(57)【要約】  １又は２以上の第１フィルムをヘミカプセルに形成する段階と、前記ヘミカプセルに１又は２以上のカプセル含有物を充填する段階と、カプセル形成の前には平坦である１又は２以上の第２フィルムを前記ヘミカプセルに用いて完全なカプセルを形成する段階と、カプセルの形状を変化させるために硬化する段階と、を有する、カプセルを製造する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１又は２以上の第１フィルムを単数又は複数の部分的なカプセル形状に形成する段階と、
（ｂ）前記部分的なカプセル形状に適切な材料を充填する段階と、
（ｃ）１又は２以上の第２フィルムを前記単数又は複数の部分的なカプセル形状に用いてシーリングして、単数又は複数の完全なカプセルを形成するが、前記カプセル形成の前に前記１又は２以上の第２フィルムを予め成形された形状に形成する必要は無い、段階と、
（ｄ）前記カプセルをその形状を変化させる処理に従事させる段階と、を有し、
前記フィルムは、形状記憶を有する熱可塑性水溶フィルムであり、
前記カプセルの形状は、カプセル形状を形成するエレメントから、さらなる外的影響無く開放された時点で、又は、前記開放された直後において、変化しない、カプセルを製造する方法。
【請求項２】
カプセル形成に先だって、前記１又は２以上の第２フィルムは、平坦又は実質的に平坦である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１フィルム及び第２フィルムのいずれか又はいずれもが、ポリマーを形成する１又は２以上の非ゼラチンフィルムを備える、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記フィルムは、体内摂取可能及び／又は生物分解可能である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１又は２以上の第１フィルム及び第２フィルムの結合は、圧力及び／又は加熱及び／又は接着によって補助される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記処理の段階の後に、硬化する段階をさらに含む、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
完全なカプセルを形成した後で、前記カプセルは、機械的補助なしで、実質的な程度で変形する、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、非対称形状のカプセルからソフトカプセル形状を製造する処理に関する。ここで、非対称形状のカプセルは、半カプセル（ハーフカプセル）又は部分カプセル（ヘミカプセル）とも称されうる。ヘミカプセルは、変性セルロースエチル溶液から鋳造されるような、水溶性の熱可塑性ポリマーフィルムから製造されうる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ヘミカプセルは、単一のフィルムシートを熱成形及び／又は真空成形によって所望の形状に、通常は凹所内で、作成されうる。そして、この“カップ”形状は、薬物、薬、化粧品、又は食料品といった、カプセルの中身を提供するため、好適な材料で充填されうる。充填されたカップ形状は、フィルムで覆われる。上述で形成されたような同一／類似又は異なる材料における、他の単一のフィルムシートも、使用されうる。そして、覆われて充填されたカップは、例えばその周縁部に沿って、シールされうる。シーリングの好適な方法には、熱、ラジオ周波数、超音波、接着剤、又は、レーザー、又は、上述した実際に任意の組合せの使用が含まれうる。上述した処理によって、明らかに非対称であるか、明らかに対称であるか、又は、これらの両極端の中間でありうる、好適に充填されたカプセル、ハーフカプセル、ヘミカプセルが製造される。
【０００３】
本発明によるヘミカプセルは、所定の期間中、湿気を多く含む媒体又は加熱された、湿潤環境に配置（例えば空気の熱流中に配置）されうる。このような環境は、水和物を加熱して又は加熱せずに、フィルム内の水分レベルを上昇して、前に堅かったフィルムを柔らかくする。これは、例えば、カプセルフィルムの熱成形された側に履歴（メモリ）が残り、これにより、元の状態に戻ろうとする可能性があり（例えば、この場合、未定型のフィルム）、覆われたフィルムは、例えば、他のフィルムが元の形状に戻ろうとしたときに、例えば外方に移動又は膨張することで補填（埋め合わせ）をするために外方に移動する、カプセル形状の変化をもたらしうる。その結果は、カプセルが対称形状に向かう傾向にあり、その全体形状において典型的なソフトゲルカプセルのようになりうる。そして、カプセルは、その形状が保持されて“典型的なソフトゲルカプセル”のようになる適度に乾燥した雰囲気中に配置されることで、“硬化”されうる。
【０００４】
