(57)【要約】  本発明は、ＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を含んで成る薬剤組成物およびそれの製造および使用方法を包含する。
2008503495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩと共結晶形成剤を含んでなる薬剤共結晶であって、ＡＰＩがカルバマゼピン、グリブリド、フルコナゾール、オクスカルバゼピン、ピラセタムおよびスタブジンから成る群から選択され、そして共結晶形成剤が４−アミノ安息香酸、ＴＲＩＳ、マレイン酸、ゲンチシン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸、メラミンおよび２−アミノピリジンから成る群から選択される、上記薬剤共結晶。
【請求項２】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、（ａ）該共結晶がカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸の共結晶であり、かつ、単結晶ｘ線データが
（ｉ）Ｍ＝６０９．６７、単斜Ｃ２／ｃ、ａ＝３１．０１３（３）オングストローム、ｂ＝１２．１３１９（９）オングストローム、ｃ＝１３．５９９（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９９．１７３（１）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝６０２８．４（８）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝８およびＤｃ＝１．３４３ｇ／ｃｍ３、
（ｉｉ）ａ＝３１．０１３（３）オングストローム、ｂ＝１２．１３１９（９）オングストローム、ｃ＝１３．５９９（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９９．１７３（１）度およびガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）Ｖ＝６０２８．４（８）立方オングストロームおよびＤｃ＝１．３４３ｇ／ｃｍ３、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸の共結晶でありかつ融点が約１８５−１８７℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸の共結晶の中のＯ−Ｈ．．．Ｏのカルボン酸−アミド水素結合に関するＯ原子とＯ原子の間の相互作用距離が約２．５４オングストロームであるか、或は
（ｄ）カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸の共結晶の中のＮ−Ｈ．．．Ｏのカルボン酸−アミド水素結合に関するＮ原子とＯ原子の間の相互作用距離が約２．９８オングストロームである、
上記薬剤共結晶。
【請求項３】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）Ｍ＝６２７．６８、単斜Ｐ２１／ｎ、ａ＝１３．７６０（１）オングストローム、ｂ＝１７．４５７（１）オングストローム、ｃ＝１４．６２４（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１１５．８７６（１）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝３１６０．８（４）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４およびＤｃ＝１．３１９ｇ／ｃｍ３、
（ｉｉ）ａ＝１３．７６０（１）オングストローム、ｂ＝１７．４５７（１）オングストローム、ｃ＝１４．６２４（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１１５．８７６（１）度およびガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）Ｖ＝３１６０．８（４）立方オングストロームおよびＤｃ＝１．３１９ｇ／ｃｍ３、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水の共結晶でありかつ融点が約１４３℃であることで特徴づけられるか、或は
（ｃ）カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水の共結晶の中のＮ−Ｈ．．．Ｏのカルボン酸−アミド水素結合に関するＮ原子とＯ原子の間の相互作用距離が約２．８８オングストロームである、上記薬剤共結晶。
【請求項４】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がマレイン酸フルコナゾール：マレイン酸の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）単斜Ｃ２、ａ＝３６．５５７（６）オングストローム、ｂ＝５．６９５（６）オングストローム、ｃ＝１２．７７１（７）オングストローム、ベータ＝９４．５３０度、Ｚ＝４、または
（ｉｉ）ａ＝３６．５５７（６）オングストローム、ｂ＝５．６９５（６）オングストローム、ｃ＝１２．７７１（７）オングストローム、ベータ＝９４．５３０度、
を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｂ）該共結晶がマレイン酸フルコナゾール：マレイン酸の共結晶でありかつ融点が約８４℃であることで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項５】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが８．１９、１５．４３および１９．０７度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが１３．９９、２２．０１および２６．４１度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．２９、８．１９、１２．２３、１３．９９、１５．４３、１９．０７および２２．０１度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが８．１９および１９．０７度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが８．１９および１５．４３度の所にピークを包含するか、
（ｖｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．２９および２３．２１度の所にピークを包含するか、
（ｖｉｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが８．１９度の所にピークを包含するか、
（ｖｉｉｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．２９度の所にピークを包含するか、
（ｉｘ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが１９．０７度の所にピークを包含するか、
（ｘ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが２２．０１度の所にピークを包含するか、或は
（ｘｉ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図３に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１４０℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｃ）該共結晶がグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶でありかつＴＧＡサーモグラムが約１５０℃から約２００℃の間に約２０％の重量損失を包含することで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項６】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）単斜Ｃ２／ｃ、ａ＝２７．８９６（３）オングストローム、ｂ＝５．１７６２
（５）オングストローム、ｃ＝１９．７８７９（１８）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０１．０９０（２）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝２８０３．９（４）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）ＫおよびＺ＝８、
（ｉｉ）ａ＝２７．８９６（３）オングストローム、ｂ＝５．１７６２（５）オングストローム、ｃ＝１９．７８７９（１８）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０１．０９０（２）度、ガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）単斜Ｃ２／ｃおよびＶ＝２８０３．９（４）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつ融点が約１２４℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０、１４．０８および１６．９６度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０、２４．７９および２７．９４度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１６．９６、２７．９４および３２．４６度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０、１４．０８、１６．９６、２４．７９、２７．９４および３２．４６度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０、１４．０８、１６．９６および２７．９４度の所にピークを包含するか、
（ｖｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０および１６．９６度の所にピークを包含するか、
（ｖｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１６．９６および２４．７９度の所にピークを包含するか、
（ｖｉｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７０度の所にピークを包含するか、
（ｉｘ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１４．０８度の所にピークを包含するか、
（ｘ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１６．９６度の所にピークを包含するか、或は
（ｘｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図６に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｄ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１２６℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｅ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６５１、１４６７および１２２１ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１４６７、１２９４および１０３３ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが８３１、７６２および６８１ｃｍ−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項７】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）単斜Ｐ２（１）／ｎ、ａ＝１４．７８０（３）オングストローム、ｂ＝５．５０２９（１２）オングストローム、ｃ＝１７．０６８（４）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０９．５５７（４）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１３０８．０（５）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）ＫおよびＺ＝４、
（ｉｉ）ａ＝１４．７８０（３）オングストローム、ｂ＝５．５０２９（１２）オングストローム、ｃ＝１７．０６８（４）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０９．５５７（４）度、ガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）単斜Ｐ２（１）／ｎおよびＶ＝１３０８．０（５）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ融点が約１４１−１４２℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが６．６３、１３．４８および２０．４２度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが６．６３および１３．４８度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１３．４８および２０．４２度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１３．４８度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが６．６３度の所にピークを包含するか、或は
（ｖｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図９に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｄ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１４３℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｅ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６５８、１５９６および１２４３ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１２６５、１１６５および７６９ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６５８、１２４３および７６９−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項８】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）単斜Ｐ２（１）／ｃ、ａ＝１５．２１８７（１５）オングストローム、ｂ＝５．４２４３（５）オングストローム、ｃ＝２３．４３５（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９５．３４６（２）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１９２６．１（３）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４、
（ｉｉ）ａ＝１５．２１８７（１５）オングストローム、ｂ＝５．４２４３（５）オングストローム、ｃ＝２３．４３５（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ
＝９５．３４６（２）度、ガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）単斜Ｐ２（１）／ｃおよびＶ＝１９２６．１（３）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつ融点が約１４２−１４３℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．７８、９．９１および１６．７０度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１６．７０、２１．８２および２７．２４度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．７８および９．９１度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが５．７８度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１６．７０度の所にピークを包含するか、或は
（ｖｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図１２に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｄ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１４４℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｅ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１７０３、１４３４および１１７３ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１５７４、９７８および７６９ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１７０３、１２７６および９７８−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項９】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）三斜Ｐ−１、ａ＝９．０３１７（１８）オングストローム、ｂ＝１１．３６４（２）オングストローム、ｃ＝１１．４２４（２）オングストローム、アルファ＝６０．３５０（４）度、ベータ＝８５．５９９（４）度、ガンマ＝８４．７２４（４）度、Ｖ＝１０１４．０（３）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝２、
（ｉｉ）ａ＝９．０３１７（１８）オングストローム、ｂ＝１１．３６４（２）オングストローム、ｃ＝１１．４２４（２）オングストローム、アルファ＝６０．３５０（４）度、ベータ＝８５．５９９（４）度、ガンマ＝８４．７２４（４）度、または
（ｉｉｉ）三斜Ｐ−１およびＶ＝１０１４．０（３）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ融点が約１２５−１２６℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７、１５．１および１７．６８度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１７．６８、２０．７２および２４．８４度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１２．７および１５．１度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１５．１度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが１７．６８度の所にピークを包含するか、或は
（ｖｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図１５に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｄ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１２８℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｅ）該共結晶がカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６９１、１４１６および１２０３ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１７５０、１０８５および７７３ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶でありかつＩＲスペクトルが１５５５、１３０２および９２７ｃｍ−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項１０】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）単斜Ｃ２、ａ＝２８．７２０（４）オングストローム、ｂ＝１６．６２２（３）オングストローム、ｃ＝１５．９００（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０２．９０９（３）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝７３９８．３（１９）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝８、
（ｉｉ）ａ＝２８．７２０（４）オングストローム、ｂ＝１６．６２２（３）オングストローム、ｃ＝１５．９００（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０２．９０９（３）度、ガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）単斜Ｃ２およびＶ＝７３９８．３（１９）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつ融点が約１８６−１９０℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつ粉末Ｘ線回折パターンが２−シータ角で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが１１．０６、２２．４および２４．６４度の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが１１．０６、１８．３２および２０．２４度の所にピークを包含するか、
（ｉｉｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが２２．４および２８．０８度の所にピークを包含するか、
（ｉｖ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが１１．０６度の所にピークを包含するか、
（ｖ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが２２
．４度の所にピークを包含するか、或は
（ｖｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＸ線回折パターンが実質的に図１８に示す通りである、
ことで特徴づけられるか、
