(57)【要約】  本発明は、抗体の結合部位に結合しているＡＡターゲッティング剤−リンカーコンジュゲート体を含むＡＡターゲッティング化合物を提供する。異常血管新生に関連する疾患を治療する方法を含む、前記化合物の種々の用途が提供される。
2008531734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式を有する化合物：
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌは、式−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Ｇｌｕ側鎖、Ｌｙｓ側鎖またはＴｈｒ側鎖に結合し、置換または非置換であり、−Ｒ22−Ｐ−Ｒ23−または−Ｒ22−Ｐ−Ｒ21−Ｐ’−Ｒ23−から選択され、ここで、
ＰおよびＰ’は、各々独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択されるポリマーであり、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-10アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-10ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-10アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-10ヘテロアルケニレンであり、
Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルであり、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択され、
Ｙは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。）。
【請求項２】
Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘの骨格長さが１〜２５個の原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘの骨格長さが１〜１０個の原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、任意に置換された式
【化１】
2008531734.tif 000302
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺに結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式を有する化合物：
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記配列からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌは、式−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Ｇｌｕ側鎖、Ｌｙｓ側鎖またはＴｈｒ側鎖に結合し、置換または非置換であり、−Ｒ22−［ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ］t−Ｒ23−、−Ｒ22−シクロアルキル−Ｒ23−、−Ｒ22−アリール−Ｒ23−または−Ｒ22−ヘテロシクリル−Ｒ23−から選択され、ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-50アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-50ヘテロアルケニレンであり、
Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルであり、
ｔ＝２〜５０であり、
Ｒ22およびＲ23は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するような大きさであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。）。
【請求項８】
Ｒ22が−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）ｖ−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｓ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2-NRb（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）−Ｏ−（ＣＨ2）v−であり、
Ｒ23が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-50アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-50ヘテロアルケニレンであり、
ｕおよびｖが独立して０〜２０であり、
Ｒ22およびＲ23が、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するような大きさである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ22が−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲb−（ＣＨ2）v−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ22が−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレンまたは置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ23が構造：
【化２】
2008531734.tif 000303
（式中、ｐは２〜４５、ｗは１〜２０、ｒは１〜２０、ｓは０〜２０であり、Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルである）
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが構造：
【化３】
2008531734.tif 000304
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが構造：
【化４】
2008531734.tif 000305
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが構造：
【化５】
2008531734.tif 000306
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが構造：
【化６】
2008531734.tif 000307
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが構造：
【化７】
2008531734.tif 000308
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２７】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが構造：
【化８】
2008531734.tif 000309
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１〜１００個の原子であるように選択される）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子であるように選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１〜１５個の原子であるように選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
環構造Ｙが、任意に置換された構造：
【化９】
2008531734.tif 000310
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺに結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３３】
環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが各々炭素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
環構造Ｙがフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
環構造Ｙがフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３６】
環構造Ｙがフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３７】
環構造Ｙがフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３８】
環構造Ｙがフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３９】
環構造Ｙがフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも一つの置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚが、アルキル置換１，３−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚが構造：
【化１０】
2008531734.tif 000311
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚが構造：
【化１１】
2008531734.tif 000312
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚが構造：
【化１２】
2008531734.tif 000313
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚが構造：
【化１３】
2008531734.tif 000314
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚが構造：
【化１４】
2008531734.tif 000315
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚが構造：
【化１５】
2008531734.tif 000316
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
式を有する化合物
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ2−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ1−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ1−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；および
Ｒ1−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌは、下記からなる群より選択されるリンカー部分であり、
【化１６】
2008531734.tif 000317
【化１７】
2008531734.tif 000318
Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルであり、
ｕ＝０〜５、ｖ＝０〜５、ｔ＝１〜６、ｗ＝１〜５、ｐ＝１〜５およびｑ＝０〜５であり、および
Ｌの左側は、［ＡＡターゲッティング剤］のアミノ末端、カルボキシ末端、Ｔｈｒ側鎖またはＬｙｓ側鎖に結合している。）。
【請求項５０】
ｕが０であり、ｖが０であり、ｔが１、２、３、４、５または６であり、ｗが１または２であり、ｓが１または２であり、およびｑが２または３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
構造を有する化合物：
【化１８】
2008531734.tif 000319
又は
【化１９】
2008531734.tif 000320
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３、ｑ＝２、Ｒbは水素、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnはペプチドＳａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；ここで
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項５２】
構造を有する化合物：
【化２０】
2008531734.tif 000321
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３、ｑ＝２、Ｒbは水素、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnはペプチドＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；ここで
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項５３】
構造を有する化合物：
【化２１】
2008531734.tif 000322
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３、ｑ＝２、Ｒbは水素、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnはペプチドＰｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；ここで
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項５４】
構造を有する化合物：
【化２２】
2008531734.tif 000323
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３、ｑ＝２、Ｒbは水素、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnはペプチドＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；ここで
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項５５】
式を有する化合物
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌは、式−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、
【化２３】
2008531734.tif 000324
（式中、ｖおよびｗは、Ｘの骨格長さが６〜１２個の原子であるように選択される）
であり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。）。
【請求項５６】
環構造Ｙが、任意に置換された構造：
【化２４】
2008531734.tif 000325
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺに結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが各々炭素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
環構造Ｙがフェニルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
少なくとも一つの置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚが、アルキル置換１，３−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚが構造：
【化２５】
2008531734.tif 000326
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
構造を有する化合物：
【化２６】
2008531734.tif 000327
（式中、ｖ＝１または２、ｗ＝１または２、ｑ＝２または３、Ｒbは水素、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnはペプチドＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；ここで
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項６４】
式を有する化合物
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］1マタハ2
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌ’は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Ｇｌｕ側鎖、Ｌｙｓ側鎖またはＴｈｒ側鎖に結合し、置換または非置換であり、−Ｒ22−Ｐ−Ｒ23−または−Ｒ22−Ｐ−Ｒ21−Ｐ’−Ｒ23−から選択され、ここで、
ＰおよびＰ’は、各々独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）およびポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択されるポリマーであり、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-10アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-10ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-10アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-10ヘテロアルケニレンであり、
Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルであり、および
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択され、
Ｙは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Ｚ’は、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を含む結合部分である。）。
【請求項６５】
Ｘの骨格長さが１〜５０個の原子である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘの骨格長さが１〜２５個の原子である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘの骨格長さが１〜１０個の原子である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｙが、任意に置換された構造：
【化２７】
2008531734.tif 000328
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺに結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｚ’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７０】
式を有する化合物
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］1マタハ2
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌ’は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Ｇｌｕ側鎖、Ｌｙｓ側鎖またはＴｈｒ側鎖に結合し、置換または非置換であり、−Ｒ22−［ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ］t−Ｒ23−、−Ｒ22−シクロアルキル−Ｒ23−、−Ｒ22−アリール−Ｒ23−または−Ｒ22−ヘテロシクリル−Ｒ23−から選択され、ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-50アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-50ヘテロアルケニレンであり、
Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルであり、
ｔ＝２〜５０であり、および
Ｒ22およびＲ23は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するような大きさであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚ’は、抗体の結合部位におけるアミノ酸側鎖との共有結合を含む結合部分である。）。
【請求項７１】
Ｒ22が−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｓ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲb−（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）−Ｏ−（ＣＨ2）v−であり、
Ｒ23が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ2-50アルケニレンまたは置換または非置換Ｃ2-50ヘテロアルケニレンであり、
ｕおよびｖが独立して０〜２０であり、および
Ｒ22およびＲ23が、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するような大きさである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ22が−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−ＮＲb−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｏ−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲb−（ＣＨ2）v−である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ22が−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）v−または−（ＣＨ2）u−Ｃ（Ｏ）−ＮＲb−（ＣＨ2）v−である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50アルキレンまたは置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレンである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ1-50ヘテロアルキレンである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ23が構造：
【化２８】
2008531734.tif 000329
（式中、ｐは２〜４５であり、ｗは１〜２０であり、ｒは１〜２０であり、ｓは０〜２０であり、Ｒbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換Ｃ1-10アルキル、置換または非置換Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ0-6アルキルである）
を有する、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘが構造：
【化２９】
2008531734.tif 000330
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｘが構造：
【化３０】
2008531734.tif 000331
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８１】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘが構造：
【化３１】
2008531734.tif 000332
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８４】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｘが構造：
【化３２】
2008531734.tif 000333
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８７】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘが構造：
【化３３】
2008531734.tif 000334
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９０】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｘが構造：
【化３４】
2008531734.tif 000335
（式中、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが１００個未満の原子であるように選択される）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９３】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが５０個未満の原子であるように選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値が、Ｘの骨格長さが１５個未満の原子であるように選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
環構造Ｙが、任意に置換された構造：
【化３５】
2008531734.tif 000336
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺ’に結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項９６】
環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが各々炭素である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
環構造Ｙがフェニルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
環構造Ｙがフェニルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項９９】
環構造Ｙがフェニルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項１００】
環構造Ｙがフェニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項１０１】
環構造Ｙがフェニルである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０２】
環構造Ｙがフェニルである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｚ’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｚ’が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｚ’が、アルキル置換１，３−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｚ’が構造：
【化３６】
2008531734.tif 000337
【化３７】
2008531734.tif 000338
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｚ’が構造：
【化３８】
2008531734.tif 000339
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｚ’が構造：
【化３９】
2008531734.tif 000340
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｚ’が構造：
【化４０】
2008531734.tif 000341
（式中、ｑ＝０〜５）
を有する、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｚ’が構造：
【化４１】
2008531734.tif 000342
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｚ’が構造：
【化４２】
2008531734.tif 000343
又は
【化４３】
2008531734.tif 000344
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１１２】
前記抗体が、全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆv、ｄｓＦv、ｓｃＦv、ＶH、ダイアボディー、または、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域を含むミニボディーである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１１３】
前記抗体が、全長抗体である、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１１６】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１７】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１８】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１９】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１２２】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１２３】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１２４】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１２５】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１２６】
群より選択される構造を有する化合物：
【化４４】
2008531734.tif 000345
【化４５】
2008531734.tif 000346
（式中、ｖ＝０〜５、ｔ＝１〜６、ｗ＝１〜５、ｐ＝１〜５およびｑ＝０〜５であり、
Ｒbは、各々の場合、独立して水素であり、
抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合であり、前記抗体は、さらに、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含み、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、下記からなる群より選択されるペプチド：
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；および
Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１２７】
ｕが０であり、ｖが０であり、ｔが１、２、３、４、５または６であり、ｗが１または２であり、ｐが１または２、およびｓが３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１２８】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１２９】
構造を有する化合物：
【化４６】
2008531734.tif 000347
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチドＳａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３０】
構造を有する化合物：
【化４７】
2008531734.tif 000348
又は
【化４８】
2008531734.tif 000349
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチドＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３１】
構造を有する化合物：
【化４９】
2008531734.tif 000350
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３２】
構造を有する化合物：
【化５０】
2008531734.tif 000351
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｗ＝１、ｐ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３３】
群より選択される構造を有する化合物：
【化５１】
2008531734.tif 000352
（式中、ｖ＝０〜５、ｔ＝１〜６、ｒ＝１〜５、ｓ＝１〜５およびｑ＝０〜５であり、
Ｒbは各々水素であり、
抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合であり、前記抗体は、さらに、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含み、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、下記からなる群より選択されるペプチドである。
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；および
Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３４】
ｖが０であり、ｔが１、２、３、４、５または６であり、ｒが１または２であり、ｓが３、およびｑが２である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３６】
構造を有する化合物：
【化５２】
2008531734.tif 000353
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｒ＝１〜２、ｓ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３７】
構造を有する化合物：
【化５３】
2008531734.tif 000354
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｒ＝１〜２、ｓ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３８】
構造を有する化合物：
【化５４】
2008531734.tif 000355
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｒ＝１〜２、ｓ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１３９】
構造を有する化合物：
【化５５】
2008531734.tif 000356
（式中、ｖ＝０、ｔ＝１〜６、ｒ＝１〜２、ｓ＝３およびｑ＝２であり、
Ｒbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチドＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１４０】
式を有する化合物
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］1マタハ2
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号２）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号３）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号４）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号５）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号６）；
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号７）；
Ｒ2−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号８）；
Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号９）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１１）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３，４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１２）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１３）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１４）；
Ｒ2−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１５）；
Ｒ2−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ3  （配列番号１６）；および
Ｒ1−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ1はＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5ＯＭｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-5Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌ’は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、構造：
【化５６】
2008531734.tif 000357
（式中、ｖおよびｗは、Ｘの骨格長さが６〜１２個の原子となるように選択される）
を有し、
Ｙは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Ｚ’は、抗体の結合部位におけるアミノ酸側鎖への共有結合を含む結合部分である。）。
【請求項１４１】
環構造Ｙが、任意に置換された構造：
【化５７】
2008531734.tif 000358
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立して、炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置において、独立して、ＸおよびＺに結合し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４つ以下は同時に窒素である）
を有する、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅが各々炭素である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
環構造Ｙがフェニルである、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｚ’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
少なくとも一つの置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｚ’が、アルキル置換１，３−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｚ’が構造：
【化５８】
2008531734.tif 000359
又は
【化５９】
2008531734.tif 000360
（式中、ｑ＝０〜５、および抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合である）
を有する、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４８】
構造を有する化合物：
【化６０】
2008531734.tif 000361
（式中、ｖ＝１または２、ｗ＝１または２、ｑ＝２または３、およびＲbは水素であり、
抗体−Ｎ−は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
ＡＡ1−ＡＡ2−−ＡＡnは、ペプチド：Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ3  （配列番号１０）であり、ここで、
Ｒ3はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ6Ｈ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ2ＣＨ3またはカルボキシ保護基である。）。
【請求項１４９】
構造を有する化合物：
【化６１】
2008531734.tif 000362
又は
【化６２】
2008531734.tif 000363
（式中、抗体は、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む抗体である。）。
【請求項１５０】
抗体がｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
構造を有する化合物：
【化６３】
2008531734.tif 000364
（式中、抗体は、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む抗体である。）。
【請求項１５２】
抗体がｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
構造を有する化合物：
【化６４】
2008531734.tif 000365
（式中、抗体は、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む抗体である。）。
【請求項１５４】
抗体がｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
構造を有する化合物：
【化６５】
2008531734.tif 000366
（式中、抗体は、ｈ３８ｃ２からのＶHおよびＶL領域、および、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常領域を含む抗体である。）。
【請求項１５６】
