(57)【要約】  O−デスメチルベンラファキシンの合成方法及び合成のための中間体が供給される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１】
2008546850.tif 000014
を有する２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド。
【請求項２】
前記化合物が、1HNMR(Bruker DPX-300(DMSO-d6))δ：2.80(s, CH3-N), 2.96(s, CH3N), 3.53(s, CH2), 6.70(m, H原子), 6.98(m, H原子), 9.24(s, OH), 及び180の質量（MS(CI+)＝180）により特徴づけられる請求項１記載の２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド。
【請求項３】
HPLCにより測定される場合、50％の純度を有する請求項１記載の２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド。
【請求項４】
４−ヒドロキシフェニル酢酸（（４−ヒドロキシフェニル）酢酸）の酸−活性化された誘導体を形成し、そして前記活性化された酸とジメチルアミンとを反応せしめることを含んで成る請求項１〜３のいずれか１項記載の２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミドの調製方法。
【請求項５】
４−ヒドロキシフェニル酢酸の酸−活性化された誘導体が、４−ヒドロキシフェニル酢酸と酸活性化剤とを組合し、そして任意には、前記活性化された酸を回収することにより調製される請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記活性化された酸が、アミンと組合され、OBAが得られ、そして任意には、OBAが回収される請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、有機触媒である請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、ジメチルホルムアミド（DMF）又はピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS）である請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記酸が、溶媒の存在下で活性化される請求項４，５又は６記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、C6-12芳香族炭化水素、C1-4ハロゲン化された炭化水素、C4-8エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、トルエン、CH2Cl2及びTHFから成る群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、CH2Cl2である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、約−40℃〜約70℃の温度に冷却される請求項９記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、約−10℃〜約10℃の温度に冷却される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記活性化剤が、SOCl2, COCl2, DCC (N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)又は類似体、HOBT又は類似体、又はFMOC又は類似体である請求項５記載の方法。
【請求項１６】
前記活性化剤がSOCl2である請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記活性化された酸が、前記溶媒を除去することにより回収される請求項５記載の方法。
【請求項１８】
前記ジメチルアミンが塩であり、そして前記活性化された酸とのその反応に続いて、第二アミンが添加される請求項５記載の方法。
【請求項１９】
前記アミン塩が、ジメチルアミンHClである請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記第二アミンがC3-C9第三アミンである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記第二アミンがジイソプロピルアミンである請求項20記載の方法。
【請求項２２】
回収が、急冷、洗浄、濾過及び乾燥により行われる請求項17記載の方法。
【請求項２３】
OBAをO−デスメチルベンラファキシン又はその塩に転換することをさらに含んで成る請求項６記載の方法。
【請求項２４】
次の構造式：
【化２】
2008546850.tif 000015
[式中、Xはヒドロキシ保護基である]で表される保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項２５】
Xがシリル基又はDHP（ジヒドロピラン）、アセテート、ベンジル又はベンゾイル、好ましくはトリ（C1-6アルキル）シリル基（ここでアルキル基は同じであっても又は異なっていても良い）、又はTHP（テトラヒドロピラン）である請求項24記載の保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項２６】
Xがトリ（C1-6アルキル）シリル基である請求項24記載の保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項２７】
前記化合物が、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（TBDMS）−OBAである請求項26記載の保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項２８】