（ｄ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約２１２℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｅ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６５５、１４４６および７９９ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１５４２、１２６８および１０９１ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がスタブジン：メラミンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６８８、１１１３および６９０ｃｍ−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項１１】
請求項１記載の薬剤共結晶であって、
（ａ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつ単結晶ｘ線データが
（ｉ）斜方Ｐ２１２１２１、ａ＝７．１２４２（６）オングストローム、ｂ＝１３．７９９６（１２）オングストローム、ｃ＝１５．０６１３（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９０度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１４７６．３（２）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４、
（ｉｉ）ａ＝７．１２４２（６）オングストローム、ｂ＝１３．７９９６（１２）オングストローム、ｃ＝１５．０６１３（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９０度、ガンマ＝９０度、または
（ｉｉｉ）斜方Ｐ２１２１２１およびＶ＝１４７６．３（２）立方オングストローム、
を包含することで特徴づけられるか、
（ｂ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつ融点が約１２０−１２２℃であることで特徴づけられるか、
（ｃ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつＤＳＣサーモグラムが約１５６℃の所に吸熱転移を包含することで特徴づけられるか、或は
（ｄ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつＩＲスペクトルがｃｍ−１で表して下記のピークを包含する：
（ｉ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６９８、１４３３および１０７５ｃｍ−１の所にピークを包含するか、
（ｉｉ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６６６、１２２１および９７４ｃｍ−１の所にピークを包含するか、或は
（ｉｉｉ）該共結晶がスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶でありかつＩＲスペクトルが１６９８、１６６６および１６２９ｃｍ−１の所にピークを包含する、
ことで特徴づけられる、
上記薬剤共結晶。
【請求項１２】
請求項１記載の薬剤共結晶を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１３】
更に希釈剤、賦形剤または担体も含んで成る請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
てんかん、三叉神経痛、記憶喪失、炎症、またはカルバマゼピン、オクスカルバゼピン
、グリブリド、ピラセタム、スタブジンまたはゲンチシン酸が有効な活性薬剤である他の病気にかかっている被験体を治療する方法であって、前記被験体にカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、グリブリド、ピラセタム、スタブジンまたはゲンチシン酸の共結晶を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
前記被験体がヒト被験体である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る薬剤共結晶を製造する方法であって、
（ａ）適切な溶媒およびＡＰＩおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
（ｂ）前記ＡＰＩと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
（ｃ）そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る方法。
【請求項１７】
更に前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込むことも含んで成る請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は２００４年６月１７日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／５８０，６６１、２００４年７月６日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／５８５，８０８、２００４年１０月２２日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６２１，４８５、２００４年１１月１７日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６２８，７０１（これらの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明はＡＰＩ含有共結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）組成物、前記ＡＰＩを含有させた薬剤組成物およびそれの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤組成物に入れる活性薬材料［ＡＰＩまたはＡＰＩｓ（複数）］の調製はいろいろな異なる形態で実施可能である。そのようなＡＰＩｓの調製はこれらが異なるいろいろな化学的形態を持つように実施可能であり、そのような形態には化学的誘導体または塩が含まれる。そのようなＡＰＩｓの調製をまたこれらがいろいろな物理的形態を持つように実施することも可能である。例えば、ＡＰＩｓは非晶質であり得るか、いろいろな結晶性同質異像を持ち得るか、或はいろいろな溶媒和または水和状態で存在し得る。ＡＰＩの形態を変えることでそれの物性を変えることができる。例えば、結晶性同質異像は、典型的に、熱力学的に安定な方の同質異像の方が熱力学的に安定でない方の同質異像よりも溶解度が低いように、互いに異なる溶解度を示す。薬剤の同質異像もまた特性、例えば貯蔵寿命、生体利用度、形態、蒸気圧、密度、色および圧縮性などが異なる可能性がある。従って、ＡＰＩの結晶状態を変えることがそれの物性を調節する数多くの方法の中の１つである。
【０００４】
改善された特性、特に経口用製剤として改善された特性を有する新規な形態のＡＰＩｓが得られたならば、これは有利である。具体的には、有意に向上した特性を示すように改善された形態のＡＰＩｓを同定することができれば、これは望ましいことであり、そのような特性には水溶性および安定性の向上が含まれる。その上、薬製剤の加工性または調製を改良することができれば、これも望ましいことである。例えば、針様の結晶形態または晶癖のＡＰＩｓは、ＡＰＩが他の物質と混ざり合っている組成物の中でさえ凝固する可能性があり、その結果として得られる混合物は不均一である。また、ＡＰＩ含有薬剤組成物が水中で示す溶出速度を高くするか或は低くすることができ、経口投与された組成物の生体利用度を高くするか或は低くすることができ、そして治療効果開始を速めるか或は遅くすることができれば、これも望ましいことである。また、現在公知の形態のＡＰＩを相当する量で用いた時に比べて被験体に投与された時にピーク血漿中濃度に到達するまでの時間が長いか或は短く、血漿中治療濃度持続時間が長くそして全体としての露出度が高いか或は低い形態のＡＰＩが得られたならば、これも望ましいことである。この上で考察した改善された特性の改善を特定のＡＰＩが示す特定の治療効果にとって最も有益な様式で実施することができるようにする。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
ここに、ＡＰＩｓの特性が共結晶ではない状態（遊離酸、遊離塩基、両性イオン、塩など）のＡＰＩｓに比べてしばしば改善されているＡＰＩｓの新規な共結晶形態を得ることができることを見いだした。
【０００６】
従って、本発明は、１番目の面において、ＡＰＩと共結晶形成剤（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）が結晶化条件下で固体または溶液相から共結晶化し得るようにＡＰＩ化合物と共結晶形成剤を含んで成る共結晶薬剤組成物を提供する。
【０００７】
別の面において、本発明は、室温で液体または固体であるＡＰＩと室温で固体である共結晶形成剤を含んで成っていて前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合している薬剤共結晶組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、１番目の態様において、カルバマゼピンと４−アミノ安息香酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、カルバマゼピンと４−アミノ安息香酸と水を含んで成る共結晶を提供する。
【０００９】
本発明は、別の態様において、グリブリドとＴＲＩＳを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、マレイン酸フルコナゾールとマレイン酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムとゲンチシン酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムと４−ヒドロキシ安息香酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、カルバマゼピンとアセチルサリチル酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、カルバマゼピンと桂皮酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンとメラミンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンと２−アミノピリジンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、更に、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）の蟻酸溶媒和物も包含する。
【００１０】
別の態様では、共結晶の調製をＡＰＩと共結晶形成剤と少量の溶媒を製粉または粉砕することで実施する。
【００１１】
別の態様では、ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る薬剤共結晶組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒およびＡＰＩおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
（ｂ）前記ＡＰＩと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
（ｃ）そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００１２】
別の態様では、前記方法に、更に、前記共結晶を薬剤組成物または薬剤の中に組み込むことも含める。
【００１３】
本発明は、別の面において、ＡＰＩと共結晶形成剤が結晶化条件下で固体または溶液相から共結晶化し得るようにＡＰＩ化合物と共結晶形成剤を含んで成る薬剤を提供する。
【００１４】
別の面において、本発明は、室温で液体または固体であるＡＰＩと室温で固体である共結晶形成剤を含んで成っていて前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合している薬剤を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる面では、てんかん、三叉神経痛、またはカルバマゼピンもしくはオクスカルバゼピンが有効な活性薬剤である他の病気にかかっている被験体、好適にはヒト被験体を治療する方法を提供する。この方法は、前記被験体にカルバマゼピンまたはオクスカルバゼピンの共結晶または溶媒和物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１６】
本発明のさらなる面では、ＡＰＩが有効な活性薬剤であることでＡＰＩで治療可能な病気にかかっている被験体、好適にはヒト被験体を治療する方法を提供する。この方法は、前記被験体にＡＰＩ、例えばグリブリド、フルコナゾール、ゲンチシン酸、スタブジンまたはピラセタムなどの共結晶を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で用いる如き用語「共結晶」は、各々が独特な物性、例えば構造、融点および融解熱などを有する室温（２２℃）でユニークな固体２種以上で構成されている結晶性材料を意味するが、ＡＰＩが室温で液体であると具体的に記述する場合にはそれが室温で液体であってもよいことを除外する。本発明の共結晶はＡＰＩとＨ結合している共結晶形成剤を含んで成る。その共結晶形成剤はＡＰＩと直接Ｈ結合していてもよいか或はＡＰＩと結合している追加的分子とＨ結合していてもよい。そのような追加的分子はＡＰＩとＨ結合していてもよいか或はＡＰＩとイオンまたは共有結合していてもよい。そのような追加的分子はまた異なるＡＰＩであってもよい。ＡＰＩ化合物の溶媒和物（共結晶形成剤を更に含有しない）は本発明に従う共結晶ではない。しかしながら、そのような共結晶は、結晶格子の中に１種以上の溶媒和分子を含有していても構わない。即ち、共結晶の溶媒和物または溶媒または室温で液体である化合物を更に含有して成る共結晶は本発明に従う共結晶であるが、１種類の固体と１種以上の液体（室温において）のみで構成されている結晶性材料は本発明の目的の共結晶ではないが、この上に記述したように具体的に記述する液状のＡＰＩは除外する。そのような共結晶はまた共結晶形成剤とＡＰＩの塩の間の共結晶であってもよいが、本発明のＡＰＩと共結晶形成剤は水素結合を通して構成されているか或は一緒に結合している。また、分子を正しく評価する他の様式も存在し、それにはパイ−積層、ゲスト−ホスト複合およびファンデルワールス相互作用が含まれる。この上に挙げた相互作用の中で水素結合が共結晶形成における主要な相互作用であり（かつ本発明に従って要求する相互作用であり）、このように、その部分の中の一方の水素結合供与体ともう一方の水素結合受容体の間に非共有結合が形成される。水素結合が形成されると結果としていろいろな分子間配置がいくつかもたらされる可能性がある。例えば、水素結合の結果として二量体、直鎖または環状構造の形成がもたらされる可能性がある。そのような配置には更に延長（二次元）水素結合網状組織および孤立三連構造も含まれ得る。代替態様では、共結晶形成剤が２番目のＡＰＩである共結晶を提供する。別の態様における共結晶形成剤はＡＰＩではない。別の態様における共結晶は２種類の共結晶形成剤を含んで成る。
【００１８】
本発明の目的で、共結晶形態のＡＰＩが示す化学的および物理的特性は形態が異なる同じＡＰＩである基準化合物のそれに匹敵する可能性がある。そのような基準化合物は、遊離形態、より具体的には、遊離酸、遊離塩基または両性イオン、塩、より具体的には、例えば無機塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩など、または有機塩基付加塩、または無機酸付加塩、例えばＨＢｒ、ＨＣｌ、硫酸、硝酸または燐酸付加塩など、または有機酸付加塩、例えば酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸または乳酸付加塩など、遊離形態もしくは塩の無水物または水化物、より具体的には、例えば半水化物、一水化物、二水化物、三水化物、四水化物、五水化物、セスキ水化物、または遊離形態または塩の溶媒和物として特定可能である。共結晶形成剤と一緒に結晶化させる塩形態ＡＰＩの基準化合物は例えばＡＰＩ塩形態であってもよい。同様に、共結晶形成剤と一緒に共結晶化させる遊離酸ＡＰＩの基準化合物は遊離酸ＡＰＩであってもよい。そのような基準化合物をまた結晶性または非晶性として特定することもあり得る。基準化合物をまたこの基準化合物が示す指定形態の中で最も安定であることが知られている同質異像として特定することもあり得る。
【００１９】
本発明に従い、共結晶には、ＡＰＩの酸付加塩または塩基付加塩も含まれ得る。酸付加塩には、これらに限定するものでないが、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタル酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸などの付加塩が含まれる。塩基付加塩には、これらに限定するものでないが、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩など、および有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級アミン［例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−エチルピペリジンなど］などが含まれる。
【００２０】
本発明に従い、ＡＰＩと共結晶形成剤の比率は化学量論的または非化学量論的であってもよい。ＡＰＩ：共結晶形成剤の比率は限定されず、例えば１：１、１．５：１、１：１．５、２：１および１：２などが受け入れられる。加うるに、結晶格子の中に空洞部を有する共結晶も本発明に包含させる。結晶格子の中の空洞部が例えば約０．０１、０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０パーセントまたはそれ以下の共結晶を本発明に包含させる。そのような空洞部は結晶格子からＡＰＩ分子が失われるか或は共結晶形成剤分子が失われるか或は両方によって生じ得る。
【００２１】
驚くべきことに、ＡＰＩと選択した共結晶形成剤を用いて共結晶を生じさせると結果としてもたらされる共結晶はしばしばＡＰＩの特性、特に溶解性、溶出、生体利用性、安定性、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、加工性（圧縮性を包含）、血漿中治療濃度の長時間持続、吸湿性、非晶質化合物の結晶化、形態多様性（同質異像および晶癖を包含）の低下、形態または晶癖の変化などに関する特性が遊離形態（遊離酸、遊離塩基および両性イオン、水化物、溶媒和物などを包含）または酸もしくは塩基塩の形態のＡＰＩのそれよりも向上していることを見いだした。例えば、ＡＰＩの共結晶形態は、特に、元々のＡＰＩが水中に溶解しないか或は難溶である場合に有利である。加うるに、共結晶がＡＰＩに与える特性もまた有用である、と言うのは、ＡＰＩの生体利用度が向上する可能性がありかつＡＰＩの血漿中濃度および／または血清中濃度が向上する可能性があるからである。このことは特に経口投与可能な製剤の場合に有利である。その上、相当する投薬当たりの生物学的活性が向上することでＡＰＩが達成し得る最大の反応が向上しそして／または効力が向上することなどでＡＰＩの用量反応が改善される可能性もある。
【００２２】
従って、本発明は、１番目の面において、ＡＰＩと共結晶形成剤が結晶化条件下で溶液相から共結晶化するか或は固体状態から例えば粉砕、加熱または蒸気移動（例えば共昇華）などで共結晶し得るようにＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を含んで成る薬剤組成物を提供する。別の面では、ＡＰＩにエーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択した少なくとも１種の官能基を持たせ、そして共結晶形成剤にエーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環、複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択した少なくとも１種の官能基または本明細書の表に示す官能基を持たせることで、ＡＰＩと共結晶形成剤が結晶化条件下で溶液相から一緒に結晶化し得るようにする。
【００２３】
ＡＰＩと共結晶形成剤が一緒に水素結合を通して結合する場合に本発明の共結晶が生じる。また、他の非共有相互作用が存在する可能性もあり、それらにはパイ−積層およびファンデルワールス相互作用が含まれる。
【００２４】
１つの態様では、共結晶形成剤を表ＩおよびＩＩの共結晶形成剤から選択する。他の態様では、表Ｉの共結晶形成剤をクラス１、クラス２またはクラス３の共結晶形成剤として特定する（表Ｉの中の標識が「クラス」の縦列を参照）。別の態様では、共結晶形成剤が示すｐＫａ値とＡＰＩが示すｐＫａ値の差を２未満にする。他の態様では、共結晶形成剤とＡＰＩが示すｐＫａ値の差を３未満、４未満、５未満、２から３の範囲、３から４の範囲または４から５の範囲にする。表Ｉに、複数の官能性を有する共結晶形成剤が示した数多くのｐＫａ値を挙げる。個々の官能基が個々のｐＫａ値に相当することは本分野の技術者に容易に明らかであろう。
【００２５】
別の態様では、ＡＰＩと相互作用する共結晶形成剤の個々の官能基を特定する（例えば表Ｉの中の標識が「官能性」および「分子構造」の縦列および表ＩＩの中の標識が「共結晶形成剤の官能基」の縦列を参照）。さらなる態様では、共結晶形成剤の官能基と相互作用するＡＰＩの官能基を特定する（例えば表ＩＩおよびＩＩＩを参照）。
【００２６】
別の態様では、共結晶に含める共結晶形成剤を２種以上にする。例えば、２種類、３種類、４種類、５種類またはそれ以上の種類の共結晶形成剤をＡＰＩと一緒に共結晶の中に取り込ませることができる。２種以上の共結晶形成剤とＡＰＩを含んで成る共結晶は水素結合を通して一緒に結合している。１つの態様では、その取り込ませた共結晶形成剤はＡＰＩ分子と水素結合している。別の態様では、共結晶形成剤はＡＰＩ分子または取り込ませた共結晶形成剤のいずれかと水素結合している。
【００２７】
さらなる態様では、潜在的共結晶種に関してＡＰＩを選別することを容易にする目的で、数種の共結晶形成剤を単一の区分室またはキットの中に入れることも可能である。その共結晶キットに含める表ＩおよびＩＩに示した共結晶形成剤の数は５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上であってもよい。そのような共結晶形成剤を固体形態または溶液の状態にしそして一団の個々の反応瓶の中に個々の共結晶形成剤に試験を１種以上のＡＰＩを用いて１回以上の結晶化方法で受けさせることができるようにか或は複数の共結晶形成剤に１種以上の化合物に対して試験を１回以上の結晶化方法で容易に受けさせることができるように入れる。そのような結晶化方法には、これらに限定するものでないが、溶融状態の再結晶化、粉砕、製粉、放置、溶液を蒸発させることによる共結晶形成、溶液に熱をかけることで推進させる結晶化、溶液に抗溶媒を添加することによる共結晶形成、溶液に蒸気拡散を受けさせることによる共結晶形成、溶液を押し流すことによる共結晶形成、溶液に上述した技術の任意組み合わせを受けさせることによる共結晶形成、共昇華による共結晶形成、クヌーセンセル装置を用いた昇華による共結晶形成、共結晶の所望成分を溶媒蒸気の存在下で放置することによる共結晶形成、共結晶の所望成分を溶媒もしくは溶媒混合物に入れてスラリー変換を受けさせることによる共結晶形成、または前記技術の任意組み合わせを用いて添加剤、核形成剤、結晶化促進剤、沈澱剤、化学安定剤または抗酸化剤の存在下で起こさせる共結晶形成が含まれる。そのような共結晶化キットは単独で使用可能であるか或はより大きな結晶化実験の一部として使用可能である。例えば、１種類の共結晶形成剤が単一の穴に入っているキット、１種類の共結晶形成剤が複数の穴に入っているキット、複数種の共結晶形成剤が１個の穴に入っているキット、または複数種の共結晶形成剤が複数の穴に入っているキットなどとしてキットを構築してもよい。共結晶形成剤キットを構築しかつ注文に合わせる目的で高処理量の結晶化［例えばＣｒｙｓｔａｌＭａｘ（商標）プラットフォーム］を用いることも可能である。一団の共結晶形成剤を貯蔵または使用する目的で例えば多穴プレート（例えば９６穴、３８４穴、１５３６穴など）を用いることも可能である。
