(57)【要約】  抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物、ならびに１以上の抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の発現を起こしている疾患の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化１】
2008540577.tif 000021
［式中、
Ｘ３は、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０は、
【化２】
2008540577.tif 000022
であり；
Ｘ５は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７は両方が水素であるか両方がメチルであり；
Ｘ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；または
Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり、Ｒ０は、
【化３】
2008540577.tif 000023
であり；または
Ｘ４は、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり、Ｒ０は
【化４】
2008540577.tif 000024
である。］
【請求項２】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０が
【化５】
2008540577.tif 000025
であり；
Ｘ５が、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；または
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり、Ｒ０が
【化６】
2008540577.tif 000026
であり；または
Ｘ４が、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり、Ｒ０が
【化７】
2008540577.tif 000027
である請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項３】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０が
【化８】
2008540577.tif 000028
であり；
Ｘ５が、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項４】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化９】
2008540577.tif 000029
であり；
Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか、両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項５】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化１０】
2008540577.tif 000030
であり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項６】
Ｘ３がＦであり；Ｘ４がモルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化１１】
2008540577.tif 000031
であり；
Ｘ５がＣ（ＣＨ３）２であり；Ｘ６およびＸ７が両方ともメチルであり；
Ｘ８がＣｌである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項７】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化１２】
2008540577.tif 000032
であり；Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか、両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項８】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化１３】
2008540577.tif 000033
であり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項９】
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、モルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【化１４】
2008540577.tif 000034
であり；Ｘ５がＣ（ＣＨ３）２であり；Ｘ６およびＸ７が両方ともメチルであり；
Ｘ８がＣｌである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項１０】
賦形剤および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１１】
患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、患者での膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質構成員の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物および１以上の抗アポトーシスファミリータンパク質構成員が発現される疾患の治療方法を含むものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
抗アポトーシスファミリータンパク質構成員は多くの疾患に関連しており、それゆえ、治療薬の標的候補として研究されている。介入療法の重要な標的は、例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−Ｘ１およびＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質である。最近、Ｂｃｌ−２ファミリー構成員の阻害薬が文献で報告されており、例えば、ＷＯ２００５／０４９５９４、ＵＳ６７２０３３８およびＵＳ７０３０１１５を参照する。この技術は標的酵素に対して高い結合を有する阻害薬を教示しているが、このことは、ある化合物についてさらなるもしくは継続的な医薬開発のために研究する時に検討すべき多くのパラメータのうちの一つに過ぎない。本発明は、アポトーシスを促進すると共に、細胞能力、経口生物学的利用能、薬力学的活性および／または効力についてより優れたかつ予想外の特性を示す一連の化合物に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の１実施形態は、下記式（ＩＩ）を有する化合物ならびにその化合物の治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【０００４】
【化１５】
2008540577.tif 000002
式中、
Ｘ３は、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０は、
【０００５】
【化１６】
2008540577.tif 000003
であり；
Ｘ５は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７は両方が水素であるか両方がメチルであり；
Ｘ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；または
Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり、Ｒ０は、
【０００６】
【化１７】
2008540577.tif 000004
であり；または
Ｘ４は、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり、Ｒ０は
【０００７】
【化１８】
2008540577.tif 000005
である。
【０００８】
別の実施形態は、
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０が
【０００９】
【化１９】
2008540577.tif 000006
であり；
Ｘ５が、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；または
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり、Ｒ０が
【００１０】
【化２０】
2008540577.tif 000007
であり；または
Ｘ４が、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり、Ｒ０が
【００１１】
【化２１】
2008540577.tif 000008
である式（ＩＩ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００１２】
さらに別の実施形態は、
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルであり、Ｒ０が
【００１３】
【化２２】
2008540577.tif 000009
であり；
Ｘ５が、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００１４】
さらに別の実施形態は、
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、アゼパン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【００１５】
【化２３】
2008540577.tif 000010
であり；
Ｘ６およびＸ７が両方とも水素であるか、両方ともメチルであり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００１６】
さらに別の実施形態は、
Ｘ３が、ＣｌまたはＦであり；
Ｘ４が、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【００１７】
【化２４】
2008540577.tif 000011
であり；
Ｘ８が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００１８】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００１９】
Ｘ３がＦであり；Ｘ４がモルホリン−１−イルであり；
Ｒ０が、
【００２０】
【化２５】
2008540577.tif 000012
であり；
Ｘ５がＣ（ＣＨ３）２であり；Ｘ６およびＸ７が両方ともメチルであり；
Ｘ８がＣｌである式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００２１】
さらに別の実施形態は、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘプテン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（（１Ｒ）−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（１，４−オキソアゼパン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（（（１Ｒ）−３−（アゼパン−１−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（イソプロピル（ジメチル）アミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（（クロロ（ジフルオロ）メチル）スルホニル）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび
Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドならびに
それらの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物を含む。
【００２２】
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている疾患の治療用の組成物であって、賦形剤および治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物を包含するものである。
【００２３】
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている患者での疾患の治療方法であって、治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を前記患者に対して投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００２４】
さらに別の実施形態は、癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部の癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、睾丸癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌、腎臓および尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはそれらの組み合わせなどの異常細胞増殖および／または異常調節アポトーシスの疾患を治療するための賦形剤および治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物を包含する。
