(57)【要約】敗血症および腎不全を罹患する患者の血液から毒素を除去し、血漿体積を制御するための体外回路。本明細書中に開示される体外回路は、遊離の毒素およびタンパク質結合毒素の両方を効率的に除去する間に、処理した血漿からの電解質およびタンパク質の枯渇を最小化する血漿フィルター、毒素除去デバイスおよび必要に応じて血液フィルターを備える。また、開示した体外回路および毒素除去デバイスを使用して敗血症および腎不全を罹患する患者を処置するための関連した方法も提供する。
2008503273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血漿からサイトカインおよび毒素を除去し、血漿水の平衡を可能にするための体外システムであって、以下：
血漿を血液から分離するための血漿フィルター、および
血漿からサイトカインおよび毒素を除去するための吸着デバイス
を備える、システム。
【請求項２】
血漿から低分子を除去し、血漿水を平衡化するための血液フィルターをさらに備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項３】
前記吸着デバイスが、活性炭、非イオン交換樹脂および／またはイオン交換樹脂からなる群の一種以上の吸着剤を備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項４】
前記活性炭がコーティングされていないココナッツシェル炭顆粒を含む、請求項３に記載の体外システム。
【請求項５】
前記活性炭がコーティングされていない有機炭顆粒またはコーティングされていない合成炭素を含む、請求項３に記載の体外システム。
【請求項６】
前記活性炭が臨床使用の前にアルブミンでコーティングされる、請求項３に記載の体外システム。
【請求項７】
前記吸着剤が、少なくとも一種のイオン交換樹脂である、請求項３に記載の体外システム。
【請求項８】
前記吸着剤が、少なくとも一種の非イオン交換樹脂である、請求項３に記載の体外システム。
【請求項９】
前記非イオン交換樹脂が、非イオン脂肪族エステル樹脂、非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂または他の非生物学的吸着樹脂からなる群より選択される、請求項８に記載の体外システム。
【請求項１０】
前記非イオン脂肪族エステル樹脂の一種が、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭＸＡＤ−７ＨＰとして商業的に公知である、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１１】
前記非イオン脂肪族エステル樹脂の少なくとも一種が、約５００ｍ２／ｇの平均表面積、約４５０Åの平均孔径および５６０μｍの平均直径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１２】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の一種が、ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＧＣ３００Ｃとして商業的に公知である、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１３】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも一種が、約７００ｍ２／ｇの平均表面積、３００Åの平均孔径および約３５μＭ〜約１２０μＭの平均粒径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１４】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも一種が、約６００ｍ２／ｇの平均表面積、３００Åの平均孔径および約３００μＭ〜約５００μＭの平均粒径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１５】
前記体外回路内の前記吸着デバイスの下流に少なくとも一種の粒子フィルターをさらに備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項１６】
血液から毒素を除去するための方法であって、以下：
患者の静脈血を、毒素吸着除去デバイスを内部に配置する体外回路を通して循環させる工程であって、該毒素除去デバイスが活性炭および少なくとも一種のイオン性樹脂または非イオン性樹脂を備える、工程
を包含する、方法。
【請求項１７】
さらに血液フィルターを備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物における疾患または障害を処置するための方法であって、以下：
患者の静脈血を、毒素吸着除去デバイスを内部に配置する体外回路を通して循環させる工程であって、該毒素吸着除去デバイスが活性炭および少なくとも一種のイオン性樹脂または非イオン性樹脂を備え、必要に応じてさらに血液フィルターを備える、工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
前記疾患または障害が敗血症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害が腎不全である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２００４年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／５８１，９２２号の優先権を主張し、その内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、血漿無毒化のためのデバイスおよびそのための関連する方法に関する。詳細には、本発明は、腎透析膜または腎透析物を使用することなく、敗血症および腎不全と関連する毒素を除去し、慢性代謝性アシドーシスを処置し、患者の血漿水を制御するために、活性炭およびイオン性樹脂および非イオン性樹脂を血液フィルターと組み合わせて備える吸着カラムを使用する体外システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
支持的医療の進歩にも関わらず、敗血症性ショックは、依然として罹患および死亡の主要な原因である。１９９５年には、米国には、７５０，０００より多いと推定される敗血症の症例が存在し、その内３８３，０００（５１．１％）が集中治療を受け、さらに１３０，０００（１７．３％）が、中間医療単位により通気されるか、または冠状動脈疾患集中治療において看護されてきた（非特許文献１）。死亡率は、毎年２８％、すなわち２１５，０００より多かった。敗血症の発生率および死亡率は年齢とともに高くなる。敗血症は、非冠状集中治療群における患者間で二番目に高い死因であり、米国における全死因の内の１０番目に高い死因である（非特許文献２）。さらに、敗血症は、生存する人の生活の質を実質的に低減させる。敗血症を有する患者の費用は、患者あたり平均２２，０００ドルであり、米国内だけでも年間ほぼ１７０億ドルの経済的な負荷を生じる。
【０００４】
