(57)【要約】  本発明は、式ＩのＢＡＣＥ阻害剤と、それらの使用方法と、その調製方法と、それらの調製に有用な中間体とを提供する。2008513539.tif 000206  Ｉ
2008513539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008513539.tif 000198
Ｉ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、ヒドロキシ、チオール、ベンジルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルである。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて含有する医薬製剤。
【請求項３】
ＢＡＣＥの阻害のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
式ＩＩの化合物、
【化２】
2008513539.tif 000199
ＩＩ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
又はその酸付加塩。
［但し、又はＲ１１’及びＲ１２の少なくとも１つは水素以外である。］
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物又はその酸付加塩。
【化３】
2008513539.tif 000200
ＩＩＩ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
【請求項７】
式ＩＶの化合物。
【化４】
2008513539.tif 000201
ＩＶ
［式中、Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１は、窒素保護基であり、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない。］
【請求項８】
式Ｖの化合物又はその酸付加塩。
【化５】
2008513539.tif 000202
Ｖ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ１１は、それぞれにおいて独立して窒素保護基であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基であり、
Ｒ１２’は、酸素保護基である。］
【請求項９】
式ＶＩの化合物又はその酸付加塩。
【化６】
2008513539.tif 000203
ＶＩ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基であり、
Ｒ１２’は、酸素保護基である。］
【請求項１０】
式ＶＩＩの化合物又はその酸付加塩。
【化７】
2008513539.tif 000204
ＶＩＩ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５’はヒドロキシであり、かつ、Ｒ６’は、水素であるか、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、これらが付着する炭素と共になってカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１は、窒素保護基であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
【請求項１１】
式Ｉ（ａ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【化８】
2008513539.tif 000205
［式中、Ｒ１’は、水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２’’は、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びアルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される置換基でフェニル環の３位において任意に一置換されるベンジル、或いは、ハロ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、又は３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９’は、１−６個のフッ素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、又は４個以下のフルオロ原子で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病は、その後期において認知及び行動の悪化によって特徴づけられ、かなりの社会的及び金銭的懸念として持ち上がってきた。有病率は、６０歳以上の集団の５．５％に近づいてきており、アルツハイマー病患者の看護のための費用は、毎年１００，０００，０００，０００ドルを上回ると推定された。コリンエステラーゼ阻害剤は、特に疾患がその初期においてあるときに、アルツハイマー病の症候を減少させるのに幾分有効であるが、これらは、疾患の進行の遅延又は停止には全く有効ではない。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病で苦しめられている者の記憶及び認識と関連する脳領域には、一般に神経原線維変化及び神経突起プラークが見いだされる。これらのプラークは、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血及び他の神経変性障害である個体の脳においても見いだされる。神経突起プラークは、主に神経毒性かつ高度に凝集性のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のペプチドセグメントであるアミロイドβペプチド（Ａβ）で構成されている。Ａβペプチドは、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）によるＡＰＰのタンパク分解切断、その後、少なくとも１回のγセクレターゼによるＣ末端の切断によって形成される。従って、ＢＡＣＥの阻害は、アルツハイマー病、並びに病理学的にアミロイドプラークによって特徴づけられる他の疾患の治療又は予防のための魅力的な標的である。
【０００３】
ＢＡＣＥは、哺乳類アスパルチルプロテアーゼのペプシンサブファミリーのメンバーであり、その基質ＡＰＰのように、Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＢＡＣＥは、文献に開示されており、また「β部位ＡＰＰ−切断酵素」、「ペプシンファミリーの膜アスパラギン酸プロテアーゼ」、「Ａｓｐ−２」、「β−セクレターゼ」、「膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼ」及び「Ｍｅｍａｐｓｉｎ２」とも呼ばれている（参照：Ｇｈｏｓｈ，ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（１１），１１３５−１１４４（２００２））。ＢＡＣＥの２つのアイソフォームがヒトにおいて同定されており、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２と命名された。ＢＡＣＥ１阻害活性は、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの阻害にとって最も重要であると考えられる（Ｒｏｇｇｏ，ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２，３５９−３７０（２００２））。現在、記述されているＢＡＣＥ阻害剤は、ペプチド擬態性の遷移状態類似体であり、典型的にはヒドロキシエチル部分を含む。これらの化合物の多くが、ＢＡＣＥの強力な阻害剤であるが、これらは、高分子量で、かつ低い膜透過性であることにより、これらは候補薬には不十分となってしまう。（参照：Ｐａｒｋ及びＬｅｅ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １２５（５２）、１６４１６−１６４２２（２００３））。ＢＡＣＥ阻害剤として記述されたさらなる化合物は、国際公開第０３／０４００９６号パンフレット、国際公開第０４／０２４０８１号パンフレット、国際公開第０４／００３９０３４号パンフレット、及び国際公開第０４／０４３９１６号パンフレットに開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アルツハイマー病等のＡ−βペプチドを媒介した障害のための治療を提供するために、さらなるＢＡＣＥ阻害剤が必要である。本発明は、ＢＡＣＥの新規阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩である。
【化１】
2008513539.tif 000003
Ｉ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、ヒドロキシ、チオール、ベンジルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルである。］
【０００６】
また、本発明は、哺乳類のアルツハイマー病を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明は、哺乳類の軽度の認知障害のアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を更に提供する。
【０００８】
また、本発明は、哺乳類のＢＡＣＥを阻害する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼを媒介した切断を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明は、Ａ−βペプチドの産生を阻害するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に対して、式Ｉの化合物の有効な量を投与することを含む方法を更に提供する。
【００１１】
また、本発明は、薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、医薬の使用するための式Ｉの合成物である。更にまた、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。更に、本発明は、Ａ−βペプチドの産生の阻害のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１３】
加えて、本発明は、アルツハイマー病の治療のために適応される医薬製剤を提供する。更にまた、本発明は、軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防のために適応される医薬製剤を提供する。また、本発明は、ＢＡＣＥの阻害のために適応される医薬製剤を提供する。
【００１４】
更に、本発明は、βセクレターゼを媒介したアミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害するために適応される医薬製剤を提供する。また、本発明は、１又は複数の薬理学的に許容できる賦形剤、キャリア、又は希釈剤と組み合わせて、式Ｉの化合物又はこれらの薬理学的に許容できる塩を含む過剰レベルのＡ−βペプチドにより生じる状態の治療のために適応される医薬製剤を提供する。
【００１５】
また、本発明は、式ＩＩの中間体、
【化２】
2008513539.tif 000004
ＩＩ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
又はその酸付加塩を提供する。
［但し、又はＲ１１’及びＲ１２の少なくとも１つは水素以外である。］
【００１６】
更に、本発明は、式ＩＩＩの中間体又はその酸付加塩を提供する。
【化３】
2008513539.tif 000005
ＩＩＩ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
【００１７】
本発明は、式ＩＶの中間体を提供する。
【化４】
2008513539.tif 000006
ＩＶ
［式中、Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１は、窒素保護基であり、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない。］
【００１８】
更に、本発明は、式Ｖの中間体又はその酸付加塩を提供する。
【化５】
2008513539.tif 000007
Ｖ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ１１は、それぞれにおいて独立して窒素保護基であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基であり、
Ｒ１２’は、酸素保護基である。］
【００１９】
更に、本発明は、式ＶＩの中間体又はその酸付加塩を提供する。
【化６】
2008513539.tif 000008
ＶＩ
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基であり、
Ｒ１２’は、酸素保護基である。］
【００２０】
更に、本発明は、式ＶＩＩの中間体又はその酸付加塩を提供する。
【化７】
2008513539.tif 000009
ＶＩＩ
［式中、Ｒ２’は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、−ＯＲ２、チオール、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５’はヒドロキシであり、かつ、Ｒ６’は、水素であるか、又は
Ｒ５’及びＲ６’は、これらが付着する炭素と共になってカルボニル部分を形成し、
Ｒ１１は、窒素保護基であり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基である。］
【００２１】
更に、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する工程であって、
【化８】
2008513539.tif 000010
Ｉ
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、ヒドロキシ、チオール、ベンジルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルである。］
前記工程は、
ａ）構造式ＩＩ（ａ）の化合物を脱保護する工程と、
【化９】
2008513539.tif 000011
ＩＩ（ａ）
［式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、又は２個以下のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されるフリル、チエニル、テトラヒドロフリル、ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル；ハロ、ヒドロキシ、チオール、ベンジルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されるベンジル；ハロ、トリフルオロメトキシ、及び３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるフェニル、及びフェニルチオからなる群から選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジル；若しくは、独立してハロから選択される３個の置換基、又は、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される第３の置換基から独立して選択される２個の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、水素、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、Ｒ９又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれにおいて独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ９は、水素、１−６個のフッ素原子又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；又は、各々が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される１個の置換基、４個のフルオロ、又は、ハロ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、或いは、Ｒ１０は、アダマンチルであり、
Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基であり、
Ｒ１２は、水素又は酸素保護基であり、
但し、又はＲ１１’及びＲ１２の少なくとも１つは水素以外である。］
ｂ）式Ｉの化合物を薬理学的に許容できる酸で任意に処理し、対応する薬理学的に許容できる塩を形成する工程と、を含む工程を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
上記式に使用される一般的な化学用語は、これらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含み、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシル部分等を含む。
【００２３】
「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチル部分を含み、同様に、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びビシクロ［２．１．１］ヘキシル  部分を含み、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びビシクロ［３．１．１］ヘプチル部分を含む。
【００２４】
「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル等を含む。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、及び「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」という用語は、エテニル、プロプ−１−エン−３−イル、プロプ−１−エン−２−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イル等を含む。
【００２５】
「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」及び「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」という用語は、エチニル、プロプ−１−イン−３−イル、プロプ−１−イン−１−イル、４−メチルペント−２−イン−１−イル等を含む。
【００２６】
用語「Ｃ１−Ｃ１０アシル」は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル等を含む。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」及び「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子に結合されるＣ１−Ｃ３アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。同様に、「Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ」及び「Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ」という用語は、それぞれ酸素原子を介して結合されるＣ３−Ｃ５シクロアルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ等を含む。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子に結合されるＣ１−Ｃ６アルキル基であり、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等を含む。
【００２９】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル部分のあらゆる有効な炭素において、１個のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフェニル部分で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル部分のことを意味し、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル−１−イル、ベンジル等を含む。同様に、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル」及び「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニル部分のあらゆる有効な炭素原子で任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニル部分のことを意味する。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル」、及び「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル」のいずれは、３個以下のアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖上のあらゆる有効な炭素で更に置換されるか、又は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル，又はｆｕｒｙｌ環において、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロで任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３０】
用語「３個のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基部分のあらゆる有効な炭素原子において、３個以下のフルオロ基、又は１個のＣ３−Ｃ８シクロアルキル部分のいずれかで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基の部分のことを意味し、及び、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換される。同様に、「３個のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル」及び「３個のフルオロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ」は、３個以下のフルオロ、又はＣ１−Ｃ６アルキルチオ又はＣ１−Ｃ６アルキル部分のいずれの有効な炭素原子における１個のＣ３−Ｃ８シクロアルキル部分のいずれかで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ部分又はＣ１−Ｃ６アルキル部分のことを意味し、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換される。
【００３１】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルによって置換されるＣ１−Ｃ４アルキル」は、あらゆる有効な炭素においてＣ３−Ｃ８シクロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキル部分のことを意味し、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分に対するＣ３−Ｃ８シクロアルキル基のスピロ縮合を含む。
【００３２】
用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合してカルボニル部分を形成する酸素原子のことである。
【００３３】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して結合されるＣ２−Ｃ６アルケニル部分のことを意味し、アリルオキシ、プロパ−１−エン−３−イルオキシ等を含む。
【００３４】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルカノニル」は、オキソ基によって置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキル部分のことを意味し、シクロヘキサノン、シクロオクタン等を含む。
【００３５】
用語「トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−シリル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される３個の置換基で置換されるシリル基のことを意味し、トリメチルシリル及びエチルジメチルシリルを含む。
【００３６】
「窒素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアミンと融和性の試薬及び反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者によって周知であり、及び文献に記述される。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照）。想定される窒素保護基には、
ａ）以下の適切なカルバメート
１）メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ジイソプロピルメチルカルバメート、等を含むＣ１−Ｃ７アルキルカルバメート
２）２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−ヨードエチルカルバミン酸等の置換されたエチルカルバメート
３）１−アダマンチルカルバメート
４）ビニルカルバメート
５）アリルカルバメート
６）１−イソプロピルアリルカルバミン酸
７）シンナミルカルバミン酸、４−ニトロシンナミル等のシンナミルカルバメート
８）８−キノリニルカルバメート
９）Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート
１０）Ｃ１−Ｃ４アルキルジチオカルバメート
１１）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−ハロベンジル、４−シアノベンジル、４−デシルオキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（２−ニトロフェニル）メチル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル、３−クロロ−４−（Ｃ２−Ｃ６アシルオキシ）ベンジル、４−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート等のベンジルカルバメート
１２）２−（１，３−ジチアニル）メチルカルバメート
１３）フェニル、ニコチニル、４−（メチルチオ）フェニル、２，４−ジ（メチルチオ）フェニル、３−ニトロフェニルカルバメート等のアリールカルバメート
１４）２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート
１５）５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート
１６）２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート
１７）Ｓ−ベンジルチオカルバメート
１８）シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルカルバメート等のＣ３−Ｃ８シクロアルキルカルバメート
ｂ）以下の適切な尿素
１）フェノチアジニル−（１０）−カルボニル
２）Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル）
３）Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル
ｃ）以下の適切なホルミル及びアシル基
１）ホルミル
２）アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、４−クロロブタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロパノイル、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、２−ニトロフェニルアセチル、２−ニトロフェノキシアセチル、アセトアセチル等のアセチル基
ｄ）以下の適切なアロイル基
１）ピコリノイル
２）３−ピリジニルカルボニル
３）ベンゾイル
４）４−フェニルベンゾイル
５）２−ニトロベンゾイル
６）２−ニトロシンナモイル等
ｅ）以下の適切な環状イミド基
１）Ｎ−フタルイミド
２）Ｎ−ジチアスクシンイミド
３）Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド
４）Ｎ−２，５−ジメチルピロール等
ｆ）アリル
ｇ）３−アセトキシプロピル
ｈ）ベンジル、２−メチルベンジル、α−メチルベンジル等の適切なベンジル基
ｉ）トリフェニルメチル
ｊ）以下の適切なイミン部分
１）１，１−ジメチルチオメチレンイミン
２）ベンジリデンイミン
３）ジフェニルメチレンイミン等が含まれる。
【００３７】
「酸素保護基」という用語は、投入される反応条件に対して安定で、かつ再生されたアルコールと融和性の試薬及び反応条件によって選択的に除去され得る部分を意味するために採用される。このような基は、当業者によって周知であり、及び文献に記述される。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照）。想定される酸素保護基には、以下を含む。ａ）メトキシメチル、メチルチオ−メチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−メチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、ギアイアコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシ−メチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−キノリニル−メチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のメチル及び置換されたメチル基、
ｂ）３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等のテトラヒドロピラニル及び置換されたテトラヒドロピラニル基、
ｃ）テトラヒドロチオフラニル等のテトラヒドロフラニル及び置換されたテトラヒドロフラニル基、
ｄ）１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）−エチル、１−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシ−エチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサ−フルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の置換されたエチル基、
ｅ）アリル、
ｆ）プロパルギル、
ｇ）ｐ−クロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロ−フェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル等の置換されたフェニル基、
ｈ）ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノ−ベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、等のベンジル及び置換されたベンジル基、
ｉ）トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソ−プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニル−メチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシ−スチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、等のシリル基、
ｊ）ホルミル及びベンゾイルホルミル基、
ｋ）クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、フェノキシアセチル、ｐ−クロロフェノキシアセチル、フェニルアセチル、クロロジフェニルアセチル等のアセチル及び置換されたアセチル基、
ｌ）ピバロイル、
ｍ）クロトニル、
ｎ）ｐ−フェニルベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル等のベンゾイル及び置換されたベンゾイル基、
ｏ）メトキシメトキシカルボニル、９−フルレニルメトキシカルボニル等のメトキシカルボニル及び置換されたメトキシカルボニル基、
ｐ）２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）−エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニル−エトキシカルボニル等のエトキシカルボニル及び置換されたエトキシカルボニル基、
ｑ）イソブトキシカルボニル、
ｒ）ビニルオキシカルボニル、
ｓ）アリルオキシカルボニル、
ｔ）ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、２−ヨードフェノキシカルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−（ジブロモメチル）フェノキシカルボニル等の置換されたフェノキシカルボニル基、
ｕ）ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のベンジルオキシカルボニル及び置換されたベンジルオキシカルボニル基、及び、
ｖ）メタンスルホニル、ベンジルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホニル等のメタンスルホニル等を含む。
【００３８】
「Ａ−βペプチドの産生の阻害」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドの過剰なインビボレベルを正常又はやや正常レベルに減少させることを意味するために採用される。
【００３９】
「式Ｉの化合物の有効な量」という用語は、哺乳類におけるＡ−βペプチドのインビボレベルを正常又はやや正常なレベルに減少させるために十分な程度にＢＡＣＥを阻害するために必要とされる式Ｉの化合物の用量を意味するために採用される。
【００４０】
「治療」という用語は、患者に存在する１又は複数の疾患症候を治療すること、並びに疾患の進行を遅延、停止、又は逆転させることを含む。
【００４１】
「ＢＡＣＥ」という用語は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２を含む。
【００４２】
軽度認知障害は、臨床症状に基づいて、及び時間とともに軽度認知障害を示す患者のアルツハイマー痴呆症への進行に基づいて、アルツハイマー病と関連する痴呆の潜在的前兆期として定義されてきた。（Ｍｏｒｒｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５８，  ３９７−４０５（２００１）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．，  ５６，  ３０３−３０８（１９９９））。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行の予防」という用語は、患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を遅延、停止、又は逆転させることを含む。
【００４３】
当業者であれば、式Ｉ−ＩＩＩ及びＶ−ＶＩＩの化合物は、２つのキラル中心を含む１−アミノ−２−ヒドロキシエチルコアで構成されていることを認識するであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物を想定するが、１（Ｓ），２（Ｓ）ジアステレオマーは、図（ｉ）に図示されるような式Ｉの化合物であることが好ましい。
【化１０】
2008513539.tif 000012
（ｉ）
【００４４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶ〜ＶＩＩの化合物に記載の好ましいジアステレオマーは、中間体が式Ｉの化合物に転換される場合、１（Ｓ），２（Ｓ）ジアステレオマーとなるものである。当業者であれば、これらの式における環状アミン部分が第３の連続したキラル中心を分子に導入することを認識するであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物を想定するが、本発明の化合物は、環部分によって導入されるキラル中心における単一の鏡像異性体として存在することが好ましい。式Ｉ−ＩＩＩ及びＶ−ＶＩＩの化合物のコア構造における３つの連続したキラル中心が、以下の図（ｉｉ）において例示される絶対配置を伴って存在することが特に好ましい。
【化１１】
2008513539.tif 000013
【００４５】
更にまた、当業者であれば、可変要素Ｒ３が可変要素Ｒ４と異なる場合、又は可変要素Ｒ５が可変要素Ｒ６と異なる場合、付加的なキラル中心は式Ｉ−ＩＶ及びＶＩＩの化合物において生成されることが認識されるであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物を想定する。Ｒ４及びＲ６は水素であり、Ｒ３及びＲ５は水素以外である式Ｉ−ＩＶ及びＶＩＩの化合物が好ましい。また、以下の絶対配置においてＲ４及びＲ６は水素であり、Ｒ３及びＲ５は水素以外である式Ｉ−ＩＶ及びＶＩＩの化合物が存在することが好ましい。
【化１２】
2008513539.tif 000014
【００４６】
単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、キラル試薬で、又は立体選択的もしくは立体特異的合成技術によって開始して、調製してもよい。あるいは、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、本発明の化合物の合成の任意の便利な位置にて、標準的なキラルクロマトグラフィー又は結晶化技術によって、混合物から単離してもよい。本発明の化合物の単一の鏡像異性体及びジアステレオマーは、本発明の好ましい態様である。
【００４７】
式Ｉ−ＩＩＩ及びＶ−ＶＩＩの化合物の多く又は全部が、いずれの多くの無機酸及び有機酸で塩を形成できることが、当業者には理解されるであろう。全ての場合において、式Ｉの化合物の全ての薬理学的に許容できる塩、及び式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＶ−ＶＩＩの化合物の酸付加塩は、これらの名称に含まれる。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者にとって周知である。（ＳｔａｈＬ，Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ及びＷｅｒｍｕｔｈ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．，  “Ｈ及びｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ及びＵｓｅ，”  ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２）；及びＢｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．，  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｄ．Ｃ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６（１），（Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７）を参照）。全ての場合における好ましい塩は、塩酸又はトリフルオロ酢酸で形成される塩である。
【００４８】
式Ｉの化合物の全てが、ＢＡＣＥの有用な阻害剤であるが、化合物の一定のクラスが好ましい。以下のパラグラフは、このような好ましいクラスを記述する。
ａａ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ａｂ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ａｃ）Ｒ１は、クロロ又はフルオロで任意に置換されるメチルであり、
ａｄ）Ｒ１は、メチルであり、
ａｅ）Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又はフリルで任意に置換されるＣ２−Ｃ８アルキニル；又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各々は、６個以下のフルオロ、又は、ハロ、シアノ、３個以下のフルオロ原子で任意に置換されるメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７からなる群から独立して選択される４個以下の置換基で任意に置換され、
ａｆ）Ｒ１は、ベンジルであり、
ａｇ）Ｒ２は、任意にフェニル環が一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ａｈ）Ｒ２は、ベンジルであり、
ａｉ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルであり、
ａｊ）Ｒ２は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ａｋ）Ｒ２は、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルコキシから選択される置換基でフェニル環の３位において任意に一置換、又は、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルコキシから選択される置換基でフェニル環において任意に二置換されるベンジルであり、
ａｌ）Ｒ２は、３−フルオロベンジルであり、
ａｍ）Ｒ２は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ａｍ）Ｒ２は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ａｏ）Ｒ３は、水素であり、
ａｐ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり、
ａｑ）Ｒ４は、水素であり、
ａｒ）Ｒ３はメチル又はエチルであり、及び、Ｒ４は水素であり、
ａｓ）Ｒ５は、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ａｔ）Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ａｕ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、
ａｖ）Ｒ６は、水素であり、
ａｗ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、かつ、Ｒ６は水素であり、
ａｘ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ａｙ）Ｒ９は、ネオペンチルであり、
ａｚ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子で置換されるネオペンチルであり、
ｂａ）Ｒ９は、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
ｂｂ）Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｒ１０であり、
ｂｃ）Ｒ１０は、４個以下のフッ素原子で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｂｄ）Ｒ１０は、シクロヘキシルであり、
ｂｅ）Ｒ１０は、アダマンチルであり、
ｂｆ）式Ｉの化合物は、遊離塩基であり、
ｂｇ）式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる塩であり、
ｂｈ）式Ｉの化合物は、塩酸塩である。
【００４９】
本発明の好ましい態様は、パラグラフａａ）−ｂｈ）の全ての組み合わせを含む。特に式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ベンジル、３−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環の３位において、更に、フェニル環の５位においてフルオロで任意に置換されるベンジルである化合物である。
【００５０】
式Ｉの化合物の好ましい亜属は、式Ｉ（ａ）の化合物又は薬理学的に許容できる塩である。
【化１３】
2008513539.tif 000015
Ｉ（ａ）
［式中、Ｒ１’は、水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２’’は、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルコキシから選択される置換基でフェニル環の３位において任意に一置換されるベンジル、或いは、ハロ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される第１の置換基、及び、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８アルコキシから選択される第２の置換基でフェニル環において二置換されるベンジルであり、
Ｒ３’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１−６個のフッ素原子；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、又は４個以下のフルオロ原子で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。］
式Ｉ（ａ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１’は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２’’は、３，５−ジフルオロベンジル、又は、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環の３位において任意に一置換、更に、フルオロでフェニル環の５位において任意に置換されるベンジルであり、
Ｒ３は、メチル又はエチルである化合物である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬理学的に許容できる塩である。Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルでアルキル鎖が任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群より選択される置換基でフェニル環において任意に一置換されたベンジル、又はハロから独立して選択される第１の置換基、及び、ハロ、アルキル鎖がＣ３−Ｃ７シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、及びアルキル鎖がＣ３−Ｃ７シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立して選択される第２の置換基でフェニル環において任意に二置換されたベンジルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５は、水素、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、水素又はフェニルであり、
Ｇは、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２であり、
Ｒ９は、任意に１−６個のフッ素原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ １、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−（ＣＨ２）０−３−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、各々が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロフリル、又はフェニルであり、又は、Ｒ１０はアダマンチルである。
【００５２】
式ＩＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｂｉ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｂｊ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｂｋ）Ｒ１は、クロロ又はフルオロで任意に置換されるメチルであり、
ｂｌ）Ｒ１は、メチルであり、
ｂｍ）Ｒ２’は、フェニル環において任意に一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ｂｎ）Ｒ２’は、ベンジルであり、
ｂｏ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｂｐ）Ｒ２’は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｂｑ）Ｒ２’は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環において置換される、更に、フルオロで任意に置換されるベンジルであり、
ｂｒ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｂｓ）Ｒ２’は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ｂｔ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ｂｕ）Ｒ２’は、３−ヒドロキシベンジルであり、
ｂｖ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−ヒドロキシベンジルであり、
ｂｗ）Ｒ３は、水素であり、
ｂｘ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり、
ｂｙ）Ｒ４は、水素であり、
ｂｚ）Ｒ３はメチル又はエチルであり、及び、Ｒ４は水素であり、
ｃａ）Ｒ５は、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ｃｂ）Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ｃｃ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、
ｃｄ）Ｒ６は、水素であり、
ｃｅ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、かつ、Ｒ６は水素であり、
ｃｆ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｃｇ）Ｒ９は、ネオペンチルであり、
ｃｈ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子で置換されるネオペンチルであり、
ｃｉ）Ｒ９は、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
ｃｊ）Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｒ１０であり、
ｃｋ）Ｒ１０は、シクロヘキシルであり、
ｃｌ）Ｒ１０は、アダマンチルであり、
ｃｍ）Ｒ１１は、カルバメート保護基であり、
ｃｎ）Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｃｏ）Ｒ１２は、水素であり、
ｃｐ）Ｒ１２は、ベンジルである。
【００５３】
式ＩＩの好ましい化合物は、パラグラフｂｉ）−ｃｐ）の全ての組み合わせを含む。式ＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２’は、ベンジル、３−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は−ＯＲ１２、３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオでフェニル環の３位において置換され、更に、フェニル環の５位においてフルオロで置換されるベンジルである化合物である。Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ４及びＲ６の両方が水素であり、かつ、Ｒ５はＯＲ９である。
【００５４】
式ＩＩＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｃｑ）Ｒ２’は、フェニル環において任意に一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ｃｒ）Ｒ２’は、ベンジルであり、
ｃｓ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｃｔ）Ｒ２’は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｃｕ）Ｒ２’は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、３個以下のフルオロで任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ置換され、更に、フルオロで置換されるベンジルであり、
ｃｖ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｃｗ）Ｒ２’は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ｃｘ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ｃｙ）Ｒ２’は、３−ヒドロキシベンジルであり、
ｃｚ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−ヒドロキシベンジルであり、
ｄａ）Ｒ３は、水素であり、
ｄｂ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり、
ｄｃ）Ｒ４は、水素であり、
ｄｄ）Ｒ３はメチル又はエチルであり、及び、Ｒ４は水素であり、
ｄｅ）Ｒ５は、Ｒ９、又は−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ｄｆ）Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ９であり、
ｄｇ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、
ｄｈ）Ｒ６は、水素であり、
ｄｉ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、かつ、Ｒ６は水素であり、
ｄｊ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子で任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｄｋ）Ｒ９は、ネオペンチルであり、
ｄｌ）Ｒ９は、６個以下のフルオロ任意に置換されるネオペンチルであり、
ｄｍ）Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｒ１０であり、
ｄｎ）Ｒ１０は、シクロヘキシルであり、
ｄｏ）Ｒ１０は、アダマンチルであり、
ｄｐ）Ｒ１１’は、水素であり、
ｄｑ）Ｒ１１’は、カルバメート保護基であり、
ｄｒ）Ｒ１１’は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｄｓ）Ｒ１２は、水素であり、
ｄｔ）Ｒ１２は、シリル基であり、
ｄｕ）Ｒ１２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、
ｄｖ）Ｒ１２は、ベンジルである。
【００５５】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、パラグラフｃｑ）−ｄｖ）の全ての組み合わせを含む。式ＩＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ２’は、ベンジル、３−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、及びＣ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環の３位において任意に一置換、更に、フェニル環の５位においてフルオロで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ３は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ４及びＲ６の両方が水素であり、Ｒ５はＯＲ９であり、及び、Ｒ１１’及びＲ１２の両方は、水素である化合物である。
【００５６】
式ＩＶの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｄｗ）Ｒ３は、水素であり、
ｄｘ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり、
ｄｙ）Ｒ４は、水素であり、
ｄｚ）Ｒ３はメチル又はエチルであり、及び、Ｒ４は水素であり、
ｅａ）Ｒ５は、ＯＲ９であり、
ｅｂ）Ｒ６は、水素であり、
ｅｃ）Ｒ９は、１−６個のフッ素原子又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｅｄ）Ｒ９は、６個以下のフルオロ任意に置換されるネオペンチルであり、
ｅｅ）Ｒ９は、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１０であり、
ｅｆ）Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｒ１０であり、
ｅｇ）Ｒ１０は、シクロヘキシルであり、
ｅｈ）Ｒ１０は、アダマンチルであり、
ｅｉ）Ｒ１１は、カルバメート保護基であり、
ｅｊ）Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５７】
式ＩＶの中間体の好ましい亜属は、式ＩＶ（ａ）の中間体である。
【化１４】
2008513539.tif 000016
ＩＶ（ａ）
Ｒ３、Ｒ９、及びＲ１１は上記で定義されるとおりである。構造式ＩＶ（ａ）の好ましい化合物は、Ｒ３が水素、メチル、又はエチルである化合物である。
【００５８】
式Ｖの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｅｋ）Ｒ２’は、フェニル環において任意に一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ｅｌ）Ｒ２’は、ベンジルであり、
ｅｍ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｅｎ）Ｒ２’は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｅｏ）Ｒ２’は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環において置換され、更に、フルオロで任意に置換されるベンジルであり、
ｅｐ）Ｒ２’は、３−プロポキシベンジルであり、
ｅｑ）Ｒ２’は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ｅｒ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ｅｓ）Ｒ１１’は、水素又はカルバメート保護基であり、
ｅｔ）Ｒ１１’は、水素であり、
ｅｕ）Ｒ１１’は、カルバメート保護基であり、
ｅｖ）Ｒ１１’は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。ｅｗ）Ｒ１１は、ベンジルであり、
ｅｘ）Ｒ１２’は、ベンジルであり、
ｅｙ）Ｒ１１及びＲ１２’は、全てベンジルである。
【００５９】
式ＶＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｅｚ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｆａ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｆｂ）Ｒ１は、メトキシで任意に置換されるメチルであり、
ｆｃ）Ｒ１は、メチルであり、
ｆｄ）Ｒ２’は、フェニル環において任意に一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ｆｅ）Ｒ２’は、ベンジルであり、
ｆｆ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｆｊ）Ｒ２’は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｆｈ）Ｒ２’は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環において置換され、かつ、フルオロで更に任意に置換されるベンジルであり、
ｆｉ）Ｒ２’は、３−プロポキシベンジルであり、
ｆｊ）Ｒ２’は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ｆｋ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ｆｌ）Ｒ２’は、３−ヒドロキシベンジルであり、
ｆｍ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−ヒドロキシベンジルであり、
ｆｎ）Ｒ１１’は、水素又はカルバメート保護基であり、
ｆｏ）Ｒ１１’は、水素であり、
ｆｐ）Ｒ１１’は、カルバメート保護基であり、
ｆｑ）Ｒ１１’は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｅｘ）Ｒ１２’は、ベンジルである。
【００６０】
式ＶＩの化合物の全てが、ＢＡＣＥ阻害剤の調製のための有用な中間体であるが、一定の化合物が好ましい。
ｆｓ）Ｒ２’は、フェニル環において任意に一フッ化又は二フッ化されるベンジルであり、
ｆｔ）Ｒ２’は、ベンジルであり、
ｆｕ）Ｒ２’は、３−フルオロベンジルであり、
ｆｖ）Ｒ２’は、３，５−ジフルオロベンジルであり、
ｆｗ）Ｒ２’は、−ＯＲ１２、ハロ、３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、アルキル鎖において３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシでフェニル環において置換され、更に、フルオロで任意に置換されるベンジルであり、
ｆｘ）Ｒ２’は、３−プロポキシベンジルであり、
ｆｙ）Ｒ２’は、３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルであり、
ｆｚ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−プロポキシベンジルであり、
ｇａ）Ｒ２’は、３−ヒドロキシベンジルであり、
ｇｂ）Ｒ２’は、５−フルオロ−３−ヒドロキシベンジルであり、
ｇｃ）Ｒ３は、水素であり、
ｇｄ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり、
ｇｅ）Ｒ４は、水素であり、
ｇｆ）Ｒ３はメチル又はエチルであり、かつ、Ｒ４は水素であるが、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１２は、上記で定義される通りである。
【００６１】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤である。式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥ２と比較して選択的にＢＡＣＥ１を阻害することが好ましい。従って、本発明もまた、哺乳類においてＢＡＣＥを阻害する方法であって、前記治療を必要とする哺乳類に対してＢＡＣＥを阻害する量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物の投与によって治療される哺乳類は、ヒトであることが好ましい。
【００６２】
ＢＡＣＥの阻害剤として、本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの産生を抑制するために、つまり、Ａ−βペプチドの過剰産生及び／又はクリアランスの減少による過剰なＡ−βペプチドレベルによって生じる障害の治療のために有用である。従って、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型の遺伝性脳溢血、大脳アミロイド血管障害、血管及び退行性起源の混合型等の他の退行性痴呆、パーキンソン病に関連した痴呆、進行性核上性麻痺に関連した痴呆、大脳皮質基底核変性症関連痴呆及び慢性アルツハイマー病のレビ小体型等の治療又は防止において有用であると考えられる。
【００６３】
本発明の化合物は、種々の手順によって調製してもよく、そのいくつかを下記のスキームに図示してある。式Ｉの化合物を提供するために、以下のスキームにおける個々の工程に変更を加えていてもよいことが当業者によって認識されるであろう。式Ｉの化合物を製造するために必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換される部分の相対的な不安定性に依存する。いくつかの立体化学中心が特定されており、明確にするために、一定の置換基を以下のスキームでは除去されており、またいかなる形であれスキームの教示を限定することは意図されない。更にまた、個々の異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーは、式Ｉの化合物の合成の任意の便利な位置にて分離してもよい。
【００６４】
式Ｉの化合物は、スキームＩに記載したように調製してもよい（可変要素Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１’、及びＲ１２は、上記で定義したとおりである）。スキームＩ
【化１５】
2008513539.tif 000017
式ＩＩＩのアミンを当業者に周知の標準的なアミド形成条件下で反応させて、式ＩＩの化合物を形成させる（例えば、国際公開第０３／０４００９６号パンフレット及び国際公開第０４／０２４０８１号パンフレットを参照）。ナトリウムカルボン酸塩又は好ましくはカリウムカルボン酸塩等の式Ｒ１−ＣＯＯＨ又はこれらの同等物の適切なカルボン酸を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適切な溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）又はｎ−プロピルホスホニック無水物等のペプチドカップリング薬及びＮ−メチルモルホリン又はトリエチルアミン等の適切なアミンと反応させて、式ＩＩの化合物を形成させる。必要に又は要望に応じて、反応を容易にするために、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はこれらの同等物等の添加物を反応混合物に添加してもよい。適切なアシルイミダゾール等のアシル化剤もしくは無水物蟻酸等の混合無水物を含む他のカルボン酸同等物、又は適切な酸ハロゲン化物を式ＩＩＩのアミンと直接反応させて式ＩＩの所望のアミドを形成させてもよい。必要なカルボン酸、カルボン酸塩、アシル化剤及び混合無水物は、市販されており、又は当業者に周知の方法によって市販の材料から調製してもよい。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｋｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照）。当業者であれば、あらゆる官能基転換、例えばアルコールからエーテルへの転換が、合成におけるあらゆる好都合な位置において行なわれて式Ｉの化合物が得られることが認識されるであろう。
【００６５】
式Ｉの化合物を形成させるための式ＩＩの化合物の脱保護のための条件は、可変要素Ｒ１１’及びＲ１２の性質に依存する。脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記述されている。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＣｈａｐｔｅＲ２及び７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照）。可変要素Ｒ１１及びＲ１２の性質に応じて、これらは全て、一反応で、例えば酸で処置することによって、もしくは水素付加条件下で除去してもよく、又は必要もしくは要望に応じて、連続して除去してもよい。更に、本発明の化合物の塩が望まれる場合、式Ｉの適切な遊離塩基を単に適切な薬理学的に許容できる酸と標準条件下で適切な溶媒中において反応させて式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を得る。当業者であれば、可変要素Ｒ１１’及びＲ１２の性質に応じて、脱保護及び塩形成する工程を同時に行ない、一工程で式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を形成させ得ることが認識されるであろう。当業者であれば、Ｒ１１’及びＲ１２が水素である場合、脱保護する工程は式Ｉの化合物を得るのに必要とされないこと認識するであろう。スキームＩの処理は、本発明の更なる実施形態であり、Ｒ１１’及びＲ１２の両方が水素である工程は、好ましい実施形態である。
【００６６】
式ＩＩＩの中間体は、スキームに記載したように調製してもよい（可変要素Ｇ、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記で定義したとおりである）。
【００６７】
スキームＩＩ
【化１６】
2008513539.tif 000018
アルデヒド（ｉｉｉ）を適切に置換されたニトロアルカンの陰イオン（ｉｖ）と反応させて対応するニトロエタンを形成させる。標準の化学還元状態又は水素化還元状態下でニトロエタンを還元させて構造式ＩＩＩの化合物を得る。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照）。
当業者であれば、スキームＩＩの第１の工程におけるアニオン添加によって生成されるヒドロキシ部分は、必要又は要望に応じて還元工程の前又は後に標準条件下で保護され得ることが認識されるであろう。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照）。必要な陰イオンを、適切に置換されたニトロアルカンを低温にて適切な塩基で処置することによって調製する。必要な適切に置換されたニトロエタンアルカン類は、市販から入手又は市販の出発材料から調製してもよい。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｋｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照）。構造式（ｉｉｉ）のアルデヒドは、本発明の更なる実施形態を示す。
【００６８】
Ｒ２が適切に置換されたベンジル基である場合、以下のスキームにおいて記載されているように、必要なニトロアルカンを実質的に調製してもよい（ここで、可変要素Ｒ２及びＲ２’に定義されるように、Ｘ’、Ｘ’’、及びＸ’’’はベンジル部分のフェニル基との任意の置換基である）。
【００６９】
スキームＩＩＩ
【化１７】
2008513539.tif 000019
適切に置換されたベンズアルデヒドを、適切な塩基の存在下でニトロメタンと反応させ、対応する１−ニトロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタンを得る。所望の１−ニトロ−２−フェニルエタンを得るために、分子は脱水され、標準条件下で還元して対応する二重結合となる。当業者であれば、ニトロメタンの付加及び脱水は、用いる反応条件によって、一工程で自然に起こり得ることが認識されるであろう。
【００７０】
必要なアルデヒド（ｉｉｉ）を、当業者にとって周知の標準の合成方法論によって調製してもよい。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｋｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照）。特定のアルデヒドを、以下のスキームに記載されるように調製してもよい（ここで、Ｒ９及びＲ１１は上記で定義される通りであり、Ｒ１２’は酸素保護基である）。
【００７１】
スキームＩＶ
【化１８】
2008513539.tif 000020
適切に保護されたセリノール（ｖ）（Ｎｏｖａｃｈｅｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３７，  １７４３−１７４６（１９９６））を、適切なハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ヨードスクシイミドの存在下においてビニルエーテル（ｖｉ）と反応させてヨード誘導体（ｖｉｉ）を得る。本ヨード誘導体を、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理して環式化合物（ｖｉｉｉ）を得る。保護されたアルコールを脱保護して、アルコール（ｉｘ）得る。次に、標準条件の下で酸化して対応するアルデヒド（ｉｉｉａ）を得る。式（ｉｉｉｂ）の化合物を、１，１−ジフェニルエチレンをビニルエーテル（ｖ）で置換して調製してもよい。
【００７２】
更にアルデヒドを、以下のスキームに記載されるように調製してもよい（ここで、Ｒ９及びＲ１１は上記で定義される通りであり、Ｒ４’はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２’は酸素保護基である）。
【００７３】
スキームＶ
【化１９】
2008513539.tif 000021
保護されたセリノール（ｘ）を、酸の存在下で適切なα，α−二置換ケトン（ｘｉ）で縮合する。得られたイミン又はエナミンを、適切な水素化還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して対応するアミン（ｘｉｉ）を得る。その後、本アミンは、適切な酸、例えば、ショウノウスルホン酸の存在下で環化してモルホリン（ｘｉｉｉ）を得る。モルホリンの窒素を標準条件の下で保護して中間体（ｘｉｖ）を得て、次に、Ｏ−脱保護してアルコール（ｘｖ）を得て、前記のスキームで記載されるように酸化して所望のアルデヒド（ｉｉｉｃ）を得る。
【００７４】
式（ｉｉｉ）更なるアルデヒドを、以下のスキームに記載されるように調製してもよい（ここで、Ｒ９及びＲ１１は上記で定義される通りであり、Ｒ１２’は酸素保護基である）。
【００７５】
スキームＶＩ
【化２０】
2008513539.tif 000022
保護したセリノール（ｘ）を適切なエポキシド又はｐ−トルエンスルホナートエステルと反応させ、ジオール（ｘｖｉ）を得る。アミン部分を標準条件下で保護し、得られた中間体（ｘｖｉｉ）を、トリ−ｎ−ブチルホスフィンの存在下で、脱水剤、例えば、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はＮ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミドと反応させて保護されたモルホリン（ｘｖｉｉｉ）を得る。次いで、この中間体をＯ−脱保護してアルコール（ｘｉｘ）を得て、次に、前のスキームにて説明したように酸化して所望のアルデヒド（ｉｉｉｄ）を得る。
【００７６】
あるいは、当業者であれば、モルホリン環を式ＶのアミノアルコールにスキームＩＶ、Ｖ、及び、ＶＩで記載されている合成方法論を適用して形成するように、式Ｉの化合物を調製してもよいことが認識されるであろう。ここで、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ１１’、及びＲ１２’は、上記で定義される通りであり、Ｒ１１は、それぞれにおいて独立して窒素保護基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２’、及びＲ１２’は、上記で定義される通りであり、Ｒ１１’は、水素又は窒素保護基のいずれかである。
【化２１】
2008513539.tif 000023
必要なアミノアルコールＶ及びＶＩを、上記で定義されるように調製してもよい（可変要素Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ１１、Ｒ１１’、及びＲ１２’は、以下のスキームにおいて定義されるとおりである）。
【００７７】
スキームＶＩＩ
【化２２】
2008513539.tif 000024
適切に置換されたニトロメタンを、適切な溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）において、適切な塩基（好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下で、Ｎ−保護された４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン（ｘｘ）と反応させてニトロ誘導体（ｘｘｉ）を得る。使用される塩基の量は重要ではなく、特定の環境に従って過剰量又は触媒量であってよい。好ましくは、５０モル％が使用される。ニトロ基を、塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下で水素化ホウ素ナトリウム等の標準の還元状態下で還元して、対応するアミン（ｘｘｉｉ）を得る。上記のようにアミン（ｘｘｉｉ）を適切なカルボン酸又はカルボン酸等量と反応させ、所望のアミド（ｘｘｉｉｉ）を得る。ヒドロキシ基を標準条件下で酸素保護基によって保護して、保護されたアルコール（ｘｘｉｖ）を得る。次いで、オキサゾリジン環を、標準条件下で加水分解してアミノアルコールＶＩを得る。あるいは、アミン中間体（ｘｘｉｉ）を連続、又は好適に完全に保護してもよく、例えば、水酸基及びアミノ基を、適切なベンジル保護基で完全に保護して中間体（ｘｘｖ）を得てもよい。次いで、オキサゾリジン環を、加水分解してアミノアルコールＶを得る。当業者は、オキサゾリジンの窒素における保護基を、開環工程と同じ工程又は式Ｖ及びＶＩ（ここで、Ｒ１１’は、水素である）のアミノアルコールを得る別の工程において、必要又は要望に応じて除去してもよいことが認識されるであろう。必要なホルミルオキサゾリジン類（ｘｘ）は、市販から入手又は標準の合成的技法によって調製され得る。
【００７８】
Ｏｋｉｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １２４，  １５９０−１５９１（２００２）に記載され、以下のスキームにおいて例示される（ここで、Ｒ９は上記で定義されるとおりである）通り、必要なビニルエーテル（ｖｉ）を実質的に適切なアルコールから調製する。
【００７９】
スキームＶＩＩＩ
【化２３】
2008513539.tif 000025
適切なアルコールを、適切な溶媒、一般的に、高温のトルエンにおいて、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体の存在下で、酢酸ビニル及び炭酸ナトリウムと反応させて、ビニルエーテル（ｖｉ）を得る。必要なアルコールを、市販から入手又は標準の合成的技法によって調製してもよい。
【００８０】
以下のスキームにおいて図示されるように、アミノアルコール中間体Ｖ（ａ）を、式Ｉの特定の化合物（Ｒ２’、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２’は上記で定義される通りである）を調製するのに有用な更なる中間体に転換してもよい。可変要素Ｒ１１、窒素保護基が、以下のスキームにおける構造において複数存在する場合、それぞれにおいて、独立して選択されることが理解される。
【００８１】
スキームＩＸ
【化２４】
2008513539.tif 000026
アミノアルコールＶ（ａ）を、適切に置換されたエポキシドと反応させ、次いで、その付加物を、標準条件下で適切な窒素保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護して、中間体（ｘｘｖｉ）を得る。このジオール中間体を、上記のように脱水剤で処理して、保護されたモルホリン（ｘｘｖｉｉ）を得る。この中間体を、選択的に又は完全に脱保護して中間体ＩＩＩ（ａ）又はＩＩＩ（ｂ）を得てもよい。次いで、これらの中間体を用いて、上記のスキームに記載される脱保護及びアミド形成の合成技法式Ｉを使用し、式Ｉの更なる化合物を調製してもよい。このスキームの最初の有用な変形は、部分（Ｒ９）の代わりに酸素保護基（Ｒ１２’）を有する適切に置換されたエポキシドで開始することである。次いて、この保護基を、式Ｉの化合物の合成において、あらゆる好都合な位置で除去してヒドロキシ部分を得て、次に、標準条件下で置換して式Ｉの更なる化合物を得てもよい。
【００８２】
本発明の化合物の調製のために有用な式（ｉｉｉ）の更なるアルデヒドを、以下のスキームにて図示されるように調製してもよい（Ｒ１１及びＲ１２は上記で定義され、Ｒ３’’及びＲ４’は独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）。
【００８３】
スキームＸ
【化２５】
2008513539.tif 000027
適切に置換されたセリノール（ｘ）（Ｎｏｖａｃｈｅｋ、他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ会報、３７、１７４３−１７４６（１９９６））を、Ｌａｉ（合成、１２２−１２３（１９８４））に記載されるように、実質的に水酸化ナトリウムの存在下で、適切なケトン及びクロロホルムと反応させてヒドロキシカルボン酸塩（ｘｘｖｉｉｉ）を得る。次いで、ヒドロキシカルボキシレートを、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）との反応によって、標準のエステル形成の状態下で処理し、次いで、標準条件下で窒素を保護してラクトン（ｘｘｉｘ）を調製する。カルボニルを、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）、及び、適切な試薬でアルキル化される対応するアルコキシド等の水素化還元剤との反応によって還元してエーテル（ｘｘｘ）を得る。次いで、第一級アルコールを、必要に応じて脱保護し、上記のように酸化してアルデヒド（ｉｉｉｆ）を得る。類似の方法において、適切に保護されたセリノール（ｘ）を適切なトリフレートと反応させ、次にアミン保護を行なってヒドロキシエステル（ｘｘｘｉ）を得る。ヒドロキシ基を、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）との反応によって脱プロトン化してラクトン（ｘｘｘｉｉ）を形成する。カルボニルを還元してアルキル化し、上記のようにエーテル（ｘｘｘｉｉｉ）を得て、次いで、保護されたアルコールを、必要に応じて脱保護して酸化し、アルデヒド（ｉｉｉｅ）を得る。当業者であれば、これらの工程の順序を必要又は要望に応じて変更してもよいことが認識されるであろう。また、当業者であれば、式Ｉの化合物を得るために、上記のスキームに記載される合成方法論が、中間体Ｖ又はＶＩに適用されることが認識されるであろう。
【００８４】
式Ｉの更なる化合物の調製に有用な中間体を、次のスキームに示したように調製してもよく、ここでＲ２’、Ｒ５、Ｒ３’’、Ｒ１１及びＲ１２’は、上記に定義したとおりである。可変要素Ｒ１１、窒素保護基が、以下のスキームにおける構造において複数存在する場合、それぞれにおいて、独立して選択されることが理解される。
【００８５】
スキームＸＩ
【化２６】
2008513539.tif 000028
中間体アミノアルコールＶ（ａ）を多くの合成系で反応させ、式Ｉの化合物を調製するのに有用な、反応が進んだ中間体を得てもよい。例えば、アミノアルコールＶ（ａ）を適切に置換されたハロ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸メチル又はブロモ酢酸エチルで処理し、置換されたモルホリノン（ｘｘｘｉｖ）を得てもよい。この中間体を標準条件下でアルキル化して、対応するα−置換された中間体（ｘｘｘｖ）を得てもよい。あるいは、Ｖ（ａ）を適切に置換されたトリフレートと反応させ、式（ｘｘｘｖ）の中間体を直接得てもよい。また、アミノアルコールＶ（ａ）を、適切に置換されたアセチル化合物で処理してケトアルコール（ｘｘｘｖｉ）を得てもよい。このケトアルコールを標準条件下において処理して、ヘミケタール（ｘｘｘｖｉｉ）を得る。また、アミノアルコールＶ（ａ）を、オキシラン−２−カルボン酸カリウム塩（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ７５，  ３７−４３）と結合させて対応するアミドアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）を得る。適切な塩基、例えばカリウムヘキサメチルジシラザン又は水素化カリウムでこの中間体を処理して、置換されたモルホリン（ｘｘｘｉｘ）を得て、次いで、標準条件下において官能化、又はアミドカルボニルを標準条件下で還元して中間対（ｘｌ）得る。中間体（ｘｘｘｉｖ）（ｘｘｘｖ）（ｘｘｘｖｉｉ）、及び（ｘｌ）は、本発明の更なる実施形態であって、当業者にとって周知の標準の官能基転換条件に従い、次いで、上記の脱保護及び共役反応が行なわれ得る。（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｗｉｌｋｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８５）を参照）。
【００８６】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロでアルキル鎖において任意に更に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基部分で置換されるベンジルである）を、以下のスキームにおいて記述されるように調製してもよい。ここで、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記で定義される通りであり、Ｒ１３はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は３個以下のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は水素又はフルオロである。
【００８７】
スキームＸＩＩ
【化２７】
2008513539.tif 000029
フェノールＩＩ（ｂ）を、カルボン酸セシウム等の適切な塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル等の適切なアルキル化試薬と反応させて中間体ＩＩ（ｃ）を得る。次いで、上記の通り、この中間体を標準条件下において脱保護して式Ｉ（ｂ）の化合物を得る。必要又は要望に応じて、脱保護された化合物を、標準条件下において薬理学的に許容できる塩に転換してもよい。式ＩＩ（ｂ）、ＩＩ（ｃ）、及び、Ｉ（ｂ）の化合物は、本発明の好ましい実施形態を示す。
【００８８】
調製１
３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
室温で、ニトロメタン（２００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の炭酸カリウム（３０ｇ）及び３，５−ジフルオロベンズアルデヒド懸濁液（２００ｇ）に添加する。室温で一晩撹拌し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗製油（３３０ｇ）として所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用する。
【００８９】
１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン
３０分かけて無水酢酸（１６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（３３０ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８ｇ）溶液に添加し、その反応混合物を一晩撹拌する。ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈して、２％の塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮する。粗製物をヘキサンで洗浄し、所望の化合物を得る（２２０ｇ）。
【００９０】
３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン
温度を３０℃未満に保つために水浴を使用して室温で、１．５時間、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ）を、ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）及び酢酸（８０ｍＬ）混合物中の１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロビニル）−ベンゼン溶液（１００ｇ）に分割して添加する。酢酸エチル（１０００ｍＬ）によって希釈し、水（６００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×６００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し、精製して（３：９７酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィー）、標記化合物、淡黄色液体を生じさせる（６３ｇ，６２％）。
【００９１】
調製２
１−フルオロ−２−（２−ビニルオキシエチル）−ベンゼン
窒素雰囲気の下において、２−（２−フルオロフェニル）−エタノール（３．０８ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（４ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２２ｍＬ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１５５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、還流コンデンサーによって取付けた乾燥した丸底フラスコにおいて混合する。得られた混合物を９５℃で５時間加熱する。室温にその反応混合物を冷却する。収集された固体をヘキサンで洗浄しながら合成されたスラリーを真空除去して、無機沈殿物を取り除く。濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ヘキサンで溶離）、黄色の油状の標記化合物を得る（２．６４，７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，  ２Ｈ），６．４６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），４．２０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），４．０１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），３．９１（ａｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．０２（ａｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００９２】
調製２に記載されるように、調製３−２０のビニルエーテルを、実質的に調製してもよい。
【表１】
2008513539.tif 000030
【００９３】
調製２１
３，３−ジメチル−１−ビニルオキシブタン
室温において、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．３９ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタン−１−オール（３．００ｇ，２９．３５ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（１０．１１ｇ，１１７．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．８７ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）に添加する。窒素下で１２時間沸騰する。室温に冷却して、濾過する。濾液を蒸留して、約１２５℃−１３０℃で沸騰させながら画分を収集する。シリカゲルパッドを介してヘキサンで洗浄して濃縮し、標記化合物を得る。
【００９４】
調製２２
３−メチル−１−ビニルオキシブタン
調製２１に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよく、分別蒸留して単離（約１１０℃から１１５℃で沸騰させながら画分を収集する）し、次いで、シリカゲルパッドを介してヘキサンで洗浄してもよい。
【００９５】
調製２３
２，２−ジメチル−１−ビニルオキシプロパン
窒素下において、エチルビニルエーテル（１９．７１ｇ，２７３．４０ｍｍｏｌ）において、２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２．４１ｇ，２７．３４ｍｍｏｌ）及び水銀（ＩＩ）トリフルオロ酢酸塩（１．１７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を２時間沸騰させる。約１０ｍＬに濃縮する。ペンタンで希釈する。１０％炭酸カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、ペンタンで溶離）して標記化合物を得る。
【００９６】
調製２３に記載されるように、調製２４−４４のビニルエーテルを、実質的に調製してもよい。
【表２】
2008513539.tif 000031
【００９７】
調製４５
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルブチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2008513539.tif 000032
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥したテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（１．６０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（１．４０ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を溶解し、１部のテトラヒドロフラン（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を添加する。得られた混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。水と共に混合物を急速で撹拌し、次いで、少量の飽和塩化ナトリウム水溶液を添加する。水相を除去し、再度、水（２回）次に飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄する。硫酸マグネシウム（硫酸マグネシウム）で有機溶液を乾燥させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して約８０：２０のジアステレオマーの混合物として結合生成物を得る（２．４５ｇ，８４％）。ジアステレオマー混合物を再結晶して主要な異性体をジクロロメタン（ジクロロメタン）／ヘキサン又はジエチルエーテル／ヘキサン）から単離し、白色の結晶質固体として１．２６ｇの所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ４３９．３  ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｎａ］
【００９８】
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ，  ２．７１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５８ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（３０ｍｌ）において混合し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１分かけて添加する。得られた混合物を撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）を添加する。残渣を濃縮して、酢酸エチルに溶解する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで黒い溶液を濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄する。水（２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で濾液を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色固体（９２０ｍｇ，９５％）として所望の化合物を得る。
【００９９】
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下において、乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を溶解する。得られた溶液に、トリエチルアミン（４００μｌ、２．８７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３５μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）に添加する。１時間後、酢酸エチルで希釈し、水（２回）、０．１Ｎ塩酸、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜７０：３０酢酸エチル：ヘキサンで溶出）し、白色の固体として所望の化合物を得る（７３８ｍｇ，７２％収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ４５１．２  ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｎａ］
【０１００】
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下において、乾燥したテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）に（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を懸濁し、水素化ナトリウムＮａＨ（鉱油中６０％重量分散、１．１７ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を３０分撹拌し、ヨウ化ナトリウム（６００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．７ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を連続して添加する。得られた混合物を２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物を添加してクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水相を除去する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（４．９６ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ５１９．２  ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１０１】
加水分解
メタノール（１００ｍＬ）に（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９６ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を溶解する。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏＬ）及び水（１５０μＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を５．５時間加熱還流し、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜９０：１０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の標記化合物を得る（３．４８ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ４７９．４ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１０２】
調製４６
（ａ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2008513539.tif 000033
（ａ）
【化３０】
2008513539.tif 000034
（ｂ）
【０１０３】
｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−ヨード−エトキシメチル］−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2008513539.tif 000035
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチル−１−ビニルオキシブタン（０．１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、室温において、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２７ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加する。油浴において８０℃で２時間４５分加熱する。室温に冷却して、酢酸エチルで希釈して、水又は１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液）で洗浄し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、標記化合物（０．５５７ｇ，７０％収量）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ７３３．４ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１０４】
環化
｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−（３，３−ジメチルブトキシ）−２−ヨード−エトキシメチル］−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に溶解し、室温で、水素化ナトリウム（０．０６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加する。油浴において５５℃で８０分間加熱する。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出して、１Ｎ塩化リチウム又は水のいずれかと飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して以下を得る。
（ａ）極性のより低いジアステレオマー、０．１８６ｇ，４３％収量。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６０５．５［Ｍ＋Ｈ］、及び
（ｂ）極性のより高いジアステレオマー、０．１８２ｇ，４２％収量。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６０５．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１０５】
実質的に調製４６に記載されるように、調製４７−１０７の化合物を調製してもよい。
【表３】
2008513539.tif 000036
【表４】
2008513539.tif 000037
【表５】
2008513539.tif 000038
【表６】
2008513539.tif 000039
【表７】
2008513539.tif 000040
【表８】
2008513539.tif 000041
【表９】
2008513539.tif 000042
【表１０】
2008513539.tif 000043
【表１１】
2008513539.tif 000044
【表１２】
2008513539.tif 000045
【表１３】
2008513539.tif 000046
【表１４】
2008513539.tif 000047
【０１０６】
調製９８
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び炭素中の１０％パラジウム（０．１８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）において室温の水素化で１４時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して濃縮し、標記化合物（０．１４８ｇ，９９．４％収量）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ］
【０１０７】
調製９８に記載されるように、調製９９−１６４  の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１５】
2008513539.tif 000048
【表１６】
2008513539.tif 000049
【表１７】
2008513539.tif 000050
【表１８】
2008513539.tif 000051
【表１９】
