(57)【要約】  本発明はＡｋｔ（セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）の活性を阻害する置換ナフチリジンを含有する化合物に関する。さらに本発明は本発明化合物を含有する化学療法組成物、および本発明化合物を投与することからなる癌の処置方法に関する。これらの置換ナフチリジンは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００３／０８６３９４に報告されている他のナフチリジンに比較して、予想外に有利な性質を有し、かかる有利な性質は、増大した細胞活性／溶解性、よりすぐれた選択性、増強された薬物動態性、オフターゲット活性がないことなどである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2008524339.tif 000046
〔式中、
【化２】
2008524339.tif 000047
は、
【化３】
2008524339.tif 000048
から選択される；
ａは０または１である；ｂは０または１である；ｍは０、１または２である；ｎは０、１、２または３である；ｐは０、１、２、３または４である；ｑは０または１である；ｓは０、１、２、３、４または５である；ｔは２、３、４、５または６である；
Ｑは（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａアリールであり、当該ヘテロシクリルは１〜３個のＲｚで置換されてもよい；
ＶはＣＨまたはＮである；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルａＮ（Ｒｄ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルｂ−アリールおよび−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、、アリールおよびヘテロシクリルはＲｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、オキソおよびハロゲンから選択される；
Ｒ４は、独立して、ハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、当該アルキル、、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｚから選択される３個までの置換基で置換されてもよい；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、ここで、炭素原子の１個はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置き換わっていてもよい；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、アリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）−ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、当該アリールおよびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、ＯＨ、およびＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒｄは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
Ｒｚは、独立して、ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、オキソおよびハロゲンから選択される；当該ヘテロシクリル、アリールおよびアルキルは、オキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロゲンから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい〕
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項２】
式Ａ：
【化４】
2008524339.tif 000049
〔式中、
【化５】
2008524339.tif 000050
は、
【化６】
2008524339.tif 000051
から選択される；
また、他の置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項３】
式Ａ：
【化７】
2008524339.tif 000052
〔式中、
【化８】
2008524339.tif 000053
は、
【化９】
2008524339.tif 000054
から選択される；
また、他の置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項４】
式Ｂ：
【化１０】
2008524339.tif 000055
〔式中、置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項５】
式Ｃ：
【化１１】
2008524339.tif 000056
〔式中、置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項６】
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−「４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−｛［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−メトキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−「４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピロリジン−３−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｓ）−３−（２−チエニルカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝（２−チエニル）メタノン；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素；
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン；
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン；
１−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；および
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
２−（４−｛［４−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
２−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）べンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−「４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピロリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピロリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピロリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピリジン−３−イル｝アセトアミドＴＦＡ；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−ピリジン４−イル尿素ＴＦＡ；
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジンＴＦＡ；
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジンＴＦＡ；
１−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（５−ピリジン−２−イル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン  ギ酸；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
２−［４−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
２−「４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＴＦＡ；および
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンＨＣｌ、
から選択される請求項１記載の化合物の塩またはその立体異性体。
【請求項８】
医薬担体、およびそこに分散された治療有効量の請求項１記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置を必要とする哺乳動物におけるかかる癌の処置または予防に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はセリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られる；以下、「Ａｋｔ」という）の１種以上のイソ型の活性インヒビターである置換ナフチリジンを含む化合物に関する。また、本発明はかかる化合物を含有してなる医薬組成物および当該化合物を癌の処置に使用する方法に関する。これらの置換ナフチリジンは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００３／０８６３９４に報告されている他のナフチリジンに比較して、予想外に有利な性質を有し、かかる有利な性質は、増大した細胞活性（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｙ）／溶解性、よりすぐれた選択性、増強された薬物動態性、オフターゲット（ｏｆｆ  ｔａｒｇｅｔ）活性がないことなどである。
【背景技術】
【０００２】  アポトーシス（プログラムされた細胞死）は胎児の発育および種々の疾患、例えば、変性神経細胞性疾患、心臓血管系疾患および癌などの病因において本質的な役割を果たしている。最近の研究ではプログラムされた細胞死の調節または遂行に関与する種々のプロ−または抗−アポトーシス遺伝子産物が同定されている。抗−アポトーシス遺伝子（例えば、Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬなど）の発現により、様々な刺激により誘発されたアポトーシス細胞死が阻害される。他方、プロ−アポトーシス遺伝子（例えば、ＢａｘまたはＢａｄなど）の発現により、プログラムされた細胞死に導かれる（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。プログラムされた細胞死の遂行にはカスパーゼ−１関連プロティナーゼ（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９など）が介在する（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。【０００３】  ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節にとって重要と思われる（Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：１５９５−１６０６（１９９７）；Ｆｒａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，８８：４３５−４３７（１９９７）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：５４４−５４８（１９９７）Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｄｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）およびインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、種々の条件下でＰＩ３Ｋの活性を誘発することにより、細胞の生存を促進する（Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  １９９７）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生を導き、それが次いでプレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）同族体（ＰＨ）ドメインを含むセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、その活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ，８１：７２７−７３６（１９９５）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５３４（１９９７）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０：２６２−２６７（１９９８），Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．１５：６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３Ｋの特異的インヒビターまたはドミナントネガティブＡｋｔ変異体は、これらの増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を無効としてしまう。ＰＩ３Ｋのインヒビター（ＬＹ２９３００２またはウオートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ））が、上流キナーゼによりＡｋｔの活性化をブロックすることがすでに開示されている。さらに、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ変異体の導入は、細胞が正常にアポトーシス性細胞死を受ける条件下で細胞の生存を促進する（Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ｄｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）。【０００４】  第二メッセンジャー調節セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのＡｋｔサブファミリーの３種のメンバーが同定されており、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγ（以下、“Ａｋｔ１”、“Ａｋｔ２”および“Ａｋｔ３”という）と命名されている。そのイソ型は、特に触媒ドメインをエンコードする領域において相同性である。ＡｋｔはＰＩ３Ｋシグナル伝達に応答して生じるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは膜イノシトールリン脂質をリン酸化して、第二メッセンジャー・ホスファチジル−イノシトール３，４，５−三リン酸およびホスファチジル−イノシトール３，４−二リン酸を生成させるが、これらはＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている。Ａｋｔ活性化の現在のモデルでは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより酵素が膜に送達され、そこで、上流キナーゼによるＡｋｔ調節部位のリン酸化が起こると提案されている（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：６２８−６３０（１９９７）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：５３４（１９９７）：Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：６７３−６７４（１９９８））。【０００５】  Ａｋｔ１のリン酸化は２つの調節部位、すなわち、触媒ドメイン活性化ループのＴｈｒ３０８およびカルボキシ末端近傍のＳｅｒ４７３で起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯＪ．  １５：６５４１−６５５１（１９９６）  ａｎｄ  Ｒ．Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：３０４９１−３０４９７（１９９７））。等価の調節リン酸化部位がＡｋｔ２およびＡｋｔ３に存在する。活性化ループ部位でＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名されている。ＰＤＫ１はＡｋｔだけでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清とグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、およびタンパク質キナーゼＣをもリン酸化する。カルボキシ末端近傍のＡｋｔの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告ではインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、または自己リン酸化に対しての役割が示唆されている。【０００６】  ヒトの腫瘍でのＡｋｔレベルの分析は、有意な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２））とすい臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６））においてＡｋｔ２が過剰に発現されることが示された。同様に、Ａｋｔ３は乳癌と前立腺癌の細胞株に過剰発現されることが判明した（Ｎａｋａｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９））。【０００７】  ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’−リン酸を特異的に除去するタンパク質／脂質ホスファターゼである腫瘍サプレッサーＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブ調節因子である（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１９４３−１９４７（１９９７），Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ９５：２９−３９（１９９８），Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖系列突然変異はカウデン（Ｃｏｗｄｅｎ）病などのヒト癌症候群の原因である（Ｌｉａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６：６４−６７（１９９７））。ＰＴＥＮはかなりの割合のヒト腫瘍で欠失しており、機能的なＰＴＥＮをもたない腫瘍細胞株は活性化したＡｋｔのレベルが上昇していることを示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．ｓｕｐｒａ，Ｇｕｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：３６６０−３６６３（１９９７），Ｒｉｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：４７３６−４７３８（１９９７））。【０００８】  これらの観察はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たしていることを物語っている。
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウオートマンニンなどのインヒビターによりＰＩ３Ｋを阻害することにより達成し得る。しかし、ＰＩ３Ｋの阻害は、３種すべてのＡｋｔアイソザイムのみならず、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する他のＰＨドメイン含有シグナル伝達分子にも無差別に影響する能力を有している。さらに、ＡｋｔはＰＩ３Ｋとは独立している増殖シグナルによって活性化され得ることが開示されている。【０００９】  あるいは、Ａｋｔ活性は上流キナーゼＰＤＫ１の活性を遮断することによって阻害し得る。特異的なＰＤＫ１インヒビターは開示されていない。再び、ＰＤＫ１の阻害は、異型ＰＫＣイソ型、ＳＧＫ、およびＳ６キナーゼなどのその活性がＰＤＫ１に依存する多タンパク質キナーゼを阻害することとなる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０：４３９−４４８（２０００））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明の目的はＡｋｔのインヒビターである新規化合物を提供することにある。
また、本発明の目的はＡｋｔのインヒビターである新規化合物を含有してなる医薬組成物を提供することにある。
さらに、本発明の目的は、かかるＡｋｔ活性のインヒビターを投与することを特徴とする癌の処置方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明の要約
本発明はＡｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジンを含むことを特徴とする化合物を提供する。特に、開示した化合物はＡｋｔイソ型の１種または２種を選択的に阻害する。また、本発明はかかる阻害性化合物を含有してなる組成物、および当該化合物を癌の処置の必要な患者に投与することにより、Ａｋｔ活性を阻害する方法を提供する。これらの置換ナフチリジンは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００３／０８６３９４に報告されている他のナフチリジンに比較して、予想外に有利な性質を有し、かかる有利な性質は、増大した細胞活性／溶解性、よりすぐれた選択性、増強された薬物動態性、オフターゲット活性がないことなどであり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  本発明の詳細な記載
本発明化合物はセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に有用である。本発明の第一の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ：【００１３】
【化１】
2008524339.tif 000002
【００１４】〔式中、【００１５】
【化２】
2008524339.tif 000003
【００１６】は、【００１７】
【化３】
2008524339.tif 000004
【００１８】から選択される；
ａは０または１である；ｂは０または１である；ｍは０、１または２である；ｎは０、１、２または３である；ｐは０、１、２、３または４である；ｑは０または１である；ｓは０、１、２、３、４または５である；ｔは２、３、４、５または６である；
Ｑは（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｃ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａアリールであり、当該ヘテロシクリルは１〜３個のＲｚで置換されてもよい；
ＶはＣＨまたはＮである；【００１９】  Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルａＮ（Ｒｄ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルｂ−アリールおよび−Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、、アリールおよびヘテロシクリルはＲｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、オキソおよびハロゲンから選択される；【００２０】  Ｒ４は、独立して、ハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され、当該アルキル、、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｚから選択される３個までの置換基で置換されてもよい；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルから選択される；【００２１】  Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、ここで、炭素原子の１個はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置き換わっていてもよい；
Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、当該アルキル、、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；【００２２】  Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａヘテロシクリル、アリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）−ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルから選択され、当該アリールおよびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、ＯＨ、およびＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
Ｒｄは、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
Ｒｚは、独立して、ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、オキソおよびハロゲンから選択される；当該ヘテロシクリル、アリールおよびアルキルは、オキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびハロゲンから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい〕
