(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008546771.tif 000056の新規２−アゼチジノン誘導体および医薬として許容なその塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグに関する。当該化合物は、コレステロール吸収阻害剤であり、抗脂血症状態の処置に有用である。本発明はまた、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
2008546771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008546771.tif 000042
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、分枝または非分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上の、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａにより置換されていてもよく、ここで、ａは０〜２であり；およびここで、任意のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，またはシアノから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ２は、２〜７の炭素原子を有する環を形成してもよく、およびここで、Ｒ６およびＲ２は、３〜６の炭素原子を有する環を形成してよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ２）：
【化２】
2008546771.tif 000043
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５，Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、分枝または非分枝のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２であり；およびここで、任意のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，またはシアノから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル，またはアリールＣ１−６アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ２は、２〜７の炭素原子を有する環を形成してもよく、およびここで、Ｒ６およびＲ２は、３〜６の炭素原子を有する環を形成してもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ５が水素またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がフッ素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がフッ素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８が、水素または分枝もしくは非分枝のＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、独立に、水素、分枝もしくは非分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上の、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールにより置換されていてもよく；およびここで、任意のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，またはシアノから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６が水素であり、Ｒ９が、水素、Ｃ１−６アルキル，またはアリールＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−ベンジルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−エチルグリシン；  
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−３−メチル−Ｄ−バリン．水素；  
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリル−Ｄ−セリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ−［（Ｒ）−カルボキシ（フェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアミド；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−バリン；および
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−リシン
から選択される、１以上の化合物。
【請求項１３】
高脂血症状態の治療または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病の治療または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
コレステロールに関連する腫瘍の治療または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）または（Ｉ２）の化合物とＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストとの組み合わせ。
【請求項１９】
式（Ｉ）または（Ｉ２）の化合物とＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤との組み合わせ。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの製造方法であって、以下のいずれかの工程を含む前記方法（ここで、可変基は、特に特定がなければ、式（Ｉ）において定義されたとおりである）：
工程１）式（ＩＩ）：
【化３】
2008546771.tif 000044
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008546771.tif 000045
［式中、Ｌは、置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程２）式（ＩＶ）：
【化５】
2008546771.tif 000046
の酸、またはその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【化６】
2008546771.tif 000047
のアミンと反応させること；
工程３）：式（ＶＩ）：
【化７】
2008546771.tif 000048
の酸、またはその活性化誘導体を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2008546771.tif 000049
のアミンと反応させること；
工程４）：式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2008546771.tif 000050
の化合物を還元すること；
工程５）：式（ＩＸ）：
【化１０】
2008546771.tif 000051
の化合物を、式（Ｘ）：
【化１１】
2008546771.tif 000052
［式中、Ｌは、置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程６）：式（ＸＩ）：
【化１２】
2008546771.tif 000053
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と、式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2008546771.tif 000054
の化合物とを反応させること； 
工程７）：式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2008546771.tif 000055
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である］
の化合物を脱エステル化すること。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジン誘導体、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびそのプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノンは、コレステロール吸収阻害活性をもつので、高脂血症に関連する症状の処置で有用である。従って、ヒトなどの温血動物での処置方法で有用である。本発明はまた、前記２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収を阻害する薬剤の製造におけるこれらの使用にも関する。本発明のさらなる側面は、脂質異常血症状態の処置における本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
アテローム性動脈硬化症冠動脈疾患は、西洋世界における死亡および罹患率ならびに医療財源の深刻な枯渇の主な原因である。高濃度の総コレステロールと低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連する高脂血状態が、心血管のアテローム性動脈硬化症の主な危険因子であることがよく知られている（例えば、「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ」、Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．、Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９年、１００巻、１９３０〜１９３８頁、および「Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．、Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９年、１００巻、１１３４〜４６頁）。
【０００３】
血漿コレステロール濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性経路の統合バランスに依存する。内因性経路において、コレステロールは肝臓および肝臓外組織によって合成され、リポタンパク質として循環に入るか、胆液に分泌される。外因性経路では、食事および胆汁由来のコレステロールは腸で吸収されて、カイロミクロンの成分として循環に入る。どちらの経路の変化も、コレステロールの血漿濃度に影響する。
【０００４】
しかしながら、どのようにしてコレステロールが腸から吸収されるかという詳細なメカニズムは明らかではない。もとの仮説では、コレステロールは不特定の拡散によって腸を横切るとされていた。しかし近年の研究では、腸のコレステロール吸収には特定のトランスポーターが関与していると示唆されてきている。（例えば、Ｎｅｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｚｚａｔ，Ｎ．Ｎ．、Ｄｅｓｈａｚｅｒ，Ｍ．Ｅ．およびＬｏｏｓｅ−Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｄ．Ｓ．、ＪＰＥＴ  ２９３：３１５〜３２０頁、２０００年を参照されたい）。
【０００５】
総コレステロールと（ＬＤＬ）コレステロールの減少と、冠動脈疾患の低下という事実との間の明確な関連性が確立されており、数種の薬剤が血漿コレステロールの制御に使用されている。血漿コレステロールを制御する３つの主な選択肢としては：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの薬剤、例えばシンバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチンなどによるコレステロール合成のブロッキング、これはＬＤＬ−レセプターのアップレギュレーションにより血漿からのコレステロール除去を促進する；（ｉｉ）胆汁酸バインダーなどの薬剤、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂でコレステロールからの胆汁酸の合成ならびに胆汁酸排出を増加させる特定の薬剤による胆汁酸再吸収のブロッキング；および（ｉｉｉ）選択的コレステロール吸収阻害剤によるコレステロールの腸での吸収のブロッキングがある。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）上昇剤、例えばフィブラート系薬剤およびニコチン酸誘導体も使用されている。
【０００６】
様々な種類の治療薬が使用されているものの、多くの高コレステロール血症集団が目標のコレステロールレベルに到達できず、薬物相互作用あるいは薬の安全性から、目標レベルに達するために必要とされる長期使用は不可能である。したがって、より有効で且つよりよく許容されるさらなる薬剤を開発する必要性がある。
【０００７】
前記コレステロール吸収阻害活性をもつ化合物については記載されてきており、例えばＷＯ９３／０２０４８、ＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５／０８５３２、ＷＯ９５／２６３３４、ＷＯ９５／３５２７７、ＷＯ９６／１６０３７、ＷＯ９６／１９４５０、ＷＯ９７／１６４５５、ＷＯ０２／５００２７、ＷＯ０２／５００６０、ＷＯ０２／５００６８、ＷＯ０２／５００９０、ＷＯ０２／６６４６４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５、ＷＯ０４／０１９９３、ＷＯ０４／０１０９４８、ＷＯ０４／０４３４５６、ＷＯ０４／０４３４５７、ＷＯ０４／０８１００２、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０３３１００、ＵＳ５７５６４７０、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ２００４０１８０８６０、ＵＳ２００４０１８０８６１およびＵＳ  ＲＥ３７７２１号に記載の化合物を参照されたい。
【０００８】
本発明は、特定の２−アゼチジノン誘導体が意外にもコレステロール吸収を阻害するという発見に基づく。そのような特性は高脂血症に関連する疾患状態の処置で有用であると考えられる。本発明の化合物は、上記出願のいずれにも開示されておらず、本出願人は、意外にも本発明の化合物が、ヒトなどの温血動物にインビボ投与するのに特に好適となる、有効性、代謝性、および毒性の有益なプロフィールを有することを発見した。特に本発明の特定の化合物は、コレステロール吸収を阻害する能力を保持しつつ、従来の化合物と比較して低い吸収度を有する。
【０００９】
したがって、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2008546771.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、分枝または非分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａにより置換されていてもよく、ここで、ａは０〜２であり；およびここで、任意のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，またはシアノから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルであり；
ここで、Ｒ５およびＲ２は、２〜７の炭素原子を有する環を形成してもよく、およびここで、Ｒ６およびＲ２は、３〜６の炭素原子を有する環を形成してよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが提供される。
【００１２】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ２：
【００１３】
【化２】
2008546771.tif 000004
【００１４】
［式中、可変基は、式（Ｉ）について既に定義したとおりである］
の化合物が提供される。式（Ｉ）についてさらに述べることは、以下の製造方法スキーム以外は、式（Ｉ２）にも適用される。
【００１５】
本発明の１つの側面によれば、Ｒ１は水素であり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、分枝または非分枝のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールにより置換されていてもよく；およびここで、任意のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，またはシアノから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は水素であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはアリールＣ１−６アルキルである。
【００１６】
本発明の側面において、本発明の化合物は、以下の化合物の１つから選ばれる：
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝グリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−ベンジルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−エチルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−３−メチル−Ｄ−バリン．水素；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリル−Ｄ−セリン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ−［（Ｒ）−カルボキシ（フェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアミド；
