(57)【要約】本発明は、Ｎ２−キノリン又はイソキノリン置換のプリン誘導体、及び前述化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明の化合物は、毒性が低く、抗癌スペクトルが広く、抗癌活性が高く、かつ安定性に優れている。本発明はまた、同化合物の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化１】
2008546653.tif 000040
［上記式において、
Ｗは、Ｈ又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくは任意置換のＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基であり、前記置換基はＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくはハロゲンであり、
Ｙは、Ｈ又は薬学的に許容されうるグリコシルであって、同グリコシルが以下の式より選択され、
【化２】
2008546653.tif 000041
Ｚは、Ｈ又は以下の群から選択された一つであり、
【化３】
2008546653.tif 000042
Ｑは、以下の群から選択された一つであり、かつ、
【化４】
2008546653.tif 000043
式中、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ及びＭの各々は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくはハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、ハロゲン、ＣＮあるいはＮＨ２である。］
【請求項２】
Ｗは、Ｈ、又は以下の群から選択された一つであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化５】
2008546653.tif 000044
【請求項３】
Ｙは、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物であって、Ｗは以下の群から選択された一つであり、かつ式中に記載されているＢ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ及びＭは共にＨであることを特徴とする、式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化６】
2008546653.tif 000045
【請求項５】
Ｗは、
【化７】
2008546653.tif 000046
であり、Ｑは、以下の群から選択された一つであることを特徴とする請求項１又は３に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化８】
2008546653.tif 000047
【請求項６】
Ｑが、
【化９】
2008546653.tif 000048
であることを特徴とする請求項５に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【請求項７】
前記化合物が以下に記載の化合物からなる群より選択された一つであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化１０】
2008546653.tif 000049
2008546653.tif 000050
2008546653.tif 000051
【請求項８】
前記化合物が下記の式で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ａ）で表される化合物又はその塩もしくはその水和物。
【化１１】
2008546653.tif 000052
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の化合物又はその塩もしくは水和物と、薬用補助材料と、からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤、経口用液体製剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント又は外用製剤であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩もしくはその水和物の製造方法であって、該方法は、
（１）式（ｊ）で表される化合物を
【化１２】
2008546653.tif 000053
Ｑ−ＮＨ２と反応させ、式（ｂ）で表される化合物を生成する工程であって、
【化１３】
2008546653.tif 000054
前記式（ｊ）で表される化合物に、有機溶媒及び０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＱ−ＮＨ２を加え、５０〜１５０℃まで加熱し、１〜７２時間反応させ、得られた反応液に水を加えて、冷却及び放置する工程と、
（２）式（ｂ）で表される化合物を式（ｃ）で表される化合物に製造する工程であって、
【化１４】
2008546653.tif 000055
式（ｂ）で表される化合物にハロゲン化剤及び有機溶媒を加え、５０〜１５０℃の下で１〜７２時間反応させ、冷却し、加水し、酸でｐＨ値を２〜５まで調節し、そして、冷却及び放置する工程と、
（３）式（ｃ）で表される化合物とＷ−ＮＨ２とから以下の式で表される化合物を合成する工程であって、
【化１５】
2008546653.tif 000056
式（ｃ）で表される化合物に、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＷ−ＮＨ２、酸受容体、有機溶媒を加え、５０〜１５０℃の下で１〜７２時間反応させ、有機溶媒を留去させる工程と、を含み、
式中では、ＸはＢｒであり、Ｘ’はＣｌであり、Ｗは請求項１に定義されているものと同じである、方法。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩もしくはその水和物の製造方法であって、該方法は、
（１）式（ｋ）で表される化合物を
【化１６】
2008546653.tif 000057
Ｗ−ＮＨ２と反応させ、式（ｅ）で表される化合物を生成する工程であって、
【化１７】
2008546653.tif 000058
式（ｋ）で表される化合物に有機溶媒を加え、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＷ−ＮＨ２、酸受容体を加え、３０〜１２０℃まで加熱し、１〜７２時間反応させ、かつ溶媒を留去する工程と、
（２）式（ｅ）で表される化合物をＱ−ＮＨ２と反応させ、式（ｆ）で表される化合物を生成する工程であって、
【化１８】
2008546653.tif 000059
式（ｅ）で表される化合物に、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＱ−ＮＨ２、有機溶媒及び酸受容体を加え、７０〜１７０℃の下で、１〜７２時間反応させ、溶媒を留去する工程と、を含み、
式中では、Ｘ、Ｘ’はＣｌであり、Ｗは請求項１に定義されているものと同じである、方法。
【請求項１３】
前記塩が薬学的に許容されうる塩であり、該塩は、無機酸又は有機酸から得られた酸付加塩であり、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩からなる群より選択され、或いは、該塩は更にアルカリと形成する塩であり、無機アルカリ又は有機アルカリから得られた塩を、含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造に応用されることを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の化合物又はその塩もしくは水和物。
【請求項１５】
