(57)【要約】本発明は、細菌感染および新生物などの、新規の置換テトラサイクリン化合物応答性状態、ならびにテトラサイクリン流出の遮断および遺伝子発現の調節などのテトラサイクリン化合物に対する他の公知の用途に、少なくとも部分的に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体:
2008518025.tif 000029
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はOまたはN-OR4aであり;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項２】
R2'、R3、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり; XがCR6R6'であり; ならびにR2''、R5、R5'、R6、およびR6'がそれぞれ水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３】
R5およびR5'が水素であり、ならびにXがCR6R6'であり、式中、R6がメチルでありおよびR6'がヒドロキシである、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４】
R5がヒドロキシルであり; XがCR6R6'であり; R6がメチルであり; ならびにR5'およびR6'が水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５】
XがCR6R6'であり; R5、R5'、R6およびR6'が水素原子でありならびにR7がジメチルアミノである、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】
R9が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】
R9が置換または非置換アリールである、請求項1〜5のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８】
R9が置換または非置換フェニルである、請求項7記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】
R9が置換または非置換ヘテロアリールである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１０】
R9が置換または非置換アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１１】
R9がアミノアルキルである、請求項10記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１２】
R9がアミノメチルである、請求項11記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１３】
R9がアルキルアミノメチルである、請求項12記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１４】
R7が水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１５】
R7が置換または非置換アリールである、請求項1〜13のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１６】
R7が置換または非置換フェニルである、請求項15記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１７】
R7が置換または非置換ヘテロアリールである、請求項15記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１８】
R7がピラジニルである、請求項17記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１９】
R7が置換または非置換アミノである、請求項1〜13のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２０】
R7がジメチルアミノである、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２１】
R7がニトロまたはハロゲンである、請求項1〜13のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２２】
R8が水素である、請求項1〜21のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２３】
R4がOである、請求項1〜22のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４】
R4がN-OHである、請求項1〜22のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５】
化合物が以下である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物:
2008518025.tif 000030
【請求項２６】
式(II)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体:
2008518025.tif 000031
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4cR4dであり;
R4cおよびR4dはそれぞれ独立して、水素、スルホニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1CC(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項２７】
R2'、R3、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり; XがCR6R6'であり; ならびにR2''、R5、R5'、R6、およびR6'がそれぞれ水素である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２８】
R5およびR5'が水素であり、ならびにXがCR6R6'であり、式中、R6がメチルでありおよびR6'がヒドロキシである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２９】
R5がヒドロキシルであり; XがCR6R6'であり; R6がメチルであり; ならびにR5'およびR6'が水素である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３０】
XがCR6R6'であり; R5、R5'、R6およびR6'が水素原子でありならびにR7がジメチルアミノである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３１】
R9が水素である、請求項26〜30のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３２】
R9が置換または非置換アルキルである、請求項26〜30のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３３】
R9がアミノアルキルである、請求項32記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３４】
R9がアミノメチルである、請求項33記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３５】
R9がアルキルアミノメチルである、請求項34記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３６】
R7が水素である、請求項26〜35のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３７】
R7が置換または非置換アミノである、請求項26〜35のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３８】
R7がジメチルアミノである、請求項37記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３９】
R8が水素である、請求項26〜38のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４０】
R4cが水素である、請求項26〜39のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４１】
R4dが水素である、請求項26〜40のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４２】
R4dが置換または非置換アリールカルボニルである、請求項26〜40のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４３】
R4dが置換または非置換アリールアミノカルボニルである、請求項26〜40のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４４】
R4dが置換または非置換アリールスルホニルである、請求項26〜40のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４５】
R4dが置換または非置換アルキルカルボニルである、請求項26〜40のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４６】
化合物が以下である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物:
2008518025.tif 000032
【請求項４７】
被験体が治療されるように、請求項1〜46のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物の有効量を該被験体に投与する段階を含む、被験体においてテトラサイクリン応答性状態を治療する方法。
【請求項４８】
テトラサイクリン応答性状態が細菌感染、ウイルス感染、または寄生虫感染である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
細菌感染が大腸菌(E. coli)と関係する、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
細菌感染が黄色ブドウ球菌(S. aureus)と関係する、請求項48記載の方法。
【請求項５１】
細菌感染がE.フェカーリス(E. faecalis)と関係する、請求項48記載の方法。
【請求項５２】
細菌感染がその他のテトラサイクリン系抗生物質に耐性である、請求項47記載の方法。
【請求項５３】
テトラサイクリン関連状態が多発性硬化症である、請求項47記載の方法。
【請求項５４】
被験体がヒトである、請求項47記載の方法。
【請求項５５】
テトラサイクリン化合物が薬学的に許容される担体とともに投与される、請求項47〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
治療的有効量の請求項1〜46のいずれか一項記載のテトラサイクリン化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、2005年10月25日付けで出願した米国特許仮出願第60/622,027号および2005年4月21日付けで出願した米国特許仮出願第60/673,827号の優先権を主張するものである。これらの各々の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および／または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
【０００３】
最近、多様な治療条件および投与経路で有効な新規テトラサイクリン抗生物質組成物を開発するために研究努力が集中して行われている。最初に導入されたテトラサイクリン化合物と同等またはそれより有効であることが証明される可能性がある新規テトラサイクリン誘導体も同様に研究されている。例として、米国特許第2,980,584号(特許文献1)；第2,990,331号(特許文献2)；第3,062,717号(特許文献3)；第3,165,531号(特許文献4)；第3,454,697号(特許文献5)；第3,557,280号(特許文献6)：第3,674,859号(特許文献7)；第3,957,980号(特許文献8)；第4,018,889号(特許文献9)；第4,024,272号(特許文献10)；および第4,126,680号(特許文献11)が含まれる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体組成物の範囲の代表的なものである。
【０００４】