【００２５】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を投与する段階を有する、患者における中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、睾丸癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、リＴ細胞またはＢ細胞起源のンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌、腎臓および尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または上記癌の１以上の組み合わせを治療する方法を包含する。
【００２６】
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を含む、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌および脾臓癌を治療するための組成物を包含する。
【００２７】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物を投与する段階を有する、患者における膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌および脾臓癌の治療方法を包含する。
【００２８】
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている患者での疾患の治療のための組成物であって、賦形剤および治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物および治療上有効量の一つの追加の治療薬または複数の追加の治療薬を含む組成物を包含する。
【００２９】
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている患者での疾患の治療方法であって、患者に対して治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物および治療上有効量の一つの追加の治療薬または複数の追加の治療薬を投与する段階を有する方法を包含する。
【００３０】
さらに別の実施形態は、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、睾丸癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌、腎臓および尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または上記癌の１以上の組み合わせを治療するための組成物であって、賦形剤および治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物および一つの追加の治療薬または複数の追加の治療薬を含む組成物を包含するものである。
【００３１】
さらに別の実施形態は、患者における中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、睾丸癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌、腎臓および尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または上記癌のうちの１以上の組み合わせを治療する方法であって、患者に対して治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物および一つの追加の治療薬または複数の追加の治療薬を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３２】
さらに別の実施形態は、患者における中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、消化管（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、睾丸癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌、腎臓および尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または上記癌の１以上の組み合わせの治療方法であって、患者に対して治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物およびエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰまたはボルテゾミブのうちの１以上を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３３】
さらに別の実施形態は、患者でのＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびエトポシドを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３４】
さらに別の実施形態は、患者でのＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびビンクリスチンを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３５】
さらに別の実施形態は、患者でのＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびＣＨＯＰを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３６】
さらに別の実施形態は、患者でのＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびリツキシマブを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３７】
さらに別の実施形態は、患者でのＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびラパマイシンを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３８】
さらに別の実施形態は、患者でのマントル細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびＲ−ＣＨＯＰを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００３９】
さらに別の実施形態は、患者でのマントル細胞リンパ腫の治療方法であって、患者に対して治療上許容される量の式（ＩＩ）の化合物およびボルテゾミブを投与する段階を有する方法を包含するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本明細書における化合物の可変部分は、識別表現（大文字に上付数字および／または上付アルファベットを付けたもの）によって表され、具体的に表すことができる。
【００４１】
適切な価数が全ての部分およびそれらの組み合わせにおいて維持され、複数原子を有する１価部分は左側末端で結合していることは明らかである。
【００４２】
可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別表現を有する別の具体的な実施形態と同一でも異なっていても良いことも明らかである。
【００４３】
本明細書で使用される「抗腫瘍形成性」という用語は、腫瘍増殖の低減を意味する。
【００４４】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、文献（Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10）で定義の通りである。ＲおよびＳ配置を当量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰な配置に割り当てられ、好ましくは約８５％〜９０％の過剰、より好ましくは約９５％〜９９％の過剰、さらに好ましくは約９９％超の過剰である。従って本発明は、ラセミ混合物ならびにその化合物の相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
【００４５】
本発明の化合物は、ＺまたはＥ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に大きい２個の置換基があることを表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に大きい２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の混合物として存在することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、互変異体またはそれの平衡混合物として存在することもでき、その場合には化合物の１個のプロトンが一つの原子から別の原子に移動する。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４７】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を有する式（ＩＩ）を有する化合物には、プロドラッグ形成部分が形成していても良い。プロドラッグ形成部分は、代謝プロセスによって脱離され、イン・ビボで遊離のＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨを有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管での吸収、生物学的利用能、組織浸透およびクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性を調節する上で有用である。
【００４８】
イン・ビトロまたはイン・ビボ代謝プロセスによって産生される式（ＩＩ）を有する化合物の代謝産物は、ＢＣｌ−ＸＬタンパク質、Ｂｃｌ−２タンパク質またはＢｃｌ−ｗタンパク質などの抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の発現に関連する疾患の治療において有用でもあり得る。
【００４９】
式（ＩＩ）を有する化合物は、炭素（すなわち１３Ｃ）、水素（すなわち３Ｈ）、窒素（すなわち１５Ｎ）、リン（すなわち３２Ｐ）、硫黄（すなわち３５Ｓ）またはヨウ素（すなわち１２５Ｉ）の放射性同位元素などの放射性同位体で放射能標識することもできる。放射性同位元素は、式（ＩＩ）の化合物と放射性誘導化剤を反応させることで、または放射能標識中間体をそれの合成に組み込むことで、その化合物に組み込むことができる。式（ＩＩ）の放射能標識化合物は、予後および診断の両方の利用分野に、そしてイン・ビボおよびイン・ビトロの画像撮影に有用である。
【００５０】
イン・ビトロまたはイン・ビボで代謝されて式（ＩＩ）の化合物を形成し得るある種の前駆体化合物は、ＢＣｌ−ＸＬタンパク質、Ｂｃｌ−２タンパク質またはＢｃｌ−ｗタンパク質などの抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の発現に関連する疾患の治療において有用となり得る。
【００５１】
式（ＩＩ）を有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。式（ＩＩ）を有する化合物の塩は、単離時またはその後の精製時に製造される。酸付加塩は、式（ＩＩ）を有する化合物と酸との反応から誘導されるものである。従って、式（ＩＩ）を有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩は本発明に包含されるものである。化合物の塩基付加塩は、式（ＩＩ）を有する化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩水酸化物またはリン酸塩との反応から誘導されるものである。
【００５２】
式（ＩＩ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与することができ、さらには動脈注射、注入および例えばステントによる血管などの身体への設置によって投与することができる。
【００５３】
式（ＩＩ）を有する化合物の治療上有効量は、治療対象者、治療される疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、効力、クリアランス速度および併用される別薬剤の有無によって決まる。単回投与または分割投与で患者に１日に投与される組成物を製造する上での式（ＩＩ）を有する本発明の化合物の量は、約０．０３〜約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはその量の約数分の組み合わせを含む。
【００５４】
式（ＩＩ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には例えば、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびこれらの混合物のような添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
固体で経口的に投与される式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式（ＩＩ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式（ＩＩ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本発明は、患者での癌などの異常細胞増殖および／または異常調節アポトーシスが関与する疾患状態を治療するための併用療法であって、患者に対して、治療上有効量の式（ＩＩ）を有する化合物および治療上有効量の１以上の別の治療薬または電離放射線を含む医薬組成物を投与する段階を有する方法をも包含する。
【００５７】
前記併用療法は、所望の投与法および／または計画法を用いて、式（ＩＩ）を有する化合物および１以上の別の治療薬または電離放射線の組成物を患者に投与する段階を含む。
【００５８】
式（ＩＩ）を有する化合物は、１以上の別の治療薬との併用で投与することができ、その別の薬剤には電離放射線または化学療法薬などがあり、その化学療法薬にはカルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメサゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、ＣＨＯＰ（Ｃ：シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシン（Rituxin；登録商標）（リツキシマブ）、ビンクリスチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
