(57)【要約】  ５α−レダクターゼインヒビターをテストステロンサプリメントと共に投与することによって男性のアルツハイマー病、パーキンソン病、性機能不全または勃起機能不全を治療する方法が記載されている。方法はまた、男性の性機能不全または勃起機能不全を治療するために、ＰＤＥ  Ｖインヒビター、ＡＧＥ（進行グリケーション最終生成物）ブレーカー、アルファ１ブロッカー、アルファ１Ａアンタゴニスト、アルファ２アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンＤ４アゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、オキシトシンアゴニスト、プロスタグランジン、ラジカルスカベンジャー、ロタマーゼインヒビター、アビプタジル、ニトログリセリンおよびＧＰＣＲアゴニストのような勃起機能不全の治療に有用な別の薬剤と併用する５α−レダクターゼ阻害化合物およびテストステロンサプリメントの使用に関する。
2008534505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のテストステロンサプリメントを５アルファ−レダクターゼインヒビターと共に投与する、アルツハイマー病、パーキンソン病または性機能不全のヒト男性患者の治療方法。
【請求項２】
５アルファ−レダクターゼインヒビターが、
５アルファ−レダクターゼ２型インヒビター、
５アルファ−レダクターゼ１型／２型デュアルインヒビター、および、
５アルファ−レダクターゼ２型インヒビターと５アルファ−レダクターゼ１型インヒビターの双方、
から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５アルファ−レダクターゼインヒビターが構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩から選択され、
構造式Ｉが式：
【化１】
2008534505.tif 000009
によって表され、
式中の、Ｒは、
（ａ）未置換または１−３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｂ）未置換またはハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されたフェニルであり；
構造式ＩＩは式：
【化２】
2008534505.tif 000010
によって表され、
式中の、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、および、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）未置換またはアリール環の１つまたは双方が以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたジアリールメチル：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルキルオキシ；
（ｂ）以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたフェニル：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルコキシ；
（ｃ）未置換または以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたヘテロアリール：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）アミノ、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）フェニル、および、
（１０）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル、および、
（ｃ）ヘテロアリール
から選択され；
構造式ＩＩＩは式：
【化３】
2008534505.tif 000011
によって表され、
式中のＣ１−Ｃ２炭素−炭素結合は単結合または点線で示すような二重結合であり、
Ｒ１ａは水素およびメチルから成るグループから選択され、
Ｒ２ａは水素およびＣ１−１０アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ３ａおよびＲ４ａの一方は水素およびメチルから成るグループから選択され、他方は以下のグループから選択される：
（ａ）アミノ；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）フルオロ；
（ｄ）メチル；
（ｅ）ＯＨ；
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ここにＲｂおよびＲｃは独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり、アルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、アリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
（ｇ）Ｃ１−１０アルキル−Ｘ−；
（ｈ）Ｃ２−１０アルケニル−Ｘ−；
（ｇ）のＣ１−１０アルキルおよび（ｈ）のＣ２−１０アルケニルは未置換または１−３個の以下の基で置換され得る：
（ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；これらのＣ１−６アルキル部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルによって置換され得る；
（ｉｉｉ）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；これらのＲｂおよびＲｃは上記の定義と同義である；
（ｉ）アリール−Ｘ−；
（ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、このヘテロアリールは１個の環酸素原子、１個の環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含む５、６または７員環のヘテロ芳香環であり、ヘテロ芳香環はベンゾまたはヘテロ芳香環と融合できる；（ｉ）のアリールおよび（ｊ）のヘテロアリールはまた未置換であるかまたは１−３個の以下の置換基で置換され得る：
（ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ホルミル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド；
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；ＲｂＲｃＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキル；アロイルアミノＣ１−６アルキル；これらのＣ１−６アルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉ）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−；ここにＲｂおよびＲｃは項（ｆ）の上記の定義と同義である；および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、ここにＲｇはＣ１−６アルキルまたはアリールであり、このアルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る、アリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ここにＲｄはＨ，Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択される；これらのＣ１−６アルキルおよびアリールはＲｂおよびＲｃに関して上記の項（ｆ）に記載したように置換され得る；
（ｉｘ）１個の環酸素原子、１個の環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含む５、６または７員環の複素環基であり、これらの複素環は芳香族、不飽和または飽和でよく、複素環はベンゾ環に融合でき、複素環は複素環基に関する項ｉｘ）を除く上記の項ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）およびｖｉｉｉ）に定義のように１−３個の置換基で置換され得る；
（ｋ）Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒にカルボニル酸素である；
（ｌ）Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒に＝ＣＨ−Ｒｇであり、このＲｇは項ｖｉｉｉ）の定義と同義である；
Ｘは：−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（Ｒｅ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−；−Ｏ−ＣＨ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）−から成るグループから選択され、これらのＲｅはＨ、Ｃ１−３アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３アルキルまたは項（ｊ）で上記に定義したような置換または未置換のヘテロアリールであり，アスタリスク（＊）は構造ＩＩＩの１６位に付着した結合を表し；
ｎは０、１または２である；
また、アルキルおよびアルケニル部分のおのおのは未置換であるかまたは１つ以上好ましくは１−３個の以下の置換基で置換され得る：
（ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；これらのＣ１−６アルキル部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｉｉｉ）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；および
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；これらのＲｂおよびＲｃは上記の定義と同義である；ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
構造式ＩＶは式：
【化４】
2008534505.tif 000012
によって表され、
式中のＲｂは水素およびメチルから選択され、
点線“---”ａは単結合または二重結合を表し、
＝Ｚは、
（１）オキソ、
（２）α−水素および以下から選択されたβ置換基：
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
（ｃ）ＣＨ２ＣＯＯＨ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）−ＣＯＯＨ、
（ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ｇ）−ＯＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、ここにＲｌｂおよびＲ２ｂは独立に以下から選択される：
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）フェニルおよび
（ｉｖ）ベンジル、または、
Ｒ１ｂとＲ２ｂとはそれらが結合している窒素原子と共に５−６員環の飽和複素環を表し、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ’）−から選択された１つの他のヘテロ原子を含み、Ｒ’は−Ｈまたはメチルである；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
（ｍ）ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
（ｎ）−ＣＦ３および
（ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
（３）＝ＣＨＲ３ｂ；ここにＲ３ｂは−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキル；
から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルツハイマー病を治療するための請求項３に記載の方法。
【請求項５】
パーキンソン病を治療するための請求項３に記載の方法。
【請求項６】
性機能不全を治療するための請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ヒト男性患者が４３２ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンレベルを有している請求項３に記載の方法。
【請求項８】
テストステロンサプリメントが、テストステロン前駆体、プロドラッグ、類似体およびアンドロゲン受容体アゴニストから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項９】