Xがテトラヒドロピラニルである請求項24記載の保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項２９】
HPLCにより測定される場合、50％の純度を有する請求項24記載の保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド。
【請求項３０】
前記化合物が、1HNMR δ：0.20(s, Me2Si), 0.99(s, tBuSi), 2.85(s, CH3-N), 2.99(s, CH3N), 3.62(s, CH2), 6.77(m, H原子)、7.10(m, H原子)により特徴づけられる請求項24〜29のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
OBAと適切なヒドロキシ保護剤及び任意には、塩基とを組合すことを含んで成る請求項24記載の化合物の調製方法。
【請求項３２】
前記反応が、溶媒の存在下で行われる請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒が有機溶媒であり、前記有機溶媒がC6-C12芳香族炭化水素、C1-C6塩素化された炭化水素及びC4-8エーテルから成る群から選択される請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記有機溶媒が、トルエン、CH2Cl2及びTHFから成る群から選択される請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記有機溶媒が、CH2Cl2である請求項33記載の方法。
【請求項３６】
前記保護剤が、シリル保護基又はDHP（ジヒドロピラン）である請求項31記載の方法。
【請求項３７】
前記保護剤が、TBDMS−Clである請求項31記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基が、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジン又はジメチルアミノピリジンである請求項31記載の方法。
【請求項３９】
OBAをODV(O-デスメチルベンラファキシン)又はその塩に転換することをさらに含んで成る請求項31記載の方法。
【請求項４０】
次の構造式：
【化３】
2008546850.tif 000016
を有する２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド（COBA）。
【請求項４１】
HPLCにより測定される場合、50％の純度を有する請求項40記載の２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド。
【請求項４２】
OBAとシクロへキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ、そして得られるCOBAを回収することを含んで成る請求項40記載の化合物の調製方法。
【請求項４３】
ヒドロキシ保護されたOBAが、ヒドロキシ保護されたCOBAを得るために使用される請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記反応が溶媒の存在下で行われる請求項42記載の方法。
【請求項４５】
前記溶媒が有機溶媒であり、前記有機溶媒がC6-C12芳香族炭化水素、C1-C6塩素化された炭化水素及びC4-8エーテルから成る群から選択される請求項44記載の方法。
【請求項４６】
前記有機溶媒が、トルエン、CH2Cl2及びTHFから成る群から選択される請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記有機溶媒が、CH2Cl2である請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒がTHFである請求項46記載の方法。
【請求項４９】
OBAが溶媒と組合され、混合物が得られ、続いてカルバニオンを形成できる塩基が添加される請求項42記載の方法。
【請求項５０】
前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のジイソプロピルアミド又はBuLiである請求項42記載の方法。
【請求項５１】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項49記載の方法。
【請求項５２】
前記塩基が、水素化ナトリウム（NaH）、ビストリメチルシリルアミドのアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム又はカリウム又はリチウム）の塩｛MN(SiMe3)2｝、tert−ブトキシドの金属塩（MOtBu）である請求項49記載の方法。
【請求項５３】
回収が、急冷し、急冷の後に得られる層を分離し、急冷の後に得られる有機層をブラインにより洗浄し、そしてさらに、COBA又はヒドロキシ保護されたCOBAを得るために１大気圧以下の圧力下で残留有機溶媒を蒸発することを含んで成る請求項42記載の方法。
【請求項５４】
次の構造式：
【化４】
2008546850.tif 000017
[式中、Xはヒドロキシ保護基である]を有するヒドロキシル保護された２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド（PCOBA）。
【請求項５５】
前記化合物がTBDS−保護されたCOBAである請求項54記載の２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド。
【請求項５６】
ヒドロキシ保護されたOBA（POBA）と、シクロヘキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ、そして得られるPCOBAを回収することを含んで成る請求項54〜55のいずれか１項記載のヒドロキシル保護された２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミドの調製方法。
【請求項５７】
請求項40記載のCOBA又は請求項54記載のPCOBAを、ODV又はその塩に転換することを含んで成るODV（O−デスメチルベンラファキシン）の調製方法。
