(57)【要約】  本発明は、式中のＸ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および環Ｂが本明細書と同様に定義される式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を投与することによる哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法および式Ｉの化合物を含有するこのような障害を治療するための医薬組成物に関する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。    【化１】2008531542.tif 000119
2008531542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2008531542.tif 000118
［式中、
Ｘ、Ｚ、ＶおよびＷは独立に、ＮまたはＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｊＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から４から選択される整数であり、
ｊは、０から２から選択される整数であり、
ｑおよびｔはそれぞれ独立に、０から５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４から１０員複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ４基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されるか、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の環式、二環式、複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、前記環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択されるか、Ｒ８およびＲ９は、同じＮに結合している場合、一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される追加の１から２個のヘテロ原子を含む３員から１１員の単環式または二環式環を形成してもよく、ここで単環式または二環式環の炭素原子はそれぞれ、１から２個の−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基またはオキソ部分で置換されていてもよく、単環式または二環式環の追加のＮ原子は存在する場合それぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ８およびＲ９基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８およびＲ９基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳＯｊＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１０基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は独立に、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい３員から１１員の単環式または二環式環を形成することもでき、ここで、前記単環式または二環式環のＣ原子は、オキソまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、単環式または二環式環中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から２個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族縮合環を表すが、ただし、前記縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、前記縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよく、
Ｃは、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員の単環式または二環式環を表すが、ただし、前記縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、前記縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
ＸがＮであり、Ｚ、ＶおよびＷがＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＶがＮであり、ＺおよびＷがＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｊＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から２個のヘテロ原子を含む５員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、前記縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、ここで、前記Ｒ４基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨである、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、４員から１０員の環式または二環式環を形成し、前記環式および二環式環系中の炭素原子がそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
（３Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（３−フリルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（３−メチルブチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−エチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−ブチル−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−ブチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−エチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−プロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−スルホンアミド；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソプロピルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’，５−ジメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−プロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］インドール−１，４’−ピペリジン］；
３−［１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン；
３−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４，５−ジクロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４，５−ジメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−クロロ−５−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（２−フェノキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３−フリル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（５−メチル−２−フリル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（メチルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ビフェニル−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−イソプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メトキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−モルホリン−４−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェノキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリジン−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリジン−４−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリミジン−５−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−クロロ−５−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
メチル４−｛［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ベンゾエート；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−｛４−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロブチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
（３Ｒ）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソプロピルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］インドール−１，４’−ピペリジン］；
３−［１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン；
４−（５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェノキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
メチル４−｛［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ベンゾエート；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項１３】
異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法。
【請求項１４】
前記異常な細胞成長が、癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、中皮腫、肝胆道（肝臓および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞成長を治療するのに有用な新規の二環式複素芳香族誘導体に関する。さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞成長の治療にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
そのＤＮＡの一部が発癌遺伝子（即ち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）に変換することによって、細胞は癌性になりうることは知られている。多くの発癌遺伝子が、細胞形質転換を誘発しうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖障害をもたらすことがあり、場合によっては、悪性表現型をもたらす。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がっていて、上皮成長因子などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、膜内外ドメインおよびタンパク質中の特異的チロシン残基をリン酸化して、細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部位を有する酵素である。他の受容体チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−βが含まれる。活性化されると、これらの受容体キナーゼは、細胞内シグナル伝達などの細胞内事象を誘発するとのことである（Ｊ．Ｄａｎｃｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２：２９６〜３１３（２００３）参照）。
【０００４】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に結合することにより血管の形成を妨げるターゲット化血管形成阻害剤Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびＣａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）を含む化学療法レジメンと組み合わせての結腸癌治療のために、米国において承認されている。加えて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合すると考えられている第２のターゲット化モノクローナル抗体Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ）も最近、結腸癌の治療のために承認された。多数の他のターゲット化薬剤が、様々な癌のために臨床開発されている。
【０００５】
セリン／トレオニンキナーゼなどの細胞内プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達経路に関与していると報告されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２：２９６〜３１３、２００３参照）。これらのセリン／トレオニンキナーゼはさらに、癌において役割を果たすと報告されている。例えば、セリン／トレオニンキナーゼは、制御されない細胞増殖および腫瘍細胞における細胞死の低下に関与していることが報告されている（Ｃ．Ｓａｃｈｓｅｎｍａｉｅｒ、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ、２４：３４６〜３５５、２００１）。ヒト癌に関与していると報告されたセリン／トレオニンキナーゼの例には、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ラパマイシンの哺乳動物ターゲット（ｍＴｏｒ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）およびプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）が含まれる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２：２９６〜３１３、２００３参照）。
【０００６】
Ａｋｔは、セリン／トレオニン細胞内キナーゼであり、これは、細胞増殖、アポトーシス、血管形成および糖尿病に関与している複数のシグナル変換経路の成分であると報告されている。Ａｋｔ活性化経路は、受容体チロシンキナーゼ、Ｒａｓ、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）または、腫瘍抑制ホスファターゼおよび１０番染色体で欠失されているテンシン同族体（ＰＴＥＮ）の失活化により活性化されうると報告されている（例えば、Ｗｅｓｔら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔｅｓ、５：２３４〜２４８、２００２）。Ａｋｔは、熱ショック、紫外線の投与、虚血、低酸素、低血糖および酸化ストレスを含む細胞ストレスにより活性化されうることも報告されている（Ｗｅｓｔら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔｅｓ、５：２３４〜２４８、２００２）。
【０００７】
さらに、Ａｋｔは、腫瘍細胞で過剰発現されることが報告されている（例えばＥ．Ｓ．Ｋａｎｄｅｌら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２５３：２１〜２２９、１９９９；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  １４：３８１〜３９５、２００２；およびＷｅｓｔら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．Ｕｐｄａｔｅｓ、５：２３４〜２４８、２００２参照）。したがって、腫瘍細胞におけるＡｋｔの過剰発現は、多くのタイプの癌、特に肺癌、前立腺癌、結腸癌および乳癌における薬物介入のための魅力的なターゲットおよび細胞分化を制御する重大な機会の可能性を提供している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願者らは、Ａｋｔキナーゼの活性を直接的に癌細胞において調節（低減）することができる新規の複素芳香族Ａｋｔキナーゼ阻害剤を同定し、したがって、このような薬剤は、腫瘍成長に影響を及ぼすのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する：
【００１０】
【化１】
2008531542.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｚ、ＶおよびＷは独立に、ＮまたはＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｊＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から４から選択される整数であり、
ｊは、０から２から選択される整数であり、
ｑおよびｔはそれぞれ独立に、０から５の整数であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４から１０員複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ４基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されるか、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、オキソ部分を形成し、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の環式、二環式、複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、前記環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択されるか、Ｒ８およびＲ９は、同じＮに結合している場合、一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される追加の１から２個のヘテロ原子を含む３員から１１員の単環式または二環式環を形成してもよく、ここで単環式または二環式環の炭素原子はそれぞれ、１から２個の−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基またはオキソ部分で置換されていてもよく、単環式または二環式環の追加のＮ原子は存在する場合それぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ８およびＲ９基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ８およびＲ９基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＳＯｊＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１０基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は独立に、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい３員から１１員の単環式または二環式環を形成することもでき、ここで、前記単環式または二環式環のＣ原子は、オキソまたは−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、単環式または二環式環中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から２個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族縮合環を表すが、ただし、前記縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、前記縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよく、
Ｃは、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員の単環式または二環式環を表すが、ただし、前記縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、前記縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｘは、Ｎである。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｘは、ＣＲ１である。
【００１３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｚは、ＣＲ１である。
【００１４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｚは、Ｎである。
【００１５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｖは、Ｎである。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｖは、ＣＲ１である。
【００１７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｗは、Ｎである。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｗは、ＣＲ１である。
【００１９】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｘは、Ｎであり、Ｚ、ＶおよびＷは、ＣＲ１である。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸおよびＶは、Ｎである。
【００２１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＺおよびＷは、ＣＲ１である。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｖは、Ｎであり、ＺおよびＷは、ＣＲ１である。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸおよびＺは、ＣＲ１である。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＶおよびＷは、ＣＲ１である。
【００２５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｘ、Ｚ、ＶおよびＷは、ＣＲ１である。
