(57)【要約】  本発明は、α−トコフェロール（ＴＣＰ）およびそのアルカノエート、特にα−トコフェリルアセテート（ＴＣＰＡ）などのクロマン誘導体の新規製造方法であって、該方法の少なくとも１つの工程が圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。ＴＣＰおよびそのアルカノエートの製造のための出発原料として、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）または２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（ＴＭＨＱＡ）とフィトール（ＰＨ）、イソフィトール（ＩＰ）および（イソ）フィトール誘導体からなる群から選択された化合物との混合物か、２−フィチル−３，５，６−トリメチル−ヒドロキノン（ＰＴＭＨＱ）／３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（ＰＴＭＨＱＡ）および／またはその異性体かのどちらかが使用される。好適なルイス酸はインジウム（ＩＩＩ）塩およびスカンジウム（ＩＩＩ）塩である。好適な酸混合物は鉄／塩化鉄（ＩＩ）／塩化水素および塩化亜鉛（ＩＩ）／塩化水素である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化１】
2008501735.tif 000048
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
の化合物での、０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも１つの非置換位置を含むフェノールのアルケニル化方法であって、
それによって反応が圧力下で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施される方法。
【請求項２】
前記フェノールが式ＩＩａ
【化２】
2008501735.tif 000049
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、そして
Ｒ３は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてメチルである場合、Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルだけである）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フェノールが式ＩＩ
【化３】
2008501735.tif 000050
（式中、Ｒ１は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルである）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ）（工程ａ）場合により式ＩＩａ
【化４】
2008501735.tif 000051
の化合物を有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化５】
2008501735.tif 000052
の化合物と反応させる工程と、
ｂ）（工程ｂ）工程ａ）によってすべて得られる、式Ｉａ
【化６】
2008501735.tif 000053
の化合物および場合により１つもしくはそれ以上のその二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけてクロマン誘導体ＶＩＩａを形成する工程と
による式ＶＩＩａ
【化７】
2008501735.tif 000054
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、
Ｒ３は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてメチルである場合、Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルだけであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
の化合物の製造方法であって、
それによって工程ａ）およびｂ）の少なくとも１つが圧力下で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法。
【請求項５】
０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも１つの非置換位置を含むフェノールと式ＩＩＩまたはＩＶ
【化８】
2008501735.tif 000055
の化合物との反応によるクロマン誘導体ＶＩＩａ
【化９】
2008501735.tif 000056
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
の製造方法であって、
それによって反応が圧力下で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施される方法。
【請求項６】
式ＩＩＩおよびＩＶでのｎが３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩｃ
【化１０】
2008501735.tif 000057
の化合物を適切なアシル化剤と反応させることによるＶＩＩＩａ
【化１１】
2008501735.tif 000058
（式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、そしてＲはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイル、およびベンゾイルからなる群から選択される）
のアルカノエートの製造方法であって、
反応が減圧でまたは圧力下で触媒としてルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がメチルであり、そしてｎ＝３である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒として使用されるルイス酸が三塩化インジウム、三臭化インジウム、三ヨウ化インジウム、三酢酸インジウム、インジウムトリス［ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）］、インジウムトリフレートまたはスカンジウムトリフレートであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒として使用されるルイス酸とブレンステッド酸との混合物がＺｎＣｌ２とＨＣｌとのまたはＦｅおよび／またはＦｅＣｌ２とＨＣｌとの混合物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
使用されるα−トコフェロール（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝メチルおよびｎ＝３の式ＶＩＩｃ）が請求項４に記載の方法の工程ｂ）によって得られた反応混合物であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
すべての工程が圧力下で実施されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が非極性の非プロトン性有機溶媒であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のおよびそれらが請求項１〜６のいずれか一項を参照する限り請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非極性の非プロトン性有機溶媒がシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、臭化メチレン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼンおよび１，４−ジクロロベンゼンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
それぞれ、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られた、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールがアシル化剤と反応させられる、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールのアルカノエートの、好ましくはα−トコフェロールのアルカノエートの、より好ましくは酢酸α−トコフェロールの製造方法。
【請求項１６】
反応が好ましくは１２０℃未満の温度で、触媒としてインジウム（ＩＩＩ）塩の存在下に実施されることを特徴とする、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールを、それぞれ、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、コハク酸、ニコチン酸、および安息香酸の無水物およびハロゲン化物からなる群から選択されたアシル化剤と反応させることによるα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールのアルカノエートの製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法によって得られた、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールまたはそれらのアルカノエートが、それぞれ、好ましくはα−トコフェロールまたはそのアルカノエートが使用される、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールまたはそれらのアルカノエートの、好ましくはα−トコフェロールまたはそのアルカノエートの調合物の製造方法。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化１２】
2008501735.tif 000059
の化合物を式ＩＸ
【化１３】
2008501735.tif 000060
の化合物と有機溶剤中で反応させることによる式Ｘ
【化１４】
2008501735.tif 000061
（式中、Ｒ１は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、
そしてｎは０〜３の整数である）
の化合物の製造方法であって、
それによって反応が圧力下で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法。
【請求項１９】
Ｒ１が水素である式Ｘ
【化１５】
2008501735.tif 000062
（式中、ｎは０〜３の整数である）
の化合物を適切なアシル化剤と反応させることによるＲ１がアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルである式Ｘの化合物の製造方法であって、
反応が減圧でまたは圧力下で触媒としてルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、クロマン誘導体の製造の、特に、α−トコフェロール（ＴＣＰ）およびα−トコフェリルアセテート（ＴＣＰＡｃ）などのそのアルカノエート（ＴＣＰＡ）の製造の新規方法であって、該方法の少なくとも１つの工程が圧力下で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。好ましくは反応の絶対圧は少なくとも１．１バールであり、より好ましくはそれは約１．１バール〜約２０．０バールであり、さらにより好ましくはそれは約１．１バール〜約６．０バールである。
【０００２】
ＴＣＰおよびそのアルカノエートの製造のための出発原料として２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＴＭＨＱ）または２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（ＴＭＨＱＡ）とフィトール（ＰＨ）、イソフィトール（ＩＰ）および（イソ）フィトール誘導体からなる群から選択された化合物との混合物か、「開環」化合物２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（ＰＴＭＨＱ）、３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（ＰＴＭＨＱＡ）および／またはその異性体かのどちらかが使用される。
【０００３】
公知のように、（全ラセミ体）−α−トコフェロール（またはそれが先行技術で普通示されてきたように、「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」）は、ビタミンＥ群の生物学的に最も活性なおよび工業的に最も重要な一員である、２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−トコフェノール）のエナンチオマーの４ジアステレオマー対の混合物である。触媒または触媒システムの存在下におよび溶媒または溶媒システム中でのＴＭＨＱ／２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセテート（ＴＭＨＱＡｃ）とＩＰまたはＰＨとの反応による「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」（本明細書で以下に概説される文献におけるように呼ぶ）およびそのアセテートの多くの製造方法は次の選択される文献に記載されている。
【０００４】
