(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の置換キノロン類およびその生成のための方法ならびに疾患の処置および／または予防のための医薬の製造におけるその使用、さらに特に、とりわけサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス薬としてのその使用に関する。【化１】2008546849.tif 000085
2008546849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008546849.tif 000077
｛式中、
ｎは数字の１または２を表し、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０を表し
（ここで、アルキルおよびアルキルアミノカルボニルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
Ｒ１０はヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルメチルを表す）、
Ｒ３はハロゲン、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはエチニルを表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、シクロアルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化２】
2008546849.tif 000078
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す｝
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化３】
2008546849.tif 000079
｛式中、
ｎは数字の１を表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し
（ここで、アルキルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはエチニルを表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してフッ素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択され、
そして
ここで、シクロアルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化４】
2008546849.tif 000080
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立してフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す｝
に相当することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
式：
【化５】
2008546849.tif 000081
｛式中、
ｎは数字の１を表し、
Ｒ１はフッ素を表し、
Ｒ２はメチルまたはエチルを表し
（ここで、メチルおよびエチルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ３は塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４はメチル、エチルもしくはシクロプロピルを表し
（ここで、エチルは１個ないし３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして
ここで、シクロプロピルは１個ないし２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化６】
2008546849.tif 000082
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立して塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す｝
に相当することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式：
【化７】
2008546849.tif 000083
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１で示した意味を有する）
の化合物を、
方法［Ａ］に従って式：
Ｒ２−Ｘ１          （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル置換基で置換されており、
そして、Ｘ１はハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素もしくは臭素、またはメシラート、トシラートもしくはトリフラートを表す）
と反応させるか、
または
方法［Ｂ］に従って式：
Ｒ２ａ−ＮＣＯ          （ＩＶ）
（式中、Ｒ２ａはラジカルＲ２のアルキルアミノカルボニルのアルキルを表し、ここで、アルキルアミノカルボニルはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル置換基で置換されている）
と反応させるか、
または
方法［Ｃ］に従って式：
【化８】
2008546849.tif 000084
（式中、Ｒ１０は請求項１で示した意味を有し、そして
Ｘ２はハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す）
と反応させるか、
または
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との反応により形成された化合物を方法［Ｄ］に従って塩基で加水分解して対応する酸を形成することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
不活性な、無毒性の薬学的に許容され得る補助剤と組み合わせた請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
ウイルス感染がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）または別の代表的なヘルペスウイルス科の群での感染であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ウイルス感染の処置および／または予防のための請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
抗ウイルス的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、請求項６に記載の医薬または請求項７または請求項８に従って得られる医薬を投与することによりヒトおよび動物においてウイルス感染を制御するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換キノロン類およびその製造のための方法ならびに疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のためのその使用、特に、とりわけサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ００／０４０５６１およびＵＳ４,９５９,３６３はヘルペス科のウイルスに対して活性を有するキノロン類について記載している。ＥＰ−Ａ−６１２７３１は特にＨＩＶに対する抗ウイルス薬としてのキノロン類について記載している。ＷＯ０２／００９７５８、ＷＯ０２／０８５８８６およびＷＯ０３／０５０１０７は広域型抗生物質としてのキノロン類を特許請求している。ＷＯ９７／００４７７５およびＷＯ９７／００４７７９は、とりわけ抗炎症疾患およびＨＩＶの処置のためのＰＤＥ４およびＴＮＦαの阻害剤としてのキノロン類について記載している。欧州特許第Ａ２７６７００号は抗生物質としての８−シアノキノロン類について記載している。ＷＯ０２／０２６７１３は駆虫薬としてのキノロン類について記載している。
【０００３】
市場では抗ウイルス活性を有する構造的に異なる薬剤があるが、その適用の幅は顕著な副作用プロフィールおよび耐性の発達の可能性のために厳しく制限される。従ってより良好でそしてより有効な治療のための新しい薬剤が望ましい。
【０００４】
従って本発明の一つの目的はヒトおよび動物のウイルス感染疾患の処置のための同等なまたは改善された抗ウイルス活性を有する新しい化合物を提供することである。
【０００５】
驚くべきことに、本発明で記載される置換キノロン類は抗ウイルス活性を有することが見出されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は式：
【化１】
2008546849.tif 000003
｛式中、
ｎは数字の１または２を表し、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０を表し
（ここで、アルキルおよびアルキルアミノカルボニルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
Ｒ１０はヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルメチルを表す）、
Ｒ３はハロゲン、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはエチニルを表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し
（ここで、アルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、シクロアルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化２】
2008546849.tif 000004
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す｝
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【０００７】
以下に記載され、そして式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に包含される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、本発明の化合物は式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に包含される、以下に記載される式の化合物、ならびに式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に包含される、実施態様として記載される化合物である。
【０００８】
本発明の化合物はその構造に依存して、立体異性体形態（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在する。従って本発明は鏡像異性体またはジアステレオマーおよびその各々の混合物に関する。立体異性的に均一な構成成分を公知の方式でかかる鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物から単離することができる。
【０００９】
本発明の化合物が互変異性体形態で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性体形態を包含する。
本発明の目的のために好ましい塩は本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩である。しかしながらそれ自体が医薬的適用に適当でないが、それにもかかわらず例えば本発明の化合物の単離または精製のために用いることができる塩もまた包含される。
【００１０】
本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１１】
本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩には、実例として、および好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）のような通常の塩基の塩、ならびに実例として、および好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩もまた含まれる。
【００１２】
本発明の目的のための溶媒和物とは、固体または液体状態で溶媒分子との配位を介して複合体を形成する本発明の化合物のこれらの形態を指す。水和物は溶媒和物の特別な形態であり、ここで配位は水とで生じる。
【００１３】
本発明の局面では、特記しない場合、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルにおける「アルク」および「アルキル」は一般に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルラジカル、実例として、および好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
