(57)【要約】  連続式反応器における所望化合物の製造法。該方法では、生成物流れの一部は反応器から出るが、生成物流れの一部は反応器にリサイクルされるので、リサイクルされなければ必要な緩衝液の量が削減される。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続式反応器における所望化合物の製造法であって、下記段階
（ｉ）所望のｐＨ範囲内のｐＨにある反応器の反応帯域で、第一の化合物を含む第一の流れと、第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れを一緒に混合して、所望の化合物を含有する生成物流れを形成する段階；
（ii）反応器から生成物流れの一部を取り出し、反応器に生成物流れの一部を残す段階；及び
（iii）段階（ii）で反応器に残した生成物流れを反応帯域に再循環させることによって、その後の段階（ｉ）の実行時に所望のｐＨ範囲の維持を補助する段階
を含む方法。
【請求項２】
再循環比が１０〜１である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３】
再循環比が５０〜０．３である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
所望の化合物が酸性及び／又は塩基性基を有し、所望のｐＨ範囲を維持するための緩衝液として作用する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
第一の化合物がジアゾニウム塩である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
所望の化合物が着色剤である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応器が一つの反応帯域を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
段階が所要量の所望化合物が製造されるまで連続的に実施される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
定常状態で、段階（ｉ）、（ii）及び（iii）が、反応器の異なる地点ではあるが同時に実施される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
所望のｐＨ範囲の維持が反応器への酸及び／又は塩基の添加によって補助される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
１つの連続ループと液体をその中で再循環させるための手段とを規定する１本以上のパイプを含む連続式反応器であって、該ループは、
ａ．第一の化合物を含む第一の流れのための入口；
ｂ．第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れのための入口；
ｃ．第一及び第二の化合物が反応して所望の化合物を含有する生成物流れを形成することができる反応帯域；及び
ｄ．生成物流れのための出口；
を含み、
反応器はさらに、ループを出る生成物流れの量を反応帯域に再循環される生成物流れの量に対して調整するための手段も含むことを特徴とする
連続式反応器。
【請求項１２】
ループがさらに、酸、塩基及び／又はｐＨ緩衝液のための入口を含む、請求項１１に記載の反応器。
【請求項１３】
出口が、第一及び第二の化合物間の反応が実質的に完了するまで進行できる緩衝容器を有していてもよい出口パイプを含む、請求項１０又は１１に記載の反応器。
【請求項１４】
第一及び第二の流れ用の入口がループに沿って別個の口（ポート）である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の反応器。
【請求項１５】
第一及び第二の流れ用に同じ入口が使用される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の反応器。
【請求項１６】
所望の化合物を形成するための、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の反応器の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物の連続製造は以前から知られている。例えば、米国特許第４，２５２，７１８号に、水不溶性アゾ化合物の水性スラリーの連続製造法が記載されている。該方法は、ジアゾニウム塩をそれと反応性のカップリング成分と一緒に連続的に混合し、反応混合物からすべての所望アゾ化合物を連続的に取り出すことを含む。
【０００３】
従来の連続製造法で遭遇する問題の一つはｐＨ制御である。出発物質又は生成物は特定のｐＨ範囲外では不安定であることが多い。特定の範囲外のｐＨ変動は、分解又は望ましくない競合反応の発生により所望生成物の収率に悪影響を及ぼしかねない。
【０００４】