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−バリン；および
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−リシン。
【００１７】
この明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖形のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」は、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖形のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖形のみを特定する。同様の慣例は他の基にも適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」はベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１８】
任意選択の置換基が「一つ以上の」基から選択される場合、この定義は、全ての置換基が特定された基の一つから選択されること、または置換基が特定された基の二つ以上から選択されること含むものと理解すべきである。
【００１９】
用語「アリール」とは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む４〜１０員の芳香族の単環式または二環式環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。特に「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリルまたはインドリルを指す。用語「アリール」は無置換および置換芳香環のいずれをも含む。
【００２０】
「Ｃ１−６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【００２１】
本発明の化合物、または本明細書中に開示される他の化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物、または本明細書中に開示の他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解可能なエステルおよびインビボ加水分解可能なアミドが挙げられる。
【００２３】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物のインビボ加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解して元の酸またはアルコールを生成する医薬として許容なエステルである。カルボキシについて医薬として許容な好適なエステルとしては、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されうる。
【００２４】
ヒドロキシ基を含む、本発明の化合物または本明細書中に開示の他の化合物のインビボ加水分解可能なエステルとしては、エステルのインビボ加水分解の結果として元のヒドロキシル基に開裂する無機エステル、例えば、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエステルおよび関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエステルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのインビボ加水分解可能なエステルの選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、メチレン基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３−または４−位置へ結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。
【００２５】
カルボキシ基を含む、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物のインビボ加水分解可能なアミドの好適な意義としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどである。
【００２６】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を含み、本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつそのような光学、ジアステレオ異性体、および幾何異性体の全てを包含するものと理解すべきである。
【００２７】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつ式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和型と同様に、水和形などの溶媒和型で存在することができると理解すべきである。本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
【００２８】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容な塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの製造方法を提供し、当該方法（ここで、他に記載しない限り、可変基は式（Ｉ）で定義した通りである）は、以下の各工程を含む：
工程１）：式（ＩＩ）：
【００２９】
【化３】
2008546771.tif 000005
【００３０】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化４】
2008546771.tif 000006
【００３２】
［式中，Lは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程２）：式（ＩＶ）：
【００３３】
【化５】
2008546771.tif 000007
【００３４】
の酸またはその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【００３５】
【化６】
2008546771.tif 000008
【００３６】
のアミンと反応させること；
工程３）：式（ＶＩ）：
【００３７】
【化７】
2008546771.tif 000009
【００３８】
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩＩ）：
【００３９】
【化８】
2008546771.tif 000010
【００４０】
のアミンと反応させること；
工程３ａ））：式（ＶＩｂ）：
【００４１】
【化９】
2008546771.tif 000011
【００４２】
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩＩｂ）：
【００４３】
【化１０】
2008546771.tif 000012
【００４４】
のアミンと反応させること；
工程４）：式（ＶＩＩＩ）：
【００４５】
【化１１】
2008546771.tif 000013
【００４６】
の化合物を還元すること；
工程５）：式（ＩＸ）：
【００４７】
【化１２】
2008546771.tif 000014
【００４８】
の化合物を、式（Ｘ）：
【００４９】
【化１３】
2008546771.tif 000015
【００５０】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程６）：式（ＸＩ）：
【００５１】
【化１４】
2008546771.tif 000016
【００５２】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【００５３】
【化１５】
2008546771.tif 000017
【００５４】
の化合物と反応させること；
工程７）：式（ＸＩＩＩ）：
【００５５】
【化１６】
2008546771.tif 000018
【００５６】
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である］
の化合物を脱エステル化すること；
および、その後、必要または望まれる場合は：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを形成すること；または
ｉｖ）２以上のエナンチオマーを分離すること、を含む。
【００５７】
Ｌは置換可能基であり、Ｌの好適な意義は、例えは、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００５８】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲの好適な意義は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
【００５９】
本発明で使用される出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１に記載の経路の変法により調製することができる。あるいは、それらは以下の反応により調製することができる。
工程１）：式（ＩＩ）のアルコールを、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基の存在下、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、０℃から還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度またはその付近の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製してもよい：
【００６１】
【化１７】
2008546771.tif 000019
【００６２】
［式中、ｐＭｅＯＢｚはパラメトキシベンジルである］。
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩＩ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で知られた標準的製法により調製される。
【００６３】
本発明の別の側面は、式（Ｉ２）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグの製造方法であって、以下の工程（ここで、他に記載しない限り、可変基は式（Ｉ）で定義した通りである）を含む前記方法を提供する：
工程１）：式（ＩＩ２）：
【００６４】
【化１８】
2008546771.tif 000020
【００６５】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００６６】
【化１９】
2008546771.tif 000021
【００６７】
［式中，Lは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程２）：式（ＩＶ２）：
【００６８】
【化２０】
2008546771.tif 000022
【００６９】
の酸またはその活性化誘導体を、式（Ｖ）：
【００７０】
【化２１】
2008546771.tif 000023
【００７１】
のアミンと反応させること；
工程３）：式（ＶＩ２）：
【００７２】
【化２２】
2008546771.tif 000024
【００７３】
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩＩ）：
【００７４】
【化２３】
2008546771.tif 000025
【００７５】
のアミンと反応させること；
工程３ａ））：式（ＶＩｂ）：
【００７６】
【化２４】
2008546771.tif 000026
【００７７】
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩＩｂ）：
【００７８】
【化２５】
2008546771.tif 000027
【００７９】
のアミンと反応させること；
工程４）：式（ＶＩＩＩ２）：
【００８０】
【化２６】
2008546771.tif 000028
【００８１】
の化合物を還元すること；
工程５）：式（ＩＸ２）：
【００８２】
【化２７】
2008546771.tif 000029
【００８３】
の化合物を、式（Ｘ）：
【００８４】
【化２８】
2008546771.tif 000030
【００８５】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程６）：式（ＸＩ２）：
【００８６】
【化２９】
2008546771.tif 000031
【００８７】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【００８８】
【化３０】
2008546771.tif 000032
【００８９】
の化合物と反応させること；
工程７）：式（ＸＩＩＩ２）：
【００９０】
【化３１】
2008546771.tif 000033
【００９１】
［式中、基Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基である］
の化合物を脱エステル化すること；
および、その後、必要または望まれる場合は：
ｉ）式（Ｉ２）の化合物を、式（Ｉ２）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを形成すること；または
ｉｖ）２以上のエナンチオマーを分離すること、を含む。
【００９２】
Ｌは置換可能基であり、Ｌの好適な意義は、例えは、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９３】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲの好適な意義は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
【００９４】
本発明で使用される出発原料は、ＥＰ０７９２２６４Ｂ１に記載の経路の変法により調製することができる。あるいは、それらは以下の反応により調製することができる。
工程１）：式（ＩＩ２）のアルコールを、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基の存在下、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、０℃から還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度がその付近の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
【００９５】
式（ＩＩ２）の化合物は、以下のスキームにしたがって調製してもよい：
【００９６】
【化３２】
2008546771.tif 000034
【００９７】
［式中、ｐＭｅＯＢｚはパラメトキシベンジルである］。
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｇ２）および（ＩＩＩ２）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で知られた標準的製法により調製される。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させてもよい。
式（ＸＩＶ）の化合物は、以下の経路により調製してもよい：
【００９９】
【化３３】
2008546771.tif 000035
【０１００】
【化３４】
2008546771.tif 000036
【０１０１】
式（ＩＩＩ２）の化合物は、式（ＸＩＶ２）の化合物と反応させてもよい。
式（ＸＩＶ２）の化合物は、以下の経路により調製してもよい：
【０１０２】
【化３５】
2008546771.tif 000037
【０１０３】
ＸＩＶおよびＸＩＶ２について、以下の記載が適用される：
工程２）および工程３）：酸およびアミンは、好適なカップリング試薬の存在下でカップリングさせてもよい。当該技術分野で知られた標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドは、場合によっては、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によっては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの２，６−ジ−アルキル−ピリジンなどの塩基の存在下、好適なカップリング試薬として使用されうる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、便宜的には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行われうる。
【０１０４】
好適な活性化酸誘導体としては、酸ハライド、例えば、酸クロリド、および活性化エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は、当該技術分野においてよく知られており、例えは、それらは、上述のものなどの塩基の存在下、および上述のものなどの好適な溶媒の存在下で反応させてもよい。当該反応は、便宜的には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行われうる。
【０１０５】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の酸は、式（ＩＩ）の化合物から、工程１）の条件を使用して、それらを場合によっては保護されていてもよい適当な側鎖と反応させることにより調製してもよい。あるいは、式（ＩＶ）および（ＶＩ）の酸は、スキームＩの変法により調製してもよい。
【０１０６】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）のアミンは、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で知られた標準的製法により調製される。
