(57)【要約】  本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式【化１】2008546731.tif 000137〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは明細書に定義の通りである。〕の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、それらのある種の神経系障害の処置用薬剤としての使用およびそれらを含む薬剤に関する。
2008546731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008546731.tif 000129
〔式中、
Ｒ１はアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンアルキルチオ、アルキルアミノまたはハロゲンアルキルアミノであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ビシクロアルキル、非置換もしくは置換アダマンチル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキニル、トリアルキルシリルアルキニルまたは置換アミノであって、本置換基基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；そして
Ａは結合、アルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルであり；そして
さらに置換アミノ基Ｒ２のアミノ窒素原子が、直接結合を介してまたはカルボニル基を介して、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール基Ｒ３の環炭素原子に結合できる。〕
の化合物。
【請求項２】
式(Ｉ−Ａ)
【化２】
2008546731.tif 000130
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＡは請求項１で定義の通りである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉ−Ｂ)
【化３】
2008546731.tif 000131
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード(jodo)、シアノ、ニトロ、アミノ、ＰＯ３Ｈ２、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、Ｃ１−４メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルチオである。〕
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩の製造方法であって、
ａ：−  Ａが単結合を示す場合  −  式(II)
【化４】
2008546731.tif 000132
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(III)
【化５】
2008546731.tif 000133
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡは単結合である。〕
の化合物を、鈴木型のカップリング反応で反応させ、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含むか；または
ｂ：−  Ａがアルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルである場合  −  式(II)
【化６】
2008546731.tif 000134
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(IV)
【化７】
2008546731.tif 000135
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡ'は単結合(ＡがＣ２である場合)または式(Ｉ)の化合物におけるよりもＣ原子２個短いアルカンジイルである。〕
の化合物を、薗頭型のカップリング反応で反応させ、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含み、
そして、いずれの場合も、続く所望により得られる化合物の還元、酸化または官能化および／または所望により存在する保護基の開裂、そして、そのようにして得られる式(Ｉ)の化合物の遊離塩基形または酸付加塩形での回収を含み得る、方法。
【請求項５】
薬剤として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置を意図した医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
不安の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
鬱病の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
統合失調症の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置方法であって、このような処置を必要とする太守悪に、治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
式(II−Ａ)
【化８】
2008546731.tif 000136
〔式中、
Ｒ１およびＲ４は請求項１で定義の通りであり、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基は水素、アルキル、シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｘ１はＩまたはＢｒである。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ヘテロ環式化合物、それらの製造法、薬剤としてのそれらの使用、およびそれらを含む薬剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008546731.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンアルキルチオ、アルキルアミノまたはハロゲンアルキルアミノであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ビシクロアルキル、非置換もしくは置換アダマンチル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキニル、トリアルキルシリルアルキニルまたは置換アミノであって、本置換基基(複数もある)は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換シクロアルキル(ＣＯ)、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；そして
Ａは結合、アルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルであり；そして
さらに置換アミノ基Ｒ２のアミノ窒素原子が、直接結合を介してまたはカルボニル基を介して、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール基Ｒ３の環炭素原子に結合できる〕
の化合物に関する。
【０００３】
好ましくは、本発明は、
Ｒ１がアルキル、ハロゲンアルキルまたはアルキルチオであり；
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシまたはモノ置換アミノであって、本置換基が非置換シクロアルキル、非置換ビシクロアルキル、非置換アダマンチルおよびオキソでモノ置換されたヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｒ３がハロゲン、ハロゲンアルキル、ニトロ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジルまたは非置換もしくは置換ピリミジルであり；
Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキニル、トリアルキルシリルアルキニルまたはモノ置換アミノであって、本置換基が非置換もしくは置換シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ａが結合、アルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルであり；そして
さらにモノ置換アミノ基Ｒ２のアミノ窒素原子が、直接結合を介してまたはカルボニル基を介して、非置換もしくは置換フェニル基Ｒ３の環炭素原子と結合できる、
遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する。
【０００４】
本明細書において、他の定義がない限り、以下の定義を適用すべきである：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルである。
【０００５】
“シクロアルキル”は環状アルキル基、好ましくはＣ３−１２シクロアルキル、特に好ましくはＣ３−８シクロアルキル；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデカニルであり、特に好ましいのはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロアルキルは、１個以上の上記で定義のアルキル基で置換されているシクロアルキル部分を含む。好ましいのは非置換シクロアルキルである。
【０００６】
“アルカンジイル”は、２個の異なる結合により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基であり、それは、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、特に好ましいのはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルである。
【０００７】
“アルケンジイル”は、２個の異なる結合により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基であり、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−である、特に好ましいのはＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０００８】
“アルキニル”は直鎖または分枝鎖アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−または３)ブチニル、１−(２−または３)ペンテニル、１−(２−または３)ヘキセニルなどであり、好ましくはＣ２−４アルキニル、特に好ましくはエチニルである。
【０００９】
“アルキンジイル”は、２個の異なる結合により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルキンジイル基であり、それは好ましくは−Ｃ≡Ｃ−である。
【００１０】
“アリール”は芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルである。アリール基は、アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、メチレンジオキシ(隣接環炭素原子に結合)、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝(隣接環炭素原子に結合)、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(ジアルキル)、−Ｐ(＝Ｏ)(ジアルコキシ)および−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)ＯＨから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１１】
“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”(両方とも上記で定義の通り)であり、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環系である。好ましくは、ヘテロアリールは５個から１１個の環原子から成り、その中の１−３個の環原子がヘテロ原子である。ヘテロアリールは単環系としてまたは二環式または三環式環系として；好ましくは単環系としてまたはベンゾ−縮環(benz-annelated)環系として存在できる。二環式または三環式環系は、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素により、または架橋基、例えばアルカンジイル(alkandediyl)またはアルケンジイルによる、２個以上の環の縮環により形成され得る。ヘテロアリールは、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１３】
“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和の、または部分的飽和の環系である。好ましくは、ヘテロ環は３個から１１個の環原子から成り、その中の１−３個の環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環単環系としてまたは二環式または三環式環系として；好ましくは単環系としてまたはベンゾ−縮環系として存在できる。二環式または三環式環系架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素により、または架橋基、例えばアルカンジイル(alkandediyl)またはアルケンジイルによる、２個以上の環の縮環により形成され得る。ヘテロ環はヒドロキシ、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、４−ピペリジノ−ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゾ−縮環ヘテロ環、例えばベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン(cumaronecinoline)、イソキノリン、シノリンなどである。
【００１５】
“ヘテロ原子”は炭素および水素以外の元素、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
【００１６】
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモおよび特に好ましくはクロロである。
【００１７】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は、“アルキル”の上記定義に記載のものと同じ意味を有するべきである。同様の考察がアリールオキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルのような他の表現にも適用される。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物は遊離または酸付加塩形で存在する。本明細書において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような用語は、全ての形、例えば遊離塩基または酸付加塩形の本化合物を含むと理解すべきである。ピクリン酸塩または過塩素酸塩のような、医薬使用には適さないが、例えば、遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製のために使用できる塩も含まれる。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適用可能であれば医薬製剤の形で)、故に、好ましい。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物およびその塩に存在し得る不斉炭素原子(複数もある)のために、化合物は光学活性形、または光学異性体混合物の形、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形で存在し得る。全光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００２０】
好ましい態様において、本発明は、何れかの可変基が実施例に記載の意味の一つを有する遊離塩基形または酸付加塩形の式(Ｉ)の化合物に関し、その好ましい態様は、各可変基について、独立して、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。
【００２１】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、以下の実施例に記載の、遊離塩基形または酸付加塩形の式(Ｉ)の化合物の１個以上に関する。
【００２２】
Ｒ１は好ましくはメチル、エチル、メチルチオまたはトリフルオロメチル、とりわけメチルである。
Ｒ２は好ましくはシクロペンチルアミノである。
Ｒ３は好ましくは、ヨードまたは好ましくはトリフルオロメチルで、とりわけ４位を置換されたフェニルである。
Ｒ４は好ましくはシクロペンチルアミノ、クロロまたはとりわけ水素である。
Ａは好ましくは単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＣ−、特に好ましくは単結合である。
【００２３】
上記の一般的なまたは好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)の最終生成物に、およびまた、相応して、いずれの場合も製造のために必要な出発物質または中間体の両方に適用する。これらのラジカル定義は、自由に他の定義と組み合わせることができ、すなわち、ある好ましい範囲の間の組み合わせを含む。さらに、個々の定義は適用しなくてもよい。
【００２４】
本発明で好ましいのは、上記で好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む、式(Ｉ)の化合物である。
【００２５】
本発明で特に好ましいのは、上記で特に好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む、式(Ｉ)の化合物である。
【００２６】
本発明で非常に好ましいのは、上記で非常に好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む、式(Ｉ)の化合物である。
【００２７】
好ましい態様において、本発明は、置換基Ｒ２およびＲ４が同一である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
さらに好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ−Ａ)
【化２】
2008546731.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである。〕
の化合物を提供する。
【００２９】
さらに好ましい態様において、本発明は式(Ｉ−Ｂ)
【化３】
2008546731.tif 000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード(jodo)、シアノ、ニトロ、アミノ、ＰＯ３Ｈ２、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、Ｃ１−４メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルチオである〕
の化合物を提供する。
【００３０】
さらなる局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物およびその塩であって、
ａ：−  Ａが単結合を示す場合  −式(II)
【化４】
2008546731.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(III)
【化５】
2008546731.tif 000007
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡは単結合である。〕
の化合物を、鈴木型のカップリング反応で反応させ、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含むか；または
【００３１】
ｂ：−  Ａがアルカンジイル、アルケンジイルまたはアルキンジイルである場合  −  式(II)
【化６】
2008546731.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、そしてＸ１はＢｒまたはＩである。〕
の化合物と、式(IV)
【化７】
2008546731.tif 000009
〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＡ'は単結合(ＡがＣ２である場合)または式(Ｉ)の化合物におけるよりもＣ原子２個短いアルカンジイルである。〕
の化合物を、薗頭型のカップリング反応で反応させ、恐らく、その後に、三重結合を水素化し、そして、得られる式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含む
方法を提供する。
【００３２】
方法ａ)の鈴木カップリングは、慣用法に従い行い得る。典型的に、ビスホスフィンリガンドまたはＰｄ(ＰＰｈ３)４存在下、Ｐｄ(ＯＡｃ)２のようなパラジウム触媒を使用する。典型的に、ＤＭＥまたはトルエン／ＥｔＯＨ混合物のような希釈剤およびＮａ２ＣＯ３のような塩基性助剤を使用する。
【００３３】
方法ｂ)の薗頭カップリングは、慣用法に従い行い得る。典型的に、ＣｕＩの存在下、Ｐｄ(Ｐｈ３)２Ｃｌ２のようなパラジウム触媒を使用する。典型的に、ＴＥＡのような希釈剤を使用する。このようにして得た式(Ｉ)の化合物はＣ−Ｃ三重結合を含み、二重結合または単結合を有する他の式(Ｉ)の化合物に、還元反応により変換できる。このような還元は、水素および、所望により支持体上のＰｄまたはＰｔ触媒のような不均一触媒を使用して行い得る。
【００３４】
式(II)の出発物質は既知であるか、または既知の方法により得ることができる。選択された式(II)の化合物は新規であり、本発明の対象である。このような式(II)の化合物は式(Ｉ)の化合物の製造のために有用であり、そしてまた興味深い医薬特性を示す。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は式(II−Ａ)
【化８】
2008546731.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は上記で定義の通りであり、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシまたは置換アミノであって、本置換基は水素、アルキル、シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は上記の通りであり、
Ｘ１はＩまたはＢｒである。〕
の化合物を提供する。
【００３６】
式(II−Ａ)の化合物は、式(Ｖ)
【化９】
2008546731.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、慣用の臭素化またはヨウ素化反応に付すことにより、得ることができる。
【００３７】
式(III)、(IV)および(Ｖ)の出発物質は既知であるか、または既知の方法により得ることができる。
本明細書に記載の実施例は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの各中間体の製造法をさらに説明する。
【００３８】
以下の考察を上記の個々の反応工程に適用する：
ａ)１種以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する非梅雨悪があるかもしれない。用いる保護基は、前駆体に既に存在してよく、関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護しなければならない。それ自体が容易に、すなわち望ましくない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件と類似の条件下での酵素活性により容易に除去され、そして最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および下記の反応に適するかを知っているか、または結いに確立できる。このような官能基のこのような保護基による保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００３９】
ｂ)酸付加塩を遊離塩基から既知の方法で製造でき、そして逆も可能である。光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法に従い、例えばキラル材を用いるＨＰＬＣで、得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００４０】
ｃ)立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分割法の手段によりそれ自体既知の方法で分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法で分割できる。これらの分割は、出発化合物のレベルで、または式(Ｉ)の化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分割できる。
【００４１】
ｄ)上記を行うのに適当な希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらは、特に、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、炭素テトラクロライドのような脂肪族、脂環式または芳香族性の、所望によりハロゲン化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル；アセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン；アセトニトリル、プロピオニトリルまたはブチロニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド；酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノールのようなアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を用いてよい。出発物質に依存して、反応条件および助剤、水または水含有希釈剤が適し得る。一つの出発物質を同時に希釈剤として使用することも可能である。
【００４２】
ｅ)反応温度は、相対的に広い範囲で変わり得る。一般に、本方法は０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で行う。脱プロトン化反応は、相対的に広い範囲で変わり得る。一般に、本方法は、−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の温度で行う。
【００４３】
ｆ)本反応は、一般に大気圧下で行う。しかしながら、本発明の方法を、加圧下または減圧下  −  一般に０.１バールから１０バールの間  −  で行うことが可能である。
【００４４】
ｇ)出発物質は、一般におおよそ等モル量で用いる。しかしながら、成分の一つの大過剰を用いることも可能である。本反応は、一般に、適当な希釈剤中、反応助剤の存在下で行い、そして反応混合物は、一般に、必要な温度で、一定時間撹拌する。
【００４５】
ｈ)後処理は慣用法で行う(製造実施例参照)。
【００４６】
本反応は、いずれの場合も、得られる化合物の還元、酸化または官能化および／または所望により存在する保護基の開裂、そして、そのようにして得られる式(Ｉ)の化合物の遊離塩基形または酸付加塩形での回収が続き得る。
本反応は、慣用法に従い、例えば実施例に記載の通り行い得る。
【００４７】
反応混合物の後処理およびこのようにしてえら得る化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造でき、そして逆も可能である。
【００４８】
式(Ｉ)の化合物はまた、さらに慣用の方法により製造でき、その方法は、例えば実施例に記載の通りの、本発明のさらなる局面である。
【００４９】
出発物質は既知であるか、または既知化合物から出発して慣用法方法に従い、例えば実施例に記載の通り、製造できる。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、インビトロおよび動物で試験したとき薬理学的特性を示し、故に、薬剤として有用である。
【００５１】
特に、式(Ｉ)の化合物は価値あるＧＡＢＡＢ正調節特性を有する。特に、“本発明の薬剤”は正のＧＡＢＡＢ受容体モジュレーターとして作用する。
【００５２】
機能的ＧＴＰ(γ)３５Ｓアッセイ((Lorenzen A, Fuss M, Vogt H, Schwabe U. Measurement of guanine nucleotide - binding protein activation by A1 adenosine receptor agonists in bovine brain membranes. Stimulation of guanosine−5'-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding. Mol. Pharmacol. 1993; 44:115-123)において、“本発明の薬剤”はＧＡＢＡ誘発ＧＴＰ(γ)３５Ｓ結合を、組み換えＧＡＢＡＢ受容体で、約０.１μMから約５０μMのＥＣ５０値で増強する。
【００５３】
“本発明の薬剤”は、故に、精神障害(例えば不安、鬱病、統合失調症、注意欠損および認知障害、双極性障害、引きこもり)、睡眠障害、薬物濫用(例えばエタノール、アヘン、ニコチン、コカイン、ヘロイン)および退薬、疼痛(例えば神経障害性疼痛)、掻痒、痙攣状態(例えば癲癇)および痙縮を含む、病因にＧＡＢＡＢアゴニズムが関与する何らかの病状、障害または臨床状態の処置に有用である。
【００５４】
“本発明の薬剤”の不安緩解活性は、ラットにおける高架＋迷路モデル、フォーゲル・コンフリクト・パラダイム(Vogel conflict paradigm)および社会的相互関係を含む、慣用のインビボアッセイで確認できる。