2008513539.tif 000052
【表２０】
2008513539.tif 000053
【表２１】
2008513539.tif 000054
【表２２】
2008513539.tif 000055
【表２３】
2008513539.tif 000056
【表２４】
2008513539.tif 000057
【表２５】
2008513539.tif 000058
【表２６】
2008513539.tif 000059
【表２７】
2008513539.tif 000060
【０１０８】
調製１６５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−シクロペンチルプロポキシ）−モルホリン−３−イル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−エチル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
窒素下において、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ベンジルオキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−シクロペンチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、適切なトリフルオロ酢酸に溶解する。２０分後、ジクロロメタンで反応混合物を希釈し、回転乾燥機においてその反応混合物を４回濃縮し、ベンゼンで希釈して再度濃縮する。残渣を真空乾燥して標記生成物を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ５３１．２  ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１０９】
調製１６６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−（１−エトキシ−２−ヨードエトキシメチル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）及びエチルビニルエーテル（０．２０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７３５ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で７２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１００：０〜１０：９０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）して所望の化合物を得る（４６２ｍｇ，３４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０４．４＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１１０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（０．０４４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の［２−（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−（１−エトキシ−２−ヨードエトキシメチル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６２ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）に室温で添加する。約５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルに注ぐ。水、１Ｎ塩化リチウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１００：０〜１：１ヘキサン：酢酸エチル溶離）２種類のジアステレオマーの混合物を得る。極性のより高いジアステレオマーが所望の化合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．６９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．９８−３．４５（ｍ，  ８Ｈ），３．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），１．４６（ｓ，  ９Ｈ），１．２２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），０．８９（ｓ，  ９Ｈ），０．０７（ｓ，  ６Ｈ）
【０１１１】
（２Ｓ，５Ｓ）−２−エトキシ−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ，１．０４ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。室温において４５分撹拌し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、所望の化合物（２５２ｍｇ，９２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．６９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），３．８８−３．６６（ｍ，  ４Ｈ），３．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，  １Ｈ），３．２０（ｄ，  Ｊ  ＝  １４Ｈｚ，  １Ｈ），１．４７（ｓ，  ９Ｈ），１．２２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０１１２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．２８３ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−２−エトキシ−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４５ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加する。室温で４時間撹拌して、５０ｍＬの１０：９０酢酸エチル：ヘキサンに注ぐ。水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に残渣を溶解し、３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン（０．１３４ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を添加する。氷水浴で冷却し、同時にテトラブチルフッ化アンモニウム（０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。３０分撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）を含む冷水に注ぐ。酢酸エチルで残渣を抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、１００：０〜７０：３０酢酸ヘキサン：エチルで溶離）、所望の化合物を得る（１５９ｍｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４５．２  ＝［Ｍ−Ｈ］
【０１１３】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０６３ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で分割して添加し、３０分間撹拌する。水（約３ｍＬ）を添加し、濃縮する。酢酸エチルで希釈して、濾過剤で濾過する。酢酸エチルと水との間に分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、及び濃縮して白色の固体として標記化合物を得る（９５ｍｇ，７０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４１７．３  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０１１４】
調製１６７
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−ブチリルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2008513539.tif 000061
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（２．２６ｇ，５６．４７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０．５３ｇ，６１．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９７ｇ，１０．２７ｍｍｏｌ）に室温で添加する。８５℃で１４時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルに注ぐ。水、１Ｎ塩化リチウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０ジエチルエーテル：ヘキサンで溶離）し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ６５８  ＝［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
乾燥ジオキサン（１６ｍＬ）に４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を溶解する。その溶液に、１，４−ジオキサン（３２．２ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加して３時間撹拌する。濃縮し、白色固体として所望の生成物の塩酸塩を得る（２．１７ｇ，１００％）。酢酸エチル（１５０ｍＬ）において固体をスラリー化し、飽和炭化水素ナトリウム（１００ｍＬ）で激しく撹拌する。層を分離して乾燥（硫酸マグネシウム）し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
酪酸（Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステル
密封管において窒素洗浄しながら、エタノール（１１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１．１７ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をスラリー化する。酪酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル（０．９６ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、管を密閉して、８５℃で３時間加熱する。濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１．２５％〜３．７５％［２Ｍアンモニア中のメタノール／ジクロロメタン］で溶離）し、白色の泡状の異性体の混合物として所望の化合物を得る（１．０７ｇ，７１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
酪酸（Ｒ）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−ヒドロキシプロピルエステル
酪酸（Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステルの混合物（１．０６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン）（２．５ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５８７ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加して、３．５日間撹拌する。水（６０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で混合物を抽出する。水及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で有機層（６０ｍＬ）を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５〜４５：６５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（４７９ｍｇ，３９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ブチリルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴンガスを充填した丸底フラスコ内で、乾燥ベンゼン（４．５ｍＬ）に酪酸（Ｒ）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルブチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（３６７ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を溶解する。トリブチルホスフィン（０．１８０ｍＬ，０．７２４ｍｍｏｌ）添加後、テトラメチルアゾジカルボキサミド（１２５ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加する。得られたスラリーを一晩激しく撹拌する。濃縮して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５〜２０：８０ジエーテルエーテル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（３０２ｍｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−ブチリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ブチリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２９ｍＬ）に溶解する。炭素中の２０％水酸化パラジウム（３３０ｍｇ）を添加し、１気圧の水素ガス下で４８時間撹拌する。濾過剤で濾過して、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、白色の泡状の所望の化合物を得る（１８８ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
アミド形成
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−ブチリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８７ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０５５ｍＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を３時間撹拌する。濾過剤で混合物を濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０〜６０：４０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、白色の泡状の所望の化合物を得る（１２５ｍｇ，６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４１５［Ｍ−１００＋Ｈ］＋
【０１２１】
調製１６８
【化３３】
2008513539.tif 000062
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（４−ブトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン  ４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−フェノール
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８．４ｇ，１５．０７ｍｍｏｌ）を溶解する。ニトロメタン（４２ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴において冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１５１ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。ジエチルエーテル（３×）で洗浄して水溶液を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、シリカゲルのパッドで濾過して濃縮する。高温の約５％の酢酸エチルを含むジクロロメタンで残渣を懸濁し、冷却して固体を濾過する。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して濾液を精製し、５：９５酢酸エチル：ジクロロメタン溶離する。ジクロロメタンの粉砕からの固体と精製された濾液とを混合して所望の化合物を得る（２４．８８ｇ，９０％全収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ３．１５５（ｂｓ，  ２Ｈ）；  ４．５０（ｍ，  ２Ｈ）；  ５．３４０（ｄｄ，  １Ｈ）；  ６．７７７（ｍ，  １Ｈ）；  ６．８４５（ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２０１（ｔ，  １Ｈ）
【０１２２】
酢酸  ３−（２−ニトロビニル）−フェニルエステル
３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−フェノール（２２．３ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３．３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（スプレー乾燥）（７．１ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１１５ｍＬ，１．２１８ｍｏｌ）に添加する。１時間撹拌する。氷浴で冷却し、氷水（４００ｍＬ）に注き、１５分間撹拌する。水溶液を移し、酢酸エチルで（２回）抽出する。その固体と抽出物を混合し、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５ヘキサン：ジクロロメタン〜１００％ジクロロメタンで溶離）してオレンジ色の油状の所望の化合物を得る（２５．５６ｇ，９１％）。
【０１２３】
酢酸  ３−（２−ニトロエチル）−フェニルエステル
酢酸  ３−（２−ニトロビニル）−フェニルエステル（２５．５６ｇ，１２３．３８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５７５ｍＬ）に溶解する。機械的に攪拌しながら、シリカゲル（２４７ｇ，２ｇ／ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（３７０ｍＬ）を添加する。水素化ホウ素ナトリウム（１８．６７ｇ，４９３．５ｍｍｏｌ）を分割して１０分かけて添加する。室温で１時間撹拌する。１Ｎ塩酸（１３０ｍＬ）で２０分かけてクエンチし、１５分間の室温で撹拌する。固体を濾過して、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で濾液を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、次の工程で直接使用される、還元された出発原料によって汚染された粗フェノール中間体を得る。ピリジン（７５ｍＬ）に粗中間体（２３．１４ｇ，約１１０ｍｍｏｌ）を溶解し、氷浴で冷却し、無水酢酸（４．１ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌する。約２０℃で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、低温の１Ｎ塩酸（４×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮する。その水溶液を酢酸エチルで洗浄して抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮する。両方の生成物を混合して、オレンジ色の油状の所望の化合物を得る（２５．５５ｇ，９９％全収量）。
【０１２４】
４−（Ｒ）−［３−（３−アセトキシフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸  ３−（２−ニトロエチル）−フェニルエステル（２５．５３ｇ，１２１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレート（Ｇａｒｄｎｅｒのアルデヒド）（２２．３８ｇ，９７．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。氷浴で冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（９８ｍＬ，９８ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加し、１５分間撹拌する。氷水（２．７Ｌ）に注いで、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、シリカゲルのパッドで濾過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、５：９５酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離し、次いで、ヘキサン／ジクロロメタンを用いて２回結晶化し、所望の化合物を得る（１８．３７２ｇ，４３％全収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４３７［Ｍ−Ｈ］
【０１２５】
４−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化ニッケル（ＩＩ）（６．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（９００ｍＬ）中の４−（Ｒ）−［３−（３−アセトキシフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３７ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．３４ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ）を分割して８分かけて添加する。１０分間撹拌し、濃縮する。酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に残渣を分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、洗浄水を混合した水溶液を酢酸エチルで洗浄して抽出する。有機層を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、未精製の泡状の所望の化合物を得る。酢酸エチルでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキを懸濁し、濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］
【０１２６】
４−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリカプリルメチルアンモニウムクロリド（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６）（４．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）（５．７ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．４５ｇ，未精製）に添加する。９５％水素化ナトリウム（２．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、１０分間撹拌する。臭化ベンジル（１３．４ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４０分間加熱して濃縮する。テトラヒドロフラン（約５ｍＬ）に９５％より多い水素化ナトリウム（５．４ｇ，２２５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２７ｍＬ，２２５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で一晩撹拌する。酢酸エチルで希釈し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチルで洗浄して水溶液を抽出し、有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、２度精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して、オレンジ色の残渣として所望の化合物を得る（１６．０１ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７２７［Ｍ＋Ｈ］
【０１２７】
２−（Ｒ）−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−オール
４−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素に溶解し、３０分間撹拌する。水（６５ｍＬ）を添加し、１８時間撹拌する。炭化水素ナトリウム（５０ｇ）及び水（約５０ｍＬ）をゆっくりと添加する。酢酸エチルで抽出して、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過して濃縮し、未精製の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］
【０１２８】
３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−（Ｒ）−オール
３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−（Ｒ）−メチル−エチルアミノ］−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−（Ｒ）−オール
３オングストロームの分子篩（３．４ｇ，０．１５５ｇ／ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の２−（Ｒ）−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−オール（１２．７５ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ）、１，１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン（９．３ｍＬ，３４．７７ｍｍｏｌ）及びピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）（０．５４５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ管において１８時間還流する。冷却し、濾過し、その固体を乾燥メタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。氷浴で冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ，８６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、氷酢酸（２．５ｍＬ，４３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２．５時間撹拌する。その反応物を音波破砕して溶解性を増加させる。濾過し、メタノールで洗浄し、水（１５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して、１０分間撹拌する。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。酢酸エチルで洗浄して洗浄液を抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン／ジクロロメタンによって溶離して２つの異性体に分離し、２つの所望の化合物３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−（Ｒ）−オール（２．９１１ｇ，１７％）及び３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−（Ｒ）−メチル−エチルアミノ］−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−（Ｒ）−オール（２．１６７ｇ，１２％）を得る。
【０１２９】
（Ｓ）−ジベンジル−｛２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−（Ｒ）−［６−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（Ｒ）−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノペンタン−１−（Ｒ）−オール（２．９１ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４ｍＬ，１０．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で１０分間加熱する。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物を得る（１．８０６ｇ，７０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］
【０１３０】
５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｒ）−ジベンジルアミノプロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１３μＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ジベンジル−｛２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−（Ｒ）−［６−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−（Ｒ）−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（１．６６４ｇ，２．３３５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃で１８時間加熱する。１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（１．３８ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝８１３［Ｍ＋Ｈ］
【０１３１】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｒ）−ジベンジルアミノプロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（約５０ｍＬ）に溶解する。炭素（４ｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加し、４０℃における５０ｐｓｉ水素ガスにおいて１８時間水素化する。濾過して濃縮し、所望の化合物を得る（８０２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］
【０１３２】
５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（３２０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。２．５時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物を得る（２９２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］
【０１３３】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３−ブトキシフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモブタン（６μＬ、５５．６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０μＬ）中の５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（Ｓ）−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ，５０．５  μｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（３３ｍｇ，１．０１μｍｏｌ）の溶液に添加する。６０℃で３時間加熱する。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜８５：１５酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）して標記化合物を得る（２８．５ｍｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］
【０１３４】
適切なアルキルブロマイドを使用し、調製１６８に記載されるように、調製１６９−１８３の化合物を実質的に調製してもよい。
【表２８】
2008513539.tif 000063
【表２９】
2008513539.tif 000064
【表３０】
2008513539.tif 000065
【表３１】
2008513539.tif 000066
＊５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｒ）−ジベンジルアミノプロピル］−２−（Ｒ）−（シクロヘキシルメトキシ）−ｌモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、調整１６８に記載されるように調製される。
【０１３５】
調製１８４
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルエステル
イソブチルマグネシウムブロマイド（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，ジエチルエーテルにおいて２Ｍ）を、テトラクロロ銅酸リチウム（４．４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中０．１Ｍ）の溶液に５分かけて滴下し、−３５〜−４０℃に冷却する。（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（１．６７４ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、−４０℃まで冷却し、撹拌するグリニャール反応フラスコにカニューレを挿入する。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、上澄液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、水に注ぎ、十分に撹拌する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、所望の化合物を得る（１．６７１１ｇ，７５％）。
【０１３６】
１−［２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルブチルアミノ］−５−メチルヘキサン−２−（Ｓ）−オール
炭酸カリウム（５５５ｍｇ，４．０１３ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（４．５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−（Ｒ）−オール（１．０３６６ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸  ２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルエステル（１．０３７ｇ，２．００６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。密封容器において、８０℃で４８時間加熱する。酢酸エチル及び水の間に分離し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物（６７２ｍｇ，５３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］
【０１３７】
［２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルブチル］−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−［２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルブチルアミノ］−５−メチルヘキサン−２−（Ｓ）−オール（６７２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。２０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン（６．５μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ，５０重量％）を添加し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２３６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、７２時間撹拌する。層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。メタノールに溶解し、更にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４８０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で週末にかけて撹拌する。濃縮し、シリカゲルで精製し、１０：９０〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る（２９２ｍｇ）。
【０１３８】
５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルブチル］−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ，３４７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３ｍＬ）に溶解する。反応混合物を脱酸素する。トリブチルホスフィン（１３０μＬ、５２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（８９．５ｍｇ，５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間撹拌する。脱酸素されたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、更にトリブチルホスフェート（１３０μＬ）、更にＴＭＡＤ（９０ｍｇ）を添加し、１．５時間撹拌する。濾過し、ヘキサンですすぎ、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物を得る（１９１．７ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］
【０１３９】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８７．７ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。炭素（１００ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムを添加し、１気圧の水素ガスにおいて１８時間水素化する。更に炭素中の２０％水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を添加し、１気圧の水素ガスにおいて５時間水素化する。濾過して濃縮し、所望の化合物を得る（１０７．８ｍｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］
【０１４０】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（２５μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で１８時間撹拌する。濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、８０：２０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）し、２つの標記化合物５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４１ｇ，５９％）及び５−（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（３−メチルブチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．１ｍｇ，２２％）に分離する。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０７［Ｍ＋Ｎａ］
【０１４１】
ネオペンチルマグネシウムブロマイド及び３，３−ジメチルブタン−マグネシウムブロマイド（Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈ，  ６８，  １０４，（１９８９））を使用し、調製１８４に記載されるように、調製１８５−１８６の化合物を実質的にそれぞれ調製してもよい。
【表３２】
2008513539.tif 000067
【０１４２】
調製１８７
（Ｓ）−ジベンジル−［２−（４−（Ｒ）−ベンジルモルホリン−３−イル）−２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−エチル］−アミン
３−ベンジルアミノ−４−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ヘキサン−１−（Ｒ）−オール
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−４−無水ベンゼン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−（Ｒ）−オール（４．６０ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２．５ｇ）を添加し、次いで、４オングストロームの分子篩（２．５ｇ）を添加する。室温で１．５時間撹拌し、濾過して濃縮する。無水エタノール（５ｍＬ）に残渣を溶解し、氷浴において冷却し、３部の水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、室温で一晩撹拌する。１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌する。ジクロロメタン／水を含む分液ロートに注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液（約２０ｍＬ）を使用し、約ｐＨ＝１０に塩基化する。ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、淡黄色の油状の所望の化合物を得る（３．９３ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１４３】
４−ベンジル−５−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−モルホリン−３−オン
３−ベンジルアミノ−４−（Ｒ）−ベンジルオキシ−５−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ヘキサン−１−（Ｒ）−オール（０．６７３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加する。クロロアセチルクロリド（０．０９ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。０℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する（ＪＣＳ  Ｐｅｒｋ  Ｔｒａｎｓ  １，１９８７，５４７）。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮する。ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、６時間加熱還流する。濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濾過し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．３７５ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）＝６４７．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１４４】
（Ｓ）−ジベンジル−［２−（４−（Ｒ）−ベンジルモルホリン−３−イル）−２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−エチル］−アミン
４−ベンジル−５−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−モルホリン−３−オン（０．３０８ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に窒素下で溶解し、０℃まで冷却する。ボラン−硫化ジメチル複合体（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、週末かけて撹拌する（ＪＣＳ  Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．，１，１９８７，５４７）。８滴の水を添加して濃縮する。酢酸エチルに溶解し、水、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させてとかし、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の標題化合物を得る（０．１４３ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳ）＝６３３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１４５】
調製１８８
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、窒素下において０℃まで冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）、次いで、２部の三酸化硫黄−ピリジン（３．４７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２０分間撹拌し、冷浴から除去して全ての固体を溶解させる。氷冷した飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、０．１Ｎクエン酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮して無色の油状の所望の化合物を得る（３．３７ｇ，９２％）。
【０１４６】
１−クロロ−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロビニル）−ベンゼン
氷酢酸（１５ｍＬ）に、３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を溶解する。ニトロメタン（４．１ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．９４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、４時間加熱還流する。冷却して氷上に注ぐ。２Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１ジクロロメタン：ヘキサンで溶離）し、ベージュ色の固体として所望の化合物を得る（２．９７ｇ，５８％）。
【０１４７】
１−クロロ−３−フルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン
室温で水浴において、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び無水エタノール（２．５ｍＬ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加する。次に、１−クロロ−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロビニル）−ベンゼン（１．５ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に滴下し、室温で１時間撹拌する（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｙａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８５，  ８８６−９９７）。氷チップ、氷酢酸（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を添加し、濃縮し、ジクロロメタン／水で希釈する。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１ジクロロメタン：ヘキサンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（１．０７ｇ７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ３．３０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ），４．６２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ），６．８５（ｍ，  １Ｈ），７．０２（ｍ，  ２Ｈ）
【０１４８】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−クロロ−３−フルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（０．３４３ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６２ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．７７ｍＬ，０．７６５ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加し、室温で１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．４５５ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０３．３［Ｍ−Ｈ］
【０１４９】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５５ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、油浴において室温で撹拌する。無水塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１７５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、次いで、３部の水素化ホウ素ナトリウム（０．１７０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、１５分間撹拌する。水（２ｍＬ）、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、及び、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。抽出物を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮して無色の油状の所望の化合物を得る（０．４２８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１５０】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２８ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１３８μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（９１μＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８〜１０：９０メタノール：ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の標記化合物を得る（０．２１２ｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５３９．２［Ｍ＋Ｎａ］