抗体がｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
治療有効量の請求項１４８の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１５８】
治療有効量の請求項１５０の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１５９】
治療有効量の請求項１５２の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６０】
治療有効量の請求項１５４の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６１】
治療有効量の請求項１５６の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１６２】
さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項１５７の薬学的組成物。
【請求項１６３】
化学治療剤が、５−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項１６２の薬学的組成物。
【請求項１６４】
さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項１５８の薬学的組成物。
【請求項１６５】
化学治療剤が、５−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項１６４の薬学的組成物。
【請求項１６６】
さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項１５９の薬学的組成物。
【請求項１６７】
化学治療剤が、５−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項１６６の薬学的組成物。
【請求項１６８】
さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項１６０の薬学的組成物。
【請求項１６９】
化学治療剤が、５−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項１６８の薬学的組成物。
【請求項１７０】
請求項５１の化合物をｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１に共有結合させることを含む、ＡＡターゲッティング化合物を製造する方法。
【請求項１７１】
請求項５２の化合物をｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１に共有結合させることを含む、ＡＡターゲッティング化合物を製造する方法。
【請求項１７２】
請求項６３の化合物をｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１に共有結合させることを含む、ＡＡターゲッティング化合物を製造する方法。
【請求項１７３】
有効量の請求項１の化合物を細胞に投与することを含む、血管新生を阻害または低減させる方法。
【請求項１７４】
治療有効量の請求項１の化合物を被験者に投与することを含む、血管新生障害に関わる疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項１７５】
哺乳動物における血管新生に依存する症状を治療する方法であって、化学療法を含む組み合わせ治療方式で、前記哺乳動物に治療有効量のＡＡターゲッティング化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年３月３日に出願された米国特許仮出願第６０／６５８,６５４号および２００５年５月２日に出願された米国特許仮出願第６０／６７７,０８９号の優先権を主張し、図面および配列表を含む両方の開示の内容全体を本明細書に参照して組み込む。
【０００２】
本発明は、抗血管新生活性を有する新規化合物、および、これらの化合物を製造および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血管新生は、新しい血管が形成される基本的プロセスであり、生殖、発育および創傷治癒のような種々の正常な人体の活動に必須のものである。血管新生は正常条件下に高度に調整されるプロセスであるが、多くの疾患（「血管新生疾患」として特徴付けらる）が、非調整血管新生により引き起こされまたは悪化される。例えば、眼球血管新生が、失明の最も一般的な原因であると見なされていた。関節炎のような特定の存在している症状において、新しく形成された毛細血管が関節を侵し、軟骨を破壊する。糖尿病において、網膜内に形成された新しい毛細血管が硝子体を侵し、出血し、視覚を消失させる。充実性腫瘍の成長および転移も、血管新生依存性である（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６：４６７−４７３（１９８６）,Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍを超えて大きくなった腫瘍は、新しい毛細血管の成長を誘発することによりそれら自体の血液供給を得ることが示された。これらの新しい血管が一旦、腫瘍中に埋められると、腫瘍細胞に、循環系に入り、肝臓、肺および骨のような離れた部位に転移する手段が与えられる（Ｎ．Ｗｅｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−８（１９９１））。
【０００４】
トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）は、トロンビンによる血小板の活性化に反応して分泌される細胞外マトリクスタンパク質である。種々の研究が、ＴＳＰ−１の特定のペプチド類似体が抗血管新生活性を有することを示した。例えば、ＷＯ  ０１／３８３９７、ＷＯ  ０１／３８３４７、ＷＯ  ９９／６１４７６、米国特許出願公開番号２００３／００４５４７７、米国特許出願公開番号２００２／０１８３２４２、米国特許第６，７７４，２１１号、米国特許第６，７１６，９６３号、米国特許第６，７５３，４０８号および米国特許第５，９３２，５４５号を参照されたい。しかしながら、改良された活性プロフィールを有する抗血管新生化合物を調製することが望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、多くの用途において有用である独自の特異性および生物学的特性を有するトロンボスポンジン受容体ターゲッティング化合物（ＡＡターゲッティング化合物）を提供する。本発明のトロンボスポンジンターゲッティング化合物は、トロンボスポンジンターゲッティング剤を、抗体の結合部位に共有結合させることにより形成される。本発明のターゲッティング化合物および医薬的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物も提供される。
【０００６】
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）を有するＡＡターゲッティング剤−リンカー複合体：
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］          （Ｉ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号２）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号３）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号４）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号５）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号６）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号７）；
Ｒ２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号８）；
Ｒ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号９）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１０）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１２）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１３）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１４）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１５）；
Ｒ２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ３  （配列番号１６）；および
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ１はＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｌは、式−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。）
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２３−または−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２１−Ｐ’−Ｒ２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０アルキレン、または置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒｂは、水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルであり、および
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、［ＡＡターゲッティング剤］中のアミノ酸残基に結合しており、任意に置換された−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−または−Ｒ２２−ヘテロシクリル-Ｒ２３-であり、ここで、ｔは０〜５０である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２３は、独立して、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、ｔ＞１または、Ｘが−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−または−Ｒ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−である場合、Ｙが存在する。図１Ａおよび１Ｂは、ターゲッティング剤として、それぞれ、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１、ここでＲ１はＡｃでありＲ３は存在しない）およびＳａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号１、ここでＲ１は存在せず、Ｒ３はＮＨＥｔである）を用いた式（Ｉ）に従う２つの実施形態を示している。図２は、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号３、ここでＲ１はＡｃでありＲ３はＮＨＥｔである）を用いた式（Ｉ）に従う他の実施形態を示している。
【００１２】
式（ＩＩ）に示す本発明のもう一つの態様は、介在リンカーＬ’により抗体の結合部位に共有結合しているＡＡターゲッティング剤を含むＡＡターゲッティング化合物である。ＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、完全（全長）抗体、独自抗体フラグメント、または本明細書で用いられているような抗体の任意の他の形状を含み得る。一つの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むネズミアルドラーゼ抗体のヒト化したものである。もう一つの実施形態において、抗体は、ネズミアルドラーゼ抗体からの可変領域およびヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むキメラ抗体である。さらなる実施形態において、抗体は、自然または天然ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からのポリペプチド配列を含むネズミアルドラーゼ抗体の完全ヒト化したものである。
抗体−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］      （ＩＩ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号２）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号３）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号４）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号５）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号６）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号７）；
Ｒ２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号８）；
Ｒ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号９）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１０）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１２）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１３）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１４）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１５）；
Ｒ２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ３  （配列番号１６）；および
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ１はＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌ’は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合している基である。）
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロドラッグである。
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２３−または−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２１−Ｐ’−Ｒ２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０アルキレン、または置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒｂは、水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルであり、および
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択される。
【００１４】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、［ＡＡターゲッティング剤］中のアミノ酸残基に結合しており、任意に置換された−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−または−Ｒ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−であり、ここで、ｔは０〜５０である。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２３は、独立して、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００１７】
抗体がヒト化アルドラーゼ抗体ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である式（ＩＩ）に従う化合物の例としては、以下のものがある。
【化１】
2008531734.tif 000003
【化２】
2008531734.tif 000004
【化３】
2008531734.tif 000005
【００１８】
式（ＩＩＩ）に示す本発明のもう一つの態様は、同じまたは異なってよい２つのＡＡターゲッティング剤が、各々、抗体の結合部位に共有結合しているＡＡターゲッティング化合物である。ＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、完全（全長）抗体、独自抗体フラグメント、または本明細書で用いられているような抗体の任意の他の形状を含み得る。一つの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むネズミアルドラーゼ抗体のヒト化したものである。もう一つの実施形態において、抗体は、ネズミアルドラーゼ抗体からの可変領域およびヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むキメラ抗体である。さらなる実施形態において、抗体は、自然または天然ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からのポリペプチド配列を含むネズミアルドラーゼ抗体の完全ヒト化したものである。
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］２      （ＩＩＩ）
ここで、［ＡＡターゲッティング剤］、抗体およびＬ’は、式（ＩＩ）のように定義される。図３は、ターゲッティング剤として、Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号１、ここでＲ１は存在せずＲ３はＮＨＥｔである）を用いた式（ＩＩＩ）に従う実施形態を示している。図４は、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１）を用いた式（ＩＩＩ）に従う他の実施形態を示している。図５は、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号３）を用いた式（ＩＩＩ）に従う他の実施形態を示している。
【００１９】
本発明のＡＡターゲッティング化合物を送達または投与する方法、および本発明のＡＡターゲッティング化合物を用いた治療方法も提供される。例えば、被験者における異常血管新生に関わる疾患または症状を治療（予防を含む）する方法は、治療有効量の本発明のＡＡターゲッティング化合物をその被験者に投与することを含む。治療され得る疾患および症状には、癌、関節炎、高血圧、腎臓病、乾癬、眼球障害を伴う眼の血管新生、外科的介入による感染、黄斑変性、糖尿病性網膜症等がある。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、診断目的のために、本発明のＡＡターゲッティング化合物を用いる方法を含む。例えば、癌、関節炎、乾癬、眼球障害を伴う眼の血管新生、外科的介入による感染、黄斑変性、糖尿病性網膜症等を含む、異常血管新生を伴う疾患または症状の診断のために、ＡＡターゲッティング化合物を用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
定義
【００２２】
以下の略語、用語および表現は、ここで、以下に定義のように用いられる。
【表１】
2008531734.tif 000006
【００２３】
ターゲッティング剤の全ての含アミノ側鎖は、本明細書に定義されるＲ１またはＲ２が末端になり得る。ターゲッティング剤の全ての含ＣＯＯＨ／ＣＯＯ側鎖は、本明細書に定義されるＲ３が末端になり得る。
【００２４】
サルコシンは、Ｎ−メチルグリシンを指す。
【００２５】
ノルバリンは、
【化４】
2008531734.tif 000007
を指す。
【００２６】
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンまたは３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａは、
【化５】
2008531734.tif 000008
を指す。
【００２７】
３、４−ジメトキシ−フェニルアラニンまたは３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅは、
【化６】
2008531734.tif 000009
を指す。
【００２８】
４−シアノフェニルアラニンまたは４−シアノ−Ｐｈｅは、
【化７】
2008531734.tif 000010
を指す。
【００２９】
Ｄ−アロイソロイシンまたはＤ−アロＩｌｅまたはＤ−ａＩｌｅは、
【化８】
2008531734.tif 000011
を指す。
【００３０】
α−アリル−グリシンまたはα−アリル−Ｇｌｙは、
【化９】
2008531734.tif 000012
を指す。
【００３１】
シクロロイシンまたはシクロ−Ｌｅｕは、
【化１０】
2008531734.tif 000013
を指す。
【００３２】
２−フリル−アラニンまたは２−フリル−Ａｌａは、
【化１１】
2008531734.tif 000014
を指す。
【００３３】
例えばＤ−ＡｌａまたはＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｉｌｅのような「Ｄ」接頭辞が無い場合、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されているペプチド中のアミノ酸およびアミノアシル残基のα−炭素の立体化学は、天然または「Ｌ」型である。ペプチドのＮ末端における特定のアシル置換基におけるキラル中心の立体化学を特定するために、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ「Ｒ」および「Ｓ」表記が用いられる。表記「Ｒ、Ｓ」は、２つのエナンチオマー形のラセミ混合物を表すことを意味する。この命名法は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５：３８５−４１５（１９６６）の記載に従う。
【００３４】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、入れ換え可能に、アミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書で用いられるこれらの用語は、一以上のアミノ酸残基が、対応する天然産アミノ酸の人工的化学的類似体であるアミノ酸ポリマーに適用される。これらの用語は、天然産アミノ酸ポリマーにも適用される。アミノ酸は、ペプチドの結合機能が維持される限り、ＬまたはＤ型であり得る。ペプチドは、ペプチド中の２つの非隣接アミノ酸の間に分子内結合を有する、例えば、骨格−骨格、側鎖−骨格、および側鎖−側鎖の環化を有する環式のものであり得る。環式ペプチドは、当分野で周知の方法により調製することができる。例えば、米国特許第６，０１３，６２５号を参照されたい。
【００３５】
全てのペプチド配列は、一般的に受け入れられた慣習に従って記載され、α−Ｎ末端アミノ酸残基は左側にあり、α−Ｃ末端アミノ酸残基は右側にある。本明細書で用いられる「Ｎ末端」という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−アミノ基を指し、「Ｃ末端」という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を指す。Ｎ末端に基を有するペプチドは、Ｎ末端アミノ酸残基のα−窒素原子上に基を有するペプチドを指す。Ｎ末端に基を有するアミノ酸は、α−アミノ窒素上に基を有するアミノ酸を指す。
【００３６】
通常、「置換」は、以下に定義するように、そこに含まれる水素原子への一以上の結合が、非水素または非炭素原子、例えば、限定はされないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基の中の珪素原子；および種々の他の基の中の他のヘテロ原子への結合により置換された基を指す。置換されたアルキル基および置換されたシクロアルキル基等としても、炭素または水素原子への一以上の結合が、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基の中の酸素、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基の中の窒素のようなヘテロ原子への結合により置換された基がある。本明細書で用いられる「任意に置換された」基は、置換または非置換であってよい。すなわち、例えば、「任意に置換されたアルキル」は、置換アルキル基と非置換アルキル基との両方を指す。
【００３７】
「非置換アルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。すなわち、この用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等のような直鎖アルキル基を含む。この用語は、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含み、限定はされないが、例として提供される以下の基も挙げられる。−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等。この用語は、シクロアルキル基を含まない。すなわち、非置換アルキル基という用語は、第一アルキル基、第二アルキル基および第三アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中において、一以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合することがある。可能な非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基がある。あるいは、そのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する、または、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。他の非置換アルキル基としては、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基があり、メチル、エチル、プロピルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００３８】
「置換されたアルキル」という用語は、炭素または水素への一以上の結合が、非水素および非炭素原子、例えば、限定はされないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン化物のようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基の中の珪素原子；および種々の他の基の中の他のヘテロ原子への結合により置換されたアルキル基を指す。置換されたアルキル基は、炭素または水素原子への一以上の結合が、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基の中の酸素、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基の中の窒素のようなヘテロ原子への結合により置換された基も含む。置換されたアルキル基は、とりわけ、炭素または水素原子への一以上の結合が、弗素原子への一以上の結合により置換された基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基および、トリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基として、炭素または水素原子への一以上の結合が酸素原子への結合により置換された基があり、その置換アルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。さらに別のアルキル基としては、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミンまたはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基がある。
【００３９】
「非置換アルキレン」という用語は、上述のように定義される２価非置換アルキル基を指す。すなわち、メチレン、エチレンおよびプロピレンは、各々、非置換アルキレンの例である。「置換アルキレン」という用語は、上述のように定義される２価置換アルキル基を指す。置換または非置換低級アルキレン基は、１〜約６個の炭素を有する。
【００４０】
「非置換シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような環式アルキル基、および、上述のように定義された直鎖および分岐鎖アルキル基で置換された環を指す。この用語は、多環式アルキル基も含み、限定はされないが、アダマンチルノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル等、並びに、上述のように定義された直鎖および分岐鎖アルキル基で置換された環がある。すなわち、この用語は、とりわけ、メチルシクロヘキシル基を含む。この用語は、ヘテロ原子を含む環式アルキル基は含まない。非置換シクロアルキル基は、親化合物中において、一以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合することがある。一部の実施形態において、非置換シクロアルキル基は３〜２０個の炭素原子を有する。他の実施形態において、そのような非置換アルキル基は３〜８個の炭素原子を有し、別の実施形態において、そのような基は３〜７個の炭素原子を有する。
【００４１】
「置換シクロアルキル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を有するように非置換シクロアルキル基について同じ意味を有する。すなわち、その用語には、オキソシクロヘキシル、クロロシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチルおよびクロロメチルシクロヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「非置換アリール」という用語は、ヘテロ原子を含まないアリール基を指す。すなわち、その用語には、一例として、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフテニルが含まれるが、これらに限定されない。「非置換アリール」という用語は、ナフタレンのような縮合環を含む基を含むが、環構成要素の一つに結合しているアルキルまたはハロ基のような他の基を有するアリール基は含まず、ここで、トリルのようなアリール基は、以下に記載のような置換アリール基であると考えられる。典型的には、非置換アリールは、６〜約１０個の炭素原子を有する低級アリールであり得る。一つの非置換アリール基はフェニルである。しかしながら、非置換アリール基は、親化合物中において、一以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合していてよい。
【００４３】
「置換アリール基」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を有するように非置換アリール基について同じ意味を有する。しかしながら、置換アリール基は、芳香族炭素の一つが前述の非炭素または非水素原子の一つに結合しているアリール基も含み、アリール基の一以上の芳香族炭素が、本明細書に定義された置換および／または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に結合しているアリール基も含む。これは、アリール基の２つの炭素原子がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の２つの原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を形成している結合配置を含む。すなわち、「置換アリール」という用語は、特にトリルおよびヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「非置換アルケニル」という用語は、２つの炭素原子の間に少なくとも一つの二重結合が存在していることを除いて、先に定義したような非置換アルキル基について前述したような直鎖および分岐鎖の環式基を指す。その例としては、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエチルが挙げられるが、これらに限定されない。低級非置換アルケニル基は１〜約６個の炭素を有する。
【００４５】
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を有するように非置換アルケニル基について同じ意味を有する。置換アルケニル基は、非炭素または非水素原子が、もう一つの炭素に二重結合している炭素に結合していると共に、非炭素または非水素原子の一つが、もう一つの炭素への二重結合に含まれない炭素に結合しているアルケニル基を含む。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨはいずれも置換アルケニルである。−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３のような、ＣＨ２基がカルボニルにより置換されているオキソアルケニルも、置換アルケニルである。
【００４６】
「非置換アルケニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換アルケニル基を指す。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−は、非置換アルケニレンの例である。「置換アルケニレン」という用語は、先に定義したような２価置換アルケニル基を指す。
【００４７】
「非置換アルキニル」という用語は、２つの炭素原子の間に少なくとも一つの三重結合が存在する以外は、先に定義したような非置換アルキル基について記載したような直鎖および分岐鎖基を指す。その例としては、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ），−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）があるが、これらに限定されない。非置換低級アルキニル基は１〜約６個の炭素原子を有する。
【００４８】
「置換アルキニル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を有するように非置換アルキニル基について同じ意味を有する。置換アルキニル基は、非炭素または非水素原子が、もう一つの炭素に三重結合している炭素に結合していると共に、非炭素または非水素原子が、もう一つの炭素への三重結合に含まれない炭素に結合しているアルキニル基を含む。その例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ≡ＣＨ-ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ≡ＣＨのような、ＣＨ２基がカルボニルにより置換されているオキソアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「非置換アルキニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換アルキニル基を指す。−Ｃ≡Ｃ−は、非置換アルキニレンの例である。「置換アルキニレン」という用語は、先に定義したような２価置換アルキニル基を指す。
【００５０】
「非置換アラルキル」という用語は、非置換アルキル基の水素または炭素原子が先に定義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）が、非置換アルキル基である。メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合しているように、メチル基の水素原子が、フェニル基への結合により置換されている場合、化合物は、非置換アラルキル基（例えば、ベンジル基）である。すなわち、この用語は、限定はされないが、ベンジル、ジフェニルメチルおよび１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））のような基を含む。
【００５１】
「置換アラルキル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味を有するように非置換アラルキル基について同じ意味を有する。しかしながら、置換アラルキルは、その基のアルキル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合により置換されている基も含む。置換アラルキル基の例としては、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「非置換アラルケニル」という用語は、非置換アルケニル基の水素または炭素原子が先に定義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換アルケニル基を意味する。例えば、ビニルが非置換アルケニル基である。ビニルの炭素がベンゼンの炭素に結合しているように、ビニル基の水素原子が、フェニル基への結合により置換されている場合、化合物は、非置換アラルケニル基（例えば、スチリル基）である。すなわち、この用語は、限定はされないが、スチリル、ジフェニルビニルおよび１−フェニルエテニル（−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ２））のような基を含む。
【００５３】
「置換アラルケニル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味を有するように非置換アラルケニル基について同じ意味を有する。置換アラルケニルは、その基のアルケニル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合により置換されている基も含む。置換アラルケニル基の例としては、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）（Ｃ６Ｈ５）および−ＣＨ＝ＣＨ（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「非置換アラルキニル」という用語は、非置換アルキニル基の水素または炭素原子が先に定義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換アルキニル基を指す。例えば、アセチレンが、非置換アルキニル基である。アセチレンの炭素がベンゼンの炭素に結合しているように、アセチレン基の水素原子が、フェニル基への結合により置換されている場合、化合物は、非置換アラルキニル基である。すなわち、この用語は、限定はされないが、−Ｃ≡Ｃ−フェニルおよび−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃフェニルのような基を含む。
【００５５】
「置換アラルキニル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味を有するように非置換アラルキニル基について同じ意味を有する。しかしながら、置換アラルキニルは、その基のアルキニル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合により置換されている基も含む。置換アラルキニル基の例としては、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｂｒ）（Ｃ６Ｈ５）および−Ｃ≡Ｃ（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
「非置換ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルキル基を指す。Ｎを含む非置換ヘテロアルキルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキル）を有してよい。例えば、非置換ヘテロアルキルには、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、チオエーテル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、および他のそのような基がある。典型的に、非置換ヘテロアルキル基は１〜５個のヘテロ原子を含み、特に１〜３個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、非置換ヘテロアルキルは、例えば、エチルオキシエチルオキシエチルオキシのようなアルコキシアルコキシアルコキシ基を含む。
【００５７】
「置換ヘテロアルキル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロアルキル基について同じ意味を有する。
【００５８】
「非置換ヘテロアルキレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−はいずれも、非置換ヘテロアルキレンの例である。「置換ヘテロアルキレン」という用語は、先に定義したような２価置換ヘテロアルキル基を指す。
【００５９】
「非置換ヘテロアルケニル」という用語は、炭素鎖が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルケン基を指す。Ｎを含む非置換ヘテロアルケニルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキルまたはアルケン）を有してよい。「置換ヘテロアルケニル」という用語は、置換ヘテロアルキル基が非置換ヘテロアルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロアルケニル基について同じ意味を有する。
【００６０】
「非置換ヘテロアルケニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロアルケニル基を指す。すなわち、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−が、非置換ヘテロアルケニレンの例である。「置換ヘテロアルケニレン」という用語は、先に定義したような２価置換ヘテロアルケニル基を指す。
【００６１】
「非置換ヘテロアルキニル」という用語は、炭素鎖が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルキニル基を指す。Ｎを含む非置換ヘテロアルキニルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキル、アルケンまたはアルキン）を有してよい。「置換ヘテロアルキニル」という用語は、置換ヘテロアルキル基が非置換ヘテロアルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロアルキニル基について同じ意味を有する。
