(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のアロイル−Ｏ−ピペリジン構造の誘導体に関する：ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は詳細な説明の中で定義される。  高脂血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療への、および肥満の予防か治療への式（Ｉ）の化合物の利用。2008501739.tif 000158
2008501739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアロイル−Ｏ−ピペリジン構造の化合物：
【化１】
2008501739.tif 000154
ここで：
Ｒ1は、水素原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる；
Ｒ2は、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる；
Ｒ3は、水素原子およびアルキル基から選ばれる；
Ｒ4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ5基（Ｚは硫黄または酸素の原子を表わす）および−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6基（ここで、ｎは１または２に相当する）から選ばれ、
Ｒ5は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリール−アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｏ−Ｒ7基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基、−Ｓ−Ｒ8基および−ＮＲ9Ｒ10基から選ばれ、
Ｒ6は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれる；
Ｒ7は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれる；
Ｒ8は、水素原子、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選ばれる；
Ｒ9は、水素原子およびアルキル基から選ばれる；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、任意に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6基（ここで、ｎは１または２に相当する）、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれる；
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｒ3基が水素である請求項１に記載の化合物、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｒ1基が水素あるいはメチル基である請求項１または２に記載の化合物、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｒ2基がトリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基あるいはメトキシエトキシ基、好ましくはＲ2基がトリフルオロメトキシ基あるいはトリフルオロメチル基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｒ4基が−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ10のいずれかである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ1は水素あるいはメチル基を表わし；そして
Ｒ2は、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびメトキシエトキシ基から、好ましくは、トリフルオロメトキシ基およびトリフルオロメチル基から選ばれ；そして
Ｒ3は水素を表わし；そして
Ｒ4は−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ10を表わす、化合物、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基との可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
下記から選ばれた請求項１に記載の化合物：
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
エチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
フェニルメチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；。
２−メチルプロピル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−ニトロフェニル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｓ−メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボチオアート；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］−アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（ブチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；。
エチル  Ｎ−［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］グリシナート；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−２−プロペニル−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
メチル  ２−［［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］ベンゾアート；
Ｎ−（３−シアノフェニル）４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−ヘキシル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
ブチル  Ｎ−［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］グリシナート；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド；。
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’―ビフェニル］―２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］―１−ピペリジンカルボキサミド；
メチル  ４−［［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］ベンゾアート；
Ｎ−１、３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
［１，１’−ビフェニル］−６−メチル−Ｎ-［−３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）−２−カルボキサミド；
［１，１’−ビフェニル］−６−メチル−Ｎ-［３−［［１−（２−チエニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（２−ベンゾフラニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
メチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；。
エチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−［３−［［１−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−［２−（アセチルオキシ）アセチル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（４−ニトロベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（２Ｅ）−１−オキソ−２−ブテニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ-［３−［［１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；。
メチル  ４−［３−［［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル  ４−［３−［［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
６−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の酸および式（ＩＩＩ）のアミン
【化２】
2008501739.tif 000155
（ここで、Ｔは脱離可能な保護基を表わす。また、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義されたものである）から下記の反応機構によって式（ＩＶ）の化合物：
【化３】
2008501739.tif 000156
（ここで、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義されたものである）
を得、
脱離可能な保護官能基Ｔは、式（Ｉ）の化合物の特別の場合であってＲ4が水素である、式（ＩA）の化合物を与えるために、除去され、
【化４】
2008501739.tif 000157
（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義されたものであり）、
式（ＩA）のアミンは、その後、場合により式（Ｉ）の化合物のセット（ここで、Ｒ4は請求項１で定義された水素以外のものである）を構成するアミン誘導体に変換され、
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は場合により適切なところで、精製され、
それの幾何学的および／または光学異性体を場合により分離し、
