(57)【要約】  本発明は、医療デバイスをコーティングするための高固体治療組成物を提供し、（ａ）親水性治療剤である第一材料；及び（ｂ）疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料を含み、該組成物は単一な安定相にある。成形−鋳造医療デバイスもまた提供され、（ａ）親水性治療剤である第一材料；及び（ｂ）疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料の硬化された混合物を含み、該混合物は高固体デバイスを形成する。注入可能なポリマーがさらに提供され、（ａ）親水性治療剤である第一材料；及び（ｂ）疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料を含み、該ポリマーが単一な安定相にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスをコーティングするための高固体の治療組成物であって、
（ａ）少なくとも２つの不適合な材料：
（ｉ）治療剤である第一材料；及び
（ｉｉ）ポリマーを含む第二材料；そして
（ｂ）少なくとも２つの不適合な材料と一緒に単一な安定相に調合される乳化性界面活性剤
を含む前記治療組成物。
【請求項２】
組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が１：１００を超える、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項３】
組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が少なくとも２５：１００であり、最大６０：１００である、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項４】
組成物中の治療剤：固体の全量の比が１：１００を超える、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項５】
組成物中の治療剤：固体の全量の比が少なくとも２５：１００である、請求項４に記載の治療組成物。
【請求項６】
１：１００を超える組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が、治療組成物が医療デバイス上にコーティングされ、乾燥された後に維持される、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項７】
乳化性界面活性剤が、約１．０〜２０％の固体の全量として存在する、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項８】
乳化性界面活性剤が、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのジ−ブロック共重合体、液体又は洗剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）である、請求項７に記載の治療組成物。
【請求項９】
ポリマーが、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項１０】
治療剤が、核酸、タンパク質、ペプチド又は小分子薬物である、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項１１】
核酸が、ＤＮＡ又はＲＮＡである、請求項１２に記載の治療組成物。
【請求項１２】
ＤＮＡが、裸のＤＮＡであるか又はウイルスベクターに組み込まれている、請求項１３に記載の治療組成物。
【請求項１３】
デバイスが、ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント移植片、血管移植片、管腔舗装（ｐａｖｉｎｇ）システム、インプラント、フィルム、縫合物（ｓｕｔｕｒｅ）、パッチ、メッシュ又はスリング（ｓｌｉｎｇ）である、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項１４】
少なくともその一部が請求項１に記載の治療組成物でコーティングされている医療デバイス。
【請求項１５】
ステント、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント移植片、血管移植片、管腔舗装システム、インプラント、フィルム、縫合物、パッチ、メッシュ又はスリングである、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
下記の硬化された混合物を含む成形（ｍｏｌｄ）−鋳造（ｃａｓｔ）医療デバイスであって、
（ａ）少なくとも２つの不適合材料：
（ｉ）治療剤である第一材料；及び
（ｉｉ）ポリマーを含む第二材料；そして
（ｂ）乳化性界面活性剤
を含み、ここで、前記混合物が高固体デバイスを形成する、前記治療組成物。
【請求項１７】
組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が１：１００を超える、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が少なくとも２５：１００であり、最大６０：１００である、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
１：１００を超える組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が、デバイスが生体に挿入された後に維持される、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
生体への挿入の際に、単一な安定高固体として残存する、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項２１】
