(57)【要約】本発明は、様々な治療用途を有する新規化合物、より詳細には、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに特に有用である新規ナフタレン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、下記の式（I）：
【化１】
2008503588.tif 000081
[式中、R1はH、OH、アルコキシ又はハロゲンであり;
R2はH、OH又はハロゲンであり;
R3はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルであり;
R4はH又はアルコキシであり;
R5はH、ハロゲン又はハロアルキルであり;
R6は-(Y)z-R7であり;
zは0又は1であり;
Yは-C≡C-又は-CRe=CRf-であり;
zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-C0NRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2H、-(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
tは1〜8であり;
R8はアリール又はヘテロアリールであり;
Raはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rbはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rdはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
あるいはRa及びRb、Ra及びRc、又はRa及びRcは、それらが結合してヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を形成する原子と結合してもよく；
ならびに、Re及びRfはそれぞれ独立にH、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの各存在に関して、その各々は場合により置換されていてもよい]
の化合物。
【請求項２】
塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、式（I）：
【化２】
2008503588.tif 000082
[式中、R1はH、OH、アルコキシ又はハロゲンであり；
R2はH、OH又はハロゲンであり;
R3はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルであり;
R4はH又はアルコキシであり;
R5はH、ハロゲン又はハロアルキルであり;
R6は-(Y)z-R7であり;
zは0又は1であり;
Yは-C≡C-又は-CRe=CRf-であり;
zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-CONRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
tは1〜8であり;
R8はアリール又はヘテロアリールであり;
RaはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RbはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RcはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RdはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
あるいはRa及びRb、Ra及びRc、又はRa及びRcは、それらが結合してヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を形成する原子と結合してもよく；
ならびに、Re及びRfはそれぞれ独立にH、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの各存在に関して、その各々は場合により置換されていてもよい]
の化合物。
【請求項３】
アルキルがC1-9アルキルであり、アルコキシがC1-8アルコキシであり、アルケニルがC2-8アルケニルであり、かつアルキニルがC2-8アルキニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がH又はOHである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
R1がOHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R2がH、OH又はFである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
R3がアルキル又はハロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
R4がHである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
R5がH又はハロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
R5がハロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
zが１であり、Yが-CRe=CRf-であり、Re及びRfがそれぞれHであり、かつR7が-CO2Hである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
zが0であり、かつR7が-CO2Hである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
R8がフェニル;OH、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたフェニル;チエニル、フリルあるいはピリジルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
R8がフェニル、又はハロゲンで単一置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R8がフェニル、3-フルオロフェニル又は4-フルオロフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物の塩、溶媒和物及び製薬上許容し得る誘導体を含む、
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]安息香酸;
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(6-ヒドロキシ3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
1,1,1-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド; 
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-エチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
7-エチル-5-({4-[(1E)-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペンアミド;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル]}-2-プロペン酸;
{2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニル}-ホスホン酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-{4-[6-ヒドロキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸;
2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリルアミド;
2-クロロ3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンゾニトリル;
(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
7-メチル-5-({4-[(1E)-3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
(2E)-3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニルl}メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
N-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-メチルフェニル}メタンスルホンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
メチル4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタン酸;
2-({2-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]エチル}オキシ)エタノール;
5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]オキシ}-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレノール;
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール;
{[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸;及び
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール
から選択される化合物。
【請求項１７】
(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸、その塩、溶媒和物又は製薬上許容し得る誘導体。
【請求項１８】
実施例のいずれか1つを参照しながら本明細書で実質的に規定される、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
選択的エストロゲン受容体モジュレーションが影響する症状又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
治療又は予防が、骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病（diabetes）、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷に関連する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
治療又は予防が更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症に関連する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病（diabetes）、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷、の治療又は予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
症状又は障害が、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症である、請求項２５に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防方法。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病（diabetes）、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷に関連する症状又は障害の治療又は予防方法。
【請求項２９】
症状又は障害が、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は様々な治療用途を有する新規化合物、より詳細には、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに特に有用な新規の置換ナフタレン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エストロゲンは生殖系の発達及び維持に関与する細胞プロセスにおける周知の内分泌調節因子である。エストロゲンはまた、骨、肝臓、心臓血管系及び中枢神経系等の多くの非生殖系組織において重要な作用を有することも示されている。エストロゲンがどのようにこれらの作用を発揮するかについて最も広く受け入れられている仮説は、細胞内ステロイドホルモン受容体に結合することによる作用の発揮である。受容体及びそれに結合したリガンドが細胞の核へ運搬された後、この複合体は、DNA中の認識部位に結合し、特定の遺伝子のモジュレーションを可能にする。さらに、エストロゲンが膜で開始されたシグナル伝達カスケードを介してこれらの作用を仲介し得ることが今や明らかになりつつあるが、この研究の大半は依然として実験段階である（Kousteniら, Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664, 上記教示に関して参照により本明細書に組み入れる）。
【０００３】
特定の物質は「組織選択的な」様式でその生物学的活性を示す能力を証明している。言い換えれば、組織選択性は特定の組織でエストロゲンアゴニストとして機能することを可能にし、一方、他の組織でエストロゲンアンタゴニストとして作用し得る。「選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）」という用語はこれらの分子に与えられている。SERMの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、クロミフェン及びナホキシジンが挙げられる。この組織選択的活性の基礎となる分子は完全には理解されていない。任意の特定の理論に制限されることなく、エストロゲン受容体を異なる立体配座状態に置きかつコアクチベータータンパク質及びコリプレッサータンパク質を補充する際に差異的な機能を可能にするリガンドの能力、並びに転写の調節に関与する他の重要なタンパク質が、ある役割を果たすと考えられる（McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311参照、上記記載に関して参照により本明細書に組み入れる）。
【０００４】
歴史的にエストロゲンは、単一のエストロゲン受容体（現在はエストロゲン受容体α（ERα）と称されている）を介してその生物活性を表すと考えられていた。しかし、最近になってエストロゲン受容体の第２のサブタイプ（エストロゲン受容体β（ERβ））が発見された（Kuiperら, WO 97/09348及びKuiperら, Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930参照、上記サブタイプに関して参照により本明細書に組み入れる）。ERβはヒトで発現される（See, Mosselmanら., ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53参照、上記発現に関して参照により本明細書に組み入れる）。このエストロゲン受容体の第２のサブタイプの発見は、エストロゲンシグナリングの生物学的複雑さをかなり増大し、現在利用可能なSERMの組織選択的作用の一部に関与し得る。
【０００５】
上で述べたように、エストロゲンは多くの非生殖系組織において重要な作用を有する。したがって、エストロゲンのモジュレーションは、上記組織（骨、肝臓及び中枢神経系を含む）に関連する疾患及び症状の治療及び予防に有用と考えられる。例えば、骨粗鬆症は単位体積当たりの骨量の正味の損失によって特徴付けられる。係る骨量の損失は、身体に十分な構造的支持を提供する骨格の機能不全を生じ、その結果、骨折のリスクの増加をもたらす。骨粗鬆症の最も共通したタイプの一つは、閉経後骨粗鬆症であり、これは女性における月経の休止及び内因性エストロゲンレベルの低下後の、骨量の損失の促進に関与する。エストロゲンレベルの低下に起因する急速な骨量の損失のプロセスにおいて、閉経期又は閉経後の女性で骨量の密度測定値と骨折リスクとの間に逆相関が存在する（Slemendaら, Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abr sorptiometry, Ann. Intern. Med., 1990, pp. 96-101及びMarshallら, Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259参照、上記相関についてそれぞれ参照により本明細書に組み入れる）。年配の女性は現在約７５％の骨折の生涯リスクを有する。加えて、米国における５０歳以上の白人女性に関して約４０％の股関節部骨折のリスクが存在する。骨粗鬆症の骨折がもたらす経済的負担は、入院の必要性から無視できない。さらに、骨粗鬆症は一般的に生命に関ると考えられていないが、股関節部骨折の４ヶ月以内の死亡率は現在２０〜３０％である。閉経後骨粗鬆症に対する現在の治療は、ホルモン補充療法又は他の再吸収阻害薬（ビスホスホネート又はカルシトニン等）による治療が挙げられる。同様に、SERMSが閉経後骨粗鬆症の治療に有効であることが示されている（Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (編集) I, Raven Press, New York, USA (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am J. Med (1988) 55:847-850;及びEttinger, B., Black, D.M.ら, Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645参照、上記教示に関してそれぞれ参照により組み入れる）。
【０００６】
別の例として、乳房組織（特に乳癌）に対するエストロゲンの効果も十分に実証されている。例えば、既に同定されているSERMであるタモキシフェンは再発性乳癌、対側乳癌のリスク及び死亡率を減少し、かつこの疾患の複数の段階で乳癌の患者の無病生存率を増加する（Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434参照、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れる）。しかし、タモキシフェンのプロフィールは、生殖組織（子宮組織等）に対する潜在的な相互作用性に起因して理想的ではない。上記癌の治療に対する治療（すなわち任意の生殖組織に対するアゴニスト特性のないSERM）を改善する余地がある。
【０００７】
心臓血管疾患は閉経後の女性における死亡の主因である。最近まで圧倒的多数のデータは、閉経後の女性におけるエストロゲン補充療法が心臓血管疾患のリスクを低減することを示唆していたが、一部の研究は全体的な死亡率に対する有益な効果がないことを報告した（Barrett-Connor, E.ら, The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, pp. 320-325参照、参照により本明細書に組み入れる）。エストロゲンが心臓血管系に対してその有益な効果を発揮すると考えられた機構は完全には明らかではない。血清コレステロール及びリポタンパク質に対する潜在的なエストロゲン効果、抗酸化特性、血管平滑筋増殖、及び動脈コレステロール蓄積の阻害がある役割を果たすと考えられた（さらにCosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434参照、参照により本明細書に組み入れる）。しかし、HERS II及びWHI研究に関する最近の報告に照らせば、継続的なホルモン併用療法、すなわちCEE＋MPA（結合型ウマエストロゲン＋酢酸メドロキシプロゲステロン）は、閉経期の女性に心臓血管利益を与えていない（Hulley S., Grady, D., Bush, T.ら, Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 250:605-613及びWassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M.ら, for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684参照、上記教示に関してそれぞれ参照により本明細書に組み入れる）。これらの知見がどの程度までSERMに対して外挿し得るかは依然として決定されていない問題である。
【０００８】
他の代替療法は、エストロゲン補充療法及び/又はホルモン補充療法を含み、これらは血管運動症状、尿生殖器萎縮、うつ病及び糖尿病の治療に有用であり得る。７５％以上の女性が閉経期の間に血管運動症状を経験する。血管運動症状及び尿生殖器萎縮等の臨床症状はエストロゲン補充療法による治療時に減少する（Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 Suppl):2S-1 OS、上記教示に関して参照により本明細書に組み入れる）。予備データはエストラジオールが閉経期の間にうつ病を軽減すること、及びエストロゲンと選択的セロトニン再取込み阻害剤の併用が閉経後の期間の間にうつ病を軽減し得ることを示唆する（Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2J, 85-100、上記教示に関して参照により本明細書に組み入れる）。さらに、ホルモン補充療法は糖尿病の女性における血糖コントロールを改善し得る（Palin, S. L.ら, Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A.ら, Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150、上記教示に関してそれぞれ参照により本明細書に組み入れる）。しかし、よりよい副作用プロフィールを提供する改善された治療に関するニーズが存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、エストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βに結合しかつこれをモジュレートするシクロアルキリデン化合物の新たな群を見出した。SERMと同様に、これらの化合物は更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失、の治療及び/又は予防、並びに骨粗鬆症の治療及び/又は予防に有用であると考えられる。
【００１０】
発明の概要
本発明は、塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、下記の式（I）：
【化１】
2008503588.tif 000002
【００１１】
[式中、R1はH、OH、アルコキシ又はハロゲンであり;
R2はH、OH又はハロゲンであり;
R3はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルであり;
R4はH又はアルコキシであり;
R5はH、ハロゲン又はハロアルキルであり;
R6は-(Y)z-R7であり;
zは0又は1であり;
Yは-C≡C-又は-CRe=CRf-であり;
zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-C0NRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2H、-(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
tは1〜8であり;
R8はアリール又はヘテロアリールであり;
Raはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rbはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rdはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
あるいはRa及びRb、Ra及びRc、又はRa及びRcは、それらが結合してヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を形成する原子と結合してもよく；かつ
Re及びRfはそれぞれ独立にH、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの各存在に関して、その各々は場合により置換されていてもよい。]
の化合物を含む。
【００１２】
本発明の別態様では、塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、式（I）：
【化２】
2008503588.tif 000003
【００１３】
[式中、R1はH、OH、アルコキシ又はハロゲンであり；
R2はH、OH又はハロゲンであり;
R3はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルであり;
R4はH又はアルコキシであり;
R5はH、ハロゲン又はハロアルキルであり;
R6は-(Y)z-R7であり;
zは0又は1であり;
Yは-C≡C-又は-CRe=CRf-であり;
zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-CONRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
tは1〜8であり;
R8はアリール又はヘテロアリールであり;
RaはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RbはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RcはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RdはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
あるいはRa及びRb、Ra及びRc、又はRa及びRcは、それらが結合してヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を形成する原子と結合してもよく；かつ
Re及びRfはそれぞれ独立にH、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの各存在に関して、その各々は場合により置換されていてもよい]
の化合物を含む。
【００１４】
本発明の実施形態では、アルキルはC1-9アルキルであり、アルコキシはC1-8アルコキシであり、アルケニルはC2-8アルケニルであり、かつアルキニルはC2-8アルキニルである。
【００１５】
本発明の一実施形態では、R1はH又はOHである。特に、R1はOHである。
【００１６】
本発明の一実施形態では、R2はH、OH又はFである。
【００１７】
本発明の一実施形態では、R3はアルキル又はハロアルキルである。
【００１８】
本発明の一実施形態では、R4はHである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、R5はH又はハロアルキルである。特にR5はハロアルキルである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、zは１であり、Yは-CRe=CRf-であり、Re及びRfはそれぞれHであり、かつR7は-CO2Hである。
【００２１】
本発明の一実施形態では、zは0であり、かつR7は-CO2Hである。
【００２２】
本発明の一実施形態では、R8はフェニル;OH、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたフェニル;チエニル、フリルあるいはピリジルである。特にR8はフェニル又はハロゲンで単一置換されたフェニルである。特にR8はフェニル、3-フルオロフェニル又は4-フルオロフェニルである。
【００２３】
本発明は、式（I）における各変化し得る基（variable）が本明細書で同定される群から選択される実施形態を含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、塩、溶媒和物及び製薬上許容し得る誘導体を含む、以下より選択された化合物を含む：
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]安息香酸;
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(6-ヒドロキシ3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
1,1,1-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド; 
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-エチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
7-エチル-5-({4-[(1E)-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペンアミド;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル]}-2-プロペン酸;
{2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニル}-ホスホン酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-{4-[6-ヒドロキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸;
2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリルアミド;
2-クロロ3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンゾニトリル;
(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
7-メチル-5-({4-[(1E)-3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
(2E)-3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニルl}メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
N-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-メチルフェニル}メタンスルホンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
メチル4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタン酸;
2-({2-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]エチル}オキシ)エタノール;
5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]オキシ}-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレノール;
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール;
{[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸;及び
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール
から選択される化合物を含む。
【００２５】
本発明の別の態様は、(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸、その塩、溶媒和物又は製薬上許容し得る誘導体を含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を、好ましくは製薬上許容し得る担体と共に含む医薬組成物を含む。したがって、本発明の別の態様は、活性治療物質として使用するための本発明の化合物を含む。
【００２７】
本発明の別の態様は、選択的エストロゲン受容体モジュレーションが影響する症状又は障害の治療又は予防に使用するための本発明の化合物を含む。より詳細には、上記治療又は予防は、骨粗鬆症（osteoporosis）、骨の無機成分の消失（bone demineralization）、骨質量、骨密度又は骨成長の減少（reduced bone mass, density, or growth）、変形性関節症（osteoarthritis）、骨折の修復及び治癒の促進（acceleration of bone fracture repair and healing）、関節置換術における治癒の促進（acceleration of healing in joint replacement）、歯周疾患（periodontal disease）、歯の修復又は成長の促進（acceleration of tooth repair or growth）、パジェット病（Paget's disease）、骨軟骨異形成症（osteochondrodysplasias）、筋肉消耗（muscle wasting）、筋肉の強度及び機能の維持及び強化（the maintenance and enhancement of muscle strength and function）、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）（frailty or age-related functional decline ("ARFD")）、サルコペニア（sarcopenia）、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群（acute fatigue syndrome）、創傷治癒の促進（acceleration of wound healing）、感覚機能の維持（maintenance of sensory function）、慢性肝疾患（chronic liver disease）、AIDS、無重量感（weightlessness）、熱傷及び外傷の回復（burn and trauma recovery）、血小板減少症（thrombocytopenia）、短腸症候群（short bowel syndrome）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Crohn's disease and ulcerative colitis）、肥満症（obesity）、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害（eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging）、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群（hypercortisolism and Cushing's syndrome）、心臓血管疾患又は心機能異常（cardiovascular disease or cardiac dysfunction）、うっ血性心不全（congestive heart failure）、高血圧（high blood pressure）、乳癌（breast cancer）、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞（malignant tumore cells containing the androgen receptor including breast, brain, skin, ovary, bladder, lymphatic, liver, kidney, uterine, pancreas, endometrium, lung, colon, and prostate）、前立腺肥大（prostatic hyperplasia）、多毛症（hirsutism）、アクネ（acne）、脂漏症（seborrhea）、男性ホルモン性脱毛症（androgenic alopecia）、貧血（anemia）、過多毛症（hyperpilosity）、腺腫及び前立腺の腫瘍（adenomas and neoplasis of the prostate）、高インスリン血症（hyperinsulinemia）、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病（diabetes）、X症候群（syndrome X）、異脂肪血症（dyslipidemia）、尿失禁（urinary incontinence）、動脈硬化症（artherosclerosis）、性欲強化（libido enhancement）、性機能障害（sexual dysfunction）、うつ病（depression）、抑うつ症状（depressive symptoms）、神経質（nervousness）、短気（irritability）、ストレス（stress）、精神的能力の低下及び低自尊心（reduced mental energy and low self-esteem）、認識機能の改善（improvement of cognitive function）、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome）、子癇前症の中和（counteracting preeclampsia）、月経前症候群（premenstral syndrome）、避妊（contraception）、子宮筋腫疾患（uterine fibroid disease）、及び/又は大動脈平滑筋増殖（aortic smooth muscle cell proliferation）、膣の乾燥（vaginal dryness）、かゆみ（pruritis）、異常性感症（dyspareunia）、排尿障害（dysuria）、頻尿（frequent urination）、尿路感染症（urinary tract infections）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、高脂血症（hyperlipidemia）、末梢血管疾患（peripheral vascular disease）、再狭窄（restenosis）、血管痙攣（vasospasm）、免疫応答に起因する血管壁の損傷（vascular wall damage due to immune responses）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、骨疾患（bone disease）、加齢（aging）、炎症（inflammation）、慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、呼吸器疾患（respiratory disease）、気腫（emphysema）、再灌流障害（reperfusion injury）、ウイルス性肝炎（viral hepatitis）、結核（tuberculosis）、乾癬（psoriasis）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、発作（stroke）、CNS創傷（CNS trauma）、痴呆（dementia）、神経変性（neurodegeneration）、乳房痛及び月経困難（breast pain and dysmenorrhea）、更年期障害又は閉経後障害（menopausal or postmenopausal disorders）、血管運動症状（vasomotor symptoms）、尿生殖器又は外陰膣萎縮（urogenital or vulvar vaginal atrophy）、萎縮性膣炎（atrophic vaginitis）、子宮内膜症（endometriosis）、女性の性機能障害（female sexual dysfunction）、性欲の増強用（for enhancing libido）、性的欲求障害の治療用（for the treatment of hypoactive sexual disorder）、性的刺激障害（sexual arousal disorder）、オルガスムの頻度及び強度の増加用（for increasing the frequency and intensity of orgasms）、膣痙（vaginismus）、骨減少症（osteopenia）、BPH(良性前立腺肥大（benign prostatic hypertrophy）)、自己免疫疾患（autoimmune diseases）、橋本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、SLE(全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）)、重症筋無力症（myasthenia gravis）又は虚血心筋の再灌流損傷（reperfusion damage of ischemic myocardium）に関連し得る。
【００２８】
上記症状又は障害が更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症であることが好ましい。
【００２９】
本発明の別の態様は、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を含む。より詳細には、上記医薬品は、骨粗鬆症（osteoporosis）、骨の無機成分の消失（bone demineralization）、骨質量、骨密度又は骨成長の減少（reduced bone mass, density, or growth）、変形性関節症（osteoarthritis）、骨折の修復及び治癒の促進（acceleration of bone fracture repair and healing）、関節置換術における治癒の促進（acceleration of healing in joint replacement）、歯周疾患（periodontal disease）、歯の修復又は成長の促進（acceleration of tooth repair or growth）、パジェット病（Paget's disease）、骨軟骨異形成症（osteochondrodysplasias）、筋肉消耗（muscle wasting）、筋肉の強度及び機能の維持及び強化（the maintenance and enhancement of muscle strength and function）、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）（frailty or age-related functional decline ("ARFD")）、サルコペニア（sarcopenia）、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群（acute fatigue syndrome）、創傷治癒の促進（acceleration of wound healing）、感覚機能の維持（maintenance of sensory function）、慢性肝疾患（chronic liver disease）、AIDS、無重量感（weightlessness）、熱傷及び外傷の回復（burn and trauma recovery）、血小板減少症（thrombocytopenia）、短腸症候群（short bowel syndrome）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Crohn's disease and ulcerative colitis）、肥満症（obesity）、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害（eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging）、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群（hypercortisolism and Cushing's syndrome）、心臓血管疾患又は心機能異常（cardiovascular disease or cardiac dysfunction）、うっ血性心不全（congestive heart failure）、高血圧（high blood pressure）、乳癌（breast cancer）、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞（malignant tumore cells containing the androgen receptor including breast, brain, skin, ovary, bladder, lymphatic, liver, kidney, uterine, pancreas, endometrium, lung, colon, and prostate）、前立腺肥大（prostatic hyperplasia）、多毛症（hirsutism）、アクネ（acne）、脂漏症（seborrhea）、男性ホルモン性脱毛症（androgenic alopecia）、貧血（anemia）、過多毛症（hyperpilosity）、腺腫及び前立腺の腫瘍（adenomas and neoplasis of the prostate）、高インスリン血症（hyperinsulinemia）、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病（diabetes）、X症候群（syndrome X）、異脂肪血症（dyslipidemia）、尿失禁（urinary incontinence）、動脈硬化症（artherosclerosis）、性欲強化（libido enhancement）、性機能障害（sexual dysfunction）、うつ病（depression）、抑うつ症状（depressive symptoms）、神経質（nervousness）、短気（irritability）、ストレス（stress）、精神的能力の低下及び低自尊心（reduced mental energy and low self-esteem）、認識機能の改善（improvement of cognitive function）、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome）、子癇前症の中和（counteracting preeclampsia）、月経前症候群（premenstral syndrome）、避妊（contraception）、子宮筋腫疾患（uterine fibroid disease）、及び/又は大動脈平滑筋増殖（aortic smooth muscle cell proliferation��、膣の乾燥（vaginal dryness）、かゆみ（pruritis）、異常性感症（dyspareunia）、排尿障害（dysuria）、頻尿（frequent urination）、尿路感染症（urinary tract infections）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、高脂血症（hyperlipidemia）、末梢血管疾患（peripheral vascular disease）、再狭窄（restenosis）、血管痙攣（vasospasm）、免疫応答に起因する血管壁の損傷（vascular wall damage due to immune responses）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、骨疾患（bone disease）、加齢（aging）、炎症（inflammation）、慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、呼吸器疾患（respiratory disease）、気腫（emphysema）、再灌流障害（reperfusion injury）、ウイルス性肝炎（viral hepatitis）、結核（tuberculosis）、乾癬（psoriasis）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、発作（stroke）、CNS創傷（CNS trauma）、痴呆（dementia）、神経変性（neurodegeneration）、乳房痛、月経困難（breast pain and dysmenorrhea）、更年期障害又は閉経後障害（menopausal or postmenopausal disorders）、血管運動症状（vasomotor symptoms）、尿生殖器又は外陰膣萎縮（urogenital or vulvar vaginal atrophy）、萎縮性膣炎（atrophic vaginitis）、子宮内膜症（endometriosis）、女性の性機能障害（female sexual dysfunction）、性欲の増強用（for enhancing libido）、性的欲求障害の治療用（for the treatment of hypoactive sexual disorder）、性的刺激障害（sexual arousal disorder）、オルガスムの頻度及び強度の増加用（for increasing the frequency and intensity of orgasms）、膣痙（vaginismus）、骨減少症（osteopenia）、BPH(良性前立腺肥大（benign prostatic hypertrophy）)、自己免疫疾患（autoimmune diseases）、橋本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、SLE(全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）)、重症筋無力症（myasthenia gravis）又は虚血心筋の再灌流損傷（reperfusion damage of ischemic myocardium）、の治療又は予防に有用であると考えられる。
【００３０】
上記症状又は障害が更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症であることが好ましい。
【００３１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を投与することを含む、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防方法を含む。より詳細には、上記症状又は障害は、骨粗鬆症（osteoporosis）、骨の無機成分の消失（bone demineralization）、骨質量、骨密度又は骨成長の減少（reduced bone mass, density, or growth）、変形性関節症（osteoarthritis）、骨折の修復及び治癒の促進（acceleration of bone fracture repair and healing）、関節置換術における治癒の促進（acceleration of healing in joint replacement）、歯周疾患（periodontal disease）、歯の修復又は成長の促進（acceleration of tooth repair or growth）、パジェット病（Paget's disease）、骨軟骨異形成症（osteochondrodysplasias）、筋肉消耗（muscle wasting）、筋肉の強度及び機能の維持及び強化（the maintenance and enhancement of muscle strength and function）、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）（frailty or age-related functional decline ("ARFD")）、サルコペニア（sarcopenia）、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群（acute fatigue syndrome）、創傷治癒の促進（acceleration of wound healing）、感覚機能の維持（maintenance of sensory function）、慢性肝疾患（chronic liver disease）、AIDS、無重量感（weightlessness）、熱傷及び外傷の回復（burn and trauma recovery）、血小板減少症（thrombocytopenia）、短腸症候群（short bowel syndrome）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Crohn's disease and ulcerative colitis）、肥満症（obesity）、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害（eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging）、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群（hypercortisolism and Cushing's syndrome）、心臓血管疾患又は心機能異常（cardiovascular disease or cardiac dysfunction）、うっ血性心不全（congestive heart failure）、高血圧（high blood pressure）、乳癌（breast cancer）、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞（malignant tumore cells containing the androgen receptor including breast, brain, skin, ovary, bladder, lymphatic, liver, kidney, uterine, pancreas, endometrium, lung, colon, and prostate）、前立腺肥大（prostatic hyperplasia）、多毛症（hirsutism）、アクネ（acne）、脂漏症（seborrhea）、男性ホルモン性脱毛症（androgenic alopecia）、貧血（anemia）、過多毛症（hyperpilosity）、腺腫及び前立腺の腫瘍（adenomas and neoplasis of the prostate）、高インスリン血症（hyperinsulinemia）、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病（diabetes）、X症候群（syndrome X）、異脂肪血症（dyslipidemia）、尿失禁（urinary incontinence）、動脈硬化症（artherosclerosis）、性欲強化（libido enhancement）、性機能障害（sexual dysfunction）、うつ病（depression）、抑うつ症状（depressive symptoms）、神経質（nervousness）、短気（irritability）、ストレス（stress）、精神的能力の低下及び低自尊心（reduced mental energy and low self-esteem）、認識機能の改善（improvement of cognitive function）、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome）、子癇前症の中和（counteracting preeclampsia）、月経前症候群（premenstral syndrome）、避妊（contraception）、子宮筋腫疾患（uterine fibroid disease）、及び/又は大動脈平滑筋増殖（aortic smooth muscle cell proliferation）、膣の乾燥��vaginal dryness）、かゆみ（pruritis）、異常性感症（dyspareunia）、排尿障害（dysuria）、頻尿（frequent urination）、尿路感染症（urinary tract infections）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、高脂血症（hyperlipidemia）、末梢血管疾患（peripheral vascular disease）、再狭窄（restenosis）、血管痙攣（vasospasm）、免疫応答に起因する血管壁の損傷（vascular wall damage due to immune responses）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、骨疾患（bone disease）、加齢（aging）、炎症（inflammation）、慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、呼吸器疾患（respiratory disease）、気腫（emphysema）、再灌流障害（reperfusion injury）、ウイルス性肝炎（viral hepatitis）、結核（tuberculosis）、乾癬（psoriasis）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、発作（stroke）、CNS創傷（CNS trauma）、痴呆（dementia）、神経変性（neurodegeneration）、乳房痛、月経困難（breast pain and dysmenorrhea）、更年期障害又は閉経後障害（menopausal or postmenopausal disorders）、血管運動症状（vasomotor symptoms）、尿生殖器又は外陰膣萎縮（urogenital or vulvar vaginal atrophy）、萎縮性膣炎（atrophic vaginitis）、子宮内膜症（endometriosis）、女性の性機能障害（female sexual dysfunction）、性欲の増強用（for enhancing libido）、性的欲求障害の治療用（for the treatment of hypoactive sexual disorder）、性的刺激障害（sexual arousal disorder）、オルガスムの頻度及び強度の増加用（for increasing the frequency and intensity of orgasms）、膣痙（vaginismus）、骨減少症（osteopenia）、BPH(良性前立腺肥大（benign prostatic hypertrophy）)、自己免疫疾患（autoimmune diseases）、橋本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、SLE(全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）)、重症筋無力症（myasthenia gravis）又は虚血心筋の再灌流損傷（reperfusion damage of ischemic myocardium）である。上記症状又は障害が更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失又は骨粗鬆症であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明は当業者に知られかつ理解される用語で記載される。参照の容易化のために、特定の用語が以下に定義される。しかし、特定の用語が定義されるという事実により、定義されていないいかなる用語も不明瞭であることを示すとみなすべきではない。むしろ、本明細書で使用される全ての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できるような用語で本発明を記載するものと考える。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状炭化水素を指し、場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される「アルキル」の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、1以上の炭素-炭素二重結合を含み、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素を指し、場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される「アルケニル」の例には、これに限定されるものではないが、ビニル、1-プロペニル、アリル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、1以上の炭素-炭素三重結合を含み、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素を指し、場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される「アルキニル」の例には、これに限定されるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル等が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の２価の炭化水素ラジカルを指す。複数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン等が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。本発明において有用な分岐状又は直鎖状「ハロアルキル」基の例には、これに限定されるものではないが、１以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード）で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロアルキル基等の置換基を含むと解釈されるものとする。
