(57)【要約】  ３,４,５−置換ピペリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置、とりわけレニンの活性に依存する疾患(＝障害)の処置に使用するための、これらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のための、このクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置における、このクラスの化合物の使用；３,４,５−置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤、および／または３,４,５−置換ピペリジン化合物を投与することを含む、治療法、３,４,５−置換ピペリジン化合物の製造法、および新規中間体およびその合成のための部分的工程。化合物は、式Ｉ【化１】2008532964.tif 000205〔式中、置換基は明細書に定義の通りである。〕の化合物である。
2008532964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008532964.tif 000179
〔式中、
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
【化２】
2008532964.tif 000180
から選択される部分であり、
ここで、星印(＊)は、式Ｉのピペリジン環中の４−炭素に結合している部分Ｗの位置を意味し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立して炭素および窒素から選択され、ここで、式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味を有するか、または別にＳおよびＯから選択されてよく、ここで、炭素および窒素環原子は、環炭素から４個、環窒素から３個の結合の数を満たすための必要な数の水素または置換基Ｒ３、もしくは、存在するならば、下記で定義の限定の範囲内のＲ４を担持できる；ただし、式ＩＡにおいて、Ｘ１からＸ５の少なくとも２個が炭素であり、式ＩＢおよびＩＣにおいて、Ｘ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にのみ結合できるＲ３は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであるが、ただしＲ３が水素であるならば、ｙおよびｚは０であり；
Ｒ４は  −  ｙまたはｚが２以上であるならば、独立して  −  非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択され；
Ｇはメチレン、オキシ、チオ、イミノまたは置換イミノ−ＮＲ８−であり、ここで、Ｒ８は非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ５は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアシルであるか、または、Ｇがメチレンであるとき、これらの意味の１個を有するか、または非置換もしくは置換アルキルオキシであってよく；
またはＧ−Ｒ５はハロであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロであるか；
またはＧ−Ｒ５およびＲ６は、一体となってオキソであり、および／またはＧ−Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ６はヒドロキシであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノであり；そして
Ｔはカルボニルである。〕
の化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗが、請求項１に記載の式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣから選択される部分であり、
ここで、星印(＊)は、式Ｉのピペリジン環中の４−炭素に結合している部分Ｗの位置を意味し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立して炭素および窒素から選択され、ここで、式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味を有するか、または別にＳおよびＯから選択されてよく、ここで、炭素および窒素環原子は、環炭素から４個、環窒素から３個の結合の数を満たすための必要な数の水素または置換基Ｒ３またはＲ４を担持できる；ただし、式ＩＡにおいて、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＸ１からＸ５が、炭素であり、式ＩＢおよびＩＣにおいて、Ｘ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくは少なくとも２個のＸ１からＸ４が炭素であり；
ｙが０、１、２または３であり；
ｚが０、１、２、３または４であり；
水素の代わりに、そしてそれを置換するＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にのみ結合できるＲ３は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであるが、ただしＲ３が水素であるならば、ｙおよびｚは０であり；
好ましくはＲ３が結合している以外の環原子に結合しているＲ４が  −  ｙまたはｚが２以上であるならば、独立して  −  非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択され；
Ｇがメチレン、オキシ、チオ、イミノまたは置換イミノ−ＮＲ８−であり、ここで、Ｒ８が非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアシルであるか、Ｇがメチレンであるならば、これらの意味の１個を有するか、または非置換もしくは置換アルキルオキシであってよく；
またはＧ−Ｒ５がハロであり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロであるか；
またはＧ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソであり、および／またはＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がヒドロキシであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノであり；そして
Ｔがカルボニルであり；
ここで、記載されているとき、
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである；ただし、ハロが記載されているとき、これは、１個以上、好ましくは３個までの、ハロゲン原子が、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおけるように存在できることを意味し；
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは直鎖または１箇所または所望によりかつ可能であれば複数箇所分枝しているＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、であり、それは非置換であるか、または、下記の非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(各々、非置換または置換アリールについて下記の通り非置換であるか、置換されている)、下記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル(各々、非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて下記の通り非置換であるか、置換されている)、下記の非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換または置換シクロアルキルについて下記の通り非置換であるか、置換されている)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−���ルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されており；
非置換もしくは置換アルケニルは、好ましくは２個から２０個の炭素原子を有し、１個以上の二重結合を有し、より好ましくは非置換であるか、非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけビニルまたはアリルであり；
非置換もしくは置換アルキニルは、好ましくは２個から２０個の炭素原子を有し、１個以上の三重結合を有し、より好ましくは非置換であるか、非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけプロプ−２−イニルであり；
非置換もしくは置換アリールは、好ましくは６個から２２個の炭素原子を有する単または二環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)またはナフチル(非常に好ましい)であり、非置換であるか、または、好ましくは：
−  式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ〔ここで、Ｃ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹの各々は、存在するならば、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または下記で定義の非置換もしくは置換アルキル(とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１���Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。〕の置換基から；
−  Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、とりわけヘテロシクリルについて下記で定義のものであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、フェニル−またはナフチル−またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは下記で定義のものであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル−またはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルから選択される)；例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−またはナフチル−オキシ−Ｃ��−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(これは、非置換であるか、４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール部分の２個の隣接環原子に結合している)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン(アリール部分の２個の隣接環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから独立して選択される１個以上、特に１個から３個の部分で置換されている；ここで、アリールは、より好ましくはフェニルまたはナフ���ルであり、その各々は、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３個から２２個(より好ましくは３個から１４個)の環原子と、１個以上、好ましくは１個から４個の、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、好ましくは単−または二環式、不飽和、一部飽和または飽和環系であり、非置換であるか、１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールについて上記の置換基およびオキソから独立して選択される置換基で置換されており；好ましくは、ヘテロシクリル(これは、直前に記載の通り非置換であるか、置換されている)は、下記部分から選択され、ここで、星印は、式Ｉの分子の残りに結合する結合の末端を示す：
【化３】
2008532964.tif 000181
【化４】
2008532964.tif 000182
【化５】
2008532964.tif 000183
【化６】
2008532964.tif 000184
【化７】
2008532964.tif 000185
【化８】
2008532964.tif 000186
【化９】
2008532964.tif 000187
ここで、ＮＨが各ヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置換してよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)で置換してよく；ここで、ヘテロシクリルとして、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル(＝オキソ−ピラゾリジニル)、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３−オキサゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル(＝オキソ−テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルが特に好ましく；この各々は、非置換であるか、１個以上、例えば３個までの、置換アリールについて上記の置換基で、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される置換基で置換されており；ここで、ＮＨ環員を含むヘテロ環の場合、置換基は、炭素または酸素原子を介して結合している限り、好ましくはＨの代わりに窒素で結合しており；
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは１個以上の二重結合(例えばシクロアルケニル)および／または三重結合(例えばシクロアルキニル)を含み得る単または多環式、より好ましくは単環式Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、好ましくはアリールについて上記の置換基から独立して選択される、１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルがとりわけ好ましく；
アシルは、好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニル、または  −  とりわけＧがオキシであるとき、または好ましくはそれがＮＲ８、とりわけイミノ(ＮＨ)であるとき  −  非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであるが、ただし−オキシカルボニル結合の場合、部分ＧはＮＲ８、好ましくはＮＨであり；ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは上記の通りであり；ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えば４−メチル−ベンゾイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロブチルカルボニル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル、例えばベンゼンスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４���トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、例えば５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、例えばキノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾル−スルホニル、例えば２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、例えば５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル、例えばピリジン−３−スルホニル、および／またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルがとりわけ好ましく；
“−オキシカルボニル−”は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、“アミノカルボニル”はモノ−置換の場合、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、２置換の場合、また第二の水素が対応する部分で置換されており；
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシにおけるように、とりわけ上記で定義のアシルでエステル化されたヒドロキシ；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(これら、各々、非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でエーテル化されたヒドロキシであり、；ここで、
−  非置換またはとりわけ置換された、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル(この各々は、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、例えば１個または２個の置換基で置換されている)；ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノから；またはモルホリノから選択された置換基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；
−  上記の非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、または、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)を含む、非置換もしくは置換アリールオキシ；または
−  上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシを含む、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ
が特に好ましく；
置換メルカプトは上記で定義のアシル、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化されているメルカプト；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されているメルカプトであり；ここで、対応する部分についてエーテル化ヒドロキシの下に直前に記載の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを含む非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオがとりわけ好ましく；
置換スルフィニルまたはスルホニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)で置換されており；ここで、対応する部分についてエーテル化ヒドロキシの下に直前に記載の通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを含む非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルまたは−スルホニルがとりわけ好ましく；
モノ−またはジ−置換アミノにおいて、アミノは、好ましくは１個のアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)から選択される；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルアミノ(例えば４−メトキシベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノまたはモノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノがとりわけ好ましく；
エステル化カルボキシは、好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りであり；ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルがとりわけ好ましく；
アミド化カルボキシにおいて、アミド官能基(Ｄ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−)(ここで、各Ｄは、互いに独立して水素またはアミノ置換基である)のカルボニルに結合しているアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて記載の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルはなく；ここで、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルがとりわけ好ましく；
置換スルファモイルにおいて、スルファモイル官能基のスルホニルに結合しているアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて記載の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルはなく；ここで、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルがとりわけ好ましく；そして
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルおよびそれらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分の記載する炭素原子以外、対応する(非)置換アルキル、(非)置換アルキニルおよび(非)置換アルキニル部分に定義の通りである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−低級アルキルであり；
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)；インドリル、またはわずかに優先性は低いがベンズオキサジノニル、インドリル−またはベンズオキサジノニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、前記のインドリルおよびベンゾオキサジニルは、非置換であるか、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されており；
Ｗは、式ＩＡの部分であり、ここで、Ｘ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、他方およびＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨであるか；または請求項１に記載の式ＩＣの部分であり、ここで、Ｘ１がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素ＮまたはＸ１の場合ＮＨが存在し；
ｚおよびｙが０であり；
Ｒ３がフェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、いずれの場合も、フェニルは非置換であるか、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている；ただし、Ｗが式ＩＡの部分である場合のＲ３は、Ｘ３またはＸ４にまたはＸ１またはＸ２に結合し、Ｗが式ＩＡの部分であるときはＸ３またはＸ４に、またはＸ２に結合し；または(わずかに優先性は低いが)ピリジル、例えば２−ピリジルであり；
Ｇがメチレン、オキシ、チオ、イミノまたは置換イミノ−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換またはハロ−置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(非置換であるか、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される、１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)であるか；または、Ｇがメチレンであるならば、直前に記載の意味の１個を有するか、またはフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから選択されてよく；または、Ｇがオキシ、チオ、イミノまたは−ＮＲ８−であるとき、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(非置換であるか、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される、１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えば４−メチル−ベンゾイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロブチルカルボニル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルまたは４−メタ��スルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、例えば５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、例えばキノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾル−スルホニル、例えば２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、例えば５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル、例えばピリジン−３−スルホニル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、および(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルから；とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから選択されてよく、またはＧ−Ｒ５がハロ、とりわけフルオロであり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ、とりわけフルオロであり；
または、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が、一体となってオキソ自体および／または２個のヒドロキシ基のように水和された形であり；
Ｒ７が水素であり；そして
Ｔがカルボニルである；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記式Ａ：
【化１０】
2008532964.tif 000188
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ＷおよびＧは請求項１から３のいずれかに定義の通りである。ただしＧ−Ｒ５およびＲ６は一体となってオキソではない。〕
に示す相対的立体配置を有する、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記式Ｂ：
【化１１】
2008532964.tif 000189
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ＷおよびＧは請求項１から３のいずれかに定義の通りである。ただしＧ−Ｒ５およびＲ６は一体となってオキソではない。〕
に示す相対的立体配置を有する、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式
【化１２】
2008532964.tif 000190
を有する化合物および／またはそれらのアンチポードから成る群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化１３】
2008532964.tif 000191
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲａおよびＲｂは下記表：
【表１】
2008532964.tif 000192
【表２】
2008532964.tif 000193
【表３】
2008532964.tif 000194
に示す意味を有する。〕
の化合物および／またはそれらのアンチポードから成る群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式
