(57)【要約】本発明は式（Ｉ）2008546791.tif 000265で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩；適切な担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の有効量を含有する医薬品組成物；必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、生理的障害、特に虚弱、骨粗鬆症、骨減少症及び男性の及び女性の性的機能不全を治療する方法を提供する。
2008546791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩。
【化１】
2008546791.tif 000256
式Ｉ
（式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＳＣＨ3、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1d又は５〜６員環のヘテロアリール基（アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表し、
Ｒ1aは水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1bは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表し、
Ｒ1cはアミノ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1dは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表すか、
又はＲ1及びＲ2は共に以下の式の基を形成し、
【化２】
2008546791.tif 000257
Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3bを表し、
Ｒ3a及びＲ3bは各々独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基であるか、又は５〜６員環のヘテロアリール基（アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ又はヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す。）
【請求項２】
Ｒ1がシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1d、又は５〜６員環のヘテロアリール基（アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、
ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、
ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、
ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチル基を表す）、
ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、又は５〜６員環のヘテロアリール基（フラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され、各々アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、
ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、
ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、
ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチル基を表す）、
ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、
又は５〜６員環のヘテロアリール基（チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルからなる群から選択され、各々シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から選択される第１の置換基で、及び第２の置換基（すなわち（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）で任意に置換されてもよい）を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ基を表すか、又はＲ1及びＲ2が共に以下の式の基を形成する、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【化３】
2008546791.tif 000258
【請求項６】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがそれぞれメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表すか、
又はＲ3がＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3bがそれぞれシクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表す）を表す、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピルを表す）を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がフェニル基（アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表すか、
又は５〜６員環のヘテロアリール基（フラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基からなる群から選択され、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がフェニル基（アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表すか、
又は５〜６員環のヘテロアリール基（チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がフェニル基（アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表すか、
又は５〜６員環のヘテロアリール基（チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニルからなる群から選択され、各々アミノ、メチル、フルオロ又はクロロからなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
次式で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩。
【化４】
2008546791.tif 000259
式Ｉ（ａ）
（式中、Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3又はＣＯＨを表し、
Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、
Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン又はＮ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ4は５〜６員環のヘテロアリール基（アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す。）
【請求項１２】
Ｒ1がシアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3又はＣＯＨを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がシアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3又はＣＯＨを表す、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表す、請求項１１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピルを表す）を表す、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が５〜６員環のヘテロアリール基（チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項１１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が５〜６員環のヘテロアリール基（チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル、クロロ又はフルオロ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよい）を表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
次式で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩。
【化５】
2008546791.tif 000260
式Ｉ（ｂ）
（式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1dを表し、
Ｒ1aは水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1bは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表し、
Ｒ1cは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1dは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、
Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表すか、
又はＲ1及びＲ2は共に以下の式の基を表し、
【化６】
2008546791.tif 000261
Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3bを表し、
Ｒ3a及びＲ3bは各々独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。）
【請求項１９】
Ｒ1がヒドロキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c又はＮＨＣＯＲ1dを表す、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、
ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ又はＣＦ3を表す）、
ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、
ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチルを表す）、
又はＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシを表す）を表す、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシ基を表すか、又はＲ1及びＲ2が共に以下の式の基を表す、請求項１８から２０のいずれか１項記載の化合物。
【化７】
2008546791.tif 000262
【請求項２２】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aが各々メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表すか、又はＲ3がＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3bはそれぞれシクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表す）を表す、請求項１８から２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3がＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピル基である）を表す、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から選択される第１の置換基、並びにブロモ、クロロ、フルオロ又はメチル基からなる群から選択される第２の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す、請求項１８から２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシ基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよいフェニル基を表す、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
次式で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩。
【化８】
2008546791.tif 000263
式Ｉ（ｃ）
（式中、Ｒ1はアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表し、Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。）
【請求項２７】
次式で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩。
【化９】
2008546791.tif 000264
式Ｉ（ｃ）
（式中、Ｒ1はアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3又はＯＣＨＦ2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ3aは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。）
【請求項２８】
Ｒ1がチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル又はフルオロ基からなる群から選択される第１の置換基、及び第２の置換基（メチル基）によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す、請求項２６又は２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3aがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチル基を表す、請求項２６から２８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4がアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す、請求項２６から２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4がシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4がシアノ、フルオロ、メチル又はメトキシ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
筋肉量又は強度の減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨量又は骨密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、サルコペニア、加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は虚脱状態からなる群から選択される障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３４】
前記障害が骨粗鬆症、骨減少症、虚弱、男性若しくは女性の性的機能不全又は前立腺ガンである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、請求項１から３２のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】
骨粗鬆症、骨減少症、虚弱、男性若しくは女性の性的機能不全又は前立腺ガンの治療のための医薬の製造のための、請求項１から３２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３７】
治療において用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミドである化合物又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項３９】
シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミドである化合物又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項４０】
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−メチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミドである化合物又はその製薬的に許容できる塩。
【請求項４１】
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−メチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミドである化合物又はその製薬的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として有用である置換型テトラヒドロカルバゾール化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、該化合物を使用して患者の疾患を治療する方法、並びに該化合物の合成に有用な中間体及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核ホルモン受容体は進化的に保存された細胞内受容体蛋白の一種であり、「リガンド依存性転写因子」と称される（非特許文献１）。核ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーには、構造的に類似した糖質コルチコイド（例えばコルチゾール、コルチコステロン、コーチゾン）、アンドロゲン、鉱質コルチコイド（例えばアルドステロン）、プロゲスチン、エストロゲン及び甲状腺ホルモン受容体タンパク質などをコードするものが含まれる。また、この核内受容体スーパーファミリーにはビタミンＤ、レチノイン酸、９−シスレチノイン酸に対する受容体タンパク質、並びに同種のリガンドが同定されていない受容体（オーファン受容体）も含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。ステロイドホルモン受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットとしての位置付けである。天然の状態で受容体と複合体を形成する同種のリガンドに基づいて命名した場合、ステロイドホルモン核内受容体には、例えば糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）が含まれる。非特許文献４を参照。
【０００３】
膜結合型受容体とは対照的に、核内ホルモン受容体は、細胞内へのリガンド取り込みの後、それぞれのリガンドと相互作用する。リガンドとの結合後、リガンド−受容体複合体は細胞核内での標的遺伝子の転写を調節する。例えば、大部分のリガンドフリーの核内受容体は細胞質中の熱ショックタンパク質（ｈｓｐｓ）と複合体を形成している。循環ホルモンの細胞内への取り込みに続く結合により、受容体のコンホメーション変化を誘発し、ｈｓｐから受容体が分離する。リガンドと結合した受容体が核内に移行し、そこではそれらがモノマー、並びにヘテロ及びホモ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモータ領域中の特定のホルモン応答因子（ＨＲＥｓ）に結合する作用を示す。次にＨＲＥ受容体複合体はその付近に位置する遺伝子の転写を制御する（Ｒｉｂｅｉｒｏら、非特許文献２）。一方では、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）及びビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）及びレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）などの他の非ステロイド系受容体は、ｈｓｐｓ及び／又は同種のリガンドの非存在下でそれぞれのＨＲＥと結合する。循環器から遊離したホルモン類は細胞に取り込まれ、核内でこれらの受容体と結合し、次いでそれが他の核内受容体、例えば９−シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）などとヘテロ二量体を形成する。ステロイドホルモン核内受容体と同様に、リガンドの結合後、リガンド−受容体複合体はまた隣接する遺伝子の転写を制御する。
【０００４】
アンドロゲンは、特に男性の性的発達及び機能、男性及び女性の筋肉量及び強度の保持、骨量、造血、記憶及び認識の保持、及び性的挙動の制御（例えば性衝動及び精力）において、それが有する多様な機能に基づき、多数の生理機能に対して重大な影響を及ぼす。アンドロゲン（テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の活性はＡＲにより媒介され、その場合、ＡＲはアンドロゲンとの結合により細胞核内に移行し、そこでアンドロゲン応答因子（ＡＲＥｓ）と称される特異的なＤＮＡ塩基配列と結合して標的遺伝子の転写を開始又は抑制する。アンドロゲンの効果は通常、形質としては同化作用又はアンドロゲン様の作用により特徴づけることができる。アンドロゲンの同化作用（すなわち組織形成）に対する効果は、筋肉の量及び強度、骨量の増加を含むが、その他のアンドロゲン性（すなわち雄性化）効果としては、例えば内部生殖組織（すなわち前立腺及び精嚢）、外部生殖器（陰茎及び陰嚢）、性衝動及び発毛パターンなどの男性の二次性徴の成熟が挙げられる。
【０００５】
老化により生じる、生物が利用可能な血清中アンドロゲン濃度の減少により、男性及び女性にとり深刻な生理的作用がもたらされる。例えば男性においては、アンドロゲン濃度の減少は性衝動の喪失、勃起障害、うつ病、認識能力の低下、虚脱状態、骨粗鬆症及び筋肉量及び強度の低下と関連する（非特許文献５）。更に、男性が加齢し、テストステロン濃度が低下すると、骨が弱り、糖尿病及び循環器病率が増加し、及び脂肪に対する筋肉量の比率が減少する。非特許文献６。女性においては、循環テストステロンの低い血漿中濃度は性衝動の低下、不可解な疲労感及び一般的な幸福感の欠如に関与する（非特許文献７）。臨床的には、アンドロゲン療法の主要な用途は、男性の性腺機能不全の治療である。但し、低生殖腺の男性のアンドロゲン補充療法では、骨吸収を減少させ、骨量を増加させることも示されている（非特許文献８）。アンドロゲンの臨床的使用が必要になる場合の他の徴候として、少年期の晩発思春期の治療、貧血症、一次性骨粗鬆症及び筋肉萎縮病が挙げられる。更に最近では、高齢の男性に、男性生殖力の調節のためにアンドロゲン補充療法がなされている（非特許文献９）。女性においては、アンドロゲン療法が、性的機能不全又は性衝動減弱の治療のために臨床的に用いられた（非特許文献１０）。
【０００６】
しかしながら、特定の組織におけるＡＲの活性化は深刻な悪影響にも結びつく。例えば、ステロイド性アンドロゲン療法の不必要な副作用として、前立腺及び精嚢の成長促進が挙げられる（非特許文献１１）。例えば、前立腺癌は成長及び分化においてＡＲに依存する（非特許文献１２及び非特許文献１３）。アンドロゲン治療はまた、睡眠無呼吸、前立腺腫瘍の刺激及び前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の上昇（前立腺発癌リスクの増加の徴候）にも結びつく（非特許文献１４）。更に、アンドロゲンアゴニストの使用により、肝障害、男性の性機能上の副作用、心血管及び造血機能に関する副作用、前立腺腫張、多毛症及び男性化と特異的に結びつく（特許文献１及び２を参照）。更に、未修飾及び修飾ステロイド性アンドロゲンの調製物が肝臓中で急速に分解されるため、経口投与による低い生物学的利用能及び非経口投与後の短い活性期間、又は他のステロイドホルモン受容体（例えば糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）及びＡＲのリガンド結合ドメインと相同性を有するプロゲステロン受容体（ＰＲ））の血漿レベル、肝毒性又は交差反応性に関する変動を示すことが示されている（非特許文献１５）。更に、女性へのステロイド性アンドロゲンの使用により男性型多毛症又は男性化に至ることもある。
【０００７】
以上より、ステロイド性アンドロゲンの有益な薬理特性を有しつつ、ステロイド性アンドロゲン療法と関連したこのような典型的な制限の可能性又は発生率が減少する、古典的ステロイド性アンドロゲン療法の代替技術に対するニーズが存在する。ステロイド性アンドロゲンの適切な代替技術を見つける最近の研究は、アンドロゲン組織中で異なる活性プロファイルを示す組織選択的アンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）の同定に焦点が絞られていた。特に、この種の物質は、アンドロゲン性の組織（例えば前立腺又は精嚢）では部分アゴニストでしかないか、あるいはアンタゴニストである場合さえあるが、同化作用組織（例えば筋肉又は骨）ではアンドロゲンへのアゴニスト活性を好適に示す。
【０００８】
ＡＲの転写活性の調節（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズ）に用いるリガンドは、アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性（又は同化作用又は反同化作用活性）を示し、更にステロイド性又は非ステロイド性の構造であってもよい。アンドロゲン作用物質（ＡＲアゴニスト又は部分的ＡＲアゴニスト）はＡＲの転写の活性化又は抑制という通常のアンドロゲンの効果を模倣するが、抗アンドロゲン作用物質（ＡＲアンタゴニスト又は部分的ＡＲアンタゴニスト）はアンドロゲンにより媒介されるＡＲのトランス活性化又はトランス抑制をブロックする。更に、ＡＲリガンド−ＡＲ複合体は、エンハンサ又はプロモータ部位への補因子タンパク質の補充に影響を与えることも報告されている（非特許文献１６）。ＡＲに対するリガンドは、目標遺伝子転写に対するそれらの効果の他に「核内転写制御を介さない」作用を誘導することもある。例えば、リガンドは、小胞体、外側の細胞膜又は細胞質のような非核区画において局在するＡＲと結合でき、アダプタータンパク質（例えばホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、細胞外の制御されたキナーゼ（ＥＲＫｓ）、分裂促進因子活性プロテインキナーゼ、ＭＡＰＫｓ）又はｐ３８／ストレス活性化プロテインキナーゼ／ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ｐ３８／ＳＡＰ／ＪＮＫ）により媒介される生化学変化を誘発できる。これらの「核内転写制御を介さない」作用は、反アポトーシス及び生存経路のトリガーを含む、一連の広範囲な生理的変化を引き起こす（非特許文献１７から２０を参照）。
【０００９】
すなわち、ＡＲとの親和性を有するリガンドは受容体活性を調節するため、アンドロゲンレベル及び／又はＡＲ活性の変動に関連する多数の生理作用の調節に使用できることは明らかである。更に、この種の医薬による効果は、従来の古典的なＨＲＥを介した（例えば「核内転写制御を介する」）、又は核内転写制御を介さない機構によってももたらされる。好ましくは、この種の医薬は筋肉及び／又は骨のような組織においてアンドロゲン効果を示す選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）として機能する一方で、それに付随して例えば前立腺、肝臓及び女性の男性化に関与する他の組織における抗アンドロゲン特性を示す。あるいはＳＡＲＭｓは、例えば同化作用組織（例えば筋肉又は骨）ではアゴニストとして機能し、例えば前立腺又は精嚢などの組織では部分アゴニストとしてのみ又はアンタゴニストとして機能するなど、アンドロゲン効果に関する組織選択性を示してもよい。更に、この種のリガンドは好ましくは非ステロイド性であり、それにより、それらのステロイド性相対物における望ましくない薬理学的、生理学的及び薬剤動態学的特性の多数（経口投与による低い生物学的利用能、急速な肝臓における代謝及び他のステロイド受容体との交差反応性など）を回避できる（非特許文献２１）。
【００１０】
幾つかの生理的障害はＡＲ調節（特にＳＡＲＭｓによる調節）に影響されやすいと考えられている。虚弱はそのような障害を表すものである。虚弱とは、患者の許容度の減少により、生理的システムの複数の障害が臨床的な疾病に近い程度、又はそれを超越した程度まで至り易くなる、老人性の症状である。結果として、虚弱により疾病率及び外部ストレス（例えば疾患又は生活上の出来事）に対する低い抵抗力が原因となる死亡率の増加をもたらす（非特許文献２２）。虚弱とは、筋肉の量及び強度の低下、行動範囲の縮小、遅鈍及び運動不足、バランス及び異常歩行、体重減少及び摂食の減少（虚弱及び疲労、運動耐容性の減少及びサルコペニア（体重減少（脂肪以外））などの多数の筋骨格症状によって特徴づけられる合併症を意味する（非特許文献２３及び２４）。以上より、筋肉及び骨などの組織のアンドロゲン様作用を発揮する物質は、虚弱性の患者の治療の際に有用性を発揮すると思われる。
【００１１】
他の生理的障害もまた、ＡＲ調節により治療できる。例えば現在、性腺機能不全が男性の骨粗鬆症を伴うことが公知である（非特許文献２５）。更に、前立腺癌に罹患する男性では、アンドロゲン剥奪療法により骨ミネラル密度の損失速度が上昇するという報告が存在する（非特許文献２６）。更に、低生殖腺の男性におけるアンドロゲン補充療法により、骨吸収が減少し、骨量が増加するという報告が存在する（非特許文献２７）。このように、ＡＲ調節物質は骨粗鬆症の治療（単独療法か、又はエストロゲン、ビスホスホネート及び選択的エストロゲン受容体調節物質などの他の骨吸収阻害遺伝子との組み合わせ）において有用と考えられている。事実、小規模の治験において、年配者の男性のテストステロン補充療法により骨粗鬆症の遅延又は好転に有効（おそらく腰及び脊椎骨折の防止）でありうることが示されている（非特許文献２８）。
【００１２】
更に、ＡＲ調節物質は、男性および女性の性的機能不全の治療効果の強化に使用できる（非特許文献２９及び７を参照）。他の徴候又は生理的障害、又はＡＲ調節物が有用性を発揮しうると考えられる事項としては、筋肉量、強度及び機能の保守、骨粗鬆症又はオステオペニア治療用の骨同化剤としての利用、独立した、又は前立腺若しくは膵臓癌治療におけるアンドロゲン剥奪療法の補助的手段としての骨の回復、骨修復（例えば骨折）における促進剤としての利用、サルコペニア又は加齢による機能低下（ＡＲＦＤ）の治療、エネルギー及び性衝動の増加（例えば、虚脱状態を減らす）のための医薬としての利用、又は性腺機能不全の治療が含まれる。更に、ＡＲ調節物質は前立腺癌の治療にも使用できる。
【特許文献１】国際公開第０３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０３４９８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０５１８３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０１１３０２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０７７９１９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／１６３１０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０４１７８２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／０００７９５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０９６９８０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０４／０１６５７６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０１１４４２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２４０：８８９（１９８８）
【非特許文献２】Ｒｉｂｅｉｒｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４４３−４５３（１９９５）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３：９５０−９６４（Ｎｏｖ．２００４）
【非特許文献４】Ｔｅｎｂａｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，２９（１２）：１３２５−１３４１（１９９７）
【非特許文献５】Ｒａｊｆｅｒ（２００３）Ｒｅｖ．Ｕｒｏｌ．５（ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ１−Ｓ２
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【非特許文献２２】Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ａ．Ｊら、（１９９７），Ａｇｅ  ａｎｄ  Ａｇｅｉｎｇ；２６（４）：３１５−３１８．
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【非特許文献２４】Ｆｒｉｅｄ，Ｌ．及びＷａｔｓｏｎ，Ｊ．（１９９９），Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｇｙ，１３８７−１４０２，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ．
【非特許文献２５】Ｋａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．；Ｏｃｔ；５９（１０）：７６５−７７２（２０００）
【非特許文献２６】Ｐｒｅｓｔｏｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．；５（４）：３０４−３１０（２００２）
【非特許文献２７】Ｋａｔｚｎｅｌｏｎ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．；８１：４３５８（１９９６）
【非特許文献２８】Ｖａｓｔａｇ，Ｂ．，ＪＡＭＡ；２８９：９７１−９７２（２００３）
【非特許文献２９】Ｍｏｒｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．及びＰｅｒｒｙ，Ｈ．．Ｍ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．；Ｊｕｎｅ；８５（２−５）：３６７−３７３（２００３）
【非特許文献３０】Ｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７：６１９−６３４（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
以上に鑑み、アンドロゲン受容体調節活性を有する非ステロイド性ＡＲリガンドの提供が本発明の目的である。特に、アンドロゲン受容体アゴニスト活性を有する非ステロイド性ＡＲリガンドの提供が本発明の目的である。より詳細には、他のステロイドホルモン受容体と比較し、より大きな親和性でＡＲと結合する非ステロイド性アンドロゲンアゴニストの提供が、本発明の好ましい実施態様である。更に、筋肉又は骨ではアンドロゲンアゴニスト活性を示すが、他のアンドロゲン性の組織（例えば前立腺又は精嚢）では部分アゴニスト活性のみ、部分的アンタゴニスト活性のみ又はアンタゴニスト活性のみを示す、組織選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）の提供が、本発明の好ましい実施態様である。
【００１４】
本発明に関連する最新技術の例として、以下の引用文献が挙げられる。
非特許文献３０では、非ステロイド性アンドロゲン受容体リガンドとしてビカルタミド類似体を開示している。
特許文献３では、三環式誘導剤がゴナドトロピンを遊離させるホルモンのアンタゴニストを開示している。
特許文献４では、アンドロステン誘導体化合物がアンドロゲン受容体調節物質であると開示している。
特許文献５では、アザステロイド誘導体化合物がアンドロゲン受容体調節物質であると開示している。
特許文献６では、ビカルタミド類似体が非ステロイド性アンドロゲン受容体リガンドであると開示している。
特許文献２では、アンドロゲン受容体調節物質としての三環誘導体を開示している。
特許文献１では、二環のアンドロゲン受容体調節物質を開示している。
特許文献８では、インドール誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
特許文献１２では、融合複素環の誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
特許文献１０では、Ｎ−アリールヒダントイン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
特許文献７では、Ｎ−ナフチルヒダントイン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
特許文献１１では、Ｎ−ナフチルピロリジン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
特許文献９では、アニリン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、以下の式で表される特定の置換型テトラヒドロカルバゾール誘導体化合物が、アンドロゲン受容体の調節物質となるという発見に基づくものである。よって、本発明は次式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬的に許容できる塩の提供に関する。
【化１】
2008546791.tif 000003
式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は任意に水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＳＣＨ3、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1d、又はアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ1aは水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1bは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表し、
Ｒ1cはアミノ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、
Ｒ1dは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表すか、
又は、Ｒ1及びＲ2は共に以下に示す基を形成し、
【化２】
2008546791.tif 000004
Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3bを表し、
Ｒ3a及びＲ3bは各々独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又はアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ又はヒドロキシからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す）。
【００１６】
他の実施形態では、本発明はアンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病又は症状を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。より具体的には本発明は、筋肉量又は強度の減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨量又は骨密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、サルコペニア、加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は虚脱状態の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩を投与することを含んでなる治療方法を提供する。より具体的な態様として本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、筋肉量又は強度の減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨量又は骨密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、サルコペニア、加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は虚脱状態の治療ための、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療用の薬品としての、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病又は症状の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。特に本発明は、筋肉量又は強度の減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨量又は骨密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、サルコペニア、加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は虚脱状態の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩の使用を提供する。
【００１９】
更に本発明は、式Ｉの化合物又はその製薬的に許容できる塩を製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で含んでなる医薬組成物を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア又は男性又は女性の性的機能不全の治療用の、式Ｉの化合物を又はその製薬的に許容できる塩を製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明にはまた、治療用の式Ｉの化合物以外にも、式Ｉの化合物の合成に有用な新規な中間体、試薬及び方法も含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明はＡＲとの親和性を有する化合物であって、受容体活性及び遺伝子発現を調節（すなわち、アゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズする）するために使用でき、それによってアンドロゲンホルモン濃度及び／又はＡＲ活性に関連する生理機能に影響を与える化合物を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物は強力なＡＲリガンドであり、それは好ましくはアンドロゲン受容体をアゴナイズする。更に、特に式（Ｉ）の好ましい化合物は、他のステロイドホルモン受容体と比較し、ＡＲとの間でより大きな親和性で選択的に結合する。より具体的には、本発明の化合物はアンドロゲン及び抗アンドロゲン特性の両方を示す選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）であり、いくつかの組織ではＡＲアゴニストとして作用し、一方他の組織ではＡＲアンタゴニストとして作用する。あるいは、より具体的な実施態様では本発明は、例えば筋肉又は骨などの組織ではアゴニスト活性を示すが、例えば前立腺又は精嚢などの組織では部分アゴニスト活性のみを示すＳＡＲＭｓを提供する。この場合、この種のリガンドは、ＡＲ調節に影響されやすい多数の疾病及び症状の治療又は予防に有用であると考えられる。すなわち、ＡＲ調節に影響されやすい疾病又は症状の治療又は予防方法は、本発明の重要な実施態様を構成する。特に好ましい態様として、本発明はＳＡＲＭｓとして有用な化合物を提供する。
【００２２】
本発明の化合物の多数が製薬的に許容できる塩類として存在することができ、そして従って、製薬的に許容できる塩類が本発明の範囲内に含まれると理解される。本明細書で用いられる条件「製薬的に許容できる塩」は、実質的に非毒性で生体に送達される本発明の化合物の塩類に関する。典型的な製薬的に許容できる塩には、本発明の化合物と、製薬的に許容できるミネラル、有機酸又は有機若しくは無機の塩基との反応により調製される塩が含まれる。この種の塩は酸付加塩及び塩基付加塩として公知である。当業者であれば、迅速な結晶化又は精製を行う都合上、遊離塩基よりも塩の形の医薬化合物が通常使用されることを理解する。本願明細書の説明では、全ての場合で、本発明の医薬化合物の塩としての使用が考察される。ゆえに、本発明の化合物で塩を形成できるときは、その製薬的に許容できる塩及びアイソフォームも、本願明細書に記載の名称又は構造の中に含まれるものと理解される。製薬的に許容できる塩の調製に適している酸及び塩基、並びにこの種の塩を調製するための方法は、当業者に公知の範囲内のものでよい。例えば、
Ｓｔａｈｌら、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，”ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（２００２）、
Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，”Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、
Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，Ｎｏ．１，（Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７）、
Ｂａｓｔｉｎら、”Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）を参照のこと。
【００２３】
本発明で使用する「立体異性体」という用語は、交換可能でない異なる三次元構造を有する以外は、同じ結合により結合する、同じ原子から構成される化合物を指す。三次元構造は立体配置と呼ばれている。本発明で使用する「エナンチオマー」という用語は、分子が互いに重なり合うことができない鏡像の関係にある、２つの立体異性体のうちの１つを指す。「キラル中心」という用語は、４つの異なる基結合している炭素原子をいう。本発明で使用する「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。更に、１つのキラル中心だけが異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書において「エピマー」と称される。「ラセミ化合物」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、エナンチオマーの等しい割合での混合物を指す。
【００２４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって様々な立体異性体の立体配置で存在しうる。これらのキラル中心の存在の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物及び個々のエナンチオマーとして、並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物としても得られる。全てのこの種のラセミ化合物、エナンチオマー及びジアステレオマーは本発明の範囲内に包含される。Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載の標準的な技術を使用し、当業者は、例えば本発明の化合物のエナンチオマーを分離できる。有機化学の分野で一般に用いられるように、キラル中心の特異的な立体配置を表す際、用語「Ｒ」及び「Ｓ」を本願明細書においても使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、キラル炭素原子から最も低い優先順位の基の方へ結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高い基から２番目に低い基へ）が時計回りの関係を示すときのキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、キラル炭素原子から最も低い優先順位の基の方へ結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高い基から２番目に低い基へ）が反時計回りの関係を示すときのキラル中心の立体配置を指す。基の優先順位は、それらの原子番号（原子番号が減少する順）に基づく。優先順位及び立体化学に関する議論の部分的なリストは、”Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４）のｐ１０３−１２０に記載の通りである。
【００２５】
本発明の化合物の特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、
Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ７；Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、及び
Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１
などの従来技術において周知の技術を利用して当業者が調製できる。例えば、特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、鏡像異性的及び幾何学的に純粋、又は鏡像異性的若しくは幾何学的に濃縮された開始材料を使用し、立体特異的合成により調製できる。更に、特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、キラル固定相上のクロマトグラフィ、酵素分解又はこれらに使用する試薬により形成される付加塩の分別再結晶法などの技術により分離、回復できる。
【００２６】
本明細書で使用される「鏡像異性的強化」という用語は、もう片方と比較した片方のエナンチオマーの量の増加を意味する。提供される鏡像異性的強化を表現する便利な方法はエナンチオ選択性又は「ｅｅ」の概念であり、それは以下の方程式を使用して算出できる。
ｅｅ＝（Ｅ1−Ｅ2）×１００／（Ｅ1＋Ｅ2）
（式中、Ｅ1は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第２のエナンチオマーの量である。）
すなわち、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０であるとき（例えばラセミ混合物として存在する場合）に、鏡像異性的強化により５０：３０の最終的な比率となったとき、第１のエナンチオマーに関するｅｅは２５％となる。しかしながら最終的な比率が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％となる。ｅｅ＞９０％が好ましく、ｅｅ＞９５％が最も好ましく、特に最適にはｅｅ＞９９％である。鏡像異性的強化は、従来技術において標準的な技術及び方法（例えばキラルカラムによるガス又は高速液体クロマトグラフィ）を使用し、当業者が容易に実施できる。一対の鏡像異性体の分離を実施するのに必要となる適当なキラルカラム、溶出剤及び条件の選択は、従来技術における当業者の通常知識の範囲内でよい。更に、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載のような、公知の標準的な技術を用いて当業者により分離できる。
【００２７】
本願明細書における用語「Ｐｇ」とは、適切な酸素又は窒素保護基を指す。本発明で使用する適切な酸素又は窒素保護基とは、合成工程の間、望ましくない反応から酸素又は窒素基を保護又は防護することを目的とする基を意味する。本明細書で用いられる用語「Ｐｇ」が酸素保護基と窒素保護基のいずれを意味するかは、当業者であれば自明である。使用する酸素又は窒素保護基の適合性は、保護が必要とされる後続反応における反応条件に依存し、またそれは従来技術における当業者の通常知識の範囲内である。一般的に用いられる窒素及び酸素保護基は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））において開示される。
【００２８】
