(57)【要約】【化１】2008534500.tif 000062  本発明は式（Ｉ）の特定の新規化合物及びこれらの化合物、それらの組成物、中間体及び誘導体を調製し、そしてプロキネチシン１又はプロキネチシン１受容体仲介の障害の処置の方法に関する。
2008534500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008534500.tif 000057
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但しＡ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル以外であることとし、そしてここで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｓ−であり、但し、Ａ１が水素である時はｒは４以上であることとし、
ｒは１〜５の整数であり、
ｓは１〜３の整数であり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｄは−Ｐ−Ａ２であり、ここで、Ａ２が水素である時は、Ｐは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ２は水素、ベンゾジオキサリル、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、場合により、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここでベンゾジオキサリル、ヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシ−で置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣ（Ｒｗ）であり、ここでＲｗはＨ又はＣ１−２アルキルであり、
Ｌ２は、
式（Ｉ）のトリアジン環にその窒素原子を介して結合されたピロリジニル又はピペリジニル（ここで、該ピロリジニル又はピペリジニルは−（ＣＨ２）０−２−により炭素原子上で置換されている）、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｕ−Ｘ２−（ＣＨ２）ｖ−（ここでｕは１〜３の整数であり、そしてここで、ｖは１〜４の整数であり、但しＸ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ｕは１でありそしてｖは２〜４であることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外でありそしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但し、Ｘ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、Ｒｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとし、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとし、
Ｑは−（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）−Ｇでありそしてｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルであり、ここで、水素以外のＲａ及びＲｄの置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含してもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環は場合によりＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、Ａ１がフェニルであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、そしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール又はＣ５−８シクロアルキルであり、ここで、水素以外のＡ１の置換基が、独立してＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但しＡ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル、以外であることとし、そしてここで水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又は、ピペリジニル以外のヘテロシクリルであり、ここで水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が水素、置換フェニル、ベンゾフラニル、フラニル、チアゾリル、チオフェニル又はシクロペンチルであり、ここで水素以外のＡ１の置換基は、置換されていてもよく、そしてフェニルは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が置換フェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここでフェニルは置換されており、そしてベンゾフラニル、チアゾリル及びチオフェニルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、アミノ、シアノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がフェニル又はベンゾフラニルであり、ここでフェニルは、独立して、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、ジフルオロメトキシ及びメチルチオよりなる群から選択される１〜２個の置換基により４−位又は３−及び４−位のいずれかで置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素である時は、ｒは４以上であることとする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であるか、又はＡ１が水素である時は、ｒは４以上であることとする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１が、メチル及びアリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であることとする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が、メチル又はアリルで置換されていてもよい−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２が水素、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシ−で置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、そして更に
Ａ２が水素である時はＰは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時はＰは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ２が未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、非縮合Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及び非縮合Ｃ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ２がフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここで、フラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここでピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２がメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルであるか、あるいは、Ａ２がメトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｐが−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＷがＮ又はＣ（Ｒｗ）であり、ここでＲｗはＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ２が、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外でありそしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−［但し、Ｘ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ＣＨ（Ｒｘ）のＲｘは水素であることとする］、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとする、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ２が、
−ＮＨ−Ｃ５−６シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−６シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとし）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＲｘ及びＲｚはメチルであり、そしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
但し、Ｌ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である時は、Ｒｗは水素であることとする、
請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）並びに
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＲｘ及びＲｚはメチルであり、そしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）並びに
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、Ｒｘ及びＲｚはメチルであり、そしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが０である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでＣ１−３アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素、メチル又はエチルであるか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素、メチル又はエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｂが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｂが水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｂが水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｃが水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキルは場合により、独立してＣ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含していてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｃが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−、フェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は場合により、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成し、そして該環が、オキソで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｃが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルカルボニル，フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒｃが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロヘキシル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｃが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロヘキシル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、メトキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008534500.tif 000058
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但し、Ａ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル以外であることとし、そしてここで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、ただしＡ１が水素である時は、ｒは４以上であることとし、
ｒは１〜５の整数であり、
Ａ２が水素である時は、Ｐは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ２は水素、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、場合により、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外でありそしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但しＸ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ＣＨ（Ｒｘ）のＲｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとする、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとし、
ｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキルは場合により、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含し、そして該環が場合によりオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項３８】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008534500.tif 000059
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又は、ピペリジニル以外のヘテロシクリルであり、ここで、水素以外のＡ１の置換基は、場合により、独立してＣ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、ただしＡ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であり、あるいはＡ１が水素である時は、ｒは４又は５であることとし、
Ｐは−（ＣＨ２）−であり、
Ａ２は未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、非縮合Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及び非縮合Ｃ３−８シクロアルキルは場合により、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−Ｃ５−６シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−６シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとし）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ又はＳでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−でありそしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
但し、Ｌ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である時は、ＷのＲｗは水素であることとし、
ｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−、フェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成し、そして該環が場合によりオキソで置換されていてもよく、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項３９】
式（Ｉａ）：
【化４】
2008534500.tif 000060
［式中：
Ａ１は置換フェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここで、フェニルは置換されており、そしてベンゾフラニル、チアゾリル及びチオフェニルは場合により、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、アミノ、シアノ及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、メチル及びアリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、そしてｒは１〜３であり、
Ｐは−ＣＨ２−であり、
Ａ２はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここでＸ１は−ＮＨ−又はＳでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）、及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここでＸ１は−ＮＨ−でありそしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ｍは０であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは独立して水素、メチル又はエチルであり、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、場合によりオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素であり、
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成する］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項４０】
式（Ｉａ）：
【化５】
2008534500.tif 000061
［式中：
Ａ１はフェニル又はベンゾフラニルであり、ここで、フェニルは独立してエチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、ジフルオロメトキシ及びメチルチオよりなる群から選択される１〜２個の置換基により４−位又は３−及び４−位のいずれかでで置換されており、
Ｌ１は、メチル又はアリルで置換されていてもよい−ＣＨ２−であり、
Ｐは−ＣＨ２−であり、
Ａ２は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルであるか、あるいはＡ２はメトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであり、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここでＸ１は−ＮＨ−又はＳでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）、及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここでＸ１は−ＮＨ−でありそしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ｍは０であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素、メチル又はエチルであり、
Ｒｂは水素であり、
Ｒｃは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロアルキル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成する］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項４１】
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−フルオロ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メチルカルボキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−（ＣＨ２）２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がＨであり、Ｌ１が−（ＣＨ２）４−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフラン−２−イルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ニトロ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−ピリジン−４−イルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−エトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ｎ−ブチル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が２−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が２−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−アミノカルボニル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メチルカルボキシルアミノ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−エトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３））−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３））−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−エトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）４−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−（ＣＨ２）２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ｎ−プロピル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ｉ−プロピル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メチルチオ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−エチル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がシス−ラセミ−１，２−シクロヘキシルでありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がトランス（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキシル−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メチルチオ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−エチル−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がトランス（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキシル−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨ（３，５−ジヒドロ−イミダゾル−４−オン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨ（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メチルカルボニルアミノ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−アミノカルボニル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（３−エトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−エトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−エチルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−プロピルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がピロリンジン−１−イルでありそしてＱが３−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がトランス（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキシル−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｉ−プロピル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−Ｎ（エチル）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが２−イミノ−イミダゾリド−１−イルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｎ−ブチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（シクロヘキシル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ベンジル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（フェニルエチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