アルコキシは実例として、および好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１４】
アルキルアミノは１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、実例として、および好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えばＣ１−Ｃ３−アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはアルキル置換基あたり各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００１５】
アルキルカルボニルは実例として、および好ましくはアセチルおよびプロパノイルを表す。
アルコキシカルボニルは実例として、および好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１６】
アルキルアミノカルボニルは１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、実例として、および好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。例えばＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルまたはアルキル置換基あたり各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００１７】
シクロアルキルは一般に３個ないし８個、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、シクロアルキルに由来し得る好ましい実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４が表し得る基の式では、各々の場合でその隣に＊または＃が存在する直線の終端は、炭素原子またはＣＨ２基ではなく、むしろＲ３およびＲ４が結合している原子への結合の構成要素である。
【００１９】
好ましいのは式：
【化３】
2008546849.tif 000005
｛式中、
ｎは数字の１を表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し
（ここで、アルキルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはエチニルを表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
（ここで、アルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してフッ素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択され、
そして
ここで、シクロアルキルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は相互に独立してハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化４】
2008546849.tif 000006
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立してフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表す｝
に相当する式（Ｉ）のこれらの化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００２０】
特に好ましいのは式：
【化５】
2008546849.tif 000007
｛式中、
ｎは数字の１を表し、
Ｒ１はフッ素を表し、
Ｒ２はメチルまたはエチルを表し
（ここで、メチルおよびエチルは置換基で置換されており、ここで、置換基はヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ３は塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４はメチル、エチルもしくはシクロプロピルを表し
（ここで、エチルは１個ないし３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、
そして
ここで、シクロプロピルは１個ないし２個のフッ素置換基で置換されていてもよい）、
または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一体となって式：
【化６】
2008546849.tif 000008
（ここで、＊は炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ５およびＲ６は相互に独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ７およびＲ８は相互に独立して塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表す｝
に相当する式（Ｉ）または（Ｉａ）のこれらの化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００２１】
また好ましいのはＲ１がフッ素を表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
また好ましいのはＲ２がメチレンを表し、メチレンは置換基で置換されており、置換基はヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
【００２２】
また好ましいのはＲ３が塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
また好ましいのはＲ４がシクロプロピルまたは２−フルオロシクロプロプ−１−イルを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
また好ましいのはＲ４が２,２,２−トリフルオロエチルを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
【００２３】
また好ましいのはＲ７およびＲ８が塩素を表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
また好ましいのはＲ７が塩素またはメチルを表し、そしてＲ８がトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のこれらの化合物である。
また好ましいのはＲ９が水素を表す式（Ｉ）のこれらの化合物である
【００２４】
各々の組み合わせで具体的に記載されるラジカル定義および好ましいラジカルの組み合わせはまた、明記されたラジカルの特定の組み合わせに関わらず、所望により別の組み合わせのラジカル定義により置き換えられる。
極めて特に好ましいのは二つまたはそれより多い前記した好ましい範囲の組み合わせである。
【００２５】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関し、その方法では、式：
【化７】
2008546849.tif 000009
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記で示した意味を有する）
の化合物を、方法［Ａ］に従って式：
Ｒ２−Ｘ１          （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、ここで、アルキルはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル置換基で置換されており、
そして、Ｘ１はハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素もしくは臭素、またはメシラート、トシラートもしくはトリフラートを表す）
と反応させるか、
または
方法［Ｂ］に従って式：
Ｒ２ａ−ＮＣＯ          （ＩＶ）
（式中、Ｒ２ａはラジカルＲ２のアルキルアミノカルボニルのアルキルを表し、
ここで、アルキルアミノカルボニルはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル置換基で置換されている）
と反応させるか、
または
方法［Ｃ］に従って式：
【化８】
2008546849.tif 000010
（式中、Ｒ１０は前記で示した意味を有し、そして
Ｘ２はハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す）
と反応させるか、
または
それによる式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との反応により形成された化合物を方法［Ｄ］に従って塩基で加水分解して対応する酸を形成する。
【００２６】
方法［Ａ］による反応は一般に不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは大気圧下−３０℃から１２０℃の範囲の温度で行われる。
不活性溶媒の実例にはジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのようなその他の溶媒が挙げられる。溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。アセトニトリル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００２７】
塩基の実例には例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。
【００２８】
方法［Ｂ］による反応は一般に不活性溶媒中、好ましくは大気圧下−３０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
不活性溶媒の実例にはジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのようなその他の溶媒が挙げられる。溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００２９】
方法［Ｃ］による反応は一般に不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下、好ましくは大気圧下−３０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
不活性溶媒の実例にはジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのようなその他の溶媒が挙げられる。溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３０】
塩基の実例には例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはピリジンもしくはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。
【００３１】
方法［Ｄ］による加水分解は一般に水もしくは不活性溶媒中、または水および不活性溶媒の混合物中、塩基の存在下、好ましくは大気圧下−３０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。
不活性溶媒の実例にはジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのようなその他の溶媒が挙げられる。溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３２】
塩基の実例には例えば水酸化ナトリウム、カリウムもしくはリチウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により対応する出発材料から合成することができる。
Ｒ２が置換エチルを表す式（Ｉ）の化合物はまた式（ＩＩ）の化合物を例えばアクリル酸エチルのようなマイケルアクゼプターと反応させることにより製造することもできる。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、または式：
【化９】
2008546849.tif 000011
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記で示した意味を有する）
の化合物を式：
【化１０】
2008546849.tif 000012
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記で示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００３５】
反応は一般に不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、適切な場合塩基の存在下、好ましくは大気圧下−３０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