【０１５１】
適切な無水ベンジル及びフォルミルモルホリンを使用し、調製１８８に記載されるように、調製１８９−２０２の化合物を実質的に調製してもよい。
【表３３】
2008513539.tif 000068
【表３４】
2008513539.tif 000069
【表３５】
2008513539.tif 000070
【０１５２】
調製２０３
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエステル
フェニルメチルマグネシウムブロマイド（１４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のテトラクロロ銅酸リチウム（５．５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中０．１Ｍ）の溶液に添加し、−３５  ℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）において１５分間撹拌する（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  ２４５１−２４６０，（１９９８）；  ＪＯＣ，  ５４，  １２９５−１３０４，（１９８９））。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（２．５１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃まで冷却し、グリニヤール溶液へのカニューレで急速に転換する。−３５℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、３５：６５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、無色の油状の所望の化合物を得る（１．７７ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３３８．３［Ｍ＋１８］。
【０１５３】
シクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドを使用して、調製２０３に記載されるように、調製２０４の化合物を実質的に調製してもよい。
【表３６】
2008513539.tif 000071
【０１５４】
調製２０５
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（Ｒ）−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ）−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
密封ガラス圧力容器において、２−（Ｒ）−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（６００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−オキシラン（１７９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（８ｍＬ）に溶解し、８０℃で４日間加熱する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１：９９〜５：９５メタノール：ジクロロメタンで溶離）して所望の化合物を得る（５１０ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６７１．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１５５】
［２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ブチル］−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１９ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（Ｒ）−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ）−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（４２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で一晩中撹拌し、更なるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４ｍＬ）を添加する。更に１日撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、希釈した炭化水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）し、所望の化合物を得る（３１７ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７７１．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１５６】
５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２０ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ジアミド）（１４２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［２−（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルブチル］−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３日間撹拌する。濾過し、酢酸エチルで濾液を希釈し、０．１Ｎ塩酸／飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（２３２ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７５３．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１５７】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭素中の２０％の水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）（２３２ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）中の５−（Ｒ）−［１−（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で一晩中、１気圧の水素ガスで撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮して、更なる精製なしで直接使われる無色油状物として所望の化合物を得る（１３８ｍｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１５８】
５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中５−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（０．０３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１０分間撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、４５：５５〜７０：３０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）して標記化合物（５７ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５４７．２［Ｍ＋Ｎａ］
【０１５９】
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエステルを使用し、調製２２８において記載されように、調製２０６の化合物を実質的に調製してもよい。
【表３７】
2008513539.tif 000072
【０１６０】
調製２０７
５−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−シクロヘキシルブタン−２−（Ｓ）−オール
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（３１７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及び２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−オキシラン（２７０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶解し、密閉ガラス圧力容器において８０℃で一晩加熱する。反応物を濃縮して、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、８：９２〜１０：９０メタノール：クロロホルムで溶離）、所望の化合物を得る（３３６ｍｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１６１】
（２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−シクロヘキシルブタン−２−（Ｓ）−オール（２９２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間撹拌する。氷浴を取り除き、３０分撹拌する。濃縮し、酢酸エチルで希釈し、低温の０．１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２．５：９７．５〜６：９４メタノール：ジクロロメタンで溶離）して所望の化合物を得る（３２５ｍｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５８．３［Ｍ＋Ｎａ］
【０１６２】
５−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３７ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ジアミド）（２５７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（２−（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−（４−シクロヘキシル−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で３時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで濾液を希釈し、０．１Ｎ塩酸／飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０．１％〜３：９７メタノール：ジクロロメタンで溶離）し、無色の油状の所望の化合物を得る（２１５ｍｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３１８．３（Ｍ−ＢＯＣ）
【０１６３】
２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭素中の２０％水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）（９２ｍｇ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中の５−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、パル反応器において４０℃、６０ｐｓｉで１８時間水素化する。濾過して濃縮し、更なる精製なしで使用される所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３５０．３［Ｍ＋Ｎａ］
【０１６４】
２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｒ）−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、１０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）、次いで、三酸化硫黄−ピリジン複合体を添加し、３０分間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、冷水に注ぐ。５％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、更なる精製なしで使用される油状の所望の化合物を得る。
【０１６５】
２（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−フェニル−２−ニトロエタン（９１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｒ）−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に添加する。０℃まで冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフランの１Ｍの溶液０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩冷凍する。酢酸エチルで希釈し、低温の飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２．５：９７．５酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（１５２ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４９９．２［Ｍ＋Ｎａ］
【０１６６】
５−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ニトロ−３−フェニルプロピル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温の油浴に入れる。塩化ニッケル（ＩＩ）（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。３分後、２部の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。水（１ｍＬ）次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチルによって希釈して抽出する（３×３０ｍＬ）。混合した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、白色の固体として更なる精製なしで使用される所望の化合物を得る（１４０ｍｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４７．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１６７】
５−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシル−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（Ｒ）−（２−（Ｓ）−アミノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−（Ｓ）−（２−シクロヘキシルエチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（（０．０５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．０３ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸／飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、４０：６０〜６０：４０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）して標記化合物（８３ｍｇ，５４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１１．２［Ｍ＋Ｎａ］
【０１６８】
調製２０８
２−（エチルメチルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
トランス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸  モノエチルエステル
メタノール（５．２２ｍＬ）中の水酸化ナトリウムペレット（０．５０１ｇ，１２．５３５２ｍｍｏｌ）を、アセトン（３６．９ｍＬ）中のジエチル（Ｅ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸塩（３．００ｍＬ，１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で２４時間撹拌する。水層を５Ｎ塩酸で酸性化して濃縮する。酢酸エチルで残渣をスラリー化し、塩化ナトリウムを濾過して除去し、濃縮して未精製の所望の化合物を得る。
【０１６９】
トランス−２−（メチルプロピルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．４６ｇ，１０．８１１８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．０７ｇ，１０．８１１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の未精製のトランス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸  モノエチルエステル（１．７１ｇ，１０．８１１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分間撹拌する。トリエチルアミン（２．２６ｍＬ，１６．２１７７ｍｍｏｌ）、及び、メチルプロピルアミン（１．１１ｍＬ，１０．８１１８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌する。１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を混合し、０．１Ｎクエン酸水溶液（３０ｍＬ）及び１Ｎ塩化リチウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮し、キシレンで結晶化して所望の化合物を得る（１．０２ｇ，５０％）。
【０１７０】
トランス−２−（メチルプロピルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化リチウム（２５．６ｍＬ，２５．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のトランス−２−（メチルプロピルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ，５．１１９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で２日間激しく撹拌する。濃縮し、水（５０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出する。１Ｎ塩酸（２６ｍＬ）でその水層を酸性化し、ジエチルエーテル（３×１２５ｍＬ）で抽出する。その有機抽出物を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮してラセミ混合体として標記化合物を得る（０．８４ｇ，８９％）。
【０１７１】
フマル酸、及び、メサコン酸を使用し、調製２０８に記載されるように、調製２０９−２１２の化合物を実質的に調製してもよい。
【表３８】
2008513539.tif 000073
【０１７２】
調製２１３
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−フェノキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−フェノキシメチル−オキシラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド（７７．１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．３４７ｇ，１４．４６５ｍｍｏｌ）のスラリーに、フェノール（１．０８９ｇ，１１．５７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌する。３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル（３．００ｇ，１１．５７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌する（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４，  １２９６−１３０４（１９８９））。飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物と混合し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、透明な液体として所望の化合物を得る（１．４１０ｇ，８１．１％）。
ＧＣ−ＭＳ  ＝１５０［Ｍ］
【０１７３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）−ペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−フェノキシメチル−オキシラン（０．１８９ｇ，１．２５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（０．２０５ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）溶液に添加する。密封容器において、８０℃で一晩加熱する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、メタノール／ジクロロメタン中の１−１．５％  ２Ｍアンモニアで溶離）して、透明な半固体として所望の化合物を得る（０．１６５ｇ，５６．９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６６８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１７４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−［２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルブチル］−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．０５９ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）−ペンタン−１−オール（０．１２７ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で一晩撹拌し、更にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１１８ｇ）を添加し、２．５日間撹拌する。水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１５：８５〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．０７４ｇ，３９％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７６８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１７５】
（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−フェノキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−［２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチルブチル］−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ベンゼン（０．９６ｍＬ）に溶解する。トリブチルホスフィン（０．０２９ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミド（０．０２５ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、更なるベンゼン（２ｍＬ）を添加して撹拌する。室温で２時間撹拌し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．０３２ｇ，４４．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７５０．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１７６】
（２Ｒ，  ５Ｒ）−（５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−フェノキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭素中の２０％パラジウム水酸化物（０．０３２ｇ）を、エタノール（０．４３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−フェノキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１気圧の水素ガス下で４０時間激しく撹拌する。濾過剤で濾過し、エタノールで洗浄して濃縮し、所望の化合物を得る。
【０１７７】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−フェノキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．００４ｍＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）中の（２Ｒ，  ５Ｒ）−（５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−フェノキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５０：５０〜６０：４０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して、白色の泡状の標記化合物を得る（０．０１０ｇ，４５．５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１９．０［Ｍ−Ｈ］
【０１７８】
調製２１４
（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−（Ｒ）−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（７．４４０ｇ，１４．４０１ｍｍｏｌ）をエタノール（７２ｍＬ）に溶解する。（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−オキシラン（４．２５７ｇ，２５．９２１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素洗浄し、密封容器において８０℃で１６時間加熱する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、メタノール／ジクロロメタン中の１．３％〜１．７％２Ｍアンモニアで溶離）して、透明な半固体として所望の化合物を得る（７．５２０ｇ，７６．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６８１．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１７９】
（２Ｓ，３Ｓ）−［２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチル］−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６４９ｇ，１２．１５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍＬ，２２．０９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−（Ｒ）−オール（７．５２ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃で２日間加熱し、室温で２．５日間撹拌する。水（１７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（５．３２ｇ，６１．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７８１．７［Ｍ＋Ｈ］
【０１８０】
（１Ｓ，２Ｓ）−５−（Ｒ）−［１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（１．７５３ｇ，１０．１８０ｍｍｏｌ）及び、トリブチルホスフィン（２．５４０ｍＬ，１０．１８０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−［２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチルブチル］−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３００ｇ，６．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１．５時間激しく撹拌する。そのスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０５：９５〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（４．７５０ｇ，９１．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７６３．５［Ｍ＋Ｈ］
【０１８１】
（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−５−（Ｒ）−［１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（Ｒ）−ベンジルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７５０ｇ，６．２２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６３ｍＬ）に溶解し、炭素中の２０％水酸化パラジウム（４．７５０ｇ）を添加する。１気圧の水素ガス下で４２時間撹拌し、窒素洗浄し、スラリーをエタノール（１７５ｍＬ）で希釈し、濾過剤で濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮して所望の化合物を得る（２．２１３ｇ，８８．３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１８２】
（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，２．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６２３ｍＬ，４．４７３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２８１ｍＬ，２．９８２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４５分間撹拌し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、６：９４〜９：９１メタノール：ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の標記化合物を得る（０．９０６ｇ，６８．４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１８３】
調製２１５
（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−２−フルオロフェノキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１．０ｍＬ）に、（Ｒ）−５−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を溶解する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１００ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（０．１３０ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェノール（０．０５０ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２日間の撹拌し、５０℃で２日間加熱し、濃縮し、２回精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２５：７５〜７５：２５酢酸エチル：ジクロロメタン、次に１％〜３％メタノール／ジクロロメタン）して標記化合物を得る（０．００５ｇ，１０．３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５３７．３［Ｍ−Ｈ］
【０１８４】
３’−ヒドロキシアセトフェノン又は４’−ヒドロキシアセトフェノンを使用し、調製２１５に記載されるように、調製２１６−２１７の化合物を実質的に調製してもよい。
【表３９】
2008513539.tif 000074
【０１８５】
調製２１８
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｒ）−２−シクロヘキリルオキシメチル−オキシラン
２回に分けて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に（Ｒ）−２−フェノキシメチル−オキシラン（１．４１０ｇ，９．３８９ｍｍｏｌ）を溶解する。炭素中の５％ルテニウム（０．７１ｇ）を添加し、６０ｐｓｉの水素ガスにおいて４０分間水素化する。濾過剤で濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、透明な液体として所望の化合物を得る（０．８５０ｇ，５７．９％合わせた収量）。
【０１８６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−シクロヘキリルオキシメチル−オキシラン（０．６８８ｇ，４．４０２ｍｍｏｌ）を、をエタノール（１３．７６ｍＬ）中の２−アミノ−３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−４−（Ｓ）−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−（Ｒ）−オール（１．３００ｇ，２．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。窒素洗浄し、密封管において８０℃で一晩加熱する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、メタノール／ジクロロメタン中の１．３％〜１．８％２Ｍアンモニアで溶離）して、黄色の半固体として所望の化合物を得る（１．１４０ｇ，６１．６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６７３．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１８７】
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１．１４０ｇ，１．６９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４０６ｇ，１．８６４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５８９ｍＬ，３．３８９ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で２．５日間加熱し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物を得る（０．９４８ｇ，７２．４％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７７３．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１８８】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−シクロヘキリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−ジベンジルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−（（Ｒ）−３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４０ｇ，１．２１６ｍｍｏｌ）をベンゼン（６ｍＬ）に溶解し、次いで、トリブチルホスフィン（０．３６９ｇ，１．８２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（０．３１４ｇ，１．８２４ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間激しく撹拌し、そのスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．７７７ｇ，８４．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７５５．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１８９】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭素中の２０％パラジウム水酸化物（０．７７２ｇ）を、エタノール（１０．２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−シクロヘキリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７７２ｇ，１．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。１気圧の水素ガス雰囲気下で６０時間激しく撹拌する。濾過剤で濾過し、エタノールで洗浄して濃縮し、所望の化合物を得る（０．４８１ｇ，９７．１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］
【０１９０】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルオキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４０ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０４７ｍＬ，０．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８〜３：９７メタノール：ジクロロメタンで溶離）し、白色の泡状の標記化合物を得る（０．２０９ｇ，８０．１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５２７．４［Ｍ＋Ｈ］
【０１９１】
調製２１９
【化３４】
2008513539.tif 000075
（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロヘキリルオキシメチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−ジプロピルカルバモイル−２−メチルアクリロイルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−ジプロピルカルバモイル−２−メチルアクリル酸（０．０２９ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．０２８ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０２３ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３０分間撹拌する。この撹拌溶液に、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシル−オキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を添加する。２．５時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈する。有機層を抽出し、５％のクエン酸水溶液（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、３０：７０〜７０：３０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の泡状の標記化合物を得る（０．０４１ｇ，４５．２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６８０．６［Ｍ＋Ｈ］
【０１９２】
実質的に調製２１９に記載されるように、調製２２０−２８６の化合物を調製してもよい。
【表４０】
2008513539.tif 000076
【表４１】
2008513539.tif 000077
【表４２】
2008513539.tif 000078
【表４３】
2008513539.tif 000079
【表４４】
2008513539.tif 000080
【表４５】
2008513539.tif 000081
【表４６】
2008513539.tif 000082
【表４７】
2008513539.tif 000083
【表４８】
2008513539.tif 000084
【表４９】
2008513539.tif 000085
【表５０】
2008513539.tif 000086
【表５１】
2008513539.tif 000087
【表５２】
2008513539.tif 000088
【０１９３】
調製９８に記載されるように、調製２７９−２８６の化合物を実質的に調製してもよい。
【表５３】
2008513539.tif 000089
【表５４】
2008513539.tif 000090
【０１９４】
調製２８７
【化３５】
2008513539.tif 000091
【化３６】
2008513539.tif 000092
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン
ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアルコール（１２．７ｇ，１４４ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を混合して、８０℃で２１時間加熱する。室温冷却して、精製（不活性なシリカゲルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して液体黄色を得る（８．０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．３４（ｓ，  １Ｈ），３．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），２．１９（ｓ，  ３Ｈ），０．９３（ｓ，  １８  Ｈ）
【０１９５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（２．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ピリジニウム  ｐ−トルエン  スルホネート（１４８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、及び新たに活性化された３オングストロームの分子篩（８００ｍｇ）を、窒素下で乾燥トルエン（２０ｍＬ）において懸濁し、１７時間加熱還流する。濾過して濃縮し、乾燥メタノール（３０ｍＬ）に残渣を溶解し、０℃に冷却する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、氷酢酸（０．６３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間撹拌し、冷浴を取り除き、室温まで温める。４５分後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を添加する。その混合物を１５分間撹拌し、水相を分離して除去し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機溶液を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮する。メタノール／ジクロロメタン中の３％２Ｍアンモニア、ジクロロメタン、ヘキサンの順で洗浄してシリカゲルを不活性化する。精製（不活性化したシリカゲルを使用してシリカゲルクロマドグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して所望の化合物を、２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１．１９ｇ，３０％，ＭＳ（ＥＳ）７３１．５  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１．１３ｇ，３０％，ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７３１．５［Ｍ＋Ｈ］）の順で溶離して得る。
【０１９６】
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
蒸留した三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．８ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（５．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で滴下し、１時間還流する。室温に冷却して、酢酸エチルと飽和炭炭化水素ナトリウム水溶液で希釈する。その混合物を激しく撹拌し、水層を分離して除去し、飽和炭化水素ナトリウム水溶液で有機溶液を（２回）洗浄してとっておく。水溶液を混合し、酢酸エチルで（２回）抽出する。その有機物抽出と混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して精製（不活性化したシリカゲルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（０．３６ｇ，７％，ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６４３［Ｍ＋Ｈ］）、次いで、ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（３．７８ｇ，７４％，ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６４３．５［Ｍ＋Ｈ］）の順で溶離して得る。
【０１９７】
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オールから開始し、上記に記述されるように、所望の化合物を実質的に調製する（５７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６４３．５［Ｍ＋Ｈ］）。
【０１９８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
炭素中の２０％水酸化パラジウム（６７９ｍｇ）を、無水エタノール（５ｍＬ）中のジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（２８４ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１気圧の水素ガス下において室温で１８時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、エタノールで十分に洗浄して濃縮し、ガラスとして所望の化合物を得る（１６２ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１９９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミンから開始して上記に記述されるように、標記化合物を実質的に調製する（９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２００】
調製２８８−２９４の化合物は、実質的に調製２８７に記載したように調製してもよい。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの代わりにショウノウスルホン酸を使用し、調製２８８の化合物は調製してもよい。Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ７８（１６）、４１６１（１９５６）に記載されるように、調製２８９−２９４の化合物の調製に必要なアセタールを実質的に調製してもよい
【表５５】
2008513539.tif 000093
【０２０１】
調製２９５
（１−フルオロシクロヘキシル）−メタノール
文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，３１０−３１３）に記載の方法において説明されるように、標記化合物を実質的に調製する。
【０２０２】
調製２９６
（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノール
１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）にテトラヒドロピラン−４−オン（５．０ｍＬ，５４．２ｍｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（３．４ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を溶解し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍＬ，５４ｍｍｏｌ，ｔｅｒｔ−ブタノールにおいて１．０Ｍ）の溶液を、２０分かけて滴下する。１６時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ塩酸でゆっくりクエンチする。ジエチルエーテルで抽出する（×３）。抽出物を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、淡黄色の油状の所望の化合物を得る（４．４ｇ，５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ３．８９−３．８７  ｍ（２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，  ２Ｈ），３．３３（ｓ，  １Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，  １Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，  ２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，  １Ｈ）
【０２０３】
（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）−ヒドロキシアセトニトリル