【００３９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、OR基を指し、その際、Rは上で定義されるアルキルである。
【００４０】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、エーテル基-RORを指し、その際、各Rは独立に、上で定義されるアルキルである。
【００４１】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、-C(O)R基を指し、その際、各Rは、それぞれ本明細書で定義されるアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【００４２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は-OH基を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は-C(O)OH基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は-NO2基を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、-NH2基を指すか、又は置換アミノと称される際にはアルキルで置換された上記基を示す。
【００４６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指し、随意置換され得る。例示的な「シクロアルキル」基には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、随意置換されるベンゼン環、又は１以上の随意置換されたベンゼン環と融合して例えばアントラセン、フェナントレン、又はナフタレン環系を生じる、随意置換されたベンゼン環系を指す。「アリール」基の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル及びビフェニル、並びにその置換誘導体が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式5〜7員芳香族環、又は係る単環式5〜7員芳香族環の2つを含む融合型二環式芳香族環系を指す。これらのヘテロアリール環は1以上の窒素、硫黄及び/又は酸素原子を含み、その際、N-酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール環は随意置換されてもよく、複数の置換は本発明の範囲内であるとみなすべきである。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例は、これに限定されるべきではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール及びその置換形が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、場合により1以上の不飽和度を含みかつ1以上のヘテロ原子を含む単環系又は多環系を指す。好適なヘテロ原子は、N、O及び/又はS（N-酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物を含む）が挙げられる。この環は3〜10員であり、飽和であるか又は1以上の不飽和度を有する。場合により、本明細書で使用されるヘテロ環は、許容される複数の置換度で置換され得る。上記環は場合により他の「複素」環、ヘテロアリール環、アリール環又はシクロアルキル環の1つ以上と融合され得る。「複素環」基の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用されるように、「場合により(または、随意)置換された」という語句又はその変形は、1以上の置換基による随意的な置換（複数の置換度を含む）を示す。この語句は、不明確である又は本明細書に記載されるか若しくは示される置換パターンの重複であるように解釈されるべきではない。むしろ、添付の特許請求の範囲内に包含される自明な変形を提供するためにこの語句が含まれると当業者は理解するだろう。
【００５１】
例示的な随意置換基には、アシル；アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキルスルホニル;アルコキシ;シアノ;ハロゲン;ハロアルキル;ヒドロキシ;ニトロ;シクロアルキル（これはアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロでさらに置換され得る）;ヘテロシクリル（これはアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロでさらに置換され得る）;アリール（これはアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロでさらに置換され得る）;ヘテロアリール（これはアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロでさらに置換され得る）;-CO2H;-CONRaRb;-NRaSO2Rd;-NRaCORc;-SO2NRaRb;-SO2NRaCORc;及び-CONRaSO2Rd（ここで、Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ独立に本明細書中で定義されるものと同義である）が含まれる。
【００５２】
式（I）の化合物は２以上の形態（多形として公知の特性）で結晶化でき、そして係る多形形態（「多形体」）は式（I）の範囲内である。多形は一般的には温度、圧力又はその両者の下で変化する反応として生じ得る。多形はまた、結晶化プロセスにおける変形からも生じ得る。多形体は当該技術分野で公知の物理的特徴（x線回折パターン、溶解度及び融点等）によって区別することができる。
【００５３】
本明細書に記載される特定の化合物は1以上のキラル中心を含むか、又は複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、並びに精製された鏡像異性体又は鏡像異性体的に/非鏡像異性体的に富化した混合物を含む。式（I）によって表される化合物の個々の異性体、並びに完全に又は部分的に平衡化したその任意の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、上記式で表される化合物の個々の異性体を、1以上のキラル中心が反転された該異性体を含む混合物として含む。
【００５４】
典型的に、本発明の塩は製薬上許容し得る塩である。「製薬上許容し得る塩」という用語に包含される塩は本発明の化合物の非毒性の塩である。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含み得る。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容し得るものではない他の塩は本発明の化合物の調製に有用であり得、これらは本発明の別の態様を生じるものとみなすべきである。
【００５５】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式Iの化合物、又はその塩若しくは薬理学的に機能的な誘導体）と溶媒により生じる、可変的な化学量論の化合物を指す。本発明のための上記溶媒和物は溶質の生物活性を妨害しないものとする。適当な溶媒の非限定的な例には、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。使用される溶媒が製薬上許容し得る溶媒であることが好ましい。適当な製薬上許容し得る溶媒の非限定的な例には、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。使用される溶媒が水であることが最も好ましい。
【００５６】
本明細書で使用される「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、哺乳類への投与時に本発明の化合物又はその活性代謝物質を（直接的に又は間接的に）供給することが可能な、本発明の化合物の製薬上許容し得る任意の誘導体を指す。係る誘導体（例えばエステル及びアミド）は過度の実験なく当業者に明らかであろう。生理学的に機能的な誘導体を教示する範囲で、参照により本明細書に組み入れる、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery,第5版, 1巻: Principles and Practiceの教示を参照し得る。
【００５７】
本明細書で使用される「有効量」は、例えば研究者又は臨床医が追及している組織、系、動物又はヒトの生物学的反応又は医療反応を誘発する薬剤又は医薬品の量を指す。「治療上有効量」という用語は、係る量を受容していない対応の対象と比較して、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防又は回復の改善、あるいは疾患又は障害の発達速度の減少を生じる任意の量を指す。この用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な範囲もその範囲に含む。
【００５８】
治療に使用するために、式（I）の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体の治療上の有効量を原末化学物質（raw chemical）として投与し得る。さらに、活性成分は医薬組成物として提供し得る。したがって、本発明はさらに、式（I）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体の有効量と、1以上の製薬上許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（I）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は上述される。担体、希釈剤又は賦形剤は、該製剤の他の成分と相容性でありかつ医薬組成物の受容者に有害でないという意味において許容し得る必要がある。本発明の別の態様に従って、式（I）の化合物又はその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を1以上の製薬上許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
【００５９】
本発明の化合物の治療上の有効量は多くの要素に左右されよう。例えば、動物の年齢及び体重、治療を要する明確な症状及びその重篤度、製剤の性質並びに投与経路は全て考慮されるべき要素である。治療上の有効量は、最終的に随行する医師又は獣医師の裁量であるものとする。例えば、骨粗鬆症に罹患しているヒトの治療のための式（I）の化合物の有効量は、一般的には受容者（哺乳類）の体重1kg当たり0.1〜100mg/日の範囲内とすべきである。より一般的には、有効量は体重1kg当たり1〜10mg/日の範囲内とすべきである。したがって、70kgの成体哺乳類に関して、1日当たりの実際量は通常は70〜700mgとなるだろう。この量は、合計一日投与量が同じになるように、一日当たり単回用量で、又は一日当たり多くの（2回、3回、4回、5回又はそれ以上の）分割用量で与えられてもよい。その塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式（I）の化合物自体の有効量の割合として決定し得る。エストロゲンによって仲介される本明細書で言及される他の症状の治療に関して、これに類似した用量が適当であるはずである。
【００６０】
医薬製剤は単回用量当たり予め決定された量の活性成分を含む単回投与剤形で提供し得る。係る単位は、非限定的な例として、治療を受ける症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて0.5mg〜1gの式（I）の化合物を含み得る。好適な単回投与製剤は、本明細書中、上で詳述される一日用量若しくは分割用量、又はその活性成分の適当な画分を含むものである。係る医薬製剤は薬学の分野で周知の任意の方法によって製造し得る。
【００６１】
医薬製剤は適当な任意の経路による、例えば経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内）経路による投与に適合し得る。上記製剤は薬学の分野で公知の任意の方法、例えば活性成分を担体又は賦形剤と組み合せることによって製造し得る。
【００６２】
経口投与に適合した医薬製剤は個別単位（カプセル又は錠剤；粉末剤又は粒剤；それぞれ水性液体又は非水性液体を含む液剤又は懸濁剤；食用発泡体又はホイップ；あるいは水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液等）として提供し得る。例えば、経口投与のために、錠剤又はカプセルの形態で、活性薬剤成分は経口非毒性の製薬上許容し得る不活性担体（エタノール、グリセロール及び水等）と組合せることができる。一般的に、粉末剤はこの化合物を適当な細かいサイズに粉砕し、適当な製薬担体（食用炭水化物等（例えばデンプン又はマンニトール））と混合することによって製造される。香味料、防腐剤、分散剤及び着色剤を含ませることもできる。
【００６３】
カプセルは粉末、液体又は懸濁液の混合物を製造し、ゼラチン又は他の幾つかの適当な殻(shell)材料を用いてカプセル化することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固形ポリエチレングリコール等の流動促進剤(glidant)及び滑沢剤はカプセル化前にこの混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤も、このカプセルが摂取される際の医薬の利用能を改善するために添加することができる。さらに、所望されるか又は必要な場合に、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もこの混合物に組み入れることができる。適当な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコース又はβ-ラクトース等）、コーンシロップ、天然及び合成ゴム（アラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール並びにワックス等が挙げられる。これらの剤形に有効な滑沢剤には、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウム等が挙げられる。非限定的に崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンゴム等が挙げられる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化するか又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、そして錠剤へ圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は適当に粉砕された上記化合物を希釈剤又は上述されるような基剤と混合することによって製造し得る。好適な成分には、結合剤（カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶解抑制剤（パラフィン等）、再吸収促進剤（第四級塩等）及び/又は吸収剤（ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム等）が挙げられる。粉末混合物は結合剤（シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液又はセルロース若しくは高分子材料の溶液等）と共に湿式造粒化処理し、ふるいを通すことができる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、そしてその結果物は顆粒に粉砕された不完全に成形されたスラッグである。この顆粒は錠剤成形型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により滑沢化することができる。次いで、滑沢化混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組合せることができ、かつ顆粒化又はスラッギングステップを経由することなく直接的に錠剤に圧縮し得る。シェラックのシーリングコート、糖又は高分子材料のコーティング、及びワックスの研磨コーティングからなる透明な又は不透明な保護コーティングを備えることができる。染料は異なる単回用量を区別するためにこれらのコーティングに添加することができる。
【００６４】
溶剤、シロップ剤及びエリキシル剤等の口腔液は、所与の量が、予め決定された量の化合物を含むように単回投与剤形に製造することができる。シロップ剤は、例えば適当に風味付けされた水溶液中に上記化合物を溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁剤は一般的には非毒性ビヒクル中に前記化合物を分散させることによって製剤化される。可溶化剤及び乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等）、防腐剤；香味用添加物（はっか油又は天然甘味料等）、サッカリン又は他の人工甘味料等を添加することもできる。
【００６５】
適切な場合、経口投与用の単回投与製剤はマイクロカプセル化することができる。この製剤は、放出を延長又は持続させるために、例えばポリマー又はワックス等で微粒子材料をコーティング又は包埋することによって製造することもできる。
【００６６】
式（I）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、リポソーム送達系の形態（小型単層ビヒクル、大型単層ビヒクル及び多層ビヒクル等）で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質（コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等）から形成することができる。
【００６７】
式（I）の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、上記化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することもできる。この化合物は標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。係るポリマーとして、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、この化合物は薬剤の制御放出を達成する際に有用な生物分解性ポリマーのクラス（例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋型又は両親媒性ブロック共重合体）と結合させることもできる。
【００６８】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の外皮との密接な接触を延長された期間で維持することが意図される個別のパッチとして提供し得る。例えば、活性成分は、係る送達系に関して参照により本明細書に組み入れるPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるイオン導入法によってパッチから送達され得る。
【００６９】
局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末剤、溶液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤化し得る。
【００７０】
目又は他の外組織（例えば口及び皮膚）の治療のために、この製剤は局所軟膏又はクリームとして適用し得る。軟膏に製剤化する際は、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用い得る。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共にクリームで製剤化し得る。目への局所投与に適合した医薬製剤には、活性成分が適当な担体（特に水性溶媒）に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。口からの局所投与に適合した医薬製剤にはトローチ剤、錠剤及びうがい薬が挙げられる。
【００７１】
担体が固形である場合、鼻腔投与に適合した医薬製剤には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗末が挙げられる。この粉末剤は、すなわち、鼻の近くに保持された粉末剤の容器から、鼻腔経路による迅速な吸入により吹入剤が取り込まれる様式で投与される。担体が液体である、鼻腔用スプレー又は点鼻薬として投与するための適当な製剤は、活性成分の液剤又は油剤を含む。
【００７２】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微粒子粉末又はミストが挙げられ、これらは様々なタイプの定量圧搾エアロゾル、噴霧器又は通気機を用いて作製し得る。
【００７３】
直腸投与に適合した医薬製剤は座薬又は浣腸剤として提供し得る。
【００７４】
膣内投与に適合した医薬製剤は膣座剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提供し得る。
【００７５】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象の受容者の血液と等張の製剤とする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射溶液;並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この製剤は単位用量又は複数回用量容器（例えば密閉アンプル及びバイアル）で提供してもよく、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存し得る（これは、使用の直前に滅菌液体担体（例えば注射用水）の添加のみを要する）。その場処方の（extemporaneous）注射溶液及び懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から製造し得る。
【００７６】
上で詳細に述べた成分に加えて、この製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で慣習的な他の試剤を含んでもよい。例えば、経口投与に適当な製剤は着香剤を含み得る。
【００７７】
本発明の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、単独で又は本明細書に記載の症状の治療のための他の治療剤と組合せて使用し得る。例えば、骨粗鬆症治療では、他の骨粗鬆症治療剤との併用が予想される。したがって、本発明の骨粗鬆症併用療法には、式（I）の少なくとも1つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の投与、及び少なくとも1つの他の骨粗鬆症治療方法の使用を含む。本発明の併用療法が、式（I）の少なくとも1つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び少なくとも1つの他の骨粗鬆症治療剤（例えば骨粗鬆症治療薬）の投与を含むことが好ましい。式（I）の化合物及び他の製薬的活性剤は一緒に又は別々に投与してもよく、そして別々に投与される際には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行い得る。式（I）の化合物及び他の製薬的活性剤の量、並びに投与の適切なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択されるだろう。式（I）の化合物、その塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、他の骨粗鬆症治療剤との組合せによる投与は、(1)各化合物を含む単一の医薬組成物；又は(2)化合物の一つを含む各別個の医薬組成物による併用投与による組合せであり得る。あるいは、この組合せは、一つの治療剤が最初に投与され、他の治療剤がその後投与される（又はその逆）連続的な様式で別々に投与し得る。係る連続的な投与は、時間間隔が短いか又は長いものであり得る。
【００７８】
本発明の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、単独で又は本明細書に記載の症状の治療のための他の治療剤と組合せて使用し得る。例えば、骨量、密度又は成長の低減を予防するための本発明の化合物の使用に関して、他の同化剤又は骨粗鬆症治療剤と組み合わせてもよい。したがって、一例として、本発明の骨粗鬆症併用療法は、本発明の少なくとも1つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の投与、及び少なくとも1つの他の骨粗鬆症療法の使用を含むだろう。別の例として、本発明の併用療法は、本発明の少なくとも1つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び少なくとも1つの他の骨粗鬆症治療剤（例えば抗骨吸収剤）の投与を含む。本発明の化合物及び他の製薬的活性剤は一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与される際は、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行い得る。化合物及び試剤の量並びに投与の適切なタイミングは所望の併用療法効果を達成するように選択されよう。本発明の化合物（その塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む）の他の治療剤との組合せにおける投与は、(1)両化合物を含む単一の医薬組成物；又は(2)化合物の一つを含む各別個の医薬組成物による併用投与による組合せであり得る。あるいは、この組合せは、一つの治療剤が最初に投与され、他の治療剤がその後投与される（又はその逆）連続的な様式で別々に投与し得る。係る連続的な投与は、時間間隔が短いか又は長いものであり得る。
【００７９】
上述のように、1つの可能な付加的骨粗鬆症治療剤は骨粗鬆症治療(同化剤)薬である。骨粗鬆症治療薬は、骨ミネラル濃度等のパラメーターを、再吸収阻害薬により達成できる以上の増加に導くことができる。一部の場合では、係る同化剤はより優れた骨の構造的完全性をもたらす小柱結合性(trabecular connectivity)を増加することができる。
【００８０】
他の可能な併用療法には、本発明の他の化合物、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子及びそのアナログ、成長ホルモン及びそのアナログ、ソマトメジン、α-アドレナリンアゴニスト、セロトニン5-HTDアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害薬、ソマトスタチン又はその放出を阻害する薬剤、5-α-レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、GnRH阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、SERM、プロゲステロン受容体アゴニスト、及び/又は各ホルモン受容体の別のモジュレーターと組み合わされた本発明の化合物が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物は様々な障害及び症状の治療に使用することもでき、例えば、本発明の化合物はそれらの障害又は症状の治療又は予防に有用な多くの他の適当な治療剤と併用し得る。非限定的な例には、本発明の、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗血栓剤及び血栓剤、強心配糖体、高脂血症治療剤又は脂質低下剤、鉱質ホルモン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、甲状腺模倣剤、同化剤、ウイルス療法、認識力障害療法、睡眠障害療法、性機能障害療法、避妊剤、細胞毒性剤、放射線療法、抗増殖剤及び抗腫瘍剤との組合せが含まれる。さらに、本発明の化合物は栄養補給剤（アミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、ピロ酸(piloic acid)、カルニチン又はコエンザイムQ10等）と組み合わせてもよい。
【００８２】
本発明の一態様は、様々な障害の治療又は予防のための本発明の化合物の使用であり、これに限定されるものではないが、骨粗鬆症（osteoporosis）、骨の無機成分の消失（bone demineralization）及び/又は骨質量、骨密度又は骨成長の減少（reduced bone mass, density, or growth）の予防、変形性関節症（osteoarthritis）、骨折の修復及び治癒の促進（acceleration of bone fracture repair and healing）、関節置換術における治癒の促進（acceleration of healing in joint replacement）、歯周疾患（periodontal disease）、歯の修復又は成長の促進（acceleration of tooth repair or growth）、パジェット病（Paget's disease）、骨軟骨異形成症（osteochondrodysplasias）、筋肉消耗（muscle wasting）、筋肉の強度及び機能の維持及び強化（the maintenance and enhancement of muscle strength and function）、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）（frailty or age-related functional decline ("ARFD")）、サルコペニア（sarcopenia）、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）、慢性筋肉痛（chronic myaligia）、急性疲労症候群（acute fatigue syndrome）、創傷治癒の促進（acceleration of wound healing）、感覚機能の維持（maintenance of sensory function）、慢性肝疾患（chronic liver disease）、AIDS、無重量感（weightlessness）、熱傷及び外傷の回復（burn and trauma recovery）、血小板減少症（thrombocytopenia）、短腸症候群（short bowel syndrome）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、クローン病及び潰瘍性大腸炎（Crohn's disease and ulcerative colitis）、肥満症（obesity）、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害（eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging）、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群（hypercortisolism and Cushing's syndrome）、心臓血管疾患又は心機能異常（cardiovascular disease or cardiac dysfunction）、うっ血性心不全（congestive heart failure）、高血圧（high blood pressure）、乳癌（breast cancer）、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞（malignant tumore cells containing the androgen receptor including breast, brain, skin, ovary, bladder, lymphatic, liver, kidney, uterine, pancreas, endometrium, lung, colon, and prostate）、前立腺肥大（prostatic hyperplasia）、多毛症（hirsutism）、アクネ（acne）、脂漏症（seborrhea）、男性ホルモン性脱毛症（androgenic alopecia）、貧血（anemia）、過多毛症（hyperpilosity）、腺腫及び前立腺の腫瘍（adenomas and neoplasis of the prostate）、高インスリン血症（hyperinsulinemia）、インスリン抵抗性（insulin resistance）、糖尿病（diabetes）、X症候群（syndrome X）、異脂肪血症（dyslipidemia）、尿失禁（urinary incontinence）、動脈硬化症（artherosclerosis）、性欲強化（libido enhancement）、性機能障害（sexual dysfunction）、うつ病（depression）、抑うつ症状（depressive symptoms）、神経質（nervousness）、短気（irritability）、ストレス（stress）、精神的能力の低下及び低自尊心（reduced mental energy and low self-esteem）、認識機能の改善（improvement of cognitive function）、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome）、子癇前症の中和（counteracting preeclampsia）、月経前症候群（premenstral syndrome）、避妊（contraception）、子宮筋腫疾患（uterine fibroid disease）、及び/又は大動脈平滑筋増殖（aortic smooth muscle cell proliferation）、膣の乾燥（vaginal dryness）、かゆみ（pruritis）、異常性感症（dyspareunia）、排尿障害（dysuria）、頻尿（frequent urination）、尿路感染症（urinary tract infections）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、高脂血症（hyperlipidemia）、末梢血管疾患（peripheral vascular disease）、再狭窄（restenosis）、血管痙攣（vasospasm）、免疫応答に起因する血管壁の損傷（vascular wall damage due to immune responses）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、骨疾患（bone disease）、加齢（aging）、炎症（inflammation）、慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、呼吸器疾患（respiratory disease）、気腫（emphysema）、再灌流障害（reperfusion injury）、ウイルス性肝炎（viral hepatitis）、結核（tuberculosis）、乾癬（psoriasis）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、発作（stroke）、CNS創傷（CNS trauma）、痴呆（dementia）、神経変性（neurodegeneration）、乳房痛、月経困難（breast pain and dysmenorrhea）、更年期障害又は閉経後障害（menopausal or postmenopausal disorders）、血管運動症状（vasomotor symptoms）、尿生殖器又は外陰膣萎縮（urogenital or vulvar vaginal atrophy）、萎縮性膣炎（atrophic vaginitis）、子宮内膜症（endometriosis）、女性の性機能障害（female sexual dysfunction）、性欲の増強用（for enhancing libido）、性的欲求障害の治療用（for the treatment of hypoactive sexual disorder）、性的刺激障害（sexual arousal disorder）、オルガスムの頻度及び強度の増加用（for increasing the frequency and intensity of orgasms）、膣痙（vaginismus）、骨減少症（osteopenia）、BPH(良性前立腺肥大（benign prostatic hypertrophy）)、自己免疫疾患（autoimmune diseases）、橋本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、SLE(全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）)、重症筋無力症（myasthenia gravis）、虚血心筋の再灌流損傷（reperfusion damage of ischemic myocardium）が含まれる。
【００８３】
特に、本発明の化合物は、更年期又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、乳癌、抑うつ症状、糖尿病、骨の無機成分の消失の治療、及び骨粗鬆症の治療及び/又は予防において、単独で又は他の試剤との組合せで有用であると考えられる。
【００８４】
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法で作製し得る。実例となる一般的な合成方法は下記で設定され、次いで本発明の特定の化合物は実施例で調製される。
【００８５】
下記に記載される全ての例において、感受性基（sensitive group）又は反応基に対する保護基は、必要な場合に合成化学の一般的な原理に従って使用される。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される（T.W. Green及びP.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関して参照により組み入れる）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法並びに反応条件及びその実施の順序の選択は、式（I）の化合物の調製と違背しないものとする。
【００８６】
当業者は式（I）の化合物に立体中心が存在するかどうかを理解するだろう。したがって、本発明は、可能な全ての立体異性体を含み、かつラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も同様に含む。化合物が単一の鏡像異性体として所望される際、これらは立体特異的合成によって、最終産物又は都合のよい任意の中間体の分割によって、又は当業者に公知のキラルクロマトグラフィー法によって取得し得る。最終産物、中間体又は出発原料の分割は、当該技術分野で公知の適当な任意の方法によって達成し得る。例えば、立体化学に関して参照により組み入れる、E. L. Eliel, S. H. Wilen及びL.N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley-lnterscience, 1994）を参照されたい。
【実施例】
【００８７】
実験の部
略号：
本明細書で使用される、これらの方法、スキーム及び実施例中で使用される記号及び記法は、最近の化学論文（例えばthe Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistry）で使用されるものと同じである。特に以下の略号が実施例中及び明細書全体にわたって使用され得る：
g (グラム); mg (ミリグラム);
L (リットル); mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル); psi (ポンド/平方インチ);
M (モル); mM (ミリモル);
Hz (ヘルツ); MHz (メガヘルツ);
mol (モル); mmol (ミリモル);
RT (室温); h (時間);
d (日); El (電子衝撃);
min (分); TLC (薄層クロマトグラフィー);
mp (融点); RP (逆相);
Tr (保持時間); TFA (トリフルオロ酢酸);
TEA (トリエチルアミン); THF (テトラヒドロフラン);
TFAA (無水トリフルオロ酢酸); CD3OD (重水素化メタノール);
CDCl3 (重水素化クロロホルム); DMSO (ジメチルスルホキシド);
SiO2 (シリカ); atm (大気圧);
EtOAc (EtOAc); CHCl3 (クロロホルム);
HCl (塩酸); Ac (アセチル);
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド); Me (メチル);
Cs2CO3 (炭酸セシウム); EtOH (エタノール);
Et (エチル); tBu (tert-ブチル);
MeOH (メタノール); CH2Cl2 (ジクロロメタン);
MgSO4 (硫酸マグネシウム); CH3CN (アセトニトリル);
K2CO3 (炭酸カリウム); TiCl4 (四塩化チタン);
EtOAc (EtOAc); CO2 (二酸化炭素);
Pd(OAc)2 (酢酸パラジウム); Et2O (ジエチルエーテル);
P(o-tolyl)3 (tri-o-トリルホスフィン); Na2SO4 (硫酸ナトリウム);
NaH3 (ナトリウムハイドライト); DME (1,2-ジメトキシエタン);
Nal (ヨウ化ナトリウム); NaOH (水酸化ナトリウム);
NH4Cl (塩化アンモニウム); NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム);
AlCl3 (塩化アルミニウム); (C2H5O)2P(O)H (亜リン酸ジエチル);
NaN3 (アジ化ナトリウム); CBr4 (四臭化炭素);
PPh (トリフェニルホスフィン); CuI (ヨウ化銅(I));
Pd(Ph3P)4 (テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O));
(iPrO)3B (トリイソプロピルボレート); nBuLi (ブチルリチウム);
Na2CO3 (炭酸ナトリウム); DMAP (4-(ジメチルアミノ)ピリジン);
eq (当量);
HRMS (高分解能質量分析);
LCMS (液体クロマトグラフィー質量分析);
LRMS (低分解能質量分析);
APCI (大気圧化学イオン化);
LiHMDS (リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);
KHMDS (カリウムビス(トリメチルシリル)アミド);
Pd(Ph3P)2Cl2 (ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II));
EDC (N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド;
dpppe (1,5-ビス(ジフェニルホスファニル)ペンタン;
DMAc (N,N-ジメチルアセトアミド); HPLC (高速液体クロマトグラフィー);
tmeda (N,N,N',N',-テトラメチルエチレンジアミン);
Pd2(dba)3 (ジパラジウムトリス(ジベンジリデンアセトン))
特に断りがない限り、試薬及び溶媒は商業供給業者から取得し、さらに精製することなく使用した。特に示されない限り、全ての反応は室温で行い、全ての温度は℃（摂氏）で表される。
【００８８】
薄層クロマトグラフィー（TLC）はシリカゲル60F254プレコートプレート上で実施した。検出はUV光（254nm）に曝露することにより実施した。フラッシュ(flash)及びフラッシュ(flush)カラムクロマトグラフィーはSilica Gel 60を用いて実施した。逆相分取及び分析HPLCはC18カラム、及び溶出剤として0.05％TFAを含むアセトニトリル：水勾配を用いて実施した。
【００８９】
化合物の純度及び特徴付けは、1H-NMR、液体クロマトグラフィー-質量分析（LCMS）、高分解能質量分析（HRMS）、燃焼（元素）分析、HPLC及び融点によって決定した。一般式（I）の化合物は典型的に90％より高い純度を有することが分かった。
【００９０】
1H  NMRスペクトルはVarian INOVA-300及びVarian INOVA-400計測器で記録した。化学シフトは百万分率（ppm、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Hz）の単位である。分離パターンは明確な多重度で記載し、s（一重線）、d（二重線）、dd（二重線の二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）又はbr（幅広）として示される。
【００９１】
低分解能質量分析はMicromass ZQ、Micromass ZMD、Micromass QuattroMicro及びMicromass GCT測定器（Micromass Ltd., Altricham, UK）で、大気圧化学イオン化（APCI）又はESIイオン化（ESI）のいずれかを用いて取得した。
【００９２】
高分解能質量分析データ（HRMS）はMicromass LCT及びMicromass GCT計測器を用いて記録した。
【００９３】
燃焼分析はAtlantic Microlab, Inc.(Norcross, Georgia)により実施した。
【００９４】
融点はオープンキャピラリーチューブで記録し、補正されていない。
【００９５】
太字の数字は下記のスキーム中で示される化合物を参照する。
【００９６】
下記で説明されるように、式（I）の化合物はスキーム1〜6で記載された経路を用いて調製することができる。置換ナフトールVIへの様々な経路がスキーム1〜5に記載されている。nBuLiの存在下でのアリール酢酸(I)とフェネチルブロマイド（II）との反応によりカルボン酸IIIが生じる。中間体である酸塩化物を介したIIIのフリーデルクラフト環化によりテトラロンIVが生じる。フリーデルクラフト反応条件については、係る教示に関して参照によりそれぞれ本明細書に組み入れる、Friedel-Crafts and Related Reactions, G. A. Olah, 編集, 3巻, Pt 1 , pp 1-382、J. Wiley及びSons, New York (1964); G. A. Olah, Friedel-Crafts Chemistry, Wiley Interscience, New York, (1973);並びにLarock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989を参照されたい。IVの、中間体ナフトールVIへの変換は2段階で実施した。
【００９７】
VIのR3置換基の更なる作製を実施することができる。例えば、R3がエステルの場合、鹸化によりカルボン酸VIIが生じ、還元剤（LAH等）との処理により対応するアルコールVIIIが生じるだろう。酸VIIもカルボキサミドIXに変換できる。カップリング剤（EDC及びDMAP等）の存在下、酸（VII）とアミンとのジクロロメタン中での処理、その後の脱保護（R＊が水素でない場合）により、アミドIXが生じる。あるいは、酸VIIはトルエン中で塩化オキサリル及びDMFを用いることによって酸塩化物に変換でき、その後、粗酸塩化物とアミンとの処理及び脱保護（R＊が水素でない場合）によりアミドIXが生じる。カルボン酸のアミドへの変換については、Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989を参照されたい。
【００９８】
同様に、メトキシ基がカルボキシル基に対してメタである、化合物IIIに関連するベンゾフェノン由来の化合物VI〜IXのアナログの調製は、同一の手順を用いて達成することができる（実施例68参照）。
【化３】
2008503588.tif 000004
【００９９】
あるいは、ナフトールIVは中間体XIIを介して調製でき、その合成はスキーム2に記載される。カルボニル化合物Aとアリールグリニャール試薬（VII等）との縮合により酸VIIIが生じる。酸VIII（R3＝Me、R4＝H）を調製する手順は、D.L. Vander Jagtら. J. Med. Chem., 1998, 41, 3879-3887に記載されている。分子内フリーデルクラフトアシル化はテトラロンIXをもたらす。XI等のナフトールは、G. R. Greenら. Tetrahedron, 1998 54, 9875-9894により報告された手順の変法を用いて調製することができる。クロロホルム中でのIXの臭素による処理により、DBU等の塩基への曝露により脱ハロゲン化水素化可能な二臭化物Xが生じた。適度に不安定なナフトールXIはMOM-エーテルとして保護した。XIIからVIへの変換はスキーム3に記載される。
【化４】
2008503588.tif 000005
【０１００】
ナフトールVIの調製のための他の経路は、スキーム3に記載されるピーターソンのオレフィン化プロトコールを用いて実施された。アリールケトンXIIIの酢酸エチル（トリメチルシリル）による処理は、E及びZ異性体の混合物としてアクリル酸エステルXIVをもたらす。ピーターソンのオレフィン化反応条件については、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れるAger, Organic Reactions 1990, 38, pp 1-223を参照されたい。エステルXIVは、既に記載された条件を用いて、水素化され、その後テトラロンIXへフリーデルクラフト環化した。化合物IXからMOM保護されたナフトールXIIまでは、スキーム2に関して記載された条件を用いて実施した。アリールボロン酸と臭化アリールXIIとのSuzukiカップリング、その後のMOM基の除去によりナフトールVIを生じた。Suzukiボロン酸カップリング反応の総説については、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れるMiyaura, N及びSuzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, pp2457-2483を参照されたい。
【化５】
2008503588.tif 000006
【０１０１】
ナフトールVIは、Makra, F.らにより報告された方法論に基づくアセチレン環化法（Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6815-6818、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れる）を用いて調製することもできる。CuI及びパラジウム触媒の存在下での、末端アセチレンとオルト-置換ハロゲン化アリール又はトリフラートXVIIとのSinagashiraカップリングによりアルキンXVIIIが生じる。化合物XVIIIの合成はZhang, Qら J. Org Chem., 2000, 7977-7983（係る教示につき参照により本明細書に組み入れる）に記載された手順を用いた。Weinrebアミドの調製、その後のベンジル置換したグリニャール試薬とのカップリングによりケトンXIXを生成し、このケトンは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（KHMDS）等の塩基の存在下でナフトールVIへ環化できる。
【化６】
2008503588.tif 000007
【０１０２】
式（I）の化合物はシクロブテノンから出発しても調製することができる（スキーム5）。必要なシクロブテノンは、ジアルキルスクアレート（ジメチルスクアレートXX等）の、β-アルコキシエノールエーテルをもたらす有機金属反応剤（メチルリチウム等）との処理から作製される。無水トリフルオロ酢酸（TFAA）によるアシル化は、更なる誘導体化のためにカルビノール中間体を活性化する。トリフルオロ酢酸中間体のメタノール処理は、ジメチルケタールで保護されたシクロブテンジオンXXIをもたらす（Gayo, L. M.; Winters, M. P.; Moore, H. W. J. Org. Chem. 1992, 57, 6896）。第2の有機金属反応剤（（3-メトキシフェニル）リチウム等）の保護シクロブテンジオンXXIへの添加により、対応するβ-ヒドロキシエノールエーテルのTFAA促進加水分解後にシクロブテンジオンXXIIを生じる。他の有機リチウム反応剤（（3-メトキシフェニル）リチウム等）のXXIIへの添加後、生じたリチウムアルコキシドのメチルトリフレート等の試薬によるトラッピングが続く。ケタール部分の加水分解又は酸性水溶液との直接的な加水分解は、高度に置換された4-アルコキシ又は4-ヒドロキシシクロブテノンXXIIIを与える。ヒドロキシシクロブテノンはLewis酸（BF3/Et2O等）及びシラン（トリエチルシラン等）と処理されて、4-プロチオシクロブテノン（protiocyclobutenone）XXIVを生じる。最後に、高沸点溶剤（トルエン等）中での加熱による4-プロチオXXIV又は4-アルコキシXXIIIで置換されたシクロブテノンの熱分解により、ジエニルケトンを経て進行し、高度に置換されたナフトールIVが生じる。このナフトール合成方法は、従来の方法を通じて容易に取得できない様々な置換パターンを与える（Turnbull, P.; Moore H. W. J. Org. Chem. 1995, 60, 644）。
