(57)【要約】哺乳動物において、好ましくは、ヒトにおいて、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態を処置する方法が、開示される。この方法は、この処置を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物：2008513505.tif 000021を投与する工程を包含する。式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、Ｇ、Ｊ、Ｌ，Ｍ，Ｖ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書中に定義されている。式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物もまた、開示される。
2008513505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、該方法は、ｈＳＣＤの供給源を、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008513505.tif 000016
の立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとしての、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含し、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｊは、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１）２−であり；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つは、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、方法。
【請求項２】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2008513505.tif 000017
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして、投与する工程を包含し、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｊは、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１）２−であり；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つは、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異常脂肪血症および代謝症候群ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または状態が、肥満症である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または状態が、代謝症候群である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が、脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2008513505.tif 000018
の立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとしての、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｊは、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１）２−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つは、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、化合物。
【請求項１１】
ＪがＮであり、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【化４】
2008513505.tif 000019
を有する化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｘおよびｙが、各々独立して、０または１であり；
Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；
Ｖが、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であり；
各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
４−メチル−ペンタン酸｛６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）メチルアミド；および
６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖが−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
６−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；および
６−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが−Ｎ（Ｒ１）−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−プロピル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロブチル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−プロピル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド；
６−｛４−［メチル（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖが直接結合である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピルプロピル）アミド；
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖが−Ｏ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
４−（トリフルオロメチルフェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−５’カルボン酸−（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；および
６−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2008513505.tif 000020
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして含有する、薬学的組成物であって、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｊは、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１）２−であり；各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つは、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素（好ましくは、ＳＣＤ１）によって媒介される疾患（特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を含む、種々のヒトの疾患の処置および／または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
【０００２】
（発明の背景）
アシルデサチュラーゼ酵素（ａｃｙｌ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ）は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−９位、Δ−６位およびΔ−５位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも３つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
【０００３】
多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子が、クローニングされている。例えば、２種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）が、ラットからクローニングされており、そして４種のＳＣＤ遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４）が、マウスから単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスにおいて公知であった（非特許文献１；非特許文献２）が、つい最近、それはヒトの疾患プロセスに直接関与しているとされた。
【０００４】
単一のＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられてきた。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅら、特許文献１（その開示は、その全体が本明細書中参考として援用される）に記載される。最近、第２のヒトＳＣＤのアイソフォームが、同定され、そしてそれは、マウスのアイソフォームまたはラットのアイソフォームのどちらか一方に対して配列相同性をほとんど有さないので、ヒトＳＣＤ５すなわちｈＳＣＤ５と命名された（特許文献２（その全体が、本明細書中に参考として援用される））。
【０００５】
現在まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節する、非低分子の、薬物のような化合物は、知られていない。特定の長鎖の炭化水素は、歴史的にＳＣＤ活性を研究するために使用されてきた。公知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸および特定の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−１２，トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１  ｍＲＮＡを減少させると考えられる一方で、シス−９，トランス−１１共役リノール酸にはこうした作用はない。ステルクリア（ｓｔｅｒｃｕｌａ）および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまた、ＳＣＤ活性を阻害することが公知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクロイル脂肪酸（ｓｔｅｒｃｕｌｏｙｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）のＣ１８誘導体およびマルバロイル脂肪酸（ｍａｌｖａｌｏｙｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）のＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する。これらの因子は、上記酵素との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってΔ−９不飽和化を阻害すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の因子としては、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも称される）およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア脂肪酸が挙げられる。
【０００６】
Δ−９デサチュラーゼ活性のこれらの公知の調節因子は、ＳＣＤ１の生物学的活性に関連している疾患および障害を処置するのに有効ではない。公知のＳＣＤインヒビター化合物のいずれもが、ＳＣＤまたはΔ−９デサチュラーゼに選択的ではない。なぜならそれらの化合物はまた、他のデサチュラーゼおよび酵素を阻害するからである。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸（マルバル酸およびステルクリン酸）は、適度の生理学的用量において有用ではなく、それらはＳＣＤ１の生物学的活性の特異的インヒビターでもなく、むしろそれらは他のデサチュラーゼ（特に、Δ−５デサチュラーゼおよびΔ−６デサチュラーゼ）の、シクロプロペン脂肪酸による交差阻害を示す。
【０００７】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患プロセスに直接かかわっているという証拠に、説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の低分子インヒビターが存在しないことは、大きな科学的および医学的な失望である：例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５を参照のこと。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／６２９５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８４年、第４巻、ｐ．８５−１１２
【非特許文献２】ｄｅ  Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９３年、第２８巻、第４号、ｐ．２８５−２９０
【非特許文献３】Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．ら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００２年、第４３巻、第１１号、ｐ．１８９９−９０７
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９７巻、第５５７９号、ｐ．２４０−３
【非特許文献５】Ｎｔａｍｂｉ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｍｉｃｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００２年、第９９巻、第７号、ｐ．１１４８２−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し（ｍｏｄｕｌａｔｅ）、そして脂質レベル（特に、血漿脂質レベル）を調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ）のに有用であり、かつ異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害に関連する疾患（特に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）のようなＳＣＤ媒介性の疾患の処置に有用な新しい部類の化合物を提供することによって、この問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
【００１０】
従って、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化６】
2008513505.tif 000003
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして提供し、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｊは、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｖは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１）２−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つは、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される。
【００１２】
上記のような式（Ｉ）の化合物に関する本発明の範囲は、以前の刊行物中に具体的に開示および／または特許請求される化合物を包含することを意図しないことが、理解される。包含されない化合物としては、以下の刊行物：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４０１；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５９２９；および
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６３９５
中で具体的に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態を処置する方法であって、ここで、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のような本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＳＣＤの生物学的活性に関連した疾患または状態（例えば、心血管障害および／または代謝症候群（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満症が挙げられる）を包含する疾患）を処置、予防および／または診断する際に有用な化合物または薬学的組成物を提供する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、高い脂質レベル（例えば、血漿脂質レベル（特に、高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベル））に苦しむ患者における患者において、このような高いレベルに関連した疾患もしくは状態を予防または処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中で開示した組成物の治療有効量または予防有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、動物における脂質レベル（特に、トリグリセリドレベルまたはコレステロールレベル）を低下させる治療性能を有する新規化合物に関する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、上述のような本発明の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中にて、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。このような組成物の実施形態において、上記患者は、上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高い血漿トリグリセリドまたは高い血漿コレステロール）を有し、そして化合物は、脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在している。
【００１７】
別の局面において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態に対して患者を処置するか、これらの発症から患者を保護する方法を提供し、この方法は、このような疾患または状態に苦しむ患者、あるいはこのような疾患または状態を発症する危険がある患者に、そこに投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、本明細書中で開示された方法により同定された化合物を利用して、脂質代謝が関与している一定範囲の疾患を処置する方法を提供する。それに従って、本明細書中では、試験化合物のライブラリから、ＳＣＤの生物学的活性を調節し脂質（例えば、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロール）の血清レベルに関連したヒトの障害または状態を処置する際に有用な治療剤を同定するスクリーニングアッセイに基づいて、活性を有する一定範囲の化合物が開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下で定義するように、全体で７個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で４個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００２０】