乳化性界面活性剤が、全固体量の少なくとも約１０％の高固体として存在する、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
乳化性界面活性剤が、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのジ−ブロック共重合体、液体又は洗剤である、請求項２１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
ポリマーが、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー又はそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項２４】
治療剤が、核酸、タンパク質、ペプチド又は小分子薬物である、請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項２５】
核酸が、ＤＮＡ又はＲＮＡである、請求項２４に記載の医療デバイス。
【請求項２６】
ＤＮＡが、裸のＤＮＡであるか又はウイルスベクターに組み込まれている、請求項３５に記載の医療デバイス。
【請求項２７】
プラグ、チューブ、クリップ、パッチ、フィルム、縫合物、パッチ、メッシュ又はスリングである、請求項２６に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医療デバイスコーティング用の治療組成物に関する。より具体的には、本発明は、治療ペーストに関する。本発明はまた、成形され、治療組成物を含むデバイスに関する。本発明は、さらに、治療剤を含む注入可能なポリマー足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医療デバイスは、一般に、生体への装置の挿入又は移植の際に、治療剤（単数又は複数）の送達を促進するために１以上の治療剤でコーティングされる。例えば、ステント又はバルーンカテーテルは、再圧縮、即ち、周囲血管の再狭窄を防ぐために、閉塞された血管内に配置されることができる。このステントは、少なくとも１つの抗再狭窄剤を含む組成物でコーティングされる。ＧＤＣ（登録商標）コイルは、コイルが、動脈瘤破裂又は再破裂を防ぐようにするために、動脈瘤を閉塞する、即ち満たす脳動脈瘤の管腔内に配置されると、血栓形成を援助する血液凝固線維でコーティングすることができる。同様に、移植されたデバイスの炎症又は拒絶を防ぐために、移植されるデバイスコーティングは、少なくとも１つの炎症剤を含んでもよい。したがって、挿入又は移植の部位で又はその近傍でこのような薬物（単数又は複数）を送達するために１以上の治療剤で医薬デバイスをコーティングすることは、医療デバイスの存在に応答して生じるかもしれない不都合な生体反応を減少させ、及び／又は移植されてデバイスの機能を増加させる。医療デバイスコーティングはまた、基礎疾患の治療を増大させる治療剤、例えば、新しい血管の形成を誘導する血管形成剤、又は特定の疾患、例えば心臓血管疾患の治療に必要な１以上のタンパク質又は増殖因子をコードする核酸を送達させるために使用することができる。
【０００３】
しかしながら、医療デバイスコーティングからの親水性治療剤の送達には問題がある。それは、このような薬物は、生体にデバイスの配置する場合に、血液及び体液と接触することによって容易にはぎ取られることである。治療剤、例えば、ＤＮＡの量は、生体へのデバイスの送達中に装置から剥がれるかもしれないが、環境に依存して変化する。失われた量に影響する因子は、ＤＮＡが水性媒体に容易に溶解するという事実を含む。コーティングした医療デバイスの送達中に、コーティングと血液との接触は、期待され、接触した血液または体液中にコーティングからＤＮＡが幾分溶解する。別の影響因子は、ＤＮＡが乾燥すると壊れ易い固体になるということである。したがって、まさに乾燥したＤＮＡを用いてコーティングした装置のいかなる操作も、おそらくは、デバイスから幾分ＤＮＡが剥がれる結果となる。多くの場合、治療剤の放出は、ポリマー放出プラットフォームに薬物の組み込みを必要とする。この目的のために使用されるポリマーの大部分は疎水的であるため、それらは、親水性治療剤を含むものなどの親水性溶液と不適合である。ポリマー溶液に水性薬物を乳化させようとする試みは成功しているが、乳化した溶液の主な欠点は、乳化剤の固体含有量における治療剤の充填が少ないことであり、即ち、通常、結果として得られる組成物中に１％未満の治療剤が組み込まれる。
【０００４】
多くの場合、ポリマー放出システムは、治療薬層全体をコーティングする。しかしながら、この技術は煩わしく、それは２つのコーティング工程を必要とするためである。さらに、治療剤の放出が２層コートで調節できることを示唆する証拠はほとんどない。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明の一例の態様では、医療デバイスをコーティングするための高固体の治療組成物が提供され、（ａ）少なくとも２つの不適合な材料：（ｉ）治療剤である第一材料；及び（ｉｉ）ポリマーを含む第二材料；そして（ｂ）少なくとも２つの不適合な材料と一緒に単一な安定相に調合される乳化性界面活性剤を含む。
【０００６】
別の態様では、上述の治療組成物でコーティングされた少なくとも一部を有する医療デバイスが提供される。
【０００７】
更なる態様では、医療デバイスの少なくとも一部をコーティングする方法が提供され、（ａ）医療デバイスをコーティングするための高固体の治療組成物を提供すること、（ｉ）治療剤である第一材料；及び（ｉｉ）ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料を含み、該組成物は、単一な安定相にあり；そして（ｂ）高固体の治療組成物で医療デバイスの少なくとも一部をコーティングすることを含む。
【０００８】
