(57)【要約】天然物アブラインビルアミドおよびステファシジンＢの合成が提供される。アブラインビルアミドのα，β−不飽和ニトロン官能基およびその３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイドコアは、ヘテロ原子に基づく求核試薬に共有結合的かつ可逆的に結合することが示される。この能力は、これらの分子が活性部位の求核試薬に結合することを可能にし得、そして強力かつ選択的な酵素阻害剤を設計するための基礎を提供し得る。アブラインビルアミドとその二量体ステファシジンＢの両方は、抗増殖性活性を有することが報告されており、アブラインビルアミドは、多剤耐性細菌に対して抗微生物活性を示すことが報告されている。アブラインビルアミドは、細胞骨格結合膜タンパク質（ＣＬＩＭＰ−６３）を標的とし、それによって、細胞が有糸分裂を受けることを妨害することが見い出されている。
2008537544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１６５−１】
2008537544.tif 000187
の化合物であって、ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
【化１６５−２】
2008537544.tif 000188
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０から４の間の整数である、
化合物。
【請求項２】
（＋）−アブラインビルアミドではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記
【化１６６−１】
2008537544.tif 000189
が置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリール環系を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記
【化１６６−２】
2008537544.tif 000190
が単環式環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記
【化１６６−３】
2008537544.tif 000191
が二環式環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記
【化１６６−４】
2008537544.tif 000192
が三環式環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記
【化１６６−５】
2008537544.tif 000193
が置換または非置換の、５員または６員の単環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記
【化１６６−６】
2008537544.tif 000194
が置換または非置換の、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の１つが、放射性標識、ペプチド、タンパク質、エピトープ、ビオチン、リン光タグ、化学発光タグ、着色タグ、または蛍光タグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式：
【化１６７−１】
2008537544.tif 000195
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化学式：
【化１６７−２】
2008537544.tif 000196
におけるようにＲ０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化学式：
【化１６７−３】
2008537544.tif 000197
におけるようにＲ０、Ｒ４、およびＲ５が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化学式：
【化１６７−４】
2008537544.tif 000198
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化学式：
【化１６８−１】
2008537544.tif 000199
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化学式：
【化１６８−２】
2008537544.tif 000200
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式：
【化１６８−３】
2008537544.tif 000201
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化学式：
【化１６８−４】
2008537544.tif 000202
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
化学式：
【化１６９−１】
2008537544.tif 000203
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
化学式：
【化１６９−２】
2008537544.tif 000204
の請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
化学式：
【化１６９−３】
2008537544.tif 000205
の請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３が各々水素または脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３が各々メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはへキシルからなる群より各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）−ＡＡまたは−ＮＨ−ＡＡであり、ＡＡがアミノ酸またはアミノ酸のオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）−ＡＡであり、ＡＡがアミノ酸またはアミノ酸のオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−ＡＡまたは−ＮＨ−ＡＡであり、ＡＡがアミノ酸またはアミノ酸のオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が−ＮＨ−ＡＡであり、ＡＡがアミノ酸またはアミノ酸のオリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ７が各々水素またはＣ１−６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６およびＲ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルからなる群より各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６およびＲ７が各々メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６とＲ７の両方がメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が水素；ハロゲン；置換または非置換の脂肪族、アルコキシ、アルキルチオキシ、アシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７がビオチンで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化学式：
【化１７１−１】
2008537544.tif 000206
の請求項１に記載の化合物であって、Ｒ’は水素、Ｃ１−２０脂肪族、または酸素保護基であり；Ｒ６は水素またはＣ１−２０脂肪族であり；そしてＲ７はが水素またはＣ１−２０脂肪族である、化合物。
【請求項４３】
化学式：
【化１７１−２】
2008537544.tif 000207
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
【請求項４４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のすべてがメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ１−Ｃ２０脂肪族部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ３−Ｃ２０脂肪族部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがアシル部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＯＲＧである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
化学式：
【化１７２】
2008537544.tif 000208
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。
【請求項５２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のすべてがメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ１−Ｃ２０脂肪族部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ３−Ｃ２０脂肪族部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがアシル部分である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＯＲＧである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
化学式：
【化１７４】
2008537544.tif 000209
の請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１の各々の存在は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１３およびＲ１４、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺはＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
点線は結合の存在または非存在を表し；
ｍは０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎは０と２との間（両端を含む）の整数であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ＸがＯであり、ＺがＯであり、かつ点線が結合を表すという条件で、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１５は水素、アルキル、アミノアルキル、またはパーフルオロアルキルではない、
化合物。
【請求項６０】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ＸがＯであり、ＺがＯであり、かつ点線が結合を表すという条件で、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９すべてがメチルではなく、またはＲ１５が水素ではない、請求項５９に記載の化合物。
化合物。
【請求項６１】
化学式：
【化１７８−１】
2008537544.tif 000210
に定義されるような立体化学を有する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘが酸素である、化学式：
【化１７８−２】
2008537544.tif 000211
の請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１５が水素である、化学式：
【化１７８−３】
2008537544.tif 000212
の請求項５９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｚが酸素である、化学式：
【化１７８−４】
2008537544.tif 000213
の、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が少なくとも９５％純粋である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６６】
化学式：
【化１７９−１】
2008537544.tif 000214
の化合物であって、ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
Ｐは酸素保護基または水素であり；
Ｎｕは水素、−ＯＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、−Ｃ（ＲＮｕ）３、または−Ｎ（ＲＮｕ）２であり、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
【化１７９−２】
2008537544.tif 000215
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０から４の間の整数である、
化合物。
【請求項６７】
Ｐが水素である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ＰがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｐが酸素保護基である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｎｕが−ＳＲＮｕである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｎｕがグルタチオンである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｎｕが−ＯＲＮｕである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｎｕが水素である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
化学式：
【化１８０】
2008537544.tif 000216
の化合物であって、ここで、Ｒ１の各々の存在は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１３およびＲ１４、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺはＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｐは酸素保護基または水素であり；
Ｎｕは水素、−ＯＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、−Ｃ（ＲＮｕ）３、または−Ｎ（ＲＮｕ）２であり、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
点線は結合の存在または非存在を表し；
ｍは０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎは０と２との間（両端を含む）の整数である、
化合物。
【請求項７５】
化学式：
【化１８４】
2008537544.tif 000217
の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ１’の各々の存在は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６およびＲ６’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７およびＲ７’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８’およびＲ９’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２およびＲ１２’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’、およびＲ１４’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５およびＲ１５’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６’およびＲ７’、Ｒ８およびＲ９、Ｒ８’およびＲ９’、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’、１つのＲ１２’および別のＲ１２’、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺおよびＺ’は、独立して、ＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ｍおよびｍ’は、独立して、０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して、０と２との間（両端を含む）の整数である、
化合物。
【請求項７６】
少なくとも９５％純粋である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
少なくとも９８％純粋である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
（−）−ステファシジンＢではない、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
化学式：
【化１８８】
2008537544.tif 000218
の生成物を調製する方法であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；ならびに
ｎは０と４との間の整数であり、
該方法は、
化学式：
【化１８９−１】
2008537544.tif 000219
の化合物を、
【化１８９−２】
2008537544.tif 000220
の化合物と、該生成物を形成するための適切な条件下でカップリングする工程を包含し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記のように定義され、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１およびｎは上記のように定義され、Ｙはハロゲン、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、または有機ボランである、
方法。
【請求項８０】
Ｒ４またはＲ５が水素ではない、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つがメチルではない、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１の少なくとも１つの存在が水素ではない、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記カップリングする工程が有機金属触媒の存在下で実施される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記カップリングする工程がパラジウム触媒の存在下で実施される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２ｄｂａ３からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ＸがＩである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
ＹがＢｒである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
Ｙが−Ｂ（ＯＨ）２である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
化学式：
【化１９０】
2008537544.tif 000221
のニトロンを調製する方法であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；ならびに
ｎは０と４との間の整数であり、
該方法は、
化学式：
【化１９１−１】
2008537544.tif 000222
の化合物を、
亜鉛粉末と反応させてニトロンを形成する工程を包含し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは上記のように定義される、
方法。
【請求項９０】
前記反応させる工程が極性溶媒中で実施される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記溶媒がアルコールである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記溶媒がエタノールである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記反応させる工程がＮＨ４Ｃｌの存在下で実施される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
化学式：
【化１９１−２】
2008537544.tif 000223
の化合物を調製する方法であって、ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
Ｐは酸素保護基または水素であり；
Ｎｕは水素、−ＯＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、−Ｃ（ＲＮｕ）３、または−Ｎ（ＲＮｕ）２であり、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
【化１９２−１】
2008537544.tif 000224
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０と４との間の整数であり、該方法は、化学式：
【化１９２−２】
2008537544.tif 000225
の化合物を求核試薬と反応させて、化学式
【化１９３−１】
2008537544.tif 000226
の生成物を形成する工程を包含し、
ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ２およびＲ３、Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
【化１９３−２】
2008537544.tif 000227
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０と４との間の整数であり、
そして、該求核試薬は、Ｈ−、ＨＯＲＮｕ、−ＯＲＮｕ、ＨＳＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、ＨＣ（ＲＮｕ）３、−Ｃ（ＲＮｕ）３、ＨＮ（ＲＮｕ）２、および−Ｎ（ＲＮｕ）２からなる群より選択され、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
方法。
【請求項９５】
ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物を同定する方法であって、
試験化合物を提供する工程；
適切な条件下で、該試験化合物をＣＬＩＭＰ−６３タンパク質と接触させる工程；および
ＣＬＩＭＰ−６３またはＣＬＩＭＰ−６３の活性の変化を検出する工程
を包含する、方法。
【請求項９６】
前記試験化合物が小分子である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記試験化合物がペプチドまたはタンパク質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＣＬＩＭＰ−６３が細胞の内部で見い出される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＣＬＩＭＰ−６３タンパク質が精製ＣＬＩＭＰ−６３タンパク質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記適切な条件が生理学的条件である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記検出する工程が、ＣＬＩＭＰ−６３のパルミトイル化状態を決定することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
前記検出する工程が、ＣＬＩＭＰ−６３が微小管に結合する能力を決定することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０３】
請求項９５に記載の方法によって同定される化合物。
【請求項１０４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０５】
前記化合物が少なくとも９５％純粋である、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記化合物が少なくとも９８％純粋である、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、増殖性疾患に罹患している患者に投与する工程を包含する、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１０８】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記増殖性疾患が炎症性疾患である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、感染を有する患者に投与する工程を包含する、感染を治療する方法。
【請求項１１１】
前記感染が細菌によって引き起こされる、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記感染が多剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
化学式：
【化１９５】
2008537544.tif 000228
【化１９６】
2008537544.tif 000229
【化１９７】
2008537544.tif 000230
【化１９８】
2008537544.tif 000231
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、米国仮特許出願第６０／６６２，６４７号（２００５年３月１７日出願）に対する米国特許法１１９条（ｅ）の下の優先権を主張する。この出願は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
(政府支援）
本明細書中で記載される本研究は、部分的に、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈからの助成金（ＣＡ０４７１４８）およびｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎからの助成金（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｅｌｌｏｗｓｈｉｐ）によって支援された。米国政府は、本発明における一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
多くの医薬品は、それらの分子標的上でインビボで見い出される求核基に共有結合することによって作用する。例えば、酵素阻害剤は、しばしば、酵素の活性部位における求核基（例えば、システインのチオール、セリン、スレオニン、またはチロシンのヒドロキシル基）を標的とし、かつこれに共有結合するように設計される。それゆえに、活性部位の求核基に共有結合する官能基は、しばしば、強力かつ選択的な酵素阻害剤の設計のための基礎を形成する。可逆的に共有結合を形成するこれらの官能基（例えば、カルボニル基、ボロン酸エステル）は、医薬品開発においてとりわけ価値がある（有力な参考文献については、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。
【０００４】
【化１】
2008537544.tif 000003
【０００５】
【化２】
2008537544.tif 000004
アブラインビルアミドおよび正式にはアブラインビルアミドの二量体であるステファシジンＢは、最近同定され、そしてヘテロ原子に基づく求核基の可逆的な共有結合的修飾が可能である３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド基を含むことが示されてきた。これらの化合物の両方が、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓの種々の株から、培養培地中で別々に同定されてきた（アブラインビルアミドの単離については、Ｆｅｎｉｃａｌら、２０００年５月２３日に発行された特許文献１；非特許文献３を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される；ステファシジンＡおよびＢの単離については、非特許文献４；Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、特許文献２、２００３を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。両方の化合物は抗増殖性活性を示し（ＩＣ５０値〜５０−１００ｎＭ）、アブラインビルアミドは、多剤耐性細菌に対する抗微生物活性を示すことが報告されている。これらの化合物は、明らかに、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基を有する最初の天然物である。
【０００６】
結晶化およびｘ線分析は、ステファシジンＢの構造を確立するために使用されてきた。現在、ステファシジンＢがアブラインビルアミドの二量体化によって形成することが認識されている。アブラインビルアミドのプロトン化、続いて、カチオン性中間体を経由する、結合ｂおよびａのこの順番での形成を含む、推定の二量体化反応についてのメカニズムが提出された（非特許文献４；参照により本明細書に援用される）。
【０００７】
これらの新規に単離された天然物の生物学的活性を考えると、これらの化合物およびこれらの化合物のアナログを調製するための合成経路が、新規な治療を設計する際に、およびこれらの化合物の構造−活性相関を研究する際に有用である。
【特許文献１】米国特許第６，０６６，６３５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９１，４６１号明細書
【非特許文献１】Ａｄａｍｓ、Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００２年、６、ｐ．４９３
【非特許文献２】Ｌｅｃａｉｌｌｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２年、１０２、ｐ．４４５９
【非特許文献３】Ｓｕｇｉｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００１年、５４、ｐ．９１１
【非特許文献４】Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、１２４、ｐ．１４５５６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、アブラインビルアミド、ステファシジンＢ、およびそのアナログの合成を提供する。本発明の化合物は、代表的には、アブラインビルアミドの求電子性α，β−不飽和ニトロン基を含む。特定の実施形態において、これらの化合物は、新規な求電子基、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイドを含み、これは、α，β−不飽和ニトロン基を含む。これらの化合物は、それら自体、医薬品として使用されてもよく、または新規な医薬品を設計する際のリード化合物として使用されてもよい。特に、有用な化合物は、抗増殖性活性または抗微生物活性を示すものである。癌、炎症性疾患、または感染性疾患などの疾患を治療するための医薬組成物およびこれらの化合物を使用する方法もまた提供される。本発明はまた、アブラインビルアミド、ステファシジンＢ、およびそのアナログを調製する際に有用である中間体および合成方法を含む。さらに、本発明は、増殖性疾患または感染性疾患を治療する際に有用である他の化合物をスクリーニングする際の、アブラインビルアミドの生物学的標的（例えば、細胞骨格結合膜タンパク質（ＣＬＩＭＰ−６３））の使用を含む。
【０００９】
１つの態様において、本発明の化合物は、α，β−不飽和ニトロン官能基を含み、化学式：
【００１０】
【化３−１】
2008537544.tif 000005
である。
【００１１】
特定の実施形態において、
【００１２】
【化３−２】
2008537544.tif 000006
は単環式、二環式、三環式、または多環式の環系、好ましくは、以下の化学式：
【００１３】
【化４−１】
2008537544.tif 000007
に示されるような飽和または不飽和フェニル環を表す。
【００１４】
これらの求電子化合物は、タンパク質またはポリヌクレオチドなどの生体分子の求電子基を共有結合的に修飾する際に有用である。特定の実施形態において、これらの化合物は、ＣＬＩＭＰ−６３（例えば、Ｃｙｓ１００）を共有結合的に修飾する。酸素−および硫黄に基づく求核基は、α，β−不飽和ニトロンのβ位に付加されることが示されてきた。この特性は、これらの化合物を、医薬品の設計において、ならびに生物学的経路を探索する際の研究ツールとして有用にする。α，β−不飽和ニトロンへの求核基の１，５−付加から生じる化合物は、化学式：
【００１５】
【化４−２】
2008537544.tif 000008
であり、ここで、Ｎｕは求核基、好ましくは、酸素または硫黄含有求核基である。この求核基は、タンパク質（例えば、セリン、スレオニン、またはシステイン）、ペプチド、ポリヌクレオチド、または他の生体分子の一部であってもよい。特定の実施形態において、ＮｕはＣＬＩＭＰ−６３のＣｙｓ１００である。他の実施形態において、ＮｕはＣＬＩＭＰ−６３の別の求核性アミノ酸」（例えば、システイン、セリン、スレオニン、チロシン）である。
【００１６】
本発明はまた、化学式：
【００１７】
【化４−３】
2008537544.tif 000009
を有するアブラインビルアミドのアナログ、または化学式：
【００１８】
【化５−１】
2008537544.tif 000010
におけるように定義される立体化学を有するそのアナログを提供する。アブラインビルアミドへの求核基の１，５−付加から生じるアナログもまた本発明の範囲内である。このような化合物は、代表的には、化学式：
【００１９】
【化５−２】
2008537544.tif 000011
であり、ここで、Ｎｕは求核基である。
【００２０】
ステファシジンＢのアナログもまた、化学式：
【００２１】
【化５−３】
2008537544.tif 000012
におけるように提供される。特定の実施形態において、アブラインビルアミドおよびステファシジンＢのアナログは、抗増殖性活性または抗微生物活性を有し、癌または感染などの疾患を治療する際に有用である。
【００２２】
本発明はまた、ヒトのまたは獣医学的な疾患を治療する際の使用のためのこれらの化合物の医薬組成物を提供する。本発明の化合物は賦形剤と合わされ、被験体への投与のための医薬組成物を形成する。癌または感染などの疾患を治療する方法もまた提供され、ここで、本発明の化合物の治療有効量が被験体に投与される。
【００２３】
別の態様において、アブラインビルアミド、ステファシジンＢ、またはそのアナログを調製する際に有用である合成方法が提供される。このような方法は、ニトロアレーンカップリング生成物を製造するための、α−ヨードエノンの、アリールボロン酸、アリールスタンナン、またはヨウ化アリールとの、それぞれＳｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｅカップリング、またはＵｌｍａｎｎカップリングを含む。次いで、ニトロアレーンカップリング生成物は、亜鉛粉末などの金属の存在下で還元されてニトロンを形成する。本発明の化合物の合成における他の工程もまた、本発明の中に含まれる。
【００２４】
本発明はまた、ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする他の化合物を同定する方法を提供する。ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物は、種々の増殖性疾患および感染性疾患の治療において有用である。この方法は、試験化合物をＣＬＩＭＰ−６３と接触させて、この化合物がＣＬＩＭＰ−６３に対して何らかの効果を有するか否かを決定する工程を含む。特定の例において、この化合物は、ＣＬＩＭＰ−６３をアルキル化し、ＣＬＩＭＰ−６３のアシル化を妨害し、ＣＬＩＭＰ−６３のリン酸化を妨害し、またはＣＬＩＭＰ−６３の微小管への結合を妨害し得る。これらの化合物は、代表的には、それらの標的を共有結合的に修飾するので、化合物の修飾誘導体が生物学的な標的を同定するために使用され得る。次いで、この様式における化合物の同定は、疾患の治療のため、または生物学的経路を探索するためのリード化合物を絞り込みおよび開発するために使用され得る。
【００２５】
それゆえに、アブラインビルアミド、ステファシジンＢ、および３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイドコアの合成は、これらの化合物、ならびに癌および感染などの疾患を治療する際に有用であり得る他の化合物の調製のための方法を提供する。医薬組成物および試料レジメンにおける化合物の使用もまた提供される。アブラインビルアミドの生物学的標的としてのＣＬＩＭＰ−６３の同定は、ＣＬＩＭＰ−６３のアンタゴニスト、アゴニスト、またはそれに結合しもしくはその活性を調節する化合物の同定を提供する。同定された化合物もまた、本発明の一部と見なされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（定義）
特定の官能基および科学的用語の定義は以下により詳細に説明される。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、内表紙に従って同定され、そして特定の官能基は、そこに記載されるように一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基の部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載され、この全体の内容は参照により本明細書に援用される。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的形状または立体異性体的形状で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に含まれるような、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む、すべてのこのような化合物を意図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在してもよい。すべてのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。
【００２８】
任意の種々の異性体の比率を含む異性体の混合物が本発明に従って利用されてもよい。例えば、２つの異性体のみが合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体の比率を含む混合物が、すべて本発明によって意図される。当業者は、類似の比率がより複雑な異性体の混合物のために意図されることを容易に認識する。
【００２９】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助基を用いる誘導によって調製されてもよく、ここで、得られるジアステレオマー混合物が分離され、補助基は切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。代替として、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性の酸または塩基とともに形成し、続いて、当該分野において周知である分別再結晶またはクロマトグラフィー手段によるこのように形成したジアステレオマーの分割、および引き続く純粋なエナンチオマーの回収を行う。