本発明において、以下の用語はそれぞれ以下に示す意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内投与を指す。「ｐ．ｏ．」は経口投与を指す。「ｉ．ｐ．」腹膜内投与を指す。「ｓ．ｃ．」は皮下投与を指す。「ｅｑ」は等量を指す。「ｇ」はグラムを指す。「ｋｇ」はキログラムを指す。「ｍｇ」はミリグラムを指す。「μｇ」はマイクログラムを指す。「Ｌ」はリットルを指す。「ｍＬ」はミリリットルを指す。「μＬ」はマイクロリットルを指す。「ｍｏｌ」はモルを指す。「ｍｍｏｌ」はミリモルを指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「ｍＭ」はミリモル濃度を指す。「ｎＭ」はナノモル濃度を指す。「μＭ」はマイクロモル濃度を指す。「ｐｓｉ」は平方インチあたりのポンドを指す。「ｍｍＨｇ」はミリ水銀を指す。「ｍｉｎ」は分を指す。「ｈ」又は「ｈｒ」又は「ｈｒｓ」は時間を指す。「℃」は摂氏温度を指す。「δ」はテトラメチルシランからの低磁場（ｐｐｍ）を指す。「ＭＨｚ」はメガヘルツを指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指す。「Ｒt」は保持時間を指す。「ＵＶ」は紫外線を指す。「ｎｍ」はｎｍを指す。「Ａｎａｌ」は分析値を指す。「Ｃａｌｃｄ」は計算値を指す。「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を指す。「ＣＤＣｌ3」はクロロホルム−ｄを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＤＭＳＯ−ｄ6」はジメチル−ｄ6−スルフォキシドを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。「ＥｔＯＨ」はエタノールを指す。「ｉ−ＰｒＯＨ」はイソプロパノールを指す。「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルを指す。「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指す。「ＤＭＥＡ」はＮ,Ｎ−ジメチルエチルアミンを指す。「Ｎａ2ＳＯ4」は硫酸ナトリウムを指す。「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを指す。「Ｎａ2ＣＯ3」は炭酸ナトリウムを指す。「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウムを指す。「ＮａＨＣＯ3」は重炭酸ナトリウムを指す。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3はチオ硫酸ナトリウムを指す。「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを指す。「ＨＣｌ」は塩化水素を指す。「Ｈ2Ｏ2」は過酸化水素を指す。「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタンを指す。「ＮＨ4ＯＨ」は水酸化アンモニウムを指す。「ＮＨ4Ｃｌ」は塩化アンモニウムを指す。「ＮＨ3」はアンモニアを指す。「Ａｌ−Ｎｉ」はアルミニウム−ニッケルを指す。
【００２９】
また、本願明細書における「Ｋd」はリガンド−受容体複合体の平衡解離定数を指す。「Ｋi」は薬剤−受容体複合体の平衡解離定数を指し、ある平衡状態において結合部位の半分が結合する薬剤濃度を示すものである。「ＩＣ５０」とは、薬剤によりなされる最大阻害反応の５０％の減少をもたらすだけの、当該薬剤の濃度を指す。「ＩＣ５０」はまた、リガンドのレセプターへの結合の５０％の置換をもたらすだけの、薬剤の濃度を指す。「ＥＣ５０」とは、薬剤によりなされる最大反応の５０％をもたらすだけの、当該薬剤の濃度を指す。「ＥＣ５０」はまた、薬剤によりなされる最大反応の５０％をもたらすだけの、当該薬剤の投薬量を指す。
【００３０】
本発明で使用する用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基などが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本発明で使用する用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基などが含まれるが、これに限定されるものではない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義中に含まれると理解される。
【００３２】
本発明において、用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」「ｉ−Ｐｒ」「Ｂｕ」及び「ｔ−Ｂｕ」はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を指す。
【００３３】
本発明で使用する用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ基などが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明で使用する用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ基などが含まれるが、これに限定されるものではない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基」は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」の定義中で含まれると理解される。
【００３４】
本発明において、用語「ハロ」、「ハライド」又は「ｈａｌ」又は「Ｈａｌ」は、特に明記しない限り塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を指す。
【００３５】
本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を有する炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を指す。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を有する炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を指す。用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基」の定義中に含まれると理解される。「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」又は「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基」の典型例としては、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆなどが挙げられる。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を有し、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を有する酸素原子を指す。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を有し、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を有する酸素原子を指す。用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」の定義中に含まれると理解される。「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基」又は「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」の典型例としては、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆなどが挙げられる。
【００３６】
本発明における用語「アリール」は一価の芳香族の炭素環式の基を指し、フェニル、ナフチル基などが含まれる。
【００３７】
本発明における用語「ヘテロアリール」とは、各々がそれぞれに酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５〜６員環の一価の単環性の芳香族ラジカルを指す。ラジカル中のその他の原子が炭素原子であり、ラジカルが例えば式Ｉの構造と環中の任意の原子を通じて結合し、安定な構造を提供するものと理解される。典型的複素環式基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基などが挙げられる。
【００３８】
本発明における用語「Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミン」とは、直鎖状若しくは分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖２本で置換された窒素原子を指す。「Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン」の用語には、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2などが包含される。用語「ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン」は、直鎖状若しくは分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖１本で置換された窒素原子を指す。
【００３９】
当業者に自明のように、式Ｉの化合物の複素環式の部分の幾つかは、位置異性体及びタウトマーとして存在しうる。例えば、テトラゾールはタウトマー構造として存在しうることが公知である。
【化３】
2008546791.tif 000005
【００４０】
同様に、トリアゾールは、２つの位置的異性体の形、すなわち１，２，４−トリアゾール及び１，２，３−トリアゾールの形として存在する。それらのいずれもタウトマー構造として存在しうる。本発明は、全ての位置異性体、個々のタウトマー、並びにそれらのいかなる組み合わせをも包含する。
【００４１】
記号
【化４】
2008546791.tif 000006
は、ページの面から手前側へ突出する結合を指す。
【００４２】
記号
【化５】
2008546791.tif 000007
は、ページの面から裏側に突出する結合を指す。
【００４３】
本発明で使用する用語「アンドロゲン受容体」又は「ＡＲ」は、核ホルモン受容体の大分類中の、アンドロゲン受容体サブタイプを指し、それは同種のリガンドとして、アンドロゲンホルモンであるテストステロンと結合する。本明細書で用いられる用語「アンドロゲン受容体調節物質」又は「アンドロゲン調節物質」又は「ＡＲ調節物質」は、ＡＲサブタイプと結合して受容体活性を調節（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ、アンタゴナイズ）する核ホルモン受容体リガンドを指す。具体的態様では、本発明は、特定の組織（例えば筋肉及び／又は骨）でアンドロゲン様の作用を示し、一方他の組織（例えば前立腺又は肝臓）では抗アンドロゲン様の効果を示す、選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）を提供する。あるいは、本発明のＳＡＲＭｓは、同化作用組織（例えば筋肉又は骨）ではアゴニスト活性を示すことができ、一方前立腺若しくは精嚢などの組織では部分的アゴニスト活性のみ又はアンタゴニスト活性のみを示すことができる。
【００４４】
当業者に自明のように、生理的障害は「慢性」症状又は「急性」症状として表れうる。本発明で用いる用語「慢性」は遅い進展及び長期間の持続を特徴とする症状を意味する。すなわち、慢性症状は診断の後、疾患の期間全体にわたって治療を継続することにより処置される。逆に、用語「急性」は、短い期間内における悪化現象又はアタックであって、寛解期がそれに続く状態を意味する。すなわち、病理学的疾病の治療には急性症状及び慢性症状が含まれる。急性症状の場合、化合物投与は症状の発症段階で行い、症状の消失時に終了させる。上述の通り、慢性症状では疾患の過程の全体にわたって処置を行う。
【００４５】
本発明で使用する用語「患者」は、マウス、スナネズミ、モルモット、ラット、イヌ又はヒトなどの哺乳動物を指す。しかしながら、好ましい患者はヒトであると理解される。本発明における用語「治療行為」、「治療」又は「処置すること」は各々、症状の軽減、生じる症状の原因を一時的又は半永久的に除去すること、並びに上記で挙げた徴候又は症状の重篤度を遅延、抑制又は好転させることを意味する。すなわち、本発明により提供される治療方法には、治療的及び予防的投与が含まれる。
【００４６】
本発明で使用する用語「有効量」とは、患者に対する単回又は多回投与される化合物量又は投与量であって、診断又は治療を受けている患者に所望の効果を提供する量を指す。有効量は、主治の診断医によって、当業者に周知の技術を用いて、類似した状況下で得られた結果を観察することによって、直ちに決定することができる。投与される化合物の有効量又は投与量の決定において、診断医により、限定されないが以下のような多くの要因が考慮される。哺乳類の種、そのサイズ、年齢及び健康状態、罹患する疾患の重篤度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される調製の生物学的利用能に関する特徴、選択される投与計画、付随する薬物の使用並びに他の関連する状況。
【００４７】
典型的な一日量には、本発明の活性化合物が有効量にして約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含まれる。好ましくは、一日量には本発明の化合物が有効量にして約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ含まれる。
【００４８】
経口投与は本発明に係る化合物の好ましい投与経路であり、単独で投与してもよく、又は他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。しかしながら、経口投与は唯一のルートでもなく、唯一の好ましい経路であるわけでもない。他の好ましい投与経路としては、経真皮、経皮、肺、静脈、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、バッカル、舌下又は直腸内経路が挙げられる。ＡＲ調節物質が他の化合物との組み合わせで投与するときは、特定の状況において必要な場合は、１つの化合物を１つの経路（例えば経口投与）で投与し、もう一方を経真皮、経皮、肺、静脈、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、バッカル、舌下又は直腸内経路で投与してもよい。投与のルートはいかなる形にも変化でき、化合物の物性及び患者及び介護者の便宜により制限される。
【００４９】
本発明では、使用する化合物を医薬組成物として投与でき、したがって本発明の化合物を組み込んだ医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。この種の組成物は製薬的に許容できるいかなる物理的形態であってもよいが、経口投与用の医薬組成物が特に好ましい。この種の医薬組成物は有効成分として、有効量の式Ｉの化合物（その製薬的に許容できる塩及び水和物を含む）を含んでなり、その有効量とは投与される化合物の一日量に該当する。各投与単位には、提供される化合物の一日量が含まれてもよく、又は一日量の一部分（例えば投与量の半分又は３分の１）が含まれてもよい。各投与単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の特性、及びその他の要因（例えば対象となる徴候）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を使用し、患者に投与した後に主成分の速い、持続的な、徐放性の放出がなされるように製剤化できる。
【００５０】
以下の説明では、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の調製のための典型的方法を提供する。しかしながら、以下の説明は、本発明により提供される医薬組成物の範囲を限定することを目的としない。
【００５１】
組成物は好ましくは、単位用量形態中に個々の化合物を約１〜約５００ｍｇ、又は１つの単位用量形態中に好ましくは約５〜約３００ｍｇ（例えば２５ｍｇ）含む形態で製剤化される。用語「単位用量形態」は、適切な薬剤担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で、患者への適切な投与量を含む態様で物理的に分割された投薬単位であって、各単位が所望の治療的な効果を得るために算出された活性物質の予定量を含んでなるものを指す。
【００５２】
医薬組成物の調製において用いる不活性成分及び方法は公知技術の通りである。製薬分野で通常使用する製剤方法を本発明で用いてもよい。通常のタイプの組成物全て（例えば錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、注射液、鼻腔内スプレー又は粉末、トローチ、坐薬、経皮パッチ及び懸濁液）が使用できる。一般に、所望の投与量及び使用される組成物のタイプに応じて、組成物全体に対して約０．５％〜約５０％で化合物を含む。しかしながら、化合物の量は「有効量」、すなわち所望の効果をこの種の治療を必要とする患者へ供給するための、各化合物の量又は投与量として定義するのが最適である。本発明で用いる化合物の活性は組成物の性質には依存せず、それゆえ組成物は単に便宜上及び経済上の理由によってのみ選択され、製剤化される。
【００５３】
カプセルは、化合物と適切な希釈剤とを混合し、カプセル中に混合物の適当量を充填することにより調製する。通常の希釈剤としては、澱粉、特に結晶粉末セルロース及び微結晶性セルロース、並びにフルクトース、マンニトール及び蔗糖、穀物小麦粉及び類似の食用粉をはじめとする糖などの、不活性の粉末状物質が挙げられる。
【００５４】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法により調製する。それらの製剤には、通常の化合物と同様に希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊薬を添加する。典型的な希釈剤としては、例えば様々な形態の澱粉、ラクトース、マンニトール、カオリン、第三リン酸カルシウム又は硫酸塩、無機塩（例えば塩化ナトリウム）及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、澱粉、ゼラチン及び糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。天然及び合成ゴムも有用であり、例えばアカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが使用できる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として有用である。
【００５５】
錠剤は通常、風味剤及びシーラントとして糖でコーティングされる。製剤中にマンニトールなどの風味物質を大量に用いて化合物をチュアブル錠として製剤化してもよく、それは現在確立された方法でもある。速溶性の錠剤なども、一部の患者にとり負担となる嚥下困難な固体による投与を回避するために現在多用され、患者による製剤の消費を確実にできる。
【００５６】
錠剤及び押出物が鋳型中に粘着するのを防止するために、錠剤の製剤化において潤滑剤がしばしば必要となる。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び水素化植物油などの潤滑性の固体から選択される。
【００５７】
錠剤崩壊剤は、濡らされたときに膨張し、錠剤を分解して化合物を遊離させるための物質である。例えば澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが挙げられる。より具体的には、ドデシル硫酸ナトリウムと同様に、例えば穀物及びジャガイモ澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアガム、柑橘類のパルプ及びカルボキシメチルセルロースが使用できる。
【００５８】
有効成分を胃中に含まれる強酸から保護するため、経腸用の製剤がしばしば用いられる。この種の製剤は、固体状の投与形態を、酸性条件において不溶性で、塩基性条件において可溶性であるポリマー膜でコーティングして調製される。典型的な薄膜としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００５９】
坐薬としての化合物の投与が望ましいときは、通常のベースを使用できる。カカオ脂は従来公知の坐剤ベースであり、ワックスの添加により修飾し、その融点を若干上昇させることがきる。また、特に様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤ベースも多くの用途に使用できる。
【００６０】
経皮パッチは近年普及しつつある。通常それらは樹脂の組成物を含み、そこには薬剤が溶解又は部分的に溶解しており、組成物を保護するフィルムによって皮膚との接触が保たれる。最近この分野での多くの特許が見られる。より精巧な他のパッチ組成物も使用されており、特に膜中に無数の穿孔が存在し、それを通って薬が浸透圧により輸送されるものが存在する。
【００６１】
上記の方法が、アンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病、特に虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療方法に直ちに適用できることは、当業者にとり自明である。
【００６２】
本発明の方法及び用途に使用する場合、本発明の化合物及び組成物は、特定の疾病又は症状の治療の際に単独で投与してもよく、又は従来の治療薬と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物又は組成物を組合せの一部として用いる場合、式Ｉの化合物を含んでなる化合物又は組成物を、組み合わされる治療薬とは別に投与してもよく、又はそれを含んでなる製剤中の一成分として投与してもよい。
【００６３】
骨粗鬆症のための複合治療
骨粗鬆症の治療用の従来の治療薬を、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物と組み合わせることも好適である。従来の骨粗鬆症治療用の薬品としては、ホルモン補充療法（例えばコンジュゲート型ウマのエストロゲン（プレマリン（登録商標））、合成コンジュゲート型卵胞ホルモン（セネスチン（登録商標））、エステル化エストロゲン（エストラタブ（登録商標））又はマネスト（登録商標）、エストロピエート（オゲン（登録商標）又はオルト−エスト（登録商標））、並びに経真皮エストラジオール調製物（例えばアローラ（登録商標）、クリマーラ（登録商標）、エストラダーム（登録商標）及びヴィヴェニール（登録商標））が挙げられる。骨粗鬆症の治療には、エストロゲン−プロゲスチン混合製剤として、プレンプロ（登録商標）（コンジュゲート型ウマエストロゲン及びメドロキシプロゲステロンアセテート）、プレムフェーズ（登録商標）（コンジュゲート型ウマエストロゲン及びノルゲスチメート）、オルト−プレフェスト（登録商標）（エストラジオール及びノルゲスチメート）、Ｆｅｍｈｒｔ（登録商標）（エチニルエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）及びコンビパッチ（経真皮エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）などが利用できる。本発明の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の公知の骨粗鬆症治療として、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート、フォサマックス（登録商標）、リセドロン酸（アクトネル（登録商標））及びパミドロン酸（アレディア（登録商標））、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）（例えばラロキシフェン、エヴィスタ（登録商標）、カルシトニン（カルシマー（登録商標））又はミアカルシン（登録商標））、副甲状腺ホルモン（フォルテオ（登録商標））、カルシウム、ビタミンＤ、利尿剤（Ｃａ2+排泄の減少）、フッ化物及びアンドロゲン（テストステロン又は５α−ジヒドロテストステロン）が挙げられる。
【００６４】
以上より、骨粗鬆症の治療の際の複合治療用製剤には、以下の成分が含まれる。
成分（Ａ１）：式Ｉの化合物、
成分（Ａ２）：Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｍｅｎｅｓｔ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−ｅｓｔ（登録商標）、Ａｌｏｒａ（登録商標）、Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔ（登録商標）、Ｆｅｍｈｒｔ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｐａｔｃｈ（登録商標）、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｃａｌｃｉｍａｒ（登録商標）、Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標）、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、カルシウム、ビタミンＤ、利尿剤、フッ化物、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンからなる群から選択される従来公知の骨粗鬆症治療薬の１つ以上、並びに任意に、
成分（Ａ３）：製薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤。
【００６５】
本発明の具体的態様
以下のリストにおいて、式Ｉの化合物に関する幾つかの具体的な置換基群、及び具体的な変数を示す。なお、かかる特定の置換基又は変数を有する式Ｉの化合物、並びにかかる化合物の用途は、本発明のある具体的態様のみを示すものと理解すべきである。更に、特定の置換基群及び特定の変数群の各々を、その他の群と組み合わせることにより、本発明の化合物、方法及び用途に付加的な具体的態様を付与できると理解すべきである。
【００６６】
すなわち、本発明の具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1dであるか、又はアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｂ）Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1dであるか、又はアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｃ）Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチル基を表す）、ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、又はアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｄ）Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチルを表す）、ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、又はフラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基からなる群から選択され、各々独立にアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｅ）Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチルを表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルを表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチルを表す）、ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシを表す）；又はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々独立にアミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｆ）Ｒ1はシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチル基を表す）、ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、又はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニルピリミジニル基からなる群から選択され、各々シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロからなる群から選択される第１の置換基、及び第２の置換基（すなわち（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基）によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｇ）Ｒ1はシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ又はトリフルオロメチル基を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチル又はエチル基を表す）、ＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）、又はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル又はフルオロからなる群から選択される第１の置換基、及び第２の置換基（すなわちメチル基）によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
【００６７】
本発明の更なる具体的な態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ブロモ若しくはクロロ基であるか、又はＲ1及びＲ2が共に以下の基を形成する。
【化６】
2008546791.tif 000008
（ｂ）Ｒ2は水素、メチル、フルオロ、ブロモ若しくはクロロ基であるか、又はＲ1及びＲ2が共に以下の基を形成する。
【化７】
2008546791.tif 000009
（ｃ）Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ブロモ又はクロロ基を表す。
（ｄ）Ｒ2は水素、メチル、フルオロ、ブロモ又はクロロ基を表す。
【００６８】
本発明の更なる具体的な態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3a及びＲ3bは各々独立にメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表す）を表す。
（ｂ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aは各々メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表すか、又はＲ3はＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3bは各々シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）でＯＣＨ3を表す）を表す。
（ｃ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピル基を表す）を表す。
【００６９】
本発明の更なる具体的な態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又は、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｂ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基からなる群から選択され、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｃ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又は、各々チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｄ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又は、各々チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、アミノ、メチル、フルオロ又はクロロからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｅ）Ｒ4は独立にアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（ＣＨ3）、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表すか、又はチオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニルからなる群から選択され、各々アミノ、メチル、フルオロ又はクロロ基からなる群から独立に選択される置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
【００７０】
本発明の更なる具体的な態様は、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）及びＩ（ｃ）の化合物で表される化合物に関する。
【化８】
2008546791.tif 000010
式Ｉ（ａ）
又はその製薬的に許容できる塩。
（式中、Ｒ1はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3又はＣＯＨを表し、Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン又はＮ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミンを表し、Ｒ4はアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。）
【００７１】
式Ｉ（ａ）の化合物のより具体的な態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ1はシアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3又はＣＯＨを表す。
（ｂ）Ｒ1はシアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3又はＣＯＨを表す。
（ｃ）Ｒ1はシアノ、ブロモ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3又はＣＯＨを表す。
（ｄ）Ｒ1はシアノ、メトキシ、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3又はＣＯＨを表す。
（ｅ）Ｒ1はシアノを表す。
（ｆ）Ｒ1はメトキシを表す。
（ｇ）Ｒ1はＯＣＦ3を表す。
（ｈ）Ｒ1はＣＨ＝ＮＯＣＨ3を表す。
（ｉ）Ｒ1はＣＯＨを表す。
【００７２】
式Ｉ（ａ）の化合物のより更に具体的な態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル又はＮ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミンを表す）を表す。
（ｂ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aはイソプロピル、メトキシ、シクロプロピル又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表す。
（ｃ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aはイソプロピル基を表す）を表す。
（ｄ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aはメトキシ基を表す）を表す。
（ｅ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aはシクロプロピルを表す）を表す。
（ｆ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aはＮ（ＣＨ3）2を表す）を表す。
【００７３】
式Ｉ（ａ）の化合物のより更に具体的な態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ4はフラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｂ）Ｒ4はチオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｃ）Ｒ4はチオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニルからなる群から選択され、各々アミノ、メチル、クロロ又はフルオロからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｄ）Ｒ4はチオフェニル、チアゾリル、ピリジニル又はピラジニルからなる群から選択され、各々アミノ、メチル、クロロ又はフルオロからなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｅ）Ｒ4は以下のいずれかの基を表す。
【化９】
2008546791.tif 000011
【００７４】
本発明の更に具体的な実施態様は、以下の式Ｉ（ｂ）の化合物に関する。
【化１０】
2008546791.tif 000012
式Ｉ（ｂ）
（式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c、ＮＨＣＯＲ1dを表し、Ｒ1aは水素、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ1bは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表し、Ｒ1cは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、Ｒ1dは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表し、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は共に以下の式の基を表し、
【化１１】
2008546791.tif 000013
Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3bを表し、Ｒ3a及びＲ3bは各々独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。）
【００７５】
式Ｉ（ｂ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ1はヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c又はＮＨＣＯＲ1dを表す。
（ｂ）Ｒ1はヒドロキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a、ＯＲ1b、ＳＯ2Ｒ1c又はＮＨＣＯＲ1dを表す。
（ｃ）Ｒ1はヒドロキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ又はＣＦ3を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチルを表す）、又はＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシを表す）を表す。
（ｄ）Ｒ1はシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3、ＣＯＲ1a（Ｒ1aが水素、ヒドロキシル、アミノ、メチル、メトキシ、エトキシ又はＣＦ3を表す）、ＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）、ＳＯ2Ｒ1c（Ｒ1cがメチルを表す）、又はＮＨＣＯＲ1d（Ｒ1dがメトキシ又はエトキシ基を表す）を表す。
（ｅ）Ｒ1はシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3又はＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基を表す）を表す。
（ｆ）Ｒ1はシアノ基を表す。
（ｇ）Ｒ1はフルオロ、ブロモ又はクロロ基を表す。
（ｈ）Ｒ1はＣＨ＝ＮＯＣＨ3、ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ3又はＣ（ＮＯＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3を表す。
（ｉ）Ｒ1はＯＲ1b（Ｒ1bがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルを表す）を表す。
【００７６】
式Ｉ（ｂ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ2は水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシ基を表すか、又はＲ1及びＲ2は共に以下の式の基を表す。
【化１２】
2008546791.tif 000014
（ｂ）Ｒ2は水素、ブロモ、クロロ又はフルオロ基を表す。
（ｃ）Ｒ2は水素、メチル又はメトキシ基を表す。
（ｄ）Ｒ2は水素を表すか、又はＲ1及びＲ2は共に以下の式の基を表す。
【化１３】
2008546791.tif 000015
（ｅ）Ｒ2は水素を表す。
【００７７】
式Ｉ（ｂ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a又はＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3a及びＲ3bは各々独立にメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表す）を表す。
（ｂ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aが各々メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ（ＣＨ3）又はＮ（ＣＨ3）2を表す）を表すか、又はＲ3はＮＨＳＯ2Ｒ3b（Ｒ3bはそれぞれシクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表す）を表す。
（ｃ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチル基を表す）を表す。
（ｄ）Ｒ3はＮＨＣＯＲ3a（Ｒ3aがイソプロピル基である）を表す。
【００７８】
式Ｉ（ｂ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｂ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、メチル、メトキシ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から選択される第１の置換基、並びにブロモ、クロロ、フルオロ又はメチル基からなる群から選択される第２の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｃ）Ｒ4はシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシからなる群から選択される第１の置換基、及びフルオロである第２の置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｄ）Ｒ4はシアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル又はメトキシ基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｅ）Ｒ4はシアノ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｆ）Ｒ4はフルオロ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｇ）Ｒ4はメチレン基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｈ）Ｒ4はメトキシ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００７９】
本発明の更なる具体的態様は、以下の式Ｉ（ｃ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。
【化１４】
2008546791.tif 000016
式Ｉ（ｃ）
（式中、Ｒ1はアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表し、Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3を表し、Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。）
【００８０】
式Ｉ（ｃ）の化合物の他の具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ1はフラニル、チオフェニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｂ）Ｒ1はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3又はＯＣＨＦ2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｃ）Ｒ1はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル又はフルオロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｄ）Ｒ1はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル又はフルオロ基からなる群から選択される第１の置換基、及び第２の置換基（メチル基）によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
（ｅ）Ｒ1は以下の群のいずれかの基を表す。
【化１５】
2008546791.tif 000017
【００８１】
式Ｉ（ｃ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロプロピル又はシクロブチル基を表す。
（ｂ）Ｒ3aはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチル基を表す。
（ｃ）Ｒ3aはイソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチル基を表す。
（ｄ）Ｒ3aはイソプロピル基を表す。
【００８２】
式Ｉ（ｃ）の化合物の更なる具体的態様は、以下のうちの一態様の化合物に関する。
（ａ）Ｒ4はアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン、ＮＨＳＯ2ＣＨ3又はＣＯＯＣＨ3からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｂ）Ｒ4はシアノ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｃ）Ｒ4はシアノ、フルオロ、メチル又はメトキシ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｄ）Ｒ4はシアノ、フルオロ、メチル又はメトキシ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｅ）Ｒ4はシアノ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｆ）Ｒ4はフルオロ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｇ）Ｒ4はメチレン基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
（ｈ）Ｒ4はメトキシ基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００８３】
特に具体的な態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ａ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はシアノ、ハロ又はＣＨ＝ＮＯＣＨ3を表し、Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン基を表し、Ｒ4は任意にアミノ、メチル、エチル、イソプロピル及びフルオロ基からなる群から選択される置換基によって置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。
【００８４】
最も具体的な態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ａ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はシアノ又はＣＨ＝ＮＯＣＨ3を表し、Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、Ｒ3aはメチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル基を表し、Ｒ4はがアミノ、メチル及びフルオロ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいピリジン、チアゾール又はピラジン基を表す。
【００８５】
更なる具体的態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ｂ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はシアノ、ハロ又はＣＨ＝ＮＯＣＨ3を表し、Ｒ2は水素を表し、Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン基を表し、Ｒ4はアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、フルオロ及びクロロ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００８６】
最も具体的な態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ｂ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はシアノ又はＣＨ＝ＮＯＣＨ3を表し、Ｒ2は水素を表し、Ｒ3はＮＨＣＯＲ3aを表し、Ｒ3aはメチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル基を表し、Ｒ4はシアノ、メチル及びフルオロ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００８７】
更なる具体的態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ｃ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル及びフルオロ基からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。Ｒ3aは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シクロプロピル又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン基を表し、Ｒ4はアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００８８】
最も具体的な態様では、本発明は以下の特徴を有する式Ｉ（ｃ）の化合物又はその製薬的に許容できる塩に関する。式中、Ｒ1はチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニル基からなる群から選択され、各々アミノ、メチル及びフルオロ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよい５〜６員環のヘテロアリール基を表す。Ｒ3aはメチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル基を表し、Ｒ4はシアノ、メチル及びフルオロ基からなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいフェニル基を表す。
【００８９】
更に、最も具体的な本発明の態様が、本願明細書において例証される式Ｉ、式Ｉ（ａ）式Ｉ（ｂ）及び式Ｉ（ｃ）の化合物であることが理解されよう。更に、本願明細書の式Ｉ、式Ｉ（ａ）、式Ｉ（ｂ）及び式Ｉ（ｃ）の例証された化合物を含んでなる方法、用途及び組成物も、最も具体的な本発明の態様である。
【００９０】
本発明の全ての化合物は例えば、下記の反応式、並びに／又は下記の調製例及び実施例に示される合成ルート従い、化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。例えば、記載されている各々の特異的な合成経路と異なる方法、又は他の方法との組み合わせによっても、式Ｉの化合物を別途調製できる。
【００９１】
特に明記しない限り、全ての置換基は、上記で定義済みのものである。試薬及び開始材料は、従来技術に従い当業者が通常利用できるものでよい。特定の試薬又は開始材料は、例えば以下の文献において開示される手順に従い当業者が調製できる：
Ｋｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３，３１６８−３１８５；Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ，Ｈ．，ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９４４），２７，１４３７−１４３８；ＭｃＥｌｈｉｎｎｅｙ，Ｒ．Ｓ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１，５２６５−５２７１；
Ｙａｎｇ，Ｌ．，ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）９，１７６１−１７６６；Ｈｅｒｍｉｔａｇｅ，Ｓ．Ａ，Ｃａｒｄｗｅｌｌ，Ｋ．Ｓ．，Ｃｈａｐｍａｎ，Ｔ．，Ｃｏｏｋｅ，Ｊ．Ｗ．Ｂ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｒ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，（２００１）５（１），３７−４４；