歴史的に、その最初の開発および導入後まもなく、テトラサイクリンは、リケッチア(rickettsia)：多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎およびオウム病の起因菌に対して薬理学的に非常に有効であることが判明した。したがって、テトラサイクリンは、「広域スペクトル」抗生物質として知られるようになった。その後、そのインビトロ抗菌活性、実験的感染症における有効性および薬理学的特性が確立されて、テトラサイクリンは一つのクラスとして、治療目的に広く用いられるようになった。しかし、主要なおよび少数の病気および疾患にテトラサイクリンをこのように幅広く使用したことから、共生および病原性の双方(例えば、肺炎球菌(pneumococci)とサルモネラ)の非常に感受性の高い細菌種においてもこれらの抗生物質に対する耐性が直ちに出現した。テトラサイクリン耐性菌の出現によって、選択される抗生物質としてのテトラサイクリンとテトラサイクリン類似体組成物の使用は全般的に減少した。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第2,980,584号
【特許文献２】米国特許第2,990,331号
【特許文献３】米国特許第3,062,717号
【特許文献４】米国特許第3,165,531号
【特許文献５】米国特許第3,454,697号
【特許文献６】米国特許第3,557,280号
【特許文献７】米国特許第3,674,859号
【特許文献８】米国特許第3,957,980号
【特許文献９】米国特許第4,018,889号
【特許文献１０】米国特許第4,024,272号
【特許文献１１】米国特許第4,126,680号
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体を含む:
2008518025.tif 000002
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はOまたはN-OR4aであり;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1CC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式(II)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体に、少なくとも部分的に関する:
2008518025.tif 000003
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4cR4dであり;
R4cおよびR4dはそれぞれ独立して、水素、スルホニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【０００８】
別のさらなる態様において、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、式IもしくはIIの化合物または本明細書に記述されるそれ以外のテトラサイクリン化合物の有効量を被験体に投与することにより、テトラサイクリン応答性状態についてそれらを治療する方法に、少なくとも部分的に関する。
【０００９】
別のさらなる態様において、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物、例えば、式IもしくはIIの化合物または本明細書に他に記述されるテトラサイクリン化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に、少なくとも部分的に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、新規の置換テトラサイクリン化合物に、少なくとも部分的に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染および新生物などの、多数のテトラサイクリン化合物応答性の状態を治療するために、ならびにテトラサイクリン流出の遮断および遺伝子発現の調節などの、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物全般に対する他の公知の用途に使用することができる。
【００１１】
「テトラサイクリン化合物」という用語は、テトラサイクリンと同様の環構造を有する多くの化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例としては、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン(chelocardin)、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、ガメサイクリン(guamecycline)、メグルサイクリン(meglucycline)、メピルサイクリン(mepylcycline)、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、ピパサイクリン(pipacycline)、エタモサイクリン(etamocycline)、ペニモサイクリン(penimocycline)などが挙げられる。類似の4環構造を含んだその他の誘導体および類似体も含まれる(Rogalski,「Chemical Modifications of Tetracyclines」を参照されたく、この内容全体が参照により本明細書に組み入れられる)。表1は、テトラサイクリンおよびいくつかの公知の他のテトラサイクリン誘導体を表す。
【００１２】
【表１】
2008518025.tif 000004
【００１３】
本発明の方法を用いて修飾できるその他のテトラサイクリン化合物は、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; テトラサイクリノ-ピラゾール; 7-クロロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 12α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 5-ヒドロキシ-6α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 4-デジメチルアミノ-12α-デオキシ無水テトラサイクリン; 7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; テトラサイクリノニトリル; 4-オキソ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン4,6-ヘミケタール; 4-オキソ-11a Cl-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4,6-ヘミケタール; 5a,6-無水-4-ヒドラゾン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノ 5a,6-無水テトラサイクリン; 4-アミノ-4-デジメチルアミノ-5a,6無水テトラサイクリン; 4-メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; 4-ヒドラゾノ-11a-クロロ-6-デオキシ-6-デメチル-6-メチレン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン; テトラサイクリン四級アンモニウム化合物; 無水テトラサイクリンベタイン; 4-ヒドロキシ-6-メチルプレテトラミド(pretetramides); 4-ケトテトラサイクリン; 5-ケトテトラサイクリン; 5a,1laデヒドロテトラサイクリン; 11a Cl-6,12ヘミケタールテトラサイクリン; 11a Cl-6-メチレンテトラサイクリン; 6,13ジオールテトラサイクリン; 6-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン; 7,11a-ジクロロ-6-フルオロ-メチル-6-デオキシテトラサイクリン; 6-フルオロ(α)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン; 6-フルオロ(β)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン; 6-αアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン; 6-βアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン; 7,13-エピチオテトラサイクリン; オキシテトラサイクリン; ピラゾロテトラサイクリン; テトラサイクリンの11aハロゲン; テトラサイクリンの12aホルミルおよびその他のエステル; テトラサイクリンの5,12aエステル; テトラサイクリンの10,12a-ジエステル; イソテトラサイクリン; 12-a-デオキシ無水テトラサイクリン; 6-デメチル-12a-デオキシ-7-クロロ無水テトラサイクリン; B-ノルテトラサイクリン; 7-メトキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン; 6-デメチル-6-デオキシ-5a-エピテトラサイクリン; 8-ヒドロキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン; モナルデン(monardene); クロモサイクリン; 5aメチル-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン; 6-オキサテトラサイクリン、および6チアテトラサイクリンを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
4-置換テトラサイクリン化合物
一つの態様において、本発明は、式(I)のテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体を含む:
2008518025.tif 000005
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はOまたはN-OR4aであり;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【００１５】
さらなる態様において、R2'、R3、R10、R11、およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり; XはCR6R6'であり; ならびにR2''、R5、R5'、R6、およびR6'はそれぞれ水素である。
【００１６】
または、R5およびR5'は水素であり、ならびにXはCR6R6'であり、式中、R6はメチルでありおよびR6'はヒドロキシである。または、R5がヒドロキシルである場合; XはCR6R6'であり; R6はメチルであり; ならびにR5'およびR6'は水素である。さらに別の態様において、XはCR6R6'であり; R5、R5'、R6およびR6'は水素原子でありならびにR7はジメチルアミノである。
【００１７】
一つの態様において、R9は水素である。別の態様において、R9は置換または非置換アリール(例えば、フェニルまたはヘテロアリール)である。別の態様において、R9は置換または非置換アルキルである。さらなる態様において、R9はアミノアルキル、例えば、アミノメチル(例えば、-CH2-N9nR9m、式中、R9nは水素またはプロドラッグでありおよびR9mは水素または低級アルキルである)である。
【００１８】
別の態様において、R7は水素である。さらに別の態様において、R7は置換または非置換アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニルなど)である。別の態様において、R7は置換または非置換アミノ(例えば、ジメチルアミノ)、ニトロまたはハロゲンである。
【００１９】
さらなる態様において、R4はOである。別の態様において、R4はN-OHである。
【００２０】
別のさらなる態様において、テトラサイクリン化合物は以下である:
2008518025.tif 000006
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、式(II)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび鏡像異性体に関する:
2008518025.tif 000007
式中、
R2'およびR2''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R10、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ベンジル、アリールアルキル、またはプロドラッグ部分であり;
R3'はヒドロキシル、水素、またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4cR4dであり;
