(57)【要約】式（Ｉ）の新規な三環化合物およびその医薬上許容される塩が開示される。ＹはＣまたはＣＨである。ＹがＣである場合、Ｚは存在せず、Ｙから該三環核のＣ−１１炭素への任意の結合が存在する。ＹがＣＨである場合、Ｚは存在し、ＺはＨまたは−ＯＨである。該化合物はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有用である。また、式１．０の化合物を含む医薬組成物も開示される。また、式１．０の化合物を用いて癌を治療する方法も開示される。2008524337.tif 000265
2008524337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008524337.tif 000242
の化合物、およびその医薬上許容される塩であって、該式中、Ｒ１は：
【化２】
2008524337.tif 000243
よりなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
ＸはＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択され；
Ｙに対する点線は任意の結合を表し；
ＹはＣＨまたＣであり、ＹがＣＨである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在せず、ＹがＣである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在し；
Ｚに対する点線は、ＹがＣＨである場合に存在し、ＹがＣである場合に存在しない任意の結合を表し；
Ｚは、ＹがＣＨである場合、Ｈおよび−ＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基よりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各ｎにつき、独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および（３）それらが結合する炭素原子と一緒になってＲ６およびＲ７によって形成されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環よりなる群から選択され；
Ｒ８は；
【化３】
2008524337.tif 000244
よりなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；ここで（１）該Ｒ９のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニル基は：−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合される炭素原子は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；および（２）該Ｒ９のＣ１〜Ｃ６アルキル基は：−ＯＨ、ハロ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合する炭素原子は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；
Ｒ９ａはアルキルおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；ここで該Ｒ１０基は−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１１は（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）置換されていないアリール、（４）置換されたアリール、（５）置換されていないシクロアルキル、（６）置換されたシクロアルキル、（７）置換されていないヘテロアリール、（８）置換されたヘテロアリール、（９）ヘテロシクロアルキル、および（１０）置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルのＲ１１基は：（１）−ＯＨ、ただし１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素が原子に結合することができ）、（２）フルオロ、および（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；およびここで該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールのＲ１１基は：（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基が異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）ハロゲン、および（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており、
Ｒ１１ａは（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換されたアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）置換されていないシクロアルキル、（８）置換されたシクロアルキル、（９）置換されていないヘテロアリール、（１０）置換されたヘテロアリール、（１１）ヘテロシクロアルキル、（１２）置換されたヘテロシクロアルキル、および（１３）−ＯＲ９ａよりなる群から選択され；ここで該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルのＲ１１ａの基は：（１）−ＯＨ、ただし、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；およびここで該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールＲ１１ａ基は：（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）へテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基を有し；
Ｒ１２は：Ｈ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキル、および−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）よりなる群から選択され、ここで、ピペリジン環Ｖは
【化４】
2008524337.tif 000245
であり、ここで、Ｒ４４は後に定義され：
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は：（１）−Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されていないアリール、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換アリール、（５）置換されていないシクロアルキル、（６）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換シクロアルキル、（７）式：
【化５】
2008524337.tif 000246
のヘテロアリール、（８）式：
【化６】
2008524337.tif 000247
のヘテロシクロアルキル、ここで、Ｒ４４は：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルオキシカルボニル、（ｅ）ハロアルキル、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）よりなる群から選択され、（９）−ＮＨ２、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうちのただ１つが−ＮＨ２となることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の１つが−ＮＨ２である場合、残りの基は−ＯＨではなく、（１０）−ＯＨ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうちの唯１つが−ＯＨとなることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の１つが−ＯＨである場合、残りの基は−ＮＨ２ではなく、および（１１）−ＯＨおよび−ＮＨ２よりなる群から選択される１以上の置換基で置換され、かつ置換された炭素上には唯１つの−ＯＨまたは１つの−ＮＨ２基があることを条件とするアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合する炭素と一緒になって、（１）置換されていないシクロアルキル、（２）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル、（３）置換されていないシクロアルケニル、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルケニル、（５）ヘテロシクロアルキル、（６）置換されていないアリール、（７）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨおよびアルコキシよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリール、および（８）
【化７】
2008524337.tif 000248
よりなる群から選択されるヘテロアリールを形成し；および
Ｒ５１はＨおよびアルキルよりなる群から選択される、化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２〜Ｒ５がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４がＨであって、Ｒ５がハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４がハロであって、Ｒ５がハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が８−Ｃｌである請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が３−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が１０−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が７−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
式２．０：
【化８】
2008524337.tif 000249
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式３．０：
【化９】
2008524337.tif 000250
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式４．０：
【化１０】
2008524337.tif 000251
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式５．０：
【化１１】
2008524337.tif 000252
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＣｌである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが−ＯＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２〜Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであって、ＺがＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２〜Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであって、Ｚが−ＯＨである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＣｌである請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１２】
2008524337.tif 000253
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１３】
2008524337.tif 000254
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が：
【化１４】
2008524337.tif 000255
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ＡがＨ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５Ａがメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ６およびＲ７がＨ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ７がＨおよびメチルよりなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６およびＲ７がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１０がシクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０が：
【化１５】
2008524337.tif 000256
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が：
【化１６】
2008524337.tif 000257
であり、およびＲ８が：
【化１７】
2008524337.tif 000258
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０およびＲ１１が同一である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０およびＲ１１が同一であって、置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１０およびＲ１１が：
【化１８】
2008524337.tif 000259
である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が：
【化１９】
2008524337.tif 000260
であり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ｒ６およびＲ７がＨ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択され、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ８が：
【化２０】
2008524337.tif 000261
であり、ここで、Ｒ１１がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が：
【化２１】
2008524337.tif 000262
であり、Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され、およびＲ８が：
【化２２】
2008524337.tif 000263
であり、ここで、Ｒ１１が置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
（Ａ）（１）Ｒ２〜Ｒ５がＨであり、あるいは（２）Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＢｒであり、あるいは（３）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４がＨであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、あるいは（４）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４が１０−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、あるいは（５）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４が７−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、（Ｂ）Ｒ５ＡがＨ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルよりなる群から選択され、（Ｃ）ＸがＯであり、（Ｄ）ｎが１であり、（Ｅ）Ｒ６およびＲ７がＨ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択され、（Ｆ）Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、（Ｇ）Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群より選択され、（Ｈ）Ｒ８が：
【化２３】
2008524337.tif 000264
であり、および（Ｉ）Ｒ１１がアルキル、置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
単離されかつ精製された形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１、および１００．２〜１７４．２の化合物よりなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４４】
実施例１〜６の最終化合物よりなる群から選択される化合物。
【請求項４５】
細胞の異常な成長を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項４６】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項４７】
活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項４８】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、ここで、該癌は膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞腫瘍、骨髄形成異常症候群、頭部および頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫よりなる群から選択される使用。
【請求項４９】
ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５０】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、ここで、Ｒａｓタンパク質がＲａｓ遺伝子以外の遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として活性化される使用。
【請求項５１】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は少なくとも１つの抗新形成剤および／または放射線と同時にまたは順次に用いられる使用。
【請求項５２】
前記治療される癌が肺癌であって、前記抗新形成剤がカルボプラチン、タキソールおよびタキソテールよりなる群から選択される請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記治療される癌が肺癌であって、前記抗新形成剤がゲムシタビンおよびシスプラチンよりなる群から選択される請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
前記抗新形成剤がタキソールである請求項５１に記載の使用。
【請求項５５】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と同時または順次に用いられる使用。
【請求項５６】
前記シグナル変換阻害剤がグリーベック、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、イムクローンＣ２２５、アブゲニックスＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチンよりなる群から選択される請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリーベックよりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に用いられる使用。
【請求項５８】
２つの抗新形成剤が用いられ、ここで、１つの抗新形成剤がタキサンであって、他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
（ａ）前記タキサンがパクリタキセルであって、前記白金コーディネーター化合物がカルボプラチンであり、あるいは（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであり、あるいは（ｃ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであり、あるいは（ｄ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がカルボプラチンである請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
２つの抗新形成剤が用いられ、ここで、１つの抗新形成剤がタキサンであって、他の抗新形成剤が抗体であるＥＧＦ阻害剤である請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
２つの抗新形成剤が用いられ、ここで、１つの抗新形成剤が抗ヌクレオシド誘導体であって、他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
非小細胞肺癌が治療され、前記医薬がカルボプラチンおよびパクリタキセルと共に用いられる請求項５７に記載の使用。
【請求項６３】
非小細胞肺癌が治療され、前記医薬がシスプラチンおよびゲムシタビンと共に用いられる請求項５７に記載の使用。
【請求項６４】
非小細胞肺癌が治療され、前記医薬がカルボプラチンおよびゲムシタビンと共に用いられる請求項５７に記載の使用。
【請求項６５】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、または（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新形成剤と共に用いられる使用。
【請求項６６】
前記抗新形成剤がハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６よりなる群から選択される請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記治療される癌が非小細胞肺癌であって、前記医薬はカルボプラチンおよびドセタキセルと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項６８】
前記治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、前記医薬が（１）タキサン、および（２）白金コーディネーター化合物よりなる群から選択される１以上の抗新形成剤と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項６９】
前記治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、前記医薬が（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７０】
前記治療される癌がＣＭＬであって、前記医薬がグリーベックおよびインターフェロンと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７１】
前記治療される癌がＣＭＬであって、前記医薬がグリーベックおよびＰＥＧ化インターフェロンと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７２】
前記治療される癌がＡＭＬであって、前記医薬が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７３】
前記治療される癌がＡＭＬであって、前記医薬が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７４】
前記治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、前記医薬がリツキシマブと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７５】
前記治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、前記医薬がリツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７６】
前記治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、前記医薬がゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７７】
前記治療される癌が多発性骨髄腫であって、前記医薬がプロテオソーム阻害剤と共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７８】
前記治療される癌が多発性骨髄腫であって、前記医薬がサリドマイドまたは関連イミドと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項７９】
前記治療される癌が多発性骨髄腫であって、前記医薬はサリドマイドと共に用いられる請求項５１に記載の使用。
【請求項８０】
乳癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に用いられ；該治療は、所望により、少なくとも１つの抗新形成剤の投与を含む使用。
【請求項８１】
前記医薬が（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
前記医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
前記医薬が少なくとも１つの抗エストロゲンと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８４】
前記医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの抗エストロゲンと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８５】
前記医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８６】
前記医薬が少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８７】
前記医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの化学療法剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項８８】
前記：（ａ）アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択され、（ｂ）抗エストロゲンがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択され、（ｃ）ＬＨＲＨアナログがゴセレリンおよびロイプロエリンよりなる群から選択され、および（ｄ）抗新形成剤がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される請求項８０に記載の使用。
【請求項８９】
前記医薬が（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９０】
前記医薬が（１）アナストロゾールおよびタモキシフェン、または（２）レトロゾールおよびタモキシフェン、または（３）エキセメスタンおよびタモキシフェン、または（４）ファドロゾールおよびタモキシフェン、または（５）フォルメスタンおよびタモキシフェン、または（６）アナストロゾールおよびフルベストラントまたは（７）レトロゾールおよびフルベストラント、または（８）エキセメスタンおよびフルベストラント、または（９）ファドロゾールおよびフルベストラント、または（１０）フォルメスタンおよびフルベストラントと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９１】
前記医薬がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される抗新形成剤と共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９２】
前記医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９３】
前記医薬が少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９４】
前記医薬が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９５】
前記医薬が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に用いられる請求項８０に記載の使用。
【請求項９６】
ＣＭＬを治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬がグリーベックと共に用いられる使用。
【請求項９７】
ＣＭＭＬを治療するための医薬の製造のための請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項９８】
請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９９】
請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１００】
請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０１】
請求項１〜４４または１０２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗新形成剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０２】
純粋かつ単離された形態である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
１９９５年４月２０日に公開された特許文献１、１９９７年７月３日に公開された特許文献２、２００２年３月７日に公開された特許文献３、２００２年１２月２６日に公開された特許文献４、および１９９９年２月２３日に発行された特許文献５は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有用な三環化合物を開示する。
【０００２】
１９９８年１２月１０日に公開された特許文献６は、抗新形成剤である化合物、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤である化合物（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）よりなる群から選択される少なくとも二つの治療剤を投与することによって癌を治療する方法を開示する。
【０００３】
２０００年８月１日に発行された特許文献７は、抗新形成剤および／または放射線と組み合わせてＦＰＴ阻害剤を投与することによって増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を開示する。
【０００４】
非特許文献１は、ＳＣＨ  ６６３３６とパクリタキセルとの、およびＳＣＨ  ６６３３６とドキソタキセルとの組合せのある種の癌細胞系に対する研究を開示する。
【０００５】
２００１年６月２８日に公開された特許文献８は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および少なくとも１つのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を投与することを含む癌（乳癌）を治療する方法を開示する。ＦＴＩ−２７７は例示されたＦＴＩである。
【０００６】
ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｓｉｐ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ／ｐｒ／０７−２５−０１は、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのプレスリリースを開示する。該プレスリリースは、非小細胞肺癌の治療のためのカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と組み合わせた上皮成長因子阻害剤タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標）（ＯＳＩ−７７４）の使用を評価するＩＩＩ相臨床試験の開始を知らせる。
【０００７】
１２／１４／００と記された開示におけるウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｔｒｉａｌｓ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｙｐｅｓ／ｌｕｎｇ／ｉｒｅｓｓａ１２１００．ｈｔｍｌは、ＮＣＩの臨床試験データベースからの、進行した（ステージＩＩＩＢおよびＩＶ）非小細胞肺癌についての公表された臨床試験の以下のリストを開示する：
（１）ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌を持つ化学療法ナイーブ患者におけるゲンシタビンおよびシスプラチンと組み合わせたＺＤ  １８３９（ＩＲＥＳＳＡ、上皮成長因子阻害剤）のＩＩＩ相ランダム化実験；および
（２）ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌を持つ化学療法ナイーブ患者におけるパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせたＺＤ  １８３９（ＩＲＥＳＳＡ、上皮成長因子阻害剤）のＩＩＩ相ランダム化実験。
【０００８】
２００１年８月９日に公開された特許文献９は、進行した乳癌を治療するための医薬組成物の調製用のＦＰＴ阻害剤の使用を開示する。ＦＰＴ阻害剤は、進行した乳癌に対する１以上の他の治療、特に、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）のような抗エストロゲン剤、または選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤のような内分泌療法と組み合わせて用いることができる。他の抗癌剤は、とりわけ、（シスプラチンまたはカルボプラチンのような）白金配位化合物、（パクリタキセルまたはドセタキセルのような）タキセン、（ゲムシタビンのような）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および（トラスツズマブのような）ＨＥＲ２抗体を含む。
【０００９】
２００１年８月３０日に公開された特許文献１０は、短縮された１〜５日投与スケジュールにわたる、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の不連続的投与によって哺乳動物腫瘍を治療するための治療方法および投与レジメンを開示する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は１〜５日の間にわたって投与され、続いて、少なくとも２週間治療なしとするレジメンが開示される。以前の研究では、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、１日２回の投与スケジュールとして投与した場合に、哺乳動物腫瘍の成長を阻害することが示されていると開示されている。さらに、１〜５日間の１日単一用量でのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の投与は、１日〜すくなくとも２１日継続する腫瘍成長の顕著な抑制を生じたことが開示されている。また、ＦＴＩは、白金配位化合物（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、ゲムシタビン）、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）のような１以上の他の抗癌剤と組み合わせて用いることができる。
【００１０】
２００１年９月７日に公開された特許文献１１は、特定のＦＰＴ阻害剤と、癌の治療で有用なタキサン化合物（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）との組み合わせを開示する。
【００１１】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤における現在の興味を考えると、当該分野に対する歓迎される貢献は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害で有用な化合物であろう。そのような寄与は本発明によって提供される。
【特許文献１】国際公開第９５／１０５１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２３４７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／１８３６８号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／０１９８２１６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８７４，４４２号明細書
【特許文献６】国際公開第９８／５４９６６号パンフレット
【特許文献７】米国特許第６，０９６，７５７号明細書
【特許文献８】国際公開第０１／４５７４０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／５６５５２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／６２２３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０１／６４１９９号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈｉｈら，「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈａｂｉｔｏｒ  ＳＣＨ６６３３６  ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔａｘａｎｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００年，第４６巻，ｐ．３８７−３９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は式１．０：
【００１３】
【化２４】
2008524337.tif 000003
の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、およびその医薬上許容される塩を提供し、ここで、置換基は後に定義される。
【００１４】
また、本発明は、後に記載する式１００〜１７４の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
また、本発明は、後に記載する式１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
また、本発明は、後に記載する式１００．２〜１７４．２の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
また、本発明は、式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１および１００．２〜１７４．２の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、（三環系のＣ−６に結合した）部分：
【００１８】
【化２５】
2008524337.tif 000004
は立体化学：
【００１９】
【化２６】
2008524337.tif 000005
を有する。
【００２０】
また、本発明は、式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１および１００．２〜１７４．２の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、（三環系のＣ−６に結合した）部分：
【００２１】
【化２７】
2008524337.tif 000006
は立体化学：
【００２２】
【化２８】
2008524337.tif 000007
を有する。
【００２３】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００２４】
【化２９】
2008524337.tif 000008
は立体化学：
【００２５】
【化３０】
2008524337.tif 000009
を有する。
【００２６】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００２７】
【化３１】
2008524337.tif 000010