米国特許第４，２５２，７１８号では、高感度プローブを用いて生成物流れのｐＨがモニタされた。必要に応じて塩基が添加された。
連続製造プロセスへの緩衝液の添加は、反応に望ましいｐＨを得るためにこれまで多くのケースで必要とされてきたが、それに伴う費用も相当なものであったはずである。緩衝液は定期的に追加せねばならず、これに費用がかかる。さらに、生成物の緩衝液からの分離も困難かつ費用が嵩みうる。一方、緩衝液を生成物に残すと生成物の性質に望ましくない影響を与えかねない。例えば、緩衝液は有機金属生成物の配位性に影響を与えうる。有機金属染料（例えば金属化アゾ染料）の場合、緩衝液は染料の色相、明るさ及び／又は堅牢度の性質に悪影響を及ぼしうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化学製造プロセスのｐＨを所望の範囲内に維持するのに必要な緩衝液の量を削減する方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明に従って、連続式反応器における所望化合物の製造法を提供する。該方法は、下記段階
（ｉ）所望のｐＨ範囲内のｐＨにある反応器の反応帯域で、第一の化合物を含む第一の流れと、第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れを一緒に混合して、所望の化合物を含有する生成物流れを形成する段階；
（ii）反応器から生成物流れの一部を取り出し、反応器に生成物流れの一部を残す段階；及び
（iii）段階（ii）で反応器に残した生成物流れを反応帯域に再循環させることによって、その後の段階（ｉ）の実行時に所望のｐＨ範囲の維持を補助する段階
を含む。
【０００７】
生成物流れを再循環させることによって、所望のｐＨを維持するのに必要な緩衝液の量が削減できる。時には（所望化合物の性質によるが）、反応器にほとんどないし全く緩衝液を加える必要がないほどに削減できることもある。一態様においては、所望化合物が酸性及び／又は塩基性基を有しており、それ自体が、例えば次の工程（ｉ）の実行時に所望のｐＨ範囲を維持するための緩衝液として作用する。このようにして緩衝液を外から添加する必要性が回避されうる。しかしながら、所望であれば、緩衝液を反応器、好ましくは工程（ii）後の反応器に残る生成物流れの一部に添加して、所望のｐＨ範囲を維持するのを助けてもよい。
【０００８】
反応の例は、アゾカップリング、アシル化、硫化、重合、シアン化、ハロゲン化、縮合及び鹸化反応などである。
典型的には、第一の化合物を含有する第一の流れと第二の化合物を含む第二の流れが連続的に反応器（例えばループ反応器）に導入され、そこで第一及び第二の化合物は反応器のいわゆる反応帯域を流れながら一緒に反応する。第一及び第二の化合物間の反応後、得られた所望化合物の一部は生成物流れの形態で反応器から取り出され、残りの所望化合物（外から加えた何らかの残存緩衝液と共に）は第一及び第二の流れにリサイクルされる。再循環された生成物流れはそこで第一及び第二の流れに新規に導入された化合物間の反応のためのｐＨ緩衝液として働く。
【０００９】
工程（ii）で、反応器に再循環される生成物の、取り出される割合に対する相対的割合（ここでは再循環比と呼ぶ）は、以下のように定義される。
再循環比＝リサイクルされる生成物流れの流速（リットル毎時）／生成物流れの取出し速度（リットル毎時）
例えば、リサイクルされる生成物流れの流速が平均１０リットル／時で、生成物流れが平均速度２リットル／時で取り出された場合、再循環比は１０／２＝５となる。
【００１０】
反応器に残って次の段階（ｉ）の実行時に所望のｐＨ範囲を維持する手助けをする所望化合物の割合は、所望化合物のｐＨ緩衝性、所望ｐＨ範囲、添加される緩衝液（ある場合）の量、並びに第一及び第二の化合物のｐＨ変化に対する感受性にある程度依存する。一般的に、プロセスは平均再循環比５０〜０．３、さらに好ましくは１０〜１、特に７〜３で実施される。特定の所望化合物を製造するための最適再循環比は、反応の物質収支、出発物質及び所望化合物のｐＫａ並びに所望のｐＨ範囲の知識を用いて計算できる。
【００１１】
プロセス段階は通常必要量の所望化合物が製造されるまで連続的に実施される。定常状態で、段階（ｉ）、（ii）及び（iii）は一般的に反応器の異なる地点ではあるが同時に実施される。例えば、１つの連続ループの形態のパイプを含む連続式反応器では、反応帯域はループのある長さに沿っていったところに存在でき、所望化合物の一部はループのさらに先の１地点以上で取り出され、残りの所望化合物は追加緩衝液がある場合はそれと一緒にループを流通して反応帯域に戻り、そこでそれ又はそれらは所望ｐＨ範囲の維持を補助する。
【００１２】
好ましくは第一及び第二の化合物の一方はジアゾニウム塩を含む。好ましくは第一及び第二の化合物の他方は、反応帯域でジアゾニウム塩と反応することによってアゾ結合を形成できる化合物（“カップリング成分”と呼ばれることが多い）を含む。
【００１３】
