅を含む。ある特定の実施形態では、ペーシング速度は、毎分１５から１２０拍の範囲にある。ペーシング電圧は、０．１から１０ボルトの範囲にある。また、ペーシング・パルス幅は、０．１から１０ミリ秒の範囲にある。一実施形態では、心臓ペーシングが、所定の時間連続的にドナー細胞に適用される。ある特定の実施形態では、所定の時間は、１から１４日の範囲にある。別の実施形態では、心臓ペーシングが、１つまたは複数の休止（非ペーシング）時間によって遮られる所定の時間断続的にドナー細胞に適用される。ある特定の実施形態では、心臓ペーシングが、１から１４日の範囲にある所定の時間に対して５％から７５％の範囲の負荷サイクルでドナー細胞に適用される。
【０１００】
一実施形態では、静電場が、ドナー細胞培地に適用される。ある特定の実施形態では、場の強度は、１メートル当たり１から１００ボルトの範囲にある。一実施形態では、電場が、所定の時間連続的に適用される。ある特定の実施形態では、所定の時間は、１から１４日の範囲にある。別の実施形態では、電場が１つまたは複数の休止（非刺激）時間によって遮られる、所定の時間連続的に適用される。ある特定の実施形態では、電場が、１から１４日の範囲にある所定の時間に対して５％から７５％の範囲の負荷サイクルでドナー細胞に適用される。
【０１０１】
Ｃ．生物学的調整
生物学的調整は、例えば分化因子、成長因子、血管由来タンパク質、生存因子、サイトカインなどの外生の薬剤、および、血管由来タンパク質、成長因子、分化因子、生存因子、サイトカイン、心臓細胞固有の構造遺伝子生成物、心臓細胞固有の転写調節因子、または例えば細隙結合タンパク質、またはリボザイムなどのアンチセンス配列を備えるものなどの膜タンパク質を含むがそれらに限定されない遺伝子生成物を暗号化する発現カセット（導入遺伝子）、またはそれらのいずれかの組合せをドナー細胞に与えることを含む。発現カセットは、プロモータ、例えば誘導可能または抑制可能であるものなどのオプションで調節可能なプロモータ、エンハンサ、または転写終結配列などの少なくとも１つの制御エレメントをオプションで含む。好ましくは、プロモータおよび／またはエンハンサは、例えば心臓細胞固有など、細胞または組織固有であるものである。例えばエンハンサは、筋肉クレアチン・キナーゼ（ｍｃｋ）エンハンサであってもよく、プロモータは、アルファ・ミオシン重鎖（ＭｙＨＣ）またはベータＭｙＨＣプロモータであってもよい（Ｐａｌｅｒｍｏ他、「Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８」、５０４（１９９６）参照）。
【０１０２】
導入遺伝子
一実施形態では、導入遺伝子は、例えば酸性ＦＧＦ、基本ＦＧＦ、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−８およびＦＧＦ−９などの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、例えばＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＶＥＧＦ−Ｆ、ＶＥＧＦ145、ＶＥＧＦ121、ＶＥＧＦ120、ＶＥＧＦ164、ＶＥＧＦ165、ＶＥＧＦ189、およびＶＥＧＦ206などの脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、ＩＧＦ−１、例えばＴＧＦ−べータ1などのＴＧＦ−べータ、単独または他のサイトカインとの組合せでの白血病抑制因子（ＬＩＦ）、例えばｍｙｏＤ、ＲｙＲＺ（心臓リアノジン受容体）ＭＲＦなどの心臓筋原性因子、ＤｅｌＩ、ミオジェニン、パルブアルブミン、Ｍｙｆ５、およびＭＲＦ、転写調節因子（ＧＡＴＡ−４およびｄＨＡＮＤ／ｅＨＡＮＤなどのＧＡＴＡ）、カーディオトロフィン−１などのサイトカイン、カルセケストリン、ニューレグリン１、２または３などのニューレグリン、ならびに例えばＣｓｘなどのホメオボックス遺伝子生成物、ティンマン、ならびに例えばＮＫｘ２．