は立体化学：
【００２８】
【化３２】
2008524337.tif 000011
を有する。
【００２９】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００３０】
【化３３】
2008524337.tif 000012
は立体化学：
【００３１】
【化３４】
2008524337.tif 000013
を有する。
【００３２】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００３３】
【化３５】
2008524337.tif 000014
は立体化学：
【００３４】
【化３６】
2008524337.tif 000015
を有する。
【００３５】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００３６】
【化３７】
2008524337.tif 000016
は立体化学：
【００３７】
【化３８】
2008524337.tif 000017
を有する。
【００３８】
また、本発明は、式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、部分：
【００３９】
【化３９】
2008524337.tif 000018
は立体化学：
【００４０】
【化４０】
2008524337.tif 000019
を有する。
【００４１】
また、本発明は、実施例１〜６の最終化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４２】
また、本発明は、有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
また、本発明は、有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者においてファルネシルタンパク質トランフフェラーゼを阻害する方法を提供する。
【００４４】
また、本発明は、有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者において腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻害）する方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、（抗新形成剤または抗癌剤としても当該分野で公知である）少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の化学療法剤と組み合わせて、有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者において腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻害）する方法を提供する。
【００４６】
また、本発明は、（抗新形成剤または抗癌剤としても当該分野で公知である）少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線と組み合わせて有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者において腫瘍（すなわち、癌）を治療（阻害）する方法を提供する。
【００４７】
また、本発明は少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と組み合わせて有効量の本発明の少なくとも１つ（通常１つ）の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者において腫瘍（すなわち、癌）を治療（または阻害）する方法を提供する。
【００４８】
本発明は、治療を必要とする患者において乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を提供し、ここで、該治療はホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と共に少なくとも１つの（例えば、１つの）式１．０の化合物を投与することを含む。
【００４９】
本発明の方法は、ホルモン依存性転移性および進行した乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および初期乳癌についての補助的療法、イン・サイチュでの管癌腫の治療、およびイン・サイチュでの炎症性乳癌の治療を含む。
【００５０】
所望により、ネオ補助的（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）療法（すなわち、化学療法剤の使用）を、本発明の方法において式１．０の化合物およびホルモン療法と組み合わせて用いる。
【００５１】
本発明の方法を用いて、乳癌を発症する高い危険性を有する患者において乳癌を予防することもできる。
【００５２】
本発明の方法において、本発明の化合物を、化学療法剤またはシグナル変換阻害剤と同時にまたは逐次に（すなわち、順次に）投与することができる。
【００５３】
所望により、放射線治療を本発明の方法において投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で記載するように、他に示されていなければ、特定の期間（例えば、１週間につき１回、または３週間毎に１回、等）での薬物または化合物の使用は治療サイクル当たりである。
【００５５】
本明細書中で用いるように、他に特定されていなければ、「少なくとも１つ」は、用いる化合物または化学治療剤または薬物の数に言及して用いる場合、１以上（例えば、１〜６）、より好ましくは１〜４を表し、１、２または３が最も好ましい。
【００５６】
本明細書中で用いるように、他に特定されていなければ、以下の用語は以下の意味を意味する：
「抗新形成剤」は癌に対して有効な化学治療剤を表し；
抗新形成剤に関して、「化合物」は抗体である剤を含む；
「同時に」は、（１）時間的に同時に（例えば、同一時刻に）；あるいは（２）共通の治療スケジュールのコースの間に異なる時点で、を表し；
「順次に」は一方の後に他方を意味し；
語句「異なる抗新形成剤」で用いる「異なる」は、剤は同一の化合物または構造ではないことを意味し；好ましくは、語句「異なる抗新形成剤」で用いる「異なる」は、抗新形成剤の同一クラスからのものではないことを意味し；例えば、１つの抗新形成剤はタキサンであり、もう１つの抗新形成剤は白金コーディネーター化合物である；
「有効量」は、治療上有効量、例えば、（ａ）癌によって引き起こされた１以上の兆候の減少、軽減または消失、（ｂ）腫瘍のサイズの減少、（ｃ）腫瘍の排除、および／または（ｄ）腫瘍の長期間の疾患安定化（成長の阻止）をもたらす化合物（または薬物）、または放射線の量を表し；例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の治療においては、治療上有効量は、咳、息切れおよび／または疼痛を軽減し、または排除する量である；また、例えば、ＦＰＴ阻害剤の治療上有効量は、ファルネシル化の低下をもたらす量である；ファルネシル化の低下は、当該分野で周知の技術を用い、プレラミン（Ｐｒｅｌａｍｉｎ）ＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２）のような薬力薬理学的マーカーの分析によって決定することができ；
「患者」は、哺乳動物（例えば、ヒト）のような動物を表し；
「逐次に」は、（１）当該方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル変換阻害剤および／または放射線療法）の投与、引き続いての、他の成分または複数成分の投与を表し；１つの成分の投与の後に、最初の成分から実質的に直後に次の成分を投与することができ、あるいは最初の成分から有効時間後に次の成分を投与することができ；該有効時間は最初の成分の投与から最大利益の実現のために与えられた時間の量であり；
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味し；この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含み；ある場合には、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合、溶媒和物は単離することができ；「溶媒和物」は液相および単離可能な溶媒和物双方を含み；適当な溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート、などを含み；「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物であり；  
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有し、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素原子、最も好ましくは３〜６の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し；
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し、１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子；尚より好ましくは１〜２の炭素原子を含有し；
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素原子、最も好ましくは２〜４の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し；
「アリール」は、置換されていない炭素環基において６〜１５の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環である）を有する炭素環基を表し、炭素環基の全ての利用可能な置換可能炭素原子は該アリール基の付着の可能な地点を意図し、該アリール基は置換されていないか、または置換されており、該置換されたアリール基は、独立して：ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２３および−ＮＯ２よりなる群から選択される１以上の（例えば、１〜３の）置換基を有し（好ましくは、該置換基は、独立して、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン（例えば、ＣｌおよびＢｒ）、−ＣＦ３および−ＯＨよりなる群から選択され）、ここで、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテルアリール、およびシクロアルキルよりなる群から選択され、およびここで、Ｒ２３はアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
「アリールアルキル」は、上記定義の、アリール基で置換された上記定義のアルキル基を表し；
「アリールへテロアルキル」は、上記定義のアリール基で置換された下記定義のヘテロアリール基を表し；
「アリールオキシ」は、酸素原子を介して隣接構造エレメントに共有結合した上記定義のアリール基（例えば、−Ｏ−フェニル（例えば、すなわち、フェノキシ））を表し；
「シクロアルケニル」は、置換されていない環において３〜２０の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子の不飽和炭素環を表し、該シクロアルケニル環は少なくとも１つの（通常は１つの）２重結合を含み、該シクロアルケニル環は置換されていないか、または置換されており、該置換されたシクロアルケニル環は、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ハロゲン、−ＣＦ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基を有し；
「シクロアルキル」は、置換されていない環における３〜２０の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子の飽和炭素環を表し、該シクロアルキル環は置換されていないか、または置換されており、該置換されたシクロアルキル環は、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ハロゲン、−ＣＦ３および−ＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基を有し；例えば、
【００５７】
【化４１】
2008524337.tif 000020
のような、１−置換シクロアルキル環、ここで、該アルキルは一般にＣ１〜Ｃ６アルキル基、通常Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、好ましくはメチル基であり；かくして、メチルで１−位が置換されたシクロアルキル環の例は、限定されるものではないが、
【００５８】
【化４２】
2008524337.tif 000021
を含み；
「シクロアルキルアルキル」は、上記定義のシクロアルキル基で置換された上記定義のアルキル基を表し；
「ハロ（またはハロゲン）」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表し；
「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有し、２〜２０の炭素原子、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−および、−Ｎ−よりなる群から選択される１〜３のヘテロ原子によって中断された２〜６の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し、但し、１を超えるヘテロ原子がある場合、該へテロ原子は相互に隣接せず；
「ヘテロアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−よりなる群から選択される１〜３のヘテロ原子によって中断された１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し、但し、１を超えるヘテロ原子がある場合、該へテロ原子は相互に隣接せず；
「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し、かつ−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−よりなる群から選択される１〜３のヘテロ原子によって中断された２〜２０の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭素鎖を表し、但し、１を超えるヘテロ原子がある場合、該へテロ原子は相互に隣接せず；
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳまたはＮよりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する置換されていないまたは置換された環状基を表し（但し、いずれのＯおよびＳ原子も相互に隣接せず）、該へテロアリール基はＯおよびＳ原子を含み、該へテロ原子は炭素環構造を中断し、芳香族特徴を供するための十分な数の非局在化パイ電子を有し、該置換されていないヘテロアリール基は好ましくは２〜１４の炭素原子を含有し、該置換されたヘテロアリール基は、（１）ハロ；（２）−ＣＦ３；（３）Ｒ３０がＨ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択される−ＯＲ３０；（４）Ｒ３０が上記定義のＣＯＲ３０；（５）Ｒ３０が上記定義の通りである−ＳＲ３０；（６）Ｒ１５がアリールおよびアルキルよりなる群から選択される−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３５；（７）Ｒ３０が上記定義の通りである−Ｎ（Ｒ３０）２；（８）−ＮＯ２；（９）Ｒ３０が上記定義の通りである−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０；（１０）Ｒ３０が上記定義の通りであるＣＯ２Ｒ３０；（１１）Ｒ３５が上記定義の通りである−ＯＣＯ２Ｒ３５；（１２）−ＣＮ；（１３）Ｒ３０およびＲ３５が上記定義の通りである−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３５；（１４）Ｒ３５が上記定義の通りである−ＳＲ３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５；（１５）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ；（１６）テトラゾール−５−イルチオ；（１７）置換されたテトラゾール−５−イルチオ；（１８）アルキニル；（１９）アルケニル；（２０）アルキル；（２１）ハロゲン、−ＯＲ３０および−ＣＯ２Ｒ３０よりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基で置換されたアルキル、ここで、Ｒ３０は上記定義の通りである；および（２２）ハロゲン、−ＯＲ３０および−ＣＯ２Ｒ３０よりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基で置換されたアルケニル（ここで、Ｒ３０は上記定義の通りである）；よりなる群から選択される１以上の（例えば、１、２または３の）同一または異なる置換基で置換されており；ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−、５−または６−［１，２，４−トリアジニル］、３−または５−［１，２，４−チアジゾリル］、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルまたは２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシドを含み、ここで、ピリジルＮ−オキシドは：
【００５９】
【化４３】
2008524337.tif 000022
によって表すことができ；
「ヘテロアリールアルケニル」は、後に定義されるヘテロアリール基で置換された上記定義のアルケニル基を表し；
「ヘテロアリールアルキル」は、上記定義のヘテロアリール基で置換された上記定義のアルキル基を表し；
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、後に定義されるヘテロシクロアルキル基で置換された上記定義のアルキル基を表し；
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１５の炭素原子、好ましくは４〜６の炭素原子を含有する飽和炭素環を表し、その炭素環は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２４よりなる群から選択される１〜３のヘテロ基によって中断されており、ここで、Ｒ２４はＨ、アルキル、アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２よりなる群から選択され、ここで、Ｒ１８は上記定義の通りであり、ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されるものではないが、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、モルホリニル、および
【００６０】
【化４４】
2008524337.tif 000023
を含み；
および
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記のヘテロシクロアルキル基で置換された上記定義のアルキル基を表す。
【００６１】
用語「医薬組成物」は、任意の医薬上不活性な賦形剤と共に、例えば、本発明の化合物のような１を超える（例えば、２つの）医薬上活性な剤、および本明細書中に記載された更なる剤のリストから選択される更なる剤からなるバルク組成物および個々の投与単位を共に含むことも意図する。該バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の上記した「１を超える医薬上活性な剤」を含有することができる。該バルク組成物は、個々の投与単位にまだ形成されていない物質である。例示的な投与単位は錠剤、丸剤、などのような経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書中に記載された方法は、上記したバルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことも意図する。
【００６２】
三環系中の位置は：
【００６３】
【化４５】
2008524337.tif 000024
である。
【００６４】
当該分野で周知であるように、結合の末端において部分が描かれていない特定の原子から導かれた結合は、該原子へのその結合を介して結合したメチル基を示す。例えば、
【００６５】
【化４６】
2008524337.tif 000025
【００６６】
【化４７】
2008524337.tif 000026
。
【００６７】
当業者であれば、式：
【００６８】
【化４８】
2008524337.tif 000027
は、
【００６９】
【化４９】
2008524337.tif 000028
よりなる群から選択される１以上の異性体を表すことができるのを認識するであろう。
【００７０】
本発明の１つの実施形態は式１．０：
【００７１】
【化５０】
2008524337.tif 000029
［式中、
Ｒ１は：
【００７２】
【化５１】
2008524337.tif 000030
よりなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
ＸはＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択され；
Ｙに対する点線は任意の結合を表し；
ＹはＣＨまたはＣであり、ＹがＣＨである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在せず、ＹがＣである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在し；
Ｚに対する点線は、ＹがＣＨである場合は存在し、ＹがＣである場合存在しない任意の結合を表し（すなわち、ＹがＣである場合、Ｚ置換基はなく）；
Ｚは、ＹがＣＨである場合、Ｈおよび−ＯＨよりなる群から選択され（すなわち、ＹがＣＨである場合、ＺはＨまたは−ＯＨであり、そしてＹがＣである場合、Ｚは存在せず）；
Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基よりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各ｎにつき、独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および（３）Ｒ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環よりなる群から選択され；
Ｒ８は：
【００７３】
【化５２】
2008524337.tif 000031
よりなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；ここで、（１）該Ｒ９アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニル基は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびＲ１４がＨおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）よりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合した炭素は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；および（２）該Ｒ９Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば−ＮＨＣＨ３）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびＲ１４がＨおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）よりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換され；但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合した炭素原子は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；
Ｒ９ａはアルキルおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは該Ｒ１０は−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６、例えば、シクロプロピル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＣＨ３）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびＲ１４がＨおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチル）よりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１１は（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）置換されていないアリール、（４）置換されたアリール、（５）置換されていないシクロアルキル、（６）置換されたシクロアルキル、（７）置換されていないヘテロアリール、（８）置換されたヘテロアリール、（９）へテロシクロアルキル、および（１０）置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで、該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルＲ１１基は、（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、ただ１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）フルオロおよび（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基で置換されており；およびここで、該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールＲ１１基は、（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、および（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基で置換されており；
Ｒ１１ａは（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換されたアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）置換されていないシクロアルキル、（８）置換されたシクロアルキル、（９）置換されていないヘテロアリール、（１０）置換されたヘテロアリール、（１１）へテロシクロアルキル、（１２）置換されたヘテロシクロアルキル、および（１３）−ＯＲ９ａよりなる群から選択され；ここで、該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルＲ１１ａ基は、（１）−ＯＨ、ただし、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、ただ１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合でき）、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）へテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）へテロアリールアルキル、（１０）アルケニル、（１１）へテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上（例えば、１、２または３）置換基で置換されており；およびここで、該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールＲ１１ａ基は、（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）へテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）へテロアリールアルキル、（１０）アルケニル、および（１１）へテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上の（例えば、１、２または３の）置換基を有し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキル、および−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）よりなる群から選択され、ここで、ピペリジン環Ｖは、
【００７４】
【化５３】
2008524337.tif 000032
であり、ここで、Ｒ４４は後に定義され；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、独立して、（１）−Ｈ、（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（３）置換されていないアリール（例えば、フェニル）、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換アリール、（５）置換されていないシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、（６）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換シクロアルキル、（７）式：
【００７５】
【化５４】
2008524337.tif 000033
のヘテロアリール、（８）式：
【００７６】
【化５５】
2008524337.tif 000034
のヘテロシクロアルキル（すなわち、ピペリジン環Ｖ）、ここで、Ｒ４４は（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）よりなる群から選択され、（９）−ＮＨ２、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうち１つのみが−ＮＨ２となることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６のうちの１つが−ＮＨ２である場合、残りの基は−ＯＨではなく、（１０）−ＯＨ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうちの１つのみが−ＯＨとなることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６のうちの１つが−ＯＨである場合、残りの基は−ＮＨ２ではなく、および（１１）−ＯＨおよび−ＮＨ２よりなる群から選択される１以上の置換基（例えば、１〜３、または１〜２、好ましくは１）で置換され、かつ置換された炭素上には唯１つの−ＯＨまたは１つの−ＮＨ２基があることを条件とするアルキルよりなる群から選択され、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合する炭素と一緒になって、（１）置換されていないシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、チクロペンチル、およびシクロヘキシル）、（２）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル、（３）置換されていないシクロアルケニル
【００７７】
【化５６】
2008524337.tif 000035
（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルケニル、（５）へテロシクロアルキル、例えば、式：
【００７８】
【化５７】
2008524337.tif 000036
のピペリジル環、ここで、Ｒ４４は（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）、（ｃ）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、（ｄ）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、（ｅ）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）よりなる群から選択され、（６）置換されていないアリール（例えば、フェニル）、（７）アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨおよびアルコキシ（例えば、メトキシ）よりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリール、および（８）
【００７９】
【化５８】
2008524337.tif 000037
よりなる群から選択されるヘテロアリールよりなる群から選択される環状環を形成し；および
Ｒ５１はＨおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびｔ−ブチル）よりなる群から選択される］
の化合物（ＦＰＴ阻害剤）、およびその医薬上許容される塩に向けられる。
【００８０】
式１．０の化合物では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、独立して、置換されていない（すなわち、Ｒ２〜Ｒ５はＨである）環系、またはモノハロ、ジハロまたはトリハロ置換環系を形成するように選択され、ここで、ハロはＢｒ、ＣｌおよびＦよりなる群から選択される。そのようなハロ置換の例は８−ハロ（例えば、８−Ｃｌ）、３，８−ジハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃｌ）、３，７，８−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ）および３，８，１０−トリハロ（例えば、３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ）である。モノハロ置換環系が好ましく、８−ハロがより好ましく、８−Ｃｌが最も好ましい。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明は、式２．０：
【００８２】
【化５９】
2008524337.tif 000038
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【００８３】
本発明のもう１つの実施形態は式３．０：
【００８４】
【化６０】
2008524337.tif 000039
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【００８５】
本発明のもう１つの実施形態は式４．０：
【００８６】
【化６１】
2008524337.tif 000040
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【００８７】
本発明のもう１つの実施形態は、式２．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚが−Ｈであって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００８８】
本発明のもう１つの実施形態は式２．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−ＯＨであって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態は式３．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【００９０】
【化６２】
2008524337.tif 000041
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態は式３．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【００９２】
【化６３】
2008524337.tif 000042
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００９３】
本発明のもう１つの実施形態は式４．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【００９４】
【化６４】
2008524337.tif 000043
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態は式４．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【００９６】
【化６５】
2008524337.tif 000044
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【００９７】
本発明のもう１つの実施形態は式５．０：
【００９８】
【化６６】
2008524337.tif 000045
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【００９９】
本発明のもう１つの実施形態は式６．０：
【０１００】
【化６７】
2008524337.tif 000046
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１０１】
本発明のもう１つの実施形態は式６．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、ＺがＨである。
【０１０２】
本発明のもう１つの実施形態は式６．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−ＯＨである。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態は式７．０：
【０１０４】
【化６８】
2008524337.tif 000047
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１０５】
本発明のもう１つの実施形態は式７．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、ＺはＨである。
【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態は式７．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−ＯＨである。
【０１０７】
本発明のもう１つの実施形態は式８．０：
【０１０８】
【化６９】
2008524337.tif 000048
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した定義した通りである。
【０１０９】
本発明のもう１つの実施形態は式８．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１１０】
【化７０】
2008524337.tif 000049
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施形態は式８．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１１２】
【化７１】
2008524337.tif 000050
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１１３】
本発明のもう１つの実施形態は式９．０：
【０１１４】
【化７２】
2008524337.tif 000051
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１１５】
本発明のもう１つの実施形態は式９．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１１６】
【化７３】
2008524337.tif 000052
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１１７】
本発明のもう１つの実施形態は式９．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１１８】
【化７４】
2008524337.tif 000053
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１１９】
本発明のもう１つの実施形態は式１０．０：
【０１２０】
【化７５】
2008524337.tif 000054
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１２１】
本発明のもう１つの実施形態は式１１．０：
【０１２２】
【化７６】
2008524337.tif 000055
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１２３】
本発明のもう１つの実施形態は式１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、または１１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１２４】
【化７７】
2008524337.tif 000056
である。
【０１２５】
