(57)【要約】  ウイルスポリメラーゼインヒビターとしての下記式(Ｉ)：【化１】2008506638.tif 000124（式中、A又はBのどちらかは窒素であり、B又はAの他方はCであり、かつ基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、及びR10は、本出願で定義されるとおり）で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、又はその塩、エステル若しくは誘導体。本化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内の当該ウイルスポリメラーゼ、さらに特にHCVポリメラーゼのインヒビターとして使用される。【選択図】なし
2008506638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、又はその塩、エステル若しくは誘導体。
【化１】
2008506638.tif 000101
（式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルはそれぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、下記式：
【化２】
2008506638.tif 000102
の基が、下記式：
【化３】
2008506638.tif 000103
（式中、nは0、1又は2であり；かつR50は、H、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から各々独立に選択され；
ここで、前記(C1-6)アルキルは、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
の基であるように結合しており；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。）
【請求項２】
下記式(Ia)の請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008506638.tif 000104
（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項３】
下記式(Ib)の請求項１に記載の化合物。
【化５】
2008506638.tif 000105
（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項４】
式中、R1がH又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R1がメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、R2が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル又は-C(=O)-(C1-6)アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、R2がアリール又はHetであり（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよい）；
R2は無置換又はR21で置換されている（ここで、R21は、請求項１で定義したとおり）、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R2がフェニル又はHetであり（ここで、Hetは、以下の基から選択され；
【化６】
2008506638.tif 000106
R2は無置換又はR21で置換されている（ここで、R21は、請求項１で定義したとおり）、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R21が、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい、請求項７又は８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R21が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、R21が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R3が、任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、R3が、任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、R5が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ
前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【化７】
2008506638.tif 000107
前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、R6がH、メチル、エチル又はフルオロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、R5とR6が、下記式：
【化８】
2008506638.tif 000108
の基が、下記式の基になるように結合している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】
2008506638.tif 000109
（式中、R7は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１９】
式中、R7がH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、R7がH又はメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、R9及びR10が、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成し；前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式
【化１０】
2008506638.tif 000110
の基が、以下の基から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【化１１】
2008506638.tif 000111
【請求項２３】
式中：
R1が、H又はメチルであり；
R2が、アリール又はHetであり（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよい）；
ここで、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6が、H、メチル、エチル又はフルオロであり；或いは
R5とR6が、下記式：
【化１２】
2008506638.tif 000112
の基が、好ましくは下記式：
【化１３】
2008506638.tif 000113
の基であるように結合しており；
R7が、H、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；かつ
R9及びR10が、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成している（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式中：
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【化１４】
2008506638.tif 000114
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【化１５】
2008506638.tif 000115
ここで、前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6がH、メチル、エチル又はフルオロであり；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基
【化１６】
2008506638.tif 000116
が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2008506638.tif 000117
【請求項２５】
式中：
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【化１８】
2008506638.tif 000118
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して、下記式：
【化１９】
2008506638.tif 000119
の基が、下記式：
【化２０】
2008506638.tif 000120
の基であるような6員環を形成し；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基：
【化２１】
2008506638.tif 000121
が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２２】
2008506638.tif 000122
【請求項２６】
下記一般式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩を含む）。
【化２３】
2008506638.tif 000123
（式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）；
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ及び(C1-6)アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して5-、6-又は7員環を形成し；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-6)アルキルから選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する4〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。）
【請求項２７】
HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
さらに、治療的に有効量の１種以上の抗ウイルス薬を含んでなる請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン及びアマンタジンから選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗ウイルス薬が他の抗HCV薬である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記他の抗HCV薬が免疫調節薬である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記免疫調節薬が、イノシン一リン酸インヒビター、α-、β、δ-、γ-、τ-又はω-インターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロンから選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記他の抗HCV薬が、HCVポリメラーゼの別のインヒビターである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記他の抗HCV薬が、HCV NS3プロテアーゼのインヒビターである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記他の抗HCV薬が、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及びHCV内部リボゾームエントリー部位から選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨害する薬剤から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCVポリメラーゼのインヒビターとしての使用。
【請求項３８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての使用。
【請求項３９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV複製のインヒビターとしての使用。
【請求項４０】
HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、前記酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物に前記酵素NS5Bをさらすことを含む方法。
【請求項４１】
HCV複製の阻害方法であって、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物に、HCVに感染した細胞をさらすことを含む方法。
【請求項４２】
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を投与することを含む方法。
【請求項４３】
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項４４】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項４５】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項４６】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
【請求項４７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
【請求項４８】
HCV感染症の治療又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、
前記組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含んでなる製品であって、
前記組成物が、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含むことを特徴とする製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、RNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内の当該ウイルスポリメラーゼ、さらに詳しくはHCVポリメラーゼのインヒビターに関する。
（発明の背景）
米国では、毎年約30,000のＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の新しい症例が生じると推定される(Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。HCVは宿主の免疫防御では容易に排除されず；HCVに感染した人の85％もが慢性感染となる。この持続性感染の多くは、肝硬変及び肝細胞癌を含む慢性的肝疾患という結果になる(Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S*)。世界中に推定１億７千万のHCV保因者がおり、現在HCV関連の末期肝疾患が肝移植の主要な原因である。米国だけで、毎年Ｃ型肝炎が8,000〜10,000人の死亡原因である。有効な処置をしなければ、今後10〜20年でこの数は３倍になると予想される。HCV感染を予防するワクチンはない。
現在、慢性的にHCVに感染した患者のために承認されている唯一の療法は、インターフェロン又はインターフェロンとリバビリンの併用による治療ある。最近、インターフェロンのペグ化型(ペグインターフェロン(peginterferon)α-2a(PegasysTM, Roche)とペグインターフェロンα-2b(PEG-IntronTM, Schering))が、単独及びリバビリンと併用して慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のために数カ国で市販するこが承認された。しかし、この療法は60％未満の場合しか持続的反応を果たさないと報告されている。
【０００２】
HCVはフラビウイルス科、ヘパシウイルス(hepacivirus)属(エンベロープに囲まれた小さい正鎖RNAウイルスの３属を含む)に属す(Rice, C.M.; 1996; “Flaviviridae: the viruses and their replication”; pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa. *)。
9.6kbゲノムのHCVは、5'及び3'非翻訳領域(NTR's)に隣接した長いオープンリーディングフレーム(ORF)から成る。HCV 5' NTRは341ヌクレオチド長であり、キャップ構造依存性翻訳開始のアイレス(internal riboseome entry site)として作用する(Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288)。HCVポリタンパク質は翻訳と共に及び翻訳後に少なくとも10の個々のポリペプチドに切断される(Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84)。ポリタンパク質のＮ末端部内における構造タンパク質の切断は、シグナルペプチダーゼによって媒介される。２つのウイルスプロテアーゼは、下流切断を媒介し、HCV RNAレプリカーゼの成分として作用する非構造(NS)タンパク質を生成する。NS2-3プロテアーゼはNS2のＣ末端の半分とNS3のＮ末端の1/3にまたがり、NS2/3部位のシス切断を触媒する。NS3の同一部分も４個の下流部位で切断するNS3-4Aセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。NS3のＣ末端の2/3は、RNA-結合性、RNA-刺激型NTPアーゼ、及びRNA巻き戻し活性を有するHCVアイソレートのうちで高度に保存されている。同様にNS4BとNS5Aホスホタンパク質もレプリカーゼの成分であるが、その特異的役割は知られていない。Ｃ末端ポリタンパク質切断産物、NS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの伸長サブユニットである(Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*;及びLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428)。最近チンパンジーモデルでNS5B活性を破壊する突然変異がRNAの感染力を撤廃することが実証された(Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000;  J. Virol. 74: 2046-2051)。
【０００３】
新規かつ特異的な抗-HCV治療の開発は高いプライオリティーであり、複製に必須のウイルス特異的機能は薬物開発で最も魅力的な標的である。哺乳類におけるRNA依存性RNAポリメラーゼの非存在と、この酵素がウイルス複製に必須なようであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗-HCV療法の理想的標的であることを示唆している。WO 01/47883、WO 02/04425、WO 03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/026587、WO 03/101993及びWO 04/005286は、HCVの治療のために提案したNS5Bのインヒビターについて報告している。
HCVのNS5BポリメラーゼのインドールインヒビターはWO 03/010141で開示されている。しかしながら、本発明のインヒビターは、以下の利点の少なくとも１つを示すという点で、WO 03/010141で開示されているものとは異なる：
・細胞ベースHCV RNA複製検定法での予想外に良い活性；
・改良された薬物代謝及び薬物動態(drug metabolism and pharmokinetics)(DMPK)プロファイル；又は
・さらに多くの薬物様特性。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、HCVポリメラーゼに対して良い乃至は非常に良い阻害活性及び／又は以下の利点：
・細胞ベースHCV RNA複製検定法での予想外に良い活性；
・改良された薬物代謝及び薬物動態(DMPK)プロファイル；又は
・さらに多くの薬物様特性；
の少なくとも１つを有する一連の新規化合物を提供する。
当業者には、以下の説明及び実施例からこの発明のさらなる目的が現れる。
【０００５】
本発明の第１局面では、下記一般式(Ｉ)で表される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩、エステル又は誘導体を含む）が提供される。
【０００６】
【化１】
2008506638.tif 000003
【０００７】
式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルはそれぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、下記式：
【０００８】
【化２】
2008506638.tif 000004
【０００９】
の基が、下記式：
【００１０】
【化３】
2008506638.tif 000005
【００１１】
（式中、nは0、1又は2であり；かつR50は、H、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から各々独立に選択され；
ここで、前記(C1-6)アルキルは、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