敗血症は一般的に、感染に対する宿主応答の結果として発症する。敗血症の病因は、相互に連絡する事象の複雑な配列を表す。敗血症は、循環する炎症誘発性メディエーターの局所的な効果および全身性の効果に起因する重篤な全身性炎症の形態である。合成炎症性応答の敗血症性ショック症候群の病因における主要な構成要素としての同定により、最近の研究の多くが、この応答の調節に焦点を合わせている。これは、グラム陰性敗血症を有する患者における抗エンドトキシン治療、および感染に応答して産生された炎症誘発性メディエーター（例えば、ＴＮＦ−α、血小板活性化因子および補体）を調節するための治療を含む。高流量血液ろ過は、内毒素および炎症誘発性メディエーターの両方を取り除くのに潜在的な利点を有する。生物を感染させることにより産生される細菌の毒素は、複合的な免疫反応を引き起こす。エンドトキシン（グラム陰性腸Ｂａｃｉｌｌｕｓ属の細胞壁から放出されるリポ多糖類の脂質画分）に加えて、腫瘍壊死因子、ロイコトリエン、リポキシゲナーゼ、ヒスタミン、ブラジキニン、セロトニンおよびインターロイキン−２を含む多数のメディエーターが関係している。現在、治療アプローチとして推奨されるのは、依然として精密微生物学的サーベイランス（ｃｌｏｓｅ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）のみである。予防的抗生物質および腸内の除染は、小さな役割のみしか有さず；それらは、複数の耐性株の選択により悪影響を有し得る（非特許文献３）。
【０００５】
科学文献は、敗血症を処置するためのいくつかの興味深い実験的な選択肢を提供する。例えば、非特許文献４（以下では、「Ｋｅｌｌｕｍ」）を参照のこと。Ｋｅｌｌｕｍは、敗血症のラットの血液からＩＬ−６を除去するためのアクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムとのコポリマーから作製されるヒドロゲル型膜の使用を開示する。全体的なＩＬ−６レベルの減少が認められたが、使用したフィルターは、吸収特性が限定されており、敗血症に関連するサイトカインは完全には除去されない。
【０００６】
しかし、多数のサイトカインおよび他の毒素が、血液タンパク質アルブミンに結合している。従来の透析膜は、これらのタンパク質結合毒素を血液からあまり多量に除去しない。これは、一般的にはタンパク質不透過性の膜が使用されているためである。結果的に、他の体外回路（例えば、連続腎置換療法（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｎａｌ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）（ＣＲＲＴ）、連結血漿ろ過吸着（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＣＰＦＡ）および連続静脈静脈血液ダイアフィルトレーション（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏ−ｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＣＶＶＨＤＦ））は、敗血症患者の血液中の細胞結合型サイトカインの濃度を最小化することを補助し得る。例えば、非特許文献５（以下では、「Ｔｅｔｔａ」）を参照のこと。Ｔｅｔｔａは、敗血症患者を処置するためには、ＣＰＦＡがＣＲＲＴおよびＣＶＶＨＤＦであることが好ましいと結論付けたが、多くの臨床的な研究が、効力を改善するために必要であった。これらのより侵襲性の無毒化方法は、吸着剤とアルブミン／毒素複合体との間の直接的な接触に起因してより高いタンパク質結合毒素の除去を可能にする。
【０００７】
連続静脈静脈血液ろ過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏ−ｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＣＶＶＨ）は、急性腎不全を有する患者に対する腎置換療法として設計された。血液ろ過において、血液は、半透膜を通され、水および低分子が血液からろ過される。血液ろ過は、血液透析より遅く、また生理学的な害がより少ないので、血圧の不安定性が問題である場合、断続的な血液透析に対して選択されることが多く、一般的にＣＶＶＨは、腹膜透析よりも効率的である。いくつかの集中治療室において、ＣＶＶＨの使用は増加し、理解されるように、特に、それらの処置が非常に大量の静脈内流体を含む場合、複数の器官の機能障害または機能不全を有する特定の患者において、乏尿性ではない患者の管理に有用性を構築する。そして、最後に、実験的研究は、敗血症症候群の処置における添加物としてのＣＶＶＨの潜在的な役割に焦点を当てている。
【０００８】
健康な腎臓は、水および塩の体内の環境を調節し、身体の代謝活性の最終産物および過剰の水（尿）を排出する。腎臓はまた、血圧、赤血球産生ならびにカルシウム代謝およびリン代謝を含む生体機能を調節するホルモンを産生し、血流中に放出する。腎臓機能の障害は、これらのプロセスの任意のものまたは全てに影響を及ぼし得、そして、腎臓における問題、他の器官における疾患に起因し得るか、または正常な加齢関連のプロセスにより引き起こされ得る。腎臓機能の障害は、急性であっても慢性であってもよく、軽微なものであっても生命に関わるものであってもよい。これらの区別は全て予後および適切な処置の決定において重要である。ヒトの腎機能の喪失が生命と両立しない程度に重篤である場合、そのヒトは、腎不全であるといわれる。
【０００９】
急性腎不全（ＡＲＦ）は、複数の原因を有する症候群であり；それに関連する結果は、全ての器官系に影響する。突発性の腎機能の喪失（数時間から数日間にわたる）として定義されるＡＲＦは、細胞外流体の平衡、酸塩基の調節、電解質の調節および二価カチオンの調節における障害を生じる。血清クレアチニン濃度の増加、他の窒素に基づく老廃物の蓄積および多くの場合生じる尿量の減少は、ＡＲＦの特徴である。
【００１０】
器官支持技術（ｏｒｇａｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）における多くの進歩が過去２０年間の間に生じたが、病院および集中治療室における後天性のＡＲＦの絶対的な死亡率は、それぞれ約４５％および約７０％である（非特許文献６）。しかし、ＡＲＦの人口統計学は変化し、一般的に高齢の高度の重症度の疾患を有する患者を伴っている。幸いなことに、腎臓の機能の回復（透析を中断する能力）は、過去２０年間ＡＲＦの生存者において依然として５０〜７５％より高い。
【００１１】
ＡＲＦの２０より多くの定義が今日まで公開されている。その症候群を定義することにおける困難にも関わらず、ＡＲＦは、入院した患者の約１％に生じ、ＩＣＵにおいて処置した患者の２０％にも生じ、心臓血管手術後の患者の４〜１５％にも生じる。ＡＲＦを経験する患者の約３０％は、腎臓置換療法（腹膜透析、断続的な血液透析、または連続的な血液ろ過）を必要とする。市中ＡＲＦは、１００万人の人口あたり約２０９人の患者に生じ、この症候群の頻度は、入院した患者では増加する（非特許文献７）。
【００１２】
ＡＲＦを担う病態生理学的な経路が５０より多く同定されている。伝統的には、ＡＲＦの評価は、腎不全の原因が腎前性（市中ＡＲＦの６０％、「有効な腎臓の灌流」の減少を生じる状態）であるか、腎後性（市中ＡＲＦの５〜１５％、尿排出に対する障害）であるか、または腎内性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｒｅｎａｌ）（尿細管、間隙、脈管構造または糸球体における病態生理学的な障害に起因し；急性尿細管の壊死が挙げられる；入院患者のＡＲＦの最も一般的な原因である）であるかを決定することに焦点を当てている（非特許文献８）。
【００１３】
ＡＲＦの病態生理学的な障害を矯正するための療法は、本質的に非透析性であるか、または透析性であるかのいずれかであり得る。非透析性の療法は、腎臓の灌流が最大化されることを保証し、障害を矯正することに焦点をあてる。種々の成長因子、ホルモンおよび薬物が現在、ＡＲＦに対する非透析療法として評価中である。透析性の療法は、腹膜透析、断続的な血液透析または継続的な血液ろ過からなる。
