(57)【要約】  パントプラゾールナトリウムのワンポット製造方法であって、2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩を2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールと、有機溶媒系中、相間移動触媒の存在下で反応させ、かつ水酸化ナトリウム含有次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液でさらに処理して、高収率及び高純度でパントプラゾールナトリウムを得ることによる、前記方法。また、パントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム セスキ水和物への変換方法、及びパントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム一水和物への変換方法を、本明細書中に開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パントプラゾールナトリウムの製造方法であって：
（a）2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩を2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールと、有機溶媒及び無機塩基中、相間移動触媒の存在下で反応させ、パントプラゾールスルフィドを得る工程；及び
（b）工程（a）で形成したパントプラゾールスルフィドを、水酸化ナトリウム含有次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液で処理して、パントプラゾールナトリウムを得る工程を含む、前記製造方法。
【請求項２】
前記無機塩基が、前記塩基の水溶液の形態である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記無機塩基が、水酸化アルカリ金属又は炭酸塩から選択される、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１、２、又は３記載の製造方法。
【請求項５】
工程（a）で形成したパントプラゾールスルフィドが、有機相中で得られ、かつ該有機相中の前記パントプラゾールスルフィドが、前記次亜ハロゲン酸溶液で処理される、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
工程（a）及び（b）が、ワンポット反応で行われる、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
工程（a）及び工程（b）の有機溶媒が、水不混和性有機溶媒、又は水不混和性有機溶媒の混合物である、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、脂肪族塩素化炭化水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
前記水不混和性有機溶媒が、二塩化メチレン、四塩化炭素、シクロヘキサン、クロロホルム、ジクロロエタンからなる群から選択される、請求項１〜８記載の製造方法。
【請求項１０】
使用される前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、及びクラウンエーテルからなる群、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液の濃度が、２〜１４％である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
次亜塩素酸ナトリウム水溶液中の前記水酸化ナトリウムの含有量が、少なくとも２．０％である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１３】
パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム セスキ水和物に変換する方法であって：
（i）請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法により、パントプラゾールナトリウムを形成する工程；
（ii）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（iii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iv）該懸濁液を室温に冷却する工程；
（v）該セスキ水和物の形成に十分な量の水を加える工程；
（iv）室温で撹拌する工程；
（vii）該反応混合物を冷却する工程；及び
（viii）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物を単離する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム一水和物に変換する方法であって：
（i）請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法により、パントプラゾールナトリウムを形成する工程；
（ii）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（iii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iv）該懸濁液を室温に冷却する工程；
（v）該反応塊を冷却する工程；及び
（iv）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム一水和物を単離する工程を含む、前記方法。
【請求項１５】
パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム セスキ水和物に変換する方法であって：