（フラン−２−イルメチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（２−メトキシ−エチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）３−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−（ＣＨ２）６−Ｈであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）３−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（アリル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−メトキシ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−クロロ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−トリフルオロメチル−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ピリジン−３−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−メチルカルボニル−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフラン−３−イルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がチオフェン−２−イルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１がＲ，Ｓ−混合物−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１がＲ，Ｓ−混合物−ＣＨ（アリル）−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１がＲ，Ｓ−混合物−ＣＨ（アリル）−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ニトロ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（２−（モルホリン−４−イル）−エト−１−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（３−（モルホリン−４−イル）−プロプ−１−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−シアノ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−ニトロ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３−ニトロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−ニトロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３−アミノ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−シアノ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２がｖ−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−シアノ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３−メトキシカルボニル−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−カルボキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）Ｃ（Ｍｅ）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−ブロモ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ピリジン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ピリジン−２−イル−エチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−エトキシカルボニル−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（２，４−ジフルオロ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｎ−デカニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−ｔ−ブトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−ヒドロキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が２−クロロ−チアゾル−４−イルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がベンゾフラン−２−イルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＦ３）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（３−メトキシプロピル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ピペリジン−１−イルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｍｅ）フェニルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（２−フルオロ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−フルオロ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−メチル−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−アミノ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がｔ−ブチルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がシクロペンチルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−アミノ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（アダマンタン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−ヒドロキシ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−フェニルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−フラン−３−イルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が１，４−シクロヘキシルでありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（２−メチルチオ−フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）フェニル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ピリミジン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（（Ｓ）−ＣＨＭｅ）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（（Ｒ）−ＣＨＭｅ）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ（４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（５−メチル−ピリジン−２−イル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）モルホリン−４−イルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−フラン−２−イルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）５−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）６−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−（ＣＨ２）２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−（ＣＨ２）３−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が３，４−ジクロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１がフェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−ｎ−ブチルオキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−フェニルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−クロロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−フラン−３−イルであり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）メチルである式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（アリル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｉ−プロピル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ｎ−プロピル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（エチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−フルオロ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（メチル）である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−Ｏ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−Ｓ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、及び
Ａ１が４−メトキシ−フェニルであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＣＨであり、Ｌ２が−（ＣＨ２）３−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物、
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４３】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項４４】
治療的に有効量のプロキネチシン１又はプロキネチシン１受容体の非ペプチドアンタゴニストを、その投与を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、疾患又は状態がプロキネチシン１受容体の拮抗により影響を受ける、哺乳動物における疾患又は状態を処置又は予防する方法。
【請求項４５】
治療的に有効量の請求項１の化合物、塩又は溶媒和を、投与を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、疾患又は状態がプロキネチシン１受容体の拮抗により影響を受ける哺乳動物における疾患又は状態を処置又は予防する方法。
【請求項４６】
症状が胃腸（ＧＩ）疾患、ＧＥＲＤ及び分泌関与の下痢、ＧＩ管及び生殖器官の癌並びに疼痛よりなる群から選択される請求項４５の方法。
【請求項４７】
症状が、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ、下痢−主訴並びに交互の下痢／便秘形態のＩＢＳを包含する）炎症性大腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する）、病原菌、睾丸癌、卵巣癌、ライディッヒ細胞癌及び小腸又は大腸の癌により誘発される分泌性大腸障害、多嚢胞性卵巣症候群並びに内蔵痛覚過敏よりなる群から選択される疾患により惹起される請求項４５の方法。
【請求項４８】
治療的有効量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【請求項４９】
治療的有効量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【請求項５０】
治療的有効量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、その全体が引用により本明細書に取り込まれている、２００５年３月２４日出願の米国特許仮出願第６０／６６５００２号に対し優先権を請求する。
【連邦支援研究又は開発に関する陳述】
【０００２】
以下に記載される本発明の研究及び開発は連邦に支援されなかった。
【背景技術】
【０００３】
機能性大腸障害は胃腸（ＧＩ）管の器官内の異常な運動及び分泌に関与し、腹部の不快／疼痛を特徴として示す。これらの障害の基準は「Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準」中で胃腸科専門医により要約されている。これらの基準によると、その障害は一般的で、それらに限定はされないが、機能性消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）及び非糜爛性逆流疾患（ＮＥＲＤ）及び慢性便秘（結腸の活動不全、特発性擬似閉塞症を包含する）を包含する。ＧＥＲＤは極めて蔓延しており、通常、非心臓性胸痛を伴い、制酸剤及び運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）で処置することができる。ＩＢＳはガス膨張／貯留及び腹部不快感／疼痛を伴う可能性がある再発性便秘及び／又は下痢の存在を特徴として示す（非特許文献１参照）。ＩＢＳの疼痛の開始は便の頻度及び／又は形態の変化を伴い、排便により緩和される。ＩＢＳは人口の１０〜１５％に種々の重篤度で起る極めて一般的な状態である（非特許文献２参照）。疼痛は平滑筋弛緩剤及び抗鬱剤で処置することができる（非特許文献３〜６参照）。重篤な下痢が主訴のＩＢＳはアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）により処置され、他方便秘が主訴のＩＢＳはテガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）により処置される。機能性消化不良は食物により悪化される症状を伴い、早期満腹、嘔気及び嘔吐を伴う上部ＧＩ管の障害である。その原因は未知であるが、運動促進剤はＩＢＳの症状を緩和することができる。何人かの患者において、ＧＥＲＤ／ＮＥＲＤ、機能性消化不良及びＩＢＳ間の症状の重複が存在する。ＩＢＳのような機能性腸障害の処置は低い効果を有し、副作用を伴う。例えば、アロセトロンは重篤な副作用、虚血性大腸炎の増加を伴うので、危険管理プログラム上にＦＤＡにより認可されている。どんな処置も機能性大腸障害の疼痛を有効には緩和しない。
【０００４】
機能性障害に加えて、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）は一般的であり、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を包含する。ＣＤには遺伝的要素があるかも知れないが、ＣＤ及びＵＣ両者の原因は未知である。
【０００５】
ＵＣは下痢及び腹部痙攣を伴う炎症及び潰瘍を特徴として示す大腸の散発性粘膜疾患である。粘膜の炎症は直腸領域から進展して、最終的には大腸を通って延伸する。ＣＤはもっとも頻繁には遠位小腸及び結腸に関与する経粘膜性炎症である。該炎症は種々のかかわりをもつ潰瘍をもたらし、重症の症例では経粘膜性瘢痕及び慢性の炎症をもたらす可能性がある。感染性及び調節障害性免疫機能の両者が、疾患の発病に寄与するかも知れない。ＩＢＤの治療はコルチコステロイド、免疫抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン及びメトトレキセート）及びアミノサリチレート（５−ＡＳＡ）を包含する。これらの治療はコルチコイドを模倣することによる又は未知の作用機序による免疫系の抑制に関与する。経口コルチコステロイドの使用は重大な副作用を伴い、他方免疫抑制剤及びアミノサリチレートは中程度にのみ有効である。インフリキシマブ（キメラモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体）はＣＤに有効であるが、その使用はその効力を減少させる、抗体の存在を伴う。内臓の炎症に伴う、運動及び分泌の異常又は疼痛感覚を標的とする処置は存在しない。
【０００６】
プロキネチシン１（ＰＫ１）及びプロキネチシン２（ＰＫ２）として知られるシステインの豊富なタンパク質並びにＰＫ活性をもつ改変物、フラグメント及び分子が特定された。これらは胃腸の平滑筋を収縮し（非特許文献７）そして食餌供給（ｆｅｅｄｉｎｇ）を抑制する（非特許文献８）ことが示された（非特許文献７及び８参照）。ＰＫ１及びＰＫ２はＰＫ１及びＰＫ２受容体両者に作用し、これらの関連ＰＫのＣ−末端のシステインの豊富な領域の限定された構造変化は許容される。例えば、ＰＫ１及びＰＫ２のシステインの豊富な領域が二者間で交換されたキメラＰＫ、並びにそのＣ−末端領域に２１残基挿入物を包含するＰＫ２の接合バリアントが活性を維持した（非特許文献９参照）。ＰＫバリアントは一次感覚ニューロンの受容体に結合し、熱及び機械的刺激に対して末梢侵害受容体の強度な過敏化をもたらす（非特許文献１０及び１１参照）。
【０００７】
特許文献１は胃酸分泌の１種又は複数のしるし（ｉｎｄｉｃｉａ）を変更するのに有効なある量のプロキネチシン受容体アンタゴニストを投与することにより胃酸又はペプシノーゲン分泌を変更する方法を提供している（特許文献１参照）。
【０００８】
ＰＫ１は内分泌腺から由来される毛細内皮細胞の増殖、移動及び開窓を誘発する。ＰＫのｍＲＮＡの発現はステロイド生成腺、卵巣、睾丸、副腎及び胎盤に限定される（非特許文献１２参照）。２００２年に、ＰＫ１受容体の特定が内分泌腺における脈管形成の制御のための新規の分子的基礎を提供した（非特許文献１３及び１４参照）。例えば、マウス睾丸に対するＰＫ１のアデノウイルスの送達は強力な脈管形成反応をもたらす（非特許文献１５参照）。近年、ＰＫ１のｍＲＮＡは通常、直腸結腸の正常粘膜中には発現されず、直腸結腸の癌細胞中に検出されることが示された（非特許文献１６参照）。
【０００９】
プロキネチシン１受容体アンタゴニストは種々の哺乳動物の疾患状態、例えば、ＩＢＳ及びＩＢＤと関連する内蔵痛の処置及び予防に有用である。更に、ＰＫ１受容体アンタゴニストはＧＥＲＤ又は分泌性下痢の他の形態の処置に有用である。更にＰＫ１受容体アンタゴニストは大腸及び生殖器の癌特異的脈管形態因子を処置するのに有用である。
【００１０】
プロキネチシン１受容体アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。更に、プロキネチシン１受容体により仲介される状態を処置又は緩和する方法を提供することが本発明の目的である。そして、プロキネチシン１受容体アンタゴニストとして有用な本発明の化合物を含んでなる、有用な製薬学的組成物を提供することが本発明の目的である。
【特許文献１】米国特許出願第２００４／０８７０５４号明細書
【非特許文献１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈｅａｔｏｎ，Ｋ．Ｗ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８０，７９，２８３−２８８
【非特許文献２】Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ａ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ，Ｐ．：ａｎｄ  Ｌｏｃｋｅ，Ｇ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２，９７，１９１０−１９１５
【非特許文献３】Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｐ．Ｇ．；Ｔｏｍｋｉｎｓ，Ｇ．Ｂａｌｄｅｎ，Ｅ．；Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｊ．；ａｎｄ  Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｋ．；Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００，１０８，６５−７２
【非特許文献４】Ｊａｉｌｗａｌａ，Ｊ．；Ｉｍｐｅｒｉａｌｅ，Ｔ．Ｆ．；ａｎｄ  Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｋ．；Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０００，１３３：１３６−１４７
【非特許文献５】Ａｋｅｈｕｒｓｔ，Ｒ．ａｎｄ  Ｋａｒｔｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｅ．Ｇｕｔ  ２００１，４８，２７２−２８２
【非特許文献６】Ｐｏｙｎａｒｄ，Ｔ．；Ｒｅｇｉｍｂｅａｕ，Ｃ．；ａｎｄ  Ｂｅｎｈａｍｏｕ，Ｙ；Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００１，１５，３５５−３６１
【非特許文献７】Ｌｉ，Ｍ．；Ｂｕｌｌｏｃｋ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｎａｕｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｅｈｌｅｒｔ，Ｆ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９，６９２−６９８
【非特許文献８】Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｌａｔｔａｎｚｉ，Ｒ．；Ｇｉａｎｎｉｎｉ，Ｅ．；Ｄｅ  Ｆｅｌｉｃｅ，Ｍ．；Ｃｏｌｕｃｃｉ，Ａ．；ａｎｄ  Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４２，１８１−１９１
【非特許文献９】Ｂｕｌｌｏｃｋ，ＣＭ；Ｌｉ  Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，６５（３），５８２−８
【非特許文献１０】Ｍｏｌｌａｙ，Ｃ．；Ｗｅｓｃｈｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．；Ｍｉｇｎｏｇｎａ，Ｇ．；Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．；Ｂａｒｒａ，Ｄ．；Ｋｒｅｉｌ，Ｇ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３７４，１８９−１９６
【非特許文献１１】Ｎｅｇｒｉ，Ｌ．；Ｌａｔｔａｎｚｉ，Ｒ．；Ｇｉａｎｎｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｅｔｅｒｅ，Ａ．；Ｃｏｌｕｃｃｉ，Ｍ．；Ｂａｒｒａ，Ｄ．；Ｋｒｅｉｌ，Ｇ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，Ｐ．；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３７（８），１１４７−５４
【非特許文献１２】ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｊ．；Ｈａａｓ，Ｐ．；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．；Ｄｉｌｌａｒｄ−Ｔｅｌｍ，Ｌ．；Ｆｒａｎｔｚ，Ｇ．；Ｒａｎｇｅｌｌ，Ｌ．；ＤｅＧｕｚｍａｎ，Ｌ．；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｐｅａｌｅ，Ｆ．；Ｇｕｒｎｅｙ，Ａ．；Ｈｉｌｌａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．；Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２（６８５０），８７７−８４
【非特許文献１３】Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．；Ｔａｋａｔｓｕ  Ｙ．；Ｔｅｒａｏ，Ｙ．；Ｋｕｍａｎｏ，Ｓ．；Ｉｘｈｉｂａｓｈｉ，Ｙ．；Ｓｕｅｎａｇａ，Ｍ．；Ａｂｅ，Ｍ．；Ｆｕｋｕｓｕｍｉ，Ｓ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｓｈｉｎｔａｎｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｔ．；Ｈｉｎｕｍａ，Ｓ．；Ｉｎａｔｏｍｉ，Ｎ．；Ｏｈｔａｋｉ，Ｔ．；Ｏｎｄａ，Ｈ．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｍ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９３（１），３９６−４０２
【非特許文献１４】ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｒ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｓｙｍｐ  Ｑｕａｎｔ  Ｂｉｏｌ．２００２，６７，２１７−２１
【非特許文献１５】ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｒ．；Ｔｅｊａｄａ，Ｍ．；Ｆｒａｎｔｚ，Ｇ．；Ｐｅａｌｅ，Ｆ．；Ｈｉｌｌａｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．２００３，１００，２６８５−９０
【非特許文献１６】Ｇｏｉ，Ｙ．；Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｍ．；Ｓａｔｏｈ，Ｙ．；Ｔａｂａｔａ，Ｓ．；Ｋｏｎｅｒｉ，Ｋ．；Ｎａｇａｎｏ，Ｈ．；Ｈｉｒｏｎｏ，Ｙ．；Ｋａｔａｙａｍａ，Ｋ．；Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．；ａｎｄ  Ｙａｍａｇｕｃｈｉ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，６４，１９０６−１９１０
【発明の開示】
【００１１】
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2008534500.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但しＡ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル以外であることとし、そしてここで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｓ−であり、ただしＡ１が水素である時はｒは４以上であることとし、
