(57)【要約】  本発明は、キラル−ジホスフィンロジウム均一系水素化触媒を利用する不斉水素化を含む、ジフェニルアラニン誘導体の製造方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマー的に富化された式（１）の３，３−ジアリールアラニン誘導体またはそれらの反対のエナンチオマー（式中、Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、Ｃ6-30アリール基またはＣ4-30ヘテロアリール基であり、非置換である場合もありまたは置換されている場合もあり、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはアリールであり、ならびにＲ2は、Ｈまたはアルキルである。）の製造方法であって、
ジホスフィンが、式（３）（式中、Ａｒは、フェニル基であるか、１つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基を有する置換フェニル基である。）に示す構造を有する配位子である、キラル−ジホスフィンロジウム均一系水素化触媒の存在下、式（２）の対応するエナミドの不斉水素化を含む方法。
【化１】
2008540650.tif 000008
【請求項２】
Ａｒ1＝Ａｒ2である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａｒ1およびＡｒ2が、それぞれ、フェニルまたは置換フェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1が、メチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ2が、アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2が、メチルまたはエチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記配位子（３）中のＡｒが、フェニル、４−メチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニルから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記配位子（３）中のＡｒが、フェニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記生成物（１）が、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記生成物（１）が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記配位子（３）が追加の置換基を有さない、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記配位子（３）の［２．２］パラシクロファン骨格が置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
生成物（１）またはその誘導体のエナンチオマー過剰率を増大させるために、結晶化、塩誘導体の結晶化またはエナンチオ選択的生体触媒存在下での選択的加水分解による結晶化から成る群より選択される更なる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉水素化プロセスに関し、より詳細には、そうした不斉水素化プロセスにおいて改善された触媒負荷量およびより短い反応時間を達成するためのキラル−ジホスフィンロジウム均一系水素化触媒の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非天然α−アミノ酸は、医薬原体（ＡＰＩ）合成のための構築用ブロックの重要な類を構成する。例えば、ペプチドおよびペプチド様ＡＰＩの代謝安定性、そしてそれ故にバイオアベイラビリティは、１つまたはそれ以上のこうしたアミノ酸を組み込むことによって改善することができる。非天然α−アミノ酸は、２つのアリール置換基が一般には同じである３，３−ジアリールアラニン（Ｉ）を含む幾つかの構造サブタイプに、さらに類別することができる。これらの化合物の幾つかの応用が報告されている。例えば、３，３−ジフェニルアラニン残基は、トロンビン阻害剤（Cody et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2497-2502）、第ＩＩａ因子拮抗薬（ＷＯ２００４０７３７４７）およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤（ＷＯ２００４０５６７６４）に組み込まれている。
【化２】
2008540650.tif 000002
【０００３】