テストステロンサプリメントが、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオネート、テストステロンシピオネート、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、１７−αメチルテストステロン、バラステロン、クロステボール、ホルメボロン、ナドロロン、オキシメステロン、キンボロンおよびそれらの塩およびエステルから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の５アルファ−レダクターゼインヒビターが、男性患者に投与したときに血清デヒドロテストステロンのレベルを約３０％以上低下させる量で投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
５アルファ−レダクターゼ化合物が：
１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
Ｎ−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ピラゾイル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン；
４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソ−ペントキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピル）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジルオキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）−５α−ａアンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；
７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン；
７β−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスタン−３−オン；
７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７β−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン；
４，７β−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３，７−ジオン；
７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３，７−ジオン；
７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−ブロモメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−クロロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−フルオロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−カルボキシ−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−トリフルオロメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン；
７，７−ジメトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ（ｃｈｏｌｅｓｔａ）−５−エン−３−オン；
７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−６−エン−３−オン；
７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−５，７−ジエン−３−オン；
７β−プロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；
７β−（２−エチル）スピロエチレン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン；および
７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−３−オン；または医薬的に許容されるその塩から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が：
１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
Ｎ−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；
３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；または医薬的に許容されるその塩から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
構造式Ｉの化合物および構造式ＩＩＩの化合物を投与する請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、フィナステリドおよび３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エンである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エンを５アルファレダクターゼのインヒビターとして投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの請求項３に記載の化合物から選択された５アルファ−レダクターゼインヒビターと、
テストステロンサプリメントと、
ＰＤＥ  Ｖインヒビター、進行グリケーション最終生成物ブレーカー、アルファ１ブロッカー、アルファ１Ａアンタゴニスト、アルファ２アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンＤ４アゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、オキシトシンアゴニスト、プロスタグランジン、ラジカルスカベンジャー、ロタマーゼインヒビター、ＧＰＣＲアゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、および、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物から選択された第二の５アルファ−レダクターゼインヒビターから選択された化合物と、
医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの請求項３に記載の化合物から選択された５アルファ−レダクターゼインヒビターと、
テストステロンサプリメントと、
シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アバナフィル、ＤＡ１５９、ダサナタフィル、ＳＫ３５０、アラゲブリウムクロリド、フェントラミンメシラート、ＨＭＰ１２、モキシライト、ヨヒンベ（ｙｏｈｉｍｂｅ）、スポモルフィン、ＮＢＩ６９７３３、ＡＢＴ７２４、ＡＴ６７０、ＢＡＹ６３２５２１、ＰＴ１４１；ＦＲ２２９９３４；ＳＣＨ４４４８７７、ＡＴＢ９０１、ＪＮＪ１０２５８８５９アルプロスタジル、ＯＸ００８、ＧＰＩ１４８５、アビプタジル、ニトログリセリンおよびＲ８７３から選択された化合物と、
医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの請求項３に記載の化合物から選択された５アルファ−レダクターゼインヒビターと、
テストステロンサプリメントと、
タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、短期または中期作用性ベンゾジアゼピン、ドネペジル、酢酸ロイプロリドおよび非ステロイド系抗炎症薬から選択された化合物と、
医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの請求項３に記載の化合物から選択された５アルファ−レダクターゼインヒビターと、
テストステロンサプリメントと、
レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ロピニロール、アポモルフィン、セレギリン、エンタカポン、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、オルフェナドリン、ベズヘキソール、ベンズトロピンおよびプロシクリジン、エトプロパジン、トリヘキシフェニジル、アミトリプタリン（ａｍｉｔｒｙｐｔａｌｉｎｅ）、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロパノロール、ジフェンヒドラミン、オルフェナドリンおよびアマンダジンから選択された化合物と、
医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病（ＡＤ）は有病者数が最も多い認知症の形態である。これは、６５歳以上の人口の１０％までが罹患する主として高齢者の疾患であるが、遺伝的疾病素質のある若年患者も相当数存在する。この疾患は神経変性障害であり、その臨床的な特徴は進行性の記憶喪失および認識機能喪失であり、病理的な特徴は患者の皮質および関連脳領域に細胞外タンパク質プラークが沈着することである。これらのプラークは主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。現在、緩和治療は存在するが、アルツハイマー患者の機能回復手段は存在しない。
【０００２】
パーキンソン病（ＰＤ）は中高年期の障害であり、極めて緩徐に進行し長い経過を辿る。ＰＤ患者で最も定型的に観察される変化は、脳幹（黒質、青斑）のメラニン含有神経細胞の凝集物中に存在し、そこでは様々な程度の神経細胞喪失が反応性グリオーシスと共に存在し（黒質で最も顕著）、同時に明らかな好エオジン性細胞質内封入体が存在する。前屈姿勢、動作のこわばりと緩慢さ、顔面表情の無変化、能動的自発運動または完全弛緩の退化を表す四肢の律動的振戦などのよく見られる特徴から患者の完全進行形態のＰＤが容易に認識される。一般には加速歩行が完全進行障害の他の特徴に付随する。これは、患者が身体の重心に遅れまいとするようにせかせかした歩調の小刻みなすり足で前進または歩行する状態である。定位固定性外科手術に組合せたレボドパによる薬理学的なパーキンソン病の治療はせいぜい部分的な治癒しか示さなかった。最終的には、薬理学では基底核ドーパミンの喪失をもはや補償できない段階に至ると考えられる。これらの運動症状に加えて、多くのＰＤ患者は、抑鬱、不安、性機能不全、エネルギーレベル低下、などの非運動症状にも悩んでおり、全体的なクオリティオブライフが低下している。Ｏｋｕｎらは、Ｔレベルの低いＰＤ患者の少数サンプルから、ＰＤのある種の難治性非運動症状はテストステロン置換療法に応答することを観察した［Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９：８０７−８１１（２００２）］。
【０００３】
テストステロンの神経保護誘発能力は、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄら，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７７：１３１９−１３２６（２００１）によって報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を抑制し、従ってＡＤの治療に使用できることを報告した［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７：１２０２−１２０５（２０００））。前向き縦断研究の結果ではＭｏｆｆａｔらが、ＡＤの進行した男性で遊離テストステロン濃度が低いことおよびこの違いは診断以前に生じていたことを報告した［Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（２）：１８８−１９３（２００４）］。
【０００４】
勃起機能不全は、性交渉に成功できるほど十分に陰茎が勃起できない医学的状態を表す。このような病的状態を記述するために“インポテンス”という用語がしばしば使用される。勃起機能不全は器官的または心理的な原因から生じる。この症例の約２０％はその原因が完全に心理的である。勃起機能不全は４０歳の４０％から、７５歳で６７％に増加し、５０歳以上の男性の７５％以上に生じる。最近まで、治療を受ける患者は少数にすぎなかった。その理由は、注射療法、陰茎プロテーゼ移植、真空ポンプのような既存の治療選択肢が等しく不快だったからである。より最近になってようやくもう少し実効性のある治療方式、特にＶＩＡＧＲＡという商標名で市販されているクエン酸シルデナフィルのような経口有効剤が利用可能になった。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムであるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的インヒビターである。市場にＶＩＡＧＲＡが導入される前は、治療を受けている勃起機能不全患者は１０％未満であった。ＣＩＡＬＩＳおよびＬＥＶＩＴＲＡも市販されている。
【０００５】
テストステロンは、酵素５α−レダクターゼによってより強力な誘導体ジヒドロテストステロンに変換される。ヒトには５α−レダクターゼの２つのアイソザイムが存在する。内臓および皮膚組織の皮脂腺では１つのアイソザイム（１型）が優勢である。他方は（２型）は前立腺で優勢である。
【０００６】
以下に示すフィナステリド（１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン）はヒト２型酵素の強力なインヒビターである。
