(57)【要約】  本発明は、腫瘍の治療において、アクリロイルディスタマイシン誘導体（特に本明細書に記載のα−ブロモ−およびα−クロロ−式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体）および成長因子またはその受容体を阻害する抗体を組み合わせた使用を提供する。また、転移の治療もしくは予防または血管新生の阻害による腫瘍の治療において、前記組み合わせの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体または薬学的に許容できるその塩、および
成長因子またはその受容体を阻害する抗体
を含む、組み合わせ。
【化１】
2008534649.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、臭素または塩素原子であり；
Ｒ２は、ディスタマイシンもしくはディスタマイシン様骨格である。）
【請求項２】
成長因子またはその受容体を阻害する抗体が、ベバシツマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）からなる群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
成長因子またはその受容体を阻害する抗体が、ベバシツマブである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【化２】
2008534649.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、臭素または塩素原子であり；
Ｒ２は、式（ＩＩ）の基である
【化３】
2008534649.tif 000012
（式中、
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０または１であり；
ＸおよびＹは、同じかまたは異なりおよびそれぞれの複素環について独立して、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレン、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択されるヘテロ原子を１から３つ有する５または６員の飽和もしくは不飽和複素環であり、またはＧは、以下の式（ＩＩＩ）の基であり；
【化４】
2008534649.tif 000013
（式中、Ｑは窒素原子またはＣＨ基であり、およびＷは酸素もしくは硫黄原子であり、またはＷはＮＲ３基であり、ここでＲ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
Ｂは、
【化５】
2008534649.tif 000014
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる基より選択される。）。］
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が請求項４に定義されているとおりであり、ｒが０であり、ｍが０または１であり、ｎが４であり、ＸおよびＹがいずれもＣＨ基であり、ならびにＢが、
【化６】
2008534649.tif 000015
（式中、Ｒ４はシアノまたはヒドロキシであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）より選択される、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体を含む、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ１が臭素であり、Ｒ２が式（ＩＩ）（ｒおよびｍは０であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはＣＨであり、Ｂは式
【化７】
2008534649.tif 000016
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子である。）である。）である、
式（Ｉ）の、場合により薬学的に許容できる塩の形態である、アクリロイルディスタマイシン誘導体を含む、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
場合により医薬的に許容できる塩の形態における、
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド（ブロスタリシン）；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；および
Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
から成る群より選択されるアクリロイルディスタマイシン誘導体を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド（ブロスタリシン）；および
ベバシツマブ
を含む、組み合わせ。
【請求項９】
同時に、個別にまたは順次に使用するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
固定した組み合わせである、請求項１から９のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
癌の治療を必要とする対象の治療における使用のための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
癌の治療を必要とする対象の治療における使用のための医薬の調製における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
腫瘍が、ホジキン病、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫およびワルデンストローム病を含む血液およびリンパ系の癌；悪性黒色腫を含む皮膚癌；頭頸部、食道、胃、膵臓、肝臓、結腸および直腸を含む消化管の癌および肛門癌；腎臓、膀胱、精巣および前立腺癌を含む生殖器系および泌尿器の癌；頚部、子宮内膜、卵巣、卵管、膣および外陰癌を含む婦人科系の癌；乳癌、脳の癌、骨の癌、カルチノイド腫瘍、鼻咽頭癌、甲状腺癌、後腹膜肉腫ならびに軟部組織より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
