(57)【要約】ＴＲＰＶ１アゴニスト化合物およびそれらの合成方法および使用を本明細書に記載する。具体的に特定された化合物に加えて、カプサイシンプロドラッグ、ジェミニダイマー、および相互プロドラッグも記載する。ＴＲＰＶ１アゴニスト化合物の処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチ等の形態であってよい。記載された該化合物、組成物またはプロドラッグを用いて、医学的疾患を治療する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008539253.tif 000026
［式中、Ｒ１は、水素、および置換または非置換の飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２は、置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルよりなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が―（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎが１ないし１９の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２ないし５の整数である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎが６ないし１０の整数である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１１ないし１９の整数である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エン、（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エン、およびｎ−オクタンよりなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が―（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎが１ないし１９の整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２ないし５の整数である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが６ないし１０の整数である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１１ないし１９の整数である、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がｎ−オクタンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項１７】
式：
【化２】
2008539253.tif 000027
［式中、Ｒは水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ２−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
の化合物。
【請求項１８】
Ｒがアシルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒがアルコキシである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１７記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項２１】
式：
【化３】
2008539253.tif 000028
［式中、Ｒは水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ２−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
の化合物。
【請求項２２】
Ｒがアシルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒがアルコキシである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２１記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項２５】
式：
【化４】
2008539253.tif 000029
［式中、Ｒは水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ２−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
の化合物。
【請求項２６】
Ｒがアシルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒがアルコキシである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２５記載の化合物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項２９】
ＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグであって、プロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたＴＲＰＶ１アゴニストを含み、ここで、該プロドラッグ部分は、ＴＲＰＶ１受容体への結合、または該受容体の活性化を制限する、ＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３０】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシノイドである、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３１】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシンである、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３２】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがノニバミドである、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３３】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがシバマイドである、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３４】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがオルバニルである、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３５】
ＴＲＰＶ１アゴニストのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によって、該プロドラッグ部分がＴＲＰＶ１アゴニストに結合される、請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３６】
前記プロドラッグ部分がアシルまたはアルコキシである、請求項３５記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３７】
前記プロドラッグ部分がアシルである、請求項３６記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグ。
【請求項３８】
請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグを含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項３９】
請求項１記載の化合物を含む、パッチ。
【請求項４０】
請求項１７記載の化合物を含む、パッチ。
【請求項４１】
請求項２１記載の化合物を含む、パッチ。
【請求項４２】
請求項２５記載の化合物を含む、パッチ。
【請求項４３】
請求項２９記載のＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグを含む、パッチ。
【請求項４４】
カプサイシンプロドラッグであって、プロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたカプサイシンを含み、ここで、該プロドラッグ部分は、カプサイシンの持続放出を容易にする、カプサイシンプロドラッグ。
【請求項４５】
前記プロドラッグ部分が、カプサイシンのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によってカプサイシンに結合されている、請求項４４記載のカプサイシンプロドラッグ。
【請求項４６】
前記プロドラッグ部分がｍ−ＰＥＧである、請求項４４記載のプロドラッグ。
【請求項４７】
相互プロドラッグであって、少なくとも１つの他の化合物に共有結合されたカプサイシンを含み、ここで、該少なくとも１つの他の化合物が疼痛を治療することができる、相互プロドラッグ。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの他の化合物がｌ−メントールである、請求項４７記載の相互プロドラッグ。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの他の化合物がＣＯＸ阻害剤である、請求項４７記載の相互プロドラッグ。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの他の化合物がオピオイド鎮痛剤である、請求項４７記載の相互プロドラッグ。
【請求項５１】
請求項４７記載の相互プロドラッグを含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項５２】
ＴＲＰＶ１アゴニストのジェミニダイマーを含む、組成物。
【請求項５３】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシノイドである、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシンである、請求項５２記載の組成物。
【請求項５５】
前記ジェミニダイマーが２つの異なるＴＲＰＶ１アゴニストからなる、請求項５２記載の組成物。
【請求項５６】
請求項５２記載の組成物を含む処方物であって、該処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョンまたはパッチである、処方物。
【請求項５７】
請求項１記載の化合物、請求項１７記載の化合物、請求項２１記載の化合物、請求項２５記載の化合物、請求項２９記載のプロドラッグ、請求項４４記載のプロドラッグ、請求項４７記載の相互プロドラッグ、または請求項５２記載の組成物を、局所投与、皮膚投与、経皮投与または全身投与する工程を含む、疼痛を治療する方法。
【請求項５８】
治療すべき医学的疾患が、疼痛であり、特に、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、複合領域的疼痛症候群、癌、神経負傷、癌化学療法、心因性外陰部疼痛症（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、外傷、外科的処置、慢性筋肉骨格疼痛、下部背中疼痛、変形性関節症または慢性関節リウマチに関連する疼痛である、請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
治療すべき医学的疾患が、乾癬、かゆみ、掻痒、癌、結腸ポリープ、前立腺肥大、皴、静脈洞炎、鼻炎、脱毛症および男性型多毛症から選択される、請求項５２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年４月２５日に出願された、米国仮特許出願第６０／６７５，０２７号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／６７５，０２７号は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本明細書中に記載される化合物および方法はカプサイシノイドおよびそれらの関連エステル（例えば、脂肪族エステル、親水性エステル等）、ジェミニダイマー（ｇｅｍｉｎｉ  ｄｉｍｅｒ）、およびプロドラッグ（例えば、ＰＥＧ化プロドラッグ、リンカー部位を含むまたは含まない相互プロドラッグ等）、およびそれらの合成および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