【００６２】
「非置換ヘテロアルキニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロアルキニル基を指す。すなわち、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が、非置換ヘテロアルキニレンの例である。「置換ヘテロアルキニレン」という用語は、先に定義したような２価置換ヘテロアルキニル基を指す。
【００６３】
「非置換ヘテロシクリル」という用語は、その一または二の構成要素が限定はされないがＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子である３以上の環構成要素を含む、限定はされないがキヌクリジルのような、単環式、二環式および多環式化合物を含む芳香族および非芳香族の両方の環状化合物を指す。「非置換ヘテロシクリル」という用語はベンズイミダゾリルのような縮合ヘテロ環式環を含むが、環構成要素の一つに結合したアルキルまたはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基は含まず、２−メチルベンズイミダゾリルのような化合物は置換ヘテロシクリル基とされる。ヘテロシクリル基としては以下の基が挙げられるが、それらに限定されない：限定はされないがピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）のような１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；限定はされないがピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのような１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；限定はされないがインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和ヘテロ環式基；限定はされないがオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）のような１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；限定はされないがモルホリニルのような１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル等）；限定はされないがチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）のような１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；限定はされないがチアゾロジニルのような１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；限定はされないがチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのような１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和３〜８員環；限定はされないがベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等）のような１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環；限定はされないがフリルのような酸素原子を含む不飽和３〜８員環；ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソイル等）のような１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環；限定はされないが、ジヒドロオキサチイニルのような酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環；１，４−オキサチアンのような１〜３個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような１〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環；およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および１〜３個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環。ヘテロシクリル基は、環内の一以上のＳ原子が一以上の酸素原子に二重結合しているもの（スルホキシドおよびスルホン）も含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は５〜６個の環構成要素を含む。他の実施形態において、ヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が一以上の酸素原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００６４】
「置換ヘテロシクリル」という用語は、置換アルキル基および置換アリール基について前述したように、環構成要素の一つが非水素原子に結合している先に定義したような非置換ヘテロシクリル基を指す。その例としては、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニルおよび２−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「非置換ヘテロアリール」という用語は、先に定義したような非置換芳香族ヘテロシクリル基を指す。すなわち、非置換ヘテロアリールとしては、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「置換ヘテロアリール」という用語は、先に定義したような置換芳香族ヘテロシクリル基を指す。
【００６６】
「非置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義したような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合している炭素の一つ）にまたはピリジンの炭素３または４に結合しているように、メチル基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換されている場合、化合物は非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００６７】
「置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルキル基について同じ意味を有する。置換ヘテロシクリルアルキル基は、限定はされないがピペリジニルアルキル基のピペリジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子に非水素原子が結合している基も含む。
【００６８】
「非置換ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、非置換アルケニル基の水素または炭素結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義したような非置換アルケニル基を指す。例えば、ビニルは、非置換アルケニル基である。ビニルの炭素がピリジンの炭素２にまたはピリジンの炭素３または４に結合しているように、ビニル基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換されている場合、化合物は非置換ヘテロシクリルアルケニル基である。
【００６９】
「置換ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、置換アラルケニル基が非置換アラルケニル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルケニル基について同じ意味を有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルケニル基は、限定はされないがピペリジニルアルケニル基のピペリジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子に非水素原子が結合している基も含む。
【００７０】
「非置換ヘテロシクリルアルキニル」という用語は、非置換アルキニル基の水素または炭素結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義したような非置換アルキニル基を指す。例えば、アセチレンは、非置換アルキニル基である。アセチレンの炭素がピリジンの炭素２にまたはピリジンの炭素３または４に結合しているように、アセチレン基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換されている場合、化合物は非置換ヘテロシクリルアルキニル基である。
【００７１】
「置換ヘテロシクリルアルキニル」という用語は、置換アラルキニル基が非置換アラルキニル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルキニル基について同じ意味を有する。置換ヘテロシクリルアルキニル基は、限定はされないがピペリジニルアルキニル基のピペリジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子に非水素原子が結合している基も含む。
【００７２】
「非置換アルコキシ」という用語は、水素原子への結合が先に定義したような他の非置換アルキル基の炭素原子への結合により置換されているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００７３】
「置換アルコキシ」という用語は、水素原子への結合が先に定義したような他の置換アルキル基の炭素原子への結合により置換されているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００７４】
「医薬的に許容される塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。無機塩基の塩としては、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属；カルシウム、およびマグネシウムまたはアルミニウムのようなアルカリ土類金属；およびアンモニアが挙げられる。有機塩基の塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられる。無機酸の塩としては、例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸および燐酸が挙げられる。有機酸の塩として、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の塩として、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンが挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００７５】
「互変異性体」は、互いに平衡である化合物の異性体を意味する。異性体の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、有機もしくは水溶液であるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液においては、ケトンは典型的にはそのエノール型と平衡している。すなわち、ケトンおよびそのエノールは、互いに互変異性体と呼ばれる。当業者に容易に理解されるように、種々の官能基および他の構造は互変異性を示し、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００７６】
本発明の化合物は溶媒和、特に、水和することができる。本化合物または本化合物を含む組成物の製造中に水和が起こる、または、本化合物の吸湿性故に時間とともに水和が起こり得る。
【００７７】
一部の実施形態は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」という用語は、医薬的または治療的に活性な薬剤の誘導体、例えば、エステルおよびアミドを意味し、その誘導体は、その薬剤と比べて例えば向上した送達および治療的価値のような向上した特性を有しており、酵素的または化学的プロセスによりその薬剤に転化することができるものである。例えば、Ｒ．Ｅ．Ｎｏｔａｒｉ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｎ．Ｂｏｄｏｒ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ６：１６５−１８２（１９８１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；およびＡ．Ｇ．Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９０）を参照されたい。すなわち、プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を変える、薬剤の副作用または毒性を遮蔽する、薬剤の風味を向上させる、または薬剤の他の特徴または特性を変化させるように設計することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、表現から明らかなように、任意のまたは全ての非対称原子において強化または分解された光学的異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学的異性体を、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーが実質的に含まれないように、単離または合成することができる。全てのそのような立体異性体は、本発明の範囲内である。
【００７９】
本明細書で用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の官能基部位を含む反応が行われるときに、カルボン酸官能基を封鎖または保護するために用いられるカルボン酸保護性エステル基を指す。カルボキシ保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰＰ．１５２−１８６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に開示されており、それを本明細書に参照して組み込む。さらに、カルボキシ保護基をプロドラッグとして用いることができ、そのカルボキシ保護基を例えば酵素的加水分解によりインビボで容易に開裂して、生物学的に活性な親薬物を放出させることができる。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、においてプロドラッグの概念を議論しており、それを本明細書に参照して組み込む。そのようなカルボキシ保護基は、当業者に周知であり、米国特許第３，８４０，５５６および３，７１９，６６７号、Ｓ．Ｋｕｋｏｌｊａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：６２６７−６２６９（１９７１）およびＧ．Ｅ．Ｇｕｔｏｗｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２１：１７７９−１７８２（１９７０）に記載されているように、ペニシリンおよびセファロスポリン分野におけるカルボキシル基の保護に広く用いられており、その開示内容を本明細書に参照して組み込む。カルボキシル基を含む化合物用のプロドラッグとして有用なエステルの例を、例えば、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＰＰ．１４−２１：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）に見ることができ、それを本明細書に参照して組み込む。代表的カルボキシ保護基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、または第三ブチル等）；ハロアルキル；アルケニル；シクロヘキシル、シクロペンチル等のようなシクロアルキルおよびその置換誘導体；シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル等のようなシクロアルキルアルキルおよびその置換誘導体；アリールアルキル、例えば、フェネチルまたはベンジル、および、アルコキシベンジルまたはニトロベンジル基等のようなその置換誘導体；アリールアルケニル、例えば、フェニルエテニル等；アリールおよびその置換誘導体、例えば、５−インダニル等；ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アセトキシメチル、ブチリロキシメチル、バレリトキシメチル、イソブチリロキシメチル、イソバレリロキシメチル、１−（プロピオニロキシ）−１−エチル、１−（ピバロイロキシル）−１−エチル、１−メチル−１−（プロピオニロキシ）−１−エチル、ピバロイロキシメチル、プロピオニロキシメチル等のようなアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニロキシメチル、シクロブチルカルボニロキシメチル、シクロペンチルカルボニロキシメチル、シクロヘキシルカルボニロキシメチル等のようなシクロアルカノイロキシアルキル基；ベンゾイロキシメチル、ベンゾイロキシエチル等のようなアロイロキシアルキル；ベンジルカルボニロキシメチル、２−ベンジルカルボニロキシエチル等のようなアリールアルキルカルボニロキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシロキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等のようなアルコキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニロキシメチル、ｔ−ブチロキシカルボニロキシメチル、１−エトキシカルボニロキシ−１−エチル、１−シクロヘキシロキシカルボニロキシ−１−エチル等のようなアルコキシカルボニロキシアルキル；ｔ−ブチロキシカルボニルアミノメチル等のようなアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチル等のようなアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチル等のようなアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボニロキシメチル等のようなヘテロ環式カルボニロキシアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル等のようなジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等のような（５−（アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等のような（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルである。
【００８０】
本明細書で用いられる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、合成手順中に、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する、またはアミノ基を望ましくない反応から保護することを意図した基を指す。一般的に用いられるＮ−保護基が、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に開示されており、それを本明細書に参照して組み込む。例えば、Ｎ−保護基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ａ−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基；ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート形成性基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等のようなアルキル基；およびトリメチルシリル等のようなシリル基を挙げることができる。一部の実施形態において、Ｎ−保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００８１】
本明細書で用いられる「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００８２】
本明細書で用いられる、保護基、アミノ酸または他の化合物のための略語は、特記しない限り、一般的使用法、認められた略号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）に従う。
【００８３】
本明細書で用いられる「実質的に純粋な」という用語は、そのような純度を評価するために当業者により用いられる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的分析方法により決められるような容易に検出可能な不純物を含まないように見える充分な均質さ、または、さらなる精製が、その物質の酵素的および生物学的活性のような物理的および化学的特性を検出可能な程度に変化させないような充分な純粋さを意味する。実質的に純粋という用語は、組成物中の物質の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約９５％以上を構成するように、ＡＡターゲッティング剤またはＡＡターゲッティング化合物が組成物の主要成分を形成する組成物を含む。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってよい。そのような場合、さらなる精製により化合物の特異的活性を増すことができる。しかしながら、ＡＡターゲッティング剤は常に特定の精製された状態で提供される必要はない。部分的に精製された組成物が、ある実施形態において、および望まれる用途に依存して有用性を有する。例えば、ＡＡターゲッティング剤の全回収率を上げる精製法により、相対的精製純度が低くなる。
【００８４】
本明細書で用いられる「生物学的活性」という用語は、化合物、組成物または他の混合物のインビボでの活性を、または、化合物、組成物または他の混合物のインビボでの投与につながる生理学的反応を指す。すなわち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物および他の混合物の治療効果、診断効果および医薬活性を含む。ポリペプチドを含むＡＡターゲッティング剤またはその組成物を本発明の修飾因子として用いた場合の「生物学的活性」または「官能性」という用語は、ＡＡターゲッティング剤に特徴的なまたは類似の少なくとも一つの活性を示すペプチドに言及する。
【００８５】
本明細書で用いられる「薬物動態」という用語は、投与された化合物の経時的な血清中濃度を指す。薬力学は、標的および非標的組織中の投与された化合物の経時的な濃度、および標的組織への効果（例えば、薬効）および非標的組織への効果（例えば、毒性）を指す。特定のターゲッティング剤または生物学的薬剤について、不安定結合を用いることにより、またはリンカーの化学的性質を修飾する（例えば、溶解度、電荷等を変化させる）ことにより、例えば薬物動態または薬力学が向上するように設計することができる。
【００８６】
本明細書で用いられる「有効量」および「治療有効量」という用語は、ＡＡターゲッティング剤に特徴的な一以上の生物学的活性の水準の観察可能な変化を支持するのに有用なまたはそれを支持することができるＡＡターゲッティング剤またはＡＡターゲッティング剤を含む化合物の量、または有益な効果、例えば、それを受容した者の症状の緩和を与えるのに充分な投与量を指す。任意の特定の被験者について特異的な治療有効投与量水準は、治療される症状または障害、症状または障害の重症度、特定の化合物の活性、投与経路、化合物のクリアランス率、治療の持続期間、化合物と組み合わされたまたは同時に用いられる薬剤、被験者の年齢、体重、性別、食事および一般的健康状態等、並びに、医学分野および科学において周知の他の因子、を含む種々の因子に依存する。治療有効量は、治療される組織中における血管新生の測定可能な阻害を提供するのに充分なＡＡターゲッティング化合物の量、すなわち、血管新生阻害量であり得る。血管新生の阻害は、インサイチューで免疫組織化学により、または、当業者に知られている他の方法により測定することができる。「治療有効量」を決める際に考慮に入れられる種々の一般的考察は、当業者に知られており、例えば、Ｇｉｌｍａｎ、Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９０）；；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０）に記載されている。
【００８７】
一つの態様において、本発明は、ＡＡターゲッティング剤が、抗体の結合部位に共有結合している種々のターゲッティング化合物を提供する。
【００８８】
もう一つの態様において、本発明は、ＡＡターゲッティング剤の少なくとも一つの物理的または生物学的特徴を変化させる方法を含む。これらの方法は、ＡＡターゲッティング剤を抗体の結合部位に直接またはリンカーを介して共有結合させることを含む。修飾することができるＡＡターゲッティング剤の特徴としては、結合親和性、分解し易さ（例えば、プロテアーゼによる）、薬物動態、薬力学、免疫原性、溶解性、親油性、親水性、疎水性、安定性（程度の差はあるが安定であること、および計画された分解）、硬直性、柔軟性、抗体結合の調整等が挙げられるが、これらに限定されない。また、特定のＡＡターゲッティング剤の生物学的効能は、抗体により提供されるエフェクター機能を付加することにより増すことができる。例えば、抗体は、補体媒介エフェクター機能のようなエフェクター機能を提供する。いかなる理論により拘束されることも望まないが、ＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、通常、インビボにおいて寸法のより小さなＡＡターゲッティング剤の半減期を延ばすことができる。すなわち、一つの態様において、本発明は、ＡＡターゲッティング剤の効果的循環半減期を延ばす方法を提供する。
【００８９】
一つの態様において、ＡＡターゲッティング剤を抗体の結合部位に共有結合させることにより、抗体の生物学的活性を修飾する方法を提供する。いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、抗原への実質的に低下した抗体結合は、その抗原が抗体結合部位に接触することを立体的に妨害する結合したＡＡターゲッティング剤から生じ得る。あるいは、共有結合により修飾された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が、抗原への結合に重要であるなら、実質的に低下した抗原結合が生じ得る。一方、結合したＡＡターゲッティング剤が、抗原が抗体結合部位に接触することを立体的に障害しないなら、および／または、共有結合により修飾された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が、抗原への結合に重要でないなら、抗原への実質的に増加した抗体結合が生じ得る。
【００９０】
一つの態様において、本発明は、抗体の結合部位を修飾してトロンボスポンジン結合性コグネートへの結合特異性を生じさせる方法を含む。そのような方法は、ＡＡターゲッティング剤がトロンボスポンジンペプチドに基づいてなる本明細書に記載のＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物のリンカー上の化学的部分へ、抗体の結合部位中の反応性アミノ酸側鎖を共有結合させることを含む。リンカーの化学的部分は、ＡＡターゲッティング剤から充分に離れているので、ＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が抗体結合部位に共有結合した場合、ＡＡターゲッティング剤はそのコグネートに結合することができる。典型的に、抗体は、標的分子に特異的であると考えられない。ある実施形態においては、共有結合が生じる前の抗体は、トロンボスポンジン結合性コグネートへの親和性が約１×１０−５モル／リッター未満である。しかしながら、抗体がＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物に共有結合した後、修飾された抗体は、好ましくは、標的分子への親和性が、少なくとも約１×１０−６モル／リッター、または、少なくとも約１×１０−７モル／リッター、または、少なくとも１×１０−８モル／リッター、または、少なくとも１×１０−９モル／リッター、または、少なくとも約１×１０−１０モル／リッターである。
（ＡＡターゲッティング剤）
【００９１】
ＡＡターゲッティング剤は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号２）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号３）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号４）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号５）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号６）；
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号７）；
Ｒ２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号８）；
Ｒ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号９）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１０）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１１）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１２）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１３）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１４）；
Ｒ２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１５）；
Ｒ２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ３  （配列番号１６）；および
Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３  （配列番号１７）；ここで、
Ｒ１はＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｒ３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物である。
【００９２】
ＡＡターゲッティング化合物は、当該分野において周知の技術を用いて調製することができる。典型的に、ペプチジルＡＡターゲッティング剤の合成は、最初のステップであり、本明細書に記載のように行われる。次に、ターゲッティング剤は、接続性成分（リンカー）への結合のために誘導され、次に抗体と結合される。当業者は、用いられる特定の合成ステップが、３つの成分の正確な性質に依存することを容易に理解する。すなわち、本明細書に記載のＡＡターゲッティング剤−リンカーコンジュゲート体およびＡＡターゲッティング化合物は、容易に合成することができる。
【００９３】
ＡＡターゲッティング剤ペプチドは、当業者に知られている多くの技術により合成することができる。固相ペプチド合成については、例示的な技術の要約を、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９９７）に見ることができる。
【００９４】
典型的に、所望のペプチドＡＡターゲッティング剤は、当分野で周知の手順に従って固相で連続的に合成される。例えば、米国特許出願第２００３／００４５４７７を参照されたい。リンカーは、固相で部分的にまたは全体としてペプチドに結合することができる、または、樹脂からペプチドを除去した後に溶液相技術を用いて加えることができる（図６Ａおよび６Ｂを参照）。例えば、Ｎ−保護アミノおよびカルボン酸含有結合部分を、４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−ポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）のような樹脂に結合することができる。適当な酸（例えば、ＢｏｃについてはＴＦＡ）または塩基（例えば、Ｆｍｏｃについてはピペリジン）によりＮ−保護基を除去し、ペプチド配列を、正常なＣ末端からＮ末端への方向に発生させることができる（図６Ａを参照）。あるいは、まずペプチド配列を合成し、最後にリンカーをＮ末端アミノ酸残基に付加することができる（図６Ｂを参照）。さらにもう一つの方法は、合成中に適当な側鎖を脱保護すること、および適度に反応性であるリンカーを用いて誘導することを含む。例えば、リジン側鎖を脱保護し、活性エステルを有するリンカーと反応させることができる。あるいは、側鎖に既に結合している適当に保護されたリンカー部分を有するアミノ酸誘導体（図６Ｂを参照）または、ある場合には、α−アミノ窒素を、成長しているペプチド配列の一部として加えることができる。
【００９５】
固相合成の終了時に、連続してまたは単一操作で、ターゲッティング剤−リンカー複合体を樹脂から除去し脱保護する。ターゲッティング剤−リンカー複合体の除去および脱保護は、樹脂結合ペプチド−リンカー複合体を開裂試薬で、例えばチアニゾール、水またはエタンジチオールのようなスカベンジャーを含むトリフルオロ酢酸で処理することにより、単一操作で行うことができる。ターゲッティング剤の脱保護および放出後、ターゲッティング剤ペプチドのさらなる誘導を行うことができる。
【００９６】
充分に脱保護されたターゲッティング剤−リンカー複合体を、以下のタイプの任意のものまたは全てを用いる一連のクロマトグラフィーステップにより精製する。酢酸塩形の弱い塩基性の樹脂上でのイオン交換；誘導されていないポリスチレンジビニルベンゼン（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＸＡＤ）上での疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィー；例えばＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５、ＬＨ−２０または向流分配上での分配クロマトグラフィー；オクチル−またはオクタデシルシリル−シリカ結合相カラム充填剤上での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特に、逆相ＨＰＬＣ。
（抗体）
【００９７】
本明細書で用いられる「抗体」という用語は、免疫反応性活性を有する重鎖および／または軽鎖を含むポリペプチド分子を含む。抗体は、Ｂ細胞およびその変異体の産物であるイムノグロブリン、および、Ｔ細胞およびその変異体の産物であるＴ細胞受容体（ＴｃＲ）を含む。イムノグロブリンは、イムノグロブリンκおよびλにより実質的にコードされている一以上のポリペプチド、α、γ、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、および、無数のイムノグロブリン可変領域遺伝子を含むタンパク質である。軽鎖は、κまたはλと分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεと分類され、それぞれ、イムノグロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥを順次定義する。重鎖のサブクラスも知られている。例えば、ヒトにおけるＩｇＧ重鎖は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４サブクラスのいずれかであり得る。
【００９８】
典型的イムノグロブリン構造単位は、テトラマーを含むことが知られている。各テトラマーは、ポリペプチド鎖の２つの同一対からなり、各対は、一つの「軽鎖」（約２５ｋＤ）および一つの「重鎖」（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原の認識に責任を負う約１００〜１１０以上のアミノ酸の可変領域を定義する。可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれ、これらの軽鎖および重鎖を指す。抗体のアミノ酸は、天然産または非天然産であってもよい。
【００９９】
２つの結合部位を含む抗体は、２つの相補性または抗原認識部位を有する点において２価である。典型的な天然二価抗体はＩｇＧである。脊椎動物の抗体は、通常、２つの重鎖および２つの軽鎖を含むが、重鎖のみの抗体も知られている。Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６（４）：２３０−２３５（１９９１）を参照されたい。そのような抗体は２価であり、重鎖の対合により形成される。抗体は、ＩｇＡの２量体形および５量体ＩｇＭ分子の場合のように多価でもよい。抗体は、抗体鎖が、参照される哺乳動物の抗体鎖と別々に同族であるハイブリッド抗体も含む。重鎖と軽鎖の一つの対は、一つの抗原に特異的な結合部位を有し、重鎖と軽鎖の他の対は、異なる抗原に特異的な結合部位を有する。そのような抗体は、同時に２つの異なる抗原を結合することができるので二重特異的と呼ばれる。抗体は、例えば、ＦａｂまたはＦａｂ’フラグメントの場合のように１価であってもよい。
【０１００】
抗体は、全長無傷抗体として、または、種々のペプチダーゼまたは化学物質を用いて消化することにより生成される多くの充分に特徴付けられたフラグメントとして存在する。すなわち、例えば、ペプシンが、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合の下側の抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によりＶＨ−ＣＨ１に結合している軽鎖であるＦａｂの２量体であるＦ（ａｂ’）２を生成する。Ｆ（ａｂ’）２は、穏やかな条件下に還元してヒンジ領域中のジスルフィド結合を破壊し、それにより、Ｆ（ａｂ’）２２量体をＦａｂ’モノマーに転化することができる。Ｆａｂ’モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の一部を有するＦａｂフラグメントである（他の抗体フラグメントの詳細な説明については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．），Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）を参照されたい。）。もう一つの例として、パパインを用いる部分的消化により、１価Ｆａｂ／ｃフラグメントを産生することができる。Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２９５：７１２−７１４（１９８２）を参照されたい。種々の抗体フラグメントが、無傷抗体の消化の観点で定義されているが、当業者は、任意の種々の抗体フラグメントを、化学的にまたは組み換えＤＮＡ手法を用いて新たに合成することができることを理解する。すなわち、本明細書で用いられる抗体という用語は、全抗体の修飾により生成された、新たに合成された、または組み換えＤＮＡ手法により得られた抗体フラグメントも含む。当業者は、全抗体よりも抗体フラグメントを用いる方が有利である状況があることを理解する。例えば、抗体フラグメントの小さな寸法により、クリアランスが迅速になり、充実性腫瘍への接近が向上することになり得る。
【０１０１】
組み換え抗体は、従来の全長抗体、ハイブリッド抗体、重鎖抗体、タンパク質分解から知られる抗体フラグメント、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）のような抗体フラグメント、ＶＨまたはＶＬのような単一領域フラグメント、ダイアボディー、領域欠失抗体、ミニボディー等であってよい。Ｆｖ抗体は約５０ｋＤの寸法であり、軽鎖および重鎖の可変領域を含む。軽鎖および重鎖はバクテリア中で発現することができ、そこで、集合してＦｖフラグメントになる。あるいは、２つの鎖を加工して鎖間ジスルフィド結合を形成してｄｓＦｖを得ることができる。単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）は、ポリペプチドが折りたたまれたときに、得られる第３構造が抗原結合部位の構造に類似しているように、介在するリンカー配列により結合されたＶＨおよびＶＬ配列領域を含む単一のポリペプチドである。Ｊ．Ｓ．Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：５８７９−５８８３（１９８８）を参照されたい。当業者は、特定の発現方法および／または望まれる抗体分子に依存して、組み換え抗体の適切な加工を行って、所望の再構成または再び組み立てられた抗体を得ることができることを理解する。例えば、世界的ウェブＵＲＬ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｅｌｌｆａｃｔｏｒｉｅｓ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／３／１／１１で利用できるＶａｌｌｅｊｏ  ａｎｄ  Ｒｉｎａｓ，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ．を参照されたい。
【０１０２】
単一領域抗体は、抗体の最も小さな官能的結合単位（寸法が約１３ｋＤ）であり、重鎖ＶＨまたは軽鎖ＶＬの可変領域に相当する。米国特許第６，６９６，２４５号、ＷＯ０４／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９およびＷＯ０３／００２６０９を参照されたい。単一領域抗体は、細菌、酵母、および他の低級真核生物発現系中で充分に発現される。領域欠失抗体は、全長抗体に対して欠失しているＣＨ２のような領域を有する。多くの場合、そのような領域欠失抗体、特にＣＨ２欠失抗体は、その全長対応物に対して向上したクリアランスを提供する。ダイアボディーは、２つのＶＨ領域を含む第１の融合タンパク質を、２つのＶＬ領域を含む第２の融合タンパク質に接続させることにより形成される。ダイアボディーは、全長抗体と同様に、２価であり、二重特異的であってよい。ミニボディーは、ＶＨ、ＶＬまたは、介在ＩｇＧヒンジを介してまたは直接ＣＨ３に結合しているｓｃＦｖを含む融合タンパク質である。Ｔ．Ｏｌａｆｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１７：３１５−３２３（２００４）を参照されたい。ミニボディーは、領域欠失抗体と同様に、全長抗体の結合特異性を保存するように加工されるが、小さな分子量故にクリアランスが向上している。
【０１０３】
Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）は、２つの鎖からなるジスルフィド結合ヘテロ２量体である。２つの鎖は、通常、抗体ヒンジ領域に似ているアミノ酸の短い延長部分におけるＴ細胞原形質膜の直ぐ外側にジスルフィド結合している。各ＴｃＲ鎖は、一つの抗体様可変領域と一つの定常領域とからなる。全長ＴｃＲは分子量が約９５ｋＤであり、個々の鎖は３５〜４７ｋＤの大きさである。例えば、当分野で周知の方法を用いて可溶性タンパク質として製造することができる可変領域のような受容体の一部も、ＴｃＲの意味に含まれる。例えば、米国特許第６，０８０，８４０号およびＡ．Ｅ．ＳｌａｎｅｔｚおよびＡ．Ｌ．Ｂｏｔｈｗｅｌｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１７９−１８３（１９９１）は、ＴｃＲの細胞外領域を、Ｔｈｙ−１のグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）膜アンカー配列につなぎ合わせることにより調製される可溶性Ｔ細胞受容体を記載している。この分子は、ＣＤ３の不存在下に細胞表面上に発現され、ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ（ＰＩ−ＰＬＣ）で処理することにより膜から開離することができる。可溶性ＴｃＲは、本質的に米国特許第５，２１６，１３２号およびＧ．Ｓ．Ｂａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１５５号：１７５−１９１（１９９２）に記載のように、ＴｃＲ可変領域を抗体重鎖ＣＨ２またはＣＨ３領域にカップリングすることにより調製する、または、Ｅ．Ｖ．Ｓｈｕｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：７５４−７５９（２０００）またはＰ．Ｄ．Ｈｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：５３８７−５３９２（２０００）に記載のように、可溶性ＴｃＲ単鎖として調製することもできる。本発明のある実施形態では、ＴｃＲ「抗体」を可溶性抗体として用いる。ＴｃＲの結合部位は、抗体について前述したものと同じ方法を用いてＣＤＲ領域および他の骨格残基を参照することにより確認することができる。
【０１０４】
結合部位は、抗原の結合に加わる抗体分子の部分を指す。抗原結合部位は、重（「Ｈ」）鎖および軽（「Ｌ」）鎖のＮ末端可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基により形成される。抗体可変領域は、「骨格領域」（ＦＲ）として知られている充分に保全されている側面隣接延長部分の間に介在している「超可変領域」または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる３つの高度に分岐した延長部分を含む。軽鎖の３つの超可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）および重鎖の３つの超可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）が、３次元空間中に互いに相対的に配置されて抗原結合性表面またはポケットを形成する。重鎖抗体またはＶＨ領域において、重鎖の３つの超可変領域により抗原結合部位が形成される。ＶＬ領域において、軽鎖の３つの超可変領域により抗原結合部位が形成される。
【０１０５】
結合部位を作る特定の抗体中のアミノ酸残基の同一性は、当該分野において周知の方法を用いて決めることができる。例えば、抗体ＣＤＲは、最初にＫａｂａｔ  ｅｔａｌ．により定義された超可変領域として確認することができる。Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＩＨ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．（１９９２）を参照されたい。ＣＤＲの位置は、最初にＣｈｏｔｈｉａらにより記載された構造上ループ構造として確認することもできる。例えば、Ｃ．ＣｈｏｔｈｉａおよびＡ．Ｍ．Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃ．Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３（１９８９）；およびＡ．Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：１７５−１８２（１９９０）を参照されたい。他の方法は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの妥協策でありＯｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ  ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現時点ではＡｃｃｅｌｒｙｓ）を用いて誘導される「ＡｂＭ定義」または、Ｒ．Ｍ．ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６）に記載されているＣＤＲの「接触定義」を含む。表２は、種々の既知の定義に基づいてＣＤＲを確認するものである。
【表２】
2008531734.tif 000015
配列のみから抗体中のＣＤＲを確認することができる一般的ガイドラインを以下に示す。
ＬＣＤＲ１
出発−約２４個の残基。
その前の残基は常にＣｙｓである。
その後の残基は常にＴｒｐであり、典型的には、Ｔｙｒ−Ｇｌｎが続くが、Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｐｈｅ−ＧｌｎまたはＴｙｒ−Ｌｅｕも続く。
長さは１０〜１７個の残基である。
ＬＣＤＲ２
Ｌ１の末端の後に１６個の残基。
その前の配列は通常Ｉｌｅ−Ｔｙｒであるが、Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅ−ＬｙｓまたはＩｌｅ−Ｐｈｅでもよい。
長さは通常７個の残基である。
ＬＣＤＲ３
出発−Ｌ２の末端の後に３３個の残基。
その前の残基はＣｙｓである。
その後の配列は、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙである。
長さは７〜１１個の残基である。
ＨＣＤＲ１
出発−約２６個の残基、Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭ定義によるとＣｙｓの後に４個の残基；Ｋａｂａｔ定義によると出発は５個残基後である。
前の配列はＣｙｓ−Ｘ−Ｘ−Ｘである。
後の残基はＴｙｐであり、典型的にＶａｌが続くが、ＩｌｅまたはＡｌａも続く。
長さは、ＡｂＭ定義によると１０〜１２個の残基であり；Ｃｈｏｔｈｉａ定義は最後の４個の残基を排除する。
ＨＣＤＲ２
出発−ＣＤＲ−Ｈ１のＫａｂａｔ／ＡｂＭ定義の末端の後の１５残基。
前の配列は、典型的にＬｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙであるが、多くの変異が可能である。
後の配列は、Ｌｙｓ／Ａｒｇ−Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｖａｌ／Ｐｈｅ／Ｔｈｒ／Ａｌａ−Ｔｈｒ／Ｓｅｒ／Ｉｌｅ／Ａｌａである。
長さは、Ｋａｂａｔ定義で１６〜１９個の残基であり；ＡｂＭ定義では最後の７個の残基を排除する。
ＨＣＤＲ３
出発−ＣＤＲ−Ｈ２の末端の後の３３残基（Ｃｙｓの後に２個の残基）。
前の配列は、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｘ（典型的にＣｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ）である。
後の配列はＴｒｐ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙである。
長さは３〜２５個の残基である。
【０１０６】
ＣＤＲの外側であるが、それにも拘わらず結合部位の内張りの一部である側鎖を有することにより結合部位の一部を構成する（すなわち、結合部位を介する結合として利用できる）特定の抗体中におけるアミノ酸残基の同一性は、分子モデリングおよびＸ線結晶学のような当分野で周知の方法を用いて決めることができる。例えば、Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）を参照されたい。
【０１０７】
前述のように、抗体に基づくＡＡターゲッティング化合物を調製する際に用いることができる抗体は、抗体結合部位中に反応性側鎖を必要とする。反応性側鎖は天然に存在する、または、突然変異により抗体中に配することができる。抗体結合部位の反応性残基は、最初に抗体を作ることが確認されたリンパ球様細胞中に存在する核酸により残基がコードされる場合のように、抗体に結合する。あるいは、特定の残基をコードするようにＤＮＡを意図的に突然変異することによりアミノ酸残基が生じ得る（例えば、Ｍｅａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．のＷＯ  ０１／２２９２２を参照）。反応性残基は、例えば、ここで説明した独自のコドン、ｔＲＮＡおよびアミノアシル−ｔＲＮＡを用いる生合成的組み込みにより生じる天然ではない残基であい得る。もう一つの観点において、アミノ酸残基またはその反応性官能基（例えば、求核性アミノ基またはスルフヒドリル基）を、抗体結合部位中のアミノ酸残基に結合させることができる。すなわち、本明細書で用いられる「抗体の結合部位中のアミノ酸残基を介して」生じる抗体との共有結合は、結合が、抗体結合部位のアミノ酸残基への直接の結合である、または、抗体結合部位のアミノ酸残基の側鎖に結合している化学的部分を介した結合であり得ることを意味する。
【０１０８】
触媒的抗体は、一以上の反応性アミノ酸側鎖を含む結合部位を有する抗体の一つの供給源である。そのような抗体には、アルドラーゼ抗体、βラクタマーゼ抗体、エステラーゼ抗体およびアミダーゼ抗体等がある。
【０１０９】
一つの実施形態は、マウスモノクローナル抗体ｍＡｂ  ３８Ｃ２またはｍＡｂ  ３３Ｆ１２のようなアルドラーゼ抗体、並びに、そのような抗体の適当にヒト化されたキメラ形を含む。マウスｍＡｂ  ３８Ｃ２は、ＨＣＤＲ３に近いがその外側にある反応性リジンを有しており、反応性免疫化および機械的に類似の天然アルドラーゼ酵素により発生した新しいクラスの触媒的抗体のプロトタイプである。Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：２０８５−２０９２（１９９７）を参照されたい。使用してよい他のアルドラーゼ触媒的抗体としては、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１５を有するハイブリドーマ８５Ａ２、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１４を有するハイブリドーマ８５Ｃ７、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１７を有するハイブリドーマ９２Ｆ９、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２３を有するハイブリドーマ９３Ｆ３、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２４を有するハイブリドーマ８４Ｇ３、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１８を有するハイブリドーマ８４Ｇ１１、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１９を有するハイブリドーマ８４Ｈ９、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２５を有するハイブリドーマ８５Ｈ６およびＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１６であるハイブリドーマ９０Ｇ８により生成される抗体がある。反応性リジンを介して、これらの抗体は、天然アルドラーゼのエナミン機構を用いてアルドールおよびレトロアルドール反応を触媒する。例えば、Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１７９７−１８００（１９９５）；Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：２０８５−２０９２（１９９７）；Ｇ．Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３８：３７３８−３７４１（１９９９）；Ａ．Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７：３８７８−３８８３（２０００）を参照されたい。アルドラーゼ抗体および、アルドラーゼ抗体を発生させる方法が、米国特許第６，２１０，９３８号、６，３６８，８３９号、６，３２６，１７６号、６，５８９，７６６号、５，９８５，６２６号および５，７３３，７５７号に開示されている。
【０１１０】
ＡＡターゲッティング化合物は、チオエステラーゼおよびエステラーゼ触媒的抗体の結合部位において見られるように反応性システインにＡＡターゲッティング剤を結合させることにより形成することもできる。適当なチオエステラーゼ触媒的抗体が、Ｋ．Ｄ．Ｊａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２５３２−２５３６（１９９４）に記載されている。適当なエステラーゼ抗体が、Ｐ．Ｗｉｒｓｃｈｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：１７７５−１７８２（１９９５）に記載されている。反応性アミノ酸含有抗体は、反応性アミノ酸をコードするために抗体結合部位残基を突然変異させる、または反応性基を含むリンカーを用いて抗体結合部位中のアミノ酸側鎖を化学的に誘導することを含む、当分野で周知の方法により調製することができる。
【０１１１】
ここに用いるのに適した抗体は、従来の免疫化、インビボでの反応性免疫化により、または、ファージ表示を用いるようなインビトロでの反応性選択により得ることができる。抗体は、ハイブリドーマまたは細胞融合法により、またはインビトロ宿主細胞発現系により得ることもできる。抗体は、ヒトまたは他の動物種において生成することができる。一つの動物種から得られた抗体を修飾して、もう一つの動物種に反映させることができる。例えば、ヒトキメラ抗体は、抗体の少なくとも一つの領域がヒト免疫グロブリンからのものである抗体である。ヒトキメラ抗体は、典型的には、ヒトイムノグロブリンに相同的なアミノ酸配列を有する定常領域を有する非ヒト動物、例えば、げっ歯類に相同的な可変領域アミノ酸配列を有すると理解される。これに対して、ヒト化抗体は、非ヒト抗体からのＣＤＲ配列を使用し、大部分または全ての可変骨格領域配列および全ての定常領域配列は、ヒトイムノグロブリンからのものである。キメラおよびヒト化抗体は、ＣＤＲグラフト化手段（例えば、Ｎ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４：４２４−４３３（１９８９）；Ｃ．Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９−１００３３（１９８９）を参照されたい）、チェーン・シャッフリング法（ｃｈａｉｎ  ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）（例えば、Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：８９１０−８９１５（１９９８）を参照されたい）、遺伝子工学分子モデリング法（例えば、Ｍ．Ａ．Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：９６９−９７３（１９９４）を参照されたい）、等のような当分野で周知の方法により調製することができる。
【０１１２】
非ヒト抗体をヒト化する方法が当分野で記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された一以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「重要」残基と呼ばれることが多く、典型的には「重要」可変領域から得られる。ヒト化は、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒらの方法（例えば、Ｐ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｍ．Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８）を参照されたい。）に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置き換えることにより行うことができる。従って、そのような「ヒト化」抗体は、本質的に無傷未満のヒト可変領域が非ヒト種からの対応する配列により置換されているキメラ抗体である。実際、ヒト化抗体は、典型的には、一部の超可変領域およびおそらくは一部の骨格（ＦＲ）残基が、げっ歯類抗体中の類似の部位からの残基により置換されているヒト抗体である。
【０１１３】
ヒト化抗体を作るために用いられる軽鎖および重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、抗体がヒト治療用途を意図している場合、抗原性およびヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を低下させるのに非常に重要である。いわゆる「最適」法によれば、ヒト化に用いられるヒト可変領域は、意図するげっ歯類可変領域との高度の相同性に基づき既知の領域のライブラリーから選択される（Ｍ．Ｊ．Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６−２３０８（１９９３）；Ｍ．ＣｈｏｔｈｉａおよびＡ．Ｍ．Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。もう一つの方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導された骨格領域を用いる。複数の異なるヒト化抗体に対して、同じ骨格を用いることができる（例えば、Ｐ．Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５−４２８９（１９９２）；Ｌ．Ｇ．Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３−２６３２（１９９３）を参照されたい。）。
【０１１４】
Ｚ基への高い結合親和性を維持して抗体をヒト化することが、さらに重要である。この目的を達成するために、一つの方法によれば、ヒト化抗体は、親およびヒト化配列の三次元モデルを用いて親配列および種々の概念的ヒト化産物の分析により調製される。三次元イムノグロブリンモデルは、一般的に入手でき、当業者に周知である。選択された候補イムノグロブリン配列の可能な三次元立体構造を描き表示するコンピュータープログラムを利用することができる。これらの表示を調べると、Ｚ基への結合に対して候補イムノグロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割を分析することができる。このように、標的抗原への増加した親和性のような所望の抗体の特徴が達成されるように受容者および重要配列からＦＲ残基を選択および組み合わせることができる。
【０１１５】
ヒト化ネズミアルドラーゼ抗体の種々の形が考えられる。一つの実施形態は、ヒト定常領域ＣκおよびＣγ１１を有するヒト化アルドラーゼ触媒的抗体ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１またはｈ３８ｃ２  Ｆａｂを用いる。Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．３３２：８８９−８９９（２００３）は、ｈ３８ｃ２  Ｆａｂおよびｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１を生成するために用いることができる遺伝子配列およびベクターを開示している。ヒト生殖細胞系Ｖｋ遺伝子ＤＰＫ−９（配列番号３６）およびヒトＪｋ遺伝子ＪＫ４（配列番号３８）を、ｍ３８ｃ２のκ軽鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用し、ヒト生殖細胞系遺伝子ＤＰ−４７（配列番号３７）およびヒトＪＨ遺伝子ＪＨ４（配列番号３９）を、ｍ３８ｃ２の重鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用した。図７Ａは、ｍ３８ｃ２（配列番号それぞれ３２および３３）、ｈ３８ｃ２（配列番号それぞれ３４および３５）およびヒト生殖細胞系中の可変軽鎖と重鎖との間の配列配置を示している。ｈ３８ｃ２は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４定常領域（任意のそれらのアロタイプを含む）を利用することができる。図７Ｂは、Ｇ１ｍ（ｆ）アロタイプを使用するｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の一つの実施形態を示す。このｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を、配列番号４０および４１にそれぞれ示す。抗体がＧ１ｍ（ｆ）アロタイプを有するｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である式ＩＩまたはＩＩＩのＡＡターゲッティング化合物の特定の実施形態において、配列番号４１の９９位におけるリジン残基の側鎖にＺが結合する。この残基を、図７Ｂにおいて太文字で示す。もう一つの実施形態は、ｈ３８ｃ２の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）およびＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４からの定常領域を含むキメラ抗体を使用する。
【０１１６】
ヒト化アルドラーゼ抗体フラグメントの種々の形も考えられる。一つの実施形態は、ｈ３８ｃ２  Ｆ（ａｂ’）２を用いる。ｈ３８ｃ２  Ｆ（ａｂ’）２は、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１のタンパク質消化により生成することができる。もう一つの実施形態は、介在リンカー（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３により任意に連結されるｈ３８ｃ２からのＶＬおよびＶＨ領域を含むｈ３８ｃ２  ｓｃＦｖを使用する。
【０１１７】
ヒト化への代替策として、ヒト抗体を発生させることができる。例えば、免疫化（または、触媒的抗体の場合は、反応性免疫化）の際に、内因性イムノグロブリンを生成することなくヒト抗体の全長体を生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を生成することができる。例えば、キメラおよび生殖細胞系イムノグロブリン遺伝子配列中の抗体重鎖結合性領域（ＪＨ）遺伝子をホモ接合的に欠失させてそのような生殖細胞系突然変異マウス中に入れると、抗原攻撃時にヒト抗体が生成されることになると記載されている。例えば、Ｂ．Ｄ．Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：２０６３−２０７３（２００５）；Ｊ．Ｌ．Ｔｅｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０４：１７９３−１８００（２００４）；Ｎ．Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ａ．Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：２５５１−２５５５（１９９３）；Ａ．Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｍ．Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３−４０（１９９３）；Ｌ．Ｄ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５（１９９２）；Ｍ．Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６７０９−６７１３（１９８９）；およびＷＯ  ９７／１７８５２を参照されたい。
【０１１８】
あるいは、ファージ表示技術（例えば、Ｊ．ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３（１９９０）；Ｈ．Ｊ．ｄｅ  Ｈａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，１８２１８−１８２３０（１９９９）；およびＡ．Ｋａｎｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２９６，５７−８６（２０００）を参照されたい。）を用いて、非免疫化ドナーからのイムノグロブリン可変（Ｖ）領域遺伝子体を使用して、インビトロでヒト抗体および抗体フラグメントを生成することができる。この技術によれば、抗体Ｖ領域が、骨格内でクローニングされて、Ｍ１３またはｆｄのような線維状バクテリオファージのメジャーまたはマイナー被覆タンパク質遺伝子に入り、ファージ粒子の表面上に機能性抗体フラグメントとして表示される。線維状粒子は、ファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含むので、抗体の機能性に基づいて選択することにより、その特性を示す抗体をコードする遺伝子も選択されることになる。すなわち、ファージは、Ｂ細胞の特性の一部を模倣する。ファージ表示は、種々のフォーマットで行うことができ、例えば、Ｋ．Ｓ．ＪｏｈｎｓｏｎおよびＤ．Ｊ．Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４−５７１（１９９３）に概説されている。Ｖ遺伝子セグメントの幾つかの供給源を、ファージ表示のために用いることができる。Ｔ．Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）は、免疫化マウスの脾臓から誘導されたＶ遺伝子の小さなランダム組み合わせライブラリーから、種々の配列の抗オキサゾロン抗体を単離した。非免疫化ヒトドナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、種々の配列の抗原（自己抗原を含む）への抗体を、本質的に、Ｊ．Ｄ．Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）またはＡ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）に記載された技術に従って単離することができる。米国特許第５，５６５，３３２号および５，５７３，９０５号およびＬ．Ｓ．Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３（１９９４）も参照されたい。
【０１１９】
前述したように、ヒト抗体は、インビトロ活性化Ｂ細胞により発生させることもできる。例えば、米国特許第５，５６７，６１０号および５，２２９，２７５号およびＣ．Ａ．Ｋ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：３９９５−３９９９（１９８８）を参照されたい。
【０１２０】
本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列の修飾が考えられる。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい。適当なヌクレオチド変化を抗体核酸中に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列変異体が調製される。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列中の残基からの欠失、残基中への挿入および／または残基の置換がある。最終的構造体が所望の特性を有するならば、欠失、挿入および置換が任意に組み合わされて最終的構造体が得られる。アミノ酸の変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化のような抗体の翻訳後プロセスの変化を引き起こすこともある。
【０１２１】
突然変異発生のための好ましい位置である抗体の特定の残基または領域を確認する有用な方法は、Ｂ．Ｃ．ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＪ．Ａ．Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９）に記載のように「アラニンスキャンニングムタゲネシス」と呼ばれる。ここで、残基または標的残基の群（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕのような帯電残基）が確認され、中性または陰性帯電アミノ酸（最も好ましくは、Ａｌａまたはポリアラニン）により置き換えられて、アミノ酸と、リンカーのＺ基との相互作用が生じる。次に、置換に対する機能的感受性を示すこられのアミノ酸の位置は、置換の部位においてまたはそのために、更なるまたは他の変異体を導入することにより絞り込まれる。すなわち、アミノ酸配列変異体を導入するための部位は予め決められているが、突然変異の性質そのものは予め決められている必要はない。例えば、所与の部位における突然変異の性能を分析するために、アラニンスキャンニングまたはランダム突然変異が標的コドンまたは領域において行われ、発現された抗体変異体が、Ｚと共有結合を形成する性能についてスクリーニングする。
【０１２２】
アミノ酸配列挿入は、長さが１つの残基から百以上の残基を含むポリペプチドまで及ぶアミノ−および／またはカルボキシル末端の融合、および、単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体、または細胞毒性ポリペプチドに融合したその抗体がある。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドへの抗−抗体のＮ−またはＣ末端への融合がある。
【０１２３】
もう一つのタイプの変異体は、アミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、異なる残基により置き換えられる抗体分子中の少なくとも一つのアミノ酸残基を有する。置換突然変異のために最も興味深い部位として、超可変領域があるが、ＦＲ変化も考えられる。伝統的置換基を、「好ましい置換基」と題する以下の表３に示す。そのような置換により生物学的活性が変化するなら、アミノ酸クラスに関して以下に詳細に説明される「例示的置換」と呼ばれるより実質的な変化を導入して、生成物をスクリーニングすることができる。
【０１２４】
抗体の生物学的特性の実質的修飾には、（ａ）例えば面状または螺旋状である置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位における分子の荷電または疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩を維持することに対する効果が著しく異なる置換基の選択が伴う。天然産残基は、下記の一般的な側鎖の特性に基づいて群に分けられる。
（１）  疎水性：Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）  中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）  酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）  塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）  鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）  芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの一つの構成因子を、もう一つのクラスの構成因子に交換することを必要とする。
【０１２５】
抗体の適当な構造の維持に寄与しない任意のシステイン残基は、通常はセリンで置換して、分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を防ぐことができる。逆に、システイン結合を抗体に付加して、その安定性を向上させることができる（特に、抗体がＦｖフラグメントのような抗体フラグメントである場合）。
【０１２６】
一つのタイプの置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の一以上の超可変領域残基を置換することを含む。通常、さらなる成長のために選択される得られる変異体は、それらがそこから発生する親抗体に対して向上した生物学的特性を有する。そのような置換変異体を発生させる好都合な方法としては、ファージ表示を用いる親和性成熟を含む。簡単に言えば、幾つかの超可変領域部位（例えば、６〜７の部位）が突然変異されて、各部位において全ての全ての可能なアミノ置換が生じる。このように発生した抗体変異体は、各粒子中に包み込まれたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合として線維状ファージ粒子から一価として表示される。次に、ファージが表示した変異体は、本明細書に開示のような生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修飾用の候補超可変領域部位を確認するために、アラニンスキャンニング突然変異を行って、抗原結合に著しく寄与する超可変領域残基を確認することができる。別法として、またはそれに加えて、抗体コンジュゲート複合体の構造を分析して、抗体とＺ基との接触点を確認することが有利である。そのような接触残基および隣接残基は、本明細書に開発された技術に従って置換するための候補である。一旦そのような変異体が生じると、変異体のパネルが本明細書に記載のようにスクリーニングに付され、一以上の関連するアッセイにおいて優れた特性を有する抗体をさらなる成長のために選択することができる。
【０１２７】
抗体のもう一つのタイプのアミノ酸変異体は、抗体中に見られる一以上の炭水化物部分を欠失させることにより、および／または、抗体中に存在しない一以上のグリコシル化部位を加えることにより、抗体の最初のグリコシル化パターンを変化させる。
【０１２８】
抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ−結合またはＯ−結合である。Ｎ−結合は、アスパラギン残基の側鎖への、炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列Ａｓｎ−Ｘ’’−ＳｅｒおよびＡｓｎ−Ｘ’’−Ｔｈｒ（式中、Ｘ’’はプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、通常、アスパラギン側鎖への、炭水化物部分の酵素的結合に対する認識配列である。すなわち、ポリペプチド中に、これらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的グリコシル化部位が形成される。Ｏ−結合グリコシル化は、糖類Ｎ−アセチルガラクトースアミン、ガラクトースまたはキシロースの一つをヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに結合させることを指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも用いることができる。
【０１２９】
グリコシル化部位の抗体への付加は、（Ｎ−結合グリコシル化部位については）前記トリペプチド配列の一以上を含むように、アミノ酸配列を変化させることにより都合良く達成される。（Ｏ−結合グリコシル化部位については）最初の抗体の配列への、一以上のセリンまたはスレオニン残基の付加または置換により変化することもできる。
【０１３０】
作用因子機能について抗体を修飾する、例えば、抗原依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または抗体の補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を高めることが望ましい。これは、抗体のＦｃ領域に一以上のアミノ酸置換を導入することにより達成することができる。あるいは、２つのＦｃ領域を有する抗体を加工することができ、それにより、補体溶解およびＡＤＣＣ性能が高められるかも知れない。Ｇ．Ｔ．Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．３：２１９−２３０（１９８９）を参照されたい。
【０１３１】
抗体の血清半減期を延ばすために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載のようにサルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に、抗体フラグメント）に組み込むことができる。本明細書で用いられる「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の延長に影響を与えるＩｇＧ分子のＦｃ領域のエピトープを指す（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）。
【表３】
2008531734.tif 000016
【０１３２】
全抗体および抗体フラグメントの製造のために、種々の技術が開発された。従来は、抗体フラグメントは、無傷抗体のタンパク質消化により誘導されていた（例えば、Ｋ．ＭｏｒｉｍｏｔｏおよびＫ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４：１０７−１１７（１９９２）；Ｍ．Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１−８３（１９８５）を参照されたい。）。しかしながら、これらのフラグメントは、今では、組み換え宿主細胞により直接生成することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬおよびｓｃＦｖ抗体フラグメントは、全て、以下に詳細に説明するように、大腸菌中で発現および大腸菌から分泌することができ、それにより、これらのフラグメントを大量に容易に生成することができる。抗体フラグメントは、前述の抗体ファージライブラリーから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントを大腸菌から直接回収して、化学的にカップリングさせてＦ（ａｂ’）２フラグメントを形成することができる（Ｐ．Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２））。もう一つの手段によれば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを、組み換え宿主細胞培養株から直接単離することができる。
【０１３３】
種々の発現ベクター／宿主系を利用して、抗体を発現することができる。これらの系としては、組み換えバクテリオファージ、プラスミドまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌のような微生物；酵母発現ベクターで形質転換された酵母；ウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）が感染された昆虫細胞系；ウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）を形質移入したまたはバクテリア発現ベクター（例えば、ＴｉまたはｐＢＲ３２２プラスミド）で形質転換された植物細胞系、または動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
組み換え抗体発現において有用な哺乳動物細胞としては、ＶＥＲＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、ＣＯＳ細胞（例えばＣＯＳ−７）、Ｗ１３８、ＢＨＫ、ＨｅｐＧ２、３Ｔ３、ＲＩＮ、ＭＤＣＫ、Ａ５４９、ＰＣ１２、Ｋ５６２および２９３細胞、並びに、本明細書に記載のハイブリドーマ細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。典型的にグリコシル化されていると共に活性のために適当に再び折り重ねることが必要である抗体の調製のために哺乳動物細胞が好ましい。好ましい哺乳動物細胞には、ＣＨＯ細胞、ハイブリドーマ細胞および骨髄細胞がある。
【０１３５】
抗体の組み換え発現のための一部の例示的プロトコールが、以下に記載されている。
【０１３６】
「発現ベクター」または「ベクター」という用語は、ＤＮＡ（ＲＮＡ）配列からのポリペプチドの発現のためには、プラスミド、ファージ、ウイルスまたはベクターを指す。発現ベクターは、（１）遺伝子発現を制御する一以上の調節配列、例えば、プロモーターまたはエンハンサー、（２）一以上のポリペプチドをコードする一以上の配列、および（３）適当な転写開始および停止配列、を含む転写ユニットを含み得る。酵母または真核生物発現系において用いることを意図した発現ベクターとしては、好ましくは、宿主細胞により翻訳されたタンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列がある。あるいは、リーダーまたは輸送配列を用いることなく抗体ポリペプチドが発現される場合、それはアミノ末端メチオニン残基を含み得る。この残基を、発現された組み換えタンパク質から続いて開裂して最終的抗体産物を提供してもよいし、しなくてもよい。
【０１３７】
抗体、特に抗体フラグメントを、大腸菌のような原核生物系において発現させることができる。もう一つの例において、特異的結合剤ペプチドをコードするＤＮＡ配列を、ＰＣＲにより増幅し、例えばｐＧＥＸ−３ｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ製）のような適当なベクター中にクローニングして入れることができる。ｐＧＥＸベクターは、ベクターによりコードされたグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と、ベクタークローニング部位に挿入されたＤＮＡフラグメントによりコードされたペプチドとを含む融合タンパク質を生成するように設計されている。例えば適当な開裂部位を含むように、ＰＣＲ用のプライマーを発生させることができる。ｐＧＥＸ−３ｘ抗体ペプチド構造体が、大腸菌ＸＬ−１  Ｂｌｕｅ  ｃｅｌｌ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  Ｃａｌｉｆ．）中に形質転換して入れられ、個々の形質転換細胞が単離され育てられる。次に、発現されたペプチド融合タンパク質が、融合タンパク質のＧＳＴ部分から開裂される。
【０１３８】
前述の組み換え系を用いて抗体をコードするポリヌクレオチドを発現すると、生物学的に活性となるために「再び折り重ね」（種々のジスルフィド橋を適当に作るため）なくてはならない抗体またはそのフラグメントが生成されることになる。
【０１３９】
細菌細胞中で作られた抗体、特に抗体フラグメントは、細菌中で不溶性の封入体として生成することができる。そのような抗体は以下のように精製することができる。宿主細胞を遠心分離により破壊し；０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で洗い；０．１ｍｇ／ｍｌのリゾチーム（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）により室温で１５分間処理することができる。溶解産物を超音波処理により清ませ、細胞片を１２，０００×ｇで１０分間遠心分離することによりペレット化することができる。抗体含有ペレットを、５０％グリセロール上に層化された５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ８、および１０ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁し、６０００×ｇで３０分間遠心分離することができる。ペレットを、ＭｇおよびＣａイオンを含まない標準的リン酸緩衝塩水溶液（ＰＢＳ）中に再懸濁させることができる。再懸濁したペレットは、変性性ＳＤＳポリアクリルアミドゲル（Ｓａｍｂｒｏｏｋｒ  ｅｔ  ａｌ．，前述）中に分別することによりさらに精製することができる。このゲルを、０．４  Ｍ  ＫＣｌ中に浸してタンパク質を見えるようにすることができ、それを摘出して、ＳＤＳを含まないゲルランニング緩衝液中で電気溶離することができる。