【請求項５８】
前記転換が、COBA又はPCOBAと還元剤とを反応せしめ、そしてODV又はその塩を得るために回収することにより実施される請求項57記載の方法。
【請求項５９】
前記転換が、テトラヒドロフラン（THF）下で実施される請求項58記載の方法。
【請求項６０】
前記環元剤が金属水素化物複合体である請求項58記載の方法。
【請求項６１】
前記還元剤が、触媒の存在下での水素である請求項58記載の方法。
【請求項６２】
前記金属水素化物複合体が、BH3誘導体又は水素化アルミニウム誘導体である請求項60記載の方法。
【請求項６３】
前記環元剤が、LiAlH4又はNaBH4である請求項60記載の方法。
【請求項６４】
前記回収が、水不混和性有機溶媒を添加することにより、水性層からのODVを抽出することにより実施される請求項60記載の方法。
【請求項６５】
前記水不混和性有機溶媒が、CH2Cl2, EtOAc, ヘキサン又はトルエンである請求項64記載の方法。
【請求項６６】
さらに乾燥し、濾過し、そして１大気圧以下の圧力下で蒸発することを含んで成る請求項65記載の方法。
【請求項６７】
ODV（O−デスメチルベンラファキシン）又はその塩の調製方法であって、活性化された酸を得るために、OBCarboxy、 触媒及び酸活性剤を組合し；前記活性化された酸を回収し、それを、ジメチルアミン又はその塩及びアミンと組合し、OBAを得；得られるOBAと、シクロへキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ；得られるCOBAを回収し；得られたCOBA及び還元剤を反応せしめ；そして得られるODV又はその塩を回収する段階を含んで成る方法。
【請求項６８】
OBA（POBA）の保護された誘導体が、PCOBAの調製のための出発材料として使用され、そして任意には、COBA（PCOBA）の保護された誘導体がODV又はその塩の調製のために使用される請求項67記載の方法。
【請求項６９】
ODV（O−デスメチルベンラファキシン）又はその塩の調製方法であって、
（i）請求項４〜22のいずれか１項記載の方法により、４−ヒドロキシフェニル酢酸からOBAを調製し；
（ii）請求項27〜35のいずれか１項記載の方法により、OBAからPOBAを任意には調製し；
（iii）請求項42〜53のいずれか１項記載の方法により、OBAからCOBAを調製し；
（iv）請求項56記載のPOBAからPCOBAを任意には調製し；
（v）請求項57〜68のいずれか１項記載の方法により、COB又はPCOBAをODVに転換する段階を含んで成る方法。
【請求項７０】
OBA（POBA）の保護された誘導体が、PCOBAの調製のための出発材料として使用され、そして任意には、COBA（PCOBA）の保護された誘導体がODVの調製のために使用される請求項67記載の方法。
【請求項７１】
O−デスメチルベンラファキシンの製造方法への請求項１〜３、23〜30、40〜41及び50〜51のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、O−デスメチルベンラファキシンの合成方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ベンラファクシン（Venlafaxine）、すなわち下記式：
【化１】
2008546850.tif 000002
【０００３】
で表される（±）−１−[２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル]シクロヘキサノールは、最初の種類の抗うつ薬である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を阻害することにより作用し、そして三環式抗うつ薬及び選択的再摂取インヒビターに代わるものである。
O−デスメチルベンラファクシン、すなわち下記式：
【０００４】
【化２】
2008546850.tif 000003
【０００５】
で表される４−[２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシクロヘキシル）エチル]フェノールは、ノルエピネフリン及びセロトニン摂取のインヒビターとしても知られているベンラファクシンの代謝物であることが報告されている；Klamerus, K. J.など., “Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabokite,” およびJ. Clin. Pharmacol. 32: 716-724 (1992)を参照のこと。
【０００６】
ベンラファクシンのメトキシ基の脱メチル化によるO−デスメチルベンラファキシンの合成方法は、アメリカ特許第7,026,508号及び第6,689,912号に記載されている。
【０００７】
上記特許に開示される合成は、下記スキームに従って行われる：
【化３】
2008546850.tif 000004
【０００８】
ここで“MBC”はメチルベンジルシアン化物を言及し、“CMBC”はシクロヘキシルメチルベンジルシアン化物を言及し、“DDMV”はジデスメチルベンラファクシンを言及し、そして“ODV”はO−デスメチルベンラファキシンを意味する。
アメリカ特許第7,026,508号に開示される脱メチル化方法は、硼水素化トリアルキルのアルキル金属塩であるL−セレクトリドを用いることによるODVスクシネート塩を提供し、ここで水素ガスが反応の間に形成される。従って、前記方法は、産業規模の製造のためには不適切である。
【０００９】
アメリカ特許出願番号第2005/0197392号は、ベンラファクシンとリチウムジフェニルホスフィットとの反応による（±）O−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の調製方法を記載する。
【００１０】
