(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢが本明細書中に定義されている通りである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。このような化合物を製造する方法も提供される。【化１６８】2008540564.tif 000177
2008540564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化１】
2008540564.tif 000111
［式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよび−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］からなる群より独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
ＢがＢ1またはＢ2であり、Ｂ1が
【化２】
2008540564.tif 000112
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6）（アルコキシ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）pＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）pＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化３】
2008540564.tif 000113
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される２つまでの原子を場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
であり；
ＡがＡ1またはＡ2であり、Ａ1は
【化４】
2008540564.tif 000114
から選択され；そしてＡ2は
【化５】
2008540564.tif 000115
から選択され、但しＡがＡ2である場合には、ＢはＢ2であり、Ｂ2は
【化６】
2008540564.tif 000116
（式中、Ｒ15およびＲ16は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される）
であり；
式中、
Ｒ17a、Ｒ17bおよびＲ17ｃは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
ｕは整数０、１、２、３または４であり；
ｖは整数１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
Ｒ18は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ19はシクロアルキルアミンであり、
Ｒ20aおよびＲ20bは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたはアリールからなる群より各々独立して選択されるか、あるいはそれらが結合しているアリールと一緒になって、合計１０個まで環原子を有する芳香族二環を形成することができる。］
【請求項２】
ＡがＡ1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1が
【化７】
2008540564.tif 000117
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1が
【化８】
2008540564.tif 000118
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1が
【化９】
2008540564.tif 000119
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＢがＢ1であり、そしてＢ1が
【化１０】
2008540564.tif 000120
である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＢがＢ1であり、そしてＢ1が
【化１１】
2008540564.tif 000121
である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＡ2であり、そしてＢがＢ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ2が
【化１２】
2008540564.tif 000122
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ2が
【化１３】
2008540564.tif 000123
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ
【化１４】
2008540564.tif 000124
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ1およびＢ1は請求項１において定義されている通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ａ1が
【化１５】
2008540564.tif 000125
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｕが２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｒが０である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ1が
【化１６】
2008540564.tif 000126
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ1が
【化１７】
2008540564.tif 000127
である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5〜Ｒ10の各々が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ8〜Ｒ10の一つがアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ8〜Ｒ10の一つがメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ1が
【化１８】
2008540564.tif 000128
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ8〜Ｒ10の一つがアルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ8〜Ｒ10の一つがメトキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂ1が
【化１９】
2008540564.tif 000129
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化２０】
2008540564.tif 000130
により表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式：
【化２１】
2008540564.tif 000131
により表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化２２】
2008540564.tif 000132
により表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ1が
【化２３】
2008540564.tif 000133
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｖが１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｒが０である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ｖが１であり、およびｒが０である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
環窒素が３位にある、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
下記式：
【化２４】
2008540564.tif 000134
により表される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂ1が
【化２５】
2008540564.tif 000135
である、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ5〜Ｒ10の各々が水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ8〜Ｒ10の一つがアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｒ8〜Ｒ10の一つがメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ1が
【化２６】
2008540564.tif 000136
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩＩ
【化２７】
2008540564.tif 000137
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ2およびＢ2は請求項１において定義されている通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ａ2が
【化２８】
2008540564.tif 000138
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｕが０である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ20aがハロゲンである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ20aが塩素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
下記式：
【化２９】
2008540564.tif 000139
により表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
下記式：
【化３０】
2008540564.tif 000140
により表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
下記式：
【化３１】
2008540564.tif 000141
により表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
下記式：
【化３２】
2008540564.tif 000142
により表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているアリールと一緒になって、二環構造物を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４８】
前記二環構造物がナフタレンである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式
【化３３】
2008540564.tif 000143
により表される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ20aがアリールである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒ20aがフェニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ2が
【化３４】
2008540564.tif 000144
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ2が
【化３５】
2008540564.tif 000145
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５４】
式
【化３６】
2008540564.tif 000146
により表される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
式
【化３７】
2008540564.tif 000147
により表される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
式
【化３８】
2008540564.tif 000148
により表される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
式
【化３９】
2008540564.tif 000149
により表される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ20aがアルキルである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項５９】
前記Ｒ20aがＣ（ＣＨ3）3である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
式
【化４０】
2008540564.tif 000150
により表される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
式
【化４１】
2008540564.tif 000151
により表される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａ2が
【化４２】
2008540564.tif 000152
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｂ2が
【化４３】
2008540564.tif 000153
であり、およびＲ15またはＲ16の一つがハロゲンである、請求項３８〜４２、４７、４８、５０〜５３、５８、５９または６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記Ｒ15またはＲ16が塩素である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記Ｒ15またはＲ16の他方がアルキルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記アルキルがメチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ15が４−クロロであり、およびＲ16が２−メチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６８】
一般式ＩＩ
【化４４】
2008540564.tif 000154
（式中、
Ｒ1〜Ｒ3およびＢ1は請求項１１〜３７のいずれか一項において定義されている通りであり、
Ａ1は
【化４５】
2008540564.tif 000155
からなる群より選択され；
Ｒ17a、Ｒ17bおよびＲ17ｃは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より各々独立して選択され；
ｕは０、１、２、３または４であり；
ｖは１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
Ｒ18は水素またはアルキルであり；および
Ｒ19はシクロアルキルアミンである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、
式（２）
【化４６】
2008540564.tif 000156
（式中、Ｙはハロ−（ＣＨ2）v−である）
の化合物と
【化４７】
2008540564.tif 000157
から選択される適切なアミンとを、式ＩＩの所望の化合物を生成するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法。
【請求項６９】
式（２）の化合物が式（１）
【化４８】
2008540564.tif 000158
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前に定義されている）
の三環ジアゼピンと式
ＸＣＯＹ
（式中、Ｘはハライドであり、およびＹはハロ−（ＣＨ2）ｖ−である）
のアシルハライドとを、化合物（２）を生成するのに十分な条件下で反応させることにより調製される請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記反応が非プロトン性溶媒中で起こる、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記非プロトン性溶媒が１，４−ジオキサンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
