(57)【要約】  イミダゾールおよびベンズイミダゾールボロン酸化合物、それらのアナログ、ならびに医薬製剤が、それを必要とする被験者における腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）などの炎症性サイトカインを阻害するためのそれらの使用方法とともに記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2008518923.tif 000050
（上記式中、
Ａは、ＡがＮである場合はＲ5が存在しないことを前提に、ＮもしくはＣである。
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、もしくは共有結合である。
Ｙは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル複素環、複素環アルキル、アルキル複素環アルキル、複素環、アミノアルキル、オキシアルキル、アミノアリール、オキシアリールである。
Ｚは、−Ｂ（ＯＲ1）ＯＲ2、−ＣＯＮ（Ｒ1）ＯＲ2および−Ｎ（ＯＲ1）ＣＯＲ2からなる群から選択される。
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルである、もしくは一緒にＣ２−Ｃ４アルキレンを形成する。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロ、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、ウレア、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアシルアミノ、および、アリールチオからなる群から選択されるか、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する未置換の５員もしくは６員有機環であるか、または、
ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルアルコキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロおよびオキソ複素環基と１〜４回置換されていてよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員有機環である。）の化合物、または、それらの医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ5が、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロおよびヒドロキシアミノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が、ハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロおよび複素環アミノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、シアノ、フルオロアルキルもしくはハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホンおよびニトロからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、ハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロおよび複素環アミノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、シアノ、フルオロアルキルもしくはハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホンおよびニトロからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、ハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロおよび複素環アミノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、シアノ、フルオロアルキルもしくはハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4、Ｒ6およびＲ7のうちの少なくとも２つが、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6およびＲ7が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、Ｃである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する未置換の５員もしくは６員有機環、または、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロおよびオキソ複素環基と１〜４回置換されていてよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員有機環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブチルボロン酸、
５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンチルボロン酸；
５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（６−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
ならびに、それらの医薬上許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、５−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
５−（５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（６−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
ならびに、それらの医薬上許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
医薬上許容される担体中に請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記担体が水性担体である請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
それを必要とする被験者において腫瘍壊死因子αを阻害する方法であって、前記被験者に腫瘍壊死因子αを阻害するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
それを必要とする被験者においてホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、前記被験者にホスホジエステラーゼを阻害するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が、ＰＤＥ  ＩＩ、ＰＤＥ  ＩＩＩ、ＰＤＥ  ＩＶ、ＰＤＥ  Ｖおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
それを必要とする被験者において炎症性疾患を治療する方法であって、前記被験者に前記炎症性疾患を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
それを必要とする被験者において炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記被験者に炎症性腸疾患を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
それを必要とする被験者において慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記被験者に慢性関節リウマチを治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
それを必要とする被験者において乾癬を治療する方法であって、前記被験者に乾癬を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３３】
それを必要とする被験者において強直性脊椎炎を治療する方法であって、前記被験者に強直性脊椎炎を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
それを必要とする被験者において乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記被験者に乾癬性関節炎を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３５】
それを必要とする被験者において喘息を治療する方法であって、前記被験者に喘息を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
それを必要とする被験者において慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、前記被験者に慢性閉塞性肺疾患を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３７】
それを必要とする被験者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、前記被験者にアルツハイマー病を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３８】
それを必要とする被験者においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、前記被験者にＩＩ型糖尿病を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項３９】
それを必要とする被験者において癌を治療する方法であって、前記被験者に癌を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項４０】
それを必要とする被験者において高血圧を治療する方法であって、前記被験者に高血圧を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