アメリカ特許第6,689,912号は、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で高分子量アルカン、アレン又はアリールアルキルチオレートの塩を用いることにより実施される脱メチル化方法を記載する。塩は別々に調製され、そして次に、ベンラファキシンと反応し、又はベンラファクシンと現場反応することができる。別々に調製される場合、溶媒、すなわちメタノールは除去されるべきである。この操作は、塩を含む混合物が高い粘性であるので、非常に複雑であり、従って、その操作は高い真空下でさえ、長い時間を必要とする。反応がメタノールの現場除去を通して行われる場合、この操作は、反応が進行するのに必要とする高温に達するのは困難であるので、単調で退屈であり、そして一部、好結果をもたらすのみである。
【００１１】
記載されるODV合成方法は、すべて間接的であり、すなわちベンラファクシンを通して行われる。本発明は、中間体としてのベンラファクシンを伴わないで、O−デスメチルベンラファキシンの直接的な合成を提供する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【００１３】
【化４】
2008546850.tif 000005
を有するヒドロキシフェニルジメチルアミド（OBA）を包含する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、ヒドロキシベンジルカルボキシ（OBCarboxy）、触媒及び活性化された酸を得るための酸活性剤を組合し；活性化された酸を回収し；そしてOBAを得るために、それと、ジメチルアミンとを組合すことを含んで成る、ヒドロキシフェニルジメチルアミド（OBA）の調製方法を提供する。
【００１５】
好ましくは、OBAの調製方法、有機溶媒の存在下で行われる。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、上記のようにしてOBAを調製し、そしてそれをODVに転換することによるODVの調製方法を提供する。OBAは、もう１つの中間体、例えばCOBAを通してODVに転換され得る。
【００１６】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化５】
2008546850.tif 000006
で表されるヒドロキシ保護されたOBA（POBA）を包含する。
【００１７】
もう１つの態様においては、本発明は、OBAと、ヒドロキシル保護基及び塩基とを組合すことを含んで成る、POBAの調製方法を包含する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、上記のようにしてPOBAを調製し、そしてそれをODVに転換することによるODVの調製方法を提供する。POBAは、もう１つの中間体、例えばPCOBAを通してODVに転換され得る。
【００１８】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化６】
2008546850.tif 000007
で表されるシクロヘキシルOBAを包含する。
【００１９】
１つの態様においては、本発明は、OBAとシクロヘキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ；そして得られるCOBAを回収することを含んで成る、シクロヘキシルOBA（COBA）の調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、上記のようにしてCOBAを調製し、そしてそれを、当業界において知られているいずれかの方法、すなわち上記方法により、ODVに転換することによる、ODVの調製方法を提供する。
【００２０】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化７】
2008546850.tif 000008
で表されるヒドロキシル保護されたCOBA（PCOBA）を包含する。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、POBAと、シクロヘキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを組合し；そして得られるPCOBAを回収することを含んで成る、PCOBAの調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、上記のようにしてPCOBAを調製し、そしてそれを、当業界において知られているいずれかの方法、すなわち上記方法により、ODVに転換することによるODVの調製方法を提供する。
【００２２】
もう１つの態様においては、本発明は、ODVを得るために、COBA及び還元剤を反応せしめることを含んで成る、COBAからのODVの調製方法を包含し、ここで任意には、PCOBAが出発材料として使用され得る。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、活性化された酸を得るために、OBCarboxy、 触媒及び酸活性剤を組合し；前記活性化された酸を回収し、それを、ジメチルアミン又はその塩及びアミンと組合し、OBAを得；得られるOBAと、シクロへキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ；得られるCOBAを回収し；得られたCOBA及び還元剤を反応せしめ；そして得られるODVを回収する段階を含んで成る、ODAの調製方法を包含し、ここで任意には、OBA（POBA）の保護された誘導体は、出発材料として使用され得、そしてPCOBAが得られ、次にこれが、還元剤と反応せしめられ、ODVが得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“周囲温度”とは、約18℃〜約25℃の温度を言及する。
【００２５】
本明細書において使用される場合、用語“OBA”とは、次の構造式：
【化８】
2008546850.tif 000009
【００２６】
で表されるヒドロキシフェニルジメチルアミド（IUPAC名称：２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド）を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される場合、用語“POBA”とは、次の構造式：
【化９】
2008546850.tif 000010
