(57)【要約】  本発明は、複数回投与量の医薬組成物を粉末形態で含む吸入装置であって、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの抗コリン作用薬1を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含んでもよい、前記吸入装置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数回投与量の医薬組成物を粉末形態で含む吸入装置であって、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの抗コリン作用薬1を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を組合わせて含んでもよく、ここで、抗コリン作用薬が下記化合物からなる群より選ばれる、前記吸入装置
a) チオトロピウム塩1a、
b) 下記式1cの化合物
【化１】
2008539839.tif 000015
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
【化２】
2008539839.tif 000016
X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群より選ばれるアニオンであり;
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である);
c) 下記式1dの化合物
【化３】
2008539839.tif 000017
(式中、A、X -、R1及びR2は上文に述べた意味を有するのがよく、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2である。但し、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素ではない)、
d) 下記式1eの化合物
【化４】
2008539839.tif 000018
(式中、A及びX - は上文に述べた意味を有するのがよく、
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン-架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)、
e) 下記式1fの化合物
【化５】
2008539839.tif 000019
(式中、X - は上文に述べた意味を有するのがよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは異なり、-O、-S、-NH、-CH2、-CH=CH、又は-N(C1-C4-アルキル)-であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであるか、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-アルキル)、-CH(C1-C4-アルキル)-及び-C(C1-C4-アルキル)2より選ばれる架橋基を示す)、
及び
f) 下記式1gの化合物
【化６】
2008539839.tif 000020
(式中、X - は上文に述べた意味を有するのがよく、
A'は下記基より選ばれる二重結合基であり
【化７】
2008539839.tif 000021
R19はヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'''及びR2'''は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'''とR2'''とが一緒になって-C3-C5-アルキレン-架橋であり;
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複数回投与量の医薬組成物を粉末形態で含む吸入装置であって、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの抗コリン作用薬1を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含んでもよい、前記吸入装置に関する。
【０００２】
本発明は、複数回投与量の医薬組成物を粉末形態で含む吸入装置であって、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの抗コリン作用薬1を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含んでもよく、ここで、抗コリン作用薬が下記化合物からなる群より選ばれる、前記吸入装置に関する
a) チオトロピウム塩1a、
b) 下記式1cの化合物
【０００３】
【化１】
2008539839.tif 000002
【０００４】
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
【０００５】
【化２】
2008539839.tif 000003
【０００６】
X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群より選ばれるアニオンであり;
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である);
c) 下記式1dの化合物
【０００７】
【化３】
2008539839.tif 000004
【０００８】
(式中、A、X -、R1及びR2は上文に述べた意味を有するのがよく、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2である。但し、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素ではない)、
d) 下記式1eの化合物
【０００９】
【化４】
2008539839.tif 000005
【００１０】
(式中、A及びX - は上文に述べた意味を有するのがよく、
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン-架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)、
e) 下記式1fの化合物
【００１１】
【化５】
2008539839.tif 000006
【００１２】
(式中、X - は上文に述べた意味を有するのがよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは異なり、-O、-S、-NH、-CH2、-CH=CH、又は-N(C1-C4-アルキル)-であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであるか、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-アルキル)、-CH(C1-C4-アルキル)-及び-C(C1-C4-アルキル)2より選ばれる架橋基を示す)、
及び
f) 下記式1gの化合物
【００１３】
【化６】
2008539839.tif 000007
【００１４】
(式中、X - は上文に述べた意味を有するのがよく、
A'は下記基より選ばれる二重結合基であり
【００１５】
【化７】
2008539839.tif 000008
【００１６】
R19はヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'''及びR2'''は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'''とR2'''とが一緒になって-C3-C5-アルキレン-架橋であり;
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式1cの化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第02/32899号)。
