(57)【要約】  本発明は、‘Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドの医薬組成物、および腫瘍性および免疫性障害の治療における医薬組成物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2008540440.tif 000010
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩、並びに非反応性コーティング剤を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
該非反応性コーティング剤が式（Ｉ）の化合物と反応しない、請求項１の組成物。
【請求項３】
該非反応性コーティング剤が、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するコーティング剤である、請求項１〜２のいずれかの組成物。
【請求項４】
該医薬的に許容される担体が、乳糖一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３のいずれかの組成物。
【請求項５】
該微結晶セルロースが内部造粒相および外部造粒相の両方に存在する、請求項１〜４のいずれかの組成物。
【請求項６】
該微結晶セルロースの約１５重量％が外部造粒相にある、請求項１〜４のいずれかの組成物。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2008540440.tif 000011
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩を含み、該医薬的に許容される担体が内部造粒および外部造粒微結晶セルロースを含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
該外部造粒微結晶セルロースが約１０〜２０重量％である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
該外部造粒微結晶セルロースが約１５重量％である、請求項７〜８のいずれかの医薬組成物。
【請求項１０】
該組成物が更に非反応性コーティング剤を含む、請求項７〜９のいずれかの医薬組成物。
【請求項１１】
該非反応性コーティング剤が、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するコーティング剤である、請求項７〜１０のいずれかの医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2008540440.tif 000012
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式（Ｉ）の該化合物が約１５０ミクロン以下の粒子径を有し、該医薬的に許容される担体が内部造粒および外部造粒微結晶セルロースを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の該化合物の粒子径が約１３０ミクロン以下である、請求項１２の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６０／６７８，０３０号（２００５年５月５日出願）の利益を請求するものであり、それはそのまま本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本明細書では、‘Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドの医薬組成物、および腫瘍性および免疫性障害の治療における該医薬組成物の使用方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）の化合物である‘Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドは、例えば、Ｓｒｃキナーゼ、Ｂｃｒ／Ａｂｌ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であり、Ｓｒｃ／Ａｂｌ阻害剤としても知られており、腫瘍性および免疫性疾患の治療に有用である。
【化１】
2008540440.tif 000002
【０００４】
式（Ｉ）の化合物およびその製造は、先に米国特許第６，５９６，７４６号（２００３年７月２２日発行）に記載されている。腫瘍性および免疫性障害の治療における該化合物の使用は、上記特許文献および米国特許公開第ＵＳ２００４００５４１８６号（２００４年３月１８日公開）に記載されており、本明細書にいずれも引用される。該化合物は、一つの態様として、米国特許出願第１１／０５１，２０８号（２００５年２月４日出願、本明細書に引用される）に記載されているような一水和物結晶の形態である。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、無溶媒の化合物または溶媒和物として他の結晶形で存在しうる。
【０００５】
（発明の概要）
本明細書では、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、並びに腫瘍性および免疫性障害の治療方法を開示する。
【０００６】
更に、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、水和物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物が開示される。
【０００７】
一つの態様は、非反応性コーティング剤を有する医薬組成物に関する。
【０００８】
別の態様は、非反応性コーティング剤を有する医薬組成物で、該非反応性コーティング剤が式（Ｉ）の化合物の分解を引き起こさない医薬組成物に関する。
【０００９】
別の態様において、非反応性コーティング剤を有する医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の様々な濃度で、および／または高温および／または高湿で、式（Ｉ）の化合物の分解を引き起こさない。
【００１０】
別の態様は、改善された圧縮成形性(compactibility)の特性を有する医薬組成物に関する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、内部造粒および外部造粒微結晶セルロースの両方を有する医薬組成物に関する。
【００１２】
別の態様は、腫瘍性および免疫性疾患の治療剤の製造のための医薬組成物の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、その精神または本質的な属性から離れない限り、他の特定の形態に具体化してもよい。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組合せも包含する。本発明のいずれかおよびすべての態様は、本発明の別の態様を記載するためにいずれかの他の態様と関連して用いてもよいと理解される。更に、態様のいずれの要素も、別の態様を記載するために、いずれの態様からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わせられることを意味している。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