高分子フィルムの多くの種類は、本発明における処理において好適に使用されうる。熱可塑性及び／又は水溶性フィルムは、“記憶（形状記憶）”を有しうるので、この処理に好適である。理想的に好適なフィルムは、セルロースポリマー群のような変性セルロースである。水溶性及び／又は熱成形可能であるか、その傾向のある、本発明による好適なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、又は、メチルセルロース（ＭＣ）を含んでもよいが、本発明は、これらのポリマーに限定されない。他のポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）及びポリエチレン酸化物（ＰＥＯ）を含みうる。
【０００５】
単純化した機械でカプセルを作成でき、より迅速に製造でき、そして、製造のためのコスト効率をより良くできるため、本発明による方法においてカプセルを形成することには多くの利点がある。本発明によって提供されたカプセルの品質は、現状の製造方法のものに比べて、しっかりとしている。また、本発明による処理を用いることで、カプセル欠陥による無駄が減少し、本発明で製造されたカプセルは、例えば、２つの同等のカプセル半部片を互いに接着／溶接する処理を用いて作成した、同様のサイズ及び／又は形状のカプセルと比較して、しっかりとしたより大きい継ぎ目の破裂強度を有しうる。
【０００６】
独国特許第６１７，７２３号明細書には、２つの平側面のゼラチンカプセルを共に用いることでダブルチャンバのゼラチンカプセルを製造する方法が開示されている。しかしながら、ゼラチンの物理的性質は、本願で説明しているものとは特徴／性質のいずれも非常に異なっているカプセル及びカプセル製造処理をもたらす。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ヘミカプセルから全体形状で対称なカプセルを製造する処理は、下記の条件に依存しうる。
１）カプセルが初期に従属する状態（例、温度及び湿度）
２）カプセルの２つの半部片の製造に使用されるフィルムの厚さ
３）フィルム剤型自体に使用される可塑剤
４）フィルムを製造するために使用されるフィルム高分子材料
【０００８】
特定の目的に対して、最も好適な高分子フィルムは、セルロースエチル群（例、ＨＰＭＣ）に見られるような、水溶性であることが見出されており、これは、水溶液から鋳造されて乾燥することで平坦な厚さのフィルムを製造しうる。
【０００９】
セルロースエチルフィルム内で使用される所定の可塑剤は、フィルムをより容易に熱成形して好適な形状にして、フィルムにより弾性を付与しうる。食品及び薬剤の用途で用いられる好適な可塑剤は、グリコール、カルボン酸、アセチン、クエン酸エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、クエン酸、乳酸、モノアセチレン、ジアセチレン、トリアセチレン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、である。この発明に対する最も適切な可塑剤は、例えば、フィルムをより迅速に水和させるために、水に対する強い親和性を有するものを含む。
【００１０】
フィルム厚さは、カプセル形状の変化率にも影響しうる。例えば、カプセルの“硬化”中などの、効力を有するための迅速な変化を可能にするために、“覆われた”フィルムは、“熱成形された”フィルムよりも略５０％薄くしうる。例えば、１２５ミクロンのフィルムがフィルムとして使用される場合、空洞を有する形状で熱成形されたものをカプセル半部片に形成するために、覆われたフィルムは、理想的には、８０ミクロンの厚さでありうる。この厚さにより、前記半部片から完全なカプセル形状により容易に変化させることができるからである。
【００１１】
理想的には、本発明の一態様によれば、カプセルに対象とするのに好適であると現在見出されている最良の湿度は、６０％Ｒ．Ｈ．〜９０％Ｒ．Ｈ．であり、好ましくは、７５％Ｒ．Ｈ．〜８５％Ｒ．Ｈ．である。カプセルは、中身の分解の虞のほとんど無い、そして、加えて形状変化処理を促進しうる、２０℃〜３０℃の温度で維持されうる。
【００１２】
最終的に、カプセルは、乾燥されてカプセルの外殻の湿度レベルを減少しうる。
【００１３】
本発明の態様において、カプセル形成後、カプセルが開放されて自由空間において自然な形状をとれるようになった後でさえ、カプセルはその元の形状（形成時の形状）を保持しうる。本発明のこの態様をさらに例示するために、前記カプセル等は、元の形成された形状を、又は同様の形状を、依然として保持することができ、そして、さらなる処理に従事した直後において、より対称的なカプセルになるように形状等を変化し始める。このようなさらなる処理は、加熱及び／又は加湿を含みうる。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、液組成、例えば、のり、接着剤、又は、水和物液、は、カプセルの形成を補助するために用いられる。液組成は、カプセル形成の処理中に互いに接触させる前に、フィルムの表面に適用されうる。液組成は、以下のものを含みうる。