本発明の好ましい実施態様において、方法は、式1c
(式中、X - は臭素イオンであり;
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル及びエチルより選ばれる基、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7は水素、メチル又はフッ素である)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
一般式1c
(式中、Aは下記基
【００１７】
【化８】
2008539839.tif 000009
【００１８】
より選ばれる二重結合基である)
の化合物が本発明による方法の範囲内で特に重要である。
式1cの化合物は、所望により、それらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で投与されてもよい。
式1cの次の化合物が本発明による方法の範囲内で特に重要である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド
- トロエノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド。
式1dの化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第02/32898号)。
本発明の好ましい実施態様において、方法は、式1d
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり、
【００１９】
【化９】
2008539839.tif 000010
【００２０】
X - は臭素アニオンであり;
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素である。但し、R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも1つは水素ではない)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
次の式1dの化合物が本発明の方法の範囲内で特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式1dの化合物を、所望により、それらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有してもよい。
式1eの化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064419号)。
本発明の好ましい実施態様において、方法は、式1e
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
【００２１】
【化１０】
2008539839.tif 000011
【００２２】
X - は塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R15はヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシであり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、下記式1e
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり、
【００２３】
【化１１】
2008539839.tif 000012
【００２４】
X - は臭素アニオンであり;
R15はヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
式1eの次の化合物が本発明の方法の範囲内で特に重要である：
- トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式1eの化合物をそれらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有してもよい。
式1fの化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064418号)。
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、式1f
(式中、X - は塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンであり;
D、Bは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-O、-S、-NH又は-CH=CH-であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素であり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、所望により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよい、C1-C4-アルキルであるか、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン-架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であるか、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH-及び-CH2-より選ばれる架橋基である)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
【００２５】
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、式1f
(式中、X - は塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-S又は-CH=CH-であり、
R16は水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルであり；
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、CF3又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素であるか、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋基O-を示す)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、式1f
(式中、X - は臭素イオンであり;
DとBは-CH=CH-であり;
R16は水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"はメチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であるか、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋基-O-を示す)
の化合物を投与することを含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
式1fの次の化合物が本発明の方法の範囲内で特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式1fの化合物をそれらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有してもよい。
式1gの化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064417号)。