従って、本明細書および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で示した意味を有する：
「メトキシ」とは、−ＯＣＨ３ラジカルをいう。
【００２１】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００２３】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３ラジカルをいう。
【００２４】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
【００２５】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基をいう。
【００２６】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルキル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、１個〜３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３０】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」とは、２個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３１】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３３】
「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」とは、６個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ６〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３４】
「Ｃ７〜Ｃ１２アルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３５】
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルケニル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００３６】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について定義されるように、置換され得る。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００３８】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を含有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りをラジカル基に結合し得る。このアルキレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００３９】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、そして２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど）。このアルケニレン鎖は、単結合を介して、分子の残りに結合され、そして二重結合または単結合を介して、このラジカルに結合されている。このアルケニレン鎖が分子の残りおよびラジカルに結合する点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介し得る。このアルケニレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００４０】
「アルキレン架橋」とは、同じ環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素架橋を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の２個の炭素を連結し得る。
【００４１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このアルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４４】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４５】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカルをいい、ここで、各Ｒａは、独立して、上で定義されるようなアルキルラジカルである。この酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合され得る。このアルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４６】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４７】
「Ｃ３アルコキシアルキル」とは、３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４８】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４９】
「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキル基である。このアルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキルスルホニルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基は、必要に応じて、アルキルスルホニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５１】
「アリール」とは、水素および炭素だけからなり、６個〜１９個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系を意味し、ここで、この環系は、部分的かまたは完全に飽和であり得る。アリール基としては、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「アリール」または接頭辞「アラ−」（例えば、「アラルキル」のもの）は、アリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００５２】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルである（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）。このアラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このアラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５３】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５４】
「Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル」とは、７個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５５】
「Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル」とは、１３個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５６】
「アラルケニル」とは、式−ＲｃＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルであり、これは、必要に応じて、上記のように置換され得る。このアラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５７】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアリール基である。このアリールオキシラジカルのアリール部分は、必要に応じて、上で定義されるように、置換され得る。
【００５８】
「アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、式−Ｒｈ−Ｒｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、そしてＲｉは、このアルキルラジカルの末端炭素に結合されたアリール基である。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、３個〜１２個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式または非芳香族二環式の炭化水素ラジカルをいい、これは、飽和または不飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「シクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６０】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６１】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルである。このシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。このシクロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００６３】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」とは、４個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルアルキルラジカルをいう。このＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６４】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００６５】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）。このハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６６】
「ハロアルケニル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう（例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなど）。このハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６７】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１８員の非芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；このヘテロシクリルラジカルは、部分的かまたは完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロシクリル」は、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６８】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル」とは、３個〜１２個の炭素を有する、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｅは、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルであり、このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、その窒素原子において、このアルキルラジカルに結合され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル」とは、３個〜１２個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルラジカル上で定義されるようなをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルラジカルは、必要に応じて、ヘテロシクリルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、５員〜１８員の芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と、１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００７２】
「Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、１個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７３】
「Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、５個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルであり、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７５】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールアルキルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ヘテロアリールアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、式−ＲｄＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７７】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｂＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、式−Ｒａ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルキルラジカル内の任意の炭素上のアルキルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７９】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８１】
「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８２】
「ヒドロキシアルケニル」とは、式−Ｒｃ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルケニルラジカル内の任意の炭素上のアルケニルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８３】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルをいい。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８４】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８５】
「ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、式−Ｒｈ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、このヒドロキシラジカルは、末端炭素に結合されている。
【００８６】
「トリハロアルキル」とは、３個の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル）。このトリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８７】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルキルは、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８８】
「トリハロアルコキシ」とは、式−ＯＲｇのラジカルをいい、ここで、Ｒｇは、上で定義されるようなトリハロアルキル基である。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８９】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ基は、必要に応じて、トリハロアルコキシ基について上で定義されるように、置換され得る。
【００９０】
「多環構造」とは、２個〜４個の環から構成される多環式環系をいい、ここで、環は、独立して、上で定義されるようなシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される。各シクロアルキルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。各アリールは、必要に応じて、アリール基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロアリールは、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。これらの環は、直接結合を介して、他のものに結合され得るか、あるいはこれらの環の一部または全部は、互いに縮合され得る。例としては、アリール基で置換されたシクロアルキルラジカル；アリール基で置換されたシクロアルキル基（これは、順に、別のアリール基で置換されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下にて、または加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。それゆえ、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に受容可能である本発明の化合物の代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるとき、不活性であり得るが、インビボで、本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、代表的に、例えば、血液中の加水分解により、インビボで、急速に変換され、本発明の親化合物を生じる。このプロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体において、溶解度、組織相溶性または徐放という利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００９２】
プロドラッグの論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、これらの内容は、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【００９３】
用語「プロドラッグ」はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、インビボで、本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物へと開裂されるような様式で、本発明の化合物に存在している官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコール官能基またはアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。