【００２６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ１である。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｖは、ＣＲ１である。
【００２８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物中、Ｗは、Ｎである。
【００２９】
本発明の他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸおよびＷは、Ｎであり、ＺおよびＶは、ＣＲ１である。
【００３０】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｊＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｊＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、ここで、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、ここで、前記Ｒ１基のアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルおよび−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ、Ｈである。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔＯ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ（４員から１０員の複素環）、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ１はそれぞれ独立に、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ１基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ部分で置換されていてもよく、前記Ｒ１基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＯＲ１０、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から２個のヘテロ原子を含む５員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から１個のヘテロ原子を含む５員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む５員芳香族縮合環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、０個のヘテロ原子を含む５員芳香族縮合環を表し、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４２】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から２個のヘテロ原子を含む６員芳香族環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から１個のヘテロ原子を含む６員芳香族環を表すが、ただし、縮合環Ｂは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＢのＮ原子は、Ｒ１０から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、０個のヘテロ原子を含む６員芳香族環を表し、縮合環Ｂの炭素原子は、Ｒ１から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、環Ｂは、環Ｃに縮合していてもよい。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００４６】
【化２】
2008531542.tif 000004
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００４８】
【化３】
2008531542.tif 000005
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００４９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００５０】
【化４】
2008531542.tif 000006
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００５１】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００５２】
【化５】
2008531542.tif 000007
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００５３】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００５４】
【化６】
2008531542.tif 000008
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００５５】
本発明の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００５６】
【化７】
2008531542.tif 000009
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００５７】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００５８】
【化８】
2008531542.tif 000010
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００５９】
本発明の他の好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００６０】
【化９】
2008531542.tif 000011
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００６１】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００６２】
【化１０】
2008531542.tif 000012
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００６３】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００６４】
【化１１】
2008531542.tif 000013
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００６５】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中の環Ｂは、次の環：
【００６６】
【化１２】
2008531542.tif 000014
から選択され、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、１から２個のＲ１置換基により置換されている。
【００６７】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中の環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい６員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい７員の単環式または二環式環を表すが、ただし、縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含む５員から７員の単環式を表すが、ただし、縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中の環Ｃは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｊから独立に選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員の二環式環を表すが、ただし、縮合環Ｃは、２個の隣接するＯまたはＳ（Ｏ）ｊ原子を含まず、縮合環Ｃの炭素原子は、Ｒ１３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、縮合環ＣのＮ原子は、Ｒ１１から独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中のＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、ここで、前記Ｒ４基のアルキル部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ４は、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４から１０員の複素環）から選択され、ここで、前記Ｒ４基のアリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１２ＯＲ１２、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｔ（４員から１０員の複素環）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中のＲ５は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ５は、Ｈである。
【００７６】
本発明の一実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から８員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から６員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、６員の環式または二環式を形成し、環式および二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から８員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から６員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、ＮまたはＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から８員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、ＮまたはＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から６員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、ＮまたはＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から１０員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎから独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から８員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から６員の複素環式または複素二環式環系を形成し、ここで、前記複素環式および複素二環式環系は、Ｎから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、複素環式および複素二環式環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、複素環式および複素二環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、７員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、ＮおよびＯから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１から２個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９３】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、５員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１から２個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、６員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１から２個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、７員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１から２個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在するＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記Ｎ原子は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、５員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記Ｎ原子は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、６員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記Ｎ原子は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、７員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１個のＮヘテロ原子を含み、環系中に存在する前記Ｎ原子は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって、４員から７員の複素環式環系を形成し、ここで、前記複素環式環系は、１から２個のＳヘテロ原子を含み、環中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって：
【０１０２】
【化１３】
2008531542.tif 000015
からなる群から選択される環系を形成し、ここで、前記複素環式環系中に存在する置換可能なＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、前記環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基により置換されていてもよい。
【０１０３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって：
【０１０４】
【化１４】
2008531542.tif 000016
からなる群から選択される環系を形成し、ここで、前記複素環式環系中に存在する置換可能なＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
本発明の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって：
【０１０６】
【化１５】
2008531542.tif 000017
からなる群から選択される環系を形成し、ここで、前記複素環式環系中に存在する置換可能なＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、式Ｉ中のＲ６およびＲ７は一緒になって：
【０１０８】
【化１６】
2008531542.tif 000018
からなる群から選択される環系を形成し、ここで、前記複素環式環系中に存在する置換可能なＮ原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換されていてもよく、前記複素環式環系中の炭素原子はそれぞれ独立に、Ｒ１から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
式Ｉの化合物の具体的な例には、
（３Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（３−フリルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（３−メチルブチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−エチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−ブチル−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−ブチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−エチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１’−プロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−スルホンアミド；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソプロピルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’，５−ジメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］ベンゾニトリル；
２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−プロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］インドール−１，４’−ピペリジン］；
３−［１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン；
３−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４，５−ジクロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４，５−ジメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−クロロ−５−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（２−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（２−フェノキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（３−フリル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（５−メチル−２−フリル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（メチルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ビフェニル−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−イソプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メトキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−モルホリン−４−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェノキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリジン−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリジン−４−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−ピリミジン−５−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−クロロ−５−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
メチル４−｛［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ベンゾエート；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−｛４−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロブチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−フェニル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
【０１１０】
式Ｉの化合物のさらに好ましい実施形態には、
（３Ｒ）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
（３Ｓ）−１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−（イソプロピルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１’−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
２−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］インドール−１，４’−ピペリジン］；
３−［１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン；
４−（５−クロロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−メチル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フェノキシ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
メチル４−｛［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ベンゾエート；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の最も好ましい実施形態には、
（３Ｓ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］；
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１’−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
４−（５−フルオロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
５−フルオロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物
からなる群から選択されるものが含まれる。
【０１１２】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関し、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、異常な細胞成長は、癌であり、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝臓および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の１種もしくは複数の組合せが含まれる。
【０１１４】
本発明の方法の好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部または頸部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