Ｒ  Ｆｒｅｎｅｔｔｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９９）９（１６）２３９１−２３９６；Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｖａｎ  Ｗｅｒｔｈ，Ｊ．Ｅ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９５９）１，５７７−６００；
Ｋｉｋｅｌｊ，Ｄ．  ａｎｄ  Ｕｒｌｅｂ，Ｕ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００２）１１，６２７−８３３；
Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９６）３７，２４５９−２４６２。
テトラヒドロカルバゾールは従来技術において、フィッシャーインドール合成法（Ｈｕｇｈｅｓ，ＯＰＰＩ（１９９３），２５（６），６０７−３２によりレビュー）を使用して当業者が調製できる。更なる試薬、開始材料又は適用可能な操作に関しては、国際公開第９９／５５３０２号パンフレットに記載が存在する。
他の必要な試薬及び開始材料は、有機化学及び複素環式物質の分野における標準的な技術から選択される方法、構造的に類似の周知の化合物の合成法に類似する技術、並びに下記の実施例に記載の方法によって調製でき、また新しい方法で行ってもよい。
【００９２】
＜反応式Ｉ＞
【化１６】
2008546791.tif 000018
反応式Ｉの工程Ａ、酸性の塩化物又は無水物（例えばイソブチル無水物）を、不活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中で、置換又は非置換トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１）及びトリエチルアミンと約１０〜４８時間の約０〜５０℃で反応させる。式（２）のアミド生成物（Ｚは例えば小分子アルキル（例えばイソプロピル）又はシクロアルキル、Ｏ−Ｂｎ又はアルコキシ基を表す）を水で希釈して分離し、ジエチルエーテルで洗浄して副産物を除去してもよい。次いでアミド（２）に塩化ナトリウムを添加して塩析させ、ジクロロメタンによって抽出してもよい。更に、水相から沈殿するアミド（２）を濾過して分離させてもよい。
【００９３】
工程Ａを実施する他の好適な方法では、酸性の塩化物と共に、メタノールのようなプロトン性溶媒で炭酸カリウムのような無機塩基を使用し、好ましくはシクロプロピルカルボニル塩化物を使用する。約１〜４８時間、約０〜６０℃で反応を行う。生成物は、反応液を濃縮し、メタノール／塩化ジクロロメタンへの再懸濁によって単離して無機塩類を除去してもよい。
【００９４】
反応式Ｉ（工程Ａ、生成物（２）がＺ＝Ｏ−ベンジル基を有する）において、好適な方法としてＪａｎｄａ，Ｋ．Ｄ．ａｎｄ  Ａｓｈｌｅｙ，Ｊ．Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．（１９９０）２０，１０７３−１０８２の方法が挙げられる。
【００９５】
反応式Ｉ（工程Ｂ）において、式（２）の誘導体を、ジクロロメタンのような不活性溶剤のクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤を使用して、約１０〜４８時間、約０〜５０℃で撹拌して式（３）のケトンに酸化させる。反応液を大量のシリカと混合させ、シリカパッドフィルターを通じて、ジクロロメタンや酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶媒を用いて抽出し、式（３）の環状ケトアミドを得る。
【００９６】
別法として、特にＺ＝Ｏ−ベンジル基の場合、Ｓｗｅｒｎ酸化が式（３）のケトンを得る好適な方法である。Ｓｗｅｒｎ酸化は当業者に公知の条件（例えば約１〜２時間、約−８０〜−６０℃の温度のジクロロメタンのような不活性溶剤のＤＭＳＯの存在下で、塩化オキサリルによる処理）を使用し、続いて約１〜２４時間、−８０℃から室温にし、トリエチルアミンによる処理を行う。標準的な抽出技術を使用して生成物を分離する。
【００９７】
＜反応式ＩＩ＞
【化１７】
2008546791.tif 000019
反応式ＩＩの工程Ａでは、式（４）のフェニルヒドラジンの塩（例えば塩酸塩）をフィッシャーインドール合成により式（３）の環状ケトンと反応させ、式（５）のテトラヒドロカルバゾールを得る。ヒドラジン及びケトンを約１０〜４８時間、還流しながら塩化水素ガスで飽和させたエタノール中で反応させ、標準的な水溶液の抽出技術を使用して分離する。あるいは、約１０〜７２時間、約５０〜８５℃でエタノール中で式（３）のケトンと式（４）のフェニルヒドラジン塩酸塩を、単に塩化水素ガスなしで反応させてもよい。更に別の手順として、米国特許第６３５９１４６Ｂ１号に概略が記載されているように、式（４）のフェニルヒドラジン塩酸塩と式（３）のケトンを、激しく撹拌されている水中及び濃塩酸中で、不均質混合物として、約４〜８時間、約８０〜１００℃で反応させてもよい。次いでテトラヒドロカルバゾールを濾過によって分離されることができる。更に別の変法では、塩化アセチル及び無水エタノールを約１〜２時間、０℃から室温にて撹拌する。次いで式（４）のフェニルヒドラジン塩酸塩及び式（３）のケトンをエタノール／ＨＣｌに添加し、約１０〜７２時間還流させる。
【００９８】
当業者であれば、式（４）のフェニルヒドラジンが、対応するアニリンを亜硝酸で処理してジアゾニウム塩を形成させ、続いて塩化スズ（ＩＩ）で還元させることにより調製できると認識する。
【００９９】
式（６）のテトラヒドロカルバゾール誘導体の単離は、直接水を添加し、得られる沈殿物を濾過することによって、又は、標準的な水溶液及び有機溶剤による抽出技術を用いて実施できる。式（６）のテトラヒドロカルバゾールの（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体は、当業者に公知の標準技術を使用してキラルクロマトグラフィによって調製される。鏡像異性体は、以下の反応式ＩＩＩから反応式ＶＩＩＩで説明する反応に用いられる。
【０１００】
反応式ＩＩ（工程Ｂ）では、式（６）のテトラヒドロカルバゾールを、式（３）の環状ケトンと式（５）のヨードアニリンとの、パラジウム触媒による環状化反応によって調製できる（概略はＣｈｅｎ，Ｃ．，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２，２６７６−２６７７を参照）。ケトン及びヨードアニリンは、パラジウム触媒（例えばパラジウムアセテート及びアミンベース（例えば１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）））の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中で反応させる。反応液を６〜４８時間、約８０〜１５０℃の温度で無水条件下で加熱する。生成物は、一般の抽出技術で分離でき、シリカゲルクロマトグラフィで精製できる。
【０１０１】
＜反応式ＩＩＩ＞
【化１８】
2008546791.tif 000020
反応式ＩＩＩ（工程Ａ）では、式（７）のアルデヒドを式（１０）のアルコールに還元する。アルデヒドの還元法は当業者に周知で、その概要はＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ５２８−５３４に記載されている。好適な還元方法としては、エタノール又はメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用い、室温から６０℃で、約３０分〜２４時間反応させることが挙げられる。
【０１０２】
あるいは、反応式ＩＩＩ（工程Ｂ）に示すように、アルコールを式（８）のエステルの還元によっても得られる。カルボン酸エステルをアルコールに還元する多数の方法は当業者に公知で、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、５４９−５５１（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキスト）に記載されている。好適な方法は、非プロトン溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）中での約１〜４８時間の、室温から還流温度におけるリチウムホウ化水素による還元反応である。
【０１０３】
反応式ＩＩＩ（工程Ｃ）では、式（９）（Ｒ4がアリール又はヘテロアリール）の化合物をハロゲン化し、式（１１）のハロゲン化アルキルを形成させる。式（９）の化合物は、紫外線照射中で、ベンゾイルペルオキシド、又は１，１’−アゾビスイソブチロニトリル、又は１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）などの遊離基開始剤により、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを含む四塩化炭素中で処理される。好適な方法は、室温から還流温度の四塩化炭素中での、約４〜４８時間の、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）及びＮ−ブロモスクシンイミドによる処理である。次いで生成物を不溶性成分の濾過などの標準的な技術を使用し、更にシリカゲルクロマトグラフィを行って精製してもよい。
【０１０４】
反応式ＩＩＩ（工程Ｄ）では、式（１０）のアルコールを式（１１）のハロゲン化アルキルに変化させる（Ｘは例えばＢｒ又はＣｌ、好ましくはＢｒを表す）。この変換のための様々な方法は当業者に公知であり、例えば、酢酸中の４７％の臭化水素、ジブロモトリフェニルホスホランとトリエチルアミン、チオニルクロリド、三臭化リン、Ｎ−クロロスクシンイミド若しくはＮ−ブロモスクシンイミドと硫化メチル若しくは臭化アセチル、との反応が例示される。好適な方法は、約１〜４８時間、−７８℃〜５０℃の温度（好適には０℃〜室温）での臭化アセチルによる処理である。生成物を酢酸エチルで分離し、重炭酸ナトリウム処理、次いで標準的な技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）で精製できる。他の好適な方法は、３０分〜４時間、０℃でチオニルクロリドでアルコールを処理し、式（ＩＩ）のハロゲン化アルキル（ＸはＣｌを表す。）を得る方法である。
【０１０５】
あるいは、反応式ＩＩＩ（工程Ｅ）で、式（１０）のアルコールを、式（１２）のメチルスルホン酸エステルに変化させる。すなわちアルコールをトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と混合し、不活性溶剤（例えばジクロロメタン）中のメタンスルホニルクロリドで処理する。反応液を１５分〜４時間、０℃〜室温に維持する。生成物を、当業者に公知の抽出技術で分離する。
【０１０６】
＜反応式ＩＶ＞
【化１９】
2008546791.tif 000021
反応式ＩＶ（工程Ａ）では、式（６）のテトラヒドロカルバゾールを式（１１）のアルキル化剤（Ｘがブロマイド又は塩化物）又は式（１２）の化合物でアルキル化し、式（１４）のＮ置換テトラヒドロカルバゾールを得る。テトラヒドロカルバゾールの陰イオンは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエンなどの不活性溶媒中での、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカルボン酸セシウム）との反応により得られる。好適な溶媒は、好適な塩基である水素化ナトリウム及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有するジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランである。塩基による約１０〜６０分の処理の後、得られた陰イオンを約−７８〜２３℃、約４〜４８時間ハロゲン化ベンジルで処理する。炭酸セシウムを用いる場合は塩基及びハロゲン化ベンジルを直接添加してもよく、更に反応液を約１０〜７２時間、約５０〜１００℃で加熱する。
【０１０７】
反応式ＩＶ（工程Ｂ）では、式（６）のテトラヒドロカルバゾールを、ミツノブ反応で式（１０）のアルコールと反応させ、式（１４）のテトラヒドロカルバゾールを得る。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）／トリフェニルホスフィン、Ｎ,Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）／トリブチルホスフィン、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）／トリブチルホスフィンなどの当業者に公知の一般的な酸化還元系を用いて変換を実施するが、特に後者が好適な酸化還元系である。溶媒蒸発及び酢酸エチル／水による粗製物質の溶解によって生成物を単離する。混合液を、酢酸エチルを用いて固相抽出カートリッジを通じて溶出し、次いで標準的な技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）を使用して精製できる。
【０１０８】
あるいは、（シアノ−メチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＢＰ）又は（シアノ−メチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）（Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９６）３７，２４５９−２４６２に従い調製）などの安定化トリアルキルホスホランを式（６）のアルコールと共に使用し、式（１１）のテトラヒドロカルバゾールを調製してもよい（Ｂｏｂｒｕｎ、Ａ．及びＣａｓｉ，Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（２００２）４３（２１８７−２１９０））。
【０１０９】
反応式ＩＶ（工程Ｃ）は、式（１４）のテトラヒドロカルバゾールを得る更なる経路であり、テトラヒドロカルバゾールを、式（１３）のフェニルヒドラジンに結合したベンジル基によって形成する方法である。Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルヒドラジンは、Ａｕｄｒｉｅｔｈ，Ｌ．Ｆ．，Ｗｅｉｓｉｇｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｃａｒｔｅｒ，Ｈ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９４１）６，４１７−４２０に記載の方法により得られる。式（３）のケトン及び式（１３）のＮ−ベンジル−Ｎ−フェニルヒドラジンを、約１〜２４時間、５０℃〜還流温度で酢酸中において撹拌する。生成物を水で希釈し、ベンゼン又はトルエンで抽出して分離し、次いで再結晶法によって精製する。
【０１１０】
＜反応式Ｖ＞
【化２０】
2008546791.tif 000022
反応式Ｖでは、式（１５）のメトキシテトラヒドロカルバゾールを脱メチル化し、式（１６）のフェノールを得る。メトキシアリールのフェノールへの転換は、様々な周知の方法で実施できる。たとえば、ＤＭＦ中のナトリウムエタンチオレート、酢酸中の４８％臭化水素、高温の無水塩酸ピリジン及び三臭化ホウ素による反応である。メトキシテトラヒドロカルバゾールを、好ましくは不活性溶剤（例えばジクロロメタン）中の三臭化ホウ素で、約４〜４８時間、０〜４０℃の温度で処理する。生成物を、メタノールの存在下で溶媒蒸発によって分離し、またシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１１】
反応式Ｖ（工程Ｂ）では、式（１６）のフェノールは、ハロゲン化アルキル及び無機塩基（例えばアセトン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどの不活性溶剤の炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）を用いてアルキル化し、式（１７）のテトラヒドロカルバゾールを得る。好適な条件は、約４〜４８時間、室温〜５０℃で、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム又は水素化ナトリウムを使用することである。生成物を通常の抽出技術で単離し、またシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１２】
＜反応式ＶＩ＞
【化２１】
2008546791.tif 000023
反応式ＶＩでは、式（１８）のメトキシベンジルテトラヒドロカルバゾールを、反応式Ｖ（工程Ａ）にて説明したように、当業者に周知の様々な方法によって反応式（１９）のフェノールに変化させることができる。好適な方法は、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中の三臭化ホウ素による、約４〜４８時間、０〜４０℃の温度による処理である。生成物を、メタノールの存在下で溶媒蒸発によって単離する。又は水及び有機溶剤を用いた一般の抽出法を使用して単離してもよい。シリカゲルクロマトグラフィで精製を行う。
【０１１３】
＜反応式ＶＩＩ＞
【化２２】
2008546791.tif 000024
反応式ＶＩＩでは、ニトロ基を当業者に周知の反応を使用してアミン及びアミン誘導体に更に合成する。すなわち反応式ＶＩＩ（工程Ａ）で、式（２０）のニトロベンジルテトラヒドロカルバゾールを式（２１）のアニリンに還元する。アリールニトロ基を還元する様々な方法が当業者に公知で、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキスト「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ４１２−４１５）に記載されている。好適な方法は、塩化スズ（ＩＩ）二水和物による、プロトン性溶媒（例えばエタノール）と濃塩酸中での、約３０分〜２４時間、４０〜８０℃の温度での混合による還元である。生成物を、水酸化ナトリウムでアルカリ化し、有機溶剤によって抽出することによって単離する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
【０１１４】
あるいは、別の好適な還元方法としては、パーシェーカー中、５５ｐｓｉの水素下で、メタノール又はエタノールなどの溶媒中の５重量％の硫化白金／炭素による反応が挙げられる。水素化処理を約４〜２４時間、室温で実施する。生成物を、当業者に公知の濾過技術によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製する。
【０１１５】
反応式ＶＩＩ（工程Ｂ）では、式（２１）のアニリンを他の誘導体（例えば式（２２）のスルホンアミド）に変化させることができる。アニリンを、不活性溶媒（ピリジンなどの有機塩基と、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で塩化スルホニルと反応させる。反応を約４〜４８時間、０〜４０℃の温度で実施する。生成物を一般の抽出技術によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１６】
反応式ＶＩＩ（工程Ｃ）では、式（２１）のアニリンをアシル化して式（２３）のアミドを形成させる。アニリンを、不活性溶媒（例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で酸塩化物と反応させる。反応を、約４〜４８時間、０〜４０℃の温度で実施する。生成物を一般の抽出技術によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１７】
反応式ＶＩＩ（工程Ｄ）では、式（２１）のアニリンを還元的アミノ化し、式（２４）のアルキルアミン（Ｒ5及びＲ6の一方又は両方がアルキル基を表す）に変化させる。還元的アミノ化法は当業者に公知で、Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋのテキスト「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ４２１−４２３）に記載されている。式（２４）のアルキルアミンを得る好適な方法は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド）中、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素及び酢酸の存在下でのアルデヒドとの反応である。反応は、必要に応じて試薬を追加しながら、４〜４８時間、４０〜１００℃で加熱して行う。生成物を一般の抽出技術によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１８】
あるいは、還元は、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施できる。過度のホルムアルデヒドなどのアルキルアルデヒドを用い、式（２４）のジメチルアニリン（Ｒ5及びＲ6は各々メチルを表す）を得てもよい。反応を、約４〜４８時間、室温から溶媒の還流温度で実施する。生成物を一般の抽出技術によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１１９】
＜反応式ＶＩＩＩ＞
【化２３】
2008546791.tif 000025
反応式ＶＩＩＩ（工程Ａ）では、式（２５）のニトリルテトラヒドロカルバゾールをチオセミカルバジドによって環化し、式（２６）のアミノチアジアゾールを得る。ニトリル及びチオセミカルバジドを、有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）中で約４〜４８時間、約４０〜１２０℃で加熱する。反応混合物を希釈した水酸化アンモニウム中に注入し、沈殿物を濾過し生成物（２６）を得た。あるいは、生成物（２６）を標準的な抽出技術によって単離し、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１２０】
反応式ＩＶ（工程Ｂ）では、アミノチアジアゾールを亜硫酸イソアミルを使用して脱アミノ化し、式（２７）の非置換チアジアゾール誘導体を得る。アミノチアジアゾール（２６）を、溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン）中、約０．５〜１６時間、周囲温度〜１００℃で、亜硫酸イソアミルで処理する。生成物を、水及び酢酸エチルを用いた標準的な抽出技術を用いて分離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１２１】
＜反応式ＩＸ＞
【化２４】
2008546791.tif 000026
反応式ＩＸ（工程Ａ）では、式（２５）のニトリルテトラヒドロカルバゾールを式（２８）の第一級チオアミドに変化させる。ニトリルを、約４〜４８時間、ジオキサン中の４Ｎ塩酸で還流しながらチオアセトアミドで処理する。生成物の混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、標準的な技術（例えば濾過）によって分離し生成物（２８）を得る。
【０１２２】
反応式Ｖ（工程Ｂ）では、式（２８）の第一級チオアミドをαハロケトン（ＸがＣｌ又はＢｒを表し、Ｒ’及びＲ”が各々独立に例えばＨ又はアルキル基を表す）と反応させ、式（２９）のチアゾールを得る。チオアミドを、溶媒（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エタノール又はイソプロパノール）中で、αハロケトンで約４〜４８時間、約５０〜１２０℃で処理する。冷却後、反応液を水と混合し、沈殿物を回収する。あるいは、標準的な抽出技術によって分離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して生成物（２９）を得てもよい。
【０１２３】
＜反応式Ｘ＞
【化２５】
2008546791.tif 000027
反応式Ｘ（工程Ａ）では、式（３０）のブロモテトラヒドロカルバゾール（例えば反応式ＩＩ−ＩＶにて説明したように調製）を、ビス（ピナコラート）ボランなどのボロナートエステル、ホスフィンリガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン）、パラジウム触媒（例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム）及び塩基（例えば酢酸カリウム）と反応させる。ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒を用い、反応液を４〜４８時間、５０〜１２０℃でアルゴン又は窒素下で加熱する。反応液を水に注入し、標準的な抽出技術を使用して単離する。次いで生成物を、中性アルミナを溶出させることによって精製し、式（３１）のボロナートエステルを得る。
【０１２４】
反応式Ｘ（工程Ｂ）では、式（３１）のボロナートエステルを、非置換若しくは置換ハロヘテロアリール（ヘテロ−Ｘ（Ｘがハロ基を表し、ヘテロが非置換又は置換ヘテロアリールを表す））と、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））及び塩基（例えば２Ｍ炭酸カリウム）を用いたスズキ反応によりカップリングする。不活性溶媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はエチレングリコールジメチルエーテルなどが使用でき、好ましくはジオキサンである。反応液を、４〜４８時間、５０〜１２０℃で、アルゴン又は窒素の不活性雰囲気下で加熱する。反応液を水に注入し、標準的な抽出技術を使用して単離する。次いで生成物を、式（３２）の複素環をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、置換テトラヒドロカルバゾールを得てもよい。
【０１２５】
＜反応式ＸＩ＞
【化２６】
2008546791.tif 000028
反応式ＸＩ（工程Ａ）では、式（３３）のアミノハロヘテロアリール（ＱがＯ、Ｓ、Ｎ又はＣＨ＝ＣＨを表す）を、炭酸ナトリウムとヘキサン−２，５−ジオン、及び酢酸と、不活性溶媒（例えばベンゼン）中で反応させる。反応液を、Ｍａｃｏｒ、Ｊ．Ｅ．，Ｃｈｅｎａｒｄ、Ｂ．Ｌ．，Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）５９（７４９６−７４９８）に記載の方法と類似の方法で、４〜４８時間、ディーン−スタークトラップによって還流する。反応液を濃縮し、次いで生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、式（３４）のアミノ保護されたヘテロアリールを得る。
【０１２６】
反応式ＸＩ（工程Ｂ）では、上記反応式Ｘ（工程Ｂ）で記載の条件を使用して、式（３４）の被保護アミノヘテロアリールを式（３１）のボロナートエステルとカップリングさせ、式（３５）のヘテロアリール置換テトラヒドロカルバゾールを得る。この反応における好適なパラジウム触媒は、ジオキサン中の２Ｍ  炭酸ナトリウムを使用した、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン  アダクトである。
【０１２７】
反応式ＸＩ（工程Ｃ）では、式（３５）の被保護ヘテロアリールを、１０倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミン、トリエチルアミン及び１Ｍ  水酸化ナトリウムを使用して、約４〜４８時間、エタノールを還流しつつ脱保護する。生成物を標準的な抽出技術を使用して単離し、式（３６）のアミノヘテロアリール置換テトラヒドロカルバゾールを得る。
【０１２８】
＜反応式ＸＩＩ＞
【化２７】
2008546791.tif 000029
反応式ＸＩＩ（工程Ａ）では、式（３７）の置換テトラヒドロカルバゾール（Ｚ＝ＯＢｎ）を脱保護し、式（３８）のアミン置換テトラヒドロカルバゾールを得る。カルボキシベンジル（ＣＢＺ）基を除去する通常の脱保護条件は当業者に公知で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３３５−３３８）のテキストに記載されている。水素ガス下、室温、常圧において、エタノール及びテトラヒドロフランの溶剤混合物、５％又は１０％のパラジウム／炭素を使用する条件が好適である。
【０１２９】
反応式ＸＩＩ（工程Ｂ）では、式（３７）のテトラヒドロカルバゾール（アミドがｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）（Ｚ＝Ｏ−ｔ−ブチル）として保護されている）を脱保護し、式（３８）のアミン置換テトラヒドロカルバゾールを得る。ＢＯＣ基を除去するための通常の脱保護条件は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３２８−３３０）のテキストに記載されている。約１０分〜２４時間、約０℃〜室温で、ジオキサン中の４Ｎ  塩化水素を使用するのが好適な条件である。生成物を濾過して塩酸塩として分離できる。
【０１３０】
反応式ＸＩＩ（工程Ｃ）では、式（３７）のテトラヒドロカルバゾール（Ｚ＝Ｍｅ）を加水分解し、マレイン酸塩としての式（３８）のアミノ置換テトラヒドロカルバゾールを得る。アミドは、２−メトキシエタノール及び水の混合液中で水酸化カリウムペレットで処理し、約４〜４８時間、９０℃〜還流温度で加熱する。生成物を、真空下での溶媒除去及び水及び有機溶剤による抽出により単離する。生成物をマレイン酸で再結晶させ、マレイン酸塩として式（３８）の化合物を精製する。
【０１３１】
反応式ＸＩＩ（工程Ｄ）では、式（３８）のテトラヒドロカルバゾールアミンを、スルホニルハロゲン化物又はスルファモイル塩化物との反応によってスルホン化し、式（３９）のスルホンアミドを得る。フリーのアミン又はアミンの塩を、過剰のアミン塩基（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの不活性溶媒のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）と混合する。反応液を、１〜２４時間、０〜４０℃の温度で撹拌する。生成物を、一般の抽出技術によって分離してもよく、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１３２】
反応式ＸＩＩ（工程Ｅ）では、式（３８）のテトラヒドロカルバゾールアミンを、式（４２）（Ｘはハロゲンを表し、ＲYは例えばＲ3a又はＯＰｈ−ｐ−ＮＯ2を表す）の化合物でアシル化し、式（４０）のアミドを得る。当業者であれば、アミンを使用してカルボン酸をアシル化する多数の方法が存在することを認識する。この種の方法は当業者に公知で、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキスト「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ９７２−９７６）に記載されている。式（４０）のテトラヒドロカルバゾールを得る好適な方法は、当業者に周知の条件を使用して、酸塩化物（例えばＸはＣｌを表す）、塩化カルバモイル又はクロロホルム酸によるアシル化である。フリーのアミン又はアミンの塩を、過剰の有機アミン塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）と、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン又はジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリジノン若しくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はその混合物などの不活性溶媒中で混合する。反応液を、１〜７２時間、０〜４０℃の温度で撹拌する。生成物を通常の抽出技術によって分離してもよく、あるいは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１３３】
反応式ＸＩＩ（工程Ｆ）では、式（３９）のテトラヒドロカルバゾールアミン（ＲYはＯ−Ｐｈ−ｐ−ＮＯ2（ｐ−ニトロフェニルオキシ））をアルキルアミン又はＮ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシアミンと反応させ、式（４１）のテトラヒドロカルバゾール尿素を得る。ｐ−ニトロフェニルカルバメートを、過剰の有機アミン塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）と、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン若しくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で混合する。好適な方法では、約１〜４８時間、０〜６０℃の温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのメチルアミンの塩酸塩とテトラヒドロフランを使用する。生成物を通常の抽出技術によって分離してもよく、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１３４】
＜反応式ＸＩＩＩ＞
【化２８】
2008546791.tif 000030
反応式ＸＩＩＩ（工程Ａ）では、式（３０）のブロモテトラヒドロカルバゾールを、式（２５）のニトリルテトラヒドロカルバゾールに変化させる。臭化物を、１〜５当量のシアン化銅（Ｉ）及び１〜５当量のヨウ化銅（Ｉ）で、７０〜１５０℃、約１〜５日間、不活性溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン）で処理する。生成物を、酢酸エチル及びエチレンジアミン水を使用した抽出技術により単離し、銅塩を除去する。次いで生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１３５】
反応式ＸＩＩＩ（工程Ｂ）では、式（２５）のニトリルテトラヒドロカルバゾールを、ハロゲン化メチルマグネシウムによるグリニャール反応によって、式（４３）のアセチルテトラヒドロカルバゾールに変化する。ニトリルを、不活性溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で好ましくは臭化メチルマグネシウムで処理する。好適な方法では、約１〜２４時間、０〜５０℃の温度で、テトラヒドロフランを使用する。反応をアルコール（例えばメタノール）でクエンチし、固形分除去し、フィルター濃縮する。材料を、約１〜５時間、１Ｎ  塩酸／テトラヒドロフランで、還流しながら処理する。水との混和性を有しない有機溶剤（例えば酢酸エチル）を添加し、得られる沈殿物を除去して生成物を得る。
【０１３６】
反応式ＸＩＩＩ（工程Ｃ）では、式（４３）のアセチルテトラヒドロカルバゾールを、式（４４）のイソオキサゾール置換テトラヒドロカルバゾールに変化させる。アセチル化合物を、約１２時間〜４日間、８０〜１００℃の温度で、無水条件下でジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理する。濃縮した後に、中間のエナミンを、不活性溶媒（例えばジオキサン又はＴＨＦ）中で、約３０分〜１２時間、室温〜５０℃で塩酸ヒドロキシルアミンで処理する。水を添加し、式（４４）のイソオキサゾールをフィルター濃縮した。
【０１３７】
＜反応式ＸＩＶ＞
【化２９】
2008546791.tif 000031
反応式ＸＩＶ（工程Ａ）では、式（３０）のブロモテトラヒドロカルバゾールをカルボニル化し、式（４５）のエステル置換テトラヒドロカルバゾールを得る。臭化物を、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）と、アルコール溶媒（例えばメタノール）中で、一酸化炭素の雰囲気下、パラジウム触媒の存在下で混合する。約４〜４８時間、５０〜１００℃の温度で、５５ｐｓｉの一酸化炭素を充填した反応容器を有するパー反応器で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン  アダクトを使用するのが好適な方法である。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによって直接分離してもよい。
【０１３８】
反応式ＸＩＶ（工程Ｂ）では、式（４５）のエステル置換テトラヒドロカルバゾールを加水分解し、式（４６）の酸に変化させる。当業者であれば、エステル加水分解が通常の有機化学的変換であり、この反応を遂行する多数の方法（例えばさまざまな無機塩基水溶液）が存在すると認識する。メチルエステル加水分解の具体的方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｎｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２nd  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，ｐ．２３１−２３４）に記載されている。水、プロトン性溶媒（例えばメタノール）及び不活性な水混和性の有機溶剤（例えばテトラヒドロフラン）の混合溶媒中で、過剰の水酸化リチウムを使用するのが好適な方法である。反応を、約１〜４８時間、０℃〜還流温度の溶媒中で実施する。生成物を、通常の抽出技術（例えば酸性化及びそれに続く有機溶剤抽出）によって単離する。
【０１３９】
反応式ＸＩＶ（工程Ｃ）では、式（４６）の酸置換テトラヒドロカルバゾールを、クゥルツィウス再編成反応を使用して式（４７）のカルバメートに変化させる。クゥルツィウス再編成反応は当業者に周知で、この変換を実施する多数のプロトコルが存在し、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキスト「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、４３１−４３２ページに記載されている。不活性な芳香族系の溶媒（例えばベンゼン又はトルエン）中で、アジド転移試薬（例えばジフェニルホスホリルアジド）及びトリエチルアミンなどの有機アミン塩基を使用するのが好適な方法である。約４〜２４時間、５０℃〜溶媒の還流温度で反応させ、イソシアネートへの再構成を実施する。イソシアネートは、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）とｉｎ  ｓｉｔｕで反応させ、式（４７）の化合物を形成させる。生成物を、一般の抽出技術及びシリカゲルクロマトグラフィを使用して単離・精製する。
【０１４０】
＜反応式ＸＶ＞
【化３０】
2008546791.tif 000032
反応式ＸＶ（工程Ａ）では、式（２５）のニトリルテトラヒドロカルバゾールを式（４８）のホルミルテトラヒドロカルバゾールに還元する。ニトリルを、約２〜４８時間、室温〜還流温度で、９０〜９５％のギ酸中、アルミニウム−ニッケル触媒で処理する。生成物をメタノールなどのプロトン性溶媒の添加によって単離し、続いて濾過及び濾過物の濃縮を行う。残余物を、例えば重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルによる通常の抽出技術によって更に精製し、式（４８）のアルデヒドを得る。
【０１４１】
反応式ＸＶ（工程Ｂ）では、式（４８）のホルミルテトラヒドロカルバゾールを、ヒドロキシルアミン又はアルコキシアミンの添加によって変化させ、式（４９）のオキシムテトラヒドロカルバゾールを得る。アルデヒドを、約２〜４８時間、０〜１００℃で、ヒドロキシルアミンの塩酸塩又はピリジンのメトキシアミンで処理する。生成物を、当業者に公知の通常の単離及び抽出技術を使用して単離する。
【０１４２】
あるいは工程Ｂを、無機塩基（例えばナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で実施してもよい。式（４８）のアルデヒドを、約２〜４８時間、室温〜５０℃で、メタノール又はエタノールの水溶液（好ましくはエタノール水溶液）などのプロトン性溶媒で、水酸化ナトリウムとヒドロキシルアミン若しくはアルコキシアミンで処理する。生成物を、通常の抽出技術によって分離し、シリカゲルを通じて精製する。
【０１４３】
反応式ＸＶ（工程Ｃ）では、式（４９）のオキシム（Ｙ＝Ｈ）をニトリルオキシドに酸化し、次いでｉｎ  ｓｉｔｕによる１，３−双極子付加反応で、アルキンダイポーラロフィル（例えばプロピン）と反応させ、式（５０）のイソオキサゾールテトラヒドロカルバゾールを得る。当業者であれば、オキシムからニトリル酸化物への転換に使用できる様々な試薬が存在すると認識する。この種の試薬には、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ニトロシル塩化物又は次亜塩素酸ナトリウムが包含される。プロピンガスの溶媒（例えばジクロロメタン）中溶液と、次亜塩素酸ナトリウム又は漂白剤溶液の使用が好適な方法である。好ましくは、約１〜４８時間、−３０〜５０℃（好ましくは２３℃）で、封止した試験管中で反応させる。生成物を、通常の技術（例えば抽出及びシリカゲルクロマトグラフィ）によって分離・精製できる。
【０１４４】
反応式ＸＶ（工程Ｄ）では、式（４８）のホルミルテトラヒドロカルバゾールを、求核フッ素化試薬を使用して、デオキソ−フッ素化を経て、式（５１）のジフルオロメチルテトラヒドロカルバゾールに変化させる。当業者であれば、ジアルキルアミノ硫黄三フッ化物試薬（例えばジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）又は［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）が、有機分子へのフッ素導入に通常使用できると認識する。好適な条件では、５〜２５当量のＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを、非プロトン性ハロゲン化溶媒（ジクロロエタン、あるいは好ましくはジクロロメタン）中で、１〜４８時間、０〜８０℃の温度で使用する。生成物を無機塩基による中和及び抽出、更にシリカゲルクロマトグラフィなどの通常の技術によって分離・精製できる。
【０１４５】
＜反応式ＸＶＩ＞
【化３１】
2008546791.tif 000033
反応式ＸＶＩは、Ｒ１の官能化が、Ｘ−ＣＨ2Ｒ4によるインドール窒素上のアルキル化前に生じる合成反応を記載する。工程Ａでは、式（６）の化合物（Ｒ１＝Ｂｒ）を、反応式ＸＩＩＩ（工程Ａ）で概要を記載する条件を使用して、式（５２）のニトリルテトラヒドロカルバゾールに変化させる。
【０１４６】
反応式ＸＶＩ（工程Ｂ）では、基本的に反応式ＸＶ（工程Ａ）に記載されている条件を使用し、式（５２）のニトリルを式（５３）のホルミルテトラヒドロカルバゾールに還元する。
【０１４７】
反応式ＸＶＩ（工程Ｃ）では、式（５３）のホルミルテトラヒドロカルバゾールをメトキシアミンの添加によって変化させ、基本的に反応式ＸＶ（工程Ｂ）に記載されている条件を使用して、式（５４）のメトキシムテトラヒドロカルバゾールを得る。
【０１４８】
反応式ＸＶＩ（工程Ｄ）では、反応式ＩＩＩにて説明したアルキル化剤を使用して、反応式ＩＶ（工程Ａ）に記載したアルキル化条件を使用するか、又は反応式ＩＶ（工程Ｂ）にて基本的に説明したようにミツノブ条件を使用して、式（５４）のメトキシムテトラヒドロカルバゾールをアルキル化して式（５５）のテトラヒドロカルバゾールを得る。
【０１４９】
＜反応式ＸＶＩＩ＞
【化３２】
2008546791.tif 000034
反応式ＸＶＩＩの合成反応では、アミン官能基上に保護基を有する状態でフィッシャー−インドール反応を実施することにより、合成手順が多様性に富むことを記載している。
【０１５０】
反応式ＸＶＩＩ（工程Ａ）では、式（４）のフェニルヒドラジン塩（例えば塩酸塩）をフィッシャーインドール反応で式（３）の環状ケトン（Ｚ＝ＯＢｎ）と反応させ、式（５）のテトラヒドロカルバゾールを得る。約４〜４８時間、ヒドラジン及びケトンを酢酸中で反応させ、約６０〜１１０℃で加熱する。減圧下で酢酸を除去し、不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で材料を粉砕して生成物を単離する。濾過後、濾過物を濃縮し、得られる材料を標準的な技術（例えば再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィ）を使用して精製する。
【０１５１】
反応式ＸＶＩＩ（工程Ｂ）では、基本的に反応式ＸＩＩ（工程Ａ）に記載する条件を使用し、式（５６）のベンジルカルバメートテトラヒドロカルバゾールを脱保護し、式（５７）のアミンテトラヒドロカルバゾールを得る。
【０１５２】
あるいは、反応式ＸＶＩＩ（工程Ｃ）では、式（５７）のアミンテトラヒドロカルバゾールを、式（３）（Ｚ＝Ｏ−ｔ−ブチル）のケトンと式（４）の置換フェニルヒドラジンによるフィッシャー−インドール反応から直接に得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を酸性の反応条件下で切断する。１体積の濃塩酸及び２体積の水を使用し、約４〜４８時間５０℃〜還流温度の溶媒を用いるのが好適な方法である。反応液を冷却し、沈殿物を回収することにより生成物を分離できる。固体沈殿物を、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの無機水性塩基によって洗浄し、次いでクロロホルム、エタノール及び次いでクロロホルムによって順次共沸させる。
【０１５３】
更に別の方法では、反応式ＩＩ（工程Ｂ）で先述したように、ＢＯＣ保護基を、式（３）（Ｚ＝Ｏ−ｔ−ブチル）のケトンと式（５）のヨードアニリンと反応させる。次いで、ＢＯＣグループは反応式ＸＩＩ（工程Ｂ）で先述したように次の反応において除去する。
【０１５４】
反応式ＸＶＩＩ（工程Ｄ）では、式（５７）のアミンテトラヒドロカルバゾールを、基本的に反応式ＸＩＩ（工程Ｅ）で説明したように、酸塩化物、カルバモイル塩化物又はクロロホルメートと、当業者に公知の、インドール窒素より求核アミンと選択的に反応させる条件を使用してアシル化する。好適な条件では、インサート溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯ）と有機塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）を使用し、５分〜１時間、０〜５０℃の温度で反応液を撹拌する。
【０１５５】
反応式ＸＶＩＩ（工程Ｅ）では、式（５８）のテトラヒドロカルバゾールを、反応式ＩＶ（工程Ａ又はＢ）にて説明したように、式（１０）（１１）又は（１２）のアルキル化剤によってアルキル化し、式（１４）のテトラヒドロカルバゾールを得る。
【０１５６】
生物学的活性の測定
本発明の化合物はアンドロゲン受容体との親和性を有するため、アンドロゲン受容体活性を調節する能力を有することを証明する目的で、核ホルモン受容体結合実験を最初に実施する。結合実験では、使用する全てのリガンド、ラジオリガンド、溶媒及び試薬は市販品を購入して得てもよく、又は当業者が通常の知識を用いて簡便に合成してもよい。
【０１５７】
ステロイドホルモンと核受容体との結合アッセイ
ヒトＧＲ（糖質コルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（無機質コルチコイド受容体）又はＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現する２９３細胞から調製した細胞可溶化物を用い、競合的結合試験を行い、試験化合物のＫｉ値を測定する。簡潔には、競合的結合試験は、ウェルあたり、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、２０μｇ／ｍＬのアプロチニン及び２０μｇ／ｍＬのロイペプチン、並びに、ＧＲ結合では０．３ｎＭ3Ｈ−デキサメサゾン、ＡＲ結合では０．３６ｎＭ3Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合では０．２５ｎＭ3Ｈ−アルドステロン又はＰＲ結合では０．２９ｎＭ3Ｈ−メチルトリエノロン、並びに２０μｇ  ２９３−ＧＲ可溶化液、２２μｇ  ２９３−ＡＲ可溶化液、２０μｇ  ２９３−ｍＲ可溶化液又は４０μｇ  ２９３−ＰＲ可溶化液を含んでなるバッファー中で実施する。競合化合物を、約０．０１ｎＭから１０μＭにわたる様々な濃度で添加する。非特異的結合は、ＧＲ結合では５００ｎＭデキサメサゾン、ＭＲ結合では５００ｎＭアルドステロン、又はＡＲ及びＰＲ結合では５００ｎＭメチルトリエノロンの存在下で測定する。結合反応液（１４０μＬ）を４℃で一晩インキュベートし、更に冷却したチャコールデキストランバッファー（５０ｍＬのアッセイバッファー、０．７５ｇのチャコール及び０．２５ｇのデキストランを含む）を７０μＬずつ各反応液に添加する。プレートを４℃でオービタルシェーカーで８分混合する。プレートを更に４℃で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離する。混合物の１２０μＬアリコートを他の９６穴プレートへ移し、１７５μＬのＷａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「Ｈｉｓａｆｅ３」シンチレーション液を各ウェルに添加する。プレートを密閉し、オービタルシェーカーで激しく撹拌する。２時間インキュベーションした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタで測定する。データを使用して解析し、１０μＭにおけるＩＣ50及び阻害％を算出する。3Ｈ−デキサメサゾンのＧＲへの結合、3Ｈ−メチルトリエノロンのＡＲへの結合、3Ｈ−アルドステロンのＭＲへの結合又は3Ｈ−メチルトリエノロンのＰＲへの結合におけるＫｄを飽和結合により測定する。試験化合物のＩＣ50値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式、及び飽和結合実験により測定されたＫi値を使用してＫdに返還して算出する。
【０１５８】
上記と類似のステロイドホルモン核内受容体の結合実験プロトコルは、当業者により直ちに設計できる。本発明の代表的な化合物は、ＡＲ結合実験において≦５μＭのＫｉを有する。本発明の代表的な化合物は、ＡＲ結合実験において≦５μＭのＫｉを有する。より具体的には、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦１μＭのＫｉを有する。更に、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦５００ｎＭのＫｉを有する。更に好適には、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦１００ｎＭのＫｉを有する。表Ｉ（下記参照）では、本発明の例示的化合物における代表的なサンプルの、ＡＲ結合に関するデータを開示する。更に、特に本発明の好ましい化合物は、他のステロイドホルモン受容体（ＭＲ、ＧＲ及びＰＲ）と比較し、選択的に、高い親和性でアンドロゲン受容体と結合する。
【０１５９】
アンドロゲン受容体の活性を調節する（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズする）本発明の化合物の能力を解析するため、核受容体タンパク質及びホルモン応答因子−リポーター遺伝子を有するコンストラクトで一過性にトランスフェクションした細胞における、標的遺伝子発現の調節を検出するバイオアッセイを実施した。機能アッセイで使用する溶媒、試薬及びリガンドは市販品を入手して準備してもよく、又は従来技術により当業者が合成してもよい。
【０１６０】
ステロイドホルモン核受容体調節の機能アッセイ
ヒト胚腎臓ｈＥＫ２９３細胞は、ＦｕＧＥＮＥ（商標）を使用して、コトランスフェクションする。簡潔には、ルシフェラーゼリポータｃＤＮＡの上流に２コピーのプロバシンＡＲＥ（アンドロゲン応答因子５’ＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴ３’）（配列番号１）及びＴＫプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に２コピーのＧＲＥ（糖質コルチコイド応答因子5’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ3）（配列番号２）及びＴｋプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒト糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒト無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）又はヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％含有するＤＭＥＭ培地中で、Ｔ１５０ｃｍ2フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。一晩インキュベート後、トランスフェクション細胞をチャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴プレートに播き、４時間インキュベートし、更に約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。アンタゴニストアッセイにおいて、各受容体に低濃度のアゴニストを培地に添加する（ＧＲでは０．２５ｎＭ  デキサメトゾン、ＡＲでは０．３ｎＭ  メチルトリエノロン、ＰＲでは０．０５ｎＭ  プロゲステロン及びＭＲでは０．０５ｎＭ  アルドステロン）。化合物との２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１６１】
データから４パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、ＥＣ５０値を測定する。有効性（％）は、ＡＲアッセイでは１００ｎＭ  メチルトリエノロンによって、ＰＲアッセイでは３０ｎＭ  プロゲステロンによって、ＭＲアッセイでは３０ｎＭ  アルドステロンによって、並びにＧＲアッセイでは１００ｎＭ  デキサメタゾンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。ＩＣ50値は、アンタゴニストによる分析データを同様に使用して測定してもよい。アンタゴニストアッセイにおいて、抑制％は、低濃度のアゴニスト（ＧＲでは０．２５ｎＭ  デキサメトゾン、ＡＲでは０．３ｎＭ  メチルトリエノロン、ＰＲでは０．０５ｎＭ  プロゲステロン及びＭＲでは０．０５ｎＭ  アルドステロン）の存在下での試験化合物の活性を、試験化合物の非存在下での同じ低濃度のアゴニストによる反応と比較することによって算出する。
【０１６２】
Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイ
筋組織におけるアゴニスト活性の指標として、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイを実施する。簡潔には、マウス筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２細胞をＦｕＧＥＮＥ（登録商標）を使用してコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流にＧＲＥ／ＡＲＥ（糖質コルチコイド応答因子／アンドロゲン応答因子5’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ3）（配列番号３）及びＴＫプロモータを有するレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を４〜１０％含有するＤＭＥＭ培地中で、Ｔ１５０ｃｍ2フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。５時間インキュベーションの後、トランスフェクション細胞をトリプシン処理し、チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０％含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴プレートに播き、２時間インキュベートし、更に約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。化合物との２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、常法によりルシフェラーゼ活性を測定する。データから４パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、ＥＣ５０値を測定する。有効性（％）は、１０ｎＭメチルトリエノロンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。
【０１６３】
上記と類似の核ホルモン受容体調節の機能アッセイは、当業者によって直ちに設計できる。表Ｉ（下記参照）では、本発明の例示的化合物の代表的なサンプルにおける、基本的に上記に従うＣ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイにおける、平均ＥＣ５０及び有効性（％）のデータを示す。
【０１６４】
有効性及び選択性に関する、マウスでのインビボモデル
雄のＩＣＲマウス（８週間目）を、承認された方法（Ｔａｃｏｎｉｃ、ＮＹ）に従って去勢し、８週間生存させる。年齢とマッチするように偽手術を施したマウスを作製した（偽手術をしたマウスは、それらの精巣を切除しなかった以外は、去勢された動物と同じ外科的手技を施した動物である。）。動物を温度制御（２４℃）された室内で、明／暗の逆転する１２時間サイクル（暗１０：００／２２：００）に置き、水及び食物を自由に採らせた。
【０１６５】
インビボ有効性を解析するため、本発明の化合物を経口的な強制摂取又は皮下注射によって、毎日、去勢した１６週齢のマウス（４８〜５０ｇの体重）に投与する。試験化合物は、通常の担体を使用して動物に投与する。例えば、経口投与の場合は１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム＋０．２５％のＴｗｅｅｎ８０を含む滅菌水を経口製剤の調製に使用でき、また皮下注射用には、６％のエチルアルコール（ＥｔＯＨ）＋９４％のシクロデキストリン（ＣＤＸ）を使用できる。担体のみで処理する去勢マウスを陰性コントロールとして用い、一方テストステロンエナンテート（ＴＥ）（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）で処理する去勢マウスを陽性コントロールとして用いる。更に、担体で処理する偽手術マウスは、手術におけるコントロールとしてのみ用いる。
【０１６６】
例えば、試験動物に本発明の化合物を０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで２週間、経口的又は皮下的に投与する。２週間の処理の後、活性指標として、試験群の肛門挙筋の湿重量を測定し、去勢された、担体のみの対照群の重量と比較する。更に以下の通りに有効性（％）を算出する。（投与群の湿重量／対照群の湿重量）×１００組織選択的活性の指標として、同様に試験動物の精嚢の湿重量を、去勢された、担体のみの群の精嚢の湿重量と比較する。更に、別の組織選択的活性の指標として、試験動物の前立腺の湿重量を、去勢された、担体のみの群の前立腺の湿重量と比較してもよい。
【０１６７】
表ＩＩ（下記参照）では、上記に従い、本発明の例示的化合物から選択されたサンプルを用いた、動物モデルにおける有効性（％）のデータを示す。上記と類似の有効性及び選択性に関する動物モデル実験は、当業者であれば容易に設計でき、また例えばＥｉｓｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９５０，９９（１），３８−４４，では、インビボでの有効性を解析するためにラットを用いた代替モデルが開示されている。
【０１６８】
骨損失関連疾病のインビボモデル：
本発明の化合物が骨損失（例えば骨粗鬆症又はオステオペニア）と関連する疾病を治療する能力を有することを証明するため、従来技術において公知の動物モデル実験を実施してもよい。この種のモデル実験の例は、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２３（Ｓｕｐｐｌ．）：６２−６８（２００５）、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：２００８−２０１５（２００３）及びＫ．Ｈａｎａｄａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６（１１）：１５６３−１５６９（２００３）に開示されている。当業者にとり自明なように、上の参考文献に記載されている動物モデル実験のプロトコルは、本発明の化合物及び方法に照らして適宜変更してもよい。
【０１６９】
以下の調製例及び実施例では本発明を更に詳述し、式Ｉの化合物（上記のいかなる新規合物も含む）の典型的合成方法を示す。当業者であれば、試薬及び開始材料を直ちに入手又は従来技術を用いて合成できる。化合物の合成方法が明確に確立されていない場合、実施例又は化合物の合成方法を記載する代表的な反応式を参照して行う。なお、調製例及び実施例は説明のみを目的とし、限定を目的としないことを理解すべきであり、当業者であれば従来技術を参酌してその様々な変更態様を実施できる。
【０１７０】
陽子核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚスペクトロメーターで収集する。化学シフト値は、内部標準（ｂｓ：広い一重項、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項）としてのＴＭＳと比較した、百万分率（ｐｐｍ）δ値として出力する。融点は、ＭｅｌＴｅｍｐ  ＩＩ  モデル１００１又はＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ６２融点測定装置で測定する（補正なし）。全ての生成物は、特に明記しない限りＲ及びＳ体の立体異性体のラセミ混合物である。
【０１７１】
ＨＰＬＣ分析は、以下の方法を使用して実施する。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、５μｍカラム（４．６×２５０ｍｍ）。
方法Ａ：
溶出システムは、１０分間の、アセトニトリル：０．０３Ｍのリン酸塩バッファ（８０：２０）のアイソクラティック溶出の構成とする。流速を１．５ｍＬ／分とする。ＵＶ検出を２２０ｎｍで実施する。
方法Ｂ：
溶出システムは、１０分間の、アセトニトリル：０．０３Ｍのリン酸塩バッファ（６０：４０）のアイソクラティック溶出の構成とする。流速を１．５ｍＬ／分とする。ＵＶ検出を２２０ｎｍで実施する。特に断りのない場合、ＨＰＬＣ分析は方法Ａを使用して実施する。
【０１７２】
ＭＳ分析は、以下のうちの１つを用いて実施する。
１）電子スプレーイオン化電離（ＥＳＩ）を使用するＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇｅｎ  ａＱａ、
２）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用するＡｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ１５０ＥＸ質量分析機、
３）電子スプレーイオン化電離（ＥＳＩ）を使用する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤを備えたＷａｔｅｒｓオートサンプラー、又は
４）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＤＢ−Ｃ８、５．０μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用する、ヒューレットパッカードＬＣ／ＭＳＤで実施するＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ分析。流速を０．５ｍＬ／分とする。ＵＶ検出を２５４ｎｍで実施する。以下のうちの１つの方法を用いた。
方法Ｃ：
メタノール／１０ｍＭ  酢酸アンモニウムバッファー（ｐＨ５．５）（７０：３０）で１０分間、アイソクラティック溶出を行う。
方法Ｄ：
メタノール／１０ｍＭ  酢酸アンモニウムバッファー（ｐＨ５．５）（８０：２０）で１０分間、アイソクラティック溶出を行う。方法Ｅ：勾配溶出は、１分間、メタノール／１ｍＭの酢酸アンモニウムバッファー（ｐＨ６．０）（８０：２０）から開始し、２分間、１００％メタノールとなるように均一な勾配で溶媒組成物を調整し、更に７分間の１００％メタノールの状態を保持する。又は５）気圧エレクトロスプレー（ＡＰＥＳ）によるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズによるＬＣＭＳＤ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．５μｍカラム（２．１×５０ｍｍ））。溶出システムは、
溶媒Ａ＝（０．２％ギ酸アンモニウム水溶液）、
溶媒Ｂ＝（ギ酸アンモニウム／５０％メタノール／５０％アセトニトリル溶液）
から構成される。溶出システムは、１分間の５％のＢから開始し、溶媒組成物を均一な勾配で６分にわたり１００％のＢとなるように勾配溶出し、更に１分間の１００％のＢの状態で保持する。流速は１．０ｍＬ／分である。ＵＶ検出は２１４ｎｍで実施する。
【０１７３】
（調製例及び実施例）
＜調製１＞
Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソブチルアミド
【化３３】
2008546791.tif 000035
３時間以上、滴下しながら無水イソブチル（３１７．３ｇ、２．０１モル）を１２Ｌの機械的に撹拌されているフラスコ中のテトラヒドロフラン（４５００ｍＬ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール（２１０．０ｇ、１．８２モル）及びトリエチルアミン（２７９ｍＬ、２．０１モル）に添加した。２３〜３０℃で１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。水（４５００ｍＬ）で希釈し、副産物を除去するために、ジエチルエーテル（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。塩化ナトリウム（７００ｇ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０００ｍＬ）で洗浄し、生成物を抽出した。有機相を抽出し、水相を濾過し、固体分を回収した。濾過物を水に添加し、更にＣＨ2Ｃｌ2（２×２５００ｍＬ）により抽出した。有機部分（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、回収した沈殿物と混合し、白色固体（６５％）２１９．５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｍ，１Ｈ）２．２７（七重項，１Ｈ）２．００（ｍ，５Ｈ）１．４０（ｍ，２Ｈ）１．２２（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄ，６Ｈ）。
【０１７４】
＜調製２＞
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）イソブチルアミド
【化３４】
2008546791.tif 000036
クロロクロム酸ピリジニウム（５６１．６ｇ、２．６１モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８０００ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）イソブチルアミド（３２１．８ｇ、１．７４モル）に添加し、窒素雰囲気下で２４時間機械的に撹拌した。シリカゲル（２０００ｇ）を添加し、撹拌し、シリカパッド（６０００ｇ）で濾過した。ＣＨ2Ｃｌ2、続いて７５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、薄茶色の固体（６６％）の２１０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ５．５４（ｂｒｓ，ＮＨ）４．２７（七重項，１Ｈ）２．２０−２．６０（ｍ，７Ｈ）１．７８（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｄ，６Ｈ）。
【０１７５】
＜調製３＞
Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化３５】
2008546791.tif 000037
方法１：
無水エタノール（５００ｍＬ）中で、ｐ−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（３８．００ｇ、２２４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）イソブチルアミド（４１．０６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を混合し、７０〜８５℃で４８〜６４時間、窒素雰囲気下で加熱した。真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2／ｉ−ＰｒＯＨ及び水とに分割した。有機部分（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、黄色の固体５５．７ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１）。あるいは、標題の化合物を、以下のように調製してもよい。
方法２：
水（１００ｍＬ）及び濃塩酸（１４０ｍＬ）中で、４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（５１．９５ｇ、３０６．３ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（５６．１３ｇ、３０６．３ｍｍｏｌ）を混合した。５．５時間９０℃で、濃い懸濁剤を激しく撹拌した。室温に冷却させ、次いで３０分間撹拌しながら５℃に冷却した。濾過し、真空容器中で１８時間、４５℃で乾燥させた。得られる固体粉末を水／ＴＨＦ（２００ｍＬ／１００ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によってアルカリ化した。２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。３日間、４５℃で、真空容器中で乾燥させ、薄茶色の粉末７１．９７ｇ（８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１），２８０（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．３９（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ）４．０６（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．８３（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１７６】
＜調製４＞
（Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化３６】
2008546791.tif 000038
ｐ−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１０．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）イソブチルアミド（８．２０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を飽和エタノール／塩酸（１８０ｍＬ）中で混合し、１８時間、窒素雰囲気下で、還流しながら加熱した。真空内で濃縮してＥｔＯＨの約１／２を除去し、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を回収し、ＥｔＯＡｃ中にスラリー化し、ベージュ色の固体１１．５ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３３５（Ｍ＋１）（３３７（Ｍ＋Ｈ＋２））。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．９３（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．００（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ）２．７７（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１７７】
＜調製４ａ＞
Ｎ−（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化３７】
2008546791.tif 000039
ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）イソブチルアミド（５．６４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をエタノール／ＨＣｌ（１２５ｍＬ）中で混合し、１８時間、窒素雰囲気下で、還流しながら加熱した。真空内で反応液を濃縮し、大部分のＥｔＯＨを除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水及びブラインでＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を通じて乾燥させ、ベージュ色の固体７．１ｇ（５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）７．８１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．１９（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ）７．０７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）６．７９（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ）４．００（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ）２．７６（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１７８】
＜実施例１＞
Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化３８】
2008546791.tif 000040
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．０３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１５分間撹拌した。３−フルオロベンジルブロミド（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１８〜７２時間撹拌した。水で希釈し、濾過によって沈殿物を集める。シリカゲルクロマトグラフィで、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によって抽出して精製し、白色固体（７１％）０．２３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１），４４５（Ｍ＋Ｈ＋２）、
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．７１分（９７．１％）、
ｍ．ｐ．＝１７７−１７９℃。
【０１７９】
適当なテトラヒドロカルバゾール誘導剤（基本的に上記の調製３、４又は４ａにて説明したように調製される）を使用して、実施例２−６０（下記の表）を、基本的に実施例１に記載されているように、適当なベンジルハロゲン化合物でテトラヒドロカルバゾールをアルキル化することによって調製した。
【化３９】
2008546791.tif 000041
【表１】
2008546791.tif 000042
2008546791.tif 000043
2008546791.tif 000044
2008546791.tif 000045
2008546791.tif 000046
2008546791.tif 000047
【０１８０】
＜実施例６１＞Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化４０】
2008546791.tif 000048
２時間、７０℃で、無水ＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）中でｐ−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）イソブチルアミド（５．３１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加熱する。黄色のヒドラゾン生成物を回収し、濾過及びＥｔＯＨでの洗浄を行い、７．２ｇ（８６％）を得た。ヒドラゾンをベンゼンの溶液へ移し、１８時間還流しながらｐ−トルエンスルホン酸（２当量）で処理し、テトラヒドロカルバゾールを得た。１８時間、２３℃で、塩基として炭酸セシウム（１．２ｅｑ）を使用して３−フルオロベンジルブロミドでアルキル化した。水に反応混合物を注入し、沈殿物を濾過した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出）によって材料を精製し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．６０分（１００％）。
【０１８１】
＜実施例６２＞
Ｎ−［６−ジメチルアミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化４１】
2008546791.tif 000049
封止した試験管中のトルエン（５ｍＬ）中で、７０℃で一晩、Ｎ−［６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例３５）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンリガンド（６０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加熱した。室温に冷却し、酢酸エチル／１０％炭酸カリウムで希釈し、濾過して赤い懸濁液を除去した。１０％の水性炭酸カリウム（２×）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで４０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物（１３５ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．２５（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｔ，１Ｈ）６．８９（ｄ，１Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）４．１９（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，１Ｈ）２．８８（ｓ，６Ｈ）２．７７（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０１８２】
＜実施例６３＞
９−（３−フルオロベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸アミド
【化４２】
2008546791.tif 000050
アイスバスで冷却しながら、Ｋ2ＣＯ3（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ2Ｏ2（２．０ｍＬ）を、ＤＭＳＯ中のＮ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例５１）（１．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）に徐々に添加した。完全な反応を促進するために必要な場合、１８時間撹拌し、更にＨ2Ｏ2を添加し５０℃に加温する。水で希釈し、濾過して沈殿物（１．４５ｇ、９２％）を回収した。ＥｔＯＡｃから再結晶させ、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）；
ｍ．ｐ．＝１９２−１９４℃。
【０１８３】
＜実施例６４＞
Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−チオカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化４３】
2008546791.tif 000051
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中、還流温度で４時間、チオアセトアミド（０．３８６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とＮ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例５１）（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加熱した。冷却させ、水に注入し、ＮａＨＣＯ3で中和した。沈殿物０．９８ｇ（９０％）を回収した。シリカゲルクロマトグラフィ（２５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって一部の材料を精製し、黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９０分（９５％）。
【０１８４】
＜実施例６５＞
Ｎ−（９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド
【化４４】
2008546791.tif 000052
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン（９．１ｇ、０．０４モル）（Ｓｈａｗ、Ｅ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５５）７７、４３１９−４３２４に従い調製）を酢酸（６０ｍＬ）中のＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アセトアミド（６．２ｇ、０．０４モル）（Ｄｉｏｎｎｅ，Ｇ．，Ｈｙｍｂｅ，Ｌ．Ｇ．，Ａｓｓｅｌｉｎ，Ａ．，ＭｃＱｕｉｌｌａｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｔｒｅａｓｕｒｅｙｗａｌａ，Ａ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８６），２９，１４５２−１４５７に従い調製）に添加し、２時間還流させた。水に注入し、加熱したベンゼンによって抽出し、真空内で溶媒を除去した。ベンゼン／シクロヘキサンで再結晶させ、結晶状の固体１０．４ｇを得た。
ｍ．ｐ＝１８４−１８５℃。
同じ溶媒を用いて再結晶させ、分析的に純粋なサンプルを得た。
Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ（７５．８３）；Ｈ（６．９４）；Ｎ（８．０４）。実測値：Ｃ（７５．７１）；Ｈ（７．０１）；Ｎ（７．８９）。
【０１８５】
＜調製５＞
９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン  マレイン酸塩
【化４５】
2008546791.tif 000053
Ｎ−（９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アセトアミド（６．５ｇ、０．０２０モル）及び水酸化カリウムのペレット（３５ｇ、０．６２モル）を２−メトキシエタノール（１３０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）に添加した。１８時間還流した。真空内で溶媒を除去し、得られた残余物を水で希釈し、加熱したベンゼンで抽出した。有機相を混合し、洗浄液が中性となるまで水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空内で濃縮し粘稠性の油状物６．２５ｇを得た。残余物を加温したメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、マレイン酸（２．５ｇ、０．０２１５モル）の無水メタノール（７ｍＬ）中の溶液を添加した。冷却し、濾過し、６．２ｇの細状の結晶を得た。ｍ．ｐ．＝１６７−１６８．５℃。母液から０．３５ｇの第２の生成物を得、合計８０．５％の収率で得た。
ｍ．ｐ．＝１６３−１６５℃。
無水メタノールによる再結晶によって分析サンプルを得た。
Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5の計算値：Ｃ（６８．２３）；Ｈ（６．２０）；Ｎ（６．６３）。実測値：Ｃ、６８．０７；Ｈ（６．０４）；Ｎ（６．９２）。
【０１８６】
＜実施例６６＞
Ｎ−（９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【化４６】
2008546791.tif 000054
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン・マレイン酸塩（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を懸濁し、トリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）、更に塩化プロピオニル（０．０２１ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間反応液を撹拌した。真空濃縮し、直接シリカゲルクロマトグラフィ（６０％の酢酸エチル／ヘキサン、更に２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で残余物を精製し、固体６１ｍｇ（７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）（３６１（Ｍ−１））；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．３３−７．２０（ｍ，４Ｈ）７．０２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．９２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．６７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）５．２９（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．０、５．３Ｈｚ）２．８０（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７９（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例６６の記載に基本的に従い、それぞれ塩化イソブチル及び塩化シクロプロパンカルボニルを用い、９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミンマレイン酸と反応させ、実施例６７及び６８（下記）を調製した。
【０１８７】
＜実施例６７＞
Ｎ−（９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化４７】
2008546791.tif 000055
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ）７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．６７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）５．２９（ｓ，２Ｈ）４．００（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ）２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．３６（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０１８８】
＜実施例６８＞
シクロプロパンカルボン酸（９−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
【化４８】
2008546791.tif 000056
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）５．２９（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．６０（ｍ，１Ｈ）０．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
＜調製６＞
Ｎ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化４９】
2008546791.tif 000057
塩化アセチル（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（調製２）（１．８３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら５６時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をジクロロメタンに溶解させ、シリカパッドに通し（２０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで抽出）し、固体２．３２ｇを得た。少量のジクロロメタンと共にジエチルエーテルの固体を粉末にし、濾過し、真空容器中で乾燥させ、オフホワイトの固体２．１４ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１），２８５（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０、５．３Ｈｚ）２．７８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）１．７９（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１９０】
＜調製７＞
Ｎ−（８−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化５０】
2008546791.tif 000058
塩化アセチル（３４．１ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）をアイスバスで冷却しながら無水エタノール（１２０ｍＬ）に徐々に添加し、２時間撹拌した。４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（調製２）（１．８３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら１８時間撹拌した。基本的に上記調製６に記載の要領で処理し、精密検査した後、６．０ｇの緑色のガム状物を得た。シリカパッド上でジクロロメタン／２５％の酢酸エチルで抽出し、茶色の泡状物１．２９ｇを得た。残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン、ジクロロメタン／２５％の酢酸エチル、次いでジクロロメタン／４０％の酢酸エチルの勾配）で溶出して精製し、薄黄褐色の固体を得た。わずかなヘキサンと共にジエチルエーテル中で粉末状にし、オフホワイトの固体４２１ｍｇ（４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１），２８５（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．８６（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ）２．７６（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．３４（ｍ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）１．７６（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１９１】
＜調製８＞
Ｎ−（７−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化５１】
2008546791.tif 000059
基本的に上記の調製６に記載の手順に従い、３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（５．５０ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、塩化アセチル（２６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（９０ｍＬ）を使用して反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相中の固体を濾過し、ジクロロメタン中で粉末状にし、更に濾過し、２．６７ｇ（３１％）の灰色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１）（２８５（Ｍ−１））；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．２１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．００（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，５．１Ｈｚ）２．７６（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１９２】
＜実施例６９＞
Ｎ−［９−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５２】
2008546791.tif 000060
窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中にＮ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製６）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解させた。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｎ）を滴下して添加し、２５分間撹拌した。２−クロロベンジルブロミド（０．０５０ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、１８時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン及び水（１ｍＬ）量で希釈した。Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔカラムを通し、水相を取り出し、真空濃縮した。あるいは、酢酸エチル／水で処理し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させてもよい。得られた残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン→１０％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶出）で精製し、白色固体９９ｍｇ（６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１１、４１３（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）７．１７（ｍ，２Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．３６（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ）２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
上記調製３、６、７、又は８からの適当なテトラヒドロカルバゾール誘導剤を使用して、又は基本的に上記調製４又は４ａに記載されているのと同様に調製して、基本的に実施例６９に記載されているように適当なベンジルハロゲン化合物でテトラヒドロカルバゾールをアルキル化することによって、実施例７０−８９（下記の表）を調製した。
【化５３】
2008546791.tif 000061
【表２】
2008546791.tif 000062
2008546791.tif 000063
2008546791.tif 000064
【０１９４】
＜実施例９０＞Ｎ−［９−（３−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５４】
2008546791.tif 000065
硫化白金（炭素上、５重量％）（１２０ｍｇ）をＮ−［６−シアノ−９−（３−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例８８）（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）の溶液に添加した。反応容器を窒素パージ（３回）し、更に水素でパージ（３回、５５ｐｓｉ）した。約５５ｐｓｉで反応容器を密閉し、室温で一晩混合液を撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノールで瀘過物ケーキを洗浄した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（２．５％のメタノール／塩化メチレン）で粗残余物を精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋１、ＡＰＣＩ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．９７（ｄ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，１Ｈ）６．９４（ｔ，１Ｈ）６．２４（ｄ，１Ｈ）６．２０（ｍ，１Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，１Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，１Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄ，３Ｈ）１．０２（ｄ，３Ｈ）。
【０１９５】
＜実施例９１＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５５】
2008546791.tif 000066
三臭化ホウ素のジクロロメタン（１．０Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中溶液をＮ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例７９）（２．６０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）に添加し、一晩室温で撹拌した。メタノールによって徐々にクエンチし、高い真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィ（酢酸エチルの１５％のメタノール）によって残余物を精製し、黄色の固体（１．３４ｇ、５３％）として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ，１Ｈ）２．７６（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，６Ｈ）。
【０１９６】
＜実施例９２＞
Ｎ−［６−シクロプロピルメトキシ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５６】
2008546791.tif 000067
窒素雰囲気下、室温で一晩、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中でＮ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロマイド（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィ（１０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン溶出）により残余物を精製し、標題化合物（１０１ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２８（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄ，１Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ、ＮＨ）５．２２（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｄ，２Ｈ）３．１５（ｄｄ，１Ｈ）２．６０−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｍ，６Ｈ）０．６５（ｄ，２Ｈ）０．３９（ｄ，２Ｈ）。
【０１９７】
＜実施例９３＞
Ｎ−［６−エトキシ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５７】
2008546791.tif 000068
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（７２ｍｇ  ０．４６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させ、標題化合物（１０７ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｄ，１Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ、ＮＨ）５．２２（ｓ，２Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｑ、２Ｈ）３．１５（ｄｄ，１Ｈ）２．６０−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，１Ｈ）１．１８（ｍ，６Ｈ）。
基本的に実施例９３にて説明した手順に従い、適当なハロゲン化アルキル及びＮ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミドを用い、以下の実施例９４及び９５を調製した。
【０１９８】
＜実施例９４＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソプロポキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５８】
2008546791.tif 000069
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２３（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｄ，１Ｈ）５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ、ＮＨ）５．２２（ｓ，２Ｈ）４．５４（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，１Ｈ）２．６０−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｄ，６Ｈ）１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０１９９】
＜実施例９５＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−プロポキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化５９】
2008546791.tif 000070
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ、ＮＨ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｔ、２Ｈ）３．０８（ｄｄ，１Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９７（ｍ，３Ｈ）１．１８（ｍ，６Ｈ）１．０９（ｔ、３Ｈ）。
【０２００】
＜調製９＞
Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−イソブチルアミド
【化６０】
2008546791.tif 000071
Ｎ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（９７４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドラジン塩酸塩（Ｃｌｅｍｏ，Ｇ．Ｒ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４５），７０２．）（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応液を１２時間、９０℃で加熱し、更に室温に冷却した。減圧濾過により固体を回収し、水で洗浄し、高い真空下で１２時間処理し、暗褐色の固体として標題の化合物（１．２０ｇ、７５％）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．５Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０１】
＜調製１０＞
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩
【化６１】
2008546791.tif 000072
徐々に亜硝酸ナトリウム（１．４０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１１ｍＬ）を、−５℃で、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミン（３．４１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、水（１４ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）が含まれているフラスコに添加した。−１０℃に反応液を冷却し、濃塩酸（９ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１１．２０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間反応液を撹拌し、濾過して得られた固体を回収した。固体をメチレンクロライド（２０ｍＬ）に溶解させ、アセトン（５ｍＬ）で処理した。水（５０ｍＬ）で得られた有機溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を１２時間、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）中で撹拌した。濾過によって固体を回収し、水で洗浄し、４０℃で一晩真空オーブンで乾燥させ、赤い粉末として標題の化合物（１．１４ｇ、２６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．３２（ｂｒｓ，３Ｈ）８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ））７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０２】
＜調製１１＞
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−イソブチルアミド
【化６２】
2008546791.tif 000073
Ｎ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（９３３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩（１．１４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）及び濃塩酸（３ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液を撹拌しながら１２時間、９０℃で加熱し、室温に冷却した。減圧濾過して固体を得、水で洗浄し、真空オーブンで５時間乾燥させ、黄褐色の固体として標題の化合物（７３２ｍｇ、４３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８８−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｐｅｎｔｅｔ（Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ））２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０３】
＜実施例９６＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化６３】