請求項１４に記載される請求項１乃至８の何れか１項に記載の化合物又はその塩もしくは水和物の腫瘍を治療又は予防するための薬物の製造への応用において、前記腫瘍が、肺癌、肝臓癌、白血病、骨髄腫、すい臓癌、皮膚癌、悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、軟組織肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ細胞腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、脊椎腫瘍、脳神経膠腫又は下垂体腺腫であることを特徴とする応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学に関し、より詳細には、Ｎ２−キノリン又はイソキノリン置換のプリン誘導体及びその製造方法並びにその応用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
癌は、人類健康の大きな脅威の一つであって、ヒトの腫瘍の多くは、外部環境要因によって引き起こされるものである。毎年癌で死亡する人の数は、全世界では、すでに５００万人を超えている。現在ではすでにいくつかの治療方法があり、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法にて患者を治癒させることができるが、治癒率は高くない。現在、化学薬物を用いて癌を予防及び治療することは、腫瘍を抑制する最も有効な方法の一つである。
【０００３】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５等の特許文献の関連する記載によれば、プリン又はピリミジン誘導体は、抗ウイルス活性又は抗腫瘍活性を有することが既に明らかに示されている。
【０００４】
天然に存在するヌクレオシドと人工合成のヌクレオシド類似物において、ピリミジン又はプリン若しくはその他の複素環置換基は、全て、糖環の１位に位置している。すなわち、ヒドロキシ水素化フラン誘導体を含むものの２位に相当する。近年、既にこの種類の誘導体が抗腫瘍活性又は抗ウイルス活性の少なくとも１種を有する有効な薬物となり得るという報告があった。
【０００５】
他の種類のＯ６−アルキルプリン誘導体は、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡアルキル基転移酵素活性を阻害する能力を有し、それにより、腫瘍細胞を殺すための化学治療剤としてのアルキル化剤の効果を増強させることが知られている。Ｏ６−メチルグアニンがＡＴａｓｅ欠陥細胞において細胞を殺すことができるメカニズムは未だ解明されてはいないが、Ｏ６−クロロエチルグアニンが細胞を死滅させるメカニズムは、環状エチリデングアニン中間物を介して、シトシン残基上にＤＮＡ二本鎖の間で交叉結合を形成するものと理解されている。この結合は、ＡＴａｓｅ介在の脱クロルエチル化又は複合物の形成により除去又は阻止され得る。特許文献６及び特許文献７では、共に宿主における腫瘍細胞のＯ６−アルキルグアニン−ＤＮＡアルキル基転移酵素を拮抗化する方法が開示されている。
【０００６】
従来の技術においても、いくつかのＮ２−置換のプリン誘導体が公開されている。例えば、特許文献８では、Ｎ６−二置換のプリン誘導体が開示され、該化合物はアナフィラキシー疾患の治療に用いることができる。特許文献９及び特許文献１０には、抗ウイルス活性を有する６−シクロプロピルアミノ−９Ｈプリン類化合物が記載されている。非特許文献１には、抗炎症効果を有するグリコシル化のプリン類誘導体が報告されている。非特許文献２には、Ｎ２−ブチルフェニル−２’−デオキシプリン誘導体が報告されおり、該化合物は、真核細胞ＤＮＡαポリメラーゼの活性を備えている。非特許文献３には、２，６，９−三置換のプリン誘導体が報告されている。上述のプリン化合物は本願化合物と一部の構造が同じ又は類似しているが、これらのプリン化合物はそれほど優れた抗腫瘍効果を備えていない。より優れた異常細胞の生長への抑制効果を備え、かつ抗腫瘍効果を備えるＮ２−キノリン又はイソキノリン置換のプリン誘導体に関する報告も未だなされていない。
【０００７】
従って、毒性が低く、抗癌スペクトルが広く、抗癌活性が高く、かつ安定性の良い抗腫瘍薬物を見出す必要がある。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１７３６２４号
【特許文献２】欧州特許出願公開第２５３４１２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第３５３９５５号
【特許文献４】国際特許出願公開第９２０１６９８号
【特許文献５】欧州特許出願公開第４８１２１４号
【特許文献６】米国特許第５０９１４３０号明細書
【特許文献７】国際特許出願公開第９１１３８９８号
【特許文献８】米国特許第４８５３３８６号明細書
【特許文献９】特表２００３−５５３７７号
【特許文献１０】特開２００３−１１９１９７号
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、第６９巻、３２１２−３２１５頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、第２７巻、１７５−１８１頁
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、第３９巻、１８２７−１８３０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする技術課題は、毒性が低く、抗癌スペクトルが広く、抗癌活性が高く、かつ安定性の良いＮ２−置換のプリン化合物を研究及び設計することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の構造式（Ａ）で表されるＮ２−キノリン又はイソキノリン置換のプリン化合物もしくはその塩あるいはその水和物を提供する。
【００１０】
【化１】
2008546653.tif 000002
式中：
Ｗは、Ｈ又は任意置換のＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくは置換のＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基であり、同置換基はＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくはハロゲンである。
【００１１】
Ｙは、Ｈ又は薬学的に許容されうるグリコシルであって、そのグリコシルは、好ましくは以下の構造式から選択される。
【００１２】
【化２】
2008546653.tif 000003
Ｚは、以下の群のうちの一つである。
【００１３】
【化３】
2008546653.tif 000004
Ｑは、以下の群のうちの一つである。
【００１４】
【化４】
2008546653.tif 000005
式中、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ及びＭの各々は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−直鎖又は分枝鎖のアルキル基若しくはハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、ハロゲン、ＣＮあるいはＮＨ２である。
【００１５】
Ｗは、好ましくは、Ｈ又は以下の群のうちの一つである。
【００１６】
【化５】
2008546653.tif 000006
より好ましくは、Ｗは以下の群のうちの一つである。
【００１７】
【化６】
2008546653.tif 000007
最も好ましくは、Ｗは：
【００１８】
【化７】
2008546653.tif 000008
となる。
【００１９】
前記化合物において、Ｑは以下の群のうちの一つであり、
【００２０】
【化８】
2008546653.tif 000009
特に
【００２１】
【化９】
2008546653.tif 000010
である。
【００２２】
前記化合物の置換基Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｔ及びＭの各々は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＨ２であり、特にＨである。
式中ＹはＨである。
【００２３】
本発明は、具体的に以下の式で表される化合物を提供した。