の基であるように結合しており；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する7〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。
【００１２】
この発明の範囲内には“検出可能標識”、“アフィニティータグ”又は“光反応基”の少なくとも１つが結合している前記式(Ｉ)の化合物が包含される。
この発明の化合物は、一般的にHCVポリメラーゼに対して阻害活性を示す。特に、この発明の化合物は、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ、具体的にはHCVによってコードされる酵素NS5BによるRNA合成を阻害する。さらに、この発明の化合物は、以下の利点の少なくとも１つを示す：
・細胞ベースHCV RNA複製検定法での予想外に良い活性；
・改良された薬物代謝及び薬物動態(DMPK)プロファイル；又は
・さらに多くの薬物様特性。
この発明で提供される化合物のさらなる利点は、他のポリメラーゼに対して活性が低い乃至は非常に低い或いはほとんど有意な活性がないことである。
本発明の別の局面は、HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量のこの発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効量の１種以上の抗ウイルス薬をさらに含む。抗ウイルス薬の例として、限定するものではないが、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
さらに特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗ウイルス薬として少なくとも１種の他の抗HCV薬をさらに含む。
さらに特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬として追加の免疫調節薬を含む。追加の免疫調節薬の例として、限定するものではないが、イノシン一リン酸インヒビター、α-、β-、δ-、γ-、τ-及びω-インターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロンが挙げられる。
さらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCVポリメラーゼの少なくとも１種の他のインヒビターをさらに含む。
さらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCV NS3プロテアーゼの少なくとも１種のインヒビターをさらに含む。
なおさらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCVライフサイクル内の別の標的の少なくとも１種のインヒビターをさらに含む。このようなインヒビターの例として、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾームエントリー部位(internal ribosome entry site)(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤が挙げられる。
【００１３】
本発明の別の局面では、この発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCVポリメラーゼインヒビターとしての使用が提供される。
本発明のさらに別の局面では、この発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての使用が提供される。
本発明のなおさらに別の局面は、この発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV複製のインヒビターとしての使用を提供する。
本発明の重要な局面は、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の式(Ｉ)の化合物に該酵素NS5Bをさらすことを含む方法を提供する。
本発明の範囲には、HCV複製の阻害方法であって、HCVに感染した細胞を、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の式(Ｉ)の化合物にさらすことを含む方法が包含される。
本発明のさらなる局面では、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、哺乳類に有効量のこの発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の局面は、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、哺乳類に有効量のこの発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
さらに、本発明の範囲には、この発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症、好ましくはHCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用が包含される。
本発明の別の局面では、この発明の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症、好ましくはHCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせた使用が提供される。
本発明のさらに別の局面は、HCV感染症の治療又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含んでなる製品であって、前記組成物が、この発明の式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含む、前記製品を提供する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
定義：
別に言及しない限り、以下の定義を適用する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C1-n)アルキル”（nは整数である）は、それぞれ1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(i-プロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert.-ブチル)、n-ペンチル等が挙げられる。以下、用語Meはメチル基；Etはエチル基；Prはプロピル基及びBuはブチル基を表す。
アルキル基がハロで置換されている場合、それは好ましくはフルオロで一-、二-又は三置換され、或いはクロロ又はブロモで一置換される。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルケニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に二重結合で結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル等が挙げられる。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、別に特定しない限り、そうでなければ水素原子を有するであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に三重結合で結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味すること意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル等が挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、別に特定しない限り、そうでなければ水素原子を有するであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C3-n)シクロアルキル”（nは整数である）は、3〜n個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。このような基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C5-n)シクロアルケニル”（nは整数である）は、5〜n個の炭素原子を含有する不飽和の環式基を意味する。例として、限定するものではないが、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（nは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が共有結合している1〜n個の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖アルキル基を意味する。(C3-7)シクロアルキル(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルエチル等が挙げられる。別に特定しない限り、シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基は、そのシクロアルキル部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されていてもよい。
本明細書では、用語“保護基”は合成変換中に使用できる保護基を定義し、その例は、Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981) and “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に列挙されている。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“アリール”は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、さらに第2の5-又は6員炭素環式基（芳香族、飽和又は不飽和でよい）に縮合していてもよい。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、1-ナフチル及び2-ナフチルが挙げられる。
本明細書では、用語“アリール-(C1-n)アルキル-”は、アリール基が結合している、1〜n個（nは整数である）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アリール-(C1-3)アルキル-基の例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。別に特定しない限り、アリール-(C1-n)アルキル-基は、そのアリール部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書では、用語“Het”は、別に特定しない限り、飽和、不飽和若しくは芳香族でよい、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環を定義し、任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する7〜14員ヘテロ多環（該ヘテロ多環は、飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）を形成してもよい。Hetが置換されている場合、別に特定しない限り、そうでなければ水素原子を有するであろうそのいずれの炭素原子又はヘテロ原子のところでも置換されうる。炭素原子又はヘテロ原子に結合しうる置換基は、当業者に認識されるような、化学的に安定な化合物を生じさせる当該置換基である。
本明細書では、用語“Het-(C1-n)アルキル-”は、Het基が結合している、1〜n個の炭素原子（nは整数である）を含有するアルキル基を意味する。別に特定しない限り、Het-(C1-n)アルキル-基は、そのHet部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されていてもよい。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”はO、S又はNを意味する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して誘導される一価基を意味する。このようなヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
【００１７】
【化４】
2008506638.tif 000006
【００１８】
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロ多環”は、1個以上の他の環（ヘテロ環又はいずれかの他の環）に縮合した上記定義どおりのヘテロ環を意味する。このようなヘテロ多環の例として、限定するものではないが、インドール、ベンズイミダゾール、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、イソキノリン、若しくはクマリン、又は以下の多環が挙げられる。
【００１９】
【化５】
2008506638.tif 000007
【００２０】
本明細書では、用語“ハロ”はハロゲン置換基を意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
本明細書では、用語“OH”はヒドロキシル基を表す。ヒドロキシル基が官能基等価物で置換されうることは当業者に周知である。この発明で考えられるこのような官能基等価物の例として、限定するものではないが、エーテル、スルフヒドリル、及び一級、二級又は三級アミンが挙げられる。
本明細書では、用語“SH”はスルフヒドリル基を表す。“SH”又は“SR”基が存在するときは、SOR、SO2R、又はSO3Rのような他のいずれの妥当な酸化状態で置換されていてもよいことは本発明の範囲内であるものとする。
本明細書では、相互交換可能に使用される用語“-O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”は、1〜n個の炭素原子を含有する(C1-n)アルキル基にさらに酸素原子が結合していることを指す。(C1-6)アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ(イソ-プロポキシ；(CH3)2CHO-)、1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3CO-)等が挙げられる。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、相互交換可能に使用される用語“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”は、1〜n個の炭素原子を含有する(C1-n)アルキル基にさらにイオウ原子が結合していることを指す。(C1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ(CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基、-SO-(C1-n)アルキル基又は-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それぞれその(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、用語“COOH”はカルボン酸基を表す。カルボン酸基が官能基等価物で置換されうることは当業者に周知である。この発明で考えられるこのような官能基等価物の例として、限定するものではないが、エステル、アミド、イミド、ホウ素酸、ホスホン酸、スルホン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられる。
合成変換中のように保護される場合、例えば、カルボキシル基は、通常、分解してカルボン酸を与えうるエステルとして保護される。使用可能な保護基として、限定するものではないが以下のものが挙げられる：1) メチル、エチル、トリメチルシリルエチル及びtert-ブチルのようなアルキルエステル；2) ベンジル及び置換ベンジルのようなアラルキルエステル；又はトリクロロエチル及びフェナシルエステルのような、穏やかな塩基処理又は穏やかな還元手段で分解しうるエステル。
本明細書では、用語“官能基等価物”は、同様の電子的、ハイブリダイゼーション又は結合特性を有する別の要素若しくは基と置き換わりうる要素若しくは基又はその置換誘導体を意味することを意図する。
以下の記号
2008506638.tif 000008
は、式で結合を表示するため、又はスピロ環式基の場合、定義した分子の残りに結合している原子を表示するために相互交換可能に使用される。
【００２１】
本明細書では、用語“その誘導体”は、少なくとも1種の検出可能標識、アフィニティータグ及び光反応基が結合している化合物を意味する。
用語“検出可能標識”は、ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合して、該化合物がポリメラーゼ標的と係わったとき、該標識が、化合物を検出、測定及び定量できるように直接又は間接的に化合物を認識できるようにしうるいずれの基をも意味する。このような“標識”の例には、限定するものではないが、蛍光標識、化学発光標識、発色標識、酵素マーカー、放射性同位元素及びビオチンのようなアフィニティータグを含むことを意図している。このような標識を周知の方法で本化合物又はポリメラーゼに結合する。
本明細書では、用語“アフィニティータグ”はリガンド(ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合しうる)を意味し、受容体に対するその強いアフィニティーを用いて、該リガンドが結合しているエンティティーを溶液から抽出することができる。このようなリガンドの例として、限定するものではないが、ビオチン若しくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的抗体によって認識可能な定義済みエピトープが挙げられる。このようなアフィニティータグを周知の方法で本化合物又はポリメラーゼに結合する。
【００２２】
本明細書では、用語“光反応基”は、光による活性化によって不活性基からフリーラジカルのような反応種に変換される基を意味する。このような基は、例えばフォトアフィニティーラベルとして使用することができる。このような基の例として、限定するものではないが、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられる。
用語“その塩”は、本発明の化合物のいずれかの酸及び／又は塩基付加塩；好ましくはその薬学的に許容しうる塩を意味する。
用語“薬学的に許容しうる塩”は、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うために適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益/危険比でよく釣り合った、一般的に水又は油に溶け又は分散しうる、かつ意図した用途で有効なゾンデ医学判断の範囲内にある式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩と薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。好適な塩のリストは、例えばS.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に与えられている。
【００２３】
用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。
【００２４】
用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のよう金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などと形成される、遊離酸の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミンの塩、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エテナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２５】
用語“そのエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能がアルコキシカルボニル官能で置き換えられている、ある化合物のいずれのエステルをも意味し、限定するものではないが、その薬学的に許容しうるエステルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“その薬学的に許容しうるエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシカルボニル官能で置き換えられている式(Ｉ)の化合物のエステルを意味する。
【００２６】
【化６】
2008506638.tif 000009
【００２７】
ここで、エステルのR成分は、アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル)；アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)；アルコキシアシル(例えばアセトキシメチル)；アラルキル(例えばベンジル)；アリールオキシアルキル(例えばフェノキシメチル)；アリール(例えばフェニル)（任意にハロゲン、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよい）から選択される。他の適切なエステルは、Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)で見つけることができる。このような薬学的に許容しうるエステルは、通常、哺乳類に投与されるとインビボ加水分解して式(Ｉ)の化合物の酸形態に変換する。上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も、有利には1〜16個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を含有する。このようなエステル中に存在するいずれのアリール成分も、有利にはフェニル基を含む。特に、エステルは(C1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１つのハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