【化７】
2008503588.tif 000008
【０１０３】
スキーム1〜5に記載の方法によって調製された置換ナフトールVIの1位は、官能化されてエストロゲン受容体（ER）上で活性な化合物をさらに与えることができる。スキーム6に示されるように、適当に置換されたフッ化アリール（4-フルオロベンズアルデヒド等）及び塩基（炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等）によるO-アリール化により、置換ナフタレンXXVが生じる。置換ベンズアルデヒドXXVは、トリエチルホスホノアセテート誘導体から生じるイリド等の試薬とのWittigオレフィン化によってさらに官能化し得る。生じたアクリル酸エステルの水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液による鹸化によりアクリル酸が生じる。BBr3（R1又はR2＝OMe）又はH2/Pd（R1又はR2＝O-ベンジル）による脱保護によりナフトール（XXVI）が生じる。アクリル酸オレフィン（XXVI）のH2/Pdによる還元はプロパン酸（XXVII）を与える。さらに、アクリル酸は、Et3Nの存在下でアミンにより、中間体である酸塩化物を経て対応するカルボキサミド（BBr3による処理前）に変換することができる（下記の実施例45を参照）。
【０１０４】
あるいは、アルデヒドXXVはBaeyer-Villiger酸化に供することでフェノールXXVIIIを生じ得る。Baeyer-Villiger反応の総説については、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れるOxidations in Organic Chemistry, Hudlicky, T., pp. 186 - 195, American Chemical Society: Washington, 1990を参照されたい。フェノールXXVIIIは、ハロ酢酸エステルでアルキル化された後、鹸化によって酸XXIXを生じるか、又は適当なハロゲン化アルキルでアルキル化されてXXX等のアルコール誘導体を生じることができる。関連するフェノールアルキル化反応の例については、係る教示に関して参照により本明細書に組み入れるRubin, V.ら, Bioorganic & Med. Chem. (2001), 9, 1579-1586を参照されたい。スキーム6中のアルデヒド中間体XXVも対応するカルボン酸又はメチルエステルXXXIに変換することができる。フェノールXXVIIIは、中間体であるアリールトリフラートのSuzuki反応を介してアリール（Ar）又はヘテロアリール（Het）置換アナログXXXIIを調製するために使用し得る。Suzukiボロン酸カップリング反応の総説については、係る教示につき参照により本明細書に組み入れる、Miyaura, N.及びSuzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, pp 2457-2483並びにRitter, K., Synthesis 1993, pp 735-762を参照されたい。
【化８】
2008503588.tif 000009
【０１０５】
スキーム7は、エストロゲン受容体で活性な化合物を産生する、ナフトールIVの追加の合成変換を記載する。VIと、適当に置換されたフッ化アリール（4-フルオロニトロベンゼン等）及び塩基（炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等）との反応は、置換ナフタレンXXXIIIを与える。ニトロアリール中間体XXXIIIは還元剤（PtO2等）と処理されてアニリンを生じることができ、これはその後、塩化スルホニルでアシル化されてスルホンアミドXXXIVを生じることができる（下記の実施例6及び8を参照）。
【化９】
2008503588.tif 000010
【０１０６】
実施例
以下の具体的な実施例は例示として含まれ、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。参照の容易化のために、化合物に参照番号が付与され、本明細書中この省略表現を用いて化合物を言及する。任意の所与の化合物に対する参照は、特定の任意の実施例によって作製された実際の化合物として解釈されるべきではなく、化合物に対する一般的な参照として解釈すべきである。
【０１０７】
実施例１  スキーム１を用いて調製される（11）
【化１０】
2008503588.tif 000011
【０１０８】
ステップ1：1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロパノール(1)
MeOH(500mL)中の1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロパノン（75g、0.457mol）の冷却溶液(5℃)にNaBH4（19g、0.502mol）を0.5時間にわたって小分けして添加した。生じた混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を1N HCl水溶液(250mL)でクエンチし、減圧下で濃縮して大部分のメタノールを除去した。反応混合液はEtOAc（3×150mL）で抽出した。有機層を合わせ、水(1×100mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。反応混合液をシリカゲルのパッドを通過させ、ヘキサン：EtOAc(1:1)で洗浄して75g(99％)の表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 7.24-7.20(m、1H)、6.80-6.75(m、3H)、4.02-3.97(m、1H)、3.79(s、3H)、2.78-2.63(m、2H)、1.25-1.19(m、3H)。
【０１０９】
ステップ2：1-メチル-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチルエタンスルホネート(2)
CH2Cl2（500mL）中の1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-プロパノール(1)(75g、0.45mol)の冷却溶液(5℃)に、Et3N(100mL、0.72mol)及びDMAP(2.75g、22.5mmol)を添加した。メタンスルホン酸（52mL、0.675mol）を、その温度で40分にわたってゆっくりと上記反応混合液に添加（滴下）した。生じた混合液をN2下で8時間、5℃〜10℃で攪拌した。反応混合液をH2O(3×150mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカのパッドを通過させて108g(98％)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.24及び7.20(dd、J1=15.2Hz、J2=3.8Hz、1H)、6.81-6.76(m、3H)、4.87(六重線、J=6.00Hz、1H)、3.77(s、3H)、2.96及び2.92(dd、J1=14.0 Hz、J2=8.0Hz、1H)、2.87及び2.84(dd、J1=14.0Hz、J2=5.6Hz、1H)、2.54(s、3H)、1.44(d、J=6.4Hz、3H)。
【０１１０】
ステップ3：1-(2-ブロモプロピル)-3-(メチルオキシ)ベンゼン(3)
丸底フラスコに1-メチル-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチルメタンスルホネート(2)(90g、0.368mol)、LiBr(80g、0.92mol)及びアセトン(650mL)を仕込んだ。反応混合液をN2下で24時間還流させ、その後室温まで冷却した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルのパッドを通過させて無機不純物を除去した。生成物を減圧下(2〜3mm Hg)、130〜135℃で蒸留して、約85g(100％)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.25(dd、J1=8.00Hz、J2=8.00Hz、1H)、6.84-6.78(m、3H)、4.32(六重線、J=4.00Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.25及び3.21(dd、J1=16.00Hz、J2=8.00Hz、1H)、3.07及び3.04(dd、J1=16.00Hz、J2=8.00Hz、1H)、1.71(d、J=8.00Hz、1H)。
【０１１１】
ステップ4：3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルブタン酸(4)
無水THF(300mL)中のフェニル酢酸(7.08g、52mmol)の冷却溶液(-78℃)にn-BuLi(n-ヘキサン中2.5M溶液)を0.5時間にわたってゆっくりと添加した。1-(2-ブロモプロピル)-3-(メチルオキシ)ベンゼン(3)(18g、78.6mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を-78℃で1時間、室温で23時間攪拌した。反応混合液を1N NaOH(200mL)でクエンチし、生じた混合液を2時間50℃まで加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、Et2O(2×150mL)で洗浄した。エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、その後濃縮して過剰の1-(2-ブロモプロピル)-3-(メチルオキシ)ベンゼンを得た。水相は20％HCl水溶液で酸性化し、その後EtOAc(4×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、13g(88％、粗収率)の化合物4を油として得た。この粗生成物を更に精製又は特徴付けすることなく次のステップに用いた。
【０１１２】
ステップ5：3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(5)
CH2Cl2(300mL)中の3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルブタン酸(4)(13g、45.7mmol)の溶液に、塩化オキサリル(12mL、137.1mmol)を室温で添加した。反応混合液を10時間攪拌し、減圧下で濃縮して粗酸塩化物を得た。この酸塩化物をCH2Cl2(300mL)に再び溶解させ、5℃まで冷却した。塩化アルミニウム無水物(9.2g、68.6mol)を15分わたって小分けして添加した。生じた褐色の反応混合液をN2下で3時間、5℃で攪拌した。反応混合液を2N HCl(400mL)に注ぎ、15分間攪拌し、層を分離させた。水相をCH2Cl2(3×200mL)でさらに抽出した。有機溶液を合わせ、飽和NaHCO3(1×150mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物をヘキサン:EtOAc(9:1〜4:1)を溶出剤として用いたSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、5.62g(3ステップにわたって46％)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.03(d、J1=8.00Hz、1H)、7.35-7.20(m、3H)、7.12(d、J=8.00Hz、1H)、6.86及び6.84(dd、J1=12.0Hz、J2=4.00Hz、1H)、6.73(br.s、1H)、3.87(s、3H)、3.34(d、J=12.0Hz、1H)、3.03及び3.0(dd、J1=16.0Hz、J2=4.0Hz、1H)、2.85及び2.81(dd、J1=16.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、2.53(m、1H)、0.95(d、J=4.0Hz、3H)、6.84-6.78(m、3H)、4.32(六重線、J=4.0Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.25及び3.21(dd、J1=16.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、3.07及び3.04(dd、J1=16.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、1.71(d、J=8.00Hz、1H)。
【０１１３】
ステップ6：3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニルアセテート(6)
丸底フラスコに、3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(5)(3.8g、14.3mmol)、酢酸イソプロピル(70mL)、及びp-トルエンスルホン酸(1.4g、7.14mmol)を仕込んだ。反応混合液をN2下で16時間還流させた。反応混合液を室温まで冷却し、DDQ(9.74g、43mmol)を反応混合液に導入してさらに3時間還流させた。反応混合液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物をヘキサン：EtOAc(19:1〜9:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、4.10g(94％)の表題化合物(6)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.64(d、J=12.0Hz、1H)、7.55(br s、1H)、7.43及び7.39(dd、J1=16.0Hz、J2=8.0Hz、2H)、7.38及び7.34(m、1H)、7.26-7.24(m、2H)、7.14-7.11(m、2H)、3.92(s、3H)、2.22(s、3H)、2.00(s、3H)。
【０１１４】
ステップ7：6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフトール(7)
THF及びMeOH(200mL、1:1)中の3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニルアセテート(6)(4.00g、13.1mmol)の溶液にナトリウムメトキシド(26mL、MeOH中0.5M溶液)を室温で添加した。反応混合液をN2下で3時間攪拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し粗生成物を得、これをSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して3.4g(99％)の化合物7を白い固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.10(d、J=8.0Hz、1H)、7.54(dd、J1=12.0Hz、J2=8.0Hz、2H)、7.45(dd、J1=8.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、7.36(d、J1=4.0Hz、2H)、7.23(s、1H)、7.10及び7.08(dd、J1=8.0Hz、J2=4.0Hz、1H)、7.05(d、J1=4.0Hz、1H)、5.21(s、1H)、3.93(s、3H)、2.18(s、3H)。
【０１１５】
ステップ8：4-[(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフチル)オキシ]ベンズアルデヒド(8)
丸底フラスコに、N2下で3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(7)(2.5g、9.5mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(1.22mL、11.4mmol)、Cs2CO3(4.04g、12.4mmol)、及び無水DMF(25mL)を仕込んだ。この反応混合液を3時間還流させた。反応混合液を室温で冷却し、ヘキサン：EtOAc(19:1〜4:1)を溶出剤として使用したSiO2カラムクロマトグラフィーで精製し、3.41g(98％)の表題化合物を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.80(s、1H)、7.68(d、J=9.2Hz、1H)、7.62(d、J=8.4Hz、2H)、7.61(d、J=5.2Hz、1H)、7.25(d、J=7.6Hz、2H)、7.22(d、J=5.2Hz、1H)、7.15(d、J=2.4 Hz、1H)、7.14(d、J=1.6Hz、1H)、7.11(s、1H)、7.07及び7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.71(d、J=8.8Hz、2H)、3.94(s、3H)、2.26(s、3H)。LCMS(ESI)m/z、368.92(M＋H)＋。
【０１１６】
ステップ9：エチル(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(9)
無水THF(100mL)中のトリエチルホスホノアセテート(2.43mL、12.23mmol)の冷却溶液(-78℃)にn-BuLi(5.2mL、13.04mmol、ヘキサン中2.5M溶液)を添加した。この反応混合液をN2下で0.5時間攪拌した。THF(100mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)の溶液を上記反応混合液に添加し、−78℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を室温まで温め、その後3.5時間攪拌した。反応混合液を1N HCl(100mL)でクエンチし、その後EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物をSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.65g(74％)の化合物(9)を白色の泡として得た。IR(薄膜)2978、1708、1634、1601、1505、1232、1165cm−1。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.71(d、J=9.2Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.27-7.22(m、6H)、7.15-7.11(m、3H)、7.05及び7.03(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、4.22(q、J=7.2Hz、2H)、3.93(s、3H)、2.24(s、3H)、1.30(t、J=7.2Hz、3H)、13C NMR(100 MHz、CDCl3):δ 167.2、161.0、158.3、147.1、144.1、136.4、136.4、135.5、130.83、129.6(2C)、129.4(2C)、127.0(2C)、127.6、126.9、124.4、124.2、121.4、118.5、115.9、115.9(2C)、105.32、60.3、55.3、21.24、14.30。C29H26O4に関するHRMS 計算値: 439.1909；実験値: 439.1904。
【０１１７】
ステップ10：(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(10)
エチル(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(9)(2.20g、5.02mmol)をTHF及びEtOH(1:1、50mL)中に溶解した。この混合液に1N NaOH(50mL、過剰)を室温で添加し、攪拌した反応液を70℃まで0.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を20％HCl水溶液で酸性化し、その後EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物をCHCl3：MeOH(9:1〜4:1)を溶出剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.02g(98％)の化合物(10)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.64(d、J=16.0Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.26(dd、J1=12.0Hz、J2=12.0Hz、4H)、7.22(d、J=4.0Hz、1H)、7.14(d、J=1.8Hz、2H)、7.12(s、1H)、7.06及び7.04(dd、J1=12.0Hz、J2=6.8Hz、1H)、6.60(d、J=8.0Hz、2H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、3.92(s、3H)、2.24(s、3H)。LCMS(ESI)m/z 439.07(M＋H)＋。
【０１１８】
ステップ11：(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(11)
CH2Cl2(60mL)中の(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(10)(1.10g、2.68mmol)の冷却(5℃)溶液にBBR3(0.8mL、8mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合液を5℃〜20℃で1時間攪拌し、水(150mL)にゆっくりと注いだ。層を分離させ、水層をさらにEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を得た。CHCl3：MeOHを溶出剤として用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、0.88g(83％)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。IR(薄膜):30.58、1682、1632、1599、1504、1227、1165cm-1。1H NMR(400MHz、MeOH-d4):δ 7.60(d、J=8.8Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.52(d、J=16.0Hz、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.27-7.20(m、3H)、7.14-11(m、3H)、6.96及び6.94(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.57(d、J=8.4Hz、2H)、6.75(d、J=16.0Hz、1H)、2.19(s、3H)。13C NMR(100MHz、MeOH-d4):δ 169.5、161.3、156.1、147.1、144.78、136.82、136.3、135.9、130.3、129.8、129.5、127.8、126.83、124.0、123.9、120.9、118.1、115.8、115.7、108.6、20.32。C26H20O4に関するHRMS 計算値:397.1440；実験値:397.1439。
【０１１９】
実施例2  スキーム2を用いて調製される(18)
【化１１】
2008503588.tif 000012
【０１２０】
ステップ1：3-メチル-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(12)
本明細書で記載されるグリニャール、加水分解及び接触水素化手順は、D.L.Vander Jagtら（J. Med. Chem., 1998, 41, 3879-3887）によって報告される、類似した化合物の調製について記載されるものと類似する（変法を含む）。無水THF(200mL)中のエチル-3-メチル-4-オキソクロトネート(50.1g、0.352mol)の氷水により冷却した攪拌溶液に、臭化3-メトキシフェニルマグネシウム(THF中1M)(352mL、0.352mol、1.0eq)を、N2下0〜10℃で、ゆっくりと滴下した。氷冷バスを取り除き、反応混合液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合液を氷(650g)及び6N HCl(170mL)の混合液中にゆっくりと注ぎ、その後Et2Oで抽出した。有機層を分離させ、H2Oで洗浄した後、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して98.4gの粗エチル(2E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブテノエートを得た。この粗中間体エステルをEtOH(900mL)に溶解し、KOH(44.2g、0.788mol)を添加し、その後H2O(200mL)を添加した。この反応混合液を3時間環流しながら加熱し、室温で冷却した。EtOHを真空中で除去し、塩基性の水性混合液をH2O(500mL)で希釈し、Et2Oで洗浄した。水性塩基性混合液を氷水バス中で冷却し、6N HClのゆっくりとした滴下により、pHを約2(リトマス紙)に調整した。水性酸性混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を混合し、H2Oで洗浄した後、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して74.14gの粗(2E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブテン酸を暗橙色の油として得た。粗ブテン酸を下記に記載されるように接触水素化により3バッチで還元した。炭素(1.0g)上に10％パラジウムを含む水素化parrボトルに、酢酸(160mL)中の粗ブテン酸(24.13g)の溶液を添加した。反応混合液を1時間にわたって、該反応混合液を60℃に温めながら25〜30psiで水素化した。温度が60℃に達したら、H2の圧力を55psiまで7時間かけて増加させた。この反応混合液を40〜45psi、室温(RT)で一晩放置した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過した。このパッドをEtOH(2x)で洗浄し、ろ液を濃縮して18.61gの粗3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸を油として得た。残存の粗(2E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブテン酸を同様にして水素化して、合計61.9gの粗3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸を得た。CH2Cl2(400mL)中の粗3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸(18.6g)の溶液にN2下、室温で攪拌しながら塩化オキサリルをゆっくりと添加した。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮して、粗4-[3-(メチルオキシ)フェニル]ブタノイルクロリドを油として得た。この粗酸塩化物をCH2Cl2(400mL)に溶解し、溶液を氷水バス中で冷却した。冷却した酸塩化物溶液にAlCl3(22.4g、0.168mol)を0〜5℃で1時間にわたって小分けして添加した。反応混合液をさらに3時間攪拌し、その後400mLの冷却した6N HCl(氷水バス中で冷却した)にゆっくりと注いだ。この混合液を分液漏斗に移し、有機相を分離させた。水相をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和NaHCO3で、その後塩水で、注意深く洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して15.6gの粗表題化合物を橙褐色の油として得た。残存の粗3-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]ブタン酸を同様に処理し、さらに32.8gの粗表題化合物を得た。粗表題化合物(48.4g)をヘキサン：EtOAc(9:1)を用いたSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、19.2g(臭化3-メトキシフェニルマグネシウムからの収率29％)の表題化合物12を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz; CDCl3):δ 1.13(d、J=6.2Hz、3H)、2.22-2.38(m、2H)、2.65(m、2H)、2.93(m、1H)、3.85(S、3H)、6.69(d、J=2.4Hz、1H)、6.82(dd、J=2.5Hz、8.7Hz、1H)、7.99(d、J=8.6Hz、1H)。C12H15O2に関するHRMS(ESI) 計算値:191.1072(M＋H)＋。実験値: 191.1064。
【０１２１】
ステップ2：2-ブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(13)
この化合物はG.R.Greenら(Tetrahedron, (1998), 54, 9875-9894)によって報告されるものと類似の化合物(すなわち、2-ブロモ-1-ナフトール)について記載される手順（変法を含む）に従って調製した。CHCl3(130mL)中の3-メチル-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(12)(4.80g、25.2mmol)の攪拌溶液に、CHCl3(60mL)中のBr2(8.12g、50.81mmol、2.02eq)の溶液を、N2下、室温で4時間にわたってゆっくりと滴下した。この反応混合液を一晩攪拌した。反応混合液を濃縮して9.82gの粗2,2-ジブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノンを濃い橙褐色の油として得た（1H NMR(400MHz; CDCl3):δ 1.49(d、J=6.3Hz、3H)、2.56(m、1H)、2.91(m、2H)、3.86(s、3H)、6.67(d、J=2.2Hz、1H)、6.90(dd、J=2.5Hz、8.9Hz、1H)、8.14(d、J=8.8Hz、1H)）。CH3CN(160mL)中の2,2-ジブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(9.8g、25.2mmol)の溶液を氷水バス中で0〜5℃まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)(6mL、6.11g、39.6mmol、1.57eq)をN2下でゆっくりと滴下した。氷水バスを除去し、反応混合液をN2下、室温で40分攪拌した。この反応混合液に1N HCl(160mL)を添加し、水性混合液をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、H2O(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して6.8g(100％)の表題化合物13を固体として得た。1H NMR(400MHz;d6-DMSO-f6):δ 2.43(s、3H)、3.83(s、3H)、7.07(dd、J=2.2Hz、9.2Hz、1H)、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.29(s、1H)、8.04(d、J=9.1Hz、1H)、9.66(s、1H)。
【０１２２】
ステップ3：2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)
THF(70mL)中の2-ブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(13)(6.8g、25.5mmol)の氷水で冷却した溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7mL、5.19g、40mmol、1.58eq)をゆっくりと添加し、その後、クロロメチルメチルエーテル(3.2mL、3.39g、42.1mmol、1.65eq)をN2下で攪拌しながら、0〜5℃でゆっくりと添加した。氷水バスを除去し、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液をEt2O(400mL)で希釈し、H2O(2x250mL)で洗浄した後、1N HCl(2x250 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を濃い橙色の油として得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc(12:1〜9:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製し、6.32gの不純な表題化合物を生じた。不純な化合物は、ヘキサン:EtOAc(15:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.8g(60％)の化合物14を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6):δ 3.59(s、3H)、3.85(s、3H)、5.18(s、2H)、7.17(dd、J=2.5Hz、9.3Hz、1H)、7.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.95(d、J=9.2Hz、1H)。1H NMR(400MHz; CDCl3):δ 2.54(s、3H)、3.72(s、3H)、3.90(s、3H)、5.24(s、2H)、7.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.12(dd、J=2.6Hz、9.2Hz、1H)、7.42(s、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)。(注：DMSO-d6において、3-メチル基はDMSOピークと一致する。)C14H15BrO3に関するHRMS (EI＋) 計算値: 310.0205(M＋)；実験値: 310.0196。
【０１２３】
ステップ4：3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニルナフタレン(15)
2-ブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ナフタレン(14)(2.32g、7.46mmol)、フェニルホウ酸酸(1.83g、15.0mmol、2.0eq)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.869g、0.752mmol、10mol ％)、2M 炭酸ナトリウム(65mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(65mL)をガラス耐圧ボトル中で一つに合わせた。ボトルをねじ蓋で密閉し、反応混合液を攪拌しながら160℃で25分加熱した。この反応混合液を室温で冷却した。反応混合液を分液漏斗に移し、Et2Oで抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して4.96gの粗生成物を得た。粗生成物を4.43gの粗生成物（第2Suzukiカップリング反応由来）とさらに混合し、ヘキサン：CH2Cl2(2:3)を用いたSiO2上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、4.2g(91％)の表題化合物(15)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6):δ 2.13(s、3H)、2.98(s、3H)、3.86(s、3H)、4.64(s、2H)、7.13(dd、J=2.4Hz、9.1Hz、1H)、7.25(d、J=2.4Hz、1H)、7.29(d、J=7.0Hz、2H)、7.36(t、J=7.5Hz、1H)、7.45(t、J=7.5Hz、2H)、7.51(s、1H)、7.94(d、J=9.1Hz、1H)。
【０１２４】
ステップ5：6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフトール(7)
3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニルナフタレン(15)(1.31g、4.25mmol)をHCl(1,4-ジオキサン中4N)(10mL)に溶解し、溶液をN2下、室温で30分間攪拌した。この反応混合液を濃縮して1.83gの粗3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(7)を黄金色の油として得た。化合物(7)は既に特徴づけられており、更なる精製なく以下の反応に直接用いた。
【０１２５】
ステップ5：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)
DMF(8mL)中の粗3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(7)(1.83g)の溶液を、氷冷水で冷却したDMF(8mL)中のNaHの懸濁液(油中60％分散)(0.179g、4.48mmol)にN2下で攪拌しながらゆっくりと滴下した。氷水バスを除去し、反応混合液を室温で10分間攪拌した。反応混合液にDMF(3mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(0.9mL、1.04g、8.39mmol)の溶液を添加した。反応混合液を70℃で18時間加熱した。反応混合液を部分的に濃縮し、粗生成物をCH2Cl2及びH2O間に分配した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗表題化合物を得た。粗生成物をヘキサン：EtOAc(9:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.04g(66％)の化合物(8)を黄色の非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 2.19(s、3H)、3.88(s、3H)、6.78(d、J=8.6Hz、2H)、7.09(dd、J=2.6Hz、9.1Hz、1H)、7.19(m、2H)、7.24(m、1H)、7.30(m、2H)、7.38(d、J=2.4Hz、1H)、7.53(d、J=7.2Hz、1H)、7.70(d、J=8.7Hz、2H)、7.75(s、1H)、9.78(s、1H)。AP LRMS m/z 369(M＋H)＋。
【０１２６】
ステップ6：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸(16)
4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)(0.565g、1.53mmol)にアセトン：H2O溶液(2:1)(21mL)を添加した。濁った溶液を氷水バス中で冷却し、スルファミン酸(0.158g、1.63mmol、1.06eq)を数分にわたって小分けして添加した。反応混合液を5分間攪拌し、塩化ナトリウム(80％tech.Grade)(0.185g、1.64mmol、1.07eq)を小分けして添加した。反応混合液を30分間攪拌した。アセトンを真空中で除去し、反応混合液をH2O及びCH2Cl2との間に分配した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2：MeOH(94:6)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.47g(80％)の化合物16を黄金色の非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 2.17(s、3H)、3.86(s、3H)、6.64(d、J=8.7Hz、2H)、7.07(dd、J=2.6Hz、9.2Hz、1H)、7.16(m、2H)、7.21-7.30(m、3H)、7.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.52(d、J=9.1Hz、1H)、7.70(m、3H)、12.63(br s、1H)。AP LRMS m/z 385(M＋H)＋。
【０１２７】
ステップ7：1-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボン酸(17)
トルエン(3mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸(16)(0.149g、0.388 mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(0.06mL、0.087g、0.687mmol、1.8eq)を添加し、その後DMFを添加した(一滴)。反応混合液をN2下、室温で45分間攪拌した。反応混合液を濃縮して粗4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾイルクロリドを黄色油として得た。イソニペコチン酸(isonipecotic acid)(0.051g、0.39mmol)、トリエチルアミン(0.12mL、0.087g、0.86mmol)及びH2O(2 mL)を混合し、溶液をN2下、氷水バス中で冷却した。冷却したイソニペコチン酸溶液にTHF(2 mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾイルクロリドの溶液をN2下で攪拌しながらゆっくりと添加した。氷水バスを除去し、反応混合液を5dの間攪拌した。反応混合液のpHは、1N HClで約1(リトマス紙)に調整し、酸性反応混合液をEtOAc及びH2O間に分配した。有機相を分離し、H2O(2X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗表題化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2:Me0H(94:6)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.133g(69%)の化合物17を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6):δ 1.42(m、2H)、1.80(m、2H)、2.17(s、3H)、2.93(br s、2H)、3.87(s、3H)、6.59(d、J=8.6Hz、2H)、7.09(dd、J=2.5Hz、9.2Hz、1H)、7.15(m、4H)、7.25(m、3H)、7.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.61(d、J=9.1Hz、1H)、7.70(s、1H)、12.25(br s、1H)。AP LRMS m/z 494(M-H)-。
【０１２８】
ステップ8：1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(18)
CH2Cl2(8ml_)中の1-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボン酸(17)(0.13g、0.26mmol)にBBr3(CH2Cl2中1M)(1.0mL、1mmol、3.8eq)をN2下で攪拌しながらゆっくりと滴下した。反応混合液を冷却しながら3.5時間攪拌した。反応混合液をH2O及びCH2Cl2間に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して0.060gの粗生成物を得た。粗生成物をCH3CN:H2O勾配(50:50〜100:0)を用い、0.05% TFAを溶出剤として用いた逆相分取HPLCによって精製して、0.019g(15%)の表題化合物(18)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz; CD3OD):δ 1.60(br s、2H)、1.92(br s、2H)、2.18(s、3H)、2.59(m、1H)、3.06(br s 2H)、3.65(br s、1H)、4.36(br s、1H)、6.60(d、J=8.7Hz、2H)、6.96(dd、J=2.4Hz、9.2Hz、1H)、7.13(m、5H)、7.22(m、3H)、7.51(s、1H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)。C30H28NO5に関するHRMS (ESI) 計算値:482.1967 (M＋H)＋；実験値:482.1956。
【０１２９】
実施例3（19）
【化１２】
2008503588.tif 000013
【０１３０】
ステップ1：4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]安息香酸
4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)(0.157g、0.426mmol)を含む丸底フラスコに6mLのアセトン：水(2:1)溶液を添加した。わずかに濁った溶液を氷水バス中で冷却し、スルファミン酸(0.097g、0.999mmol、2.3eq)を5分間にわたって小分けして添加した。反応混合液を5分間攪拌し、塩化ナトリウム(80% tech. Grade)(0.059g、0.52mmol、1.23eq)を小分けして添加した。反応混合液を40分間攪拌した。アセトンを真空中で除去し、粗生成物を水及びCH2Cl2間に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して0.155gの粗4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸を非晶質固体として得た。CH2Cl2：Me0H(96:4)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純な4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸を得た。4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸の溶液から不純物を沈殿させる試みは該化合物を精製し損なった。したがって、不純な4-{[3-メチルl-6-(メチルオキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸(0.105g)をCH2Cl2(6mL)に溶解し、攪拌溶液を氷水バス中で冷却した。氷冷溶液にBBr3(CH2Cl2中1M)(0.82mL、0.82mmol)をゆっくりと添加し、反応混合液をN2下で冷却しながら3時間攪拌した。反応混合液をCH2Cl2及び水間に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して0.115gの粗表題化合物を得た。粗表題化合物はCH3CN:H2O勾配(25:75〜100:0)を用い、0.05% TFAを溶出剤として用いた逆相分取HPLCによって精製し、0.013g(8%はFN1由来、ステップ5)の表題化合物(19)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz; DMSO-d6):δ 2.14(s、3H)、6.64(d、J=8.8Hz、2H)、6.98(dd、J=2.2Hz、8.9Hz、1H)、7.15(m、3H)、7.21(m、1H)、7.27(m、2H)、7.48(d、J=9.1Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.70(d、J=8.8Hz、2H)、9.86(s、1H)、12.58(br s、1H)、C24H17O4に関するHRMS (ESI) 計算値: 369.1127 (M-H)−；実験値: 369.1148。
【０１３１】
実施例4(23)
【化１３】
2008503588.tif 000014
【０１３２】
ステップ1：6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフトール(13)
6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチル-2-フェニルナフタレン(15)(500mg、1.62mmol、1eq)をジオキサン(5mL)中の4N HClに溶解し、混合液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応液を乾燥状態まで濃縮して、7(428mg、100%)を黄褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.59(s、1H)、8.04(m、1H)、7.38(m、3H)、7.21(m、4H)、7.03(m、1H)、3.84(s、3H)、2.06(m、3H)。LRMS m/z 265.1 (M＋H)＋。
【０１３３】
ステップ2：4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレ二ル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(20)
化合物7(215mg、0.81mmol、1eq)をDMF(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム（60%分散）(36mg、0.89mmol、1.1eq)、その後4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(312mg、1.63mmol、2eq)を添加し、反応混合液の全体を70℃まで3日間加熱した。次いで、反応液をEtOAc(50mL)及びH2O(50mL)間に分配した。有機相を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)で精製して、20(308mg、87%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.01(s、1H)、7.89(d、J=8.8Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.60(d、J=9.1Hz、1H)、7.39(d、J=2.4Hz、1H)、7.32-7.10(m、7H)、6.95(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、3.88(s、3H)、2.20(s、3H)。MS m/z 473.3(M＋H)+。
【０１３４】
ステップ3：エチル(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノエート(21)
n-ブチルリチウム(0.7mL、1.13mmol、1.6eq)をTHF(15mL)中のトリエチルホスホノアセテートの溶液(0.2mL、1.05mmol、1.5eq)に-78℃で添加した。THF(7mL)中の化合物20の溶液を(308mg, 0.71 mmol, 1 equiv)滴下漏斗を介してゆっくりと添加する前に、この混合液を−78℃で攪拌した。反応混合液全体をこの温度で15分間攪拌し、その後、RTで18時間攪拌した。反応を1N HCl(5mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10％ EtOAc)により精製して、化合物21(216mg、60%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.85(m、1H)、7.75(m、1H)、7.66(m、1H)、7.59(m、1H)、7.36(m、1H)、7.32-7.21(m、3H)、7.17-7.10(m、3H)、6.96(m、1H)、6.80(m、1H)、6.54(m、1H)、4.15(m、2H)、3.87(s、3H)、2.19(s、3H)、1.21(m、3H)。MS m/z 505.5(M-H)−。
【０１３５】
ステップ4：(2E)-3-[4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸(22)
化合物21(216mg、0.43mmol、1eq)をEtOH(5 mL)及びTHF(5 mL)に溶解した。1N NaOH(4.3mL、4.26mmol、10eq)を添加し、溶液を1.5時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、その後、1N HClでpH2まで酸性化した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより表題化合物(22)(204mg、100%)を淡黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.81(m、1H)、7.75(s、1H)、7.60(m、2H)、7.37(m、1H)、7.31-7.22(m、3H)、7.16(m、2H)、7.11(m、1H)、6.95(m、1H)、6.80(m、1H)、6.42(m、1H)、3.87(s、3H)、2.19(s、3H)。MS m/z 477.5 (M-H)−。
【０１３６】
ステップ5:(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸(23)
化合物22(204mg、0.43mmol、1eq)をCH2Cl2(20mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(0.2mL、2.15mmol、5eq)を滴下し、生じた溶液を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、生成物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50％EtOAc)で精製して、表題化合物(23)(122mg、66%)を黄色固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.81(s、1H)、7.81(m、1H)、7.63(m、2H)、7.54(m、1H)、7.31-7.14(m、6H)、7.02(m、1H)、6.95(m、1H)、6.82(m、1H)、6.44(m、1H)、2.16(s、3H)。MS m/z 463.3(M-H)−。
【０１３７】
実施例5（27）
【化１４】
2008503588.tif 000015
【０１３８】
ステップ1:3-フルオロ-4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(24)
化合物7(204mg、0.77mmol、1eq)をDMF(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム（60%分散）(34mg、0.85mmol、1.1eq)、その後3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(170μL、1.54mmol、2eq)を添加し、反応混合液全体を70℃まで2日間加熱した。次いで、混合液をEtOAc(50mL)及びH2O(50mL)間に分配した。有機相を飽和NaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5％EtOAc)で精製して、24(103mg、44%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.75(s、1H)、7.77(s、1H)、7.63(m、1H)、7.58(d、J=9.2Hz、1H)、7.47(m、1H)、7.38(m、1H)、7.31-7.17(m、5H)、7.12(dd、J=2.3、8.9Hz、1H)、6.58(t、J=7.3、8.9Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.19(s、3H)。MS m/z 463.3(M-H)−。
【０１３９】
ステップ2:エチル(2E)-3-(3-フルオロ-4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(25)
n-ブチルリチウム(960μL、1.54mmol、4.6eq)をTHF(8mL)中のトリエチルホスホアセテート(0.3mL、1.51mmol、4.5eq)の溶液に−78℃で添加した。THF(4mL)中の24(308mg、0.71mmol、1eq)の溶液を滴下漏斗を介してゆっくりと添加する前に、混合液を−78℃で30分間攪拌した。反応混合液全体をこの温度で15分間攪拌し、その後RTで18時間攪拌した。反応液を1N HCl(5mL)で冷却し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10％EtOAc)によって精製し、25(130mg、85%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.74(m、1H)、7.65-7.56(m、2H)、7.46(m、1H)、7.37(m、1H)、7.32-7.18(m、6)、7.11(m、1H)、6.48(m、1H)、6.36(m、1H)、4.13(m、2H)、3.87(s、3H)、2.18(s、3H)、1.23(m、3H)。MS m/z 457.4 (M＋H)＋。