好ましくは所望化合物はアゾ化合物、さらに好ましくはアゾ着色剤、特にアゾ染料である。
第一の運転モードによれば、プロセスは一つの反応帯域を有する。例えば、プロセスは反応器外でジアゾニウム塩を形成し、この塩を反応帯域でカップリング成分と反応させるために反応器に供給することを含む。この第一モードを図１に示す。あるいは、反応器が二つ以上の反応帯域を含み、例えばジアゾ化が反応器の一つの反応帯域で起こるようにしてもよい（例えばアミンと酸性溶液中のジアゾ化剤との反応によって）。次にカップリング成分を含む流れを反応器のさらに向こうで導入し、さらに向こうの反応帯域で、手前の反応帯域で製造されたジアゾニウム塩と反応させる。反応器が二つ以上の反応帯域を含む場合、各反応帯域の所望のｐＨは類似又は同一であるのが好ましい。
【００１４】
第一及び第二の化合物間の反応は、流れが、一つ以上の段階で、所望化合物を製造する反応に向けて高度の選択性を確保するに足るほどの短い時間で、完全かつ緊密に混合するような条件下で実施するのが好ましい。
【００１５】
反応がアゾカップリング反応の場合（すなわちジアゾニウム塩とカップリング成分との反応）、ジアゾニウム塩は一つ以上のアミンをジアゾ化剤（例えば酸性媒体中のＮａＮＯ２）でジアゾ化することによって得ることができる。例えば、一つ以上のアミンは、下記リスト：２，４−ジニトロアニリン、２−ブロモ−４，６−ジニトロアニリン、２−シアノ−４，６−ジニトロアニリン、１−アミノ−２，４−ジニトロベンゼン−６−メチルスルホン、２，６−ジシアノ−４−ニトロアニリン、２−シアノ−４−ニトロアニリン、２−クロロ−４−ニトロ−６−シアノアニリン、２−ブロモ−４−ニトロ−６−シアノアニリン、２−シアノ−４−ニトロ−６−メチルアニリン、２−ブロモ−６−クロロ−４−ニトロアニリン及び２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンから選ばれる。ジアゾ化は反応器中、又はさらに好ましくは連続式反応器の一部を形成していない反応容器中で実施できる。
【００１６】
ヘテロサイクリックアミンは、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、ベンゾイソチアゾール又はベンゾトリアゾールから誘導することができる。
【００１７】
ヘテロサイクリックアミンの例は、２−アミノチアゾール、２−アミノ−５−ニトロチアゾール、２−アミノ−５−メチルスルホニルチアゾール、２−アミノ−５−シアノチアゾール、２−アミノ−４−メチル−５−ニトロチアゾール、２−アミノ−４−メチルチアゾール、２−アミノ−４−フェニルチアゾール、２−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）−チアゾール、２−アミノ−４−（４’−ニトロフェニル）チアゾール、３−アミノピリジン、３−アミノキノリン、３−アミノピラゾール、５−アミノ−１−フェニルピラゾール、３−アミノインダゾール、３−アミノ−２−メチル−５，７−ジニトロインダゾール、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、５−（メチル−、エチル−、フェニル−又はベンジル−）−１，２，４−トリアゾール、３−アミノ−１−（４’−メトキシフェニル）ピラゾール、２−アミノベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−６−シアノベンゾチアゾール、２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール、２−アミノ−６−カルボエトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−６−チオシアナトベンゾチアゾール、２−アミノ−６−メチルスルホニルベンゾチアゾール、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、２−アミノ−１，３，５−チアジアゾール、２−アミノ−４−フェニル−又は４−メチル−１，３，５−チアジアゾール、２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール、２−アミノ−３−ニトロ−５−メチルスルホニルチオフェン、２−アミノ−３，５−ジニトロチオフェン、２−アミノ−３−アルコキシカルボニル−５−ニトロチオフェン（アルコキシは好ましくはＣ１−４アルコキシ）、２−アミノ−３−シアノ−５−ニトロチオフェン、５−アミノ−３−メチル−４−ニトロイソチアゾール、３−アミノ−５−ニトロ−２，１−ベンゾイソチアゾール、３−アミノ−７−ブロモ−５−ニトロ−２，１−ベンゾイソチアゾール、５−アミノ−４−ニトロ−１−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−ブロモ−７−ニトロベンゾイソチアゾール及び４−アミノ−７−ニトロベンゾトリアゾールである。
【００１８】