【００２８】
本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類内でウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構と干渉する薬剤を含む。このような薬剤として、限定するものではないが、他の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターが挙げられる。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、リバビリン、アマンタジン、レボビリン(Levovirin)及びビラミジン(Viramidine)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症候の進行を低減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する、このような薬剤は、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼの他のインヒビター又はHCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターから選択することができる。
【００２９】
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類内で免疫系反応を促進又は増強するために有効な当該薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。免疫調節薬として、限定するものではないが、イノシン一リン酸インヒビター(VX-497(メリメポジド(merimepodib), Vertex Pharmaceuticals)のような)、クラスＩインターフェロン(α-、β-、δ-及びωインターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロインターフェロンのような)、クラスIIインターフェロン(γ-インターフェロンのような)、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン（限定するものではないが、例えばヒトアルブミンといった他のタンパク質と複合したインターフェロンが挙げられる）が挙げられる。
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は、哺乳類内でHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、限定するものではないが、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 02/060926、US 2002/0177725、WO 03/053349、WO 03/062265、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 03/099316、WO 03/099274、WO 2004/030670、WO 2004/032827、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/043339、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/094452、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2004/113365に記載されているもの、BILN 2061として同定されているBoehringer Ingelheim 臨床候補及びVX-950として同定されている Vertex 候補が挙げられる。
【００３０】
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼの他のインヒビター”は、哺乳類内でHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これにはHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド及びヌクレオシドインヒビターが含まれるが、これに限定されない。HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、限定するものではないが、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367及び米国出願11/062,305(参照によって本明細書に取り込まれる)(すべてBoehringer Ingelheim)、WO 2005/012288 (Genelabs)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)及びWO 01/47883 (Japan Tobacco)に記載されている当該化合物、並びに臨床候補JTK-003 (Japan Tobacco)、HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626 (Roche)及びNM 283 (Idenix/Novartis)が挙げられる。
【００３１】
本明細書では、用語“HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター”は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害することによって以外で、哺乳類内でHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHCVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルス機構と干渉する薬剤を含む。HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾームエントリー部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、MS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤が挙げられる。
【００３２】
本明細書では、“HIVインヒビター”は、哺乳類内でHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構と干渉する薬剤を含む。HIVインヒビターとして、限定するものではないが、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類内でHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構と干渉する薬剤を含む。HAVインヒビターとして、限定するものではないが、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“HBVインヒビター”は、哺乳類内でHBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構と干渉する薬剤を含む。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの具体例として、限定するものではないが、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標)),Adefovir Dipivoxil,Entecavir, FTC (Coviracil(登録商標)), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine(登録商標)), AM365 (Amrad), Ldt (Telbivudine), monoval-LdC (Valtorcitabine), ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), Fluoro-L及びDヌクレオシド, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL-001 (XTL), Imino-Sugars (Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme；及び免疫調節薬製品、例えばインターフェロンα2b, HE2000 (Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), Thymosin α-1 (Zadaxin(登録商標)), HBV DNAワクチン(PowderJect), HBV DNAワクチン(Jefferon Center), HBV抗原(OraGen), BayHep B(登録商標)(Bayer), Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗Ｂ型肝炎(Cangene)；並びに、HBVワクチン製品、例えば、Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavacが挙げられる。
【００３３】
本明細書では、用語“クラスＩインターフェロン”は、すべてＩ型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これは、天然及び合成製品のクラスＩインターフェロンを含む。クラスＩインターフェロンの例として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びそのペグ型が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例として、限定するものではないが、γ-インターフェロンが挙げられる。
上述したように、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼの別のインヒビター、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される少なくとも１種の添加薬と共に投与する併用療法が考慮される。このような薬剤の例は上記定義セクションで与えた。これら薬剤の特に好ましい例を以下に列挙する：
・抗ウイルス薬：リバビリン又はアマンタジン；
・免疫調節薬：イノシン一リン酸インヒビター、クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン；
・HCV NS3プロテアーゼインヒビター；
・HCVポリメラーゼの他のインヒビター：ヌクレオシド又は非ヌクレオシドインヒビター；
・HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター：ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾームエントリー部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤及び他のウイルス標的(限定するものではないが、NS5Aが挙げられる)の機能を妨害する薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンである薬剤。
これら添加薬をこの発明の化合物と併用して単医薬品剤形をつくることができる。代わりに、これら添加薬を多剤形の一部として、例えばキットを用いて別々に患者に投与することができる。このような添加薬は、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの投与の前、同時、又は後に投与することができる。
【００３４】
本明細書では、用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症候を軽減又は排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが病気の症候が現れる前、及び／又は血液内の該ウイルスの検出前に、該疾患の症候の出現を阻止し、及び／又は血液内でウイルスが検出可能レベルに達することを阻止するため、本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
【００３５】
（好ましい実施形態）
別に特定しない限り、すべての基及び置換基（限定するものではないがR1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R21、A、B、及びHetが挙げられる）は、前記定義どおり及び後述する意味を有する。以下、本発明の好ましい実施形態、基及び置換基について述べる。
中心：
本発明は、下記式(Ia)及び(Ib)の化合物を提供する。
【００３６】
【化７】
2008506638.tif 000010
【００３７】
本明細書で述べる“中心”のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べるR1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R1：
この発明の好ましい実施形態によれば、R1はH及びメチルから成る群より選択される。最も好ましくは、R1はメチルである。
本明細書で述べるR1のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R2：
好ましい実施形態では、R2が(C1-6)アルキである。
この実施形態においてさらに好ましくは、R2がメチルである。
代わりの好ましい実施形態では、R2が(C2-6)アルキニルである。
この実施形態においてさらに好ましくは、R2がエチニルである。
別の代わりの好ましい実施形態では、R2が-C(=O)-(C1-6)アルキルである。
この実施形態においてさらに好ましくは、R2がエタノイルである。
さらに別の代わりの好ましい実施形態では、R2がアリール又はHetであり、ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよく；
R2は無置換又はR21（R21は、本明細書で定義されるとおり）で置換されている。
さらに好ましくは、R2がフェニル又はHetであり、Hetは下記式から選択され、
【００３８】
【化８】
2008506638.tif 000011
【００３９】
かつ、R2は無置換又はR21（R21は、本明細書で定義されるとおり）で置換されている。
好ましくは、R21は、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；ここで、前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である。
さらに好ましくは、R21はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基である。
従って、好ましくは、R2は、メチル、エチニル、エタノイル、並びに下記式から選択される。
【００４０】
【化９】
2008506638.tif 000012
【００４１】
【化１０】
2008506638.tif 000013
【００４２】
さらに好ましくは、R2は下記式から選択される。
【００４３】
【化１１】
2008506638.tif 000014
【００４４】
最も好ましくは、R2は下記式から選択される。
【００４５】
【化１２】
2008506638.tif 000015
【００４６】
本明細書で述べるR2のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R3、R5、R6、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R3：
好ましくは、R3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R3は、任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである。或いは、さらに好ましくは、R3は、任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
最も好ましくは、R3はシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
本明細書で述べるR3のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R5、R6、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R5：
好ましい一実施形態では、R5は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ
前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R5は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【００４７】
【化１３】
2008506638.tif 000016
【００４８】
前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R5は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、2-メトキシエチル、2-メトキシ-1-メチルエチル、2-エトキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(M,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、並びに下記基から選択される。 
【００４９】
【化１４】
2008506638.tif 000017
【００５０】
なおさらに好ましくは、R5はメチル、エチル又は2-メトキシエチルである。
最も好ましくは、R5はエチル又は2-メトキシエチルである。
本明細書で述べるR5のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R3、R6、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R6：
好ましくは、R6はH、メチル、エチル又はフルオロである。
さらに好ましくは、R6はH又はメチルである。
最も好ましくは、R6はHである。
本明細書で述べるR6のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R3、R5、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
代わりの好ましい実施形態では、R5とR6が、下記式の基が、
【００５１】
【化１５】
2008506638.tif 000018
【００５２】
好ましくは以下の基であるように結合している。
【００５３】
【化１６】
2008506638.tif 000019
【００５４】
（式中、R7は、本明細書の定義どおりである。）
本明細書で述べるR5とR6のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R3、R7、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R7：
好ましくは、R7はH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである。
さらに好ましくは、R7はH又はメトキシである。
最も好ましくは、R7はHである。
本明細書で述べるR7のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R3、R5、R6、R9及びR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
R9及びR10：
好ましくは、R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-3)アルキルから選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成し；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい。
さらに好ましくは、下記基が、
【００５５】
【化１７】
2008506638.tif 000020
【００５６】
以下の基から選択される。
【００５７】
【化１８】
2008506638.tif 000021
【００５８】
なおさらに好ましくは、下記基が、
【００５９】
【化１９】
2008506638.tif 000022
【００６０】
以下の基から選択される。
【００６１】
【化２０】
2008506638.tif 000023
【００６２】
最も好ましくは、
【００６３】
【化２１】
2008506638.tif 000024
【００６４】
本明細書で述べるR9とR10のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べる“中心”、R1、R2、R3、R5、R6及びR7のいずれの個々の定義及びそれぞれ個々の定義と組み合わせうる。
下記式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩を含む）も本発明の範囲に包含される。
【００６５】
【化２２】
2008506638.tif 000025
【００６６】
（式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）；