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第二の態様において、化合物は式Ａ：【００２３】
【化４】
2008524339.tif 000005
【００２４】〔式中、【００２５】
【化５】
2008524339.tif 000006
【００２６】は、【００２７】
【化６】
2008524339.tif 000007
【００２８】から選択される；
また、他の置換基および変数はすべて第一の態様に定義したとおりである〕
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第三の態様において、化合物は式Ａ：【００２９】
【化７】
2008524339.tif 000008
【００３０】〔式中、【００３１】
【化８】
2008524339.tif 000009
【００３２】は、【００３３】
【化９】
2008524339.tif 000010
【００３４】から選択される；
また、他の置換基および変数はすべて第一の態様に定義したとおりである〕
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第四の態様において、化合物は式Ｂ：【００３５】
【化１０】
2008524339.tif 000011
【００３６】〔式中、置換基および変数はすべて第一の態様に定義したとおりである〕
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の第五の態様において、化合物は式Ｃ：【００３７】
【化１１】
2008524339.tif 000012
【００３８】〔式中、置換基および変数はすべて第一の態様に定義したとおりである〕
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
本発明の具体的化合物は以下のとおりである：【００３９】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）；
６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−７）；
６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（５−６）；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−６）；【００４０】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−７）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−８）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−９）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１０）；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１１）；
２−（４−｛［４−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１３）；
２−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１４）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１５）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６−１６）；【００４１】  １−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１７）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１９）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２０）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２１）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２３）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２４）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２５）；
２−（４−｛［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２６）；【００４２】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２７）；
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（６−２８）；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２９）；
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（６−３０）；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３１）；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−メトキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３２）；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３３）；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３４）；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３５）；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３６）；【００４３】  （３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３７）；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３８）；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３９）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（６−４０）；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｓ）−３−（２−チエニルカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４１）；
｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝（２−チエニル）メタノン（６−４２）；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素（６−４３）；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ペンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素（６−４４）；
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４６）；【００４４】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４７）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−４９）；
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−５０）；
１−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（６−５１）；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５２）；
２−［４−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５４）；
２−［４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５６）；または
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７−２）、
またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。【００４５】  本発明化合物の具体的塩は以下のとおりである：
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）ＨＣｌ；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）ＨＣｌ；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−６）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−７）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−８）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−９）ＴＦＡ；【００４６】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１０）ＴＦＡ；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１１）ＴＦＡ；
２−（４−｛［４−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１２）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１３）ＴＦＡ；
２−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１４）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１５）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６−１６）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１７）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１８）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１９）ＴＦＡ；【００４７】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２０）ＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２１）ＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２２）ＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３５）ＴＦＡ；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３６）ＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３７）ＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３８）ＴＦＡ；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３９）ＴＦＡ；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（６−４０）ＴＦＡ；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素（６−４４）ＴＦＡ；【００４８】  ２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）ＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４６）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４７）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４８）ＴＦＡ；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−４９）ＴＦＡ；
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−５０）ＴＦＡ；
１−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（６−５１）ギ酸；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５２）ＴＦＡ；
２−［４−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５３）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５４）ＨＣｌ；【００４９】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５４）ＴＦＡ；
２−［４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５５）ＴＦＡ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５６）ＨＣｌ；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５６）ＴＦＡ；または
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７−２）ＨＣｌ、
またはその立体異性体。【００５０】  別の態様において、本発明の具体的化合物は以下のとおりである：
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）；
６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−７）；
６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３）；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−６）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−７）；【００５１】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−８）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−９）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１０）；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１１）；
２−（４−｛［４−フルオロ−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１３）；
２−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１４）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１５）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６−１６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１７）；【００５２】  １−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１９）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２０）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２１）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２３）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２４）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２５）；
２−（４−｛［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２６）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２７）；【００５３】  ５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（６−２８）；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２９）；
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（６−３０）；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３１）；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−メトキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３２）；
（３Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３３）；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３４）；
３−フェニル−２−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３５）；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−カルボキサミド（６−３６）；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−４−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３７）；【００５４】  （３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３８）；
（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピロリジン−３−カルボキサミド（６−３９）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（６−４０）；
３−フェニル−２−（４−｛［（３Ｓ）−３−（２−チエニルカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４１）；
｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝（２−チエニル）メタノン（６−４２）；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−フェニル尿素（６−４３）；
Ｎ−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル尿素（６−４４）；
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４６）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４７）；【００５５】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−４９）；
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペラジン（６−５０）；
１−｛１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（６−５１）；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５２）；
２−［４−（｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５４）；
２−［４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５６）；または
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７−２）、
またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。【００５６】  さらに別の態様において、本発明の具体的化合物は以下のとおりである：
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）；
２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）；
６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−７）；
６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３）；
２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−３）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−６）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−７）；【００５７】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−８）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリミジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−９）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１０）；
２−（４−｛［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１１）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−１３）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１５）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６−１６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１７）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキサミド（６−１９）；【００５８】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２０）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２１）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２３）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２４）；
３−フェニル−２−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２５）；
２−（４−｛［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２６）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−２７）；
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４６）；【００５９】  ３−フェニル−２−（４−｛［４−（２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４７）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４８）；
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５２）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５４）；
２−［４−（｛４−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５５）；
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−５６）；または
３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７−２）、
またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。【００６０】  本発明化合物は不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を有してもよく（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載されている）、また光学異性体を含むすべての可能な異性体およびその混合物と共に、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在してもよく、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。【００６１】  さらに、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみが表されていたとしても、その両方の互変異性体が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、下記化合物Ａを請求している場合には、互変異性体構造Ｂをも含むと理解され、またその逆もあり、さらにその混合物をも含む。ナフチリジニル部分の２つの互変異性体も、以下の代表例示されるように、本発明の範囲内である。【００６２】