無水ＺｎＣｌ２の存在下でのＴＭＨＱとＰＨまたは臭化フィチルとの反応によるα−トコフェロールの製造は、例えば米国特許第２，４１１，９６７号明細書に記載されている。独国特許出願公開第１９６  ５４  ０３８  Ａ１号明細書によればＴＭＨＱはＺｎＣｌ２およびプロトン供与体の存在下にＰＨまたはＩＰとα−トコフェロールおよびそのアセテートへと反応させられ、それによって米国特許第３，７０８，５０５号明細書の方法ではＺｎＣｌ２などのルイス酸とｐ−トルエンスルホン酸などの少なくとも１つの強酸と硫酸水素ナトリウムとを含む組み合わせ酸縮合剤が触媒として使用される。
【０００５】
ＥＰ−Ａ  ０  １００  ４７１号明細書では触媒システムとしてルイス酸、例えばＺｎＣｌ２、ＢＦ３またはＡｌＣｌ３、強酸、例えばＨＣｌ、およびアミン塩の存在下でのＴＭＨＱとＩＰまたはＰＨとの反応が記載されている。ＤＥ−ＯＳ  ２６  ０６  ８３０号明細書および米国特許第４，１９１，６９２号明細書の方法ではＩＰまたはＰＨは、ＺｎＣｌ２の存在下にＴＭＨＱとの反応前にアンモニアまたはアミンで前処理され、酸が発効される。
【０００６】
米国特許第３，７８９，０８６号明細書だけでなくＤＥ−ＯＳ  ２１  ６０  １０３号明細書の方法でも、例えばα−トコフェロールを得るための触媒としてＨＣｌとＦｅおよび／またはＦｅＣｌ２との存在下に次の式
【化１】
2008501735.tif 000002
（式中、Ｘは水素、アルカノイルまたはアロイルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個々に水素またはメチルである）
の化合物が次の式
【化２】
2008501735.tif 000003
（式中、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−であり、Ａはハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシまたはエステル化ヒドロキシである）
の化合物と反応させられる。
【０００７】
ＥＰ−Ａ  ０  ６９４  ５４１号明細書によれば、ＴＭＨＱおよびＩＰ、ＰＨまたはＰＨ誘導体は、触媒として鉱酸、ルイス酸、酸性イオン交換樹脂またはＳｃ、Ｙまたはランタニド元素のトリフレート、硝酸塩または硫酸塩の存在下に反応させられる。ＴＭＨＱとＩＰとの縮合用の触媒としてのＳｃ（ＩＩＩ）トリフレートの使用はまた、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、６８（１９９５年）、３５６９−３５７１頁にも記載されている。
【０００８】
ＴＣＰは、標準的な方法によって、例えばウルマンの工業化学百科事典（Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第Ａ２７巻、第５版、４８４−４８５頁、ＶＣＨ出版株式会社（ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ）、Ｄ−６９４５１  ワインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９９６年に記載されているようにそのアセテート、スクシネートおよびさらなる公知の適用形へ変換することができる。酸化条件に対して不安定であるＴＣＰとは対照的に、エステル（ＴＣＰＡ）はより安定であり、取り扱うのにより便利である。
【０００９】
本発明の目的は、高い選択率および収率で、トコールおよびトコフェロールならびにそれらのアルカノエートなどのクロマン誘導体の、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明によればこの目的は圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の使用によって達成される。圧力がＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡなどのフェノールとＩＰ、ＰＨまたはそれらの誘導体などの化合物との縮合反応にならびにトコールおよびトコフェロールのアシル化にだけでなくα−トコフェロールを生み出すためのＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡおよび／またはその異性体の閉環反応にもプラス効果を有することが驚くべきことにも分かった。
【００１１】
それ故、一態様では、本発明は２，３，５−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝Ｈの式ＩＩ）および２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式ＩＩ）
【化３】
2008501735.tif 000004
を、それぞれ、有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化４】
2008501735.tif 000005
の化合物と反応させることによる２−アルケニル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（ｎ＝０〜３、Ｒ１＝水素の式Ｉ）および３−アルケニル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート（ｎ＝０〜３、Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式Ｉ）の製造方法、最も好ましくは２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式Ｉ）および３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式Ｉ）の製造方法であって、
【化５】
2008501735.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で、触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。
この方法は本明細書では以下方法１と呼ばれる。
【００１２】
置換基Ｒ１に関して：好ましくはそれは水素またはアセチル、より好ましくはそれは水素である。
【００１３】
置換基Ｒ２に関して：好ましくはＲ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素または臭素であり、より好ましくはＲ２はヒドロキシ、アセチルオキシまたは塩素であり、最も好ましくはＲ２はヒドロキシである。
【００１４】
整数ｎに関して：好ましくはｎは３である。
【００１５】
本発明の方法１では（全ラセミ体）−２−アルケニル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン、例えば（全ラセミ体）−ＰＴＭＨＱ、または（全ラセミ体）−３−アルケニル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート、例えば（全ラセミ体）−ＰＴＭＨＱＡ、特に（全ラセミ体）−３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセテート（ＰＴＭＨＱＡｃ）の製造が好ましいが、本発明は当該特定異性体の製造に限定されず、他の異性体は、適切な異性体の出発原料として例えばフィトール（Ｒ２＝ＯＨおよびｎ＝３の式ＩＶ）、イソフィトール（Ｒ２＝ＯＨおよびｎ＝３の式ＩＩＩ）またはそれらの誘導体を使用することによって得ることができる。このように、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱまたは（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡは、例えば（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールもしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールまたは適切な（イソ）フィトール誘導体を使用する時に得られるであろう。
【００１６】
方法１はまた、０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも１つの非置換位置を含むフィトールのアルケニル化にも適用できる。
【００１７】
それ故、本発明のさらなる目的は、有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化６】
2008501735.tif 000007
（式中、Ｒ２およびｎは上記と同じ意味および選好を有する）
の化合物での、０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトにある少なくとも１つの非置換位置を含むフェノールのアルケニル化方法であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法である。この方法は本明細書では以下方法１Ａと呼ばれる。
【００１８】
出発原料として方法１Ａで使用されるフィトールに関して：
特に好適なフェノールは、次の式ＩＩａ
【化７】
2008501735.tif 000008
（式中、Ｒ３は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてメチルである場合、Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルだけである）
を有する、すなわちヒドロキノン、２−メチルヒドロキノン、２，３−ジメチルヒドロキノン、２，５−ジメチルヒドロキノン、２，６−ジメチルヒドロキノン、２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエートである。この群から２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエートが好ましく、２，３，５−トリメチルヒドロキノンおよび２，３，６−トリメチルヒドロキノン−１−アセテートがより好ましく、２，３，５−トリメチルヒドロキノンが最も好ましい。
【００１９】
別の態様では、本発明は、
ａ）（工程ａ）場合により２，３，５−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式ＩＩ）および２，３，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式ＩＩ）
【化８】
2008501735.tif 000009
を、それぞれ、有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化９】
2008501735.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記と同じ意味および選好を有する）
の化合物と反応させる工程と、
ｂ）（工程ｂ）工程ａ）によってすべて得られる、２−アルケニル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式Ｉ）、好ましくは２−フィチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式Ｉ）、３−アルケニル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式Ｉ）、好ましくは３−フィチル−２，５，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式Ｉ）
【化１０】
2008501735.tif 000011
および場合により１つもしくはそれ以上のその二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけてクロマン誘導体ＶＩＩ、好ましくはα−トコフェロール（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式ＶＩＩ）またはそのアルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式ＶＩＩ）を形成する工程と
による式ＶＩＩ
【化１１】
2008501735.tif 000012
の化合物、好ましくはα−トコフェロール（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式ＶＩＩ）およびそのアルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式ＶＩＩ）の製造方法であって
それによって工程ａ）およびｂ）の少なくとも１つが圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。この方法は下記において方法２と呼ばれる。
【００２０】
触媒の活性および反応条件に依存して、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物との反応は式ＶＩＩの最終生成物、好ましくはα−トコフェロールおよびそのアルカノエートまで進み、その結果ＰＴＭＨＱ（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式Ｉ）ならびにＰＴＭＨＱＡ（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式Ｉ）などの式Ｉの化合物は単離されない。
【００２１】
それ故、本発明のさらなる態様は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式ＩＩ）および２，３，６−トリメチルヒドロキノン  １−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式ＩＩ）
【化１２】
2008501735.tif 000013
を、それぞれ、有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化１３】
2008501735.tif 000014