【００３０】
当業者は、本明細書に記載されるような合成方法が、種々の保護基を利用することを認識する。「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、反応が多官能性化合物中の特定の反応部位において選択的に実行可能であるように、別の官能基部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、計画された反応に対して安定である保護基質を与えるために良好な収率で選択的に反応し；保護基は、容易に利用可能である、好ましくは、他の官能基を攻撃しない非毒性試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能であるべきであり；保護基は容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新たな立体中心の生成を伴うことがない）；そして保護基は、さらなる反応の部位を回避するために最小限の追加の官能基を有する。本明細書で詳述されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素の保護基が利用されてもよい。ヒドロキシル官能基には以下が含まれる：メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（��−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アンダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３��テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）。１，２−または１，３−ジオールを保護するための保護基には以下が含まれる：メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｉ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネート。アミノ保護基には以下が含まれる：メチルカルバメート、エチルカルバメート（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニル（ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌ）メチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ��ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロ（ｎｉｔｏ）ベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカ
ルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロ（ｎｉｔｏ）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキサイド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキサイド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルフェンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’、８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。例示的な保護基は本明細書に記載される。しかし、本発明は、これらの保護基に限定されないことが認識される；むしろ、種々のさらなる等価な保護基が上記の判断基準を使用して容易に同定され得、そして本発明の方法において使用され得る。加えて、種々の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．��よびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９において記載されており、この全体の内容は参照により本明細書に援用される。
【００３１】
本明細書に記載されるような化合物は、任意の数の置換基または官能基部分で置換され得ることが認識される。一般的に、「置換された」という用語は、「選択的に」という用語が先行するか否かに関わらず、および置換基が本発明の化学式に含まれるか否かに関わらず、所定の構造における水素基の、特定の置換基の基による置き換えをいう。任意の所定の構造における１つより多くの位置が特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置において同じかまたは異なるかのいずれかであり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。広範な態様において、許容される置換基には、非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、任意の様式に限定されることは意図されない。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、好ましくは、例えば、感染性疾患または増殖性疾患の治療において有用である安定な化合物の形成を生じるものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、製造を可能にするために十分な安定性を有し、ならびに検出されるために十分な時間の間、および好ましくは本明細書に記載される目的のために有用である十分な時間の間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００３２】
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和と不飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含み、これらは選択的に１つ以上の官能基で置換される。当業者によって認識されるように、「脂肪族」は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分，シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分を含むがこれらに限定されないことが本明細書で意図される。従って、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、直鎖、分枝および環式のアルキル基が含まれる。類似の慣例は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的用語に適用される。さらに、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、置換された基と置換されていない基の両方が含まれる。特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１−６炭素原子を有するこれらのアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−２０脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−１０脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−８脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−６脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−４脂肪族炭素原子を含む。従って、例示的な脂肪族基には、例えば以下が含まれるがこれらに限定されない：メチル部分、エチル部分、ｎ−プロピル部分、イソプロピル部分、シクロプロピル部分、−ＣＨ２−シクロプロピル部分、ビニル部分、アリル部分、ｎ−ブチル部分、ｓｅｃ−ブチル部分、イソブチル部分、ｔｅｒｔ−ブチル部分、シクロブチル部分、−ＣＨ２−シクロブチル部分、ｎ−ペンチル部分、ｓｅｃ−ペンチル部分、イソペンチル部分、ｔｅｒｔ−ペンチル部分、シクロペンチル部分、−ＣＨ２−シクロペンチル部分、ｎ−へキシル部分、ｓｅｃ−へキシル部分、シクロヘキシル部分、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分など。これらは再度、１つ以上の置換基を有し得る。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれるがこれらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００３４】
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、以前に定義したように、酸素原子または硫黄原子を通して、親の分子に結合されたアルキル基をいう。特定の実施形態において、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−２０脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−１０脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において利用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−８脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−６脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は１−４脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシが含まれるがこれらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ’という構造を有する基をいい、ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるような脂肪族である。特定の実施形態において、脂肪族基は１−２０脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、脂肪族基は１−１０脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において利用される脂肪族基は１−８脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１−６脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は１−４脂肪族炭素原子を含む。アルキルチオ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎｅｏペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、へキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’という構造を有する基をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、各々、本明細書に定義されるような脂肪族である。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分の中で同じでありまたは異なり得る。特定の実施形態において、脂肪族基は１−２０脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態において、脂肪族基は１−１０脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、本発明において利用される脂肪族基は１−８脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１−６脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態において、脂肪族基は１−４脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（へキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は連結して環状構造を形成する。得られる環状構造は芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例には、アジリジニル。ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、およびテトラゾリルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３７】
本明細書の化合物の上記の脂肪族（および他の脂肪族）部分の置換基のいくつかの例には以下が含まれるがこれらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。ここで、Ｒｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基は、置換されまたは非置換であり、分枝または非分枝、環式または非環式であり、そして上記および本明細書に記載される任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、置換されまたは非置換であり得る。一般的に適用可能である置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００３８】
一般的に、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは３−１４炭素原子を有する、安定な単環式または多環式、複素環式、多環式、および多環式不飽和部分をいい、これらの各々は置換されまたは非置換であり得る。置換基には、安定な化合物の形成を生じる、以前に言及した置換基のいずれか、すなわち、脂肪族部分のためにまたは本明細書に開示されるような他の部分のために列挙される置換基が含まれるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系をいい、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの環の原子がＳ、Ｏ、およびＮから選択される５個から１０個までの環の原子を有する環状芳香族基をいい；０つ、１つ、または２つの環の原子がＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの原子は炭素であり、この基は、任意の環の原子を介して残りの部分に結合され、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
【００３９】
アリールおよびヘテロアリール基は、置換されまたは非置換であり得ることが認識され、ここで、置換は、その上の１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の水素原子の、以下を含むがこれらに限定されない任意の１つ以上の部分による置き換えを含む：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。ここで、Ｒｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基は、置換されまたは非置換であり、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、そして上記および本明細書に記載される任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、置換されまたは非置換であり得る。一般的に適用可能である置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を具体的にいう。適切なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるがこれらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、または複素環式部分の場合におけるように、以下を含むがこれらに限定されない置換基で任意に置換され得る：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。ここで、Ｒｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基は、置換されまたは非置換であり、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、そして上記および本明細書に記載される任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、置換されまたは非置換であり得る。一般的に適用可能である置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００４１】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の原子を含む脂肪族部分をいう。ヘテロ脂肪族部分は、分枝、非分枝、環式、または非環式であり得、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和および不飽和の複素環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪酸部分は、その上の１つ以上の水素原子の、以下を含むがこれらに限定されない任意の１つ以上の部分による独立した置き換えによって置換される：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。ここで、Ｒｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基は、置換されまたは非置換であり、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、そして上記および本明細書に記載される任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、置換されまたは非置換であり得る。一般的に適用可能である置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００４２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択される原子をいう。
【００４３】
「ハロアルキル」という用語は、それに結合した１つ、２つ、または３つのハロゲン原子を有する、上記に定義されるようなアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどの基によって例示される。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、非芳香族性の５員、６員、もしくは７員の環、または多環式基をいい、これには、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１つから３つの間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式基または三環式基が含まれるがこれらに限定されない。ここで、（ｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化され、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化され、そして（ｉｖ）上記の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が利用され、そして本明細書で使用される場合、これは、その上の１つ、２つまたは３つの水素原子の、以下による独立した置き換えによって置換されるがこれらに限定されない、ヘテロシクロアルキルまたは複素環をいう：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ。ここで、Ｒｘの各々の存在は、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むがこれらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基は、置換されまたは非置換であり、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、そして上記および本明細書に記載される任意のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、置換されまたは非置換であり得る。一般的に適用可能である置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例証される。
【００４５】
「炭素環」：「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素原子である芳香族環または非芳香族環をいう。
【００４６】
「独立して選択される」：「独立して選択される」という用語は、Ｒ基が同一または異なり得ることを示すために本明細書で使用される。
【００４７】
「標識された」：本明細書で使用される場合、「標識された」という用語は、化合物が、その化合物の検出を可能にするために結合された少なくとも１つの元素、同位元素、または化学化合物を有することを意味することを意図する。一般的に、標識は、代表的には、３つのクラスに分類される：ａ）２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙｂ、および１８６Ｒｅを含むがこれらに限定されない放射性同位元素または重同位体であり得る同位元素標識；ｂ）検出可能な因子を産生する酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼなど）に結合し得る抗体または抗原であり得る免疫標識；ならびにｃ）着色、発光、リン光、または蛍光色素。標識は、検出される化合物の生物学的活性または特徴と干渉しない任意の位置において化合物に取り込まれ得ることが認識される。特定の実施形態において、化合物中の水素原子は、インビボでの化合物の水素原子の分解を遅延させるために重水素原子（２Ｈ）で置き換えられる。同位体効果のために、重水素化合物の酵素的分解は遅延され得、それによってインビボでの化合物の半減期を増加させる。天然物またはその誘導体の生物学的標的の同定においてなどの他の実施形態において、化合物は、放射性同位元素、好ましくは、β粒子などの検出可能な粒子を放射する同位元素で標識される。本発明の特定の他の実施形態において、光親和性標識が、生物学的系における分子間相互作用の直接的解明のために利用される。種々の公知の発光団が利用可能であり、大部分は、ジアゾ化合物、アジド、またはジアジリンの、ニトレンまたはカルベンへの光転換に依存する（Ｂａｙｌｅｙ，Ｈ．，Ｐｈｏｔｏｇｅｎｅｒａｔｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８３），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ．を参照）。この全体の内容は参照により本明細書に援用される。本発明の特定の実施形態において、利用される光親和性標識は、１つ以上のハロゲン部分で置換されたｏ−、ｍ−およびｐ−アジドベンゾイルであり、これには４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸が含まれるがこれらに限定されない。他の実施形態において、ビオチン標識が利用される。
【００４８】
「互変異性体」：本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、水素および二重結合が分子の他の原子に対して荷電している位置を有する化合物の特定の異性体である。一対の互変異性体が存在するために、相互変換のためのメカニズムが存在しなくてはならない。互変異性体の例には、ケトエノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソ−オキシム型、チオールケトン−エンジオール型、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ型、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ型、およびピリジオン−ヒドロキシピリジン型が含まれる。
【００４９】
本明細書を通して使用される化学的でない用語の定義には以下が含まれる：
「動物」：動物という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトならびに非ヒト動物をいい、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を含む。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００５０】
「と結合する」：２つの実体が本明細書に記載されるように互いに「結合する」場合、これらは、直接的または間接的な、共有結合的または非共有結合的な相互作用によって連結される。好ましくは、結合は共有結合的である。所望される非共有結合的な相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電的相互作用などが含まれる。
【００５１】
「ＣＬＩＭＰ−６３」：「ＣＬＩＭＰ−６３」または「細胞骨格連結膜タンパク質」または「ｐ６３」または「ＣＫＡＰ４タンパク質」という用語は、ＣＬＩＭＰ−６３のポリペプチド、タンパク質、ペプチド、そのフラグメント、改変体、および変異体、ならびにＣＬＩＭＰ−６３のポリペプチド、タンパク質、ペプチド、そのフラグメント、改変体、および変異体をコードする核酸をいう。ＣＬＩＭＰ−６３は、アブラインビルアミドの生物学的標的であることが見い出されてきた。ＣＬＩＭＰ−６３は、微小管細胞骨格に小胞体（ＥＲ）を連結する内在性膜タンパク質である。ＣＬＩＭＰ−６３は任意の種から誘導され得る。特定の実施形態において、哺乳動物またはヒトのＣＬＩＭＰ−６３が
言及される。
【００５２】
「有効量」：一般的に、活性薬剤または微小粒子の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために十分な量をいう。当業者によって認識されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的な評価項目、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与の様式、および患者のような要因に依存して変化し得る。例えば、抗増殖性活性を有する化合物の有効量は、腫瘍細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するために、腫瘍の部位において十分な濃度を生じる量である。感染を治療するために使用される化合物の有効量は、感染の原因である生物を殺傷し、またはその増殖を阻害するために必要とされる量である。
【００５３】
「ポリヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオチドのポリマーをいう、このポリマーは、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）、ヌクレオシドアナログ（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ウリジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ５プロピニル−シチジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、４−アセチルシチジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジン、ジヒドロウリジン、メチルプソイドウリジン、１−メチルアデノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、および２−チオシチジン）、化学修飾塩基、生物学的に修飾した塩基（例えば、メチル化塩基）、インターカレート塩基、修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、２’−Ｏ−メチルシチジン、アラビノース、およびヘキソース）、または修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホルアミダイト連結）を含み得る。
【００５４】
「タンパク質」または「ペプチド」は、ペプチド結合によって共に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、本明細書で使用される場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをいう。代表的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質のコレクションをいい得る。本発明のタンパク質は、好ましくは、天然のアミノ酸を含むが、非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に取り込まれ得る化合物）および／または当該分野において公知であるようなアミノ酸アナログが、代替的に利用され得る。また、本発明のタンパク質中の１つ以上のアミノ酸は、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、結合体化のためのリンカー、官能基化、または他の修飾などの化学物質の付加によって修飾され得る。タンパク質はまた、単一の分子であり得、または複数の分子の複合体であり得る。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントのみであり得る。タンパク質は、天然に存在し、組換えで、または合成で、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。
【００５５】
（発明の特定の実施形態の詳細な説明）
アブラインビルアミドの３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基、アブラインビルアミド、およびステファシジンＢの合成が本発明で提供される。３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基は、求核基との可逆的な共有結合形成を受けることが可能である。このような官能基は、アブラインビルアミドおよびその二量体であるステファシジンＢの生物学的活性を説明すると考えられている。これらの化合物の合成は、これらの化合物のみならず、癌、炎症性疾患、糖尿病性網膜症などの増殖性疾患の治療において医薬品として使用され得る他の関連化合物を提供する。
【００５６】
化合物
１つの態様において、本発明は、化学式：
【００５７】
【化２４】
2008537544.tif 000013
の化合物を提供し、ここで、Ｒ０、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３，Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
【００５８】
【化２５−１】
2008537544.tif 000014
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０から４の間の整数である。
【００５９】
特定の実施形態において、
【００６０】
【化２５−２】
2008537544.tif 000015
は、単環式、二環式、三環式、または多環式の環系であり、好ましくは、
【００６１】
【化２５−３】
2008537544.tif 000016
は単環式、二環式、または三環式の環系である。この環系は、炭素環または複素環、芳香族または非芳香族、置換または非置換であり得る。この環は、縮合環、架橋環、スピロ連結環、またはその組み合わせを含み得る。特定の実施形態において、
【００６２】
【化２５−４】
2008537544.tif 000017
は単環系、好ましくは、４員、５員、６員、または７員の単環系、より好ましくは、５員または６員の環系であり、これは選択的に、１つ、２つ、または３つの酸素、窒素、または硫黄などのヘテロ原子を含む。特定の実施形態において、
【００６３】
【化２５−５】
2008537544.tif 000018
はフェニル環を表す。他の実施形態において、
【００６４】
【化２５−６】
2008537544.tif 000019
は６員ヘテロ芳香族環を表す。他の実施形態において、
【００６５】
【化２５−７】
2008537544.tif 000020
は５員ヘテロ芳香族環を表す。なお他の実施形態において、
【００６６】
【化２５−８】
2008537544.tif 000021
は６員非芳香族環を表す。さらに他の実施形態において、
【００６７】
【化２５−９】
2008537544.tif 000022
は５員非芳香族環を表す。特定の単環系の例には以下が含まれる：
【００６８】
【化２６】
2008537544.tif 000023
【００６９】
【化２７−１】
2008537544.tif 000024
特定の実施形態において、
【００７０】
【化２７−２】
2008537544.tif 000025
は１つ、２つ、３つ、または４つの置換基を有し、好ましくは、１つ、２つ、または３つの置換基を有し、より好ましくは１つまたは２つの置換基を有するフェニル環である。例えば、
【００７１】
【化２７−３】
2008537544.tif 000026
は
【００７２】
【化２８−１】
2008537544.tif 000027
であり得る。特定の好ましい実施形態において、
【００７３】
【化２８−２】
2008537544.tif 000028
は
【００７４】
【化２８−３】
2008537544.tif 000029
であり、ここで、Ｒ１はＣ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｎ（ＲＧ）２または−ＳＲＧであり、ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；好ましくは、Ｒ１はアルコキシ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシである。特定の実施形態において、ＲＧは非置換アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。特定の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１６アルキルである。なお他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１６アルケニルである。なお他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、ＲＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧ’であり、ここで、ｎは０から１０の間の整数であり、ＲＧ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。
【００７５】
他の実施形態において、
【００７６】
【化２９−１】
2008537544.tif 000030
は、二環式環系、好ましくは、酸素、窒素、または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子で任意に置換された８員、９員、１０員、１１員、または１２員の二環式環系を表す。この環系は、芳香族環を任意に含み得る。特定の実施形態において、二環系は、４員環、５員環、６員環、または７員環、好ましくは５員環または６員環と縮合したフェニル環である。特定の実施形態において、二環系は、４員環、５員環、６員環、または７員環、好ましくは５員環または６員環と縮合した６員環ヘテロ芳香族環である。二環系の例には以下が含まれる：
【００７７】
【化２９−２】
2008537544.tif 000031
【００７８】
【化３０】
2008537544.tif 000032
特定の実施形態において、Ｒ０は水素である。特定の実施形態において、Ｒ０はハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ０は脂肪族である。なお他の実施形態において、Ｒ０はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ０は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ０はヘテロ脂肪族である。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素；ハロゲン；置換または非置換脂肪族；置換または非置換ヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１は水素またはメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ１は非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１６アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１６アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１’であり、ここで、ｋは０から１０の間の整数であり、Ｒ１’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。特定の実施形態において、Ｒ１’は−ＯＲＧ、−Ｎ（ＲＧ）２、または−ＳＲＧであり、ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施形態において、Ｒ１はアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ）である。特定の実施形態において、ＲＧは非置換アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。特定の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１６アルキルである。なお他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１６アルケニルである。なお他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、ＲＧはＣ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、ＲＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＧ’であり、ここで、ｎは０から１０の間の整数であり、ＲＧ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。
【００８０】