それを必要とする被験者において勃起不全を治療する方法であって、前記被験者に勃起不全を治療するための有効量で請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾールボロン酸化合物、それらのアナログ、同一物を含有する医薬製剤、ならびに特にそれを必要とする被験者においてＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインを阻害するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、好中球、活性化リンパ球、マクロファージ、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、星状細胞などによって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用、好中球の活性化、正常細胞の成長増殖を含む様々な細胞活性ならびに免疫炎症性、免疫調節性および抗ウイルス応答を媒介する。あいにくに、ＴＮＦ−αは、極めて多数の疾患状態における様々な病理的活動も媒介する。一般にＢｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第５，６４３，８９３号を参照されたい。さらに、Ｐａｌｌａｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．への国際特許公開第ＷＯ００／７３２５３号も参照されたい。したがって、ＴＮＦ−αの新規阻害剤に対する必要がある。
【０００３】
Ｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第５，６４３，８９３号は、炎症性サイトカインの阻害剤として有用である、ある種のジヒドロキシボリルアルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体について記載している。一般に、そのような阻害剤は下記式
【化１】
2008518923.tif 000002
（上記式中、Ｒ1およびＲ2は、どちらも水素原子であるか、もしくは一緒に２つの酸素原子を架橋するプロピレン鎖である。ｎは２〜６である。そしてＰは、プリン塩基の場合はＮ9によって、または、インドールもしくはピリミジン塩基の場合はＮ1によって結合されている、プリン、インドールもしくはピリミジン塩基残基である）の化合物である。６−および２，６−置換プリン誘導体を含むある種の特異的置換基についても記載されている。
【０００４】
ＩｓｈａｑへのＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０２／０８５９１６号は、下記式
【化２】
2008518923.tif 000003
（上記式中、Ｐはプリン塩基であり、そしてＲ1およびＲ2はどちらも水素原子であるか、もしくは一緒に３〜５の炭素アルキレン鎖である。）の炎症性サイトカインのある種のジヒドロキシボリルアルキルプリン阻害剤についても記載している。６−、２，６−、および８−置換プリン誘導体を含むある種の特異的置換基についても記載されている（例えば、第２１頁第６〜７行を参照されたい）。
【０００５】
上記にもかかわらず、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインを阻害するための新規化合物およびその使用方法に対する必要は残っている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の第１態様は、下記式Ｉまたは式ＩＩ
【化３】
2008518923.tif 000004
【化４】
2008518923.tif 000005
（上記式中、
Ａは、ＡがＮである場合はＲ5が存在しないことを前提に、ＮもしくはＣである。
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、もしくは共有結合である。
Ｙは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルオキシアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル複素環、複素環アルキル、アルキル複素環アルキル、複素環、アミノアルキル、オキシアルキル、アミノアリール、オキシアリールなどの連結基である。
Ｚは、−Ｂ（ＯＲ1）ＯＲ2、−ＣＯＮ（Ｒ1）ＯＲ2、および−Ｎ（ＯＲ1）ＣＯＲ2もしくは以下でＺについてより詳細に記載する追加の代替物のいずれかからなる群から選択される。
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルである、もしくは一緒にＣ２−Ｃ４アルキレンを形成する。そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロ；アリールアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、ウレア、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアシルアミノ、およびアリールチオからなる群から選択されるか、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する未置換の５員もしくは６員有機環であるか、または、
ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、およびニトロ；およびオキソ複素環基と１〜４回置換されていてよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員有機環である。）の化合物、または、それらの医薬上許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０００７】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者において腫瘍壊死因子αを阻害する方法であって、前記被験者に腫瘍壊死因子αを阻害するための有効量で上述した化合物を投与する工程を含む方法である。
【０００８】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者においてホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、前記被験者にホスホジエステラーゼを阻害するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質（例、ＰＤＥ  ＩＩ、ＰＤＥ  ＩＩＩ、ＰＤＥ  ＩＶ、ＰＤＥ  ＶならびにＰＤＥ  ＩＩおよびＰＤＥ  ＩＶの両方などのそれらの組み合わせ）を投与する工程を含む方法である。
【０００９】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における炎症性疾患を治療する方法であって、前記被験者に前記炎症性疾患を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１０】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記被験者に炎症性腸疾患を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１１】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記被験者に慢性関節リウマチを治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１２】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における乾癬を治療する方法であって、前記被験者に乾癬を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１３】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における強直性脊椎炎を治療する方法であって、前記被験者に強直性脊椎炎を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１４】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記被験者に乾癬性関節炎を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１５】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における喘息を治療する方法であって、前記被験者に喘息を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１６】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、前記被験者に慢性閉塞性肺疾患を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１７】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、前記被験者にアルツハイマー病を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１８】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、前記被験者にＩＩ型糖尿病を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００１９】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における癌を治療する方法であって、前記被験者に癌を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００２０】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における高血圧を治療する方法であって、前記被験者に高血圧を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００２１】
本発明のまた別の態様は、それを必要とする被験者における勃起不全を治療する方法であって、前記被験者に勃起不全を治療するための有効量で本明細書に記載の化合物もしくは活性物質を投与する工程を含む方法である。
【００２２】
本発明のまた別の態様は、本明細書に記載の方法を実行するための薬剤を調製するための本明細書に記載の化合物または活性物質の使用である。
【００２３】
以下では、本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書で使用する「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを含む任意の適切なハロゲンを意味する。
【００２５】
本明細書で使用する「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「アジド」は、−Ｎ3基を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「オキシ」は、−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００３２】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で使用する「低級アルキル」は、一部の好ましい実施形態ではサブセットのアルキルであり、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素基を意味する。代表的な低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるが、それらに限定されない。アルキルおよび低級アルキル基は、未置換、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロもしくはシアノ（但し、ｍ＝０、１もしくは２）と１回以上置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルケニル」は、直鎖内に１〜４個の二重結合を含む、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンチル、３−ペンチル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエンなどが含まれるが、それらに限定されない。これらの基は、アルキルについて上述した方法と同様の方法で任意に置換されてよい。