反応温度が−１０℃〜溶媒の還流温度である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
反応がほぼ周囲温度〜反応物の融点の温度で行われる、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７４】
ＸがＣｌである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
Ｙがクロロアルキルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
一般式Ｉ
【化４９】
2008540564.tif 000159
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、ＡおよびＢは請求項１〜１０のいずれか一項において定義されている通りである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、式（１）
【化５０】
2008540564.tif 000160
の三環ジアゼピンと式（４）
【化５１】
2008540564.tif 000161
（式中、Ｙはハロゲンである）
のアシルハライドとを、式Ｉの所望の化合物を生成するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法。
【請求項７７】
式ＩＩＩ
【化５２】
2008540564.tif 000162
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ2およびＢ2は請求項３８〜６７のいずれか一項において定義されている通りである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、式（５）
【化５３】
2008540564.tif 000163
の三環ジアゼピンと式（６）
【化５４】
2008540564.tif 000164
（式中、Ｙはハロゲンである）
の酸ハライドとを、式ＩＩＩの所望の化合物を生成するための条件下で反応させることを含む前記方法。
【請求項７８】
前記反応が非プロトン性溶媒の存在下において起こる、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記非プロトン性有機溶媒がＮ−メチル−２−ピロリジノンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
反応温度が周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲にある、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
反応温度が周囲温度〜反応物の融点の範囲にある、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記反応が有機塩基の存在下において起こる、請求項７６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記有機塩基が２，６−ルチジンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
式２７
【化５５】
2008540564.tif 000165
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１〜１０のいずれか一項において定義されている通りであり、Ｐｇは保護基であり、およびＡは
【化５６】
2008540564.tif 000166
から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法であって、式（２６）
【化５７】
2008540564.tif 000167
（式中、ＹはＣｌである）
の中間体と
【化５８】
2008540564.tif 000168
から選択される適切なアミンとを、式（２７）の中間体を提供するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法。
【請求項８５】
式（２７）の化合物を脱保護して、式（２８）
【化５９】
2008540564.tif 000169
の中間体を得、次に式（２８）の中間体をアシル化して、式（Ｉ）
【化６０】
2008540564.tif 000170
（式中、Ｂは請求項１〜１０のいずれか一項において定義されている通りである）
の化合物を得ることを更に含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
Ｐｇがフルオレニルアルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基からなる群より選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
Ｐｇがフルオレニルメチルオキシカルボニルである、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８８】
Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記式（２６）の化合物が式（２５）
【化６１】
2008540564.tif 000171
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前に定義され、Ｐｇは保護基である）
の三環ジアゼピンと酸クロリドとを、式（２６）の所望の中間体を提供するのに十分な条件下で反応させることにより調製される、請求項８４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
式（２７）
【化６２】
2008540564.tif 000172
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１〜１０のいずれか一項において定義されている通りであり、Ｐｇは保護基であり、およびＡはＡ2である）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法であって、
式（２５）
【化６３】
2008540564.tif 000173
の化合物と式（４）
ＡＣＯＹ  （４）
の酸クロリドとを、式（２７）
【化６４】
2008540564.tif 000174
（式中、Ａは前に定義したＡ2である）
のアミドを得るのに十分な条件下で処理することを含む前記方法。
【請求項９１】
式（２７）の化合物を脱保護して、式（２８）
【化６５】
2008540564.tif 000175
の中間体を得、次に式（２８）の中間体をアシル化して、式（Ｉ）
【化６６】
2008540564.tif 000176
（式中、Ｂは請求項１〜１０のいずれか一項において定義されている通りである）
の生成物を得ることを更に含む、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書に全体が組み込まれる、２００５年５月１２日出願の米国特許仮出願Ｎｏ．６０／６８０，３２１の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、ＦＳＨ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するピロロベンゾジアゼピンおよびこれらの誘導体、これらを製造する方法、ならびに避妊薬としてのこれらの使用に関する。
【０００３】
発明の背景
女性の生殖は、女性の生殖系の数区画の動的な相互作用に依存する。視床下部−脳下垂体−性腺の軸は、成熟卵の産生、排卵および受精に必要な最終的に適切な条件を生じる卵巣および子宮内膜区画に影響を及ぼす、一連の事象を編成する。特に、視床下部から放出される黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）は、脳下垂体からゴナドトロピン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を開始させる。これらのホルモンは、卵巣に直接に作用して、顆粒膜および卵胞膜細胞の増殖および分化を誘起することにより、選択された卵胞の発達を促進する。ＦＳＨは、アンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化を刺激し、そして卵胞膜細胞中のＬＨ受容体の発現を増加させる。これらの卵胞は、次に、ステロイド（エストラジオール、プロゲステロン）およびペプチド（インヒビン、アクチビン）を分泌する。エストラジオールおよびインヒビンのレベルは、月経周期の卵胞期の間排卵まで漸次増加する。インヒビンは、脳下垂体からのＦＳＨ分泌を減少させ、一方エストラジオールは視床下部および脳下垂体に作用して、中間期におけるＬＨサージを誘起し、排卵を生じさせる。その後、排卵後の裂けた卵胞は、プロゲステロンを産生する黄体を形成する。卵巣ホルモンは、次に、古典的な長ループのネガティブフィードバック機構によりゴナドトロピンの分泌を調整する。これらのコントロール機構を解明することによって、受胎能の増進および避妊の両方を含む、受胎能をコントロールする有効な戦略を開発する機会が提供された。ＦＳＨの作用の最近の総説としては、「FSH Action and Intraovarian Regulation」, B.C.J.M.Fauser Editor, Parthenon Publishing Group, Vol.6, 1997 and A.J.Hsueh, T.Bicsak, X.-C.Ja, K.D.Dahl, B.C.J.M. Fauser, A.B.Galway, N.Czwkala, S.Pavlou, H.Pakoff, J.Keene, I.Boime, 「Granulosa Cells as Hormone Targets:The Role of Biologically Active Follicle-Stimulating Hormone in Reproduction」, Rec. Prog. Horm. Res., 45, 209-227, 1989を参照のこと。
【０００４】
現行のホルモン避妊方法は、実際、ステロイド（プロゲスチンおよびエストロゲン）であり、ゴナドトロピン分泌の長ループフィードバック阻害を調整し、ならびに精子泳動および受精などの周辺の機構に影響を及ぼすものである。ＦＳＨに対する受容体（ＦＳＨ−Ｒ）の特異的なアンタゴニストの開発は、ホルモン避妊に対する代替的な戦略を提供する。このようなアンタゴニストは、ＦＳＨにより仲介される卵胞発達を阻止し、排卵の阻止を導き、所望の避妊効果を生じる。この戦略の有効性に対する支持は、女性に不妊を生じる抵抗性卵巣症候群を引き起こす機構によりもたらされる。これらの女性が経験する不妊は、非機能性ＦＳＨ受容体の結果である。（K.Aittomaki, J.L.D.Lucena, P.Pakarinen, P.Sistonen, J.Tapainainnen, J.Gromoll, R.Kashikari, E.-M.Sankila, H.Lehvaslaiho, A.R.Engel, E.Nieschlag, I.Huhtaniemi, A.de la Chapelle 「Mutations in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene Causes Hereditary Hypergonadotropic Ovarian Failure」Cell, 82, 959-968, 1995）。特発性男性不妊はＦＳＨ結合部位の減少と関連すると考えられるので、避妊に対するこのアプローチは男性にも適用可能であり得る。加えて、選択的なＦＳＨ欠乏の男性は、正常のテストステロンレベルで貧精子−あるいは無精子であり、正常な男性化を呈する（G.Lindstedt, E.Nystrom, C.Matthews, I.Ernest, P.O.Janson, K.Chattarjee, Clin. Lab. Med., 36, 664, 1998）。それゆえ、経口的に活性な低分子量ＦＳＨアンタゴニストは、避妊の有用な新規な方法を提供し得る。このようなアンタゴニストは、十分なエストロゲン産生および骨量におよぼす有益な影響を維持する一方で、卵胞発達と、したがって排卵を妨害すると予測可能である。
【０００５】
ＦＳＨの作用は、卵巣中で排他的に発現される特異的な膜貫通Ｇタンパク結合受容体にこのホルモンを結合させて、アデニルシクラーゼ系を活性化させ、そして第２メッセンジャーｃＡＭＰの細胞内レベルを高めることにより仲介される（A.Mukherjee, O.K. Park-Sarge, K.Mayo, Endocrinology, 137, 3234（1996））。
【０００６】
発明の概要
いくつかの実施形態においては、本発明は、式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化６７】
2008540564.tif 000003
［式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよび−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］からなる群より独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
ＢがＢ1またはＢ2であり、Ｂ1が
【化６８】
2008540564.tif 000004
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6）（アルコキシ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）pＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）pＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化６９】
2008540564.tif 000005
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される２つまでの原子を場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
であり；
ＡがＡ1またはＡ2であり、Ａ1は
【化７０】
2008540564.tif 000006
から選択され；そしてＡ2は
【化７１】
2008540564.tif 000007
から選択され、但しＡがＡ2である場合には、ＢはＢ2であり、Ｂ2は
【化７２】
2008540564.tif 000008
（式中、Ｒ15およびＲ16は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される）
であり；
式中、
Ｒ17a、Ｒ17bおよびＲ17ｃは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
ｕは整数０、１、２、３または４であり；
ｖは整数１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
Ｒ18は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ19はシクロアルキルアミンであり、
Ｒ20aおよびＲ20bは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたはアリールからなる群より各々独立して選択されるか、あるいはそれらが結合しているアリールと一緒になって、合計１０個まで環原子を有する芳香族二環を形成することができる。］
を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式ＩＩ
【化７３】
2008540564.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ1およびＢ1は上記に定義した通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、本発明は、下記式：
【化７４】
2008540564.tif 000010
により表される化合物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態においては、本発明は、下記式ＩＩＩ：
【化７５】
2008540564.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ2およびＢ2は上記に定義した通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、下記式：
【化７６】
2008540564.tif 000012
により表される化合物を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式Ｉ
【化７７】
2008540564.tif 000013
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、ＡおよびＢは上記で定義されている通りである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、
