(57)【要約】  本発明は、式１−ａの化合物並びに式１−ｂの化合物の合成方法に関する。式１−ａの化合物並びに式１−ｂの化合物であって、その置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、明細書中に示される意味を有するものは、製剤学的に有効な化合物の製造のための有用な中間体である。
2008546736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１−ａの化合物の製造方法において、
【化１】
2008546736.tif 000113
式２の化合物を、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］及びＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］からなる群から選択される水素化触媒の存在下に接触水素化させることを含む方法。
【請求項２】
式１−ｂの化合物の製造方法において、
【化２】
2008546736.tif 000114
式２の化合物を、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］及びＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］からなる群から選択される水素化触媒の存在下に接触水素化させることを含む方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、水素化触媒として、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はシリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、チエニル又はベンゾチエニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｒ７は、水素である］を使用する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、水素化触媒として、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ塩素基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はシリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである］を使用する方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法において、塩基の存在下で実施する方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、ＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される塩基の存在下で実施する方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法において、溶剤が、主に、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール又はイソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：０容量％の任意の混合比における混合物を含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、溶剤が、付加的に５〜３０容量％の水を含む方法。
【請求項９】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法において、前記方法を、ＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される塩基の存在下で実施し、その際、溶剤が、主に、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール又はイソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：０容量％の任意の混合比における混合物を含み、かつ前記方法を、式２のケトンを０．１〜１Ｍの濃度で含有する均質な溶液中で実施する方法。
【請求項１０】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法において、前記方法を、ＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3からなる群から選択される塩基の存在下で実施し、その際、溶剤が、主に、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール又はイソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：０容量％の任意の混合比における混合物を含み、かつ前記溶剤が、付加的に、５〜３０容量％の水を含み、かつ前記方法を、式２のケトンを０．１〜１Ｍの濃度で含有する均質な溶液中で実施する方法。
【請求項１１】
式１−ａ
【化３】
2008546736.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍが、以下の表：
【表１】
2008546736.tif 000116
【表２】
2008546736.tif 000117
【表３】
2008546736.tif 000118
【表４】
2008546736.tif 000119
【表５】
2008546736.tif 000120
【表６】
2008546736.tif 000121
【表７】
2008546736.tif 000122
【表８】
2008546736.tif 000123
に示される意味を有する］で示される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法における水素化触媒としてのＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒｏｍが請求項１に示される意味を有する化合物の製造のために用いる使用。
【請求項１３】
式３−ａ
【化４】
2008546736.tif 000124
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、以下の表：
【表９】
2008546736.tif 000125
【表１０】
2008546736.tif 000126
【表１１】
2008546736.tif 000127
【表１２】
2008546736.tif 000128
【表１３】
2008546736.tif 000129
【表１４】
2008546736.tif 000130
【表１５】
2008546736.tif 000131
【表１６】
2008546736.tif 000132
に示される意味を有する］で示される化合物又はそれらの塩。
【請求項１４】
式３−ａ
【化５】
2008546736.tif 000133
で示される化合物であって、
（８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ナフタレン−２−イル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−チオフェン−２−イル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−（２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
（８Ｓ）−１−アゼチジン−１−イル−（（Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
（８Ｓ）−８−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−８−（２−メトキシメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２−メチル−８−ｏ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２−メチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド、及び
５−メトキシメチル−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
からなる群から選択される化合物又はそれらの塩。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩と一緒に慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品。
【請求項１６】
請求項１３又は１４に記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩を、胃腸疾患を予防及び治療するために用いる使用。
【請求項１７】
請求項１３又は１４に記載の化合物及びそれらの薬理学的に認容性の塩を、胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効化合物の製造のために医薬品産業で使用される中間体の製造方法、その方法における一定の触媒の使用、前記方法によって製造される中間体、並びに医薬品において使用できる有効化合物に関する。
【０００２】
背景技術
（ａ）胃腸疾患の治療のためのベンゾイミダゾール誘導体の使用：
欧州特許出願ＥＰ０２６６３２６号（米国特許第５，１０６，８６２号に相当する）において、広範な置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示され、それらは抗腫瘍剤として有効であると言われている。国際特許出願ＷＯ９７／４７６０３号（米国特許第６，４６５，５０５号に相当する）において、種々の特定の置換型を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示され、それらは胃酸分泌の阻害に適しているといわれ、こうして、胃腸性の炎症性疾患の予防及び治療において使用できる。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ０４／０５４９８４号において、種々の置換基を有するベンゾイミダゾール誘導体が開示され、それらは抗腫瘍剤として有効であると言われている。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号は、胃酸分泌を阻害し、かつ胃と腸の優れた保護特性を有する環式のベンゾイミダゾールを記載している。前記の型のエナンチオ純粋な製剤学的に有効な化合物は、エナンチオ純粋な前駆体から製造され、該前駆体は、キラル水素化触媒を使用してプロキラルな出発材料の不斉水素化によって得ることができる。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０５／０５８８９３号、ＷＯ０５／１０３０５７号、ＷＯ０５／１２１１３９号、ＷＯ０６／０３７７４８号及びＷＯ０６／０３７７５９号は、種々の置換型を複素環式のコア構造に有する三環式のベンゾイミダゾール誘導体を記載しており、これらの化合物は同様に、胃酸分泌を阻害し、そして胃と腸の優れた保護特性を有する。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ０５／０５８３２５号は、胃酸分泌を阻害し、かつ胃と腸の優れた保護特性を有する三環式のイミダゾピリジン誘導体を記載している。
【０００７】
前記の型のエナンチオ純粋な化合物は、エナンチオ純粋な前駆体から製造され、該前駆体は、キラル水素化触媒を使用してプロキラルな出発材料の不斉水素化によって得ることができる。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ０５／０５８８９４号は、エナンチオ純粋なヒドロキシル中間体の合成を記載しており、前記中間体は、更に変換されて、製剤学的に有効なイミダゾピリジン誘導体、例えばＷＯ０５／０５８３２５号に記載されるものを得ることができる。該エナンチオ純粋なヒドロキシル中間体は、プロキラルなケトン前駆体から、キラル水素化触媒を使用した不斉接触水素化反応によって得られる。
【０００９】
（ｂ）均一系水素化触媒の存在下でのカルボニル化合物からアルコールへの不斉還元：
欧州特許出願ＥＰ０７１８２６５号は、不均一系水素化触媒と、塩基と、窒素含有の有機化合物との存在下に、カルボニル化合物からアルコールへと還元させる方法を開示している。殊に、第ＶＩＩＩ族金属（有利には、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｐｄ、Ｐｔ）の遷移金属錯体と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のヒドロキシド又は第四級アンモニウム塩と、アミンとからなる系が、前記の変換に使用される。カルボニル化合物の還元は、光学活性なビス（ジアリールホスファン）及びジアミン配位子が使用する場合に不斉的に行うことができる。好適な配位子のための特定な例は、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１′−ビナフチル）、ＴｏｌＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジ−４−トリルホスファニル）−１，１′−ビナフチル）、ＨｇＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスファニル）−５，６，７，８，５′，６′，７′，８′−オクタヒドロ−［１，１′］−ビナフチル）、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ（２，３−ビス（ジフェニルホスファニル）ブタン）、ＤＰＥＮ（１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、ＤＡＭＥＮ（１，１−ジ（４−アニシル）−２−メチル−１，２−エチレンジアミン）、ＤＡＩＢＥＮ（１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソブチル−１，２−エチレンジアミン）及びＤＡＩＰＥＮ（１，１−ジ（４−あにシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミン）を含む。以下の詳細な説明において、ビス（ジアリールホスファン）及びジアミンの構造クラスに属する配位子を、それぞれ一般式ＰＰ及びＮＮによって表す。
【００１０】
典型的な実験手順において、カルボニル誘導体をイソプロパノール中に溶解させ、そして水酸化カリウム及び、例えば（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（ＤＭＦ）nからその場で形成できる均一系水素化触媒の存在下に水素化（４〜５０ａｔｍの水素圧、２８℃、１〜１６時間）させる。前記方法は、より詳細には、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６７５−２６７６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，１０４１７−１０４１８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１０８６−１０８７及び特許出願ＪＰ１０２７３４５６号及びＥＰ９０１９９７号に記載されている。
【００１１】
前記手順の別形において、前記の３成分系は、一般式ＲｕＸＹ［ＰＰ］［ＮＮ］（式中、Ｘ及びＹは、アニオン性配位子、例えばハロゲンもしくはヒドリドを表し、かつ［ＰＰ］／［ＮＮ］は、ビス（ジアリールホスファン）／ジアミン配位子を表す）の純粋なルテニウム錯体によって交換される。錯体ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ，Ｓ）−ＤＰＥＮ）は、水素化予備触媒のための特定の例を表す。予備形成された触媒錯体の使用は、幾つかの利点を提供する。それは、反応速度の向上、生産性の向上、そして空気及び湿気に対する安定性の向上である。これらの錯体の合成及び使用は、とりわけＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，１７９２−１７９６及び特許出願ＪＰ１１８９６００号に記載されている。
【００１２】
触媒系ＲｕＸＹ［ＰＰ］［ＮＮ］の範囲は、完全に調査されていない。一態様において、これらの努力により、固定化された水素化触媒が発見に至り、それは触媒再循環を可能にし、そして反応の後処理の簡素化を可能にする（例えばＷＯ０２／０６２８０９号、ＷＯ０４／０８４８３４号、ＵＳ２００４１９２５４３号を参照のこと）。もう一つの態様においては、塩基の不在下でカルボニル化合物の（不斉）還元を可能にする触媒が見出された。これらの触媒（Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＢＨ4）は、相応の予備触媒（Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）とホウ水素化ナトリウムとの還元によって容易に製造でき、そして酸不安定基、例えばエステル官能基を含むアルコールの製造のために適している。これらの錯体の合成と使用は、特許出願ＵＳ６７２０４３９号、ＪＰ２００３１０４９９３号及びＪＰ２００４２３８３０６号に記載されている。
【００１３】
構造クラスＲｕＣｌ2［ＰＰ］［ＮＮ］（式中、［ＰＰ］は、光学的に純粋な（置換された）ＢＩＮＡＰ誘導体であり、かつ［ＮＮ］は、光学的に活性な１，２−ジアミンである）の水素化触媒は、多様な官能基を有するケトン及びイミンの不斉還元のために使用されている。それにもかかわらず、構造的に異なる配位子［ＰＰ］及び／又は［ＮＮ］を有する水素化触媒を同定するために多大な努力が充てられている（配位子の代表的なリストについては、例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００１，１１３，４０−７５及びＷＯ０５／００７６６２号を参照のこと）。カルボニル化合物の不斉還元に特に適していると判明している配位子［ＰＰ］のファミリーの合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１５３９−１５４３に開示されている。これらの新規の配位子［Ｐ−Ｐｈｏｓ（２，２′，６，６′−テトラメトキシ−４，４′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３′−ビピリジニル）、Ｔｏｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（２，２′，６，６′−テトラメトキシ−４，４′−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ］−３，３′−ビピリジニル）、Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（２，２′，６，６′−テトラメトキシ−４，４′−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−３，３′−ビピリジニル）］と組み合わせて１，２−ジアミンを有する水素化触媒ＲｕＣｌ2［ＰＰ］［ＮＮ］の製造は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７９０８−７９１０及びＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００３，９，２９６３−２９６８に記載されている。更に、広範な芳香族及び複素芳香族のケトンが、優れたエナンチオ選択性で水素化できることが実証されている。一般に、これらの反応は、イソプロパノール中で、カリウム ｔ−ブトキシドの存在下で、基質対触媒比（Ｓ／Ｃ比）１０００００：１までを使用して、かつ水素圧１バール〜４００ｐｓｉまでで実施される。例えばトランスＲｕＣｌ2［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ］のような新規の触媒は、有用な特性を有すると言われている。
【００１４】
本発明の技術的課題の開示
本発明の基礎となる技術的課題は、治療に使用できる三環式のベンゾイミダゾール誘導体のエナンチオマーの製造のために有用な中間体の製造方法を提供することである。
【００１５】
技術的解決
ここで、（３Ｒ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体を、不斉接触水素化反応によって、相応のプロキラルなケトンから、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を水素化触媒として使用して製造できることが判明した。
【００１６】
更に、（３Ｓ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体を、不斉接触水素化反応によって、相応のプロキラルなケトンから、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］を水素化触媒として使用して製造できることが判明した。
【００１７】
従って、本発明は、第一の態様（態様ａ）においては、式１−ａの化合物の製造方法において、
【化１】
2008546736.tif 000003
式２の化合物を、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］及びＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］からなる群から選択される水素化触媒の存在下に接触水素化させることを含む方法に関する。
【００１８】
また、本発明は、態様ａ）による方法であって、その式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、かつ
他の置換基は前記の概説と同様に定義される方法に関する。
【００１９】
また、本発明は、態様ａ）による方法であって、その式中、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
他の置換基は前記の概説と同様に定義される方法に関する。
【００２０】
従って、本発明は、第二の態様（態様ｂ）においては、式１−ｂの化合物の製造方法において、
【化２】
2008546736.tif 000004
式２の化合物を、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］及びＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］
［式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択される単環式もしくは二環式の芳香族の残基であり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである］からなる群から選択される水素化触媒の存在下に接触水素化させることを含む方法に関する。また、本発明は、態様ｂ）による方法であって、その式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、かつ
他の置換基は前記の概説と同様に定義される方法に関する。
【００２１】
また、本発明は、態様ｂ）による方法であって、その式中、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
他の置換基は前記の概説と同様に定義される方法に関する。
【００２２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００２４】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００２５】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基である。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００２８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−ＣＯ−）は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されたカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基及びｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２９】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００３０】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００３１】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３２】
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。本発明の範囲内でのヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば２個以上のヒドロキシ基を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル基であると解される。挙げられる例は、３，４−ジ−ヒドロキシブチル基、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基である。
【００３３】
モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基からの又は２個の同じ又は異なる基により置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００３４】
モノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、１つのモノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノメチルカルボニル基及びジメチルアミノエチルカルボニル基である。
【００３５】
フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている１つのＣ2〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３６】
シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、シリル基によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。この関連でのシリル基は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はアリール基から選択される３個の同一又は異なる置換基が結合されるＳｉ原子である。挙げられる例は、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基又は１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル基である。
【００３７】
アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルは、前記のアリール基によって置換されたＣＨ2−オキシカルボニル基（ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ））を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００３８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、他のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）基である。
【００３９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）基である。
【００４０】
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基により置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。この場合、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、１個又はそれ以上のフッ素原子によって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。フッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の挙げられる例は、２−フルオロエトキシ基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又はトリフルオロメトキシ基及び有利にジフルオロメトキシ基である。挙げられるフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基、トリフルオロメトキシメチル基、２−フルオロエトキシエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル基、トリフルオロメトキシエチル基であり、有利にはジフルオロメトキシメチル基及びジフルオロメトキシエチル基である。
【００４１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合されるＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ基（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3−）及びアセチル−Ｎ−メチルアミノ基（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3−）である。
【００４２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基が結合されるＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ基を表す。挙げられる例は、メトキシ−プロピオニルアミノ基（ＣＨ3Ｏ−Ｃ3Ｈ6Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びメトキシ−アセチルアミノ基（ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００４３】
Ｃ1〜Ｃ7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００４４】
挙げられる基Ａｒは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００４５】
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシは、酸素原子の他に前記のＣ2〜Ｃ4−アルケニル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）である。
【００４６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基及びピバロイル基である。
【００４７】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、カルボキシル基により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、カルボキシメチル及び２−カルボキシエチル基である。
【００４８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルメチル基である。
【００４９】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例は、ベンジル基である。
【００５０】
アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、前記のアリール基の１つにより置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。有利なアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の例はベンジルオキシ基である。
【００５１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基である。
【００５２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００５３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００５４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００５５】
アリールオキシは、酸素原子の他に前記のアリール基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００５６】
アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のアリールオキシ基の１つによって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ−メチル基である。