（i）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（ii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iii）該懸濁液を室温に冷却する工程；
（iv）該セスキ水和物の形成に十分な量の水を加える工程；
（v）室温で撹拌する工程；
（vi）該反応混合物を冷却する工程；及び
（vii）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物を単離する工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム一水和物に変換する方法であって；
（i）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（ii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iii）該懸濁液を室温に冷却する工程；該反応塊を冷却する工程；及び
（iv）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム一水和物を単離する工程を含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法により製造されたパントプラゾールナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１３又は１５記載の方法により製造されたパントプラゾールナトリウム セスキ水和物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１４又は１６記載の方法により製造されたパントプラゾールナトリウム一水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
実施例１〜６を参照して、実質的に本明細書中に記載されているパントプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物、又はパントプラゾールナトリウム一水和物の製造方法。
【請求項２１】
９７重量％超過の純度を有する、パントプラゾールナトリウム。
【請求項２２】
少なくとも９８重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム。
【請求項２３】
少なくとも９９重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム。
【請求項２４】
少なくとも９９．５重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム。
【請求項２５】
９９．８重量％以下の純度を有する、請求項２１〜２４のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム。
【請求項２６】
９９．７重量％以下の純度を有する、請求項２１〜２４のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム。
【請求項２７】
９７重量％超過の純度を有する、パントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項２８】
少なくとも９８重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項２９】
少なくとも９９重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項３０】
少なくとも９９．５重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項３１】
９９．８重量％以下の純度を有する、請求項２７〜３０のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項３２】
９９．７重量％以下の純度を有する、請求項２７〜３０のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム一水和物。
【請求項３３】
９７重量％超過の純度を有する、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３４】
少なくとも９８重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３５】
少なくとも９９重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３６】
少なくとも９９．５重量％の純度を有する、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３７】
９９．８重量％以下の純度を有する、請求項３３〜３６のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３８】
９９．７重量％以下の純度を有する、請求項３３〜３６のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム セスキ水和物。
【請求項３９】
医薬として許容し得る担体とともに、請求項２１〜２６のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
医薬として許容し得る担体とともに、請求項２７〜３２のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム一水和物を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