【００２８】
[式中、Xはヒドロキシ保護基である]で表される保護されたヒドロキシフェニルジメチルアミド（IUPAC名称：保護された２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド）を意味する。
【００２９】
本明細書において使用される場合、用語“COBA”とは、次の構造式：
【化１０】
2008546850.tif 000011
【００３０】
を有するシクロヘキシルヒドロキシフェニルジメチルアミド（IUPAC名称：２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド）を意味する。
【００３１】
本明細書において使用される場合、用語“PCOBA”とは、次の構造式：
【化１１】
2008546850.tif 000012
【００３２】
[式中、Xはヒドロキシ保護基である]を有する保護されたシクロヘキシルヒドロキシフェニルジメチルアミド（IUPAC名称：保護された２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド）を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“ODV”とは、O−デスメチルベンラファキシンを意味する。
【００３３】
本発明は、新規中間体を通してのODVの直接的な合成を提供する。この方法は、ODV及びその中間体を、高い収率及び純度で生成する。本発明の方法においては、ODVはベンラファキシンを通しての進行を伴わないで合成され、これによれば、脱メチル化段階の排除を導く。
【００３４】
本発明の方法においては、中間体OBAは、中間体COBAを形成するためにシクロヘキサノンにより縮合される。さらに、COBAのカルボキシル基が還元され、そしてその還元された生成物はODVに転換される。前記方法は、副反応の回避のために、収率を高めるために、保護された中間体POBA及びPCOBAを通して行われ得る。前記方法は、次のスキームに記載される：
【００３５】
【化１２】
2008546850.tif 000013
【００３６】
１つの態様においては、本発明は、ヒドロキシフェニルジメチルアミド（OBA）（IUPAC名称：２−（４−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチルアセトアミド）を包含する。OBAは、1HNMR(Bruker DPX-300(DMSO-d6))δ：2.80(s, CH3-N), 2.96(s, CH3N), 3.53(s, CH2), 6.70(m, H原子), 6.98(m, H原子), 9.24(s, OH), 及び180の質量（MS(CI+)＝180）により特徴づけられる。
【００３７】
１つの態様においては、本発明は、単離された又は精製されたOBAを提供する。“単離された”とは、反応混合物から分離されることを言及する。好ましくは、OBAは、HPLCにより測定される場合、少なくとも約50％の純度である。
OBAは、ヒドロキシベンジルカルボキシOBCarboxy (IUPAC名称：（４−ヒドロキシフェニル）酢酸)触媒及び酸活性化剤を組合し、活性化された酸を得；活性化された酸を回収し；そしてそれとアミンとを組合し、OBAを得ることを含んで成る方法により調製される。
【００３８】
好ましくは、触媒は、有機触媒である。最も好ましくは、触媒は、ジメチルホルムアミド（DMF）又はピリジンｐ−トルエンスルホネート（PPTS）である。典型的には、反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、酸活性化剤と反応しない有機溶媒である。より好ましくは、溶媒は、C6-12芳香族炭化水素、好ましくはC6-C8の芳香族炭化水素、C1-4ハロゲン化された炭化水素、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、C4-8エーテル、好ましくはC4-C6エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される。さらにより好ましくは、溶媒は、トルエン、CH2Cl2及びTHFから成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、CH2Cl2である。
【００３９】
通常、酸活性化剤との反応は発熱性であり；従って、混合物は、それと酸活性化剤とを組合す前、冷却される。好ましくは、混合物は、約−10〜約10℃、好ましくは−５〜約5℃、より好ましくは約0℃の温度に冷却される。
【００４０】
反応の発熱効果を低めるために、酸活性化剤は、好ましくは30分〜約３時間にわたって滴下される。好ましくは、酸活性化剤は、カルボン酸を活性化し、すなわち“OH”を、適切な脱離基に転換する剤である。活性化剤は、SOCl2、COCl2、DCC（N’−ジシクロへキシルカルボジイミド）又は類似体、HOBT（N−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、FMOC（フルオレニルメトキシカルボニル）又は類似体（及びペプチド化学に使用される他の類似体）、又はPCl5又は (COCl)2であり得る。最も好ましくは、活性化剤は、SOCl2である。
【００４１】
活性化剤の添加に続いて、得られる混合物は、好ましくは約0℃〜約30℃、好ましくは約15〜約28℃の温度に加熱される。より好ましくは、加熱は、ほぼ周囲温度である。
加熱された混合物は、活性化された酸を得るために十分な時間、好ましくは約0.5〜約３時間、好ましくは約１〜約2.5時間、撹拌される。より好ましくは、撹拌は約２時間である。
【００４２】
活性化された酸は任意には、当業界において知られているいずれかの方法により回収される。好ましくは、それは、溶媒を除去し、そして活性化された酸を含んで成る残渣を供給することにより回収される。当業者はまた合成スキームにおける中間体の回収を回避するワンポット方法を考案することができる。
好ましくは、溶媒は、減圧（１大気圧以下の圧力）下での蒸発により除去される。
【００４３】