【００５７】
本発明による態様ａが好ましい。
【００５８】
本発明の第一の実施態様（実施態様１）においては、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、（３Ｒ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体の合成のための水素化触媒として使用する。
【００５９】
本発明の第二の実施態様（実施態様２）においては、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、（３Ｒ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体の合成のための水素化触媒として使用する。
【００６０】
本発明の第三の実施態様（実施態様３）においては、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、（３Ｓ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体の合成のための水素化触媒として使用する。
【００６１】
本発明の第四の実施態様（実施態様４）においては、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、（３Ｓ）−６−［３−アリール−３−ヒドロキシプロピル］−７−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体の合成のための水素化触媒として使用する。
【００６２】
特に強調されるのは、本発明による実施態様１である。
【００６３】
好ましいのは、態様ａによる式１−ａの化合物又は態様ｂによる式１−ｂの化合物を式２の化合物から製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
アリールは、フェニル又は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の同一又は異なる置換基で置換されたフェニルである。
【００６４】
特に好ましいのは、態様ａによる式１−ａの化合物又は態様ｂによる式１−ｂの化合物を式２の化合物から製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又はヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル又はアリール−ＣＨ2−オキシカルボニルであり、
Ｒ３は、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基、ヒドロキシ−ピロリジノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジノ基又はモルホリノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はアリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである。
【００６５】
強調されるのは、態様ａによる式１−ａの化合物又は態様ｂによる式１−ｂの化合物を式２の化合物から製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はシリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、チエニル又はベンゾチエニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｒ７は、水素である。
【００６６】
また、強調されるのは、態様ａによる式１−ａの化合物又は態様ｂによる式１−ｂの化合物を式２の化合物から製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、ＢＨ4及びカルボキシレートからなる群から選択される同一又は異なる置換基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル又はピリジニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである。
【００６７】
特に強調されるのは、態様ａによる式１−ａの化合物を式２の化合物からＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を水素化触媒として使用して製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ塩素基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はシリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル又はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、かつ
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ基又はアゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された、フェニル、ナフチル、チエニル又はベンゾチエニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、水素であり、かつ
Ｒ７は、水素である。
【００６８】
また、特に強調されるのは、態様ａによる式１−ａの化合物を式２の化合物からＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を水素化触媒として使用して製造するための方法であって、その式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ塩素基であり、かつ
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はシリルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、
Ｒ３１は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ1〜Ｃ7−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は、一緒になって、両者が結合される窒素原子を含んで、アゼチジノ基であり、
Ａｒは、Ｒ４によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲンである。
【００６９】
本発明の関連で強調されるべき水素化触媒は、前記の水素化触媒であって、その式中、Ｘ及びＹがそれぞれ塩素基である水素化触媒、すなわち水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］及びＲｕＣｌ2［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］である。
【００７０】
本発明の関連で特に強調されるべき水素化触媒は、水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］である。
【００７１】
本発明による化合物を、例えば以下に示す反応式に従って、相応する出発化合物から合成することができる。合成を、当業者に公知の方法で、例えばこれらの反応式に従う以下の実施例においてより詳細に記載されているように実施する。
【００７２】
式１−ａ及び式１−ｂの化合物は、以下の反応式１に概説されるように製造される。
【００７３】
反応式１
【化３】
2008546736.tif 000005
【００７４】
式２のプロキラルなケトンを、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を使用する均一系接触水素化によって還元して、式１−ａの光学的に純粋なジオールが得られる。
【００７５】
式２のプロキラルなケトンを、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］を使用する均一系接触水素化によって還元して、式１−ｂの光学的に純粋なジオールが得られる。
【００７６】
式１−ａ又は式１−ｂの関連化合物の合成のための従来技術から公知の方法、例えば国際特許出願ＷＯ０４／０８７７０１号に挙げられる方法と比較して、本発明による方法は、とりわけ以下の多くの利点によって特に優れている：
１．  単離収率及び／又はエナンチオマー過剰率が高められること
２．  低い触媒：基質比でさえも完全に変換されるゆえの生成物の精製の容易さ及び残留金属の除去の容易さ
３．  高い基質濃度の使用が可能な溶剤系における水の許容性のゆえの容量効率
４．  特に芳香族環のオルト位における、広範な様々な置換基の許容性
本発明による方法は、当業者に公知のようにして実施される（例えば本発明の冒頭に挙げた文献並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１３４９０−１３５０３に記載の論文を参照のこと）。殊に、以下で議論される条件又は実験部で議論される条件を適用することが好ましい。しかしながら、本発明による式２のケトンの不斉合成がこれらの条件に限定されないことは強調されるべきである。当業者の知識により、当業者は、本発明に記載される不斉接触水素化反応の最適な実施に適した反応条件を同定することができる。
【００７７】
本発明による不斉接触水素化反応は、好適な有機溶剤中で実施することが好ましい。挙げられる溶剤は、とりわけ脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又は、有利にはイソプロパノールもしくはｔ−ブタノールである。好ましい溶剤系は、また、前記の１種、２種もしくは３種の脂肪族アルコールの任意の混合比における混合物であり、その際、イソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：０容量％の任意の混合比における混合物が、特に挙げられるべきである。
【００７８】
溶剤又は溶剤系は、主に、それが少なくとも５０％、特に少なくとも７０％の前記の特定の溶剤又は特定の溶剤の前記の混合物を含有する場合に、特定の溶剤又は特定の溶剤の混合物を含む。他の成分である溶剤又は溶剤系は、例えば他の有機溶剤又は水などの更なる添加剤である。
【００７９】
前記の溶剤系は、アルコールもしくはアルコールの混合物の他に、０〜５０容量％、有利には５〜３０容量％の水を含有してよい。
【００８０】
他の添加剤、例えばトルエンは、また、反応の過程に有用なこともある。当業者の専門知識により、これらの添加剤及び溶剤もしくは溶剤系に対するそれらの比率は、当業者によって同定することができる。
【００８１】
本発明による不斉接触水素化反応は、好ましくは０〜８０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で実施される。２０℃未満では反応速度は低いことがあり、それは長い反応時間をもたらすことがある。８０℃より高い温度では反応は水素化触媒の付随する分解を伴って進行することがある。これは、不完全なターンオーバー及び／又は低減されたエナンチオ選択性をもたらすことがある。
【００８２】
反応時間は、多くのパラメータ、例えば基質の構造、基質対触媒比（Ｓ／Ｃ比）、塩基の量、温度、水素圧、溶剤、水素化装置などに依存する。一般に、完全な変換は、１時間〜７日間の時間範囲内で達成される。当業者は、各反応条件について最適な反応時間を同定できる。
【００８３】
本発明による不斉接触水素化反応は、好ましくは１〜２００バールの水素圧、好ましくは１０〜８０バールの水素圧で実施される。一般に、水素圧が高ければ高いほど、反応速度は早くなり、その際、水素圧の増加は、エナンチオ選択性の低下を引き起こさない。
【００８４】
本発明による不斉接触水素化反応は、活性な水素化触媒を生成するために、かつターンオーバー数を高めるために、塩基の存在下で実施される。
【００８５】
従って、反応混合物は、１．０〜５０当量の、有利には１．０１〜１０当量の、特に１．１〜３．０当量の無機塩基もしくは有機塩基を含有する（式２の基質に対して）。好適な無機塩基は、例えばアルカリ金属（セシウム、ルビジウム、カリウム、ナトリウム、リチウム）又はアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）の水酸化物、アルコキシド又は炭酸塩である。好適な有機塩基は、例えば第三級アミン（例えばトリエチルアミン）及び強窒素塩基（例えばホスファゼン塩基、例えばＰ４−ｔ−Ｂｕ、ＣＡＳ１１１３２４−０４−０）である。好ましい塩基は、無機塩基、例えば前記のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド又は炭酸塩である。特に挙げられるのは、無機塩基、つまりＫＯＭｅ、ＫＯiＰｒ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＭｅ、ＬｉＯiＰｒ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅもしくはＮａＯiＰｒであり、特にＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3であってよい。塩基ＫＯtＢｕ及びＫＯＨの使用は、特に好ましい。
【００８６】
有利には、相応の塩基を、水素化反応のために使用される１もしくはそれより多くの溶剤中に溶かした溶液は、固体塩基よりもむしろ、反応混合物に添加される。特定の例は、カリウム ｔ−ブトキシドを、ｔ−ブタノール中に溶かした溶液又は水酸化カリウムを水中に溶かした溶液を含む。
【００８７】
本発明による不斉接触水素化反応は、式２の基質を溶剤中に溶かした、０．００１〜１０Ｍ、有利には０．０１〜１０Ｍ、殊に０．１〜１Ｍの溶液の濃度で実施される。しかしながら、最大濃度は、水素化反応に使用される溶剤混合物中での式２のケトンの溶解度によって決まる。高い基質濃度は、反応速度のために有用であり、かつ当業者は、各溶剤系中の式２の各基質についての最適な濃度を同定することができる。
【００８８】
式２の基質と触媒とのモル比（Ｓ／Ｃ比）は、とりわけ式２のケトンの構造に依存する。本発明により適用可能なＳ／Ｃ比は、５：１〜１０００００：１、有利には１０：１〜５００００：１、特に１００：１〜１０００：１である。当業者は、それぞれの式２の基質について最適なＳ／Ｃ比を同定することができる。
【００８９】
本発明によるサンプルの製造は、以下の例に記載されるように実施されるが、これらの手順に制限されるものではない：不活性雰囲気下で、相応の塩基と付加的な溶剤との溶液を、式２のケトンと水素化予備触媒との混合物に添加する。反応溶液を水素でパージし、水素圧を適用し、そして該混合物を相応の温度に加熱する。選択的に、式２のケトンを脱ガスされた溶剤中に入れた懸濁液を、塩基で処理する。引き続き、水素化触媒をその澄明な溶液に添加し、引き続き水素圧を適用し、前記のように加熱する。
【００９０】
別の可能性は、予備活性化された水素化触媒｛例えば、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰＰｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（又は別の予備触媒）とカリウム−ｔ−ブチレート（又は別の塩基）とのイソプロパノール中の溶液を６０℃に１時間加熱することによって製造される｝である。サンプルの製造の両方の様式において、予備活性化された触媒は、最後に（水素圧の適用前に）添加される。
【００９１】
同様に、式１−ａ又は式１−ｂのアルコールを反応混合物から単離することは、当業者に公知の方法に基づく。高純度の式１−ａ又は式１−ｂのルテニウム不含アルコールの単離は、例えば以下の手順の１つを適用することによって、又は当業者に公知の任意の他の好適な方法によって達成できる：
・  反応混合物の後処理：式１−ａ又は式１−ｂのアルコールは、そのフェノレート塩の形態で得られる。相応の生成物の中性形は、当業者に公知の好適な酸の添加によって得られる。弱酸と強酸の両方を、水素化生成物の中性形を生成するために使用することができる。例えば、粗製反応混合物を、塩化アンモニウムとジクロロメタンの二相混合物中に溶解させて、場合により引き続き鉱酸（例えば塩酸、硫酸）を添加し、そして式１−ａもしくは式１−ｂのアルコールを抽出することができる。
【００９２】
・  精製：式１−ａもしくは式１−ｂのアルコールは、カラムクロマトグラフィー又は有利には好適な有機溶剤、例えばケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル ｔ−ブチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、メチル ｔ−ブチルエーテル）又はこれらの溶剤の混合物を用いた結晶化によって精製することができる。ルテニウム残留物の除去は、結晶化又はスカベンジャー樹脂の使用によって実施される。好適なスカベンジャー樹脂は、水溶性のルテニウム錯体を形成する官能基を含み、その錯体は、後続の抽出工程によって除去することができる。
【００９３】
本発明は、特に、本発明による式１−ａ及び式１−ｂの化合物の製造方法において、該方法を、ＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3から選択される塩基の存在下で実施し、その際、溶剤が、主に、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール又はイソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：１容量％の任意の混合比における混合物を含み、かつ該方法を、式２のケトンを０．１〜１Ｍの濃度で含有する均質な溶液中で実施する方法に関する。
【００９４】
本発明は、特に、本発明による式１−ａ及び式１−ｂの化合物の製造方法において、該方法を、ＫＯＨ、ＫＯtＢｕ、Ｋ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3から選択される塩基の存在下で実施し、その際、溶剤が、主に、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール又はイソプロパノールとｔ−ブタノールとの０：１００容量％〜１００：１容量％の任意の混合比における混合物を含み、かつ溶剤が付加的に、５〜３０容量％の水を含み、かつ該方法を、式２のケトンを０．１〜１Ｍの濃度で含有する均質な溶液中で実施する方法に関する。
【００９５】
また、本発明は、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、冒頭に示される意味を有する、本発明による方法によって製造された化合物に関する。
【００９６】
本発明は、特に、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、式３−ａ及び式３−ｂの化合物について以下に概説される表１ａ及び表１ｂに示される意味を有する化合物に関する。
【００９７】
更に、本発明は、ＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、式１−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが冒頭に示した意味を有する化合物の製造のための本発明による方法における水素化触媒として用いる使用に関する。
【００９８】
また、本発明は、式１−ｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、冒頭に示される意味を有する、本発明による方法によって製造された化合物に関する。
【００９９】
本発明は、特に、式１−ｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが、式３−ａ及び式３−ｂの化合物について以下に概説される表１ａ及び表１ｂに示される意味を有する化合物に関する。
【０１００】
更に、本発明は、ＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］又はＲｕＸＹ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］を、式１−ｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが冒頭に示した意味を有する化合物の製造のための本発明による方法における水素化触媒として用いる使用に関する。
【０１０１】
式１−ａの誘導体を、薬理学的に活性なエナンチオマー純粋な、式３−ａの（８Ｓ）−８−アリール−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール誘導体に変換することは、ＳN２条件下に進行する方法によって、例えばＷＯ０４／０８７７０１号に開示される方法によって達成することができる。この目的のために、Ａｒ基に対してα位のヒドロキシル基を、例えば酸ハロゲン化物又は塩化スルホニルによるエステル化によって好適な離脱基ＬＧに変換することができる。式４−ａの化合物の製造は、フェノール性ヒドロキシル基の一時的な保護を必要とすることがある。好適な保護基は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ" ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。選択的に、式１−ａのジオールの環化は、ミツノブ条件下で、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いて達成することができる。同様に、式１−ｂの誘導体は、式３−ｂのエナンチオ純粋な（８Ｒ）−８−アリール−３，６，７，８−テトラヒドロクロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール誘導体に変換することができる。
【０１０２】
反応式２：
【化４】
2008546736.tif 000006
【０１０３】
式２の化合物は、例えばＷＯ０４／０８７７０１号から公知であるか、又はこれらの化合物は、公知のように公知の化合物と同様に製造することができる（反応式３）。式２の化合物の純度は、不斉接触水素化の反応条件及び成果に主要な影響をおよぼす。
【０１０４】
ＷＯ０４／０８７７０１号に反して、更なる精製工程、例えば実施例に例示して記載されるように好適な有機酸の存在下での結晶化工程を必要とする。式２の化合物を式２で示され異なる置換基Ｒ３を有する他の化合物に変換するための有利な方法を反応式３に示す、そしてこれを以下の例によって説明する：式７で示され、その式中、Ｒ３３が、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキル基である化合物のエステルは、式８のアセタールへと、例えば酸の存在下で２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって変換させることができる。例えば水酸化ナトリウムでの鹸化によるエステル官能性の開裂により、式９の相応のカルボン酸が得られ、次いでこれを、好適なカップリング試薬、例えばＴＢＴＵで処理して、その後にカップリング相手、例えばアミンを添加することで、式１０の誘導体が得られる。選択的に、式８のエステルを、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して、相応の第一級アルコールを得て、そのヒドロキシル基を、例えばハライド又はスルホネートに、例えば塩化チオニル又は塩化メタンスルホニルを用いて変換することによって活性化することができる。次いで、置換基Ｒ３の相互変換を、求核剤、例えばアルコキシドを用いた求核転位によって達成することができる。最後に、式２のケトンが、式１０のアセタールを、例えば塩酸のような酸の存在下に開裂させることによって得られる。
【０１０５】
反応式３
【化５】
2008546736.tif 000007
【０１０６】
更に、本発明は、式３−ａ及び式３−ｂで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが以下の表１ａに示される意味を有する化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０１０７】
好ましいのは、式３−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが以下の表１ａに示される意味を有する化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１０８】
表１ａ：
【表１】
2008546736.tif 000008
【０１０９】
【表２】
2008546736.tif 000009
【０１１０】
【表３】
2008546736.tif 000010
【０１１１】
【表４】
2008546736.tif 000011
【０１１２】
【表５】
2008546736.tif 000012
【０１１３】
【表６】
2008546736.tif 000013
【０１１４】
【表７】
2008546736.tif 000014
【０１１５】
【表８】
2008546736.tif 000015
【０１１６】
特に好ましいのは、式３−ａで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが以下の表１ｂに示される意味を有する化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１１７】
表１ｂ：
【表９】
2008546736.tif 000016
【０１１８】
【表１０】
2008546736.tif 000017
【０１１９】
【表１１】
2008546736.tif 000018
【０１２０】
表１ａ及び表１ｂによる式３−ａ及び式３−ｂの化合物の好適な塩は、置換基に依存して、特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。これらの好適な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の付加塩である。
【０１２１】
本発明による式３−ａ及び３−ｂの化合物の塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に、必要に応じて加熱後に溶解させることによって得られる。塩の調製のために、酸は、一塩基性もしくは多塩基性の酸のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。それらの塩は、例えば溶剤の蒸発によって、又は冷却による沈殿によって、再沈殿によって、又は塩用の非溶剤による沈殿と、沈殿後の、例えば濾過による塩の分離によって得られる。
【０１２２】
式３−ａ及び式３−ｂの化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物としてまずは得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【０１２３】
式３−ａ及び式３−ｂの化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従って、本発明は、表１ａ及び表１ｂに列挙される式３−ａ及び式３−ｂの化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物と、表１ａ及び表１ｂに列挙される式３−ａ及び式３−ｂの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物をも含む。
【０１２４】
特に、本発明は、表１ａ及び表１ｂによる式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩に関し、その際、表１ａ及び表１ｂによる式３−ｂの化合物及び／又はそれらの塩を実質的に含まない。
【０１２５】
本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩が、式３−ｂの化合物及び／又はそれらの塩を３０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩が、式３−ｂの化合物及び／又はそれらの塩を１０質量％未満含有することを意味する。より好ましい実施態様においては、"実質的に含まない"とは、式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩が、式３−ｂの化合物及び／又はそれらの塩を５質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様においては、"実質的に含まない"とは、式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩が、式３−ｂの化合物及び／又はそれらの塩を２質量％未満含有することを意味する。
【０１２６】
特に好ましいのは、以下の実験部に例として記載される、式３−ａの化合物及び／又はそれらの塩である。
【０１２７】
優れた効果
本発明による式３−ａ及び式３−ｂの化合物、特に式３−ａの化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では、以下に記載するモデルで検査した本発明による式３−ａの化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【０１２８】
潅流されるラット胃に対する分泌阻害作用の試験
以下の第Ａ表に、インビボでの、十二指腸内投与後の潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される酸分泌に対する本発明による式３−ａの化合物の影響を示す。
【０１２９】
表Ａ
【表１２】
2008546736.tif 000019
【０１３０】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門から通るカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【０１３１】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、暖かい（３７℃）生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮのＮａＯＨ溶液で滴定し、ｐＨ７（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）とすることにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【０１３２】
胃液分泌を、同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な注入により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。動物の体温を赤外線の照射及び加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段制御）。
【０１３３】
発明の実施様式
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない他の式１−ａ又は式１−ｂの化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。略語ｅｅは、エナンチオマー過剰を表し、Ｓ／Ｃは基質対触媒の比を表し、ｖは容量を表す。ＮＭＲシグナルの帰属のために、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂ（ブロード）。以下の単位を使用する：ｍｌ（ミリリットル）、ｌ（リットル）、ｎｍ（ナノメートル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｇ（ミリグラム）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｎ（標準状態の）、Ｍ（モラー）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）。
【０１３４】
更に以下の略語を、指示された化学物質に使用する：
（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ
（Ｓ）−４，４′−ビス−［ビス−（３，５−ジメチル−フェニル）−ホスファニル］−２，６，２′，６′−テトラメトキシ−［３，３′］ビピリジニル
（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ
（Ｒ）−４，４′−ビス−［ビス−（３，５−ジメチル−フェニル）−ホスファニル］−２，６，２′，６′−テトラメトキシ−［３，３′］ビピリジニル
（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ
（Ｓ）−（２，２′−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）
（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ
（Ｒ）−（２，２′−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）
（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ
（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ
（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン
ＤＩＡＤ
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ
ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ
４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ
ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ
テトラヒドロフラン
ＤＭＥ
１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ
ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
式１−ａ、式１−ｂ及び３−ａの化合物の光学純度は、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）及び／又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分割のための実験条件は、実験部において各実施例について示す（ＲＴ＝滞留時間）。ＣＥによる分離は、以下の試験設定（ＭＴ＝移動時間）を使用して実施した：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＣＥ−３Ｄ
キャピラリー：
５６／６４．５ｃｍ×５０μｍの未処理のヒューズドシリカバブル（Ａｇｉｌｅｎｔ、例２４を除いて全ての例）
５６／６４．５ｃｍ×７５μｍの未処理のヒューズドシリカバブル（Ａｇｉｌｅｎｔ、例２４）
バッファー：５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ２．５（Ａｇｉｌｅｎｔ）
キラルセレクター：
４０ｍＭのヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（例Ｈを除いて全ての例）
４０ｍＭのヘプタキス（２，３−ジ−Ｏ−メチル）−６−スルファト−β−シクロデキストリン（例Ｈ）
電圧：３０ｋＶ
温度：
２０℃（例８を除いて全ての例）、１０℃（例８）
検出：ダイオードアレイ ２１９／２２６ｎｍ
分析目的に使用されるＨＰＬＣカラムは、市販されている：
・  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ：ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ（東京）又はＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−Ｅｕｒｏｐｅ ＳＡＲＬ（フランス・Ｉｌｋｉｒｃｈ在）
・  ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ（登録商標）２５０−４ ＣｈｉｒａＤｅｘ（５μｇ）（登録商標）：Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ社（ドイツ、ダルムシュタット在）
ＮＭＲ（核磁気共鳴）化学シフトを積分せずに示すのであれば、化合物の相応のプロトンのシグナルと溶剤、水又は不純物のシグナルとのオーバーレイが観測された。
【０１３５】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］の製造：
（ベンゼン）ジクロロルテニウム二量体（ＣＡＳ３７３６６−０９−９、１当量）及び（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ４４３３４７−１０−２、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社とＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社から市販されている、１．０３当量）を、排気されアルゴンで満たされたシュレンクフラスコ中に入れた。無水の脱ガスされたＤＭＦ（１ミリモルあたり２ｍｌ）を添加し、そしてそのフラスコを油浴に入れて、１０５℃に予熱した。反応物を、１０５℃で１．５時間にわたり撹拌した。（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ（ＣＡＳ１４８３６９−９１−９、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている、１．１当量）を添加し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。この段階で、反応混合物の試料を、クロロホルム−ｄ中に希釈し、そして３１Ｐ−ＮＭＲ分光法によって分析した。所望の錯体と小過剰の遊離の配位子の２つの二重項だけが見られた。ＤＭＦを真空下（要加熱）で蒸発させ、そして残留物を、無水の脱ガスされたジクロロメタン（１ミリモルあたり５〜１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュレンクフィルタのシリカゲルカラムの頂部にアルゴン下で入れた。生成物を、ジクロロメタン／メチル ｔ−ブチルエーテル＝１：１（容量／容量）で溶出させた。澄明な黄色の溶液を、シュレンクフラスコ中に回収し、溶剤を蒸発させることで、黄色／緑色の固体が得られ、それを更に真空下で一晩乾燥させた。単離された収率は、９０％（ＮｏｙｏｒｉによってＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，１７９２−１７９６に記載される一般的手法の適応）であった。
【０１３６】
式２のプロキラルなケトンの不斉還元による式１−ａの化合物の合成
１．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２．０ｇ、５．５ミリモル）を、イソプロパノール（２．８ｍｌ）及び水（４．１ｍｌ）中に懸濁した。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、８．０ｍｌ）、ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）及び２２ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブ中に移し、そして６５℃で２３時間及び８０バールのＨ2圧で水素化した。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１４：１）によって精製した。表題化合物の２つのバッチが得られた。それらをアセトンから結晶化させた：バッチ１：  ０．５ｇのベージュ色の固体（２５％収率、融点２６１〜２６３℃）、バッチ２：  ０．９ｇのベージュ色の固体（４５％収率、９８％ｅｅ、融点２６３〜２６５℃）
2008546736.tif 000020
【０１３７】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、反応条件のスクリーニング：
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（表参照、０．３７ｇ、１．０ミリモル、項目１６：０．４８ｇ、１．３ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液又は水酸化カリウムの水溶液、表参照）及び溶剤（表参照）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ（転化率の測定）によって分析した。
【０１３８】
【表１３】
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【０１３９】
【表１４】
2008546736.tif 000022
【０１４０】
ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化：７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２×４７０ｍｇ、１．２６ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（それぞれのサンプル：６ｍｇ）の２つのサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。カリウム ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中の１Ｍ溶液、それぞれのサンプル：１．６０ｍｌ、１．６ミリモル）及びイソプロパノール（それぞれのサンプル：３．６ｍｌ）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、７０℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。２０時間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（７６０ｍｇ）が得られた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（５６０ｍｇの黄色フォーム状物、６０％収率、２５．３％ｅｅ）が得られた。
【０１４１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．１分／３６．２面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１９．６分／６０．７面積％；２５．３％ｅｅ。
【０１４２】
２．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ａ、６．４ｇ、１３．２ミリモル）を、イソプロパノール（９．３ｍｌ）、水（２．７ｍｌ）、ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１４．６ｍｌ）中に溶解させた。３３ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（第一カラム：トルエン／１，４−ジオキサン、第二カラム：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製することで、４．９ｇ（７７％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  分析的サンプルをジイソプロピルエーテル／イソプロパノールから結晶化させた：融点１４２〜１４３℃。
【０１４３】
エナンチオマー過剰率を、表題化合物を（８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例Ｂ、Ｃ）に変換した後に測定した。
【０１４４】
2008546736.tif 000023
【０１４５】
３．  （３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン
アルゴンで満たしたフラスコ中で、３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン（例ｅ、２．８ｇ、７．６ミリモル）を、イソプロパノール（１８．２ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、９．１ｍｌ）中に懸濁させた。２２ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．９３ｇ（３２％；８５％ｅｅ）の表題化合物がベージュ色の固体（融点２６５〜２６６℃）として得られた。
【０１４６】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２３．１分／７．６面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２３．８分／９２．４面積％；８４．８％ｅｅ。
【０１４７】
2008546736.tif 000024
【０１４８】
４．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（例ｇ、４．４ｇ、１２．５ミリモル）を、イソプロパノール（３０ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１５ｍｌ）中に懸濁した。３１ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該懸濁液をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で３日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、２．３ｇ（５２％収率、７７％ｅｅ）の表題化合物が淡緑色の固体（融点２４７〜２４９℃）として得られた。
【０１４９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２４．５分／１１．７面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２５．３分／８７．７面積％；７６．５％ｅｅ。
【０１５０】
2008546736.tif 000025
【０１５１】
５．  （３Ｒ）−６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
アルゴンで満たしたフラスコ中で、６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｋ、３．７ｇ、９．６ミリモル）を、イソプロパノール（４．９ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１４．１ｍｌ）中に溶解させた。３８．６ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）中に溶解させた。該溶液を、２ＮのＨＣｌの慎重な添加によって中和し、そして相分離させた。水相を、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１４：１）によって精製し、そしてアセトンから結晶化させることで、１．７ｇ（４９％）の表題化合物が淡緑色の固体（融点２６４〜２６６℃）として得られた。
【０１５２】
エナンチオマー過剰率を、表題化合物を（８Ｓ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例Ｆ）に変換した後に測定した。
【０１５３】
2008546736.tif 000026
【０１５４】
６．  （３Ｒ）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
窒素で満たしたフラスコ中で、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｌ、５．１ｇ、１３．３ミリモル）を、イソプロパノール（９．５ｍｌ）、水（２．７ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１４．６ｍｌ）及びｔ−ブタノール（１．９ｍｌ）中に溶解させた。該懸濁液を、イソプロパノール（３５ｍｌ）で希釈した。３３ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該懸濁液をオートクレーブに移し、そして６５℃及び８０バールの圧力で１６時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。相分離をさせた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてシリカゲルの存在下で真空中で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製し、そしてアセトンから結晶化させることで、１．８ｇ（３５％収率；８８％ｅｅ）の表題化合物が白色の固体（融点２７６〜２７７℃）として得られた。
【０１５５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．４分／６．２面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．８分／９３．３面積％；８７．６％ｅｅ。
【０１５６】
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【０１５７】
７．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、フラッシュクロマトグラフィーによる精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、６．０ｇ、１５．８ミリモル）を、イソプロパノール（４０ｍｌ）及びカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１９ｍｌ）中に溶解した。１９８ｍｇの水素化触媒ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］を添加し、そして該混合物をオートクレーブに移し、そして７０℃及び８０バールの圧力で４日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、４．９ｇ（８２％収率；８７％ｅｅ）の表題化合物が淡緑色の固体（融点１３９〜１４０℃）として得られた。
【０１５８】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．６分／６．４面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．４分／８８．８面積％；８６．６％ｅｅ。
【０１５９】
2008546736.tif 000028
【０１６０】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、アセトンからの結晶化による精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、３５．０ｇ、９２ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（３４０ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１０１ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（２０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１．１４ｇ、０．９２ミリモル）を添加し、そして撹拌を数分間継続した。褐色の溶液を、ガラスインレーを有する２ｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（４００ｍｌ）とジクロロメタン（７００ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離をさせ、水相をジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（４１ｇの緑色のフォーム状物、９４．９％ｅｅ）を、高温のアセトン（１００ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で３時間、そして０℃で２時間の後に、沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、無色の固体（２６．５ｇ、７６％収率、９３．８％ｅｅ）の形で単離された（融点２１５〜２１７℃）。
【０１６１】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．９分／３．１面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．７分／９６．９面積％；９３．８％ｅｅ。
【０１６２】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、メチルイソブチルケトンからの結晶化による精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、４．０ｇ、１０．５ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（３７ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１３ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（２０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（０．１３ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を数分間継続した。褐色の溶液を、１００ｍｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（８０ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（３．６ｇの緑色のフォーム状物、８３．８％ｅｅ）を、温（５０℃）メチルイソブチルケトン（２０ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で４０時間後に、沈殿物を濾過によって単離し、メチルイソブチルケトン（４ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、無色の固体（３．２ｇ、８０％収率、８３．８％ｅｅ）の形で単離された（融点２００〜２０２℃）。
【０１６３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．１分／８．１面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．９分／９１．９面積％；８３．８％ｅｅ。
【０１６４】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、メチルエチルケトンからの結晶化による精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、４．７ｇ、１２．４ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（２９ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、２１ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（２０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１５３ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、そして撹拌を数分間継続した。褐色の溶液を、１００ｍｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（８０ｍｌ）とジクロロメタン（２２０ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。緑色のフォーム状物が得られた（３．５ｇ、８４．２％ｅｅ）。粗生成物の一部（２．５ｇ）を、高温（７０℃）のメチルエチルケトン（２０ｍｌ）中に溶解させた。該溶液を室温で４０時間にわたって撹拌した。沈殿物が形成され、それを濾過によって単離し、高温のメチルエチルケトン（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物（４６０ｍｇ）が、光学純度４２．８％ｅｅで得られた。母液を濃縮し、そして光学純度を測定した（９２．４％ｅｅ）。残留物を、高温のイソプロパノール（８ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュウ酸（０．７１ｇ、７．９ミリモル）をイソプロパノール（４ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。懸濁液が得られ、それをイソプロパノール（４ｍｌ）で希釈し、そして室温で３日間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、イソプロパノール（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物とシュウ酸との塩（２．１ｇ、融点１５８℃）を、重炭酸ナトリウム（１．８ｇ）、水（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（７０ｍｌ）の撹拌された混合物に少しずつ添加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（１．８ｇの黄色のフォーム状物）を、温（５０℃）のメチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で２時間後に、沈殿物を濾過によって単離し、メチルイソブチルケトン（２ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、無色の固体（１．３ｇ、２８％収率、３９％の補正された収率、９４．０％ｅｅ）の形で単離された（融点２０２〜２０４℃）。
【０１６５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．１分／３．０面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２２．０分／９７．０面積％；９４．０％ｅｅ。
【０１６６】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、シュウ酸の存在下での結晶化による精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、５．０ｇ、１３．２ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（３５．５ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１４．５ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（３０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１６５ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、そして撹拌を数分間継続した。褐色の溶液を、１００ｍｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（２２０ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（４．９ｇの緑色のフォーム状物、８９．０％ｅｅ）を、温（６０℃）イソプロパノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュウ酸（１．７ｇ、１８．９ミリモル）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中に溶かした高温の溶液を添加した。懸濁液が形成され、それを室温で２時間、そして０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、イソプロパノール（８ｍｌ）及びジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、表題化合物とシュウ酸との塩が９０％収率（５．６ｇの無色の固体、１４６〜１４８℃）が得られ、それを、重炭酸ナトリウム（５ｇ）、水（８０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の撹拌された混合物に少しずつ添加した。相分離をさせ、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（４．４５ｇの淡褐色のフォーム状物）を、温（５０℃）メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で３日、そして０℃で２時間の後に、沈殿物を濾過によって単離し、メチルイソブチルケトン（８ｍｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、無色の固体（３．９５ｇ、７８％収率、８９．４％ｅｅ）の形で単離された（融点２０３〜２０５℃）。
【０１６７】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．１分／５．３面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．８分／９４．７面積％；８９．４％ｅｅ。
【０１６８】
2008546736.tif 000029
【０１６９】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、マンデル酸の存在下での結晶化による精製：アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、７０．０ｇ、１８４ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（６８０ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、２０３ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（３０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（２．３ｇ、１．８４ミリモル）を添加し、そして撹拌を３０分間継続した。褐色の溶液を、ガラスインレーを有する２ｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（７００ｍｌ）とジクロロメタン（１３００ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（８０ｇの緑色のフォーム状物、９０．６％ｅｅ）を高温のアセトン（５００ｍｌ）中に溶解させ、そして（Ｓ）−マンデル酸（３３．０ｇ、２１７ミリモル）をアセトン（１００ｍｌ）中に溶かした高温の溶液を添加した。暗色の溶液を、６０℃で１０分間、そして室温で１７時間撹拌した。懸濁液が形成し、それを０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、表題化合物と（Ｓ）−マンデル酸との塩が７８％収率（７７．０ｇの無色の固体、融点１７８〜１８０℃）が得られ、それを、重炭酸ナトリウム（６０ｇ）、水（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（４００ｍｌ）の撹拌された混合物に少しずつ添加した。相分離をさせ、水相をジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（６６．５ｇの帯緑色のフォーム状物）を、高温のアセトン（１５０ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で１７時間、そして０℃で２時間の後に、沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（３０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、無色の固体（５０．０ｇ、７１％収率、９５．４％ｅｅ）の形で単離された（融点２０７〜２０９℃）。
【０１７０】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．８分／２．３面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．７分／９７．７面積％；９５．４％ｅｅ。
【０１７１】
2008546736.tif 000030
【０１７２】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による、Ｓ／Ｃ比２５０：１での不斉接触水素化：
アルゴンで満たしたフラスコ中で、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、１０．０ｇ、２６．３ミリモル）を、脱ガスされたイソプロパノール（２０ｍｌ）中に懸濁し、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、３０ｍｌ）をゆっくりと添加した。黄色の懸濁液を、室温で、溶液が得られるまで撹拌した（３０分間）。水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１３０ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を数分間継続した。褐色の溶液を、１００ｍｌのオートクレーブ中に移し、水素でパージし（３回）、そして７０℃及び８０バールの圧力で２日間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（１２０ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）との撹拌された混合物に注いだ。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（１０ｇの緑色のフォーム状物、９０．５％ｅｅ）を高温のアセトン（４０ｍｌ）中に溶解させ、そして（Ｓ）−マンデル酸（４．６ｇ、３０．２ミリモル）をアセトン（２０ｍｌ）中に溶かした高温の溶液を添加した。室温に冷却した後に、懸濁液が得られ、それを室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（１５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、表題化合物と（Ｓ）−マンデル酸との塩が６６％収率（９．３ｇの僅かに黄色の固体、融点１７４〜１７６℃）が得られ、それを、重炭酸ナトリウム（７ｇ）、水（４０ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の撹拌された混合物に少しずつ添加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（７．５ｇの黄色のフォーム状物）を、高温のアセトン（２５ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、結晶化が開始した。室温で３時間後に、沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（１５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物は、僅かに黄色の固体（５．１ｇ、５１％収率、９４．９％ｅｅ）の形で単離された（融点２００〜２０２℃）。