腫瘍が、頭頸部癌、結腸および直腸癌、後腹膜肉腫ならびに軟部組織より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
転移の予防もしくは治療または血管新生の阻害による腫瘍の治療のための医薬の調製における、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせおよび少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
抗腫瘍療法における同時に、個別にまたは順次に使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、市販キット。
【請求項１８】
抗腫瘍療法における同時に、個別にまたは順次に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物を含む市販キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療の分野に関し、置換アクリロイルディスタマイシン誘導体（より詳細にα−ブロモ−またはα−クロロ−アクリロイルディスタマイシン誘導体）および成長因子またはその受容体を阻害する抗体を含む相乗的抗腫瘍効果を有する抗腫瘍の組み合わせを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ディスタマイシンＡおよびその類似物質（以下、ディスタマイシンおよびディスタマイシン様誘導体と称する）は、抗腫瘍療法における有用な細胞毒性物質として、当分野において公知である。
【０００３】
ディスタマイシンＡは、ポリピロール骨格を有する、抗ウイルス性および抗原虫性のある抗生物質である［Ｎａｔｕｒｅ  ２０３：１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：７７４−７７８（１９８９）］。国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、ＷＯ９６／０５１９６、ＷＯ９８／０４５２４、ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５、ＷＯ９９／５０２６６およびＷＯ０１／４０１８１は、ディスタマイシンのアミジノ部分が、例えばシアンアミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノなどの窒素含有末端基により場合により置換された、および／またはディスタマイシンのポリピロール骨格またはその一部が、炭素環式または複素環式部分に変化することにより置換された、アクリロイルディスタマイシン誘導体を開示している。
【０００４】
成長因子またはそれらの受容体に対するモノクローナル抗体（ｍＡＢｓ）は、抗腫瘍療法において効果的な治療剤であることが明らかになっている［Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．  ９５：６２１−２５、（２００４）；Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ  ４：５３９−４７、（２００４）を参照のこと］。
【０００５】
モノクローナル抗体作用の多数の機序が、この目的に利用されつつある。抗体は、成長因子を隔離しおよび重要な成長因子受容体の活性化を阻止することができる。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対するモノクローナル抗体は、強力な新血管新生阻害剤（ベバシツマブ）になることを示している。上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体の細胞外ドメインに対する抗体は、受容体へのリガンドの結合を防止することによりその活性化を防止する（セツキシマブ）。しかし、ある種のヒト腫瘍細胞の生存および成長のために、ＥＧＦＲ活性は、絶対的に必要とされる。ＥＧＦ受容体ファミリーの構成要素であるＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ３の２量体化を妨げる抗体は、きわめて強力なシグナリングモジュールの会合を防止する（ペルツクスマブ（ｐｅｒｔｕｘｕｍａｂ））。この２量体から発せられるシグナルは、例えばヒト乳癌細胞の、多くの表現型特性を決定する。ＥｒｂＢ２（ＥＧＦ−受容体ファミリーの受容体チロシンキナーゼをコード化するオンコジーン）にやはり対抗するモノクローナル抗体は、臨床的および市販的に最も成功している（トラスツズマブ）。この抗体は、受容体により生成されたシグナルを妨げ、および腫瘍細胞における細胞周期の停止を引き起こす。これらの薬剤の選択を、表１に示す。
【０００６】
【表１】
2008534649.tif 000002
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、現在、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体を、成長因子またはその受容体を阻害する抗体と組み合わせて投与する場合、そのアクリロイルディスタマイシン誘導体の抗腫瘍効果が大きく高められることが分かっている。併用投与の効果は、それぞれの薬剤を単剤として投与して得られる効果に対し、著しく増大した（相乗効果）。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体または薬学的に許容できるそれらの塩、および
成長因子またはその受容体を阻害する抗体
を含む組み合わせを提供する。
【０００９】
【化８】
2008534649.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、臭素または塩素原子であり；
Ｒ２は、ディスタマイシンまたはディスタマイシン様骨格である。）；
【００１０】