【００９５】
「哺乳動物」としては、ヒトおよび家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）が挙げられる。
【００９６】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される状況の事象が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記載が、事象が起こる場合および事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換したアリール」とは、そのアリールラジカルが置換され得るか置換され得ないこと、およびその記載は、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９７】
「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜における使用に受容可能であると認可された任意の補助剤、キャリア、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「薬学的に受容可能な塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００９９】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではなく、そして無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであるが、これらに限定されない）、および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使って形成される。
【０１００】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
【０１０１】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、１個またはそれ以上の溶媒分子と共に１個またはそれ以上の本発明の化合物分子を含む凝集体をいう。この溶媒は、水であり得、この場合、この溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、この溶媒は、有機溶媒であり得る。それゆえ、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などが挙げられる）、および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得るのに対して、他の場合には、本発明の化合物は、外来性の水だけを保持しても、水＋ある程度の外来性の水の混合物であってもよい。
【０１０２】
「薬学的組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当該分野で一般的に許容される媒体との処方をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【０１０３】
「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されるとき、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態の処置（これは、以下で定義する）を行うのに十分である、本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、この化合物、状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢に依存して変わるが、当業者自身の知見および本開示に基づいて、当業者によって慣用的に決定され得る。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「処置する」または「処置」とは、目的の疾患または障害を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における目的の疾患または状態の処置を網羅し、これとしては、以下が挙げられる：
（ｉ）特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患または状態を阻止すること（すなわち、その発症を抑えること）；あるいは
（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること（すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと）。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用され得るか、あるいは特定の疾病または状態が既知の原因となる物質を有さない可能性かあり（その結果、病因は、未だに分かっていないこと）、従って、未だに疾患とは認識されていないが、望ましくない状態または症候群してのみ認識されている（ここで、多少の特定セットの症候群が、臨床医により確認されている）という点で異なる。
【０１０６】
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態（これは、アミノ酸について、絶対的な原子の空間的配置の点で、（Ｒ）または（Ｓ）としてか、あるいは（Ｄ）または（Ｌ）として定義され得る）を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）異性体および（−）異性体、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは、従来の技術（例えば、キラルカラムを使用するＨＰＬＣ）を使用して調製され得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的に非対称の中心を含むとき、特に明記されない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１０７】
「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造（これらは、交換不可能である）を有すること化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらとしては、「鏡像異性体」が挙げられ、これは、分子が互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体をいう。
【０１０８】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトをいう。本発明は、任意の化合物の互変異性体を包含する。
【０１０９】
本明細書中で使用される化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから市販されている）により利用される化学命名機能を使用し、それに依存している。本明細書中で使用される複雑な化学名称については、置換基は、それが結合する基の前に、命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を備えたエチル骨格を含む。化学構造ダイアグラムにおいて、全ての結合は、原子価を完成するのに十分な水素原子が結合していると仮定されるいくつかの炭素原子を除いて、同定されている。
【０１１０】
例えば、ｘおよびｙが１であり、ＪがＮであり、Ｇが−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−であり、ＬとＭとの両方が−Ｎ＝であり、Ｗが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ２が２−シクロブチルエチルであり、Ｒ３が２−トリフルオロメチルフェニルであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａの各々が水素である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、以下の式：
【０１１１】
【化７】
2008513505.tif 000004
の化合物は、本明細書中で、６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロブチルエチル）アミドと命名される。
【０１１２】
本発明の化合物の特定のラジカル基は、本明細書中で本発明の化合物の２つの部分の間の連結として示される。例えば、以下の式（Ｉ）：
【０１１３】
【化８】
2008513505.tif 000005
において、Ｗは、例えば、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であるように記載され、そしてＶは、例えば、−Ｎ（Ｒ１）−または−Ｃ（Ｏ）−であるように記載される。この記載は、Ｒ２基に結合するＷ基を、Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−またはＲ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−のように記載し；そしてＲ３基に結合するＶ基を、−Ｎ（Ｒ１）−Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３のように記載することを意味する。換言すれば、Ｗ連結基およびＶ連結基の記載は、上に記載されるような式（Ｉ）の右から左へと読まれることが意図される。  
【０１１４】
（発明の実施形態）
発明の要旨において上で記載された式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、ＪがＮである式（Ｉ）の化合物であり、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【０１１５】
【化９】
2008513505.tif 000006
を有する化合物である。
【０１１６】
化合物のこの群のうち、化合物の小群としては、ｘおよびｙが、各々独立して０またはであり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｖが、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であり；各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；各Ｒ４が独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；そしてＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、化合物が挙げられる。
【０１１７】
化合物のこの小群のうち、あるセットの化合物は、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である化合物を包含する。
【０１１８】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
４−メチル−ペンタン酸｛６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）メチルアミド；および
６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド。
【０１１９】
上記化合物の小群のうち、別のセットの化合物は、Ｖが−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−である化合物を包含する。
【０１２０】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
６−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；および
６−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド。
【０１２１】
上記化合物の小群のうち、別のセットの化合物は、Ｖが−Ｎ（Ｒ１）−である化合物を包含する。
【０１２２】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−プロピル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロブチル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−プロピル）−アミド；
６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド；
６−｛４−［メチル（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド。
【０１２３】
上記化合物の小群のうち、別のセットの化合物は、Ｖが直接結合である化合物を包含する。
【０１２４】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピルプロピル）アミド；
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド。
【０１２５】
上記化合物の小群のうち、別のセットの化合物は、Ｖが−Ｏ−である化合物を包含する。
【０１２６】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；
４−（トリフルオロメチルフェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−５’カルボン酸−（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド。
【０１２７】
上記化合物の小群のうち、別のセットの化合物は、Ｖが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−である化合物を包含する。
【０１２８】
化合物のこのセットの具体的な実施形態としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）−アミド；および
６−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）−アミド。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、Ｇが−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、Ｌが−Ｎ＝であり、そしてＭが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝である化合物を包含する。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態の調製および使用は、本明細書中で、以下に記載される反応スキーム、調製および実施例に開示されている。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害、特に、上昇した血漿脂質レベルに関連した疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）の処置および／または予防に関する。
【０１３２】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中に、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する組成物に関する。このような組成物の実施形態において、この患者は、本発明の上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高いトリグリセリドまたは高いコレステロール）を有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを低下させるのに有効な量で、存在している。
【０１３３】
（本発明の化合物の有用性および試験）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患（特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤（特に、阻害剤）を投与することによって、処置および／または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０１３４】
一般的に、本発明は、異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害について患者を処置するか、または異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害を発症することから患者を保護するための方法を提供し、ここで動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲を逸脱しており（すなわち、高い血漿脂質レベルのような異常な脂質レベル）、特に、正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が、脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸または複合脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇しているかもしくはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している場合のようなコレステロール、またはそれらの任意の組み合わせであり、上記脂質に関連する状態または疾患は、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態である。この方法は、哺乳動物（特に、ヒト患者）のような動物に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含し、本発明の化合物は、ＳＣＤ（好ましくは、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する。
【０１３５】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素（特に、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する（好ましくは、阻害する）。
【０１３６】
ＳＣＤの活性の調節（特に、阻害）における本発明の化合物の一般的な価値は、下で実施例１１において記載されるアッセイを用いて決定され得る。あるいは、障害および疾患の処置における上記化合物の一般的な価値は、肥満症、糖尿病または高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベルの処置における化合物の有効性を示すためか、またはグルコース寛容を改善するための産業用標準動物モデルにおいて確立され得る。このようなモデルとしては、Ｚｕｃｋｅｒ  ｏｂｅｓｅ  ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手可能）またはＺｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆａｔｔｙラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ）から入手可能）が挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物は、Δ−９デサチュラーゼインヒビターであり、そしてΔ−９デサチュラーゼの異常な生物学的活性の結果であるか、またはΔ−９デサチュラーゼの生物学的活性を調節することによって寛解し得る、ヒトの疾患および障害の全てを含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。
【０１３８】