所望によりその酸化した形態、特にアミンオキシドへ、あるいはその溶媒和されたあるいは水和した形態へ変換し、あるいはまた対応する薬理学的に許容される塩類を与えるために酸または塩基で塩を形成する、調製方法。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載された、あるいは請求項８による方法によって得られた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を含み、１つ以上の薬理学的に許容される媒体と組み合わされた医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病に関連する高中性脂肪血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療に加えて、肥満の予防および治療を行うための薬剤の調製のために、請求項１ないし７のいずれか１項に記載された、あるいは請求項８による方法によって得られた、式（Ｉ）の化合物に使用すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームのトリグリセリド・トランスファー・タンパク質（ＭＴＰ）の抑制剤である化合物、それらを含む製薬の組成物およびそれの医療での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＴＰ（ミクロソームのトリグリセリド・トランスファー・タンパク質）は、肝細胞と腸細胞の網状組織にあるトランスファー・タンパク質である。それは、トリグリセリド（アポＢリポタンパク質）を輸送する生体分子の集合に触媒作用を及ぼす。
【０００３】
用語アポＢは、より詳しくは腸のアポ蛋白質４８および肝臓のアポ蛋白質１００を意味する。
【０００４】
ＭＴＰの中の、あるいはＢアポ蛋白質の中の変異は、アポＢリポタンパク質の非常に低いレベルあるいは欠如さえ人にもたらしている。アポＢ（カイロミクロン、超低密度リポ蛋白質）およびそれらの代謝の残留物（カイロミクロン断片、低密度リポ蛋白質）を含んでいるリポタンパク質は、アテローム性動脈硬化症（工業化先進国での主な死因）の進行における主な危険因子であることと認められる。これらの変異についてヘテロ接合である個人においては、心血管のリスクの低さと関係があり、平均して半分のレベルにまで低下していることが観察されている（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ，  Ｐ．Ｓ．Ｇａｒｔｓｉｄｅ，  Ｍ．Ｊ．Ｍｅｌｌｉｅｓ，  Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｉｎｅｒ，  Ｔｒａｎｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ａｍ．  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，  ９０，１８４  （１９７７））。これは、ＭＴＰ抑制因子によるトリグリセリドに富んだリポタンパク質の分泌の調整および／またはアポＢの分泌が、アテローム性動脈硬化症の、およびより広くはアポＢリポタンパク質の増加によって特徴づけられた病変の治療において有用である可能性を示唆している。
【０００５】
ＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を抑制する分子は、糖尿病に関連する高中性脂肪血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療に、およびさらに肥満の予防および治療にこのように役立つ可能性がある。
【０００６】
アロイル−Ｏ−ピペリジン構造をもつ、ある化合物がＭＴＰおよび／またはアポＢの分泌を抑制する特性を持っていることが今まさに発見された。
【０００７】
この活性の結果、これらの化合物は、糖尿病に関連する高中性脂肪血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療また肥満の予防および治療の中に完全に有利な可能性のある効用を持っている。
[発明の概要]
したがって、本発明は、第１に、一般式（Ｉ）のアロイル−Ｏ−ピペリジン構造の化合物に関する：
【０００８】
【化１】
2008501739.tif 000003
【０００９】
ここで：
Ｒ1は、水素原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれ；
Ｒ2は、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれ；
Ｒ3は、水素原子およびアルキル基から選ばれ；
Ｒ4は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ5基（Ｚは硫黄または酸素の原子を表わす）および−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6基（ここで、ｎは１または２に相当する）から選ばれ、
Ｒ5は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｏ−Ｒ7基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基、−Ｓ−Ｒ8基および−ＮＲ9Ｒ10−基から選ばれ、
Ｒ6は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれ；
Ｒ7は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれ；
Ｒ8は、水素原子、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選ばれ；
Ｒ9は、水素原子およびアルキル基から選ばれ；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、任意に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6基（ここで、ｎは１または２に相当する）、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基から選ばれ；
また、可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグに関する。
【００１０】
次の定義は、上に定義された様々なグループおよび基の性質を指定する。
【００１１】
他に言及がない限り、本発明でこのように指定するすべての用語についてこれらの定義を適用する。
【００１２】
用語「アルキル」は、１つないし６つの炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を含むことを意味する。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび１−メチル−１−エチルプロピルの各基が挙げられる。
【００１３】
用語「アルケニル」は、二重結合の形をしている少なくとも１つの不飽和を含み、２つないし６つの炭素原子を含んでいる直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルケニル基の具体例としては、エテニル、プロペニル、プロパジエニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルとヘキサジエニル、またさらにそれらの分岐異性体が挙げられ；二重結合の位置の表示がないことは、二重結合の位置に関するいかなる制限もないこととして理解されるべきである。例えば、「ペンテニル」基としては、優先順位なしに、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イルおよびペンタ−３−エン−１−イル基、また、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イルおよびペンタ−３−エン−２−イル基、また等しくペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イルおよびペンタ−３−エン−３−イル基が挙げられる。
【００１４】
用語「アルキニル」は、三重結合の形をしている少なくとも１つの不飽和を含み、２つないし６つの炭素原子を含んでいる直鎖あるいは分岐アルキル基を意味する。アルキニル基の具体例としては、エチリニル（ｅｔｈｙｌｙｎｙｌ）、プロピニル、プロパジニル、ブチニル、ブタジニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニルおよびヘキサジイニル、そしてさらにそれらの分岐異性体が挙げられ；二重結合の位置の表示がないことは、二重結合の位置に関するいかなる制限もないこととして理解されるべきである。例えば、「ペンチニル」基としては、優先順位なしに、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イルおよびペンタ−３−イン−１−イル基、また、ペンタ−１−イン−２−イル、ペンタ−２−イン−２−イルおよびペンタ−３−イン−２−イル基、また等しくペンタ−１−イン−３−イル、ペンタ−２−イン−３−イルおよびペンタ−３−イン−３−イル基が挙げられる。
【００１５】
他に定めのない限り、上で定義したアルキル、アルケニルおよびアルキニルの基は、水酸基、１つないし６つの炭素原子を含む直鎖あるいは分岐したアルコキシ基、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基（Ｒ7基は上記で定義）から選ばれた１つ以上の、同一であっても異なっていいてもよい化学種によって任意に置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルの基を意味し、ここで「アルキル」は上記において定義されたものである。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、架橋されているもしくは架橋されていない、単環、二環あるいは三環式の、３ないし１３個の炭素原子を含むシクロアルキル基であって、任意に１つ以上の二重結合、またさらにスピラン化合物を含むものを指す。シクロアルキル基の具体例としては、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロデシル、アダマンチル、ジアマンチル、ノル−ボルニルおよびボルニル基が挙げられる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」（＝複素環基）は、合計ないし３ないし１３個の原子を含む単環、二環あるいは三環式の基であって、それらの原子の中の１、２、３あるいは４個を選んで、互いに独立に窒素、酸素および硫黄、場合によっては酸化した形態（窒素と硫黄の場合）とし、他の原子が炭素原子であり、かつ、場合によって１つ以上の含む二重結合、またさらにスピラン化合物を含むものを指す。
【００１９】
特に、飽和の、あるいは部分的に不飽和の５ないし８つの原子の単環の複素環基は、下記で定義するヘテロアリール基の飽和した、あるいはそれぞれ部分的に不飽和の誘導体である。複素環基の中でもとりわけ、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニルおよびベンゾジオキソラニル基などは言及されることがある。
【００２０】