特定の実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。なお他の実施形態において、ｎは２である。さらに他の実施形態において、ｎは３、４、または５である。当業者によって認識されるように、環系が大きくなるにつれて、置換のための可能な位置の数が大きくなるにつれて、ｎは大きくなり得る。ｎが少なくとも２である場合、任意の２つのＲ１基が環状構造を形成し得る。環状構造は、炭素環または複素環、芳香族または非芳香族であり得る。形成された環状の環系は、Ｒ１基の配置に依存して、縮合環系、スピロ連結環系、または架橋環系であり得る。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、独立して、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つすべてが水素である。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つすべてが、水素またはＣ１−Ｃ２０アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の６つすべてが、水素またはメチルである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、置換または非置換、分枝または非分枝のアシルである。なお他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、置換または非置換、分枝または非分枝のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ１６アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ１６アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＢ’であり、ここで、ｋは０から１０の間の整数であり、ＲＢ’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル）である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、放射性標識、ビオチン、ペプチド、エピトープ、着色タグ、リン光タグ、発光タグまたは蛍光タグを含む。放射性標識は、水素、炭素、窒素、リン、硫黄、またはヨウ素の同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、および１２５Ｉを含み得る。放射性標識は、α粒子、β粒子、またはγ粒子、好ましくはβ粒子を放射し得る。蛍光タグは、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体であり得る。標識はまた、タンパク質またはペプチドを含み得る。タンパク質またはペプチドは、抗体または抗体フラグメントによって認識されるエピトープを含み得る。タンパク質またはペプチドは、蛍光タンパク質、例えば、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１はビオチン標識を含む。特定の実施形態において、標識化合物は化学式：
【００８３】
【化３３】
2008537544.tif 000033
の化合物である。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３の一方または両方は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧであり；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３の一方または両方は、−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＮ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；または−Ｎ（ＲＧ）２であり；ここで、ＲＧは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧまたは−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧは上記に定義した通りである。他の実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧまたは−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧであり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドであり；そしてＲ３は−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に＝Ｏを形成する。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に環状アセタール基を形成する。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は両方とも、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくは、両方ともメチルである。特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくは、両方とも水素である。なお他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素であり、Ｒ６およびＲ７は両方ともメチルである。
【００８６】
アブラインビルアミドのこれらの機能的コアは、実施例１に記載されるような求核基の１，５−付加によって修飾され得る。このような求核攻撃を受けた化学式ＩＩＩの化合物は化学式：
【００８７】
【化３４】
2008537544.tif 000034
の化合物であり、ここで、Ｒ０、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３，Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；
Ｐは酸素保護基または水素であり；
Ｎｕは水素、−ＯＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、−Ｃ（ＲＮｕ）３、または−Ｎ（ＲＮｕ）２であり、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
【００８８】
【化３５−１】
2008537544.tif 000035
は置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表し；ならびに
ｎは０から４の間の整数である。特定の好ましい実施形態において、Ｐは水素である。他の実施形態において、ＰはＣ１−Ｃ６アルキルである。なお他の実施形態において、Ｐは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｐはアセチルである。特定の実施形態において、Ｎｕは硫黄に基づく化学式−ＳＲＮｕの求核基である。他の実施形態において、Ｎｕは酸素に基づく化学式−ＯＲＮｕの求核基（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔなど）である。他の実施形態において、Ｎｕは窒素に基づく化学式−Ｎ（ＲＮｕ）２の求核基である。特定の実施形態において、求核基はアミノ酸（例えば、セリン、スレオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、チロシン、好ましくは、セリン、スレオニン、またはシステインの側鎖）である。ある特定の実施形態において、求核基はシステインである。他の実施形態において、求核基は、ペプチドまたはタンパク質の一部であるアミノ酸である。他の実施形態において、求核基はグルタチオンである。これらの求核基付加物は、薬物を送達する際に有用であり得る。例えば、これらの付加物は、分子のα，β−不飽和ニトロン官能基を一時的に保護するために働き得る。特定の実施形態において、付加物は分子の水和物であり得る。特定の実施形態において、付加物は還元型であり、ここで、Ｎｕは水素である。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は化学式：
【００９０】
【化３５−２】
2008537544.tif 000036
の化合物であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義した通りであり；そして
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも３つがＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも５つがＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも３つがＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも５つがＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも３つがＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも５つがＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも３つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも５つがメチルである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３の一方または両方は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧであり；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３の一方または両方は、−ＯＲＧ；−ＳＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＮ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；または−Ｎ（ＲＧ）２であり；ここで、ＲＧは、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧまたは−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧは上記に定義した通りである。他の実施形態において、Ｒ２および／またはＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧまたは−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧであり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドであり；そしてＲ３は−ＮＨ（ＲＧ）であり、ここで、ＲＧはアミノ酸またはペプチドである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に＝Ｏを形成する。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に環状アセタール基を形成する。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ８は水素である。特定の実施形態において、Ｒ８は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ９は水素である。特定の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ９はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ９はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１００】
【化４２−１】
2008537544.tif 000037
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１０２】
【化４２−２】
2008537544.tif 000038
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１０４】
【化４３−１】
2008537544.tif 000039
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１０５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１０６】
【化４３−２】
2008537544.tif 000040
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１０７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１０８】
【化４３−３】
2008537544.tif 000041
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１０９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１１０】
【化４３−４】
2008537544.tif 000042
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１１２】
【化４３−５】
2008537544.tif 000043
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１１３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１１４】
【化４４−１】
2008537544.tif 000044
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１１６】
【化４４−２】
2008537544.tif 000045
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は化学式：
【０１１８】
【化４４−３】
2008537544.tif 000046
の化合物であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は上記に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも３つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも４つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも５つがメチルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ８は水素である。特定の実施形態において、Ｒ８は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ８は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ９は水素である。特定の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ９はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ９はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ９は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１２６】
【化５０−１】
2008537544.tif 000047
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１２８】
【化５０−２】
2008537544.tif 000048
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１３０】
【化５０−３】
2008537544.tif 000049
の化合物であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は上記に定義された通りである。
【０１３１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１３２】
【化５０−４】
2008537544.tif 000050
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１３３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１３４】
【化５０−５】
2008537544.tif 000051
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１３５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１３６】
【化５１−１】
2008537544.tif 000052
の化合物であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は上記に定義された通りである。
【０１３７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１３８】
【化５１−２】
2008537544.tif 000053
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１４０】
【化５１−３】
2008537544.tif 000054
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１４１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１４２】
【化５１−４】
2008537544.tif 000055
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１４３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は化学式：
【０１４４】
【化５２】
2008537544.tif 000056
の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは上記に定義した通りである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも２つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも３つがメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７の４つすべてがメチルである。
【０１４５】
特定の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。なお他の実施形態において、ｎは３である。さらに他の実施形態において、ｎは４である。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＡｃである。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯ２Ｍｅである。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に環状構造を形成する。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に炭素環構造を形成する。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に複素環構造を形成する。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に化学式：
【０１５０】
【化５５−１】
2008537544.tif 000057
の構造を形成する。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は共に化学式：
【０１５１】
【化５５−２】
2008537544.tif 000058
の構造を形成する。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７は置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１２アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ２０アルケニルである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１５アルケニルである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ１２アルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はビニルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルコキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルコキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルチオキシである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ２０アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１５アルキルチオキシである。なお他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルチオキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルチオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルである。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＯ）ＮＨＲ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ７は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族またはヘテロ脂肪族（例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルケニルなど）である。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１５５】
【化５７−１】
2008537544.tif 000059
の化合物であり、ここで、Ｒ１は上記に定義された通りである。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１５７】
【化５７−２】
2008537544.tif 000060
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１５９】
【化５７−３】
2008537544.tif 000061
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１６１】
【化５７−４】
2008537544.tif 000062
の化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１６３】
【化５８−１】
2008537544.tif 000063
の化合物であり、ここで、Ｒ１およびｎは上記に定義された通りである。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１６５】
【化５８−２】
2008537544.tif 000064
の化合物であり、ここで、Ｒ１およびｎは上記に定義された通りである。
【０１６６】
天然物のアブラインビルアミドに関連する化合物もまた提供される。実施例２において以下に詳述されるアブラインビルアミドの合成は、アブラインビルアミドおよびアブラインビルアミドのアナログの調製を可能にする。アブラインビルアミドの全合成は、発酵または半合成によって調製することが可能でない種々のアナログへの接近を提供する。これらの化合物は一般式：
【０１６７】
【化５８−３】
2008537544.tif 000065
の化合物であり、ここで、Ｒ１の各々の存在は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１３およびＲ１４、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺはＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
点線は結合の存在または非存在を表し；
ｍは０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎは０と２との間（両端を含む）の整数である。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ＸがＯであり、ＺがＯであり、かつ点線が結合を表す場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１５は水素、アルキル、アミノアルキル、またはパーフルオロアルキルではない。特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が水素であり、ＸがＯであり、ＺがＯであり、かつ点線が結合を表す場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のすべてはメチルではなく、またはＲ１５は水素ではない。
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１７０】
【化６２】
2008537544.tif 000066
に定義されるような立体化学を有する。
【０１７１】
特定の実施形態において、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは上記に定義される通りである。特定の実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＳである。なお他の実施形態において、ＸはＮＲｘ、好ましくはＮＨである。特定の実施形態において、ＸはＣ（Ｒｘ）２、好ましくはＣＨ２である。他の実施形態において、ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＣ（＝ＮＲｘ）である。
【０１７２】
特定の実施形態において、ＺはＯである。他の実施形態において、ＺはＳである。なお他の実施形態において、ＺはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは上記に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒｚは水素；保護基；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはアシルである。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはメトキシである。
【０１７４】
特定の実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。なお他の実施形態において、ｎは２である。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、置換または非置換、分枝または非分枝のアシルである。なお他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、置換されまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくは、両方ともメチルである。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；アルコキシ；アシル；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は両方ともメチルである。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはメトキシである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素またはメトキシである。
【０１７９】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、放射性標識、ビオチン、または蛍光タグなどの標識を含む。放射性標識は、水素、炭素、リン、硫黄、またはヨウ素の同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、および１２５Ｉを含み得る。放射性標識は、α粒子、β粒子、またはγ粒子、好ましくはβ粒子を放射し得る。蛍光タグは、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体であり得る。標識はまた、タンパク質またはペプチドを含み得る。タンパク質またはペプチドは、抗体または抗体フラグメントによって認識されるエピトープを含み得る。タンパク質またはペプチドは、蛍光タンパク質、例えば、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）であり得る。
【０１８０】
特定の実施形態において、ｍは０である。他の実施形態において、ｍは１である。他の実施形態において、ｍは２である。なお他の実施形態において、ｍは３である。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；アルコキシ；アシル；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は両方とも水素である。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ１５は、水素、窒素保護基、または脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ１５は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１５は窒素保護基である。他の実施形態において、Ｒ１５は脂肪族基、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、化学式：
【０１８４】
【化６４】
2008537544.tif 000067
の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは上記に定義される通りである。特定の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。ｎが１よりも大きい場合、２つ以上のＲ１基が環状構造を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１は脂肪族、好ましくはＣ１−Ｃ２０脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルケニル、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルキニル、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ１はアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はアシル、好ましくは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｘＣＨ３であり、ここで、ｘは、０以上２０以下の整数である。他の実施形態において、Ｒ１は−ＳＨである。なお他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。他の実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２Ｍｅである。
【０１８５】
アブラインビルアミドおよびアブラインビルアミドの誘導体のα，β−不飽和ニトロン基は、求核試薬の１，５−付加に供され、化学式：
【０１８６】
【化６５】
2008537544.tif 000068
の化合物を生じ、ここで、
Ｒ１の各々の存在は、独立して、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ８およびＲ９、Ｒ１３およびＲ１４、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺはＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｐは酸素保護基または水素であり；
Ｎｕは水素、−ＯＲＮｕ、−ＳＲＮｕ、−Ｃ（ＲＮｕ）３，または−Ｎ（ＲＮｕ）２であり、ここで、ＲＮｕの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
点線は結合の存在または非存在を表し；
ｍは０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎは０と２との間（両端を含む）の整数である。特定の好ましい実施形態において、Ｐは水素である。他の実施形態において、ＰはＣ１−Ｃ６アルキルである。なお他の実施形態において、Ｐは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｐはアセチルである。特定の実施形態において、Ｎｕは硫黄に基づく化学式−ＳＲＮｕの求核基である。他の実施形態において、Ｎｕは酸素に基づく化学式−ＯＲＮｕの求核基（例えば、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔなど）である。他の実施形態において、Ｎｕは窒素に基づく化学式−Ｎ（ＲＮｕ）２の求核基である。特定の実施形態において、求核基はアミノ酸（例えば、セリン、スレオニン、システイン、リジン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはチロシン、好ましくは、セリン、スレオニン、またはシステインの側鎖）である。ある特定の実施形態において、求核基はシステインである。他の実施形態において、求核基は、ペプチドまたはタンパク質の一部であるアミノ酸である。特定の実施形態において、求核基はグルタチオンである。特定の実施形態において、求核基はヒドリドなどの還元剤である。アブラインビルアミドおよび誘導体（ホモ二量体化生成物ステファシジンＢを含む）の求核付加物は、薬物を送達する際に有用であり得る。例えば、これらの付加物は、分子のα，β−不飽和ニトロン官能基を一時的に保護するために働き得る。特定の実施形態において、付加物は、アブラインビルアミドまたはその誘導体の水和物であり得る。
【０１８７】
本発明の化合物の例示的な化合物は以下の化学式の化合物を含む：
【０１８８】
【化６９】
2008537544.tif 000069
【０１８９】
【化７０】
2008537544.tif 000070
【０１９０】
【化７１】
2008537544.tif 000071
【０１９１】
【化７２−１】
2008537544.tif 000072
ステファシジンＢの誘導体もまた、本発明によって提供される。塩基の存在下でのアブラインビルアミドの二量体化によるステファシジンＢの合成は、発酵または半合成によって接近可能でない種々のアナログの合成を可能にする。特定の実施形態において、アブラインビルアミドのアナログが調製され、次いで二量体化される。本発明によって提供されるステファシジンＢアナログは、一般式：
【０１９２】
【化７２−２】
2008537544.tif 000073
によって表され、ここで、Ｒ１およびＲ１’の各々の存在は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＡの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ６およびＲ６’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＦ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＣＯ２ＲＦ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＦ；−ＳＯＲＦ；−ＳＯ２ＲＦ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２；−ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ；または−Ｃ（ＲＦ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＦの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ７およびＲ７’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８’およびＲ９’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＲＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＨの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１０、Ｒ１１，Ｒ１０’およびＲ１１’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＪ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＣＯ２ＲＪ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＪ；−ＳＯＲＪ；−ＳＯ２ＲＪ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２；−ＮＲＪＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ；または−Ｃ（ＲＪ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＪの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１２およびＲ１２’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＬ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＣＯ２ＲＬ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＬ；−ＳＯＲＬ；−ＳＯ２ＲＬ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）２；−ＮＲＬＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ；または−Ｃ（ＲＬ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＬの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１３，Ｒ１４、Ｒ１３’、およびＲ１４’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＭ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＣＯ２ＲＭ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＭ；−ＳＯＲＭ；−ＳＯ２ＲＭ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ）２；−ＮＲＭＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ；または−Ｃ（ＲＭ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＭの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
Ｒ１５およびＲ１５’は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＰ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＣＯ２ＲＰ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＰ；−ＳＯＲＰ；−ＳＯ２ＲＰ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＰ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＰ）２；−ＮＲＰＣ（＝Ｏ）ＯＲＰ；または−Ｃ（ＲＰ）３からなる群より選択され；ここで、ＲＰの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６’およびＲ７’、Ｒ８およびＲ９、Ｒ８’およびＲ９’、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’、１つのＲ１２’および別のＲ１２’、ならびに１つのＲ１２および別のＲ１２が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記のように定義され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒｘ）２、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはＺおよびＺ’は、独立して、ＯＲｚ’であり、ここで、Ｒｚ’は水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルキルアリール部分、またはアルキルヘテロアリール部分であり；