【０１０７】
工程４）：式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元は、−２０〜４０℃の好適な温度で、メタノールなどの溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド試薬により行われうる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ベンジル基を脱保護し、工程１を行うことにより、式（ＩＩＩ）の化合物から調製されうる。あるいは、式（ＩＩｋ）は脱ベンジル化することができ、工程１を行ってもよく、脱保護で得られた化合物はケトンであることが確認される。
【０１０８】
工程５）および工程６）：これらの化合物は、塩基、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基などの存在下、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、０℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは還流温度またはその付近の温度で、一緒に反応させてもよい。
【０１０９】
式（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、スキーム１の適当な変法により調製してもよい。
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は購入により入手可能であるか、またはそれらは文献において知られているか、またはそれらは当該技術分野において知られた標準的方法により調製される。
【０１１０】
工程７）：式（ＸＩＩＩ）のエステルは、以下に記載するような条件下で脱保護してもよく、例えば、メチルまたはエチルエステルは、室温、メタノール中で、水酸化ナトリウムにより脱保護してもよい。
【０１１１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製について本明細書に記載した方法のいずれかの変法により調製してもよい。
本発明の化合物で種々の環置換基の特定のものは、上記製造方法の前または直後のいずれかで、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、または慣用の官能基修飾によって形成することができ、それ自体本発明の製造方法の側面に含まれる。当該反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が挙げられる。当該手法のための試薬および反応条件は化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、フリーデル−クラフツ条件下、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を使用するアシル基の導入；フリーデル-クラフツ条件下、ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を使用するアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒との接触水素化による、または加熱しつつ塩酸の存在下での鉄との処理によるニトロ基のアミノ基への還元、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中に記載の反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることもまた理解されよう。保護が必要または望ましい場合の例、および保護の好適な方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は標準的な実践に従って使用され得る（説明のために、T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1999年を参照されたい）。かくして、反応試薬がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に記載の反応のいくつかではこの基を保護するのが望ましい。
【０１１３】
アミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化、または例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸との処理によって除去することができる。一級アミノ基に関する好適な別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンとの処理によって除去することができる。
【０１１４】
ヒドロキシ基に関する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１１５】
カルボキシ基に関する好適な保護基は、例えばエステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これは水酸化ナトリウムなどの塩基との加水分解によって除去することができ、または例えばｔ−ブチル基であり、これは酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によって除去することができ、または例えばベンジル基であり、これは炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１１６】
保護基は、化学において知られた慣用法を使用して、合成の任意の便宜的な段階で除去することができる。
上述の通り、本発明で定義した化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は、以下の生物学的試験を使用して評価することができる。
【０１１７】
コレステロール吸収阻害剤のインビボ試験（Ａ）
Ｃ５７ＢＬ／６メスのマウスを通常の食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを３時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。１時間半後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養後６時間後、血液サンプルを尾から採取し、どれほどのコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養２４時間後、マウスを出血させて、分析用に血漿を調製した。糞は２４時間集めて、吸収率を評価した。
【０１１８】
コレステロール吸収阻害剤のインビボ試験（Ｂ）
Ｃ５７ＢＬ／６メスのマウスを通常の食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを３時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。１〜１０時間後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養後６時間後、血液サンプルを尾から採取し、どれほどのコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。１４Ｃ−コレステロール強制飼養２４時間後、マウスを出血させて、放射能について血漿を分析した。糞は２４時間集めて、吸収効率を評価した。
【０１１９】
参考文献
１．Ｅ．Ａ．Ｋｉｒｋ，Ｇ．Ｌ．Ｍｏｅ，Ｍ．Ｔ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Å．Ｌｅｒｎｍａｒｋ，Ｄ．Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．ＬｅＢｏｅｕｆ．Ｈｙｐｅｒ−  ａｎｄ  ｈｙｐｏ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｍｏｎｇ  ｉｎｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ：ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  ｆｏｒ  ｌｅｖｅｌ  ａｎｄ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｇｅｎｅｓ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９５年、３６巻：１５２２〜１５３２頁。
【０１２０】
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【０１２１】
３．Ｃ．Ｄ．Ｊｏｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．Ｄｉｅｔｓｃｈｙ，Ｓ．Ｄ．Ｔｕｒｌｅｙ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  １２９／Ｓｖ  ａｎｄ  Ｃ５７ＢＬ／６  ｍｉｃｅ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９年、２７６巻：Ｇ１１１７〜Ｇ１１２４頁。
【０１２２】
実施例６の０．２μｍｏｌ／ｋｇの投与により、１４Ｃ−コレステロール吸収を４９％阻害した（方法Ａ）。実施例７の０．２μｍｏｌ／ｋｇの投与により、１４Ｃ−コレステロール吸収を４６％阻害した（方法Ａ）。
【０１２３】
本発明の更なる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１２４】
本組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセルとして）のために；滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルションとして非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは輸液）のために；軟膏またはクリームとして局所投与のために；または座剤として直腸用投与のために好適な形態にすることができる。
【０１２５】
一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用して、慣用の手法にて調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグは、通常、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与し、これは通常、治療有効量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば活性成分１〜２５０ｍｇを含む。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日の投与量が使用される。別の側面において、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日の投与量が使用される。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の一日の投与量は１００ｍｇ以下である。しかしながら、一日の投与量は、処置する対象、投与経路、処置すべき疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。従って最適投与量は、特定の患者を処置する実務者により決定されうる。
【０１２６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物での予防的または治療的処置の方法で使用するための、既に定義した、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグが提供される。
【０１２７】
我々は、本発明で定義される化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグが、効果的なコレステロール吸収阻害剤であり、従って高脂血症状態に関連する疾患の処置において有用であることを発見した。
【０１２８】
よって、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグが提供される。
【０１２９】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収阻害作用の産生に使用する医薬の製造における、既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３０】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール吸収阻害作用の産生における、既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物もしくはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３１】
本明細書において、コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の産生について記載する場合、これは、好適には、ヒトなどの温血動物における高脂血症の処置に関する。さらに、ヒトなどの温血動物における脂質異常血症の疾患および症状、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の処置に関する。さらに、ヒトなどの温血動物における、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠状動脈性心疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心血管組織（心臓、弁、脈管、動脈および静脈など）の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｌａｑｕｅ）、血管脂肪条痕、白血球、単球白血球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚（ｉｎｔｉｍａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、内側薄化（ｍｅｄｉａｌ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）、感染性および外科手術の外傷および血栓症、卒中および一過性虚血性発作などの種々の臨床状態の処置に関連する。また、ヒトなどの温血動物における、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性虚血性発作の処置にも関する。
【０１３２】
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の産生は、アテローム性動脈硬化症の病変の治療方法および／または予防方法、プラーク破裂（ｐｌａｑｕｅ  ｒｕｐｔｕｒｅ）の予防方法および病変退縮（ｌｅｓｉｏｎ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）の促進方法に関する。さらに、アテローム性動脈硬化症の病変における単核白血球−マクロファージの蓄積の阻害方法、アテローム性動脈硬化症病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の阻害方法、アテローム性動脈硬化症の病変の不安定化の阻害方法、アテローム性動脈硬化症プラーク破裂を阻害する方法、および不安定狭心症の処置方法に関する。
【０１３３】
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の産生は、シトステロール血症の処置法にも関する。
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、アルツハイマー病の治療または予防においても有用である（例えば、ＷＯ０２／０９６４１５を参照されたい）。したがって、本発明のさらなる側面では、アルツハイマー病の治療または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが提供される。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、コレステロールに関連する腫瘍の治療または予防でも有用である。したがって、本発明のさらなる側面では、コレステロールに関連する腫瘍の処置または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが提供される。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、血管炎症（ｖａｓｃｕｌａｒｉｎ  ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）の治療または予防でも有用である（例えば、ＷＯ０３／０２６６４４を参照されたい）。したがって、本発明のさらなる側面では、血管炎症の治療または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが提供される。
【０１３６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるコレステロール吸収阻害作用を産生させる方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を当該処置の必要な前記動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１３７】
上記定義のコレステロール吸収阻害作用は、単独治療として適用してもよく、または本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質および／または処置を含んでもよい。そのような共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、この処置の個々の成分の同時の、連続的のまたは別々の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、高脂血症の共同処置のための、既に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および既に定義した追加のコレステロール吸収阻害活性物質、および追加の脂質低下剤（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含む医薬製品が提供される。