用語「アリール」（＝芳香族炭化水素基）は、６ないし１４個の炭素原子を含む単環、二環あるいは三環式のアリール基を示す。アリール基として言及されることがあるものとしてはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、合計ないし３ないし１３個の原子を含む単環、二環あるいは三環式の芳香性の基であって、それらの原子の中の１、２、３あるいは４個を選んで、互いに独立に窒素、酸素および硫黄、場合によっては酸化した形態（窒素と硫黄の場合）とし、他の原子が炭素原子であるものを指す。
【００２２】
好ましくは、複素環式化合物を構成する単環の少なくとも１つは、１つないし４つの環内のヘテロ原子を、より好ましくは１つないし４つの環内のヘテロ原子を含む。本発明によれば、複素環の多環の核は、環に含まれた５〜８つの原子を各々含んでいる１つ以上の単環から成る。
【００２３】
単環のヘテロアリール基の例としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールのような複素環式芳香族化合物に由来した基が挙げられる。好ましいヘテロアリール基として言及されるものとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。
【００２４】
二環式のヘテロアリール基であって、各単環が５つないし８つの環内の原子を含んでいるものの具体例としては、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン類、ピラゾロトリアジン類、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選ばれた芳香族化合物に由来するものが挙げられる。
【００２５】
上で定義したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの基は、場合によっては他に言及されていない限り、ハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、）、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7基（Ｒ7は上記で定義）および−ＮＲ9Ｒ10基（Ｒ9およびＲ10は上記で定義）から選ばれた１つ以上の、同一または異なる化学種で置換されていることがある。
【００２６】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、上に定義されたようなシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基であるとして本発明の中で理解されるべきであり、それはさらに上で定義されたアルキル基の水素と置換されるものである。アリールアルケニルとアリールアルキニルの基は、それぞれアルケニルまたはアルキニルの基に由来し、水素の置換が行われている点で同じように定義される。
【００２７】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびヘテロアリールアルキル基の例としては、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ベンジル、フェネチル、スチリルおよびピリジルエチル基が挙げられる。
【００２８】
上記の式（Ｉ）の化合物においては、用語「幾何異性体」はシス／トランスあるいはＥ／Ｚ異性を意味する。とりわけ、一般式（Ｉ）の化合物の様々な置換基に存在しうる二重結合は、ＥかＺ配置である。これらの純粋か混ざりもののある幾何異性体は、単独であるいは混合物として、式（Ｉ）の化合物の不可欠な部分を構成する。
【００２９】
用語「光学異性体」は、分子中の対称の１つ以上の軸および／または中心の存在に起因し、かつ、偏光のビームの回転に帰着して、異性体の形態をすべて単独であるいは混合物として含んでいる。用語「光学異性体」は、とりわけ、純粋な形態に、あるいはラセミ混合物を含む混合物として、対掌体と偏左右異性体を含んでいる。
【００３０】
上記の式（Ｉ）の化合物を備えた薬理学的に許容される塩類を構成することができる酸は、有機酸または鉱酸である。言及されるが制限されない具体例としては塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、アルカンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ビス−トリフルオロ酢酸および樟脳酸が挙げられる。
【００３１】
上記の式（Ｉ）の化合物を備えた薬理学的に許容される塩類を構成することができる塩基は、鉱物塩基あるいは有機塩基である。これらの塩基の中で、言及されるが制限されない具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アルギニンやリジンのような塩基性アミノ酸、オサアミン例えばメグルミン、および３−アミノブタノールおよび２−アミノブタノールのようなアミノアルコールが挙げられる。
【００３２】
本発明は、特に、上に示されたような薬理学的に許容される塩類のみならず、キラルのアミンで得られた塩類のような式（Ｉ）の化合物の適切な分離または結晶化が可能な塩類もカバーする。
【００３３】
上記の式（Ｉ）の化合物は、さらにこれらの化合物のプロドラッグを含む。
【００３４】
用語「プロドラッグ」は、いったん患者に投与した後、生体によって化学的および／または生物学的変換されて式（Ｉ）の化合物になる化合物を意味する。
【００３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物として好ましいものとして挙げられるのは次の通りである：Ｒ3基が水素を表わすもの、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの任意の酸化した形態、特にアミンオキシド、
また溶媒和物およびこれらの化合物の水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００３６】
本発明による式（Ｉ）の化合物として好ましいものとして、次のものも挙げることができる：Ｒ1基が水素あるいはメチル基を表わすもの、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの任意の酸化した形態、特にアミンオキシド、
また溶媒和物およびこれらの化合物の水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００３７】
本発明による式（Ｉ）の化合物からなる好ましい別の化合物群は次の通りである：Ｒ2基がトリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基あるいはメトキシエトキシ基を表わし、より好ましくはＲ2基がトリフルオロメトキシ基あるいはトリフルオロメチル基を表わすもの、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの任意の酸化した形態、特にアミンオキシド、
また溶媒和物およびこれらの化合物の水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００３８】
本発明による式（Ｉ）の化合物からなる好ましい別の化合物群は次の通りである：Ｒ4基が−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ10を表わすもの、なお、ここでＲ6、Ｒ7およびＲ10は上記で定義されたものである、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの任意の酸化した形態、特にアミンオキシド、
また溶媒和物およびこれらの化合物の水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物のうちで最も特に好まれるサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物において以下の特徴を有する：
Ｒ1は水素あるいはメチル基を表わし；そして
Ｒ2は、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびメトキシエトキシ基から、好ましくは、トリフルオロメトキシ基およびトリフルオロメチル基から選ばれ；そして
Ｒ3は水素を表わし；そして
Ｒ4が−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ10を表わすもの、なお、ここでＲ6、Ｒ7およびＲ10は上記で定義されたものである、
可能な幾何学的および／または光学異性体、エピマーおよび互変異性体、そしてそれらの可能な酸化した形態、特にアミンオキシド、
これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００４０】
本発明による化合物の特に好ましい具体例は、次のものから選ばれる：
６−メチル−Ｎ［３−［［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
エチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート）
フェニルメチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メチルプロピル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
４−ニトロフェニル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｓ−メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボチオアート；。
【００４１】
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；。
【００４２】
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ［−３−［［１−（フェニルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（ブチルスルホニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
エチル  Ｎ−［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］グリシナート；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−２−プロペニル−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
メチル  ２−［［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］ベンゾアート；。
【００４３】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−ヘキシル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
ブチルＮ  −［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］グリシナート；