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ及び(C1-6)アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して5-、6-又は7員環を形成し；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-6)アルキルから選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する4〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。）
【００６７】
好ましくは、式中：
R1がH又はメチルであり；
R2がアリール又はHetであり（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよい）；
ここで、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6がH、メチル、エチル又はフルオロであり；或いは
R5とR6が、下記式：
【００６８】
【化２３】
2008506638.tif 000026
【００６９】
の基が、好ましくは下記式：
【００７０】
【化２４】
2008506638.tif 000027
【００７１】
の基であるように結合しており；
R7が、H、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；かつ
R9及びR10が、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成している（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）、
式(Ｉ)、特に式(Ia)又は(Ib)の化合物が提供される。
【００７２】
さらに好ましくは、
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【００７３】
【化２５】
2008506638.tif 000028
【００７４】
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【００７５】
【化２６】
2008506638.tif 000029
【００７６】
ここで、前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6がH、メチル、エチル又はフルオロであり；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基
【００７７】
【化２７】
2008506638.tif 000030
【００７８】
が以下の基から選択される。
【００７９】
【化２８】
2008506638.tif 000031
【００８０】
或いは、さらに好ましくは、
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【００８１】
【化２９】
2008506638.tif 000032
【００８２】
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して、下記式：
【００８３】
【化３０】
2008506638.tif 000033
【００８４】
の基が、下記式
【００８５】
【化３１】
2008506638.tif 000034
【００８６】
の基であるような6員環を形成し；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基
【００８７】
【化３２】
2008506638.tif 000035
【００８８】
が以下の基から選択される。
【００８９】
【化３３】
2008506638.tif 000036
【００９０】
なおさらに好ましくは、
R1がH又はメチルであり；
R2が、メチル、エチニル、エタノイル、並びに以下の基
【００９１】
【化３４】
2008506638.tif 000037
【００９２】
から選択され；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、ジフルオロメチル、2-メトキシエチル、2-メトキシ-1-メチルエチル、2-エトキシエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、並びに以下の基：
【００９３】
【化３５】
2008506638.tif 000038
【００９４】
【化３６】
2008506638.tif 000039
【００９５】
から選択され；かつ
R6がH、メチル、エチル又はフルオロであり；或いは
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して、下記式：
【００９６】
【化３７】
2008506638.tif 000040
【００９７】
の基が、下記式：
【００９８】
【化３８】
2008506638.tif 000041
【００９９】
の基であるような6員環を形成し；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基
【０１００】
【化３９】
2008506638.tif 000042
【０１０１】
が以下の基から選択される。
【０１０２】
【化４０】
2008506638.tif 000043
【０１０３】
最も好ましい実施形態では、下記式Iaの化合物が提供される。
【０１０４】
【化４１】
2008506638.tif 000044
【０１０５】
式中、
R1がメチルであり；
R2が、以下の基から選択され；
【０１０６】
【化４２】
2008506638.tif 000045
【０１０７】
R3がシクロペンチルであり；
R5がエチル又は2-メトキシエチルであり；
R6がHであり；
R7がHであり；かつ
【０１０８】
【化４３】
2008506638.tif 000046
【０１０９】
代わりの最も好ましい実施形態では、下記式(Ib)の化合物が提供される。
【０１１０】
【化４４】
2008506638.tif 000047
【０１１１】
式中、
R1がメチルであり；
R2が、以下の基から選択され；
【０１１２】
【化４５】
2008506638.tif 000048
【０１１３】
R3がシクロヘキシルであり；
R5がエチル又は2-メトキシエチルであり；
R6がHであり；
R7がHであり；かつ
【０１１４】
【化４６】
2008506638.tif 000049
【０１１５】
表１〜５に提示した式(Ｉ)の各単一化合物は、この発明の範囲内に包含される。
（ポリメラーゼ活性）
式(Ｉ)の化合物の、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を阻害する能力は、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定できるいずれの検定法によっても実証することができる。好適な検定法は実施例で述べる。
（RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の特異性）
本発明の化合物がHCVポリメラーゼの特異的阻害によって作用することを実証するため、HCVポリメラーゼ以外のRNA依存性RNAポリメラーゼの活性を測定する検定法又はDNA依存性RNAポリメラーゼ検定法で、本化合物を阻害活性について試験することができる。
（細胞ベースHCV RNA複製活性）
細胞培養内でのHCV RNAの複製を阻害する本発明の化合物の能力は、細胞ベースHCV RNA複製検定法で阻害活性について本化合物を試験することによって実証することができる。好適な検定法については実施例で述べる。
式(Ｉ)の化合物、又はその治療的に許容しうる塩若しくはエステルの１種を抗ウイルス薬として利用する場合、哺乳類、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ又はマウスに、該化合物の溶解性と化学的性質、選択した投与経路及び標準的生物学的プラクティスによって決まる割合の１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む媒体中で、式(Ｉ)の化合物、又はその治療的に許容しうる塩若しくはエステルを経口、局所又は全身投与することができる。
経口投与では、本化合物又はその治療的に許容しうる塩若しくはエステルを、それぞれ薬学的に許容しうる担体中、約1〜約500mgの範囲の所定量の活性成分を含有するカプセル剤又は錠剤のような単位剤形で配合することができる。
局所投与では、本化合物を、約0.1〜約5％、好ましくは約0.5〜約5％の該活性薬を含有する薬学的に許容しうる媒体中で配合することができる。該製剤は、溶液、クリーム又はローションの形態でよい。
全身投与では、薬学的に許容しうる媒体又は担体との組成物で、静脈内、皮下又は筋肉内注射のいずれかによって式(Ｉ)の化合物を投与することができる。注射による投与では、無菌水性媒体中溶液内で本化合物を使用することが好ましく、緩衝剤又は保存剤及び溶液を等張にするために十分な量の薬学的に許容しうる塩又はグルコースのような他の溶質をも含みうる。
上記製剤に使用しうる好適な媒体又は担体は、薬学テキスト、例えば、"Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は"Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Anselら, Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
本化合物の用量は、選択した投与形態と個々の活性薬によって変わる。さらに、治療を受ける個々の宿主によって変わる。通常、治療はその状況下で最適な効果に達するまで小増分で開始する。一般に、最も望ましくは、いかなる有害又は有毒な副作用も生じさせることなく、一般的に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベルで式(Ｉ)の化合物を投与する。
経口投与では、１日につき体重1kg当たり約0.01〜約200mgの範囲、好ましくは約0.05〜約100mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩若しくはエステルを投与する。
全身投与では、１日につき体重1kg当たり約0.01〜約100mgの用量で式(Ｉ)の化合物を投与しうるが、上述した変化が生じる。有効な結果を果たすために、最も望ましくは１日につき体重1kg当たり約0.05mg〜約50mgの範囲の用量レベルを使用する。
【０１１６】
この発明の組成物が式Ｉの化合物と１種以上の追加の治療又は予防薬の組合せを含む場合、化合物と追加薬の両者は、単療法レジメで普通に投与される用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを薬学的に許容しうる担体と一緒に配合すると、結果の組成物をヒトのような哺乳類にインビボ投与してHCVポリメラーゼを阻害し、或いはHCVウイルス感染症を治療又は予防することができる。このような治療は、限定するものではないが、以下の薬剤：α-、β-、若しくはγ-インターフェロン又はそのペグ型のような免疫調節薬；リバビリン、アマンタジンのような他の抗ウイルス薬；HCV NS5Bポリメラーゼの他のインヒビター；HCVライフサイクル内の他の標的のインヒビター、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾームエントリー部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤及び他のウイルス標的(限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる)の機能を妨害する薬剤；又はその組合せ；とこの発明の化合物を併用して達成することもできる。追加薬をこの発明の化合物と組み合わせて単剤形をつくることができる。代わりに、これら追加薬を多剤形の一部として別個に哺乳類に投与することができる。
【０１１７】
（方法論及び合成）
この発明の化合物の合成は、好ましくは下記スキーム１で概要を示す一般手順に従って達成される。
（スキーム１）
【０１１８】
【化４７】
2008506638.tif 000050
【０１１９】
式Ｉの化合物（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、及びR10は前記定義どおり）は、好ましくは、上記スキーム１に示されるように、一般式IIのカルボン酸、一般式IIIの二置換アミノ酸及び一般式IVのアニリン（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、及びR10は前記定義どおりであり、かつPGはH又はエステル保護基である）をカップリングさせることによって調製される。フラグメントII、III及びIVは、フラグメントIIIとIVがカップリングしてVIのアミンを与え、引き続き酸フラグメントIIにカップリングして式Ｉの生成物を与えるようにカップリングされる。或いは、フラグメントIIとIIIがカップリングして式Ｖのカルボン酸を与えてから、フラグメントIVにカップリングしうる。当業者には、フラグメントIIIのアミノ基をフラグメントIIのカルボキシル基にカップリングさせる場合、カップリング前にフラグメントIIIのカルボキシル基を適切なカルボキシル保護基（後で標準手順を用いて除去してフラグメントＶを与えうる）で保護してよいことが分かるだろう。適切なカルボキシル保護基は周知であり、限定するものではないが、メチルエステル及びエチルエステルのようなエステル保護基が挙げられる。同様に、フラグメントIVのアミノ基をフラグメントIIIのカルボキシル基にカップリングさせる場合、カップリング前にフラグメントIIIのアミノ基を適切なアミノ保護基（後で標準手順を用いて除去してフラグメントVIを与えうる）で保護してよい。適切なアミノ保護基も周知であり、限定するものではないが、tert-ブチルオキシカルボニル基(BOC)が挙げられる。
【０１２０】
カップリングは、通常、当業者に周知のカルボキシル-活性化試薬（限定するものではないが、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、クロロギ酸イソブチルなどが挙げられる）を用いて達成される。或いは、標準試薬を用いて一般式IIのカルボン酸を対応する酸塩化物に変換してから一般式VIのアミン誘導体とカップリングさせてもよい。同様に、式Ｖのカルボン酸を無水酢酸のような試薬で処理してアザラクトン中間体を生成することができ、この中間体が式IVのアニリンと反応して式Ｉのインヒビターを生成する。PGがエステル保護基の場合、鹸化反応を行って（当業者に周知のプロトコルを使用）遊離カルボン酸として式Ｉの最終インヒビター生成物を得る。
中間体、式IIのカルボン酸は、WO 03/010141に記載されている手順、又は実施例で後述する手順で調製することができる。
中間体、式VIのアミンは、WO 03/010141に記載されている手順、又は実施例で後述する手順で、式IIのアミノ酸又はその適切な誘導体を一般式IVのアニリン誘導体とカップリングさせることによって調製することができる。例えば、式IIIのアミノ酸の窒素官能性は、当業者に周知の標準的なN-保護基、例えばBoc、CBz、Fmoc又は他のタイプのカルバメートを用いて保護してから、式IVのアニリンにカップリングさせるためにカルボン酸基を活性化することができる。このような活性化手段は当業者に周知であり、限定するものではないが、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、クロロギ酸イソブチルのような試薬が挙げられる。或いは、WO 03/010141に記載されているような手順に従い、式IIIのアミノ酸をアミノ酸クロライド塩酸塩に変換させて式IVのアニリンにカップリングさせうる。
一般式IVのアニリンは、対応する式VIIのニトロアリール誘導体から、当業者に周知の還元試薬と手順を用いて調製することができる(スキーム２)。還元試薬として、限定するものではないが、Fe、Sn、Zn等のような金属、SnCl2のような金属塩、金属ベースヒドリド試薬及びイオウベース還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。一般式IVのアニリン又は一般式VIIのニトロ前駆体の調製のための代表的な手順については実施例で後述する；当業者には、式Ｉの化合物の合成で有用な他の中間体を生成するための手順の変更が明かだろう。
（スキーム２）
【０１２１】
【化４８】
2008506638.tif 000051
【０１２２】
（実施例）
以下の非限定例によって本発明をさらに詳述する。当業者には周知なように、反応成分を空気又は湿気から保護する必要がある場合、反応は窒素又はアルゴン雰囲気内で行う。温度は摂氏度で与える。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル上で行う。溶液のパーセンテージ又は比率は、別に特定しない限り、体積-対-体積の関係で表す。質量スペクトル分析はエレクトロスプレー質量分析法で記録する。分析用HPLCは、標準的な条件下、Combiscreen ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6mm内径、5μM、220nMで120Åを用いて、下表に示されるような線形勾配による溶出(溶媒Aは水中0.1% TFA；溶媒BはCH3CN中0.1% TFA)による。
【０１２３】
2008506638.tif 000052
【０１２４】
前記及び以後、以下の略語又は記号を使用する。
AcOH：酢酸；
Ac2O：無水酢酸；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
BroP：ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Bu：ブチル；
CPS：カウント/秒；
DAST：(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIBAL-H：ジ-イソ-ブチルアルミニウムヒドリド
DMEM：ダルベッコ変性イーグル培地；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50%有効濃度；
EDAC：EDC参照；
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド；
ES-：エレクトロスプレー(負イオン化)；
ES+：エレクトロスプレー(正イオン化)；
Et：エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
FBS：ウシ胎児血清；
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HOAT：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール；
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
iPr又はi-Pr：イソ-プロピル；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeOH：メタノール；
MS(ES)：エレクトロスプレー質量分析法；
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
NMR：核磁気共鳴分光法；
PBS：リン酸緩衝食塩水；
Ph：フェニル;
PG：保護基；
Pr：プロピル；
PVDF：ポリフッ化ビニリデン
RT：室温(約25℃)
TBME：tert-ブチルメチルエーテル
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
tBu：tert.-ブチル;
Tf：トリフルオロメチルスルホニル；
TfO：トリフルオロメチルスルホネート；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン;
TLC：薄層クロマトグラフィー；
TMS：トリメチルシリル；
Troc：トリクロロエトキシカルボニル。
【０１２５】
（実施例1）
3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１２６】
【化４９】
2008506638.tif 000053
【０１２７】
工程1：
インドール-6-カルボン酸1-1(5.0g,31.0mmol)をMeOH(100mL)に溶かし、触媒量のH2SO4(1.0mL)を加えて反応混合物を16時間還流させながら撹拌した。過剰のH2SO4を中和するため小量の固体K2CO3を加え、RTで1時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、NaHCO3飽和水溶液(約50mL)で希釈し、EtOAc(約200mL)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。結果残留物を、溶出液としてヘキサン中30%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なメチルエステル1-2(4.78g,収率88%)を得た。
工程2：
工程1のメチルエステル1-2(3.31g,18.9mmol)をMeCN(50mL)に溶かし、触媒量のYb(OTf)3(586mg,0.95mmol)を加えた。2-シクロペンテン-1-オン(7.76mL,94.5mmol)を加えて反応混合物を還流させながら16時間撹拌した。減圧下MeCN溶媒を除去し、残留物をEtOAc(約200mL)に再び溶かしてNaHCO3飽和水溶液(約100mL)、H2O(50mL)及び食塩水(50mL)で抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(溶媒勾配としてヘキサン中40%のEtOAcを用いて)後、ベージュ色粉末として所望のシクロペンタノン付加物1-3を単離した(3.4g,収率70%)。
工程3：