カプサイシンは唐辛子中の刺激性成分である。それは一過性受容体の潜在的バニロイド１受容体（ＴＲＰＶ１；以前はバニロイド受容体１（ＶＲ１）として知られていた）、小さな直径の感覚ニューロン上に優先的に発現されるリガンド−ゲーテッド非選択的カチオンチャネル、特に、痛みまたは有害な感覚の検出において特殊化されたＣ繊維に対する高度に選択的なアゴニストである。ＴＲＰＶ１はカプサイシン、熱および細胞外酸性化を含む有害な刺激に応答し、これらの刺激に対する同時暴露を統合するであろう（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．Ｔｈｅ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇａｔｅｗａｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１．２４：４８７−５１７参照）。ＴＲＰＶ１発現（カプサイシン感受性）侵害受容器の活性化の初期効果は燃えるような感覚、痛覚過敏、異なる胃痛症および紅斑である。しかしながら、低濃度のカプサイシンに対する延長された暴露または高濃度のカプサイシンまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストに対する単一の暴露の後に、小さな直径の感覚軸索はカプサイシンまたは熱刺激を含む種々の刺激に対して感受性が低くなる。この延長された暴露もまた低下した痛み応答によって特徴付けられる。カプサイシンのこの後期の効果は、しばしば、「除感作」と言われ、種々の疼痛症候群および他の疾患の治療のためのカプサイシン処方の開発のための原理である。（非特許文献１参照）。
【０００４】
カプサイシン、カプサイシノイドおよびＴＲＰＶ１アゴニストは複数の病気の軽減で有用であろう。例えば、それらを用いて神経障害的疼痛（糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、外傷負傷、複合領域的疼痛症候群、三叉神経痛、先端紅痛症および幻想四肢痛を含む），混合侵害受容および／または神経障害混合病因（例えば、癌）によって生じる疼痛、変形性関節症、線維筋痛症、下部背中疼痛、炎症性痛覚過敏、陰前庭炎または心因性外陰部疼痛症（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、嚢胞性間隙性洞ポリープ、神経発生または過剰活性膀胱、前立腺過形成、鼻炎、外科的処置、外傷、直腸過敏、口腔内しゃく熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス（または他のウィルス感染）、前立腺肥大、皮膚炎、かゆみ、掻痒、耳鳴り、乾癬、いぼ、癌（特に皮膚癌）、頭痛、および皴を治療することができる。
【０００５】
多数の送達デバイスおよび処方が利用可能であって、カプサイシンを送達するために開発されている。しかしながら、これらのデバイスおよび処方の多くに伴う問題の１つは、カプサイシンまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストの投与に伴う同時疼痛（薬物の刺激によるしゃく熱感）である。加えて、これらの処方およびデバイスの多くは延長されたまたは維持された送達に適しない。
【０００６】
従って、ＴＲＰＶ１アゴニストの投与に伴う低下した刺激の能力を有する改良された送達デバイスおよび処方を提供するのが望ましいであろう。加えて、改良された皮膚ファルマコキネティックス、および意図された作用部位に対する延長されたまたは維持された送達能力を有する改良された送達デバイスおよび処方を提供するのが望ましいであろう。最後に、いくつかの場合には、カプサイシン、カプサイシノイド、またはＴＲＰＶ１アゴニストと共にもう１つの薬理学的に活性な化合物を送達するのが望ましいであろう。
【非特許文献１】Ｂｌｅｙ  ＫＲ．Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｇｏｎｉｓｔ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００４．１３（１１）：１４４５−１４５６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
カプサイシン、そのアナログおよび他のＴＲＰＶ１アゴニストの固有の刺激を最小化し、または排除する１つの方法は、その構造的誘導体が身体に送達された後に、および／またはそれがその作用部位に到達した後に、親薬物が放出されるように親分子の化学構造を修飾することである。親薬物の化学的放出キネティックスは２つの重要な特性、すなわち、（ａ）低下したおよび／または遅延された刺激および（ｂ）薬理学的活性の延長された期間の延長されたおよびゆっくりとした放出を付与することができる。そのような構造的修飾は、処方または送達デバイスについての特殊な要件に対する信頼性を排除して、ＴＲＰＶ１アゴニストの投与に伴う急性刺激を低下させる。しかしながら、そのような処方および送達デバイスの技術を用いて、同様に薬物送達および／または患者の心地よさの特徴をさらに改良することができる。
【０００８】
かくして、本明細書中に記載されたカプサイシン、カプサイシノイドまたは他のＴＲＰＶ１アゴニスト化合物を化学的に修飾して、カプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストが酵素的および／または加水分解変換を通じて生体利用可能となる速度を制御する。加えて、カプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストの刺激および／または効率は、加水分解の特定の速度および／またはＴＲＰＶ１上のアゴニスト結合部位への制限されたアクセスおよび／またはもし化合物が受容体に結合するとした場合のＴＲＰＶ１を活性化する能力いずれかを呈することができる誘導体の選択によって制御することができる。例えば、エステルまたは他の加水分解可能なリンカー基は、投与に際して、酵素および／または水が結合の加水分解を誘導して、親薬物（あてはまる場合には、カプサイシン、カプサイシノイドまたは他のＴＲＰＶ１アゴニスト）を放出できるように、カプサイシン、カプサイシノイド、または構造的に同様なＴＲＰＶ１アゴニストのフェノール位置に共有結合させることができる。リンカー基は、酵素系および／または単純な水性加水分解に対して感受性である単純なエステルまたはより複雑な官能基によって構成することができる。エステルプロドラッグでは、刺激は治療相を実質的に超えて遅延させることができ、または救済投薬または治療前局所麻酔剤を必要としないレベルまで低下させることができよう。
【０００９】
カプサイシンまたは他のバニロイドのプロドラッグを含有する処方物は、親薬物と同様な必要な有利な治療効果を生じつつ、よく許容されるはずである。加えて、修飾されたカプサイシノイドの物理化学的特性は、減少した水素結合、および水に対する脂質への増大した分配によって皮膚取り込みを改良することができる。同様な改良は、他のプロドラッグの皮膚適用のために記載されている。Ｓｌｏａｎ，Ｋ．Ｂ．１９９２．Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照。
【００１０】
いくつかの薬物のプロドラッグ、および健康製品は市販されており、または臨床的調査に付されている。その例はナルトレキソン、ケトプロフェン、エステルＣ、エステルＥおよびプロプラノロールを含む。これらの製品で記載された利点は改良された許容性、増大した生物学的利用性、および効率を含む。カプサイシンのプロドラッグは、同一の改良された特徴の多くを呈することができる。カプサイシン分子の芳香族環上の４−位におけるフェノール性ヒドロキシル基は化学的修飾に対する高度に接近可能標的であり、物理化学的および薬理化学的増強に導く。例えば、標的化された薬物送達および薬理学的応答を支配するいくつかの属性は：（１）受容体部位結合、（２）ミクロファルマコキネティックス（細胞または組織区画内への局所化）、（３）作用部位または他の組織での滞留時間、（４）代謝および腎臓クリアランス速度、および（５）用量応答である。
【００１１】
本明細書中に記載されたカプサイシン、カプサイシノイドまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストでは、活性剤はプロドラッグの生体内変換に続いて作用部位へ送達されるか、あるいはそれが作用部位に到達した後に生体内変換が起こるか、あるいはそれがこれら２つの生体内変換のパターンの組合せである。かくして、本明細書中に記載されたカプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストは経時的にゆっくりと送達されて、カプサイシンまたは他のカプサイシノイドおよびＴＲＰＶ１アゴニストへの迅速な暴露に伴う刺激のバーストを和らげることができる。プロドラッグ誘導体は、それが（例えば、結合部位への制限された接近性のため）ＴＲＰＶ１受容体に結合しないように、および／または結合が有意なＴＲＰＶ１活性化を誘導しないように合成することができる。ＴＲＰＶ１への結合のための構造的な要件は評価されている（Ｗａｌｐｏｌｅ  ＣＳ，Ｂｅｖａｎ  Ｓ，Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ  Ｇ，Ｂｒｅｃｋｅｎｒｉｄｇｅ  Ｒ，Ｊａｍｅｓ  ＩＦ，Ｒｉｔｃｈｉｅ  Ｔ，Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａ，Ｗｉｎｔｅｒ  Ｊ，  Ｗｒｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈ  Ｒ．Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６．３９（１５）：２９３９−２９５２参照）。ＴＲＰＶ１リガンドの芳香族部分において、慎重な構造的変化は、ＴＲＰＶ１結合および結果としての受容体作動を維持するための４−ヒドロキシおよび３―メトキシ基の近接の必要性を示した。（単純なアルキル化を含む）遊離ヒドロキシルの置換の結果、減少した結合がもたらされた。我々が本明細書中に記載する変形のいくつかにおいて、我々は、意図して、４−ヒドロキシ位置を不安定なエステルまたは他の加水分解可能な基で誘導体化して、ＴＲＰＶ１結合をブロックし、それにより、直後の刺激応答を和らげる。これらの変形において、誘導体のリンカー基は加水分解されて、そのリンカーの固有のかつ特異的性質によって支配される制御方法で遊離カプサイシンを放出する。カプサイシンまたはカプサイシノイドの受容体部位結合の開始の修飾時間に加えて、実質的により多くの薬物を、より長い期間にわたって遅延および持続放出のために投与することができる。そのような放出プロフィールは、化学的修飾を通じて親薬物の物理化学的特性を変化させることなく仕立てるのは困難であろう。
【００１２】
このアプローチでは、刺激および同時神経発生炎症は管理可能なはずである。すなわち、本明細書中に記載された化合物の結果、そこでは、実質的な治療関連疼痛はもたらされない。同様に、刺激は遅延されるかまたは低下され、あるいは低いまたは無視できる強度での長い期間にわたることさえできよう。加えて、本明細書中に記載された化合物および処方物の使用は、ＴＲＰＶ１アゴニストが投与されつつある場合、局所麻酔予備処理に対する必要性を緩和できる。同様に記載された化合物および処方物の使用は、治療関連疼痛を制御するための強い救済投薬に対する必要性を緩和または低下させることができる。
【００１３】
従って、本明細書中に記載するのはカプサイシノイド化合物およびそれらの合成および使用方法である。いくつかの変形において、該化合物は以下の式：
【００１４】
【化５】
2008539253.tif 000002
［式中、Ｒは水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ２−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