本発明のもう１つの実施形態は式１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、または１１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１２６】
【化７８】
2008524337.tif 000057
である。
【０１２７】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０：
【０１２８】
【化７９】
2008524337.tif 000058
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１２９】
本発明のもう１つの実施形態は式１３．０：
【０１３０】
【化８０】
2008524337.tif 000059
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３１】
本発明のもう１つの実施形態は式１３．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−Ｈであって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３２】
本発明のもう１つの実施形態は式１３．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−ＯＨであって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３３】
本発明のもう１つの実施形態は式１４．０：
【０１３４】
【化８１】
2008524337.tif 000060
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３５】
本発明のもう１つの実施形態は式１５．０：
【０１３６】
【化８２】
2008524337.tif 000061
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３７】
本発明のもう１つの実施形態は式１５．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１３８】
【化８３】
2008524337.tif 000062
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１３９】
本発明のもう１つの実施形態は式１５．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１４０】
【化８４】
2008524337.tif 000063
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１４１】
本発明のもう１つの実施形態は式１６．０：
【０１４２】
【化８５】
2008524337.tif 000064
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１４３】
本発明のもう１つの実施形態は式１６．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１４４】
【化８６】
2008524337.tif 000065
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１４５】
本発明のもう１つの実施形態は式１６．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０１４６】
【化８７】
2008524337.tif 000066
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１４７】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１４８】
【化８８】
2008524337.tif 000067
である。
【０１４９】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１５０】
【化８９】
2008524337.tif 000068
である。
【０１５１】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合している。
【０１５２】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌである。
【０１５３】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１５４】
【化９０】
2008524337.tif 000069
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１５５】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１５６】
【化９１】
2008524337.tif 000070
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１５７】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１５８】
【化９２】
2008524337.tif 000071
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１５９】
本発明のもう１つの実施形態は式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１６０】
【化９３】
2008524337.tif 000072
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１６１】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１６２】
【化９４】
2008524337.tif 000073
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１６３】
【化９５】
2008524337.tif 000074
）および１６．０（Ｚ＝
【０１６４】
【化９６】
2008524337.tif 000075
）についてはＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１６５】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１６６】
【化９７】
2008524337.tif 000076
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１６７】
【化９８】
2008524337.tif 000077
）および１６．０（Ｚ＝
【０１６８】
【化９９】
2008524337.tif 000078
）については−ＯＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１６９】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１７０】
【化１００】
2008524337.tif 000079
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１７１】
【化１０１】
2008524337.tif 000080
）および１６．０（Ｚ＝
【０１７２】
【化１０２】
2008524337.tif 000081
）についてはＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１７３】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１７４】
【化１０３】
2008524337.tif 000082
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１７５】
【化１０４】
2008524337.tif 000083
）および１６．０（Ｚ＝
【０１７６】
【化１０５】
2008524337.tif 000084
）については−ＯＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１７７】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１７８】
【化１０６】
2008524337.tif 000085
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１７９】
【化１０７】
2008524337.tif 000086
）および１６．０（Ｚ＝
【０１８０】
【化１０８】
2008524337.tif 000087
）についてはＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１８１】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１８２】
【化１０９】
2008524337.tif 000088
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合し、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１８３】
【化１１０】
2008524337.tif 000089
）および１６．０（Ｚ＝
【０１８４】
【化１１１】
2008524337.tif 000090
）については−ＯＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１８５】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１８６】
【化１１２】
2008524337.tif 000091
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１８７】
【化１１３】
2008524337.tif 000092
）および１６．０（Ｚ＝
【０１８８】
【化１１４】
2008524337.tif 000093
）についてはＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１８９】
本発明のもう１つの実施形態は、式１２．０、１３．０、１４．０、１５．０または１６．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０１９０】
【化１１５】
2008524337.tif 000094
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、Ｚは式１２．０、１３．０、１５．０（Ｚ＝
【０１９１】
【化１１６】
2008524337.tif 000095
）および１６．０（Ｚ＝
【０１９２】
【化１１７】
2008524337.tif 000096
）については−ＯＨであり、およびここで、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０１９３】
本発明の他の実施形態は式１５．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０１９４】
【化１１８】
2008524337.tif 000097
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびここで、Ｚは：
【０１９５】
【化１１９】
2008524337.tif 000098
である。
【０１９６】
本発明の他の実施形態は式１５．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０１９７】
【化１２０】
2008524337.tif 000099
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびここで、Ｚは：
【０１９８】
【化１２１】
2008524337.tif 000100
である。
【０１９９】
本発明の他の実施形態は式１６．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２００】
【化１２２】
2008524337.tif 000101
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびここで、Ｚは：
【０２０１】
【化１２３】
2008524337.tif 000102
である。
【０２０２】
本発明の他の実施形態は式１６．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２０３】
【化１２４】
2008524337.tif 000103
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびここで、Ｚは：
【０２０４】
【化１２５】
2008524337.tif 000104
である。
【０２０５】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０：
【０２０６】
【化１２６】
2008524337.tif 000105
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２０７】
本発明のもう１つの実施形態は式１８．０：
【０２０８】
【化１２７】
2008524337.tif 000106
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２０９】
本発明のもう１つの実施形態は式１８．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、ＺはＨである。
【０２１０】
本発明のもう１つの実施形態は式１８．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは−ＯＨである。
【０２１１】
本発明のもう１つの実施形態は式１９．０：
【０２１２】
【化１２８】
2008524337.tif 000107
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２１３】
本発明のもう１つの実施形態は式２０．０：
【０２１４】
【化１２９】
2008524337.tif 000108
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２１５】
本発明のもう１つの実施形態は式２０．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０２１６】
【化１３０】
2008524337.tif 000109
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２１７】
本発明のもう１つの実施形態は式２０．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０２１８】
【化１３１】
2008524337.tif 000110
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２１９】
本発明のもう１つの実施形態は式２１．０：
【０２２０】
【化１３２】
2008524337.tif 000111
を有する式１．０の化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられ、ここで、全ての置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２２１】
本発明のもう１つの実施形態は式２１．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０２２２】
【化１３３】
2008524337.tif 000112
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２２３】
本発明のもう１つの実施形態は式２１．０を有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｚは
【０２２４】
【化１３４】
2008524337.tif 000113
であって、全ての他の置換基は式１．０で定義した通りである。
【０２２５】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２２６】
【化１３５】
2008524337.tif 000114
である。
【０２２７】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２２８】
【化１３６】
2008524337.tif 000115
である。
【０２２９】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合している。
【０２３０】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌである。
【０２３１】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２３２】
【化１３７】
2008524337.tif 000116
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合している。
【０２３３】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２３４】
【化１３８】
2008524337.tif 000117
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌである。
【０２３５】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２３６】
【化１３９】
2008524337.tif 000118
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合している。
【０２３７】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２３８】
【化１４０】
2008524337.tif 000119
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌである。
【０２３９】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２４０】
【化１４１】
2008524337.tif 000120
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合しており、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２４１】
【化１４２】
2008524337.tif 000121
）および２１．０（Ｚ＝
【０２４２】
【化１４３】
2008524337.tif 000122
）についてはＨである。
【０２４３】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２４４】
【化１４４】
2008524337.tif 000123
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２４５】
【化１４５】
2008524337.tif 000124
）および２１．０（Ｚ＝
【０２４６】
【化１４６】
2008524337.tif 000125
）についてはＨである。
【０２４７】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２４８】
【化１４７】
2008524337.tif 000126
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合しており、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２４９】
【化１４８】
2008524337.tif 000127
）および２１．０（Ｚ＝
【０２５０】
【化１４９】
2008524337.tif 000128
）についてはＨである。
【０２５１】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２５２】
【化１５０】
2008524337.tif 000129
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２５３】
【化１５１】
2008524337.tif 000130
）および２１．０（Ｚ＝
【０２５４】
【化１５２】
2008524337.tif 000131
）についてはＨである。
【０２５５】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２５６】
【化１５３】
2008524337.tif 000132
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合しており、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２５７】
【化１５４】
2008524337.tif 000133
）および２１．０（Ｚ＝
【０２５８】
【化１５５】
2008524337.tif 000134
）については−ＯＨである。
【０２５９】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２６０】
【化１５６】
2008524337.tif 000135
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２６１】
【化１５７】
2008524337.tif 000136
）および２１．０（Ｚ＝
【０２６２】
【化１５８】
2008524337.tif 000137
）については−ＯＨである。
【０２６３】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２６４】
【化１５９】
2008524337.tif 000138
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８位置に結合しており、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２６５】
【化１６０】
2008524337.tif 000139
）および２１．０（Ｚ＝
【０２６６】
【化１６１】
2008524337.tif 000140
）については−ＯＨである。
【０２６７】
本発明のもう１つの実施形態は式１７．０、１８．０、１９．０、２０．０または２１．０のいずれか１つを有する式１．０の化合物に向けられ、ここで、部分：
【０２６８】
【化１６２】
2008524337.tif 000141
であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５は８−Ｃｌであり、およびＺは式１７．０、１８．０、２０．０（Ｚ＝
【０２６９】
【化１６３】
2008524337.tif 000142
）および２１．０（Ｚ＝
【０２７０】
【化１６４】
2008524337.tif 000143
）については−ＯＨである。
【０２７１】
本発明の他の実施形態は式２０．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２７２】
【化１６５】
2008524337.tif 000144
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびＺは
【０２７３】
【化１６６】
2008524337.tif 000145
である。
【０２７４】
本発明の他の実施形態は式２０．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２７５】
【化１６７】
2008524337.tif 000146
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびＺは
【０２７６】
【化１６８】
2008524337.tif 000147
である。
【０２７７】
本発明の他の実施形態は式２１．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２７８】
【化１６９】
2008524337.tif 000148
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびＺは
【０２７９】
【化１７０】
2008524337.tif 000149
である。
【０２８０】
本発明の他の実施形態は式２１．０についての上記実施形態に向けられ、ここで、部分：
【０２８１】
【化１７１】
2008524337.tif 000150
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであって、Ｒ５はＣ−８（例えば、８−Ｃｌ）におけるものであり、およびＺは
【０２８２】
【化１７２】
2008524337.tif 000151
である。
【０２８３】
式１．０の化合物では、Ｒ５Ａの例は、限定されるものではないが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。
【０２８４】
式１．０の化合物では、Ｒ５Ａは好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい。
【０２８５】
式１．０の化合物では、Ｘは好ましくはＯである。
【０２８６】
式１．０の化合物では、ｎは好ましくは１である。
【０２８７】
式１．０の化合物では、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、Ｈ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成されたシクロプロピル環よりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈおよびメチルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７はＨである。
【０２８８】
式１．０の化合物では、Ｒ９は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルである。
【０２８９】
式１．０の化合物では、Ｒ１０は、好ましくは、シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され、より好ましくは、シクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され、最も好ましくは、シクロプロピル、およびメチル基で置換されたシクロプロピルよりなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｒ１０は
【０２９０】
【化１７３】
2008524337.tif 000152
である。
【０２９１】
式１．０の化合物では、Ｒ１が
【０２９２】
【化１７４】
2008524337.tif 000153
である場合、Ｒ８は好ましくは
【０２９３】
【化１７５】
2008524337.tif 000154
であり、ここで、Ｒ１１置換基はＲ１０置換基と同一である。例えば、Ｒ１が：
【０２９４】
【化１７６】
2008524337.tif 000155
である場合、Ｒ８は好ましくは
【０２９５】
【化１７７】
2008524337.tif 000156
である。
【０２９６】
式１．０の化合物では、Ｒ８は好ましくは
【０２９７】
【化１７８】
2008524337.tif 000157
である。
【０２９８】
式１．０の化合物では、Ｒ８はより好ましくは
【０２９９】
【化１７９】
2008524337.tif 000158
であり、ここで、Ｒ１１はアルキル、置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１１はアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される。なおより好ましくは、Ｒ１１はイソプロピル、およびメチルで置換されたシクロプロピル、すなわち、基：
【０３００】
【化１８０】
2008524337.tif 000159
よりなる群から選択される。
【０３０１】
Ｒ１が
【０３０２】
【化１８１】
2008524337.tif 000160
である式１．０の化合物では、ＸはＯであり、ｎは１であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合している炭素原子と一緒になった場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から選択され（ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立してＨおよびメチルよりなる群から選択され、より好ましくはＲ６およびＲ７はＨであり）、およびＲ９はＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ８は好ましくは：
【０３０３】
【化１８２】
2008524337.tif 000161
であり、ここで、Ｒ１１は好ましくはアルキル（より好ましくはイソプロピル）である。
【０３０４】
Ｒ１が：
【０３０５】
【化１８３】
2008524337.tif 000162
である式１．０の化合物では、Ｒ１０はシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され（好ましくは、Ｒ１０はシクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され、より好ましくは、シクロプロピル、およびメチル基で置換されたシクロプロピルよりなる群から選択され、最も好ましくはＲ１０は：
【０３０６】
【化１８４】
2008524337.tif 000163
であり）、Ｒ８は好ましくは
【０３０７】
【化１８５】
2008524337.tif 000164
であり、ここで、Ｒ１１は置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される（好ましくは、Ｒ１１は置換されたシクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ１１はメチルで置換されたシクロプロピル、すなわち、基：
【０３０８】
【化１８６】
2008524337.tif 000165
である）。
【０３０９】
本発明の代表的な化合物は、限定されるものではないが、式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１および１００．２〜１７４．２の化合物を含む。
【０３１０】
【化１８７】
2008524337.tif 000166
【０３１１】
【化１８８】
2008524337.tif 000167
【０３１２】
【化１８９】
2008524337.tif 000168
【０３１３】
【化１９０】
2008524337.tif 000169
【０３１４】
【化１９１】
2008524337.tif 000170
【０３１５】
【化１９２】
2008524337.tif 000171
【０３１６】
【化１９３】
2008524337.tif 000172
【０３１７】
【化１９４】
2008524337.tif 000173
【０３１８】
【化１９５】
2008524337.tif 000174
【０３１９】
【化１９６】
2008524337.tif 000175
【０３２０】
【化１９７】
2008524337.tif 000176
【０３２１】
【化１９８】
2008524337.tif 000177
【０３２２】
【化１９９】
2008524337.tif 000178
【０３２３】
【化２００】
2008524337.tif 000179
【０３２４】
【化２０１】
2008524337.tif 000180
【０３２５】
【化２０２】
2008524337.tif 000181
【０３２６】
【化２０３】
2008524337.tif 000182
【０３２７】
【化２０４】
2008524337.tif 000183
【０３２８】
【化２０５】
2008524337.tif 000184
【０３２９】
【化２０６】
2008524337.tif 000185
【０３３０】
【化２０７】
2008524337.tif 000186
【０３３１】
【化２０８】
2008524337.tif 000187
【０３３２】
【化２０９】
2008524337.tif 000188
【０３３３】
【化２１０】
2008524337.tif 000189
【０３３４】
【化２１１】
2008524337.tif 000190
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１、および１００．２〜１７４．２の化合物も含み、ここで、（三環系のＣ−６に結合した）部分：
【０３３５】
【化２１２】
2008524337.tif 000191
は立体化学：
【０３３６】
【化２１３】
2008524337.tif 000192
を有する。
【０３３７】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１、および１００．２〜１７４．２の化合物も含み、ここで、（三環系のＣ−６に結合した）部分：
【０３３８】
【化２１４】
2008524337.tif 000193
は立体化学：
【０３３９】
【化２１５】
2008524337.tif 000194
を有する。
【０３４０】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３４１】
【化２１６】
2008524337.tif 000195
は立体化学：
【０３４２】
【化２１７】
2008524337.tif 000196
を有する。
【０３４３】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３４４】
【化２１８】
2008524337.tif 000197
は立体化学：
【０３４５】
【化２１９】
2008524337.tif 000198
を有する。
【０３４６】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３４７】
【化２２０】
2008524337.tif 000199
は立体化学：
【０３４８】
【化２２１】
2008524337.tif 000200
を有する。
【０３４９】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３５０】
【化２２２】
2008524337.tif 000201
は立体化学：
【０３５１】
【化２２３】
2008524337.tif 000202
を有する。
【０３５２】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３５３】
【化２２４】
2008524337.tif 000203
は立体化学：
【０３５４】
【化２２５】
2008524337.tif 000204
を有する。
【０３５５】
本発明の代表的な化合物は式１００〜１７４および１００．１〜１７４．１の化合物も含み、ここで、部分：
【０３５６】
【化２２６】
2008524337.tif 000205
は立体化学：
【０３５７】
【化２２７】
2008524337.tif 000206
を有する。
【０３５８】
例えば：
【０３５９】
【化２２８】
2008524337.tif 000207
のような環系に描いた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合できることを意味する。
【０３６０】
本明細書中において、テキスト、スキーム、実施例、構造式、およびいずれかの表中の満たされていない原子価を持ついずれの炭素またはヘテロ原子も、水素原子または該原子価を満たす原子を有すると推定されることにも注意すべきである。
【０３６１】
本発明のある種の化合物は異なる異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、アトロプアイソマー）形態で存在することができる。本発明では、ラセミ混合物を含めた、純粋な形態および混合されたものの双方の全てのそのような異性体が考えられる。エノール形態も含まれる。
【０３６２】
（不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）エナンチオマー形態、ロタマー形態、アトロプアイソマー、およびジアステレオマー形態を含めた、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもののような、（当該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含めた）本発明化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と混合していてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたようにＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロタマー、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【０３６３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって迅速に式１．０の化合物にイン・ビボで変換される化合物を表す。徹底的な議論は、共にここで引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｌｅｓｓ，１９８７に供される。
【０３６４】
本発明は、単離され精製された形態の本発明の化合物も含む。
【０３６５】
式１．０の化合物の多形形態、および式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグは本発明に含まれることを意図する。
【０３６６】
ある種の三環化合物は、天然では、酸性である。例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を保有する化合物である。これらの化合物は医薬上許容される塩を形成することができる。そのような塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を含むことができる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような医薬上許容されるアミンとで形成された塩も考えられる。
【０３６７】
ある種の塩基性三環化合物もまた医薬上許容される塩、例えば、酸付加塩を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は強酸とで塩を形成でき、他方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物もより弱い酸とで塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。該塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、慣用的な方法で塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、該塩を、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムのような適当な希塩基水溶液で処理することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的特性が幾分それらの各塩形態とは異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外では、本発明の目的ではそれらの各遊離塩基形態と同等である。
【０３６８】
式１．０の化合物は、やはり本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書中においては、式１．０の化合物への言及は、他に示されなければ、その塩への言及を含むと理解される。本明細書中で使用される用語「塩（類）」は、無機および／または有機酸とで形成された酸性塩、並びに無機および／または有機塩基とで形成された塩基性塩を示す。加えて、式１．０の化合物は、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールのような塩基性部分、および限定されるものではないが、カルボン酸のような酸性部分の双方を含有する場合、双生イオン（「内塩」）が形成でき、本明細書中で用いられる用語「塩（類）」内に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物を、塩がその中で沈殿するような媒体中で、または水性媒体中で、ある量（例えば等量）の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。一般には、塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成で適当であると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒａｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｉｅｓ  １９７７）６６［１］１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｌａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）  Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｌｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示はここで引用して援用する。
【０３６９】