ｍおよびｍ’は、独立して、０と６との間（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎおよびｎ’は、独立して、０と２との間（両端を含む）の整数である。
【０１９３】
特定の実施形態において、ステファシジンＢアナログが同じアブラインビルアミドアナログの二量体化によって調製される場合と同様に、Ｒ１およびＲ１’ならびに他のＲ基およびそれらの類似のＲ’基は同じである。他の実施形態において、ステファシジンＢアナログは、２つの異なるアブラインビルアミドアナログの二量体化によって調製され得る（例えば、ヘテロ二量体）。この場合において、Ｒ基およびそれらの対応するＲ’基は、同じかまたは異なり得る。特定の実施形態において、Ｒ基およびＲ’基は、ある位置で同じであり、かつ他の位置で異なり得る。
【０１９４】
特定の実施形態において、ＸおよびＸ’は、独立して、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは上記に定義される通りである。特定の実施形態において、ＸおよびＸ’は両方ともＯである。他の実施形態において、ＸおよびＸ’は両方ともＳである。なお他の実施形態において、ＸおよびＸ’は両方ともＮＲｘ、好ましくはＮＨである。特定の実施形態において、ＸおよびＸ’は両方ともＣ（Ｒｘ）２、好ましくはＣＨ２である。他の実施形態において、ＸおよびＸ’は両方ともＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＣ（＝ＮＲｘ）である。
【０１９５】
特定の実施形態において、ＺおよびＺ’は両方ともＯである。他の実施形態において、ＺおよびＺ’は両方ともＳである。なお他の実施形態において、ＺおよびＺ’は両方ともＮＲｚであり、ここで、Ｒｚは上記に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒｚは水素；保護基；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはアシルである。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、独立して、水素またはメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は両方とも水素である。
【０１９７】
特定の実施形態において、ｎおよびｎ’は両方とも０である。他の実施形態において、ｎおよびｎ’は両方とも１である。なお他の実施形態において、ｎおよびｎ’は両方とも２である。特定の実施形態において、ｎおよびｎ’は１または０のいずれかである。
【０１９８】
特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’は、独立して、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’の少なくとも１つは、置換または非置換、分枝または非分枝のアシルである。なお他の実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’の少なくとも１つは、置換されまたは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、およびＲ７’は両方とも水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくは、両方ともメチルである。
【０１９９】
特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’は、独立して、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；アルコキシ；アシル；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’はすべてＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、およびＲ９’はすべてメチルである。
【０２００】
特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は、独立して、水素、アルコキシ、アセトキシ、またはトシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、およびＲ１１’は、独立して、水素またはメトキシである。
【０２０１】
特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；置換されまたは非置換のヘテロ脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アシル；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素；ハロゲン；置換されまたは非置換の脂肪族；アルコキシ；アルキルチオキシ；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素または脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１２’はすべて水素である。
【０２０２】
特定の実施形態において、ｍおよびｍ’は、独立して、０、１、２、または３である。特定の実施形態において、ｍおよびｍ’は０である。他の実施形態において、ｍおよびｍ’は１である。他の実施形態において、ｍおよびｍ’は２である、なお他の実施形態において、ｍおよびｍ’は３である。
【０２０３】
特定の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、およびＲ１４’は、独立して、水素；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；アルコキシ；アシル；アミノ；アルキルアミノ；またはジアルキルアミノである。特定の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、およびＲ１４’は、独立して、水素、または環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、およびＲ１４’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、およびＲ１４’は、すべて水素である。
【０２０４】
特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５’は、独立して、水素、窒素保護基、または脂肪族である。他の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５’は両方とも水素である。特定の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５’は両方とも窒素保護基である。他の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５’は両方とも脂肪族基、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０５】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７，Ｒ７’，Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５およびＲ１５’は、放射性標識、ビオチン、または蛍光タグなどの標識を含む。放射性標識は、水素、炭素、リン、硫黄、またはヨウ素の同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、および１２５Ｉを含み得る。放射性標識は、α粒子、β粒子、またはγ粒子、好ましくはβ粒子を放射し得る。蛍光タグは、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体であり得る。標識はまた、タンパク質またはペプチドを含み得る。タンパク質またはペプチドは、抗体または抗体フラグメントによって認識されるエピトープを含み得る。タンパク質またはペプチドは、蛍光タンパク質、例えば、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）であり得る。特定の実施形態において、標識はビオチンである。
【０２０６】
当業者によって認識されるように、本発明の化合物は、誘導体、標識型、塩、プロドラッグ、異性体、および互変異性体を含む。誘導体には保護型が含まれる。塩には、任意の薬学的に許容可能な塩が含まれ、これには、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、酢酸塩、スルホン酸塩（例えば、ベシレート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシラートなど）、および脂肪酸（例えば、乳酸、クエン酸、ミリストレイン酸、オレイン酸、吉草酸）の塩が含まれる。
【０２０７】
当業者によって認識されるように、本発明は、化合物が少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％純粋である組成物を含む。特定の実施形態において、アブラインビルアミドまたはステファシジンＢの調製物は、少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％純度、好ましくは、少なくとも９５％または９８％純度で提供される。他の実施形態において、化学式：
【０２０８】
【化７９】
2008537544.tif 000074
の化合物の調製が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、パーフルオロアルキルから選択され、少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％純度、好ましくは、少なくとも９５％または９８％純度で提供される。本明細書に記載される合成方法は、このような純度の組成物の調製を可能にする。しかし、天然の供給源からアブラインビルアミドまたはステファシジンＢのような化合物を単離することによってこれらの純度のレベルを達成することは、これらの化合物の不安定性のために困難であるか、または不可能であり得る。この純度のレベルは、大量のこれらの化合物が必要とされる場合には、さらに難問である。十分に純粋なこれらの調製物は、ヒトまたは他の動物への投与のための医薬組成物を処方する際に特に有用である。
【０２０９】
合成の方法
アブラインビルアミドの例示的な合成は以下のスキームに示される。当業者によって認識されるように、本明細書の化合物を提供するためにこのスキームにおいて使用される出発物質および試薬に対して、種々の改変がなされ得る。
【０２１０】
【化８０】
2008537544.tif 000075
アブラインビルアミドの合成は、アキラルシクロヘキサノン誘導体３で開始するが、他のキラルまたはアキラルシクロヘキサノン誘導体もまた、出発物質として使用され得る。シクロヘキサノン誘導体は、その保護エノールエーテルを経由して、対応するα，β−不飽和ケトンに転換される。この酸化反応は、示されるようなパラジウム媒介酸化によって達成され得る。使用され得る他の酸化方法には、４−メトキシピリジンＮ−オキシドの存在下での２−ヨードオキシ安息香酸を用いる酸化が含まれる。当業者によって認識されるように、他の酸化もまた、この転換をもたらすために使用され得る。
【０２１１】
得られるα，β−不飽和ケトンは、エナンチオ選択的に還元される。１つの実施形態において、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ触媒がこの還元において使用される。（Ｓ）−ＣＢＳ触媒または（Ｒ）−ＣＢＳ触媒のいずれかが、いずれかのエナンチオマーを達成するために還元反応において使用され得る。（Ｓ）−ＣＢＳ触媒は、（Ｒ）−アリルアルコールのために使用された。他の実施形態において、別のエナンチオ選択的触媒が利用される。特定の実施形態において、α，β−不飽和ケトンが還元されて、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を与え、所望の異性体が精製される。上記に示される合成において，ＣＢＳ還元によって導入された立体化学は、引き続いて、アブラインビルアミドおよびステファシジンＢにおけるすべての他の立体中心に伝えられる。
【０２１２】
得られるアリルアルコールは保護され（例えば、シリルエーテルとして）、そしてケタール基が加水分解されて、α，β−不飽和ケトン５を生じる。ケトン５は、塩基（例えば、ヘキサメチルジシルアジド（ＫＨＭＤＳ）、ＬＤＡ）を使用してα位において脱プロトン化され、得られるエノラートは求電子試薬６と反応し、これは、α−リチオ化、ホルミル化、還元（例えば、ホウ化水素）、およびイソ−プロピルスルホニル化を含む連続によって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロピロールから調製され得る。得られるトランス−カップリング生成物７は、単一のジアステレオマーとして形成される。アルキル化生成物７は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ）中でのシアン化水素のＳｔｒｅｃｋｅｒ様付加を受け、Ｎ−Ｂｏｃアミノニトリル８を形成した。ステファシジンＢの合成のために必要とされる立体関係性を確立するために、ケトン８のα−炭素はエピマー化された（例えば、塩基を用いる脱プロトン化（例えば、ＫＨＤＭＳ）、続いてピバル酸を用いるクエンチングによる）。次いで、白金触媒９が使用されて、エピマー化生成物のニトリル基を対応する一級アミドに転換した。得られる一級アミド１０の、チオフェノールおよびトリエチルアミンを用いる処理は、チオフェノールの結合体付加ならびに環状ヘミアミナル形成をもたらし、三環式生成物１１が得られる。トリメチルシリルトリフレートおよび２，６−ルチジンの存在下での環状ヘミアミナル１１の脱水は、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の切断に付随した。次いで、アミド１３は、１−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボニルクロライドを用いて遊離されたピロリジニルアミン基のアシル化によって形成された。溶媒としてのｔ−ブチルベンゼン中の１３およびｔ−アミルペルオキシ安息香酸の激しく脱酸素した溶液の加熱により、アブラインビルアミドの架橋したジケトピペラジンコアが生じた。
【０２１３】
次いで、四環式生成物１３は、示されるような三段階の連続でα−ヨードエノン１５に転換された。α−ヨードエノン１５は、アリールボロン酸誘導体１６を用いるＳｕｚｕｋｉ反応において、またはヨウ化アリール１７を用いるＵｌｌｍａｎｎ様カップリングによってカップリングされた。ニトロアレーンカップリング生成物は、活性化亜鉛粉末の存在下で還元され、七環式不飽和ニトロン２を形成した。
【０２１４】
（−）−２（「アブラインビルアミド」）は、塩基の存在下でステファシジンＢに変換され得る。例えば、（−）−２は、トリエチルアミンの存在下で、２３℃においてステファシジンＢに転換された。
【０２１５】
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイドの誘導体を調製する際にもまた有用であるアブラインビルアミドの合成の１つの特定の有用な局面は、α−ヨードエノンの、アリールボロン酸誘導体またはヨウ化アリールへのカップリングである。次いで、このようなカップリング反応の生成物は、活性化亜鉛粉末などの金属を使用して還元でき、α，β−不飽和ニトロンを形成する。
【０２１６】
１つの実施形態において、化学式：
【０２１７】
【化８２】
2008537544.tif 000076
のα−ヨードエノンが、遷移金属触媒の存在下で化学式：
【０２１８】
【化８３】
2008537544.tif 000077
のアリールボロン酸誘導体またはヨウ化アリールと反応され、化学式：
【０２１９】
【化８４−１】
2008537544.tif 000078
の生成物を形成し、
ここで、上記α−ヨードエノンにおいて、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
Ｒ２およびＲ３，Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；ならびに
Ｘはハロゲンであり；
そして、上記アリールボラン酸誘導体またはヨウ化アリールにおいて、Ｒ１の各々の存在は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
ｎは０から４の間の整数であり、
Ｙは、ハロゲン、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、または有機ボランである。
特定の実施形態において、Ｒ４またはＲ５のいずれかは水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つはメチルではない。なお別の実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つの存在は水素ではない。特定の実施形態において、遷移金属触媒はパラジウム触媒である。このパラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２ｄｂａ３である。ある特定の実施形態において、この触媒はＰｄ（ｄｂａ）３およびＢａ（ＯＨ）２である。他の実施形態において、この触媒はＰｄ（ｄｂａ）３およびＣｕである。特定の実施形態において、ＸはＩまたはＢｒである。他の実施形態において、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステル（例えば、
【０２２０】
【化８４−２】
2008537544.tif 000079
）である。特定の実施形態において、アリールボロン酸誘導体またはヨウ化アリールは、以下の化学式：
【０２２１】
【化８４−３】
2008537544.tif 000080
に示されるような二環式、三環式、または多環式環系であり、ここで、Ｒ１、ｎおよびＹは上記に定義された通りであり、
【０２２２】
【化８４−４】
2008537544.tif 000081
は、置換もしくは非置換、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環系を表す。特定の実施形態において、
【０２２３】
【化８４−５】
2008537544.tif 000082
は、単環式環系、好ましくは、５員環または６員環である。他の実施形態において、
【０２２４】
【化８４−６】
2008537544.tif 000083
二環式環系、好ましくは、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式環系である。なお他の実施形態において、
【０２２５】
【化８４−７】
2008537544.tif 000084
は三環式環系である。２つ以上の置換基Ｒ１は、共にさらなる環構造を形成し得、これは、炭素環式もしくは複素環式、置換もしくは非置換、または芳香族もしくは非芳香族であり得る。特定の実施形態において、アリールボロン酸誘導体またはヨウ化アリールは化学式：
【０２２６】
【化８５−１】
2008537544.tif 000085
である。
【０２２７】
次いで、ニトロアレーンカップリング生成物は、還元されて多環式不飽和ニトロンを形成する。特定の実施形態において、化学式：
【０２２８】
【化８５−２】
2008537544.tif 000086
のニトロアレーン化合物が還元されてニトロン：
【０２２９】
【化８６−１】
2008537544.tif 000087
を形成し、ここで、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素；ハロゲン；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアシル；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のアリール；置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝のヘテロアリール；−ＯＲＧ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＲＧＣ（＝Ｏ）ＯＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３からなる群より独立して選択され；ここで、ＲＧの各々の存在は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
２つ以上の置換基が、置換または非置換の、環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリール構造を形成し得；
そして、Ｒ２およびＲ３，Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ７が、共に＝Ｏ、＝ＮＲＧ、または＝Ｃ（ＲＧ）２を形成し得、ここで、ＲＧの各々の存在は上記に定義された通りであり；ならびに
ｎは０から４の間の整数である。特定の実施形態において、還元剤は金属である。ある特定の実施形態において、この金属は活性化亜鉛粉末である。
【０２３０】
アブラインビルアミドまたはアブラインビルアミド誘導体は、二量体化されてステファシジンＢまたはステファシジンＢのアナログを形成し得る。特定の実施形態において、化学式：
【０２３１】
【化８６−２】
2008537544.tif 000088
のアブラインビルアミド誘導体の２つの分子が、塩基の存在下で一緒に反応され、化学式：
【０２３２】
【化８６−３】
2008537544.tif 000089
のステファシジンＢアナログを形成する。
特定の実施形態において、２つのアブラインビルアミド分子は同一である。他の実施形態において、２つのアブラインビルアミド分子は異なる。特定の実施形態において、塩基は、アンモニア、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミンなど）、ジアルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミンなど）、またはトリエチルアミン、トリエチルアミンなど）のようなアミンである。特定の実施形態において、反応は、アセトニトリル中で、適切には室温において、大過剰のトリエチルアミンの存在下で実行される。
【０２３３】
医薬組成物
本発明はまた、その化合物が腫瘍細胞の成長を阻害しまたはそれを殺傷する、上記および本明細書に記載される化合物の少なくとも１つ、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含む薬学的調製物を提供する。他の実施形態において、これらの化合物は、癌細胞などの新生物細胞に対して、細胞増殖抑制または細胞傷害性活性を示す。なお他の実施形態において、これらの化合物は、刺激された炎症性細胞などの急速に分裂している細胞の増殖を阻害し、またはその細胞を殺傷する。特定の他の実施形態において、これらの化合物は、抗微生物化合物である。
【０２３４】
上記に議論されるように、本発明は、抗微生物活性および／または抗増殖性活性を有する新規な化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、感染性疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、および糖尿病性網膜症を含む種々の医学的状態の治療のために有用である。従って、本発明の別の局面において、医薬組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書に記載されるような化合物のいずれか１つを含み、そして選択的に、薬学的に許容可能なキャリアを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、選択的に、さらなる治療剤、例えば、別の抗微生物剤または別の抗増殖剤をさらに含む。他の実施形態において、これらの化合物は、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェンなどの抗炎症剤、鎮痛剤、または解熱剤をさらに含む。他の実施形態において、これらの化合物は、制吐剤、鎮痛剤、マルチビタミンをさらに含む。
【０２３５】
本発明の特定の化合物は、治療のために遊離型で、または適切な場合、薬学的に許容可能なその誘導体として存在し得ることもまた認識される。本発明に従って、薬学的に許容可能な誘導体には、薬学的に許容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれるがこれらに限定されない。これらは、必要がある患者への投与の際に、直接的または間接的に、本明細書の他の箇所に記載されるような化合物、その代謝物または残渣、例えば、プロドラッグを提供可能である。
【０２３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび低級動物の組織と接触させての使用のために適切である、健全な医学的判断の範囲内にあり、かつ合理的な損益比率を釣り合いがとれている塩をいう。薬学的に許容可能な塩は当該分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９，  １９７７において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、または適切な有機酸もしくは無機酸と、遊離の塩基の官能基を反応させることによって別々に調製され得る。薬学的に許容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、および過塩素酸塩などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成したアミノ基の塩であり、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成した塩である。他の薬学的に許容可能な塩には以下が含まれる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などのカウンターイオンを使用して形成した、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【０２３７】
加えて、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒトの身体中で容易に分解して、親の化合物またはその塩を遊離するものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオイック酸から誘導されるものが含まれ、ここで、各アルキル、またはアルケニル部分は、有利に、６個よりも多くの炭素原子を有さない。特定のエステルの例には、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、およびエチルスクシネートが含まれる。特定の実施形態において、エステルは、エステラーゼなどの酵素によって切断される。
【０２３８】
さらに、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなく、合理的な損益比率と釣り合いがとれており、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン型である、ヒトおよび低級動物の組織と接触させての使用のために適切である、健全な医学的判断の範囲内にある、本発明の化合物のプロドラッグをいう。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで迅速に転換されて上記の化学式の親の化合物を生じる化合物をいう。詳細な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、これらの両方は、参照により本明細書に援用される。
【０２３９】
上記のように、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含み、これは、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適するように、以下のすべてを含む：溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃厚剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤など。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）は、医薬組成物を処方する際に使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示する。任意の従来的なキャリア媒体が本発明の抗癌化合物と適合性でない場合を除いて、例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生じることによって、またはさもなくば医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、その使用は、本発明の範囲内にあることが意図される。薬学的に許容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例には以下が含まれるがこれらに限定されない：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ；Ｓｏｌｕｔｏｌ；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；オイル、例えば、ピーナッツオイル、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ナトリウム、ならびに着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料および芳香剤、保存料および抗酸化剤。これらが処方者の判断に従って、本発明の組成物中に存在し得る。
【０２４０】
化合物および医薬組成物の使用
本発明はさらに、感染を治療し、腫瘍成長を阻害する方法を提供する。この方法は、その必要がある被験体（ヒトまたは動物を含むがこれに限定されない）への、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体の治療有効量の投与を含む。
【０２４１】
本発明の化合物または医薬組成物は、感染（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染、尿生殖器感染、全身感染）、増殖性疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、狼蒼）を含む、任意の疾患または状態を治療または予防する際に有用であり得る。本発明の化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳動物（例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、およびより好ましくはヒトに投与され得る。任意の投与の方法が、医薬組成物の化合物を動物に送達するために使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は経口的に送達される。他の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は非経口的に送達される。
【０２４２】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および一般的な状態、特定の化合物、その投与の様式、その活性の様式などに依存して、被験体から被験体で変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一さのために、単位剤形で製剤化される。しかし、本発明の化合物および組成物の全体の一日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内にある担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のために特定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重篤度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および利用される特定の化合物の排出の速度；治療の期間；利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野において周知である同様の因子を含む種々の要因に依存する。
【０２４３】
さらに、所望の投薬量の適切な薬学的に許容可能なキャリアとの製剤化後に、本発明の医薬組成物は、治療される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴下薬によるなど）、口腔に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻スプレーとしてなどで、ヒトおよび他の動物に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回以上、１日あたり被験体の体重あたりで、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な投薬量レベルで、経口的または非経口的に投与され得る。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、３日に１回、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎で送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して送達され得る。
【０２４４】
経口または非経口投与のために液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、キャスターオイル、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、オイル、修飾オイル、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
【０２４５】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物は、適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。利用され得る許容可能な媒体および溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣例的に利用される。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製において使用される。
【０２４６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって、または使用前に水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。
【０２４７】
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることがしばしば所望される。このことは、難水溶性を有する結晶性またはアモルファス性の材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、これは次には、結晶サイズおよび結晶型に依存し得る。代替的には、非経口的に投与された薬物型の遅延吸収は、油媒体中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解可能なポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生物分解可能なポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を包接することによって調製される。
【０２４８】
直腸または膣の投与のための組成物は、好ましくは、環境温度においては固体であるが、体温においては液体であり、それゆえに、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る。
【０２４９】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形において、活性化合物は以下と混合される：少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤もしくはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カリウムなど、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルポリピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液保持剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０２５０】
類似の型の固形組成物が、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらは、選択的に、乳白剤を含み得、そしてまた、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式で、活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。類似の型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用され得る。
【０２５１】
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤を伴うマイクロエマルジョン型であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合され得る。このような固形剤形はまた、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤用滑沢剤および他の錠剤用補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、剤形はまた緩衝剤を含み得る。これらは、選択的に、乳白剤を含み得、そしてまた、腸管の特定の部分において、任意に、遅延様式で、活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【０２５２】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリア、および任意の必要とされる保存剤または必要とされ得る緩衝剤とともに混合される。眼科的製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本発明の範囲内にあるように意図される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚全面に化合物の流入を増大するために使用され得る。その速度は、速度制御メンブレンを提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０２５３】
本発明の化合物および医薬組成物は、組み合わせ治療において利用され得、すなわち、本発明の化合物および医薬組成物は、１つ以上の他の所望の治療または医学的手順と同時に、その前に、またはそれに続いて投与され得ることもまた認識される。組み合わせレジメンにおいて利用するための治療（治療法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療法および／または手順の適合性、ならびに所望の達成される治療的効果を考慮に入れる。利用される治療が、同じ障害のために所望の効果を達成し得るか（例えば、本発明の化合物は別の抗癌剤と同時に投与され得る）、またはこれらは異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）こともまた認識される。
【０２５４】