【０１４０】
抗体の発現のための哺乳動物宿主系は、当業者に周知である。宿主細胞株を、発現されたタンパク質を加工するための、またはタンパク質活性を提供する際に有用となる特定の翻訳後修飾を提供するための特定の性能のために選択することができる。ポリペプチドのそのような修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＭＤＣＫ、２９３およびＷ１３８のような異なる宿主細胞、並びにハイブリドーマ細胞系等が、そのような翻訳後活性のための特定の細胞機構および特徴的機構を有しており、導入された異質タンパク質を正確に修飾し加工することを確保するように選択することができる。
【０１４１】
組み換え抗体を生成するために形質転換された細胞を回収するために、多くの選択系を用いることができる。そのような選択系としては、ｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒｔ−細胞における、ＨＳＶチミジンキナーゼ、ハイポキサンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼおよびアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子がそれぞれ挙げられるが、これらに限定されない。メトトレキセートへの抵抗を与えるＤＨＦＲ；ミコフェノール酸への抵抗を与えるｇｐｔ；アミノグリコシドＧ４１８への抵抗を与えると共にクロルスルフロンへの抵抗を与えるｎｅｏ；およびハイグロマイシンへの抵抗を与えるｈｙｇｒｏについての選択の基礎として、抗代謝産物抵抗を用いることもできる。有用となり得るさらなる選択可能な遺伝子としては、細胞にトリプトファンに代わりにインドールを利用させるｔｒｐＢまたは、細胞にヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用させるｈｉｓＤがある。形質転換体の確認のために視覚的表示を与えるマーカーとしては、アントシアニン、β−グルクロニダーゼおよびその基質であるＧＵＳ、および、ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリンが挙げられる。
【０１４２】
一部の場合に、前述の手順を用いて生成された抗体は、「再び折り重ねられ」および酸化されて適当な第三構造になり、生物学的に活性になるためにジスルフィド結合を生じさせることが必要である。再び折り重ねることは、当分野で周知の多くの手順を用いて達成することができる。そのような方法としては、例えば、カオトロピック剤の存在下に通常７を超えるｐＨに、可溶化されたポリペプチド剤をさらすことを含む。カオトロピック剤の選択は、封入体の可溶化に用いられる選択に類似している。しかしながら、カオトロピック剤は、典型的には、低濃度で用いられる。カオトロピック剤の例は、グアニジンである。大部分の場合、再折り重ね／酸化溶液は、システイン橋の形成のためにジスルフィドシャッフリングを起こさせる特別の酸化還元性能を発生させるために、還元剤＋その酸化形を特定の比で含む。一般的に用いられる酸化還元の組み合わせには、システイン／シスタミン、グルタチオン／ジチオビスＧＳＨ、塩化第二銅、ジチオスレイトールＤＴＴ／ジチアンＤＴＴ、および２−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）／ジチオ−ｂＭＥがある。多くの例において、再折り重ねの効果を上げるために共溶媒を用いることができる。一般的に用いられる共溶媒には、グリセロール、種々の分子量のポリエチレングリコール、およびアルギニンがある。
（リンカーおよび結合された化合物）
【０１４３】
ＡＡターゲッティング剤は、抗体中の結合部位に、直接またはリンカーを介して共有結合することができる。ターゲッティング剤と抗体との間の充分な距離を提供するように、適当なリンカーを選択することができる。ＡＡターゲッティング化合物の調製において用いるためのリンカーの実施形態の一般的設計は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘは結合鎖であり、Ｙは認識基であり、Ｚは反応性基である）により示される。リンカーは線形または分岐であってよく、任意に一以上の炭素環式またはヘテロ環式基を含む。リンカーの長さは、線状原子の数として考え、芳香族環などの環状部分は環の周囲の最も短い経路を測定する。一部の実施形態において、リンカーは５〜１５個の原子からなる線状に延びた部分を有し、他の実施形態では１５〜３０個の原子、さらに別の実施形態では３０〜５０個の原子、さらに別の実施形態では５０〜１００個の原子、およびさらに他の実施形態では１００〜２００個の原子からなる。他のリンカーについての考察としては、得られるＡＡターゲッティング化合物またはＡＡターゲッティング剤−リンカーの物理的または薬物動態特性への効果、例えば、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性（差異はあれ安定であること、および予定された劣化）、硬直性、フレキシビリティ、免疫原性、抗体結合の調節、ミセルまたはリポソームに取り込まれる性能、等がある。
【０１４４】
リンカーの連結鎖Ｘとしては、基Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはその塩由来の任意の原子がある。Ｘとしては、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基のような基も挙げられる。一部の実施形態では、Ｘは一以上の環構造を含み得る。一部の実施形態では、リンカーは、２〜１００個の単位を含むポリエチレングリコールのような繰り返しポリマーである。
【０１４５】
リンカーの認識基Ｙは任意であり、存在する場合は、反応性基と連結鎖との間に位置する。一部の実施形態では、ＹはＺから１〜２０個の原子の間隔を置いている。いかなる理論にも拘束されるべきでないが、認識基は適当な位置で抗体結合部位内の反応性基に作用して、反応性アミノ酸側鎖と反応し得るようになると考えられる。認識基の例としては、炭素環式およびヘテロ環式環が挙げられ、好ましくは５個または６個の原子を有するものが挙げられる。しかしながら、より大きな環構造も用いることができる。一部の実施形態において、ＡＡターゲッティング剤が、介在リンカーを用いることなく、Ｙに直接結合する。
【０１４６】
Ｚは、抗体結合部位中の反応性側鎖と共有結合を形成することができる。一部の実施形態において、Ｚは、ジケトン、アシルβ−ラクタム、活性エステル、ハロケトン、シクロヘキシルジケトン基、アルデヒド、マレイミド、活性化アルケン、活性化アルキン、または通常、求核性または求電子性移動を受けやすい脱離基を含む分子、を形成するように配された一以上のＣ＝Ｏ基を含む。他の基として、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、イミン、ヒドラジドまたはエポキシドが挙げられる。抗体の結合部位中の反応性求核性基（例えば、リジンまたはシステイン側鎖）に共有結合することができるリンカー求電子性反応性基の例としては、アシルβ−ラクタム、単純ジケトン、スクシンイミド活性エステル、マレイミド、リンカーを有するハロアセトアミド、ハロケトン、シクロヘキシルジケトン、アルデヒド、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、スルホン酸塩等、イミン、ケタールおよびアセタールのような遮蔽されたＣ＝Ｏ基、および任意の他の既知の求電子性基が挙げられる。ある実施形態において、反応性基は、アシルβ−ラクタム、単純ジケトン、スクシンイミド活性エステル、マレイミド、リンカーを有するハロアセトアミド、ハロケトン、シクロヘキシルジケトンまたはアルデヒドを形成するように配された一以上のＣ＝Ｏ基を含む。
【０１４７】
特定の結合部位における反応性残基と共に用いるために、リンカー反応性基または同様のそのような反応性基が選択される。例えば、アルドラーゼ抗体による修飾のための化学的部分は、ケトン、ジケトン、βラクタム、活性エステルハロケトン、ラクトン、無水物、マレイミド、α−ハロアセトアミド、シクロヘキシルジケトン、エポキシド、アルデヒド、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド等であってよい。
【０１４８】
抗体中の反応性スルフヒドリル基による共有結合修飾に適したリンカー反応性基化学的部分は、ジスルヒド、アリールハライド、メレイミド、α−ハロアセトアミド、イソシアネート、エポキシド、チオエステル、活性エステル、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド等であってよい。
【０１４９】
当業者は、抗体結合部位中の反応性アミノ酸側鎖は、ＡＡターゲッティング剤またはそのリンカー上の求核性基と反応する求電子性基を有することができ、一方、他の実施形態では、アミノ酸側鎖中の反応性求核性基は、ＡＡターゲッティング剤またはリンカー中の求電子性基基と反応することを容易に理解する。
【０１５０】
ＡＡターゲッティング化合物は、幾つかの手段により調製することができる。一部の手段において、ＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が、抗体の結合部位中のアミノ酸の側鎖との共有結合反応用に設計された一以上の反応性基を含むリンカーを用いて合成される。そのターゲッティング剤−リンカー化合物と抗体が、リンカー反応性基がアミノ酸側鎖と共有結合を形成する条件下に、組み合わされる。
【０１５１】
もう一つの手段において、ＡＡターゲッティング剤の適当な化学的部分と共有結合反応するように設計された一以上の反応性基を含むリンカーと、抗体とを含む抗体−リンカー化合物を合成することにより、結合を達成することができる。ＡＡターゲッティング剤は、リンカー反応性基との反応に適した部分を提供するように修飾する必要がある。抗体−リンカーとＡＡターゲッティング剤とが、リンカー反応性基が標的および／または生物学的剤に共有結合するような条件下に、組み合わされる。
【０１５２】
抗体−ＡＡターゲッティング化合物を形成するためのさらなる手段は、２本リンカー設計を使用する。ある実施形態において、ＡＡターゲッティング剤と、反応性基を有するリンカーとを含むＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が合成される。第１ステップのＡＡターゲッティング剤−リンカーの反応性基との反応性に敏感な化学的基を有するリンカーと、抗体とを含む抗体−リンカー化合物が合成される。次に、これらの２つのリンカー含有化合物を、リンカーが共有結合して抗体−ＡＡターゲッティング化合物を形成する条件下に、組み合わせる。
【０１５３】
結合に含まれ得る官能性基の例としては、例えば、エステル、アミド、エーテル、リン酸塩、アミノ、ケト、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド、チオカルバメート、チオアミド、チオエステル、スルフィド、ジスルフィド、ホスホルアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、カルボネート、ヒドロキサミド等であってよい。
【０１５４】
リンカーとしては、基Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはその塩由来の任意の原子がある。リンカーは、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基のような基も含み得る。リンカーは、一以上の環構造も含み得る。本明細書で用いられる「環構造」としては、飽和、不飽和および芳香族の炭素環式環、および飽和、不飽和および芳香族のヘテロ環式環が挙げられる。環構造は単、二または多環式であり、融合または非融合環を含む。さらに、環構造は、任意に当分野で周知の官能性基で置換され、官能性基としては、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＡターゲッティング化合物のリンカー中に、前述の基と環との組み合わせも存在してよい。
【０１５５】
本発明の一つの態様は、下記式（Ｉ）を有するＡＡターゲッティング剤−リンカー複合体である。
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］          （Ｉ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、ＡＡターゲッティング剤ペプチドである）。
【０１５６】
式Ｉの化合物中のリンカー部分Ｌは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端または任意のアミノ酸側鎖に結合することができる。特定の実施形態において、Ｌは、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端に結合する。特定の他の実施形態において、Ｌは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端に結合する。さらに他の実施形態において、Ｌは、求核性または求電子性基側鎖のいずれかに結合する。求電子性側鎖への結合の場合、Ｌは、求電子性側鎖との共有結合反応に敏感な求核性基を有するべきである。求電子性側鎖の例としては、ＡｓｐおよびＧｌｕがある。求核性側鎖の例としては、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒがある。求核性側鎖への結合の場合、Ｌは、求核性側鎖との共有結合反応に敏感な求電子性基を含むべきである。もう一つの実施形態において、求核性アミノ酸が、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端またはアミノ末端のいずれかに付加され、リンカーＬが、このさらなるアミノ酸の側鎖に共有結合される。特定の実施形態において、Ｌｙｓが、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端に付加される。特定の他の実施形態において、Ｌｙｓが、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端に付加される。
【０１５７】
すなわち、Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３（配列番号１）を含むＡＡターゲッティング剤を含む実施形態において、ｉ）Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴおよびＹの側鎖、またはｉｉ）アミノもしくはカルボキシ末端のいずれか、に結合することにより形成された式Ｉの化合物としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【表４】
2008531734.tif 000017
【０１５８】
同様に、Ｒ１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ３（配列番号４）を含むＡＡターゲッティング剤を含む実施形態において、ｉ）Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴおよびＹの側鎖、またはｉｉ）アミノもしくはカルボキシ末端のいずれか、に結合することにより形成された式Ｉの化合物としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【表５】
2008531734.tif 000018
【０１５９】
式Ｉの化合物において、Ｌは式：−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。
【０１６０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２３−または−Ｒ２２−Ｐ−Ｒ２１−Ｐ’−Ｒ２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニンおよびポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０アルキレン、あるいは置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒｂは、水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルあるいは置換または非置換アリールＣ０−６アルキルであり、および
Ｒ２１、Ｒ２２；およびＲ２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択される。
【０１６１】
式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０１６２】
式Ｉで示される化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖである。さらに別の実施形態において、Ｒ−２は−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−である。
【０１６３】
式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｓ−，−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−，または−（ＣＨ２）ｒ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【０１６４】
さらなる他の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓおよび−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｓ−である
【０１６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して下記構造を有する。
【化１２】
2008531734.tif 000019
ここで、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３，３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４または４５；ｗ、ｒおよびｓは各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１３】
2008531734.tif 000020
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１６７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１４】
2008531734.tif 000021
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１６８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１５】
2008531734.tif 000022
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１６】
2008531734.tif 000023
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１７０】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１７】
2008531734.tif 000024
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１７１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１８】
2008531734.tif 000025
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１７２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化１９】
2008531734.tif 000026
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。
【０１７３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２０】
2008531734.tif 000027
ここで、ｖおよびｗは各々独立して１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２または３、ｗは１、２または３、およびＲｂは水素である。
【０１７４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで示されるリンカー部分であり、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合しており、任意に置換された−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−または−Ｒ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−であり、ここで、
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１−５０ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ２−５０アルケニレンあるいは置換または非置換のＣ２−５０ヘテロアルケニレンであり、
Ｒｂは、水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルあるいは置換または非置換−アリールＣ０−６アルキルであり、
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり、および
Ｒ２２およびＲ２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択され；
Ｙは、少なくとも１つの環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、ｔ＞１または、−Ｘ−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−または−Ｒ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−である場合、Ｙが存在する。
【０１７５】
式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−である。
ここで、Ｒ２２は、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−または−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−であり、
ｕおよびｖは、各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ｔは０〜５０である。
Ｒ２３は下記構造を有する。
【化２１】
2008531734.tif 000028
ここで、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３，３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４または４５；
ｗおよびｒは各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；
ｓは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；および
Ｒｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルであり；および
ｔ、ｕ、ｗ、ｐ、ｖ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するような値である。
【０１７６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記式を有する。
【化２２】
2008531734.tif 000029
ここで、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１７７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２３】
2008531734.tif 000030
ここで、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１７８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２４】
2008531734.tif 000031
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１７９】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２５】
2008531734.tif 000032
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８０】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２６】
2008531734.tif 000033
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２７】
2008531734.tif 000034
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２８】
2008531734.tif 000035
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化２９】
2008531734.tif 000036
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３０】
2008531734.tif 000037
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３１】
2008531734.tif 000038
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３２】
2008531734.tif 000039
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３３】
2008531734.tif 000040
ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子であるように選択される。
【０１８８】
Ｌが式−Ｘ−Ｙ−Ｚで示される式Ｉの化合物において、Ｙの環構造として、飽和、不飽和および芳香族の炭素環式環、および飽和、不飽和および芳香族のヘテロ環式環が挙げられる。環構造は単、二または多環式であり、融合または非融合環を含む。さらに、環構造は、任意に当分野で周知の官能性基で置換され、官能性基としては、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミジン、グアニジン、ヒドロキシルアミン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、第二および第三アミド、スルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、およびホスホアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｙの環構造は以下の任意に置換された構造を有する。
【化３４】
2008531734.tif 000041
ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは各々独立して炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置においてＸおよびＺに結合しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４個以下が同時に窒素である。
【０１９０】
環構造を構成する原子上に残っている任意の空の価数は、水素または他の置換基により、またはＸおよびＺへの共有結合により充たすことができる。例えば、ｂが炭素である場合、その価数は水素、ハロゲンのような置換基、Ｘへの共有結合、またはＺへの共有結合により充たすことができる。一部の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは各々炭素であり、他の実施形態において、ａ、ｃ、ｄおよびｆは各々炭素である。他の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの少なくとも一つは窒素であり、さらに他の実施形態において、ｆは酸素または硫黄である。さらにもう一つの実施形態において、Ｙの環構造は置換されていない。特定の実施形態において、Ｙはフェニルである。
【０１９１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化３５】
2008531734.tif 000042
これらの実施形態の特定の場合において、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。他の実施形態の特定の場合において、ｖは１、２または３であり、ｗは１、２または３である。さらに他の実施形態において、ｖは１または２、およびｗは１または２である。
【０１９２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３６】
2008531734.tif 000043
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４または５；およびｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４または５である。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。。
【０１９３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３７】
2008531734.tif 000044
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４または５であり、およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３８】
2008531734.tif 000045
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３、４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４または５であり、およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化３９】
2008531734.tif 000046
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化４０】
2008531734.tif 000047
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化４１】
2008531734.tif 000048
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。
【化４２】
2008531734.tif 000049
ここで、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１、２、３，４または５；およびｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４または５である。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ１およびＨ１’は各々独立してＯまたはＣＨ２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。
【０１９９】
式Ｉで示される化合物のこれらの特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４３】
2008531734.tif 000050
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３、ｗは１；およびｐは１または２である。
【０２００】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４４】
2008531734.tif 000051
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２０１】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４５】
2008531734.tif 000052
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０２０２】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４６】
2008531734.tif 000053
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール-Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２０３】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４７】
2008531734.tif 000054
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０２０４】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４８】
2008531734.tif 000055
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２０５】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化４９】
2008531734.tif 000056
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０２０６】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化５０】
2008531734.tif 000057
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２０７】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化５１】
2008531734.tif 000058
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０２０８】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化５２】
2008531734.tif 000059
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２０９】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化５３】
2008531734.tif 000060
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である．
【０２１０】
式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。
【化５４】
2008531734.tif 000061
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０２１１】
Ｌが式−Ｘ−Ｙ−Ｚで示される式Ｉの化合物において、反応性基Ｚは、抗体の結合部位においてアミノ酸との共有結合を形成することができる部分を含む。例えば、Ｚは置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり得、ここで、少なくとも一つの置換基は１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである。一部のそのような実施形態において、Ｚは置換アルキルである。
【０２１２】
Ｚは、可逆的または不可逆的共有結合を形成する基であってよい。一部の実施形態において、図８に示すように、ジケトンＺ基を用いて可逆的共有結合を形成することができる。すなわち、構造Ａ−Ｃが、抗体の結合部位において反応性求核性基（例えば、リジンまたはシステインン側鎖）と可逆的共有結合を形成することができる。図８の構造Ａ−Ｃ中のＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ４は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはその塩であり得る置換基を表す。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、またはスルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基のような基も含んでよい。Ｒ’２およびＲ’３は、構造ＢおよびＣに例示されているような環状構造も形成することができる。図８中のＸは、ヘテロ電子であり得る。可逆的共有結合を形成する他のＺ基としては、アミジン、イミン、および図８の構造Ｇに包含される他の反応性基がある。図９は、可逆的共有結合を形成する他のリンカー反応性基の構造を含み、例えば、構造Ｂ、Ｇ、Ｈおよび、Ｘが脱離基でない場合、ＥおよびＦがある。
【０２１３】
抗体の結合部位と不可逆的共有結合を形成する反応性基Ｚは、図８の構造Ｄ−Ｇ（例えば、Ｇがイミデートの場合）および図９の構造Ａ、ＣおよびＤを含む。Ｘが脱離基の場合、図９の構造ＥおよびＦが、不可逆的共有結合を形成することもできる。そのような構造は、ターゲッティング剤−反応性求核的基へのリンカーを、抗体の結合部位に不可逆的に結合させるのに有用である。
【０２１４】
他のそのような実施形態において、Ｚは１，３−ジケトン部分である。さらに他のそのような実施形態において、Ｚは１，３−ジケトン部分により置換されたアルキルである。特定の実施形態において、Ｚは以下の構造を有する。
【化５５】
2008531734.tif 000062
ここで、ｑ＝０〜５。特定の他の実施形態において、Ｚは以下の構造を有する。
【化５６】
2008531734.tif 000063
【０２１５】
ＡＡターゲッティング化合物中で用いるため、および、ＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物を調製するための一つのリンカーは、Ｚとして１，３−ジケトン反応性基を含む。式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化５７】
2008531734.tif 000064
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２１６】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化５８】
2008531734.tif 000065
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２１７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化５９】
2008531734.tif 000066
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２１８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６０】
2008531734.tif 000067
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２１９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６１】
2008531734.tif 000068
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２０】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６２】
2008531734.tif 000069
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２２１】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６３】
2008531734.tif 000070
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２２】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６４】
2008531734.tif 000071
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２３】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６５】
2008531734.tif 000072
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２２４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６６】
2008531734.tif 000073
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２５】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６７】
2008531734.tif 000074
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２６】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６８】
2008531734.tif 000075
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２２７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化６９】
2008531734.tif 000076
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７０】
2008531734.tif 000077
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２２９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７１】
2008531734.tif 000078
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２３０】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７２】
2008531734.tif 000079
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３１】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７３】