【０１１５】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
【０１１６】
本発明の方法のさらにいっそう好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
【０１１７】
本発明の方法の最も好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、結腸癌、乳癌、前立腺癌、直腸癌または前記癌の１種もしくは複数の組合せから選択される癌である。
【０１１８】
本発明の方法の最も好ましい実施形態では、異常な細胞成長は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌および前立腺癌から選択される癌である。
【０１１９】
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、良性増殖性疾患であり、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれる。
【０１２０】
さらに本発明は、哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関する。
【０１２１】
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞成長は、癌であり、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝臓および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫または前記癌の１種もしくは複数の組合せが含まれる。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、良性増殖性疾患であり、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれる。
【０１２２】
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる担体ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と共に含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
【０１２３】
さらに本発明は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、成長因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物における高増殖性障害を治療するための方法に関する。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、これは、式９の化合物と式２０の化合物とを下記に示されているように反応させることを含む：
【０１２５】
【化１７】
2008531542.tif 000019
［式中、ＬＧは、式２０中の脱離基であり、Ｘ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、前記と同様に定義される］。
【０１２６】
式Ｉの化合物を調製する方法の一実施形態では、式２０中の脱離基ＬＧは、ハロゲン、好ましくは塩素である。
【０１２７】
式Ｉの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を溶媒の不在下に実施する。
【０１２８】
式Ｉの化合物を調製する方法の他の実施形態では、反応を、酢酸エチル、ＤＭＦおよびＮＭＰからなる群から選択される溶媒中で実施する。
【０１２９】
式Ｉの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を、６０℃から１４０℃の温度で１から４８時間実施する。
【０１３０】
式Ｉの化合物を調製する方法の一実施形態では、反応を、ＴＦＡまたはリン酸の存在下に実施する。
【０１３１】
式Ｉの化合物を調製する方法の他の実施形態では、反応を、Ｋ２ＰＯ４を伴う緩衝系中で実施する。
【０１３２】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。
【０１３３】
好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（ＳＵ−１１２４８）が含まれる。
【０１３４】
抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が含まれる。
【０１３５】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のアバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれる。
【０１３６】
追加的なＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；およびアンギオザイム、リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびキロン（Ｃｈｉｒｏｎ）（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが含まれる。本発明を実施するのに有用なＶＥＧＦ阻害剤は、両方ともあらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第６５３４５２４号明細書および第６２３５７６４号明細書に開示されている。
【０１３７】
特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２、ＡＧ１３７３６、バタラニブ、マクゲンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１３８】
追加的なＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開９９／２４４４０号パンフレット（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号パンフレット（１９９９年５月３日出願）、国際公開９５／２１６１３号パンフレット（１９９５年８月１７日公開）、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第６５３４５２４号明細書（ＡＧ１３７３６を開示）、米国特許第５８３４５０４号明細書（１９９８年１１月１０日付与）、国際公開９８／５０３５６号パンフレット（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日付与）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日付与）、米国特許第６６５３３０８号明細書（２００３年１１月２５日付与）、国際公開第９９／１０３４９号パンフレット（１９９９年３月４日公開）、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット（１９９７年９月１２日公開）、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット（１９９７年６月２６日公開）、国際公開第９８／５４０９３号パンフレット（１９９８年１２月３日公開）、国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／１６７５５号パンフレット（１９９９年４月８日公開）および国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により、本明細書に援用される。
【０１３９】
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これらには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号明細書（１９９８年１２月２８日出願）；第０９／４５４０５８号明細書（１９９９年１２月２日出願）；第０９／５０１１６３号明細書（２０００年２月９日出願）；第０９／５３９９３０号明細書（２０００年３月３１日出願）；第０９／２０２７９６号明細書（１９９７年５月２２日出願）；第０９／３８４３３９号明細書（１９９９年８月２６日出願）；および第０９／３８３７５５号明細書（１９９９年８月２６日出願）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）；第６０／１７０１１９号明細書（１９９９年１２月１０日出願）；同第６０／１７７７１８号明細書（２０００年１月２１日出願）；第６０／１６８２１７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号明細書（２０００年５月１日出願）に開示および請求されている化合物が含まれる。前記特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１４０】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際公開第０１／４０２１７号パンフレット（２００１年７月７日公開）および国際公開第２００４／０２０４３１号パンフレット（２００４年３月１１日公開）に開示されているものが含まれる。
【０１４１】
好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
【０１４２】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。本発明を実施するのに有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５６０８０８２号明細書に開示されている。
【０１４３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ（３４７０７０）、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベキストラ（Ｂｅｘｔｒａ）（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール）、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）が含まれる。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０１４４６号明細書および同第１０／８０１４２９号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０１４４】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５４６６８２３号明細書に開示されているセレコキシブである。セレコキシブの構造を下記に示す：
【０１４５】
【化１８】
2008531542.tif 000020
【０１４６】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５６３３２７２号明細書に開示されているバルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）である。バルデコキシブの構造を下記に示す：
【０１４７】
【化１９】
2008531542.tif 000021
【０１４８】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５９３２５９８号明細書に開示されているパレコキシブである。パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）の構造を下記に示す：
【０１４９】
【化２０】
2008531542.tif 000022
【０１５０】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５５２１２０７号明細書に開示されているデラコキシブである。デラコキシブの構造を下記に示す：
【０１５１】
【化２１】
2008531542.tif 000023
【０１５２】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６０３４２５６号明細書に開示されているＳＤ−８３８１である。ＳＤ−８３８１の構造を下記に示す：
【０１５３】
【化２２】
2008531542.tif 000024
【０１５４】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第２００２／２４７１９号パンフレットに開示されているＡＢＴ−９６３である。ＡＢＴ−９６３の構造を下記に示す：
【０１５５】
【化２３】
2008531542.tif 000025
【０１５６】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９８／０３４８４号パンフレットに開示されているＭＫ−６６３（エトリコキシブ）である。エトリコキシブの構造を下記に示す：
【０１５７】
【化２４】
2008531542.tif 000026
【０１５８】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９９／１１６０５号パンフレットに開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）である。ルミラコキシブの構造を下記に示す：
【０１５９】
【化２５】
2008531542.tif 000027
【０１６０】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６１８０６５１号パンフレットに開示されているＢＭＳ−３４７０７０である。ＢＭＳ−３４７０７０の構造を下記に示す：
【０１６１】
【化２６】
2008531542.tif 000028
【０１６２】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）である。ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）の構造を下記に示す：
【０１６３】
【化２７】
2008531542.tif 000029
【０１６４】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＲＳ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）である。ＲＳ−５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）の構造を下記に示す：
【０１６５】
【化２８】
2008531542.tif 000030
【０１６６】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールである。４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
【０１６７】
【化２９】
2008531542.tif 000031
【０１６８】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールである。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
【０１６９】
【化３０】
2008531542.tif 000032
【０１７０】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を下記に示す：
【０１７１】
【化３１】
2008531542.tif 000033
【０１７２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を産生する酵素を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれ、これらには、次のものに限られないが、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０１７３】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０１７４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、イレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が含まれる。
【０１７５】
好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、イレッサ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１７６】
さらに本発明は、ＣＰ−７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性二特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される抗腫瘍剤に関する。
【０１７７】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、ハーセプチン、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが含まれる。
【０１７８】
好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが含まれる。
【０１７９】
追加的なｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９９／３５１３２号パンフレット（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９７／１３７６０号パンフレット（１９９７年４月１７日公開）、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号明細書（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤がさらに、米国特許第６４６５４４９号明細書および同第６２８４７６４号明細書ならびに国際公開第２００１／９８２７７号パンフレットに記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１８０】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、アリムタ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、コンブレスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびレビリミド（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）およびこれらの組合せ。
【０１８１】
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、ヒステレリン（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタクセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、アタメスタン（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタクセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０１８２】
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、ビルリジン、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０１８３】
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。
【０１８４】
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。
【０１８５】
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、トリアゾン（チラパザミン）およびこれらの組合せ。
【０１８６】
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、コタラ（Ｃｏｔａｒａ）（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。
【０１８７】
追加的な抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、オンコファージ（ＨＳＰＰＣ−９６）、ＰＥＧインテロンＡ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタクセル）およびこれらの組合せ。
【０１８８】
他の好ましい抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびこれらの組合せが含まれる。
【０１８９】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤を、利用することもできる。
【０１９０】
追加的な抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｃｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が含まれる。
【０１９１】
次の細胞毒、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１９２】
さらに本発明は、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カソデックス（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アバレリックス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、トライスター（Ｔｒｅｉｓｔａｒ）およびこれらの組合せを含むホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを考えている。
【０１９３】
さらに本発明は、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含む抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬に関する。
【０１９４】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０１９５】
特に好ましい細胞傷害性薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、イレッサ、グリーベク、タキソテレおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１９６】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。
【０１９７】
特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が含まれる。
【０１９８】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調整剤と共に使用することができる。
【０１９９】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが含まれ；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０２００】
特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン（オキサリプラチン）が含まれる。
【０２０１】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、アリムタ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で含まれる。
【０２０２】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が含まれる：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せ。