【０１３８】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与することができる。好適なコレステロール生合成阻害剤としては、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、スクアレン生合成阻害剤、およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙げられる。好適なスクアレン生合成阻害剤は、例えばスクアレスタチン１、ＴＡＫ４７５およびＷＯ２００５／０１２２８４に記載された化合物である。好適なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤はＮＢ−５９８である。
【０１３９】
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与することができる。好適なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、当該技術分野でよく知られたスタチンである。特定のスタチンとしては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチンおよびロスバスタチン、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが挙げられる。さらなる特別なスタチンは、ピタバスタチンもしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチンもしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである。さらに特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。さらに特別なスタチンはロスバスタチンもしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである。好ましい特別なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１４０】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグとの組み合わせが提供される。
【０１４１】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させる方法であって、当該処置を必要とする前記動物に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量と、同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の単位剤形の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の単位剤形の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を含む容器手段
を含むキットが提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の単位剤形の、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の単位剤形の、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を含む容器手段
を含むキットが提供される。
【０１４６】
本発明の別の特徴によれば、コレステロール低下作用の産生に使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる側面によれば、併用処置であって、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物への、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と共に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与と、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と共にＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の、同時、連続的または別々の投与を含む前記併用処置が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる側面によれば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の同時、連続的または別々の投与と共に、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む併用処置が提供される。
【０１４９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与してもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害活性をもつ好適な化合物は開示されてきており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０１８０２４、ＷＯ０３／０４０１２７、ＷＯ０３／０４３９９２、ＷＯ０３／０６１６０４、ＷＯ０４／０２０４２１、ＷＯ０４／０７６４３０，ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ８６９１２１およびＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、およびＥＰ５９７１０７に記載の化合物を参照されたい。これらの特許出願の内容は、参照することにより本明細書中に援用される。特にこれらの特許出願の指定の実施例は、参照することにより本明細書中に援用される。特にこれらの特許出願の請求項１は参照することにより本明細書中に援用される。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害剤の別の好適な種類は、ベンゾチエピン、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピンおよび１，５−ベンゾチアゼピンである。ＩＢＡＴ阻害剤のさらに好適な種類は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【０１５１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害活性をもつ特に好適な化合物の一つは、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル  β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害活性をもつ好適な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７）およびＢＡＲＩ−１７４１である。
さらに、本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適なＩＢＡＴ阻害剤は、以下の化合物である。
【０１５３】
【化３６】
2008546771.tif 000038
【０１５４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０２／５００５１の実施例１〜１２０のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜１２０の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０２／５００５１の請求項１〜１５もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０２／５００５１から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；  
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０７１０の実施例１〜４４のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜４４の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０３／０２０７１０の請求項１〜１０もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０３／０２０７１０から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８２５の実施例１〜７のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０３／０２２８２５の請求項１〜８もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０３／０２２８２５から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン  アンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン  ジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン  ジエチルアミン塩；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２８３０の実施例１〜４のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜４の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０３／０２２８３０の請求項１〜８もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０３／０２２８３０から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン  アンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０２２２８６の実施例１〜３９のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜３９の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０３／０２２２８６の請求項１〜１０もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０３／０２２２８６から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１５９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０３／０９１２３２の実施例１〜７のいずれか１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は参照することにより本明細書に援用される。ＷＯ０３／０９１２３２の請求項１〜１０もまた参照することにより本明細書に援用される。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＷＯ０３／０９１２３２から選択される特別なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害能を有する好適な化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための上記の構造を有する好適なＩＢＡＴ阻害剤は、以下のもののいずれか１つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０１６１】
さらに、本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適なＩＢＡＴ阻害剤は、ＷＯ０４／０７６４３０に開示されている化合物である。
本発明の特定の側面において、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩である。
【０１６２】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１６３】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を産生するための方法であって、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与と、同時、連続的または別々に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、当該処置が必要な前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１６５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【０１６６】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の剤形の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の剤形の、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を収容する容器手段
を含むキットが提供される。
【０１６７】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の剤形の、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の剤形の、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を含む容器手段
を含むキットが提供される。
【０１６８】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用を産生させるために使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１６９】
本発明のさらなる側面によれば、併用処置であって、そのような治療的処置の必要なヒトなどの温血動物における、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与と、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の同時、連続的または別々の投与とを含む前記併用処置が提供される。
【０１７０】
本発明のさらなる側面によれば、併用処置であって、そのような治療的処置の必要なヒトなどの温血動物における、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与と、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、ＩＢＡＴ阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の同時、連続的または別々の投与とを含む前記併用処置が提供される。
【０１７１】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与してもよい。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野においてよく知られている。これらの例としては、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、ＷＯ０１／４０１７２、ＷＯ０２／０８５８４４、ＷＯ０２／０９６８６３、ＷＯ０３／０５１８２１、ＷＯ０３／０５１８２２、ＷＯ０３／０５１８２６、ＷＯ０４／０００７９０、ＷＯ０４／０００２９５、ＷＯ０４／０００２９４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５８４、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９１、ＰＣＴ／ＧＢ０３／０２５９８、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１９９６年、３９巻、６６５頁、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１０（５）巻、６２３−６３４頁（特に、６３４頁に列記された特許出願に記載の化合物）およびＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０００年、４３巻、５２７頁が挙げられ、これらは全て参照することにより本明細書中に援用される。特に、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレート、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エダグリタゾン、ＬＹ−２９３１１１、ＭＢＸ−２０４４、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、ＬＹ−５１８６７４、ナベグリタザール（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダゼン（ＭＢＸ−１０２）、Ｔ−１３１、ＳＤＸ−１０１、Ｅ−３０３０、ＰＬＸ−２０４、ＯＮＯ−５１２９、ＫＲＰ−１０１、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、ＴＡＫ−５５９、Ｋ−１１１（ＢＭ１７０７４４）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５；ＲＷＪ−２４１９４７；イサグリタゾン）、ＦＫ−６１４またはＴＡＫ−６５４を意味する。
【０１７２】
例えば、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザール）および医薬として許容なその塩を意味する。