【００１４】
腎透析は、腎臓が機能しなくなったときの血液の化学的平衡を維持するための人為的な方法である。用語「透析」とは、半透膜を用いて可溶性の老廃物が血液から分離されるプロセスをいう。血液は、血液透析膜を備える機械を通して血液を循環させることにより、不純物が取り除かれる。膜の反対側には、患者の血液から不純物を抽出する特定の成分を含む溶液が存在する。この溶液は、透析物と呼ばれる。血液はカテーテルを介して取り出され、そして患者に戻される。透析の有効性は、その持続時間および効率の両方に依存する。
【００１５】
腹膜透析は、身体の外側で血液をきれいにする血液透析とは対照的に、血液がそこを通ってろ過され得る半透性の障壁として腹膜を使用して身体の内側で機能する。透析物は、カテーテルを介して患者の腹膜腔内に直接注入され、その腔は、透析物に対するレザバとして使用される。血液中の毒素は、腹膜を通して洗浄溶液中にろ過され、それは、次いで、同じカテーテルを通って身体から取り出され、廃棄される。この手順は、患者により一日に数回自分で行なわれ得る。
【００１６】
血液透析は、濃度勾配を超えた拡散により血液からの水および溶質の体外の除去を可能にする。血液は、半透膜の一方の側に沿って汲み出され、仮晶溶液が膜の他の側で反対向きに汲み出される。非常に小さい分子量の溶質は、その濃度を平衡化する試みにおいて、膜を越えて拡散する。半透膜の孔径は、限外ろ過におけるその有用性を決定する。血液フィルターで利用される限外ろ過膜は、２０，０００ダルトン未満の分子量を有する分枝の通過を可能にする。従って、血漿に存在するイオンおよび低分子化学物質は、自由にろ過され、それらとしては、ナトリウム、カリウム、リン酸塩、炭酸水素塩、グルコースおよびアンモニアが挙げられる。より大きい可溶性の内因性の物質（例えば、ミオグロビン、インスリン、およびインターロイキンならびに血漿中を循環する特定の外因性の物質（薬物（バンコマイシン、ヘパリン）および毒素（内毒素、農薬）が挙げられる）もろ過される。血漿タンパク質に結合する分子は、限外ろ過膜によっては、効率的にはろ過されない。
【００１７】
血液透析の多くの副作用は、透析の間の体液と電解質との平衡の急激な変化によって引き起こされる。これらとしては、筋肉の痙攣、補体活性化および白血球減少症が挙げられる。さらに腹膜透析を受ける患者は、重篤な腹膜の感染症の危険性を有し、その内の一部は、敗血症性ショックに進行し得る。
【００１８】
体外回路は、従来技術で周知である。しかし、既知の体外回路は、主に人工腎臓および灌流デバイスとして使用されている。灌流デバイスは、体外膜酸素付加（ＥＣＭＯ）デバイスと呼ばれることもあり、主に開心術後の血液循環の補助を提供するために使用されている。腎臓ダイアフィルトレーション、透析および純粋な血液ろ過は、不全の腎臓または疾患の腎臓の機能を置き換えるために使用される。これらのデバイスは、タンパク質、塩および尿素を血液から取り除くために、主に半透膜技術および浸透圧拡散の原則に依存する。さらに、腎透析は、限外ろ過と合わせて血液から過剰な液体を除去し得るか、または置換注入液と合わせて血液ダイアフィルトレーションプロセスにおいて喪失した液体および塩を置き換え得る。しかし、疾患の腎臓を増強し、そして／または置き換えるために使用される体外回路は、肝臓における複合的な生物学的な毒素を取り除くことを担うようには設計されていない。
【００１９】
２００１年２月１３日に発行されたＧｌｉｃｋｍａｎの特許文献１（以下では、「‘１４６特許」）は、ろ過デバイスが組み込まれた体外回路を開示する。特に、‘１４６特許は、癌の処置を記載し、細胞傷害性薬物および生物学的因子が疾患の器官に直接注入される。処置した器官から出た患者の血液は、体外回路によって向きを変えられ、細胞傷害性因子および／または生物学的因子は、全身の循環に達する前にインラインフィルターによって血液から除去される。フィルターの構成についての詳細は、提供しない。しかし、‘１４６特許に開示される単純な体外回路は、規定濃度の特定の公知の化学療法因子および／または生物学的因子を除去することを意図する。疾患の器官に対する一般的な置き換えは意図されていない。さらに、当業者が開示されたデバイスをどのように使用して他の生物学的毒素を除去するかについての詳細は提供されていない。
【特許文献１】米国特許第６，１８６，１４６Ｂ１号明細書
【非特許文献１】Ａｎｇｕｓ  ＤＣら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｐｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｏｕｔｃｏｍｅ，ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｓｔｓ  ｏｆ  ｃａｒｅ．、「Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ」、２００１年、第２９巻、ｐ．１３０３−１０
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎ  ＧＳら、Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  １９７９  ｔｈｒｏｕｇｈ  ２０００．」、「Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ」、２００３年、第３４８巻、ｐ．１５４６−５４
【非特許文献３】Ｒｏｎｃｏ  Ｃら、Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ．、「Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ」、２００２年、第３０巻、ｐ．１２５０−５５
【非特許文献４】Ｊ．Ａ．ＫｅｌｌｕｍおよびＭ．Ｋ．Ｄｉｓｈａｒｔ、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＩＬ−６  Ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  Ｓｐｅｃｔｉｃ  Ｒａｔｓ．、「Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ」、２００２年、第６巻、ｐ．４２９−４３３
【非特許文献５】Ｃ．Ｔｅｔｔａら、Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｉｎ  Ｓｅｐｓｉｓ．、「Ｔｈｅｒ．Ａｐｈｅｒ．」、２００２年、第６巻、ｐ．１０９−１１５
【非特許文献６】Ｔｈａｄｈａｎｉ  Ｒら、Ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ、「Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．」、１９９６年、第３３４巻、ｐ．１４４８−６０
【非特許文献７】Ｌｉａｎｏ  Ｆら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ、「Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．」、１９９６年、第５０巻、ｐ．８１１−８
【非特許文献８】Ａｌｂｒｉｇｈｔ  ＲＣ  Ｊｒ．ら、Ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｕｐｄａｔｅ、「Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．」、２００１年、第７６巻、ｐ．６７−７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