さらに別の局面において、本発明はまた、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含み、特定の実施形態において、組み合わせ治療としての使用のためのさらなる認可された治療剤を含む、薬学的パックまたはキットを提供する。選択的に、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の注意書がこのような容器に付随し得、この注意書は、ヒト投与のための製造、使用または販売の監督機関による認可を反映する。
【０２５５】
生物学的標的
アブラインビルアミドおよびステファシジンＢの少なくとも１つの生物学的標的は、ビオチン標識されたアブラインビルアミドを使用する、インビボ親和性に基づくプルダウン実験によって、ＣＬＩＭＰ−６３（細胞骨格結合膜タンパク質；正式には、ｐ６３またはＣＫＡＰ４タンパク質）として同定されてきた。全細胞がビオチン標識アブラインビルアミドとともにインキュベートされた。次いで、細胞は溶解され、得られる細胞溶解物は、ビオチンを結合するストレプトアビジンアガロース樹脂とともにインキュベートした（図２１）。結合したタンパク質を有する樹脂は、遠心分離によって収集された。この様式で単離された結合タンパク質は、加熱によってカラムマトリックスから遊離され、タンパク質は質量スペクトル分析によって同定された。ＣＬＩＭＰ−６３は、結合タンパク質の１つとして同定され、それゆえに、アブラインビルアミドの生物学的標的と考えられる。ＣＬＩＭＰ−６３は、引き続いて、他の実験を通して、標的であることを確認されてきた。ビオチン標識アブラインビルアミドによるＣＬＩＭＰ−６３のプルダウンは、用量依存性であることが示されてきた。ＣＬＩＭＰ−６３の同一性は、ＣＬＩＭＰ−６３に特異的な抗体を使用するウェスタンブロットによって確認されてきた。本発明は、ＣＬＩＭＰ−６３（細胞骨格結合膜タンパク質；正式には、ｐ６３）の、それを標的とする化合物をスクリーニングためのアッセイにおける使用を含む。ＣＬＩＭＰ−６３の同定は、アブラインビルアミドに加えて、この標的に結合し、これを阻害し、干渉し、調節し、または活性化する他の化合物のスクリーニングを可能にする。これらの同定された化合物もまた、本発明の範囲内にある。ＣＬＩＭＰ−６３はまた、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、糖尿病性網膜症、感染性疾患などのような増殖性疾患の治療において有用である抗増殖性および／または細胞傷害性化合物を同定するための確証された標的である。同定された化合物は、癌の治療において特に有用である。
【０２５６】
ＣＬＩＭＰ−６３は、６３ｋＤａの非グリコシル化ＩＩ型内在性小胞体タンパク質である（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉ．１０４：６７１−８３，１９９３；参照により本明細書に援用される）。このタンパク質は、粗面小胞体において見い出されるが、核膜においては見い出されない。このタンパク質は、４７４アミノ酸の細胞質外ドメインをよび１０６アミノ酸のＮ末端ドメインを有する（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０４：６７１−８３，１９９３；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０４：６８５−９４，１９９３；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１２６：２５−３９，１９９４；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０８：２４７７−８５，１９９５；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。Ｎ末端細胞質ドメインは微小管に結合することが知られている（Ｋｌｏｐｆｅｎｓｔｅｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：６１６８−６１７７，１９９８；参照により本明細書に援用される）。このタンパク質は、微小管細胞骨格に小胞体を固着すると考えられている。Ｎ末端ドメインのシステイン−１００は、細胞が有糸分裂に入る前に可逆的にパルミトイル化される（Ｍｕｎｄｙら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１６：１３５−１４６，１９９２；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０４：６７１−６８３，１９９３；Ｍｕｎｄｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２３：５７２−５７６，１９９５；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。このパルミトイル化事象は、ＣＬＩＭＰ−６３と微小管の間の相互作用を妨害し、それによって、有糸分裂の前に細胞骨格の微小管から、ＥＲを放出すると考えられている。ＣＬＩＭＰ−６３が有糸分裂の間にリン酸化の増加を受けることもまた観察された（Ｖｅｄｒｅｎｎｅら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  １６：１９２８−３７，Ａｐｒｉｌ  ２００５；参照により本明細書に援用される）。任意の特定の理論に束縛されることは望まないが、アブラインビルアミドによるＣＬＩＭＰ−６３の可逆的アルキル化は、このタンパク質のパルミトイル化を妨害し、それによって、有糸分裂の前またはその間の微小管細胞骨格からのＥＲの放出を妨害することが考えられる。
【０２５７】
ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物のスクリーニング
アブラインビルアミドの生物学的標的の同定は、ＣＬＩＭＰ−６３を阻害し、活性化し、これに結合し、またはこれを修飾する他の化合物を同定する際の使用のためのアッセイを可能にする。本発明のスクリーニングを使用して同定される化合物は、癌などの増殖性疾患の治療において有用である。特定の実施形態において、同定される化合物は、ＣＬＩＭＰ−６３のパルミトイル化を阻害する。これらの化合物はまた、ＣＬＩＭＰ−６３のリン酸化状態をもたらし得る。他の実施形態において、同定された化合物は、微小管へのＣＬＩＭＰ−６３の結合を調節する。本発明のアッセイを使用して同定された化合物は、本発明の一部と見なされる。これらの化合物は、アブラインビルアミド、ステファシジンＢ、またはこれらの分子のα，β−不飽和ニトロン含有コアに類似する構造を有してもよいし、有さなくてもよい。特定の実施形態において、これらの化合物は本発明に記載され、かつアブラインビルアミドのα，β−不飽和ニトロン含有コアを含む。
【０２５８】
本発明のアッセイは、（１）少なくとも１つの試験化合物を、ＣＬＩＭＰ−６３と接触させる工程、および（２）ＣＬＩＭＰ−６３に対する効果またはＣＬＩＭＰ−６３によって媒介される効果を検出する工程を包含する。このアッセイは、試験化合物の高スループットスクリーニングのために適合され得る。例えば、マルチウェルプレート、液体取り扱いロボット、プレートリーダー、ソフトウェア、コンピュータなどが、複数の試験化合物に対して、並行してアッセイを実行するために使用され得る。
【０２５９】
本発明のアッセイにおいて、試験化合物は、ＣＬＩＭＰ−６３とともにインキュベートされる。このアッセイは、任意の型のＣＬＩＭＰ−６３を使用し得る。特定の実施形態において、精製ＣＬＩＭＰ−６３が使用される。他の実施形態において、部分精製したまたは未精製のＣＬＩＭＰ−６３が使用される。例えば、ＣＬＩＭＰ−６３を含む細胞溶解物が使用され得る。本発明のアッセイにおいて使用されるＣＬＩＭＰ−６３タンパク質は、任意の種から誘導され得る。特定の実施形態において、哺乳動物ＣＬＩＭＰ−６３、好ましくは、ヒトＣＬＩＭＰ−６３が使用される。ＣＬＩＭＰ−６３は、ＣＬＩＭＰ−６３を発現することが知られている細胞株などの天然の供給源から入手され得、またはＣＬＩＭＰ−６３は、ＣＬＩＭＰ−６３を過剰発現するように作製された、細菌、酵母、真菌、哺乳動物細胞、またはヒト細胞などの組換え供給源から入手され得る。
【０２６０】
特定の実施形態において、精製または部分精製ＣＬＩＭＰ−６３を使用するよりはむしろ、ＣＬＩＭＰ−６３を発現する細胞が使用される。好ましくは、細胞は、試験化合物とともにインキュベートされるときにインタクトである全細胞である。これらの細胞は、癌細胞株、哺乳動物細胞、ヒト細胞、細菌細胞、酵母細胞などを含む任意の型の細胞であり得る。これらの細胞は通常はＣＬＩＭＰ−６３を発現し得る。特定の実施形態において、これらの細胞はＣＬＩＭＰ−６３を過剰発現し得る。特定の実施形態において、細胞中でのＣＬＩＭＰ−６３の発現は、当該分野において公知である技術を使用して変化され（例えば、増加または減少され）得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．；（１９８９）、またはＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（１９８９）、およびＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編）ＩＲＥＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，（１９８５）を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。例えば、ＣＬＩＭＰ−６３の発現は、構成的にまたは誘導（例えば、誘導剤の付加）の際にＣＬＩＭＰ−６３を発現するベクターで、細胞株をトランスフェクトすることによって増加され得る。他の実施形態において、細胞中のＣＬＩＭＰ−６３の発現は、ｓｉＲＮＡによってノックダウンされ得る。本発明のアッセイにおいて、野生型ＣＬＩＭＰ−６３タンパク質が使用され得、または変異型のＣＬＩＭＰ−６３が使用され得る。特定の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３の細胞質ドメインがアッセイにおいて使用される。他の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３の管腔ドメインがアッセイにおいて使用される。特定の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３の特定のアミノ酸が、変異または欠失され得る。他の実施形態において、アミノ酸が、野生型ＣＬＩＭＰ−６３配列に付加され得る（例えば、グリーン蛍光タンパク質、ポリ−ヒスチジンタグ、エピトープなど）。
【０２６１】
ＣＬＩＭＰ−６３および試験化合物は、任意の試験条件下で接触されるが、生理学的条件に近い条件が好ましい。例えば、試験化合物およびＣＬＩＭＰ−６３は、約３０〜４０℃、好ましくは３７℃で互いに接触される。ｐＨは、６．５〜７．５の範囲、好ましくは、ｐＨ  ７．４である。種々の塩、金属イオン、コファクター、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチドなどがインキュベーション混液に加えられ得る。
【０２６２】
ＣＬＩＭＰ−６３が試験化合物と特定の時間の間インキュベートされた後で、次いで、試験化合物がＣＬＩＭＰ−６３、またはＣＬＩＭＰ−６３を発現する細胞に対して効果を有したか否かが決定される。例えば、ＣＬＩＭＰ−６３タンパク質は、パルミトイル化、微小管への結合、アルキル化、コンホメーションの変化、リン酸化などについてアッセイされ得る。特定の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３は、免疫アッセイ、標識パルミテートを使用する放射活性アッセイ、質量スペクトル分析などを介して、パルミトイル化についてアッセイされる。これらの同じ技術は、ＣＬＩＭＰ−６３のリン酸化状態を決定するために使用され得る。他の実施形態において、試験化合物によるＣＬＩＭＰ−６３タンパク質の共有結合的修飾は、本発明のアッセイにおいてアッセイされる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、検出のために放射性同位元素を用いて標識される。他の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３の共有結合的修飾は、質量スペクトル分析を介して検出され得る。微小管についてのＣＬＩＭＰ−６３の結合もまた決定され得る（例えば、キャピラリー電気泳動によって）。試験化合物の効果はまた、ＣＬＩＭＰ−６３を発現する細胞に対する効果を決定することによって評価され得る。例えば、細胞の増殖または細胞の増殖の阻害が決定され得る。他の実施形態において、細胞の別の表現型、例えば、ＥＲの形態学、細胞の形態学、細胞のサイズ、核のサイズ、ＤＮＡ含量などが決定され得る。
【０２６３】
任意の型の化合物が、本発明のアッセイを使用して試験され得、これには、小分子、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチド、生体分子などが含まれる。特定の実施形態において、試験化合物は小分子である。特定の実施形態において、小分子は、１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。他の実施形態において、これらの小分子は、５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。他の実施形態において、試験化合物はペプチドまたはタンパク質である。なお他の実施形態において、試験化合物はポリヌクレオチドである。特定の実施形態において、試験化合物は生体分子である。他の実施形態において、試験化合物は生体分子ではない。本発明のアッセイにおいて試験される化合物は、購入され、天然の供給源から入手され（すなわち、天然物）、半合成によって入手され、または全合成によって入手され得る。特定の実施形態において、試験化合物は、医薬品業界からの歴史的化合物コレクションなどの小分子のコレクションから得られる。特定の実施形態において、試験化合物は、コンビナトリアルケミストリーを使用して調製される。他の実施形態において、試験化合物は、伝統的な１つずつの化学合成によって調製される。
【０２６４】
一旦、ＣＬＩＭＰ−６３を標的とするような化合物が同定されると、これは、より高い活性および／またはＣＬＩＭＰ−６３についての特異性を有する化合物を得るように任意にさらに修飾され得る。この化合物はまた、被験体（例えば、ヒト）への投与における使用のためにより良好な薬理学的特性を有する化合物を得るために修飾され得る。
【０２６５】
ＣＬＩＭＰ−６３を標的化することに基づく、増殖性疾患を治療する方法
アブラインビルアミドの生物学的標的としてのＣＬＩＭＰ−６３の同定は、増殖性疾患の治療における標的としてのＣＬＩＭＰ−６３の最初の実証である。ＣＬＩＭＰ−６３、および具体的には、その微小管細胞骨格との相互作用と干渉する（ｉｎｆｅｒｅｒｅ）化合物は、増殖性疾患の治療において特に有用である。増殖性障害には、癌、炎症性疾患、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、および良性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物はまた、感染性疾患の治療において有用であり得る。ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物は、増殖性疾患に罹患している被験体に、治療有効用量で投与される。特定の実施形態において、被験体は癌に罹患している。特定の実施形態において、被験体は炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患、関節リウマチ、アレルギーなど）に罹患している。特定の実施形態において、被験体は感染性疾患（例えば、細菌感染、真菌感染、原生動物感染）に罹患している。
【０２６６】
ＣＬＩＭＰ−６３を標的とする化合物の治療有効量が被験体に投与される。特定の実施形態において、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの化合物が１日あたりに投与される。他の実施形態において、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの化合物が１日あたりに投与される。なお他の実施形態において、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの化合物が１日あたりに投与される。１日の用量は、２４時間の時間内に摂取される数回の投薬量に分割され得る（例えば、１日に２回、１日に３回、１日に４回、またはそれ以上）。本発明の化合物は、上記のような当該分野において公知である任意の経路を使用して被験体に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は経口的に投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、非経口的に投与される。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与される。
【０２６７】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の実施例の考慮に際してさらに理解される。これらの実施例は、本発明のある特定の実施形態を例証するために意図され、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【０２６８】
（実施例１−求核基の可逆的付加のために新規なＭｉｃｈｅｌアクセプター基の同定。アブラインビルアミドの３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基の合成および反応性）
アルカロイドアブラインビルアミド（１）およびステファシジンＢ（２）の合成に向けた研究において、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド基を、ヘテロ原子に基づく求核基との可逆的共有結合形成が可能である新規な官能基として同定した。
【０２６９】
【化１０１】
2008537544.tif 000090
アブラインビルアミドおよびステファシジンＢ、正式には、１の二量体（以下参照）は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓの種々の株から、培養培地中で別々に同定されてきた。両方の化合物は抗増殖性活性を示し、そして１は多剤耐性細菌に対する抗微生物活性を示すことが報告されている（アブラインビルアミドの単離：（ａ）Ｆｅｎｉｃａｌら、Ａｖｒａｉｎｖｉｌｌａｍｉｄｅ，ａ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ．米国特許第６，０６６，６３５号，２０００；参照により本明細書に援用される、（ｂ）Ｓｕｇｉｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００１，５４，９１１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｅｐｈａｃｉｄｉｎｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ；参照により本明細書に援用される（ｃ）Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１４５５６；参照により本明細書に援用される；（ｄ）Ａｎ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｄｓ  ａ  ａｎｄ  ｂ  ｗａｓ  ｒｅｃｅｎｔｌｙ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２  ｆｒｏｍ  １，ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｗｏｒｋ：Ｎｕｓｓｂａｕｍ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，３０６８；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。アブラインビルアミドは、明らかに、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基を有する最初の天然物である；それゆえに、合成の労力は、最初は、この基を導入するために実行可能なストラテジーの開発に向けられた。炭素３（構造１中のα）とアレーン環の間のＣ−Ｃ結合形成を伴う窒素複素環を形成するプロセスは、標的１および２の状況において、とりわけ収束性であると認識された。２段階の有機金属カップリング−還元的縮合連続が想定された（スキーム１）（この官能基の以前の合成については、Ｃｏｌｏｎｎａら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９６７，９７，１５６９；Ｔｏｓｉら、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８７，１１８，３６９を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。
【０２７０】
提案された２段階プロセスを実行するために、モデル基質３を、４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（Ｌｉｓｓｅｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６３；参照により本明細書に援用される）のヨウ素化（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，９１７；Ｂａｒｒｏｓら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ  Ｊ．２０００，６，３９９１；これらの各々は参照により本明細書に援用される）によって調製した（９６％、スキーム１）。次いで、２−ニトロフェニルボロン酸との３のＳｕｚｕｋｉカップリングにより、α−アリール化ケトン４を７３％収率で得た（スキーム１）（Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８；Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，９５５０；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。代替的には、４は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および銅粉末の存在下で、カップリングパートナーとして２−ヨード−ニトロベンゼンを使用することによって、３から７０％の収率で形成され得る（Ｂａｎｗｅｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，２４９７；参照により本明細書に援用される）。４の還元的縮合は、活性化亜鉛粉末の存在下で達成され（Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，２９；参照により本明細書に援用される）、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５を４８％収率で、ならびに副産物６（９％）および７（７％）を提供した。スペクトル分析データは、主生成物を５として割り当てることを支持した；この割り当ては、単結晶Ｘ線分析によって確認された（図１）。
【０２７１】
（スキーム１−１）
【０２７２】
【化１０２】
2008537544.tif 000091
反応条件：（ａ）Ｉ２（３当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＣＣｌ４−ピリジン、４９℃、９６％。（ｂ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５  当量）、２−ニトロフェニルボロン酸（１当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２０当量）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（３．０当量）、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、３８℃、７３％。（ｃ）２−ヨードニトロベンゼン（２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５  当量）、Ｃｕ（粉末、５当量）、ＤＭＳＯ、７０℃、７０％。（ｄ）Ｚｎ（ダスト、２．７当量）、ＩＭ  ＮＨ４Ｃｌ（２．２当量）、ＥｔＯＨ、４８℃、６４％。
【０２７３】
重水素標識実験（以下の実験方法を参照のこと）は、生成物５が、予測された結合性を伴って、すなわち、カルボニル炭素への窒素結合（これはまた、４→７について示された）を伴って形成されることを確立したが、しかし、興味深いことに、Ｎ−ヒドロキシインドール副産物６の形成においては、窒素は、エノン４のβ−炭素に結合することが示された（潜在的には５−エンド−トリグ閉鎖）。対照実験は、（不安定な）副産物７は、反応条件下で５からゆっくりと形成したことを実証したが、しかし、収率は低かった（１０％）。５を伴わずに、４および７を結び付ける経路は容易に想定される。実務上、副産物６および７はマイナーであり、５はクロマトグラフィーによって容易に精製された。
【０２７４】
ベンゼンまたはクロロホルム中の５の溶液は、光から保護されたときには全く安定であったが（以下参照）、しかし、メタノール中では驚くべきことに容易に、可逆的な、α，β−不飽和ニトロン基への溶媒の１，５−付加が起こった（反応式１）（ニトロンへの求核基の１，３−付加の議論については、Ｂｌｏｃｈ，Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８，９８，１４０７；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｍ．；Ｔｒｏｍｂｉｎｉ，Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，６，７５９を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。２３℃において、純粋なメタノール−ｄ４中では５から８への転換についての半減期は約５時間であった。５から８までの間の平衡は、有意に温度依存性であった。平衡において、８（Ｎｕ＝ＯＣＤ３）対５の比率は、２３℃において２：１であり、−２０℃において１０：１であった（到達するまで７日間）。平衡状態にある８および５の冷（−２０℃）溶液を温めると、より高温（２３℃）において、ここでは生成物の側から（８→５）、平衡を迅速に再構築した。真空中でのメタノールの除去は、完全かつ明瞭な付加物形成の逆転（８→５）をもたらした。５へのメタノールの添加は、塩基（ＮａＯＣＨ３、１０ｍｏｌ％、平衡＜１０分間、２３℃）と酸（ＣＨ３ＣＣＯ２Ｈ、１０ｍｏｌ％、ｔ１／２〜１時間、２３℃、Ｃｌ３ＣＣＯ２Ｈ、１０ｍｏｌ％、平衡＜１０分間、２３℃）の両方によって触媒されることが見い出された。予想されたように、少量（≦１０ｍｏｌ％）の触媒は５と８の間の平衡を摂動しなかったが、しかし、化学量論的量のナトリウムメトキシドは摂動した（平衡時８：５＝１００：１、１０当量ＮａＯＣＨ３）。
【０２７５】
【化１０３】
2008537544.tif 000092
チオールもまた、塩基の存在下で５に可逆的に明瞭にかつ可逆的に付加されたが、塩基の非存在下では付加されなかった。例えば、２３℃におけるＣＤ２Ｃｌ２中でのトリエチルアミン−ｄ１５（０．２当量）の存在下での４−メトキシベンゼンチオール（１．２当量）の５への付加は、１，５−付加物（８、Ｎｕ＝ＳＣ６Ｈ４ＯＣＨ３）を迅速に（＜１５分間）かつ定量的に（１Ｈ  ＮＭＲ分析）与えた。類似の条件下で、チオフェノール（８、Ｎｕ＝ＳＣ６Ｈ５）の付加は、出発物質に対して９：１の比率の付加物を与えるように進行したのに対して、この比率は、−４０℃においては＞９８：２であった（１Ｈ  ＮＭＲ分析、４０℃においてｋ８→５＝０．２５±０．１５ｓ−１Ｍ−１）（速度は反転転移によって決定し、ＣＩＦＩＴプログラムを用いて分析した：Ｂａｉｎら、Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．１９９６，１１８ａ，２１；参照により本明細書に援用される）。いずれの付加も、酸素の存在（または非存在）によって有意に影響を受けなかった。１，５−付加物は、シリカゲルに対して高度に不安定であり、これは、完全な逆転（８→５）を誘導することなく、クロマトグラフィーで精製することが不可能である程度であった。
【０２７６】
注目すべき５の他の転換には、メタノール中でのＮａＢＨ４を用いるその還元（８、Ｎｕ＝Ｈ、８９％）、および周辺光下で、より迅速には、直接的照射（２００Ｗ  Ｈｇランプ）に際して、ラクタム９を形成するその光化学的再配列を含む（反応式２、６７％）（１−Ｄ  ＮＯＥＳＹ実験は、示されるような環外二重結合の立体化学を確認した）。後者の転換は、ニトロンの光化学においてしばしば提案されるように、中間体オキサジリジンを含み得る（Ｓｐｅｎｃｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７０，７０，２３１；参照により本明細書に援用される。同様のフラグメント化が報告されており、Ｓｕｇｉｎｏｍｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９１，９１７；Ｐａｇｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７７８７を参照のこと；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。
【０２７７】
【化１０４】
2008537544.tif 000093
観察された酸素または硫黄に基づく求核基の容易な付加とは対照的に、すべての潜在的な窒素に基づく現在までに試験された求核基（例えば、ｎ−プロピルアミン、ホルムアミド、２−ピロリジノン、２−ヒドロキシピリジン、２−トリメチル−シリルオキシピロリン）は、５との反応において検出可能なレベルの付加物を生じることに失敗した。５のβ位の周辺の立体障害を仮定すると（図１を参照のこと）、任意の求核付加がとにかく起こることが顕著である。アミドを５に付加することの失敗は、２を形成するための１の提案された二量体化を仮定すると関心が持たれるが、しかし、本発明者らのモデルと１の間の違いは、この結果の解釈に対して警告を発する。特に、２についてのＸ線データの分析は、二級ラクタムＮＨ基と、隣接するアミドのカルボニル酸素の間の水素結合の安定化が存在し、これは、本発明者らのモデル系におけるメチル基との反発性の相互作用によって置き換えられる。
【０２７８】
α，β−不飽和ニトロンへの求核付加の潜在的により大きな一般性を開発するための試みにおいて、（Ｅ）−桂皮アルデヒド（Ｕｔｚｉｎｇｅｒら、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９５４，３７，１８９２；参照により本明細書に援用される）および（Ｅ）−４，４−ジメチル−２−ペンテナールとのＮ−メチル−ヒドロキシアミンの縮合から誘導されるニトロンを調製し、上記の５との付加物形成に導く条件に供した。しかし、いずれの場合においても、求核付加は観察されなかった。概して、非環式α，β−不飽和ニトロンは非反応性であることが見い出された。これらの観察は、５→８における芳香族性インドール構造の形成の重要性を指摘し得、これは、非環式α，β−不飽和ニトロンにおいて欠けている駆動力である。ここまでは、本発明者らの研究は、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド基を、必要かつ十分の両方で機能する、酸素および硫黄に基づく求核基のための新規なＭｉｃｈａｅｌアクセプター基として同定した
（実験方法）
一般的実験手順。すべての反応は、他に注記されない限り、陽圧のアルゴン下で、ラバーセプタムを装着した、単一ネック、火炎乾燥、丸底フラスコ中で実施した。空気および湿度感受性の液体は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液は、大気温度において、４０  Ｔｏｒｒ（屋内真空）にてロータリーエバポレーターによって濃縮した。分析用薄層クロマトグラフィーは、蛍光インジケーター（２５４ｎｍ）を含浸させた０．２５ｍｍの層をプレコートしたガラスプレートを使用して実施した。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光（ＵＶ）下で可視化し、次いで、以下の溶液の１つ：モリブデン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）、酸性ｐ−アニスアルデヒト（ａｎｉｓ）、またはホスホモリブデン酸（ＰＭＡ）を使用して染色し、続いて、ホットプレート上で発色させた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入したシリカゲル（６０Å、標準グレード）を利用して、Ｓｔｉｌｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３；参照により本明細書に援用される）によって記載されるように実施した。
【０２７９】
材料。市販の溶媒および試薬は、以下を例外として、受領したままで使用した。塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール、およびピリジンはＰａｎｇｂｏｒｎらの方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９６，１５，１５１８；参照により本明細書に援用される）によって精製した。トリメチルシリルクロライドは、使用直前に、窒素分子の雰囲気下で７６０  ｔｏｒｒで水素化カルシウムから蒸留した。メタノール−ｄ４は、７６０  ｔｏｒｒにて水素化カルシウムから蒸留し、３Åモレキュラーシーブ上で、アルゴン雰囲気下で保存した。
【０２８０】
機器。プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に注記されない限り、４００または５００ＭＨｚにおいて２３℃にて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから下流領域の１００万分の１（ｐｐｍ、δスケール）で表現し、ＮＭＲ溶媒中の残りのプロトンに言及する（ＣＨＣｌ３、δ７．２６；ＣＨＤ２ＯＤ、δ３．３０；ＣＨＤＣｌ２、δ５．３３；（ＣＨＤ２）Ｓ（Ｏ）ＣＤ３、δ２．４９、（ＣＨＤ２）Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、δ２．０５）。データは以下のように表現する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）、積分、Ｈｅｒｚでのカップリング定数。炭素核磁気共鳴スペクトルは、他に注記されない限り、２３℃において１００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから下流領域の１００万分の１で報告し、溶媒の炭素共鳴に言及する（ＣＨＣｌ３、δ７７．０；ＣＨＤ２ＯＤ、δ４９．０；ＣＨＤＣｌ２、δ５２．５；（ＣＨＤ２）Ｓ（Ｏ）ＣＤ３、δ３９．５）。赤外（ＩＲ）スペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲスペクトル分析装置を使用して得た。データは以下のように表現する：吸収の頻度（ｃｍ−１）、吸収の強度（ｖｓ＝非常に強い、ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｂｒ＝ブロード）。高解像度質量スペクトルは、ｔｈｅ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて得た。５のＸ線結晶構造は、Ａｎｄｒｅｗ  Ｈａｉｄｌｅ  （Ｍｙｅｒｓ’ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）によって分解された。
【０２８１】
【化１０６】
2008537544.tif 000094
２−ヨード−４，４，６，６−テトラメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（３）。注記：ヨウ化物３は光感受性であるとは決定されなかったが、その調製、精製、および取り扱いを含むすべての手順は暗所で実行した。四塩化炭素（１５ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中の４，４，６，６−テトラメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（１．８６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ素（９．３ｇ、３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、暗所にて、４９℃に加熱しながら攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（１４％酢酸エチル−ヘキサン、生成物および出発物質について、それぞれＲｆ＝０．４２、０．３２；ＵＶ、ＣＡＭ）によってモニターした。２時間後、この反応混液を２２℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を単離し、合わせ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物の濾過後、揮発性物質を真空中で除去し、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（５％テトラヒドロフラン−ヘキサン、１０ｃｍカラム）によって精製し、２−ヨード−４，４，６，６−テトラメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（３、３．２５ｇ、９６％）が、放置すると固化する透明なオイルとして得られた。
【０２８２】
【数１】
2008537544.tif 000095
【０２８３】
【化１０７】
2008537544.tif 000096
４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４）。２５０ｍＬの改造Ｓｃｈｌｅｎｋ型フラスコに、２−ヨード−４，４，６，６−テトラメチル−  シクロヘキス−２−エン−１−オン（３，１．０６ｇ、３．９６  ｍｍｏｌ、１当量）、２−ニトロフェニルボロン酸（６６１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（２３６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ。０．２０当量）、および水酸化バリウム八水和物（３．７３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を仕込んだ。テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）および蒸留水（１３ｍＬ）を連続的にフラスコに加え、そして得られた赤色の不均一な混合物を３８℃まで加熱した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン、生成物および出発物質についてそれぞれＲｆ＝０．３７、０．６１；ＵＶ，ＣＡＭ）によってモニターした。１．５時間後、この反応物を２２℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層の濾過および濃縮により、茶色オイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、白色固形物として４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４、７５５ｍｇ、７０％）を得た。４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４）は、熱１０％酢酸エチル−ヘキサン溶液からの再結晶によってされに精製することができた（白色結晶、ｍｐ  １０１〜１０２℃）。
【０２８４】
【数２】
2008537544.tif 000097
【０２８５】
【化１０８】
2008537544.tif 000098