【０２０３】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセルおよびこれらの組合せから選択されるものが含まれる。
【０２０４】
細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
【０２０５】
好ましい細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
【０２０６】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１ならびにこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ−１）、プロベンジ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せに含まれる。
【０２０７】
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２０８】
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、ベルケード（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２０９】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２１０】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２１１】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２１２】
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２１３】
ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６６８２７３６号明細書に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４をブロックしうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用することもできる。加えて、本発明で使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許仮出願第６０／１１３６４７号明細書（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６６８２７３６号明細書に記載されているものが含まれるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２１４】
本発明で使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００２／０５３５９６号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０２１５】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０２１６】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤を、抗腫瘍剤として使用することもできる。
【０２１７】
本発明の一実施形態では、スタチンを、式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチンおよびナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体および組合せからなる群から選択することができる。
【０２１８】
好ましい実施形態では、スタチンは、Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびロバスタチン、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
【０２１９】
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Ｃａｄｕｅｔが含まれる。
【０２２０】
好ましい一実施形態では、放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。放射線は様々な方法で施与することができる。例えば、放射線は実際には、電磁的または粒子的であってよい。本発明の実施で有用な電磁的放射線には、これらに限られないが、Ｘ線およびガンマ線が含まれる。好ましい実施形態では、超高圧Ｘ線（Ｘ線＞＝４ＭｅＶ）を、本発明の実施で使用することができる。本発明を実施するのに有用な粒子放射線には、これらに限られないが、電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、アルファ粒子および負のπ中間子が含まれる。慣用の放射線治療装置および方法を使用して、手術中および定位法により放射線を送達することができる。本発明の実施で使用するために適した放射線治療に関する追加的な検討は、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｌｅｉｂｅｌら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（ｐｕｂｌ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、特に１３および１４章に見いだすことができる。さらに放射線を、ターゲット送達などの他の方法により、例えば、放射性「種」により、またはターゲット放射性結合体の全身送達により送達することもできる。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃ３ＨＢＡ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｂｉｏａｓｓａｙ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７〜３５７（１９８１）。他の放射線送達法を、本発明を実施する際に使用することもできる。
【０２２１】
所望の治療体積に送達される放射線の量は、様々であってよい。好ましい実施形態では、癌の停止または退縮を誘発するために有効な量で放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて施与することができる。
【０２２２】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）フラクションで、１日おきに少なくとも１回治療体積に放射線を施与し、いっそうさらに好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで少なくとも１日１回、治療体積に放射線を施与し、なおいっそうさらに好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで少なくとも１日１回、治療体積に１週当たり連続する５日間、放射線を施与する。
【０２２３】
さらに好ましい実施形態では、放射線を、１日おきに３Ｇｙフラクションで、１週当たり３回、治療体積に施与する。
【０２２４】
まだ他のさらに好ましい実施形態では、全部で少なくとも約２０Ｇｙ、いっそうさらに好ましくは少なくとも約３０Ｇｙ、最も好ましくは少なくとも約６０Ｇｙの放射線を、それを必要とする受容者に施与する。
【０２２５】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、１４ＧＹ放射線を施与する。
【０２２６】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、１０ＧＹ放射線を施与する。
【０２２７】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、７ＧＹ放射線を施与する。
【０２２８】
最も好ましい実施形態では、受容者が転移癌に関して治療されている場合には、放射線を受容者の脳全体に施与する。
【０２２９】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日公開）、欧州特許第９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、欧州特許第９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願第６０６０４６号明細書（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第９３１７８８号明細書（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号明細書（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号明細書（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５８６３９４９号明細書（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５８６１５１０号明細書（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許第７８０３８６号明細書（１９９７年６月２５日発行）に記載されており、これらはすべてその全体が参照により本明細書に援用される。
【０２３０】
好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど有さないか、有さないものである。さらに好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０２３１】
本発明の化合物と組み合わせると有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および次のリストに列挙されている化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０２３２】
スチレン誘導体などの様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、数種のチロシンキナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として識別されている。さらに最近では、５つの欧州特許刊行物、即ち欧州特許出願公開第０５６６２２６Ａ１号明細書（１９９３年１０月２０日公開）、欧州特許出願公開第０６０２８５１Ａ１号明細書（１９９４年６月２２日公開）、欧州特許出願公開第０６３５５０７Ａ１号明細書（１９９５年１月２５日公開）、欧州特許出願公開第０６３５４９８Ａ１号明細書（１９９５年１月２５日公開）および欧州特許出願公開第０５２０７２２Ａ１号明細書（１９９２年１２月３０日公開）は、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとしてある種の二環式誘導体、詳細にはキナゾリン誘導体に関している。さらに、国際公開第９２／２０６４２号パンフレット（１９９２年１１月２６日公開）は、異常な細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤としてのある種のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。国際公開第９６／１６９６０号パンフレット（１９９６年６月６日公開）、国際公開第９６／０９２９４号パンフレット（１９９６年３月６日公開）、国際公開第９７／３００３４号パンフレット（１９９７年８月２１日公開）、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２公開）および国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤としての置換二環式複素芳香族誘導体に関する。抗癌化合物に関する他の特許出願は、国際公開第００／４４７２８号パンフレット（２０００年８月３日公開）、欧州特許出願公開第１０２９８５３Ａ１号明細書（２０００年８月２３日公開）および国際公開第０１／９８２７７号パンフレット（２００１年１２月１２日公開）であり、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２３３】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から逸脱（例えば接触阻害の喪失）している細胞増殖を指している。これには、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；および（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が含まれる。
【０２３４】
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、他に記載のない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、他に記載のない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指している。
【０２３５】
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【０２３６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分（縮合および架橋二環式およびスピロ環式部分を含む）または前記部分の組合せを有する飽和の一価炭化水素基を意味している。環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも３個の炭素原子を有するはずであり；二環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも４個の炭素原子を有するはずである。
【０２３７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義され、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を含む。
【０２３８】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、Ｏ−アルキル基を含み、ここで、アルキルは、前記と同様に定義される。
【０２４０】
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載のない限り、フェニルまたはナフチルなどの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を含む。
【０２４１】
本明細書で使用される場合、「４員〜１０員の複素環式」との用語は、他に記載のない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族複素環式および複素二環式基を含み、ここで、複素環式基はそれぞれ、その環系中に４〜１０個の原子を有するが、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない。非芳香族複素環式基は、その環系中に少なくとも４個の原子を有する基を含み、芳香族複素環式基は、その環系中に少なくとも５個の原子を有する。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジリニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【０２４２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式Ｉの化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。実際に塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機および有機酸と共に様々な塩を形成しうる。式Ｉのこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナフチル酸塩、硝酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、トリフルオロ酢酸塩、吉草酸塩およびキシノフォ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
【０２４３】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸性および塩基塩が含まれる。
【０２４４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０２４５】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成されてもよい。
【０２４６】
適切な塩についての総説に関しては、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  ＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）参照。
【０２４７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定な保護基を除去することによる、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させることによる、または適切なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物の１種の塩を他の塩に変換することによる。
【０２４８】
３種の反応はすべて通常、溶液の形態で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めることもできるし、溶媒の蒸発により回収することができる。生じる塩の電離度は、完全な電離から、ほぼ非電離まで変動してよい。
【０２４９】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化（「ガラス遷移」）により特徴づけられる。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）により特徴づけられる。
【０２５０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【０２５１】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５参照）。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【０２５２】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立した、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【０２５３】
さらに、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８参照。
【０２５４】
さらに本発明の化合物は、適切な条件にかけると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）参照。
【０２５５】
後記では、式Ｉの化合物に関する言及はすべて、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を含む。
【０２５６】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびにそれらの同位体標識化合物を含む前記で定義された式Ｉの化合物が含まれる。
【０２５７】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびにそれらの同位体標識化合物を含む前記で定義された式Ｉの化合物が含まれる。
【０２５８】
前記のように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、まったく有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０２５９】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０２６０】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素がアルキルに代えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基を含む場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素がアルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が１級または２級アミノ官能基を含む場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素がアルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
【０２６１】
前記例による置換基のさらなる例および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、前記参考文献中に見ることができる。
【０２６２】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０２６３】
式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第３級アミノ基を含む場合、その２級アミノ誘導体、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が２級アミノ基を含む場合、その１級誘導体、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体
が含まれる。
【０２６４】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こりうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【０２６５】
１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を含む、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンが含まれる。
【０２６６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０２６７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０２６８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０２６９】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０体積％、通常は２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、通常はジエチルアミン０．１体積％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離剤を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０２７０】
ラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含む、結晶の１種の均一な形態が生じる前記ラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【０２７１】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する場合、これらは、真のラセミ体とは異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）参照。
【０２７２】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物すべてを含む。