不活性溶媒の実例にはジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような炭化水素が挙げられる。溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３６】
塩基の実例には例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。
【００３７】
ここで適当な脱水試薬の実例には、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムのような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンもしくはプロパンホスホン酸無水物のようなアシルアミノ化合物、またはクロロギ酸イソブチル、または塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリル、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）もしくはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、または塩基を伴うこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
好ましくはＨＡＴＵ、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）を用いて、またはＥＤＣを用いてＨＯＢｔの存在下で縮合を実施する。
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により対応する出発材料から合成することができる。
【００３９】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、または式：
【化１１】
2008546849.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記で示した意味を有する）
の化合物を式：
【化１２】
2008546849.tif 000014
（式中、ｎ、Ｒ５およびＲ６は前記で示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００４０】
A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistr １０：２１−３９（２００３）に記載される方法により反応を実施することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応では、窒素原子の１個は場合によっては例えばＦｍｏｃまたはＢｏｃのような保護基で保護され、それは反応後、当業者に公知の条件に従って除去される。
【００４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または例えばA. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry １０：２１−３９（２００３）に記載されるような公知の方法により対応する出発材料から合成することができる。
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により対応する出発材料から合成することができる。
【００４２】
代替えの方法では、式（ＩＩ）の化合物を製造するために、キノロンの７位での求核置換およびアミド形成を反応の順序で切り替えてよい。
本発明の化合物の製造を以下の合成スキームにより説明することができる。
【００４３】
合成スキーム：
【化１３】
2008546849.tif 000015
【００４４】
本発明の化合物は予測されていなかった驚くべき効果の領域を示す。これらは代表的なヘルペスウイルス科の群（ヘルペスウイルス）、とりわけサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、および特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス作用を示す。
【００４５】
実例として言及され得る適用の分野は：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染）の処置および予防。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎または脳炎、ならびに胃腸および全身性ＨＣＭＶ感染を発達させる骨髄および器官移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療に関連した免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶ媒介の腫瘍進行を低下させる目的でのＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews ２８：５９−７７（２００４）参照）。
【００４６】
本発明はさらに疾患、とりわけウイルス、特に前記で言及されたウイルスでの感染およびそれにより引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。本明細書では以後ウイルス感染とはウイルスでの感染およびウイルスでの感染により引き起こされる疾患の双方を意味する。
【００４７】
本発明はさらに疾患、特に前記で言及された疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに疾患、特に前記で言及された疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００４８】
本発明の化合物は好ましくは代表的なヘルペスウイルス科の群、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスでの感染の予防および／または処置に適当である医薬の製造のために用いられる。
本発明はさらに抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を用いて疾患、特に前記で言及された疾患の処置および／または予防のための方法に関する。
【００４９】
本発明はさらに、とりわけ前記で言及された疾患の処置および／または予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも一つまたはそれより多いさらなる活性化合物を含む医薬に関する。実例として、および好ましくは言及され得る組み合わせに適当な活性化合物は：バルガンシクロビル、ガンシクロビルまたはアシクロビルのような抗ウイルス性活性化合物である。
【００５０】
本発明の化合物は全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらを例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、真皮、経真皮、結膜、耳、局所にまたはインプラントもしくはステントとしてのような適当な方式で投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適当な投与形態で投与することができる。
【００５１】
経口投与に適当であるのは、従来技術に従って機能し、そして迅速におよび／または修飾された様式で本発明の化合物を分配し、そして例えば錠剤（例えば胃液に抵抗するか、または遅延して溶解するか、または不溶性であり、そして本発明の化合物の放出を制御する非被覆または被覆錠剤）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶ならびに／または非晶質性および／もしくは溶解した形態の本発明の化合物を含む投与形態である。
【００５２】
吸収工程を回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）非経口投与を行うことができる。非経口投与に適当な投与形態はとりわけ溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥体または滅菌粉末の形態の注射および注入用の製剤である。
【００５３】
その他の投与経路に適当な実例は吸入（とりわけ粉末吸入、ネブライザー）、点鼻、溶液、スプレーのための医薬形態；舌側、舌下もしくは頬側に投与される錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼のための製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経真皮治療系、乳、ペースト、泡、散布粉剤、インプラントまたはステントである。
【００５４】
本発明の化合物を記載される投与形態に変換することができる。これをそれ自体公知の様式で、不活性な、無毒性の薬学的に許容され得る補助剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えばアスコルビン酸のような、例えば抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような、例えば無機色素）または味および／もしくは臭いの矯正剤が含まれる。
【００５５】
本発明はさらに、通常一つまたはそれより多い不活性な、無毒性の薬学的に許容され得る補助剤を一緒に伴う少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および前記で言及された目的のためのその使用に関する。
【００５６】
一般に静脈内投与に関しては、有効な結果を達成するために約０.００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることが判明しており、そして経口投与に関する投薬量は約０.０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５７】
それにもかかわらず、適切な場合、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様態および投与を行う時間または間隔に応じて、記載された量から逸脱することが必要になるかもしれない。従って前記で言及された最低量未満で投与を行っても十分であり得る場合もあるが、記載された上限を超えなければならない場合もある。多量の投与の場合、これらを１日にわたって個々の用量の複数回で分けるのが望ましいかもしれない。
【００５８】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは特記しない場合、重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比率、希釈率および濃度データは各々の場合で容量に基づく。
【実施例】
【００５９】
実施例
略語
【表１】
2008546849.tif 000016
【００６０】
一般的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：ＨＰＬＣ Agilentシリーズ１１００を伴うMicromass Quattro ＬＣＺ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro−ＲＰ Mercury ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離液Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００６１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance ２７９５；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro−ＲＰ Mercury ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離液Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi  ２μ Hydro−ＲＰ Mercury ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離液Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分  １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６３】
方法４（分取用ＨＰＬＣ）：カラム：ＲＰ１８；アセトニトリルに０.２％ジエチルアミンを添加したグラジエント：３０％アセトニトリル／７０％水→９５％アセトニトリル／５％水。
方法５（分取用ＨＰＬＣ、ギ酸）：カラム：Grom−Sil １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｒ.３３３１、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでのグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ。
【００６４】