【００５５】
高架＋迷路実験は、Handley and Mithani, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984, 327:1-5の方法に従い行う。約１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の投与量で、“本発明の薬剤”は、媒体と比較して、開放アームに入る数対全アームに入る数が顕著に増加する。
【００５６】
フォーゲル・コンフリクト・パラダイムは、Vogel et al., Psycho-pharmacologia 1971, 21:1-7に記載の方法に従う。約１０から約１００mg／kg  ｐｏの投与量で、“本発明の薬剤”は、動物によるショック受容回数(罰飲水)を顕著に増加させる。
【００５７】
社会的相互関係試験は、Vassout et al., Regulatory Peptides, 2000, 96:7-16の方法に従い行う。約１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の投与量で、“本発明の薬剤”は、媒体処置群と比較して、侵入ラットが居住ラットに対して社会的に接触する時間を著しく増加させる。
【００５８】
上記適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１から約１００、好ましくは約１から約５０mg／動物体重kgの１日量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日量は、約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００mgの“本発明の薬剤”であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量で、または持続放出形態で投与する。
【００５９】
上記適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１から約１００mg／動物体重kgの１日量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日量は、約５から約５００mgの“本発明の薬剤”の範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量で、または持続放出形態で投与する。
【００６０】
“本発明の薬剤”は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００６１】
前記に従い、本発明はまた、例えば脳不全(cerebral insufficiency)、鬱病、不安および癲癇の処置用薬剤として使用するための、“本発明の薬剤”を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに“本発明の薬剤”を少なくとも１個の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で製造できる。単位投与形態は、例えば、約０.２５から約１５０、好ましくは０.２５から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００６３】
さらに、本発明は、上記のいずれかの状態、例えば癲癇、脳不全、鬱病および不安の処置用薬剤の製造のための、“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００６４】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における上記のいずれかの状態、例えば“小発作”型癲癇、脳不全、鬱病および不安の処置方法であって、そのような対象に、治療的有効量の“本発明の薬剤”を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
“本発明の薬剤”は、故に、ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置に有用である。
【００６６】
ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害は、例えばパーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、統合失調症および不安のような精神疾患、鬱病、疼痛、掻痒、眼の障害、ＧＩ管障害、皮膚障害および薬物濫用である。不安関連障害は、パニック障害、社会的不安、強迫神経障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＡＴＳＤ)、全般性不安障害(ＧＡＤ)、恐怖症を含む。
【００６７】
前記に従い、本発明はまた、例えばＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置において薬剤として使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００６８】
本発明はまたＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置における“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００６９】
よりさらに、本発明は、ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される神経系障害の処置を意図した医薬組成物の製造のための“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００７０】
さらなる局面において、本発明は、ＧＡＢＡ  Ｂにより全てまたは一部仲介される障害の処置法であって、このような処置を必要とする温血生物に、治療的有効量の“本発明の薬剤”を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
さらに、本発明は、“本発明の薬剤”を１種以上の医薬担体または１種以上の薬学的に許容される希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明の組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば静脈内または静脈内投与するための組成物である。活性成分の投与量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
【００７３】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形のような単位投与形態であり得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
【００７５】
好ましい“本発明の薬剤”は
さらに、適切に同位体標識された“本発明の薬剤”は、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体を選択的に標識するための、組織病理学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として、価値ある特性を有する。より特に、“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでＧＡＢＡ  Ｂ受容体を標識するためのマーカーとして有用である。特に、適切に同位体標識された本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆから成る群から選択された１種以上の原子で標識する。
【００７６】
“本発明の薬剤”は、故に、例えば、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体での薬剤の受容体占拠のレベルを決定するために、またはＧＡＢＡ  Ｂ受容体のアンバランスまたは機能不全が原因の疾患の診断目的で、およびこのような疾患の薬剤治療効果のモニタリングのために、有用である。
【００７７】
上記によって、本発明は、神経画像のマーカーとして使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００７８】
さらなる局面において、本発明は、“本発明の薬剤”を含む、インビボおよびインビトロでＧＡＢＡ  Ｂ受容体を含む脳および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。
【００７９】
さらに別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボでＧＡＢＡ  Ｂ受容体を含む脳および末梢神経系構造を標識する方法であって、脳組織と“本発明の薬剤”を接触させることを含む、方法を提供する。
【００８０】
本発明の方法は、“本発明の薬剤”が標的構造を標識するか否かの決定を目的とした工程をさらに含み得る。該さらなる工程は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)またはシングルフォトン核医学断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射線の検出を可能にする何らかの装置を使用して標的構造を観察することにより、行い得る。
【００８１】
以下の非限定的実施例は、本発明を説明する。略語の一覧を以下に示す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＢｕＭｅＩｍ  ＢＦ４−：１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアニリン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍ.Ｐ.：融点
ｍ：多重項
ｑ：四重項
quint：五重項
ＲＴ：室温
ｓ：一重項
sext：六重項
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＳ：トリエチルシラン
Ｔｒ：保持時間
【実施例】
【００８２】
実施例１：６−フルオロ−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：
【化１０】
2008546731.tif 000012
１.５１ｇのチオウレア(１９.８mmoles、１当量)を３mLのＤＭＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。１.２３mL(１９.８mmoles、１.０当量)のヨードメタンを滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。また、３.０２mLの１,１,３,３,３−ペンタフルオロ−２−(トリフルオロメチル)プロピルエーテル(１９.４mmoles、０.９８当量)の１０mLのＤＭＦ溶液を調製し、０℃に冷却した。次いで、５.４４mL(３８.９mmoles、２.０当量)のＴＥＡを、温度が２０℃を超えないような速度で添加した。添加完了後、溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、メチルイミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩を、温度が２５℃を超えないような速度で添加した。氷浴を除き、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶液を４５℃で加熱し、油浴を除き、５.４４mL(３８.９mmoles、２.０当量)のＴＥＡを、７０℃未満の温度を維持する速度で添加した。混合物を７５℃で１時間加熱した。溶液を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収した。固体を５０℃で真空下乾燥させ、３.２７ｇの褐色固体を得て、それを３０mLのベンゼンで再結晶して、２.３０ｇの白色固体を得た。
【００８３】
収率：５１％
Ｍ.Ｐ.：１９２−１９３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.８９分(純度：１００％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：２.５５(ｓ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、１００MHz)δ：１３.５；１２２.９；１６１.０；１６４.５；１６７.１；１６９.７。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、３７７MHz)δ：−３９.８；−３５.８。
【００８４】
Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４,６−ジアミントリフルオロアセテート：
【化１１】
2008546731.tif 000013
１ｇ(４.３４mmoles、１.０当量)の６−フルオロ−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを９mLのトルエンに溶解した。１.１０mL(１１.４mmoles、２.６当量)のＤＥＡを添加し、１.１０mL(１２.１mmoles、２.７５当量)のＰＯＣｌ３の３.５mLのトルエン溶液を滴下した。得られた混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶液をＲＴに冷却し、４５mLの氷水に注いだ。水性相を１回３０mLのＡｃＯＥｔで、およびさらに３回２５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を２回１５mLの水で、および１回１５mLの塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７８０mgの黄色油状物を得た。この化合物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【００８５】
収率：７２％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.４３分(８０.８％)およびＴｒ＝２.７４分(１９.２％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
【００８６】
１００mg(０.４１mmoles、１当量)の４−クロロ−６−フルオロ−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)−ピリミジンを１.６mLのジオキサンに溶解した。混合物を０℃に冷却し、３２０μL(３.２４mmoles、８.０当量)のシクロペンチルアミンの７００μLのジオキサン溶液を滴下した。溶液をＲＴに到達させ、ＲＴで１３時間撹拌した。ジオキサンを減圧下除去し、粗化合物を分取ＨＰＬＣ[カラム：Macherey-Nagel, VP 125/21 Nucleodur 100-7 C-18 ec、２１ｘ１２５mm、７μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：５０−１００％ＣＨ３ＣＮ(１５分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)]で精製して、９３mgの無色油状物を得た。
【００８７】
収率：４８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.２３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.４６−１.８１(ｍ、１２Ｈ)；２.０１−２.１０(ｍ、４Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３７７MHz)δ：−５５.３；−３４.３。
【００８８】
実施例２：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化１２】
2008546731.tif 000014
１００mg(０.４１mmoles、１当量)の４−クロロ−６−フルオロ−２−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)−ピリミジンを１.６mLのジオキサンに溶解した。混合物を０℃に冷却し、８４μL(３.２４mmoles、８.０当量)のシクロペンチルアミンの７００μLのジオキサン溶液を滴下した。溶液をＲＴに到達させ、ＲＴで３５分撹拌し、ジオキサンを減圧下除去し、粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１０２mgの無色油状物を得た。
【００８９】
収率：８１％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.４１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２.０(Ｍ＋Ｈ)；３１４.０(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.４７−１.５４(ｍ、２Ｈ)；１.６４−１.８１(ｍ、４Ｈ)；２.０９−２.１７(ｍ、２Ｈ)；２.５５(ｓ、３Ｈ)；４.４７(sext、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；５.７５(ｍ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３７７MHz)δ：−５４.５。
【００９０】
実施例３：６−クロロ−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−オール：
【化１３】
2008546731.tif 000015
１０ｇ  ４,６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン(５１.３mmoles、１.０当量)を２５０mLの２Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液に懸濁した。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝６に到達するまで添加した。白色固体が出現し、濾取し、水で洗浄した。固体を２００mLのＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、７.６７ｇの白色固体を得た。
【００９１】
収率：８５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.７２分(８５％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７７.０(Ｍ＋Ｈ)；１７９.０(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：２.４５(ｓ、３Ｈ)；６.１３(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：１３.５；１０６.１；１５７.４；１６７.４。
【００９２】
６−クロロ−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−オール：
【化１４】
2008546731.tif 000016
４ｇ(２２.６mmoles、１.０当量)の６−クロロ−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−オールおよび１.０９ｇ(２７.２mmoles、１.２当量)のＮａＯＨを５００mLフラスコに入れた。１５６mLの水を添加し、溶液をＲＴで固体が完全に溶解するまで撹拌した。６.７８ｇ(２６.７mmoles、１.１８当量)のヨウ素を添加し、溶液を５０℃で４時間加熱した。固体を濾取し、２００mLのＥｔＯＨで再結晶した。溶液を半量まで蒸発させ、０℃で１時間冷却した。固体を濾過により回収した(第一フラクション)。溶液を約５０mLまで蒸発させ、０℃で１時間冷却した。固体を濾取した(第二フラクション)。水性層を約４０mLまで蒸発させた。沈殿を濾取し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色を除いた(第三フラクション)。全フラクションを合わせて、３.３４ｇの白色固体を得た。
【００９３】
収率：４９％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.９３分(８５％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：２.２９(Ｓ、３Ｈ)。
【００９４】
４,６−ジクロロ−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン：
【化１５】
2008546731.tif 000017
１ｇ(３.３１mmoles、１.０当量)の６−クロロ−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−オールを６.８mLのトルエンに注いだ。この懸濁液を撹拌し、８３２μL(８.５９mmoles、２.６０当量)のＤＥＡを添加した。８３２μL(９.０９mmoles、２.７５当量)のＰＯＣｌ３の２.６mLのトルエン溶液を滴下した。添加後、混合物を１２０℃で３時間１５分加熱した。粗混合物を３４mLの氷水に注ぎ、２５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。水性層をさらに３回２０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を２回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６１４mgのベージュ色固体を得た。
【００９５】
収率：５８％
Ｍ.Ｐ.：９８−１００℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.２４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０.８(Ｍ)、３２２.８(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：２.５８(ｓ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１４.５；９０.３；１６５.８；１７２.６。
【００９６】
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミン：
【化１６】
2008546731.tif 000018
２００mg(０.６２mmoles、１.０当量)の４,６−ジクロロ−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジンを２mLのジオキサンに溶解した。混合物を０℃に冷却し、２５９μL(２.６２mmoles、４.２当量)のシクロペンチルアミンの１mLのジオキサン溶液を滴下した。溶液をＲＴに到達させ、２時間２０分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７８mgの黄色油状物を得た。
【００９７】
収率：７７％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝７.２１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０.０(Ｍ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.４７−１.５５(ｍ、２Ｈ)；１.６６−１.８１(ｍ、４Ｈ)；２.０８−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；４.３８(sext、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)；５.５１(ｄ、Ｊ＝５.３Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：１４.４；２４.３；３３.４；５４.４；７３.１；１６１.０；１６１.６；１７１.５。
【００９８】
Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン−４,６−ジアミン：
【化１７】
2008546731.tif 000019
７８mg(０.２１mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−アミンを８００μLのジオキサンに溶解した。混合物を０℃に冷却し、８３μL(０.８４mmoles、４.０当量)のシクロペンチルアミンの４００μLのジオキサン溶液を添加した。溶液をＲＴに到達させ、さらに５日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Macherey-Nagel, VP 125/21 Nucleodur 100-7 C18 ec、２１ｘ１２５mm、７μM；勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.０５％ＴＦＡ：５０％−１００％のアセトニトリル、１５分、１００％のアセトニトリル、６分間)で精製して、３.４mgの黄色油状物を得た。
【００９９】
収率：３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.１２分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１.０(Ｍ−シクロペンチル＋Ｈ)；４１９.０(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.５２−１.８５(ｍ、１２Ｈ)；２.０５−２.１２(ｍ、４Ｈ)；２.５３(ｓ、２.５Ｈ)；２.６４(ｓ、０.５Ｈ)；４.３９(quint、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)。
【０１００】
実施例４：２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４,６−ジオール：
【化１８】
2008546731.tif 000020
４.１１ｇのナトリウム(１７８.５mmoles、１.０５当量)を、少しずつ１４０mLのＥｔＯＨに添加した。反応完了後、３１mL(２０４mmoles、１.２０当量)のマロン酸ジエチル、その後１５mL(１７０.０mmoles、１.０当量)の２,２,２−トリフルオロアセトアミドを添加した。混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下除去し、粗混合物を１１５mLの水に注いだ。得られた溶液を水性ＨＣｌ  ６Ｎで酸性化した。得られた沈殿を濾取、５０mLのベンゼンでトリチュレートし、真空下、４０℃で乾燥させて、６.５ｇの白色固体を得た。
【０１０１】
収率：２１％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.８２分(８８％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８１.０(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：６.００(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、１００MHz)δ：９０.６；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２５９.８Hz)；１５４.８(ｑ、Ｊ＝３２.５Hz)；１７２.２。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、３７７MHz)δ：−４８.６。
【０１０２】
６−クロロ−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−オール：
【化１９】
2008546731.tif 000021
５mL(１２２.２mmoles、１１当量)の発煙ＨＮＯ３を＋４℃(内温Ｔ°)で冷却した。次いで、２ｇ(１１.１１mmoles、１.０当量)２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４,６−ジオールを、温度を＋４から＋６℃に維持するために少しずつ添加した。添加完了後、溶液を＋４℃で１.５時間撹拌した。混合物を２５mLの氷水に注ぎ、水性溶液を２０分撹拌した。溶液を、次いで、減圧下蒸発乾固した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、２.７２ｇの黄色固体を得た。この化合物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１０３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.１０分(９５.７％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、１００MHz)δ：１１８.７(ｑ、Ｊ＝２５８.１Hz)；１２０.６；１５１.９(ｑ、Ｊ＝３２.２Hz)；１６２.６。
【０１０４】
２.７２ｇの５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４,６−ジオールを２０mLのＰＯＣｌ３に懸濁させた。混合物を１２０℃で３.５時間で加熱した。溶液をＴに冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去した。得られた油状残渣を４７ｇの破砕氷に注ぎ、得られた水性相を３回１００mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を昇華(Ｐ＝２０mBar)により精製して、１.５７ｇのわずかに黄色の固体を得た。
【０１０５】
収率：５８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.４６分(９４％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、１００MHz)δ：１１９.３(ｑ、Ｊ＝２６６.３Hz)；１３６.３；１４７.９；１５４.５(ｑ、Ｊ＝３９.０Hz)；１６２.９；１６３.２。
【０１０６】
６−(シクロペンチルアミノ)−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−オール：
【化２０】
2008546731.tif 000022