【化１４】
2008532964.tif 000195
の化合物および／またはそれらのアンチポードから成る群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式
【化１５】
2008532964.tif 000196
の化合物および／またはそれらのアンチポードから成る群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式
【化１６】
2008532964.tif 000197
を有する化合物および／またはそれのアンチポードである請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化１７】
2008532964.tif 000198
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＲａおよびＲｂは下記表：
【表４】
2008532964.tif 000199
【表５】
2008532964.tif 000200
に示す意味を有する。〕
の化合物および／またはそれらのアンチポードから成る群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
温血動物の診断的または治療的処置に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
レニンの活性に依存する疾患の処置において、請求項８に従い使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
レニンの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質と共に含む、医薬製剤。
【請求項１７】
レニンの活性に依存する疾患の処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
(ａ)式II
【化１８】
2008532964.tif 000201
〔式中、Ｗ、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の炭酸化合物またはその活性誘導体と、式III
【化１９】
2008532964.tif 000202
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミンを反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得るか、または
(ｂ)Ｒ３が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルオキシであり、そしてＷが上記のＩＡの部分である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化２０】
2008532964.tif 000203
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｚおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬは脱離基またはヒドロキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化２１】
2008532964.tif 000204
〔式中、Ｒ３は直前に定義の通りであり、Ｑは−Ｂ(ＯＨ)２または脱離基である。〕
の化合物を反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得て、
そして、望むならば、上記の工程のいずれか１個以上の後に、得られた式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換しおよび／または得られた式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；
ここで、いずれかの出発物質で、具体的に記載の保護基に加えて、さらなる保護基が存在してよく、そして、任意の保護基を対応する式Ｉの化合物、またはその塩を得るために適当な段階で除去する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３,４,５−置換ピペリジン化合物、温血動物の、とりわけレニンの活性に依存する疾患(＝障害)の診断的および治療的処置に使用するためのこのような化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のための、このクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；３,４,５−置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤、および／または３,４,５−置換ピペリジン化合物を投与することを含む処置法、３,４,５−置換ピペリジン化合物の製造法、および新規中間体およびその合成のための部分的工程(partial steps)に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008532964.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
【化２】
2008532964.tif 000004
から選択される部分であり、
ここで、星印(＊)は、式Ｉのピペリジン環中の４−炭素に結合している部分Ｗの位置を意味し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立して炭素および窒素から選択され、ここで、式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味を有するか、または別にＳおよびＯから選択されてよく、ここで、炭素および窒素環原子は、環炭素から４個、環窒素から３個の結合の数を満たすための必要な数のを担持でき水素または置換基Ｒ３または(存在するならば、下記で定義の限定の範囲内の)Ｒ４を担持できる；ただし、式ＩＡにおいて、Ｘ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個が炭素であり、式ＩＢおよびＩＣにおいて、Ｘ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくは少なくとも２個のＸ１からＸ４が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
【０００３】
(水素の代わりに、そしてそれを置換する)Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にのみ結合できる(必須部分)Ｒ３は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−)、非置換もしくは置換スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであるが、ただしＲ３が水素であるならば、ｙおよびｚは０(零)であり；
Ｒ４(これは、好ましくはＲ３が結合している以外の環原子に結合している)は、−  ｙまたはｚが２以上であるならば、独立して  −非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−)、非置換もしくは置換スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択され；
Ｇはメチレン、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)または置換イミノ(−ＮＲ８−)であり、ここで、Ｒ８は非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ５は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたはアシルであるか、または、Ｇがメチレンであるならば、これらの意味の１個を有するか、または非置換もしくは置換アルキルオキシであってよく；
またはＧ−Ｒ５はハロであり；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロであるか；
またはＧ−Ｒ５およびＲ６は、一体となってオキソ(＝Ｏ)であり、および／またはＧ−Ｒ５はヒドロキシであり、そしてＲ６はヒドロキシであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ−置換シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはシアノであり；そして
Ｔはカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)である。〕
の化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を有する。故に、式Ｉの化合物は、とりわけ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群(unstable coronary syndrome)、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張期不全、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに認知の障害(cognitive impairment)、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される１個以上の障害または疾患に、とりわけこのような疾患がレニン阻害により調節できる限り、用いることができる。
【０００５】
下記は、本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などの記載に使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書で使用する１個、１個以上または全ての一般的表現または記号を置き換え、故に本発明の好ましい態様を産生するために、好ましくは、それらが明細書を通して使用されている限り、個々にまたは大きな群の一部として具体的例において他に限定されていない限り、これらの用語に適用される。
【０００６】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個(７個を含む)、とりわけ最大４個(４個を含む)までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝(１箇所以上)しているか、または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである；ここで、ハロが記載されているとき、これは、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルにおけるような、１個以上(例えば３個まで)のハロゲン原子が存在できることを意味する。
【０００８】
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは直鎖または分枝(１箇所、または、所望によりかつ可能であれば複数箇所)しているＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、それは、非置換であるか、下記の非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(各々、について下記の通り非置換であるか、置換されている)非置換もしくは置換アリール、下記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル(＝チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル(各々、非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて下記の通り非置換であるか、置換されている)から選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されており、Ｒ５の場合、とりわけハロ、例えばクロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、およびＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチルから独立して選択される；下記の非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換もしくは置換シクロアルキルについて下記の通り非置換であるか、置換されている)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオ��シカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−)、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、ならびに、結合している炭素に関して２位またはそれより高次で(非置換もしくは置換アルカノイルがアシルに入る以外)オキソから独立して選択される１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されている。
【０００９】
非置換もしくは置換アルケニル好ましくは２個から２０個の炭素原子を有し、１個以上の二重結合を有し、より好ましくはＣ２−Ｃ７−アルケニル非置換であるか、非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り置換されている。例はビニルまたはアリルである。
【００１０】
非置換もしくは置換アルキニル好ましくは２個から２０個の炭素原子を有し、１個以上の三重結合を有し、より好ましくはＣ２−Ｃ７−アルキニル非置換であるか、非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り置換されている。例はプロプ−２−イニルである。
【００１１】
非置換もしくは置換アリールは、好ましくは６個から２２個の炭素原子を有する単または二環式アリール部分であり、とりわけフェニル(非常に好ましい)、またはナフチル(非常に好ましい)であり、非置換であるか、または、好ましくは：
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ〔ここで、Ｃ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹの各々は、存在するならば、互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または下記で定義の非置換もしくは置換アルキル(とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル。〕の置換基から；
【００１２】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、とりわけヘテロシクリルについて下記で定義のものであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、フェニル−またはナフチル−またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは下記で定義のものであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル−またはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルから選択される)；例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−またはナフチル−オキシ−���１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(これは非置換であるか、４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール部分の２個の隣接環原子に結合している)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン(アリール部分の２個の隣接環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから独立して選択される１個以上、特に１個から３個の部分で置換されている。とりわけ好ましくはアリールは、フェニルまたはナフ���ルであり、この各々は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。
【００１３】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３個から２２個(より好ましくは３個から１４個)の環原子と、１個以上、好ましくは１個から４個の、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を有する、好ましくは単−または二環式、不飽和、一部飽和または飽和環系であり、非置換であるか、１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールについて上記の置換基およびオキソから独立して選択される置換基で置換されており；好ましくは、ヘテロシクリル(これは、直前に記載の通り非置換であるか、置換されている)は、下記部分から選択され、ここで、星印は、式Ｉの分子の残りに結合する結合の末端を示す：
【化３】
2008532964.tif 000005
【化４】
2008532964.tif 000006
【化５】
2008532964.tif 000007
【化６】
2008532964.tif 000008
【化７】
2008532964.tif 000009
【化８】
2008532964.tif 000010
【化９】
2008532964.tif 000011
ここで、ＮＨが各ヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置換してよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)で置換してよい。ヘテロシクリルとしてとりわけ好ましいのは、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル(＝オキソ−ピラゾリジニル)、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３−オキサゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル(＝オキソ−テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルであり；これらは各々非置換であるか、または置換アリールについて上記の置換基、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。ＮＨ環員を含むヘテロ環の場合、置換基は、炭素または酸素原子を介して結合している限り、好ましくはＨの代わりに窒素で結合している。
【００１４】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単または好ましくは１個以上の二重結合(例えばシクロアルケニル)および／または三重結合(例えばシクロアルキニル)を含み得る多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、好ましくはアリールについて上記の置換基から独立して選択される、１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されている。好ましいのはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１５】
アシルは、好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニル、または(とりわけＧがオキシであるとき、またはアシルＲ５の場合、好ましくはそれがＮＲ８、とりわけイミノ(ＮＨ)であるとき)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであるが、ただし−オキシカルボニル結合の場合、部分ＧはＮＲ８、好ましくはＮＨであり；ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えば４−メチル−ベンゾイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロブチルカルボニル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニル(＝ベンゼンスルホニル)、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５��ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、例えば５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、例えばキノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾル−スルホニル、例えば２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、例えば５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル、例えばピリジン−３−スルホニル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルである。
【００１６】
“−オキシカルボニル−”は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、“アミノカルボニル”は、モノ−置換の場合、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、２置換の場合、また第二の水素が対応する部分で置換されている。例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００１７】
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシにおけるように、とりわけ上記で定義のアシルでエステル化されたヒドロキシ；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(これら、各々、非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でエーテル化されたヒドロキシである。とりわけ好ましいのは、
非置換またはとりわけ置換された、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル(この各々は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、または、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、または、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、例えば１個または２個の置換基で置換されている)；ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノから；またはモルホリノから選択された置換基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ；
または、上記で定義の非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、または、好ましくは３個まで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)を有する非置換もしくは置換アリールオキシ；または
上記で定義の非置換もしくは置換ヘテロシクリルを有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシである。
【００１８】
置換メルカプトは、上記で定義のアシル、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化されているメルカプト；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されているメルカプトであり得る。とりわけ好ましいのは対応する部分についてエーテル化ヒドロキシの下に直前に記載の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを含む非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオである。
【００１９】
置換スルフィニルまたはスルホニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)で置換され得る。とりわけ好ましいのは、対応する部分についてエーテル化ヒドロキシの下に直前に記載の通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを含む非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルまたは−スルホニルである。
【００２０】
モノ−またはジ−置換アミノにおいて、アミノは、好ましくは、１個のアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル(＝ベンゾイル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)から選択される；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分から選択される１個以上の置換基で置換されている。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルアミノ(例えば４−メトキシベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノまたはモノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノである。
【００２１】
エステル化カルボキシは、好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルである。
【００２２】
アミド化カルボキシにおいて、アミド官能基(Ｄ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−)(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)のカルボニルに結合しているアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて記載の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルはない。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルである。
【００２３】
置換スルファモイルにおいて、スルファモイル官能基(Ｄ２Ｎ−Ｓ(＝Ｏ)２−)(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)のスルホニルに結合しているアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて記載の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルはない。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。
【００２４】
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルおよびそれらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分の記載する炭素原子以外、対応する(非)置換アルキル、(非)置換アルキニルおよび(非)置換アルキニル部分に定義の通りである。
【００２５】
下記の式Ｉ中の部分および記号の好ましい態様は、互いに独立して、より一般的な定義を置き換えるために、故に、本発明の好ましい態様を特に定義するために使用でき、ここで、残りの定義は、上記または下記に定義の通り発明の態様において定義した通り広いままであり得る。
【００２６】
Ｇ、Ｒ５およびＲ６の好ましい定義
Ｇとして、オキシ、イミノ(ＮＨ)またはＮＲ８(ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ７−アルキルまたは(非置換またはハロ)−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)が好ましい。
【００２７】