の化合物と反応させることによるα−トコフェロール（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式ＶＩＩ）およびそのアルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式ＶＩＩ）などのクロマン誘導体ＶＩＩ
【化１４】
2008501735.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記と同じ意味および選好を有する）
の製造であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される製造である。この方法は下記において方法３と呼ばれる。
【００２２】
方法３での出発原料として式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物の代わりに式ＩＸ
【化１５】
2008501735.tif 000016
の化合物もまた使用されてもよく、その結果式Ｘ
【化１６】
2008501735.tif 000017
の化合物が得られる。Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記と同じ意味および選好を有する。この方法についてそれは下記において方法４と呼ばれるであろう。
【００２３】
本発明の方法２および３において（全ラセミ体）−ＴＣＰ（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式ＶＩＩ）ならびに（全ラセミ体）−ＴＣＰＡ（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルおよびｎ＝３の式ＶＩＩ）などの（全ラセミ体）−クロマン誘導体、特に（全ラセミ体）−ＴＣＰＡｃ（Ｒ＝アセチルおよびｎ＝３の式ＶＩＩ）の製造が好ましいが、本発明は当該特定異性体の製造に限定されず、他の異性体は、適切な異性体の出発原料として例えばフィトール、イソフィトールまたはそれらの誘導体を使用することによって得ることができる。従って、例えば（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰ／（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰＡは、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱ、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡ、（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールもしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールまたは適切な（イソ）フィトール誘導体を使用した時に得られるであろう。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施形態では、ＴＭＨＱはα−トコフェロール（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式ＶＩＩ）へ、ＰＨ（Ｒ２＝ＯＨおよびｎ＝３の式ＩＶ）および／またはＩＰ（Ｒ２＝ＯＨおよびｎ＝３の式ＩＩＩ）、好ましくはＩＰと反応させられ、それによって２−フィトール−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素およびｎ＝３の式Ｉ；主成分として）、２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−３−エニル）−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式Ｖａ）および２−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブト−３−エニル］−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式ＶＩａ）などの式Ｖ（下を参照されたい）およびＶＩ（下を参照されたい）の中間化合物として形成される。
【化１７】
2008501735.tif 000018
【００２５】
方法２および３はまた、式ＩＩａのフェノールを使用することによって実施することができ、それによってα−トコフェロールおよびそのアルカノエートに加えて、例えば他のトコール（ｎ＝３の式ＶＩＩａ）およびトコフェロール（ｎ＝３の式ＶＩＩａ）を得ることができる。
【化１８】
2008501735.tif 000019
【００２６】
それ故、別の態様では、本発明は
ａ）（工程ａ）場合により式ＩＩａ
【化１９】
2008501735.tif 000020
の化合物を有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化２０】
2008501735.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記と同じ意味および選好を有する）
の化合物と反応させる工程と、
ｂ）（工程ｂ）工程ａ）によってすべて得られる、式Ｉａ
【化２１】
2008501735.tif 000022
の化合物および場合により１つもしくはそれ以上のその二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけて式ＶＩＩａの化合物を形成する工程と
による式ＶＩＩａの化合物の製造方法であって、
それによって工程ａ）およびｂ）の少なくとも１つが圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法に関する。この方法についてそれは下記において方法２Ａと呼ばれるであろう。
【００２７】
触媒の活性および反応条件に依存して、方法２Ａの工程ａはまた最終生成物、式ＶＩＩａの化合物まで進み、その結果式Ｉａの化合物は単離されない。
【００２８】
それ故、本発明のさらなる態様は、式ＩＩａ
【化２２】
2008501735.tif 000023
の化合物を有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化２３】
2008501735.tif 000024
の化合物と反応させることによる式ＶＩＩａ
【化２４】
2008501735.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記と同じ意味および選好を有する）
の化合物の製造であって、
それによって反応が圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で触媒としてルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される製造である。この方法についてそれは下記において方法３Ａと呼ばれるであろう。
【００２９】
さらに別の態様では本発明は、式ＶＩＩｄ
【化２５】
2008501735.tif 000026
の化合物（ｎ＝３の場合、トコールまたはトコフェロール）、特に、本発明の方法に従って得られる、α−トコフェロール（ｎ＝３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝メチルのＶＩＩｄ）をアシル化剤と反応させることによる式ＶＩＩＩｄ
【化２６】
2008501735.tif 000027
の化合物（ｎ＝３の場合、トクイル（ｔｏｃｙｌ）アルカノエートおよびトコフェリルアルカノエート）、特にα−トコフェリルアルカノエート（ｎ＝３、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝メチルの式ＶＩＩＩｄ）の製造方法に関する。好ましい実施形態では反応は触媒としてルイス酸の存在下に実施される。別の好ましい実施形態では反応は減圧で、好ましくは０．９バール未満の圧力で、または圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で実施される（下記において方法５と呼ばれる）。
【００３０】
記号ｎに関して：それは０〜３の整数である。
【００３１】
記号Ｘ１、Ｘ２およびＸ３に関して：それらは上に与えられたものと同じ意味を有する。
【００３２】
置換基Ｒに関して：それはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルからなる群から選択され、好ましくはＲはＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯまたはアセチルであり、より好ましくはＲはアセチルである。
【００３３】
好ましい態様では本発明は、化合物ＶＩＩｃ
【化２７】
2008501735.tif 000028
の化合物、好ましくはｎ＝３の式ＶＩＩｃの化合物（トコールまたはトコフェロール）、より好ましくはα−トコフェロール（ｎ＝３の式ＶＩＩｂ）をアシル化剤と反応させることによる式ＶＩＩＩａ
【化２８】
2008501735.tif 000029
の化合物の、好ましくはｎ＝３の式ＶＩＩＩａの化合物（トクイルアルカノエートおよびトコフェニルアルカノエート）の、より好ましくはα−トコフェリルアルカノエート（ｎ＝３の式ＶＩＩＩ）の製造方法であって、反応が減圧で、好ましくは０．９バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法（下記において方法５Ａと呼ばれる）に関する。
【００３４】
記号ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３に関して：それらは上に与えられたものと同じ意味を有する。
【００３５】
置換基Ｒに関して：それはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルからなる群から選択され、好ましくはＲはＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯまたはアセチルであり、より好ましくはＲはアセチルである。
【００３６】
式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩａの化合物と同じやり方で、Ｒ１がアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、ｎが０〜３の整数である式Ｘ
【化２９】
2008501735.tif 000030
の製造化合物もまた、Ｒ１が水素であり、ｎが上記と同じ意味を有する式Ｘの化合物を減圧で、好ましくは０．９バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下に適切なアシル化剤と反応させることにより製造することができる。同様に本発明の目的であるこの方法についてそれは下記において方法５Ｂと呼ばれるであろう。
【００３７】
本発明の方法５Ａの好ましい実施形態では（全ラセミ体）−ＴＣＰＡ（ｎ＝３の式ＶＩＩＩ、上を参照されたい）などの式ＶＩＩＩａのクロマンアルカノエート、特に（全ラセミ体）−ＴＣＰＡｃ（ｎ＝３およびＲ＝アセチルの式ＶＩＩＩ）が製造されるが、本発明は当該特定異性体の製造に限定されず、他の異性体は例えば、適切な異性体での出発原料としてＴＣＰ（ｎ＝３の式ＶＩＩｂ）を使用することによって得ることができる。従って、例えば（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰＡ／ＴＣＰＡｃは、１２０℃未満の反応温度ではエピマー化が全く起こらないので、出発原料として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰを使用する時に得られるであろう。同じことは、ｎ＝３の場合、例えばトコールおよびトコフェロールなどの出発原料として使用される式ＶＩＩｃの他の化合物に適用される。
【００３８】
好ましい実施形態では方法２または３によって得られる（全ラセミ体）−α−トコフェロール（ｎ＝３の式ＶＩＩｂ）は、方法２または３が触媒としてルイス酸の存在下に実施される場合、溶媒の除去後さらなる精製なしに無水酢酸でそして全転換でアセチル化される。触媒（ルイス酸）は前の反応から依然として存在するので、追加の触媒を使用する必要は全くない。さらに、例えば（全ラセミ体）−α−トコフェロールの製造の反応混合物が例えば、混合物が既に有する反応温度で（全ラセミ体）−α−トコフェロールの製造の反応混合物をアセチル化できることを有利点とし得ることは特別な利点である。インジウム（ＩＩＩ）塩が触媒として使用される場合、アセチル化は室温でさえも短い反応時間（１０分以下）で進行する。アセチル化後に（全ラセミ体）−α−トコフェリルアセテートは優れた収率［（全ラセミ体）−α−トコフェロールを基準にして９９．５％を超える］で単離された。
【００３９】
ルイス酸およびルイス酸とブレンステッド酸との混合物
すべての方法１〜５Ｂにおいて圧力下で触媒として使用されるルイス酸および／またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物に関して：
【００４０】
ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡとＩＰ、ＰＨまたはそれらの誘導体との縮合反応のための触媒として当業者に公知の原則としてすべてのルイス酸およびルイス酸とブレンステッド酸との混合物を使用することができる。好適な触媒は、例えば三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、ホウ酸（特にオルトホウ酸）とシュウ酸との混合物、トリフレートおよびヘテロウォルフラム酸である。Ｆｅ＋２（０．７４Å）、Ｚｎ＋２（０．７４Å）、Ｉｎ＋３（０．８１Å）およびＳｃ＋３（０．７３Å）の半径などの、金属カチオンの半径が約７３ｐｍ〜約９０ｐｍ、好ましくは約７３ｐｍ〜約８２ｐｍで変わる、ルイス酸が好ましい。
【００４１】