例示的な態様では、心臓血管疾患を治療する方法が提供され、患者の心筋に血管新生因子をコードする核酸又は血管新生因子のいずれか、ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングした少なくともその一部を有する医療デバイスを挿入することを含み、この組成物は単一な安定相にある。
【０００９】
別の例示的な態様では、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供され、（ｉ）抗再狭窄剤、抗炎症剤、プラーク除去のための逆コレステロール輸送剤又はその治療剤のいずれか、例えば、抗再狭窄剤、抗炎症剤、プラーク除去のための逆コレステロール輸送剤；（ｉｉ）ポリマー、及び（ｉｉｉ）乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングした少なくともその一部を有する医療デバイスを患者の血管内腔に挿入することを含み、この組成物は単一な安定相にある。
【００１０】
更なる例示の態様では、頭蓋内動脈瘤を治療する方法が提供され、血液凝固線維、ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングした少なくともその一部を有する医療デバイスを患者の脳動脈瘤に挿入することを含み、この組成物は単一な安定相にある。
【００１１】
本発明の組成物を介して送達することができる種々の薬物は、下記の詳細な説明において検討されている。
【００１２】
本発明の別の例示の態様では、成形（ｍｏｌｄ）−鋳造（ｃａｓｔ）医療デバイスが提供され、（ａ）治療剤である第一材料；及び（ｂ）ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料の硬化された混合物を含み、前記混合物は、高固体デバイスを形成する。成形キャスト装置の例には、限定されないが、フィルム、パッチ、縫合物、メッシュ、プラグ、チューブ及びクリップを含む。
【００１３】
本発明の更なる例示的な態様では、注入可能なポリマーが提供され、（ａ）治療剤である第一材料；及び（ｂ）ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料を含み、ポリマーは単一な安定相にある。
【００１４】
本発明の更なる側面及び利点は、下記の詳細な説明を読み、理解することにより、当業者に明確となる。
【００１５】
発明の詳細な説明
固体の全量と比較して、相対的に高い含有量の、好ましくは１０％〜５０％の治療剤を含む高固体の均一な組成物が提供される。用語「高固体」は、本明細書中で使用するとき、組成物中の固体の全量に基づいて全組成物の少なくとも５０％から最大約１００％の固体含有量、及びごく少量の割合の溶媒、及び／又は水を有する組成物を意味する。組成物の好ましい態様では、ペースト乳剤は、全固体が、約１％〜約１００％の全乳剤組成物重量を含む高いＤＮＡ：ポリマー比を含む。
【００１６】
組成物、好ましくはペーストは、治療剤、好ましくは親水性治療剤、及び乳化性界面活性剤と混合した疎水性ポリマーを合わせることによって作製される。組成物は、添加されるポリマーが低濃度である場合には約１００％程度の固体から構成され、又はポリマーが低分子量ポリマーである場合には１％程度の低い固体から構成されてもよい。用語「ペースト」は、本明細書中で使用されるとき、軟質プラスチック（即ち、破壊又は引き裂かれなしに成形又は変形される能力を有する）混合物、又は軟膏よりは高い堅さである稠度を有するが、軟膏よりは少ない脂肪性にさせる固体成分のより高い割合を有する組成物を意味する。治療親水性剤は、粘性溶液中にあってもよい。あるいは、治療親水性は、粉砕され、マイクロカプセル化され、又は核／殻形態を有してもよい。
【００１７】
用語「粘性」は、本明細書中で使用するとき、粘着質、即ち、のり状の稠度、及び粘着又は接着質を有するものを意味する。「粘性溶液」は、本明細書中で使用するとき、粘着質稠度及び接着特性を有し、流体又は半流体、即ち、流体及び固体の性質の両方を有する物質における流れを抵抗する溶液を意味する。用語「粉砕された」は、本明細書中で使用するとき、微小粒子又は微細スプレイである粒子を意味する。用語「乳化性界面活性剤」は、本明細書中で使用するとき、２以上の不適合な材料、例えば、親水性物質及び疎水性物性が均一な混合物を形成するように一緒にブレンドできる任意の表面が活性化した材料又は湿潤剤を意味する。
【００１８】
本明細書中で使用するとき、「単一な安定相」は、２以上の不適合な材料が２以上のそれぞれの相に分離しない、即ち、個々の材料の物理的に区別された状態が見られない均一な混合物をこの２以上の不適合な材料が形成する状態を意味する。
【００１９】
１つの例示的な態様では、疎水性ポリマーは、粘性溶液中にあってもよい。更なる例示的な態様では、疎水性ポリマーは、液体であってもよい。代替の例示的な態様では、疎水性ポリマーは、溶液中に存在しない。別の態様では、疎水性ポリマーは、室温、即ち、約７５°Ｆ以上の融点を有してもよい。好ましくは、乳化性界面活性剤は、疎水性ポリマーに添加され、混合物と親水性治療剤とを合わせる前に、混合される。例えば、治療剤、例えば、ＤＮＡの粘性溶液は、疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む材料に滴下して添加してもよい。好ましくは、疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む材料は、治療剤がそれに添加させながら非常に撹拌される。治療剤は、安定なペーストを形成するのに適した割合で疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む材料に添加されてもよい。添加される治療剤の割合は、その分子量に依存し、即ち、高分子量、例えば、３〜４百万ｇ／モルを有する薬物は、運動及び撹拌に抵抗し、したがって、このような治療剤のより少ない割合は、疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む材料を用いて安定なペーストを形成するのに十分な量で添加される。疎水性ポリマーの分子量はまた、組成物に添加される濃度を決定することができ、例えば、高分子量のポリマーは、粘性溶液を維持するように低濃度で添加される。好ましくは、ペーストは、混合物から水及び／又は溶媒の蒸発後、組成物中の固体の約１重量％を越える治療剤を含む。