【０００７】
【化５】
2008534505.tif 000003
【０００８】
商品名ＰＲＯＳＣＡＲ（Ｒ）のフィナステリドはアンドロゲン過剰状態の治療に有用であることが知られている。例えば、Ｕ．Ｓ．４，７６０，０７１参照。フィナステリドは、５５歳以上の男性の大半が多少とも罹患する良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療によく処方される。商品名ＰＲＯＰＥＣＩＡ（（Ｒ）のフィナステリドは男性型禿頭症の治療用にも処方されている。
【０００９】
５α−レダクターゼの１型および２型の双方の強力なインヒビターである化合物も公知である。これらはＵ．Ｓ．５，５６５，４６７に記載された化合物であり、ＡＶＯＬＶＥという商品名で販売されているジュタステリドである：
【００１０】
【化６】
2008534505.tif 000004
【００１１】
Ｕ．Ｓ．５，７１９，１５８；５，７３９，１３７；５，９１０，４９７；および６，００１，８４４およびＷＯ９７／１０２１７およびＷＯ９９／２２７２８はまた別の５α−レダクターゼインヒビターを開示している。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、テストステロンサプリメントおよび５アルファ−レダクターゼ阻害化合物の投与によるアルツハイマー病、パーキンソン病、または、性機能不全特に勃起機能不全の男性患者の治療に関する。５アルファ−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントは個別に、順次にまたは組合せて投与し得る。１つの実施態様で、５アルファ−レダクターゼ阻害化合物は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物から選択される。これはテストステロンの単独投与に付随する不快で潜在的に危険な副作用を極めて少なくする。テストステロンサプリメントと５アルファ−レダクターゼ阻害化合物とを含む医薬組成物は本発明のまた別の目的である。
【００１３】
５アルファ−レダクターゼ阻害化合物とテストステロンサプリメントとを、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、抗酸化剤（ビタミンＥおよびＣ、セレン）、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、短期または中期作用性ベンゾジアゼピン、コリン作用性増強剤（ドネペジル、酢酸ロイプロリド）および非ステロイド系抗炎症薬などのアルツハイマー病治療に有用な他の薬剤と共に使用することも記載されている。５アルファ−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよびアルツハイマー病治療に有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤として投与し得る。
【００１４】
５アルファ−レダクターゼ阻害化合物とテストステロンサプリメントとを、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール、アポモルフィン、セレギリン、エンタカポン、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド、ペルゴリド）、抗ムスカリン薬（例えば、オルフェナドリン、ベズヘキソール、ベンズトロピンおよびプロシクリジン）、エトプロパジン、トリヘキシフェニジル、抗欝剤（アミトリプタリン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロパノロール）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、オルフェナドリン）およびアマンダジンのようなパーキンソン病に有用な他の薬剤と共に使用することも記載されている。５アルファ−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよびパーキンソン病の治療に有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤として投与し得る。
【００１５】
５アルファ−レダクターゼ阻害化合物とテストステロンサプリメントとを、ＰＤＥ  Ｖインヒビター、ＡＧＥ（進行グリケーション最終生成物）ブレーカー、アルファ１ブロッカー、アルファ１Ａアンタゴニスト、アルファ２アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンＤ４アゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、オキシトシンアゴニスト、プロスタグランジン、ラジカルスカベンジャー、アロタマーゼインヒビター、アビプタジル、ニトログリセリン、ＧＰＣＲアゴニストのような男性機能不全の治療に有用な他の薬剤と共に使用することも記載されている。５アルファ−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよび男性機能不全に有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤として投与し得る。
【００１６】
本発明は、５アルファ−レダクターゼインヒビターとテストステロンサプリメントとの組合せ投与を含むアルツハイマー病、パーキンソン病および性機能不全または勃起機能不全の男性患者の治療方法を目的とする。５アルファ−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントは個別に、順次にまたは組合せて投与し得る。１つの実施態様は、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ１型／２型デュアル阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物と５アルファレダクターゼ１型阻害化合物と双方をテストステロンサプリメントと共に組合せ投与する男性パーキンソン病患者の治療方法を目的とする。別の実施態様は、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ１型／２型デュアル阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物と５アルファレダクターゼ１型阻害化合物の双方をテストステロンサプリメントと共に組合せ投与する男性アルツハイマー病患者の治療方法を目的とする。また別の実施態様は、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ１型／２型デュアル阻害化合物、または、５アルファレダクターゼ２型阻害化合物と５アルファレダクターゼ１型阻害化合物の双方をテストステロンサプリメントと共に組合せ投与する性機能不全または勃起機能不全の男性患者の治療方法を目的とする。
【００１７】
アルツハイマー病、パーキンソン病、性機能不全または勃起機能不全の高齢男性はしばしばＴレベルも低い。低いＴレベルはこれらの男性のこれらの疾患の総体症状および／または発症および進行の原因となり得ると示唆されている。本発明は、ＤＨＴレベルを上昇させない十分に寛容な薬理学的療法を使用して高齢男性のＴレベルを安全に上昇させるという問題を解決する。特に、ＣＮＳおよび末梢の５α−レダクターゼの比分布が所与の値のとき、Ｔおよび５α−レダクターゼインヒビターの同時投与はターゲット器官／対象組織（例えば、脳）内でＴを局在的に上昇させ得る。ＤＨＴレベルの有意な増加および／または潜在的分裂促進性ゴナドトロピンのレベル増加を伴うことなくこれらの男性の低／低−正常Ｔレベルを安全に矯正できる薬理学的療法はこれまで存在しなかった。特に、５アルファ−レダクターゼ阻害が存在しないとき、Ｔサプリメントによる中高年男性の治療は結果的にＤＨＴレベルを有意に上昇させる（４倍まで）が、このようなＤＨＴレベルの上昇およびこれに伴うＤＨＴレベル関連の危険は５アルファ−レダクターゼインヒビターとの併用療法によって排除される。
【００１８】
アルツハイマー病またはパーキンソン病の男性はしばしば抑鬱の治療も受けており、現行の治療はこの抑鬱の治療に非アンドロゲン変調性抗欝剤を使用するのが主流である。非アンドロゲン変調性抗欝剤を使用すると、アルツハイマー病およびパーキンソン病の高齢男性が典型的に経験する全体的抑鬱のかなりの原因となる部分的アンドロゲン欠失が隠蔽される。部分的アンドロゲン欠失が治療しないで放置されると、インスリン抵抗性が有意に増加して、内臓脂肪症および高トリグリセリド血症になり易く、心血管全体の危険性が高くなる。
【００１９】
１つの実施態様で、テストステロンサプリメントは、テストステロン、テストステロン前駆体、プロドラッグ、類似体および他のアンドロゲン受容体アゴニスト、例えば、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオネート、テストステロンシピオネート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンシクロデキストリン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、１７α−メチルテストステロン、ＡＮＤＲＯＧＥＬ−ＤＨＴゲル；バラステロン（７アルファ，１７ベータ）−１７ヒドロキシ−７，１７−ジメチルアンドロスト−４−エン−３−オン３（ＭＹＡＧＥＮ）；クロステボール（１７ベータ）−４−クロロ−１７−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン；ホルメボロン（１１アルファ，１７ベター）−ジヒドロキシ−１７−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−ｌ，４−ジエン−２−カルボキサルデヒド（ＥＳＩＣＬＥＮＥ）；ナドロロン（１７ベータ）−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン（ＮＯＲＬＯＮＧＡＮＤＲＯＮ，ＮＯＲ−ＤＵＲＡＮＤＲＯＮ，ＳＡＮＡＢＯＬＩＣＵＭ，ＤＥＣＡ−ＤＵＲＢＯＬＩＮＥ，ＤＥＣＡ−ＤＵＲＡＢＯＬ，ＤＥＣＡＨＹＢＯＬＩＮ，ＨＹＢＯＬＩＮ  ＤＥＣＡＮＯＡＴＥ，ＲＥＴＡＢＯＬＩＬ，ＬＡＵＲＡＢＯＬＩＮ，ＤＥＭＥＬＯＮ，ＡＮＡＤＯＲ，ＡＮＡＤＵＲ，ＡＣＴＩＶＩＮ，  ＤＵＲＡＢＯＬ，ＳＴＲＡＢＯＬＥＮＥ，ＳＵＰＥＲＡＮＡＢＯＬＯＮ，ＮＡＤＲＯＬＩＮ，ＮＯＲＹＢＯＬ−１９，ＮＯＲＴＥＳＴＯ）；オキシメステロン（１７ベータ）−４，１７−ジヒドロキシ−１７メチルアンドロスト−４−エン−３−オン；キンボロン（１７ベータ）−１７−（１−シクロペンテン−１−イルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（ＡＮＡＢＯＬＩＣＵＭ  ＶＩＳＴＡ）；および、それらの塩およびエステル誘導体を含む他のアンドロゲン受容体アゴニストから選択される。
【００２０】
この実施態様の１つのクラスでは、テストステロンサプリメントが、テストステロン、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオネート、テストステロンシピオネート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンシクロデキストリン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、および、１７−αメチルテストステロンから選択される。
【００２１】
この実施態様の別のクラスでは、テストステロンサプリメントがテストステロンおよびテストステロンエステル誘導体から選択される。
【００２２】
１つの実施態様は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５アルファレダクターゼ阻害化合物の投与によるアルツハイマー病、パーキンソン病、性機能不全または勃起機能不全の男性患者の治療方法を目的としており、
構造式（Ｉ）は、式：
【００２３】
【化７】
2008534505.tif 000005
によって表され、
式中の、Ｒは、
（ａ）未置換または１−３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｂ）未置換またはハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されたフェニルであり；
構造式（ＩＩ）は式：
【００２４】
【化８】
2008534505.tif 000006
によって表され、
式中の、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、および、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）未置換またはアリール環の１つまたは双方が以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたジアリールメチル：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルキルオキシ；
（ｂ）以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたフェニル：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルコキシ；
（ｃ）未置換または以下から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたヘテロアリール：