本明細書中で定義される場合、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、心臓血管疾患、異脂肪血症（トリグリセリド、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  Ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）（たとえば、本明細書において他のところで定義されるように、比率１８：１／１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸）、コレステロール、および総コレステロールの血清レベルの障害、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害（不完全なコレステロール逆輸送系によって特徴付けられる障害を含む））、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、もしくはそれらに関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを増大させ、そして／またはトリグリセリドレベルを減少させ、そして／またはＬＤＬコレステロールレベルもしくは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させる。
【０１３９】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、代謝症候群（異脂肪血症、肥満症およびインスリン抵抗性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固能亢進が挙げられるが、これらに限定されない）、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、減少したグルコース寛容、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（肥満症、体重超過、悪液質および拒食症が挙げられるが、これらに限定されない）、体重減少、ボディマス指数関連疾患およびレプチン関連疾患が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病および肥満症を処置するために使用される。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、用語「代謝症候群」は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血圧、肥満症、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固能亢進および／または低アルブミン血症の組み合わせを含む状態を記載するのに使用される、認められた臨床的用語である。
【０１４１】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰障害（ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する状態が挙げられる。
【０１４２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明であるかもしくは特定されていない高トリグリセリド血症、あるいはこれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態はまた、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ（ＰＵＦＡ）ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の障害または皮膚疾患が挙げられ、それらとしては、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド状の瘢痕の形成または阻止、粘膜からの産生物または分泌物（例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなど）に関連する疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、炎症、静脈胴炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群が挙げられる。
【０１４５】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌など、または関連する疾患もしくは状態をも含むが、それらに限定されない。
【０１４６】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、筋肉増強を通して成果を高めることにおいて望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）を増加させることが望まれる状態が挙げられる。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー（ｌｉｐｉｄ  ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）もまたこの中に含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生を減少させ、そして／または脂肪のない肉製品および／もしくはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜において有用である。
【０１４７】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられる。
【０１４８】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、ウイルス疾患もしくはウイルス感染、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられ、それらのウイルスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス（トガウイルス）科（風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスが挙げられる）；アストロウイルス科（アストロウイルス、ヒトアストロウイルスが挙げられる）；カリシウイルス科（ブタ口内発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎が挙げられる）；コロナウイルス科（コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルス（Ｂｒｅｄａ  ｖｉｒｕｓ）が挙げられる）；フラビウイルス科（Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群（Ｄｅｎｇｕｅ  Ｇｒｏｕｐ）、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、東洋亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス（Ｋｕｍｉｌｉｎｇｅ  ｖｉｒｕｓ）、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス（Ａｂｓｅｔａｒｏｖ  ａｎｚａｌｏｖａ  ｈｙｐｒ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ランガットウイルス（Ｌａｎｇａｔ  ｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群（Ｒｉｏ  Ｂｒａｖｏ  Ｇｒｏｕｐ）、チュレニー群（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ  Ｇｒｏｕｐ）、ヌタヤ群（Ｎｔａｙａ  Ｇｒｏｕｐ）、ウガンダＳ群、モードック群が挙げられる）；ピコルナウイルス科（コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢが挙げられる）；ポティウイルス（Ｐｏｔｙｖｉｒｕｓ）、ライモウイルス、バイモウイルス（Ｂｙｍｏｖｉｒｕｓ）を含むポティウイルス科（ＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ）。さらに、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては���ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが挙げられる（肝炎またはＨＩＶ）；さらに、それは、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス（例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス）によって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。
【０１４９】
本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）のようなΔ−９デサチュラーゼによって達成される種々の脂肪酸の不飽和化（例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化）を阻害する。このような化合物は、それ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流の前駆物質が蓄積する；これは、おそらく脂肪酸代謝おける全体的な変化を引き起こす負のフィードバックループを生じ得る。このような結果のいずれもが、最終的に、これらの化合物によってもたらされる治療的利益全体を担い得る。
【０１５０】
代表的に、首尾良いＳＣＤ阻害性治療剤は、以下の判定基準の一部または全部を満たし得る。経口での利用能は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、そして、標的がヒトの用量は、５０ｍｇ／７０Ｋｇと２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、この範囲の外にある用量も許容され得る（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与されている被験体の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（すなわち、治療用量に対する毒性用量の比）は、１００より大きいべきである。効力（ＩＣ５０値で表される）は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満であるべきである。このＩＣ５０（「５０％阻害濃度」）は、ＳＣＤの生物学的活性のアッセイにおいて一定の期間にわたってＳＣＤの活性を５０％阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の程度である。ＳＣＤ酵素（好ましくは、マウスＳＣＤ酵素またはヒトＳＣＤ酵素）の活性を測定するための任意のプロセスは、本発明の方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有用な化合物の活性をアッセイするために利用され得る。本発明の化合物は、１５分間のミクロソームアッセイ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ａｓｓａｙ）において、好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示し得、そして好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。必要な投薬は、好ましくは、多くても一日に約一回もしくは二回、または食事時であるべきである。
【０１５１】
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物を同定は、ＳＣＤ酵素、およびＢｒｏｗｎｌｉｅら（前出）に記載されるミクロソームアッセイ手順を用いて、容易に行われた。このアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、試験化合物の１０μＭの濃度にて５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて３０％未満の残存ＳＣＤ活性、そしてさらに好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、それによって本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることを示した。
【０１５２】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析についての基礎を提供する。特定のＲ基は、より強力な阻害性化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、現在、当業者が、治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用し得る一つの手段である。
【０１５３】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者にとって容易に利用可能である。従って、さらに、上記の接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）は、インビボで達成され得る。１つのこのような実施形態において、工程（ａ）中での上記の接触は、上記の化学的薬剤を、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害に冒される動物に投与し、次いで上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害を処置するのに有用な治療剤を同定することによって達成される。このような実施形態において、動物は、ヒト（例えば、このような障害を罹患し、その障害の処置を必要とするヒト患者）であり得る。
【０１５４】
このようなインビボのプロセスの特定の実施形態において、上記動物におけるＳＣＤ１活性の上記変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、Δ−５デサチュラーゼ、Δ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１５５】
化合物評価に有用なモデル系としては、例えば、高炭水化物食で継続的に管理されているマウスからか、または肥満症を罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）のような不死化細胞株もまた、使用され得る。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明の化合物を試験するのに有用である。そのままの動物（ｗｈｏｌｅ  ａｎｉｍａｌｓ）が使用される場合、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスがまた、使用され、ここでそのマウスは、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるためおよび／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比率）を上昇させるために、高炭水化物食で継続して管理される；あるいは、普通食のマウスまたは正常のトリグリセリドレベルを有するマウスが、使用され得る。マウスフェノムデータベース（ｍｏｕｓｅ  ｐｈｅｎｏｍｅ  ｄａｔａｂａｓｅ）にあるような、高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた、利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）を発現するものが有用である。
【０１５６】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定するための別の適切な方法は、化合物投与後の被験体の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される場合、「不飽和指数」は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素についての基質に対する生成物の比を意味する。これは、３つの異なった式、１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）、を用いて算出され得る。不飽和指数は、肝臓のトリグリセリドまたは血漿トリグリセリドにおいて最初に測定されるが、また、種々の組織から選択される別の脂質分画において測定され得る。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質の概要決定（ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）のための手段である。
【０１５７】
多くのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１の生物学的活性の結果であり、そして本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１の生物学的活性を調節することによって寛解し得る。
【０１５８】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸組成は、究極的には膜流動性を決定し、一方で、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポタンパク質代謝および脂肪過多に影響を与え得る。
【０１５９】
本発明の手順の実施において、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように判断されるべきであることが当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることは、しばしば可能である。当業者は、本明細書中に開示される方法および手順を使用する際に、過度の実験をすることなく最適に目的にかなうような置換をすることを可能にするような、このような系および方法論の十分な知識を有するであろう。
【０１６０】
（本発明の薬学的組成物および投与）
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の１つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
【０１６１】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、それ自体、この組成物を受容する個体に有害な抗体の生成を誘導しない任意の薬学的因子を含み、かつ過度の毒性を伴わずに投与され得る薬学的に受容可能なキャリア（任意の適切な希釈剤または賦形剤が挙げられる）を含む。薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）に提示される。
【０１６２】
当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置するのに使用するための化合物の適切な用量を決定する方法を理解している。治療用量は、一般に、動物研究から得られる予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験によって特定化される。用量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇおよび２．０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外の投与量が、受容可能であり得る。投薬計画は、一日あたり一回または二回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１６３】
当業者はまた、それを必要とする被験体への投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬学的賦形剤および上記化合物の送達に関連する他の物質を決定することに精通している。
【０１６４】
本発明の代替的な使用において、本発明の化合物は、本明細書中に開示される種々の疾患の処置またはそれらの疾患からの保護にまた有用である他の化合物を見出すための比較目的のために、例示的な薬剤として、インビトロ研究またはインビボ研究において使用され得る。
【０１６５】
（本発明の化合物の調製）
以下の記載において、示される式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
【０１６６】