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル（４．１４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ポリプロピレン製の瓶において窒素雰囲気下で０℃に冷却する。フッ化水素−ピリジン（３ｍＬ）滴下する。混合物を室温まで３時間かけてゆっくり加熱し、更に、室温で１．５時間を撹拌する。酢酸エチルへ注ぎ、洗浄液が塩基性となるまで、炭化水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。洗浄水溶液を混合し、約ｐＨ＝８となるようにその溶液調整し、酢酸エチルで抽出する。この有機物を粗反応混合物の酢酸エチル溶液と混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、次の反応で直接使用される黄色の油状の所望の化合物を得る。
【０２０４】
（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノール
（４−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）−ヒドロキシアセトニトリル（４．４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４８ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に溶解する。０℃で窒素雰囲気下に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５．５時間かけて室温までゆっくり温める。アセトンでクエンチし、１時間撹拌する。混合物を体積が１／３になるまで濃縮し、酢酸エチルで希釈する。炭化水素ナトリウム飽和水溶液及び、飽和塩化アンモニウム水溶液で得られた有機溶液を（２回）洗浄する。洗浄水溶液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで（２回）抽出する。これらの抽出物を粗反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、黄色の油状の所望の化合物を得る（７４０ｍｇ，１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ５．６，  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １１．２，  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．６８（ｓ，  １Ｈ），３．５８（ｓ，  １Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，  ５Ｈ）
【０２０５】
調製２９７
シス−３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロブタノール
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジクロロシクロブタノン
乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に、３，３−ジメチル−１−ブテン（１０ｍＬ，８０．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１１．５ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１１．５ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）、及び、新たな活性亜鉛（１３．８ｇ，２１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で懸濁する。乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に、トリクロロアセチルクロリド（１１．５ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下する。２４時間加熱還流する。室温まで冷却し、残留固体成分を濾過して除去する。濾液を濃縮し、ヘキサンで残渣を練和する。混合物を濾過して固体成分を除去する。濾液を、飽和炭化水素ナトリウム水溶液（３×）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、純粋な画分を得て濃縮する。新旧蒸留で所望の化合物を単離し、透明な液体を得る（７．５９ｇ，４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ３．２９（ａｐｐ．  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １０．４Ｈｚ，  ２Ｈ），２．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），１．１４（ｓ，  ９Ｈ）
【０２０６】
３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロブタノン
窒素下において過剰量の塩化アンモニウムを１．５時間撹拌し、乾燥メタノールを飽和させる。３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジクロロシクロブタノン（７．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）に、この飽和溶液（１５０ｍＬ）を窒素下において添加する。得られた懸濁液に、新たな活性亜鉛（１５．４ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を添加する。５時間撹拌し、濾過して濃縮する。ジエチルエーテルと水との間で残渣を分ける。水相を除去し、ジエチルエーテル層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、透明な液体として所望の化合物を得る（２．７１ｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７（ｍ，  ４Ｈ），２．３０（ｍ，  １Ｈ），０．９３（ｓ，  ９Ｈ）
【０２０７】
シス−３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロブタノール
窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（１６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフランにおける１．０Ｍの溶液）を０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブタノール（４．６ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで温め、得られた溶液を１時間撹拌する。水素化溶液を−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に、３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロブタノン（１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて室温まで温める。０．１Ｎ塩酸で混合物をゆっくりとクエンチする。得られた混合物を、酢酸エチル及び酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）の飽和水溶液で希釈し、二相の混合物を一晩撹拌する。その混合物を濾過して沈殿物を除去し、水層を分離する。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出する。反応混合物の酢酸エチル溶液に有機抽出物を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、シス／トランスジアステレオマーの約９：１混合物として標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ３．９９（ｍ，  １Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，  ２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，  ３Ｈ），０．７８（ｓ，  ９Ｈ）
【０２０８】
調製２９８
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−（１−エトキシ−２−ヨードエトキシメチル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）及びエチルビニルエーテル（０．２０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７３５ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で７２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濾過し、濃縮する。シリカゲルで精製し、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０４．４［Ｍ＋Ｈ］
【０２０９】
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（０．０４４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（１−エトキシ−２−ヨードエトキシメチル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６２ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）に室温で添加する。約５０℃以下で４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルに注ぐ。水、１Ｎ塩化リチウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。シリカゲルで精製し、０：１００〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、ジアステレオマーの混合物として所望の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）（極性の高いジアステレオマー）δ  ４．６９（ｂｓ，  １Ｈ），３．９８−３．４５（ｍ，  ８Ｈ），３．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），１．４６（ｓ，  ９Ｈ），１．２２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），０．８９（ｓ，  ９Ｈ），０．０７（ｓ，  ６Ｈ）
【０２１０】
（Ｓ）−２−エトキシ−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。室温にて４５分撹拌して、濃縮する。シリカゲルで精製し、１０：９０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．６９（ｂｓ，  １Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，  ２Ｈ），３．８８−３．６６（ｍ，  ４Ｈ），３．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，  １Ｈ），３．２０（ｄ，  Ｊ  ＝  １４Ｈｚ，  １Ｈ），１．４７（ｓ，  ９Ｈ），１．２２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０２１１】
（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−エトキシ−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４５ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１８０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）次いでジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．２８３ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４時間撹拌して、５０ｍＬの１０：９０酢酸エチル／ヘキサンに注ぐ。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に残渣を溶解し、３，５−ジフルオロフェニルニトロエタン（０．１３４ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を添加する。氷水浴で冷却し、同時にテトラブチルフッ化アンモニウム（０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。３０分撹拌し、低温の半飽和塩化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮する。シリカゲルで精製し、０：１００〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４５．２［Ｍ−Ｈ］
【０２１２】
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０６３ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を分割して添加する。３０分撹拌し、水（約３ｍＬ）を添加して濃縮する。酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。濾液を酢酸エチルと水との間で分離する。エチルアセト層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、白色の固体として所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２１３】
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９５ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。水、４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。２シリカゲルで精製し、０：８０〜１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２１４】
調製２９９
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２−ヨード−１，１−ジフェニルエトキシメチル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフェニルエチレン（０．５３４ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解する。Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を添加して、及び、７２時間、室温で、撹拌する。酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。シリカゲルで精製し、０：１００〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２１（ｍ，  １５  Ｈ），５．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），４．１３（ｓ，  ３Ｈ），４．０４（ｂｓ，  １Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，  ２Ｈ），１．４３（ｓ，  ９Ｈ）
【０２１５】
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２，２−ジフェニル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−ヨード−１，１−ジフェニルエトキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７４ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．４５２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）を、室温で添加する。６０℃で反応混合物を４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（約４００ｍＬ）で希釈する。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。シリカゲルで精製し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］
【０２１６】
（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の炭素中のパラジウム（２．１ｇ）に、エタノール（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、１気圧の水素ガス下において室温で４時間撹拌する。濾過して濃縮し、白色の固体の所望の化合物を得る。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）にその固体を溶解し、トリエチルアミン（１．３０ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）、次いで三酸化硫黄−ピリジン複合体（１．８４ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間撹拌し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（約１５０ｍＬ）で希釈する。水、１Ｎクエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色の固体として所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝２６８．２［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］
【０２１７】
（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ホルミル−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（０．５７７ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３ｍＬ，３．０ｍｍｏＬ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、約０℃の窒素下において添加する。２０分撹拌し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）及び酢酸エチル（約１００ｍＬ）を添加する。層を分離し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。シリカゲルで精製し、０：１００〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、次いで、ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５５．３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］
【０２１８】
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥メタン（８ｍＬ）に（（Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、塩化ニッケル（０．０６０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分撹拌し、水（約２ｍＬ）を添加して濃縮する。酢酸エチル（約１０ｍｌ）を添加し、濾過（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色の固体として所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２１９】
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．０４４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０３６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。９０分撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。０．１Ｎクエン酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。シリカゲルで精製し、１０：９０〜５０：５０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６７．３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］
【０２２０】
調製３００
【化３７】
2008513539.tif 000094
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミル−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン
１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（２５．００ｇ，２１１．６３ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアルコール（４６．６４ｇ，５２９．０８ｍｍｏｌ）にｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．２１ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。８０℃の油浴において、フラスコを開けたまま８時間加熱する。室温に冷却し、週末にかけて撹拌する。精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜８：９２酢酸エチル：ヘキサンで溶離）して、無色の油状の所望の化合物を得る（３２．７８ｇ，６７．２％）。
【０２２１】
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール
ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）（０．５７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及び３オングストロームの分子篩（０．７３ｇ）を、乾燥トルエン（９０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（４．０８ｇ，２２．５１ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン（８．３０ｇ，３６．０２ｍｍｏｌ）に添加し、窒素下において２時間還流する。室温に冷却し、濾過して濃縮する。乾燥メタノール（９０ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６６ｇ，９０．０５ｍｍｏｌ）次いで酢酸（２．５ｍＬ）を滴下する。３０分間撹拌して濃縮する。酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈し、水（約１０ｍｌ）次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（約５０ｍＬ）を添加する。２０分撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮する。精製（ジクロロメタン中の３％（２Ｍ  アンモニア／メタノール）で洗浄して得られる不活性化したシリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜１００：０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、所望の化合物、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール（２．０８ｇ，最多量），（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール（１．７９ｇ最小量）、及び３．４ｇの混合画分を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３９６．５［Ｍ＋Ｈ］
【０２２２】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン
２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン
ショウノウスルホン酸（１．６９ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール（１．６０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃で１時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。精製（上記のように調製される、不活性化されたシリカゲルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜７０：３０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、所望の化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン（４９０ｍｇ，３９％最多量，）及び（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン（４９５ｍｇ，４０％最小量）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３０８．３［Ｍ＋Ｈ］
【０２２３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン（０．４９ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０４ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）に、室温で添加し、７０℃で１２時間加熱する。室温に冷却して、濃縮する。酢酸エチルで希釈し、１Ｎクエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３５２．３［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］。
【０２２４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ヒドロキシメチル−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及び炭素中の２０％水酸化パラジウム（０．６５ｇ）を、水素雰囲気下において室温で２時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（４７１ｍｇ  ９３．０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３４０．３［Ｍ＋Ｎａ］
【０２２５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミル−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．４２ｇ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ヒドロキシメチル−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）に−２℃で添加し、３０分撹拌する。ＴＬＣは、いくらかの残留アルコールを示す。三酸化硫黄−ピリジン（１００ｍｇ）を更に添加し、３０分撹拌する。氷冷された飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。１Ｎクエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で酢酸エチル層を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、油状の標記化合物を得る（４５６ｍｇ）。
【０２２６】
調製３０１
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｒ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［（Ｓ）−２，２−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−１−メチルエチルアミノ］−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（１２．３０ｇ，６７．８７ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス−（２，２−ジメチルプロポキシ）−プロパン−２−オン（２３．４５ｇ，１０１．８０ｍｍｏｌ）に硫酸マグネシウム（３０．２３ｇ，２５１．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌する。濾過して濃縮する。メタノール（２００ｍＬ）中で溶解し、氷浴で冷却する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．５３ｇ，１３５．７３ｍｍｏｌ）次いで酢酸（４．０８ｇ，６７．８７ｍｍｏｌ）を滴下する。室温まで温め、２時間撹拌し、約５０ｍＬに濃縮する。酢酸エチル（約２００ｍＬ）で希釈し、水（約５０ｍｌ）次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（約２００ｍＬ）を添加する。２０分撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３９６．５［Ｍ＋Ｈ］
【０２２７】
調製３０２
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［１−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ヨードエトキシメチル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．１９ｇ，７４．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６７ｍＬ）中の（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．００ｇ，５３．３０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１−ビニルオキシプロパン（９．１３ｇ，７９．９６ｍｍｏｌ）に室温で添加する。窒素下において、６０℃で２時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（２３．４ｇ  ８４．２％）。
ＭＳ（ＥＳ）＝５４４．２［Ｍ＋Ｎａ］
【０２２８】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（２．８１ｇ，７０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［１−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ヨードエトキシメチル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．９０ｇ，４３．９２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、５５℃で１時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。水、１０％炭酸カリウム水溶液、１Ｎクエン酸、１Ｎ塩化リチウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して約２０ｇのオレンジ色の油となるまで濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（７．３ｇ，８４．５％）。
ＭＳ（ＥＳ）＝２９４．２［Ｍ−ＢＯＣ］。
【０２２９】
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０５ｇ，１７．９２ｍｍｏｌ）及び炭素中の２０％水酸化パラジウムを、１気圧の水素ガス下において室温で１２時間撹拌する。濾過して濃縮し、濃厚な油状の所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用する。
ＭＳ（ＥＳ）＝３２６．３［Ｍ＋Ｎａ］
【０２３０】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
三酸化硫黄−ピリジン複合体（４．８２ｇ，３０．２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１０ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６１ｇ，５８．８３ｍｍｏｌ）に−４℃で添加する。２０分撹拌し、氷冷された飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。１０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出する。０．１Ｎクエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、無色の油の所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用する（５．０２ｇ）。
【０２３１】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（１８．３２ｍＬ，１８．３２ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ，１６．６６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（３．４３ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）に−１０℃で添加し、２０分撹拌する。氷冷された飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。０．１Ｎクエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜３０：７０ジエチルエーテル：ヘキサンで溶離）し、２種類のジアステレオマーの混合物（３．６６ｇ，約７５：約２５の混合物）を得て、キラルクロマトグラフィーを用いて分離し、所望の化合物を得る（約２．４５ｇ，３４．０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８７．３［Ｍ−Ｈ］
【０２３２】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ，２２．６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（１．３４ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）に室温で約２分添加する。２０分撹拌し、水（約３ｍＬ）を添加して濃縮する。酢酸エチル（約７５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１０％の炭酸カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、オフホワイトの固体として標記化合物を得る（１．７ｇ，７８．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２３３】
１−メチル−１−ビニルオキシメチルシクロペンタン  及び３−ベンジルオキシフェニルニトロエタンを使用し、調製３０２に記載されるように、ジアステレオマーの混合物として調製３０３−３０５の化合物を実質的に調製してもよい。
【表５６】
2008513539.tif 000095
【０２３４】
調製３０６
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミン−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１．０２ｇ，１．９７６ｍｍｏｌ）及びフェニルブロモ酢酸（７５０ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に室温で添加する。反応混合物を室温で一晩（約１４時間）撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の固体として所望の化合物を得る（１．０５ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．４ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ，トルエンにおいて１．０Ｍ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で−７８℃において添加し、この温度で２時間撹拌する（ＴＬＣで監視）。メタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）溶液、酢酸エチルの順に添加して反応物（１．０ｍＬ）をクエンチする。室温に温め、３０分激しく撹拌する。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色の固体として２つの異性体と考えられる混合物として、更に精製することなく次の工程で使用される所望の化合物を得る（０．７５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチルプロピルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のネオペンチルアルコール（０．５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．７ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）の溶液に記載の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１２ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌する。水を添加して反応物をクエンチし、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１：４ヘキサン：ジクロロメタンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（０．９ｇ，７２％収量）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）δ  １．０３（ｓ，  ９Ｈ），１．１８（ｓ，  ２Ｈ）
【０２３７】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニルプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、１０分間撹拌する。乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチルプロピルエステル（９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にゆっくり温め、１時間撹拌する。水を添加して反応物をクエンチし、ジエチルエーテルで水層を抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（１００ｍｇ，５２％２段階収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（５ｍＬ）において、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び炭素中の２０％水酸化パラジウム（０．１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，６０％水分）を、１気圧の水素ガス下において室温で一晩撹拌する。濾過剤のパッドで懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して濃縮し、標記化合物を得る（０．０６ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
調製３０７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オン
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（６ｇ，２５．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ペンタン−１−オールビスヒドロクロリド（４．７ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ，３５．８７ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を室温で６８時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、５％のクエン酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、所望の化合物を得る（２．９３ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５７１
【０２４０】
（２ＲＳ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２．４８ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ，トルエンにおいて１．０Ｍ）を、乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オン（１．０９ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で−７８℃において添加し、この温度で１５分間撹拌する。メタノール（１．０ｍＬ）を添加してクエンチする。飽和酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）水溶液及び酢酸エチルを添加し、室温に温め、３０分間激しく撹拌する。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色の固体として２つのエピマーと考えられる混合物として、更に精製することなく次の工程で直接使用される白色の固体の所望の化合物を得る（１．０８ｇ，９９％収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５７３
【０２４１】
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オール（１．０６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をネオペンタノール（１．６３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）と混合する。４オングストロームの分子篩（８５０ｍｇ）、次いでメタンスルホン酸（２．４ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭化水素ナトリウム飽和水溶液の溶液にゆっくり添加する。ジクロロメタンで水層を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１００：０〜９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（６６５ｍｇ，５６％収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６４３
【０２４２】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６８３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）中のジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（６５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５３ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７５℃で６時間撹拌する。濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、８０：２０〜０：１００ヘキサン：ジクロロメタンで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（６５０ｍｇ，８７％収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７４３
【０２４３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及び炭素中の２０％水酸化パラジウム（６０％水分，  ６４５ｍｇ）を、１気圧の水素ガス下において室温で一晩撹拌する。濾過剤のパッドで懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して濃縮し、所望の化合物を得る（４００ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４７３
【０２４４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．０８４ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に添加する。トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、精製（シリカゲルカートリッジクロマトグラフィー、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として標記化合物を得る（３９７ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【０２４５】
調製３０８−３３２の化合物は、実質的に調製３０７に記載したように調製してもよい。
【表５７】
2008513539.tif 000096
【表５８】
2008513539.tif 000097
【表５９】
2008513539.tif 000098
【表６０】
2008513539.tif 000099
【表６１】
2008513539.tif 000100
【表６２】
2008513539.tif 000101
＊グリコシド化工程は、調製３０６に記載されるように行われてもよい。
＊＊グリコシド化工程は、調製３５１に記載されるように行われてもよい。
【０２４６】
調製３３２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−エチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−エチル−２−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃の窒素下において、リチウムヘキサメチルジシラジド（２．２８ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．２４ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）にゆっくり添加する。−７８℃で４５分間撹拌し、浴を取り除いて１．５時間撹拌する。水及び酢酸エチルを添加する。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（８４８ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６８５
【０２４７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−エチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製について記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−エチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実質的に調製する。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８７
【０２４８】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−エチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製について記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−エチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実質的に調製する。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４２９［Ｍ＋−ＢＯＣ］
【０２４９】
実質的に調製３３２に記載されるように、調製３３３−３３４の化合物を調製してもよい。調製３３５において、塩基としてのカリウムヘキサメチルジシラザンを含むアルキル化剤として、対応するトリフレートを使用してもよい。
【表６３】
2008513539.tif 000102
【０２５０】
調製３３５
【化３８】
2008513539.tif 000103
（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（１６００ｍＬ）中の三酸化硫黄−ピリジン（３９０ｇ，２４５２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１２２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメトキシルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｇ，１５１５．１５ｍｍｏｌ）を、６℃に維持した溶液に、ジメチルスルフィドのトラップで２時間かけて滴下する。１５℃未満の温度を維持しながら、３０分かけて水（１０５０ｍＬ）を添加する。窒素流下で、１５℃で１．５時間撹拌する。酢酸エチル（５Ｌ）で抽出して、５％クエン酸水溶液（２×１．５Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、更に精製することなく次の反応で使用される所望の化合物を得る（３６５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］
【０２５１】
（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラブチルフッ化アンモニウム（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液）を、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中の（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｇ，８７３．３６２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（１６４ｇ，８７７．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、８℃において５分で添加する。室温に温め、１４時間撹拌する。酢酸エチル（４Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）間に分離する。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、水、で有機層を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、３７９ｇの未精製の蝋状の薄いオレンジ色の固体を得る。ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して標記化合物を得る（１３７．１５ｇ，３７．７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］
【０２５２】
調製３３６