2008546791.tif 000074
０℃にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）及び水素化ナトリウム（油、４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌの６０％）を懸濁し、冷却した。徐々にＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（２８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液を、シリンジで添加し、１０分撹拌し、３０分間、室温に加温した。２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（２６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ほぼ１６時間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムの上で有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残余物をヘキサン：メチレンクロライド（２：１）中で粉末状にし、標題化合物（３３３ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ））７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５３−５．５１（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）４．４７−４．３０（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．５９（ｍ，３Ｈ）２．３３（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
ｍ．ｐ．＝２２２−２２５℃。
基本的に上記の実施例９６にて説明した手順に従い、調製３、９及び１１で調製したテトラヒドロカルバゾール並びに適当なハロゲン化ベンジルを使用し、以下の実施例９７〜１００を調製した。
【０２０４】
＜実施例９７＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化６４】
2008546791.tif 000075
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．１５（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｂｒｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．７４−２．５９（ｍ，３Ｈ）２．３３（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ｍ．ｐ．＝２１７−２１９℃。
【０２０５】
＜実施例９８＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル］−イソブチルアミド
【化６５】
2008546791.tif 000076
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ）５．９０（ｓ，２Ｈ）５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１５．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９５−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．３２（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１７−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ｍ．ｐ．＝２５０−２５５℃。
【０２０６】
＜実施例９９＞
Ｎ−［２，２−ジフルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル］−イソブチルアミド
【化６６】
2008546791.tif 000077
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．５４（ｍ，３Ｈ）２．３２（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ．ｐ．＝１９７−１９９℃。
【０２０７】
＜実施例１００＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化６７】
2008546791.tif 000078
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５８−５．５１（ｍ，１Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．５７（ｍ，３Ｈ）２．３３（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ））２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；
ｍ．ｐ．＝２２４−２２５℃。
【０２０８】
＜実施例１０１＞
Ｎ−［６−クロロ−９−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化６８】
2008546791.tif 000079
窒素雰囲気下でＮ−［６−クロロ−９−（２−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１９）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ブライン／アイスバスで０℃に冷却した。徐々に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にアイスバスを除去し、４時間以上にわたり室温で加温させた。酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル（３×）で水相を抽出した。すべての有機相を結合して、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、残余物を得た。２５％の酢酸エチル／ジクロロメタンでシリカパッド上で残余物を溶出させ、黄褐色の固体の９３ｍｇ（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋１）３９５、３９７（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．０４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６３（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）６．３２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．８４−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，７Ｈ）。
基本的に実施例１０１にて説明した手順に従い、実施例２３及び２７から得た適当なメトキシベンジル前駆体を使用して、実施例１０２及び１０３を調製した。
【０２０９】
＜実施例１０２＞
Ｎ−［６−クロロ−９−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化６９】
2008546791.tif 000080
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋１）３９５、３９７（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．３８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ）６．６２（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．３５（ｓ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．０、４．８Ｈｚ）２．８５−２．６４（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１０】
＜実施例１０３＞
Ｎ−［６−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７０】
2008546791.tif 000081
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋１）３９５、３９７（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．４１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）６．９０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．６８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）５．２１（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０、４．８Ｈｚ）２．７７（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２１１】
＜実施例１０４＞
Ｎ−［６−クロロ−９−（２−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７１】
2008546791.tif 000082
窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％、１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を懸濁し、アイスバスで冷却した。徐々に、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させたＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（基本的に調製４にて説明したように調製）（７２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後にアイスバスを取り除き、反応液を１時間以上かかえて室温まで加温した。ＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、ドライアイス／アセトンマスで冷却した。滴下しながら２−ニトロベンジルブロミド（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を添加した。１８時間撹拌し、室温に加温した。水に注入し、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１００ｍＬ／５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で水相を分離させ、洗浄した。有機相を混合し、１Ｎ塩酸（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空濃縮し黄色の固体を得た。ジクロロメタン、次いで１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンによる勾配によりフラッシュクロマトグラフィ精製し、黄色の固体の８３３ｍｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２６、４２８（Ｍ＋１）４２４、４２６（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）７．８６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．７５（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，５．１Ｈｚ）２．７４−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）１．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０２１２】
＜実施例１０５＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７２】
2008546791.tif 000083
基本的に上記の実施例１０４に記載されている手順に従い、Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（３．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用い、水素化ナトリウム（５８０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。形成されたナトリウム塩をドライアイス／アセトニトリル浴槽で冷却し、−３５〜−３０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中で２−メトキシ塩化ベンジル（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。浴槽を取り外して、反応液を撹拌しながら３時間以上かけて室温に加温した。水（２５０ｍＬ）を滴下しながら添加し、３０分間撹拌しながらアイスバス中で冷却させた。得られた沈殿物を濾過し、１８時間、４５℃で真空容器中で乾燥させた。材料を粉末にして１．５時間ジエチルエーテル中で超音波破砕し、濾過し、乾燥させ、オフホワイトの固体３．９８ｇ（８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋１）、４００（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．８０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．３４（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４，５．３Ｈｚ）２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１３】
＜実施例１０６＞
Ｎ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７３】
2008546791.tif 000084
無水エタノール（１０ｍＬ）中に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．１５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、それを濃塩酸（１０ｍＬ）中のＮ−［６−クロロ−９−（２−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１０４）（８１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に添加した。６０℃で１．５時間、反応液を加熱した。冷却し、ｐＨ＝１１〜１２となるまで５Ｎ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（４×）中に懸濁物を抽出した。有機相を混合し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空濃縮し固体を得た。２５％の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカパッド上で精製し、６４０ｍｇ（８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６、３９８（Ｍ＋１）、３９４（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ７．８６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）６．９３（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）６．７１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ）６．３７（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）５．８９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．１４（ｍ，４Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）１．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２１４】
＜実施例１０７＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７４】
2008546791.tif 000085
上記の実施例１０１に記載されている方法に基本的に従い、Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メトキシ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１０５）（３．９０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を用いて、精製の後、固体４．４ｇを得た。ジクロロメタン／ＴＨＦ／アセトン及び少量のメタノール中に部分的に溶解させた。濾過し、ＴＨＦ／メタノール中に残余の固体を溶解させた。大きいシリカパッドに２つの溶液を添加し、ジクロロメタン、２５％酢酸エチル／ジクロロメタン及び５０％酢酸エチル／ジクロロメタン（３〜４Ｌの総量）を添加した。真空濃縮し、茶色の固体を得た。ジクロロメタンの固体を粉末にし、濾過し、白色固体３．１５ｇ（８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）、３８６（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．５３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）６．８６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６５（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）６．４０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．３０（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、４．８Ｈｚ）２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１５】
＜実施例１０８＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７５】
2008546791.tif 000086
Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３）（５．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンジルブロマイド（５．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を用いて、基本的に実施例１０４にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。精製の後、真空内で溶液を濃縮し、内容物がスラリーである場合は濾過し、真空容器中で乾燥させ、黄色の固体の６．３３ｇ（７６％）を得、更なる精製を行わずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）、４１５（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）６．２０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．８３（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、４．８Ｈｚ）２．７７−２．５７（ｍ，３Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１６】
＜実施例１０９＞
Ｎ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７６】
2008546791.tif 000087
無水エタノール（３５ｍＬ）中に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６．７０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、それをＮ−［６−シアノ−９−（２−ニトロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（６．１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に添加した。濃塩酸（３５ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に浮遊物質を抽出した。更に５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空濃縮し、３．４５ｇを得た。ジクロロメタン中で材料を粉末状にし、濾過し、真空容器中で乾燥させ白色固体１．７１ｇ（３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４２（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）６．７２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ）６．３７（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．４、０．９Ｈｚ）５．９０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．１９（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．７１（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．９、８．４Ｈｚ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）１．０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９５分（９３％）。
【０２１７】
５Ｎ  ＮａＯＨで水相を塩基性にし、過剰量の酢酸エチルで抽出（２回）することによって、より多くの生成物を得た。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、１．３６ｇのオフホワイトの固体を得、ＨＰＬＣによる分析の結果、収率は９２．６％であった。上記の粉砕物を母液と混合し、ＴＨＦ／ジクロロメタンを用いてシリカに吸収させ、シリカパッドに添加した。１容のジクロロメタン／酢酸エチル、２容のジクロロメタン／３容の酢酸エチル、１容のジクロロメタン／２容の酢酸エチル、及び大過剰の酢酸エチルで溶出させ、薄茶色の固体として生成物の１．９６ｇ（３４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、その所与の上記と整合していた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９９分（９６％）。
【０２１８】
＜実施例１１０＞
Ｒ−Ｎ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７７】
2008546791.tif 000088
キラルクロマトグラフィによってラセミ体としてのＮ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（１．５０ｇ）を分離した。４．６×１５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用し、３００ｎｍでＵＶ検出行いつつ、０．６ｍＬ／分の流速で、ヘプタン／イソプロピルアルコール（６０／４０）で溶出させた。異性体１（ｅｅ＝９８．４％）として標題の化合物６４０ｍｇを得た。
【０２１９】
＜実施例１１１＞
Ｓ−Ｎ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７８】
2008546791.tif 000089
実施例１１０の条件を使用し、キラルクロマトグラフィから異性体２として標題の化合物６２３ｍｇを得た（ｅｅ＝９４．９％）。
【０２２０】
＜実施例１１２＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−エチルアミノ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化７９】
2008546791.tif 000090
窒素雰囲気下でＮ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１０９）（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アセトアルデヒド（０．３４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で６時間加熱した。ＴＬＣ（１つのヘキサン／３酢酸エチル）を行い、出発原料の残留を確認した。更にアセトアルデヒド（０．０１０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣを観察した結果、未だ反応が完全に行われておらず、むしろ新規な副産物が生じていた。反応液を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空濃縮し、茶色の固体４１６ｍｇを得た。ＴＨＦ及び少量のメタノールでシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィによって精製した。ジクロロメタン、１０％の酢酸エチル／ジクロロメタン更に５０％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶出し、白色固体１０３ｍｇ（５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１），４１３（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）７．０７（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）６．６７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．４２（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）５．８５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）５．２５（ｓ，２Ｈ）５．０６（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．０４（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．７４−２．５５（ｍ，３Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２２１】
＜実施例１１３＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化８０】
2008546791.tif 000091
窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中にＮ−［９−（２−アミノ−ベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１０９）（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を懸濁した。メタンスルホニル塩化物（０．０２８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、更に無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を溶液に添加した。室温で５．５時間撹拌した。更に塩化メタンスルホニル（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。ジクロロメタンで水相を逆洗した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空濃縮し、黄色の油状物７４ｍｇを形成させた。油状物をシリカ上に吸収させ、ＴＨＦ及び少量のメタノールでフラッシュクロマトグラフィを行い、精製した。１０％の酢酸エチル／ジクロロメタン、２５％の酢酸エチル／ジクロロメタン及び５０％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配によって溶出させ、淡黄色の固体１９ｍｇ（１４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１），４６３（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ）７．１２（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ）６．２１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．５４（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．７０（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ）２．４１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２２２】
＜実施例１１４＞
Ｎ−［６−シアノ−９−フラン−（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化８１】
2008546791.tif 000092
アセトニトリル（５ｍｌ）中のＮ−［９−（２−アミノベンジル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１０９）（０．１１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド（０．１１２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間室温で撹拌し、酢酸を１時間後に１滴、１．５時間後に２滴添加した。１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で反応を慎重にクエンチさせた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水で酢酸エチル抽出物を洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン抽出）で得られた残余物を精製し、生成物（３６ｍｇ、２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１、ＡＰＣＩ）。
Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ（ＭＷ：４１４．５６）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｍ，１Ｈ）６．３０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．４２（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ）３．０２（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．７３−２．５６（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｍ，１Ｈ）２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｄｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８、３．７Ｈｚ）。
【０２２３】
＜調製１２＞
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン
【化８２】
2008546791.tif 000093
Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）３６，１５２９−１５３８の手順に従い、４−ブロモ−３−フルオロアニリンを７１％の収率で標題化合物に変換した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３２（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１０．８、２．４Ｈｚ）６．５１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ）６．５１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ）６．５１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ）５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．８９分（９６％）。
【０２２４】
基本的にＳｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）３６、１５２９−１５３８の手順に従い、市販のアニリンを使用して以下のフェニルヒドラジン（調製１３〜１５）を調製した。
【表３】
2008546791.tif 000094
【０２２５】
＜調製１６＞
Ｎ−（６−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド、及びＮ−（６−ブロモ−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化８３】
2008546791.tif 000095
基本的に調製４（方法２）にて説明した手順に従い、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（調製１２）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミドにより標題化合物を調製し、２０％の収率で、異性体の比率が６５：３５である黄褐色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５３、３５５（Ｍ＋Ｈ）３５１、３５３（ＭＨ）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝２．２２分（９５％）。
【０２２６】
＜調製１７＞
Ｎ−（７−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド、及びＮ−（５−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化８４】
2008546791.tif 000096
基本的に調製４（方法２）にて説明したように、手順に３−クロロ−４−シアノフェニルヒドラジン（１／３  Ｅｔ3Ｎ  ＨＣｌ）（調製１５）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミドにより標題化合物を調製し、５２％の収率で、異性体の比率が５０：５０である茶色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ），３１４（ＭＨ）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．８３分（８２％）。
【０２２７】
＜調製１８＞
Ｎ−（８−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化８５】
2008546791.tif 000097
基本的に調製４（方法２）にて説明した手順に従い、２−クロロ−４−シアノフェニルヒドラジン（調製１３）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミドにより標題化合物を調製し、５０％の収率でピンクの粉末状の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ），３１４（ＭＨ）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．９６（９０％）。
【０２２８】
＜調製１９＞
Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化８６】
2008546791.tif 000098
基本的に調製４（方法２）にて説明した手順に従い、２−フルオロ−４−ブロモフェニルヒドラジン（調製１４）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミドにより標題化合物を調製し、３２％の収率で黄褐色の泡状物として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５３、３５５（Ｍ＋Ｈ）３５１、３５３（ＭＨ）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝２．３４（８９％）。
【０２２９】
＜調製２０＞
Ｎ−［６−ブロモ−７−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド、及びＮ−［６−ブロモ−５−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化８７】
2008546791.tif 000099
基本的に実施例９６にて説明した手順に従い、Ｎ−（６−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド、及びＮ−（６−ブロモ−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（６５：３５混合）、及び３−フルオロベンジルブロマイドにより標題化合物を調製し、７８％の収率で、異性体の混合物を含む白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６１、４６３（Ｍ＋１）４５９、４６１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．６７分（５９％）；Ｒt＝３．９２分（３８％）。
【０２３０】
＜実施例１１５＞
Ｎ−［６−シアノ−７−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化８８】
2008546791.tif 000100
Ｎ−［６−ブロモ−７−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド、及びＮ−［６−ブロモ−５−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ；調製２０）の６５：３５混合液を、Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を３０分間窒素パージし、シアン化銅（Ｉ）（２９１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６１９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で３日間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。すべての固体が溶解するまでエチレンジアミン（約２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水（３×７５ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機相（ＭｇＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、有機層を濃縮し、４７４ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）で標題化合物をこの混合物から分離し、２０％の収率で、白色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１），４０６（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．５１分（９６％）。
【０２３１】
＜実施例１１６＞
Ｎ−［６−シアノ−５−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化８９】
2008546791.tif 000101
実施例１１５で得られた混合から、シリカゲルクロマトグラフィ（０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）によって標題化合物を分離し、７％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１），４０６（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．６０分（９７％）。
【０２３２】
＜実施例１１７＞
Ｎ−［５−クロロ−６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化９０】
2008546791.tif 000102
基本的に実施例９６にて説明した手順に従い、Ｎ−（７−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド、Ｎ−（５−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（５０：５０混合−調製１７）、及び３−フルオロベンジルブロマイドを用いて標題化合物を調製し、レギオ異性体の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）により、このレギオ異性体の混合物から標題化合物を分離し、５％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１），４２２（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝６．８７分（９７％）。
【０２３３】
＜実施例１１８＞
Ｎ−［７−クロロ−６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化９１】
2008546791.tif 000103
シリカゲルクロマトグラフィ（０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）を使用して、実施例１１７で得られたレギオ異性体の混合物から標題化合物を分離し、３％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）（４２２（ＭＨ））；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝７．１６分（１００％）。
【０２３４】
＜実施例１１９＞
Ｎ−［８−クロロ−６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化９２】
2008546791.tif 000104
基本的に実施例９６にて説明した手順に従い、Ｎ−（８−クロロ−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製１８）及び３−フルオロベンジルブロマイドを用いて標題化合物を調製し、１０％の収率で白色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４２４（Ｍ＋１），４２２（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝３．１８（９２％）。
【０２３５】
＜実施例１２０＞
Ｎ−［６−ブロモ−８−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化９３】
2008546791.tif 000105
基本的に実施例９６にて説明した手順に従い、Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製１９）及び３−フルオロベンジルブロマイドを用いて標題化合物を調製し、３６％の収率で白色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６１、４６３（Ｍ＋１）４５９、４６１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝４．６０（９２％）。
【０２３６】
＜実施例１２１＞
Ｎ−［６−シアノ−８−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化９４】
2008546791.tif 000106
基本的に実施例１１５に記載されている手順に従い、Ｎ−［６−ブロモ−８−フルオロ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミドを使用して調製し、標題化合物を２９％の収率で白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）４０８（Ｍ＋１）４０６（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝２．７５（９７％）。
【０２３７】
＜調製２１＞
（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化９５】
2008546791.tif 000107
０．４６×１５ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラムを使用してキラルクロマトグラフィを行い、１００％  ＭｅＯＨで溶出し、Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミドを分離した。流速＝０．６ｍＬ／分。分離効率を改善するため、ジメチルエチルアミンを用いて、Ｓｔｅａｄｙ  Ｓｔａｔｅ  Ｒｅｃｙｃｌｅ（ＳＳＲ）により精製した（ｅ．ｅ．＞９８％）。最初に溶出するのは異性体１（Ｓ異性体）であり、第２に溶出する異性体を、標題化合物のＲ異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋１），３３７（Ｍ＋１＋２）。
【０２３８】
＜実施例１２２＞
（Ｒ）−Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化９６】
2008546791.tif 000108
基本的に実施例１に記載されている手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミドを１−ブロモメチル−３−フルオロベンゼンでアルキル化し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１），４４５（Ｍ＋１＋２）；
ｍ．ｐ．＝２０４−２０７℃。
同様にＳ異性体をアルキル化し、（Ｓ）−Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミドを得た。
【０２３９】
＜実施例１２３＞
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化９７】
2008546791.tif 000109
Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例５１）を、０．４６×１５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラムを使用してキラルクロマトグラフィに供し、それらの鏡像異性体を分離し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ヘプタン：１５／１０／７５で溶出した。流速＝０．６ｍＬ／分。最初に溶出される異性体１（Ｒ）が標題化合物（ｅ．ｅ．＞９９．５％）である。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）；
ｍ．ｐ．＝２２３−２２５℃。
【０２４０】
＜実施例１２４＞
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化９８】
2008546791.tif 000110
実施例１２３に記載されているのと同様にし、キラルクロマトグラフィから標題化合物を得た。溶出する第２の異性体が（Ｓ）異性体である。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）；
ｍ．ｐ．＝２２３−２２５℃。
【０２４１】
＜実施例１２５＞
Ｎ−［６−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化９９】
2008546791.tif 000111
Ｎ−［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（実施例５１）（０．５００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）のチオセミカルバジド（０．１２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１８時間加熱した。希釈したＮＨ4ＯＨ溶液に混合液を注入し、濾過し、得られた沈殿物０．５１０ｇを回収した。沈殿物を無水ＥｔＯＨと共沸させ、ＥｔＯＡｃ中の０．０５％  ＮＨ4ＯＨを用いてシリカクロマトグラフィによって抽出して精製し、白色固体０．１０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．８９分（１００％）；
ｍ．ｐ．＝２５１−２５４℃。
【０２４２】
＜実施例１２６＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１００】
2008546791.tif 000112
基本的に実施例１２５に記載されている方法に従い、（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例１２３）を開始材料とし、標題化合物を調製し、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．８８分（９５．６％）。
【０２４３】
＜実施例１２７＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０１】
2008546791.tif 000113
（Ｒ）−Ｎ−［６−（５−アミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（実施例１２６）（０．１０４ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を亜硝酸イソアミル（０．０３９ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に添加し、６０℃で１時間加熱した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、黄色の固体８０ｍｇを得た。シリカを用い、２５〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配〜によって抽出して精製し、２０ｍｇ（２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ、２Ｈ）６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄｄ，１Ｈ）２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）２．４１（七重項，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）１．８８（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｄｄ、６Ｈ）。
【０２４４】
＜調製２２＞
（Ｒ）−Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−チオカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド
【化１０２】
2008546791.tif 000114
チオアセトアミド（１．５４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を有する（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例１２７）（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で、還流しながら１６時間加熱した。反応液を冷却し、水に注入し、ＮａＨＣＯ3によって中和した。ＥｔＯＡｃによって抽出し、蒸発させ、赤い泡状物４．２ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配抽出）により精製し、黄色の固体の２．６ｇ（６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９０分（９５％）。
【０２４５】
＜実施例１２８＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０３】
2008546791.tif 000115
クロロアセトン（０．１９７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−チオカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（調製２２）（０．３００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、ＤＭＦ中で、８０℃で２．５時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、濾過して沈殿物を回収した。加熱したＥｔＯＡｃ中で沈殿物をスラリー化させ、黄色の固体０．２７８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．３３分（１００％）。