工程2のシクロペンタノン付加物中間体1-3(3.81g,14.8mmol)の0℃の無水DMF(150mL)中の溶液にNaH(鉱油中60%,770mg,19.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で5分撹拌してからMeI(1.2mL,19.2mmol)を滴加し、0℃で3時間撹拌を続けた。混合物をRTに戻し、NH4Cl飽和水溶液(200mL)を添加してクエンチした。混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出し、有機層をNH4Cl飽和水溶液(2×200mL)、H2O(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製(溶出液としてヘキサン中30%のEtOAcを用いて)してN-メチルインドール中間体1-4をベージュ色固体として得た(3.1g,収率77%)。
工程4：
封管中、工程3のN-メチルインドール中間体1-4(1.4g,5.16mmol)とDAST(2.7mL,20.6mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かして還流させながら3日間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液(約50mL)中に注ぎ、CO2の発生が止んだら混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで(ヘキサン中、10%から20%のEtOAcの溶媒勾配を用いて)精製して3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル1-5(750mg,収率50%)を単離した。
3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル1-5は、WO 03/010141に記載されている手順を用いて、式IIのカルボン酸中間体（式中、R1はメチル、R2は前記定義どおり、かつR3は3,3-ジフルオロシクロペンチルである）に変換される。この中間体は、上記スキーム1に示され、かつWO 03/010141に記載されている手順を用いて、一般式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２８】
（実施例2）
2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル：
【０１２９】
【化５０】
2008506638.tif 000054
【０１３０】
工程1：
インドール 6-カルボン酸1-1(10.0g,62mmol)を乾燥MeOH(200mL)に溶かし、1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール(16.4g,81mmol,1.3当量)を加えた。NaOMe(MeOH中0.25M,110mL)を加えて混合物を48時間還流させた。反応混合物を水(200mL)で希釈し、減圧下でMeOHを除去した。残留物にさらに水(200mL)を加え、混合物を45℃で30分撹拌して大部分の固体を溶かした。この溶液をろ過していくらかの不溶物質を除去し、ギ酸でろ液を酸性にして中性pHとした(約10mL)。沈殿した固体をろ過で集め、水(500mL)とヘキサン(200mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて所望のアルキル化インドール2-1をオフホワイトの固体として得た(23g)。
工程2：
工程1のインドール2-1(35.5g)をTHF(300mL)とMeOH(300mL)の混合物に懸濁させ、20% Pd(OH)2/C(0.76g)上、3.8×105Pa(55psi)で5時間水素化した。さらに触媒を加え(0.56g)、水素化を一晩続行した。3回目の触媒(0.36g)を添加して反応を完了させなければならなかった(3〜4時間)。次に、すすぎ用の1:1 MeOH-THF(1.3L)を用いてろ過により触媒を除去し、ろ液を減圧下でエバポレートした(34g,収率96%)。
工程3：
工程2のインドールカルボン酸誘導体(34.3g,0.1モル)を乾燥NMP(300mL)に溶かし、K2CO3(30.4g,0.22mole,2.2当量)を加えた。炭酸ジメチル(42mL,0.5モル,5当量)を加えて、混合物を一晩140℃に加熱した。黒色混合物を氷浴で室温に冷ましてから水(250mL)を滴加して内部温度を10℃未満に維持しながらクエンチした。次に、H3PO4を冷却状態で滴加して混合物を酸性にしてpH 4とした(約40mL)。さらに1時間冷却状態で撹拌後、褐色固体をろ過で収集し、水(約500mL)で洗浄してからヘキサン(3×30mL)で洗浄した。この物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中5%〜40%のEtOAcを用いて)精製した。所望生成物2-2を白色固体として得た(23g)。
工程4：
工程3のケタール2-2(17g,46mmol)をアセトン(1.5L)に溶かし、パラ-トルエンスルホン酸(0.87g)を加えた。黄色溶液を室温で一晩撹拌してから10時間還流させて加水分解を完了させた。減圧下で揮発分を除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(ヘキサン中、0%〜30%のEtOAcを用いて)精製した。白色固体として所望のケトン2-3を得た(11.5g)。
工程5：
工程4のケトン2-4(5.75g,20.2mmol)を200mLの圧力管中の乾燥DCM(115mL)に溶かした。この系をアルゴンでパージしてDAST(9.05mL,68.5mmol,3.4当量)を加えた。封管して50時間50℃に加熱した。氷浴で冷却後、NaHCO3溶液(約1L)を滴加して反応をクエンチして生成物をEtOAc(1L)で抽出した。抽出液を水(500mL)と食塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去して得た残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(ヘキサン中0%〜40%のEtOAcを用いて)精製した。ヘキサンと摩砕後、白色固体として生成物2-4を得た(2回の作業で12.2g)。
工程6：
工程5のインドール2-4(10.00g,33mmol)をTHF(100mL)とCHCl3(100mL)の混合物に溶かした。混合物を氷塩浴で0℃に冷却して三臭化ピリジニウム(14.26g,45mmol,1.37当量)を加えた。冷却状態で3時間撹拌後、水(50mL)を添加して反応混合物をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。残留物をEtOAc(200mL)とNaHCO3水溶液(200mL)に分配した。有機相を水(2×100mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、別分量のEtOAc(3×50mL)で水相を逆抽出した。混ぜ合わせた抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黄色固体を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(ヘキサン中0%〜10%のEtOAcを用いて)精製した。生成物をさらに精製するためには、ヘキサン中1〜3%のEtOAc、次いでDCMを用いる第２カラムが必要だった。次に、この物質(11g)を2回ヘキサン中10%のエーテル(600mL)と摩砕した。白色固体として所望のブロモインドール2-5(7.9g)を得た。
2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステル2-5は、WO 03/010141に記載されている手順を用いて、式IIのカルボン酸中間体（式中、R1はメチル、R2は前記定義どおり、かつR3は3,3-ジフルオロシクロヘキシルである）に変換される。この中間体は、上記スキーム1に示され、かつWO 03/010141に記載されている手順を用いて一般式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３１】
（実施例3）
3-シクロペンチル-1-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１３２】
【化５１】
2008506638.tif 000055
【０１３３】
工程1：
WO 03/010141に記載されているとおりに調製したブロモインドール3-1(3.00g,8.9mmol)をジオキサン(40mL)に溶かし、1-(エトキシビニル)トリブチルスズ(3.6mL,10.7mmol,1.2当量)を加えた。溶液をアルゴンで脱気してジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.376g,0.5mmol,0.06当量)を加えた。混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中0%〜2%のEtOAcを用いて)精製した。黄色油としてエトキシビニルインドール3-2を得た(2.50g,収率86%)。
工程2：
工程1の誘導体3-2(2.50g,7.6mmol)をEtOAc(80mL)に溶かし、2N HCl(50mL)を加えた。二相性混合物を激しく2.5時間撹拌すると、この時点でTLCが2-アセチルインドールへの完全な変換を示した。有機相を分けてNaHCO3(100mL)と食塩水(30mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黄色固体を得た。ヘキサンと摩砕して所望生成物3-3をオフホワイトの固体として得た(1.50g,収率65%)。
工程3：
工程2のアセチルインドール3-3誘導体(0.45g,1.5mmol)をトルエン(15mL)に溶かし、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.60mL,4.5mmol,3当量)を加えた。混合物を封管中100℃で5時間加熱した。さらにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.60mL,4.5mmol,3当量)を加えてさらに20時間加熱を続行した。反応混合物を室温に冷まして減圧下で揮発分を除去した。残留物をエーテルで共抽出してベージュ色の泡3-4(0.55g)を得、次工程で直接使用した。
工程4：
Kikeljら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 789)の手順に従い、工程3の粗製物質3-4(106mg,0.30mmol)をEtOH(4mL)に溶かし、ヒドラジン一水和物(47μL,1.5mmol,5当量)を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTHF(4mL)で希釈し、5N LiOH(0.3mL)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌後、メチルエステルの鹸化が完了した。減圧下で揮発分を除去し、残留物を1N HClで酸性にした。インドール誘導体をEtOAcに抽出し、水と食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて所望のピラゾール-インドール3-5(75mg)を油として得た。
3-シクロペンチル-1-メチル-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸 3-5は、上記スキーム1に示され、かつWO 03/010141に記載されている手順を用いて、式Ｉのインヒビター（式中、R1はメチル、R2は1H-ピラゾリル-3-イル、かつR3はシクロペンチルである）に変換される。
【０１３４】
（実施例4）
3-(4-アミノ-2-エトキシフェニル)アクリル酸メチル-エステル：
【０１３５】
【化５２】
2008506638.tif 000056
【０１３６】
工程1：
2-エトキシ-4-ニトロ安息香酸4-1(1.56g;7.38mmol)をメタノール(15mL)に溶かし、結果溶液を0℃で撹拌した。エチルエーテル中のジアゾメタン溶液を、黄色が持続するまでゆっくり加え、混合物をさらに20分撹拌した。溶媒を蒸発させてメチルエステル4-2を淡黄色固体として得(1.66g,定量的)、さらに精製せずに使用した。
工程2：
上記エステル4-2(1.60g;7.10mmol)を乾燥トルエンに溶かし、この溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液(1M;8mL;8mmol)を加えて反応を周囲温度に戻した。このようにして1時間後とさらに1.5時間後に2回に分けてDIBAL-Hを添加した(7mLと10mL)。最後の添加後0.5時間で反応を0℃に冷却して1N HCl(25mL)をゆっくり加えて混合物を0.5時間激しく撹拌した。次に、有機溶媒を蒸発させ、水性残留物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、水(50mL)と食塩水(50mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてアルコール4-3を淡黄色の繊維状固体として得(1.40g;定量的)、そのまま使用した。
工程3：
上記アルコール4-3(0.98g;4.97mmol)のDCM(40mL)中の撹拌溶液にジクロロメタン(40mL+5mLリンス)中の1,1,1-トリス(アセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジオキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martinペリオジナン(periodinane))(2.32g;5.47mmol)の混濁溶液を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で反応を撹拌した。4時間後、飽和NaHCO3/10% Na2S2O3(1:1,160mL)を加え、相がクリアになるまで(約0.5時間)混合物を激しく撹拌した。有機相を分別し、水相をジクロロメタン(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2×150mL)で抽出した。次に、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてアルデヒド4-4を淡黄色固体として得(960mg;99%)、そのまま使用した。
工程4：
水素化ナトリウム(95%乾燥粉末;158mg;6.25mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させ、トリメチルホスホノアセテート(0.945mL;5.84mmol)を窒素雰囲気下0℃にて滴加すると、固形の白色塊が生じて撹拌できなかった。そこで、THF(7mL+3mLリンス)中の上記アルデヒド4-4(950mg;4.87mmol)の溶液を滴加すると、黄色くなり、白色固形塊を緩徐に溶解した。添加後、反応を周囲温度に戻した。15時間後、濁った反応混合物をエバポレートして淡黄色固体を得、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(3×75mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてケイ皮酸エステル4-5を淡黄色固体として得(1.212g;99%)、さらに精製せずに使用した。
工程5：
上記ニトロケイ皮酸エステル4-5(0.300g,1.2mmol)をEtOH(12mL)と水(7.5mL)に懸濁させ、K2CO3(0.990g,7.16mmol)と85%ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.247g.7.16mmol)を連続して加えた。混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。これを水(10mL)で希釈し、減圧下でエタノールを除去した。反応混合物をEtOAc(2×)で抽出し、水と食塩水で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。減圧下で溶媒を除去して所望のアニリン4-6を黄色固体として得た。
注意：同様に、出発原料として市販の2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸を用いて類似のメトキシ誘導体を調製した。さらに、適宜のホスホネート試薬を用い、かつ上記と同様の手段に従って、オレフィン性ケイ皮酸エステルの、カルボン酸基に対してα炭素原子上に小さなアルキル(例えば、Me、Et)又はハロゲン(例えばF)のような基を組み入れることができる。
【０１３７】
（実施例5）
(Z)-3-(2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステル:
【０１３８】
【化５３】
2008506638.tif 000057
【０１３９】
工程1：
温度計と添加ロートを備えた1Lの三つ口フラスコに2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸5-1(25.74g,0.140mol)を装入した。乾燥THF(400mL)をフラスコに移し、氷塩浴で溶液を-2℃に冷却した。ボラン-ジメチルスルフィド複合体(10M,30.9mL,0.309モル,2.2当量)を20分にわたって滴加した。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌した。氷水浴で反応混合物を再び冷却し、30分にわたって水(90mL)を慎重に滴加してクエンチした。減圧下でTHFを除去し、残留物をEtOAc(2×500mL)で抽出した。抽出液を水(400mL)、1N HCl(2×400mL)及び食塩水(300mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、減圧下で揮発分を除去し、残留物をヘキサン(3×50mL)で共抽出して減圧下で乾燥させた。黄色固体としてベンジルアルコール誘導体5-2を得た(22.5g,収率95%)。
工程2：
還流冷却器と機械式撹拌機を備えた5Lの三つ口フラスコに工程1のアルコール5-2(69.6g,0.41モル)を装入した。クロロホルム(2.5L)を加えて混合物をゆっくり加熱した。活性化MnO2(85%,252g,2.46モル,6当量)を少しずつ15分にわたって加え、その間に温度が55〜58℃に達した。還流を1時間維持した後、TLC分析がアルデヒドへの完全な変換を示した。反応混合物を室温に戻し、セライトに通してろ過し、洗浄液としてCHCl3を用いた。黄色のろ液を減圧下で濃縮してアルデヒド5-3を黄色固体として得、減圧下で乾燥させた(52.11g,収率75%)。
工程3：
工程2のアルデヒド5-3(52.0g,0.31モル)をアルゴン雰囲気下でDCM(1L)に溶かした。トリエチルアミン(95mL,0.68モル,2.2当量)を混合物に加えて暗赤色を生じさせた。トリメチルアセチルクロライド(40.0mL,0.32モル,1.05当量)を25分にわたって滴加し、完了するまで反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し(DCMリンス)、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、溶液を0.5Mのクエン酸(500mL)、水(500mL)、NaHCO3(2×500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、減圧下で揮発分を除去して所望のピバレート5-4をオフホワイトの固体として得た(104.2g)。
工程4：
機械式撹拌機と添加ロートを備えた5Lの三つ口フラスコをアルゴン雰囲気下でNaH(60%の油分散系,19.1g,0.478モル,1.5当量)で充填した。乾燥THF(1L)を加えて混合物を氷塩浴で-2℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート(69.5g,0.382モル,1.2当量)を35分にわたって滴加した。濃厚なスラリーをさらに20分撹拌し、THF(600mL)中の工程3のアルデヒド5-4(80.0g,0.318モル)を30分にわって添加後、THFリンス(400mL)を添加した。橙色のスラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、減圧下でTHFを除去した。残留物をEtOAc(800mL)と水(800mL)に分配し、有機相を分けた。水相を再びEtOAc(1L)で抽出し、有機抽出液を混ぜ合わせてNaHCO3(2×1L)と食塩水(1L)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、生成物が結晶化するまで減圧下で溶媒を除去した。冷却後、結晶化した物質をろ過で収集して冷却EtOAcとヘキサンで洗浄した。乾燥後、明黄色固体として最初の収穫物である生成物5-5(40g)を得た。ろ液と洗浄液を一緒にして濃縮し、さらに10gの生成物を得た(総収量：50g)。
工程5：
工程4のケイ皮酸誘導体5-5(50.0g,0.162モル)を氷浴に浸漬したフラスコに装入した。予め冷却した濃H2SO4(350mL)を加え、暗赤溶液を生じさせた。氷中で30分撹拌後、清澄溶液を氷(2.5kg)上に注いで黄色固体を得た。ろ過で物質5-6を収集し、水で洗浄して乾燥させた(43.6g)。
注意：トリメチルホスホノアセテートをトリエチル2-ホスホノプロピオネートと取り替えて同様に(E)-3-(2-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-2-メチル-アクリル酸エチルエステル(R=Me)を調製した。
【０１４０】
（実施例6）
2-[1-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-メタ-(Z)-イリデン]-酪酸メチルエステル：
【０１４１】
【化５４】
2008506638.tif 000058
【０１４２】
工程1：