【００２０】
治療剤及びポリマー、例えば、疎水性ポリマーの両方は、単一の安定な調合物に組み込まれるため、医療デバイスは、１回の工程でそれによりコーティングされてもよい。他の治療薬を含む提供される単一な安定相の組成物の追加相は、この相の上に添加されてもよい。
【００２１】
本発明の例示的な態様では、医療デバイスをコーティングするための高固体の治療組成物が提供され、該組成物は、少なくとも２つの不適合な材料：（ａ）治療剤である第一材料；及び（ｂ）ポリマーを含む第二材料；そして乳化性界面活性剤を含み、ここで、この組成物は、単一な安定相で調合される。治療剤は、親水性治療剤であってもよい。ポリマーは、疎水性ポリマーであってもよい。
【００２２】
好ましくは、本明細書に記載される例示的な態様では、治療剤は、粘性溶液中にあり、粉砕され、マイクロカプセル化され、又は核／殻形態を有してもよい。治療組成物の別の好ましい態様では、組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比が１：１００を超える。さらに好ましい態様では、組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量は、少なくとも２５：１００から最大８０：１００である。更なる例示的な態様では、組成物中の治療剤：固体の全量の比は１：１００を超える。より好ましくは、組成物中の治療剤：固体の全量の比は、少なくとも２５：１００である。
【００２３】
本発明の治療組成物は、単一の安定相に残存し、即ち、成分は、コーティングプロセスを通じて、別々の及び区別される不適合な不均一な相、例えば、親水性及び疎水性相に分離せず、コーティングした医療デバイスから溶媒及び水の蒸発後、一貫性であり強固である。図２Ｂは、２５％ＤＮＡ及び７０％ＳＩＢＳ（固体の重量に基づいて）、及び５％の乳剤Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒを含むペーストのコーティングを用いて達成された安定調合物を示し、Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒを含まないペースト調製物の不安定なコーティングと比較し、図２Ａに示されるように、相分離がコーティングした金属片の表面で起こった。
【００２４】
好ましい例示的な態様では、１：１００を超える組成物中の治療剤＋ポリマー：固体の全量の比は、治療組成物が医療デバイスにコーティングされ、乾燥された後に維持される。本発明の組成物の別の例示的な態様では、乳化性界面活性剤は、固体の全量の少なくとも５％から最大１０％で存在する。好ましい例示的な態様では、乳化性界面活性剤は、Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒである。当業者に知られる任意の乳化性界面活性剤を使用してもよく、限定されないが、イオン性界面活性剤、脂質、及び洗剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）が含まれる。好ましくは、組成物はペーストである。
【００２５】
代替の態様では、組成物は、（ａ）疎水性治療剤である第一材料；及び（ｂ）疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む第二材料を含む注入可能なポリマーであり、該ポリマーは単一な安定相にある。ポリマーは、注入部位を通じて治療剤の漏れを防ぐために注入部位でプラグを作製する。体内に挿入され又は移植された医療デバイスの近傍の生体部位に注入されると、ポリマーは、親水性治療剤のインビボ放出を調節する。本発明の注入可能なポリマーは、下記に検討される任意のデバイスに少なくとも１つの疎水性治療薬を送達するために用いることができる。好ましくは、装置は、Ｓｔｉｌｅｔｔｏ（商標）直接注入心内膜心筋のカテーテルである。
【００２６】
なお更なる例示的な態様では、そうちは、本発明の組成物から鋳型にキャストされてもよい。親水性治療剤は、疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む材料と一緒に合わせてもよい。次に、混合物は、鋳型に圧縮され、所望の独特のデバイス、例えば、プラグ、チューブ、クリップ、メッシュ、フィルム、パッチ、縫合物の形態に形状化され、乾燥（硬化）によって鋳型に固定され、任意の残存する溶媒を除去する。溶媒の除去により、高固体デバイスとなる。下記に検討されるように、ポリマーは、好ましくは放出制御ポリマーであるため、治療剤は、デバイスが、生体の部分又はその管腔、例えば、血管に挿入され又は移植されると、生体に放出される。それは、移植されたデバイスが、分子レベルで膨張し、即ち、水を吸収し、それによって、デバイスから放出される親水性治療薬に対して通路を提供するためである。
【００２７】
