(57)【要約】本発明は、５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび／またはその生理学的に許容しうる塩の１つの製造方法に関し、該方法は、式（Ｉ）（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｆ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ２Ｆ５を示す）で表される化合物を、Ｐｄ錯体によって遷移金属触媒カップリングにより３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）インドール−５−カルボニトリルと反応させること、および／または形成された５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換することを特徴し、また、第二の方法に関し、該方法は、式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基またはＨＸ塩（式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）として、還元的アミノ化により３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルと反応させること、および／または５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換することを特徴とする。2008539178.tif 000007
2008539178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび／またはその生理学的に許容しうる塩の１つの製造方法であり、式Ｉ
【化１】
2008539178.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｆ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ２Ｆ５を示す、
で表される化合物を、Ｐｄ錯体によって遷移金属触媒カップリングにより３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）インドール−５−カルボニトリルと反応させること、
および／または形成された５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物のＬがＢｒを示すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される遷移金属触媒系が、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムまたは類似Ｐｄ（０）錯体であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび／またはその生理学的に許容しうる塩の１つの製造方法であり、式ＩＩ
【化２】
2008539178.tif 000006
で表される化合物を、塩基またはＨＸ塩（式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）として、
還元的アミノ化により３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルと反応させること、
および／または５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前駆体３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）インドール−５−カルボニトリルのハロゲン化ベンゾフラン−２−カルボキサミド誘導体への化学選択的な金属触媒カップリングによる５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびその生理学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、５−ピペラジニルベンゾフラン−２−カルボキサミドを使った３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの還元的アミノ化による５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびその生理学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
今までの利用は、例えば、J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C.およびJ. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, T, Bottcher, H. Bartoszyk, G. D. Greiner, H. E. Seyfried, C. A., van Amsterdam, C.およびそれらに引用されている文献から知られているように、活性５−シアノ−３−ブチルインドールの５−ピペラジニルベンゾフラン誘導体へのカップリングが基になっている。
【０００４】
驚くべきことに、例えば、EP 0 648 767に記載の医薬の合成の一部としての調査が、５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、先行技術と比較して最低でも同程度のあるいはより高い全収率で得ることができることを示し、ここに記載された決定的な利点は、より少ない合成段階を含む単純反応であり、その結果、単純な生成物単離である。
その結果、これは低溶剤および低エネルギー消費を意味する。
【発明の開示】
【０００５】
したがって、本発明は、５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび／またはその生理学的に許容しうる塩の１つの製造方法に関し、ここで式Ｉ
【化１】
2008539178.tif 000003
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｆ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ２Ｆ５を示す、
で表される化合物を、Ｐｄ錯体によって遷移金属触媒カップリングにより３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）インドール−５−カルボニトリルと反応させ、
および／または形成された５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換する。（方法の改良型ａ））
使用する基Ｌは、好ましくは臭素である。
【０００６】
したがって、上記方法の改良型ａ）は、遷移金属触媒の存在下でのピペラジンの５−ハロインドール誘導体、好ましくは５−ブロモインドール誘導体への金属触媒カップリングを基にし、上記最終生成物へと至らしめる。１０段階までを含み得る先行技術から知られた方法と比較して、この方法の改良型は有意により短く、したがってより安価である。
【０００７】
用いられる遷移金属触媒は、好ましくはＰｄ（０）錯体、例えば、リン配位子、例えば、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３などと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは類似錯体などである。しかしながら、Ｐｄ２＋誘導体、例えば、ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２などもまた、パラジウム源として使用することができる。
【０００８】
５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造方法は、例えば、遷移金属触媒を使用するWO 01/40219（Merck Patent GmbH）から既知である。金属触媒カップリングのために、トルエン、キシレン、ＴＨＦまたは他のエーテル類などの非プロトン性溶剤を使用する。
【０００９】
好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシド類、好ましくはナトリウムtert-ブトキシド、あるいはまたアルカリ金属カーボネート(carbonates)である。