【０１４０】
ステップ3：(2E)-3-(3-フルオロ-4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(26)
化合物25(130mg、0.29mmol、1eq)をEtOH(5mL)及びTHF(5mL)に溶解した。1N NaOH(2.9mL、2.85mmol、10eq)の溶液を添加し、溶液を1.5時間還流させた。反応液をRTまで冷却し、その後1N HClでpH2まで酸性化した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機相を飽和NaCl(50mL)水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(26)(204mg、100%)を淡黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.74(s、1H)、7.58(m、2)、7.38(m、2H)、7.32-7.16(m、6H)、7.11(m、1H)、6.36(m、2H)、3.87(s、3H)、2.18(s、3H)。LRMS m/z 429.4(M＋H)＋。
【０１４１】
ステップ4:(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(27)
化合物26(122mg、0.29mmol、1eq)をCH2Cl2(25mL)に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(135μL、1.42mmol、5eq)を滴下し、生じた溶液を0℃で3時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、生成物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50％EtOAc)で精製して、表題化合物(27)(122mg、66%)を黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.89(s、1H)、7.61-7.51(m、3H)、7.39(m、1H)、7.31-7.15(m、7H)、7.01(m、1H)、6.38(m、2H)、2.15(s、3H)。MS m/z 413.4(M-H)−。
【０１４２】
実施例6（32）
【化１５】
2008503588.tif 000016
【０１４３】
ステップ1:3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-[(4-ニトロフェニル)オキシ]-2-フェニルナフタレン(28)
化合物7(428mg、1.62mmol、1eq)をDMF(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム（60%分散）(71mg、1.78mmol、1.1eq)、その後1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(457mg、3.24mmol、2eq)を添加し、反応混合液全体を70℃まで18時間加熱した。次いで、混合液をEtOAc(50mL)及びH2O(50mL)間に分配した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5％EtOAc)によって精製して28(490mg、78%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.03(m、2H)、7.76(s、1H)、7.53(m、1H)、7.38-7.08(m、7H)、6.78(m、2H)、3.87(s、3H)、2.18(s、3H)。MS m/z 473.3 (M＋H)＋。
【０１４４】
ステップ2:4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}アニリン(29)
PtO2(10mg)をEtOH(5mL)中の28の溶液(490mg、1.27mmol、1eq)に添加した。反応混合液をH2雰囲気下(50psi)で1.5時間攪拌した。次いで、混合液をセライトのパッドを通してろ過し、遠心分離して化合物29(452mg、100%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.61(m、2H)、7.32-7.23(m、4H)、7.16(m、2H)、7.02(m、1H)、6.32-6.26(m、4H)、5.74(br s、2H)、3.85(s、3H)、2.14(s、3H)。MS m/z 356.2(M＋H)＋。
【０１４５】
ステップ3：1,1,1-トリフルオロ-N-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(30)
トリエチルアミン(55μL、0.40mmol、2eq)をCH2Cl2(5mL)中の29(70mg、0.20mmol、1eq)の溶液に0℃で添加した。10分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(37μL、0.22mmol、1.1eq)を添加し、反応液を0℃で30分間攪拌した。反応混合液を乾燥状態まで濃縮し、残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10％EtOAc)によって精製して表題化合物(30)(94mg、78%)を黄色油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.74(m、1H)、7.66(m、1H)、7.38(m、3H)、7.22(m、3H)、7.14-7.08(m、3H)、6.70(m、2H)、3.88(s、3H)、2.16(s、3H)。MS m/z 618.1(M-H)-。
【０１４６】
ステップ4：1,1,1-トリフルオロ-N-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)メタンスルホンアミド(31)
1N水素化ナトリウム(2mL)をCH2Cl2(2mL)中の30の溶液(94mg、0.15mmol、1eq)に添加し、反応混合液をRTで3日間攪拌した。次いで、反応液を1N HClでpH2に酸性化し、生成物をCH2Cl2(100mL)中に抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20％EtOAc)によって精製して31(47mg、64%)を黄色油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 11.52(br s、1H)、7.69(m、1H)、7.57(m、1H)、7.34-7.21(m、4H)、7.15(m、2H)、7.07(m、1H)、6.99(m、2H)、6.59(m、2H)、3.86(s、3H)、2.16(s、3H)。MS m/z 486.1(M-H)−。
【０１４７】
ステップ5：1,1,1-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド(32)
化合物31(47mg、0.10mmol、1eq)をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(46μL、0.49mmol、5eq)を滴下し、生じた溶液を0℃で4時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、生成物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1、EtOAc:ヘキサン)によって精製して、表題化合物(32)(30mg、66%)を黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 11.53(br s、1H)、10.69(br s、1H)、7.88(m、1H)、7.60(m、1H)、7.27-7.14(m、7H)、6.98(m、2H)、6.59(m、2H)、2.20(s、3H)。MS m/z 472.3(M-H)−。
【０１４８】
実施例7(36)
【化１６】
2008503588.tif 000017
【０１４９】
ステップ1：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(33)
化合物7(215mg、0.81mmol、1eq)をDMF(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム（60%分散）(36mg、0.89mmol、1.1eq)）、その後4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(311mg、1.62mmol、2eq)を添加し、反応混合液全体を70℃で3日間加熱した。次いで、混合液をEtOAc(50mL)及びH2O(50mL)の間に分配した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10％EtOAc)で精製して化合物33(216mg、61％)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.84(s、1H)、8.10(m、1H)、7.87(m、1H)、7.81(s、1H)、7.48-7.13(m、8H)、6.64(m、1H)、3.88(s、3H)、2.22(s、3H)。MS m/z 437.4(M＋H)＋。
【０１５０】
ステップ2：エチル(2E)-3-[4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノエート(34)
n-ブチルリチウム(0.5mL、0.79mmol、1.6eq)をTHF(10mL)中のトリエチルホスホアセテートの溶液(0.15mL、0.742mmol、1.5eq)に-78℃で添加した。THF(5mL)中の33の溶液（216mg、0.5mmol、1eq）を滴下漏斗を介してゆっくりと添加する前に、混合液を-78℃で攪拌した。反応混合液全体をこの温度で15分間攪拌し、その後、RTで18時間攪拌した。反応液を1N HCl(5mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10％EtOAc)によって精製して34（90mg、36％)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.93(m、1H)、7.78(m、1H)、7.70(m、1H)、7.56(m、1H)、7.46(m、1H)、7.39-7.10(m、7H)、6.53(m、1H)、6.40(m、1H)、4.13(m、2H)、3.87(s、3H)、2.20(s、3H)、1.20(m、3H)。MS m/z 507.42(M＋H)＋。
【０１５１】
ステップ3：(2E)-3-[4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸(35)
化合物34(90mg、0.18mmol、1eq)をEtOH(5mL)及びTHF(5mL)に溶解した。1M NaOH水溶液(1.8mL、1.8mmol、10eq)を添加し、溶液を1.5時間還流させた。反応液をRTまで冷却し、その後、1N HClによりpH2に酸性化した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液で(50mL)洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物(35)(85mg、100%)を淡黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.88(m、1H)、7.78(s、1H)、7.67(m、1H)、7.52-7.11(m、9H)、6.44-6.40(m、2H)、3.87(s、3H)、2.21(s、3H)。MS m/z 477.03(M-H)−。
【０１５２】
ステップ4：(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸(36)
化合物35(85mg、0.18mmol、1eq)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(84μL、0.89mmol、5eq)を滴下し、生じた溶液を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、反応物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50％EtOAc)により精製して表題化合物(36)(44mg、53％)を黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 12.30(s、1H)、7.87(m、1H)、7.69-7.65(m、2H)、7.51-7.01(m、9H)、6.43-6.40(m、2H)、2.17(s、3H)。MS m/z 463.5(M-H)−。
【０１５３】
実施例8(40)
【化１７】
2008503588.tif 000018
【０１５４】
ステップ1：3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-[(4-ニトロフェニル)オキシ]-2-フェニルナフタレン(37)
化合物7(428mg、1.62mmol、1eq)をDMF(5mL)に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム（60%分散）(71mg、1.78mmol、1.1eq)、その後1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(457mg、3.24mmol、2eq)を添加し、反応混合液全体を70℃まで18時間加熱した。次いで、混合液をEtOAc(50mL)及びH2O(50mL)間に分配した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5％EtOAc)によって精製して37(490mg、78％)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.03(m、2H)、7.76(s、1H)、7.53(m、1H)、7.38-7.08(m、7H)、6.78(m、2H)、3.87(s、3H)、2.18(s、3H)。MS m/z 473.3 (M＋H)＋。
【０１５５】
ステップ2:4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}アニリン(38)
PtO2(10mg)をEtOH(5mL)中の37の溶液(490mg、1.27mmol、1eq)に添加した。反応混合液をH2雰囲気下(50psi)で1.5時間攪拌した。次いで、混合液をセライトのパットを通じてろ過し、遠心分離により38(452mg、100%)を透明な油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 7.61(m、2H)、7.32-7.23(m、4H)、7.16(m、2H)、7.02(m、1H)、6.32-6.26(m、4H)、5.74(br s、2H)、3.85(s、3H)、2.14(s、3H)。MS m/z 356.2(M＋H)＋。
【０１５６】
ステップ3：4-メチル-N-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド(39)
ピリジン(82μL、1.02mmol、3eq)をCH2Cl2(5mL)中の38の溶液(120mg、0.34mmol、1eq)にRTで添加した。10分後、塩化p-トルエンスルホニル(130mg、0.68mmol、2eq)を添加し、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20％ EtOAc)によって精製して39(121mg、70%)を黄色の油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.76(s、1H)、7.65(m、1H)、7.52-7.45(m、3H)、7.31-7.22(m、6H)、7.11-7.02(m、3H)、6.76(m、2H)、6.42(m、2H)、3.85(s、3H)、2.33(s、3H)、2.14(s、3H)。MS m/z 510.64(M＋H)＋。
【０１５７】
ステップ4：N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド(40)
化合物39(121mg、0.24mmol、1eq)をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(112μL、1.19mmol、5eq)を滴下し、生じた溶液を0℃で4時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、生成物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残存物を逆相HPLC(水中の0〜100％ CH3CN w/ 0.1％ TFA)によって精製して表題化合物(40)(35mg、30%)を黄色固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.81(s、1H)、9.74(s、1H)、7.51-7.44(m、4H)、7.29-7.21(m、5H)、7.09-7.06(m、3H)、6.95-6.92(m、1H)、6.75(m、2H)、6.41(m、2H)、2.32(s、3H)、2.10(s、3H)。MS m/z 494.4(M-H)−。
【０１５８】
実施例9(43)
【化１８】
2008503588.tif 000019
【０１５９】
ステップ1：メチル3-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)アミノ]-3-オキソプロパノエート(41)
N-エチルジイソプロピルアミン(147μL、0.84mmol、3eq)をCH2Cl2(5mL)中の38の溶液(100mg、0.28mmol、1eq)に0℃で添加した。10分後、メチル3-クロロ-3-オキソプロピオネート(60μL、0.56mmol、2eq)を添加し、反応液を0℃で3時間攪拌した。反応混合液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30％ EtOAc:ヘキサン)によって精製して41(87mg、68％)を黄色油として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.00(s、1H)、7.68(s、1H)、7.56(m、1H)、7.33-7.17(m、8H)、7.06-7.03(m、1H)、6.53(m、2H)、3.86(s、3H)、3.61(s、3H)、3.37(s、2H)、2.17(s、3H)。MS m/z 455.87(M＋H)＋。
【０１６０】
ステップ2：3-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)アミノ]-3-オキソプロパン酸(42)
化合物11(87mg、0.2mmol、1eq)をTHF(4mL)に溶解した。1M NaOH水溶液(1.0mL、1.0mmol、5eq)を添加し、溶液をRTで1.5時間攪拌した。反応液を1N HClでpH2まで酸性化した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(42)(75mg、85％)を淡黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.94(s、1H)、7.67(s、1H)、7.55(s、1H)、7.32-7.16(m、9H)、7.06-7.03(m、1H)、6.67-6.51(m、2H)、3.85(s、3H)、2.48(m、2H)、2.16(s、3H)。MS m/z 442.50(M-H)−。
【０１６１】
ステップ3：3-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸(43)
化合物42(75mg、0.17mmol、1当量)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、N2下で0℃まで冷却した。BBr3(80μL、0.85mmol、5当量)を滴下し、生じた溶液を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合液を氷中に注ぎ、生成物をEtOAc(250mL)中に抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、乾燥状態まで濃縮した。残存物を逆相HPLC(水中0〜100％ CH3CN w/ 0.1％ TFA)により精製して表題化合物(43)(22mg、30％)を黄褐色の固体として得た。1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.66(br s、1 H)、10.36(br s、1H)、7.87(s、1H)、7.57(m、1H)、7.32-7.15(m、9H)、6.56(m、2H)、2.52(s、2H)、2.21(s、3H)。MS m/z 428.5(M＋H)＋。
【０１６２】
実施例10(50)
【化１９】
2008503588.tif 000020
【０１６３】
ステップ1：3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]ナフタレン(44)
2-ブロモ-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ナフタレン(14)(0.35g、1.12mmol)と、4-メトキシフェニルホウ酸(0.34g、2.24mmol)との、Pd(PPh3)4 存在下、DME中での密閉チューブを用いたSuzukiカップリング(160℃)により、0.41g(約100％)の化合物44がオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.22(s、3H)、3.16(s、3H)、3.86(s、3H)、3.92(s、3H)、4.72(s、2H)、6.98(d、J=8.7Hz、2H)、7.07(d、J=2.4Hz、1H)、7.10(dd、J1=9.1Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、7.42(s、1H)、8.04(d、J=9.1Hz、1H)。
【０１６４】
ステップ2：3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(45)
実施例2(ステップ5)に記載されるように、3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]ナフタレン(44)(0.41g、1.21mmol)を4M HClにより、ジオキサン中、室温で処理することにより、0.30g(89％)の表題化合物(45)が淡黄色の固体として産生した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.16(s、3H)、3.88(s、3H)、3.92(s、3H)、5.23(s、1H)、7.02-7.10(m、4H)、7.20(s、1H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、8.07(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS(APCI): m/z 295(M＋H)＋、m/z 291(M-H)−。
【０１６５】
ステップ3：4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(46)
3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(45)(0.30g、1.00mmol)をDMF中、NaHで処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.32g(81％)の表題化合物(46)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.26(s、3H)、3.76(s、3H)、3.93(s、3H)、6.71(d、J=8.8Hz、2H)、6.79(d、J=8.7Hz、2H)、7.02-7.07(m、3H)、7.14(d、J=2.6Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.63(d、J=8.8Hz、2H)、7.66(d、J=9.1Hz、1H)、9.80(s、1H)。LCMS(APCI): m/z 399(M＋H)＋。
【０１６６】
ステップ4：エチル(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(47)
実施例1に記載の手順(ステップ9)を用いて、4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(46)(0.32g、0.81mmol)をトリエチルホスホアセテート及びnBuLiの混合物と処理して0.33g(86％)の表題化合物(47)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.30(t、J=7.1Hz、3H)、2.24(s、3H)、3.77(s、3H)、3.92(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.59(d、J=8.6Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、7.00-7.07(m、3H)、7.12(d、J=2.5Hz、1H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、7.54(d、J=15.9Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS(APCI): m/z 469(M＋H)＋。
【０１６７】
ステップ5：(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(48)
実施例1(ステップ10)に記載の手順を用いて、エチルエステル(47)(0.33g、0.69mmol)を、THF及びEtOH中、1N NaOHで鹸化して0.26g(85％)の化合物(48)をオフホワイトの泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.25(s、3H)、3.77(s、3H)、3.92(s、3H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.61(d、J=8.8Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、7.00-7.07(m、3H)、7.12(d、J=2.5Hz、1H)、7.28(d、J=8.7Hz、2H)、7.56(s、1H)、7.63(d、J=15.9Hz、1H)、7.68(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 441(M＋H)＋。
【０１６８】
ステップ6: (2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(50)
実施例1(ステップ11)に記載の手順を用いて、メチルエーテル49(0.16g、0.36mmol)をCH2Cl2中でBBr3と処理して、粗生成物を赤色の粘性の油として得た。粗生成物はCHCl3:MeOH(100:1〜3:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.12g(79％)の表題化合物(50)を橙色の固体として得た。mp 162-164℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 2.20(s、3H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.58(d、J=8.6Hz、2H)、6.67(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.98(m、3H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、2H)、7.48(s、1H)、7.53(d、J=15.9Hz、1H)、7.59(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 411 (M-H)-。C26H20O5に関するHRMS (El) 計算値: 413.1389 (M+)：実験値: 413.1367。
【０１６９】
実施例11(61)
【化２０】
2008503588.tif 000021
【０１７０】
ステップ1: 1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブタノール(51)
THF(31.2mL、1.0M THF溶液、31.2mmol)中、臭化3-メトキシフェニルマグネシウム中のCuI(0.40g、2.08mmol)の攪拌懸濁液にTHF(1mL)中の1,2-エポキシブタン(1.50g、20.8mmol)の溶液を-20℃でゆっくりと添加した。混合液を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応混合液をアイスバス中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチル(3x70mL)で抽出した。有機相を合わせ、1N NaOH、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc(4:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.50g(94％)の化合物(51)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.00(t、J=7.4Hz、3H)、1.50-1.65(m、2H)、2.62(dd、J1=13.5Hz、J2=8.6Hz、1H)、2.82(dd、J1=13.5Hz、J2=4.1Hz、1H)、3.74-3.79(m、1H)、3.80(s、3H)、6.75-6.85(m、3H)、7.20-7.25(m、1H)。
【０１７１】
ステップ2：1-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピルメタンスルホネート(52)
1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブタノール(51)(3.50g、19.4mmol)をCH2Cl2(90mL)に溶解した。この溶液にEt3N(5.4mL、38.8mmol)を添加し、その後、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。混合液をアイスバス中で冷却し、塩化メタンスルホニル(2.3mL、29.1mmol)を滴下した。反応混合液を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。水をこの混合液に添加し、CH2Cl2層を分離させた。水相をさらにCH2Cl2(50mL)で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、(Na2SO4)、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(4:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.66g(94％)の表題化合物(52)を黄色の油として生じさせ、凍結により固体化した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.03(t、J=7.5Hz、3H)、1.70-1.85(m、2H)、2.53(s、3H)、2.94(d、J=6.7Hz、2H)、3.80(s、3H)、4.70-4.80(m、1H)、6.75-6.85(m、3H)、7.20-7.25(m、1H)。
【０１７２】
ステップ3：3-(2-ブロモブチル)フェニルメチルエーテル(53)
アセトン(60mL)中の1-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピルメタンスルホネート(52)(4.66g、18.0mmol)の水溶液にLiBr(3.13g、36.1mmol)を添加した。反応混合液を窒素下で8時間還流させた。さらに0.80gのLiBrを添加し、環流を1時間継続した。室温まで冷却し、固体をろ過により除き、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc(100:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.07g(47％)の表題化合物(53)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.06(t、J=7.2Hz、3H)、1.70-1.82(m、1H)、1.83-1.95(m、1H)、3.10-3.20(m、2H)、3.80(s、3H)、4.10-4.20(m、1H)、6.75-6.85(m、3H)、7.22(t、J=7.9Hz、1H)。
【０１７３】
ステップ4：3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-フェニルペンタン酸(54)
フェニル酢酸(0.84g、6.07mmol)をTHF(50mL)に溶解し、アイスバス中で冷却した。nBuLi(ヘキサン中2.5M、5.4mL、13.4mmol)を滴下した。混合液を0℃で1時間攪拌し、その後、室温で5時間攪拌した。HMPA(0.25mL)を添加し、そして攪拌をさらに30分続けた。アイスバス中で冷却したTHF(10mL)中の3-(2-ブロモブチル)フェニルメチルエーテル(53)(1.77g、7.28mmol)の溶液を滴下した。生じた混合液を室温まで温め、室温で一晩攪拌し、その後、50℃で1時間加熱した。冷却しかつ0.5N NaOH(25mL)でクエンチした混合液を再び50℃で1時間加熱した。室温まで冷却し、エーテルで抽出した後、水層を5N HClで酸性化し、そしてCHCl3で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物をCH2Cl2:アセトン(8:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.81g(45％)の表題化合物(54)を無色の粘性油として得た。1HNMRはこれが2種類のジアステレオマー（2:1の比）の混合物であることを示した。
【０１７４】
ステップ5：3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(55)
CH2Cl2(20mL)中の3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-フェニルペンタン酸(54)(0.98g、3.28mmol)の溶液に室温で塩化オキサリル(0.88mL、9.85mmol)を添加し、その後、DMFを一滴添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残存物をCH2Cl2(3OmL)中に溶解し、アイスバス中で冷却し、AlCl3(0.67g、4.93mmol)を添加した。生じた褐色溶液を0℃で5時間攪拌した。氷に1N HCl(35mL)を注ぎ、混合液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(6.5:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.84g(91％)の表題化合物(55)を緑がかがった黄色の油として得た。1HNMRは、これが2種類のジアステレオマー(2:1の比)の混合物であることを示した。
【０１７５】
ステップ6：3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニルアセテート(56)
3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(55)(0.84g、3.00mmol)を酢酸イソプロペニル(30mL)に溶解した。pTsOH一水和物(100mg)を添加した。混合液を窒素下で3日間還流させた。室温まで冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(1.74g、7.50mmol)を添加した。生じた混合液を窒素下で一晩還流させた。室温まで冷却し、CH2Cl2(150mL)で希釈した。混合液を0.2N NaOH(4x20mL)、水(2x20mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を濃褐色のタールとして得た。粗生成物はヘキサン：アセトン(50:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.61g(64％)の表題化合物(56)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.11(t、J=7.5Hz、3H)、1.97(s、3H)、2.55(q、J=7.5Hz、2H)、3.93(s、3H)、7.10-7.16(m、2H)、7.20-7.25(m、2H)、7.30-7.45(m、3H)、7.57(s、1H)、7.62(d、J=8.9Hz、1H)。
【０１７６】
ステップ7：3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(57)
MeOH(20mL)及びTHF(20mL)中の3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニルアセテート(56)(0.61g、1.90mmol)の溶液に、NaOMe(MeOH中0.5M、10mL)を添加した。混合液を室温で3時間攪拌した。室温まで冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(1.74g、7.50mmol)を添加した。ほとんどの溶媒を除去し、残存物を水(20mL)で希釈し、そして5N HClで酸性化した。混合液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(10:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.52g(98％)の化合物57を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.08(t、J=7.5Hz、3H)、2.49(q、J=7.5Hz、2H)、3.93(s、3H)、5.14(s、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.24(s、1H)、7.32-7.38(m、2H)、7.42-7.48(m、1H)、7.50-7.56(m、2H)、8.05-8.10(m、1H)。
【０１７７】
ステップ8：4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(58)
DMF(15mL)中のNaH(鉱油中60％、78mg、1.95mmol)の懸濁液に0℃でDMF(5mL)中の3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(57)(0.52g、1.86mmol)を添加した。混合液を室温で10分間攪拌した。DMF(3mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(0.47g、3.72mmol)を添加し、生じた混合液を70℃で36時間加熱した。室温まで冷却し、混合液を水(50mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を濃褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.61g(86％)の化合物58を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.13(t、J=7.5Hz、3H)、2.57(q、J=7.5Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.68(d、J=8.6Hz、2H)、7.06(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.15(m、2H)、7.17-7.27(m、4H)、7.58-7.64(m、3H)、7.67(d、J=9.2Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 383(M＋H)＋。
【０１７８】
ステップ9：エチル(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(59)
トリエチルホスホノアセテート(0.44g、1.89mmol)をTHF(12mL)に溶解した。-78℃まで冷却し、nBuLi(ヘキサン中1.6M、1.20mL、1.89mmoL)を滴下した。混合液を-78℃で30分間攪拌した。この溶液にTHF(12mL)中の4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(58)(0.60g、1.58mmol)をゆっくりと添加した。生じた混合液を室温まで温め、室温で攪拌した(合計3時間)。この混合液を水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc(25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.67g(94％)の表題化合物(59)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.12(t、J=7.5Hz、3H)、1.30(t、J=7.2Hz、3H)、2.56(q、J=7.5Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.22(q、J=7.2Hz、2H)、6.21(d、J=16.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=8.6Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.20(m、3H)、7.20-7.27(m、5H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.72(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 453(M＋H)＋。
【０１７９】
ステップ10：(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(60)
THF(10mL)及びEtOH(10mL)中のエチル(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(59)(0.67g、1.49mmol)の溶液に1N NaOH(12mL)を添加した。生じた混合液を60℃で2時間加熱した。アイスバス中で冷却した混合液を2N HClで酸性化し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を得て、これを熱したヘキサン(少量のCHCl3及びMeOHを含む)と共に磨砕して0.62g(98％)の表題化合物(60)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.13(t、J=7.5Hz、3H)、2.56(q、J=7.5Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、6.59(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.16(m、2H)、7.19(d、J=2.5Hz、1H)、7.20-7.30(m、5H)、7.60(s、1H)、7.63(d、J=15.8Hz、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 423 (M−H)−。
【０１８０】
ステップ11：(2E)-3-{4-[(3-エチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(61)
試薬等級のCH2Cl2(10mL)中の(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(60)(104mg、0.25mmol)の溶液に-10℃でBBr3(CH2Cl2中1M、0.74mL、0.74mmol)を滴下した。次いで、混合液を-5℃〜0℃で2時間攪拌し、氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を赤褐色の油として得た。粗生成物は、Agilent 1100(H2O中30％ CH3CN〜100% CH3CN)上での逆相分取HPLCによって精製して、64mg(64％)の表題化合物(61)を淡ベージュ色の固体として得た。mp 188-190℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 1.07(t、J=7.5Hz、3H)、2.55(q、J=7.5Hz、2H)、6.26(d、J=16.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.16(m、3H)、7.18-7.28(m、3H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.52(d、J=16.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.59(d、J=8.9Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 411(M＋H)＋、m/z 409(M-H)−。C27H22O4に関するHRMS (El) 計算値: 411.1596 (M＋)；実験値: 411.1596。
【０１８１】
実施例12(63)
【化２１】
2008503588.tif 000022
【０１８２】
ステップ1：1-[(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノイル]-4-メチルピペラジン(62)
CH2Cl2(3mL)中の(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(60)(0.10g、0.24mmol)の溶液に室温で塩化オキサリル(63μL、0.71mmol)を添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残存物をCH2Cl2(4mL)に溶解し、アイスバス中で冷却し、1-メチルピペラジン(40μL、0.35mmol)を添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2(50mL)で希釈し、混合液を飽和NaHCO3、0.5N NaOH及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物はCHCl3:MeOH(75:1〜50:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、84mg(70％)の化合物62を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 1.09(t、J=7.5Hz、3H)、2.32(s、3H)、2.47(br s、4H)、2.58(q、J=7.5Hz、2H)、3.71(br s、4H)、3.92(s、3H)、6.54(d、J=8.7Hz、2H)、6.91(d、J=15.4Hz、1H)、7.02(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.16(m、2H)、7.18-7.28(m、3H)、7.30(d、J=2.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(d、J=15.4Hz、1H)、7.63(d、J=9.3Hz、1H)、7.66(s、1H)。LCMS (APCl): m/z 507 (M＋H)＋。
【０１８３】
ステップ2：7-エチル-5-({4-[(1E)-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール(63)
試薬等級のCH2Cl2(8mL)中の1-[(2E)-3-(4-{[3-エチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロぺノイル]-4-メチルピペラジン(61)(83mg、0.17mmol)の溶液に-10℃でBBr3(97μL、1.03mmol)を滴下した。次いで、この混合液を0℃〜5℃で6時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物を熱したヘキサン(少量のCH2Cl2及びMeOHを含む)と共に磨砕して、44mg(55％)の表題化合物(63)をオフホワイトの固体として得た。mp 195-196℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 1.07(t、J=7.5Hz、3H)、2.31(s、3H)、2.47(br s、4H)、2.54(q、J=7.5Hz、2H)、3.70(br s、4H)、6.54(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(d、J=15.4Hz、1H)、6.96(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.17(m、3H)、7.18-7.28(m、3H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、7.44(d、J=15.4Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.60(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 493 (M＋H)＋、m/z 491(M-H)-。C32H32N2O3に関するHRMS (El) 計算値: 493.2491 (M＋)；実験値: 493.2500。
【０１８４】
実施例13(76)
【化２２】
2008503588.tif 000023
【０１８５】
ステップ 1： 3-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブタノン(64)
1,2-ジメトキシエタン(DME、100mL)中のPd(PPh3)2Cl2(0.86g、1.22mmol)及び亜鉛粉末(3.19g、48.8mmol)の攪拌懸濁液に室温でDME(25mL)中の臭化3-メトキシベンジル(5.0g、24.4mmol)及び塩化イソブチリルの溶液をゆっくりと添加した。混合液を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合液をエーテルで抽出した。混合エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(20:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.03g(64％)の化合物(64)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.09(d、J=7.0Hz、6H)、2.70-2.75(m、1H)、3.70(s、2H)、3.79(s、3H)、6.70-6.85(m、3H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)。
【０１８６】
ステップ2：エチル4-メチル-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ペンタノエート(66)
ジシクロヘキシルアミン(5.80g、31.5mmol)をTHF(50mL)に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、nBuLi(ヘキサン中1.6M、19.7mL、31.5mmol)を滴下した。20分後、THF(25mL)中の酢酸エチル(トリメチルシリル)(5.1g、31.5mmol)の溶液を添加した。混合液を-78℃でさらに15分間攪拌し、その後THF(25mL)中の3-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ブタノン(64)(3.03g、15.8mmol)の溶液を添加した。生じた混合液を-40℃まで温め、その後-40℃〜-20℃で7時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、白色固体をろ過して除去し、エーテルで洗浄した。ろ液に水(50mL)を添加し、エーテル層を分離し、水層をさらにエーテル(2x50mL)で洗浄した。混合エーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(30:1〜15:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.02gの、酢酸エチル(トリメチルシリル)で汚染されたエチル-4-メチル-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-2-ペンテノエート(65)を無色の油として得た。
【０１８７】
(65)を含む油性混合物をエタノール(50mL)に溶解し、10％ Pd/C（200mg）を添加した。混合液を水素バルーンを用いて室温で一晩、水素化した。セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して1.72gの表題化合物である化合物(66)(ケトンからの収率41％)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(d、J=7.4Hz、3H)、0.91(d、J=7.6Hz、3H)、1.21(t、J=7.2Hz、3H)、1.70-1.80(m、1H)、2.10-2.20(m、2H)、2.20-2.30(m、1H)、2.44(dd、J1=13.6Hz、J2=7.4Hz、1H)、2.64(dd、J1=13.7Hz、J2=6.2Hz、1H)、3.79(s、3H)、4.04(q、J=7.2Hz、2H)、6.70-6.80(m、3H)、7.15-7.20(m、1H)。
【０１８８】
ステップ3：4-メチル-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ペンタン酸(67)
エチル4-メチル-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ペンタノエート(66)(1.72g、6.51mmol)をTHF(30mL)及びEtOH(30mL)に溶解した。この溶液に1N NaOH(35mL)を添加した。反応混合液を60℃で1,5時間加熱した。冷却し、混合液をEtOAcで抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して1.54g(100％)の粗生成物67を黄色の油として得た。この粗生成物はさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.91(d、J=6.9Hz、3H)、0.94(d、J=6.7Hz、3H)、1.70-1.80(m、1H)、2.10-2.25(m、2H)、2.32(dd、J1=15.3Hz、J2=6.5Hz、1H)、2.46(dd、J1=13.7Hz、J2=8.2Hz、1H)、2.67(dd、J1=13.7Hz、J2=6.4Hz、1H)、3.79(s、3H)、6.70-6.80(m、3H)、7.15-7.25(m、1H)。
【０１８９】
ステップ4：3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(68)
CH2Cl2(5mL)中の4-メチル-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ペンタン酸(67)(0.15g、0.63mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.17mL、1.90mmol)を添加し、その後、DMFを一滴添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残存物をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、アイスバス中で冷却し、AlCl3(0.13g、0.95mmol)を添加した。生じた混合液を0℃で4時間攪拌した。氷を含む1N HCl(7mL)に注ぎ、混合液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(8:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.112g(81％)の表題化合物(68)を淡黄色の粘性油として生じさせ、これを放置後に固体化した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.97(d、J=6.8Hz、3H)、0.98(d、J=6.7Hz、3H)、1.60-1.70(m、1H)、1.90-2.05(m、1H)、2.30(dd、J1=16.5Hz、J2=2.8Hz、1H)、2.65-2.80(m、1H)、2.85-2.95(m、1H)、3.85(s、3H)、6.71(d、J=2.2Hz、1H)、6.81(dd、J1=8.8Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.8Hz、1H)。