【００３４】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルキニル」は、直鎖内に１個の三重結合を含む、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味する。アルキニルの代表的な例には、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンテニル、３−ペンテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。これらの基は、アルキルについて上述した方法と同様の方法で任意に置換されてよい。
【００３５】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルコキシ」は、本明細書に規定したオキシ基を通して親分子成分へ付加された、本明細書に規定したアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されない。これらの基は、アルキルについて上述した方法と同様の方法で任意に置換されてよい。
【００３６】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、本明細書に明示したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００３７】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「ハロアルキル」は、本明細書に規定したアルキル基を通して親分子成分へ付加された、本明細書に規定した少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３８】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルキルチオ」は、本明細書に規定したチオ成分を通して親分子成分へ付加された、本明細書に規定したアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書で単独または他の基の一部として使用する「アリール」は、１つまたは複数の芳香族環を有する単環式炭素環式環系または二環式炭素環式縮合環系を意味する。アリールの代表的な例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。これらの環は、任意でハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロもしくはシアノ（但し、ｍ＝０、１もしくは２）から選択される基と置換されてよい。
【００４０】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アリールアルキル」は、本明細書に規定したアルキル基を通して親分子成分へ付加された、本明細書に規定したアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用する「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ2を意味する。
【００４２】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲ（但し、Ｒはアルキル基である）を意味する。
【００４３】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アリールアルキルアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲ（但し、Ｒはアリールアルキル基である）を意味する。
【００４４】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「二置換アミノ」は、ラジカル−ＮＲaＲb（但し、ＲaおよびＲbは、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）を意味する。
【００４５】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲaＲb（但し、Ｒaは本明細書に規定したアシル基であり、およびＲbは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルから選択される）を意味する。
【００４６】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＲ（但し、Ｒは本明細書に規定したアシル基である）を意味する。
【００４７】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（但し、Ｒは、本明細書に明示したアルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００４８】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００４９】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５０】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒラジカル（但し、Ｒは、本明細書に明示したＨ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５１】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アミノスルホニル」は、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2Ｒbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５２】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「ウレア」は、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカル（但し、Ｒa、ＲbおよびＲcは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５３】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アルコキシアシルアミノ」は、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５４】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アミノアシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５５】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「アミノアシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカル（但し、ＲaおよびＲbは、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する置換基である）を意味する。
【００５６】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「シクロアルキル」は、３、４もしくは５〜６、７もしくは８個の炭素（以下で考察するように複素環基内で置換されてもよい）を含有する飽和もしくは部分不飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。これらの環は、任意でハロもしくは低級アルキルと置換されてもよい。
【００５７】
本明細書で単独もしくは他の基の一部として使用する「複素環基」もしくは「複素環」は、単環式もしくは二環式環系を意味する。単環式環系の例は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する任意の５員もしくは６員環である。５員環は０〜２個の二重結合を有しており、６員環は０〜３個の二重結合を有している。単環式環系の代表的な例には、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが含まれるが、それらに限定されない。二環式環系の例は、本明細書に規定したアリール基、本明細書に規定したシクロアルキル基、または本明細書に規定した別の単環式環系に縮合した上記の単環式環系のいずれかである。二環式環系の代表的な例には、例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾキサジアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが含まれるが、それらに限定されない。これらの環は、任意でハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロもしくはシアノ（但し、ｍ＝０、１もしくは２）から選択された基と置換されてよい。
【００５８】
「オキソ複素環基」は、ピリジン−Ｎ−オキシドなどの１つまたは複数のオキソ基と置換された、上述した複素環基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する「アリールチオ」は、式−Ｓ−Ｒ（但し、Ｒは上述したアリールである）の基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する「ヒドロキシアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ）ＯＨ（但し、Ｒはアルキル、アリール、アルキルアリールなどの任意の適合する基である）の基を意味する。
【００６１】
本明細書で使用する「治療する」は、疾患に罹患した患者へ、前記患者の状態（例、１つまたは複数の症状）の改善、前記疾患の進行の遅延などを含む利益を付与する任意のタイプの治療を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する「炎症性腸疾患」は、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方を含む。
【００６３】