４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
メチル  ４−［［［４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］ベンゾアート；
Ｎ−１、３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド；
［１，１’−ビフェニル］−６−メチル−Ｎ−［３−［［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）−２−カルボキサミド；。
【００４４】
［１，１’−ビフェニル］−６−メチル−Ｎ−［３−［［１−（２−チエニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（２−ベンゾフラニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
メチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
エチル  ４−［３−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
Ｎ−［３−［［１−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−［２−（アセチルオキシ）アセチル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；。
【００４５】
Ｎ−［３−［［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（４−ニトロベンゾイル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−［（２Ｅ）−１−オキソ−２−ブテニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［３−［［１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
メチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
メチル４−［３−［［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル  ４−［３−［［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート；。
【００４６】
６−メチル−Ｎ−［３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
２−メトキシエチル  ４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート、
光学異性体およびそれらの可能な酸化した形態、これらの化合物の溶媒和物および水和物；
またさらにそれの酸または塩基を備えた可能な薬理学的に許容される塩類、あるいはまたこれらの化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグ。
【００４７】
本発明は、さらに、上記においてまさに定義した、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００４８】
一般に、本発明の化合物は、次の反応機構によって式（ＩＩ）の酸および式（ＩＩＩ）のアミンを反応させることにより調製することができる：
【００４９】
【化２】
2008501739.tif 000004
【００５０】
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義されたものであり、Ｔは脱離可能な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表わし、
当業者によく知られている標準的なアミド合成方式によって式（ＩＶ）の化合物：
【００５１】
【化３】
2008501739.tif 000005
【００５２】
（ここで、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上で定義されたものである）
が導かれ、
前記脱離可能な保護官能基Ｔが除去されることで、式（Ｉ）の化合物の特別の場合であってＲ4が水素である式（ＩA）：
【００５３】
【化４】
2008501739.tif 000006
【００５４】
が得られる。
【００５５】
本発明による方法の１つの変形によれば、有機化学の分野で既知の標準的方式を用いて、式（ＩＶ）のアミドも、アミン（ＩＩＩ）および酸（ＩＩ）のハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシルから調製することができる。
【００５６】
上記式（ＩA）のアミンは、その後、式（Ｉ）の化合物のセットにおいて、Ｒ4が本発明の詳細な説明において示される水素以外のすべての定義をとるために、当業者によって通常使用される合成方式によって置換されたアミン誘導体、アミド、カルバミン酸エステル、スルホンアミド、尿素化合物などに変換することができる。置換されたアミン、アミド、カルバミン酸エステル、スルホンアミドおよび尿素化合物の合成は、本発明の詳細な説明の「実施例」の部分において示された方法により可能となる。
【００５７】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は場合により適切なところで、精製され、
それの幾何学的および／または光学異性体を場合により分離し、
所望によりその酸化した形態、特にアミンオキシドへ、あるいはその溶媒和されたあるいは水和した形態へ変換し、あるいはまた対応する薬理学的に許容される塩類を与えるために酸または塩基で塩を形成する。
【００５８】
式（ＩＩ）の酸は市販されているか、あるいは容易に既知の手順によって市販されている製品から調製されているかのいずれかである。
【００５９】
実施例として、式（ＩＩ）の酸は次の機構によって合成することができる：
【００６０】
【化５】
2008501739.tif 000007
【００６１】
この機構において、Ｒ1およびＲ2は、ハロゲン化された化合物を備えたボロン酸誘導体のカップリングの分野で完全によく知られている標準操作条件と共に上で定義されている。
そのようなカップリングの実施例は、詳細な説明において、具体例として、以下に挙げられる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）のアミンも、市販されているか、あるいは容易に既知の手順によって市販されている製品から調製されているかのいずれかである。実施例として、式（ＩＩＩ）のアミンは、国際出願特許公開ＷＯ−Ａ−２００３／０６８７６０に説明されているように調製されたニトロの誘導体から合成することができる。下記の実施例は、式（ＩＩＩ）のアミンの合成の具体例を与える。
【００６３】
上に説明された方法では、操作条件が、それが調製するように望まれる式（Ｉ）の化合物の中にある様々な置換基に本質的に依存しながら変わることがあることは理解されるに違いない。そのような変形および修正は、例えば科学評論誌、特許の文献、ケミカルアブストラクツ、およびインターネットを含むコンピューター・データベースを用いて、当業者に容易に利用可能である。
【００６４】
本発明は、さらに、上に定義されるように、１つ以上の薬理学的に許容される媒体と組み合わせた、式（Ｉ）の有効な製薬の量の化合物を含む製薬の組成物に関する。
【００６５】
これらの組成物は即時の放出あるいは制御放出のタブレット、ゲル・カプセルあるいは小粒の形態で経口的に、注射可能な溶液の形態で静脈内に、粘着性の経皮的な器具の形態で経皮的に、あるいは溶液、クリームあるいはゲルの形態で局所的に、投与することができる。
【００６６】
経口投与用の固体の組成物は、有効成分に、増量剤、また適切なところでバインダー、分解作用剤、潤滑剤、着色剤あるいは風味増強剤を加え、さらにその混合薬から、タブレット、コーチング錠、小粒、パウダーあるいはカプセルを作ることによって調製される。
【００６７】
増量剤の例としてはラクトーゼ、コーンスターチ、蔗糖、グルコース、ソルビトール、結晶のセルローズおよび二酸化ケイ素が挙げられ、また、バインダーの例としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが挙げられる。
【００６８】
潤滑剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、珪酸および硬化植物油が挙げられる。
【００６９】
着色剤は薬剤での使用を認可された任意の着色剤であってよい。
【００７０】
風味増強剤の例としてはココア・パウダー、薬草の形のミント、芳香散、油の形のミント、ボルネオールおよびシナモン・パウダーが挙げられる。タブレットないし細粒を、砂糖、ゼラチンあるいはその他同種のもので適切に覆うことができることは理解されるべきである。
【００７１】
有効成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態のものは、必要に応じて、前述の化合物を、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定剤、緊張剤および／または保存剤と混合することにより、および従来の方法によって、混合薬を静脈内の、皮下か、筋肉内の注入のための形態に変換することにより調製される。必要に応じて、得られた注射可能な形態のものは、従来の方法によって凍結乾燥することができる。
【００７２】
懸濁剤の例としてはメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉にされたトラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシル化されたソルビタン・モノラウレートが挙げられる。
【００７３】
溶解補助剤の例としてはポリオキシエチレンで凝固されたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化されたソルビタン・モノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチル・エステルが挙げられる。
【００７４】
さらに、安定剤としては亜硫酸ナトリウム、ナトリウム・メタ亜硫酸塩およびエーテルが挙げられ、一方、保存剤はメチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【００７５】
本発明は、さらに、糖尿病に関連する高中性脂肪血症、高コレステロール血症および異常脂質血症の治療のみならず、肥満の予防および治療のための薬剤の調製のための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７６】
ＭＴＰ活性の変調によってもたらされた、あるいは関連づけられた疾病、病気あるいは状態の、予防または治療を意図した本発明の化合物の有効な管理服用量および薬量学は多くの要因に依存する：
例えば、抑制剤の性質、患者のサイズ、適切な治療の目標、治療の対象となる病変の性質、使用される特定の薬剤の組成物、また治療する内科医による観察および結論など。