【０１９０】
ステップ5：2-ブロモ-3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(69)
CH2Cl2(15mL)中の3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(68)(0.40g、1.83mmol)の溶液に、CH2Cl2(5 mL)中の臭素(0.59g、3.68mmol)の溶液を添加した。この混合液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を室温、真空下で除去した。残存物をCH3CN(15mL)中に溶解し、アセトン-アイスバス中で冷却し、CH3CN(2mL)中のDBU(0.44g、2.75mmol)を滴下した。生じた混合液を室温まで温め、1時間攪拌した。5N HCl(1mL)を添加し、その後塩水(50mL)を添加して、その混合液をCH2Cl2で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.43g(テトラロンからの収率79％)の表題化合物(69)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.32(d、J=6.8Hz、6H)、3.35(sept、J=6.8Hz、1H)、3.91(s、3H)、6.11(s、1H)、7.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.08(dd、J1=9.1Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.21(s、1H)、8.08(d、J=9.1Hz、1H)。
【０１９１】
ステップ6：2-ブロモ-3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ナフタレン(70)
2-ブロモ-3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(69)(0.43g、1.45mmol)をTHF(6ml)に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、5.78mmol)を添加した。アイスバス中で冷却し、クロロメチルメチルエーテル(0.34mL、4.32mmol)を添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2(50mL)及び水(20mL)で希釈し、CH2Cl2層を分離させた。水層をさらにCH2Cl2(2x25mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.43g(79％はテトラロン由来)の化合物(7O)を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.32(d、J=6.8Hz、6H)、3.49(sept、J=6.8Hz、1H)、3.73(s、3H)、3.91(s、3H)、5.23(s、2H)、7.08(d、J=2.4Hz、1H)、7.12(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、8.02(d、J=9.1Hz、1H)。
【０１９２】
ステップ7：3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニルナフタレン(71)
2-ブロモ-3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ナフタレン(70)(0.24g、0.71mmol)、フェニルボロン酸(0.18g、1.41mmol)、Pd(PPh3)4(82mg、0.07mmol)、2M Na2CO3(5mL)及びDME(5mL)を含む密閉チューブを160℃で20分間加熱した。室温まで冷却し、混合液をエーテル(2x50mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.23g(97％)の化合物71を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.16(d、J=6.8Hz、6H)、2.92(sept、J=6.8Hz、1H)、3.06(s、3H)、3.93(s、3H)、4.71(s、2H)、7.08-7.15(m、2H)、7.30-7.40(m、3H)、7.40-7.46(m、2H)、7.52(s、1H)、8.01(d、J=9.0Hz、1H)。
【０１９３】
ステップ8：3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(72)
3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニルナフタレン(71)(0.42g、1.24mmol)をジデオキサン(8mL)中に溶解した。ジデオキサン(8mL)中の4M HClを添加し、反応混合液を室温で30分間攪拌した。混合液を水(25mL)及び塩水(25 mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(20:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.36g(98％)の表題化合物(72)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.16(d、J=6.8Hz、6H)、2.79(sept、J=6.8Hz、1H)、3.93(s、3H)、5.08(s、1H)、7.05-7.12(m、2H)、7.30(s、1H)、7.32-7.38(m、2H)、7.42-7.50(m、1H)、7.50-7.58(m、2H)、8.07(d、J=9.0Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 293(M＋H)＋。
【０１９４】
ステップ9：4-{[3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(73)
3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(72)(0.35g、1.21mmol)をDMF中のNaHで処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.44g(91％)の表題化合物(73)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.20(d、J=6.8Hz、6H)、2.91(sept、J=6.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、6.67(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(dd、J1=9.0Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.13(m、2H)、7.18-7.26(m、4H)、7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.64-7.70(m、2H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 397(M＋H)＋。
【０１９５】
ステップ10：エチル(2E)-3-(4-{[3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(74)
4-{[3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(73)(0.44g、1.10mmol)をトリエチルホスホノアセテートとnBuLiとの混合物で処理して、0.45g(88％)の表題化合物(74)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.19(d、J=6.8Hz、6H)、1.30(t、J=7.0Hz、3H)、2.90(sept、J=6.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、4.22(q、J=7.0Hz、2H)、6.21(d、J=16.0Hz、1H)、6.54(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.07-7.15(m、2H)、7.18-7.28(m、6H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 467 (M＋H)＋。
【０１９６】
ステップ11：(2E)-3-(4-{[3-(1-メチルエチル)-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(75)
エチルエステル74(0.45g、0.97mmol)をTHF及びEtOH中の1N NaOHで鹸化して0.33g(78％)の表題化合物(75)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.19(d、J=6.8Hz、6H)、2.90(sept、J=6.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.06-7.15(m、2H)、7.18-7.30(m、6H)、7.62(d、J=16.0Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.69(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 439 (M＋H)＋。
【０１９７】
ステップ12：(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(76)
メチルエーテル(75)(0.15g、0.34mmol)をCH2Cl2中のBBr3で処理して、粗生成物を黄色の粘性油として生じさせ、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、102mg(70％)の表題化合物(76)を淡黄色の固体として得た。mp198-199℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 1.18(d、J=6.8Hz、6H)、2.88(sept、J=6.8Hz、1H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.54(d、J=8.6Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.15(m、2H)、7.17(d、J=2.2Hz、1H)、7.18-7.30(m、3H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、7.52(d、J=15.9Hz、1H)、7.56-7.64(m、2H)。LCMS (ESI): m/z 425(M＋H)＋、m/z 423(M-H)-。C28H24O4に関するHRMS (El) 計算値:425.1753(M+)。実験値: 425.1742。
【０１９８】
実施例14(85)
【化２３】
2008503588.tif 000024
【０１９９】
ステップ1：メチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)
ピリジン(6mL)中のメチル4-メトキシサリチラート(2.0g、10.8mmol)の攪拌溶液に0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸 (2.13mL、12.4mmol)をゆっくりと添加した。混合液を室温まで温め、室温で2時間攪拌し、その後40℃で一晩加熱した。冷却し、水(50mL)で希釈し、混合液をエーテル(3x50mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を水(50mL)、10％HCl(50mL)、水(50mL)及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の20％ EtOAcへの勾配により溶出する、SiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.40g(約100％)の化合物77を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.88(s、3H)、3.93(s、3H)、6.77(d、J=2.4Hz、1H)、6.95(dd、J1=8.9Hz、J2=2.5Hz、1H)、8.06(d、J=8.8Hz、1H)。
【０２００】
ステップ2：メチル2-(1-へキシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(78)
DMF(10mL)中のメチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)(0.72g、2.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.16g、0.23mmol)、CuI(44mg、0.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.41mL、8.02mmol)の脱気溶液に室温で1-へキシン(0.55mL、4.60mmol)を添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。飽和NH4Cl(15mL)中に注ぎ、混合液をEtOAcで抽出した。混合有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を濃褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の5％EtOAcへの勾配により溶出する、SiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.55g(98％)の78を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.95(t、J=7.2Hz、3H)、1.45-1.58(m、2H)、1.60-1.70(m、2H)、2.48(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.87(s、3H)、6.82(dd、J1=8.9Hz、J2=2.6Hz、1H)、6.98(d、J=2.5Hz、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、1H)。
【０２０１】
ステップ3：2-(1-へキシン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(79)
THF(35mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g、11.2mmol)の懸濁液をドライアイス-アセトニトリルバス中で-20℃まで冷却した。この溶液にnBuLi(ヘキサン中1.6 M、14.0mL、22.3mmol)を添加した。この混合液を全ての塩が溶解するまで攪拌した。THF(2mL)中のメチル2-(1-へキシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(78)(0.55g、2.23mmol)の溶液をゆっくりと加えた。この混合液を室温まで温め、室温で3時間攪拌し、水でクエンチし、エーテル(3x50mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(2.5:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.42g(68％)の79を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、1.55-1.65(m、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、3.28(br s、3H)、3.61(br s、3H)、3.80(s、3H)、6.83(dd、J1=8.5Hz、J2=2.5Hz、1H)、6.92(d、J=2.5Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)。LCMS (ESl): m/z 276 (M＋H)＋.
ステップ4：1-[2-(1-へキシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(80)
2-(1-ヘキシン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(79)(0.42g、1.51mmol)をTHF(10mL)に溶解した。アイスバス中で0℃まで冷却し、塩化ベンジルマグネシウム(THF中2M、1.50mL、3.0mmol)を添加した。混合液を0℃で3時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の15％EtOAcへの勾配により溶出される、SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.37g(80％)の表題化合物(80)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.93(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、1.55-1.65(m、2H)、2.46(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、4.44(s、2H)、6.82(dd、J1=8.8Hz、J2=2.7Hz、1H)、6.96(d、J=2.5Hz、1H)、7.20-7.34(m、5H)、7.65(d、J=8.7Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 307(M＋H)＋。
【０２０２】
ステップ5：3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(81)
トルエン(1.5mL)中の1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(80)(0.37g、1.21mmol)の溶液を、窒素下でトルエン中のKHMDS溶液(0.5M、2.90mL、1.45mmol)に-78℃で添加した。ドライアイスバスを除去し、混合液を攪拌し、0℃まで温め、その後、80℃で1時間攪拌した。アイスバス中で冷却し、混合液を2N HClで酸性化し、エーテルで抽出した。混合エーテル抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を橙褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(15:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.25g(68％)の81を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75(t、J=7.3Hz、3H)、1.10-1.25(m、2H)、1.35-1.50(m、2H)、2.47(t、J=7.8Hz、2H)、3.92(s、3H)、5.15(s、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.22(s、1H)、7.34(d、J=6.9Hz、2H)、7.40-7.50(m、1H)、7.50-7.56(m、2H)、8.08(d、J=9.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 307(M＋H)＋。
【０２０３】
ステップ6：4-{[3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(82)
3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(81)(0.25g、0.82mmol)をDMF中でNaHと処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して、0.27g(82％)の82を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77(t、J=7.3Hz、3H)、1.10-1.25(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.55-2.60(m、2H)、3.94(s、3H)、6.68(d、J=8.6Hz、2H)、7.05(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.13(m、2H)、7.17(d、J=2.6Hz、1H)、7.18-7.25(m、3H)、7.58-7.64(m、3H)、7.67(d、J=9.1Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 411 (M＋H)＋。
【０２０４】
ステップ7：エチル(2E)-3-(4-{[3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(83)
4-{[3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(82)(0.27g、0.67mmol)を、トリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物と処理して、0.30g(94％)の表題化合物(83)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77(t、J=7.4Hz、3H)、1.10-1.25(m、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.40-1.50(m、2H)、2.50-2.60(m、2H)、3.93(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.21(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.15(m、2H)、7.16(d、J=2.3Hz、1H)、7.18-7.25(m、5H)、7.53(d、J=15.9Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 481 (M＋H)＋。
【０２０５】
ステップ8：(2E)-3-(4-{[3-ブチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(84)
エチルエステル83(0.30g、0.62mmol)をTHF及びEtOH中の1N NaOHで鹸化して、0.24g(86％)の表題化合物(84)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77(t、J=7.3Hz、3H)、1.10-1.28(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.50-2.60(m、2H)、3.93(s、3H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.58(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.15(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.18-7.30(m、5H)、7.58(s、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 453(M＋H)＋。m/z 451(M-H)−。
【０２０６】
ステップ9：(2E)-3-{4-[(3-ブチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(85)
メチルエーテル84(0.15g、0.33mmol)をCH2Cl2中のBBr3で処理して、粗生成物を黄色の粘性油として生じさせ、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して95mg(65％)の表題化合物(85)を淡黄色の固体として得た。mp128-130℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.74(t、J=7.3Hz、3H)、1.10-1.25(m、2H)、1.35-1.45(m、2H)、2.50-2.60(m、2H)、6.25(d、J=16.1Hz、1H)、6.55(d、J=8.6Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.0Hz、J2=2.0Hz、1H)、7.08-7.18(m、3H)、7.18-7.28(m、3H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、7.46-7.58(m、2H)、7.59(d、J=9.0Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 439(M＋H)＋、m/z 437(M-H)-。C29H26O4・0.4 H2Oに関する分析、計算値：C、78.15; H、6.06；実験値: C, 78.03; H, 6.00。
【０２０７】
実施例15(89)
【化２４】
2008503588.tif 000025
【０２０８】
ステップ１：3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(86)
メチル2-ブロモベンゾエート(1.0g、4.56mmol)及びメタリルベンゼン(0.62g、4.56mmol)をDMF(10mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.11mmol)を添加し、その後、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23mmol)を添加した。反応混合液を加熱して還流させ、一晩攪拌し、冷却し、水(60mL)に注ぎ、そしてエーテル(2x75mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(50:1〜40:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.25g(20％)のメチル2-(2-メチル-3-フェニル-1-プロペン-1-イル)ベンゾエート及びメチル2-[2-(フェニルメチル)-2-プロペン-1-イル]ベンゾエートの混合液(「混合液A」)を無色の油として得た。THF(8mL)に-78℃でLDA(ヘプタン中2.0M/THF/エチルベンゼン、1.50mL、3.0mmol)を添加した。次いで、THF(10mL)中の「混合液A」の溶液(0.25g、0.96mmol)を添加した。反応混合液を-78℃で2時間攪拌し、その後、室温まで温め、室温で1時間攪拌した。混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(40:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.12g(52％)の化合物86を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.19(s、3H)、5.24(s、1H)、7.30-7.38(m、3H)、7.40-7.50(m、3H)、7.52-7.58(m、2H)、7.73(d、J=7.9Hz、1H)、8.18(d、J=8.3Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 235 (M＋H)＋。
【０２０９】
ステップ2：4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(87)
3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(86)(0.11g、0.48mmol)をDMF中、NaHで処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.12g(70％)の表題化合物(87)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.27(s、3H)、6.71(d、J=8.8Hz、2H)、7.10-7.16(m、2H)、7.20-7.30(m、3H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、7.50(t、J=7.2Hz、1H)、7.62(d、J=8.6Hz、2H)、7.71(s、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、1H)、7.85(d、J=8.2Hz、1H)、9.80(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 339 (M＋H)＋。
【０２１０】
ステップ3：エチル(2E)-3-{4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2プロペノエート(88)
4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(87)(112mg、0.33mmol)を、トリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、124mg(92％)の表題化合物(88)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.87(t、J=6.9Hz、3H)、2.26(s、3H)、4.22(q、J=7.2Hz、2H)、6.21(d、J=15.9Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.10-7.15(m、2H)、7.20-7.30(m、5H)、7.38(t、J=7.1Hz、1H)、7.48(t、J=7.5Hz、1H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 409 (M＋H)＋。
【０２１１】
ステップ4：(2E)-3-{4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(89)
エチルエステル88(123mg、0.30mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して90mg(79％)の表題化合物(89)を白色の固体として得た。mp 224-225℃。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.26(s、3H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.61(d、J=8.8Hz、2H)、7.10-7.16(m、2H)、7.20-7.30(m、5H)、7.38(t、J=7.4Hz、1H)、7.49(t、J=7.2Hz、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.80(d、J=8.5Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、1H)。LCMS (ESl): m/z 381 (M＋H)＋、m/z 379(M-H)-。C26H20O3・0.33H2Oに関する分析、計算値：C, 80.81 ; H, 5.39；実験値: C, 80.73; H, 5.03。
【０２１２】
実施例16(101)
【化２５】
2008503588.tif 000026
【０２１３】
ステップ1：1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(90)
DME中の臭化3-メトキシベンジル(5.0g、24.4mmol)及び塩化ブチリル(2.65g、24.4mmol)の、Pd(PPh3)2Cl2及びZnによるカップリングにより、粗生成物を褐色の油として生じた。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の20％EtOAcへの勾配により溶出される、SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.49g(53％)の表題化合物(90)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.86(t、J=7.4Hz、3H)、1.50-1.65(m、2H)、2.42(t、J=7.2Hz、2H)、3.63(s、2H)、3.79(s、3H)、6.74(d、J=1.8Hz、1H)、6.75-6.85(m、2H)、7.22(d、J=7.9Hz、1H)。
【０２１４】
ステップ2：エチル3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサノエート(91)
ジシクロヘキシルアミン及びnBuLiの存在下での、1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(90)(2.49g、13.0mmol)の、酢酸エチル(トリメチルシリル)(4.20g、25.9mmol)によるPetersonオレフィン化により、α,β-不飽和エステルを得、これを精製し、かつ水素バルーン下で10％ Pd/Cにより室温で水素化して3.12g(91％はケトン由来)の表題化合物(91)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.87(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.2Hz、3H)、1.25-1.40(m、4H)、2.10-2.25(m、3H)、2.45-2.55(m、1H)、2.60-2.70(m、1H)、3.79(s、3H)、4.09(q、J=7.2Hz、2H)、6.70-6.80(m、3H)、7.18(d、J=7.5Hz、1H)。
【０２１５】
ステップ3：3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサン酸(92)
エチルエステル91(3.12g、11.8mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して、2.76g(99％)の表題化合物(92)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.87(t、J=6.8Hz、3H)、1.25-1.45(m、4H)、2.10-2.22(m、1H)、2.25-2.30(m、2H)、2.50-2.60(m、1H)、2.65-2.75(m、1H)、3.79(s、3H)、6.70-6.80(m、3H)、7.19(d、J=7.8Hz、1H)。
【０２１６】
ステップ4：6-(メチルオキシ)-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(93)
3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチルl}ヘキサン酸(92)(2.76g、11.7mmol)を塩化オキサリルで処理し、その後CH2Cl2中のAlCl3で処理して、2.10g(82％)の化合物93を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90-1.00(m、3H)、1.35-1.50(m、4H)、2.10-2.35(m、2H)、2.60-2.75(m、2H)、2.90-3.00(m、1H)、3.85(s、3H)、6.65-6.70(m、1H)、6.82(dd、J1=8.7Hz、J2=1.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 219 (M＋H)＋。
【０２１７】
ステップ5：2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-1-ナフタレノール(94)
6-(メチルオキシ)-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(93)(0.50g、2.29mmol)の臭素による処理、その後のCH3CN中のDBUによる処理により、0.62gの化合物94をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.65-1.75(m、2H)、2.79(t、J=7.7Hz、2H)、3.90(s、3H)、6.06(s、1H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、7.08(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.17(s、1H)、8.07(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 295 (M＋H)＋、m/z 293 (M-H)-。
【０２１８】
ステップ6：2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-プロピルナフタレン(95)
2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-1-ナフタレノール(94)(0.62g、2.10mmol)を、THF中のジイソプロピルエチルアミンの存在下でクロロメチルメチルエーテルで処理して、0.66g(92％)の表題化合物(95)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.02(t、J=7.3Hz、3H)、1.65-1.75(m、2H)、2.84(t、J=7.7Hz、2H)、3.72(s、3H)、3.90(s、3H)、5.23(s、2H)、7.04(d、J=2.6Hz、1H)、7.12(dd、J1=9.3Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.38(s、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 361 (M＋Na)＋、m/z 337(M-H)-。
【０２１９】
ステップ7：6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-プロピルナフタレン(96)
DME中、Pd(PPh3)4の存在下での2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-プロピルナフタール(95)(0.66g、1.93mmol)とフェニルホウ酸(0.49g、3.86mmol)との、密閉チューブを用いた160℃でのSuzukiカップリングにより、0.65g(約100％)の表題化合物(96)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.79(t、J=7.4Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.8Hz、2H)、3.07(s、3H)、3.93(s、3H)、4.71(s、2H)、7.08-7.14(m、2H)、7.30-7.38(m、3H)、7.39-7.46(m、3H)、8.03(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 337 (M＋H)＋。
【０２２０】
ステップ8：6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレノール(97)
6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-プロピルナフタレン(96)(0.65g、1.92mmol)をジオキサン中、室温で4M HClにより処理して、0.54g(97％)の化合物97を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.79(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.45(t、J=7.7Hz、2H)、3.92(s、3H)、5.15(s、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.22(s、1H)、7.35(d、J=7.3Hz、2H)、7.42-7.48(m、1H)、7.49-7.56(m、2H)、8.08(d、J=9.5Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 293 (M＋H)＋、m/z 291(M-H)−。
【０２２１】
ステップ9：4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(98)
6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレノール(97)(0.54g、1.86mmol)をDMF中、NaHで処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.66g(89％)の表題化合物(98)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.81(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.53(t、J=7.7Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.67(d、J=8.7Hz、2H)、7.05(dd、J1=9.0Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.18(d、J=2.5Hz、1H)、7.19-7.25(m、3H)、7.58-7.64(m、3H)、7.67(d、J=9.2Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 397 (M＋H)＋。
【０２２２】
ステップ10：エチル(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(99)
4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(98)(0.66g、1.66mmol)を、トリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して0.70g(91％)の表題化合物(99)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.81(t、J=7.3Hz、3H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.45-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.7Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.21(d、J=16.1Hz、1H)、6.56(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.25(m、5H)、7.53(d、J=15.9Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 467 (M＋H)＋。
【０２２３】
ステップ11：(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(100)
エチルエステル(99)(0.70g、1.50mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して、0.59g(90％)の表題化合物(100)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.81(t、J=7.3Hz、3H)、1.45-1.55(m、2H)、2.53(t、J=7.7Hz、2H)、3.93(s、3H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.57(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.30(m、5H)、7.57(s、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS(APCI): m/z 439 (M＋H)＋、 m/z 437 (M-H)−。
【０２２４】
ステップ12：(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(101)
メチルエーテル(100)(0.15g、0.34mmol)をCH2Cl2中でBBr3により処理して、粗生成物を黄色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、96mg(66％)の表題化合物(101)を黄白色の固体として得た。mp120-122℃。1H NMR (400MHz、CH3OH-d4):δ 0.77(t、J=7.4Hz、3H)、1.45-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.8Hz、2H)、6.25(d、J=15.9Hz、1H)、6.55(d、J=8.7Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.0Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.16(m、3H)、7.18-7.27(m、3H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.48-7.56(m、2H)、7.69(d、J=9.0Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 425 (M＋H)＋、m/z 423 (M-H)−。C28H24O4・0.33H2Oに関する分析、計算値：C, 78.12; H, 5.78；実験値: C, 77.97; H, 5.58。
【０２２５】
実施例17(109)
【化２６】
2008503588.tif 000027
【０２２６】
ステップ1：メチル4-(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)ベンゾエート(102)
メチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)(1.0g、3.18mmol)と4-メチルペンチン(0.78mL、6.36mmol)とのPd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いたカップリングにより、0.77g(98％)の化合物102を褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.06(d、J=6.8Hz、6H)、1.90-2.00(m、1H)、2.37(d、J=6.4Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.87(s、3H)、6.82(dd、J1=8.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、7.00(d、J=2.7Hz、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 247(M＋H)＋。
【０２２７】
ステップ2:N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)ベンズアミド(103)
メチル4-(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)ベンゾエート(102)(0.76g、3.09 mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びnBuLiによる処理により、0.72g(85％)の表題化合物(103)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.02(d、J=6.6Hz、6H)、1.80-1.95(m、1H)、2.28(d、J=6.6Hz、2H)、3.28(br s、3H)、3.59(br s、3H)、3.80(s、3H)、6.84(dd、J1=8.6Hz、J2=2.5Hz、1H)、6.94(d、J=2.6Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 276 (M＋H)＋。
【０２２８】
ステップ3：1-[4-(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)フェニル]-2-フェニルエタノン(104)
N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)ベンズアミド(103)(0.72g、2.62mmol)をTHF中、塩化ベンジルマグネシウムで処理して、0.73g(91％)の表題化合物(104)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.04(d、J=6.6Hz、6H)、1.85-2.00(m、1H)、2.35(d、J=6.6Hz、2H)、3.83(s、3H)、4.44(s、2H)、6.82(dd、J1=8.8Hz、J2=2.5Hz、1H)、6.98(d、J=2.5Hz、1H)、7.19-7.25(m、3H)、7.26-7.32(m、2H)、7.65(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 307 (M＋H)＋。
【０２２９】
ステップ4：6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレノール(105)
トルエン中の1-[4-(メチルオキシ)-2-(4-メチル-1-ペンチン-1-イル)フェニル]-2-フェニルエタノン(104)(0.73g、2.39mmol)をトルエン中のKHMDS溶液で処理して0.66g(91％)の表題化合物(105)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.73(d、J=6.8Hz、6H)、1.55-1.70(m、1H)、2.38(d、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、5.15(s、1H)、7.05-7.10(m、2H)、7.18(s、1H)、7.30-7.36(m、2H)、7.42-7.48(m、1H)、7.49-7.55(m、2H)、8.08(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 307(M＋H)＋。
【０２３０】
ステップ5：4-{[6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(106)
6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレノール(105)(0.66g、2.16mmol)をDMF中、NaHにより処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.74g(83％)の表題化合物(106)を淡黄色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75(d、J=6.8Hz、6H)、1.60-1.70(m、1H)、2.47(d、J=7.1Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.67(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.07-7.12(m、2H)、7.15-7.25(m、4H)、7.56(s、1H)、7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.67(d、J=9.1Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 411 (M＋H)＋。
【０２３１】
ステップ6：エチル(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(107)
4-{[6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(106)(0.74g、1.79mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.82g(95％)の表題化合物(107)を黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.74(d、J=6.6Hz、6H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.60-1.70(m、1H)、2.46(d、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.21(d、J=16.0Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.06-7.12(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.18-7.25(m、5H)、7.53(d、J=16.0Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 481 (M＋H)＋。
【０２３２】
ステップ7：(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(108)
エチルエステル(107)(0.82g、1.70mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して、0.77g(約100％)の表題化合物(108)をオフホワイトの泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75(d、J=6.4Hz、6H)、1.60-1.70(m、1H)、2.46(d、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.57(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.2Hz、1H)、7.06-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.18-7.25(m、5H)、7.54(s、1H)、7.63(d、J=16.0Hz、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESl): m/z 453(M＋H)＋、m/z 451(M-H)−。
【０２３３】
ステップ8：(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(109)
メチルエーテル(108)(0.15g、0.33mmol)をCH2Cl2中でBBr3により処理して粗生成物を黄色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、99mg(68％)の表題化合物(109)を黄白色の固体として得た。mp 126-128℃。1H NMR (400MHz、CH3OH-d4):δ 0.72(d、J=6.6Hz、6H)、1.55-1.65(m、1H)、2.47(d、J=7.1Hz、2H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.10-7.16(m、3H)、7.17-7.27(m、3H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.51(d、J=15.9Hz、1H)、7.60(d、J=9.0Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 439(M＋H)＋、m/z 437(M-H)-。C29H26O4・0.25 H2Oに関する分析、計算値：C, 78.62; H, 6.03；実験値: C, 78.45; H, 5.96。
【０２３４】
実施例18(117)
【化２７】
2008503588.tif 000028
【０２３５】
ステップ1：メチル2-(1-ヘプチン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(110)
メチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)(0.80g、2.55mmol)と1-ヘプチン(0.70mL、5.10mmol)とのPd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いたカップリングにより、0.67g(約100％)の化合物110を褐色の油として得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 0.92(t、J=7.3Hz、3H)、1.30-1.50(m、4H)、1.60-1.70(m、2H)、2.47(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.87(s、3H)、6.82(dd、J1=8.9Hz、J2=2.7Hz、1H)、6.99(d、J=2.7Hz、1H)、7.89(d、J=8.8Hz、1H)。
【０２３６】
ステップ2:2-(1-ヘプチン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(111)