を有する。いくつかの変形において、Ｒは水素、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルよりなる群から具体的には選択される。なお他の変形において、Ｒは―（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎは１ないし１９の整数、２ないし５の整数、６ないし１０の整数または１１ないし１９の整数である。これらの化合物の処方物もまた記載されており、ここに、該処方は液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどである。
【００１５】
式：
【００１６】
【化６】
2008539253.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素、および置換された置換されていない、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
を有する他の化合物が記載される。Ｒ１およびＲ２の双方において、アルキル基が不飽和である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和の結合の立体配置から独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかを有することができる。
【００１７】
同様に、式：
【００１８】
【化７】
2008539253.tif 000004
［式中、Ｒ１はそれ自体活性剤である］
を有する他の化合物が記載される。いくつかの変形において、Ｒ１はガバペンチンまたはプレガバリンなどのようなカルシウムチャネルモジュレーター／抗痙攣剤である。いくつかの他の変形において、プロドラッグ部分Ｒ１は、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、サルチル酸、アセチルサルチル酸、ジルフルニザール、フェノプロフェン、エトドラッグ、インドメタシン、メフェナミン酸、ナプロキセンン、スリンダックなどのような鎮痛剤／抗炎症剤である。Ｒ２は置換された置換されていない、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される。Ｒ２が不飽和のアルキル基である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立してシスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。いくつかの変形において、Ｒ２は（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンまたは（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エンまたはＮ−オクタンである。
【００１９】
同様に、該化合物は以下の式：
【００２０】
【化８】
2008539253.tif 000005
［式中、Ｒ１はプロドラッグ部分であり、ヒドロキシギ酸のようなリンカーを通じてカプサイシンに結合した活性剤である］
を有することができる。１つの変形において、Ｒ１はナルブフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ブペルノルフィン（ｂｕｐｅｒｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ナルトレキソン、レボルファノール、モルフィン、シクロールファン、レバロルファン、シラゾシン、ナロキソン、ナルメフェンン、ナロルフィン、オキシロルファン、フェナゾシン、ロペラミド、コデイン、ヒドロモルフォン、エポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィンおよびトラマドールのようなオピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。Ｒ２は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される。Ｒ２が不飽和のアルキル基である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和の結合とは独立してシスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
【００２１】
いくつかの変形において、Ｒ２は（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンまたは（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エンまたはｎ−オクタンである。
【００２２】
いくつかの変形において、プロドラッグ部分はオピオイドである。これは、雰囲気温度にて過剰のトリエチルアミンを滴下しつつ、０℃にて、無水ジクロロメタン中で等モル量のＴＲＰＶ１アゴニストおよびオピオイドをクロロギ酸トリクロロメチルと反応させることによって調製することができる。モル比率を変化させて、最終生成物のより高い収率および／または精製を容易とすることができる。モルホリンと接合されたカプサイシンの構造を例として以下に示すが、限定されるものではない。他のオピオイドは同様に連結することができる。
【００２３】
【化９】
2008539253.tif 000006
カプサイシンは胃を空にするのを増強させるか（Ｄｅｂｒｅｃｅｎｉ  Ａ，Ａｂｄｅｌ−Ｓａｌａｍ  ＯＭ，Ｆｉｇｌｅｒ  Ｍ，Ｊｕｒｉｃｓｋａｙ  Ｉ，Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ  Ｊ，Ｍｏｚｓｉｋ  Ｇ．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  １３Ｃ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｏｃｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｒｅａｔｈ  ｔｅｓｔ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐａｒｉｓ．１９９９．９３（５）：４５５−４６０）、または全腸通過を増大させる（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ，Ｄｕｎｋｅｌ  Ｒ，Ｋｏｌｅｔｚｋｏ  Ｂ，Ｓｃｈｕｓｄｚｉａｒｒａ  Ｖ，Ａｌｌｅｓｃｈｅｒ  ＨＤ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ，Ｄｕｎｋｅｌ  Ｒ，Ｋｏｌｅｔｚｋｏ  Ｂ，Ｓｃｈｕｓｄｚｉａｒｒａ  Ｖ，Ａｌｌｅｓｃｈｅｒ  ＨＤ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｅｄ  ｐｅｐｐｅｒ  ｓａｕｃｅ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｏｎ  ｕｐｐｅｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｔｅｅｒｓ．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．１９９８．４３（６）：１１６５−１１７１）のいずれか行うと報告されている。これらの効果は、胃の通過時間を減少させ、便秘を引き起こすオピオイドアゴニスト薬物の広く認識された傾向とは反対である。２ｍｇ／ｋｇまでのカプサイシンの経口用量レベルが報告された有害効果なくしてヒトに投与されてきた（Ｎｅｌｓｏｎ  ＡＧ，Ｇｌｉｃｋｍａｎ−Ｗｅｉｓｓ  Ｅ，Ｄａｙ  Ｒ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｍｅｎ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ３８℃  ｆｏｒ  １２０  ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｗｉｌｄｅｒｎｅｓｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｅｄ．２０００．１１（３）：１５２−１５６）ので、本明細書中に記載されたタイプのカプサイシノイド−オピオイド相互プロドラッグは際立った治療的利点を供することができる可能性が高い。まず、ＴＲＰＶ１アゴニストの胃推進傾向はオピオイドアゴニストの胃阻害結果を相殺し、それにより、オピオイド鎮痛剤の最もひどい（および用量制限的）副作用の１つを軽減する。第二に、オピオイド鎮痛剤とカプサイシンとの共投与で予測されたように（例えば、米国特許公開２００３００６４１２２．Ｍ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｐｒｉｌ  ３，２００３；米国特許公開２００６００３４８７２．ＣＪ  Ｗｏｏｌｆ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １６，２００６参照）、カプサイシノイド−オピオイドアゴニスト相互プロドラッグは乱用抑制に関する利点を有するであろう。前記したヒドロキシギ酸（または他の）リンカーの化学的または代謝的加水分解は、もしカプサイシン−オピオイドアゴニスト相互プロドラッグが咀嚼または鼻息によって乱用されれば、カプサイシノイドを迅速に放出するはずである。結果において、口腔または洞に放出されたカプサイシノイドの高い刺激は引き続いての乱用を強く抑止するであろう。
【００２４】
もう１つの変形において、Ｒ１は以下に示すベンラファキシンのような抗鬱剤である。
【００２５】
【化１０】
2008539253.tif 000007
もう１つの変形において、Ｒ１はアセトアミノフェン、サリチル酸エチル、サリチル酸メチルまたはピロキシカムのような非ステロイド抗炎症剤である。なおもう１つの変形において、Ｒ１はケタミンである。
【００２６】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有するジェミニダイマーおよび相互プロドラッグもまた乾癬の治療で有用であろう。乾癬の治療のための局所カプサイシンの効率はよく確立されている（例えば、Ｅｌｌｉｓ  ＣＮ，Ｂｅｒｂｅｒｉａｎ  Ｂ，Ｓｕｌｉｃａ  ＶＩ，Ｄｏｄｄ  ＷＡ，Ｊａｒｒａｔｔ  ＭＴ，Ｋａｔｚ  ＨＩ，Ｐｒａｗｅｒ  Ｓ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇ，Ｒｅｘ  ＩＨ  Ｊｒ，Ｗｏｌｆ  ＪＥ．Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｉｎ  ｐｒｕｒｉｔｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９３．２９（３）：４３８−４４２参照）。他の局所剤も知られており、乾癬を治療するのに用いられる（Ｄｅｌ  Ｒｏｓｓｏ  Ｄｏ  ＪＱ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００６．５（３）：２３２−２３４）。従って、他の局所乾癬療法と組み合わせたカプサイシン、カプサイシノイドまたはＴＲＰＶ１アゴニストは増強された効率を示すことができる。その例として、カプサイシンおよびカルシポトリエンを含有する相互プロドラッグをここに示す。
【００２７】
【化１１】
2008539253.tif 000008
他のコルチコステロイド（乾癬に対し有効）およびアントラリンのようなＴＲＰＶ１アゴニストおよび他の抗乾癬剤の相互プロドラッグも記載する。
【００２８】
これらの化合物を含む処方物も記載される。
【００２９】
本明細書中に記載された処方物および方法で用いるＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグも提供される。１つの変形において、ＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグはプロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたＴＲＰＶ１アゴニストを含み、ここに、プロドラッグ部分は、カプサイシンのＴＲＰＶ１受容体への効果的な結合を一過的に禁止する。他の変形において、ＴＲＰＶ１アゴニストプロドラッグは、プロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたＴＲＰＶ１アゴニストを含み、ここに、プロドラッグ部分はＴＲＰＶ１アゴニストの持続放出を容易とする。