【０２４６】
＜実施例１２９＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（３，４−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０４】
2008546791.tif 000116
３−ブロモ−２−ブタノン（０．２２４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−チオカルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（調製２２）（０．２０９ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間、ＤＭＦ中で加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、濾過して沈殿物を回収した。無水ＥｔＯＨにより再結晶させ、黄色の結晶を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．８７分（１００％）。
【０２４７】
＜調製２３＞
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０５】
2008546791.tif 000117
Ｎ−［６−ブロモ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１）（３．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ボラン（１．８９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、トリシクロホスフィン（０．２７０ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３６６ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を含む封止した試験管（アルゴンパージ済）中で混合し、２４時間９５℃で加熱した。冷却後、水に混合液を注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水及びブラインでＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。中性アルミナを通じて、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによってクロマトを行い、黄色の泡状物２．２ｇ（６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
＜調製２４＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０６】
2008546791.tif 000118
調製２３に記載されている手順に基本的に従い、（Ｒ）−Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例１２２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：４９１（Ｍ＋１）；
ｍ．ｐ．＝９３−９６℃；
【０２４９】
＜実施例１３０＞
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−チアゾール−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０７】
2008546791.tif 000119
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２３）、２−ブロモチアゾール（０．０６０２ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２Ｍの溶液２ｍＬ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で混合し、アルゴンパージし、９５℃で１８時間加熱した。冷却後、水に混合液を注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水及びブラインでＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、オフホワイトの固体０．０５０ｇ（３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４８；
ｍ．ｐ．＝２２１−２２５℃。
【０２５０】
＜実施例１３１＞
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−ピリジン−２−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１０８】
2008546791.tif 000120
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２３）（０．２００ｇ、４０８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．０５５６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２Ｍの溶液２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合液を使用して、基本的に実施例１３０に記載されている手順で標題化合物を調製し、精製及びクロマトグラフィの後、ベージュ色の固体０．０３９ｇ（２２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４２；
ｍ．ｐ．＝２２８−２３０℃。
【０２５１】
基本的に実施例１３６で説明したように、適当なハロヘテロアリール及びＮ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２３）（実施例１３２、１３４から１３８）、又は（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２４）（実施例１３３）を開始材料として、実施例１３２〜１３８（下表）を調製した。
【表４】
2008546791.tif 000121
2008546791.tif 000122
【０２５２】
＜実施例１３９＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１０９】
2008546791.tif 000123
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２３）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−メチルピリダジン（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３８８μＬ）に溶解させた。溶液を５分間の窒素パージし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉した。マイクロ波反応器中で１４０℃で３０分間加熱し、水（２０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮し、茶色の固体として粗生成物（１７９ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル（１２ｇ）上で精製し、２５−７０％（４％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサンで溶出し、白色固体として標題化合物３５ｍｇ（２５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１），４５５（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒt＝３．３７分（１００％）。
【０２５３】
＜調製２５＞
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール
【化１１０】
2008546791.tif 000124
２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（２．９０ｇ、１６．２ｍｍｏｌの遊離アミン）をＮａ2ＣＯ3で処理して中和し、次いでヘキサン−２，５−ジオン（２．０４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｍＬ）のベンゼン中混合液に添加した。ディーン−スタークトラップを備えているフラスコ中で１８時間混合液を加熱した。濾過し、真空濃縮し、暗色の油状物を得た。シリカ上で油状物をクロマト処理し、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、黄色の油状物２．９５ｇ（７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２５９（Ｍ＋１），２６１（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０２５４】
＜調製２６＞
Ｎ−［９−［２−（２，５−ジメチル・ピロール−１−イル）チアゾール−５−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１１１】
2008546791.tif 000125
Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２０）（０．４５８ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール（調製２２）（０．３１２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウムＩＩジクロロメタン複合体（０．１３７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）及びジオキサン（１２ｍＬ）を混合し、５分間アルゴンパージした。還流しながら１８時間混合液を加熱した。水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカ上でクロマトグラフを行い、黄褐色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝５．８７分（９７％）。
【０２５５】
＜実施例１４０＞
Ｎ［９−［２−（アミノチアゾール−５−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１１２】
2008546791.tif 000126
ＴＬＣ（７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で観察して反応が完了するまで、還流しながら、Ｎ−［９−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール−５−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２６）（０．２００ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２５７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１．１ｍｌ）溶液で処理した。抽出し、蒸発させ、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１）。
【０２５６】
＜実施例１４１＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−［２−（アミノチアゾール−５−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１１３】
2008546791.tif 000127
基本的に実施例１４０に記載されている手順で、（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２４）を開始材料とし、キラル生成物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９０分（９７％）。
【０２５７】
＜調製２７＞
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル・ピロール−１−イル）ピリジン
【化１１４】
2008546791.tif 000128
２−アミノ−５−ブロモピリジンを開始材料とし、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）チアゾール（調製２５）で記載されている手順に基本的に従い、調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
＜調製２８＞
Ｎ−［６−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１１５】
2008546791.tif 000129
調製２６に記載されている手順に基本的に従い、標題化合物を調製し、オフホワイトの固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝４．３２分（１００％）。
【０２５９】
＜実施例１４２＞
Ｎ［６−（６−（アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド
【化１１６】
2008546791.tif 000130
上記の実施例１４０に記載されている手段に基本的に従い、Ｎ−［６−［６−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（調製２８）を開始材料として標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．７９分（９５％）。
【０２６０】
＜調製２９＞
Ｎ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１１７】
2008546791.tif 000131
塩化アセチル（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソブチルアミド（調製２）（１．８３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら５６時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相（ＭｇＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタン中に溶解させ、シリカパッド（２０％の酢酸エチル／ジクロロメタンによって溶出）を通し、固体２．３２ｇを得た。少量のジクロロメタンでジエチルエーテルの固体を粉末状にし、濾過し、真空容器中で乾燥させ、オフホワイトの固体２．１４ｇ（７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１）+，２８５（Ｍ−１）-；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０、５．３Ｈｚ）２．７８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）１．７９（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【０２６１】
＜実施例１４３＞
Ｎ−（６−メトキシ−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１１８】
2008546791.tif 000132
窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中にＮ−（６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を溶解させた。滴下しながらカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加し、３０分間撹拌した。徐々にＴＨＦ／ＤＭＦ（０．４ｍＬ／１．３ｍＬ）中の２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルと水とで層分離させた。２つの相を隔離し、酢酸エチル（２×）で水相を洗浄した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィで材料を精製し、５０％の酢酸エチル／ジクロロメタン→８０％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配により溶出させ、淡黄色の固体１９９ｍｇ（７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８、０．９Ｈｚ）７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）７．２２（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ）５．３２（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０、５．３Ｈｚ）２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｍ，６Ｈ）。
【０２６２】
それぞれ３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩ヘテロメチル試薬を使用して、上記の実施例１４３にて説明した手順に基本的に従い、実施例１４４から１４６（下表）を調製した。
【表５】
2008546791.tif 000133
【０２６３】
＜調製３０＞
（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノール
【化１１９】
2008546791.tif 000134
方法Ａ：
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中に、４−メチル−チアゾール−２−カルバルデヒド（基本的にＫｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３，３１６８−３１８５の方法に従い、９２％の収率で調製）（１５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間室温で撹拌し、慎重にＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液を反応混合物に添加した。真空内で４５℃で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で４５℃で濃縮し、黄色の油状物として標題化合物１４．３９ｇ（９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：１３０（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ６．８８（ｓ，１Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）３．１６（ｓ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
方法Ｂ：
あるいは、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に、４−メチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（基本的にＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒ，Ｈ．，ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９４４），２７，１４３７−１４３８の方法に従い調製、２７％の収率）（１．５２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を溶解させ、リチウムホウ化水素（ＴＨＦ、９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ中２．０Ｍ溶液）を添加した。還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で４５℃で濃縮した。４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲル（４０ｇ）上で粗生成物を精製し、無色油状物として標題化合物６９０ｍｇ（６０％）を得た。
【０２６５】
＜調製３１＞
チアゾール−５−イル−メタノール
【化１２０】
2008546791.tif 000135
ＭｃＥｌｈｉｎｎｅｙ，Ｒ．Ｓ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１，５２６５−５２７１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０２６６】
＜調製３２＞
（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−メタノール
【化１２１】
2008546791.tif 000136
基本的に調製２７（方法Ｂ）にて説明した手順に従い、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（基本的にＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒ，Ｈ．，ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９４４）２７，１４３２−１４３６の方法に従い調製）を用いて、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５０（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）２．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
＜調製３３＞
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノール
【化１２２】
2008546791.tif 000137
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）中溶液をＥｔ2Ｏ中の水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）混合溶液に滴下しながら添加した。室温で１８時間撹拌し、水及び２０％ＮａＯＨ水で反応をクエンチした。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、有機相を濃縮し、粗生成物を得た。減圧蒸留によって精製し、油状物３．４ｇを得た（１６０℃／２０ｍｍＨｇの沸点）。
ＭＳ［ＦＤ］１４８；Ｃ5Ｈ5ＣｌＯＳの計算値：Ｃ（４０．４１）；Ｈ（３．３９）。実測値：Ｃ（３９．５９）；Ｈ（３．５９）。
【０２６８】
＜調製３４＞
メタンスルホン酸４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル
【化１２３】
2008546791.tif 000138
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で４−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノール（調製３０）（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２５ｇ、１．７３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌しながら窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（９３１ｍｇ、６３３μＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３０分間０℃で撹拌した。３０分かけて室温に加温し、水（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空内で４０℃で濃縮し、茶色の油状物として標題化合物１．１５ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．０３（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【０２６９】
＜調製３５＞
メタンスルホン酸２−クロロ−チアゾール−４−イルメチルエステル
【化１２４】
2008546791.tif 000139
（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−メタノール（調製２９）を用いて、基本的に調製３１にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、無色油状物として標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ）５．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
＜調製３６＞
２−ブロモメチル−チアゾール
【化１２５】
2008546791.tif 000140
Ｙａｎｇ，Ｌ．，ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）９，１７６１−１７６６の方法に従い、標題化合物を調製した。
【０２７１】
＜調製３７＞
２−ブロモメチル−５−クロロ−チオフェン
【化１２６】
2008546791.tif 000141
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノール（調製３０）（３３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、臭化アセチル（７０９ｍｇ、４３０μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間以上かけて室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、慎重に飽和水性ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）を添加した。二酸化炭素の発生が見られなくなったとき、Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  ＣＥ１００５固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ製品番号１２１９８００６）に混合液をロードした。ＥｔＯＡｃによって抽出し、回収し、約５０ｍＬに濃縮し、粗生成物を得た。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製し、黄色の油状物として標題化合物の２５０ｍｇ（５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２１０，２１２；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
＜実施例１４７＞
Ｎ−（６−シアノ−９−チアゾール−４−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１２７】
2008546791.tif 000142
Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間に、４−クロロメチル−チアゾール塩酸塩（１９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を分割した。層を切り離し、ＭｇＳＯ4上でエーテル層を乾燥させた。ＤＭＦ（３ｍＬ）をエーテル層に添加し、エーテルを除去し真空濃縮した。この溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、室温で３０分間撹拌した。２時間室温で反応液を撹拌し、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）水及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を切り離し、ＮａＨＣＯ3水（２×３０ｍＬ）で有機相を洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過し、真空濃縮し、４８７ｍｇの粗生成の黄色の固体を得た。トルエン（１０ｍＬ）を沸騰させ材料を再結晶させ、黄色の固体として標題化合物２９６ｍｇ（７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１），３７７（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）５．４７（ｓ，２Ｈ）３．９９（ｍ，１Ｈ）３．０３−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．９３分（９７％）。
【０２７３】
＜実施例１４８＞
Ｎ−［９−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１２８】
2008546791.tif 000143
２−ブロモメチル−５−クロロ−チオフェン（調製３７）を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成し、２４％の収率で生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋１），４１０（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝２．８６分（９２％）。
【０２７４】
＜実施例１４９＞
Ｎ−（６−シアノ−９−チアゾール−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１２９】
2008546791.tif 000144
２−ブロモメチル−チアゾール（調製３６）を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（８０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５５％の収率で生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１），３７７（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．８８分（１００％）。
【０２７５】
＜実施例１５０＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３０】
2008546791.tif 000145
４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。沸騰トルエンからの再結晶によって粗生成物を精製し、７５％の収率で生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１），３９１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．１４分（１００％）。
【０２７６】
＜実施例１５１＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３１】
2008546791.tif 000146
以下の条件を使用して、ｅｅ９７．７％のラセミ体のＮ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１５０）から、調製用キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（８×３０ｃｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝７５：１５：１０（３５０ｍＬ／分）、２４０ｎｍにおける検出）によって標題化合物を調製した。標題化合物は最初に溶出され、他の鏡像異性体（実施例１５２）は第２の溶出物として溶出された。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１），３９１（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）５．４０（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｍ，３Ｈ）３．０５−２．８５（ｍ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２７７】
＜実施例１５２＞
（Ｓ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３２】
2008546791.tif 000147
以下の条件を使用して、ｅｅ９３．６％のラセミ体のＮ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１５４）から、調製用キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（８×３０ｃｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ＝７５：１５：１０（３５０ｍＬ／分）、２４０ｎｍにおける検出）によって標題化合物を調製した。標題化合物は、溶出する２つの鏡像異性体の第２の溶出物である。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１），３９１（Ｍ−１）。
【０２７８】
＜実施例１５３＞
Ｎ−［９−（２−クロロ−チアゾール−４−イルメチル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３３】
2008546791.tif 000148
メタンスルホン酸２−クロロ−チアゾール−４−イルメチルエステル（調製３５）（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（調製４）を用いて、基本的に実施例１４３にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、生成物を白色固体（２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１），４１１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝４．６６分（９６％）。
【０２７９】
＜調製３８＞
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１３４】
2008546791.tif 000149
（Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製２１）（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を１５分間窒素パージした。シアン化銅（Ｉ）（８０１ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．７０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で３日間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、及び銅固体（約７０ｍＬ）を溶解させるのに十分なエチレンジアミンで希釈した。層を切り離し、水（２×５０ｍＬ）で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ4上で有機相を乾燥させた。濾過し、濃縮し、５０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル（８０ｇ）で精製し、白色固体として標題化合物５３０ｍｇ（６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２８２（Ｍ＋１），２８０（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．４２（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．９８−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、７．５Ｈｚ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ  ０．４６×１５ｃｍカラム、１５：８５  ＥｔＯＨ／Ｈｅｐｔａｎｅ、１．０ｍＬ／分、２２５ｎｍの検出；Ｒt＝７．３７分；ｅｅ＞９９％。
【０２８０】
＜実施例１５４＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（２−クロロ−チアゾール−４−イルメチル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３５】
2008546791.tif 000150
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３８）及びメタンスルホン酸２−クロロ−チアゾール−４−イルメチルエステル（調製３５）を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、軽い黄色の固体として４９％の収率で生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１），４１１（Ｍ−１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．５９（ｓ，１Ｈ）５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．３２（ｓ，２Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、４．８Ｈｚ）２．８９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６、７．３Ｈｚ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２８１】
＜調製３９＞
（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−メタノール
【化１３６】
2008546791.tif 000151
２−クロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液（１０ｍＬ）を、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、慎重に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、減圧下でＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃ／水との間に反応液を分割する。有機相（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色油状物として標題化合物２９６ｍｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５０（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝１．８６分（９８％）。
【０２８２】
＜調製４０＞
メタンスルホン酸２−クロロ−チアゾール−５−イルメチルエステル
【化１３７】
2008546791.tif 000152
（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−メタノール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、基本的に調製３４にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、標題化合物２７７ｍｇ（９３％）を得た。更に精製せずに使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
＜実施例１５５＞
Ｎ−［９−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３８】
2008546791.tif 000153
メタンスルホン酸２−クロロ−チアゾール−５−イルメチルエステル（調製４０）（１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（調製４）（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４３に基本的に記載されている手順に基本的に従い、標題化合物を調製し、生成物を白色固体（１０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１），４１１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝３．９９分（９５％）。
【０２８４】
＜実施例１５６＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１３９】
2008546791.tif 000154
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３８）及びメタンスルホン酸４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル（調製３４）を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、５４％の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）（３９１（Ｍ−１））；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．５３（ｓ，２Ｈ）４．４５（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９、７．０Ｈｚ）２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）１．１９（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ）。
【０２８５】
＜実施例１５７＞
Ｎ−（６−シアノ−９−チオフェン−３−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１４０】
2008546791.tif 000155
０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリメチルホスフィン（トルエン中１．０Ｍ、５３０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−チオフェンメタノール（６１ｍｇ、５０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ、１３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温に加温し、１８時間、密封バイアル中で撹拌した。反応溶媒を蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。水（２ｍＬ）を添加し、Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  ＣＥ１００５固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ製品番号１２１９８００６）上にロードした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回収し、濃縮した（約５０ｍＬ）。シリカゲル（１２ｇ）上で３０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して粗生成物を精製し、無色油状物として１１％の収率の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１），３７６（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３０（ｍ，１Ｈ）６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ）５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）５．２９（ｓ，２Ｈ）４．４１（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．９０−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、７．５Ｈｚ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）１．１８（ｄｄ、７Ｈ，Ｊ＝６．８、３．７Ｈｚ）１．１８（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．８、３．７Ｈｚ）。
【０２８６】
＜実施例１５８＞
Ｎ−（６−シアノ−９−チオフェン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１４１】
2008546791.tif 000156
２−チオフェンメタノールを用いて、基本的に実施例１５７にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、１５％の収率で生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１），３７６（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝２．３４分（９９％）。
【０２８７】
＜実施例１５９＞
Ｎ−（６−シアノ−９−チアゾール−５−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１４２】
2008546791.tif 000157
窒素雰囲気下、０℃で、水素化カリウム（鉱油中３０重量％、１２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、シアノメチル−トリメチル−ホスホニウム塩化物（基本的にＴｓｕｎｏｄａ，Ｔ．；ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９６）３７，２４５９−２４６２の方法に従い調製）（１６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合物を室温にまで加温し、３時間撹拌させた。チアゾール−５−イルメタノール（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、更にＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製５）（１２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１８時間加熱した。室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出し、有機相（ＭｇＳＯ4）を乾燥させた。粗生成物を濾過し、濃縮し、黄色の油状物（３４０ｍｇ）として得た。５％（２ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2を使用してシリカゲル（２４ｇ）で精製し、次いで８０：１８：２＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）を使用してシリカゲル（４０ｇ）で再度精製し、標題化合物７０ｍｇ（４２％）を、オレンジ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１），３７７（Ｍ−１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．５０（ｓ，２Ｈ）４．４２（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、７．５Ｈｚ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ）。
【０２８８】
＜調製４１＞
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４３】
2008546791.tif 000158
有機層を減圧下で繰り返し濃縮し、得られた沈殿物濾過する以外は、Ｊａｎｄａ，Ｋ．Ｄ．；Ａｓｈｌｅｙ，Ｊ．Ａ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２０，１０７３−１０８２の文献で説明した手順に基本的に従った。反応混合物が乾燥するまで濃縮を行わず、むしろ顕著量の沈殿物が形成される程度に濃縮を行った。この変更されたプロトコルを使用して、８０％の収率で、３５．００ｇのスケールで得られた。
【０２８９】
＜調製４２＞
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４４】
2008546791.tif 000159
塩化オキサリル（１８．４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）に溶解させ、−７０℃以下で冷却し、３０分にわたり、シリンジポンプによりＤＭＳＯ（１８．０ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍＬ）中のトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３５．００ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を徐々に添加し、−７０℃以下に温度を維持した。−７０℃以下に温度を維持しつつ、反応フラスコからストッパーを取り外して、できるだけ急速に懸濁液を注入して懸濁液を添加し、全量添加後、わずかに混濁した溶液が結果として得られた。９０分間反応液を撹拌し、シリンジにより徐々にトリエチルアミン（９７．８ｍＬ、７０２ｍｍｏｌ）を添加した。もう１時間撹拌し、反応液を一晩徐々に室温に加温した。水（１５００ｍＬ）、ブライン（２×１５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水（２×１５００ｍＬ）によって順次洗浄した。有機相を切り離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残余物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１で２回（５００ｍＬ、２５０ｍＬ）を用いて粉砕した。（あるいは、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる粉砕でもよい。１度の粉砕処理のみでよい。）濾過し、固体を回収し、真空オーブンで３５℃で乾燥させ、生成物２６．４４ｇを得た。粉砕した濾過物を混合し、減圧下で濃縮し、続いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１（１００ｍＬ）による残余物の粉砕を行い、５．７０ｇの第２の生成物を得、合計３２．１４ｇ（９３％）の複合性生物を得た。
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ２４８［Ｃ14Ｈ17ＮＯ3＋Ｈ］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）で、４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０２９０】
＜調製４３＞
（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４５】
2008546791.tif 000160
４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（３１．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製４２）（３４．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を混合し、酢酸（７００ｍＬ）を添加した。反応液を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィ精製（シリカゲル、９：１クロロホルム：アセトン）に供し、粉砕（９：１ヘキサン：ジクロロメタン）し、黄褐色の固体（ｍｐ：１２３〜１２６℃）として標題化合物５０．９ｇ（９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３（Ｍ−１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ））６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）４．９０−４．９２（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１５．３Ｈｚ，１Ｈ）２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
＜調製４４＞
２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン
【化１４６】
2008546791.tif 000161
２−メチル−６−フルオロ−ピリジン（１９．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）１，１’−アゾビス−（シクロヘキサン−カルボニトリル）（０．４３１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び再結晶したてのＮ−ブロモ−スクシンイミド（３２．９６ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）中で混合し、１８時間、ＵＶ照射しながら１０００ｍＬのフラスコ中で撹拌した。冷却させ、濾過してスクシンイミドを取り除き、希Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4を通じて乾燥させ、濾過し、蒸発させ、琥珀色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出）によって精製し、澄んだ油状物１２．３ｇ（３７％）を得た。