メチル2-(1-ヘプチン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(110)(0.67g、2.57mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩及びnBuLiの混合物による処理により、0.58g(78％)の表題化合物(111)を黄色の油として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 0.93(t、J=7.0Hz、3H)、1.30-1.50(m、4H)、1.60-1.70(m、2H)、2.41(t、J=7.1Hz、2H)、3.31(br s、3H)、3.64(br s、3H)、3.83(s、3H)、6.86(dd、J1=8.5Hz、J2=2.5Hz、1H)、6.96(d、J=2.6Hz、1H)、7.27(d、J=8.6Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 290 (M＋H)＋。
【０２３７】
ステップ3：1-[2-(1-ヘプチン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(112)
2-(1-ヘプチン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(111)(0.58g、2.00mmol)をTHF中で塩化ベンジルマグネシウムにより処理して、0.57g(89％)の表題化合物(112)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.89(t、J=7.2Hz、3H)、1.30-1.50(m、4H)、1.60-1.70(m、2H)、2.45(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、4.44(s、2H)、6.82(dd、J1=8.8Hz、J2=2.8Hz、1H)、6.97(d、J=2.7Hz、1H)、7.19-7.26(m、3H)、7.27-7.32(m、2H)、7.65(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 321 (M＋H)＋、m/z 319 (M-H)−。
【０２３８】
ステップ4：6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(113)
トルエン中の1-[2-(1-ヘプチン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(112)(0.57g、1.78 mmol)の溶液を、トルエン中のKHMDS溶液で処理して、0.42g(74％)の化合物113を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=6.9Hz、3H)、1.10-1.25(m、4H)、1.35-1.50(m、2H)、2.47(t、J=7.9Hz、2H)、3.93(s、3H)、5.16(s、1H)、7.06-7.12(m、2H)、7.23(s、1H)、7.32-7.38(m、2H)、7.43-7.49(m、1H)、7.50-7.56(m、2H)、8.08(d、J=10.0Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 321 (M＋H)＋、m/z 319(M-H)−。
【０２３９】
ステップ5：4-{[6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(114)
6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(113)(0.41g、1.28mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドをDMF中でCs2CO3と共に100℃で加熱して、0.44g(80％)の表題化合物(114)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=6.8Hz、3H)、1.10-1.25(m、4H)、1.40-1.55(m、2H)、2.47(t、J=7.9Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.68(d、J=8.6Hz、2H)、7.05(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.25(m、3H)、7.58-7.64(m、3H)、7.67(d、J=9.1Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 425 (M＋H)＋。
【０２４０】
ステップ6：エチル(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(115)
4-{[6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(114)(0.44g、1.02mmol)を、トリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.48g(95％)の化合物115を淡黄色の粘性油として得、これを放置して固化した。1H NMR(400MHz、CDCl3):0.78(t、J=6.8Hz、3H)、1.10-1.25(m、4H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.53(t、J=7.8Hz、2H)、3.93(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.21(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.25(m、5H)、7.53(d、J=16.1Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 495 (M＋H)＋。
【０２４１】
ステップ7：(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(116)
エチルエステル(115)(0.48g、0.97mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して、0.42g(93％)の表題化合物(116)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=6.8Hz、3H)、1.10-1.25(m、4H)、1.40-1.55(m、2H)、2.53(t、J=7.8Hz、2H)、3.93(s、3H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.1Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.08-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.30(m、5H)、7.58(s、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 467 (M＋H)＋、m/z 465(M-H)-。
【０２４２】
ステップ8：(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル-2-プロペン酸(117)
メチルエーテル(116)(0.15g、0.32mmol)をCH2Cl2中でBBr3により処理して、粗生成物を橙色の粘性油として生じさせ、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、79mg(54％)の表題化合物(117)を淡黄色の固体として得た。mp 110-113℃。1H NMR (400MHz、CH3OH-d4):δ 0.77(t、J=6.8Hz、3H)、1.05-1.20(m、4H)、1.35-1.50(m、2H)、2.54(t、J=7.8Hz、2H)、6.25(d、J=16.0Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.0Hz、J2=2.2Hz、1H)、7.08-7.15(m、3H)、7.17-7.27(m、3H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.48-7.57(m、2H)、7.59(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 451 (M-H)-。C30H28O4・0.25 H2Oに関する分析、計算値：C, 78.84; H, 6.29；実験値: C, 78.80; H, 6.14。
【０２４３】
実施例19(129)
【化２８】
2008503588.tif 000029
【０２４４】
ステップ1：5,5,5-トリフルオロ-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(118)
DME中の3-メトキシベンジルブロマイド(2.5g、12.2mmol)及び4,4,4-トリフルオロブチリルクロリド(1.96g、12.2mmol)のPd(PPh3)2Cl2及びZnによるカップリングにより、粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物はヘキサン:EtOAc(20:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.75g(58％)の表題化合物(118)を無色のガラス様固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.30-2.45(m、2H)、2.65-2.75(m、2H)、3.69(s、2H)、3.80(s、3H)、6.70-6.75(m、1H)、6.78(d、J=7.5Hz、1H)、6.82(dd、J1=8.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)。
【０２４５】
ステップ2：エチル6,6,6-トリフルオロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサノエート(119)
ジシクロヘキシルアミン及びnBuLiの存在下での5,5,5-トリフルオロ-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(118)(1.75g、7.11mmol)の、酢酸エチル(トリメチルシリル)(2.30g、14.2mmol)によるPetersonオレフィン化により、α,β-不飽和エステルを得、これを精製して、水素バルーン下で10％ Pd/Cにより室温で水素化して1.75g(78％はケトン由来)の表題化合物(119)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.24(t、J=7.2Hz、3H)、1.55-1.65(m、2H)、2.00-2.35(m、5H)、2.55-2.65(m、2H)、3.79(s、3H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、6.70-6.73(m、1H)、6.74-6.80(m、2H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)。
【０２４６】
ステップ3：6,6,6-トリフルオロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサン酸(120)
エチルエステル(119)(1.75g、5.50mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHにより鹸化して1.56g(98％)の表題化合物(120)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.60-1.70(m、2H)、2.05-2.40(m、5H)、2.55-2.70(m、2H)、3.80(s、3H)、6.70-6.74(m、1H)、6.74-6.80(m、2H)、7.21(t、J=7.9Hz、1H)。
【０２４７】
ステップ4：6-(メチルオキシ)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(121)
6,6,6-トリフルオロ-3-{[3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサン酸(120)(1.56g、5.38mmol)を塩化オキサリルで処理し、その後CH2Cl2中でAlCl3と処理して1.07g(73％)の表題化合物(121)を黄白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.65-1.75(m、2H)、2.10-2.35(m、4H)、2.65-2.80(m、2H)、2.90-3.05(m、1H)、3.85(s、3H)、6.70(d、J=2.4Hz、1H)、6.84(dd、J1=8.8Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.99(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 273(M＋H)＋。
【０２４８】
ステップ5：2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレノール(122)
6-(メチルオキシ)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(121)(0.40g、1.47mmol)を臭素で処理し、その後、CH3CN中でDBUで処理することにより、0.47g(テトラロンからの収率92％)の表題化合物(122)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.40-2.55(m、2H)、3.05-3.10(m、2H)、3.91(s、3H)、6.06(s、1H)、7.02(d、J=2.5Hz、1H)、7.12(dd、J1=9.1Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.20(s、1H)、8.10(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 347(M-H)-。
【０２４９】
ステップ6：2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン(123)
2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレノール(122)(0.47g、1.35mmol)をTHF中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、クロロメチルメチルエーテルで処理して、0.42g(80％)の表題化合物(123)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.40-2.55(m、2H)、3.10-3.20(m、2H)、3.72(s、3H)、3.91(s、3H)、5.23(s、2H)、7.04(d、J=2.6Hz、1H)、7.16(dd、J1=9.3Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.43(s、1H)、8.03(d、J=9.3Hz、1H)。
【０２５０】
ステップ7：6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン(124)
DME中、Pd(PPh3)4の存在下での2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン(123)(0.42g、1.07mmol)とフェニルホウ酸(0.27g、2.14mmol)との、密閉チューブを用いた160℃でのSuzukiカップリングにより、0.40g(97％)の表題化合物(124)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 2.05-2.25(m、2H)、2.80-2.90(m、2H)、3.10(s、3H)、3.96(s、3H)、4.76(s、2H)、7.14(d、J=2.5Hz、1H)、7.19(dd、J1=9.1Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.32-7.44(m、3H)、7.44-7.52(m、3H)、8.06(d、J=9.1Hz、1H)。
【０２５１】
ステップ8：6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレノール(125)
6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ナフタレン(124)(0.40g、1.03mmol)をジオキサン中、室温で4M HClによって処理して、0.35g(96％)の表題化合物(124)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.05-2.25(m、2H)、2.70-2.80(m、2H)、3.93(s、3H)、5.21(s、1H)、7.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.12(dd、J1=9.1Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.34(d、J=6.7Hz、2H)、7.46-7.52(m、1H)、7.53-7.60(m、2H)、8.10(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 345(M-H)-。
【０２５２】
ステップ9：4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(126)
6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレノール(125)(0.35g、1.00mmol)をDMF中でNaHによって処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒを添加して0.32g(71％)の表題化合物(126)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.10-2.25(m、2H)、2.80-2.90(m、2H)、3.94(s、3H)、6.67(d、J=8.8Hz、2H)、7.07-7.14(m、3H)、7.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.22-7.30(m、3H)、7.60-7.64(m、3H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)、9.80(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 451 (M＋H)＋。
【０２５３】
ステップ10：エチル(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロパノエート(127)
4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(126)(0.32g、0.70mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.34g(93％)の表題化合物(127)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.30(t、J=7.1Hz、3H)、2.10-2.25(m、2H)、2.80-2.90(m、2H)、3.94(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.55(d、J=8.6Hz、2H)、7.06-7.14(m、3H)、7.17(d、J=2.3Hz、1H)、7.22-7.30(m、5H)、7.53(d、J=15.9Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.73(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 521(M＋H)＋。
【０２５４】
ステップ11：(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(128)
エチルエステル(127)(0.34g、0.65mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、0.28g(88％)の表題化合物(128)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.10-2.25(m、2H)、2.80-2.90(m、2H)、3.94(s、3H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.57(d、J=8.6Hz、2H)、7.06-7.14(m、3H)、7.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.22-7.30(m、5H)、7.59(s、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.72(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 493 (M＋H)＋、m/z 491 (M-H)-。
【０２５５】
ステップ12：(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(129)
メチルエーテル(128)(0.15g、0.31mmol)をCH2Cl2中でBBr3で処理して、粗生成物を橙色の粘性油として生じさせ、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、97mg(67％)の表題化合物(129)を淡黄色の固体として得た。mp 118-120℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 2.15-2.30(m、2H)、2.80-2.90(m、2H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.57(d、J=8.6Hz、2H)、7.00(dd、J1=9.0Hz、J2=2.3Hz、1H)、7.16-7.20(m、3H)、7.22-7.32(m、3H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.52(d、J=15.9Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.62(d、J=9.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 479 (M＋H)＋、m/z 477(M-H)−。C28H21F3O4・0.25 H2Oに関する分析、計算値：C、69.63; H, 4.49；実験値: C, 69.63; H, 4.41。
【０２５６】
実施例20(141)
【化２９】
2008503588.tif 000030
【０２５７】
ステップ1:1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(130)
DME中の4-フルオロ-3-メトキシベンジルブロマイド(3.39g、15.5mmol)及び塩化ブチリル(1.69g、15.5mmol)の、Pd(PPh3)2Cl2及びZnによるカップリングにより、粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の15％ EtOAcへの勾配により溶出されるSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.83g(56％)の化合物130を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.87(t、J=7.3Hz、3H)、1.55-1.65(m、2H)、2.43(t、J=7.3Hz、2H)、3.62(s、2H)、3.87(s、3H)、6.67-6.73(m、1H)、6.78(dd、J1=8.2Hz、J2=2.0Hz、1H)、7.01(dd、J1=11.3Hz、J2=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 211(M＋H)＋。
【０２５８】
ステップ2：エチル3-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチルl}ヘキサノエート(131)
ジシクロヘキシルアミン及びnBuLiの存在下での1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-2-ペンタノン(130)(1.83g、8.70mmol)の、酢酸エチル(トリメチルシリル)(2.82g、17.4mmol)によるPetersonオレフィン化により、α,β-不飽和エステルを得、これを水素バルーン下で10％ Pd/Cにより室温で水素化して、2.14g(87％はケトン由来)の化合物131を無色の油として産生させた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.88(t、J=7.0Hz、3H)、1.24(t、J=7.1Hz、3H)、1.24-1.40(m、4H)、2.10-2.25(m、3H)、2.45-2.55(m、1H)、2.55-2.65(m、1H)、3.87(s、3H)、4.09(q、J=7.1Hz、2H)、6.64-6.70(m、1H)、6.76(dd、J1=8.2Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.96(dd、J1=11.3Hz、J2=8.2Hz、1H)。LCMS (ESl): m/z 305(M＋Na)＋。
【０２５９】
ステップ3：3-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサン酸(132)
エチルエステル(131)(2.14g、7.58mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して1.92g(約100％)の表題化合物(132)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.88(t、J=7.0Hz、3H)、1.25-1.45(m、4H)、2.05-2.20(m、1H)、2.20-2.35(m、2H)、2.45-2.55(m、1H)、2.60-2.70(m、1H)、3.87(s、3H)、6.64-6.70(m、1H)、6.76(dd、J1=8.2Hz、J2=1.8Hz、1H)、6.96(dd、J1=11.3Hz、J2=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 253 (M-H)-。ステップ4：7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(133)
3-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]メチル}ヘキサン酸(132)(1.92g、7.55mmol)を塩化オキサリルで処理し、その後CH2Cl2中でAlCl3によって処理して1.70g(95％)の表題化合物(133)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.90-0.95(m、3H)、1.35-1.45(m、4H)、2.10-2.30(m、2H)、2.60-2.75(m、2H)、2.90-3.00(m、1H)、3.93(s、3H)、6.74(d、J=7.7Hz、1H)、7.70(d、J=11.5Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 236(M＋H)＋。
【０２６０】
ステップ5：2-ブロモ-7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-1-ナフタレノール(134)
7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(133)(0.40g、1.69mmol)を臭素で処理し、その後、CH3CN中でDBUで処理して0.52g(98％はテトラロン由来)の表題化合物(134)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.01(t、J=7.3Hz、3H)、1.65-1.75(m、2H)、2.78(t、J=7.7Hz、2H)、3.98(s、3H)、6.05(s、1H)、7.07(d、J=8.2Hz、1H)、7.15(s、1H)、7.79(d、J=12.3Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 313(M＋H)＋、m/z 311(M-H)-。
【０２６１】
ステップ6：2-ブロモ-7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-プロピルナフタレン(135)
2-ブロモ-7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-3-プロピル-1-ナフタレノール(134)(0.52g、1.66mmol)をTHF中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でクロロメチルメチルエーテルで処理して0.49g(83％)の表題化合物(135)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.01(t、J=7.3Hz、3H)、1.65-1.75(m、2H)、2.83(t、J=7.8Hz、2H)、3.72(s、3H)、3.98(s、3H)、5.21(s、2H)、7.10(d、J=8.3Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.76(d、J=12.4Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 379 (M＋Na)＋。
【０２６２】
ステップ7：7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-プロピルナフタレン(136)
DME中、Pd(PPh3)4の存在下での2-ブロモ-7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-プロピルナフタレン(135)(0.49g、1.38mmol)とフェニルホウ酸(0.35g、2.76mmol)との、密閉チューブを用いた160℃でのSuzukiカップリングにより、0.48g(97％)の表題化合物(136)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 0.81(t、J=7.4Hz、3H)、1.40-1.60(m、2H)、2.53(t、J=7.8Hz、2H)、3.14(s、3H)、4.03(s、3H)、4.70(s、2H)、7.20(d、J=8.3Hz、1H)、7.32-7.42(m、3H)、7.42-7.50(m、3H)、7.77(d、J=12.7Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 355 (M＋H)＋。
【０２６３】
ステップ8：7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレノール(137)
7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-プロピルナフタレン(136)(0.48g、1.34mmol)をジオキサン中、室温で4M HClによって処理して、0.42g(約100％)の表題化合物(137)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.79(t、J=7.4Hz、3H)、1.40-1.60(m、2H)、2.44(t、J=7.8Hz、2H)、4.00(s、3H)、5.13(s、1H)、7.13(d、J=8.2Hz、1H)、7.21(s、1H)、7.30-7.36(m、2H)、7.42-7.49(m、1H)、7.50-7.56(m、2H)、7.79(d、J=12.5Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 311 (M＋H)＋、m/z 309 (M-H)-。
【０２６４】
ステップ9：4-{[7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(138)
7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレノール(137)(0.42g、1.34mmol)をDMF(5mL)に溶解した。この溶液に4-フルオロベンズアルデヒド(0.34g、2.68mmol)を添加し、その後、Cs2CO3(0.57g、1.74mmol)を添加した。この混合液を100℃で36時間加熱し、水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(2x75mL)で抽出した。混合有機抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を赤褐色の油として得た。粗生成物は、ヘキサンからヘキサン中の15％EtOAcへの勾配によって溶出されるSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.38g(69％)の表題化合物(138)を黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.81(t、J=7.4Hz、3H)、1.40-1.60(m、2H)、2.53(t、J=7.8Hz、2H)、4.02(s、3H)、6.66(d、J=8.8Hz、2H)、7.06-7.12(m、2H)、7.18-7.25(m、4H)、7.40(d、J=12.1Hz、1H)、7.56-7.64(m、3H)、9.80(s、1H)。LCMS (ESl): m/z 415 (M＋H)＋。
【０２６５】
ステップ10：エチル(2E)-3-(4-{[7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(139)
4-{[7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(138)(0.38g、0.92mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.44g(99％)の表題化合物(139)を黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.80(t、J=7.3Hz、3H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.40-1.60(m、2H)、2.51(t、J=7.8Hz、2H)、4.01(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.53(d、J=8.7Hz、2H)、7.06-7.12(m、2H)、7.18-7.25(m、6H)、7.43(d、J=12.1Hz、1H)、7.50-7.58(m、2H)。LCMS (ESI): m/z 485(M＋H)＋。
【０２６６】
ステップ11：(2E)-3-(4-{[7-フルオロ-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(140)
エチルエステル(139)(0.44g、0.91mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して0.33g(80％)の表題化合物(140)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.80(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.8Hz、2H)、4.01(s、3H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.06-7.12(m、2H)、7.20-7.30(m、6H)、7.41(d、J=12.1Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 457(M＋H)＋、m/z 455(M-H)−。
【０２６７】
ステップ12：(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(141)
メチルエーテル(140)(0.15g、0.33mmol)をCH2Cl2中でBBr3によって処理して、粗生成物を褐色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して122mg(84％)の表題化合物(141)を淡黄色の固体として得た。mp 118-120℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.77(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.6Hz、2H)、6.27(d、J=15.9Hz、1H)、6.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.08-7.16(m、2H)、7.20-7.40(m、7H)、7.48-7.56(m、2H)。LCMS (APCI): m/z 443(M＋H)＋、m/z 441(M-H)−。C29H25FO4・0.4 H2Oに関する分析、計算値：C, 74.79; H, 5.33；実験値: C, 74.71 ; H, 5.21。
【０２６８】
実施例21(148)
【化３０】
2008503588.tif 000031
【０２６９】
ステップ1：メチル2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]ベンゾエート(142)
DMF中でのメチル2-ブロモベンゾエート(1.0g、4.56mmol)とメチルプロパルギルエーテル(0.80mL、9.11mmol)との、Pd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いた50℃でのカップリングにより、0.64g(69％)の表題化合物(142)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.49(s、3H)、3.92(s、3H)、4.39(s、2H)、7.32-7.40(m、1H)、7.40-7.50(m、1H)、7.56(d、J=7.6Hz、1H)、7.93(d、J=7.7Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 205(M＋H)＋。
【０２７０】
ステップ2：N-メチル-N-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]ベンズアミド(143)
メチル2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]ベンゾエート(142)(0.64g、3.13mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩及びnBuLiの混合物による処理により、0.35g(48％)の表題化合物(143)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.32(br s、3H)、3.43(s、3H)、3.50(br s、3H)、4.30(s、2H)、7.25-7.40(m、3H)、7.45-7.55(m、1H)。LCMS (ESI): m/z 234 (M＋H)＋。
【０２７１】
ステップ3：1-{2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]フェニル}-2-フェニルエタノン(144)
N-メチル-N-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]ベンズアミド(143)(0.35g、1.50mmol)をTHF中で塩化ベンジルマグネシウムによって処理して、0.21g(53％)の表題化合物(144)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.44(s、3H)、4.34(s、2H)、4.38(s、2H)、7.20-7.26(m、3H)、7.27-7.38(m、3H)、7.38-7.44(m、1H)、7.54(d、J=7.7Hz、1H)、7.57(d、J=7.7Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 265 (M＋H)＋。
【０２７２】
ステップ4：3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレノール(145)
トルエン中の1-{2-[3-(メチルオキシ)-1-プロピン-1-イル]フェニル}-2-フェニルエタノン(144)(0.21g、0.79mmol)の溶液をトルエン中でKHMDS溶液によって処理して、46mg(22％)の表題化合物(145)を淡褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.28(s、3H)、4.26(s、2H)、5.29(s、1H)、7.36-7.42(m、2H)、7.44-7.58(m、6H)、7.80-7.85(m、1H)、8.18-8.24(m、1H)。LCMS (ESI): m/z 265(M＋H)＋、m/z 263(M-H)-。
【０２７３】
ステップ5：4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(146)
3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレノール(145)(46mg、0.17mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドをDMF中、Cs2CO3と共に100℃で加熱して20mg(30％)の表題化合物(146)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.34(s、3H)、4.32(s、2H)、6.71(d、J=8.8Hz、2H)、7.16-7.20(m、2H)、7.20-7.30(m、3H)、7.45(t、J=7.5Hz、1H)、7.54(t、J=7.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.6Hz、2H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.95(d、J=9.0Hz、1H)、7.98(s、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 369 (M＋H)＋。
【０２７４】
ステップ6：エチル(2E)-3-[4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(147)
4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(146)(20mg、0.05mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、20mg(86％)の表題化合物(147)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.30(t、J=7.2Hz、3H)、3.33(s、3H)、4.22(q、J=7.2Hz、2H)、4.31(s、2H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、6.59(d、J=8.6Hz、2H)、7.15-7.20(m、2H)、7.20-7.30(m、5H)、7.43(t、J=7.5Hz、1H)、7.48-7.57(m、2H)、7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.2Hz、1H)、7.95(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 461(M＋Na)＋。
【０２７５】
ステップ7：(2E)-3-[4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(148)
エチルエステル(147)(20mg、0.046mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、18mg(93％)の表題化合物(148)をオフホワイトの固体として得た。mp 76-79℃。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.33(s、3H)、4.31(s、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.60(d、J=8.8Hz、2H)、7.15-7.20(m、2H)、7.20-7.30(m、5H)、7.44(t、J=7.9Hz、1H)、7.52(t、J=7.5Hz、1H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.83(d、J=8.5Hz、1H)、7.93(d、J=8.2Hz、1H)、7.95(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 433(M＋Na)＋、m/z 409(M-H)-。C27H22O4に関するHRMS (El) 計算値: 411.1596 (M+)；実験値: 411.1606。
【０２７６】
実施例22(156)
【化３１】
2008503588.tif 000032
【０２７７】
ステップ1：メチル2-(シクロプロピルエチニル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(149)
メチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)(0.70g、2.23mmol)とシクロプロピルアセチレン(0.30g、4.46mmol)との、Pd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いたDMF中でのカップリング(室温)により、0.49g(96％)の表題化合物(149)を褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.80-0.95(m、4H)、1.45-1.55(m、1H)、3.82(s、3H)、3.87(s、3H)、6.80(dd、J1=8.9Hz、J2=2.7Hz、1H)、6.96(d、J=2.8Hz、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESl): m/z 231(M＋H)＋。
【０２７８】
ステップ2：2-(シクロプロピルエチニル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(150)
メチル2-(シクロプロピルエチニル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(149)(0.49g、2.13mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩及びnBuLiによる処理により、0.47g(86％)の表題化合物(150)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.70-0.90(m、4H)、1.40-1.50(m、1H)、3.28(br s、3H)、3.63(br s、3H)、3.80(s、3H)、6.83(dd、J1=8.5Hz、J2=2.6Hz、1H)、6.91(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 260 (M＋H)＋。
【０２７９】
ステップ3：1-[2-(シクロプロピルエチニル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(151)
2-(シクロプロピルエチニル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(150)(0.47g、1.82mmol)をTHF中で塩化ベンジルマグネシウムによって処理して、0.47g(89％)の表題化合物(151)を無色の油として生じさせた得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.80-0.95(m、4H)、1.45-1.55(m、1H)、3.82(s、3H)、4.41(s、2H)、6.80(dd、J1=8.8Hz、J2=2.6Hz、1H)、6.94(d、J=2.5Hz、1H)、7.20-7.26(m、3H)、7.27-7.33(m、2H)、7.65(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 291(M＋H)＋。
【０２８０】
ステップ4：3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(152)
トルエン中の1-[2-(シクロプロピルエチニル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(151)(0.47g、1.62mmol)の溶液をトルエン中のKHMDS溶液によって処理して、0.18g(38％)の表題化合物(152)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.70-0.80(m、4H)、1.55-1.65(m、1H)、3.91(s、3H)、5.22(s、1H)、6.92(s、1H)、7.00-7.10(m、2H)、7.40-7.48(m、3H)、7.50-7.57(m、2H)、8.07(d、J=8.9Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 291(M＋H)＋、m/z 289(M-H)−。
【０２８１】
ステップ5：4-{[3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ)ベンズアルデヒド(153)
3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレノール(152)(0.18g、0.62mmol)をDMF中でNaHによって処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.21g(86％)の表題化合物(153)を黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75-0.85(m、4H)、1.60-1.70(m、1H)、3.92(s、3H)、6.70(d、J=8.6Hz、2H)、7.03(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.14(d、J=2.4Hz、1H)、7.18-7.28(m、6H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.66(d、J=9.1Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 395(M＋H)＋。
【０２８２】
ステップ6:エチル(2E)-3-(4-{[3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(154)
4-{[3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(153)(0.21g、0.53mmol)を、トリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.21g(85％)の表題化合物(154)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75-0.85(m、4H)、1.30(t、J=7.2Hz、3H)、1.60-1.70(m、1H)、3.92(s、3H)、4.22(q、J=7.2Hz、2H)、6.21(d、J=16.0Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.02(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.12(d、J=2.4Hz、1H)、7.18-7.28(m、8H)、7.54(d、J=15.9Hz、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 465(M＋H)＋。
【０２８３】
ステップ7：(2E)-3-(4-{[3-シクロプロピル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(155)
エチルエステル(154)(0.21g、0.45mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して0.19g(96％)の表題化合物(155)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.75-0.85(m、4H)、1.60-1.70(m、1H)、3.92(s、3H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.60(d、J=8.6Hz、2H)、7.02(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、7.13(d、J=2.2Hz、1H)、7.18-7.30(m、8H)、7.62(d、J=15.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.9Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 437(M＋H)＋、m/z 435(M-H)−。
【０２８４】
ステップ8：(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(156)
メチルエーテル(155)(0.14g、0.32 mmol)をCH2Cl2中でBBr3によって処理して粗生成物を黄色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、69mg(51％)の表題化合物(156)をオフホワイトの固体として得た。mp 242-243℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.75-0.85(m、4H)、1.60-1.70(m、1H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.57{d、J=8.6Hz、2H)、7.02(dd、J1=9.0Hz、J2=2.0Hz、1H)、7.12(d、J=1.9Hz、1H)、7.16-7.28(m、6H)、7.34(d、J=8.6Hz、2H)、7.52(d、J=15.9Hz、1H)、7.58(d、J=9.0Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 423(M＋H)＋、m/z 421(M-H)−。C28H22O4・1.25 H2Oに関する分析、計算値：C, 75.58; H, 5.55。実験値: C, 75.34; H, 5.34。
【０２８５】
実施例23(164)
【化３２】
2008503588.tif 000033
【０２８６】
ステップ1：メチル2-(1-ヘキシン-1-イル)ベンゾエート(157)
DMF中、2-ヨードベンゾエート(3.0g、11.5mmol)と1-ヘキシン(2.71mL、22.9mmol)との、Pd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いた室温でのカップリングにより、2.23g(90％)の化合物157を褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.95(t、J=7.3Hz、3H)、1.45-1.55(m、2H)、1.55-1.65(m、2H)、2.47(t、J=7.0Hz、2H)、3.91(s、3H)、7.26-7.33(m、1H)、7.37-7.44(m、1H)、7.50(d、J=7.7Hz、1H)、7.87(d、J=7.9Hz、1H)。LCMS (APCl): m/z 217(M＋H)＋。
【０２８７】
ステップ2：2-(1-ヘキシン-1-イル)-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(158)
メチル2-(1-ヘキシン-1-イル)ベンゾエート(157)(2.29g、10.6mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩及びnBuLiによる処理により、2.0g(77％)の表題化合物(158)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.92(t、J=7.2Hz、3H)、1.40-1.60(m、4H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、3.32(br s、3H)、3.50(br s、3H)、7.26-7.35(m、3H)、7.37-7.45(m、1H)。LCMS (APCI): m/z 246 (M＋H)＋.