Ｒ５として、水素、非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは３個までのヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル置換、または１個または２個、好ましくは１個のカルボキシまたはアミノカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、(非置換またはハロ)−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えば４−メチル−ベンゾイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロブチルカルボニル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル、例えばナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、例えば５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、例えばキノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾル−スルホニル、例えば２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、例えば５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラ��ール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル、例えばピリジン−３−スルホニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルが好ましく；またはＧがメチレンであり、そしてＲ５がフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであるか；またはＧ−Ｒ５がハロ、とりわけフルオロであり、とりわけＲ６がハロであるとき、好ましくはフルオロである。より好ましくは、Ｒ５が水素、非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または３個までの、例えば１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、または１個または２個、好ましくは１個のカルボキシまたはアミノカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルであるか、またはＧがメチレンであり、そしてＲ５がフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであるか、またはＧ−Ｒ５がハロ、とりわけフルオロである。
【００２８】
Ｇ−Ｒ５の好ましい例は、下記に示す：
ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨＥｔ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ
【化１０】
2008532964.tif 000012
またはそれらのアンチポード。
【００２９】
Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソ(＝Ｏ)である、および／またはＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がヒドロキシである、またはオキソがまた２個のヒドロキシ基のように水和された形で存在できると記載されているとき、これは、対応する化合物(ならびにその前駆体)がケト形(Ｃ＝Ｏ)、水和された(Ｃ(ＯＨ)２)形、またはそれらの混合物(平衡に由来する)で存在できることを意図する。Ｇ−Ｒ５およびＲ６が、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソである、および／またはＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がヒドロキシである以外の意味を有する、前記および後記の式Ｉの化合物は、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソである、および／またはＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がヒドロキシであるものよりも好ましい。
【００３０】
Ｒ６はここで定義の通り、好ましくは水素、ハロゲン、例えばＦ、ＯＨまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、より好ましくは水素、ハロゲンまたはメチルである。Ｒ６がハロゲンであるとき、Ｇ−Ｒ５は好ましくはまたハロゲンである。この態様において最も好ましくは、Ｒ６およびＧ−Ｒ５の両方がＦである。Ｒ６がＯＨであるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルであるとき、Ｇ−Ｒ５は好ましくはまたＯＨである。
【００３１】
Ｒ１の好ましい定義
Ｒ１として、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３,３,３−トリフルオロエチルまたはＣ３−Ｃ８−シクロプロピルが特に好ましい。Ｒ１は、より好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−またはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
【００３２】
Ｒ２の好ましい定義
Ｒ２は、好ましくはアシル以外のＲ２についてここで定義の意味の一つを有する。特にＲ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。
【００３３】
第一の態様において、Ｒ２は好ましくは非置換もしくは置換アルキルである。
アルキルの好ましい例は、置換または非置換であり得る分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。本アルキル部分は、好ましくは置換されている。本アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、より好ましくはモノ−置換されている。本アルキル部分の適当な置換基は、ここで定義の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニル、非置換または置換、好ましくは置換ナフチル、非置換または置換、好ましくは置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換または置換、好ましくは置換ヘテロシクリル、非置換または置換、好ましくは非置換、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは非置換または置換、好ましくは置換フェニル、非置換または置換、好ましくは置換ナフチル、非置換または置換、好ましくは置換フェニル−またはナフチルオキシ、または非置換または置換、好ましくは置換ヘテロシクリルである。本ヘテロシクリル部分は、これに関連して、好ましくは単または二環式である。好ましいのは、芳香環系であり、または特に二環式部分が意図されるとき、一部飽和された環系、特に環の一方が芳香族であり、他方が飽和または一部飽和であるもの、最も好ましいのは、芳香族である。本ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＳまたはＮから選択される、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例は、好ましくは窒素原子を含む６員環、特にピリジル；または好ましくはＮまたはＳ原子を含む二環式環系、特にインドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、９−キサンテニル、または１−ベンゾチオフェニルであり、ここで、置換されていると記載の各部分、特にフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、および、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にメチル、ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシル−ブチル、メトキシ−プロピル、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メトキシ−プロピルオキシ、カルボキシ−エチルオキシおよび、カルバモイル−プロピルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までのの置換基で置換されている。本ヘテロシクリル部分は、好ましくは存在するならば、Ｎを置換されている。
【００３４】
第二の態様において、Ｒ２は好ましくは非置換もしくは置換アリールである。
アリールの好ましい例は、フェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。本アリール部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−またはジ−置換されている。最も好ましくはアリールは、ジ−置換されている。適当な置換基は、ここで定義の通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、特に、メチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ(メトキシプロピル)−アミノ、Ｎ(アセチル)−アミノ、およびＮ(メトキシプロピル)(アセチル)−アミノである。
【００３５】
第三の態様において、Ｒ２は好ましくは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。
本ヘテロシクリル部分は、好ましくは単または二環式、より好ましくは二環式である。好ましいのは、芳香環系、または一部飽和された環系、特に環の一方が芳香族であり、他方が飽和または一部飽和である、最も好ましいのは、一部飽和であるものである。本ヘテロシクリル部分は、好ましくはＯ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは２個のヘテロ原子を有する。本環系は、好ましくはオキソ部分を含む。特に好ましい例は、好ましくは窒素原子を含む二環式１０員環、特に、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、または４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オニル；または好ましくはＮ原子を含む二環式９員環系、特にインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジルまたは３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オニルであり、ここで、各ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にメチル、ペンチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−エチル、ヒドロキシ−ブチル、メトキシプロピルオキシ、Ｆ、ＣＨ３−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)−ＣＯ−ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＦ３)−ＣＯ−ＣＨ２から成る群から独立して���択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。本ヘテロシクリル部分は、好ましくは存在するならば、Ｎを置換されている。
【００３６】
故に、好ましくはＲ２は、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニル、９−キサンテニルまたは１−ベンゾチオフェニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オニルであり、ここで、各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；より好ましくはＲ２は、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、９−キサンテニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニルまたは２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オニルであり、ここで、各フェニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オ��ルまたは９−キサンテニルは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルから成る群から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。
【００３７】
Ｒ２の特に好ましい例は
【化１１】
2008532964.tif 000013
である。
【００３８】
Ｗの好ましい定義
Ｗとして、式ＩＡまたはＩＣの部分が好ましい。
式ＩＡである部分Ｗにおいて、好ましくはＸ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、他方およびＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨである。
【００３９】
式ＩＣである部分Ｗにおいて、好ましくはＸ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ１の場合ＮＨ)が存在する。Ｒ３は、次いで、好ましくはＸ２またはより好ましくはＸ４またはとりわけＸ３に水素の代わりに結合している。
【００４０】
当業者は、置換基Ｒ３(および存在するときＲ４)が、４個の結合手の炭素または３個の結合手の窒素(しかし、これは塩形成の場合、４個の結合手となり、正に荷電される)が存在するように、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨから選択される環員Ｘ１からＸ４に結合する水素の位置に、そしてその代わりにしか存在できないことを理解しよう。
【００４１】
最も好ましくは、Ｗは、フェニルまたはピリジル、好ましくはフェニルのような、式ＩＡの部分である。他の態様において、Ｗは、オキサゾールのような式ＩＣの部分である。
【００４２】
ｙおよびｚの好ましい定義
ｙは好ましくは０または１、最も好ましくは０であり、そしてｚは０または１、最も好ましくは０である。
本発明の一つの好ましい態様において、Ｒ３は式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣのＸ３またはＸ４に結合している。他の好ましい態様において、Ｒ３は式ＩＡもしくは式ＩＢのＸ１または式ＩＡ、式ＩＢもしくは式ＩＣのＸ２に結合している。
【００４３】
Ｒ３の好ましい定義
Ｒ３として、フェニル、ピリジル、ヒドロキシフェニル、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ)−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシがとりわけ好ましい。
最も好ましくは、これらの部分は、Ｘ３またはＸ４に、または式ＩＡおよびＩＢの場合はＸ１またはＸ２、式ＩＣの場合はＸ２に結合している。より一般的に、Ｒ３は、水素またはより好ましくはここに記載のＲ３の定義から選択される水素以外の部分である。
【００４４】
第一の態様において、Ｒ３は好ましくは置換または非置換アリールである。
アリールの好ましい例は、フェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。一つの態様において、Ｒ３は好ましくは非置換フェニルである。他の態様において、Ｒ３は置換フェニルである。アリール部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−ジ−またはトリ−置換、より好ましくはモノ−またはジ−置換されている。最も好ましくはアリールはモノ−置換されている。適当な置換基は、ここで定義の通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ、アミノである。より好ましくは本置換基は、Ｆのようなハロ、ヒドロキシル、シアノ、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから選択される。
【００４５】
第二の態様において、Ｒ３は好ましくは置換または非置換ヘテロシクリルである。
本ヘテロシクリル部分は、好ましくは単または二環式、より好ましくは単環式である。好ましいのは、芳香環系、飽和または一部飽和された環系、特に環の一方が芳香族であり、他方が飽和または一部飽和、最も好ましいのは、一部飽和であるものである。本ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。本環系は、好ましくはオキソ部分を含む。特に好ましい例は、好ましくは窒素原子を含む単環式４、５または６員環、特に、ピリジル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジル、アゼチジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジル、およびピロリル、具体的にピリジルを含む。各ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノおよびアミノから、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノおよびアミノ、特にメチル、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシ、およびカルボキシメトキシから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの、好ましくは１個の置換基で置換されている。好ましくはヘテロシクリルは非置換である。
【００４６】
Ｒ３がヘテロシクリルであるとき、Ｒ２は、好ましくは上記で説明した通りの置換アルキル、特に
【化１２】
2008532964.tif 000014
である。
【００４７】
第三の態様において、Ｒ３は好ましくはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、好ましくはエトキシまたはメトキシ、最も好ましくはメトキシである。
この態様において、Ｒ４は好ましくは存在しない。この態様において、Ｒ２は好ましくは上記で説明した通りの置換アルキル、特に
【化１３】
2008532964.tif 000015
である。
【００４８】
第四の態様において、Ｒ３は好ましくはエーテル化ヒドロキシルである。
エーテル化ヒドロキシルはここで定義の通りであり、好ましくはＯＨ基のＨが置換または非置換アルキルで置換されている。アルキルの好ましい例は、置換または非置換であり得る分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチルを含む。一つの態様において、本アルキル部分は、好ましくはモノ−置換のように置換されている。適当な置換基の例は、ここで定義の通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、例えばメトキシ；アリール、例えばフェニル(これは、１個から３個の、好ましくは２個のここで定義の置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ、例えばメトキシで置換されていてよい)；およびＯ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１個、２または３個、より好ましくは１個のヘテロ原子を有する単または二環式、より好ましくは単環式、好ましくは芳香族性または飽和環系、特に５または６員環、例えば、ピリジルまたはテトラヒドロフラニル(これは、１個から３個の、好ましくは１個のここで定義の置換基、例えばアミノ、−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノで置換されていてよい)のようなヘテロシクリルである。最も好ましい置換基は、上記で定義のアリールである。
【００４９】
この態様において、Ｒ４は好ましくは存在しない。この態様において、Ｒ２は好ましくは上記で説明した通りの置換アルキル、特に
【化１４】
2008532964.tif 000016
である。
【００５０】
Ｗ−Ｒ３の特に好ましい例は、
【化１５】
2008532964.tif 000017
特に
【化１６】
2008532964.tif 000018
である。
より好ましいのは
【化１７】
2008532964.tif 000019
である。
【００５１】
Ｒ４の好ましい定義
Ｒ４として、ヒドロキシ、ハロ、例えばＦ、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシがとりわけ好ましく、またはＲ４は存在しない。他の態様において、Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は存在しない。
【００５２】
Ｔの好ましい定義
Ｔは、好ましくはメチレン(−ＣＨ２−)またはカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)のいずれか、より好ましくはカルボニルである。
【００５３】
上記の全ての定義において、当業者は過度の実験または考察をすることなく、どれが適切か(例えば３０秒より長い半減期を有する、例えば薬剤の製造のために十分であるもの)、故に、本願の特許請求の範囲により好ましく包含されるか、および化学的に可能な結合および置換のみ(例えば２重または３重結合において、水素を持つアミノまたはヒドロキシ基など)が包含されること、ならびに互変異性形態が存在するとき、同様であることを認識できるであろう。例えば、好ましくは、安定性または化学的実行可能性の理由のために、−Ｇ−Ｒ５においてＧおよびＲ５の一部として結合する原子は、同時にオキシとオキシ、チオとオキシ、オキシとチオまたはチオとチオではない。置換基の一部であるＯまたはＳを介して結合する置換基は、好ましくは例えば環中の窒素に結合しない。
【００５４】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは例えば水性溶液中４から１０のｐＨ範囲で、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固体形態で単離できる。
【００５５】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００５６】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた塩基と、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩を、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成できる。
【００５７】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００５８】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物が使用され(適用するときには医薬製剤中に包含されて)、故にこれらが好ましい。
【００５９】
遊離形の化合物および、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定において中間体として使用するそれらの塩を含む塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”および“中間体”の、とりわけ式Ｉの化合物の言及はまた、適当であり、好都合である限り、そして明確に他の記載がされていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及し、この各々は式Ｉの化合物の何らかの溶媒和物、エステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩を含むことも意図する。異なる結晶形も得ることができ、故にまた包含される。
【００６０】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現が使用されているとき、これは１個(好ましい)またはそれ以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現が使用されているとき、これは複数または好ましくは単数を含むことを意図する。
【００６１】
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して２個以上の不斉中心を有する。中心ピペリジン部分におけるＧ−Ｒ５部分を担持する炭素の好ましい絶対配置は、ここで具体的に示す通りである。しかしながら、何らかの単離されたまたは純粋なジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何エナンチオマー、およびこれらの混合物、例えば、ラセミ体が本発明により包含される。
【００６２】
上記の通り、本発明は、式Ｉの３,４,５−置換ピペリジン誘導体、温血動物、とりわけヒトの疾患(＝状態、障害)、好ましくは(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する疾患の(予防的および／または治療的)処置に使用するためのこれらの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、該化合物または医薬製剤の製造法、および治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む、(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する状態の処置法を提供する。
【００６３】
“不適切な”レニン活性は、好ましくレニンが、その状況では高すぎるレニン活性を示す(例えば遺伝子増幅もしくは染色体再配列が原因の例えば誤制御、過剰発現、または異常な遺伝子を発現するウイルスのような微生物感染、例えば誤った基質特異性もしくは例えば正常量で産生される機能亢進性レニンに至る異常な活性、レニン活性産物除去経路の低すぎる活性、高い基質濃度および／またはその他の１個以上が原因)、および／または、例えば高すぎるレニン活性により上記および下記のレニン依存性疾患または障害に至るまたはそれを支持する温血動物、とりわけヒトの状態に関する。このような不適切なレニン活性は、例えば、正常より高い活性、またはさらに正常かまたは正常範囲より低くさえあるが、しかしながら、先立つ、並行したおよびまたは後続の工程、例えばシグナリング、他の工程に対する制御効果、高い基質または産物濃度などのために、疾患または障害の直接的または間接的な支持または持続をもたらす活性、および／または何らかの他の方法で疾患または障害の発生および／または存在を支持する活性であり得る。レニンの不適切な活性は、障害または疾患を支持する他の機構に同時に依存していてもいなくてもよく、および／または予防的または治療的効果は、レニン阻害以外の他の機構を含んでも含まなくてもよい。故に故に“依存”は“とりわけ依存”(とりわけ疾患または障害が実際に排他的にレニンにのみ依存するとき)、好ましくは“主に依存”、より好ましくは“本質的にのみ依存”と読むべきである。(とりわけ不適切な)レニンの活性に依存する疾患は、レニン活性の活性の調節に単純に応答する、とりわけレニン阻害の場合、有益な方法で応答する(例えば血圧の低下)疾患でもあり得る。
【００６４】
レニンの不適切な活性に依存する疾患または障害が記載されているとき(下記段落の“使用”の定義および、とりわけ式Ｉの化合物の好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である診断的または治療的処置への使用について記載されているときのような)、これは、好ましくは天然レニンおよび／または１種以上のその改変されたまたは変異された形態の不適切な活性に依存する疾患または障害に関する。
【００６５】
下記または上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用、またはその使用法に関して)、これは(異なった指示がない限りまたは文脈から異なって解釈すべきでない限り)、各々１個以上の何らかの下記の本発明の態様を含む(特記しない限り)：適当であり好都合である限り、特記しない限り；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における使用、レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物の製造における使用；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用法；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用の１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤；および温血動物、とりわけヒトにおける、好ましくはレニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患である疾患または障害の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物。
【００６６】