好適なヘテロサイクリックアミンは、ベンゾチアゾール、トリアゾール及びチオフェン類由来で、特に２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール、２−アミノ−６−チオシアナトベンゾチアゾール、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール及び２−アミノ−３，５−ジニトロチオフェンである。
【００１９】
特に好適なのは、アミンが、塩形成による以外、濃硫酸に対して、又はジアゾニウム塩の形成に使用されるいずれかその他の酸に対して反応性の置換基を含有しないことである。
【００２０】
第一及び第二の流れは、所望により反応媒体に通常存在する更なる成分、例えば安定剤、例えばナフタレン１，３，６−トリスルホン酸、及び界面活性剤、例えばラウリルトリメチルアンモニウム塩などを含有してもよい。
【００２１】
反応で発生する熱は、強発熱反応の場合、過度の温度上昇をもたらしうる。必要であれば、内部又は外部冷却手段を備えることによって反応器から熱を除去すればよい。
第一及び第二の化合物の反応帯域における滞留時間は、反応帯域の容積を変えることによって、又は反応帯域に入る第一及び第二の流れの流速及び反応帯域から出る生成物流れの流速を変えることによって調整することができる。
【００２２】
一つの反応帯域を有する本発明の一態様の概略図を図１に示す。
図１を参照し、本発明のプロセスを定常状態で説明する。アミン、塩酸及び亜硝酸ナトリウム溶液を外部のジアゾ反応器（Ａ）に供給してジアゾニウム塩を形成させる。得られたジアゾニウム塩の流れをループ反応器の入口（Ｂ）に連続供給する。そこでジアゾニウム塩の流れは未反応のカップリング成分と再循環生成物（すなわち所望化合物）の混合物と接触する。ジアゾニウム塩、カップリング成分及び所望生成物の混合物はループ反応器を循環し（図１では時計回り）反応帯域（Ｃ）に入る。そこでジアゾニウム塩とカップリング成分は一緒に反応して所望の化合物を形成する。出口（Ｄ）の調節バルブによって生成物流れの一部は方向転換し、緩衝容器（Ｅ）に至る出口パイプに入る。生成物流れの一部はそのままループを回って再循環される。更なるカップリング成分を入口（Ｆ）でループに導入する。所望であれば、例えばループの地点（Ｈ）にあるｐＨプローブからの信号に応答して、塩基を入口（Ｇ）から添加し、ｐＨを所望の範囲に維持する。ポンプ（Ｉ）は、カップリング成分と生成物の混合流れをポンプで汲み上げて連続式反応器を循環させる。該混合流れは入口（Ｂ）で新たに導入されたジアゾニウム塩と接触する。所望化合物の反応性に比べてカップリング成分の反応性のほうが相対的に高いということは、ジアゾニウム塩は（所望化合物よりは）カップリング成分と優先的に反応することを意味する。所望化合物が製造サイクル全体を通じて所望ｐＨを維持するに足る緩衝能を持たない場合、外部から緩衝液をループに定期的に導入することもできる。
【００２３】
反応帯域、又はその一部は、所望により撹拌容器内に収容されていてもよい。反応物流れは該撹拌容器に導入され（好ましくは最大撹拌点で互いに接近する）、生成物流れは該容器から連続的に取り出される。しかしながら、反応帯域は反応器の連続ループを画定するパイプ沿いにあるのが好ましい。なぜならば、これが第一及び第二の化合物が反応して所望化合物を形成するための特に効率的な環境を提供するからである。
【００２４】
再循環反応器は、時として、ある種の反応系においては安定な泡の形成を引き起こすことがある。泡立ちが問題の場合、反応器にガス／液体除去手段、例えばサイクロンを含めるのが望ましい。これによって反応器を循環する液体からガスを除去することが可能になる。
【００２５】
従って、反応器は、泡を含有及び／又はガス抜き可能なミキシング帯域を有する再循環系を含んでもよい。
液体の通過で部分真空及び乱流を生じるＶｅｎｔｕｒｉ（登録商標）インジェクタなどは安定なミキシング帯域を提供する。反応物を含有する貯蔵タンクからＶｅｎｔｕｒｉ（登録商標）インジェクタのスロート(throat)（最大真空及び乱流地点）に至る入口ラインは、反応物流れのための入口ラインを提供し、反応物の迅速混合を確実に行う。あるいは、Ｔ−Ｊｅｔ又は静的ミキサを使用してもよい。例えば、Ｃｈｅｍｉｎｅｅｒ社販売のＫｅｎｉｃｓ（登録商標）ミキサ及びＳｕｌｚｅｒ社販売のミキサなどである。
【００２６】
本発明の更なる側面に従って、１つの連続ループと液体をその中で再循環させるための手段とを画定する１本以上のパイプを含む連続式反応器を提供する。該ループは、
ａ．第一の化合物を含む第一の流れのための入口と；
ｂ．第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れのための入口と；
ｃ．第一及び第二の化合物が反応して所望の化合物を含有する生成物流れを形成することができる反応帯域と；そして
ｄ．生成物流れのための出口と；