【化１２】
2008524339.tif 000013
【００６３】  テトラゾールは１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性体も本発明の範囲内である。【００６４】
【化１３】
2008524339.tif 000014
【００６５】  いずれかの変数（例えば、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｚなど）がいずれかの構成に１度以上存在する場合、その存在ごとの定義は他の存在からそれぞれで独立している。また、置換基と変数の組合わせも、かかる組合せが安定な化合物に至る場合にのみ許される。置換基から環系に引かれた線は、表示した結合が置換可能な環原子のいずれに接合してもよいことを意味する。環系が二環系である場合、いずれかの環の適当な原子のいずれかに接合しているものとする。例えば、Ｒ２は、二環系部分のいずれか適当な原子に接合してもよい。【００６６】
【化１４】
2008524339.tif 000015
【００６７】  本発明化合物上の置換基および置換パターンは、当業者が選定し得るものであり、化学的に安定であり、かつ当該技術分野において既知の技術的方法ならびに以下に示す方法により、容易に入手し得る出発原料から容易に合成し得る化合物を得ることができるものと理解される。もし置換基それ自体が１つを超える基により置換されているならば、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同じ炭素上にあっても、異なる炭素上にあってもよいと理解される。「１個以上の置換基で置換されてもよい」という文言は、「少なくとも１個の置換基で置換されてもよい」という文言と等価であると解釈すべきであり、そのような場合、一態様では０ないし４個の置換基を有し、別の態様では０ないし３個の置換基を有する。【００６８】  本明細書にて使用する「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖状または分枝状の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。【００６９】  「アルケニル」という用語は、炭素原子数が特定されていない場合、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状もしくは環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、また４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖状、分枝状もしくは環状の部分は二重結合を含んでもよく、また置換アルケニル基が示されるならば、置換基を有してもよい。【００７０】  「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状、分枝状もしくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖状、分枝状もしくは環状の部分は三重結合を含んでもよく、また置換アルキニル基が示されるならば、置換基を有してもよい。【００７１】  一部の例において、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義されてもよい。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ��Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
含窒素ヘテロ環に結合してもよい置換基として「オキソ」が用いられる場合、環窒素に結合した「オキソ」はＮ−オキシドを表す。【００７２】  本明細書にて使用する「アリール」は安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルなどである。アリール基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その接合は芳香環を介するものと理解される。【００７３】  本明細書にて使用するヘテロアリールという用語は、安定な単環式または二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記ヘテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とはまた含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、その接合はそれぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。置換基Ｑのかかるヘテロアリール部分は、限定されるものではないが、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、および４−イソキノリニルなどである。【００７４】  本明細書にて使用する用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）または「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の接合は炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こってもよい。【００７５】  当業者も認識するように、本明細書にて使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含するものとする。
一態様において、ｎは０または１である。
さらなる態様において、ｎは０である。
一態様において、ｐは０または１である。
さらなる態様において、ｐは０である。
一態様において、ｑは１である。
一態様において、ｓは０、１、２または３である。
別の態様において、ｓは０である。
一態様において、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択される。
一態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
一態様において、Ｒ５はＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
別の態様において、Ｒ５はＣＨ３である。
一態様において、Ｑは１〜３個のＲｚで置換されてもよいヘテロシクリルである。【００７６】  別の態様において、Ｑがヘテロシクリルである場合、Ｑは２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これらは１〜３個のＲｚで置換されてもよい。
さらなる態様において、Ｑがヘテロシクリルである場合、Ｑは：【００７７】
【化１５】
2008524339.tif 000016
【００７８】から選択され、これらはＲｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。
なおさらなる態様において、Ｑがヘテロシクリルである場合、Ｑは：【００７９】
【化１６】
2008524339.tif 000017
【００８０】から選択され、これらはＲｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。
その上さらに一態様において、Ｑがヘテロシクリルである場合、Ｑは：【００８１】
【化１７】
2008524339.tif 000018
【００８２】から選択され、これはＲｚから選択される１個の置換基で置換されてもよい。
その上さらに一態様において、Ｑは：【００８３】
【化１８】
2008524339.tif 000019
【００８４】であり、これはＲｚから選択される１個の置換基で置換されてもよい
一態様において、ＶはＣＨである。
一態様において、Ｒ’およびＲ”はＨである。
一態様において、Ｒｃがヘテロシクリルである場合、当該ヘテロシクリルは：【００８５】
【化１９】
2008524339.tif 000020
【００８６】から選択され、これらはオキソ、ハロ、ＯＨおよびＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。
一態様において、Ｒｚはヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、およびハロゲンから選択され、当該ヘテロシクリル、アリールおよびアルキルはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、ハロゲンおよびＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。
別の態様において、Ｒｚがヘテロシクリルである場合、当該ヘテロシクリルは：【００８７】
【化２０】
2008524339.tif 000021
【００８８】から選択され、当該ヘテロシクリルはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｄ）２、ハロゲンおよびＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。【００８９】  式Ａで説明される第一態様のもう一つの態様において：ｐは０である；ｑは１である；ｓは０である；Ｒ’およびＲ”はＨである；Ｑは１〜３個のＲｚで置換されてもよいヘテロシクリルである；ＶはＣＨである；Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択される；Ｒ２は独立してＨ、オキソ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；Ｒ５はＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；また、他の置換基および変数はすべて第一態様で定義したとおりである。【００９０】  式Ｃの態様において、Ｑは１〜３個のＲｚで置換されてもよいヘテロシクリルである。
式Ｃの別の態様において、Ｑは：【００９１】
【化２１】
2008524339.tif 000022
【００９２】で置換されてもよい【００９３】
【化２２】
2008524339.tif 000023
【００９４】から選択される；また、Ｒ１はＨである。
本発明には式Ａで示される化合物の遊離型のもの、ならびにその医薬的に許容される塩および立体異性体が包含される。本明細書に例示されている単離された具体的化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型」という用語は、非塩型のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩とは、本明細書に記載された具体的化合物について例示された単離塩のみならず、式Ａで示される化合物の遊離型のものの代表的な医薬的に許容される塩をすべて包含する。記載された具体的塩化合物の遊離型は当該技術分野において既知の技術的方法により単離し得る。例えば、遊離型はその塩を適当な希釈塩基性水溶液（例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどの希水溶液）で処理することにより再生し得る。遊離型はそのそれぞれの塩の形状とは、一部の物性、例えば、極性溶媒における溶解度などで幾分異なるが、本発明の目的にとっての酸塩および塩基塩はその他の点ではそれぞれの遊離型と等価である。【００９５】  当該化合物の医薬的に許容される塩は、常套の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から合成し得る。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または該遊離塩基を化学当量もしくは過剰の所望とする塩形成無機もしくは有機酸と適当な溶媒中または様々な溶媒の組合わせたものの中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機またな有機の塩基と反応させることにより形成する。【００９６】  本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の当該化合物と無機酸または有機酸とを反応させることにより形成される本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などから調製される塩を包含する。【００９７】  本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ペタイン、カフェイン、コリン，Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。【００９８】  上記の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
本発明化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも銘記される。その理由はその場合、生理条件下での該化合物の脱プロトンされた酸性部分（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であってもよく、またこの電荷がプロトン化もしくはアルキル化された塩基性部分（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対して内部的に平衡を保つ可能性があるからである。【００９９】  さらに本発明に包含されるのは、プロドラッグである。式Ａで示されるプロドラッグの例は、Ａ−ＲＰによって表され、ここで、ＲＰは式Ａで示される化合物のいずれかのヒドロキシルまたはアミン部分の水素と置き換わったものであり、また、ＲＰは限定されるものではないが、−ＰＯ（ＯＨ）２および−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＣＨ２Ｐｈ）２から選択される。
本発明のプロドラッグの例は、限定されるものではないが、以下の化合物である：【０１００】
【化２３】
2008524339.tif 000024
【０１０１】用途
本発明化合物はＡｋｔ活性のインヒビターであり、従って、癌の処置、とりわけＡｋｔ活性およびＡｋｔの下流細胞性標的における異常と関連する癌の処置に有用である。かかる癌は、限定されるものではないが、卵巣、膵臓、乳房および前立腺の癌、ならびに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮが突然変異している場合の癌（グリア芽細胞腫を含む）である（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９２）８９：９２６７−９２７１；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９６）９３：３６３６−３６４１；Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）６４：２８０−２８５；Ｎａｋａｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：２１５２８−２１５３２；Ｇｒａｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００２）６（１）：１０３−１１３；ａｎｄ  Ｙａｍａｄａ  ａｎｄ  Ａｒａｋｉ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２００１）１１４：２３７５−２３８２；Ｍｉｓｃｈｅｌ  ａｎｄ  Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．（２００３）１３（１）：５２−６１）。【０１０２】  本明細書に示される化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の処置に特に有用であると考えられる。より詳しくは、本発明化合物、組成物および方法によって処置し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（線種、管状線種、絨毛線種、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維線種、線種様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌���、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞肉腫、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、急性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。【０１０３】  本発明の化合物、組成物および方法により処置し得る癌は、限定されるものではないが以下の癌である：乳房、前立腺、結腸、肺、脳、睾丸、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頚部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液。【０１０４】  Ａｋｔシグナル伝達は血管形成において多数の重要なステップを調節する。Ｓｈｉｏｊｉｍａ  ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００２）９０：１２４３−１２５０。癌の処置における血管形成インヒビターの用途は文献上既知である；参照例：Ｊ．Ｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０，１９９５  ａｎｄ  Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌と組織において示されている：乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３：７６５−７８２；Ｍ．Ｔｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９４，８５：１０４５−１０４９）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９４，７４：７６２−７６６）；大腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６，１２０（５）：８７１−８７８）：および口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９４，１６８：３７３−３８０）。その他の癌としては、進行性腫瘍、毛髪細胞白血病、メラノーマ、進行性頭頚部、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳房、乳房腺癌、進行性メラノーマ、膵臓、胃、グリア芽細胞腫、肺、卵巣、非小細胞肺、前立腺、小細胞肺、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移前立腺、悪性グリオーマ、腎癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性退生グリオーマ、および転移大腸癌を包含する（Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６）。従って、本出願に開示されたＡｋｔインヒビターは、これらの血管新生関連癌の処置にも有用である。【０１０５】  新血管形成を受ける腫瘍は転移能力が増大していることを示す���実際に、血管新生は腫瘍の成長と転移にとって必須である。（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｒｅｓｃａｒｃｈ，６１：３２０６−３２１１（２００１））。本出願に開示されたＡｋｔインヒビターは、従って、腫瘍細胞転移の予防または低減にも有用である。【０１０６】  さらに本発明の範囲には、血管新生が関与している疾患の処置または予防方法であって、本発明化合物の治療有効量をかかる処置の必要な哺乳動物に投与することからなる方法が包含される。眼の血管新生疾患はその症状の一例であり、その場合、得られる組織損傷の多くが眼における血管の異常な浸潤に帰される（参照：ＷＯ００／３０６５１；２０００年６月２日公開）。望ましくない浸潤は虚血性網膜症（例えば、これは、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜血管閉塞から生じる）が引き金となる。あるいは望ましくない浸潤は変性疾患（例えば、加齢関連黄斑変性において観察される脈絡膜血管化など）によっても惹き起こされる。本発明化合物の投与による血管成長の阻害は、従って、血管の浸潤を予防することになり、また血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管化、糖尿病網膜症、加齢関連黄斑変性などの眼の疾患を予防または処置することとなる。【０１０７】  さらに本発明の範囲には、血管新生が関与している非悪性疾患、例えば、限定されるものではないが、眼の疾患（網膜血管化、糖尿病網膜症および加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満およびアルツハイマー病などの疾患を処置または予防する方法が包含される（Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ，，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６）。もう一つの態様において、血管新生が関与している疾患の処置または予防方法は、眼の疾患（網膜血管化、糖尿病網膜症および加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎および乾癬を包含する。【０１０８】  さらに本発明の範囲には、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー／喘息などの高増殖性疾患を処置する方法が包含される。
さらに本発明の範囲には、ステントを被覆するために本発明化合物を使用すること、従って、再狭窄の処置および／または予防するために被覆ステント上で本発明化合物を使用することが包含される（ＷＯ０３／０３２８０９）。
さらに本発明の範囲には、骨関節症の処置および／または予防のために本発明化合物を使用することが包含される（ＷＯ０３／０３５０４８）。
さらに本発明の範囲には、高インスリン症を処置する方法が包含される。【０１０９】  本発明化合物は、上記の疾患、とりわけ癌の処置に有用な医薬の調製においても有用である。
本発明の一態様において、当該化合物は選択的インヒビターであり、その阻害の有効性はＰＨドメインに依存する。この態様において、該化合物はＰＨドメインを欠失する末端切除Ａｋｔタンパク質に対して、インビトロの阻害活性が低下しているか、またはインビトロの阻害活性が消失している。【０１１０】  さらなる態様において、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的インヒビター、Ａｋｔ２の選択的インヒビターおよびＡｋｔ１とＡｋｔ２両方の選択的インヒビターの群から選択される。
別の態様において、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的インヒビター、Ａｋｔ２の選択的インヒビター、Ａｋｔ３の選択的インヒビターおよび３種のＡｋｔイソ型の中の２種の選択的インヒビターの群から選択される。【０１１１】  別の態様において、本発明化合物は３種すべてのＡｋｔイソ型の選択的インヒビターであるが、ＰＨドメイン、そのヒンジ領域、またはＰＨドメインとヒンジ領域の双方を欠損するように修飾したＡｋｔイソ型の１種、２種または全部のインヒビターではない。
本発明はさらにＡｋｔ活性を阻害する方法であって、当該化合物の医薬的有効量をそれの必要な哺乳動物に投与することからなる方法を目的とする。【０１１２】  本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、単独で、または医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組合わせて、標準的投薬プラクティスの慣習に従って投与し得る。本化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路など非経口的に投与することができる。【０１１３】  有効成分を含有する医薬組成物は経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてもよい。経口用組成物は医薬組成物の製造上、当該技術分野で既知の方法に従って調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）などである。該錠剤は未被覆であってもよいし、または薬物の不快な味をマスクするために、もしくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いることができる。【０１１４】  経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとして提供し得るが、ここで、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、または油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合する。【０１１５】  水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に、活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどである；分散剤または湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂���酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、および１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなどを含有してもよい。【０１１６】  油性懸濁液は有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどを含有してもよい。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して口当たりのよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファートコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存してもよい。【０１１７】  水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上記したものにより例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤も含んでいてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。【０１１８】  本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物でもよい。適当な懸濁化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤をも含んでもよい。【０１１９】  シロップおよびエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）により製剤化してもよい。かかる製剤は粘滑剤、保存剤、芳香および着色剤および抗酸化剤をも含んでもよい。