2008531734.tif 000080
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３２】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７４】
2008531734.tif 000081
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２３３】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７５】
2008531734.tif 000082
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７６】
2008531734.tif 000083
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３５】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７７】
2008531734.tif 000084
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２３６】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７８】
2008531734.tif 000085
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化７９】
2008531734.tif 000086
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２３８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８０】
2008531734.tif 000087
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２３９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８１】
2008531734.tif 000088
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。さらに一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４０】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８２】
2008531734.tif 000089
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４１】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８３】
2008531734.tif 000090
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２４２】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８４】
2008531734.tif 000091
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４３】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８５】
2008531734.tif 000092
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８６】
2008531734.tif 000093
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２４５】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８７】
2008531734.tif 000094
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。さらに他の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４６】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８８】
2008531734.tif 000095
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化８９】
2008531734.tif 000096
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２４８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化９０】
2008531734.tif 000097
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２４９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化９１】
2008531734.tif 000098
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２５０】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。
【化９２】
2008531734.tif 000099
これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２５１】
本明細書で用いられる「ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡｎ」という用語は、「ＡＡ１」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の最初のアミノ酸であり、「ＡＡ２」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の二番目のアミノ酸であり、「ＡＡｎ」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列のｎ番目のアミノ酸である、ＡＡターゲッティング剤を指す。
【０２５２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９３】
2008531734.tif 000100
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは１または２である。
【０２５３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９４】
2008531734.tif 000101
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。
【０２５４】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９５】
2008531734.tif 000102
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。
【０２５５】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９６】
2008531734.tif 000103
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２５６】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９７】
2008531734.tif 000104
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２５７】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９８】
2008531734.tif 000105
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびｑは０、１、２または３である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３であり、および一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２５８】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化９９】
2008531734.tif 000106
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２５９】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１００】
2008531734.tif 000107
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６０】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０１】
2008531734.tif 000108
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２６１】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０２】
2008531734.tif 000109
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０３】
2008531734.tif 000110
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０４】
2008531734.tif 000111
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２６４】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０５】
2008531734.tif 000112
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６５】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０６】
2008531734.tif 000113
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６６】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０７】
2008531734.tif 000114
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２６７】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０８】
2008531734.tif 000115
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６８】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１０９】
2008531734.tif 000116
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２６９】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１０】
2008531734.tif 000117
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２７０】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１１】
2008531734.tif 000118
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７１】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１２】
2008531734.tif 000119
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１３】
2008531734.tif 000120
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２７３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１４】
2008531734.tif 000121
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７４】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１５】
2008531734.tif 000122
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７５】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１６】
2008531734.tif 000123
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２７６】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１７】
2008531734.tif 000124
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７７】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１８】
2008531734.tif 000125
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２７８】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１１９】
2008531734.tif 000126
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２７９】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２０】
2008531734.tif 000127
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８０】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２１】
2008531734.tif 000128
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８１】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２２】
2008531734.tif 000129
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２８２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２３】
2008531734.tif 000130
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２４】
2008531734.tif 000131
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８４】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２５】
2008531734.tif 000132
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２８５】
本明細書で用いられる。
【化１２６】
2008531734.tif 000133
は、「ＡＡ１」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の最初のアミノ酸であり、「ＡＡ２」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の二番目のアミノ酸であり、「ＡＡｎ」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列のｎ番目のアミノ酸である、ＡＡターゲッティング剤を指す。ターゲッティング剤は、さらに、Ｎ末端から測定されるｍ＋１の任意の位置にＬｙｓ残基を含む。ＡＡターゲッティング剤の本体中のＬｙｓ側鎖への結合に加えて、ＡＡターゲッティング剤のＮ末端またはＣ末端上のＬｙｓ側鎖への結合も可能であることが理解される。
【０２８６】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２７】
2008531734.tif 000134
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８７】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２８】
2008531734.tif 000135
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２８８】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１２９】
2008531734.tif 000136
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２８９】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３０】
2008531734.tif 000137
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９０】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３１】
2008531734.tif 000138
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール-Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９１】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３２】
2008531734.tif 000139
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２９２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３３】
2008531734.tif 000140
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３４】
2008531734.tif 000141
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９４】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３５】
2008531734.tif 000142
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０２９５】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３６】
2008531734.tif 000143
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９６】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３７】
2008531734.tif 000144
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９７】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３８】
2008531734.tif 000145
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０２９８】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１３９】
2008531734.tif 000146
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０２９９】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１４０】
2008531734.tif 000147
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３００】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１４１】
2008531734.tif 000148
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３０１】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１４２】
2008531734.tif 000149
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３０２】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１４３】
2008531734.tif 000150
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３０３】
式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１４４】
2008531734.tif 000151
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３０４】
免疫応答性個体へのＡＡターゲッティング化合物の投与により、複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）に対する抗体が生成されることになる。そのような抗体を、抗体イディオタイプを含む可変領域に、および、ターゲッティング剤または、ターゲッティング剤を抗体に結合させるのに用いられるリンカーに導くことができる。長鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系スペーサー等をＡＡターゲッティング化合物に結合させるような、当分野で周知の方法により、ＡＡターゲッティング化合物の免疫原性の低減を達成することができる。長鎖ＰＥＧおよび他のポリマーは、外来エピトープを遮蔽し、それにより外来エピトープを表示する治療用タンパク質の免疫原性を低下させる性能を有することが知られている（Ｎ．Ｖ．Ｋａｔｒｅ著、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：２０９−２１３（１９９０）；Ｇ．Ｅ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６８：１−１８（１９９８））。あるいは、またはそれに加えて、抗体−ＡＡターゲッティング剤複合体を投与された個体に、シクロスポリンＡ、抗ＣＤ３抗体等のような免疫抑制剤を投与することができる。
【０３０５】
一つの実施形態において、ＡＡターゲッティング化合物は式ＩＩにより示され、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、およびその医薬的に許容される塩を含む。
抗体−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］          （ＩＩ）
【０３０６】
式ＩＩで示される化合物において、［ＡＡターゲッティング剤］は、式Ｉにおけるように定義される。Ｌ’は、抗体をターゲッティング剤に結合させるリンカー部分であり、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’−で示される。式ＩＩで示される化合物において、ＸおよびＹは、式Ｉにおけるように定義され、抗体は本明細書に定義される抗体である。図１０および図１１は、それぞれ、図８および図９に示される抗体の結合部位中の反応性求核的側鎖をＺ部分に付加する機構を表している。
【０３０７】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１４５】
2008531734.tif 000152
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３０８】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１４６】
2008531734.tif 000153
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３０９】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１４７】
2008531734.tif 000154
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１０】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１４８】
2008531734.tif 000155
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１１】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１４９】
2008531734.tif 000156
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１２】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５０】
2008531734.tif 000157
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１３】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５１】
2008531734.tif 000158
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１４】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５２】
2008531734.tif 000159
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１５】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５３】
2008531734.tif 000160
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１６】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５４】
2008531734.tif 000161
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１７】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５５】
2008531734.tif 000162
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１８】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５６】
2008531734.tif 000163
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３１９】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５７】
2008531734.tif 000164
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３２０】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５８】
2008531734.tif 000165
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３２１】
抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構造を有する。
【化１５９】
2008531734.tif 000166
ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。
【０３２２】
式ＩＩで示される化合物において、Ｚ’は、共有結合および、抗体がそこに結合する０〜２０個の炭素原子を含む結合部分である。これを、リンカーが反応性基としてジケトン部分を有し、抗体結合部位中のリジン残基の側鎖アミノ基との結合が起こる場合について、以下に示す。抗体を、示された各結合部位についての反応性アミノ酸側鎖を有する二価体として模式的に示す。
【化１６０】
2008531734.tif 000167
【０３２３】
以下に示すもう一つの実施形態は、リンカーが反応性基としてβラクタム部分を有すると共に抗体結合部位中のリジン残基の側鎖アミノ基との結合が生じる場合のものである。抗体を、示された各結合部位についての反応性アミノ酸側鎖を有する二価体として模式的に示す。
【化１６１】
2008531734.tif 000168
【０３２４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６２】
2008531734.tif 000169
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３２５】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６３】
2008531734.tif 000170
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３２６】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６４】
2008531734.tif 000171
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；およびｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３２７】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６５】
2008531734.tif 000172
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは１または２である。
【０３２８】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６６】
2008531734.tif 000173
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。
【０３２９】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６７】
2008531734.tif 000174
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；およびｗは１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは１または２、およびｗは１または２である。
【０３３０】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６８】
2008531734.tif 000175
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３３１】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１６９】
2008531734.tif 000176
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３３２】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７０】
2008531734.tif 000177
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３３３】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７１】
2008531734.tif 000178
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３３４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７２】
2008531734.tif 000179
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３３５】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７３】
2008531734.tif 000180
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３３６】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７４】
2008531734.tif 000181
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３３７】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７５】
2008531734.tif 000182
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３３８】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７６】
2008531734.tif 000183
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３３９】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７７】
2008531734.tif 000184
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３４０】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７８】
2008531734.tif 000185
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３４１】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１７９】
2008531734.tif 000186
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３４２】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８０】
2008531734.tif 000187
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３４３】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８１】
2008531734.tif 000188
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３４４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８２】
2008531734.tif 000189
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３４５】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８３】
2008531734.tif 000190
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３４６】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８４】
2008531734.tif 000191
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３４７】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８５】
2008531734.tif 000192
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３４８】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８６】
2008531734.tif 000193
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３４９】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８７】
2008531734.tif 000194
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３５０】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８８】
2008531734.tif 000195
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３５１】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１８９】
2008531734.tif 000196
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３５２】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９０】
2008531734.tif 000197
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３５３】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９１】
2008531734.tif 000198
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３５４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９２】
2008531734.tif 000199
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３５５】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９３】
2008531734.tif 000200
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３５６】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９４】
2008531734.tif 000201
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３５７】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９５】
2008531734.tif 000202
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３５８】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９６】
2008531734.tif 000203
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３５９】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９７】
2008531734.tif 000204
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３６０】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９８】
2008531734.tif 000205
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３６１】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化１９９】
2008531734.tif 000206
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３６２】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２００】
2008531734.tif 000207
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３６３】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０１】
2008531734.tif 000208
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３６４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０２】
2008531734.tif 000209
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３６５】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０３】
2008531734.tif 000210
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３６６】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０４】
2008531734.tif 000211
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３６７】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０５】
2008531734.tif 000212
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３６８】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０６】
2008531734.tif 000213