式（ＩＩ）を有する化合物は、化学療法薬と組み合わせて有用であることが予想され、それには血管新生阻害薬、抗増殖剤、キナーゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、ポロ様キナーゼ阻害薬、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害薬、増殖因子阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、非ステロイド系抗炎症医薬（ＮＳＡＩＤＳ）、抗分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入（intercalating）抗生物質、白金含有剤、増殖因子阻害薬、電離放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節剤、免疫薬、抗体、ホルモン療法、レチノイド／デルトイド（deltoids）植物アルカロイド類、プロテアソーム阻害薬、ＨＳＰ−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（ＨＤＡＣ）阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、ＭＥＫ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬、ＥｒｂＢ２受容体阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬およびそれらの組み合わせならびに他の抗腫瘍薬などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
血管新生阻害薬には、ＥＧＦＲ阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＴＴＥ２阻害薬、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、マトリクス・メタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクス・メタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害薬、トロンボスポンジン−１などのトロンボスポンジン類縁体およびＮ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３もしくはそれの塩およびＮ−Ａｃ−ＧｌｙＶａｌ−Ｄ−ａｌｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３もしくはそれの塩などのＮ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３の類縁体などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
ＥＧＦＲ阻害薬の例には、イレッサ（ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、エルビタックス（セツキシマブ）、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソームおよびタイカーブ（ラパチニブ）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
ＰＤＧＦＲ阻害薬の例には、ＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８５９６などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
ＶＥＧＦＲ阻害薬の例には、アバスチン（ベバシツマブ）、スーテント（スニチニブ、ＳＵ１１２４８）、ネクサバール（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、ＣＰ−５４７，６３２、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ザクティマ（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ捕捉剤、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、マクゲン、ＩＭ８６２、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ＡＢＴ−８６９およびアンギオザイムなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６４】
トロンボスポンジン類縁体の例には、ＴＳＰ−ＩおよびＡＢＴ−５１０などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
オーロラキナーゼ阻害薬の例には、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２およびＭＬＮ−８０５４などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
ポロ様キナーゼ阻害薬の例には、ＢＩ−２５３６などがあるが、それに限定されるものではない。
【００６７】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害薬の例には、グリベック（イマチニブ）およびダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
白金含有剤の例には、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン）またはサトラプラチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
ｍＴＯＲ阻害薬の例には、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１およびＡＰ−２３５７３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
ＨＳＰ−９０阻害薬の例には、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、マイコグラブ（Mycograb）、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２およびＳＴＡ−９０９０などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（ＨＤＡＣ）の例には、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシンおよびデプシペプチドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７２】
ＭＥＫ阻害薬の例には、ＰＤ３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２およびＰＤ９８０５９などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７３】
ＣＤＫ阻害薬の例には、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰＤ０３３２９９１およびＡＺＤ−５４３８などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７４】
ＣＯＸ−２阻害薬の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標名）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７５】
非ステロイド系抗炎症医薬（ＮＳＡＩＤｓ）の例には、サルサラート（アミゲシク（Amigesic））、ジフルニサル（ドロビッド）、イブプロフェン（モトリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インドシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（ロジン（Lodine））、ケトロラク（トラドール)）およびオキサプロジン（ダイプロ）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７６】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬の例には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３、（カネルチニブ（canertinib））、ハーセプチン（トラスツズマブ）、オミタルグ（Omitarg）（２Ｃ４、ペツズマブ（petuzumab））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ（Ionafamib））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９およびｍＡＢ  ２Ｂ−１などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７７】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェン・マスタードＮ−オキサイド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン（apaziquone）、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトール、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７８】
代謝拮抗剤の例には、メトトレキセート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独もしくはロイコボリンとの併用などのウラシル類縁体、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、アリムタ（ペメトレキセド（premetrexed）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、ジェムザール（ゲムシタビン）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホセート（ocfosate）、２ナトリウムペメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド、トリアピン（triapine）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
抗生物質の例には、挿入抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤなどのアクチノマイシン類、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシンａ、ブレオマイシンｂ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルブシン（epirbucin）、グラルブイシン（glarbuicin）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
トポイソメラーゼ阻害薬の例には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフィオモテカン（difiomotecan）、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサル）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ルルトテカン、オラテシン（orathecin）（スーパージェン）、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルブシン（pirarbucin）、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（tafluposide）およびトポテカンからなる群から選択される１以上の薬剤などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８１】
抗体の例には、リツキシマブ、セテュキマブ、ベバシズマブ、トラスツジマブ（Trastuzimab）、特異的ＣＤ４０抗体および特異的ＩＧＦ１Ｒ抗体などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８２】
ホルモン療法の例には、エキセメスタン（アロマシン）、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール（アリミデックス）、フォスレリン（fosrelin）（ゾラデックス）、ゴセレリン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン）、カソデックス、アバレリクス、トレルスター、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デクサメタゾン、プレディゾン（predisone）および他の糖質コルチコイド類などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８３】
レチノイド類／デルトイド類の例には、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（lexacalcitrol）（ＳＣＨ１０６０）、フェンレチニド、アリレチノイン（Aliretinoin）、ベキサロテンおよびＬＧＤ−１５５０などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８４】