結果的に、敗血症を罹患する患者の血漿から毒素を安全に除去するために使用され得る体外デバイスおよび方法に対する必要性が依然として存在する。さらに、毒素を除去し、急性腎疾患を有する患者における血漿水を平衡化するのに有用である体外デバイスおよび方法に対する必要性が依然として認識されている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明は、敗血症および腎不全と関連し、腎透析装置および透析物を使用することなく、敗血症および腎不全から生じる毒素を除去し、電解質の不均衡を補正し、慢性代謝性アシドーシスを処置し、腎不全の患者の血漿水を制御し得る体外血漿無毒化システムを記載する。本発明は、ヒト血漿を効率的に無毒化し、敗血症および腎不全を罹患する患者の血液の量を平衡化するために、必要に応じて血液フィルターを備える吸着性毒素除去デバイスを包含する。
【００２２】
（用語の定義）
以下の用語の定義を、読者の参照の補助として提供する。本特許で使用した用語は、それらが本発明に関連する場合、特定の意味を有する。用語を、その通常の共有される意味に従って使用する全ての努力がなされている。しかし、共有される通常の意味と以下の定義との間に矛盾が存在する場合には、これらの定義が共有される用法に取って代わる。
【００２３】
吸収剤：本明細書中で使用される場合、「吸収剤」とは、生物学的に活性な有機分子または無機塩を保持する媒体（例えば、活性炭、イオン性樹脂または非イオン性樹脂）をいう。一般に、吸収剤とは、吸収する何かをいう。吸収とは、水がスポンジに取り込まれ保持される様式に類似して化学物質または分子の誘引により取り込まれることをいう。
【００２４】
吸着剤：本明細書中で使用する場合、「吸着剤」とは、活性炭、生物学的に活性な有機分子または無機塩を保持する活性炭、イオン性樹脂、非イオン性樹脂のような媒体をいう。一般的に、吸着剤とは、吸着する何かをいう。吸着は、化学的誘引により繊維の表面に大きな色素分子を保持することにより布がその分枝を吸着し得る様式に類似して固体物質の表面への化学的誘引により取り込まれ、保持されることである。
【００２５】
交換樹脂：本明細書中で使用される場合、「交換樹脂」とは、一般的に本発明のイオン交換樹脂成分または非イオン交換樹脂成分をいう。さらに、用語交換樹脂は、交換樹脂が、本発明の毒素吸着除去デバイスと組み合わせた体外回路に付加される実施形態において、集合的にイオン交換樹脂と非イオン交換樹脂との両方をいうために使用され得ることが理解される。
【００２６】
毒素除去デバイス：本明細書中で使用される場合、「毒素除去デバイス」とは、血漿または他の生物学的な流体から有機分子および／または無機塩を除去し得る一種以上の吸着剤または吸収剤を含む一種以上のカートリッジまたは容器をいう。本発明者らは、ほとんどのイオン性樹脂および非イオン性の樹脂ならびに活性炭が、有機分子および無機塩をその表面に誘引し、その上に保持することにより吸着剤として作用すると考えている。しかし、本発明者らは、この理論に束縛されることを望んではいない。従って、本発明の目的のために、用語「毒素除去デバイス」は、患者の血液および／または血漿から分子を吸着または吸収する材料を包含する。
【００２７】
さらに、用語「毒素除去デバイス」は、単一のデバイスを意味し得、その中に、混合されているかまたは物理的に分けられている一種以上の毒素除去化合物が含まれている。しかし、用語「毒素除去デバイス」はまた、それぞれが一種以上の別個の毒素除去組成物を含む複数の別個の単一のデバイスをさしてもよい。この別個のデバイスは、デバイスの設計および適用に依存して、連続して接続されていてもよい。
【００２８】
毒素：本明細書中で使用される場合、「毒素」とは、患者の血液中に存在する場合、耐用閾値を上回ると患者に有害な効果を引き起こす任意の有機化合物または無機化合物をいう。代表的な例としては、サイトカイン（インターロイキンを含む）、インターフェロン、腫瘍壊死因子αまたは腫瘍壊死因子γ、可溶性タンパク質、ビリルビン、クレアチニン、アミノ酸、核酸、細菌毒素（内毒素を含む）、リポ多糖類、細胞酵素、細菌細胞壁成分および医薬品（例えば、アセトアミノフェン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、腎透析装置または透析物を使用することなく、敗血症および腎不全と関連する毒素を除去し得、電解質の不均衡を補正し得、慢性代謝性アシドーシスを処置し得、腎不全の患者の血漿水を制御し得る体外血漿無毒化システムを記載する。本発明は、毒素吸着除去デバイスを必要に応じて血液フィルターと合わせ、効果的にヒト血漿を無毒化し、敗血症および腎不全を罹患する患者の血液の体積を平衡化する。
【００３０】
敗血症と関連する主要な危険は、細菌の細胞壁と関連する内毒素の放出により引き起こされる敗血症性ショックである。これらの毒素は、免疫系を過剰に刺激することにより炎症応答を引き起こす。免疫応答は、比較的小さな侵襲を良好に処置するが、このような大きな負荷は、血圧が劇的に下がる大きなショックを引き起こし得る。しかし、一旦敗血症が発症すると、細菌を死滅させる処置は、死亡した細菌から細菌内毒素をより多く放出させることにより、問題をより悪化させる。従って、敗血症は、現在まで処置または制御することが極端に困難な生命に関わる状態である。
【００３１】
急性腎不全は、突然の腎臓機能の喪失（数時間から数日間にわたる）として定義され、細胞外流体の平衡、酸塩基、電解質および二価カチオンの調節の障害を生じる。さらに、血清クレアチニン濃度の増加、他の窒素に基づく老廃物の蓄積および多くの場合生じる尿量の減少は、急性腎不全の特徴である。電解質、流体平衡および老廃物のレベルが望ましくないレベルに達する場合、腎透析が必要である。しかし、現在の腎透析技術は、急性腎不全の患者の必要性に焦点を当てていない。
【００３２】
結果的に、本発明者らは、敗血症を罹患する患者の血漿から毒素を除去するために有用な体外システムを開発した。さらに、本発明はまた、血漿および血漿水から毒素を除去し、腎不全を罹患する患者の血漿の電解質および水を平衡化させる。
【００３３】
本発明の体外システムの一実施形態は、図１を参照して一般的に記載される。図１において、血液は、血漿の無毒化または血漿水の平衡の必要な患者１０２から吸引される。血液は、ぜん動ポンプ１０４に接続した従来の二重管腔カテーテルの一つの管腔を介して患者の大静脈から吸引され、血漿フィルター１０６内に導かれ、そこで血球は患者の血漿画分から分離される。圧力トランスデューサー１０８は、ぜん動ポンプ１０４と中空繊維血漿フィルターとの間に提供され、抵抗性成分の流れ／圧力特性を評価する。本発明の一実施形態において、適切な血漿分離フィルターは、Ｍｉｎｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）により提供される１ｍ２の全表面積および０．４５μＭのカットオフ値を有する中空繊維フィルターである。分離した血液は、中空繊維血漿フィルター１０６を離れ、２つの経路の内の一方に継続し得る。血球は、経路１１０を介して患者に戻り、分離した血漿は、経路１１２に入る。経路１１２で、血漿は、ぜん動ポンプ１１６によって血漿フィルター１０６の半透膜を越えて引き出され、吸着物質の混合物を含む本発明の毒素除去デバイスである吸着カラム１２０を通って進む。経路１１２を通る血漿の流れは、圧力トランスデューサー１１４および１１８によってモニタリングされる。毒素吸着デバイスの目的は、タンパク質に結合した毒素と可溶性毒素との両方を除去することである。吸着カラム１２０を離れると、血漿は、粒子フィルター１２２を通って流れ、その後、血漿フィルター１０６と血液フィルター１２８との間の接続部で経路１１０からの患者の血球と再度合わされる。さらに、体外回路内の任意の熱交換器１２４は、患者の体温の維持を補助し得る、