使用する反応条件に依存して、反応時間は数分〜７日であり、反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃である。
【００１０】
本発明はまた、５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび／またはその生理学的に許容しうる塩の１つの製造方法に関し、式ＩＩ
【化２】
2008539178.tif 000004
で表される化合物を、塩基またはＨＸ塩（式中Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、硫酸塩あるいはまた有機対イオン、例えば、メタンスルホン酸アニオン（ＣＨ３ＳＯ３−）など）として、
還元的アミノ化により３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルと反応させ、
および／または５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の１つに変換する（方法の改良型ｂ））。
【００１１】
アルデヒド類の還元的アミノ化（方法の改良型ｂ））は、広く知られたアミン合成である（Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59,1参照）。本方法は、最初にアルデヒド３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを３−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルから得る。アルデヒドを、次の段階で、還元剤を添加して式ＩＩで表される化合物に結合し、ここで５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを塩基として形成し、従来の実験方法を使って単離することができるか、または代わりに塩基を、例えば、塩酸などの酸処理後に溶液中または固体として一塩酸塩（vilazodone）に変換する。
J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C.およびそれらに引用されている文献に記載されているように、（３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル）を使った還元的アミノ化による試薬３−（４−クロロブチル）インドール−５−カルボニトリルとのアルキル化段階の置換が可能である。
【００１２】
好適な溶剤は、アルコール類、好ましくはメタノールであるが、また、エーテル類、炭化水素類または出発物質を適当な範囲溶解する他の溶剤である。使用する反応条件に依存して、反応時間は数分〜７日であり、反応温度は０〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃である。
【００１３】
以下の例において、「従来の実験作業(work-up)」とは、この手順を意味する：必要であれば、水を添加し、必要であれば、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０の値で調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上におよび／または結晶化により精製する。
【００１４】
５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩基を、例えば、エタノールなどの不活性溶剤中、当量の塩基および酸の反応、続いて蒸発により、酸を使って関連酸付加塩に変換することができる。この反応のための好適な酸は、特に、生理学的に許容しうる塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ＨＣｌまたはＨＢｒなどのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式単または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸を使用することが可能である。
【００１５】
金属触媒アミノ化（方法の改良型ａ））
例１：
保護ガス下で、８０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび６５ｍｇのトリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを、７０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに２０℃で攪拌しながら導入する。１．５ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび２．５ｇの３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）インドール−５−カルボニトリルを、その後に導入する。次の２．３ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの添加の際、黄灰色の懸濁液を形成する。反応混合物を１２０℃で４８時間加熱し、そして反応混合物を室温（約２３℃）に冷却し、従来の実験方法を使って作業し、目標化合物を、任意に含水塩酸を含む溶解塩基の処理後、vilazodoneの塩基としてまたは一塩酸塩（＝vilazodone／塩酸５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド）として単離する。
【００１６】
目標化合物の同一性を、標準物質とのクロマトグラフィーによる比較により確認した。
【００１７】
還元的アミノ化（方法の改良型ｂ））
例２：
前駆体３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１８ｇの３−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび３４ｍｌのトリエチルアミンを、３００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、氷／メタノール浴中で約０℃に冷却する。３９ｇの三酸化硫黄／ピリジン錯体および１４０ｍｌのジメチルスルホキシドの溶液を、その後に２〜５℃で測定する。混合物を、２〜３℃でおよそ２０分間さらに攪拌し、そして反応溶液を、２２〜２３℃（室温）で２時間にわたり加温する。反応混合物を、さらなる２００ｍｌのジクロロメタンの添加により希釈し、そして水、１０％のクエン酸溶液および１０％の塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を真空下で油性残渣に濃縮し、そしてシリカゲル上にジクロロメタンおよびＭＴＢエーテルの混合物を使ってクロマトグラフィー処理する。
比較Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳにより、同一性を確認する。
【００１８】
塩酸５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの調製
２０℃で、１．７ｇの５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび１．１ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、２００ｍｌのメタノール中に攪拌しながら溶解する。２．４ｇの３−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび５０ｍｌのメタノールの溶液を、１５分間にわたりこの温度で添加する。反応混合物を、２０℃でおよそ１８時間攪拌し、そして１０℃に６時間冷却する。沈殿した固体の生成物を分離し、メタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥させる。固体の残留物を、テトラヒドロフランに２０℃で攪拌しながら溶解させ、ろ過する。含水１Ｎ  ＨＣｌを、ろ液に添加する。反応混合物を、さらに２０℃で攪拌し、そして沈殿した固体の生成物をろ過する。ろ過残渣を、ＴＨＦおよび水で洗浄し、および真空下で熱乾燥させる。
【００１９】
標準物質とのクロマトグラフィーによる比較によると、得られた固体物は、目標化合物vilazodone（塩酸５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド）である。
【国際調査報告】
2008539178.tif 000008
2008539178.tif 000009