医薬として許容し得る担体とともに、請求項３３〜３８のいずれか１項記載のパントプラゾールナトリウム セスキ水和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、パントプラゾールナトリウムの製造方法に関するものである。特に、本発明は、高収率及び高純度のパントプラゾールナトリウムのワンポット製造方法に関するものである。さらに、本発明は、パントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム セスキ水和物への良収率変換方法、及びパントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム一水和物への良収率変換方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び先行技術）
「パントプラゾール」は、国際一般的名称置換ベンゾイミダゾール(5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール)である。これは、胃酸分泌を阻害する化合物である。パントプラゾールナトリウムは、潰瘍、逆流性食道炎(GERD)、びらん性食道炎、及びゾリンジャー-エリソン症候群の治療に使用されるプロトンポンプ阻害剤(PPI)である。これは、胃酸産生を遮断する作用がある。これは、特定種の潰瘍を治療するために、抗生剤（例えば、アモキシシリン、クラリスロマイシン）とともに使用され得る。
【０００３】
パントプラゾールの全ての薬理学的及び治療的効果は、酸分泌壁細胞で得ることができる。フィードバック機構の手段により、この効果は、酸分泌阻害速度と同じ速度で減少する。他のプロトンポンプ阻害剤及びH2受容体阻害剤と同様に、パントプラゾールを用いた治療は、胃の酸性度を低下させ、その酸性度の低下に比例して、ガストリンの可逆的増加を生じる。パントプラゾールナトリウムは、下記構造式により表され得る。
【化１】
2008524190.tif 000002
【０００４】
パントプラゾールは、欧州特許出願EPO166287に始めて開示された。
この特許出願に記載されている方法の１つにおいて、2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジンを2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールと反応させ、前駆体スルフィドを製造し、単離し、かつメタクロロ過安息香酸を用いて酸化して、パントプラゾール塩基を2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジンに対して収率１０２重量％で得る。
【０００５】
PCT出願WO 97/29103は、カルボニル断片をカップリングし、スルホキシド前駆体を形成し、さらに環化してパントプラゾール塩基を得ることによる、パントプラゾールの製造を開示している。
PCT出願WO 02/28852は、パントプラゾールの合成、及びその合成に有用な鍵中間体の製造を開示している。過酸化水素の存在下、１モリブデン酸につき１アンモニウム、又は１タングステン酸につき１アンモニウムを用いて、パントプラゾールのクロロ誘導体の酸化により、パントプラゾール塩基を製造している。さらに、生成物のクロロ基を、メトキシ基に置換し、パントプラゾール塩基を得ている。収率は、ピリジン前駆体の約７０重量％である。
【０００６】
PCT出願WO 02/062786は、パントプラゾールの前駆体（すなわちスルフィド）をターシャリーブチルヒドロペルオキシド及びオキソンを用いて酸化することによる、パントプラゾール塩基を、該スルフィド中間体の約７９重量％の収率で製造する方法を開示している。
WO 91/19710は、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物、及びこれらの典型的特性を開示している。
US特許04/0186139A1は、様々な溶媒を用いた沈殿による、パントプラゾール遊離塩基からのパントプラゾールナトリウム セスキ水和物の結晶形態Iの製造を開示している。
【０００７】
先行技術から、パントプラゾールナトリウム合成には多工程が要求されることが明らかである。また、該合成に関与する中間体は、各工程で単離する必要があり、最終生成物の所望純度を得るために、さらなる精製が要求される。先行技術における多工程の使用は、パントプラゾールナトリウムの収率を低くする。
上記の先行技術の方法は、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などのような多くの危険試薬の使用を伴う。従って、先行技術の方法は、実質的収率の環境的に安全な方法、及び産業的に適用可能な方法を提供することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（本発明の目的）
本発明の目的は、先行技術の問題を解決することである。さらに、本発明の目的は、産業的に実行可能な方法、及び経済的に可能な方法を提供し、上記欠点を排除することである。
本発明のさらなる目的は、該方法に関与する中間体の単離及び精製のない、パントプラゾールナトリウムのワンポット合成方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、危険試薬の使用を避ける方法を提供することである。
本発明の他の目的は、高収率及び高純度であり、かつ先行技術に記載された欠点を克服する、パントプラゾールナトリウムの産業的に実行可能な合成方法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、パントプラゾールナトリウムのパントプラゾール セスキ水和物への変換方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、パントプラゾールナトリウムのパントプラゾール一水和物への変換方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（本発明の要旨）