式（１）
【化７８】
2008540564.tif 000014
の三環ジアゼピンと式（４）
【化７９】
2008540564.tif 000015
（式中、Ｙはハロゲンである）
のアシルハライドとを、式Ｉの所望の化合物を生成するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、本発明は、
式（２７）
【化８０】
2008540564.tif 000016
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は上記で定義した通りであり、Ｐｇは保護基であり、そしてＡは
【化８１】
2008540564.tif 000017
から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、
式（２６）
【化８２】
2008540564.tif 000018
（式中、ＹはＣｌである）
の中間体と
【化８３】
2008540564.tif 000019
から選択される適切なアミン
とを、式（２７）の中間体を提供するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（２７）の化合物を脱保護して、式（２８）
【化８４】
2008540564.tif 000020
の中間体を得、次に式（２８）の中間体をアシル化して、式（Ｉ）の化合物を得ることを更に含む、このような方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（２６）の化合物が式（２５）
【化８５】
2008540564.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で前に定義され、そしてＰｇは保護基である）の三環ジアゼピンと酸クロリドとを、式（２６）の所望の中間体を提供するのに十分な条件下で反応させることにより調製される方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態においては、一般式ＩＩ
【化８６】
2008540564.tif 000022
（式中、
Ｒ1〜Ｒ3およびＢ1は上記で定義されている通りであり、
Ａ1は
【化８７】
2008540564.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｒ17a、Ｒ17bおよびＲ17ｃは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびヒドロキシアルキルからなる群より各々独立して選択され；
ｕは０、１、２、３または４であり；
ｖは１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
Ｒ18は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ19はシクロアルキルアミンである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、
式（２）
【化８８】
2008540564.tif 000024
（式中、Ｙはハロ−（ＣＨ2）v−である）
の化合物と
【化８９】
2008540564.tif 000025
から選択される適切なアミンとを、式ＩＩの所望の化合物を生成するのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（２）の化合物が式（１）
【化９０】
2008540564.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で前に定義されている）
の三環ジアゼピンと式
ＸＣＯＹ
（式中、Ｘはハライドであり、そしてＹはハロ−（ＣＨ2）ｖ−である）
のアシルハライドとを、化合物（２）を生成するのに十分な条件下で反応させることにより調製される、このような方法を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、本発明は、
式ＩＩＩ
【化９１】
2008540564.tif 000027
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ2およびＢ2は上記で定義した通りである）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を調製する方法であって、式（５）
【化９２】
2008540564.tif 000028
の三環ジアゼピンと式６
【化９３】
2008540564.tif 000029
（式中、Ｙはハロゲンである）
の酸ハライドとを、式ＩＩＩの化合物を得るのに十分な条件下で反応させることを含む前記方法を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態においては、本発明は、
式（２７）
【化９４】
2008540564.tif 000030
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は上記で定義されている通りであり、Ｐｇは保護基であり、そしてＡはＡ2である）
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法であって、式（２５）
【化９５】
2008540564.tif 000031
の化合物と式（４）
【化９６】
2008540564.tif 000032
の酸クロリドとを、式（２７）
【化９７】
2008540564.tif 000033
（式中、Ａは本明細書中で前に定義されているＡ2である）
のアミドを得るのに十分な条件下で処理することを含む前記方法を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（２７）の化合物を脱保護して、式（２８）
【化９８】
2008540564.tif 000034
の中間体を得、次に式（２８）の中間体をアシル化して、式（Ｉ）
【化９９】
2008540564.tif 000035
（式中、Ｂは上記に定義されている通りである）
の化合物を得ることを更に含む、このような方法を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、この方法のいずれかにより製造される生成物を提供する。
【００２１】
この明細書を読めば、これらの実施形態および他の実施形態は、当業者によって認識されるであろう。
【００２２】
発明の詳細な説明
いくつかの実施形態においては、本発明は、
式Ｉで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩：
【化１００】
2008540564.tif 000036
［式中、
Ｒ1およびＲ2が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＯＣＦ3、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよび−ＮＨＣＯ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］からなる群より独立して選択され；
Ｒ3が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
ＢがＢ1またはＢ2であり、Ｂ1が
【化１０１】
2008540564.tif 000037
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、１〜３個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ＯＣＦ3、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）アリール、ヒドロキシ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6）（アルコキシ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノスルホニル、−ＳＯ2ＮＨＲ11、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−ＣＯＮＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、−ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、−（ＣＨ2）pＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−（ＣＨ2）pＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ13Ｒ14、−（ＣＨ2）pＣＯＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチルチオ、
【化１０２】
2008540564.tif 000038
からなる群より独立して選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるか、あるいはＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される２つまでの原子を場合により含有する４〜６員の飽和環を形成することができ；
ｐは０または１である）
であり；
ＡがＡ1またはＡ2であり、Ａ1は
【化１０３】
2008540564.tif 000039
から選択され；そしてＡ2は
【化１０４】
2008540564.tif 000040
から選択され、但しＡがＡ2である場合には、ＢはＢ2であり、Ｂ2は
【化１０５】
2008540564.tif 000041
（式中、Ｒ15およびＲ16は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シアノ、−ＣＦ3およびハロゲンからなる群より独立して選択される）
であり；
式中、
Ｒ17a、Ｒ17bおよびＲ17ｃは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシおよびヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より各々独立して選択され；
ｕは整数０、１、２、３または４であり；
ｖは整数１、２、３または４であり；
ｒは０または１であり；
Ｒ18は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ19はシクロアルキルアミンまたはＣ4−Ｃ8シクロアルキルアミンであり、
Ｒ20aおよびＲ20bは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたはアリールからなる群より各々独立して選択されるか、あるいはＲ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているアリールと一緒になって、合計１０個まで環原子を有する芳香族二環を形成することができる。］
を提供する。
【００２３】
この明細書および特許請求の範囲を読めば、他の実施形態は、当業者は容易に確かめ得るであろう。
【００２４】
アルキルは、直鎖あるいは分岐鎖である飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例は、限定ではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。アルキル基は、１〜約２０個の、１〜約１０個の、１〜約８個の、１〜約６個の、１〜約４個の、あるいは１〜約３個の炭素原子を含有することができる。アルキル基は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態においては、アルキル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。
【００２５】
アシルは、本明細書中で使用される時、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ2〜Ｃ7アシル基は、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
アルケニルは、本明細書中で使用される時、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基は、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例は、限定ではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルなどを含む。いくつかの実施形態においては、アルケニル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。
【００２６】
アルコキシは、本明細書中で使用される時、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例は、限定ではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを含む。アルコキシ基は、１〜約２０個の、１〜約１０個の、１〜約８個の、１〜約６個の、１〜約４個の、あるいは１〜約３個の炭素原子を含有することができる。アルコキシ基は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態においては、アルコキシ基は、４個までの置換基により置換可能である。
【００２７】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルコキシアルキルは、不飽和の（Ｃ1−Ｃ10）直鎖あるいは不飽和の（Ｃ3−Ｃ10）分岐鎖炭化水素に更に共有結合している、本明細書中で前に定義したアルコキシを指す。アルコキシアルキル基は、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。アルコキシアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば、限定ではないが、メトキシメチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2ＣＨ3および同族体、異性体などを含む。
【００２８】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルコキシカルボニルは、特記しない限り、カルボニル基に更に結合してエステル部分を形成する、本明細書中で前に定義したアルコキシ基と定義される。アルコキシカルボニル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば、限定ではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、デカノキシカルボニルおよび同族体、異性体などを含む。
【００２９】
シクロアルキルは、本明細書中で使用される時、環化されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環状基を指す。シクロアルキル基は、単環（例えば、シクロヘキシル）あるいは多環（例えば、２、３あるいは４個の融合環）の環系であることができる。シクロアルキル基は、好ましくは３〜８個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカレニル(norcarnyl)、アダマンチルなどを含む。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に融合した（すなわち、結合を共有する）１つまたはそれ以上の芳香族環を有する部分、例えばシクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）などのベンゾ誘導体なども含まれる。
【００３０】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるアルキルアミノは、アルキル基が非置換（Ｃ1−Ｃ6）直鎖の本明細書中で前に定義したアルキル基または非置換（Ｃ3−Ｃ8）の本明細書中で前に定義したシクロアルキル基である、１個のアルキル基を有する部分を指す。アルキルアミノ部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ−シクロペンチル、および同族体などを含む。
【００３１】
アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基に更に結合されている、本明細書中で前に定義したアルキルアミノ部分を指す。
【００３２】
アルキルスルホニルは、本明細書中で使用される時、Ｒが本明細書中で前に定義したようなアルキル基である、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−を指す。
【００３３】
アルキニルは、本明細書中で使用される時、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基は、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例は、限定ではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。いくつかの実施形態においては、アルキニル基は、下記に述べるように４個までの置換基により置換可能である。