【０１７３】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１７４】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用を産生させる方法であって、当該処置の必要な前記動物に、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量と同時、連側的または別々の投与での、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１７５】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１７６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１７７】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の剤形の、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の剤形の、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を含む容器手段
を含むキットが提供される。
【０１７８】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）  第一の剤形の、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；
ｂ）  第二の剤形の、ＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）  前記第一および第二の剤形を含む容器手段
を含むキットが提供される。
【０１７９】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用を産生させるのに使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８０】
本発明のさらなる側面によれば、併用処置であって、そのような治療的処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴うＰＰＡＲαおよび／またはγおよび／またはδアゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の同時、連続的または別々の投与と共に、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴う式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与を含む前記併用処置が提供される。
【０１８１】
本発明の別の側面において、レセプターＨＭ７４Ａ（ニコチン酸レセプター）に対するアゴニストの同時、連続的または別々の投与を伴う、場合により医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む併用処置が提供される。ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストはニコチン酸誘導体であってもよい。本明細書中で使用する用語「ニコチン酸誘導体」は、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）およびアシピモックスが挙げられる。
【０１８２】
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ２００５／０１６８６７およびＷＯ２００５／０１６８７０に記載されたアントラニル酸誘導体であってもよい。
その他のニコチン酸受容体アゴニストは、例えば、ＷＯ２００５／０１１６７７、ＷＯ２００４／０３２９２８およびＷＯ２００４／０３３４３１に記載の化合物である。
【０１８３】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１８４】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下作用を産生させる方法であって、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量と同時、連続的または別々の投与で、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、当該処置を必要とする前記動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたは医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１８６】
本発明の別の側面において、併用処置であって、コレステロール逆転送のメディエーター、すなわち、ペプチド（Ａｐｏ  Ａ−１類似ペプチド）またはコレステロール逆転送の小分子メディエーター、例えば、Ｃｉｒｃ．２００２；１０５：２９０、Ｃｉｒｃ．２００４．１０９：３２１５、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ２００４、１５：６４５またはＷＯ２００４／０９４４７１に記載の化合物の同時、連続的または別々の投与と共に、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の投与を含む、前記併用処置が提供される。
【０１８７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、抗肥満化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、例えば、膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９７４８）、または食欲（満腹）制御物質、例えば、シブトラミン（ＧＢ２１８４１２２およびＵＳ４９２９６２９）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、例えば、リモナバント（ＥＰ６５６３５４）およびＷＯ０１／７０７７０に記載の化合物、またはメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ、例えば、ＷＯ０４／００４７２６に記載の化合物と共に投与してもよい。
【０１８８】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用の産生に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは、胆汁酸抑制剤（ａ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与してもよい。好適な胆汁酸抑制剤としては、コレスチラミン、コレスチポールおよびコセベラン塩酸塩が挙げられる。
【０１９０】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および胆汁酸抑制剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０１９１】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を産生するための方法であって、胆汁酸抑制剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量と同時、連続的または別々の投与で、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、当該処置の必要な前記動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１９２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および胆汁酸抑制剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１９３】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用の産生に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および胆汁酸抑制剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１９４】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、Ｂａｙ１９４７８９、およびＷＯ０５／０３３０８２またはＷＯ００／３８７２５、７頁、２２行〜１０頁１７行で言及または記載された化合物（これらは、参照により本明細書に援用される）と共に投与されてもよい。
【０１９５】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、アセチルコエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、例えば、パクチミベ（ＣＳ−５０５）、エフルシミベ（Ｆ−１２５１１）およびＳＭＰ−７９７、アバシミベまたはＫ６０４と共に投与してもよい。
【０１９６】
本発明のさらに別の側面において、式Ｉの化合物は、モジュレーター、例えば、核受容体（ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）など）のＧＷ−４０６４およびＩＮＴ−７４７または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグと共に投与してもよい。
【０１９７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、フィトステロール化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、例えば、スタノールと共に投与してもよい。フィトステロール類縁体の例は、ＦＭ−ＶＰ４である。
【０１９８】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびそれに伴う合併症の処置のためのその他の療法と共に投与してもよい。これらには、ビグアニド剤、例えば、メトホルミン、フェノホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類縁体、アミリン）、および経口血糖降下剤（これらは食餌グルコース調節剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールである。食餌グルコース調節剤の例は、レパグリニドまたはナテグリニドである。
【０１９９】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物は、スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミドおよびトラザミドと共に投与してもよい。好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニルウレアはグリメピリドである。したがって、本発明には、このパラグラフに記載した１、２またはそれ以上の既存の治療薬を伴う、本発明の化合物の投与が含まれる。２型糖尿病およびそれに関連する合併症のためのその他の治療薬の薬量は、当該技術分野において知られ、例えばＦＤＡなどの取締機関により承認されたものであり、ＦＤＡにより発効されたオレンジブックに見いだすことができる。あるいは、組み合わせに由来する利益の結果として、より少ない量を使用してもよい。
【０２００】
本発明のさらなる側面によれば、併用処置であって、当該治療的処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、以下の群Ｘから選択される一つ以上の薬剤または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時、連続的または別々の投与と共に、場合により医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記併用処置が提供される：
・降圧剤化合物（例えば、アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ドキサゾシンメシレート、ホシノプリルナトリウム、グアンファシン塩酸塩、メチルドパ、メトプロロールスクシネート、モエキシプリル塩酸塩、モナテピルマレエート、ペランセリン塩酸塩、フェノキシベンゼミン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、プリミドロール、キナプリル塩酸塩、キナプリラト、ラミプリル、テトラゾシン塩酸塩、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アムロジピンベシレート、アムロジピンマレエートおよびベバントロール塩酸塩）；
・アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラト、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル、ピボプリル、キナンプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラト、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラト）；
・アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）；
・アドレナリン遮断薬（例えば、ブレチリウムトシレート、ジヒドロエルゴタミンメシレート、フェントラミンメシレート、ソリペルチンタータレート、ゾレルチン塩酸塩、カルベジロールまたはラベタロール塩酸塩）；α−アドレナリン遮断薬（例えば、フェノスピリド塩酸塩、ラベタロール塩酸塩、プロロキサンおよびアルフゾシン塩酸塩）；β−アドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、アセブトロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、アテノロール、ブノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、セタモロール塩酸塩、シクロプロロール塩酸塩、デキスプロプラノロール塩酸塩、ジアセトロール塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、エスモロール塩酸塩、エキサプロロール塩酸塩、フレストロール硫酸塩、ラベタロール塩酸塩、レボベタキソロール塩酸塩、レボブノロール塩酸塩、メタロール塩酸塩、メトプロロール、メトプロロールタータレート、ナドロール、パマトロール硫酸塩、ペンブトロール硫酸塩、プラクトロール、プロプラノロール塩酸塩、ソタロール塩酸塩、チモロール、チモロールマレエート、チプレノロール塩酸塩、トラモロール、ビソプロロール、ビソプロロールフマレートおよびネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）；または混合α／β−アドレナリン遮断薬）；
・アドレナリン刺激薬（例えば、クロロチアジドとメチルドパとの組み合わせ製品、メチルドパヒドロクロロチアジドとメチルドパとの組み合わせ製品、クロニジン塩酸塩、クロニジン、クロルタリドンとクロニジン塩酸塩との組み合わせ製品並びにグアニファシン塩酸塩）；
・チャネル遮断薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、クレンチアゼムマレエート、アムロジピンベシレート、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、テルジピン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベルホスジル、ベラパミル塩酸塩またはホステジル）；
・利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ製品および、ヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ製品）；
・抗狭心症薬（例えば、アムロジピンベシレート、アムロジピンマレエート、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、ブトプロジン塩酸塩、カルベジロール、シネパゼトマレエート（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ  ｍａｌｅａｔｅ）、メトプロロールスクシネート、モルシドミン、モナテピルマレエート、プリミドロール、ラノラジン塩酸塩、トシフェンまたはベラパミル塩酸塩）；
・血管拡張剤、例えば冠拡張薬（例えば、ホステジル、アザクロルジン塩酸塩、クロモナール塩酸塩、クロニトレート、ジルチアゼム塩酸塩、ジピリダモール、ドロプレニルアミン、エリスリチルテトラニトレート、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、リドフラジン、ミオフラジン塩酸塩、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、オクスプレノロール塩酸塩、ペントリニトロール、ペルヘキシリンマレエート、プレニルアミン、プロパチルニトレート、テロジリン塩酸塩、トラモロールおよびベラパミル）；
・抗凝血剤（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポレートナトリウム（Ｉｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムから選択される）；
・抗血栓薬（例えば、アナグレリド塩酸塩、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、エフェガトラン硫酸塩、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、ナプサガトラン、オルボフィバンアセテート、ロキシフィバンアセテート、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブおよびゾリモマブアリトックス）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、ロキシフィバンアセテート、フラダフィバン、オルボフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３およびシブラフィバン）；