方法６（分取用ＨＰＬＣ、塩酸）：カラム：Grom−Sil １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｒ.３３３１、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％塩酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−２分１０％Ｂ、３−４３分：１００％Ｂまでのグラジエント、４３.０１−４５分：１００％Ｂ。
方法７（分取用ＨＰＬＣ）：カラム：Grom−Sil １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｒ.３３３１、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ。溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでのグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ。
【００６５】
方法８（分取用ＨＰＬＣ、トリフルオロ酢酸）：カラム：Grom−Sil １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｒ.３３３１、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル。流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでのグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ。
【００６６】
方法９（分析用ＨＰＬＣ）：装置：ＤＡＤ検出を伴うＨＰ１１００；カラム：Kromasil １００ ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水l、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６７】
方法１０（分析用ＨＰＬＣ）：装置：ＤＡＤ検出を伴うＨＰ１１００；カラム：Kromasil １００ ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水l、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６８】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance ２７９５；カラム：Merck Chromolith SpeedＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  １００ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離液Ａ：水＋５０％ギ酸０.５ｍｌ／l；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ／l；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６９】
塩基性窒素を含有する実例化合物を精製方法に依存して遊離塩基として、または種々の塩の形態で単離することができる。製造方法はしばしばヒドロホルマートに至るギ酸（方法５）の添加を伴うか、またはギ酸の代わりに、例えばそれにより生成物が塩酸塩として単離される塩酸（方法６）のようなその他の酸の添加を伴うＨＰＬＣによる精製を記載する。これに代えて、アセトニトリル中でそれを攪拌することにより、または分取用ＨＰＬＣにより、酸の添加を伴わずに（方法７）生成物を精製することもでき、それにより生成物を遊離塩基として単離する。遊離塩基およびヒドロホルマート双方のから、続くジオキサン中の塩化水素の添加およびロータリーエバポレーターでの蒸発により化合物の塩酸塩を再度得ることができる。
【００７０】
出発化合物
実施例１Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル
【化１４】
2008546849.tif 000017
２−ブロモ−４−クロロ安息香酸５８８ｍｇおよび尿素３００ｍｇをジクロロメタン／メタノールに溶解し、そしてロータリーエバポレーターでアルミナ３６４ｍｇ上で濃縮する。残留物を１５０℃で全部で６０分間、マイクロ波で照射する。冷却後、残留物を酢酸エチルおよび水と共に攪拌し、ろ過し、そしてろ液の水相を分離する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして次に高真空下で乾燥させる。生成物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.７２（ｄ, １Ｈ）, ７.６０（ｄ, １Ｈ）, ７.４２（ｄｄ, １Ｈ）
【００７１】
実施例２Ａ
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメチルスルホナート
【化１５】
2008546849.tif 000018
トルエン５０ｍｌおよび３０％リン酸カリウム水溶液５０ｍｌ中２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール４.００ｇを０℃で提供し、無水トリフルオロメタンスルホン酸３.８２ｍｌをゆっくりと加え、そして混合物を室温で１.５時間攪拌する。水相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗製生成物を精製せずにさらに反応させて実施例３Ａが得られる。
【００７２】
実施例３Ａ
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾニトリル
【化１６】
2008546849.tif 000019
実施例２Ａからの化合物３.００ｇを脱気したＤＭＦ１２ｍｌ中シアン化亜鉛２.０４ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１.００ｇと共に溶解し、そして混合物をアルゴン下１２０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液と、そして次に飽和塩化ナトリウム溶液と共に２回振盪することにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６２（ｄｄ, １Ｈ）, ７.９５（ｄ, １Ｈ）, ８.１８（ｄ, １Ｈ）
【００７３】
実施例４Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１７】
2008546849.tif 000020
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸７９５ｍｇ（３.６１ミリモル）を還流下塩化チオニル４ｍｌ（５４.８ミリモル）およびＤＭＦ１滴と共に３０分間加熱する。冷却後、反応溶液を氷冷濃縮アンモニア水溶液にゆっくりと滴加する。得られた沈殿を吸引ろ過により収集し、水３０ｍｌに取り、そして６０℃で１時間攪拌する。混合物を冷まし、そして固体をろ過により収集し、そして真空下乾燥させる。収量：５６２ｍｇ（理論値の７１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６１分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７９（ｂｓ, １Ｈ）, ７.４２−７.５０（ｍ, ２Ｈ）, ７.１９−７.２８（ｍ, ２Ｈ）, ２.３９（ｓ, ３Ｈ）
【００７４】
実施例５Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
【化１８】
2008546849.tif 000021
ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ）１８.８ｍｌ（１８.８ミリモル）をアルゴン下、氷冷しながら提供する。ＴＨＦ８０ｍｌ中２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例４Ａ）８２３ｍｇ（３.７６ミリモル）の溶液を滴加し、そして続いて混合物を還流下８時間攪拌する。氷冷しながら１Ｎ塩酸８０ｍｌを滴加し（気体の発生が終了するまで）、そして混合物を還流下１時間加熱する。続いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて反応混合物をアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下除去する。油状物が得られ、それをさらに精製せずにさらに反応させる。収量：７３２ｍｇ（理論値の９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４１分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３２−７.４０（ｍ, １Ｈ）, ６.９９−７.１１（ｍ, ２Ｈ）, ３.９５−４.０１（ｍ, ２Ｈ）, ２.４０（ｓ, ３Ｈ）
【００７５】
実施例６Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンジルアミン
【化１９】
2008546849.tif 000022
ボラン−ＴＨＦ複合体１３.９ｍｌを氷冷しながら提供する。ＴＨＦ６０ｍｌ中２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（実施例１Ａ）２.０ｇの溶液をゆっくりと加える。その後、反応混合物を還流下１時間加熱し、冷却し、そして氷冷しながら１Ｎ塩酸２０ｍｌを滴加する。混合物を還流下１時間加熱し、そして冷ます。検査用に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液をアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。粗製生成物を精製せずにさらに反応させる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３.８９（ｓ, ２Ｈ）, ７.３５−７.４５（ｍ［ＡＢＭ］, ２Ｈ）, ７.５５（ｄ, １Ｈ）
【００７６】
実施例７Ａ
塩酸２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジルアミン
【化２０】
2008546849.tif 000023
実施例６Ａに類似して実施例３Ａからの化合物から製造を行い、続いてジオキサン中４Ｎ塩酸と処理する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４.１５（ｓ, ２Ｈ）, ７.５２（ｄ, １Ｈ）, ７.７０（ｓ, １Ｈ）, ７.７８（ｄ, １Ｈ）, ８.５６（ｂｓ, ３Ｈ）
【００７７】
実施例８Ａ
塩酸２,４−ジクロロ−６−メチルベンジルアミン
【化２１】
2008546849.tif 000024
実施例６Ａに類似して２,４−ジクロロ−６−メチルベンゾニトリルから製造を行い、続いてジオキサン中４Ｎ塩酸と処理する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５（ｓ, ３Ｈ）, ４.１０（ｓ, ２Ｈ）, ７.４０（ｓ, １Ｈ）, ７.６０（ｓ, １Ｈ）, ８.４０（ｂｓ, ３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝２.４４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例９Ａ
塩酸４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジルアミン
【化２２】
2008546849.tif 000025
実施例６Ａに類似して４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造を行い、続いてジオキサン中４Ｎ塩酸と処理する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４.１８（ｄ, ２Ｈ）, ７.８２（ｄ, １Ｈ）, ７.８８−７.９８（ｍ, ２Ｈ）, ８.５８（ｂｓ, ３Ｈ）
【００７９】
実施例１０Ａ
３−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸エチル（Ｅ＋Ｚ）
【化２３】
2008546849.tif 000026
３−オキソ−３−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（製造に関してはJournal of Medicinal Chemistry ３８（２２）：４４７８−８７（１９９５）参照）２.００ｇ（５.７９ミリモル）を無水酢酸３.８ｍｌ（４.１４ｇ、４０.５５ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル４.８２ｍｌ（４.２９ｇ、２８.９６ミリモル）中還流下２時間攪拌する。続いてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し、そして残留物をエタノール１０ｍｌに溶解する。２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタン１.０３ｇ（１０.４３ミリモル）を氷冷溶液に滴加し、そして混合物を室温にし、そしてその温度で一晩攪拌する。検査用に溶媒を除去し、そして残留物を精製工程なしに、粗製生成物としてさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３７分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