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）アミノ、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）フェニル、および、
（１０）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル、および、
（ｃ）ヘテロアリール
から選択され；
構造式ＩＩＩは式：
【００２５】
【化９】
2008534505.tif 000007
によって表され、
式中のＣ１−Ｃ２炭素−炭素結合は単結合または点線で示すような二重結合であり、
Ｒ１ａは水素およびメチルから成るグループから選択され、
Ｒ２ａは水素およびＣ１−１０アルキルから成るグループから選択され、
Ｒ３ａおよびＲ４ａの一方は水素およびメチルから成るグループから選択され、他方は以下のグループから選択される：
（ａ）アミノ；
（ｂ）シアノ；
（ｃ）フルオロ；
（ｄ）メチル；
（ｅ）ＯＨ；
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ここにＲｂおよびＲｃは独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり、アルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、アリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい；
（ｇ）Ｃ１−１０アルキル−Ｘ−；
（ｈ）Ｃ２−１０アルケニル−Ｘ−；
（ｇ）のＣ１−１０アルキルおよび（ｈ）のＣ２−１０アルケニルは未置換または１−３個の以下の基で置換され得る：
（ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；これらのＣ１−６アルキル部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルによって置換され得る；
（ｉｉｉ）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ；またはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；これらのＲｂおよびＲｃは上記の定義と同義である；
（ｉ）アリール−Ｘ−；
（ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、このヘテロアリールは１個の環酸素原子、１個の環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含む５、６または７員環のヘテロ芳香環であり、ヘテロ芳香環はベンゾまたはヘテロ芳香環と融合できる；（ｉ）のアリールおよび（ｊ）のヘテロアリールはまた未置換であるかまたは１−３個の以下の置換基で置換され得る：
（ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ホルミル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド；
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；ＲｂＲｃＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキル；アロイルアミノＣ１−６アルキル；これらのＣ１−６アルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉ）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−；ここにＲｂおよびＲｃは上記の項（ｆ）に定義されている；および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、ここにＲｇはＣ１−６アルキルまたはアリールであり、このアルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されることができ、アリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ここにＲｄはＨ，Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択され、これらのＣ１−６アルキルおよびアリールはＲｂおよびＲｃに関して上記の項（ｆ）に記載したように置換され得る；
（ｉｘ）１個の環酸素原子、１個の環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含む５、６または７員環の複素環基であり、これらの複素環は芳香族、不飽和または飽和でよく、複素環はベンゾ環に融合でき、複素環は複素環基に関する項ｉｘ）を除く上記の項ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）およびｖｉｉｉ）に定義のように１−３個の置換基で置換され得る；
（ｋ）Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒にカルボニル酸素である；
（ｌ）Ｒ３ａおよびＲ４ａは一緒に＝ＣＨ−Ｒｇであり、このＲｇは項ｖｉｉｉ）の定義と同義である；
Ｘは：−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（Ｒｅ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−；−Ｏ−ＣＨ（Ｒｅ）−＊；−Ｎ（Ｒｅ）−から成るグループから選択され、これらのＲｅはＨ、Ｃ１−３アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３アルキルまたは項（ｊ）で上記に定義したような置換または未置換のヘテロアリールであり，アスタリスク（＊）は構造ＩＩＩの１６位に付着した結合を表し；
ｎは０、１または２である；
また、アルキルおよびアルケニル部分のおのおのは未置換であるかまたは１つ以上好ましくは１−３個の以下の置換基で置換され得る：
（ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリ−ハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ；
（ｉｉ）ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；これらのＣ１−６アルキル部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｉｉｉ）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分はさらに１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；および
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；これらのＲｂおよびＲｃは上記の定義と同義である；ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
構造式（ＩＶ）は式：
【００２６】
【化１０】
2008534505.tif 000008
によって表され、
式中のＲｂは水素およびメチルから選択され、
点線“---”ａは単結合または二重結合を表し、
＝Ｚは、
（１）オキソ；
（２）α−水素および以下から選択されたβ置換基：
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、
（ｃ）ＣＨ２ＣＯＯＨ、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）−ＣＯＯＨ、
（ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
（ｇ）−ＯＣＯＮＲ１ｂＲ２ｂ、ここにＲｌｂおよびＲ２ｂは独立に以下から選択される：
（ｉ）Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）フェニルおよび
（ｉｖ）ベンジル、または、
Ｒ１ｂとＲ２ｂとはそれらが結合している窒素原子と共に５−６員環の飽和複素環を表し、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ’）−から選択された１つの他のヘテロ原子を含み、Ｒ’は−Ｈまたはメチルである、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
（ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
（ｍ）ハロ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
（ｎ）−ＣＦ３および
（ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；
（３）＝ＣＨＲ３ｂ、ここにＲ３ｂは−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキル；
から選択される。
【００２７】
置換基および／または選択要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じるときに限って許容される。
【００２８】
本文中に使用した“アルキル”という用語は、特定した数の炭素原子を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ−ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソ−ペンチルなどを含意する。“アルキルオキシ”（または“アルコキシ”）は、酸素ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を有しているアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどを表す。“アルケニル”は、鎖に沿った安定点に生じる１つ以上の二重結合をもつ直鎖状または分枝状の形態の炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルまたはアリル、ブテニル、ペンテニルなどを含意する。すべてのＥ、Ｚジアステレオマーは本発明に包含される。
【００２９】
本文中に使用した“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含意する。
【００３０】
本文中に使用した“ハロ”および／または“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。
【００３１】
本文中に使用した“オキソ”という用語は、炭素鎖に沿った安定な点に生じ、鎖の末端にあるときはホルミル基となり炭素鎖に沿った別の点にあるときはアシルまたはアロイル基となるオキソラジカルを示す。
【００３２】
本文中に使用した“アリール”という用語、すなわちＣ６−１０アリールは、フェニル、または、未置換または後述するように置換された１−ナフチルまたは２−ナフチルのようなナフチルを意味する。
【００３３】
本文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、１つの環酸素原子、１つの環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含有する５、６または７員環のヘテロ芳香族ラジカルを意味しており、このヘテロアリール環はまた１つのベンゾまたはヘテロ芳香環に融合できる。これらは未置換または置換された以下のヘテロ芳香環を含む（後述）：ピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、キナゾリニル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンズオキサゾリル。１つの実施態様で、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択される。ヘテロアリール環は環の窒素原子または炭素原子に結合してもよく、その結果として安定な構造を形成する。ヘテロアリール環はまた、ベンゾ環に融合できる。
【００３４】
融合したヘテロ芳香族環系は、プリン、イミダゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、ピリドピリミジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾピリダジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジンなどを含む。
【００３５】
“複素環”基は、上記の完全不飽和ヘテロアリール環を含み、また、環系の部分不飽和および完全飽和の形態を生じるそれらのそれぞれのジヒドロ、テトラヒドロおよびヘキサヒドロ誘導体を含む。実例は、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイソチアゾリル、１，２−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，２−ジヒドロテトラゾリル、１，２−ジヒドロピラジニル、１，２−ジヒドロピリミジル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロプリニル、１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズチアゾリル、および、１，２，３，４−テトラヒドロベンズオキサゾリルなどを含む。