R4cおよびR4dはそれぞれ独立して、水素、スルホニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'はそれぞれ独立して、水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7C)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8C)0-1C(=E')ER8aであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9C)0-1C(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fはそれぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素芳香族またはプロドラッグ部分であり;
R13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8d R8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
WはCR7d R7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
XはCHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
ZはCR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【００２２】
さらなる態様において、R2'、R3、R10、R11、およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり; XはCR6R6'であり; ならびにR2''、R5、R5'、R6、およびR6'はそれぞれ水素である。
【００２３】
または、R5およびR5'は水素であり、ならびにXはCR6R6'であり、式中、R6はメチルでありおよびR6'はヒドロキシである。または、R5がヒドロキシルである場合; XはCR6R6'であり; R6はメチルであり; ならびにR5'およびR6'は水素である。さらに別の態様において、XはCR6R6'であり; R5、R5'、R6およびR6'は水素原子でありならびにR7はジメチルアミノである。
【００２４】
一つの態様において、R9は水素である。別の態様において、R9は置換または非置換アリール(例えば、フェニルまたはヘテロアリール)である。別の態様において、R9は置換または非置換アルキルである。さらなる態様において、R9はアミノアルキル、例えば、アミノメチル(例えば、-CH2-N9nR9m、式中、R9nは水素またはプロドラッグでありおよびR9mは水素または低級アルキルである)である。
【００２５】
別の態様において、R7は水素である。さらに別の態様において、R7は置換または非置換アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニルなど)である。別の態様において、R7は置換または非置換アミノ(例えば、ジメチルアミノ)、ニトロまたはハロゲンである。別の態様において、R8は水素である。
【００２６】
別の態様において、R4cは水素である。さらなる態様において、R4dは同様に水素である。または、R4dは置換または非置換アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、置換または非置換アリールスルホニルまたはアルキルカルボニルである。
【００２７】
別の態様において、テトラサイクリン化合物は以下からなる群より選択される:
2008518025.tif 000008
2008518025.tif 000009
【００２８】
一つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は米国特許出願第09/660,598号、同第09/823,884号、同第09/852,908号、同第10/819,343号、同第10/820,456号、同第09/894,805号、同第09/895,796号、同第09/895,812号、同第09/895,797号、同第09/895,857号、同第10/097,634号、同第10/759,484号、同第10/337,914号、同第10/636,437号、同第10/752,378号、または同第10/740,961号に記述されているものを含まない。これらの出願の各々の全ての内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２９】
別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、R7が水素、アミノ、ニトロ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノ、エトキシチオカルボニルチオ、アジド、アシルアミノ、ジアゾニウム、シアノ、およびヒドロキシルからなる群より選択され; R6'が水素およびメチルからなる群より選択され; R6およびR5が水素およびヒドロキシルからなる群より選択され; R4がNOH、N--NH-A、およびNH-Aからなる群より選択され、ここでAは低級アルキル基であり; R8が水素およびハロゲンからなる群より選択され; R9が水素、アミノ、アジド、ニトロ、アシルアミノ、ヒドロキシ、エトキシチオカルボニルチオ、モノ(低級アルキル)アミノ、ハロゲン、ジ(低級アルキル)アミノおよびRCH(NH2)COからなる群より選択され; Rが水素または低級アルキルであるテトラサイクリン化合物; ならびにその薬学的に許容されるおよび許容されない塩を含まない。別の態様において、本発明は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,506,740号に記述されている化合物を含まない。
【００３０】
本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法
本発明のテトラサイクリン化合物は、スキーム、実施例に記述される方法を用いて、および/または当業者に公知のその他の技術によって合成することができる。
【００３１】
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、以下のスキームに記述される方法を用いて、および当該技術分野において認識される技術の利用によって合成することができる。本明細書に記述される全ての新規の置換テトラサイクリン化合物は、化合物として本発明に含まれる。
【００３２】
2008518025.tif 000010
9-および7-置換テトラサイクリンは、スキーム1に示した方法によって合成することができる。スキーム1に示すように、9-および7-置換テトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン化合物(たとえば、ドキシサイクリン、1A)を硫酸および硝酸ナトリウムで処理することによって合成することができる。生じる生成物は、7-ニトロおよび9-ニトロ異性体の混合物である(それぞれ、1Bおよび1C)。7-ニトロ(1B)および9-ニトロ(1C)誘導体を水素ガスおよび白金触媒を使用する水素付加により処理して、アミン1Dおよび1Eを得る。異性体は、従来法によってこの時に分離される。7-または9-置換アルケニル誘導体を合成するために、7-または9-アミノテトラサイクリン化合物(それぞれ、1Eおよび1F)をHONOで処理して、ジアゾニウム塩を得る(1Gおよび1H)。塩(1Gおよび1H)を適切な反応試薬で処理して、所望の化合物を得る(たとえば、スキーム1では、7-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1H)および9-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1I))。
【００３３】
2008518025.tif 000011
スキーム2に示すように、R7がカルバメートまたはウレア誘導体である本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のプロトコールを用いて合成することができる。サンサイクリン(2A)を酸性条件下でNaNO2によって処理し、7-ニトロサンサイクリン(2B)を位置異性体の混合物として形成させる。次に、7-ニトロサンサイクリン(2B)をH2ガスおよび白金触媒によって処理して、7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)を形成させる。ウレア誘導体(2E)を形成させるために、イソシアネート(2D)を7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)と反応させる。カルバメート(2G)を形成させるために、適当な酸塩化物エステル(2F)を2Cと反応させる。
【００３４】
2008518025.tif 000012
スキーム3に示すように、R7が複素環(例えば、チアゾール)置換アミノ基である本発明のテトラサイクリン化合物は、上記のプロトコールを用いて合成することができる。7-アミノサンサイクリン(3A)をFmoc-イソチオシアネート(3B)と反応させて、保護されたチオウレア(3C)を生成させる。次に、保護されたチオウレア(3C)を脱保護し、活性なサンサイクリンチオウレア(3D)化合物を得る。サンサイクリンチオウレア(3D)をα-ハロケトン(3E)と反応させて、チアゾール置換7-アミノサンサイクリン(3F)を生成させる。
【００３５】
2008518025.tif 000013
7-アルキニルサンサイクリン(4A)および7-アルケニルサンサイクリン(4B)のような7-アルケニルテトラサイクリン化合物に水素を添加して、アルキル7-置換テトラサイクリン化合物(例えば、7-アルキルサンサイクリン、4C)を形成させることができる。スキーム4は、飽和メタノールおよび塩酸水溶液中で、パラジウム/炭素触媒を用いて加圧下で7位の二重または三重結合の選択的水素添加を行うと、生成物が得られることを示している。
【００３６】
2008518025.tif 000014
スキーム5において、7位のアリール誘導体を合成する一般的な合成スキームを示す。ホウ素酸アリールとヨードサンサイクリン化合物とのSuzukiカップリングを示す。ヨードサンサイクリン化合物(5B)は、サンサイクリン(5A)を少なくとも1等量のN-ヨードスクシニミド(NIS)によって酸性条件下で処理することによって、サンサイクリンから合成することができる。反応を停止させて、得られた7-ヨードサンサイクリン(5B)を当技術分野において公知の標準的な技術を用いて精製することができる。アリール誘導体を形成させるために、7-ヨードサンサイクリン(5B)を塩基性水溶液(例えば、Na2CO3)および適当なホウ酸(5C)によって不活性大気中で処理する。反応をパラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)によって触媒する。生成物(5D)は、当技術分野において公知の方法(HPLCのような)によって精製することができる。その他の7-アリール、アルケニル、およびアルキニルテトラサイクリン化合物も、類似のプロトコールを用いて合成することができる。
【００３７】
本発明の7-置換テトラサイクリン化合物はまた、スティルのクロスカップリングを用いて合成することができる。スティルのクロスカップリングは、適当な錫試薬(例えばR-SnBu3)およびハロゲン化テトラサイクリン化合物(例えば、7-ヨードサンサイクリン)を用いて行うことができる。錫試薬とヨードサンサイクリン化合物は、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)2Cl2またはPd(AsPh3)2Cl2)によっておよび、任意で、さらなる銅塩、例えばCuIによって処理することができる。得られた化合物は、当技術分野において公知の方法を用いて精製することができる。
【００３８】
2008518025.tif 000015
本発明の化合物は、Heckタイプのクロスカップリング反応を用いて合成することもできる。スキーム6に示すように、Heckタイプのクロスカップリングは、ハロゲン化テトラサイクリン化合物(例えば、7-ヨードサンサイクリン、6A)と適当なパラジウムまたは他の遷移金属触媒(例えば、Pd(OAc)2およびCuI)を適当な溶媒(例えば、脱気したアセトニトリル)に懸濁することによって行うことができる。次に、基質、反応性アルケン(6B)、またはアルキン(6D)およびトリエチルアミンを加えて、混合物を数時間加熱してから室温に冷却する。次に、得られた7-置換アルケニル(6C)または7-置換アルキニル(6E)テトラサイクリン化合物は当技術分野において公知の技術を用いて精製することができる。
【００３９】
2008518025.tif 000016
7-(2'-クロロ-アルケニル)-テトラサイクリン化合物を調製するために、適切な7-(アルキニル)-サンサイクリン(7A)を飽和したメタノールおよび塩酸に溶解し、撹拌する。次いで、溶媒を除去して、生成物(7B)を得る。
【００４０】
2008518025.tif 000017
スキーム8に図示したように、9-置換化合物(8A)を強酸(たとえば、HF、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸)に溶解することによって9-置換テトラサイクリン化合物の5-エステルを形成し、適切なカルボン酸を添加して、対応するエステル(8B)を得ることができる。
【００４１】
下記のスキーム9に示したように、7および9アミノメチルテトラサイクリンは、ヒドロキシメチル-カルバミン酸ベンジルエステルなどの試薬を使用して合成してもよい。