を含み、反応器はさらに、ループを出る生成物流れの量を反応帯域に再循環される生成物流れの量に対して調整するための手段も含むことを特徴とする。
【００２７】
一態様において、ループを出る生成物流れの量を反応帯域に再循環される生成物流れの量に対して調整するための手段は、好ましくは可変バルブである。しかしながら、より単純な手段は容積置換である。すなわち、第一及び第二の流れ並びにその他の何らかの入口流れが液体をループから追い出し、入口流れの断面積及び流速と出口及びループの相対断面積を用いて、ループを出る生成物流れの、反応帯域に再循環される生成物流れの量に対する相対割合を決定するという方法である。
【００２８】
好ましくは、ループはさらに酸、塩基及び／又はｐＨ緩衝液用の入口を含む。
第一及び第二の流れ用の入口はループに沿って別個のポートであっても単一のポートであってもよい。単一のポートは、例えば第一及び第二の流れが単一の“Ｙ”型ポートに入り、そこで混合されてからループに入るといった形式のものである。
【００２９】
好ましくは、出口は、所望により第一及び第二の化合物間の反応が実質的に完了するまで進行できる緩衝容器を有していてもよい出口パイプを含む。
反応器で液体を再循環させるための手段は、好ましくはポンプ又は液体の運動を引き起こすための類似手段である。
【００３０】
出口は、反応が実質的に完了するまで進行できる出口パイプを備えていてもよい。所望により緩衝容器をこの出口パイプの末端又は途中に含めることができる。生成物流れは、他の液体（例えば第一及び第二の流れ、酸、塩基、緩衝液など）が反応器に導入されると置換によって都合よく取り出すことができる。生成物流れの取出しに重力及び／又はポンプも使用できるが、大概は不必要である。混合及び反応時に発生した熱は、適切な熱交換器、例えば反応器及び／又は緩衝容器周囲の冷却ジャケットによって除去できる。また、第一及び第二の流れを反応器に供給する絶対又は相対速度を調節するための制御手段を備えるのも好適である。生成物の品質をモニタするための検出手段を反応器に組み込むこともできる。
【００３１】
反応器は、好ましくは、連続ループを規定しているパイプが、反応器が使用されている連続期間の間を通して液体で満たされた状態であるように構成される。そのような構成は、例えば、出口を入口より高く、好ましくは反応器の上４分の１に、特に反応器の最高点に配置することによって達成できる。こうすればループ内のあらゆる不要なガスが上昇し、出口から排出できる。パイプを液体で満たした状態にしておく別の方法は、出口からの液体流を、例えばバルブを用いて又は入口の全断面積より小さい内断面積の出口を備えることによって制限することである。
【００３２】
ジアゾ化プロセスの場合、検出手段（好ましくは出口又はその前に配置）は、便宜的に生成物流れ中の過剰のジアゾ化剤の量を測定するための手段を含み、好ましくはこの量を連続的に表示する。この目的のための適切な検出器はベルギー特許第８５１，６６６号に記載されている。あるいは、過剰のジアゾ化剤は、生成物流れ中に入れた白金及びガラス電極間のレドックス電位によって直接測定してもよい。
【００３３】
生成物流れ中の未反応の出発物質（例えばアミン）の存在をモニタしたければ、生成物流れの一部を水で希釈し、分光光度計で希釈材料の濁り度を出発物質が強く吸収する領域（例えば一部のアミンの場合７００ナノメートル）で測定することによって実施することができる。
【００３４】
これらの過剰のジアゾ化剤及び未反応アミンの測定は連続的又は断続的に実施でき、その信号を用いて、第一及び第二の流れの相対的割合及び流速を制御手段によって制御することができる。
【００３５】
本発明を以下の実施例によって説明する。実施例中、部及びパーセント数は別途記載のない限り重量による。
【実施例】
【００３６】
実施例１−アゾ化合物の製造
本実施例で、ジアゾ化アミンとカップリング成分間のカップリング反応の所望ｐＨは７〜９の範囲のｐＨであった。
【００３７】
（ａ）カップリング成分流れの製造
ナフタレン−２−ヒドロキシ−３，６−ジスルホニルアミノ−４−安息香酸（０．９１ｍｏｌ）を水（８．３ｋｇ）に分散させた。投入が完了したら、ｐＨを４７％水酸化ナトリウム溶液を用いて７〜８に調整した。溶解が完了するまで撹拌を継続した。必要に応じて水を追加し、容積を９．２Ｌにした。
【００３８】
（ｂ）アミン及び亜硝酸塩溶液の製造
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（１．２７ｍｏｌ）を４５℃の水（２．９ｋｇ）に溶解した（ｐＨ９）。ｐＨは必要に応じて４７％水酸化ナトリウム溶液の添加により９〜１０に調整した。溶液を室温に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．３３ｍｏｌ）を加えた。溶解が完了するまで撹拌を継続した。必要に応じて水を追加し、容積を３．２Ｌにした。
【００３９】
（ｃ）所望生成物の連続製造
反応装置は、数個の供給容器及びポンプ、２個の反応器、生成物保持タンク（又は“緩衝容器”）及び生成物を回収するための容器で構成された。