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、式1g
(式中、A'は下記基より選ばれる二重結合基であり
【００２６】
【化１２】
2008539839.tif 000013
【００２７】
X - は塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R19はヒドロキシ又はメチルであり;
R1'''及びR2'''は、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である)
の化合物を投与することを含み、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
本発明の他の好ましい実施態様において、方法は、式1g
(式中、A'は下記基より選ばれる二重結合基であり
【００２８】
【化１３】
2008539839.tif 000014
【００２９】
X - は臭素アニオンであり;
R19はヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'''及びR2'''は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R3'及びR4'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である)
の化合物を投与することを含み、医薬的に許容され得る賦形剤を共に投与してもよいことを含む。
式1gの次の化合物が本発明の方法の範囲内で特に重要である
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式1gの化合物をそれらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有してもよい。
用いられるアルキル基は、特に明記しない限り、炭素原子1〜5個を有する分枝鎖又は直鎖アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。基メチル、エチル、プロピル又はブチルは、所望により、略号Me、Et、Prop又はBuで表されてもよい。特に明記しない限り、定義プロピル及びブチルには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル、イソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が含まれる。
用いられるシクロアルキル基は、特に明記しない限り、炭素原子3〜6個を有する脂環基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピルが本発明の範囲内で特に重要である。
【００３０】
用いられるアルキレン基は、特に明記しない限り、炭素原子1〜5個を有する分枝鎖又は直鎖二重結合アルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
用いられるアルキレン-ハロゲン基は、特に明記しない限り、ハロゲンで一、二又は三置換、好ましくは二置換されていてもよい炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖二重結合アルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン-OH基という用語は、ヒドロキシで一、二又は三置換、好ましくは二置換されていてもよい炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖二重結合アルキル架橋である。
用いられるアルキルオキシ基は、特に明記しない限り、酸素原子を介して結合されている炭素原子1〜5個を有する分枝鎖又は直鎖アルキル基である。以下の基、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを挙げることができる。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、所望により、略号MeO、EtO、PropO又はBuOで表されてもよい。特に明記しない限り、定義プロピルオキシ及びブチロキシには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルオキシには、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ等が含まれる。アルコキシという語は、おそらくアルキルオキシという語の代わりに本発明の範囲内で用いられることがある。基メチルオキシ、エチル、プロピルオキシ又はブチルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと表されてもよい。
用いられるアルキレン-アルキルオキシ基は、特に明記しない限り、アルキルオキシ基で一、二又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい、炭素原子1〜5個を有する分枝鎖又は直鎖二重結合アルキル架橋である。
用いられる-O-CO-アルキル基は、特に明記しない限り、エステル基を介して結合される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖アルキル基である。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合される。-O-CO-アルキルハロゲン基という用語も同様に理解されなければならない。基-O-CO-CF3は、トリフルオロアセテートである。
【００３１】
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。基COは、カルボニル基である。
本発明の一態様は、吸入装置であって、複数回投与量が一つのリザーバに含有される前記吸入装置である。本発明の他の態様において、吸入装置は、複数回投与量を多回投与ブリスタ包装に含む。本発明の他の態様において、吸入装置は、複数のもろい容器が円形に配置され且つ薬剤を粉末形態で含有する多回投与ブリスタ包装をディスクの形で備えている。本発明の他の態様において、吸入装置は、多回投与ブリスタ包装をブリスタストリップの形で備えている。
本発明の吸入装置は、式1の化合物を、好ましくは、粉末混合物を形成する医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。本発明のこれらの吸入用粉末混合物を調製するために以下の医薬的に許容され得る賦形剤を用いることができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、これに限らないが、水和物の形が好ましい。本発明のために、ラクトースやトレハロースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース、好ましくは一水和物の形が特に最も好ましい。
式1の化合物は、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で用いることができる。ラセミ体からエナンチオマーの分離は、当該技術において既知の方法(例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等)を用いて行うことができる。
所望により、本発明の吸入装置は、式1の一つの化合物のほかに他の有効成分を含有する複数回投与量の薬剤を粉末形態で含有してもよい。
【００３２】
好ましくは、追加の有効成分は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールからなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよいβ2作動薬2である。