【０２７３】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【０２７４】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布の研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０２７５】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば長いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【０２７６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【０２７７】
同位体標識された式Ｉの化合物は通常、当業者に知られている慣用の技術により、または以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、調製することができる。
【０２７８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０２７９】
さらに、前記で定義された式Ｉの中間体化合物、式Ｉの化合物に関して前記で定義された、その塩、溶媒和物および複合体のすべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体のすべてが本発明の範囲内である。本発明は、前記種の多形体およびその晶癖のすべてを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２８０】
式Ｉの本発明の化合物を、下記に詳細に記載されているスキーム１から８に従い調製する。Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７などの次のスキーム１から８に示されている基および置換基は、本発明の詳細な説明における式Ｉの定義と同様に定義される。
【０２８１】
【化３２】
2008531542.tif 000034
スキーム１は、式５および６の中間体を合成する方法を示している。置換されていてもよいカルボリン（１）を、適切な保護基（ＰＧ）、好ましくはカルバメート、最も好ましくはベンジルカルバメートで保護する。保護は、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、求電子保護基、好ましくはベンジルクロロホルメートを用いて、塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて、０から６０℃の温度、好ましくは室温で、０．５〜１．５時間、好ましくは１時間行う。次いで、生じた生成物２を、Ｎ−クロロスクシンアミドで、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、塩基、好ましくはトリエチルアミンを用いて、−１５から１５℃の温度、好ましくは０℃で、０．５〜１．５時間、好ましくは１時間処理する。次いで、生じたスピロインジリノン３を、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、還元剤、好ましくはホウ水素化ナトリウム中、ヨウ素の存在下、−２０℃から２２℃の温度で４〜８時間還元すると、化合物４がラセミ混合物として得られる。キラル酸、好ましくはジ−Ｐ−トルイル−酒石酸の鏡像異性体の一方との塩を形成させ、続いて選択的に結晶化させることにより、４の鏡像異性体を５および６に分割することができる。あるいは、鏡像異性体５および６を、キラル分取ＨＰＬＣの使用により分割することができる。
【０２８２】
【化３３】
2008531542.tif 000035
スキーム２は、式９の中間体を合成する方法を示している。式７の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールヒドラジンならびに式８のアルデヒドまたはケトンは、市販されているか、当業者ならば合成することができる。７および８を、非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、０．５〜３０％（容量）の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下に、１０℃から１１０℃の温度で１から４８時間混合する。８がアルデヒドである場合（Ｒ４＝Ｈ）、９の中間体イミンが形成され、これは、単離するか、そのまま、還元剤、好ましくはホウ水素化ナトリウムを用いて、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下に、１０℃から６０℃の温度で３０分から２４時間還元して、９を形成させることができる。９のイミンが単離されたら、Ｒ４求核試薬、好ましくはアルキルマグネシウム臭化物をこのイミンに、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、１０℃から１１０℃の範囲の温度で、１から９６時間加えると、Ｒ４が置換されていてもよい炭素原子である９が得られる。
【０２８３】
【化３４】
2008531542.tif 000036
スキーム３は、式１３の中間体を合成する方法を示している。Ｔｏｗｎｓｅｎｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４）の方法により、４−クロロ−５−ブロモ−ピロロピリミジン（１０）を調製した。化合物１０を極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦに、−７８℃の温度で溶かし、アルキルリチウム試薬、好ましくはｎ−ＢｕＬｉを加える。反応をジメチルホルムアミドで処理し、−７８℃から室温で０．５〜２．５時間、好ましくは１．５時間攪拌すると、アルデヒド１１が形成される。この化合物を、極性溶媒、好ましくはエタノールに溶かし、ヒドロキシルアミン、続いて塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを加える。反応を室温から５０℃で５時間攪拌すると、１２が異性体混合物として得られる。次いで、この生成物を非極性溶媒、好ましくは塩化メチレンに溶かし、脱水剤、好ましくは塩化チオニルで室温から４５℃の温度で１時間処理すると、中間体１３が得られる。
【０２８４】
【化３５】
2008531542.tif 000037
スキーム４は、式１４および１５の中間体を合成する方法を示している。式１０の化合物は、前記スキーム３の記載と同様に調製した。化合物１０を極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦに、−７８℃の温度で溶かし、アルキルリチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを加える。反応を、求核性試薬、好ましくはアリールアルデヒドで処理する。反応を−７８℃で、室温で２時間攪拌すると、中間体１４が形成される。この中間体をそのまま、スキーム６に示されているようにアミンに結合させることもできるし、脱酸素化して、中間体１５を形成させることもできる。１４を非極性溶媒、好ましくは塩化メチレンに酸、好ましくはトリフルオロ酢酸およびヒドリド供与試薬、好ましくはトリエチルシランの存在下に溶かし、室温で２１時間攪拌することにより、この脱酸素化を行うと、１５を生じさせることができる。
【０２８５】
【化３６】
2008531542.tif 000038
スキーム５は、式１９の中間体を合成する方法を示している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３６３９の方法を使用して、４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（１６）を合成した。次いで、化合物１６を極性非プロトン性溶媒、好ましくはエチルエーテルに溶かし、求核性試薬、好ましくはアルキルマグネシウム試薬を室温で２時間加えると、中間体１７が形成される。次いで、この中間体を酸化試薬、好ましくは三酸化クロムを用いて、極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトン中、０℃から室温で２．５時間処理すると、ケトン１８が形成される。次いで、この中間体をヒドラジンで、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジオキサン中、室温で１８時間処理すると、中間体１９が形成される。
【０２８６】
【化３７】
2008531542.tif 000039
スキーム６は、式Ｉの化合物の合成を詳説している。式９のいくつかの中間体の合成は、スキーム１および２に示されており、他の式９の化合物は、文献で知られているか、当業者であれば容易に合成することができる。化合物９を、２０などの複素環に結合させることができるが、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉにおいてと同様に定義され、ＬＧは、脱離基、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩素であり、２０のＮＨ基は保護されていてもよい。溶媒を用いずに、または溶媒、好ましくは酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰを用いて、６０℃から１４０℃の温度で１〜４８時間、９と２０とを混合することにより、結合を行う。いくつかの場合には、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはリン酸をこの反応に加えて、反応の収率および速度を高めることができる。次いで、式Ｉの化合物を、標準的な方法を利用して精製し、さらに、当業者に知られている方法を使用して、さらに精製することができる。さらなる精製の一例は、Ｒ６、Ｒ７基のＮ上の保護基の除去である。好ましい保護基は、ＣＢＺ基であり、これは、強酸、好ましくはＴＦＡを４０℃から１２０℃の範囲、好ましくは７０℃の温度で３０分から６時間、好ましくは１時間使用することにより除去することができる。ＣＢＺ基はさらに、触媒、好ましくはＰｄ／Ｃを用いて、０℃から８０℃の温度、好ましくは室温で極性溶媒、好ましくはメタノール中、場合によって触媒量の酸を加えて１〜４８時間水素化することにより除去することができる。他の好ましい保護基は、ｔ−Ｂｏｃ基である。この基は、室温で酸、好ましくはＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて、非極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタンを用いて、０．５〜６時間脱保護することができる。式Ｉの化合物を精製することができる方法のさらなる例を下記のスキームに示す。
【０２８７】
【化３８】
2008531542.tif 000040
スキーム７に示されているように、Ｒ６、Ｒ７が環式アミンを形成する式Ｉの化合物の好ましい亜群は、インドリン環に付加している。このタイプの化合物の合成（スキーム６）は往々にして、この環式アミンのための保護基、好ましくはｔ−ＢｏｃまたはＣＢＺなどのカルボネート保護基を利用する。化合物ＩＡを合成したら、酸を用いるか、スキーム６の記載とは別の方法で、保護基を除去することができる。次いで、生じた保護されていないアミンをさらに、当業者に知られている方法により、多数の誘導体にさらに精製することができる。例えば、酸塩化物または酸の結合により、アミドを合成することができ、イソシアネートまたはイソシアネート同配体の結合により、尿素を合成することができ、スルホニル塩化物に結合することにより、スルホンアミドを合成することができ、還元剤の存在下にアルデヒドと反応させることにより、アルキル誘導体を合成することができる。あるいは、Ｒ１０＝Ｍｅである生成物ＩＢを得るために、ＣＢＺ誘導体をそのまま、水素化物試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、０℃から７０℃の温度、好ましくは２０℃で１〜８時間処理することができる。
【０２８８】
【化３９】
2008531542.tif 000041
スキーム８は、式Ｉの化合物のＢ環上の置換基を置換して、他の好ましい化合物を製造する方法を例示している。例えば、１Ｃ上のＲ１がハロゲン、好ましくはブロミドである場合、Ｒ１が置換アミンまたは置換炭素である誘導体１Ｄを合成することが可能である。１ＤのＲ１が置換アミンである場合には、１Ｃを金属、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３で、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、ホスフィンリガンド、好ましくはＸＰＨＯＳを用いて、アミンおよび塩基、好ましくはＬＨＭＤＳを用いて、２０℃から１１０℃の範囲の温度、好ましくは６５℃の温度で、１〜４８時間処理する。１ＤのＲ１が置換炭素である場合、１Ｃ（Ｒ１＝Ｂｒ）を金属、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４で、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルを用いて、極性溶媒混合物、好ましくはＤＭＥ、水およびエタノール中、塩基、好ましくは炭酸カリウムを用いて、１５０℃〜２５０℃の温度で、１分〜２４時間処理する。別に、１Ｃ上のＲ１がカルボン酸である場合、Ｒ１が置換アミドである１Ｄを合成することが可能である。したがって、ＩＣ（Ｒ１＝−ＣＯ２Ｈ）を極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦに溶かし、カップリング試薬、好ましくはＨＡＴＵの存在下に、０℃〜１１０℃の温度、好ましくは室温で、１〜４８時間アミンで処理すると、Ｒ１が置換アミドである１Ｄが得られる。いずれの場合も、分子の他の位置で保護基を使用することもできる。これらの基は、使用される場合、前記または当技術分野で知られている方法により脱保護することができる。
【０２８９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体すべてが、本発明の一部と見なされる。
【０２９０】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Ｉの化合物を初めは反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬を用いる処理により、この塩を遊離の塩基性化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基性化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。さらに、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０２９１】
実質的に酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
【０２９２】
本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝性癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、頭部および頸部の悪性および良性腫瘍ならびに皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）などの他の増殖状態などの様々なヒト高増殖性障害を予防および治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性腫瘍に対しても活性を有しうることが期待される。
【０２９３】
さらに本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関する異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性もしくはシグナル伝達事象が関与している追加的な障害を治療するのに有用でありうる。このような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性またはシグナル伝達が関与しているニューロン、グリア、星状細胞、視床下部ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質および肺胞腔特性の障害が含まれる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される同定されているか、まだ同定されていないチロシンキナーゼの両方が関している炎症、血管由来および免疫障害において治療的有用性を有しうる。
【０２９４】
式Ｉの化合物のインビトロ活性は、次の手順により決定することができる。
【０２９５】
Ａｋｔ１キナーゼアッセイは、ＩＭＡＰ技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用しての蛍光偏光の測定に基づく。１０ｍｍｏｌの濃度に希釈した阻害剤化合物４マイクロリットルを、１００％ＤＭＳＯ２００マイクロリットルを含むポリプロピレン９６ウェルプレートの底部に加える。様々な試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ６０マイクロリットルを含むウェルに化合物２０マイクロリットルをピペット導入することにより、プレート上で連続希釈する。ウェルの成分を混合し、各ウェル１５マイクロリットルを、反応緩衝液（ＲＢ：１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のトリトンＸ１００（Ｓｉｇｍａ＃Ｘ−１００）、新たに加えられた１ｍＭのＤＴＴ）６０マイクロリットルを既に含む他の９６ウェルプレートに移す。混合した後、Ａｋｔ反応を組み立てる。まず、前記化合物／反応緩衝液混合物５マイクロリットルを、９６ウェル黒色ポリスチレン反応プレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３６９４）の底部に移す。次いで、４マイクロモルのＡＴＰおよび４０ナノモルの蛍光標識Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ（Ｔａｍａｒａ標識ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧペプチド）を含有する溶液１０マイクロリットルを加える。次いで、ＲＢ中のＡｋｔタンパク質５マイクロリットルを加える。これらの研究で使用されるＡｋｔバージョンは、プレックストリン相同（ＰＨ）領域を欠いており、Ａｋｔ１疎水モチーフ内の４７３位置でセリン残基の代わりにアスパラギン酸残基を含んでいる。Ａｋｔ１タンパク質は、アミノ末端にポリヒスチジンタグを含み、潜伏キナーゼ活性を活性化させるために３０８位置のトレオニンで予備リン酸化されている。反応成分および阻害剤を組み立てたら、プレートを慎重にタッピングし、ホイルで覆い、次いで、周囲温度で９０分間インキュベーションする。次いで、ＩＭＡＰビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加える（ＲＢ中ビーズ１：４００希釈６０マイクロリットル）。プレートを次の設定で、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで読み取る：ＣＷランプフィルター：５４４ｎｍ、発光フィルター：６１５ｎｍ。Ａｋｔタンパク質を含まないウェルからの対照値を、総読み取り値から引き、ＸＬＤＡを使用して、ＩＣ５０値を算出する。
【０２９６】
本発明の化合物（後記では「活性化合物」）の投与は、作用部位に化合物を送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所および直腸投与が含まれる。
【０２９７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単回または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日になる。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、より大量を使用することもできるが、ただし、このようなより大量は初めに、投与のために１日を通して複数の小さな用量に分割される。
【０２９８】
活性化合物は、単独治療として適用することもできるし、１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい抗代謝剤の１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
【０２９９】
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射では無菌液剤、懸濁剤もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では座剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を１回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を含む。加えて、これは、他の医薬または薬剤、担体、補助剤などを含んでもよい。
【０３００】
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０３０１】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの付加的な成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
【０３０２】
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られており、当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、１５版（１９７５）参照。
【０３０３】
下記に提示されている実施例および調製により、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに詳述および例示する。下記の実施例および調製の範囲によって、本発明は何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【０３０４】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが下記の調製および実施例で言及される場合、他に記載のない限り、使用される一般的な条件は、下記の表に示されているＨＰＬＣ法ＡからＫと同様に説明される。
【０３０５】
【表１】
2008531542.tif 000042
【実施例】
【０３０６】
（実施例１）
５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３０７】
【化４０】
2008531542.tif 000043
ステップ１：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４）またはＵｇａｒｋａｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１５）、２８８３）の方法により調製した。
【０３０８】
ステップ２：
５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（３２）、１０９８３、１９９７）の方法により調製した。
【０３０９】
ステップ３：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．４Ｍストック溶液を調製した。ＤＭＳＯ中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４Ｍ、５００μｌ、２００μｍｏｌ）および５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４Ｍ、５００μｌ、２００μｍｏｌ）（懸濁液）を一緒に混合した。ＤＩＥＡ（そのまま、７０μｌ、４０１μｍｏｌ）を加えた。Ｇｅｎｅｖａｃ内で、内容物を乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル（２００μｌ）を反応バイアルに加え、バイアルに封をし、１０５℃で２．５時間加熱した。メタノール（０．５ｍｌ）、続いてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２５ｍｌ、１０００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間振盪した。メタノール中２Ｍのアンモニア（０．６ｍｌ、１２００μｍｏｌ）を加えて、反応をクエンチし、ＨＣｌを中和した。生じた混合物をＧｅｎｅｖａｃ内で乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋３４０．２３）、ＴＲ１．８４分、ＨＰＬＣ条件Ｆ。