本発明は、その範囲に、式（Ｉ）の化合物により包含される、別々であるまたは混合状態にあることが考えられる可能な異性体のいずれかを含む組み合わせ、並びに代謝産物および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる生体前駆体（別名として、プロドラッグとして知られている。）を含む組み合わせを含む。
【００１１】
本明細書において、別段明記されない限り、我々は、ディスタマイシンまたはディスタマイシン様骨格Ｒ２という用語により、ディスタマイシンそのものと構造的に密接に関係しているいずれもの構造部分であるもの、例えば、ディスタマイシンのアミジノ末端部分および／またはそのポリピロール骨格またはその一部を場合により置き換えることによるもの、例えば以下に記載のもの、を意図している。
【００１２】
本発明の好適な実施形態によれば、成長因子またはその受容体を阻害する抗体は、ベバシツマブ（抗血管内皮成長因子抗体）、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ（抗上皮成長因子受容体抗体）、トラスツズマブおよびペルツズマブ（抗ＥｒｂＢ２抗体）より選択される。
【００１３】
本発明のより好ましい実施形態によれば、成長因子またはその受容体を阻害する抗体は、ベバシツマブである。
【００１４】
本発明のもう一つの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体内において、Ｒ１が上述した意味を有し、Ｒ２が、以下の式（ＩＩ）
【００１５】
【化９】
2008534649.tif 000004
［式中、
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０または１であり；
ＸおよびＹは、同じかまたは異なりおよびそれぞれの複素環について独立して、窒素原子またはＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレン、Ｎ、ＯまたはＳより選択されるヘテロ原子を１から３つ有する５または６員の飽和もしくは不飽和複素環であり、またはＧは、式（ＩＩＩ）の基であり；
【００１６】
【化１０】
2008534649.tif 000005
（式中、Ｑは、窒素原子またはＣＨ基であり、およびＷは、酸素もしくは硫黄原子であるかまたはＷはＮＲ３基であり、ここでＲ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
Ｂは、
【００１７】
【化１１】
2008534649.tif 000006
（式中、Ｒ４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）からなる基より選択される。］の基である、上記組み合わせがここに提供される。
【００１８】
本記載において、別段明記されない限り、我々は、用語Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシより選択される直鎖または分枝鎖の基を意図する。
【００１９】
好ましくは、本発明の組み合わせは、Ｒ１が臭素または塩素であり；Ｒ２が上記式（ＩＩ）（ｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４でありおよびＢは上に報告した意味を有している。）の基である、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体を含む。
【００２０】
この部類内において、さらにより好ましくは、Ｒ１が臭素または塩素であり；Ｒ２が上記式（ＩＩ）（ｒは０であり、ｍは０または１であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはいずれもＣＨ基であり、ならびにＢは、
【００２１】
【化１２】
2008534649.tif 000007
（式中、Ｒ４はシアノまたはヒドロキシであり、ならびにＲ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
より選択される。）の基である、式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせである。
【００２２】
なおより好ましい本発明の組み合わせは、Ｒ１が臭素であり、Ｒ２が上記式（ＩＩ）（ｒおよびｍは０であり、ｎは４であり、ＸおよびＹはＣＨであり、Ｂは、式：
【００２３】
【化１３】
2008534649.tif 000008
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子である。）
の基である。）の基である、場合により医薬的に許容できる塩の形態である、式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの薬学的に許容できる無機酸または有機酸との塩である。
【００２５】
本発明の組み合わせ対象内において、例えば医薬的に許容できる塩の、好ましくは塩酸との塩の形態における、好ましい式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体の例は、
１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド（ブロスタリシン）；
２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド；
６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド；および
１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドである。
【００２６】
さらに、より好ましくは、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体は、
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドヒドロクロリド（ブロスタリシン）であり、および成長因子またはその受容体を阻害する抗体は、ベバシツマブである。
【００２７】
具体的に特定されたものそのものとしてまたは一般式により特定されたものとして上述の式（Ｉ）の化合物は公知であり、または例えば前述の国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、ＷＯ９６／０５１９６、ＷＯ９８／０４５２４、ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５およびＷＯ９９／５０２６６並びにＷＯ０１／４０１８１で報告されている公知の方法により容易に調製される。