【００３３】
本発明によれば、より好ましいβ2作動薬2は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテルオル、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニル-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールからなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
【００３４】
より好ましくは、本発明による組成物の範囲内で用いられるβ模倣薬2は、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールより選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、及びそれらの水和物の形で選ばれてもよい。上述のβ模倣薬の中で、化合物フォルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド及び5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンが特に好ましく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、及びそれらの水和物の形であってもよい。上述のβ模倣薬の中で、化合物フォルモテロール及びサルメテロールが特に好ましく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、及びそれらの水和物の形であってもよい。
【００３５】
本発明によるβ模倣薬2の薬理的に許容され得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸塩より選ばれる医薬的に許容され得る塩である。所望される場合には、上記の酸の混合物は、塩2を調製するために用いることができる。
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれるβ模倣薬2の塩が好ましい。サルメテロールの場合には塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれる2の塩が特に好ましく、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル、サリチル酸塩及び特にキシナホ酸塩が特に重要である。フォルモテロールの場合には塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩より選ばれる2の塩が特に好ましく、塩酸塩、フマル酸塩が特に好ましい。本発明によればフマル酸ホルモテロールが例外的に重要である。
本発明によるβ模倣薬2としてサルメテロール、フォルモテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、及び5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの塩を用いることが好ましい。本発明によれば、サルメテロール塩、フォルモテロール塩が特に重要である。β模倣薬2の用語について述べることは、その関連したエナンチオマー又は混合物についてもあてはまる。
本発明による医薬組成物において、化合物2はそれらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で存在することができる。エナンチオマーのラセミ体からの分離は、当該技術において既知の方法を用いて行われることができる(例えば、キラル相等によるクロマトグラフィーによって)。化合物2がそれらのエナンチオマーの形で用いられる場合には、C-OH基にR配置のエナンチオマーを用いることが特に好ましい。
【００３６】
所望により、本発明の吸入装置は、他の有効成分として式1の一つの化合物のほかにステロイド3を含有する複数回投与量の薬剤を粉末形態で含有してもよい。
このような薬剤併用薬において、ステロイド3は、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]−11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート、(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート、及びエチプレドノールジクロロアセテート(BNP-166)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい薬剤併用薬において、ステロイド3は、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート、(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17β-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート、及びエチプレドノールジクロロアセテートからなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい薬剤併用薬において、ステロイド3は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート、及びエチプレドノールジクロロアセテートを含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でまた、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００３７】
ステロイド3について述べることは、存在してもよいいずれの塩又は誘導体、それらの水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイド3の可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩であるのがよい。
所望により、本発明の吸入装置は、式1の一つの化合物のほかに、上述のβ模倣薬2の一つ及び上述のステロイド3の一つの双方を更に含有する複数回投与量を粉末形態で含有する。
本発明の他の好ましい実施態様において、米国特許第5,590,645号による吸入装置が適用される。米国特許第5,590,645号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。米国特許第5590645号には、薬剤パックと用いられる吸入装置であって、粉末形態の医薬組成物のための少なくとも一つの容器が剥離可能的に互いに固定された二枚のシートの間に画成される、前記吸入装置が記載されている。装置は、容器を開放する開放ステーションで別々にシートを剥がすための手段と; 開放された容器と連通し、使用者が開放された容器から粉末形態で薬剤を吸入し得る出口とを備えている。