本明細書で使用する「癌」は、任意の癌、詳細には充実性腫瘍を含み、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、卵巣癌などを含むが、それらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用する「医薬上許容される」は、本化合物もしくは組成物が、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度の有害な副作用を伴わずに本明細書に記載の治療を達成するための被験者への投与に適合することを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する「医薬上許容されるプロドラッグ」は、しっかりした医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適合する、合理的なリスク／ベネフィット比と釣り合いが取れ、かつそれらの所定の使用にとって有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形を意味する。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで迅速に変換されて上記の式の親化合物を産生する化合物を意味する。綿密な考察は、どちらも参照して本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。例えば、米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例には、被験者によってインビボで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬へ代謝されるプロドラッグが含まれるが、このプロドラッグは、米国特許第６，６８０，３２４号および第６，６８０，３２２号に記載されているように、化合物内に当該基が存在する場合はアルコールもしくはカルボン酸基のエステル、化合物内に当該基が存在する場合はアルコール基のアセタールもしくはケタール、化合物内に当該基が存在する場合はアミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン、または、化合物内に当該基が存在する場合はカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジンもしくはチアゾリジンである。
【００６６】
本発明のプロドラッグには、それらの開示が参照して本明細書に全体として組み込まれるＡｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，５４８，６６８号、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，０８３，９０３号、またはＰｌａｍｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，６９９，８３５号に記載されたエステルもしくは組成物が含まれる。
【００６７】
１．活性化合物
本発明の活性化合物（この用語はそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグを含む）は、既知の技術（例えば、Ｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第５，６４３，８９３号を参照）または本明細書に提供した開示に基づくと当業者には明白であるそれらの変形によって製造できる。一般に、本発明の活性化合物は、下記式Ｉまたは式ＩＩ
【化５】
2008518923.tif 000006
（上記式中、
Ａは、ＡがＮである場合はＲ5が存在しないことを前提に、ＮもしくはＣである；
Ｘは、式Ｉについては−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、もしくは共有結合、より好ましくは−Ｓ（Ｏ）2−、もしくは共有結合であり、およびＸは、式ＩＩについては−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、もしくは共有結合である；
Ｙは、アルキル（例、−Ｒ−（但し、ＲはＣ２−Ｃ６アルキルである））、アルケニル（例、−Ｒ−（但し、ＲはＣ２−Ｃ６アルケニルである））、シクロアルキル（例、−Ｒ−（但し、ＲはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである））、アルキルシクロアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’−（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである））、シクロアルキルアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’−（但し、ＲはＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである））、アルキルシクロアルキルアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”−（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ’はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲ”はＣ１−Ｃ４アルキルである））、アルキルオキシアルキル（例、−Ｒ−Ｏ−Ｒ’−（但し、ＲおよびＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである））；アリール（例、−Ｒ−（但し、Ｒはアリールである）、アルキルアリール（例、−Ｒ−Ｒ’−（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ’はアリールである））、アルキルアリールアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’−Ｒ”−（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ’はアリール、およびＲ”はＣ１−Ｃ４アルキルである））、もしくはアリールアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’−（但し、ＲはアリールアルキルおよびＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである））；シクロアルキルアルキル（例、−Ｒ−Ｒ’（但し、ＲはＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである））、アルキル複素環（例、−Ｒ−Ｒ’（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ’は本明細書に記載の複素環基である））、複素環アルキル、アルキル複素環アルキル、複素環、アミノアルキル（例、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’−（但し、ＲはＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキル、ならびに、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである））、オキシアルキル（例、−Ｏ−Ｒ−（但し、ＲはＣ２−Ｃ６アルキルである））、アミノアリール（例、−Ｎ（Ｒ）Ｒ’−（但し、ＲはＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキル、ならびに、Ｒ’はアリールである））、ならびに、オキシアリール（例、−Ｏ−Ｒ−（但し、Ｒはアリールである））であり、また、
Ｚは、−Ｂ（ＯＲ1）ＯＲ2、−ＣＯＮ（Ｒ1）ＯＲ2、および、−Ｎ（ＯＲ1）ＣＯＲ2もしくは以下でＺについてより詳細に記載する追加の代替物のいずれかからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、低級アルキルであるか、もしくは、一緒にＣ２−Ｃ４アルキレンを形成し、また、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロ、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、ウレア、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアシルアミノ、および、アリールチオからなる群から選択されるか、また
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する未置換の５員もしくは６員有機環であるか、または、
ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロおよびオキソ複素環基と１〜４回置換されていてよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員有機環である。）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ3は、好ましくはＨではない。そこで一部の実施形態では、Ｒ3は、好ましくは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する未置換の５員もしくは６員有機環であるか、または、
ハロ、シクロアルキルアルコキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、ニトロ；およびオキソ複素環基と１〜４回置換されていてよい、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員有機環である。
【００６９】
式ＩＩ（但し、Ｒ3は環状窒素に結合している）では、Ｒ3がハロ、アジド、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、および、アリールアルキルアミノであることは余り好ましくない、そしてＲ3がアルキル、低級アルキル、およびハロ低級アルキル、スルホン、アミド、および、アリールであるのがより好ましいことは理解される。
【００７０】
Ｒ5は、好ましくはハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、およびニトロからなる群から選択される。
Ｒ5は、より好ましくはハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、および複素環アミノからなる群から選択される。
Ｒ5は、最も好ましくはシアノ、フルオロアルキルもしくはハロである。
【００７１】
Ｒ4は、一部の実施形態では、好ましくはＨである。
他の実施形態では、Ｒ4は、好ましくはハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、およびニトロからなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は、ハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、および複素環アミノからなる群から選択される。そして更に好ましくは、Ｒ4は、シアノ、フルオロアルキルもしくはハロである。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ6はＨである。