2008518025.tif 000018
【００４２】
4位でテトラサイクリン化合物を誘導体化するための方法は、C4オキシム部分を生成させるC4位の酸化による化学修飾を通じて発見された。スキーム10に示したようにオキシム部分をC4アミノ基に還元する。
2008518025.tif 000019
【００４３】
一つの態様において、本発明は、4-置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法に関する。この方法は、テトラサイクリン化合物を有効量の酸化剤と接触させて、4-オキシム置換テトラサイクリン化合物を形成させる段階、および4-アミノ置換テトラサイクリン化合物が形成されるように、4-オキシム置換テトラサイクリン化合物を還元剤と接触させる段階を含む。
【００４４】
「酸化剤」という用語は、C4ジアルキルアミン基をオキシム部分に酸化できる薬剤を含む。一つの態様において、酸化剤はヒドロキシルアミンである。
【００４５】
還元剤は同様に、当技術分野において公知である。還元剤の例は、参照により本明細書に組み入れられるComprehensive Organic Transformations (「COT」) 第2版、Larock, 304, 305に記述されている。一つの態様において、還元剤は酢酸の存在下、水素ガスとともに炭素上のパラジウムである。
【００４６】
一つの態様において、テトラサイクリン化合物はテトラサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、またはサンサイクリンである。別の態様において、テトラサイクリン化合物は、例えば、国際公開公報第03/079983号、国際公開公報第02/12170号、国際公開公報第02/04407号、国際公開公報第02.04406号、国際公開公報第02/04405号、国際公開公報第02/04404号、国際公開公報第01/74761号、国際公開公報第03/079984号、国際公開公報第03/075857号、国際公開公報第03/057169号、国際公開公報第02/072545号、国際公開公報第02/072506号、米国特許出願第10/619,653号、米国特許出願第09/895,857号; 米国特許出願第09/895,812号; 米国特許第5,326,759号; 米国特許第5,328,902号; 米国特許第5,495,031号; 米国特許第5,495,018号; 米国特許第5,495,030号; 米国特許第5,495,032号; 米国特許第5,512,553号; 米国特許第5,675,030号; 米国特許第5,843,925号; 米国特許第5,886,175号; 米国特許第6,165,999号; 米国特許第3,239,499号; 国際公開公報第95/22529号; 米国特許第5,064,821号; 米国特許第5,589,470号; 米国特許第5,811,412号、または米国出願第20040002481号に記述されているテトラサイクリン化合物である。
【００４７】
本発明のテトラサイクリン化合物は、アミン基と反応するよう当技術分野において公知の方法および反応性薬剤を用いて合成することができる。例えば、酸塩化物は、様々なR4およびR4'置換基を有する本発明のテトラサイクリン化合物をもたらすように反応する反応性薬剤である(スキーム11)。様々なR4およびR4'置換基を有する本発明の化合物を合成するのに使用できるその他の反応性薬剤は、ハロゲン化スルホニル、スルホニル無水物、およびイソシアネートである。様々なR4およびR4'置換基を有する本発明の化合物を合成するのに使用できるさらなる反応性薬剤は、還元条件下で反応するアルデヒドである(スキーム12)。
2008518025.tif 000020
【００４８】
「アルキル」という用語には、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等)、分岐鎖アルキル基(イソプロピル、t-ブチル、イソブチル等)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族が含まれる。アルキルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、またはリン原子をさらに含みうるアルキル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有し(例えば、直鎖の場合C1-C6、分岐鎖の場合C3-C6)、より好ましくは4個またはそれ未満を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に炭素原子3〜8個を有し、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。用語C1-C6には、炭素原子1〜6個を含むアルキル基が含まれる。
【００４９】
さらに、アルキルという用語には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。シクロアルキルはさらに、例えば上記の置換基によって置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリールによって置換したアルキルである(例えば、フェニルメチル(ベンジル))。「アルキル」という用語にはまた、天然および非天然のアミノ酸の側鎖が含まれる。
【００５０】
「アリール」という用語には、ヘテロ原子0〜4個を含んでもよい5-および6-員環の単環式芳香族基を含む基、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が含まれる。さらに、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフスリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」「複素環」、または「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって一つまたは複数の環の位置で置換することができる。アリール基は、多環(例えばテトラリン)を形成するために、芳香族でない脂環式または複素環に融合または架橋することができる。
【００５１】
「アルケニル」という用語には、上記のアルキルと長さおよび可能性がある置換が類似であるが、少なくとも一つの二重結合を含む不飽和脂環式基が含まれる。
【００５２】
例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基(例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等)、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキル、またはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルという用語には、さらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルケニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する(例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6)。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に炭素原子3〜8個を有してもよく、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルケニル基が含まれる。
【００５３】
さらに、アルケニルという用語には、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素原子上の水素の代わりに置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分となりうる。
【００５４】
「アルキニル」という用語には、長さおよび可能性がある置換が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも一つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００５５】
例えば、「アルキニル」という用語には、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等)、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する(例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6)。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルキニル基が含まれる。
【００５６】
さらに、アルキニルという用語には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニル基を意味する。そのような置換基には、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【００５７】
炭素数が明記されていなければ、本明細書において用いる「低級アルキル」は、先に定義したアルキル基であるがその骨格構造に炭素原子1〜5個を有する基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば炭素原子2〜5個の鎖長を有する。
【００５８】
「アシル」という用語には、アシルラジカル(CH3CO-)またはカルボニル基を含む化合物および部分が含まれる。これには置換アシル部分が含まれる。「置換アシル」という用語には、一つまたは複数の水素原子がアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基が含まれる。
【００５９】
「アシルアミノ」という用語には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００６０】
「アロイル」という用語には、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する化合物および部分が含まれる。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が含まれる。
【００６１】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキル基が含まれる。
【００６２】
「アルコキシ」という用語には、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基によって置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００６３】
「アミン」または「アミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも一つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物が含まれる。この用語には、窒素原子が少なくとも一つのさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む「アルキルアミノ」が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも二つのさらなるアルキル基に結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素原子がそれぞれ、少なくとも一つまたは二つのアリール基に結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語には、少なくとも一つのアルキル基および少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基が含まれる。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【００６４】
「アミド(amide)」、「アミド(amido)」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基が含まれる。これには、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基が含まれる。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」という用語に含まれる。アミドにはまた、ウレア基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)が含まれる。
【００６５】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、二重結合によって酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルは本発明の化合物がその意図される機能を果たすことを可能にする任意の部分によってさらに置換されてもよい。例えば、カルボニル部分はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどによって置換されてもよい。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。