２００mg(０.８２mmoles、１.０当量)の６−クロロ−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−オールを３mLのジオキサンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、３２５μL(３.２８mmoles、４.０当量)のシクロペンチルアミンの１.３mLのジオキサン溶液を滴下した。反応混合物をＲＴに到達させ、０.５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を４.５mLのＥｔＯＨで再結晶した。透明溶液をＲＴに冷却し、それを一晩冷蔵庫に放置した。得られた固体を濾取して、２２０mgの黄色固体を得た。
【０１０７】
収率：９２％
Ｍ.Ｐ.：分解
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.６６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３.０(Ｍ＋Ｈ)；３１５.０(Ｍ＋Ｎａ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：１.４５(ｍ、６Ｈ)；１.８８−２.０４(ｍ、２Ｈ)；３.４７−３.５５(ｍ、０.５Ｈ)；４.３８(sext.、Ｊ＝６.８Hz、０.５Ｈ)；７.７９(ｓ、１.５Ｈ)；８.８０(ｄ、Ｊ＝７.４Hz、０.５Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、３７７MHz)δ：−７１.４。
【０１０８】
実施例５：４,６−ジクロロ−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン：
【化２１】
2008546731.tif 000023
１.１４ｇ(４.６８mmoles、１.０当量)の６−クロロ−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−オールを１１.５mLのＰＯＣｌ３に懸濁し、１滴のＤＭＦを添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。溶液をＲＴに冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去した。油状残渣を氷に注ぎ、得られた水性相を３回２０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１回２０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８２８mgの無色液体を得た。
【０１０９】
収率：６８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.４７分(１００％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：１１７.７(ｑ、Ｊ＝２６４.１Hz)；１１９.０；１５４.７；１５５.４(ｑ、Ｊ＝５２.８)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３７７MHz)δ：−７０.７。
【０１１０】
Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４,６−ジアミン：
【化２２】
2008546731.tif 000024
２００mg(０.７６mmoles、１.０当量)の４,６−ジクロロ−５−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジンを３mLのジオキサンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、６０３μL(６.１１mmoles、８.０当量)のシクロペンチルアミンの１.３mLのジオキサン溶液を滴下した。溶液をＲＴに到達させ、０.５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２６８mgの黄色油状物を得た。
【０１１１】
収率：９８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.９６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.５８−１.８７(ｍ、１２Ｈ)；２.１０−２.２０(ｍ、４Ｈ)；４.６２(quint、Ｊ＝５.８Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：１９.４；２８.４；４８.７；１０７.４；１１４.２(ｑ、Ｊ＝２６６.３Hz)；１５１.９(ｑ、Ｊ＝３２.５Hz)；１５２.６。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３７７MHz)δ：−７４.２。
【０１１２】
実施例６：４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン：
【化２３】
2008546731.tif 000025
１.５ｇ(８.５９mmoles、１.０当量)の４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリミジンを１５mLのＰＯＣｌ３に溶解した。１滴のＤＭＦを添加し、混合物を１２０℃で１時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去し、混合物を氷に注いだ。得られた水性相を３回２５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回２５mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６５６mgの無色液体を得た。
【０１１３】
収率：４２％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.２４分(１００％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：７.５８(ｄ、Ｊ＝４.７Hz、１Ｈ)；８.７９(ｄ、Ｊ＝４.７Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：１１９.０(ｑ、Ｊ＝２６８.８Hz)；１２４.３；１５７.４(ｑ、Ｊ＝３２.８Hz)；１５９.０；１６２.９。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.３。
【０１１４】
Ｎ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２４】
2008546731.tif 000026
６００mg(３.２９mmoles、１.０当量)の４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジンを１３mLのジオキサンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、１.３mLのシクロペンチルアミン(１３.１５mmoles、４.０当量)の５mLのジオキサン溶液をゆっくり添加した。混合物をＲＴに暖め、それを一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７５４mgのわずかにピンク色の油状物を得た。
【０１１５】
収率：９９％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.９８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.５０−１.８６(ｍ、６Ｈ)；２.０３−２.１４(ｍ、２Ｈ)；３.９６(ｍ、０.２Ｈ)；４.３９(ｍ、０.８Ｈ)；６.５６−６.７１(ｍ、１Ｈ)；８.０３(ｍ、０.８Ｈ)；８.２５(ｍ、０.２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.９。
【０１１６】
５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２５】
2008546731.tif 000027
３８３mg(１.６６mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミンおよび２１１mg(２.１５mmoles、１.３当量)のＡｃＯＫを６.６６mLのＡｃＯＨに溶解した。溶液を０℃に冷却し、１０２μL(１.９９mmoles、１.２当量)の臭素の４６０μLのＡｃＯＨ溶液をゆっくり添加した。混合物をＲＴに到達させ、２時間４５分撹拌した。粗混合物を５０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注いだ。水性相を４回２０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回２０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４１４mgの無色油状物を得た。
【０１１７】
収率：８０％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.２１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０.０(Ｍ)；３１２.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.４４−１.５８(ｍ、２Ｈ)；１.６３−１.８３(ｍ、４Ｈ)；２.１０−２.２１(ｍ、２Ｈ)；４.４３(sext、Ｊ＝６.７Hz、１Ｈ)；５.５６(ｄ、Ｊ＝４.７Hz、１Ｈ)；８.３３(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.６。
【０１１８】
鈴木クロス・カップリング反応の一般法：
１mg(０.００６mmoles、０.０２当量)の酢酸パラジウムおよび４mg(０.００７mmoles、０.０３当量)のｄｐｐｆを７４３μLの脱気ＤＭＥ中、１５分、アルゴン下加熱した。溶液をＲＴに冷却し、９０mgの５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミンの１.１２mLのＤＭＥ溶液、続いて１５５mg(０.５８mmoles、２.０当量)のＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、０.３８mmoles(１.３当量)の対応するボロン酸および５５８μLの水を添加した。混合物を８５℃で２.５時間、アルゴン下加熱した。混合物をＲＴに冷却し、５mLの水、続いて１０mLのＡｃＯＥｔを添加した。水性相をさらに３回１０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。
【０１１９】
５−(３−ブチルフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２６】
2008546731.tif 000028
外観：無色油状物  得られた質量：８８mg
収率：８３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.８１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：０.９４(ｔ、Ｊ＝７.１Hz、３Ｈ)；１.３０−１.４５(ｍ、４Ｈ)；１.５９−１.７０(ｍ、６Ｈ)；２.０４−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.６８(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.４５(sext、Ｊ＝５.９Hz、１Ｈ)；５.２５(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；７.１７−７.２０(ｍ、２Ｈ)；７.２８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.４２(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；８.０６(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：１４.４；２２.６；２３.９；３３.１；３４.０；３６.１；５３.１；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２１.０；１２５.９；１２８.６；１２９.３；１２９.９；１３３.４；１４４.７；１５３.１；１５５.４(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１６０.０。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.８。
【０１２０】
実施例７：Ｎ−シクロペンチル−５−(４−エチルフェニル)−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２７】
2008546731.tif 000029
外観：無色油状物  得られた質量：８８mg
収率：８５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.５９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２６−１.４２(ｍ、５Ｈ)；１.５９−１.７０(ｍ、４Ｈ)；２.０５−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.７２(ｑ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.４５(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；５.２６(ｄ、Ｊ＝６.７Hz、１Ｈ)；７.２７(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；８.０５(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：１５.７；２３.９；２８.８；３３.４；５３.１；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７７.１Hz)；１２１.０；１２８.８；１２９.８；１３０.８；１４５.６；１５３.１；１５５.７(ｑ、Ｊ＝３０.０Hz)；１６０.０。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.８。
【０１２１】
実施例８：Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メチルフェニル)−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２８】
2008546731.tif 000030
外観：無色油状物  得られた質量：９２mg
収率：９９％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.０６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２９−１.４１(ｍ、２Ｈ)；１.５９−１.６８(ｍ、４Ｈ)；２.０４−２.１４(ｍ、２Ｈ)；２.４２(ｓ、３Ｈ)；４.４３(sext、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；５.２４(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；７.２４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；８.０３(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２１.６；２３.９；３３.１；５３.１；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７７.１Hz)；１２１.０；１２８.５；１３０.５；１３０.７；１３９.３；１５３.１；１５５.４(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１６０.０。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.３。
【０１２２】
実施例９：Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メトキシフェニル)−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化２９】
2008546731.tif 000031
外観：無色油状物  得られた質量：９３mg
収率：９５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.４４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２８−１.４１(ｍ、２Ｈ)；１.５９−１.７０(ｍ、４Ｈ)；２.０４−２.１４(ｍ、２Ｈ)；３.８４(ｓ、３Ｈ)；４.４２(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；５.２１(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.０１(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；７.２９(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；８.０１(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２４.３；３３.１；５２.７；５５.７；１１５.４；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２０.６；１２５.２；１２９.９；１５３.１；１５５.４(ｑ、Ｊ＝３０.０Hz)；１６０.１。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.５。
【０１２３】
実施例１０：Ｎ−シクロペンチル−５−(３−メチルフェニル)−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化３０】
2008546731.tif 000032
外観：無色油状物  得られた質量：８８mg
収率：９４％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.０３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２６−１.４２(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.７１(ｍ、４Ｈ)；２.０４−２.１４(ｍ、２Ｈ)；２.４２(ｓ、３Ｈ)；４.４３(sext、Ｊ＝７.５Hz、１Ｈ)；５.２４(ｄ、Ｊ＝７.５Hz、１Ｈ)；７.１３−７.１８(ｍ、２Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３９(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；８.０４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２１.６；２３.９；３３.１；５３.１；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２１.０；１２５.６；１２９.５；１２９.８；１３０.１；１３３.４；１４０.０；１５３.１；１５５.７(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１６０.０。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.８。
【０１２４】
実施例１１：５−(４−ブチルフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン：
【化３１】
2008546731.tif 000033
外観：無色油状物  得られた質量：１０１mg
収率：９６％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.７９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：０.９５(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、３Ｈ)；１.２９−１.４６(ｍ、４Ｈ)；１.６０−１.７０(ｍ、６Ｈ)；２.０５−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.６７(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.４３(sext、Ｊ＝７。Hz、１Ｈ)；５.２５(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；７.３１(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；８.０３(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：１４.４；２２.６；２４.０；３３.１；３３.８；３５.７；５３.１；１２０.０(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２１.０；１２８.５；１３０.２；１３０.７；１４４.６；１５３.４；１５５.４(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１６０.１。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７１.８。
【０１２５】
実施例１２：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３２】
2008546731.tif 000034
５ｇ(３０.６７mmoles、１.０当量)の４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを１２１mLのジオキサンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、１２.１２mL(１２２.７mmoles、４.０当量)のシクロペンチルアミンの５３mLのジオキサン溶液を、９℃(内温Ｔ°)で５分にわたり滴下した。溶液をＲＴに到達させ、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６.１５ｇのオレンジ色油状物を得た。
【０１２６】
収率：９５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.２９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２.２(Ｍ＋Ｈ)；２１４.２(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.４６−１.５５(ｍ、２Ｈ)；１.６３−１.８０(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.０９(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；３.９２(ｍ、１Ｈ)；５.１８(ｍ、１Ｈ)；６.１８(ｓ、１Ｈ)。
【０１２７】
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３３】
2008546731.tif 000035
５ｇ(２３.６２mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンを３７mLのＤＭＦに溶解し、次いで、５.３ｇ(７０.８５mmoles、３.０当量)のＮＩＳを添加した。溶液を８０℃で１時間加熱した。５.３ｇ(７０.８５mmoles、３.０当量)のＮＩＳを添加し、それを８０℃でさらに１時間撹拌した。５.３ｇ(７０.８５mmoles、３.０当量)のＮＩＳを添加し、混合物を８０℃でさらに２２時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３７０mLの水を添加した。水性相を５回２００mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を３回２００mLのＮａＯＨ  ０.５Ｎ、１回１００mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および１回１００mLの塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７.４３ｇの無色油状物を得た。
【０１２８】
収率：９３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.３７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.０(Ｍ＋Ｈ)；３４０.０(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：１.５２−１.６２(ｍ、４Ｈ)；１.６８−１.７６(ｍ、２Ｈ)；１.９２−２.００(ｍ、２Ｈ)；２.３５(ｓ、３Ｈ)；４.３８(sext、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)；６.４６(ｄ、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２３.６；２５.２；３３.１；５３.８；７６.１；１６１.６；１６７.５。
【０１２９】
Ｐｄ(ＯＡｃ)２を使用した鈴木クロス・カップリング反応の一般法：
２mg(０.００９mmoles、０.０２当量)の酢酸パラジウムおよび７mg(０.０１３mmoles、０.０３当量)のｄｐｐｆを１.１４mLの脱気ＤＭＥ中、１５分、アルゴン下で加熱した。溶液をＲＴに冷却し、１５０mg(０.４４mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンの１.７mLのＤＭＥ溶液、続いて２３７mg(０.８９mmoles、２.０当量)のＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、０.４７mmoles(１.０５当量)の対応するボロン酸および８４７μLの水を添加した。混合物を８５℃で２時間、アルゴン下で加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１０mLの水、続いて２０mLのＡｃＯＥｔを添加した。水性相をさらに２回２０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回２０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の誘導体を得た。
【０１３０】
５−(４−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３４】
2008546731.tif 000036
外観：白色固体  得られた質量：１４９mg
収率：９８％
Ｍ.Ｐ.：８０−８５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.８３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４.２(Ｍ＋Ｈ)；３４６.２(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.９２(ｔ、Ｊ＝６.３Hz、３Ｈ)；１.１７−１.２９(ｍ、２Ｈ)；１.３７(sext、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；１.５３−１.６７(ｍ、６Ｈ)；１.９２−２.０３(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；２.６３(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３４(sext、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；４.５６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.１２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.２５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：１４.４；２２.９；２４.１；２６.２；３３.４；３３.８；３５.７；５３.１；１１３.４；１２９.８；１３０.０；１３０.２；１４３.６；１５６.４；１６１.３；１６６.６。
【０１３１】
触媒的水素化の一般法：
対応する６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−フェニルピリミジン−４−アミン(１.０当量)を２mLのＥｔＯＨに溶解した。１.１当量のＡｃＯＮａ、続いて１０％(ｍ／ｍ)のＰｄ／Ｃ  １０％を添加した。混合物を大気圧およびＲＴで水素化した。反応が完了時、触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＨを減圧下蒸発により除去した。粗化合物を、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。
【０１３２】
５−(４−ブチルフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３５】
2008546731.tif 000037
この化合物を上記の一般法に従い、５０mgの５−(４−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン(０.１４mmoles)から出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：３５mg
収率：７８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.９２分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：０.９６(ｔ、Ｊ＝６.３Hz、３Ｈ)；１.３４−１.４６(ｍ、４Ｈ)；１.５６−１.７１(ｍ、６Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；２.６６(ｔ、Ｊ＝７.１Hz、２Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.２５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３０(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１３.４；２２.３；２３.６；２４.６；３２.４；３３.８；３５.４；５２.４；１１７.０；１２８.５；１２９.５；１３１.５；１４３.３；１５１.８；１５９.７；１６５.９。