当業者は、下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１６７】
保護基は、標準的な技術（これらは、当業者に周知であり、本明細書中に記載される）に従って、付加または除去され得る。
【０１６８】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙで詳細に記載されている。この保護基はまた、ポリマー樹脂（例えば、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂）であり得る。
【０１６９】
当業者はまた、本発明の化合物のこのような保護誘導体が、それだけでは薬理学的活性を有さない可能性があるものの、哺乳動物に投与され得、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることを理解する。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１７０】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作製する方法を示す。当業者は当業者に公知の方法または類似の方法によってこれらの化合物を作製し得ることが、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどのような業者から得られるか、または当業者に公知の原料（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）に従って合成され得るか、あるいは本発明において記載されるように調製され得る。さらに、以下の刊行物中に開示されているものと類似の方法が、本発明の化合物を調製するために、当業者によって使用され得る：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４０１；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５９２９；および
ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７６３９５。
【０１７１】
以下の反応スキームにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａおよびＶは、他に特に定義されない限り、本明細書中で以下の反応スキームにおいて定義されている。ＰＧは、ＢＯＣ、ベンジル基などのような保護基を表す。
【０１７２】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、反応スキーム１に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１７３】
【化１０】
2008513505.tif 000007
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示されている方法によって、調製され得る。一般に、本発明の化合物は、以下のように、上記反応スキームにおいて調製される：
保護されたピペリドン１０１と適切なアミンとの、当業者に公知の還元的アミノ化条件下での反応は、アミノピペリジン化合物１０２を与える。同様に、２位にヨード基を有する化合物１０２ａが得られ得る。塩基（トリエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中での、ブロモジフルオロアセチルクロリドでの１０２ａのアセチル化は、三級アミド１０４を与える。１０４を銅ブロンズ（ｃｏｐｐｅｒ  ｂｒｏｎｚｅ）で処理すると、分子内環化化合物１０５が得られる。
【０１７４】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、反応スキーム２に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１７５】
【化１１】
2008513505.tif 000008
アミド１０７は、カルボン酸１０６から、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中での適切なアミンとの反応によって形成され得る。あるいは、アミド１０７は、１０６の塩化アシル誘導体と、適切なアミンとの反応によって、調製され得る。この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施され得る。
【０１７６】
カルボン酸１０６は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、配位子（例えば、トリス−（４−メトキシフェニル）ホスフィン）、活性化剤（例えば、二炭酸ジメチル）および水の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるがこれに限定されない）中での、適切なボロン酸との反応により、ケトン化合物１０８に転換され得る（Ｇｏｏｂｅｎ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，３２５４を参照のこと）。
【０１７７】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、反応スキーム３に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１７８】
【化１２】
2008513505.tif 000009
ケトン１０１と適切なグリニャール試薬との反応は、アルコール１０９を提供する。当業者に公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、適切なフェノールでの１０９の処理は、エーテル生成物１１０を与える。
【０１７９】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体は、反応スキーム４に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１８０】
【化１３】
2008513505.tif 000010
上記（スキーム１−３）で調製された中間体において、化合物１１１における保護基（一般に、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である）は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物１１２を与え得る。
【０１８１】
一般に、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり、ＬとＭとの両方が−Ｎ＝であり、ＪがＮであり、Ｖが直接結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−である、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１８２】
【化１４】
2008513505.tif 000011
メチルピリダジン化合物１１３は、酸（例えば、濃硫酸であるがこれに限定されない）中の酸化剤（例えば、二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない）を使用することにより酸化されて、カルボン酸１１４を生成し得る。アミド１１５は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中での適切なアミンとの反応により、カルボン酸１１４から形成され得る。あるいは、アミド１１５は、１１４の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施され得る。クロロピリダジン化合物１１５と、反応スキーム４から得られた環化アミン化合物１１２との、還流溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるがこれに限定されない）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンまたは炭酸カリウムであるがこれらに限定されない）および触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下での反応は、化合物１１６を与える。
【０１８３】
一般に、Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｊが、Ｎであり；Ｖが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ６、Ｒ８が、各々水素であり、そしてＲ６ａおよびＲ８ａが、単結合として連結されている、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム６に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１８４】
【化１５】
2008513505.tif 000012
オレフィン化合物１１７を、チタンイソプロポキシド、グリニャール試薬（例えば、シクロヘキシルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムクロリド）およびＮ，Ｎ−ジベンジルホルムアミドで、溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない）中で処理すると（ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００２，８，３７８９を参照のこと）、二環式化合物１１８が得られる。化合物１１８における保護基（一般に、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である）は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物１１９を与え得る。クロロピリダジン化合物１１５と二環式アミン１１９との、還流溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるがこれに限定されない）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンであるがこれに限定されない）および触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下での反応は、化合物１２０を与える。化合物１２０におけるベンジル基は、当業者に公知の水素化条件を使用することにより除去されて、アミノ化合物１２１を生成する。１２１と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物１２２を提供する。酸の場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で、実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルであるが、これに限定されない）の存在下、アミン溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施される。
【０１８５】
一般に、Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり、ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり、Ｊが、Ｎであり、そしてＶが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム７に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１８６】
【化１６】
2008513505.tif 000013
保護されたアミノ環式アミン１２３は、還流溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるがこれに限定されない）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンであるがこれに限定されない）および触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物１１５とカップリングして、化合物１２４を与え得る。化合物１２４における保護基（一般に、ｔ−ブチルオキシカルボニル基である）は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物１２５を与え得る。１２５と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物１２６を提供する。酸の場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施される。
【０１８７】
一般に、Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−であり、ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり、Ｊが、Ｎであり；Ｖが、直接結合であり；そしてＲ３が、−ＯＲ１４（ここでＲ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）により置換されるアルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム８に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１８８】
【化１７】
2008513505.tif 000014
ヒドロキシメチル環式アミン１２７は、還流溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるがこれに限定されない）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンであるがこれに限定されない）および触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物１１５とカップリングして、化合物１２８を与え得る。１２８の、当業者に公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、適切なフェノールでの処理は、エーテル生成物１２９を与える。
【０１８９】
一般に、Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であり、ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり、そしてＪが、Ｎである、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム９に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。
【０１９０】
【化１８】
2008513505.tif 000015
環式アミン１１２の塩酸塩は、還流溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノンであるがこれに限定されない）中で、クロロアミノピリダジン化合物１３０とカップリングし得る。１３１の、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物１３２を提供する。酸の場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で実施される。
【０１９１】
当業者は、上で開示される一般的な技術に従って、本発明の化合物を調製し得るが、本発明の化合物の合成技術に関するさらに具体的な詳細は、便宜上、本明細書中の他の箇所で提供される。この場合もやはり、合成において使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に公知であり、通常の商業的供給源から入手可能である。
【０１９２】
（調製１）
（ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの合成）
Ａ．  チタンイソプロポキシド（２．５ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中２−アミノベンゾトリフルオリド（０．６ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．０５ｇ，５．２６ｍｍｏｌ））の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム（０．８００ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、一晩続けた。水性水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ，１．０Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を、さらに１５分間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
Ｂ．  ４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１８ｍＬ，２：１）の溶液を、周囲温度で一晩攪拌し、その溶媒を、エバポレーションにより除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（０．６１２ｇ，９９％）を得、これを、さらに精製せずに次の工程の反応のために直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４５．０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（調製２）
（４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステルの合成）
Ａ．  ２−ヨードアニリン（１．１００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．５００ｇ，７．５０ｍｍｏｌ））、酢酸（１．０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（２．４２０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、周囲温度で２日間攪拌した。この反応を、水でクエンチし、そしてその有機相を分離した。その水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヨードフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６０ｇ，５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，１１Ｈ）。
【０１９５】
Ｂ．  ブロモジフルオロアセチルクロリド（０．８００ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（２−ヨードフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５００ｇ，３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下した。冷却浴を、全ての試薬の添加の３０分後に取り除いた。この反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセチル）−（２−ヨードフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３０ｇ，８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２および７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２５−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