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形状でもあってもよい。使用してもよい媒体と溶媒は、とりわけ水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。【０１２０】  無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かす。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に入れ、加工処理してマイクロエマルジョンとする。【０１２１】  注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入し得る。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、該溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利でもあるかもしれない。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテクカッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。【０１２２】  該医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の無菌注射用水性または油脂性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記のこれらの適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液でもよい。さらに、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的のためには、合成のモノ−またはジグリセリドを含むいずれの刺激のない不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。【０１２３】  式Ａで示される化合物は薬物の直腸投与用の坐剤の形状でも投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式Ａで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液が用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬および含嗽剤も包含するものとする）。【０１２４】  本発明化合物は鼻腔内用の形状として、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、または当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形状で、皮膚透過経路により投与し得る。皮膚透過送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ継続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達してもよい。【０１２５】  本発明による組成物をヒトの対象に投与する場合、通常、日用量はそれを処方する医師が決定するが、その用量は個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者症状の重症度によって一般には変わり得る。【０１２６】  一態様においては、Ａｋｔのインヒビターの適当な量を癌の処置を受ける哺乳動物に投与する。投与はインヒビターの量として、１日体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇないし約６０ｍｇ、または１日体重１ｋｇあたり、０．５ｍｇないし約４０ｍｇで行う。もう一つの治療用量は、当該組成物を含んでなり、Ａｋｔインヒビターとして約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇである。もう一つの態様において、用量はＡｋｔインヒビターとして約１ｍｇないし約１０００ｍｇからなる。【０１２７】  当該化合物はまた既知の治療薬および抗癌剤との組合わせにおいても有用である。例えば、当該化合物は既知の抗癌剤との組合わせにおいて有用である。ここに開示した化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる抗癌剤は以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞成長抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、および細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。当該化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。【０１２８】  「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６などである。【０１２９】  「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。【０１３０】  「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉または阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。【０１３１】  「細胞傷害剤／細胞成長抑制剤」（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ／Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）とは、細胞死を惹き起こすか、または細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、または細胞の減数分裂を阻害または干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子およびサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、およびオーロラキナーゼインヒビターを包含する。【０１３２】  細胞傷害剤／細胞成長抑制剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィト、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（Ｂａｙ４３−９００６など）およびｍＴＯＲインヒビター（ワイスＣＣＩ−７７９など）などである。【０１３３】  低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）およびＭＬＮ−３４１（ベルケード；Ｖｅｌｃａｄｅ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１および６，２８８，２３７）およびＢＭＳ１８８７９７などである。一態様において、エポチロン類は微小管インヒビター／微小管安定化剤には含まれない。【０１３４】  トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ��インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。【０１３５】  有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／０３９４６０に記載されている。一態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＧＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。【０１３６】  「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８およびスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ；とりわけＰＬＫ−１）のインヒビター、バブ−１（ｂｕｂ−１）のインヒビターおよびバブ−Ｒ１（ｂｕｂ−Ｒ１）のインヒビターを包含する。「オーロラ・キナーゼ・インヒビター」の例は、ＶＸ−６８０である。【０１３７】  「抗増殖剤」の例は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、および代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−ｌ−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボアルデヒド・チオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどである。【０１３８】  モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に付着させた細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。【０１３９】  「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８，４，２９４，９２６および４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４，４，８２０，８５０および４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７，４，５３７，８５９，４，４１０，６２９，５，０３０，４４７および５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２，４，９１１，１６５，４，９２９，４３７，５，１８９，１６４，５，１１８，８５３，５，２９０，９４６および５，３５６，８９６）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５，４，６８１，８９３，５，４８９，６９１および５，３４２，９５２）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびベイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ；登録商標）としても知られる）；参照ＵＳＰ５，１７７，０８０））を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターおよびさらなるインヒビターについては、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６））の８７ページおよびＵＳＰ４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のものならびに塩およびエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸およびラクトン型のものが本発明の範囲に包含される。【０１４０】  「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は１種類のまたは組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニル−ゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニル−ゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。【０１４１】  プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願および特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２���ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、およびＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ，９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。【０１４２】  「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、サイクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的サイクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９）））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メ���ルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、およびＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６）である。【０１４３】  血管形成を調節するか、または阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系および繊維素溶解系を調節するかまたは阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固および繊維素溶解経路を変調または阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＷＯ０３／１３５２６に記載されている。【０１４４】  「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、およびｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））およびＢＭＳ−３８７０３２などである。【０１４５】  「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。かかる薬剤はセリン／スレオニンキナーゼのインヒビター（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６４０４およびＷＯ０４／０４１１６２）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）、およびＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）。【０１４６】  上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関する。本明細書の目的上、ＮＳＡＩＤは細胞またはミクロソームアッセイにより測定した場合に、ＣＯＸ−２阻害に対するＩＣ５０が１μＭ以下であるならば強力である。【０１４７】  また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０とＣＯＸ−１のＩＣ５０との比で測定して、ＣＯＸ−１の少なくとも１００倍ＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２およびＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。【０１４８】  本処置方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはその医薬的に許容される塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）およびセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）または医薬的に許容されるその塩。【０１４９】  血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。【０１５０】  すでに使用した「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、および毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４  インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４  インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。【０１５１】  チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４である。【０１５２】  抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の処置に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。血管形成における内皮細胞およびその周辺でのＰＰＡＲ−γの発現は文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方がマウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＷＯ０１／６０８０７）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＷＯ０２／０２６７２９）などを包含する。【０１５３】  本発明のもう一つの態様は、癌処置のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌処置の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋ���ｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス仲介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス仲介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖および拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。【０１５４】  本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。【０１５５】  本発明化合物は、本発明化合物の単独使用または放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、および予測性嘔吐などの悪心または嘔吐を処置するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防または処置のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、またはＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬（例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよび、メソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなど）と共に使用し得る。もう一つの態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との連結療法が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の処置または予防のために開示される。【０１５６】  本発明化合物と連結して使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１���，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４，  ０  ５８５  ９１３，０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２  および  ０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７��１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；および英国特許公開ＰＢ−Ａ  ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、および  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許および出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。【０１５７】  一態様において、本発明化合物と一緒に使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬的に許容される塩から選択される。【０１５８】  本発明化合物は貧血の処置に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる貧血処置の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の処置に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症処置の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。【０１５９】  本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の処置または予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）もしくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）およびチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）ならびにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物およびその混合物である。【０１６０】  また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の処置または予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾールおよびエクゼメスタンである。【０１６１】  従って、本発明の範囲は本出願請求項に記載の化合物を、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞成長抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビターおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物と組合わせて使用することを包含する。【０１６２】  本発明化合物に関連する用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合わせて提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ該化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤を同時に、および連続的に導入することを包含すると理解される。【０１６３】  本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、ならびに直接または間接に、特定量の特定成分から生じる製品を包含するものとする。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家が求める、組織、系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医薬的応答を生じる活性化合物または薬剤の量を意味する。
用語「癌を処置する」または「癌の処置」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖および／または転移を阻害する作用をもいう。【０１６４】  一態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。【０１６５】  請求項の範囲には、式Ａで示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせ、および／または、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞成長抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビターおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の処置方法が包含される。【０１６６】  また本発明のなお別の態様は、式Ａで示される化合物の治療有効量を、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の処置方法である。
本発明はさらに式Ａで示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の処置または予防方法を包含する。【０１６７】  本発明はまた式Ａで示される化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞成長抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビターおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二化合物とを含有してなる癌の処置または予防のための医薬組成物を包含する。【０１６８】  ここに示したすべての特許、公開出願、および係属中の特許出願は参照により本明細書の一部とする。