トリエチル-2-ホスホノブチラート(10.16g,40.3mmol,1.2当量)をアルゴン雰囲気下でフラスコに装入して乾燥THF(200mL)に溶かした。この溶液を氷浴で冷却し、NaH(60%の分散系,1.764g,44mmol,1.3当量)を少しずつ10分にわたって加えた。混合物をさらに1時間0℃で撹拌し、実施例5の工程3のアルデヒド5-4(8.44g, 33.6mmol)のTHF(40mL)中の溶液を15分にわたって滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で70分撹拌後、TLCで反応の完了を判断した。減圧下でTHFを除去し、残留物をEtOAc(300mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3(2×140mL)、10% HCl水溶液(60mL)及び食塩水(60mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、減圧下で揮発分を除去して粗生成物6-1(14.0g)を得た。
工程2：
実施例5の工程5で述べたとおりに工程1の粗製物質6-1(14.0g,40mmolと仮定)を濃H2SO4(90mL)で処理した。完了後、反応混合物を氷上に注ぐと油が生じた。この物質をEtOAcに抽出して水(3×125mL)と食塩水(90mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物6-2を得た。
工程3：
上記物質6-2(1.20g,4.53mmol)をDMF(24mL)に溶かしてCs2CO3(2.95g,9.05mmol,2当量)を加えた。15分撹拌後、赤色溶液にMeI(0.95g,6.73mmol,1.5当量)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物に水(80mL)を加えて沈殿を生じさせた。この物質をろ過で収集し、水洗し、乾燥させて化合物6-3(1.01g,収率80%)を得た。
工程4：
工程3のニトロ誘導体6-3(1.00g,3.58mmol)をEtOH(15mL)と水(4mL)の混合物に懸濁させた。鉄粉(0.61g,10.8mmol,3当量)とNH4Cl(0.102g,1.91mmol,0.52当量)を加え、混合物を1時間85℃で撹拌した。反応を室温に戻し、セライトのパッドに通してろ過し、洗浄液として1:1のEtOH-DCM(100mL)を用いた。減圧下で揮発分を除去し、残留物をDCM(40mL)に溶かした。溶液を水(2×15mL)と食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濃縮した。粗製生成物6-4をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中20%のEtOAcを用いて)精製した(0.89g,収率90%)。
【０１４３】
（実施例7）
2-[1-(4-アミノ-2-エトキシ-フェニル)-メタ-(E)-イリデン]-酪酸エチルエステル：
【０１４４】
【化５５】
2008506638.tif 000059
【０１４５】
工程1：
トリエチル-2-ホスホノブチラート(2.52g,9.99mmol,2当量)を乾燥THF(15mL)に溶かして溶液を氷浴で冷却した。NaH(60%の分散系,0.41g,10.2mmol,2.0当量)を少しずつ加え、白色懸濁液を氷浴内で1時間撹拌した。THF(10mL)中の実施例5の工程2のヒドロキシアルデヒド5-3(0.832g,5.0mmol)を5分にわたって滴加し、氷浴を除去した。混合物を室温で20時間撹拌後、約60%の完了と判断した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈し、NaHCO3(2×20mL)、10% HCl(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のニトロケイ皮酸エステルを得た(0.365g,収率41%)。
注意：トリエチル-2-ホスホノブチラートをトリエチル-2-ホスホノプロピオネートと取り替えて同様に2-[1-(2-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-メタ-(Z)-イリデン]-酪酸エチルエステルを調製した。
工程2：
上記フェノール誘導体7-1(1.01g,3.81mmol)を乾燥DMF(20mL)に溶かしてCs2CO3(2.48g,7.62mmol,2当量)を加えた。15分撹拌後、ヨードエタン(0.89g,5.66mmol,1.5当量)を注射器で加えて混合物を室温で1.25時間撹拌し、この時点で完了と判断した(TLC)。反応混合物に水(70mL)を加えて白色沈殿を生じさせた。この物質をろ過で収集し、水洗し、乾燥させて化合物7-2(1.11g,収率88%)を得た。
注意：ヨードエタンをヨードメタンと取り替えて対応するメトキシ類似体を得た。
工程3：
実施例6(工程4)で述べたように、還流している水性EtOH中でFe/NH4Clを用いて工程2のニトロケイ皮酸誘導体7-2を対応するアニリン7-3に還元した。
【０１４６】
（実施例8）
7-アミノ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸メチルエステル：
【０１４７】
【化５６】
2008506638.tif 000060
【０１４８】
工程1：
実施例5の工程2のヒドロキシニトロアルデヒド5-3(2.50g,14.96mmol)をアクリル酸メチル(13.5mL,150mmol,10当量)に懸濁させ、混合物を50℃に加熱して黄色溶液を生成した。DABCO(0.42g,3.74mmol,0.25当量)を加え、混合物を90℃に2.5日間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、エーテル(150mL)で希釈した。溶液を1N NaOH(2×100mL)、1N HCl(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、揮発分を除去して橙色固体を得た(0.5g)。混ぜ合わせた水相を再びEtOAc(2×300mL)で抽出して2gの固体を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中15%のEtOAcを用いて)精製した。橙色固体として所望のニトロベンゾピラン8-1を得た(0.47g,収率15%)。
工程2：
実施例6(工程4)で述べた手順により、還流している水性EtOH中でFe/NH4Clを用いて上記ニトロ誘導体8-1(0.41g)を対応するアニリン8-2に還元した。
【０１４９】
（実施例9）
求電子試薬としてハロゲン化物を用いる2-ヒドロキシ-4-ニトロケイ皮酸エステルのアルキル化の一般手順：
【０１５０】
【化５７】
2008506638.tif 000061
【０１５１】
(E)-3-(2-シアノメトキシ-4-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステルの調製が実例となる：メチル-2-ヒドロキシ-4-ニトロケイ皮酸エステル(化合物5-6;実施例5の工程6から)(2.49g,11mmol)を炭酸カリウム(1.70g,12mmol)と無水DMF(20mL)中で混ぜ合わせた。ブロモアセトニトリル(1.17mL,17mmol)を加え、赤色混合物を周囲温度で3時間撹拌すると、黄色/橙色不均一混合物が観察された。この混合物をEtOAcで希釈し、0.5N KHSO4、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をエーテル/DCMと摩砕し、ろ過で収集した。黄色粉末として所望のエーテル9-1を91%の収率(2.67g)で回収した。
当業者には、実施例9の一般手順を用いて、ブロモアセトニトリルを式R5-X（式中、R5は本明細書の定義どおりであり、かつXは、ハロゲン、スルホン酸エステル等のような脱離基である）の適切な試薬と取り替えることによって、式(Ｉ)の化合物の調製で有用な中間体を調製できることが分かるだろう。
【０１５２】
（実施例10）
Mitsunobuエーテル化プロトコルを用いる2-ヒドロキシ-4-ニトロケイ皮酸エステルのアルキル化の一般手順：
【０１５３】
【化５８】
2008506638.tif 000062
【０１５４】
工程1：
(E)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロフェニル]アクリル酸メチルエステル10-1の調製が実例となる：メチル-2-ヒドロキシ-4-ニトロケイ皮酸エステル(化合物5-6;実施例5,工程6から)(1.01g,4.5mmol)をTHF(20mL)中2-メトキシエタン-1-オール(0.53mL,6.8mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(1.07mL,6.8mmol)と混ぜ合わせた。トリフェニルホスフィン(1.78g,6.8mmol)を加え、溶液を周囲温度で15分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーに供した(1:9 EtOAc/Hex;1:4;1:3)。80%の収率で黄色固体として所望生成物10-1を回収した(1.01g)。
工程2：
ニトロケイ皮酸エステル10-1(353mg,1.3mmol)を無水エタノール(5mL)中で鉄粉(209mg,3.8mmol)と混ぜ合わせた。塩化アンモニア飽和水溶液(1mL)と蒸留水(1mL)を加え、不均一混合物を撹拌しながら80℃で加熱した。2時間後、錆色混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供して(1:2→1:1 EtOAc/Hex)、223mg(71%)の所望アニリン10-2を黄色固体として得た。FIA-MS m/z = 252.1(MH+)。
当業者には、実施例10の一般手順を用いて、工程1の2-メトキシエタン-1-オールを式R5-OH（式中、R5は本明細書の定義どおり）の適切な試薬と取り替えることによって、式(Ｉ)の化合物の調製で有用な中間体を調製できることが分かるだろう。
【０１５５】
（実施例11）
(E)-3-[4-({1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]シクロブタンカルボニル}アミノ)-2,6-ジメトキシフェニル]アクリル酸(化合物2005,表2)
【０１５６】
【化５９】
2008506638.tif 000063
【０１５７】
工程1：
Broadhurstらの方法(J. Chem. Soc. 1977, 2502)で調製した4-アミノ-2,6-ジメトキシ安息香酸メチル11-1(2.00g,9.5mmol)をDMSO(20mL)に溶かした。N-Boc-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸(2.07g,9.6mmol)を添加後、トリエチルアミン(4.18mL,30mmol,3.2当量)とTBTU(3.69g,11.5mmol,1.2当量)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌後、これを水(150mL)中のAcOH(15mL)の溶液に滴加した。ろ過で白色沈殿11-2を収集し、水洗して真空中で乾燥させた(3.50g,収率71%)：MS m/z 409.3(MH+)。
工程2：
上記メチルエステル11-2(1.84g,4.5mmol)をTHF(20mL)に溶かし、不活性雰囲気下、氷で溶液を冷却した。LiAlH4(エーテル中1M,27mL,27mmol)を滴加し、反応混合物を室温に戻した。3.5時間撹拌後、反応が完了したと判断した(HPLC分析)。慎重にAcOHを添加してクエンチし、DCM(250mL)で希釈し、150mLの1M 酒石酸ナトリウム-カリウム溶液(ロッシェル塩)を加えた。激しく90分撹拌後、混合物をろ過して固体を除去し、有機相を分け、乾燥させて(Na2SO4)白色固体に濃縮した。残留物をTBME(25mL)と摩砕し、白色固体を収集し、空気中で乾燥させて化合物11-3を得た(0.65g,収率38%)：MS m/z 379.2(M-H)。
工程3：
上記ベンジルアルコール11-3(656mg,1.72mmol)をTHF(50mL)に懸濁させ、活性化MnO2(85%,2.12g,20.7mmol)を加えた。混合物を24時間還流させ、冷却し、さらなるTHF(50mL)で希釈した。混合物をシリカゲルの小パッドに通し、洗浄液としてTHFを用いてろ過し、ろ液を濃縮して褐色固体を得た。固体をTBME(10mL)に懸濁させ、ろ過し、新鮮なTBMEで洗浄し、空気中で乾燥させて化合物11-4を得た(450mg,収率69%)：MS m/z 379.2(MH+)。
工程4：
乾燥THF(25mL)中のNaH(油中60%,0.227g,5.68mmol)の懸濁液にトリエチルホスホノアセテート(0.92mL,5.68mmol)を滴加した。生じた濃厚な白色懸濁液を室温で30分撹拌し、上記アルデヒド誘導体11-4(0.43g,1.14mmol)のTHF(5mL+2mLリンス)中の溶液を加えた。反応混合物を室温でさらに30分撹拌し、AcOH(0.5mL)を添加してクエンチした。減圧下でTHFを除去し、残留物をEtOAc(50mL)に溶かした。この溶液を10% NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてCHCl3中0〜20%のEtOAcを用いて)精製した。所望のケイ皮酸誘導体11-5を白色固体として得た(452mg,収率91%)：MS m/z 435.2(MH+)。
工程5：
工程4のBoc-保護誘導体11-5(120mg)をジオキサン中の4M HCl(4mL)に懸濁させ、混合物を室温で均質になるまで数分撹拌した。逆相HPLC分析は、いくらかの分解に伴うアミン塩酸塩への完全な変換を示した。減圧下で揮発分を除去し、残留物をCHCl3(2mL)に溶かした。撹拌しながら、TBME(10mL)をゆっくり加えて白色沈殿を生じさせ、一晩撹拌した。固体を収集し、TBMEで洗浄し、乾燥させた(92mgの不純物質)。
上記粗製アミン塩酸塩(57mg,0.17mmol)をDMSO(1mL)に溶かし、インドール誘導体(WO 03/010141と同様に調製した)(50mg,0.16mmol)を添加後、トリエチルアミン(0.1mL,0.7mmol)とTBTU(60mg,0.185mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。NaOH(2.5M,0.5mL)を添加後、さらにDMSO(0.75mL)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌後、メチルエステルの鹸化が完了した(HPLC)。反応混合物を室温に冷まし、TFA(0.15mL)を添加して酸性にした。分取逆相HPLCで最終生成物11-6(化合物2005,表2)を単離した(31mg,収率27%)：MS m/z 623.2(MH+). 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.80(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.01(dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H, ABの一部), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H, ABの一部), 7.60(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 6.57(d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.81(s, 6H), 3.72(s, 3H), 3.14(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.04-1.82(m, 8H), 1.61(m, 2H)。
注意：同様の手順を用いて一般式IIの他のカルボン酸で類似のジメトキシケイ皮酸誘導体を調製することができる。さらに、トリエチルホスホノアセテートを他のホスホネート誘導体と取り替えて、カルボン酸基に対してα位の二重結合に置換基(例えば、Me、Et、F)を導入することができる。
【０１５８】
（実施例12）
(E)-3-[4-({1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]シクロブタンカルボニル}アミノ)-2-エトキシフェニル]アクリル酸(化合物1005,表1)：
【０１５９】
【化６０】
2008506638.tif 000064
【０１６０】
工程1：
アミノ酸クロライド塩酸塩12-1(WO 03/010141に記載されているとおりに調製;6.80g,40mmol)のMeCN(150mL)中の懸濁液にアニリン4-6(実施例4)(7.64g,34.5mmol)を3分にわたって滴加した。懸濁液を室温で20時間撹拌した。固体K3PO4(18.50g,87mmol)を加えて15分後、懸濁液を水中に注いだ。油状生成物をEtOAcに抽出し、食塩水で洗浄し、この溶液を乾燥させた(Na2SO4)。この物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中90%のEtOAcを用いて)精製した。生成物12-2を白色固体として得た：MS m/z 319.1(MH+)。
工程2：
工程1のアミン12-2(0.238g,0.75mmol)とインドールカルボン酸12-3(WO 03/010141に記載されているとおりに調製:0.200g,0.62mmol)をDMF(6mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.265mL,1.9mmol)を添加後、TBTU(0.260g,0.81mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、この溶液をNaHCO3水溶液(2×)、水(2×)及び食塩水で順次洗浄した。乾燥後(MgSO4)、減圧下で揮発分を除去して固体を得、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中75%のEtOAcを用いて)精製した。白色固体として所望生成物12-4を得た(0.345g,収率89%)。
工程3：
工程2のエステル12-4(0.200g,0.32mmol)をTHF(3mL)、MeOH(2mL)及び水(1mL)の混合物に溶かした。10N NaOH(0.20mL)を加えて混合物を室温で17時間撹拌してから50℃で1.5時間撹拌して変換を完了させた。減圧下でTHFとMeOHを除去し、残存固体を水に懸濁させた。この混合物を1N HClで酸性にしてpH 3.5とし、沈殿した固体をろ過で収集した。白色固体を水洗して乾燥させた。生成物12-5(化合物1005,表1)をEtOAcと摩砕して不純物を除去した(46mg)：1H NMR(DMSO-d6) δ 12.12(ブロード s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.20(s, 1H), 7.98(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 3H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.08-3.99(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.77-2.68(m, 2H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.03-1.80(m, 8H), 1.65-1.57(m, 2H), 1.38(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１６１】
（実施例13）
(E)-3-[4-{2-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-2-メチルプロピオニルアミノ}-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]アクリル酸(化合物1078,表1)：
【０１６２】
【化６１】
2008506638.tif 000065
【０１６３】
工程1：
インドールカルボン酸12-3(WO 03/010141に記載されているとおりに調製:1.04g,3.3mmol)、アミノ酸エステル塩酸塩13-1(0.45g,2.9mmol)及びTBTU(1.12g,3.5mmol)をDMF(15mL)に溶かした。トリエチルアミン(2.04mL,14.7mmol)を加えて溶液を12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1N NaOH及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた固体をEt2O/Hex(1:4)中で摩砕し、ろ過し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて1.08gのメチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。MS m/z(MH+) 419.2；RP HPLC：tR=4.96分, 220nmで99%を超える均質性。このメチルエステル(1.08g,2.6mmol)をTHF(45mL)、MeOH(10mL)及び水(3mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(1N,12.8mL)を加えて溶液を60℃に加熱し、1時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、結果の水溶液のpHを1N HClで3に調整した。水相をEtOAc(×3)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥してろ過した。真空中で濃縮して1.01g(78%,2工程)のカルボン酸13-2を黄色固体として得た。MS m/z(MH+) 405.2;RP HPLC：tR=4.45分,220nmで99%を超える均質性。
工程2：