他の実施形態では、Ｒ6は、好ましくはハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ、カルボン酸、アシル、アジド、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、複素環アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、シアノ、スルホンアミド、アミノスルホニル、スルホン、およびニトロからなる群から選択される。
そのような他の実施形態では、Ｒ6は、より好ましくはハロ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアルキル、アリールオキシ、アシル、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、および複素環アミノからなる群から選択される。
そのような他の実施形態では、Ｒ6は、最も好ましくはシアノ、フルオロアルキルもしくはハロである。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ4、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも２つはＨである。一部の好ましい実施形態では、Ｒ6およびＲ7はどちらもＨである。一部の好ましい実施形態では、Ｒ7はＨである。
【００７４】
本発明の化合物の特に好ましい例は、
４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブチルボロン酸、
５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
５−（６−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸、
ならびにそれらの医薬上許容される塩およびプロドラッグである。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、置換基−Ｚは、下記式
【化６】
2008518923.tif 000007
の基である）の化合物を含む。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、置換基−Ｙ−Ｚは、下記式
【化７】
2008518923.tif 000008
の基である）の化合物を含む。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、基−Ｘ−Ｙ−Ｚは、下記式
【化８】
2008518923.tif 000009
の置換基である）の化合物を含む。
【００７８】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、基−Ｘ−Ｙ−Ｚは、下記式
【化９】
2008518923.tif 000010
の置換基である）の化合物を含む。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、基−Ｚは、下記式
【化１０】
2008518923.tif 000011
の置換基である）の化合物を含む。
【００８０】
さらに、本発明の化合物は、上記の式ＩおよびＩＩ（但し、基−Ｚは、下記式
【化１１】
2008518923.tif 000012
の置換基である）の化合物を含む。
【００８１】
本発明の活性化合物の例には、
【化１２】
2008518923.tif 000013
【化１３】
2008518923.tif 000014
【化１４】
2008518923.tif 000015
【化１５】
2008518923.tif 000016
【化１６】
2008518923.tif 000017
【化１７】
2008518923.tif 000018
【化１８】
2008518923.tif 000019
【化１９】
2008518923.tif 000020
【化２０】
2008518923.tif 000021
【化２１】
2008518923.tif 000022
【化２２】
2008518923.tif 000023
【化２３】
2008518923.tif 000024
【化２４】
2008518923.tif 000025
【化２５】
2008518923.tif 000026
【化２６】
2008518923.tif 000027
【化２７】
2008518923.tif 000028
【化２８】
2008518923.tif 000029
【化２９】
2008518923.tif 000030
【化３０】
2008518923.tif 000031
が含まれるがそれらに限定されない。
【００８２】
本明細書に開示した活性化合物は、上述したように、それらの医薬上許容される塩の形態で調製できる。医薬上許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持しており、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。そのような塩の例は、
（ａ）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸とともに形成された酸付加塩、および
例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸とともに形成された塩、
（ｂ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素アニオンから形成された塩、および
（ｃ）アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩などの塩基に由来する塩である。
【００８３】
２．医薬製剤
上述した活性化合物は、既知の技術によって医薬担体中で投与するために調製できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９th  Ｅｄ．１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造においては、活性化合物（その生理学的に許容される塩を含む）は、典型的には特に許容される担体と混合される。担体は、当然ながら、製剤中の任意の他の成分と適合性であるという意味において許容できなければならず、また患者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、または、その両方であってよく、例えば、好ましくは重量で０．０１もしくは０．５％から９５％もしくは９９％の活性化合物を含有していてよい錠剤のような単回投与製剤として化合物とともに調製される。１つまたは複数の活性化合物は、実質的に、１つまたは複数の副成分を任意で含む構成成分を混合する工程からなる、周知の製薬技術のいずれかによって調製できる本発明の製剤中に組み込むことができる。
【００８４】
本発明の製剤には、経口、直腸、局所的、経口腔（例、舌下）、経膣、非経口（例、皮下、筋肉内、皮内、もしくは静脈内）、局所的（すなわち、気道表面を含む皮膚および粘膜表面の両方）および経皮的投与のために適合する製剤が含まれるが、任意の所与の場合に最も適合する経路は、治療される状態の性質および重症度ならびに使用されている特定の活性化合物の性質に依存するであろう。
【００８５】
経口投与のために適合する製剤は、各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、もしくは錠剤などの個別単位で、散剤もしくは顆粒剤として、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして提供することができる。そのような製剤は、活性化合物および適合する担体（上述した１つまたは複数の副成分を含有していてよい）を結合させる工程を含む任意の適合する製薬方法によって調製できる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物を液体もしくは微細に分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合する工程、および次に必要であれば、結果として生じた混合物を成形する工程によって調製される。例えば、錠剤は、任意で１つまたは複数の副成分とともに、活性化合物を含有する散剤もしくは顆粒剤を圧縮もしくは成形する工程によって調製できる。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または、界面活性剤／分散剤と混合された散剤もしくは顆粒剤などの自由流動形にある化合物を適合する機械内で圧縮する工程によって調製できる。成形された錠剤は、不活性液状結合剤で湿潤化された粉末状化合物を適合する機械内で成型する工程によって製造できる。
【００８６】
経口腔（舌下）投与のために適合する製剤には、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガントゴムなどの風味の付いた基剤中に活性化合物を含むロゼンジ剤；ならびにゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に本化合物を含む香錠が含まれる。
【００８７】
非経口投与のために適合する本発明の製剤は、活性化合物の無菌水性および無菌非水性注射液を含むが、それらの製剤は好ましくは所定の受容者の血液と等張性である。これらの製剤は、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤および本製剤を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含有していてよい。
水性および非水性無菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる。
本製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中で提供されてよく、さらに使用直前に例えば食塩液もしくは注射用水のような無菌液状担体の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。
即時調合注射液および懸濁液は、以前に記載した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
例えば、本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物を含む注射用の安定性無菌組成物、または、その塩が密封容器中の単位剤形で提供される。本化合物もしくは塩は、被験者へそれを注射するために適合する液状組成物を形成するために適合する医薬上許容される担体を用いて復元することのできる凍結乾燥剤の形態で提供される。単位剤形は、典型的には、約１０ｍｇ〜約１０ｇの本化合物もしくは塩を含む。本化合物もしくは塩が実質的に非水溶性である場合は、生理学的に許容される充分な量の乳化剤を水性担体中で本化合物もしくは塩を乳化するために充分な量で使用できる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００８８】
直腸投与するために適合する製剤は、好ましくは単回投与坐剤として提供される。これらは、本活性化合物を１つまたは複数の従来型固体担体と、例えばココアバターと混合する工程、および次に結果として生じた混合物を成形する工程によって調製できる。