【０３１０】
（実施例２）
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３１１】
【化４１】
2008531542.tif 000044
ステップ１：
４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４）の方法により調製した。
【０３１２】
ステップ２：
１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルを、実施例１に記載の方法により調製した。
【０３１３】
ステップ３：
４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．０９６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液を１００℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を１００℃で４８時間加熱した。冷却した反応を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製材料をシリカゲルに吸収させ、１：１の酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー処理すると、１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル０．６９３ｇ（５１％）が得られた：ＴＲ７．８０分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３１４】
ステップ４：
１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１．５ｍＬ溶液を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物質（０．４９５ｇ）をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると（５〜５．５％のメタノール／１％の水酸化アンモニウム／ジクロロメタンで溶離）、表題の化合物０．０２８１ｇ（６４％）が得られた：ＴＲ３．８９（ＨＰＬＣ条件Ｈ）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋３２０．２）。
【０３１５】
（実施例３）
４−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【０３１６】
【化４２】
2008531542.tif 000045
ステップ１：
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（７）、１９８４、１９９０）の方法により調製した。
【０３１７】
ステップ２：
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１７０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１５．１４ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ、２．２当量）のヘキサン溶液を１０分かけて徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（１．４６５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を黄色の懸濁液／スラリーに１０分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に加温した。１時間後に、反応混合物を水２ｍＬでクエンチし、ＴＨＦを真空除去した。スラリーを酢酸エチルに入れ、水および飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。最後の抽出の後に、沈殿物を水層から粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド２．４４ｇ（７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１８】
ステップ３：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドの試料（１．６７５５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を乳鉢および乳棒で粉砕し、ＥｔＯＨ２５ｍＬに懸濁させた。塩酸ヒドロキシルアミン（０．７６９４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を固体として加えた。２ＭのＮａＯＨ水溶液（５．４５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１．１８当量）を懸濁液に加えた。室温で３時間攪拌した後に、物質をＥｔＯＨで希釈して、攪拌を可能にし、混合物を５０℃で２時間加熱した。物質を濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥させると、９４．６％の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム１．７１６０ｇが異性体混合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １３．０３および１２．９６（ｍ，１Ｈ）、１１．９２および１１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６３および８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５４および８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５および７．９９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１９】
ステップ４：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシムの試料（ジアステレオマー混合物）（１．７１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに懸濁させ、塩化チオニル（１０．３８ｇ、８７ｍｍｏｌ、１０当量）を滴加した。室温で５時間攪拌した後に、さらなるＳＯＣｌ２２ｍＬを加え、反応を一晩室温で攪拌した。反応を４５℃で１時間加熱し、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで真空蒸発させた。混合物を酢酸エチル、水および飽和重炭酸ナトリウムに入れた。分離漏斗で形成された沈殿物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、所望の化合物０．５ｇが得られた。単離された沈殿物（１．０２ｇ）を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルと共に攪拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を蒸発させると、追加の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル０．８９ｇが得られた（全収率は１．３９ｇ、８９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ  １３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
ステップ５：
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１．８０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、リン酸（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．７６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド３ｍＬ溶液を８０℃に１２時間加熱した。混合物を、水中２５重量％の重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。６２〜６５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、１−（５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル１．９４ｇ（７４％）が得られた；ＴＲ７．５４分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３２１】
ステップ６：
１−（５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．３７４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸２ｍＬ溶液を７０℃に２．５時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノール５ｍＬに入れ、０℃に冷却した。メタノール中２Ｎのアンモニア（３ｍＬ）を加えた。形成された沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄すると、表題の化合物０．２７７ｇ（７７％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた；ＬＲＭＳ（Ｍ＋３３０．２）、ＴＲ３．８６分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３２２】
（実施例４）
５−クロロ−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３２３】
【化４３】
2008531542.tif 000046
ステップ１：
４，５−ジクロロピロロピリミジンを、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、２０８６）の方法により調製した。
【０３２４】
ステップ２：
実施例１に記載されているように４，５−ジクロロピロロピリミジンと５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとを結合することにより、表題の化合物を調製した；ＬＲＭＳ（Ｍ＋３７４．１９）、ＴＲ２．１３（ＨＰＬＣ条件Ｆ）。
【０３２５】
（実施例５）
１−（５−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３２６】
【化４４】
2008531542.tif 000047
ステップ１：
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．４９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（９．４５ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液で少量ずつ処理した。−７８℃で１時間攪拌した後に、ベンズアルデヒド（１．３５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下して混合物を処理した。冷却浴を１０分後に外し、混合物を、室温まで加温しながら２時間攪拌した。水（１ｍＬ）を慎重に加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび半飽和塩化アンモニウムに入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発した。粗製物質を、シリカゲルで、２．２〜３．４％のメタノール／塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノール２．１３ｇ（７６％）が得られた；ＴＲ４．２９分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３２７】
ステップ２：
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノール（２．０５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３０ｍＬ懸濁液をトリエチルシラン（１．１０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１．２１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）で順次処理し、室温で２１時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルおよび水に入れた。炭酸ナトリウムを加えて、残留トリフルオロ酢酸を中和し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、粗製物質２．３９ｇが得られた。粗製生成物をシリカゲルで、１％メタノール／塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、５−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（１．６０ｇ）が得られた；ＴＲ６．１８分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３２８】
ステップ３：
５−ベンジル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン（０．０６８３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．０９０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液を１００℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を１００℃に２４時間加熱した。混合物を４：１のジクロロメタン／メタノールに入れ、メタノール中２Ｍのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、２〜２．３％のメタノール／塩化メチレンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、１−（５−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル０．０７５ｇ（５０％）が得られた；ＴＲ８．６２分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３２９】
ステップ４：
１−（５−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１．５ｍＬ溶液を７０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。混合物を４：１のジクロロメタン／メタノールに入れ、メタノール中２Ｍのアンモニアを、中性になるまで加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、７〜７．５％のメタノール／塩化メチレン／１％水酸化アンモニウムで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物０．０４９２ｇ（９２％）が得られた；ＴＲ４．７６（ＨＰＬＣ条件Ｈ）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋１、３９６．４）。
【０３３０】
（実施例６）
５−ピリジン−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３３１】
【化４５】
2008531542.tif 000048
ステップ１：
５−ブロモ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（実施例１の方法で合成）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中でスラリー化した。３−ピリジルボロン酸（４８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填した。ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０）（８０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、最後に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、反応に水０．３２ｍＬ中で加えた。次いで、Ｅｍｒｙｓバイアルをけん縮材で密閉し、マイクロ波に１６０℃で２０分間置いた。次いで、反応を乾燥するまで濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ樹脂カートリッジ上にメタノールと共に置いた。カートリッジを、メタノール２５ｍＬ、続いて１ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ２５ｍＬで溶離した。次いで、アルカリ性メタノール溶液を乾燥するまでストリッピングすると、５−ピリジン−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４−１’−ベンゾイルオキシピペリジン］８３ｍｇが淡褐色の固体として回収され、これを、さらに精製することなく使用した。粗製収率＝８４％；ＴＲ＝２．２４分（ＨＰＬＣ方法Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：５１７．４。
【０３３２】
ステップ２：
５−ピリジン−３−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４−１’−ベンゾイルオキシピペリジン］（８３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶かし、７０℃で１時間加熱した。反応溶液を高真空下に乾燥させ、ＤＭＳＯ１ｍＬに再溶解させ、その後、逆相分取ＨＰＬＣでクロマトグラフィー処理した。清浄なフラクションを単離すると、表題の化合物１６ｍｇが得られた。ＴＲ＝０．９８分（ＨＰＬＣ方法Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３８３．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６）、７．６３〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，Ｊ＝１０．６）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０）３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５）、２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）。
【０３３３】
（実施例７）
Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミンの調製
【０３３４】
【化４６】
2008531542.tif 000049
ステップ１：
５−ブロモ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（実施例１の方法で調製）（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に窒素下に溶かした。Ｘ−ＰＨＯＳ（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．６ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、続いてリチウムヘキサメチルジシラジド（５２２μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）および３−メチルベンジルアミン（４６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６５℃で２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去すると、５−［（３−メチルベンジル）アミノ］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルが得られ、これをそのまま、次のステップで使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：５５９．５；ｔＲ（ＨＰＬＣ方法Ｉ）：２．９分。
【０３３５】
ステップ２：
５−［（３−メチルベンジル）アミノ］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルのＣｂｚ基を、実施例６に記載の方法を利用して脱保護すると、Ｎ−（３−メチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−アミン１０ｍｇ（収率１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  １．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９（４Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４２５．２；ｔＲ（ＨＰＬＣ方法Ｉ）：１．３４分。
【０３３６】
（実施例８）
２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３３７】
【化４７】
2008531542.tif 000050
ステップ１：
クロロホルム６００ｍＬに、フェニルヒドラジン（４．０７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を溶かし、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をフラスコに窒素下に加えた。ポットを０℃に冷却し、ＴＦＡを１５分かけて滴加した。次いで、ポットを５０℃に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応を０℃に再び冷却し、６％水酸化アンモニウム水溶液で中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を淡橙色の泡にストリッピングすると、１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０６ｇ（収率４７％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＴＲ：２．２８分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：２８７．３。
【０３３８】
ステップ２：
１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに窒素下に加え、無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かした。ポットを０℃に冷却し、０．５Ｍの臭化シクロプロピルマグネシウム（４．７６当量）を滴加し、その後、ポットを室温まで加温した。反応を２０時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬでクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した後に、生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、乾燥するまでポンプ処理すると、２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．６４ｇが得られ、これを、さらに精製することなく使用した（粗製収率９３％）。ＴＲ：２．２６分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）：ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３２９．２。