４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４）の還元的縮合。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の亜鉛粉末（１３３．１ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１１．７μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、亜鉛に基づき０．０６７当量）の混合物を、激しく沸騰するまで加熱し（７０℃）、次いで、室温まで冷却した（２２℃）。このプロセスをさらに３回反復した後、トリメチルシリルクロライド（１０．３μＬ、０．０８１４ｍｍｏｌ、亜鉛に基づき０．０４当量）を注入し、得られた灰色の懸濁物を２２℃で１０分間攪拌した。別の１０ｍＬフラスコに、４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４、１１３ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）、無水エタノール（４ｍＬ）、および塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｍ、９１１μＬ、０．９１１ｍｍｏｌ、２．２当量）を連続的に仕込んだ。得られた黄色の溶液を、オイルバス中で４８℃まで加熱した。カニューレを使用して、亜鉛懸濁物を、２０〜３０分間の間隔で、少しずつ反応容器に加えた（各添加について約２００μＬ）。亜鉛の添加の際に、溶液はライムグリーン色になった。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５、Ｎ−ヒドロキシインドール６、４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４）、およびインドール７について、それぞれＲｆ＝０．１１、０．２７、０．４３、および０．６０；ＵＶ，ＣＡＭ）によってモニターした。２．２５時間後、反応容器を２２℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、セライトプラグを通して、酢酸エチルで溶出して濾過した。この濾過物を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での揮発性物質の除去は黄色オイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（最初に１００％塩化メチレン、１５％酢酸エチル−塩化メチレンまでの勾配）によって精製し、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５（４８．３ｍｇ，４８％、ｍｐ  １７３〜１７４℃）、Ｎ−ヒドロキシインドール６（９．６ｍｇ、９％、透明オイル）、４，４，６，６−テトラメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４）、およびインドール７（８．４ｍｇ、７．５％、透明オイル）を別々に得た。反応フラスコからの残りの亜鉛を秤量することにより、２．７当量が消費されたことが決定された。アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５の色は、明るい黄色から明るい茶色まで変化し、すべての場合において、これは半結晶性固体として単離された。温めた最小量の酢酸エチル中での５の溶解、続いて徐々に２３℃まで冷却することは明るい茶色結晶が得られ、これは、Ｘ線分析のために適切であった（以下のＯＲＴＥＰを参照のこと；ＣＩＦファイル提出済）。
【０２８６】
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５：
【０２８７】
【数３】
2008537544.tif 000099
【０２８８】
【化１０９】
2008537544.tif 000100
Ｎ−ヒドロキシインドール６：
【０２８９】
【数４】
2008537544.tif 000101
インドール７：
【０２９０】
【数５】
2008537544.tif 000102
【０２９１】
【化１１０】
2008537544.tif 000103
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５のメタノール−ｄ４との反応。メタノール−ｄ４中の３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５（０．０１Ｍ）の溶液を２３℃で調製し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析によってモニターした。２３℃にて１１．５時間後、５および８−ＯＣＤ３の相対量は変化しなかった（比率５：８〜１：２）。５０時間後、以下に報告されるスペクトルを記録した。
【０２９２】
【数６】
2008537544.tif 000104
【０２９３】
【化１１１−１】
2008537544.tif 000105
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５のチオフェノールとの反応。３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド（４．９５ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチル−ｄ１５−アミン（１μＬ、０．００７ｍｍｏｌ、０．３６当量）、およびチオフェノール（２．４μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、順番に、メチレン−ｄ２クロライド（０．８ｍＬ）に加えた。反応は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析（２３℃において５：８〜１：９；−４０℃において５：８〜２：９８）を用いてモニターした。
【０２９４】
【数７】
2008537544.tif 000106
【０２９５】
【化１１１−２】
2008537544.tif 000107
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５のｐ−メトキシベンゼンチオールとの反応。４−メトキシベンゼンチオール（６．２μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＣＤ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）中の３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５（１２．０ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチル−ｄ１５−アミン（１．４μＬ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に２３℃で加えた。５分間の攪拌後、反応物を、カニューレを介してＮＭＲチューブに移し、以下に報告するスペクトルを得た。
【０２９６】
【数８】
2008537544.tif 000108
【０２９７】
【化１１２】
2008537544.tif 000109
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５の水素化ホウ素ナトリウムとの反応。水素化ホウ素ナトリウム（４８．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、０℃でメタノール（１．７ｍＬ）中の３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５（２０．５ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。１０分後、反応混液を室温まで温め、次いで、６０分間攪拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５、生成物８−Ｈについて、それぞれＲｆ＝０．２５、０．４９；ＵＶ、ＣＡＭ）によってモニターした。過剰の水素化ホウ素は、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、反応混液を酢酸エチル（６ｍＬ）および蒸留水（１ｍＬ）で希釈した。水層は３回の酢酸エチルの４ｍＬ部分を用いて抽出した。合わせた有機抽出物はブライン（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）は、透明オイルとして８−Ｈ（１８．４ｍｇ、８９％）を得た。
【０２９８】
【数９】
2008537544.tif 000110
【０２９９】
【化１１３】
2008537544.tif 000111
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５の光化学的異性化。１００ｍＬＰｙｒｅｘ西洋ナシ型フラスコチュの無水エタノール（５０ｍＬ）中の３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５（３０．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、水銀ランプ（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ、２００Ｗ）の１ｃｍ以内に配置し、１５分間照射した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン、３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５、ラクタム９について、それぞれＲｆ＝０．２１、０．４１；ＵＶ、ＣＡＭ）によってモニターした。生成物は濃縮によって単離し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）は、緑色固形物としてラクタム９（２０．２ｍｇ、６７％）を得た（ｍｐ１２４〜１２６℃）。
【０３００】
【数１０】
2008537544.tif 000112
同位元素標識された誘導体の調製
【０３０１】
【化１１４−１】
2008537544.tif 000113
４，４，６−トリメチルシクロヘキス−２−エン−１−オン。テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の４，４，−ジメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７８℃でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５８．４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ、１．４５当量）の溶液に加えた。１時間の攪拌後、ヨードメタン（５．０２ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、フラスコに滴下して加えた。冷却バスをすぐに取り外し、反応混液を室温（２３℃）まで温めた。１１時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および蒸留水（１０ｍＬ）をフラスコに加えた。層を分離し、水層を３回のエーテルの５０ｍＬ分を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した（１５分間）。濾過後、揮発性物質を真空中で除去し、茶色残渣を遊離し、これは２２  ｔｏｒｒで蒸留して、４，４，６−トリメチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（１０、３．９３ｇ、７２％）が、透明オイル、ｂｐ  ８２〜８６℃として得られた（Ｔｏｒｒｉ，Ｊ．；Ａｚｚａｒｏ，Ｍ．Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．１９７８，２８３；参照により本明細書に援用される）。
【０３０２】
【化１１４−２】
2008537544.tif 000114
６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（１１）。ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５７Ｍ、７．３９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（４．２８ｍＬ、１９．０ｍＬ、１．２０当量）の溶液に、−７８で加えた。この反応混液を１０分間攪拌し、次いで、０℃まで温めた。０℃におけるさらなる１０分間の攪拌後、この溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（２．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１当量）を、カニューレを介して、５分間にわたって、フラスコに移した。透明な溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ヨードメタン−ｄ３（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、２．２当量）をフラスコに注入した。反応物を室温（２３℃）まで温め、次いで、さらに１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた二相混合物を３回のエーテルの５０ｍＬ分を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、揮発性物質を真空中で除去し、茶色残渣を１０  ｔｏｒｒで蒸留して、６−（トリデューテリオメチル）−４，４，６−トリメチルシクロヘキス−２−エン−１−オン（１１、２．００ｇ、８２％）が、透明オイル、ｂｐ  ７３℃として得られた。
【０３０３】
【数１１】
2008537544.tif 000115
【０３０４】
【化１１５】
2008537544.tif 000116
２−ヨード−６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（３−ｄ３）。ピリジン（４ｍＬ）および四塩化炭素（４ｍＬ）中の６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（１１、５０１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ素（２．４６ｇ、９．６９ｇ、３．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７８．９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この茶色の溶液を４９℃で２時間加熱した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン、２−ヨード−６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン、６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オンについて、それぞれ、Ｒｆ＝０．４７、０．３７；ＵＶ、ＡＮＩＳ）によってモニターした。フラスコを室温まで冷却した後、この溶液は塩化メチレン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。合わせた水層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して赤色オイルが得られた。短い（１２ｃｍ）カラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５％テトラヒドロフラン−ヘキサン）は、透明オイルとして、２−ヨード−６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（３−ｄ３、８４６ｍｇ、９３％）が得られ、これは、奉仕すると固化した（ｍｐ  ３９〜４０℃）。
【０３０５】
【数１２】
2008537544.tif 000117
【０３０６】
【化１１６−１】
2008537544.tif 000118
６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４−ｄ３）。１００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ型フラスコに、２−ヨード−６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−シクロヘキス−２−エン−１−オン（３−ｄ３、７２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）、２−（ニトロフェニル）ボロン酸（５６５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（１５７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、水酸化バリウム八水和物（２．４２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、および蒸留水（７．５ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を、３５℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）をゆっくりとフラスコに加えた。次いで、この溶液を４回の酢酸エチルの３０ｍＬ分を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％テトラヒドロフラン−ヘキサン）により、６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４−ｄ３、６００ｍｇ、９３％）が得られた。
【０３０７】
【数１３】
2008537544.tif 000119
【０３０８】
【化１１６−２】
2008537544.tif 000120
６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４−ｄ３）の還元的縮合。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の亜鉛粉末（６２．０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、２．７当量）および１，２−ジブロモエタン（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、亜鉛に基づき０．０６７当量）の懸濁液を、激しく沸騰するまで加熱し（７０℃）、次いで、室温（２３℃）まで冷却する。このプロセスをさらに３回反復した後、トリメチルシリルクロライド（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ、亜鉛に基づき０．０５当量）を注入し、得られた灰色の懸濁物を２３℃で１０分間激しく攪拌した。別の２５ｍＬフラスコに、６−（トリデューテリオメチル）−４，６，６−トリメチル−２−（ｏ−ニトロフェニル）−シクロヘキス−２−エン−１−オン（４−ｄ３、１４９．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１当量）、無水エタノール（５．４ｍＬ）、および塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、２．２当量）を連続して仕込んだ。得られた黄色溶液を、オイルバス中で５０℃まで加熱した。カニューレを使用して、亜鉛懸濁物を反応容器に滴下して移した。４時間後、反応容器を２３℃まで冷却し、酢酸エチル（１８ｍＬ）を加えた。この溶液をセライトプラグを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して黄色オイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（最初に６％酢酸エチル−ヘキサン、４０％酢酸エチル−ヘキサンまでの勾配）によって精製し、トリ重水素化３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５−ｄ３（４３．７ｍｇ、３３％茶色固形物）、トリ重水素化Ｎ−ヒドロキシインドール６−ｄ３（１５．６ｍｇ、１１％、透明オイル）、およびトリ重水素化インドール７−ｄ３（１１．１ｍｇ、７％、透明オイル、分離不可能なジアステレオマーの混合物）を別々に生じた。
３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド５−ｄ３：
【０３０９】
【数１４】
2008537544.tif 000121
トリデューテリオメチル基の位置（以下を参照のこと）は、ＨＭＢＣ実験を使用して確立された。決定的なＨＭＢＣカップリングを示す。
【０３１０】
【化１１８−１】
2008537544.tif 000122
Ｎ−ヒドロキシインドール６−ｄ３：
【０３１１】
【数１５】
2008537544.tif 000123
トリデューテリオメチル基の位置（以下を参照のこと）は、ＨＭＢＣ実験を使用して確立された。決定的なＨＭＢＣカップリングを示す。
【０３１２】
【化１１８−２】
2008537544.tif 000124
インドール７−ｄ３：
【０３１３】
【数１６】
2008537544.tif 000125
トリデューテリオメチル基の位置（以下を参照のこと）は、ＨＭＢＣ実験を使用して確立された。決定的なＨＭＢＣカップリングを示す。
【０３１４】
【化１１９−１】
2008537544.tif 000126
（非環式ニトロンの調製）
【０３１５】
【化１１９−２】
2008537544.tif 000127
α−（トランス−３，３−ジメチル−１−ブテニル）−Ｎ−フェニルニトロン。エタノール（０．１０ｍＬ、無水）中の（Ｅ）−４，４−ジメチル−２−ペンテナール（Ｌａｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１５９５；参照により本明細書に援用される）（４２．３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ１当量）の溶液に、２３℃で、Ｎ−フェニル−ヒドロキシルアミン（Ｂｏｒｄｗｅｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，８７７７；参照により本明細書に援用される）（４１．６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１回で加えた。得られた黄色溶液は暗所にて２３℃で攪拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン、α−（トランス−３，３−ジメチル−１−ブテニル）−Ｎ−フェニルニトロン、Ｎ−フェニル−ヒドロキシルアミン、および（Ｅ）−４，４−ジメチル−２−ペンテナールについてそれぞれＲｆ＝０．１３、０．２１、０．６７；ＵＶ，ＣＡＭ）によってモニターした。５５分後、この溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして濃縮なしで、シリカゲルカラムに負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（６５％エーテル−ヘキサン）によって精製して、α−（トランス−３，３−ジメチル−１−ブテニル）−Ｎ−フェニルニトロン（４９．１ｍｇ、６３％、透明オイル）を得た。光から保護したとき、ニトロンは、メチレン−ｄ２−クロライド中の３７ｍＭ溶液として、２３℃において少なくとも７時間安定であることが見い出されたが、乾燥までの濃縮に際して、ニトロンは２時間以内に分解した（１Ｈ  ＮＭＲ分析）。
【０３１６】
【数１７】
2008537544.tif 000128
【０３１７】
【化１２０】
2008537544.tif 000129
α−（トランス−２−フェニル−エテニル）−Ｎ−フェニルニトロン。文献の手順（Ｕｔｚｉｎｇｅｒら、ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９５４，３７，１８９２；参照により本明細書に援用される）に従って、Ｎ−フェニル−ヒドロキシルアミン（１８８．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（１．５ｍＬ、無水）中の（Ｅ）−桂皮アルデヒド（２１８μＬ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。明るい黄色溶液を、２３℃で９時間、暗所にて攪拌し、次いで、アイスバス中で冷却した。冷却した、不均一な溶液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン（１０ｍＬ）で１回洗浄した。この濾過ケーキを、真空中で一晩乾燥し、α−（トランス−２−フェニル−エテニル）−Ｎ−フェニルニトロン（２９３ｍｇ、７６％、黄色固形物）ｍｐ＝１５０〜１５２℃（文献値、１５０〜１５１℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは以前に報告されたものと一致した。
【０３１８】
（実施例２−アブラインビルアミドの合成）
複合体アルカロイドステファシジンＢ（１）は、最近、多段階プロセスによって、真菌培養から単離された（Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｓｔｅｐｈａｃｉｄｉｎ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．米国特許第６，２９１，４６１号，２００１；Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１４５５６；これらの各々は参照により本明細書に援用される；真菌からのプレニル化インドールアルカロイドの概説については以下を参照のこと：Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｃｏｘ，Ｒ．Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００３，３６，１２７；Ｓｔｏｃｋｉｎｇ，Ｅ．Ｍ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００３，４２，３０７８；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。１は潜在的に２の二量体化によって形成されることが認識された。２のプロトン化、続いて、カチオン性中間体を経由する、結合ｂおよびａのこの順番での形成を含む、推定の二量体化反応についてのメカニズムが提出された（Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２  １２４：１４５５６，；参照により本明細書に援用される）。
【０３１９】
【化１２１】
2008537544.tif 000130
構造２は、抗増殖性真菌単離物「アブラインビルアミド」として、特許文献において以前に現れた（ここで、これはｅｎｔ−２として示された；相対的または絶対的な立体化学的な割り当てのいずれも議論されなかった）（Ｆｅｎｉｃａｌら、「Ａｖｒａｉｎｖｉｌｌａｍｉｄｅ，ａ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ」米国特許第６，０６６，６３５号，２０００；参照により本明細書に援用される）。これは後に、Ｓｕｇｉｅおよび共同研究者によって、異なる真菌株からの単離物である「ＣＪ−１７，６６５」として記載された（相対的なまたは全体的な立体化学のいずれも規定されなかった）（Ｓｕｇｉｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００１，５４，９１１；参照により本明細書に援用される）。ステファシジンＢとアブラインビルアミドの両方が、培養ヒト癌細胞の増殖を阻害することが報告されているが（ＩＣ５０値〜５０−１００ｎＭ）、これらの化合物の並べた比較は、本発明者がが認識している限り、なされていない。本発明者らは、以前に、構造２の中で赤で示す下位構造を合成するための方法論を記載し、そして本発明者らが合成したモデル化合物の中の不飽和ニトロン（３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド）官能基が、酸素および硫黄に基づく求核基の炭素標識βへの可逆的付加を容易に受けたことを見い出し、このことは、１を形成するための２の推定の二量体化が、もともと提案された炭素αではなく（Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１４５５６；参照により本明細書に援用される）、炭素βへの結合形成によって開始され得ることを示唆した（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｈｅｒｚｏｎ，Ｓ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１２０８０；参照により本明細書に援用される）（参照により本明細書に援用される、Ｎｕｓｓｂａｕｍ，Ｆ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００３，４２，３０６８もまた参照のこと）。ここで、本発明者らは、構造２のエナンチオ選択的な合成（左旋性、以下参照）を記載し、そして（−）−２が、トリエチルアミンの存在下で（＋）−ステファシジンＢ（１）を形成するための自発的二量体化を受けることを観察する（２に構造的に関連するアルカロイドの合成については以下を参照のこと：（ａ）（−）−ブレビアナミド（Ｂｒｅｖｉａｎａｍｉｄｅ）Ｂ：Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，８０８。（ｂ）（＋）−パラハーキアミド（Ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）Ｂ：Ｃｕｓｈｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５７。（ｃ）（±）−ＶＭ５５５９９：Ｓｔｏｃｋｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１６７５。（ｄ）（−）−ＶＭ５５５９９：Ｓａｎｚ−Ｃｅｒｖｅｒａ，Ｊ．Ｆ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，２５５６。（ｅ）パラハーキアミド（Ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）Ａ：Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１２１７２。（ｆ）ステファシジンＡ：Ｂａｒａｎら、Ａ���ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４，４４，６０６；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。
【０３２０】
２およびステファシジンＢ（１）への本発明者らの合成経路は、既知のアキラルシクロヘキサノン誘導体３（Ｎｅｌｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，３２５９；参照により本明細書に援用される）を用いて開始し、これは、パラジウム媒介酸化による小スケール反応において、そのトリメチルシリルエノールエーテルを経由して、対応するα，β−不飽和ケトンに転換した（９８％収率、１．３−ｇスケール、スキーム１）（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，１０１１；参照により本明細書に援用される）。大スケール調製において、３は、４−メトキシピリジンＮ−オキサイドの存在下で、２−ヨードキシ安息香酸を用いて直接的に酸化した（７０％収率、１０．４−ｇスケール）（Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００２，４１，９９３；参照により本明細書に援用される）。いずれかの方法によって産生されるα，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的な還元は、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）触媒プロトコール（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，５５５１；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｈｅｌａｌ，Ｃ．Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，１９８６；これらの各々は参照により本明細書に援用される）を使用して達成した。
【０３２１】
（スキーム２−１）
【０３２２】
【化１２３】
2008537544.tif 000131
ＣＢＳ還元段階に導入される単一の立体中心の立体化学は、引き続いて、ステファシジンＢ（１）の中のすべての他の立体中心に伝えられた。１または２のキラリティーのいずれもが知られていなかったので、本発明者らは、ステファシジンＢ（１）までの本発明者らのエナンチオ選択的経路を図示するために、（Ｓ）−ＣＢＳ触媒をランダムに選択し、＞９５％ｅｅで（Ｒ）−アリルアルコールを形成した（９６％収率）（４の絶対的な立体化学は、改変Ｍｏｓｈｅｒ法によって決定し、オキサザボロリジン還元のための確立された遷移状態モデルと一致している。（ａ）Ｄａｌｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，５１２；Ｏｈｔａｎｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，４０９２；これらの各々は参照により本明細書に援用される）。次いで、シリルエーテル形成およびケタール加水分解により、α，β−不飽和ケトン５を得た（９８％収率、２段階）。
【０３２３】
鍵となる炭素−炭素結合形成反応において、ケトン５は、ヘキサメチルジシルアジド（ＫＨＭＤＳ）を用いて脱プロトン化し、得られたエノレートは新規な求電子試薬６［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロピロールから、α−リチエーション（Ｔａｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０００，７８，６８９；参照により本明細書に援用される）、ホルミル化、還元（水素化ホウ素）、およびイソ−プロピルスルホニル化を含む連続によって合成した］で捕捉され、単一のジアステレオマーとして、トランスカップリング生成物７を生じた（７０％、４．４−ｇスケール）。アルキル化における６に対応するメタンスルホン酸エステルの使用により、７がより低い収率で得られ（５０％）、おそらく、これはメタンスルホン酸基からの競合的なプロトン移動に起因する。第２の決定的な転換において、アルキル化生成物７は、シアン化水素のＳｔｒｅｃｋｅｒ様付加を受けることが見い出されたが、しかし、溶媒ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ、０℃、４日間）中では、Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸ニトリル８（６５％）および１６％のジアステレオマーアミノニトリル（示さず、純粋なジアステレオマーの収率、フラッシュクロマトグラフィーにより分離）を形成した。本発明者らは、７などのＮ−Ｂｏｃエナミン基質へのＳｔｒｅｃｋｅｒ様付加についての密接な先例を知らない。ステファシジンＢの合成のために必要とされる立体関連性を確立するために、ケトン８のα−炭素は、ＫＨＭＤＳを用いる脱プロトン化によってエピマー化し、続いて、ピバル酸を用いて得られるエノレートをクエンチした（８８％、４８７−ｍｇスケール）。次いで、ＧｈａｆｆａｒおよびＰａｒｋｉｎｓ（Ｇｈａｆｆａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８６５７。（ｂ）  Ｇｈａｆｆａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ  ２０００，１６０，２４９；これらの各々は参照により本明細書に援用される）の白金触媒９は、エピマー化生成物のニトリル基を対応する一級アミド（１０、８５％）に転換するために作用する。後者の転換は、本質的に天然の条件下で実施された；複合体基質の中でのその成功は、この方法が、他のＳｔｒｅｃｋｅｒ誘導付加生成物の加水分解（典型的には、極度なｐＨで実施される）へのその展開において価値があり得ることを示唆する（Ｓｃｈａｅｆｅｗ，Ｆ．Ｃ．Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙａｎｏ  Ｇｒｏｕｐ；Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，Ｚ．，Ｅｄ．；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０；ｐ２３９；参照により本明細書に援用される）。チオフェノールおよびトリエチルアミンでの一級アミド１０の処理は、チオフェノールの結合体付加ならびに環状ヘミアミナル形成に導き、三環式生成物１１が得られる（９５％）。ｐ−メトキシチオフェノールを求核試薬として使用したときに、厳密に類似の形質転換が起こり、結晶性生成物が得られ、この構造（すべての相対的な立体化学的な割り当てを含む）は、Ｘ線分析によって分解した（以下の実験方法を参照のこと）。トリメチルシリルトリフレートおよび２，６−ルチジンの存在下での環状ヘミアミナル１１の脱水には、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の切断；ＪａｃｋｓｏｎおよぶＷａｌｔｏｎ（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２３２７；Ｂｅｌｌａら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２，４２１；これらの各々は参照により本明細書に援用される）によって開発されたアシル基前駆体である１−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−塩化カルボニルを用いて遊離されたピロリジニルアミン基のアシル化が付随し、次いで、アミド１３を形成した（９０％収率、２段階）。溶媒としてのｔ−ブチルベンゼン中で１３のおよびｔ−アミルパーオキシ安息香酸の厳密に脱酸化した溶液の１１９℃における加熱は四環式生成物１４の型でステファシジンＢの架橋ジケトピペラジンコアを生じた（６２％収率、１４４−ｍｇスケール）。この鍵となる転換（１３→１４）は、先例に基づいて予想されるように、アミノアシルラジカル中間体の形成を含むと考えられており（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２３２７；Ｂｅｌｌａら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２，４２１；これらの各々は参照により本明細書に援用される）、エナミドＣ−Ｃ二重結合のより置換された炭素に対するアミノアシル基の攻撃、およびフェニルチイル基の排除が続き、これは、より予測しなかった事象であった。最終（架橋）炭素原子の供給源としてのシアン化合物、および１０、１１などの中間体、または出発物質としてのそれらの誘導体を使用して１４を調製するすべての試みは成功しなかった。
【０３２４】