以下の化学上の記載および実施例に使用する略号は以下のとおりである：ＡＥＢＳＦ（フッ化ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−（４−ジメチルアミノ）ピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析計）；ＬＨＭＤＳ（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（多孔性水素化シアノホウ素）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；およびＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）。【０１６９】  本発明化合物は、文献上既知であるか、または実験手法に例示した標準的な方法に加えて、以下の反応工程図に示した反応を採用することにより調製し得る。従って、下記説明用の反応工程図は、掲載した化合物によって、または説明を目的として採用した特定の置換基によって限定されるものではない。反応工程図に示した置換基の番号は請求項に用いたものとは必ずしも対応するものではなく、しばしば、明瞭とするために、上記の式Ａの定義のもとで複数の置換基が可能である場合、一つの置換基をその化合物に付して示す。【０１７０】  本発明化合物を生成させるために使用した反応は、他の標準的な操作方法（例えば、エステル加水分解、保護基の切断など；  これらは、文献上既知であるか、または実験順序に例示したものでよい）に加えて、本明細書の反応工程図Ｉ〜ＩＩに示した反応を採用することにより実施する。【０１７１】反応工程図
反応工程図Ｉは１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン化合物の製造について説明する。塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド）の存在下、４−アミノニコチンアルデヒドと（置換フェニル）ベンジルケトン（Ｉ−１）とを縮合させると、１，６−ナフチリジン（Ｉ−２）を生じる。Ｉ−１のフェニル環上のＲ置換基は官能基（例えば、（シリル）保護ヒドロキシメチル、マスクしたアルデヒド（すなわち、アセタール）、またはカルボン酸など）であってもよい。該１，６−ナフチリジン（Ｉ−２）は過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸など）により６位の窒素原子を選択的に酸化し、対応するＮ−オキシド（Ｉ−３）とすることができ、これは、還流下無水酢酸の存在下に転移反応を受けて、水解の後処理により１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ−４）とすることができる。この物質は必要なアルデヒド（Ｉ−５）に変換することができる。Ｉ−４上のＲ基がヒドロキシメチルである場合、活性化二酸化マンガンなどの試薬で酸化し、アルデヒド（Ｉ−５）を得る。Ｒがアセタールである場合、緩和な酸水解によりアルデヒドとする。カルボン酸基は混合無水物の水素化ホウ素による還元を介して還元し、アルデヒド（Ｉ−５）を得る。このアルデヒドは種々配列のアミン、例えば、【０１７２】
【化２４】
2008524339.tif 000025
【０１７３】および水素化ホウ素により還元的アミノ化を受け、１，６−ナフチリジン−５（Ｈ）−オン（Ｉ−６）を生じる。Ｉ−６に相当する異性体１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン化合物は、オルト配向金属化と引き続く３−（ピバロイルアミノ）−ピリジンのホルミル化により得られる適切に保護した３−アミノイソニコチンアルデヒドを出発原料として同様の方法で製造することができる。１，５−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン類似体は、同様の方法で、それぞれの１，５−ナフチリジン−５−オキシドから製造し得る。これらは同様に、それぞれの３−アミノ−ピリジン−２−カルボアルデヒドおよび２−アミノニコチンアルデヒドから出発して製造し得る；該アルデヒドは、もし市販品として入手し得ない場合、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２９，１１９７（１９９２）に記載されているとおりに製造し得る。【０１７４】  反応工程図ＩＩは１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン化合物の別途調製を説明する。ナトリウムメトキシドなどのアルコキシドの存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−保護２−クロロ−４−アミノ−ニコチンアルデヒドと（置換フェニル）ベンジルケトン（Ｉ−１）との最初の縮合反応においては、５位にアルコキシド基が置換した１，６−ナフチリジン（ＩＩ−２）が直接得られる。上記同様、フェニル環上のＲ基は必要な官能性アルデヒド（ＩＩ−３）に容易に転換し得る；この物質は種々のアミンにより還元的アミノ化を受けて、５−アルコキシ−１，６−ナフチリジン（ＩＩ−４）を生じる。アルコキシ基がメトキシである場合、ＩＩ−４は、例えば、ピリジン塩酸塩により１５０℃で脱メチル化されて、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン化合物（Ｉ−６）を得る。【０１７５】
【化２５】
2008524339.tif 000026
【０１７６】
【化２６】
2008524339.tif 000027
【０１７７】実施例
提供する実施例は本発明のさらなる理解の一助とするためのものである。採用した特定の物質、種類および条件は本発明のさらなる説明のためのものであり、その妥当な範囲を制限しようとするものではない。以下の表に掲載した化合物の合成に利用される試薬類は、市販品として入手可能であるか、または当業者が容易に調製し得るものである。【０１７８】
【化２７】
2008524339.tif 000028
【０１７９】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）
（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１）
４−アミノ−２−クロロピリジン（１．２８ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇｍ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍ  リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながらゆっくりと加えた。反応液を１時間掛けて室温に戻し、次いで、１．５Ｎ塩化アンモニウム水（１５ｍＬ）を添加して反応停止した。数時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、純品の（２−クロロピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２５−４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、追加の産物を得た。【０１８０】  （２−クロロピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇｍ、５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）との溶液を不活性気流下に−７０℃に冷却し、１．７Ｍ  ｔ−ブチルリチウム／ペンタン（８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を２時間攪拌し、次いで、乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間掛けてゆっくりと室温に戻した。反応混合物に３Ｎ−ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えて反応停止させ、ジエチルエーテルで希釈した。エーテル層をＮａＨＣＯ３水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４上）、濾過して蒸発させた。残渣を冷ジエチルエーテル中で破砕し、純品の（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１５−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ１１．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２５７．２。【０１８１】１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（１−２）
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−シアノベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（２５．５ｍＬ、４５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を加えた。フラスコにディーン−スタークトラップを取り付け、混合物を加熱還流した。５時間後に混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３、水（２ｘ）、および食塩水で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、濃縮して、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリルを減圧下に固化する澄明な油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．１３−４．０５（４Ｈ，ｍ）。【０１８２】  無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３６ｍＬ、２０％ｗｔ／ＴＨＦ溶液、４３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。１時間後、この混合物を室温に戻した。４時間後に、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応停止した。混合物を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノンを淡黄色固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，），７．３８−７．２４（％Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．０９（４Ｈ，ｍ）。【０１８３】２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１−３）
乾燥メタノール（１４ｍＬ）中の１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（９９７ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の部分溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノール（２．５ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に４時間加温した。冷却した反応液を濃縮してメタノールを除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を冷エーテル中で破砕し、純品の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジンを得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出精製して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．０２−４１１（４Ｈ，２ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３８５．１。【０１８４】４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１−４）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７６０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、その溶液を３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、その混合物をＮａ２ＣＯ３水で塩基性とした。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、純品を得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出精製して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ１０．１０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３０−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３４１．１。【０１８５】２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン・二塩酸塩（１−５）
カルボニルジイミダゾール（３．５７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）との溶液に加え、ガスの発生が止むまで、２時間攪拌した。次いで、ヒドラジン（０．８ｍＬ、〜２６ｍｍｏｌ）をこの反応液に加え、反応液を室温でさらに２時間攪拌した。反応液をさらに塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させ、粘稠な残渣を得た。ジエチルエーテル中での破砕により、４−（ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ６．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９０（２Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂ  ｓ），２．２２（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。【０１８６】  この物質（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、２−シアノピリジン（１．１４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノール（１．１ｍＬ、〜５ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した反応液を酢酸で中和し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水に分配した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、塩を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３３０．２。【０１８７】  この物質（２．６８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁した。密栓した反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過単離し、この吸湿性固体をアセトニトリル中に消化した。この固体を濾過単離し、一部を熱メタノールに溶解した。冷却下にこの溶液に適量のエチルエーテルを加え、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジンを二塩酸塩としてゆっくり沈殿させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１０−８．２０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１��．５Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｑ，ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２３０．３。【０１８８】５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン（１−６）
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン・二塩酸塩（５４２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（５６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、酢酸（１．０３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を一度に加え、６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによるモニターにより、反応が未完であることを判定した後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２ｘ９０ｍｇ）を、反応が完結するまでの数時間に、２回に分けて添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水を加えた。有機層を分離し、２回水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルに消化させ、冷却して固体産物を濾過単離した。この固体を熱酢酸エチルに懸濁し、完全に溶解するまでメタノールをゆっくり加えた。次いで、溶媒を沸騰させて少容量とし、冷却放置して純品を結晶析出させた。母液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１〜７％メタノール／酢酸エチルで溶出して、追加の産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．２８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．０６−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５５４．３，２７７．９［（ｍ＋２）／２］。【０１８９】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−７）
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン（７２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（６．９ｇｍ、〜６０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１０分間加熱した。冷却した残渣を最少量の水に溶かし、ＮａＨＣＯ３水で中和した。沈殿した固体を濾取し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１〜１４％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ４ＯＨ飽和溶液）で溶出した。単離した生成物をメタノール／アセトニトリルに消化し、純品を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ１１．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３１−７−３３（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．２５（４Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５４０．３，２７０．９［（ｍ＋２）／２］。【０１９０】
【化２８】
2008524339.tif 000029
【０１９１】２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）
１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２−１）
火炎乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２下、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，７８，７８４．）（１．８０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４６ｇ、１２．２３ｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（９．２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ／ｇ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２．２０ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。次いで、反応液を濾過し、塩化メチレンに取り込んだ。不溶性物質を濾去した。濾液を濃縮し、塩化メチレンに取り込み、フリーザー中に５時間放置した。形成した結晶を濾去し、濾液をシリカゲル・クロマトグラフィー（０−２％メタノール／塩化メチレン）で精製して、純品の４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．９２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３３７．１３、測定値：３３８．０９。【０１９２】  ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とアンモニア飽和エタノール（１ｍＬ）との混合物を、封管中、マイクロ波により３０分間、８０℃に加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、減圧乾燥して、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；このものはさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ），４．８４−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｓ，２Ｈ），２．９５（ｂｓ，２Ｈ），２．１３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：３１９．１、測定値：３１９．１。【０１９３】  ４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）との混合物を１時間攪拌した。反応液を濃縮し、エーテル中で破砕し、二塩化４−アミノ−１−ピペリジニウム−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イウムを得た。水に溶解し、その溶液をダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）１Ｘ２−４００イオン交換樹脂（−ＯＨ型）に通して、遊離塩基を得た。その樹脂を水、次いでメタノールで洗った。濾液を濃縮し、減圧乾燥して純品の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを遊離塩基として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ��，７．６４（ｂｓ，２Ｈ），４．５７−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４６  ２Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｂｓ，１Ｈ），１．９０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値：２１９．１、測定値：２１９．１。【０１９４】１−｛１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２−２）
酢酸（７０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）含有の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を半固体の混合物に加え、３時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５〜５％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ３飽和）勾配で溶出した。併合したフラクションを濃縮し、残渣をアセトニトリルで消化し、冷却して純品の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３１−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５４３．３。【０１９５】２−（４−｛［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−３）
１−｛１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（９５００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃に１０分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。白色固体を濾取し、乾燥し、次いで、少量のメタノールを含有するアセトニトリルで消化した。冷却して、純品を濾過単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５２９．３。【０１９６】
【化２９】
2008524339.tif 000030
【０１９７】６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−７）
１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノン（３−１）