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（９００ｍＬ）中の炭酸カリウム（８５ｇ，６１５．００６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｇ，２０７．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭化ベンジル（７５ｍＬ，６３０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。約１６時間で加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈する。塩化アンモニウム（１．５Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、白色の固体として所望の化合物を得る（１０２．１ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］
【０２５３】
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（４．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．５ｇ，８９．２２２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（２２ｍＬ，１８４．９６ｍｍｏｌ）の室温で維持される溶液に分割して添加する。１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、２：９８〜４：９６酢酸エチル：ヘキサンによって溶離）し、持続的に凝固する粘性のある油状の標記化合物を得る（４８．５ｇ，８３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］
【０２５４】
調製３３７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（２．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．３ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加する。室温にゆっくり温め、室温で１時間撹拌する。水を添加して反応物をクエンチし、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタンで溶離）し、油状の所望の化合物を得る（３．４ｇ，７０％収量）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，）δ  １．４６（ｄ，  Ｊ＝２１  Ｈｚ，  ６Ｈ）及び４．４１（ｄ，  Ｊ＝１８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２５５】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニルプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（０．０９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｍＬ）に室温で添加し、１５分間撹拌する。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸  ２−フルオロ−２−メチルプロピルエステル（０．０５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。水を添加して反応物をクエンチし、ジエチルエーテルで水層を抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１００：０〜６０：４０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（１０．６８ｇ，６２％２段階収率）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニルプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及び炭素中の２０％水酸化パラジウム（（０．６８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，６０％水分）を、１気圧の水素ガス下において室温で一晩撹拌する。濾過剤のパッドで懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して濃縮し、所望の化合物を得る（０．４０ｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．０８４ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）に室温で添加し、４時間撹拌し、濃縮し、精製（シリカゲルカートリッジクロマトグラフィー、２：１〜１：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（０．３−７ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実質的に調製３３７に記載されるように、調製３３８−３４２の化合物を調製してもよい。
【表６４】
2008513539.tif 000104
【０２５９】
調製３４３
３−プロピルスルファニルベンズアルデヒド
アセトン（３７５ｍＬ）中の、炭酸カリウム（２２．４ｇ）、１−ヨードプロパン（１０．３ｍＬ）、及び３−ブロモチオフェニル（８．４ｍＬ）の懸濁液を５時間還流する。室温に冷却し、珪藻土で濾過して濃縮する。ヘキサンに残渣を溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮し、油状の１−ブロモ−３−プロピル−スルファニルベンゼンを得る（１８ｇ，９５％）（ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２３１）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（５７ｍｍｏｌ）の溶液に、この物質（１２ｇ）を−７８℃で添加する。４５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．１ｍＬ）を添加し、室温に温める。１５分間撹拌し、水（１７５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）に抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濾過し濃縮して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー）して標記化合物を得る（７．３ｇ，９２％）。
ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１８０
【０２６０】
調製３４４の化合物は、実質的に調製３４３に記載したように調製してもよい。
【表６５】
2008513539.tif 000105
【０２６１】
調製３４５
３−フルオロ−５−プロピルスルファニルベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）にプロパンチオール酸ナトリウム（７．５ｇ）を大気温度において溶解し、次いで、−３０℃に冷却し、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（８．３５ｍＬ）を添加する。１時間後、−１５℃に温め、更に３時間撹拌する。水（２Ｌ）に注ぎ、ヘキサン（３×５００ｍＬ）に抽出する。得られた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。シリカゲルプラグで濾過し、１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し、濃縮して１−ブロモ−３−フルオロ−５−プロピルスルファニルベンゼン（１６．２ｇ，９０％）を得る。調製３４３に記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。
【０２６２】
調製３４６の化合物は、実質的に調製３４５に記載したように調製してもよい。
【表６６】
2008513539.tif 000106
【０２６３】
調製３４７
【化３９】
2008513539.tif 000107
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化アセチル（０．１３ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ，１．６５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．５８ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離）して、標記化合物を得る（２４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］
【０２６４】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｐｓｉ水素下において、メタノール（１５ｍＬ）中の、炭素中の２０％水酸化パラジウム（２６ｍｇ）で、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ）を１８時間水素化する。濾過して濃縮し、所望の化合物を得る（２０４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］
【０２６５】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ｍｇ）及び２．２−ジフルオロ−１−ブロモエタン（０．０６５ｍＬ）及びカルボン酸セシウム（３９１ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１８時間加熱する。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離）して所望の化合物を得る（２２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５９３［Ｍ＋Ｎａ］
【０２６６】
実質的に調製３４７に記載されるように、調製３４８−３５０の化合物を調製してもよい。
【表６７】
2008513539.tif 000108
【０２６７】
調製３５１
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（１−フルオロシクロヘキシルメトキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
室温においてトリホスゲン（２４６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オール（１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７ｍｍｏｌ）に添加する。３０分撹拌し、０℃に冷却し、（１−フルオロシクロヘキシル）−メタノール（１．１６ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタン−スルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）（０．６４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間、次に、室温で２時間撹拌する。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（０．１６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を更に添加し、室温で３０分間撹拌する。１０％炭酸カリウム水溶液を添加し、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、無色の油状の標記化合物を得る（３７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］
【０２６８】
調製３５２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−エチル−２−（２−ニトロエチル）−ベンゼン
酢酸（４０ｍＬ）に２−エチルベンズアルデヒド（７ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（８．５ｍＬ，１５８ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（１．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流する。室温に冷却して、濃縮する。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）及びクロロホルム（７５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１０８ｇ）を添加する。得られたスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ，２０６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。その混合物を１７時間撹拌し、濾過し濃縮して、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、オレンジ色の油状の所望の化合物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２−７．２６（ｍ，  ４  Ｈ），４．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），３．６７（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），２．６８（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），１．２５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０２６９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル］−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−エチル−２−（２−ニトロエチル）−ベンゼン（４３０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−ホルミル−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６５ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加する。３０分後、エチルエーテルに注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液、次いで、水（３×）、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、０：１００〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、所望の化合物を含む、分離できない混合物であるアルドール生成物のジアステレオマーを得る（５２４ｍｇ，５９％総量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４９３．２［Ｍ−Ｈ］
【０２７０】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む上記の反応からのジアステレオマーの混合物を、メタノール（１２ｍＬ）に溶解し、塩化ニッケル（ＩＩ）（２６７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を分割して１分かけて添加する。３０分後、水でクエンチし、回転乾燥機上でその容量を減少させる。水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を更に添加する。酢酸エチルで抽出する。抽出物を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、淡褐色の油状の所望の化合物を含むアミンのジアステレオマー混合物を得る（４１８ｍｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６５．５［Ｍ＋Ｈ］
【０２７１】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−エチルフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を含む上記の反応から得られたアミンのジアステレオマー混合物を、乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、無水酢酸（９０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、メタノールでクエンチし、濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー）して、標記化合物を含むアミドジアステレオマーの混合物を得る（２４３ｍｇ）。６５：３５アセトニトリル：水、８μＭ塩酸で溶出しながら、ＨＰＬＣで得られた混合物を精製し、単一のジアステレオマーとして、標記化合物を得る（４７ｍｇ，１０％総量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５２９．３［Ｍ＋Ｎａ］
【０２７２】
調製３５３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５−フルオロフェノール
ジクロロメタン（８４ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（９．５０ｇ，３３．７９ｍｍｏｌ，国際公開第０３／１０１９５６号パンフレットに従って調製）及びジメチルアニリン（４０．９６ｇ，３３７．９２ｍｍｏｌ）に塩化アルミニウム（１３．５１ｇ，１０１．３８ｍｍｏｌ）を、約０℃の窒素下において添加して、１０分撹拌する。氷浴を取り除き、２時間撹拌する。６０ｍＬ２Ｎ塩酸滴下する。層を分離し、２Ｎ塩酸（４×５０ｍＬ）で有機層を洗浄する。３Ｎ水酸化カリウム（４×５０ｍＬ）で有機層を抽出する。５Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン層を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮し、４．３ｇ（６６．６％）の油状の所望の化合物を得る。
【０２７３】
１−ブロモ−３−フルオロ−５−プロポキシ−ベンゼン
ヨウ化プロピル（５．７４ｇ，３３．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（４．３０ｇ，２２．５１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（１１．００ｇ，３３．７７ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌し、５０℃で１時間加熱する。室温に冷却し、ヘキサンで希釈する。（水、１Ｎクエン酸水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で）洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、無色の油状の所望の化合物を得る。４．４０ｇ（８３．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５−６．８０（ｍ，  ２Ｈ），６．５５（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４，  ３．５  Ｈｚ），３．８８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），１．８４−１．７５（ｍ，  ２Ｈ），１．０２（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０２７４】
３−フルオロ−５−プロポキシ−ベンズアルデヒド
内部温度を７０℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ，１．６Ｍ、２０．７６ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴において冷却されるテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−プロポキシ−ベンゼン（４．４０ｇ，１８．８８ｍｍｏｌ）に約４５分添加する。３０分撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７６ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌し、冷浴を取り除く。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、油状になるまで濃縮する。１２０ｇシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離し、２．２６ｇ（６５．７％）の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），７．２２−７．２１（ｍ，  １Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，  １Ｈ），６．８８（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３，  ３．４Ｈｚ），３．９９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），１．９０−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），１．０７（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０２７５】
１−フルオロ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−５−プロポキシ−ベンゼン
酢酸アンモニウム（２．６３ｇ，３４．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸（４１ｍＬ）中の３−フルオロ−５−プロポキシ−ベンズアルデヒド（２．２５ｇ，１２．３５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３．０９ｇ，５０．６３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、１４０℃の油浴において３時間加熱する。室温に冷却し、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、１．９４ｇ（６９．８％）の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），７．５２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），６．８５−６．８１（ｍ，  ２Ｈ），６．７３（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４，  ３．５  Ｈｚ），３．９３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８７−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），１．０５（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０２７６】
１−フルオロ−３−（２−ニトロ−エチル）−５−プロポキシ−ベンゼン
水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ，３４．４６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（８６ｍＬ）及びイソプロパノール（２５ｍＬ）中の１−フルオロ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−５−プロポキシ−ベンゼン（１．９４ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１７ｇ）に室温で分割して５分かけて添加する。室温で２時間撹拌して、濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解する。水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。４０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜７０：３０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、１．１ｇ（５６．２％）の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．５３−６．４７（ｍ，  ３Ｈ），４．５９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），３．８８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），３．２６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），１．８４−１．７５（ｍ，  ２Ｈ），１．０３（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）。
【０２７７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−［３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラブチルフッ化アンモニウム（２ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ホルミル−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−（２−ニトロ−エチル）−５−プロポキシ−ベンゼン（０．４８ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）に約−１０℃で添加し、３０分撹拌する。氷冷された飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、層を分離する。有機層を飽和塩化アンモニウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、油状になるまで濃縮する８０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜５０：５０ヘキサン：ジエチルエーテルで溶離する。２種類の多量のジアステレオマー及び１種類の少量のジアステレオマーの混合物として、０．６８３ｇ（６５％）の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ−）：  ｍ／ｚ  ＝５４１．３。
【０２７８】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−［３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（０．１４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、３０分撹拌する。水（０．７ｍＬ）を添加し、濃縮する。酢酸エチルで希釈して、ｃｅｌｉｔｅで濾過する。（１０％炭酸カリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で）洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、白色固体として０．３４０ｇ（１００％）の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１３．５。
【０２７９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．０７ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、１時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。１２ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜２０：８０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、０．１７５ｇの油状の所望の化合物を得る。
【０２８０】
調製３５４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
内部温度を７０℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（３５ｍＬ，１．６Ｍ，  ５５．９６ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴において冷却されるテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン（１４．３０ｇ，５０．８７ｍｍｏｌ）に約１５分をかけて添加する。３０分撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４４ｇ，１０１．７４ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌し、冷浴を取り除く。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、油状になるまで濃縮する。１２０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜９０：１０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、３．７５ｇ（３２％）の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ），７．４５−７．３３（ｍ，  ５Ｈ），７．２９（ｓ，  １Ｈ），７．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），６．９５（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．２，  ３．５  Ｈｚ），５．１２（ｓ，  ２Ｈ）
【０２８１】
１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
酢酸（５４ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．７５ｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．０８ｇ，６６．７９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４．０８ｇ，６６．７９ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（３．４７ｇ，４４．９６ｍｍｏｌ）を、１２５℃の油浴において窒素下で４時間加熱する。室温に冷却し、氷／水に注ぐ。ヘキサン／酢酸エチルで抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。１２０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜８０：２０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、３．７５ｇ（３２％）の黄色の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ），７．５１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），７．４３−７．３４（ｍ，  ５Ｈ），６．９２（ｓ，  １Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，  ２Ｈ），５．０９（ｓ，  ２Ｈ）
【０２８２】
１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン
水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ，４４．６４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１１２ｍＬ）及びイソプロパノール（３３ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（３．０５ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（２２ｇ）に室温で分割して５分かけて添加する。室温で９０分撹拌して、濾過する。濃縮し、酢酸エチルに溶解する。（１０％の炭酸カリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。１２０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜８０：２０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、１．３３ｇ（４３．３％）の油状の所望の化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３２（ｍ，  ５Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，  ２Ｈ），６．５３（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．３，  ３．１  Ｈｚ），５．０３（ｓ，  ２Ｈ），４．５９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），３．２７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）。
【０２８３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラブチルフッ化アンモニウム（１４ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１４．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ホルミル−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ，１２．８８ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−５−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン（３．９０ｇ，１４．１７ｍｍｏｌ）に約−１０℃で添加し、３０分撹拌する。氷冷された飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、層を分離する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、油状になるまで濃縮する。３３０ｇシリカゲルにおいて精製し、１００：０〜５０：５０ヘキサン：ジエチルエーテルで溶離し、２種類の多量のジアステレオマー及び１種類の少量のジアステレオマーの混合物として、５．８９ｇ（７７．４％）の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ−）：  ｍ／ｚ  ＝５８９．３。
【０２８４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ，４３．８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８９ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２．０７ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、３０分撹拌する。水（約１０ｍＬ）を添加し、濃縮する。酢酸エチルで希釈して、ｃｅｌｉｔｅで濾過する。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液の間に分離する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮し、白色固体として４．３２ｇ（７７．３％）の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５６１．３。
【０２８５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．８３ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ，１１．５６  ｍｍｏ）に添加し、１時間撹拌する。酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、濃縮する。３３０ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜４０：６０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、０．８５０ｇの油状の所望の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６０３．５。
【０２８６】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の炭素中の１０％のパラジウム（０．５０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で３時間撹拌する。濾過して濃縮し、白色固体として所望の化合物に記載の０．６５２ｇ（９４．７％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ−）：  ｍ／ｚ  ＝５１１．２。
【０２８７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．０５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、窒素下で添加し、６０℃の油浴で２．５時間加熱する。室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。（０．１Ｎのクエン酸、１０％の炭酸カリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で）洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮する。１２ｇシリカゲルで精製し、１００：０〜４０：６０ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、白色の泡状の０．０７２ｇ（５４．５％）の標記化合物を得る。
【０２８８】
実質的に調製３５４に記載されるように、調製３５５−３６０の化合物を調製してもよい。
【表６８】
2008513539.tif 000109
【表６９】
2008513539.tif 000110
【０２８９】
調製３６１
４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタン酸
ベンジル  ６−メチル−４−オキソヘプタン
クロロ蟻酸ベンジル（０．７１２ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６４ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸（０．６６ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。０℃で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加する。ジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶離し、０．８７ｇ（８４．１％）の所望の化合物を得る。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２４８．０［Ｍ］
【０２９０】
ベンジル  ４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタン
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（商標）、０．６０６ｇ，２．７４ｍｍｏＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びエタノール（０．０１９ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中のベンジル  ６−メチル−４−オキソ−ヘプタン酸（０．４０ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、プラスチック容器において４０℃で４日間かけて添加する。Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（商標）（１．７等量）を添加し、６０℃で２４時間撹拌する。２５ｍＬ炭化水素ナトリウム水溶液を添加する。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の０−１５％酢酸エチルで溶離し、所望の化合物を得る（０．０９６ｇ，２２．０％）。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２７０．０［Ｍ］
【０２９１】
脱保護
炭素中の０．０１ｇ１０％のパラジウムを、３．５ｍＬテトラヒドロフラン中のベンジル  ４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタン酸（０．０９５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。バルーン圧下で一晩水素化する。セライトのパッドで濾過し、酢酸エチルを含むパッドを洗浄する。減圧下で濃縮して、０．０６８ｇの標記化合物を提供する。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１７９．１［Ｍ−１］
【０２９２】
調製３６２
２−フルオロプロピオン酸
５Ｍ硫酸（５ｍＬ）中のエチル２−フルオロプロピオネート（０．３０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間加熱する。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで混合した有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して０．１８ｇ（７８．３％）の標記化合物を提供する。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝９２．０［Ｍ］
【０２９３】
調製３６３
４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタ−２−エン酸
５Ｍ硫酸（５ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタ−２−エン酸（０．５４４ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２．５日間加熱する。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテル（１×４０ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、減圧濃縮して０．２８８ｇ（６２．６％）の標記化合物を提供する。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１５３．２［Ｍ−１］
【０２９４】
調製３６４
Ｎ，Ｎ−ジプロピル  ２−メチルコハク酸
炭素中の４０％のパラジウム（０．０６４ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−ジプロピルカルバモイル−２−メチルアクリル酸（０．２０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。６０ｐｓｉで１８時間水素化する。濾過剤で濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０−４０％のジクロロメタン中５％（２：１メタノール：酢酸）を含むジクロロメタンで溶離し、標記化合物を得る（０．１３４ｇ，６６．４％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２１６．２［Ｍ＋１］
【０２９５】
調製３６５
シス−２−（メチル−プロピルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）及びシス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（０．５０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を、７：１ジクロロメタン：ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の２−クロロトリチルクロロ樹脂（３．００ｇ，Ｎｏｖａ  Ｂｉｏ）のスラリーに添加する。一晩撹拌し、次に、スラリーを濾過する。１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）、次いでジメチルホルムアミド（３×２０ｍＬ）で樹脂を洗浄する。その濾過した樹脂を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）、メチルプロピルアミン（０．７８８ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．９１５ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１．１７７ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２．５日間撹拌する。濾過しジメチルホルムアミド（３×２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で樹脂を洗浄する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の洗浄された樹脂のスラリーにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加する。４５分間撹拌して濾過する。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、この濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０−４０％のジクロロメタン中５％（２：１メタノール：酢酸）を含むジクロロメタンで溶離し、標記化合物を得る（０．２４７ｇ，３４．７％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１８６．２［Ｍ＋１］
【０２９６】
調製３６６
（＋／−）−トランス−２−ジフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸
（＋／−）−トランス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル
７．３８ｍＬエタノール中の０．７０９ｇ（１７．７２ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウムを、３６．９ｍＬアセトン中の（＋／−）−トランス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．００ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）（３．００ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で２４時間撹拌する。反応混合物を１００ｍＬ水に注ぎ、酢酸エチル（１×７０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＨＣＬで水層を酸性化し、減圧濃縮する。酢酸エチルを添加し、得られたスラリーを濾過する。濾液を減圧濃縮し、所望の化合物を得る（２．２６ｇ，８８．７％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１５７．２［Ｍ−１］
【０２９７】
（＋／−）−トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
イソブチルクロロホルメート（０．４１ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の（＋／−）−トランス−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸  モノ−エチルエステル（０．５０ｇ，３．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に−５０℃で添加する。５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．０８４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のスラリーに濾過し、−５０℃まで冷却する。一晩室温に温め、次いで、９ｍＬ水を添加する。テトラヒドロフランを減圧除去し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で水層を抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で混合した有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の２５−６５％酢酸エチルで溶離し、所望の化合物を得る（０．２２４ｇ，４９．１％）。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１４４．０［Ｍ］
【０２９８】
（＋／−）−トランス−２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１．５ｍＬＤＭＳＯ中の（＋／−）−トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）の冷凍溶液、次いで、三酸化硫黄ピリジン（０．４９ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合液を１２℃まで３時間かけて温め、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（３×２０ｍＬ）、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得る。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１４２［Ｍ］
【０２９９】
（＋／−）−トランス−２−ジフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
０．３ｍＬジクロロメタン中のＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（商標）（０．３２ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）溶液を、０．５ｍＬジクロロメタン中の（＋／−）−トランス−２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１４５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を１６時間撹拌し、炭化水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の２５−６５％酢酸エチルで溶離し、所望の化合物を得る（０．０８７ｇ，５２．２％）。
【０３００】
エステル加水分解
テトラヒロドフラン（１３．３ｍＬ）中の（＋／−）−トランス−２−ジフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０８７ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、１．３２ｍＬ  ２Ｍ  ＬｉＯＨを添加する。４時間撹拌し、約１．５ｍＬの容量まで減圧濃縮する。水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１×２５ｍＬ）で抽出する。１．０Ｎ塩酸で水層を酸性化し、ジエチルエーテル（５×２５ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで混合した有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、黄色の油状の標記化合物を得る（０．０５７ｇ，７９．６％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１３５．２［Ｍ−１］
【０３０１】
調製３６７
（＋／−）−トランス−２−フルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸
調製３６６に記載されるように、（＋／−）−トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルをＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（商標）と反応させた後、エステル加水分解して標記化合物を実質的に調整する。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１１８．０［Ｍ］
【０３０２】
調製３６８
３−ブチル−５−フルオロベンズアルデヒド
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１２．３９ｍＬ，９８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（６４．６１ｍＬ，１０３．４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液に−７８℃で滴下する。７８℃で４５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（７．６２ｍＬ，９８．５ｍｍｏｌ）を添加し、７８℃で１．５時間撹拌し、冷浴を取り除いて１０分撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（２×７００ｍＬ）で抽出する。水（１×３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ｍＬ）で連続して混合した有機層を洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶離し、所望の化合物を得る（１１．０５ｇ，５５．３％）。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝２０３．０［Ｍ］
【０３０３】
３−ブチル−５−フルオロベンズアルデヒド
臭化ブチル亜鉛（４９．３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（１．０１ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２３．１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。密封容器において、１８時間窒素洗浄しながら室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）を添加する。層を分離して、酢酸エチル（１×３００ｍＬ）で水層を抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で混合した有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶離し、標記化合物を得る（３．４３ｇ，７７．３％）。
ＧＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝１８０．０［Ｍ］
【０３０４】
ニトロメタン並びに適切に置換されたベンズアルデヒド、及びホルミルモルホリンで開始し、調製１８８に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製してもよい。
【表７０】
2008513539.tif 000111
【０３０５】
調製３７４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロパオキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
ジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン
調製３０７に記述されるように、２，２−ジ−（フルオロメチル）プロパノール（２．１７２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オール（２．００４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）と実質的に反応させ、１．０ｇの所望の化合物を得る。
【０３０６】
脱保護
炭素中の２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（２．１３７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（１７．４８ｍＬ）にジベンジル−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−エチル｝−アミン（０．９５ｇ，１．３９９ｍｍｏｌ）の脱酸素された溶液を添加し、６０ｐｓｉで４時間水素化する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録）で濾過する。濾液を濃縮し、標記化合物を得る（０．５７１ｇ）。
【０３０７】
調製３７８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−モルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製３０６に記載されるように、（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２−ジ−（フルオロメチル）プロピルエステル（５８４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、１．０ｇ（８６％）の標記化合物を実質的に調整する。
【０３０８】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］−１−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を含む１６．９９ｍＬ酢酸エチル中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の脱酸素された溶液を添加し、大気圧で一晩水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、未精製の形態における０．６２９ｇ（９８％）の所望の化合物を得る。
【０３０９】
Ｎ−脱保護
低温の（０℃）トリフルオロ酢酸を、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］−１−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に添加し、その溶液を０℃で１０分間撹拌する。２０分かけて反応混合物を室温まで温め、減圧濃縮する。酢酸エチルに得られた油を溶解し、炭化水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。その有機層を飽和炭化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を得る。
【０３１０】
調製３７８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−イソプロピルスルファニル−５−フルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
Ｎ−メチルピリジン−２−オン（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（９１ｍｇ，０．２２  ｍｏｌ）及び２−プロパンチオール酸ナトリウム（３２８ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を、９０℃で密封管において１時間加熱する。室温に反応混合物を冷却し、メタノールで希釈し、塩化アンモニウム（１９２ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、十分に混合する。ＳＣＸ（商標）カラムに混合物を設置し、メタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶離し、所望の化合物を得る（６０ｍｇ，５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６５［Ｍ＋＋Ｈ］
【０３１１】
実質的に調製３７８に記載されるように、調製３７９−３８１の化合物を調製してもよい。
【表７１】
2008513539.tif 000112
【０３１２】
調製３８２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−ｏｌで開始し、調製３０７に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
【０３１３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎメチル−２−ピロリドン（９６０μＬ）中の水素化ナトリウム（１１５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）及び１−プロパノール（２３４μＬ）の混合物を１０分間撹拌し、Ｎメチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、密封バイアルにおいて９０℃で４時間撹拌する。室温に冷却し、水に反応混合物を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し、所望の化合物を得る。
【０３１４】
脱保護
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）で開始し、調製３０７に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
【０３１５】
実質的に調製３８２に記載されるように、調製３８３−３８４の化合物を調製してもよい。
【表７２】
2008513539.tif 000113
【０３１６】
１−プロパノールの代わりに適切なアルコールを使用し、調製３８２において記載されように、調製３８５−３９３の化合物を実質的に調製される。
【表７３】
2008513539.tif 000114
【表７４】
2008513539.tif 000115
＊調製３７４の条件下で水素化する。
【０３１７】
調製３９４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル）−１−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（１９６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアルコール（４６５ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）で開始し、調製３８２に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
【０３１８】
実質的に調製３９４に記載されるように、調製３９５−３９７の化合物を調製してもよい。
【表７５】
2008513539.tif 000116
【０３１９】
調製３９８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（４３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３０分間撹拌する。反応混合液を窒素流下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶離し、標記化合物を得る。
【０３２０】
実質的に調製３９８に記載されるように、調製３９９−４０５の化合物を調製してもよい。
【表７６】
2008513539.tif 000117
【表７７】
2008513539.tif 000118
＊反応溶媒としてのテトラヒドロフランでジクロロメタンを置換する。
【０３２１】
（２ＲＳ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オールで開始し、調製３０７に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製してもよい。
【表７８】
2008513539.tif 000119
【０３２２】
調製４０８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
ジエチルエーテル（４７０ｍＬ）に１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（１２．００ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃まで冷却する。ヘキサン（２９．５ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）に１．６Ｍｎ−ブチルリチウムをゆっくりと添加し、−７８℃で１時間撹拌する。ジメチルホルムアミド（３．４５ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、一晩かけて室温まで温める。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。層を分離して、ジエチルエーテルで有機層（１×３００ｍＬ）を抽出する。有機層を混合し、水（１×１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ジエチルエーテル：ヘキサン）を使用して精製し、黄色の液体として、所望の生成物を得る（４．１５ｇ，４３％）。
【０３２３】
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ニトロエタン
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドで開始し、調製１６８に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
【０３２４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−ニトロエタンで開始し、調製１８８に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
【０３２５】
還元
亜鉛（０．６０４ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を、酢酸（９．２３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２０ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で、反応混合物を２２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、冷水（１００ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄する。濾液に炭化水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、酸を中和する。中和した水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで混合した有機相を乾燥させ、減圧濃縮し、白色の泡状の標記化合物を得る（０．４９ｇ，９９．５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
調製４０９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−プロピル−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１５ｇ）中の臭化プロピル亜鉛（２．３１１ｇ）を、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）溶液に、密封管において窒素洗浄しながら添加する。６５℃でその管を６．５時間加熱する。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加する。反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮をする。シリカゲルクロマトグラフィーに残渣をかけ、１５−４５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し、オフホワイトの泡状の０．０３９ｇ（６０％）の標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５３９．５［Ｍ＋１］＋
【０３２７】
調製４１０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−［３−フルオロ−５−（３−メチル−ブチル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチルブチル亜鉛ブロマイド及び（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６５ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）で開始し、調製４０９に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５６５．３［Ｍ−１］−
【０３２８】
調製４１１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−（２−エトキシフェニル）−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−エトキシフェニルボロン酸（０．０６５ｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２１ｇ）を、テトラヒドロフラン（２．６２ｍＬ）中の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．２６２ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５１ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物に、密封管において窒素洗浄しながら添加する。８０℃でその管を３日間加熱する。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２５−５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し、白色の泡状の所望の化合物を得る（０．０７５ｇ，４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６３９．３［Ｍ＋２３］  ＋。
【０３２９】
調製４１２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（４−メチル−３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−メチル−３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（２５２μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で５分かけて滴下する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０４ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を１０分かけて滴下し、その反応混合物を更に１０分間撹拌する。ヨウ化メチル（２５．１μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド（５３．７μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．４のμＬ）に添加する。−７８℃で反応混合物を１時間撹拌する。冷浴を取り除き、２０分間撹拌する。水（２０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。水（３×２０ｍＬ）で混合した有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０−１０％ジエチルエーテルを含むヘキサンで溶離し、白色の泡状の所望の化合物を得る。０．１６９ｇ（５５．３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７５７．３［Ｍ＋１］＋
【０３３０】
水素化
炭素中の２０％のパラジウム（０．０８５ｇ）を、酢酸エチル（３．００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−メチル−３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６９ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、バルーン圧で１６時間水素化する。炭素中の２０％のパラジウム（１７０ｍｇ）を更に添加し、８時間水素化を続ける。反応混合物を濾過剤のパッドで濾過し、酢酸エチルでパッドを洗浄する。濾液を濃縮し、オフホワイトの泡状の標記化合物を得る（０．１０９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８７．３［Ｍ＋１］＋
【０３３１】
調製４１３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（４−（３−メチルブチル）−３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチルブチルイオジドを使用し、調製４１２に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ＝５４３．３［Ｍ＋１］＋
【０３３２】
実質的に調製２１９に記載されるように、調製４１４−４１６の化合物を調製してもよい。
【表７９】
2008513539.tif 000120
【０３３３】
調製４１７
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（シクロプロピルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−３−メチルモルホリン−２−オンで開始し、調製３０６に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４８３．３［Ｍ＋］
【０３３４】
調製４１８
（２Ｒ，３Ｓ５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジ（フルオロメチル）プロポキシ）−３−メチルモルホリン
（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１−ニトロエタンで開始し、調製１６８に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６３．３［Ｍ＋］
【０３３５】
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛（８．４６ｇ，１２９．４ｍｍｏｌｅ）を酢酸（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ニトロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０１ｇ，１２．９ｍｍｏｌｅ）に添加し、室温で１０分間撹拌する。濾過し、水で固体を洗浄する。酢酸エチルで抽出する。０．１Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、白色固体として、５．１８ｇ（９２％収量）の標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ＝４３５．０［Ｍ＋］
【０３３６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オール
（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、調製１６７に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ＝５６５．３［Ｍ＋］
水素分解工程において、モルホリンの窒素をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護し、２０％水酸化パラジウムを１０％水酸化パラジウムで置き換える以外は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オールで開始し、調製３０７に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ＝４５７．３［Ｍ＋］
【０３３７】
調製４１９
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−モルホリン−２−オン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（１２．５ｇ，６０％の鉱油懸濁液、３１２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリヂオノン（１Ｌ）中のベンジルアルコール（３２ｍＬ，３０９，２ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加する。気体発生が見られなくなるまで、室温でその反応混合物を撹拌する。（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｇ）をその混合物に添加し、９０℃まで温める。４５分後室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１．５Ｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過して濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２−４％酢酸エチルで溶離し、白色の固体として１３９．４５ｇ（９４％）の所望の化合物を得る。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝７４５（Ｍ＋１）。
【０３３８】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−ペンタン−１−オール
濃塩酸（２２．７ｍＬ）を、８８ｍＬメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノプロピル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．８９ｍｍｏＬ，１９．３ｇ）の溶液に添加する。室温で３時間撹拌する。１Ｎ濃塩酸（１０ｍＬ）を添加して、１時間撹拌する。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨでｐＨ１２に調節する。二相を分離し、硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させる。減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール中の０−５％  ３Ｍアンモニアを含むジクロロメタンで溶離し、１５ｇ（９６％）の所望の化合物を得る。
【０３３９】
（３Ｓ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−モルホリン−２−オン
フェニルブロモ酢酸（４．９４ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−４−ジベンジルアミノ−５−（３−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−ペンタン−１−オール（１２．７ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で２０時間撹拌する。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液でその反応混合物を希釈する。酢酸エチルで水相を十分に抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で混合した有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し、１２ｇ（８９％）の所望の化合物を得る。
【０３４０】
モルホリンの窒素保護
ジクロロメタン（１８０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍＬ，４６．５ｍｍｏｌ）中のモルホリン−２−オン（１２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（６．９ｇ，３１．６４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で６時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、５％クエン酸溶液で洗浄する。有機相を飽和炭化水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１ヘキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶離し、１０．４ｇ（７５％）の標記化合物を得る。
【０３４１】
調製４２０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−プロパン−１−オールトリフルオロアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に添加する。４０分撹拌し、蒸発させてＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−エチル］−アセトアミドトリフルオロアセテート（１１５ｍｇ）を得る。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−エチル］−アセトアミド（１１５ｍｇ）及びクロロ蟻酸ベンジル（０．０２９ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下する。３０分撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ）及びクロロ蟻酸ベンジル（０．０２５ｍＬ）を更に添加する。５０分撹拌し、大気温度に温め、１０分撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液、次いで、酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液で希釈する。層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を含むシリカゲルで精製して、白色の泡状の所望の化合物を得る（６９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８ａＲ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（６９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロマイド（０．０１９ｍＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱する。冷却して酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物でシリカゲルにおいて精製して所望の化合物を得る（５３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
脱保護
１：４：４テトラヒドロフラン／メタノール／４Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）中のＮ−｛（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８ａＲ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−３−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱し、次に、大気温度に冷却する。水及び酢酸エチルで分離し、飽和炭化水素ナトリウムで有機層を洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥させ、Ｃ−１８反転相シリカゲル上の精製し、標記化合物を提供する（９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
調製４２１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６７５ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を、脱酸素されたトルエン（８ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−モルホリン−２−オール（１．３０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９００ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下する。３時間の氷浴で撹拌し、蒸発させる。ヘキサン／酢酸エチル混合物によってシリカゲルで精製し、白色の泡状の所望の化合物を得る（１．２１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝８４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭素中の２０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。４５℃まで加熱し、５０ｐｓｉ水素ガスで１８時間水素化する。濾過して蒸発させ、所望の化合物を得る（７７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（０．１４２ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加する。５０分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌する。１Ｎ塩酸でクエンチし、飽和炭化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物でシリカゲルにおいて精製して所望の化合物を得る（４９３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
エーテル形成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ，３２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（０．０４４ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びカルボン酸セシウム（３１５ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間加熱し、その後、大気温度に冷却する。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物でシリカゲルにおいて精製して標記化合物を得る（１５３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実質的に調製４２１に記載されるように、調製４２２−４２３の化合物を調製してもよい。
【表８０】
2008513539.tif 000121
【０３４９】
調製４２４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−２，５−ジメチル−ヘキス−２−エノイルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％分散）（０．７８ｇ，１９．６１ｍｍｏｌ）を懸濁し、亜リン酸ジエチル（０．８０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を添加する。２−ブロモプロピオン酸（１．００ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、気体発生が終わるのを待ち、その後、３−メチル−ブチルアルデヒド（０．５６ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、大気温度で一晩撹拌する。エタノールでクエンチし、水に注ぐ。１Ｍ  ＨＣＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。粗酸（０．０１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を混合し、室温で窒素下において３０分間撹拌する。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，−ジイソプロピルアミン（０．０２ｇ，０．１７ｍｍｏｌを添加し、出発原料が消滅するまで撹拌し続ける。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０％〜１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。０．０４４ｇ，６６．９％収量。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５８３．３［Ｍ＋Ｈ］
【０３５０】
調製４２５
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−２−メチル−ヘキス−２−エノイルアミノ）−プロピル］−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒドを使用し、調製４２４に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝６２１．３［Ｍ−Ｈ］
【０３５１】
調製４２６
１，１−ジメトキシ−ペンタン−２−オン
２−エチル−４，４−ジメトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル
トルエン（７８３ｍＬ）にメチルジメトキシアセテート（１１．５６ｇ，８６．１６ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、水素化ナトリウム（６．９０ｇ，１７２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、７０−８０℃に温める。酪酸メチル（８．００ｇ，７８．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、９０℃まで加熱し続ける。大気温度まで冷却し、０．５Ｍ塩酸に添加する。酢酸エチルで洗浄し（３×）、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機物を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。蒸留精製する。生成物を１８５℃で煮沸する。１１．５ｇ，７２％収量。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，  ｔ），１．８２−１．８６（２  Ｈ，  ｍ），３．３７（６Ｈ，  ｓ），３．６６（１Ｈ，  ｔ），３．６８（３Ｈ，  ｓ），４．５８（１Ｈ，  ｓ）。
【０３５２】
脱炭酸
メタノール（８ｍＬ）に２−エチル−４，４−ジメトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（５．００ｇ，２４．４９ｍｍｏｌ）を溶解し、水酸化カリウム溶液（３１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間加熱還流する。大気温度に冷却し、４０ｍＬ水に注ぐ。ジエチルエーテルで洗浄し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、窒素流下で濃縮する。２．５ｇ，６８％収量。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ０．９１（３Ｈ，  ｔ），１．５７−１．６３（２  Ｈ，  ｍ），２．５２（２Ｈ，  ｔ），３．４０（６Ｈ，  ｓ），４．４４（１Ｈ，  ｓ）。
【０３５３】
調製４２７
３−フルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．４ｇ）のスラリーに、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−２，２−ジメチル−プロピオニルフロリド（７．８ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する。室温に温め、１時間撹拌する。激しく撹拌しながら、水（２．５ｍＬ）、５ＭＮａＯＨ（１．９ｍＬ）、更に水（５ｍＬ）を添加する。濾液を濾過して濃縮し、低融点の固体を得る。最少量のペンタンに溶解し、−７８℃に冷却して沈殿させる。低温の状態で濾過し、低温のペンタン１回洗浄する（３ｇ，４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．２２（ｄ，  ＪＨ−Ｆ  ＝４８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），３．４６（ｄ，  Ｊ  ＝  １．０Ｈｚ，  ２Ｈ），０．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ，  ６Ｈ）
【０３５４】
還元が−７８℃で行なわれること以外は、調製４２７に記載されるように、調製４２８−４２９の化合物を実質的に調製する。
【０３５５】
調製４２８
３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロパン−１−オール
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．４０（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．３，  １．３，  １．３Ｈｚ，  ４Ｈ），３．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  １．３Ｈｚ，  ２Ｈ），０．９８（ｔ，  Ｊ  ＝  １．９Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３５６】
調製４２９
３−フルオロ−２，２−ビス−フルオロメチル−プロパン−１−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ４．５４（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．０，  １．３，  １．３Ｈｚ，  ６Ｈ），３．７７（ｍ，  ２Ｈ）
【０３５７】
調製４３０
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，  ５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−［１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びトリフルオロメタン−スルホン酸  １−フルオロメチル−シクロペンチルメチルエステルで開始し、調製３０６に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝７７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，  ５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、調製３８２に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝８１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロメタンスルホン酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、調製３０６に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
アシル化
無水酢酸（０．１３ｍｍｏｌ，１２μＬ）を、１．５ｍＬジクロロメタン中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（１−フルオロメチル−シクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、トリフルオロスルホン酸塩（０．１２ｍｍｏｌ，０．０８ｇ）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌｅｓ；  ５０のμＬ）の溶液に、室温で添加し、４時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２：１〜１：２ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離し、白色固体として、標記化合物を得る（５０ｍｇ，７０％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝６０７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３６１】
実質的に調製４３０に記載されるように、調製４３１−４３３の化合物を調製してもよい。
【表８１】
2008513539.tif 000122
【０３６２】
調製４３４
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２−ジベンジルアミノ−プロピル］−２−ヒドロキシ−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸  ２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エチルエステルで開始し、調製３０６に記載されるように、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸（２．１３ｍｍｏｌｅｓ；  ２０１．５２μＬ）を、１０ｍＬジクロロメタン中の２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｍｍｏｌｅｓ；  １．００ｇ）及びトリエチルアミン（２．２３ｍｍｏｌｅｓ；  ３１１．２９μＬ）の溶液に添加し、０℃で混合物を１時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、４０：６０〜０：１００ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離し、白色固体として、所望の化合物を得る（９５０．００ｍｇ，８７．５３％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
エーテル形成
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−メチル−エトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びヨウ化イソブチルで開始し、調製４２１に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝６１３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３６５】
実質的に調製４３４に記載されるように、調製４３５−４３８の化合物を調製してもよい。
【表８２】
2008513539.tif 000123
【表８３】
2008513539.tif 000124
【０３６６】
調製４３９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド
３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−（６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−プロピル｝−５−フルオロ−フェノールで開始し、調製４３４に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４９３［Ｍ＋ＨＣＯ２−］。
【０３６７】
調製４４０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（３−メチルブチル）−５−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリン
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３−（３−メチルブチル）−５−フルオロフェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリン
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリンで開始し、調製３０６に記載されるように、調製４０９に記載されるように調製され、所望の化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝７３１．３［Ｍ＋１］＋
【０３６８】
水素化分解
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３−（３−メチルブチル）−５−フルオロフェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリンで開始し、調製３０６に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６１．２［Ｍ＋１］＋
【０３６９】
調製４４１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（３−メチルブチル）−フェニル］−１−ヒドロキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリン
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−［３−ブロモ−フェニル］−１−ベンジルオキシ−プロピル｝−２−（２，２−ジ−（フルオロメチル）−プロポキシ）−３−メチルモルホリンで開始し、調製３０６に記載されるように調製され、調製４４０に記載されるように標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４３．２［Ｍ＋１］＋
【０３７０】
ニトロメタン並びに適切に置換されたベンズアルデヒド、及びホルミルモルホリンで開始し、調製１８８に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製してもよい。
【表８４】
2008513539.tif 000125
【０３７１】
調製４６に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製してもよい。
【表８５】
2008513539.tif 000126
【表８６】
2008513539.tif 000127
【表８７】
2008513539.tif 000128
【０３７２】
調製４５６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−エチル−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−モルホリン−３−イル］−１−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミド
（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］−３−エチル−２−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、調製４３９に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］
【実施例】
【０３７３】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｒ）−６−エトキシモルホリン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９５ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（（０．０２４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮して、精製して（シリカゲルクロマトグラフィー、２０：８０〜１００：０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）、標記化合物を得る（６９ｍｇ，６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５７．２［Ｍ−Ｈ］
【０３７４】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−エトキシモルホリン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−エトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１．５時間撹拌し、濃縮して標記化合物を得る（６０ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］