四環式生成物１４に至る有効な合成連続の開発により、２および１の合成の完了は直接的であった。最初に、１４は、３段階連続でα−ヨードエノン１５に転換した（７２％収率、スキーム２−１）。次に、α−ヨードエノン１５は、Ｓｕｚｕｋｉ反応において、アリールボロン酸誘導体１６（ＳａｐｏｕｎｔｚｉｓおよびＫｎｏｃｈｅｌの方法：参照により本明細書に援用されるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００２，４１，１６１０によってヨウ化アリール１７から調製した。以下の実験方法を詳細に参照のこと）とともにカップリングし（５６％収率）、またはより効率的には、ヨウ化アリール１７（ヨウ化物１７は、同様に置換されるクロメン誘導体の合成のために他の研究者によって以前に開発された経路に従って２段階で調製した。（ａ）Ｅｌｏｍｒｉ，Ａ．；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｓ．  Ｔｉｌｌｅｑｕｉｎ，Ｆ．；Ｋｏｃｈ，Ｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９２，３４，７９９。（ｂ）Ｃｏｘ，Ｒ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３，２１４９。（ｃ）以下もまた参照のこと：Ｂａｒａｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４，４４，６０６。１７の代替的な調製が報告されている：（ｄ）Ｓｕｎ，Ｈ．；Ｑｉｎｇ，Ｆ．；Ｃｈｅｎ，Ｘ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，１２４９；これらの各々は参照により本明細書に援用される）を用いるＵｌｌｍａｎｎ様カップリング（Ｂａｎｗｅｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００３，５，２４９７；参照により本明細書に援用される）によってカップリングした（１０ｍｏｌ％  Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｃｕ粉末、７２％収率）。最後に、ニトロアレーンカップリング生成物（１８）は、活性化亜鉛粉末の存在下で還元し（Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．；Ｈｅｒｚｏｎ，Ｓ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１２０８０；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．；Ｒａｏ，Ｃ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，２９；これらの各々は参照により本明細書に援用される）、七員環不飽和ニトロン２を黄色固体として、４９％収率で形成した（スケール：５−１０ｍｇ、１７段階、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後の３）から４．２％収率）。
【０３２５】
本発明者らが、純粋な合成（−）−２が２３℃においてトリエチルアミンの存在下でステファシジンＢ（１）に転換されたことを観察したときに（反応式１）、合成物質と天然物質との間に明解な関連性が関連された。アセトニトリル中で、２３℃にて（−）−２および大過剰のトリエチルアミン（体積で１５％、２）の中で２２ｍＭ）の溶液を攪拌することは、新規なより極性の物質（ＴＬＣ分析）の同時的な形成を伴う、最初に茶黄色の溶液の漸次的な脱色に導いた。３．５時間後の反応混液の濃縮、およびＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤ３ＣＮの１：１混合物中で得られた白色固形残渣の溶解は、ほぼ純粋なステファシジンＢの溶液を提供した（１、１Ｈ  ＮＭＲ分析、概算＞９５％、図２ｂ）。
【０３２６】
【化１２６】
2008537544.tif 000132
合成および天然のステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（後者は公開データから、Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｓｔｅｐｈａｃｉｄｉｎ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．米国特許第６，２９１，４６１号，２００１；参照により本明細書に援用される）は正確に一致した（図２ｂ、ｃを参照のこと）。合成ステファシジンＢは、右旋性であることが見い出された（［α］Ｄ２４＝＋９１．０°、ｃ  ０．２５、ＣＨ３ＣＮ）。
【０３２７】
本発明者らの予備的な研究は、１および２が溶液中で容易に相互転換すること疑問の余地はあまり残さない。例えば、３８℃における純粋な合成ステファシジンＢ（１）のアセトニトリル−水溶液の濃度は、２および１の２：１混合物、ならびに未同定の分解生成物を得た。また、５０％  ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤ３ＣＮ中の純粋な１の溶液は、２３℃において少なくとも４８時間安定であるように見え（ステファシジンＢを安定化する際のＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤ３ＣＮ溶媒系の長所は、参照により本明細書に援用されるＱｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｒｎ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１４５５６において議論された）、粉末３Åモレキュラーシーブの添加は、部分的に逆二量体化に導き、２３℃において１時間以内に１および２の２：１混合物を得た。本発明者らはまた、シリカゲルへの曝露の際に、１から２を形成する部分的転換を観察した（２Ｄ−ＴＬＣ分析）。これまでのデータから、（−）−２および（＋）−１が穏やかな条件下で容易に相互転換することが明らかである。このことは、ステファシジンＢの観察された生物学的活性が、インビボで１から形成した２に起因し得ることが可能であることを示唆する。理論上、転換は真実であり得るが、これは、単に濃度の効果を考慮すると可能性が低いようである。本発明者らの結果はまた、ステファシジンＢが２の単離のアーティファクトである可能性を残しており；転換が真実であり得るが、代わりに、このことは可能性が低いようである。
【０３２８】
最後に、本発明者らは、純粋なメタノール−ｄ４中の２の溶液が、急速に（＜１０分間、２３℃）メタノール−ｄ４の１，５−付加のジアステレオマー生成物を形成することを観察した（反応式２）。ジアステレオマー性メタノール−ｄ４付加物の比率は、〜１５：１であった（立体化学は割り当てていない）。溶液中に残っている２に対する、合わせたこれらのジアステレオマー付加物の比率は、２３℃における７．７の平衡定数を示唆するが、この値は、仮説として見なされなければならない。なぜなら、本発明者らは、真の平衡が存在することを確立するための実験をまだ行っていないからである（溶液は濃縮の際に分解した）。７．７の値は、以前に調製されたモデル不飽和ニトロンについて本発明者らが測定した平衡定数よりもいくぶん大きいが（Ｋ＝２、２３℃；メタノールｄ４付加の速度もまた速かった：２について２３℃においてｔ１／２＜＜１０分対モデル系において２３℃においてｔ１／２＝５時間）（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１２０８０；参照により本明細書に援用される）、これらの違いは、２つの系の間の構造的な違いを考えると驚くことではない。
【０３２９】
【化１２７】
2008537544.tif 000133
実験方法：
一般的実験手順。すべての反応は、他に注記されない限り、陽圧のアルゴン下で、ラバーセプタムを装着した、単一ネック、火炎乾燥、丸底フラスコ中で実施した。空気および湿度感受性の液体は、シリンジまたはステンレス鋼カニューレを介して移した。必要な場合（そのように注記される）、溶液は、連続的凍結−ポンプ−融解サイクル（≧３回反復）によって脱酸素した。有機溶液は、３５℃より下の温度で、４０  Ｔｏｒｒ（屋内真空）にてロータリーエバポレーターによって濃縮した。分析用および調製用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光インジケーター（２５４ｎｍ）を含浸させた０．２５ｍｍの層をプレコートしたガラスプレートを使用して実施した。ＴＬＣプレートは、紫外光（ＵＶ）への曝露、および／またはモリブデン酸セリウムアンモニウム水溶液（ＣＡＭ）、酸性ｐ−アニスアルデヒト（ａｎｉｓ）、エタノール性ホスホモリブデン酸（ＰＭＡ）、もしくはブタノール中のニンヒドリンの溶液中への浸漬、続いて、ホットプレート上での手短な加熱（２１５℃、１０〜１５秒）によって可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入したシリカゲル（６０Å、標準グレード）を利用して、Ｓｔｉｌｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３；参照により本明細書に援用される）によって記載されるように実施した。
【０３３０】
材料。市販の溶媒および試薬は、以下を例外として、受領したままで使用した。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、およびピリジンはＰａｎｇｂｏｒｎらの方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９６，１５，１５１８；参照により本明細書に援用される）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンは、７６０  ｔｏｒｒにて水素化カルシウムから蒸留し、アルゴン雰囲気下で保存した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールは、３Åモレキュラーシーブから、分留によって精製し、アルゴン雰囲気下で保存した。トリメチルシリルシアナイドは、７６０  ｔｏｒｒで蒸留し、アルゴン雰囲気下で−２０℃にて保存した。トリメチルシリルクロライド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびヘキサメチルジシラザンは、トリメチルシリルクロライドは、使用直前に、窒素分子の雰囲気下で７６０  ｔｏｒｒで水素化カルシウムから蒸留した。イソプロピルスルホニルクロライドは、五酸化リンから、４０  Ｔｏｒｒで蒸留し、アルゴン下で−２０℃にて保存した。メタノール−ｄ４は、７６０  ｔｏｒｒにて水素化カルシウムから蒸留し、３Åモレキュラーシーブ上で、アルゴン雰囲気下で保存した。ｎ−ブチルリチウム溶液の大部分は、テトラヒドロフラン中のジフェニル酢酸の標準溶液に対する滴定によって決定した（３回の測定の平均）（Ｋｏｆｒｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，１８７９；参照により本明細書に援用される）。
【０３３１】
機器。プロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、他に注記されない限り、４００、５００、または６００ＭＨｚにおいて２３℃にて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから下流領域の１００万分の１（ｐｐｍ、δスケール）で表現し、ＮＭＲ溶媒中の残りのプロトンに言及する（ＣＨＣｌ３、δ７．２６；Ｃ６ＨＤ５、δ  ７．１５；ＣＨＤ２ＯＤ、δ３．３０；ＣＨＤＣｌ２、δ５．３３；（ＣＨＤ２）Ｓ（Ｏ）ＣＤ３、δ２．４９、（ＣＨＤ２）Ｃ（Ｏ）ＣＤ３、δ２．０５）。データは以下のように表現する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレットまたは複数共鳴、ｂｒ＝ブロード、ａｐｐ＝見かけ）、積分、Ｈｅｒｚでのカップリング定数、および割り当て。炭素核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ  ＮＭＲ）は、他に注記されない限り、２３℃において１００または１２５ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから下流領域の１００万分の１で報告し、溶媒の炭素共鳴に言及する（ＣＨＣｌ３、δ７７．０；Ｃ６Ｄ６、δ  １２８．０；ＣＤ３ＯＤ、δ４９．０；ＣＤ２Ｃｌ２、δ５２．５；（ＣＤ３）Ｓ（Ｏ）ＣＤ３、δ３９．５）。赤外（ＩＲ）スペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲスペクトル分析装置を使用して得た。データは以下のように表現する：吸収の頻度（ｃｍ−１）、吸収の強度（ｖｓ＝非常に強い、ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｂｒ＝ブロード）。旋光度は、ナトリウムランプ光源（５８９ｎｍ）を備えたＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計を使用して決定した。報告した読み取りは各サンプルについての７回の測定の平均である。高解像度質量スペクトルは、ｔｈｅ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて得た。５のＸ線結晶構造は、ｔｈｅ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて実施した。
【０３３２】
合成手順
【０３３３】
【化１２９】
2008537544.tif 000134
ケトン３（エノン１８）の小スケール酸化
ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（２．５１Ｍ、３．０５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃において、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（１．６１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液にシリンジを介して迅速に加えた。０℃にて１５分間の攪拌後、反応溶液を−７８℃まで冷却した。この冷溶液を、−７８℃で、カニューレを介して、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，４−エチレンジオキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサノン（Ｎｅｌｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，３２５９；参照により本明細書に援用される）３（１．３１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に移した。３０分後、トリメチルシリルクロライド（１．１６ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ、１．３２当量）を、シリンジを介してこの冷反応溶液に迅速に移した。添加の完了の際に、冷却バスを取り外し、混液を２３℃まで温めた（約４５分間）。次いで、生成物溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の間で分配し、形成した層を分離し、水層をさらに２回の酢酸エチルの５０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（７０ｍＬ、テフロン（登録商標）コートした攪拌子を含む２００ｍＬ丸底フラスコ）に溶解し、得られた溶液を交互に排出することによって脱酸素し（５〜１０秒）、そして反応フラスコにアルゴンを一吹きした（３回反復）。酢酸パラジウム（１．８７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を１回で加え、赤色溶液を形成した。この混液を２３℃で２日間攪拌した。その後、反応混液をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、透明な無色オイルとして、エノン１８を得た（１．２８ｇ、９８％）。
【０３３４】
Ｒｆ＝０．１８（３０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３３５】
【数１８】
2008537544.tif 000135
【０３３６】
【化１３０】
2008537544.tif 000136
ケトン３（エノン１８）の大スケール酸化
４−メトキシピリジンＮ−オキサイド水和物（３４．８ｇ、２７８ｍｍｏｌ、３．５当量）を、２３℃にて、ジメチルスルホキシド（２７８ｍＬ）中の２−ヨードキシ安息香酸（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４５３７；参照により本明細書に援用される）（ＩＢＸ、７７．８ｇ、２７８ｍｍｏｌ、３．５当量）の懸濁液に１回で加えた。得られた溶液を、これが均質になるまで激しく攪拌し（〜１時間）、この時点で、４，４−エチレンジオキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサノン（Ｆｒｉｇｅｒｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４５３７；参照により本明細書に援用される）３（１５．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ、１当量）をシリンジを介して加えた。反応フラスコを６０℃にあらかじめ加熱したオイルバス中に配置し、混液をこの温度で２．５日間攪拌した。次いで、この混液を２３℃まで冷却し、冷却した溶液を５０％エチルエーテル−ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、最初に蒸留水（１．５Ｌ）で、次いで５０％エチルエーテル−ヘキサン（１．０Ｌ）で溶出した。濾液を分離フンネルに移し、層を分離した。水層を、すべての固形物が溶解するまで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（〜５０ｍＬ）で処理した。次いで、均質な水層を、５０％エチルエーテル−ヘキサン（１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、透明な無色オイルとしてエノン１８を得た（１０．４ｇ、７０％）。
【０３３７】
【化１３１】
2008537544.tif 000137
エノン１８のエナンチオ選択的還元（アルコール４）
トルエン中の（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，７９２５；参照により本明細書に援用される）の溶液（０．２Ｍ、１２．３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、２３℃にて、テトラヒドロフラン（２４６ｍＬ）中のエノン１８（４．６０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に加えた。この反応溶液を０℃まで冷却し、冷却した溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン−メチルスルフィド複合体の溶液（２．０Ｍ、７．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、０．６０当量）で処理した。０℃で２６時間の攪拌後、反応溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ  ７．０、０．０５Ｍ、２００ｍＬ）で希釈した。生じた二相性混液を、ロータリーエバポレーターによって、〜３００ｍＬ総量まで濃縮し、次いで、この濃縮した二相性混液を、３回の酢酸エチルの２００ｍＬ分で抽出した。有機層を合わせ、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１５０ｍＬ）、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（最初に３０％酢酸エチル−ヘキサン、４０％酢酸エチル−ヘキサンまでの勾配）によって精製して、透明な無色オイルとしてアルコール４を得た（４．４７ｇ、＞９５％ｅｅ、１−（Ｒ）−異性体（Ｄａｌｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，９５，５１２；Ｏｈｔａｎｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，４０９２；参照により本明細書に援用される）、９６％）。
【０３３８】
Ｒｆ＝０．２６（４０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３３９】
【数１９】
2008537544.tif 000138
４のエナンチオマーの余分および絶対配置を、改変Ｍｏｓｈｅｒ法によって決定した。立体化学的な結果はまた、このような換算についてＣｏｒｅｙモデルによって予測したものに従う（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｈｅｌａｌ，Ｃ．Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，１９８６；参照により本明細書に援用される）。
【０３４０】
【化１３２】
2008537544.tif 000139
シリルエーテル１９
２，６−ルチジン（４．１５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（Ｂａｓｓｉｎｄａｌｅら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７１，Ｃ１；参照により本明細書に援用される）（１０．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、２３℃で、ジクロロメタン（１４．７ｍＬ）中の（Ｒ）−アリルアルコール４（４．４７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１当量）に順番に加えた。この混液を２３℃で１７時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。洗浄した溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。次いで、濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（最初は４％アセトン−ヘキサン、８％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製して、粘性無色オイルとして、シリルエーテルを得た（９．８８ｇ、９９％）。
【０３４１】
Ｒｆ＝０．６１（２０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３４２】
【数２０】
2008537544.tif 000140
【０３４３】
【化１３３】
2008537544.tif 000141
１９（エノン５）の脱保護
アセトン（８０ｍＬ）および１Ｎ硫酸水溶液（８０ｍＬ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のアセタール１９（９．８８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に順番に加えた。付加の完了の際に、冷却バスを取り外し、反応溶液を２３℃まで温めた。３．５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、形成した層を分離した。次いで、水層を、２回の酢酸エチルの２００ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層は、飽和塩化ナトリウム水溶液（（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、濾液を濃縮して、透明な無色オイルとしてエノン５を得た（８．９１ｇ、９９％）。
【０３４４】
Ｒｆ＝０．４２（１０％アセトン−ヘキサン）
【０３４５】
【数２１】
2008537544.tif 000142
求電子試薬６の合成（工程１）
【０３４６】
【化１３４】
2008537544.tif 000143
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロピロール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．４３Ｍ、２７．６ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−２０℃で、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロピロール（Ｏｌｉｖｅｉｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６６４６；参照により本明細書に援用される）（１０．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、シリンジを介して滴下して加えた。次いで、この冷溶液を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌溶液を含む別のフラスコに、２５分間にわたってカニューレを介して移した。この反応混液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２３℃で、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の激しく攪拌している溶液に、カニューレを介して迅速に移した。付加の完了の際に、形成した層を分離した。次いで、水層を、２回の酢酸エチルの７５０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で連続して洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣はメタノール（３００ｍＬ、テフロン（登録商標）コートした攪拌子を含む１Ｌ丸底フラスコ）に溶解した。得られた溶液は、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．５３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回で加えた（ガスの発生を観察した）。この混液を０℃で３５分間攪拌した。次いで、生成物溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の溶液にゆっくりと注ぎ、二相性の混液を水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を２回の酢酸エチルの５００ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、そしてヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。生成物溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した、乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（最初は２０％酢酸エチル−ヘキサン、３０％酢酸エチル−ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロピロールを、淡黄色オイルとして得た（６．７５ｇ、５９％）。
【０３４７】
Ｒｆ＝０．３６（２５％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３４８】
【数２２】
2008537544.tif 000144
求電子試薬６の合成（工程２）
【０３４９】
【化１３５】
2008537544.tif 000145
スルホン酸エステル６
イソプロピルスルホニルクロライド（２．０７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃で、ジクロロメタン（４２．０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロピロール（３．３４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の攪拌溶液に、シリンジを介して滴下して加えた。反応混液を０℃で３５分間攪拌し、次いで、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。冷却バスを取り外し、生成物溶液を２３℃まで温めた。次いで、生成物溶液を、１．５ｃｍのシリカゲルのパッドを通して濾過し、１０％アセトン−ヘキサン（３００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮し、粗イソプロピルスルホン酸６を、透明な無色オイルとして得た（４．９９ｇ、９７％）。スルホン酸エステル６は、保存または精製に対して不安定であることが見い出され（−２０℃において１週間以内に顕著な分解；シリカゲルへの曝露に対しての分解）、それゆえに、以下の反応において直接的に使用した。
【０３５０】
【化１３６】
2008537544.tif 000146
ケトン５のアルキル化（アルキル化生成物７）
トルエン中のＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムの溶液（０．５０Ｍ、２４．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（３１．３ｍＬ）中のエノン５（４．２４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量、トルエン、３ｍＬとの共沸蒸留によって乾燥）の攪拌溶液に、シリンジを介して滴下して加え、この反応溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のイソプロピルスルホン酸エーテル６（４．９９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．４５当量、使用直前に調製、トルエン、３ｍＬとの共沸蒸留によって乾燥）の溶液を、この冷反応溶液にカニューレを介して滴下して加えた。スルホン酸エステル６を含むフラスコを、２回のテトラヒドロフランの３．０ｍＬ分を用いてすすぎ、カニューレを介して反応フラスコに移した。添加の完了の際に、反応フラスコは、−３５℃のバスに浸漬し、反応溶液はこの温度で３０時間攪拌した。次いで、生成物溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液は濾過し、濾液は濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％トリエチルアミン−酢酸エチルで不活性化し、最初は１０％エチルエーテル−ヘキサンから、２０％エチルエーテル−ヘキサンまでの５％段階の勾配で溶出）によって精製して、白色泡状物としてアルキル化生成物７を得た（４．３７ｇ、７０％）。
【０３５１】
Ｒｆ＝０．３１（１０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３５２】
【数２３】
2008537544.tif 000147
注記：アルキル化生成物７が４−（Ｓ）−立体化学を有することは、プロトンＨ１とＣ５メチレン基のプロトンの間のＮＯＥ（５００ＭＨｚ、６０℃、Ｃ６Ｄ６、混合時間＝１．０秒）の観察（５．９３、０．９９％）によって支持される。
【０３５３】
【化１３７】
2008537544.tif 000148
アルキル化生成物７へのシアン化水素の付加（ニトリル８）
トリメチルシリルシアナイド（４０９μＬ、３．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）は、０℃において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．５８ｍＬ）中のアルキル化生成物７の攪拌溶液（７２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量、トルエン、３ｍＬ、１ｍＬとの２回の連続的な共沸蒸留によって乾燥）にシリンジを介して滴下して加えた。明黄色の混液を、０℃で４日間攪拌した。ヘキサン（５０ｍＬ）および水酸化カリウム水溶液（２．２Ｍ、１４ｍＬ）を生成物溶液に加えた。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）、次いでブライン（６７％飽和、１８ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、濾過物を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％アセトン−ヘキサン）によって精製して、純粋なニトリルジアステレオマー８（より大きなＲｆのジアステレオマー、透明な無色オイル、４８７ｍｇ、６５％）および２０（より小さなＲｆのジアステレオマー、透明な無色オイル、１１６ｍｇ、１６％）を別々に得た。
【０３５４】
主要なジアステレオマー（８）
Ｒｆ＝０．３４（２０％アセトン−ヘキサン）
【０３５５】
【数２４】
2008537544.tif 000149
少ない方のジアステレオマー（２０）
Ｒｆ＝０．３０（２０％アセトン−ヘキサン）
【０３５６】
【数２５】
2008537544.tif 000150
【０３５７】
【化１３９】
2008537544.tif 000151
ニトリル８のエピマー化（ニトリル２１）
トルエン中のＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムの溶液（０．５Ｍ、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．６当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（６４８μＬ）中のニトリル８（４８７ｍｇ、８３１μｍｏｌ、１当量、トルエン、２×２ｍＬとの共沸蒸留によって乾燥）の攪拌溶液に、シリンジを介して滴下して加えた。添加の完了の際に、冷却バスを取り外し、反応フラスコを２３℃ウォーターバス中に配置した（バスの温度は温水を加えることによって維持した）。この混液を２３℃で１７分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のピバル酸（１．０Ｍ、３．３２ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、この冷反応溶液に、シリンジを介して滴下して加えた。添加の完了の際に、反応溶液は−７８℃で５分間攪拌し、次いで、反応フラスコは冷却バスから取り外した。この反応溶液は、１０分間にわたって２３℃まで温めた。次いで、生成物溶液は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてこの希釈した溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。洗浄した溶液は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初は５％アセトン−ヘキサンから、１０％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製して、透明な、無色オイルとしてニトリル２１を得た（４２５ｍｇ、８８％）。
【０３５８】
Ｒｆ＝０．２１（１５％アセトン−ヘキサン）
【０３５９】
【数２６】
2008537544.tif 000152
【０３６０】
【化１４０】
2008537544.tif 000153
ニトリル２１の加水分解（アミド１０）
白金触媒９（Ｇｈａｆｆａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８６５７；Ｇｈａｆｆａｒら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ  ２０００，１６０，２４９；これらの各々は参照により本明細書に援用される）（６２．２ｍｇ、１４５μｍｏｌ、０．２当量）を、２３℃で、エタノール（１．１６ｍＬ）および水（２９０μＬ）の混液中のニトリル２１（４２５ｍｇ、７２５μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に１回で加えた。反応フラスコを、７０℃まであらかじめ加熱したオイルバス中に配置した。反応溶液を７０℃で１時間攪拌し、次いで、２３℃まで冷却した。次いで、生成物溶液を、シリカゲルの層の上端に硫酸ナトリウムの層（各２．５ｃｍの深さ）を含む短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で溶出した。溶離液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に２０％アセトン−ヘキサン、３０％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製し、白色泡状物としてアミド１０を得た（３７４ｍｇ、８５％）。
【０３６１】
Ｒｆ＝０．２０（３０％アセトン−ヘキサン）
【０３６２】
【数２７】
2008537544.tif 000154
【０３６３】
【化１４１】
2008537544.tif 000155
アミド１０の環化（ヘミアミナル１１）
トリエチルアミン（８６３μＬ、６．１９ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびチオフェノール（３１８μＬ、３．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、２３℃で、テトラヒドロフラン（３．１０ｍＬ）中のアミド１０（３７４ｍｇ、６１９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に順番に加えた。フラスコには空気冷却器を備え、反応混液は７０℃で３．５時間加熱した。この溶液は、２３℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および硫酸水溶液（１Ｎ、６．２ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、水性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ  ７．０、０．０５Ｍ、２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に１５％アセトン−ヘキサン、２０％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製し、白色泡状物としてヘミアミナル１１を得た（４２１ｍｇ、９５％）。
【０３６４】
Ｒｆ＝０．４１（３０％アセトン−ヘキサン）
【０３６５】
【数２８】
2008537544.tif 000156
【０３６６】
【化１４２】
2008537544.tif 000157
１１の脱水および脱保護（エナミド２２）
２，６−ルチジン（５０２μＬ、３．４０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（３０８μＬ、１．７０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、−７８℃で、ジクロロメタン（８．５ｍＬ）中のヘミアミナル１１（２４３ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１当量、トルエン、１ｍＬとの共沸蒸留によって乾燥）の攪拌溶液に順番に加えた。この混液を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、反応フラスコをアイスバスに浸漬し、冷却した溶液を２０分間激しく攪拌した。次いで、生成物溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、およびヘキサン（５ｍＬ）で希釈した。冷却バスを取り外し、二相性混液を２３℃まで温めた。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に３％メタノール−ジクロロメタン、４％メタノール−ジクロロメタンまでの勾配）によって精製し、白色固形物としてエナミン２２を得た（１９９ｍｇ、９８％）。
【０３６７】
Ｒｆ＝０．３５（１０％メタノール−ジクロロメタン）
【０３６８】
【数２９】
2008537544.tif 000158
【０３６９】
【化１４３】
2008537544.tif 000159
２２のアシル化（アミド１３）
ジクロロメタン中の１−メチル−２，５−シクロヘキサジエンカルボニルクロライド（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２３２７；Ｂｅｌｌａら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２，４２１；これらの各々は参照により本明細書に援用される）の溶液（２．０Ｍ、７５１μＬ、１．５ｍｍｏｌ、４．５当量）を、２３℃で、ジクロロメタン（８３５μＬ）中のエナミド２２（１９９ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１当量、トルエン、１ｍＬとの共沸蒸留によって乾燥）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の攪拌溶液に、シリンジを介して滴下して加えた。この混液を２３℃で２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。生成物溶液を、硫酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に１５％アセトン−ヘキサン、２０％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製し、白色泡状物としてアミド１３を得た（２２０ｍｇ、９２％）。
【０３７０】