【０１７３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１８．６分／２．５５面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１９．３分／９７．４５面積％；９４．９％ｅｅ。
【０１７４】
触媒のＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］による不斉接触水素化、反応条件のスクリーニング：
触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］及び７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミドを、ガラスライナー中に秤量し、そしてＰａｒｒ社のマイクロリアクター（容量：２５ｍｌ〜３００ｍｌ）中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ）及びイソプロパノールを添加した。次いで、オートクレーブを、撹拌せずに水素で５回パージし、そして撹拌しつつ５回パージした。圧力を、３０バールに設定し、そして該混合物を６５℃にまで加熱した。反応物を、これらの条件下で１７〜２４時間にわたり撹拌した。室温にまで冷却した後に（黄色の沈殿物の存在）、溶剤を蒸発させる；その残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体が得られた。転化率及びエナンチオマー過剰率を、ＨＰＬＣによって測定した。
【０１７５】
【表１５】
2008546736.tif 000031
【０１７６】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．８分、第二に溶出するエナンチオマー：１７．２分、出発材料：２３．０分。
【０１７７】
８．  （３Ｒ）−６−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１５ｍｇ）及び６−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｎ、４７９ｍｇ、１．２５ミリモル）を、ガラスライナー中に秤量し、そしてＰａｒｒ社のマイクロリアクター（容量：２５ｍｌ）中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、３．４ｍｌ）及びイソプロパノール（３ｍｌ）を添加した。次いで、オートクレーブを、撹拌せずに水素で５回パージし、そして撹拌しつつ５回パージした。圧力を、２５〜３０バールに設定し、そして該混合物を６５℃にまで加熱した。反応物を、これらの条件下で２０時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（４４０ｍｇ）が得られた。転化率（＞９５％）及びエナンチオマー過剰率（９４％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。粗生成物の一部（４００ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（２２０ｍｇのフォーム状固体、４４％収率、４８％の補正された収率、８８．４％ｅｅ）が得られた。
【０１７８】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２５／７５、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１９．２分、第二に溶出するエナンチオマー：２４．８分、出発材料：２７．６分。
【０１７９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．９分／５．８面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２３．７分／９４．２面積％；８８．４％ｅｅ。
【０１８０】
2008546736.tif 000032
【０１８１】
９．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｏ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率及び光学純度の測定）によって分析した。
【０１８２】
【表１６】
2008546736.tif 000033
【０１８３】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（６３０ｍｇ）が得られた。粗生成物の一部（５９０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（１５０ｍｇ、１５％収率、１６％の補正された収率、７２．６％ｅｅ）が得られた。
【０１８４】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：１５／８５、０．８ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．８分、第二に溶出するエナンチオマー：１７．２分、出発材料：２１．０分。
【０１８５】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．０分／１３．７面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．４分／８６．３面積％；７２．６％ｅｅ。
【０１８６】
2008546736.tif 000034
【０１８７】
１０．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１２ｍｇ）及び７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−ナフタレン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｐ、４００ｍｇ、１．０ミリモル）を、ガラスライナー中に秤量し、そしてＰａｒｒ社のマイクロリアクター（容量：２５ｍｌ）中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、２．７５ｍｌ）及びイソプロパノール（２．５ｍｌ）を添加した。次いで、オートクレーブを、撹拌せずに水素で５回パージし、そして撹拌しつつ５回パージした。圧力を、２５〜３０バールに設定し、そして該混合物を６５℃にまで加熱した。反応物を、これらの条件下で２０時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（３４０ｍｇ）が得られた。転化率（１００％）がＨＰＬＣによって測定された。粗生成物の一部（３００ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（１６４ｍｇの緑色の固体、３９％収率、４５％の補正された収率）が得られた（融点１４５〜１４７℃）。
【０１８８】
エナンチオマー過剰率を、表題化合物を（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ナフタレン−２−イル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩（例Ｋ）に変換した後に測定した。
【０１８９】
2008546736.tif 000035
【０１９０】
１１．  （３Ｒ）−６−［３−（２−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１１ｍｇ）及び６−［３−（２−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｑ、３４０ｍｇ、０．９ミリモル）を、ガラスライナー中に秤量し、そしてＰａｒｒ社のマイクロリアクター（容量：２５ｍｌ）中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、２．４７ｍｌ）及びイソプロパノール（２．５３ｍｌ）を添加した。次いで、オートクレーブを、撹拌せずに水素で５回パージし、そして撹拌しつつ５回パージした。圧力を、２５〜３０バールに設定し、そして該混合物を６５℃にまで加熱した。反応物を、これらの条件下で２０時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（３１０ｍｇ）が得られた。転化率（＞９５％）及びエナンチオマー過剰率（８５％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。粗生成物の一部（２８０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（１５０ｍｇのオフホワイト色の固体、４２％収率、５１％の補正された収率、８６．４％ｅｅ）が得られた（融点１３５〜１３７℃）。
【０１９１】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１３．５分、第二に溶出するエナンチオマー：１９．４分、出発材料：２８．１分。
【０１９２】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．５分／６．８面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．８分／９３．２面積％；８６．４％ｅｅ。
【０１９３】
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【０１９４】
１２．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｒ、４００ｍｇ、１．０８ミリモル）の２つのサンプルを、ガラスライナー中に秤量し、そしてＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート（１８０ｍｇ、１．６１ミリモル）及びイソプロパノール（３．４５ｍｌ）を添加し、引き続き予備活性化された水素化触媒［２．３ｍｌ、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１２．６ｍｇ）及びカリウム−ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中１Ｍの溶液、１１５μｌ）をイソプロパノール（２．１８５ｍｌ）中に溶かした溶液を６０℃で１時間加熱することによって製造した］を添加した。反応容器を、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。２０時間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（６７０ｍｇ）が得られた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（５００ｍｇの黄色の粉末、６２％収率、７９．９％ｅｅ）が得られた（融点２６４〜２６５℃）。
【０１９５】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：２１．０分／８８．８面積％、第二に溶出するエナンチオマー：２３．１分／９．９面積％、７９．９％ｅｅ。
【０１９６】
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【０１９７】
１３．  （３Ｒ）−６−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（３５ｍｇ）及び６−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｓ、１．１ｇ、２．８８ミリモル）を、ガラスライナー中に秤量し、そしてＰａｒｒ社のマイクロリアクター（容量：５０ｍｌ）中に入れ、それを窒素で５回、そして水素で５回パージした。カリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、８．０ｍｌ）及びイソプロパノール（８．０ｍｌ）を添加した。次いで、オートクレーブを、撹拌せずに水素で５回パージし、そして撹拌しつつ５回パージした。圧力を、２５〜３０バールに設定し、そして該混合物を６５℃にまで加熱した。反応物を、これらの条件下で２．５日にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、溶剤を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（１．０ｇ）が得られた。転化率（＞９５％）及びエナンチオマー過剰率（８６％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。粗生成物の一部（９５０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（６７０ｍｇのフォーム状固体、５８％収率、６１％の補正された収率、８３．２％ｅｅ）が得られた。
【０１９８】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１７．５分、第二に溶出するエナンチオマー：２３．７分、出発材料：１９分。
【０１９９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２２．５分／８．４面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２３．７分／９１．６面積％；８３．２％ｅｅ。
【０２００】
2008546736.tif 000038
【０２０１】
１４．  （３Ｒ）−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
３−［４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（例ｘ、サンプルＡ及びＢ：４５０ｍｇ、１．１５ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（サンプルＡ及びＢ：１４ｍｇ）の２つのサンプルを、ガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。カリウム ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中１Ｍ溶液、サンプルＡ：３．１ｍｌ、サンプルＢ：２．３ｍｌ）及びイソプロパノール（サンプルＡ：２．５ｍｌ、サンプルＢ：３．３ｍｌ）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。２０時間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。それぞれの残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体が得られた。転化率（サンプルＡ及びＢ：＞９５％）及びエナンチオマー過剰率（サンプルＡ及びＢ：９１％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。サンプルを合した（０．８５ｇ）。光学純度を、ＣＥによって測定し（９０．８％ｅｅ）、そして表題化合物を、更なる精製をせずに後続工程（例Ｏ）のために使用した。
【０２０２】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：２１．８分、第二に溶出するエナンチオマー：３０．９分、出発材料：３２．０分。
【０２０３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．０分／４．６面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．７分／９５．４面積％；９０．８％ｅｅ。
【０２０４】
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【０２０５】
１５．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（例ｚ、５２４ｍｇ、１．４４ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１８．５ｍｇ）をガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。水酸化カリウム溶液（水中１０Ｍ、０．９ｍｌ）及びイソプロパノール（２．１ｍｌ）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。３日間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。転化率（＞９５％）及びエナンチオマー過剰率（９０％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。粗生成物を、６０８ｍｇ（１．６８ミリモル）の７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミドを類似の条件下で不斉還元（＞９５％の転化率、＞９０％ｅｅ）させることによって得られた別のサンプルと合した。合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（０．５ｇ）が得られた。粗生成物の一部（４２２ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（２８８ｍｇの灰色の固体、２５％収率、３０％の補正された収率、９４．７％ｅｅ）が得られた（融点２３８〜２４０℃）。
【０２０６】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１８．０分、第二に溶出するエナンチオマー：２５．０分、出発材料：２７．０分。
【０２０７】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．７分／２．６面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．７分／９４．７面積％；９４．７％ｅｅ。
【０２０８】
2008546736.tif 000040
【０２０９】
１６．  （３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（例ｂｂ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（水酸化カリウムを水中に溶かした１０Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率及び光学純度の測定）によって分析した。
【０２１０】
【表１７】
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【０２１１】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（０．８ｇ）が得られた。粗生成物の一部（７００ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（９０ｍｇのフォーム状固体、８％収率、１０％の補正された収率、９５．２％ｅｅ）が得られた。
【０２１２】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１４．９分、第二に溶出するエナンチオマー：２０．４分、出発材料：２６．０分。
【０２１３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．９分／２．４面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．７分／９７．６面積％；９５．２％ｅｅ。
【０２１４】
2008546736.tif 000042
【０２１５】
１７．  （３Ｒ）−６−［３−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｃｃ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率の測定）によって分析した。
【０２１６】
【表１８】
2008546736.tif 000043
【０２１７】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（２．３ｇ）が得られた。粗生成物の一部（２．２ｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（１．４７ｇのフォーム状固体、６１％収率、６４％の補正された収率、９６．４％ｅｅ）が得られた。
【０２１８】
ＨＰＬＣによる光学純度の測定：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：７０／３０、１ｍｌ／分  −  ２１８ｎｍでのダイオードアレイ検出  −  （３Ｒ）−エナンチオマー：１４．１分／９８．２面積％、（３Ｓ）−エナンチオマー：２５．９分／１．８面積％、９６．４％ｅｅ。
【０２１９】
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【０２２０】
１８．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｄｄ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率及び光学純度の測定）によって分析した。
【０２２１】
【表１９】
2008546736.tif 000045
【０２２２】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（１．２２ｇ）が得られた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（９４０ｍｇのフォーム状固体、６６％収率、９７．４％ｅｅ）が得られた。
【０２２３】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：１５／８５、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：９．０分、第二に溶出するエナンチオマー：１２．０分、出発材料：１５．０分。
【０２２４】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．４分／１．３面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２０．６分／９８．７面積％；９７．４％ｅｅ。
【０２２５】
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【０２２６】
１９．  ７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｅｅ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率及び光学純度の測定）によって分析した。
【０２２７】
【表２０】
2008546736.tif 000047
【０２２８】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（３９０ｍｇ）が得られた。粗生成物の一部（３５０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（３２０ｍｇのフォーム状固体、６４％収率、７０％の補正された収率、９５．８％ｅｅ）が得られた。
【０２２９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：５０／５０、０．８ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１４．５分、第二に溶出するエナンチオマー：１６．０分、出発材料：１９．０分。
【０２３０】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２７．５分／２．１面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２７．９分／９７．９面積％；９５．８％ｅｅ。
【０２３１】
2008546736.tif 000048
【０２３２】
２０．  （３Ｒ）−６−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−ヒドロキシ−プロピル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−オキソ−プロイル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｆｆ、１９０ｍｇ、０．４５ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（５．５ｍｇ）をガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。カリウム ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中の１Ｍ溶液、１．００ｍｌ、１．０ミリモル）及びイソプロパノール（１．５ｍｌ）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。２０時間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。転化率（＞９５％）がＨＰＬＣによって測定された。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（１４０ｍｇ）が得られた。粗生成物の一部（１２０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、表題化合物（４０ｍｇの黄緑色のフォーム状物、２１％収率、２４％の補正された収率、８２．２％ｅｅ）が得られた。
【０２３３】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：５０／５０、０．８ｍｌ／分  −  表題化合物（両方のエナンチオマー）：５．０分、出発材料：１１．０分。
【０２３４】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：３３．１分／９１．１面積％、第二に溶出するエナンチオマー：３９．９分／８．９面積％、８２．２％ｅｅ。
【０２３５】
2008546736.tif 000049
【０２３６】
２１．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−［３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｇｇ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率の測定）によって分析した。
【０２３７】
【表２１】
2008546736.tif 000050
【０２３８】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させることで、緑色の固体（８６０ｍｇ）が得られた。粗生成物の一部（８２０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（６００ｍｇの淡緑色のフォーム状固体、６０％収率、６３％の補正された収率、９５．８％ｅｅ）が得られた。
【０２３９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  表題化合物（両方のエナンチオマー）：７．０分、出発材料：１０．０分。
【０２４０】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．０分／２．１面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．０分／９７．９面積％；９５．８％ｅｅ。
【０２４１】
2008546736.tif 000051
【０２４２】
２２．  （３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド（例ｉｉ、表参照）及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（製造は前記のとおり）のサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。塩基（カリウム ｔ−ブチレートをｔ−ブタノール中に溶かした１Ｍ溶液）及びイソプロパノールを次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、設定温度（表参照）にまで加熱し、そして設定された水素圧（表参照）にまで加圧した。表中で特定された期間の後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて丸底フラスコに移した。溶剤を蒸発させ、そして粗製サンプルを、ＨＰＬＣ（転化率の測定）によって分析した。
【０２４３】
【表２２】
2008546736.tif 000052
【０２４４】
合したサンプルを、ジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。表題化合物の一部（６１０ｍｇ）は、有機相と水相との間で無色の固体の形で単離された。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより、更に７０ｍｇの粗製表題化合物が得られた。粗生成物の一部（６１０ｍｇ）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製した。これにより、純粋な表題化合物（３５０ｍｇの無色の固体、４０％収率、４５％の補正された収率、９８．４％ｅｅ）が得られた（融点２９９〜３００℃）。
【０２４５】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１１．０分、第二に溶出するエナンチオマー：１５．０分、出発材料：１８．０分。
【０２４６】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２２．０分／０．８面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２３．１分／９９．２面積％；９８．４％ｅｅ。
【０２４７】
2008546736.tif 000053
【０２４８】
２３．  （３Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−６−メトキシメチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール
アルゴンで満たしたフラスコ中で、３−（４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（例ｍｍ、１．４ｇ、４．０ミリモル）を、イソプロパノール（４０ｍｌ）中に懸濁させ、そしてカリウム ｔ−ブチレート溶液（ｔ−ブタノール中１Ｍ、５．６ｍｌ）をゆっくりと添加した。。該懸濁液を、室温で１時間にわたり撹拌し、そして水素化触媒であるＲｕＣｌ2［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ］（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を、オートクレーブに移し、そして７０℃及び８０バールの圧力で２０時間水素化させた。室温に冷却し、そして水素圧を解放した後に、塩化アンモニウム飽和溶液、ジクロロメタン及び水を、褐色の溶液に添加した。相分離をさせた。有機相を水で洗浄し（１回）、そして水相をジクロロメタンで抽出した（３回）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾涸した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製することで、１．０ｇ（７１％収率；９８．２％ｅｅ）の表題化合物が淡緑色のフォーム状物として得られた。
【０２４９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１６．９分／９９．１面積％、第二に溶出するエナンチオマー：１９．２分／０．９面積％、９８．２％ｅｅ。
【０２５０】