植物アルカロイド類の例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８５】
プロテアソーム阻害薬の例には、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８６】
免疫薬の例には、インターフェロン類および多くの他の免疫促進剤などがあるが、それらに限定されるものではない。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（アクトイミューン（Actimmune））またはインターフェロンγ−ｎ１およびそれらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（TheraCys）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、デカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリザ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、サルガラモスチム（sargaramostim）、タソネルミン、テクロイキン（tecleukin）、チマラシン（thymalasin）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロヴェンジ（デンドレオン）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体およびＭＤＸ−０１０のようなＣＴＬＡ４を遮断できる薬剤などがある。
【００８７】
生体応答調節剤の例には、生体の防御機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えてそれらに抗腫瘍活性を持たせるようにする薬剤がある。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスなどがある。
【００８８】
ピリミジン類縁体の例には、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（Ratitrexed）、シタラビン（アラＣ）、シトシン・アラビノシド、フルダラビンおよびゲムシタビンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８９】
プリン類縁体の例には、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９０】
抗分裂剤の例には、ＡＢＴ−７５１、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）およびＺＫ−ＥＰＯなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９１】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤としても使用される。放射線療法の例には、外照射療法（ＸＢＲＴ）または遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
さらに、式（ＩＩ）を有する化合物は、ジェナセンス、パニツムマブ、ゼバリン、ベクサー（Bexar）（コリザ）、アバレリクス、アリムタ、ＥＰＯ９０６、ディスコデルモライド、ネオバスタト、エンザスタウリン、コンブレスタチン（Combrestatin）Ａ４Ｐ、ＺＤ−６１２６、ＡＶＥ−８０６２、ＤＭＸＡＡ、チミタク（Thymitaq）、テモダール、レブリミド、サイパット（Cypat）、ヒステレリン、プレナイジス（Plenaizis）、アトラセンタン、サトラプラチン、サロミド（サリドマイド）、テラトープ、テミリフェン（Temilifene）、ＡＢＩ−００７、エビスタ、アタメスタン、ジオタックス、ターグレチン、トリアゾン（Triazone）、アポシン（Aposyn）、ネバスタット（Nevastat）、セプレン、オラテシン（Orathecin）、ビルリジン、ガストリミューン（Gastrimmune）、ＤＸ−８９５１ｆ、オンコナーゼ、ＢＥＣ２、キシトリン（Xcytrin）、セアバック（CeaVac）、ニュートレキシン（NewTrexin）、オバレックス（OvaRex）、オシデム（Osidem）、アドベキシン、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル、コタラ（Cotara）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、キャンバクシン、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧインターフェロンＡ、タキソプレキシン（Taxoprexin）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ジェンバック（GeneVac））などの遺伝子療法薬、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、腫瘍壊死因子、ロバスタチン、スタウロスポリン、ダクチノマイシン、ゾルビシン、ボセンタン、アンプリジェン、イバンドロン酸、ミルテホシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（tazarotne）、テルシタ（Telcyta）、トレチノイン、アシトレチン、ゾレンドロン酸、ハロフジノン、レビマスタット（rebimastat）、レボバブ（removab）、スクアラミン、ウクライン、パジタキセル（paditaxel）、ザインカード、バイタクシン、アントラサイクリン類、抗葉酸剤、抗エストロゲン剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害薬、Ｃａ２＋アデノシン・三リン酸（ＡＴＰ）ａｓｅ阻害薬、シトシン類縁体、ｄｅｌジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）トポイソメラーゼ阻害薬、（ＨＳＰ）−９０阻害薬、免疫治療薬、イノシン・一リン酸（ＩＭＰ）デヒドロゲナーゼ阻害薬、イソプレニル化阻害薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作働薬、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍｔｏｒ）阻害薬、多剤耐性（ＭＤＲ）阻害薬、マイトマイシン類、光線力学療法、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、トロンボスポンジン模倣薬、ビンカ・アルカロイド類、ビタミンＤ３類縁体、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素もしくはそれの塩、Ｎ−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素もしくはそれの塩、カンパテシン類（campathecins）、ＣＢ１０９３、ＣＨＩＲ２５８、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１００１、ＣＰ５４７６３２、デメトキシハイポクレリン（demethoxyhypocrellin）Ａ、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、��Ｂ１０８９、エオチロン（eothilone）Ｄ、エピルビシン、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、エルロチニブ、Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアニリノ）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドもしくはそれの塩、イマチナブ（imatinab）、ＩＰＩ−５０４、ＫＨ１０６０、ＬＡＱ８２４、ロムスチン、１−メチル−４−フェニルピリジニウム、ＭＬＮ−５１８、ニトロソ尿素類、光増感剤Ｐｃ４、フタロシアニン、プリカマイシン、フューレチニデ（pheuretinide）などのレチノイド類、スニチニブ、タキソール、テニポシド、タプシガルギン、トリコスタチンＡ、ベラパミル、ベルトポルフィン（vertoporfin）、ＺＫ−ＥＰ、ポロ様キナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬またはそれらの組み合わせから選択される他の抗腫瘍薬と併用することができる。
【００９３】
ＢＡＸおよびＢＡＤペプチドは、ツァンらが報告している（Zhang, H. C, Nimmer, P., Rosenberg, S. H., Ng, S. C, and Joseph, M. (2002).  Development of a High-Throughput Fluorescence Polarization Assay for Bcl-x(L).  Analytical Biochemistry 307, 70-75）。
【００９４】
式（ＩＩ）を有する化合物のＢｃｌ−ＸＬタンパク質に対する結合アフィニティは、このタンパク質の活性のそれらによる阻害の指標である。式（ＩＩ）を有する化合物のＢｃｌ−ＸＬタンパク質に対する結合アフィニティを求めるため、代表的な例をＤＭＳＯで希釈して１００μＭ〜１ｐＭの濃度とし、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。ウェル当たり１２５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＰＦ−６８）、６ｎＭのＢｃｌ−ＸＬタンパク質（文献（Science 1997, 275, 983-986）に記載の方法に従って製造）、１ｎＭのフルオレセイン標識ＢＡＤペプチド（社内で製造）および前記化合物のＤＭＳＯ溶液を含む混合物を２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Analyst；LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、１５ｎＭ  ＢＡＤペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、１ｎＭ  ＢＡＤペプチド、６ｎＭ  Ｂｃｌ−ＸＬ、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイの範囲を決定した。連続フルオレセイン灯（fluorescein lamp）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）を用いて室温で偏光を測定した。（１−（（ウェルのｍＰ値−陰性対照）／範囲））×１００％によって阻害パーセントを求めた。結果を表１に示してある。
【００９５】
式（ＩＩ）を有する化合物のＢｃｌ−２タンパク質に対する結合アフィニティは、このタンパク質の活性のそれらによる阻害の指標である。式（ＩＩ）を有する化合物のＢｃｌ−２に対する結合アフィニティを求めるため、代表的な例をＤＭＳＯで希釈して１０μＭ〜１ｐＭの濃度とし、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。ウェル当たり１２５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＰＦ−６８）、１０ｎＭのＢｃｌ−２タンパク質（文献（PNAS 2001 ,98, 3012-3017）に記載の手順に従って製造）、１ｎＭのフルオレセイン標識ＢＡＸペプチド（社内で製造）および前記個々の例のＤＭＳＯ溶液を含む混合物を２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Bio Systems, CA）に入れた。連続フルオレセイン灯（fluorescein lamp）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）を用いて室温で偏光を測定した。結果を表１に示してある。
【００９６】
これらのデータは、抗アポトーシスＢＣｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−２に対する結合剤およびそれの阻害剤としての式（ＩＩ）を有する化合物の有用性を示している。
【００９７】
式（ＩＩ）を有する化合物がＢＣｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２に結合してそれらの活性を阻害することから、それらは例えば抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質などのＢＣｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２に対して近い構造的相同性を有する抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の阻害薬としても有用である可能性があると予想される。
【００９８】
従って、式（ＩＩ）を有する化合物は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質またはそれらの組み合わせが発現されている疾患の治療において有用であると予想される。
【００９９】
ヒト腫瘍細胞系での細胞効力の測定
ＮＣＩ−Ｈ１４６（ATCC, Manassas, VA.）ヒト小細胞性肺癌細胞を、９６ウェル組織培養プレートのウェル当たり細胞５００００個で、ウシ胎仔血清に代えて１０％ヒト血清（Invitrogen, Carlsbad, CA.）を補給し、１０μＭ〜０．０２０μＭの対象化合物の２倍連続希釈液で処理した総容量１００μＬの組織培地中で平板培養した。各濃度について、少なくとも３回の別々の時点で２連にて試験を行った。化合物処理から４８時間後の生存細胞数を、製造者の推奨手順（Promega Corp., Madison, WI）に従ってセルタイター（CellTiter９６（登録商標））ＡＱueous非放射性細胞増殖ＭＴＳアッセイを用いて求めた。その結果も表１に示してある。
【０１００】
ラットでの選択化合物の薬物動態評価