・抗血小板薬（例えば、シロステゾール、クロピドグレル２硫酸塩、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム、ジピリダモール）；
・血小板凝集阻害剤（例えば、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イテジグレル、リファリジン、ロトラフィバン塩酸塩、オルボフィバンアセテート、オキサグレレート（ｏｘａｇｒｅｌａｔｅ）、フィラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバンおよびキセミロフィバン）；
・ヘモレオロジー薬（例えば、ペントキシフィリン）；
・リポタンパク質関連凝集阻害剤；
・Ｖｌｌａ因子阻害剤；
・Ｘａ因子阻害剤；
・低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリン、ナルドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリン、レビパリンおよびチンザパリン）；
・肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、例えば、ＧＷ−３９６５、ならびにＷＯ００／２２４６３２、ＷＯ００／１０３７０５、ＷＯ０２／０９０３７５およびＷＯ００／０５４７５９（これら４つの出願の請求項１と実施例は、参照により本明細書中に援用される）に記載の化合物；
・ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、例えば、インプリタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７ならびにＷＯ０５／０２１４８６、ＷＯ０３／００４０２０、ＷＯ０３／００２５３３、ＷＯ０２／０８３６５８およびＷＯ００／２４２２９１（これら４つの出願の請求項１と実施例は、参照により本明細書中に援用される）に記載の化合物：
・アポＡ１発現誘引剤、例えば、ＷＯ２００５／０３２５５９に記載の化合物；
または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【０２０１】
したがって、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および群Ｘの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの組み合わせが提供される。
【０２０２】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させるための方法であって、群Ｘの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量の同時、連続的または別々の投与を伴って、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、当該処置の必要な前記動物に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０２０３】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および群Ｘの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０２０４】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物でのコレステロール低下作用を産生させるために使用する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ、および群Ｘの化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０２０５】
治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグはまた、新規治療薬の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびネズミなどの研究用動物でのコレステロール吸収阻害作用の評価ためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０２０６】
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および薬剤製法の特徴において、本明細書に記載の本発明の化合物の代替のおよび好ましい態様も適用する。
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例で説明する。そこでは、必要に応じて、当業者である化学者に知られた標準的な方法およびこれらの実施例で記載のものと類似の方法を使用してよく、他に記載しない限り、以下の通りである。
【０２０７】
（ｉ）エバポレーション（濃縮、留去）は、減圧下、ロータリーエバポレーションにより実施し、ワークアップの手順は、乾燥剤などの残存固体を濾過により除去した後に実施した。
【０２０８】
（ｉｉ）全ての反応は、他に記載しない限り、不活性雰囲気下、周囲温度、典型的には１８〜２５℃で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて無水条件下で実施した。
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。
【０２０９】
（ｉｖ）収率は、例示のためだけ示され、必ずしも達成し得る最大値ではない。
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般に、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル法により確認した。磁気共鳴化学シフト値は、重水素化ＣＤＣｌ３（他に記載しない限り）でデルタスケール（テトラメチルシランから低磁場側へのｐｐｍ）で測定した。他に記載しない限り、プロトンデータを引用した。スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚ分光計で記録し、他に記載しない限り、データは、４００ＭＨｚで記録した。ピーク多重度は以下に示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重線の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線、ＡＢｄｄ、ＡＢ二重線の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ四重線の二重線。
【０２１０】
マススペクトルは、以下の装置：ＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱ質量分光計（全てＷａｔｅｒｓ製）のひとつで記録した。
ＬＣ−ＭＳ：
分離は、勾配溶離液を使用し、Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１２  ３×５０ｍｍ、４μｍのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＭｏｄｕｌｅｓまたはＷａｔｅｒｓ  １５２５ポンプを使用して実施した。
【０２１１】
サンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒを使用して注入した。
移動相：
一般の勾配液は、５％〜９５％アセトニトリルを用いた。
【０２１２】
１０ｍＭ酢酸アンモニウムまたは５ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭギ酸を含む緩衝液を使用した。
マススペクトルは、正負のイオン化モードを切り替える、エレクトロスプレーインターフェースを装備したＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００またはＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤで記録した。ＵＶスペクトルは、Ａｇｌｅｎｔ  １１００  ＰＤＡまたはＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＤＡＤにより収集し、蒸発光散乱（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ：ＥＬＳ）シグナルは、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５または７５で収集した。
【０２１３】
データ収集およびその評価は、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを使用して実施した。
精密質量データは、ロックマスとしてロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ５５６．２７７１）を使用して、ＬＣＴまたはＱＴＯＦ  ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）のいずれかを使用して決定した。他に記載しない限り、引用した質量イオンは、（ＭＨ＋）である。
【０２１４】
さらに詳細をテキスト中で特記しない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７μｍ、（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）で実施し、安定な組成のＭｅＣＮと脱イオン水１０ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として使用した。
【０２１５】
（ｖｉｉ）中間体は、一般に、完全に特性を明らかにすることはせず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により評価した。
【０２１６】
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合には、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった。
（ｉｘ）上記または下記では、以下の略語が使用されうる：
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ：ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ：Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノン−５−エン。
【０２１７】
実施例
実施例１
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝グリシン
（２Ｒ）−［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル）アミノ］（フェニル）酢酸（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、グリシン−ｔｅｒ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２ｍｌ）に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した。残渣にギ酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸した。残渣にメタノール（１．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、混合物を１５時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。溶出液としてアセトニトリル／酢酸アンモニウムバッファー（４５：５５）を使用した分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した。回収したフラクションを凍結乾燥し、表題の化合物を得た。
【０２１８】
（１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２．９−３．１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、３Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、４．８−４．９５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９５−７．１（ｍ、６Ｈ）、７．１５−７．４（ｍ、９Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１９】
実施例２
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−ベンジルグリシン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシン（０．０２０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０１５ｍｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃でＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にＮ−ベンジルグリシン（０．００６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９８％）を加え、混合物を３０℃で２時間３０分間攪拌した。水（１ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈した。この溶液にＮａＢＨ４（０．０２０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファー（３ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、その後、減圧下でほとんどのメタノールを除去した。残った溶液を、溶出液として２０〜５０％グラジエントのＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを使用した分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により表題の化合物を得た。
【０２２０】
精密質量分析：７４７．２３１５（Ｍ＋１）＋
実施例３
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−Ｎ−エチルグリシン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシン（０．０２０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０１５ｍｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃でＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ−エチルグリシン（０．００４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、９８％）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈した。ＮａＢＨ４（０．０２０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファー（３ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、その後減圧下でほとんどのメタノールを除去した。残った溶液を、最初に２０〜５０％濃度勾配のＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用し、その後４０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する２回の分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により、表題の化合物を得た。
【０２２１】
精密質量分析：６８５．２１４７（Ｍ＋１）＋
実施例４
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシン（０．０２０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０１５ｍｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃でＴＢＴＵ（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．００４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で２１時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈した。ＮａＢＨ４（０．０１５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファー（３ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、その後減圧下でほとんどのメタノールを除去した。残った溶液を、溶出液として４０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により、表題の化合物を得た。
【０２２２】
ＥＳ−Ｍ／ｚ：７１１．１（Ｍ−１）−。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：０．９０（ｓ、９Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．４１（ｍ、１２Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．３７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２３】