例示的な酸付加塩はアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルフォネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルフォネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルフォネート、ラクテート、マレエート、メタンスルフォネート、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、（本明細書中にて上記したもののような）スルホネート、タルタレート、チオシアネート、（トシレートとしても知られた）トルエンスルホネート、ウンデカノエート等を含む。
【０３７０】
例示的な塩基性塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアニンとで形成された）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）その他のような剤で第四級化することができる。
【０３７１】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は本発明の範囲内の医薬上許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
【０３７２】
式１．０の化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性体形態で存在することができる。全てのそのような互変異性体形態は、ここでは、本発明の一部と考えられる。
【０３７３】
本発明の化合物は、水和した形態、例えば、半水和物を含めた溶媒和されていない、並びに溶媒和された形態で存在することができる。一般には、水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的では溶媒和していない形態と同等である。
【０３７４】
溶媒和物の調製は一般に公知である。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、並びに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製がＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、周辺温度よりも高温にて所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混合液）に本発明の化合物を溶解させ、溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトロスコピーのような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０３７５】
本発明の化合物は：（ｉ）イン・ビトロにて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを効力よく阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを阻害せず；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターであるＲａｓを形質転換する形態によって誘導された表現型の変化をブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプターであるように作製されたＲａｓを形質転換する形態によって誘導された表現型変化はブロックせず；（ｉｉｉ）フェルネシルアクセプターであるＲａｓの細胞内プロセッシングをブロックするがゲラニルゲラニルアクセプターであるように作製されたＲａｓの細胞内プロセッシングはブロックせず；および（ｉｖ）Ｒａｓを形質転換することによって誘導された培養における異常な細胞増殖をブロックする。
【０３７６】
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、および癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。かくして、本発明は、さらに、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物、特にヒトにおいてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための本発明の化合物の患者への投与は、後に記載する癌の治療で有用である。
【０３７７】
本発明は、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物を投与することによって、形質転換された細胞を含めた細胞の異常な増殖を阻害し、または治療する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常な調節メカニズムに非依存的な細胞増殖をいう（例えば、接触阻止の喪失）。これは、（１）活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質がもう１つの遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な増殖を含む。
【０３７８】
また、本発明は、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって、腫瘍（すなわち、癌）の増殖を阻害し、または治療する方法を提供する。特に、本発明は、有効量（例えば、治療上有効量）の上記した化合物を投与することによって、活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害し、または治療する方法を提供する。
【０３７９】
また、本発明は、有効量の少なくとも１つの抗癌剤（すなわち、化学療法剤）および／または放射線と組み合わせ、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本明細書中に記載された本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、増殖性疾患、特に癌（すなわち、腫瘍）を治療する方法を提供する。
【０３８０】
抗癌剤（すなわち、化学療法剤）の例は：（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの阻害剤である小分子、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）および（１９）グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）よりなる群から選択される抗癌剤を含む。
【０３８１】
また、本発明は、有効量の少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と組み合わせて、有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、増殖性疾患、特に癌（すなわち）、腫瘍）を治療する方法を提供する。
【０３８２】
阻害し、または治療することができる増殖性疾患（腫瘍、すなわち癌）の例は、限定されるものではないが：（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結直腸癌腫）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺小胞癌、（Ｆ）脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌腫、（Ｈ）表皮癌腫、（Ｉ）メラノーマ、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭部および頚部癌（例えば、頭および首の扁平細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳癌（例えば、神経膠腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横門筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）テトラカルシノーマ、（Ｒ）神経芽細胞腫、（Ｓ）腎臓癌腫、（Ｔ）肝臓腫、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）未分化甲状腺癌腫を含む。
【０３８３】
例えば、本発明の実施形態は、有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において癌を治療する方法を含み、ここで、該癌は膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞腫瘍、骨髄形成異常症候群、頭部および頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫よりなる群から選択される。
【０３８４】
また、例えば、本発明の実施形態は治療を必要とする患者において癌を治療する方法を含み、ここで、該癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、頭部および頚部癌（例えば、頭および首の扁平細胞癌）、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、および骨髄性白血病（例えば、ＣＭＬおよびＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫よりなる群から選択される。
【０３８５】
また、本発明は、治療上有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物、および治療上有効量の：（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの阻害剤である小分子、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）および（１９）グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。
【０３８６】
また、本発明は、治療上有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物、および（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤から選択される抗新形成剤を投与することを含む、治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。放射線療法を上記組合せ療法と一緒に用いることもでき、すなわち、本発明の化合物および抗新形成剤の組み合わせを用いる上記方法は、治療上有効量の放射線の投与も含むことができる。
【０３８７】
また、本発明は、治療上有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物、および：（１）ＣＭＬを治療するためのグリーベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するためのグリーベックおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；（４）ＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと組み合わせた、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）を投与することを含む、治療を必要とする患者において白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法を提供する。
【０３８８】
また、本発明は、治療上有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物、および：（１）生物製剤（例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ））；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＥＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む、治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。
【０３８９】
また、本発明は、治療上有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物、および：（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（または関連イミド）を投与することを含む、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０３９０】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）および（１９）グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【０３９１】
また、本発明は、治療上有効量の（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
【０３９２】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、および（１７）生物製剤よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
【０３９３】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
【０３９４】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０３９５】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤、および（５）ビンカアルカロイドよりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０３９６】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセルを投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０３９７】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０３９８】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０３９９】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセルを投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
【０４００】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新形成剤を投与することを含む治療を必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。
【０４０１】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、および（２）白金コーディネーター化合物よりなる群から選択される１以上の抗新形成剤を投与することを含む治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供する。
【０４０２】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤を投与することを含む治療を必要とする患者において頭部および頚部の扁平細胞癌を治療する方法を提供する。
【０４０３】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）グリーベック、および（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）−Ａ）を投与することを含む治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０４】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）グリーベック、および（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、およびＰｅｇａｓｙｓ）を投与することを含む治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０５】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）グリーベックを投与することを含む治療を必要とする患者においてＣＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０６】
また、本発明は、治療上有効量の本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物を投与することを含む治療を必要とする患者においてＣＭＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０７】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））を投与することを含む治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０８】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを投与することを含む治療を必要とする患者においてＡＭＬを治療する方法を提供する。
【０４０９】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）を投与することを含む治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。
【０４１０】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）を投与することを含む治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。
【０４１１】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与することを含む治療を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。
【０４１２】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を投与することを含む治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０４１３】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドを投与することを含む治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０４１４】
また、本発明は、治療上有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物、および（ｂ）サリドマイドを投与することを含む治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。
【０４１５】
また、本発明は、本明細書中に記載された癌、特に上記したものを治療する方法に向けられ、ここで、ＦＰＴ阻害剤および抗新形成剤の投与に加えて、治療サイクルに先立って、その間に、またはその後に放射線療法も投与される。
【０４１６】
本発明は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として異常に活性化され、すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は癌遺伝子形態に対する突然変異によって活性化されない良性および悪性双方の増殖性疾患を阻害または治療する方法も提供すると考えられ、該阻害または治療は有効量（例えば、治療上有効量）の１以上（例えば、１）の本発明の化合物を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって達成される。例えば、Ｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の突然変異または過剰発現により活性化される良性増殖性障害神経線維腫症または腫瘍は、本明細書中に記載された三環化合物によって阻害または治療され得る。
【０４１７】
本発明の方法で有用な本発明の化合物は細胞の異常な増殖を阻害または治療する。理論に拘束されるつもりはないが、これらの化合物は、Ｇ−プロテインイソプレニル化をブロックすることによって、Ｒａｓ  ｐ２１のようなＧ−プロテイン機能の阻害を介して機能できると考えられ、かくして、それらを腫瘍成長および癌のような増殖性疾患の治療で有用とする。理論に拘束されるつもりはないが、これらの化合物はｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、かくして、ｒａｓ形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。
【０４１８】
本発明による増殖性疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法は、有効量の本発明の化合物および有効量の化学療法剤および／または放射線を同時または順次に投与することによって、治療を必要とする患者において形質転換細胞を含めた細胞の異常な成長を治療（阻害）する方法を含む。
【０４１９】
実施形態において、本発明の方法は、（１）有効量の本発明の化合物、および（２）有効量の少なくとも１つの抗新形成剤、微小管影響剤および／または放射線療法を同時または順次に投与することによって治療を必要とする患者において腫瘍成長を治療または阻害する方法を含む。例えば、これらの方法の１つの実施形態は、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病よりなる群から選択される癌を治療する方法に向けられる。
【０４２０】
本発明による増殖性疾患を治療する方法は、ｒａｓタンパク質が他の遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として異常に活性化され、すなわち、ｒａｓ遺伝子自体は癌遺伝子形態への突然変異によって活性化されない良性および悪性双方の増殖性疾患を治療（阻害）する方法も含む。この方法は、有効量の本発明の化合物および有効量の抗新形成剤および／または放射線療法を治療を必要とする患者に同時または順次に投与することを含む。治療することができるそのような増殖性疾患の例は、ｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｆｙｎ）の突然変異または過剰発現により活性化される良性増殖性障害神経線維腫症または腫瘍を含む。
【０４２１】
放射線療法では、γ−放射線が好ましい。
【０４２２】
本発明による増殖性疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法は、有効量の本発明の化合物および有効量の少なくとも１つのシグナル変換阻害剤を同時または順次に投与することによって治療を必要とする患者において形質転換細胞を含めた細胞の異常な成長を治療（阻害）する方法も含む。
【０４２３】
典型的なシグナル変換阻害剤は、限定されるものではないが、（ｉ）例えば、ＳＴＩ５７１（グリーベック）のようなＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（ｉｉ）例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ），ＯＳＩ−７７４）および抗体（イムクローン（Ｉｍｃｌｏｎｅ）：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびアブゲニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）：ＡＢＸ−ＥＧＦ）のような上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、および（ｉｉｉ）例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）のようなＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤を含む。
【０４２４】
本発明の治療方法の実施形態は癌の治療用の薬物（化合物）の組合せの使用に向けられ、すなわち、本発明は癌の治療用の組合せ療法に向けられる。当業者であれば、薬物は医薬組成物として通常個々に投与されることを認識するであろう。１を超える薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内にある。
【０４２５】
抗新形成剤は、通常、当業者に容易に利用でき、かつそれらの通常処方される量（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃａｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって公表）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって公表；その開示をここで引用して援用する）に記載された量）、または剤の使用のために製造業者の文献に記載された量）にて一般に投与される投与形態で投与される。
【０４２６】
例えば、本発明のＦＰＴ阻害剤、すなわち、本発明の化合物は（例えば、カプセルとして）経口投与することができ、抗新形成剤は通常ＩＶ溶液として静脈内投与することができる。１を超える薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内にある。
【０４２７】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗新形成剤は治療上有効量で投与されて、臨床的に許容される結果、例えば、腫瘍または腫瘍の兆候の減少または排除を得る。かくして、ＦＰＴ阻害剤および抗新形成剤は治療プロトコルにおいて同時または順次に投与することができる。抗新形成剤の投与は、当該分野において既に知られた治療プロトコルに従って行うことができる。
【０４２８】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗新形成剤は、通常は１〜７週間継続され、典型的には６〜１２回反復される治療プロトコルにて投与される。一般に、治療プロトコルは１〜４週間継続する。１〜３週間の治療プロトコルも用いることができる。１〜２週間の治療プロトコルも用いることができる。この治療プロトコルまたはサイクルの間に、ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、他方、抗新形成剤は一週間につき１回以上投与される。一般にＦＰＴ阻害剤は毎日（すなわち、１日当たり１回）投与でき、１つの実施形態においては、１日当たり２回投与でき、抗新形成剤は一週間に１回、または三週間ごとに１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は一週間に１回、または三週間毎に１回投与することができる。
【０４２９】
しかしながら、当業者であれば、治療プロトコルは患者の必要性に従って変化させることができることを認識するであろう。かくして、本発明の方法で用いられる化合物（薬物）の組合せは、上記したプロトコルの変形にて投与することができる。例えば、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、治療サイクルの間に連続的によりはむしろ不連続的に投与することができる。かくして、例えば、治療サイクルの間に、ＦＰＴ阻害剤は一週間の間毎日投与することができ、ついで、一週間の間中断し、この投与は治療サイクルの間に反復される。あるいは、ＦＰＴ阻害剤は二週間の間毎日投与することができ、二週間の間中断することができ、この投与は治療サイクルの間に反復される。かくして、ＦＰＴ阻害剤はサイクルの間に一週間以上の間毎日投与することができ、サイクルの間に一週間以上の間中断することができ、この投与パターンは治療サイクルの間に反復される。この不連続的治療は全週よりはむしろ日数に基づくこともできる。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与せず、このパターンを治療プロトコルの間に反復する。ＦＰＴ阻害剤を投与しない日数（週数）は、ＦＰＴ阻害剤を投与する日数（または週数）と等しい必要はない。通常、もし不連続的な投与プロトコルを用いれば、ＦＰＴ阻害剤を投与する日数または週数は、ＦＰＴ阻害剤を投与しない日数または週数と少なくとも等しいか、またはそれよりも大きい。
【０４３０】
抗新形成剤はボーラスまたは連続的注入によって与えることができよう。抗新形成剤は、治療サイクルの間に、毎日〜毎週一回、または２週間毎に一回、または３週間毎に一回、または４週間毎に一回与えることができよう。もし治療サイクルの間に毎日投与すれば、この毎日の投与は、治療サイクルの週の数にわたって不連続とすることができる。例えば、１週間（または多くの日数）投与、１週間（または多くの日数）投与なしとし、このパターンを治療サイクルの間反復する。
【０４３１】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、好ましくは、固体投与形態として、１つの実施形態においてはカプセルとして経口投与することができ、他方、全治療上有効な日用量は１日当たり１〜４、または１〜２の分割用量で投与することができ、一般には、治療上有効用量は１日につき１回または２回、ある実施形態においては、１日につき２回与えられる。ＦＰＴ阻害剤は１日当たり約５０〜約４００ｍｇの量にて１回投与することができ、１日当たり約５０〜約３００ｍｇの量にて１回投与することができる。ＦＰＴ阻害剤は、一般に、約５０〜約３５０ｍｇの量にて１日につき２回、通常、５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、１つの実施形態において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇが１日につき２回投与され、もう１つの実施形態において、約１００ｍｇが１日につき２回投与される。
【０４３２】
もし患者が応答しているか、または安定であれば、療法サイクルの完了の後に、療法サイクルを技量のある臨床医の判断に従って反復することができる。療法サイクルの完了に際して、患者は、治療プロトコルで投与されたのと同一の用量にてＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を続けることができるか、あるいはもし用量が１日につき２回で２００ｍｇ未満であれば、該用量は１日につき２回で２００ｍｇまで上昇させることができる。この維持用量は、患者が進行し、またはもはや該用量を許容できなくなる（その場合、該用量は低下させることができ、患者は低下した用量を継続することができる）まで継続することができる。
【０４３３】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）と共に用いられる抗新形成剤は、治療サイクルの間にそれらの通常に処方される用量で投与される（すなわち、抗新形成剤はこれらの薬物の投与についての実践の標準に従って投与される）。例えば：（ａ）タキサンについては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンについては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンについては約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤については約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤については約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤については約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシド５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については、３〜４週間毎に７〜１０日間１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、および難治性白血病およびリンパ腫については高い用量、すなわち、３週間ごとに４〜８用量について１２時間毎に１時間１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆａｒａ−Ａ）については、３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドデシタビンについては、最大８サイクルにて、６週間毎に３日間３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ，２−ＣｄＡ）については、３〜４週間毎に７日までの間連続的注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸アンタゴニストメトトレキセート（ＭＴＸ）については、３〜４週間毎に経口、ＩＶまたはＩＭにて２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間的用量レジメンは３〜４週間毎の６０分間にわたる８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶであり、高用量レジメンは３〜４週間毎にロイコボリンと共に２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶが与えられ；（ｒ）葉酸アンタゴニストプレメトデキセド（Ａｌｉｍｔａ）については、３週間毎に３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１０分のＩＶ注入１日目）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシウレア（ＡＵ）については、（血液細胞カウントダウンを実現するのに必要な）２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日；（ｔ）白金コーディネーター化合物オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））については、（好ましくは非小細胞肺癌、結直腸癌および卵巣癌のような固形腫瘍で用いられる）３〜４週間毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについては、３〜４週間毎に３〜５日間１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）については、３〜４週間毎に１〜４日にわたって５０〜１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ連続注入、または毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについては３〜４週間毎に１０〜２０分にわたってゆっくりとしたＩＶ注入として１〜３日間の毎日の１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ，Ｒｏｆｅｒｏｎ）については、１週間当たり５００万〜２０００万ＩＵ３回；（ｙ）生物製剤ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ，Ｐｅｇａｓｙｓ）については、（再発または活性の喪失まで）３〜４マイクログラム／ｋｇ／日慢性皮下；および（ｚ）生物製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫で用いられる抗体）については、６ヶ月間の４〜８週間にわたる毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ。
【０４３４】
グリーベックは、約２００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口使用できる。
【０４３５】
サリドマイド（および関連イミド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口使用でき、連続的に投与し、または再発または毒性まで用いることができる。例えば、その開示をここで引用して援用する、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，”Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｎｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎｅ  １５，２００２参照。
【０４３６】
例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与することができる。もう１つの例においては、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例において約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与することができる。
【０４３７】
もう１つの例において、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与することができる。もう１つの例においてドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与することができる。
【０４３８】
もう１つの例において、シスプラチンは約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与することができる。もう１つの例においてシスプラチンは約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与することができる。
【０４３９】
もう１つの例において、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを供する量にて１週間当たり１回投与することができる。もう１つの例において、カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを供する量にて３週間毎に１回投与することができる。
【０４４０】
かくして、１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において；（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例において約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与され、（３）カルボプラチンは約２〜約３のＡＵＣを供する量にて１週間当たり１回投与される。
【０４４１】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において；（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与され、（３）シスプラチンは約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与される。
【０４４２】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において；（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）ドキセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量にて、１週間当たり１回投与され、（３）カルボプラチンは約２〜約３のＡＵＣを供する量にて１週間当たり１回投与される。
【０４４３】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において；（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量にて、１週間当たり１回投与され、（３）シスプラチンは約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量にて１週間当たり１回投与される。
【０４４４】
かくして、１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例において約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量にて、なおもう１つの例において、１７５ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、および（３）カルボプラチンは約５〜約８、もう１つの例において、６のＡＵＣを供する量にて３週間毎に１回投与される。
【０４４５】
非小細胞肺癌を治療するもう１つの例において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は１７５ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、および（３）カルボプラチンは６のＡＵＣを供する量にて３週間毎に１回投与される。
【０４４６】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量にて、もう１つの例において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、および（３）シスプラチンは約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与される。