以下の実施例１１Ａから１４Ａを実施例１０Ａに類似して対応するアミンから製造する。
【表２】
2008546849.tif 000027
【００８１】
実施例１５Ａ
６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化２４】
2008546849.tif 000028
アルゴン雰囲気下、および氷冷しながら６０％水素化ナトリウム０.３２ｇ（８.１１ミリモル）をテトラヒドロフラン５ｍｌ中で提供し、そしてテトラヒドロフラン１５ｍｌ中実施例１０Ａからの化合物２.２３ｇ（５.７９ミリモル）の溶液をゆっくりと滴加する。続いて混合物を室温まで加温し、その温度で２時間攪拌し、そして一晩放置する。検査用に酢酸２ｍｌを滴加し、混合物を５分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で数回および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒をを完全に除去する。粗製生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１００／１→１００／２）、そして分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による高精製の後、生成物１.８ｇが得られる。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.４１（ｔ, ３Ｈ）, ４.１５（ｓ, ３Ｈ）, ４.４１（ｑ, ２Ｈ）, ５.２３（ｑ, ２Ｈ）, ８.１１（ｄｄ, １Ｈ）, ８.３３（ｓ, １Ｈ）
【００８２】
以下の表に列挙する実施例１６Ａから１９Ａは実施例１５Ａに類似して製造される。
【表３】
2008546849.tif 000029
【００８３】
実施例２０Ａ
６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化２５】
2008546849.tif 000030
実施例１５Ａからの化合物８００ｍｇ（２.１９ミリモル）酢酸−水−硫酸１２：８：１の混合物２５ｍｌ中で提供し、そして還流下一晩攪拌する。検査用にロータリーエバポレーターで溶媒を大部分除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて氷冷しながら注意深く残留物をｐＨ３に調整し、懸濁液を水で希釈し、そして沈殿を吸引ろ過により収集し、そして高真空下でフィルター残留物を乾燥させた後、標題化合物５７５ｍｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４.２１（ｓ, ３Ｈ）, ５.３７（ｑ, ２Ｈ）, ８.１１（ｄｄ, １Ｈ）, ８.６２（ｓ, １Ｈ）, １４.０５（ｂｓ, １Ｈ）
【００８４】
以下の実施例２１Ａから２４Ａは実施例２０Ａに類似して製造される。
【表４】
2008546849.tif 000031
【００８５】
実施例２５Ａ
ジフルオロホウ酸［６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル
【化２６】
2008546849.tif 000032
実施例２０Ａからの化合物１.５ｇ（４.３０ミリモル）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ中で提供し、続いて三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体６.８１ｍｌ（７.６３ｇ、５３.７５ミリモル）を加え、そして混合物を７０℃で一晩攪拌する。検査用にジエチルエーテル５０ｍｌを反応混合物に加え、室温まで冷却し、混合物を２０分間攪拌し、そして形成された沈殿を吸引ろ過により収集する。残留物を高真空下で乾燥させた後、標題化合物１１５０ｍｇが得られ、そして精製せずにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.２５分
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））＝４０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４.２１（ｓ, ３Ｈ）, ６.１２（ｑ, ２Ｈ）, ８.３８（ｄｄ, １Ｈ）, ９.６６（ｓ, １Ｈ）
【００８６】
以下の実施例２６Ａから２９Ａは実施例２５Ａに類似して製造される。
【表５】
2008546849.tif 000033
【００８７】
実施例３０Ａ
ジフルオロホウ酸［１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフルオロメチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル
【化２７】
2008546849.tif 000034
実施例２５Ａに類似して１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフルオロメチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボン酸（製造に関しては：ドイツ特許第４３０１２４６号参照）から化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例３１Ａ
７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ヒドロホルマート
【化２８】
2008546849.tif 000035
実施例２５Ａからの化合物３００.０ｍｇ（０.７８ミリモル）およびシス−２,６−ジメチルピペラジン２１３.６ｍｇ（１.８７ミリモル）をアセトニトリル６ｍｌ中５０℃で一晩攪拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し、そして残留物を還流下、エタノール１２ｍｌおよびトリエチルアミン６ｍｌの混合物と共に１時間攪拌する。検査用にロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による高精製の後、目標化合物２６０ｍｇが得られる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.７６分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０３（ｄ, ６Ｈ）, ２.８２（ｍ, ２Ｈ）, ３.０４（ｍ, ２Ｈ）, ３.２８（ｍ, ２Ｈ）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）, ５.７７（ｑ, ２Ｈ）, ７.８２（ｄ, １Ｈ）, ８.１９（ｓ, １Ｈ）, ８.５２（ｓ, １Ｈ）
【００８９】
以下の実施例３２Ａから３６Ａは実施例３１Ａに類似して製造される。
【表６】
2008546849.tif 000036
【００９０】
実施例３７Ａ
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＲＳ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化２９】
2008546849.tif 000037
アルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７.５２ｇ（５８.２ミリモル）およびＰｙＢＯＰ７.７１ｇ（１４.８１ミリモル）をジメチルホルムアミド１０.７ｍｌ中７−（シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ヒドロホルマート（実施例３１Ａ）５.２０ｇ（１０.５８ミリモル）および２,４−ジクロロベンジルアミン３.７３ｇ（２１.２ミリモル）に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチル１５００ｍｌで希釈し、そして水で３回洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。残留物をアセトニトリル３０ｍｌと共に攪拌する。次いで固体をろ過により収集し、そして高真空下で乾燥させる。目標化合物６.８０ｍｇが１当量のアセトニトリルとの共結晶として得られる。少量に関しては抽出後に残留物を分取用ＨＰＬＣ（方法５から８の一つにより）により精製することができる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１１（ｄ, ６Ｈ）, ２.０１（３Ｈ, ＣＨ３ＣＮ）, ２.８２（ｂｒ.ｔ, ２Ｈ）, ３.０３−３.１６（ｍ, ２Ｈ）, ３.２９（ｂｒ.ｄ, ２Ｈ））, ３.７９（ｓ, ３Ｈ）, ４.６９（ｄ, ２Ｈ）, ５.２５（ｑ, ２Ｈ）, ７.２０（ｄｄ, １Ｈ）, ７.３７−７.４２（ｍ, ２Ｈ）, ７.９１（ｄ, １Ｈ）, ８.５４（ｓ, １Ｈ）, １０.２４（ｔ, １Ｈ）
【００９１】
実施例３８Ａ
塩酸Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＲＳ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３０】
2008546849.tif 000038
実施例３７Ａからの化合物（１当量のアセトニトリルを含有）６７８０ｍｇをジオキサン中４Ｎ塩化水素４.３ｍｌに溶解し、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして次に残留物を高真空下で乾燥させる。収量：６７３０ｍｇ（定量）。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.５７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３８（ｄ, ６Ｈ）, ３.２２２（ｂｒ.ｔ, ２Ｈ）, ３.３８−３.５２（ｍ, ４Ｈ）, ３.８３（ｓ, ３Ｈ）, ４.６０（ｄ, ２Ｈ）, ５.７１（ｑ, ２Ｈ）, ７.３９−７.４６（ｍ, ２Ｈ）, ７.６５（ｓ, １Ｈ）, ７.８４（ｄ, １Ｈ）, ８.７６（ｂｒ.ｓ, １Ｈ）, ８.８９（ｓ, １Ｈ）, ９.３５（ｂｒ.ｓ, １Ｈ）, １０.１０（ｔ, １Ｈ）
【００９２】
実施例３９Ａ
１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３１】
2008546849.tif 000039
実施例３７Ａに類似して１−シクロプロピル−７−（シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造に関しては：Journal of Medicinal Chemistry ３８（２２）：４４７８−８７（１９９５）参照）から製造を行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７７分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例４０Ａから４４Ａは実施例３９Ａと同一の酸から、および実施例３７Ａの製造指示に類似して製造される。
【表７】
2008546849.tif 000040
【００９４】
実施例４５Ａ
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３２】
2008546849.tif 000041
実施例３７Ａに類似して８−クロロ−１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造に関しては：ドイツ特許第３６３５２１８号参照）から、ＰｙＢＯＰの代わりにヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＥＤＣを用いて製造を行う。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８６分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９（ｍ, ２Ｈ）, １.１（ｄ, ６Ｈ）, １.２−１.３（ｍ, ２Ｈ）, ２.７−２.９（ｍ, ２Ｈ）, ３.１−３.３（ｍ, ４Ｈ）, ４.３（ｍ, １Ｈ）, ４.７（ｄ, ２Ｈ）, ７.２（ｄｄ, ２Ｈ）, ７.４（ｍ, ２Ｈ）, ８.０（ｄ, １Ｈ）, ８.９（ｓ, １Ｈ）, １０.２（ｔ, １Ｈ）
【００９５】
実施例４６Ａおよび４７Ａは実施例４５Ａと同一の酸から、および実施例３７Ａの製造指示に類似して製造される。
【表８】
2008546849.tif 000042
【００９６】
実施例４８Ａから５０Ａは１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造に関しては：Journal of Medicinal Chemistry ３８（２２）：４４７８（１９９５）参照）から、および実施例３７Ａの製造指示に類似して製造される。