【０３７５】
実施例２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アセトアミドトリフルオロアセテート
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、１０分撹拌する。濃縮して標記化合物を得る（０．１４ｇ，９８．８％収量）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ４１５．３  ｍ／ｚ  ＝［Ｍ＋Ｈ］
【０３７６】
実施例２に記載されるように、実施例３−４３の化合物を実質的に調製してもよい。
【表８８】
2008513539.tif 000129
【表８９】
2008513539.tif 000130
【表９０】
2008513539.tif 000131
【表９１】
2008513539.tif 000132
【表９２】
2008513539.tif 000133
【表９３】
2008513539.tif 000134
【表９４】
2008513539.tif 000135
【表９５】
2008513539.tif 000136
【表９６】
2008513539.tif 000137
＊７８％鏡像異性体過剰率
【０３７７】
実施例４４
酪酸（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−モルホリン−２−イルメチルエステル塩酸塩
（Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−ブチリルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（０．５００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、４５分間撹拌する。減圧濃縮し、オフホワイトの固体として標記化合物を得る（２０．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］
【０３７８】
実施例４４に記載されるように、実施例４５−６７の化合物を実質的に調製してもよい。
【表９７】
2008513539.tif 000138
【表９８】
2008513539.tif 000139
【表９９】
2008513539.tif 000140
【表１００】
2008513539.tif 000141
【表１０１】
2008513539.tif 000142
【０３７９】
実施例６７
（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシ−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−ジプロピルカルバモイル−２−メチルアクリロイルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−モルホリン−４−カルボン酸塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシ−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｅ）−３−ジプロピルカルバモイル−２−メチルアクリロイルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酸（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間撹拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１：１飽和塩化ナトリウム水溶液：飽和炭化水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮する。酢酸エチルに残渣を溶解し、ジエチルエーテル（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩化水素を添加し、濃縮して標記化合物を得る（０．０４５ｇ，９７．３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５８０．５［Ｍ＋Ｈ］
【０３８０】
実施例６７に記載されるように、実施例６８−１３４の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１０２】
2008513539.tif 000143
【表１０３】
2008513539.tif 000144
【表１０４】
2008513539.tif 000145
【表１０５】
2008513539.tif 000146
【表１０６】
2008513539.tif 000147
【表１０７】
2008513539.tif 000148
【表１０８】
2008513539.tif 000149
【表１０９】
2008513539.tif 000150
【表１１０】
2008513539.tif 000151
【表１１１】
2008513539.tif 000152
【表１１２】
2008513539.tif 000153
【表１１３】
2008513539.tif 000154
【表１１４】
2008513539.tif 000155
【表１１５】
2008513539.tif 000156
【０３８１】
実施例１３５
【化４０】
2008513539.tif 000157
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アセトアミド塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１．８ｍＬ）に窒素下で溶解する。無水酢酸（２２μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌する。ジエチルエーテル（１ｍＬ）に１Ｍ塩化水素を添加し、ベンゼンで希釈する。濃縮して、精製（ＨＰＬＣ、水中０．１％塩酸を含む３０％〜７０％アセトニトリルで溶離）し、白色固体として標記化合物を得る（３８ｍｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］
【０３８２】
実施例１３５に記載されるように、実施例１３６−１４３の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１１６】
2008513539.tif 000158
【表１１７】
2008513539.tif 000159
【０３８３】
実施例１４４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−メトキシアセトアミド塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−ｙｌ］−プロパン−１−オール（３１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を乾燥１：１ジクロロメタン：ジエチルエーテル（１ｍＬ）に窒素下で溶解する。０℃に冷却し、メトキシアセチルクロリド（７．６μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌し、メタノールでクエンチし、精製（逆相ＨＰＬＣ、８ｍＭの塩酸を含む１０：９０〜５０：５０アセトニトリル：水８ｍＭ溶離）し、濃縮して標記化合物を得る（２６ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４４５．０［Ｍ＋Ｈ］
【０３８４】
実施例１４４に記載されるように、実施例１４５−１５９の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１１８】
2008513539.tif 000160
【表１１９】
2008513539.tif 000161
【表１２０】
2008513539.tif 000162
【０３８５】
実施例１６０
（Ｅ）−２−メチル−ブト−２−エン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシルメトキシモルホリン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド塩酸塩
ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルメトキシモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びチグリン酸（３００μＬのジクロロメタン中６．２ｍｇ）を添加する。室温で１．５時間の撹拌し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、５：９５〜１００：０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）し、アシル化されたＢＯＣ中間体を得る（３０ｍｇ）。トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）に残渣を溶解して、室温で１５分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解する。飽和塩化ナトリウム水溶液、炭化水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮する。酢酸エチル（５ｍＬ）に残渣を溶解し、塩化水素（０．１４ｍＬ，ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）を添加し、濃縮して白色固体として標記化合物を得る（２３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５０１［Ｍ＋３５］−。
【０３８６】
実施例１６０に記載されるように、実施例１６１の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１２１】
2008513539.tif 000163
【０３８７】
実施例１６２
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシルメトキシモルホリン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−１−ヘキシル−１−メチル尿素塩酸塩
ヘキシルメチルカルバミンクロリド（１１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−シクロヘキシルメトキシ−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加する。５５℃で４日間加熱する。（Ｅ）−２−メチル−ブト−２−エン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシルメトキシモルホリン−３−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド塩酸に関して記述される手順に実質的に従い、精製及び単離を行ない、トリフルオロ酢酸を脱保護して塩交換する。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６６０［Ｍ＋３５］−。
【０３８８】
実施例１６３
シクロペンタンカルボキシル酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アミド塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（０．０１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．０２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（ＨＯＢＴ）（０．０２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌する。（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。飽和炭化水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して濃縮し、精製（シリカゲルクロマトグラフィー、８０：２０ヘキサン：酢酸エチルで溶離）し、白色固体として所望の化合物を得る（０．０６ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５９９［Ｍ＋ＨＣＯ２］＋。
【０３８９】
シクロペンタンカルボキシル酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチルプロポキシ）モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アミド塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−２（２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１５分撹拌する。濃縮し、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩化水素を添加し、濃縮して所望の化合物（０．０４５ｍｇ，８０％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
適切な酸を使用し、実施例１６３に記載されるように実施例１６４−１６６の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１２２】
2008513539.tif 000164
【０３９１】
実施例１６９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ベンジル］−２−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−メチルシクロペンチルメトキシ）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、４５分間撹拌して濃縮する。ジエチルエーテル（１ｍＬ）中のジクロロメタン（２ｍＬ）及び１Ｍ塩化水素で３回共沸し、標記化合物を得る（２１３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］
【０３９２】
実施例１６９に記載されるように、実施例１７０−２２４の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１２３】
2008513539.tif 000165
【表１２４】
2008513539.tif 000166
【表１２５】
2008513539.tif 000167
【表１２６】
2008513539.tif 000168
【表１２７】
2008513539.tif 000169
【表１２８】
2008513539.tif 000170
【表１２９】
2008513539.tif 000171
【表１３０】
2008513539.tif 000172
【表１３１】
2008513539.tif 000173
【表１３２】
2008513539.tif 000174
【０３９３】
実施例２２５
Ｎ−｛１−シクロヘキシルメチル−２−［６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛１−ベンジル−２−［６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アセトアミド（２１ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、３０％酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）を含む氷酢酸（５．０ｍＬ）に高圧反応容器において溶解する。５０ｐｓｉ水素ガス雰囲気下で一晩撹拌する。触媒を濾過し、濃縮し、精製（逆相クロマトグラフィー、アセトニトリル／０．０１Ｍ塩酸で溶離）する。一晩凍結乾燥し、白色粉体として標記化合物を得る（１５ｍｇ，６９％収量）。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３８３［Ｍ−Ｈ］
【０３９４】
実施例２２６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−イソプロピルスルファニル−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−モルホリン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
１：１ジクロロメタン：ジエチルエーテル（１．２９ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−イソプロピルスルファニル−５−フルオロベンジル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。塩化アセチル（９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、窒素流下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．０１Ｍ  ＨＣｌ中の１０−１００％アセトニトリルの勾配で溶離する。所望の画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥によって揮発性物質を取り除き、白色の粉体として標記化合物を得る（２０ｍｇ，２８％）。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
実施例２２６に記載されるように、実施例２２７−２５７の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１３３】
2008513539.tif 000175
【表１３４】
2008513539.tif 000176
【表１３５】
2008513539.tif 000177
【表１３６】
2008513539.tif 000178
【表１３７】
2008513539.tif 000179
【表１３８】
2008513539.tif 000180
【０３９６】
実施例２５８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−プロピルスルファニル−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−モルホリン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン（３．２９ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジ−（フルオロメチル）プロポキシ）−５−メチルモルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（１４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。Ｎ−アセチルイミダゾール（４３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に温めて、一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４を添加する。１Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．０１Ｍ  ＨＣｌ中のアセトニトリル（１０−１００％）の勾配で溶離し、５０ｍｇ（２９％）の標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４９３．３［Ｍ＋＋Ｈ］
【０３９７】
実施例２５８に記載されるように、実施例２５９−２６０の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１３９】
2008513539.tif 000181
【０３９８】
実施例２６１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−プロポキシ−５−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−３−イル］−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−３−（３−プロポキシ−５−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−３−メチルモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）の溶液を室温で３０分撹拌する。窒素流下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．０１Ｍ  ＨＣｌ中の１０−１００％アセトニトリルで溶離し、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【０３９９】
実施例２６２
３−メトキシプロピオン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−アミド塩酸塩
３−メトキシプロピオン酸（３０μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６５ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬテトラヒドロフラン中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シクロプロピル−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（１３８．２ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．００１Ｎ  ＨＣｌ中の１０−４０％アセトニトリルの勾配で溶離し、標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｅ  ＝５２９．３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４００】
実施例２６２に記載されるように、実施例２６３−２７３の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１４０】
2008513539.tif 000182
【表１４１】
2008513539.tif 000183
【表１４２】
2008513539.tif 000184
【０４０１】
実施例６７に記載されるように、実施例２７４−３２４の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１４３】
2008513539.tif 000185
【表１４４】
2008513539.tif 000186
【表１４５】
2008513539.tif 000187
【表１４６】
2008513539.tif 000188
【表１４７】
2008513539.tif 000189
【表１４８】
2008513539.tif 000190
【表１４９】
2008513539.tif 000191
【表１５０】
2008513539.tif 000192
【表１５１】
2008513539.tif 000193
【０４０２】
実施例３２４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
ジイソプロピルエチルアミン（０．００３ｍＬ）を、無水酢酸（０．００１８ｍＬ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−プロパン−１−オールトリフルオロアセテート（９ｍｇ）の氷冷溶液に添加する。２時間撹拌し、炭化水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。１Ｎ塩酸水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。エーテル（０．０５ｍＬ）に１Ｎ塩化水素を添加し、蒸発させて標記化合物（５．５ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
実施例３２５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
無水酢酸（０．０４０ｍＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シクロプロピルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−プロパン−１−オール（１８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、４５分撹拌する。１Ｎ塩酸水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸混合物でＣ−１８反転相シリカゲルにおいて精製する。画分を混合し、蒸発させてアセトニトリルを除去する。１８時間冷凍乾燥し、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルに１Ｎ塩化水素（０．２５ｍＬ）を添加して蒸発させる。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素（０．２５ｍＬ）で２回共沸し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
実施例３２５に記載されるように、実施例３２６−３３０の化合物を実質的に調製してもよい。
【表１５２】
2008513539.tif 000194
【０４０５】
実施例３３１
Ｎ−［２−［６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−１−（３−フルオロ−５−プロポキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アセトアミド塩酸塩
トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）及び無水酢酸（０．０１３ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−［２−アミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）の溶液に添加する。室温で２時間撹拌する。減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンから酢酸エチルへ線形勾配で溶離し、５−［２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（４９ｍｇ，６８％）。
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝５９１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４０６】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に５−［２−アセチルアミノ−３−（３−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−２−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−３−メチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を溶解し、減圧濃縮する。ＤＭＳＯに残渣を溶解し、逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０１ＭＨＣｌ中の１０％のアセトニトリルから１００％のアセトニトリルに溶離する。適切な画分を収集して蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルを添加して残渣を沈殿させ、真空乾燥して標記化合物を得る（９．５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝４９１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０４０７】
実施例３３２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−１−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
ジメチルホルムアミド（１．０６ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−メチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−１−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド（２１１．８３μｍｏｌ，９５．００ｍｇ）、ブロモシクロペンタン（４２３．６５μｍｏｌ，４５．４５μＬ）、及びカルボン酸セシウム（６３５．４８μｍｏｌ，２０７．０５ｇ）の懸濁液を、密封管において９０℃で１時間撹拌する。水を添加して、酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、濾過して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンヘキサン中１％〜５％  ７Ｎ  ＮＨ３勾配で溶離し、淡黄色の固体として標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基にジエチルエーテル（２ｍＬ）中の２ＭＨＣｌを添加し、溶媒を真空除去して標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝５１７
【０４０８】
実質的に調製３３２に記載されるように、調製３３３−３３４の化合物を調製してもよい。
【表１５３】
2008513539.tif 000195
【０４０９】
実施例３３５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メチル−モルホリン−３−イル］−１−［３−フルオロ−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アセトアミド塩酸塩
調製２６１に記載されるように、標記化合物を実質的に調製してもよい。
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝４７６．８［Ｍ＋＋Ｈ］
【０４１０】
式Ｉの化合物は、ＢＡＣＥの阻害剤であり、これにより、アルツハイマー病を含む多数の神経変性障害の病態及び進行に関係したＡ−βペプチドの産生を阻害する（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６（２２）、４６２５（２００３）参照）。化合物のＢＡＣＥ阻害活性を同定する方法は、当技術分野において周知である（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５（１９９９）；  Ｔｕｒｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４０，  １０００１（２００１）；    Ｈｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４６，  １７９９（２００３）；米国特許第５，７４４，３４６号明細書；米国特許第５，９４２，４００号明細書；国際公開第００／１７３６９号パンフレット；国際公開第００／０３８１９号パンフレット；国際公開第０３／０４００９６号パンフレット；及び国際公開第０４／０２４０８１号パンフレットを参照）。
【０４１１】
インビトロアッセイ手順：
インビトロでの酵素及び細胞アッセイ法において、試験化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１０ミリモルの保存液を生成する。保存液をＤＭＳＯに段階希釈して（１：３、１：２．５、１：２又は１：１の段階希釈）、インビトロ酵素アッセイ及び全アッセイを行う直前に、９６ウェル丸底プレートにおいて、１０ポイント希釈曲線において、１０ミリモル（最初の最高濃度）〜１マイクロモル（最終化合物濃度）を得る。
【０４１２】
インビトロプロテアーゼ阻害アッセイ：
ＢＡＣＥ１  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ
試験化合物の段階希釈を上記のとおりに調製する。５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン及びＢＡＣＥ１活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ２）が事前に添加されたＡ〜Ｈに対応する低タンパク質結合黒プレートの各ウェルに、２マイクロリットルの各希釈液を添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記と同じ反応緩衝液中の５０マイクロリットル、２００ピコモルのヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（Ｖａｓｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８６，  ７３５−７４１（１９９９）を参照）の基質及び試験化合物を含むプレートに添加して、反応を開始させる。プレートシェーカーで簡単に混合後、時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長及び放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔で覆い、暗く加湿されたオーブン中に室温で１６〜２４時間に安置する。インキュベーション終了時のＲＦＵを同じ励起及び発光設定で記録する。時間０及びインキュベーション後のＲＦＵの相違は、化合物処置下でのＢＡＣＥ１の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、フィットさせてＥＣ５０及びＩＣ５０値を得た。（Ｓｉｎｈａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０２，  ５３７−５４０（２０００）を参照）。式Ｉの例示的な化合物を上記のとおりに実質的に試験し、１５μＭより低いＢＡＣＥ１に対するＩＣ５０を示した。以下に例証される化合物を上記のように実質的に試験し、以下のＢＡＣＥ１の活性を呈した。
【表１５４】
2008513539.tif 000196
【０４１３】
ＢＡＣＥ２  ｍｃａＦＲＥＴアッセイ
試験化合物の段階希釈を上記のとおりに調製する。５０マイクロリットルの５０ミリモル酢酸アンモニウム、ｐＨ４．６、１ｍＭトリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン及びＢＡＣＥ２活性のための１５マイクロモルのＦＲＥＴ基質（配列：（ＭＣＡ）−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＮＨ２）が事前に添加されたＡ〜Ｈに対応する低タンパク質結合黒プレートの各ウェルに２マイクロリットルの各希釈液を添加する。内容物をプレートシェーカーで１０分間十分に混合する。上記と同じ反応緩衝液中の５０マイクロリットル、４００ピコモルのヒトＢＡＣＥ２（１−４６０）のＦｃの基質及び試験化合物を含むプレートに添加して、反応を開始させる。プレートシェーカーで簡単に混合後、時間０における混合物の相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）を３３０ｎｍ励起波長及び放出波長４００ｎｍにて記録する。反応プレートをアルミ箔で覆い、暗い加湿された乾燥器において、室温で１６〜２４時間安置する。インキュベーション終了時のＲＦＵを同じ励起及び発光設定で記録する。時間０及びインキュベーション後のＲＦＵの相違は、化合物処置におけるＢＡＣＥ２の活性を表す。４パラメーター論理方程式で、１０ポイントの阻害曲線をプロットし、フィットさせてＥＣ５０及びＩＣ５０値を得た。例えば、実施例１３５の化合物に関するＢＡＣＥ２ＩＣ５０値は２２０ｎＭであり、ＢＡＣＥ１抑制に対しておよそ３倍の選択性を示す。
【０４１４】
ヒトＢＡＣＥ１  及びヒトＢＡＣＥ２の発現
ヒト（アクセス番号：ＡＦ１９０７２５）ＢＡＣＥ１及びヒトＢＡＣＥ２（アクセス番号：ＡＦ  ２０４９４４）を、ＲＴ−ＰＣＲにて全ての脳ｃＤＮＡからクローン化した。アミノ酸配列番号１〜４６０に対応するヌクレオチド配列を、ヒトＩｇＧ１（Ｆｃ）ポリペプチドをコードするｃＤＮＡに挿入した（Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９）。このＢＡＣＥ１（１−４６０）又はＢＡＣＥ２（１−４６０）の融合タンパク質、及び、ヒトＦｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃと称される）、並びに、ｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃを、ｐＪＢ０２ベクターにそれぞれ構築した。ヒトＢＡＣＥ１（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ）及びヒトＢＡＣＥ２（１−４６０）：Ｆｃ（ｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃ）を、ＨＥＫ２９３細胞に一時的に発現させた。構築した２５０ｇの各ｃＤＮＡをＦｕｇｅｎｅ６と混合して、１リットルのＨＥＫ２９３細胞に添加した。トランスフェクションの４日後に、条件培地を収集して精製した。
【０４１５】
ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ及びｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃの精製
ｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ又はｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃ  ｃＤＮＡを一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の条件培地を収集した。０．２２μｍの無菌濾過器で条件培地を濾過して細胞片を除去した。５ｍｌのプロテインＡ−アガロース（総容積）を４リットルの条件培地に添加した。この混合物を４℃において一晩穏やかに撹拌した。プロテインＡ−アガロース樹脂を収集して、低圧クロマトグラフィーカラムに詰めた。カラムを１時間あたり２０ｍｌの流速で２０×総容積のＰＢＳで洗浄した。結合したｈｕＢＡＣＥ１：Ｆｃ又はｈｕＢＡＣＥ２：Ｆｃタンパク質を１時間あたり２０ｍｌの流速で、５０ｍＭ酢酸（ｐＨ  ３．６）で溶離した。１ｍｌの養離液の画分を０．５ｍｌ  ２００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ  ６．５）で直ちに中和した。最終生成物の純度を、４〜２０％のトリス−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥにおける電気泳動法によって評価した。酵素を、小アリコートで−８０℃において貯蔵した。
【０４１６】
β−セクレターゼの活性の阻害を測定するための全細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性の阻害の測定のためのルーチンの全細胞アッセイにおいて、一般にスウェーデン突然変異（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗ）と呼ばれ、かつＡβの過剰産生を示す。天然に存在する二重突然変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２を含むヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定して発現するヒト胚腎臓株化細胞ＨＥＫ２９３ｐ（ＡＴＣＣアクセス番号ＣＲＬ−１５７３）を使用する（Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｎａｔｕｒｅ  ３６０：６７２−６７４）。また、野生型ヒトＡＰＰ７５１  ｃＤＮＡを安定に発現するヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３ｐ細胞（有名なＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ）も用いて、β−セクレターゼ活性の阻害を評価する。インビトロでのＡβ減少アッセイ法は、文献に記述されている（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；Ｓｅｕｂｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６１，  ２６０（１９９３）；及びＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照）。
【０４１７】
細胞（ＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｓｗ又はＨＥＫ２９３／ＡＰＰ７５１ｗｔ、３×１０４細胞／ウェルにおいて、２００マイクロリットルの培地及び１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭを含む）を所望の濃度の阻害剤（ＤＭＳＯ中に希釈）の存在／非存在下において３７℃にて４〜６時間インキュベートする。インキュベーション終了後、条件培地を、例えばＡβペプチドを示すＡβ１−ｘの解析によって、β−セクレターゼ活性について解析する。Ａβペプチドは、捕捉抗体としてのモノクローナル２６６及びレポーティング抗体としてのビオチン化３Ｄ６を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定する。更に、ｓＡＰＰβ等の他のＡＰＰ切断断片、ＢＡＣＥ１による完全長ＡＰＰの切断生成物によって、調整培地で測定してβ−セクレターゼ活性を評価することができる。捕捉抗体としてモノクローナル８Ｅ５抗体及びレポーティング抗体としてウサギポリクローナル１９２ｓｗ又は１９２ｗｔを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって、ｓＡＰＰβ破片を解析する。化合物処置後、条件培地に放出されるＡβ又はｓＡＰＰβの濃度は、このような条件におけるＢＡＣＥ１の活性に対応する。４パラメーターの論理方程式に１０ポイントの阻害曲線をプロットしてフィットさせてＡβについてのＥＣ５０及びＩＣ５０値、ｓＡＰＰβ低下効果を得た。以下の例証される化合物を上記のように実質的に試験し、以下のＡβの低下効果に対する活性を呈した。
【表１５５】
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【０４１８】
β−セクレターゼのインビボ阻害
化合物処置後、マウス、モルモット、イヌ及びサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、インビボにおけるβ−セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングしてもよい。本発明に使用される動物は、野生型、トランスジェニック又は遺伝子ノックアウト動物であってよい。例えば、ＰＤＡＰＰマウスモデルは、Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７に記載されるように調製される、また他の非トランスジェニック又は遺伝子ノックアウト動物も、阻害性の化合物の存在下においてＡβ及びｓＡＰＰβ産生のインビボにおける阻害を解析するために有用である。一般に、２〜１２月齢のＰＤＡＰＰマウス、遺伝子ノックアウトマウス又は非トランスジェニック動物に、トウモロコシ油、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ又は他の適切な媒体等の媒体中に処方された化合物を投与する。化合物の投与の１〜２４時間後に、動物を屠殺して、脳、並びに血漿を取り出してＡβ及びｓＡＰＰ断片を解析する。（Ｄｏｖｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７６，  １７３−１８１（２００１）；及びＪｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４，  １５５０−１５５５（１９９７）を参照）。
【０４１９】
時間０に開始し、経口栄養又は他の送達手段、例えば、皮下注射により、標準製剤、例えば、７％  Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ中の１００ｍｇ／ｋｇの阻害化合物を投与する。別の群の動物には、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅを投与し、賦形剤−対照群として使用する。試験後、動物を屠殺して、脳組織、血漿又は脳脊髄液を、例えば、特定のサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイにおいて、Ａβペプチド及びｓＡＰＰβの存在について解析する。いくつかの慢性試験において、例えば、標準の組織化学的及び免疫組織化学的方法論によって、ＡＰＰトランスジェニック動物の脳組織を、化合物処置後のβ−アミロイドプラークの量について解析する。
【０４２０】
阻害化合物を投与した動物（ＰＤＡＰＰ又は他のＡＰＰトランスジェニックマウス又は非トランスフェジェニックマウス）は、媒体処置した対照と比較して、脳組織、血漿又は脳脊髄液におけるＡβ又はｓＡＰＰβの減少及び脳組織におけるβアミロイドプラークの減少を示す。例えば、実施例１３５の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの皮下服用による若年のＰＤＡＰＰマウスへの投与３時間後、Ａβペプチドレベルは、賦形剤を処置したマウスと比較して、血漿、脳脊髄液、大脳皮質においてそれぞれ３９％，４０％及び２５％減少する。また、本発明の阻害化合物を投与した動物（ＰＤＡＰＰ又は他のＡＰＰトランスジェニックマウス）は、学習及び記憶作業のために認知行動の評価の改善を示す。
【０４２１】
本発明の化合物の経口投与が好ましい。しかし、経口投与は、唯一の経路又は更に唯一の好ましい経路ではない。例えば、経皮投与は、経口薬の摂取を忘れやすく又は嫌がる患者に対して非常に望ましく、静脈内経路は簡単であり、更に経口投与に関連する潜在的合併症を回避するには好ましい。また、式Ｉの化合物を、特定の環境において経皮、筋肉内、鼻腔内、又は直腸内経路で投与してもよい。投与の経路は、いかなる形であれ変更を加えていてもよいが、薬物、患者及び介護者の便宜、並びに他の関連した環境の物理的特性によって制限される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０４２２】
医薬組成物は、薬理学的な技術において周知の方法で調製される。キャリア又は賦形剤は、活性成分のための媒体又は培地として役立つ、固体、半固体又は液体の材料であってもよい。適切なキャリア又は賦形剤は、当技術分野において周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口的又は局所的な使用に適応させても、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与してもよい。
【０４２３】
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤又はカプセルと共に経口的に投与してもよく、又は錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与のため、化合物を賦形剤と共に錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューインガム等の形態で使用する。これらの製剤は、本発明の化合物の少なくとも４％の活性成分を含んでもよいが、特定の形態に応じて変更を加えていてもよく、都合よくは４％〜約７０％の単位重量であってもよい。組成物に存在する化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。本発明の好ましい組成物及び調製は、当業者に周知の方法によって決定してもよい。
【０４２４】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース又はゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸二カルシウム等の賦形剤又は希釈剤；クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムスターチグリコラート、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク又は水素付加された植物油等の潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素等の潤滑剤；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０等の湿潤剤；並びに添加可能なショ糖、アスパルテーもしくはサッカリン等の甘味料又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料等の香料のうち、１又は複数のアジュバントもまた含んでもよいであってもよい。用量単位形態がカプセルであるときは、上記の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油等の液体担体を含んでもよい。他の用量単位形態は、例えば、コーティングとして用量単位の物理的形態を変える他の種々の材料を含んでもよい。従って、錠剤又は丸剤を糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート又は他のコーティングする薬剤でコーティングしてもよい。シロップは、本化合物、甘味料としてのショ糖及び一定の防腐剤に加えて、色素及び着色料及び香料を含んでもよい。これらの種々の組成物を調製する際に使用する材料は、薬理学的に純粋で、かつ使用量において非毒性である必要がある。
【０４２５】
式Ｉの化合物は、一般に広範な用量範囲にわたって有効である。例えば投薬量は、通常、１日約０．０００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。以下のいくつかの例では、投薬量レベルが上記範囲の下限以下においても適切であるが、有害な副作用を生じさせない更に多くの用量を使用してもよい。従って、上記の用量範囲は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは意図されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、実際の化合物、投与する個々の患者の年齢、重量及び反応、患者の症候の重症度を含む関連した環境に照らして、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０４２６】
罹患した哺乳類の脳において、式Ｉの化合物を適切なレベルに到達又は維持するためには、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤の有効な量を同時投与することが必要又は望ましい場合がある。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びこのような化合物の使用は、当業者に周知である。（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５３，  ４５９５（１９９３）；  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２，  ７（１９９６）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５６，  ４１７１（１９９６）；国際公開第９９／６４００１号パンフレット；及び国際公開第０１／１０３８７号パンフレットを参照）。
【０４２７】
哺乳類の脳において、ＢＡＣＥ阻害する有効な式Ｉの化合物の十分なレベルを達成又は維持するように、Ｐ−ｇｐの阻害を十分に行う任意の方法でＰ−ｇｐ阻害剤を投与してもよい。従って、式Ｉの化合物の投与前、中、又は後に、Ｐ−ｇｐ阻害剤を分けて投与してもよい。更に望ましい場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、式Ｉの化合物と共に処方してもよい。これらの処方及び方法は、本発明の更なる態様を表す。
【０４２８】
多くの適切なＰ−ｇｐ阻害剤は今日において周知であり、疑問の余地なく、将来他にも同定されるであろう。適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、サイクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、メゲストロールアセテート、プロゲステロン、ラパマイシン、１０、１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８等のアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３５５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８及び他のステロイドも含まれる。
【国際調査報告】
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