【００２４】
【化１０】
2008546653.tif 000011
2008546653.tif 000012
2008546653.tif 000013
本発明は、更に、以下の式で表される化合物を提供した。
【００２５】
【化１１】
2008546653.tif 000014
本発明の他の目的は、式Ｉ乃至式ＸＶＩＩＩで表される化合物の医薬組成物を提供することにあり、該医薬組成物は、式Ｉ乃至式ＸＶＩＩＩで表される任意の化合物又はその塩若しくは水和物と、薬用補助材料と、からなり、前記組成物は、腸内、局所投与と胃腸外投薬、又は噴霧吸入を介して哺乳動物に薬を与える医薬組成物に適用する。組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、経口用液体製剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント又は外用製剤である。
【００２６】
本発明のもう一つの目的は、前記化合物又はその塩若しくはその水和物の製造方法を提供することにあり、該方法は、（１）式（ｊ）で表される化合物を
【００２７】
【化１２】
2008546653.tif 000015
Ｑ−ＮＨ２と反応させ、式（ｂ）で表される化合物を生成し、
【００２８】
【化１３】
2008546653.tif 000016
その際、式（ｊ）で表される化合物において、有機溶媒及び０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＱ−ＮＨ２を加え、５０〜１５０℃まで加熱し、１〜７２時間反応させ、反応液に水を加え、冷却及び放置する工程と、（２）式（ｂ）で表される化合物を式（ｃ）で表される化合物に製造し、
【００２９】
【化１４】
2008546653.tif 000017
その際、式（ｂ）で表される化合物において、ハロゲン化剤、有機溶媒を加え、５０〜１５０℃の下で１〜７２時間反応させ、冷却し、加水し、酸でｐＨ値を２〜５まで調節し、そして、冷却及び放置する工程と、（３）式（ｃ）で表される化合物とＷ−ＮＨ２とから以下の式で表される化合物を合成し、
【００３０】
【化１５】
2008546653.tif 000018
その際、式（ｃ）で表される化合物において、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＷ−ＮＨ２、酸受容体、有機溶媒を加え、５０〜１５０℃の下で１〜７２時間反応させ、同有機溶媒を蒸発させる工程と、を含み、同方法において、ＸはＢｒであり、Ｘ’はＣｌであり、Ｗは請求項１に定義されているものと同じである。
【００３１】
本出願は更に上述の化合物又はその塩の製造方法を提供するものであって、同方法は、（１）式（ｋ）で表される化合物を
【００３２】
【化１６】
2008546653.tif 000019
Ｗ−ＮＨ２と反応させ、式（ｅ）で表される化合物を生成し、
【００３３】
【化１７】
2008546653.tif 000020
その際、式（ｋ）で表される化合物において、有機溶媒を加え、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＷ−ＮＨ２、酸受容体を加え、３０〜１２０℃まで加熱し、１〜７２時間反応させ、溶媒を蒸発させる工程と、（２）式（ｅ）で表される化合物をＱ−ＮＨ２と反応させ、式（ｆ）で表される化合物を生成し、
【００３４】
【化１８】
2008546653.tif 000021
その際、式（ｅ）で表される化合物において、０．８〜１．５ｍｏｌ／ｍｏｌのＱ−ＮＨ２、有機溶媒、酸受容体を加え、７０〜１７０℃の下で、１〜７２時間反応させ、溶媒を蒸発させる工程と、を含み、同方法において、Ｘ、Ｘ’はＣｌであり、Ｗは請求項１に定義されているものと同じである。
【００３５】
構造式（Ａ）で表される化合物の塩は、薬学的に許容されうる塩を含む。例えば、無機酸又は有機酸から得られた酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩と安息香酸塩が挙げられる。塩は更にアルカリと形成する塩であってもよい。このような塩には無機アルカリ又は有機アルカリから得られた塩を含む。例えば、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、モルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩のような有機アミン塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物において、優先的に選択される合成ルートは合成ルートＡ及びＢである。
合成ルートＡを以下に示す。
【００３７】
【化１９】
2008546653.tif 000022
合成ルートＢを以下に示す。
【００３８】
【化２０】
2008546653.tif 000023
本発明は更に前記化合物が例えば、経口適用、注射、インプラント又は外用等の形式にて腸内（例えば、経口適用又は直腸投薬）、局所と胃腸外への投薬、又は噴霧吸入を介して哺乳動物（ヒトを含む）への投薬に適用する医薬組成物に関するものである。その中、経口適用は錠剤（一般錠、口に含む錠剤、舌下錠、口腔貼付錠、咀嚼錠、分散錠、可溶錠、発泡錠、膣錠又は膣発泡錠、徐放性錠剤、放出制御錠剤、腸溶錠、口腔速放出錠等を含む）と、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、徐放性カプセル、放出制御カプセル、腸溶性カプセル等を含む）と、丸剤（滴丸、糖衣丸、小丸を含む）と、経口用液体製剤（シロップ剤、経口用溶液剤、経口用懸濁剤、経口用乳剤を含む）と、顆粒剤（懸濁用顆粒、発泡用顆粒、腸溶性顆粒、徐放性顆粒、放出制御顆粒を含む）と、散剤と、を含む。注射剤は、注射液、注射用無菌粉末又は無菌塊状物（溶媒結晶法、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法等の工程を用いて製造することを含む）、注射用濃縮溶液と、インプラントとを含む。外用製剤は、坐剤と、エアロゾール剤と、粉末エアロゾール剤と、噴霧剤と、膜剤と、ゲル剤と、貼付剤等の製剤形式を含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において公知である任意の医薬組成物を製造する方法剤形に基づき、製造され得る。該組成物は抗腫瘍に用いてもよく、且つ関連する疾病の治療に用いてもよい。該組成物は単独的にて、又は一種もしくは多種のその他の抗腫瘍薬物と共に、使用され得る。担体物質と組合せられる、単一の製剤における活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投薬様式によって変更され得る。
【００４０】
本願は更に、前記化合物の薬物としての用途を提供した。同化合物は、異常細胞の生長に対する予防と治療と、に用いる。同異常細胞の生長は、腫瘍において認められ得る。同腫瘍は、肺癌、肝臓癌、白血病、骨髄腫、すい臓癌、皮膚癌、悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、軟組織肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ細胞腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、脊椎腫瘍、脳神経膠腫、下垂体腺腫であってもよく、特に、肺癌、肝臓癌、白血病、すい臓癌と乳癌であってもよい。
【００４１】
本発明の化合物に対する測定に基づく、生体外で腫瘍細胞の生長を抑制する実験では、該化合物は生体外で培養されたヒトの肺癌、肝臓癌、白血病細胞に対して、その生長を抑制する明らかな作用を示し、且つ用量効果の関係を示していることが見出された。式Ｉで表される好ましい化合物は、ヒトの肝臓癌細胞に対して、ＩＣ５０＝１１．２２μｇ／ｍｌであり、ヒトの白血病細胞（血液癌）に対して、ＩＣ５０＝１２．８μｇ／ｍｌであり、ヒトの肺癌細胞に対して、ＩＣ５０＝１０．２４μｇ／ｍｌである。本発明の前記薬物は、腹腔注射時、ネズミに対し、ＬＤ５０が１６０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