ｒは１〜５の整数であり、
ｓは１〜３の整数であり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｄは−Ｐ−Ａ２であり、ここで、Ａ２が水素である時は、Ｐは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ２は水素、ベンゾジオキサリル、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここでベンゾジオキサリル、ヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシ−で置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣ（Ｒｗ）であり、ここで、ＲｗはＨ又はＣ１−２アルキルであり、
Ｌ２は、
式（Ｉ）のトリアジン環にその窒素原子を介して結合されたピロリジニル又はピペリジニル（ここで、該ピロリジニル又はピペリジニルは−（ＣＨ２）０−２−により炭素原子上で置換されている）、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｕ−Ｘ２−（ＣＨ２）ｖ−（ここで、ｕは１〜３の整数であり、そしてここで、ｖは１〜４の整数であり、但し、Ｘ１が直接結合であり、そしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ｕは１であり、そしてｖは２〜４であることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外であり、そしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但し、Ｘ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、Ｒｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとし、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとし、
Ｑは−（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）−Ｇでありそしてｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルであり、ここで水素以外のＲａ及びＲｄの置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルは場合により、独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、場合によりその環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含してもよく、そして場合によりオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩に関する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される以下の用語は次の意味を有することが意図される：
「Ｃａ−ｂ」（ここでａ及びｂは整数である）はａからｂ個の炭素原子を包めて含有する基を表わす。例えば、Ｃ１−３は１、２又は３個の炭素原子を含有する基を意味する。
【００１５】
置換基に関する、用語「独立して」は、１個を超えるこのような置換基が可能な時はこのような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。従って炭素原子の指定された数（例えば、Ｃ１−８）はアルキル又はシクロアルキル部分中の炭素原子数あるいは、アルキルがその前置根として見えるような、より大きな置換基のアルキル部分を独立して表わすこととする。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキル」は別記されない限り、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、１〜８個の炭素原子又はこの範囲内のいずれかの数を有する直線状及び分枝の炭素鎖を表わす。用語「アルコキシ」は、そのアルキルが前記の定義のような−Ｏアルキル置換基を表わす。同様に用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、そのアルキル鎖は鎖中に少なくとも１個の二重結合をもち、そしてアルキニル鎖は鎖中に少なくとも１個の三重結合を有する、２〜８個の炭素原子又はこの範囲内のいずれかの数を有する直線状及び分枝炭素鎖を表わす。アルキル及びアルコキシ鎖は炭素原子上で置換されることができる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−のような多数のアルキル基をもつ置換基において、ジアルキルアミノのＣ１−６アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００１７】
「ハロゲン化アルキル」は親のアルキルからの１個の水素原子の除去により誘導される飽和分枝鎖又は直鎖アルキル基を表わし、親のアルキル鎖は、すべての水素原子のハロゲンによる置換までのそしてそれを含む、１個又は複数の水素原子をハロゲンで置換された１〜８個の炭素原子を含有する。好ましいハロゲン化アルキル基はトリフルオロメチル置換アルキル及び過フッ化アルキルを包含し、より好ましいフッ化アルキルはトリフルオロメチルを包含する。
【００１８】
「ハロゲン化アルコキシ」は親構造物への結合のための１個の開放共有結合を有する酸素原子をもつ、酸素原子に結合されたハロゲン化アルキル基から誘導される基を表わす。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は３〜２０個の炭素原子員（好ましくは、３〜１４個の炭素原子員）の飽和又は一部不飽和の、単環式又は多環式炭化水素環を表わす。このような環の例はそれらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルを包含する。用語シクロアルキルはベンゼン環に縮合されたシクロアルキル環（ベンゾ縮合シクロアルキル）、ヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成するための５又は６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１個及び場合により１個の更なる窒素を含有）を包含する。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」はその１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族環式環又は、その０、１又は２員が窒素でありそして２員までが酸素又は硫黄である５〜１０員の非芳香族環式環を表わし、ここで場合により該環は０、１又は２個の不飽和結合を含有してもよい。用語ヘテロシクリルはベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮの１個及び場合により１個の更なる窒素を含有）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（前記と同様な定義をもつが、更なる縮合環の選択肢をもたない）に縮合された、あるいはスピロ部分を形成するようにシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環の結合の炭素と縮合されたヘテロシクリル環を包含する。本発明の化合物に対してヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和されている。本発明の他の化合物は一部飽和されたヘテロシクリル環をもってもよい。更に、ヘテロシクリルは２環式環を形成するように架橋したヘテロシクリル環を包含する。好ましい一部飽和ヘテロシクリル環は１〜２個の二重結合をもってもよい。このような化合物は完全に芳香族であるとは考えられず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例はそれらに限定はされないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルを包含する。
【００２１】
用語「アリール」は６個の炭素員の不飽和芳香族単環式環又は、１０〜１４個の炭素員の不飽和芳香族多環式環を表わす。このようなアリール環の例はそれらに限定はされないが、フェニル、ナフタレニル又はアンスラセニルを包含する。本発明の実施に好ましいアリール基はフェニル及びナフタレニルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」はその環が炭素原子よりなり、そして少なくとも１個のヘテロ原子員を有する５又は６員の芳香族環を表わす。適当なヘテロ原子は窒素、酸素又は硫黄を包含する。５員環の場合には、ヘテロアリール環は窒素、酸素又は硫黄の１員を包含し、更に３個までの更なる窒素を含有することができる。６員環の場合には、ヘテロアリール環は１〜３個の窒素原子を含有することができる。その６員環が３個の窒素を有する場合に対しては、最大２個の窒素原子が隣接する。用語ヘテロアリールはベンゼン環に縮合したヘテロアリール環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮの１個及び場合により１個の更なる窒素を含有）、５〜７員のシクロアルキル環あるいは５〜７員のヘテロシクリル環（上記に定義された、しかし更なる縮合環の選択肢をもたない）を包含する。ヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを包含し、縮合ヘテロアリール基はインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルを包含する。
【００２３】
用語「アリールアルキル」はアリール基で置換されたアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル）を意味する。同様に用語「アリールアルコキシ」はアリール基で置換されたアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を表わす。
【００２４】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表わす。多数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供する方法で置換される。
【００２５】
用語「オキソ」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、炭素又は硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を表わす。例えば、フタルイミド及びサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
【００２６】
用語「アルキル」又は「アリール」又はそれらの前置根のいずれかが置換基の名称中に現れる（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）時はいつも、「アルキル」及び「アリール」に対して前記で与えられた限定を包含するものと解釈することとする。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、アルキル部分中の炭素原子の数又は、そこでアルキルがその前置根と見える、より大きい置換基のアルキル部分を独立に表わすこととする。アルキル及びアルコキシ置換基に対して、炭素原子の指定数は、個々に特記された範囲内に包含される独立したすべての員及び特記された範囲内の範囲のすべての組み合わせ物を包含する。例えば、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に並びにそれらの副組み合わせ物（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−６、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ２−５等）を包含すると考えられる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の目的であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【００２８】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特記された量の特記された成分を含んでなる生成物並びに特記された量の特記された成分の組み合わせ物から直接に又は間接的にもたらされるいずれかの生成物を包含することが意図される。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を表わす。
【００３１】
本開示を通して、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、次に結合点に向かって隣接官能基が記述される。従って、例えば、「フェニル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル」置換基は、式
【００３２】
【化２】
2008534500.tif 000004
【００３３】
の基を表わす。
【００３４】
本発明は式（Ｉ）：
【００３５】
【化３】
2008534500.tif 000005
【００３６】
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但しＡ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル以外であることとし、そしてここで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｓ−であり、ただしＡ１が水素である時は、ｒは４以上であることとし、
ｒは１〜５の整数であり、
ｓは１〜３の整数であり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｄは−Ｐ−Ａ２であり、ここでＡ２が水素である時は、Ｐは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ２は水素、ベンゾジオキサリル、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここでベンゾジオキサリル、ヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシ−で置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣ（Ｒｗ）であり、ここでＲｗはＨ又はＣ１−２アルキルであり、
Ｌ２は、
式（Ｉ）のトリアジン環にその窒素原子を介して結合されたピロリジニル又はピペリジニル（ここで、該ピロリジニル又はピペリジニルは−（ＣＨ２）０−２−により炭素原子上で置換されている）、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｕ−Ｘ２−（ＣＨ２）ｖ−（ここで、ｕは１〜３の整数であり、そしてここで、ｖは１〜４の整数であり、但しＸ１が直接結合でありそしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ｕは１であり、そしてｖは２〜４であることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外であり、そしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但し、Ｘ１が直接結合であり、そしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、Ｒｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとし、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとし、
Ｑは−（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）−Ｇであり、そしてｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルであり、ここで水素以外のＲａ及びＲｄの置換基は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ２−１０アルキニルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含してもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととし、
そして更に但し、式（Ｉ）の化合物が、Ａ１がフェニルであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｄが−ＣＨ２−（４−メトキシ−フェニル）であり、ＷがＮであり、Ｌ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２−でありそしてＱが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である化合物以外であることとする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩に関する。
【００３７】
本発明の態様は式（Ｉ）、
式中
ａ）Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール又はＣ５−８シクロアルキルであり、ここで水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｂ）Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但し、Ａ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル、以外であることとし、そしてここで水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｃ）Ａ１が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又は、ピペリジニル以外のヘテロシクリルであり、ここで水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）Ａ１が水素、置換フェニル、ベンゾフラニル、フラニル、チアゾリル、チオフェニル又はシクロペンチルであり、ここで水素以外のＡ１の置換基は、置換されていてもよく、そしてフェニルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
ｅ）Ａ１が置換フェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここでフェニルは置換されており、そしてベンゾフラニル、チアゾリル及びチオフェニルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、アミノ、シアノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）Ａ１がフェニル又はベンゾフラニルであり、ここでフェニルは、独立して、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、ジフルオロメトキシ及びメチルチオよりなる群から選択される１〜２個の置換基によりパラ−位又はメタ−及びパラ−位のいずれかで置換されている、
ｇ）Ｌ１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素である時は、ｒは４以上であることとする、
ｈ）Ｌ１が、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であり、又はＡ１が水素である時は、ｒは４以上であることとする、
ｉ）Ｌ１が、メチル及びアリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であることとする、
ｊ）Ｌ１が、メチル又はアリルで置換されていてもよい−ＣＨ２−である、
ｋ）Ｐが−ＣＨ２−である、
ｌ）Ａ２が水素、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
更に、Ａ２が水素である時は、Ｐが−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である、
ｍ）Ａ２が、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、非縮合Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及び非縮合Ｃ３−８シクロアルキルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとする、
ｎ）Ａ２がフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとする、
ｏ）Ａ２がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとする、
ｐ）Ａ２がメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルであるか、又は、Ａ２がメトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである、
ｑ）ＷがＮ又はＣ（Ｒｗ）であり、ここでＲｗはＨである、
ｒ）Ｌ２が、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外でありそしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但し、Ｘ１が直接結合であり、そしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ＣＨ（Ｒｘ）のＲｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここでＸ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１がＯ以外であることとし、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとする、
ｓ）Ｌ２が、
−ＮＨ−Ｃ５−６シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−６シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとする）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−でありそしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
但し、Ｌ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である時は、Ｒｗは水素であることとする、
ｔ）Ｌ２が、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかに結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基である、
ｕ）Ｌ２が、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかに結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、Ｒｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基である、
ｖ）ｍが０である、
ｗ）Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｘ）Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでＣ１−３アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｙ）Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素、メチル又はエチルであるか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、場合によりオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｚ）Ｒａ及びＲｄが、独立して、水素、メチル又はエチルである、
ａａ）Ｒｂが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｂｂ）Ｒｂが水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｃｃ）Ｒｂが水素である、
ｄｄ）Ｒｃが水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここでＣ１−１０アルキルは、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含していてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成する、
ｅｅ）Ｒｃが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール、フェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成し、そして該環がオキソで置換されていてもよい、
ｆｆ）Ｒｃが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する、
ｇｇ）Ｒｃが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロヘキシル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する、
ｈｈ）Ｒｃが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロヘキシル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、メトキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって５〜８員の単環式環を形成する、
但し、どんな場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする、
の化合物及び前記のａ）からｈｈ）の組み合わせ物、を包含する。
【００３８】
本発明の１つのアスペクトは式（Ｉａ）：
【００３９】
【化４】
2008534500.tif 000006
【００４０】
［式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、但しＡ１はピペリジン−４−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル又はＮ−メチル−ピペリジン−３−イル以外であることとし、そしてそこで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、但し、Ａ１が水素である時は、ｒは４以上であることとし、
ｒは１〜５の整数であり、