１）１又は２以上のポリマー
２）１又は２以上の有機化合物
３）水
【００１５】
本発明のこの態様における好ましい実施の形態において、１又は２以上のポリマーは、液組成物が例えばＨＰＭＣ又は前述した他のポリマーに適用されるフィルムを形成する同一又は類似のポリマーであってもよい。有機化合物は、フルーツ酸／アルファハイドロキシ酸といったカルボン酸等の有機酸を含みうる。酸は、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸、又は、酒石酸を含みうる。これらの有機化合物は、フィルム組成物中にも組み込まれうる。
【００１６】
本発明の所定の実施の形態において、より簡便に貯蔵できて（よりコンパクトに貯蔵されるように平坦なキャップを他の方位に入れ替えるための）スペースをよりコンパクトになるように、カプセルにとって平坦又は比較的平坦な側面を保持することが有利である。平坦なキャップは、２０摂氏温度で５０％の相対湿度に保つことによってその形状を保持しうる。全体的に、温度及び湿度が低い方が、本来の形状を保持するには好ましい。平坦形状が必要とされるのには、例えば、カプセルを適所に保持する（そして例えば舌又は肌の上を転がらない）ことが要求される平坦又は比較的平坦な表面上にカプセルが配置されるためといった、他の理由もありうる。そして、カプセルは、その中身を有利な方法で開放できる。前記カプセルは、このように設計されているので、飲み込むことができず、又は、飲み込むことが困難でありうる。前記カプセルは、このように設計されているので、（必然的に）その中身が口中で開放される。前記カプセルにおける平側面の特性は、表面に生じる接触領域の点で有利である。表面接触の度合いが高まるほど、カプセルが（完全に）破砕される前であっても、この表面に又はこの表面を介して活性な含有物のより正確な適用をなしうる。本発明のこれらの実施の形態において、より薄くより水溶性である“平側面”カプセルは、体内の臓器等に受け渡される部位等でカプセルがその“平らな”側の表面上に置かれて、例えば、カプセルの平側面が好適に分解又は破壊されてカプセルの含有物がこの表面に直接接触し、体内の臓器の表面等に活性物を有利に吸収又は制御又は正確に適用する効果を有するように、その活性な含有物が接触領域（例えば、カプセルの平側面）を介してのみ運ばれるような、特定の用途に対して適切に設計されうる。加えて、“平坦なキャップ”は、最初に適用又は配置された初期の位置にカプセルが保持されるように、特定の表面に戴置又は接着するように設計されてもよく、感湿接着剤又は粘膜接着剤であってもよい。本発明によって使用されるフィルムは、上述した特性を便利に保有しうる。
【００１７】
［実施例１］
（処理１）：
＜ヘミカプセルの用意＞
１）熱成形可能なフィルムは、成形キャビティに配置されて、正確なキャビティ形状をとるように加熱され真空成形される。
２）フィルムを含有するキャビティは、液体薬剤を十分に投与される。
３）１）で用いたものと同一の材料であるが３０％薄い寸法の覆い（ふた）フィルムは、前記充填されたキャビティに配置され、ヘミカプセルを形成するためにキャビティの周縁部に沿って加熱溶接される（カプセル中の捕集された任意の空気は、覆いの部位で発散しうる）。
【００１８】
＜ヘミカプセルの調整＞
１）ヘミカプセルは、余剰なフィルムウェブを切り離し、トレイの上に置かれ、７５％Ｒ．Ｈ．から９０％Ｒ．Ｈ．の高湿度の環境に移される。その温度も、２０℃〜３０℃の間に維持される。
２）２４時間以内に、前記カプセルは、弾性材になって対称形状のソフトカプセルの外観をとるように十分に水和される。
３）そして、前記ソフトカプセルは、例えば、〜４０％Ｒ．Ｈ．で、２５℃〜３０℃の乾燥環境に移される。３０分後、カプセルは、取扱いに十分な固さになり、対称形状なカプセルに類似の形状をとる。
【００１９】
下記のさらなる例で、前記処理を行った。
Ａ）フィルム組成物を試験した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
各フィルム（１−４）を水溶液から鋳造して、２つのフィルムの厚さを提供するように暖かい空気条件において乾燥した。８５ミクロンのフィルムを、ふたフィルムとして用いた。
【００２２】
ヘミカプセルを作成して、工業用白油（kristol M14,例えばCarless）で充填した。カプセルを成形して充填する前に、フィルムの熱シーリングを助けてカプセルの水和を促進するために、使用するフィルムの各半部片を水和物液で内部コーティングした。
【００２３】
使用した水和物液は、下記の組成である。
％ｗ／ｗ
ＨＰＭＣ（Methocel E50 LV Premium）：                            ５．０
クエン酸                           ：                          ４５．０