【００３４】
アリールは、本明細書中で使用される時、単環あるいは多環の芳香族炭化水素、例えば、限定ではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを含む、芳香族の炭素環状基を指す。いくつかの実施形態においては、アリール基は５〜約２０個の炭素原子を有する。アリール基は、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含有する。いくつかの好ましい実施形態においては、アリール基は、下記に述べるように４個までの、好ましくは２個までの置換基を場合により含有する、フェニルあるいはナフチル基である。
【００３５】
アロイルは、本明細書中で使用される時、Ａｒが上記に定義するようなアリールである、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ7−Ｃ15アロイル部分は、Ａｒが芳香族の６〜１４員の炭素環である、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００３６】
アリールアルキルまたはアラルキルは、本明細書中で使用される時、式−アルキル−アリールの基を指す。好ましくは、このアリールアルキル基のアルキル部分は、低級アルキル基、すなわちＣ1-6アルキル基、更に好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基である。アラルキル基の例は、限定ではないが、ベンジルおよびナフチルメチル基を含む。いくつかの好ましい実施形態においては、アリールアルキル基は、４個までの、好ましくは２個までの置換基により場合により置換可能である。
【００３７】
アリールオキシは、本明細書中で使用される時、アリールが本明細書中で定義されている通りであり、例えば、限定でないが、フェノキシである、−Ｏ−アリール基を指す。
【００３８】
二環系は、本明細書中で使用される時、合計６〜２０個の環原子、好ましくは合計８〜１２個の環原子、そして最も好ましくは合計１０個の環原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個の環ヘテロ原子、好ましくは１個の環ヘテロ原子を有する飽和、部分飽和の、あるいは芳香族の二環を指す。例示の二環系は、限定ではないが、ナフチル、キノリンおよびイソキノリンを含む。
【００３９】
カルバモイルは、本明細書中で使用される時、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜を指す。
【００４０】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるカルボニルは、二重結合により酸素原子と更に結合した二価の１個の炭素部分を指す。例は
【化１０６】
2008540564.tif 000042
である。
【００４１】
カルボキシは、本明細書中で使用される時、−ＣＯＯＨを指す。
シアノは、本明細書中で使用される時、ＣＮを指す。
【００４２】
シクロアルキルアルキルは、本明細書中で使用される時、式−アルキル−シクロアルキル（式中、アルキルおよびシクロアルキルが本明細書中で前に定義した通りである）の基、例えばシクロプロピルメチル基を指す。
【００４３】
シクロアルキルカルボニルは、本明細書中で使用される時、式−カルボニル−シクロアルキル（式中、シクロアルキルが本明細書中で前に定義した通りである）の基、例えばシクロヘキシルカルボニルを指す。
【００４４】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるジアルキルアミノは、アルキル基が非置換（Ｃ1−Ｃ6）直鎖の本明細書中で前に定義したアルキル基または非置換（Ｃ3−Ｃ8）の本明細書中で前に定義したシクロアルキル基である、２つの独立のアルキル基を有する部分を指す。この２つの基は、一緒に連結されて、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する不飽和のシクロアルキルアミノ基を形成し得る。ジアルキルアミノ部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば、限定ではないが、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＣＨ3（ＣＨ2ＣＨ3）、
【化１０７】
2008540564.tif 000043
および同族体などを含む。
【００４５】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるジアルキルアミノアルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基に更に共有結合した、本明細書中で前に定義したジアルキルアミノ部分を指す。ジアルキルアミノアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば、限定ではないが、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3（ＣＨ2ＣＨ3）および同族体などを含む。
【００４６】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４７】
ヒューニッヒ塩基は、本明細書中でｉ−Ｐｒ2ＮＥｔとも表示される、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４８】
ヒドロキシまたはヒドロキシルは、本明細書中で使用される時、ＯＨを指す。
【００４９】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるヒドロキシアルキルは、（Ｃ1−Ｃ10）直鎖の炭化水素、好ましくはヒドロキシル基により末端置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを指す。ヒドロキシアルキル部分の例は、限定ではないが、化学基、例えば、限定ではないが、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよび高級同族体を含む。
【００５０】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるニトロは、−ＮＯ2として本明細書中で定義されている。
【００５１】
単独で、あるいは他の用語との組み合わせで使用されるチオアルキルは、上記に定義したように、アルキル基、好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基に共有結合したイオウとして本明細書中で定義されている。
【００５２】
本明細書中で使用される時、「場合により置換されている」は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基、好ましくは１〜約４個の置換基、更に好ましくは１〜約３個の置換基、最も好ましくは１〜約２個の置換基を有する部分を指す。好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ1−Ｃ6アルキル基である。
【００５３】
本明細書中の種々の個所で、本発明の化合物の置換基は、基または範囲で開示されている。本発明は、このような基と範囲の構成員の各々および全部の個別の下位組み合わせを含むということが特に意図されている。例えば、用語Ｃ1−Ｃ6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個別に開示すると特に意図されている。
【００５４】
いくつかの実施形態においては、本発明は、ＡがＡ1である、化合物を提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態においては、Ａ1は
【化１０８】
2008540564.tif 000044
である。
【００５６】
いくつかの実施形態においては、Ａ1は
【化１０９】
2008540564.tif 000045
である。
【００５７】
いくつかの実施形態においては、Ａ1は
【化１１０】
2008540564.tif 000046
である。
【００５８】
いくつかの実施形態においては、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１１１】
2008540564.tif 000047
である。
【００５９】
いくつかの実施形態においては、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１１２】
2008540564.tif 000048
である。
【００６０】
いくつかの実施形態においては、本発明は、ＡがＡ2であり、そしてＢがＢ2である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
いくつかのこのような実施形態においては、Ａ2は
【化１１３】
2008540564.tif 000049
である。
【００６２】
他のこのような実施形態においては、Ａ2は
【化１１４】
2008540564.tif 000050
である。
【００６３】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式ＩＩ
【化１１５】
2008540564.tif 000051
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ1およびＢ1は上記に定義されている通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ1が
【化１１６】
2008540564.tif 000052
である、式ＩＩのこのような化合物を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態においては、本発明は、ｕが２である、式ＩＩのこのような化合物を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態においては、本発明は、ｒが０である、式ＩＩのこのような化合物を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ1が
【化１１７】
2008540564.tif 000053
である、式ＩＩのこのような化合物を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｂ1が
【化１１８】
2008540564.tif 000054
である、式ＩＩのこのような化合物を提供する。
【００６９】
いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ5〜Ｒ10の各々は水素である。いくつかの実施形態においては、Ｒ8〜Ｒ10の１つはアルキルであり、いくつかの好ましい実施形態においては、Ｒ8〜Ｒ10の１つはメチルである。
【００７０】
他の実施形態においては、Ｂ1は
【化１１９】
2008540564.tif 000055
である。
【００７１】
いくつかの実施形態においては、Ｒ8〜Ｒ10の１つはアルコキシであり、好ましくは、前記Ｒ8〜Ｒ10の１つはメトキシである。
【００７２】
他の実施形態においては、Ｂ1は
【化１２０】
2008540564.tif 000056
である。
【００７３】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ1が
【化１２１】
2008540564.tif 000057
である、式Ｉｌの化合物を提供する。
【００７４】
いくつかのこのような実施形態においては、ｖは１である。他の実施形態においては、ｒは０である。更なる他の実施形態においては、ｖは１であり、そしてｒは０である。いくつかのこのような実施形態においては、この環窒素は３位にある。
【００７５】
Ａ1が
【化１２２】
2008540564.tif 000058
であり、そして
Ｂ1が
【化１２３】
2008540564.tif 000059
である、式ＩＩの化合物。
【００７６】
いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ5〜Ｒ10の各々は水素である。いくつかの実施形態においては、Ｒ8〜Ｒ10の１つはアルキルであり、好ましくは前記Ｒ8〜Ｒ10の１つはメチルである。
【００７７】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ1が
【化１２４】
2008540564.tif 000060
である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００７８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩ
【化１２５】
2008540564.tif 000061
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ａ2およびＢ2は上記に定義されている通りである）
により表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００７９】
いくつかのこのような実施形態においては、本発明は、Ａ2が
【化１２６】
2008540564.tif 000062
である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８０】
いくつかのこのような実施形態においては、ｕは０である。いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ20aはハロゲン、好ましくは塩素である。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているアリールと一緒になって、二環構造物を形成する、式ＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態においては、この二環構造物はナフタレンである。
【００８２】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ20aがアリール、好ましくはフェニルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ2が
【化１２７】
2008540564.tif 000063
である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態においては、Ａ2が
【化１２８】
2008540564.tif 000064
である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ｒ20aがアルキル、特にＣ（ＣＨ3）3である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態においては、本発明は、Ａ2が
【化１２９】
2008540564.tif 000065
である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００８７】
いくつかのこのような実施形態においては、Ｂ2は
【化１３０】
2008540564.tif 000066
であり、そしてＲ15またはＲ16の１つはハロゲン、特に塩素である。
【００８８】
いくつかのこのような実施形態においては、Ｒ15またはＲ16の他方はアルキル、特にメチルである。いくつかの好ましい実施形態においては、Ｒ15は４−クロロであり、そしてＲ16は２−メチルである。
【００８９】
いくつかの例示の化合物は、限定ではないが、次の表中のものを含む。
【表１−１】
2008540564.tif 000067
【表１−２】
2008540564.tif 000068
【表１−３】
2008540564.tif 000069
【表１−４】
2008540564.tif 000070
【表１−５】
2008540564.tif 000071
【表１−６】
2008540564.tif 000072
【００９０】
この技術を実施する者ならば、本発明の化合物のいくつかは、種々の置換基の定義によって１つまたはそれ以上の不斉中心を含有することができ、そしてエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じることができるということを理解する。本発明は、個々のジアステレオマーと分割され、エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体を含むすべての立体異性体；ならびにラセミ体、すべてのＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびこれらの医薬的に許容し得る塩であって、指示された活性を有するものを含む。光学異性体は、当業者には公知の標準の手順により純粋な形態で入手され得る。本発明は、すべての可能な位置異性体、Ｅ−Ｚ異性体、エンド−エクソ異性体およびこれらの混合物であって、指示された活性を有するものを包含するということも理解される。このような異性体は、当業者ならば、公知の標準の手順により純粋な形態で入手可能である。