Ａ２が水素である時は、Ｐは−（ＣＨ２）４−６−であり、そしてＡ２が水素以外である時は、Ｐは−（ＣＨ２）１−２−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ２は水素、未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル又は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで未置換ピリジン−２−イル以外のヘテロアリール及びＣ３−８シクロアルキルは場合により、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ａ２上の２個を超えない置換基はアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル又は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ又はフェニルで置換されたフェニル、あるいはシアノによりメタ位で置換されたフェニル、以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−（ＣＨ２）３−（ここで、Ｘ１はＮＨである）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−ＣＨ２−である時は、Ａ２はトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルであり、そしてＰが−（ＣＨ２）２−である時は、Ａ２は４−メトキシ−フェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−Ｃ５−７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−７シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−、
−Ｘ１−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−、
−ＮＨ（ＣＨ２）１−４Ｃ（＝Ｏ）−（但し、Ｒｂ、Ｒｃ又はＲｄの少なくとも１個は水素以外であり、そしてｍは０であることとする）、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（但し、Ｘ１が直接結合であり、そしてＷがＣ（Ｒｗ）である時は、ＣＨ（Ｒｘ）のＲｘは水素であることとする）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ、Ｓ又は直接結合であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外であることとする、
Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
そして但し、Ｌ２はどんな場合にも７原子の長さを超えないこととし、
そして更に但し、Ｌ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−である時は、Ｒｗは水素であることとし、
ｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成しく、
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル又はシアノであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、アミノ、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−１０アルキルは、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、環内に１〜２個のＯ又はＳヘテロ原子を包含してもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環は、ＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物に関する。
【００４１】
本発明の更なるアスペクトは式Ｉａ：
式中：
Ａ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−８シクロアルキル又は、ピペリジニル以外のヘテロシクリルであり、ここで、水素以外のＡ１の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、ただしＡ１が水素以外である時は、ｒは１〜３であり、あるいはＡ１が水素である時は、ｒは４又は５であることとし、
Ｐは−ＣＨ２−であり、
Ａ２はフラニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、そしてここでフラニル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ及び非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ａ２上の２個を超えない置換基は非縮合Ｃ３−６シクロアルキルオキシであることとし、
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２は未置換フェニル以外であることとし、そして更に
但し、Ａ１が未置換フェニルであり、そしてＬ２が−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）２−（ここで、Ｘ１はＮＨであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）である時は、Ａ２はメトキシで置換されたフェニル以外であることとし、そして
但し、Ａ１が３，４−ジクロ−フェニルである時は、Ａ２はトリフルオロメトキシによりメタ位で置換されたフェニル以外であることとし、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−Ｃ５−６シクロアルキル−（ＣＨ２）０−２−（但し、Ｃ５−６シクロアルキルがシクロヘキシルである時は、Ｑは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されていることとする）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−、Ｏ又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素であり、但し、ＷがＮである時はＸ１はＯ以外である）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＲｘ及びＲｚはメチルであり、そしてＲｙは水素である）、
但し、Ｌ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である時は、Ｒｗは水素であることとする、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ｍは０又は１であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲａ及びＲｃは、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのアリール−、フェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、フッ化Ｃ１−６アルキル、フッ化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成し、ここで該環がオキソで置換されていてもよく、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする、
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩に関する。
【００４２】
本発明の更なるアスペクトは式Ｉａ：
式中、
Ａ１は置換フェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル又はチオフェニルであり、ここで、フェニルは置換されており、そしてベンゾフラニル、チアゾリル及びチオフェニルは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオ、アミノ、シアノ及びＣ１−６アルキルカルボニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、メチル及びアリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−であり、そしてｒは１〜３であり、
Ａ２はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、又は、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基によりメタ及びパラ位で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルは、独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｐは−ＣＨ２−であり、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されている）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−又はＳであり、そしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素であり）、及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここで、Ｘ１は−ＮＨ−であり、そしてＲｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ｍは０であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは、独立して、水素、メチル又はエチルであるか、あるいはＲａ及びＲｃが、それらが結合されている原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい５〜８員の単環式環を形成し、
Ｒｂは水素であり、
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここでＣ１−６アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成し、
但し、いずれの場合にも、唯一の環はＲａとＲｂ、ＲｂとＲｃ又はＲｃとＲｄの間に存在してもよいこととする、
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩に関する。
【００４３】
本発明のもう１つのアスペクトは式Ｉａ：
式中：
Ａ１はフェニル又はベンゾフラニルであり、ここで、フェニルは、独立して、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、ジフルオロメトキシ及びメチルチオよりなる群から選択される１〜２個の置換基により４−位又は３−及び４−位のいずれかでで置換されており、
Ｌ１はメチル又はアリルで置換されていてもよい−ＣＨ２−であり、
Ａ２はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルであるか、あるいはＡ２はメトキシで置換されたピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであり、
Ｐは−ＣＨ２−であり、
ＷはＮ又はＣＨであり、
Ｌ２は、
−ＮＨ−シクロヘキシル−（ＣＨ２）０−２−（そしてＱは−ＮＨ−の位置に対して２−又はシス−４−位のいずれかで結合されており）、
−Ｘ１−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）−（ここでＸ１は−ＮＨ−又はＳでありそしてＲｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ水素である）、及び
−Ｘ１−（Ｒ，Ｒ−ＣＨ（Ｒｘ）ＣＲｙ（Ｒｚ））−（ここでＸ１は−ＮＨ−であり、Ｒｘ及びＲｚはメチルでありそしてＲｙは水素である）、
よりなる群から選択される２価の基であり、
ｍは０であり、
Ｇは−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ及びＲｄは独立して水素、メチル又はエチルであり、
Ｒｂは水素であり、
Ｒｃは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロヘキシル、フェニルカルボニル、フェニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はピリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１−３アルコキシ、フェニル、ピリジニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒｃのいずれかのフェニル−又はヘテロアリール−含有置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、フッ化Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、メチルチオ、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、あるいはＲｃ及びＲｄが、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成する、
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩に関する。
【００４４】
本発明のもう１つのアスペクトはそれらのＡ１、Ｌ１、Ｄ、Ｗ、Ｌ２及びＱが本発明に定義されている通りの、表１の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
【表１】
2008534500.tif 000007
【００４６】
【表２】
2008534500.tif 000008
【００４７】
【表３】
2008534500.tif 000009
【００４８】
【表４】
2008534500.tif 000010
【００４９】
【表５】
2008534500.tif 000011
【００５０】
【表６】
2008534500.tif 000012
【００５１】
【表７】
2008534500.tif 000013
【００５２】
【表８】
2008534500.tif 000014
【００５３】
【表９】
2008534500.tif 000015
【００５４】
【表１０】
2008534500.tif 000016
【００５５】
【表１１】
2008534500.tif 000017
【００５６】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容できる塩の形態存在することができる。医薬における使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容できる塩」を表わす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１参照）。しかし当業者に周知の他の塩は本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容できる塩の調製において有用であるかも知れない。代表的有機又は無機酸はそれらに限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を包含する。代表的有機又は無機塩基はそれらに限定はされないが、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のような塩基性又はカチオン塩を包含する。
【００５７】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。概括的にこのようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する工程」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５８】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解される。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それらも本発明内に包含されることが意図される。更に幾つかの化合物は水（すなわち、水和物）又は一般の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そのような溶媒和は本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５９】
本発明に従う化合物の調製の方法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製するか又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【００６０】
本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を防護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｓｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して都合のよい次の段階で外すことができる。
【００６１】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容できる塩及び製薬学的に許容できる溶媒和を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般に、投与の意図された経路及び標準の製薬学的又は獣医学的慣例に関連して選択される製薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与されるであろう。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる製薬学的及び獣医学的組成物に関する。
【００６２】
例えば、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物において、本発明の化合物を、いずれかの１種又は複数の適当な結合剤、１種又は複数の滑沢剤、１種又は複数の懸濁剤、１種又は複数のコート剤及び／又は１種又は複数の可溶化剤と混合することができる。
【００６３】
化合物の錠剤又はカプセルは適宜、１個を又は２個以上を一度に投与することができる。更に持続放出調合物中で化合物を投与することもできる。
【００６４】
あるいはまた、一般式（Ｉ）の化合物は吸入により、又は座薬もしくはペッサリーの形態で投与することができるか、あるいはそれらはローション、液剤、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所投与することができる。経皮投与の代わりの方法は皮膚パッチの使用によるものである。例えば、それらはポリエチレングリコール又は流動パラフィインの水性エマルションよりなるクリームに取り入れることができる。それらはまた、１〜１０重量％の間の濃度で、必要とされるかも知れない安定剤及び保存剤と一緒に白色ワックス又は白色軟パラフィイン基剤よりなる軟膏中に取り入れることができる。
【００６５】
幾つかの適用に対する組成物は好ましくは、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは単独で又は賦形剤と混合したカプセル又は楕円錠で、あるいは香料又は着色剤を含有するエリキシル、液剤又は懸濁剤の形態で経口投与される。
【００６６】
組成物（並びに化合物単独）はまた非経口注射、例えば、海綿体中、静脈内、筋肉内又は皮下注射することができる。この場合は、組成物は適当な担体又は希釈剤を含んでなるであろう。
【００６７】
非経口投与のための組成物はもっとも適切には、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にさせるために十分な塩又は単糖類を含有してもよい滅菌水溶液の形態で使用される。
【００６８】
頬内又は舌下投与のための組成物は、従来の方法で調合することができる錠剤又はロゼンジの形態で投与することができる。
【００６９】
更なる例として、有効成分として本明細書に記載の本発明の１種又は複数の化合物を含有する製薬学的及び獣医学的組成物を、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と１種又は複数の化合物を均一に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って懸濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物資でコートするか又は吸収の主要部位を調整するように腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常は、滅菌水よりなり、溶解度又は保存性を増加するために他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。
【００７０】
本発明の化合物は有利には、１日量を１回で投与することができるか又は、総１日量を１日に２、３又は４回の分服で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔用ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには用量投与はもちろん、投与期間中、間欠的でなく連続的であろう。
【００７１】
本発明の化合物又はそれらの製薬学的組成物の使用のための治療的有効量は、平均（７０ｋｇ）のヒトに対して１日約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲、とりわけ約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ又はより特には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの有効成分を含んでなる。
【００７２】
処置されている被験者に対する用量の、症状に応じた調整のためには、経口投与のための製薬学的組成物は好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００７３】
更に、本発明の有効化合物又はそれらの製薬学的組成物の治療的有効量は、所望の効果に従って変わるであろうことは当業者に明白である。従って、投与される最適用量は容易に決定することができ、そして使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度及び疾病の状態の進行とともに変わるであろう。更に、被験者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する処置されている特定の被験者と関連する因子が、適当な治療レベルに用量を調整する必要をもたらすであろう。従って前記の用量は平均の症例の模範である。もちろん、より大量又は少量の用量範囲が有益である個々の症例が存在することができ、それらは本発明の範囲内にある。
【００７４】
本発明の化合物は、プロキネチシン受容体アンタゴニストとしての本発明の化合物の使用が投与を要する被験者に必要とされる時はいつでも、前記のどんな組成物及び投与方法で又は当該技術分野で確立された組成物及び投与方法により投与することができる。
【００７５】
本発明はまた、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物の１種又は複数の成分を充填された１種又は複数の容器を含んでなる、製薬学的又は獣医学的パック又はキットを提供する。場合により１個又は複数のこのような容器に、その注意書きがヒトに対する投与のための製造、使用又は販売の当局による認可を反映する、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規制された形態の注意書きが伴うことができる。
【００７６】
プロキネチシン１受容体のアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物は、その疾患又は状態が１種又は複数のプロキネチシン１受容体の拮抗作用により影響を受ける哺乳動物における疾患又は状態を処置又は予防するための方法において有用である。このような方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和を、このような処置又は予防の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる。式（Ｉ）の化合物は胃腸（ＧＩ）疾患、ＧＩ管及び生殖器の癌及び疼痛を予防又は処置する方法に有用である。本発明の範囲内にあるＧＩ疾患の例はそれらに限定はされないが、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ、下痢主訴並びにＩＢＳの交互の下痢／便秘形態を包含する）、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する）及びＧＥＲＤ及び病原体により誘導される分泌性大腸障害を包含する。本発明の範囲内の癌の例はそれらに限定はされないが、睾丸癌、卵巣癌、ライディッヒ細胞癌及び小腸もしくは大腸の癌を包含する。本発明の範囲内に網羅される疼痛の例はそれらに限定はされないが、しばしばＩＢＳ及びＩＢＤを伴う内蔵痛覚過敏である。
【００７７】
本発明は１種又は複数の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を含んでなるが、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造に使用される中間体を含んでなる組成物も含んでなる。
【００７８】
本発明の化合物の代表的ＩＵＰＡＣ名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａにより提供されるＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥＴＭ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５命名法ソフトウエアプログラムを使用して誘導した。
【００７９】
本明細書、特にスキーム及び実施例に使用される略語は以下である：
Ｂｏｃ                 ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ               ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｃｒｄ又はＣｍｐｄ     ＝化合物
ｄ                     ＝１日／複数日
ＤＣＭ                 ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ               ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ               ＝ダルベッコの改変イーグル培地
ＤＭＦ                 ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ               ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ               ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ                         イミド塩酸
ＥｔＯＡｃ             ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ               ＝エタノール
ｈ                     ＝１又は数時間
ＨＢＴＵ               ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ                         トラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ                 ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                     ＝モル