【００９７】
【表９】
2008546849.tif 000043
【００９８】
実施例５１Ａ
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＲＳ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドヒドロホルマート
【化３３】
2008546849.tif 000044
実施例３７Ａに類似して７−（シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造に関しては：欧州特許第０２４１２０６号参照）および２,４−ジクロロベンジルアミンから製造を行う。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５（ｄ, ６Ｈ）, ２.８８−３.０７（ｍ, ２Ｈ）, ３.１１−３.５６（ｍ, ４Ｈ  ＤＭＳＯの水のシグナルの下）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）, ４.５９（ｄ, ２Ｈ）, ４.７６（ｄｄ, ２Ｈ）, ４.９５（ｄ, ２Ｈ）, ７.３５−７.５０（ｍ, ２Ｈ）, ７.６４（ｓ, １Ｈ）, ７.８３（ｄ, １Ｈ）, ８.１６（ｓ, １Ｈ）, ８.７２（ｓ, １Ｈ）, １０.２７（ｔ, １Ｈ）
【００９９】
実施例５２Ａから５７Ａは実施例３７Ａの製造指示に類似して種々のカルボン酸およびベンジルアミンから製造される。
【表１０】
2008546849.tif 000045
【０１００】
【表１１】
2008546849.tif 000046
【０１０１】
実施例５８Ａ
（３Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３,４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
【化３４】
2008546849.tif 000047
実施例３７Ａの指示に類似して、化合物を（３Ｓ）−９,１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３,４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（製造に関しては： Journal of Medicinal Chemistry ３０（１２）：２２８３−２２８６（１９８７））および２,４−ジクロロベンジルアミンから製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.６２（ｄ, ３Ｈ）, ４.３８−４.５４（ｍ, ３Ｈ）, ４.７１（ｄｄ, ２Ｈ）, ７.１１（ｄｄ, １Ｈ）, ７.４９（ｄ, １Ｈ）, ７.５０（ｄ, １Ｈ）, ７.８６（ｄｄ, １Ｈ）, ８.７１（１Ｈ）, １０.４７（ｔ, １Ｈ）
【０１０２】
実施例５９Ａ
塩酸（３Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−１０−｛（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル｝−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３,４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキサミド
【化３５】
2008546849.tif 000048
実施例５８Ａからの化合物１００ｍｇをＤＭＳＯ２ｍｌ中シス−ジメチルピペラジン３９ｍｇおよびトリエチルアミン６９ｍｇと共に１００℃で一晩、そして続いて１５０℃でさらに１５分間加熱する。冷却後、反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（方法６）により直接分離する。標題化合物５４ｍｇ（理論値の４１％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
実施例６０Ａ
（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
2008546849.tif 000049
アセトニトリル８０ｍｌ中（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造：Helvetica Chimica Acta ７３（４）：８３９−８５５（１９９０））２.０ｇ（９.３３ミリモル）、クロロ酢酸エチル２.３ｇ（１８.６７ミリモル）、炭酸カリウム３.９ｇ（２８.００ミリモル）およびヨウ化カリウム０.５ｇ（２.８０ミリモル）を還流下一晩攪拌する。検査用にアセトニトリルの一部をロータリーエバポレーターで除去し、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、続いて水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。残留物をシクロヘキサンに取り、そして続いて減圧を用いてシリカゲル６０上で溶離させた後（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／１０→８０／１０→４０／１０）、生成物２.５ｇ（理論値の８８％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０８（ｄ, ６Ｈ）, １.２８（ｔ, ３Ｈ）, １.４５（ｓ, ９Ｈ）, ２.５３（ｍ, ２Ｈ）, ２.８９（ｍ, ２Ｈ）, ３.５７（ｓ, ２Ｈ）, ３.７０−４.０６（ｍ, ２Ｈ）, ４.１７（ｑ, ２Ｈ）
【０１０４】
実施例６１Ａ
（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
2008546849.tif 000050
ジイソプロピルアミン０.５ｍｌ（３７７.２ｍｇ、３.７３ミリモル）をテトラヒドロフラン２ｍｌ中−１０℃で提供し、テトラヒドロフラン中１.６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液２.３ｍｌ（２３８.８ｍｇ、３.７３ミリモル）をゆっくりと加え、そして添加が完了した後、混合物を５℃で１０分間攪拌する。実施例６０Ａからの化合物４００.０ｍｇ（１.３３ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍｌおよびヘキサメチルリン酸トリアミド１ｍｌの混合物中−７８℃で提供し、新たに製造されたリチウムジイソプロピルアミド溶液の半分をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、そして反応物を−１５℃まで加温し、そしてこの温度で１５分間攪拌する。混合物を再度−７８℃まで冷却し、続いてテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解したヨードメタン０.１ｍｌ（２４５.７ｍｇ、１.７３ミリモル）を滴加し、そして反応物を攪拌しながら室温まで一晩加温する。混合物を−７８℃まで再度冷却し、残りのリチウムジイソプロピルアミド溶液を加え、混合物を−７８℃で４５分間および−１５℃で２０分間攪拌し、次いでヨードメタン０.１ｍｌ（２４５.７ｍｇ、１.７３ミリモル）を再度−７８℃で滴加し、そして混合物を一晩攪拌しながらゆっくりと室温にする。検査用に１０％塩化アンモニウム溶液を用いて反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、水で２回、および飽和塩化ナトリウム溶液で１回連続的に洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。高精製のために残留物を減圧を用いてシリカゲル６０のクロマトグラフィーに供し（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル４０／１０）、そして生成物２６５ｍｇ（理論値の５８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３.７０分；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.０１（ｄ, ３Ｈ）, １.０９（ｄ, ３Ｈ）, １.２７（ｍ, ６Ｈ）, １.４５（ｓ, ９Ｈ）, ２.７８−２.９５（ｍ, ３Ｈ）, ３.０３（ｍ, １Ｈ）, ３.５３−３.８３（ｍ, ３Ｈ：３.７８（ｑ, １Ｈ）を含む）, ４.１８（ｑ, ２Ｈ）
【０１０５】
実施例６２Ａ
（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（２−エトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2008546849.tif 000051
実施例６１Ａの下で記載された実験からの第２生成物として標題化合物７０ｍｇが得られる。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝４.０２分；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例６３Ａ
２−［（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピオン酸ビストリフルオロ酢酸エチル
【化３９】
2008546849.tif 000052
実施例６１Ａからの化合物１２０.０ｍｇ（０.３８ミリモル）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）の混合物２ｍｌに溶解し、そしてその混合物を室温で２０分間攪拌する。検査用にロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し、そして高真空下乾燥させた後、生成物１５５ｍｇ（理論値の９２％）が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.３１−１.４３（ｍ, ６Ｈ）, １.５７（ｄ, ３Ｈ）, １.６９（ｄ, ３Ｈ）, ３.５５（ｍ, ２Ｈ）, ３.９２−４.４８（ｍ, ７Ｈ）
【０１０７】
実施例６４Ａ
２−［（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチルプロピオン酸ビストリフルオロ酢酸エチル
【化４０】
2008546849.tif 000053
実施例６３Ａに類似して実施例６２Ａから標題化合物が得られる。それを直接反応させてさらに実施例６６Ａが得られる。
【０１０８】
実施例６５Ａ
１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化４１】
2008546849.tif 000054
実施例６３Ａの化合物から塩基を遊離させるために、実施例６３Ａからの化合物１２０.２ｍｇ（０.３５ミリモル）をジクロロメタン／アセトニトリル（１／１）２ｍｌ中で提供し、続いてトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン４００ｍｇを加え、混合物を室温で２０分間攪拌し、そしてろ過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そしてジクロロメタンを５００ミリバールの減圧下ロータリーエバポレーターで留去する。この溶液にジフルオロホウ酸（１−シクロプロピル−６−７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル（製造に関しては：Journal of Medicinal Chemistry ３８（２２）：４４７８−４４８７（１９９５）参照）１５５.０ｍｇ（０.３５ミリモル）を加え、そして反応物を５０℃で一晩攪拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し、トリエチルアミン２.５ｍｌおよびエタノール５.０ｍｌを残留物に加え、そして混合物を還流下１時間攪拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、そして分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による残留物の高精製の後に生成物４５ｍｇ（理論値の２６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.８５分；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９３−１.１０（ｍ, ５Ｈ：１.０８（ｄ, ３Ｈ）を含む）, １.１２−１.２４（ｍ, ５Ｈ：１.１８（ｄ, ３Ｈ）を含む）, １.２８−１.３９（ｍ, ６Ｈ）, ３.１０（ｍ, ２Ｈ）, ３.２１（ｍ, ２Ｈ）, ３.３５（ｍ, １Ｈ）, ３.４９（ｍ, １Ｈ）, ３.７３（ｓ, ３Ｈ）, ３.８９（ｑ, １Ｈ）, ４.０１（ｍ, １Ｈ）, ４.２２（ｑ, ２Ｈ）, ７.８７（ｄ, １Ｈ）, ８.８１（ｓ, １Ｈ）
【０１０９】
実施例６６Ａ