一つの態様は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2008540440.tif 000003
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩、並びに非反応性コーティング剤を含む経口投与用医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様は、該非反応性コーティング剤が式（Ｉ）の化合物と反応しない式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００１６】
別の態様は、該非反応性コーティング剤が、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するコーティング剤である式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００１７】
別の態様は、該医薬的に許容される担体が、乳糖一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００１８】
別の態様は、該微結晶セルロースが内部造粒相および外部造粒相の両方に存在する式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００１９】
別の態様は、該微結晶セルロースの約１５重量％が外部造粒相にある式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００２０】
別の態様は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2008540440.tif 000004
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩を含み、該医薬的に許容される担体が内部造粒および外部造粒微結晶セルロースを含む、経口投与用医薬組成物に関する。
【００２１】
別の態様は、該外部造粒微結晶セルロースが約１５重量％である式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００２２】
別の態様は、該組成物が更に非反応性コーティング剤を含む式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００２３】
別の態様は、該非反応性コーティング剤が、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するコーティング剤である式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。
【００２４】
別の態様において、組成物の主成分は、医薬的に許容される担体と共に、治療上の有効量である式（Ｉ）の化合物であるＳｒｃ／Ａｂｌ阻害剤である。
【００２５】
別の態様は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化４】
2008540440.tif 000005
の化合物、その溶媒和物、水和物、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式（Ｉ）の化合物が約１５０ミクロン以下の粒子径を有し、該医薬的に許容される担体が内部造粒および外部造粒微結晶セルロースを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物の粒子径が約１３０ミクロン以下である医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明は、その精神または本質的な属性から離れない限り、他の形態に具体化してもよい。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組合せも包含する。本発明のいずれかおよびすべての態様は、本発明の別の態様を記載するためにいずれかの他の態様と関連して用いてもよいと理解される。更に、態様のいずれの要素も、別の態様を記載するために、いずれの態様からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わせられることを意味している。
【００２８】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は一水和物結晶であり、組成物における式（Ｉ）の化合物の範囲は、約５〜５０重量％で変化できる。別の態様において、原薬成分は組成物における約２０〜３０重量％の範囲である。
【００２９】
組成物に用いてもよい他の成分を以下に記載する。一つの成分は乳糖一水和物であり、約０〜４５重量％で変化し得る。あるいは、該成分は約２９〜３８重量％である。あるいは、乳糖一水和物は、炭酸二カルシウムまたはマンニトールで置換してもよい。別の成分は微結晶セルロースまたはケイ酸化微結晶セルロースであり、約２０〜約９０重量％で変化し得る。あるいは、それは約２９〜３８重量％の範囲で存在し得る。別の成分はヒドロキシプロピルセルロースであり、それは約１〜５重量％で変化でき、またはアルファ化デンプンであり、それは約５〜１０重量％で変化できる。あるいは、それは約３重量％または５重量％で存在し得る。別の成分は、クロスカルメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウムデンプンであり、それらは約２〜８重量％で変化し得る。あるいは、それらは約４重量％で存在し得る。別の成分はステアリン酸マグネシウムであり、それは約０.２５〜１重量％で変化でき、またはステアリルフマル酸ナトリウムであり、それは０.５〜２重量％で変化できる。あるいは、ステアリン酸マグネシウムは約０.５重量％存在し得、またはステアリルフマル酸ナトリウムは約１重量％存在し得る。別の成分はラウリル硫酸ナトリウムであり、それは０〜２重量％で変化し得る。あるいは、それは約１重量％で存在し得る。
【００３０】
一つの態様において、組成物は錠剤に成形され、次いで非反応性コーティング剤でコーティングされる。非反応性コーティング剤は、錠剤中式（Ｉ）の化合物の分解の原因とならないものである。
【００３１】
コーティング剤の中には、式（Ｉ）の化合物と反応して、組成物中に不要な不純物を生成し得る可塑剤が存在するものもある。組成物の一つの態様は非反応性可塑剤を有するコーティング剤を利用する。
【００３２】
有用であり得るかかるコーティング剤は、多価アルコール、フタル酸エステル、グリセリドおよび油のような可塑剤を有するものである。多価アルコールの例には、これらに限らないが、プロピレングリコールグリセロール、およびポリエチレングリコールが含まれる。フタル酸エステルの例には、これらに限らないが、フタル酸ジエチルが含まれる。グリセリドの例には、これに限らないが、アセチル化モノグリセリドが含まれる。油の例には、これらに限らないが、ひまし油および鉱油が含まれる。
【００３３】