Ｃ．  ４−［（２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセチル）−（２−ヨードフェニル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）および銅（ブロンズ、０．４８０ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の混合物を、７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、０℃で水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を９３％の収率（０．９７６ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．５，１６５．０，１６４．６，１５４．５，１４２．６，１４２．５，１４２．４，１３３．４，１２５．０，１２３．６，１２０．６，１２０．３，１２０．０，１１３．６，１１０．９，１１０．３，１０７．０，８０．０，７７．５，７７．０，７６．６，５１．０，４３．２，２８．３，２７．９。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９７】
（調製３）
（４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジンの合成）
４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１３ｇ，４．０００ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ，８０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で２４時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチした。その有機相を、水（２０．０ｍＬ）、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１９８】
（調製４）
（６−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．３７０ｇ，２５．８０ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（９．２ｍＬ，３０．９０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を、メチルマグネシウムクロリド（１０．４ｍＬ，３１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジベンジルホルムアミド（６．９８０ｇ，３０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を一度に添加した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド（２３．５ｍＬ，５１．７０ｍｍｏｌ）を、３時間かけて周囲温度で添加し、そしてその反応混合物を、１５分間加熱還流した。周囲温度まで冷却したら、水（１０ｍＬ）を、この混合物に添加し、そして攪拌を、さらに５分間続け、続いて、ヘキサン（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を、さらに１０分間攪拌し、次いで、シリカゲルの小さいパッドに通して濾過した。合わせた溶液を、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である６−ジベンジルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステを得、これを、次の工程の反応のために使用した。
【０１９９】
Ｂ．  ６−ジベンジルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機相を分離し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗生成物である、（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）ジベンジルアミンを、さらに精製せずに使用した。
【０２００】
Ｃ．  ６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．２２５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）ジベンジル−アミン（０．４４０ｇ，１．２００ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流しながら１８時間攪拌した。１，４−ジオキサンを、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である６−（６−ジベンジルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドを、８９％の収率（０．４１５ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，５Ｈ），３．５５−３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，５Ｈ），０．７６−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）。
【０２０１】
Ｄ．  ６−（６−ジベンジルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．４１５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ，１２ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下に３日間置いた。この反応混合物を、セライトに通して濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０２】
（調製５）
（ピペリジン−４−カルボン酸（２−トリフルオロメチルフェニル）アミドの合成）
Ａ．  ピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３日間、還流しながら攪拌したままにし、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製の固体である４−クロロカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、さらに精製せずに使用した。
【０２０３】
Ｂ．  ２−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−クロロカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度でさらに１０分間攪拌した。水（５．０ｍＬ）を、この混合物に添加し、そしてその有機相を分離し、そして飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である４−（２−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３０％の収率（０．４５０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ．１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ．９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ−１）。
【０２０４】
Ｃ．  ４−（２−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機相を分離し、そして水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。粗製の表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０５】
（調製６）
（６−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）−アミド（０．２００ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−ピペリジンメタノール（０．１５５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４ｍＬ，２．７００ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流しながら１８時間攪拌した。１，４−ジオキサンを、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０２０６】
（調製７）
（４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジンの合成）
Ａ．  ４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０００ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド（３．７ｍＬ，１１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で６０分間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を、この混合物に添加し、そしてその有機相を、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、６６％の収率（１．４１８ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
Ｂ．  ４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−ヒドロキシベンゾトリオフルオリド（０．４１４ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６８２ｇ，２．５５５ｍｍｏｌ）およびアゾカルボン酸ジエチル（０．５ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流しながら１８時間攪拌した。トルエンを、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である４−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５％の収率（０．０２５ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
Ｃ．  ４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２５ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で２４時間攪拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。その有機相を、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。粗製の表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０９】
（調製８）
（ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成）
Ａ．  ５０ｍＬのフラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．９１６ｇ，４．０００ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．８３５ｇ，４．４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリス−（４−メトキシフェニル）ホスファン（０．１００ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）、二炭酸ジメチル（ＤＭＤＣ）（１．６００ｇ，１２ｍｍｏｌ）および水（１９０μＬ，１０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、そして周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィーにより単離した。収率０．８１２ｇ、５７％。
【０２１０】
Ｂ．  ４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１２ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を、５５％の収率（０．３１９ｇ）で得、さらに精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０２１１】
（調製９）
（２−シクロプロピルエチルアミンの合成）
濃硫酸（２０．６６ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（７６４．４ｍｍｏｌ）の、８００ｍＬの無水エチルエーテル（４０ｍＬ）中の激しく攪拌している懸濁液に、０℃で少なくとも２時間かけて滴下した。この反応混合物を、周囲温度まで温め、そして１時間攪拌し、そしてシクロプロピルアセトニトリル（２４６．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。得られた混合物を、２時間加熱還流し、次いで、０℃まで冷却し、砕いた氷で注意深くクエンチした。３５０ｍＬの水中３８ｇのＮａＯＨの溶液を添加し、そしてその有機層を、生じた水酸化アルミニウムの沈殿物からデカンテーションした。この沈殿物を、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。全てのエーテル性抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその溶媒を留去して、１７２．５ｍｍｏｌの２−シクロプロピルエチルアミンを、無色の液体（ｂｐ約１００−１０８℃）として得た。収率７０％。
【０２１２】
（調製１０）
（６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１５．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３．７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２３．７ｍｍｏｌ）窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、１５分間攪拌し、そして２−シクロプロピルエチルアミン（２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３６時間攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（８．７０ｍｍｏｌ）を得た。収率５５％。
【０２１３】
（調製１１）
（６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの合成）
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物（３．１６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）および塩化チオニル（５−７ｍＬ）の、クロロホルム（７０ｍＬ）中の混合物を、一晩５０℃〜６０℃に維持した。この反応混合物を、減圧中でエバポレートして乾固させた。固体の残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）二溶解し、そして３−メチルブチルアミン（３０ｍｍｏｌ，２．７ｍＬ）とトリエチルアミン（５ｍＬ）との、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の混合物に、周囲温度で滴下した。この混合物を３０分間攪拌し、１０％  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および水で徹底的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終化合物を、エーテル：ヘキサン（５：１）からの再結晶により、単離した（１９．７６ｍｍｏｌ）。収量：４．５ｇ（１９．７６ｍｍｏｌ）、９８％。
【０２１４】
（調製１２）
（４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジンの合成）
Ａ．  １００ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン−４，４−ジオール塩酸塩（１．５００ｇ，１０．０００ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中の溶液を入れた。次いで、水酸化ナトリウム粉末（０．５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０６０ｇ，１０．０００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、周囲温度でさらに１時間攪拌し、次いで、エバポレートし、水（２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去し、そして生成物である、４−Ｂｏｃ−ピペリジノンを、端黄色の固体として９５％の収率（１．９００ｇ）で得た。
【０２１５】
Ｂ．  メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（１．８２０ｇ，４．５００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液，３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくりと添加した。この混合物を、１時間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−Ｂｏｃ−ピペリジノン（０．６００ｇ，３．０００ｍｍｏｌ）を、この混合物に滴下した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物を、ヘキサンで抽出した。合わせた抽出物を合わせ、そしてシリカゲルに通して濾過して、０．５２７ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の粗製４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８９％の収率で得た。
【０２１６】
Ｃ．  ４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２７ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の脱気サンプルに、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（５．６ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１時間還流した。周囲温度まで冷却した後に、この溶液を、１−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゼン（０．７０７ｍｇ，２．６００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ触媒（３ｍｏｌ％）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ）の混合物に添加した。得られた混合物を、６０℃で３時間加熱した。この混合物を、周囲温度まで冷却し、次いで、水に注いだ。１０％  ＮａＯＨ溶液を用いて、この溶液のｐＨを１１に調整し、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを蝋状の固体（０．６３８ｇ）として、７０％の収率で得た。
【０２１７】
Ｄ．  Ｎ−Ｂｏｃ−２−トリフルオロメチルベンジルピペリジン（０．６３８ｇ，１．８６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を、黄色油状物（０．５６０ｇ）として得、これを、さらに精製せずに、次の工程において使用した。
【０２１８】
本発明の化合物の合成は、限定されないが、以下の実施例によって説明される。
【０２１９】
（実施例１）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド塩酸塩の合成）