【００２８】
本発明は、１つの面において、室温で液体または固体のＡＰＩと室温で固体の共結晶形成剤を含んで成っていて前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合を形成している薬剤共結晶組成物を提供する。
【００２９】
さらなる態様では、ＡＰＩを２００３年９月１１日付けで出願した米国特許出願番号１０／６６０，２０２の表ＩＶまたは他の場所に示されているＡＰＩから選択する。２００３年９月１１日付けで出願した米国出願番号１０／６６０，２０２は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。前記表に挙げられている薬剤では、共結晶がそのようなＡＰＩを遊離形態（即ち遊離酸、遊離塩基、両性イオン）、塩、溶媒和物、水化物などの形態で含んで成り得る。塩、溶媒和物、水化物などとして挙げられているＡＰＩの場合、そのＡＰＩはその挙げた形態またはそれの相当する遊離形態であるか或は挙げられていない別の形態のいずれかであり得る。さらなる態様では、共結晶形成剤と相互作用する個々のＡＰＩの官能基を特定する。また、共結晶形成剤の特定の官能基、特定の共結晶形成剤、または個々のＡＰＩと相互作用する特定の官能基もしくは特定の共結晶形成剤も特定可能である。表ＩＩでは、共結晶形成剤および場合により特定の官能性および挙げる相当する相互作用基の各々を本発明の個々の種として含めることを特記する。このように、同じ列の中の共結晶形成剤と相互作用基の中の１つの個々の特定組み合わせを本発明の種として特定することができる。同じことが本表および本明細書の他の所で考察する如き他の組み合わせにも当てはまる。
【００３０】
本発明の別の態様における共結晶は、ＡＰＩがＲ２２（８）モチーフと一緒に水素結合を通して二量体第一級アミド構造を形成しているＡＰＩを含んで成る。そのような構造では、ＮＨ２部分もまた例えば共結晶形成剤または追加的（３番目の）分子などに由来する供与体または受容体部分との水素結合に参与している可能性があり、かつＣ＝Ｏ部分も共結晶形成剤または追加的分子に由来する供与体部分との水素結合に参与している可能性がある。さらなる態様において、そのような二量体第一級アミド構造物は更に水素結合供与体を１、２、３または４個含んでいる。さらなる態様における二量体第一級アミド構造物は更に水素結合受容体も１または２個含んで成る。さらなる態様における二量体第一級アミド構造物は更に水素結合供与体と受容体の組み合わせも含んで成る。例えば、そのような二量体第一級アミド構造物は更に水素結合供与体を１個と水素結合受容体を１個、水素結合供与体を１個と水素結合受容体を２個、水素結合供与体を２個と水素結合受容体を１個、水素結合供与体を２個と水素結合受容体を２個、または水素結合供与体を３個と水素結合受容体を１個含んで成る可能性がある。二量体第一級アミド共結晶構造を形成するＡＰＩの非限定的２例にはモダフィニルおよびカルバマゼピンが含まれる。第一級アミド官
能基を含有するＡＰＩのいくつかの例には、これらに限定するものでないが、アロチノロール、アテノロール、カルピプラミン、セホテタン、セフスロジン、ドカプロミン、ダリフェナシン、エキサラミド、フィダレスタット、フロバトリプタン、シロドシン、レベチラセタム、ＭＥＮ−１０７００、ミゾリビン、オクスカルバゼピン、オキシラセタム、ピラセタム、プロチレリン、ＴＲＨ、リバビリン、バルレセミド、テモゾロミド、チアゾフリン、アンチＰＡＲＰ−２、レボビリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシナミドおよびＵＣＢ−３４７１４が含まれる。
【００３１】
本発明に従う方法の各々でＡＰＩを共結晶形成剤と接触させる必要がある。これは２種類の固体を一緒に粉砕または製粉するか或は一方または両方の成分を溶融させた後にそれらを再結晶化させることを伴い得る。顆粒用液体を用いると共結晶の生成が向上するか或は邪魔される可能性がある。共結晶の生成に有用な道具の非限定例には、例えば押出し加工機または乳鉢と乳棒などが含まれ得る。その上、ＡＰＩと共結晶形成剤の接触にまたＡＰＩを溶解させて共結晶形成剤を添加するか或は共結晶形成剤を溶解させてＡＰＩを添加することのいずれかを伴わせることも可能である。結晶化条件をＡＰＩと共結晶形成剤に適用する。これに溶液の特性、例えばｐＨまたは温度などを変えることを伴わせてもよく、かつ溶質を濃縮、通常は溶媒の除去、典型的には溶液の乾燥で濃縮する必要もあり得る。溶媒を除去すると結果としてＡＰＩと共結晶形成剤の両方の濃度が経時的に高くなることで結晶化が助長される。例えば蒸発、冷却、共昇華または抗溶媒添加などを用いて共結晶を結晶化させることができる。別の態様では、ＡＰＩと共結晶形成剤が入っているスラリーを用いて共結晶を生じさせる。結晶がいくらか入っている固相が生じた後、それに試験を本明細書に記述する如く受けさせてもよい。
【００３２】
共結晶を大規模および／または商業的規模で製造しようとする場合、本明細書に記述する方法および技術の中の１つ以上を用いることでそれを成功裏に達成することができる。例えば溶媒および粉砕または製粉を用いた共結晶の結晶化が考えられる非限定方法である。
【００３３】
別の態様では、共結晶形成剤を過剰量（１：１の共結晶に相当する１モル規定よりも多い量）で用いると化学量論的共結晶の生成が推進されることが分かった。例えば共結晶形成剤を所定共結晶の化学量論的量よりも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍またはそれ以上多い量で添加することなどで、化学量が１：１、２：１または１：２の共結晶を製造することができる。そのように共結晶を生じさせる目的で共結晶形成剤を過剰量で用いることは溶液の状態の時にか或はＡＰＩと共結晶形成剤を粉砕して共結晶の生成を推進しようとする時に利用可能である。
【００３４】
別の態様において、本発明は、共結晶生成用媒体としてイオン性液体を用いることを提供し、それを用いて共結晶に加えてまた他の形態（例えば塩、溶媒和物、遊離酸、遊離塩基、両性イオンなど）を結晶化させることができる。そのような媒体は、例えば前記方法がうまく働かないか或は制御が困難または不可能な場合に有用である。共結晶生成に有用なイオン性液のいくつかの非限定例は、乳酸１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、乳酸１−エチル−３−メチルイミダゾリウムおよびヘキサフルオロ燐酸１−ブチルピリジニウムである。この上に示した方法または技術の中の１つ以上を用いる結果として得た共結晶は容易に通常手段で薬剤組成物の中に組み込み可能である。薬剤組成物を以下に一般的に更に詳細に考察するが、それに更に薬学的に受け入れられる希釈剤、賦形剤または担体を含有させることも可能である。
【００３５】
さらなる面において、本発明は、薬剤共結晶を製造する方法を提供し、この方法は、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エ
ステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表ＩＩまたはＩＩＩに示す官能基を少なくとも１個持つＡＰＩを準備し、
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに示す官能基を少なくとも１個持つ共結晶形成剤を準備し、
（３）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させ、そして
（４）それによって生じた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００３６】
特定態様では、ＡＰＩをカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、グリブリド、フルコナゾール、ピラセタム、スタブジンおよびゲンチシン酸から成る群から選択する。別の特定態様では、共結晶形成剤を４−アミノ安息香酸、ＴＲＩＳ、マレイン酸、ゲンチシン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、桂皮酸、アセチルサリチル酸、メラミンおよび２−アミノピリジンから成る群から選択する。
【００３７】
本発明は、さらなる面でも薬剤組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
（１）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表ＩＩまたはＩＩＩに示す官能基を少なくとも１個持つＡＰＩを準備し、
（２）エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、燐酸エステル、チオ燐酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミン、イミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハライド、ニトロ、Ｓ複素環式環、チオフェン、Ｎ複素環式環、ピロール、Ｏ−複素環式環、フラン、エポキシド、パーオキサイド、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンから選択または表Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに示す官能基を少なくとも１個持つ共結晶形成剤を準備し、
（３）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させ、（４）それによって生じた共結晶を単離し、そして
（５）前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込む、
ことを含んで成る。
【００３８】
本発明は、さらなる面でも薬剤組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
（１）ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱または溶液中で接触させることで固相を生じさせ、
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離し、そして
（３）前記共結晶を薬剤組成物の中に組み込む、
ことを含んで成る。
【００３９】
ＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶の存在に関する検定を固相に受けさせる場合、これは本技術分野で公知の通常方法で実施可能である。例えば、共結晶の存在の評価では粉末Ｘ線回折技術を用いるのが便利でありかつ常規である。これは、ＡＰＩ、共結晶形成剤および推定共結晶の回折図を比較して真の共結晶が生じたか否かを確認することで実施可能である。類似した様式で用いられる他の技術には、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、固体状態ＮＭＲ分光法およびラマン分光法が含まれる。特に、共結晶の構造を同定しようとする時には単結晶Ｘ線回折が有用である。
【００４０】
本発明のＡＰＩおよび共結晶形成剤の数種はキラル中心を１個以上持つことでいろいろな立体異性体配置で存在する可能性がある。本発明の数種のＡＰＩおよび共結晶形成剤は、そのようなキラル中心が存在する結果として、ラセミ化合物、鏡像異性体の混合物および個々の鏡像異性体としてばかりでなくジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。そのようなラセミ化合物、鏡像異性体およびジアステレオマーの全部が本発明の範囲内であり、それらには例えばシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体、および（Ｄ）および（Ｌ）異性体などが含まれる。本発明の共結晶には、ＡＰＩまたは共結晶形成剤のいずれか或は両方が異性体形態の共結晶が含まれ得る。ＡＰＩｓおよび共結晶形成剤の異性体形態には、これらに限定するものでないが、立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーなどが含まれる。１つの態様における共結晶はラセミ型のＡＰＩおよび／または共結晶形成剤を含んで成り得る。別の態様における共結晶は鏡像異性体的に高純度のＡＰＩおよび／または共結晶形成剤を含んで成り得る。別の態様における共結晶は鏡像異性体過剰度が約５０パーセント、５５パーセント、６０パーセント、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、８５パーセント、９０パーセント、９５パーセント、９６パーセント、９７パーセント、９８パーセント、９９パーセント、９９パーセント以上または中間的値のいずれかのＡＰＩもしくは共結晶形成剤を含んで成り得る。立体異性体ＡＰＩｓのいくつかの非限定例には、モダフィニル、シス−イトラコナゾール、イブプロフェンおよびフルビプロフェンが含まれる。立体異性体共結晶形成剤のいくつかの非限定例には酒石酸およびリンゴ酸が含まれる。
【００４１】
鏡像異性体的に高純度の成分（例えばＡＰＩまたは共結晶形成剤）を含んで成る共結晶は、ラセミ型成分を含んで成る相当する共結晶が示す化学的および／または物理的特性に関して調節された特性をもたらす可能性がある。鏡像異性体的に高純度の成分を含んで成る共結晶は、ラセミ成分を含んで成る相当する共結晶に比べて、例えば活性、生体利用性または溶解性などの調節をもたらす可能性がある。
【００４２】
用語「ラセミ型共結晶」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これはＡＰＩ、共結晶形成剤または両方の２種類の鏡像異性体が等モルの混合物で構成されている共結晶を指す。例えば、立体異性体ＡＰＩと立体異性体ではない共結晶形成剤を含んで成る共結晶は、ＡＰＩ鏡像異性体の等モル混合物が存在する時、「ラセミ型共結晶」である。同様に、立体異性体ではないＡＰＩと立体異性体共結晶形成剤を含んで成る共結晶は、共結晶形成剤鏡像異性体の等モル混合物が存在する時、「ラセミ型共結晶」である。加うるに、立体異性体ＡＰＩと立体異性体共結晶形成剤を含んで成る共結晶は、ＡＰＩ鏡像異性体の等モル混合物および共結晶形成剤鏡像異性体の等モル混合物が存在する時、「ラセミ型共結晶」である。
【００４３】
用語「鏡像異性体的に高純度の共結晶」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは立体異性体ＡＰＩまたは立体異性体共結晶形成剤または両方で構成されていて立
体異性体種の鏡像異性体過剰度が約９０パーセントｅｅに等しいか或はそれ以上である共結晶を指す。
【００４４】
別の態様において、本発明は、鏡像異性体的に高純度のＡＰＩまたは共結晶形成剤を有する共結晶を含んで成っていて生体利用度がラセミ型共結晶のそれに比べて調節されている薬剤組成物を包含する。別の態様において、本発明は、鏡像異性体的に高純度のＡＰＩまたは共結晶形成剤を有する共結晶を含んで成っていて活性がラセミ型共結晶のそれに比べて調節されている薬剤組成物を包含する。別の態様において、本発明は、鏡像異性体的に高純度のＡＰＩまたは共結晶形成剤を有する共結晶を含んで成っていて溶解度がラセミ型共結晶のそれに比べて調節されている薬剤組成物を包含する。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語「鏡像異性体的に高純度」は、鏡像異性体的に実質的に高純度である組成物を包含し、例えば鏡像異性体過剰度が約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９パーセントに等しいか或はそれ以上の組成物を包含する。
【００４６】
１つの態様において、本発明は、カルバマゼピンと４−アミノ安息香酸を含んで成る共結晶を提供する。別の態様において、本発明は、カルバマゼピンと４−アミノ安息香酸と水を含んで成る共結晶を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、グリブリドとＴＲＩＳを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、マレイン酸フルコナゾールとマレイン酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムとゲンチシン酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、ピラセタムと４−ヒドロキシ安息香酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、カルバマゼピンとアセチルサリチル酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、カルバマゼピンと桂皮酸を含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンとメラミンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、スタブジンと２−アミノピリジンを含んで成る共結晶を提供する。本発明は、別の態様において、更に、オクスカルバゼピンの蟻酸溶媒和物も包含する。
【００４８】
溶解度の調節
さらなる面において、本発明は、ＡＰＩが示す溶解度を調節する方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００４９】
１つの態様では、ＡＰＩが示す溶解度を水溶性が向上するように調節する。ＡＰＩが示す溶解度の測定は通常手段のいずれかで実施可能であり、例えばＡＰＩの飽和溶液に入っているＡＰＩの量をクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）または分光法、例えば紫外分光法、赤外分光法、ラマン分光法、定量質量分析またはガスクロなどで測定することなどで実施可能である。
【００５０】
本発明の別の面において、ＡＰＩは低い水溶性を示す可能性がある。本出願における低い水溶性は、典型的に、３７℃で測定した時の水中溶解度が０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以下、好適には５ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以下の化合物を
指す。低い水溶性は、更に、３７℃で測定した時に９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０ミクログラム／ｍＬに等しいか或はそれ以下、または更に１０、５または１ミクログラム／ｍＬ、或は更に９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０または１０ｎｇ／ｍＬまたは１０ｎｇ／ｍＬ以下であるとして具体的に定義可能である。また、水溶性が５００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５、５０または２５ｍｇ／ｍＬ未満であるとしても特定可能である。本発明の態様として、基準形態（例えば結晶性もしくは非晶性遊離酸、遊離塩基または両性イオン、水化物または溶媒和物）またはこれらの塩の共結晶を製造することで溶解度を２、３、４、５、７、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、５００、７５０、１０００、５０００または１０，０００倍高くすることができる。さらなる水溶性の測定は、水ではなく疑似胃液（ＳＧＦ）または疑似腸液（ＳＩＦ）中でも実施可能である。本発明のＳＧＦ（非希釈）の作成では、水にＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を１ｇ／ＬおよびＮａＣｌを２ｇ／Ｌ入れて一緒にした後に２０ｍＭのＨＣｌを用いてｐＨを調整して最終的ｐＨ＝１．７の溶液を得ることで作成する（ＳＩＦは一塩基性燐酸カリウムが０．６８％でパンクレアチンが１％で水酸化ナトリウムが最終溶液のｐＨが７．５になる量である）。使用する溶媒のｐＨもまた１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６．６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５または１４または逐次的値と値の間のいずれかのｐＨであるとして特定可能である。
【００５１】
態様の例には、３７℃でｐＨが７．０の時の水溶解度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物、ＳＧＦ中の溶解度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物、ＳＩＦ中の溶解度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物が含まれる。
【００５２】
溶出の調節
本発明の別の面では、ＡＰＩが示す溶出プロファイルを、水中溶出速度または疑似胃液もしくは疑似腸液中の溶出速度または溶媒もしくは複数の溶媒中の溶出速度が高くなるように調節する。溶出速度は、ＡＰＩ固体が溶出用媒体に溶解する速度である。吸収速度の方が溶出速度よりも速いＡＰＩ（例えばステロイド）の場合、吸収過程における律速段階はしばしば溶出速度である。腸吸収部位から移動する前に溶解しないＡＰＩは、吸収部位の所の滞留時間が限られていることが理由で有用でないと見なされる。従って、溶出速度は溶解性が劣るＡＰＩｓが示す性能に大きな影響を与える。このような要因から、固体状投薬形態のＡＰＩｓが示す溶出速度は、ＡＰＩ製造工程で用いられる重要な常規品質管理パラメーターである。
【００５３】
溶出速度＝ＫＳ（Ｃｓ−Ｃ）
［式中、Ｋは溶出速度定数であり、Ｓは表面積であり、Ｃｓは見かけ溶解度であり、そしてＣは溶出用媒体中のＡＰＩ濃度である］。ＡＰＩが迅速に吸収される場合、Ｃｓ−ＣはほぼＣｓに等しい。ＡＰＩｓが示す溶出速度の測定は本技術分野で公知の通常手段を用いて実施可能である。
【００５４】
基準形態（例えば遊離形態または塩）と比較した時の共結晶が示す溶出速度の向上度は、例えば当該基準形態（例えば遊離形態または塩形態）が同じ溶液中で示すそれに比べて１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、１０００、１０，０００または１００，０００倍大きいなどとして特定可能である。溶出速度を測定する条件はこの上で考察した条件と同じである。溶出の向上度は、更に、当該組成物が平衡状態の溶解度に到達する前に過飽和状態のままである時間でも特定可能である。
【００５５】
この上に示した態様の例には、３７℃でｐＨが７．０の水溶液中で示す溶出速度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物、ＳＧＦ中で示す溶出速度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物、ＳＩＦ中で示す溶出速度が基準形態のそれに比べて少なくとも５倍高い共結晶組成物が含まれる。
【００５６】
生体利用率の調節
本発明の方法を用いて、溶解度、溶出および生体利用率がより高い薬剤ＡＰＩ製剤を製造する。生体利用度の改善は、ＡＵＣの向上、Ｔｍａｘに至る時間（血清中濃度がピークに到達するまでの時間）の短縮またはＣｍａｘの向上を通して実施可能である。本発明の結果としてＡＰＩの血漿中濃度が中性形態または塩単独（基準形態）のそれに比べて高くなり得る。
【００５７】
ＡＵＣは、ＡＰＩ投与後の時間と対比させたＡＰＩの血漿中濃度のプロット下の面積（濃度の対数ではない）である。前記面積を便利には「台形法則」で測定する。データ点を直線分でつなぎ、横座標から各データ点に至る垂線を引き、そしてそのようにして作られた三角形および台形の総面積を計算する。最後の測定濃度（時間Ｔｎの時のＣｎ）がゼロではない時、Ｔｎから無限時間までのＡＵＣをＣｎ／ｋｅｌで推定する。