次に、残渣は任意には、もう１つの有機溶媒に溶解され；ここで溶媒は上記に記載されている。続いて、溶液は、ジメチルアミンと組合され、混合物が提供される。この反応は、ジメチルアミン塩が使用され、そして次に塩がもう１つのアミンにより除去される場合、より容易である。好ましくは、アミン塩は、ジメチルアミン−HClであり、そして第二アミンはC3-C9トリアルキルアミンであり、ここで個々のアルキル鎖はC1-C7炭素から独立して選択される。そのようなアミンの例は、ジイソプロピルエチルアミンである。気体アミンもまた使用され得る。好ましくは、第二アミンは、より好ましくは約１時間にわたって滴下される。
【００４４】
次に、混合物は、OBAを得るために十分な時間、撹拌される。好ましくは、撹拌は、約１〜約24時間、より好ましくは約４〜約16時間にわたって行われる。より好ましくは、撹拌は一晩、行われる。
OBAは回収され得る。回収は好ましくは、新規混合物を急冷し、沈殿物を供給し；洗浄し；濾過し；そして乾燥することにより行われる。好ましくは、急冷は、塩基の飽和溶液を添加することにより行われる。より好ましくは、塩基は無機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩/炭酸水素塩である。最も好ましくは、塩基は炭酸水素ナトリウムである。
【００４５】
好ましくは、沈殿物は、減圧下で濾過される。好ましくは、洗浄は、塩化メチレンにより行われ、そして乾燥は真空（約100mmHg以下の圧力）下で行われる。好ましくは、乾燥は、約20℃〜約80℃の温度で行われる。より好ましくは、乾燥は室温で行われる。
OBAの調製方法はさらに、OBAをODVに転換するための方法を含んで成る。OBAは、もう１つの中間体、例えばCOBAを通してODVに転換され得る。
【００４６】
もう１つの態様においては、本発明は、ヒドロキシ保護されたOBA（POBA）を包含する。適切なヒドロキシ保護基は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, (2nd ed.)（引用により本明細書に組み込まれる）に列挙されている。最も好ましくは、POBAは、シリル−保護されたPOBA、例えばトリ（C1-6アルキル）シリル−保護されたPOBA（ここで、アルキル基は同じであっても又は異なっていても良い）、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（TBDMS）−保護されたOBA、又はトリメチルシリル（TMS）（TBDMSが好ましい）、又はDHP−保護されたOBAである。
【００４７】
１つの態様においては、本発明は、単離された又は精製されたPOBA、例えばTBDMS−OBAを提供する。“単離された”とは、それが形成する反応混合物から分離されることを言及する。好ましくは、POBAは、HPLCにより測定される場合、少なくとも50％の純度である。
TBDMS−OBAは、1HNMR (Bruker DPX-300(DMSO-d6))δ：0.20(s, Me2Si), 0.99(s, tBuSi), 2.85(s, CH3-N), 2.99(s, CH3N), 3.62(s, CH2), 6.77(m, H原子)、7.10(m, H原子)により特徴づけられる。
POBA、例えばTBDMS−OBAは、OBAと適切なヒドロキシル保護剤及び塩基とを組合すことにより調製され得る。酸がまた、塩基の代わりに使用され得る。
【００４８】
通常、反応は溶媒の存在下で行われる。好ましくは、溶媒は有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、非プロトン性溶媒である。有機溶媒は、C6-C12芳香族炭化水素、C1-C6塩素化された炭化水素及びC4-6エーテルであり得る。より好ましくは、溶媒は、トルエン、CH2Cl2及びTHFから成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒CH2Cl2である。
【００４９】
好ましくは、ヒドロキシル保護剤は、トリアルキルシリルハロゲン化物、好ましくはトリ（C1-6アルキル）シリルハロゲン化物（ここで、アルキルは同じであっても又異なっていても良い）であり、好ましくはトリアルキルシリルハロゲン化物は、トリメチルシリルハロゲン化物又はtert−ブチルジメチルシリルハロゲン化物（ここで、ハロゲン化物は、塩素又は臭素である）、又はDHP（ジヒドロピラン）である。好ましくは、ヒドロキシル保護剤は、シリル保護基又はDHP（ジヒドロピラン）である。より好ましくは、ヒドロキシル保護剤は、TBDMS-Cl、塩化アセチル又は無水酢酸である。
【００５０】
好ましくは、塩基はイミダゾールである。他の塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジン、ジメチルアミノピリジンがまた使用され得る。
得られる組合せは、約0〜約100℃、好ましくは約40〜約70℃の温度で撹拌される。好ましくは、撹拌は、約55℃の温度で行われる。
好ましくは、上記組合せは、撹拌下で、約0.5〜約24時間、好ましくは約１〜約４時間、より好ましくは約２時間、維持され、この間、POBAが形成される。
【００５１】
POBAの調製方法はさらに、回収工程を包含する。回収は好ましくは、組合せを急冷し、２相システムを供給し；得られる２相を分離し、有機相を洗浄し、そして乾燥し、続いて、濾過し、そして溶媒を減圧（１大気圧以下の圧力）下で蒸発する。好ましくは、組合せは、ブライン及びクエン酸の10％水溶液により急冷される。
POBAの調製方法はさらに、POBAをODVに転換する方法を包含する。POBAは、COBA又はPCOBAを通してODVに転換され得る。
【００５２】
もう１つの態様においては、本発明は、シクロヘキシルOBA（COBA）を包含する。単離された又は精製されたCOBAがまた提供される。“単離される”とは、それが形成する反応混合物から分離されることを言及する。好ましくは、COBAは、HPLCにより測定される場合、少なくとも50％の純度である。
COBAは、OBAとシクロヘキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ；そして得られるCOBAを回収することにより調製され得る。任意には、OBAの保護された誘導体が、出発材料として使用され、PCOBAが得られる。