【００８９】
皮膚へ局所適用するために適合する製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、または油の形態を取る。使用できる担体には、ペトロレウムジェリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、およびそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００９０】
経皮的投与のために適合する製剤は、長期間にわたり受容者の表皮と密接に接触したままにするために適合する個別パッチとして提供できる。経皮的投与のために適合する製剤は、イオン導入法（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）を参照されたい）によって送達することもでき、典型的には本活性化合物の任意で緩衝した水溶液の形態を取ることができる。適合する製剤は、クエン酸もしくはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの活性成分を含有している。
【００９１】
さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を生成するための技術は、当分野において周知である。本化合物もしくはその塩が水溶性塩である場合は、従来型リポソーム技術を用いて、同一物を脂質小胞中に組み込むことができる。そのような場合には、本化合物もしくは塩の水溶性のために、本化合物もしくは塩は、実質的にはリポソームの親水性中心もしくはコア内に取り込まれるであろう。使用される脂質層は、任意の従来型組成物から作られてよく、コレステロールを含有していてよい、またはコレステロールを含有していなくてもよい。当化合物もしくは塩が非水溶性である場合は、同様に従来型リポソーム形成技術を用いて、塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に取り込まれる可能性がある。いずれの場合においても、生成されるリポソームは、標準的超音波および均質化技術の使用を通して、サイズを減少させることができる。本明細書に開示した化合物またはその塩を含有するリポソーム製剤は、リポソーム懸濁液を再生するために、水などの医薬上許容される担体を用いて再構築できる凍結乾燥剤を生成するために凍結乾燥することができる。
【００９２】
その他の医薬組成物は、本明細書に開示した非水溶性化合物、または水性塩基エマルジョンなどのそれらの塩から調製できる。そのような例では、本組成物は、所望の量の本化合物もしくはその塩を乳化させるために充分な量の医薬上許容される乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリン、および、レシチンが含まれる。
【００９３】
活性化合物に加えて、本医薬組成物は、ｐＨ調整用添加物などの他の添加物を含有することができる。詳細には、有用なｐＨ調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどの塩基もしくは緩衝液が含まれる。さらに、本組成物は、抗菌性防腐剤を含有することができる。有用な抗菌性防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。抗菌性防腐剤は、典型的には本製剤が複数回使用のために設計されたバイアル中に入れられる場合に使用される。当然ながら、上述したように、本発明の医薬組成物は、当分野において周知の技術を用いて凍結乾燥することができる。
【００９４】
３．被験者
本発明は、主としてヒト被験者の治療に関するが、本発明は、動物被験者、特に獣医学目的、ならびに薬物スクリーニングおよび新薬開発目的で、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマなどの哺乳動物被験者に対しても実施できる。
【００９５】
本発明の活性化合物を用いて治療されるべき、または、活性化合物を投与されるべき被験者は、一般に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）などの炎症性サイトカインが阻害されるような被験者でなければならず、ならびに／または、ホスホジエステラーゼＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、および／もしくは、Ｖなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が阻害されなければならない被験者である。
【００９６】
本明細書に記載の活性剤を用いた治療を必要とする被験者には、敗血性ショック、悪液質（もしくはアルツハイマー病、癌、もしくはＡＩＤＳなどの慢性疾患に関連する体重減少）、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含むがそれらに限定されない）、多発性硬化症、うっ血性もしくは慢性心不全、乾癬、喘息、非インスリン依存型糖尿病、大脳マラリア、マラリア関連性貧血、脳卒中、歯周炎、ＡＩＤＳ、およびアルツハイマー病などの侵襲性疾患、感染症および炎症性疾患に罹患した被験者が含まれるが、それらに限定されない。そのような疾患に罹患した被験者には、その疾患を撲滅もしくは治療するための有効量で、単独または前記疾患を治療するために使用される他の化合物と組み合わせて、本発明の活性化合物（それらの塩を含む）が投与される。
【００９７】
本発明の方法による治療のために特に好ましい疾患のカテゴリーは、炎症性疾患、または炎症である。
【００９８】
現在では、上記の疾患は本明細書に記載の活性化合物がＴＮＦ−α（および／または炎症において関係するキナーゼ類）に及ぼす阻害作用によって治療されると考えられているが、本出願人らは、任意の特定の理論に拘束されることを望んでおらず、活性化合物による本明細書に記載の特定の疾患の治療は、それによってそのような治療が遂行される基礎をなす生理学的機序とは関係なく本発明に含まれることが意図されている。
【００９９】
４．用量および投与経路
上述したように、本発明は、経口、直腸、局所的、経口腔、非経口、筋肉内、皮内、または静脈内、および経皮投与するための医薬上許容される担体中の活性化合物（それらの医薬上許容される塩を含む）を含む医薬製剤を提供する。
【０１００】
その使用が本発明の範囲内にある任意の特定化合物の治療有効量は、化合物毎に、および患者毎にある程度は変動し、患者の状態および送達経路に依存するであろう。一般に、本発明を実施するためには約０．０５もしくは０．１から約２０、５０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ（被験者の体重）の用量を利用できる。例えば、経口投与のためには約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０もしくは１００ｍｇ／ｋｇの用量を使用できる；または筋肉内注射のためには、約０．０５ｍｇ／ｋｇから２０もしくは５０ｍｇ／ｋｇ以上の用量を使用できる。治療期間は、１日１もしくは２回の投与で２から３週間、またはその状態が制御もしくは治療されるまででよい。一部の実施形態では、治療される状態の再発の発生を防止もしくは減少させるために、より少ない回数で投与する低用量を予防的に使用できる。
【０１０１】
以下では、本発明を下記の非限定的実施例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【０１０２】
［実施例１］
４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブチルボロン酸
【化３１】
2008518923.tif 000032
２０ｍＬシンチレーションバイアルに２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および９５％の水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を装填した。無水ジメチルホルムアミドを加え、この反応混合液を１０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド中の４−ブロモブチルボロン酸の１．０Ｍ溶液（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応液を周囲温度で攪拌した。５日後、反応混合液をセライトに通して濾過し、減圧して濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブチルボロン酸（４３ｍｇ、５３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１０３】
［実施例２〜４］
５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸
【化３２】
2008518923.tif 000033
炭酸セシウム（４８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ジメチルホルムアミド中のチアベンダゾール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。１０分間攪拌した後、５−ブロモペンチルボロン酸の１．０Ｍ溶液（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合液を濾過した。シリカゲルジオール（１．１ｇ、３当量）を濾液に加え、３０分間振とうした。シリカゲルを３０ｍＬのアセトニトリル、次に２５ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸を含む３０ｍＬの水−アセトニトリル（９５：５）で洗浄した。洗浄水を減圧して濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸（１１０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０１０４】
１ドラム入りバイアルにチアベンダゾール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および９５％の水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を装填した。無水ジメチルホルムアミドを加え、この反応混合液を１０分間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド中の５−ブロモペンチルボロン酸の１．０Ｍ溶液（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この反応混合液を周囲温度で攪拌した。４日後、反応混合液を濾過し、減圧して濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸（１０．０ｍｇ、１３％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１０５】