【００９１】
この技術を実施する者ならば、本発明の化合物のいくつかは、種々の置換基の定義によって回転障害によりキラルであり得、そして当業者には公知の標準の手順により純粋な形態で分割および入手可能なアトロップ異性体を生じるということを理解する。本発明の化合物のすべての多形体および水和物も本発明に含まれる。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中で開示されている化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。「医薬的に許容し得る塩」は、医薬的に許容し得る塩基と本明細書中で開示されている化合物の付加により形成されて、対応する塩を形成するいかなる化合物も意味する。用語「医薬的に許容し得る」とは、毒物学の観点から医薬適用での使用に許容し得、そして活性成分と有害な相互作用をしない物質の意味である。医薬的に許容し得る塩は、一塩および二塩を含めて、限定ではないが、有機および無機酸、例えば、限定ではないが、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリシル酸、安息香酸および同様に公知の許容し得る酸から誘導されるものを含む。
【００９３】
方法
化合物を調製するための一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、下記に概述する一般的な方法の１つまたはそれ以上にしたがって調製可能である。
【００９４】
Ｂが
【化１３１】
2008540564.tif 000073
であるＢ1であり、そして
Ａ1が
【化１３２】
2008540564.tif 000074
である、一般式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩに示すように好都合に調製可能である。
【００９５】
【化１３３】
2008540564.tif 000075
【００９６】
上記の好ましい方法によれば、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が本明細書中で前に定義されている）の三環アゼピンは、非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、１，４−ジオキサン中で約−１０℃〜還流の範囲の温度で、アシルハライド、好ましくは酸クロリド（式中、ＸはＣｌである）と反応して、式（２）（式中、Ｙはハロアルキル、好ましくはクロロアルキルである）の所望の中間体を提供する。周囲温度〜溶媒の還流温度まで、または溶媒の不在下においては反応物の融点までの範囲の温度で、式（２）の中間体と式（３）の適切なアミンとを以降に反応させることによって、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは本明細書中で前に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。ここで、式（３）のアミンは、適切に置換されたピリジルアミンあるいはジアルキルアミンである。式（１）の化合物は、酸化剤、例えば、限定ではないが、文献で公知の過酸または他のピリジン酸化剤により−４０℃〜周囲温度の範囲の温度で処理することによりこれらのＮ−オキシドに更に変換可能である。
【００９７】
Ｂが
【化１３４】
2008540564.tif 000076
であるＢ1であり、そしてＡ1が
【化１３５】
2008540564.tif 000077
である、一般式（ＩＩ）の化合物を調製する好ましい方法を下記のスキームＩｌに示す。
【００９８】
【化１３６】
2008540564.tif 000078
【００９９】
このように、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で前に定義されている）の三環アゼピンは、非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの存在下において周囲温度〜還流温度、または溶媒の不在下においては反応物の融点までの範囲の温度で、そして有機塩基、例えば、限定ではないが、２，６−ルチジンの存在下または不在下においてアシルハライド、好ましくは式（４）（式中、YはＣｌである）の酸クロリドと反応して、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡ1は本明細書中で前に定義されている）の所望の中間体を提供する。スキームＩＩの式（ＩＩ）の化合物は、酸化剤、例えば、限定ではないが、文献で公知の過酸または他のピリジン酸化剤により−４０℃〜周囲温度の範囲の温度で処理することによりこれらのＮ−オキシドに更に変換可能である。
【０１００】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ2およびＢ2は本明細書中で前に定義されている）の化合物は、スキームＩＩＩに示すように式（５）の三環ジアゼピンと酸ハライド、好ましくは式（４）（式中、ＹはＣｌである）の酸クロリドとをスキームＩＩの条件下で反応させることにより調製可能である。
【０１０１】
【化１３７】
2008540564.tif 000079
【０１０２】
スキームＩＩＩの式（ＩＩＩ）（式中、Ａ2はピリジン部分を含有する）の化合物は、酸化剤、例えば、限定ではないが、文献で公知の過酸または他のピリジン酸化剤により−４０℃〜周囲温度の範囲の温度で処理することによりこれらのＮ−オキシドに更に変換可能である。
【０１０３】
スキームＩの式（１）（式中、Ｂは
【化１３８】
2008540564.tif 000080
であるＢ1である）の三環ジアゼピンは、スキームＩＶに示すように好都合に調製可能である。
【０１０４】
【化１３９】
2008540564.tif 000081
【０１０５】
このように、式（６）の三環ジアゼピンは、無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムの存在下において、あるいは有機塩基、例えば、限定ではないが、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは三級アミン、例えば、限定ではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下において、非プロトン性溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、適切に置換されたアシル化剤、好ましくは適切に置換された式（７）（式中、ＪはそれぞれＣＯＣｌまたはＣＯＢｒである）のアシルクロリドまたはアシルブロミドにより処理されて、一般式（１）（式中、Ｂ1は本明細書中で前に定義されている）の中間体を与える。
【０１０６】
あるいは、式（７）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合酸無水物、例えば、限定ではないが、Inanaga et al., Bull.Chem.Soc.Jpn.52, 1989（1979）の手順にしたがって前記酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドにより非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中で処理することにより調製されるものであることができる。溶媒、例えば、限定ではないが、ジクロロメタン中、そして有機塩基、例えば、限定ではないが、４−（ジメチルアミノピリジン）の存在下において、０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、一般式（７）の前記混合酸無水物を式（６）の三環ジアゼピンにより処理することによって、スキームＩＶの中間体のアシル化誘導体（１）が得られる。
【０１０７】
式（７）のアシル化中間体は、Ｂ基との適合性と、式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選択される。
【０１０８】
スキームＩＶの式（７）（式中、ＢはＢ1であり、Ｂ1は
【化１４０】
2008540564.tif 000082
である）の所望の中間体は、スキームＶに示すような方法により好都合に調製可能である。このように、式（８）（式中、Ｐｇはカルボン酸保護基であり、好ましくはＰｇはアルキルまたはベンジルであり、ＭはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆであり、そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で前に定義されている）の適切に置換されているアリールアイオダイド、アリールブロミド、アリールクロリドまたはアリールトリフルオロメタンスルホネートは、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、そして無機塩（例えば、ＬｉＣｌまたは銅（Ｉ）塩）の存在下または不在下において、式（９）（式中、ＴはＳｎ（アルキル）3、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）3であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）のアリールトリ（アルキル）スズ（ＩＶ）誘導体と反応して、式（１０）の中間体エステルを与える。カルボキル基を加水分解、水素化分解または当分野で公知の類似の方法により以降に脱マスキングし、続いて式（１１）の中間体の酸を活性化することによって、式（６）の三環ジアゼピンとのカップリングに好適な、式（７）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物が得られる。
【０１０９】
【化１４１】
2008540564.tif 000083
【０１１０】
スキームＩＶの式（７）（式中、ＢはＢ1であり、Ｂ1は
【化１４２】
2008540564.tif 000084
である）の所望の中間体は、式（９）の中間体を適切に置換されたナフチル中間体により置き換えることによりスキームＶで例示されているものと類似の方法で調製可能である。
【０１１１】
あるいは、スキームＶの式（１０）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１４３】
2008540564.tif 000085
である）の所望の中間体は、パラジウム触媒、例えば、限定ではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および有機塩基、例えば、限定ではないが、トリエチルアミンまたは無機塩基、例えば、限定ではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下において、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムヨーディドを添加してまたは添加せず、溶媒混合物、例えば、限定ではないが、トルエン−エタノール−水、アセトン−水、水または水−アセトニトリル中、周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、式（８）（式中、ＭはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の中間体と式（９）（好ましくは、ＴはＢ（ＯＨ）2である）の適切に置換されたアリールホウ素誘導体をカップリングすることによって調製可能である（Suzuki, Pure ＆ Appl. Chem. 66, 213-222(1994), Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173（1997）, Wolfe et al. J. Am. Chem. Soc.121, 9559（1999）, Shen, Tetr. Letters 38, 5575（1997））。このハライドおよびボロン酸中間体をスズキ型カップリングするための厳密な条件は、基質および置換基の性状に基づいて選択される。スキームＶの式（１０）の所望の中間体は、溶媒、例えば、限定ではないが、ジオキサン中、リン酸カリウムおよびＰｄ（０）触媒の存在下において、スキームＶの式（８）（式中、ＭはＢｒである）のブロミドおよび式（９）のボロン酸から同じように調製可能である。
【０１１２】
あるいは、式（９）（式中、ＴはＢｒ、ＩまたはＯＴｆである）のアリールハライド（またはトリフルオロメタンスルホネート）をピナコラトボロネート、またはボロン酸または式（８）（式中、Ｍは
【化１４４】
2008540564.tif 000086
、Ｂ（ＯＨ）2またはＳｎＢｕ3である）のトリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体とパラジウム触媒により交差カップリング反応することによって、式（１０）の所望の中間体が得られ、これはスキームＶの方法で式（１）の化合物に変換される。
【０１１３】
スキームＶの式（１０）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１４５】
2008540564.tif 000087
である）の所望の中間体は、式（９）の中間体を適切に置換されたナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【０１１４】
スキームＶの式（８）（式中、ＭはＢｒまたはＩである）の必要とされる適切に置換されているアリールハライドは、市販されているか、あるいは当分野で公知であるか、あるいはStreet et al, J. Med. Chem.36, 1529（1993）およびCoffen et al., J. Org. Chem. 49, 296（1984）の手順に本質的にしたがって、式（８）（式中、ＰｇはＨ、アルキルまたはベンジルであり、そしてＭはＮＨ2である）の対応する置換されたアニリンをジアゾ化し、続いて酸性の水性媒体中、中間体ジアゾニウム塩とヨードおよびヨウ化カリウムとを、あるいは臭化銅（Ｉ）とをそれぞれ反応させることにより定量的な収率と高い純度で容易に入手可能である（March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., p. 647-648, John Wiley ＆ Sons, New York（1985））。
【０１１５】
あるいは、スキームＶの式（１１）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１４６】
2008540564.tif 000088
である）の所望の中間体は、式（１３）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているピナコラトボロネートをIshiyamaら、Tetr. Lett. 38, 3447-3450（1997）およびGiroux et al., Tetr. Lett. 38, 3841-3844（1997）の一般的な手順にしたがって式（１４）（式中、ＷはＯＴｆ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）のアリールトリフレートまたはアリールハライドと交差カップリング反応し、続いて式（１５）の中間体ニトリルを塩基性あるいは酸性で加水分解することによりスキームＶＩに示すように好都合に調製可能である（March, Advanced Organic Chemistry，3rd Edn., John Wiley ＆ Sons, New York, p.788（1985）を参照）。
【０１１６】
【化１４７】
2008540564.tif 000089
【０１１７】
あるいは、式（１２）（式中、ＬはＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＯＴｆである）中間体と式（１３）（式中、ＷはＢ（ＯＨ）2またはＳｎＢｕ3である）の誘導体とを反応させることによって、式（１５）の所望の中間体が得られ、これはスキームＶＩの方法で中間体（１１）に変換される。
【０１１８】
スキームＶＩの式（１５）（式中、ＢはＢ1であり、Ｂ1は
【化１４８】
2008540564.tif 000090
である）の所望の中間体は、式（１３）の中間体を適切に置換されたナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【０１１９】
スキームＶＩの式（１３）の所望のフェニルボロン酸エステルは、式（１６）のビス（ピナコラト）ジボロンと適切に置換されたアリールハライドまたは式（１２）（式中、ＬはＯＴｆである）のアリールトリフレートとをパラジウム触媒により交差カップリング反応させることにより好都合に調製可能である。式（１２）の好ましいアリールハライドにおいては、ＬはＢｒまたはＩである。この反応は、Ishiyamaら、J. Org. Chem. 60, 7508-7510（1995）およびGirouxら、Tetr.Lett.38, 3841-3844（1997）の記述手順にしたがって行われる。
【０１２０】
スキームＩＶの式（１）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１４９】