【００５８】
ＡＵＣは、特に、ＡＰＩｓが示す生体利用率を推定しようとする時およびＡＰＩｓの総クリアランス（ＣｌＴ）を推定しようとする時に用いられる。静脈内投与を１回行った後、一次排泄動態に従う単一コンパートメントシステム（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の場合にはＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌＴ［ここで、Ｄは用量である］であり、別法として、ＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌ［ここで、ｋｅｌはＡＰＩ排泄速度定数である］である。静脈内経路以外の経路を用いる時のそのようなシステムでは、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌＴ［ここで、ＦはＡＰＩが示す絶対的生体利用率である］である。
【００５９】
従って、本発明は、さらなる面において、ＡＰＩを共結晶として通常の有効用量範囲で投与した時に基準形態に比べてＡＵＣが向上するか、Ｔｍａｘに至る時間が短縮されるか或はＣｍａｘが向上するようにＡＰＩが示す生体利用率を調節する方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００６０】
この上に示した態様の例には、Ｔｍａｘに至る時間が基準形態のそれに比べて少なくとも１０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘに至る時間が基準形態のそれに比べて少なくとも２０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘに至る時間が基準形態のそれに比べて少なくとも４０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘに至る時間が基準形態のそれに比べて少なくとも５０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも６０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも７０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも８０％短縮されている共結晶組成物、Ｔｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも９０％短縮されている共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも１０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも３０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも４０％向上し
ている共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも５０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも６０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも７０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが基準形態のそれに比べて少なくとも８０％向上している共結晶組成物、Ｃｍａｘが少なくとも２倍、３倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも１０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも２０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも３０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも４０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも５０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも６０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも７０％向上している共結晶組成物、ＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも８０％向上している共結晶組成物、またはＡＵＣが基準形態のそれに比べて少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍向上している共結晶組成物が含まれる。他の例には、基準形態が結晶性である場合、基準形態が非晶性である場合、基準形態が無水結晶性ナトリウム塩である場合、または基準形態が無水結晶性ＨＣｌ塩である場合が含まれる。
【００６１】
用量反応の調節
本発明は、さらなる面において、ＡＰＩが示す用量反応を向上させる方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００６２】
用量反応は、反応の大きさとこの反応を誘発する用量の間の量的関係であり、これの測定は本技術分野で公知の通常手段を用いて実施可能である。ＡＰＩ−細胞系では、用量（独立変数として）に対する効果（依存変数として）に関する曲線が「用量反応曲線」である。この用量反応曲線は、典型的に、ＡＰＩに対する反応を測定してそれを投与したＡＰＩの用量（ｍｇ／ｋｇ）と対比させてプロットした曲線である。この用量反応曲線はまた投与したＡＰＩの用量と対比させたＡＵＣの曲線であってもよい。
【００６３】
本発明の１つの態様において、本発明の共結晶が示す用量反応曲線は相当する基準化合物が示すそれに比べて向上しているか或は用量反応曲線がより直線的である。
【００６４】
安定性の向上
本発明は、さらなる面において、ＡＰＩが示す安定性を向上させる（基準形態、例えば遊離形態または塩などに比べて）方法を提供し、この方法は、
（１）薬剤の塩と共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００６５】
好適な態様において、ＡＰＩ、即ち活性薬材料（ＡＰＩ）を含有する本発明の組成物およびＡＰＩを含んで成る製剤は、薬学的使用で適切に安定である。本発明のＡＰＩまたはこれの製剤は、好適には、これを３０℃で２年間貯蔵した時にいくらか生じるある種の分解生成物の量が０．２％未満であるように安定である。本明細書における用語「分解生成物」は単一種の化学反応の生成物１種または２種以上を指す。例えば、ある分子が２種類の生成物に開裂する加水分解が起こる場合、本発明の目的で、それは単一の分解生成物で
あると見なすことができるであろう。より好適には、貯蔵を４０℃で２年間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は０．２％未満である。別法として、貯蔵を３０℃で３カ月間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は０．２％未満または０．１５％未満または０．１％未満であるか、或は貯蔵を４０℃で３カ月間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は０．２％未満または０．１５％未満または０．１％未満である。さらなる別法として、貯蔵を６０℃で４週間行った後にいくらか生じるある種の分解生成物の量は０．２％未満または０．１５％未満または０．１％未満である。相対湿度（ＲＨ）は周囲（ＲＨ）、７５％（ＲＨ）または１から９９％の範囲のいずれか１つの整数として特定可能である。
【００６６】
塩にするのが困難であるか或は塩にならない化合物
本発明は、さらなる面において、塩にならないか或は塩にするのが困難であるＡＰＩｓの共結晶を生じさせる方法を提供し、この方法は、
（１）ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００６７】
塩にするのが困難な化合物には、ｐＫａが３未満の塩基またはｐＫａが１０を超える酸が含まれる。本発明に従い、また、両性イオンも塩にするのが困難であるか或は塩にならない化合物である。
【００６８】
吸湿性の低下
本発明は、さらなる面において、ＡＰＩの吸湿性を低下させる方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００６９】
本発明の１つの面では、吸湿性が非晶質もしくは結晶性の遊離形態もしくは塩（金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩を包含）または別の基準化合物に比べて低いＡＰＩ共結晶を含んで成る薬剤組成物を提供する。吸湿性の評価は動的蒸気吸収分析で実施可能であり、この評価では、Ｃａｈｎ微量天秤を用いて５−５０ｍｇの化合物をそれから吊るす。その分析を受けさせる化合物を非吸湿性天秤皿に入れるべきであり、そして同じ材料で構成されておりかつほぼ同じ大きさ、形状および重量を有する空の天秤皿を基準にして重量を測定すべきである。理想的には白金製天秤皿を用いるべきである。その天秤皿をチャンバの中に吊るすべきであり、そのチャンバの中に気体、例えば空気または窒素などを相対湿パーセント（ＲＨ％）を制御して既知湿度で平衡基準に合致するまで流し込む。典型的な平衡基準には、湿度および温度を一定にした時に３分間の重量変化が０．０１％未満であることが含まれる。４０℃の乾燥窒素下で一定重量（３分間の変化が＜０．０１％）になるまで乾燥させておいたサンプルに関して相対湿度を測定すべきである、と言うのは、そのようにしないと、当該材料の溶媒が出て行くか或はそれが非晶質化合物に変化する可能性があるからである。１つの面において、乾燥した化合物が示す吸湿性の評価は、ＲＨを５％ＲＨの増分で５から９５％まで高くした後にＲＨを５％の増分で９５から５％にまで低くすることで水分吸収等温線を生じさせることを通して実施可能である。サンプルの重量がＲＨ％を変える毎にそれらの間で平衡状態になるようにすべきである。当該化合物がＲＨが７５％以上からＲＨが９５％未満の時に潮解を起こすことも非晶質になることもない場合、新鮮なサンプルを用いて実験を繰り返すべきであり、そしてその繰り返した時の相対湿度範囲が５−９５％ＲＨではなく５−７５％ＲＨまたは１０−７５％ＲＨにまで狭まるようにすべきである。形態安定性が不足していることが理由で試験前のサンプルを乾燥させることができない場合には、そのサンプルに１０−７５％ＲＨまたは５−９５％ＲＨのいずれかを用いた２回で完成する湿度サイクルを利用した試験を受けさせるべきであり、そして１回目のサイクルが終了した時の重量損失が有意な場合には２回目のサイクルの結果を用いるべきである。
【００７０】
吸湿性はいろいろなパラメーターを用いて定義可能である。本発明の目的で、非吸湿性の分子は、これを２５℃で１０％ＲＨと７５％ＲＨ（２５℃の時の相対湿度）の間で循環させた時の重量上昇も損失も１．０重量％以下、より好適には０．５重量％以下であるべきである。非吸湿性の分子は、より好適には、これを２５℃で５％ＲＨと９５％ＲＨの間で循環させた時の重量上昇も損失もその重量の１．０重量％以下、より好適には０．５重量％以下であるべきであるか、或は１０％ＲＨと７５％ＲＨの間で循環させた時の重量上昇も損失も０．２５重量％以下であるべきである。非吸湿性の分子は、最も好適には、これを５％ＲＨと９５％ＲＨの間で循環させた時の重量上昇も損失もそれの重量の０．２５％以下であろう。
【００７１】
別法として、本発明の目的で、吸湿性をＡｐｉＤｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．の８巻の３３５−３６９頁（１９８２）の中のＣａｌｌａｇｈａｎ他、「Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ
ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」のパラメーターを用いて定義することも可能である。Ｃａｌｌａｇｈａｎ他は吸湿度を下記の４クラスに分類分けした：
クラス１：非吸湿性    ９０％を下回る相対湿度下で水分の上昇が本質的に全く起こらない。
クラス２：若干吸湿性    ８０％を下回る相対湿度下で水分の上昇が本質的に全く起こらない。
クラス３：ある程度吸湿性    ６０％を下回る相対湿度下で１週間貯蔵した後の水分含有量上昇度は５％以下である。
クラス４：非常に吸湿性    ４０から５０％の如き低い相対湿度下で水分含有量の上昇が起こり得る。
【００７２】
別法として、本発明の目的で、吸湿性をＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）のパラメーターを用いて定義することも可能であり、そこでは、８０％ＲＨ下２５℃で２４時間貯蔵した後の吸湿性を静止方法を基にして下記の如く定義している：
若干吸湿性：  質量上昇度が０．２パーセント質量／質量に等しいか或はそれ以上から２パーセント質量／質量未満。
吸湿性：  質量上昇度が０．２パーセント質量／質量に等しいか或はそれ以上から１５パーセント質量／質量未満。
非常に吸湿性：  質量上昇度が１５パーセント質量／質量に等しいか或はそれ以上。
潮解性：  水を液体が生じるに充分なほど吸収すること
【００７３】
本発明の共結晶はクラス１、クラス２またはクラス３であるか、或は若干吸湿性、吸湿性または非常に吸湿性であるとして説明可能である。また、本発明の共結晶は吸湿性が低くなり得ることを基にしても説明可能である。このように、本発明の好適な共結晶が示す吸湿性は基準化合物が示すそれよりも低い。そのような基準化合物は遊離形態（遊離酸、遊離塩基、水化物、溶媒和物など）または塩（例えば特に金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩）形態のＡＰＩとして特定可能である。更に、２５℃で１０％ＲＨと７５％ＲＨの間を循環させた時の重量上昇も損失も１．０重量％以下である（基準化合物が同じ条件下で起こす重量上昇または損失は１．０％を超える）共結晶も本発明に包含させる。更に、２５℃で１０％ＲＨと７５％ＲＨの間を循環させた時の重量上昇も損失も０．５重量％以下である（基準化合物が同じ条件下で起こす重量上昇または損失は０．５％以上または１．０％以上である）共結晶も本発明に包含させる。更に、２５℃で５％ＲＨと９５％ＲＨの間を循環させた時の重量上昇も損失も１．０重量％以下である（基準化合物が同じ条件下で起こす重量上昇または損失は１．０％以上である）共結晶も本発明に包含させる。更に、２５℃で５％ＲＨと９５％ＲＨの間を循環させた時の重量上昇も損失も０．５重量％以下である（基準化合物が同じ条件下で起こす重量上昇または損失は０．５％以上または１．０％以上である）共結晶も本発明に包含させる。更に、２５℃で５％ＲＨと９５％ＲＨの間を循環させた時の重量上昇も損失も０．２５重量％以下である（基準化合物が同じ条件下で起こす重量上昇または損失は０．５％以上または１．０％以上である）共結晶も本発明に包含させる。
【００７４】
更に、吸湿性（Ｃａｌｌａｇｈａｎ他に従う）が基準化合物に比べて少なくとも１クラス低いか或は基準化合物に比べて少なくとも２クラス低い共結晶も本発明に包含させる。クラス２の基準化合物のクラス１の共結晶、クラス３の基準化合物のクラス２の共結晶、クラス４の基準化合物のクラス３の共結晶、クラス３の基準化合物のクラス１の共結晶、クラス４の基準化合物のクラス１の共結晶、またはクラス４の基準化合物のクラス２の共結晶も包含させる。
【００７５】
更に、吸湿性（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
Ｇｕｉｄｅに従う）が基準化合物に比べて少なくとも１クラス低いか或は基準化合物に比べて少なくとも２クラス低い共結晶も本発明に包含させる。非限定例には、吸湿性基準化合物の若干吸湿性共結晶、非常に吸湿性の基準化合物の吸湿性共結晶、潮解性基準化合物の非常に吸湿性の共結晶、非常に吸湿性の基準化合物の若干吸湿性共結晶、潮解性基準化合物の若干吸湿性共結晶、および潮解基準化合物の吸湿性共結晶が含まれる。
【００７６】
非晶質化合物の結晶化
本発明は、さらなる面において、非晶質化合物を結晶化させる方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００７７】
非晶質化合物には、本技術分野で常規の方法を用いたのでは結晶化しない化合物が含まれる。
【００７８】
形態多様性の低下
本発明は、さらなる態様の面において、ＡＰＩが示す形態多様性を低下させる方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００７９】
本発明の目的で、共結晶が示す形態の数を本技術分野で常規の方法を用いて製造可能な基準化合物（例えばＡＰＩの遊離形態または塩）が示す形態の数と比較する。例えば、ＡＰＩ（例えばピラセタム）は２種類以上の既知同質異像を示すが、ピラセタムを含んで成る共結晶が存在する形態の数は親ＡＰＩが示す形態の数よりも少なくとも１小さい。
【００８０】
形態の調節
本発明は、さらなる面において、ＡＰＩが示す形態を修飾する方法を提供し、この方法は、
（１）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共溶融または溶液中で接触させることでＡＰＩと共結晶形成剤の共結晶を生じさせ、そして
（２）前記ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【００８１】
１つの態様における共結晶は、共結晶形成剤とＡＰＩを含んで成るか或はそれらで構成されていて前記二者の間に相互作用、例えばＡＰＩの表ＩＩＩの官能基と表ＩＩＩの相当する相互作用基の間にＨ結合が存在する共結晶である。さらなる態様における共結晶は、表ＩまたはＩＩの共結晶形成剤と表ＩＩＩの相当する相互作用基を有するＡＰＩを含んで成る。さらなる態様における共結晶は、ＡＰＩと表ＩＩＩの官能基を有する共結晶形成剤を含んで成る。さらなる態様における共結晶は表ＩまたはＩＩに由来する共結晶である。本発明の１つの面において、１番目の分子上にＨ結合受容体を有しかつ２番目の分子上にＨ結合供与体を有していて前記１番目および２番目の分子のいずれかがそれぞれ共結晶形成剤とＡＰＩであるか或はそれぞれＡＰＩと共結晶形成剤である共結晶のみを本発明に包含させる。
【００８２】
別の態様では、共結晶形成剤とＡＰＩの各々が１種類のみのＨ結合供与体／受容体を有する。別の面において、ＡＰＩの分子量は２０００、１５００、１０００、７５０、５００、３５０、２００または１５０ダルトン未満である。別の態様において、ＡＰＩの分子量は１００−２００、２００−３００、３００−４００、４００−５００、５００−６００、６００−７００、７００−８００、８００−９００、９００−１０００、１０００−１２００、１２００−１４００、１４００−１６００、１６００−１８００、または１８００−２０００の範囲である。具体的には、また、この上に示した分子量を有するＡＰＩも本発明に含まれない可能性もある。
【００８３】
本明細書で用いる如き用語「超分子シントン」は、多成分（各成分は化学官能性である）が非共有相互作用していて前記非共有相互作用が個々の超分子実体または高分子構造の形成に貢献している成分全体を指す。超分子シントンは、例えば二量体、三量体、カテマー（ｃａｔｅｍｅｒ）またはｎ−ｍｅｒなどであり得る。同様、同じまたは異なる分子の中の同じ基もしくは化学官能性（例えば酸−酸）の間の超分子シントンは「ホモシントン」と呼ばれる。同様、同じまたは異なる分子の中の異なる基もしくは化学官能性（例えば酸−アミド）の間の超分子シントンは「ヘテロシントン」と呼ばれる。
【００８４】
共結晶の水素結合供与体部分には、これらに限定するものでないが、下記の中のいずれか１種、いずれか２種、いずれか３種、いずれか４種またはそれ以上が含まれ得る：アミノ−ピリジン、第一級アミン、第二級アミン、スルホンアミド、第一級アミド、第二級アミド、アルコールおよびカルボン酸。共結晶の水素結合受容体部分には、これらに限定するものでないが、下記の中のいずれか１種、いずれか２種、いずれか３種、いずれか４種またはそれ以上が含まれ得る：アミノ−ピリジン、第一級アミン、第二級アミン、スルホンアミド、第一級アミド、第二級アミド、アルコール、カルボン酸、カルボニル、シアノ、ジメトキシフェニル、スルホニル、芳香窒素（６員環）、エーテル、塩化物、有機塩化物、臭化物、有機臭化物および有機ヨウ化物。いろいろな超分子構造が水素結合で形成されていることが知られており、それらには、これらに限定するものでないが、カテマー、二量体、三量体、四量体または高級構造物が含まれる。表ＩＶ−ＸＸに、特定の水素結合供与体および受容体部分そして電磁供与体原子から水素原子を通して電磁受容体原子に至るおおよその相互作用距離を挙げる。例えば、表ＩＶに、アミノ−ピリジンと水素結合を形成することが知られている官能基を挙げる。アミノ−ピリジンは個別の水素結合供与／受容部位を２つ含有する。芳香窒素原子（Ｎｐｙ）とアミン基（ＮＨ２）の両方が水素結合に参与し得る。本分野の技術者は閲覧することである所定官能基が供与体または受容体または両方として水素結合に参与し得るか否かを決定することができるであろう。
【００８５】
表ＩＶ−ＸＸに含めるデータはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＳＤ）に報告されている如き固体状態の構造物の分析から得たものである。これらのデータに、いろいろな官能基と官能基間の数多くの水素結合相互作用およびそれらに伴う相互作用距離を含める。
【００８６】
【表１】
2008503495.tif 000003
【００８７】
【表２】
2008503495.tif 000004
【００８８】
【表３】
2008503495.tif 000005
【００８９】
【表４】
2008503495.tif 000006
【００９０】
【表５】
2008503495.tif 000007
【００９１】
【表６】
2008503495.tif 000008
【００９２】
【表７】
2008503495.tif 000009
【００９３】
【表８】
2008503495.tif 000010
【００９４】
【表９】
2008503495.tif 000011
【００９５】
【表１０】
2008503495.tif 000012
【００９６】
【表１１】
2008503495.tif 000013
【００９７】
【表１２】
2008503495.tif 000014
【００９８】
【表１３】
2008503495.tif 000015
【００９９】
【表１４】
2008503495.tif 000016
【０１００】
【表１５】
2008503495.tif 000017
【０１０１】
【表１６】
2008503495.tif 000018
【０１０２】
【表１７】
2008503495.tif 000019
【０１０３】
別の態様では、ペプチド、蛋白質、核酸または他の生物学的ＡＰＩは本発明に含まれない。別の態様では、薬学的に受け入れられない共結晶形成剤は全部本発明に含まれない。別の態様では、有機金属ＡＰＩは本発明に含まれない。別の態様では、特に、表ＩＩＩに示した官能基の中のいずれか１つ以上を含有する共結晶形成剤は本発明に含まれない。別の態様では、特に、表ＩまたはＩＩに示した共結晶形成剤は本発明に含まれない。また、特に、本技術分野で現在公知の如何なるＡＰＩも本発明に含まれない可能性がある。例えば、特に、カルバマゼピン、イタラコナゾール、ナブメトン、フルオキセチン、アセトアミノフェンおよびテオフィリンは各々本発明に含まれない可能性がある。別の態様におけるＡＰＩは塩でもなく、非金属塩でもなく、金属塩でもない、例えばナトリウム塩でもカリウム塩でもリチウム塩でもカルシウム塩でもマグネシウム塩でもない。別の態様におけるＡＰＩは塩、非金属塩または金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩である。１つの態様におけるＡＰＩはハロゲンを含有しない。１つの態様におけるＡＰＩはハロゲンを含有する。
【０１０４】
別の態様では、特に、いずれかのＡＰＩ１種または２種以上は本発明に含まれない可能性がある。
【０１０５】