本発明は、2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩を2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールと、有機溶媒系中、相間移動触媒の存在下で反応させ、かつ次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液でさらに処理して、高収率及び高純度でパントプラゾールナトリウムを得ることによる、パントプラゾールナトリウムの新規ワンポット合成方法を開示する。さらに、本発明は、パントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム セスキ水和物への変換方法、及びパントプラゾールナトリウムのパントプラゾールナトリウム一水和物への変換方法を開示する。
【００１２】
本発明の一態様に従って、下記工程を含むパントプラゾールナトリウムの製造方法を提供する：
（a）2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩を2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾールと、有機溶媒及び水酸化ナトリウム水溶液中、相間移動触媒の存在下で反応させ、パントプラゾールスルフィドを得る工程；及び
（b）工程（a）で得られたパントプラゾールスルフィドを、水酸化ナトリウム含有次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液で処理して、パントプラゾールナトリウムを得る工程である。
【００１３】
パントプラゾール中間体製造への相間移動触媒の使用は、これまで記載されていない。パントプラゾールスルフィドを、工程（a）及び（b）の間で単離することが可能である。しかし、工程（a）で形成された有機相中のパントプラゾールスルフィドを得て、かつそれを次亜ハロゲン酸溶液で処置することにより、パントプラゾールナトリウムの収率及び純度を改善することができるので、これは好ましくない。従って、好ましい実施態様において、工程（a）及び（b）の間でパントプラゾールスルフィドを単離しない。最も好ましい実施態様において、該方法は、ワンポット方法である；これは、工程（a）及び（b）、双方を、同じ反応容器内で行うことを意味する。
【００１４】
本発明の別の実施態様に従って、下記工程を含む、パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム セスキ水和物に変換する方法を提供する：
（i）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（ii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iii）該懸濁液を室温に冷却する工程；
（iv）該セスキ水和物の形成に十分な量の水を加える工程；
（v）室温で撹拌する工程；
（vi）該反応混合物を冷却する工程；及び
（vii）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム セスキ水和物を単離する工程である。
【００１５】
本発明の別の実施態様に従って、下記工程を含む、パントプラゾールナトリウムをパントプラゾールナトリウム一水和物に変換する方法を提供する：
（i）パントプラゾールナトリウムをアセトンに溶解する工程；
（ii）沈殿が生じるまで、酢酸エチルとともに蒸留する工程；
（iii）該懸濁液を室温に冷却する工程；該反応塊を冷却する工程；及び
（iv）濾過及び乾燥により、パントプラゾールナトリウム一水和物を単離する工程
である。
【００１６】
さらに、本発明の方法を用いて、先行技術で可能であったものよりも純粋な形態のパントプラゾールナトリウムを得ることが可能である。従って、本発明の別の態様において、９７．０重量％超過の純度レベルを有するパントプラゾールナトリウムを提供する。さらに好ましくは、純度レベルは少なくとも９７．５重量％以上である。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．０重量％以上である。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．５重量％以上である。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．５重量％以上である。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９９．０重量％それ以上である。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９９．５重量％以上である（これは、例えば、本発明の方法に従って製造されたパントプラゾールAPIが、少なくとも９９．５重量％のパントプラゾールナトリウム、及び０．５重量％以下の不純物からなることを意味する。）。最大純度は、通常、９９．７重量％、又は９９．８重量％である。
【００１７】
本発明に従って、パントプラゾールナトリウム一水和物、及びパントプラゾールナトリウム一水和物を、パントプラゾールナトリウムと同じ純度で製造することができる。従って、本発明の別の態様において、９７．０重量％超過の純度レベルを有するパントプラゾールナトリウム一水和物、又はセスキ水和物を提供する。さらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９７．５重量％以上である。またさらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．０重量％以上である。またさらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．５重量％以上である。またさらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９８．５重量％以上である。またさらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９９．０重量％以上である。またさらに好ましくは、純度レベルは、少なくとも９９．５重量％以上である。最大純度は、通常、９９．７重量％、又は９９．８重量％である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式（I）のパントプラゾールナトリウムの合成方法に関するものである。