【００６６】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語には、二重結合によって硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。
【００６７】
「エーテル」という用語には、異なる二つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、もう一つのアルキル基と共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【００６８】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記の定義の通りである。
【００６９】
「チオエーテル」という用語には、異なる二つの炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語には、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OHまたは-O-を有する基が含まれる。
【００７１】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。「過ハロゲン化」という用語は一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置換されている部分を意味する。
【００７２】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」という用語は、二つまたはそれ以上の炭素が二つの隣接する環と共通している、例えば環が「融合環」である二つまたはそれ以上の環状環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル)を意味する。非隣接原子に結合している環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換することができる。
【００７３】
「ヘテロ原子」という用語には、炭素または水素以外の如何なる元素の原子も含まれる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
【００７４】
「プロドラッグ部分」という用語には、インビボでヒドロキシル基に代謝されうる部分およびインビボで有利にエステル化されたままである部分が含まれる。好ましくは、プロドラッグ部分は、インビボでエステラーゼ、または他の機構によってヒドロキシル基または他の都合のよい基に代謝される。プロドラッグおよびその使用例は当業者に周知である(例えば、Bergeら、(1977)、"Pharmaceutical Salts"、J. Pharm. Sci. 66：1〜19)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または遊離酸型またはヒドロキシル精製化合物を適したエステル化剤と個々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処置によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例として、置換および非置換の分岐または非分岐低級アルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【００７５】
本発明のテトラサイクリン化合物のいくつかの構造には、不斉炭素原子が含まれることが注目される。したがって、そうでないことを明記している場合を除き、そのような非対称性に由来する異性体(例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋に得ることができる。さらに、本出願において考察した構造、他の化合物および部分には同様に、その全ての互変異性体が含まれる。
【００７６】
テトラサイクリン応答性状態を治療する方法
本発明はまた、テトラサイクリン応答性状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、式IもしくはII、またはその他明細書に記載された化合物)の有効量を被験体に投与することによって、被験体におけるテトラサイクリン応答性状態を治療する方法にも関する。
【００７７】
「治療すること」という用語には、状態、疾患、または障害、例えばテトラサイクリン化合物応答性状態の少なくとも1つの症状を治癒することおよび改善することが含まれる。
【００７８】
「テトラサイクリン化合物応答性状態」または、「テトラサイクリン応答性状態」は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することにより、治療、予防、またはそうでなければ改善することができる状態を含む。テトラサイクリン化合物応答性状態は、細菌、ウイルス、および真菌の感染(その他のテトラサイクリン化合物に耐性であるものを含む)、癌(例えば、前立腺、胸部、大腸、肺黒色腫、およびリンパ癌、ならびに米国特許第6,100,248号に記載されたものを含む(これらに限定されない)不必要な細胞の増殖によって特徴づけられるその他の障害)、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、ならびにテトラサイクリン化合物が活性であることが見出されるその他の状態(例えば、米国特許第5,789,395号；第5,834,450号；第6,277,061号、および第5,532,227号を参照されたい(これらのそれぞれは、参照により本明細書に明確に組み入れられる))を含む。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻端および咽喉の感染、創傷感染、乳腺炎などの重要な哺乳動物および獣医学の疾患を予防または制御するために使用されることができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を使用して新生物を治療するための方法も、含まれる(van der Bozertら、Cancer Res.、48：6686-6690 (1988))。さらなる態様において、テトラサイクリン応答性状態は、細菌感染ではない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は本質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性テトラサイクリン化合物は約4μg/mlより大きなMIC値を有する可能性がある(当技術分野で公知のアッセイおよび/または実施例9で記されたアッセイにより測定される場合)。
【００７９】
また、テトラサイクリン化合物応答性状態は、炎症性のプロセス関連状態(IPAS)を含む。「炎症性のプロセス関連状態」という用語は、炎症または炎症性の因子(例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、酸化窒素(NO)、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞の防御系、サイトカイン、脂質代謝産物、プロテアーゼ、毒性のラジカル、接着分子、その他)に関与するか、または異常な量、例えば被験体に有益なように変化させるのに有利でありうる量で存在する領域に存在する状態を含む。炎症性のプロセスは、損傷に対する生組織の反応である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織ネクローシス、癌、またはその他の薬剤によるものであってもよい。急性の炎症は、持続が短く、ほんの数日だけ続く。しかし、より長く持続する場合、これは慢性の炎症と称してもよい。
【００８０】
IPAFは、炎症性の疾患を含む。炎症性の疾患は、一般に熱、発赤、膨潤、疼痛、および機能喪失によって特徴づけられる。炎症性の疾患の原因の例は、微生物の感染(例えば、細菌性の、および真菌性の感染)、物理的因子(例えば、熱傷、照射、および傷害)、化学的薬剤(例えば、毒素および腐食薬物質)、組織ネクローシス、および様々なタイプの免疫反応を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
炎症性の疾患の例は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性および慢性の感染(ジフテリアおよび百日咳を含む細菌性のおよび真菌性のもの)；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、ならびに鼻風邪を含むその他の呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎(心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎)；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷(熱的な、化学的な、電気的なもの)；ならびに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【００８２】
テトラサイクリン化合物応答性状態は、NO関連状態を含む。「NO関連状態」という用語は、一酸化窒素(NO)または誘導性の一酸化窒素シンターゼ(iNOS)に関与または関連した状態を含む。NO関連状態は、異常な量のNOおよび/またはiNOSによって特徴づけられる状態を含む。好ましくは、NO関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第6,231,894号；第6,015,804号；第5,919,774号；および第5,789,395号に記載された障害、疾患、および状態も、NO関連状態に含まれる。これらの特許のそれぞれの全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００８３】
NO関連状態のその他の例は、マラリア、老化、糖尿、血管発作、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病)、心臓病(例えば、梗塞形成後の再灌流に関連した傷害)、若年型糖尿病、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性、反復性、および慢性の感染症(細菌性の、ウイルス性の、および真菌性のもの)；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、ならびに鼻風邪を含む呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎(心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎)；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；嚢胞性線維症、急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷(熱的な、化学的な、電気的なもの)；ならびに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【００８４】
また、「炎症性プロセス関連状態」という用語は、1つの態様において、マトリックスメタロプロテイナーゼ関連状態(MMPAS)を含む。MMPASは、異常な量のMMPまたはMMP活性によって特徴づけられる状態を含む。これらは、本発明の化合物を使用して治療されうるテトラサイクリン化合物応答性状態も含む。
【００８５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ関連状態(「MMPAS」)の例は、動脈硬化、角膜の潰瘍形成、気腫、骨関節炎、多発性硬化症(Liedtkeら、Ann. Neurol. 1998、44：35-46；Chandlerら、J. Neuroimmunol. 1997、72：155-71)、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺閉塞性疾患、皮膚および目の疾病、歯周炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖、および浸潤(Stetler-Stevensonら、Annu. Rev. Cell Biol. 1993、9：541-73；Tryggvasonら、Biochim. Biophys. Acta 1987、907：191-217；Liら、Mol. Carcinog. 1998、22：84-89)、転移、急性肺傷害、脳卒中、虚血、糖尿、大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨の分解(Greenwaldら、Bone 1998、22：33-38；Ryanら、Curr. Op. Rheumatol. 1996、8；238-247)を含むが、これらに限定されない。その他のMMPASは、米国特許第5,459,135号；第5,321,017号；第5,308,839号；第5,258,371号；第4,935,412号；第4,704,383号；第4,666,897号、およびRE第34,656号に記載されたものを含み、これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８６】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、癌である。本発明のテトラサイクリン化合物が治療するために有用でありうる癌の例は、全ての固体腫瘍、すなわち癌腫、例えば腺癌および肉腫を含む。腺癌は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識できる腺構造を形成する癌腫である。肉腫は、その細胞が原繊維または同種体様の胚性結合組織に包埋されている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して治療してもよい癌腫の例は、前立腺癌、胸部、卵巣、精巣、肺、大腸、および胸部の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、あらゆる器官系に由来するどのような固体腫瘍にも及ぶ。治療可能な癌の例は、大腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺癌、肺癌、およびその他の様々な癌も含むが、これらに限定されない。また、本発明の方法は、例えば前立腺、胸部、腎臓、卵巣、精巣、および大腸のものなどの腺癌における癌の増殖の阻害を引き起こす。