2008546736.tif 000054
【０２５１】
式２のプロキラルなケトンの不斉還元による式１−ｂの化合物の合成
２４．  （３Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（０．３７ｇ、１．０ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］（１．７ｍｇ、上述の手順と同様に製造される）をガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。カリウム ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中１Ｍ、１．２ｍｌ）、ｔ−ブタノール（０．６ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）の溶液を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。１６時間後に、その水素圧を解放した。ジクロロメタン及び塩化アンモニウム飽和水溶液を、粗製反応物に添加し、そして中性のｐＨを２ＮのＨＣｌの添加によって調整した。相分離をさせ、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させた。粗生成物の転化率及び光学純度を、1Ｈ ＮＭＲ分光法（＞９５％の転化率）及びキャピラリー電気泳動（９９％ｅｅ）によって測定した。
【０２５２】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝１５．２分／９９．４面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝１５．７分／０．６面積％；９８．８％ｅｅ。
【０２５３】
2008546736.tif 000055
【０２５４】
２５．  （３Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｍ、３×４００ｍｇ、１．０５ミリモル）及びＲｕＣｌ2［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ］（それぞれのサンプル：１３ｍｇ）の３つのサンプルをガラスライナー中に秤量し、それを次いでＡｒｇｏｎａｕｔ社製のＥｎｄｅａｖｏｕｒ（８ウェルの圧力パラレルリアクター、オーバーヘッドスターラー及び加熱ブロック）中に入れた。容器を封止し、そしてウェルを、窒素で２バールまで５回にわたり加圧することによってパージし、そして圧力を解放した。カリウム ｔ−ブチレート（ｔ−ブタノール中の１Ｍ溶液、それぞれのサンプル：１．１５ｍｌ、１．２ミリモル）及びイソプロパノール（それぞれのサンプル：４．７ｍｌ）を次いで注入した。ウェルを、水素で２５バール（撹拌下）にまで５回にわたり加圧し、圧力を解放することによってパージした。次いで、反応物を、６５℃にまで加熱し、そして２５バールの水素圧まで加圧した。２０時間後に、水素圧を解放し、そして反応混合物を蒸発乾涸させた。転化率（第一及び第二のサンプル：１００％、第三のサンプル：６０％）及びエナンチオ選択性（第一のサンプル：９３％ｅｅ、第二のサンプル：９２％ｅｅ、第三のサンプル：９０％ｅｅ）を、ＨＰＬＣによって測定した。それぞれの残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで数回抽出した。それぞれの反応の合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、緑色の固体が得られた。第三のサンプルから得られた粗生成物を、同じ反応条件を用いて再び水素化させた。反応混合物の後処理は、前記のように実施した。全ての反応の粗生成物を合し（１．１ｇ）、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、緑色のフォーム状物（９５０ｍｇ）が得られ、それを高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させた。室温に冷却した後に、懸濁液が得られ、それを室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、純粋な表題化合物（６８０ｍｇの無色の固体、５７％収率、８８．４％ｅｅ）が得られた（融点２０３〜２０５℃）。
【０２５５】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｍｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ ２５０−４、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（５μｇ）  −  溶出剤：メタノール／水：２０／８０、１ｍｌ／分  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．８分、第二に溶出するエナンチオマー：１７．２分、出発材料：２３．０分。
【０２５６】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（３Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．７分／９４．２面積％；ＭＴ［（３Ｒ）−エナンチオマー］＝２２．９分／５．８面積％；８８．４％ｅｅ。
【０２５７】
2008546736.tif 000056
【０２５８】
式１−ａの化合物の式３−ａの三環式のベンゾイミダゾールへの変換
Ａ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１、１．３ｇ、３．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＡＤ（２．１ｍｌ、１０．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を、室温で１５分間撹拌した。該反応物を、真空中で濃縮し、残留物を、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合した有機相を、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９：１）によって精製することで、１．０３ｇの表題化合物が得られた。ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）から結晶化させることで、純粋な表題化合物（０．９５ｇの白色の固体、７７％収率；９６％ｅｅ）が得られた（融点２２６〜２２７℃）。
【０２５９】
［α］20D＝−３２゜（ｃ＝０．５７、メタノール）。
【０２６０】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝１９．７分／９７．９面積％；ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．０分／２．１面積％；９５．８％ｅｅ。
【０２６１】
2008546736.tif 000057
【０２６２】
Ｂ．  （８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例２、３．３ｇ、６．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．７ミリモル）及びＤＩＡＤ（４．０ｍｌ、２０．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で９０分間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮した。残留物を、塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を、塩化アンモニウム飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝１：４）によって精製することで、表題化合物と酸化トリフェニルホスフィンとの混合物（３．３ｇのベージュ色の固体）が得られた。
【０２６３】
2008546736.tif 000058
【０２６４】
Ｃ．  （８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボチオ酸 ジメチルアミド
（８Ｓ）−２−メチル−８−フェニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（３．３ｇ、例Ｂの生成物）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液を、０℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．６ｍｌ、２８．５ミリモル）を滴加した。該反応混合物を、室温に加温し、１９時間にわたり撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。ベージュ色の固体が単離され（１．０ｇ、表題化合物の遊離塩基）、それをアセトン（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュウ酸（０．２７ｇ、３．０ミリモル）で処理した。該懸濁液を、室温で１８時間にわたり撹拌し、そして沈殿物を濾過により単離し、そして真空中で乾燥させた。これにより、表題化合物が２４％の全収率で得られた（０．７０ｇの無色の固体、９４％ｅｅ；融点２１５〜２１６゜）。
【０２６５】
［α］20D＝−１８゜（ｃ＝０．５８、メタノール）。
【０２６６】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．１分／９６．９面積％；ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝２２．５分／３．１面積％；９３．８％ｅｅ。
【０２６７】
2008546736.tif 000059
【０２６８】
Ｄ．  （８Ｓ）−１−アゼチジン−１−イル−（２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
（３Ｒ）−１−アゼチジン−１−イル−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン（例３、０．８ｇ、２．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＡＤ（１．３ｍｌ、６．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、０．６ｇ（７６％収率；８２％ｅｅ）の表題化合物が白色の固体（融点２４１〜２４２℃）として得られた。
【０２６９】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝２１．３分／９０．９面積％；ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝２３．２分／９．１面積％；８１．８％ｅｅ。
【０２７０】
2008546736.tif 000060
【０２７１】
Ｅ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（例４、１．０ｇ、２．８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＡＤ（１．６ｍｌ、８．４ミリモル）を添加し、そして該懸濁液を室温で一晩撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製することで、０．７９ｇ（７５％収率；７３％ｅｅ）の表題化合物が白色の固体（２９０〜２９１℃）として得られた。
【０２７２】
［α］20D＝−１３゜（ｃ＝０．５６、メタノール）。
【０２７３】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝２２．０分／８６．６面積％；ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝２４．４分／１３．４面積％；７３．２％ｅｅ。
【０２７４】
2008546736.tif 000061
【０２７５】
Ｆ．  （８Ｓ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例５、１．６ｇ、４．１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（２．５ｍｌ、１２ミリモル）を添加し、そして該混合物を、室温で１時間撹拌した。該反応物を、真空中で濃縮し、残留物を、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１４：１）によって精製し、そしてアセトンから結晶化させることで、０．８ｇ（６２％収率；９６％ｅｅ）の表題化合物が白色の固体（融点１９９〜２０１℃）として得られた。
【０２７６】
［α］20D＝−５０゜（ｃ＝０．４９、メタノール）。
【０２７７】
ＨＰＬＣによる光学純度の測定：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０＋０．１％ジエチルアミン、１ｍｌ／分  −  ２３０ｎｍでのダイオードアレイ検出  −  （８Ｒ）−エナンチオマー：１２．４分／１．９面積％、（８Ｓ）−エナンチオマー：１３．６分／９６．４面積％、９６．１％ｅｅ。
【０２７８】
2008546736.tif 000062
【０２７９】
Ｇ．  （８Ｓ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
（３Ｒ）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例６、１．８ｇ、４．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．５ミリモル）及びＤＩＡＤ（２．９ｍｌ、１４．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を、室温で３時間撹拌した。該反応物を、シリカゲルの存在下で真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８７：１３）によって精製し、そしてアセトンと、ＨＣｌをジエチルエーテル中に溶かした飽和溶液との混合物から結晶化させることで、表題化合物の２つのバッチ（バッチ１：０．８１ｇの無色の固体、４３％収率；バッチ２：０．３６ｇの無色の固体、１９％収率、８２％ｅｅ、融点２９０〜２９２℃）が得られた。表題化合物の遊離塩基の１つのバッチが母液の精製によって得られた（シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）：０．５０ｇの無色の固体（３０％収率）。
【０２８０】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝２０．１分／９０．１面積％；ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝２１．０分／９．０面積％；８１．８％ｅｅ。
【０２８１】
2008546736.tif 000063
【０２８２】
Ｈ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
方法Ａ：（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例７、４．８ｇ、１２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１ｇ、３６．５ミリモル）及びＤＩＡＤ（７．７ｍｌ、３９ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で１６．７５時間撹拌した。反応物をシリカゲルの存在下で真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（第一カラム、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１、第二カラム：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８８：１２、第三カラム：トルエン／１，４−ジオキサン＝１：１）によって精製することで、２．３ｇ（５０％収率、８７％ｅｅ）の表題化合物がベージュ色のフォーム状物として得られた。
【０２８３】
［α］20D＝−１４゜（ｃ＝０．５０、メタノール）。
【０２８４】
ＣＥによる光学純度の測定：ＭＴ［（８Ｒ）−エナンチオマー］＝３８．９分／６．３面積％；ＭＴ［（８Ｓ）−エナンチオマー］＝４６．９分／９３．７面積％；８７．４％ｅｅ。
【０２８５】
2008546736.tif 000064
【０２８６】
方法Ｂ：（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例７、２６．０ｇ、６８．１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３５．０ｇ、１３３ミリモル）を無水をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＡＤ（２７．７ｍｌ、２７．０ｇ、１３４ミリモル）を１０分間にわたり添加した。黄色の溶液が得られ、それを室温で５分間撹拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：２）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物が８４％の補正された収率で得られた（１０質量％の酢酸エチルを含有する無色のフォーム状物２３．０ｇ、９５．６％ｅｅ）。  −  真空中で激しく乾燥させた後に、非晶質の固体が得られた：融点１２６〜１２８℃。
【０２８７】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１０．２分／２．２面積％、第二に溶出するエナンチオマー：１３．７分／９７．８面積％、９５．６％ｅｅ。
【０２８８】
Ｈａ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；塩酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を、塩酸をイソプロパノール（３０ｍｌ、３．０ミリモル）中に溶かした０．１Ｎ溶液中に溶解させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．１ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（６ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（４ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４７０ｍｇの無色の固体（９９％の補正された収率、融点１４５℃）が得られた。
【０２８９】
2008546736.tif 000065
【０２９０】
Ｈｂ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；マレイン酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてマレイン酸（０．３５ｇ、３．０１ミリモル）をアセトン（５ｍｌ）中に溶かした溶液を、６０℃の温度で添加した。その溶液を室温にまで冷却させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．４ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（６ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４５０ｍｇの無色の固体（９５％の補正された収率、融点１１０〜１１２℃）が得られた。
【０２９１】
2008546736.tif 000066
【０２９２】
Ｈｃ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；フマル酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸（０．３５ｇ、３．０１ミリモル）をアセトン（３ｍｌ）中に溶かした溶液を、６０℃の温度で添加した。その溶液を室温にまで冷却させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．４ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４６０ｍｇの無色の固体（９８％の補正された収率、融点１１８〜１２０℃）が得られた。
【０２９３】
2008546736.tif 000067
【０２９４】
Ｈｄ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；シュウ酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてシュウ酸（０．２７ｇ、３．００ミリモル）をアセトン（１ｍｌ）中に溶かした溶液を、６０℃の温度で添加した。その溶液を室温にまで冷却させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．３ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）及びアセトン（０．３ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４８０ｍｇの無色の固体（９９％の補正された収率、融点１１２℃）が得られた。
【０２９５】
2008546736.tif 000068
【０２９６】
Ｈｅ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；クエン酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてクエン酸（０．５８ｇ、３．０２ミリモル）をアセトン（４ｍｌ）中に溶かした溶液を、６０℃の温度で添加した。その溶液を室温にまで冷却させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．６ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、２５０ｍｇの無色の固体（５２％の補正された収率、融点１０５℃）が得られた。
【０２９７】
2008546736.tif 000069
【０２９８】
Ｈｆ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド；メタンスルホン酸との塩
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１．００ｇ、２．７５ミリモル）を高温のアセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてメタンスルホン酸（０．２９ｇ、３．０２ミリモル）をアセトン（０．５ｍｌ）中に溶かした溶液を、６０℃の温度で添加した。その溶液を室温にまで冷却させた。溶剤を蒸発させ、無色のフォーム状物が単離された（１．３ｇ）。該フォーム状物の一部（５００ｍｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）及びアセトン（０．５ｍｌ）で処理し、そして得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４５０ｍｇの無色の固体（９３％の補正された収率、融点１１４〜１１６℃）が得られた。
【０２９９】
2008546736.tif 000070
【０３００】
Ｉ．  （８Ｓ）−８−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−６−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例８、２００ｍｇ、０．５０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９９ミリモル）及びＤＩＡＤ（１９７μｌ、２０２ｍｇ、１．００ミリモル）を添加し、そして緑色の溶液を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製することで、１７５ｍｇ（９１％収率、８９．６％ｅｅ）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３０１】
［α］20D＝−９３゜（ｃ＝０．５５、ＭｅＯＨ）。
【０３０２】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：９０／１０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：２８．５分／５．２面積％、第二に溶出するエナンチオマー：３１．３分／９４．８面積％、８９．６％ｅｅ。
【０３０３】
2008546736.tif 000071
【０３０４】
Ｊ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例９、１１０ｍｇ、０．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４４ミリモル）及びＤＩＡＤ（８８μｌ、９０ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＡＤのもう更なる部（２０μｌ、２１ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を３０分間継続した。反応物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）によって精製した。これにより、２０ｍｇ（１９％収率、８５．３％ｅｅ）の表題化合物が褐色の蝋状物として得られた。
【０３０５】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：７．３分／６．６面積％、第二に溶出するエナンチオマー：８．６分／８３．１面積％、８５．３％ｅｅ。
【０３０６】
2008546736.tif 000072
【０３０７】
Ｋ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ナフタレン−２−イル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド 塩酸塩
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１０、１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（２７７ｍｇ、１．０４ミリモル）及びＤＩＡＤ（２２１μｌ、１．１２ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で４．２５時間にわたり撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションの蒸発により得られた残留物を、アセトン中に溶解させ、そして塩酸をジエチルエーテル中に溶かした２Ｍ溶液を添加した。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させた。これにより、１０１ｍｇ（６４％収率、３８．７％ｅｅ）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。  −  融点２６２〜２６４℃。
【０３０８】
［α］20D＝−３４゜（ｃ＝０．４９、クロロホルム）。
【０３０９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０＋０．１％ジエチルアミン、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２３０ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：２５．３分／３０．４面積％、第二に溶出するエナンチオマー：３１．２分／６８．７面積％、３８．７％ｅｅ。
【０３１０】
2008546736.tif 000073
【０３１１】
Ｌ．  （８Ｓ）−（２−エチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−６−［３−（２−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１１、１３０ｍｇ、０．３３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．６６ミリモル）及びＤＩＡＤ（１２７μｌ、１３０ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加し、そして緑色の溶液を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製することで、９０ｍｇ（７３％収率、８３．４％ｅｅ）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３１２】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：８．３分／８．３面積％、第二に溶出するエナンチオマー：９．５分／９１．７面積％、８３．４％ｅｅ。
【０３１３】
2008546736.tif 000074
【０３１４】
Ｍ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−チオフェン−２−イル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１２、４５０ｍｇ、１．２０ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．２５ミリモル）及びＤＩＡＤ（４７０μｌ、４８３ｍｇ、２．３８ミリモル）を添加し、そして赤褐色の溶液を室温で４５分間にわたり撹拌した。溶剤をシリカゲルの存在下で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルで満たしたカラムの上部にロードした。表題化合物（２６０ｍｇの無色のフォーム状物、６１％収率、７７．２％ｅｅ）を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物［３０：１（ｖ／ｖ）］で溶出させた。
【０３１５】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．３分／８１．５面積％、第二に溶出するエナンチオマー：１６．９分／１０．５面積％、７７．２％ｅｅ。
【０３１６】
2008546736.tif 000075
【０３１７】
Ｎ．  （８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−６−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１３、６３０ｍｇ、１．５８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（４１５ｍｇ、１．５８ミリモル）及びＤＩＡＤ（６３３μｌ、６５０ｍｇ、３．２０ミリモル）を添加し、そして緑色の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製することで、２９０ｍｇ（４８％収率、８３．０％ｅｅ）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３１８】
［α］20D＝−１５゜（ｃ＝０．４１、ＭｅＯＨ）。
【０３１９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．４分／８．５面積％、第二に溶出するエナンチオマー：１７．５分／９１．５面積％、８３．０％ｅｅ。
【０３２０】
2008546736.tif 000076
【０３２１】
Ｏ．  （８Ｓ）−（２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
（３Ｒ）−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（例１４、７５０ｍｇ、１．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３ミリモル）及びＤＩＡＤ（１．１０ｍｌ、１．１３ｇ、５．６ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションの蒸発により得られた残留物を、アセトン中に溶解させ、そして塩酸をジエチルエーテル中に溶かした２Ｍ溶液を添加した。該溶液を室温で１７時間撹拌し、そして真空中で濃縮させた。ベージュ色の固体が単離され、それをアセトン中に溶解させた。ジエチルエーテルを添加した後に、沈殿物が形成され、それを濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させた。これにより、４０１ｍｇのベージュ色の固体（表題化合物の塩酸塩、５１％収率）が得られた。
【０３２２】
注釈：表題化合物を、更にＧＲＯＭ Ｓａｐｈｉｒｅ Ｃ８カラム（１２５×２０ｍｍ、６５Å孔径、５μｍ粒度）を用いた分別ＨＰＬＣによって精製してよい。  −  ベージュ色の固体、融点１２７〜１２８℃、７９．８％ｅｅ。
【０３２３】
［α］20D＝−１９゜（ｃ＝０．５０、クロロホルム）。
【０３２４】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１２．７分／１０．１面積％、第二に溶出するエナンチオマー：２０．０分／８９．９面積％、７９．８％ｅｅ。