従って、好ましい実施態様において、本発明は、医薬組成物を粉末形態で含有する複数の容器を有する薬剤パックを備えている吸入装置であって、容器が互いの長さに沿って隔置され且つ互いに固定される二枚の剥離可能なシートの間で画成され、前記薬剤パックの容器を受容するための開放ステーションが、剥離可能なシートを別々に剥がすための前記開放ステーションに受容されている容器の剥離可能なシートに係合して、このような容器を開放するように配置された手段と、開放された容器と連通するように配置され、使用者がこのような開放された容器から粉末形態の医薬組成物を吸入し得る出口と、前記吸入装置と用いられて薬剤パックの前記出口容器と連通して割り出すための割り出し手段とであり、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様において、米国特許第4,627,432号による吸入装置が適用される。米国特許第4,627,432号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。米国特許第4,627,432号には、円筒形チャンバを含有するハウジングを備えている患者に薬剤を投与するための装置が記載されている。支持体は、担体、例えば、ブリスタ包装を支持するためにチャンバ内部に配置される。ブリスタ包装は、円形に配置された複数の容器又はブリスタを有する。ブリスタ包装が支持体上に置かれる場合、ブリスタは、支持部材の穴に置かれる。プランジャは、穴を通ってチャンバに入り、それと合ったブリスタに係合し開放するように配置される。ブリスタが開放される場合、薬剤は、マウスピースによって吸入する患者が回収し得る。外部部材は、次にプランジャでブリスタに合う支持部材を回転させるために設けられる。空気は、ブリスタ包装が支持部材上のチャンバに装填させることを可能にする取り外し可能であるカバー内の穴を通ってチャンバに便利に入ることができる。
従って、他の好ましい実施態様として、本発明は、吸入装置であって、粉末形態の医薬組成物が担体上に円形に配置された複数の容器に含有され、前記吸入装置が、更に、その中にチャンバを有するハウジングと、チャンバへの空気入口と、チャンバ軸にほぼ同軸でチャンバ内部で回転可能な軸を有し且つ円形に配置されたそれを通る複数のアパーチャを備え、各々のアパーチャが異なる容器と整列するのに適合するように前記アパーチャの大きさと位置が決められ、担体がアパーチャのそれぞれ一つに位置する容器の一つを有するディスクの一方の面と接触して配置され得るように前記ディスクが配置されている、円形ディスクと、チャンバから通じる患者が吸入することができる出口と、ディスクが回転するにつれてディスク内のアパーチャのそれぞれのものと整列可能な前記ハウジングにおける開口部と、前記ハウジングに作用可能に接続され且つ貫通部材を有し、前記貫通部材が前記開口部とそれと合うディスク内の対応するアパーチャを通過するのに置き換え可能であり、それによって、医薬組成物が容器から放出されるとともに出口を通って吸入する患者によって生じる空気流に伴出されるようにアパーチャに位置する容器を貫通し開放するプランジャと、ディスクを回転可能に割り出ししてアパーチャの各々と次にハウジング開口部とを合わせるための前記ディスクと前記ハウジングとの間の手段とを特徴とし、医薬組成物が一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
【００３９】
本発明の他の好ましい実施態様において、国際出願公開第95/16483号の吸入装置が適用される。国際出願公開第95/16483号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。国際出願公開第95/16483号には、円筒形容器を収容するハウジングを備えている粉末形態の医薬組成物の投与量を分配するための吸入装置が記載されている。容器は、多くのらせん状に配置されたコンパートメントを有し、そのそれぞれが医薬組成物のそれぞれの投与量を含有する。医薬組成物をコンパートメントから分配するために、そのコンパートメントは、割り出しメカニズムによって装置において空気の通り道と合うところに移動し、使用者は、ハウジング上のマウスピースにより吸引し、マウスピースは空気の通り道を経て空気の入口と連通している。空気の通り道を通る空気の流れは材料の投与量を放出させる。容器は、交換可能カートリッジを構成し得る。
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は、粉末形態の医薬組成物の一回量を分配するための吸入装置であって、装置が、ハウジング内の空気の通り道までの空気の入口と連通しているマウスピースをもつハウジングと、ハウジング内に含有する円筒形容器であって、容器がその中に複数のコンパートメントを有し、各々のコンパートメントが医薬組成物のそれぞれの投与量を含有する、前記円筒形容器と、連続したコンパートメントを空気の通り道と合うところにし且つ医薬組成物の投与量がそこから放出されることを可能にするように空気の通り道と関連して容器を移動するための操作手段とを備え、コンパートメントが、容器の軸とほぼ同軸のらせん路を画成するように互いと関連して角度で軸方向に隔置され、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つ式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
本発明の他の好ましい実施態様において、国際出願公開第95/31238号の吸入装置が適用される。国際出願公開第95/31238号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。国際出願公開第95/31238号には、薬剤の個々の封入投与量を含有する多くの密封されたアパーチャを有する容器を保持するためのハウジングを有する粉末形態の医薬組成物の一回量を分配するための吸入装置が記載されている。容器は、マウスピースと連通している空気の通り道と合わせることを可能にするようにハウジングと関連して移動することができる。装置は、それぞれのシールを破壊するために選ばれたアパーチャに挿入し得る貫通する部材、例えば、ピンを含んでいる。ピンの構造と移動は、この作用が粉末をアパーチャからほとんど放出させないようにする。
【００４０】
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は、複数のアパーチャを有する容器から粉末形態の医薬組成物の一回量を分配するための吸入装置であって、それぞれが前記一回量のそれぞれの一つを保持するとともに二つの対向するシールによって密封され、装置が容器を保持するためのハウジングを備え、ハウジングが出口と出口と連通している空気の通り道を有し、且つ容器が各アパーチャを連続して空気の通り道と合わせるように移動すること可能にするように構成され、ここで、装置は、アパーチャを伸長する伸長位置に容器を除く位置にある収納位置から移動可能な貫通する部材を含み、前記移動によって貫通する部材がシールを破壊させ、また、貫通する部材が、各々のアパーチャと比較して、比較的小さい断面積を有するので、貫通する部材の前記移動がアパーチャから薬剤をほとんど放出せず、ここで、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
本発明の他の好ましい実施態様において、国際出願公開第02/26302号の吸入装置が適用される。国際出願公開第02/26302号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。国際出願公開第02/26302号には、投与量が放出ゾーンから空気の通り道の出口まで進行する空気の通り道によって粉末形態の医薬組成物を分配するための吸入装置が記載されている。空気の通り道は、放出ゾーンから出口まで達する空気の通り道の部分を流れる空気ジャケットを生成するように配置される吸入手段を有する。空気ジャケットは、前記投与量を取り囲み、それによって空気の通り道の壁に影響を与えることを防止する。これにより、空気の通り道の壁上に材料が蓄積するのが減少し、従って、吸入装置の性能の一貫性が改善される。好ましくは、吸入手段は、放出ゾーンの前に低圧のゾーンを生成し、それによって投与量の放出を容易にする高速気流の流れを得るためののどを含む。
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は、粉末形態の医薬組成物の投与量を分配するための吸入装置であって、装置が、吸入手段を有する空気の通り道と投与量が分配される出口と、空気の通り道と合わせた放出ゾーンにおいて医薬組成物の投与量を受け取り保持するための受容手段を備え、その放出ゾーンから、使用中、医薬組成物の投与量が空気の通り道を通って出口に進み、ここで、吸入手段が、放出ゾーンを出る投与量と空気の通り道の壁との間の領域で空気の通り道に空気の流れを送るように位置決めされた少なくとも一つの入口を含み、それによって、使用中、放出ゾーンから出口まで流れる空気ジャケットが得られ、医薬組成物の放出された投与量の粒子が空気の通り道壁に影響を与えることを防止し、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