【００７７】
例えば経口投与（例えばタブレット、ゲル・カプセル）の場合には、式（Ｉ）の化合物の利用可能な適切な用量が、活性物質の量に関して１日当たり単位体重について約０．１ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇの間にあり、好ましくは１日当たり単位体重について、約０．５ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは１日当たり単位体重について、約１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間、そしてさらにより好ましくは１日当たり単位体重について、約２ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間にある。
【００７８】
１０ｋｇおよび１００ｋｇが代表的な体重として、上で説明された使用することができる毎日の経口用量範囲を例証するために考慮される場合、式（Ｉ）の化合物について適切な用量は、好ましい化合物を含む活性物質について１日当たり、約１−１０ｍｇと１０００−１００００ｍｇの間にあり、好ましくは１日当たり、約５−５０ｍｇと５００−５０００ｍｇの間、より好ましくは１日当たり、約１０．０−１００．０ｍｇと１００．０−１０００．０ｍｇの間、そしてさらに好ましくは１日当たり、約２０．０−２００．０ｍｇと約５０．０−５００．０ｍｇの間にある。
【００７９】
これらの用量範囲は、与えられた患者に対する１日当たりの合計の量の活性物質を表わす。
一定の投与量に基づく１日当たりの投与の数は、活物質の半減期（それは異化とクリアランスの割合を反映する）のような薬物動態学的・薬理学的要因に依存する広い大きさの内に変わることがあり、またさらに前述の活性物質の、患者の体内に到達して治療の効能に対して必要となる血漿中の、あるいは他の体液中の最小・最適のレベルによっても変わる。
毎日の投与の数、および単一の用量摂取量の中で投与されるべき活物質の量を決定する場合、他の多くの要因も考慮に入れられるべきである。これらの他の要因の中で、最も考慮されなさがちなのは、治療されるための患者の個々のレスポンスである。
【００８０】
続く実施例は任意の方法で制限されることなく、本発明を例証する。これらの実施例において、次の略語が使用された：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｙｌｄ：収率
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＡ：ジメチルアセトニド。
【００８１】
Ａ）  式（ＩＩ）の酸の調製
実施例Ａ1：４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
ステップａ：１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
４−ブロモフェノール（８．６５ｇ；０．０５ｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１．１当量；０．０５５ｍｏｌ；４．３６ｍｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１．１当量；０．０５５ｍｏｌ；１４．４ｇ）を、トルエン２１０ｍｌで溶解させる。反応物を５４℃まで昇温する。また、トルエン２１ｍｌに溶解しているジイソプロピル・アゾジカルボン酸エステル（１．０当量；０．０５ｍｏｌ；１０．１ｇ）を、滴下して加える。反応物を、１時間５４℃に保った後、夜通し室温に置かれた後に蒸発乾固する。粗製品は、ＤＣＭを０−１００％の濃度勾配で含むヘプタンを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、油状の目的の製品９．６ｇを得る。
【００８２】
ＴＬＣ（１／４  ヘプタン／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．４６
収率＝８３．１％
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：３．４（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
ステップｂ：４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルバルデヒド
前のステップで得られた１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２．３０ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１．４当量；１４ｍｍｏｌ；２．１０ｇ）およびフッ化セシウム（３．０当量；３０．０ｍｍｏｌ；４．５６ｇ）を、ＤＭＥ３８ｍｌで溶解させ、またその後、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３ｍｍｏｌ；０．３４７ｇ）を加える。また、反応物は、１６時間６５℃で、その後４時間８０℃でそれぞれ加熱する。混合物は、室温で冷ました後、エチルエーテル１５ｍｌを加え、反応物を、水４５ｍｌで２度洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発乾固する。粗製品は、（ヘプタン０−１００％ＤＣＭで溶離した）シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、油状の目的の製品１．３６ｇを得る。
【００８４】
ＴＬＣ（１／１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．５４
収率＝５３．１％
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：３．５（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｍ，Ｊ＝７．５；１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０（ｄｄ，Ｊ＝７．５；１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
ステップｃ：４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
ステップｂの４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルバルデヒド（３．６９１ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）をアセトン４５ｍｌで溶解させる。混合物は、０℃にまで冷却したのち、ジョーンズの試薬１０．８５ｍｌ（水１０ｍｌ中に硫酸３．１６ｍｌを加えた溶液中に三酸化クロム３．５ｇを加えたもの）を滴下して加える。０℃に１時間保った後に、反応物を８時間室温に放置する。反応物を発乾固し、エーテル中で処理された後、シリカでろ過する。有機相を水の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で抽出する。次いで水相を１Ｎの塩酸で酸性にして、ＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、油の状の目的の製品を２．７５ｇ得る。
【００８６】
ＴＬＣ（１／２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．４７
収率＝７０．１％
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：３．５（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９（ｍ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８７】
Ｂ）式（ＩＩＩ）のアミンの調製
実施例Ｂ1：ｔ−ブチル４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔ−ブチル４−（３−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（国際特許公開ＷＯ−Ａ−２００３／０６８７６０に記述されるように製造した）（１０．７６４ｇ；３３．３９ｍｍｏｌ）は、エタノールの４３０ｍｌに溶かされる。次にラネーニッケル（７．２ｇ）が加えられる。また、反応物は、室温の水素（圧力：５０バール）下に夜通し置かれる。反応物をセライトでろ過し、蒸発乾固してベージュ色で油状の目的物を定量的に（９．７６ｇ）得る。
【００８８】
ＴＬＣ（９７／３  ジクロロメタン／メタノール）：Ｒｆ＝０．５３
収率：定量的
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１．５（ｓ，９Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；６．３（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３（ｓ、２Ｈ）。
【００８９】
Ｃ）酸（ＩＩ）およびアミン（ＩＩＩ）のカップリング
実施例Ｃ1：１，１―ジメチルエチル４−［３−[[［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’―ビフェニル］―２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］―１−ピペリジンカルボキシラート
（化合物の表の実施例１）
６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸から実施例Ａ1と同様の手順により得られた、６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニルクロリド（４．７２ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌで溶解し、その後トリエチルアミン（１．５当量；２２．５ｍｍｏｌ；３．１４ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンの５０ｍｌで溶解されたｔ−ブチル−４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例Ｂ1；１．０当量；１５．０ｍｍｏｌ；４．３９ｇ）を滴下して加える。反応物は、室温で夜通し撹拌され、次に、飽和している水の炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗製の製品を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ濃度勾配を備えたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的の製品８．０６ｇを得る。
【００９０】
収率＝９４％
続く例は、例Ｃ1の中で得られた化合物の、あるいは同様の化合物のピペリジン環のアミン機能の転換の多くの例を例証する。
【００９１】