本発明の化合物の薬物動態挙動を、雄スプレーグ−ドーリー由来ラット（ｎ＝３／群）での単回２ｍｇ／ｋｇ静脈投与または５ｍｇ／ｋｇ経口投与後に確認した。化合物は、経口投与および静脈投与の両方についてＰＥＧ−４００製剤での２ｍｇ／ｍＬの１０％ＤＭＳＯ溶液として調製した。１ｍＬ／ｋｇ静脈用量は、軽いエーテル麻酔下にラットの頸静脈に緩やかなボラス（約１〜２分）として投与した。経口用量は、強制経口投与によって投与した。投与０．１時間前（ＩＶのみ）、投与から０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間後に各ラットの尾静脈から一連の採血を行った。ヘパリン処理した検体を十分に混和し、氷浴に入れた。血漿を遠心によって分離し、冷凍保存してから分析に供した。その結果も表１に示してある。
対象化合物は、アセトニトリルによるタンパク質沈澱を用いて血漿から分離した。血漿（１００〜２００μＬ、検体またはスパイク標準）の小分け試料を、９６ウェルポリプロピレン製深ウェルプレートで内部標準（アセトニトリル中で調製した構造的に関連のある類縁体）５０μＬおよびアセトニトリル１ｍＬと合わせた。プレートを３０秒間渦攪拌してから、遠心した（３５００ｒｐｍ×１５分、４℃）。自動的に、上清を清浄な９６ウェルプレートに移し入れた。軽い加熱下に（約３７℃）乾燥窒素気流下にてマイクロ−バップ（Micro-Vap；商標名）で、試料を溶媒留去してほぼ乾固させた。試料を５％ＤＭＳＯのアセトニトリル溶液０．２ｍＬとともに渦攪拌することで再生した。各ウェルにアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸（体積比２０：８０）０．１〜０．２ｍＬずつを加えてから、さらに３０秒間の渦攪拌を行った。プレートを遠心してから（３５００ｒｐｍで１５分間、４℃）、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。試料を、スパイク血漿標準と同時に分析した。各試験からのＡＵ試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ上で単一バッチとして分析した。
【０１０１】
流量０．７ｍＬ／分でアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸移動相（体積比５０：５０）を用いる５０×３ｍｍキーストン・ベータジル（Keystone Betasil）ＣＮ５μｍカラムで、対象化合物および内部標準を互いに分離し、汚染物を共抽出した。加熱ネブライザーインターフェースを用いるサイエックス（Sciex）ＡＰＩ３００（商標名）生体分子質量分析装置（Biomolecular Mass Analyzer）で分析を行った。標題化合物および内部標準のピーク面積を、サイエックス・マッククアン（Sciex MacQuan）（商標名）ソフトウェアを用いて求めた。スパイクラット血漿標準のピーク面積比（親薬剤／内部標準）から、理論濃度に対するその比の最小二乗回帰を用いて、較正曲線を誘導した。それらの方法は、標準曲線の範囲にわたってほぼ直線的であり（相関係数＞０．９９）、推定定量限界は０．０１μｇ／ｍＬであった。各動物についての血漿濃度データに関して、ウィンノンリン（WinNonlin）を用いる多次指数関数曲線適合を行った。投与から時間０〜ｔ（最後の測定可能血漿濃度の時間）までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を、血漿濃度−時間プロファイルについての線形台形法則を用いて計算した。最終測定血漿濃度（Ｃｔ）を最終排出速度定数（β）で割って求めた無限大に外挿した残りの面積をＡＵＣ０−ｔに加えて、曲線下の総面積を得た。その結果も表１に示してある。
【０１０２】
【表１】
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2008540577.tif 000014
【０１０３】
本発明の化合物について、曝露に対する効力の比を求めることで、本明細書において実施例Ａ〜ＮとしているＷＯ２００５／０４９５９４に開示の化合物との比較で試験を行った。この評価尺度は、ＥＣ５０／ＡＵＣと報告される場合があり、医薬発見および医薬開発の当業者には、薬力学的活性の有用な測定として知られている。
【０１０４】
本発明の実施例およびＷＯ２００５／０４９５９４に開示の化合物を、いずれも本明細書に記載の方法に従って、Ｈ１４６細胞アッセイとラットでの薬物動態評価の両方で調べた。結果を表２および３に示してある。そのデータを参照することでわかるように、本発明の化合物は、当業界で公知の化合物と比較して、より好ましい薬力学的プロファイルを有する。これらの結果から、多くの所見を導くことができる。位置Ｗ１にＮＯ２部分を有する化合物は、良好ないし優れた細胞効力を有する傾向があることを認めることができる。しかしながら、これらの同じ化合物の経口生物学的利用能を求めると、曝露が不十分であって、ＥＣ５０／ＡＵＣ比が０．５〜１９．７となっていることがわかる。他方、位置Ｗ１にＣＦ３部分を有する化合物を細胞アッセイで調べると、結果は、これらの誘導体が比較的低い効力を有するが、同時に好適な経口曝露を有することを示している。やはり、この組み合わせによって、全体的な比として約２．８〜約＜７．４が得られる。驚くべき点として、本発明の化合物は、ＣＦ３部分を有する化合物の経口生物学的利用能を維持しながら、ＮＯ２部分を有する化合物と同等の細胞効力を示す。本発明の化合物について得られた比は、約２０〜約５５０である。
【０１０５】
【化２６】
2008540577.tif 000015
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
【化２７】
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【０１０８】
【表３】
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【０１０９】
図１〜７に示したように、エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、リツキシマブとＣＨＯＰ、ラパマイシンおよび媒体と組み合わせた実施例１の効力に関する試験で、実施例１が、併用療法時にこれらの細胞傷害薬の効力を相乗的に高めることが示された。
【０１１０】
さらに、実施例１およびビンクリスチンを含む組み合わせによって、１０％の完全腫瘍退行が生じた。
【０１１１】
さらに、実施例１およびリツキシマブを含む組み合わせによって、７０％の完全腫瘍退行が生じたが、リツキシマブ単独では腫瘍退行は認められなかった。
【０１１２】
さらに、実施例１およびラパマイシンを含む組み合わせによって、７０％の完全腫瘍退行が生じたが、ラパマイシン単独では１０％腫瘍退行が認められた。
【０１１３】
さらに、実施例１およびリツキシマブとＣＨＯＰを含む組み合わせによって、９０％の完全腫瘍退行が生じたが、リツキシマブとＣＨＯＰのみでは１０％の腫瘍退行が認められた。
【０１１４】
さらに、実施例１およびボルテゾミブを含む組み合わせによって、１０％の完全腫瘍退行が生じたが、ボルテゾミブ単独では腫瘍退行は認められなかった。
【０１１５】
抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、、抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質またはそれらの組み合わせが発現されている疾患には、癌および自己免疫障害などがあるが、それらに限定されるものではなく、その癌には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌性、血管肉腫性、星状細胞腫性、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞睾丸癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞性肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞性肺癌、扁平上皮細胞癌、滑液腫瘍、汗腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍、（Cancer Res., 2000, 60, 6101-10およびMedicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia (1985)）などがあるが、これらに限定されるものではなく；自己免疫障害 には、後天性免疫不全症候群、自己免疫リンパ球増殖性症候群、溶血性貧血、炎症性疾患および血小板減少症（Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384；Br. J. Haematol. 2000 Sep. 110(3): 584-90；Blood 2000 Feb 15; 95(4): 1283-92；およびNew England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１６】
式（ＩＩ）を有する化合物が、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌など）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、肺癌（小細胞性肺癌など）、リンパ腫（濾胞性またはびまん性大細胞型Ｂ細胞など）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫など）、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌（ホルモン非感受性前立腺癌など）、睾丸癌（胚細胞睾丸癌など）などの癌もしくは腫瘍由来の細胞増殖を阻害することも予想される。
【０１１７】
式（ＩＩ）を有する化合物が、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽細胞腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍、小児混合性（biphenotypic）急性白血病、小児バーキットリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍などのユーイング類の腫瘍の小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児組織像良好ウィルムス腫瘍、小児膠芽細胞腫、小児髄芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫（psteosarcoma）、小児腎臓桿状腫瘍、小児横紋筋肉腫およびリンパ腫などの小児Ｔ細胞癌および皮膚癌（共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８号）、Cancer Res., 2000, 60, 6101-10）などの小児の癌または腫瘍由来の細胞増殖を阻害することも予想され；自己免疫 障害には、後天性免疫不全症候群、自己免疫リンパ球増殖性症候群、溶血性貧血、炎症性疾患および血小板減少症（Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384；Br. J. Haematol. 2000 Sep. 110(3): 584-90；Blood 2000 Feb 15; 95(4): 1283-92；およびNew England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
式（ＩＩ）を有する化合物は、下記に例を示した合成化学法によって製造することができる。理解すべき点として、これらの方法における段階の順序は変動しても良く、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから切り換えることが可能であり、必要に応じて弱い部分を保護および脱保護することができる。
【０１１９】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分に対する保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２０】
Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分に対する保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２１】
ＮＨ部分に対する保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
ＯＨおよびＳＨ部分に対する保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２３】
下記の略称は、そこで示した意味を有する。ＡＤＤＰは１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味し；ＡＤ−ｍｉｘ−βは（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味し；ＡＩＢＮは２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を意味し；９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味し；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬはヒドロキニジン１，４−フタラジンジイル・ジエチルエーテルを意味し；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味し；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンを意味し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；ｄｍｐｅは１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；ｄｐｐｂは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを意味し；ｄｐｐｅは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味し；ｄｐｐｆは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；ｄｐｐｍは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味し；ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味し；Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミドを意味し；ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（ヘキサメチルジシリルアミド）を意味し；ＭＰ−ＢＨ３はマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味し；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムを意味し；ＮＣＳはＮ−クロロコハク酸イミドを意味し；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；ＴＤＡ−１はトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミンを意味し；ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；ＮＣＳはＮ−クロロコハク酸イミドを意味し；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンを意味し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味する。