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ベンズアルデヒド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５），１２，１５２９−３３）（６．６５ｇｍ，２６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、その溶液を−４０℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム／ジエチルエーテル（１Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を３時間掛けて０℃まで昇温させた。次いで、反応液に塩化アンモニウム（２．３ｇｍ，４３ｍｍｏｌ）／水（６０ｍＬ）を加えて反応停止させた。生成物をジエチルエーテルに抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４上）して濾過した。この溶液を蒸発させて、１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノールを油として得た；これをそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．３４（９Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｄｔ），０．９５（６Ｈ，ｓ），０．１１（９Ｈ，ｓ）。【０１９８】  この準純品の１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノールを無水ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を加えた。この激しく攪拌する溶液に、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のピリジン・三酸化イオウ複合体（１１．６ｇｍ，７３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間掛けて加えた。さらに１時間後、反応液を氷／水中に注入し、生成物をジエチルエーテル／ヘキサンに抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。純フラクションを併合し、溶媒を減圧除去して１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノンを白色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．２９（３Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｓ），０．１１（９Ｈ，ｓ）。【０１９９】［４−（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（３−２）
無水エタノール（１０ｍＬ）中の１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノン（１．３６ｇｍ、４．０ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアルデヒド（文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，３４０１（１９８３）に記載どおりに調製）（５４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）からなる部分的懸濁液に、５ＮＮａＯＨ（３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３時間７０℃に加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウム水に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。この残渣を少量の酢酸エチル中で破砕して生成物を結晶化した。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−２％メタノール／酢酸エチル（アンモニア飽和）で溶出して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ［ＤＣｌ３）：δ９．３２（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ）。【０２００】４−（６−オキシド−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（３−３）
クロロホルム（１７ｍＬ）中の［４−（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（９３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（７ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（８５％、６５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を一夜攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテルで２回消化してｍ−クロロ過安息香酸を除去し、標題化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７．４），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２９．２。【０２０１】２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−４）
無水酢酸（８ｍＬ）中の４−（６−オキシド−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（６５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃に３時間加熱し、次いで、〜１００℃に冷却した。水を加え、その混合物を０．５時間攪拌し、室温まで冷やした。この溶液を塩化メチレンで抽出し、その有機層をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で破砕し、アシル化産物の一部、酢酸４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル、を溶液から結晶化させた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（７Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３７１．２。【０２０２】  母液を蒸発させて、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃に３時間加熱した。冷却した溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層ＮａＨＣＯ３水で洗い、次いで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で破砕し、標題化合物を肌色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２９．２。【０２０３】４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−５）
クロロホルム（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化二酸化マンガン（９０３ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、これを６０℃に３時間加温した。加温懸濁液を濾過し、クロロホルムですすぎ、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、懸濁液を濾過して標題化合物をピンクがかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２７．２。【０２０４】４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−６）
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチルをシリンジから加えた（４０μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）。３０分後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、少量の酢酸を加えて塩基を中和した。この溶液をＮａＨＣＯ３水で洗い、有機層を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、標題化合物を淡黄色固体として得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３４１．１。【０２０５】６−メチル−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−７）
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン・二塩酸塩（１４２ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）および４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（５１４１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、酢酸（０．２６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え、８時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによるモニターにより、反応が未完であることを判定した後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルに吸着させ、１−７％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ３飽和）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを併合し、溶媒を減圧下に除去し、残渣を少量のメタノールを含有するアセトニトリルにて消化させ、純品の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（６Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５５４．３，２７７．９［（ｍ＋２）／２］。【０２０６】
【化３０】
2008524339.tif 000031
【０２０７】６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３）
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−１）
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の酢酸４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル（この中間体については３−４の製造参照）（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム／鉱油（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に２−ブロモエタノール（５０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、これを２４時間にわたってＬＣ／ＭＳによりモニターした。この間に、さらに２部の２−ブロモエタノールを加えた。反応液を酢酸エチルと水で希釈した。０．５時間攪拌した後、有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３水で洗い、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を３０−１００％酢酸エチル、次いで、０．２５−１．５％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ３飽和）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ）４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３７３．２。【０２０８】４−［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンズアルデヒド（４−２）
６−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と、活性化二酸化マンガン（２３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）からなる懸濁液含有のクロロホルム（３ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物からなる溶液を１．５時間７０℃に加温した。この懸濁液を濾過し、クロロホルムですすいで、溶媒を蒸発させた。この残渣をジエチルエーテル中で破砕し、一部の純品の標題化合物を濾過単離した。母液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０．２５−０．７５％メタノール／酢酸エチルで溶出して、追加の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。【０２０９】６−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−３）
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン・二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、酢酸（３０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＬＣ／ＭＳによるモニターにより、反応が未完であることを判定した後、追加の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一夜攪拌した。この反応混合物を少量の容量に濃縮し、シリカゲルに吸着させ、２０−１００％酢酸エチル、次いで、０．５−９％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ３飽和）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを併合し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、純品の標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（６Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｖｂｒ  ｓ），３．００（２Ｈ，ｖｂｒ  ｓ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５８４．１，２９２．７［（ｍ＋２）／２］。【０２１０】
【化３１】
2008524339.tif 000032
【０２１１】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（５−６）
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ホルミルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（５−１）
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジニル）プロパンアミド（３．５６ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）（文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，３４０１（１９８３）に記載どおりに製造）の溶液を−７０℃に冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を−７０℃の温度に維持しながら滴下した。この反応液をゆっくりと−５℃まで昇温させ、多くの沈殿を得た。この混合物を−７０℃に冷却し、乾燥ジメチルホルムアミド（４．６４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、澄明な黄色溶液を得た。この反応液を８Ｎ  ＨＣｌ水（１６ｍＬ）と氷に注入した。１０分間攪拌した後、その溶液のｐＨを７に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。適切なフラクションを併合し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），），１．３９（９Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２３５．３。【０２１２】［４−（３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（５−２）
無水エタノール（８ｍＬ）中の１−［４−（｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−２−フェニルエタノン（１．０３ｇｍ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミル−Ｎ−（４−ホルミルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなる部分懸濁液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を７０℃に一夜加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウム水に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。この残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、４０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０．５−１．５％メタノール／酢酸エチル（アンモニア飽和）で溶出した。適切なフラクションを併合し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、結晶性の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（７Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３１３．２。【０２１３】［４−（７−オキシド−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（５−３）
クロロホルム（３ｍＬ）中の［４−（３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（１４２ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％、１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）／クロロホルム（２ｍＬ）の溶液を加えた。その反応液を一夜攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテルで２回消化してｍ−クロロ過安息香酸を除去し、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２−７．３９（７Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２９．２。【０２１４】２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（５−４）
無水酢酸（２ｍＬ）中の［４−（７−オキシド−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタノール（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で２時間加熱し、次いで〜１００℃まで冷やした。水を加え、攪拌混合物を室温まで放冷した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥、濾過して溶媒を蒸発させた。この残渣はＮＭＲにより、主としてアシル化産物、酢酸４−（７−オキソ−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ベンジルであると判断された。この物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃に２時間加熱した。冷却した溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層はＮａＨＣＯ３水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を０−５％メタノール／酢酸エチル（アンモニア飽和）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２９．２。【０２１５】４−（８−オキソ−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（５−５）
クロロホルム（４ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）中の２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化二酸化マンガン（２００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を６０℃に３時間加温した。加温懸濁液を濾過し、クロロホルムですすぎ、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６８（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３２７．２。【０２１６】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（５−６）
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン・二塩酸塩（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−（８−オキソ−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ．０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、酢酸（７０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２ｍｇ．０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、反応は完結しており、これに少量のメタノールを加えた。この反応混合物を小容量まで濃縮し、シリカゲルに吸着させ、０．５−１３％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ３飽和）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを併合し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル中で破砕し、純品の標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２２−７−３８（１０Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５４０．３，２７０．８［（ｍ＋２）／２］。【０２１７】
【化３２】
2008524339.tif 000033
【０２１８】２−（４−｛［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（６−２）
（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中、４−アミノ−２−クロロピリジン（３０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３８ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８．０ｇ）、およびＤＭＡＰ（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出した。得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で破砕し、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−２−クロロピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。【０２１９】  ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−２−クロロピリジン（１４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて、１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１００ｍＬ）を１０分掛けて滴下し、その溶液を２時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を次に加え、室温で３時間反応させた。飽和のＮＨ４Ｃｌにて反応を注意深く停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィー（１０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。【０２２０】１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（１−２）