実施例Ｔ1：アミン官能基の脱保護
６−メチル−Ｎ［−３−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］―２−カルボキサミド
（化合物の表の実施例２）
実施例Ｃ1のｔ−ブチル  ４−｛３−［（６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（８．５３ｇ；１４．９５ｇ）をジクロロメタン１４０ｍｌで溶解する。また、次にトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）をゆっくり加える。反応物を、室温で１時間３０分放置された後蒸発乾固する。粗製の製品はジクロロメタン中で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固して、クリーム色の泡の形態の目的の製品を７．０ｇ得る。
【００９２】
収率＝定量的
実施例Ｔ2：アミドの形成
Ｎ−［３−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
（化合物の表の実施例４）
Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボキサミド（７０．６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンポリスチロール樹脂（３．６当量；０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３．５ｍｌに溶解する。
【００９３】
樹脂は室温で３時間放置して膨張させる。その後、アセトキシアセチル塩化物（１．２当量；０．１８ｍｍｏｌ；２４．６ｍｇ）を加える。
反応物は、室温で夜通し撹拌される。次に３．０当量のトリスアミン・ポリスチレン樹脂（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、また反応物は室温でさらに３時間撹拌する。
ろ過の後に、濾液は蒸発し、またこの粗製品はシリカ（溶出：１００％の酢酸エチルへのヘプタンの濃度勾配）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的の製品８２．１ｍｇを得る。
【００９４】
収率＝９６％
質量：ＥＳ＋＝５１３．３。
【００９５】
実施例Ｔ3：カルバミン酸エステルの形成
メチル４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート
（化合物の表の実施例５）
Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−］−６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボキサミド（６１２ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチル・クロロギ酸エステル（１．４当量；１．８ｍｍｏｌ；２５２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９当量；２．５ｍｍｏｌ；０．３４ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｅｑ．；０．１３ｍｍｏｌ；１６ｍｇ）をクロロホルム３３ｍｌで溶かす。反応物を６時間還流し、次に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗製品を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ濃度勾配で精製し、白い泡状の形態である目的の製品５４０ｍｇ得る。
される。
【００９６】
ＴＬＣ（１／２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４
収率＝７３％。
【００９７】
実施例Ｔ4：スルホンアミドの形成
Ｎ−［３−［［１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
（化合物の表の実施例１８）
Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボキサミド（９４．１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および３．６当量のＮ−メチルモルホリン・ポリスチレン樹脂（０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３．５ｍｌで溶解させ、樹脂を室温で３時間膨張するために放置する。ＴＨＦ２．５ｍｌの中に溶解されたパラメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量；０．１８ｍｍｏｌ；２４．６ｍｇ）を加え、反応物は室温で夜通し撹拌する。トリスアミン・ポリスチレン樹脂（０．４５ｍｍｏｌ）３．０当量を次に加える。また、反応物を室温でさらに３時間撹拌する。ろ過の後に、濾液は蒸発する。また、粗製品を、シリカ（溶出：１００％のＥｔＯＡｃへのヘプタンの濃度勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的の製品１１３ｍｇを得る
収率＝８８％
質量：ＥＳ−  ＝６３９．３．
実施例Ｔ5：尿素化合物の形成
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］４−［３−［［［６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］―２−イル］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキサミド
（化合物の表の実施例５２）
Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボキサミド（９４．１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンの５ｍｌで溶かす。また、４−メトキシベンジルイソシアネート（１．１当量；３１．４ｍｌ）を加える。反応物を８時間撹拌する。また、トリスアミン・ポリスチレン樹脂（０．３等量；０．６ｍｍｏｌ）を次に加え、室温で夜通し連続して撹拌した。ろ過の後に、濾液は蒸発し、粗製品を、シリカ（溶出：１００％のＥｔＯＡｃへのヘプタンの濃度勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的の製品１０３．５ｍｇを得る。
収率＝８２％
質量：ＥＳ−  ＝６３２．４。
【００９８】
実施例Ｔ6：アミンの形成
６−メチル−Ｎ［３−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］フェニル］−４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］―２−カルボキサミド
（化合物の表の実施例５８）
Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチル−４’−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボキサミド（９４．１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を、４／１のＴＨＦ／ＢＭＡ混合物１ｍｌ中に溶解し、その後、ＤＭＡ４．５ｍｌが加える。ベンズアルデヒド（１．３当量：０．２６ｍｍｏｌ；２６．５ｍｌ）および酢酸（１．０当量；０．２ｍｍｏｌ；６３．６ｍｇ）が加え、室温で３０分間撹拌後に、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（１．５当量；０．３ｍｍｏｌ；６３．６ｍｇ）を加え、また、反応物を夜通し撹拌する。反応物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水（２回）で連続して洗った後、蒸発乾固する。粗製品は、シリカ（溶出：  １００％のＥｔＯＡｃへのヘプタンの勾配）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、目的の製品７５ｍｇを得る。
【００９９】
収率＝６７％
質量：ＥＳ＋  ＝５６１．４．
上記実施例Ｔ１ないしＴ６の化合物、そしてさらに同様の手順によって調製した本発明による一般式（Ｉ）に対応する他の化合物は、次の表の中で照合される：
【０１００】
【表１−１】
2008501739.tif 000008
【０１０１】
【表１−２】
2008501739.tif 000009
【０１０２】
【表１−３】
2008501739.tif 000010
【０１０３】
【表１−４】
2008501739.tif 000011
【０１０４】
【表１−５】
2008501739.tif 000012
【０１０５】
【表１−６】
2008501739.tif 000013
【０１０６】
【表１−７】
2008501739.tif 000014
【０１０７】
【表１−８】
2008501739.tif 000015
【０１０８】
【表１−９】
2008501739.tif 000016
【０１０９】
【表１−１０】
2008501739.tif 000017
【０１１０】
【表１−１１】
2008501739.tif 000018
【０１１１】
【表１−１２】
2008501739.tif 000019
【０１１２】
【表１−１３】
2008501739.tif 000020
【０１１３】
【表１−１４】
2008501739.tif 000021
【０１１４】
【表１−１５】
2008501739.tif 000022
【０１１５】
【表１−１６】
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【０１１６】
【表１−１７】
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【０１１７】
【表１−１８】
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【０１１８】
【表１−１９】
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【０１１９】
【表１−２０】
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【０１２０】
【表１−２１】
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【０１２１】
【表１−２２】
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【０１２２】
【表１−２３】
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【０１２３】
【表１−２４】
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【０１２４】
【表１−２５】
2008501739.tif 000032
【０１２５】
【表１−２６】