精製水                             ：                          ５０．０
【００２４】
これは、（８５及び１２５ミクロンの）厚さのフィルムのいずれにも、３０ｇ／ｍ２の割合で用いた。
【００２５】
前記ヘミカプセルを一旦加熱シールして、前記ヘミカプセルを調整環境に配置し、２４時間に亘って形状変化及び楕円化を観察した。
【００２６】
結果
Ａ）３０℃、７５％ＲＨで調整したカプセル
【００２７】
【表２】
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【００２８】
Ｂ）２２℃、８５％ＲＨで調整したカプセル
【００２９】
【表３】
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【００３０】
［実施例２］
（処理２）：
これらの代替え的な処理は、処理１に対して形状において（数秒以内の）急速な変化をもたらす。
【００３１】
＜ヘミカプセルの用意＞
これは、処理１で説明したものと同一である。加えて、形状の変化を助けるために、カプセルは、最大５％の少量の比率で水を含有する液剤で充填されうる。この水は、理想的には（必須ではないが）、例えば、食塩水又はソルビトールのような糖液のように、溶液に親和して化合するべきである。“結合”水又は水性液を用いる１つの理由は、カプセル殻を通る水の移動を制御するためである。自由で、束縛されない水は、カプセルの“自己分解”を良好にもたらしうる。使用する水溶液、又は、水の結合方法の精選は、最終的なカプセル（形状）の製品における重要な要素になりうる。実際、カプセルの最終形状は、カプセル中の水量を調整することによって、そして、結合方法を増やすことによっても、設計されうる。
【００３２】
バイチャンバカプセルは、２つの半球状カプセルの平坦な側を互いに合わせて導入することによって製造されうる。このように製造されたカプセルの各チャンバは、液体、（自由な又は圧搾／圧縮された）パウダー、ワックス又はペースト及び／又は異なる活性物といった、異なる材料を含有してもよい。
【００３３】
＜ヘミカプセルの調整（処理３）＞
前記カプセルを、形状変化が生じるまで（通常は２秒）、１００℃を超える温度の温風下に配置した。
【００３４】
＜ヘミカプセルの調整（処理４）＞
前記カプセルを、熱水、ゲル、懸濁液、又は、自由水の殆ど無い塩又は糖液に結合された、水を含むペースト中に浸漬した。カプセルが急速に変形されるには、８０℃から１２０℃で、主要部を加熱することが必要である。この状況において、ヘミカプセルは、通常１から２秒以内の浸漬で、対称的なカプセルを形成する。
【００３５】
本発明によって製造された製品は、製薬／薬剤、ＶＭＳ、（ジャム、ゼリー、又はペーストといった）食品／製菓、又は農薬などの分野での、特定の用途を有しうる。
下記の説明は、本発明の範囲を限定する意図ではない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、凹所（２）を形成するカプセル上方の第１フィルム（１）、及び、真空形成チャネル（７）を示す。
【図２】図２は、凹所（２）を形成するカプセル中に引き込まれている第１フィルム（１）を示す。
【図３】図３は、線状の凹所を有するフィルムに導入されるカプセル含有物（３）を示す。
【図４】図４は、カプセル含有物（３）で頂部を充填した／完全に充填された線状の凹所を有するフィルムを示す。
【図５】図５は、“基準”まで充填された線状の凹所を有するフィルム上部の第２フィルム（４）を示す。
【図６】図６は、線状のカプセル凹所を充填した充填物の表面上に平らに横たわる第２フィルム（４）を示す。
【図７】図７は、カプセル含有物を外部から例えば完全に遮蔽している、個々のカプセルを形成した後、シーリングツール（５）を用いて、圧縮及び／又は加熱及び／又はシーリング段階を示す。これらのカプセルは、この時点は、フィルムウェブ等に捕集されうる。
【図８】図８は、線状の凹所の周縁でフィルムに接近するフィルムカッティングツール（６）を示す。
【図９】図９は、第１フィルムを切り離すカッティングツール（６）を示す。
【図１０】図１０は、第２フィルムを切り離すカッティングツール（６）を示す。
【図１１】図１１は、カプセルに形成された凹所から開放され、（表面上に自由な状態で位置する、）半円状又は平坦な側部を有する（フランジを備える）カプセルを示す。
【図１２】図１２は、図１１に示したものと同一であるが、時間（ｘ）後に、実質的に対称的となる、カプセルを示す。
【図１３】図１３は、“金型中における”カプセル形成処理を示す。
【図１４】図１４は、その後の、“金型外における”カプセル形成処理を示す。
【符号の説明】
【００３７】
１  第１フィルム
２  凹所
３  カプセル含有物
４  第２フィルム
５  シーリングツール
６  カッティングツール
７  チャネル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2008501394.tif 000021