トルエン（４５０ｍＬ）中、ｐ−シアノベンズアルデヒド（５０．１５ｇ、３８２ｍｍｏｌ）に、エチレングリコール（６４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８００ｍｇ）を加えた。ディーン−スターク・トラップを取り付け、反応完了するまで（〜７ｍＬ  Ｈ２Ｏ捕集）加熱還流した。反応液を室温まで冷やし、減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和のＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して保護アルデヒドを粘性黄色油として得た；このものは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），５．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，４Ｈ）。【０２２１】  ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の保護アルデヒド（４６．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）に０℃で、２００ｍＬの２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム／ＴＨＦ溶液を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、一夜で室温に戻した。飽和塩化アンモニウムにより注意深く反応を停止した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）によるシリカゲル栓を通すクロマトグラフィーに付し、１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ８．０５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，４Ｈ）。【０２２２】２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１−３）
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１−「４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、５７ｍＬの３０％  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液を加えた。この混合物を一夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。固体を冷ＭｅＯＨとジエチルエーテルで洗い、５−メトキシ−１，６−ナフチリジンアセタールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，４Ｈ）。【０２２３】４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−５）
ジオキサン（６６ｍＬ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ（６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（９００ｍＬ）に注意しながら注入し、濾取して４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  １１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）。【０２２４】２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（６−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−ピペリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール（８１ｍｇ）に、４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、メタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡで可溶化し、ＨＰＬＣで精製して２−（４−｛［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １１．６３（ｄ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．０６（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は表に従い選択した実験により、上記同様に製造した。【０２２５】
【表１】
2008524339.tif 000034
【０２２６】
【表２】
2008524339.tif 000035
【０２２７】
【表３】
2008524339.tif 000036
【０２２８】
【表４】
2008524339.tif 000037
【０２２９】
【表５】
2008524339.tif 000038
【０２３０】
【表６】
2008524339.tif 000039
【０２３１】
【表７】
2008524339.tif 000040
【０２３２】
【表８】
2008524339.tif 000041
【０２３３】
【表９】
2008524339.tif 000042
【０２３４】化合物（６−２７）
３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（６−２７）
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン
２−ピリジンカルボアルデヒド（４．７６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（９．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁した。触媒量のシアン化カリウム（０．３３ｇ）を加え、得られる混合物を４５分間攪拌した。その混合物は攪拌から５分後に均一となり、白色の懸濁液が現れた。固形物質を濾取し、ジエチルエーテルですすいだ。減圧下に乾燥した後、固体を封管に移した。２Ｍアンモニア／メタノール溶液（２０ｍＬ）を加え、封管して１２５℃で２４時間加熱した。暗色の反応混合物を室温に冷やし、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０％−５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを暗色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ）。【０２３５】４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（０．８７ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３４６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、さらに２０分間攪拌した。４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４８時間８０℃に加熱した。反応液を室温に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗った。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％−１００％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次いでＨＰＬＣ（フェノメネックス・カラム、３０％−１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。【０２３６】３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（６−２７）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をさらに２時間真空乾燥した。残渣をトリエチルアミン（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）との溶液に溶かした。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブを加えた。室温で１６時間攪拌を続け、メタノールを加えて反応停止させた。残渣をＨＰＬＣ（フェノメネックス・カラム、３５％−１００％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−フェニル−２−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ）。【０２３７】化合物（６−４５）
２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）
２−メトキシ−５−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−（ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を無水２−エトキシエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、５−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（６６２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（３ｍＬ、〜１．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した混合物を酢酸で中和し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、塩を濾去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。この残渣をジエチルエーテル中で破砕し、４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。この物質を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、減圧下に溶媒を蒸発させて２−メトキシ−５−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得た。ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ）。【０２３８】２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩
乾燥したフラスコに、５％  ＮＥｔ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−（５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン・トリフルオロ酢酸塩（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を１５分間攪拌し、次いで、５％ＡｃＯＨ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。これを１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、有機層を併合して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、濃縮してシリカゲル・クロマトグラフィー（２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．７３−８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３ＨＺ），８．５２（１Ｈ，ｓ）８．２５−８２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４３−７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６），７．３３−７１４（１１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｓ），３．０２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５７０．１。【０２３９】  ２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かし、ＴＦＡ（４０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下に溶媒を蒸発させ、黄色残渣を高真空下に１６時間乾燥して、２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩を得た。【０２４０】２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６−４５）
２−［４−（｛４−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ水（１０ｍＬ）に溶かし、１２０℃に１６時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、黄色残渣を高真空下に１６時間乾燥して、２−［４−（｛４−［５−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ９．１６（１Ｈ，ｂｓ），８．６１（１Ｈ，ｂｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｓ）７．９１−６．８５（１２Ｈ，ｂｍ），４．５２（２Ｈ，ｂｓ），３．６１−３．３８（６Ｈ，ｂｍ），２．１５（３Ｈ，ｂｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５５６．１。【０２４１】
【化３３】
2008524339.tif 000043
【０２４２】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン・塩酸塩（６−５６）
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラジン（Ａ）
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（９６ｇ、５９０ｍｍｏｌ）を室温にて分割して加えた。３０分後、反応混合物を新たに調製したヒドラジン（２７ｇ、８４０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られる固体をエーテルに懸濁し、濾過して、４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。【０２４３】  メタノール（２０ｍＬ）中のピラジンカルボニトリル（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液をナトリウムメトキシド／メタノール（２５ｗｔ％、１．３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）により室温で処理した。３０分後、メタノール（２０ｍＬ）中の４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を１９時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、エトキシエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、２２時間加熱還流した。反応液を室温に冷やし、酢酸（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて反応停止し、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、濾過して、４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観測値＝３３１．１８７６、計算値＝３３１．１８７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。【０２４４】  トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中の４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応液を濃縮した。得られる固体を酢酸エチルとメタノールに懸濁し、濾過して、（Ａ）をＴＦＡ塩として得た。この塩をアセトニトリル／水（１：１）に溶かし、ＳＣＸイオン交換樹脂に負荷し、アセトニトリルですすぎ、１０％  ＮＨ３／エタノールで溶出して（Ａ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２８−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）。【０２４５】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（６−５６）：
酢酸（１．５６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）含有無水ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−５）（５．６７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ａ）（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．６８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に次いで加えた。８時間後に、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）に注ぎ、得られる懸濁液を８時間攪拌した。固体を濾取し、水ですすいだ。残渣を０〜３０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＩＰＡ）／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより精製した。固体をメタノールから再結晶し、該固体のスラリーを無水ＨＣｌ／酢酸エチルで処理して、濃縮した。得られる固体の酢酸エチル−メタノール懸濁液を次いで濾過し６−５６を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観測値＝５４１．２４７２，計算値＝５４１．２４５９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７２（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ）。【０２４６】
【化３４】
2008524339.tif 000044
【０２４７】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（６−５４）
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジン（Ｂ）
１−ブタノール（２０ｍＬ）中の４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）および２−シアノピリミジン（４．３６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間加熱還流した。その混合物を濃縮し、エーテルに懸濁し、濾過して４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．２観測値；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．０ＨＺ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。【０２４８】  メタノール（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌ／酢酸エチル飽和溶液（６０ｍＬ）を加えた。２時間後に、反応液を濃縮した。得られる固体を酢酸エチルとメタノールに懸濁し、濾過して（Ｂ）をＨＣｌ塩として得た。この塩をアセトニトリル／水（１：１）に溶かし、ＳＣＸイオン交換樹脂に負荷し、アセトニトリルですすぎ、１０％  ＮＨ３／エタノールで溶出して（Ｂ）を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３１．２。【０２４９】３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（６−５４）
酢酸（１．１２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）含有無水ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−５）（４．０６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリミジン（Ｂ）（２．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。８時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）に注ぎ、得られる懸濁液を８時間攪拌した。固体を濾取し、水ですすいだ。残渣を０〜３０％（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＩＰＡ）／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより精製した。固体をメタノールから再結晶した。該固体のスラリーを無水ＨＣｌ／酢酸エチル飽和溶液で処理して、濃縮した。得られる固体の酢酸エチル−メタノール懸濁液を次いで濾過し６−５４を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観測値＝５４１．２４６９，計算値＝５４１．２４５９；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１４−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．６２−９．２２（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）。【０２５０】
【化３５】
2008524339.tif 000045
【０２５１】３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７−２）
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（７−１）
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２５ｗｔ％、５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、メタノール（２０ｍＬ）中のギ酸ヒドラジド（４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を２４時間加熱還流した；この時点でナトリウムメトキシド／メタノール（２５ｗｔ％、５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびギ酸ヒドラジド（４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸（３．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）で反応停止し、濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過、濃縮した。残渣を１−３５％  ＩＰＡ／ＤＣＭで溶出するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを併合し、溶媒を減圧除去して、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８７．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ）。【０２５２】  エタノール（１００ｍＬ）中の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加え、反応容器を水素で満たし、水素気流下に３時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮して、７−１を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５３．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。【０２５３】３−フェニル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（７−２）
酢酸（０．５８０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）含有無水ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３−５）（２．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（７−１）（１．１３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。８時間後、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５７０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。さらに１６時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、得られる懸濁液を１２時間攪拌した。固体を濾取し、水ですすいだ。残渣は５−９５％アセトニトリル／（０．１％  ＴＦＡ／水）勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイアーＣ１８）により精製した。適切なフラクションを飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、部分的に濃縮し、濾過した。固体をメタノールに溶かし、無水ＨＣｌ／酢酸エチル飽和溶液で処理し、濃縮した。次いで、得られる固体のエタノール懸濁液を濾過して、７−２を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観測値＝４６３．２２２７，計算値＝４６３．２２４１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ＨＺ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ）。【０２５４】参考文献：