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【０１２６】
【表１−２７】
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【０１２７】
【表１−２８】
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【０１２８】
【表１−２９】
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【０１２９】
【表１−３０】
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【０１３０】
【表１−３１】
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【０１３１】
【表１−３２】
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【０１３２】
【表１−３３】
2008501739.tif 000040
【０１３３】
【表１−３４】
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【０１３４】
【表１−３５】
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【０１３５】
【表１−３６】
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【０１３６】
【表１−３７】
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【０１３７】
【表１−３８】
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【０１３８】
【表１−３９】
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【０１３９】
【表１−４０】
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【０１４０】
【表１−４１】
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【０１４１】
【表１−４２】
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【０１４２】
【表１−４３】
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【０１４３】
【表１−４４】
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【０１４４】
【表１−４５】
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【０１４５】
【表１−４６】
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【０１４６】
【表１−４７】
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【０１４７】
【表１−４８】
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【０１４８】
【表１−４９】
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【０１４９】
【表１−５０】
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【０１５０】
【表１−５１】
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【０１５１】
【表１−５２】
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【０１５２】
【表１−５３】
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【０１５３】
【表１−５４】
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【０１５４】
【表１−５５】
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【０１５５】
【表１−５６】
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【０１５６】
【表１−５７】
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【０１５７】
【表１−５８】
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【０１５８】
【表１−５９】
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【０１５９】
【表１−６０】
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【０１６０】
【表１−６１】
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【０１６１】
【表１−６２】
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【０１６２】
【表１−６３】
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【０１６３】
【表１−６４】
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【０１６４】
【表１−６５】
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【０１６５】
【表１−６６】
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【０１６６】
【表１−６７】
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【０１６７】
【表１−６８】
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【０１６８】
【表１−６９】
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【０１６９】
【表１−７０】
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【０１７０】
【表１−７１】
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【０１７１】
【表１−７２】
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【０１７２】
【表１−７３】
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【０１７３】
【表１−７４】
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【０１７４】
【表１−７５】
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【０１７５】
【表１−７６】
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【０１７６】
【表１−７７】
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【０１７７】
【表１−７８】
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【０１７８】
【表１−７９】
2008501739.tif 000086
【０１７９】
【表１−８０】
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【０１８０】
【表１−８１】
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【０１８１】
【表１−８２】
2008501739.tif 000089
【０１８２】
【表１−８３】
2008501739.tif 000090
【０１８３】
【表１−８４】
2008501739.tif 000091
【０１８４】
【表１−８５】
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【０１８５】
【表１−８６】
2008501739.tif 000093
【０１８６】
【表１−８７】
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【０１８７】
【表１−８８】
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【０１８８】
【表１−８９】
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【０１８９】
【表１−９０】
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【０１９０】
【表１−９１】
2008501739.tif 000098
【０１９１】
【表１−９２】
2008501739.tif 000099
【０１９２】
【表１−９３】
2008501739.tif 000100
【０１９３】
【表１−９４】
2008501739.tif 000101
【０１９４】
【表１−９５】
2008501739.tif 000102
【０１９５】
【表１−９６】
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【０１９６】
【表１−９７】
2008501739.tif 000104
【０１９７】
【表１−９８】
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【０１９８】
【表１−９９】
2008501739.tif 000106
【０１９９】
【表１−１００】
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【０２００】
【表１−１０１】
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【０２０１】
【表１−１０２】
2008501739.tif 000109
【０２０２】
【表１−１０３】
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【０２０３】
【表１−１０４】
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【０２０４】
【表１−１０５】
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【０２０５】
【表１−１０６】