ＭＳ  １００％（ｍ／ｅ）１９０（ＥＩ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ）、δ  ７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、２．６Ｈｚ）７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ）４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】
＜調製４５＞
［９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４７】
2008546791.tif 000162
Ｃｓ2ＣＯ3（６．４４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製４３）（４．００ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロピリジン（調製４４）（３．１１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮し、茶色の油状物として粗生成物（５．４０ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル（１２０ｇ）上で２５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、黄褐色の油状物として標題化合物２．８５ｇ（５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝４．５４分（９５％）。
【０２９３】
＜調製４６＞
［９−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４８】
2008546791.tif 000163
３−フルオロベンジルブロマイドを用いて、基本的に調製４５にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、淡黄色の油状物として６．１５ｇ（９５％）を得た。シリカゲル（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、９５％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１），５１３（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝６．２３分（９７％）。
【０２９４】
＜実施例１６０＞
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−ピラジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１４９】
2008546791.tif 000164
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３８）及び２−クロロメチルピラジン（基本的にＮｅｗｋｏｍｅ，Ｇ．Ｒ．；ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，８，６７６−６７９の方法に従い調製）を用いて、基本的に調製４５にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）で精製し、軽い黄色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１），３７２（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝２．３４分（９８％）。
【０２９５】
＜実施例１６１＞
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド
【化１５０】
2008546791.tif 000165
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３５）及び２−クロロメチルピリジン塩酸塩を使用して、基本的に調製４５にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、白色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝２．７９分（１００％）。
【０２９６】
＜調製４７＞
９−（６−フルオロピリジン−２−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン
【化１５１】
2008546791.tif 000166
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中に、［９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（調製４５）（２．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を溶解させた。１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、１８時間水素バルーンを用い、室温で撹拌した。反応液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、パッドをＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスし、真空内で濾過液を濃縮し、暗褐色の油として標題化合物２．３７ｇ（９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．７６分（８９％）。
【０２９７】
＜調製４８＞
９−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン
【化１５２】
2008546791.tif 000167
［９−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（調製４６）を使用して、調製４７にて説明した手順に基本的に従い、標題化合物を調製し、茶色の油状物として標題化合物４．０８ｇ（９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１）弱い，３６２（Ｍ＋１−ＮＨ3）；
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒt＝１．８３分（８９％）。
【０２９８】
＜実施例１６２＞
Ｎ−［９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１５３】
2008546791.tif 000168
９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（調製４７）（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０１ｍｇ、２７７μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させた。塩化イソブチリル（２１２ｍｇ、２０８μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で１８時間撹拌した。反応を希ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｖａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ  ＣＥ１０２０固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  製品番号１２１９８００８）上に反応液をロードした。溶出して、回収し、１２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を濃縮し、茶色の油状物として粗生成物（７９４ｍｇ）を得た。シリカゲル（４０ｇ）上で粗生成物を精製し、３５〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、黄色の泡状物として標題化合物３５８ｍｇ（５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１），４４８（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝８．２１分（１００％）。
【０２９９】
クロロアシル試薬（塩化シクロプロパンカルボニル、クロロホルム酸メチル及び塩化ジメチルカルバミル）をそれぞれ使用して、実施例１６２（上記）にて説明した手順で基本的に調製し、実施例１６３〜１６５（下表）を調製した。
【表６】
2008546791.tif 000169
【０３００】
９−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（調製４５）及びクロロアシル試薬（塩化シクロプロパンカルボニル、クロロホルム酸メチル及び塩化ジメチルカルバミル）を使用して、基本的に上記実施例１６２にて説明した手順で、実施例１６６〜１６９（下表）を調製した。
【表７】
2008546791.tif 000170
【０３０１】
＜調製４９＞
６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2008546791.tif 000171
基本的に調製３（方法１）に記載されている手順で調製した。トルエンから再結晶させた後、ｐ−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で混合し、標題化合物７８０ｍｇ（２５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３６３、３６５（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．３９分（９４％）。
【０３０２】
＜調製５０＞
［６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
2008546791.tif 000172
６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）ｍ−フルオロベンジルブロマイド（２．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％（１８ｍｍｏｌ）の７２０ｍｇ）を用いて、基本的に実施例９６にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィを使用してヘキサン／ＥｔＯＡｃで精製し、５．９５ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７３、４７５（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝７．２４分（９７％）。
【０３０３】
＜調製５１＞
６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン塩化水素塩
【化１５６】
2008546791.tif 000173
−ＢＯＣ保護基を除去するため、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に［６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を溶解させた。１０分間撹拌し、更にジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、濃厚な白色固体の撹拌を補助した。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、塩酸塩として５．２ｇ（９９％）の６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミンを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５６、３５８（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．８４分（９６％）。
【０３０４】
＜実施例１７０＞
シクロプロパンカルボン酸［６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化１５７】
2008546791.tif 000174
６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン塩酸塩（１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニル塩化物塩化物（５５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合し、１８時間室温で撹拌した。希ＨＣｌ／水／ＥｔＯＡｃで反応液を振とうした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮し、１２０ｍｇの粗生成物を得た。再結晶（ＥｔＯＨ）させ、標題化合物の５０ｍｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４１、４４３（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｍ  ２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｔ，１Ｈ）６．７５（ｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）５．５８（ｂｒｄ，１Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．４４（ｂｒｍ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，１Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｄｄ，１Ｈ）２．２３（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）１．０９（ｍ，４Ｈ）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．５５分（９５％）。
【０３０５】
基本的に実施例１７０にて説明した手順に従い、実施例１７１〜１７５（下表）を調製した。
【化１５８】
2008546791.tif 000175
【表８】
2008546791.tif 000176
【０３０６】
＜実施例１７６＞
３−［６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−１，１−ジメチル−尿素
【化１５９】
2008546791.tif 000177
６−ブロモ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン塩酸（調製５１）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル塩化カルバモイル（５４μＬ、６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５μＬ、１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を混合した。室温で１８時間撹拌し、更にＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル塩化物（５４μＬ、６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６０時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残余物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（＜１Ｎ、４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3水で有機溶液を洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、有機相を濃縮し、茶色の油状物として３０８ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲル（１２ｇ）で、８０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、白い泡状物として標題化合物の１６４ｍｇ（７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４４、４４６（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．２７分（９２％）。
【０３０７】
＜調製５２＞
６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
2008546791.tif 000178
Ｃ  Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２，２６７６−２６７７に記載のように、３−ヨード−４−アミノベンゾニトリル（Ｔ．Ｈ．Ｊｏｎｃｋｅｒｓ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（１６）３４９７−３５０８（２００２））（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（９６０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を混合した。撹拌混合物を１０分間窒素パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃に加熱した油浴に置いた。１８時間後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液を、重力により分離カラムに通し、水／ＥｔＯＡｃと共に振とうした。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮し、暗褐色の油状物を得た。ヘキサンで粉砕した（不溶性物質は開始材料のケトンである）。ヘキサン溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）によって、メチレンクロライド（０〜４０分）、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン（４０〜７０分）で溶出して精製し、オフホワイトの泡状物５５０ｍｇ（３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１），３１０（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．３０分（９７％）。
【０３０８】
＜調製５３＞
［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2008546791.tif 000179
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）ｍ−フルオロベンジルブロマイド（０．９８２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）及び６０％のＮａＨ（４３５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）溶液を用いて、実施例９６に記載されている手順に基本的に従い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製の後、標題化合物１．４１ｇ（５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２０（弱い）（Ｍ＋１），４１８（弱い）（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．８６分（１００％）。
【０３０９】
＜調製５４＞
６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル、塩酸塩
【化１６２】
2008546791.tif 000180
［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）を開始材料とし、調製４８にて説明した手順に基本的に従い、標題化合物を調製し、１．０２ｇ（８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２０（弱い）（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．６４分（９２％）。
【０３１０】
＜実施例１７７＞
シクロプロパンスルホン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
【化１６３】
2008546791.tif 000181
窒素雰囲気下で、６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（調製５４）（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で混合した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中に塩化シクロプロピルスルホニル（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した。直接フラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンによる勾配）で溶出して反応溶液を精製し、８０ｍｇを得た。ジエチルエーテルで粉砕し、黄褐色の固体６１ｍｇ（４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）（４２２（Ｍ−１））；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．５６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ）６．８８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）６．８３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．６８（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．６１（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｍ，１Ｈ）０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ）。
【０３１１】
＜実施例１７８＞
３−［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−１，１−ジメチルウレア
【化１６４】
2008546791.tif 000182
６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（調製５４）及びジメチルカルバミル塩化物を用いて基本的に実施例１６２にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜７０％（４％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサン）によって生成し、白色固体として６９％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１），３８９（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝４．１１分（９９％）。
【０３１２】
＜調製５５＞
［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル
【化１６５】
2008546791.tif 000183
６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（調製５１）及び４−ニトロフェニルクロロホルメートを用いて、基本的に実施例１６２にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％（４％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサン）によって精製し、白色固体として３３％の収率で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６（Ｍ−ｐ−ニトロフェノール酸塩）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝２．２３分（８６％）。
【０３１３】
＜実施例１７９＞
１−［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−３−メチル−尿素
【化１６６】
2008546791.tif 000184
［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（調製５５）（３０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４２６ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０ｇ、１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×６５ｍＬ）に抽出し、有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として粗生成物（３１０ｍｇ）を得た。４０ｇのシリカゲル上で粗生成物を精製し（５０〜１００％（４％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサン）、黄色の固体として標題化合物５８ｍｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝３．２２分（９８％）。
【０３１４】
＜実施例１８０＞
３−［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−１−メトキシ−１−メチル−尿素
【化１６７】
2008546791.tif 000185
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、基本的に実施例１７９にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲル上で精製（１０〜３０％（２％（２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサン）し、無色油状物として標題化合物１１ｍｇ（１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋１），４０５（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝５．４２分（８８％）。
【０３１５】
＜調製５６＞
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
【化１６８】
2008546791.tif 000186
ブチルリチウム（１０．９ｍＬ、２７．２２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（３．９９ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の−７８℃溶液に添加した。−７８℃で９０分間反応液を撹拌し、次いでシリンジによりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ、２９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で更に２時間反応液を撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１２時間にわたり室温に加温した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を切り離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；１０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって油状物を精製し、清澄な無色油状物として１．３０ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
＜調製５７＞
２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩
【化１６９】
2008546791.tif 000187
チオニルクロリド（３２０μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド（１５ｍＬ）の（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（４２０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に徐々に添加した。０℃で３時間反応液を撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチした。反応物をメチレンクロライド（５０ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）水溶液で希釈した。有機相を切り離して、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空濃縮し、油状物を得た。油状物を室温で３０分間、塩酸（１０ｍＬ、ジオキサン中３Ｍ溶液）で処理した。得られた固体を、濾過して回収し、少量の冷却ジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体として２００ｍｇ（３３％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１４６［Ｃ6Ｈ5ＣｌＦＮ＋Ｈ］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４２（７．５６−７．３７（ｍ，２Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
＜実施例１８１＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１７０】
2008546791.tif 000188
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に水素化ナトリウム（油中６０％、８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。シリンジを用いて徐々にＮ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（２５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、３０分撹拌し、６０分間室温に加温した。２−クロロメチル−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、約１２時間反応液を撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）水容液で反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（２×５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。有機相を切り離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残余物を５分間、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、淡黄色の固体として標題化合物１８７ｍｇ（５３％）を得た。
ｍｐ：２３５−２３８℃（ｄｅｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［３９１Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ＋Ｈ］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ）６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（５重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ））２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
＜調製５８＞
（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
【化１７１】
2008546791.tif 000189
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．４０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（３．４２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）中（−７８℃）溶液に徐々に添加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌する、ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間撹拌を継続させた。反応液を室温に加温し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１２時間以上かけて室温に徐々に加温した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）水容液で反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を切り離し、硫酸マグネシウムで得られた有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；１０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、粗生成の固体を精製し、黄色の固体として標題化合物の１．６６ｇ（４２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）３．３０（ｓ，１Ｈ）δ  。
【０３１９】
＜調製５９＞
（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
【化１７２】
2008546791.tif 000190
（６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（８５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素パージした。パラジウム／炭素（２００ｍｇ、５％湿度）を添加し、２０時間、水素バルーン（２つ）を用い混合液を撹拌した。混合液をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで瀘過物ケーキを洗浄した。減圧下で濾過液を濃縮し、得られた残余物をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解させた。飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）水溶液で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物４３３ｍｇ（８２％）を得た。更なる精製を行わずに用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４０（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ１１０［Ｃ6Ｈ6ＦＮＯ〜Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+。
【０３２０】
＜調製６０＞
２−クロロメチル−３−フルオロ−ピリジン
【化１７３】
2008546791.tif 000191
（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。チオニルクロリド（１６０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間反応液を撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水（２×４０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で撹拌した。有機相を切り離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物１９８ｍｇ（８０％）を得た。更なる精製を行わずに用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ１４６，１４８［Ｃ6Ｈ5ＣｌＦＮ＋１］+）；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．４１−８．４４（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）；
19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−１２３．８。
【０３２１】
＜実施例１８２＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１７４】
2008546791.tif 000192
ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、１１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を懸濁し、０℃に冷却した。Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３）（３８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の溶液を添加した。数分後、反応液を室温に加温し、３０分間撹拌し、その際２−クロロメチル−３−フルオロ−ピリジン（調製６０）を添加した。反応液を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。順次ブライン（３×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で反応混合液を洗浄した。有機層を切り離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ［シリカゲル上、０：１００〜２０：８０（９０：１０：１＝ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）：ジクロロメタンの勾配］を使用して精製し、オフホワイトの固体として標題化合物１８４ｍｇ（３８％）を得た。
ｍ．ｐ．＝２１３−２１６℃；
ＭＳ：ｍ／ｚ３９１［Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ＋１］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）５．５６（ｓ，２Ｈ）３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ）２．７３−３．００（ｍ，３Ｈ）２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ）２．３７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２２】
＜実施例１８３＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１７５】
2008546791.tif 000193
Ｎ−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−イソブチルアミド（調製３５）（０．７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（６０％の鉱油懸濁液、１．２当量、０．８５ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（調製４１）（０．８５のｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）を用いて、基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、１ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液として標題化合物を調製した。得られた混合液を室温で３０分間撹拌し、徐々に水（４０ｍＬ）で反応をクエンチし、白色固体を沈殿させた。濾過して生成物を回収し、ヘキサンでケーキを洗浄した。瀘過物ケーキを酢酸エチル及びジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタン／ヘキサンから生成物を結晶化させ、４０℃で真空乾燥させ、２４２ｍｇ（８７％）の白色固体を得た。
ＬＣＭＳ  １００％（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１、ＡＰＥＳ−ｐｏｓ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９、８．４Ｈｚ）７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ）６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３、２．４Ｈｚ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９、８．１Ｈｚ）２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
【０３２３】
＜調製６１＞
（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１７６】
2008546791.tif 000194
４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（２７．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製４２）（４０．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を酢酸（８００ｍＬ）中で混合した。一晩反応液を９０℃まで加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンの残余物を粉末にして、瀘過物ケーキを廃棄した。減圧下で濾過液を濃縮した。得られた残余物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル上、９：１クロロホルム：アセトン）によって精製した。得られた材料をベンゼンから再結晶化させ、標題化合物の３８．８ｇ（６９％）を得た。
ｍ．ｐ．＝１４１−１４３℃；
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３４４［Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2〜１］-；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，７Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１５．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１５．５Ｈｚ，１Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２４】
＜調製６２＞
（Ｒ）−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１７７】
2008546791.tif 000195
以下の条件で調製用ＨＰＬＣを用い、ラセミ体の（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製６１）（４３．２８ｇ）を分離した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（８×３５ｃｍ）、ＭｅＯＨ／０．２％ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）移動相（流速：３５０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２４０ｎｍ）。インジェクション２０ｍＬ（６６６ｍｇ）（１：３＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ希釈剤中、１８．２分のランタイム、繰り返し注入（２回カラムを通し、完全に両方の異性体を溶出させる））を用いた。最初に溶出した異性体はＳ異性体（２１．３４ｇ、ｅｅ＝９８．２％）であった。第２に溶出した異性体は、標題化合物であるＲ異性体（２０．４５ｇ、ｅｅ＝９５．０％）であった。
【０３２５】
＜調製６３＞
（Ｒ）−６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１７８】
2008546791.tif 000196
（Ｒ）−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製６２）（７．１ｍｍｏｌ、２．４４ｇ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に混合した。撹拌溶液に、５％のパラジウム／炭素（６００ｍｇ）を添加した。反応容器を水素でパージ（３×）し、常圧下で約１８時間、水素下で反応混合物を撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールでケーキを洗浄した。濾過液を乾燥させ、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから結晶化させ、第１の分画を調製し、７２０ｍｇの純粋な生成物を得た。乾燥させて母液を除去して結晶化し、精製し、フラッシュクロマトグラフィ（アイソクラティック、２５％のメタノール／ジクロロメタン）により更に生成物を分離し、合計１．１７ｇ（７８％）を得た。
ＬＣＭＳ  １００％（ｍ／ｅ）２１２（Ｍ＋１、ＡＰＥＳ−ｐｏｓ）２１０（Ｍ−１、ＡＰＥＳ−ｎｅｇ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  １１．２９（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ）７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、４．８Ｈｚ）２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ）１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｓ，２Ｈ）１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ）
【０３２６】
＜調製６４＞
６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル
【化１７９】
2008546791.tif 000197
（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中で混合し、１８時間還流しながら加熱した。冷却し、沈殿物を回収した。Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＣＨＣｌ3、無水ＥｔＯＨ、再度ＣＨＣｌ3で共沸させ、白色固体（８２％）２５．５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋１）。
【０３２７】
＜調製６５＞
（Ｒ）−（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１８０】
2008546791.tif 000198
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル（２．４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）及びトリエチルアミン（４．７ｍｍｏｌ、０．６６ｍＬ）を撹拌した。クロロホルム酸メチル（３．６ｍｍｏｌ、２７５μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５〜１０分間撹拌した。水（３５ｍＬ）でクエンチし、反応混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を切り離し、ブライン（１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。ブライン層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆洗浄し、硫酸マグネシウムで複合有機層を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得、更なる精製を行わずに用いた。精製前の反応混合物のＬＣＭＳでは、所望の生成物の分子量２７０．０（ＡＰＣＩ−ポジ）及び２６８．０（ＡＰＣＩ−ネガ）であった。
【０３２８】
＜調製６６＞
（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１８１】
2008546791.tif 000199
６−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル（調製６４）（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６０μｌ、４．７３ｍｍｏｌ）及びクロロホルム酸メチル（２７５μｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製６５にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、４６０ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８０−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
＜実施例１８４＞
［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１８２】
2008546791.tif 000200
窒素雰囲気下で、（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を混合した。０℃に混合液を冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を３０分間撹拌し、３−フルオロベンジルブロマイド（２１０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌し、室温に徐々に加温した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で生成物を抽出した。硫酸マグネシウムで複合抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（アイソクラティック、２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で生成物を精製し、白色固体４７５ｍｇ（７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：１００％（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋１、ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．３９−７．２７（ｍ，７Ｈ）５．０３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
＜実施例１８５＞
（６（Ｒ）−シアノ−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１８３】
2008546791.tif 000201
（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（１．４ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸セシウム（４．１ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）及び２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．８ｍｍｏｌ、２９５ｍｇ）を混合した。窒素雰囲気下で、得られたスラリーを５０℃で２４時間撹拌した。水（約５０ｍＬ）を徐々に添加し反応をクエンチし、塩基を溶解させ、生成物を沈殿させた。濾過により生成物を回収し、ヘキサンでケーキを洗浄した。真空下で一晩、４０℃で生成物を乾燥させ、３８５ｍｇ（７８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ９３％（ｍ／ｅ）３６１（Ｍ＋１、ＡＰＥＳ−ｐｏｓ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８、１．８、０．９Ｈｚ）７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．７０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９、３．９Ｈｚ）７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、４．８、０．９Ｈｚ）７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．４５（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６、５．１Ｈｚ）２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、９．７Ｈｚ）２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