図１Ａは、ｓｓＤＮＡ、Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及びＳＩＢＳ［１０］を含むペーストから親水性治療剤ｓｓＤＮＳの放出制御を図示し、ほぼ８０％のＤＮＡが６０分かけて放出され；同程度であるが僅かに遅いＤＮＡ放出が、ｓｓＤＮＡ、Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及びＳＩＢＳ［３０］を含むペーストから示され、同じ期間でほぼ６０％のＤＮＡを放出した。ｓｓＤＮＡ、Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及びＳＩＢＳ［１０］又はＳＩＢＳ［３０］を含むペーストの両方は、１日でＤＮＡの持続放出を提供し、この放出は、図１Ｂに示されるように、３日後に統計学的に相違しなかった。ここで、ＳＩＢＳ［１０］ペーストは、より高い割合のｓｓＤＮＡ（ほぼ１００％）を１日で放出し、同じ期間、即ち１日及び３日のＳＩＢＳ［３０］から得られたほぼ８０％のＤＮＡ放出と比較した。本発明の組成物は、体内に医療デバイスを送達中に、治療剤、例えば、ＤＮＡの放出を妨げ、即ち、水性環境において治療剤の徐放を提供し、その結果、最初の２０〜３０分間、即ち、体内にデバイスを配置中における血液及び体液との接触では、現在利用できるポリマー組成物よりは少ない治療薬を失う。コーティングされたデバイスが体内に挿入される、約８０％〜１００％の治療剤がペーストから放出される。対照的に、８０％のＳＩＢＳ及び２０％のＦ１２７  ＰｏｌｏｘａｍｅｒのラミネートコーティングでのＤＮＡでコーティングされた裸の冠状動脈ステントは、１０分以下で８０％を超えるＤＮＡを放出する（データ示さず）。
【００２８】
親水性治療剤は、疾患又は障害を治療するために生体の特定部位に送達されてもよい。例示的な態様では、心臓血管疾患は、患者の心筋に、血管新生因子をコードする核酸又は血管新生因子のいずれか、ポリマー、及び乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングされた少なくともその一部を有する医療デバイスを挿入することを含む方法によって処置されてもよく、該組成物は単一な安定相にある。ポリマーは、疎水性ポリマーであってもよい。好ましくは、医療デバイスは、カテーテルであり、より好ましくは、装置は、Ｓｔｉｌｅｔｔｏ（商標）直接注入心内膜心筋のカテーテルである。
【００２９】
別の例示的な態様では、アテローム性動脈硬化症が、抗アテローム性動脈硬化剤をコードする核酸又は抗アテローム性動脈硬化剤そのものいずれか、ポリマー、及び乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングされた少なくともその一部を有する医療デバイスを患者の血管内腔に挿入することを含む方法によって処置されてもよく、ここで、該組成物は単一な安定相にある。好ましくは、医療デバイスは、ステントである。該核酸によってコードされる抗アテローム性動脈硬化剤は、抗再狭窄剤であってもよい。ポリマーは、疎水性ポリマーであってもよい。
【００３０】
更なる例示的な態様では、頭蓋骨内動脈瘤が、血液凝固線維、疎水性ポリマー、及び乳化性界面活性剤を含む組成物でコーティングされた少なくともその一部を有する医療デバイスを患者の脳動脈瘤に挿入することを含む方法によって処置されてもよく、ここで、該組成物は単一な安定相にある。好ましくは、医療デバイスは、ＧＤＣ（登録商標）コイルである。
【００３１】
提供される治療法の代替の態様では、治療剤、疎水性ポリマー及び乳化性界面活性剤を含む組成物は、注入によって挿入又は移植された医療デバイスに近い部位に送達されてもよい。例えば、治療剤、例えば、血管新生因子、抗炎症剤、血管拡張剤、又はベータ遮断薬；ポリマー；及び乳化性界面活性剤を含む組成物は、カテーテル、例えば、Ｓｔｉｌｅｔｔｏ（商標）心筋内細動脈カテーテルとも呼ばれるＳｔｉｌｅｔｔｏ（商標）直接注入心内膜心筋のカテーテルなどのカテーテルの近傍に注入されてもよい。注入された組成物は、心臓血管疾患を治療するために、針、即ち、注入部位の近くで放出されることが好ましい。ポリマーは、疎水性ポリマーであってもよい。
【００３２】
更なる態様では、上述されるような親水性治療剤を含む成形鋳造医療デバイスは、医療デバイスから疾患又は損傷部位に近い部位に少なくとも１つの特定の疎水性治療剤を送達するために使用され、例えば、抗生物質は、感染又は外科的切開の部位に送達されてもよく、又は抗血液凝固剤は、血管内腔又は不要な血栓が成形鋳造チューブ又はクリップから操作後に形成されるかもしれないほかの組織／臓器に送達されてもよい。成形鋳造デバイスから送達されてもよい他の薬物は、限定されないが、治癒を高めるための抗炎症剤、抗再狭窄剤、増殖因子を含む。提供される組成物及びデバイスを用いて送達されてもよい追加の薬物は、下記に記載される。
【００３３】
用語「治療剤」は、本明細書中で使用するとき、１以上の「治療剤」又は「薬物」を含む。用語「治療剤」及び「薬物」は、本明細書中において互換可能に用いられる。
【００３４】
治療剤は、非遺伝的治療剤、生体分子、小分子、又は細胞などの任意の医薬として許容される薬物であってもよい。本明細書において提供される組成物、例えば、ペースト及びデバイスに用いてもよい治療剤は、親水性であってもよいが、しかしながら、水溶液でさえ、いくつかの疎水性治療剤はまた、使用される界面活性剤に依存して、本明細書中に提供される組成物に調合されてもよい。したがって、組成物は、親水性治療剤の使用に限定されない。
【００３５】
典型的な非遺伝的治療剤には、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセル状プロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓性剤；エノキサプリン、アンジオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸などの増殖阻害剤；デキサメタゾン、ロジグリタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストロジオール、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミンなどの抗炎症剤；パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフギノン、及びアンジオスタチンなどの抗腫瘍剤／増殖阻害剤／抗分裂剤；ｃ−ｍｙｃオンコジーンのアンチセンス阻害剤などの抗癌剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