2008501739.tif 000113
【０２０６】
【表１−１０７】
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【０２０７】
【表１−１０８】
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【０２０８】
【表１−１０９】
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【０２０９】
【表１−１１０】
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【０２１０】
【表１−１１１】
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【０２１１】
【表１−１１２】
2008501739.tif 000119
【０２１２】
【表１−１１３】
2008501739.tif 000120
【０２１３】
【表１−１１４】
2008501739.tif 000121
【０２１４】
【表１−１１５】
2008501739.tif 000122
【０２１５】
【表１−１１６】
2008501739.tif 000123
【０２１６】
【表１−１１７】
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【０２１７】
【表１−１１８】
2008501739.tif 000125
【０２１８】
【表１−１１９】
2008501739.tif 000126
【０２１９】
【表１−１２０】
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【０２２０】
【表１−１２１】
2008501739.tif 000128
【０２２１】
【表１−１２２】
2008501739.tif 000129
【０２２２】
【表１−１２３】
2008501739.tif 000130
【０２２３】
【表１−１２４】
2008501739.tif 000131
【０２２４】
【表１−１２５】
2008501739.tif 000132
【０２２５】
【表１−１２６】
2008501739.tif 000133
【０２２６】
【表１−１２７】
2008501739.tif 000134
【０２２７】
【表１−１２８】
2008501739.tif 000135
【０２２８】
【表１−１２９】
2008501739.tif 000136
【０２２９】
【表１−１３０】
2008501739.tif 000137
【０２３０】
【表１−１３１】
2008501739.tif 000138
【０２３１】
【表１−１３２】
2008501739.tif 000139
【０２３２】
【表１−１３３】
2008501739.tif 000140
【０２３３】
【表１−１３４】
2008501739.tif 000141
【０２３４】
【表１−１３５】
2008501739.tif 000142
【０２３５】
【表１−１３６】
2008501739.tif 000143
【０２３６】
【表１−１３７】
2008501739.tif 000144
【０２３７】
【表１−１３８】
2008501739.tif 000145
【０２３８】
【表１−１３９】
2008501739.tif 000146
【０２３９】
【表１−１４０】
2008501739.tif 000147
【０２４０】
【表１−１４１】
2008501739.tif 000148
【０２４１】
【表１−１４２】
2008501739.tif 000149
【０２４２】
【表１−１４３】
2008501739.tif 000150
【０２４３】
生物学的な実験のセクション
生物学的活性試験
ＭＴＰ活性の抑制の分析
ミクロソームのトリグリセリド・トランスファー・タンパク質（ＭＴＰ）の活性の抑制について、次の操作プロトコルの使用により試験を行った。
【０２４４】
化合物によるＭＴＰ活性の抑制の量はＭＴＰの存在下で、供与体粒子から受容体粒子まで、ラベルが付けられたトリグリセリドの転送の抑制の観察により計ることができる。ＭＴＰの調製のための手順は、ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  （１９８６）  ８７５，  ６１０）による手法に基づく。数グラムのゴールデンハムスター肝臓を採取し、次に、０℃で２５０ｍｍの蔗糖溶液で数回すすぐ。次のステップはすべて＋４℃で進行する。５０％の濃度のホモジェネートは、テフロン・ミルを使用し、次に、＋４℃で１００００×ｇで１０分間遠心分離されて、２５０ｍｍの蔗糖の中で調製されている。その後、上澄みは＋４℃で７５分間１０５０００×ｇで遠心分離される。上澄みは廃棄される。また、ミクロソームの小球は、開始時の肝臓１ｇあたり３ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ  １５０ｍＭ  ｐＨ  ８．０で溶解する。１ｍｌ単位の一定分量を、使用する時まで−８０℃で貯蔵する。
【０２４５】
ミクロソーム（１ｍｌ）の小片を解凍した後に、冷却されたトリス／ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ＫＣｌ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2  ５ｍＭｍのｐＨ７．４緩衝液を１２ｍｌ、およびデオキシコール酸塩（０．５４％水溶液）１．２ｍｌが加えられる。温和な撹拌を行いながら＋４℃で３０分間定温放置した後に、懸濁液は７５分間１０５０００×ｇで遠心分離される。可溶のＭＴＰを含む上澄みは、トリス／ＨＣｌ  １５０ｍＭ、ＮａＣｌ  ４０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、０．０２％アジ化ナトリウム  ｐＨ  ７．４の緩衝液に対して、２日ないし３日にわたって１リットルで５回透析される。ＭＴＰは＋４℃で保管され、少なくとも３０日間安定していて、テストでは修飾されない形態で使用される。
【０２４６】
供与体粒子（リポソーム）はクロロホルム中の１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＬ−ホスファチジルコリン２０８μｌおよび、トルエン中の０．５のｍＣｉ／ｍｌの濃度の［３Ｈ］−トリオレイン４８０  ｐｌから調製される。撹拌の後に、溶液は窒素の下で蒸発し、６ｍｌのトリス／ＨＣｌ  ５０ｍM、ＫＣｌ  ５０ｍM、ＭｇＣｌ2  ５ｍｍ  ｐＨ  ７．４緩衝液で採取され、室温の超音波洗浄機の中で３０分保温された。リポソームは＋４℃で保管され、それぞれ使用の前に１０分間再び超音波で処理される。
【０２４７】
受容体粒子はビオチニル化された低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ−ｂｉｏｔ）である。これらの粒子はアマシャム社によって供給される。反応混合物は未処理の１／２穴ホワイトプレート（コーニングコスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ））の中で、下記のものを記載順に追加することによって、調製されている：
５μｌのＨＥＰＥＳ  ５０  ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０  ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１％（ｗ／ｖ）、アジ化ナトリウム０．０５％（ｗ／ｖ）からなるｐＨ  ７．４の緩衝液；
５μｌのリポソーム；
５μｌのＬＤＬ−ｂｉｏｔ；
５μｌのＤＭＳＯ中の試験産物；
５ｐｌのＭＴＰ。
１８−２４時間の定温放置の後に、３７℃で、反応は、ストレプトアビジンに連結されたアマシャムＳＰＡ（シンチレーション接近アッセイ）ビーズの１００μｌを添加することにより止められる。また、放射能は、少なくとも１時間後にトップカウント（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ）（パッカード）機械を使用しながら計数される。化合物によるトリグリセリドの転送の抑制は、転送された放射能の縮小の形で反映される。与えられた化合物に関する抑制の割合は、化合物を含まないコントロールとの比較により決定される。
【０２４８】
結果は、ＩＣ５０（たとえば、ＭＴＰの５０％の抑制が可能になる濃度）で表現される。
これらの結果は、本発明の多くの代表的な化合物に対して表２（の中で下記の通り概括される。
【０２４９】
【表２−１】
2008501739.tif 000151
【０２５０】
【表２−２】
2008501739.tif 000152
【０２５１】
ＨｅｐＧ２ヒト細胞ラインのアポＢの分泌の分析：
本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞の中でアポＢ分泌の抑制を測定することにより評価することができる。
【０２５２】
ＨｅｐＧ２細胞（ＥＣＡＣＣ−８５０１１４３０番）は、体外におけるリポタンパク質の肝臓からの分泌に関する研究の中で、モデルとして使用される（Ｄｉｘｏｎ  Ｊ．  ａｎｄ  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  Ｈ．，  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ．  Ｒｅｓ．，  １９９３，  ３４，１６７−  １７９）。
【０２５３】
ＨｅｐＧ２細胞は、２４時間（密集度約７０％）、５％の二酸化炭素を含む大気の下で、９６−穴プレート中で１０％のウシ胎児血清（ＤＭＥＭおよびＦＢＳ−Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコの変更されたイーグル培地において培養されている。
【０２５４】
試験する化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、２あるいは１０ｍＭの濃度で溶解される。系列希釈（１：３．１６）はＤＭＳＯの中で行われ、１：２００−Ｒｏｂｏｔ  Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  Ｂｅｃｋｍａｎを用いて成長培地２００μＬに加えられ、そして最後にＨｅｐＧ２細胞を含んでいる様々な穴の中で２４時間保温した。
【０２５５】
１：５（燐酸塩緩衝食塩水：１％のウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ）で希釈された２４時間培養上澄みは、人間のアポＢに特異的なサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって試験される。
【０２５６】
結果は、ＩＣ５０（たとえば、ＨｅｐＧ２細胞のアポＢ分泌の５０％の抑制をもたらす濃度）で表現される。
【０２５７】
これらの結果は、本発明の多くの代表的な化合物に対して表３の中で下に照合される。
【０２５８】
【表３】
2008501739.tif 000153
【国際調査報告】
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