【化２】
2008524190.tif 000003
【００１９】
本発明は、2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩(III)を、有機溶媒系及び無機塩基含有水中で、相間移動触媒の存在下、2−メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール(IV)と反応させる、パントプラゾールナトリウムの製造方法を提供する。これにより、パントプラゾールスルフィドを得て、該スルフィドを単離することなくパントプラゾールナトリウムに変換する。
【００２０】
該反応温度は、好ましくは、０℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲であり、好ましくは２５〜３０℃の範囲である。
式（III）の化合物を、出発物質として直接使用するか、或いは2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメトキシピリジン(II)を、塩素化剤（好ましくは塩化チオニル）と、好ましくは−５℃〜任意温度、好ましくは０〜５℃の範囲で反応させて、任意に合成することができる。水を該反応塊に加えることができ、かつ、この反応塊を、式（III）の化合物を単離することなしに、そのものとして使用することができる。従って、化合物（III）の形成工程、及びそのパントプラゾールナトリウムへの変換を、全てワンポット反応で有利に行うことができる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、二相媒体を含む該反応の進行を助長するのに有利な相間移動触媒の使用を提供する。該相間移動触媒は、好ましくは下記からなる群から選択される：テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、クラウンエーテル、及びそれらの混合物である。最も好ましくは、該相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。
【００２２】
本発明の方法に使用される溶媒系は、好ましくは、水不混和性有機溶媒、及び無機塩基含有水を含む。好ましい水不混和性有機溶媒は、脂肪族塩素化炭化水素である。好ましくは、該水不混和性溶媒は、二塩化メチレン、四塩化炭素、シクロヘキサン、クロロホルム、及びジクロロエタンからなる群から選択される。
本発明に使用される無機塩基は、水酸化アルカリ金属又は炭酸塩、好ましくは水酸化ナトリウムであり得る。
【００２３】
本発明の方法は、下記スキームに示すように、中間体の単離なしにワンポットで有利に行われる。
【化３】
2008524190.tif 000004
【００２４】
スキームに示した中間体（V）パントプラゾールスルフィド、及びパントプラゾール塩基を、本発明の方法の間に単離しなかった。特に、これらを全く精製しなかった。さらに、その場（in situ）で得られた該パントプラゾールスルフィドを、次亜ハロゲン酸ナトリウム水溶液、好ましくは、０．５〜１０％の水酸化ナトリウム含有量、好ましくは１．０〜３．０％の水酸化ナトリウム含有量を有する、濃度２〜１４％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化した。本発明者らは、少なくとも２％の水酸化ナトリウム含有量を選択する。最も好ましくは、水酸化ナトリウム含有量は、２．０〜２．３％である。パントプラゾールスルフィドの酸化は、好ましくは０℃〜任意温度、さらに好ましくは５〜８℃の範囲の温度で行われる。生成反応塊を冷却して、パントプラゾールナトリウムを得た。
【００２５】
次亜ハロゲン酸塩の濃度は、濃度形態を意味する。従って、例えば、次亜ハロゲン酸ナトリウム濃度２〜１４％は、水中において、対イオンNa＋を有するOX−が２〜１４％であることを意味する。ここでXは、ハロゲン化物イオンである。水酸化ナトリウム含有量への言及は、次亜塩素酸ナトリウム水溶液の重量に対する純粋水酸化ナトリウムの重量を意味する。
本明細書中に使用される任意温度は、２５〜３０℃の範囲の温度を意味する。
【００２６】
本発明の方法により形成されたパントプラゾールナトリウムを使用して、従来の製剤方法により、パントプラゾールナトリウム含有医薬組成物を製造することができる。
本発明の別の態様に従って、パントプラゾールナトリウム（好ましくは、本発明の方法により得られたもの）は、下記工程によりパントプラゾールナトリウム セスキ水和物に変換される：アセトンに溶解する工程、及び該溶媒を酢酸エチルに交換する工程、続いて酢酸エチルとともに蒸留する工程、及び該セスキ水和物を酢酸エチル-水混合液（この混合液は該セスキ水和物の形成に十分な量の水を含む。）から単離する工程である。
【００２７】
本発明の別の態様に従って、パントプラゾールナトリウム（好ましくは、本発明の方法により得られたもの）は、酢酸エチル中で撹拌することにより、パントプラゾールナトリウム一水和物に変換される。
本発明の方法により得られたパントプラゾールナトリウムは、非常に高い純度を有し、かつ公知の不純物のスルホン、スルホンN-オキシド、及びスルフィドなどは、０．１５重量％未満であり、かつ個々の非公知の不純物は、０．１重量％未満であった。
本発明は、さらに、本発明をさらに説明する下記実施例を参照して記載される。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
（5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾールナトリウムの製造）