【００２８】
上記に定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体とおよび上に列挙した成長因子またはその受容体を阻害する抗体との組み合わせのいずれも、固定した組み合わせおよび同時に、個別にまたは順次に使用するための組み合わせを意図している。
【００２９】
上に列記した本発明のもう１つの態様は、癌の治療を必要とする対象の治療における使用のために、上記で定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体とおよび上に列挙した成長因子またはその受容体を阻害する抗体との組み合わせを提供することである。
【００３０】
本発明の更なる態様は、癌の治療を必要とする対象の治療における使用のための医薬の調製のための、上記で定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体とおよび上に列挙した成長因子またはその受容体を阻害する抗体との組み合わせの使用に関する。
【００３１】
明細書中で用いらていれるように、用語「癌」は、ホジキン病、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫およびワルデンストローム病を含む血液およびリンパ系の癌；悪性黒色腫を含む皮膚癌；頭頸部、食道、胃、膵臓、肝臓、結腸および直腸を含む消化管の癌および肛門癌；腎臓、膀胱、精巣および前立腺癌を含む生殖器系のおよび泌尿器の癌；頚部、子宮内膜、卵巣、卵管、膣および外陰癌を含む婦人科系の癌；乳癌、脳の癌、骨の癌、カルチノイド腫瘍、鼻咽頭癌、甲状腺癌、後腹膜肉腫ならびに軟部組織を含む、癌のあらゆる形態を指す。
【００３２】
例えば、本発明による組み合わせ製剤は、頭頸部癌、結腸および直腸癌、後腹膜肉腫ならびに軟部組織の治療に向けられている。
【００３３】
本明細書において用いられるように、用語「治療」または「治療する」または「治療するため」は、症状を緩和させ、一時的または恒久的に原因を取り除くか、または症状の出現を予防または遅らせることを意味する。用語「治療」は、癌の原因の緩和、除去または癌の予防を含む。これらの組み合わせは、ヒトの治療に有用であるうえに、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物の治療にも有用である。
【００３４】
治療目的のための、用語「対象」は、癌の予防を必要としているかまたは癌を患っている、ヒトまたは動物対象のいずれかを含む。この対象は、通常、哺乳動物である。本明細書において使用される用語「哺乳動物」は、ヒト、家庭内動物および家畜動物ならびに動物園、競技または愛玩動物（イヌ、ウマ、ネコ、ウシなど）を含む、哺乳動物として分類されるいずれかの動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００３５】
用語「相乗的抗腫瘍効果」について、本明細書中において使用される場合、式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体および成長因子またはその受容体を阻害する抗体を含む組み合わせの有効量の投与による、腫瘍成長の阻害、好ましくは腫瘍の完全消失を意味する。
【００３６】
本発明の更なる態様は、転移の予防もしくは治療または血管新生の阻害による腫瘍の治療のための医薬の調製のための、上記で定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体とおよび上に列挙した成長因子またはその受容体を阻害する抗体との組み合わせの使用に関する。
【００３７】
本発明による組み合わせ製剤の成分は、経口的、非経口的を含む医学的に許容できる任意の方法により、または例えば、移植などの局所治療アプローチにより、患者に投与することができる。経口投与は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、懸濁剤、液剤、乳剤、散剤、シロップ剤などの適した経口形態において、組み合わせ製剤の成分を投与することを含む。非経口投与は、皮下、血管内または筋肉内注射により、組み合わせ製剤の成分を投与することを含む。局所治療アプローチは、移植、例えば動脈内移植を含む。
【００３８】
通常、置換された式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体は、経静脈的に投与され、通常、成長因子またはその受容体を阻害する抗体は、経静脈的または経口的に投与される。本発明の組み合わせ製剤の成分の実際に好ましい用量、方法、順序および投与期間は、とりわけ、利用する置換された式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体の詳細な医薬調合物および利用する成長因子またはその受容体を阻害する抗体の詳細な医薬調合物、治療する詳細な癌、年齢、体調、性別および治療する疾患の程度により変更してよく、当業者により決められ得る。
【００３９】
したがって、投与計画は、あらゆる治療で一般的に行われている方法において、患者の体調、反応および付随する治療の個別の点に適応させなければならず、体調の変化に応じておよび／または他の臨床条件に照らして調整が必要になることがある。
【００４０】
非制限例として、式（Ｉ）のアクリロイル−ディスタマイシン誘導体の適した用量は、体表面積の約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲、より好ましくは体表面積の約０．１から約５０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【００４１】
本発明の方法による成長因子またはその受容体を阻害する抗体の投与のための、一般に実施される治療コースは、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。より好ましくは、実施される治療コースは、約１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