【００３０】
いくつかの変形において、プロドラッグ部分は、ＴＲＰＶ１アゴニストのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によってＴＲＰＶ１アゴニストに結合される。プロドラッグ部分は、例えば、アシルまたはアルコキシであってよい。いくつかの変形において、それはアシルである。なお他の変形においてプロドラッグ部分はｍ−ＰＥＧである。これらのプロドラッグの処方物もまた記載され、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどの形態であってよい。すなわち、プロドラッグが局所、非経口および経口使用のために処方することができる。
【００３１】
同様に、カプサイシンのジェミニダイマーが本明細書中で記載される。ジェミニダイマーに対するバックグラウンドについては、Ｈａｍｍｅｌｌ  ＤＣ，Ｈａｍａｄ  Ｍ，Ｖａｄｄｉ  ＨＫ，Ｃｒｏｏｋｓ  ＰＡ，Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂ  ＡＬ．Ａ  ｄｕｐｌｅｘ  ”Ｇｅｍｉｎｉ”  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００４．９７（２）：２８３−９０参照。ジェミニダイマーを含む処方物は、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどとして処方することができる。
【００３２】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有する相互プロドラッグも本明細書中で記載される。（相互プロドラッグの一般的記載については、Ｏｔａｇｉｒｉ  Ｍ，Ｉｍａｉ  Ｔ，Ｆｕｋｕｈａｒａ  Ａ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｄｒｕｇ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｃｈｉｍｅｒａ  ｄｒｕｇ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．１９９９．６２（１−２）：２２３−２２９参照）。例えば、カプサイシンおよびｌ−メントールを含有する相互プロドラッグを本明細書中で記載する。相互プロドラッグを含む処方物は液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどとして処方することができる。
【００３３】
該化合物、組成物および処方物を用いる種々の医学的疾患または症候群を治療する方法も提供される。一般に、これらの方法は、該化合物または組成物を局所、非経口、経粘膜または経口送達する工程を含む。いくつかの変形において、治療すべき医学的疾患は疼痛であり、これは限定されるものではないが、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、複合領域的疼痛症候群、癌、神経負傷、癌化学療法、心因性外陰部疼痛症（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、外傷、外科的処置、慢性筋骨格疼痛、下部背中疼痛、変形性関節症または慢性関節リウマチを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
Ｉ．ＴＲＰＶ１化合物
脂肪族エステル
本明細書中に記載するのは疼痛および他の医学的疾患を治療するのに有用な化合物、処方および方法である。いくつかの化合物は式：
【００３５】
【化１２】
2008539253.tif 000009
［式中、Ｒ１は水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
を有する。Ｒ１およびＲ２の双方において、該アルキル基が不飽和である場合、各不飽和の結合は、他の不飽和結合から独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
【００３６】
いくつかの変形において、Ｒ１は、具体的には、水素、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルよりなる群から選択される。なお他の変形において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ｎは１ないし１９の整数、２ないし５の整数、６ないし１０の整数、または１１ないし１９の整数である。いくつかの変形において、Ｒ２は（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンまたは（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エン−オクタンである。これらの化合物の処方も記載され、ここに、該処方物は液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどである。
【００３７】
カプサイシン、カプサイシノイドのプロドラッグ、および他のＴＲＰＶ１アゴニストのプロドラッグも記載される。１つの変形において、プロドラッグは結合部位の共有結合によって修飾されたＴＲＰＶ１アゴニストを含み、ここに、プロドラッグ部分はアゴニストによるＴＲＰＶ１への効果的な結合、またはＴＲＰＶ１の活性化を一時的に禁止する。他の変形において、プロドラッグはプロドラッグ部分の共有結合によって修飾されたカプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストを含み、ここに、プロドラッグ部分はカプサイシンの持続放出を容易とする。いくつかの変形において、プロドラッグはオルバミル（Ｈｕｇｈｅｓ  ＳＲ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  ＴＬ，Ｂｒａｉｎ  ＳＤ．Ｏｌｖａｎｉｌ：ｍｏｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｔｈａｎ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｒｖｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９２．２１９（３）：４８１−４８４．）のようなカプサイシン、またはカプサイシノイドを含む。他の変形において、プロドラッグはレシノフェラトキシンのようなＴＲＰＶ１アゴニストを含む。
【００３８】
いくつかの変形において、プロドラッグ部分は、ＴＲＰＶ１アゴニストのフェノール性水素のプロドラッグ部分での置換によってＴＲＰＶ１アゴニストに結合させる。プロドラッグ部分は、例えば、アシルまたはアルコキシであり得る。いくつかの変形において、それはアシルである。他のプロドラッグは以下の式：
【００３９】
【化１３】
2008539253.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素、および置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択され、Ｒ２は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
によって記載することができる。Ｒ１およびＲ２の双方において、アルキル基が不飽和である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。
【００４０】
ＴＲＰＶ１アゴニストのプロドラッグ部分との共有結合連結はＲ１およびＲ２の構造とは独立している。
【００４１】
いくつかの変形において、Ｒ１はアシルまたはアルコキシである。これらの化合物を含む処方物も記載される。もう１つの変形において、Ｒ１はｍ−ＰＥＧである。なおもう１つの変形において、Ｒ１はカプサイシンの「ジェミニ」ダイマーをかくして形成する。Ｒ２は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される。Ｒ１およびＲ２の双方において、該アルキル基が不飽和である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。いくつかの変形において、Ｒ２は（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンまたは（３Ｚ）−２−メチルオクタ−３−エンまたはｎ−オクタンである。これらの分子のいずれも、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどを含む種々の医薬上許容される処方に含めることができる。
【００４２】
いくつかの変形において、レシニフェラトキシンのフェノール性水素はプロドラッグ部分によって置換される。プロドラッグ部分は、例えば、アシルまたはアルコキシであり得る。いくつかの変形において、それはアシルである。他のプロドラッグは以下の式：
【００４３】
【化１４】
2008539253.tif 000011
［式中、Ｒ１は置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
によって記載することができる。いくつかの変形において、Ｒ１はアシルまたはアルコキシである。もう１つの変形において、Ｒ１はｍ−ＰＥＧである。なおもう１つの変形においてＲ１はカプサイシンである。これらの化合物を含む処方も記載される。これらの分子のいずれも、液体、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム、エマルジョン、パッチなどを含む種々の医薬上許容される処方に含めることができる。
【００４４】
親水性エステル
カプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストのフェノール性ヒドロキシルをポリヒドロキシル化官能基でエステル化して、ＴＲＰＶ１受容体と相互作用するその能力を損なう一方で、有意な水性溶解性を付与することができる。エステル基は短い鎖のアルコールまたはポリオールであってよく、あるいは、別法として、イン・ビボでのカプサイシンの放出を可能とする十分な代謝または加水分解不安定性を備えた長鎖誘導体であってよい。長鎖エステル誘導体の例は、加水分解可能リンカー基の共有結合によって形成することができるカプサイシンのポリエチレングリコールコンジュゲートである。１つのそのような官能性化ポリエチレングリコールは、スクシネート末端ＰＥＧ、または活性化された末端カルボキシル基を有するＰＥＧである。これらの誘導体は、カプサイシンのフェノール性ヒドロキシルとで活性化されたエステルを形成できる。他の末端カルボキシル化ＰＥＧ誘導体は、１以上のメチレン基およびグルタレートを含有するＰＥＧの直接的カルボキシメチル化を含む。
【００４５】
ＰＥＧ化カプサイシン、カプサイシノイドまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストはより高い水性溶解性を有し、作用部位への直接的投与によってカプサイシンの局所的組織への制御された送達を供する。ＰＥＧコンジュゲートエステルは、投与に際して加水分解し、カプサイシンを作用部位へ直接的に遊離させる。この結果、カプサイシン、カプサイシノイドまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストの、周囲の組織への局所化された送達がもたらされ、潜在的な頚曝露を最小化する。
【００４６】
本明細書中に記載された親水性エステルの物理的および化学的特性もまた修飾されて、加水分解の速度、ファルマコキネティックスおよびファルマコダイナミックスを制御することができる。例えば、リポソームによる処方の改良は、ポリエチレングリコール−コンジュゲーテッドカプサイシンで可能であり得る。
【００４７】
カプサイシンのＰＥＧ化は、受容体部位結合の必要な要素であることが示されているカプサイシンのフェノール性ヒドロキシルを占めることによって、ＰＥＧ鎖の立体障害のため、ＴＲＰＶ１受容体へのカプサイシンへの結合を低下させることができる。カプサイシンが薬理学的作用を誘導するためには、ＰＥＧ部位はまず加水分解されて、遊離カプサイシンを放出しなければならない。従って、遊離カプサイシンに伴う刺激および毒性は代謝活性化に先立っておこらない。
【００４８】
ジェミニダイマー