５などのＮＫｘ族、トランスフェリン、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、アデノコルチコトロフィン、マクロファージ・コロニー刺激因子、プロテイン・キナーゼＣ活性因子、内皮細胞成長因子、ミュータントＧプロテイン受容体キナーゼ（ＧＲＫ）、例えばヒトタイプＩＩ、ＶまたはＶＩアデニル・チラーゼ（ｃｙｌａｓｅ）などの心臓ＡＣであるアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）（米国特許第６，４３６，６７２号）、Ｖ２バソプレシン受容体、筋小胞体Ｃａ２+ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ２ａ）、ホスフォランバン、Ｎ−カドヘリン、コネクシン−４０、コネクシン−４１、コネクシン−４２、コネクシン−４３、コネクシン−４４、またはコネクシン−４５、例えばミオシン重鎖（ＭｙＨＣ）、ミオシン軽鎖（ＭｙＬＣ）、ミオシン結合タンパク質Ｃ、アクチン、トロポミオシンなどの収縮性タンパク質、例えばトロポニンＴなどのトロポニン、Ｍタンパク質、トロポモジュリン、筋繊維タンパク質、例えばＨＳＰ７０ｉ、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ４０やＨＳＰ６０などの熱ショック・タンパク質（ＨＳＰ）などのストレス関連タンパク質、α−１アンチトリプシン、ＨＦ１−ａ、ＨＦ１−ｂ、ＭＥＦ２、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、Ｐａｘ７、オキシトシン、オキシトシン受容体、筋細胞核因子、Ｆｒｚｂ（刊行された米国特許出願２００２０１４７３２９参照）、Ｒｂ作用性ジンク・フィンガー・タンパク質（米国特許第６，４６８，９８５号）、ｅＮＯＳ、ｉＮＯＳ、セリン／トレオニン・プロテイン・ホスフォターゼ、心肥大因子、ＣＴ−１、α、β、γまたはδサクログリカン、低酸素誘導因子１α、ｂｃＩ−２、ＦａｓＬ、サイトカインｇｐ１３０受容体、ｇｐ１３０、Ａｋｔ、アデノシンＡ３受容体、例えばアンギオジェニン−１、またはアンギオジェニン−２などのアンギオジェニン、ＴＮＦα、ジストロフィン、タファジン、デスミン、ラミン、トロポニンＣ、カスパーゼ阻害薬、ＥＲＫタイプのＭＡＰキナーゼ（ｐ４２およびｐ４４、抗アポトーシス）、ＩＬ−１Ｂ、血清解放因子、ならびにＩＬＧＦ（Ｉおよび��Ｉ）、ＮＧＦ、例えばヒト成長ホルモンなどの成長ホルモン、例えばアンギオテンシンＩＩなどのアンギオテンシン、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、ＡＲＫCt、内皮性ＧＦ１２１、アンギオテンシンＩＩ受容体、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、例えばＳＣＮ５Ａなどのナトリウム・チャネル・タンパク質、Ｃ生成タンパク質、ＭｉＲＰＩ、心臓エンドテリン−１、ＫＣＮＥＩ（ＩKs）、プロテイン・キナーゼＣ、ＨＩＦ−１α、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｃｏｘ−２、ホスフォランバン、基質メタロプロティナーゼ、アドレナリン受容体（ＡＲ）およびキナーゼ、したがって、例えばベータＡＲおよびベータＡＲＫなど、酸化シトクロムＢサブユニットＩＩＩ、ＡＴＰシンターゼ・サブユニット６、ＫＣＮＡ５（Ｋｖ１．５）、ＫＣＮＤ２（Ｋｖ４．２）、ＫＣＮＤ３（Ｋｖ４．３、Ｉt0）、電圧ゲートＣａ2+チャネルなどのカルシウム・チャネル・タンパク質、ＫＣＮＥＩ（ｍｉｎＫ）、ＫＣＮＥ２、ＫＣＮＱ１などのカリウム・チャネル・タンパク質、ならびにＫｉｒ３．１（ＫＣＮＪ３）、ＫＣＮＨ２（ＨＥＲＧ、Ｉkr）、Ｋｖ４．３、Ｋｉｒ３．４、Ｋｉｒ６．１、およびＫｉｒ６．２などのＫ＋内部修正チャネル、例えばＮＣＫＸ１−４、ＨＣＮ、Ｋｉｒ２．１、Ｋｉｒ３．１／３．４、ＥＲＧ、ＫｖＬＱＴ１、Ｋｖ４．２／４．３、Ｋｖ１．４、ＫＣｈｌＰ２、Ｋｖ１．５／３．１、Ｃａv１．２、Ｃａv１．３、Ｃａv３．１、Ｃａv３．３、Ｎａv１．５などのナトリウム・カルシウム交換体（ＩNa/Ca）、血小板由来内皮細胞成長因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）、形質転換成長因子−α（ＴＧＢ−α）、形質転換成長因子−β（ＴＧＢ−β）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、プロリフェリン、エフリン−Ａ１（Ｂ６１）、ｅ−セレクチン、トリ化学走化性血管新生因子（ｃＣＡＦ）、レプチン、ヘパリン結合性調整ペプチド（ＨＡＲＰ）、例えばＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢまたはＰＤＧＦ−ＢＢなどの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、あるいはヘパリンなどの、血管由来タンパク質を含むが、それらに限定されない遺伝子生成物を暗号化する。