、又は塩などの抗癌剤；非ステロイド性抗炎症剤などのバイオフィルム合成阻害剤、及びエチレンジアミンテトラ酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸などのキレート剤、及びそれらの混合物；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロホルキサシンなどの抗生物質；キメラ抗体を含む抗体、及び抗体断片；リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカインなどの鎮静剤；一酸化窒素；リシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−糖質付加物、高分子性又はオリゴ性ＮＯ付加物などの一酸化窒素（ＮＯ）ドナー；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗血栓化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾール及びチック（ｔｉｃｋ）抗血小板因子などの血小板凝集阻害剤；増殖因子、転写活性化因子、及び翻訳促進因子などの血管細胞増殖促進因子；増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写因子抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及びサイトトキシンからなる二機能性分子、抗体及びサイトトキシンからなる二機能性分子などの血管細胞増殖阻害剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用機構と干渉する薬物；ゲルダナマイシンなどの熱ショックタンパク質の阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ベータ−遮断薬；ｂＡＲキナーゼ（ｂＡＲＫｃｔ）阻害剤；ホスホランバン阻害剤；上記の任意の組合せ及びプロドラッグが含まれる。
【００３６】
典型的な生体分子には、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質；オリゴヌクレオチド；二重鎖又は一本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡなどアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボザイムなどの核酸；遺伝子；糖質；増殖因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；及び、抗再狭窄剤が含まれる。核酸は、例えば、ベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド又はリポソームなどの輸送システムに組み込まれてもよい。
【００３７】
タンパク質の非制限的な例には、セルカ（ｓｅｒｃａ）−２タンパク質、単球走化性タンパク質（「ＭＣＰ−１」）及び骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ」）、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５が含まれる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はそれらの組合せを単独であるいは他の分子と一緒に提供され得る。あるいは、又はそれに加えて、ＢＭＰの上流又は下流効果を誘導することができる分子が提供されてもよい。このような分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質、又はそれらをコードするＤＮＡのいずれかを含む。遺伝子の非制限的な例には、細胞死に対して保護する生存遺伝子、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子及びＡｋｔキナーゼ；セルカ２遺伝子；及びそれらの組合せが含まれる。血管新生因子の非制限的な例には、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖細胞、上皮細胞増殖因子、形質転換増殖因子α及びβ、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインスリン様増殖因子が含まれる。細胞周期阻害剤の非制限的な例には、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤である。抗再狭窄剤の非制限的な例には、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及びそれらの組合せ、並びに細胞増殖との干渉に有用な他の薬物が含まれる。
【００３８】
典型的な小分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質、分子量１００ｋＤ未満の化合物を含む。
【００３９】
典型的な細胞は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成熟心筋細胞、及び平滑筋細胞を含む。細胞は、ヒト起源（自系又は同種異系）の細胞若しくは動物起源（異種）由来の細胞、又は遺伝子工学的に操作された細胞であり得る。細胞の非制限的な例には、サイド集団（ｓｉｄｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ-ＣＤ３４-、Ｌｉｎ-ＣＤ３４+、Ｌｉｎ-ｃＫｉｔ+を含む系統ネガティブ（Ｌｉｎ-）細胞、５−アザを有する間充織幹細胞を含む間充織幹細胞、臍帯血、心臓組織又は他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞又は衛星細胞、筋由来細胞、ゴー細胞、内皮細胞、成熟心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成熟心臓線維芽細胞＋５−アザ、遺伝的に修飾された細胞、組織工学的に処置された移植片、ＭｙｏＤ  ｓｃａｒ線維芽細胞、ペース細胞、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児又は新生児細胞、免疫学的にマスクされた細胞、及び奇形腫細胞が含まれる。