カプサイシン、カプサイシノイド、または他のＴＲＰＶ１アゴニストの基本的組織への送達および投与は、カルボニルブリッジを通じてフェノール性ヒドロキシル基を共有結合により連結することによって新規なプロドラッグへの変換により有意に修飾することができ、Ｒ２およびＲ３の構造とは独立している。以下に示す構造はこのタイプのダイマーを表す：
【００４９】
【化１５】
2008539253.tif 000012
［式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換または非置換の、飽和または不飽和の、直鎖状または分岐したＣ１−Ｃ２０アルキルよりなる群から選択される］
Ｒ２およびＲ３双方において、該アルキル基が不飽和である場合、各不飽和結合は、他の不飽和結合とは独立して、シスまたはトランス立体配置いずれかであり得る。いくつかの変形において、Ｒ２単独、またはＲ２およびＲ３双方は（３Ｅ）−２−メチルオクタ−３−エンまたは（３Ｚ）−２−メチルオクタ３−エン−オクタンである。
【００５０】
ナルトレキソンのデュプレックスジェミニダイマーはイン・ビトロ実験で迅速な加水分解を示し、モノマーのみを受容体流体に送達する（Ｈａｍｍｅｌｌ  ＤＣ，Ｈａｍａｄ  Ｍ，Ｖａｄｄｉ  ＨＫ，Ｃｒｏｏｋｓ  ＰＡ，Ｓｃｈｉｎｃｈｋｏｍｂ  ＡＬ．Ａ  ｄｕｐｌｅｘ  “Ｇｅｍｉｎｉ”ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２００４．９７（２）：２８３−９０参照）。イン・ビトロ浸透データは、ヒト皮膚への該ダイマーの外的適用が受容体流体中でのナルトレキソンの２倍高いレベルを供したことを示唆した。カプサイシンジェミニダイマーは、２つのカプサイシン分子をホスゲンとフェノール性ヒドロキシルを介して反応させ、カプサイシンのデュプレックスジェミニダイマーを生じさせる同一の合成手法に従って作成された。この分子は、改良された皮膚への取り込みおよび引き続いての遊離カプサイシンを放出させる皮膚中での加水分解も示すことができる。
【００５１】
前記したように、ＴＲＰＶ１アゴニストのジェミニダイマーの結果、やはり遅延されたまたは低下された刺激がもたらされ得る。ヒドロキシル基の自由なアクセスがＴＲＰＶ１結合に必要であるので、そのような化合物は、ダイマー結合が加水分解されるような時までＴＲＰＶ１受容体において薬理学的に不活性であると予測される。
【００５２】
相互プロドラッグ
本発明の１つの他の態様は、ｌ−メントール（またはいずれかの他の活性剤）およびカプサイシン（またはいずれかの他の適当なＴＲＰＶ１アゴニスト）のような２つの活性剤を同時に送達するデュアルプロドラッグ可能性である。例えば、ｌ−メントールは局所または局所的鎮痛剤として用いられ、ＴＲＰＭ８としても知られた冷受容体の選択的アゴニストである。Ｊｏｒｄｔ  ＳＥ，ＭｃＫｅｍｙ  ＤＤ，Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｐｅｐｐｅｒｓ  ａｎｄ  ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ：ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｏｇｉｃ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００３．１３（４）：４８７−４９２参照。多くの慢性疼痛症候群において、Ｃ線維のＴＲＰＶ１アゴニストでの、およびＡδ―ファイバーのＴＲＰＭ８アゴニストでの同時活性化は、侵害受容器脱感作のプロセスの間により小さな疼痛を生じさせると予測される。Ａｎａｎｄ  Ｐ．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｎｔｈｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｔｃｈ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｒｅｃｅｎｔｌｙ  ｃｌｏｎｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｔｈｅ  ｋｅｙ．Ｇｕｔ．２００３．５（９）：１２３３−５参照。カプサイシンおよびｌ−メントールプロドラッグを以下に示す。
【００５３】
【化１６】
2008539253.tif 000013
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  Ｐｙｌｏｒｉ感染と共に、胃における過剰な酸の分泌、胃粘膜血流、エタノール、喫煙およびストレスの低下、疼痛および炎症を治療するためのＣＯＸ阻害剤の過剰な使用は、胃粘膜びらんおよび潰瘍形成の原因と考えられる。また、時々、過剰のカプサイシン消費は、ＴＲＰＶ１アゴニストによって生じる潜在的刺激を考慮すると胃潰瘍を促進しかねないと認められる。事実、潰瘍を持つ患者は、しばしば、カプサイシン消費を制限するかまたは回避するかのいずれかの指示を受ける。しかしながら、近年行われている研究は、カプサイシンが酸分泌を刺激せず、現実には阻害し、アルカリ粘膜分泌を刺激し、胃粘膜血流を刺激することを明らかにした。カプサイシンは、胃における求心性ニューロン、および負傷を引き起こす剤に対する保護のためのシグナルを刺激することによって作用する。疫学的概観は、胃潰瘍は、低い唐辛子消費を報告する集団においてより共通していることを示唆する。これらの因子の全ては、カプサイシンまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストが現実には潰瘍を妨げ治癒するのを助けるはずであるという考えを裏付ける。Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ  ＭＮ．Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｓｅｒｓ．Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  Ｎｕｔｒ．２００６．４６（４）：２７５−３２８参照。従って、カプサイシンおよびＣＯＸ阻害剤の相互プロドラッグは、ＣＯＸ阻害剤単独よりもより低い速度での胃粘膜びらんを呈することができる。その例として、限定されるものではないが、カプサイシンおよびナプロキセンの相互プロドラッグを以下に示す：
【００５４】
【化１７】
2008539253.tif 000014
カプサイシンおよびＣＯＸ阻害剤の相互プロドラッグは、特に慢性投与によって低下した胃腸の刺激および損傷を呈することができる。同様な観察が、ヒスタミン受容体アンタゴニストと組み合わせたＣＯＸ阻害剤の相互プロドラッグでなされている（Ｆｕｋｕｈａｒａ  Ａ，Ｉｍａｉ  Ｔ，Ｏｔａｇｉｒｉ  Ｍ．Ｓｔｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍｕｔｕａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ２−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ．１９９６．８（７）：４９４−５０２）。
【００５５】
加えて、ガバペンチンの局所または局所的投与が疼痛管理で有用であり得る証拠が存在する（Ｃａｒｌｔｏｎ  ＳＭ，Ｚｈｏｕ  Ｓ．Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｌｏｃａｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ．Ｐａｉｎ．１９９８．７６（１−２）：２０１−２０７）。従って、局所的ガバペンチンは米国における多数の調合医薬において利用可能である（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｉｎｇｓ．ｃｏｍ／Ｐａｉｎ＿Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ｈｔｍｌ＃Ｓｈｉｎｇｌｅｓ％２０Ｆｏｒｍｕｌａ）。かくして、ガバペンチンまたはプレガバリンとカプサイシン（またはいずれかの他のＴＲＰＶ１アゴニスト）との組合せは慢性疼痛症候群の治療においてユニークな用途を呈することができる。その例として、限定されるものではないが、カプサイシンおよびガパペンチン相互プロドラッグを以下に示す：
【００５６】
【化１８】
2008539253.tif 000015
ＩＩ．処方物
本明細書中に記載されたＴＲＰＶ１アゴニストは経口、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下注射）、局所（受動的に、またはイオントフォレシスまたはソノフォレシス、エレクトロフォレーションを使用）、経粘膜（例えば、鼻、膣、直腸、または舌下）、肺（例えば、乾燥粉末吸入を介する、または経口投与経路によって、または生体侵食インサートを用いて投与することができ、各投与経路に適した投与形態に処方することができる。
【００５７】
局所
前記したＴＲＰＶ１アゴニストは局所投与で用いることができ、ここに標的化作用部位は真皮および／または表皮で見出される皮膚侵害受容器である。かくして、クリーム、ゲル、パッチまたは軟膏を、局所投与を意図した増粘剤および浸透増強剤を含む医薬賦形剤で調製することができる。組成物は、例えば、ＴＲＰＶ１アゴニストの約０．０１ないし約２０重量％の範囲とすることができる。本明細書中に記載された処方と共に用いるのに有用であり得る例示的な浸透増強剤は、限定されるものではないが、以下のものを含む：ｄ−ピペルトンおよびオレイン酸；ｌ−メントンおよびオレイン酸；ｌ−メントンおよびオレイン酸エチル；ｌ−メントンおよびベンジルアルコール；エチレングリコールおよびｌ−メントン；ベンジルアルコールおよびオレイルアルコール；ｌ−メントンおよびセチルアルコール；１，３−ブタンジオールおよびオレイン酸；ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびｌ−メントン；エチレングリコールおよびオレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイルアルコールおよび１，３−ブタンジオール；ｌ−メントンおよび酪酸イソプロピル；ｌ−メントンおよび１，３−ブタンジオール；ｎ−へキサンおよびオレイン酸；メントンおよびメタノール；メチルノネン酸およびｎ−へキサン；オレイルアルコールおよびプロプレングリコール；メチルノネノイックアルコールおよびジメチルアセタミド、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エトキシジグキコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸（ｐｅｌａｇｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、カプリン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルへキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ｎ−デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ｎ−酪酸イソプロピル、吉草酸エチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ｎ−へキサン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、尿素、ジメチルアセタミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカアミド、１−ヘキシル−４−メトキシカルボイル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド���デシルメチルスルホキシド、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−タロウアルキルピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロへプタン−２−オン、（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オン、ベンジルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、エタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、プロパノール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、塩化ベンザルコニウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム；塩化セチルピリジニウム、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、臭化シリシレートセチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム；塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム；塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０、スパン８５、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、Ｂｒｉｊ３０、Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ９３、Ｂｒｉｊ９６、スパン９９、Ｍｙｒｊ４５、Ｍｙｒｊ５１、Ｍｙｒｊ５２、ミグリオール８４０、グリコホリック、タウロコリックのナトリウム塩、レシチン、コール酸ナトリウム、デスオキシコール酸、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、Ｙｌａｎｇ  ｙｌａｎｇ、メントン、アニス、ケノポジウム、ユーカリ、リモネンオキサイド、α−ピネノキサイド、シクロペンテンオキサイド、１，８−シネオール、シクロヘキセンオキサイド、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカン、精油（例えば、茶木油）、および前記のいずれかの混合物。