【０１３３】
実施例１３：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−エチルフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３６】
2008546731.tif 000038
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、製造した。
外観：黄色固体  得られた質量：１３６mg
収率：９７％
Ｍ.Ｐ.：７２−７５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.０１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６.２(Ｍ＋Ｈ)；３１８.２(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１８−１.３１(ｍ、５Ｈ)；１.５２−１.６０(ｍ、４Ｈ)；１.８１−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.５１(ｓ、３Ｈ)；２.７１(ｑ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３７(sext、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；４.５８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.１４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.２９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：１５.２；２３.９；２６.１；２８.７；３２.９；５２.９；１３.２；１２９.０；１３０.０；１４４.８；１５６.１；１６１.３；１６６.８。
【０１３４】
Ｎ−シクロペンチル−５−(４−エチルフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化３７】
2008546731.tif 000039
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、５０mg(０.１６mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−エチルフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：３４mg
収率：７６％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.２６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.２６(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、３Ｈ)；１.３３−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；２.６８(ｑ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.４５(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.２５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１５.１；２３.４；２４.３；２８.５；３２.５；５２.５；１１７.０；１２８.５；１２８.８；１３１.５；１４４.６；１５１.８；１５９.７；１６５.９。
【０１３５】
実施例１４：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化３８】
2008546731.tif 000040
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：１２１mg
収率：９０％
Ｍ.Ｐ.：９６−１００℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.７０分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２.２(Ｍ)；３０４.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１７−１.２７(ｍ、２Ｈ)；１.５１−１.５９(ｍ、４Ｈ)；１.９２−２.０３(ｍ、２Ｈ)；２.３８(ｓ、３Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.３４(sext、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；４.５５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.１０(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.２５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２１.６；２３.９；２６.２；３３.１；５３.１；１１３.４；１２９.８；１３０.５；１３８.７；１５６.４；１６１.３；１６６.５。
【０１３６】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化３９】
2008546731.tif 000041
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、４５mg(０.１６mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：２９mg
収率：７３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.９５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.３８−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.５９−１.７４(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.０８(ｍ、２Ｈ)；２.４２(ｓ、３Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.４９(quint、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝７.４Hz、２Ｈ)；７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)；７.７８(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、１００MHz)δ：２０.０；２３.２；２３.９；３２.２；５１.９；１１６.８；１２８.４；１２９.７；１３０.９；１３８.１；１５１.６；１５９.４；１６５.５。
【０１３７】
実施例１５：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化４０】
2008546731.tif 000042
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：８９mg
収率：６３％
Ｍ.Ｐ.：１００−１０７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.２５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８.２(Ｍ)；３２０.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.２４−１.３１(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.６６(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.０８(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；３.８８(ｓ、３Ｈ)；４.３９(sext、Ｊ＝６.８Hz、１Ｈ)；４.６０(ｄ、Ｊ＝６.８Hz、１Ｈ)；７.０３(ｄ、Ｊ＝１０.５Hz、２Ｈ)；７.２０(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２３.６；２５.９；３３.１；５２.８；５５.１；１１３.１；１１５.１；１２４.６；１３１.１；１５６.７；１５９.７；１６１.３；１６６.６。
【０１３８】
Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化４１】
2008546731.tif 000043
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、４０mg(０.１３mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：２８mg
収率：７８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.７７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３４−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；３.８３(ｓ、３Ｈ)；４.４５(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.０３(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；７.７２(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；５４.７；１１４.８；１１６.７；１２６.２；１２９.８；１５１.５；１５９.７；１６０.０；１６５.９。
【０１３９】
実施例１６：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(３−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化４２】
2008546731.tif 000044
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：１１４mg
収率：８５％
Ｍ.Ｐ.：１０７−１０９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.６９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２.２(Ｍ)；３０４.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.２２−１.３３(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.６６(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.０８(ｍ、２Ｈ)；２.４２(ｓ、３Ｈ)；２.５５(ｓ、３Ｈ)；４.３９(sext、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；４.５８(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；７.０５−７.０９(ｍ、２Ｈ)；７.２５(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、１Ｈ)；７.３９(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２１.３；２３.６；２６.２；３３.１；５２.８；１１３.４；１２６.９；１２９.５；１２９.８；１３０.８；１３２.９；１３９.７；１５６.４；１６１.３；１６６.９。
【０１４０】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(３−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化４３】
2008546731.tif 000045
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、５０mg(０.１７mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(３−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：３２mg
収率：７２％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.９６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３４−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.５７−１.７０(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.３８(ｓ、３Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.１２−７.１６(ｍ、２Ｈ)；７.２２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３５(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７３(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２０.３；２３.６；２４.６；３２.４；５２.４；１１７.０；１２５.６；１２８.８；１２９.２；１３４.４；１３９.３；１５１.８；１５９.８；１６５.９。
【０１４１】
実施例１７：５−(３−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化４４】
2008546731.tif 000046
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：１４３mg
収率：９４％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.７６分(９３.８％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４.２(Ｍ)；３４６.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：０.９３(ｔ、Ｊ＝５.３Hz、３Ｈ)；１.２４−１.２９(ｍ、２Ｈ)；１.３５(sext、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；１.５６−１.６７(ｍ、６Ｈ)；１.９７−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；２.６７(ｔ、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；４.３９(sext、Ｊ＝５.８Hz、１Ｈ)；４.５９(ｄ、Ｊ＝５.８Hz、１Ｈ)；７.０６−７.０９(ｍ、２Ｈ)；７.２４(ｄ、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)；７.３９(ｔ、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：１４.１；２２.３；２３.６；２６.２；３３.１；３３.８；３５.７；５２.８；１１３.８；１２７.２；１２８.８；１２９.５；１２９.８；１３２.８；１４４.３；１５６.１；１６１.３；１６６.６。
【０１４２】
５−(３−ブチルフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化４５】
2008546731.tif 000047
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、４５mg(０.１３mmoles)の５−(３−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：３１mg
収率：７７％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.８７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：０.９５(ｔ、Ｊ＝７.１Hz、３Ｈ)；１.３４−１.４５(ｍ、４Ｈ)；１.５８−１.７０(ｍ、６Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；２.６６(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝５.９Hz、１Ｈ)；７.１４−７.１７(ｍ、２Ｈ)；７.２４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３８(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７６(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１３.４；２２.３；２３.３；２４.３；３２.５；３３.８；３５.４；５２.４；１１７.４；１２５.９；１２８.５；１２８.６；１２９.３；１３４.１；１４４.３；１５１.８；１５９.７；１６５.９。
【０１４３】
実施例１８：５−(４−ブチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化４６】
2008546731.tif 000048
４０mg(０.１２mmoles、１.０当量)の５−(４−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンを２mLのシクロペンチルアミンに溶解し、溶液を１５０℃でマイクロ波照射下、１８時間加熱した。過剰の試薬を減圧下除去し、粗混合物を１５mLのＡｃＯＥｔおよび１０mLの水に分配した。有機層を１回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３０mgの褐色油状物を得た。
【０１４４】
収率：６６％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.９２分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：０.９７(ｔ、Ｊ＝７.１Hz、３Ｈ)；１.１７−１.３０(ｍ、４Ｈ)；１.４１(sext、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；１.５０−１.５９(ｍ、８Ｈ)；１.６２−１.７１(ｍ、２Ｈ)；１.８５−１.９７(ｍ、４Ｈ)；２.３７(ｓ、３Ｈ)；２.６８(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３０(quint、Ｊ＝６.７Hz、２Ｈ)；７.１０(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１３.４；２１.０；２３.４；２４.７；３３.１；３３.８；３５.４；５２.４；９５.７；１３０.２；１３０.８；１４３.３；１５９.３；１６５.６。
【０１４５】
実施例１９：５−(４−エチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化４７】
2008546731.tif 000049
４０mg(０.１３mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−エチルフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミンを２mLのシクロペンチルアミンに溶解し、溶液を１６０℃で２０時間、マイクロ波照射下加熱した。過剰の試薬を減圧下除去し、黒色タール状残渣を１５mLのＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を２回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２９mgの褐色油状物を得た。
【０１４６】
収率：６３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.３６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.１６−１.３１(ｍ、７Ｈ)；１.５１−１.６０(ｍ、８Ｈ)；１.８５−１.９６(ｍ、４Ｈ)；２.３７(ｓ、３Ｈ)；２.７１(ｑ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３０(quint、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；７.１２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１５.１；２３.３；２４.６；２８.５；３３.１；５２.４；９５.７；１２９.５；１３０.２；１３０.８；１４４.６；１５９.３；１６５.６。
【０１４７】
実施例２０：マイクロ波照射下、シクロペンチルアミンによる６−クロロピリミジンの求核置換の一般法：
対応する６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−フェニルピリミジン−４−アミン(１.０当量)を２mLのシクロペンチルアミンに溶解した。２滴のＢｕＭｅＩｍ  ＢＦ４−を添加し、溶液を２００℃でマイクロ波照射下、３時間加熱した。過剰のアミンを減圧下蒸発により除去し、粗化合物を１５mLのＡｃＯＥｔに溶解した。水性相を２回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の誘導体を得た。
【０１４８】
５−(４−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化４８】
2008546731.tif 000050
この化合物を上記の一般法に従い、４０mg(０.１３mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：わずかに褐色の固体  得られた質量：１５mg
収率：３４％
Ｍ.Ｐ.：１１５−１２８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.０８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.１７−１.２９(ｍ、４Ｈ)；１.５１−１.６０(ｍ、８Ｈ)；１.８５−１.９６(ｍ、４Ｈ)；２.３７(ｓ、３Ｈ)；２.４１(ｓ、３Ｈ)；４.３０(quint、Ｊ＝７.１Hz、２Ｈ)；７.０９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.３５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２０.３；２３.３；２４.６；３３.１；５２.８；９５.７；１２９.８；１３０.５；１３０.８；１３８.４；１５９.３；１６５.６。
【０１４９】
実施例２１：５−(４−メトキシフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化４９】
2008546731.tif 000051
この化合物を、実施例２０に記載の一般法に従い、４０mg(０.１３mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(４−メトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：２２mg
収率：４８％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.９０分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.１７−１.２９(ｍ、４Ｈ)；１.５１−１.６０(ｍ、８Ｈ)；１.８５−１.９６(ｍ、４Ｈ)；２.３７(ｓ、３Ｈ)；３.８４(ｓ、３Ｈ)；４.３０(quint.、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；７.０６−７.１３(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.３；２４.６；３３.１；５２.８；５４.７；９５.４；１１５.７；１２４.３；１３１.８；１５９.７；１６０.０；１６５.２。
【０１５０】
実施例２２：５−(３−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化５０】
2008546731.tif 000052
この化合物を、実施例２０に記載の一般法に従い、４０mg(０.１３mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(３−メチルフェニル)ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：２３mg
収率：４９％
Ｍ.Ｐ.：９５−９８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.０７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１３−１.２６(ｍ、４Ｈ)；１.５１−１.５９(ｍ、８Ｈ)；１.９２−２.０１(ｍ、４Ｈ)；２.３８(ｓ、３Ｈ)；２.４４(ｓ、３Ｈ)；３.９５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３７(sext、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.００−７.０３(ｍ、２Ｈ)；７.１７(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３５(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
【０１５１】
実施例２３：５−(３−ブチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−メチルピリミジン−４,６−ジアミン：
【化５１】
2008546731.tif 000053
この化合物を、実施例２０に記載の一般法に従い、４０mg(０.１２mmoles)の５−(３−ブチルフェニル)−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：１９mg
収率：４２％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.８８分(９１％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：０.９３(ｔ、Ｊ＝６.３Hz、３Ｈ)；１.１８−１.４１(ｍ、６Ｈ)；１.５５−１.７０(ｍ、１０Ｈ)；１.８５−１.９７(ｍ、４Ｈ)；２.３９(ｓ、３Ｈ)；２.６７(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.３０(quint、Ｊ＝６.３Hz、２Ｈ)；７.００−８.０４(ｍ、２Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.４４(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１３.４；２２.３；２３.３；２４.６；３３.１；３３.８；３５.４；５２.４；９６.１；１２７.９；１２８.５；１３０.２；１３０.８；１３３.１；１４５.２；１５９.３；１６５.６。
【０１５２】
実施例２４：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化５２】
2008546731.tif 000054
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、３００mg(０.８９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：３１２mg
収率：９４％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.２３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.０(Ｍ)；３７４.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.３６−１.４３(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７０(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０３(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４７(quint、Ｊ＝７.４Hz、１Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)；７.４３(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.１；５３.１；１１２.４；１２０.７(ｑ、Ｊ＝２５２.３Hz)；１２１.６；１３１.８；１３２.１；１４９.５；１５５.７；１６１.３；１６６.９。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−５９.９。
【０１５３】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化５３】
2008546731.tif 000055
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１００mg(０.２７mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：７１mg