工程1のカルボン酸13-2(800mg,1.8mmol)を無水酢酸(24mL)に懸濁させた。混合物を100℃に加熱すると黄色溶液が生成した。TLCによる分析がアザラクトンへの完全な変換を示した。粗製混合物を減圧下で濃縮した。黄色残留物をトルエンに溶かし、真空中で濃縮し(3回繰り返し)て残存無水酢酸を除去した。745mg(97%)のアザラクトン13-3を琥珀油として得た。MS m/z(MH+) 388.1。
工程3：
工程2のアザラクトン13-3(39mg,0.10mmol)とアニリン10-2(実施例10)(23mg,0.09mmol)をトルエン(1.5mL)と酢酸(0.15mL)の混合物に懸濁させた。混合物を85℃に加熱すると、黄色溶液が観察された。2時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N NaOH(×2)、水及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。
工程4：
工程3の粗製残留物をDMSO(2mL)に溶かして水酸化ナトリウム(1N,0.3mL)を加えた。結果の黄色溶液を12時間撹拌した。反応をTFA(0.04mL,0.5mmol)でクエンチし、精製のため分取逆相HPLC上に直接注入した。27mg(46%)の所望化合物13-4(化合物1078,表1)を黄色の凍結乾燥(lyopholyzed)泡として単離した。分析RP HPLC：tR=5.70分, >98% @ 220 nm; MS m/z(MH+) = 625.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.62(s, 1H), 8.80(d, 1H, J=4.3 Hz), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.00(dt, 1H, J=7.6, 1.6 Hz), 7.75-7.45(m, 7 H), 7.28(dd, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 6.42(d, 1H, J=16.0 Hz), 4.11-4.07(m, 2H), 3.72-3.68(m, 5 H), 3.14(tt, 1H, J=8.9 Hz), 1.94-1.80(m, 6H), 1.65-1.54(m, 8H)。
【０１６４】
（実施例14）
2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１６５】
【化６２】
2008506638.tif 000066
【０１６６】
工程1：
ブロモインドール3-1(実施例3;WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製)(3.0g,8.9mmol,1当量)を無水DME(20mL)に溶かし、この溶液にトリ-(2-フリル)ホスフィン(260mg,1.1mmol,0.12当量)、トリエチルアミン(3.0mL,21.5mmol,2.4当量)及びPd(OAc)2(65mg,0.28mmol,0.03当量)を加えた。Arを泡立てて混合物に10分間通してパージし、ピナコールボラン(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン;3.0mL,20mmol,2.2当量)を注射器で加えた。結果の暗褐色混合物をアルゴン雰囲気下68℃で16時間撹拌した。反応混合物をRTに冷まして5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(3.0g,10.5mmol,1.18当量)を固体として添加後、水(7mL)中のK3PO4(10.5g,47.1mmol,5.4当量)の冷却懸濁液を慎重にゆっくり添加した。或いは、K3PO4の添加を5-ブロモ-2-ヨードピリミジンの添加前に行ってもよい。次に、暗褐色反応混合物をアルゴンで24時間80℃に加熱した。反応混合物をRTに冷まして10%のNaCl水溶液(100mL)に注いだ。褐色懸濁液をEtOAc(150mL)で抽出した。抽出液を水(2×50mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、50mLの体積に濃縮した。冷蔵庫で2時間冷却してベージュ色の沈殿を得、ろ過で収集し、小量のEtOAcで洗浄して乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン(20mL)中でスラリーにし、沸点まで加熱し、冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過で収集し、合わせた固体をクロマトグラフィーで(溶媒としてCHCl3を用いて)さらに精製し、77%の収率でベージュ色の固体として所望インドールエステル14-1を得た。
工程2：
エステル14-1(300mg,0.72mmol)をDMSO(10mL)に懸濁させ、懸濁液を穏やかに温めて固体を溶かした。わずかに濁った黄色溶液を、2.5N NaOH(2.0mL,5.0mmol,8.6当量)を添加しながら冷却かつ撹拌し、RTで4時間撹拌を続けた。混合物をゆっくり0.5N HCl(200mL)中に注いだ。黄色の沈殿をろ過で収集し、水洗し、乾燥させて化合物14-2(273mg,収率94%,100%の均質性)を得た。
【０１６７】
（実施例15）
2-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸:
【０１６８】
【化６３】
2008506638.tif 000067
【０１６９】
工程1：
2-ヒドロキシピリミジン塩酸塩15-1(100g,0.754モル)を水(180mL)に溶かし、激しく撹拌しながら濃H2SO4(42mL,0.788モル)を滴加した。さらに30分撹拌後、減圧下70℃で水を除去し、有機残留物を高真空下で乾燥させて残留物を残した(146g)。この残留物を4Lのフラスコに移して水(500mL)を加えた。水(1200mL)中Ba(OH)2(129g,0.752モル)の懸濁液を加えて濁った懸濁液を30分撹拌した。混合物をCeliteTMでろ過し、減圧下で水を除去して15-2を明黄色固体として得た(66.4g)。
工程2：
工程1の2-ヒドロキシピリミジン15-2(42g,0.44モル)をAcOH(500mL)に加え、混合物を120℃に加熱した。この熱い溶液にN-クロロスクシンイミド(67g,0.5モル,1.15当量)を小量ずつ慎重に(15分間)加えた。さらに5分撹拌を続け、反応混合物をRTに戻した。この物質を減圧下で濃縮し、残留物を一晩CH2Cl2(200mL)と撹拌した。懸濁した固体をろ過で除去し、ろ液を減圧下でエバポレートして15-3をベージュ色固体として得た(17.3g)。
工程3：
工程2の5-クロロ-2-ヒドロキシピリミジン15-3(8.0g,0.06モル)を500mLの乾燥フラスコにAr雰囲気下で入れてPOCl3(79.4mL)を添加後、N,N-ジメチルアニリン(2.6g)を加えた。混合物を120℃に加熱して1時間撹拌した。暗褐色混合物を減圧下50℃で濃縮した。残留物を氷で慎重にクエンチし、沈殿した物質をペンタン(3×200mL)で抽出した。抽出液を水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。揮発性ジクロロピリミジンの昇華を防ぐため外部から加熱せずに減圧下で揮発分を除去して所望生成物15-4を白色固体として得た(6g)。
工程4：
フラスコを57% HI(48mL)で充填し、氷塩混合物内で0℃に冷却した。工程3のジクロロピリミジン15-4(6g)を加えて混合物を4時間撹拌した。黄色懸濁液を水(60mL)中K2CO3(32g)で慎重に処理し、淡黄色固体をろ過で収集した。固体を水洗し、乾燥させて化合物15-5を得た(8g)；1H NMR(CDCl3) δ 8.47(s, 2H)。
工程5：
工程4の2-ヨード-5-クロロピリミジン15-5を、WO 03/010140の実施例6に記載されているとおりのスティル(Stille)反応の条件を用いて、スタンニルインドール誘導体15-6(WO 03/010140の実施例12の2-ブロモインドール類似体から出発するWO 03/010140の実施例5に記載されている手順と同様の手順を用いて調製)にクロスカップリングさせて化合物15-7を得た。
工程6：
実施例14の工程2で述べた手順と同様の手順を用いて、工程5の中間体インドールエステル15-7をNaOHで鹸化した。
【０１７０】
（実施例16）
(E)-3-{4-[(1-{[2-(5-クロロ-ピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニル]-アミノ}-シクロブタンカルボニル)-アミノ]-2-エトキシ-フェニル}-アクリル酸(化合物1070,表1)：
【０１７１】
【化６４】
2008506638.tif 000068
【０１７２】
5-クロロ-2-ピリミジルインドール15-8(実施例15)(337mg,0.95mmol)、シクロブチルアミン誘導体12-2(実施例12)(370mg,1.04mmol)及びTBTU(334mg,1.04mmol)を一緒にDMSO(10mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.4mL,2.84mmol)を加えて混合物をRTで30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水溶液KHSO4、NaHCO3及び食塩水で洗浄した。乾燥後(MgSO4)、減圧下で揮発分を除去し、残留物をエーテルと摩砕してカップリング生成物をメチルエステルとして得た(507mg)。
このエステル(319mg)をDMSO(10mL)に溶かして10N NaOH(0.49mL)を加えた。混合物をRTで4.5時間撹拌してからEtOAcで希釈し、飽和水溶液KHSO4、NaHCO3及び食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して残留物を分取RP-HPLCで精製して表題化合物16-1(化合物1070,表1)(247mg)を得た：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.14(s, 2H), 8.87(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.77(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.22(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41(d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.07(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.72(五重線, J = 8.4 Hz, 1H), 2.74(m, 2H), 2.37(ブロード q, J = 9.8 Hz, 2H), 2.05-1.82(m, 8H), 1.65(m, 2H), 1.39(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０１７３】
（実施例17）
(E)-3-{4-[(1-{[2-(5-クロロ-ピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボニル)アミノ]-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル}アクリル酸(化合物1077,表1)及び(E)-3-{4-[(1-{[3-シクロペンチル-2-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボニル)アミノ]-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル}アクリル酸(化合物1083,表1)：
【０１７４】
【化６５】
2008506638.tif 000069
【０１７５】
工程1：
16の手順を用いて、インドールカルボン酸15-8をアミン誘導体17-1(実施例12の工程1で述べた手順と同様の手順を用い、アニリン4-6の代わりにアニリン10-2(実施例10)を用いて調製)にカップリングさせてエステル17-2を得た。
工程2：
実施例16で述べた手順を用いて中間体エステル17-2を鹸化した。RP-HPLCで精製し、主生成物として5-クロロピリミジンインドール17-3(化合物1077,表1)を得た。副生成物として5-メトキシピリミジン インドール17-4(化合物1083,表1)も単離した。
【０１７６】
（実施例18）
3-シクロペンチル-1,2-ジメチル-6-インドールカルボン酸：
【０１７７】
【化６６】
2008506638.tif 000070
【０１７８】
2-ブロモインドール誘導体3-1(1.009g,3.00mmol,WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製)を無水THF(25mL)にアルゴン雰囲気下で溶かして溶液を-78℃に冷却した。n-BuLi(ヘキサン中2.0M,1.60mL,3.20mmol)を滴加して混合物を15分撹拌した。MeI(0.37mL,2.00mmol)を加えてさらに30分撹拌を続けた。反応混合物をRTに温め、減圧下で揮発分を除去した。残留物をTBME(100mL)に溶かして溶液を食塩水(2×25mL)で洗浄した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中0〜15%のEtOAcを用いて)精製した。所望の2-メチルインドール誘導体18-1を蝋様固体として得た(0.658g,収率80%)：MS-ES m/z 272.1(MH+)。このメチルエステル18-1を常法(NaOH/DMSO)で鹸化して、対応するカルボン酸18-2を収率96%で得た：MS-ES m/z 258.1(MH+)。
【０１７９】
（実施例19）
2-アセチル-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１８０】
【化６７】
2008506638.tif 000071
【０１８１】
WO 03/010141に記載されている標準条件を用いて、エステル3-3(実施例3)をLiOHで鹸化して所望のインドールカルボン酸19-1を得た。
【０１８２】
（実施例20）
3-シクロペンチル-2-エチニル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸：
【０１８３】
【化６８】
2008506638.tif 000072
【０１８４】
工程1：
2-ブロモインドール3-1(実施例3;WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製)、Pd(Ph3P)4(10モル%)及びCuI(10モル%)を窒素雰囲気下、脱気トルエン中で混ぜ合わせた。TMS-アセチレン(10当量)とトリエチルアミン(5当量)を添加し、機密条件下で反応を100℃に加熱した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出物を飽和水溶液NH4Cl、炭酸水素塩及び食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物20-1を得た。
工程2：
一部精製された物質20-1をTHF/MeOHに溶かし、10N NaOH(10当量)を加えた。この溶液を50℃に温めて一晩撹拌した。RTに冷ました後、反応混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4及び食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、全体で約50%の収率で所望の2-エチニルインドールカルボン酸20-2を得た。
【０１８５】
（実施例21）
1-シクロヘキシル-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸：
【０１８６】
【化６９】
2008506638.tif 000073
【０１８７】
工程1：
4-アミノ-3-ヨード安息香酸メチル(43.75g,157.9mmol)をAcOH(900mL)に溶かし、無水MgSO4(190g)を加えた。この撹拌懸濁液にシクロヘキサノン(93g,0.95mol,6当量)を45分にわたって滴加した。結果の混合物をRTでさらに2.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)(117g,0.55mol,3.5当量)を20分にわたって8回に分けて加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。洗浄液としてEtOAcを用いてろ過で固体を除去し、ろ液に水相のpHが5になるまでNaHCO3飽和水溶液(1.1L)を滴加した。EtOAc(800mL)を加え、生成物を抽出した。水相を再びEtOAc(2×300mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄して乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中3%のEtOAcを用いて)精製した。黄色油として所望生成物21-1を得た(60.95g)。
工程2：
乾燥三つ口フラスコに還流冷却器を備え付けてArでパージした。工程1のヨードアレン21-1(51.8g,0.144モル)をフラスコに添加後、無水DMF(1L)、LiCl(7.19g,0.17モル)、KOAc(33.31g,0.34モル)及び1-トリメチルシリル-1-プロピン(57.15g,0.51モル)を加えた。混合物に30分間Arガスを通して赤色懸濁液を脱気し、Pd(OAc)2(1.91g,8.5mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、当該温度で一晩撹拌すると、清澄な暗赤色溶液が観察された。この反応混合物をRTに冷まして飽和NH4Cl(1L)を加えた。混合物をEtOAc(1L+2×500mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水(4×600mL)で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、減圧下で揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン、次に9:1→9:3のヘキサン-EtOAcを用いて)精製した。熱ヘキサン(10+3mL)から生成物を含有するフラクション(40g)を結晶させて所望の2-(トリメチルシリル)インドール21-2を白色固体として得た(37.6g,収率69%)。
工程3：
工程2の2-シリルインドール21-2(26.50g,77mmol)をCH2Cl2(600mL)に溶かして溶液を氷水浴で冷却した。内部温度をほぼ0℃に維持しながら、CH2Cl2(70mL)中の臭素(11.10g,69mmol,0.9当量)の溶液を1.5時間にわたって滴加した。完了後、明琥珀色溶液を冷却状態でさらに30分撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、固形の紫色残留物をCH2Cl2(5mL)及びヘキサン(20mL)と摩砕した。明桃色固体をろ過で収集し、乾燥させて化合物21-3(23.22g,収率86%)を得た。
工程4：
還流冷却器を備えた250mLの乾燥フラスコに工程3の2-ブロモインドール21-3(4.99g,14.23mmol)を入れ、系をアルゴンガスでパージした。無水THF(25mL)を加え、黄色溶液をドライアイスアセトン浴内で-78℃に冷却した。n-BuLi(ヘキサン中2.5M,6.0mL,14.94mmol,1.05当量)を30分にわたって滴加し、暗黄色溶液を-78℃でさらに1時間撹拌した。トリメチルボレート(1.77g,17.1mmol,1.2当量)を10分にわたって滴加して混合物を-78℃で1時間撹拌した。ドライアイス浴を氷水浴と取り替えて0℃で1時間撹拌、次いでRTで45分撹拌を続けた。さらに無水THF(25mL)を添加後、P(パラ-トリル)3(0.26g,0.85mmol,0.06当量)と2-ブロモ-5-フルオロピリジン(2.52g,14.3mmol,1.0当量)を加えた。45分間混合物にアルゴンガスを通して泡立てて赤色溶液を脱気した。無水K2CO3(3.93g,28.5mmol,2.0当量)、Pd(OAc)2(32mg,0.14mmol,0.01当量)及びMeOH(16.5mL)を加え、Ar下で一晩、混合物を還流させた。反応混合物をRTに冷まし、エーテル(80mL)と水(20mL)を添加してクエンチした。水相を分け、エーテル(80mL)で2回抽出した。混ぜ合わせた抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中5%のEtOAcを用いて)精製した。白色固体として所望のインドール誘導体21-4を得た(3.84g,収率73%)。
工程5：
工程4のメチルエステル21-4(3.84g,10.5mmol)をDMSO(30mL)に溶かし、1N NaOH(12.6mL,1.2当量)を15分にわたって滴加した。混合物を1時間撹拌し、濃厚懸濁液にさらにDMSO(20mL)を添加した。5時間撹拌後、反応の完了をTLCで判断した。水(30mL)を加え、生じた清澄溶液をエーテル(30mL)とヘキサン(2×30mL)で洗浄した。水相をAcOHで酸性にしてpH=4とし、沈殿した固体をろ過で収集した。この物質を水洗し、真空下で一定重量まで乾燥させて化合物21-5を得た(3.51g,収率95%)。MS(ES+) m/z 353.1(MH+)。
【０１８８】
（実施例22）
(E)-3-{4-[(1-{[1-シクロヘキシル-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボニル)アミノ]-2-エトキシフェニル}アクリル酸(化合物4001,表4)：
【０１８９】
【化７０】
2008506638.tif 000074
【０１９０】