【００４０】
第一の反応器はジアゾニウム塩製造用の小さい連続撹拌タンク反応器であった。この反応器は、この反応器からのオーバーフロー（すなわち出口）流れが第二の反応器に流入するように組み立てられた。
【００４１】
第二の反応器は“ループ”状に配置されたある長さのフレキシブルな管で構成された。このループに、遠心再循環ポンプ、フローメータ、ｐＨセンサ、入口すなわちジアゾニウム塩、カップリング成分流れ及びｐＨ調整用水酸化ナトリウム流れ用の入口、並びに所望化合物用の出口を設けた。フローメータとジアゾニウム塩用の入口は再循環ポンプの下流に配置し、出口は、ジアゾニウム塩用の入口と出口との間に管の長さの大部分が配置されるように、そのさらに下流に配置した。出口はループ反応器の最高点に置いた。カップリング成分及び水酸化ナトリウム用の入口並びにｐＨセンサは、出口と再循環ポンプの入口（“吸引側”）の間に設けた。
【００４２】
起動前に、ループ反応器に水を満たし、再循環ポンプをスタートさせた。流速は再循環ポンプの出口で約４リットル／分（約２４０Ｌ／ｈ）に調節した。出口は最初廃棄物受け器に向けた。試薬供給ポンプを以下に示した正確な流速にセットし、ジアゾニウム塩前駆体、カップリング成分及び水酸化ナトリウム溶液を適当な供給容器に装填した。
【００４３】
次に少量の水酸化ナトリウムをループに供給してｐＨを約ｐＨ１０に上げた。カップリング成分の供給ポンプをスタートさせ、カップリング成分流れをループに流入させた。カップリング成分がループ全体に行き渡るまで流れを継続させ、ｐＨを８．５〜９．５で安定化させた。そしてカップリング成分ポンプを停止した。
【００４４】
第一の反応器（ジアゾニウム塩が製造されるところ）の撹拌機のスイッチを入れた。アミン／亜硝酸ナトリウム供給及び塩酸供給ポンプをスタートさせ、アミン／亜硝酸塩溶液及び塩酸溶液をそれぞれ７．７リットル／時及び４．２リットル／時の流れで第一の反応器に供給し、ジアゾニウム塩を形成させた。第一の反応器が満たされるまで放置した。
【００４５】
第一の反応器が満たされたら、カップリング成分供給ポンプを再スタートし（２２．１リットル／時の流れ）、第一の反応器で形成されたジアゾニウム塩のスラリーを入口からループ反応器に流入させた。ループ反応器内のカップリング成分のｐＨは、水酸化ナトリウムを適当な速度で供給することによっておよそ９に維持した（可変速ポンプ及びｐＨコントローラを用いてこれを達成した）。明らかな色変化がジアゾニウム塩の入口からループ反応器全体に広がるのが観察され、所望化合物（アゾ染料）の形成が示された。所望化合物はおよそ３７リットル／時の速度でループ反応器から出口を通ってオーバーフローさせた。従ってリサイクル流は処理量をおよそ６倍上回っており、再循環比は約６であった。この所望化合物のリサイクル流れは、所望化合物がおよそｐＨ８で一貫して得られるように、ループの次のサイクルのためのｐＨ緩衝を提供した。
【００４６】
ループ反応器は定常状態に達するのにいくらかの滞留時間を要することが分かったので、生成物の最初の２．５リットルは廃棄し、次の２．５リットルを回収してバルクとは別に分析した。
【００４７】
所望化合物が良好な収率及び純度で得られた。
比較例１
生成物流れを新たに導入されるジアゾニウム塩及びカップリング成分の流れに再循環させなかった以外は実施例１を繰り返した。この結果、ジアゾニウム塩入口の下流のｐＨは著しく低下し、カップリング成分の析出が見られた（形成されたいくらかの所望化合物と共に）。この証拠は劇的な色変化で示された。この析出の結果、所望化合物は低収率でしか得られず、大量の未反応カップリング成分及びジアゾニウム塩（又はその分解生成物）を伴っていた。さらに、反応器全体の圧力降下が著しく増大しているのがみられ、ループ反応器の付着物又は閉塞を起こしていた。
【００４８】
実施例２−化学中間体の製造
本実施例では、ジアゾ化アミンとカップリング成分間のカップリング反応の所望ｐＨは６．６〜６．８の範囲のｐＨであった。
【００４９】
カップリング成分流れの製造
１−アミノ−８−ナフトール−３，６−ジスルホン酸（１．０４ｍｏｌ）を＜５℃の水（１．６６ｋｇ）に分散させた。投入が完了したらｐＨを４７％水酸化ナトリウムを用いて６．５〜７．０に調整し、溶解を補助した。別の容器で、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．０８ｍｏｌ）を＜５℃の水（１．７９ｋｇ）に加え、撹拌した。４ｇのカルソレン油(calsolene oil)を加えて分散を補助した。次に、１−アミノ−８−ナフトール−３，６−ジスルホン酸溶液を２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン溶液に加え、反応が完了するまで撹拌した。
【００５０】
アミン及び亜硝酸塩溶液の製造
５−アミノイソフタル酸（１．００ｍｏｌ）を水（２．４３ｋｇ）に加えた。ｐＨを４７％水酸化ナトリウムを用いて８に調整し、溶解を補助した。次いで亜硝酸ナトリウム（１．０２ｍｏｌ）を溶液に加えた。