【０３３９】
ステップ３：
２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルにＤＭＦ（７５μＬ）と共に入れた。４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、そのままクロマトグラフィー処理すると（Ｒｆ＝０．２、５〜１０％メタノール／クロロホルム）、２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６ｍｇが得られた；ＴＲ２．６７分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４４７．４。
【０３４０】
ステップ４：
２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ）を、そのままのトリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、振盪機プレート上に７０℃で３０分間置いた。反応を乾燥するまで回転蒸発器上でストリッピングし、その後、酢酸エチル（２ｍＬ）に再溶解させ、追加的に２回、再ストリッピングした。次いで、トリフルオロ酢酸塩をＤＭＳＯ（５００μＬ）に溶かし、分取逆相（ＨＰＬＣ）を使用して精製すると、精製された２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］１４ｍｇを回収した。ＴＲ：１．３５分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３４７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３２７（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６）、３．５７〜３．６６，（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．２７〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．２７（１Ｈ，ｍ）、０．５４〜０．６１（１Ｈ，ｍ）０．３１〜０．３８（１Ｈ，ｍ）、０．２１〜０．２７（１Ｈ，ｍ）、−０．０４〜−０．０９（１Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
（実施例９）
Ｎ−ベンジル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミドの調製
【０３４２】
【化４８】
2008531542.tif 000051
ステップ１：
実施例１に記載されている方法により、１’−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を調製した。１’−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、続いてベンジルアミン（２２μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた（７ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。分離された有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル８０ｍｇ（６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  １．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．３３（１１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：５７３．４；ｔＲ（ＨＰＬＣ方法Ｉ）：２．６４分。
【０３４３】
５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルのＣｂｚ基を、実施例６に記載の方法を利用して脱保護すると、Ｎ−ベンジル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド４４ｍｇ（収率７６％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．２９（６Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４３９．３；ｔＲ（ＬＣＭＳ標準）：１．２０分。
【０３４４】
（実施例１０）
１’−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３４５】
【化４９】
2008531542.tif 000052
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４Ｍ、３００μｌ、１２０μｍｏｌ）および１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．４Ｍ、３００μｌ、１２０μｍｏｌ）をＤＭＳＯ中で一緒に混合した。ＤＩＥＡ（そのまま、７５μｌ、４３１μｍｏｌ）を加えた。内容物を、Ｇｅｎｅｖａｃ内で乾燥するまで濃縮し、反応バイアルに封をし、１００℃で２５時間４０分加熱すると、１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルが形成された。混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、続いて水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２４ｍｌ、２４０μｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で２時間２０分振盪した。水（２ｍｌ）およびジクロロエタン（２ｍｌ）を反応混合物に加え、層を分離した。水性層をジクロロエタン（２ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物２７．５ｍｇが得られた。物質をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物９．４ｍｇがＴＦＡ塩として得られた（２ステップ後の全収率１８％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：３２０．１３（Ｍ＋１）。保持時間：１．９分（方法Ｅ）。
【０３４６】
（実施例１１）
５−クロロ−１’−（２−メチルブチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３４７】
【化５０】
2008531542.tif 000053
２−メチルブタナールのジクロロエタン中１．０Ｍのストック溶液およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのジクロロエタン中０．２５Ｍのストック溶液（懸濁液）を調製した。実施例１で調製された５−クロロ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を、２−メチルブタナール溶液（１．０Ｍ、４００μｌ、４００μｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム溶液（０．２５Ｍ、１．６ｍｌ、４００μｍｏｌ）に加えた。生じた反応混合物を室温で２５時間振盪した。ジクロロエタン（１ｍｌ）および１０％のアンモニア水溶液（３ｍｌ）を加えた。内容物を振盪し、遠心分離した。層を分離し、水性層をジクロロエタン（３．５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層をＧｅｎｅｖａｃ内で乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物１０４．８ｍｇが得られた。物質をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物２６．９ｍｇがＴＦＡ塩として得られた（３ステップでの全体収率２６％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：４１０．０５（Ｍ＋１）。保持時間２．０２分（方法Ｂ）。
【０３４８】
（実施例１２）
１’−（シクロプロピルアセチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３４９】
【化５１】
2008531542.tif 000054
シクロプロピルメチルカルボン酸のＤＭＦ中０．５Ｍのストック溶液およびＨＢＴＵのＤＭＦ中０．２５Ｍのストック溶液を調製した。実施例１に記載の方法により１２０μｍｏｌの規模で調製された１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の試料に、ＤＭＦ（３００μｌ）、シクロプロピルメチルカルボン酸溶液（０．５Ｍ、３００μｌ、１５０μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（そのまま、６０μｌ、３４４μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ溶液（０．２５Ｍ、１．２ｍｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で２２時間振盪した。ジクロロエタン（３ｍｌ）および０．４ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。内容物を振盪し、遠心分離した。層を分離し、水性層をジクロロエタン（２ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物１２１．７ｍｇが得られ、これを、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物７．６ｍｇが得られた（３ステップ後の全体収率１３％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：３８８．０８（Ｍ＋１）。保持時間：２．００分（方法Ｃ）。
【０３５０】
（実施例１３）
１’−（イソプロピルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３５１】
【化５２】
2008531542.tif 000055
塩化イソプロピルスルホニルのＴＨＦ中０．２５Ｍのストック溶液を調製した。実施例１に記載の方法により１２０μｍｏｌの規模で調製された１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の試料に、ＤＭＦ（６００μｌ）、ＴＥＡ（そのまま、５０μｌ、３６０μｍｏｌ）および塩化イソプロピルスルホニル溶液（０．２５Ｍ、６００μｌ、１５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間振盪した。ジクロロエタン（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。内容物を振盪し、遠心分離した。水性層をジクロロエタン（２ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物４５．０ｍｇが得られた。これを、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物８．９ｍｇが得られた（３ステップ後の全体収率１４％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：４１２．１７（Ｍ＋１）。保持時間：２．１５分（方法Ｃ）。
【０３５２】
（実施例１４）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸イソブチルの調製
【０３５３】
【化５３】
2008531542.tif 000056
クロロギ酸イソブチルのジクロロエタン中０．２５Ｍのストック溶液およびＤＭＡＰのＤＣＥ中１．０Ｍストック溶液を調製した。実施例１に記載の方法により１２０μｍｏｌの規模で調製された１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の試料に、ジクロロエタン（３００μｌ）、クロロギ酸イソブチル溶液（０．２５Ｍ、６００μｌ、１５０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ溶液（１．０Ｍ、３７５μｌ、３７５μｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で４８時間振盪した。ジクロロエタン（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。内容物を振盪および遠心分離した。層を分離し、水層をジクロロエタン（２ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物３５．７ｍｇが得られた。これを、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物７．５ｍｇが得られた（３ステップ後の全体収率１２％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：４０６．０６（Ｍ＋１）。保持時間：２．４８分（方法Ｃ）。
【０３５４】
（実施例１５）
１’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３５５】
【化５４】
2008531542.tif 000057
塩化モルホリニルカルボニルのメタノール中０．５Ｍのストック溶液を調製した。実施例１に記載の方法により１２０μｍｏｌの規模で調製された１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の試料に、ジクロロエタン（６００μｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（そのまま、４０μｌ、３６４μｍｏｌ）および塩化モルホリニルカルボニル溶液（０．５Ｍ、３００μｌ、１５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２１．５時間振盪した。ジクロロエタン（２．７ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。バイアルを振盪し、遠心分離した。層を分離し、水性層をジクロロエタン（２ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物４２．３ｍｇが得られ、これを、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物１３．６ｍｇが得られた（３ステップ後の全体収率２２％）。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：観測質量：４１９．０６（Ｍ＋１）。保持時間：１．８１分（方法Ｃ）。
【０３５６】
（実施例１６）
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３５７】
【化５５】
2008531542.tif 000058
ステップ１：
１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（国際公開第２００３０００６９０号パンフレットに記載されているように調製）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４７８ｍＬ）と混合する。懸濁液を６５℃に２日間加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、水層をさらに２回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。次いで、生じた固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ９９％＋Ｅｔ３Ｎ１％）により精製すると、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル１．４１ｇ（収率５２％）が橙色の固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３８〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．４３〜６．４４（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、３．９８〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ）、１．６７〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４３９．２；ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分。（ＨＰＬＣ方法Ｉ）。
【０３５８】
ステップ２：
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かした。溶液を７０℃に１．５時間加熱する。次いで、反応を室温に冷却し、溶媒を真空除去する。次いで、生じた茶色のオイルをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ４７．５％＋ＥｔＯＡｃ４７．５％＋Ｅｔ３Ｎ５％）により精製する。次いで、生じたフラクションから溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、濾過する。次いで、母液を濃縮し、生じた固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物５４ｍｇ（収率３９％）が白色の固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ）、６．４２〜６．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９０〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３０５．３；ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（ＨＰＬＣ条件Ｉ）。
【０３５９】
（実施例１７）
１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３６０】
【化５６】
2008531542.tif 000059
ステップ１：
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（実施例１６に記載されているように調製）（０．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（９１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−クロロスクシンアミド（１０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に３時間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去すると、１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルが茶色のオイルとして得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４７３．３；ＨＰＬＣ保持時間：２．８分（ＨＰＬＣ条件Ｉ）。
【０３６１】
ステップ２：
実施例１６に記載されているように、ＴＦＡを使用して、１−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．６５ｍｍｏｌ）を脱保護すると、粗製生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物のギ酸塩４４ｍｇ（収率２０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．３０〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．９６（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３３９．３；ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）。
【０３６２】
（実施例１８）
１’−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３６３】
【化５７】
2008531542.tif 000060
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（実施例１６に記載されているように調製）（０．６５ｍｍｏｌ）を、実施例１０に記載されているように水素化アルミニウムリチウムで還元すると、粗製生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩７７ｍｇ（収率３７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１４〜８．１６（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．１５〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３１９．３；ＨＰＬＣ保持時間：０．４１分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）。
【０３６４】
（実施例１９）
（３Ｒ）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］の調製
【０３６５】
【化５８】
2008531542.tif 000061
ステップ１：
２ＬのＲＢＦに、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４−Ｂ）インドール（９８％、５０ｇ、２９０．３ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（７．７７１ｍｏｌ；６６０．０ｇ；５００．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２００当量；３４８．４ｍｍｏｌ；３５．２５ｇ；４８．９６ｍＬ）を加えた。反応を２０℃から、−２から２℃の温度まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．１７０当量；３３９．７ｍｍｏｌ；５７．９４ｇ；４８．６９ｍＬ）を滴加した。反応を０．５から１．５時間、１８から２２℃で攪拌した。水（２７．７５ｍｏｌ；５００．０ｇ；５００．０ｍＬ）を加え、１８から２２℃で３０から４０分間攪拌した。反応を分離漏斗に移し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（３．８８６ｍｏｌ；３３０．０ｇ；２５０．０ｍＬ）で再抽出した。抽出された有機物を合わせ、水（１２．４９ｍｏｌ；２２５．０ｇ；２２５．０ｍＬ）、続いて塩酸（水中３７重量％、０．２３５９当量；６８．５０ｍｍｏｌ；８．１００ｇ；６．７５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相に水（１３．８８ｍｏｌ；２５０．０ｇ；２５０．０ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（０．５６０８当量；１６２．８ｍｍｏｌ；２２．５０ｇ）を加えた。相を分離し、有機相の溶媒を、テトラヒドロフラン（９．１５３ｍｏｌ；６６０．０ｇ；７５０．０ｍＬ）を加えることにより交換し、生じた混合物を５５から７５℃の温度で蒸留した（１００ｍｍＨｇで）。ポット温度が６６℃に達し、１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ベータ−カルボリン−２−カルボン酸ベンジルのＴＨＦ１０ｍｌ／ｇの最終容量が達成されるまで、蒸留を継続した。
【０３６６】
ステップ２：