【００５８】
軟膏は、典型的には、４つの認められたクラス、すなわち、油性基剤、乳化性基剤、エマルジョン基剤、および水溶性基剤から選択される慣用的な軟膏基剤を含有する。ローションは摩擦なくして皮膚または粘膜表面に適用される製剤であり、典型的には、活性剤を含む固体粒子を水またはアルコール基剤に存在させる液体または半液体製剤である。ローションは、通常は固体の懸濁液であり、好ましくは、本発明の目的では、水中油型の液体エマルジョンを含む。当該分野で知られたクリームは水中油型または油中水型いずれかである粘性液体または半固体エマルジョンである。典型的な処方物はゲルの形態、例えば、半固体、懸濁液タイプの系の形態で、または溶液の形態であってもよい。局所適用のなおもう１つの形態はパッチとすることができる。パッチは、ミクロ貯蔵庫、モノリシック、または液体貯蔵庫のような種々のタイプのものである。これらのタイプの全てのパッチは、有効成分の１つとしての本発明の分子で調製することができる。
【００５９】
非経口
カプサイシン、カプサイシノイド、およびほとんどのＴＲＰＶ１アゴニストは水性溶液に難溶解性である。他の有利な特性に加えて、改良された水性溶解度を付与するために調整されたこれらの分子のプロドラッグがここに記載される。これらの化合物は、静脈内または筋肉内注射を、または疼痛、炎症および／または病気の部位（例えば、関節炎をおこした関節）への直接的設置を意図した適当な水性懸濁液または溶液に処方することができる。処方は、所望により、水、セーライン、または注射用の他の滅菌媒体と共に適当な緩衝液および安定化賦形剤を含むことができる。
【００６０】
非経口投与用の本発明による製剤は滅菌水性および非水性の溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む。非水性溶媒またはビークルの例はプロピレングリコールポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エステルのような注射可能な有機エステルである。そのような投与形態は保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、滅菌剤を組成物に一体化させることによって、照射によって、または加熱によって滅菌することができる。
【００６１】
パッチ
前記したＴＲＰＶ１アゴニストはパッチ中に処方してもよい。パッチデザインは、接着剤マトリックス、ミクロ液体貯蔵庫または多層液体貯蔵庫中の薬物を含むことができる。脂肪族プロドラッグは好ましい状態として油形態で存在させることができる。これらの物質は、それらがミクロ貯蔵庫を形成できる場合には、直接的にパッチに処方することができる。他の組成物は接着剤マトリックス中にナノまたはミクロ粒状懸濁液を含むことができる。
【００６２】
経口
本明細書中に記載されるカプサイシン、カプサインシノイドおよびＴＲＰＶ１アゴニスト化合物もまた経口送達することができ、経口処方は腸溶コーティングを含むことができる。親油性または親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）のような物理化学的特性の変化は、組織取り込みを最適化し、それにより、誘導体化形態の生物学的利用性を改良するように仕立てることができる。
【００６３】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物は、典型的には、スクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも１つの不活性な医薬上許容される担体と混合される。そのような投与形態は、通常のプラクティスのように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。前記したように、錠剤および丸剤は、加えて、腸溶コーティングで調製することができる。
【００６４】
経口投与用の液体投与形態は、所望により、水のような当該分野で通常使用される不活性な希釈剤を含有するエリキシルと共に、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップを含む。そのような不活性な希釈剤に加えて、本明細書中に記載された液体投与形態は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、および甘味、フレーバーおよび香料剤のような補助剤を含むこともできる。
【００６５】
粘膜
経口生物学的利用性と同様に、粘膜投与方法は、膀胱点滴注入または経口粘膜炎のような投与のための改良された性能を示すことができる。これらの処方はクリーム、ゲル、軟膏または油／水エマルジョンを含むことができる。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、カカオバターまたは坐薬ワックスのような賦形剤を含有することができる坐薬である。鼻または舌下投与用の組成物もまた当該分野で良く知られた標準的な賦形剤で調製することもできる。
【００６６】
ＩＩＩ．使用の方法
疼痛および他の医学的疾患を治療する方法も記載される。一般に、これらの方法は、既に記載された化合物およびプロドラッグ（すなわち、ＴＲＰＶ１アゴニスト）を皮膚、経皮、局所または全身送達して、種々の医学的疾患または病気のうちの１つを治療する工程を含む。いくつかの変形において、望まない疾患は疼痛である。例えば、疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、複合領域的疼痛症候群、癌、神経障害、癌化学療法、心因性外陰部疼痛症（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、外傷、外科的処置、慢性筋肉骨格疼痛、下部背中疼痛、変形性関節症または慢性関節リウマチに関連し得る。他の変形において、治療すべき疾患は、限定されるものでないが、乾癬、かゆみ、掻痒、癌、前立腺肥大、皴、静脈洞炎、鼻炎、脱毛症または男性型多毛症を含む。
【００６７】
本発明の組成物中の有効成分の用量は、用いる投与形態に依存して変化させることができる。しかしながら、全ての場合において、有効成分の量は、適当な投与形態が得られるようなものとすべきである。選択される用量は所望の治療効果、投与の経路、および所望の治療の期間に依存する。一般に、毎日の０．００１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量レベルを哺乳動物に投与する。
【００６８】
以下の実施例は説明目的ためだけのものであり、特許請求の範囲を限定する意図ではない。
【００６９】
ＩＶ．実施例
実施例１：（ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の合成
（ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の調製：
【００７０】
【化１９】
2008539253.tif 000016
ギ酸（０．５３ｍＬ、１３．８ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）（２．２６ｇ、１１．８ミリモル；ＢＡＣＨＥＭ）を、続いてＤＭＡＰ（１８０ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のカプサイシン（１．２ｇ、３．９３ミリモル；Ｔｏｒｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ）の溶液に加えた。反応混合物を窒素下で４時間撹拌し、より多くのジクロロメタン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で希釈し、ブライン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（Ｓｏｒｂｅｎｔ）に付した。カラムをヘキサン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の３０％酢酸エチル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で溶出させた。１．３ｇの生成物が透明な油として得られたが、この生成物のＮＭＲは、カプサイシンの約５ないし６％が存在することを示した。従って、この生成物を前記反応条件に再度付した。引き続いて、１．０５ｇのギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルを８０．２％収率にて透明な油として得た。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図１、２および３参照）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図４参照）。生成物のＨＰＬＣ分析は９６．７％（ＡＵＣ）純度を示した（図５参照）。生成物の元素分析（図６）は、少量の水が恐らくは生成物に吸収されたことを示す。Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４として  計算値：Ｃ、６８．４４；Ｈ、８．１６；Ｎ、４．２０  実測値Ｃ、６７．９３；Ｈ、８．２１；Ｎ、４．２０
【００７１】
【化２０】
2008539253.tif 000017
実施例２：（酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の合成
（酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の調製
【００７２】
【化２１】
2008539253.tif 000018
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに、酸塩化物（１．５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリエチルアミン（２当量；Ａｌｄｅｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、続いて希塩酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００７３】