【０１２４】
【化２８】
2008540577.tif 000019
【０１２５】
図式１に示したように、式（１）を有する化合物を、その化合物、クロルスルホン酸およびアンモニアを反応させることで式（２）を有する化合物に変換することができる。
【０１２６】
【化２９】
2008540577.tif 000020
【０１２７】
式（２）を有する化合物を、塩基存在下もしくは非存在下にその化合物および式（３）を有する化合物およびカップリング剤を反応させることで式（ＩＩ）を有する化合物に変換することができる。カップリング剤の例には、ＥＤＣＩ、ＣＤＩおよびＰｙＢｏｐなどがある。塩基の例には、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰおよびそれらの混合物などがある。式（２）を有する化合物は、その化合物および式Ｚ１−ＣＯＣｌを有する化合物および塩基を反応させることで式（ＩＩ）を有する化合物に変換することができる。
【０１２８】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的な態様の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられているものを提供するためのものである。
【０１２９】
（実施例１Ａ）
文献（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952）に記載の方法に従って製造した３−（Ｒ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（６２ｇ）およびモルホリン（４６ｍＬ）のジオキサン（７００ｍＬ）溶液を６５℃で２４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１３０】
（実施例１Ｂ）
実施例１Ａ（１６．５ｇ）、ジフェニルジスルフィド（１４．５ｇ）およびトリブチルホスフィン（１６．６ｍＬ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１３１】
（実施例１Ｃ）
実施例１Ｂ（１８ｇ）の３０％ＨＢｒ／酢酸（２５０ｍＬ）溶液を２５℃で２４時間攪拌し、濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌに投入し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１Ｍ  ＨＣｌで抽出し、この抽出物を冷却して０℃とし、ＫＯＨでｐＨ１２に調節し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１３２】
（実施例１Ｄ）
実施例１Ｃ（４５．４ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に５５℃で、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（６５０ｍＬ）を２時間かけて加え、２４時間攪拌し、冷却して０℃とし、メタノール（８０ｍＬ）で処理し、メタノール（５００ｍＬ）に投入し、濃縮した。濃縮物のメタノール（４００ｍＬ）中混合物をＨＣｌ−飽和メタノール（８００ｍＬ）で処理し、２４時間還流し、冷却し、濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨに投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチル１０％メタノール／酢酸エチルおよび１０％メタノール／１０％アセトニトリル／５％ＴＥＡ／７５％酢酸エチルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１３３】
（実施例１Ｅ）
メチルビオロゲン・塩酸塩（１．１７ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を２５℃でヨウ化トリフルオロメチルで飽和させ、２−フルオロベンゼンチオール（９．７ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）で処理し、２４時間攪拌し、水（２４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１Ｍ  ＮａＯＨ、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、濃縮した。
【０１３４】
（実施例１Ｆ）
実施例１Ｅ（１７．３４６ｇ）の１：１：２四塩化炭素／アセトニトリル／水（８００ｍＬ）溶液を２５℃にて過ヨウ素酸ナトリウム（５６．８ｇ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１８３ｍｇ）で処理し、１８時間攪拌し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで濾過した。
【０１３５】
（実施例１Ｇ）
実施例１Ｆ（３７．３ｇ）のクロロスルホン酸（３２．８ｍＬ）溶液を１２０℃で１８時間攪拌し、冷却して２５℃とし、ピペットで破砕氷上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１３６】
（実施例１Ｈ）
実施例１Ｇ（２３ｇ）のイソプロパノール（７０６ｍＬ）溶液に−７８℃で、水酸化アンモニウム（９８ｍＬ）を１時間かけて加え、１時間攪拌し、６Ｍ  ＨＣｌ（３５３ｍＬ）で反応停止し、昇温させて２５℃とし、濃縮した。濃縮物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。
【０１３７】
（実施例１Ｉ）
実施例１Ｈ（１３．４８ｇ）および実施例１Ｄ（１１．５６ｇ）のＴＨＦ（２１８ｍＬ）溶液をＤＩＥＡ（１５．１ｍＬ）で処理し、５０℃で４時間攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。
【０１３８】
（実施例１Ｊ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびクロロホルム（８０ｍＬ）を３℃で、ＰＢｒ３（１２ｍＬ）で処理し、２５℃で２０分間攪拌し、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（７．１５ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液で処理し、１８時間攪拌し、氷に投入し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１３９】
（実施例１Ｋ）
実施例１Ｊ（１．７ｇ）および４−ピペラジン−１−イル安息香酸エチルエステル（１．９ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．６ｇ）で処理し、酢酸でｐＨ５に調節し、１８時間攪拌し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１４０】
（実施例１Ｌ）
実施例１Ｋ（１．１ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．６ｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｇ）の７：３：２ＤＭＥ／水／エタノール（２０ｍＬ）溶液を８５℃で１８時間攪拌し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過し、濃縮した。濃縮物を、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１４１】
（実施例１Ｍ）
実施例１Ｌ（４．５９ｇ）およびＬｉＯＨ（１．２５ｇ）のジオキサン（７５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、１００℃で１８時間攪拌し、冷却して２５℃とし、濃縮した。濃縮物を水に溶かし、加熱還流し、１Ｍ  ＨＣｌ（２８．５ｍＬ）で中和し、冷却して２５℃とし、濾過し、濃縮した。
【０１４２】
（実施例１Ｎ）
実施例１Ｍ（３１．５ｇ）、実施例１Ｉ（３９．９３ｇ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２０．６０ｇ）およびＤＭＡＰ（１３．１５ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を２５℃で１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、０％から１０％メタノール／アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｂｒ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、１２Ｈ）、２．４４（ｍ、８Ｈ）、１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０１４３】
（実施例２Ａ）
粉末ＮａＯＨ（３１．２ｇ）、ＴＤＡ−１（５ｍＬ）および２−フルオロベンゼンチオール（３３．６ｍＬ）のベンゼン（４００ｍＬ）溶液をクロロジフルオロメタンで飽和させ、８０℃で３０分間攪拌し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１４４】
（実施例２Ｂ）
実施例２Ａ（４６ｇ）の１：１：２ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ／水（１．２リットル）溶液を２５℃でＮａＩＯ４（１６５．６ｇ）およびＲｕＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（５３４ｍｇ）で処理し、１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルで濾過した。
【０１４５】
（実施例２Ｃ）
実施例２Ｂ（２５ｇ）およびＮＣＳ（１７．５５ｇ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１７８．５ｍＬ）を１時間かけて加え、１時間攪拌し、塩化アンモニウムで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、０％から５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１４６】
（実施例２Ｄ）
実施例２Ｃ（４４ｇ）のクロロスルホン酸（３６．７ｍＬ）溶液を１２０℃で１８時間攪拌し、冷却して２５℃とし、ピペットで破砕氷に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１４７】
（実施例２Ｅ）
実施例２Ｄ（２２ｇ）のイソプロパノール（７００ｍＬ）溶液に−７８℃で、アンモニア水（９０ｍＬ）を１時間かけて加え、さらに１時間攪拌し、６Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で反応停止し、昇温させて２５℃とし、濃縮した。濃縮物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。
【０１４８】
（実施例２Ｆ）
実施例２Ｅ（２．８９ｇ）および実施例１Ｄ（２．３９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）で処理し、６０℃で１８時間攪拌し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１．５％から５％７Ｍアンモニアのメタノール溶液／塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１４９】
（実施例２Ｇ）
ヘキサン洗浄した６０％オイル中ＮａＨ（１７ｇ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中混合物を−５℃で、文献（Tetrahedron (1992), 48(21), 4459-64）に記載の方法で製造した４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５３．８９ｇ）で処理し、３０分間攪拌し、冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、昇温させて２５℃とし、１８時間攪拌し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１５０】
（実施例２Ｈ）