収率：７８％
Ｍ.Ｐ.：４６−５４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.３５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４７(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.４９(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.４７(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、２Ｈ)；７.７８(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；１１５.７；１２０.６(ｑ、Ｊ＝２４７.４Hz)；１２２.０；１３０.８；１３３.８；１４９.２；１５２.４；１５９.７；１６６.６。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６０.２。
【０１５４】
実施例２５：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化５４】
2008546731.tif 000056
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、３００mg(０.８９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：オレンジ色固体  得られた質量：３０９mg
収率：９３％
Ｍ.Ｐ.：４６−５３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.３３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.０(Ｍ)；３７４.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３１−１.４２(ｍ、２Ｈ)；１.５２−１.６６(ｍ、４Ｈ)；１.９１−２.０１(ｍ、２Ｈ)；２.４３(ｓ、３Ｈ)；４.４３(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.２０(ｓ、１Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３４(ｄ、Ｊ＝８.６Hz、１Ｈ)；７.５９(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.４；５３.１；１１２.４；１２０.６(ｑ、Ｊ＝２５４.８Hz)；１２１.３；１２２.９；１２９.２；１３１.１；１３５.１；１４９.８；１５５.７；１６１.３；１６６.９。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６０.０。
【０１５５】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化５５】
2008546731.tif 000057
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１００mg(０.２７mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：７０mg
収率：７７％
Ｍ.Ｐ.：９０−９４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.３０分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４９(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７４(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.４９(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.２９−７.３３(ｍ、２Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.５８(ｔ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７９(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.４；５２.８；１１５.７；１２０.６(ｑ、Ｊ＝２５７.３Hz)；１２０.６；１２１.３；１２７.５；１３１.１；１３７.０；１４９.８；１５２.４；１５９.７；１６６.６。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６０.２。
【０１５６】
実施例２６：エチル４−[４−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンゾエート：
【化５６】
2008546731.tif 000058
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、３００mg(０.８９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：２２５mg
収率：７０％
Ｍ.Ｐ.：１１９−１２２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.０５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０.２(Ｍ)；３６２.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.３５−１.４５(ｍ、５Ｈ)；１.５６−１.６８(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０４(ｍ、２Ｈ)；２.４９(ｓ、３Ｈ)；４.３９−４.５１(ｍ、３Ｈ)；７.４２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；８.１６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、１００MHz)δ：１２.９；２３.２；２４.２；３１.９；５２.６；６１.０；１１２.６；１３０.０；１３０.６；１３７.４；１５５.２；１６１.０；１６６.１；１６６.８。
【０１５７】
エチル４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンゾエート：
【化５７】
2008546731.tif 000059
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１００mg(０.２８mmoles、１.０当量)のエチル４−[４−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンゾエートから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：７２mg
収率：８０％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.００分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４９(ｍ、５Ｈ)；１.５４−１.７２(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.３７(ｑ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；４.５０(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.４９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８１(ｓ、１Ｈ)；８.０９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：１３.８；２３.６；２４.６；３２.４；５２.４；６１.３；１１６.１；１２８.９；１３０.２；１３０.５；１３９.７；１５２.１；１５９.３；１６６.２；１６６.５。
【０１５８】
実施例２７：４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]安息香酸：
【化５８】
2008546731.tif 000060
３０mg(０.０９mmoles、１.０当量)のエチル４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンゾエートの７０μLのＥｔＯＨ溶液に、３５μLのＮａＯＨ  ４Ｎを添加した。混合物をＲＴで４２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)で精製した。
【０１５９】
外観：白色固体  得られた質量：２３mg
収率：８４％
Ｍ.Ｐ.：２５２−２５５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.１６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.４７−１.５５(ｍ、２Ｈ)；１.６２−１.７９(ｍ、４Ｈ)；２.０１−２.１０(ｍ、２Ｈ)；２.５８(ｓ、３Ｈ)；４.６２(quint.、Ｊ＝５.５Hz、１Ｈ)；７.５３(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)；７.９２(ｓ、１Ｈ)；８.１６(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)。
【０１６０】
実施例２８：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化５９】
2008546731.tif 000061
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、２００mg(０.５９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：１７４mg
収率：８２％
Ｍ.Ｐ.：１３５−１３８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.２５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.２(Ｍ)；３５８.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１７−１.２９(ｍ、２Ｈ)；１.５０−１.６３(ｍ、４Ｈ)；１.９３−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.３１−４.４７(ｍ、２Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２３.９；２６.２；３３.４；５３.４；１１２.１；１２３.９(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２７.２；１３０.８；１３１.１(ｑ、Ｊ＝２４.７Hz)；１３７.０；１５６.４；１６０.７；１６７.５。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.５。
【０１６１】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化６０】
2008546731.tif 000062
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８０mg(０.２３mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６７mg
収率：９３％
Ｍ.Ｐ.：９４−９７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.１９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３８−１.４９(ｍ、２Ｈ)；１.５６−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.５０(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.５７(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８２(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.５。
【０１６２】
実施例２９：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化６１】
2008546731.tif 000063
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、２００mg(０.５９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：わずかに黄色の固体  得られた質量：１８６mg
収率：８８％
Ｍ.Ｐ.：９７−１００℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.１７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.０(Ｍ)；３５８.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３１−１.４２(ｍ、２Ｈ)；１.５０−１.６８(ｍ、４Ｈ)；１.９２−２.００(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.５２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.５８(ｓ、１Ｈ)；７.６６−７.７８(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５.４５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.１；５３.１；１１２.４；１２４.３(ｑ、Ｊ＝２６２.２Hz)；１２５.２；１２６.９；１３０.２；１３１.５(ｑ、Ｊ＝３９.６Hz)；１３３.８；１５５.７；１６１.３；１６６.９。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６４.８。
【０１６３】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化６２】
2008546731.tif 000064
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８０mg(０.２３mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６８mg
収率：９４％
Ｍ.Ｐ.：１０５−１０８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.１８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２１−１.３８(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.６８(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.１０(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.４５(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；４.７２(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.５１−７.６６(ｍ、４Ｈ)；７.８９(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.７。
【０１６４】
実施例３０：５−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化６３】
2008546731.tif 000065
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、２００mg(０.５９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６６mg
収率：２６％
Ｍ.Ｐ.：１０８−１１８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.９７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４.０(Ｍ)；４２６.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：６５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２１−１.３４(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.６６(ｍ、４Ｈ)；１.９９−２.０９(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.２９−４.４６(ｍ、２Ｈ)；７.７６(ｓ、２Ｈ)；７.９２(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.９。
【０１６５】
５−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化６４】
2008546731.tif 000066
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８０mg(０.２３mmoles、１.０当量)の５−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：３８mg
収率：８３％
Ｍ.Ｐ.：１２４−１２６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.５７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)；１.５６−１.７２(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４８(ｓ、３Ｈ)；４.５３(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.８５(ｓ、１Ｈ)；７.９６−７.９９(ｍ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.１；５２.８；１１４.４；１２１.６；１２３.３(ｑ、Ｊ＝２７０.５Hz)；１２９.５；１３２.１(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１３７.７；１５２.８；１５９.７；１６７.２。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６５.２。
【０１６６】
実施例３１：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化６５】
2008546731.tif 000067
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、２００mg(０.５９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色泡状物  得られた質量：１４７mg
収率：７１％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.８１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８.２(Ｍ)；３５０.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２０−１.２９(ｍ、２Ｈ)；１.５３−１.６２(ｍ、４Ｈ)；１.９３−２.０４(ｍ、２Ｈ)；２.５１(ｓ、３Ｈ)；３.８５(ｓ、３Ｈ)；３.９２(ｓ、３Ｈ)；４.３５(sext、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；４.６０(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；６.７４(ｄ、Ｊ＝１.６Hz、１Ｈ)；６.７９(ｄｄ、Ｊ＝７.９Hz、Ｊ＝１.６Hz、１Ｈ)；６.９６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
【０１６７】
Ｎ−シクロペンチル−５−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化６６】
2008546731.tif 000068
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８０mg(０.２３mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６４mg
Ｍ.Ｐ.：１４３−１４５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.８１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４７(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.７４(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；３.８３(ｓ、３Ｈ)；３.８７(ｓ、３Ｈ)；４.４７(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；６.８９−６.９２(ｍ、２Ｈ)；７.０５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７６(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；５５.４；１１２.１；１１２.４；１１７.０；１２１.３；１２６.９；１４９.５；１５０.０；１５１.５；１５９.７；１６５.９。
【０１６８】
実施例３２：４−[４−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンズアミド：
【化６７】
2008546731.tif 000069
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、２００mg(０.５９mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色固体  得られた質量：１８５mg
収率：９４％
Ｍ.Ｐ.：２０９−２１２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.８９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１.２(Ｍ＋Ｈ)；３３３.２(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１３−１.２４(ｍ、２Ｈ)；１.４６−１.５８(ｍ、４Ｈ)；１.８９−２.００(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.３３(sext、Ｊ＝７.１  ｚ、１Ｈ)；４.４６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；６.７４(ｓ、２Ｈ)；７.３１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.９２(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２３.９；２６.２；３３.４；５３.１；１１２.４；１２８.８；１３０.６；１３４.１；１３６.７；１５６.４；１６１.０；１６７.３；１６９.５。
【０１６９】
４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンズアミド：
【化６８】
2008546731.tif 000070
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８０mg(０.２３mmoles、１.０当量)の４−[４−クロロ−６−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンズアミドから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：５９mg
収率：８２％
Ｍ.Ｐ.：２２６−２２８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.６８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４７(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７４(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４９(ｓ、３Ｈ)；４.５０(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.４９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８０(ｓ、１Ｈ)；７.９７(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.５；５２.４；１１６.１；１２８.５；１２８.９；１３３.４；１３８.４；１５２.１；１５９.３；１６６.６；１７０.５。
【０１７０】
実施例３３：Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化６９】
2008546731.tif 000071
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、３.８１ｇ(１８.０mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：無色油状物  得られた質量：３.０５ｇ
収率：９５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝１.９５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.４３−１.５３(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.７９(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４５(ｓ、３Ｈ)；３.９２(ｍ、１Ｈ)；６.１３(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；８.０８(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)。
【０１７１】
５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７０】
2008546731.tif 000072
３.０５ｇ(１７.２１mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび２.２０ｇ(２２.３７mmoles、１.３当量)のＡｃＯＫを６９.２mLのＡｃＯＨに溶解した。溶液を０℃に冷却し、１.０６mL(２０.６５mmoles、１.２当量)の臭素の４.７７mLのＡｃＯＨ溶液を、４分にわたりゆっくり添加した。混合物をＲＴに到達させ、２時間撹拌した。粗混合物を氷水に注いだ。水性相をＮａＯＨ  ２Ｎでアルカリ性化し、４回１００mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１００mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および１回１００mLの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３.５８ｇの黄色固体を得た。
【０１７２】
収率：８１％
Ｍ.Ｐ.：７８−８３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.６３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６.０(Ｍ)；２５８.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)；１.５９−１.８０(ｍ、４Ｈ)；２.０５−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.４２(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；５.１８(ｍ、１Ｈ)；８.１２(ｓ、１Ｈ)。
【０１７３】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−ニトロフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化７１】
2008546731.tif 000073
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色固体  得られた質量：１５mg
収率：１１％
Ｍ.Ｐ.：１８５−１８８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２２−１.３９(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.７１(ｍ、４Ｈ)；２.０３−２.１４(ｍ、２Ｈ)；２.５６(ｓ、３Ｈ)；４.４７(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.５５(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.９５(ｓ、１Ｈ)；８.３１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
【０１７４】
実施例３４：５−(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７２】