新規ＡＰＩにおける３，３−ジアリールアラニンの使用は、単一のエナンチオマーを生じさせる効率的で規模の拡大縮小が可能な経済的合成経路に対する要求を駆り立てている。文献に報告されている既存の経路は、様々な短所を有する。Ｊｏｓｉｅｎら（Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6547-6550）によって報告された（Ｓ）−ジフェニルアラニンへの経路は、化学量論的キラル助剤および低温アルキル化工程の使用を必要とする。Ｂｅｙｌｉｎら（米国特許第５１９８５４８号）によって報告された３，３−ジフェニルアラニンおよび置換類似体への古典的分割アプローチは、望ましくないエナンチオマーの廃棄または再加工を必要とし、工業規模では欠点が悪化するので、本質的に非効率的である。従って、ＡＰＩ合成での使用を可能にする適切な保護基および／または活性化基を有する（Ｓ）−または（Ｒ）−３，３−ジアリールアラニンおよび誘導体を得るためのさらに有効な方法が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不斉触媒は、これらの欠点を克服するための魅力的な代替合成アプローチを提供するが、工業的に実行可能なプロセスのために十分な選択性および活性を有する適当なキラル触媒系を見つけるという課題を呈する。当業者は、可能性のあるプロセスの解決策としてエナミド前駆体（ＩＩ）の触媒的不斉水素化を考えるかもしれないが、このタイプの経路の成功例は報告されていない。四置換オレフィンの場合のエナミド（ＩＩ）は、水素化基質として、式（ＩＩＩ）の標準的な三置換エナミドと比較してはるかに低い活性を有する。ＤｕＰｈｏｓのロジウム錯体および他のキラルジホスフィン配位子によって触媒される、後述の類の化合物の不斉水素化は、広範な３−アリールアラニン誘導体を製造するための好ましい方法としてよく知られている（代表的な参考文献には、Burkら, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125-10138；Pyeら, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6207-6208 参照）。Ｂｕｒｋのグループ（J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-76）およびＴｕｒｎｅｒのグループ（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4098-4099）により、ロジウム−ＤｕＰｈｏｓおよびロジウム−ＢＰＥ系触媒での式（ＩＶ）のエナミドの不斉水素化を用いて、β−メチルフェニルアラニン誘導体も作製された。有用であるが、これらのプロセスは、高い触媒負荷量、高い反応圧および長い反応時間の使用に依存する。
【化３】
2008540650.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＤｕＰｈｏｓおよびＢＰＥ配位子から誘導される触媒を使用するプロセスに勝る高いエナンチオ選択性と改善された活性の両方を達成する、式ＩＩの嵩高い３，３−ジアリールエナミドの不斉水素化プロセスを発見した。これは、高い活性および選択性によるものであるので、必要とされる触媒負荷量はより低くなり、加工時間はより短くなり、これらの両方によって実質的な経費節約をもたらすことができる。
【０００６】
本発明は、エナンチオマー的に富化された式（１）の３，３−ジアリールアラニン誘導体またはその反対のエナンチオマーの製造方法を含み、この方法は、キラル−ジホスフィンロジウム均一系水素化触媒の存在下での式（２）の対応するエナミドの不斉水素化を含み、前記触媒中のジホスフィンは、式（３）に示す構造を有するＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子（Pyeら, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6207-6208）である。本出願において用いる場合、用語「式に示す構造を有する」は、その式の構造は存在するが、追加の置換基も存在し得ることを意味する。（１）および（２）において、Ａｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立して、Ｃ6-30アリール基またはＣ4-30ヘテロアリール基であり、非置換である場合もありまたは置換されている場合もあり、Ｒ1は、Ｈ、アルキル（好ましくは１から１０個、より好ましくは１〜３個、さらにいっそう好ましくは１または２個の炭素原子を有するもの）、アルコキシ（好ましくは１から１０個、より好ましくは１〜３個、さらにいっそう好ましくは１または２個の炭素原子を有するもの）またはアリール（好ましくは６〜１０個、より好ましくは６個の炭素原子を有するもの）であり、ならびにＲ2は、Ｈまたはアルキル（好ましくは１から１０個、より好ましくは１〜３個、さらにいっそう好ましくは１または２個の炭素原子を有するもの）である。配位子（３）において、Ａｒは、フェニル基であるか、１つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基（好ましくは、これらのアルキル基またはアルコキシ基は、１〜１０個、より好ましくは１〜３個、さらにいっそう好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個の炭素原子を有する）を有する置換フェニル基である。配位子（３）が置換されている場合、その置換は、好ましくは、［２．２］パラシクロファン骨格での置換である。この置換基は、好ましくは、１から３６個の炭素原子を有する置換または非置換のアリールまたはアリールオキシまたはアリールアルキルまたはアルキルアリールまたはオブアリールアルキルオキシ（ofarylalkyloxy）またはアルキルアリールオキシまたはアルキルまたはアルコキシである。例えば、ＰＡｒ2基のうちの１つに対してパラ位でのトリチルオキシメチル基によるもの（例えば、ＨｅｍｓらのＷＯ２００４１１１０６５参照）。得られるジアリールアラニン誘導体（１）は、様々な用途、特に、代謝安定性が強化された合成ペプチドの作製、における医薬中間体としての使用に適する。こうした誘導体は、キラルファインケミカルを必要とする他の産業部門、例えば農業および芳香剤化学物質部門、においても利用することができる。
【化４】
2008540650.tif 000004