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３６９】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０７】
2008531734.tif 000214
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。
【０３７０】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０８】
2008531734.tif 000215
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。
【０３７１】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２０９】
2008531734.tif 000216
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１または２である。
【０３７２】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２１０】
2008531734.tif 000217
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。
【０３７３】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２１１】
2008531734.tif 000218
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。
【０３７４】
式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。
【化２１２】
2008531734.tif 000219
これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；およびＲｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。
【０３７５】
また、リンカーは反応性基としてアミンまたはヒドラジンを有してもよく、抗体をジケトン部分を有するように加工することができる。非天然ジケトン含有アミノ酸を、当分野で周知の技術を用いて抗体結合部位に容易に組み込むことができ、非天然アミノ酸を含むタンパク質が酵母および細菌中で生成された。例えば、Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１：９６４−９６６（２００３）；Ｌ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９２：４９８−５００（２００１）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：９０２６−９０２７（２００２）；Ｌ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１８３６−１８３７（２００２）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ著、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．３：１１３５−１１３７（２００２）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１１０２０−１１０２４（２００２）；Ｌ．Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ著、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１）：１−１１（２００２）；Ｚ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４１：２８４０−２８４２（２００２）；Ｌ．Ｗａｎｇ著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：５６−６１（２００３）を参照されたい。すなわち、例えば、ジケトン部分を含む非天然アミノ酸を酵母サッカロマイセス・セレビシエに挿入するために、独自のコドン、ｔＲＮＡおよびアミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ａａ  ＲＳ）を含むタンパク質生合成装置に、新しい成分を添加することが必要とされる。例えば、真核生物についてＪ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１：９６４−９６６（２００３）に報告されているように、大腸菌からのアンバー抑制遺伝子チロシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＴｙｒＲＳ）−ｔＲＮＡＣＵＡ対を用いることができる。対象の非天然アミノ酸をコードするためにアンバーコドンを用いる。次に、突然変異体ＴｙｒＲＳおよびｔＲＮＡＣＵＡのライブラリーを生成し、ＴｙｒＲＳがｔＲＮＡＣＵＡに対象の非天然アミノ酸、例えば、ジケトン含有アミノ酸を持たせているａａＲＳ−ｔＲＮＡＣＵＡ対について選択することができる。続いて、一以上の抗体結合部位においてアンバーコドンを含む遺伝子をクローニングおよび発現することにより、ジケトン含有アミノ酸を組み込んでいる抗体を生成することができる。
【０３７６】
式ＩＩで示される化合物の一部の実施形態において、抗体は全長抗体である。他の実施形態において、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＶＨ、ＶＬまたはｓｃＦｖである。特定の実施形態において、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラヒト抗体である。特定の実施形態において、抗体は触媒的抗体である。一つの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むネズミ３８ｃ２のヒト化体である。もう一つの実施形態において、抗体は、ネズミ３８ｃ２からの可変領域と、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域とを含むキメラ抗体である。
【０３７７】
一部の場合、二以上のＡＡターゲッティング剤を、単一全長二価抗体に結合することができる。これを式ＩＩＩとして以下に示す：
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］２          （ＩＩＩ）
立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容されるその塩も提供される。
【０３７８】
式ＩＩＩの化合物において、［ＡＡターゲッティング剤］、Ｌ’および抗体は、式ＩＩにおけるように定義される。
【０３７９】
式ＩＩの化合物のようなターゲッティング化合物は、本明細書に記載のようなターゲッティング剤−リンカー化合物を、多価抗体の結合部位に共有結合させることにより容易に合成することもできる。例えば、リンカーがジケトン反応性部分を含むＡＡターゲッティング剤−リンカー複合体を、ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１のようなアルドラーゼ抗体の０．５当量と共にインキュベートしてＡＡターゲッティング化合物を生成することができる。あるいは、式ＩＩＩの化合物のようなＡＡターゲッティング化合物は、本明細書に記載のＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物を、二価抗体の各結合部位に共有結合させることにより生成することができる。
（ＡＡターゲッティング化合物の使用方法）
【０３８０】
本発明の一つの態様は、本明細書に記載のＡＡターゲッティング化合物の有効量を被験者に投与することを含む、インビボでのトロンボスポンジン活性を調整するための方法を提供する。さらに、被験者中での異常血管新生または血管新生媒介症状を治療する方法が提供される。そのような方法は、治療有効量の本明細書に記載のＡＡターゲッティング化合物を被験者に投与することを含む。本明細書で用いられる、血管新生媒介症状は、異常血管新生活性により引き起こされる症状、または血管新生活性を調整する化合物が治療的用途を有する症状である。治療することができる疾患および症状には、癌、関節炎、乾癬、感染または手術に関わる眼の血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症がある。特に、癌治療法には、乳、結腸、直腸、肺、口腔咽頭部、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿管、女性生殖管、男性生殖管、内分泌腺等の癌；血管腫；メラノーマ；肉腫；脳、神経、眼および髄膜の腫瘍；白血病；またはリンパ腫が含まれる。
【０３８１】
医薬組成物および投与方法
本発明のもう一つの態様は、ＡＡターゲッティング化合物の医薬組成物を提供する。ＡＡターゲッティング化合物は、細胞または被験者への投与用の医薬組成物を形成するための医薬的に許容されるキャリアの単独と、または、そのキャリアと一以上の治療手段と組み合わせて、混合することができる。
【０３８２】
医薬組成物は、通常、その意図する投与経路に適合するように調節される。当業者は、医薬媒体の選択および組成物の適当な調製法が、意図する用途および投与方法に依存することを知っている。投与経路としては、例えば、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、骨髄内、皮内、皮下）、経口（例えば、吸入、摂取）、鼻腔内、経皮（例えば、局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。ＡＡターゲッティング化合物の投与経路は、鞘内、直接心室内および腹腔内送達も含む。ＡＡターゲッティング化合物は、任意の非経口経路により、組成物を直接注入することにより、または、正常食塩水、Ｄ５Ｗ、乳酸加リンガー液または他の一般的に用いられる輸液媒体のような輸液マトリクスとターゲッティングＡＡ化合物組成物との混合物の輸液により投与することができる。
【０３８３】
ＡＡターゲッティング化合物は、当業者に周知の技術を用いて投与することができる。好ましくは、剤を調製して全身的に投与する。調製および投与の技術を、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１８版、１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見ることができる。注入のためには、ＡＡターゲッティング化合物を水溶液、エマルジョンまたは懸濁液として調製することができる。ＡＡターゲッティング化合物は、好ましくは、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジンまたはリン酸塩のような生理学的適合性の緩衝剤を含む水溶液として調製される。必要な場合、そのような組成物は、張度調節剤、可溶化剤および／または安定化剤も含んでもよい（例えば、塩化ナトリウムのような塩、スクロース、マンニトールおよびトレハロースのような糖類、アルブミンのようなタンパク質、グリシンおよびヒスチジンのようなアミノ酸、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ）のような界面活性剤、または、エタノール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような共溶媒）。
【０３８４】
医薬組成物は、例えば、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解および放出速度、または、組成物の吸着性または浸透性を修飾、維持または保持するための調製材料を含んでもよい。適当な調製材料として、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン）；抗菌剤；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸、キレート化剤［例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）］）；溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０やポリソルベート８０のようなポリソルベート類、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））；安定性向上剤（スクロースまたはソルビトール）；張度向上剤（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくは、塩化ナトリウムまたはカリウム、マンニトール、ソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または医薬アジュバント（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８５】
非経口投与を考える場合、治療組成物は、医薬的に許容されるビヒクル中にＡＡターゲッティング化合物を含む発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の状態であってよい。非経口注入用の一つのビヒクルは、ＡＡターゲッティング化合物がその中で無菌等張溶液として調製される無菌蒸留水である。さらにもう一つの組成物は、蓄積注射により送達することができる産物の制御されたまたは持続された放出を提供する注射可能微粒子、生分解性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸、ポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソームのような薬剤と共にＡＡターゲッティング化合物を含む組成物であり得る。ヒアルロン酸も使用することができ、これは、循環中の徐放時間を延ばす効果がある。所望の分子を導入するための他の適当な手段には、移植可能な薬剤送達デバイスがある。
【０３８６】
もう一つの態様において、非経口投与に適した医薬組成物は、水溶液中で、好ましくはハンクス液やリンガー液のような生理学的に適合性の緩衝液、または生理学的緩衝塩水中で調製することができる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームのような合成脂肪酸エステルがある。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達に用いることができる。任意に、懸濁液は、適当な安定化剤、または化合物の溶解性を増加させ高濃度溶液の調製を可能にする薬剤も含んでもよい。
【０３８７】
インビボ投与のために用いられる医薬組成物は、典型的に、無菌であるべきである。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、この方法を用いた滅菌は、凍結乾燥または再構成の前または後に行うことができる。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥状態または溶液状態で貯蔵することができる。さらに、非経口組成物は、通常、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、静脈内溶液袋、または皮下注射針により突き通すことができるストッパーを有するバイアル中に入れられる。
【０３８８】
医薬組成物が一旦調製されると、それを、無菌バイアル中に、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固形物、または、脱水されたもしくは凍結乾燥された粉末として貯蔵することができる。そのような製剤は、即用状態、または、投与前に再構成を必要とする状態（例えば、凍結乾燥状態）で貯蔵することができる。
【０３８９】
一つの実施形態は、単回投与ユニットを作るためのキットに関する。これらのキットは、各々、ＡＡターゲッティング化合物を含む第１の容器および、水性製剤を含む第２の容器の両方を含む。単室または複室予備充填注射器を含むキットも、本発明の範囲に含まれる。
【０３９０】
血管新生要素を有する疾患を有するヒトを含む哺乳動物の治療において、治療有効量のＡＡターゲッティング化合物または医薬的に許容される誘導体が投与される。投与の頻度は、使用される製剤中のＡＡターゲッティング化合物の薬物動態パラメーターに依存する。典型的に、所望の効果を達成する投与量に至るまで組成物が投与される。従って、組成物を、単回投与、または長期間に渡る複数回投与（同じまたは異なる濃度／投与量）として、あるいは連続的輸液として投与することができる。組成物の投与の経路および頻度並びに投与量は、個人間で異なり、標準的技術を用いて容易に達成することができる。適当な投与量が、従来法によりさらに洗練される。適当な投与量は、適当な投与量−反応データを使用することにより当業者により開発することができる。
【０３９１】
適当な投与量および治療方法は、治療および／または予防的利益を提供するのに充分な量の活性化合物を提供する。そのような反応は、治療していない患者と比較して、治療した患者において向上した臨床的結果（例えば、標的領域中での血球数の低下、腫瘍の寸法または体積の縮小）を達成することによりモニターすることができる。典型的に、適当な投与量は、本明細書に記載のように投与したときに抗血管新生反応を促進することができるおよび／または基準または未治療水準を少なくとも１０〜５０％上回る化合物量である。
【０３９２】
一部の実施形態において、本発明の組成物のための最も効果的な投与方法および投与量は、疾患の重症度および経過、患者の健康状態および治療への反応、および治療医の判断に依存する。従って、本発明の組成物の投与量は、個々の患者に調節すべきである。化合物の効果的投与量は、約０．１ｕｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ＡＡターゲッティング化合物は、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇの日用静脈内輸液として投与することができる。従って、一つの実施形態は、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約０．７５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約１．０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約２．５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約１０．０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約１５．０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。ＡＡターゲッティング化合物または医薬的に許容される誘導体の投与量を、１日約１回〜１週間２回、あるいは、毎週約１回〜月１回の間隔で投与すべきである。一つの実施形態において、約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌのＡＡターゲッティング化合物または医薬的に許容されるその誘導体のピーク血漿中濃度を達成するように投与量を投与する。これは、適当な製剤（化学の当業者に知られた任意の適当な製剤溶液を使用することができる）中に投与成分を含む溶液の滅菌注射により達成することができる。所望の血中濃度は、ＡＡターゲッティング化合物の連続的輸液により維持することができ、有効な分析手段により測定される血漿中濃度により確認される。
【０３９３】
ＡＡターゲッティング化合物を個体に投与するための一つの方法は、ＡＡターゲッティング剤−リンカー複合体を個体に投与し、インビボで適当な抗体の結合部位との共有結合化合物を形成させることを含む。インビボで形成されるＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、ターゲッティング剤−リンカー複合体の投与の前、同時または後に、個体に投与することができる。既に述べたように、ＡＡターゲッティング剤はリンカー／反応性部分を含んでもよい、または、抗体結合部位を適当に修飾してターゲッティング剤に共有結合させることができる。あるいは、またはそれに加えて、適当な免疫原を用いて免疫化した後に、個体の循環系に抗体が存在してよい。例えば、キャリアタンパク質に結合した基質の反応性中間体で免疫化することにより、触媒的抗体を発生させることができる。Ｒ．Ａ．ＬｅｒｎｅｒおよびＣ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ著、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．５０：６７２−６７８（１９９６）を参照されたい。特に、Ｐ．Ｗｉｒｓｃｈｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１７７５−１７８２（１９９５）（Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：１７９７−１８００（１９９５）にコメントしている）に記載のように、ジケトン部分に結合しているスカシガイ（ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニンを投与することにより、アルドラーゼ触媒的抗体を発生させることができる。
【０３９４】
本発明は、組織および細胞中に、トロンボスポンジン受容体または抗血管新生剤（すなわち、ＡＡターゲッティング剤受容体）を視覚化または局在化させる方法も提供する。一つの実施形態において、生検した組織を、ＡＡターゲッティング剤受容体の存在について調べることができる。もう一つの実施形態において、被験者における血管新生を、ＡＡターゲッティング剤または検出可能なラベルを含む化合物を被験者に投与することにより画像化することができる。本明細書で用いられる「検出可能なラベル」という用語は、インビボに投与し、その後に検出することができる任意の分子を指す。検出可能なラベルの例としては、放射性ラベルおよび蛍光分子がある。放射性核種の例としては、インジウム−１１１、テクネチウム−９９、カーボン−１１およびカーボン−１３がある。蛍光分子としては、フルオレセイン、アロフィコシアニン、フィコエリスリン、ローダミンおよびテキサス・レッドがあるが、これらに限定されない。
【０３９５】
併用療法
腫瘍中の脈管構造は、通常、活性血管新生を奏し、腫瘍の成長を支持する新しい血管を連続的に形成することになる。そのような新生血管は、新生脈管構造が、アルファｖベータ３インテグリンを含む独自の内皮細胞表面マーカー（Ｂｒｏｏｋｓ著、Ｃｅｌｌ  ７９：１１５７−１１６４（１９９４）；ＷＯ  ９５／１４７１４、Ｉｎｔ．Ｆｉｌｉｎｇ  Ｄａｔｅ  Ｎｏｖ．２２、１９９４）を発現し、新生血管成長因子に対する受容体（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ著、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９８（１９９５）；Ｌａｐｐｉ、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．６：２７９−２８８（１９９５））を発現する点において成熟脈管構造から区別することができる。
【０３９６】
本発明は、各々がその治療に適した方式に従って投与される一以上の腫瘍治療薬と組み合わせて、一以上のＡＡターゲッティング剤を投与することも含む。併用療法の成分は、同時または非同時に投与することができる。本明細書で用いられる「同時に投与された」および「同時投与」という用語は、一以上のＡＡターゲッティング化合物と一種類の他の腫瘍治療薬とを実質的に同時に投与することを包含する。
【０３９７】
本明細書で用いられる「非同時」投与という用語は、一以上のＡＡターゲッティング化合物を、異なる時間に、重複しても重複しなくても、任意の順番で投与することを包含する。この方法としては、組み合わせた成分を用いたり薬剤を変更する連続的治療（例えば、前治療、後治療または重複治療）、または、一つの成分を長期間投与し他の成分を間欠的に投与することがあるが、これらに限定されない。成分を、同じまたは別々の組成物中で、同じまたは異なる投与経路により投与することができる。
【０３９８】
ＡＡターゲッティング化合物と組み合わせて用いることができる適当な腫瘍治療薬剤および組み合わせを表４〜６に列挙する。
【表６Ａ】
2008531734.tif 000220
【表６Ｂ】
2008531734.tif 000221
【表６Ｃ】
2008531734.tif 000222
【表６Ｄ】
2008531734.tif 000223
【表６Ｅ】
2008531734.tif 000224
【表６Ｆ】
2008531734.tif 000225
【表６Ｇ】
2008531734.tif 000226
【表６Ｈ】
2008531734.tif 000227
【表６Ｉ】
2008531734.tif 000228
【表６Ｊ】
2008531734.tif 000229
【表６Ｋ】
2008531734.tif 000230
【表６Ｌ】
2008531734.tif 000231
【表６Ｍ】
2008531734.tif 000232
【表６Ｎ】
2008531734.tif 000233
【表６Ｏ】
2008531734.tif 000234
【表６Ｐ】
2008531734.tif 000235
【表７Ａ】
2008531734.tif 000236
【表７Ｂ】
2008531734.tif 000237
【表８】
2008531734.tif 000238
【０３９９】
ＢＡＭＶＥＣ移動アッセイ
【０４００】
内皮細胞移動は、Ｐ．Ｊ．Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８：４４０−４５０（１９９１）に記載のように行われる。ＢＡＭＶＥＣ（ウシ副腎微小血管内皮細胞、（ＶＥＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ、ＮＹ）製）を、０．１％ＢＳＡを含むＥＢＭ（内皮系培地）中で一晩飢餓させる。細胞をＨＢＳＳで洗い、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（商標）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）で１０分間処理し、次に、トリプシンで採取し、０．１％ＢＳＡを含むＥＢＭ中に１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。次に、細胞を、改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ製）の底部に加える。チャンバーを組立て、逆さまにし、細胞を９０分間固着させる。試験化合物を、ウエルの頂部に加え、３〜４時間インキュベートする。膜を回収し、固定し、染色し、細胞はフィルターを通過して移動する。細胞を１０個の視野を用いて１００倍で数える。０．２５％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｔｕｌａｒｅ、ＣＡ）を陽性対照として使用し、０．１％ＢＳＡを陰性対照として使用する。背景移動は差し引き、ＦＢＳ誘発移動の百分率でデータを示す（最大移動％）。
【０４０１】
マトリゲルプラグ（Ｍａｔｒｉｇｅｌ  ｐｌｕｇ）アッセイ
【０４０２】
氷上で、１００ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ製）を含む成長因子低減マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製）５００μｌを調製し、イソフルオランで麻酔したヌードマウス（１グループ当たり５匹のマウス）の左胸部領域に注射する。試験化合物を、３０ｍｇ／ｋｇの割合で１週間に２回、静脈内投与する。１週間後、プラグ（栓）を取り出し、写真を撮る。同じグループの５つのプラグを一緒に並べ、一つのＯＴＣ化合物ブロック中でカチカチに凍結させる。Ｌｅｉｃａ  ＣＭ１８５０  Ｃｒｙｏｓｔａｔ（低温保持装置）を用いて各ブロックから異なる深さにおいて５つの５μｍのセクションを得る。スライドを直ちに冷アセトン中で２分間固定し、風乾する。Ａｎｔｉ−Ｒａｔ  ＩＧ  ＨＲＰ検出キット（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製）を使用し、製造者の取扱説明書に提供された方法により、血管のＣＤ３１免疫組織化学的染色を行う。用いられる一次ＣＤ３１抗体は、Ｒａｔ  ＩｇＧ２ａ、Ｃｌｏｎｅ  ＭＥＣ１３．３（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製、ｃａｔ＃  ５５０２７４）である。ＣＤ３１抗体を１：３０〜５０に希釈する。各プラグのＣＤ３１陽性領域を、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ８０ｉ顕微鏡（２０倍）に接続されたＱｉｍａｇｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  ５．０  ＲＴＶカメラを用いて撮影する。ＩｍａｇｅＰｒｏ  ５．１ソフトウェアを使用し、実験を通してコモン・マクロ（ｃｏｍｍｏｎ  ｍａｃｒｏ）を用いてＣＤ３１陽性領域を定量化する。各プラグの５つのセクションの合計ＣＤ３１陽性領域を計算する。
【０４０３】
本発明の典型的実施形態を示すが特許請求の範囲または明細書をいかようにも制限しない以下の実施例により、本発明の有用性を示す。
実施例
【実施例１】
【０４０４】
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１）の合成
【０４０５】
マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒおよびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、ａｎｄ  Ｆｍｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、配列に従って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ１、Ｎ１−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジン２０％（Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各カップリング間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイソプロパノールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％フェノールを用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ２Ｏにより沈澱させる。生成物を、Ｃ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【実施例２】
【０４０６】
Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号３）の合成
【０４０７】
マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒおよびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、配列に従って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ１、Ｎ１−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジン２０％（Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各カップリング間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイソプロパノールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％フェノールを用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ２Ｏにより沈澱させる。生成物を、Ｃ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【実施例３】
【０４０８】
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１０）の合成
【０４０９】
マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒおよびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、配列に従って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ１、Ｎ１−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジン２０％（Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各カップリング間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイソプロパノールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％フェノールを用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ２Ｏにより沈澱させる。生成物を、Ｃ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。
【実施例４】
【０４１０】
以下の物質の合成を図１２に示す。
【化２１３】
2008531734.tif 000239
【実施例５】
【０４１１】
以下の物質の合成を図１３に示す。
【化２１４】
2008531734.tif 000240
【実施例６】
【０４１２】
以下の物質の合成を図１４に示す。
【化２１５】
2008531734.tif 000241
【実施例７】
【０４１３】
以下の物質の合成を図１５に示す。
【化２１６】
2008531734.tif 000242
【実施例８】
【０４１４】
以下の物質の合成を図１６に示す。
【化２１７】
2008531734.tif 000243
【実施例９】
【０４１５】
以下の物質の合成を図１７に示す。
【化２１８】
2008531734.tif 000244
【実施例１０】
【０４１６】
以下の物質の合成を図１８に示す。
【化２１９】
2008531734.tif 000245
【実施例１１】
【０４１７】
以下の物質の合成を図１９に示す。
【化２２０】
2008531734.tif 000246
【実施例１２】
【０４１８】
以下の物質の合成を図２０に示す。
【化２２１】
2008531734.tif 000247
【実施例１３】
【０４１９】
以下の物質の合成を図２１に示す。
【化２２２】
2008531734.tif 000248
【実施例１４】
【０４２０】
以下の物質の合成を図２２に示す。
【化２２３】
2008531734.tif 000249
【実施例１５】
【０４２１】
以下の物質の合成を図２３に示す。
【化２２４】
2008531734.tif 000250
【実施例１６】
【０４２２】
以下の物質の合成を図２４に示す。
【化２２５】
2008531734.tif 000251
【実施例１７】
【０４２３】
以下の物質の合成を図２５に示す。
【化２２６】
2008531734.tif 000252
この実施例は実施例１２の化合物を用いているが、実施例１３の化合物を用いることも充分に可能である。さらに、この実施例はＮ末端への結合を示しているが、実施例１２および１３の化合物の左側の遊離酸は、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴまたはＹ側鎖のような、ペプチド上の任意の求核的側鎖に結合することもできる。また、この実施例に示すように、実施例１２および１３の化合物の右側のＦｍｏｃ保護アミノ基を用いて、アミド結合を介して認識基Ｙに結合する。
【実施例１８】
【０４２４】
以下の物質の合成を図２６に示す。
【化２２７】
2008531734.tif 000253
この実施例は実施例１５の化合物を用いているが、実施例１４および１６の化合物を用いることも充分に可能である。さらに、この実施例はＮ末端への結合を示しているが、実施例１４〜１６の化合物の左側の遊離酸は、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴまたはＹ側鎖のような、ペプチド上の任意の求核的側鎖に結合することもできる。また、この実施例に示すように、実施例１４〜１６の化合物の右側の遊離酸を用いて、アミド結合を介して抗体認識基Ｙに結合する。
【実施例１９】
【０４２５】
３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２２８】
2008531734.tif 000254
【０４２６】
報告された方法（Ｏ．ＳｅｉｔｚおよびＨ．Ｋｕｎｚ著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２：８１３−８２６（１９９７））を用いて表記化合物を調製した。少量のナトリウム金属を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にテトラ（エチレングリコール）（４７．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌した。次に、アクリル酸ｔブチル（９４ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間、攪拌を続けた。アクリル酸ｔブチルのもう一つのバッチ（９４ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２日間、攪拌を続けた。反応混合物を、数滴の１Ｎ  ＨＣｌで中和し、減圧下に濃縮した。残渣を水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。併せた有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に揮発成分を蒸発させて、無色液体としての粗生成物を提供し、それをシリカゲルカラムを用いて精製した（４２ｇ、５１％）。
【実施例２０】
【０４２７】
３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸の合成
【化２２９】
2008531734.tif 000255
【０４２８】
３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をアニソール（２０ｍｌ）中に含む溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（６５ｇ）を添加した。室温で３時間後、減圧下に揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と５％重炭酸ナトリウム溶液とに分けた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、次に、酢酸エチルで抽出させた（３×５０ｍｌ）。併せた有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に揮発成分を蒸発させて、無色液体としての生成物を提供し、それを凍結により固化させた（３．８ｇ、８２％）。
【実施例２１】
【０４２９】
３−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸の合成
【化２３０】
2008531734.tif 000256
【０４３０】
実施例２０からの化合物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、４−｛２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝−フェニルアミン（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および続いてＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間後、ＲＭを水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発成分を蒸発させ、ジクロロメタン中の１〜１５％メタノールを用いてシリカゲルカラム上で精製して、評価化合物をガム状物として得た（０．４７ｇ、３２％）。
【実施例２２】
【０４３１】
４−｛２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝−フェニルアミンの合成
【化２３１】
2008531734.tif 000257
【０４３２】
清潔な炉で乾燥したフラスコに、６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン（３．７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を仕込み、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）および続いてビスＴＭＳエチレングリコール（３８．５ｍｌ、１５７．３ｍｌ）をフラスコに加え、得られる溶液をアルゴン下に攪拌しつつ−５℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（３００μｌ）を反応混合物に加え、溶液を−５℃で６時間攪拌した。反応液をピリジン（１０ｍｌ）で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色固形物を得た。固形物をヘキサンと研和して流動性の淡黄色固形物（３．５ｇ、７２％）を得、それをＥｔＯＡｃ（５０  ｍｌ）中に溶解し、パールシェーカー上で水素圧５０ｐｓｉで開始して水素化した。２時間後、反応液をセライトのパッドを通して濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで充分に洗い、併せた有機層を濃縮して表記化合物（１．４６ｇ、１００％）を固形物として得、それを放置すると固化した。
【実施例２３】
【０４３３】
４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（１０）
の合成
【化２３２】
2008531734.tif 000258
【０４３４】
ステップ１：６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン（１１）
【０４３５】
反応容器（加熱および減圧乾燥し、磁気スピン棒を備えたもの）に、テトラヒドロフランおよびリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍヘプタン／エチルベンゼン／テトラヒドロフラン；６９．４ｍＬ、１３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却した。ペンタン−２，４−ジオン（７．１３ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。臭化４−ニトロベンジル（１５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、ドライアイス／アセトン浴から取り出し、室温まで温め、１６時間攪拌した。溶液を約０℃まで冷却し、反応液を１Ｍ  ＨＣｌで急冷した。テトラヒドロフランを減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタン中に取り込み、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗った。水層を、再びジクロロメタンで洗った。併せたジクロロメタン層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に除去した。５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行って、表記化合物（８．５ｇ、５２％；黄色固形物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ５．４５（ｓ，１Ｈ），δ３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），δ２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０４（ｓ，３Ｈ）