【００５１】
ｐＨ７のリン酸緩衝液の製造
オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．００ｍｏｌ）を水に溶解し、容積１Ｌにした。溶液のｐＨを４７％水酸化ナトリウムで７に調整した。
【００５２】
所望生成物の連続製造
ジアゾニウム塩の流れを小さい連続撹拌タンク反応器で形成した。この反応器は、この反応器からのオーバーフロー（すなわち出口）流れが連続式反応器に流入するように組み立てられた。
【００５３】
連続式反応器は“ループ”状に配置されたある長さのフレキシブルな管を含んでいた。このループに、遠心再循環ポンプ、フローメータ、ｐＨセンサ、入口すなわちジアゾニウム塩、カップリング成分流れ、緩衝液流れ及びｐＨ調整用水酸化ナトリウム流れ用の入口、並びに生成物用の出口を設けた。フローメータとジアゾニウム塩用の入口は再循環ポンプの下流に配置し、出口は、ジアゾニウム塩用の入口と出口との間に管の長さの大部分が配置されるように、そのさらに下流に配置した。出口はループ反応器の最高点に置いた。カップリング成分、水酸化ナトリウム及び緩衝液用の入口、並びにｐＨセンサは、出口と再循環ポンプの入口（“吸引側”）の間に設けた。
【００５４】
起動前に、ループに水を満たし、再循環ポンプをスタートさせた。流速は再循環ポンプの出口で約４リットル／分（約２４０Ｌ／ｈ）に調節した。出口は最初廃棄物受け器に向けた。試薬供給ポンプを以下に示した正確な流速にセットし、ジアゾニウム塩前駆体、カップリング成分、水酸化ナトリウム及び緩衝溶液を適当な供給容器に装填した。
【００５５】
ジアゾニウム塩が製造される容器の撹拌機のスイッチを入れた。アミン／亜硝酸ナトリウム供給及び塩酸供給ポンプをスタートさせ、アミン／亜硝酸塩溶液及び塩酸溶液をそれぞれ１０．４リットル／時及び４．６リットル／時の流れで容器に供給し、ジアゾニウム塩を形成させた。容器が満たされるまで放置した。
【００５６】
容器が満たされたら、反応器へのカップリング成分供給ポンプをスタートさせ（１５．２リットル／時の流れ）、容器で形成されたジアゾニウム塩のスラリーを入口からループに流入させた。ループ内の生成物のｐＨは、０．２４モル当量のｐＨ７のリン酸塩緩衝液及び１０％の水酸化ナトリウムを適当な速度で供給する（可変速ポンプ）ことによって６．６〜６．８の範囲に維持した。明らかな色変化がジアゾニウム塩の入口からループ全体に広がるのが観察され、所望生成物の形成が示された。生成物をループからオーバーフローさせ、およそ２９リットル／時の制御速度（バルブを用いて制御）で出口を通過させた。従ってリサイクル流速は取出し速度をおよそ８倍上回っていた。従って再循環比は約８であった。
【００５７】
ループ反応器は定常状態に達するのにいくらかの滞留時間を要することが分かったので、生成物の最初の１．５リットルは廃棄し、次の４．８リットルを回収してバルクとは別に分析した。
【００５８】
所望化合物が良好な収率及び純度で得られた。
比較例２
カップリング反応を従来の非連続式実験装置を用いて繰り返した。リン酸緩衝液を用いてカップリング反応のｐＨを６．６〜６．８に維持した。この結果、１６．５モル当量の緩衝液を要した（実施例２で要した０．２４モルと比較）。所望化合物が良好な収率及び純度で得られた。
【００５９】
比較例３
カップリング反応を従来の非連続式実験装置を用いて繰り返した。連続製造で消費されたのと等量の緩衝液、０．２４モル当量を使用した。この結果、所望ｐＨは反応全体を通して低いままで、所望化合物は低収率及び低品質でしか得られなかった。
【００６０】
実施例３−トリスアゾ化合物の製造
本実施例では、ジアゾ化アミンとカップリング成分間のカップリング反応の所望ｐＨは６．５〜７．５の範囲のｐＨであった。
【００６１】
カップリング成分流れの製造
３−カルボキシ−１−（４−スルホフェニル）ピラゾール−５−オン（１．０５ｍｏｌ）を水（０．８０ｋｇ）に分散させた。投入が完了したら６９ｇの４７％ＮａＯＨ（水溶液）を加えた（０．８１ｍｏｌ）。
【００６２】
アミン及び亜硝酸塩溶液の製造
アミノ基を有するジスアゾ化合物（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００１５７５、実施例２、段階（Ｂ）に記載のようにして製造、１．００ｍｏｌ）を水（５．２７ｋｇ）に加えた。ｐＨは４７％水酸化ナトリウムを用いて８に調整した。次いで亜硝酸ナトリウム（１．１５ｍｏｌ）を溶液に加えた。
【００６３】
ｐＨ７のリン酸緩衝液の製造
オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．００ｍｏｌ）を水に溶解し、容積１Ｌにした。溶液のｐＨを４７％水酸化ナトリウムを用いて７に調整した。
【００６４】
所望生成物の連続製造