本発明の一実施形態において、血漿フィルター１０６を離れた血液は、粒子フィルター１２２を離れた血漿と合わされ、次いで圧力トランスデューサー１２６を通り、高流量（０．３ｍ２、５５，０００ダルトン繊維膜透過性）血液フィルター１２８に入る。高流量血液フィルター１２８は、ゼロバランス限外ろ過（ｚｅｒｏ  ｂａｌａｎｃｅ  ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＺＢＵＦ）と一般的に呼ばれる技術を用いて血漿水の効果を可能にし、連続静脈静脈血液濾過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏ−ｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＣＶＶＨ）と一般的に呼ばれる技術を用いて過剰の患者の血漿水の除去を可能にする。ＺＢＵＦ技術を利用する平衡化した電解質置換溶液（ろ過置換流体）１３４の添加は、ぜん動ポンプ１３６によって制御される。ＣＶＶＨ技術における血漿水（限外ろ過）１３２の除去もまた、ローラーポンプ１３０によって制御される。
【００３４】
最終工程において、体外の空気が患者１０２に戻る前に回路内の圧力トランスデューサー１４０を備える気泡トラップ１３８により除去される。
【００３５】
本発明の毒素吸着除去デバイスは、敗血症または腎機能の低減に起因して蓄積する血漿が生じる毒素を吸着する（または吸収する、上記議論を参照のこと）生物学的に活性な物質を備える。本発明の毒素除去デバイスは、活性炭およびイオン交換樹脂からなる群より選択される一種以上の物質を含み得る。本質的に、イオン交換樹脂は、交換するために利用可能な正に荷電した流動性のイオンを有するカチオン交換体、およびその交換可能なイオンが負に荷電されたアニオン交換体として分類される。非イオン交換樹脂は、分子間力（またファンデルワールス力とも呼ばれ、非極性分子（または極性基を有する分子の非極性領域）を一緒に保持する弱い誘引力）により高分子と結合する。
【００３６】
アニオン樹脂およびカチオン樹脂は両方とも同一の有機ポリマーから作製される。しかし、それらは、炭化水素ネットワークに結合したイオン性基が異なる。樹脂の化学的挙動を決定するのは、この官能基である。イオン交換樹脂は、強酸カチオン交換体もしくは弱酸カチオン交換体または強塩基アニオン交換体もしくは弱塩基アニオン交換体として広く分類され得る。イオン交換プロセスにおいて、溶液（通常水溶液）中のカチオンまたはアニオンは、イオン交換樹脂中に含まれる同じ電荷の異なる置換可能なイオンを交換する。
【００３７】
非イオン交換樹脂は、本発明の教示に従って使用する場合、特に有利である。なぜならば、それらは、本質的にカチオンおよびアニオン（例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、炭酸イオンおよび他のイオン種が挙げられるが、これらに限定されない）に結合しにくい（従って血液から除去される）からである。
【００３８】
本発明とともに使用するために適した非イオン交換樹脂の特定の非限定的な例としては、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７  ＨＰおよびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＣＧ３００−Ｃが挙げられる。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭは、１００  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｍａｌｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １９１０６−２３９９にＮｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ本社を有するＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙｎｉより製造される一群のポリマー性合成樹脂である。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ樹脂は、当業者に公知の流通業者ネットワークを介して世界中で入手可能である。特定の一実施形態において、本発明者らは、約５００ｍ２／ｇの平均表面積、約４５０Åの平均孔径および約５６０μｍの平均直径を有する脂肪族エステルであるＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７  ＨＰを使用した。
【００３９】
ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅＴＭ  ＣＧ−３００−Ｇは、合成の非イオン交換樹脂であり、これもＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓにより製造され、約７００ｍ２／ｇの平均表面積、３００Åの平均孔径および約３５μｍ〜約１２０μｍの範囲の平均直径を有するポリスチレンジビニルベンゼンから作製される。
【００４０】
しかし、非イオン性交換樹脂が個々に使用されるかまたは組み合わせて使用されるかは、特定の適用に対して最も適している交換樹脂を当業者が容易に選択し得ることに限定することを意味しない。適切な交換樹脂を選択する場合に考慮すべき因子としては、分子の大きさ、形状および電荷が挙げられる。毒性の分子は、一般的に小さく、高電子密度の領域を少数保有するが、容易に分極可能であり、水素結合し得るカルボン酸残基およびアミン残基を保有することが公知である。サイトカイン、リンフォカインおよび他の毒性タンパク質を含むより大きな高分子は、分子を誘引し、結合するファンデルワールス力に依存する非イオン樹脂を用いて除去するために適している強い分子間力を有する。
【００４１】
本発明の毒素除去デバイスの活性炭成分は、グラファイト様構造の炭素元素を含む。その活性炭成分は、原料（例えば、木、石炭、泥炭、ココナッツ）の熱処理すなわち「活性化」により製造され得る。活性化プロセスの間、固有の内部孔構造が生成され、この孔構造が活性炭に際立った吸着特性を提供する。活性炭は、高内部多孔度を有する炭素質の吸着剤であり、従って、大きな内表面積を有する。市販の活性炭の等級は、５００ｍ２／ｇ〜１５００ｍ２／ｇまでの内表面積を有する。市販の活性炭の２つの代表的な非限定的な例としては、Ｎｏｒｉｔ，Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ  Ｂ．Ｖ．Ｈｅａｄｏｆｆｉｃｅ  Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １０５  ３８００  ＡＣ  Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能なＣａｒｂｏｍｉｘＴＭおよびＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪから入手可能なＵｌｔｒａｃａｒｂｏｎＴＭが挙げられる。
【００４２】