Ｒｆ＝０．５７（１０％メタノール−ジクロロメタン）
【０３７１】
【数３０】
2008537544.tif 000160
【０３７２】
【化１４４】
2008537544.tif 000161
アミド１３の環状化（四環式ジケトピペラジン１４）
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（４０．２ｍＬ）中のアミド１３（１４４ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−アミルペロキシ安息香酸（１６５μＬ、８０４μｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、４回の凍結−ポンプ−融解サイクルによって脱気し、この脱気した溶液を、あらかじめ加熱したオイルバス中で温めた（１１９℃）。この混液を１１９℃で７５分間攪拌し、次いで、２３℃のウォーターバス中に（攪拌しながら）フラスコを浸漬することによって急速に冷却した。次いで、冷却した溶液を、シリカゲルのカラム上に負荷した。ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンをヘキサンで溶出し、次いで、三環式ジケトピペラジン生成物１４を２０％アセトン−ヘキサンを使用して溶出した。生成物１４を、透明な無色オイルとして得た（６３．６ｍｇ、６２％）。ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンと生成物１４の間に溶出するカラム画分はペルオキシドを含み、これはプールして、廃棄の前に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。
【０３７３】
Ｒｆ＝０．１６（３０％アセトン−ヘキサン）
【０３７４】
【数３１】
2008537544.tif 000162
【０３７５】
【化１４５】
2008537544.tif 000163
四環式ジケトピペラジン１４の脱保護（アルコール２３）
フッ化水素水溶液（４８％、５００μＬ）を、アセトニトリル（５００μＬ）中のシリルエーテル１４（５３．２ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液を含むプロピレン反応フラスコに加えた。この混液を３５℃まで３３時間温め、次いで、２３℃まで冷却した。次いで、生成物溶液を、飽和リン酸水素二カリウム水溶液（２ｍＬ）、固体リン酸水素二カリウム（２ｇ）、および蒸留水（５ｍＬ）で処理し、混濁液を形成した。この水溶液を４回の５０％酢酸エチル−ヘキサンの２０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に５％メタノール−ジクロロメタン、７．５％メタノール−ジクロロメタンまでの勾配）によって精製し、白色泡状物としてアルコール２３を得た（２６．４ｍｇ、９３％）。
【０３７６】
Ｒｆ＝０．２４（７０％アセトン−ヘキサン）
【０３７７】
【数３２】
2008537544.tif 000164
【０３７８】
【化１４６】
2008537544.tif 000165
アルコール２３の酸化（エノン２４）
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７；Ｍｅｙｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，７５４９；これらの各々は参照により本明細書に援用される）（ＤＭＰ、６３．５ｍｇ、１５０μｍｏｌ、２．１４当量）を、２３℃で、ジクロロメタン（３．５０ｍＬ）中のアルコール２３（１９．３ｍｇ、６９．９μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に１回で加えた。この反応溶液を２３℃で４０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（２．８ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混液を、両方の層が透明かつ無色になるまで（〜５分間）激しく攪拌した。層を分離し、水層を２回の酢酸エチルの２０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３→５％メタノール  ジクロロメタン）によって精製し、透明な無色オイルとしてエノン２４を得た（１６．２ｍｇ、８５％）。
【０３７９】
Ｒｆ＝０．４１（７．５％メタノール−ジクロロメタン）
【０３８０】
【数３３】
2008537544.tif 000166
【０３８１】
【化１４７】
2008537544.tif 000167
エノン２４のヨウ素化（α−ヨードエノン１５）
ヨウ素（４１．４ｍｇ、１６３μｍｏｌ、３．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９．９ｍｇ、１６３μｍｏｌ、３．０当量）を、四塩化炭素（６８μＬ）およびピリジン（６８μＬ）の混合物中のエノン２４（１４．９ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に加えた。暗所反応溶液を、光への曝露から保護して、６０℃で１０時間加熱した。２３℃まで冷却後、生成物溶液を、５０％酢酸エチル−ヘキサン（１０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層を３回の５０％酢酸エチル−ヘキサンの１０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−ジクロロメタン）によって精製し、白色アモルファス固体としてα−ヨードエノン１５を得た（２０．０ｍｇ、９１％）。
【０３８２】
Ｒｆ＝０．３７（５％メタノール−ジクロロメタン）
【０３８３】
【数３４】
2008537544.tif 000168
ヨードアレーンカップリングパートナー１７の合成（工程１）
【０３８４】
【化１４８】
2008537544.tif 000169
１−ヨード−４−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン
３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（６４０μＬ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２３℃で、アセトン（５．２ｍＬ）中の４−ヨード−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２．１０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および炭酸カリウム（５２２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の攪拌溶液に加えた。この反応混液を６５℃まで温め、この温度で１８時間加熱した。この生成物溶液を２３℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。希釈した生成物溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾過物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶出した。溶離液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４％アセトン−ヘキサン）によって精製して、淡黄色オイルとして１−ヨード−４−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−２−ニトロベンゼンを得た（５６９ｍｇ、９１％）。
【０３８５】
Ｒｆ＝０．５５（２０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３８６】
【数３５】
2008537544.tif 000170
ヨードアレーンカップリングパートナー１７の合成（工程２）
【０３８７】
【化１４９−１】
2008537544.tif 000171
ヨードアレーン１７
ｍ−キシレン（１５．８ｍＬ）中の１−ヨード−４−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン（５２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−メチルフェノール（ＢＨＴ、１７．６ｍｇ、７９．４μｍｏｌ、０．０５当量）を１４０℃まで１５時間加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。この冷却した生成物溶液をシリカゲルのパッド（５ｃｍ）に負荷し、ヘキサンで溶出し（廃棄）、次いで２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。この溶離液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、淡黄色オイルとしてヨードアレーン１７を得た（４０９ｍｇ、７８％）。注記：１Ｈ  ＮＭＲデータは、より長い連続による１７の調製から報告されたものと一致した（Ｓｕｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，１２４９；参照により本明細書に援用される）。
【０３８８】
Ｒｆ＝０．４４（１０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３８９】
【数３６】
2008537544.tif 000172
【０３９０】
【化１４９−２】
2008537544.tif 000173
１５および１７のパラジウム媒介カップリング（α−２−ニトロアリーレノン１８）
ヨードアレーン１７（１１．８ｍｇ、３５．６μｍｏｌ、２．５０当量）、銅粉末（４０メッシュ、４．６ｍｇ、７１μｍｏｌ、５．０当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３ｍｇ、１．４μｍｏｌ、０．１０当量）を、順番に、ジメチルスルホキシド（７１μＬ）中のα−ヨードエノン１５（５．７ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。この反応溶液を、７０℃で２時間加熱した。生成物溶液は２３℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム水溶液（３０％、１０ｍＬ）の間で分配した。この混液を、有機層が透明になるまで激しく振盪した。次いで、層を分離し、水層を５回のジクロロメタンの２０ｍＬ分で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、淡黄色オイルとしてα−２−ニトロアリーレノン１８を得た（４．９ｍｇ、７２％）。
【０３９１】
Ｒｆ＝０．１７（４０％アセトン−ヘキサン）
【０３９２】
【数３７】
2008537544.tif 000174
【０３９３】
【化１５０】
2008537544.tif 000175
ピナコールボロン酸エステル１６
塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６０５μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−４０℃で、テトラヒドロフラン（１１．０ｍＬ）中のヨードアレーン１７（３６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に滴下して加えた。この溶液を−４０℃で１０分間攪拌し、次いで、シリンジを介して、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ、１．６５当量）で処理した。添加の完了の際に、冷却バスを取り外し、反応溶液を３０分間にわたって２３℃まで温めた。生成物溶液を５０％エーテル−ヘキサン（５０ｍＬ）に注ぎ、形成した層を分離した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に５％酢酸エチル−ヘキサン、１０％酢酸エチル−ヘキサンまでの勾配）によって精製して、粘性茶色オイルとしてボロン酸エステル１６を得た（１６０ｍｇ、４４％）。
【０３９４】
Ｒｆ＝０．５５（２０％酢酸エチル−ヘキサン）
【０３９５】
【数３８】
2008537544.tif 000176
【０３９６】
【化１５１】
2008537544.tif 000177
１５および１６のパラジウム媒介カップリング（α−２−ニトロアリーレノン１８）
水酸化バリウム（１０．９ｍｇ、３４，５μｍｏｌ、３．０当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（３．２ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、０．９３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２ｍｇ、４．６μｍｏｌ、０．４０当量）、およびピナコールボロン酸エステル１６（７．６ｍｇ、２３，０μｍｏｌ、２．０当量）を、２３℃で、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）および水（３００μＬ）中のα−ヨードエノン１５（４．６ｍｇ、１１．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に順番に加えた。この混液を４０℃まで３時間温め、次いで、２３℃まで冷却した。生成物溶液はセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶出した。溶離液は水（５ｍＬ）で、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に３０％アセトン−ヘキサン、４０％アセトン−ヘキサンまでの勾配）によって精製して、淡黄色オイルとしてα−２−ニトロアリーレノン１８を得た（３．１ｍｇ、５６％）。
【０３９７】
【化１５２】
2008537544.tif 000178
不飽和ニトロン２
活性化亜鉛粉末のストック懸濁液を、ＫｎｏｃｈｅｌおよびＲａｏの手順（Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，２９；参照により本明細書に援用される）に従って、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の市販の亜鉛粉末（１００メッシュ、３３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（８５．６μＬ、４５６μｍｏｌ、亜鉛に基づき０．１０当量）の混合物を加熱して激しく沸騰させ、次いで２３℃まで冷却することによって調製した。沸騰−冷却サイクル３回反復し、次いで、クロロトリメチルシラン（２３．２μＬ、１８３μｍｏｌ、亜鉛に基づき０．０４当量）を、冷却した（２３℃）懸濁液に注入した。別のフラスコの中で、α−２−ニトロアリーレノン１８（３．８ｍｇ、７．９μｍｏｌ、１当量）、塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｍ、１７．５μＬ、１７．５μｍｏｌ、２．２当量）、およびエタノール（３９５μＬ）を４０℃まで加熱し、温めた溶液を、活性化亜鉛粉末のストック溶液（使用前＜２０分間に調製）の１０μＬアリコートで処理した。この反応混液を４０℃で攪拌した。亜鉛懸濁液の２つのさらなる１０μＬアリコートを１５分間隔で加えた。次いで、生成物溶液を２３℃まで冷却し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過し、５％メタノール−ジクロロメタンで溶出した。溶離液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−ジクロロメタン）によって精製して、黄色固形物として不飽和ニトロン２を得た（１．７ｍｇ、４９％）。
【０３９８】
Ｒｆ＝０．２１（５％メタノール−ジクロロメタン）
【０３９９】
【数３９】
2008537544.tif 000179
アブラインビルアミド（２）の実際のＮＭＲスペクトルについては、図３を参照のこと。
【０４００】
【化１５３】
2008537544.tif 000180
ステファシジンＢ（１）
アセトニトリル（１４０μＬ）中の不飽和ニトロン２（１．６ｍｇ、３．６μｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２４．０μＬ）の溶液は、２３℃で３．５時間放置し、次いで、乾燥するまで濃縮して、白色固体としてステファシジンＢ（１）を得た（推定＞９５％、１Ｈ  ＮＭＲ分析）。
【０４０１】
Ｒｆ＝０．１４（３％メタノール−ジクロロメタン）
【０４０２】
【数４０】
2008537544.tif 000181
ステファシジンＢ（１）の実際のＮＭＲスペクトルについては、図４Ａおよび４Ｂを参照のこと。
【０４０３】
ステファシジンＢについての比較的１Ｈ  ＮＭＲデータ（５００  ＭＨｚ、５０％、ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）
【０４０４】
【化１５５】
2008537544.tif 000182
Ｘ線分析による相対的な立体化学の決定
【０４０５】
【化１５６】
2008537544.tif 000183
トリエチルアミン（５８．５μＬ、４２０μＬ、１０．０当量）およびｐ−メトキシベンゼンチオール（２５．８μＬ、２１０μｍｏｌ、５．０当量）を、２３℃で、テトラヒドロフラン（２１０μＬ）中のアミド（１０、２５．４ｍｇ、４２．０μｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に連続して加えた。フラスコは空気冷却器を備え、この混合物を３．５時間７０℃まで温めた。生成物溶液を２３℃まで冷却し、次いで、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−ヘキサン）によって精製して、白色固形物として示されるヘミアミナルを得た（２１．０ｍｇ、６８％）。Ｘ線分析のために適切な結晶はエタノールからの再結晶によって得られた。
【０４０６】
Ｒｆ＝０．３９（３０％アセトン−ヘキサン）
【０４０７】
【数４１】
2008537544.tif 000184
Ｘ線分析（明確さのために水素原子は省略した）
【０４０８】
【化１５７】
2008537544.tif 000185
（実施例３−アブラインビルアミドアナログについての生物学的データ）
一般論
ＬＮＣａＰ（ヒト前立腺癌）、Ｔ−４７Ｄ（ヒト乳管癌腫）、ＢＴ−５４９（ヒト乳癌）、およびＭＡＬＭＥ−３Ｍ（ヒト黒色腫）の細胞を、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）、９０％）、ウシ胎仔血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｄｏｎ，ＶＡ）、１０％）、Ｌ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｄｏｎ，ＶＡ）、２ｍＭ）、およびＨＥＰＥＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｄｏｎ，ＶＡ）、１０ｍＭ）の混合物中で増殖させた。すべての細胞培養の作業は、クラスＩＩ生物学的セーフティーキャビネットの中で行った。抗増殖性アッセイおよびニトロン種の取り扱いが必要である他の操作は、望ましくない再配列反応の発生を妨害するために暗所で行った。
【０４０９】
抗増殖性アッセイ：「方法Ｃ」
約８０％コンフルエンスまで増殖させたＬＮＣａＰおよびＴ−４７Ｄ細胞をトリプシン処理し、収集し、そして遠心分離によってペレット化した（１０分間、１８３×ｇにて）。上清を廃棄し、細胞ペレットを十分な新鮮培地中に再懸濁し、約１．０〜１．５×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度を達成した。サンプルを培地で１〜１０倍希釈し、細胞の実際の濃度は血球計を使用して計数した。
【０４１０】
細胞懸濁液は、１．０×１０５細胞／ｍＬに希釈した。マルチチャンネルピペットを使用して、９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）のウェルに、ウェルあたり希釈した細胞懸濁液１００μＬを負荷した。プレートは、５％  ＣＯ２の雰囲気下で、３７℃にて２４時間インキュベートした。
【０４１１】
翌日、ニトロンアナログを、−８０℃フリーザーから取り出した。サンプルを融解し、十分なフィルター滅菌したＤＭＳＯ中に溶解し、５ｍＭの濃度を達成した。得られたニトロン溶液の６．５μＬのアリコートを、６４３．５μＬの培地に溶解し、５０μＭの最終濃度を達成した。段階希釈を利用して、分析のための一定の範囲の異なる濃度を生成した。最後に、この希釈したニトロン溶液の１００μＬアリコートを、付着した細胞を含むウェルに加えて、２５μＭまでの最終アッセイ濃度を生じた。
【０４１２】
処理した細胞サンプルは、３７℃で７２時間インキュベートした（５％ＣＯ２）。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。サンプルはインキュベーターに戻した。蛍光（５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光）を、２．５時間および４．０時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後に蛍光プレートリーダー上で記録した。
【０４１３】
生存度阻害パーセントおよび増殖阻害パーセントを、以下の計算式に基づいて各ウェルについて計算した：
生存度阻害パーセント＝１００×（Ｂｔ−Ｓ）／（Ｂｔ）
増殖阻害パーセント＝１００×（Ｓ−Ｂ０）／（Ｂｔ−Ｂ０）
ここで、Ｓはサンプルの読み取りであり、Ｂｔはアッセイの完了時における媒体処理細胞の集団についての平均の読み取りであり、そしてＢ０はアッセイの開始時における未処理細胞の集団についての平均の読み取りである。
【０４１４】
各アナログは、少なくとも２週間の期間のわたって、最小限８回実行した。各濃度における平均阻害は濃度に対してプロットし、曲線のフィットは、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）の中で実行されるＸＬｆｉｔ４プラグイン（ＩＤＢＳ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて生成した。位置の効果（すなわち、プレートの中心の細胞サンプルは端の近くにある細胞よりもより遅く増殖する）を排除するために、加えた化合物が無視できる濃度において曲線が阻害を示さないことを確実にするように、データは自動的に拡大縮小される。このような予防措置は、最終的な結果に影響を与えることなく、週から週でより一致したデータを生成することが見い出された。最終的なＩＣ５０およびＧＩ５０値は、得られる曲線が５０パーセント阻害を通る濃度を反映する。
【０４１５】
抗増殖性アッセイ：「方法Ａ」
方法「Ｃ」と同様であるが、以下の変更を伴う：（１）細胞懸濁液は使用前に６×１０４細胞／ｍＬに希釈した；（２）細胞懸濁液のウェルあたり５０μＬのみを使用し、続いて、インキュベーションの１日後に５０μＬの薬物処理培地を使用した；（３）細胞は、７２時間ではなく４８時間、化合物とインキュベートした；そして（４）最終的な生存度分析は、ＭＴＳベースのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて実施した。
【０４１６】
結果
方法Ａに基づくＢＴ−５４９、Ｔ−４７Ｄ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、およびＬＮＣａＰ細胞に対する（＋）−アブラインビルアミド、（−）−アブラインビルアミド、（−）−ステファシジンＢ、および（＋）−ステファシジンについてのＧ１５０データは、報告された文献値とともに図１２に示す。予測されたように、天然のエナンチオマーは、非天然のエナンチオマーよりもより強力である。
【０４１７】
方法Ｃに基づく、ＬＮＣａＰおよびＴ−４７Ｄ細胞に対する種々のアブラインビルアミドアナログについてのＧ１５０データは図１３〜１６に示す。
【０４１８】
（実施例４−アブラインビルアミドの生物学的標的の同定）
インセルロ活性に基づくプローブ（プルダウン）実験
約８０％コンフルエンスまで増殖させたＬＮＣａＰおよびＴ−４７Ｄ細胞を、トリプシン処理し、収集し、そして遠心分離（１０分間、１８３×ｇにて）によってペレット化した。上清を廃棄し、細胞ペレットを十分に新鮮な培地中に再懸濁して、約１．０〜１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度を達成した。サンプルを培地で１〜１０倍希釈し、細胞の実際の濃度は血球計を使用して計数した。
【０４１９】
細胞懸濁液は、５．０×１０５細胞／ｍＬに希釈した。１２ウェルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）のウェルに、ウェルあたり希釈した細胞懸濁液３ｍＬを負荷した。プレートは、５％  ＣＯ２の雰囲気下で、３７℃にて２４時間インキュベートした。
【０４２０】
翌日、ビオチン化ニトロンプローブ（プローブの合成については図２４を参照のこと）のサンプルを、フィルター滅菌したＤＭＳＯに溶解し、５ｍＭのストック溶液を提供した。このプローブのアリコートを細胞培養培地に溶解して、０〜６３μＭの濃度のプローブを得た。ＤＭＳＯは、一定の負荷量を維持するために、必要に応じてサンプルに加えた。
【０４２１】
種々のウェルの付着した細胞に５００μＬのプローブ溶液を加え、０．２４％の一定の負荷量のＤＭＳＯを有する、０、３、６、または９μＭの最終濃度のプローブを生じた。種々の対照サンプルを同様の様式で調製し、すべてが同一のＤＭＳＯ濃度を含んだ。
【０４２２】
薬物を与えた細胞は２日間インキュベートした（３７℃、５％  ＣＯ２）。次いで、培地を細胞から除去し、遠心チューブに収集した。付着細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄した（各洗浄についてウェルあたり１ｍＬ）。洗浄物は収集した上清と合わせた。いかなる脱離した細胞も遠心分離により収集し（１０分間、１６４３×ｇにて）、ＰＢＳで洗浄した。
【０４２３】
ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１％  デオキシコール酸ナトリウム、０．１％  ＳＤＳ、ｐＨ  ７．３５）の溶液に、プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、５μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭ  ヨードアセトアミド）を加えた。ウェルあたり３００μＬの完全ＲＩＰＡ緩衝液を用いて、すべての細胞（付着した細胞および付着していない細胞）を４℃で１時間溶解した。得られた溶解物を１．５ｍＬ遠心チューブに移した。次いで、サンプルを１００００×ｇ（４℃）で遠心分離した。不溶性核物質はピペットチップを用いて除去し、残りの清澄化した溶解物は清浄な１．５ｍＬ遠心チューブに移した。各チューブからの少量のアリコート（２５μＬ）を陽性対照としての使用のために、およびＢｒａｄｆｏｒｄ分析による全タンパク質の決定のために取っておいた。
【０４２４】
一方で、１ｍＬのサンプルの懸濁したＳｐｈａｒｏｓｅ  ６Ｂ（Ｓｉｇｍａ）を１．５ｍＬ遠心チューブに移した。樹脂を、１００００×ｇにおける遠心分離によって収集し、１ｍＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ  ７．８で２回洗浄した。各洗浄のために、樹脂は緩衝液中に徹底的に懸濁し、次いで、１００００×ｇにおける遠心分離によって収集した。最後に、樹脂は、１ｍＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ  ７．８に再懸濁した。
【０４２５】
細胞溶解物の各々に、１５μＬのＳｅｐｈａｒｏｓｅ  ６Ｂ懸濁物を加えた。サンプルは、上下に転倒させながら４℃で２時間回転させ、次いで、１００００×ｇで１０分間（４℃）遠心分離した。各々の小片化した清澄化した溶解物の２２５μＬアリコートを、清浄な１．５ｍＬ遠心チューブに移し、そして２２５μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ  ７．８緩衝液に溶解した。各サンプルに、１５μＬの十分に懸濁したストレプトアビジン−アガロース樹脂（Ｓｉｇｍａ）を加えた。サンプルは、上下に転倒させながら４℃で１５時間回転させ、次いで、１００００×ｇで１０分間（４℃）遠心分離した。上清を廃棄し、樹脂を、室温において、５００μＬ  ＲＩＰＡ緩衝液（添加物なし）で１回、５００μＬ  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。各洗浄は、１０分間の混合、続いて１００００×ｇにおける１０分間の遠心分離（ｒ．ｔ．）からなった。
【０４２６】
洗浄した樹脂の各サンプルは、５０μＬの２×Ｌａｅｍｍｌｉローディング緩衝液（Ｓｉｇｍａ）に懸濁し、そして９５℃に６分間加熱して、結合したタンパク質を遊離させた。使用済み樹脂を沈殿させるための遠心分離後、タンパク質溶液のアリコートを、上記からのＢｒａｄｆｏｒｄ分析の結果に従って、１．０ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ  １０％  ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に負荷した（レーンあたり５μＬ〜７．６μＬ）。溶出後（１５０Ｖで１時間後）、ゲルを、Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｔａｉｎ  Ｐｌｕｓキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて、全タンパク質について染色した。これは、種々の非特異的バンドに加えて、約６６ｋＤａの分子量を有する見かけ上選択的なタンパク質結合因子を明らかにした。
【０４２７】
次いで、１．５ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ  １０％  ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、レーンあたり２４．４〜３７．０μＬのタンパク質サンプルを負荷した（上記からのＢｒａｄｆｏｒｄ分析に従って）。溶出後（上記の通り）、ゲルは、Ｎｏｖｅｘ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｂｌｕｅ染色キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて全タンパク質について染色した。６６ｋＤａバンドをゲルから切除し、ＭＳ／ＭＳ分析のためにＴａｐｌｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に提出した。分析の結果を以下に示す：
（表４−１：６６ｋＤａバンドのＭＳ／ＭＳ分析）
【０４２８】
【化１６２】
2008537544.tif 000186
ウェスタンブロットによるＣＬＩＭＰ−６３の確認（図２４）
上記に詳述したものと同様のタンパク質プルダウンを、Ｔ−４７Ｄ細胞に対して実施した。２×Ｌａｅｍｍｌｉローディング緩衝液に溶解した最終サンプル溶解物は、１．０ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ  ４〜２０  ％  ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に負荷した。溶出後（１５０Ｖ、１時間後）、分離したタンパク質はニトロセルロースメンブレンに転写した（１００ｍＡ、１４時間）。
【０４２９】
メンブレンをブロッキング溶液（１％ｔｗｅｅｎ−２０を含む４０ｍＬ  ＴＢＳ中の３％脱脂乳）で、室温で１時間処理した。洗浄後（１％ｔｗｅｅｎ−２０を含む４０ｍＬ  ＴＢＳでの２回の１０分間の洗浄後）、メンブレンを、ＣＬＩＭＰ−６３に対する抗体（Ａｘｘｏｒａ、マウスモノクローナル抗体、１％ｔｗｅｅｎ−２０および１％脱脂乳を含む、２０ｍＬのＴＢＳ中に１０μｇ）で、室温で１時間処理した。洗浄後（１％ｔｗｅｅｎ−２０を含む４０ｍＬ  ＴＢＳでの２回の１０分間の洗浄後）、メンブレンを、ヤギ抗マウスＩｇ  ＨＲＰ結合体（Ｉｍｇｅｎｅｘ，１％ｔｗｅｅｎ−２０および１％脱脂乳を含む、２０ｍＬのＴＢＳ中に１０μＬ）で、室温で１時間処理した。洗浄後（１％ｔｗｅｅｎ−２０を含む４０ｍＬ  ＴＢＳでの３回の１０分間の洗浄後）、メンブレンを、安定化ペルオキシド溶液およびルミノール／エンハンサー溶液（Ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ，Ｐｉｅｒｃｅ）の各３ｍＬで３分間処理した。放射光を、Ａｌｐｈａ  Ｉｍａｇｅｒを使用して、化学発光検出モードにおいて可視化した。
【０４３０】
ウェスタンブロットによって、ＣＬＩＭＰ−６３（ＣＬＩＭＰ−６３のアミノ酸配列は図２５に示される）は、ビオチン化プローブを用いて選択的に収集されるように見える。対照的に、ウシ血清アルブミン、グルタチオン還元酵素、およびグリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼについてのウェスタンブロットの結果は、たとえあったとしても、これらのタンパク質が非特異的に存在することを示す。
【０４３１】
（他の実施形態）
前述は本発明の特定の非限定的な好ましい実施形態の記載であった。当業者は、この記載に対する種々の変更および改変が、添付の特許請求の範囲において規定されるような本発明の技術思想または範囲から逸脱することなくなされ得ることを認識する。
【図面の簡単な説明】
【０４３２】
【図１】図１は、Ｘ線データからのアブラインビルアミドの３−アルキリデン−３Ｈ−インドール１−オキサイド官能基のキャップド−スティックモデルおよび空間充填モデルを示す。
【図２】図２は、（ａ）合成アブラインビルアミド、（ｂ）合成ステファシジンＢ、（ｃ）真菌供給源からのステファシジンＢの２３℃（５００ＭＨｚ、１：１  ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤ３ＣＮ）において得られた一連の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである（Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、米国特許第６，２９１，２００１号；Ｑｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１４５５６，２００２；この各々は参照により本明細書に援用される）。
【図３】図３は、ＣＤＣｌ３中の合成アブラインビルアミド（２）の１Ｈ（５００ＭＨｚ）および１３Ｃ（１００ＭＨｚ）ＮＭＲを含む。
【図４Ａ】図４は、参照により本明細書に援用される、２００１年９月１８日に発行されたＱｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、米国特許第６，２９１，４６１号からのオーセンティックなステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ａ）、合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｂ）、および約７．５ｐｐｍにおいてピークの拡大を伴う合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｃ）を含む。約７．５ｐｐｍにおける化学シフトは、合成試料間で非常にわずかに異なる。
【図４Ｂ】図４は、参照により本明細書に援用される、２００１年９月１８日に発行されたＱｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、米国特許第６，２９１，４６１号からのオーセンティックなステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ａ）、合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｂ）、および約７．５ｐｐｍにおいてピークの拡大を伴う合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｃ）を含む。約７．５ｐｐｍにおける化学シフトは、合成試料間で非常にわずかに異なる。
【図４Ｃ】図４は、参照により本明細書に援用される、２００１年９月１８日に発行されたＱｉａｎ−Ｃｕｔｒｏｎｅら、米国特許第６，２９１，４６１号からのオーセンティックなステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ａ）、合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｂ）、および約７．５ｐｐｍにおいてピークの拡大を伴う合成ステファシジンＢの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、５０％  ｄ６−ＤＭＳＯ−ＣＤ３ＣＮ）（図４Ｃ）を含む。約７．５ｐｐｍにおける化学シフトは、合成試料間で非常にわずかに異なる。
【図５】図５は、アブラインビルアミドのα，β−不飽和ニトロン官能基へのメタノールの付加を示す。
【図６】図６は、アミノエステル置換ニトロンの合成において有用である中間体までの合成経路を示す。
【図７Ａ】図７は、アミノエステル置換ニトロンの合成において有用である中間体までの第２の合成経路を示す。
【図７Ｂ】図７は、アミノエステル置換ニトロンの合成において有用である中間体までの第２の合成経路を示す。
【図８】図８は、アミノエステル置換中間体の脱炭酸を示す。
【図９】図９は、アミノエステル置換ニトロンの合成において有用である中間体までの別の合成経路を示す。
【図１０】図１０は、アブラインビルアミドのα，β−不飽和ニトロン官能基を含む本発明の化合物の調製において有用であるＩＢＸケミストリーを示す。
【図１１】図１１は、本発明のアミノ酸誘導体化化合物を調製するための合成スキームを示す。
【図１２】図１２は、４つの異なる細胞株についてのアブラインビルアミドおよびステファシジンＢのＧＩ５０データを示す。
【図１３Ａ】図１３は、いくつかのアブラインビルアミドアナログについてのＧＩ５０データを示す。
【図１３Ｂ】図１３は、いくつかのアブラインビルアミドアナログについてのＧＩ５０データを示す。
【図１４】図１４は、アブラインビルアミドのいくつかのアミノ−エステルアナログについてのＧＩ５０データを示す。
【図１５】図１５は、アブラインビルアミドのアナログのいくつかの求核付加物についてのＧＩ５０データを示す。
【図１６Ａ】図１６は、アブラインビルアミドのテトラメチル置換アナログについてのＧＩ５０データを示す。
【図１６Ｂ】図１６は、アブラインビルアミドのテトラメチル置換アナログについてのＧＩ５０データを示す。
【図１７】図１７は、アブラインビルアミドの生物学的標的を同定するために使用される特定のプローブ化合物についてのＩＣ５０およびＧＩ５０データを示す。
【図１８】図１８は、アブラインビルアミドの１．７等量までのステファシジンＢの分解を示す。アブラインビルアミドは、生理学的条件下で存在する主要な種である。
【図１９】図１９は、細胞周期に対するアブラインビルアミドの効果を示す。アブラインビルアミドはＧ２／Ｍにおける停止を誘導する。
【図２０】図２０は、１〜４μＭにおいてアポトーシスを誘導し、８μＭにおいてネクローシスを誘導する。
【図２１】図２１は、アブラインビルアミドの生物学的標的としてＣＬＩＭＰ−６３を同定するために使用したインセルロ親和性ベースプローブ（プルダウン）実験の図式である。この実験は、プローブとして、ビオチン（右側に示す）に連結したアブラインビルアミドアナログを使用する。
【図２２】図２２は、対照を伴うＴ−４７Ｄ細胞におけるブルダウン実験の結果を示す。ＣＬＩＭＰ−６３は、９μＭプローブを用いるレーンにおいてプルダウンを示し得る（化合物４）。
【図２３】図２３は、同定された種々のバンドを有する、図２０からの同じゲルを示す。
【図２４】図２４は、アブラインビルアミドの生物学的標的としてのＣＬＩＭＰ−６３のウェスタンブロッティングによる確認を示す。
【図２５】図２５は、ＣＬＩＭＰ−６３（配列番号ＸＸ）のアミノ酸配列を含む。
【図２６Ａ】図２６は、ビオチン標識プローブの合成を示す。
【図２６Ｂ】図２６は、ビオチン標識プローブの合成を示す。
【図２７】図２７は、左半分および右半分のアブラインビルアミドアナログをカップリングする３つの方法（Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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