肝臓癌Ｈ２２に対するネズミ腫瘍抑制実験では、８０ｍｇ／ｋｇで、該薬物の腫瘍抑制率は６９％である。
該化合物は化学療法、放射線療法及び生物技術療法と結び付けて腫瘍を治療してもよい。それにより、効果を増強させ、かつ薬物副作用を低減させる効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
薬理実験について
化合物Ｉを例にして、化合物の活性に対する測定を行った。
化合物Ｉ：
【００４４】
【化２１】
2008546653.tif 000024
１、ＩＣ５０値の測定（Ｌｅｗｉｓ肺癌）
ａ）Ｌｅｗｉｓ肺癌細胞を仔牛血清ＤＭＥＭ１５％を含む栄養液にて培養し、９６孔の培養板に接種し、１×１０４細胞／孔、３７℃、５％のＣＯ２にて培養器に置き、仔牛血清ＤＭＥＭ１５％を含む培養液を用いて、該化合物を必要な濃度まで希釈し、それぞれ９６孔板の各孔の中に加え、各濃度毎に３孔を使用し、６孔を対照とした。７２時間培養し、ＭＴＴ液を加え、１時間後にＤＭＳＯを加えて発色させ、酵素標識器でＯＤ値を測定した。各濃度における薬物の殺傷率を計算し、座標法を用いてＩＣ５０値を算出した。
【００４５】
Ｌｅｗｉｓ肺癌ＩＣ50＝１０．２４μｇ／ｍｌ
ｂ）上述試験と同じ方法を用いて、化合物Ｉによるヒトの肝臓癌細胞に対して、ＩＣ５０＝１１．２２μｇ／ｍｌであることを検出した。
【００４６】
ｃ）上述試験と同じ方法を用いて、化合物Ｉによるヒトの白血病細胞（血液癌）に対して、ＩＣ５０＝１２．８μｇ／ｍｌであることを検出した。該化合物が非固形腫瘍細胞を抑制する機能を備えていることを示している。
【００４７】
２、顕著な抗腫瘍作用
ａ）体重２１〜２２ｇの昆明種ネズミの３０匹を、雄雌がそれぞれ半分となるようにし、無作為に３群に分けて、各群１０匹とし、肝臓癌Ｈ２２細胞懸濁液０．２ｍｌを、各々のネズミの右側腹部皮下に接種した。翌日、２群を選択し、それぞれに、本化合物の８０ｍｇ又は４０ｍｇ／ｋｇを腹腔に注射し、投与は一日１回で、連続７日間続けた。対照群にはＤＭＳＯ＋生理食塩水を腹腔内投与した。投薬を中止した翌日にネズミを屠殺して、体重及び腫瘍の重量を測定し、腫瘍抑制率を計算した。該化合物はＨ２２に対して、明らかな抗腫瘍作用を有し、８０ｍｇ及び４０ｍｇ／ｋｇを投与した場合の腫瘍抑制率はそれぞれ６９％及び４０％であった。
【００４８】
【表１】
2008546653.tif 000025
ｂ）生体外での癌細胞生長抑制実験
８μｇ／ｍｌ及び１６μｇ／ｍｌの化合物Ｉでヒトの肺癌細胞（Ｌｅｗｉｓ）及びヒトの白血病細胞を処理し、細胞の動態生長状況を４日間観察した。２日以内では投薬群と対照群との細胞数の差異は大きくなかったが、３日目以降では、投薬群の細胞数が急激に減少したのに対し、対照群の癌細胞では対数的な生長を引き続き呈していた。時間の経過とともに、両群間の差異はますます大きくなった。
【００４９】
上述の薬理試験において、本発明の前記化合物は肝臓癌細胞、白血病細胞（固形腫瘍、非固形腫瘍）に対して明らかな生長抑制作用を示し、しかも、用量反応関係を示していた。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例に従って、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１−３：式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩで表される化合物の製造
合成ルートＡ
【００５１】
【化２２】
2008546653.tif 000026
実施例１：標題化合物Ｉの製造
１．２−ブロモヒポキサンチン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）に、６−アミノキノリン（１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールメチルエーテル（６０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え、加熱還流させ、４８時間後、ＴＬＣ検出を行い、反応が完了していることを確認した。混合物を氷水に注入し、固体を析出した。その後濾過し、固体をそれぞれ濃アンモニア水（２００ｍｌ）とメチルアルコール（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物２（１４．２ｇ，収率５７％）を得た。
【００５２】
２．キノリン生成物２（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）を加え、３０分間還流して、室温まで冷却させ、反応液をゆっくりと氷水（２０００ｍｌ）に注いだ。２時間後、酢酸にてｐＨ値を３に調節し、その後濾過し、黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化物３（１１．５ｇ，収率９０％）を得た。
【００５３】
３．塩化物３（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）にシクロプロピルアミン（１０ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を加え、１００℃にて３時間反応させ、ＴＬＣ検出を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を蒸発し、残存物をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目標化合物Ｉ（７ｇ，２２ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。（ｍｐ＞２５０℃）
化合物Ｉ：ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．６４０〜０．６４２（２Ｈ，ｓ）、０．８４５〜０．８６０（２Ｈ，ｍ）、３．０４５（１Ｈ，ｓ）、７．０４１１〜７．４３２（１Ｈ，ｍ）、７．６３２（１Ｈ，ｓ，重水を加えると消える）、７．８６５〜７．８８８（２Ｈ，ｍ）、７．９９７〜８．０１８（１Ｈ，ｍ）、８．１１６〜８．１３６（１Ｈ，ｍ）、８．６２３〜８．６８２（２Ｈ，ｍ）、９．２４２（１Ｈ，ｓ，ピークは重水を加えると消える）、１２．４００（１Ｈ，ｓ，ピークは重水を加えると消える）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例２：標題化合物ＩＩの製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、実施例１で得られた化合物Ｉ（４．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）のをアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を同混合物にさらに加え、２４時間撹拌した。ＴＬＣ試験を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物にアンモニアガスを２時間通し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＩＩ（４．６５ｇ，収率７２％）を得た。
【００５４】
化合物ＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋），４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例３：標題化合物ＩＩＩの製造
実施例１で得られた化合物である、２−（６−アミンキノリル）−６−シクロプロピルプリン、即ち化合物Ｉ（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）と、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）と、無水アセトニトリル１５０ｍｌとを混合し、窒素ガス雰囲気下にて３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。同油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（６−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン（９．８ｇ，収率４７％）を得た。