【００５３】
通常、反応は溶媒の存在下で行われる。好ましくは、溶媒は上記に記載される通りである。より好ましくは、溶媒はTHFである。
最初に、OBA又はPOBAが溶媒と組合され、混合物が得られる。次に、カルバニオンを形成できる塩基が添加され、新規混合物が供給される。
【００５４】
好ましくは、塩基はカルバニオンを形成することができる。より好ましくは、塩基は、LDA；又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、リチウム）ジイソプロピルアミド；又はBuLiである。塩基はまた、水素化ナトリウム（NaH）、ビストリメチルシリルアミドのアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム又はカリウム又はリチウム）の塩｛MN(SiMe3)2｝、又はtert−ブトキシドの金属塩（MOtBu）でもあり得る。
【００５５】
塩基と試薬との反応は、発熱性である。好ましくは、塩基は、約80〜約25℃の温度で添加される。例えば、塩基がLDAである場合、添加は周囲温度で行われ、そして塩基がBuLiである場合、添加は約−80℃の温度で行われ得る。
通常、塩基は滴下される。好ましくは、滴下は、約30分間にわたって行われる。次に、新規混合物は撹拌される。好ましくは、撹拌は、約10分〜約２時間である。より好ましくは、新規混合物は約30分間、撹拌される。
【００５６】
次に、シクロヘキサノンが混合物に添加される。好ましくは、シクロヘキサノンが、より好ましくは、30分間にわたって滴下される。
好ましくは、得られる混合物は、約30分〜約24時間、撹拌下で維持され、より好ましくは、撹拌は一晩、行われる。
【００５７】
次に、反応混合物が、その反応混合物と、陽子ドナー、例えばNH4Clとを反応せしめることにより急冷され得る。回収は、出発材料に依存して、COBA又はPCOBAを供給する。
次に、PCOB及びCOBAが回収され得る。好ましくは、回収段階は、急冷し、急冷の後に得られる層を分離し、急冷の後に得られる有機層をブラインにより洗浄し、そしてさらに、COBA又はPCOBAを得るために、減圧（１大気圧以下の圧力）下で残留有機溶媒を蒸発することを包含する。
【００５８】
もう１つの態様においては、本発明は、ヒドロキシル保護されたシクロヘキシルOBA（PCOBA）を包含する。好ましくは、PCOBAは、TBDMS−保護されたCOBAである。
COBA又はPCOBAの調製方法はさらに、COBA又はPCOBAをODVに転換するための方法を包含する。COBA及びPCOBAは、COBA又はPCOBAと還元剤とを反応せしめ、そしてODVを回収することにより転換され得る。
【００５９】
通常、COBA又はPCOBAは、溶媒と組合され、溶液が得られる。還元剤に対して不活性である溶媒が使用される。好ましくは、溶媒はTHFである。続いて、還元剤が添加され、好ましくは還元剤は、金属水素化物複合体である。より好ましくは、金属水素化物複合体は、BH3誘導体又は水素化アルミニウム誘導体から成る群から選択される。最も好ましくは、還元剤は、LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN, シアノ硼水素化ナトリウムである。金属水素化物複合体を用いる代わりに、水素化は、Ni又はCoのような触媒の存在下でH2圧力下で行われ得る。
【００６０】
通常、還元剤は、熱蓄積を回避するために滴下される。添加は、約30分間にわたって行われ得る。添加は約−50℃〜ほぼ室温で行われ得る。好ましくは、温度は、周囲温度である。
還元剤の添加が混合物を供給する。好ましくは、その混合物は、約１〜約24時間、撹拌される。より好ましくは、撹拌は、一晩、行われる。
【００６１】
好ましくは、ODVの回収は、急冷により行われる。より好ましくは、急冷は、混合物の酸性化により行われる。酸性化は、例えばHCl又はNH4Clの水溶液の添加により行われる。急冷は典型的には、水性相及び有機相から成る２相システムを提供する。相が分離され、そして水性相が好ましくは、塩基の添加により中性にされる。中和は、塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ±類金属の炭酸塩/炭酸水素塩の添加により行われる。好ましくは、塩基は、NaHCO3の飽和溶液である。
【００６２】
ODVの調製方法はさらに、回収工程を包含する。回収は、水性層からODVを抽出することにより、例えば水不混和性有機溶媒の添加により行われ得る。好ましくは、水不混和性有機溶媒は、CH2Cl2、EtOAc、ヘキサン、又はトルエンである。
抽出物は乾燥され、濾過され、そして減圧（１大気圧以下の圧力）下で蒸発される。乾燥は好ましくは、硫酸ナトリウム上で行われる。
【００６３】
当業者は、個々の上記工程は、ODVの合成のために１つの連続した工程に組合され得る。そのような工程においては、活性化された酸を得るために、OBCarboxy、 触媒及び酸活性剤を組合し；前記活性化された酸を回収し、それを、アミンと組合し、OBAを得；得られるOBAと、シクロへキサノン及びカルバニオンを形成できる塩基とを反応せしめ；得られるCOBAを回収し；得られたCOBA及び還元剤を反応せしめ；そして得られるODVを回収することにより合成され得る。任意には、OBA（POBA）の保護された誘導体が、PCOBAの調製のための出発材料として使用され、そして任意には、COBA（PCOBA）の保護された誘導体がODVの調製のために使用される。
【００６４】
一定の好ましい態様により本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、化合物OBA、COBA、それらの保護された形の合成、及びO−デスメチルベンラファキシンへのそれらの転換を詳細に記載する次の例により、さらに定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００６５】
OBAの調製：