【０３２５】
2008546736.tif 000077
【０３２６】
Ｐ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（例１５、２７０ｍｇ、０．７３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、トリフェニルホスフィン（５６４ｍｇ、２．１２ミリモル）及びＤＩＡＤ（４４６μｌ、２．２６ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。１８時間の過程において、沈殿物が形成され、それを濾過によって単離した。表題化合物が３５％の収率（８９ｍｇの無色の固体、９７．５％ｅｅ）で得られた（融点２５９〜２６０℃）。
【０３２７】
［α］20D＝−４゜（ｃ＝０．４０、クロロホルム）。
【０３２８】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０＋０．１％ジエチルアミン、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：６．０分／１．３面積％、第二に溶出するエナンチオマー：７．９分／９８．７面積％、９７．５％ｅｅ。
【０３２９】
2008546736.tif 000078
【０３３０】
Ｑ．  （８Ｓ）−アゼチジン−１−イル−（２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
（３Ｒ）−アゼチジン−１−イル−［７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン（例１６、６５ｍｇ、０．１７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４０ミリモル）及びＤＩＡＤ（７９μｌ、８１ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、そして緑色の溶液を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：３）によって精製することで、５５ｍｇ（８６％収率、９４．８％ｅｅ）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３３１】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１３．０分／２．６面積％、第二に溶出するエナンチオマー：２１．７分／９７．４面積％、９４．８％ｅｅ。
【０３３２】
2008546736.tif 000079
【０３３３】
Ｒ．  （８Ｓ）−８−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−６−［３−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１７、５０ｍｇ、０．１０ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）及びＤＩＡＤ（４０μｌ、４１ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加し、そして該溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＤＩＡＤのもう更なる部（２０μｌ、２１ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を１時間継続した。反応混合物をシリカゲルの存在下で真空中で濃縮させ、そして残留物をシリカゲルで満たしたカラムの上部にロードした。表題化合物（２５ｍｇの無色のフォーム状物、５３％収率、９５．９％ｅｅ）を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（５０：１の次に３０：１で）で溶出させた。
【０３３４】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：１１．４分／９６．１面積％、第二に溶出するエナンチオマー：１３．６分／２．０面積％、９５．９％ｅｅ。
【０３３５】
2008546736.tif 000080
【０３３６】
Ｓ．  （８Ｓ）−８−（２−メトキシメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１８、９００ｍｇ、２．１９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３ミリモル）及びＤＩＡＤ（８８５μｌ、９０３ｍｇ、４．４６ミリモル）を添加し、そして褐色の溶液を、室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させ、そして残留物（７００ｍｇ）をジエチルエーテルで処理することで、淡褐色のフォーム状物が得られ、それをジイソプロピルエーテル中にスラリー化した。表題化合物（４３０ｍｇの無色の固体、５０％収率、９７．９％ｅｅ）を、濾過により単離した。  −  融点２００℃。
【０３３７】
［α］20D＝−９゜（ｃ＝０．５１、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１：１）。
【０３３８】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：９０／１０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：４６．１分／１．０面積％、第二に溶出するエナンチオマー：４８．８分／９７．６面積％、９７．９％ｅｅ。
【０３３９】
2008546736.tif 000081
【０３４０】
Ｔ．  （８Ｓ）−２−メチル−８−ｏ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例１９、３００ｍｇ、０．６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（３００ｍｇ、１．１４ミリモル）及びＤＩＡＤ（２４０μｌ、２４５ｍｇ、１．２１ミリモル）を添加し、そして該溶液を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（第一のカラム：ジクロロメタン／メタノール＝４０：１、第二のカラム：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜１：３）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物３０質量％、４５％の補正された収率）と酸化トリフェニルホスフィン（７０質量％）との混合物４３０ｍｇが得られた。
【０３４１】
2008546736.tif 000082
【０３４２】
Ｕ．  （８Ｓ）−２−メチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
温度０℃で、三フッ化ホウ素エーテレート（２９０μｌ、３２５ｍｇ、２．３ミリモル）を、（８Ｓ）−２−メチル−８−ｏ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例Ｔ、４００ｍｇ、３０質量％、０．２５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に滴加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして溶剤をシリカゲルの存在下に蒸発させた。残留物を、シリカゲルで満たしたカラムの頂部にロードし、そして表題化合物をジクロロメタン／メタノール＝５０：１で溶出させた。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物（１１０ｍｇ、定量的な収率、９６．１％ｅｅ）が得られた。  −  融点２１９℃。
【０３４３】
［α］20D＝−９゜（ｃ＝０．４４、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１：１）。
【０３４４】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：９０／１０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：２１．９分／９７．７面積％、第二に溶出するエナンチオマー：３２．５分／１．９面積％、９６．１％ｅｅ。
【０３４５】
2008546736.tif 000083
【０３４６】
Ｖ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［３−ヒドロキシ−３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例２１、０．５４ｇ、１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．７０ｇ、２．７ミリモル）及びＤＩＡＤ（５６４ｍｇ、２．８ミリモル）を添加し、そしてその溶液を室温で１０分間にわたり撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮させ、そして粗生成物（２．５ｇの褐色の油状物）を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルに続いて、酢酸エチル／メタノール＝９：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、黄色の固体が得られ、それをジエチルエーテル（５ｍｌ）中にスラリー化させた。室温で１０分間後に、沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物が３９％の収率（２００ｍｇの無色の固体）で得られた。  −  融点２３３℃。
【０３４７】
2008546736.tif 000084
【０３４８】
Ｗ．  （８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド（例２２、０．３２ｇ、０．８１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．６ミリモル）及びＤＩＡＤ（３２８ｍｇ、１．６２ミリモル）を添加し、そしてその溶液を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮させ、そして粗生成物（１．６ｇの褐色の固体）を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルに続いて、酢酸エチル／メタノール＝９：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、黄色の固体（０．２６ｇ）が得られ、それをジエチルエーテル（３ｍｌ）中にスラリー化させた。室温で１０分間後に、沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物が６６％の収率（２００ｍｇの無色の固体、９７．５％ｅｅ）で得られた。  −  融点２９８℃。
【０３４９】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘプタン／エタノール：８０／２０、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：６．０分／１．２面積％、第二に溶出するエナンチオマー：７．９分／９７．５面積％、９７．５％ｅｅ。
【０３５０】
2008546736.tif 000085
【０３５１】
Ｘ．  ５−メトキシメチル−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
（３Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−プロピル）−６−メトキシメチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール（例２３、８００ｍｇ、２．２６ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、４．６ミリモル）及びＤＩＡＤ（９００μｌ、９１８ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、そしてその溶液を室温で３０分間にわたり撹拌した。該反応混合物を真空中でシリカゲルの存在下に濃縮させた。シリカゲルで満たしたカラムに、前記残留物を装填し、そして表題化合物と酸化トリフェニルホスフィンとの混合物を、酢酸エチルで溶出させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３：２、次いで酢酸エチル）によって更に精製した後に、表題化合物が、無色の固体（１１モル％の酸化トリフェニルホスフィンを含有する６００ｍｇ、７９％収率、９５．４％ｅｅ）の形で得られた。
【０３５２】
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ  −  溶出剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール：９５／５、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１８ｎｍ  −  第一に溶出するエナンチオマー：３０．０分／２．３面積％、第二に溶出するエナンチオマー：３７．７分／９７．７面積％、９５．４％ｅｅ。
【０３５３】
2008546736.tif 000086
【０３５４】
式２のプロキラルなケトンの合成
ａ．  ７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｂ、１０．０ｇ、２８．６ミリモル）をジクロロメタン（６００ｍｌ）中に溶かした溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムヨージド（６．４ｇ、３４．３ミリモル）で処理し、そして該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物（１１．３ｇ、９８％）をトルエン（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして１−（１−フェニル−ビニル）−ピロリジン（ＣＡＳ３４３３−５６−５、７．２ｇ、４１．６ミリモル）を添加した。該懸濁液を３時間還流させ、そして室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５：１）によって精製することで、１０．６ｇのベージュ色の固体が得られ、それをアセトン中に溶解させて、フマル酸で処理した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン−メタノール中に溶解させ、そして該溶液を、１ＭのＮａＯＨ溶液で中和した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。これにより、９．７ｇ（７３％収率）の表題化合物が褐色の固体として得られた。  −  融点１９２〜１９４℃。
【０３５５】
ｂ．  ７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｃ、１３．７ｇ、３１．１ミリモル）をエタノール（１．２ｌ）中に溶かした溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）上でオートクレーブ（５バールのＨ2）中で室温で１６時間水素化させた。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１０．１ｇ（９３％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点１５４〜１５６℃。
【０３５６】
ｃ．  ７−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（例ｄ、１９．５ｇ、４３．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４．６ｇ、１７．９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、６．５ミリモル）及びジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２１８ｍｌ、４３６ミリモル）を、オートクレーブに移し、そして１２０℃で６０時間カルボニル化させた（６バールのＣＯ）。触媒を濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝２：１）によって精製することで、１３．８ｇ（７２％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点１１８〜１２０℃。
【０３５７】
ｄ．  ４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３６．５ｇ、１１５ミリモル）及びトリエチルアミン（１７．７ｍｌ、１３８ミリモル）をジメチルホルムアミド−ジクロロメタンの混合物（１０：１）中に入れた懸濁液に、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（２４．５ｍｌ、１３８ミリモル）を滴加し、そしてその懸濁液を室温で５時間撹拌した。該反応物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン＝９：１）によって精製することで、１９．５ｇ（３９％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点９４〜９５℃。
【０３５８】
ｅ．  ３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
１−アゼチジン−１−イル−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン（例ｆ、４．７ｇ、１２ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を２時間にわたり５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、２．９ｇ（６５％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点２４２〜２４３℃。
【０３５９】
ｆ．  アゼチジン−１−イル−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｉ、６ｇ、１７ミリモル）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ＴＢＴＵ（６．５ｇ、２０．４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍｌ、４２．６ミリモル）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。アゼチジン（２ｍｌ、２９ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．８ｇ（７２％収率）の表題化合物が、ベージュ色の固体として得られた。  −  融点１４７〜１５０℃。
【０３６０】
ｇ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルアミド（例ｈ、５．１ｇ、１４ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍｌ）中に入れた懸濁液を、１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で処理し、そして該混合物を３時間にわたり５０℃に加熱した。５℃に冷却した後に、該反応混合物を水（１００ｍｌ）中に慎重に注ぎ、そして２ＭのＮａＯＨで中和した。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、４．４ｇ（９０％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点２８４〜２８５℃。
【０３６１】
ｈ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｉ、６．０ｇ、１７ミリモル）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ＴＢＴＵ（６．５ｇ、２０．４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍｌ、４２．６ミリモル）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．５ｍｌ、２９ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させることで、５．２ｇ（８４％収率）の表題化合物が、白色の固体として得られた。  −  融点２３７〜２３９℃。
【０３６２】
ｉ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（例ｊ、１３．１ｇ、３４．４ミリモル）をメタノール（２９０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、水酸化カリウムを水に溶かした２Ｍ溶液（３５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を５５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で除去し、そして残留物を水（３００ｍｌ）中に懸濁させた。該懸濁液を、２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ５〜６に調整し、そして該溶液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中で乾燥させることで、１２ｇ（９９％収率）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。  −  融点２８８〜２８９℃。
【０３６３】
ｊ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
２，２−ジメトキシプロパン（７０ｍｌ、５７０ミリモル）を、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（１３．９ｇ、３７．９ミリモル）をジクロロメタン（１７０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。メタンスルホン酸（３．２ｍｌ、４９．３ミリモル）をゆっくりと添加した後に、得られた赤色の溶液を１６時間還流させた。室温に冷却した後に、該反応混合物を、１７０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１７０ｍｌ）及びジクロロメタン（１４０ｍｌ）の混合物中に注いだ。相を分離させ、そして水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、１３．２ｇ（９２％収率）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。  −  融点１７６〜１７８℃。
【０３６４】
ｋ．  ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（８．５ｇ、２９．２ミリモル）をトルエン（１３０ｍｌ）中に懸濁させ、そして該懸濁液を５０℃に加熱した。１−［１−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−１５−６、８．３ｇ、４３．９ミリモル）を２０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液を、ゆっくりと添加し、そして該混合物を１時間にわたり１００℃に加熱した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸で処理した。１時間の撹拌後に、沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタン−水（１：１）中に溶解させた。その溶液を、２ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させることで、３．８ｇ（３６％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点２１８〜２２１℃。
【０３６５】
ｌ．  ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（８．９ｇ、３０．６ミリモル）を、トルエン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、そして１−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−５４−３、８．８ｇ、４６ミリモル）で処理した。該反応混合物を６時間にわたり還流させた。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製し、そしてアセトンから結晶化させることで、５．２ｇ（４４％収率）の表題化合物が白色の固体として得られた。  −  融点２４８〜２４９℃。
【０３６６】
ｍ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（１１．３ｇ、３２．８ミリモル）を、トルエン（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして１−［１−（２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ１５６００４−７２−７、１１．４ｇ、６０．８ミリモル）で処理した。該反応混合物を４時間にわたり還流させた。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製し、次いでアセトン（７０ｍｌ）中に溶解させた。フマル酸（３ｇ）を添加し、そしてその溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタン中に溶解させ、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。これにより、６．７ｇ（５５％収率）の表題化合物が褐色のフォーム状物として得られた。
【０３６７】
2008546736.tif 000087
【０３６８】
ｎ．  ６−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２．５ｇ、８．６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８０℃に加熱し、そして１−［１−（２−クロロフェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−２４−７、２．９ｇ、１４．０ミリモル）を１５分の期間にわたり添加した。該反応混合物を８０℃で３．５時間保持した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をアセトン中に溶解させ、フマル酸（１．０ｇ）を添加し、そして該溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そして高温のイソプロパノールで洗浄した。表題化合物とフマル酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、１．５５ｇ（４５％収率）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３６９】
2008546736.tif 000088
【０３７０】
ｏ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（４．３ｇ、１４．８ミリモル）及び１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ２３７４３６−２６−９、５．７ｇ、２３．６ミリモル）をトルエン（２００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、３時間にわたり加熱して還流させた。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をアセトン中に溶解させ、フマル酸（１．７ｇ）を添加し、そして該溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物は形成されなかった。該溶液を、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製し、引き続きイソプロパノールから結晶化させた。これにより、表題化合物が、５４％収率（３．４９ｇのベージュ色の固体）で得られた。  −  融点２０４〜２０６℃。
【０３７１】
ｐ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−ナフタレン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２．６ｇ、９．０ミリモル）をトルエン（８０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、４０℃に加熱した。１−（１−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン（ＣＡＳ１５６００４−７１−６、３．４５ｇ、１５．４ミリモル）をトルエン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液を添加し、そして該反応混合物を９３℃に加熱した。２．５時間の期間後に、その溶液を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をアセトン（１００ｍｌ）中に溶解させ、フマル酸（１．２ｇ）を添加し、そして該溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そしてアセトン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。表題化合物とフマル酸との塩を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そしてアンモニア水を、ｐＨ値が９に達するまで添加した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製し、そしてアセトンから結晶化させた。これにより、０．４８ｇ（１３％収率）の表題化合物が無色の固体として得られた。  −  融点２２１〜２２５℃。
【０３７２】
ｑ．  ６−［３−（２−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（３．０ｇ、１０．３ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８０℃に加熱し、そして１−［１−（２−エチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン（以下に記載のように合成される、３．３ｇ、１６．４ミリモル）をＤＭＥ中に溶かした溶液を１５分の期間にわたり添加した。該反応混合物を８０℃で３時間保持した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をアセトン中に溶解させ、フマル酸（１．２ｇ）を添加し、そして該溶液を室温で３日間にわたり撹拌した。
【０３７３】
（ａ）沈殿物を濾過によって単離し、そして高温のイソプロパノールで洗浄した。表題化合物とフマル酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。これにより、１．１ｇ（２７％収率）の表題化合物が無色のフォーム状物として得られた。
【０３７４】
（ｂ）母液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン＝１：１）によって精製し、そして引き続きクエン酸（溶剤：アセトン）の存在下で結晶化させた。表題化合物とクエン酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。これにより、更なる０．５８ｇ（１４％収率）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。
【０３７５】
注釈：表題化合物を、更に分別ＨＰＬＣ（カラム：ＧＲＯＭ Ｓａｐｈｉｒｅ Ｃ８ １２５×２０ｍｍ、６５Åの孔径、５μｍの粒径、溶剤グラジエント：ギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ３．７５）／アセトニトリル＝９７：３（ｖ／ｖ）〜５：９５（ｖ／ｖ）、流速：３０ｍｌ／分、運転時間：１６分）によって精製してよい。  −  融点１５９〜１６０℃。
【０３７６】
2008546736.tif 000089
【０３７７】