【００５５】
上述の生成物をナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍｌ）に加え、混合物を室温で５時間撹拌し、同混合物を酢酸でｐＨ７に調節し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（６−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＩＩＩ（５ｇ，収率８０％）を得た。
【００５６】
化合物ＩＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋），４５６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例４：式Ｉで表される化合物の製造
以下のルート即ち、合成ルートＢを用いて、実施例１と同じ化合物Ｉを製造した。
【００５７】
【化２３】
2008546653.tif 000027
１．ジクロロプリン４（３．７８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、更にシクロプロピルアミン（１．４ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱し、５時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、シクロプロピル化合物５（３．３４ｇ，収率８０％）を得た。
【００５８】
２．シクロプロピル化合物５（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（５．１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合した。得られた混合物を１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応がほぼ完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｉ（３．５４ｇ，収率７８％）を得た。
【００５９】
実施例５−７：式ＩＶ、Ｖ、ＶＩで表される化合物の製造
【００６０】
【化２４】
2008546653.tif 000028
実施例５：式ＩＶ表される化合物の製造
１．２−ブロモヒポキサンチン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）、５−アミノキノリン（１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールメチルエーテル（６０ｍｌ）を、水（２００ｍｌ）に加え、４８時間加熱還流した。その後、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。反応混合物を室温まで冷却し、同混合物を氷水に注ぎ、固体を析出した。その後、濾過し、固体をそれぞれ濃アンモニア水（２００ｍｌ）及びメチルアルコール（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物６（８ｇ，収率３２％）を得た。
【００６１】
２．キノリン生成物６（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）を混合し、３０分間還流した。混合物を室温まで冷却し、反応液をゆっくりと氷水（２０００ｍｌ）に注ぎ、２時間後、酢酸でｐＨ値を３に調節し、濾過して、黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化物７（１２．０ｇ，収率９４％）を得た。
【００６２】
３．塩化物７（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１０ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を混合し、１００℃にて３時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を留去し、得られた残渣をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＩＶ（９ｇ，収率８４％）を得た。
【００６３】
化合物ＩＶ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例６：式Ｖで表される化合物の製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、実施例５で得られた化合物ＩＶ（４．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１時間撹拌した。その後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物にアンモニアガスを減圧下にて２時間通し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｖ（４．０７ｇ，収率６３％）を得た。
【００６４】
化合物Ｖ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋），４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例７：式ＶＩで表される化合物の製造
２−（５−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミンプリン、即ち、実施例５で得られた化合物Ｖ（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル１５０ｍｌを混合し、窒素ガス雰囲気下にて、３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。得られた油状の残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（５−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン（８．０ｇ，収率３８％）を得た。
【００６５】
上述の生成物と、ナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）と、メタノール（４００ｍｌ）と、を室温で５時間撹拌反応させ、酢酸でｐＨ値を７に調節し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（５−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＶＩ（５．７５ｇ，収率９２％）を得た。
【００６６】
化合物ＶＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋），４５６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例８：以下のルートを用いて、実施例５と同じ化合物ＩＶを製造する。
【００６７】
【化２５】
2008546653.tif 000029
シクロプロピル化合物５（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、５−アミノキノリン（５．１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合し、１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＩＶ（２．８８ｇ，収率６３％）を得た。
【００６８】
実施例９−１１：式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸで表される化合物の製造
【００６９】
【化２６】
2008546653.tif 000030
実施例９：式ＶＩＩで表される化合物の製造