【００４０】
いずれかの治療薬は、このような組合せが生物学的に適合され得るような程度で組み合わせることができる。
【００４１】
上述した治療薬のいずれかは、医療デバイス上の高分子性コーティング剤に組み込まれるか又は医療デバイス上の高分子性コーティングに適用されてもよい。高分子性コーティング剤のポリマーは、生分解性又は非生分解性であってもよい。
【００４２】
適した非生分解性ポリマーの非制限的な例には、ポリスチレン；スチレン−イソブチレン−スチレンｔｅｒｔ−ブロック共重合体（ＳＩＢＳ）などのポリイソブチレン共重合体及びスチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体；架橋されたポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡなどのビニルモノマーの共重合体；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族化合物；ポリエチレン酸化物；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサンポリマー；酢酸セルロースなどのセルロース性ポリマー；ポリウレタン分散剤（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標））などのポリマー分散剤；スクアラン乳剤；前述のいずれかの混合物及び共重合体が含まれる。
【００４３】
適切な生分解性ポリマーの非制限的な例には、ポリカルボン酸、無水マレイン酸ポリマーなどのポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリ−アミノ酸；ポリエチレン酸化物；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグルコール酸、及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）などの共重合体及び混合物；ポリジオキサノン；ポリフマル酸プロピレン；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）及びポリカプロラクトンｃｏ−ブチルアクリレートなどのそれらの共重合体及び混合物；ポリヒドロキシ酪酸塩・吉草酸塩、及びブレンド；チロシン誘導のポリカーボネート及びアリレートなどのポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；多糖（ヒアルロン酸；セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；スターチ；デキストラン；アルギン酸及びそれらの誘導体を含む）、タンパク質及びポリペプチドなどの巨大分子；前述のいずれかの混合物及び共重合体が含まれる。生分解性ポリマーはまた、ポリヒドロキシ酪酸塩及びその共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶性及び非晶質の両方）、無水マレイン酸共重合体、及び亜鉛−カルシウムホスフェートなどの表面侵食性ポリマーであってもよい。
【００４４】
本発明と共に使用されるこのようなコーティング剤は、当該技術分野において知られている方法によって形成されてもよい。例えば、開始ポリマー／溶媒混合物を形成し、次に、治療薬をポリマー／溶媒混合物に添加することができる。あるいは、ポリマー、溶媒、及び治療薬を同時に添加して、混合物を形成してもよい。ポリマー／溶媒混合物は、分散剤、懸濁剤又は溶液であってもよい。治療薬はまた、ポリマー／溶媒混合物中に、又はその混合物若しくはポリマーを含む真溶液に存在すべきポリマー中に溶解させ、混合物又はポリマー中の微細又は微粉化、例えば粉砕した粒子に分散させ、その溶解性プロフィールに基づいて混合物又はポリマーに懸濁させ、又は混合物又はポリマー中に懸濁液を作製するために界面活性剤などのミセル形成化合物と組合せ又は小さな担体粒子上に吸着させてもよい。コーティング剤は、複数のポリマー及び／又は複数の治療剤を含むことができる。
【００４５】
コーティングは、当該技術分野において知られる任意の方法によって医療デバイスに適用することができ、ディッピング、スプレイ、ローリング、ブラッシング、静電気プレーティング又はスピニング、蒸着、噴霧スプレイコーティングを含むエアースプレイ、超音波ノズルを用いるスプレイコーティングが含まれる。
【００４６】
コーティングは、典型的には、約１〜約５０ミクロン厚である。バルーンカテーテルの場合、厚さは、好ましくは約１〜約１０ミクロン、より好ましくは約２〜５ミクロンである。非常に薄いポリマーコーティング、例えば、約０．２〜０．３ミクロン、及び非常により厚いコーティング、例えば１０ミクロンを超えるものもまた可能である。医療デバイス上のポリマーコーティングの多層を適用することはまた、本発明の範囲内である。このような多層は、同じか又は異なっている治療剤及び／又は同じか又は異なっているポリマーを含んでもよい。当業者は、組成物の層を変えることができ、例えば、第一の層は、タイ層であってもよい。異なる放出動力学を作製するためにポリマー及び／又は治療剤のタイプ、厚さ及び他の特性を選択する方法は、当該技術分野において周知である。
【００４７】
医療デバイスはまた、挿入中に、デバイスが移植される任意の点で、医療デバイスを視察することを促進するために、その構造内にＸ線不透過剤を含んでもよい。Ｘ線不透過剤の非制限的な例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸ビスマス、タングステン、及びそれらの混合物である。