2008540564.tif 000091
である）の所望の化合物は、スキームＶＩＩに示す方法により代替的に調製可能である。
【０１２１】
【化１５０】
2008540564.tif 000092
【０１２２】
このように、式（６）の三環ジアゼピンは、適切に置換されたアシル化剤、例えば、限定ではないが、式（１７）（式中、好ましくはＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒであり、そしてＫはＩまたはＢｒであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で前に定義されている）のハロアロイルハライドにより本明細書中で前に述べた手順のいずれかを用いて処理されて、スキームＶＩＩの一般式（１８）のアシル化中間体を与える。
【０１２３】
あるいは、式（１７）のアシル化種は、対応するカルボン酸の混合酸無水物であることができる。前記一般式（１７）の混合酸無水物を式（６）の三環ジアゼピンにより前に述べた手順にしたがって処理することによって、中間体のアシル化誘導体（１８）が得られる。
【０１２４】
式（１７）のアシル化中間体は、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7基との適合性と、式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づいて最終的に選択される。
【０１２５】
触媒、例えば、限定ではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、非プロトン性有機溶媒、例えば、限定ではないが、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ほぼ周囲温度〜約１５０℃の範囲の温度で、式（１８）（式中、ＫはＩである）の化合物を適切に置換されている有機スズ試薬、例えば、限定ではないが、式（９）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）のトリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体とスチル型カップリング反応することによって(Farina et.al,J.Org.Chem,59,5905(1994)および本明細書中に引用した参考文献を参照)、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。好ましくは、式（９）のトリアルキルスズ（ＩＶ）誘導体は、トリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（ここで、ＴはＳｎＢｕ3である）である。
【０１２６】
あるいは、溶媒混合物、例えば、限定ではないが、トルエン−エタノール−水中でＰｄ（０）触媒および塩基、例えば、限定ではないが、炭酸ナトリウムの存在下において周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で式（１８）（式中、ＫはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物と式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているアリールボロン酸とを反応させることによって、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている通りである）の所望の化合物が得られる。
【０１２７】
スキームＶＩＩの式（１７）（式中、ＫはＩ、Ｂｒであり；そしてＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）の好ましい置換されたアロイルクロリドまたはブロミドは、市販されているか、あるいは当分野で公知であるか、あるいは公知の化合物に対する文献中のものに類似の手順により容易に調製可能である。
【０１２８】
スキームＶＩＩの式（９）（式中、ＴはＳｎ（アルキル）3であり、そしてアルキルは好ましくはｎ−ブチルである）の中間体は、市販されているか、あるいは、式（１９）（式中、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の対応するブロモ出発材料から、初めにこれらとｎ−ブチルリチウムとを反応させ、続いて中間体のリチウム化種とトリアルキルスズ（ＩＶ）クロリド、例えば、限定ではないが、トリメチルスズ（ｌＶ）クロリドまたはトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）クロリドとを反応させることにより、スキームＶＩＩＩに示すように好都合に調製可能である。
【０１２９】
【化１５１】
2008540564.tif 000093
【０１３０】
式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2である）の好ましい置換されたアリールボロン酸は、市販されているか、あるいは当分野で公知であるか、あるいは公知の化合物に対する文献中のものに類似の手順により容易に調製可能である。スキームＶＩＩの式（１）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１５２】
2008540564.tif 000094
である）の所望の化合物は、式（９）の中間体を適切に置換されたナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【０１３１】
あるいは、スキームＩＸに示すように、適切に置換されているアロイルハライド、好ましくは式（２０、Ｊ＝ＣＯＣｌ）（式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書中で上記に定義されている）のアロイルクロリドは、式（６）の三環ジアゼピンと反応して、式（２１）の中間体ブロミドを与える。Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩化リチウムまたは銅（Ｉ）塩の存在下において、（２１）とヘキサアルキル−ジ−スズ（好ましくはヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スズ（ＩＶ））とを以降に反応させることによって、式（２２）のスタンナン(stannane)中間体が得られる。Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下においてトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体（２２）と式（２３、Ｍ＝ブロモまたはヨードであり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているアリールハライドとを更に反応させることによって、式（１）（式中、Ｂは
【化１５３】
2008540564.tif 000095
であるＢ1であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物を得る。
【化１５４】
2008540564.tif 000096
【０１３２】
スキームＩＸの式（１）（式中、ＢはＢ1であリ、Ｂ1は
【化１５５】
2008540564.tif 000097
である）の所望の化合物は、式（２３）の中間体を適切に置換されたナフチル中間体により置き換えることにより類似の方法で調製可能である。
【０１３３】
あるいは、スキームＩＸの式（１）（式中、ＢはＢ1であリ、Ｂ1は
【化１５６】
2008540564.tif 000098
である）の所望の化合物は、スキームＸに示すように調製可能である。
【化１５７】
2008540564.tif 000099
【０１３４】
このように、式（２４）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は本明細書中で上記に定義されている）の適切に置換されているビフェニルは、溶媒、例えば、限定ではないが、アニソールまたはジオキサンの中、式（６）の三環ジアゼピン、パラジウム（０）触媒、好ましくはＰｄＢｒ2（Ｐｈ3Ｐ）2および三級アミン、好ましくはｎ−トリブチルアミンの存在下において、ほぼ周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、一酸化炭素により処理されて（Schoenberg et al., J. Org. Chem. 39, 3327（1974）を参照）、式（１）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の所望の化合物を与える。
【０１３５】
類似の方法で、式（２４）の中間体が適切に置換されたナフチル中間体により置き換えられているという前提ならば、スキームＸの式（１）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１５８】
2008540564.tif 000100
である）の化合物が調製可能である。
【０１３６】
スキームＩ〜ＩＩＩの一般式（Ｉ）と対応する式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（式中、ＢはＢ1またはＢ2であり、ここでＢ1は基
【化１５９】
2008540564.tif 000101
から選択され、そしてＢ2は本明細書中で前に定義されている）の所望の化合物を調製するための好ましい方法をスキームＸＩに示す。
【０１３７】
【化１６０】
2008540564.tif 000102
【０１３８】
このように、保護基（Ｐｇ）、例えば、限定ではないが、フルオレニルアルコキシカルボニル基、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＰｇはＦｍｏｃである）基またはアルコキシカルボニル保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＰｇはＢｏｃである）基を担持している、式（２５）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書中で上記に定義されている）の三環ジアゼピンは、スキームＩの条件下で酸クロリドと反応して、式（２６）の所望の中間体を与える。スキームＩの条件下で式（３）の適切なアミンと以降に反応させることによって、式（２７）（式中、Ａは本明細書中で前に定義されているＡ1である）の中間体が得られる。ここで、式（３）のアミンは、適切に置換されたピリジルアミンあるいはジアルキルアミンである。あるいは、スキームＩＩ〜ＩＩＩの条件下で（２５）を式（４）の酸クロリドにより処理することによって、式（２７）（式中、Ａは本明細書中で前に定義されているＡ2である）の中間体も得られる。次に、式（２７）の化合物は、脱保護されて、式（２８）の中間体を与え、次に式（Ｉ）の所望の生成物にアシル化される。あるいは、式（２６）の中間体の式（２８）の中間体への変換は、適切な反応条件を選択することにより単一段階で実施可能である。
【０１３９】
スキームＩの式（ＩＩ）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１６１】
2008540564.tif 000103
であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で上記に定義されている）の化合物を調製する好ましい方法は、スキームＸＩＩに示すように、スキームＸＩの式（２８）の中間体をスキームＶＩＩの式（１７）のアシル化剤によりアシル化することも使用する。溶媒混合物、例えば、限定ではないが、ジメトキシエタンおよび水あるいはアセトニトリルおよび水中、Ｐｄ（０）触媒、例えば、限定ではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはＰｄ（Ｉｌ）触媒、例えば、限定ではないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下において、そして塩基、例えば、限定ではないが、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下において、ほぼ周囲温度〜還流温度の範囲の温度で、式（２９）（式中、ＫはＢｒまたはＩである）の中間体を式（９）（式中、ＴはＢ（ＯＨ）2である）の適切に置換されたアリールボロン酸と以降にカップリングすることによって、式（ＩＩ）の所望の化合物が得られる。
【０１４０】
【化１６２】
2008540564.tif 000104
【０１４１】
あるいは、スキームＩの式（ＩＩ）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１６３】
2008540564.tif 000105
であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で前に定義されている）の好ましい化合物は、スキームＸＩの式（２８）の中間体をスキームＩＸの式（２０）のアシル化剤によりアシル化することによりスキームＸＩＩＩに示すように調製可能である。
【０１４２】
【化１６４】
2008540564.tif 000106
【０１４３】
あるいは、スキーム（Ｉ）の式（ＩＩ）（式中、ＢはＢ1であり、そしてＢ1は
【化１６５】
2008540564.tif 000107
であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中で前に定義されている）の好ましい化合物は、スキームＸＩの式（２８）の中間体をスキームＶの式（７）（式中、Ｊは本明細書中で前に定義されている）のアシル化剤によりアシル化することによりスキームＸＩＶに示すように調製可能である。
【０１４４】
【化１６６】
2008540564.tif 000108
【０１４５】
スキームＩＩＩの式（５）（式中、Ｂ2は本明細書中で前に定義されている）の三環ジアゼピンは、式（６）のジアゼピンと適切に置換されたアシル化剤、例えば、限定ではないが、式（３２）（式中、ＪはＣＯＣｌまたはＣＯＢｒである）のアリールオキシアセチルクロリドまたはアリールオキシアセチルブロミドとをスキームＩＶの条件下で反応させることによりスキームＸＶに示すように好都合に調製可能である。
【０１４６】
【化１６７】
2008540564.tif 000109
【０１４７】
生物学的試験手順の簡単な説明および結果のテキスト要約
薬理学
本発明の代表的な化合物を次の試験手順で評価することにより、本発明の化合物のＦＳＨアンタゴニスト活性を実証した。
【０１４８】
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）アンタゴニストを同定するための卵胞刺激ホルモン受容体に依存するＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
ヒトＦＳＨ受容体とｃＡＭＰ応答性エレメントにより調整されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に産生するチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いてヒトＦＳＨ受容体アンタゴニストの相対的な効力を同定し、決定するのにこの手順を使用した。
【０１４９】
材料および方法：試薬
化合物ビヒクル：適切なビヒクル、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にストック化合物を３０ｍＭで可溶化した。２用量試験フォーマット用に１および２０または３０ｍＭの、そして用量応答フォーマット用に１μＭ〜１０ｍＭの作用希釈液(working dilution)にＤＭＳＯ中でこの化合物を以降に希釈した。無菌成長培地［１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｉ−グルタミン、ピリドキシンヒドロクロリド、フェノールレッドおよび５％ ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅＩＩ（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ））、０．２％ ＤＭＳＯ、１００単位ペニシリンＧ／ｍｌおよび１００μｇストレプトマイシンサルフェート／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）を含有するＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）］中でこのＤＭＳＯ希釈液を５００倍に希釈した。この化合物希釈液の各々の中のビヒクルの濃度は同一であった。
【０１５０】
ポジティブコントロール：精製ヒトＦＳＨ（＞９８％）をＣｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）から購入し、そしてＷＡＹ−１６２００２（ａｎＦＳＨ−Ｒチアゾリジノンアンタゴニスト）をＷｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ化合物貯蔵所から入手した。
【０１５１】
細胞の作製