【０１０３】
例えばある内生遺伝子の過発現を特徴とするものなどの先天性または後天性の哺乳類由来の細胞に対する別の実施形態では、導入遺伝子が、内生遺伝子の少なくとも一部の逆補間に実質上対応する、また宿主細胞内に発現したとき、内生遺伝子の発現の減少を結果として生じさせるアンチセンスまたはリボザイム配列を備えてもよい。別法として、導入遺伝子は内生遺伝子による相同的組換え後、内生遺伝子の発現の減少を結果として生じさせる配列を備えてもよい。例えば後に続く導入遺伝子の発現の減少を結果として生じさせるアンチセンス・ベクターの使用が、自家細胞治療で有用であり、遺伝子生成物は、例えばＦａｓ、ＢａｘｌおよびＡｐｏＩ、またはＮａ／Ｃａ交換体、またはマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、ヤヌス・キナーゼ（ＪＡＫ）／信号トランスデューサまたは複写活性化剤、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテイン・フォスフォターゼ、カルシニュリン、カルニチン・パルモイル・トランスフェラーゼＩ、マトリックス・メタロプロティナーゼ、ｅＮＯＳ、ｉＮＯＳ、セリン／トレオニン・プロテイン・ホスフォターゼ、またはストレス応答性マイトジェン活性化プロテイン・キナーゼ、例えばＪｕｎｋやｐ３８ＭＡＰＫなど、アポトーシスを誘導するものを含むが、それに限定されない。
【０１０４】
本発明の目的のために、筋肉固有プロモータや誘導プロモータなどの、制御エレメント、エンハンサなどが、特別に使用される。このような制御エレメントは、ｍｙｏＤ遺伝子族由来のもの（Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ他、「Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１」、７６１（１９９１）））などのアクチンとミオシン遺伝子族由来のもの、筋細胞固有エンハンサ結合因子ＭＥＦ−２（Ｃｓｅｒｊｅｓｉ  ａｎｄ  Ｏｌｓｏｎ、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１」、４８５４（１９９１）、ヒト骨格アクチン遺伝子（Ｍｕｓｃａｔ他、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．、７」４０８９（１９８７））、心臓アクチン遺伝子由来の制御エレメント、筋肉クレアチン・キナーゼ配列エレメント（Ｊｏｈｎｓｏｎ他、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．、９」３３９３（１９８９））およびマウス・クレアチン・キナーゼ・エンハンサ（ｍＣＫ）エレメント、骨格速筋トロポニンＣ遺伝子、遅筋心臓トロポニンＣ遺伝子および遅筋トロポニンＩ遺伝子由来の制御エレメント、低酸素誘導性核因子（Ｓｅｍｅｎｚａ他、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８」、５６８０（１９９１）、Ｓｅｍｅｎｚａ他、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９」、２３７５７）、糖質コルチコイド応答性エレメント（ＧＲＥ）（ＭａｄｅｒおよびＷｈｉｔｅ、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０」、５６０３（１９９３）などのステロイド誘導性エレメントおよびプロモータ、ＲＵ４８６誘導のための融合コンセンサス・エレメント、ならびにテトラサイクリン調整された遺伝子発現を提供するエレメント（Ｄｈａｗａｎ他、「Ｓｏｍａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ、２１」、２３３（１９９５）、Ｓｈｏｃｋｅｔｔ他「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２」、６５２２（１９９５）」）を含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