本発明の一実施形態において、処置を実施するために標準的な二重管腔血液透析カテーテルが必要である。血液は、約１２５ｍＬ／分の比較的遅い血流速度で持続的ローラーポンプ１０４の作用により血液透析カテーテルの動脈経路を通して取り出される。次いで、毒素を含む血液は、血漿ろ過工程１０６に入る。血漿フィルターは、血漿を作製するために、継続的血漿ろ過様式を提供する。このことは、低分子量の毒素、中程度の分子量の毒素および高分子量の毒素が、吸着フィルターと直接接触するように入り、その間、血液の細胞成分（例えば、ＲＢＣ、血小板および白血球）は、直接的な血液灌流カラムの欠点を避けるために分離したままである。従来の血液灌流カラムは、血液通路に直接配置され、血小板の活性化および壊死巣分離を可能にしていた。作製される血漿ろ液は、約２５ｍＬ／分の速度で第２のローラーポンプ１１６により汲み出され、毒素除去吸着カラム１２０を通過する。本発明の一実施形態において、毒素吸着除去デバイスは、活性化されたコーティングされていないココナッツシェル炭（炭素顆粒）および非イオン性樹脂ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７ＨＰおよびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭ  ＧＣ３００Ｃを備える。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、毒素吸着除去デバイスは、プライミング溶液中のアルブミンが吸着剤カラム１２０をコーティングし、さらに生物適合性を増加させる間のプライミングプロセスの間にアルブミンでコーティングされる。以前の活性化された炭素吸着剤は、セルロースでコーティングされ、血小板の活性化を防止し、有益な血漿タンパク質の結合を制限していた。しかし、セルロースは、全体の結合効率を低下させる望ましくない効果を有する。本発明者らは、プライミングの間にアルブミンを含む吸着媒体を前処理することが吸着剤をより生物適合性にし、有益な血漿タンパク質の結合を減少させると確定した。本発明のなお別の実施形態において、吸着媒体をアルブミンで再処理することは、製造プロセスの間に行なわれ得る。
【００４４】
本発明の一実施形態において、ろ過置換流体１３４は、患者に必要な特定の電解質および流体のために特別に作製され得る。ＣＶＶＨにおいて、ＣＶＶＨ系は、ろ過置換流体の像において細胞外流体を迅速に作り直し得る。高濃度の炭酸水素塩は、重篤な代謝性アシドーシスを有する患者において使用されることもあるが、過剰の補正は、代謝性アルカローシスを急に発症し得る。正確な流体の平衡は、ＣＶＶＨの有益な特徴の一つである。ろ過置換流体の体積は、毎時間調節され、所望の流体平衡を生じる。患者から取り出された流体（限外ろ過液、尿、胃の排液など）およびろ過置換流体を除く患者に投与される流体は全て毎時間合計される。所望の流体平衡（例えば、１０００ｍＬ／時の除去）は、臨床的な考慮事項から決定される。
【００４５】
本発明には、現在使用されている腎透析技術を上回る顕著な利点が存在する。第一に吸着カラムの使用は、標準的な腎透析を使用しては除去できないか、または効率的に除去できない敗血症および腎不全と関連するタンパク質結合毒素および可溶性毒素の両方の標的化した除去を可能にする。第二に、ＺＢＵＦとＣＶＶＨとを合わせた使用は、老廃物の除去を容易にし、電解質の安定化を容易にし、過剰の血漿水の同時に制御された除去を容易にする。さらに、ＺＢＵＦ置換流体の組成物は、患者の生理学的な必要性を満たすために特別に作製され得る。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、限定としては意図されない。むしろ、以下の実施例は、本発明の例示的な実施形態を説明する。
【００４７】
（実施例１）
（毒素吸着除去デバイスのインビトロでのクリアランス能力）
本発明の毒素吸着除去デバイス（図２）の効果を実証するために、ビリルビン（２０ｍｇ／ｄＬ）、尿素窒素（５０ｍｇ／ｄＬ）、およびクレアチニン（５ｍｇ／ｄＬ）を加えたヒト血漿を、活性炭を含む別個のカラム（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７ＨＰ、およびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＧＣ  ３００Ｃ（本明細書において個々に「吸着剤（ｓｏｒｂａｎｔ）」といわれる））による閉鎖系を通して６時間循環させた。この吸着剤は、ビリルビン、尿素窒素およびクレアチニンの洗浄の際に種々の有効性を示した：活性炭（３６ｇｍ）は、基線値から、ビリルビンを４９．５％、尿素窒素を２４．７％、そしてクレアチニン９７．９％のレベルに低下させた；ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７ＨＰ（３１ｇｍ）は、基線値から、ビリルビンを３４．６％、尿素窒素を１１．２％、そしてクレアチニンを９．０％のレベルに低下させた；ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＧＣ３００Ｃは、基線値から、ビリルビンを９５．７％、尿素窒素を１１．２％、そしてクレアチニンを１０．１  ％のレベルに低下させた。これらに関連して、クリアランスは、血漿のアルブミンおよび全タンパク質濃度の１５〜２０％の適度な減少であった。
【００４８】
１００ｇｍのコーティングされていないココナッツシェル炭顆粒（ｕｎｃｏａｔｅｄ  ｃｏｃｏｎｕｔ  ｓｈｅｌｌ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｈａｒｃｏａｌ）、３５ｇｍ  ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７ＨＰ、および３５ｇｍ  ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＧＣ３００Ｃ（乾燥重量）（ＨＬＭ−１００吸着カラム）を含む本発明の毒素吸着除去デバイスを利用して、別の一連のインビトロ実験を行った。ヘパリン処理したヒト血漿に適切な初期濃度でビリルビン、尿素窒素およびクレアチニンを加えた（それぞれ２０ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、および５ｍｇ／ｄＬ）。本発明の毒素吸着除去デバイスは、初期のビリルビン、尿素窒素、およびクレアチニンのレベルをそれぞれ４１．４％、３０．７％、７８．３％まで減少させた（表１および図３を参照のこと）。これらの内因性毒素に加えて、アセトアミノフェンを約１７５〜２００ｍｇ／ｍＬの初期濃度で血漿に添加した。この毒素吸着除去デバイスは、初期アセトアミノフェン濃度を８２．４％まで低下させた（図４を参照のこと）。本発明のこの実施形態によって、総タンパク質およびアルブミンが１０〜１５％適度に低下し、加えて２５〜３０％のフィブリノゲンが減少した。
【００４９】
（表１．ＨＬＭ−１００毒素吸着除去デバイスのインビトロ調査）
【００５０】
【表１】
2008503273.tif 000003
このインビトロデータは、本発明の毒素吸着除去デバイスが、急性肝不全および肝不全の急性増悪（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ）に関連する毒素を効果的に除去する能力を確認する。ビリルビンのクリアランスはまた、肝細胞に対して毒性である胆汁酸のクリアランスを示し、ＣＮＳ機能および感染に対する免疫応答を損なう。アセトアミノフェンの除去は、本発明の吸着毒素デバイスが外因性毒素を除去する能力を確認する。
【００５１】
（実施例２）
（毒素吸着除去デバイスの安全性試験）