用語“処置”、“処置する”または“治療”は、該疾患(複数もある)または障害(複数もある)、とりわけ上記または下記の疾患または障害の１個以上の予防的(例えば疾患または障害の発症の遅延または阻止)または好ましくは治療的(予防、発症および／または進行遅延、軽減、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態の緩和、レニン調節および／またはレニン阻害を含むがこれらに限定されない)処置に関する。
【００６７】
本発明の好ましい態様
下記の本発明の好ましい態様のグループは、排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的表現または記号をより具体的な定義に置き換えるものであり、これらの化合物のグループの構成要素は、上記の定義を使用して相互交換または置き換え、または適当であれば削除することができ、より具体的な定義の各々は、互いに独立して、他のより一般的な表現または記号についての１個以上のより具体的な定義と独立してまたはそれらと共に挿入できる。
【００６８】
好ましいのは、とりわけ本質的に純粋な(これは、ここで記載されている全ての場所で、他の異性体、とりわけ鏡像体(＝アンチポード)に関して、好ましくは８０％またはそれ以上の純度、より好ましくは９５％またはそれ以上の純度を意味する)形の、下記式Ａ：
【化１８】
2008532964.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ＷおよびＧは上記および下記で定義の通りである、ただしＧ−Ｒ５およびＲ６は一体となってオキソではない。〕
の立体配置を有する式Ｉの化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。式Ａの化合物の鏡像(鏡像体またはアンチポード)の立体配置を有するエナンチオマー、すなわち式Ｃ
【化１９】
2008532964.tif 000021
〔式中、置換基は式Ａの下に定義の通りである。〕
の化合物は、幾分好ましくない。
【００６９】
好ましいのはまた、とりわけ本質的に純粋な(これは、ここで記載されている全ての場所で、他の異性体、とりわけ鏡像体に関して、好ましくは８０％またはそれ以上の純度、より好ましくは９５％またはそれ以上の純度を意味する)形の、下記式Ｂ：
【化２０】
2008532964.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ＷおよびＧは上記および下記で定義の通りである。ただしＧ−Ｒ５およびＲ６は一体となってオキソではない。〕
の立体配置を有する式Ｉの化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。式Ｂの化合物の鏡像の立体配置を有する対応するエナンチオマーは、幾分好ましくない。
【００７０】
好ましいのは、
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−低級アルキルであり；
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)；インドリル、またはわずかに優先性は低いがベンズオキサジノニル、インドリル−またはベンズオキサジノニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、インドリルおよびベンゾオキサジニルは、非置換であるか、または、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されており；
Ｗが式ＩＡの部分であり、ここで、Ｘ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、他方およびＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨであるか；または上記式ＩＣの部分であり、ここで、Ｘ１がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＨであるが、ただし、少なくとも１個の環窒素ＮまたはＸ１の場合ＮＨが存在し；
ｚおよびｙが０であり；
Ｒ３がフェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、いずれの場合も、フェニルは非置換であるか、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている；ただし、Ｗが式ＩＡの部分である場合のＲ３は、Ｘ３またはＸ４にまたはＸ１またはＸ２に結合し、Ｗが式ＩＡの部分であるときはＸ３またはＸ４に、またはＸ２に結合し；または(わずかに優先性は低いが)ピリジル、例えば２−ピリジルであり；
Ｇがメチレン、オキシ、チオ、イミノまたは置換イミノ−ＮＲ８−(ここで、Ｒ８はＣ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換またはハロ−置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)であり；
【００７１】
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(非置換であるか、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)であるか；または、Ｇがメチレンであるならば、直前に記載の意味の１個を有するか、またはフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから選択されてよく；または、Ｇがオキシ、チオ、イミノまたは−ＮＲ８−であるとき、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(非置換であるか、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、例えば４−メチル−ベンゾイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロブチルカルボニル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンス��ホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、例えば５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、例えばキノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾル−スルホニル、例えば２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、例えば５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル、例えばピリジン−３−スルホニル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ−置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、および(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルから；とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから選択されてよく、またはＧ−Ｒ５がハロ、とりわけフルオロであり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ、とりわけフルオロであり；
または、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が、一体となって、オキソ自体および／また２個のヒドロキシ基のように水和された形であり；
Ｒ７が水素であり；そして
Ｔがカルボニルである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
本発明の、とりわけ式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様を実施例に提供する  −  本発明は、故に、非常に好ましい態様において、実施例に記載の化合物から選択される式Ｉの化合物、またはその塩、ならびにそれらの使用に関する。
【００７３】
製造法
式Ｉの化合物、またはその塩は、式Ｉの新規化合物については類似方法よりも少なくとも新規である、他の化合物に関しては原則として当分野で既知である方法に準じて製造し、とりわけ説明的実施例に記載の通りまたはその方法に準じて、またはそれらの変法により、好ましくは一般的に
(ａ)部分が、式Ｉの化合物で定義の通りである、式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化２１】
2008532964.tif 000023
〔式中、Ｗ、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の炭酸化合物またはその活性誘導体と、式III
【化２２】
2008532964.tif 000024
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミンを反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得るか、または
【００７４】
(ｂ)Ｒ３が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルオキシであり、そしてＷが上記のＩＡの部分である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化２３】
2008532964.tif 000025
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｚおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬは脱離基またはヒドロキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化２４】
2008532964.tif 000026
〔式中、Ｒ３は直前に定義の通りであり、Ｑは−Ｂ(ＯＨ)２または脱離基である。〕
の化合物を反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得て、
【００７５】
そして、望むならば、上記の工程のいずれか１個以上の後に、得られた式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する；
ここで、いずれかの出発物質(とりわけ式IIからIVのもの)、具体的に記載の保護基に加えて、さらなる保護基が存在してよく、そして、任意の保護基を対応する式Ｉの化合物、またはその塩を得るために適当な段階で除去する
工程を含む、方法により製造する。
【００７６】
好ましい反応条件
上記の反応のためのならびに変形および変換のための好ましい反応条件は下記の通りである(または実施例において使用される方法に準ずるかそこに記載の通りである)：
【００７７】
式IIの酸、またはその反応性誘導体と、式IIIのアミノ化合物の間の、(ａ)の下の好ましくは慣用の縮合条件下で行い、ここで、式IIの酸の可能な活性誘導体の中で、反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２個以上のこのような溶媒の混合物に溶解し、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンの、および、式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するとき、式IIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独で、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に添加することにより、行う。他の可能性のあるカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463を参照のこと。反応混合物は、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の間、例えば室温で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００７８】
続く保護基、例えばＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジル、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、標準条件下に行い、また、下記一般方法条件の下に記載の文献も参照のこと。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサン、またはアルコール、例えばイソプロパノール中、慣用の温度で、例えば室温で除去し、ベンジルの除去は、例えばクロロギ酸エチルと、適当な溶媒、例えばトルエン中、高温で、例えば８０から１１０℃℃で反応させ、続いて、得られたエトキシカルボニル基を、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、高温で、例えば８０から１２０℃で加水分解することにより達成でき、または、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で３級窒素塩基、例えば２,６−ルチジン中、トリメチルシリルトリフルオロアセテートの手段により、達成でき、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルの除去は、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンおよび／またはニトリル、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温で、例えば還流条件下反応させることにより達成でき、そしてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドの存在下、例えばテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０から５０℃、例えばほぼ室温の好ましい温度である。ヒドロキシ基がメトキシメチルにより、そしてイミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより保護されているとき、これら２個の保護基は、例えば、最初はテトラブチル−アンモニウムフルオリドで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中処理し、続いて、トリメチルシリルトリフラートで、２,６−ルチジン中処理する、両方の場合、０から５０℃の範囲の、例えばほぼ室温の好ましい温度での連続処理により除去できる。
【００７９】
Ｌが脱離基である式IVの化合物と、Ｑが−Ｂ(ＯＨ)２であり、Ｌが好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式Ｖの化合物で、(ｂ)の下の反応を行うとき、本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばジオキサン中、水、塩基性緩衝剤、例えばリン酸カリウムまたは炭酸カリウム、および触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下または非存在下、好ましくは高温で、例えば６０℃から混合物の還流温度の温度で行う。Ｌがヒドロキシである式IVの化合物と、Ｑが脱離基であり、該脱離基が好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである式Ｖの化合物で(ｂ)の下の反応を行うとき、カップリング反応は、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは高温で、例えば３０から８０℃で行う。保護基の除去は、上記で(ａ)の下に記載の通り、および一般方法条件に下記の通り、行うことができる。−Ｂ(ＯＨ)２が記載されているときは全て、代替的に部分−Ｂ(ＯＲ)２が可能であり、ここで、部分ＯＲは、一体となって直鎖または分枝鎖アルキレン架橋を形成する。
【００８０】
望むとき、水素以外のＲ２を、その後好ましくはＤがである式VIIの化合物との反応により挿入できる  −  本反応は好ましくは慣用の置換条件下で行い、例えばアリール部分Ｒ２をカップリングすべきであり、そしてＺがハロ、例えばヨードである場合、銅(例えばビーナス銅(Venus copper))、ヨウ化ナトリウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒の存在下または好ましくは非存在下、例えば、１５０から２５０℃の範囲の例えば高温で、または(とりわけ式VIII中のＺがブロモであるとき)強塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートの存在下、適当な触媒、例えば[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２、および適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンの存在下、室温から混合物の還流温度までの好ましい温度で、または(例えば部分Ｒ２が非置換もしくは置換アルキルであるとき)塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、有用であるならばアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、好ましくは、例えば５０℃から混合物の還流温度までの高温でまたは、ＮａＮ(ＴＭＳ)２の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−２０から３０℃、例えば約０℃の好ましい温度で、または、Ｒ１がカルボニルまたはスルホニル基を介して結合すべきであるとき、反応(ａ)について例えば上記の通りの縮合条件下に行う。保護基の除去は、式VIIの化合物のとの先立つ反応を行うときおよび行わないときの両方とも、例えば反応(ａ)の好ましい条件の下に上記の通り行う。
【００８１】
所望により行う反応および変換
上記の方法のいずれか１個に従い直接、または特記されていなくても出発物質として同様にその後挿入される保護基を改めて挿入後に得られた式Ｉの化合物、またはその保護された形は、必要であれば保護基の除去後、既知の方法に従い異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【００８２】
Ｒ２が、式Ｉの化合物において水素であるとき(または、ピペリジン窒素が保護されている形で)、これは、Ｒ２が、式Ｉの化合物について記載の水素以外の意味を有する対応する化合物に、式IIIＡ
【化２５】
2008532964.tif 000027
〔式中、Ｒ２＊は、式Ｉの化合物のＲ２として定義の通りであり、そしてＤは脱離基である。〕
の化合物と、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０から５０℃の温度で；または、Ｔがカルボニルであるとき、強塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−２０から６０℃、例えば０から４０℃の温度で；またはＤが−ＣＨＯであるとき(従って、式IIIＡの化合物はアルデヒドである)、そしてＲ２＊がメチレン基を含む相補的部分Ｒ２(基Ｒ２＊−ＣＨ２−となる)であるとき、例えば下記反応条件下で反応させることにより、変換できる：本還元的アミノ化は、好ましくは還元的アミノ化の慣用の条件下、例えば適当な水素化剤、例えば水素の存在下、触媒または錯体水素化物、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１,２,−ジクロロエタン中、および所望により炭酸、例えば酢酸の存在下、−１０℃および５０℃、例えば０℃から室温の間の好ましい温度で行う。
【００８３】
例えばアリールＲ１、Ｒ２で置換されたアルキル中のアリールの置換基としての、または他のアリール置換基中のヒドロキシ置換基は、非置換もしくは置換アルコキシに、例えば対応する非置換もしくは置換アルキルハロゲニド、例えばアイオダイドとの、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば０から５０℃の間の好ましい温度でのアルキル化反応により変換できる。
【００８４】
式Ｉの化合物(または例えばピペリジン環中の環窒素がＮ保護されているその保護された形)中のＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６が水素であるとき、これは、例えば適当な酸化剤、例えばDess-Martin periodinaneでの、慣用の溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度での酸化により、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってＣ(Ｒ６)−Ｇ−Ｒ５の酸化によりオキソ(＝Ｏ)を形成する対応する化合物に変換でき、これは、ＣＨ(ＯＨ)から対応するオキソ化合物(ここで、Ｇ−Ｒ５およびＲ６はオキソである)への変換であり；存在する何らかの保護基(複数もある)を除去後、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソを形成する対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８５】
Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソを形成する(または、その保護された形、例えば式Ｉ中のピペリジン環の窒素が、例えば保護基の除去の直前の段落で得られる通り、保護されている)式Ｉの化合物は、Ｇ−Ｒ５がフルオロであり、そしてＲ６がフルオロである式Ｉの化合物に、本オキソ基と、適当なフッ素化試薬、とりわけ(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドと、慣用の溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の温度での反応により変換でき；存在する何らかの保護基(複数もある)を除去後、Ｇ−Ｒ５がフルオロであり、そしてＲ６がフルオロである対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８６】
Ｇ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６が水素である式Ｉの化合物(好ましくは例えば式Ｉ中のピペリジン環の窒素が保護された形)において、ヒドロキシＧ−Ｒ５の立体配置を、一つの形から、または、可能性のある２個の混合物から逆の立体配置に、最初にＧ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソを形成する(例えば２段落前に記載の通り、得られる)対応する化合物を酸化し、次いで、この化合物を、立体選択的試薬、例えばリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドで、慣用の溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−１００から２５℃、例えば−７８℃の温度で選択的に酸化することにより変換でき；存在する何らかの保護基(複数もある)を除去後、立体配置が富化されたまたは実質的に純粋な立体配置であるＧ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６が水素である対応する式Ｉの化合物が、得られる。
【００８７】
例えば３段落前に記載の通りに得られる、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソを形成する、式Ｉの化合物(好ましくは例えば式Ｉ中のピペリジン環の窒素が保護された形)を、Ｇ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がＣ１−Ｃ７−アルキルである対応する化合物に、Ｃ１−Ｃ７−アルキル金属ハロゲニド、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルマグネシウムブロマイドで、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−３０から５０℃、例えば約０℃の温度でアルキル化することにより変換でき；存在する何らかの保護基(複数もある)を除去後、Ｇ−Ｒ５がヒドロキシであり、そしてＲ６がＣ１−Ｃ７−アルキルである対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８８】
Ｒ５が水素であり、そしてＧがオキシ、チオまたはイミノである式Ｉの化合物(好ましくは例えば式Ｉ中のピペリジン環の窒素が保護された形)は、Ｒ５がＮ−モノ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル(−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を介して結合)であり、そしてＧがオキシ、チオまたはイミノである対応する化合物に、式XX
【化２６】
2008532964.tif 000028
〔式中、Ｒ５＊は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキルである。〕
のイソシアネートと、慣用の条件下、例えば強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−３０から３０℃の温度での反応により変換できる存在する何らかの保護基(複数もある)を除去後、Ｒ５がＮ−モノ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル(−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を介して結合)であり、そしてＧがオキシ、チオまたはイミノである対応する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８９】
カルボキシ置換基は、対応するアルコール、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノールとの反応によりエステル化カルボキシに、または対応するアミンとの、例えば反応(ａ)に上記のものに準じた縮合条件下の反応によりアミド化カルボキシに変換できる。
【００９０】
エステル化カルボキシ置換基は、例えば塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは、例えば５０℃から反応混合物の還流温度までの高温での加水分解により遊離カルボキシに変換できる。
【００９１】
ＧがＯであり、そしてＲ５が水素である部分−Ｇ−Ｒ５は、例えばハロゲン化により、または好ましくは有機スルホニルハロゲン化物、例えばメチルスルホニルクロライドとの、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、および適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温での反応により最初に−ＯＨから脱離基へ変換し、続いてアルカリ金属アジド、例えばナトリウムアジドと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、および好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で反応させて対応するアジド基を得て、次いでそれを例えばトリフェニルホスフィンと適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水の存在下、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で反応させることによりアミノ基に変換することにより、アミノに変換できる。あるいは、Ｇ−Ｒ５がＮＨ−Ｒ５またはＮＲ８−Ｒ５である式（Ｉ）の化合物を得るための、Ｇ−Ｒ５およびＲ６が一体となってオキソを形成する化合物(前の段落に記載の通り製造できる)と、アミン(Ｒ５−ＮＲ８ＨまたはＲ５−ＮＨ２)の反応還元的アミノ化(例えば、式IIIＡの化合物の反応について記載の条件を用いることができる；あるいは、本反応は、モレキュラー・シーブ、例えばモレキュラー・シーブ３Ａの存在下、適当な錯体水素化物、例えばナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中、低温で、例えば−９０から−５０℃で、例えばアミンＲ５−ＮＲ８ＨまたはＲ５−ＮＨ２の酢酸塩を使用して行うことができる)が可能である。
【００９２】
ＧがＮＨであり、そしてＲ５がＨである(故にアミノであり、例えば、前記段落に従い、酢酸アンモニウムと得ることができる)基−Ｇ−Ｒ５は、アルキル化またはアシル化により、ＧがＮＨであり、そしてＲ５が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルである対応する基に変換できる。例えば、アシル化は、対応する酸ハロゲン化物(例えばクロライド)を、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で使用することにより行い得る。あるいは、アシル化は、上記の式XXの化合物で、そこに記載のものに類似の反応条件下、行い得る。