本発明に記載の組み合わせ製剤の有効成分が、薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に供給される場合、医薬組成物が形成される。このような医薬組成物は、本発明の更なる実施形態を構成する。
【００４３】
薬学的に許容できる担体および賦形剤は、医薬化合物からの副作用が最小限となり、および化合物の効能が治療効果の無くなる程度まで無効にされたりまたは阻害されたりしないようなものから、選択される。
【００４４】
本発明に記載の医薬組成物の調製において利用される、薬学的に許容できる担体または賦形剤は、化合物を医薬組成物の形態に製剤化する当業者に公知である。例えば、「薬学的に許容できる担体」は、ヒトを含む哺乳動物への投与に適した、１つ以上の、適合性がある固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル材料を指す。例えば、「薬学的に許容できる賦形剤」は、剤形の調合物に意図的に添加される活性物質（一個または複数個）の希釈剤またはビヒクルとして使用される、いずれかの不活性物質を指す。該用語は、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤沢剤を含む。
【００４５】
薬剤の調合および投与に関する技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．、最新版において見出される。
【００４６】
非経口投与に適した医薬組成物は、滅菌形態において製剤化される。したがって、滅菌組成物は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌溶液もしくは懸濁液であり得る。
【００４７】
本発明に記載の医薬組成物中に含有される有効成分の量は、例えば、投与経路およびビヒクルなどの多数の因子に依存して、きわめて大幅に変更することができる。
【００４８】
一例として、本発明の医薬組成物は、体表面積の約０．０５ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の式（Ｉ）の置換アクリロイルディスタマイシン誘導体および成長因子またはその受容体を阻害する抗体の０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇを含有することができる。
【００４９】
本発明に記載の医薬組成物は、抗癌療法において有用である。
【００５０】
本発明はさらに、適した容器手段において、上記で定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体および成長因子またはその受容体を阻害する抗体を含む市販キットを提供する。本発明によるキットにおいて、上記で定義した式（Ｉ）のアクリロイルディスタマイシン誘導体および成長因子またはその受容体を阻害する抗体は、単一の容器手段または異なる容器手段内に存在する。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態は、上述した医薬組成物を含む市販キットである。
【００５２】
本発明に記載のキットは、抗腫瘍療法における同時に、個別にまたは順次に使用するためのものである。
【００５３】
本発明に記載のキットは、抗癌療法における使用のためのものである。
【００５４】
本発明の組み合わせ製剤の相乗的抗腫瘍効果が、本発明にいかなる限定としようとしなく、本発明を説明することを目的とする、例えば以下のインビボ試験により示される。
【実施例】
【００５５】
インビボ抗腫瘍効果
イタリア、Ｈａｒｌａｎ社製のＢａｌｂ  Ｎｕ／Ｎｕ、雄マウス（無胸腺マウス）を、紙製フィルタカバー付のケージ内で、餌と床敷きを滅菌し、水を酸性化して飼育した。２．５ｘ１０６個のＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ製）を、無胸腺マウスに皮下注射した。インビボでは、ベバシツマブがこのモデルの血管新生および成長を阻害することがあらかじめ示されていたため、この腫瘍モデルを選択した［Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３６：１−１０、１９９８を参照のこと］。腫瘍が触知可能となって６日後に、治療を開始した。全薬剤は使用直前に調製した。ブロスタリシン治療物を、１０ｍｌ／ｋｇ量あたり０．２ｍｌ／ｋｇの用量で経静脈的に投与し、治療を週に１回、３週間繰り返した。細胞注射日から６、１０、１３、１７、２０および２４日目に、ベバシツマブを、容量１０ｍｌ／ｋｇにて２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。両化合物を同じ日に投与する場合、ブロスタリシン静脈内注射直前に、ベバシツマブを腹腔内投与した。３日毎に、腫瘍成長および正味体重を評価した。腫瘍成長をノギスで測定した。２箇所の直径を記録し、腫瘍重量を以下の式に従って算出した。長さ（ｍｍ）ｘ幅２（ｍｍ）／２。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数的成長の開始における遅延と判断した［Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−６０、１９９６参照のこと］。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の大きさ（例えば１ｇ）に達するまでに要した時間差（日数）と定義した。体重減少を基準として、毒性を評価した。
【００５６】
結果を表２に示した。ベバシツマブと組み合わせたブロスタリシンは、強力な相乗効果をもたらした。Ｔ−Ｃ値は、単剤として化合物２種で得た値を単純に足し合わせたＴ−Ｃ予想値より、有意に高値であった（Ｔ−Ｃ予想を１４．２日としたところ２１．２日）。毒性は、正味の体重減少の点においても、いずれの治療群にも認められなかった。
【００５７】
【表２】
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【国際調査報告】
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