１．２−ブロモヒポキサンチン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）、８−アミノキノリン（１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールメチルエーテル（６０ｍｌ）を水（２００ｍｌ）に加え、加熱還流した。４８時間後、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。混合物を氷水に注ぎ、固体を析出し、それぞれ濃アンモニア水（２００ｍｌ）及びメチルアルコール（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物８（１１．４ｇ，収率４６％）を得た。
【００７０】
２．キノリン生成物８（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）を混合し、３０分間還流して、反応液をゆっくりと氷水（２０００ｍｌ）に注入した。２時間後、酢酸でｐＨ値を３に調節し、濾過し、黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化物９（１０．３ｇ，収率８１％）を得た。
【００７１】
３．塩化物９（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１０ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を混合し、１００℃にて３時間反応させ、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を留去し、得られた残渣をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＶＩＩ（６ｇ，収率５６％）を得た。
【００７２】
化合物ＶＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１０：式ＶＩＩＩで表される化合物の製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、化合物ＶＩＩ（４．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１時間撹拌した。その後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物にアンモニアガスを２時間通した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＶＩＩＩ（４．２ｇ，収率６５％）を得た。
【００７３】
化合物ＶＩＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋），４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１１：式ＩＸで表される化合物の製造
２−（８−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミンプリン（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル１５０ｍｌを混合し、窒素ガス雰囲気下にて、３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース−１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、混合物を室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（８−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン（７．４ｇ，  収率３５％）を得た。
【００７４】
上述の生成物、ナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍｌ）を室温で５時間撹拌反応させ、酢酸でｐＨ値を７に調節し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（８−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＩＸ（３．２ｇ，収率５１％）を得た。
【００７５】
化合物ＩＸ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋），４５６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１２：以下のルートを用いて、実施例９と同じの化合物ＶＩＩを製造する。
【００７６】
【化２７】
2008546653.tif 000031
シクロプロピル化合物５（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、８−アミノキノリン（５．１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合し、１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＶＩＩ（４．１０ｇ，収率９０％）を得た。
【００７７】
実施例１３−１５：式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩで表される化合物の製造
【００７８】
【化２８】
2008546653.tif 000032
実施例１３：式Ｘで表される化合物の製造
１．２−ブロモヒポキサンチン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールメチルエーテル（６０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を混合し、４８時間、加熱還流した。その後、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を析出した。次に、濾過し、固体をそれぞれ濃アンモニア水（２００ｍｌ）及びメチルアルコール（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物１０（１５．０ｇ，収率６０％）を得た。
【００７９】
２．キノリン生成物１０（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間還流した。室温まで冷却させ、反応液をゆっくりと氷水（２０００ｍｌ）に注入した。２時間後、酢酸でｐＨ値を３に調節し、濾過し、黄色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化物１１（１０．９ｇ，収率８５％）を得た。
【００８０】
３．塩化物１１（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１０ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を混合し、１００℃にて３時間反応した。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を留去し、残渣をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｘ（１０．１ｇ，収率９４％）を得た。
【００８１】
化合物Ｘ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１４：式ＸＩで表される化合物の製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、化合物Ｘ（４．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１時間撹拌した後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２４時間撹拌して、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物をアンモニアガスに２時間通した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＩ（４．９７ｇ，収率７７％）を得た。