別の態様では、共結晶形態のＡＰＩをミクロンもしくはナノの大きさの粒子として含有する薬剤組成物を調製することができる。より具体的には、別の態様では高純度のＡＰＩを処理して共結晶形態にすることと操作して薬製剤形態にするに適した制御された粒径にする方法を一緒に実施する。このような態様では、これらに限定するものでないが、粉砕、合金または焼結（即ち粉末混合物の加熱）などの如き技術を用いて２つの工程段階を組み合わせて単一の段階にする。そのような工程を一緒にすると、ある場合には調製する必要がある単離が困難であり得る多量の薬剤（例えば非晶質、化学的または物理的に不安定）を単離および貯蔵する必要がある重大な制限が克服される。
【０１０６】
本発明の薬剤組成物で用いる賦形剤は、固体、半固体、液体またはこれらの組み合わせであり得る。好適には、賦形剤は固体である。賦形剤を含有させた本発明の組成物の調製は如何なる公知の医薬技術を用いて実施されてもよく、そのような技術は、賦形剤とＡＰＩまたは治療薬を混合することを包含する。本発明の薬剤組成物に含有させるＡＰＩの量は投薬単位当たりに望まれる量であり、経口投与を意図する場合、それを例えば錠剤、カプレット、ピル、硬質もしくは軟質カプセル、ロゼンジ、カプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル、分散液、またはそのような投与に妥当に適する他のいずれかの形態の如き形態にしてもよい。非経口投与を意図する場合、それを例えば懸濁液または経皮パッチなどの形態にしてもよい。直腸投与を意図する場合、それを例えば座薬などの形態にしてもよい。現在のところ好適な形態物は、各々にＡＰＩが前以て決めた量で入っている個別の投薬単位である経口投薬形態物、例えば錠剤またはカプセルなどである。
【０１０７】
別の態様では、経皮パッチに適切ではないｐＨを示すＡＰＩｓを適切な共結晶形成剤と一緒に共結晶化させることでそれのｐＨを経皮パッチとして用いるに適したレベルに調整することも可能である。別の態様では、適切な共結晶形成剤と一緒に共結晶化させることを通してＡＰＩｓのｐＨレベルを経皮パッチで用いるに適するように最適にすることができる。
【０１０８】
本発明の薬剤組成物を調製する時に使用可能な賦形剤の非限定例は下記である。
【０１０９】
本発明の薬剤組成物に場合により１種以上の薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を賦形剤として含有させてもよい。適切な担体もしくは希釈剤には、説明的に、これらに限定するものでないが、ラクトース（無水ラクトースおよび一水化ラクトースを包含）、澱粉［直接圧縮可能な澱粉および澱粉加水分解物［例えばＣｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標）を包含］、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストロース［例えばＣｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００］および一水化デキストロース、二塩基性燐酸カルシウム二水化物、スクロースが基になった希釈剤、粉砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水化物、硫酸カルシウム二水化物、顆粒状乳酸カルシウム三水化物、デキストレート、イノシトール、穀類加水分解物固体、アミロース、セルロース［微結晶性セルロース、食品等級源のアルファ−および非晶質セルロース（例えばＲｅｘｃｅｌＪ）、粉末状セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を包含］、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ブロック共重合体、ポリビニルピロリドンなどの個別または組み合わせのいずれも含まれる。そのような担体もしくは希釈剤を存在させる場合、それが全体で当該組成物の総重量の約５％から約９９％、好適には約１０％から約８５％、より好適には約２０％から約８０％を構成するようにする。その選択した担体１種または２種以上または希釈剤１種または２種以上は好適には適切な流動特性を示し、そして錠剤が望まれる場合には圧縮性も示す。
【０１１０】
ラクトース、マンニトール、二塩基性燐酸カルシウムおよび微結晶性セルロース（特にＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１など）の個別または組み合わせのいずれも好適な希釈剤である。そのような希釈剤は本明細書に記述するいろいろな共結晶と化学的に適合し得る。超顆粒（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶性セルロース（即ち顆粒組成物に添加される微結晶性セルロース）を用いて硬度（錠剤の場合）および／または崩壊時間を改良することができる。ラクトース、特にラクトースの一水化物が特に好適である。ラクトースは、典型的に、適切な共結晶放出速度を示し、安定性を示し、圧縮前の流動性を示しそして／または乾燥特性を示す組成物を比較的低い希釈剤コストでもたらす。それによって、顆粒化（湿式顆粒を用いる場合）中の圧密化を補助、従って混合物の流動特性および錠剤の特性を改善する高密度の基質をもたらす。
【０１１１】
本発明の薬剤組成物に場合により１種以上の薬学的に受け入れられる崩壊剤を賦形剤として含有させてもよく、特に錠剤製剤の場合に含有させてもよい。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉［澱粉グリコール酸ナトリウム（例えばＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））および前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉（例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０およびＣｏｌｏｒｃｏｎ（商標）１５００など）を包含］、粘土［例えばＲ．Ｔ．ＶａｎｄｅｒｂｉｌｔのＶｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ］、セルロース、例えば精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、クロスカルメロースナトリウム［例えばＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）など］、アルギン酸塩、クロスポビドン、およびゴム、例えばアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴムなどの個別または組み合わせのいずれも含まれる。
【０１１２】
崩壊剤を添加する時期は当該組成物調製中の適切な如何なる段階であってもよいが、特に顆粒前または圧縮前の滑剤添加段階中に添加する。そのような崩壊剤を存在させる場合、これが全体で当該組成物の総重量の約０．２％から約３０％、好適には約０．２％から約１０％、より好適には約０．２％から約５％を構成するようにする。
【０１１３】
錠剤またはカプセルを崩壊させる場合にはクロスカルメロースナトリウムが好適な崩壊剤であり、それを存在させる場合、それが当該組成物の総重量の好適には約０．２％から約１０％、より好適には約０．２％から約７％、更に好適には約０．２％から約５％を構成するようにする。クロスカルメロースナトリウムは本発明の顆粒状薬剤組成物に優れた顆粒内崩壊性を与える。
【０１１４】
本発明の薬剤組成物に場合により１種以上の薬学的に受け入れられる結合剤または接着剤を賦形剤として含有させることも可能であり、特に錠剤製剤の場合に可能である。そのような結合剤および接着剤は、好適には、錠剤にすべき粉末に通常の加工操作、例えば大きさ合わせ、滑剤添加、圧縮および包装などの実施を可能にするに充分な合着性を与えるが、それでもその錠剤は崩壊可能でありかつその組成物は消化時に吸収され得る。そのような結合剤は、また、塩が溶液に溶解した時点で本発明の共結晶が起こす結晶化または再結晶化を防止または抑制し得る。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉、例えばこれらに限定するものでないが、前以てゼラチン状にしておいた澱粉［例えばＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００］など、セルロース、例えばこれらに限定するものでないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム［例えばＴｙｌｏｓｅ（商標）］など、アルギン酸およびアルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ＰＥＧ、グアーゴム、多糖酸、ベントナイト、ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２など、ポリメタアクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース［例えばＡｑｕａｌｏｎのＫｌｕｃｅｌ（商標）］およびエチルセルロース［例えばＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＥｔｈｏｃｅｌ（商標）］の個別または組み合わせのいずれも含まれる。そのような結合剤および／または接着剤を存在させる場合、それが全体で当該薬剤組成物の総重量の約０．５％から約２５％、好適には約０．７５％から約１５％、より好適には約１％から約１０％を構成するようにする。
【０１１５】
そのような結合剤の多くは、アミド、エステル、エーテル、アルコールまたはケトン基を含有する重合体であり、このように、それを好適には本発明の薬剤組成物に含有させる。ポリビニルピロリドン、例えばポビドンＫ−３０などが特に好適である。高分子量の結合剤はいろいろな分子量、架橋度および重合体グレードを示し得る。高分子量結合剤はまた共重合体、例えばエチレンオキサイドとプロピレンオキサイド単位の混合物を含有するブロック共重合体などであってもよい。所定重合体の中のそのような単位の比率が変わると特性および性能が影響を受ける。ブロック単位がいろいろな組成を有するブロック共重合体の例はＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【０１１６】
本発明の薬剤組成物に場合により１種以上の薬学的に受け入れられる湿潤剤を賦形剤として含有させることも可能である。そのような湿潤剤の選択では、好適には、本共結晶をこれが水と密に結合した状態、即ち本組成物の生体利用性が向上すると思われる状態に維持するようにそれを選択する。そのような湿潤剤はまた共結晶の溶解または溶解性の向上にも有用である。
【０１１７】
本発明の薬剤組成物に入れる湿潤剤として使用可能な界面活性剤の非限定例には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウムなど、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびデグリー（ｄｅｇｒｅｅｓ）Ｃｔｏｘｙｎｏｌ  ９など、ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド［例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）］、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテルなど、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレートなど、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０［例えばＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０］など、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート［例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）］など、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびこれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミンなど、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリルなど、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびステアリン酸モノステアレートなど、チロキサポールおよびこれらの混合物が含まれる。そのような湿潤剤を存在させる場合、それが全体で当該薬剤組成物の総重量の約０．２５％から約１５％、好適には約０．４％から約１０％、より好適には約０．５％から約５％を構成するようにする。
【０１１８】
アニオン性界面活性剤である湿潤剤が好適である。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好適な湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムを存在させる場合、それが当該薬剤組成物の総重量の約０．２５％から約７５％、より好適には約０．４％から約４％、更により好適には約０．５％から約２％を構成するようにする。
【０１１９】
本発明の薬剤組成物に場合により１種以上の薬学的に受け入れられる滑剤（抗粘着剤および／または流動促進剤を包含）を賦形剤として含有させることも可能である。適切な滑剤には、これらに限定するものでないが、グリセリルベハペート［例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８］、ステアリン酸およびこれの塩（ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウムを包含）、水添植物油［例えばＡｂｉｔｅｃのＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標）］、コロイド状シリカ、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ＰＥＧ［Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍａｐｎｙのＣａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００］、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウムの個別または組み合わせのいずれも含まれる。そのような滑剤を存在させる場合、それが全体で当該薬剤組成物の総重量の約０．１％から約１０％、好適には約０．２％から約８％、より好適には約０．２５％から約５％を構成するようにする。
【０１２０】
例えば、錠剤製剤を圧縮している時に装置と顆粒混合物の間の摩擦を軽減しようとする時に用いるに好適な滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１２１】
適切な抗粘着剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属のステアリン酸塩が含まれる。例えば、製剤と装置表面の粘着を軽減しようとする場合およびまた混合物の中に生じる静電気を軽減しようとする場合に用いる好適な抗粘着剤または流動促進剤はタルクである。タルクを存在させる場合、それが当該薬剤組成物の総重量の約０．１％から約１０％、より好適に
は約０．２５％から約５％、更により好適には約０．５％から約２％を構成するようにする。
【０１２２】
固体状製剤の粉末流れを助長しようとする時に流動促進剤を用いることができる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、コロイド状二酸化ケイ素、澱粉、タルク、三塩基性燐酸カルシウム、粉末状セルロースおよびマグネシウムトリシリケートが含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が特に好適である。
【０１２３】
他の賦形剤、例えば着色剤、風味剤および甘味剤なども薬剤技術で公知であり、これらも本発明の薬剤組成物で使用可能である。錠剤に例えば腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよいか或は未被覆のままにしてもよい。本発明の組成物に更に例えば緩衝剤などを含有させることも可能である。場合により、１種以上の発泡剤を崩壊剤としてそして／または本発明の薬剤組成物の官能特性を向上させる目的で使用することも可能である。投薬形態物の崩壊を助長する目的で１種以上の発泡剤を本発明の薬剤組成物に存在させる場合、それを全体で当該薬剤組成物の好適には約３０から約７５重量％、好適には約４５から約７０重量％、例えば約６０重量％などの量で存在させる。
【０１２４】
本発明の特に好適な態様に従い、発泡剤を固体状投薬形態物に存在させる量を前記投薬形態物の崩壊を助長するに有効な量未満であるがＡＰＩが水性媒体中で示す分散性を向上させる量にする。理論で範囲を限定するものでないが、そのような発泡剤はＡＰＩが胃腸管の中で投薬形態物から分散するのを促進することで吸収を更に向上させかつ治療効果開始を速めるに有効であると考えている。発泡剤を本発明の薬剤組成物に胃腸内分散を助長するが崩壊は助長しない量で存在させる場合、それを当該薬剤組成物の好適には約１から約２０重量％、より好適には約２．５から約１５重量％、更により好適には約５から約１０重量％の量で存在させる。
【０１２５】
本明細書における「発泡剤」は、水と接触した時に一緒または個別に作用して気体を発生する１種以上の化合物を含んで成る作用剤である。その発生する気体は一般に酸素または最も一般的には二酸化炭素である。好適な発泡剤は、水の存在下で反応を起こして二酸化炭素ガスを発生する酸と塩基を含んで成る。好適には、そのような塩基にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩が含まれ、そして前記酸には脂肪カルボン酸が含まれる。
【０１２６】
本発明で用いるに有用な発泡剤の成分として適切な塩基の非限定例には、炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびこれらの混合物が含まれる。炭酸カルシウムが好適な塩基である。
【０１２７】
本発明で用いるに有用な発泡剤の成分として適切な酸および／または固体状有機酸の非限定例には、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−またはＤ／Ｌ酒石酸として）、リンゴ酸（Ｄ−、Ｌ−またはＤ／Ｌリンゴ酸として）、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、こはく酸、このような酸の酸無水物、このような酸の酸塩、およびこれらの混合物が含まれる。クエン酸が好適な酸である。
【０１２８】
そのような発泡剤が酸と塩基を含んで成る場合の本発明の好適な態様では、酸と塩基の重量比を約１：１００から約１００：１、より好適には約１：５０から約５０：１、更により好適には約１：１０から約１０：１にする。そのような発泡剤が酸と塩基を含んで成る場合の本発明の更に好適な態様では、酸と塩基の比率をほぼ化学量論的比率にする。
【０１２９】
ＡＰＩｓを溶解させる賦形剤は、典型的に、親水性領域と疎水性領域の両方を有するか、好適には両親媒性であるか、或は両親媒性領域を有する。ある種の両親媒性もしくは部分両親媒性賦形剤は両親媒性重合体を含んで成るか或は両親媒性重合体である。具体的両親媒性重合体はポリアルキレングリコールであり、これは一般にエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールサブ単位で構成されている。そのようなポリアルキレングリコールの末端部にカルボン酸、エステル、酸無水物または他の適切な部分によるエステル化を受けさせてもよい。そのような賦形剤の例には、ポロキサマー（エチレングリコールとプロピレングリコールの対称的ブロック共重合体、例えばポロキサマー２３７）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二官能もしくは多官能カルボン酸から生じさせたエステル、例えばｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００スクシネートを包含）およびマクロゴールグリセリド（油のアルコール分解およびポリアルキレングリコールのエステル化でモノ−、ジ−およびトリグリセリドとモノ−およびジ−エステルの混合物を生じさせることで生成、例えばステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）が含まれる。そのような薬剤組成物を有利には経口投与する。
【０１３０】
本発明の薬剤組成物に共結晶を約１０から約５０重量％、約２５から約５０重量％、約３０から約４５重量％または約３０から約３５重量％含有させ、これが水溶液、疑似胃液または疑似腸液中で起こす結晶化を抑制する賦形剤を約１０から約５０重量％、約２５から約５０重量％、約３０から約４５重量％または約３０から約３５重量％含有させ、かつ結合剤を約５から約５０重量％、約１０から約４０重量％、約１５から約３５重量％または約３０から約３５重量％含有させてもよい。一例として、共結晶と結晶化を抑制する賦形剤と結合剤の重量比を約１：１：１にする。
【０１３１】
本発明の固体状投薬形態物の調製は適切な如何なる方法で実施されてもよく、そのような方法を本明細書に記述する方法に限定するものでない。
【０１３２】
具体的方法は、（ａ）本発明のＡＰＩと１種以上の賦形剤を混合して混合物を生じさせる段階、そして（ｂ）前記混合物を錠剤にするか或はカプセルに封じ込めることでそれぞれ錠剤またはカプセルを生じさせる段階を包含する。
【０１３３】
好適な方法では、固体状投薬形態物の調製を、（ａ）本発明の共結晶と１種以上の賦形剤を混合して混合物を生じさせる段階、（ｂ）前記混合物を顆粒状にして顆粒を生じさせる段階、そして（ｃ）前記混合物を錠剤にするか或はカプセルに封じ込めることでそれぞれ錠剤またはカプセルを生じさせる段階を包含する方法を用いて実施する。段階（ｂ）は本技術分野で公知の乾式もしくは湿式顆粒技術のいずれかを用いて達成可能であるが、好適には、乾式顆粒段階である。本発明の塩を有利には顆粒にすることで約１ミクロメートルから約１００ミクロメートル、約５ミクロメートルから約５０ミクロメートルまたは約１０ミクロメートルから約２５ミクロメートルの粒子を生じさせる。好適には、１種以上の希釈剤、１種以上の崩壊剤および１種以上の結合剤を例えば混合段階中に添加し、場合により湿潤剤を例えば顆粒段階中に添加してもよく、そして好適には、１種以上の崩壊剤を顆粒後ではあるが錠剤またはカプセルを生じさせる前に添加する。滑剤を好適には製錠前に添加する。混合および顆粒は低もしくは高せん断下で独立して実施可能である。好適には、ＡＰＩ含有量の点で均一であり、容易に崩壊し、カプセル充填または製錠中の重量変動を容易に制御することができるに充分なほど容易に流れかつかさの点でバッチを選択した装置で加工することができかつ個々の用量が特定のカプセルまたは錠剤用ダイスの中に合致するに充分なほど密な顆粒をもたらす方法を選択する。
【０１３４】
代替態様では、固体状の投薬形態物の調製を、ＡＰＩを１種以上の賦形剤と一緒に１種以上の噴霧可能液、好適には非プロトン性（例えば非水性もしくは非アルコール性）の噴霧可能液に入れて懸濁させた後に温風流で迅速に噴霧乾燥させる噴霧乾燥段階を包含する工程で実施する。
【０１３５】
この上に例示した方法のいずれかを用いる結果としてもたらされる顆粒または噴霧乾燥粉末を圧縮または成形して錠剤を生じさせるか或はカプセルに封じ込めることでカプセルを生じさせることができる。本技術分野で公知の通常の製錠およびカプセル封じ技術を用いることができる。被覆錠剤が望まれる場合、通常の被覆技術が適切である。本発明の錠剤組成物用の賦形剤を好適には標準的崩壊検定における崩壊時間が約３０分以内、好適には約２５分以内、より好適には約２０分以内、更により好適には約１５分以内になるように選択する。