本発明の毒素吸着除去デバイスの安全性をまた、８匹の約５５ポンドの雑種イヌを含むイヌの体外循環モデルにおいて調査した。安全性試験の目的は、この毒素吸着除去デバイスが、有益な血漿タンパク質または電解質を除かないことを示すことであった。得られた試験結果は、血漿吸着／灌流（ＰＡＰ）様式で市販の腎透析系（ＤｉａｐａｃｔＴＭ持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）系（ＢＩＢＲＡＵＮ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ））と組み合わせて毒素吸着除去デバイスを使用する処置は、有害な血流力学効果または生体適合性の心配がなく、安全で十分に許容性であることを実証した。
【００５２】
ＰＡＰ様式でのＤｉａｐａｃｔＴＭＣＲＲＴ系を用いたイヌの体外循環モデルを含む試験を、最初の１時間行って、血漿濾過およびＨＬＭ−１００毒素吸着除去デバイス（血液ループ）を導入（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）しない体外回路の効果を決定した。次いで、血漿フローポンピングを、体外循環（血漿ループ）の血漿フロー経路に導入された毒素吸着除去デバイス（吸着カラム）を用いて開始し、さらに４時間行った（全６リットルの血漿が毒素吸着除去デバイスによって処理される）。
【００５３】
ＨＬＭ−１００吸着カラムを体外回路に導入することは、血流力学的不安定性（図５ａ）、溶血（図５ｂ）、血小板減少（図５ｃ）、白血球減少（図５ｄ）、またはフィブリノーゲン（図５ｅ）もしくはアルブミン（図５ｆ）の非特異的喪失（Ｃ−Ｊ；ＥＴ＝処置の終わりの値として動物を同定した）の証拠を生じなかった。吸着カラムを用いた体外循環の４時間の期間にわたって、動脈圧力の平均値が上昇した。ＨＬＭ−１００吸着カラムの導入前と導入後の種々のパラメータの比較から、その吸着カラムの導入が安全であることを確認した（表２を参照のこと）。吸着カラムに関連した電解質の異常または凝固因子の消耗の証拠は存在しなかった。侵襲性の血流力学モニターカテーテル（肺動脈カテーテルおよび動脈カテーテル）に加えて、血液透析カテーテルの切断部位において、注目される微小な抗凝固に関連する出血が存在した。
【００５４】
（表２：本発明の毒素除去デバイスのイヌモデルの体外回路への導入の効果の比較（処置の前および処置の４時間後の結果））
【００５５】
【表２】
2008503273.tif 000004
この手技および技術には、従来の腎透析を超える顕著な利点がある。吸着カラムの使用は、標準的な透析技術を使用して除去し得ないか、または効果的には除去し得ない、敗血症および腎不全に関連する結合タンパク質および可溶性毒素の標的化した除去を可能にする。さらに、ゼロバランス限界濾過（ｚｅｒｏ−ｂａｌａｎｃｅ  ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＺＢＵＦ）および持続的静脈血液濾過（ＣＷＨ）の組み合わせの使用は、廃棄物の除去および電解質の安定化を促進し、そして過剰な血漿水（ｐｌａｓｍａ  ｗａｔｅｒ）の同時に制御された除去を促進した。そして、ＺＢＵＦ置換流体の組成は、患者の生理学的条件を満たすように作製され得る。
【００５６】
他の示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、特性（例えば、分子量）、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において用語「約」によって改変されるものとして理解されるべきである。従って、反対であることが示されない限り、以下の明細書および添付される特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本発明によって得られるべきと考えられる所望の特性に依存して変動し得る近似値である。最低限でも、そして特許請求の範囲の範囲に対する等価物の教義の適用を制限するための試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、そして通常の切り上げ技術を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれの試験測定において見出される標準誤差から生じる必然的な特定の誤差を本質的に含む。
【００５７】
本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の指示物は、本明細書においてそうでないことが示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単にその範囲にある各個々の数値を独立して言及する略式方法として役立つことが意図されるに過ぎない。本明細書において他に示されない限り、各個々の値は、その値があたかも本明細書において個々に引用されるように本明細書中に援用される。本明細書において記載される全ての方法は、本明細書においてそうでないことが示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書において提供される任意の実施例および全ての実施例、または例示的な語（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することが意図されるに過ぎず、他の点で特許請求される本発明の範囲に関する限定を提示しない。本明細書における語は、本発明の実施に不可欠な任意の特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００５８】
本明細書において開示される本発明の代替的な要素または実施形態の群は、限定としては解釈されるべきではない。各群のメンバーは、本明細書において見出される他の群のメンバーまたは他の要素に、個々でかまたはこれらと組み合わせて言及し得、そして特許請求し得る。１以上の群のメンバーは、便宜上および／または特許性の理由のために、群に包含されてもよいし、その群から削除されてもよいことが予測される。任意のこのような包含または削除が起こる場合、本明細書は、添付される特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすように改変される群を含むと本明細書において判断される。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書において記載されており、それには本発明を実施するために本発明者らが知る最良の様式を含む。もちろん、これらの好ましい実施形態に対するバリエーションは、前述の記載を読めば当業者に明らかになる。本発明者は、必要に応じて当業者がこのようなバリエーションを使用することを予測し、そして本発明者らは本発明が本明細書において具体的に記載されたものとは異なる方法で実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法によって許容されるような本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙された対象の改変および等価物の全てを包含する。さらに、全ての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書においてそうでないことが示されないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００６０】
さらに、多くの参照が、本明細書全体の特許および刊行物に対してなされている。上記に列挙された参考文献および刊行物の各々は、本明細書においてその全体が個々に参考として援用される。
【００６１】