【００８２】
化合物ＸＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋），４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１５：式ＸＩＩで表される化合物の製造
２−（３−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミンプリン、即ち、化合物Ｘ（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル１５０ｍｌを混合し、窒素ガス雰囲気下にて、３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（３−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン（８．８ｇ，収率４２％）を得た。
【００８３】
上述の生成物、ナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍｌ）を室温で５時間撹拌反応させ、酢酸でｐＨ値を７に調節し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（３−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＸＩＩ（５．０６ｇ，収率８１％）を得た。
【００８４】
化合物ＸＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋），４５６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１６：以下のルートを用いて、実施例９と同じ化合物Ｘを製造する。
【００８５】
【化２９】
2008546653.tif 000033
シクロプロピル化合物５（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（５１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合し、１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｘ（３．５４ｇ，収率７８％）を得た。
【００８６】
実施例１７−１９：式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶで表される化合物の製造
【００８７】
【化３０】
2008546653.tif 000034
実施例１７：式ＸＩＩＩで表される化合物の製造
１．２−ブロモヒポキサンチン（２０ｇ，９３ｍｍｏｌ）、１−アミノイソキノリン（１３ｇ，９０ｍｍｏｌ）、エチレングリコールメチルエーテル（６０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を混合し、４８時間、加熱還流した。その後、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。混合物を氷水に注ぎ、固体を析出した。濾過し、固体をそれぞれ濃アンモニア水（２００ｍｌ）及びメチルアルコール（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物１２（１４．２ｇ，収率５７％）を得た。
【００８８】
２．キノリン生成物１２（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）を加え、３０分間還流し、室温まで冷却させた。反応液をゆっくりと氷水（２０００ｍｌ）に注ぎ、２時間後、酢酸でｐＨ値を３に調節し、濾過して黄色の固体を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化物１３（１１．５ｇ，収率９０％）を得た。
【００８９】
３．塩化物１３（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１０ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を混合し、１００℃にて３時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を留去し、残渣をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＩＩＩ（４．２ｇ，収率３９％）を得た。
【００９０】
化合物ＸＩＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１８：式ＸＩＶで表される化合物の製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、化合物ＸＩＩＩ（４．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２４時間撹拌した。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物をアンモニアガスに２時間通した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＩＶ（４．２ｇ，収率６４％）を得た。
【００９１】
化合物ＸＩＶ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋），４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例１９：式ＸＶで表される化合物の製造
２−（１−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミンプリン、即ち、化合物ＸＩＩＩ（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル１５０ｍｌを混合し、窒素ガス雰囲気下にて、３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（１−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン（７．０９ｇ，収率３４％）を得た。
【００９２】
上述の生成物、ナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍｌ）を室温で５時間撹拌反応させ、酢酸でｐＨ値を７に調節し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（１−アミノキノリル）−６−シクロプロピルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＸＶ（３．８ｇ，収率６０．８％）を得た。
【００９３】
化合物ＸＶ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ＋），４５６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例２０：以下のルートを用いて、実施例１７と同じの化合物ＸＩＩＩを製造する。
【００９４】
【化３１】
2008546653.tif 000035
シクロプロピル化合物５（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、３−アミノイソキノリン（５１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を混合し、１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＩＩＩ（４．１６ｇ，収率９２％）を得た。
【００９５】
実施例２１−２２：式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩで表される化合物の製造
【００９６】
【化３２】
2008546653.tif 000036
実施例２１：式ＸＶＩで表される化合物の製造