【０４３６】
ステップ２：４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸（１２）
【０４３７】
テトラヒドロフラン２００ｍＬ、６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン（８．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（３．８８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応容器をアルゴンで３回パージした。パラジウム（活性炭上１０ｗｔ％）約２００ｍｇを加えた。反応容器を再びアルゴンおよびバルーンを介して導入される過剰の水素でパージした。溶液を室温で１６時間攪拌した。水素を減圧下に除去し、触媒をセライトを通して濾過することにより除去した。テトラヒドロフランを減圧下に除去して、表記化合物（１０．５ｇ、９７％、黄色固形物）を得た。
【０４３８】
ステップ３：４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（１０）
【０４３９】
反応容器（加熱および減圧乾燥し、磁気スピン棒を備えたもの）に、４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸（１０．５３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌し、次に、１０％クエン酸、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ジクロロメタンを減圧下に除去した。７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたＦＣＣにより表記化合物（７．４ｇ、黄色固形物、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ５．４６（ｓ，１Ｈ），δ２．８９（ｔ（＆  ｍ），Ｊ＝８．１Ｈｚ（ｔについて）、７Ｈ），δ２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），δ２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），δ２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），δ２．２１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０４（ｓ，３Ｈ）
【実施例２４】
【０４４０】
３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル  （２０）の合成
【化２３３】
2008531734.tif 000259
【０４４１】
ステップ１：３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４２】
Ｎａ金属（触媒用）を、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）および２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（２０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に０℃で加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残りの油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗い（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得たが、これは表記化合物に相当し、次のステップで用いられる。
（Ｍ＋１）＝２７９
【０４４３】
ステップ２：３−｛２−［２−（２−トシルスルホニルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４４】
塩化トシル（２２．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン６０ｍＬを（２４０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に少しずつ添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を水（３００ｍＬ）で急冷し、有機層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００  ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得たが、これは表記化合物に相当し、次のステップで用いられる。
（Ｍ＋１）＝４３３
【０４４５】
ステップ３：３−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４６】
ＮａＮ３（３５ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を、３−｛２−［２−（２−トシルスルホニルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。カラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：４）により油状物を得たが、これは３−｛２−［２−（２−アジド−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに相当する。（Ｍ＋１）＝３０４。この油状物を、水素雰囲気（１気圧）下に、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ（炭素上５％）を用いて、３日間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去して、表記化合物に相当する油状物を得た：（Ｍ＋１）＝２７８。
【０４４７】
ステップ４：３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４８】
４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３μＬ、７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残りの油状物をカラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製して、透明油状物としての表記化合物を得た：（Ｍ＋１）＝５７９。
【０４４９】
ステップ５：３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル
【０４５０】
３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去して、酸中間体としての油状物を得た。この油状物を、ＤＩＥＡ（５６９μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残りの油状物をカラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製して、表記化合物としての油状物を得た：（Ｍ＋１）＝６２０。
【実施例２５】
【０４５１】
ＡＡターゲッティング化合物の合成
【０４５２】
実施例１７または１８の化合物を、以下の手順により抗体３８Ｃ２に結合することができる。リン酸塩緩衝塩水中の抗体３８Ｃ２（１０ｍｇ／ｍＬ）の１ｍＬを、ＡＡターゲッティング剤の１０ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液の１２μＬに加え、得られる混合物を室温で２時間維持してから使用した。
【実施例２６】
【０４５３】
以下の物質の合成を図２７に示す。
【化２３４】
2008531734.tif 000260
この実施例は、実施例１２の化合物を使用しているが、実施例１３の化合物を用いることも充分に可能である。
【実施例２７】
【０４５４】
Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３２：８８９−８９９（２００３）が、ｈ３８ｃ２を作るための一つの方法を詳細に記載している。以下に、この参考文献の結果、材料および方法を詳細に示す。
【０４５５】
（ヒト化）：ヒトＶκ遺伝子ＤＰＫ−９およびヒトＪκ遺伝子ＪＫ４を、κ軽鎖可変領域のヒト化用の骨格として使用し、ヒトＶＨ遺伝子ＤＰ−４７およびヒトＪＨ遺伝子ＪＨ４を、ｍ３８Ｃ２の重鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用する。Ｋａｂａｔらにより定義されるような全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）残基、および軽鎖および重鎖の両方の可変領域における定義された骨格残基を、ｍ３８Ｃ２からヒト骨格にグラフトした。グラフトされた骨格残基の選択は、マウスｍＡｂ  ３３Ｆ１２  Ｆａｂ  （ＰＤＢ  １ＡＸＴ）の結晶構造に基づく。ｍＡｂ  ３３Ｆ１２  Ｆａｂは、可変領域におけるｍ３８ｃ２と９２％配列類似性を共有し、同じＣＤＲの長さを有する。さらに、３３Ｆ１２とｍ３８Ｃ２の両方が類似の触媒活性を有する。骨格残基は、軽鎖中の５個の残基および重鎖中の７個の残基からなり（図７Ａ）、ｍ３８Ｃ２の触媒活性に直接的または間接的に関与しそうな残基を含む。これらは、重鎖の骨格領域３（ＦＲ３）中に位置するｍ３８Ｃ２の反応性リジンＬｙｓＨ９３を含む。マウスｍＡｂｓ  ３３Ｆ１２と３８Ｃ２との間に保存されている６個の残基ＳｅｒＨ３５、ＶａｌＨ３７、ＴｒｐＨ４７、ＴｒｐＨ１０３およびＰｈｅＬ９８は、ＬｙｓＨ９３のεアミノ基の半径５Åの範囲内にある。これらの残基は、ヒト化中にも保存される。ＬｙｓＨ９３は、マウスｍＡｂｓ  ３３Ｆ１２および３８Ｃ２の高度に疎水性の基質結合部位の底部にある。ＣＤＲ残基に加えて、多くの骨格残基がこのポケットに並んでいる。これらのうち、ＬｅｕＬ３７、ＧｌｎＬ４２、ＳｅｒＬ４３、ＶａｌＬ８５、ＰｈｅＬ８７、ＶａｌＨ５、ＳｅｒＨ４０、ＧｌｕＨ４２、ＧｌｙＨ８８、ＩｌｅＨ８９およびＴｈｒＨ９４を、ヒト骨格にグラフトした。
【０４５６】
（発現）：ヒト化可変領域をヒト定常領域ＣκおよびＣγ１１に融合させることにより、ｈ３８Ｃ２をまず、大腸菌中に発現されたＦａｂとして発生させた。次に、哺乳動物細胞中でのヒトＩｇＧ１発現用に加工されたＰＩＧＧベクターを用いて、ｈ３８ｃ２  Ｆａｂからｈ３８ｃ２  ＩｇＧを形成した。一時的に形質移入したヒト２９３Ｔ細胞からの上澄みを、組み換えタンパク質Ａ上の親和性クロマトグラフィーに付して、約１ｍｇ／Ｌのｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１を得た。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびその後のクーマシーブルー染色により純度を得た。
【０４５７】
β−ジケトン化合物：
【化２３５】
2008531734.tif 000261
【化２３６】
2008531734.tif 000262
β−ジケトンをｍ３８ｃ２に共有結合させることにより形成されたエナミノンは、λｍａｘ＝３１８ｎｍにおいて特徴的なＵＶ吸収を示す。ｍ３８Ｃ２  ＩｇＧのように、ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧはβ−ジケトンとインキュベーションした後に特徴的なエナミノン吸収を示した。陰性対照として、ｈ３８Ｃ２と同じＩｇＧ１アイソタイプを有するが反応性リジンを持たない組み換えヒト抗−ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０  ｍＡｂ  ｂ１２は、β−ジケトン２とインキュベーションした後にエナミノン吸収を示さなかった。β−ジケトンのｍ３８Ｃ２およびｈ３８Ｃ２への結合を定量的に比較するために、著者は競合的ＥＬＩＳＡを使用した。抗体を、濃度を上昇させているβ−ジケトン２および３とインキュベートし、固定化ＢＳＡ結合β−ジケトン１に対して検定した。見掛け平衡解離定数は、β−ジケトン２について３８μＭ（ｍ３８Ｃ２）および７．６μＭ（ｈ３８Ｃ２）でありβ−ジケトン３について０．４３μＭ（ｍ３８Ｃ２）および１．０μＭ（ｈ３８Ｃ２）であり、マウスおよびヒト抗体と同様のβ−ジケトン結合特性を示した（図６）。
【０４５８】
（分子モデリング）：関連するアルドラーゼ抗体であるマウス３３Ｆ１２  Ｆａｂ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ  ＩＤ：１ＡＸＴ）の結晶構造をテンプレートとして用いて相同性モデリングすることにより、ｈ３８Ｃ２  Ｆａｂの分子モデルを構築した。マウス３３Ｆ１２  Ｆａｂの結晶構造を、解像度２．１５Åで予め決めた４。ＩＮＳＩＧＨＴ  ＩＩソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ製）中でのＨＯＭＯＬＯＧＹモジュールを用いるマウス３３Ｆ１２および３８Ｃ２アミノ酸配列の配置により、両配列が高度に相同性であることが確認された。これらは、２つの可変領域中の２２６個のアミノ酸のうちの１９個が互いに異なり、それらのＣＤＲは同じ長さを有している。高度の配列相同性に加えて、両構造は、３８Ｃ２の低解像結晶構造により観察されるように、かなりの構造類似性を示す。モデル中の残基を、ｈ３８Ｃ２アミノ酸配列に一致するように突然変異させ、側鎖を、標準的回転異性体に基づき配置した。次に、このモデルを、ＩＮＳＩＧＨＴ  ＩＩ中のＤＩＳＣＯＶＥＲモジュールを使用し、１００ステップを用い、最も急激な降下最少化の後に複合グラジエント最少化を行って、最少化した。
【０４５９】
（ｈ３８Ｃ２  Ｆａｂの構築）：ｍ３８Ｃ２（配列番号それぞれ３２および３３）の可変軽鎖および重鎖領域の配列、並びにヒト生殖細胞配列ＤＰＫ−９（配列番号３６）、ＪＫ４（配列番号３８）、ＤＰ−４７（配列番号３７）およびＪＨ４（配列番号３９）（Ｖ  ＢＡＳＥ；ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／）の配列を用いて、それぞれヒト化ＶκおよびＶＨの合成的組立のための重複オリゴヌクレオチドを設計した。配列ＮＸＳ／ＴのＮ−グリコシル化部位および内部制限部位ＨｉｎｄＩＩＩ、Ｘｂａｌ、ＳａｃＩ、ＡｐａＩ、およびＳｆｉＩを避けた。Ｅｘｐａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）を用いて、ＰＣＲを行った。ヒト化Ｖκオリゴヌクレオチドは次のものであった：Ｌフランクセンス（Ｒａｄｅｒ、Ｃ．，Ｒｉｔｔｅｒ、Ｇ．，Ｎａｔｈａｎ、Ｓ．，Ｅｌｉａ、Ｍ．，Ｇｏｕｔ、Ｉ．、Ｊｕｎｂｌｕｔｈ、Ａ．Ａ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））；ｈ３８Ｃ２Ｌ１（センス；５’−ＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧ−３’）（配列番号１８）；ｈ３８Ｃ２Ｌ２  （アンチセンス；５’−ＡＴＴＣＡＧＡＴＡＴＧＧＧＣＴＧＣＣＡＴＡＡＧＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＡＧＣＧＧＣＡＡＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＣＧＣＧＧＴＣ−３’）（配列番号１９）；ｈ３８Ｃ２Ｌ３（センス；５’−ＴＡＴＧＧＣＡＧＣＣＣＡＴＡＴＣＴＧＡＡＴＴＧＧＴＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ−３’）（配列番号２０）；ｈ３８Ｃ２Ｌ４（アンチセンス；５’−ＣＴＧＡＡＡＣＧＴＧＡＴＧＧＧＡＣＡＣＣＡＣＴＧＡＡＡＣＧＡＴＴＧＧＡＣＡＣＴＴＴＡＴＡＧＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＴＡＧＧＡＧＡＣＴＧ−３’）（配列番号２１）；ｈ３８Ｃ２Ｌ５（センス；５’−ＡＧＴＧＧＴＧＴＣＣＣＡＴＣＡＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＴＣＴＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧ−３’）（配列番号２２）；ｈ３８Ｃ２Ｌ６（アンチセンス；５’−ＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＧＧＴＣＣＣＴＣＣＧＣＣＧＡＡＡＧＴＡＴＡＡＧＧＧＡＧＧＴＧＧＧＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＡＣＡＣＴＧＣＡＡＡＡＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＧＣＡＧ−３’）（配列番号２３）；Ｌアンチセンスフランク（Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））。ヒト化ＶＨオリゴヌクレオチドは次のものであった：Ｈフランクセンス（Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））；ｈ３８Ｃ２Ｈ１（センス；５’−ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴ−３’）（配列番号２４）；ｈ３８Ｃ２Ｈ２（アンチセンス；５’−ＣＴＣＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＧＡＣＴＧＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＣＴＣＡＴＣＣＡＡＴＡＧＴＴＧＣＴＡＡＡＧＧＴＧＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＣＡＣＡＧＧＡＧＡＧ−３’）（配列番号２５）；ｈ３８Ｃ２Ｈ３（センス；５’−ＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＡＧＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＣＡＧＴＧＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＣＡＣＧＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＧＴＣＴＧＴＣ−３’）（配列番号２６）；ｈ３８Ｃ２Ｈ４（アンチセンス；５’−ＣＡＧＡＴＡＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＴＴＧＧＡＡＴＴＧＴＣＡＣＧＧＧＡＧＡＴＧＧＴＧＡＡＧＣＧＧＣＣＣＴＴＧＡＣＡＧＡＣＴＣＴＧＣＡＴＡＧＴＧＣＧＴＧ−３’）（配列番号２７）；ｈ３８Ｃ２Ｈ５（センス；５’−ＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＣＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＧＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＡＡＣＧ−３’）（配列番号２８）；ｈ３８Ｃ２Ｈ６（アンチセンス；５’−ＴＧＡＧＧＡＧＡＣＧＧＴＧＡＣＣＡＧＧＧＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＧＴＡＧＣＴＧＡＡＡＣＴＧＴＡＧＡＡＧＴＡＣＧＴＴＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＡＡＡＴＧＣＣＣＧＴＧ−３’）（配列番号２９）；Ｈフランクアンチセンス（Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））。組立に続いて、ヒト化ＶκおよびＶＨを、それぞれ、ヒトＣκおよびＣγｌ１に融合し、得られる軽鎖および重鎖フラグメントを融合し、ファージミド（ｐｈａｇｅｍｉｄ）ベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ内にＳｆｉＩを用いてクローニングした（Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００）；Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｎ．Ｙ．（２００１））。正確なｈ３８Ｃ２配列を有するクローンを増やすために、Ｆａｂをファージ上に表示し、ＢＳＡに結合された固定化β−ジケトン１（ＪＷ）に対して一期間パニングすることにより選択した。可溶性Ｆａｂを、単一クローンから生成し、第２の抗体としてのホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）に結合されたロバ抗ヒトＦ（ａｂ’）２ポリクローナル抗体を用いるＥＬＩＳＡにより、固定化ＪＷ−ＢＳＡへの結合について試験した。陽性クローンの軽鎖および重鎖コード化配列を、それぞれ、プライマーＯＭＰＳＥＱおよびＰＥＬＳＥＱ  （Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｎ．Ｙ．，（２００１））を用いるＤＮＡ配列決定により分析して、ｈ３８Ｃ２の組み立てられたＶκおよびＶＨ配列を確認した。
【０４６０】
（ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１の構築、生成および精製）：最近報告されたベクターＰＩＧＧ（Ｃ．Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１６：２０００−２００２（２００２））を用いて、ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１を哺乳動物で発現させた。哺乳動物発現ベクターＰＩＧＧ−ｈ３８ｃ２を、図２３に示す。９ｋｂのベクターは、双方向性ＣＭプロモーター構造体により駆動される重鎖γ１および軽鎖κ発現カセットを含む。プライマーＰＩＧＧ−ｈ３８Ｃ２Ｈ（センス；５’−ＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＣＴＣＡＣＴＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧ−３’）（配列番号３０）およびＧＢＡＣＫ（Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｎ．Ｙ．（２００１））を用いて、ファージミドベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ中のｈ３８Ｃ２  ＦａｂからのＶＨコード化配列を増幅し、ＳａｃＩおよびＡｐａＩで消化し、適当に消化されたベクターＰＩＧＧ内にクローニングした。プライマーＰＩＧＧ−ｈ３８Ｃ２Ｌ（センス：５’−ＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＧＴＴＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＣＣＴＡＣＧＧＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣ−３’）（配列番号３１）およびＬＥＡＤＢ（Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ  ３ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｎ．Ｙ．（２００１））を用いて、ファージミドベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ中のｈ３８Ｃ２  Ｆａｂからの軽鎖コード化配列を増幅し、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｂａＩで消化し、ｈ３８Ｃ２重鎖を既に含んでいる適当に消化されたベクターＰＩＧＧ内にクローニングした。中間体および最終的ＰＩＧＧベクター構造体を、大腸菌菌株ＳＵＲＥ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ製）中で増幅し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍａｘｉ  Ｋｉｔを用いて調製した。調製された最終的ＰＩＧＧベクター構造体から、リポフェクタミン２０００（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を用いるヒト２９３Ｔ細胞の一時的形質移入により、ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１を生成した。形質移入した細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ製）中のＧＩＢＣＯ  １０％ウルトラローＩｇＧ（＜０．１％）ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）中に２週間維持した。この期間中、培地を集め、３回入れ換えた。集めた培地を、組み換えＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ＨｉＴｒａｐカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）上の親和性クロマトグラフィーに付した。この精製ステップにより、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＢｉｏＰｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて２８０ｎｍでの光学濃度を測定することにより決められるように、２３００ｍＬの集められた媒体から、２．４５ｍｇのｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１を得た。Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  １０Ｋ透析カセット（Ｐｉｅｒｃｅ製）中でＰＢＳに対して透析した後、抗体を、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−１５  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａ��  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＵＦＶ２ＢＴＫ４０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）を用いて７６０μｇ／ｍＬまで濃縮し、０．２−μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ＭＭ  Ｓ−２００  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｆｉｌｔｅｒ（Ｐａｌｌ製）を通して滅菌濾過した。最終的収率は２．１３ｍｇ（８７％）であった。精製されたｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１を、非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびその後のクーマシーブルー染色により確認した。
【０４６１】
（エナミノン形成）：抗体（ｈ３８Ｃ２  ＩｇＧ１またはｂ１２  ＩｇＧ１）を、２５μＭの抗体結合部位および１２５μＭのβ−ジケトンの最終的濃度を得るように、β−ジケトン２に加えた。混合物を室温で１０分間インキュベートしてから、ＳＯＦＴｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１．２）を用いてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４  ＵＶプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製）上でＵＶスペクトルを得た。
【０４６２】
（結合アッセイ）：特記しない限り、全ての溶液はリン酸塩緩衝塩水（ｐＨ７．４）であった。β−ジケトン２または３の２倍溶液（５０μＬ）を、抗体（ｈ３８Ｃ２またはｍ３８Ｃ２）５０μＬに加え、３７℃で１時間インキュベートした。溶液をピペッティングにより混合した。抗体の最終的濃度は、０．４〜８ｎＭ抗体結合部位であり、β−ジケトン２および３の最終的濃度は、それぞれ、１０−９〜１０−２Ｍおよび１０−１０〜１０−４Ｍであった。Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０  ９６−ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）の各ウエルに、ＴＢＳ中のβ−ジケトン１のＢＳＡ結合体１００ｎｇを被覆した。次に、ウエルを、ＴＢＳ中の３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡで遮断した。次に、抗体／β−ジケトン混合物５０μＬを加え、続いて、ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合させた、ヤギ抗ヒトＦｃ  ＩｇＧポリクローナル抗体（Ｐｉｅｒｃｅ製）またはウサギ抗マウスＦｃ  ＩｇＧポリクローナル抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）の１：１０００希釈液５０μＬを加えた。この後に、ＡＢＴＳ基質溶液５０μＬを加えた。各添加間に、プレートを覆い、３７℃で１時間インキュベートし、次に、脱イオンＨ２Ｏで５回洗った。４０５ｎｍでの吸収度を、β−ジケトンを含まない反応が適当な値（０．５＜Ａ４０５＜１．０）に達するまで、前述のようにモニターした。各ウエルについて、ＥＬＩＳＡ信号（ｖｉ）の微阻害を以下の等式ｉを用いて計算した。
ｖｉ＝（Ａｏ−Ａｉ）／（Ａｏ）          （ｉ）
ここで、Ａｏはβ−ジケトンの不存在下に得られるＥＬＩＳＡ吸収度であり、Ａｉはβ−ジケトンの存在下に得られる吸収度である。一価結合タンパク質について、可溶性β−ジケトン（ｆ）に結合した抗体の割合はｖｉに等しい。しかしながら、ＩｇＧ抗体は二価であり、ＥＬＩＳＡ信号は、二価抗体の存在によってのみ阻害され、一価結合によっては阻害されない。従って、以下の二価抗体用Ｓｔｅｖｅｎｓ補正を用いた。
ｆｉ＝（ｖｉ）                    （ｉｉ）
見掛け平衡解離定数を決めるために以下の関係（［参考３７］から修正）を用いた。
ｆｉ＝ｆｍｉｎ＋（ｆｍａｘ−ｆｍｉｎ）（１＋ＫＤ／ａ０）−１        （ｉｉｉ）
ここで、ａ０は合計β−ジケトン濃度に相当し、ＫＤは平衡解離係数であり、ｆｍｉｎおよびｆｍａｘは、抗体結合部位がそれぞれ不飽和または飽和の場合に実験的に決められる値である。この等式は、ＫＤ値が抗体濃度より少なくとも１０倍高い場合にしか有効でないので、等式ｉｉｉにより決められるＫＤ値がこの基準を満たすように変更した。データを、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０．５、Ａｂｅｌｂｅｃｋ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）の非線形最少二乗適合手順を用いて、ＫＤ、ｆｍａｘおよびｆｍｉｎを調節可能なパラメーターとして用いて適合させ、下記等式ｉｖを用いて正規化した。
ｆｎｏｒｍ＝（ｆｉ−ｆｍｉｎ）／（ｆｍａｘ−ｆｍｉｎ）            （ｉｖ）
【実施例２８】
【０４６３】
ＢＡＭＶＥＣ細胞移動アッセイおよびＭａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイを、先に詳細に説明したプロトコールに従って以下の化合物について行った。化合物およびその対応するアッセイの結果を示す。抗体はｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１である。
【０４６４】
化合物−１
【化２３７】
2008531734.tif 000263
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４６５】
化合物−２
【化２３８】
2008531734.tif 000264
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４６６】
化合物−３
【化２３９】
2008531734.tif 000265
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４６７】
化合物−４
【化２４０】
2008531734.tif 000266
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ＝１０ｍｇ／Ｋｇで２０％阻害、１週間に２回投与
【０４６８】
化合物−５
【化２４１】
2008531734.tif 000267
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４６９】
化合物−６
【化２４２】
2008531734.tif 000268
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４７０】
化合物−７
【化２４３】
2008531734.tif 000269
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４７１】
化合物−８
【化２４４】
2008531734.tif 000270
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害
【０４７２】
化合物−９
【化２４５】
2008531734.tif 000271
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４７３】
化合物−１０
【化２４６】
2008531734.tif 000272
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４７４】
化合物−１１
【化２４７】
2008531734.tif 000273
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【０４７５】
化合物−１２
【化２４８】
2008531734.tif 000274
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害
【０４７６】
化合物−１３
【化２４９】
2008531734.tif 000275
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害
【０４７７】
化合物−１４
【化２５０】
2008531734.tif 000276
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害
【０４７８】
化合物−１５
【化２５１】
2008531734.tif 000277
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４７９】
化合物−１６
【化２５２】
2008531734.tif 000278
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害
【０４８０】
化合物−１７
【化２５３】
2008531734.tif 000279
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４８１】
化合物−１８
【化２５４】
2008531734.tif 000280
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４８２】
化合物−１９
【化２５５】
2008531734.tif 000281
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４８３】
化合物−２０
【化２５６】
2008531734.tif 000282
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
【０４８４】
化合物−２１
【化２５７】
2008531734.tif 000283
ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
【実施例２９】
【０４８５】
下記物質の合成を図２８に示す。
【化２５８】
2008531734.tif 000284
【０４８６】
従って、本発明を広範囲に開示し、前述の代表的実施形態を参照して説明した。当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなく、本発明に種々の変更を加えることができると理解する。全ての公報、特許出願、および発行された特許を、個々の公報、特許出願、または発行された特許についてその内容全体が詳細かつ個々に取り込まれているように、同じ程度にここで参照のために引用する。ここで援用された原稿に含まれる定義は、本発明の開示の定義に矛盾するものは排除される。
【図面の簡単な説明】
【０４８７】
【図１】図１ＡおよびＢは、式（Ｉ）による実施形態を示す。
【図２】式（Ｉ）によるさらなる実施形態を示す。
【図３】式（ＩＩＩ）による実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。
【図４】式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。
【図５】式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは、本発明のターゲッティング剤−リンカー複合体の固相合成を示す。
【図７】図７Ａは、ｍ３８ｃ２、ｈ３８ｃ２およびヒト生殖細胞系の可変領域のアミノ酸配列を示す。骨格領域（ＦＲ）および相補性決定領域（ＣＤＲ）は、Ｋａｂａｔらにより定義されている。アスタリスクは、ｍ３８ｃ２とｈ３８ｃ２との、またはｈ３８ｃ２とヒト生殖細胞系との相違を示す。図７Ｂは、ｈ３８ｃ２  ＩｇＧ１の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を示す。
【図８】リンカー反応性基として作用する種々の構造を示す。構造Ａ−Ｃは、抗体の結合部位の表面接触可能反応性求核性基（例えば、リジンまたはシステイン側鎖）と可逆的共有結合を形成する。構造Ａ−ＣにおけるＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ４は、例えば、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはそれらの塩を含む置換基を表す。Ｘは、Ｎ、Ｃまたは他のヘテロ原子である。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニルまたはスルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、ホスホアルキニル  基のような基も含んでもよい。Ｒ’２およびＲ’３は、Ｘがヘテロ原子であり得る構造ＢおよびＣにおいて例示されるように環式であり得る。例えば、構造Ａは、ＸがＮであり、Ｒ’１およびＲ３が環式構造の一部を形成する場合、反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。構造Ｄ−Ｇは、抗体の結合部位において反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。これらの構造において、Ｒ’’１およびＲ’’２はＣ、Ｏ、Ｎ、ハロゲン化物または、メシルもしくはトシルのような脱離基を表す。
【図９】抗体の結合部位において反応性アミノ酸側鎖で反応性修飾するのに適した種々の求核性基を示し、よって、リンカー反応性基として作用する。符号：（Ａ）アシルβラクタム；（Ｂ）単純ジケトン；（Ｃ）スクシンイミド活性エステル；（Ｄ）マレイミド；（Ｅ）リンカーを有するハロアセトアミド；（Ｆ）ハロケトン；（Ｇ）シクロヘキシルジケトン；および（Ｈ）アルデヒド。くねくねした線は、リンカーまたはターゲッティング剤の残基への結合点を示す。Ｘはハロゲンを表す。
【図１０】抗体結合部位における求核性（「ｎｕ」）側鎖の、図８の化合物Ａ−Ｇへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。
【図１１】抗体結合部位における求核性側鎖の、図９の化合物Ａ−Ｈへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。
【図１２】図１２は、
【化２５９】
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【図１３】図１３は、
【化２６０】
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【図１４】図１４は、
【化２６１】
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【図１５】図１５は、
【化２６２】
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【図１６】図１６は、
【化２６３】
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【図１７】図１７は、
【化２６４】
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【図１８】図１８は、
【化２６５】
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【図１９】図１９は、
【化２６６】
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【図２０】図２０は、
【化２６７】
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【図２１】図２１は、
【化２６８】
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【図２２】図２２は、
【化２６９】
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【図２３】図２３は、
【化２７０】
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【図２４】図２４は、
【化２７１】
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【図２５】図２５は、
【化２７２】
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【図２６】図２６は、
【化２７３】
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【図２７】図２７は、
【化２７４】
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【図２８】図２８は、
【化２７５】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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