ＭｅＣＮ               ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ               ＝メタノール
ｍｉｎ                 ＝分
ＮａＯＭｅ             ＝ナトリウムメトキシド
ＰｙＢＯＰ             ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジ                         ノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ／ＲＴ             ＝室温
ＴＨＦ                 ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                 ＝トリフルオロ酢酸
【００８０】
一般的スキーム
本発明の代表的化合物は以下に記載の一般的合成法に従って合成することができ、以下のスキームに示される。以下のスキーム中に使用される出発物質及び試薬は市場で入手可能であるか又は当業者に知られた方法により調製されると理解される。スキームは図であるので、発明は表される化学反応及び状態により限定されるものと考えてはならない。
【００８１】
スキームＡはそこでＬ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−及び−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−以外である本発明の化合物の一般的合成を表わす。スキームＡにおいて、Ｌ２のＸ１はＮＨである。式Ａ１の化合物は、メタノールのような極性溶媒中で、ヨウ化メチルのようなメチル化剤によりメチル化させると、式Ａ２の化合物を与えることができる。式Ａ２の化合物を、過剰な、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下でＮ−クロロカルボニルイソシアネートのような適当に置換されたイソシアネートと縮合させると式Ａ３のトリアジンを与えることができる。
【００８２】
【化５】
2008534500.tif 000018
【００８３】
式Ａ３の化合物を当業者に知られた従来の化学反応を使用して、そのＬＧ１が離脱基である式Ａ４の化合物でアルキル化させることができる。例えば、ＬＧ１がヒドロキシ基である時は、化合物Ａ４は、ＴＨＦ又は塩化メチレンのような非アルコールの極性溶媒中でトリフェニルホスフィンの存在下でＤＩＡＤのようなカップリング剤の助けにより化合物Ａ３とカップリングさせることができる。あるいはまた、ＬＧ１は、ＬＧ１がＡ３の化合物のアミノ部分により置換されて式Ａ５の化合物を与えるように、ハロゲン化物、トシラート等であってもよい。
【００８４】
式Ａ５の化合物を更に、式Ａ６（ここでＸ１はＮＨでありそしてｍはゼロである）の化合物による求核性置換により作用させると式Ａ７の化合物を提供することができる。当業者はＬ２が非対称性である時は、競合反応を回避するために窒素保護基が必要であるかも知れないことを認めるであろう。式（Ｉ）のＧ−置換基は、そのＬＧ２がハロゲン化物、アルコキシド、イミダゾール又はピラゾール、活性化アルコキシド等のような離脱基である式Ａ８の活性化アミジンとの式Ａ７の化合物の末端アミンの処理により組み込まれて、そのｍがゼロである式（Ｉ）の化合物ＩＡを与えることができる。あるいはまた、ｍが１に等しい時は、式Ａ９の化合物による式Ａ７の化合物の処理によりオキシ−グアニジン置換基を取り入れて、そのｍが１である式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ａを形成することができる。
【００８５】
スキームＢはそこでＬ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−である本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ａ５の化合物は、アンモニア又は、水酸化アンモニウムのような他のアンモニアの原料との処理によりその対応するアミンに転化させて式Ｂ１の化合物を与えることができる。化合物Ｂ１のアミノ基は、式Ｂ２の化合物（ここでＬＧ３は、Ｂ２が酸塩化物である時はハロゲン化物、Ｂ２がカルボン酸である時はヒドロキシ基であり、Ｂ２が無水物である時はアルキルカルボキシレートであり、又はＢ２がアシルミダゾールである時はイミダゾールのような離脱基である）により従来の化学反応を使用してアシル化させることができる。あるいはまた、Ｂ２は活性化エステル等であることができる。式Ｂ２の化合物のＫ置換基は本明細書に定義された離脱基ＬＧ１であるか、又はＫは適当なアミノ−保護基（ＰＧ）で保護されたＲａ−置換アミノ基である。
【００８６】
【化６】
2008534500.tif 000019
【００８７】
式Ｂ４の化合物を調製するためには、式Ｂ３の化合物を当業者に知られた試薬及び方法を使用して、Ｎ−脱保護（Ｋが−ＮＲａ（ＰＧ）である時）するか、又はアミンＨ２ＮＲａ（ＫがＬＧ１である時）による求核置換を受けることができる。次に式Ｂ４の生成されるアミンを、式Ａ８の活性化アミジンで処理すると式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ｂを与えることができる。
【００８８】
スキームＣは、そこでＬ２のＸ１が直接結合であり、そしてＬ２が、Ｘ１を含有するいずれかのものである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｃ１の化合物を式Ｃ２のイソシアネートと縮合させると式Ｃ３の化合物を与え、それを加熱すると式Ｃ４のトリアジンを与えることができる。式Ｃ４の化合物のアミノ基を、式Ｃ５のアルキル化剤を使用して適当に置換すると式Ｃ６の化合物を与えることができる。Ｇ−置換基を、本明細書に記載の方法を使用して式Ｃ６の化合物中に導入すると式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ｃを提供することができる。
【００８９】
【化７】
2008534500.tif 000020
【００９０】
スキームＤは、そこでＷがＣ（Ｒｗ）であり、Ｌ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−以外であり、そしてＬ２のＸ１がＮＨ、Ｏ又はＳである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｄ１の化合物を加熱により式Ｄ２（ここでＬＧ２はＣ１−４アルコキシ、クロロ等である）の化合物と縮合させると式Ｄ３の化合物を形成することができる。次に式Ｄ３の化合物をオキシ塩化リン、ＰＣｌ５等で処理し、加熱すると式Ｄ４の化合物を与えることができ、あるいはまた、オキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを使用してＤ３から調製されるブロモ類似体を本合成順序に使用することができる。式Ｃ５の化合物を従来のアルキル化法により−Ｐ−Ａ２を挿入するために使用することができる。式Ｄ５の化合物を式Ｄ５ａ（ここでＸ１はＮＨ、Ｏ又はＳである）の化合物による塩化物又は臭化物の求核置換により処理すると式Ｄ６の化合物を与えることができる。本明細書に記載の化学反応を使用する更なる処理により式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ｄを提供することができる。
【００９１】
【化８】
2008534500.tif 000021
【００９２】
スキームＥは、そこでＷがＣ（Ｒｗ）であり、そしてＬ２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−である、本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｄ５の化合物を、アンモニア又は、水酸化アンモニウムのような他のアンモニアの原料で処理すると式Ｅ１の対応するアミノ化合物を与えることができる。アミノ基は式Ｂ２の化合物でアシル化し、本明細書に記載の方法を使用して式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ｅに変えることができる。
【００９３】
【化９】
2008534500.tif 000022
【００９４】
スキームＦは、そこでＷがＣ（Ｒｗ）であり、Ｌ２のＸ１が直接結合であり、そしてＬ２がＸ１を包含するいずれか１つである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｆ１の化合物を、低級アルキルアルコールの存在下で塩基性条件下で式Ｆ２の化合物で縮合すると式Ｆ３の化合物を形成することができる。式Ｆ３の化合物を式Ｆ４の尿素と縮合させると式Ｆ５の環式化合物を形成することができる。
【００９５】
【化１０】
2008534500.tif 000023
【００９６】
式Ｆ５の化合物を当業者に知られた従来の化学反応を使用してアルキル化剤Ｃ５によりアルキル化させると式Ｆ６の化合物を調製することができる。アミンＨ２ＮＲａによるＬＧ１の求核置換により式Ｆ７の化合物を与え、それを更に本明細書に記載の方法を使用してＧ−置換基を包含するように処理をすると、式（Ｉ）の化合物（Ｉ）Ｆを与えることができる。
【００９７】
スキームＧは、そこでＷがＮであり、そしてＬ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−である、本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｇ１の化合物（市販物を購入又は科学文献に記載の知られた方法により調製される）を塩基により処理し、次に式Ａ４の化合物によりアルキル化すると、式Ｇ２の化合物を与えることができる。水酸化ナトリウムのような塩基水溶液による式Ｇ２の化合物の処理は式Ｇ３の化合物を与え、それをアンモニア又はその同等物で処理すると、式Ｇ４の化合物を提供する。次に式Ｇ４の化合物を式Ｇ５の化合物と縮合させると式Ｇ６のトリアジン化合物を形成することができる。
【００９８】
【化１１】
2008534500.tif 000024
【００９９】
当業者に知られた従来の試薬及び方法を使用して、Ｇ６の化合物のカルボキシ基を対応するアルコールに還元し、次に式Ｇ７のアルデヒドに酸化することができる。第二級アミノ基をカップリング化学反応又は標準のアルキル化化学反応を使用して式Ｃ５の化合物で置換すると式Ｇ８の化合物を与えることができる。化合物のアルデヒド部分は式Ｇ９（ここでＰＧは以前に定義されている）の化合物によるウィッティッヒオレフィン化に寄与させると式Ｇ１０（Ｌ２がアルケニル基、Ｘ２を包含する）の化合物を提供することができる。その後のアミノ保護基の除去、次のグアニル化により式（Ｉ）Ｇの化合物を与える。
【０１００】
スキームＨは、そこでＷがＣＨでありそしてＬ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−である本発明の化合物の一般的合成を表わす。式Ｈ１の化合物を、Ｏ−アルキル化イソ尿素と縮合すると式Ｈ２の環式化合物を与えることができる。アミンを有機金属塩基で脱プロトン化し、次に式Ａ４の化合物で処理すると式（Ｉ）の−Ｌ１Ａ１置換基を挿入することができる。Ｈ２のアルキル化化合物のＯ−脱メチル化により式Ｈ３の化合物を与える。従来の酸化化学反応を使用してＨ３のメチル置換基をその対応するアルデヒドに転化させると式Ｈ４の化合物を与えることができる。式（Ｉ）Ｇの化合物への化合物Ｇ７の転化のためのスキームＧに記載の合成段階を使用して、アルデヒドを、そこでＬ２が−Ｘ２−（ＣＨ２）０−４−である式（Ｉ）の化合物に処理することができる。
【０１０１】
【化１２】
2008534500.tif 000025
【０１０２】
スキームＩは、式（Ｉ）のＬ２がＸ１基を含有し、そしてＷがＮである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。スキームＩにおいてＸ１はＳである。
【０１０３】
【化１３】
2008534500.tif 000026
【０１０４】
式Ｉ１の化合物（市販又は科学文献中に記載の知られた方法により調製された）を式Ｉ２（Ｑ１が−（ＣＨ２）ｕ−Ｘ２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）２−３−Ｘ３−（ＣＨ２）２−３−又は−ＣＨ（Ｒｘ）−（ＣＲｙＲｚ）１−５−である）の化合物により塩基性条件下でアルキル化すると式Ｉ３の化合物を提供することができる。式Ｉ３の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような過剰な第三級アミンの存在下で、Ｎ−クロロカルボニルイソシアネートのような適当に置換されたイソシアネートと縮合させると、式Ｉ４のトリアジンを与えることができる。式Ｉ４の化合物は、式Ａ４の化合物によりアルキル化させると式Ｉ５の化合物を提供することができ、次にそれを本明細書に記載の方法に従ってグアニル化すると式（Ｉ）−Ｉの化合物を提供することができる。
【０１０５】
スキームＪは、そこでＬ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−でありそしてＷがＮである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。
【０１０６】
【化１４】
2008534500.tif 000027
【０１０７】
式Ｇ６の化合物を、トリメチルシリルジアゾメタンのようなメチル化剤で処理すると式Ｊ１のメチルエステルを与えることができる。ミツノブ型カップリング条件（カップリング剤、活性化剤の存在下で）下で、式Ｊ２のアルコールを式Ｊ１の化合物の第二級アミンとカップリングさせると式Ｊ３の化合物を与えることができる。メチルエステルの標準の塩基加水分解により式Ｊ４の化合物を与え、そこで対応するカルボン酸を式Ｊ５のアミン（ＰＧは適当なアミノ保護基である）とカップリングさせると、式Ｊ６の化合物を与えることができる。アミノ保護基、ＰＧの標準的取り外しにより式Ｊ７の第一級アミンを生成し、それを本明細書に記載の方法に従ってグアニル化すると、式（Ｉ）−Ｊの化合物を生成することができる。
【０１０８】
スキームＫはそこでＬ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲｙＲｚ）２−５−でありそしてＷがＣＨである、本発明の化合物の一般的合成を表わす。
【０１０９】
【化１５】
2008534500.tif 000028
【０１１０】
式Ｈ４の化合物をミツノブ型カップリング条件で（カップリング剤及び活性化剤の存在下で）式Ｊ２のアルコールで処理すると式Ｋ１の化合物を与えることができる。適当な酸化剤を使用するアルデヒド基の酸化により式Ｋ２の化合物を与え、そこで対応するカルボン酸を式Ｊ５のアミン（ＰＧは適当なアミノ保護基である）とカップリングさせると式Ｋ３の化合物を与えることができる。アミノ保護基、ＰＧの従来の取り外しにより式Ｋ４の第一級アミンを生成し、それを本明細書に記載の方法に従いグアニル化すると式（Ｉ）−Ｋの化合物を生成することができる。
【０１１１】
特別の実施例
本発明を表わす特別の化合物を以下の実施例及び反応系列のとおり調製し、実施例及び反応系列を表わす図は本発明の理解を助けるために図により提供され、その後に続く請求項中に示される本発明をどんな方法でも限定すると考えてはならない。本発明の化合物はまた、本発明の更なる化合物を生成するためにその後の実施例において中間体として使用することができる。いずれの反応においても得られる収率を最適化することは試みられなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬の定常的変更により、このような収率をいかにして増加するかを知ると考えられる。
【０１１２】
試薬は製造会社から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ｉｎｃ．ＤＲＸ  ５００（５００ＭＨｚ）又はＤＰＸ  ３００（３００ＭＨｚ）分光計上で、内部基準として（ＴＭＳ）を含む記載の溶媒中で測定した。値はＴＭＳからの百万分の一のダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）で表わす。質量スペクトル（ＭＳ）はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ分光計又は電子スプレー法を使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ分光計上で決定した。マイクロウエーブ加速反応はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロウエーブ装置を使用して実施し、別記されない限りシールした圧力容器中に含有した。立体異性体化合物はラセミ混合物として又は別々のジアステレオマー及びそれらのエナンチオマーとして、Ｘ線結晶分析及び当業者に知られた他の方法を使用して特徴を調べることができる。別記されない限り、実施例に使用した材料は容易に入手できる営業的供給会社から得たか又は化学合成の当業者に知られた標準的方法により合成した。実施例間で異なる置換基は、別記されない限り水素である。
【実施例１】
【０１１３】
Ｎ−｛２−［５−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物４６）
【０１１４】
【化１６】
2008534500.tif 000029
【０１１５】
Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１ｃ）
（４−メトキシ−ベンジル）−チオ尿素（２．００ｇ、１０．１ミリモル）（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）にヨウ化メチル（０．６４ｍＬ、１０．１ミリモル）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると２．００ｇの粗化合物（１ｂ）を生成し、それを更に精製せずに次の段階で使用した。
【０１１６】
Ｂ．化合物１ｂ（３．６ｇ、１７．１ミリモル）（４０ｍＬの塩化メチレン中）に過剰なジイソプロピルエチルアミン（６．６１ｇ、５１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ−クロロカルボニルイソシアネートの一部（１．７８ｇ、１７．１ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に緩徐に暖めた。２４時間後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノールを粗生成物に添加し、固体を真空濾取すると化合物１ｃ（１．５ｇ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２２−７．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  １１．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１１７】
Ｃ．３−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１ｄ）
化合物１ｃ（０．１ｇ、０．３５ミリモル）（テトラヒドロフラン中）に４−エチルベンジルアルコール（０．０４９ｇ、０．３５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７１ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０８７ｇ、０．４３ミリモル）を添加した。反応物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中にとり、水で洗浄し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成する物質をＩＳＣＯ自動化システムを使用する順相クロマトグラフィーにより精製すると白色固体として化合物１ｄ（０．１４ｇ）を与えた。
【０１１８】
Ｄ．６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１ｅ）
１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（０．１４ｇ、０．３３ミリモル）（トルエン中）に過剰なエチレンジアミン（０．１０ｇ、１．７６ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した化合物１ｅ（０．１１ｇ）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１１９】
Ｅ．Ｎ−｛２−［５−（４−エチル−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物４６）
化合物１ｅ（０．１１ｇ、０．２６ミリモル）の混合物（４ｍＬのアセトニトリル中）に過剰なジイソプロピルアミン（０．０６９ｇ、０．５３ミリモル）及び１Ｈ−ピラゾロ−１−カルボキサミジン塩酸、化合物１ｆ（０．０３９ｇ、０．２６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。白色固体が反応混合物から沈殿し、濾取すると主題化合物４６（ＨＰＬＣにより９８％純度、０．０１１９ｇ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１−１．０４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ），  ２．４１−２．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ），  ３．２６−３．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７７−６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６４  Ｈｚ），  ７．００−７．１２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｍ）．
【０１２０】
実施例１の方法及び適当な試薬、出発物質及び当業者に知られた精製法を使用して、本発明の以下の化合物：化合物３９、４５、７７、７８、７９、８０、８２、８３、１０９、１１１、１１２、１２３、１２４、１３１、１３６、１３７、１４５及び１４６を調製した。
【実施例２】
【０１２１】
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１７）
【０１２２】
【化１７】
2008534500.tif 000030
【０１２３】
Ａ．（（４−フルオロベンジル）アミノ）カルボニル）カルバムイミドチオン酸メチルエステル（化合物２ａ）
Ｓ−メチルイソチオウロニウム硫酸（１０．０ｇ、３５．９ミリモル）を８：２：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中に溶解し、混合物を３ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ、３５．９ミリモル）で処理した。次に溶液を０℃に冷却し、４−フルオロベンジルイソシアネート（５．４３ｇ、３５．９ミリモル）を３０分間にわたり滴下した。反応物を１晩撹拌し、緩徐に室温に暖めた。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。生成した残渣をＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製すると白色粉末として化合物２ａ（４．１ｇ）を与えた。
【０１２４】
Ｂ．５−（メチルチオ）−３，７−ジオキソ−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキサ−４，６，８−トリアザノン−４−エン−９−オイン酸メチルエステル（化合物２ｂ）
化合物２ａ（４．１ｇ、１７．０ミリモル）の溶液（ジクロロメタン中）をトリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２．１ミリモル）で処理し、混合物を−１０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（２．６２ｍＬ、３４．０ミリモル）を１５分間にわたり添加漏斗により滴下し、反応物を室温に緩徐に暖めながら、４時間撹拌した。次に溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をＩｓｃｏフラッシュカラム（５％ＭｅＯＨ）上で精製すると化合物２ｂ（３．６３ｇ）を白色固体として与えた。
【０１２５】
Ｃ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物２ｃ）
化合物２ｂ（３．６３ｇ、１２．１ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（４．６Ｍ、２．９０ｍＬ、１３．３ミリモル）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＯＭｅを添加すると白色沈殿物が形成された。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、生成された沈殿物を濾取した。固体をキシレン上１６０℃で減圧下乾燥するとそのＨＣｌ塩として化合物２ｃ（３．６ｇ）を与えた。
【０１２６】
Ｄ．３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物２ｄ）
化合物２ｃ（５００ｍｇ、１．６５ミリモル）をＴＨＦに溶解し、４−メトキシベンジルアルコール（２２７ｍｇ、１．６５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８６６ｍｇ、３．３０ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３３４ｍｇ、１．６５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１晩撹拌した。ＨＰＬＣにより反応物をモニター後、溶液を水と酢酸エチル間で分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減少させた。粗製混合物をＩｓｃｏフラッシュカラム（ヘプタン中２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル、４０分間）により精製すると３９０ｍｇの化合物２ｄを白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ    ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  -  ６．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６２），  ７．１２  -  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），    ７．３８  -  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１２７】
Ｅ．４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イルメチル］−ベンズアミド（化合物２ｄ）
化合物２ｃ（ジクロロベンジル）（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）をＭｅＣＮに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．１３ミリモル）及び４−クロロメチルベンジルクロリド（９６ｍｇ、０．５６ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃に加熱し、１晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した粗混合物をＩｓｃｏフラッシュカラム（ヘプタン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０分間）により精製すると白色粉末として７０ｍｇの化合物２ｄを与えた。