【０１３６】
薬学的に受け入れられる共結晶を制御、持続または遅延放出手段で投与してもよい。制御放出薬品は、対照物が制御されないで放出されることで達成される薬剤治療に比べて薬剤治療を向上させようとする共通の目標を有する。理想的には、最適にデザインされた制御放出製剤を医学治療で用いることは、そのような病気を治療または制御する目的で用いられる薬剤物質の量を最低限の時間で最低限にしようとすることで特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、１）当該薬剤が活性を示す時間が長いこと、２）投薬頻度が少ないこと、３）患者による受け入れが向上すること、４）薬剤総使用量が少なくなること、５）局所もしくは全身の副作用が低下すること、６）薬剤蓄積量が最低限になること、７）血中濃度変動が低下すること、８）治療効果が改善すること、９）薬剤活性の増強もしくは損失の度合が低下すること、および１０）病気または状態を制御する速度が向上することが含まれる（Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｐａ．：２０００）。
【０１３７】
通常の投薬形態物では、一般に、その製剤から薬剤が急速または即座に放出される。通常の投薬形態物を用いると、薬剤の薬理学および薬物動態に応じて、患者の血液または他の組織中の薬剤濃度が幅広く変動する可能性がある。そのような変動はいろいろなパラメーター、例えば投薬頻度、作用の開始、効力持続期間、血中治療レベルの維持、毒性、副作用などに影響を与える可能性がある。有利には、制御放出製剤を用いて薬剤が作用を示し始める時点、作用の持続期間、治療範囲内の血漿中濃度およびピーク血中濃度を調節することができる。特に、制御もしくは長期放出投薬形態物または製剤を用いると、起こり得る副作用および安全性［両方とも薬剤投与下で起こり得る（即ち最小限の治療レベル未満になる）］の懸念を最小限にしながら薬剤の最大の効果を達成することを確保することができるばかりでなく薬剤が毒性を示す濃度を超えないようにすることを確保することができる。
【０１３８】
大部分の制御放出製剤は、最初に薬剤（活性材料）を所望の治療効果を迅速にもたらす量で放出しそしてその治療レベルまたは予防効果が長時間に渡って維持されるような他の量で薬剤を徐々に継続して放出するように考案されている。そのように体の中の薬剤を一定濃度に維持するには、代謝を受けて体から排出される量の薬剤を元の量に戻す速度で薬剤が投薬形態物から放出されるようにすべきである。活性材料の制御放出はいろいろな条件によって刺激される可能性があり、そのような条件には、これらに限定するものでないが、ｐＨ、イオン濃度、浸透圧、温度、酵素、水および他の生理学的条件および化合物が含まれる。
【０１３９】
いろいろな公知の制御もしくは長期放出投薬形態、製剤およびデバイスが本発明の共結晶および組成物で用いるに適合し得る。その例には、これらに限定するものでないが、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，７３３，５６６、および６，３６５，１８５Ｂ１（これは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているそれらが含まれる。そのような投
薬形態物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系［例えばＯＲＯＳ（商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）］、多層被膜、微細粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組み合わせを用いて１種以上の活性材料をゆっくりまたは制御して放出させることでいろいろな比率の所望放出プロファイルをもたらす目的で使用可能である。加うるに、イオン交換材料を用いて吸着された不動態共結晶を調製すること用いて可能であり、このようにして薬剤の制御送達を実施することができる。具体的なアニオン交換体の例には、これらに限定するものでないが、Ｄｕｏｌｉｔｅ（商標）Ａ５６８およびＤｕｏｌｉｔｅ（商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ、Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）が含まれる。
【０１４０】
本発明の１つの態様は、薬学的に受け入れられる共結晶またはこれの溶媒和物、水化物、脱水物、無水物または非晶質形態と１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤または希釈剤を含んで成る単位投薬形態物も包含し、ここでは、そのような薬剤組成物または投薬形態物を制御放出に適するように調製する。特定の投薬形態物では浸透圧性薬剤送達系を用いる。
【０１４１】
良く知られている特別な浸透圧性薬剤送達系はＯＲＯＳ（商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）］と呼ばれる送達系である。このような技術を本発明の化合物および組成物の送達に容易に適合させることができる。そのような技術のいろいろな面が米国特許第６，３７５，９７８Ｂ１；６，３６８，６２６Ｂ１；６，３４２，２４９Ｂ１；６，３３３，０５０Ｂ２；６，２８７，２９５Ｂ１；６，２８３，９５３Ｂ１；６，２７０，７８７Ｂ１；６，２４５，３５７Ｂ１；および６，１３２，４２０（これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与する目的で使用可能な具体的なＯＲＯＳ（商標）適用には、これらに限定するものでないが、ＯＲＯＳ（Ｒ）  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ  Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、およびＰｕｓｈ−ＳｔｉｃｋＴＭ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（これらは全部良く知られている）が含まれる。例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚａ．ｃｏｍ．を参照のこと。本発明の化合物および組成物を制御して経口送達する目的で使用可能な追加的ＯＲＯＳ（商標）系にはＯＲＯＳ（商標）−ＣＴおよびＬ−ＯＲＯＳ（商標）．Ｉｄ．が含まれ、またＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｉｍｅｓ、ＩＩ巻、発行物ＩＩ（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）も参照のこと。
【０１４２】
通常のＯＲＯＳ（商標）経口投薬形態の製造は、薬剤粉末（例えば共結晶）を圧縮して硬質錠剤を生じさせ、前記錠剤をセルロース誘導体で被覆することで半透膜を生じさせそして次に前記被膜に開口部を開ける（例えばレーザーで）ことで実施される。Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ，２３１−２３８（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．：２０００）。そのような投薬形態の利点は、薬剤の送達速度が生理学的条件の影響も実験条件の影響も受けない点にある。溶解性がｐＨに依存する薬剤であっても送達用媒体のｐＨに関係なく一定速度で送達可能である。しかしながら、そのような利点は投与後に投薬形態物の中に浸透圧が構築されることによって与えられることから、通常のＯＲＯＳ（商標）薬剤送達系を用いて水溶解度が低い薬剤を有効に送達するのは不可能である（２３４の所のＩｄ．）。本発明の共結晶が示す水溶解度はＡＰＩ自身が示すそれよりもずっと高い可能性があることから、それらは浸透圧を基にして患者に送達しようとする場合に良好に適する。しかしながら、本発明は、通常の結晶性ＡＰＩ（例えば共結晶形成剤を伴わない純粋なＡＰＩ）および塩ではない異性体およびこれらの異性体混合物をＯＲＯＳ（商標）投薬形態物に組み込むことを包含する。
【０１４３】
本発明の具体的な投薬形態物は、空洞部を限定している壁（この壁に出口開口部を生じさせておくか或は出口開口部が生じるようにすることで壁の少なくとも一部が半透性になるようにする）、前記空洞部の中に前記出口開口部から離れた場所に位置していて前記壁の半透性部分と流体伝達状態にある膨張性層、前記空洞部の中に位置していて前記出口開口部の近くに存在しかつ前記膨張性層と直接または間接的に接触した関係にある乾燥または実質的に乾燥した状態の薬剤層、および前記壁の内側表面と前記空洞部の中に位置する薬剤層の外側表面の間に挟まれている流動助長層を含んで成り、ここでは、前記薬剤層に共結晶、またはこれの溶媒和物、水化物、脱水物、無水物または非晶質形態を含有させる。米国特許第６，３６８，６２６号（これは全体が引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【０１４４】
本発明の別の具体的な投薬形態物は、空洞部を限定している壁（この壁に出口開口部を生じさせておくか或は出口開口部が生じるようにすることで壁の少なくとも一部が半透性になるようにする）、前記空洞部の中に前記出口開口部から離れた場所に位置していて前記壁の半透性部分と流体伝達状態にある膨張性層、前記空洞部の中に位置していて前記出口開口部の近くに存在しかつ前記膨張性層と直接または間接的に接触した関係にある薬剤層［この薬剤層は多孔質粒子の中に吸収されている液状の活性薬剤配合物を含んで成り、前記多孔質粒子は、前記液状の活性薬剤製剤の有意な染み出しなしに圧縮された薬剤層を生じさせるほどの圧縮力に耐えるに適合している］を含んで成るが、場合により、この投薬形態物の前記出口開口部と前記薬剤層の間にプラセボ層を存在させてもよく、ここでは、前記活性薬剤配合物に共結晶またはこれの溶媒和物、水化物、脱水物、無水物または非晶質形態を含有させる。米国特許第６，３４２，２４９号（これは全体が引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【０１４５】
また時間制御放出投薬形態物としても機能する遅延放出投薬形態物の例が米国特許第５，３６６，７３８号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている。米国特許第５，３６６，７３８号に記述されている制御放出薬剤送達デバイスはゲル押出しモジュール（ＧＥＭ）送達デバイスとして知られる。そのようなＧＥＭデバイスはＡＰＩが入っている分散液をインシトゥで制御して生じさせかつ放出させるに適した薬剤送達デバイスであり、これは、
（Ａ）（ｉ）治療的に有効な量のＡＰＩ、および
（ｉｉ）水和時にゼラチン状の顕微的粒子を生じる重合体、
を含んで成る混合物から作られた圧縮された中心部、
（Ｂ）重合体と可塑剤を含んで成っていて前記中心部を取り巻きかつこれと接着している水に不溶で水を透過しない重合体被膜（この被膜は前記中心部の表面の約１から約７５％を露出させるように形成された複数の開口部を有する）、
を含んで成り、そしてここで、前記有益な薬剤が前記デバイスから放出される速度は前記開口部の数および大きさの関数である。
【０１４６】
そのようなＧＥＭデバイスでは、前記圧縮された中心部の中の重合体をポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシポリメチレンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩、例えばナトリウム塩などの如き材料から選択するが、前記カルボキシポリメチレンは、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルでアクリル酸を架橋させることで作られており、それを例えばスクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルでアクリル酸を架橋させることで生じさせたカルボキシポリメチレンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩などから選択する。しばしば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９７４Ｐおよびこれの薬学的に受け入れられる塩、特にナトリウム塩を前記圧縮された中心部の中に入れる重合体として用いる。加うるに、前記圧縮された中心部にまた１種以上の高分子水和調節剤、抗酸化剤、滑剤、充填材および賦形剤などを含有させることも可能である。水に不溶な被膜を付着させる前に任意の副次的被膜を前記圧縮された中心部に製造工程の補助とし
て付着させておくことも可能である。そのような副次的被膜を例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで構成させてもよい。追加的被膜を美的または機能目的で付着させることも可能である。
【０１４７】
そのような水に不溶で水を透過しない重合体被膜を、例えば（１）ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロースおよびこのような重合体の組み合わせから選択した重合体、および（２）フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリエチルから選択した可塑剤などで構成させる。例えば、そのような重合体被膜を酢酸酪酸セルロースとクエン酸トリエチルで構成させる。そのようなＧＥＭデバイスは浸透圧性薬剤送達デバイスとしては機能せず、従って、そのようなデバイスの放出機能は流体が体の外側環境からそれに生じさせておいた開口部を通して圧縮された中心部の内部環境の中に入り込むことに依存している。重合体被膜を記述する目的で用いる用語「水に不溶で水を透過しない」は本質的に水に不溶で水を透過しない被膜を定義することを意図し、このことは、ＡＰＩが体の中でＧＥＭデバイスから放出されている時間の間に流体が穴開き開口部を通して入り込むことが起こる以外は水が体の外側環境から圧縮された中心部の内部環境に向かって被膜を通り抜けることを重合体被膜が許さないか或は許す度合が最小限であることを意味する。その水に不溶で水を透過しない重合体被膜をいくらか通り抜ける水の量が最低限であることは実体のないことであり、これはＧＥＭデバイスが果たす機能、即ち薬剤が開口部を通って放出される速度に有意には貢献しない。むしろ、ＧＥＭデバイスから放出されるＡＰＩの速度は主に当該デバイスの開口部の数および大きさの関数である。
【０１４８】
最終製品をエレガントで美的に感じ良くする目的で、最終的に、着色剤、ワックスなどが入っている外側仕上げ用被膜をＧＥＭ送達デバイスに付着させてもよい。また、ＧＥＭデバイスに腸溶性被膜を追加的最終被膜を付着させる前または後に付着させてもよい。腸溶性被膜を用いなくても、重合体の押出し（これによってＡＰＩがＧＥＭデバイスの圧縮された中心部の内側から運び出される）は胃の酸性ｐＨで実質的な度合で起こることはなく、従って、ＡＰＩの実質的な放出が胃の中で起こることはないはずである。そのようなＧＥＭ送達デバイスのさらなる詳細および例が米国特許第５，３６６，７３８号に記述されている。
【０１４９】
本発明に従い、薬剤組成物の包装は、ある容器に本薬剤組成物を入れることで達成可能であり、そのような容器には、また、分割されている容器、例えば分割されているボトルまたは分割されているホイルパケットなども含まれ得る。そのような容器は本技術分野で公知の通常の如何なる形状または形態のものであってもよく、これを薬学的に受け入れられる材料、例えば紙または厚紙製箱、ガラスまたはプラスチック製ボトルもしくはジャー、再密封可能バッグ（例えばいろいろな容器に入れる「詰め替え」の錠剤を保持する目的）、またはブリスターパック（治療計画に従って個々の投薬剤をパックから押し出す）などで作成する。用いる容器は、関係する正確な投薬形態物に依存し得る、例えば通常の厚紙箱は一般に液状懸濁液を保持する目的では使用されないであろう。２個以上の容器を一緒に用いてそれを単一の包装の中に入れることで単一の投薬形態物を市場に出すことも可能である。例えば、錠剤を瓶の中に入れた後にそれを箱の中に収納してもよい。
【０１５０】
そのような容器の一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業で良く知られておりかつ薬剤単位投薬形態物（錠剤、カプセルなど）を包装する目的で幅広く用いられている。ブリスターパックは一般にホイル（好適には透明なプラスチック材料で作られている）で覆われている比較的堅い材料のシートで構成されている。包装過程中、プラスチックホイルの中に凹部を生じさせる。その凹部に持たせる大きさおよび形状は包装すべき個々の錠剤またはカプセルのそれらであるか、或はそれに包装すべき複数の錠剤および／またはカプセルが入る大きさおよび形状を持たせることも可能である。次
に、錠剤またはカプセルをそれに応じた凹部の中に入れそして比較的堅い材料のシートを前記プラスチックホイルの面（前記凹部を生じさせた方向とは逆の方向の）の上に置いて前記ホイルに対して押し付けるように密封する。その結果として、前記錠剤またはカプセルは前記プラスチックホイルとシートの間の凹部の中に所望に応じて個別に密封されるか或は集合的に密封される。前記シートの強度を好適には手で前記凹部に圧力をかけると前記凹部の所のシートに開口部が生じることによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度にする。その後、前記錠剤またはカプセルを前記開口部に通して取り出すことができる。
【０１５１】
本発明をここに例として添付図を参照して更に詳細に記述する。
【０１５２】
例示
共結晶の一般的製造方法
ａ）ＣｒｙｓｔａｌＭａｘ（商標）プラットフォームを用いた高処理量の結晶化
ＣｒｙｓｔａｌＭａｘ（商標）は、ＡＰＩｓおよびＡＰＩ候補品の同質異像、塩および共結晶の迅速な生成、同定および特徴付けを可能にする一連の自動化された一体式高処理量ロボットステーションを含んで成る。専用デザインのソフトウエアＡｒｃｈｉｔｅｃｔ（商標）を用いてワークシート作成および組み合わせ混合物デザインを実施する。典型的には、ＡＰＩまたはＡＰＩ候補品を有機溶媒を用いて管の中に分注した後、窒素流下で乾燥させる。また、塩および／または共結晶形成剤も分注した後、同じ様式で乾燥させる。多通路分注装置を用いて水および有機溶媒を一緒に管の中に分注することも可能である。次に、溶媒の蒸発を回避する目的で９６管アレイの中の各管を組み合わせ分注の１５秒以内に密封する。次に、その混合物を７０℃に２時間加熱した後に１℃／分の冷却速度で５℃にすることでそれを過飽和状態にする。次に、結晶および／または固体材料を検出する目的で光学的検査を実施する。管の中に固体が識別された時点でそれを吸引で単離した後、乾燥させる。次に、その固体が示すラマンスペクトルを得た後、個々のスペクトルの集団分類分けを専用のソフトウエア［Ｉｎｑｕｉｒｅ（商標）］を用いて実施する。
ｂ）溶液からの結晶化
個々の成分を溶媒に溶解させた後、一方をもう一方に添加することを通して共結晶を得ることができる。次に、その溶媒混合物をゆっくり蒸発させると共結晶が沈澱または結晶化し得る。また、２種類の成分を同じ溶媒もしくは溶媒混合物に溶解させることを通して共結晶を得ることも可能である。
ｃ）溶融状態からの結晶化（共溶融）
２種類の成分を一緒に溶融（即ち共溶融）させた後に再結晶化を起こさせることで共結晶を得ることができる。ある場合には、結晶化を助長する目的で抗溶媒を添加することも可能である。
ｄ）熱顕微鏡
融点が高い方の成分をガラススライド上で溶融させた後に再結晶化させることを通して共結晶を得ることができる。次に、２番目の成分を溶融させた後、それもまた再結晶化させる。この２種類の元々の成分が示す共晶帯と共晶帯の間に位置する個別の相／帯として共結晶が生じ得る。
ｅ）混合および／または粉砕
２種類の成分を固体状態で一緒に混合または粉砕することで共結晶を得ることができる。粉砕を結果としてＡＰＩと共結晶形成剤の穏やかか、中程度か或は強力な混合がもたらされるように調節してもよい。また、そのような混合された材料を加熱することを利用して共結晶を生じさせることも可能である。また、ＡＰＩと共結晶形成剤を少量の適切な溶媒と一緒に粉砕することで共結晶を生じさせることも可能である。
【０１５３】
別の態様では、共結晶の調製を溶媒の添加、溶媒の添加無しまたは両方で実施する。そのような共結晶化工程で用いる溶媒は、例えばこれらに限定するものでないが、アセトン
、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ニトロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル（エーテル）、蟻酸エチル、ヘキサン、アセトニトリル、またはアルコールを含有する別の有機溶媒であってもよい。
【０１５４】
そのような技術を用いて共結晶を生じさせようとする時にいくつかのＡＰＩｓを用いることができる。例えば、２００３年９月１１日付けで出願した米国出願番号１０／６６０，２０２の表ＩＶに挙げられているＡＰＩｓのいずれも少量の適切な溶媒を用いた粉砕で共結晶として調製可能である。
【０１５５】
「少量」の溶媒は約４０重量パーセント（重量／重量）以下であるとして定義可能である。例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または中間的量に等しいか或はそれ未満の重量パーセントは少量の溶媒であると見なすことができる。溶媒の重量パーセントは溶媒とＡＰＩと共結晶形成剤を一緒にした重量を基準にした添加溶媒重量で決定可能である。
【０１５６】
「少量」の溶媒は、また、ある溶媒が溶かすＡＰＩと共結晶形成剤の全体量が約１、２、３、４または５重量パーセント未満の時の量であるとしても定義可能である。
【０１５７】
別の態様において、ＡＰＩと共結晶形成剤を湿式粉砕している時に用いる溶媒が固体を溶かす量は約５重量パーセント以下である。別の態様において、ＡＰＩと共結晶形成剤を湿式粉砕している時に用いる溶媒が固体を溶かす量は約４重量パーセント以下である。別の態様において、ＡＰＩと共結晶形成剤を湿式粉砕している時に用いる溶媒が固体を溶かす量は約３重量パーセント以下である。別の態様において、ＡＰＩと共結晶形成剤を湿式粉砕している時に用いる溶媒が固体を溶かす量は約２重量パーセント以下である。別の態様において、ＡＰＩと共結晶形成剤を湿式粉砕している時に用いる溶媒が固体を溶かす量は約１重量パーセント以下である。
【０１５８】
別の態様では、ＡＰＩと共結晶形成剤と少量の溶媒を製粉または粉砕することで共結晶を生じさせる。
【０１５９】
別の態様では、ＡＰＩと共結晶形成剤を含んで成る薬剤共結晶組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
（ａ）適切な溶媒およびＡＰＩおよび室温で固体である共結晶形成剤を準備し、
（ｂ）前記ＡＰＩと共結晶形成剤と少量の適切な溶媒を粉砕することで、前記ＡＰＩと共結晶形成剤が互いに水素結合している固相を生じさせ、そして
（ｃ）そのようにして生じさせた共結晶を単離する、
ことを含んで成る。
【０１６０】
別の態様では、前記方法に更に前記共結晶を薬剤組成物または薬剤の中に組み込むことも含める。
【０１６１】
ｆ）共昇華
ＡＰＩと共結晶形成剤の混合物を同じサンプル用セルの中で加熱するか、混合するか、或は前記混合物を真空下に置くことで密な混合物として共昇華させることで共結晶を得ることができる。また、Ｋｎｅｕｄｓｅｎ装置を用いた共昇華で共結晶を得ることも可能であり、そのような装置では、ＡＰＩと共結晶形成剤を個別のサンプル用セルの中に入れ、前記セルを単一の冷フィンガー（ｆｉｎｇｅｒ）に連結し、前記サンプル用セルの各々を真空雰囲気下で同じまたは異なる温度に維持して前記２成分を前記冷フィンガー上に共昇
華させることで所望の共結晶を生じさせる。
【０１６２】
別の態様では、ＡＰＩと共結晶形成剤が入っている溶液に共結晶の種晶を添加することで共結晶を生じさせることができる。次に、本分野の技術者に公知のいろいろな技術の中の１つを用いて所望の共結晶を単離することができる。
【０１６３】
また、この上に示した技術の組み合わせおよび変形を用いて共結晶を生じさせることも可能である。