１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ベータ−カルボリン−２−カルボン酸ベンジルのＴＨＦ溶液を６６℃から、１８から２２℃の温度に冷却し、水（１２．４９ｍｏｌ；２２５．０ｇ；２２５．０ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（１．０５０当量；３０４．８ｍｍｏｌ；３０．８５ｇ；４２．８４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃から、−２から２℃の温度に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０８０当量；３１３．５ｍｍｏｌ；４１．８７ｇ）を加えたが、その間、温度を−１５から１５℃に維持した。反応を１８から２２℃で０．５から１．５時間攪拌し、７．０のｐＨが測定されるまで、炭酸カリウム（１．０００当量；２９０．３ｍｍｏｌ；４０．１２ｇ）を加えた。生じた物質を真空濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（７．４８９ｍｏｌ；６４５．０ｇ；７５０．０ｍＬ）を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を、テトラヒドロフランが除去されるまで蒸留した。水（２４．９８ｍｏｌ；４５０．０ｇ；４５０．０ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（１．２４６当量；３６１．８ｍｍｏｌ；５０．００ｇ）を加えた。この混合物を分離漏斗に加え、相を分離した。有機相を３Ｌフラスコに移し、水（５２．７３ｍｏｌ；９５０．０ｇ；９５０．０ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム（８５５．６ｍｍｏｌ；５０．００ｇ）を加えた。２５から３５分後に、この物質を分離漏斗に移し、相を分離した。有機層を濾過し、濾液を真空濃縮した。イソプロピルエーテル（９９％、１．７６２ｍｏｌ；１８０．０ｇ；２５０．０ｍＬ）を加えることにより、溶媒を交換し、生じた混合物を３５から５５℃の温度で蒸留した（１００ｍｍＨｇで）。溶液を４５℃から、１５から２５℃の温度に冷却し、混合物をこの温度で６から１８時間保持し、２０℃から、−２．５から２．５℃の温度に冷却し、生じた懸濁液を濾過した。フィルターケークをイソプロピルエーテル（９９％、７０４．７ｍｍｏｌ；７２．００ｇ；１００．０ｍＬ）で洗浄した。固体を集め、４０から５０℃（１０ｍｍＨｇで）で６から１８時間乾燥させると、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２７５．８ｍｍｏｌ；８８．９１ｇ）が得られた。
【０３６７】
ステップ３：
１ＬのＲＢＦに、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１．０００当量［限界試薬］；１５５．１ｍｍｏｌ；５０．００ｇ）、続いてテトラヒドロフラン（６．１０３ｍｏｌ；４４０．０ｇ；５００．０ｍＬ）およびホウ水素化ナトリウム（５．０００当量；７７５．５ｍｍｏｌ；２９．３４ｇ）を加えた。反応を−２０℃から−１０℃に冷却した。分離フラスコに、テトラヒドロフラン（３．０５１ｍｏｌ；２２０．０ｇ；２５０．０ｍＬ）、続いてヨウ素（２．０００当量；３１０．２ｍｍｏｌ；７８．７３ｇ）を加えた。この溶液を、付加漏斗に移し、１ＬのＲＢＦに６．５から７．５時間かけて加えたが、その際、１ＬのＲＢＦを−１０℃から０℃の温度に維持した。反応を−１５℃から、１８から２２℃の温度に１０から１４時間かけて加熱し、１８から２２℃に４から８時間保持した。水（２７．４８ｍｏｌ；４９５．０ｇ；５００．０ｍＬ）を徐々に加え、続いて、塩酸（水中３７重量％、２．０００当量；３１０．２ｍｍｏｌ；３６．６８ｇ；３０．５７ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を１８から２２℃に２５から３５分保持し、２０℃から、−５℃から５℃の温度に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．９３９ｍｏｌ；２５９．０ｇ；３５０．０ｍＬ）、続いて水（１３．７４ｍｏｌ；２４７．５ｇ；２５０．０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５０％水溶液、２．０００当量；３１０．２ｍｍｏｌ；３７．４７ｇ；２４．８１ｍＬ）に加えて、９〜１０のｐＨを達成した。相を分離し、有機相に、硫酸ナトリウム（３５２．０ｍｍｏｌ；５０．００ｇ）を加え、生じた懸濁液を１８から２２℃で１．５から２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケークをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８３９．６ｍｍｏｌ；７４．００ｇ；１００．０ｍＬ）で洗浄した。この物質を真空濃縮し、酢酸エチル（５．０５１ｍｏｌ；４４５．０ｇ；５００．０ｍＬ）、続いてジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（酒石酸の非天然鏡像異性体から調製）（９７％、１．０００当量；１５５．１ｍｍｏｌ；６４．６６ｇ）を加えた。混合物を１８から２２℃に４時間保持し、次いで、−０．２から０．２℃の温度に冷却した。懸濁液を濾過し、次いで、フィルターケークを酢酸エチル（１．０１０ｍｏｌ；８９．００ｇ；１００．０ｍＬ）で洗浄したが、その間、フィルターを−２．５から２．５℃の温度に保持した。固体を３５から４５℃（１００ｍｍＨｇ）で８から１６時間乾燥させると、（３Ｓ）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１０８．６ｍｍｏｌ；３３．４８ｇ）が得られた。
【０３６８】
ステップ４：
（３Ｓ）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空濃縮すると、（３Ｓ）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−ピロリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の遊離塩基が無色のオイルとして得られた。この物質のアリコット（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび酢酸エチル（０．２ｍＬ）と混合した。カバーをせずに、反応を１５０℃に２．５日間加熱した。反応を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応を７０℃に２時間加熱した。トリフルオロ酢酸を真空除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（０〜２０％のアセトニトリル／水）により精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての表題の化合物（２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）が淡茶色の固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４８〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．６１〜３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４４（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：２９１．３；ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）。
【０３６９】
（実施例２０）
１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３７０】
【化５９】
2008531542.tif 000062
ステップ１：
ジメチルホルムアミド（３１．８２ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）に０℃で滴加した。この混合物に０℃で、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間、次いで環流で２．５時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、混合物を氷水に注ぎ、エーテルで６回抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン２２．７８ｇ（５８％）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３６３９）が得られた。
【０３７１】
ステップ２：
４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（１０．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のエーテル１００ｍＬ溶液を０℃で、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（４４．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）で処理した。反応を室温まで２時間かけて加温し、濾過し、沈殿物を冷却しながら、塩化アンモニウムの２０％飽和溶液および水に入れた。混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノール９．５ｇ（８７％）が得られた；ＨＰＬＣ  ＴＲ３．６２分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３７２】
ステップ３：
１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノール（８．９５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のアセトン１４０ｍＬ溶液を三酸化クロム（９．２７ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌した後に、混合物をイソプロパノール１５ｍＬでクエンチし、１５分攪拌した。混合物を徐々に、飽和重炭酸ナトリウム５００ｍＬに０℃で注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させると、物質８．０２ｇが得られた。シリカゲルで、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより、１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノン７．６２ｇ（８６％）が得られた；ＨＰＬＣ  ＴＲ４．９２分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３７３】
ステップ４：
１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノン（３．８１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン９０ｍＬ溶液を０℃で、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．１６ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。加えた後に、反応を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、沈殿物をジオキサンで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、シリカゲルで、３０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、２．９８ｇ（８９％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（１Ｈ）、２．６０（３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７４】
ステップ５：
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（２．４８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中の混合物を１００℃に加熱し、酢酸エチルを沸騰除去した。混合物を１００℃に４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を４：１のジクロロメタン／メタノールに入れ、中性になるまでメタノール中２Ｍのアンモニアを加えた。混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで、６０〜９０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル１．８６ｇ（５３％）が得られた；ＴＲ７．３５分（ＨＰＬＣ条件Ｈ）。
【０３７５】
ステップ６：
１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．９４７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸４．３ｍＬ溶液を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物をメタノール中２Ｍのアンモニアでクエンチし、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると（５〜７％のメタノール／０．５〜０．７５％の水酸化アンモニウム／ジクロロメタンで溶離）、表題の化合物０．５７７ｇ（８７％）が得られた；ＴＲ３．３１（ＨＰＬＣ条件Ｈ）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋３２０．３）。
【０３７６】
（実施例２１）
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］の調製
【０３７７】
【化６０】
2008531542.tif 000063
ステップ１；
塩酸１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ヒドラジン（２．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中、窒素下にジクロロメタン（４５ｍＬ）でスラリー化した。４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をポットに充填し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をフラスコに１５分かけて滴加し、ポットを４０℃に加熱し、１８時間保持した。反応は、ＬＣ／ＭＳにより監視され、完了した。溶媒を濃縮して元の容量の１０％にした。スラリーをトルエン４０ｍＬ、アセトニトリル（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で希釈した。溶液を−５℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．４５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。反応をさらに１時間０℃で攪拌した。反応は、ＬＣ／ＭＳにより完了し、６％ＮＨ４ＯＨで０℃で中和した。有機物を回収し、水性相を酢酸エチル４０ｍＬで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで濃縮した。１：１の酢酸エチル−ヘプタンを使用して、物質をクロマトグラフィー処理すると、５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル３．０４ｇが淡褐色の固体として得られた。％収率＝７４％、ＴＲ２．４分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４０１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  ７．２８〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．０２，（３Ｈ，ｓ）、２．８４〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。
【０３７８】
ステップ２：
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３６１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を２ドラムのバイアルに充填し、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４’−ｄ］ピリミジン（１３７．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。固体をよく混合し、ジメチルスルホキシド０．２１０ｍＬを反応に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒）５ｍｇと共に充填し、反応を、浸透機プレート上に、６５℃で１４時間セットした。反応温度を８０℃に上昇させ、さらに９０分間処理して、５−（メチルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルへの変換を完了させた。反応混合物をさらに精製することなく使用した。ＴＲ＝２．４分（ＨＰＬＣ条件Ｉ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：５１８．２。
【０３７９】
ステップ３：
次いで、７０℃で、密閉２ドラムバイアル中で６０分間、前記（ＩＩ）からの５−（メチルスルホニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ベンジルの反応混合物を、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理した。反応は、ＬＣ／ＭＳにより完了した。揮発性物質をストリッピング除去し、ジメチルスルホキシド４ｍＬで希釈した後に、分取クロマトグラフィーを使用して、反応を精製した（Ｗａｔｅｒ’ｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８逆相３０×５０ｍｍカラムを、５μｍ空孔サイズで使用した。流速は４０ｍＬ／分であり、常に０．１％のギ酸が存在する１０％アセトニトリル／水から４０％アセトニトリルへの線状カラム勾配を、全ラン時間８分で使用する）。白色の固体としての表題化合物１０４ｍｇが、モノトリフルオロ酢酸塩として回収された（収率２３％−２ステップ）ＴＲ１．０分。（ＨＰＬＣ条件Ｉ）：ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：３８４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３）、４．６５，（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．３０〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、２．１９（２Ｈ，ｔ）、２．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）。
【０３８０】
（実施例２２〜６４０）
表１に挙げられている次の化合物を、前記実施例に従い調製した。第２欄の調製方法により、記載の化合物がそれに基づき調製された実施例が同定される。
【０３８１】
【表２−１】
2008531542.tif 000064
【０３８２】
【表２−２】
2008531542.tif 000065
【０３８３】
【表２−３】
2008531542.tif 000066
【０３８４】
【表２−４】
2008531542.tif 000067
【０３８５】
【表２−５】
2008531542.tif 000068
【０３８６】
【表２−６】
2008531542.tif 000069
【０３８７】
【表２−７】
2008531542.tif 000070
【０３８８】
【表２−８】
2008531542.tif 000071
【０３８９】
【表２−９】
2008531542.tif 000072
【０３９０】
【表２−１０】
2008531542.tif 000073
【０３９１】
【表２−１１】
2008531542.tif 000074
【０３９２】
【表２−１２】
2008531542.tif 000075
【０３９３】
【表２−１３】
2008531542.tif 000076
【０３９４】
【表２−１４】
2008531542.tif 000077
【０３９５】
【表２−１５】
2008531542.tif 000078
【０３９６】
【表２−１６】
2008531542.tif 000079
【０３９７】
【表２−１７】
2008531542.tif 000080
【０３９８】
【表２−１８】
2008531542.tif 000081
【０３９９】
【表２−１９】
2008531542.tif 000082
【０４００】
【表２−２０】
2008531542.tif 000083
【０４０１】
【表２−２１】
2008531542.tif 000084
【０４０２】
【表２−２２】
2008531542.tif 000085
【０４０３】
【表２−２３】
2008531542.tif 000086
【０４０４】
【表２−２４】
2008531542.tif 000087
【０４０５】
【表２−２５】
2008531542.tif 000088
【０４０６】
【表２−２６】
2008531542.tif 000089
【０４０７】
【表２−２７】
2008531542.tif 000090
【０４０８】
【表２−２８】
2008531542.tif 000091
【０４０９】
【表２−２９】
2008531542.tif 000092
【０４１０】
【表２−３０】
2008531542.tif 000093
【０４１１】
【表２−３１】
2008531542.tif 000094
【０４１２】
【表２−３２】
2008531542.tif 000095
【０４１３】
【表２−３３】
2008531542.tif 000096
【０４１４】
【表２−３４】
2008531542.tif 000097
【０４１５】
【表２−３５】
2008531542.tif 000098
【０４１６】
【表２−３６】
2008531542.tif 000099
【０４１７】
【表２−３７】
2008531542.tif 000100
【０４１８】
【表２−３８】
2008531542.tif 000101
【０４１９】
【表２−３９】
2008531542.tif 000102
【０４２０】
【表２−４０】
2008531542.tif 000103
【０４２１】
【表２−４１】
2008531542.tif 000104
【０４２２】
【表２−４２】
2008531542.tif 000105
【０４２３】
【表２−４３】
2008531542.tif 000106
【０４２４】
【表２−４４】
2008531542.tif 000107
【０４２５】
【表２−４５】
2008531542.tif 000108
【０４２６】
【表２−４６】
2008531542.tif 000109
【０４２７】
【表２−４７】
2008531542.tif 000110
【０４２８】
【表２−４８】
2008531542.tif 000111
【０４２９】
【表２−４９】
2008531542.tif 000112
【０４３０】
【表２−５０】
2008531542.tif 000113
【０４３１】
【表２−５１】
2008531542.tif 000114
【０４３２】
【表２−５２】
2008531542.tif 000115
【０４３３】
【表２−５３】
2008531542.tif 000116
【０４３４】
【表２−５４】
2008531542.tif 000117
【国際調査報告】
2008531542.tif 000120
2008531542.tif 000121
2008531542.tif 000122
2008531542.tif 000123
2008531542.tif 000124