【００８７】
ある態様において、本発明のテトラサイクリン応答性状態は、癌である。本発明は、癌細胞増殖の阻害が起こるように、すなわち、細胞の増殖、侵襲性、転移、または腫瘍発生率が減少する、遅くなる、もしくは停止するように、テトラサイクリン化合物の有効量を投与することにより、癌に罹患しているか、または罹患する危険のある被験体を治療するための方法に関する。阻害は、炎症性のプロセスの阻害、炎症性のプロセスのダウンレギュレーション、いくつかのその他の機構、または機構の組み合わせから生じてもよい。または、テトラサイクリン化合物は、癌再発を予防するために、例えば外科的切除もしくは放射線療法後の残留する癌を治療するために有用であってもよい。本発明に従って有用なテトラサイクリン化合物は、これらが、その他の癌治療と組み合わせて実質的に非毒性であるので、特に有利である。さらなる態様において、さらなる態様において、本発明の化合物は、化学療法剤および放射線療法(これらに限定されない)などの標準的な癌治療法と組み合わせて投与してもよい。
【００８８】
テトラサイクリン化合物応答性状態の例には神経疾患も含まれ、非限定的に、アルツハイマー病、アルツハイマー病(ピック病など)に関連した痴呆、パーキンソン病、およびその他のレビ散在性小体疾患、老人性痴呆、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺、癲癇、およびクロイツフェルト-ヤコブ病などの精神神経性ならびに神経変性疾患の両方；高血圧および睡眠障害などの自律神経機能疾患、ならびにうつ病、精神分裂症、分裂情動性疾患、コルサコフ精神病、躁病、不安症疾患、または恐怖症疾患などの精神神経性疾患；学習障害または記憶障害、例えば健忘症もしくは加齢に関連した記憶喪失、注意欠陥障害、情緒異常疾患、主要な抑うつ性疾患、躁病、強迫神経障害、精神賦活性物質の使用による疾患、不安症、恐怖症、恐慌性障害、ならびに二極性情動障害、例えば重篤な二極性感情(気分)疾患(BP-1)、二極性感情神経疾患、例えば片頭痛および肥満症を含む。さらなる神経疾患は、例えば精神障害(DSM)であり、アメリカ精神医学連合の診断上および統計学的マニュアルに一覧を示したものを含み、最新のバージョンのものは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００８９】
テトラサイクリン化合物応答性状態のその他の例は国際公開公報第03/005971A2号および米国特許公開公報第20040214800号に記載されており、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００９０】
別の治療的薬剤または治療「と組み合わせる」という用語は、テトラサイクリン化合物（例えば、阻害剤）を他の薬剤または治療とともに同時投与すること、最初のテトラサイクリン化合物に続いて他の薬剤または治療を投与すること、および最初の他の薬剤または治療に続いてテトラサイクリン化合物を投与することを含む。他の薬剤は、当技術分野において既知である、IPASの症状を治療する、予防する、または減少するどのような薬剤であってもよい。さらに、他方の薬剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されるときに、患者に対して有益などのような薬剤であってもよい。1つの態様において、本発明の方法によって治療される癌は、米国特許第6,100,248号；第5,843,925号；第5,837,696号；または第5,668,122号に記載されているものを含み、これらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９１】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、糖尿病、例えば若年型糖尿病、真正糖尿病、タイプI糖尿病、またはタイプII糖尿病である。さらなる態様において、タンパク質グリコシル化は、テトラサイクリン化合物の投与による影響を受けない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インシュリン療法(しかし、これに限定されない)などの標準的な糖尿病患者の治療法と組み合わせて投与される。さらなる態様において、IPASは、米国特許第5,929,055号；および第5,532,227号に記載された疾患を含み、参照によりこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００９２】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、骨質量疾患である。骨質量疾患は、被験体の骨が、骨形成、修復、またはリモデリングが有利である疾患および状態である疾患を含む。例えば、骨質量疾患は、骨粗鬆症(例えば、骨強度および密度の減少)、骨折、外科的手順に関連した骨形成(例えば、顔の再構成)、骨形成不全症(もろい骨の疾患)、低アルカリフォスファターゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および原発性上皮小体機能亢進症に関連するものなどの骨におけるカルシウムの欠乏を含む。骨質量疾患は、骨の形成、修復、またはリモデリングが被験体に有利である全ての状態、ならびに本発明のテトラサイクリン化合物で治療することができる被験体の骨または骨格系と関連したその他の全ての疾患を含む。さらなる態様において、骨質量疾患は、米国特許第5,459,135号；第5,231,017号；第5,998,390号；第5,770,588号；RE第34,656号；第5,308,839号；第4,925,833号；第3,304,227号；および第4,666,897号に記載されたものを含み、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９３】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、急性の肺傷害である。急性の肺傷害は、急性呼吸不全症候群(ARDS)、ポスト-ポンプ症候群(PPS)、および外傷を含む。外傷は、外因性の薬剤またはイベントによって引き起こされる生組織に対するあらゆる傷害を含む。外傷の例としては、挫滅傷害、硬い表面との接触、または切断もしくはその他の肺損傷を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明は、本発明の置換テトラサイクリン化合物を投与することによって急性の肺傷害を治療するための方法にも関する。
【００９５】
また、本発明のテトラサイクリン応答性状態は、慢性肺疾患を含む。本発明は、本明細書において記載されたものなどのテトラサイクリン化合物を投与することによって慢性肺疾患を治療するための方法に関する。本方法は、慢性肺疾患が治療されるように、被験体にテトラサイクリン化合物の有効量を投与する段階を含む。慢性肺疾患の例は、喘息、嚢胞性繊維症、および気腫を含むが、これらに限定されない。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,977,091号；第6,043,231号；第5,523,297号；および第5,773,430号に記載されたものなどの急性および/または慢性の肺疾患を治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９６】
さらに別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。また、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物の有効量を投与することにより、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するための方法に関する。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,231,894号；第5,773,430号；第5,919,775号、または第5,789,395号に記載された疾患を治療するために使用され、参照により本明細書に組み入れられる。
【００９７】
別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、皮膚創傷である。本方法は、少なくとも一部において、急性の外傷傷害(例えば、切断、熱傷、掻爬、その他)に対する上皮化された組織(例えば、皮膚、粘膜)の治癒反応を改善するための方法に関する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物(これは、抗菌活性を有していてもよく、または有していなくてもよい)を使用して、急性の創傷を治癒するように上皮化された組織の能力を改善する段階を含んでもよい。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大させうる。また、本方法は、MMPのコラーゲン分解活性および/またはゲラチン融解活性を減少させることにより、上皮化された組織のタンパク分解活性を減少させてもよい。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の表面に(例えば、局所的に)投与される。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚創傷、および例えば、米国特許第5,827,840号；第4,704,383号；第4,935,412号；第5,258,371号；第5,308,839号；第5,459,135号；第5,532,227号；および第6,015,804号に記載されたものなどのその他のものを治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９８】
さらに別の態様において、テトラサイクリン化合物応答性状態は、被験体(例えば、大動脈のもしくは血管の動脈瘤その他を有するか、またはリスクを有する被験体)の血管組織における大動脈のまたは血管の動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管の動脈瘤の大きさを減少させることに有効であってもよく、または動脈瘤が予防されるように、動脈瘤の発症前に被験体に投与されてもよい。1つの態様において、血管組織は、動脈、例えば大動脈、例えば腹大動脈である。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,043,225号および第5,834,449号に記載された疾患を治療するために使用され、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００９９】
細菌感染は、多種多様なグラム陽性およびグラム陰性菌によって引き起こされうる。本発明の化合物は、その他のテトラサイクリン化合物に耐性である生物体に対して、抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生の活性は、実施例9において、またはWaitz, J. A.、National Commission for Clinical Laboratory Standards、Document M7-A2、第10巻、第8号、pp. 13-20、第二版、Villanova、PA (1990)に記載されているインビトロの標準的なブロース希釈法を使用して決定してもよい。
【０１００】