【００９３】
ある場合、この変換は、好ましくは保護された形の式Ｉの化合物で行う；その後の保護基の除去は、上記反応(ａ)および下記“一般方法条件”の下の通りに達成でき、対応する式Ｉの化合物を得る。
【００９４】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量またはわずかに過剰な塩形成剤を好ましくは使用する。酸付加式Ｉの化合物の塩は慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【００９５】
式Ｉの化合物の塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
【００９６】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法の手段により分離できる。この分離は、出発化合物のいずれか１個または式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００９７】
中間体および最終生成物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準法に従い後処理および／または精製できる。
【００９８】
出発物質
出発物質および中間体およびそれらの合成に関する続く記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｇ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｙ、ｚおよびＰＧは、直接、または文脈から、他の指示がない限り、各出発物質または中間体に関して上記または実施例に記載の意味を有する。保護基は、具体的に記載しない限り、適当な段階で、官能基が、その対応する１つのまたは複数の反応段階での望まない反応を防止するために挿入し、除去でき、それらの挿入およびそれらの除去法は、上記または下記の通り、例えば“一般方法条件”の下に記載の文献中に記載された通りである。当業者は、保護基が有用かまたは必要であるか、そしてどの保護基が有用であり必要であるか、容易に決定できる。
【００９９】
Ｒ７が水素であり、そして他の部分が式IIの化合物について定義の通りである式IIの化合物は、例えば、式VI
【化２７】
2008532964.tif 000029
〔式中、Ａｌｋは非置換もしくは置換アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。〕
の化合物中の、適当な還元剤、例えば(ｉ)例えばＰｄ炭のような分散またはＰｄ(ＯＡｃ)２のような均質触媒のような貴金属触媒存在下の水素で、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、またはＮ−メチルピロリドン中、またはそれらの２個以上の混合物中、０から５０℃、例えば室温のような好ましい温度での；(ii)錯体水素化物、とりわけ水素化ホウ素ナトリウム、および例えばＮｉＣｌ２の存在下、適当な溶媒、例えばアルコール中、例えば−３０から３０℃の温度で、または好ましくはナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドの存在下、トルエン中、−５０から２０℃、例えば−４０から０℃の好ましい温度で；または(iii)還元性の金属、例えばＭｇの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、−２０から４０℃の好ましい温度での、二重結合の還元により製造でき、
【０１００】
式VII
【化２８】
2008532964.tif 000030
〔式中、Ａｌｋは式VIの化合物の下に定義の通りである。〕
の化合物を得て、それを、次いで、望むならば、カルボキシ基およびＷがＲ１Ｒ２Ｎ−Ｔ−の立体配置で存在し、式ＩＡ中のＷは上記で定義の通りである式IIの対応する化合物へのエピマー化に付し、好ましくは加水分解され、故に、対応する式IIの化合物に、例えば(ｉ)式ＭｅＯＡｌｋ(式中、Ｍｅは好ましくはアルカリ金属、例えばＮａであり、そしてＡｌｋは式VIの下に定義の通りである)のアルコラートの存在下、適当な溶媒、例えば対応するアルコールＡｌｋＯＨ、例えばメタノールまたはエタノールの存在下、エピマー化に付し、所望によりその後、例えば３０から８０℃または還流下の高温で、水で加水分解し、または(ii)金属水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの、存在下、例えば５０℃から混合物の還流温度までの高温で水のの添加により、変換する。望むならばまたは有用であれば、メトキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような保護基を加水分解前に、例えばアミノまたはヒドロキシＧ−Ｒ５を保護するために添加してよい。
【０１０１】
Ｇ−Ｒ５がＯＨである式VIの化合物は、例えば、式VIII
【化２９】
2008532964.tif 000031
〔式中、Ａｌｋは式VIの下に定義の通りである。〕
のエポキシドを、アルコラート、例えばナトリウムメタノラートの存在下、対応するアルコール、例えばメタノール中、好ましくは高温で、例えば５０℃から還流温度で反応させることにより製造でき、これは、対応する式VIの化合物をもたらす。
【０１０２】
例えば式VII中のＯＨ基であるＧ−Ｒ５は、対応する基−Ｇ−Ｒ５(式中、Ｇは上記で定義のチオ、イミノまたは置換イミノ(−ＮＲ８−)である)に、当分野で既知の方法に従い(例えば式VII中のＯＨ基Ｇ−Ｒ５のハロまたはトルオール(toluol)スルホニルまたはメチルスルホニル基への変換後の、例えばＳＨまたはＮＨ２またはＮＨＲ８基を担持する、Ｒ５の前駆体のでの求核置換により)、または式VIIIの化合物への添加および続く脱水により、変換できる。
【０１０３】
式VIIIの化合物は、例えば、式IX
【化３０】
2008532964.tif 000032
のテトラヒドロピリジンの、適当なエポキシド化剤、例えば有機ペルオキソ酸、とりわけｍ−クロロ過安息香酸での、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、−２０から２０℃、例えば約０℃の好ましい温度でのエポキシド化により製造でき、対応する式VIIIのエポキシドを得る。
【０１０４】
式IXの化合物は、式Ｘ
【化３１】
2008532964.tif 000033
のテトラヒドロピリジン中の二重結合の、例えば強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばヘキサメチルホスホロアミドおよび／または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは低温で、例えば−９０から−５０℃での移動により得ることができる。
【０１０５】
式Ｘのテトラヒドロピリジン化合物は、例えば、式XI
【化３２】
2008532964.tif 000034
〔式中、Ｌは式IVの化合物について定義の通りであり、他の部分は式Ｘの化合物について記載の意味を有する。〕
の化合物と、式XII
【化３３】
2008532964.tif 000035
〔式中、Ｗは式Ｉの化合物について記載の通りであり、そしてＱは−Ｂ(ＯＨ)２または式Ｖの化合物について定義の脱離基である。〕
の化合物を、反応(ｂ)の下に上記の反応条件に準じて反応させることにより製造できる。
【０１０６】
Ｗが式ＩＣの環であり、ここで、Ｘ１が酸素であり、Ｘ２がＮであり、そしてＸ３およびＸ４の各々がＣＨであり、そしてＲ３が水素の代わりにＸ４に結合している式Ｘの化合物は、４−Ｒ３−置換フェニルオキサゾールと、上記の式XIの化合物の反応により、最初に、４−Ｒ３−置換フェニルオキサゾールを強塩基、例えばブチルリチウムの存在下で反応させ、続いて塩化亜鉛で処理することにより、両方とも適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温で、例えば−９０から−５０℃で行い、その後、式XIの化合物および触媒、とりわけＰｄ(ＰＰｈ３)４を同じ溶媒中、例えば−３０から３０℃の適当な温度で添加し、このようにして、対応する式Ｘの化合物を得る。
【０１０７】
Ｗが式ＩＣの部分であり、ここで、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、そしてＸ４がＮであり、そしてＲ３がＨの代わりにＸ３の位置に結合している式Ｘの化合物は、上記の式XIの化合物から、トリメチルシリル−アセチレン(Ｍｅ３−Ｓｉ−Ｃ・ＣＨ)との、例えばＣｕＩおよび３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン、および触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、例えば３０から７０℃の適当な温度で反応させることにより、対応する式XIII
【化３４】
2008532964.tif 000036
の化合物を得て、それを、次いで、脱シリル化下、例えばフッ化セシウムと、適当な溶媒、例えばメタノールおよび／または水中、例えば０から５０℃の適当な温度で反応させて、続いて、遊離アセチレン化合物(式XIII中、ＳｉＭｅ３基の代わりに水素が存在する)と、式XIV
【化３５】
2008532964.tif 000037
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、とりわけクロロである。〕
のカルボキシミドイル(carboximidoyl)ハロゲニドと、窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば０から５０℃の適当な温度で反応させることにより、製造できる；このようにして、記載の通りの環ＩＣを有する、対応する式Ｘの化合物を得る。
【０１０８】
ＷがＲ３の位置でニトロ置換基を担持する式Ｘの化合物において、該ニトロおよびテトラヒドロピリジン環中の二重結合を還元して、アミノ基およびピペリジン環を各々得て、次いで、アミノを置換アミノに、例えば相補的な酸クロライドと、慣用の条件下、例えば窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、慣用の温度で、例えば５０℃で反応させ、そのようにして、対応する式Ｘの化合物を得る。
【０１０９】
式XIの化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に従い製造でき、例えばＷＯ０４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１に準じて、またはこれらに記載の通り、または例えば式XI中、Ｌの代わりにヒドロキシ基が存在する対応する化合物から出発して、慣用の反応条件下でのハロゲン化、ヒドロホウ素化またはアシル化(例えばテトラフルオロ酢酸無水物で)により、製造できる。
【０１１０】
Ｇがメチレン(−ＣＨ２−)である(そして、Ｒ５が好ましくは非置換もしくは置換アルキル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)式VIの化合物は、式XIＡ
【化３６】
2008532964.tif 000038
の化合物から、最初に強塩基、例えば水素化ナトリウムと、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは、例えば−２０から２５℃の低温で反応させ、次いで、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、ヘキサメチルホスホロアミドの存在下、同じ温度で、および式XXI；
【化３７】
2008532964.tif 000039
〔式中、Ｒ５は式Ｉの化合物について定義の通りであり、好ましくは式XIＡについて直前に記載の通りであり、そしてＨａｌは脱離基、とりわけハロゲンである。〕
の化合物を、ほぼ同じ温度で添加する；
【０１１１】
これにより、対応する式XIＢ
【化３８】
2008532964.tif 000040
〔式中、Ｒ５は直前に定義の通りである。〕
の化合物を得て、これを、次いで、アシル化剤と反応させて、脱離基Ｌ＊、例えばトリフルオロ酢酸無水物などを、３級アミン、例えばＮ,Ｎ−ジ(イソプロピル)−Ｎ−エチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは低温で、例えば−２０から１５℃で挿入して、対応する式XIＣ
【化３９】
2008532964.tif 000041
〔式中、Ｒ５およびＬ＊は直前に定義の通りである。〕
の化合物を得る。この化合物を、次いで、Ｑが−Ｂ(ＯＨ)２である上記の式XIIの化合物と、適当な触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下、塩基、例えばリン酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジオキサン中、水の存在下、例えば０から９０℃の温度で反応させて対応する式VIの化合物を得る。
【０１１２】
式IVの化合物は、例えば、式Ｉの化合物に準じるが、Ｗの代わりに、部分
【化４０】
2008532964.tif 000042
が存在する出発物質（例えば式IIに対応する）を使用して製造でき、ここで、記号は式IVの化合物の下に記載の意味を有し、Ｌが環炭素に結合し、星印が分子の残りに結合している点を意味する。本反応条件は、次いで、式Ｉの化合物の合成に使用した(ａ)の下に記載のものに準じ、出発物質は、そこで、出発物質として記載のものに準じてよく、例えば、部分Ｗの代わりに、式ＩＤの１個が存在する式Ｘの化合物を使用できる。本反応条件は、前記の他の出発物質について記載の通りであり得る。
【０１１３】
Ｌがヒドロキシであり、他の記号が式IVの下に記載の意味を有する式IVの出発物質は、例えば、ヒドロキシＬの代わりに、保護されたヒドロキシが存在する前駆体から、保護基の除去により、例えばメトキシメチルの場合、酸、例えばＴＦＡとの、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば０から５０℃の温度での反応より、製造できる。これらの前駆体は、基Ｗの代わりに、式ＩＤの部分を有し、その中で、Ｌの代わりに保護されたヒドロキシが存在する、式ＸおよびIIまたはＩの化合物の類似体に準じて製造でき、好ましくは上記の対応する化合物に関して記載の条件下に準じる。
【０１１４】
Ｒ２がメチレンを介して結合する(Ｒ２の一部として)式IIIの化合物は、例えば、式XV
【化４１】
2008532964.tif 000043
〔式中、Ｒ２ａは、式IIIに結合している−ＣＨ２−と一体となって、式Ｉの化合物の対応する部分Ｒ２を形成する。〕
の化合物(例えば対応する酸またはそれらのエステルからヒドロキシメチル基への還元、次いで、−ＣＨＯ基への酸化により、例えば最初にカルボキシ官能基を適当な錯体水素化物、例えばボランジメチルスルフィドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−２０および４０℃の好ましい温度で対応するヒドロキシメチレン基に還元し、次いで、例えばDess Martin periodinaneの存在下、例えば塩化メチレンおよび／または水中、または２,２,６,６,−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカルの存在下、例えばトルエンおよび／または酢酸エチル中、臭化カリウム、水および炭酸水素カリウムの存在下、０から５０℃の範囲の好ましい温度で、アルデヒド基に酸化することにより得られる)の還元的アミノ化条件下の反応により、例えば、上記式IIIＡのアルデヒドの、式XVI
【化４２】
2008532964.tif 000044
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミンでの変換について記載のものに準じて、製造できる。
【０１１５】
あるいは、上記の反応(ｂ)の下に記載の式IIIの化合物を、式XVII
【化４３】
2008532964.tif 000045
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＬＧは脱離基、例えばハロである。〕
の化合物を、慣用の置換反応条件下、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、慣用の溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０から５０℃の温度で、上記の式XVIの化合物と反応させることにより、製造できる。式XVIIの化合物は、ＬＧの代わりにヒドロキシが存在する前駆体から、例えばハロスクシンイミドでのハロゲン化によるＬＧの挿入により、得ることができる。
【０１１６】
Ｒ２が水素である式IIIの化合物は、式XVIII
【化４４】
2008532964.tif 000046
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のニトロ化合物の、好ましくは粉末形態の還元剤、例えば金属、とりわけ鉄での、酸、例えば塩酸、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール存在下、例えば１０℃から還流温度まで、例えば約６０℃の温度での還元により、得ることができる。
【０１１７】
式XIIの化合物のＱの代わりの、または式IVの化合物のＬの代わりの、または式XIの化合物のＬの代わりのハロ、例えばブロモ基を、対応する−Ｂ(ＯＨ)２基に、例えばアルキルアルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウムの、適当な溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサン、および／またはテトラヒドロフラン中の溶液での、最初は低温で、例えば−１００から−５０℃での反応、続くトリ−低級アルキルボラン、例えば(ｉＰｒＯ)３Ｂの添加および０から５０℃の好ましい温度での反応により変換でき、このようにして、対応する出発物質を得る。
【０１１８】
式XVの出発物質中の、部分Ｒ２ａ、または式XVIIまたは式XVIIIの化合物中の、部分Ｒ２において(ここで、Ｒ２ａまたはＲ２が各々ヒドロキシ基または(例えばヘテロ環式環の一部として、例えばインドール)イミノ(−ＮＨ−)基を含む)、本ヒドロキシまたはイミノは、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル部分でアルキル化でき、対応するアルキル−ハロゲニドまたは−アリールスルホネート、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ハロゲニドまたは−スルホネート、とりわけ対応するブロマイドまたはアイオダイドまたはトシレートと、例えばヨウ化カリウムの存在下、必要であれば、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ−(メチル)−ホルムアミド中、例えば−２０から８０℃、例えば０から６０℃の温度で反応させて、各々式XV、XVIIまたはXVIIIである、対応するアルキル化出発物質を得る。
【０１１９】
式Ｘの出発物質はまた、対応する式XIX
【化４５】
2008532964.tif 000047
のオキソ化合物から、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温で、例えば−３０から２０℃での反応、続く、得られるヒドロキシ基の、例えばメトキシメチルクロライドでの、例えば同じ反応混合物中、０から５０℃の好ましい温度での保護、そしてその後のヒドロキシ基の基Ｌへの、例えばトリフルオロ酢酸無水物との、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、−１００から−５０℃の好ましい温度での反応により、製造できる。
【０１２０】
他の出発物質、それらの合成またはそれらの合成の類似法は当分野で既知であるか、市販されているか、および／またはそれらは実施例に見ることができるかそこから誘導できる。
【０１２１】
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、具体的に記載されていなくても、所定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために適当であるか望むならば使用でき、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的な記載がない反応が本明細書に記載されている全ての場所で、可能である限り挿入される。
【０１２２】
本明細書の範囲内で、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準的参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”;Volume 3(編集者:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
【０１２３】
全ての上記の工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、そしてそららを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または習慣的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１２４】
特定の反応のために適当な溶媒をそこから選択し得る溶媒は、方法の記載において他の指示がない限り、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【０１２５】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または、出発物質を反応条件下で製造するか、または誘導体、例えば保護された形もしくは塩の形で使用するか、本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、そしてさらにその場で処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に優先する。本発明はまたここに記載の新規出発化合物および中間体、特に、ここで好ましいとして記載の化合物に至るこれらのものに関する。
【０１２６】
医薬使用、医薬製剤および方法
上記の通り、本発明の化合物は、レニン活性の阻害剤であり、故に、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置に使用できる。
【０１２７】
本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独でまたは１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、および(とりわけ不適切な)レニン活性の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または経腸、経皮および非経腸投与に適するものである。このような状態は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などを含む。
【０１２９】
故に、本発明の薬理学的活性化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造に用い得る。好ましいのは、活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤(absorbant)、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１３０】
注射用組成物は好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１３１】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造でき、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１３２】
経皮投与用の適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。遊離には、担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚へ制御され、予め決定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に工程するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１３３】
従って、本発明は、レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害の処置のための上記の通りの医薬組成物ならびにそれらの使用法を提供する。
【０１３４】
本医薬組成物は、治療的有効量のここで定義の式Ｉの化合物を、単独でまたは他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの治療的用量で組み合わせて含み得る。このような治療剤は下記を含む：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグルチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１摸倣体；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオーリスタット；および
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【０１３５】
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載され、これは引用により本明細書に包含する。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、その前にまたは後に、別々に同じもしくは異なる投与経路により、または同じ医薬製剤として一緒に投与できる。
【０１３６】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。
【０１３７】
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、単独でまたは、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の通りの抗糖尿病剤、抗高血圧剤または抗高脂血症剤から選択される治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本発明は、さらに、医薬として使用するための上記の通りの医薬組成物に関する。
【０１３９】
本発明は、さらに、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置用医薬の製造のための、上記の通りの医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０１４０】
故に、本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体物質と共に含む、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態に使用するための医薬組成物に関する。
【０１４１】
本発明はまた(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４２】
約５０−７０kgの哺乳動物のための単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５−６００mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物種(とりわけ哺乳動物、よりとりわけヒト)、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物に依存する。
【０１４３】
前記によって、本発明はまた、例えば、ここで定義の何れかの方法において使用するための、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される、少なくとも１個の他の治療剤を含む少なくとも１個の医薬組成物と同時にまたは連続的に使用すべき、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、治療的組合せ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。本キットはその投与のための指示を含み得る。
【０１４４】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(ｉ)から(ii)の別々の単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【０１４５】
同様に、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１個の第二医薬物質の、例えば、同時または連続した併用投与を含む、上記で定義の通りの方法を提供し、該第二医薬物質は、好ましくは、例えば上記の通りの抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である。
【０１４６】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は(とりわけ不適切な)レニン活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