ｒ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２．５ｇ、８．６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８０℃に加熱し、そして１−（１−チオフェン−２−イル−ビニル）−ピロリジン（以下に記載のように合成される、２．５ｇ、１３．９ミリモル）をＤＭＥ中に溶かした溶液を１５分の期間にわたり添加した。該反応混合物を８０℃で３時間保持した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製し、引き続きイソプロパノールから結晶化させた（２回）。これにより、表題化合物が、１２％収率（３９１ｍｇのベージュ色の固体）で得られた。母液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン＝１：１）によって精製し、そして引き続きクエン酸の存在下で結晶化させた。表題化合物とクエン酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。これにより、更に３２４ｍｇ（１０％収率）の表題化合物が褐色のフォーム状物の形で得られた。
【０３７８】
注釈：表題化合物を、更に分別ＨＰＬＣ（カラム：ＧＲＯＭ Ｓａｐｈｉｒｅ Ｃ８ １２５×２０ｍｍ、６５Åの孔径、５μｍの粒径、溶剤グラジエント：ギ酸アンモニウムバッファー（ｐＨ３．７５）／アセトニトリル＝９７：３（ｖ／ｖ）〜５：９５（ｖ／ｖ）、流速：３０ｍｌ／分、運転時間：１６分）によって精製してよい。  −  融点２３３〜２３５℃。
【０３７９】
2008546736.tif 000090
【０３８０】
ｓ．  ６−［３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（２．５０ｇ、８．６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８０℃に加熱し、そして１−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン（以下に記載のように合成される、２．８ｇ、１３．６ミリモル）をＤＭＥ中に溶かした溶液を１５分の期間にわたり添加した。該反応混合物を８０℃で３．５時間保持した。室温に冷却した後に、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をアセトン中に溶解させ、フマル酸（１．０ｇ）を添加し、そして該溶液を室温で１７時間にわたり撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、そして高温のイソプロパノールで洗浄した。表題化合物とフマル酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、無色の固体が得られ、それをイソプロパノールとジイソプロピルエーテルとの混合物で洗浄した。表題化合物が４４％の収率（１．４９ｇの無色の固体）で得られた。
【０３８１】
2008546736.tif 000091
【０３８２】
ｔ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（４５．０ｇ、０．１５モル）をＤＭＥ（６００ｍｌ）中に入れた懸濁液を８５℃に加熱し、そして１−［１−（２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン（４６．０ｇ、０．２５モル）をＤＭＥ（１００ｍｌ）中に溶かした溶液を滴加した。その赤色の反応混合物を８５℃で４時間撹拌し、そして減圧下でシリカゲルの存在下に濃縮した。１ｋｇのシリカゲルで満たしたカラムに、固体残留物を装填し、そして表題化合物を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物［３０：１（ｖ／ｖ）］で溶出させた。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物の２つのバッチが得られ、それらを高温のイソプロパノール中でスラリー化させた。第一のバッチを濾過することで、１６．０ｇの無色の固体（純粋な表題化合物、２７％収率、融点１８３℃）が得られた。第二のバッチの濾過により単離された沈殿物を、更なる部の高温のイソプロパノールで処理した。濾過後に、１４．７ｇの桃色の固体（表題化合物と７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステルとの混合物（モル比８５：１５、２３％の補正された収率）が得られた。
【０３８３】
ｕ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル
２，２−ジメトキシプロパン（１３５．７ｍｌ、１０９７ミリモル）を、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（例ｔ、２８．０ｇ、７３．６ミリモル）をジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。メタンスルホン酸（６．２ｍｌ、９５．５ミリモル）をゆっくりと添加した後に、該混合物を３日間還流させた。室温に冷却した後に、該反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。二相の混合物を１０分間撹拌した。相を分離させ、そして水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。回収された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、２７．８ｇ（９６％収率）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。  −  融点１９８℃。
【０３８４】
ｖ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（例ｕ、２７．７ｇ、７０．２ミリモル）をメタノール（３００ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、水酸化ナトリウムを水に溶かした２Ｍ溶液（１４０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を２時間にわたり加熱して還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水中に注ぎ、そしてｐＨ５〜６を、濃塩酸の添加によって調整した。沈殿物が形成され、それを濾過により単離し、そして真空中で乾燥させることで、２２．４５ｇ（８７％収率）の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。母液を濃縮させ、そしてｐＨ値を５〜６に再び調整した。沈殿物を単離することで、もう一つの表題化合物のバッチ（３．２ｇのベージュ色の固体、１２％収率）が得られた。  −  融点３０４〜３０９℃。
【０３８５】
ｗ．  （８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｖ、２．００ｇ、５．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、ＴＢＴＵ（２．１ｇ、６．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２．４０ｍｌ、１．７８ｇ、１２．８ミリモル）で処理した。該反応混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌し、そしてピロリジン（７６７μｌ、６６０ｍｇ、９．３ミリモル）を添加した。撹拌を室温で１７時間継続し、そして該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液に注いだ。１時間後に、沈殿物を濾過により単離し、そして真空中（４０℃）で乾燥させた。表題化合物は、ベージュ色の固体（１．５７ｇ、６９％収率）の形で単離された。  −  融点２０２〜２０４℃。
【０３８６】
ｘ．  ３−［４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
塩酸（水中の１Ｍ溶液８．４０ｍｌ、８．４ミリモル）を、（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（例ｗ、１．４０ｇ、３．３ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。溶液が得られ、それを５０℃で１日にわたり撹拌した。該反応混合物を、室温に至らしめ、氷水に注ぎ、そして水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加することによって中和した。沈殿物を濾過によって単離し、そして真空中（４０℃）で乾燥させた。これにより、１．０ｇの表題化合物（無色の固体、７４％収率）が得られた。母液をジクロロメタンで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、１０４ｍｇの表題化合物（８％収率）が得られた。  −  融点２１６〜２１７℃。
【０３８７】
ｙ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｖ、２．００ｇ、５．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（２．４５ｍｌ、１．８５ｇ、１４．３ミリモル）及びＴＢＴＵ（２．２ｇ、６．９ミリモル）で処理した。その黄色の溶液を、室温で２０分間にわたり撹拌し、そしてメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液７．１ｍｌ、１４．２ミリモル）を添加した。撹拌を、室温で５時間にわたって継続した。該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２５０ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸した。黄褐色の固体残留物をアセトン（２０ｍｌ）から結晶化させた。これにより、表題化合物が８２％収率（１．７ｇの無色の結晶）で得られた。母液をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）によって精製し、引き続きアセトンから結晶化させた。これにより、更に０．１６ｇの表題化合物（８％収率）が得られた。  −  融点２５７〜２６１℃。
【０３８８】
ｚ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド
塩酸（水中の１Ｍ溶液１８．０ｍｌ、１８ミリモル）を、８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（例ｙ、１．７０ｇ、４．５ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。溶液が得られ、それを５０℃で撹拌した。３時間の期間後に、更なる塩酸（水中の１Ｍ溶液１０．０ｍｌ、１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を５０℃で３時間にわたり継続した。該反応混合物を、室温に至らしめ、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。固体残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）との混合物から結晶化させた。これにより、表題化合物が７９％収率（１．２ｇのベージュ色の結晶）で得られた。  −  融点２２４〜２２７℃。
【０３８９】
ａａ．  アゼチジン−１−イル−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｖ、２．００ｇ、５．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（２．４５ｍｌ、１．８５ｇ、１４．３ミリモル）及びＴＢＴＵ（２．２ｇ、６．９ミリモル）で処理した。黄色の溶液を室温で２０分間にわたり撹拌し、そしてアゼチジン（７００μｌ、５９２ｍｇ、１０．４ミリモル）を添加した。撹拌を、室温で１日にわたって継続した。該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸した。黄色の油状物が得られ、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）によって精製し、引き続きジエチルエーテル（５０ｍｌ）から結晶化させた。これにより、表題化合物が７２％収率（１．６ｇのベージュ色の結晶）で得られた。  −  融点２０９〜２１１℃。
【０３９０】
ｂｂ．  ３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
塩酸（水中の１Ｍ溶液１８．０ｍｌ、１８ミリモル）を、アゼチジン−１−イル−（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノン（例ａａ、１．６０ｇ、３．９ミリモル）をＴＨＦ（４６ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。黄色の溶液が得られ、それを５０℃で撹拌した。３時間の期間後に、更なる塩酸（水中の１Ｍ溶液１０．０ｍｌ、１０ミリモル）を添加し、そして撹拌を５０℃で３時間にわたり継続した。該反応混合物を、室温に至らしめ、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加することによって中和し、そしてジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。固体残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）との混合物から結晶化させた。これにより、表題化合物が７８％収率（１．２０ｇの無色の結晶）で得られた。  −  融点２２９〜２３２℃。
【０３９１】
ｃｃ．  ６−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（９．２０ｇ、３１．７ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８５℃に加熱し、そして１−［１−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン（以下に記載のように合成される、１５．０ｇ、５１ミリモル）をＤＭＥ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を８５℃で３時間にわたり保持し、そして室温で１７時間にわたり撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をイソプロパノール（３００ｍｌ）中に溶解させた。沈殿物が形成され、それを濾過により単離し、そしてイソプロパノールで洗浄した。表題化合物を、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、ベージュ色の固体（５．３ｇ、３４％収率）が得られた。  −  融点１９３〜１９４℃。
【０３９２】
ｄｄ．  ７−ヒドロキシ−６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（５．４０ｇ、１８．６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８５℃に加熱し、そして１−［１−（２−メトキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン（以下に記載のように合成される、６．５ｇ、３１ミリモル）をＤＭＥ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を８５℃で３時間にわたり保持し、そして室温で１７時間にわたり撹拌した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物中に溶解させ、シリカゲルを添加し、そして該懸濁液を蒸発乾涸させた。２００ｇのシリカゲルで充填したカラムに、前記固体をロードし、そして表題化合物を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（２０：１）で溶出させた。相応のフラクションを蒸発させることで、褐色の固体が得られ、それを高温のイソプロパノール（１５０ｍｌ）で処理した。沈殿物を濾過によって単離し、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させた。これにより、３．０ｇの表題化合物（無色の固体、３９％収率）が得られた。  −  融点１６５℃。
【０３９３】
ｅｅ．  ７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
７−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（例ｂ、２．４ｇ、６．９ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムヨージド（１．８ｇ、９．８ミリモル）で処理し、そして該反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、室温で３０分間撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物（２．７７ｇのベージュ色の固体、６．８ミリモル、９９％収率）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中に入れた懸濁液を８５℃に加熱し、そして１−［１−（２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン（ＣＡＳ１５６００４−７２−７、２．０ｇ、１０．７ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。該懸濁液を８５℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却し、そして溶剤を真空中で蒸発させた。粗生成物及びフマル酸（０．７９ｇ、６．８ミリモル）をアセトン中に溶かした溶液を、室温で１７時間にわたり撹拌した。沈殿物は形成されなかった。その溶液を濃縮し、そしてジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との混合物を添加した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルを添加し、そして溶剤を蒸発させた。シリカゲルで満たしたカラムに、前記残留物をロードし、そして表題化合物を、トルエン／１，４−ジオキサン＝２：１で溶出させた。相応のフラクションを蒸発させることで、ベージュ色の固体が得られ、それをイソプロパノールから再結晶化させた。表題化合物が２０％の収率（０．６７ｇの無色の固体）で得られた。  −  融点１６３〜１６４℃。
【０３９４】
ｆｆ．  ６−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−オキソ−３−プロピル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
粗製表題化合物を、６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（５．３０ｇ、１８．３ミリモル）及び１−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビニル）−ピロリジン（以下に記載されるように合成される、４．８ｇ、２１ミリモル）から製造し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（第一のカラム：トルエン／１，４−ジオキサン＝４：１、第二のカラム：ジクロロメタン／メタノール１００：０〜８８：１２）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることによって、褐色の固体が得られ、それをアセトン中に溶解させた。フマル酸を添加し、そして沈殿物を濾過により単離した。表題化合物とフマル酸との塩を、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に溶解させた。相分離をさせ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、７０９ｍｇの表題化合物（褐色の固体、９％収率、１２％の補正された収率）が得られた。  −  融点１５０〜１５１℃。
【０３９５】
ｇｇ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−［３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 ジメチルアミド（４．０ｇ、１３．８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、８５℃に加熱し、そして１−［１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−ピロリジン（以下に記載のように合成される、４．０ｇ、２０．７ミリモル）をＤＭＥ中に溶かした溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を８５℃で３時間保持した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン＝４：１、次いでジクロロメタン／メタノール１０：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、褐色の固体が得られ、それを高温のイソプロパノール中でスラリー化させた（２回）。表題化合物を、濾過により単離し、そして更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、１．３ｇのベージュ色の固体（２４％収率）が得られた。
【０３９６】
2008546736.tif 000092
【０３９７】
ｈｈ．  ８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド 塩酸塩（６．６７ｇ、３４．８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２５ミリモル）及びシクロプロピルアミン（１．９８ｇ、３４．７ミリモル）を、８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｖ、７．０ｇ、１７．４ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。該反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、そして次いで重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾涸した。褐色の残留物（８．３ｇ）を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９：１）によって精製した。表題化合物が９５％の収率（６．７ｇの無色の固体）で得られた。  −  融点２７１℃。
【０３９８】
2008546736.tif 000093
【０３９９】
ｉｉ．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−６−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルアミド（例ｈｈ、６．６ｇ、１６．３ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を、２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）で処理した。該反応混合物を、室温で２時間、そして５０℃で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、そしてｐＨ値８を、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整した。該混合物を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で希釈した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、そして溶剤を真空中で蒸発させた。これにより、表題化合物が８８％の収率（５．６ｇの無色の固体）で得られた。  −  融点２９７〜２９９℃。
【０４００】
ｊｊ．  （８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノール
８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（例ｖ、６．０ｇ、１５．２ミリモル）の懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ、３９．５ミリモル）を少しずつ添加した。該反応混合物を、室温で１．５時間にわたり撹拌し、更なる部の水素化リチウムアルミニウム（８００ｍｇ、２１．１ミリモル）を添加した。３０分の期間後に、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液とジクロロメタンとの混合物中に慎重に注いだ。二相の混合物を３０分間撹拌し、相分離を行い、そして水相をジクロロメタンで抽出した（３回）。合した有機相を水で洗浄（２回）し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。表題化合物（４．７９ｇの無色の固体、９０％収率）を、直接的に後続工程で使用した。
【０４０１】
2008546736.tif 000094
【０４０２】
ｋｋ．  ５−クロロメチル−８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
（８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール−５−イル）−メタノール（例ｊｊ、４．７ｇ、１３．３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に入れた懸濁液を０℃に冷却し、そして塩化チオニル（１．２０ｍｌ、１．９６ｇ、１６．５ミリモル）を滴加した。黄色の溶液を、０℃で１．５時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、そして撹拌を１０分間継続した。有機相を分離し、塩化アンモニウム飽和溶液及び水で抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空中で蒸発させ、そして淡褐色の固体が単離され（５．４ｇ、定量的収率）、それを更なる精製をせずに後続工程に使用した。
【０４０３】
2008546736.tif 000095
【０４０４】
ｌｌ．  ８−メトキシ−５−メトキシメチル−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール
５−クロロメチル−８−メトキシ−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール（例ｋｋ、５．０ｇ、１３．５ミリモル）を、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてナトリウムメチレートの溶液（メタノール中３０質量％、２．０ｇ、１１．１ミリモル）を添加した。該反応混合物を、５０℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌した。白色の懸濁液を減圧下に濃縮させ、塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、そして水相をジクロロメタンで抽出した（２回）。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。これにより、４．７ｇ（９５％収率）の黄色のフォーム状物が得られ、それを直接的に後続工程に使用した。
【０４０５】
2008546736.tif 000096
【０４０６】
ｍｍ．  ３−（４−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
８−メトキシ−５−メトキシメチル−２，３−ジメチル−８−ｏ−トリル−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール（例ｌｌ、４．６ｇ、１２．６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に入れた懸濁液を、２Ｎの塩酸（３５ｍｌ）で処理した。黄色の溶液を、室温で１時間、そして５０℃で１時間撹拌し、そして減圧下で、殆どのＴＨＦが除去されるまで濃縮した。該反応混合物を、氷水で希釈し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。淡褐色の沈殿物が形成され、それを濾過により単離し、そして真空中で乾燥させた。表題化合物を、更にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製した。これにより、３．１ｇのオフホワイト色の固体（７０％収率）が得られた。  −  融点１６３℃。
【０４０７】
2008546736.tif 000097
【０４０８】
１−［１−（アリール）−ビニル］−ピロリジンの合成
エナミン類｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−ピロリジン、１−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−ピロリジン、１−［１−（２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン、１−［１−（２−クロロフェニル）−ビニル］−ピロリジン、１−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン、１−（１−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン｝は公知化合物であり、それらは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４，４，５２１−５２４に記載される方法と同様の手順で合成した。
【０４０９】
１−［１−（２−エチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン
（ａ）１−（２−エチル−フェニル）−エタノン：窒素で充填された火炎乾燥されたフラスコ中に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６２．１ｍｌ）を、−５０℃で、塩化マンガン（ＩＩ）（７．８ｇ、６２．０ミリモル）及び塩化リチウム（５．３ｇ、１２５．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に入れた懸濁液に添加した。１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（６．７ｍｌ、５１．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、１５分の期間にわたって添加し、そして該反応混合物を、−５０℃で４時間にわたり撹拌した。該反応を、２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）の添加により停止させ、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合した有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物を、真空蒸留によって精製した。表題化合物（６．１ｇ、８０％収率）が、無色の液体の形で得られた。
【０４１０】
（ｂ）１−［１−（２−エチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン：窒素で満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、１−（２−エチル−フェニル）−エタノン（６．１ｇ、４１．１ミリモル）をｎ−ヘキサン（７０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（２０．４ｍｌ、２４７ミリモル）で処理した。四塩化チタン（２．７ｍｌ、２４．７ミリモル）を０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１５時間にわたり撹拌した。該懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（６．３ｇの黄色の油状物、７４％収率）が得られた。
【０４１１】
2008546736.tif 000098
【０４１２】
１−（１−チオフェン−２−イル−ビニル）−ピロリジン
窒素で満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、２−アセチルチオフェン（３．７ｍｌ、３４．４ミリモル）をｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（１７．１ｍｌ、２０７ミリモル）で処理した。四塩化チタン（２．３ｍｌ、２０．７ミリモル）を０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１５時間にわたり撹拌した。該懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（４．２ｇの褐色の油状物、６８％収率）が得られた。