特に好適なルイス酸は、インジウム（ＩＩＩ）ハロゲン化物、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（＝トリフレート）［Ｉｎ（ＳＯ３ＣＦ３）３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３］およびインジウム（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）［Ｉｎ（（ＮＳＯ２ＣＦ３）２）３、Ｉｎ（ＮＴｆ２）３］などのインジウム（ＩＩＩ）塩；欧州特許出願公開第０  ６５８  ５５２  Ａ１号明細書の６頁、２３行〜７頁、３３行と組み合わせて５頁、１４〜２１行に記載されているもの、例えばスカンジウム（ＩＩＩ）フルオロスルホネート［Ｓｃ（ＳＯ３Ｆ）３］、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート［Ｓｃ（ＯＴｆ）３］およびスカンジウム（ＩＩＩ）フルオロベンゼンスルホネート［Ｓｃ（ＳＯ３Ｃ６Ｈ４Ｆ）３］；スカンジウム（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）［Ｓｃ（ＮＴｆ２）３］、硝酸スカンジウム（ＩＩＩ）［Ｓｃ（ＮＯ３）３］、硫酸スカンジウム（ＩＩＩ）［Ｓｃ２（ＳＯ４）３］などのスカンジウム（ＩＩＩ）塩ならびに亜鉛（ＩＩ）ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）［Ｚｎ（ＮＴｆ２）２］である。
【００４２】
ＩｎＣｌ３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３およびＳｃ（ＯＴｆ）３がより好ましく、それによってＩｎＣｌ３が最も好ましいものである。インジウムおよびスカンジウム塩ＩｎＣｌ３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３およびＳｃ（ＯＴｆ）３は、ＩｎＣｌ３が例えばフルカ（Ｆｌｕｋａ）（Ｎｏ．５７  １００）から、Ｉｎ（ＯＴｆ）３およびＳｃ（ＯＴｆ）３が例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｎｏ．４４２  １５１および４１８  ２１８）から、商業的に入手可能である公知の化合物である。それらは、溶液でまたは懸濁液でだけでなく、固体形、無水または水和（そのうちＩｎＣｌ３・４Ｈ２Ｏが例である）でも使用することができる。方法１および２のためには触媒は好ましくは水に溶解されるまたは懸濁される。かかる水溶液の濃度は決定的に重要ではない。さらに、上に引用されたルイス酸はすべて、酢酸、メタノール、エタノールおよび水などのプロトン性溶媒だけでなく無水酢酸および他のアシル化剤にも耐性がある。反応の終了後に触媒として使用されたルイス酸はリサイクルすることができる。
【００４３】
ルイス酸とブレンステッド酸との特に好適な混合物は次のシステムである：亜鉛（ＩＩ）化合物／塩化水素酸、亜鉛（ＩＩ）化合物（好ましくはＺｎＣｌ２）／ガス状ＨＣｌおよび塩化Ｆｅ（ＩＩ）／ガス状ＨＣｌ。塩化Ｆｅ（ＩＩ）はＦｅとＨＣｌとの反応によってその場で製造することができ、それはそれ故システム塩化Ｆｅ（ＩＩ）／ガス状ＨＣｌに同等のシステムを表す。好適な亜鉛（ＩＩ）化合物は、反応条件下でＺｎＣｌ２を形成する亜鉛（ＩＩ）化合物、例えばＺｎＯだけでなくＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２などの亜鉛（ＩＩ）塩である。システムＺｎＣｌ２／塩化水素酸またはＺｎＣｌ２／ガス状ＨＣｌが使用される場合、参照により本明細書によって援用される欧州特許出願公開第０  １００  ４７１  Ａ１号明細書の４頁の最終段落および５頁の第１段落に開示されているようなアミンの存在下に、またはアンモニウム塩の存在下に反応を実施することが好ましい。あるいはまた反応は、ＤＥ−ＯＳ  ２６  ０６  ８３０号明細書に記載されているようにアミンまたはＮＨ３で前処理されたＩＰまたはＰＨなどの式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を使用することによって好ましくは実施される。
【００４４】
出発原料の製造
出発原料ＴＭＨＱＡｃは、ＥＰ−Ａ  １  ２３９  ０４５号明細書に記載されているように例えば２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセテートの選択的加水分解によって得られてもよい。２，３，５−トリメチルヒドロキノンジアセテートは、ＥＰ−Ａ  ０  ８５０  ９１０号明細書、ＥＰ−Ａ  ０  ９１６  ６４２号明細書、ＥＰ−Ａ  ０  ９５２  １３７号明細書またはＥＰ−Ａ  １  ０２８  １０３号明細書に記載されているように、例えば、無水酢酸または別のアセチル化剤の存在下でのケトイソホロンの酸触媒転位によって製造することができる。
【００４５】
（イソ）フィトール化合物は、当業者に公知の通常の方法によって製造することができる。ｎ＝３の式ＩＶで表されるフィトールおよびその誘導体は、純Ｅ−または純Ｚ−形でだけでなくＥ／Ｚ−混合物としても使用することができる。Ｅ／Ｚ−混合物として式ＩＶで表されるフィトールおよびその誘導体の使用が好ましい。（イソ）フィチル化合物から選択される最も好ましい出発原料はＩＰである。
【００４６】
（イソ）フィトール誘導体のもちろん任意の他の適切な異性体も使用することができる。（Ｒ，Ｒ）−フィトール、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトール、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールもしくは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−イソフィトールまたは適切な（イソ）フィトール誘導体は例えば、ＴＭＨＱ／ＴＭＨＱＡが他の成分として使用される場合、（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱ／（Ｒ，Ｒ）−ＰＴＭＨＱＡまたは（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰ／（ＲＳ，Ｒ，Ｒ）−ＴＣＰＡを得るために使用することができる。
【００４７】
他の（ジ）（メチル）ヒドロキノンおよびｎが０、１または２である式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００４８】
方法１、方法２の工程ａ、方法２ａの工程ａ
容易に明らかであるように、本発明のこの方法での反応体としてのＲ１＝Ｈの式ＩＩ（＝ＴＭＨＱ；＝Ｘ１，Ｘ２およびＸ３＝メチルおよびＲ３＝水素の式ＩＩａ）の化合物の使用は、ＰＴＭＨＱ（ｎ＝３）などのＲ１＝Ｈの式Ｉの化合物の製造をもたらすが、Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイル（＝ＴＭＨＱＡ）の式ＩＩの化合物、特にＴＭＨＱＡｃを使用した場合、ＰＴＭＨＱＡ／ＰＴＭＨＱＡｃ（ｎ＝３）のようなＲ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式Ｉのそれぞれの化合物が得られるであろう。
【００４９】
ＴＭＨＱ／ＴＭＨＱＡが、両式でｎが３である式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物と反応させられた場合、マイナー量のＰＴＭＨＱ／ＰＴＭＨＱＡの異性体、（Ｚ）−または（Ｅ）−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−３−エニル）−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式Ｖａ；上を参照されたい）／（Ｚ）−または（Ｅ）−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−３−エニル）−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式Ｖａ；上を参照されたい）および／または２−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブテ−３−ニル］−３，５，６−トリメチルヒドロキノン（Ｒ１＝水素の式ＶＩａ；上を参照されたい）／３−［３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−ブテ−３−ニル］−２，５，６−トリメチルヒドロキノン−１−アルカノエート（Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式ＶＩａ；上を参照されたい）が方法２および２Ａの工程ａだけでなく方法１でも副生物として形成されるかもしれない。ｎ＝０、１または２の式ＩＩＩおよび／またはＩＶの他の化合物が使用される場合、マイナー量の式ＶおよびＶＩの化合物もまた副生物として形成されるかもしれない。
【化３０】
2008501735.tif 000031
【００５０】
式ＶａおよびＶＩａ（上を参照されたい）で表されるＰＴＭＨＱ／ＰＴＭＨＱＡおよびそれらの異性体は、α−トコフェロールまたはそのアルカノエート（最終生成物）の製造のための中間体である。
【００５１】
触媒の活性および反応条件に依存して、反応は最終生成物まで進行するか（方法２の工程ａおよびｂ）またはこれらの中間体が単離できるほど十分に遅い（方法２の工程ａのみが行われる）。同じことが方法２ａの工程ａおよびｂにも適用される。
【００５２】
方法１および方法２の好ましい実施形態ではＴＭＨＱはＰＨおよび／またはＩＰと、より好ましくはＩＰと反応させられる。
【００５３】
好都合にも反応は不活性ガス雰囲気下に、好ましくはガス状窒素またはアルゴン下に実施される。
【００５４】
反応は好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で、より好ましくは約１．１バール〜約２０．０バールの絶対圧で、さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バールの絶対圧で、さらにより一層好ましくは約１．７バール〜約５．１バールの絶対圧で、最も好ましくは約２．０バール〜約３．６バールの絶対圧で実施される。
【００５５】
反応温度は、反応が還流下に実施されるので、加えられた圧力および溶媒に依存する。それ故、反応温度は好都合にも約９０℃〜約１７０℃、好ましくは約９０℃〜約１６０℃、より好ましくは約１１２℃〜約１６０℃、そして最も好ましくは約１２５℃〜約１５０℃である。
【００５６】
好適な有機溶媒は脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素およびそれらの混合物などの非プロトン性の非極性有機溶媒である。
【００５７】
脂肪族炭化水素の好ましい例は線状、分岐または環式Ｃ５−〜Ｃ１５−アルカンである。線状、分岐または環式Ｃ６−〜Ｃ１０−アルカンが特に好ましく、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンまたはそれらの混合物が特に好ましい。
【００５８】
ハロゲン化脂肪族炭化水素の好ましい例はモノ−またはポリハロゲン化線状、分岐または環式Ｃ１−〜Ｃ１５−アルカンである。特に好ましい例はモノ−またはポリ塩素化または臭素化線状、分岐または環式Ｃ１−〜Ｃ１５−アルカンである。モノ−またはポリ塩素化線状、分岐または環式Ｃ１−〜Ｃ１５−アルカンがより好ましい。１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンおよび臭化メチレンが最も好ましい。
【００５９】
芳香族炭化水素の好ましい例はベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレン、１，２，３−トリメチルベンゼン、メシチレン、プソイドクメン、ナフタレンおよびそれらの混合物であり、トルエンが特に好ましい。
【００６０】
ハロゲン化芳香族炭化水素の好ましい例はモノ−またはポリハロゲン化ベンゼンである。クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼンおよび１，４−ジクロロベンゼンが特に好ましい。
【００６１】
最も好ましい非極性溶媒は触媒ごとに異なる。ＩｎＣｌ３が触媒として使用される場合、トルエンおよびヘプタンが好ましい溶媒であり、ヘプタンが特に好ましい。Ｓｃ（ＯＴｆ）３が触媒として使用される場合、最も好ましい溶媒はトルエンである。触媒システムＦｅ（ＦｅＣｌ２）／ＨＣｌ（ｇ）（「（ｇ）」＝ガス状）が使用される場合、最も好ましい溶媒はまたトルエンである。
【００６２】
システムＺｎＣｌ２／塩化水素酸またはＺｎＣｌ２／ＨＣｌ（ｇ）（「（ｇ）」＝ガス状）が使用される場合、参照により本明細書によって援用される欧州特許出願公開第０  １００  ４７１  Ａ１号明細書の４頁の最終段落および５頁の第１段落に開示されているようなアミンの存在下に方法１または方法２／２ａの工程ａ）を実施することが好ましい。本方法はまた、ＤＥ−ＯＳ  ２６  ０６  ８３０号明細書に記載されているようにアミンまたはＮＨ３でＩＰまたはＰＨなどの式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を前処理することによって実施することができる。アミンが約０．０５〜約５．０重量％の、好ましくは約０．１〜約２．０重量％の量で−どちらが用いられるとしても化合物ＩＩＩまたはＩＶの重量を基準にして−存在する場合、Ｚｎ（ＩＩ）触媒システムで反応を実施するための最も好ましい溶媒はヘキサンである。アミンが全く存在しない場合、Ｚｎ（ＩＩ）触媒システムで反応を実施するための最も好ましい溶媒はヘプタンである。反応混合物中の、式ＩＩまたはＩＩａの化合物（最も好ましくはＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ（ｃ））対どちらが用いられるとしても式ＩＩＩまたはＩＶの化合物のモル比は好都合にも約０．９５：１〜約１：１．１、好ましくは約１：１．０１〜約１：１．０５で変わる。