【００４１】
本発明の他の好ましい実施態様において、国際出願公開第05/002654号の吸入装置が適用される。国際出願公開第05/002654号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。国際出願公開第05/002654号には、覆っているホイルを対向する側面の圧力によって表面上破裂させることによってディスク形状の担体のそれぞれのポケットから粉末形態の医薬組成物の個々の投与量を分配するための吸入装置であって、装置が、各ポケットに対する個々のそれぞれの脱凝集流路と、医薬組成物の改善された移動を可能にするスプリット空気流と、ポケットを表面上破壊するためのカム機構と、カム機構に結合される割り出しメカニズムと、投与量カウンタとを備えている、前記吸入装置が記載されている。
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は、担体のそれぞれのポケットから粉末形態の医薬組成物の個々の投与量を分配するための吸入装置であって、装置が、以下を含み: 医薬組成物のそれぞれの投与量を含有する複数のポケットを有する担体のための支持体; 及び粉末の投与量をもつ空気流を吸入するマウスピース; 装置が、更に以下を含み: 支持された担体のそれぞれの各ポケットの下流に個々のそれぞれの第一流路を画成するための壁、ここで、個々のそれぞれの第一流路が、その個々のそれぞれの第一流路にユニークなそれぞれの壁によって完全に画成され、マウスピースに対応するそれぞれのポケットを接続するためのものであり、且つ空気流における粉末医薬組成物を脱凝集するためのものであり、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの、式1の化合物を含む、前記吸入装置に関する。
本発明の他の特に好ましい実施態様において、英国出願第2407042号及び国際出願公開第2005/037353号の吸入装置が適用される。英国出願第2407042号及び国際出願公開第2005/037353号の開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。英国出願第2407042号及び国際出願公開第2005/037353号には、各々が穿刺可能なリッドを有し且つ使用者によって吸入のための薬剤の投与量を含有するブリスタの一ストリップを受け取るハウジングと、薬剤の投与量が使用者によって吸入されるマウスピースと要素を貫通するブリスタと一列整列に各々のブリスタを順次移動するように作用可能なアクチュエータとを備えている吸入装置が記載されている。アクチュエータは、また、使用者がマウスピースを通って吸い込む場合、ブリスタを通る空気流がその中に含有される投与量を伴出するとともにブリスタからマウスピースを経て使用者の気道に運ぶために生成されるようにブリスタ貫通要素がブリスタのリッドを穿刺させるのに作用可能である。
【００４２】
しかしながら、国際出願公開第2005/037353号には、英国出願第2407042号の開示と比較して更に特徴を有する吸入装置が開示されている。国際出願公開第2005/037353号の図30には、それらの二端が共に結合されているブリスタストリップを有する吸入装置が開示されている。用いられたブリスタ要素を含むブリスタストリップは、装置内部のままである。
従って、他の好ましい実施態様において、本発明は、各々が穿刺可能なリッドを有し且つ使用者によって吸入用医薬組成物の投与量を含有するブリスタの一ストリップを受け取るハウジングと、医薬組成物の投与量が使用者によって吸入されるマウスピースと、各々のブリスタ貫通要素とブリスタと一列整列に順次移動するのに作用可能なアクチュエータとを備え、前記アクチュエータが、また、使用者がマウスピースを通って吸入する場合、ブリスタを通る空気流がその中に含有される投与量を伴出するとともにブリスタからマウスピースを経て使用者の気道へ運ぶために生成されるようにブリスタ貫通要素がブリスタのリッドを穿刺させるのに作用可能であり、医薬組成物が、一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む、吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、アクチュエータがハウジングにピボットで取り付けられている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、アクチュエータがハウジングの一端にピボットで取り付けられているアームを備えている。
他の好ましい実施態様において、本発明は上述された吸入装置であって、ブリスタ貫通要素が閉鎖位置でハウジング内のアパーチャを伸長するように位置決めされた前記アームの片側に基づき、アームが、ほぼハウジングに向かってあり、ブリスタ貫通要素と整列したブリスタのリッドを貫通する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、貫通要素が、ブリスタ貫通要素と整列したブリスタにおける対応する数の穴を貫通するように作用可能な少なくとも2つの分離した貫通部材を含む、吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、各貫通部材が、中央貫通ブレードと中央貫通ブレードの各端全体に横に伸長する一組の付随する貫通ブレードを備えている、前記吸入装置に関する。
【００４３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、中央貫通しているブレードと付随する貫通ブレードが各々の尖った先端部を有し、中央貫通ブレードの先端部が各々の付随する貫通ブレードの先端部を超えて伸長する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、開口部が各々貫通部材の近くでアーム内に形成され、ブリスタへの空気流入口を形成する前記開口部の少なくとも一方と、前記開口部の少なくとも他方がブリスタから空気流出口を形成する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は上述の吸入装置であって、マウスピースがアーム上にあり、貫通部材が伸長する向きに対向する向きに伸長し、アーム内の開口部がマウスピースの内部と連通している、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上文の吸入装置であって、マウスピースが、使用者がマウスピースを通って吸入するときに、空気が、その又は各空気流入口開口部を通って外部の空気入口と第一チャンバを経てブリスタに吸い込まれ、空気流中に投与量を伴出するように、アームにおいてその又は各空気流入口開口部と一次チャンバを経て連通している外部の空気入口を有する第一チャンバと、前記アーム内のその又は各空気流出口開口部と連通している第二チャンバを含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ここで、マウスピース内の第一チャンバと第二チャンバが、間仕切壁によって分離されている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、少なくとも一つの空気バイパスアパーチャが、第一チャンバと第二チャンバとを連通するために間仕切壁を伸長する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、第一チャンバから第二チャンバへその又は各バイパスアパーチャを通る空気流とその又は各空気流出口開口部からの空気流が互いにほぼ直角で適合するようにその又は各バイパスアパーチャが構成される、前記吸入装置に関する。