クロマトグラフィーの後、１．０ｇの生成物が白色固体として得られた。得られた生成物をさらにヘキサンでトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して、０．９４ｇの酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルを８６．０％収率にて白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図７および８）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図９）。生成物のＨＰＬＣ分析は９８．０％（ＡＵＣ）純度を示した（図１０）。生成物の元素分析（図１１）もまた所望の構造と合致した：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４として  計算値Ｃ、６９．１４；Ｈ、８．４１；Ｎ、４．０３  実測値：Ｃ、６９．０６；Ｈ、８．３９；Ｎ、４．０６
実施例３：（プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の合成
（プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の調製：
【００７４】
【化２２】
2008539253.tif 000019
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。酸塩化物（１．５当量：Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリエチルアミン（２当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）をこの溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、室温までさらに１時間で暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、続いて、希塩酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００７５】
クロマトグラフィーの後、１．０９ｇのプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルが９４．０％収率にて淡黄色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図１２および１３）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図１４）。生成物のＨＰＬＣ分析は９９．６％（ＡＵＣ）純度を示した（図１５）。生成物の元素分析（図１６）は所望の構造とやはり合致した：Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ４として  計算値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、８．６４；Ｎ、３．８７  実測値：Ｃ、６９．５６；Ｈ、８．７４；Ｎ、３．９２。
【００７６】
実施例４：（ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の合成
（ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル）の調製
【００７７】
【化２３】
2008539253.tif 000020
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに、酸塩化物（１．５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリエチルアミン（２当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、続いて希塩酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００７８】
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに酸塩化物（１．５当量）、続いてトリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブライン、続いて、希塩酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００７９】
クロマトグラフィーの後、１．１８ｇのブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルが９６．０％収率にて白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図１７および１８）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図１９）。生成物のＨＰＬＣ分析は９８．９％（ＡＵＣ）純度を示した（図２０）。生成物の元素分析（図２１）は所望の構造とやはり合致した：Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４として  計算値：Ｃ、７０．３７；Ｈ、８．８６；Ｎ、３．７３  実測値：Ｃ、７０．２９；Ｈ、８．９０；Ｎ、３．７５。
【００８０】
実施例５：（２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル）の合成
（２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル）の調製：
【００８１】
【化２４】
2008539253.tif 000021
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに酸塩化物（１．５当量：Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリエチルアミン（２当量：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、続いて、希塩酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００８２】
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに酸塩化物（１．５当量）、続いてトリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブライン、続いて希塩酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）に付した。
【００８３】
クロマトグラフィーの後、１．１８ｇの２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルが９２．５％収率にて透明な油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図２２および２３）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図２４）。生成物のＨＰＬＣ分析は９９．６％（ＡＵＣ）純度を示した（図２５）。生成物の元素分析（図２６）は所望の構造にやはり合致した：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ４として  計算値：Ｃ、７０．９２；Ｈ、９．０６；Ｎ、３．６０  実測値：Ｃ、７０．６３；Ｈ、９．２２；Ｎ、３．６５。
【００８４】
実施例６：（オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル）の合成
（オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル）の調製：
【００８５】
【化２５】
2008539253.tif 000022
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。酸塩化物（１．５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリエチルアミン（２当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）をこの溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、さらに１時間で室温まで暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブライン、続いて希塩酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００８６】
１５ｍＬのジクロロメタン中のカプサイシン（１当量）の溶液を氷浴によって冷却した。これに酸塩化物（１．５当量）、続いてトリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、室温までさらに１時間で暖めた。反応混合物をより多くのジクロロメタンで希釈し、ブライン、続いて希塩酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、および濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチル）に付した。
【００８７】
クロマトグラフィーの後、１．２７ｇのオクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルが９７．０％の収率にて白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図２７および２８）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と合致した（図２９）。生成物のＨＰＬＣ分析は１００．０％（ＡＵＣ）純度を示した（図３０）。生成物の元素分析（図３１）は所望の構造とやはり合致した：Ｃ３６Ｈ６１ＮＯ４として  計算値：Ｃ、７５．６１；Ｈ、１０．７５；Ｎ、２．４５  実測値：Ｃ、７５．６０；Ｈ、１０．７９；Ｎ、２．４４。
【００８８】
実施例７：モノＰＥＧ化カプサイシンのようなマクロ分子コンジュゲートの合成
カプサイシンまたはカプサイシノイドのポリエチレングリコール加水分解性エステルコンジュゲートは、芳香族ヒドロキシル基と適当な活性化されたポリエチレングリコール誘導体との反応によって調製することができる。１つのそのような例は以下に示すようなｍＰＥＧスクシンアミドのカプサイシンでのエステル化である。
【００８９】
【化２６】
2008539253.tif 000023
１０ｍＬの無水ジクロロメタン中のカプサイシン（１６０ｍｇ、０．５ミリモル）およびポリ（エチレングリコール）（ｎ）モノメチルエーテルモノ（スクシンイミジルスクシネート）エステル（平均ＭＷ＝１９００、１．０ｇ、０．５ミリモル）の溶液に雰囲気温度にてトリエチルアミン（１００ｍｇ、１ミリモル）を加えた。反応混合物を雰囲気温度にて６時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は反応の未完了を示した（ＴＬＣ条件：ＤＣＭ中１０％メタノール）。１４８ｍｇのジイソプロピルエーテルアミン（１．１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を雰囲気温度にて一晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は反応の進行を示さなかった。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートして、未反応のカプサイシンを除去した。濾過からの収集された白色固体を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムに負荷した。カラムをＤＣＭ中の５ないし１０％メタノールで溶出した。（ＴＬＣによって示された単一のスポットとしての）純粋な生成物を含む画分を合わせ、濃縮乾固して、３９５ｍｇのＰＥＧ化カプサイシン（４０％収率）を白色固体として得た。いくらかの不純物と共に主成分としての生成物を含有するより多くの画分があった。得られたＰＥＧ化カプサイシンの１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と合致した（図３７参照）。
【００９０】
ポリエチレングリコール誘導体は、種々の鎖の長さおよび分散物にてＮｅｋｔａｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡから入手可能である。
【００９１】
実施例８：｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル（カプサイシンのジェミニダイマー）の合成