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の不斉水素化は、式（２）の水素化基質を供給する工程、およびロジウムと錯体を形成している式（３）のＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子の存在下で水素ガスと反応させる工程を含む。本発明の好ましい実施形態において、Ａｒ1＝Ａｒ2、より好ましくは、各々が、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ1は、アルキルであり、より好ましくはメチルであり、Ｒ2は、メチルまたはエチルである。好ましい配位子は、ＰｈａｎｅＰｈｏｓそれ自体（Ａｒ＝フェニル）、Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ（Ａｒ＝４−メチルフェニル）およびＸｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ（Ａｒ＝３，５−ジメチルフェニル）であり、より好ましくは、配位子は、ＰｈａｎｅＰｈｏｓである。
【０００８】
本発明の方法の操作のために、基質（２）は、適切な溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールまたはそれらの混合物を含む群から選択されるアルコール溶媒、に溶解する。より好ましくは、前記溶媒は、メタノールである。この反応は、２〜３０ｂａｒの範囲内またはそれより高い水素圧で実施することができ、好ましくは、５〜１５ｂａｒの範囲内の水素圧で実施する。この反応は、１０〜１００℃の範囲内またはそれより高い温度で実施することができ、好ましくは、２０〜６０℃の範囲内の温度で実施する。
【０００９】
好ましくは、得られる３，３−ジアリールアラニン誘導体（１）は、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、より好ましくはエナンチオマー過剰率約９０％またはそれ以上で形成される。特定の用途に必要とされる場合には、結晶化、塩誘導体の結晶化またはエナンチオ選択的生体触媒の存在下での選択的加水分解による結晶化からなる群より選択される更なる工程の追加によって、その得られる３，３−ジアリールアラニン誘導体（１）のエナンチオマー過剰率を増して、エナンチオマー過剰率約８０〜９０％からエナンチオマー過剰率９５％またはそれ以上のものを形成することができる。
【００１０】
好ましい触媒は、２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルアクリル酸メチルの不斉水素化についての実施例１の表１にまとめた結果によって証明されるように、ビス（リン含有環）（bis(phosphacycles)）などの代替配位子に基づく先行技術触媒と比較して高い選択性と高い活性の両方を明示した。
【００１１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例１】
【００１２】
Ｂｕｒｋらの方法（Tetrahedron Letters 1997, 38, 1309-1312）およびＤｅｎｇらの方法（Synthesis, 2003, 337-339）の併用によって得ることができる２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルアクリル酸メチルの水素化を、一定の範囲のキラルジホスフィン配位子を使用する以下の標準的な手順に従って調べた。調べた配位子の構造を図１に示す。
【化５】
2008540650.tif 000005
【００１３】
標準的な手順
適切なキラルジホスフィン−ロジウム水素化触媒（０．００６ｍｍｏｌ）および２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルアクリル酸メチル（０．４５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｅｎｄｅａｖｏｒマルチウエル水素化容器の中のガラスライナーに入れ、その容器を組み立てた。その容器を窒素で１０ｂａｒに加圧し、その後、そのガスを開放した。このプロセスをさらに３回繰り返した。最終ガス抜き後、メタノール（６ｍｌ）をそのボンベに導入した。その後、その容器に窒素を負荷して１０ｂａｒにしガス抜きし、これを３回行った。その容器を適切な温度に加熱した後、水素を負荷して１０ｂａｒにした。１８時間攪拌した後、容器を冷却し、水素圧を開放し、その容器を分解した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得、それを、転化率については1Ｈ ＮＭＲ分光分析法およびエナンチオ選択性についてはＳＦＣにより分析した。
【００１４】
表１にまとめた結果は、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子系に基づく触媒をこの基質タイプ（エントリー２、４および９）に使用したとき、速度および選択性の向上が観察されたことを明示している。匹敵する活性が、エントリー５および６で示すフェロセン配位子で観察されるが、こうした配位子は、エナンチオ選択性が不十分である。Ｐｈ−ＢＰＥ配位子（エントリー７）は、高いエナンチオ選択性をもたらすが、ｔ1/2によって判定すると、活性は、許容できないほど低い。ＰｈａｎＰｈｏｓは、活性およびエナンチオ選択性の最適な組み合わせをもたらす。
【化６】
2008540650.tif 000006
【表１】
2008540650.tif 000007
【国際調査報告】
2008540650.tif 000009
2008540650.tif 000010