第一及び第二の反応器は本質的に実施例１に記載のように構成された。ループ反応器のｐＨは、０．８５モル当量のｐＨ７のリン酸緩衝液と１０％の水酸化ナトリウムを可変速ポンプを用いて適当な速度で供給することによって６．５〜７．５の範囲に維持した。所望のトリスアゾ化合物は、ループ反応器から出口を通っておよそ３８リットル／時の速度でオーバーフローさせた。従って、リサイクル流は処理量をおよそ６倍上回っており、再循環比は約６であった。
【００６５】
ループ反応器は定常状態に達するのにいくらかの滞留時間を要することが分かったので、生成物の最初の１．９リットルは廃棄し、次の５．７リットルを回収してバルクとは別に分析した。
【００６６】
定常状態が確立されたら（この場合７〜８分後）、所望のトリスアゾ化合物が良好な収率及び純度で得られた。
比較例４
実施例３のカップリング反応を繰り返したが、連続式反応器を用いる代わりに非連続式の実験装置を用いた。リン酸緩衝液を用いてカップリング反応のｐＨを６．５〜７．５に維持した。この結果、１．６５モル当量の緩衝液が必要であった（実施例３の０．８５モルと比較）。所望化合物は良好な収率及び純度で得られた。
【００６７】
比較例５
実施例３のプロセスをセミバッチ法を用い、リン酸緩衝液なしに繰り返した。ｐＨは炭酸水素ナトリウム（２モル当量）緩衝液の添加によって６．０〜７．０に維持し、４７％水酸化ナトリウムで調整した。所望化合物は、実施例３で観察されたより低い収率及び純度で形成された。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】一つの反応帯域を有する本発明の一態様を示す略図である。
【符号の説明】
【００６９】
Ａ  ジアゾ反応器、Ｂ  入口、Ｃ  反応帯域、Ｄ  出口、Ｅ  緩衝容器、Ｆ  入口（カップリング成分用）、Ｇ  入口（塩基用）、Ｈ  ｐＨプローブの存在地点、Ｉ  ポンプ。
【図１】
2008506828.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続反応器における所望化合物の製造法であって、下記段階
（ｉ）所望のｐＨ範囲内のｐＨにある反応器の反応帯域で、第一の化合物を含む第一の流れと、第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れを一緒に混合して、所望の化合物を含有する生成物流れを形成する段階；
（ii）反応器に生成物流れの一部を残して反応器から生成物流れの一部を取り出す段階；及び
（iii）段階（ii）で反応器に残した生成物流れを反応帯域に再循環させることによって、次の段階（ｉ）の実行時に所望のｐＨ範囲の維持を補助する段階
を含む方法。
【請求項２】
再循環比が１０〜１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
所望の化合物が酸性及び／又は塩基性基を有し、所望のｐＨ範囲を維持するための緩衝液として作用する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
所望の化合物が着色剤である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
定常状態で、段階（ｉ）、（ii）及び（iii）が、反応器の異なる地点ではあるが同時に実施される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ａ．第一の化合物がジアゾニウム塩であり；
ｂ．所望化合物が着色剤であり；
ｃ．反応器が一つの反応帯域を有し；
ｄ．段階が所要量の所望化合物が製造されるまで連続的に実施され；そして
ｅ．定常状態で、段階（ｉ）、（ii）及び（iii）が、反応器の異なる地点ではあるが同時に実施される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１つの連続ループと液体をその中で再循環させるための手段とを画定する１本以上のパイプを含む連続反応器であって、該ループは、
（ａ）第一の化合物を含む第一の流れのための入口；
（ｂ）第一の化合物と反応可能な第二の化合物を含む第二の流れのための入口；
（ｃ）第一及び第二の化合物が反応して所望の化合物を含有する生成物流れを形成することができる反応帯域；及び
（ｄ）生成物流れのための出口；
を含み、
（ｅ）反応器はさらに、ループを出る生成物流れの量を反応帯域に再循環される生成物流れの量に対して調整するための手段も含むことを特徴とする
連続反応器。
【請求項８】
ループがさらに、酸、塩基及び／又はｐＨ緩衝液のための入口を含む、請求項７に記載の反応器。
【請求項９】
出口が、第一及び第二の化合物間の反応が実質的に完了するまで進行できる緩衝容器を有していてもよい出口パイプを含む、請求項７又は８に記載の反応器。
【国際調査報告】
2008506828.tif 000003
2008506828.tif 000004
2008506828.tif 000005
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