2-クロロメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩(５０gms)、2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール(５０gms)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(２gms)を、撹拌しながらジクロロメタン(３００ml)に加え、続いて水酸化ナトリウム(３７．５gms)水溶液（１２０ml）を加えた。次に、該内容物を２５〜３０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン相を分離し、次に水相を、ジクロロメタン(６０ml)で２回抽出した。有機相を一緒に合わせて、水洗浄し、かつ約２５０mlに蒸留し、かつ０℃に冷却した。２．２％の水酸化ナトリウム含有量を有する３．５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(４６４ｇ)を、該反応塊に加え、５〜８℃で約６時間維持した。反応終了後、該反応塊を、さらに０〜５℃に冷却した。次に、生成固体を濾過し、かつ冷却アセトン（約１００ml）で洗浄し、かつ減圧下、３５〜４０℃で乾燥させ、純度９９．５％超過のパントプラゾールナトリウム(７５gms, ８３％)を得た。
【００２９】
（実施例２）
（5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾールナトリウムの製造）
2-ヒドロキシメチル-3,4-ジメトキシピリジン塩酸塩(４５．８ｇ)をジクロロメタン（３００ml）中に入れた。塩化チオニル(３０．３gms.)を、約０〜５℃で加え、かつ反応塊を、１０〜１５℃でさらに１時間撹拌した。反応終了後、精製水(１００ml)を加え、該反応温度を１５〜２０℃に維持した。この反応塊に、2-メルカプト-5-ジフルオロメトキシベンゾイミダゾール(５０gms)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(２gms)を加えた。該内容物を、１０℃に冷却し、かつ水酸化ナトリウム水溶液（３０％溶液）を用いて、該反応塊のｐHを１０〜１１に調節し、かつ該内容物を、２５〜３０℃で１２時間撹拌した。反応終了後に、ジクロロメタン相を分離し、かつ水相をジクロロメタン（６０ml）で２回抽出した。合わせた有機相を、精製水(１５０ml)で２回洗浄した。次に、ジクロロメタン相を０℃に冷却し、２．１％の水酸化ナトリウムを有する３．５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(４６４g)を、該反応塊に加え、かつ５〜８℃で約６時間維持した。反応終了後、該反応塊を０〜５℃に冷却し、かつ生成固体を濾過し、かつ冷却アセトン（約１００ml）で洗浄し、かつ減圧下、３５〜４０℃で乾燥して、純度９９．５％超過のパントプラゾールナトリウム(７２gms, ７９．６％)を得た。
【００３０】
（実施例３）
（パントプラゾールナトリウム セスキ水和物の製造）
実施例１又は２に従って製造されたパントプラゾールナトリウム(７５gms)を、アセトン３７５mlに約５０〜５５℃で溶解し、木炭(５gms)を加え、かつ該反応塊を１５分間撹拌し、かつ熱で透明にした。得られた透明濾液を概算量１５０mlに濃縮し、酢酸エチル(４００ml)を加え、かつ反応塊に沈殿が観察されるまで蒸留を続けた。該反応塊を室温に冷却し、かつ水(４．２ml)を加え、懸濁液を１時間撹拌し、その後、冷却し、かつ０〜５℃で１時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、かつ減圧下、４０〜４５℃で乾燥させ、水分含有量６．５％のパントプラゾールナトリウム セスキ水和物(６８gms)を得た。
【００３１】
（実施例４）
（パントプラゾールナトリウム一水和物の製造）
実施例１又は２に従って製造されたパントプラゾールナトリウム(７５gms)を、アセトン３７５mlに約５０〜５５℃で溶解し、木炭(５gms)を加え、かつ該反応塊を１５分間撹拌し、かつ熱で透明にした。得られた透明濾液を概算量１５０mlに濃縮し、酢酸エチル(４００ml)を加え、反応塊に沈殿が観察されるまで蒸留を続けた。該反応塊を室温に冷却し、かつ懸濁液を１時間撹拌し、その後、冷却し、かつ０〜５℃で１時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、かつ減圧下、４０〜４５℃で乾燥させ、水分含有量４．５％のパントプラゾールナトリウム一水和物(６４gms)を得た。
【００３２】
（実施例５）
（パントプラゾールナトリウム セスキ水和物の製造）
実施例１又は２に従って製造されたパントプラゾールナトリウム(７５gms)を、アセトン３７５mlに約５０〜５５℃で溶解し、かつ該反応塊を１５分間撹拌し、かつ熱で透明にした。得られた透明濾液を約２５〜３０℃に冷却し、かつジイソプロピルエーテル３７５mlを撹拌しながら加え、生成物を濾過し、かつ減圧下、３５〜４０℃で乾燥させ、パントプラゾールナトリウム(７２gms)を得た。乾燥物を、酢酸エチル２１６mlと精製水３．６mlとの混合液中で１時間撹拌した；次に該スラリーを冷却し、かつ０〜５℃で約１時間撹拌した。生成物を濾過し、かつ減圧下、４０〜４５℃で乾燥させ、水分含有量６．５％のパントプラゾールナトリウム セスキ水和物(６８gms)を得た。
【００３３】
（実施例６）
（パントプラゾールナトリウム一水和物の製造）
実施例１又は２に従って製造されたパントプラゾールナトリウム(７５gms)を、アセトン３７５mlに約５０〜５５℃で溶解し、かつ該反応塊を１５分間撹拌し、かつ熱で透明にした。得られた透明濾液を約２５〜３０℃に冷却し、かつジイソプロピルエーテル３７５mlを加え、生成固体を濾過し、かつ減圧下、３５〜４０℃で乾燥させ、パントプラゾールナトリウム(７２gms)を得た。乾燥物を、酢酸エチル２１６ml中で１時間撹拌し、続いて冷却し、かつ０〜５℃で約１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、かつ減圧下、４０〜４５℃で乾燥させ、水分含有量４．５％のパントプラゾールナトリウム一水和物(６８gms)を得た。
【国際調査報告】
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