心臓細胞制限プロモータは、以下の遺伝子由来のプロモータを含むが、それらに限定されない。すなわち、例えば心室αミオシン重鎖遺伝子などのαミオシン重鎖遺伝子、例えば心室βミオシン重鎖遺伝子などのβミオシン重鎖遺伝子、例えば心室ミオシン軽鎖２遺伝子などのミオシン軽鎖２ｖ遺伝子、例えば心室ミオシン軽鎖２遺伝子などのミオシン軽鎖２ａ遺伝子、心筋細胞制限心臓アンキリン・リピート・プロテイン（ＣＡＲＰ）遺伝子、心臓αアクチン遺伝子、心臓ｍ２ムスカリン性アセチルコリン遺伝子、ＡＮＰ遺伝子、ＢＮＰ遺伝子、心臓トロポニンＣ遺伝子、心臓トロポニンＩ遺伝子、心臓トロポニンＴ遺伝子、心臓筋小胞体Ｃａ−ＡＴＰａｓｅ遺伝子、骨格αアクチン遺伝子ならびに人工の心臓細胞固有プロモータ。
【０１０６】
さらに、例えば心房固有の発現のために、ウズラ遅ミオシン鎖タイプ３（ＭｙＨＣ３）またはＡＮＰプロモータなどの室固有プロモータ、プロモータが採用されてもよい。心室固有の発現のために、イロコイス・ホメオボックス遺伝子が採用されてもよい。それにもかかわらず、例えばＲＳＶプロモータなどの心臓細胞または筋肉細胞に固有でない他のプロモータおよび／またはエンハンサが、本発明の発現カセットと方法で採用されてもよい。
【０１０７】
プロモータおよび／またはエンハンサに対する他の源は、Ｃｓｘ／ＮＫＸ２．５遺伝子、タイチン遺伝子、αアクチン遺伝子、ミオメシン遺伝子、Ｍプロテイン遺伝子、心臓トロポニンＴ遺伝子、ＲｙＲ２遺伝子、Ｃｘ４０遺伝子、およびＣｘ４３遺伝子、ならびにＭｅｆ２、ｄＨＡＮＤ、ＧＡＴＡ、ＣａｒＧ、Ｅ−ｂｏｘ、Ｃｓｘ／ＮＫＸ２．５、またはＴＧＦ−ベータ、あるいはそれらの組合せを結合する遺伝子由来のプロモータおよびエンハンサを含む。
【０１０８】
好ましくは、導入遺伝子ドナー細胞は、ドナー細胞の増殖、移植、生存、分化および／または機能を強化する、かつ／あるいはドナー細胞内の内生遺伝子の発現を減少させる、代替するまたは補足する（増加させる）導入遺伝子を含む。一実施形態では、導入遺伝子の発現は、調節可能なまたは例えば心筋細胞固有などの組織固有のプロモータによって制御される。オプションで、それぞれ異なる導入遺伝子を有するベクターの組合せが採用されてもよい。
【０１０９】
外生導入遺伝子の投与は、例えば導入遺伝子、リポゾームを備えるベクターなどの裸のＤＮＡによる形質移入、カルシウム媒介性形質転換、電気穿孔、または例えば遺伝子組換えウィルスを使用した形質導入などのいかなる手段によって達成されてもよい。いくつかの形質移入技術が、当技術分野で一般に公知である。例えばＧｒａｈａｍ他、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、５２」、４５６（１９７３）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ他、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）、Ｄａｖｉｓ他、「Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８６）およびＣｈｕ他、「Ｇｅｎｅ、１３」、１９７（１９８１）参照。特に適切な形質移入方法は、リン酸カルシウム共沈（  Ｇｒａｈａｍ他、「Ｖｉｒｏｌ．、５２」、４５６（１９７３））、培養細胞内への微量注入（Ｃａｐｅｃｃｈｉ「Ｃｅｌｌ、２２」、４７９（１９８０））、電気穿孔（Ｓｈｉｇｅｋａｗａ他、「Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、６」、７４２（１９８８））、リポゾーム媒介遺伝子伝達（Ｍａｎｎｉｎｏ他、「Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、６」、６８２（１９８８））、脂質媒介性形質導入（Ｆｅｌｇｎｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４）、７４１３（１９８７））、および高速マイクロプロジェクタイルを使用した核酸デリバリ（Ｋｌｅｉｎ他、「Ｎａｔｕｒｅ、３２７」、７０（１９８７））。外生導入遺伝子を細胞にデリバリする好ましい遺伝子組換え型ウィルスは、遺伝子組換え型レンチウィルス、レトロウィルス、アデノウィルス、アデノ随伴ウィルス（ＡＡＶ）、サイトメガロウィルスを含むヘルペスウィルスを含む。
【０１１０】