【０４１３】
2008546736.tif 000099
【０４１４】
１−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ビニル］−ピロリジン
窒素で満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、４−フルオロ−２−メチルアセトフェノン（５．２ｇ、３４．２ミリモル）をｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（１７．１ｍｌ、２０７ミリモル）で処理した。四塩化チタン（２．３ｍｌ、２０．７ミリモル）を０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１５．５時間にわたり撹拌した。該懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（６．４ｇの黄色の油状物、９１％収率）が得られた。
【０４１５】
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【０４１６】
１−［１−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン
（ａ）２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−安息香酸エチルエステル：オルトギ酸トリエチル（６８．４ｇ、０．４６モル）、１，２−エタンジオール（１０４．２ｇ、１．６８モル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８ｇ、４．２ミリモル）を、２−アセチル−安息香酸エチルエステル（８０．７ｇ、０．４２モル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。該反応混合物を４０℃で１７時間にわたり加熱し、そして炭酸水素ナトリウム（３７０ｍｇ）を水（１６０ｍｌ）中に溶かした溶液に注いだ。二相の混合物を１５分間撹拌し、相分離を行い、そして水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（１２１ｇの黄色の液体）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物（７４．８ｇのオフホワイト色の固体、７５％収率）が得られた。
【０４１７】
2008546736.tif 000101
【０４１８】
（ｂ）［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−メタノール：温度０℃で、水素化リチウムアルミニウム（３．３ｇ、８７ミリモル）を、２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２７．４ｇ、１１６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶かした溶液に少しずつ添加した。灰色の懸濁液を、室温で３０分間にわたって撹拌した。該反応混合物を、氷（１００ｇ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）の混合物で慎重にクエンチングした。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、そして二相混合物を１０分間撹拌した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。４７．３ｇ（２００ミリモル）の２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−安息香酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウム（５．７ｇ、１５０ミリモル）によって、類似の条件下で還元を行った。粗生成物（第一の実験からは２１．７ｇ、第二の実験からは３８．７ｇ）を合し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）によって精製した。表題化合物が、８８％収率（１１質量％の酢酸エチルを含有する無色の油状物６０．６ｇ）で単離された。
【０４１９】
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【０４２０】
（ｃ）２−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン：水素化ナトリウムの一部（油中６０質量％、全量：９．９ｇ、２４８ミリモル）を、［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（４８．０ｇ、２４７ミリモル）を無水ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。その溶液を室温で１時間撹拌し、そしてヨウ化テトラブチルアンモニウム（９．２ｇ、２４９ミリモル）及び臭化ベンジル（４２．３ｇ、２４７ミリモル）を添加した。撹拌を、室温で２時間にわたって継続した。該反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）でクエンチングした。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させた。残留物（８０ｇの褐色の油状物）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）によって精製した。表題化合物が５７％の収率（４０．１ｇの黄色の油状物）で単離された。
【０４２１】
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【０４２２】
（ｄ）１−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−エタノン：塩酸（２Ｎの溶液２５０ｍｌ）を、２−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（４０．１ｇ、１４１ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。該反応混合物を５０℃で２時間にわたり加熱し、そして水（４００ｍｌ）及びジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に注いだ。６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ値を８に調整した。相分離を行い、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物（３３ｇの黄色の液体）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）によって精製した。相応のフラクションを蒸発させることで、表題化合物（３１．９ｇの黄色の液体、９４％収率）が得られた。
【０４２３】
2008546736.tif 000104
【０４２４】
（ｅ）１−［１−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン：アルゴンで満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、１−（２−ベンジルオキシメチル−フェニル）−エタノン（３１．９ｇ、１３３ミリモル）をｎ−ヘキサン（４５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（４７．１ｇ、６６３ミリモル）で処理した。四塩化チタン（１２．６ｇ、６６３ミリモル）をｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）中に溶かした溶液を、０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、ｎ−ヘキサン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（３６ｇの橙色の油状物、９３％収率）が得られた。
【０４２５】
2008546736.tif 000105
【０４２６】
１−［１−（２−メトキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン
（ａ）２−（２−メトキシメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン：水素化ナトリウム（油中６０質量％、２．３ｇ、５７．５ミリモル）を、［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１０．０ｇ、５１．５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に少しずつ添加した。ヨウ化メチル（３．５ｍｌ、８．０ｇ、５６．０ミリモル）を添加した後に、該反応混合物を、室温で１．５時間にわたり撹拌し、そしてアンモニア溶液（水中２５質量％、２ｍｌ）、水及び酢酸エチルの添加によってクエンチングした。相分離を行い、水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物（１２ｇの黄色の油状物）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）によって精製した。表題化合物が６７％の収率（７．１ｇの無色の油状物）で単離された。
【０４２７】
2008546736.tif 000106
【０４２８】
（ｂ）１−（２−メトキシメチル−フェニル）−エタノン：２−（２−メトキシメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（７．０ｇ、３３．７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及び２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、５０℃で１．５時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈し、そしてｐＨ値７〜８を、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整した。有機相を水で洗浄し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。表題化合物が、黄色の油状物（５．５ｇ、９９％収率）の形で単離され、それを更なる精製をせずに後続工程に使用した。
【０４２９】
2008546736.tif 000107
【０４３０】
（ｃ）１−［１−（２−メトキシメチル−フェニル）−ビニル］−ピロリジン：アルゴンで満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、１−（２−メトキシオキシメチル−フェニル）−エタノン（５．４ｇ、３２．９ミリモル）をｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（１６．３ｍｌ、１４．１ｇ、１９８ミリモル）で処理した。四塩化チタン（２．２ｍｌ、３．８ｇ、２０．０ミリモル）をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）中に溶かした溶液を、０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（６．５ｇの黄色の油状物、９０％収率）が得られた。
【０４３１】
2008546736.tif 000108
【０４３２】
１−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ビニル）−ピロリジン
窒素で充填した火炎乾燥されたフラスコ中で、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン（５．０ｇ、２８．４ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。温度０℃で、ピロリジン（１４．０ｍｌ、１２．０ｇ、１６９ミリモル）及び四塩化チタン（１．９ｍｌ、３．３ｇ、１７ミリモル）をｎ−ヘキサン中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を室温で１７時間にわたって撹拌した。該懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（４．８ｇの黄褐色の油状物、７４％収率）が得られた。
【０４３３】
2008546736.tif 000109
【０４３４】
１−［１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−ピロリジン
（ａ）３−ブロモ−２−メチル−チオフェン：３−ブロモチオフェン（２５．０ｇ、１５３ミリモル）を、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中に溶解させ、そしてリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、８８．０ｍｌ、１７６ミリモル）の溶液を、−７８℃の温度で添加した。撹拌を−７８℃で３時間継続した。該反応混合物を、−３０℃に加温し、そしてヨウ化メチル（１４．３ｍｌ、３２．６ｇ、２３０ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を室温に加温させ、そして撹拌を１８．５時間にわたり継続した。その反応を水により停止させ、そしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。残留物を、真空蒸留によって精製した（８０質量％の表題化合物と２０質量％のエチルベンゼンとを含有する２７．８ｇの帯黄色の油状物、１２６モル、８２％収率）。
【０４３５】
2008546736.tif 000110
【０４３６】
（ｂ）１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エタノン、３−（１−ブトキシ−ビニル）−２−メチル−チオフェンを介する：オートクレーブ中で、３−ブロモ−２−メチル−チオフェン（工程ａで得られた混合物、２７．８ｇ、１２６ミリモル）、ｎ−ブチルビニルエーテル（４９．６ｍｌ、３８．４ｇ、３８３ミリモル）、酢酸パラジウム（１．７０ｇ、７．６ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７．６０ｇ、１８．４ミリモル）及び炭酸カリウム（２２．９ｇ、１６６ミリモル）をＤＭＦ（３３０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との脱ガスされた混合物中に溶かした溶液を、１００℃で３日間加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却した。塩酸（５％）を添加し、そして撹拌を室温で２．７５時間にわたり継続した。該反応混合物を、水酸化カリウム溶液（１０％）の添加によって中和し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤をシリカゲルの存在下で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルで満たしたカラムの上部にロードした。表題化合物（９．７ｇの橙色の油状物、５５％収率）を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物［２０：１（ｖ／ｖ）］で溶出させた。
【０４３７】
2008546736.tif 000111
【０４３８】
（ｃ）１−［１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−ピロリジン：窒素で満たされた火炎乾燥されたフラスコ中で、１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−エタノン（４．２ｇ、３０ミリモル）をｎ−ヘキサン（７０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ピロリジン（１５．０ｍｌ、１２．９ｇ、１８１ミリモル）で処理した。四塩化チタン（２．０ｍｌ、３．４ｇ、１８ミリモル）をｎ−ヘキサン中に溶かした溶液を、０℃で添加し、そして該反応混合物を、室温で１７．５時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、ｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させることで、表題化合物（４．０ｇの黄褐色の油状物、６９％収率）が得られた。
【０４３９】
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【０４４０】
産業上利用可能性
式１−ａ及び式１−ｂの化合物は、式３−ａ又は式３−ｂのそれぞれのエナンチオマー的に純粋な８−アリール−３，６，７，８−テトラヒドロ−クロメノ［７，８−ｄ］イミダゾール誘導体の製造のための有用な中間体である。
【０４４１】
式３−ａ及び式３−ｂの化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩（＝本発明による有効化合物）、有利には式３−ａの化合物並びにそれらの製剤学的に認容性の塩は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。殊に、式１の化合物及びその塩は、温血動物、殊にヒトにおいて、胃酸分泌の著しい阻害及び優れた胃及び腸の保護作用又は治療作用を示す。この関連において、本発明による有効化合物は、作用の高い選択性、迅速な作用開始、作用の有利な持続、投与による作用期間の効果的な制御、特に良好な抗分泌効力、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲により特徴付けられる。従来技術から公知の化合物と比較して、本発明による有効化合物は、胃酸分泌の阻害に関する優れた効力の点で、及び／又は副作用を引き起こす可能性が低い点（例えば阻害が前記の副作用に関連する１もしくは複数の他の酵素との低い親和性のためにその可能性が低い）で、及び／又は薬剤−薬剤相互作用の可能性が低い点で特に優れている。
【０４４２】
"胃及び腸の保護又は治療"とは、この関連において、胃腸疾患、殊に、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ類及びＣＯＸ阻害剤類）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス環境により引き起こされ得る胃腸炎症疾患及び損傷（例えば逆流性食道炎、胃炎、胃酸過多又は医薬品に関連する機能性消化不良及び、消化性潰瘍［消化性潰瘍出血、胃潰瘍、、十二指腸潰瘍］）の予防、治療及び補修治療の意味であると解釈される。
【０４４３】
用語"胃腸疾患"とは、一般知識によれば、
Ａ）制限されないが胸やけ及び／又は逆流が含まれる症状の胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）。
Ｂ）制限されないが酸関連喘息、気管支炎、咽頭炎及び睡眠障害が含まれるＧＥＲＤの他の食道外症状発現。
Ｃ）制限されないが気道疾患、例えば喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）が含まれる診断未確定の逆流及び／又は吸入に結びつきうる他の疾患。
Ｄ）その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染。
を含む。
Ｅ）更に、"胃腸疾患"は、酸分泌に関連すると思われる他の胃腸症状、例えばゾーリンガー・エリソン症候群、急性上部胃腸出血、悪心、化学療法もしくは術後状態による嘔吐、ストレス性潰瘍、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）及び、特にＩＢＳ（過敏性腸症候群）を含む。
【０４４４】
その優れた特性において、本発明による有効化合物は、驚異的にも、抗潰瘍発生特性及び抗分泌特性が確定された種々のモデルにおける先行技術から公知の化合物に明確に勝ることが判明した。その特性のため、本発明による有効化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用に顕著に適当であり、その際、前記化合物は殊に胃及び／又は腸及び／又は上部消化管の疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
【０４４５】
従って本発明の他の課題は、上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための本発明による有効化合物である。
【０４４６】
本発明は同様に、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のための、本発明による有効化合物の使用に関する。
【０４４７】
本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による有効化合物の使用を含む。
【０４４８】
本発明の更なる態様は、１種又は複数種の本発明による有効化合物を含有する医薬品である。
【０４４９】
医薬品として、本発明による有効化合物は、そのままで又は好ましくは好適な医薬品賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤（例えばフィルムコート錠剤）、多単位粒子系錠剤、カプセル剤、坐剤、顆粒剤、粉剤（例えば凍結乾燥された化合物）、ペレット剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ［経皮治療システム］）、エマルジョン剤、懸濁液剤又は液剤の形態で使用される。有効化合物の含有率は、好ましくは０．１〜９５質量％（最終投与形中の質量％）、有利には１〜６０質量％である。賦形剤の好適な選択によって、有効化合物に及び／又は所望の作用の開始及び／又は期間に適合された医薬投与形（例えば持続放出形又は遅延放出形）を得ることができる。
【０４５０】
本発明による有効化合物は、経口的、非経口的（例えば静脈内）、直腸内で又は経皮的に投与することができる。経口投与又は静脈内投与が好ましい。
【０４５１】
所望の医薬製剤に適した賦形剤又は賦形剤の組合せは、当業者に、その専門知識に基づいて知られており、かつ１種以上の補助成分から構成される。溶剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、錯化剤（例えばシクロデキストリン）の他に、以下の賦形剤を例として挙げることができる：経口投与のためには、ゲル化剤、消泡剤、可塑剤、吸着剤、湿潤剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び／又は打錠賦形剤（例えば担体、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤）；静脈内投与のためには、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、緩衝物質及び／又は等張性調節物質。経皮的投与のためには、当業者は、賦形剤、例えば溶剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、接着剤、マトリクス物質及び／又は湿潤剤を選択しうる。
【０４５２】
一般に、ヒト医学において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０２〜５、特に０．０２〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの日用量で、所望の結果を達成するために適切である場合には複数の、有利には１〜２の個別の投与量の形で有効化合物を投与することが好ましいと判明した。非経口的治療の場合には、類似の、又は（殊に活性化合物を静脈投与する場合には）概してより低い用量を使用することができる。更に、投与の頻度は、間欠的な投与、毎週の投与、毎月の投与、より一層まれな投与（例えばインプラント）に適合させることができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な用量及び投与方法を容易に決定することができる。
【０４５３】
該医薬品は、適宜、単位剤形で存在してよく、製剤科学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、本発明による有効化合物を、賦形剤又は賦形剤の組み合わせと連係させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明による有効化合物と液状の賦形剤又は微細な固形の賦形剤又はその両者とを一様にかつ密接に連係させ、次いで必要であれば、該生成物を所望の医薬品に製剤化することによって製造される。
【０４５４】
本発明による有効化合物又はそれらの医薬品調剤は、他のグループの薬剤からの１種以上の薬理学的な有効成分［組み合わせ相手］と組み合わせて使用することもできる。"組み合わせ"は、本発明による有効化合物と組み合わせ相手の両者を、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するために供給することと解される。組合せ物は、通常は、相加的もしくは超相加的な意義において当初の作用を高める目的及び／又は組み合わせ相手の副作用を排除もしくは減少させる目的で、又はより迅速な作用開始及びより早期の症状緩和を獲得する目的で設計される。該組合せ物中に含まれる薬剤の好適な医薬製剤を選択することによって、成分の薬剤放出プロフィールを、所望の効果に厳密に適合させることができる。例えばある化合物の放出とその作用の開始は、もう一方の化合物の放出よりも時間的に前である。
【０４５５】
組み合わせは、例えば全ての有効化合物を含有する組成物（例えば固定組合せ物）又は全ての有効化合物の別々の調剤を含む小分けキットであってよい。
【０４５６】
"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０４５７】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０４５８】
"他のグループの薬剤"は、例えば、トランキライザー（例えばベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパムのグループ）、鎮痙剤（例えば臭化ブチルスコポラミニウム［ブスコパン（登録商標）］、抗コリン作用薬（例えば硫酸アトロピン、ピレンゼピン、トルテロジン）、痛覚低減剤又は正常化剤（例えばパラセタモール、テトラカイン又はプロカイン又は、特にオキセタカイン）及び、適宜、また酵素、ビタミン、微量元素又はアミノ酸を含むと解される。
【０４５９】
この関連において強調されるべきものは、特に、本発明による有効化合物と、胃酸を緩衝もしくは中和する医薬品（例えばマガルドレート、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム又は他の制酸剤）との組合せ物、又は殊に酸分泌を阻害もしくは低減する医薬品、例えば
（Ｉ）ヒスタミン−Ｈ２ブロッカー類［例えばシメチジン、ランチジン］、又は
（ＩＩ）プロトンポンプインヒビター［例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール、レミノプラゾール、全てはそれらの塩及びエナンチオマーを含む］、又は
（ＩＩＩ）他のカリウム競合型酸ブロッカー［例えばソラプラザン及びそれらの立体異性体、リナプラザン、レバプラザン、全てはそれらの塩を含む］、又は
（ＩＶ）いわゆる末梢性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン）との組合せ物、ガストリンアンタゴニスト、例えばＣＣＫ２アンタゴニスト（コレストシストキニン２受容体アンタゴニスト）との組合せ物である。
【０４６０】
挙げられるべき重要な組合せ物は、抗細菌作用を有する物質及び、特に殺細菌作用を有する物質又はそれらの組合せ物との組合せ物である。これらの組み合わせ相手は、特に、その根絶が胃腸疾患の治療に重要な役割を担うヘリコバクター・ピロリ感染の制御に有用である。好適な抗細菌作用を有する活性な組み合わせ相手としては、例えば
（Ａ）セファロスポリン類、例えばシフロキシマキセチル
（Ｂ）ペニシリン類、例えばアモキシシリン、アンピシリン
（Ｃ）テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリンそれ自体、ドキシサイクリン
（Ｄ）β−ラクタマーゼインヒビター、例えばクラブラン酸
（Ｅ）マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン
（Ｆ）リファマイシン類、例えばリファマイシンそれ自体
（Ｇ）グリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン
（Ｈ）ジャイレースインヒビター、例えばシプロフロキサキシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン
（Ｉ）オキサゾリジン類、例えばリネゾリド
（Ｊ）ニトロフラン類又はニトロイミダゾール類、例えばメトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン
（Ｋ）ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス
（Ｌ）他の抗細菌作用を有する物質
並びに（Ａ）〜（Ｌ）から選択される物質の組合せ物、例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾールを挙げることができる。
【０４６１】
２種の組み合わせ相手を使用することが好ましい。アモキシシリン、クラリスロマイシン及びメトロニダゾールから選択される２種類の組み合わせ相手を使用することが好ましい。好ましい一例は、アモキシシリンとクラリスロマイシンの使用である。
【０４６２】
それらの胃及び腸の保護もしくは治療に関する優れた活性の点において、本発明による有効化合物は、特に、"薬剤性消化不良"を引き起こすことが知られる又は一定の潰瘍発生効力を有することが知られる薬剤、例えばアセチルサリチル酸、一定の抗炎症剤及び抗リウマチ剤、例えばＮＳＡＩＤ類（非ステロイド系抗炎症薬、例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、メロキシカム）、経口ステロイド、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート）、又はさらにＮＯ放出性ＮＳＡＩＤ類、ＣＯＸ−２インヒビター（例えばセレコキシブ、ルミラコキシブ）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。
【０４６３】
更に、本発明による有効化合物は、運動性調整薬又は運動性調節薬（例えばモサプリド、テガセロド、イトプリド、メトクロプラミドのような胃前駆運動物質）との、殊に一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の発生を低減もしくは清浄化する医薬品、例えばＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えばバクロフェン、（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピルホスフィン酸）又はアロステリックＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えば３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−β，β−ジメチルベンゼンプロパノール）、ＧＡＢＡ−Ｂ再吸収インヒビター（例えばチアガビン）、代謝型グルタミン酸受容体タイプ５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン塩酸塩）、ＣＢ２（カンナビノイド受容体）アゴニスト（例えば［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニル−メチル）ピロロ［１，２，３，ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１−ナフタレニル−メタノンメシル酸塩）との自由組合せ物もしくは固定組合せ物に適している。ＩＢＳ又はＩＢＤの治療に使用される医薬品、例えば５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばモサプリド、テガセロド；５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン；ＮＫ２アンタゴニスト、例えばサレズタント、ネパズタント；κ−オピエートアゴニスト、例えばフェドトジンは、また好適な組み合わせ相手である。
【０４６４】
また好適な組み合わせ相手は、気道治療薬、例えば酸関連の喘息及び気管支炎の治療のための気道治療薬を含む。幾らかの場合には、組み合わせ相手として睡眠補助薬（例えばゾルピデム［Ｂｉｋａｌｍ（登録商標）］を使用することは、例えばＧＥＲＤ誘発性の睡眠障害の治療のために合理的なことがある。
【国際調査報告】
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