【００３６】
複素環基はヘテロアリールについて上記したと同様に置換できる。
【００３７】
“アルキル”、“アルケニル”、“アルキルオキシ（またはアルコキシ）”、“アリール”または“ヘテロアリール”という用語、または、それらの接頭根の１つが置換基の名称中に見られるとき（例えば、アラルコキシアリールオキシ）、これらは“アルキル”、“アルケニル”、“アルキルオキシ（またはアルコキシ）”、“アリール”および“ヘテロアリール”に関する上記の定義にそれぞれ同義である。指定した数の炭素原子（例えば、Ｃ１−１０）は、アルキルまたはアルケニル基の炭素原子数、または、アルキルまたはアルケニルを接頭根に含むもっと大きい置換基のアルキルまたはアルケニル部分の炭素原子数を独立に表す。
【００３８】
多くの有機化合物は、溶媒中で反応するかまたは溶媒から沈殿もしくは結晶化できるとき、該溶媒と共に錯体を形成する。これらの錯体は“溶媒和物”として知られる。構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。多くの有機化合物は２つ以上の結晶質形態で存在できる。例えば、結晶質形態が溶媒和物ごとに異なっていてもよい。従って、構造式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその溶媒和物のすべての結晶質形態が本発明の範囲に包含される。
【００３９】
１つの目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の５アルファレダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを投与する、男性のアルツハイマー病、パーキンソン病または性機能不全の治療または予防方法を提供することである。
【００４０】
別の目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の５アルファレダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを投与する、男性のパーキンソン病の治療または予防方法を提供することである。
【００４１】
別の目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の５アルファレダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを投与する男性のアルツハイマー病の治療または予防方法を提供することである。
【００４２】
また別の目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の５アルファレダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを投与する、男性の勃起機能不全のような男性機能不全の治療または予防方法を提供することである。
【００４３】
別の目的は、個別に、順次にまたは同時に投与するための５アルファ−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを含む医薬組成物を提供することである。
【００４４】
また別の目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の５アルファレダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを当該状態の治療に有用なことが公知の治療有効量の別の薬剤と組合せて投与する、アルツハイマー病、パーキンソン病または勃起機能不全のような男性機能不全の治療または予防方法を提供することである。
【００４５】
さらに別の目的は、治療有効量のテストステロンサプリメントを
５アルファ−レダクターゼ２型インヒビター、
５アルファ−レダクターゼ１型／２型デュアルインヒビター、および、
５アルファ−レダクターゼ２型インヒビターと５アルファ−レダクターゼ１型インヒビターの双方、
から選択された５アルファ−レダクターゼインヒビターと共に患者に投与する、アルツハイマー病、パーキンソン病または性機能不全の男性患者の治療方法を提供することである。
【００４６】
また別の目的は、治療または予防が必要な患者に治療的または予防的有効量の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５アルファレダクターゼ阻害化合物およびテストステロンサプリメントを当該状態の治療に有用なことが公知の治療有効量の別の薬剤と組合せて投与する、男性のアルツハイマー病、パーキンソン病および勃起機能不全のような男性機能不全から選択された状態の治療または予防方法を提供することである。
【００４７】
１つの実施態様は、構造式Ｉの化合物とテストステロンサプリメントとの投与を含む。
【００４８】
この実施態様の１つのクラスではＲが、
（ａ）未置換のＣ１−１０アルキル、および、
（ｂ）未置換であるかまたは１つもしくは２つのトリフルオロメチル置換基で置換されたフェニル
から選択される。
【００４９】
構造式Ｉの化合物のこのクラスの１つのサブクラスでは、Ｒがｔ−ブチルである。
【００５０】
構造式Ｉのこのクラスの別のサブクラスでは、Ｒが２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００５１】
別の実施態様は、構造式ＩＩの化合物とテストステロンサプリメントとの投与を含む。この実施態様の１つのクラスではＲ２が、未置換であるかまたはそのアリール部分が
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
（２）Ｃ１−２アルキル
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルコキシ
から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたジアリールメチルである。
【００５２】
このクラスの化合物の１つのサブクラスでは、Ｒ２が未置換のジフェニルメチルである。
【００５３】
このサブクラスの構造式ＩＩの化合物の例は
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドである。
【００５４】
この実施態様の別のクラスでは、式ＩＩの化合物のＲ２が、未置換であるかまたは
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）フェニル、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）ヘテロアリール、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ここにｎは０、１および２から選択される、
（１１）アルコキシ
から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５５】
このクラスの構造式ＩＩの化合物の例は、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド
である。
【００５６】
構造式ＩＩのこの実施態様の別のクラスでは、Ｒ２が未置換であるかまたは、
（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（２）Ｃ１−２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）ニトロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）シアノ、
（７）アミノ、
（８）Ｃ１−２アルキルオキシ、
（９）フェニル、
（１０）ヘテロアリール
から独立に選択された１−３個の置換基で置換されたヘテロアリールである。
【００５７】
この実施態様の１つのサブクラスでは、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルである。
【００５８】
このサブクラスの構造式ＩＩの化合物の例は、
Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ピラゾイル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；
Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミドである。
【００５９】
１つの実施態様は構造式ＩＩＩの化合物とテストステロンサプリメントとの投与を含む。
【００６０】
この実施態様の１つのクラスでは、式ＩＩＩのＣ６−１０アリールおよびヘテロアリール基が未置換であるかまたは以下から独立に選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されている：
（ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ホルミル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド；
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル；ＲｂＲｃＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルカノイルアミノＣ１−６アルキル；アロイルアミノＣ１−６アルキル；これらのＣ１−６アルキル部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉ）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカルボニル；これらのアリール部分は１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；−ＮＲｂＲｃ；Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−；ここに、ＲｂおよびＲｃは上記の項（ｅ）に定義されている；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、この場合のＲｃはＣ１−６アルキルまたはアリール；−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、このＲｄはＨ、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選択され；これらのＣ１−６アルキルおよびアリールは項（ｅ）でＲｂおよびＲｃに関して記載したように置換され得る；
（ｉｘ）１つの環酸素原子、１つの環イオウ原子、１−４個の環窒素原子またはそれらの組合せから成るグループから選択された少なくとも１つの構成員を含む５、６または７員環の複素環基、この複素環は芳香族、不飽和または飽和でよく、複素環基に関するｉｘ）項を除く上記の項ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）およびｖｉｉｉ）に定義したような１−３個の置換基で置換できる。
【００６１】
本発明の方法に有用な構造式ＩＩＩの具体的な化合物は以下を含む：４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン；４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロ−フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチル−アリルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソ−ペントキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α−アンドロスタン；３  オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４��（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノ−フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロ−チオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン，３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン；および３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン。
【００６２】
また別の実施態様は構造式ＩＶの化合物とテストステロンサプリメントとの投与である。
【００６３】
構造式ＩＶの実施態様の１つのクラスでは、＝Ｚのα−置換基（点線）が水素であり、＝Ｚのβ−置換基（楔形）が例えば、メチル、エチル、プロピル、アリル、カルボキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、アセトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカーバメート、ヒドロキシメチルなどである。
【００６４】
この実施態様の別のクラスでは、＝Ｚが、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−ＣＨ３および＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３から選択されたアルケニル置換基＝ＣＨ−Ｒ３ｂである。
【００６５】