【００６３】
使用される非プロトン性の非極性有機溶媒の量は好都合にも、どちらが用いられるとしても式ＩＩＩまたはＩＶの化合物の１ミリモルを基準にして、約０．１ｍｌ〜約６．０ｍｌ、好ましくは約０．１５ｍｌ〜約３．０ｍｌである。
【００６４】
どちらが用いられるとしても化合物ＩＩＩまたはＩＶを基準とする触媒の相対量は、使用される触媒システムと反応体とに依存する。好都合にも、どちらが用いられるとしても化合物ＩＩＩまたはＩＶを基準とする触媒の相対量は、少なくとも０．０１モル％である。一般に触媒の相対量は約０．０１〜約３０モル％で変わる。触媒の最適相対量は触媒ごとに異なり、そしてまた反応体にも依存する。
【００６５】
ＩｎＣｌ３が触媒として使用される場合、それは、どちらが用いられるとしても化合物ＩＩＩまたはＩＶを基準にして、例えば約０．１モル％〜約２．５モル％の相対量で、特に好ましくは約０．１モル％〜約２．０モル％の相対量で、より好ましくは約０．１モル％〜約１．０モル％の相対量で、さらにより好ましくは約０．１モル％〜約０．５モル％の相対量で好ましくは存在してもよい。
【００６６】
Ｓｃ（ＯＴｆ）３が触媒として使用される場合、それは、どちらが用いられるとしても化合物ＩＩＩまたはＩＶを基準にして、約０．０５モル％〜約２．０モル％の相対量で、好ましくは約０．０７５モル％〜約１．５モル％の相対量で、より好ましくは約０．１モル％〜約１．０モル％の相対量で好ましくは存在してもよい。
【００６７】
ＨＣｌと組み合わせてＦｅおよび／またはＦｅＣｌ２が触媒として使用される場合、それは、例えばＤＥ−ＯＳ  ２１  ６０  １０３号明細書（５頁、第２段落の終わりおよび請求項９）にならびに米国特許第３，７８９，０８６号明細書（３列、２７−６０行）に記載されているような量で存在してもよい。
【００６８】
Ｚｎ（ＩＩ）および／またはＺｎＣｌ２が触媒として使用される場合、それは、例えば米国特許第２，４１１，９６７号明細書の実施例１〜１２に、米国特許第３，７０８，５０５号明細書（１頁、右列、２６−４４行）に、ＤＥ−ＯＳ  １９６  ５４  ０３８号明細書（２頁、５５−６３行；３頁、４−６行；３頁、６０行〜４頁、１９行）；４頁、２９−３８行）に、ＥＰ−Ａ  ０  １００  ４７１号明細書（７頁、１９−２４行）に、ＤＥ−ＯＳ  ２６  ０６  ８３０号明細書（４頁、最後の２行〜５頁、最初の２段落）に、米国特許第４，１９１，６９２号明細書（第２列、４９−６２行）に記載されているような量で存在してもよい。
【００６９】
これに関連して、表現「触媒の量」は、たとえ触媒が純粋でない、溶媒との付加体および／または溶液／懸濁液の形にあるかもしれないが、存在する純粋なルイス酸または純粋なブレンステッド酸の重量を意味するとして理解されるべきである。ブレンステッド酸の相対量はまた、使用されるルイス酸にも依存し、従って選ぶことができる。
【００７０】
反応は回分式にまたは連続的に、そして一般に運転上非常に簡単なやり方で、例えば（ｉ）式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を−そのままでまたは溶媒に溶解されて、好ましくはそのままで−ルイス酸、式ＩＩａ／ＩＩの化合物（好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ；最も好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡｃ）および溶媒の混合物に少しずつまたは連続的に加えることによって実施することができる。ルイス酸およびブレンステッド酸からなる触媒システムが用いられる場合、ブレンステッド酸は連続的にまたは回分式に、好ましくは連続的に、ルイス酸、式ＩＩａ／ＩＩの化合物（最も好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ（ｃ））および溶媒の混合物に加えられる。
【００７１】
（ｉｉ）ルイス酸を、好ましくはそのままでまたは水溶液として、および式ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物を引き続いて−そのままでまたは非極性溶媒に溶解されて、好ましくはそのままで−式ＩＩａ／ＩＩの化合物（最も好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ（ｃ））および溶媒に加えることもまた可能である。ブレンステッド酸は次に連続的にまたは回分式に、好ましくは連続的にこの混合物に加えられる。
【００７２】
好都合にも、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物は式ＩＩａ／ＩＩの化合物（最も好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ（ｃ））に約１５〜約１８０分以内に、好ましくは約３０〜約１５０分以内に、より好ましくは約４５〜約１３０分以内に連続的に加えられる。ルイス酸は好ましくは一度に、すなわちその全量で式ＩＩａ／ＩＩの化合物（最も好ましくは：ＴＭＨＱまたはＴＭＨＱＡ（ｃ））および溶媒の混合物に加えられる。
【００７３】
式ＩＩＩまたはＩＶの化合物（非極性溶媒中の）の添加の完了後に、反応混合物は反応温度で約１０分〜約３６０分間、好ましくは約３０分〜約２４０分間さらに好適に加熱される。ワークアップは、有機化学で通常用いられる手順によって達成することができる。
【００７４】
方法２の工程ｂ、方法２ａの工程ｂ
容易に明らかであるように、本発明の方法で反応体としてＰＴＭＨＱまたはその異性体のようなＲ１およびＲ３がそれぞれ、水素である式ＩＩまたはＩＩａの化合物の使用は、トコールまたはα−トコフェロールなどのトコフェロールの製造をもたらすが、Ｒ１がアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、そしてｎが３である式ＩＩの化合物を使用する場合、それぞれのトクイルアルカノエートまたはα−トコフェリルアルカノエートなどのトコフェリルアルカノエートが得られるであろう。
【００７５】
α−トコフェロールまたはα−トコフェリルアルカノエートの製造のために、ＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡおよび当業者に公知の任意の方法に製造される、ＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡの製造でマイナー副生物として得られる、場合により１つもしくはそれ以上のそれらの異性体を出発原料として使用することができる。
【００７６】
この閉環は、式ＩＩの化合物（例えばＴＭＨＱ：Ｒ１＝水素の式ＩＩ；またはＴＭＨＱＡ：Ｒ１＝アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルの式ＩＩ）またはＩＩａと式ＩＩＩの化合物および／または式ＩＶの化合物との反応について上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。それ故、例えばＰＴＭＨＱまたはＰＴＭＨＱＡおよび場合により１つもしくはそれ以上のそれらの異性体が工程ａに従って生み出されるケースでは、工程ｂを実現するためには工程ａの反応時間を単に延ばすこと、すなわち反応時間を約３０分〜約２４０分間延ばすこと、触媒の量を増やすことおよび／または反応温度を上げることで十分である。
【００７７】
方法３および３ａ
この反応は、方法２および２ａの工程ａ）について上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。触媒の種類、触媒の量および反応温度に依存して、反応は式Ｉａ／Ｉの中間体で停止するかまたは式ＶＩＩ／ＶＩＩａの最終生成物まで進行する。
【００７８】
方法４
この反応は、方法２および２ａの工程ａ）について上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。反応は、触媒の性質、触媒の量および反応温度とは無関係に式Ｘの最終生成物まで進行する。
【００７９】
方法５Ａ
本発明のさらに別の態様によれば、例えばα−トコフェロールもしくはγ−トコフェロール、またはＤＥ−ＯＳ  ２１  ６０  １０３号明細書の５頁、第３および第４段落に記載されているような任意の他のトコールなどの式ＶＩＩｃの化合物は、減圧で、好ましくは０．９バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下にアシル化剤での処理によって、そのアルカノエート（式ＶＩＩＩａの化合物）、例えばそのアセテートへ変換されてもよい。
【００８０】
より好ましくは絶対反応圧力は約０．０２バール〜約０．９バール（さらにより好ましくは約０．１バール〜約０．９バール、最も好ましくは約０．２バール〜約０．９バール）、そして約１．１バール〜約１０．０バール（さらにより好ましくは約１．１バール〜約６．０バール、さらにより一層好ましくは約１．１バール〜約５．０バール、最も好ましくは約１．１バール〜約３．０バール）で変わる。
【００８１】
それ故、本発明はまた、減圧で、好ましくは０．９バール未満の絶対圧で、または圧力下で、好ましくは少なくとも１．１バールの絶対圧で触媒としてルイス酸の存在下にトクイルアルカノエートの製造方法に関する。
【００８２】
本発明の当該態様に従ったアシル化は、酸無水物またはハロゲン化物などのトコフェロールのアシル化で通常使用されるアシル化剤を使用して実施することができる。
【００８３】
これらの例は、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、コハク酸、ニコチン酸および安息香酸などのアルカン酸の無水物またはハロゲン化物である。好ましくは、無水酢酸または酸クロリド、特に無水酢酸が使用される。
【００８４】
反応混合物における式ＶＩＩｃの化合物対アシル化剤のモル比は好都合にも約１：１〜約１：５、好ましくは約１：１〜約１：３、より好ましくは約１：１．１〜約１：２で変わる。
【００８５】
好適なルイス酸は上に名前を挙げられたものである。
【００８６】
触媒として使用されるルイス酸の量は、反応体、すなわち式ＶＩＩｃの化合物またはアシル化剤のより少ないモル量を基準とし、回分様式の運転では、約０．００６モル％〜約２．０モル％、好ましくは約０．００７５モル％〜約１．５モル％、より好ましくは約０．０１モル％〜約１．０モル％の範囲にあることができる。連続運転については、触媒の量は、反応器のサイズおよび反応体の流れに合わせられるであろう。回分式運転についての数字を基準とする適切な数字の決定は通常技能内にある。本発明の他の方法におけると同様に、ルイス酸は一度に、すなわちその全量で加えられる。好ましくは触媒は水溶液または懸濁液として加えられる。
【００８７】
アシル化の温度は、使用される触媒システムおよび反応体（前のプロセス工程から生じた）が既に有する温度に依存する。アシル化反応は一般に、約２０〜約２００℃、好ましくは約６０〜約１８０℃、より好ましくは約８０〜約１６０℃の温度で実施することができる。インジウム（ＩＩＩ）塩が触媒として使用される場合、アシル化反応は好ましくは、１２０℃未満の温度で、より好ましくは約１５〜約１２０℃、より好ましくは室温で、すなわち約１５〜約４０℃で実施される。
【００８８】
反応は本質的に追加の有機溶媒なしで実施することができ、それが好ましい。
【００８９】
本発明との関連で「本質的に追加の有機溶媒なしで」は、本質的に何の有機溶媒も反応中に存在しないこと、そして何の有機溶媒も意図的に加えられないことを意味する。しかしながら、微量の有機溶媒が不純物として出発原料または触媒中に存在することは可能であるかもしれない。言い換えると、反応は実質的に実施され、すなわち式ＶＩＩｃの化合物、アシル化剤および触媒以外の他の化合物は反応のために意図的に全く使用されず、その結果、反応の開始時に反応混合物中には出発原料、式ＶＩＩｃの化合物およびアシル化剤を除いて、ならびに触媒を除いていかなる物質の量も５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下であり、そしてさらなる化合物は反応中に全く加えられない。
【００９０】
あるいはまた、追加の有機溶媒、例えばピリジンの存在下に反応を実施することもまた可能である。
【００９１】
反応は不活性ガス雰囲気、好ましくはガス状窒素またはアルゴン下に好都合にも実施される。
【００９２】
キラルのトコールおよびトコフェロール、例えば（エナンチオマー的純粋な）（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールを使用する場合、アシル化が触媒としてインジウム（ＩＩＩ）塩の存在下にそして１２０℃未満の、例えば約２０℃〜約１２０℃の温度で実質的にエピマー化なしに進行することが本発明によるアシル化の特有な特徴である。このように、例えば（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェロールが方法５Ａのための出発原料として使用される場合、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−α−トコフェリルアルカノエートが得られる。
【００９３】
方法５Ａの特に好ましい実施形態では、α−トコフェロール（ｎ＝３の式ＶＩＩｂ、上を参照されたい）、β−トコフェロール（Ｘ１＝Ｘ３＝ＣＨ３、Ｘ２＝Ｈおよびｎ＝３の式ＶＩＩｃ）、γ−トコフェロール（Ｘ２＝Ｘ３＝ＣＨ３、Ｘ１＝Ｈおよびｎ＝３の式ＶＩＩｃ）ならびにδ−トコフェロール（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ、Ｘ３＝ＣＨ３およびｎ＝３の式ＶＩＩｃ）、好ましくはα−トコフェロールおよびβ−トコフェロール、より好ましくはα−トコフェロールは、適切なトコフェリルアルカノエート（ｎ＝３のおよびＲ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が上記と同じ意味および選好を有する式ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩａの化合物）にアシル化される。より好ましくは適切なアセテートは、触媒として特にインジウム（ＩＩＩ）塩（選好は上を参照されたい）を使って１２０℃未満の温度で、好ましくは室温で、すなわち１５〜４０℃の温度で製造される。