＜実施例１８６＞
（Ｒ）−［６−シアノ−９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１８４】
2008546791.tif 000202
基本的に実施例１４７にて説明した手順に従い、（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１２．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（調製４１）（５９４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を使用して、１ｍＬの無水ＤＭＦの溶液として標題化合物を調製した。得られた混合液を室温で３０分間撹拌し、更に徐々に水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で粗生成物を抽出し、ブラインで複合有機抽出液を洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５％のＭＴＢＥ／ジクロロメタンで１５分、更に１０％のＭＴＢＥまで段階的な勾配）により生成物を精製した。生成物フラクションを混合し、固体として結晶し始めるまで濃縮した。抗溶剤としてヘキサンを添加し、濾過により生成物を回収し、ヘキサンでケーキを洗浄し、第１の生成物を得た。母液を除去し、上記の要領で更に生成物を精製し、合計して白色固体５０２ｍｇ（５１％）を得た。
ＬＣＭＳ  １００％（ｍ／ｅ）３７９（Ｍ＋１、ＡＰＥＳ−ｐｏｓ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、２．２Ｈｚ）５．４３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、５．１Ｈｚ）２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２、９．０Ｈｚ）２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，９．０Ｈｚ）２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
＜実施例１８７＞
（Ｒ）−９−（３−フルオロベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１８５】
2008546791.tif 000203
（Ｒ）−Ｎ−（９−ベンジル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例１２２）（４．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．９６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン  アダクト（０．３６８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ））を、Ｐａｒｒ反応器中のメタノール（３６ｍＬ）中で混合した。一酸化炭素（５５ｐｓｉ）を充填し、９５℃で２０時間加熱した。濃縮し、シリカ上でクロマトを行い、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3によって抽出し、白い綿状の固体３．３ｇ（８７％）を得、更にジエチルエーテルでスラリー化し、濾過して回収した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．９３分（１００％）。
【０３３３】
＜実施例１８８＞
（Ｒ）−Ｎ−（９−ベンジル−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
【化１８６】
2008546791.tif 000204
（Ｒ）−９−（３−フルオロベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．５４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール／水／ＴＨＦ（３３：３３：３３）中の過剰量のＬｉＯＨの溶液に添加し、７０℃で２４時間撹拌した。真空濃縮し、水及びＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ間で分割させた。水相をＨＣｌ水で酸化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ相から固体を濾過し、加熱したＥｔＯＡｃ中でスラリー化させた。濾過して回収し、乾燥させ、白色固体２．３５ｇ（９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）
（ＨＰＬＣ）：Ｒt＝１．９３（１００％）。
【０３３４】
＜実施例１８９＞
（Ｒ）−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【化１８７】
2008546791.tif 000205
（Ｒ）−Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（実施例１８８）（０．２８１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（１．３ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）中で混合し、１８時間還流しながら加熱した。無水エタノールを添加し、４時間以上加熱した。真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水との間に得られた残余物を分割した。ＥｔＯＡｃ層を切り離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空濃縮した。得られた残余物を少量のＥｔＯＡｃに再融解し、シリカパッドを通過させ、標題化合物の０．２４８ｇ（８３％）を得た。
ｍｐ：１６９−１７１℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）
（ＨＰＬＣ）：Ｒt＝２．２分（８９％）。
【０３３５】
＜実施例１９０＞
（Ｒ）−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１８８】
2008546791.tif 000206
基本的に実施例１８９にて説明した手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−（９−（３−フルオロベンジル）−６−イソブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（実施例１８８）（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によって抽出）によって精製し、生成物０．３５ｇ（３４％）を得た。
ｍｐ：１１１−１１５℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）。
【０３３６】
＜実施例１９１＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−アセチル−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１８９】
2008546791.tif 000207
（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］イソブチルアミド（実施例１２３）（２．０７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランを還流しながら、メチルマグネシウムブロマイド（９ｍＬ）で１８時間処理した。ＭｅＯＨでクエンチし、固体を除去するために濾過し、真空濃縮した。残余物を１Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦで処理し、２時間還流させた。酢酸エチルを添加し、不溶性沈殿物を除去するために濾過し、真空内で濾過液を濃縮し、黄色の固体２．７ｇ（７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．３分（９７％）。
【０３３７】
＜実施例１９２＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソオキサゾール−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１９０】
2008546791.tif 000208
（Ｒ）−Ｎ−［６−アセチル−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１９１）（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．８１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で８２時間加熱した。真空濃縮し、得られた残余物を２３℃で１時間、ジオキサン中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、短時間４０℃に加温した。水で希釈し、濾過して固体０．０２９ｇを回収した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、淡黄色の固体を得た。
ｍｐ：２３８−２４１℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．５９（８５％）。
【０３３８】
＜調製６７＞
シクロプロパンカルボン酸（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミド
【化１９１】
2008546791.tif 000209
滴下しながら塩化シクロプロピルカルボニル（２００ｇ、１．７４モル）を、機械的に撹拌された１２Ｌフラスコ中のトランス−４−アミノシクロプロピルヘキサノール（２７２ｇ、２．６０モル）及び炭酸カリウム（３６０ｇ、２．６０モル）のメタノール（６．９Ｌ）中溶液に添加した。窒素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。真空濃縮し、残余物をＭｅＯＨ（１Ｌ）及びメチレンクロライド（３Ｌ）中に再懸濁し、濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、イソプロパノール中に再懸濁し、濾過し、再度蒸発させ、オフホワイトの固体３１１ｇ（６６％）を得た。
ｍｐ：２２０−２２２℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）。
【０３３９】
＜調製６８＞
シクロプロパンカルボン酸（４−オキソシクロヘキシル）アミド
【化１９２】
2008546791.tif 000210
基本的に調製２にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミド（３７９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から、標題化合物を調製し、白い結晶の１４１ｇ（３８％）を得た。
ｍｐ：１５５−１５７℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）。
【０３４０】
＜調製６９＞
シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
【化１９３】
2008546791.tif 000211
基本的に調製３にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（４−オキソシクロヘキシル）アミド（５１．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（４８．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、淡黄色の固体の５７．０ｇ（７２％）を得た。
ｍｐ：２３１−２３３℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
＜実施例１９３＞
シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミド
【化１９４】
2008546791.tif 000212
基本的に実施例１にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミド（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンジルブロマイド（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、ベージュ色の固体１．４ｇ（３４％）を得た。
ｍｐ：２０７−２０９℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．２８分（１００％）。
【０３４２】
＜実施例１９４＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミド
【化１９５】
2008546791.tif 000213
ｉＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／ヘプタンを溶出剤として用いて、実施例１２３の記載と同様のキラルクロマトグラフィを介して、シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミドをその鏡像異性体に分離した。最初に溶出するものが標題化合物としての異性体１（Ｒ）（ｅｅ＞９９．８％）である。
ｍｐ：２０８−２１０℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）。
【０３４３】
＜実施例１９５＞
シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化１９６】
2008546791.tif 000214
基本的に調製４５にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミド（調製６９）（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（調製４４）（７．４９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、サーモン色の固体の４．３０ｇ（３１％）を得た。溶出剤として０．２％のＤＭＥＡ／ＥｔＯＨを使用した以外、基本的に実施例１９４で記載したキラルクロマトグラフィを使用して鏡像異性体を分離させた。（Ｒ）異性体は最初に溶出した。ＥｔＯＡｃ中の固体をスラリー化し、濾過し、標題化合物を得た。
ｍ．ｐ．＝２４３−２４５℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）。
【０３４４】
＜実施例１９６＞
シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化１９７】
2008546791.tif 000215
基本的に調製４５にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミド（調製６９）（１９．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−６−ピリジン臭化水素酸塩（２２．４ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。基本的に実施例１９５にて説明した手順に従い、溶出剤として１００％ＥｔＯＨを使用し、一部のラセミ生成物を分解し、８．５６ｇの黄色の固体としてＲ異性体を得た。
ｅ．ｅ＝１００％；
ｍｐ：２３９−２４１℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋１）。
【０３４５】
＜実施例１９７＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１９８】
2008546791.tif 000216
Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（調製３）（８．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、９０％ギ酸（１２５ｍＬ）中のＡｌ−Ｎｉ触媒（１５．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を混合した。３時間還流しながら加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、熱い状態で濾過した。濃縮し、ＮａＨＣＯ3水／ＥｔＯＡｃとの間に残余物を分割した。有機層（ＭｇＳＯ4）を乾燥させ、濃縮し、５．９ｇの黄色の半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出）を使用して精製し、白色固体として３．３ｇ（４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１），３９１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝４．４１（１００％）。
【０３４６】
＜実施例１９８＞
Ｎ−［６−ジフルオロメチル−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化１９９】
2008546791.tif 000217
Ｌａｌ，Ｇ．Ｓ．，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）６４，７０４８によって解説される手順に従い、Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（１．２９ｍｍｏｌ、５０６ｍｇ）及びビス（２−メトキシエチル）アミンサルファートリフルオリド（２１．９ｍｍｏｌ、４８５ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中で混合した。窒素雰囲気下で、撹拌された反応混合物を７時間還流した。飽和重炭酸ナトリウム水で反応をクエンチし、混合液を酢酸エチルで希釈した。層を切り離し、水、希塩酸水及び水（３×）で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、乾燥固化させ、フラッシュクロマトグラフィ（５％の酢酸エチル／ジクロロメタンで２５分、続いて１０％の酢酸エチルに段階的勾配）により生成物を精製し、１７５ｍｇ（３３％）を得た。
ＬＣＭＳ  １００％（ｍ／ｅ）４１５（Ｍ＋１、ＡＰＥＳ−ｐｏｓ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ）６．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９、４．２Ｈｚ）６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．２６（ｓ，２Ｈ）４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、５．３Ｈｚ）２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ）０．００（ｓ，２Ｈ）１．６２（ｓ，２Ｈ）１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０３４７】
＜実施例１９９＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２００】
2008546791.tif 000218
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１９７）（粗生成物、５０６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をメトキシアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の懸濁液に添加した。室温で１２時間反応液を撹拌した。真空下でピリジンを除去し、得られた残余物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。飽和硫酸銅水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を切り離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、油状の黄色の固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；１０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固体として標題化合物１８３ｍｇ（３４％）を得た。
ｍｐ：１８０−１８２℃；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４２２［Ｃ25Ｈ28ＦＮ3Ｏ2＋Ｈ］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ））７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ））６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ））６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ））５．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ））５．２４（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、４．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７１−２．６１（ｍ，３Ｈ）２．２８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ））２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４８】
＜実施例２００＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２０１】
2008546791.tif 000219
Ａｌ−Ｎｉ触媒（３．０ｇ）を、（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）イソブチルアミド（実施例１２３）（２．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のギ酸（９６％、４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合液を１８時間９０℃まで加熱し、２ｇの新鮮なＡｌ−Ｎｉ触媒を添加した。１８時間還流しながら加熱し、６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、再度加熱した。還流開始の際、濾紙が加熱された状態で反応混合物を濾過した。真空内で濾過液を濃縮した。水（３０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で残余物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮し、茶色の固体として標題化合物２．２５ｇ（８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝４．５７分（９１％）。
【０３４９】
＜実施例２０１＞
（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−（メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２０２】
2008546791.tif 000220
メトキシアミン塩酸塩（６１３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例２００）（２．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１８時間反応混合物を撹拌した。真空内で反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈した。水（３×７５ｍＬ）で有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮し、茶色の泡状物として粗生成物（２．２２ｇ）を得た。４０ｇのシリカゲル（１５−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で粗生成物を精製し、黄色の軟らかい固体として標題化合物２６１ｍｇ（１０％）を得た。４０ｇのシリカゲル（５０−８０％（１％（２ＭのＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2）／ヘキサン）上で純粋でないフラクションを再度精製し、精製された材料を混合し、黄色の軟らかい固体として標題化合物６７３ｍｇ（２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋１），４２０（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝７．９８分（９９％）。
【０３５０】
＜調製７０＞
シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０３】
2008546791.tif 000221
９０％ギ酸（１０ｍｌ）中のシクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミド（実施例１９３）（０．５００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びアルミニウム−ニッケル触媒（１．３ｇ）を用いて、基本的に実施例２００にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、薄茶色の固体０．３２ｇ（６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，１Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．９２（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，１Ｈ）２．５７−２．８２（ｍ，４Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）０．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３５１】
＜実施例２０２＞
シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−（メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０４】
2008546791.tif 000222
シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（調製７０）（０．３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン（０．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．０４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で混合した。水酸化ナトリウムを溶解させるのに十分な水を添加し、１８時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで溶出した。Ｎａ2ＳＯ4上でＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、シリカパッドで二度濾過し、オフホワイトの固体０．２１ｇ（６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）。
【０３５２】
＜調製７１＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０５】
2008546791.tif 000223
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（３−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミド（実施例１９４）（３．７０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及びニッケル−アルミニウム触媒（１０．０ｇ）を９０％ギ酸中で混合し、９０〜１００℃で１８時間加熱した。メタノールで希釈し、触媒を除去するために濾過し、真空内で濾過液を濃縮した。固体のＮａＨＣＯ3を添加して濾過液を中和し、酢酸エチル／水で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で酢酸エチル部分を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、泡状物として標題化合物の３．５３ｇ（９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋１）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，１Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．９２（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，１Ｈ）２．５７−２．８２（ｍ，４Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）１，８２（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｍ，１Ｈ）０．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３５３】
＜実施例２０３＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（ヒドロキシイミノメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０６】
2008546791.tif 000224
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（調製７１）（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８０１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。暗色の残余物をシリカパッドに通し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、標題化合物１．２７ｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋１）。
【０３５４】
＜実施例２０４＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０７】
2008546791.tif 000225
封止した試験管中の（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（ヒドロキシイミノメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（実施例２０３）（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド及びＮａＯＣｌ中溶液に、プロピンガスでバブリングをした。試験管にキャップをし、２３℃で１６時間撹拌した。メチレンクロライド及び水との間に反応液を分割させた。有機相を切り離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、黄褐色の固体０．０４５ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／勾配によって抽出）によって精製し、オフホワイトの固体０．０３０ｇ（４２％）を得た。
ｍｐ：１９０−１９２℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）。
【０３５５】
＜実施例２０５＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（１−メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０８】
2008546791.tif 000226
基本的に実施例２０４にて説明した手順に従い、（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（調製７１）（３．１０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１．９９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィを用いて、１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で精製し、生成物１．９４ｇ（５８％）を得た。
ｍｐ：２００−２０３℃；
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）。
【０３５６】
＜実施例２０６＞
シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２０９】
2008546791.tif 000227
基本的に実施例２００にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸［６−シアノ−９−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（実施例１９６）（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＡｌ−Ｎｉ触媒（３．０ｇ）から標題化合物を調製し、黄褐色の固体０．７８ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０３５７】
＜実施例２０７＞
シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−メチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２１０】
2008546791.tif 000228
基本的に実施例２０４にて説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸［９−（３−フルオロベンジル）−６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（実施例２０６）（０．６２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（０．４１６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、黄褐色の固体０．５４ｇ（８１％）を得た。
ｍｐ：８８−９２℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。
【０３５８】
＜実施例２０８＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−メチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２１１】
2008546791.tif 000229
溶出液として０．２％のＤＭＥＡ／ＭｅＯＨを用いた以外は実施例１９４に記載されている手法と同様に行い、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムによるキラルクロマトグラフィを使用して、シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−エチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミドを分離させた。（Ｒ）異性体は最初に溶出した。溶出液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の残余物をスラリー化した。濾過物を回収し、標題化合物を得た。
ｍｐ：２１５−２１７℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。
【０３５９】
＜調製７２＞シクロプロパンカルボン酸（６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
【化２１２】
2008546791.tif 000230
基本的に実施例２０５に記載の手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（１０．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及びＡｌ−Ｎｉ触媒（２０．０ｇ）から標題化合物を調製し、黄色の橙色固体６．８０ｇ（６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）。
【０３６０】
＜調製７３＞
シクロプロパンカルボン酸［６−（メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２１３】
2008546791.tif 000231
基本的に実施例２０２で説明した手順に従い、シクロプロパンカルボン酸（６−ホルミル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（調製７２）（６．５０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（４．８１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．８４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、生成物６．００ｇ（８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１）。
【０３６１】
＜実施例２０９＞
（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸［６−（１−メトキシイミノ−メチル）−９−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド
【化２１４】
2008546791.tif 000232
基本的に実施例１の手順に従い、シクロプロパンカルボン酸［６−（メトキシイミノ−メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−アミド（調製７３）（６．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（調製４４）（４．０３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製し、オレンジ−茶色の泡状物９．２ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって抽出）によって材料を精製し、黄色の固体２．６５ｇを得た。溶出液として０．２％のＤＭＥＡ／ＭｅＯＨを用いた以外は、実施例１９４に記載されている手法を同様に、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム上のキラルクロマトグラフィによって鏡像異性体を分離した。（Ｒ）異性体は最初に溶出した。溶出液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の残余物をスラリー化した。濾過物を回収し、標題化合物を得た。
ｍｐ：２２３−２２５℃；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）。
【０３６２】
＜調製７４＞
Ｎ−［６−（２，２，２−Ｔｒｉフルオロ−アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２１５】
2008546791.tif 000233
４−トリフルオロアセチルフェニルヒドラジン（基本的にＴｓｃｈｉｒｒｅｔ−Ｇｕｔｈ，Ｒ．Ａ．，ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９９）１２１，４７３１の方法に従い調製）（２．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−オキソシクロヘキシル）イソブチルアミド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に添加した。反応液を１８時間還流し、室温に冷却し、真空下でＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃに生成物を抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮し、２．０ｇの黄色の半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（１２０ｇ）、６０分間、５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製した。黄色の固体として５９０ｍｇ（１４％）のＮ−［６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１）３５１（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝３．６９分（９８％）。
【０３６３】
＜実施例２１０＞
Ｎ−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２１６】
2008546791.tif 000234
Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（調製７４）（４２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｍ−フルオロベンジルブロマイド（２１６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。反応液を５０℃で１８時間加温し、冷却し、水／ブライン／ＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層（ＭｇＳＯ4）を切り離し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、５９０ｍｇの粗生成物を得た。１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固体として標題化合物６８ｍｇ（１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋１）；
ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．４３分（９５％）。
【０３６４】
＜実施例２１１＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−ホルミル−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２１７】
2008546791.tif 000235
（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例１５１）（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２００に記載されている手順に基本的に従い調製した。１２ｇのシリカゲル｛３０−７０％［４％（２Ｍ  ＮＨ4／ＭｅＯＨ）／ＣＨ2Ｃｌ2］／ヘキサン｝上で粗生成物を精製し、白色固体として標題化合物の５８ｍｇ（４３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１），３９４（Ｍ−１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．４７（ｓ，１Ｈ）５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）４．４３（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９、５．３Ｈｚ）２．８６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３６５】
＜実施例２１２＞
（Ｒ）−Ｎ−［６−（メトキシイミノ−メチル）−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド
【化２１８】
2008546791.tif 000236
（Ｒ）−Ｎ−［６−ホルミル−９−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−イソブチルアミド（実施例２１１）（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びメトキシアミンＨＣｌ（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させた。２５℃で１８時間反応混合液を撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。Ｖａｒｉａｎ  ＣｈｅｍＥｌｕｔ  ＣＥ１００５固相抽出カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  製品番号１２１９８００６）に混合液をロードし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶出し、回収し、濃縮し、白色固体として粗生成物（５９ｍｇ）を得た。８ｇのシリカゲル（５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、白色固体として標題化合物の３４ｍｇ（６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋１），４６９（Ｍ＋ＨＣＯ2-）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）６．３６（ｓ，１Ｈ）５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．２９（ｔｄ、２Ｈ，Ｊ＝２４．７、９．０Ｈｚ）４．４１（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４、４．８Ｈｚ）２．８０（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．１４−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３６６】
＜調製７５＞
［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２１９】
2008546791.tif 000237
（６−シアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（調製６１）及び３−フルオロベンジルブロマイドを使用して、基本的に実施例１８４にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、生成物１．３４ｇ（５１％）を得た。
ＬＣＭＳ  １００％（ｍ／ｅ）４５４（Ｍ＋１、ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）。
【０３６７】
＜調製７６＞
６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル
【化２２０】
2008546791.tif 000238
［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを使用して、基本的に調製６３にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）を行い、生成物を精製し、共に溶出した不純物を〜２５％を含んでいる濃い油状物を得た。ジクロロメタン／ヘキサンで生成物を結晶化させ、分析用のサンプルを少量（４０ｍｇ、３５％）得た。
ＬＣＭＳ  ７５％（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋１、ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）
【０３６８】
＜実施例２１３＞
Ｎ−［６−シアノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルメタンスルファミド
【化２２１】
2008546791.tif 000239
６−アミノ−９−（３−フルオロ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル（調製７６）（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６００μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１５ｍＬ）中で混合した。塩化ジメチルスルファモイル（３９１μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水／塩化メチレンと共に反応液を振とうし、有機層（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させた。濃縮し、１．４４ｇの黄褐色の油状物を得た。１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体として標題化合物６３０ｍｇ（５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１），４２５（Ｍ−１）；
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒt＝６．１４分（１００％）。
【０３６９】
＜調製７７＞
シクロプロパンカルボン酸（２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−アミド
【化２２２】
2008546791.tif 000240
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩塩（調製１０）及びシクロプロパンカルボン酸（４−オキソシクロヘキシル）アミド（調製６８）を用いて、基本的に調製３にて説明した手順に従い、標題化合物を調製し、生成物７．１２ｇ（８０％）を得た。
【０３７０】
＜実施例２１４＞
シクロプロパンカルボン酸（２，２−ジフルオロ−９−ピリジン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−アミド
【化２２３】
2008546791.tif 000241
シクロプロパンカルボン酸（２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−アミド及び２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を用いて、基本的に実施例１にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出した。第２のクロマトグラフィを行い、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出し、白色固体０．４２ｇ（４．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）。
【０３７１】
＜実施例２１５＞
シクロプロパンカルボン酸［２，２−ジフルオロ−９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル］−アミド
【化２２４】
2008546791.tif 000242
シクロプロパンカルボン酸（２，２−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジオキサ−９−アザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−６−イル）−アミド及び２−ブロモメチル−６−フルオロ−ピリジン（調製４４）を用いて、基本的に実施例１にて説明した手順に従い、標題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出し、白色固体０．２９ｇ（４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）。
【０３７２】
生物学的データ
＜Ｔａｂｌｅ Ｉ＞
【表９】
2008546791.tif 000243
2008546791.tif 000244
2008546791.tif 000245
2008546791.tif 000246
2008546791.tif 000247
2008546791.tif 000248
2008546791.tif 000249
2008546791.tif 000250
2008546791.tif 000251
2008546791.tif 000252
2008546791.tif 000253
2008546791.tif 000254
”Ｅｘ”＝実施例番号”ｎｄ”＝測定不能”ｎ”＝平均値を算出するために行った試験数＊  ＡＲ  ＥＣ５０  ｎ＝１
【０３７３】
選択された実施例におけるインビボのデータ
＜Ｔａｂｌｅ ＩＩ＞
【表１０】
2008546791.tif 000255
精嚢及び／又は前立腺は、表ＩＩにリストされる実施例の、去勢され担体のみを処方された対照群と比較して、統計的に有意な重量変化を示さなかった。
【配列表】
2008546791000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月25日(2007.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008546791000001.app
【国際調査報告】
2008546791.tif 000267
2008546791.tif 000268
2008546791.tif 000269