一実施形態では、遺伝子組換え型ＡＡＶ（ｒＡＡＶ）が、導入遺伝子をドナー細胞にデリバリするために採用される。筋芽細胞が、活発な分裂中または分化された細胞培地としてのいずれかで形質導入される。分化は、形質導入の前４日間にわたって２％のウマ血清ならびに標準濃度のグルタミンおよびペニシリン・ステプトマイシンを含むＤＭＥＭ内にサブコフルエントな筋芽細胞を配置することによって誘導される。分化の確認は、培地内での多核管状筋細胞の存在を判定する顕微鏡解析による。管状筋細胞（分化された細胞）または筋芽細胞（分裂中の細胞）が培地内で形質導入される。
【０１１１】
その他の外生薬剤
別の実施形態では、外生薬剤は、例えば酸性ＦＧＦ、基本ＦＧＦ、ＦＧＦ−５などのＦＧＦ、ＶＥＧＦ145、ＶＥＧＦ121、ＶＥＧＦ120、ＶＥＧＦ164、ＶＥＧＦ165、ＶＥＧＦ189、ＶＥＧＦ206などのＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１、例えばＴＧＦ−べータ1などのＴＧＦ−べータ、単独または他のサイトカインとの組合せでの白血病抑制因子（ＬＩＦ）、例えばｍｙｏＤ、ＲｙＲＺ（心臓リアノジン受容体）ＭＲＦなどの心臓筋原性因子、ＤｅｌＩ、ミオジェニン、パルブアルブミン、Ｍｙｆ５、ＭＲＦ、ＧＡＴＡ−４およびｄＨＡＮＤ／ｅＨＡＮＤなどのＧＡＴＡ、カーディオトロフィン−１などのサイトカイン、カルセケストリン、ニューレグリン１、２または３などのニューレグリン、例えばＣｓｘなどのおよびホメオボックス遺伝子生成物、ティンマン、および例えばＮＫｘ２．５などのＮＫｘ族、トランスフェリン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、アデノコルチコトロフィン、マクロファージ・コロニー刺激因子、プロテイン・キナーゼＣ活性因子、内皮細胞成長因子、β２アドレナリン受容体（１または２）、ミュータントＧプロテイン受容体キナーゼ（ＧＲＫ）、例えばヒトタイプＩＩ、などの心臓ＡＣなどのＡＣ、ＶまたはＶＩアデニル・チラーゼ（米国特許第６，４３６，６７２号）、Ｖ２バソプレシン受容体、ＳＥＲＣＡ２ａ、ホスフォランバン、βアドレナリン受容体キナーゼ、Ｎ−カドヘリン、コネクシン−４０、コネクシン−４２、コネクシン−４３、ＭｙＨＣ、ＭｙＬＣ、ミオシン結合タンパク質Ｃ、アクチン、トロポミオシン、例えばトロポニンＴなどのトロポニン、Ｍプロテイン、トロポモジュリン、筋繊維タンパク質、ストレス関連タンパク質、例えばＨＳＰ７０ｉ、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ４０やＨＳＰ６０などのＨＳＰ、α−１アンチトリプシン、ＨＦ１−ａ、ＨＦ１−ｂ、ＭＥＦ２、ＨＧＦ、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、Ｐａｘ７、オキシトシン、オキシトシン受容体、筋細胞核因子、Ｆｒｚｂ（刊行された米国特許出願２００２０１４７３２９参照）、Ｒｂ作用性ジンク・フィンガー・タンパク質（米国特許第６，４６８，９８５号）、ｅＮＯＳ、ｉＮＯＳ、セリン／トレオニン・プロテイン・ホスフォターゼ、心肥大因子、ＣＴ−１、α、β、γまたはδサクログリカン、低酸素誘導因子１α、ｂｃＩ−２、ＦａｓＬ、サイトカインｇｐ１３０受容体、ｇｐ１３０、Ａｋｔ、アデノシンＡ３受容体、例えばアンギオジェニン−１、またはアンギオジェニン−２などのアンギオジェニン、ＴＮＦα、ジストロフィン、タファジン、デスミン、ラミン、トロポニンＣ、カスパーゼ阻害薬、ＥＲＫタイプのＭＡＰキナーゼ（ｐ４２およびｐ４４、抗アポトーシス）、ＩＬ−１Ｂ、血清解放因子、ならびにＩＬＧＦ（ＩおよびＩＩ）、ＮＧＦ、例えばヒト成長ホルモンなどの成長ホルモン、例えばアンギオテンシンＩＩなどのアンギオテンシン、強心剤、副腎髄質ホルモン、レチノイ酸、例えば複数の成長因子を含むＥＳ細胞由来の事前調整された媒体、あるいはその他の本明細書に開示された生物学的薬剤、あるいはデキサメタゾンまたはアザシチジンを含むがそれらに限定されない。このような薬剤は、細胞治療前、治療中または治療後、あるいはその組合せで哺乳類に投与されてもよい。
【０１１２】
組成、１回投与量および投与経路