【０１６４】
分析方法
ＤＳＣ分析の手順
サンプルのＤＳＣ分析をＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）が用いられているＱ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはＷｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００のバージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１６５】
ＤＳＣ分析で用いたパージガスは乾燥した窒素であり、基準材料は空のひだ付きアルミニウム製天秤皿であり、そしてサンプルのパージ洗浄率を５０ｍＬ／分にした。
【０１６６】
ひだ付き天秤皿クロージャーが備わっているアルミニウム製天秤皿にサンプルを≦２ｍｇ入れることを通してサンプルのＤＳＣ分析を実施した。開始温度は典型的に２０℃であり、加熱速度を１０℃／分にしそして最終温度を３００℃にした。特に明記しない限り、報告する転移は全部記述する如く±１．０℃である。
【０１６７】
ＴＧＡ分析の手順
サンプルのＴＧＡ分析をＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）が用いられているＱ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはＷｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００のバージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１６８】
ＴＧＡ実験の全部で用いたパージガスは乾燥した窒素であり、天秤のパージを４０ｍＬ／分のＮ２にしそしてサンプルのパージを６０ｍＬ／分のＮ２にした。
【０１６９】
アルミニウム製天秤皿にサンプルを≦２ｍｇ入れることを通してサンプルのＴＧＡを実施した。開始温度は典型的に２０℃であり、加熱速度を１０℃／分にしそして最終温度を３００℃にした。
【０１７０】
ＰＸＲＤ分析の手順
ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（１９９９  Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．）がコントロールソフトウエアとして用いられているＤ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ、Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｒｉｇａ
ｋｕ／ＭＳＣ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてサンプルが示す粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを得た。加うるに、使用した分析用ソフトウエアはＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレーソフトウエア、バージョン１．１８（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ）およびＪＡＤＥ  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、バージョン５．０および６．０（１９９５−２００２、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）であった。
【０１７１】
ＰＸＲＤ分析取得用パラメーターは下記の通りであった：源はＫ線が１．５４０６Åの所のＣｕであり、ｘ−ｙ段階は手動であり、コリメータの大きさは０．３ｍｍであり、毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）のＩＤは０．３ｍｍであり、反射モードを用い、Ｘ線管への電力は４６ｋＶであり、Ｘ線管への電流は４０ｍＡであり、オメガ軸を０−５度の範囲内で１度／分の速度で振動させ、ファイ軸を３６０度の角度で２度／秒の速度で走査し、０．３ｍｍのコリメータ、集積時間は６０分間であり、温度は室温であり、そしてヒーターを用いなかった。ホウ素が豊富に存在するガラス製毛細管の中のＸ線源にサンプルを提示した。
【０１７２】
加うるに、分析用パラメーターは下記の通りであった：積分２シータ範囲は２−６０度であり、積分カイ範囲は０−３６０度であり、カイセグメントの数は１であり、使用したステップサイズは０．０２であり、積分単位はシリント（ｃｙｌｉｎｔ）であり、正規化を用い、ダークカウント（ｄａｒｋ  ｃｏｕｎｔｓ）は８であり、オメガオフセットは１８０であり、そしてカイおよびファイオフセットは０であった。
【０１７３】
ＰＸＲＤ回折図をまたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いることでも取得した。この装置にはＧＡＤＤＳ（商標）（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＨＩ−ＳＴＡＲ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（装置の較正に従って１５．０５ｃｍの距離の所）、銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０５６オングストローム）、自動化ｘ−ｙ−ｚステージおよび０．５ｍｍのコリメータが備わっていた。サンプルをペレット形態に圧縮した後、前記ｘ−ｙ−ｚステージの上に置いた。回折図の取得を周囲条件（２５℃）下で電力を４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定してサンプルを静止状態のまま反射様式で実施した。暴露時間を各サンプル毎に変えかつ特定した。面積検出器の幾何学的ピンクッション（ｐｉｎｃｕｓｈｉｏｎ）変形を説明する目的で、その得た回折図に空間的再配置手順を受けさせた後、正規化を二進法正規化に設定して積分を−１１８．８から−６１．８度のカイおよび２シータ２．１−３７度に沿って０．０２度のステップサイズで実施した。
【０１７４】
回折図の中のピークの相対強度は必ずしもＰＸＲＤパターンの限界ではない、と言うのは、ピーク強度はサンプルとサンプルで変動する可能性があり、例えば結晶の不純物などが原因で変動する可能性があるからである。その上、各ピークの角度は約±０．１度または±０．０５度変動する可能性もある。また、パターン全体またはパターンピークの大部分も較正の差、設定およびその他、装置と装置の変動およびオペレーターとオペレーターの変動が原因で約±０．１度から約±０．２度シフトする可能性もある。本図、実施例および本明細書の他の場所に報告するＰＸＲＤピークは全部約±０．１度２シータの誤差を伴わせて報告する。
【０１７５】
特に明記しない限り、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３２０  ＦＴＩＲを用いてあらゆる赤外（ＩＲ）スペクトルを取得した。
【０１７６】
単結晶Ｘ線回折の手順
ＫＲＹＯ−ＦＬＥＸ低温デバイスに連結している単色化Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７
１０７３オングストローム）が備わっているＢｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ回折装置（Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ）を用いて単結晶Ｘ線データを集めた。格子パラメーターの測定を最小二乗分析で実施した。プログラムＳＡＩＮＴ．Ｌｏｒｅｎｔｚを用いて反射データを積分しそして回折した反射に偏光補正を加えた。加うるに、ＳＡＤＡＢＳを用いて吸収に関するデータを補正した。構造を直接方法で解像しそしてプログラムＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｒｅｌｅａｓｅ  ５．０３；Ｓｉｅｍａｎｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−ｒａｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．：Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いたフルマトリクス最小二乗で微調整した。水素以外の原子全部に異方性変移パラメーターを用いた微調整を受けさせた。メチル基以外の炭素と結合しているＨ原子の全部を幾何学的に配置しそしてそれらにそれらが結合している原子に関して１．２倍のＵｑに固定した等方性変移パラメーターによる微調整を受けさせた。メチル基のＨ原子ばかりでなくＮもしくはＯと結合しているプロトンをフーリエ差分布図から局在化させそしてそれらに相当するＮもしくはＯ原子が基になった等方性熱パラメーターによる微調整を受けさせた［Ｕ（Ｈ）＝１．２Ｕｑ（Ｎ，Ｏ）］。
【０１７７】
本発明の共結晶に特徴付けを例えばＴＧＡまたはＤＳＣデータを用いてか或は本明細書に挙げるか或は図に開示するＰＸＲＤ２シータ角ピークまたはＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つ、いずれか７つ、いずれか８つ、いずれか９つ、いずれか１０、またはいずれか単一の整数の数で用いてか或は単結晶ｘ線回折データを用いて受けさせることができる。
【実施例１】
【０１７８】
カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸の共結晶
約３ｍＬのメタノールに４０ｍｇ（０．１６９３ミリモル）のカルバマゼピンと３０ｍｇ（０．１４２１ミリモル）の４−アミノ安息香酸を溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させることでカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸（２：１）の共結晶の透明な板を得た。この共結晶にＩＲ分光法および単結晶ｘ線回折を用いた分析を受けさせた。
【０１７９】
赤外分光方法：（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３２０  ＦＴＩＲ）：３４６０ｃｍ−１、（Ｎ−Ｈ伸縮、１゜アミン、カルバマゼピン）；３１６２ｃｍ−１、（Ｃ−Ｈ伸縮、アルケン）；１６７３ｃｍ−１、（Ｃ＝Ｏ）；１６０３ｃｍ−１、（Ｃ＝Ｃ）．
ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸共結晶の融点を測定した。測定融点は１８５−１８７℃であった。
【０１８０】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ）２：Ｃ７Ｈ７ＮＯ２、Ｍ＝６０９．６７、単斜Ｃ２／ｃ、ａ＝３１．０１３（３）オングストローム、ｂ＝１２．１３１９（９）オングストローム、ｃ＝１３．５９９（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９９．１７３（１）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝６０２８．４（８）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝８、Ｄｃ＝１．３４３ｇ／ｃｍ３、λ＝０．７１０７３オングストローム。４１５パラメーターの最終的残余はＲ１［Ｉ＞シグマ（Ｉ）＝０．０４１５およびｗＲ２＝０．１０６であった。
【０１８１】
このカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸共結晶は酸−アミドの２点超分子ヘテロシントンと第一級アミド二量体の両方を含有する。２個の酸−アミド超分子ヘテロシントンが四量体モチーフを形成していて、これの各側がアミノＮ−Ｈ．．．Ｏ水素結合を通して第一級アミド二量体と結合している。そのような四量体モチーフがＣＳＤに示されている酸−アミド超分子ヘテロシントン含有構造物の中の１３パーセントに存在する。酸−アミド超分子ヘテロシントンのＯ−Ｈ．．．ＯおよびＮ−Ｈ．．．Ｏ水素結合相互作用距離は２
．５４０および２．９８オングストロームであり、これはそれぞれ２．５６および２．９６オングストロームの平均値に匹敵する。
【実施例２】
【０１８２】
カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水の共結晶
カルバマゼピン（０．０３０ｇ、０．１２７ミリモル）と４−アミノ安息香酸（０．００８７ｇ、０．０６３ミリモル）を１ｍｌの熱エタノールに溶解させることで生じさせた溶液に蒸発をゆっくり受けさせることで２日後にカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水（２：１：１）の共結晶の黄色結晶を得た。この共結晶にＴＧＡおよび単結晶ｘ線回折を用いた分析を受けさせた。
【０１８３】
ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水共結晶の融点を測定した。測定融点は約１４３℃であった。
【０１８４】
前記カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水共結晶にＴＧＡ分析を受けさせた結果、１３５℃の所に３パーセントの重量損失、１７４℃の所に６８パーセントの重量損失および３０６℃の所に１２パーセントの重量損失が起こったことが分かった。
【０１８５】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ）２：Ｃ７Ｈ７ＮＯ２：Ｈ２Ｏ、Ｍ＝６２７．６８、単斜Ｐ２１／ｎ、ａ＝１３．７６０（１）オングストローム、ｂ＝１７．４５７（１）オングストローム、ｃ＝１４．６２４（１）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１１５．８７６（１）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝３１６０．８（４）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４、Ｄｃ＝１．３１９ｇ／ｃｍ３、λ＝０．７１０７３オングストローム。４２４パラメーターの最終的残余はＲ１［Ｉ＞シグマ（Ｉ）＝０．０４３１およびｗＲ２＝０．１１１２であった。
【０１８６】
エタノールを用いる以外は実施例１と同じ成分に共結晶化を受けさせることでカルバマゼピン：４−アミノ安息香酸：水が２：１：１の共結晶がもたらされた。この結晶の詰め込みは前記カルバマゼピン：４−アミノ安息香酸共結晶の結晶構造とは顕著に異なる。これはＯ−Ｈ．．．ＯおよびＮ−Ｈ．．．Ｏ水素結合を通して８分子の個別単位を形成しており、これは４個のカルバマゼピン分子と２個の４−アミノ安息香酸分子と２個の水分子を含有する。水分子が第一級アミドのカルボニルと酸のＯＨの間に挿入していることで１点Ｎ−Ｈ．．．Ｏ酸−アミド超分子ヘテロシントンを維持している。（アミド）Ｎ−Ｈ．．．Ｏ（酸）の相互作用距離は２．８７８オングストロームであるのに対比して平均は２．９６オングストロームである。注目すべきは、アミド抗配向ＮＨが水素結合に関与していない。
【０１８７】
【表１８】
2008503495.tif 000020
【０１８８】
表ＸＸＩに、水素結合相互作用距離の重要な幾何学的パラメーターを含める。例えば、縦列「距離（Ｈ．．．Ａ）オングストローム」に供与体Ｈ原子と受容体原子の間の距離（オングストローム）を含める。縦列「距離（Ｄ．．．Ａ）オングストローム」に供与体水素原子が共有結合している電磁原子と別の分子の受容体原子の間の距離（オングストローム）を含める。縦列「シータ（度）」に、水素結合の結合角を含める。これは具体的には供与体から水素原子を通って受容体に至る角度である。
【実施例３】
【０１８９】
グリブリド：ＴＲＩＳの共結晶
グリブリド（２０．３９ｍｇ）とＴＲＩＳ（トロメタミン、５ｍｇ）を１：１のモル比で５ｍＬのメタノールに入れて混合した。その溶液を５℃に一晩保持し、傾斜法で取り出した後、蒸発乾固させた。グリブリド：ＴＲＩＳの共結晶に関するＤＳＣ、ＴＧＡおよびＰＸＲＤ分析を実施した。
【０１９０】
ＤＳＣサーモグラムは約１４０℃の所に吸熱転移が存在することを示している（図１）。ＴＧＡサーモグラムは約１５０と約２００℃の間に約２０パーセントの重量損失が起こったことを示している（図２）。
【０１９１】
このグリブリド：ＴＲＩＳの共結晶は図３に示したピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、５．２９、８．１９、１２．２３、１３．９９、１５．４３、１５．９１、１７．３１、１９．０７、２２．０１、２３．２１、２３．８７、２５．６１および２６．４１度２シータの所のピークが含まれる（集めたままのデータ）。図３に、前記グリブリド：ＴＲＩＳの共結晶が示したＰＸＲＤ回折図を背景減算無しに示す。
【実施例４】
【０１９２】
マレイン酸フルコナゾール：マレイン酸の共結晶
フルコナゾールとマレイン酸を酢酸エチルに加熱を伴わせて溶解させた後、ゆっくり蒸発させた。その共結晶はマレイン酸フルコナゾール：マレイン酸水化物であると特徴づけられた。
【０１９３】
結晶データ：（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ回折装置）、単斜Ｃ２；ａ＝３６．５５７（６）オングストローム、ｂ＝５．６９５（６）オングストローム、ｃ＝１２．７７１（７）オングストローム、ベータ＝９４．５３０度、Ｚ＝４。
【０１９４】
ＩＲ分光方法（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３２０  ＦＴＩＲ）は３１２１、３０５５、１７０２、１５６２、１４３０、１２５７、１２１７、９１５、８５７、および７８７ｃｍ−１の所にピークを示していた。
【０１９５】
ＭＥＬ−ＴＥＭＰはマレイン酸フルコナゾール：マレイン酸の共結晶が示す融点は約８４℃であることを示していた。
【実施例５】
【０１９６】
オクスカルバゼピンの蟻酸溶媒和物
加熱を用いてオクスカルバゼピンを蟻酸に溶解させた。蟻酸をゆっくり蒸発させることでオクスカルバゼピンの蟻酸溶媒和物を回収した。
【０１９７】
結晶データ：（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ回折装置）、三斜Ｐ−１；ａ＝９．３３４（２）オングストローム、ｂ＝１０．７５７（２）オングストローム、ｃ＝１４．１１３（３）オングストローム、アルファ＝９７．０２０（４）度、ベータ＝１０７．９８８（４）度、ガンマ＝９４．６１７（４）度、Ｚ＝２。
【０１９８】
ＩＲ分光方法（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３２０  ＦＴＩＲ）は３４１９、３１８７、１７１７、１６５８、１５９５、１３９７、１１４７、および７６７ｃｍ−１の所にピークを示していた。
【０１９９】
ＭＥＬ−ＴＥＭＰは前記オクスカルバゼピンの蟻酸溶媒和物が示す融点は約２２３−２２５℃であることを示していた。
【実施例６】
【０２００】
ピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶
ピラセタム（１６ｍｇ、０．１１モル）にゲンチシン酸（１７ｍｇ、０．１１モル）を加えた。この固体状混合物にアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃に２分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温（２２℃）に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で２４時間後に沈澱物を観察した。この沈澱物を集めた後、乾燥させることでピラセタム：ゲンチシン酸が１：１の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にＤＳＣ、融点（Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ）、ＩＲ、ＰＸＲＤおよび単結晶ｘ線分析による特徴づけを受けさせた。
【０２０１】
このピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶にＤＳＣ分析を受けさせた結果、図４に示すように、約１２６℃の所に吸熱転移が存在することが分かった。
【０２０２】
ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記ピラセタム：ゲンチシン酸共結晶の融点を測定した。測定融点は約１２４℃であった。
【０２０３】
このピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶にＩＲ分光法を用いた特徴づけを受けさせた。このピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶は図５に示したピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１６５１、１５９６、１４６７、１２９４、１２２１、１０３４、８３１、７６２、および６８１ｃｍ−１の所のピークが含まれる。
【０２０４】
このピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶にまたＰＸＲＤによる特徴づけも受けさせた。このピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶は図６に示したピークの中のいずれか１つ、いず
れか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１２．７０、１４．０８、１６．９６、２４．７９、２７．９４および３２．４６度２シータの所のピークが含まれる。
【０２０５】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：単斜Ｃ２／ｃ、ａ＝２７．８９６（３）オングストローム、ｂ＝５．１７６２（５）オングストローム、ｃ＝１９．７８７９（１８）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０１．０９０（２）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝２８０３．９（４）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝８。
【０２０６】
それぞれが遊離形態のピラセタムおよびゲンチシン酸は両方ともが同質異像であることが知られている。ピラセタムが示す３種類の同質異像をＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＳＤ）に見ることができる。加うるに、ゲンチシン酸は「同質二像」であるとしてＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘに記述されている。前記調製の結果としてもたらされたピラセタム：ゲンチシン酸共結晶は同質異像ではあり得ない。乾式粉砕および異なる数種の溶媒を用いた湿式粉砕を含めた複数の実験を実施した結果、ピラセタム：ゲンチシン酸の共結晶の同質異像は１種類のみであることを観察した。
【実施例７】
【０２０７】
ピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶
ピラセタム（１０ｍｇ、０．０７モル）に４−ヒドロキシ安息香酸（１０ｍｇ、０．０７モル）を加えた。この固体状混合物にアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃に５分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温（２２℃）で２４時間後に沈澱物を観察した。この沈澱物を集めた後、乾燥させることでピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸が１：１の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にＤＳＣ、融点（Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ）、ＩＲ、ＰＸＲＤおよび単結晶ｘ線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