【０１２８】
Ｆ．６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物２ｅ）
化合物２ｄ（３９０ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液（８ｍＬのトルエン中）をエチレンジアミン（３０２ｍｇ、５．０３ミリモル）で処理した。反応物を９０℃に加熱し、１晩撹拌した。次に混合物を水と酢酸エチル間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減少させた。減少により粗混合物として３９０ｍｇの化合物２ｅを与えた。粗化合物を更に精製をせずに更なる合成に使用した。
【０１２９】
Ｇ．Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１７）
化合物２ｅ（３９０ｍｇ、０．９８ミリモル）の粗混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸（１４３ｍｇ、０．９８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍＬ、１．９５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１晩進行させた。反応混合物の観察により白色沈殿物が形成したことを示したので、沈殿物を回収し、真空濾過により乾燥した。回収した固体は白色粉末として３０７ｍｇの化合物１７を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４４２．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  -  ６．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．１０  -  ７．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ），  ７．２１  -  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６３  Ｈｚ），  ７．３２  -  ７．３６  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．９０，  ５．５７  Ｈｚ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３０】
実施例２の方法及び適当な試薬、出発物質及び当業者に知られた精製法を使用して、本発明の以下の化合物：化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２２４、２５、２５、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、５０、５１、５２、５７、６８、６９、８５、８６、８７、１２９、１３０、１４２、１４４、１４７、１４８、１４９及び１５０を調製した。
【０１３１】
化合物５１：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−グアニジノエチルアミノ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル−メチル］−ベンズアミド
δ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）    ３．３０  -  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  -  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  -  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ）．
【実施例３】
【０１３２】
Ｎ−｛２−［１−ベンジル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物８１）
【０１３３】
【化１８】
2008534500.tif 000031
【０１３４】
Ａ．１−ベンジル−ピリミジン−２，４，６−トリオン（化合物３ａ）
Ｎ−ベンジル尿素（５００ｍｇ、３．３３ミリモル）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、混合物をマロン酸ジエチル（６４０ｍｇ、４．０ミリモル）及びＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔ（１．２９ｍＬ、３．１Ｍ、４．０ミリモル）で処理した。次に反応を１４０℃で３０分間マイクロウエーブ条件下で進行させた。溶液を真空減少させ、残渣をエタノールで摩砕した。所望の化合物を真空濾取により回収すると白色粉末として化合物３ａ（５００ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  -  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ）  １１．４１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３５】
Ｂ．６−クロロ−３−ベンジルウラシル（化合物３ｂ）
化合物３ａ（５００ｍｇ、２．２９ミリモル）をオキシ塩化リン（３．５ｍＬ、２２．９ミリモル）中に溶解し、反応混合物を水（０．１０３ｍＬ、５．７ミリモル）で注意して処理した。溶液を６０℃に加熱し、１晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）上に注入した。粗物質を真空濾過により回収し、エタノールからの再結晶により精製すると白色粉末として化合物３ｂ（６０ｍｇ）を与えた。３００ｍｇの粗物質３ｂの第２の生成物を再結晶から回収し、更に精製せずに次の反応物中に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ｄ４）．  δ  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  -  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１３６】
Ｃ．１−（４−メトキシベンジル）−６−クロロ−３−ベンジルウラシル（化合物３ｃ）
化合物３ｂ（６０ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液（ＴＨＦ中）を４−メトキシベンジルアルコール（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３３ｍｇ、０．５１ミリモル）及びジイソプロピルアゾカルボキシレート（５１ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。反応物を室温で１晩撹拌した。反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成された残渣をＩｓｃｏフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０分間）により精製すると白色粉末として化合物３ｃ（６０ｍｇ）を与えた。Ｍ＋（ＥＳ＋）＝３５６．９
【０１３７】
Ｄ．６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−ウラシル（化合物３ｄ）
化合物３ｃ（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をエチレンジアミン（５１ｍｇ、０．８４ミリモル）で処理した。溶液をマイクロウエーブ反応容器中で電力の最大条件下で１４０℃で２０分間処理した。溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色の油として粗化合物３ｄ（３５ｍｇ）を与えた。粗混合物を更に精製せずに次の反応に使用した。
【０１３８】
Ｅ．Ｎ−｛２−［１−ベンジル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物８１）
主題化合物を実施例２、段階Ｇに記載のように調製した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製するとそのＴＦＡ塩（８．２ｍｇ）として主題化合物を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４２２．９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ｄ４）．  δ      ３．１９  -  ３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  -  ６．８０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ７．０１  -  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７５  Ｈｚ），  ７．１２  -  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１３９】
実施例３の方法及び適当な試薬、出発物質及び当業者に知られた精製法を使用して、本発明の以下の化合物：化合物８４を調製した。
【０１４０】
化合物８４：Ｎ−｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン 
（ＤＭＳＯ，  ｄ６）  δ  ３．２５  -  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  -  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８１  -  ６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  -  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
【実施例４】
【０１４１】
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−グアニジン（化合物１１９）
【０１４２】
【化１９】
2008534500.tif 000032
【０１４３】
Ａ．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−イソチオ尿素（化合物４ｂ）
４−（フルオロ−フェニル）−チオ尿素（１８．７ｍｇ、０．１１ミリモル）及びメタノール（０．２５ｍＬ）の溶液にヨードメタン（８μＬ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に残渣になるまで濃縮すると粗化合物４ｂを与えた。
【０１４４】
Ｃ．Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−グアニジン（化合物１２７）
化合物４ｂの溶液（０．５ｍＬのエタノール中）に化合物２ｅ（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃で１５分間マイクロウエーブ反応容器中で照射し、次に濃縮した。生成した残渣をジメチルスルホキシド中に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物１１９（１８．３ｍｇ、０．０２４ミリモル）をそのＴＦＡ塩として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ    ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５３６．２２２２，  実測値  ５３６．２２２７．
【０１４５】
実施例４の方法及び適当な試薬、出発物質及び当業者に知られた精製法を使用して、本発明の以下の化合物：化合物４４、５３、５４、５８、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８８、８９、９０、９１、９２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２１、１２６、１２７、１２８、１３３、１３４、１３５、１３８、１３９、１４０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５及び１５６を調製した。
【０１４６】
化合物５８：Ｎ−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−イソプロピル−グアニジン
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．４１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  １．１７  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５３４．１７８７，  実測値  ５３４．１７９２．
【０１４７】
化合物９０：Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ７．７４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５４３．２２６８，  実測値  ５４３．２２７３．
【０１４８】
化合物１０４：Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−ピリミジン−２−イル−グアニジン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．７８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ，  ２Ｈ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５１９．２２６８，  実測値  ５１９．２２５３．
【０１４９】
化合物１１８：Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−グアニジン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ７．４７−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．４５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５３６．２２２２，  実測値  ５３６．２２２７．
【０１５０】
化合物１３４：Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−  ｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ７．９３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．７０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．５７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．５５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）；  ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋  計算値  ５４６．２２６５，  実測値  ５４６．２２５９．
【実施例５】
【０１５１】
Ｎ−｛２−［５−ベンジル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−オキシグアニジン（化合物２７）
【０１５２】
【化２０】
2008534500.tif 000033
【０１５３】
Ａ．化合物５ａを実施例１、段階Ｃに記載の方法により、４−エチルベンジルアルコールに対してフェニルメタノールを置換することにより調製した。
【０１５４】
Ｂ．３−ベンジル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン５ａ（０．０５６ｇ、０．１５ミリモル）（１ｍＬのＤＭＳＯ中）にＮ−（２−アミノ−エチル）−オキシグアニジン二塩酸塩（０．０５８ｇ、０．３０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０９８ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱し、室温に冷却した。Ｎ−（２−アミノ−エチル）−オキシグアニジン二塩酸塩（０．０５８ｇ、０．３０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０９８ｍｇ、０．３０ミリモル）を再度添加し、生成されるスラーリを４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ｇのＣ−１８  ＳＰＥカートリッジ上に充填し、ＣＨ３ＣＮで溶離した。溶離液を濃縮し、生成した残渣を９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用する逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物２７（ＨＰＬＣにより９９％純度、０．０２８９ｇ）を与えた。
δ  ３．６５−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．２１−７．４０  （７Ｈ．  ｍ），  ７．７４  （４Ｈ，  ｂｓ）；  ７．８９  （１Ｈ，  ｍ）  １１．５８  （１Ｈ，  ｂｓ）；    Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｏ４  に対するＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ  ４４０．２０４６  （Ｍ＋Ｈ），  実測値：４４０．２０３０．
【０１５５】
実施例５の方法及び適当な試薬、出発物質及び当業者に知られた精製法を使用して、本発明の以下の化合物：化合物１０を調製した。
【実施例６】
【０１５６】
４−［４−（２−グアニジノ−エチルアミノ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イルメチル］−安息香酸（化合物１０１）
【０１５７】
【化２１】
2008534500.tif 000034
【０１５８】
Ａ．化合物６ａを実施例１に記載の方法に従い、そして４−エチルベンジルアルコールに対して４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルを置換して調製した。
【０１５９】
Ｂ．４−［４−（２−グアニジノ−エチルアミノ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イルメチル］−安息香酸（化合物１０１）
化合物６ａ（２０ｍｇ、０．０２８ミリモル）及び水酸化リチウム（６ｍｇ、０．０１４ミリモル）の混合物（５ｍＬのＭｅＯＨ中）及び１ｍＬのＨ２Ｏを室温で１晩撹拌した。その時点で、更に６ｍｇの水酸化リチウムを添加し、混合物を更に１８時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。主題化合物１０１をそのＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０１４ミリモル）として得た．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７９−６．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０６−７．０９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３５−７．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．８６−７．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【実施例７】
【０１６０】
Ｎ−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１１０）
【０１６１】
【化２２】
2008534500.tif 000035
【０１６２】
Ａ．化合物７ａを実施例１に記載の方法に従い、４−エチルベンジルアルコールに対して（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−メタノール）を置換することにより調製した。
【０１６３】
Ｂ．Ｎ−｛２−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１１０）
粗化合物７ａ（約０．２４ミリモルと推定される）をＣＨ３ＣＮに溶解した。この混合物に３ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製するとそのＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０４６ミリモル）として主題化合物１１０を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２５−１．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６５−６．６８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８９−６．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．１１−７．１４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．５２−７．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ）．
【実施例８】
【０１６４】
Ｎ−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−ニトロ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物９５）
【０１６５】
【化２３】
2008534500.tif 000036
【０１６６】
Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチルスルファニル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物９ａ）
化合物１ｃ（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）をＣＨ３ＣＮに溶解し、４−ニトロベンジルブロミド（１６８ｍｇ、０．８６ミリモル）及び８０μＬ（０．７３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。生成された混合物を８７℃に加熱し、１晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると化合物８ａ（４４ｇ、０．３６ミリモル）を与えた。
【０１６７】
Ｂ．６−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物９ｂ）
化合物８ａ（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）（１０ｍＬのトルエン中）に過剰なエチレンジアミン（６４μＬ、０．９５ミリモル）を添加した。生成される混合物を９０℃で２６時間加熱した。混合物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物８ｂ（７９ｍｇ、０．１８ミリモル、９７％収率）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１６８】
Ｃ．Ｎ−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−ニトロ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物９５）
化合物８ｂ（５１ｍｇ、０．１２ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸（１８ｍｇ、０．１２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．３６ミリモル）の混合物（１０ｍＬのアセトニトリル中）を数日間室温で撹拌させた。生成される混合物を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより精製した。主題化合物９５を白色粉末（１７ｍｇ、０．０３６ミリモル）として得て、ＴＦＡ塩として提出された。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６５−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３０  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１６９】
実施例８の方法及び当業者に知られた適当な試薬、出発物質及び精製法を使用して本発明の以下の化合物：４２、４３、４７、５５、５６、９４、９７、９８、９９、１００、１０２及び１１３を調製した。
【実施例９】
【０１７０】
Ｎ−｛２−［５−（４−アミノ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１２５）
【０１７１】
【化２４】
2008534500.tif 000037
【０１７２】
粗化合物９５（３９ｍｇ、０．０８３ミリモル）及び塩化錫（ＩＩ）二水和物（９４ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）を２４時間還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製するとそのＴＦＡ塩（６．５ｍｇ、０．０１５ミリモル）として主題化合物１２５を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５６−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．１３−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１７３】
実施例９の方法及び当業者に知られた適当な試薬、出発物質及び精製法を使用して本発明の以下の化合物：化合物９６を調製した。
【実施例１０】
【０１７４】
３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−［２−（２−イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物６０）
【０１７５】
【化２５】
2008534500.tif 000038
【０１７６】
Ａ．化合物１０ａを実施例１、段階Ｃに記載の方法に従い、４−エチルベンジルアルコールに対して（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノールを置換することにより調製した。
【０１７７】
Ｂ．６−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エチルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物１０ｂ）
化合物１０ａ（０．４００ｇ、０．９６８ミリモル）（６ｍＬのトルエン中）に２，２’−ジアミノジエチルアミン（０．３００ｇ、２．９ミリモル）を添加し、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると化合物１０ｂ（０．４６ｇ）を与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。