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【実施例１】
【０２５５】ヒトＡｋｔイソ型とΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日ＡＴＣＣに寄託；ＡＴＣＣ  ＰＴＡ−３２５３）は以下のように調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１６：１０４３−１０６１（１９８８）の記載に従って調製）をＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐのフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（ＥＭＢＯＪ．４：１６７−１７１（１９８５）の記載に従って調製）もまたＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐのバンドを単離した。これら２つの単離したフラグメントをつなぎ合わせ、ｐＳ２ｎｅｏ−１と命名するベクターを生成させた。このプラスミドはメタロチオニンプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼ・ポリＡ付加部位との間にポリリンカーを含む。このものはまた熱ショックプロモーターにより駆動するｎｅｏ耐性遺伝子を有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩおよびＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補性オリゴヌクレオチドを合成し、アニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号：１）およびＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号：２））。切断したｐＳ２ｎｅｏ−１とアニールしたオリゴヌクレオチドを連結し、第二のベクターｐＳ２ｎｅｏを生成させた。この変換に、Ｓ２細胞に形質移入する前に、線形化を助けるためにＮｏｔＩ部位を加えた。【０２５６】  ヒトＡｋｔ１遺伝子はヒト膵臓ｃＤＮＡ（クロンテック）から５’プライマー（５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ  ３’（配列番号：３））と３’プライマー（５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号：４））を用いてＰＣＲ（クロンテック）により増幅した。５’プライマーはＥｃｏＲＩとＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。３’プライマーはクローニング目的のＸｂａＩおよびＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ）にサブクローンした。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ  ３’（配列番号：５）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は５’ＫｐｎＩ部位と３’ＢａｍＨＩ部位とを包含しており、これらは昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを含むビオチンタグによりフレーム中の該フラグメントをサブクローンするために使用した。【０２５７】  Ａｋｔ１のプレックストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Δａａ４−１２９；このものはＡｋｔ１ヒンジ領域の一部の欠失を含む）型の発現のために、ｐＳ２ｎｅｏベクターの全長Ａｋｔ１遺伝子を鋳型として用い、ＰＣＲ欠失突然変異を実施した。該ＰＣＲは重複内部プライマー（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ  ３’（配列番号：６）、および５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ  ３’（配列番号：７））を用いて２工程で実施した；該プライマーは５’末端にＫｐｎＩ部位と中鎖Ｔタグを包含する欠失と５’および３’フランキングプライマーを包含していた。最終ＰＣＲの産物はＫｐｎＩとＳｍａＩとで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ全長Ａｋｔ１  ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクターに連結し、効果的に該クローンの５’末端を欠失型と置き換えた。【０２５８】  ヒトＡｋｔ３遺伝子はアミノ末端オリゴプライマー（５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ  ３’（配列番号：８））およびカルボキシ末端オリゴプライマー（５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ  ３’（配列番号：９））を用いて成人脳ｃＤＮＡ（クロンテック）のＰＣＲにより増幅した。これらのプライマーはクローニング目的の５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物はｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ）のＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ部位にクローン化した。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ３遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ  ３’（配列番号：１０）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は５’ＫｐｎＩ部位を包含しており、昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを含むビオチンタグによるフレームへのクローニングを可能とした。【０２５９】  ヒトＡｋｔ２遺伝子はヒト胸腺ｃＤＮＡ（クロンテック）から、アミノ末端オリゴプライマー（５’  ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ  ３’（配列番号：１１））およびカルボキシ末端オリゴプライマー（５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ  ３’（配列番号：１２））を用いてＰＣＲにより増幅した。これらのプライマーはクローニング目的の５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇＩＩＩ部位および３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物はｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローン化した。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ２遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ  ３’（配列番号：１３）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は上記のようにｐＳ２ｎｅｏベクターにサブクローン化した。
【実施例２】
【０２６０】  ヒトＡｋｔイソ型およびΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクターにクローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３およびΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含むＤＮＡを精製し、ショウジョウバエＳ２細胞（ＡＴＣＣ）にリン酸カルシウム法により形質移入するために使用した。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ容量（〜７．０×１０６／ｍｌ）まで拡張し、ビオチンおよびＣｕＳＯ４をそれぞれ最終濃度５０μＭおよび５０ｍＭとなるように加えた。細胞を２７℃で７２時間増殖させ、遠心分離により取得した。細胞ペーストは必要時まで−７０℃に凍結した。
【実施例３】
【０２６１】  ヒトＡｋｔイソ型およびΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載したＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストは、５０ｍｌの１％ＣＨＡＰＳ／バッファーＡ（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌベンズアミジン、それぞれ５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニンおよびペプスタチン；１０％グリセロールおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）による音波処理により細胞溶解した。可溶性のフラクションは、９ｍｇ／ｍｌのミドルＴモノクローナル抗体を負荷したプロテインＧセファロース・ファストフロー（ファルマシア）カラム上で精製し、７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号：１４）ペプチド／２５％グリセロール含有バッファーＡで溶出した。Ａｋｔ含有フラクションをプールし、タンパク質の純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質について標準のブラッドフォード・プロトコールに従い定量した。精製したタンパク質は液体窒素により瞬間的に凍結し、−７０℃で保存した。【０２６２】  Ｓ２細胞から精製したＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失体は、活性化を必要とした。ＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失体は、１０ｎＭ  ＰＤＫ１（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．））、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（メトレヤ・インク（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ））、１００μＭ  ホスファチジルコリンおよび１００μＭ  ホスファチジルセリン（アバンチ・ポーラー・リピド・インク（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））、および活性化バッファー（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．０μＭ  ミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含有する反応液中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７：２６１−２６９）。反応は２２℃で４時間インキュベートした。一部を液体窒素で瞬時に凍結した。
【実施例４】
【０２６３】  Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化したＡｋｔイソ型およびプレックストリン相同ドメイン欠失構築物は、ＧＳＫ由来ビオチニル化ペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、ホスホペプチドに特異的なランタニドキレート（ランス）カップル結合モノクローナル抗体を用い、該ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）発蛍光団と組合わせて、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により定量した。ランスとＡＰＣが近位にある場合（すなわち、同じホスホペプチド分子に結合している場合）、非放射性エネルギー転移がランスからＡＰＣに起こり、その結果、ＡＰＣから６６５ｎｍで発光が起こる。【０２６４】  アッセイに必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイムまたはプレックストリン相同ドメイン欠失構築物
Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド番号３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号：１５）；マクロモレキュラー・リソース。
Ｃ．ランス標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクノロジー、クローン＃２７）。
Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム・カタログｎｏ．ＰＪ２５Ｓロット＃８９６０６７）。
Ｅ．ミクロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒｏ；登録商標）ＢＵボトム・マイクロタイター・プレート（ダイネックス・テクノロジー、カタログｎｏ．７２０５）。
Ｆ．ディスカバリー（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー、パッカード・インスツルーメント・カンパニー。
Ｇ．１００Ｘプロテアーゼインヒビター・カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン。
Ｈ．１０Ｘアッセイバッファー：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％  ＰＥＧ、ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  β−グリセロールリン酸。
Ｉ．失活バッファー：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭ  ランス標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作業溶液：１Ｘ  アッセイバッファー、１ｍＭ  ＤＴＴ、１Ｘ  ＰＩＣ、１２５ｍＭ  ＫＣｌ、５％  グリセロール、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３７５  ＴＭ  ＡＴＰ
Ｋ．酵素作業溶液：１Ｘアッセイバッファー、１ｍＭ  ＤＴＴ、１Ｘ  ＰＩＣ、５％  グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度はアッセイが直線応答範囲にあるように選択した。
Ｌ．ペプチド作業溶液：１Ｘ  アッセイバッファー、１ｍＭ  ＤＴＴ、１Ｘ  ＰＩＣ、５％  グリセロール、２  ＴＭ  ＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８【０２６５】  反応は１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作業溶液を９６穴マイクロタイタープレートの適切なウエルに加えることにより組み立てる。インヒビターまたは媒体（１．０Ｔｌ）を加え、次いで１０Ｔｌのペプチド作業溶液を加える。１３Ｔｌの酵素作業溶液を加え、混合することにより反応を開始させる。反応は５０分間進行させ、次いで６０ＴｌのＨＴＲＦ失活バッファーを加えて反応停止する。停止した反応液は少なくとも３０分間室温でインキュベートし、次いでディスカバリー装置上で読み取る。【０２６６】  ＰＫＡアッセイ：
それぞれ個々のＰＫＡアッセイは以下の成分からなる：
Ａ．５Ｘ  ＰＫＡアッセイバッファー（２００ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）
Ｂ．水で希釈したケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）（シグマ）の５０μＭストック
Ｃ．非標識ＡＴＰの５０μＭストック２００Ｔｌに１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を希釈することにより調製した３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中に希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭストック１０μｌ
Ｅ．ＰＫＡ／ケンプチド作業溶液：等容量の５Ｘ  ＰＫＡ  アッセイバッファー、ケンプチド溶液およびＰＫＡ触媒サブユニット。【０２６７】  反応液は深底９６穴アッセイプレートに収容する。インヒビターまたは媒体（１０Ｔｌ）を１０Ｔｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に加える。３０ＴｌのＰＫＡ／ケンプチド作業溶液を各ウエルに加えて反応を開始する。反応液を混合し、室温で２０分間インキュベートした。５０Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加え、混合して反応を停止した。【０２６８】  酵素反応産物（リン酸化ケンプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６穴フィルタープレート（ミリポア）上に集めた。プレートを調製するために、ｐ８１フィルタープレートの各ウエルに７５ｍＭリン酸を満たした。プレートの底から吸引してフィルターを通してウエルを空にした。リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を各ウエルに加えた。各停止したＰＫＡ反応液からの３０μｌを、リン酸を容れたフィルタープレート上の対応するウエルに加えた。ペプチドは吸引後にフィルター上にトラップされ、そのフィルターを７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄の後、フィルターを空気乾燥した。シンチレーション液（３０μｌ）を各ウエルに加え、フィルターをトップカウント（パッカード）で計数した。【０２６９】ＰＫＣアッセイ：
各ＰＫＣアッセイは以下の成分からなる：
Ａ．１０Ｘ  ＰＫＣ同時活性化バッファー：２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２
Ｂ．５Ｘ  ＰＫＣ活性化バッファー：１．６ｍｇ／ｍｌ  ホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール
Ｃ．非標識ＡＴＰの１００μＭストック１００μｌに１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を希釈することにより調製した３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．水に希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｌ／ｍｌ、ＵＢＩ）
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡに希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液：各５容量部のＰＫＣ活性化バッファーおよびミエリン塩基性タンパク質と各１０容量部のＰＫＣ活性化バッファーおよびＰＫＣとを混合することにより調製。【０２７０】  アッセイ液は深底９６穴アッセイプレートに集めた。インヒビターまたは媒体（１０Ｔｌ）を５．０ｕｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に加える。ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液を加え、攪拌して反応を開始する。反応液を３０℃で２０分間インキュベートした。５０  Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加え、混合して反応停止した。リン酸化ミエリン塩基性タンパク質を９６穴フィルタープレートのＰＶＤＦメンブランに集め、シンチレーション計数により定量した。
本発明の具体的化合物を上記のアッセイ法により試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の１種以上に対して、ＩＣ５０≦５０μＭを有することが判明した。
【実施例５】
【０２７１】  Ａｋｔの阻害を定量する細胞に基づくアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔを含むＬｎＣａＰまたはＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞株）を１００ｍＭの皿に塗布した。細胞が大よそ７０〜８０％の周密となったとき、細胞に５ｍｌのあらたな培地を供給し、試験化合物を溶液として加えた。対照は未処理細胞、媒体処理細胞、またはＬＹ２９４００２（シグマ）もしくはウオーツマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）（シグマ）により、それぞれ２０μＭもしくは２００ｎＭで処理した細胞とした。該細胞は２、４または６時間インキュベートし、培地を除去した。細胞をＰＢＳで洗い、掻きとって遠心管に移した。それをペレットとし、ＰＢＳにて再洗浄した。最後に、細胞ペレットを溶菌バッファー（２０ｍＭ  トリス  ｐＨ８、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  トリトン、１ｍＭ  Ｎａ  ピロホスフェート、１０ｍＭ  β−グリセロールリン酸、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍｍ  ＮａＶＯ４、１μＭ  ミクロシスチン、および１ｘ  プロテアーゼインヒビター・カクテル）に再懸濁し、氷上に１５分間置き、ゆるやかにポルテックスして細胞を溶解した。溶解液をベックマン卓上超遠心機で、４℃、１００，０００ｘｇで２０分間回転した。上清のタンパク質を標準ブラッドフォードプロトコール（バイオラッド）により定量し、必要時まで−７０℃に保存した。【０２７２】  澄明な溶解液からタンパク質を以下のように免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１については、溶解液をサンタ・クルツ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）／ＮＥＴＮ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリス  ｐＨ  ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＮＰ−４０）と混合し、タンパク質Ａ／Ｇアガロース（サンタ・クルツｓｃ−２００３）を加えた。Ａｋｔ２については、溶解液をＮＥＴＮ中で抗−Ａｋｔ２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３については、溶解液をＮＥＴＮ中、抗−Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを４℃で一夜インキュベートし、洗浄して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。【０２７３】  ウエスタン・ブロット法を用いて、総量のＡｋｔ、ｐＴｈｒ３０８  Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３  Ａｋｔ１、およびＡｋｔ２およびＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位、およびＡｋｔの下流標的を、特異的抗体（セル・シグナリング・テクノロジー）、すなわち、抗−総量Ａｋｔ（カタログｎｏ．９２７２）、抗−ホスホＡｋｔセリン４７３（カタログｎｏ．９２７１）、および抗−ホスホＡｋｔスレオニン３０８（カタログｎｏ．９２７５）により分析した。適切な一次抗体をＰＢＳ＋０．５％非脂肪ドライミルク（ＮＦＤＭ）希釈し、４℃で一夜インキュベートした後、ブロットを洗い、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識した二次抗体と、ＰＢＳ＋０．５％  ＮＦＤＭ中、室温で１時間インキュベートした。タンパク質はＥＣＬ試薬（アマシャム／ファルマシア・バイオテクＲＰＭ２１３４）で検出した。
【実施例６】
【０２７４】  ヘレグリン（Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌株）を１００ｍＭプレートあたり１×１０６細胞あて塗布した。細胞が７０〜８０％周密となったとき、それらに５ｍｌの無血清培地を再供給し、一夜インキュベートした。翌朝、化合物を加え、細胞を１〜２時間インキュベートした後、ヘレグリンを３０分間で加え（Ａｋｔの活性化を誘発するため）、上記同様に細胞を分析した。
【実施例７】
【０２７５】  腫瘍増殖阻害
癌細胞の増殖を阻害するインビボでの有効性を当該技術分野で周知のいくつかのプロトコールにより確認し得る。
ＰＩ３Ｋ経路の規制解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を示すヒト腫瘍細胞株（ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８など）を６〜１０週令のメスヌードマウス（ハーラン；Ｈａｒｌａｎ）の左側腹部に皮下注射し、０日とする。マウスは無作為に媒体群、化合物群または組合わせ処置群に割り振る。毎日の皮下投与を１日目に開始し、実験期間中継続する。あるいは、インヒビター試験化合物を連続注入ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物組合わせ、または媒体は総容量０．２ｍｌで送達する。媒体処置した動物のすべてが直径０．５〜１．０ｃｍの病巣を示したときに、典型的には細胞注射後４ないし５．５週後に腫瘍を切り出し、秤量する。各細胞株について、各処置群の腫瘍の平均重量を計算する。
【配列表】
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【国際調査報告】
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