ＣＨＯ  ＦＳＨ−Ｒ６  ＣＲＥ−Ｌｕｃ細胞（１Ｄ７細胞）をＡｆｆｙｍａｘ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）から入手した。ｃＡＭＰ応答性エレメントの６コピーの調節下で遺伝子組み換えのヒトＦＳＨ受容体遺伝子およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定に発現させるために、これらのチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）を遺伝子操作した。処理の１日前にこの細胞を９６ウエルの白色不透明なプレートに成長培地中で５０，０００細胞／１００μｌ／ウエルの密度で播種した。処理の日にこの成長培地を吸引によりウエルから除去し、そして５０μｌの新鮮な成長培地を各ウエルに添加した。この細胞を５％ ＣＯ2／９５％空気の加湿インキュベーター中で３７℃でインキュベートした。
【０１５２】
アッセイ
２ＸＥＣ50精製されたヒトＦＳＨ（０．８ｎｇ／ｍｌ）を含有する成長培地中で２Ｘの最終濃度まで希釈された試験化合物をこのウエルに添加して、１００μｌの０．２５％（ｖ／ｖ）ビヒクルを含有する培地の最終容積を得た。この処理された細胞を５％ＣＯ2／９５％空気の加湿インキュベーター中で３７℃で４時間インキュベートした。１００μｌの混合試薬を各ウエルに添加する前に緩衝液１と緩衝液２を等しい比率で一緒に混合したことを除いて、メーカーの規格にしたがって市販のキット（ＬｕｃＳｃｒｅｅｎ，Ｔｒｏｐｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ））を用いて、インキュベーション期間の終わりにルシフェラーゼ活性を化学発光により測定した。ルミノメーター（ＥＧ  ＆  ＧＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））を用い、化学発光を１秒／ウエルの間測定して化学発光を検出した。
【０１５３】
ＬｕｃＳｃｒｅｅｎ試薬の添加の前に、バックグラウンド発光を各ウエルについて測定した。
【０１５４】
実験群
９６ウエルの２ドーズフォーマットにおいては、各化合物を各用量において二重で試験した。このコントロールも各プレート上で二重で試験した。これは、ビヒクルコントロールと３つのポジティブコントロール（ＥＣ50の精製ヒトＦＳＨの存在におけるＥＣ50のｐｈＦＳＨ（０．４ｎｇ／ｍｌ）、ＥＣ100のｐｈＦＳＨ（１０００ｎｇ／ｍｌ）およびＩＣ50の３−［（２Ｓ*，５Ｒ*）−５−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（５−フェニルエチニル−チオフェン−２−イル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンザミド（２μＭ））からなるものであった。１つのプレートを使用して、最大２２個の化合物を試験した。
【０１５５】
９６ウエルの用量応答フォーマットにおいては、各化合物をＥＣ50の精製ヒトＦＳＨの存在における各々６用量で三重で試験した。精製ヒトＦＳＨ単独のＥＣ50を各試験化合物と共に三重で試験した。初期の２用量スクリーング法から各化合物の試験に選択される用量を外挿した。ポジティブコントロールおよび品質コントロールに対する用量応答（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｎｇ／ｍｌ）において、この試験化合物と共に精製ヒトＦＳＨも試験した。１つのプレートを３つの試験化合物とＦＳＨポジティブコントロールについて使用した。
【０１５６】
結果の分析
ルシフェラーゼ活性を相対的な光単位／秒／ウエルとして表す。アンタゴニストにおけるルシフェラーゼ活性を適切なネガティブおよびポジティブコントロールと比較した。２用量試験に対しては、結果をルシフェラーゼ活性として報告し、そしてＥＣ50のＦＳＨから得られる応答の％阻害として表した。用量応答試験に対しては、結果をＩＣ50値として示した。適切な重み付けおよび変換の一元配置分散分析およびＢｉｏｍｅｔｒｉｃｓ（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））により求められる関連の対応検定によりデータを統計的に解析した。適切な重み付けおよび変換とともに、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓにより開発されたＳｔａｔ／Ｅｘｃｅｌプログラムを用いて、ＩＣ50値を計算した。
【０１５７】
参照化合物
試験化合物を２用量フォーマットにおける精製ヒトＦＳＨおよび３−［（２Ｓ*，５Ｒ*）−５−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−２−（５−フェニルエチニル−チオフェン−２−イル）−チアゾリジン−３−イル］−ベンザミドおよび用量応答フォーマットにおけるＥＣ50濃度の精製ヒトＦＳＨの効果と比較した。
【０１５８】
参考文献
1. Kelton, C.A, Cheng, S.V.Y., Nugent, N.P., Schweickhardt, R.L., Rosenthal, J.L., Overton, S.A., Wands, G.D., Kuzeja, J.B., Luchette, C.A., and Chappel, S.C.(1992). The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-1 cells. Mol. Cell. Endocrinol. 89:141-151.
2. Tilly, J.L., Aihara, T., Nishimori, K., Jia, X.-C., Billig, H., Kowalski, K.l., Perlas, E.A., and Hsueh, A.J.W.(1992). Expression of recombinant human follicle-stimulating hormone receptor: Species-specific ligand binding, signal transduction, and identification of multiple ovarian messenger ribonucleic acid transcripts. Endocrinology 131:799-806.
3. George, S.E., Bungay, P.J., and Naylor, L.H.(1997). Evaluation of a CRE-directed luciferase reporter gene assay as an alternative to measuring cAMP accumulation. J. Biomol. Screening 2:235-240.
【０１５９】
ＦＳＨ受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストのインビトロバイオアッセイ：ＦＳＨ受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストの選択性および依存性
このアッセイを使用して、ＦＳＨ−Ｒ−ＣＲＥ−ルシフェラーゼ駆動のレポーターを阻害すると判明したヒットのインビトロの効力、有効性、選択性および受容体依存性を証明した。
【０１６０】
方法：試薬
化合物ビヒクル：ストック化合物を３０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）に可溶化した。バイオアッセイにおける使用に先立ち、この化合物を０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）含有のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる無菌アッセイ培地中で引き続いて希釈した。このアッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。
【０１６１】
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞の調製
この実験の前の日に、９６ウエルの組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）の中でＣＨＯ−３Ｄ２細胞（ｈＦＳＨ−Ｒ）（１）を５０％Ｆｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により補完されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に３００００細胞／ウエルの密度で播種した。次に、播種された細胞を５％ ＣＯ2／９５％空気の加湿雰囲気中３７℃でインキュベートした。
【０１６２】
アッセイ
アッセイの日に、細胞を０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）含有のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる１００μｌ／ウエルのアッセイ培地により３回洗浄した。培地を除去し、そして１００μｌのアッセイ培地を各ウエルに添加した。プレートを３７℃で更に３０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、そしてビヒクル、精製ｈＦＳＨ（＞９５％ｐｕｒｅ；Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ））を含有する５０μｌのアッセイ培地中で試験化合物の存在下または不在下において細胞を３７℃で３０分間暴露した。５０μｌの０．２Ｎ塩酸を各ウエルに添加することにより、反応を終結させ、そして市販のキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いるラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によりｃＡＭＰ蓄積を測定した。
【０１６３】
実験群
すべての試験化合物を約０．０１〜約３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を９６ウエルのフォーマットで四重で評価した。細胞をビヒクル、ＥＣ20（１．８５ｎｇ／ｍＬ＝５３ｐＭ）のｈＦＳＨまたはＥＣ20用量のｈＦＳＨの存在下または不在下におけるこの化合物により処理した。この化合物のｈＦＳＨにより誘起されたｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１６４】
すべてのアッセイにおいて、ＥＣ20濃度を計算し、そしてＥＣ20濃度が１．８５±０．４ｎｇ／ｍＬに等しい実験のみを有効と認めた。この９６ウエルのフォーマットにおいては、第１のカラムはネガティブコントロール（アッセイ培地＋０．１％ ＤＭＳＯ）を含有し、第２のカラムはポジティブコントロール、ＥＣ20のｈＦＳＨ＋０．１％ ＤＭＳＯ（１．８５ｎｇ／ｍＬまたは５３ｐＭ）を含有し、続いてＥＣ20濃度（１．８５ｎｇ／ｍＬまたは５３ｐＭ）のｈＦＳＨの存在下において、約０．０３〜３０μＭの範囲の６つの濃度のこの化合物を含有していた。
【０１６５】
約０．１〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にＦＳＨもポジティブコントロールとして使用した。
【０１６６】
選択性試験
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞についてＣＨＯ−２５（ｈＴＳＨ−Ｒ）細胞を用いるｃＡＭＰ蓄積アッセイをＣＨＯ−２５細胞を５０，０００細胞／ウエル（２）の密度で播種したことを除いて、上記のように行った。すべての試験化合物を０．０１〜３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を四重で評価した。細胞をビヒクル、ＥＣ20のｈＴＳＨ（５ｎＭ；ｈＴＳＨ純度＞９８％、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）またはＥＣ20濃度のｈＴＳＨの存在下または不在下におけるこの化合物により処理した。この化合物のｈＴＳＨにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１６７】
０．０１μＭ〜１０００μＭの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にｈＴＳＨもポジティブコントロールとして使用した。
【０１６８】
非受容体で仲介された応答
ＣＨＯ−３Ｄ２細胞についてＣＨＯ−Ｋ１（親細胞株）細胞を用いるｃＡＭＰ蓄積アッセイを上述のように行った。すべての試験化合物を約０．０１〜３０μＭの範囲の用量応答パラダイムで評価した。コントロールおよび試験化合物を四重で評価した。ビヒクル、ＥＣ20（５μＭフォルスコリン、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ；このバイオアッセイのキャラクタリゼーションの間に前に計算された）でｈＦＳＨにより誘起される等価のフェムトモル／ｍｌ濃度のｃＡＭＰ蓄積を誘起する５μＭフォルスコリンまたは５μＭフォルスコリンの存在下または不在下におけるこの化合物により細胞を処理した。この化合物のフォルスコリンにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能をＲＩＡにより評価した。
【０１６９】
０．０１μＭ〜１０００μＭの範囲の濃度を用いるアゴニストモードで、この試験化合物と共にフォルスコリンもポジティブコントロールとして使用した。
【０１７０】
結果の分析
ｃＡＭＰ蓄積をフェムトモル／ｍｌで表す。アゴニストモードでのｃＡＭＰ蓄積または、この化合物のアンタゴニストモードでのｈＦＳＨ、ｈＴＳＨまたはフォルスコリンにより誘起されるｃＡＭＰ蓄積の阻害能を適切なネガティブおよびポジティブコントロールと比較した。一元配置分散分析および最小有意差検定により求められる処理とコントロールの間の有意差によりデータを分析した。
【０１７１】
参照化合物
試験化合物を精製ヒトＦＳＨの効果と比較した。このパラダイムにおいては、ｈＦＳＨは、ｃＡＭＰ蓄積の濃度依存性増加を誘起し、見掛けのＥＣ80＝２２．５５ｎｇ／ｍｌ、ＥＣ50＝６．０３ｎｇ／ｍｌおよびＥＣ20＝１．８５ｎｇ／ｍｌが４パラメーターのロジスチック式を用いて計算された。同一の比較をｈＴＳＨとフォルスコリンについて行った。
【０１７２】
生物活性
標準の薬理学試験手順で得られる結果に基づいて、本発明の化合物は、ラット卵巣顆粒膜細胞中での第２メッセンジャーｃＡＭＰおよびエストラジオールの産生を含む、インビトロのＦＳＨの細胞機能を阻止することが示された。本発明の代表的な化合物は、ＦＳＨ受容体と選択的に相互作用すると判明したが、受容体に対するＦＳＨの結合と拮抗しない（表１）。
【０１７３】
このように、本発明の化合物は女性の避妊薬として有効であり得る。
【表２】
2008540564.tif 000110
【０１７４】
実施例
【実施例１】
【０１７５】
１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−２−（ピリジン−３−イルアミノ）エタノン・ギ酸塩
【０１７６】
段階Ａ：（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン
５０ｍＬの塩化チオニル中の０．４５ｇ（０．００２モル）の２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸の溶液を還流下で一夜加熱した。過剰の塩化チオニルを真空中でストリッピングした。この残渣に０．３７ｇ（０．００２モル）の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと５０ｍＬの１，４−ジオキサンを、続いて０．２４ｇ（０．００２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加した。３時間放置した後、この反応溶液を３００ｍＬの水の中に注いで、０．６ｇの標記化合物を得、これを乾燥後次の段階で直接に使用した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
段階Ｂ：２−クロロ−１−［１０−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノン
０．９９２ｇ（０．００１モル）の段階Ａの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−メタノンと２０ｍＬの１，４−ジオキサン中の０．１６ｇ（０．００１モル）のクロロアセチルクロリドを含有する溶液を攪拌しながら還流下で２時間加熱した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を次の段階で直接に使用した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４６９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７８】
段階Ｃ：１−｛１０−［（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−２−（ピリジン−３−イルアミノ）エタノン・ギ酸塩