実施例２Ｇ（８６ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（５０ｇ）、ＣｓＦ（１０４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ）の２：１ＤＭＥ／メタノール（６００ｍＬ）溶液を７０℃で１８時間攪拌し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルに溶かし、溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過した。
【０１５１】
（実施例２Ｉ）
水素化ホウ素リチウム（１８ｇ）を実施例２Ｈ（７６ｇ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）およびメタノール（２３ｍＬ）溶液で処理し、４時間還流攪拌し、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで反応停止し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１５２】
（実施例２Ｊ）
実施例２Ｉ（１７．５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を０℃で、メタンスルホニルクロライド（５．６ｍＬ）およびＴＥＡ（２１ｍＬ）で同時に処理し、５分間攪拌し、４−ピペラジン−１−イル安息香酸エチルエステル（１７ｇ）で処理し、２５℃で１８時間攪拌し、塩化アンモニウムで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１５３】
（実施例２Ｋ）
実施例１Ｍにおいて実施例１Ｌに代えて実施例２Ｊを用いることで、この実施例を製造した。
【０１５４】
（実施例２Ｌ）
実施例２Ｋ（１６．９ｇ）および実施例２Ｆ（２２ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を２５℃で、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１１．０６ｇ）およびＤＭＡＰ（７．０６ｇ）で処理し、１８時間攪拌し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、０％から１０％メタノール／アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１２Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０１５５】
（実施例３Ａ）
実施例１Ｋで実施例１Ｊに代えて文献（Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059）に記載の方法に従って製造した２−ブロモ−シクロヘキス−１−エンカルボアルデヒドを用いることで、この実施例を製造した。
【０１５６】
（実施例３Ｂ）
実施例１Ｌで実施例１Ｋに代えて実施例３Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０１５７】
（実施例３Ｃ）
実施例１Ｍで実施例１Ｌに代えて実施例３Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１５８】
（実施例３Ｄ）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例３Ｃおよび実施例２Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ、４Ｈ）、３．２７（ｂｒ、１０Ｈ）、２．８４（ｂｒ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ、６Ｈ）、２．１８（ｂｒ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、４Ｈ）。
【０１５９】
（実施例４Ａ）
３−（Ｒ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（文献（J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952）に記載の手順に従って製造、７．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をジメチルアミンガスで飽和させ、室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を５０％アセトン／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過して、所望の生成物を得た。
【０１６０】
（実施例４Ｂ）
実施例４Ａ（８．４５ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、トリブチルホスフィン（９．７６ｍＬ、３９．２０ｍｍｏｌ）およびジフェニルジスルフィド（７．３０ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応混合物を濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１６１】
（実施例４Ｃ）
実施例４Ｂ（７．５ｇ）および水素化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）クロライド（１０．３１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で２０分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１６２】
（実施例４Ｄ）
実施例４Ｃ（２．８７ｇ）およびＮ−イソプロピルメチルアミン（１．９２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を２５℃で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３ｇ）で処理し、２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
【０１６３】
（実施例４Ｅ）
実施例１Ｃで実施例１Ｂに代えて実施例４Ｄを用いることで、この実施例を製造した。
【０１６４】
（実施例４Ｆ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例４Ｅを用いることで、この実施例を製造した。
【０１６５】
（実施例４Ｇ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例４Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１０Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０１６６】
（実施例５）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロ−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例４Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【０１６７】
（実施例６Ａ）
実施例１Ｃで実施例１Ｂに代えて実施例４Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１６８】
（実施例６Ｂ）
実施例６Ａ（６．１３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２５℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７ｇ）で処理し、４時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２５℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、５時間攪拌し、単離した。水層を酢酸エチルで抽出し、ＴＨＦおよび酢酸エチル抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【０１６９】
（実施例６Ｃ）
実施例４Ｃで実施例５Ｂに代えて実施例６Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１７０】
（実施例６Ｄ）
実施例４Ｄで実施例４ＣおよびＮ−イソプロピルメチルアミンに代えて、実施例６Ｃおよび共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いることで、この実施例を製造した。
【０１７１】
（実施例６Ｅ）
実施例６Ｄ（７．８６ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を２５℃で２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、１８時間攪拌し、濃縮した。
【０１７２】
（実施例６Ｆ）
実施例２Ｆで実施例１Ｄに代えて実施例６Ｅを用いることで、この実施例を製造した。
【０１７３】
（実施例６Ｇ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて実施例６Ｆおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）。
【０１７４】
（実施例７）
実施例１Ｎで実施例１Ｍに代えて実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．１８（ｔｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、１０Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、５Ｈ）。
【０１７５】
（実施例８Ａ）
共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルスルファニル酪酸およびＨＡＴＵのＤＭＦ溶液を、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（文献（Org. Lett., 2001, 3, 1371-1374）に記載の方法に従って製造）およびＮ−メチルモルホリンで処理し、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１．５％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１７６】
（実施例８Ｂ）
実施例８ＡのＴＨＦ溶液をジエチルアミンで処理し、室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和）と次に酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１７７】
（実施例８Ｃ）
実施例１Ｄで実施例１Ｃに代えて実施例８Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１７８】
（実施例８Ｄ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例８Ｃを用いることで、この実施例を製造した。
【０１７９】
（実施例８Ｅ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例８Ｄおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２１Ｈ）。
【０１８０】
（実施例９Ａ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例６Ｅを用いることで、この実施例を製造した。
【０１８１】
（実施例９Ｂ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例９Ａおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、３Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、１４Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１０）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例９Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、３Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１３Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１１）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例６Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、２Ｈ）、６．８１（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１３Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１２）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例９Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．１９（ｔｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、８Ｈ）、２．３４（ｍ、８Ｈ）、１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．５４（ｍ、５Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１３）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例６Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、８Ｈ）、２．３３（ｍ、８Ｈ）、１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．５４（ｍ、５Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１４）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例４Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、８Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１５Ａ）