【００９４】
方法５Ｂ
それは、方法５Ａについて上に記載されたのと実質的に同じ反応条件下に同じ触媒を使用して実施することができる。
【００９５】
α−トコフェロールまたはそのアルカノエートの調合物の製造方法
本発明の方法の１つによって得られたα−トコフェロールまたはそのアルカノエートは、当業者に公知の任意の方法によって、例えば米国特許第６，１６２，４７４号明細書、米国特許出願公開第２００１／０００９６７９号明細書、米国特許第６，１８０，１３０第号明細書、米国特許第６，４２６，０７８号明細書、米国特許第６，０３０，６４５第号明細書、米国特許第６，１５０，０８６号明細書、米国特許第６，１４６，８２５号明細書、米国特許第６，００１，５５４号明細書、米国特許第５，９３８，９９０号明細書、米国特許第６，５３０，６８４号明細書、米国特許第６，５３６，９４０号明細書、米国特許出願公開第２００４／００５３３７２号明細書、米国特許第５，６６８，１８３号明細書、米国特許第５，８９１，９０７号明細書、米国特許第５，３５０，７７３号明細書、米国特許第６，０２０，００３号明細書、米国特許第６，３２９，４２３号明細書、国際公開第９６／３２９４９号パンフレット、米国特許第５，２３４，６９５号明細書、国際公開第００／２７３６２号パンフレット、ＥＰ  ０  ６６４  １１６号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１２７３０３号明細書、米国特許第５，４７８，５６９号明細書、米国特許第５，９２５，３８１号明細書、米国特許第６，６５１，８９８号明細書、米国特許第６，３５８，３０１号明細書、米国特許第６，４４４，２２７号明細書、国際公開第９６／０１１０３号パンフレットおよび国際公開第９８／１５１９５号パンフレットに開示されているもののようにさらに調合することができる。
【００９６】
次の実施例は本発明をさらに例示する。
【実施例】
【００９７】
次の実施例では、マイナー量の次の副生物が得られた：
ＰＴＭＱ：フィチルトリメチルキノン：
【化３１】
2008501735.tif 000032
ＰＴＤ：フィタジエン＝ＩＰの脱水副生物（容易に分離できる）
ＢＺＦ：ベンゾフラン：
【化３２】
2008501735.tif 000033
フィチル−トルエン化合物およびそれらの二重結合異性体（容易に分離できる）
【化３３】
2008501735.tif 000034
【００９８】
生成物の分析は内部標準を用いるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって行った。
【００９９】
ジェフソル（Ｊｅｆｆｓｏｌ）ＥＣ５０（登録商標）は、容量比１：１のエチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートからなる、ハンツマン社、ＰＯボックス１５７３０、米国テキサス州オースチン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｏｒｐ．，ＰＯ  Ｂｏｘ  １５７３０  Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）／ベルギー国アントワープ２０３０（Ａｎｔｗｅｒｐ  ２０３０，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手可能な溶媒混合物である。
【０１００】
実施例を「大気圧」で実施した場合（比較例）、これは、反応を約０．９６バール〜約１．０３バールの圧力で実施したことを示す。
【０１０１】
実施例１−３２：触媒としてＩｎＣｌ３またはＩｎ（ＯＴｆ）３を使った方法
実施例１−１４：ＰＴＭＨＱの製造
【０１０２】
実施例１−３：触媒としてＩｎＣｌ３
１２．８８ミリモルのＴＭＨＱおよび８．５８ミリモルのＩＰを、触媒としてＩｎＣｌ３（表１に示す触媒の量）の存在下におよび大気圧で表１に示す溶媒または溶媒システム中で反応させた。反応時間は２時間であった。さらなる詳細および結果については表１を参照されたい。
【０１０３】
実施例４および５：触媒としてＩｎ（ＯＴｆ）３
１２．８８ミリモルのＴＭＨＱおよび８．５８ミリモルのＩＰを、触媒として増加する量（表１を参照されたい）のＩｎ（ＯＴｆ）３の存在下におよび大気圧で２０ｍｌのヘプタンと２０ｍｌのジェフソルＢＣ５０（登録商標）との混合物中で反応させた。反応条件に関するさらなる詳細および結果については表１を参照されたい。
【０１０４】
【表１】
2008501735.tif 000035
【０１０５】
実施例６および７：触媒としてＩｎＣｌ３
様々な量のＴＭＨＱを、触媒として１．０モル％のＩｎＣｌ３−ＩＰ基準−の存在下におよび大気圧で４５ｍｌのトルエン中１１０℃で１７．１７ミリモルのＩＰと反応させた。さらなる詳細および結果については表２に示されている。
【０１０６】
実施例８：触媒としてＩｎ（ＯＴｆ）３
ＴＭＨＱ（３８．６３ミリモル）およびＩＰ（２５．７５ミリモル、９７％、１時間中に加えた）を、２２℃でおよび大気圧で触媒として１．０モル％のＩｎ（ＯＴｆ）３（ＩＰを基準とする量）の存在下に１．５：１のモル比で反応させた。さらなる詳細および結果については表２を参照されたい。ヘプタン相の分離およびジェフソルＥＣ５０（登録商標）（６０ｍｌ）でのヘプタン相の洗浄後に、得られた混合物（ヘプタン中の懸濁液）を減圧下に濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体を定量ＧＣによって分析した。
【０１０７】
実施例９：触媒としてＩｎ（ＯＴｆ）３
ＴＭＨＱ（２４．６９１ｇ．１６１．１ミリモル）およびＩＰ（３８．８３３ｍｌ、１０７．４ミリモル、９７％、１時間中に加えた）を、２２℃でおよび大気圧で触媒として１．０モル％のＩｎ（ＯＴｆ）３（ＩＰを基準とする量）の存在下に１．５：１のモル比で反応させた。さらなる詳細および結果については表２を参照されたい。ヘプタン相の分離およびジェフソルＥＣ５０（登録商標）（２５０ｍｌ）でのヘプタン相の洗浄後に、得られたヘプタン中の懸濁液を減圧下に濾過した。ペースト状のほぼ無色の固体を定量ＧＣによって分析した。
【０１０８】
【表２】
2008501735.tif 000036
【０１０９】
実施例１０−１４
２００ミリモルのＴＭＨＱを、１００ｍｌの有機溶媒中で触媒として増加する量のＩｎ（ＯＴｆ）３（実施例１０）またはＩｎＣｌ３（実施例１１−１４）の存在下に、それぞれ、２００ミリモルのＩＰ（実施例１０および１３）ならびに２０３ミリモルのＩＰ（実施例１１、１２および１４）と反応させた。実施例１０および１４は圧力下に実施し、それによって実施例１１−１３は大気圧で実施した。反応温度、圧力、反応時間および溶媒のタイプについては表３を参照されたい。
【０１１０】
【表３】
2008501735.tif 000037
【０１１１】
実施例１５−２９：（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例１５−１６：大気圧での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）分離器、および還流冷却器を備えた２５０ｍｌビュッヒ（Ｂｕｅｃｈｉ）反応器またはオートクレーブで、３０．４４７ｇ（２００ミリモル）のＴＭＨＱ（９９．９７％）、一定量のＩｎＣｌ３（表４を参照されたい；ＩＰを基準とする量）および１００ｍｌのトルエンを、連続窒素流れ下でおよび１．０バールの絶対圧下に１１４℃で加熱した。７４．０３５ｍｌ（２００ミリモル）のＩＰ（９４．６％）を１．２３４ｍｌ毎分の供給速度で加えた。反応の終了までにおよそ３．６ｍｌの水を集めた。添加の完了後に反応混合物を１１４℃で１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。反応混合物を減圧下に（９５〜１５ミリバールで４５℃）濃縮した。（全ラセミ体）−ＴＣＰを粘稠なオイルとして得た。結果については表４を参照されたい。
【０１１２】
実施例１７−１８：圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例１５および１６を繰り返したが、反応を２バールの絶対圧下に１３７℃で実施した。１３７℃で１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、室温になるとすぐに圧力を解除した。結果については表４、５（実施例１８のみ）および１２（実施例１８のみ）を参照されたい。
【０１１３】
実施例１９：圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器、および還流冷却器を備えた２５０ｍｌビュッヒ反応器またはオートクレーブで、３０．４４７ｇ（２００ミリモル）のＴＭＨＱ（９９．９７％）、５ｍｌのＩｎＣｌ３（０．２Ｍ水溶液、０．５モル％、１ミリモル）および１００ｍｌのヘプタンを、連続窒素流れ下でおよび３．４バールの絶対圧下に１４７℃で加熱した。７５．３０４ｍｌ（２０３ミリモル）のＩＰ（９４．６％）を０．６０５ｍｌ毎分の供給速度で加えた。反応の終了までにおよそ３．６ｍｌの水を集めた。添加の完了後に反応混合物を１４７℃で１時間撹拌し、そして室温まで冷却した。次に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に（１１０〜１５ミリバールで４５℃）濃縮した。（全ラセミ体）−ＴＣＰを粘稠なオイル（９１．５１ｇ）として得た。収率は９２．０％−ＩＰ基準−であった。結果については表４、６、７、８および１２を参照されたい。
【０１１４】
【表４】
2008501735.tif 000038
【０１１５】
実施例２０および２２（＊）：異なる溶媒中および圧力下で触媒としてＩｎＣｌ３を使っての（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰ（ＴＭＨＱの量を基準として−１．３８モル％のモル過剰に相当する）を、１００ｍｌのトルエン中１３７℃でまたは１００ｍｌのヘプタン中１４７℃で反応させた。ＩＰを１２０分の間に加えた。その後混合物をさらなる６０分間反応させた。すべての収率および選択率（表５に示す）はＩＰ基準である。表６もまた参照されたい。
【０１１６】
実施例２１、２３および２４：触媒として異なる量のインジウム塩を使っておよび圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２００ミリモルのＩＰを１００ｍｌのトルエン中１３７℃でまたは１００ｍｌのヘプタン中１４７℃で反応させた。ＩＰを６０分の間に加えた。その後混合物をさらなる６０分間反応させた。すべての収率および選択率（表５に示す）はＩＰ基準である。
【０１１７】
【表５】
2008501735.tif 000039
【０１１８】
ＩｎＣｌ３で優れた収率が両溶媒、ヘプタンおよびトルエンで得られた。この触媒での所望の６員環生成物（全ラセミ体）−ＴＣＰの形成についての選択率は、２８〜３０％の差が選択率について観察されるようにＩｎ（ＯＴｆ）３での結果と比べて非常に高かった。
【０１１９】
ヘプタンでは小過剰のＩＰ（＋１．３８モル％）が等モル量のＩＰおよびＴＭＨＱでの反応の実施よりはるかに良好な収率（表５、実施例２２を参照されたい）につながることもまた分かった。実際に、（全ラセミ体）−ＴＣＰをワークアップ後に９３．９％収率で単離することができた。大気圧では１．５／１のＴＭＨＱ／ＩＰ比を用いなければないが、圧力下では等モル比が所望のクロマン環化合物（全ラセミ体）−ＴＣＰを優れた収率で生み出すのに十分であったことは強調されなければならない。
【０１２０】
圧力下でこれらの反応に使用されたＴＭＨＱの割合は大気圧でよりも２０倍高く（０．２モル／Ｌの代わりに４モル／Ｌ）、そしてそれが反応の収率に影響を及ぼさなかったことは注目に値する。
【０１２１】
実施例２５：触媒としてＩｎＣｌ３を使っておよび圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰを１００ｍｌのトルエン中１３７℃で反応させた。ＩＰを１２０分の間に加えた。反応混合物を次にもう６０分間さらに反応させた。収率−ＩＰ基準−を表６に示す。表７もまた参照されたい。
【０１２２】
実施例２６：触媒としてＩｎＣｌ３を使っておよび圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰを１００ｍｌのトルエン中１３７℃で反応させた。ＩＰを１２０分の間に加えた。反応混合物を次にさらに５６６分間反応させた。収率−ＩＰ基準−を表６に示す。
【０１２３】
実施例２７：触媒としてＩｎＣｌ３を使っておよび圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰを１００ｍｌのヘプタン中１４７℃で反応させた。ＩＰを１２０分の間に加えた。反応混合物を次にもう１２０分間さらに反応させた。収率−ＩＰ基準−を表６に示す。
【０１２４】
【表６】
2008501735.tif 000040
【０１２５】
ＩｎＣｌ３の量を０．２５モル％まで減らした時に（全ラセミ体）−ＴＣＰは依然として良好な収率で得られた（表６、実施例２６および２７を参照されたい）。しかしながらより長い反応時間（例えばトルエン中５６６分まで、実施例２６）がほぼ全閉環を得るために必要とされた。
【０１２６】
最良の結果（選択率（収率））は、特にヘプタン中で、０．５モル％〜２％ＩｎＣｌ３の触媒量を使用して（全ラセミ体）−ＴＣＰについて得られることが分かった。トルエン中でおよびヘプタン中で、所望のクロマン生成物（全ラセミ体）−ＴＣＰを９０．２〜９６．０％以下の収率で単離することができた。