【００４８】
本発明に従って、医療デバイスの非制限的な例には、カテーテル（例えば、Ｓｔｉｌｅｔｔｏ（商標）心筋内細動脈カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター、ステント、ステント移植片、血管移植片、管腔舗装（ｐａｖｉｎｇ）システム、インプラント、パッチ、スリング（ｓｌｉｎｇ）、メッシュ、縫合物（ｓｕｔｕｒｅ）、フィルム、及び薬物充填ポリマーコーティングと連通して使用される他のデバイスが含まれる。このような医療デバイスは、体腔及び冠状血管系、食道、気管、結腸、胆管、尿道、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、目、骨などの臓器に移植されるか又は他には利用されてもよい。
【００４９】
本発明は、続く実施例からより十分に理解されるが、しかしながら、これらの実施例は、例示的であるとだけ解釈され、それに限定されない。
【実施例】
【００５０】
実施例
新規なＤＮＡ／ＳＩＢＳペーストのＤＮＡ放出の調節
ペーストは、下記のようにトルエン中のサケ精子２％ＤＮＡ水溶液（ｓｓＤＮＡ）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］、１５％ＳＩＢＳ［３０］（３０％スチレン）又は１５％ＳＩＢＳ［１０］（１０％スチレン）、及び５％  Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ［ＢＡＳＦ］を用いて医療デバイスをコーティングするためにＤＮＡ／ＳＩＢＳに調合した。これらの組成物に用いることができる他の溶媒は、限定されないが、均一溶媒、例えば、高い脂溶性層密度を維持するために使用されるＴＨＦ、ＭＩＢＫ、ベンゼン、及び当業者に知られている他の溶媒を含む。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
安定なＤＮＡ／ＳＩＢＳコーティングからＤＮＡの放出プロフィールを起こさせる変化を測定するために、乳化性Ｐｏｌｏｘａｍｅｒの量を変化させ、ペーストをステンレススチール金属片にコーティングした。
【００５４】
図１Ａに示されるように、約２５〜３０％ｓｓＤＮＡ、５〜１０％  Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及び６５〜７０％  ＳＩＢＳ［１０］（全固体の重量比で）を含むペーストは、６０分かけてほぼ８０％のｓｓＤＮＡの安定な放出を提供し、約２５〜３０％ｓｓＤＮＡ、５〜１０％  Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及び６５〜７０％  ＳＩＢＳ［３０］を含むペーストは、同じ期間でほぼ６０％を放出した。両方の放出は、インビトロでの放出であった。重要なことには、２０％未満のＤＮＡは、いずれの組成物を用いても約１０分で放出された。したがって、ＤＮＡ、ポリマー及びポロキサマーなどの乳化性界面活性剤を含むこのような組成物でコーティングしたステントは、ＤＮＡの喪失を最小にして血管内に送達され、効率の増加を提供した。
【００５５】
約２５〜３０％ｓｓＤＮＡ、５〜１０％  Ｆ１２７  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ及び６５〜７０％  ＳＩＢＳ［１０］又は［３０］のいずれかをを含むペーストからのｓｓＤＮＡの放出プロフィールは、図１Ｂに示される。両方のペーストは、３日の最終までに追加の放出において統計学的に有意な差はないが、１日以内に治療剤の約８０％〜１００％のインビトロ放出を提供し、ここで、ＳＩＢＳ［１０］ペーストは、１日以内でより高い割合でｓｓＤＮＡ（約１００％）を放出し、１日以内にＳＩＢＳ［３０］ペーストから得られた約８０％放出とは対比した。
【００５６】
本発明は、好ましい態様と関連して記載されているが、変更及び修飾は、本発明の精神及び範囲内であると意図されることが当業者に明らかとなる。好ましい態様の図面及び記載は、本発明の範囲を制限するというよりはむしろ一例によってなされ、このような修飾及び変更が添付の特許請求の範囲又はその同等の範囲内にある限り、発明の精神及び範囲にあることが意図される。本明細書中に引用した全ての書面及び刊行物は、全体として参照により本明細書中に明確に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１Ａ−１Ｂは、ステンレススチール金属片をコーティングしているペーストからのサケ精子（ｓｓＤＮＡ水溶液）の放出割合を図示し、該ペーストは、約２５〜３０重量％のＤＮＡ、６５〜７０重量％のＳＩＢＳ［１０］又はＳＩＢＳ［３０］、及び５〜１０％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  Ｆ１２７（固体重量に基づく）を含み、数分（図１Ａ）及び数日（図１Ｂ）の時間をかけて起こる。
【図２】図２Ａ−２Ｂは、ポロキサマーを含まないステンレススチール金属片上にペーストのコーティングを用いて起こった相分離（図２Ａ）を図示し、該ペーストは、２５％ＤＮＡ及び７５％ＳＩＢＳを含む；対照的に、図２Ｂは、２５％ＤＮＡ（固体重量に基づく）、７０％ＳＩＢＳ（固体の重量に基づく）及び５％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  Ｆ１２７を含むペーストコーティングを用いて形成させた安定な乳化剤を示す。ポロキサマーを含むコーティングは、安定性を示し、即ち、相分離しない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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