実施例５
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｄ−リシル−Ｄ−リシン  アセテート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシン（ＡＲ−Ｈ８１７２８、０．００９３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１０ｍｌ，０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＴＢＴＵ（０．００７７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で５０分間攪拌した。Ｎ６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−リシン（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。少量の水を加え、減圧下で溶媒を除去し、溶出液として濃度勾配５〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを使用するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去、および水からの凍結乾燥の後に、残渣を、０．５ｍＬのピペリジン／ＤＭＦ溶液（２３容積％）に溶解させた。約１０分後、溶媒を減圧下で除去し、溶出液として濃度勾配５〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを使用するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去、および水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２２４】
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ）１．３６−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．８１−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．１１（ｍ、６Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０２２５】
実施例６
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリルグリシン
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−（１６．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ（６．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  グリシネート塩酸塩（５．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、ＤＭＡＰ、（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成を確認した。Ｍ／ｚ：７６７．３７（Ｍ−１）。減圧下溶媒を除去した。残渣をギ酸（３ｍｌ）に溶解させ、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳでの分析で、アルコールにホルミル基を有する加水分解生成物を確認した。ギ酸をトルエンで共沸留去した。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２００μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣで残渣を精製した。濃度勾配２０〜６０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファーを溶出液として使用した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残った水溶液をＤＭＣで希釈した。水相をＫＨＳＯ４（２Ｍ）でｐＨ２に酸性化した。相が分離し、有機相を相分離器から取り出した。減圧下溶媒を除去し、残渣をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥後、表題の化合物を得た。
【０２２６】
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｄ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、４Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｂ、１Ｈ）、８．７９（ｂ、１Ｈ）。Ｍ／ｚ：７１１．３２（Ｍ−１）。
【０２２７】
実施例７
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリル−Ｄ−セリン
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−メチル−Ｄ−バリンおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｄ−セリネート塩酸塩（７．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（１０．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。中間体、ｔｅｒｔ−ブチルで保護されたセリン化合物の形成を確認した。Ｍ／ｚ：８５６（Ｍ＋１）および８５４（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去した。残渣をギ酸（５ｍｌ）に溶解させ、混合物を４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳでの分析で、両方のアルコール官能基にホルミル基を有する加水分解生成物を確認した。ギ酸をトルエンで共沸留去した。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２００μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣで残渣を精製した。濃度勾配２０〜５５％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファーを溶出液として使用した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残った水溶液を追加の水とＤＣＭで希釈した。水溶液をＫＨＳＯ４（２Ｍ）で酸性化し、抽出した。有機相を相分離器から取り出し、減圧下溶媒を除去した。残渣をＭｅＣＮおよび水に溶解させた。凍結乾燥後、表題の化合物を得た。
【０２２８】
Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｓ、９Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、３．５３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｂ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｂｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｂ、１Ｈ）、８，２９（ｔ、１Ｈ）。Ｍ／ｚ：７４１．５２（Ｍ−１）。
【０２２９】
実施例８
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシン  
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロフェノール（０．００７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−メチルモルホリン（０．００９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０１１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温での６時間の撹拌後、対応する３，４−ジクロロフェニルエステル中間体（３，４−ジクロロフェニル  Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニネート）への十分な変換が完了した。この中間体に、グリシン（０．００３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化リチウム（０．０３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌しながら放置した。１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファーの溶出液を使用する、この混合物の分取ＨＰＬＣを行い、純粋なフラクションの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７４−１．６５（ｍ、１３Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）。
【０２３１】
実施例９
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン  
グリシンの代わりにＤ−アラニンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７３−１．６７（ｍ、１６Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．７８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１０
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アスパラギン
グリシンの代わりにＤ−アスパラギンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７４−１．６７（ｍ、１３Ｈ）、２．２４−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．７４−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
実施例１１
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニン  
グリシンの代わりにＤ−フェニルアラニンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７２−１．６４（ｍ、１３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１７Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、１Ｈ）。
【０２３７】
実施例１２
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ−［（Ｒ）−カルボキシ（フェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアミド
グリシンの代わりに（２Ｒ）−アミノ（フェニル）酢酸を使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７５−１．６５（ｍ、１３Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．３２−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、４．９０−４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１７Ｈ）、８．１３−８．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０２３９】
実施例１３
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
グリシンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７３−１．６４（ｍ、２６Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、３．９９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１４
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−バリン
グリシンの代わりにＤ−バリンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７６−１．６６（ｍ、１９Ｈ）、１．９３−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例１５
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−バリン
グリシンの代わりにＬ−バリンを使用した以外は、Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニルグリシンの合成のために使用した手法と同じ手法を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ］δ０．７６−１．６６（ｍ、１９Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１６
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−リシン
ＤＣＭ（３ｍｌ、乾燥）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（４１．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシネート塩酸塩（２３．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＴＵ（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。中間体の形成を確認した；Ｍ／ｚ：９８１（Ｍ＋１）および９７９（Ｍ−１）。減圧下で溶媒を除去した。残渣をギ酸（３．５ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を３５℃で２時間攪拌した。ギ酸をトルエンで共沸留去した。残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（１５０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣで残渣を精製した。濃度勾配２０〜６０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃバッファーを溶出液として使用した。純粋なフラクションを回収し、減圧下でＭｅＣＮを除去した。凍結乾燥後、表題の化合物を得た。
【０２４６】
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６８−０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．０１−１．３２（ｍ、７Ｈ）、１．３２−１．６６（ｍ、１１Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９２（ｄ、２Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｂｄ、１Ｈ）、８．２９（ｂ、１Ｈ）。Ｍ／ｚ：８２４（Ｍ＋１）および８２２（Ｍ−１）。
【０２４７】
実施例１７
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニン  
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０４０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェノール（０．００８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３８ｍｌ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０１９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニン  ビス（トリフルオロアセテート）（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニンおよびＴＦＡから調製）（０．０３４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０３６ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０時間室温で撹拌し、その後、濃度勾配３５〜５０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により、目的の生成物を得た。
【０２４８】
ＥＳ＋ｍ／ｚ：８４４．５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ：０．６６−１．７０（ｍ、１３Ｈ）、２．８２−２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．０２−３．１２（１Ｈ）、３．７０−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．２０−４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ）、５．６６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．９２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１９−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