【０１２７】
実施例２８：４．０バールの絶対圧でシクロヘキサン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰを、０．５モル％のＩｎＣｌ３−ＩＰ基準−の存在下に１００ｍｌのシクロヘキサン中１３５℃でおよび４．０バールの絶対圧下で反応させた。ＩＰを１２０分の間に加えた。その後混合物をさらなる３８０分間反応させた。表７に示す（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率はＩＰ基準である。
【０１２８】
実施例２９：圧力下でヘキサン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２０３ミリモルのＩＰを、０．５モル％のＩｎＣｌ３−ＩＰ基準−の存在下に１００ｍｌのヘキサン中で反応させた。ＩＰを１２５℃でおよび４．０バールの絶対圧下で１２０分の間に加えた。その後混合物を１２５℃でおよび４．０バールの絶対圧下でさらなる１８０分間、そして１３５℃でおよび５．１バールの絶対圧下でさらなる２０６分反応させた。表７に示す（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率はＩＰ基準である。
【０１２９】
【表７】
2008501735.tif 000041
【０１３０】
トルエンと比べてヘプタンの有利な点の１つは、溶媒によるフィチル−トルエン化合物などの副生物の欠如であった。
【０１３１】
実施例１９（−ａ）−１９−ｅ：再現性
すべての反応を３．４バールの絶対圧下および１４７℃で２００ミリモルのＴＭＨＱ、２０３ミリモルのＩＰ、０．５モル％のＩｎＣｌ３を使って１００ｍｌのヘプタン中で実施した。ＩＰを１２０分以内に加えた。反応時間は６０分であった。すべての収率はＩＰ基準である。結果を表８にまとめる。
【０１３２】
【表８】
2008501735.tif 000042
【０１３３】
収率の１．０４％最大偏差が５実験にわたっての９１．６％の平均収率で観察されたにすぎないので、優れた再現性が確認された。
【０１３４】
実施例３０−３７：触媒としてＳｃ（ＯＴｆ）３を使っての方法
実施例３０−３１：水の共沸除去ありの（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
ディーン−スターク分離器付きビュッヒ反応器で２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２００ミリモルのＩＰを、０．１モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３−ＩＰ基準−の存在下に１００ｍｌのトルエン中で反応させた。ＩＰを表９に示す温度でおよび圧力で６０分の間に加えた。その後混合物を同じ温度および圧力でさらなる６０分間反応させた。表９に示す（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率および選択率はＩＰ基準である。
【０１３５】
実施例３２：水の共沸除去なしでの（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
オートクレーブ反応器で２００ミリモルのＴＭＨＱおよび２００ミリモルのＩＰを、０．１モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３−ＩＰ基準−の存在下に１００ｍｌのトルエン中で反応させた。ＩＰを３．６バールの絶対圧でおよび１４０℃の温度度で６０分の間に加えた。その後混合物を同じ温度および圧力でさらなる６０分間反応させた。表９に示す（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率および選択率はＩＰ基準である。
【０１３６】
実施例３３：水の共沸除去なしでの（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
機械撹拌機、温度計および圧力計を備えた２５０ｍｌオートクレーブ反応器で３４．３９６ｇ（２２１ミリモル）のＴＭＨＱ（９８％）、１ミリモルのＳｃ（ＯＴｆ）３（０．５モル％−ＩＰ基準）および５０ｍｌのトルエンを、窒素雰囲気下および５．６バールの絶対圧下に１４０℃で加熱した。７２．３５０ｍｌ（２００ミリモル）のＩＰ（９７％）を２．４１２ｍｌ毎分の供給速度で加えた。添加の完了後に反応混合物を１４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に（９５〜１５ミリバールで４５℃）濃縮した。粘稠なオイル（９４．７６ｇ）を得て、定量ＧＣによって分析した。（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率は８１．４％−ＩＰ基準−であった。
【０１３７】
実施例３４−３５：水の共沸除去ありの（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例３０および３１を繰り返したが、０．１モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３の代わりに１．０モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３を使用した。ＩＰ基準の（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率および選択率を表９に示す。
【０１３８】
実施例３６
実施例３５を繰り返したが、反応をより高い温度でおよびより高い圧力で実施した。詳細および結果については表９および１２を参照されたい。
【０１３９】
実施例３７：水の共沸除去なしでの（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例３２を繰り返したが、０．１モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３の代わりに１．０モル％のＳｃ（ＯＴｆ）３を使用した。ＩＰ基準の（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率および選択率を表９に示す。
【０１４０】
【表９】
2008501735.tif 000043
【０１４１】
実施例３８−４７：触媒としてＦｅ／ＨＣｌを使っての方法
実施例３８：ビュッヒ反応器での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器および還流冷却器を備えた５００ｍｌビュッヒ反応器で９１．３ｇ（５９５ミリモル）のＴＭＨＱ（９９．５％）、０．１６ｇ（２．８６ミリモル）の鉄粉および１３７ｇのトルエンを、連続アルゴン流れ下でおよび１．９バールの絶対圧下で１４０℃に加熱した。反応混合物の温度が１４０℃になった時に塩化水素を０．３３３ｇ毎分の供給速度で次の５時間（飽和の３０分、ＩＰの４時間添加およびその後さらなる３０分反応；全体で１００ｇのガス状ＨＣｌをこれらの５時間の間に使用した）反応混合物に加えた。１３６℃でのおよび２．０５バールの絶対圧下での塩化水素流れ下での３０分後に、１８７．９ｇ（６１６ミリモル）のＩＰ（９７．５％）を０．７８ｇ毎分の供給速度で加えた。ＩＰの添加（４時間）の間に反応混合物の温度は１３６℃から１４６℃へ上昇した。反応の終了までにおよそ１４ｍｌの水相を集めた。ＩＰの添加が完了した後、反応混合物を１４６℃でさらなる３０分間撹拌し、次に塩化水素流れを止め、アルゴン流れと取り替え、そして溶液を室温まで冷却した。室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に（９５〜１５ミリバールで４５℃）濃縮した。粘稠なオイル（２７０．２ｇ）を得て、定量ＧＣによって分析した。（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率は９１．５％−ＩＰ基準−であった。
【０１４２】
実施例３９−４２：圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例３８を同じ量のＴＭＨＱ、ＩＰおよびＦｅで繰り返した。しかしながら、ＨＣｌの量およびＩＰの添加の時間が異なった。反応を実施する圧力もまた、実施例３９−４１では僅かに異なった。さらなる詳細および結果については表１０および１３（実施例４１および４２のみ）を参照されたい。
【０１４３】
実施例４３−４６：大気圧での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
ディーン−スターク分離器付きビュッヒ反応器で６００ミリモルのＴＭＨＱおよび様々な量のＩＰ（表１０を参照されたい）を、様々な量の鉄粉および供給ガス状ＨＣｌ（表１０を参照されたい）の存在下に１３７ｇのトルエン（実施例４８および４９のみ：１７１．１ｇのトルエン）中で反応させた。ガス状ＨＣｌを０．３３３ｇ毎分の供給速度でトルエン中のＴＭＨＱに加えた。ＩＰを連続ＨＣｌ流れ下で表１０に示す時間の間におよび１．０バールの絶対圧で加える前に、ＴＭＨＱとトルエンとの混合物を３０分の間にＨＣｌで飽和させた。ＩＰの完全な添加後に混合物を同じ温度および圧力ならびに連続ＨＣｌ流れでさらなる３０分間反応させた。次にＨＣｌ流れを止め、反応混合物をワークアップした。表１０に示す（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率および選択率はＩＰ基準である。
【０１４４】
実施例４７：圧力下での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例４６を繰り返したが、反応を１．０バールの代わりに２．１バールの絶対圧下で実施した。さらなる詳細および結果は表１０に示す。
【０１４５】
【表１０】
2008501735.tif 000044
【０１４６】
実施例４８−５３：触媒としてＺｎＣｌ２／ＨＣｌを使っての方法
実施例４８：大気圧でアミンなしでヘプタン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
３２２ミリモルのＴＭＨＱおよび３２０ミリモルのＩＰを、触媒としてＺｎＣｌ２およびガス状ＨＣｌ（量は表１１を参照されたい）の存在下に還流下で１６３．３ｇのヘプタン中で反応させた。反応を１．０バールで実施した。さらなる詳細および結果は表１１に示す。
【０１４７】
実施例４９：圧力下でアミンなしでヘプタン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例４８を繰り返したが、反応を１．０バールでではなく２．１バールの絶対圧下で実施した。さらなる詳細および結果は表１１に示す。
【０１４８】
実施例５０：圧力下でアミンの存在下にヘキサン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
撹拌機、温度計、圧力計、ディーン−スターク分離器および還流冷却器を備えた５００ｍｌビュッヒ反応器で６０ｇ（３９４ミリモル）のＴＭＨＱ（９９．５％）、１２．５ｇ（９１．７ミリモル）のＺｎＣｌ２、１．２ｇのトリデシルアミンおよび１７７．７ｇのヘキサンを、連続アルゴン流れ下でおよび２．２バールの絶対圧下で９２℃に加熱した。反応混合物の温度が９２℃に達した時にガス状塩化水素を０．０３５ｇ毎分の供給速度で反応混合物に加えて反応混合物をＨＣｌで飽和させた。（ＨＣｌ流れはＩＰの添加およびさらなる反応時間の間ずっと続行した、すなわちガス状ＨＣｌを２．５時間の間ずっと加えた。）９４℃でおよび２．２バールの絶対圧で塩化水素流れ下で３０分後に、１２２．６ｇ（４０３ミリモル）のＩＰ（９７．５％）を２．０５ｇ毎分の供給速度で加えた。ＩＰの添加の間に反応混合物の温度は９４℃から１００℃へ上昇した。反応の終了までにおよそ７．４ｍｌの水相を集めた。すべてのＩＰを加えた後、反応混合物を１０２℃でさらなる６０分間撹拌し、次に塩化水素流れを止め（計５．３ｇの塩化水素を２．５時間の間に使用した）、アルゴン流れと取り替え、そして溶液を室温まで冷却した。室温に達した時に圧力を解除した。反応混合物を減圧下に（１１０〜１５ミリバールで４５℃）濃縮した。粘稠なオイル（１７６．８８ｇ）を得て、定量ＧＣによって分析した。（全ラセミ体）−ＴＣＰの収率は９４．９％−ＩＰ基準−であった。
【０１４９】
実施例５１：圧力下でアミンの存在下にヘキサン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例５０を繰り返したが、４０３ミリモルのＩＰの代わりに４０４ミリモルのＩＰを加え、５．３ｇのガス状ＨＣｌの代わりに４９．９ｇのガス状ＨＣｌを使用した。さらなる詳細および結果については表１１を参照されたい。
【０１５０】
実施例５２：大気圧でアミンの存在下にヘキサン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例５１を、表１１に示すＴＭＨＱ、ＩＰ、ＺｎＣｌ２、トリデシルアミンおよびガス状ＨＣｌの量で繰り返した。しかしながら、反応を２．２バールでではなく、１．０バールで実施した。結果を表１１に示す。
【０１５１】
実施例５３：大気圧でアミンの存在下にヘプタン中での（全ラセミ体）−ＴＣＰの製造
実施例５１を、表１１に示すＴＭＨＱ、ＩＰ、ＺｎＣｌ２、トリデシルアミンおよびガス状ＨＣｌの量で繰り返した。しかしながら、反応をヘキサン中でではなく、ヘプタン中で実施した。結果を表１１および１３に示す。
【０１５２】
【表１１】
2008501735.tif 000045
【０１５３】
実施例１８、１９−ｄ、２３：副生物の量
これらの５つの実験について副生物に関する正確な分析データを表１２に示す。
【０１５４】
【表１２】
2008501735.tif 000046
【０１５５】
既に述べたように、ＩｎＣｌ３はＴＣＰの形成についてＩｎ（ＯＴｆ）３およびＳｃ（ＯＴｆ）３より高い選択性を示す。
【０１５６】