【０１４７】
好ましくは、(とりわけ不適切な)レニン活性が関連する疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される。
【０１４８】
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１４９】
最終的に、本発明は、式Ｉの化合物を、ここに記載の通りの医薬組成物の形で投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１５０】
上記特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された臓器、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験により証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、例えば懸濁液または水性溶液のいずれかとして、経腸的、非経腸的のいずれかで、有利には静脈内投与により適用できる。インビトロの濃度レベルは約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲である。インビボの治療的有効量は、投与経路に依存して、約０.００１から５００mg／kg、好ましくは約０.１から１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１５１】
上記の通り、本発明の化合物は酵素阻害特性を有し得る。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に移り、その場所でアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウム−イオン−保持ホルモンアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上げ、同時に細胞外液体の用量を増加させ、その増加はアンギオテンシンIIの作用に関与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、結果的により少ない量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【０１５２】
レニン阻害剤の作用は、とりわけ、アンギオテンシンＩの形成の減少を種々の系(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質を含む)で測定する、インビトロ試験の手段により実験的に証明できる。
【０１５３】
とりわけ下記インビトロ試験を使用できる：
７.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３５０nmの励起波長および５００nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１５４】
あるいは、０.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を４μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１５５】
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度で組み換えヒトレニ(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を添加したヒト血漿を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を、過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１５６】
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を反応過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから２０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１５７】
塩が欠乏している動物において、レニン阻害剤は血圧低下をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンと異なり得る。ヒトレニンの阻害剤を試験するために、ヒトレニンおよび霊長類レニンが、酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えばマーモセット(Callithrix jacchus)を使用できる。とりわけ下記インビボ試験を使用できる：
化合物を、文献に記載の通り霊長類で、インビボで試験できる(例えばSchnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照)。
【実施例】
【０１５８】
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する：
下記実施例中、中心ピペリジン環は、具体的な立体配置で示す。しかしながら、これはまたこの中心ピペリジン環の置換基に関して鏡像である化合物も含むことを意図する。言い換えると、式Ｉの化合物または前駆体は、特記しない限り、実際に、中心ピペリジン環に結合する置換基に関して、記載の化合物とその鏡像体の混合物として存在する(他のキラル中心が存在しないとき、故に、この例はエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体ｓである)。例えば、中心トリ置換ピペリジンが下記立体配置
【化４６】
2008532964.tif 000048
で示されるとき、これはまた式
【化４７】
2008532964.tif 000049
の鏡像体を含む、など。言い換えると、他のキラル中心が存在しないならば、式Ｉの化合物またはその前駆体はラセミ体である。さらにキラル基が存在するならば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー混合物が存在し得る。
【０１５９】
中間体および出発物質に関しても、特記しない限り、または文脈から他のことが示唆されない限り、同じことが当てはまる。
【０１６０】
いずれの場合も、しかしながら、本質的に純粋な式Ｉの化合物であって、ここで、示す通りの立体配置である本質的に純粋な化合物が存在するのが、本発明のとりわけ好ましい態様である。それらは、例えば、エナンチオマーの分離のための標準法に従い、得ることができる。
【０１６１】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Nucleosil 100-3 C18 HD、１２５×４.０mm。
流速：１.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：２０％Ｂから１００％Ｂに７分の直線勾配
検出：２５４nmのＵＶ
【０１６２】
略語
【表１】
2008532964.tif 000050
【表２】
2008532964.tif 000051
【０１６３】
スキーム１：
【化４８】
2008532964.tif 000052
Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、実施例１から１８の式Ｉの対応する部分で定義の通りである。
【０１６４】
実施例１：
【化４９】
2008532964.tif 000053
中間体１.１の化合物(１４３mg、０.２２mmol)および４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)の混合物をＮ２下、ＲＴで撹拌する。２０分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、実施例１の表題化合物を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５４分。
【０１６５】
スキーム２：
【化５０】
2008532964.tif 000054
【０１６６】
実施例２：
【化５１】
2008532964.tif 000055
中間体２.１の化合物(７５mg、０.１０mmol)およびＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液              (０.１５mL、０.１５mmol)のＴＨＦ中の混合物を、ＲＴで撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。精製せずに、得られた溶液、ＴＭＳＯＴｆ(５６mg、０.２５mmol)および２,６−ルチジン(５４mg、０.５０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２中の混合物をＲＴで０.５時間撹拌する。その後、小量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物を次いで減圧下濃縮する。得られた溶液をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、実施例２を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３２分。
【０１６７】
実施例３：
【化５２】
2008532964.tif 000056
実施例３の化合物を、中間体３.１(１２０mg、０.２７mmol)実施例１の製造法に準じた脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４７分。
【０１６８】
実施例１から３の出発物質は、下記の通り製造する：
中間体１.１
【化５３】
2008532964.tif 000057
中間体１.２の化合物(１７０mg、０.３９mmol)、シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミン(ＷＯ０３／０９３２６７)(１６６mg、０.７７mmol)、ＥＤＣ(１５２mg、０.７７mmol)およびＨＯＡｔ(１５２mg、０.７７mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで１０時間撹拌し、次いで６５℃で２時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１.１を白色無定形物質として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 0.49-0.75(m, 2H), 0.79-0.97(m, 2H), 1.38(s, 3H), 1.52(s, 6H), 2.36-2.46(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.90-3.09(m, 1H), 3.18-3.52(m, 2H), 3.78(brt, 1H), 3.85-4.10(m, 2H), 4.23(d, 1H), 4.53(d, 1H), 4.79-5.02(m, 2H), 5.21-5.53(m, 1H), 5.62-5.75(m, 1H), 6.61(t, 1H), 7.10-7.15(m, 1H), 7.29-7.55(m, 9H)。Ｒｆ＝０.４４(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０１６９】
中間体１.２
【化５４】
2008532964.tif 000058
中間体１.３(２４０mg、０.５３mmol)のＴＨＦ(１０mL)／ＭｅＯＨ(３mL)／Ｈ２Ｏ(２mL)溶液および８Ｎ  ＫＯＨ溶液(１mL)を、Ｎ２下、１５時間還流する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣にＥｔ２Ｏ(３０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)を添加する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり添加して弱酸性ｐＨに調整し、得られた溶液を次いでＥｔ２Ｏ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、中間体１.２を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３０分。
【０１７０】
中間体１.３
【化５５】
2008532964.tif 000059
中間体１.４(４１１mg、１.００mmol)のＤＩＥＡ(５mL)およびＤＣＭ(１０mL)中の溶液に、ＭＯＭＣｌ(０.１５mL、２.００mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(１５mL)を添加した後、反応混合物をＤＣＭ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.３を黄色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝４００；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８４分。
【０１７１】
中間体１.４
【化５６】
2008532964.tif 000060
中間体１.５(２８３mg、０.６９mmol)およびＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液(５６mg、１.０３mmol)のＭｅＯＨ(１：１、５０mL)溶液を、９５℃で１０時間還流する。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁させる。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.４を無色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８７分。
【０１７２】
中間体１.５
【化５７】
2008532964.tif 000061
中間体１.６(４００mg、０.９７mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物を−４０℃に冷却する。冷却した溶液に、１０分にわたり６５％Ｒｅｄ−Ａｌ(０.４７mL、１.４７mmol)のトルエンを滴下し、その間、内部温度を＜−３０℃に維持する。反応混合物を２.５時間にわたりゆっくり０℃に暖め、次いで飽和ＮａＨＳＯ４溶液(５mL)に添加する。Ｅｔ２Ｏ(５０mL)およびＨ２Ｏ(３５mL)添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.５を無色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１７分。
【０１７３】
中間体１.６
【化５８】
2008532964.tif 000062
中間体１.７(１２８mg、０.３１mmol)およびＮａＯＭｅ(２５mg、０.４７mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物を、９５℃で２時間還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物を減圧下濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)添加後、反応混合物をＤＣＭ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.６を無色無定形物質として得る；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s, 9H), 1.90(brs, 1H), 3.56(s, 3H), 3.54-3.61(m, 1H), 3.39-3.99(m, 1H), 4.02-4.12(m, 1H), 4.43-4.59(m, 2H), 7.20(d, 1H). 7.35(t, 1H), 7.40-7.49(m, 4H), 7.54-7.62(m, 3H)、Ｒｆ＝０.１９(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０１７４】
中間体１.７
【化５９】
2008532964.tif 000063
中間体１.８(１５５mg、０.３９mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(２４３mg、０.９９mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液(１５mL)を０℃で添加後、反応混合物をＤＣＭ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.７を、無色無定形物質の形のジアステレオマー混合物として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.52(m, 9H), 2.52-2.60(m, 0.7H), 3.15-3.20(m, 0.3H), 3.35-3.79(m, 3H), 3.50(s, 1H), 3.58(s, 2H), 4.02-4.38(m, 2H), 7.32-7.61(m, 9H)。Ｒｆ＝０.３３(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０１７５】
中間体１.８
【化６０】
2008532964.tif 000064
ＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.２６mL、０.５２mmol)およびＨＭＰＡ(０.０１mL、０.５２mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物に、中間体１.９(１８５mg、０.４７mmol)のＴＨＦ(５mL)をＮ２下、−７８℃で添加し、Ｎ２下に５分維持する。反応混合物−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１５mL)に０℃で１０分添加する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏ(３０mL、２ｘ)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.８を無色油状物として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.48(s, 9H), 3.33-3.46(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.82-3.99(m, 1H), 4.32-4.56(m, 2H), 6.20-6.30(m, 1H), 7.29-7.60(m, 9H)。Ｒｆ＝０.３３(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０１７６】
中間体１.９
【化６１】
2008532964.tif 000065
(ＷＯ０４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１)により報告されている４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(１４ｇ、３６mmol)、３−ビフェニルボロン酸(１１.９ｇ、４３mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１５.３ｇ、７２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.２５ｇ、１.１mmol)のジオキサン(１５０mL)溶液を、Ｎ２下、８０℃で５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１.９を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１２分。
【０１７７】
中間体２.１
【化６２】
2008532964.tif 000066
中間体２.１の化合物(７５mg、０.１０mmol、２０％)を、中間体１.１に準じた、中間体２.２(１２０mg、０.２７mmol)と中間体２.４(１９３mg、０.７５mmol)の縮合により、合成する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝７５２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.５３分。
【０１７８】
中間体２.２
【化６３】
2008532964.tif 000067
中間体２.３の化合物(２２０mg、０.４１mmol)および２Ｍ  ＬｉＯＨ(１.３mL、２.６mmol)のＴＨＦ−ＭｅＯＨ(１：１、３mL)溶液をＲＴで撹拌する。１時間、ＲＴで撹拌後、２Ｍ  ＬｉＯＨ(２.６mL、５.２mmol)のＴＨＦ−ＭｅＯＨ(１：１、３mL)を反応混合物に添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌するし、クエン酸溶液により酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、中間体２.２を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝４５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.９２分。
【０１７９】
中間体２.３
【化６４】
2008532964.tif 000068
中間体１.４の化合物(３００mg、０.７３mmol)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１３１mg、０.８７mmol)、および１Ｈ−イミダゾール(７４mg、１.１mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を、ＲＴで６時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２.３を無色油状物として得る(２２０mg、０.４１mmol、５７％)；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝４７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.２８分。
【０１８０】
中間体２.４
【化６５】
2008532964.tif 000069
中間体２.５(７８０mg、３.６mmol)、シクロプロピルアミン(４１０mg、７.２mmol)、ＡｃＯＨ(０.５mL)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.１ｇ、５.４mmol)のＤＣＭ(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中の混合物をＮ２下、０℃で撹拌する。ＲＴで１時間撹拌後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体２.４を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６７分。
【０１８１】
中間体２.５
【化６６】
2008532964.tif 000070
インドール−３−カルボキシアルデヒド(１.０ｇ、６.９mmol)、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(２.１ｇ、９.０mmol)およびＫＩ(１.１ｇ、７.０mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＮａＨ(３２０mg、７.５mmol)をＮ２下、０℃で添加する。５０℃で４時間撹拌後、反応混合物Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体２.５を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２１８、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１８分。
【０１８２】
中間体３.１
【化６７】
2008532964.tif 000071
中間体３.１を、中間体１.２(１２０mg、０.２７mmol)と中間体３.２(２７３mg、１.０９mmol)の、中間体１.１の製造に準じた縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６８９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２２分。
【０１８３】
中間体３.２
【化６８】
2008532964.tif 000072
中間体３.２を、ＮａＢＨ３ＣＮを還元剤として使用して、中間体２.４の製造に準じた中間体３.３(２.５０ｇ、１１.１mmol)およびシクロプロピルアミン(１.１６mL、１６.７mmol)の還元的アミノ化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４８分。
【０１８４】
中間体３.３
【化６９】
2008532964.tif 000073
中間体３.４(４.２ｇ、１８.６mmol)およびＭｎＯ２(１０ｇ、１１５mmol)のトルエン(１００mL)の混合物をＲＴで１３.５時間撹拌する。次いで、さらにＭｎＯ２(５ｇ、５７.５mmol)を添加し、得られた混合物をさらにＲＴで７時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体３.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２２５、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５９分。
【０１８５】
中間体３.４
【化７０】
2008532964.tif 000074
中間体３.５(５ｇ、１９.７mmol)およびＬＡＨ(５２８mg、２０mmol)のＴＨＦ(１１０mL)中の混合物を、Ｎ２下、０℃で３時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.４を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８５分。
【０１８６】
中間体３.５
【化７１】
2008532964.tif 000075
３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２３.２ｇ、１２７mmol)、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(４０.７ｇ、１６７mmol)およびＫＩ(２.２３ｇ、１３.４mmol)のＤＭＦ(３５０mL)中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３(５３.１ｇ、３８４mmol)をＮ２下添加する。６０℃で１７時間撹拌後、反応混合物にＨ２Ｏを添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.５を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５５、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８０分。
【０１８７】
表１に記載の下記実施例(ラセミ体または好ましくは本質的に純粋な形態で)は、実施例１−３の製造法に準じて、または、前記の通り、または、前記および後記の方法に準じて製造する。市販されていないか、ここに記載の方法に準じてまたは記載の通りに合成できないならば、実施例４−１８の化合物の製造のための中間体の合成法を下記表１に示す。星印(＊)は、各部分が下記式に含まれる分子の残りに結合する結合の末端を示す：
【０１８８】
【表３】
2008532964.tif 000076
【表４】
2008532964.tif 000077
【表５】
2008532964.tif 000078
【０１８９】
中間体４.１
【化７２】
2008532964.tif 000079
中間体４.１を、中間体１.１の製造に準じた、中間体１.２(５００mg、１.１３mmol)とシクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミン塩酸塩(３８７mg、１.７０mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝５９９  ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５３分。
【０１９０】
中間体５.１
【化７３】
2008532964.tif 000080
中間体１.２(８８mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロパンアミン(６７μL、０.４８mmol)をＮ２下、ＲＴで添加する。ＲＴで０.５時間撹拌後、中間体５.２(６６mg、０.２２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０６７mL、０.４８mmol)を添加し、Ｎ２下、０℃で撹拌する。ＲＴで１時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加する。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、中間体５.１を得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８７分。