Ａ．  ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（０．３８０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．２７６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．２４７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
Ｂ．  ６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドを、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。エーテル中の塩酸（２Ｍ，０．１８ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。この溶液を、周囲温度で２時間維持した。得られた白色沈殿物を、濾過により収集し、そしてエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物を白色固体（０．１９３ｇ）として得た。ｍ．ｐ．１５８−１６３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．０１−  −０．０３（ｍ，２Ｈ），−０．０５−  −０．１０（ｍ，２Ｈ），−０．７７−  −０．８０（ｍ，１Ｈ），−１．０５−  −１．１８（ｍ，２Ｈ），−１．４２−  −１．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．１，１５３．９，１４５．６，１４５．１，１３４．５，１３２．５，１２７．７，１２４．５，１１７．６，１１４．３，４９．５，４１．０，３５．４，３２．０，９．４，４．６。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２１】
（実施例１．１）
（の合成６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに用いてピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンと反応させることを必要とすることのみを変更して表題化合物を、３８％の収率で、白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１１７−１２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｂｒ．，ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．，ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０３−  −０．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．１，１５７．４，１４４．４，１４４．１，１３３．６，１２６．４，１２６．３，１１６．３，１１５．６，１１３．０，１１２．０，４８．９，４４．４，３１．４，３０．６，２９．２，１０．４，４．３。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．０（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２２】
（実施例１．２）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロブチルエチル）アミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロブチルエチル）アミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、６０％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．５５（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．４，１４４．８，１４４．６，１３４．０，１２８．３，１２７．２，１２６．９，１１６．８，１１６．１，１１３．５，１１２．６，４９．３，４４．９，３７．４，３６．６，３３．７，３１．１，２８．２，１８．６。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２３】
（実施例１．３）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、３７％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．，ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．０，１５７．３，１４４．４，１４４．１，１３３．６，１２７．９，１２６．８，１２６．５，１２３．２，１１６．５，１１５．７，１１３．０，１１２．２，４８．９，４４．５，３０．６，２８．８，２８．６，２１．８，１３．９。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２４】
（実施例１．４）
（６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミンを、２−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）−アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、６２％の収率で、白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１３４−１３７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．６４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．５０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３３−  −０．８５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６１．９，１５６．５，１５５．０，１５１．９，１４４．３，１４１．７，１２９．１，１２４．４，１２１．１，１２０．８，１１８．７，１１５．５，１１５．４，１１３．２，４９．５，４５．４，３４．４，３１．０，８．９，４．５。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２５】
（実施例１．５）
（６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、６２％の収率で、白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−０．６４（ｍ，１１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．１，１５６．８，１５５．０，１５１．９，１４４．４，１４１．７，１２８．９，１２４．４，１２１．１，１２０．８，１１８．２，１１５．５，１１５．４，１１３．５，４９．６，４５．２，３９．２，３１．０，２９．２，２９．０，２２．３，１４．３。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５４．３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２６】
（実施例１．６）
（６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、３１％の収率で、白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１４３−１４７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０４−  −０．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．２，１５７．１，１５５．０，１５１．９，１４４．５，１４１．７，１２８．７，１２４．４，１２１．１，１２０．８，１１７．７，１１５．５，１１５．４，１１３．５，４９．７，４５．１，３９．１，３１．８，３１．０，２９．６，１０．８５，４．８１，４．４３。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２７】
（実施例１．７）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、２−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２８％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．２２（ｍ，１０Ｈ），０．８１（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．３，１５７．４，１４４．８，１４４．６，１３４．１，１２８．６，１２７．３，１２７．０，１２６．９，１１７．４，１１６．２，１１３．６，１１２．７，１１２．３，４９．３，４５．１，３９．３，３１．４，３１．１，２９．５，２６．５，２２．５，１４．４。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０．３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２８】
（実施例１．８）
（６−［４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ヘキシルアミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、４７％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６２．３，１５７．３，１５５．０，１５１．９，１４４．５，１４１．８，１２８．７，１２１．２，１２０．９，１１５．６，１１５．５，１１３．８，１１３．５，４９．７，４５．１，３１．４，３１．１，２９．５，２６．５，２２．５，１４．４。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【０２２９】
（実施例１．９）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、４２％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１−１．９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２０５．３，１７４．６，１６３．２，１５９．９，１４４．６，１３８．９，１３０．３，１２８．９，１２７．５，１２７．１，１２７．０，１２１．７，１１２．２，６５．８，５１．９，４８．０，４４．５，３９．６，３４．５，２７．１，８．６，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（実施例１．１０）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン（Ｖｉｃｅ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２４８７およびその参考文献）を、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、３５％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．４，１６０．０，１４４．３，１３８．６，１３１．７，１３１．５，１２６．７，１２６．４，１２６．３，１２６．２，１１２．０，４５．３，３９．６，３９．４，３７．９，３４．６，３１．７，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３．１（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例１．１１）
（６−［３−（２−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、アゼチジン−３−カルボン酸（２−トリフルオロメチルフェニル）アミドを、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、１１％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５−０．４（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．９，１６３．２，１６０．５，１４５．１，１３４．５，１３３．０，１２６．６，１２６．３，１２５．２，１１１．２，５５．０，３９．６，３６．０，３４．５，８．６，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
（実施例１．１２）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジンを、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、４４％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．２，１５９．９，１５４．９，１４４．４，１３３．２，１２７．５，１２７．４，１２６．８，１２０．２，１１３．５，１１２．１，７１．３５，４１．１，３９．６，３４．６，２９．５，８．７，４．２  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３３】
（実施例１．１３）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、ピペリジン−４−カルボン酸（２−トリフルオロメチルフェニル）アミドを、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、８９％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７２．４，１６３．２，１５９．９，１４４．６，１３４．９，１３２．９，１２６．９，１２６．２，１２６．１，１２５．２，１２４．９，１２２．２，１１２．２，４４．４，４３．８，３９．６，３４．５，２７．９，４３．８，８．６，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。
【０２３４】
（実施例１．１４）
（４−（トリフルオロメチルフェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジンを、ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミンの代わりに使用して、６−クロロ−（２−シクロプロピルエチル）ニコチンアミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、１７％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．９，１５９．８，１５５．１，１４７．１，１３６．９，１３３．２，１２７．６，１２７．５，１２７．４，１２５．５，１２１．９，１２０．１，１１９．９，１１９．５，１１８．８，１１３．６，１０５．７，７１．９，４１．２，４０．１，３４．５，２９．７，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（実施例２）
（６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミドの合成
３，３−ジフルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．１８０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミド（０．１６０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として６０％の収率（０．１８３ｇ）で得た。ｍ．ｐ．５１−５３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０８−  −０．０７（ｍ，２Ｈ．）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．１，１６３．１，１５９．７，１４４．９，１４２．４，１３３．４，１２７．０，１２５．１，１２３．７，１２０．３，１１２．３，１１０．７，１０６．９，５０．９，４４．６，３９．１，３５．１，２９．５，２８．３，２７．５，２６．１，１０．４，４．４。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５６．３（Ｍ＋１）。
【０２３６】
（実施例２．１）
（６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルプロピル）アミドの代わりに使用して、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、７７％（０．０７５ｇ）の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５１−４０（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．２，１６３．０，１５９．６，１４５．０，１４２．４，１４２．３，１３３．５，１２７．２，１２５．２，１２３．８，１２０．４，１１２．６，１１０．８，１１０．３，５０．９，４４．７，３９．７，３４．５，２７．６，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４２．２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例２．２）
（６−［４−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミド）の合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ペンチルアミドを、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、６５％の収率（０．０６３ｇ）で、白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１００−１０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６５．２，１６４．８，１６３．１，１５９．８，１４５．０，１４２．５１４２．４，１３３．５，１２７．１，１２５．２，１２３．８，１２０．７，１２０．４，１２０．１，１１３．６，１１２．４，１１０．８，１１０．３，１０７．０，５０．９，４４．７，３９．４，２９．３，２９．１，２７．８，２２．４，１４．０。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
（実施例２．３）
（６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノンを、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドとＤＭＦ中で反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、３６％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３９】
（実施例３）
（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの合成）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミド（０．１４０ｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４６ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．２８０ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、トリフルオロ酢酸で処理した。表題化合物を、白色粉末として５０％の収率（０．０９０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５−８．７７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４０】