【０４４７】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において約１００ｍｇの量にて１日当たり２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、（３）カルボプラチンは約５〜約８のＡＵＣを供する量にて３週間毎に１回投与される。
【０４４８】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において約１００ｍｇの量にて１日当たり２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、（３）シスプラチンは約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与される。
【０４４９】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ドセタキセルおよびカルボプラチンを用いて非小細胞肺癌を治療するためのもう１つの例において：（１）ＦＰＴ阻害剤は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は約７５ｍｇ／ｍ２の量にて３週間毎に１回投与され、（３）カルボプラチンは約６のＡＵＣを供する量にて３週間毎に１回投与される。
【０４５０】
上記例のもう１つの例において、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））および、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））およびシスプラチンは同日に投与される。
【０４５１】
もう１つの例（例えばＣＭＬ）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日つき２回投与され、（２）グリーベックは約４００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口投与され、および（３）インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）は約５００万〜約２０００万ＩＵの量にて１週間当たり３回投与される。
【０４５２】
もう１つの例（例えばＣＭＬ）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、（２）グリーベックは約４００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口投与され、および（３）ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）は約３〜約６マイクログラム／ｋｇ／日の量にて投与される。
【０４５３】
もう１つの例（例えば、非ホジキンリンパ腫）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、および（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）は約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量にて３〜４週間毎に５〜７日間連続的ＩＶ注入として投与される。
【０４５４】
もう１つの例（例えば、多発性骨髄腫）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、および（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は約１．５ｍｇ／ｍ２の量にて２連続週の間毎週２回投与され、１週間は休薬期間とする。
【０４５５】
もう１つの例（例えば、多発性骨髄腫）において：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの例において、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、なおもう１つの例において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与され、および（２）サリドマイド（または関連イミド）は約２００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口投与され、投与は再発または毒性まで連続的である。
【０４５６】
上記例のもう１つの例において、タキソテールおよびシスプラチン、タキソテールおよびカルボプラチン、タキソールおよびカルボプラチン、またはタキソールおよびシスプラチンは同日に投与される。
【０４５７】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）と組み合わせて用いることができる抗新形成剤は：（１）パクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（タキソテール（登録商標））のようなタキサン、（２）例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンのような白金コーディネーター化合物、（３）（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のような）ＨＥＲ２抗体、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ，ＩＭＵ−Ｃ２２５，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｌｇａｎｄ）；Ｈｅｒｚｙｎｅ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｒｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ  １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツブマブ−メイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）のような抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のような小分子であるＥＦＧ阻害剤、（５）ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）のような抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃからの）ＳＵ５４１６、（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．からの）ＳＵ６６８８、Ｂａｙ  ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのデュアルＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）のような小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ  １０３，３２３、およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）のようなエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビンのような抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のようなエポチロン、（１０）トポテカン（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ）、およびカンプトサール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のようなトポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチンのようなビンカアルカロイド、および（１２）ＬＭ−６０９（その開示をここで引用して援用するＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  ３０５６−３０６１，Ａｕｇｕｓｔ  ２０００参照）のようなαＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体である。
【０４５８】
１つの実施形態において、抗新形成剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセタ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８よりなる群から選択される。もう１つの実施形態において、抗新形成剤はパクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンよりなる群から選択される。
【０４５９】
一般に、１を超える抗新形成剤を本発明の方法で用いる場合、抗新形成剤はそれらの標準的な投与形態にて同時または順次に同日に投与される。例えば、抗新形成剤は、当該分野で周知のＩＶ溶液（例えば、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を用い、好ましくはＩＶ点滴によって通常は静脈内投与される。
【０４６０】
２以上の抗新形成剤を用いる場合、抗新形成剤は一般には同日に投与されるが、当業者は、抗新形成剤は異なる日に異なる週において投与することができるのを認識するであろう。技量のある臨床医は、剤の製造業者からのその推奨される投与スケジュールに従って抗新形成剤を投与することができ、例えば、処置に対する患者の応答に基づいて、患者の必要性に従ってスケジュールを調整することができる。例えば、ゲムシタビンを、例えば、シスプラチンのような白金コーディネーターと化合物と組み合わせて用いて肺癌を治療する場合、ゲムシタビンおよびシスプラチンは共に治療サイクルの１日目に同日に与えられ、次いで、ゲムシタビンは単独で８日目に与えられ、１５日目に再度単独で与えられる。
【０４６１】
かくして、本発明の１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。
【０４６２】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられ、ここで、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該タキサンはサイクル当たり１週間につき１回投与され、該白金コーディネーター化合物はサイクル当たり１週間につき１回投与される。もう１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜４週間の間である。
【０４６３】
本発明のもう１つの実施形態は治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられ、ここで、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該タキサンはサイクル当たり３週間毎に１回投与され、該白金コーディネーター化合物はサイクル当たり３週間ごとに１回投与される。もう１つの実施形態において、処置はサイクル当たり１〜３週間の間である。
【０４６４】
本発明のもう１つの実施形態は治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセル、およびカルボプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該パクリタキセルはサイクル当たり１週間につき１回投与され、および該カルボプラチンはサイクル当たり１週間につき１回投与される。もう１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜４週間の間である。
【０４６５】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセル、およびカルボプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該パクリタキセルはサイクル当たり３週間毎に１回投与され、該カルボプラチンはサイクル当たり３週間ごとに１回投与される。もう１つの実施形態において、治療はサイクル当たり１〜３週間の間である。
【０４６６】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンをサイクル当たり１週間に付き１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルをサイクル当たり１週間につき１回投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法に向けられ、ここで、該治療はサイクル当たり１〜４週間与えられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は１日当たり２回投与される。もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは同日に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは順次に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０４６７】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を毎日投与し、治療上有効量のカルボプラチンをサイクル当たり３週間毎に１回投与し、および治療上有効量のパクリタキセルをサイクル当たり３週間毎に１回投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法に向けられ、該治療は１〜３週間与えられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は１日当たり２回投与される。もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは同日に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは順次に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０４６８】
本発明のもう１つの実施形態は、約５０〜約２００ｍｇのＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を１日につき２回投与し、カルボプラチンを約２〜約８（および、もう１つの実施形態において、約２〜約３）のＡＵＣを供する量にてサイクル当たり１週間につき１回投与し、および約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（もう１つの実施形態において、約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、なおもう１つの実施形態において、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルをサイクル当たり１週間につき１回投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法に向けられ、ここで、該治療はサイクル当たり１〜４週間与えられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は約７５〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの実施形態において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与される。もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは同日に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは順次に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０４６９】
もう１つの実施形態において、本発明は、約５０〜約２００ｍｇのＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）を１日当たり２回投与し、カルボプラチンを約２〜約８（もう１つの実施形態において、約５〜約８、もう１つの実施形態において、６）のＡＵＣを供する量にてサイクル当たり３週間毎に１回投与し、および約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（もう１つの実施形態において、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、もう１つの実施形態において、１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルをサイクル当たり３週間毎に１回投与することを含む治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法に向けられ、ここで、該治療は１〜３週間与えられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は約７５〜約１２５ｍｇの量にて１日につき２回投与され、もう１つの実施形態において、約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与される。もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは同日に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンおよび該パクリタキセルは順次に投与され、もう１つの実施形態において、該カルボプラチンは該パクリタキセルの後に投与される。
【０４７０】
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、当該方法で一緒に用いるタキサンおよび白金コーディネーター化合物が：（１）ドキタキセル（タキソテール（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンである以外は上記実施形態に記載されたように癌を治療する方法に向けられる。本発明の方法のもう１つの実施形態において、シスプラチンは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いられる。本発明の方法のもう１つの実施形態において、ドセタキセルは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で用いられる。
【０４７１】
もう１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、用いるタキサンはパクリタキセルであって、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（１つの実施形態において、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、もう１つの実施形態において、ハーセプチンを用いる。治療の長さ、およびＦＰＴ阻害剤およびタキサンの量および投与は上記実施形態に記載した通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤はサイクル当たり１週間につき１回投与され、もう１つの実施形態において、タキサンと同日に投与され、もう１つの実施形態において、タキサンと順次に投与される。例えば、ハーセプチンは約３〜約５ｍｇ／ｍ２（もう１つの実施形態において、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与され、次いで、約２ｍｇ／ｍ２の維持用量にて治療サイクルの残りの間にサイクル当たり１週間につき１回投与される（通常、サイクルは１〜４週間である）。１つの実施形態において、治療する癌は乳癌である。
【０４７２】
もう１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（１）ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、（２）タキサン、および（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（ｃ）小細胞であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、タキサンのパクリタキセルまたはドセタキセルが用いられる。もう１つの実施形態において、該抗新形成剤はタルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。治療の長さ、およびＦＰＴ阻害剤およびタキサンの量および投与は上記実施形態に記載した通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、サイクル当たり１週間につき１回与えられる。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、サイクルあたり毎日与えられる。もう１つの実施形態において、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤はタキサンと同日に与えられ、もう１つの実施形態において、タキサンと順次に投与される。もう１つの実施形態において、小分子であるＥＧＦ阻害剤、または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同日に投与する場合、該投与はタキサンと順次である。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、一般には、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０４７３】
もう１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。
【０４７４】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられ、ここで、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体はサイクル当たり１週間につき１回投与され、該白金コーディネーター化合物はサイクル当たり１週間につき１回投与される。該治療はサイクル当たり１〜４週間とすることができるが、１つの実施形態において該治療はサイクル当たり１〜７週間である。
【０４７５】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与する投与することを含む癌を治療する方法に向けられ、ここで、該ＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、該抗腫瘍ヌクレオシド誘導体はサイクル当たり１週間につき１回投与され、該白金コーディネーター化合物はサイクル当たり３週間毎に１回投与される。該治療はサイクル当たり１〜４週間とすることができるが、１つの実施形態において、該治療はサイクル当たり１〜７週間である。
【０４７６】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり１週間につき１回投与され、および該シスプラチンはサイクル当たり１週間につき１回投与される。１つの実施形態において、該治療はサイクル当たり１〜７週間の間である。
【０４７７】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり１週間につき１回投与され、および該シスプラチンはサイクル当たり３週間毎に１回投与される。１つの実施形態において、該治療は１〜７週間の間である。
【０４７８】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり１週間につき１回投与され、および該カルボプラチンはサイクル当たり１週間につき１回投与される。１つの実施形態において、該治療はサイクル当たり１〜７週間の間である。
【０４７９】
本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる。もう１つの実施形態において、該ＦＰＴ阻害剤は、毎日投与され、該ゲムシタビンはサイクル当たり１週間につき１回投与され、および該カルボプラチンはサイクル当たり３週間毎に１回投与される。１つの実施形態において、該治療はサイクル当たり１〜７週間の間である。
【０４８０】
ゲムシタビンを用いる上記実施形態において、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および白金コーディネーター化合物はタキサンを用いる実施形態について上記したように投与される。ゲムシタビンは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。１つの実施形態において、ゲムシタビンは白金コーディネーター化合物と同日に投与され、もう１つの実施形態において、白金コーディネーター化合物と順次に投与され、もう１つの実施形態において、ゲムシタビンは白金コーディネーター化合物の後に投与される。
【０４８１】
本発明のもう１つの実施形態は、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、および、全て上記したような：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から選択される抗新形成剤を治療を必要とする患者に投与することを含む該患者において癌を治療する方法に向けられる。該治療はサイクル当たり１〜７週間の間であり、一般には、サイクル当たり１〜４週間の間である。ＦＰＴ阻害剤は、本発明の他の実施形態について上記したのと同様に投与される。小分子抗新形成剤は通常は毎日投与され、抗体抗新形成剤は通常はサイクル当たり１週間につき１回投与される。１つの実施形態において、抗新形成剤はハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６よりなる群から選択される。
【０４８２】
白金コーディネーター化合物ならびに少なくとも１つの他の抗新形成剤を用い、およびこれらの薬物を順次に投与する本発明の実施形態において、白金コーディネーター化合物は、一般には、他の抗新形成剤が投与された後に投与される。
【０４８３】
本発明の他の実施形態は、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および上記した実施形態における抗新形成剤の投与に加えて、治療上有効量の放射線を患者に投与することを含む。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコルに従って投与される。
【０４８４】
本発明のもう１つの実施形態は、少なくとも２つの異なる抗新形成剤、および静脈投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４８５】
本発明のもう１つの実施形態は、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および少なくとも２つの異なる抗新形成剤、および静脈投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４８６】
本発明のもう１つの実施形態は、ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および少なくとも１つの抗新形成剤、および静脈投与用の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。好ましくは、医薬上許容される担体は等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４８７】
当業者であれば、本発明の方法で用いる化合物（薬物）は、技量がある臨床医にとって医薬組成物（投与形態）において製造業者から入手可能であり、それらの組成物で用いられることを認識するであろう。したがって、上記した方法における化合物または化合物のクラスの引用は、特定の化合物または化合物のクラスを含む医薬組成物の引用で置き換えることができる。例えば、治療上有効量のＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および白金配位化合物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に向けられる実施形態は、その範囲内に、治療上有効量の、ＦＰＴ阻害剤を含む医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物、および白金配位化合物を含む医薬組成物を治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を含む。
【０４８８】
使用される現実の用量は、患者の要求および治療すべき疾患の重症度に依存して変化させることができる。特定の状況での適切な用量の決定は当業者の技量内のものである。
【０４８９】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）および抗新形成剤の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき癌の重症度のような因子を考慮し、主治医（医師）の判断に従って調節される。
【０４９０】
抗新形成剤は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って投与することができる。抗新形成剤の投与は、治療すべき癌、その疾患に対する抗新形成剤の公知の効果に依存して変化させることができるのは当業者に明らかであろう。また、技量がある臨床医の知識に従い、治療プロトコル（例えば、投与量および投与の回数）は、患者に対する投与された治療剤の観察された効果を考慮し、かつ投与された治療剤に対する癌の観察された応答を考慮して変化させることができる。
【０４９１】
最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従ってなすことができ、次いで、観察された効果に基づいて、用量、投与の態様、および投与の回数を技量がある臨床医によって改変することができる。
【０４９２】
抗新形成剤の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態および適当な治療プロトコルのそれらの判断に依存するであろう。
【０４９３】
治療プロトコルの間における、抗新形成剤の投与の順序、および投与の反復の数の決定は、治療すべき癌および患者の状態の評価の後において、技量がある医師の知識内のものである。
【０４９４】
かくして、経験および知識に従って、主治医は、治療が進行するにつれ、個々の患者の要求に従って抗新形成剤の投与についての各プロトコルを改変することができる。全てのそのような改変は、本発明の範囲内にある。
【０４９５】
主治医は、治療が投与される用量において効果的であるか否かを判断するにおいて、患者の一般的な健康、ならびに癌関連兆候（例えば、疼痛、（肺癌では）咳、および（肺癌では）息切れ）の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害のようなよりはっきりとした兆候を考慮するであろう。腫瘍のサイズは、放射線学研究のような標準的方法によって測定することができ、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン、および順次の測定を用いて、腫瘍の成長が遅れたか、または逆行さえしたか否かを判断することができる。また、疼痛のような疾患関連兆候の軽減、および全身状態における改善を用いて、治療の有効性を判断するのを助けることもできる。
【０４９６】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療のための、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、および薬物の組合せの使用に向けられ、すなわち、本発明は乳癌の治療用の組合せ療法に向けられる。当業者であれば、式１．０の化合物および薬物は、一般には個々の医薬組成物として投与されることを認識するであろう。１を超える薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０４９７】
かくして、本発明のもう１つの実施形態は、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および治療上有効量の：（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲンおよび、（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤物を治療を必要とする患者に投与することを含む、該患者において乳癌（例えば、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する（または予防する）方法に向けられ、該治療は所望により少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む。
【０４９８】
式１．０の化合物は、好ましくは経口投与され、１つの実施形態において、カプセル形態で投与される。
【０４９９】
アロマターゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェマーラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、レンタロン）を含む。
【０５００】
抗エストロゲンの例は、限定されるものではないが、タモシキフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス）、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）、およびアコルビフェンを含む。
【０５０１】
ＬＨＲＨアナログの例は、限定されるものではないが、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）およびロイプロリド（例えば、ルプロンまたはルプロンデポのような酢酸ロイプロリド）を含む。
【０５０２】
化学療法剤の例は、限定されるものではないが、トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、タルセバのようなエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、エルビツックス）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルカド）を含む。
【０５０３】
好ましくは、１を超える抗ホルモン剤を用いる場合、各剤は異なるカテゴリーの剤から選択される。例えば、１つの剤はアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）であって、１つの剤は抗エストロゲン（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０５０４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること、および、有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５０５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０５０６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０５０７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、および（ｂ）抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５０８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【０５０９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５１０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は、治療上有効量の（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること、および、有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバリズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５１１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および（ｃ）ゴセレリン、およびロイプロリドよりなる群から選択されるＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０５１２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与することを含む。
【０５１３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与すること、そして、有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５１４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む。
【０５１５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与すること、そして、（３）有効量の、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む。
【０５１６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０５１７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）少なくともＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０５１８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０５１９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の：（１）少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）；および（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン；および（３）ゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む。
【０５２０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびアナストロゾールを投与することを含む。
【０５２１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびレトラゾールを投与することを含む。
【０５２２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびエキセメスタンを投与することを含む。
【０５２３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびファドロゾールを投与することを含む。
【０５２４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびフォルメスタンを投与することを含む。
【０５２５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５２６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５２７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびラロキシフェンを投与することを含む。
【０５２８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびアコルビフェンを投与することを含む。
【０５２９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびゴセレリンを投与することを含む。
【０５３０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびロイプロリドを投与することを含む。
【０５３１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、および：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０５３２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、および：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０５３３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、および：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０５３４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、および：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０５３５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタン、および：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンを投与することを含む。