実施例12の工程2の手順に従い、インドール誘導体21-5(実施例21)をアミン12-2(実施例12)にカップリングさせた。このエステルを実施例12の工程3の手順で鹸化し、表題化合物(表4の化合物4001)を得、分取RP-HPLCで精製した：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10(ブロード s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.93(dt, J = 8.6, 2.9, 1H), 7.76(m, 2H), 7.73(d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.40(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20(tt, J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 4.05(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.94-1.75(m, 5H), 1.60(m, 1H), 1.39(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.15(m, 3H)。
【０１９１】
（実施例23）
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害
WO 03/010141に記載されているプロトコルに従い、本発明の化合物をＣ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する阻害活性について試験した。
（実施例24）
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害の特異性
WO 03/010141に記載されているように、HCV NS5Bポリメラーゼの代わりにポリオウイルスを用いたことを除いて、HCVポリメラーゼについて記載されている形式で、本発明の化合物をポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに対する阻害活性について試験した。以前に記載されている検定形式(McKercher et al., 2004 Nucleic Acids Res. 32: 422-431)で子ウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIの阻害活性についても本化合物を特定した。
（実施例25）
細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製検定法
細胞培養：
レプリコン細胞を0.25mg/mL G418で選択したこと以外、以前に記載されているように(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201-209.)、修飾ルシフェラーゼレポーター遺伝子(ルシフェラーゼ-FMDV2A-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合遺伝子と表される)をコードする安定なサブゲノムHCVレプリコンを有するHuh-7細胞を確立した。選択した細胞で発現されたルシフェラーゼの量はHCVの複製レベルと直接関連する。MP-1細胞と命名したこれら細胞を10%のFBSと0.25mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)(標準培地)で維持する。トリプシン処理で細胞を継代し、90% FBS/10% DMSO内で凍らせる。検定中、0.5% DMSOを含み、かつネオマイシンを欠いている、10% FBSで補充したDMEM培地(検定培地)を用いた。検定の日、MP-1細胞をトリプシン処理し、検定培地で100,000細胞/mLに希釈した。ブラック96-ウェルViewPlateTM(Packard)の各ウェルに100μLを分配する。プレートを37℃、5%のCO2で2時間インキュベートする。
【０１９２】
試薬と材料：
2008506638.tif 000075
【０１９３】
試験化合物の調製：
まず、100%のDMSO中の試験化合物を最終DMSO濃度の0.5%に検定培地で希釈した。この溶液を15分間超音波処理し、0.22μM Milliporeろ過装置でろ過した。ポリプロピレンのデイープウェルタイタープレートのカラム3中、適量を検定培地に移して被験開始濃度(2×)を得る。カラム2及び4〜12には、200μLの検定培地(0.5%のDMSO含有)を添加する。カラム3からカラム4に200μL移し、次にカラム4からカラム5、順次カラム11まで移すことによって段階希釈(1/2)を調製する。カラム2とカラム12は非阻害コントロールである。
【０１９４】
細胞への試験化合物の添加：
化合物希釈プレートの各ウェルから体積100μLを細胞プレートの対応ウェルに移す(2カラムは“非阻害コントロール”として用い；10カラムは用量反応のために用いる)。細胞培養プレートを37℃、5%のCO2で72時間インキュベートした。
【０１９５】
ルシフェラーゼ検定：
72時間のインキュベーション後、96-ウェル検定プレートから培地を吸引し、予め室温に温めた体積100μLの1×Glo Lysis Buffer(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを時々振り混ぜながら室温で10分間インキュベートした。プレートの底にブラックテープを付けた。予め室温に温めた100μLのBright-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに添加後、穏やかに混合した。Packard Topcount設備で、１分の計数遅延及び２秒の計数時間でData Mode Luminescence(CPS)を用いてルミネッセンスを定量した。
【０１９６】
2008506638.tif 000076
【０１９７】
培養プレートの各ウェルのルミネッセンスの定量(CPS)は、種々濃度のインヒビターの存在下におけるHCV RNA複製量の尺度だった。％阻害は次式で計算した。
％阻害＝100−[CPS(インヒビター)／CPS(コントロール)×100] 
Hillモデルによる非線形曲線フィッティングを阻害-濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を使用して50％有効濃度(EC50)を計算した。
【０１９８】
（化合物の表）
以下の表に本発明の代表的な化合物を列挙する。下表１〜５に列挙したすべての化合物は、実施例25で述べた細胞ベースHCV RNA複製検定法で予想外に良い活性を有することが分かった。実施例で述べた標準的な分析用HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。当業者には周知なように、保持時間の値は、特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC設備で測定した場合など、保持時間の値が変化しうる。同じ設備で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定した場合、或いは同じ設備かつ同じ個々のカラムで測定した場合でさえ、例えば、異なる機会に得た個々の測定間で値が変わりうる。
【０１９９】
【表１】
2008506638.tif 000077
【０２００】
【表２】
2008506638.tif 000078
【０２０１】
【表３】
2008506638.tif 000079
【０２０２】
【表４】
2008506638.tif 000080
【０２０３】
【表５】
2008506638.tif 000081
【０２０４】
【表６】
2008506638.tif 000082
【０２０５】
【表７】
2008506638.tif 000083
【０２０６】
【表８】
2008506638.tif 000084
【０２０７】
【表９】
2008506638.tif 000085
【０２０８】
【表１０】
2008506638.tif 000086
【０２０９】
【表１１】
2008506638.tif 000087
【０２１０】
【表１２】
2008506638.tif 000088
【０２１１】
【表１３】
2008506638.tif 000089
【０２１２】
【表１４】
2008506638.tif 000090
【０２１３】
【表１５】
2008506638.tif 000091
【０２１４】
【表１６】
2008506638.tif 000092
【０２１５】
【表１７】
2008506638.tif 000093
【０２１６】
【表１８】
2008506638.tif 000094
【０２１７】
【表１９】
2008506638.tif 000095
【０２１８】
【表２０】
2008506638.tif 000096
【０２１９】
【表２１】
2008506638.tif 000097
【０２２０】
【表２２】
2008506638.tif 000098
【０２２１】
【表２３】
2008506638.tif 000099
【０２２２】
【表２４】
2008506638.tif 000100
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月2日(2007.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、又はその塩、エステル若しくは誘導体。
【化１】
2008506638.tif 000125
（式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルはそれぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、下記式：
【化２】
2008506638.tif 000126
の基が、下記式：
【化３】
2008506638.tif 000127
（式中、nは0、1又は2であり；かつR50は、H、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から各々独立に選択され；
ここで、前記(C1-6)アルキルは、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
の基であるように結合しており；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する7〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。）
【請求項２】
下記式(Ia)の請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008506638.tif 000128
（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項３】
下記式(Ib)の請求項１に記載の化合物。
【化５】
2008506638.tif 000129
（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及びR10は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項４】
式中、R1がH又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R2が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル又は-C(=O)-(C1-6)アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、R2がアリール又はHetであり（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよい）；
R2は無置換又はR21で置換されている（ここで、R21は、請求項１で定義したとおり）、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、R21が、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式中、R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、R5が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ
前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【化６】
2008506638.tif 000130
前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、R5とR6が、下記式：
【化７】
2008506638.tif 000131
の基が、下記式の基になるように結合している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2008506638.tif 000132
（式中、R7は、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１２】
式中、R7がH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R9及びR10が、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成し；前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式
【化９】
2008506638.tif 000133
の基が、以下の基から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【化１０】
2008506638.tif 000134
【請求項１５】
式中：
R1が、H又はメチルであり；
R2が、アリール又はHetであり（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、任意に1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する8〜11員芳香族ヘテロ多環を形成していてもよい）；
ここで、前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-3)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)アルキル、-SO-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員の飽和、不飽和又は芳香族単環式ヘテロ環からそれぞれ選択され；かつ前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ、(C1-6)アルコキシ、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；かつ
R6が、H、メチル、エチル又はフルオロであり；或いは
R5とR6が、下記式：
【化１１】
2008506638.tif 000135
の基が、好ましくは下記式：
【化１２】
2008506638.tif 000136
の基であるように結合しており；
R7が、H、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；かつ
R9及びR10が、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6員ヘテロ環を形成している（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式中：
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【化１３】
2008506638.tif 000137
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2-プロペニル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、並びに下記基から選択され；
【化１４】
2008506638.tif 000138
ここで、前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルは、それぞれ任意に、フルオロ、メトキシ、エトキシ、-N(CH3)2、及び-NHSO2CH3からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6がH、メチル、エチル又はフルオロであり；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基
【化１５】
2008506638.tif 000139
が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2008506638.tif 000140
【請求項１７】
式中：
R1がH又はメチルであり；
R2がフェニル又はHetであり、ここで、Hetは以下の基から選択され；
【化１７】
2008506638.tif 000141
R2は無置換又はR21で置換され（ここで、R21は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-SO2CH3及びシアノからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R3が、それぞれ任意に1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して、下記式：
【化１８】
2008506638.tif 000142
の基が、下記式：
【化１９】
2008506638.tif 000143
の基であるような6員環を形成し；
R7がH又はメトキシであり；かつ
下記基：
【化２０】
2008506638.tif 000144
が以下の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2008506638.tif 000145
【請求項１８】
下記一般式(Ｉ)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩を含む）。
【化２２】
2008506638.tif 000146
（式中：
A又はBのどちらか一方はNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）；
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、(C2-6)アルキニル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR21で置換されていてもよく（ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルは、それぞれ任意に1、2又は3個のハロ置換基で置換されていてもよい）；
R3は、任意に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよい(C5-6)シクロアルキルであり；
R5は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に、ハロ、シアノ及び(C1-6)アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R6は、H、(C1-6)アルキル及びハロから選択され；或いは
R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に結合して5-、6-又は7員環を形成し；
R7は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及びハロから選択され；
R9及びR10は、それぞれ独立に(C1-6)アルキルから選択され；或いはR9とR10が一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、又はO、N、及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6員ヘテロ環を形成し（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環（飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な1〜5個のヘテロ原子を有する4〜14員ヘテロ多環を形成していてもよく、このヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい）と定義される。）
【請求項１９】
HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、治療的に有効量の１種以上の抗ウイルス薬を含んでなる請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、前記酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物に前記酵素NS5Bをさらすことを含む方法。
【請求項２２】
HCV複製の阻害方法であって、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物に、HCVに感染した細胞をさらすことを含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの、HCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
【請求項２７】
HCV感染症の治療又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、
前記組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含んでなる製品であって、
前記組成物が、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含むことを特徴とする製品。
【国際調査報告】
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