（実施例４）
（６−［６−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成
６−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．２５８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度でさらに１０分間攪拌した。水（５．０ｍＬ）を、この混合物に添加し、そしてその有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として１５％の収率（０．０５５ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７０．４，１６８．９，１６３．４，１５８．１，１４４．４，１３５．４，１３５．３，１３２．０，１２９．９，１２８．５，１２６．７，１１２．５，１２７．３，４８．９，３９．６，３４．５，３３．８，２４．５，８．６，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（実施例４．１）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの合成）
実施例４に記載されるような手順に従い、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドを、６−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２９％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．６および１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．７６（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３．９（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（実施例４．２）
（６−［３−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）アミドの合成）
実施例４に記載されるような手順に従い、６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（３−メチルブチル）−アミドを、６−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの代わりに使用して、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、９９％の収率で、白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．７および１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０．４（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（実施例５）
（４−メチルペンタン酸｛６−［４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミドの合成）
Ａ．  ６−クロロピリダジン−３−イルアミン（０．９５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノン塩酸塩（３．２２ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１５０℃で、Ｎ−メチルピロリジノン（１２５ｍＬ）中で２４時間加熱した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、そしてその残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、［１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノンを、４６％の収率（１．００ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）で得た。
【０２４４】
Ｂ．  ［１−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］フェニルメタノン（０．１１５ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）および４−メチルペンタン酸（０．０９０ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１１６ｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）の存在下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、周囲温度で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルおよびメタノールからの再結晶によりさらに精製し、表題化合物を、白色粉末として７１％の収率（０．１０８ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｂｒ．，ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．３および１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．，ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．３および１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（実施例６）
（６−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド）
６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．２７５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−ヒドロキシベンゾトリオフルオリド（０．１７８ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８９ｇ，１．１００ｍｍｏｌ）およびアゾカルボン酸ジエチル（０．５ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を４０％の収率（０．０３５ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．３，１６０．０，１５６．７，１４４．３，１３３．３，１２７．２，１２７．１，１２６．８，１２５．５，１２０．１，１１２．５，１１２．２，７２．６，４４．９，３９．６，３６．１，３４．６，２８．２，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
（実施例７）
（６−［４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．０２０ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン（０．０１５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３３ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．００２ｇ，０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流しながら４８時間攪拌し、濾過し、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２０％の収率（０．００５ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６および７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９．４（Ｍ＋１）。
【０２４７】
（実施例８）
（６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．５００ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノン（０．６２０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒のエバポレーションの際に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として８５％の収率（０．２７０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．８−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２００．１，１６７．５，１６４．１，１６３．２，１６１．４，１５９．９，１５８．９，１５１．８，１４４．６，１３２．０，１３１．０，１３０．９，１２９．４，１２８．０，１２６．９，１１６．１，１１５．８，１１２．２，４４．５，４３．１，４０．０，３９．６，３４．５，３４．３，２７．９，８．６４，８．６，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（実施例９）
（６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）メチルアミドの合成）
６−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．０７５ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．００９ｇ，鉱油中６０％）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化メチル（０．１３４ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を５２％の収率（０．０４０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．５４−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７（ｍ，５Ｈ），１．６−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．１２−０．０７（ｍ，１Ｈ），０．１−  −０．０６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２００．１，１６７．５，１６７．２，１６６．３，１６４．１，１５８．８，１４８．６，１４８．５，１３２．１，１３２．０７，１３１．０，１３０．９，１２９．２，１２８．９，１１６．１，１１５．８，１１２．３，１１２．２，５１．６，４９．２，４４．５，４３．２，３８．２，３４．４，３３．６，３２．０，２７．９，８．６，８．３，４．３，４．２６。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
（実施例１０）
（６−｛４−［メチル（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
Ａ．  ２−（メチルアミノ）ベンゾトリフルオリド（０．８７０ｇ，５．０００ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．５００ｇ，７．５００ｍｍｏｌ））、酢酸（１．５ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（２．４２０ｇ，１１．０００ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、周囲温度で２日間攪拌した。この反応を、水でクエンチした。その有機相を分離し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［メチル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６０ｇ，２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，５Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２５０】
Ｂ．  ４−［メチル（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３６ｇ，１．０００ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（９ｍＬ，２：１）中の溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。その溶媒を、エバポレーションにより除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、メチルピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（０．２５０ｇ，９９％）を得、これを、さらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
【０２５１】
Ｃ．  メチルピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミン（０．１３０ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．１１３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１００ｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を６０％の収率（０．１４７ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８３−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．４（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（実施例１１）
（マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ阻害活性の測定）
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、ＳＣＤ酵素およびＢｒｏｗｎｌｉｅらの公開されたＰＣＴ特許出願（ＷＯ０１／６２９５４）に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
【０２５３】
（マウス肝臓ミクロソームの調製）
オスＩＣＲマウス（高炭水化物の低脂肪食）を、軽いハロタン麻酔（鉱油中の１５％）下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、０．９％の冷ＮａＣｌ溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、４℃にて行った。肝臓を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ組織ホモジナイザーの４ストロークを使用して、０．２５Ｍのスクロース、６２ｍＭのリン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＮ−アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｅｙｓｔｅｉｎｅ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１：３  ｗ／ｖ）中でホモジナイズする。このホモジネートを、１０，４００×ｇにて２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、３層の寒冷紗を通して濾過し、そして１０５，０００×ｇにて６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−７０℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０２５４】
（試験化合物とマウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション）
反応を、１．５ｍｌのホモジナイズ溶液（４２ｍＭのＮａＦ、０．３３ｍＭのナイアシンアミド、１．６ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのＮＡＤＨ、０．１ｍＭの補酵素Ａおよび１０μＭの濃度の試験化合物を含む）中に３３．３μＭの最終濃度にて、０．２０μＣｉの基質の脂肪酸（１−１４Ｃパルミチン酸）を含むプレインキュベートしたチューブに２ｍｇのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴（３７℃）中で１５分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
【０２５５】
脂肪酸を、以下の通りに分析する：反応混合物を１０％のＫＯＨによってけん化して、遊離脂肪酸を得る。この遊離脂肪酸を、メタノール中のＢＦ３を使用してさらにメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５ｎｍに設定したダイオードアレイ検出器、固体シンチレーションカートリッジ（１４Ｃ−検出ついて９７％の効率）を有する放射性同位体検出器（Ｍｏｄｅｌ  １７１、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＣＡ）、およびμＢｏｎｄａｐａｋ  Ｃ−１８（Ｂｅｃｋｍａｎ）インサートを有するプレカラムに接続された逆相ＯＤＳ（Ｃ−１８）Ｂｅｃｋｍａｎカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．；５μｍの粒子サイズ）を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０９０，Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩクロマトグラフを使用した、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。脂肪酸メチルエステルを、１ｍＬ／分の流速にてアセトニトリル／水（９５：５  ｖ：ｖ）を用いて定組成的に（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）分離し、そして確実な標準と比較することによって同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析され得る。
【０２５６】
当業者は、ミクロソームにおけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の試験化合物による阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイに対する種々の改変を理解する。
【０２５７】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて試験した場合、ＳＣＤのインヒビターとしての活性を示した。この活性を、上記試験化合物の所望の濃度において残存するＳＣＤ酵素活性の％によって定義した。
【０２５８】
本明細書中に引用され、そして／または出願データシートに記載される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０２５９】
上記のことによって、本発明の特定の実施形態は例示目的で記載されており、種々の改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。
【国際調査報告】
2008513505.tif 000022
2008513505.tif 000023
2008513505.tif 000024