2008546731.tif 000074
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：６３mg
収率：４５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３０MHz)δ：１.３４−１.４６(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４５(ｓ、３Ｈ)；４.４５(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；５.９９(ｓ、２Ｈ)；６.７８−６.８０(ｍ、２Ｈ)；６.８９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.７２(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；１０１.６；１０８.８；１０９.２；１１７.０；１２２.３；１２７.５；１４７.９；１４８.８；１５１.５；１５９.７；１６５.９。
【０１７５】
実施例３５：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(３−ニトロフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化７３】
2008546731.tif 000075
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：５１mg
収率：３６％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２７−１.３９(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７０(ｍ、４Ｈ)；２.０１−２.１３(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.４６(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；４.７４(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.６２−７.７１(ｍ、２Ｈ)；７.９２(ｓ、１Ｈ)；８.２０−８.２４(ｍ、２Ｈ)。
【０１７６】
実施例３６：４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]ベンゾニトリル：
【化７４】
2008546731.tif 000076
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６６mg
収率：５１％
Ｍ.Ｐ.：１７６−１８０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.４４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)；１.５５−１.７４(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０８(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；４.５１(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.５８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８０−７.８４(ｍ、３Ｈ)。
【０１７７】
実施例３７：Ｎ−シクロペンチル−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７５】
2008546731.tif 000077
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１２０mg(０.４７mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：６１mg
収率：４５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.７７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３８−１.４９(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７２(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４９(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.１３−７.１８(ｍ、１Ｈ)；７.２６−７.３９(ｍ、２Ｈ)；７.７６(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.４；５２.８；１１５.１；１１８.０−１１８.４(ｍ)；１２５.６；１３１.８；１４８.８(ｄｄ、Ｊ＝２９.７Hz、Ｊ＝９.９Hz)；１５２.１−１５２.５(ｍ)；１５９.７；１６６.６。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−１３７.６；−１３５.７。
【０１７８】
実施例３８：Ｐｄ(ＰＰｈ３)４を使用した鈴木クロス・カップリング反応の一般法：
１０８mg(１.００mmoles、２.５５当量)の炭酸ナトリウムの７８４μLの水溶液を、１００mg(０.３９mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン、０.４３mmoles(１.１０当量)の対応するベンゼンボロン酸および１６mg(０.０１４mmoles、０.０４当量)のＰｄ(ＰＰｈ３)４の７８４μLのトルエンおよび７８４μLのＥｔＯＨ中の混合物に添加した。混合物を１１０℃で３時間、アルゴン下加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１５mLのＡｃＯＥｔ、続いて１０mLの水を添加した。水性相を２回１５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。
【０１７９】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−フェニルピリミジン−４−アミン：
【化７６】
2008546731.tif 000078
この化合物を上記の一般法に従い、製造した。
外観：黄色油状物  得られた質量：９０mg
収率：９１％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.５７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３３−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９５−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４６(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.３３−７.５０(ｍ、５Ｈ)；７.７６(ｍ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.４；５２.４；１１７.０；１２８.２；１２８.５；１２９.５；１３４.４；１５１.８；１５９.７；１６６.２。
【０１８０】
実施例３９：Ｎ−シクロペンチル−５−(４−フルオロフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７７】
2008546731.tif 000079
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：黄色固体  得られた質量：９７mg
収率：９１％
Ｍ.Ｐ.：８３−８６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３５−１.４６(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７１(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４７(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.１８−７.２４(ｍ、２Ｈ)；７.３４−７.３９(ｍ、２Ｈ)；７.７５(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.３；３２.４；５２.４；１１６.１(ｄ、Ｊ＝２４.７Hz)；１３０.５；１３０.８(ｄ、Ｊ＝５Hz)；１５２.１；１５９.７；１６１.３；１６４.６；１６６.２。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−１１５.７。
【０１８１】
実施例４０：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化７８】
2008546731.tif 000080
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：８０mg
収率：６２％
Ｍ.Ｐ.：１６０−１６４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.１４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３９−１.５０(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７５(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０６(ｍ、２Ｈ)；２.４７(ｓ、３Ｈ)；３.１５(ｓ、３Ｈ)；４.５１(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.６６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８３(ｓ、１Ｈ)；８.０３(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.８９；２４.６；３２.４；４３.３；５２.４；１１５.４；１２８.２；１２９.８；１４０.３；１４０.６；１５２.８；１５９.３；１６６.９。
【０１８２】
実施例４１：５−[２,４−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化７９】
2008546731.tif 000081
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：９４mg
収率：６２％
Ｍ.Ｐ.：１２８−１３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.４５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３４−１.４６(ｍ、２Ｈ)；１.５３−１.７０(ｍ、４Ｈ)；１.８９−２.０１(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.５４(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.５６(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.６７(ｓ、１Ｈ)；８.０１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；８.０９(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.９；２４.６；３１.８；５２.４；１１３.１；１２３.４(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２３.６(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２３.６；１２９.５；１３０.５−１３２.１(２個の重複四重項)；１３４.４；１３７.７；１５２.４；１５９.７；１６７.２。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６２.０；−６５.２。
【０１８３】
実施例４２：５−(４−クロロフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化８０】
2008546731.tif 000082
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：８４mg
収率：７５％
Ｍ.Ｐ.：１０３−１０６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.００分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８.２(Ｍ)；２９０.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３７−１.４７(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.７４(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.４６(ｓ、３Ｈ)；４.４７(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.３４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.４７(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７６(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５.４５MHz)δ：２３.５；２４.５；３２.２；５２.２；１１５.８；１２９.３；１３０.３；１３３.２；１３４.２；１５１.９；１５９.３；１６６.４。
【０１８４】
実施例４３：Ｎ−シクロペンチル−５−(２,４−ジクロロフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化８１】
2008546731.tif 000083
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：白色固体  得られた質量：１０２mg
収率：８１％
Ｍ.Ｐ.：１１１−１１６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.１９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２.０(Ｍ)；３２４.０(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２１−１.４２(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.６７(ｍ、４Ｈ)；１.９６−２.１０(ｍ、２Ｈ)；２.５５(ｓ、３Ｈ)；４.２９(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；４.４６(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.１８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.３３(ｄｄ、Ｊ＝７.９Hz、Ｊ＝１.６Hz、１Ｈ)；７.５０(ｄ、Ｊ＝１.６Hz、１Ｈ)；７.８１(ｓ、１Ｈ)。
【０１８５】
実施例４４：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化８２】
2008546731.tif 000084
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。
外観：わずかに黄色の固体  得られた質量：１０６mg
収率：８４％
Ｍ.Ｐ.：８０−８４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.９９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２.０(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.２９−１.４３(ｍ、２Ｈ)；１.５０−１.６７(ｍ、４Ｈ)；１.８９−２.０１(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.５０(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.３４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.５９−７.７２(ｍ、３Ｈ)；７.８４(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.６；２４.６；３２.１；５２.４；１１４.１；１２４.３(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２６.７；１２９.２；１３０.２(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１３２.８；１３３.１；１５２.１；１６０.０；１６６.５。
【０１８６】
実施例４５：５−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化８３】
2008546731.tif 000085
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、２５０mg(０.９８mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：黄色固体  得られた質量：２３８mg
収率：６８％
Ｍ.Ｐ.：１２０−１３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.４１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.２(Ｍ)；３５８.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３８−１.５９(ｍ、６Ｈ)；１.９１−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.５６(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.５１(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、１Ｈ)；７.６８−７.７４(ｍ、２Ｈ)；７.８４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２３.９；２４.６；３２.１；３２.４；５２.４；１１３.８；１２３.６(ｑ、Ｊ＝２７２.１Hz)；１２４.６；１２６.９；１３２.１(ｑ、Ｊ＝３４.６Hz)；１３３.１；１３５.４；１３７.７；１５２.８；１５９.３；１６６.９。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６４.８。
【０１８７】
実施例４６：Ｎ−{４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]フェニル}アセトアミド：
【化８４】
2008546731.tif 000086
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、製造した。フラッシュクロマトグラフィー後、この誘導体を４.５mLのＡｃＯＥｔで再結晶した。得られた固体を濾取し、１.５mLの冷ＡｃＯＥｔで洗浄して、７４mgの黄色固体を得た。
【０１８８】
収率：６１％
Ｍ.Ｐ.：２０３−２１０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.０８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００ＭHz)δ：１.２５−１.３７(ｍ、２Ｈ)；１.６０−１.６８(ｍ、４Ｈ)；１.９８−２.１０(ｍ、２Ｈ)；２.２０(ｓ、３Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.４４(sext.、Ｊ＝７.２Hz、１Ｈ)；４.８８(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、１Ｈ)；７.２７(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.６２(ｄ、Ｊ＝６Hz、２Ｈ)；７.８５(ｓ、１Ｈ)；８.１８(ｌｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：２４.１；２４.９；２６.４；３３.５；５２.６；１１６.１；１２０.９；１２９.５；１３０.４；１３８.３；１５３.１；１５９.４；１６６.７；１６８.８。
【０１８９】
実施例４７：シクロペンチル−[２−メチル−５−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化８５】
2008546731.tif 000087
平行合成フラスコ(parallel synthesis flask)中、１５０mg(０.５９mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび１３２mg(０.５８mmoles、１.０当量)の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンを１.７５mLのＤＭＳＯに溶解した。１６mg(０.０２mmoles、０.０３当量)のＰｄ２(ｄｂａ)３、続いて１８６mg(２.９３mmoles、５.０当量)のＣｕを添加した。混合物を１００℃で、激しい撹拌下、２６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１３２mg(０.５８mmoles、１.０当量)の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンを添加した。溶液を１００℃でさらに１４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、２５mLのＡｃＯＥｔを添加した。得られた溶液をHyfloのパッドで濾過した。固体を５回１０mLのＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた濾液を４回１５mLの水および１回２０mLの塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を最初にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、次いで、分取ＴＬＣにより精製して、４１mgの白色固体を得た。
【０１９０】
収率：２２％
Ｍ.Ｐ.：１３０−１３３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.３１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.５３−１.８５(ｍ、６Ｈ)；２.０５−２.１６(ｍ、２Ｈ)；２.５０(ｓ、３Ｈ)；４.５６(quint、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；８.１３(ｍ、２Ｈ)；８.６４(ｓ、１Ｈ)；８.８９(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６４.６。
【０１９１】
実施例４８：９−シクロペンチル−２−メチル−７−(トリフルオロメチル)−９Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール：
【化８６】
2008546731.tif 000088
１００mg(０.２８mmoles、１.０当量)の５−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン、３９mg(０.３４mmoles、１.２０当量)のｔＢｕＯＫ、９mg(０.０１４mmoles、０.０５当量)のｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１３mg(０.０１４mmoles、０.０５当量)のＰｄ２(ｄｂａ)３を、フラスコにアルゴン下入れ、１mLのＤＭＦを添加した。反応物を９０℃で６０時間加熱した。粗混合物を１５mLの水および２０mLのＡｃＯＥｔに分配した。水性相を取り、６回２０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を３０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を分取ＴＬＣで精製した。得られた粗化合物を０.５mLのＭｅＯＨで再結晶した。得られた固体を濾取し、２mLの冷ＭｅＯＨで洗浄して、２０mgの白色固体を得た。
【０１９２】
収率：２２％
Ｍ.Ｐ.：１３３−１３４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.４１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０.２(Ｍ＋Ｈ)；３２２.２(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.７９−１.９２(ｍ、２Ｈ)；２.０８−２.２２(ｍ、４Ｈ)；２.３１−２.４３(ｍ、２Ｈ)；２.８５(ｍ、３Ｈ)；５.４５−５.５６(quint、Ｊ＝８.７Hz、１Ｈ)；７.５６(ｄ、Ｊ＝８.７Hz、１Ｈ)；７.７８(ｓ、１Ｈ)；８.１６(ｄ、Ｊ＝８.１６Hz、１Ｈ)；９.２０(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ。−６２.０。
【０１９３】
実施例４９：５−(２,１,３−ベンズオキサジアゾル−５−イル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化８７】
2008546731.tif 000089
アルゴン下にフラスコに２００mg(１.００mmｌｅｓ、１.０当量)の５−ブロモ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール、３２６mg(１.１０mmoles、１.１０当量)のビス(ピナコラート)ジボロン、９８６mg(３.３２mmoles、３.３０当量)のＡｃＯＫ、および８mg(０.０１mmoles、０.０１当量)のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を入れた。３.５mLの無水  ＤＭＦを添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。それをＲＴに冷却し、１７０mg(０.６６mmoles、０.６６当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン、８mg(０.０１mmoles、０.０１当量)のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、続いて３５２mg(３.３２mmoles、３.３０当量)のＮａ２ＣＯ３の１.４１mLの水溶液を添加した。混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応物をＲＴに冷却させた。溶液を３５mLの水および１５mLのＡｃＯＥｔに分配した。水性相をさらに２回１５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１５mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗化合物を次いで、１mLの熱ＭｅＯＨで再結晶した。溶液をＲＴに冷却し、半量まで蒸発させ、一晩冷蔵庫に放置した。固体を濾取し、２mLのＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３４mgの黄色固体を得た。
【０１９４】
収率：１１％
Ｍ.Ｐ.：１６５−１６７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.３４−１.４５(ｍ、２Ｈ)；１.６２−１.７４(ｍ、４Ｈ)；２.０８−２.１７(ｍ、２Ｈ)；２.５９(ｓ、３Ｈ)；４.５２(quint、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；４.８０(ｄ、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；７.４２(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、１Ｈ)；７.８４(ｓ、１Ｈ)；７.９６(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、１Ｈ)；８.０４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２３.９；２６.１；３２.９；５２.２；１１４.２；１１５.５；１１７.７；１３２.９；１３８.７；１４８.４；１４９.３；１５３.９；１５８.４；１６８.１。
【０１９５】
実施例５０：Ｎ−シクロペンチル−６−ヨード−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化８８】
2008546731.tif 000090
１５０mg(０.４２mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミンの４mLのＨＩ溶液を６３２mg(４.２２mmoles、１０当量)のＮａＩで処理し、４８時間、８０℃で撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、それをＮａ２ＣＯ３飽和溶液でアルカリ性化した。水性相を分液漏斗に移し、３回１５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１５mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７０mgの白色固体を得た。
【０１９６】
収率：９０％