本発明のデバイスから解放される薬剤、あるいは本明細書で説明された電気治療と薬剤治療とともに外生的に投与される細胞および／または遺伝子治療ベクターを服務薬剤を含む投与される薬剤の量は、選択される薬剤、疾患、予防または処置が行われるかどうか、および薬剤が生物学的利用性と体内安定性のために修正されるかどうかを含むがそれらに限定されない様々な要因に応じて様々である。したがって、本発明の薬剤は、例えば遺伝子治療および／または細胞治療を含む虚血または不整脈のための治療などの他の治療とともに採用されてもよい。例えばその開示がその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００３年１１月２５日に提出された、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＣＥＬＬ  ＡＮＤ  ＥＬＥＣＴＲＩＣＡＬ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＯＦ  ＬＩＶＩＮ  ＣＥＬＬＳ」という題名の米国特許出願整理番号第１０／７２３，２５８号、および２００４年２月２７日に提出された、「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＤＥＩＶＣＥ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＧＥＮＥ  ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ」という題名の米国特許出願整理番号第１０／７８８，９０６号を参照。
【０１１３】
本発明による薬剤の投与は、例えば受入者の生理学的状態、投与の目的が治療的であるか、予防的であるかどうかおよびその他の当業者に公知の要因に応じて、連続的でも断続的でもよい。本発明による薬剤の投与は、事前に選択された時間にわたって本質的に連続的であってもよい、または、間隔を空けた一連の投与であってもよい。局所的および体系的な投与の両方が企図されている。
【０１１４】
以下で議論するように、継続的に解放するように計画されてもよい本発明の薬剤を含む１つまたは複数の適切な単位投与形態が、経口、または、直腸、口内、膣内および舌下、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸郭内、肺内ならびに鼻腔内経路を含む腸管外を含む様々な経路によってオプションで投与されてもよいが、埋込み可能なデバイスを介しての少なくとも１つの薬剤の局所的な投与が、本発明の好ましい実施形態である。調合物は、適切には個々の単位投与量で簡便に呈されてもよく、薬学で公知の方法のいずれかによって準備されてもよい。このような方法は、薬剤を液体状キャリア、固形の基質、半固形の基質、細かく砕かれた固形キャリアまたはそれらの組合せと結合し、次に、必要に応じて、所望の投与システムに製品を導入または形成するステップを含んでもよい。
【０１１５】
本発明の薬剤を含む調合薬剤が、容易に入手可能な原料を使用して当業者に公知である手順によって準備される。例えば補形薬、希釈剤またはキャリアとともに調合されることができる。このような調合に適した補形薬、希釈剤およびキャリアの例は、スターチ、砂糖、マニトール、および珪酸派生物などの充填剤および増量剤、カルボキシメチル・セルロース、ＨＰＭＣおよびその他のセルロース派生物、アルギネート、ゼラチン、およびポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、炭化カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの分化剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、４基アンモニア化合物などの吸収加速剤、セチルアルコール、グリセロルモノステアレートなどの表面活性剤、カオリンおよびベントナイトなどの吸収性のキャリア、タルク、カルシウムおよびマグネシウムステアレートなどの潤滑剤、および固形のポリエチル・グリコール。調合は、炭化カルシウム、酸化マグネシウムおよび炭化マグネシウムなどの緩衝剤を含んでもよい。ならびにセルロース、ゼラチン化されたスターチ、二酸化シリコーン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微小結晶のセルロース、スターチ、タルク、二酸化チタニウム、安息香酸、クエン酸、コーン・スターチ、鉱物油、ポリプロピレン・グリコール、リン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、およびゼラチン、微小結晶セルロース、硫酸ラウリルナトリウム、スターチ、タルクまたは二酸化チタニウムまたは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および植物油などの液体状の媒体などの不活性材料を含む。
【０１１６】