１−シクロプロピル−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−４−（２−エトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化４２】
2008546849.tif 000055
実施例６５Ａに類似して実施例６４Ａからの化合物から標題化合物が製造される。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１３分；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施態様
一般作業指示１：ピペラジン誘導体のアルキル化
ピペラジン誘導体（１当量）、アルキル化剤２.５当量、炭酸カリウム４.５当量およびヨウ化カリウム０.３当量をアセトニトリル中還流下で一晩攪拌する。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、そして続いて水で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる分離の後、残留物から目標化合物が得られる。クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチルまたは２−ブロモプロピオン酸エチルをアルキル化剤として使用する。
【０１１１】
実施例１
エ｛（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタン酸エチルヒドロホルマート
【化４３】
2008546849.tif 000056
塩酸Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例３８Ａ）８１０.０ｍｇ（１.２９ミリモル）、クロロ酢酸エチル３９６.５ｍｇ（３.２４ミリモル）、ヨウ化カリウム６４.５ｍｇ（０.３９ミリモル）および炭酸カリウム８０４.９ｍｇ（５.８２ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌ中還流下で一晩攪拌する。一般作業指示１に類似して検査を行い、そして分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による精製の後に目標化合物１０５０ｍｇが得られる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝６７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.１５（ｄ, ６Ｈ）, １.４１（ｔ, ３Ｈ）, ２.９９−３.１４（ｍ, ２Ｈ）, ３.１８−３.３７（ｍ, ４Ｈ）, ３.６６（ｓ, ２Ｈ）, ３.８３（ｓ, ３Ｈ）, ４.１９（ｑ, ２Ｈ）, ４.６９（ｄ, ２Ｈ）, ５.２６（ｑ, ２Ｈ）, ７.２１（ｄｄ, １Ｈ）, ７.３８（ｍ, ２Ｈ）, ７.９０（ｄ, １Ｈ）, ８.０３（ｓ, １Ｈ）, ８.５８（ｓ, １Ｈ）, １０.２８（ｔ, １Ｈ）
【０１１２】
実施例２
（（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−｛３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル｝−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタン酸エチル
【化４４】
2008546849.tif 000057
ピペラジン誘導体のアルキル化に関して一般作業指示１に記載されるように、Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例５７Ａ）４０ｍｇ（０.０５ミリモル）、ブロモ酢酸エチル７μｌ（１１.１ｍｇ、０.０７ミリモル）、ヨウ化カリウム１７.３ｍｇ（０.１０ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８μｌ（６.１ｍｇ、０.０５ミリモル）および炭酸カリウム１６.４ｍｇ（０.１２ミリモル）から目標生成物１０ｍｇが得られ、さらなる精製過程は伴わない。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳ＋）＝６５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
以下の実施例３から８は一般作業指示１に従って、指示される出発材料から製造される。
【表１２】
2008546849.tif 000058
【０１１４】
【表１３】
2008546849.tif 000059
【０１１５】
実施例９
塩酸４−［３−｛１−シクロプロピル−［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタン酸エチル
【化４５】
2008546849.tif 000060
実施例３９Ａからの化合物１ｇをアセトニトリル６０ｍｌ中ブロモ酢酸エチル３４３ｍｇ、ヨウ化カリウム３１２ｍｇおよび炭酸カリウム５９０ｍｇと共に還流下２時間加熱する。冷却後、反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（方法６）により分離する。標題化合物８６２ｍｇ（理論値の７５％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９８（ｍ, ２Ｈ）, １.１２（ｍ, ２Ｈ）, １.２９（ｔ, ３Ｈ）, １.３３（ｄ, ６Ｈ）, ３.３５−３.６９（ｍ, ４Ｈ）, ３.７２−３.９０（ｍ, ５Ｈ：３.７９（ｓ, ３Ｈ）を含む）, ４.１１（ｍ, １Ｈ）, ４.２３−４.５１（ｍ, ４Ｈ：４.２９（ｑ, ２Ｈ）を含む）, ４.５９（ｄ, ２Ｈ）, ７.３９（ｄ, １Ｈ）, ７.４２（ｄｄ, １Ｈ）, ７.５３（ｄ, １Ｈ）, ７.７８（ｄ, １Ｈ）, ８.６９（ｓ, １Ｈ）, １０.２２（ｔ, １Ｈ）
【０１１６】
以下の実施例１０から２２は一般作業指示１に従って、指示される出発材料から製造される。
【表１４】
2008546849.tif 000061
【０１１７】
【表１５】
2008546849.tif 000062
【０１１８】
【表１６】
2008546849.tif 000063
【０１１９】
実施例２３
｛（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝（オキソ）エタン酸エチル
【化４６】
2008546849.tif 000064
実施例３７Ａからの化合物２００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌおよびピリジン０.２６ｍｌに溶解し、そして次に塩化シュウ酸エチル７１μｌを加える。混合物を室温で３時間攪拌する。検査用に混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回振盪することにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。標題化合物２２０ｍｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例２４
塩酸１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−７−［（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジメチル−４−（２−エトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４７】
2008546849.tif 000065
実施例３９Ａからの化合物１５０ｍｇを４当量の過塩素酸リチウムを伴って提供し、そして過剰のアクリル酸エチル（およそ４００μｌ）を加える。懸濁液を室温で１２時間攪拌し、そして次に分取用ＨＰＬＣ（方法６）により直接精製する。標題化合物７９ｍｇ（理論値の４２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９７（ｍ, ２Ｈ）, １.１１（ｍ, ２Ｈ）, １.２３（ｔ, ３Ｈ）, １.３７（ｄ, ６Ｈ）, ２.９４（ｍ, ２Ｈ）, ３.４３−３.６８（ｍ, ８Ｈ）, ３.７１（ｓ, ３Ｈ）, ４.０９（ｍ, １Ｈ）, ４.１４（ｑ, ２Ｈ）, ４.５８（ｄ, ２Ｈ）, ７.３８（ｄ, １Ｈ）, ７.４２（ｄｄ, １Ｈ）, ７.６４（ｄ, １Ｈ）, ７.７６（ｄ, １Ｈ）, ８.７９（ｓ, １Ｈ）, １０.２１（ｔ, １Ｈ）
【０１２１】
実施例２５
Ｎ−｛［（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンエチルエステル
【化４８】
2008546849.tif 000066
実施例３９Ａからの化合物１００ｍｇ（０.１８ミリモル）をジクロロメタン５ｍｌ中イソシアナト酢酸エチル２８ｍｇ（０.２２ミリモル）の溶液に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により精製する。標題化合物７３ｍｇ（理論値の５９％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例２６
Ｎ−｛［（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝アラニン酸エチルエステル
【化４９】
2008546849.tif 000067
実施例２５に類似して実施例３９Ａからの化合物およびイソシアン酸１−エトキシカルボニルエチルから標題化合物が製造される。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例２７
２−［（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピオン酸エチル
【化５０】
2008546849.tif 000068
実施例６５Ａからの化合物４３.０ｍｇ（０.０８ミリモル）、２,４−ジクロロベンジルアミン２８.３ｍｇ（０.１６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７７μｌ（５７.１ｍｇ、０.４４ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５.２ｍｌ中で提供し、ＰｙＢＯＰ１０４.５ｍｇ（０.２０ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌する。検査用に酢酸エチルを反応混合物に加え、そしてその混合物を水で２回振盪することにより抽出し、そして合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による得られた残留物の高精製の後、生成物４８ｍｇ（理論値の９２％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９４（ｍ, ２Ｈ）, １.０６（ｄ, ３Ｈ）, １.１１−１.２１（ｍ, ５Ｈ：１.１８（ｄ, ３Ｈ）を含む）, １.２８−１.３９（ｍ, ６Ｈ）, ２.９８（ｍ, １Ｈ）, ３.０８（ｍ, １Ｈ）, ３.１８（ｍ, ２Ｈ）, ３.３１（ｍ, １Ｈ）, ３.４３（ｍ, １Ｈ）, ３.７２（ｓ, ３Ｈ）, ３.８９（ｑ, １Ｈ）, ３.９５（ｍ, １Ｈ）, ４.２３（ｑ, ２Ｈ）, ４.６９（ｄ, ２Ｈ）, ７.１８（ｄｄ, １Ｈ）, ７.３８（ｓ, １Ｈ）, ７.４０（ｄ, １Ｈ）, ７.８５（ｄ, １Ｈ）, ８.８２（ｓ, １Ｈ）, １０.３９（ｔ, １Ｈ）
【０１２４】
一般作業指示２：エステルのカルボン酸への加水分解
エステル１.０当量および１Ｍ水酸化リチウム溶液５.０当量をジオキサン中室温で一晩攪拌する。検査用に反応物を水で希釈し、続いて１Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。硫酸ナトリウムをろ去し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５または６）による高精製の後、目標化合物が得られる。
【０１２５】
実施例２８
｛（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタン酸ヒドロホルマート
【化５１】
2008546849.tif 000069
実施例１からの化合物４５.０ｍｇ（０.０６ミリモル）をジオキサン１ｍｌに溶解し、そして続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液０.３１ｍｌ（０.３１ミリモル）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。検査用にロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を水に取り、そして１Ｍ塩酸を用いて酸性（ｐＨ３）にし、そして形成された沈殿をわずかなジメチルスルホキシドで溶解する。分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）による高精製の後、溶液から目標化合物３８ｍｇが得られる。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０４（ｍ, ６Ｈ）, ２.９０−３.８５（ｍ, １１Ｈ：３.７８（ｓ, ３Ｈ）を含む）, ４.６９（ｄ, ２Ｈ）, ５.７０（ｍ, ２Ｈ）, ７.３６−７.４８（ｍ, ２Ｈ）, ７.６５（ｄ, ２Ｈ）, ７.７８（ｄ, １Ｈ）, ８.１４（ｓ, １Ｈ）, ８.８３（ｓ, １Ｈ）, １０.１４（ｔ, １Ｈ）