実施例４Ｄで実施例４ＣおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンに代えて実施例６Ｃおよび１，４−オキソアゼパンを用いることで、この実施例を製造した。
【０１８８】
（実施例１５Ｂ）
実施例６Ｅで実施例６Ｄに代えて実施例１５Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０１８９】
（実施例１５Ｃ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例１５Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９０】
（実施例１５Ｄ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１５Ｃおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｂｒ、３Ｈ）、３．９７（ｂｒ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７３〜３．２３（ｂｒｍ、１２Ｈ）、３．１４（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、４Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１６Ａ）
実施例４ＤでＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンに代えてアゼパンを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９２】
（実施例１６Ｂ）
実施例４Ｅで実施例４Ｄに代えて実施例１６Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９３】
（実施例１６Ｃ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例１６Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９４】
（実施例１６Ｄ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１６Ｃおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．１９（ｂｒｍ、１０Ｈ）、３．１２（ｓ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、８Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１７Ａ）
実施例１Ｄで実施例１Ｃに代えて実施例６Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９６】
（実施例１７Ｂ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９７】
（実施例１７Ｃ）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１８Ａ）
実施例１Ｉで実施例１Ｈおよび実施例１Ｄに代えて、実施例２Ｅおよび実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０１９９】
（実施例１８Ｂ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１８Ａおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｄ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）。
【０２００】
（実施例１９）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例２Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、８Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２０１】
（実施例２０）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２０２】
（実施例２１）
実施例１Ｎで実施例１Ｍに代えて共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
（実施例２２Ａ）
実施例２Ｆで実施例２Ｅに代えて実施例４Ｅを用いることで、この実施例を製造した。
【０２０４】
（実施例２２）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例２２Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｔ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、６Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２０５】
（実施例２３）
実施例１Ｎで実施例１Ｉに代えて実施例２２Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２０６】
（実施例２４）
実施例１Ｎで実施例１Ｍに代えて実施例２Ｋを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、１０Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２０７】
（実施例２５）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例６Ｆを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０２０８】
（実施例２６）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１７Ｂおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２７Ａ）
実施例４ＤでＮ−イソプロピルエチルアミンに代えてピロリジンを用いることで、この実施例を製造した。
【０２１０】
（実施例２７Ｂ）
実施例４Ｅで実施例４Ｄに代えて実施例２７Ａを用いることで、この実施例を製造した。
【０２１１】
（実施例２７Ｃ）
実施例１Ｉで実施例１Ｄに代えて実施例２７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０２１２】
（実施例２７Ｄ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２７Ｃおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２８）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２１（ｔｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２１４】
（実施例２９）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロ−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例２７Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２１５】
（実施例３０Ａ）
実施例１Ｉで実施例１Ｈおよび実施例１Ｄに代えて実施例２Ｅおよび実施例２７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
【０２１６】
（実施例３０Ｂ）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｄに代えて実施例３０Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．４３（ｔ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０２１７】
（実施例３１）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例３０Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２１８】
（実施例３２）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸および実施例３０Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３３）
実施例１Ｎで実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例４Ｆおよび実施例３Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄｔ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６８〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．１３（ｍ、１０Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、４Ｈ）、１．１３（ｍ、６Ｈ）。
【０２２０】
（実施例３４）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例２７Ｃを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜２．８４（ｍ、１０Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、４Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２２１】
（実施例３５）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例３Ｃおよび実施例３０Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ２）δｐｐｍ８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、４Ｈ）。
【０２２２】
（実施例３６）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例９Ａを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２２３】
（実施例３７）
実施例１Ｎで実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２Ｋおよび実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２２４】
（実施例３８）
実施例１Ｎで、それぞれ実施例１Ｍに代えて共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−１−ピペラジニル）安息香酸を、そして実施例１Ｉに代えて実施例１７Ｂを用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｂｒ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ、８Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０２２５】
（実施例３９）
実施例１Ｎで実施例１Ｍに代えて、共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８に記載の方法に従って製造した４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−１−ピペラジニル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｍ、８Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
以上の記載は、本発明を説明するためのものであって、それを限定するものではない。当業者には明らかである改変および変更は、特許請求の範囲で定義の本発明の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】Ｂ細胞リンパ腫に対する実施例１、エトポシドおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図２】Ｂ細胞リンパ腫に対する実施例１、ビンクリスチンおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図３】Ｂ細胞リンパ腫に対する実施例１、ＣＨＯＰおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図４】Ｂ細胞リンパ腫実施例１、リツキシマブおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図５】Ｂ細胞リンパ腫に対する実施例１、ラパマイシンおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図６】マントル細胞リンパ腫に対する実施例１、Ｒ−ＣＨＯＰおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性示す図である。
【図７】マントル細胞リンパ腫に対する実施例１、ボルテゾミブおよびそれらの組み合わせの比較抗腫瘍形成性を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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