本発明の薬剤の調合薬剤はまた、含水性または無水性の溶液または散剤の形態、あるいは別法として乳濁液または懸濁液の形態をとってもよい。
【０１１７】
本発明による化合物は、セルロースおよび／またはセルロース誘導体などの強化剤を含んでもよい。これらはまた、キサンタン、グアールもしくはカルボ・ガムなどのガムまたはアラビア・ゴム、あるいは別法としてポリエチレングリコール、ベントンおよびモンモリロナイトなどを含んでもよい。
【０１１８】
必要に応じて、酸化防止剤、界面活性剤、その他の保存料、塗膜形成、角質溶解または面ぽう溶解剤、香料および着色料から選択される補助剤を追加することが可能である。また、ここに記載した状態またはその他の状態のいずれのためにも、他の活性原料が追加されてもよい。
【０１１９】
また、薬剤は、持続的な解放要領形態またはその他のような形状によく適している。皮膜、外皮、保護基質が、例えばポリラクチドグリコレート、リポゾーム、マイクロエマルジョン、マイクロ粒子、ナノ粒子、またはワックスなどのポリマー物質から作製されてもよい。これらの皮膜、外皮および保護基質は、例えばステント、心外膜パッチ、導線などの内在デバイスを被覆するために有用である。
【０１２０】
本明細書に記載された調合物および化合物は、抗菌剤、または保存料などの他の補助剤を含んでもよい。また、本明細書に記載のように、他の活性原料が、治療薬、または例えば細胞治療などの治療とともに使用されてもよい。
【０１２１】
投与される細胞は、二次元または三次元構造を形成するように培地内で成長した個々の細胞または細胞の集団であってもよい。投与される細胞の数は、受入者に有効な結果をもたらす量になる。例えば１０3から１０9、１０4から１０8、または１０5から１０7などの１０2から１０10の細胞が、例えば梗塞したまたは組織の周囲が梗塞した組織などの当該領域に注射されるように投与されてもよい。心臓機能を強化するまたは血管形成を刺激することができる薬剤は、ピルビン酸塩、カテコールアミン刺激剤、基本線維芽細胞成長因子、酸性線維芽細胞成長因子、線維芽細胞成長因子−４、線維芽細胞成長因子−５などの線維芽細胞成長因子、表皮成長因子、血小板由来成長因子、脈管内皮細胞成長因子（例えばＶＥＧＦ121、ＶＥＧＦ145、ＶＥＧＦ165、ＶＥＧＦ189、またはＶＥＧＦ206）、組織成長因子などを含むがそれらに限定されない。このような薬剤は、ドナー細胞を備える化合物内にオプションで存在してもよい、または別個に投与されてもよい。
【０１２２】
細胞は、予防的、診断的、治療的な脈管処置中または、侵襲的もしくは最小に侵襲的な外科処置中に投与される。一実施形態では、細胞は、ＭＩ後、数時間、例えば１から１２時間から数日、例えば１から２日内に、およびＭＩ後２週間以上まで投与される。好ましくは、ドナー細胞の投与は、瘢痕形成の前である。細胞は、静脈内に、経静脈的に、心筋内にまたはその他のいかなる便利な経路によって投与され、針、例えば注射針もしくは注入口を備えるカテーテルなどのカテーテル、またはその他の適切なデバイスで送られてもよい。
【０１２３】
参照されたすべての刊行物、特許および特許出願が、参照によって本明細書に組み込まれる。上記の明細書では、本発明が、そのある好ましい実施形態に関して説明され、多くの詳細が例示の目的のために述べられたが、本発明が、追加の実施形態が可能であること、および本明細書で説明された詳細のいくつかが、本発明の基本原理から逸脱することなくかなり変更されることができることは、当業者なら明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】心臓と心臓が使用される環境の部分に電気と薬剤の組合せ治療をデリバリするシステムの実施形態を示す図である。
【図２】図１に示すシステムの部分の回路の一実施形態のブロック線図である。
【図３】心臓と心臓が使用される環境の部分に電気と薬剤の組合せ治療をデリバリする別のシステムの実施形態を示す図である。
【図４】図３に示すシステムの部分の回路の一実施形態のブロック線図である。
【図５】図３に示すシステムの部分の回路の別の実施形態のブロック線図である。
【図６】電気と薬剤の組合せ治療をデリバリする方法を示すフローチャートである。
【図１】
2008501439.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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