【００４４】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ブリスタ貫通要素と一列整列にブリスタを引っ張るように移動する割り出し部材を含む割り出しメカニズムを備えている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出し部材がブリスタ貫通要素と一列整列にブリスタを回転させて移動する割り出しホイールを備えている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールが、一方向のハウジングに関するアクチュエータの回転に応答してブリスタ貫通要素と一列整列にブリスタを回転して移動するように構成され、同じ方向のアクチュエータの移動がブリスタ貫通要素と整列したブリスタのリッドを穿刺するように作用可能でもある、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールとアクチュエータが、アクチュエータが一方向に回転して割り出しホイールの回転を引き起こすときに係合するその上に協調手段を含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、協調手段が、割り出しホイール上に一組のラチェットティースとアクチュエータ上に駆動爪を備えている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールが、ホイールの軸と平行に伸びている、その中に複数の凹部を含んでいる、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールとアクチュエータが、同一軸を回転するように同軸に取り付けられている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、前記一方向にアクチュエータが移動する以外の割り出しホイールの回転をほぼ防止する手段を含む、前記吸入装置に関する。
【００４５】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、前記手段が、ハウジングから割り出しホイールにおける前記凹部の一つに伸びる第一弾性的に変形可能な抗回転爪を備え、アクチュエータが、駆動爪がラチェット歯と係合するときに割り出しホイールの回転を可能にするために第一抗回転爪を凹部から偏らせるための手段を含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、アクチュエータが駆動板を含み、第一抗回転爪を偏らせるためのアクチュエータ上の手段が凹部の外で爪と係合し弾性的に偏らせて割り出しホイールの回転を可能にする駆動板から直立した解放ピンを備えている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、アクチュエータ上の手段が、ハウジング上に第二弾性的に変形可能な抗回転爪及びアクチュエータ上にカム部材を備え、カム部材が、所定の角度を超えるまで割り出しホイールの回転を防止するように第一抗回転爪が凹部の外で偏らせるときに第二抗回転爪上のカム面と係合する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、アクチュエータとマウスピースに覆っている閉鎖位置と、使用者がマウスピースを通って吸入することを可能にするアクチュエータとマウスピースが示される開放位置との間でピボットのハウジングに取り付けられたキャップを含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールが、開放位置から閉鎖位置までのハウジングに関してキャップの回転に応答してブリスタ貫通要素と一列整列にブリスタを移動するように回転させる、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、キャップとアクチュエータが、アクチュエータが開放位置と閉鎖位置との間でキャップの回転に応答してハウジングと関連して回転するようにアクチュエータをキャップに結合させる協調手段を含む、前記吸入手段に関する。
【００４６】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、協調手段が、キャップ上にカムガイドスロット及びカムガイドスロット内に滑動自在に位置するアクチュエータ上にカムフォロワを備えている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、カムガイドスロットが、キャップが閉鎖位置から開放位置まで回転されるときに、カムフォロワがカムガイドスロットに沿って進行して、アクチュエータを回転させるとともにブリスタ貫通要素がそれと整列したブリスタを貫通させ、キャップが開放位置から閉鎖位置まで回転されるときに、カムがカムガイドスロットに沿って逆に移動して、アクチュエータを対向する向きに回転させるとともにブリスタ貫通要素をブリスタから引き抜かせるように成形される、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、カムガイドスロットが、閉鎖位置から開放位置までキャップの移動の終わりに向かうまでアクチュエータが回転せず、閉鎖位置から開放位置までキャップの移動の開始から回転させるように構成される、吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、割り出しホイールとキャップの各々が開放位置と閉鎖位置との間のキャップの回転が割り出しホイール上の歯車部材の回転を引き起こすように係合したその上に取り付けられた歯車部材を含む、吸入部材に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、クラッチ部材が、割り出しホイール上の歯車部材を割り出しホイールに結合させ、キャップを開放位置から閉鎖位置まで回転させて、ブリスタ貫通要素と一列整列に続いてのブリスタを移動させるときに、割り出しホイールが、それに結合した歯車部材と共に回転する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ハウジングが、用いられたブリスタを受け取るチャンバを含む、前記吸入装置に関する。
【００４７】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、チャンバが、装置に残存するブリスタから用いられたブリスタの除去を容易にするのに開放可能なハウジングに取り付けられたリッドで覆われている、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、用いられたブリスタの前記部分の剥離を可能にするのに作用可能なハウジング上の分離要素を含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、分離要素が、ハウジングに対してブリスタストリップを押圧して前記残存するブリスタから前記部分の分離を容易にするように作用可能である弾力のあるブリスタグリップを含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ブリスタのコイルストリップを組込み、各々が、ハウジング内に位置する、穿刺可能なリッドを有し且つ使用者が吸入するための薬剤の投与量を含有する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ストリップが、前記ラインに沿って隣接のブリスタからブリスタの剥離を容易にする各ブリスタとの間にもろいカット線を含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ストリップが、各ブリスタとの間でストリップが裂けるのを容易にするノッチを含む、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、コイルストリップが30〜60のブリスタをもち、各ブリスタが10〜20mgの投与量ペイロードを有する、前記吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、4つを超えない成形された成分から形成される、吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、5つを超えない成形された成分から形成される、吸入装置に関する。