この実施態様のまた別のクラスでは、−ＮＲ１ｂＲ２ｂが複素環を表す。このクラスの１つのサブクラスでは、−ＮＲ１ｂＲ２ｂが、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（４−メチル）ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリジニルなどから選択される。
【００６６】
本発明に有用な構造式ＩＶの具体的な化合物は以下を含む：７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン，７β−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−カルボキシ−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン，７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７β−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン，４，７β−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３，７−ジオン，７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３，７−ジオン，７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−ブロモメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−クロロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−フルオロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−カルボキシ−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−トリフルオロメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン，７，７−ジメトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレストａ−５−エン−３−オン，７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレストａ−６−エン−３−オン，７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−コレストａ−５，７−ジエン−３−オン，７β−プロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン，７β−（２−エチル）スピロエチレン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンおよび７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−３−オン。
【００６７】
また別の実施態様では、化合物が、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；Ｎ−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン；３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン；および医薬的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００６８】
この実施態様の１つのクラスでは化合物が、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；Ｎ−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド；３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン；および医薬的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００６９】
“パーキンソン病”は、黒質のドーパミン産生低下に関係した主として高齢期の慢性進行性神経疾患を表す。症状は、前屈姿勢、安静時振戦、静止筋肉の弱体化、加速歩行、言語障害、運動困難および場合によっては精神作用鈍化や認知症を伴う。
【００７０】
“男性機能不全”は、インポテンス、リビドー喪失および勃起機能不全を含む。
【００７１】
“勃起機能不全”は、男性哺乳動物が勃起、射精または双方に到達できない障害である。勃起機能不全の症状は勃起の達成または維持の不能、射精失敗、早期射精またはオルガスム到達不能を含む。勃起機能不全の増加はしばしば年齢に関係があり、一般的に身体疾患によってまたは薬物治療の副作用として生じる。
【００７２】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られた生成物を包含する。組成物は、個別に、順次にまたは組合せて患者に投与するために使用され得る。
【００７３】
１つの実施態様で、本発明の方法および組成物によって治療されるべき“患者”はアルツハイマー病の男性である。別の実施態様で、患者は５０歳以上のヒト男性である。この実施態様の１つのクラスで、患者は５５歳以上のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３５０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である（性機能低下症は、血清総テストステロンレベルが若年男性の正常下限値［ＬＬＮ］未満の状態であると定義されているが、ＬＬＮは血清テストステロンアッセイを行う試験に左右されることも認められている）。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３００ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３１７ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン２８０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清遊離テストステロン７．３４４ｎｇ／ｄＬ（０．２５５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清中の体内利用可能テストステロン１０９．４ｎｇ／ｄＬ（３．８ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４００ｎｇ／ｄＬ未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４３２ｎｇ／ｄＬ（１５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。
【００７４】
別の実施態様で、本発明の方法および組成物によって治療されるべき“患者”はパーキンソン病の男性である。別の実施態様で、患者は５０歳以上のヒト男性である。１つのクラスで、患者は５５歳以上のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３５０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３００ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３１７ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン２８０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清遊離テストステロン７．３４４ｎｇ／ｄＬ（０．２５５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清中の体内利用可能テストステロン１０９．４ｎｇ／ｄＬ（３．８ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４００ｎｇ／ｄＬ未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４３２ｎｇ／ｄＬ（１５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。
【００７５】
１つの実施態様で、本発明の方法および組成物によって治療されるべき“患者”は性機能不全の男性である。別の実施態様で、患者は５０歳以上のヒト男性である。１つのクラスで、患者は５５歳以上のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３５０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３００ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン３１７ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清総テストステロン２８０ｎｇ／ｄＬ未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清遊離テストステロン７．３４４ｎｇ／ｄＬ（０．２５５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別のクラスでは、患者は血清中の体内利用可能テストステロン１０９．４ｎｇ／ｄＬ（３．８ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の性機能低下症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４００ｎｇ／ｄＬ未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。別の実施態様では、患者は血清総テストステロン４３２ｎｇ／ｄＬ（１５ｎｍｏｌ／Ｌ）未満の部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。
【００７６】
別の実施態様で、患者は血清総テストステロン＜４５０ｎｇ／ｄＬの部分的アンドロゲン欠乏症のヒト男性である。この実施態様の別のクラスでは、患者は慣用の手段で測定した血清総テストステロンレベル＜４５０ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。この実施態様の別のクラスでは、患者は血清総テストステロン＜４３２ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。この実施態様の１つのクラスでは、患者は血清テストステロンレベル≦４００ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。この実施態様の別のクラスでは、患者は血清総テストステロンレベル＜３５０ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。この実施態様の別のクラスでは、患者は血清総テストステロンレベル＜３００ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。この実施態様の別のクラスでは、患者は血清総テストステロンレベル＜２８０ｎｇ／ｄＬのヒト男性である。
【００７７】
さらに、別の実施態様では男性患者が血清総テストステロンレベル＜２００ｎｇ／ｄＬを有している。
【００７８】
別の実施態様では、患者が良性前立腺肥大でない。この実施態様の１つの特徴は、構造式Ｉの化合物およびテステステロンサプリメントで治療される患者が良性前立腺肥大にならないことである。この実施態様の別の特徴は、フィナステリドまたはジュタステリドおよびテステステロンサプリメントで治療される患者が良性前立腺肥大にならないことである。
【００７９】
別の実施態様では、患者が男性型禿頭症またはアンドロゲン性脱毛症でない。この実施態様の１つの特徴は、構造式Ｉの化合物およびテステステロンサプリメントで治療される患者が男性型禿頭症またはアンドロゲン性脱毛症にならないことである。この実施態様の別の特徴は、フィナステリドまたはジュタステリドおよびテステステロンサプリメントで治療される患者が男性型禿頭症またはアンドロゲン性脱毛症にならないことである。この実施態様の１つの特徴は、フィナステリドおよびテステステロンサプリメントで治療される患者が男性型禿頭症またはアンドロゲン性脱毛症にならないことである。
【００８０】
アルツハイマー病症状、パーキンソン病症状および／または勃起／性機能の安全な改善に加えて、方法に伴って、腹囲の減少、空腹時血清ブドウ糖およびインスリンレベルの低下、高コレステロール血症の抑制、高トリグリセリド血症の抑制、ＨＤＬ−Ｃの増加、血圧低下、脂肪の少ない体質／筋肉質、全脂肪量の減少、Ｃ−反応性タンパク質レベルの低下、コルチゾールレベルの低下、レプチンレベルの低下、インスリン／ブドウ糖調節剤の必要性の減少、骨ミネラル密度／骨質量の増加、２型糖尿病発症危険の減少、アテローム性動脈硬化症および関連合併症発症危険の減少なども得られる。
【００８１】
本発明の方法は、ジヒドロテストステロンレベルを上昇させない十分に寛容な薬理学的療法を使用してアルツハイマー病、パーキンソン病および／または勃起／性機能不全の男性、特にテストステロンレベルが低または低−正常である男性のテストステロンレベルを安全に上昇させるという問題を解決する。本発明方法以前には、ジヒドロテストステロンレベルを有意に上昇させることなくこのような男性の低／低−正常テストステロンレベルを安全に修正できる薬理学的治療方法は存在しなかった。