チアベンダゾール（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム（４８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に加えた。３０分間攪拌した後、ブロモペンチルボロン酸（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を２日間攪拌し、次に沈降物が形成されるまで脱イオン水を加え、生成物を濾過し、次に水で洗浄して再び濾過した。白色固体を真空によって乾燥させた（１５ｇ、収率９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。元素分析の結果、Ｃ，５６．９９％，Ｈ，５，９１％，Ｎ，１３．３３％であった。
【０１０６】
［実施例５］
５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸
【化３３】
2008518923.tif 000034
４０ｍＬシンチレーションバイアルに含まれるＤＭＦ（０．３Ｍ）中の５，６−ジメチルベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間攪拌した。５−ブロモペンチルボロン酸（１Ｍ、０．０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で９０時間攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＤＭＦを用いて洗浄した。濾液を蒸発させて残留物をＨＰＬＣによって精製すると、５−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸（１２．４ｍｇ、１４％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ，３００ＭＨｚ）の結果は、δ８．７９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８５（ｓ，１Ｈ），４．３３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２５（ｓ，３Ｈ），２．３９８（ｓ，３Ｈ），１．４４４−１．２６９（ｍ，４Ｈ），０．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）であった。
【０１０７】
［実施例６］
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンチルボロン酸
【化３４】
2008518923.tif 000035
４０ｍＬシンチレーションバイアルに含まれるＤＭＦ（０．３Ｍ）中の５−アザベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７．０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を３０分間攪拌した。５−ブロモペンチルボロン酸の溶液（１Ｍ、０．０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０時間攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＤＭＦを用いて洗浄した。濾液を蒸発させて残留物をＨＰＬＣによって精製すると、５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンチルボロン酸が位置異性体の混合物（１４．５ｍｇ、１５％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ９．２５（ｓ），９．１９４（ｓ），８．６２２（ｓ，１Ｈ），８．５４９−８．４８７（ｍ，１Ｈ），８．１０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５５３（ｔ，Ｊ＝７．４），４．３８５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６３−１．８７１（ｍ，２Ｈ），１．４５６−１．２６７（ｍ，４Ｈ），０．６９４−０．６３１（ｍ，２Ｈ）であった。
【０１０８】
［実施例７］
５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸
【化３５】
2008518923.tif 000036
２０ｍＬシンチレーションバイアルに２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）および９５％の水素化ナトリウム（２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．３当量）を装填した。バイアルにテトラヒドロフランを加え、この反応混合液をガス発生がもはや見えなくなるまで攪拌した。シリンジによって、５−ブロモペンチルボロン酸の１．０Ｍ溶液（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合液を１８０ｒｐｍのＪ−ｃｈｅｍ攪拌装置上で攪拌した。４８時間後、反応混合液を減圧して濃縮した。ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのＳｉＯ2、３０ｍＬ／分、酢酸エチルから９：１の酢酸エチル−メタノール）を用いて残留物を精製した。適切な分画を減圧して濃縮し、結果として生じた油をアセトニトリル−水（３：１）から凍結乾燥させると，白色粉末として５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸（５３ｍｇ、３５％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１０９】
［実施例８］
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３６】
2008518923.tif 000037
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（７７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン（５４１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のサンプルを電子レンジ加熱可能な圧力管（ＣＥＭ）中のニトロベンゼン（２ｍＬ）中に懸濁させた。この混合液にマイクロ波条件（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、２００℃および１０分間の保持時間）を受けさせた。室温に冷却すると、大量の結晶質固体が形成した。この固体を濾過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）（３×２０ｍＬ）を用いて粉末化した。生成物を黄褐色固体として単離した（８５６ｍｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１１０】
［実施例９］
２−（５−ブロモペンチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３７】
2008518923.tif 000038
アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の５−ブロモペンチルボロン酸（９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびピナコール（５．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間にわたり攪拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮すると濃いグレーの残留物が得られた。Ｉｓｃｏ精製システム（シリカカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）による溶出）を用いる精製で透明液体としての生成物が得られた（８．１ｇ、５８％）。ＴＬＣ分析中の生成物の可視化は、アニスアルデヒドもしくはＫＭｎＯ4染色およびその後の加熱を用いて達成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ３．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ）であった。
【０１１１】
［実施例１０］
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３８】
2008518923.tif 000039
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモペンチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で２２時間攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。水性ＬｉＣｌ（１０％、２５ｍＬ）を用いて有機相を抽出した。有機相を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去すると褐色残留物が得られた。Ｉｓｃｏ精製システム（シリカカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）による溶出）を用いる精製で透明液体としての生成物が得られた（８．１ｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ７．５３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１６Ｈ），０．５８−０．６２（ｍ，２Ｈ）であった。
【０１１２】
［実施例１１］
５−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンチルボロン酸
【化３９】
2008518923.tif 000040