【００４８】
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、6つを超えない成形された成分から形成される、吸入装置に関する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、上述の吸入装置であって、ハウジングが、透明材料から全体的に又は部分的に形成される、前記吸入装置に関する。
医薬組成物が一つ以上、好ましくは一つの式1の化合物を含む英国出願第2407042号による吸入装置が、特に興味深い。前記装置の個々の実施態様は、英国出願第2407042号、例えば、図1〜19によって示されている。
英国出願第2407042号の図1は、本発明の一実施態様の吸入器の斜視図である;
英国出願第2407042号の図2は、キャップがマウスピースと閉鎖位置のアクチュエータを示すために開放している、図1に示される吸入器の斜視図である;
英国出願第2407042号の図3は、開放位置のアクチュエータを有する、図2に示される吸入器の斜視図である;
英国出願第2407042号の図4は、用いられたブリスタチャンバカバーが開放している、英国出願第2407042号の図1に示される吸入器の斜視図である;
英国出願第2407042号の図5は、本発明の装置と用いられるブリスタのコイルストリップが示されている、英国出願第2407042号の図1〜4に示される吸入器の分解斜視図である;
英国出願第2407042号の図6は、アクチュエータが別々に示された、英国出願第2407042号の図1〜5に示される吸入器の背面断面図である;
英国出願第2407042号の図7は、アクチュエータがハウジングにピボットで取り付けられている、英国出願第2407042号の図6に示される吸入器の正面断面図である;
英国出願第2407042号の図8A及び図8Bは、それぞれ、アクチュエータ上の穴あけ要素の構造と、穴あけ要素によってその中に作られた切断の種類を示すブリスタのストリップの小部分を示す図である;
英国出願第2407042号の図9は、ブリスタから吸入中のマウスピースとアクチュエータの側面断面図である;
英国出願第2407042号の図10A〜図10Cは、ハウジングから用いられるブリスタの通路を示すブリスタストリップがその中に位置する、本発明の吸入器を示す一連の正面断面図である;
英国出願第2407042号の図11は、本発明の他の実施態様の吸入器の分解側断面図である;
英国出願第2407042号の図12A及び図12Bは、それぞれ閉鎖位置と開放位置におけるキャップを有する第二実施態様の吸入器の側断面図である;
【００４９】
英国出願第2407042号の図13は、本発明のいずれかの実施態様の吸入器たに用いられるブリスタのストリップの短い部分を示す図である;
英国出願第2407042号の図14A及び図14Bは、本発明の吸入器の他の実施態様の斜視図である;
英国出願第2407042号の図15A及び図15Bは、それぞれ、閉鎖位置と開放位置のアクチュエータを有する英国出願第2407042号の図14A及び図14Bに示された吸入器の側断面図を示す図である;
英国出願第2407042号の図16は、英国出願第2407042号の図14A及び図14Bに示された吸入器の他の側断面図である;
英国出願第2407042号の図17は、ブリスタからの吸入中のマウスピースとアクチュエータの側面断面図である;
英国出願第2407042号の図18は、本発明のいずれかの実施態様のアクチュエータ上の穴あけ要素の代替構成を示す図である; 及び
英国出願第2407042号の図19Aは、英国出願第2407042号の図18Aの穴あけ要素を用いたブリスタへの空気流を示し、英国出願第2407042号の図19Bは、英国出願第2407042号の図18-11の穴あけ要素を用いたブリスタへの空気流を示す図である。
本発明の開示内容の範囲内で用語粉末形態における医薬組成物は、また、用語医薬組成物、粉末、吸入用粉末等の一つ又はいくつかで置き換えることができる。本発明は、吸入に適する粉末組成物のみに関すると理解されるべきである。粉末形態における医薬組成物は、活性物質1からなってもよく、所望により、2又は3と組合わせてもよく、それらのみで又はこれらの活性物質と医薬的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。活性物質が医薬的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、好ましくは、上述される医薬的に許容され得る賦形剤を用いることができる。
【００５０】
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒度は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。前述の賦形剤に平均粒度が1〜9μmのより微細な賦形剤部分を添加することは、しばしば適切であると思われてもよい。これらのより微細な賦形剤は、また、上記の可能な賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは平均粒度が0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1が賦形剤混合物に添加され、所望により2及び/又は3が添加されてもよい。成分を共に粉砕し、微粉化し、最後に混合することによる本発明の吸入用粉末の製造方法は、従来技術から既知である。
医薬組成物を粉末形態で調製する方法について、例えば、国際出願公開第02/30390号、同第03/017970号、又は同第03/017979号の開示内容を参照することができる。国際出願公開第02/30390号、同第03/017970号、又は同第03/017979号の開示内容は、本特許出願に全体で含まれるものとする。
一例として、本発明の医薬組成物は、以下に記載する方法によって得ることができる。
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。用いられる活性物質の平均粒度は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。賦形剤及び活性物質は、好ましくは、メッシュサイズが0.1〜2mm、好ましくは0.3〜1mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、混合容器に賦形剤が最初に加えられ、次に活性物質が添加される。この混合工程中、これらの二成分がバッチで添加されることが好ましい。二成分が交互層で篩にかけるのが特に好ましい。これらの二成分がなお添加されつつ賦形剤と活性物質との混合が行われてもよい。しかしながら、好ましくは、これらの二成分が層状で篩にかけられると、混合だけが行われる。
前述の粒径を有する結晶形でまだ得られない上記工程に用いられる活性物質を化学的に調製した後である場合には、上述のパラメータにあてはまる粒径に粉砕され得る(いわゆる微粉化)。
【国際調査報告】
2008539839.tif 000022
2008539839.tif 000023
2008539839.tif 000024
2008539839.tif 000025