テトラサイクリン化合物は、例えば、リケッチア；多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌；および鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病を引き起こす因子などテトラサイクリン化合物によって伝統的に処置される感染体を処置するために使用されてもよい。テトラサイクリン化合物は、例えば、肺炎菌(K. pneumoniae)、サルモネラ菌(Salmonella)、E. ヒラエ(E. hirae)、A. バウマニー(A. baumanii)、B. カタルハリス(B. catarrhalis)、インフルエンザ菌(H. influenzae)、緑膿菌(P. aeruginosa)、E. フェシウム(E. faecium)、大腸菌(E. coli)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、またはE. フェカーリス(E. faecalis)の感染を処置するために使用されてもよい。1つの態様において、テトラサイクリン化合物は、その他のテトラサイクリン系抗生物質化合物に耐性である細菌性感染体を処置するために使用される。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体と共に投与されてもよい。
【０１０１】
化合物の「有効量」という用語は、テトラサイクリン化合物応答性状態を治療するまたは予防するために必要なまたは十分なその量である。有効量は、患者の大きさおよび重量、疾患のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者であれば、前述の因子を研究して、過剰な実験をすることなく、テトラサイクリン化合物の有効量に関する決定を行うことができると考えられる。
【０１０２】
本発明はまた、微生物感染症および関連疾患に対する治療方法にも関する。方法には、被験体に一つまたは複数のテトラサイクリン化合物の有効量を投与することが含まれる。被験体は、植物、または都合よくは、動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトのいずれかとなりうる。
【０１０３】
本発明の治療的方法において、本発明の一つまたは複数のテトラサイクリン化合物を単独で被験体に投与してもよく、またはより典型的に、本発明の化合物は、従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害な反応をせず、そのレシピエントに対して有害でない非経口、経口、または他の所望の投与に適した薬学的に許容される有機もしくは無機担体物質と混合した薬学的組成物の一部として投与される。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物
本発明はまた、治療的有効量のテトラサイクリン化合物(例えば、式IもしくはIIの化合物、または本明細書に記載の任意のその他の化合物)および任意で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。
【０１０５】
「薬学的に許容される担体」という用語には、その意図される機能を行うことができる、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療または予防する、テトラサイクリン化合物と同時投与することができる物質が含まれる。適した薬学的に許容される担体の例として、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的調製物は滅菌して、望ましければ、本発明の活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、着香料、および／または芳香物質等と混合することができる。
【０１０６】
本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート[すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]塩のような薬学的に許容される陰イオンを含む塩を形成することができる酸である。そのような塩は、被験体、例えば哺乳動物に投与するために薬学的に許容されなければならないが、実践においては、反応混合物から薬学的に許容されない塩として本発明のテトラサイクリン化合物をまず単離して、その後アルカリ試薬による処置によって遊離の塩基化合物にしてから、遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒において、またはメタノールもしくはエタノールのような適した有機溶媒中で選択した無機または有機酸の実質的に等量によって塩基性化合物を処置することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。前述の実験の項に特に説明していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１０７】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１０８】
本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、広く多様な塩基との塩を形成することができる。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基性の塩を調製するために試薬として用いてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩には、アルカリ金属陽イオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)、およびアルカリ土類金属陽イオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニアまたはN-グルカミン-(メグルミン)のような水溶性アミン溶液、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルキルアンモニウムおよびその他の塩基性塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、従来の方法によって薬学的に許容される陽イオンによって形成してもよい。このように、これらの塩は、所望の薬学的に許容される陽イオンの水溶液によって本発明のテトラサイクリン化合物を処置して、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって容易に調製してもよい。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合させて、その後溶液を蒸発乾固させてもよい。
【０１０９】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１１０】
本発明のテトラサイクリン化合物および薬学的に許容されるその塩は、経口、非経口、または局所経路のいずれかによって投与することができる。一般的に、これらの化合物は、最も好ましくは、治療すべき被験体の体重および状態、ならびに選択した特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与される。治療される被験体の種および上記の薬剤に対するその個々の反応と共に、選択した薬学的製剤のタイプならびにそのような投与を行う時点および期間に応じて、容量を変更してもよい。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物は、被験体、例えば哺乳動物におけるテトラサイクリン応答性状態を治療するため、単独でまたは他の既知の組成物と併用して投与してもよい。好ましい哺乳動物には、ペット(例えば、ネコ、イヌ、フェレット等)、家畜動物(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等)、実験動物(ラット、マウス、サル等)、および霊長類(チンパンジー、ヒト、ゴリラ)が含まれる。既知との組成物と「併用して」という用語には、本発明の組成物と既知の組成物との同時投与、本発明の組成物を先に投与した後、既知の組成物を投与すること、および既知の組成物を先に投与した後本発明の組成物の投与することが含まれると解釈される。テトラサイクリン応答性状態を治療するための技術分野において既知の如何なる治療的組成物も本発明の方法において用いることができる。
【０１１２】
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と併用して、これまでに述べた如何なる経路によって投与してもよい。例えば、本発明の新規治療物質は、広く多様な異なる投与剤形において都合よく投与することができる、すなわち、それらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、スプレー(例えば、エアロゾルなど)、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ等の形で様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。そのような担体には、固体希釈剤、または増量剤、滅菌水性培地および様々な非毒性の有機溶媒等が含まれる。その上、経口薬学的組成物は、適当な甘味料および／または着香料を加えることができる。一般的に、本発明の治療的に有効な化合物は重量で約5.0％〜約70％の範囲の濃度レベルのような投与剤形で存在する。
【０１１３】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン(および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン)、アルギン酸、および特定の複合シリカのような様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と共に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤はしばしば、打錠目的にとって非常に有用である。類似のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける増量剤として用いてもよい；これに関連して好ましい材料にはまた、高分子量ポリエチレングリコールと共に乳糖または乳糖(milk sugar)が含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、活性成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびその様々な類似の組み合わせと共に、甘味料または着香料、着色物質または色素、および望ましければ、乳化剤および／または懸濁剤と混合してもよい。本発明の組成物は、投与後にテトラサイクリン組成物がある期間にわたって放出されるように製剤化されてもよい。
【０１１４】
非経口投与(腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内注射)の場合、本発明の治療化合物のゴマ油もしくはピーナッツ油溶液または水性プロピレングリコール溶液を用いてもよい。水溶液は必要であれば適当に緩衝能を有しなければならず(好ましくはpH8以上)、液体希釈剤を最初に等張にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射の目的として適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射目的にとって適している。滅菌条件でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。非経口投与の場合、適した調製物の例として、溶液、好ましくは油性または水性溶液と共に懸濁液、乳液、または坐剤を含むインプラントが含まれる。治療化合物は、注射剤に関して一般的に用いられる滅菌生理食塩液、または5％生理食塩液デキストロース溶液のような液体担体に分散されるような多数または単一の用量フォーマットで滅菌型として製剤化してもよい。
【０１１５】
さらに、同様に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所に投与することが可能である。局所投与方法の例として、経皮、口腔内、舌下適用が含まれる。局所適用の場合、治療化合物はふさわしくは、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームのような薬理学的に不活性な局所担体に混合することができる。そのような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。可能性がある他の局所担体は、流動パラフィン、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、95％エタノール、5％モノラウリン酸ポリオキシエチレン水溶液、5％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液等である。さらに、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定化剤等のような材料も望ましければ加えてもよい。
【０１１６】