【０１９１】
中間体５.２
【化７４】
2008532964.tif 000081
中間体５.３(１.０８ｇ、２.９６mmol)を１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液(１０mL)でＲＴで２時間処理する。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体５.２を得る。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.０５分。
【０１９２】
中間体５.３
【化７５】
2008532964.tif 000082
中間体５.４(１.５９ｇ、４.７２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(２０８mg、５.１９mmol)をＮ２下、０℃で添加する。５０℃で０.５時間撹拌後、ＥｔＩ(４１１μL、５.１９mmol)を混合物に添加し、５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体５.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０３分。
【０１９３】
中間体５.４
【化７６】
2008532964.tif 000083
中間体５.５(１.３６ｇ、５.７４mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(２.９ｇ、１２.６mmol)、およびＥｔ３Ｎ(１.９２mL、７.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで２時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体５.４を無色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６７分。
【０１９４】
中間体５.５
【化７７】
2008532964.tif 000084
中間体５.６(２６６mg、１mmol)および鉄粉末(２６０mg、５mmol)のＥｔＯＨ(５mL)−５Ｎ  ＨＣｌ(０.４mL、２mmol)中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で３.５時間撹拌する。６Ｎ  ＫＯＨ溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮して、中間体５.５を得る。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.７８分。
【０１９５】
中間体５.６
【化７８】
2008532964.tif 000085
６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３(４Ｈ)−オン(５８２mg、３.００mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃で、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(１.１ｇ、４.５０mmol)およびＫＩ(４９.８mg、０.３mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で８.５時間撹拌し、水を注ぎ入れる。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体５.６を得る。黄色粉末；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１８分。
【０１９６】
中間体６.１
【化７９】
2008532964.tif 000086
中間体６.１を、中間体１.１の製造に準じた、中間体１.２(７０mg、０.１６mmol)と中間体６.２(５１mg、０.１９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝６９１  ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３５分。
【０１９７】
中間体６.２
【化８０】
2008532964.tif 000087
中間体３.３(２３６mg、０.８１６mmol)、シクロプロピルアミン(０.３５mL、４.１mmol)、およびトリエチルアミン(０.６mL、４.３mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物を、ＲＴで５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、混合物を水(ｘ２)および塩水で洗浄し、次いで乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮により、中間体６.２を得る。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４３分。
【０１９８】
中間体７.１
【化８１】
2008532964.tif 000088
中間体７.１を、中間体１.１の製造に準じた、中間体１.２(７０mg、０.１６mmol)と中間体７.２(５４mg、０.２１mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝分。
【０１９９】
中間体７.２
【化８２】
2008532964.tif 000089
中間体７.２を、中間体６.２の製造に準じた、中間体３.３(２１７mg、０.７５mmol)およびエチルアミン(０.６mL、３０−４０％ＭｅＯＨ溶液)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.３７分。
【０２００】
中間体８.１
【化８３】
2008532964.tif 000090
中間体８.２(２７１mg、０.４mmol)および中間体３.３(１１６mg、０.４mmol)のＴＨＦ(５mL)中の混合物に、ＮａＮ(ＴＭＳ)２の１Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.４mL、０.４mmol)をＮ２下、０℃で添加する。４０℃で１９時間撹拌し、Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させる。減圧下の濃縮およびＲＰ−ＨＰＬＣにより、中間体８.１を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６７５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【０２０１】
中間体８.２
【化８４】
2008532964.tif 000091
中間体８.２の化合物を、中間体１.１に準じた、中間体１.２(１７６mg、０.４mmol)とトリフルオロエチルアミン(０.０３８mL、０.４８mmol)の縮合により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０２０２】
中間体９.１
【化８５】
2008532964.tif 000092
中間体９.１の化合物を、中間体１.１に準じた、中間体９.２(１７０mg、０.４１mmol)と中間体２.４(１１１mg、０.５３mmol)の縮合により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６５２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３９分。
【０２０３】
中間体９.２
【化８６】
2008532964.tif 000093
中間体９.２の化合物を、中間体１.２に準じた、中間体９.３(１９７mg、０.４６mmol)の８Ｎ  ＫＯＨ(０.５mL、４.０mmol)での加水分解により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２６分。
【０２０４】
中間体９.３
【化８７】
2008532964.tif 000094
中間体１.４(２００mg、０.４９mmol)、ＮａＨ(６０％油、２３mg、０.５９mmol)、およびＣＨ３Ｉ(１６６mg、１.１mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を、ＲＴで３時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、中間体９.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８５分。
【０２０５】
中間体１０.１
【化８８】
2008532964.tif 000095
中間体１０.２(７００mg、０.９２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL)を室温で添加する。４時間撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮する。残渣のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(５０１uL、３.６mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(３９２mg、１.８mmol)を室温で添加する。１２時間、室温で撹拌後、反応混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０３
；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５２分。
【０２０６】
中間体１０.２
【化８９】
2008532964.tif 000096
中間体１０.２を、中間体９.３の製造に準じた、中間体１０.３(３００mg、０.４６５mmol)のｔ−ブチルブロモアセテート(１３８uL、０.９３mmol)でのアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０２０７】
中間体１０.３
【化９０】
2008532964.tif 000097
実施例３の表題化合物(７０mg、０.１３mmol)、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(０.１５mL、０.１５mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(４２mg、０.１９mmol)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、ＲＴで１０時間撹拌する。ジオキサンを真空で除去し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを残渣に添加する。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１０.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝７.７５分。
【０２０８】
中間体１１.１
【化９１】
2008532964.tif 000098
中間体１０.１(１００mg、０.１４mmol)のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎおよびイソブチルクロロホルメート(１６uL、０.１６８mmol)を０℃で添加する。１時間、０℃で撹拌後、反応混合物に水性アンモニア(２５％)を０℃で添加する。１.５時間、０℃で撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体１１.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３５分。
【０２０９】
中間体１２.１
【化９２】
2008532964.tif 000099
中間体１０.１(１００mg、０.１４mmol)のＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎおよびイソブチルクロロホルメート(１６uL、０.１６８mmol)を０℃で添加する。１時間、０℃で撹拌後、白色物質をセライドパッドを通した濾過により反応混合物から除去し、次いで濾液を、減圧下で濃縮する。得られたＴＨＦ中の残渣に、ＮａＢＨ４(２７mg、０.７mmol)およびＨ２Ｏ(０.５mL)を０℃で添加する。１時間、室温で撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体１２.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６０分。
【０２１０】
中間体１３.１
【化９３】
2008532964.tif 000100
中間体１.２(９８.４mg、０.２２mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＲＴで、(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチル−アミン(４４.８μL、０.３３mmol)を添加する。ＲＴで３０分撹拌後、ピリジン(５４.８μL、０.６７８mmol)およびＤＣＭ(５mL)に溶解した６−シクロプロピルアミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(６２.４mg、０.２２６mmol)を０℃で添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる、減圧下濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、中間体１３.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７００；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６４分。
【０２１１】
中間体１４.１
【化９４】
2008532964.tif 000101
中間体１４.２(９０mg、０.１１７mmol)のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.４mmol)を添加する。２時間、室温で撹拌後、得られた混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１４.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７５分。
【０２１２】
中間体１４.２
【化９５】
2008532964.tif 000102
中間体１４.２を、中間体２.１の製造に準じた、中間体１４.３(１９０mg、０.３５mmol)と中間体２.４(９０.４mg、０.３５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝７７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.９５分。
【０２１３】
中間体１４.３
【化９６】
2008532964.tif 000103
中間体１４.３を、中間体２.２の製造に準じた、中間体１４.４(１６５mg、０.３５mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４９分。
【０２１４】
中間体１４.４
【化９７】
2008532964.tif 000104
中間体１４.４を、中間体２.３の製造に準じた、中間体１４.５(１５０mg、０.３５mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.３０分。
【０２１５】
中間体１４.５
【化９８】
2008532964.tif 000105
中間体１４.５を、中間体１.９の製造に準じた、中間体１４.６(３８０mg、０.７９mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸(１６５mg、１.１８mmol)のクロスカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ  −ｔＢｕ＋Ｈ]＋＝３７４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３０分。
【０２１６】
中間体１４.６
【化９９】
2008532964.tif 000106
中間体１４.６を、中間体２７.５の製造に準じた、中間体１４.７(３５０mg、０.１３mmol)のスルホニル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ]＋＝４２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２２分。
【０２１７】
中間体１４.７
【化１００】
2008532964.tif 000107
中間体１４.７を、実施例２の製造に準じた、中間体１４.８(５００mg、０.１.２６mmol)の脱保護、次いで保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ−ｔＢｕ  ＋Ｈ]＋＝２９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２２分。
【０２１８】
中間体１４.８
【化１０１】
2008532964.tif 000108
中間体１４.８を、中間体１.５の製造に準じた、中間体１４.９(１.４ｇ、３.５６mmol)の還元により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６０分。
【０２１９】
中間体１４.９
【化１０２】
2008532964.tif 000109
中間体１４.９を、中間体１.６の製造に準じた、中間体１４.１０(４.２ｇ、１０.７mmol)の異性体化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ−ｔＢｕ  ＋Ｈ]＋＝３３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６５分。
【０２２０】
中間体１４.１０
【化１０３】
2008532964.tif 000110
中間体１４.１０を、中間体１.７の製造に準じた、中間体１４.１１(３.３ｇ、８.７mmol)の酸化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１２分。
【０２２１】
中間体１４.１１
【化１０４】
2008532964.tif 000111
中間体１４.１１を、中間体１.８の製造に準じた、中間体１４.１２(４.１ｇ、１０.８mmol)の異性体化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２７分。
【０２２２】
中間体１４.１２
【化１０５】
2008532964.tif 000112
中間体１４.１２を、中間体１.３の製造に準じた、中間体１４.１３(５ｇ、１５mmol)の保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３９分。
【０２２３】
中間体１４.１３
【化１０６】
2008532964.tif 000113
中間体１４.１２を、中間体１.９の製造に準じた、３−フェニルボロン酸(８.５ｇ、６１.７mmol)のクロスカップリング反応により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７９分。
【０２２４】
中間体１５.１
【化１０７】
2008532964.tif 000114
中間体１５.１を、実施例２の製造に準じた、中間体１５.２の脱保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝７２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７５分。
【０２２５】
中間体１５.２
【化１０８】
2008532964.tif 000115
中間体１５.２を、中間体１.１の製造に準じた、反応中間体１５.３の縮合反応により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝８４２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８５分。
【０２２６】
中間体１５.３
【化１０９】
2008532964.tif 000116
中間体１５.３を、中間体２.２の合成に準じて、中間体１５.４の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３７分。
【０２２７】
中間体１５.４
【化１１０】
2008532964.tif 000117
中間体１５.４を、中間体２.３の製造に準じて、中間体１５.５(４５０mg、０.８９７mmol)の保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６１６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.１７分。
【０２２８】
中間体１５.５
【化１１１】
2008532964.tif 000118
中間体１４.７のＤＭＦ溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１８９mg、１.３７mmol)および３,５−ジメトキシ臭化ベンジル(３１６mg、１.３７mmol)を添加する。４０℃で１７時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により、中間体１５.５を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３４分。
【０２２９】
中間体１６.１
【化１１２】
2008532964.tif 000119
中間体１６.２(５００mg、０.６３７mmol)および２Ｎ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液の混合物を、１.５時間、室温で撹拌する。減圧での濃縮により、粗物質を得る。粗物質のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、Ｅｔ３ＮおよびＢｏｃ２Ｏを添加する。１８時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体１６.１を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７２分。
【０２３０】
中間体１６.２
【化１１３】
2008532964.tif 000120
中間体１６.２を、中間体１.１の製造に準じた、中間体１６.３(４８０mg、０.９７mmol)と中間体３.２(３０８mg、１.１６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＝７４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５７分。
【０２３１】
中間体１６.３
【化１１４】
2008532964.tif 000121
中間体１６.４(７００mg、１.８４mmol)のＤＭＦ溶液に、イミダゾール(３７６mg、５.５２mmol)およびＴＢＤＭＳＣｌ(８３２mg、５.５２mmol)を室温で添加する。７日間撹拌後、反応混合物を５％水性ＫＨＳＯ４で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での濃縮により、粗物質を得る。粗物質のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ(１.５４mg、１８.４mmol)を室温で添加する。３日間撹拌後、反応混合物を５％水性ＫＨＳＯ４で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体１６.３を白色無定形物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ]＋＝４４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９９分。
【０２３２】
中間体１６.４
【化１１５】
2008532964.tif 000122
中間体１４.９(３ｇ、７.５mmol)のトルエン(６０mL)中の混合物を−４０℃に冷却する。冷却した溶液に、１０分にわたり６５％Ｒｅｄ−Ａｌ(３.６mL、１１.３mmol)のトルエンを滴下し、その間内部温度を−４５℃より低く維持する。３時間、−４０℃で撹拌後、反応混合物を５％水性ＫＨＳＯ４およびＥｔ２Ｏ(３０mL、２ｘ)の添加によりクエンチする。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、粗物質を得る。粗物質およびＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の混合物を８０℃で５時間還流する。溶媒を減圧下除去し、残渣をＤＣＭおよび５％水性ＫＨＳＯ４に懸濁させる。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、中間体１６.４および対応するエステルを白色無定形物質として得る；酸；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１３分；エステル；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７０分。
【０２３３】
中間体１７.１
【化１１６】
2008532964.tif 000123
中間体１７.１を、中間体１５.５の製造に準じて、中間体１６.１(９０ｍｇ、０.１５mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ  ＋Ｈ]＋＝５９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０５分。
【０２３４】
中間体１８.１
【化１１７】
2008532964.tif 000124
中間体１８.１を、中間体１.９の製造に準じて、中間体１８.２(２９０mg、０.４１mmol)および４−フェニルボロン酸(１１０mg、０.８mmol)のクロスカップリング反応により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６６１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９７分。
【０２３５】
中間体１８.２
【化１１８】
2008532964.tif 000125
中間体１８.２を、中間体２７.５の製造に準じて、中間体１８.３(２５０mg、０.４３mmol)のスルホニル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝７１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０２３６】
スキーム３：
【化１１９】
2008532964.tif 000126
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＷは、下記実施例１９から２３の式Ｉにおける対応する部分について定義の通りである：
【０２３７】
実施例１９：
【化１２０】
2008532964.tif 000127
実施例１９の化合物は、実施例２に準じて、中間体１９.１(７９mg、０.１２mmol)のＴＭＳＯＴｆ(０.０２mL、０.１２mmol)および２,６−ルチジン(０.０２４mL、０.２４mmol)での脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６５分。
【０２３８】
実施例２０：
【化１２１】
2008532964.tif 000128
実施例２０の化合物は、実施例１に準じて、中間体２０.１(６１mg、０.１０mmol)の脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０２３９】
実施例２１：
【化１２２】
2008532964.tif 000129
実施例２１の化合物は、実施例１に準じて、中間体２１.１(１８mg、０.０３mmol)の脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８４分。
【０２４０】
実施例２２：
【化１２３】
2008532964.tif 000130
実施例２２の化合物は、実施例１に準じて、中間体２２.１(１８mg、０.０３mmol)の脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７２分。
【０２４１】
実施例２３：
【化１２４】
2008532964.tif 000131
実施例２３の化合物は、実施例１に準じて、中間体２３.１(８０mg、０.１１mmol)の脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６１６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６５分。
【０２４２】
実施例１９から２３のための出発物質は、下記の通り製造する：
中間体１９.１
【化１２５】
2008532964.tif 000132