Ｍ.Ｐ.：１４０−１４３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.１５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８.０(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.２１−１.３０(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.６６(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０７(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；４.２５(ｄ、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；４.３７(sext、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；７.３８(ｄ、Ｊ＝８.０Hz、２Ｈ)；７.７９(ｄ、Ｊ＝８.０Hz、２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６４.８(−ＣＦ３)。
【０１９７】
Ｎ−シクロペンチル−６−(トリメチルシリルエチニル)−２−メチル−５−[４−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−ピリミジン−４−アミン：
【化８９】
2008546731.tif 000091
２００mg(０.４５mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−６−ヨード−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミンの３.７mLのＣＨ３ＣＮおよび２.７７mLのＴＥＡ中の溶液を、アルゴン下、環境温度で１２４μL(０.８９mmoles、２.０当量)のエチニルトリメチルシラン、１６mg(０.０２２mmoles、０.０５当量)のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２および５mg(０.０２７mmoles、０.０６当量)のＣｕＩで処理した。混合物をＲＴで１６時間４０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１７mgの褐色固体を得た。
【０１９８】
収率：６３％
Ｍ.Ｐ.：１５１−１５４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.３４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：０.００(ｓ、９Ｈ)；１.２５−１.３３(ｍ、２Ｈ)；１.５６−１.６４(ｍ、４Ｈ)；２.０１−２.０９(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；４.４２(sext.、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；４.５５(ｄ、Ｊ＝６.３Hz、１Ｈ)；７.４９(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、２Ｈ)；７.７４(Ｊ＝９.５Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：０.０；２４.６；２７.２；３４.１；５３.４；１０１.６；１０２.３；１１８.４；１２４.９(ｑ、Ｊ＝２７７Hz)；１２６.９；１３１.８(ｍ)；１３９.０；１４６.６；１６０.１；１６８.２。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３７７MHz)δ：−６２.７。
【０１９９】
Ｎ−シクロペンチル−６−エチニル−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４−アミン：
【化９０】
2008546731.tif 000092
１１７mg(０.２８mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−６−(トリメチルシリルエチニル)−２−メチル−５−[４−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−ピリミジン−４−アミンを１mLのＭｅＯＨに溶解した。１mLの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水性溶液を添加し、混合物をＲＴで２時間２０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣を１０mLの水および１０mLのＤＣＭに分配した。水性相をさらに２回１０mLのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７５mgのわずかに褐色の固体を得た。
【０２００】
収率：７７％
Ｍ.Ｐ.：１５９−１６２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.４０分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.１８−１.３１(ｍ、２Ｈ)；１.５３−１.６６(ｍ、４Ｈ)；１.９７−２.０８(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；２.９９(ｓ、１Ｈ)；４.３９(sext. 、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；４.５１(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.４６(ｄ、Ｊ＝８.０Hz、２Ｈ)；７.７１(ｄ、Ｊ＝８.０Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２３.９；２６.５；３３.４；５２.８；８１.０；８２.０；１１７.４；１２４.３(ｑ、Ｊ＝２７２Hz)；１２６.２；１３０.８(ｍ)；１３７.７；１４４.９；１５９.７；１６７.５。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.５。
【０２０１】
実施例５１：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−ニトロフェニル)ピリミジン−４−アミン：
【化９１】
2008546731.tif 000093
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、１.５ｇ(４.４４mmoles)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。フラッシュクロマトグラフィー後、３７.５mLのＭｅＯＨでの再結晶を行い、８７２mgのわずかに黄色の固体を得た。
【０２０２】
収率：５９％
Ｍ.Ｐ.：１８８−１９２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.７４分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３.２(Ｍ)；３３５.２(Ｍ＋２))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.２４−１.３４(ｍ、２Ｈ)；１.５８−１.６８(ｍ、４Ｈ)；２.０１−２.１２(ｍ、２Ｈ)；２.５６(ｓ、３Ｈ)；４.３９−４.４９(ｍ、２Ｈ)；７.５３(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、２Ｈ)；８.３７(ｄ、Ｊ＝９.５Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２３.６；２５.９；３３.１；５３.１；１１１.５；１２４.９；１３１.５；１４０.０；１４７.９；１５６.４；１６０.３；１６７.９。
【０２０３】
５−(４−アミノフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化９２】
2008546731.tif 000094
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、８００mg(２.４０mmoles、１.０当量)の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−(４−ニトロフェニル)ピリミジン−４−アミンから出発して製造した。触媒の濾過による除去後、粗化合物を１００mLのＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を２回８０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液、１回８０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、６３８mgの黄色固体を得た。
【０２０４】
収率：９９％
Ｍ.Ｐ.：１２０−１２４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.４０分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００MHz)δ：１.２１−１.３４(ｍ、２Ｈ)；１.５１−１.６６(ｍ、４Ｈ)；１.９５−２.０５(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；４.００(ｌｓ、２Ｈ)；４.４２(sext. ；Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；４.９３(ｄ、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；６.７１(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)；７.０６(ｄ、Ｊ＝８.４Hz、２Ｈ)；７.８４(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００MHz)δ：２３.６；２６.２；３３.１；５２.１；１１５.７；１１６.７；１２３.９；１２９.８；１４６.９；１５３.１；１５９.７；１６６.２。
【０２０５】
Ｎ−シクロペンチル−５−[４−(３,３−ジエチルトリアズ−１−エン−１−イル)フェニル]−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミン：
【化９３】
2008546731.tif 000095
１００mg(０.３７mmoles、１.０当量)の５−(４−アミノフェニル)−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンを副um３００μLの濃ＨＣｌおよび３００μLの水の混合物中の溶液に、２８mg(０.４０mmoles、１.０８当量)の亜硝酸ナトリウムの１００μLの水水溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに３０分撹拌し、次いで、２３２mg(１.６８mmoles、４.５０当量)のＫ２ＣＯ３および１７４μL(１.６８mmoles、４.５０当量)のジエチルアミンを含む７４６μLの水溶液に移した。それを１時間、０℃で撹拌した。１０mLのＥｔ２Ｏを添加し、溶液を分液漏斗に移した。有機相を取り、水性相をさらに２回１０mLのＥｔ２Ｏで抽出した。水性相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液でアルカリ性化し、それをさらに３回Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液、１回１０mLの水および１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１４mgの無色油状物を得た。
【０２０６】
収率：８７％
マススペクトル(トリアゼン)：ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３.２(Ｍ＋Ｈ)
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２３−１.３５(ｍ、８Ｈ)；１.５５−１.６４(ｍ、４Ｈ)；１.９８−２.０７(ｍ、２Ｈ)；２.５２(ｓ、３Ｈ)；３.７５(ｑ、Ｊ＝７.０Hz、４Ｈ)；４.４２(sext、Ｊ＝７.０Hz、１Ｈ)；４.９２(ｄ、Ｊ＝６Hz、１Ｈ)；７.２６(ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ)；７.４５−７.４８(ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ)；７.８９(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２４.０；２６.５；３３.５；５２.５；１１６.５；１２１.５；１２９.４；１３１.２；１５１.２；１５３.１；１５９.５；１６６.５。
【０２０７】
Ｎ−シクロペンチル−５−(４−ヨードフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン：
【化９４】
2008546731.tif 000096
１１４mg(０.３２mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−５−[４−(３,３−ジエチルトリアズ−１−エン−１−イル)フェニル]−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンおよび１９４mg(１.２９mmoles、４.０当量)のＮａＩの３.２３mLのアセトニトリル溶液に、１０２μL(０.８１mmoles、２.５当量)のＴＭＳＣｌを添加した。この混合物を６０℃で５分加熱した。１９４mg(１.２９mmoles、４.０当量)のＮａＩを添加した。混合物を６０℃でさらに５５分加熱した。１０２μL(０.８１mmoles、２.５当量)のＴＭＳＣｌを添加し、混合物を６０℃でさらに３０分加熱した。１９４mg(１.２９mmoles、４.０当量)のＮａＩを添加し、混合物を６０℃でさらに１時間３０分撹拌した。９５mg(０.６４７mmoles、２.０当量)のＮａＩを添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、３０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液を添加した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を１回水、１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)で精製して、５３mgの白色固体を得た。
【０２０８】
収率：４３％
Ｍ.Ｐ.：１１０−１１３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.２３分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０.０(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２４−１.３８(ｍ、２Ｈ)；１.５６−１.７０(ｍ、４Ｈ)；２.００−２.１２(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.４５(sext、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；４.７９(ｄ、Ｊ＝７.１Hz、１Ｈ)；７.０８(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.７９(ｄ、Ｊ＝７.９Hz、２Ｈ)；７.８７(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２３.９；２６.５；３３.４；５２.４；９４.１；１１５.４；１３１.１；１３４.７；１３９.０；１５３.４；１５９.０；１６７.２。
【０２０９】
ジエチル{４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]フェニル}−ホスホネート：
【化９５】
2008546731.tif 000097
平行合成フラスコに、アルゴン下、９mg(０.０１３mmoles、０.０５当量)のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２を入れた。次いで、２μL(０.０１３mmoles、０.０５当量)のＴＥＳの１５０μLのトルエン溶液を添加した。混合物を９０℃で１０分撹拌して、黒色溶液を得た。３７μL(０.２９mmoles、１.１０当量)のリン酸水素ジエチル、１００mg(０.２６４mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−５−(４−ヨードフェニル)−２−メチルピリミジン−４−アミン、４４μL(０.３２mmoles、１.２当量)のＴＥＡ、および１５０μLのトルエンを添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた油状物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)で精製して、１９mgの黄色油状物を得た。
【０２１０】
収率：１９％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.３９(ｔ、Ｊ＝８.０Hz、６Ｈ)；１.４７−１.５４(ｍ、２Ｈ)；１.６３−１.７６(ｍ、４Ｈ)；２.０３−２.０９(ｍ、２Ｈ)；２.５４(ｓ、３Ｈ)；４.１５−４.２４(ｍ、４Ｈ)；４.５９(quint、Ｊ＝８.０Hz、１Ｈ)；７.６３(ｄｄ、Ｊ１＝８.０Hz、Ｊ２＝４.０Hz、２Ｈ)；７.８９(ｓ、１Ｈ)；７.９４(ｄｄ、Ｊ１＝１４Hz、Ｊ２＝１０Hz、２Ｈ)。
３１Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１８.６。
【０２１１】
{４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]フェニル}−ホスホン酸：
【化９６】
2008546731.tif 000098
１９mg(０.０４９mmoles、１.０当量)のジエチル{４−[４−(シクロペンチルアミノ)−２−メチルピリミジン−５−イル]フェニル}−ホスホネートを１mLのＤＣＭに溶解した。３２μL(０.２４mmoles、５.０当量)のＴＭＳＢｒを添加し、混合物をＲＴで２１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、粗化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)で精製して、１２mgの白色固体を得た。
【０２１２】
収率：７４％
Ｍ.Ｐ.：２５４−２５９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝１.９９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００MHz)δ：１.５３−１.７９(ｍ、６Ｈ)；２.０３−２.０９(ｍ、２Ｈ)；２.６７(ｓ、３Ｈ)；４.７２(quint、Ｊ＝８.０Hz、１Ｈ)；７.４４(ｄｄ、Ｊ１＝８.０Hz、Ｊ２＝４.０Hz、２Ｈ)；７.５４(ｓ、１Ｈ)；７.９７(ｄｄ、Ｊ１＝１２.０Hz、Ｊ２＝８.０Hz、２Ｈ)。
【０２１３】
実施例５２：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール：
【化９７】
2008546731.tif 000099
１０ｇ(６１.３５mmoles、１.０当量)の４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを１０６mLの水に懸濁した。４３mLの濃ＨＣｌを添加し、溶液を２時間１０分還流した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物を２００mLの水で再結晶した。溶液を一晩冷蔵庫に放置した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。それを高真空下、５０℃で乾燥させた。母液を蒸発させ、２回目の再結晶を４５mLの水で行った。溶液を一晩冷蔵庫に放置した。固体を濾取し、高真空下、５０℃で乾燥させた。二つのバッチを併せて、７.２９ｇの白色針状結晶を得た。
【０２１４】
収率：８２％
Ｍ.Ｐ.：２３０−２３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝２.５７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４５.０(Ｍ＋Ｈ)；１４７.０(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００MHz)δ：２.３１(ｓ、３Ｈ)；６.３５(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、１００MHz)δ：２１.４；１１１.０；１５８.０；１６１.３；１６２.２。
【０２１５】
６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−オール：
【化９８】
2008546731.tif 000100
６ｇ(４１.５０mmoles、１.０当量)の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オールおよび１.９９ｇ(９９.６１mmoles、２.４０当量)のＮａＯＨを３９.５mLの水に溶解した。次いで、１２.４３ｇ(９０.４８mmoles、２.１８当量)のヨウ素を添加し、溶液を５０℃で３時間２０分加熱した。５.２７ｇ(２０.７６mmoles、０.５当量)のヨウ素および１ｇ(４９.８１mmoles、０.６当量)のＮａＯＨを添加し、混合物を５０℃でさらに２４時間４０分加熱した。５.２７ｇ(２０.７６mmoles、０.５当量)のヨウ素および１ｇ(４９.８１mmoles、０.６当量)のＮａＯＨを添加し、混合物をさらに１７時間加熱した。溶液をＲＴに冷却し、ＡｃＯＨで酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄した。それを次いで、１７０mLのＥｔＯＨで再結晶した。溶液を一晩冷蔵庫に放置した。得られた固体を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で４０℃で乾燥させて、８.７４ｇの褐色固体を得た。
【０２１６】
収率：７８％
Ｍ.Ｐ.：２６３℃で分解
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.６２分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１.０(Ｍ＋Ｈ)；２７２.８(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００MHz)δ：２.２４(ｓ、３Ｈ)。
【０２１７】
３−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：
【化９９】
2008546731.tif 000101
冷却した１ｇ(３.７０mmoles、１.０当量)の６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−オールの１１mLのＤＭＦ溶液に、１.３３ｇ(４.０７mmoles、１.１０当量)のＣｓ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。次いで、４８３μL(４.０７mmoles、１.１０当量)のＢｎＢｒを０℃で滴下し、溶液をＲＴに到達させ、２時間撹拌した。粗混合物を１１０mLの水および５０mLのＡｃＯＥｔに分配した。水性相をデカントし、さらに３回５０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回５０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７１６mgの黄色固体を得た。
【０２１８】
収率：５４％
Ｍ.Ｐ.：１３５−１４８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.９８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３.０(Ｍ＋Ｎａ)；３８５.０(Ｍ＋２＋Ｎａ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ。２.４８(ｓ、３Ｈ)；５.３１(ｓ、２Ｈ)；７.１７−７.３６(ｍ、５Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２２.９；４９.５；８７.５；１２７.１；１２８.５；１２９.３；１３４.２；１５９.２；１６０.７；１６１.０。
【０２１９】
３−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：
【化１００】
2008546731.tif 000102
この化合物を実施例１２に記載の一般法に従い、６００mg(４.４４mmoles、１.０当量)の３−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４(３Ｈ)−オンから出発して製造した。抽出後、分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)を行い、３５２mgの白色固体を得た。
【０２２０】
収率：５６％
Ｍ.Ｐ.：１１４−１１７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.９１分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９.０(Ｍ＋Ｈ)；４０１.０(Ｍ＋２＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：２.５０(ｓ、３Ｈ)；５.２６(ｓ、２Ｈ)；７.２０−７.３５(ｍ、５Ｈ)；７.５８(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.６９(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２３.４；４８.４；１２１.７；１２４.３(ｑ、Ｊ＝２７１.６Hz)；１２５.３；１２７.１；１２８.４；１２９.３；１３０.４(ｑ、Ｊ＝２５.６Hz)；１３１.０；１３４.６；１３６.４；１５４.５；１５９.４；１６１.４。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.３。
【０２２１】
３−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：
【化１０１】
2008546731.tif 000103
１００mg(０.２６mmoles、１.０当量)の３−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを２mLのシクロペンチルアミンに溶解した。２滴のＢｕＭｅＩｍ  ＢＦ４−を添加し、混合物を２００℃でマイクロ波照射下、４時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１０５mgの白色泡状物を得た。
【０２２２】
収率：９３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.７８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００ＭHz)δ：１.２９−１.４２(ｍ、２Ｈ)；１.５２−１.６９(ｍ、４Ｈ)；１.９２−２.００(ｍ、２Ｈ)；２.４１(ｓ、３Ｈ)；４.４７(sext、Ｊ＝７.２Hz、１Ｈ)；５.３０−５.３６(ｍ、３Ｈ)；７.１９−７.３５(ｍ、５Ｈ)；７.５５(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.７３(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、７５MHz)δ：２２.５；２３.６；３２.９；４６.６；５３.２；９６.７；１２４.６(ｑ、Ｊ＝２６２.１Hz)；１２５.６；１２５.７；１２６.３；１２７.３；１２８.７；１２９.０；１３１.６；１３６.７；１３８.２；１５８.２；１５９.３；１６１.８。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−６４.６。
【０２２３】
６−(シクロペンチルアミノ)−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリミジン−４−オールヒドロクロライド：
【化１０２】
2008546731.tif 000104
５０mg(０.１２mmoles、１.０当量)の３−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンを５mLのＥｔＯＨに溶解した。１５mgのＰｄ／Ｃ  １０％を添加し、溶液を４バールおよびＲＴで９日間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下蒸発により除去した。粗化合物を最初に分取ＴＬＣで精製し、次いで、それを５mLのＡｃＯＥｔに溶解し、７４μLの２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶液を次いで、約１mLまで蒸発させた。得られた固体を濾取し、２mLのＥｔ２Ｏで洗浄して、２３mgの白色固体を得た。
【０２２４】
収率：５３％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.１８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２８−１.３９(ｍ、２Ｈ)；１.６１−１.６９(ｍ、４Ｈ)；１.９８−２.０４(ｍ、２Ｈ)；２.６２(ｓ、３Ｈ)；４.４１(ｍ、１Ｈ)；５.５３(ｍ、１Ｈ)；７.４３(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、２Ｈ)；７.７５(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.６。
【０２２５】
実施例５３：メチル２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾエート：