段階Ｂの粗２−クロロ−１−［１０−（２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノンに０．９４ｇ（０．０１０モル）の３−アミノピリジンを添加した。この反応混合物を融解温度までニートで加熱し、そしてこの温度で２０分間保った。次に、これを室温まで冷却し、そしてこの残渣を水により数回洗浄して、過剰の３−アミノピリジンを除去した。この残存する粗生成物をＨＰＬＣ（ギ酸／アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物をギ酸塩として得た。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例２】
【０１７９】
１−［１０−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−オン・ギ酸塩
【０１８０】
１．１３ｇ（０．００３モル）の（５Ｈ，１０）−［（１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと０．００３モルの３−ピリジン−３−イル−プロピオニルクロリドヒドロクロリド（３−ピリジニル−３−イル−プロピオン酸と塩化チオニルとの反応により生成）の混合物を融点まで加熱し、この温度をこのレベルで２０分間保った。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの残渣を１０％重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、次に水により洗浄した。このように得られる粗生成物をＨＰＬＣ（ギ酸／アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物をギ酸塩として得た。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９８［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例３】
【０１８１】
１−｛１０−［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−オン
【０１８２】
（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（０．５０３ｇ、１．２７ミリモル）、３−ピリジン−３−イル−プロピオニルクロリドヒドロクロリド塩（０．４７３ｇ、２．３ミリモル）、２，６−ルチジン（０．４７８ｇ、４．４６ミリモル）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（１．５ｍＬ）の混合物を窒素下１２０℃で３０分間加熱した。この混合物を３０ｍＬのジクロロメタンにより希釈した。この有機相を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶媒を真空中で除去し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  １０  Ｃ１８  ５×２５ｃｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中での４８％アセトニトリル、１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ検出）によりこの残渣を精製した。この溶出液を水酸化ナトリウム水溶液により中和し、そしてこの揮発物を真空中で除去した。この残渣をジクロロメタンにより抽出し、この抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、標記化合物をオフホワイト色非晶質固体として得た。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２８．１８［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例４】
【０１８３】
｛１０−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０１８４】
段階Ａ：４−クロロ−ｏ−トリルオキシ酢酸クロリド
４０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の４−クロロ−ｏ−トリルオキシ酢酸（１７．４ミリモル）の冷たい懸濁液にオキサリルクロリド（３９．１５ミリモル）を、続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。泡立ちが直ちに始まった。３０分後、この反応混合物を４５°の油浴中で１．５時間温めた。この溶液を室温まで冷却し、そしてすべての揮発物を蒸発により除去した。更なる乾燥ジクロロメタンを添加し、そしてこれを再度真空中で蒸発させた。最後に、乾燥トルエンをこの残渣に添加し、そしてこれを減圧で蒸発させた。この粗酸クロリドを次の段階で更なる精製無しで使用した。
【０１８５】
段階Ｂ：１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の段階Ａの粗酸クロリド（１７．４ミリモル）の溶液にジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７．４ミリモル）とトリエチルアミン（１９．１４ミリモル）の溶液を迅速に滴加した。室温で１時間攪拌した後、この反応混合物を０．１Ｎ水性塩酸（２×）と水（１×）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。この生成物を熱エチルアセテート／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２／１）からの結晶化により単離した。ｍｐ１６６〜１６７℃
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ６８．７６、Ｈ５．２２、Ｎ７．６４。実測値：Ｃ６８．５３、Ｈ５．１８、Ｎ７．５３
【０１８６】
段階Ｃ：｛１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．３３ｍＬ）中の段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．６８ミリモル）、４−クロロベンゾイルクロリド（１．０２ミリモル）および２，６−ルチジン（１．０２ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下１１５℃で１６時間加熱した。この冷却した反応混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。この有機溶液を水（２×）、１Ｎ塩酸水溶液（１×）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１×）および水（１×）により洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。標記化合物を精製するためにＨＰＬＣを使用し、次に熱エチルアセテート／ヘキサンから結晶化させた。ｍｐ１７５〜１７６℃
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５０５［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ28Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ６６．５４、Ｈ４．３９、Ｎ５．５４。実測値：Ｃ６６．５８、Ｈ４．６０、Ｎ５．３６。
【実施例５】
【０１８７】
１−｛１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン
【０１８８】
標記化合物（ｍ．ｐ．１３０〜１３４℃）を実施例４、段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとフェニルプロピオニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９９［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ30Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3・０．１５Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７１．７５、Ｈ５．５５、Ｎ５．４７。実測値：Ｃ７１．７７、Ｈ５．５４、Ｎ５．４６。
【実施例６】
【０１８９】
｛１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（１−ナフチル）メタノン
【０１９０】
標記化合物（ｍ．ｐ．１３０〜１３４℃）を実施例４、段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと１−ナフトイルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２１［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ32Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3・１．２Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７０．５２、Ｈ５．５６、Ｎ４．４７。実測値：Ｃ７０．３９、Ｈ５．３０、Ｎ４．６０。
【実施例７】
【０１９１】
１，１’−ビフェニル−４−イル｛１０−［４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
【０１９２】
標記化合物（ｍ．ｐ．１０２〜１０５℃）を実施例４、段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−（１，１’−ビフェニル）カルボニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４７［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ34Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７３．４３、Ｈ５．２３、Ｎ４．８１。実測値：Ｃ７３．３４、Ｈ４．９３、Ｎ４．９０。
【実施例８】
【０１９３】
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
【０１９４】
標記化合物（ｍ．ｐ．１６８℃）を実施例４、段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ32Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ７２．９２、Ｈ５．９３、Ｎ５．３１。実測値：Ｃ７２．５３、Ｈ５．９２、Ｎ５．２０。
【実施例９】
【０１９５】
１，１’−ビフェニル−２−イル｛１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
【０１９６】
標記化合物を実施例４、段階Ｂの１０−［（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと２−（１，１’−ビフェニル）カルボニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１０】
【０１９７】
｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０１９８】
段階Ａ：ｌ０［４−クロロフェノキシ］アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
標記化合物（ｍｐ１２０〜１２２℃）を１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−クロロフェノキシアセチルクロリドから実施例４、段階Ｂの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：３５３［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2に対する計算値：Ｃ６８．０９、Ｈ４．８６、N７．９４。実測値：Ｃ６７．８２、Ｈ４．８７、Ｎ７．８７。
【０１９９】
段階Ｂ：｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標記化合物（ｍ．ｐ．１９５℃）を実施例１４の１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−クロロベンゾイルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ27Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ６６．００、Ｈ４．１０、Ｎ５．７０。実測値：Ｃ６５．６７、Ｈ４．０７、Ｎ５．４５。
【実施例１１】
【０２００】
１−｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン
【０２０１】
標記化合物（ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃）を実施例１０、段階Ａの１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとフェニルプロピオニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４８５［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ29Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ７１．８２、Ｈ５．２０、Ｎ５．７８。実測値：Ｃ７１．５２、Ｈ５．３１、Ｎ５．６６。
【実施例１２】
【０２０２】
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
標記化合物（ｍ．ｐ．１７１℃）を実施例１０、段階Ａの１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１３［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ31Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3・０．１５Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７２．１２、Ｈ５．７８、Ｎ５．３２。実測値：Ｃ７２．０４、Ｈ５．５１、Ｎ５．３０。
【実施例１３】
【０２０３】
１，１’−ビフェニル−４−イル｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
【０２０４】
標記化合物（ｍ．ｐ．１５５〜１５７℃）を実施例１０、段階Ａの１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと４−（１，１’−ビフェニル）カルボニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１４】
【０２０５】
１，１’−ビフェニル−２−イル｛１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝メタノン
【０２０６】
標記化合物を実施例１０、段階Ａの１０−［（４−クロロフェノキシ）アセチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと２−（１，１’−ビフェニル）カルボニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１５】
【０２０７】
１−｛１０−［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−オン
【０２０８】
標記化合物（ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃）を（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノンと３−ピリジン−３−イル−プロピオニルクロリドから実施例４、段階Ｃの方法で調製した。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１２．１８［Ｍ＋Ｈ］+
分析。Ｃ34Ｈ29Ｎ3Ｏ2・０．１０Ｃ5Ｈ10Ｏ2に対する計算値：Ｃ７９．３９、Ｈ５．７７、Ｎ８．０７。実測値：Ｃ７９．２９、Ｈ５．８８、Ｎ８．１６。
【０２０９】
本明細書中で引用された、限定ではないが論文、テキスト、特許、特許出願書および書籍を含む、すべての参考文献は、参照により本明細書に全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
2008540564.tif 000178
2008540564.tif 000179