【００８２】
“有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内に研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物的または医学的応答を誘発する５α−レダクターゼインヒビターの量を意味する。１つの実施態様で、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の有効量は、血清ジヒドロテストステロンレベルを約３０％以上低下させる量である。２種類以上の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与するとき、血清総ＤＨＴの低下は約６０％以上である。本発明の１つのクラスでは、血清ＤＨＴの低下が約３０％である。本発明の別のクラスでは、血清ＤＨＴの低下が６０％を上回る。本発明のまた別のクラスでは、血清ＤＨＴの低下が９０％を上回る。
【００８３】
一般に構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５α−レダクターゼインヒビターの一日投与量は一日に成人一人あたり０．０１−５００ｍｇの広い範囲内で変更できる。好ましい実施態様では、５α−レダクターゼインヒビターを１．０−１００ｍｇ／日の用量で投与する。別の好ましい実施態様では、５α−レダクターゼインヒビターを０．５−１０ｍｇ／日の用量で投与する。経口投与の場合、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調節できるように組成物を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０および１００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供するのが好ましい。有効量の薬物が通常は約０．０００２ｍｇ／ｋｇ−約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルで供給される。この範囲はより特定的には約０．００１−７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００８４】
このような用量を一回の一日用量として投与してもよくまたは合計の一日投与量を一日２、３または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、鼻腔内経路、経皮経路、直腸座薬によってまたは連続静注液として投与されるとき、投与計画中の投与行為はもちろん間欠的でなく連続的であろう。
【００８５】
テストステロンサプリメント配合物は、血清総テストステロンの測定値に基づく男性患者の血清総テストステロンレベルを約５００−６００ｎｇ／ｄＬの範囲に維持するために適当な用量のテストステロンを供給しなければならない。組成物中に存在するテストステロンまたはテストステロン誘導体の量は、患者の血清総テストステロン初期値および投与方式に左右される。経口投与の場合には治療すべき患者への投与量を症状に応じて調節できるように０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０および１００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で組成物を提供するのが好ましい。有効量の薬物が通常は約０．０００２ｍｇ／ｋｇ−約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与レベルで供給される。この範囲はより特定的には約０．００１−７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００８６】
特に、筋肉内注射によって送達されるテストステロンおよびテストステロン誘導体は、２−４週毎に５０−７５０ｍｇの注射によって与えられる。１つの実施態様で、テストステロンおよびテストステロン誘導体は、２−４週毎に１００−５００ｍｇの筋肉内注射によって与えられる。この実施態様の１つのクラスでは、テストステロンおよびテストステロン誘導体は、２−４週毎に２００−２５０ｍｇの筋肉内注射によって与えられる。
【００８７】
テストステロンおよびテストステロン誘導体は２０−２００ｍｇ／日の用量のジェルまたはクリーム形態で提供されてもよい。１つの実施態様で、テストステロンおよびテストステロン誘導体は５０−１００ｍｇ／日、特に５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日および１００ｍｇ／日の用量のジェルとして提供される。
【００８８】
経皮貼付薬はテストステロンおよびテストステロン誘導体を１−１０ｍｇ／日、特に４−ｍｇ／日で送達するために使用される。
【００８９】
テストステロンおよびテストステロン誘導体はまた、ｌ０ｍｇ／日−１００ｍｇ／日の用量の口腔頬側ジェルによって提供され得る。１つの実施態様で、テストステロンまたはテストステロン誘導体の口腔頬側ジェルの用量は４０−８０ｍｇ／日である。この実施態様の１つのクラスでは、テストステロンまたはテストステロン誘導体の口腔頬側ジェルの用量が６０ｍｇ／日である。
【００９０】
医療目的で使用される本発明方法の５α−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントの配合物は、５α−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを個別、順次または同時投与するために許容されるそれらの担体と共に含む。担体は、配合物の他の成分と適合性であり配合物のレシピエント患者に有害でないという意味で医薬的に許容される物質でなければならない。
【００９１】
本発明の方法によれば、性機能不全および勃起機能不全を治療するために、５α−レダクターゼインヒビターおよびテストステロンサプリメントを単独有効薬剤としてまたは性機能不全もしくは勃起機能不全の治療に有用な他の有効薬剤と併用して投与し得る。他の薬剤の例は、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、アバナフィル、ＤＡ１５９、ダサナタフィル，ＳＫ３５０のようなＰＤＥ  Ｖインヒビター；アラゲブリウムクロリドのようなＡＧＥ（進行グリケーション最終生成物）ブレーカー；フェントラミンメシラート（ＶＡＳＯＭＡＸ、ＲＯＧＩＴＩＮＥ）のようなアルファ１ブロッカー；ＨＭＰ１２のようなアルファ１Ａアンタゴニスト；モキシライト（ＥＲＥＣＮＯＳ）、ヨヒンベのようなアルファ２アンタゴニスト；アポモルフィン、ＮＢＩ６９７３３のようなドーパミンアゴニスト；ＡＢＴ７２４およびＡＴ６７０のようなドーパミンＤ４アゴニスト；ＢＡＹ６３２５２１のようなグアニレートシクラーゼ刺激物質；ＰＴ１４１のようなメラノコルチンアゴニスト；オキシトシンアゴニスト；ＦＲ２２９９３４；ＳＣＨ４４４８７７、ＡＴＢ９０１、ＪＮＪ１０２５８８５９；アルプロスタジル（ＭＵＳＥ、ＡＬＰＲＯＸ−ＴＤ、ＶＩＲＩＤＡＬ  ＤＵＯ）のようなプロスタグランジンアゴニスト；ＯＸ００８のようなラジカルスカベンジャー；ＧＰＩ１４８５のようなロタマーゼインヒビター；アビプタジル；ニトログリセリン；Ｒ８７３のようなＧＰＣＲアゴニスト；選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）；または、他の５α−レダクターゼインヒビター、特に構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５α−レダクターゼインヒビターである。５α−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよび性機能不全または勃起機能不全を治療するために有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤の形態で投与し得る。
【００９２】
アルツハイマー病を治療するための本発明の方法によれば、５α−レダクターゼインヒビターとテストステロンサプリメントとを単独有効薬剤としてまたはアルツハイマー病治療に有用な他の有効薬剤と併用して投与し得る。他の薬剤の例は、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、抗酸化剤（ビタミンＥおよびＣ、セレン）、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、短期または中期作用性ベンゾジアゼピン、コリン作用性増強剤（ドネペジル、酢酸ロイプロリド）および非ステロイド系抗炎症薬、または、他の５アルファ−レダクターゼインヒビター、特に他の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５α−レダクターゼインヒビターである。５アルファ−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよびアルツハイマー病治療に有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤として投与できる。
【００９３】
パーキンソン病を治療するための本発明の方法によれば、５α−レダクターゼインヒビターとテストステロンサプリメントとを単独有効薬剤としてまたはパーキンソン病治療に有用な他の有効薬剤と併用して投与し得る。他の薬剤の例は、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール、アポモルフィン、セレギリン、エンタカポン、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド、ペルゴリド）、抗ムスカリン薬（例えば、オルフェナドリン、ベズヘキソール、ベンズトロピンおよびプロシクリジン）、エトプロパジン、トリヘキシフェニジル、抗欝剤（アミトリプタリン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロパノロール）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、オルフェナドリン）およびアマンダジン、または、他の５アルファ−レダクターゼインヒビター、特に他の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの５α−レダクターゼインヒビターである。５α−レダクターゼ化合物、テストステロンサプリメントおよびパーキンソン病の治療に有用な他の薬剤は個別に、順次にまたは合一製剤として投与できる。
【００９４】
従って本発明はさらに、個別、順次または同時投与するための５α−レダクターゼインヒビターとテストステロンサプリメントとを医薬的に許容されるそれらの担体と共に含む医薬配合物を提供する。
【００９５】
配合物は、経口、直腸、外用または非経口（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適した配合物を包含する。経口投与に適した配合物が好ましい。
【００９６】
配合物は単位剤形を有しており、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法が、有効化合物を１種以上の成分から成る担体と会合させる段階を含む。一般に配合物は、有効化合物を液体担体、ワックス状固体担体または微細分割固体担体と均一および均質に会合させ、次いで必要ならば製品を所望の剤形に整形することによって調製する。
【００９７】
経口投与に適当な配合物は、製薬業界で公知のように、おのおのが所定量の有効化合物を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤または甘味入り錠剤のような個別単位；または粉末または顆粒；またはシロップ、エリキシル剤またはエマルションのような水性液体または非水性液体中の懸濁液または溶液の形態で提供される。
【００９８】
直腸投与するための配合物は、慣用の担体、すなわち、５α−レダクターゼインヒビターと適合性であり、貯蔵安定性で化合物に結合しないかまたは化合物の遊離を妨害しない粘膜非刺激性の無毒性基剤を用いた座薬剤として提供される。適当な基剤は、カカオ脂（テオブロマオイル）、ポリエチレングリコール（例えばカーボワックスおよびポリグリコール）、グリコール−界面活性剤組合せ、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、ＭｙｒｊおよびＡｒｌａｃｅｌ）、グリセリン化ゼラチンおよび水添植物油を含む。グリセリン化ゼラチン座薬を使用するとき、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのような保存剤を使用し得る。
【００９９】
有効薬物成分を含有する外用製剤は、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどのような当業界で公知の様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、外用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション、クリームまたはジェル配合物形態のシャンプーを形成する。
【０１００】
組成物はまた、小粒単層小胞、大粒単層小胞および多層小胞のようなリポソームデリバリシステムの形態で投与できる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成できる。
【０１０１】