本発明の別の態様において、該可塑剤は可塑剤であるポリエチレングリコールを含む。かかるコーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールを含む、カラコンによって販売されているオパドライ(登録商標)ホワイトの名の下、配給されている。
【００３４】
また、内部造粒および外部造粒微結晶セルロースの両方の使用が、医薬組成物の圧縮成形性(compactibility)を改善することを見出した。
【００３５】
化合物（Ｉ）のより大きな粒子径（Ｄ９０〜１２０μｍ）を用いた製剤は、微結晶セルロースのすべてが内部造粒的に加えられる場合、圧縮成形の特性が悪いことを見出した。逆に言えば、Ｄ９０〜約１３０μｍまでの化合物（Ｉ）粒子径を用いた製剤は、該微結晶セルロースの一部が外部造粒相に加えられる場合、許容される圧縮成形の特性を有することが見出された。あるいは、化合物（Ｉ）の粒子径は１５０μｍまで、または１５０μｍであってもよい。
【００３６】
外部造粒相中の約１５重量％の微結晶セルロースの使用が、組成物の圧縮成形の特性を改善したことを見出した。
【００３７】
組成物の改善された圧縮成形は、外部造粒的に微結晶セルロースを約１０〜２０重量％、あるいは１５重量％で加えることで得られる。該微結晶セルロースの残りを内部造粒相に加えた。これをすることで、組成物の圧縮成形は改善された。
【００３８】
本発明の他の特徴は、本発明の実例を提供するための具体的態様の以下の記載に沿って明らかになるが、これらに制限する趣旨ではない。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「改善された圧縮成形性(compactibility)特性」には、これに限らないが、無理のない圧縮成形スピードと力で再現よく製造され得る目的の機械的強さを有する錠剤が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「非反応性コーティング剤」には、これに限らないが、いずれの保存条件においても、重要な化合物と反応して分解生成物を形成するようなことのないコーティング成分が含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「内部造粒」には、これらに限らないが、造粒物の乾燥前（例えば、以下に記載の製造の工程３の前）の加えられた成分または製造工程が含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「外部造粒」には、これらに限らないが、水分を乾燥後（例えば、以下に記載の製造の工程３の後）の加えられた成分または製造工程が含まれる。
【００４３】
成分の量、分子量のような特性、反応条件などを表現する用語「約」に続くすべての数字は、示された数字の前後わずかな変動が示された数字と実質的に同じ結果をなすのに用いられうるような単なる近似値として理解されるべきである。したがって、特に断りがない限り、用語「約」に続く数字のパラメーターは、本発明によって得られるよう求められている目的の特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲と同義の適用を制限しようとしない場合、各数値のパラメーターは、通常の四捨五入技法を用いて、報告された有効桁の数値を考慮して少なくとも解釈されるべきである。
【００４４】
様々に示された範囲のそれぞれは、各範囲の示された最小値と最大値の間の各数字のパラメーターを含むように連続している意図であると理解されるべきである。更に、特許請求の範囲と同義の適用を制限しようとしない場合、各数値のパラメーターは、通常の四捨五入技法を用いて、各数値のパラメーターのための報告された有効桁の数値を考慮して少なくとも解釈されるべきであると理解されるべきでる。更にまた、特許請求の範囲と同義の適用を制限する意図がない場合、その範囲の最小値および最大値の少なくとも１つが用語「約」に続いているか、あるいはいないかの数値範囲内にある数値が含まれうる場合があったとしても、その範囲内に含まれる各数値は用語「約」に続き得るとも得ないともいずれにも理解されるべきである。例えば、約１〜約１０の範囲には、約１、約２、２、約３、３、約４、４、約５、５、約６、６、約７、７、約８、８、約９、９、および約１０が含まれる。
【００４５】
実施例Ｉ
【表１】
2008540440.tif 000006
【００４６】
実施例ＩＩ
【表２】
2008540440.tif 000007
【００４７】
実施例ＩＩＩ
【表３】
2008540440.tif 000008
【００４８】
実施例ＩＶ〜ＶＩＩ
【表４】
2008540440.tif 000009
強調した数値のフォントと配列をチェックして下さい。
【００４９】
上記の実施例は以下の方法を用いて調製した。
１．適当な混合器中、一水和物結晶の化合物（Ｉ）、乳糖一水和物、部分または全微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合する。
２．適当な混合器中、工程［１］から得た混合物を水で造粒する（内部造粒工程）。
３．工程［２］からの造粒物を乾燥する。
４．工程［３］からの乾燥した造粒物を、適当なスクリーンまたはミルに通す。
５．工程［４］からの乾燥した造粒物に、微結晶セルロースの残分を加え、適当な混合器でブレンドする（外部造粒工程）。
６．スクリーン処理前のステアリン酸マグネシウムを工程［５］からの混合物に加え、適当な混合器中ブレンドする（外部造粒工程）。
７．工程［６］の混合物を錠剤に圧縮成形する。
８．フィルムコーティング用の懸濁液を調製する。
９．錠剤をフィルムコーティングする。
【００５０】
一つの態様において、本発明の組成物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌 （ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、メラノーマ、肥満細胞症、胚細胞性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵臓 癌、前立腺癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）のような癌、並びに、例えば、ＳＲＣ、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ＫＩＴのようなタンパク質チロシンキナーゼに関連することが知られた他の疾患の治療に有用である。本発明の組成物はまた、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ＫＩＴをターゲットとする化学療法剤、例えば、グリベック(Gleevec、登録商標)（ＳＴＩ−５７１）に感受性があり、抵抗性がある癌の治療に有用であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または本明細書で記載したような他の癌（他の白血病を含む）のような疾患に対して、グリベック(Gleevec、登録商標)（ＳＴＩ−５７１）またはＡＭＮ−１０７に抵抗性または不耐性の患者の治療に有用である。
【国際調査報告】
2008540440.tif 000013
2008540440.tif 000014