腸内適用の場合、特に適しているのは、タルクおよび／または炭化水素担体結合剤等を有する錠剤、ドラジェまたはカプセルであり、担体は好ましくは乳糖、またはコーンスターチ、またはジャガイモデンプン、あるいはその組合せである。甘味媒体を用いる場合には、シロップ、エリキシル等を用いることができる。活性成分が異なるように崩壊するコーティング、例えば、微量封入、多剤コーティング等によって保護されている徐放性組成物を製剤化することができる。
【０１１７】
ヒト被験体の治療の他に、本発明の治療方法は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等のような家禽；ならびにイヌおよびネコのようなペットを治療するために重要な獣医学応用を有するであろう。同様に、本発明の化合物は、植物のような動物以外の被験体を処置するために用いてもよい。
【０１１８】
所定の治療において用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、利用する特定の化合物、処方される特性の組成物、適用様式、特定の投与部位等に従って変化するであろうと認識される。所定の投与プロトコールに関して最適な投与速度は、前述のガイドラインに関して行われた従来の用量決定試験を用いて、当業者によって容易に確認することができる。
【０１１９】
一般的に、治療のための本発明の化合物は、これまでのテトラサイクリン治療において用いられた用量で被験体に投与することができる。例えば、"Physicians' Desk Reference"を参照されたい。例えば、本発明の一つまたは複数の化合物の適した有効量は、1日にレシピエントの体重1kgあたり0.01〜100mg、好ましくは1日にレシピエントの体重1kgあたり0.1〜50mg、より好ましくは、1日にレシピエントと体重1kgあたり1〜20mgの範囲であろう。望ましい用量は、ふさわしくは1日1回、あるいは少量に分けて数回(例えば、少量の2〜5回)を1日を通して適当な間隔で、または他の適当なスケジュールで投与する。
【０１２０】
同様に通常の使用条件でその有効性を一般的に確実にするために、テトラサイクリンの投与に関して、通常の従来の既知の用法注意が守られることが理解される。インビボでヒトおよび動物の治療的治療のために特に用いる場合、医師は従来の既知の禁忌および毒性効果を防止するために全ての分別のある予防措置をとらなければならない。このように、胃腸の不快感および炎症、腎毒性、過敏反応、血液の変化、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンの吸収障害のこれまで認識されている有害反応は、従来のように適切に検討しなければならない。
【０１２１】
さらに、本発明はまた、式I、IIのテトラサイクリン化合物、または本明細書に記載の任意のその他の化合物を薬剤の調製に用いることにも関する。薬剤には、薬学的に許容される担体が含まれてもよく、テトラサイクリン化合物は、有効量、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療するための有効量である。
【０１２２】
本発明の例示
本発明の化合物は以下に記述されているように、および/または当業者に公知の文献技術を用いることにより作製されてもよい。
【０１２３】
実施例1: 4-オキシミノミノサイクリンの合成
2008518025.tif 000021
ミノサイクリン2HCL (29.3 g, 60.6 mmol)のDMF (300 mL)溶液にヒドロキシルアミン:水(7.98 mL, 120 mmol)の1:1溶液を加えた。溶液を空気に曝露しながら2時間80℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液を水(2 L)で希釈した。水溶液をDVB樹脂のプラグを通してろ過し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) 500 mLで溶出させた。50%の勾配で、生成物は黄色の溶液として溶出する。溶液を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させて、12 gを黄色/橙色の固形物として収率45%で得た。
【０１２４】
実施例2: 4-オキシミノサンサイクリンの合成
2008518025.tif 000022
サンサイクリン水和物(8.29 g, 20.0 mmol)のDMF (100 mL)溶液にヒドロキシルアミン:水(2.70 mL, 40.0 mmol)の1:1溶液を加えた。溶液を空気に曝露しながら2時間80℃に加熱した。室温に冷却した後、溶液を水(2 L)で希釈した。水溶液をDVB樹脂のプラグを通してろ過し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) 500 mLで溶出させた。50%の勾配で、生成物は黄色の溶液として溶出する。溶液を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させて、3.7 gを黄色/橙色の固形物として収率46%で得た。
【０１２５】
実施例3: 4-アミノミノサイクリンの合成
2008518025.tif 000023
4-オキシミノミノサイクリン(11.1 g, 25.0 mmol)のメタノール(250 mL)および酢酸(7.22 mL, 125 mmol)溶液に炭素上の5%パラジウムを加えた。3回の連続サイクルの間、溶液を水素でフラッシングし、真空下に置いた。最終サイクルの後、フラスコを16時間50 psiの水素下に置いた。3回の連続サイクルの間、フラスコを窒素でフラッシングし、これを真空下に置いた後に、メタノールですすぎながら、溶液をセライトのプラグを通してろ過した。溶液を減圧下で濃縮させて、粘稠の油状物を得た。激しく撹拌しながら油状物をイソプロパノール(1 L)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を、冷イソプロパノールですすぎながら焼結漏斗に収集した。生成物を高真空下で一晩さらに乾燥させて、7.6 gを淡褐色の固形物として収率71%で得た。
【０１２６】
実施例4: 4-アミノサンサイクリンの合成
2008518025.tif 000024
4-オキシミノサンサイクリン(11.1 g, 25.0 mmol)のメタノール(250 mL)および酢酸(7.22 mL, 125 mmol)溶液に炭素上の5%パラジウムを加えた。3回の連続サイクルの間、溶液を水素でフラッシングし、真空下に置いた。最終サイクルの後、フラスコを16時間50 psiの水素下に置いた。3回の連続サイクルの間、フラスコを窒素でフラッシングし、これを真空下に置いた後に、メタノールですすぎながら、溶液をセライトのプラグを通してろ過した。溶液を減圧下で濃縮させて、粘稠の油状物を得た。激しく撹拌しながら油状物をイソプロパノール(1 L)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を、冷イソプロパノールですすぎながら焼結漏斗に収集した。生成物を高真空下で一晩さらに乾燥させて、7.6 gを淡褐色の固形物として収率71%で得た。
【０１２７】
実施例5: 4-アシルミノサイクリンの合成
2008518025.tif 000025
4-アミノミノサイクリン(502 mg, 1.00 mmol)のDMPU (2.5 mL)およびアセトニトリル(2.5 mL)溶液に室温で1.5当量のアシル化試薬を加えた。HPLCによってモニターした後で、反応が3時間後に完了していると判断された。溶液を水(20 mL)で希釈し、DVB樹脂の小プラグに通し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) (100 mL)で溶出させた。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させた。
【０１２８】
実施例6: 4-アシルサンサイクリンの合成
2008518025.tif 000026
4-アミノサンサイクリン(502 mg, 1.00 mmol)のDMPU (2.5 mL)およびアセトニトリル(2.5 mL)溶液に室温で1.5当量のアシル化試薬を加えた。HPLCによってモニターした後で、反応が3時間後に完了していると判断された。溶液を水(20 mL)で希釈し、DVB樹脂の小プラグに通し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) (100 mL)で溶出させた。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させた。
【０１２９】
実施例7: 4-ジアルキルミノサイクリンの合成
2008518025.tif 000027
4-アミノミノサイクリン(502 mg, 1.00 mmol)および5当量のアルデヒドのメタノール(10 mL)およびトリエチルアミン(1 mL)溶液に炭素上の5%パラジウム(350 mg)を加えた。3回の連続サイクルの間、溶液を水素でフラッシングし、真空下に置いた。最終サイクルの後、フラスコを12時間20 psiの水素下に置いた。3回の連続サイクルの間、フラスコを窒素でフラッシングし、これを真空下に置いた後に、メタノールですすぎながら、溶液をセライトのプラグを通してろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、0.5 M HCl (20 mL)で希釈し、DVB樹脂のプラグに負荷した。水溶液をDVB樹脂のプラグに通し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) 100 mLで溶出させた。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させた。
【０１３０】
実施例8: 4-ジアルキルサンサイクリンの合成
2008518025.tif 000028
4-アミノサンサイクリン(502 mg, 1.00 mmol)および5当量のアルデヒドのメタノール(10 mL)およびトリエチルアミン(1 mL)溶液に炭素上の5%パラジウム(350 mg)を加えた。3回の連続サイクルの間、溶液を水素でフラッシングし、真空下に置いた。最終サイクルの後、フラスコを12時間20 psiの水素下に置いた。3回の連続サイクルの間、フラスコを窒素でフラッシングし、これを真空下に置いた後に、メタノールですすぎながら、溶液をセライトのプラグを通してろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、0.5 M HCl (20 mL)で希釈し、DVB樹脂のプラグに負荷した。水溶液をDVB樹脂のプラグに通し、アセトニトリルおよび水の勾配液(5%〜10%〜20%〜50%) 100 mLで溶出させた。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮させ、真空下でさらに乾燥させた。
【０１３１】
実施例9: インビトロ最小阻止濃度(MIC)アッセイ
以下のアッセイを用いて、一般的な細菌に対するテトラサイクリン化合物の有効性を測定する。各化合物2 mgをDMSO 100 μlに溶解する。次いで、溶液を陽イオン調整Mueller Hintonブロス(CAMHB)に添加し、化合物終濃度200 μg/mlを得る。テトラサイクリン化合物溶液を容量50 μlに希釈し、試験化合物濃度を.098 μg/mlとする。吸光度(OD)測定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養物から行う。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように行う。OD＝1で、異なる属の細胞密度はおよそ以下となるはずである:
大腸菌(E. coli) 1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌 5×108 CFU/ml
腸球菌種(Enterococcus sp.) 2.5×109 CFU/ml
【０１３２】
細胞懸濁液50μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。最終の細胞密度はおよそ5×105 CFU/mlになるはずである。これらのプレートを外気インキュベータ中35℃でおよそ18時間インキュベートする。プレートをマイクロプレートリーダーで読み取り、必要に応じて視覚的に検査する。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最小濃度と定義される。
【０１３３】
同等物
当業者は、本明細書に記載の特定の技法に対して、単なる日常的な実験を用いて無数の同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なされる。本明細書において引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および他の文書の適当な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその態様に関して選択してもよい。
【国際調査報告】
2008518025.tif 000033
2008518025.tif 000034
2008518025.tif 000035
2008518025.tif 000036
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