【０１７８】
Ｃ．３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−［２−（２−イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物６０）
化合物１０ｂ（０．１００ｇ、０．２０３ミリモル）（２ｍＬのベンゼン中）に臭化シアン（０．０２２ｇ、０．２０３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にアセトニトリルとメタノールの混合物に溶解した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物６０（０．０１７ｇ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２８−３．５９  （８Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１−６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０９−７．１２  （２Ｈ，  ｄ，  ８．７  Ｈｚ），  ７．１９−７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，ｓ），  ７．５１−７−５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８６−７．９５  （３Ｈ，  ｍ）．
【実施例１１】
【０１７９】
Ｎ−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１４３）
【０１８０】
【化２６】
2008534500.tif 000039
【０１８１】
Ａ．化合物１１ａ（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を実施例２に記載の方法に従い、段階Ｄにおける４−メトキシベンジルアルコールに対して［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−メタノールを置換することにより、調製した。
【０１８２】
Ｂ．化合物１１ａをＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、反応混合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド一水和物（２４ｍｇ、０．０９ミリモル）で処理した。溶液を室温で１晩撹拌した。次に混合物を窒素下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物１４３（３．８ｍｇ）を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４４０．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ｄ４）．  δ  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０８  Ｈｚ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５８  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７１  Ｈｚ），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６２  Ｈｚ），  ７．３６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ）．
【実施例１２】
【０１８３】
Ｎ−｛２−［１−（４−アミノ−ベンジル）−５−（４−クロロ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物１２２）
【０１８４】
【化２７】
2008534500.tif 000040
【０１８５】
Ａ．化合物１２ａ（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を実施例２に記載の方法に従い、段階Ｄにおける４−メトキシベンジルアルコールに対して（４−ヒドロキシメチル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを置換することにより、調製した。
【０１８６】
Ｂ．化合物１２ａ（７０ｍｇ、０．１２９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁させ、溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１晩撹拌した。混合物を窒素下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物１２２（３５．９ｍｇ）を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４４３．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ  ３．１８  -  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  -  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ），  ７．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３８  Ｈｚ），  ７．２２  -  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０２  Ｈｚ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ）．
【実施例１３】
【０１８７】
Ｎ−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−シアノ−グアニジン（化合物２８）
【０１８８】
【化２８】
2008534500.tif 000041
【０１８９】
Ａ．化合物１３ａを実施例１に従って、段階Ｄにおける４−エチルベンジルアルコールに３，４−ジクロロフェニルメタノールを置換することにより調製した。
【０１９０】
Ｂ．化合物１３ａ（０．０５０ｇ、０．１１ミリモル）の混合物（１ｍＬのイソプロピルアルコール中）にトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ミリモル）及びジフェニルＮ−シアノカルボンイミデート（０．０２９ｇ、０．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された残渣をＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中に懸濁し、そしてＮＨ４ＯＨ（０．２５ｍＬ、１４．８Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、真空濃縮し、生成される残渣を９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％のＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用して逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物２８（ＨＰＬＣにより９９％純度、０．００１７ｇ）を与えた；    Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３  ｍ／ｚ  に対するＨＲＭＳ計算値５１７．１２７０  （Ｍ＋Ｈ），  実測値：    ５１７．１２８１．
【０１９１】
実施１３の方法及び当業者に知られた適当な試薬、出発物質及び精製法を使用して本発明の以下の化合物：化合物１４３を調製した。
【実施例１４】
【０１９２】
【化２９】
2008534500.tif 000042
【０１９３】
Ａ．１，５−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾル−４−オン一ヒドロヨージド（化合物１５ｂ）
化合物１４ａ（４２０ｍｇ、３．６ミリモル）の溶液（５ｍＬのＥｔＯＨ中）にヨードメタン（０．２６８ｍＬ、４．３ミリモル）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に残渣になるまで濃縮すると化合物１４ｂを与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。
【０１９４】
Ｂ．３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン４（化合物５２）
化合物４ｂ（０．０３７３ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（０．７５ｍＬのエタノール中）に、化合物１３ａ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃で１５分間照射し（μウエーブ）、濃縮し、生成された残渣を９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％のＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用して逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物４８（ＨＰＬＣにより８９％純度、０．００２５ｇ）を与えた；  Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４に対するＨＲＭＳ計算値  ｍ／ｚ  ５３２．１２６７  （Ｍ＋Ｈ），実測値：    ５３２．１２５７．  
【実施例１５】
【０１９５】
３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジオン（化合物４９）
【０１９６】
【化３０】
2008534500.tif 000043
【０１９７】
化合物１５ａ（０．０５４ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液（１ｍＬのエタノール中）に化合物１３ａ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃で１５分間マイクロウエーブ反応容器中で照射し、濃縮し、生成された残渣を９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％のＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用して逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物４９（ＨＰＬＣにより９３％純度、０．００８２ｇ）を与えた；  Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３  に対するＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ  ５１８．１４７４  （Ｍ＋Ｈ），  実測値：    ５１８．１４７９．
【実施例１６】
【０１９８】
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エチル｝−Ｎ’−アミノ−グアニジン（化合物９３）
【０１９９】
【化３１】
2008534500.tif 000044
【０２００】
化合物１６ａ（０．０６１ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液（１ｍＬのエタノール中）に化合物２ｅ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃で１５分間マイクロウエーブ反応容器中で照射し、濃縮し、生成された残渣を９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％のＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用して逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物９３（ＨＰＬＣにより９９％純度、０．００１８ｇ）を与えた；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２２−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．４４−４．８６  （２Ｈ，  ｂｓ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ６．９０−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．４８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ）．  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ８Ｏ３  に対するＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ  ４５７．２１１２  （Ｍ＋Ｈ），  実測値：    ４５７．２１０１．
【実施例１７】
【０２０１】
Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−アセチル｝−Ｎ’−ｂｏｃ−グアニジン（化合物１３２）
【０２０２】
【化３２】
2008534500.tif 000045
【０２０３】
Ａ．［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−酢酸（化合物１７ａ）
化合物２ｄ（０．１０ｇ、０．２６ミリモル）の溶液（１ｍＬのエタノール中）にグリシン（０．０５６ｇ、０．７５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８２ミリモル）を添加した。混合物を１５０℃で３０分間マイクロウエーブ反応容器中で照射し、次に室温に冷却した。グリシン（０．０５６ｇ、０．７５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８２ミリモル）を再添加し、生成された混合物を１５０℃で３０分間照射（μウエーブ）し、室温に冷却し、濃縮し、そして生成される残渣を９０：１０（水：アセトニトリル、０．１％のＴＦＡを含む）〜９０：１０（アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用して逆相液体クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物１７ａ（ＨＰＬＣにより９９％純度、０．０５８ｇ）を与えた；  Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ４Ｏ５  に対するＭＳ計算値ｍ／ｚ  ４１５．１  （Ｍ＋Ｈ），実測値：    ４１５．１．
【０２０４】
Ｂ．Ｎ−｛２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−アセチル｝−Ｎ’−ｂｏｃ−グアニジン（化合物１３２）
化合物１７ａ（０．０２５ｇ、０．０４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ミリモル）及びモノｂｏｃグアニジン（０．０１５ｇ、０．０９１ミリモル）の溶液（０．４０ｍＬのＤＭＦ中）にＰｙＢｏｐ（０．０４７ｇ、０．０９１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（３ｍＬ）でクエンチし、そして生成する溶液を４×１ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、生成する残渣を５０：５０（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、０．１％のＥｔ３Ｎを含む）〜ＥｔＯＡｃ（０．１％のＥｔ３Ｎを含む）の勾配を使用してシリカゲル上の順相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物１３２（ＨＰＬＣにより８５％純度、０．０２６３ｇ）を与えた；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０７  （４Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ａｔ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｂｓ）；    Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ７Ｏ６  に対するＭＳ計算値ｍ／ｚ  ５５６．２３２０  （Ｍ＋Ｈ），  実測値：  ５５６．２３４１．
【実施例１８】
【０２０５】
Ｎ−｛３−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−プロピル｝グアニジン（化合物１６０）
【０２０６】
【化３３】
2008534500.tif 000046
【０２０７】
Ａ．６−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１８ｂ）
化合物１８ａ（５ｇ、３４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２０ｇ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１．５時間（Ａｒ雰囲気）還流加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、固体残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液をＲＴで４時間撹拌し、固体物質を真空濾過により回収し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥した。固体をＥｔＯＡｃから結晶化すると化合物１８ｂを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２０８】
Ｂ．６−ヨード−１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１８ｃ）
化合物１８ｂ（１．００ｇ、４．２ミリモル）、４−メトキシベンジルアルコール（１．７ｇ、３当量）、ＰＰｈ３（４．００ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）にＮ２雰囲気下で溶解した。ＤＩＡＤを、黄色が残留するまで（約４当量総量）ほぼ１ｍＬ／分で滴下した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチルの勾配混合物）にかけると、化合物１８ｃを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ    ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２０９】
Ｃ．Ｎ−ｂｏｃ−プロパルギルアミン（化合物１８ｄ）
プロパルギルアミン（５．５０ｇ、０．１モル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３６ｇ、２当量）を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬ中に一緒に懸濁させた。反応混合物を１晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、クエン酸１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると白色固体（１０．１ｇ、６５％収率）として化合物１８ｄを与えた。
１Ｈ  Ｎ  ＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ    ４．７２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１０】
Ｄ．｛３−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−プロプ−２−イニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８ｅ）
化合物１８ｃ（２４０ｍｇ、０．５ミリモル）及び化合物１８ｄ（１５０ｍｇ、１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）を一度に同時に添加した。反応混合物をＲＴでＮ２雰囲気下で１晩撹拌し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ８：２〜０：１０勾配混合物）にかけると黄色の固体として化合物１８ｅを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ    ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１１】
Ｅ．｛３−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８ｆ）
化合物１８ｅ（５００ｍｇ、０．１ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％炭素上Ｐｄ（４０ｍｇ）とともに懸濁させた。反応混合物をＲＴで大気圧下で２４時間水素化し、ＣｅｌｉｔｅＴＭプラグをとおして濾過し、蒸発させると５０１ｍｇの白色固体１８ｆを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）    δ    ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９９    （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１２】
Ｆ．６（３−アミノ−プロピル）−１、３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１８ｇ）
化合物（１８ｆ）（５００ｍｇ、０．０９８ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ−ＴＦＡの９：１混合物中に溶解し、ＲＴで撹拌した。反応物をＨＰＬＣによりモニターした。１０時間後、すべての出発物質が消失し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭプラグを通して濾過し、蒸発させると３５０ｍｇの１８ｇ（ＴＦＡ塩、白色固体）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２１３】
Ｇ．Ｎ−｛３−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル］−プロピル｝グアニジン（化合物１６０）
化合物１８ｇ（２６０ｍｇＴＦＡ塩、０．５ミリモル）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミンジン塩酸（２９０ｍｇ、４当量）を２０ｍｌのＭｅＣＮ−ＤＩＥＡの９：１混合物中に懸濁させ、ＲＴで１晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにかけると凍結乾燥後１２８．５ｍｇの化合物１６０（３０％収率、白色粉末、ジ−ＴＦＡ塩）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）  δ  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１４−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１９】
【０２１４】
Ｎ−｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−グアニジン（化合物１５８）
【０２１５】
【化３４】
2008534500.tif 000047
【０２１６】
Ａ．６−クロロ−１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１９ａ）
化合物１８ａ（５００ｍｇ、３．４ミリモル）、４−メトキシベンジルアルコール（９９０ｍｇ、７．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．２ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６ｍＬ、８．２ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を室温で１晩撹拌した。溶液を濃縮した。濃厚物を酢酸エチル中にとり、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。濃厚物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると主題化合物１９ａ（５５２ｍｇ）を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ３８６．９．    １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）．  δ  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ６．８７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  ８．５Ｈｚ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ）．
【０２１７】
Ｂ．｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１９ｂ）
ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４０μＬ、０．２６ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド（３ｍｇ、０．０１３ミリモル）及び３ＭのＮａＯＨ溶液（８７０μＬ、２．６ミリモル）の溶液に化合物１９ａ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）を添加した。１晩撹拌後、混合物を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。濃厚物をＤＭＳＯに溶解後、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、白色粉末として主題化合物１９ｂを与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ５１２．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２１８】
Ｃ．６−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１９ｃ）
化合物１９ｂ（推定０．１２ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（５０μＬ）を添加した。更なるＴＦＡ（１００μＬ）を添加した。更なるＴＦＡ（１５０μＬ）を添加し、反応物を更に１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると白色固体として主題化合物１９ｃ（２４ｍｇ）を得た。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４１１．９．    １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）．  δ    ３．３６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ５．０Ｈｚ），  ３．７５  （ｓ，  Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ）．