【化１０３】
2008546731.tif 000105
１.８１mL(２５.３８mmoles、２.８５当量)のアセチルクロライドを、２０mLのＭｅＯＨに０℃で滴下した。溶液を０℃で１０分撹拌した。次いで、２ｇ(８.９１mmoles、１.０当量)の２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を添加した。混合物をＲＴに到達させ、次いで、２.５時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗化合物を１００mLのＡｃＯＥｔに溶解し、有機相を２回５０mLのＮａ２ＣＯ３飽和水性溶液、１回５０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、２.０５ｇの無色液体を得た。
【０２２６】
収率：９６％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝５.４４分(１００％)(イオン化なし)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：３.９６(ｓ、３Ｈ)；７.５７(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、１Ｈ)；７.６５(ｄｄ、Ｊ１＝９.０Hz、Ｊ２＝３.０Hz、１Ｈ)；８.０９(ｄ、Ｊ＝３.０Hz、１Ｈ)。
【０２２７】
メチル５−トリフルオロメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾエート：
【化１０４】
2008546731.tif 000106
フラスコに、アルゴン下、１４５mg(０.２５mmoles、０.０６当量)のＰｄ(ｄｂａ)２、１７０mg(０.５９mmoles、０.１４当量)のＰ(Ｃｙ)３を入れた。２５mLのジオキサンを添加し、混合物を３０分、ＲＴで撹拌した。１.１９ｇ(４.６１mmoles、１.１０当量)のビス(ピナコラート)ジボラン、６１７mg(６.２９mmoles、１.５０当量)のＡｃＯＫおよび１ｇ(４.１９mmoles、１.０当量)のメチル２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを連続的に添加した。混合物を次いで、８０℃で２０時間加熱した。２５mLの水、続いて１５mLのＡｃＯＥｔを添加した。混合物を分液漏斗に移し、水性相をさらに３回１５mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１５mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６１mgの黄色固体を得た。
【０２２８】
収率：１２％
Ｍ.Ｐ.：５４−５９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.１８分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１.０)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.４２(ｓ、１２Ｈ)；３.９６(ｓ、３Ｈ)；７.６８(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、１Ｈ)；７.８７(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、１Ｈ)；８.１７(ｓ、１Ｈ)。
【０２２９】
５−シクロペンチル−３−メチル−８−(トリフルオロメチル)ピリミド[４,５−ｃ]−イソキノリン−６(５Ｈ)−オン：
【化１０５】
2008546731.tif 000107
この化合物を実施例３８に記載の一般法に従い、１１８mg(０.４６mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンから出発して製造した。
外観：白色固体  得られた質量：１４mg
収率：９％
Ｍ.Ｐ.：１３７−１４１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝６.３６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０.０(Ｍ−シクロペンチル)；３４８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.６９−１.８０(ｍ、２Ｈ)；１.９１−２.０２(ｍ、２Ｈ)；２.１０−２.１９(ｍ、２Ｈ)；２.２１−２.３９(ｍ、２Ｈ)；２.８２(ｓ、３Ｈ)；６.１３(quint、Ｊ＝６.７Hz、１Ｈ)；７.９８(ｄｄ、Ｊ１＝９.０Hz、Ｊ２＝３.０Hz、１Ｈ)；８.３３(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、１Ｈ)；８.７８(ｓ、１Ｈ)；９.３９(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.５。
【０２３０】
実施例５４：５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン：
【化１０６】
2008546731.tif 000108
１.７７ｇ(３０.３５mmoles、１.３３当量)のＫＦおよび５.７９ｇ(３０.３５mmoles、１.３３当量)のＣｕＩの混合物を撹拌し、真空下、ヒートガン(１mm)を使用して、２０分加熱した。冷却後、２０mLのＤＭＦおよび２０mlのＮＭＰ、続いて４.１mL(２７.３８mmoles、１.２０当量)のＣＦ３−ＴＭＳおよび６.５ｇ(２２.８２mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−２−ヨードピリミジンを添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。粗混合物を２００mLのＮＨ４ＯＨ  ６Ｎに注ぎ、水性相を６回５０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を３回５０mLのＮａ２ＣＯ３飽和溶液、１回５０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９４０mgの白色固体を得た。
【０２３１】
収率：１８％
Ｍ.Ｐ.：３３−３９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.３２分(１００％)(イオン化なし))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：８.９３(ｓ、２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−７０.８。
【０２３２】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−２'−(トリフルオロメチル)−５,５'−ｂｉピリミジン−４−アミンヒドロクロライド：
【化１０７】
2008546731.tif 000109
平行合成フラスコ中、アルゴン下、１００mg(０.３９mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンおよび１７７mg(０.７８mmoles、２.０当量)の５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジンを１.７５mLのＤＭＳＯに溶解した。１１mg(０.０１２mmoles、０.０３当量)のＰｄ２(ｄｂａ)３、続いて１８６mg(１.９５mmoles、５.０当量)のＣｕを添加した。混合物を１００℃で、激しい撹拌下、１４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、２０mLのＮＨ４ＯＨ  ２７％に注いだ。この水性溶液を４回１０mLのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１回１０mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物を５mlのＥｔ２Ｏに溶解し、１４０μLの２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加した。固体を濾取し、１mLのＥｔ２Ｏで洗浄して、３６mgの白色固体を得た。
【０２３３】
収率：２６％
Ｍ.Ｐ.：２４９−２５４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝３.５５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.５０−１.８０(ｍ、６Ｈ)；２.０２−２.１３(ｍ、２Ｈ)；２.６８(ｓ、３Ｈ)；４.７３(quint、Ｊ＝７.５Hz、１Ｈ)；８.１６(ｓ、１Ｈ)；９.０７(ｓ、２Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、２８２MHz)δ：−７２.５。
【０２３４】
実施例５５：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}−ピリミジン−４−アミン：
【化１０８】
2008546731.tif 000110
１００mg(０.３９mmoles、１.０当量)の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−メチルピリミジン−４−アミンの１mLのＴＥＡ溶液を、ＲＴで、１２７μL(０.７８mmoles、２.０当量)の４'−トリフルオロメチルフェニルアセチレン、４mg(０.０２３mmoles、０.０６当量)のＣｕＩおよび１４mg(０.０２mmoles、０.０５当量)のＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２で処理した。この溶液を７０℃で１７時間５０分撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、５０mLのＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を２回２５mLの水、１回２５mLの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９９mgの褐色固体を得た。
【０２３５】
収率：７３％
Ｍ.Ｐ.：９０−９３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.６７分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.４１−１.５２(ｍ、２Ｈ)；１.６２−１.７９(ｍ、４Ｈ)；２.０７−２.１８(ｍ、２Ｈ)；２.５３(ｓ、３Ｈ)；４.４８(sext、Ｊ＝６.６Hz、１Ｈ)；５.３６(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、１Ｈ)；７.５６(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.６０(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；８.２３(ｓ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、７５MHz)δ：２４.１；２６.９；３３.７；５２.６；８４.６；９６.５；９８.５；１２４.３(ｑ、Ｊ＝３２５.２Hz)；１２５.６；１３０.５(ｑ、Ｊ＝３３.２Hz)；１３１.８；１５７.３；１６０.８；１６７.５。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.６。
【０２３６】
実施例５６：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−{(Ｚ)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}−ピリミジン−４−アミン：
【化１０９】
2008546731.tif 000111
２５mg(０.０７２mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−２−メチル−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}−ピリミジン−４−アミンを２mLのＥｔＯＨに溶解した。２mgのリンドラー触媒を添加し、溶液を大気圧およびＲＴで１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters C18-ODB、１９ｘ５０mm、５μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ  ０.０５％：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(１０分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(２.５分)、流速：２０mL／分)で精製して、５mgの無色油状物を得た。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.３６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、３００MHz)δ：１.３０−１.４０(ｍ、２Ｈ)；１.５４−１.６５(ｍ、４Ｈ)；１.９０−１.９８(ｍ、２Ｈ)；２.４２(ｓ、３Ｈ)；４.４３(quint、Ｊ＝７.５Hz、１Ｈ)；６.５１(ｄ、Ｊ＝１２.０Hz、１Ｈ)；６.８６(ｄ、Ｊ＝１２.０Hz、１Ｈ)；７.３６(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.５４(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.６６(ｓ、１Ｈ)。
【０２３８】
実施例５７：Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５−{２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピリミジン−４−アミン：
【化１１０】
2008546731.tif 000112
２５mg(０.０７２mmoles、１.０当量)のＮ−シクロペンチル−２−メチル−５−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}−ピリミジン−４−アミンを２mLのＥｔＯＨに溶解した。２mgのＰｄ／Ｃ  １０％を添加し、溶液を大気圧およびＲＴで１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた粗化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２４mgの黄色油状物を得た。
【０２３９】
収率：９５％
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.５６分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０.２(Ｍ＋Ｈ))[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)δ：１.２０−１.３３(ｍ、２Ｈ)；１.５８−７２(ｍ、４Ｈ)；２.０１−２.１１(ｍ、２Ｈ)；２.４９(ｓ、３Ｈ)；２.６１(ｔ、Ｊ＝７.５Hz、２Ｈ)；２.９４(ｔ、Ｊ＝７.５Hz、２Ｈ)；４.２９(ｄ、Ｊ＝６.０Hz、１Ｈ)；４.３９(sext、Ｊ＝７.２Hz、１Ｈ)；７.２４(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.５３(ｄ、Ｊ＝９.０Hz、２Ｈ)；７.７９(ｓ、１Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、２８２MHz)δ：−６３.１。
【０２４０】
実施例５８：シクロヘキシル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化１１１】
2008546731.tif 000113
１００mgの５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジンの１mlのＨＩ(４７％)懸濁液に、１２５mgのヨウ化ナトリウムを添加し、混合物を４０時間加熱した。この間に、さらに２回分のヨウ化ナトリウムを添加した。反応完了後、混合物を２０mlのＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それをヘキサン／酢酸エチル９７.５：２.５を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８３mgの５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルスルファニル−ピリミジンを白色粉末として得た、ｍ.ｐ.＝７２−７６℃。
【０２４１】
【化１１２】
2008546731.tif 000114
平行合成フラスコに、アルゴン下、５０mgの５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルスルファニル−ピリミジンおよび９mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを入れ、１.５１mlの乾燥テトラヒドロフランを添加した。ＲＴで１０分撹拌後、７６μlの塩化メチル亜鉛(テトラヒドロフラン中２Ｍ)を添加し、混合物を６０℃で５時間３０分加熱し、その間に、２回２０μlの塩化メチル亜鉛溶液を添加した。ｒｔに冷却後、混合物を１０mlの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１５.１mgの５−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピリミジンを無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.６０分(９５.４％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９.０(Ｍ)；２２１(Ｍ＋２)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
【０２４２】
【化１１３】
2008546731.tif 000115
１.９４ｇの炭酸ナトリウムの１４.５mlの水溶液を、１.５７ｇの５−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ピリミジン、１.４３ｇの４−トリフルオロベンゼンボロン酸および３３１mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの１４.５mlのトルエンおよび１４.５mlのエタノール中の混合物に添加した。１１０℃で３.５時間加熱後、混合物をＲＴに冷却し、１００mlの酢酸エチルおよび１５０mlの水に分配した。有機相を酢酸エチルで注意深く抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル７５：２５を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.８５ｇの２−メチル−４−メチルスルファニル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジンを白色固体として得た、ｍ.ｐ.＝１０９−１１２℃。
【０２４３】
【化１１４】
2008546731.tif 000116
５０mgの２−メチル−４−メチルスルファニル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジンの３.５mlのジクロロメタン溶液に、８７mgの３−クロロ過安息香酸の３.５mlのジクロロメタン溶液をゆっくり添加した。１時間、ｒｔで撹拌後、１５mlの重亜硫酸ナトリウム(水中５％)溶液を添加し、２相溶液を分液漏斗に移した。層を振り、分離させた。水性相をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３８.５mgの４−メタンスルホニル−２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.６９分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７.０(Ｍ＋Ｈ)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.０５％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
【０２４４】
【化１１５】
2008546731.tif 000117
５０mgの４−メタンスルホニル−２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン、２mlのジメチルホルムアミドおよび７２μlのシクロヘキシルアミンの混合物を、１５０℃で２０分、マイクロ波反応器(Biotage(登録商標))。粗混合物を蒸発乾固し、ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液で処理して、１６mgのシクロヘキシル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミンをその塩酸塩として得た：白色固体、ｍ.ｐ.＝２２０−２２５℃。
【０２４５】
以下の化合物は実施例５８と同様の方法で、４−メタンスルホニル−２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジンから出発し、適当なアミンを使用して製造した：
【０２４６】
実施例５９：(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化１１６】
2008546731.tif 000118
ｍ.ｐ.＝９２−９６℃
【０２４７】
実施例６０：アダマンタン−２−イル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化１１７】
2008546731.tif 000119
ｍ.ｐ.＝１４９−１５４℃
【０２４８】
実施例６１：シクロヘプチル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化１１８】
2008546731.tif 000120
無色油状物
ＬＣ−ＭＳ：Ｔｒ＝４.６５分(１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０.２(Ｍ＋Ｈ)[カラム：Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ０.１％：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(６分)、１００％ＣＨ３ＣＮ(１.５分)、流速：１mL／分]。
【０２４９】
実施例６２：３−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミノ]−アゼパン−２−オン
【化１１９】
2008546731.tif 000121
ｍ.ｐ.＝１９１−１９６℃
【０２５０】
実施例６３：(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−[２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−アミン
【化１２０】
2008546731.tif 000122
ｍ.ｐ.＝１３１−１３５℃
【０２５１】
実施例６４：(６−クロロ−２−エチル−５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミン
【化１２１】
2008546731.tif 000123
５００mgの６−クロロ−２−エチル−ピリミジン−４−オール、１５１mgの水酸化ナトリウムおよび３mlの水の混合物を９４４mgのヨウ素で処理し、５０℃に加熱した。４時間後、再び３mlの水を添加し、撹拌を１時間続けた。ｒｔに冷却後、懸濁液を酢酸で酸性化し、沈殿を濾過し、エタノールから結晶化させて、５４７mgの６−クロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジン−４−オールを白色針状結晶として得た、ｍ.ｐ.＞２３０℃。
【０２５２】
【化１２２】
2008546731.tif 000124
５００mgの６−クロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジン−４−オールおよび８８０μlのオキシ塩化リンの混合物を還流温度で４５分加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を氷に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ９にアルカリ性化した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４６０mgの４,６−ジクロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジンを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３６０MHz)δ：２.８５(ｑ、２Ｈ)；１.２５(ｔ、３Ｈ)
【０２５３】
【化１２３】
2008546731.tif 000125
８.８０ｇの４,６−ジクロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジン、５.５５mlのシクロペンチルアミンおよび５０mlのｎ−ブタノールの混合物をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により留去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、９.２０ｇの(６−クロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミンを黄色油状物として得た。
ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｚ  ３５１／３５３(３：１)(Ｍ＋)
【０２５４】
【化１２４】
2008546731.tif 000126
２.５ｇの(６−クロロ−２−エチル−５−ヨード−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミン、０.２４６ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、０.９５４ｇのフェニルボロン酸、８mlの２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液、４mlのエタノールおよび１５mlのトルエンからなる混合物を、還流温度で２４時間撹拌した。ｒｔに冷却後、水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物をエーテル中の塩化水素溶液で処理して、２.４１ｇの(６−クロロ−２−エチル−５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミン塩酸塩を白色粉末として得た、ｍ.ｐ.＝１１２℃(分解)。
【０２５５】
実施例６５：Ｎ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−エチル−５−フェニル−ピリミジン−４,６−ジアミン
【化１２５】
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３４１mgの(６−クロロ−２−エチル−５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−シクロペンチル−アミンおよび３mlのシクロペンチルアミンの混合物を、還流温度で８日間加熱した。シクロペンチルアミン蒸発後、残渣を水およびジエチルエーテルに分配した。水酸化アンモニウム溶液を添加し(ｐＨ＝１０)、有機層を分離させ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、暗色残渣を得た。シクロヘキサン／酢酸エチル９：１を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製、および得られた生成物のイソプロパノール／水からの結晶化により、１６２mgのＮ,Ｎ'−ジシクロペンチル−２−エチル−５−フェニル−ピリミジン−４,６−ジアミンを白色粉末として得た、ｍ.ｐ.７０−７１℃。
【０２５６】
ＧＡＢＡＢ受容体に対する生物学的アッセイを、以下の通り行った：
ＧＴＰγ[３５Ｓ]結合。アッセイ混合物は、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.７；１０mM  ＭｇＣｌ２；１.８mM  ＣａＣｌ２；１００mM  ＮａＣｌ  ３０μM  グアノシン５'−ジホスフェート(３０μM；Sigma)、０.２nM[３５Ｓ]ＧＴＰ(γ)Ｓ、および試験化合物(Urwyler et al, 2001)中にヒトＧＡＢＡ−Ｂ１ｂ／ラットＧＡＢＡ−Ｂ２発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞株からの１０μgの膜を含んだ。９６ウェルPackard Picoプレート(３００μl容量)を使用した。非特異的結合を非標識ＧＴＰ(γ)Ｓ(１０μM、Sigma)存在下で測定した。試薬を４０分、室温でインキュベートし、その後濾過した(Packard unifilter-GF/C)。上記の通りのアッセイ緩衝液で２回洗浄後、プレートを１時間、５０℃で乾燥させ、５０μlのシンチレーション溶液(Microscint)を添加し、放射活性を計測した。データ解析のために、非特異的結合を他の全ての値から引いた；本化合物の効果を、基底活性に対して相対的に示した。Prism 3.0ソフトウエア(Graph Pad software, San Diego, CA)を全てのデータ計算に使用した(Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, Bettler B, Kaupmann K. Mol Pharmacol. 2001, 60:963-71)。
【０２５７】
本発明の化合物は、典型的に以下の表に要約した生物学的活性(ＢＡ)を有する：
【表１】
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【国際調査報告】
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