【０５３６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５３７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５３８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５３９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５４０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５４１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５４２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５４３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５４４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５４５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５４６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５４７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５４８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５４９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フェルメスタン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ラロキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アコルビフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ゴセレリン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ロイプロレイン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５５９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタン、：タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタン、タモキシフェン、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾール、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾール、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５６９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタン、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５７０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、ファドロゾール、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５７１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、フォルメスタン、フルベストラント、および：トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む。
【０５７２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５７３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０５７４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびラロキシフェンを投与することを含む。
【０５７５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびアコルビフェンを投与することを含む。
【０５７６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５７７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０５７８】
発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびラロキシフェンを投与することを含む。
【０５７９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびアコルビフェンを投与することを含む。
【０５８０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【０５８１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびレトロゾールを投与することを含む。
【０５８２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【０５８３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびファドロゾールを投与することを含む。
【０５８４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ゴセレリンおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【０５８５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびアナストロゾールを投与することを含む。
【０５８６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびレトロゾールを投与することを含む。
【０５８７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびエキセメスタンを投与することを含む。
【０５８８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびファドロゾールを投与することを含む。
【０５８９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、ここで、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）ロイプロリドおよびフォルメスタンを投与することを含む。
【０５９０】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびアナストロゾールを投与することを含む。
【０５９１】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびレトロゾールを投与することを含む。
【０５９２】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびエキセメスタンを投与することを含む。
【０５９３】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５９４】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）およびフルベストラントを投与することを含む。
【０５９５】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾールおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０５９６】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾールおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０５９７】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタンおよびフルベストラントを投与することを含む。
【０５９８】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０５９９】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０６００】
本発明のもう１つの実施形態は治療を必要とする患者において乳癌を治療または予防する方法に向けられ、該治療は治療上有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物（例えば、１）、エキセメスタンおよびタモキシフェンを投与することを含む。
【０６０１】
本発明の他の実施形態は乳癌の治療についての上記実施形態のいずれかに向けられ、ここで、該化学療法剤はトラスツズマブである。
【０６０２】
本発明の他の実施形態は乳癌の治療についての上記実施形態のいずれかに向けられ、ここで、該方法は乳癌を治療する方法に向けられる。
【０６０３】
式１．０の化合物、抗ホルモン剤および化学療法剤は同時にまたは順次に投与することができる。
【０６０４】
抗ホルモン剤および任意の化学療法剤は当業者に周知のそれらのプロトコル、投与量および投与形態に従って投与される（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは公開された文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、ここで引用してその開示を援用する、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２におけるＴｈｏｍａｓ  ＰＤＲによって公表されたＴｈｅ  Ｐｈｙｓｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３参照。
【０６０５】
一般には、乳癌を治療する方法に向けられた実施形態において：（１）式１．０の化合物は毎日投与することができ、（たとえば、１日当たり１回、１つの実施形態においては、１日につき２回）、（２）アロマターゼ阻害剤は、用いるアロマターゼ阻害剤についての公知のプロトコルに従って投与することができ、（例えば、１日当たり１回）（３）抗エストロゲンは用いる抗エストロゲンについての公知のプロトコルに従って投与することができ、（例えば、１日につき１回〜１ヶ月につき１回）、（４）ＬＨＲＨアナログは用いるＬＨＲＨアナログについての公知のプロトコルに従って投与することができる（例えば、１ヶ月につき１回、〜３ヶ月毎に１回）、および（５）化学療法剤は用いる化学療法剤について公知のプロトコルに従って投与することができる（例えば、１日につき１回〜１週間につき１回）。
【０６０６】
放射線療法は、もし投与するならば、一般には、式１．０の化合物、抗ホルモン剤および任意の化学療法剤の投与の前に公知のプロトコルに従って投与される。
【０６０７】
乳癌を治療する方法に従う治療は連続的である（すなわち、連続的投与スケジュールに従う）。該治療は、完全な応答があるまで、または技量がある臨床医が治療から患者が利益を受けていないと判断する（例えば、疾患進行がある場合）まで継続される。
【０６０８】
乳癌についての連続的治療プロトコルは、もし、技量がある臨床医の判断において、患者が１以上の投与される薬物での不連続的な治療スケジュールから利益を受けるのであれば、不連続な治療スケジュールに変更することができる。例えば、治療で用いる残りの薬物を本明細書中に記載したように与えつつ、不連続治療スケジュールを用い、式１．０の化合物を与えることができる。式１．０の化合物についての不連続な治療プロトコルの例は、３週間の式１．０の化合物の投与、続いて、１週間の式１．０の化合物の投与なしとする、反復サイクルである。
【０６０９】
乳癌治療で完全な応答が達成された後、式１．０の化合物での維持療法を、本発明の方法で記載した投与を用いて継続することができる。維持療法は、本発明の方法で記載された投与を用いる抗ホルモン剤の投与を含むこともできる。維持療法はまさに抗ホルモン剤と共に用いることができる。例えば、完全な応答が達成された後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）を５年までの間継続することができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンを、完全な応答が達成された後に５年までの間用いてよい。あるいは、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）を、完全な応答が達成された後に５年までの間用いることができ、続いて、５年までの間アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を用いることができる。
【０６１０】
上記した乳癌の治療に向けられる実施形態において、式１．０の化合物は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ合計日用量にて連続的に投与される。通常、この量は分割用量投与され、１つの実施形態において、この量は１日につき２回投与される。１つの実施形態において、式１．０の化合物は、用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量にて一日につき２回投与される。もう１つの実施形態において、式１．０の化合物は用量当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与される。その例は、用量当たり１００ｍｇにて１日につき２回投与される式１．０の化合物を含む。その例は、用量当たり２００ｍｇでの１日につき２回投与される式１．０の化合物も含む。
【０６１１】
アナストロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約１．０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６１２】
レトロゾールは経口投与され、用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２．５ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６１３】
エキセメスタンは経口投与され、用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２５ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６１４】
ファドロゾールは経口投与され、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２．０ｍｇの量にて１日につき２回投与される。
【０６１５】
フェルメスタンは筋肉内投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量にて２週間毎に１回投与される。
【０６１６】
タモキシフェンは経口投与され、用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６１７】
フルベストラントは筋肉内投与され、用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量にて１ヶ月につき１回投与される。
【０６１８】
ラロキシフェンは経口投与され、用量あたり約１０〜約１２０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約６０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６１９】
アコルビフェンは経口投与され、用量当たり約５〜約２０ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６２０】
ゴセレリンは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量にて１ヶ月につき１回、または３ヶ月毎に１回、１つの実施形態において、１ヶ月につき１回投与される場合には用量当たり約３．６ｍｇの量にて、およびもう１つの実施形態において、３ヶ月毎に１回投与する場合は用量当たり約１０．８ｍｇの量にて投与される。
【０６２１】
ロイプロリドは皮下投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量にて１ヶ月につき１回、または３ヶ月毎に１回、１つの実施形態において、１ヶ月につき１回投与される場合は用量当たり約３．７５ｍｇの量にて、およびもう１つの実施形態において、３ヶ月毎に１回投与される場合には用量当たり約１１．２５ｍｇの量にて投与される。
【０６２２】
トラスツズマブは静脈内投与され、用量当たり約２〜約２０ｍｐｋの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２ｍｐｋの量にて１週間につき１回投与される。トラスツズマブは、一般には、毎週用量の２倍の用量である負荷用量で最初に投与される。かくして、例えば、４ｍｐｋ負荷用量を投与し、次いで、投与は１週間当たり用量につき２ｍｐｋである。
【０６２３】
ゲフィチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約２５０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６２４】
エルロチニブは経口投与され、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり約１５０ｍｇの量にて１日につき１回投与される。
【０６２５】
ベバシズマブは静脈内投与され、用量当たり体重１キログラムにつき約２．５〜約１５ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり１キログラムにつき約１０ｍｇの量にて２週間毎に１回投与される。
【０６２６】
セツキシマブは静脈内投与され、用量当たり平方メートルにつき約２００〜約５００ｍｇの量にて、１つの実施形態において、用量当たり平方メートルにつき約２５０ｍｇの量にて１週間につき１回投与される。
【０６２７】
ボルテゾミブは静脈内投与され、最大８治療サイクルにわたり、用量当たり平方メートルにつき約１．０〜２．５ｍｇの量にて、１つの実施形態においては用量当たり平方メートルにつき約１．３ｍｇの量にて、２週間の間１週間につき２回投与され、その後１０日の休薬期間が続く（２１日治療サイクル）。
【０６２８】
かくして、本発明の１つの実施形態において、治療を必要とする患者にて乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は患者に（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は一日につき２回投与され、および（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量にて経口でのアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６２９】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約１．０ｍｇの量のアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３０】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量にて経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３１】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約２．５ｍｇの量にての経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３２】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量での経口でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３３】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約２５ｍｇの量でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３４】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量での筋肉内フルベストラント、ここで、各用量は１ヶ月につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３５】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜約２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約２５０ｍｇの量の筋肉内フルベストラント、ここで、各用量は１ヶ月につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３６】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量での経口タモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３７】
本発明のもう１つの実施形態において、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜約２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、および（２）用量当たり約２０ｍｇの量での経口タモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回与えられる；を投与することを含む。
【０６３８】
本発明の他の実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療され、ここで、該治療は、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤の１つ（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン、１つの実施形態においては、アナストロゾール）、および抗エストロゲンの１つ（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）を投与することを含み、ここで、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンには上記した用量で投与される。
【０６３９】
かくして、例えば、本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は患者へ：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量での経口でのアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回与えられ、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量での筋肉内でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回与えられ；を投与することを含む。
【０６４０】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量での経口でのアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量での筋肉内でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４１】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量での経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４２】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約２．５ｍｇの量での経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量での筋肉内でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４３】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量での経口でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量での筋肉内でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４４】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約２５ｍｇの量での経口でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２５０ｍｇの量での筋肉内でのフルベストラント、ここで、各用量は１ケ月につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４５】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量での経口でのアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４６】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約１．０ｍｇの量での経口でのアナストロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４７】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量での経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４８】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜約２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量あたり約２．５ｍｇの量での経口でのレトロゾール、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６４９】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量での経口でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６５０】
本発明のもう１つの実施形態において、乳癌が治療を必要とする患者において治療（または予防）され、ここで、該治療は該患者に：（１）用量当たり約１００〜約２００ｍｇの量での経口での式１．０の化合物、ここで、各用量は１日につき２回投与され、（２）用量当たり約２５ｍｇの量での経口でのエキセメスタン、ここで、各用量は１日につき１回投与され、および（３）用量当たり約２０ｍｇの量での経口でのタモキシフェン、ここで、各用量は１日につき１回投与され；を投与することを含む。
【０６５１】
当業者は、抗ホルモン剤の他の組合せを用いる場合、個々の抗ホルモン剤はその個々の抗ホルモン剤について先に特定した量で用いることを認識するであろう。
【０６５２】
乳癌の治療の他の実施形態は上記した乳癌の治療する方法に向けられ、ここで、式１．０の化合物は用量当たり約１００ｍｇの量にて１日につき２回投与される。
【０６５３】
乳癌の治療の他の実施形態は上記した乳癌の治療する方法に向けられ、ここで、式１．０の化合物は用量当たり約２００ｍｇの量にて１日につき２回投与される。
【０６５４】
乳癌の治療の他の実施形態は上記した乳癌を治療する方法に向けられ、ここで、式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学療法剤が投与される。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の用量の範囲は、組合せ療法において上記したものの通りであり、あるいは式１．０の個々の化合物および抗ホルモン剤について上記したものの通りであり、および化学療法剤の用量は個々の化学療法剤について上記したものである。化学療法剤についての用量は当該分野において周知である。
【０６５５】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、および、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。
【０６５６】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。
【０６５７】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。
【０６５８】
当業者であれば、本発明の方法で使用される投与のための現実の用量およびプロトコルは、技量がある臨床医の判断の従って変化させることができることを認識するであろう。投与のための用量およびプロトコルを変化させる判断は、技量がある臨床医が患者の年齢、状態およびサイズ、並びに治療すべき癌の重症度、および治療に対する患者の応答のような因子を考慮したのちに行うことができる。
【０６５９】
抗ホルモン剤、任意の化学療法剤、および任意の放射線の特別な選択は、主治医の診断、および患者の状態および適当な治療プロトコルのその判断に依存するであろう。
【０６６０】
治療プロトコルの間における、投与の順番、および抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の投与の反復数の決定は、十分に、治療すべき乳癌および患者の状態の評価ののちにおける技量がある医師の知識内のものである。
【０６６１】
かくして、経験および知識に従い、実施する医師は、治療が進むにつれ、個々の患者の要望に従って抗ホルモン剤、任意の化学療法剤および任意の放射線の投与についての各プロトコルを改変することができる。全てのそのような改変は本発明の範囲内にある。
【０６６２】
主治医は、治療が投与された用量において、効果的であるか否かを判断する際に、患者の一般的な健康、ならびに癌関連兆候（例えば、疼痛）の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害のようなよりはっきりとした兆候を考慮するであろう。腫瘍のサイズは放射線学的研究のような標準的な方法によって測定することができ、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン、および連続的測定を用いて、腫瘍の成長が遅れたか、または逆行さえしたか否かを判断することができる。疼痛のような疾患関連兆候の軽減、および全体的な状態の改善を用いて、治療の有効性を判断するのを助けることもできる。
【０６６３】
化学療法剤
化学療法剤（抗新形成剤／微小管影響剤）として用いることができる化合物のクラスは、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物および誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）および合成品を含む。これらのクラス内の化合物の例を以下に掲げる。
【０６６４】
（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含めた）アルキル化剤：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイド。
【０６６５】
（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めた）代謝拮抗物質：メトトレキセート、５−フロオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【０６６６】
（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生剤、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含めた）天然産物およびそれらの誘導体：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルはタキソール（登録商標）として商業的に入手可能であり、「微小管影響剤」なる表題のサブセクションにのちにより詳細に記載される）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）エトポシド、およびテニポシド。
【０６６７】
（合成アナログを含めた）ホルモンおよびステロイド：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロメスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニゼン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【０６６８】
（白金配位複合体のような無機複合体を含めた）合成品：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、およびヘキサメチルメラミン。
【０６６９】
他の化学療法剤はナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビンベ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｂｅ）、レロキサフィン、およびドロロキサフィンを含む。
【０６７０】
１つの実施形態において、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロマイド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンから選択される抗新形成剤。もう１つの実施形態において、抗新形成剤はゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される。
【０６７１】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的投与方法は当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、その開示をここで引用して援用する、「Ｐｈｙｓｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって出版）、およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって出版）に記載されている。
【０６７２】
微小管影響剤
本明細書中で用いるように、微小管影響剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、細胞分裂に緩衝し、すなわち、微小管形成および／または作用に影響することによって抗分裂効果を有する化合物である。そのような剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管形成を破壊する剤であり得る。
【０６７３】
本発明で有用な微小管影響剤は当業者に周知であり、限定されるものではないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標），ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール，ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチイン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などを含む。そのような剤の例は科学および特許文献にも記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ  （１９９７）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ  （１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２参照。
【０６７４】
１つの実施形態において該剤はパクリタキセル様活性を持つ化合物である。それらは、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログを含む。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は商業的に入手可能である。加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体およびアナログの製法は当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号参照）。
【０６７５】
より具体的には、本発明所中で用いられる用語「パクリタキセル」とは、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として商業的に入手可能な薬物をいう。タキソール（登録商標）は、チューブリン部分の、分裂用の適切な構造へ再組織化できない安定化された微小管束への重合を増強することによって真核生物細胞複製を阻害する。多くの入手可能な化学療法薬物のうち、パクリタキセルは、卵巣および乳腺腫瘍を含めた薬物難治性腫瘍に対する臨床試験でのその効果ゆえに注目された（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）  Ｔｒｅｎｄｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０６７６】
さらなる微小管影響剤は、当該分野で公知の多くのそのようなアッセイの１つ、例えば、分裂において細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定するための細胞アッセイと組み合わせた、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動アッセイを用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０６７７】
一般に、テスト化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、細胞周期が特に、分裂事象の阻害を介して破壊されるか否かを測定することによって決定される。そのような阻害は分裂装置の破壊、例えば、通常の紡錘体形成の破壊によって媒介され得る。分裂が中断された細胞は変化した形態（例えば、微小管緻密化、増大した染色体数など）によって特徴付けることができる。
【０６７８】
可能なチューブリン重合活性を持つ化合物はイン・ビトロでスクリーニングすることができる。例えば、化合物は、増殖の阻害につき、および／または改変された細胞形態につき、特に、微小管緻密化につき、培養されたＷＲ２１細胞（系６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウス由来）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を担うヌードマウスを用いて、陽性テスト化合物のイン・ビボスクリーニングを行うことができる。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルはＰｏｒｔｅｒ（１９９５）  Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０によって記載される。
【０６７９】
所望の活性につき化合物をスクリーニングする他の方法は当業者に周知である。典型的には、そのようなアッセイは、微小管組立および／または解体の阻害についてのアッセイを含む。微小管組立についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）  Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって記載される。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を持つ化合物についてのイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを提供する。
【０６８０】
上記した微小管影響剤の安全かつ効果的な投与方法は当業者に公知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は（上記引用の）「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」に記載されている。
【０６８１】
本発明の化合物は、その開示をここで引用して援用する、２００３年６月１２日に公開されたＷＯ  ０３／０４７６９７に記載された方法に従って用いることができる。
【０６８２】
本発明の化合物は、以下の実施例に例示され、それは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。本発明の範囲内にある別のメカニズム経路およびアナログ構造は当業者に明らかであろう。
【０６８３】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従い、当該分野で公知の手法を用いて作製することができる。例えば、各々の開示をここで引用して援用する、２００２年３月７日に公開されたＷＯ  ０２／１８３６８、２００３年９月４日に公開されたＷＯ  ０３／０７２５４９、および米国特許第５，８７４，４４２号参照。
スキーム１
【０６８４】
【化２２９】
2008524337.tif 000208
スキーム２
【０６８５】
【化２３０】
2008524337.tif 000209
スキーム３
【０６８６】