【０２１９】
Ｄ．Ｎ−｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−グアニジン（化合物１５８）
化合物１９ｃ（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミンジンＨＣｌ（８．７ｍｇ、０．０６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１６．５μＬ、０．１５ミリモル）の混合物（５ｍＬのアセトニトリル中）を室温で１晩撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると白色固体として主題化合物１５８を得た。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４５３．９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ  ３．５７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ５．２Ｈｚ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ４．６Ｈｚ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ５．６Ｈｚ）．
【実施例２０】
【０２２０】
Ｎ−｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル］−エチル｝−グアニジン（化合物１５９）
【０２２１】
【化３５】
2008534500.tif 000048
【０２２２】
Ａ．｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０ａ）
２−（ｂｏｃ−アミノ）エタンチオール（８７μＬ、０．５２ミリモル）、３ＭのＮａＯＨ（１．７ｍＬ、５．２ミリモル）及びベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド（５ｍＬ）の溶液に化合物１９ａ（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物（５ｍＬのジクロロメタン中）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。濃厚物をＭｅＯＨ中で摩砕し、回収すると白色固体として主題化合物２０ａを得た。    Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ５２７．８．
【０２２３】
Ｂ．６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２０ｂ）
化合物２０ａ（７８ｍｇ、０．１５ミリモル）の混合物（３ｍＬのジクロロメタン中）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると白色粉末として主題化合物２０ｂを得た。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４２７．８．      １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）．  δ    ３．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）．
【０２２４】
Ｃ．Ｎ−｛２−［１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル］−エチル｝−グアニジン（化合物１５９）
化合物２０ｂ（推定０．０９ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミンジンＨＣｌ（１６ｍｇ、０．１０８ミリモル）及びＤＩＥＡ（５μＬ、０．４５ミリモル）の溶液（３ｍＬのアセトニトリル中）を室温で１晩撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると白色粉末として主題化合物１５９を得た。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４６９．８．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ    ３．１９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ６．６Ｈｚ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ６．９０  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．２５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【実施例２１】
【０２２５】
１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−グアニジノ−エチル）−アミド（化合物１５７）
【０２２６】
【化３６】
2008534500.tif 000049
【０２２７】
Ａ．１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ブチルエステル（化合物２１ｃ）
化合物２１ａ（１．００ｇ、４．７ミリモル）、４−メトキシベンジルアルコール（化合物２１ｂ、２．００ｇ、１４．１ミリモル）及びＰＰｈ３（５．００ｇ、１９ミリモル）の混合物を５０ｍＬの無水ＴＨＦに２０℃で溶解した。ＤＩＡＤ（３．８ｇ、１８ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると白色固体として化合物２１ｃを与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４５３．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）．  δ  ７．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８８−６．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
【０２２８】
Ｂ．１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（化合物２１ｄ）
化合物２１ｃ（３９０ｍｇ、０．８６ミリモル）及びエチレンジアミン（４００μｌ、６ミリモル）（１０ｍＬのトルエン中）を４時間還流し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。生成される残渣をＨＰＬＣにかけると２１ｄのジ−ＴＦＡ塩を与えた。
【０２２９】
Ｃ．１，３−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−グアニジノ−エチル）−アミド（化合物１５７）
２１ｄのジ−ＴＦＡ塩（２８０ｍｇ、０．４２ミリモル）を５ｍＬのＭｅＣＮ及び１ｍＬのＤＩＥＡの混合物に溶解した。化合物１ｆ（２００ｍｇ、１．８ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に減圧下濃縮した。生成される残渣をＨＰＬＣにかけると５９．４ｍｇの化合物１５７のジ−ＴＦＡ塩を与えた。
Ｍ＋  （ＥＳ＋）  ＝  ４８１．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）．  δ    ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８５  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６５−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．０５−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２３０】
［生物学的実施例］
［生物学的実施例１］
プロキネチシン−１の発現、単離及び精製
組み換えＮ−末端ＦＬＡＧ−標識ヒトプロキネチシン−１（配列−ＭＲＧＡＴＲＶＳＩＭＬＬＬＶＴＶＳＤＣＤＹＫＤＤＤＤＫＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫＮＩＮＦ）を、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞中で発現させた。
【０２３１】
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン及びストレプトマイシン（各５０μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（４００ｍｇ／Ｌ）を含有するＤＭＥＭ選択的高グルコース培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）中で１００％集密に増殖させた。ＨＥＫ２９３細胞を培養するために使用されたＤＭＥＭ培地を２週間にわたり、新鮮培地で１日おきに補給した。ＰＫ−１ペプチド含有培地を回収し、５００ｍＬの０．２μｍの孔サイズのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｅｄ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中で濾過した。濾液を４℃の濾液ビン中に保存した。培地を含有するＰＫ−１ペプチドを４℃のＭ２アガロースカラム（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）上の培地の重力流通過により精製した。培地通過後、タンパク質がＯＤ２８０ｎｍにより検出できなくなるまで、アガロースカラムを滅菌１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で洗浄した。次にカラムをｐＨ２．８の０．１Ｍのグリシン−ＨＣｌ溶液で溶離した。溶離された物質を１ＭのＴｒｉｓｐＨ８含有管中に回収することにより即座に中和した。ＯＤ２８０によりピーク画分を特定し、貯留した。貯留画分を室温で１晩Ｆｌａｇエピトープ４単位／ｍＬのエンテロキナーゼ分割（ｃｌｅａｖａｇｅ）にかけた。エンテロキナーゼを除去し、サンプルのアリコートを−８０℃で保存した。
【０２３２】
前記の精製からのプロキネチシン１リガンドの質量分光分析の結果
サンプルをＭａｌｄｉ  ＴＯＰ−ＭＳ及びＬＣ−電子スプレー質量分光分析を使用して分析した。
【０２３３】
所望のタンパク質配列：
ＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫＮＩＮＦ
計算平均分子量＝９６６７．４
【０２３４】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析
サンプルの調製
タンパク質サンプル溶液（１０μＬ）を逆相ＺｉｐＴｉｐ，２００２  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの使用者指針に従って、Ｃ４  Ｚｉｐ  Ｔｉｐを使用して脱塩した。
【０２３５】
質量分光分析
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ  Ｓｐｅｃ  Ｅ質量分光計を使用して分子量を決定した。システムの制御及びデータ獲得のためにＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエア３．４を使用した。ＭＡＬＤＩ陽性イオン質量スペクトルを０〜８０，０００Ｄａの質量範囲内で獲得した。未処理ＭＳデータをＭａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを使用して基底値を差し引き、滑らかにし、そして対照標準から得た質量に比較した。
【０２３６】
溶離成分の質量をＡｇｉｌｅｎｔデコンボリューションソフトウエアを使用して計算した。
【０２３７】
結果
質量スペクトルのデータは、質量スペクトル反応に基づいて、所望のタンパク質（分子量＝９６６７）及び、ほぼ同様なアバンダンスの、９１７２の測定分子量をもつ更なる関連成分の存在を示す。この質量は以下に示す最後の４個のＣ−末端残基を失った、可能なトランケーション生成物と測定誤差範囲内で一致する。
【０２３８】
提唱される更なるタンパク質成分の配列
ＡＶＩＴＧＡＣＥＲＤＶＱＣＧＡＧＴＣＣＡＩＳＬＷＬＲＧＬＲＭＣＴＰＬＧＲＥＧＥＥＣＨＰＧＳＨＫＶＰＦＦＲＫＲＫＨＨＴＣＰＣＬＰＮＬＬＣＳＲＦＰＤＧＲＹＲＣＳＭＤＬＫ
計算平均分子量＝９１７８．８。
【０２３９】
他の関連タンパク質成分は検出されなかった。すべての測定値の質量精度は約０．１％である。
【０２４０】
［生物学的実施例２］
機能のアッセイ
蛍光イメージングプレート読み取り装置（ＦＬＩＰＲ）上におけるＰＫ１アンタゴニストのスクリーニング法
アッセイを実施する２４時間前に、細胞培養培地（高グルコース及びＬ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｚｅｏｃｉｎ２００ｍｇ／Ｌを含有するＤＭＥＭ）中に、１００μＬの１．３＊１０６／ｍｌのＨＥＫ  ２９３  ＧＰＲ７３（プロキネチシン１受容体）発現細胞を９６ウエルのポリ−ｄ−リシンコートプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。アッセイを実施した当日に、培地を除去し、２００μｍＬのアッセイバッファー［ＨＢＳＳ  ｗ／Ｃａ２＋及びＭｇ２＋    ｗ／ｏフェノールレッド、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１０ｍＬのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中７１０ｍｇのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、次にそれに２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有の５ｍＬのＨＢＳＳを添加した）］で前以て再懸濁された、２００μＬの５×Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｌｕｓ  Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を９６−ウエルのプレートの各ウエルに添加した。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で暗所で３０分間インキュベートした。プレートを外し、暗所で１５分間ＲＴに到達させた。次にアッセイをＦＬＩＰＲ上で実施した。要約すると：１分間基底値読み取り、化合物（２５μＬ）を添加し、４分、１５秒インキュベートし、前以て決定されたＥＣ５０の最終濃度のためにＰＫ１リガンド調製物（２５μＬ）を添加し、１分、４５秒間蛍光を計測した。基底値はバッファー単独が細胞に添加される時の相対的蛍光読み取り値の量と説明される。基底値をすべてのウエルから差し引いた。対照のパーセントを以下のように計算した：
（基底値を差し引いたウエルの値、割る基底値引く最大値）＊１００。阻害率は１００マイナス対照値のパーセントである。
【０２４１】
ＩＣ５０は我々のアッセイ中で使用されるＰＫ１調製物の濃度により生成される最大信号の５０％を抑制するために必要な特定の化合物の量と定義される。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。
【０２４２】
表２は実施例２に記載のＰＫ１機能アッセイからもたらされたデータを包含する
生物学的及び質量スペクトルデータ
【０２４３】
【表１２】
2008534500.tif 000050
【０２４４】
【表１３】
2008534500.tif 000051
【０２４５】
【表１４】
2008534500.tif 000052
【０２４６】
【表１５】
2008534500.tif 000053
【０２４７】
【表１６】
2008534500.tif 000054
【０２４８】
【表１７】
2008534500.tif 000055
【０２４９】
【表１８】
2008534500.tif 000056
【０２５０】
［生物学的実施例３］
哺乳動物における分泌及び内蔵粘膜イオン輸送に対するＰＫ１の効果
方法：
回腸盲腸接合部に近位２ｃｍ点から出発し、近位１０ｃｍまで延伸する回腸の切片を新鮮に切除してクレブス−リンゲル重炭酸塩（ＫＲＢ）溶液中に入れ、プラスチック棒を無処理の切片中に穏やかに挿入しながらその内容物を空にした。回腸切片を、全腸間膜の縁に沿ってメスの歯の背側で刻み目を付け（ｓｃｏｒｅｄ）、筋層間神経叢を包含する無処理筋肉層を頭部の平らなメスで注意して切除した。長さが約１．５ｃｍの３枚の長方形の組織片を、残りの、筋肉を剥ぎ取った粘膜−粘膜下組織から調製し、Ｐｅｙｅｒのパッチを避けるように注意して切除した。無処理粘膜下神経節を含有する各組織シートを、改変Ｕｓｓｉｎｇ−型フラックスチェンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の組織浴レザボアの間に挿入されたアクリルの固定カセットの半分の間の、長方形の入り口（ｐｏｒｔａｌ）（露出粘膜の総横断面積＝０．５０ｃｍ２）上にピンで張り付けた。
【０２５１】
各組織の先端（すなわち粘膜）及び基底外側（すなわち漿膜）面を３６℃に維持された６ｍＬの酸素通気ＫＲＢ溶液に浸けた。組織を一旦固定後、電界刺激及び分泌促進薬又は薬剤の添加の前に０．５〜１時間、平衡化させた。ＫＲＢ溶液は１２０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１４．４ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭのＣａＣｌ２及び１１．５ｍＭのグルコース又は１１．５ｍＭのマニトールを含有した。ＫＲＢ溶液は９５％のＯ２：５％のＣＯ２を連続して通気され、ｐＨ７．３に維持された。各チェンバーには組織上の経粘膜電位差（ＰＤ）測定用の一対の飽和ＫＣｌ−寒天プリッジ並びに、ＰＤ−感知ブリッジ間の溶液抵抗及び０ｍＶに固定された組織上の経粘膜電位差（ＰＤ）から検出される偏り、を補正する自動化電圧−固定装置（モデルＶＣＣ  ＭＣ６又はモデルＶＣＣ  ＭＣ８、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｕｍｅｔｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に接続された一対のＡｇ−ＡｇＣｌ寒天電極を備えていた。組織伝導性（Ｇ）をパルス発生機からの二極性パルスを使用して、１ｍＶだけＰＤを変えるために要する電流を決定することにより計算した（ｍＳで）。正味の活性（ａｃｔｉｖｅ）イオン輸送の指標である短絡電流（Ｉｓｃ、μＡ）を連続的に測定した。イオンの受動電流に対するバリヤ機能の指標である組織伝導性（Ｇｔ、ｍＳ）を各組織に対するＩｓｃ及び経上皮電位差の変化から計算した。
【０２５２】
各組織の短絡電流（Ｉｓｃ）及びＧの基底記録値が獲得され、実験プロトコール開始前に更に１５分間記録された。Ｉｓｃの刺激変化をコンピュータ化したデータ獲得システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ  ８ＳＰ，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）により連続的に測定、記録した。Ｉｓｃの神経誘発変化は各組織の相対する電極の粘膜表面と直接接触して配置されたアルミニウムフォイルの電極を介して接続された電気刺激装置（Ｓ−４８，Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）の出力からの電界刺激（８０Ｖ、０．５ｍｓ，１０Ｈｚ，５ｓ）の適用により得た。薬理学的物質及び分泌促進薬を基底外側−側部のレザボアに定常的に添加した。Ｉｓｃに対するアゴニスト又は分泌促進薬の効果は基底外側の添加後、連続的に記録された。濃度−反応曲線を、先行する低濃度に対するピークのＩｓｃ反応において又はその近位で添加されたアゴニスト又は分泌促進薬の前以て決められた増加量の累積的、段階的添加から構成した。分泌のアンタゴニスト又はインヒビターの効果は、その後に特定のアゴニスト又は分泌促進薬による刺激が実施される１０〜２０分間の露出期間後に評価された。
【０２５３】
統計的分析
すべての値を平均＋ＳＥとして報告する。Ｕｓｓｉｎｇ−フラックス型のチェンバーで得られた電気生理学的データは組織表面積に標準化し、ｃｍ２で表わされる。イオン輸送の刺激変化は、刺激前の基底値と、与えられる刺激又は分泌促進薬により誘起される最大反応（ΔＩｓｃ）間の絶対差として決定された。上皮の分泌に対するＰＫ１の刺激作用の推定ＥＣ５０はＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，）中のコンピュータ計算された曲線−適合機能を使用して７ポイント累積濃度−反応試験から決定された。いずれかの２群間、例えば、対照と実験組織間の統計的有意差を決定するために、非対、両側スチューデントｔ−検定を使用した。多数の処理群間の有意差を決定するために、この後のＮｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多数比較試験と一緒のＡＮＯＶＡ、又はこの後のＤｕｎｎの多数比較試験と一緒のノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ＡＮＯＶＡのいずれかを使用した。Ｐ＜０．０５が統計的に有意であると考えられた。
【０２５４】
ＰＫ１ペプチドの作用機序を評価する研究からの結果の要約
基底Ｉｓｃは３５．２±２．４μＡ／ｃｍ２であり、組織伝導性（Ｇ）は３３．７±０．９ｍＳ／ｃｍ２（３４匹のラットからｎ＝７９組織）であった。基底外側組織表面を浸けたＫｒｅｂｓ溶液にＰＫ１の１回量添加後、Ｉｓｃは２〜４分以内にピーク値まで徐々に増加し、次に１０〜１５分以内に基底値に低下した。ＩｓｃにおけるＰＫ１誘発の増加は、累積的濃度−反応研究から決定される約８．２ｎＭのＥＣ５０と濃度依存性であった（図１参照）。ＰＫ１誘発反応の最大反応は１００ｎＭで起り、１００ｎＭのＰＫ１は基底値から２８．７±２．９μＡ／ｃｍ２のＩｓｃの増加を誘発し（２９匹のラットからｎ＝４２の組織）、１０ｎＭのＰＫ１は１３．５±２．μＡ／ｃｍ２の増加を誘発した（２２匹のラットからのｎ＝３３組織）。１０ｎＭ及び１００ｎＭの濃度はすべての次の研究に使用された。ＰＫ１はいずれの我々の研究においてもＧに対して有意な効果をもたなかった。ＰＫ１の分泌促進効果は、神経伝導トキシンのテトロドトキシン（ＴＴＸ）の存在下でブロックされなかったか又は抗コリン作動剤のアトロピンにより粘膜のエンテロサイト（ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）上に存在するムスカリン様受容体のブロックはその作用が組織における内因性の神経作用に因らないことを示す。ＰＫ１受容体消耗マウスからの回腸粘膜組織に添加された外部からのＰＫ１ペプチドは、野生型同腹子に比較してＩｓｃに有意な変化を誘発しなかったので、ＩｓｃのＰＫ１誘発増加は内在のＰＫ１受容体の存在を必要とする。
【０２５５】
［生物学的実施例４］
エックスビボにおける内蔵粘膜イオン輸送に対するプロキネチシン１ペプチドの効果
図２はＵｓｓｉｎｇ型イオンフラックスチェンバーに固定したＰＫ１暴露したラット回腸組織中のプロキネチシン１（ＰＫ１）ペプチドに対する短絡電流（Ｉｓｃ）反応において誘発された累積濃度−反応曲線を表わす。Ｉｓｃの変化は最初の基底（未刺激の）Ｉｓｃ値に比較した与えられる濃度のＰＫ１に対するピークのＩｓｃ反応間の差として報告され、Ｕｓｓｉｎｇ型チェンバーに固定された組織の表面積（ｃｍ２）に対して補正されたミクロＡｍｐ（μＡ）で測定されるΔＩｓｃとして表わされる。反応曲線のＥＣ５０値は方法の項で以下に説明されるように計算された。
【０２５６】
方法
これらの研究に使用されるＵｓｓｉｎｇ型イオンフラックスチェンバーに対する基礎的方法は実験プロトコールに対して以下の改変を伴って、前記に詳述されたものと同様であった。３０〜４５分の平衡化期間後、基底−安定な組織が、電気的正方形パルス刺激装置からの二極間散発的出力に対する組織の、相対する極上のフォイル電極に接続する接触子に適用される一連の電界刺激（ＥＦＳ；８０Ｖ，０．５ｍｓ，１０Ｈｚ，５ｓ）を受けた。各ラットからのそしてラット間の組織の生存性及び個々の組織の反応の比較可能性を読み取るために２種の連続的ＥＦＳに対する反応を使用した。組織の伝導性は、オームの法則を使用して、パルス発生装置からの１ｍＶアンプリチュードの二極パルスの適用により誘発される短絡回路電流反応のアンプリチュードの変化として、周期的間隔をおいて測定した。各ラットから３〜４個の組織を研究した。ある動物からの組織はグループにまとめて、それに従って指定され、ベヒクルのみを投与され、次に組織の基底外側面に累積的に添加されたＰＫ−１リガンドの２回の連続投与を受けた１つの対照組織、同一動物からの残りの２〜３個の組織はあるＰＫ−１受容体アンタゴニストを受けるように指定される（例えば、１ラットからの３〜４組織、対照、アンタゴニスト１、アンタゴニスト２及び／又はアンタゴニスト３）。試験化合物を、１μＭの最終濃度で基底外側組織側のレザボアに添加し、ＰＫ１ペプチドによる暴露の前に１５分のインキュベート期間を与えた。この１５分の露出期間の終わりに、１０ｎＭ及び１００ｎＭのＰＫ１リガンドを各組織に累積的な方法で添加して試験化合物の抑制効果の特徴を調べた。実験の最後に、組織の生存性及び反応の安定性を評価するためにＥＦＳを再適用した。
【０２５７】
結果の要約
ＰＫ１アンタゴニストのみによる組織の前処理は、基底Ｉｓｃ及び組織伝導性（Ｇ）に測定可能な効果をもたなかった。結果は、単離ラット回腸粘膜におけるＩｓｃのＰＫ１誘発の増加の抑制は、グアニジン小分子アンタゴニスト、化合物２、化合物１７及び化合物５８の存在下で有効に達成されたことを示し、それらはすべて、機能的細胞に基づくスクリーニングアッセイ（すなわち、細胞内Ｃａ２＋の可動性）を使用して、ＰＫ１受容体における推定されるアンタゴニストとして特定された。本化合物の試験において、ＰＫ１の２種の上昇する累積濃度により誘発されるＩｓｃ反応の観察された抑制は、有意な克服することができる（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）拮抗作用の特徴を示した（図３、４及び５を参照）。これらのデータは、腸上皮上のＰＫ１の分泌促進効果を変化させるための小分子のインヒビターによるＰＫ１受容体の選択的機能的阻害において、良好な効果を達成することができることを強力に示唆している。これらのデータは、著しい分泌性下痢要素を包含する内臓疾患状態における、式（Ｉ）のＰＫ１受容体アンタゴニストの有効な使用の可能性を示唆している。
【０２５８】
前記の明細は、説明の目的のために提供される実施例により、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、翻案物及び／又は改変物を包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１】プロキネチシン−１リガンド調製混合物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析を示す。混合物は４個のＣ−末端残基切断生成物（ＭＷ＝９１７２）及び全長のプロキネチシン−１リガンド（ＭＷ＝９６６８）を包含する。
【図２】Ｕｓｓｉｎｇ型イオンフラックスチェンバーに固定されたＰＫ１暴露ラット回腸組織中のプロキネチシン１（ＰＫ１）ペプチドに対する短絡電流（Ｉｓｃ）反応において誘発された累積濃度−反応曲線を示す。
【図３】式（Ｉ）の化合物２によるＩｓｃにおけるＰＫ１誘発増加の阻害を示す。
【図４】式（Ｉ）の化合物１７によるＩｓｃにおけるＰＫ１誘発増加の阻害を示す。
【図５】式（Ｉ）の化合物５８によるＩｓｃにおけるＰＫ１誘発増加の阻害を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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