中間体１９.２の化合物(８０mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＡＳＴ(０.０３５mL、０.２６１mmol)を０℃でゆっくり添加する。この後、反応混合物を２時間、０℃で、および２時間、ＲＴで撹拌し、次いで反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の０℃での添加によりクエンチする。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１９.１を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４２分。
【０２４３】
中間体１９.２
【化１２６】
2008532964.tif 000133
中間体１０.３(６１mg、０.１０mmol)およびDess-Martin periodinane(６０mg、０.１４mmol)のＤＣＭ(１５mL)中の混合物をＲＴ撹拌する。３時間、ＲＴで撹拌後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過する。濾液を減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１９.２を無色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０７分。
【０２４４】
中間体２０.１
【化１２７】
2008532964.tif 000134
中間体２０.２(８０mg、０.１４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、１.０Ｍ  Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ  のＴＨＦ(０.１４mL、０.１４mmol)溶液を−７８℃でゆっくり添加する。３０分、−７８℃で撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の−７８℃での添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２０.１を無色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３９分。
【０２４５】
中間体２０.２
【化１２８】
2008532964.tif 000135
中間体２０.２を、中間体１９.２に準じて、実施例１の表題化合物(２５０mg、０.５０mmol)の保護および酸化により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０２４６】
中間体２１.１および２２.１
【化１２９】
2008532964.tif 000136
中間体２０.２(８０mg、０.１４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＭｅＭｇＢｒの１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.１４mL、０.１４mmol)を０℃でゆっくり添加する。１０時間、ＲＴで撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液のＲＴでの添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液をＨＰＬＣにより精製して、中間体２１.１を無色油状物として(ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３５分。)および中間体２２.１を無色油状物として(ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５５分。)得る。
【０２４７】
中間体２３.１
【化１３０】
2008532964.tif 000137
中間体１０.３(８０mg、０.１２mmol)およびエチルイソシアネート(０.０３mL、０.３７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮａＨ(１０.０mg、０.２４mmol)を０℃で添加する。２６時間、ＲＴで撹拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の０℃での添加によりクエンチする。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２３.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝７１６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０３分。
【０２４８】
スキーム４：
【化１３１】
2008532964.tif 000138
Ｒ１、Ｒ２およびＷは式Ｉにおける対応する部分であり、Ｒ５＊は、結合基ＣＧを介して結合する部分であり、これは、ＣＧと一体となって、下記実施例２４から２６における対応する部分Ｒ５を形成する：
【０２４９】
実施例２４：
【化１３２】
2008532964.tif 000139
実施例２４の化合物は、実施例１に準じて、中間体２４.１(４３mg、０.０６mmol)のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液(３mL)での脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５２分。
【０２５０】
実施例２５：
【化１３３】
2008532964.tif 000140
実施例２５の化合物は、実施例１に準じて、中間体２５.１(４６mg、０.０８mmol)の脱保護により合成する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１７分。
【０２５１】
実施例２６：
【化１３４】
2008532964.tif 000141
実施例２６は、実施例１に準じて、４Ｎ  ＨＣｌを使用した、中間体２６.１(２１mg、０.０３１mmol)の脱保護により合成する。無色固体ｌ；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝５８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４２分。
【０２５２】
実施例２４ないし２６の出発物質は、下記の通り製造する：
中間体２４.１
【化１３５】
2008532964.tif 000142
中間体２４.２の化合物(８０mg、０.１２mmol)およびＮＥｔ３(０.０２mL、０.１１mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物に、ＭｓＣｌ(０.０１mL、０.０９mmol)を−７８℃で添加する。３時間、ＲＴで撹拌後、懸濁液をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈する。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２４.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝７２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８７分。
【０２５３】
中間体２４.２
【化１３６】
2008532964.tif 000143
中間体１９.２の化合物(５００mg、０.７８mmol)、ＡｃＯＮＨ４(６００mg、０.７８mmol)、およびモレキュラー・シーブ３Ａ(２ｇ)のＭｅＯＨ(３０mL)中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ(５０mg、０.７８mmol)を−７８℃で１０分添加する。２４時間、ＲＴで撹拌後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、それをさらにＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。ＤＣＭで抽出後、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液をＨＰＬＣにより精製して、中間体２４.２を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９７分。
【０２５４】
中間体２５.１
【化１３７】
2008532964.tif 000144
中間体２５.１の化合物を、中間体２４.２に準じて、中間体２５.２(２００mg、０.３６mmol)の還元的アミノ化により合成する。ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０７分。
【０２５５】
中間体２５.２
【化１３８】
2008532964.tif 000145
中間体２５.２の化合物を、中間体１９.２および１０.３に準じて、実施例４(３５０mg、０.６３mmol)の保護および酸化により合成する。ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３４分。
【０２５６】
中間体２６.１
【化１３９】
2008532964.tif 000146
中間体２４.２の化合物(８０mg、０.１２mmol)およびピリジン(０.０１２ml、０.１５mmol)のＤＣＭ中の混合物に、ＡｃＣｌ(０.００９ml、０.１２４mmol)を−７８℃で添加する。３時間、ＲＴで撹拌後、混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈する。ＤＣＭで抽出後、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２６.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ]＋＝６８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６７分。
【０２５７】
スキーム５：
【化１４０】
2008532964.tif 000147
Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、下記実施例２７から３７において、式Ｉの対応する部分について定義の通りである：
【０２５８】
実施例２７：
【化１４１】
2008532964.tif 000148
中間体２７.１(１２.１mg、０.０２mmol)の４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン(３mL)中の混合物を、ＲＴで２.５時間撹拌する。濃縮後、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、実施例２７を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４９７、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９０分。
【０２５９】
中間体２７.１：
【化１４２】
2008532964.tif 000149
中間体２７.２の化合物(４４.５mg、０.０９８mmol)、シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミン(２５.６mg、０.１２１mmol)、ＥＤＣ(２７.７mg、０.１２１mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０３３８ml、０.２４２mmol)およびＨＯＡｔ(１６.４６mg、０.１２１mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで１０時間撹拌し、次いで７０℃で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２７.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９７、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７４分。
【０２６０】
中間体２７.２：
【化１４３】
2008532964.tif 000150
中間体２７.３(５５.５mg、０.１２mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液にＮ２下、ＮａＯＣＨ３(２５.８mg、０.４７mmol)をＲＴで添加する。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌する。１Ｎ  ＫＯＨ(１mL)添加後、得られた溶液を３時間還流する。０℃に冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、中間体２７.２を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３８４、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４７分。
【０２６１】
中間体２７.３：
【化１４４】
2008532964.tif 000151
中間体２７.４(６１.１mg、０.１３５mmol)およびＭｇ(５７mg、２.３４mmol)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで一晩撹拌する。蒸発後、ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮して、中間体２７.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３９８、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１２分。
【０２６２】
中間体２７.４：
【化１４５】
2008532964.tif 000152
中間体２７.５(１３８.７mg、０.３１mmol)および３−ビフェニルボロン酸(１１７.４mg、０.５９２mmol)のジオキサン(５mL)溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７.１mg、０.０４９mmol)およびＫ３ＰＯ４(１５８mg、０.７４４mmol)をＲＴで添加する。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、次いで減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２７.４を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝３９６、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１８分。
【０２６３】
中間体２７.５：
【化１４６】
2008532964.tif 000153
中間体２７.６(９９.６mg、０.３１mmol)およびｉＰｒ２ＮＥｔ(０.２０７ml、１.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、Ｎ２下、Ｔｆ２Ｏ(０.１８mmol、１.０８９mmol)を０℃で添加する。得られた混合物を０℃で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２７.５を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ]＋＝３４８、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６８分。
【０２６４】
中間体２７.６：
【化１４７】
2008532964.tif 000154
中間体２７.７(５５２mg、２.０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＮａＨ(８１mg、２.０mmol)を０℃で添加する。０℃で１５分撹拌後、２Ｍ  ＬＤＡ(１.０mL、２.０mmol)およびＨＭＰＡ(０.７mL、４.０mmol)を反応混合物に添加する。０℃で１５分撹拌後、２−クロロエチルメチルエーテルを得られた溶液に添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ水溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２７.６を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝２６０、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６０、４.２２分。
【０２６５】
中間体２７.７：
【化１４８】
2008532964.tif 000155
メチル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロライド(１０ｇ、０.０５２mol)、Ｂｏｃ２Ｏ(１１.３ｇ、０.０５２mol)、およびＥｔ３Ｎ(７.２４ml、０.０５２mol)のＴＨＦ(６０mL)中の混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体２７.７を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋＝２０２、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２２、３.９７分。
【０２６６】
表２に記載の下記実施例(ラセミ体または好ましくは本質的に純粋な形態で)は、実施例２７の製造法に準じて、または、前記の通り製造する。市販されていないか、ここに記載の方法に準じてまたは記載の通りに合成できないならば、実施例２８−３７の化合物の製造のための中間体の合成法を下記表２に示す。星印(＊)は、各部分が下記式に含まれる分子の残りに結合する結合の末端を示す
【０２６７】
【表６】
2008532964.tif 000156
【表７】
2008532964.tif 000157
【０２６８】
中間体２８.１
【化１４９】
2008532964.tif 000158
中間体２８.１を、中間体２７.１の製造に準じて、中間体２８.２(４４.１mg、０.０９４mmol)およびシクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミン(２１.４mg、０.０９４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.０９分。
【０２６９】
中間体２８.２
【化１５０】
2008532964.tif 000159
中間体２８.２を、中間体２７.２の製造に準じて、中間体２８.３(８９４.９mg、１.８４mmol)の異性体化および加水分解により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝４１６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０分。
【０２７０】
中間体２８.３
【化１５１】
2008532964.tif 000160
中間体２８.３を、中間体２７.３の製造に準じて、中間体２８.４(１.４６ｇ、３.０２mmol)の還元により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝４３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７４分。
【０２７１】
中間体２８.４
【化１５２】
2008532964.tif 000161
中間体２８.４を、中間体２７.４の製造に準じて、中間体２８.５(１.５６ｇ、３.２mmol)および３−ビフェニルボロン酸(７７３mg、３.９mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝４２８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.８０分。
【０２７２】
中間体２８.５
【化１５３】
2008532964.tif 000162
中間体２８.５を、中間体２７.５の製造に準じて、中間体２８.６(１.５ｇ、４.３mmol)の反応により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝４２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３２分。
【０２７３】
中間体２８.６
【化１５４】
2008532964.tif 000163
中間体２８.６を、中間体２７.６の製造に準じて、中間体２８.７(２.１３ｇ、７.８mmol)および臭化ベンジル(１.１ml、９.３６mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ  ２９２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４３、５.１１分。
【０２７４】
中間体３２.１および３３.１
【化１５５】
2008532964.tif 000164
中間体３２.１および３３.１は、中間体２７.１の製造に準じて、中間体３２.２および３３.２(１７４.５mg、０.３４mmol)とシクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミン(８６.６mg、０.４０９mmol)の縮合により合成する。２個のジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.３０分。
【０２７５】
中間体３２.２および３３.２
【化１５６】
2008532964.tif 000165
中間体３２.２および３３.２を、中間体２７.２の製造に準じて、中間体３２.３および３３.３(２３０mg、０.４３７mmol)の異性体化および加水分解により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５５、５.６５分。
【０２７６】
中間体３２.３および３３.３
【化１５７】
2008532964.tif 000166
中間体３２.３および３３.３を、中間体２７.３の製造に準じて、中間体３２.４および３３.４(２２２.５mg、０.４２mmol)の還元により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.２２分。
【０２７７】
中間体３２.４および３３.４
【化１５８】
2008532964.tif 000167
中間体３２.４および３３.４を、中間体２７.４の製造に準じて、中間体３２.５および３３.５(２９１.５mg、０.５６１mmol)および３−ビフェニルボロン酸(１３３.３mg、０.６７３mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６２分。
【０２７８】
中間体３２.５および３３.５
【化１５９】
2008532964.tif 000168
中間体３２.５および３３.５を、中間体２７.５の製造に準じて、中間体３２.６および３３.６(４３８.６mg、１.１３mmol)の反応により合成する。白色無定形物質；白色固体；Ｒｆ(０.３２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分。
【０２７９】
中間体３２.６および３３.６
【化１６０】
2008532964.tif 000169
中間体３２.６および３３.６を、中間体２７.６の製造に準じて、中間体２７.７(１.８２２ｇ、６.６mmol)および２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(１.１７ml、６.６mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；白色固体；Ｒｆ(０.５７、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１)ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０、５.８２分。
【０２８０】
中間体３４.１および３５.１
【化１６１】
2008532964.tif 000170
中間体３４.１および３５.１を、中間体２７.１の製造に準じて、中間体３４.２および３５.２(３１５.３mg、０.７４mmol)およびシクロプロピル−[４−フルオロ−１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドル−３−イルメチル]アミン(２３７.６mg、０.８６０mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６２分。
【０２８１】
中間体３４.２および３５.２
【化１６２】
2008532964.tif 000171
中間体３４.２および３５.２を、中間体２７.２の製造に準じて、中間体３４.３および３５.３(２.０４ｇ、４.６mmol)の異性体化および加水分解により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝３７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３０分。
【０２８２】
中間体３４.３および３５.３
【化１６３】
2008532964.tif 000172
中間体３４.３および３５.３を、中間体２７.３の製造に準じて、中間体３４.４および３５.４(１.１４７ｇ、０.４２mmol)の還元により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝３８４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９３、５.０２分。
【０２８３】
中間体３４.４および３５.４
【化１６４】
2008532964.tif 000173
中間体３４.４および３５.４を、中間体２７.４の製造に準じて、中間体３４.５および３５.５(２.０９ｇ、４.８mmol)および３−ビフェニルボロン酸(１.４３ｇ、７.２３mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ  −Ｂｏｃ＝３３８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６０分。
【０２８４】
中間体３４.５および３５.５
【化１６５】
2008532964.tif 000174
中間体３４.５および３５.５を、中間体２７.５の製造に準じて、中間体３４.６および３５.６(１.０２ｇ、３.４mmol)の反応により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝３３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１４分。
【０２８５】
中間体３４.６および３５.６
【化１６６】
2008532964.tif 000175
中間体３４.６および３５.６を、中間体２７.６の製造に準じて、中間体２７.７(２.２７８ｇ、８.３mmol)およびメトキシメチルクロライド(０.６２ml、８.３mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝２０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５３,４.１２分。
【０２８６】
中間体３６.１および３７.１
【化１６７】
2008532964.tif 000176
中間体３６.１および３７.１を、中間体２７.１の製造に準じて、中間体２７.２(１３１.８mg、０.３mmol)およびシクロプロピル−[４−フルオロ−１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドル−３−イルメチル]アミン(９１.１mg、０.３３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８０分。
【０２８７】
実施例３８：軟カプセル
各々活性成分として、前記実施例のいずれかに記載の式Ｉの化合物０.０５ｇを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、下記の通り製造する：
【表８】
2008532964.tif 000177
製造法：微粉化した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式微粉砕器で、約で１から３μmの粒子サイズまで挽く。混合物の０.４１９ｇ分を、次いで軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して入れる。
【０２８８】
実施例３９：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１から３７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を１００mg含む錠剤を、下記の組成で、標準法に従い製造する：
【表９】
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製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、杆直径１０mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は、微結晶セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。ＰＶＰＰＸＬは、ポリビニルポリピロリドン、架橋(BASF, Germany)である。Ａｅｒｏｓｉｌ(登録商標)は、二酸化硅素(Degussa, Germany)である。
【国際調査報告】
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