カルボネート連結カプサイシン分子の合成は以下のように行うことができる。
【００９２】
【化２７】
2008539253.tif 000024
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のカプサイシン（１．０ｇ、３．３ミリモル）の溶液を氷浴によって０℃まで冷却した。これに、クロロギ酸トリクロロメチル（１６２ｍｇ、０．８２ミリモル）を０℃で加え、続いて、トリエチルアミン（１．９８ｇ、１９．６ミリモル）を滴下した。滴下の後、反応混合物を窒素下で０℃にて１時間撹拌し、次いで、さらに２時間で雰囲気温度まで暖めた。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の４０％−８０％酢酸エチル）を介して精製して、０．９ｇのカプサイシンのジェミニダイマー（８６．５％収率）を白色固体として得た。得られたカプサイシンのジェミニダイマーの１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と一致した（図３２、３３参照）。
【００９３】
実施例９：｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチルオキシフェニルギ酸（１Ｓ、２Ｓ、５Ｒ）−５−メチル−２−（メチルエチル）シクロヘキシル（カプサイシンのｌ−メントール相互プロドラッグ）の合成
【００９４】
【化２８】
2008539253.tif 000025
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のカプサイシン（０．７ｇ、２．３ミリモル）およびクロロギ酸（−）−メンチル（０．５ｇ、２．３ミリモル）の溶液に雰囲気温度にてトリエチルアミン（０．４５ｇ、４．５ミリモル）を滴下した。滴下の後、反応混合物を雰囲気温度にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の３０％ないし５０％酢酸エチル）を介して精製して、０．９８ｇのカプサイシンのｌ−メントール相互プロドラッグ（８７％収率）を透明な粘性油として得た。得られたカプサイシンのｌ−メントール相互プロドラッグの１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲは所望の構造と一致した（図３４、３５参照）。生成物のマススペクトル分析は所望の構造と一致した（図３６）。
Ｖ．分析
添付の図面は、本明細書中に記載された種々の化合物の種々の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、マススペクトル、ＨＰＬＣ分析、および元素分析を示す。
【００９５】
ＨＰＬＣ方法：ＡｌｔｉｍａＣ１８、５ミクロン、２５０×４．６ｍｍカラム。移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する水。移動相Ｂ：アストニトリル中の０．１％  ＴＦＡ。注入容量：２０μＬ。試料濃度：１０ｍＬのアセトニトリル中５ｍｇ。液速：１ｍｌ／分。ＨＰＬＣカラムを雰囲気温度で用いた。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分析：１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲスペクトロメーター（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ａｎｏｖａ）を用いて得られた。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図２】図２は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図３】図３は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する（拡大図）。
【図４】図４は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図５】図５は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析である。
【図６】図６は、ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析を供する。
【図７】図７は、酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図８】図８は、酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図９】図９は、酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図１０】図１０は、酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析である。
【図１１】図１１は、酢酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析を供する。
【図１２】図１２は、プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図１３】図１３は、プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニル１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図１４】図１４は、プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図１５】図１５は、プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析である。
【図１６】図１６は、プロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析を供する。
【図１７】図１７は、ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図１８】図１８は、ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図１９】図１９は、ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図２０】図２０は、ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析である。
【図２１】図２１は、ブタン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析を供する。
【図２２】図２２は、２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図２３】図２３は、２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図２４】図２４は、２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図２５】図２５は、２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析である。
【図２６】図２６は、２，２−ジメチルプロパン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析を供する。
【図２７】図２７は、オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図２８】図２８は、オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図２９】図２９は、オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのマススペクトルである。
【図３０】図３０は、オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルのＨＰＬＣ分析を供する。
【図３１】図３１は、オクタデカン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの元素分析である。
【図３２】図３２は、｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図３３】図３３は、｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メチオキシフェニルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図３４】図３４は、｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝ギ酸（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（メチルエチル）シクロヘキシルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図３５】図３５は、｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝ギ酸（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（メチルエチル）シクロヘキシルの１３Ｃ−ＮＭＲを供する。
【図３６】図３６は、｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝ギ酸（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（メチルエチル）シクロヘキシルのマススペクトルである。
【図３７】図３７は、２−［（２−メトキシエトキシ）］ｎエチルブタン−１，４−ジオン酸４−［（（６Ｅ）−８−メチルノナ−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルの１Ｈ−ＮＭＲを供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008539253.tif 000036
【図８】
2008539253.tif 000037
【図９】
2008539253.tif 000038
【図１０】
2008539253.tif 000039
【図１１】
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【図１２】
2008539253.tif 000041
【図１３】
2008539253.tif 000042
【図１４】
2008539253.tif 000043
【図１５】
2008539253.tif 000044
【図１６】
2008539253.tif 000045
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2008539253.tif 000049
【図２１】
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【図２２】
2008539253.tif 000051
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
2008539253.tif 000055
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2008539253.tif 000059
【図３１】
2008539253.tif 000060
【図３２】
2008539253.tif 000061
【図３３】
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【図３４】
2008539253.tif 000063
【図３５】
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【図３６】
2008539253.tif 000065
【図３７】
2008539253.tif 000066
【国際調査報告】
2008539253.tif 000067
2008539253.tif 000068
2008539253.tif 000069
2008539253.tif 000070
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