【表１３】
2008501735.tif 000047
【０１５７】
実施例５４：（全ラセミ体）−３，４−デヒドロ−α−トコフェロールの製造
１５．２２ｇ（９９．２ミリモル）のＴＭＨＱ（９９．２％）、２９ｍｇ（０．５ミリモル）の鉄粉および７０ｍｌのトルエンを、ビュッヒ反応器のように装備した２００ｍｌフラスコに加え、生じたベージュ色懸濁液を７５０回転毎分で撹拌した。反応混合物を２Ｋ毎分の一定加熱速度で１１１℃まで加熱した。ＨＣｌを３３．８ｍｌ毎分の流量で加え、アルゴンを３．５ｍｌ毎分の流量で加えた。４５分後に１１１℃の反応温度に達し、３１．０１ｇ（１０２．４ミリモル）の１，２−デヒドロイソフィトール（９７．３％；スイス国ラルデンのテラノール（Ｔｅｒａｎｏｌ  ｉｎ  Ｌａｌｄｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製）を２２５分の間ずっと０．１３８ｇ毎分の供給速度で加えた。１，２−デヒドロイソフィトールの添加中に、溶液の容積を反応すべての間ずっと一定に保つためにトルエンをゆっくり留去した。反応温度もまた１１１℃から１５７℃に上昇した。１，２−デヒドロ−イソフィトールの添加の完了後に反応混合物をこの温度で４５分間撹拌し、そして室温まで冷却した。加熱のスイッチを切った時、ＨＣｌ流れを止め、より強いアルゴン流れと取り替えた。１時間後に反応混合物の温度は６０℃であった。反応混合物を次に減圧下に濃縮した（３００〜１８ミリバールで６０℃）。得られたオイルを２時間より長い間減圧下にさらに濃縮して（０．３〜０．１ミリバールで６０℃）粗生成物（４５．６ｇ）をもたらした。粗生成物の定量ＧＣ分析は、それが主としてＴＭＨＱ（２５．６％）および（全ラセミ体）−３，４−デヒドロ−α−トコフェロール（２１．１％）を含有することを示した。粗生成物を２つの引き続くカラムクロマトグラフィー（先ず酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（ｖ／ｖ；シリカゲル６０（メルク（Ｍｅｒｃｋ））、粒径０．０６３−０．２ｍｍ）で、そして最後に酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９（ｖ／ｖ）で）によって精製して（全ラセミ体）−３，４−デヒドロ−α−トコフェロール（５．２３ｇ、ＧＣ８１．７％、１０．０％単離収率、転化率基準で４４．１％収率）をもたらした。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月18日(2006.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトである少なくとも１つの非置換位置を含むフェノールの、式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化１】
2008501735.tif 000063
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、
ｎは０〜３の整数である）
の化合物でのアルケニル化方法であって、
それによって反応が少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましくは１．１バール〜２０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施される方法。
【請求項２】
前記フェノールが式ＩＩａ
【化２】
2008501735.tif 000064
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、そして
Ｒ３は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてメチルである場合、Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルだけである）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フェノールが式ＩＩ
【化３】
2008501735.tif 000065
（式中、Ｒ１は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルである）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ）（工程ａ）場合により式ＩＩａ
【化４】
2008501735.tif 000066
の化合物を有機溶媒中で式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化５】
2008501735.tif 000067
の化合物と反応させる工程と、
ｂ）（工程ｂ）工程ａ）によってすべて得られる、式Ｉａ
【化６】
2008501735.tif 000068
の化合物および場合によりその１つもしくはそれ以上の二重結合異性体を有機溶媒中で閉環にかけてクロマン誘導体ＶＩＩａを形成する工程と
による式ＶＩＩａ
【化７】
2008501735.tif 000069
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、
Ｒ３は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべてメチルである場合、Ｒ３はアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルだけであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
の化合物の製造方法であって、
それによって工程ａ）およびｂ）の少なくとも１つが少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましくは１．１〜２０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法。
【請求項５】
０〜４個のメチル基、計１〜３個のヒドロキシ基およびヒドロキシ基のオルトである少なくとも１つの非置換位置を含むフェノールと式ＩＩＩおよび／またはＩＶ
【化８】
2008501735.tif 000070
の化合物との反応によるクロマン誘導体ＶＩＩａ
【化９】
2008501735.tif 000071
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、そして
ｎは０〜３の整数である）
の製造方法であって、
それによって反応が少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましくは１．１バール〜２０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に有機溶媒中で実施される方法。
【請求項６】
前記式ＩＩＩおよびＩＶでのｎが３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩｃ
【化１０】
2008501735.tif 000072
の化合物を適切なアシル化剤と反応させることによるＶＩＩＩａ
【化１１】
2008501735.tif 000073
（式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して水素またはメチルであり、そしてＲはアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイル、およびベンゾイルからなる群から選択される）
のアルカノエートの製造方法であって、
反応が０．９バール未満の絶対圧でまたは少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましく０．０２〜０．９バールまたは１．１バール〜１０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がメチルであり、そしてｎ＝３である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒として使用されるルイス酸が三塩化インジウム、三臭化インジウム、三ヨウ化インジウム、三酢酸インジウム、インジウムトリス［ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）］、インジウムトリフレートまたはスカンジウムトリフレートであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒として使用されるルイス酸とブレンステッド酸との混合物がＺｎＣｌ２とＨＣｌとのまたはＦｅおよび／またはＦｅＣｌ２とＨＣｌとの混合物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
使用されるα−トコフェロール（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３＝メチルおよびｎ＝３の式ＶＩＩｃ）が請求項４に記載の方法の工程ｂ）によって得られた反応混合物であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
すべての工程が少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましくは１．１バール〜２０．０バールの絶対圧で実施されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が非極性の非プロトン性有機溶媒であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のおよびそれらが請求項１〜６のいずれか一項を参照する限り請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非極性の非プロトン性有機溶媒がシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、臭化メチレン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼンおよび１，４−ジクロロベンゼンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
それぞれ、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られた、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールがアシル化剤と反応させられる、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールのアルカノエートの、好ましくはα−トコフェロールのアルカノエートの、より好ましくは酢酸α−トコフェロールの製造方法。
【請求項１６】
反応が好ましくは１２０℃未満の温度で、触媒としてのインジウム（ＩＩＩ）塩の存在下に実施されることを特徴とする、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールを、それぞれ、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、コハク酸、ニコチン酸、および安息香酸の無水物およびハロゲン化物からなる群から選択されたアシル化剤と反応させることによるα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールのアルカノエートの製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法によって得られた、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールまたはそれらのアルカノエートが、それぞれ、好ましくはα−トコフェロールまたはそのアルカノエートが使用される、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールまたはそれらのアルカノエートの、好ましくはα−トコフェロールまたはそのアルカノエートの調合物の製造方法。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化１２】
2008501735.tif 000074
の化合物を式ＩＸ
【化１３】
2008501735.tif 000075
の化合物と有機溶剤中で反応させることによる式Ｘ
【化１４】
2008501735.tif 000076
（式中、Ｒ１は水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシまたはハロゲンであり、
そしてｎは０〜３の整数である）
の化合物の製造方法であって、
それによって反応が少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましくは１．１バール〜２０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸またはルイス酸とブレンステッド酸との混合物の存在下に実施される方法。
【請求項１９】
Ｒ１が水素である式Ｘ
【化１５】
2008501735.tif 000077
（式中、ｎは０〜３の整数である）
の化合物を適切なアシル化剤と反応させることによるＲ１がアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、ニコチノイルまたはベンゾイルである式Ｘ
の化合物の製造方法であって、
反応が０．９バール未満のまたは少なくとも１．１バールの絶対圧で、好ましく０．０２〜０．９バールまたは１．１バール〜１０．０バールの絶対圧で触媒としてのルイス酸の存在下に実施されることを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2008501735.tif 000078
2008501735.tif 000079