ステップ3：1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エタノン(159)
2-(1-ヘキシン-1-イル)-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(158)(0.50g、2.04mmol)を、THF中、塩化4-メトキシベンジルマグネシウムで40℃で処理して、0.43g(69％)の表題化合物(159)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.93(t、J=7.2Hz、3H)、1.40-1.53(m、2H)、1.56-1.65(m、2H)、2.45(t、J=7.0Hz、2H)、3.78(s、3H)、4.36(s、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、2H)、7.14(d、J=8.5Hz、2H)、7.26-7.30(m、1H)、7.33-7.39(m、1H)、7.44-7.50(m、2H)。LCMS (ESI): m/z 307(M＋H)＋。
【０２８８】
ステップ4：3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(160)
トルエン中の1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エタノン(159)(0.43g、1.40mmol)の溶液をトルエン中のKHMDS溶液によって処理して、0.25g(58％)の表題化合物(160)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.30(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.49(t、J=7.8Hz、2H)、3.89(s、3H)、5.24(s、1H)、7.07(d、J=8.6Hz、2H)、7.26-7.32(m、3H)、7.38-7.48(m、2H)、7.74(d、J=8.8Hz、1H)、8.17(d、J=8.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 307(M＋H)＋、m/z 305 (M-H)−。
【０２８９】
ステップ5：4-({3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(161)
3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(160)(0.25g、0.82mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドを、DMSO中、100℃でCs2CO3によって処理して、0.23g(69％)の化合物161を淡褐色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.80(t、J=7.3Hz、3H)、1.20-1.30(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.60(t、J=7.8Hz、2H)、3.78(s、3H)、6.71(d、J=8.8Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、7.05(d、J=8.7Hz、2H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、7.50(t、J=7.5Hz、1H)、7.64(d、J=8.8Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.77(d、J=8.2Hz、1H)、7.87(d、J=8.1Hz、1H)、9.81(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 411(M＋H)＋。
【０２９０】
ステップ6：エチル(2E)-3-[4-({3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(162)
4-({3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(161)(0.23g、0.56mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.25g(93％)の表題化合物(162)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.79(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.29(m、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.40-1.50(m、2H)、2.58(t、J=7.9Hz、2H)、3.78(s、3H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(d、J=8.6Hz、2H)、7.25(d、J=8.8Hz、2H)、7.36(t、J=7.7Hz、1H)、7.45(t、J=7.3Hz、1H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.79(d、J=8.4Hz、1H)、7.85(d、J=8.3Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 481(M＋H)＋。
【０２９１】
ステップ7：(2E)-3-[4-({3-ブチル-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(163)
エチルエステル(162)(0.25g、0.52mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、0.21g(88％)の化合物163を白色の固体として得た。mp 186-187℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.78(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.29(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.62(t、J=7.3Hz、2H)、3.75(s、3H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、7.07(d、J=8.6Hz、2H)、7.30-7.40(m、3H)、7.47(t、J=7.5Hz、1H)、7.53(d、J=16.0Hz、1H)、7.50-7.56(m、2H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 453(M＋H)＋、m/z 451 (M-H)-。
【０２９２】
ステップ8：(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(164)
メチルエーテル(163)(0.12g、0.27mmol)をCH2Cl2中でBBr3によって処理して粗生成物を黄色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、95mg(82％)の表題化合物(164)を白色の固体として得た。mp 107-109℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.78(t、J=7.4Hz、3H)、1.15-1.29(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.62(t、J=7.9Hz、2H)、6.26(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、6.68(d、J=8.4Hz、2H)、6.96(d、J=8.6Hz、2H)、7.30-7.40(m、3H)、7.47(t、J=7.9Hz、1H)、7.53(d、J=15.9Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.73(d、J=8.5Hz、1H)、7.88(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 439 (M＋H)＋、m/z 437(M-H)−。C29H26O4・1/6 H2Oに関する分析、計算値：C, 78.89; H, 6.01；実験値: C, 78.71 ; H, 5.91。
【０２９３】
実施例24(169)
【化３３】
2008503588.tif 000034
【０２９４】
ステップ1：2-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]エタノン(165)
2-(1-ヘキシン-1-イル)-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(158)(0.50g、2.04mmol)をTHF中、塩化4-フルオロベンジルマグネシウムによって室温で処理して、0.37g(61％)の化合物(165)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.93(t、J=7.2Hz、3H)、1.40-1.53(m、2H)、1.56-1.65(m、2H)、2.45(t、J=7.1Hz、2H)、4.40(s、2H)、6.99(t、J=8.6Hz、2H)、7.16-7.22(m、2H)、7.26-7.32(m、1H)、7.35-7.41(m、1H)、7.45-7.52(m、2H)。
【０２９５】
ステップ2：3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレノール(166)
トルエン中の2-(4-フルオロフェニル)-1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]エタノン(165)(0.37g、1.24 mmol)の溶液をトルエン中のKHMDS溶液によって処理し、放置により0.25g(69％)の表題化合物(166)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.30(m、2H)、1.35-1.50(m、2H)、2.47(t、J=7.9Hz、2H)、5.10(s、1H)、7.20-7.28(m、2H)、7.30-7.37(m、3H)、7.40-7.50(m、2H)、7.75(d、J=8.0Hz、1H)、8.17(d、J=8.4Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 295(M＋H)＋。
【０２９６】
ステップ3：4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(167)
3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレノール(166)(0.25g、0.83mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドを、DMSO中、100℃でCs2CO3と共に加熱して、0.26g(78％)の表題化合物(167)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=7.3Hz、3H)、1.20-1.30(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.56(t、J=7.9Hz、2H)、6.68(d、J=8.6Hz、2H)、6.95(t、J=8.7Hz、2H)、7.06-7.14(m、2H)、7.40(t、J=7.6Hz、1H)、7.51(t、J=7.2Hz、1H)、7.63(d、J=8.6Hz、2H)、7.71(s、1H)、7.77(d、J=8.5Hz、1H)、7.87(d、J=8.2Hz、1H)、9.81(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 399(M＋H)＋。
【０２９７】
ステップ4：エチル(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノエート(168)
4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(167)(0.25g、0.63 mmol)をトリエチルホスホノアセテート及びnBuLiの混合物で処理して、0.25g(84％)の化合物168を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.78(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.28(m、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)、1.40-1.50(m、2H)、2.55(t、J=7.9Hz、2H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.6Hz、2H)、6.95(t、J=8.7Hz、2H)、7.06-7.14(m、2H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、7.38(t、J=7.5Hz、1H)、7.49(t、J=7.3Hz、1H)、7.54(d、J=16.0Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.81(d、J=8.5Hz、1H)、7.86(d、J=8.1Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 469 (M＋H)＋。
【０２９８】
ステップ5：(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(169)
エチルエステル(168)(0.25g、0.53mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、0.18g(79％)の表題化合物(169)を白色の固体として得た。mp 169-170℃。1H NMR(400 MHz、CH3OH-d4):δ 0.78(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.28(m、2H)、1.40-1.50(m、2H)、2.60(t、J=7.9Hz、2H)、6.27(d、J=16.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.6Hz、2H)、7.01(t、J=8.7Hz、2H)、7.12-7.22(m、2H)、7.32-7.42(m、3H)、7.46-7.56(m、2H)、7.70-7.80(m、2H)、7.90(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 441 (M＋H)＋、m/z 439(M-H)−。C29H25FO3・0.1H2Oに関する分析、計算値： C, 78.75; H, 5.74；実験値: C, 78.85; H, 5.64。
【０２９９】
実施例25(170)
【化３４】
2008503588.tif 000035
【０３００】
ステップ1：(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニルl}-2-プロペンアミド(170)
CH2Cl2(2mL)中の(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(141)(60mg、0.14mmol)の溶液(室温)に塩化オキサリル(37μL、0.41mmol)をゆっくりと添加し、その後DMFを一滴添加した。この混合液を室温で3時間攪拌した。CH2Cl2及び過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。残存物を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、アイスバス中で冷却し、濃縮したNH4OH(0.5mL)水溶液を添加した。生じた混合液を室温で30分間攪拌し、2N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を黄色の粘性油として生じさせ、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、35mg(59％)の表題化合物(170)を白色の固体として得た。mp 121-124℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.77(t、J=7.3Hz、3H)、1.40-1.55(m、2H)、2.52(t、J=7.7Hz、2H)、6.42(d、J=15.8Hz、1H)、6.54(d、J=8.6Hz、2H)、7.08-7.16(m、2H)、7.20-7.35(m、7H)、7.40(d、J=16.0Hz、1H)、7.53(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 442(M＋H)＋、m/z 440(M-H)−。C28H24FNO3に関するHRMS (El)計算値: 442.1818 (M+)；実験値: 442.1832。
【０３０１】
実施例26(174)
【化３５】
2008503588.tif 000036
【０３０２】
ステップ1：1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]-2-フェニルエタノン(171)
2-(1-ヘキシン-1-イル)-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(158)(1.0g、4.08mmol)をTHF中、0℃で塩化ベンジルマグネシウムによって処理して、0.88g(78％)の化合物171を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.93(t、J=7.2Hz、3H)、1.40-1.53(m、2H)、1.56-1.65(m、2H)、2.45(t、J=7.1Hz、2H)、4.43(s、2H)、7.20-7.26(m、4H)、7.27-7.36(m、2H)、7.34-7.39(m、1H)、7.45-7.52(m、2H)。LCMS (ESI): m/z 277(M＋H)＋。
【０３０３】
ステップ2：3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(172)
トルエン中の1-[2-(1-ヘキシン-1-イル)フェニル]-2-フェニルエタノン(171)(0.88g、3.18mmol)をトルエン中のKHMDS溶液によって処理して、0.60g(68％)の表題化合物(172)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.76(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.30(m、2H)、1.45-1.55(m、2H)、2.49(t、J=7.8Hz、2H)、5.20(s、1H)、7.33(s、1H)、7.36(d、J=7.0Hz、2H)、7.39-7.50(m、3H)、7.50-7.57(m、2H)、7.75(d、J=7.9Hz、1H)、8.18(d、J=8.0Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 277(M＋H)＋、m/z 275(M-H)−。
【０３０４】
ステップ3：4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(173)
3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(172)(0.30g、1.09mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドを、DMSO中、100℃でCs2CO3と共に加熱して、0.28g(67％)の表題化合物(173)を淡黄色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.77 (t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.30(m、2H)、1.40-1.55(m、2H)、2.58(t、J=7.8Hz、2H)、6.68(d、J=8.6Hz、2H)、7.08-7.14(m、2H)、7.19-7.26(m、3H)、7.39(t、J=7.4Hz、1H)、7.50(t、J=7.3Hz、1H)、7.62(d、J=8.8Hz、2H)、7.71(s、1H)、7.77(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(d、J=8.3Hz、1H)、9.79(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 381(M＋H)＋。
【０３０５】
ステップ4：(2E)-3-{4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(174)
ピリジン中、4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(173)(0.14g、0.36mmol)をマロン酸(0.12g、1.09mmol)及び一滴のピペリジンと共に85℃で一晩加熱して粗生成物を淡黄色の粘性油として得、これをヘキサン中で1％MeOHと共に磨砕して、81mg(53％)の表題化合物(174)を白色の固体として得た。mp 160-161℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.76(t、J=7.3Hz、3H)、1.15-1.30(m、2H)、1.40-1.55(m、2H)、2.60(t、J=7.9Hz、2H)、6.26(d、J=16.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.6Hz、2H)、7.14-7.19(m、2H)、7.20-7.30(m、3H)、7.35(d、J=8.6Hz、2H)、7.37-7.42(m、1H)、7.46-7.56(m、2H)、7.70-7.77(m、2H)、7.91(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 423(M＋H)＋、m/z 421(M-H)−。C29H26O3・1/6 H2Oに関する分析、計算値：C, 81.86; H、6.24；実験値: C、81.86; H, 6.25。
【０３０６】
実施例27(184)
【化３６】
2008503588.tif 000037
【０３０７】
ステップ1：エチル-4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)-2-ブテノエート(175)
1,1,1-トリフルオロ-3-フェニル-2-プロパノン(1.0g、5.10mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解した。この溶液にカルベトキシメチレントリホスホラン(2.81g、7.65mmol)を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。CH2Cl2を減圧下で除去した。ヘキサンを残存物へ添加して白色の固体を沈殿させ、ろ過し、そしてヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮して粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物は、ヘキサン:EtOAc(30:1〜25:1)を用いたSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.85g(65％)の(E)異性体の表題化合物(175-E)を無色の油として、0.35g(27％)の(Z)異性体(175-Z)と共に得た。(E)に関して、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.29(t、J=7.1Hz、3H)、4.09(s、2H)、4.24(q、J=7.1Hz、2H)、6.48(s、1H)、7.20-7.30(m、5H)、19F NMR(282.2MHz、CDCl3):δ 67.92。(Z)に関して、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.27(t、J=7.1Hz、3H)、4.17(s、2H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、5.74(s、1H)、7.19(d、J=7.1Hz、2H)、7.26-7.40(m、3H)、19F NMR(282.2MHz、CDCl3):δ 63.83。
【０３０８】
ステップ2：エチル4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)ブタノエート(176)
エチル(2E)-4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)-2-ブタノエート(175-E)(0.85g、3.30mmol)を、水素バルーン下、室温で10％ Pd/Cによって水素化して、0.77g(90％)の表題化合物(176)を無色の油として産生させた。エチル(2Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)-2-ブテノエート(175-Z)(0.35g、1.36mmol)から、0.31g(88％)の表題化合物(176)を無色の油として取得した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.18(t、J=7.2Hz、3H)、2.35(dd、J1=16.4Hz、J2=6.3Hz、1H)、2.55(dd、J1=16.5Hz、J2=6.2Hz、1H)、2.60-2.70(m、1H)、3.00-3.15(m、2H)、4.00(q、J=7.2Hz、2H)、7.15-7.25(m、3H)、7.26-7.35(m、2H)。
【０３０９】
ステップ3：4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)ブタン酸(177)
エチルエステル(176)(1.08g、4.15mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、0.97g(約100％)の表題化合物(177)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHE、CDCl3):δ 2.41(dd、J1=16.9Hz、J2=5.8Hz、1H)、2.50-2.70(m、2H)、3.00-3.15(m、2H)、7.15-7.25(m、3H)、7.27-7.33(m、2H)。LCMS (ESI): m/z 231(M-H)−。
【０３１０】
ステップ4：3-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1-(2H)-ナフタレノン(178)
4,4,4-トリフルオロ-3-(フェニルメチル)ブタン酸(177)(0.97g、4.18mmol)を塩化オキサリルで処理し、その後CH2Cl2中でAlCl3で処理して、0.74g(82％)の表題化合物(178)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.60-2.75(m、1H)、2.85-3.00(m、2H)、3.05-3.25(m、2H)、7.30(d、J=7.7Hz、1H)、7.37(t、J=7.6Hz、1H)、7.50-7.57(m、1H)、8.05(d、J=7.7Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 215(M-H)-。
【０３１１】
ステップ5：2-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(179)
3-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレノン(178)(0.40g、1.87mmol)を臭素と処理した後、CH3CN中でDBUと処理して、0.23g(43％はテロラロン由来)の表題化合物(179)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.45(s、1H)、7.58-7.68(m、2H)、7.83(s、1H)、7.84-7.90(m、1H)、8.28(d、J=7.5Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 289(M-H)-。
【０３１２】
ステップ6：2-ブロモ-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(180)
2-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(179)(0.23g、0.79mmol)をTHF中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、クロロメチルメチルエーテルによって処理して、0.24g(91％)の表題化合物(180)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.75(s、3H)、5.29(s、2H)、7.59-7.65(m、1H)、7.65-7.71(m、1H)、7.91(d、J=8.1Hz、1H)、8.05(s、1H)、8.22(d、J=8.4Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 335(M＋H)＋。
【０３１３】
ステップ7：1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(181)
DME中、Pd(PPh3)4の存在下での、密閉チューブを用いた2-ブロモ-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(180)(0.24g、0.72mmol)とフェニルホウ酸(0.18g、1.43mmol)との160℃でのSuzukiカップリングにより、0.23g(95％)の表題化合物(181)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.10(s、3H)、4.75(s、2H)、7.35-7.47(m、5H)、7.57-7.64(m、1H)、7.64-7.70(m、1H)、7.96(d、J=8.0Hz、1H)、8.10(s、1H)、8.21(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 355(M＋Na)＋。
【０３１４】
ステップ8：2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(182)
1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(181)(0.23g、0.68mmol)を、ジオキサン中、室温で4.0M HClによって処理して、0.19g(97％)の表題化合物(182)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 5.40(s、1H)、7.39(d、J=7.1Hz、2H)、7.48-7.58(m、3H)、7.58-7.66(m、2H)、7.86(s、1H)、7.88-7.94(m、1H)、8.24-8.30(m、1H)。LCMS (APCI): m/z287(M-H)−。
【０３１５】
ステップ9：4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(183)
2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(182)(0.19g、0.66mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドを、DMSO中、100℃でCs2CO3と共に加熱して、92mg(36％)の表題化合物(183)を淡褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 6.67(d、J=8.8Hz、2H)、7.14(d、J=6.9Hz、2H)、7.18-7.27(m、3H)、7.58-7.70(m、4H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)、8.05(d、J=8.1Hz、1H)、8.27(s、1H)、9.82(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 415(M＋Na)＋。
【０３１６】
ステップ10: (2E)-3-(4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(184)
4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(183)(92mg、0.24mmol)をピリジン(3ml)に溶解した。この溶液にマロン酸(74mg、0.70mmol)及び一滴のピペリジンを添加した。反応混合液を85℃で一晩加熱し、冷却し、そして5N HCl(20mL)中に注いだ。この混合液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、5N HCl、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物を淡褐色の粘性油として得、これをヘキサン中で1％MeOHと共に磨砕して、83mg(81％)の表題化合物(184)を白色の固体として産生させた。mp 210-211℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4): 56.28(d、J=15.9Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.10-7.30(m、5H)、7.37(d、J=8.7Hz、2H)、7.53(d、J=16.0Hz、1H)、7.60-7.72(m、2H)、7.89(d、J=8.1Hz、1H)、8.16(d、J=8.1Hz、1H)、8.36(s、1H)。LCMS (APCl): m/z 435(M＋H)＋、m/z 433(M-H)−。C26H17F3O3・1/6 H2Oに関する分析、計算値：C, 71.39; H, 3.99；実験値: C, 71.50; H, 3.94。
【０３１７】
実施例28(190)
【化３７】
2008503588.tif 000038
【０３１８】
ステップ1：1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-{4-[フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(185)
DME中、Pd(PPh3)4の存在下での2-ブロモ-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(180)(0.255g、0.76mmol)と、(4-ベンゾキシフェニル)ボロン酸(0.36g、1.52 mmol)との密閉チューブを用いた160℃でのSuzukiカップリングにより、0.32g(95％)の化合物185を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.13(s、3H)、4.75(s、2H)、5.13(s、2H)、7.05(d、J=8.8Hz、2H)、7.26-7.44(m、5H)、7.47(d、J=7.3Hz、2H)、7.57-7.63(m、1H)、7.63-7.68(m、1H)、7.95(d、J=8.1Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.21(d、J=8.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 461(M＋Na)＋。
【０３１９】
ステップ2：2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(186)
1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ナフタレン(185)(0.32g、0.72mmol)をジオキサン中、室温で4.0M HClによって処理して、0.28g(99％)の表題化合物(186)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 5.14(s、2H)、5.48(s、1H)、7.14(d、J=8.6Hz、2H)、7.31(d、J=8.6Hz、2H)、7.34-7.40(m、1H)、7.40-7.50(m、2H)、7.49(d、J=7.3Hz、2H)、7.57-7.65(m、2H)、7.85(s、1H)、7.88-7.94(m、1H)、8.24-8.29(m、1H)。LCMS (ESI): m/z 417(M＋Na)＋、m/z 393(M-H)−。
【０３２０】
ステップ3：4-{[2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(187)
2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレノール(186)(0.25g、0.64mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒドをDMSO中、マイクロ波合成器を用いて100℃でCs2CO3と共に加熱して、0.23g(71％)の表題化合物(187)を淡褐色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 5.01(s、2H)、6.67(d、J=8.6Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、7.06(d、J=8.4Hz、2H)、7.30-7.44(m、5H)、7.57-7.68(m、4H)、7.88(d、J=8.3Hz、1H)、8.04(d、J=8.1Hz、1H)、8.25(s、1H)、9.82(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 521(M＋Na)＋。
【０３２１】
ステップ4：メチル4-{[2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾエート(188)
MeOH(4mL)及びCH2Cl2(2mL)中の4-{[2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ]ベンズアルデヒド(187)(0.23g、0.45mmol)の溶液にNaCN(0.12g、2.26mmol)を添加し、その後、MnO2(0.56g、5.42mmol)を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、シリカゲル層上のセライトのパッドを通して濾過した。ろ液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を淡黄色の固体として得、これをヘキサン中で1％MeOHと共に磨砕して、0.21g(86％)の表題化合物(188)を白色の固体として得た。mp 131-132℃。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.85(s、3H)、5.01(s、2H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、7.05(d、J=8.6Hz、2H)、7.30-7.44(m、5H)、7.55-7.66(m、2H)、7.79(d、J=8.8Hz、2H)、7.89(d、J=8.2Hz、1H)、8.03(d、J=8.1Hz、1H)、8.24(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 551 (M＋Na)＋。
【０３２２】
ステップ5：メチル4-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾエート(189)
メチル4-{[2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾエート(188)(0.10g、0.19mmol)を、EtOAc及びMeOH(1 :1)中、室温、水素バルーン下で10％ Pd/Cによって脱ベンジル化して、78mg(94％)の表題化合物 (189)を白色の固体として産生させた。mp 205-206℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 3.82(s、3H)、6.62(d、J=8.8Hz、2H)、6.63(d、J=8.6Hz、2H)、6.96(d、J=8.5Hz、2H)、7.60-7.72(m、2H)、7.80(d、J=8.8Hz、2H)、7.88(d、J=8.3Hz、1H)、8.15(d、J=7.7Hz、1H)、8.35(s、1H)。 LCMS (ESI): m/z 461(M＋Na)＋。
【０３２３】
ステップ6：4-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸(190)
メチルエステル(189)(63mg、0.15mmol)をTHF及びEtOH中で1N NaOHによって鹸化して、48mg(79％)の表題化合物(190)を白色の固体として得た。mp 244-245℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 6.60(d、J=8.8Hz、2H)、6.64(d、J=8.6Hz、2H)、6.96(d、J=8.4Hz、2H)、7.60-7.72(m、2H)、7.79(d、J=9.0Hz、2H)、7.88(d、J=8.1Hz、1H)、8.15(d、J=7.9Hz、1H)、8.34(s、1H)。LCMS (ESI): m/z 447(M＋Na)＋、m/z 423(M-H)−。C24H15F3O4・0.25H2Oに関する分析、計算値：C, 67.21 ; H, 3.64；実験値: C, 67.05; H, 3.47。
【０３２４】
実施例29(196)
【化３８】
2008503588.tif 000039
【０３２５】
ステップ1：メチル2-(1-デシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(191)
メチル4-(メチルオキシ)-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(77)(0.81g、2.58mmol)と1-デセン(0.95mL、5.16mmol)とのPd(PPh3)2Cl2及びCuIを用いたカップリングにより、0.78g(約100%)の表題化合物(191)を暗褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.85-0.90(m、3H)、1.20-1.40(m、8H)、1.40-1.55(m、2H)、1.60-1.70(m、2H)、2.47(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.87(s、3H)、6.82(dd、J1=8.8Hz、J2=2.6Hz、1H)、6.99(d、J=2.3Hz、1H)、7.88(d、J=8.7Hz、1H)。LCMS (APCI): m/z 325(M＋Na)＋。
【０３２６】
ステップ2：2-(1-デシン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(192)
メチル2-(1-デシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(191)(0.78g、2.58mmol)の、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びnBuLiの混合物による処理により、0.80g(94％)の表題化合物(192)を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.85-0.90(m、3H)、1.20-1.37(m、8H)、1.37-1.50(m、2H)、1.55-1.65(m、2H)、2.38(t、J=7.2Hz、2H)、3.28(br s、3H)、3.61(br s、3H)、3.80(s、3H)、6.84(dd、J1=8.5Hz、J2=2.5Hz、1H)、6.93(d、J=2.4Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 332(M＋H)＋。
【０３２７】
ステップ3：1-[2-(1-デシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(193)
2-(1-デシン-1-イル)-N-メチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(192)(0.80g、2.41mmolをTHF中で塩化ベンジルマグネシウムによって処理して、0.80g(91％)の化合物193を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.85-0.90(m、3H)、1.20-1.37(m、8H)、1.40-1.50(m、2H)、1.55-1.65(m、2H)、2.45(t、J=7.2Hz、2H)、3.83(s、3H)、4.45(s、2H)、6.83(dd、J1=8.7Hz、J2=2.7Hz、1H)、6.98(d、J=2.8Hz、1H)、7.70-7.26(m、3H)、7.27-7.33(m、2H)、7.66(d、J=8.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 363(M＋H)＋、m/z 361(M-H)−。
【０３２８】
ステップ4：6-(メチルオキシ)-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(193)
トルエン中の1-[2-(1-デシン-1-イル)-4-(メチルオキシ)フェニル]-2-フェニルエタノン(192)(0.80g、2.21mmol)の溶液をトルエン中のKHMDS溶液によって処理して、0.60g(75％)の表題化合物(193)を淡褐色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.85(t、J=7.1Hz、3H)、1.10-1.30(m、10H)、1.35-1.50(m、2H)、2.46(t、J=7.3Hz、2H)、3.93(s、3H)、5.16(s、1H)、7.06-7.10(m、2H)、7.22(s、1H)、7.32-7.37(m、2H)、7.42-7.48(m、1H)、7.50-7.56(m、2H)、8.08(d、J=9.8Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 363 (M＋H)＋、m/z 361 (M-H)−。
【０３２９】
ステップ5：4-{[6-(メチルオキシ)-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(194)
6-(メチルオキシ)-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(193)(0.60g、1.66mmol)をDMF中でNaHによって処理し、その後4-フルオロベンズアルデヒドを添加して0.72g(93％)の表題化合物(194)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.84(t、J=7.0Hz、3H)、1.05-1.30(m、10H)、1.40-1.50(m、2H)、2.54(t、J=7.9Hz、2H)、3.94(s、3H)、6.67(d、J=8.4Hz、2H)、7.03-7.14(m、3H)、7.16-7.26(m、4H)、7.56-7.64(m、3H)、7.67(d、J=9.1Hz、1H)、9.79(S、1H)。LCMS (APCI): m/z 467(M＋H)＋。
【０３３０】
ステップ6：(2E)-3-(4-{[6-(メチルオキシ)-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(195)
4-{[6-(メチルオキシ)-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(194)(0.20g、0.43mmol)をマロン酸(0.14g、1.29mmol)及び一滴のピペリジンと共にピリジン中、85℃で加熱して、粗生成物を淡黄色の粘性油として得、これをヘキサンからヘキサン中の35％EtOAcへの勾配によって溶出するSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.20g(92％)の表題化合物(195)を、冷凍庫中での放置により白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.85(t、J=7.0Hz、3H)、1.10-1.30(m、10H)、1.40-1.50(m、2H)、2.54(t、J=7.9Hz、2H)、3.93(s、3H)、6.22(d、J=15.8Hz、1H)、6.58(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=9.2Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.07-7.14(m、2H)、7.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.19-7.30(m、5H)、7.57(s、1H)、7.63(d、J=16.0Hz、1H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 509(M＋H)＋、m/z 507(M-H)−。
【０３３１】
ステップ7：(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(196)
メチルエーテル195(0.18g、0.35mmol)をCH2Cl2中でBBr3によって処理して、粗生成物を橙色の粘性油として得、これをAgilent 1100上での逆相分取HPLCによって精製して、114mg(65％)の表題化合物(196)を淡ベージュ色の固体として得た。mp 163-164℃。1H NMR(400MHz、CH3OH-d4):δ 0.85(t、J=7.2Hz、3H)、1.05-1.30(m、10H)、1.35-1.50(m、2H)、2.54(t、J=7.9Hz、2H)、6.25(d、J=16.0Hz、1H)、6.55(d、J=8.7Hz、2H)、6.96(dd、J1=9.1Hz、J2=2.3Hz、1H)、7.10-7.16(m、3H)、7.18-7.28(m、3H)、7.34(d、J=8.6Hz、2H)、7.48-7.56(m、2H)、7.59(d、J=9.2Hz、1H)。LCMS (ESI): m/z 495(M＋H)＋、m/z 493(M-H)−。C33H34O4・0.2 H2Oに関する分析、計算値：C, 79.55; H, 6.96。実験値: C, 79.59; H, 6.91。
【０３３２】
実施例30(198)
【化３９】
2008503588.tif 000040
【０３３３】
ステップ１：{2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニル}-ホスホン酸ジエチルエステル(197)
ヘキサン(1mL)中のテトラエチルメチレンジホスホネート(0.11mL、0.537mmol)の攪拌溶液に1.6M nBuLi(0.051mL、0.537mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合液を窒素下、室温で2時間攪拌した。反応混合液を0℃まで冷却し、その後、THF(1mL)中の4-[(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフチル)オキシ]ベンズアルデヒド(8)(0.198g、0.537mmol)の溶液を滴下した。添加後、反応混合液を蒸気温度で10分間攪拌し、その後、80℃で3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、その後、水で希釈した後にEtOAcで希釈した。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した後に塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油を得た。粗油をヘキサン中の9％EtOAcでクロマト分析した後に、連続的にMeOHでクロマト分析して、0.151g(56％)の表題化合物(197)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.33(t、J=7.1Hz、6H)、2.25(s、3H)、3.93(s、3H)、4.07-4.11(m、4H)、6.01(t、J=17.6Hz、1H)、6.59(d、J=8.8Hz、2H)、7.03(dd、J1=2.4、J2=9.2Hz、1H)、7.12-7.14(m、3H)、7.22-7.28(m、5H)、7.30-7.36(m、1H)、7.40(s、1H)、7.69(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３３４】
ステップ2：{2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニル}-ホスホン酸(198)
乾燥DCM(5mL)中の{2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニルl}-ホスホン酸ジエチルエステル(197)(0.151g、0.301mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.4mL、3.00mmol)を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌し、反応混合液を白色の固体まで濃縮し、その後、水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、その後、有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して0.12gの白色の粉末を得た。BBr3(0.072mL、0.759mmol)を試薬等級のDCM(4mL)中の粗製酸(crude acid)(0.113g、0.253 mmol)に0℃で滴下した。反応混合液を0℃で3時間攪拌し、その後固体まで濃縮した。この固体をDMSO(1mL)に溶解し、C-18カラム及びCH3CN:H2O勾配(5:95〜95:5)を、0.05％TFAを溶出剤として用いた逆相分取HPLCによって精製して、1H表題化合物(198)( NMR分析によって75％の純度)を得た。不純の化合物は、微量のギ酸によってpH3に緩衝化した90％水及び10％メタノール〜100％メタノールを10分にわたって用いて再度精製し、この勾配を100％メタノールで5分間保持して、0.006g(6％)の表題化合物(198)(1H NMR分析によって80％純度)。1H NMR (400MHz、d6-DMSO):δ 2.14(s、3H)、6.21(t、J=17.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、6.95-7.05(m、2H)、7.12-7.16(m、4H)、7.22-7.24(m、1H)、7.28(s、1H)、7.36(d、J=8.8Hz、2H)、7.49(d、J=9.0Hz、1H)、7.57(s、1H)、9.84(s、1H)。C25H22O5Pに関するHRMS(ESI) 計算値: 433.1205(M＋H)＋；実験値: 433.1201。
【０３３５】
実施例31(203)
【化４０】
2008503588.tif 000041
【０３３６】
ステップ１：3-(6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチル-ナフタレン-2-イル)-チオフェン(199)
2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)(0.35g、1.12mmol)、チオフェン3-ボロン酸(0.359g、2.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.031g、0.027mmol)、2M 炭酸ナトリウム(4mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(4mL)を密閉チューブに添加し、160℃で20分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、その後、ジエチルエーテルで希釈した。この混合液を水で洗浄した後に塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物質をヘキサン中1％ EtOAc〜4％ EtOAcの勾配により45分間にわたって精製して、表題化合物(199)を油として得た（0.347g、98％）。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.29(s、3H)、3.23(s、3H)、3.93(s、3H)、4.76(s、2H)、7.06-7.07(m、1H)、7.10-7.15(m、2H)、7.25-7.26(m、1H)、7.40-7.42(m、2H)、8.04(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３３７】
ステップ2：4-(6-メトキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(200)
4N HCl/ジオキサン(5mL)中の3-(6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン-2-イル)-チオフェン(199)(0.347g、1.10mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒をこの反応混合液から除去し、その後、DMSO(3mL)中に溶解した後にCs2CO3(0.899g、2.76mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(0.142mL、1.32mmol)を添加した。反応混合液を80℃でマイクロ波を4.5時間照射した。反応混合液を水及びEtOAcで希釈し、層を分離し、その後、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した後に塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物質はヘキサン中5％ EtOAcの勾配で50分にわたって精製して、0.304g(74％)の表題化合物(200)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.32(s、3H)、3.93(s、3H)、6.74(d、J=8.6Hz、2H)、6.90-6.91(m、1H)、7.02-7.06(m、2H)、7.13(m、1H)、7.20-7.22(m、1H)、7.58(s、1H)、7.65(d、J=8.7Hz、2H)、7.69(d、J=9.2Hz、1H)、9.81(s、1H)。
【０３３８】
ステップ3：3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(201)
乾燥THF(4mL)中のトリエチルホスホノアセテート(0.242mL、1.22 mmol)の溶液（−78℃）に1.6M nBuLi(0.812mL、1.30mmol)をゆっくりと添加し、その後、上記の温度で30分攪拌した。乾燥THF(4mL)中の4-(6-メトキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(2O0)(0.304g、0.812mmol)をこの反応混合液にゆっくりと添加し、その後、上記の温度で1時間反応溶液を攪拌した。反応物をアセトン-ドライアイスバスから取り出し、室温で3時間攪拌した。反応を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物質をヘキサン中の5％EtOAcの勾配により60分にわたって精製して、0.27g(75％)の化合物(201)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.28-1.32(t、J=7.1、7.2Hz、3H)、2.31(s、3H)、3.92(s、3H)、4.20-4.25(m、2H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、6.62(d、J=8.8Hz、2H)、6.90-6.91(m、1H)、7.01-7.02(m、2H)、7.04-7.05(m、1H)、7.11-7.12(m、1H)、7.20-7.22(m、1H)、7.28(d、J=8.8Hz、1H)、7.53-7.57(m、2H)、7.72(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３３９】
ステップ4：3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(202)
3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(201)(0.27g、0.61mmol)、1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)、THF(4mL)を含む溶液を60℃で2.5時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、20％HClでクエンチし、その後EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物質をDCM中1.5％〜3.5％MeOHによって30分にわたって精製して、0.25g(99％)の表題化合物(202)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.31(s、3H)、3.92(s、3H)、6.24(d、J=16Hz、1H)、6.64(d、J=8.8Hz、2H)、6.90-6.92(m、1H)、7.02-7.05(m、2H)、7.12(m、1H)、7.21-7.23(m、1H)、7.31(d、J=8.6Hz、2H)、7.56(m、1H)、7.64(d、J=15.9Hz、1H)、7.71(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３４０】