【０２０８】
このピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶にＤＳＣ分析を受けさせた結果、図７に示すように、約１４３℃の所に吸熱転移が存在することが分かった。
【０２０９】
ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記ピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶の融点を測定した。測定融点は１４１−１４２℃であった。
【０２１０】
このピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶にＩＲ分光法を用いた特徴づけを受けさせた。このピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶は図８に示したピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１６５８、１５９６、１４７１、１４０５、１２６５、１２４３、１１６６、１１２５、９４５、９２３、８５７、および７６９ｃｍ−１の所のピークが含まれる。
【０２１１】
このピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶にまたＰＸＲＤによる特徴づけも受けさせた。このピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶は図９に示したピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、６．６３、１３．４８および２０．４２度２シータの所のピークが含まれる。
【０２１２】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：単斜Ｐ２（１）／ｎ、ａ＝１４．７８０（３）オングストローム、ｂ＝５．５０２９（１２）オングストローム、ｃ＝１７．０６８（４）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０９．５５７（４）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１３０８．０（５）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４。
【実施例８】
【０２１３】
カルバマゼピン：桂皮酸の共結晶
カルバマゼピン（１２ｍｇ、０．０５モル）に桂皮酸（８ｍｇ、０．０５モル）を加えた。この固体状混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃に５分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温（約２２℃）に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で２４時間後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでカルバマゼピン：桂皮酸が１：１の共結晶を無色の大型棒として得た。この結晶にＤＳＣ、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ、ＰＸＲＤ、ＩＲおよび単結晶ｘ線分析による特徴づけを受けさせた。
【０２１４】
ＤＳＣサーモグラムは約１４４℃の所に吸熱転移が存在することを示している（図１０）。このカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶は図１１に示したＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１７０３、１６５８、１６３３、１５７４、１４８９、１４４９、１４３４、１２７６、１１７３、９７８、８７２、７６９、７０６および６７３ｃｍ−１の所のピークが含まれる。ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記カルバマゼピン：桂皮酸共結晶の融点を測定した。測定融点は約１４２−１４３℃であった。このカルバマゼピン：桂皮酸の共結晶は図１２に示したＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、５．７８、９．９１、１６．７０、２１．８２および２７．２４度２シータの所のピークが含まれる。
【０２１５】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：単斜Ｐ２（１）／ｃ、ａ＝１５．２１８７（１５）オングストローム、ｂ＝５．４２４３（５）オングストローム、ｃ＝２３．４３５（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９５．３４６（２）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１９２６．１（３）立方オングストローム、Ｔ＝１００Ｋ、Ｚ＝４。
【実施例９】
【０２１６】
カルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶
カルバマゼピン（１８ｍｇ、０．０８モル）にアセチルサリチル酸（１４ｍｇ、０．０８モル）を加えた。この固体状混合物に酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃に５分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温（約２２℃）に冷却した後、溶媒をゆっくり蒸発させた。室温で２４時間後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでカルバマゼピン：アセチルサリチル酸が１：１の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にＤＳＣ、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ、ＰＸＲＤ、ＩＲおよび単結晶ｘ線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
【０２１７】
ＤＳＣサーモグラムは約１２８℃の所に吸熱転移が存在することを示している（図１３）。このカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶は図１４に示したＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１７５０、１６９１、１６４０、１６０７、１５５５、１４９３、１４１６、１３６４、１３０２、１２８０、１２５８、１２０３、１０８５、９８６、９２７、８０６、および７７３ｃｍ−１の所のピークが含まれる。ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記カルバマゼピン：アセチルサリチル酸共結晶の融点を測定した。測定融点は約１２５−１２６℃であった。このカルバマゼピン：アセチルサリチル酸の共結晶は図１５に示したＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１２．７、１５．１、１７．６８、２０．７２、２４．８４、２５．８６および３３．０８度２シータの所のピークが含まれる。
【０２１８】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：三斜Ｐ−１、ａ＝９．０３１７（１８）オングストローム、ｂ＝１１．３６４（２）オングストローム、ｃ＝１１．４２４（２）オングストローム、アルファ＝６０．３５０（４）度、ベータ＝８５．５９９（４）度、ガンマ＝８４．７２４（４）度、Ｖ＝１０１４．０（３）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝２。
【実施例１０】
【０２１９】
スタブジン：メラミンの共結晶
スタブジン（１３２ｍｇ、０．５８モル）にメラミン（３４ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。この固体状混合物に１：１のエタノール：水（２ｍＬ）を加えた後、その溶液を約４０℃に５分間加熱した。次に、その均一な溶液を室温（約２２℃）に冷却した後、修正無しの大気中でゆっくり蒸発を起こさせた。４日後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでスタブジン：メラミンが３：１の共結晶を無色の小型板として得た。この結晶にＤＳＣ、ＩＲ、ＰＸＲＤ、ＭＥＬ−ＴＥＭＰおよび単結晶ｘ線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
【０２２０】
ＤＳＣサーモグラムは約２１２℃の所に吸熱転移が存在することを示している（図１６）。このスタブジン：メラミンの共結晶は図１７Ｂに示したＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１６８８、１６５５、１５４２、１４４６、１２６８、１１１３、１０９１、１０４４、７９９、６９０、および６１４ｃｍ−１の所のピークが含まれる。（図１７Ａに、前記スタブジン：メラミン共結晶のＩＲスペクトルを示し、図１７Ｂに指紋領域を拡大した同じスペクトルを示す）。ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記スタブジン：メラミン共結晶の融点を測定した。測定融点は約１８６−１９０℃であった。このスタブジン：メラミンの共結晶は図１８に示したＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１１．０６、１８．３２、２０．２４、２２．４、２４．６４、２８．０８および３３．９２度２シータの所のピークが含まれる。
【０２２１】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：単斜Ｃ２、ａ＝２８．７２０（４）オングストローム、ｂ＝１６．６２２（３）オングストローム、ｃ＝１５．９００（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝１０２．９０９（３）度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝７３９８．３（１９）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝８。
【実施例１１】
【０２２２】
スタブジン：２−アミノピリジンの共結晶
スタブジン（４０ｍｇ、０．１８モル）に２−アミノピリジン（１７ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。この固体状混合物に１：１のエタノール：水（２ｍＬ）を加えた後、その溶液を溶解が起こるまで加熱した。次に、その均一な溶液を室温（約２２℃）に冷却
した後、修正無しの大気中でゆっくり蒸発を起こさせた。数日後に沈澱物を観察し、集めた後、乾燥させることでスタブジン：２−アミノピリジンが１：１の共結晶を無色の塊として得た。この結晶にＤＳＣ、ＩＲ、ＭＥＬ−ＴＥＭＰおよび単結晶ｘ線分析を用いた特徴づけを受けさせた。
【０２２３】
ＤＳＣサーモグラムは約１５６℃の所に吸熱転移が存在することを示している（図１９）。このスタブジン：２−アミノピリジンの共結晶は図２０Ｂに示したＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１６９８、１６６６、１６２９、１４９０、１４７１、１４３３、１２８４、１２４８、１２２１、１１０７、１０８９、１０７５、１０３９、９７４、８１７、７７４、７３８、６９２、６５１、および５７６ｃｍ−１の所のピークが含まれる。（図２０Ａに、前記スタブジン：２−アミノピリジン共結晶のＩＲスペクトルを示し、図２０Ｂに指紋領域を拡大した同じスペクトルを示す）。ＭＥＬ−ＴＥＭＰを用いて前記スタブジン：２−アミノピリジン共結晶の融点を測定した。測定融点は約１２０−１２２℃であった。
【０２２４】
単結晶ｘ線データ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ−ＡＰＥＸ  ＣＣＤ）：斜方Ｐ２１２１２１、ａ＝７．１２４２（６）オングストローム、ｂ＝１３．７９９６（１２）オングストローム、ｃ＝１５．０６１３（２）オングストローム、アルファ＝９０度、ベータ＝９０度、ガンマ＝９０度、Ｖ＝１４７６．３（２）立方オングストローム、Ｔ＝１００（２）Ｋ、Ｚ＝４。
【０２２５】
【表１９】
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【０２２６】
【表２０】
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【０２２７】
【表２１】
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【０２２８】
【表２２】
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【０２２９】
【表２３】
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【０２３０】
【表２４】
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【０２３１】
【表２５】
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【０２３２】
【表２６】
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【０２３３】
【表２７】
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【０２３４】
【表２８】
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【０２３５】
【表２９】
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【０２３６】
【表３０】
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【０２３７】
【表３１】
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【０２３８】
【表３２】
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【０２３９】
【表３３】
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【０２４０】
【表３４】
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【０２４１】
【表３５】
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【０２４２】
【表３６】
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【０２４３】
【表３７】
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【０２４４】
【表３８】
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【０２４５】
【表３９】
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【０２４６】
【表４０】
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【０２４７】
【表４１】
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【０２４８】
【表４２】
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【０２４９】
【表４３】
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【０２５０】
【表４４】
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【０２５１】
【表４５】
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【０２５２】
【表４６】
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【０２５３】
【表４７】
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【０２５４】
【表４８】
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【０２５５】
【表４９】
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【０２５６】
【表５０】
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【０２５７】
【表５１】
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【０２５８】
【表５２】
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【０２５９】
【表５３】
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【０２６０】
【表５４】
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【０２６１】
【表５５】
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【０２６２】
【表５６】
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【０２６３】
【表５７】
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【０２６４】
【表５８】
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【０２６５】
【表５９】
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【０２６６】
【表６０】
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【０２６７】
【表６１】
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【０２６８】
【表６２】
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【０２６９】
【表６３】
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【０２７０】
【表６４】
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【０２７１】
【表６５】
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【０２７２】
【表６６】
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【０２７３】
【表６７】
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【０２７４】
【表６８】
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【０２７５】
【表６９】
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【０２７６】
【表７０】
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【０２７７】
【表７１】
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【０２７８】
【表７２】
2008503495.tif 000074
【０２７９】
【表７３】
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【０２８０】
【表７４】
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【０２８１】
【表７５】
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【０２８２】
【表７６】
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【０２８３】
【表７７】
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【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１】グリブリド：ＴＲＩＳ共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２】グリブリド：ＴＲＩＳ共結晶のＴＧＡサーモグラム
【図３】グリブリド：ＴＲＩＳ共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図４】ピラセタム：ゲンチシン酸共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図５】ピラセタム：ゲンチシン酸共結晶のＩＲスペクトル
【図６】ピラセタム：ゲンチシン酸共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図７】ピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図８】ピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のＩＲスペクトル
【図９】ピラセタム：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図１０】カルバマゼピン：桂皮酸共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１１】カルバマゼピン：桂皮酸共結晶のＩＲスペクトル
【図１２】カルバマゼピン：桂皮酸共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図１３】カルバマゼピン：アセチルサリチル酸共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１４】カルバマゼピン：アセチルサリチル酸共結晶のＩＲスペクトル
【図１５】カルバマゼピン：アセチルサリチル酸共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図１６】スタブジン：メラミン共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図１７Ａ−１７Ｂ】スタブジン：メラミン共結晶のＩＲスペクトル
【図１８】スタブジン：メラミン共結晶のＰＸＲＤ回折図
【図１９】スタブジン：２−アミノピリジン共結晶のＤＳＣサーモグラム
【図２０Ａ−２０Ｂ】スタブジン：２−アミノピリジン共結晶のＩＲスペクトル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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