結びに、本明細書において開示される発明の実施形態は、本発明の原理の説明であることが理解される。使用され得る他の改変は、本発明の範囲内である。従って、一例として、しかし限定としてではなく、本発明の代替的構成が、本明細書中の教示に従って利用され得る。従って、本発明は、示されて記載されるとおり正確に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、本発明の体外血漿無毒化システムの実施形態の概略図である。
【図２】図２は、本発明の教示に従って作製した毒素吸着除去デバイスの一実施形態を示す。
【図３−１】図３ａ−ｃは、ビリルビン、尿素窒素およびクレアチニンの初期血液レベルの減少における本発明の毒素吸着除去デバイスの効力をグラフにより示す。
【図３−２】図３ａ−ｃは、ビリルビン、尿素窒素およびクレアチニンの初期血液レベルの減少における本発明の毒素吸着除去デバイスの効力をグラフにより示す。
【図４】図４は、血液アセトアミノフェン濃度の減少における本発明の毒素吸着除去デバイスの効力をグラフにより示す。
【図５−１】図５ａ−ｆは、本発明の毒素吸着除去デバイスを体外回路に組み込むことが、血流力学の不安定性（図５ａ）、溶血（図５ｂ）、血小板減少症（図５ｃ）、白血球減少症（図５ｄ）またはフィブリノゲンの非特異的減少（図５ｅ）もしくはアルブミンの非特異的減少（図５ｆ）を生じないという証拠を示す（動物をＣ−Ｊとして同定する；ＥＴ＝処置の終了の値である）。
【図５−２】図５ａ−ｆは、本発明の毒素吸着除去デバイスを体外回路に組み込むことが、血流力学の不安定性（図５ａ）、溶血（図５ｂ）、血小板減少症（図５ｃ）、白血球減少症（図５ｄ）またはフィブリノゲンの非特異的減少（図５ｅ）もしくはアルブミンの非特異的減少（図５ｆ）を生じないという証拠を示す（動物をＣ−Ｊとして同定する；ＥＴ＝処置の終了の値である）。
【図５−３】図５ａ−ｆは、本発明の毒素吸着除去デバイスを体外回路に組み込むことが、血流力学の不安定性（図５ａ）、溶血（図５ｂ）、血小板減少症（図５ｃ）、白血球減少症（図５ｄ）またはフィブリノゲンの非特異的減少（図５ｅ）もしくはアルブミンの非特異的減少（図５ｆ）を生じないという証拠を示す（動物をＣ−Ｊとして同定する；ＥＴ＝処置の終了の値である）。
【図１】
2008503273.tif 000005
【図２】
2008503273.tif 000006
【図３−１】
2008503273.tif 000007
【図３−２】
2008503273.tif 000008
【図４】
2008503273.tif 000009
【図５−１】
2008503273.tif 000010
【図５−２】
2008503273.tif 000011
【図５−３】
2008503273.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成18年12月22日(2006.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血漿からサイトカインおよび毒素を除去し、血漿水の平衡を可能にするための体外システムであって、以下：
血漿を血液から分離するための血漿フィルター、および
血漿からサイトカインおよび毒素を除去するための吸着デバイス
を備える、システム。
【請求項２】
血漿から低分子を除去し、血漿水を平衡化するための血液フィルターをさらに備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項３】
前記吸着デバイスが、活性炭、非イオン交換樹脂および／またはイオン交換樹脂からなる群の一種以上の吸着剤を備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項４】
前記活性炭がコーティングされていないココナッツシェル炭顆粒を含む、請求項３に記載の体外システム。
【請求項５】
前記活性炭がコーティングされていない有機炭顆粒またはコーティングされていない合成炭素を含む、請求項３に記載の体外システム。
【請求項６】
前記活性炭が臨床使用の前にアルブミンでコーティングされる、請求項３に記載の体外システム。
【請求項７】
前記吸着剤が、少なくとも一種のイオン交換樹脂である、請求項３に記載の体外システム。
【請求項８】
前記吸着剤が、少なくとも一種の非イオン交換樹脂である、請求項３に記載の体外システム。
【請求項９】
前記非イオン交換樹脂が、非イオン脂肪族エステル樹脂、非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂または他の非生物学的吸着樹脂からなる群より選択される、請求項８に記載の体外システム。
【請求項１０】
前記非イオン脂肪族エステル樹脂の一種が、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭＸＡＤ−７ＨＰとして商業的に公知である、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１１】
前記非イオン脂肪族エステル樹脂の少なくとも一種が、約５００ｍ２／ｇの平均表面積、約４５０Åの平均孔径および５６０μｍの平均直径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１２】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の一種が、ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭＧＣ３００Ｃとして商業的に公知である、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１３】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも一種が、約７００ｍ２／ｇの平均表面積、３００Åの平均孔径および約３５μＭ〜約１２０μＭの平均粒径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１４】
前記非イオンポリスチレンジビニルベンゼン樹脂の少なくとも一種が、約６００ｍ２／ｇの平均表面積、３００Åの平均孔径および約３００μＭ〜約５００μＭの平均粒径を有する、請求項９に記載の体外システム。
【請求項１５】
前記体外回路内の前記吸着デバイスの下流に少なくとも一種の粒子フィルターをさらに備える、請求項１に記載の体外システム。
【請求項１６】
血液から毒素を除去するためのシステムであって、以下：
毒素吸着除去デバイスを内部に配置する体外回路であって、該毒素除去デバイスが活性炭および少なくとも一種のイオン性樹脂または非イオン性樹脂を備える、体外回路、ならびに
該体外回路を介して患者の静脈血を循環させるための手段
を備える、システム。
【請求項１７】
さらに血液フィルターを備える、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
哺乳動物における疾患または障害を処置するためのシステムであって、以下：
毒素吸着除去デバイスを内部に配置する体外回路であって、該毒素吸着除去デバイスが活性炭および少なくとも一種のイオン性樹脂または非イオン性樹脂を備える体外回路、ならびに、
該体外回路を介して患者の静脈血を循環させるための手段、ならびに
必要に応じてさらに血液フィルター、
を備える、システム。
【請求項１９】
前記疾患または障害が敗血症である、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記疾患または障害が腎不全である、請求項１８に記載のシステム。
【国際調査報告】
2008503273.tif 000013
2008503273.tif 000014
2008503273.tif 000015