化合物はまた、化合物分子が結合する個別担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。本発明の化合物はまたターゲット指向性薬物担体である可溶性ポリマーに結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレン−オキシドポリリシンを含む。さらに本発明の化合物は薬物の調節放出を行うために有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１０２】
非経口投与に適した配合物は、好ましくはレシピエントの血液に等張性の有効化合物の無菌水性調製物を含む配合物を包含する。このような配合物は好適には、レシピエント患者の血液に等張性の化合物の溶液または懸濁液を含む。このような配合物は、蒸留水、５％デキストロース含有蒸留水または生理食塩水および有効化合物を含む。使用溶媒に適した溶解度をもつ有効化合物の医薬的および薬理学的に許容される酸付加塩の使用がしばしば有用である。有用な塩は、塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスルホン酸塩などである。有用な配合物はまた、適当な溶媒で希釈すると非経口投与に適した溶液を与える有効化合物含有の濃縮溶液または固体を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物は、薬物の調節放出を行うために役立つ生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１０４】
以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈されてはならない。さらに、発明とみなされる方法および組成物を実施例だけが形成すると解釈してはならない。以下の調製手順の条件、プロセス、方法および組成物の公知の変形を使用してもよいことは当業者に容易に理解されるであろう。
【実施例１】
【０１０５】
ヒト前立腺および頭皮の５α−レダクターゼの調製
フリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを粉砕し、４０ｍＭのリン酸カリウム，ｐＨ６．５、５ｍＭの硫酸マグネシウム、２５ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、０．２５Ｍのショ糖を含有する１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）にＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用してホモジナイズした。ホモジェネートを１，５００×ｇで１５分間遠心することによって未精製の核ペレットを調製した。未精製の核ペレットを２回洗浄し、２倍容のバッファに再懸濁させた。再懸濁ペレットにグリセロールを最終濃度２０％まで添加した。酵素懸濁液をアリコートに分けて−８０℃で冷凍した。これらの条件下で保存すると前立腺および頭皮の５α−レダクターゼは少なくとも４ヶ月間は安定であった。
【０１０６】
５α−レダクターゼアッセイ
１型５α−レダクターゼの反応混合物は４０ｍＭのリン酸カリウム，ｐＨ６．５、５ｍＭの［７−３Ｈ］−テストステロン、１ｍＭのジチオトレイトールおよび５００μＭのＮＡＤＰＨを最終用量１００μＬ中に含んでいた。２型５α−レダクターゼの反応混合物は４０ｍＭのクエン酸ナトリウム，ｐＨ５．５、０．３ｍＭの［７−３Ｈ］−テストステロン、１ｍＭのジチオトレイトールおよび５００μＭのＮＡＤＰＨを最終用量１００μＬ中に含んでいた。典型的には、５０−１００μｇの前立腺ホモジェネートまたは７５−２００μｇの頭皮ホモジェネートを添加することによってアッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０−５０分後、おのおの１０μｇのＤＨＴおよびＴを含有する７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０μＬで抽出することによって反応停止させた。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ微量遠心機で１４，０００ｒｐｍで遠心することによって水層と有機層とを分離した。有機層を順相ＨＰＬＣで処理した（１ｍＬ／分の７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチル中で平衡した１０ｃｍのＷＨＡＴＭＡＮ  ＰＡＲＴＩＳＩＬ  ５シリカカラム；保持時間：ＤＨＴ，６．８−７．２分；アンドロスタンジオール，７．６−８．０分；Ｔ，９．１−９．７分）。ＨＰＬＣシステムは、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  ６５５αオートサンプラーを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ｍｏｄｅｌ  ６８０勾配システム、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７５７可変ＵＶデテクタおよびＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ａ  １２０放射能分析装置から構成されていた。ＨＰＬＣ流出液を１容量のＦｌｏ  Ｓｃｉｎｔ  １（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合し、放射能流デテクタを使用してＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載の条件下で、少なくとも２５分間はＤＨＴの産生が直線状であった。ヒト前立腺および頭皮の調製物で観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴおよびアンドロスタンジオールだけであった。
【０１０７】
阻害試験
化合物を１００％エタノールに溶解した。基質テストステロンの添加によって試験を開始する前に試験すべき化合物を酵素（１型または２型の５α−レダクターゼ）と共にプレインキュベートした。ＩＣ５０値は、テストステロンからジヒドロテストステロンへの酵素変換を対照の５０％だけ減少させるために必要なインビターの濃度を表す。インヒビターの濃度を０．１−１０００ｎＭに変化させた６点滴定を使用してＩＣ５０値を決定した。本発明の代表的な化合物を上記の１型および２型の５α−レダクターゼ阻害アッセイで試験した。
【０１０８】
本文中に５α−レダクターゼ２インヒビターと表した化合物は上記アッセイで５α−レダクターゼ２アイソザイムの阻害を示し、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有している化合物である。
【０１０９】
化合物を上記の１型および２型の５α−レダクターゼ阻害アッセイで試験し、１型アイソザイムの阻害に約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していることを知見した。１型アイソザイムの阻害に約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していることが知見された化合物を１型インヒビターと呼ぶ。
【０１１０】
“デュアルインヒビター”と呼ばれる化合物は、上記に定義の１型５α−レダクターゼおよび２型５α−レダクターゼの双方のインヒビターであった。
【実施例２】
【０１１１】
ラット外接合子アッセイ
性的に成熟した雄の帝王切開分娩（Ｃａｅｓａｒｉａｎ  Ｄｅｒｉｖｅｄ）スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢超）を使用するが、外接合子（ｅｘ  ｃｏｐｕｌａ）試験中に陰茎が陰茎鞘に引っ込められないように提靱帯を外科切除する。動物に餌および水を任意に摂取させ、正常な明／暗サイクルに維持する。試験は明サイクル中に行う。
【０１１２】
（１）外接合子反射試験用仰臥拘束への条件付け
この条件付けには４日間を要する。１日目、動物を暗くした拘束器に入れ、１５−３０分間維持する。２日目、拘束器の動物を仰臥姿勢で拘束し、１５−３０分間維持する。３日目、陰茎鞘が退却した仰臥姿勢で動物を１５−３０分間拘束する。４日目、陰茎鞘が退却した仰臥姿勢で陰茎応答が観察されるまで動物を拘束する。動物によっては手順に完全に馴化する前にさらに追加の条件付け期間を要する。無応答個体は以後の試験から削除する。処理および試験の後、正の増強を確保する処置を動物に与える。
【０１１３】
（２）外接合子反射試験
ラットを仰臥姿勢にし、頭部および前趾の正常なグルーミングができる適正サイズのシリンダー内に胴の上半部を入れ、ゆるやかに拘束する。体重４００−５００のラットでは、シリンダー直径が約８ｃｍである。胴の下半部および下肢を非接着性材料（ｖｅｔｒａｐ）で拘束する。陰茎亀頭を通す穴を設けた別のｖｅｔｒａｐ片を動物に固定し、包皮鞘を退却位置に維持する。陰茎応答を観察する。これがいわゆる典型的な外接合子生殖器反射テストである。典型的には鞘退却後の数分以内に一連の陰茎勃起が自発的に生じるであろう。正常な反射発生勃起応答は、伸長、膨潤、カップおよびフリップを含む。伸長は陰茎本体の伸びであると分類される。膨潤は陰茎亀頭の膨張である。カップは陰茎亀頭の遠位縁が瞬時に拡大してカップを形成するような強い勃起である。フリップは陰茎本体の背屈である。
【０１１４】
動物がどのように応答するかまたは応答の有無を知るためにベースラインおよびビヒクルの測定を行った。最初の応答までに長い時間を要する動物もあり、全く無応答の動物もある。このベースライン測定中に第一応答までの潜伏時間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は第一応答後１５分間である。
【０１１５】
測定間に最低１日の間隔をおいて、同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を投与し、陰茎反射を測定した。すべての測定値をビデオテープ化し、後でスコア化した。データを収集し、対応のある両側ｔ−検定を使用して分析し、個々の動物のベースラインおよび／またはビヒクル測定値と薬物処置測定値とを比較した。変動性を小さくするために１グループの動物数を最小４匹とした。
【０１１６】
試験の正当性を確保するために各試験に陽性参照対象を含ませた。実行する試験の種類次第では動物への投与を複数の投与経路で行った。投与経路は静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）および大脳の脳室内（ＩＣＶ）を含む。
【実施例３】
【０１１７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ実験
テストステロン（Ｔ）単独含有の外用クリーム対Ｔ＋フィナステリド含有の外用クリームの効果を４３歳の男性患者で試験した。１日目、患者の血清総Ｔおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）レベルを１１：３０ａ．ｍ．に測定した。２日目、６：３０ａ．ｍ．に患者の胸部にテストステロン１％含有（１００ｍｇ）の外用クリーム（１０ｇ）を塗布し、同日１１：３０ａ．ｍ．に患者のＴおよびＤＨＴレベルを再度測定した。患者は３日目の朝までクリームを洗い落とさなかった。６日目、６：３０ａ．ｍ．に患者の胸部に、テストステロン１％（１００ｍｇ）＋フィナステリド５０ｍｇ含有の外用クリーム（１０ｇ；Ｔ単独に使用したものと同じクリーム基剤）を塗布し、同日１１：３０ａ．ｍ．に患者のＴおよびＤＨＴレベルを再度測定した。患者は７日目の朝までクリームを洗い落とさなかった。図１および図２に示すように、Ｔ単独含有の外用クリームは血清総ＴおよびＤＨＴを増加させた。ベースラインで得られたホルモンレベルおよびＴ単独含有外用クリームの塗布後に得られたホルモンレベルに比べて、Ｔ＋フィナステリド含有の外用クリームの塗布は血清Ｔをより顕著に増加させ血清ＤＨＴを減少させた（ＤＨＴレベルは初期ベースラインレベルを下回っていた）。
【０１１８】
いくつかの特定実施態様に基づいて本発明を記載および説明してきたが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく様々な変更、修正および置換が可能であることが当業者には理解されよう。例えば、治療される患者が上記に示した本発明の化合物の処方に対して異なる応答を示すならば、本文中で上記に示した特定投与量以外の有効投与量を使用してもよい。同様に、観察された個々の薬理学的応答は選択された個々の有効化合物または医薬担体の有無、配合物の種類、使用される投与方式に従属および依存して異なることもあり、このような想定内の結果のばらつきや違いは本発明の目的および実施に適合すると考えられる。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】実施例３で測定したテストステロン（Ｔ）単独（１％；１００ｍｇ）またはテストステロン１％＋フィナステリド（Ｆｉｎ；５０ｍｇ）を含有する外用クリーム（１０ｇ）で治療した４３歳患者のベースラインおよび治療時の血清総テストステロンレベルを示す。
【図２】実施例３で測定したテストステロン（Ｔ）単独（１％；１００ｍｇ）またはテストステロン１％＋フィナステリド（Ｆｉｎ；５０ｍｇ）を含有する外用クリーム（１０ｇ）で治療した４３歳患者のベースラインおよび治療時の血清総ジヒドロテストステロンレベルを示す。
【図１】
2008534505.tif 000013
【図２】
2008534505.tif 000014
【国際調査報告】
2008534505.tif 000015
2008534505.tif 000016