化合物３（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１０．３ｍｌ，１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を混合し、１００℃にて３時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。溶媒を留去し、残渣をエチレングリコールジメチルエーテルで溶解し、濾過し、濾液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＶＩ（６．８ｇ，収率６０％）を得た。
【００９７】
化合物ＸＶＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２（Ｍ＋Ｈ＋），３５４（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例２２：式ＸＶＩＩＩで表される化合物の製造
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）、化合物ＸＶＩ（４．９７ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ，６．３ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、テトラアセチルリボフラノース（１．２７ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液及びＴＭＳＴＦ（１．１０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。ＢＳＡ（１．２５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２４時間撹拌して、ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をメチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、反応混合物をアンモニアガスに２時間通した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＶＩＩ（４．７１ｇ，収率７１％）を得た。
【００９８】
化合物ＸＶＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ＋），４８６（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例２３：式ＸＶＩＩＩで表される化合物の製造
２−（６−アミノキノリル）−６−シクロブチルアミノプリン、即ち、化合物ＸＶＩ（１０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、６０％のＮａＨ（１．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル１５０ｍｌを加え、窒素ガス雰囲気下にて、３０分間撹拌した。３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース１−クロライド（１２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をバッチ式にて２０分間で加えた。添加後、室温下で２時間反応させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（６−アミノキノリル）−６−シクロブチルアミノ−９−（３，５−ジパラトルエンスルホニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリンを得た。
【００９９】
上述の生成物、ナトリウムメトキシド（２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍｌ）を室温で５時間撹拌反応させ、酢酸でｐＨ値を７に調節し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（６−アミノキノリル）−６−シクロブチルアミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース）プリン、即ち、化合物ＸＶＩＩＩ（７ｇ，収率５１．８％）を得た。
【０１００】
化合物ＸＶＩＩＩ：ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ＋），４７０（Ｍ＋Ｎａ＋）
実施例２４：以下の合成ルートを用いて、式ＸＶＩで表される化合物を製造する。
【０１０１】
【化３３】
2008546653.tif 000037
１．ジクロロプリン４（３．７８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に加えて溶解し、更にシクロブチルアミン（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加熱し、５時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、シクロブチル化合物１４（４．１ｇ，収率９２％）を得た。
【０１０２】
２．シクロブチル物１４（３．１９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、６−アミノキノリン（５．１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を加えて、１４０℃にて還流し、７２時間反応させた。ＴＬＣ分析を行い、反応が完了していることを確認した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物ＸＶＩ（３．８２ｇ，収率８１％）を得た。
【０１０３】
実施例２５
化合物Ｉの塩酸塩及び乳酸塩の製造
化合物Ｉの塩酸塩の製造：
化合物Ｉ（１０ｇ，３１．５４ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（２１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２５ｍｌ）を加熱溶解して、同混合物に２ｍｏｌ／リットルの塩酸（０．７ｇ，３７．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、再び０．５時間還流反応させた。その後、ゆっくりと室温まで冷却し、５℃以下に冷却して、５時間放置した。濾過及び乾燥し、淡黄色の固体粉末１０ｇを得た。収率は９０％であった。
【０１０４】
融点：２７０℃より大きい。
化合物Ｉの乳酸塩の製造：
化合物Ｉ（５ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）、９５％のエチルアルコール（１０５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１２．５ｍｌ）を加熱溶解して、同混合物に１０％の乳酸エチルアルコール溶液を滴下し、滴下完了後、再び１時間還流反応させた。その後、ゆっくりと室温まで冷却し、５℃以下に冷却して、５時間放置した。濾過及び乾燥し、黄色の固体粉末５．６ｇを得た。収率は８７％であった。
【０１０５】
融点：２３９〜２４８℃。
実施例２６：薬物製剤の製造：
コーティング錠の製造：
【０１０６】
【表２】
2008546653.tif 000038
製造工程：処方量の化合物Ｉと乳糖を正確に秤量し、均一に混合した後、流動性を増大させるために、処方量の微粉シリカゲル助剤を加える。更にその他の補助剤を加えて、充分且つ均一に混合した後、粉末を直接圧縮すると、錠剤が得られる。
【０１０７】
コーティング液の処方：
適量の８０％のエチルアルコールにオパドライ（ＯｐａｄｒｙＩ）２５ｇを含むコーティング液。
【０１０８】
注射剤の製造：
【０１０９】
【表３】
2008546653.tif 000039
製造工程：処方量の化合物Ｉとトウィーン−８０を正確に秤量し、均一に混合した後、研磨する。０．３％の薬用エチルアルコール溶液を加え、加熱溶解する。０．２２μｍ濾過膜で無菌濾過して、１０ｍｌ／瓶で封入し、１００℃の流通蒸気にて殺菌すると、得られる。
【国際調査報告】
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