例１：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた500mlの三ッ首フラスコを、OBcarboxy（10g、65.72mモル）、DMF（1ml）及びCH2Cl2（50ml）により充填した。反応混合物を、0℃で撹拌し、そしてSOCl2を滴下した。
【００６６】
反応を周囲温度で２時間、撹拌し、そして次に、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をCH2Cl2（50ml）に溶解し、そしてジメチルアミン−HCl（100g、1.22モル）を添加した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（150ml、0.882モル）を滴下した。その混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、NaHCO3の飽和溶液により洗浄し；沈殿物が出現した。沈殿物を減圧下で濾過し、そして塩化メチレンにより洗浄した。そのようにして得られた固形物を、室温で真空オーブンにおいて乾燥し、5.55gのOBA（純度99.45％）を得た。
【００６７】
有機層をブラインにより洗浄し、そして蒸発乾燥し、5.84gの結晶性OBA（純度96.57％）を得た。合計収率＝97.85％。
【００６８】
保護されたOBA（POBA）の調製：
例２：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBA（2.4g、13.39mモル）、TBDMS−Cl（4.5g、29.9mモル）、イミダゾール（5.5g、80.78mモル）及びCH2Cl2（20ml）により充填した。反応混合物を周囲温度で２時間、撹拌した。反応を、ブライン及びクエン酸10％水溶液により急冷した。次に、有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発し、3.82gのOBA−P（純度99.34％、収率：97.45％）を得た。
【００６９】
例３：
機械撹拌機を備えた50mlのフラスコにおいて、OBA（1.45g、8.09mモル）を室温でDHP（8ml）に、窒素下で溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS、触媒量）を添加し、そしてその反応混合物を55℃に５時間、加熱した。反応をHPLCによりモニターした。EtOAcを添加し、そして有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濾過し、OBA−DHPを得た。
【００７０】
保護されたCOBA（PCOBA）の調製：
例４：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBA−TBDMS（3.8g、12.95mモル）及びTHF（50ml）により充填した。その溶液を−80℃に冷却し、そしてｎ−BuLi（ヘキサン中、1M、8.5ml、13.6mモル）を滴下した。反応を−80度で45分間、そしてシクロヘキサノン（1.7g、17.32mモル）を滴下した。この混合物を、この温度で３時間、撹拌した。そして塩化アンモニウムの飽和溶液中に注いだ。層を分離した。
有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発し、4.85gのCOBA−P（純度79.63％、収率：95.65％）を得た。
【００７１】
OBAを通してのCOBAの調製：
例５：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、OBA（1.2g、6.69mモル）、及びTHF（10ml）により充填した。その混合物を周囲温度で撹拌し、そしてLDA（THF中、2M、7ml、14.02mモル）を滴下した。混合物をこの室温で30分間、撹拌し、そしてシクロヘキサノン（1.4g、14.26mモル）を滴下した。この混合物を周囲温度で一晩、撹拌し、そして次に、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。層を分離し、そして有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発し、COBAを得た。
【００７２】
PCOBAを通してのODVの調製：
例６：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、PCOBA-TBDMS（2.2g、5.6mモル）、及びTHF（30ml）により充填した。その溶液を周囲温度で撹拌し、そしてLiAlH4（THF中、1M、10ml、10mモル）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。次に、この混合物をHCl の10％水溶液により酸性化した。層を分離し、そして水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にした。水性層をCH2Cl2により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、0.43gのODV（純度＝100％）を得た。
【００７３】
COBAを通してのODVの調製：
例７：
窒素入口、温度計及び機械撹拌機を備えた100mlの三ッ首フラスコを、COBA-TBDMS（2.2g、5.6mモル）、及びTHF（30ml）により充填した。その溶液を周囲温度で撹拌し、そしてLiAlH4（THF中、1M、10ml、10mモル）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩、撹拌した。次に、この混合物をHCl の10％水溶液により酸性化した。層を分離し、そして水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にした。水性層をCH2Cl2により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、ODVを得た。
【国際調査報告】
2008546850.tif 000018
2008546850.tif 000019
2008546850.tif 000020
2008546850.tif 000021