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジエタノールアミン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のサンプルを電子レンジで加熱可能な圧力管（ＣＥＭ）中で結合した。この混合液にマイクロ波条件（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、６０℃および１０分間の保持時間）を受けさせた。ＬＣ−ＭＳ分析は、一部の出発材料を示した。ジエタノールアミンのまた別の部分（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を粘性混合物に加えた。この混合液にマイクロ波条件（６０℃および１０分間の保持時間）を再び受けさせた。ＬＣ−ＭＳ分析は、微量の出発材料が残留しているのを示した。そこで、この反応混合液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈するとエマルジョンを形成した。ヘキサン（５０ｍＬ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）（３×５０ｍＬ）およびエーテル（２×５０ｍＬ）を用いて連続的に抽出を実施した。水相に、ＨＣｌ（１Ｍ水性、１００ｍＬ）、次にＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で２０分間攪拌した。水相のｐＨは、固体Ｋ2ＣＯ3を用いて８へ調整した。有機相を分離した。水相は、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ（３：１）（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を結合かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去すると油性残留物が得られた。この残留物にアセトニトリル／Ｈ2Ｏ（１：１）（２０ｍＬ）を加えた。完全に混合して溶媒を除去した後に、オフホワイト色の固体が得られた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）（３×５０ｍＬ）を用いた粉末化により２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールでわずかに汚染された材料が得られた。この固体を次に加熱しながらアセトン（５ｍＬ）中に溶解させた。冷却した後、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加すると白色固体（２５０ｍｇ、３８％）が沈降した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）の結果は、δ７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１１３】
［実施例１２］
エチル６−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサノエート
【化４０】
2008518923.tif 000041
炭酸セシウム（２４２５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ジメチルホルムアミド中のチアベンダゾール（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。３０分間攪拌した後、エチル５−ブロモヘキサノエート（１１０６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。この反応混合液を３時間攪拌した。次に水（８：１）を加え、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を減圧して濃縮し、溶離溶媒として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムによって残留物を精製すると、エチル６−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサノエートが得られた（６５０ｍｇ、７６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ９．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７６（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１０６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）であった。
【０１１４】
［実施例１３］
Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサンアミド
【化４１】
2008518923.tif 000042
純粋エチル６−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサノエート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（５，８ｍｍｏｌ、１．０３ｇ、５当量）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液を加え、次にメタノール（約７ｍＬ）を加えた。次に反応混合液を回転式エバポレータによって濃縮し、溶離溶媒として塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲルカラム上で精製した（１２１ｍｇ、３１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．３４５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３７（ｔ，Ｊ＝８．７９３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１９（ｍ，２Ｈ）であった。
【０１１５】
［実施例１４］
エチル５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタノエート
【化４２】
2008518923.tif 000043
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ９．３２（ｄ，Ｊ＝１．７５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８９（ｄ，Ｊ＝２．３４５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４３（ｔ，Ｊ＝６．７４１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７４８（ｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１３（ｔ，Ｊ＝６．４４８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６２２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８７（ｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，３Ｈ）であった。
【０１１６】
［実施例１５］
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタンアミド
【化４３】
2008518923.tif 000044
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ１０．３４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．４３８（ｓ，１Ｈ），８．７５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８（ｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１１７】
［実施例１６］
エチル５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタノエート
【化４４】
2008518923.tif 000045
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６２０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９６（ｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，３Ｈ）であった。
【０１１８】
［実施例１７］
Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ペンタンアミド
【化４５】
2008518923.tif 000046
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，４Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【０１１９】
［実施例１８］
エチル６−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサノエート
【化４６】
2008518923.tif 000047
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，５Ｈ）であった。
【０１２０】
［実施例１９］
Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ヘキサンアミド
【化４７】
2008518923.tif 000048
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）の結果は、δ１０．３１１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．８５６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４３３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．３２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６５（ｓ，３Ｈ），１．８４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．０３４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８５（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４７（ｍ，２Ｈ）であった。
【０１２１】
［実施例２０］
生物学的実施例
末梢血単球（ＰＭＢＣ）によるＴＮＦ−α産生の阻害
ＲＰＭＩ  １６４０細胞培養培地（１％のペニシリンおよび１％のストレプトマイシンを含有する）中のＰＭＢＣを５×１０5ｃｅｌｌｓ／ウエルで９６ウエルプレート内に等分量分注し、３７℃で３０分間にわたり試験化合物とともにプレインキュベートした。インキュベーション後、各ウエルに１ｕｇ／ｍＬのＬＰＳを加えてＴＮＦ−α産生を刺激し、このプレートを３７℃で２４時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、上清を除去し、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社（米国）から市販で入手できるＥＩＡ検出キットを用いて分泌されたＴＮＦ−αを定量した。このアッセイからの結果は、コントロール活性の阻害率として表示したが、コントロールは試験化合物を含めずに刺激されたウエルでであった。アッセイにおける標準参照化合物としてデキサメタゾンを使用し、各実験とともに試験する。全試験化合物は１００％  ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から希釈する。
【０１２２】
【表１】
2008518923.tif 000049
【０１２３】
上記は本発明の例示であり、本発明を限定すると見なされてはならない。本発明は、本明細書に含まれる特許請求の範囲の均等物とともに、特許請求の範囲によって規定される。
【国際調査報告】
2008518923.tif 000051
2008518923.tif 000052
2008518923.tif 000053