【化２３１】
2008524337.tif 000210
スキーム４
【０６８７】
【化２３２】
2008524337.tif 000211
スキーム５
【０６８８】
【化２３３】
2008524337.tif 000212
スキーム６
【０６８９】
【化２３４】
2008524337.tif 000213
本発明書中で開示される発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、それは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。別のメカニズム経路およびアナログ構造は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０６９０】
（調製例１）
工程１：
１１−ブロモ−２−クロロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール
【０６９１】
【化２３５】
2008524337.tif 000214
６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１１−ブロモ−２−クロロージベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２００４年６月２４日に公開されたＵＳ  ２００４／０１２２０１８Ａ１に従って調製，２．８８ｇｍ，９ミリモル）に１０ｍｌのＮ−メチルピペリジングリニャール試薬を加えた。反応混合物は暗い茶色に変化する。２時間後、飽和塩化アンモニウムを加え、生成物を３×７５ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。該固体を、３％〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、２．３４ｇｍの６２％の標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４１９。
【０６９２】
工程２
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチル−ピペリジン
【０６９３】
【化２３６】
2008524337.tif 000215
１１−ブロモ−２−クロロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−オール（２．３ｇｍ，５．５ミリモル）を１０ｍｌの酢酸に溶解させた。４．１ｍｌの無水酢酸を加え、３時間還流した。混合物を蒸発乾固し、水に溶解させ、２０ｍｌの２０％水酸化ナトリムに加えた。生成物を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。生成物を、３％〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１．０５ｇｍの純粋な標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４０１。
【０６９４】
工程３
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６９５】
【化２３７】
2008524337.tif 000216
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−メチル−ピペリジン（７．３３ｇｍ，１．５ミリモル）を１２０ｍｌの乾燥トルエンに溶解させた。１７．６ｍｌのトリエチルアミンを加え、クロロギ酸エチルをゆっくりと（１９．６ｍｌ）滴下した。９０℃まで加熱し、２０時間攪拌した。過剰な１Ｎ水酸化ナトリムに加え、生成物を３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５ｇｍの純粋な標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４５９。
【０６９６】
工程４
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン−）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９７】
【化２３８】
2008524337.tif 000217
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（６．９２ｇｍ，１５．１ミリモル）を１００ｍｌの１Ｎ塩酸に加え、２０時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰の１０％水酸化ナトリムを加え、生成物を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体（４．２７ｇｍ，１０．９ミリモル）とした。５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、攪拌しつつ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（２．８６ｇｍ，１３ミリモル）を加えた。２時間攪拌した後、蒸発させてガム状固体を得た。固体を、２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５．１３ｇｍの純粋な標記化合物を得た。ＥＳＣ  Ｍ＋１＝４８７。
【０６９８】
工程５
４−｛２−クロロ−１１−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９９】
【化２３９】
2008524337.tif 000218
４−（１１−ブロモ−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇｍ，５．１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させた。窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ヘキサン（３．２５ｍｌ）中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉの溶液を滴下し、１５分間攪拌した。３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．５６ｇｍ、５．１ミリモル）テトラヒドロフラン溶液を素早く加え、−７８℃で攪拌した。室温までゆっくりと温め、２０時間攪拌した。ブラインに加え、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固体とした。３％〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１．０９ｇｍの純粋な標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝５１９。
【０７００】
工程６
４−｛１１−［アジド−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０１】
【化２４０】
2008524337.tif 000219
４−｛２−クロロ−１１−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇｍ，１．９３ミリモル）を３０ｍｌの乾燥トルエンに溶解させた。ＤＢＵ（１．１３ｍ）、続いて、アジ化ジフェニルホスホリル（１．１３ｍｌ，５ミリモル）を加えた。５時間攪拌した。過剰の酢酸エチルを加え、ブラインで洗浄した。２〜３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．６９ｇｍの純粋な標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝５４４。
【０７０２】
工程７
４−｛１１−［アミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロへプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０３】
【化２４１】
2008524337.tif 000220
４−｛１１−［アジド−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇｍ，１．２７ミリモル）を２０ｍｌのメタノールに溶解させた。０．７ｇｍのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加え、攪拌した。５時間後、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムに加えた。３×５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、蒸発させて粗製生成物が得られ、これを次の工程で用いた。
【０７０４】
（実施例１）
４−｛２−クロロ−１１−［（１−メチル−シクロプロポキシカルボニルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０５】
【化２４２】
2008524337.tif 000221
調製例１、工程７からの４−｛１１−［アミノ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−２−クロロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロへプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ミリモル）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（０．５３ｍｌ，３．８１ミリモル）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（０．４１ｇｍ，１．９ミリモル）を加え、攪拌した。２０時間後、生成物を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。２〜３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．３ｇｍの純粋な標記生成物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６１６。
【０７０６】
（実施例２）
４−｛２−クロロ−１１−［（１−メチル−シクロプロポキシカルボニルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【０７０７】
【化２４３】
2008524337.tif 000222
実施例１からの４−｛２−クロロ−１１−［（１−メチル−シクロプロポキシカルボニルアミノ）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇｍ，０．３３ミリモル）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え２時間攪拌した。蒸発乾固した。５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．６５ミリモル）続いて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（０．０８４ｇｍ，０．４ミリモル）を加え、攪拌した。２０時間後、生成物を３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて固体とした。２〜３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１４３ｇｍの純粋な標記化合物を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６１４。
【０７０８】
（調製例２）
工程１
【０７０９】
【化２４４】
2008524337.tif 000223
酸１（２００２年３月７日に公開されたＷＯ  ０２／０１８３６８に従って調製；５００ｍｇ，１．１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させ、続いて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ，３．０３９ミリモル）を加えた。混合物を４０℃にて３時間加熱し、引き続いて、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）でクエンチした。５分間攪拌した後、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ，３．１７ミリモル）を少量ずつ加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体２（４７０ｇｍ，９４％で粗製）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４１。
【０７１０】
工程２
【０７１１】
【化２４５】
2008524337.tif 000224
アルコール２（１．３ｇ，２．８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させた。ＭｎＯ２（活性化，１０．０ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで溶出するセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色油３（７６０ｍｇ，５８％）を得た。アルデヒド３を、２０％ＩＰＡ／ヘキサン（０．２％ジエチルアミンを含有）で溶出するＯＤキラルセルカラムで異性体１（３−１）および異性体２（３−２）に分離した。ＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３９。
【０７１２】
工程３
【０７１３】
【化２４６】
2008524337.tif 000225
５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７３５ｍｇ，３．５ミリモル）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた。ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ，１．０５ｍＬ）を滴下した。直ちに白色懸濁液が形成された。３０分後、アルデヒド３−１（３５０ｍｇ，０．８ミリモル）を加え、混合物を４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥した。濃縮した粗製物を、２０：１  ＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで精製して茶色がかった固体４−１（３５０ｍｇ，８４％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５２１。４−２を同様にして３−２から得た。
【０７１４】
工程４
【０７１５】
【化２４７】
2008524337.tif 000226
化合物４−１（３３０ｍｇ，０．６４ミリモル）を室温にてＣＨ３Ｐｈ（６ｍｌ）に溶解させた。ＤＰＰＡ（０．４ｍＬ，１．９ミリモル）およびＤＢＵ（０．４ｍＬ，２．７ミリモル）を加えた。３時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで交互に２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで精製して、黄色油５−１（３２０ｍｇ，９２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５４６。化合物５−２を同様にして、化合物４−２から調製した。
【０７１６】
（実施例３）
【０７１７】
【化２４８】
2008524337.tif 000227
アジ化物５−１（２１０ｍｇ，０．３８ミリモル）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。ＳｎＣｌ２（３３０ｍｇ，１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮乾固した。残渣に酢酸エチル（２０ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、乾燥した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中に取った。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（１３３ｍｇ，０．６２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、およびＤＭＡＰの少数の結晶を加えた。混合物を一晩で４０℃まで加熱し、室温まで冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるＢｉｏｔａｇｅカラムで精製して淡黄色固体（１２８ｍｇ，６５％）を得た。得られた化合物をアセトン／ヘキサン（２：１，０．５％ＮＨ４ＯＨを含む）を用いて分取用ＴＬＣを介して純粋なジアステレオマー（６−１−１，異性体１，４８ｍｇ，淡黄色固体；６−１−２，異性体２、５６ｍｇ，白色固体）にさらに分離した。化合物６−２−１および６−２−２を同様にアジ化物５−２から調製した。
【０７１８】
（実施例４）
【０７１９】
【化２４９】
2008524337.tif 000228
６−２−１（３７ｍｇ，０．０６ミリモル）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取った。炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル１−メチル−シクロプロピルエステル（１９ｍｇ，０．０９ミリモル）およびＴＥＡ（０．０８４ｍＬ，０．６ミリモル）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機溶媒を乾燥し、濃縮した。粗製物を分取用ＴＬＣプレート（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物７−２−１（３５ｍｇ，９５％）を得た。７−１−１、７−１−２および７−２−２を、各々、化合物６−１−１、６−１−２および６−２−２から同様に調製した。異性体のＭＳデータを表１に掲げる。
【０７２０】
表１では、「Ｃ１１」とは三環核のＣ−１１炭素をいう。したがって、Ｃ１１（１）とは異性体１をいい、Ｃ１１（２）とは異性体２をいう。
【０７２１】
表１において、「ＢＨ」は「ブリッジヘッド」を表し、イミダゾール環をブリッジヘッド中のＣ−６位置にリンクさせる炭素をいう。すなわち、
【０７２２】
【化２５０】
2008524337.tif 000229
ＢＨ（１）とは異性体１をいい、ＢＨ（２）異性体２をいう。
【０７２３】
かくして、表１中の２つの構造についてのＣ１１およびＢＨ炭素は以下の通りである。
【０７２４】
【化２５１】
2008524337.tif 000230
（表１）
【０７２５】
【化２５２】
2008524337.tif 000231
（調製例４）
工程１
【０７２６】
【化２５３】
2008524337.tif 000232
化合物１．１（２００４年６月２４日に公開されたＵＳ  ２００４／０１２２０１８Ａ１に従って調製；１０ｇ，３５ミリモル）を０〜５℃にて５００ｍＬの無水ＴＨＦ中で撹拌した。化合物２．１（予め作製；約１．０８ミリモル，９０ｍＬ）を上記溶液に加えた。得られた反応混合物を最初０℃で攪拌し、次いで、２４時間の時間で室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、２５．５ｇの粗製物まで蒸発させた。１５ｇの粗製物を、２．５〜３％ＭｅＯＨ、ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＳｉＯ２で精製して、７．３ｇの化合物３．１を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝３９９。
【０７２７】
工程２
【０７２８】
【化２５４】
2008524337.tif 000233
化合物３．１（４．０８ｇ，１０．２ミリモル）を１２０ｍＬの無水トルエンに溶解させた。得られた溶液を窒素雰囲気下で９０℃で攪拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ，９．８ｍＬ，７０．３ミリモル）を上記溶液に加え、続いて、３０ｍＬの無水トルエン中のクロロギ酸エチル（９．８ｍＬ，７９．６ミリモル）の溶液を反応混合物に滴下した。次いで、反応物を９０℃にてさらに２時間攪拌した。反応物をＭＳによってモニターし、４５７における（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。反応混合物を１５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗製物を２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ２で精製して、３．６５ｇの化合物４．１を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４５７。
【０７２９】
工程３
【０７３０】
【化２５５】
2008524337.tif 000234
化合物４．１（８．４ｇ，１８．４ミリモル）を１５０ｍＬの濃塩酸中で３時間還流した。反応混合物のＭＳは３７１における（Ｍ＋Ｈ）＋を示した。反応混合物を氷水浴中の冷５０％ＫＯＨ（１０２ｇのＫＯＨおよび１００ｇの破砕された氷）で塩基性化した。この得られた冷混合物に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１２．０４ｇ，５５．２ミリモル）を加え、反応物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて、ガム状沈殿を溶解させ、反応混合物のｐＨが１０〜１１となるまで５０％ＮａＯＨを加えた。ＭＳは４７１における（Ｍ＋Ｈ）＋、および３７１における痕跡量のＳ．Ｍを示した。さらなる３ｇの（ＢＯＣ）２Ｏを加え、反応物を２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝約６．５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、８．６ｇの粗製化合物５．１を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４７１。
【０７３１】
工程４
【０７３２】
【化２５６】
2008524337.tif 000235
カルボニルジイミダゾール（５．８５ｇ，３０．０ｍＭ）を１６０ｍＬのＴＨＦ中の化合物５．１（８．５ｇ，１８ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応物をＴＬＣによってモニターした。さらに２ｇのカルボニルジイミダゾールを加え、反応物を３時間攪拌した。ＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を氷水浴中で冷却した。２４ｍＬの水を冷却した混合物に加え、５分間攪拌した。バブリングが観察された。ＮａＢＨ４（２．７３ｇ，７６ミリモル）を得られた反応混合物に少量ずつ加えた。バブリングが見られ、反応物を０℃にて２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。２４ｍＬの水を反応混合物に加え、１５分間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、３０％および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ２で精製して、７．７１ｇの化合物６．１を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４５７。
【０７３３】
工程５
【０７３４】
【化２５７】
2008524337.tif 000236
化合物６．１（７．０７ｇ、１５．５ミリモル）を２８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。３５ｇのＭｎＯ２を加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗製物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤカラム（１０％  ２−プロパノール／ヘキサン，２％ジエチルアミン）で分離して、化合物７．１の異性体７．１−１（２．７４ｇ）および異性体７．１−２（３．０ｇ）を得た。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝４５５。
【０７３５】
工程６
【０７３６】
【化２５８】
2008524337.tif 000237
１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物７．１−１（２．５６ｇ，５．６３ミリモル）を、１−メチルイミダゾール臭化５−マグネシウム（３．５１ｇの１−メチル５−ヨードイミダゾール，１６．９ミリモル；５．６３ｍＬの３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ／Ｅｔ２Ｏ，１６．９ｍＭ）の予め作製した懸濁液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。反応物はＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固した。粗製物を２％および４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＳｉＯ２で精製して、２．５ｇの化合物８−１を得た。化合物７．１−２（２．８ｇ）は２．７ｇの化合物８−２を与えた。ＥＳＩ＋１＝４３７。
【０７３７】
工程７
【０７３８】
【化２５９】
2008524337.tif 000238
ＤＰＰＡ（２．６５ｍＬ，１１．８ミリモル）およびＤＢＵ（２．０９ｍＬ，１５．３ミリモル）を、１６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物８−１（２．３５ｇ，４．３８ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌し、ＭＳおよびＴＬＣによってモニターし、次いで、ブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、１％および２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＳｉＯ２で精製して１．７４ｇの化合物９−１を得た。化合物８−２（２．４８ｇ）は、２．１ｇの化合物９−２を与えた。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝５６２。
【０７３９】
工程８
【０７４０】
【化２６０】
2008524337.tif 000239
１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物９−１（１．７２ｇ３．０６ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％，０．３７ｇ，９．１８ミリモル）を加え、反応物を５０℃にて６時間攪拌し、ＭＳによってモニターした。反応混合物をブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた中間物を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、氷水浴中で冷却したこのＭｅＯＨ溶液に、ＮａＢＨ４（０．３６３ｇ，９．１８ミリモル）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温にて２時間攪拌した。反応物をＭＳによってモニターした。反応混合物を０℃にて１Ｎ  ＨＣｌで処理し、３０分間攪拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。１．９ｇの粗製化合物１０−１が得られた。化合物９−２（１．９１ｇ，３．４０ミリモル）は２．３８ｇの粗製化合物１０−２を与えた。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝５３６。
【０７４１】
（実施例５）
【０７４２】
【化２６１】
2008524337.tif 000240
試薬Ｒ−１（０．３２２ｇ，１．５１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１０−１（調製例４，工程８，１．７ｇ，３．０２ミリモル）、ＴＥＡ（１．２６ｍＬ，９．１ミリモル）および少量のＤＭＡＰ（触媒として）の溶液に加えた。コンデンサーを備えた反応混合物を窒素雰囲気下で５０℃にて３時間攪拌した。ＭＳは出発物質が残っているのを示し、さらに０．３２ｇの試薬Ｒ−１を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を、１％、２％および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＳｉＯ２カラムに負荷して、０．６８３ｇの化合物１１−１を得た。化合物１０−２（２．４ｇ，４．２７ミリモル）は０．５７ｇの化合物１１−２を与えた。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６３３。
【０７４３】
（実施例６）
【０７４４】
【化２６２】
2008524337.tif 000241
ＴＦＡを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１１−１（実施例５，０．４２２ｇ，０．６６５ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を３時間攪拌し、ＭＳおよびＴＬＣによってモニターし、次いで、蒸発乾固した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、ＴＥＡ（０．９３ｍＬ，６．６５ミリモル）および試薬Ｒ−１（０．２１３ｇ，０．９９８ミリモル）を上記混合物に加え、続いて、ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。反応混合物を分取用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．０７８ｇの化合物１２−１を得た。化合物１１−２（０．５７ｇ）は、０．０６９ｇの化合物１２−２を与えた。ＥＳＩ  Ｍ＋１＝６３２。
【０７４５】
本発明の残りの化合物は、実施例１〜６と同様な手法に従って調製することができる。
【０７４６】
（アッセイ）
［３Ｈ］ファルネシルの［３Ｈ］ファイルメシルピロホスフェートからのＨ−ｒａｓのＣ−末端に由来するビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＣＶＬＣ）への移動を測定することによって、ＦＰＴ活性を測定した。反応混合物は、合計１００μｌの容量中に、５０ｍＭＴｒｉｓ  ｐＨ７．７、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μＭ  Ｚｎ＋＋、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、０．０５μＭペプチド、０．０３ｎＭ精製ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、０．１８０μＭ［３Ｈ］ファイルメシルピロホスフェートと、示された濃度の三環化合物またはビヒクル対照を含有する。反応物を３７℃のＶＯＲＴＥＭＰ振盪インキュベータ中で、４５ＲＰＭにて６０分間インキュベートし、０．５％ＢＳＡおよび１．３ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンＳＰＡビーズを含有する１５０μＬの０．２５Ｍ  ＥＤＴＡで停止させた。Ｗａｌｌａｃｈ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。パーセント阻害は、ビヒクル対照に対して計算した。
【０７４７】
ＣＯＳ細胞ＩＣ５０（細胞−ベースのアッセイ）は、１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ  ９５／１０５１６に記載されたアッセイ手法にしたがって測定することができた。ＧＧＰＴ  ＩＣ５０（ゲラニルゲラニルタンパク質トラスフェラーゼの阻害、イン・ビトロ酵素アッセイ）、細胞マット生化学アッセイおよび抗腫瘍活性（イン・ビボ、抗腫瘍実験）は、ＷＯ  ９５／１０５１６に記載されたアッセイ手法によって測定することができた。ＷＯ  ９５／０１５１６の開示はここで引用して援用する。
【０７４８】
（軟寒天アッセイ）
足場非依存性成長は腫瘍形成性細胞系に特徴的である。ヒト腫瘍細胞は、０．３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する成長培地中に懸濁させることができる。同一濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する０．６％アガロースを上層として用いて固化させた成長培地に該溶液を重ねることができる。上層が固化した後、プレートを５％ＣＯ２下で３７℃にて１０〜１６日間インキュベートして、コロニーを成長させることができる。インキュベーションの後、該寒天をＭＴＴ（臭化３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム，チアゾリルブルー）の溶液（ＰＢＴ中１ｍｇ／ｍＬ）と重ねることによってコロニーを染色することができる。コロニーをカウントすることができ、ＩＣ５０を決定することができる。
【０７４９】
実施例１、２、４、５および６の化合物は０．９〜＞２００ｎＭの範囲のＦＰＴ  ＩＣ５０を有し、および９〜＞１００ｎＭの範囲の軟寒天ＩＣ５０を有する。
【０７５０】
実施例２の化合物は０．９ｎＭのＦＰＴ  ＩＣ５０および３９ｎＭの軟寒天ＩＣ５０を有する。
【０７５１】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するには、不活性な医薬上許容される担体は固体または液体であり得る。固体形態製剤は粉末、錠剤、分散顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約５〜約９５％の有効成分よりなることができる。適当な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。医薬上許容される担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出すことができる。
【０７５２】
液体製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。その例は、非経口注射用の上記した水、または水−プロピレングリコール溶液であってよく、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および不透明化剤を加えることができる。液体形態製剤は鼻腔内投与用の溶液を含むこともできる。
【０７５３】
吸入に適したエアロゾル製剤は溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これは、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素のような医薬上許容される担体と組み合わせることができる。
【０７５４】
また、使用の直前に経口または非経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【０７５５】
本発明の化合物は経皮送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／エマルジョンの形態をとることができ、この目的では当該分野で慣用的なように、マトリックスまたはレザバタイプの経皮パッチに含ませることができる。
【０７５６】
好ましくは該化合物は経口投与される。
【０７５７】
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、製剤は、適当な量、例えば、所望の目的を達成するのに効果的な量の有効成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０７５８】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は変化させることができ、または、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに調節することができる。
【０７５９】
使用される実際の用量は、患者の要求および治療すべき状態の重症度に応じて変化させることができる。特別な状況のための適切な投与レジメンの決定は当業者の技量内のものである。便宜上、全日用量を分割し、必要であればその日の間に何回かに分けて投与することができる。
【０７６０】
本発明の化合物および／またはその医薬上許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、並びに治療すべき兆候の重症度のような因子を考慮して、主治臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための典型的な推奨される日用量レジメンは、２〜４の分割用量での約０．４ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０７６１】
本発明を上記した特別な実施形態との関係で記載してきたが、その多くの代替物、改変および変形は当業者に明らかであろう。全てのそのような代替物、改変および変形は、本発明の精神および範囲内に入ることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月17日(2007.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008524337.tif 000266
の化合物、およびその医薬上許容される塩であって、該式中、Ｒ１は：
【化２】
2008524337.tif 000267
よりなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
ＸはＯ、ＳおよびＮよりなる群から選択され；
Ｙに対する点線は任意の結合を表し；
ＹはＣＨまたＣであり、ＹがＣＨである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在せず、ＹがＣである場合、（Ｙに対する点線によって表される）任意の結合は存在し；
Ｚに対する点線は、ＹがＣＨである場合に存在し、ＹがＣである場合に存在しない任意の結合を表し；
Ｚは、ＹがＣＨである場合、Ｈおよび−ＯＨよりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基よりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各ｎにつき、独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および（３）それらが結合する炭素原子と一緒になってＲ６およびＲ７によって形成されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環よりなる群から選択され；
Ｒ８は；
【化３】
2008524337.tif 000268
よりなる群から選択され；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキルおよびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；ここで（１）該Ｒ９のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニル基は：−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合される炭素原子は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；および（２）該Ｒ９のＣ１〜Ｃ６アルキル基は：−ＯＨ、ハロ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、但し、該Ｒ９基がそれによりＸ置換基に結合する炭素原子は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２基で置換されておらず；
Ｒ９ａはアルキルおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；あるいは
Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールへテロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキル、およびヘテロアルキニルよりなる群から選択され；ここで該Ｒ１０基は−ＯＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、各アルキル基が独立して選択される−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、アルコキシ、およびＲ１４がＨおよびアルキルよりなる群から選択される−ＣＯ２Ｒ１４よりなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ１１は（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）置換されていないアリール、（４）置換されたアリール、（５）置換されていないシクロアルキル、（６）置換されたシクロアルキル、（７）置換されていないヘテロアリール、（８）置換されたヘテロアリール、（９）ヘテロシクロアルキル、および（１０）置換されたヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；ここで該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルのＲ１１基は：（１）−ＯＨ、ただし１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素が原子に結合することができ）、（２）フルオロ、および（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；およびここで該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールのＲ１１基は：（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基が異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）ハロゲン、および（３）アルキルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており、