【０１２６】
実施例２９
塩酸４−［３−｛１−シクロプロピル−［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］−（２ＲＳ,６ＳＲ）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル｝エタン酸
【化５２】
2008546849.tif 000070
実施例９からの化合物２００ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液５ｍｌを加え、そして混合物を５０℃で２時間攪拌する。検査用にロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を水に取り、そして１Ｍ塩酸を用いて酸性（ｐＨ３−４）にする。形成された沈殿ををろ過により収集し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させる。標題化合物１４０ｍｇ（理論値の７３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９９（ｍ, ２Ｈ）, １.１８（ｍ, ２Ｈ）, １.３８（ｄ, ６Ｈ）, ３.４６（ｍ, ２Ｈ）, ３.５５（ｍ, ２Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, ３.７８（ｍ, ４Ｈ）, ３.９５（ｍ, １Ｈ）, ４.６８（ｄ, ２Ｈ）, ７.２０（ｄｄ, １Ｈ）, ７.３８（ｍ, ２Ｈ）, ７.８６（ｄ, １Ｈ）, １Ｈ）, ８.８４（ｓ, １Ｈ）, １０.２８（ｔ, １Ｈ）
【０１２７】
一般作業指示２に従って実施例２８に類似して以下の表に列挙される実施例３０から４９が得られる。
【表１７】
2008546849.tif 000071
【０１２８】
【表１８】
2008546849.tif 000072
【０１２９】
【表１９】
2008546849.tif 000073
【０１３０】
【表２０】
2008546849.tif 000074
【０１３１】
実施例５０
２−［（２ＲＳ,６ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル）−２,６−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチルプロピオン酸エチル
【化５３】
2008546849.tif 000075
実施例２７に類似して実施例６６Ａからの化合物および２,４−ジクロロベンジルアミンから標題化合物が製造される。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイにおいて示すことができる：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞病原性試験
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）、フォスカルネット（登録商標）およびシドフォビル（登録商標）を参照化合物として使用する。各々の場合で２検体ずつの測定に関して２Ａ−Ｈ列の細胞培養培地９８μｌ部分に５０、５、０.５および０.０５ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液２μｌを添加した後、９６ウェルプレートの１１列まで培地５０μｌ部分で１：２希釈を実施する。列１および１２のウェルには各々培地５０μｌが入っている。次いで１ｘ１０４セル（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルに（列１＝細胞対照）、そして列２−１２では、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、すなわち１０００非感染細胞あたり１−２感染細胞をピペッティングする。列１２（薬物不含）をウイルス対照として供する。最終試験濃度は２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、すなわちウイルス対照で細胞が感染するまでインキュベートする（１００％細胞病原性効果［ＣＰＥ］）。次いでホルマリンおよびギムザ染色液の混合物の添加によりウェルを固定および染色し（３０分間）、再蒸留水で洗浄し、そして５０℃の乾燥オーブン内で乾燥させる。次いでプレートをオーバーヘッド顕微鏡（Technomara製のプラークマルチプライヤ）を用いて視覚的に評価する。
【０１３３】
被験プレートから以下のデータを得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝未処置細胞対照と比較して細胞に及ぼす可視的な細胞増殖抑制効果が明白でない薬物濃度（μＭ）；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝未処置細胞対照と比較してＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻止する薬物濃度（μＭ）；
ＳＩ（選択指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１３４】
本発明の化合物の代表的なインビトロ活性を表Ａに示す：
表Ａ
【表２１】
2008546849.tif 000076
【０１３５】
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染処置に関する適切性を以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
５−６週齢免疫不全マウス（１６−２０ｇ）、Fox Chase ＳＣＩＤ.ＮＯＤまたはＮＯＤ.ＣＢ１７−Prkdc／Jを商業用飼育者（Taconic M&B, Denmark；Jackson, USA）から購入する。動物をアイソレータ内で無菌条件下（寝床および食餌を含む）に保つ。
【０１３６】
ウイルス成長：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、DavisまたはＡＤ１６９株をインビトロでヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）で成長させる。ＮＨＤＦ細胞が感染の多重度（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染した後、ウイルス感染した細胞を５−１０日後に収集し、そして１０％ＤＭＳＯを伴って最小必須培地（ＭＥＭ）、２０（容量／容量）％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１（容量／容量）％グルタミン、１（容量／容量）％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐの存在下−８０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、ギムザホルムアルデヒド溶液での固定および染色の後、２４ウェルプレートでコンフルエントＮＨＤＦ細胞の力価を測定する。
【０１３７】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
１ｘ１ｘ１ｃｍの大きさのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）；Peasel & Lorey、注文番号４０７５３４；K.T. Chong et al., Abstracts of ３９th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, １９９９, p. ４３９）を最初にリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、脱気により封入された気泡を除去し、そして次にＭＥＭ、１０（容量／容量）％ＦＣＳ、１（容量／容量）％グルタミン、１（容量／容量）％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で保存する。１ｘ１０６ウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ  DavisまたはＨＣＭＶ  ＡＤ１６９で感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を感染の３時間後に剥がし、そしてＭＥＭ、１０（容量／容量）％ＦＣＳ、１（容量／容量）％グルタミン、１（容量／容量）％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ２０μｌを湿ったスポンジ滴加する。そのスポンジを３−４時間インキュベートして細胞を接着させる。次いで培地（ＭＥＭ、１０（容量／容量）％ＦＣＳ）、１（容量／容量）％グルタミン、１（容量／容量）％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）の添加後、スポンジを一晩インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをAvertinまたはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン混合物で麻酔し、シェーバーを用いて背の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ開き、圧力無負荷の、および湿ったスポンジを背部皮膚下に移植する。外科的創傷を組織接着剤およびクリップで閉じる。移植後４−６時間にマウスに初回の処置を行う（手術の日に処置を１回行う）。後日、薬物での経口処置を１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（９時）８日間にわたって実施する。１日用量は例えば１または３または１０または３０または１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、投与される容量は１０ｍｌ／ｋｇ体重である。薬物を０.５％Tylose懸濁液／２％ＤＭＳＯを伴うＰＢＳまたは薬物の溶解性を補助する別の適当な混合物、例えば２％エタノール、２.５％Solutol、９５.５％ＰＢＳの形態で処方する。移植の１０日後および最後の薬物投与の約１６時間後に動物を安楽死させ、そしてスポンジを除去する。コラゲナーゼ消化（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染した細胞をスポンジから遊離させ、そしてＭＥＭ、１０（容量／容量）％ＦＣＳ、１（容量／容量）％グルタミン、１（容量／容量）％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０％ＤＭＳＯの存在下−１４０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、ギムザホルムアルデヒド溶液での固定および染色の後、２４ウェルプレートでコンフルエントＮＨＤＦ細胞の力価を測定することにより評価を行う。プラセボ処置対象群と比較して薬物処置後の感染細胞および感染性ウイルス粒子の数（感染中心アッセイ）を測定する。適当なコンピュータープログラム、例えばGraphPad Prismを用いて統計評価を行う。
【０１３８】
Ｃ．医薬組成物の実施態様
以下の方式で本発明の化合物を医薬製剤に変換することができる：
錠剤
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、 Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。従来の打錠機を用いてこの混合物を圧縮する（錠剤の様態に関しては前記を参照）。圧縮に用いられる圧縮力に関するガイドラインは１５ｋＮである。
【０１３９】
経口投与できる懸濁液
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（ＦＭＣ（Pennsylvania, USA）製のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは本発明の化合物１００ｍｇの１回用量に相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、そして活性化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで混合物を約６時間攪拌する。
【０１４０】
静脈内投与できる溶液
組成：
実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を攪拌しながらポリエチレングリコール４００と一緒に水に溶解する。ろ過により溶液を滅菌し（孔径０.２２μｍ）、そして無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
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