実施例１８
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ１−［（Ｒ）−カルボキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニンアミド  
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（０．０４０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１９ｍｌ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０１９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（０．０１２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０時間室温で撹拌し、その後、濃度勾配３５〜５０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により、目的の生成物を得た。
【０２５０】
ＥＳ＋ｍ／ｚ：８４５．５。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：０．６９−１．７２（ｍ、１３Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８５（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．５７（ｍ、３Ｈ）、４．６８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．８８−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｂｓ、１Ｈ）、６．６１−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．０２−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．２３−８．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１９
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシルグリシン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシル−Ｎ６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−リシン（０．０２１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（０．００５２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．００７ｍｌ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＴＢＴＵ（０．００７７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌した。グリシン（０．００２２ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。濃度勾配５〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより、混合物を精製した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を１ｍＬのピペリジン／ＤＭＦ溶液（２０容積％）に溶解させた。１５分後、減圧下で溶媒を除去し、段階的な濃度勾配ＭｅＣＮ（２０％、２５％、３０％、４０％、５０％および６０％）／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを溶出液として使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去および水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２５２】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）１．３７−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．８２−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．０６（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、６Ｈ）。
【０２５３】
実施例２０
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリルグリシン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（０．００７８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．００９ｍｌ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＴＢＴＵ（０．０１２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で３時間攪拌した。グリシン（０．００２８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．０１９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。濃度勾配２０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを溶出液として使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより、混合物を精製した。減圧下溶媒を除去した。減圧下での溶媒の除去および水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２５４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９６−４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．０６（ｍ、６Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、６Ｈ）。
【０２５５】
実施例２１〜４３
【０２５６】
【化３７】
2008546771.tif 000039
【０２５７】
【表１】
2008546771.tif 000040
【０２５８】
上記実施例の出発原料の調製
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−（α−（Ｒ）−｛Ｎ−［２−（ヒドロキシ）−１−（Ｓ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［（４−フルオロベンゾイル）メチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−（α−（Ｒ）−｛Ｎ−［２−（ヒドロキシ）−１−（Ｓ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法１０；０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．００５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水（２ｍｌ）および酢酸（２滴）を加え、その後、ほとんどの溶媒を減圧下除去した。濃度勾配２０〜６０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製した。凍結乾燥の後に、目的の化合物を得た。
【０２５９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．９５−７．４５（ｍ、１７Ｈ）、８．３０−８．４５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ：７０６．４。
【０２６０】
Ｎ−｛［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝グリシルグリシン
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の［４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．２００ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０９０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５０ｍｌ）の溶液を１０分間撹拌した。ＴＢＴＵ（０．１７０ｇ）を加え、混合物を２０時間攪拌した。エステルの形成を確認した。Ｍ／ｚ：６１２．０。減圧下溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）の混合液に溶解させた。溶液を５０℃で１８時間攪拌した。ＤＢＮ（０．０５０ｍｌ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。酢酸アンモニウムバッファー（０．１Ｍ、３ｍｌ）を加え、混合物を濃縮した。濃度勾配２０〜５０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製した。凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２６１】
Ｍ／ｚ：５９８．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．４６−４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．３０−８．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６２】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−｛Ｎ−［２−（ヒドロキシ）−１−（Ｒ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［（４−フルオロベンゾイル）メチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−｛Ｎ−［２−（ヒドロキシ）−１−（Ｒ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（方法１３；０．０２８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、減圧下で溶媒を除去し、濃度勾配２０〜５０％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを溶出液として使用する分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製した。凍結乾燥の後に、０．０１４ｇ（５０％）の目的の化合物を得た。
【０２６３】
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＯＤ、４００ＭＨｚ）：３．００−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８５−５．００（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ：６３０．１。
【０２６４】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−｛Ｎ−［２−（フェニル）−１−（Ｒ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−［（４−フルオロベンゾイル）メチルチオ］−４−（Ｒ）−｛４−［Ｎ−｛Ｎ−［２−（フェニル）−１−（Ｒ）−（カルボキシ）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイルメトキシ］フェニル｝アゼチジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を加えた。溶媒を留去し、濃度勾配１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍ酢酸アンモニウムバッファーを移動相として使用する分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製した。生成物のフラクションの凍結乾燥により、目的の生成物を得た。
【０２６５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）：３．０２−３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．８７−４．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、１２Ｈ）；ｍ／ｚ６８８．３（ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
４−クロロフェニル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（２．８１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．９１ｍｌ，１７．３６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．２６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。４−クロロフェノール（０．７６２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。濃度勾配２０〜９５％ＭｅＣＮ／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを溶出液として使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより、混合物を精製した。溶媒を減圧下除去した。減圧下での溶媒の除去および水からの凍結乾燥の後に、表題の化合物を得た。
【０２６７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）２．９２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、４．７２−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０６（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．２２−７．３９（ｍ、８Ｈ）。
【０２６８】
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−クロロフェニル  ｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−｛［（２ＲまたはＳ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート（０．０９５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、グリシル−Ｄ−バリン塩酸塩（０．０３７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１０９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３７ｍｌ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下撹拌した。１時間後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１８ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、ＤＭＦ（１ｍＬ）および塩化リチウム（小さなスパチュラ１杯、約０．０２ｇ）を加えた。２日後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のグリシル−Ｄ−バリン塩酸塩（０．０１０〜０．０１５ｇ）および塩化リチウム（小さなスパチュラ１杯、約０．０２ｇ）を加えた。３日後、溶媒を減圧下で留去した。濃度勾配２０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１Ｍアンモニウム酸バッファーを溶出液として使用する、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣにより、混合物を精製した。溶媒を減圧下除去した。ＫＨＳＯ４−溶液（０．３Ｍ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、表題の化合物を得た。
【０２６９】
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）０．９３−０．９９（ｍ、６Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．７９−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、６Ｈ）。
【０２７０】
本発明は特定の態様に限定されないので、本発明の範囲内で実施例が変えられてもよいことは、当該技術分野の当業者には理解されるであろう。
吸収
式（Ｉ）の化合物の吸収はＣａｃｏ−２細胞モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８９年、第９６巻、第７３６頁）で試験された。
【０２７１】
【表２】
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【国際調査報告】
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