Ｒ１１ａは（１）Ｈ、（２）ＯＨ、（３）アルキル、（４）置換されたアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）置換されていないシクロアルキル、（８）置換されたシクロアルキル、（９）置換されていないヘテロアリール、（１０）置換されたヘテロアリール、（１１）ヘテロシクロアルキル、（１２）置換されたヘテロシクロアルキル、および（１３）−ＯＲ９ａよりなる群から選択され；ここで該置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、および置換されたヘテロシクロアルキルのＲ１１ａの基は：（１）−ＯＨ、ただし、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し（すなわち、唯１つの−ＯＨ基が炭素原子に結合することができ）、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）フルオロ、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）ヘテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；およびここで該置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールＲ１１ａ基は：（１）−ＯＨ、但し、１を超える−ＯＨ基がある場合、各−ＯＨ基は異なる炭素原子に結合し、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）、（５）アルキル、（６）シクロアルキル、（７）ヘテロシクロアルキル、（８）アリールアルキル、（９）へテロアリールアルキル、（１０）アルケニルおよび（１１）ヘテロアルケニルよりなる群から独立して選択される１以上の置換基を有し；
Ｒ１２は：Ｈ、アルキル、ピペリジン環Ｖ、シクロアルキル、および−アルキル−（ピペリジン環Ｖ）よりなる群から選択され、ここで、ピペリジン環Ｖは
【化４】
2008524337.tif 000269
であり、ここで、Ｒ４４は後に定義され：
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は：（１）−Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されていないアリール、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換アリール、（５）置換されていないシクロアルキル、（６）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換された置換シクロアルキル、（７）式：
【化５】
2008524337.tif 000270
のヘテロアリール、（８）式：
【化６】
2008524337.tif 000271
のヘテロシクロアルキル、ここで、Ｒ４４は：（ａ）−Ｈ、（ｂ）アルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルオキシカルボニル、（ｅ）ハロアルキル、および（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）よりなる群から選択され、（９）−ＮＨ２、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうちのただ１つが−ＮＨ２となることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の１つが−ＮＨ２である場合、残りの基は−ＯＨではなく、（１０）−ＯＨ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６基のうちの唯１つが−ＯＨとなることができ、但し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６の１つが−ＯＨである場合、残りの基は−ＮＨ２ではなく、および（１１）−ＯＨおよび−ＮＨ２よりなる群から選択される１以上の置換基で置換され、かつ置換された炭素上には唯１つの−ＯＨまたは１つの−ＮＨ２基があることを条件とするアルキルよりなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２はそれらが結合する炭素と一緒になって、（１）置換されていないシクロアルキル、（２）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルキル、（３）置換されていないシクロアルケニル、（４）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３およびＯＨよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたシクロアルケニル、（５）ヘテロシクロアルキル、（６）置換されていないアリール、（７）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨおよびアルコキシよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたアリール、および（８）
【化７】
2008524337.tif 000272
よりなる群から選択されるヘテロアリールを形成し；および
Ｒ５１はＨおよびアルキルよりなる群から選択される、化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ２〜Ｒ５がＨであるか；または
（Ｂ）  Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がハロであるか；または
（Ｃ）  Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４がＨであって、Ｒ５がハロであるか；または
（Ｄ）  Ｒ２がＨであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４がハロであって、Ｒ５がハロである、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ２〜Ｒ５がＨであって、Ｒ５が８−Ｃｌであるか；または
（Ｂ）  Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４がＨであって、Ｒ５が８−Ｃｌであるか；または
（Ｃ）  Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が１０−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌであるか；または
（Ｄ）  Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が７−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌである、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）  式２．０：
【化８】
2008524337.tif 000273
を有するか；または
（Ｂ）  式３．０：
【化９】
2008524337.tif 000274
を有するか；または
（Ｃ）  式４．０：
【化１０】
2008524337.tif 000275
を有するか；または
（Ｄ）  式５．０：
【化１１】
2008524337.tif 000276
を有する、化合物。
【請求項５】
前記化合物が式２．０であり、そしてＲ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＣｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式２．０であり、そして：
（Ａ）  ＺがＨであるか；または
（Ｂ）  Ｚが−ＯＨである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式２．０であり、そして：
（Ａ）  Ｒ２〜Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであって、ＺがＨであるか；または
（Ｃ）  Ｒ２〜Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであって、Ｚが−ＯＨである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が式５．０であり、そしてＲ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
【化１２】
2008524337.tif 000277
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１３】
2008524337.tif 000278
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が：
【化１４】
2008524337.tif 000279
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ５ＡがＨ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルよりなる群から選択されるか；または
（Ｂ）  Ｒ５Ａがメチルである、
化合物。
【請求項１３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）各Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択されるか；または
（Ｂ）  Ｒ６およびＲ７が、Ｈおよびメチルよりなる群から独立して選択されるか；または
（Ｃ）  Ｒ６およびＲ７がＨである、
化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；または
（Ｂ）  Ｒ９がメチルである、
化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択されるか；または
（Ｂ）  Ｒ１０がシクロアルキル、およびメチルで置換されたシクロアルキルよりなる群から選択されるか；または
（Ｃ）  Ｒ１０が：
【化１５】
2008524337.tif 000280
である、
化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が：
【化１６】
2008524337.tif 000281
であり、およびＲ８が：
【化１７】
2008524337.tif 000282
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、
（Ａ）  Ｒ１０およびＲ１１が同一であるか；または
（Ｂ）  Ｒ１０およびＲ１１が同一であって、置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択されるか；または
（Ｃ）  Ｒ１０およびＲ１１が：
【化１８】
2008524337.tif 000283
である、
化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が：
【化１９】
2008524337.tif 000284
であり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ｒ６およびＲ７がＨ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択され、Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ８が：
【化２０】
2008524337.tif 000285
であり、ここで、Ｒ１１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が：
【化２１】
2008524337.tif 000286
であり、Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択され、およびＲ８が：
【化２２】
2008524337.tif 000287
であり、ここで、Ｒ１１が置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
（Ａ）（１）Ｒ２〜Ｒ５がＨであり、あるいは（２）Ｒ２〜Ｒ４がＨであって、Ｒ５がＢｒであり、あるいは（３）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４がＨであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、あるいは（４）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４が１０−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、あるいは（５）Ｒ２がＨであり、Ｒ３が３−Ｂｒであり、Ｒ４が７−Ｂｒであって、Ｒ５が８−Ｃｌであり、（Ｂ）Ｒ５ＡがＨ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルよりなる群から選択され、（Ｃ）ＸがＯであり、（Ｄ）ｎが１であり、（Ｅ）Ｒ６およびＲ７がＨ、メチル、およびＲ６およびＲ７がそれらが結合する炭素原子と一緒になる場合に形成されるシクロプロピル環よりなる群から独立して選択され、（Ｆ）Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、（Ｇ）Ｒ１０がシクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたシクロアルキルよりなる群より選択され、（Ｈ）Ｒ８が：
【化２３】
2008524337.tif 000288
であり、および（Ｉ）Ｒ１１がアルキル、置換されていないシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
単離されかつ精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式１００〜１７４、１００．１〜１７４．１、および１００．２〜１７４．２の化合物よりなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
実施例１〜６の最終化合物よりなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、
（Ａ）  細胞の異常な成長を治療するための医薬の製造のため；または
（Ｂ）  癌を治療するための医薬の製造のため；または
（Ｃ）  活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療するための医薬の製造のため；または
（Ｄ）  膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞腫瘍、骨髄形成異常症候群、頭部および頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫よりなる群から選択される癌を治療するための医薬の製造のため：または
（Ｅ）  ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための医薬の製造のため；または
（Ｆ）  Ｒａｓタンパク質がＲａｓ遺伝子以外の遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として活性化される癌を治療するための医薬の製造のため
の使用。
【請求項２７】
癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は少なくとも１つの抗新形成剤および／または放射線と同時にまたは順次に使用される使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、
（Ａ）  前記治療される癌が肺癌であって、前記抗新形成剤がカルボプラチン、タキソールおよびタキソテールよりなる群から選択されるか；または
（Ｂ）  該治療される癌が肺癌であって、該抗新形成剤がゲムシタビンおよびシスプラチンよりなる群から選択されるか；または
（Ｃ）  該抗新形成剤がタキソールである、
使用。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、
（Ａ）  少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と同時または順次に使用される、癌を治療するための医薬の製造のため；または
（Ｂ）  少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と同時または順次に使用される、癌を治療するための医薬であって、該シグナル変換阻害剤がグリーベック、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、イムクローンＣ２２５、アブゲニックスＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチンよりなる群から選択される医薬の製造のため
の使用。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、
（Ａ）  癌を治療するための医薬であって、該医薬は、（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリーベックよりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｂ）  癌を治療するための医薬であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｃ）  癌を治療するための医薬であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用され、ここで（ａ）該タキサンがパクリタキセルであって、前記白金コーディネーター化合物がカルボプラチンであるか、もしくは（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであるか、もしくは（ｃ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであるか、もしくは（ｄ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がカルボプラチンである、医薬の製造のため；または
（Ｄ）  癌を治療するための医薬であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が抗体であるＥＧＦ阻害剤である２つの抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｅ）  癌を治療するための医薬であって、１つの抗新形成剤が抗ヌクレオシド誘導体であって、他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｆ）  癌を治療するための医薬であって、非小細胞肺癌が治療され、該医薬がカルボプラチンおよびパクリタキセルと共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｇ）  癌を治療するための医薬であって、非小細胞肺癌が治療され、該医薬がシスプラチンおよびゲムシタビンと共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｈ）  癌を治療するための医薬であって、非小細胞肺癌が治療され、該医薬がカルボプラチンおよびゲムシタビンと共に使用される医薬の製造のため
の使用。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、
（Ａ）  癌を治療するための医薬であって、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、または（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため；または
（Ｂ）  癌を治療するための医薬であって、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６よりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用される医薬の製造のため
の使用。
【請求項３２】
請求項２７に記載の使用であって、
（Ａ）  前記治療される癌が非小細胞肺癌であって、前記医薬がカルボプラチンおよびドセタキセルと共に使用されるか；または
（Ｂ）  該治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、該医薬が（１）タキサン、および（２）白金コーディネーター化合物よりなる群から選択される１以上の抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｃ）  該治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、該医薬が（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｄ）  該治療される癌がＣＭＬであって、該医薬がグリーベックおよびインターフェロンと共に使用されるか；または
（Ｅ）  該治療される癌がＣＭＬであって、該医薬がグリーベックおよびＰＥＧ化インターフェロンと共に使用されるか；または
（Ｆ）  該治療される癌がＡＭＬであって、該医薬が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に使用されるか；または
（Ｇ）  該治療される癌がＡＭＬであって、該医薬が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンと共に使用されるか；または
（Ｈ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該医薬がリツキシマブと共に使用されるか；または
（Ｉ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該医薬がリツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に使用されるか；または
（Ｊ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該医薬がゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）と共に使用されるか；または
（Ｋ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該医薬がプロテオソーム阻害剤と共に使用されるか；または
（Ｌ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該医薬がサリドマイドまたは関連イミドと共に使用されるか；または
（Ｍ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該医薬はサリドマイドと共に使用される、
使用。
【請求項３３】
乳癌を治療するための医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用され；該治療は、所望により、少なくとも１つの抗新形成剤の投与を含む使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用であって、
（Ａ）  前記医薬が（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用されるか；または
（Ｂ）  該医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤と共に使用されるか；または
（Ｃ）  該医薬が少なくとも１つの抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｄ）  該医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｅ）  該医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｆ）  該医薬が少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｇ）  該医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの化学療法剤と共に使用されるか；または
（Ｈ）  該：（ａ）アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択され、（ｂ）抗エストロゲンがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択され、（ｃ）ＬＨＲＨアナログがゴセレリンおよびロイプロエリンよりなる群から選択され、および（ｄ）抗新形成剤がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択されるか；または
（Ｉ）  該医薬が（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｊ）  該医薬が（１）アナストロゾールおよびタモキシフェン、または（２）レトロゾールおよびタモキシフェン、または（３）エキセメスタンおよびタモキシフェン、または（４）ファドロゾールおよびタモキシフェン、または（５）フォルメスタンおよびタモキシフェン、または（６）アナストロゾールおよびフルベストラントまたは（７）レトロゾールおよびフルベストラント、または（８）エキセメスタンおよびフルベストラント、または（９）ファドロゾールおよびフルベストラント、または（１０）フォルメスタンおよびフルベストラントと共に使用されるか；または
（Ｋ）  該医薬がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｌ）  該医薬が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｍ）  該医薬が少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｎ）  該医薬が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｏ）  該医薬が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用される、
使用。
【請求項３５】
ＣＭＬを治療するための医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬がグリーベックと共に使用される使用。
【請求項３６】
ＣＭＭＬを治療するための医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３７】
以下：
（Ａ）  請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および医薬上許容される担体；または
（Ｂ）  請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体；または
（Ｃ）  請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体；または
（Ｄ）  請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗新形成剤、および医薬上許容される担体
を含有する医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、
（Ａ）  細胞の異常な成長を治療するため；または
（Ｂ）  癌を治療するため；または
（Ｃ）  活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療するため；または
（Ｄ）  膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞腫瘍、骨髄形成異常症候群、頭部および頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫よりなる群から選択される癌を治療するため：または
（Ｅ）  ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するため；または
（Ｆ）  Ｒａｓタンパク質がＲａｓ遺伝子以外の遺伝子における癌遺伝子突然変異の結果として活性化される癌を治療するため
の組成物。
【請求項３９】
癌を治療するための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、該組成物は少なくとも１つの抗新形成剤および／または放射線と同時にまたは順次に使用される組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物であって、
（Ａ）  前記治療される癌が肺癌であって、前記抗新形成剤がカルボプラチン、タキソールおよびタキソテールよりなる群から選択されるか；または
（Ｂ）  該治療される癌が肺癌であって、該抗新形成剤がゲムシタビンおよびシスプラチンよりなる群から選択されるか；または
（Ｃ）  該抗新形成剤がタキソールである、
組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、
（Ａ）  少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と同時または順次に使用される、癌を治療するための組成物；または
（Ｂ）  少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と同時または順次に使用される、癌を治療するための組成物であって、該シグナル変換阻害剤がグリーベック、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、イムクローンＣ２２５、アブゲニックスＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチンよりなる群から選択される、組成物。
【請求項４２】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、
（Ａ）  癌を治療するための組成物であって、該組成物は、（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリーベックよりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に使用される組成物；または
（Ｂ）  癌を治療するための組成物であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用される組成物；または
（Ｃ）  癌を治療するための組成物であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用され、ここで（ａ）該タキサンがパクリタキセルであって、前記白金コーディネーター化合物がカルボプラチンであるか、もしくは（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであるか、もしくは（ｃ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がシスプラチンであるか、もしくは（ｄ）該タキサンがドセタキセルであって、該白金コーディネーター化合物がカルボプラチンである、組成物；または
（Ｄ）  癌を治療するための組成物であって、１つの抗新形成剤がタキサンであり他の抗新形成剤が抗体であるＥＧＦ阻害剤である２つの抗新形成剤と共に使用される組成物；または
（Ｅ）  癌を治療するための組成物であって、１つの抗新形成剤が抗ヌクレオシド誘導体であって、他の抗新形成剤が白金コーディネーター化合物である２つの抗新形成剤と共に使用される組成物；または
（Ｆ）  癌を治療するための組成物であって、非小細胞肺癌が治療され、該組成物がカルボプラチンおよびパクリタキセルと共に使用される組成物；または
（Ｇ）  癌を治療するための組成物であって、非小細胞肺癌が治療され、該組成物がシスプラチンおよびゲムシタビンと共に使用される組成物；または
（Ｈ）  癌を治療するための組成物であって、非小細胞肺癌が治療され、該組成物がカルボプラチンおよびゲムシタビンと共に使用される組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、
（Ａ）  癌を治療するための組成物であって、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、または（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤よりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用される組成物；または
（Ｂ）  癌を治療するための組成物であって、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６よりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用される組成物。
【請求項４４】
請求項３９に記載の組成物であって、
（Ａ）  前記治療される癌が非小細胞肺癌であって、前記組成物がカルボプラチンおよびドセタキセルと共に使用されるか；または
（Ｂ）  該治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、該組成物が（１）タキサン、および（２）白金コーディネーター化合物よりなる群から選択される１以上の抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｃ）  該治療される癌が頭部および頚部の扁平細胞癌であって、該組成物が（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体よりなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｄ）  該治療される癌がＣＭＬであって、該組成物がグリーベックおよびインターフェロンと共に使用されるか；または
（Ｅ）  該治療される癌がＣＭＬであって、該組成物がグリーベックおよびＰＥＧ化インターフェロンと共に使用されるか；または
（Ｆ）  該治療される癌がＡＭＬであって、該組成物が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に使用されるか；または
（Ｇ）  該治療される癌がＡＭＬであって、該組成物が抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンと共に使用されるか；または
（Ｈ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該組成物がリツキシマブと共に使用されるか；または
（Ｉ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該組成物がリツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と共に使用されるか；または
（Ｊ）  該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であって、該組成物がゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）と共に使用されるか；または
（Ｋ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該組成物がプロテオソーム阻害剤と共に使用されるか；または
（Ｌ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該組成物がサリドマイドまたは関連イミドと共に使用されるか；または
（Ｍ）  該治療される癌が多発性骨髄腫であって、該組成物はサリドマイドと共に使用される、
組成物。
【請求項４５】
乳癌を治療するための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、該組成物は（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用され；該治療は、所望により、少なくとも１つの抗新形成剤の投与を含む、組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の組成物であって、
（Ａ）  前記組成物が（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログよりなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤と共に使用されるか；または
（Ｂ）  該組成物が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤と共に使用されるか；または
（Ｃ）  該組成物が少なくとも１つの抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｄ）  該組成物が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｅ）  該組成物が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｆ）  該組成物が少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｇ）  該組成物が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン、および少なくとも１つの化学療法剤と共に使用されるか；または
（Ｈ）  該：（ａ）アロマターゼ阻害剤がアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択され、（ｂ）抗エストロゲンがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択され、（ｃ）ＬＨＲＨアナログがゴセレリンおよびロイプロエリンよりなる群から選択され、および（ｄ）抗新形成剤がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択されるか；または
（Ｉ）  該組成物が（１）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンよりなる群から選択される抗エストロゲンと共に使用されるか；または
（Ｊ）  該組成物が（１）アナストロゾールおよびタモキシフェン、または（２）レトロゾールおよびタモキシフェン、または（３）エキセメスタンおよびタモキシフェン、または（４）ファドロゾールおよびタモキシフェン、または（５）フォルメスタンおよびタモキシフェン、または（６）アナストロゾールおよびフルベストラントまたは（７）レトロゾールおよびフルベストラント、または（８）エキセメスタンおよびフルベストラント、または（９）ファドロゾールおよびフルベストラント、または（１０）フォルメスタンおよびフルベストラントと共に使用されるか；または
（Ｋ）  該組成物がトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブよりなる群から選択される抗新形成剤と共に使用されるか；または
（Ｌ）  該組成物が少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｍ）  該組成物が少なくとも１つの抗エストロゲンおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｎ）  該組成物が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンよりなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用されるか；または
（Ｏ）  該組成物が、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンよりなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン、およびゴセレリンおよびロイプロリドよりなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと共に使用される、
組成物。
【請求項４７】
ＣＭＬを治療するための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物であって、該組成物がグリーベックと共に使用される、組成物。
【請求項４８】
ＣＭＭＬを治療するための請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含有する組成物。
【国際調査報告】
2008524337.tif 000289
2008524337.tif 000290