ステップ5：3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(203)
乾燥DCM(3mL)中の三臭化ホウ素(0.183mL、1.93mmol)を3-[4-(6-メトキシ-3メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(202)(0.25g、0.600mmol)の溶液に-5℃でゆっくり添加した。この反応混合液を0℃で3時間攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質は、C-18カラム及びCH3CN:H2O勾配(50:50〜100:0)を0.05％ TFAを溶出剤として用いた逆相分取HPLCによって5分間にわたって精製して、0.0245g(10％)の表題化合物(203)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.30(s、3H)、6.24(d、J=16Hz、1H)、6.64(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(m、1H)、7.00(m、2H)、7.13-7.14(m、1H)、7.21-7.23(m、1H)、7.31(d、J=8.8Hz、2H)、7.5(s、1H)、7.64(d、J=15.9Hz、1H)、7.73(d、J=9.1Hz、1H)。C24H19O4Sに関するHRMS (ESI) 計算値: 403.1004 (M＋H)＋；実験値: C24H19O4S。
【０３４１】
実施例32(207)
【化４１】
2008503588.tif 000042
【０３４２】
ステップ1：2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン(203)
2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)(0.3g、0.964mmol)、4-フルオロベンゼンボロン酸(0.27g、1.93mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.11g、0.0964mmol)、2M 炭酸ナトリウム(5mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)を密閉チューブ中に添加し、上記のとおりに反応させて0.31g(96％)の表題化合物(203)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.21(s、3H)、3.12(s、3H)、3.93(s、3H)、4.75(s、2H)、7.08-7.08(m、1H)、7.11-7.17(m、3H)、7.30-7.33(m、2H)、7.44(s、1H)、8.01(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３４３】
ステップ2：4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-ベンズアルデヒド(204)
2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン(203)(0.31g、0.95mmol)、4N HCl/ジオキサン(5mL)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.132mL、1.23mmol)、Cs2CO3(0.838g、2.57mmol)及びDMSO(3mL)を上記のとおりに反応させて0.263g(72％)の表題化合物(204)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.24(s、3H)、3.93(s、3H)、6.69(d、J=8.8Hz、2H)、6.92-6.97(m、2H)、7.07-7.15(m、4H)、7.59-7.68(m、4H)、9.80(s、1H)。
【０３４４】
ステップ3：3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル(205)
4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-ベンズアルデヒド(204)(0.263g、0.681mmol)、トリエチルホスホノアセテート(0.195mL、0.985mmol)、1.6M nBuLi(0.66mL、1.05mmol)及びTHF(8mL)から、0.265g(85％)の表題化合物(205)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.30(t、J=7.1Hz、3H)、2.23(s、3H)、3.93(s、3H)、4.19-4.25(m、2H)、6.22(d、J=16.1Hz、1H)、6.57(d、J=8.6Hz、2H)、6.92-6.97(m、2H)、7.03-7.13(m、4H)、7.25-7.27(m、2H)、7.52-7.56(m、2H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３４５】
ステップ4：3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(206)
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル(205)(0.265g、0.58mmol)、1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)、THF(4mL)から、0.213g(86％)の表題化合物(206)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.23(s、3H)、3.93(s、3H)、6.23(d、J=16.0Hz、1H)、6.59(d、J=8.8Hz、2H)、6.93-6.97(m、2H)、7.03-7.13(m、4H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、7.57(s、1H)、7.63(d、J=15.9、1H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３４６】
ステップ5：3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(207)
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(206)(0.213g、0.497mmol)、BBr3(0.141mL、1.49mmol)、DCM(3mL)から、0.071g(34％)の表題化合物(207)をピンク色の固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.22(s、3H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、6.59(d、J=8.7Hz、2H)、6.93-7.01(m、3H)、7.07-7.10(m、2H)、7.15(d、J=2.5Hz、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、7.51(s、1H)、7.63(d、J=15.9、1H)、7.71(d、J=9.0Hz、1H)。C26H20FO4に関するHRMS(ESI) 計算値: 415.1346 (M＋H)＋；実験値: 415.1360。
【０３４７】
実施例33(212)
【化４２】
2008503588.tif 000043
【０３４８】
ステップ1：2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)
乾燥THF(5mL)中のクロロメチルメチルエーテル(0.91mL、11.98mmol)を、滴下漏斗を介して、0℃で乾燥THF(8mL)中の2-ブロモ-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-オル(13)(2g、7.49mmol)及びDIEA(1.96mL、11.23 mmol)に添加した。この反応混合液をRTで18時間攪拌した。この反応混合液をEt2O及び水で希釈した。層を分離させ、有機層を1N HClで洗浄した後に塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色の油を得た。この粗製物質は、ヘキサン中のDCM(40％)の勾配によって精製して、1.8g(77％)の表題化合物(14)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.54(s、3H)、3.72(s、3H)、3.90(s、3H)、5.24(s、2H)、7.02-7.02(m、1H)、7.12(dd、J1=2.5Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.42(s、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３４９】
ステップ2：6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン(208)
2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)(0.5g、1.61mmol)、3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(0.61g、3.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.186g、0.161mmol)、2M 炭酸ナトリウム(15mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(15mL)を密閉チューブに添加し、上記のように反応させて0.60g(99％)の表題化合物(208)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.21(s、3H)、3.01(s、3H)、3.93(s、3H)、4.76(s、2H)、7.09(m、1H)、7.12-7.15(dd、J1=2.5Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.55-7.65(m、4H)、7.98(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３５０】
ステップ3：4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ベンズアルデヒド(209)
6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン(208)(0.35g、0.93mmol)、4N HCl/ジオキサン(5mL)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.11mL、1.02mmol)、Cs2CO3(0.364g、1.12mmol)及びDMF(3mL)を上記のとおりに反応させて、0.140g(35％)の表題化合物(209)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.26(s、3H)、3.95(s、3H)、6.68(d、J=8.8Hz、2H)、7.09(dd、J1=2.6Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.17-7.17(m、1H)、7.31-7.39(m、2H)、7.44(s、1H)、7.48-7.50(m、1H)、7.61-7.64(m、3H)、7.73(d、J=9.1Hz、1H)、9.80(s、1H)。
【０３５１】
ステップ4：3-{4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル(210)
4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ベンズアルデヒド(209)(0.14g、0.321mmol)、トリエチルホスホノアセテート(0.095mL、0.481mmol)、1.6M nBuLi(0.32mL、.513mmol)及びTHF(10mL)から、0.122g(75％)の表題化合物(210)を固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.30(t、J=7.1Hz、3H)、2.23(s、3H)、3.93(s、3H)、4.20-4.25(m、2H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、6.54(d、J=8.8Hz、2H)、7.06(dd、J1=2.6Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.14-7.15(m、1H)、7.24(d、J=8.8Hz、2H)、7.29-7.38(m、2H)、7.42(S、1H)、7.46-7.48(m、1H)、7.53(d、J=16.0Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.75(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３５２】
ステップ5：3-{4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(211)
3-{4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニルl}-アクリル酸エチルエステル(210)(0.122g、0.24mmol)、1N NaOH(2.5mL)、EtOH(2mL)及びTHF(2mL)から、0.09g(78％)の表題化合物(211)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.25(s、3H)、3.94(s、3H)、6.23(d、J=16.0Hz、1H)、6.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.06(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.15-7.16(m、1H)、7.27(d、J=8.8Hz、2H)、7.30-7.32(m、1H)、7.35-7.39(m、1H)、7.43(s、1H)、7.48-7.50(m、1H)、7.60(s、1H)、7.63(d、J=15.9Hz、1H)、7.75(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３５３】
ステップ6：3-{4-[6-ヒドロキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(212)
3-{4-[6-メトキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸(211)(0.09g、0.188mmol)、BBr3(0.141g、0.564mmol)及びDCM(4mL)から、0.03g(34％)の表題化合物(212)を泡として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.24(s、3H)、6.25(d、J=16.0Hz、1H)、6.58(d、J=8.3Hz、2H)、7.04(dd、J1=1.9Hz、J2=8.9Hz、1H)、7.18-7.18(m、1H)、7.27-7.32(m、3H)、7.37-7.40(m、1H)、7.43(s、1H)、7.49-7.50(m、1H)、7.55(s、1H)、7.64(d、J=16.0Hz、1H)、7.78(d、J=9.1Hz、1H)。C27H18F3O4に関するHRMS (ESI) 計算値: 463.1157(M-H)−；実験値: 463.1146。
【０３５４】
実施例34(216)
【化４３】
2008503588.tif 000044
【０３５５】
ステップ1：2-(6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン-2-イル)-フラン(213)
2-(トリブチル錫)-フラン(0.4mL、1.29mmol)を、トルエン(10mL)中の2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)(0.4g、1.29mmol)の溶液に添加した。反応混合液を105℃で加熱した。テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.061g、0.053mmol)の一部(0.01g)を、反応が完了するまで一時間毎に添加した。反応混合液を室温で冷却し、その後、Et2O及び水で希釈した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この原油(crude oil)は、ヘキサン中の20％ EtOAcの勾配を用いて精製して、0.29g(76％)の表題化合物(213)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.36(s、3H)、3.37(s、3H)、3.93(s、3H)、4.85(s、2H)、6.49-6.50(m、1H)、6.53-6.55(m、1H)、7.05(m、1H)、7.11(dd、J1=2.4Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.58-7.58(m、1H)、8.08(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３５６】
ステップ2：4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(214)
2-(6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン-2-イル)-フラン(213)(0.54、1.8mmol)、4N HCl/ジオキサン(6mL)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.23mL、2.17mmol)、Cs2CO3(1.47g、4.53mmol)及びDMSO(8mL)を上記のように反応させて、0.236g(36％)の表題化合物(214)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.48(s、3H)、3.93(s、3H)、6.34(s、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(dd、J1=2.4Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.11-7.12(m、1H)、7.39(s、1H)、7.57(s、1H)、7.69-7.73(m、3H)、9.84(s、1H)。
【０３５７】
ステップ3：3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(215)
4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(214)(0.23g、0.642mmol)、トリエチルホスホノアセテート(0.191mL、0.963mmol)、1.6M nBuLi(0.642mL、1.02mmol)及びTHF(6mL)を反応させて、0.27g(98％)の表題化合物(215)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.31(t、J=7.1Hz、3H)、2.47(s、3H)、3.92(s、3H)、4.20-4.25(m、2H)、6.25(d、J=16.1Hz、1H)、6.34(d、J=1.3Hz、2H)、6.72(d、J=8.8Hz、2H)、7.02(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.09-7.10(m、1H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.40(s、1H)、7.53(s、1H)、7.57(d、J=16.0Hz、1H)、7.72(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３５８】
ステップ4：3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(216)
3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(215)(0.267g、0.623mmol)、1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)及びTHF(4mL)から、0.243g(97％)の表題化合物(216)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.48(s、3H)、3.93(s、3H)、6.27(d、J=15.8Hz、1H)、6.35-6.36(m、2H)、6.75(d、J=8.8Hz、2H)、7.03(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.10-7.11(m、1H)、7.37(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(s、1H)、7.55(s、1H)、7.66(d、J=15.9Hz、1H)、7.72(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３５９】
実施例35(218)
【化４４】
2008503588.tif 000045
【０３６０】
ステップ1：4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(217)
無水THF(15ml)中の臭化物14(1.43g、4.6mmol)の溶液をN2下で-78℃まで冷却し、nBuLi(3.2mL、5.06mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下した。-78℃で1時間攪拌した後、THF(3mL)中のB(OMe)3の溶液を添加し、そして反応混合液をさらに30分、-78℃で攪拌した後室温まで温め、一晩攪拌した。20時間後、反応をNH4Cl(50mL)及びエーテル（50mL)の添加によってクエンチし、有機層をジエチルエーテル(50mL)及びEtOAc(50mL)で洗浄した。有機層を合わせ、水(20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして1.27g(約100％)の固体まで濃縮した。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.59(s、3H)、3.51(s、3H)、3.91(s、3H)、5.19(s、2H)、7.03(d、J=2.4Hz、1H)、7.08(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.34(s、1H)、8.52(d、J=9.1Hz、1H)。粗(3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}-2-ナフタレニル)ボロン酸(0.25g、0.698mmol)、4-ブロモピリジンピリジン(0.149g、0.768mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.081g、0.0698mmol)、2M 炭酸ナトリウム(6mL)、DME(4mL)を混合し、160℃で30分加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、Et2O及び水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質はEtOAcを含むカラムを通じて洗い流し、約10％の特徴付けされていない不純物と共に表題化合物を得た。この部分的に精製された物質(0.49g、1.61 mmol)を4N HCl/ジオキサン(5mL)で最初に処理し、その後、4-フルオロベンズアルデヒド(0.225mL、2.1mmol)、Cs2CO3(1.3g、4.03mmol)及びDMSO(5mL)で、既に記載される標準的な手順を用いて処理して、0.14g(23％)の表題化合物(217)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): 52.25(s、3H)、3.93(s、3H)、6.70(d、J=8.6Hz、2H)、7.09(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.11-7.16(m、3H)、7.62-7.68(m、4H)、8.52(d、J=5.9Hz、2H)、9.81(s、1H)。
【０３６１】
ステップ2：3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(218)
4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(217)(0.2g、0.619mmol)、トリエチルホスホノアセテート(0.184g、0.928mmol)、1.6M nBuLi(0.62mL、0.987)及びTHF(6mL)から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後にわずかな不純物を含む、粗エチルエステルが生じた。部分的に精製されたエステル(0.26g、0.592mmol)を1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)及びTHF(4mL)によって処理して、0.2g(91％)の表題化合物(218)を固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.25(s、3H)、3.94(s、3H)、6.24(d、J=16.0Hz、1H)、6.60(d、J=8.8Hz、2H)、7.09(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.15-7.19(m、3H)、7.30(d、J=8.8Hz、2H)、7.60-7.64(m、2H)、7.70(d、J=9.2Hz、1H)、8.55(d、J=5.7Hz、2H)。
【０３６２】
実施例36(221)
【化４５】
2008503588.tif 000046
【０３６３】
ステップ1：3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸エチルエステル(219)
上述されるように、乾燥THF(8mL)中の1.6M nBuLi(0.57mL、0.912mmol)、4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(8)(0.21g、0.570mmol)、トリエチル2-ホスホノプロピオネート(0.183mL、0.855mmol)から、0.2g(78％)の表題化合物(219)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.31(t、J=7.1Hz、3H)、2.04(s、3H)、2.24(s、3H)、3.93(s、3H)、4.20-4.25(m、2H)、6.59(d、J=8.8Hz、2H)、7.03-7.06(rrt、1H)、7.11-7.16(m、5H)、7.21-7.25(m、3H)、7.55(d、J=9.7Hz、2H)、7.75(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３６４】
ステップ2：3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸(220)
上述されるように、3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチルアクリル酸エチルエステル(219)(0.189g、0.418mmol)、THF(3mL)、EtOH(3mL)及び1N NaOH(4mL)から、0.156g(88％)の表題化合物(220)を固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.07(s、3H)、2.24(s、3H)、3.93(s、3H)、6.61(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.12-7.14(m、3H)、7.17-7.21(m、2H)、7.23-7.27(m、3H)、7.56(s、1H)、7.64(s、1H)、7.74(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３６５】
ステップ3：3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸(221)
既に記載されるように、3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチルアクリル酸(220)(1.56g、0.367mmol)、BBr3(0.104mL、1.10mmol)及びDCM(5mL)から、0.0356g(24％)の表題化合物(221)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.07(S、3H)、2.22(s、3H)、6.61(d、J=8.8Hz、2H)、7.04(dd、J1=2.5Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.11-7.15(m、3H)、7.18-7.21(m、2H)、7.23-7.27(m、3H)、7.51(s、1H)、7.65(s、1H)、7.75(d、J=9.1Hz、1H)。C27H22O4Naに関するHRMS (ESI) 計算値: 433.1416(M＋Na)＋；実験値: 433.1418。
【０３６６】
実施例37(224)
【化４６】
2008503588.tif 000047
【０３６７】
ステップ1：2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸エチルエステル(222)
＊エチルエステルの合成は下記に記載した。
【０３６８】
実施例31(ステップ3)に記載される手順を用いて、乾燥THF(14mL)中での、4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(8)(0.507g、1.38mmol)、2-(ジエトキシ-ホスホリル)-3-メチル-酪酸エチルエステル(1.1g、4.13mmol)及び1.6M nBuLi(2.8mL、4.41mmol)から、2種類の異性体生成物(222)を油として得た。収量: (222-1)異性体(1) 0.177 (27％); (222-2)異性体(2) 0.195g(30％)。異性体(1): 1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.20(d、J=6.9Hz、6H)、1.32(t、J=7.1Hz、3H)、2.24(s、3H)、3.06-3.10(m、1H)、3.94(s、3H)、4.20-4.25(m、2H)、6.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.03-7.07(m、3H)、7.12-7.14(m、3H)、7.22-7.26(m、3H)、7.39(s、1H)、7.56(s、1H)、7.78(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３６９】
異性体(2): 1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.08(t、J=7.1Hz、3H)、1.13(d、J=6.9Hz、6H)、2.24(S、3H)、2.68-2.72(m、1H)、3.93(s、3H)、4.06-4.11(m、2H)、6.38(s、1H)、6.52(d、J=8.8Hz、2H)、6.95-7.02(m、3H)、7.12-7.15(m、3H)、7.22-7.26(m、3H)、7.56(s、1H)、7.69(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３７０】
ステップ2：2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸(223)
実施例31(ステップ4)に記載される手順を用いて、2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸エチルエステル (0.159g、0.331mmol)の異性体(1)(222-1)、1N NaOH(4mL)、EtOH(3mL)及びTHF(3mL)から、0.139g(93％)の表題化合物の異性体(1)(223-1)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.22(d、J=7.0Hz、6H)、2.23(s、3H)、3.08-3.15(m、1H)、3.93(s、3H)、6.58(d、J=8.6Hz、2H)、7.04-7.07(m、3H)、7.12-7.13(m、3H)、7.20-7.28(m、4H)、7.54(d、J=13.4、2H)、7.76(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３７１】
同様に、2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸エチルエステルの異性体(2)(222-1)(0.191g、0.397mmol)から、0.114g(63％)の表題化合物の異性体(2)(223-2)を固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.15(d、J=7.0Hz、6H)、2.22(s、3H)、2.70-2.77(m、1H)、3.91(s、3H)、6.47-6.51(m、3H)、7.00-7.04(m、3H)、7.09-7.13(m、3H)、7.18-7.25(m、4H)、7.54(s、1H)、7.73(d、J=9.2Hz、1H)。
【０３７２】
ステップ3：2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸(224)
実施例31(ステップ54)に記載される手順を用いて、2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸の異性体(1)(223-1)(0.139g、0.307mmol)、BBr3(0.0871mL、0.921mmol)、DCM(4mL)から、0.0427g(32％)の表題化合物(224-1)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.23(d、J=7.0Hz、6H)、2.23(s、3H)、3.09-3.14(m、H)、6.60(d、J=8.8Hz、2H)、7.00-7.01(dd、J1=2.0Hz、J2=9.0Hz、1H)、7.07(d、J=8.6Hz、2H)、7.12-7.16(m、3H)、7.22-7.29(m、3H)、 7.54 (d, J- 14.3, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。C29H25O4に関するHRMS (ESI) 計算値: 437.1753(M-H)−；実験値: 437.1756。
【０３７３】
同様に、2-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸の異性体(2)(223-2)(0.092g、0.203mmol)を上記のとおりに処理して、約33％の表題化合物224−1を含む0.0254g(29％)の表題化合物(224-1)を固体として得た。
【０３７４】
実施例38(228)
【化４７】
2008503588.tif 000048
【０３７５】
ステップ1：2-ブロモ-6-メトキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-オール(94)
乾燥クロロホルム(20mL)中の6-メトキシ-3-プロピル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(93)(1.6g、7.33mmol)の溶液に、添加漏斗を介してクロロホルム(65mL)中の臭化物(2.35g、14.7mmol)を滴下した。反応混合液を周囲温度で20時間攪拌した。反応混合液を濃縮して表題化合物を油として得た(2.76g)。乾燥アセトニトリル(64mL)中の粗製物質(2.76g、7.33mmol)を-10℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル(8mL)中の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(1.64mL、10.99mmol)を滴下漏斗を介して滴下した。反応混合液を6℃で1時間攪拌した後に1N HCl(50mL)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物は1:9 EtOAc:ヘキサンにより40分にわたって精製して、1.41g(65％)の表題化合物(94)を得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.01(t、J=7.3Hz、3H)、1.68-1.74(m、2H)、2.79(t、J=7.7Hz、2H)、3.90(s、3H)、6.06(s、1H)、7.00-7.01(m、1H)、7.08(dd、J1=2.6Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.17(s、1H)、8.07(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３７６】
ステップ2：2-ブロモ-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-プロピル-ナフタレン(95)
乾燥THF(23mL)中の2-ブロモ-6-メトキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-オール(94)(1.41g、4.78mmol)の溶液(0℃)にジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19.1mmol)を添加した後に、クロロメチルメチルエーテル(1.1mL、14.3mmol)をゆっくりと添加した。反応混合液を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、水層をDCMで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質を1:9 EtOAc:ヘキサンを用いて精製して、1.26g(78％)の表題化合物(95)を固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.01(t、J=7.4Hz、3H)、1.70-1.75(m、2H)、2.85(t、J=7.7Hz、2H)、3.72(s、3H)、3.91(s、3H)、5.23(s、2H)、7.04(s、1H)、7.12(dd、J1=2.6Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.39(s、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３７７】
ステップ3：2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-プロピル-ナフタレン(225)
2-ブロモ-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-プロピル-ナフタレン(95)(1.26g、3.71mmol)、4-フルオロベンゼンボロン酸(1.04g、7.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.43g、0.371mmol)、2M 炭酸ナトリウム(20mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(20mL)を密閉チューブに添加し、上記のとおりに反応させて1.26g(95％)の表題化合物(225)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 0.80(t、J=7.3Hz、3H)、1.43-1.45(m、2H)、2.50(t、J=7.8Hz、2H)、3.11(s、3H)、3.93(s、3H)、4.73(s、2H)、7.10-7.15(m、4H)、7.29-7.32(m、2H)、7.43(s、1H)、8.00(d、J=8.9Hz、1H)。
【０３７８】
ステップ4：4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(226)
2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-プロピル-ナフタレン(225)(0.6g、1.69mmol)、4N HCl/ジオキサン(12mL)、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(0.277mL、2.03mmol)、Cs2CO3(1.38g、4.23mmol)及びDMSO(12mL)を上記のように反応させて、0.80g(98％)の表題化合物(226)を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 0.83(t、J=7.3Hz、3H)、1.47-1.55(m、2H)、2.54(t、J=7.8Hz、2H)、3.95(s、3H)、6.75(dd、J=2.3、8.7Hz、1H)、6.94-6.99(m、3H)、7.06-7.10(m、3H)、7.19(m、1H)、7.63-7.66(m、2H)、7.89(d、J=8.8Hz、1H)、10.18-10.19(m、1H)。
【０３７９】
ステップ5：3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリル酸(228)
4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(226)(0.425g、0.881mmol)、トリエチル-2-ホスホノプロピオネート(0.26mL、1.32mmol)、1.6M nBuLi(0.88mL、1.41mmol)及びTHF(12mL)から、0.38gのエチルエステルの異性体の混合物(30:70)を油として得た。このエステル混合物(0.38g、0.67mmol)を1N NaOH(8mL)、EtOH(7mL)及びTHF(7mL)によって処理して、異性体アクリル酸の混合物を得た。収量: 異性体(1)(227-1) 0.08g（約31％の異性体(2)(227-2)の汚染物質を含む）: 異性体(2)(227-2)異性体(1)(227-1)の約20％の汚染物質を含む0.246gの化合物。(227-2)(0.24g、0.446mmol)の1M BBr3(1.34mL、1.34mmol)及びDCM(12mL)との処理により、0.122g(52％)の表題化合物(228)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 0.82(t、J=7.3Hz、3H)、1.46-1.51(m、2H)、1.87-1.88(m、3H)、2.52(t、J=7.8Hz、2H)、6.75(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、6.91-6.97(m、3H)、7.04-7.08(m、4H)、7.19-7.20(m、1H)、7.53(s、1H)、7.78(d、J=8.9Hz、1H)、7.84(br s、1H)。C30H23F4O4に関するHRMS (ESI) 計算値: 523.1532(M-H)-；実験値: 523.1522。
【０３８０】
実施例39(229)
【化４８】
2008503588.tif 000049
【０３８１】
ステップ1：3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリルアミド(229)
DCM(5mL)中の3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリル酸(228)(0.06g、0.114mmol)の溶液に、塩化オキサリルを添加し、その後2滴のDMFを添加した。反応混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、その後30％NH3(5mL)水溶液を添加して20分攪拌した。反応混合液をEtOAcで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質は、C-18カラム及び0.05％TFAを溶出剤として用いたCH3CN:H2O勾配(50:50〜100:0)を使用した逆相分取HPLCによって5分にわたって精製して、0.014g(23％)の表題化合物(229)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 0.82(t、J=7.3Hz、3H)、1.46-1.51(m、2H)、1.85(s、3H)、2.51(t、J=7.8Hz、2H)、5.65(br s、1H)、6.67(dd、J1=2.5Hz、J2 =8.6Hz、1H)、6.89-7.00(m、4H)、7.04-7.08(m、3H)、7.19-7.20(m、1H)、7.36(s、1H)、7.53(s、1H)、7.79(d、J=8.9Hz、1H)。C30H26F4NO3に関するHRMS (ESI) 計算値: 524.1849(M+H)+；実験値: 524.1857。
【０３８２】
実施例40(232)
【化４９】
2008503588.tif 000050
【０３８３】
ステップ1：2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(230)
ヘキサン中のnBuLiの1.6M溶液(2.98mL、4.77mmol)、トリエチル-2-クロロ-2-ホスホノアセテート(0.96mL、4.48mmol)、4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(8)(0.55g、1.49mmol)及びTHF(16mL)から、0.296g(42％)の表題化合物の異性体(1)(230-1)及び0.325g(46％)の表題化合物の異性体(2)(230-2)を得た。
【０３８４】
(230-1): 1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.16(t、J=7.2Hz、3H)、2.24(s、3H)、3.93(s、3H)、4.15-4.20(m、2H)、6.54(d、J=8.8Hz、2H)、7.01-7.04(m、2H)、7.08(d、J=8.8Hz、2H)、7.12-7.14(m、3H)、7.22-7.26(m、3H)、7.57(s、1H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３８５】
(230-2): 1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 1.35(t、J=7.2Hz、3H)、2.25(s、3H)、3.93(s、3H)、4.29-4.34(m、2H)、6.64(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.13-7.15(m、3H)、7.22-7.28(m、2H)、7.58(s、1H)、7.65(d、J=8.8Hz、2H)、7.71(d、J=9.1Hz、1H)、7.76(s、1H)。
【０３８６】
ステップ2：2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(231)
2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(230-1)(0.23g、0.486mmol)の、1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)及びTHF(4mL)による処理により、0.177g(82％)の表題化合物（異性体(1)(231-1)）を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.23(s、3H)、3.93(s、3H)、6.54(d、J=8.7Hz、2H)、7.04(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.10-7.14(m、3H)、7.18-7.26(m、6H)、7.56(s、1H)、7.73(d、J=9.1Hz、1H)。
【０３８７】
同様に、2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸エチルエステル(230-2)(0.24g、0.507mmol)の、1N NaOH(5mL)、EtOH(4mL)及びTHF(4mL)による処理により、0.2g(89％)の表題化合物（異性体(2)(231-2)）を油として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.25(s、3H)、3.94(s、3H)、6.65(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.13-7.15(m、3H)、7.23-7.27(m、3H)、7.59(s、1H)、7.67-7.71(m、3H)、7.86(s、1H)。
【０３８８】
ステップ3：2-クロロ-3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(232)
2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(231-1)(0.17g、0.382mmol)の、BBr3(0.11mL、1.15mmol)及びDCM(5mL)による処理により、0.053g(32％)の表題化合物(232)を粉末として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.24(s、3H)、6.65(d、J=8.9Hz、2H)、7.00(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.12-7.17(m、3H)、7.23-7.29(m、3H)、7.53(s、1H)、7.68-7.73(m、3H)、7.87(s、1H)。C26H18ClO4に関するHRMS (ESI) 計算値: 429.0894(M-H)-；実験値: 429.0888。
【０３８９】
2-クロロ-3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸(231-2)(0.177g、0.398 mmol)の、BBr3(0.113mL、1.19mmol)及びDCM(5mL)による処理により、0.044g(26％)の表題化合物232をピンク色の粉末として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3):δ 2.24(s、3H)、6.65(d、J=8.9Hz、2H)、7.00(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.12 J 7.17(m、3H)、7.23-7.29(m、3H)、7.53(s、1H)、7.68-7.73(m、3H)、7.87(s、1H)。
【０３９０】
2-(ジエトキシ-ホスホリル)-3-メチル-酪酸エチルエステル(233)
【化５０】
2008503588.tif 000051
【０３９１】
トリエチルホスホノアセテート(1g、4.46mmol)をDMSO(5mL)中のNaH(0.18g、4.46mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。20分攪拌した後、2-ヨードプロパン(0.49mL、4.9mmol)を添加し、反応液を室温で20分間攪拌した。反応混合液を飽和NH4Clでクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油を得た。
【０３９２】
実施例41(236)
【化５１】
2008503588.tif 000052
【０３９３】
ステップ1：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェノール(233)
MeOH(20mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)(0.740g、2mmol)の溶液に30〜40重量％のH2O2(0.60mL)の水溶液及び2〜3滴の濃H2SO4を添加した。得られた混合液を一晩攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3で中和し、その後EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物は、ヘキサン:EtOAc(9:1〜4:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.570g(80％)の表題化合物(233)を白色の泡として得た。IR (フィルム) 3415、1633、1599、1503、1198 cm-1。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.80(d、J=9.2Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.29-7.22(m、3H)、7.14-7.11(m、3H)、7.08及び7.03(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.53-6.50(m、2H)、6.45-6.42(m、2H)、3.93(s、3H)、2.23(s、3H)。LCMS (ES) m/z 357.01 (M+H)+。
【０３９４】
ステップ2：エチル[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]アセテート(234)
丸底フラスコに、N2下、4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェノール(233)(0.150g、0.421mmol)、K2CO3(0.116g、0.842mol)、アセトン及びエチルブロモ酢酸(0.105g、0.632mmol)を仕込んだ。この反応混合液を5時間還流させ、室温で冷却した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物は、ヘキサン:EtOAc(19:1〜9:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.177g(95％)の表題化合物(234)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.80(d、J=9.2Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.29-7.22(m、3H)、7.13-7.11(m、3H)、7.05及び7.03(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.63(d、J1=9.2Hz、2H)、6.50(d、J1=9.2m、2H)、4.48(s、2H)、4.24(q、J=3.8Hz、2H)、3.93(s、3H)、2.23(s、3H)、1.27(t、J=3.00Hz、3H)。
【０３９５】
ステップ3：[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸(235)
エチル[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]アセテート(234)(0.170g、0.39mmol)を1 :1 THF:EtOH (6mL)に溶解した。上記混合液に1N NaOH(0.5mL)を室温で添加し、50℃で加熱した。この反応混合液を室温で0.5時間維持し、室温で冷却した。反応混合液を25％HCl水溶液で酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して0.155g(97％)の粗生成物（235)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.78(d、J=10.0Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.28-7.03(m、4H)、6.64(d、J=9.0Hz、2H)、6.50(d、J=8.9Hz、2H)、4.54(s、2H)、3.93(s、3H)、2.23(s、3H)。
【０３９６】
ステップ4：({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸(236)
CH2Cl2(5mL)中の([(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]酢酸(235)(0.150g、0.36 mmol)の冷却(5℃)溶液にBBr3(0.1mL、1.1mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合液を5℃〜20℃で2時間攪拌し、10％NaHCO3(60mL)中にゆっくりと注いだ。この反応混合液をEtOAc(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1x50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して粗生成物を得た。CHCl3及びMeOHを溶出剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、0.028g(19％)の表題化合物(236)をオフホワイトの固体として得た。0.058gの5-[(4-ヒドロキシフェニル)オキシ]-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレノールも単離した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.62(d、J=8.8Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.26-7.18(m、3H)、7.12-7.09(m、2H)、6.92及び6.90(dd、J1=8.8Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.65(d、J=9.2Hz、2H)、6.50(d、J=8.8Hz、2H)、4.29(s、2H)、2.17(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 401.35(M+H)+。
【０３９７】
実施例43(238)
【化５２】
2008503588.tif 000053
【０３９８】
ステップ1：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾニトリル(237)
MeOH(25mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)(0.920g、2.5mmol)の溶液に、N,N-ジメチルヒドラジン(0.341mL、4.5mmol)を添加した。生じた混合液をN2下、室温で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残存物をN2下で硫酸ジメチル(0.378mL、3mmol)及びK2CO3(0.415g、3mmol)が添加されたCH3CN(25mL)中に再び溶解させた。反応混合液を24時間還流させた。反応混合液を室温で冷却し、水(100mL)中に注いだ。反応混合液をEtOAc(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物はヘキサン:EtOAc(19:1〜9:1)を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.560g(62％)の表題化合物(237)をオフホワイトの固体として得た。IR(フィルム) 2958、2225、1602、1501、1235 cm-1。1H NMR(400MHz、CDCl3): 67.66(d、J=9.2Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.37(d、J=6.4Hz、2H)、7.29-7.23(m、3H)、7.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.11(d、J=1.6Hz、1H)、7.09(d、J=1.6Hz、1H)、7.08及び7.05(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.64(d、J=6.8Hz、2H)、3.94(s、3H)、2.25(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 366.11 (M+H)+。
【０３９９】
ステップ2：4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンゾニトリル(238)
実施例1（ステップ11）に記載される脱メチル化処理に従った。CH2Cｌ2(5mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンゾニトリル(237)(0.074g、0.207mmol)の冷却溶液にBBr3(0.059mL、0.62mmol)を添加した。反応混合液を5℃〜20℃で3時間攪拌した。通常の仕上げ処理後のクロマトグラフィーによる精製により、0.049g(69％)の表題化合物(238)をオフホワイトの固体として得た。IR(薄膜) 3382、3050、2229、1602、1500、1240 cm-1。1H NMR(300MHz、CD3OD): 57.57 (d、J=8.8Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.45(d、J=7.2Hz、2H)、7.28-7.21(m、3H)、7.14(d、J=2.0Hz、2H)、7.11(br s、1H)、6.99及び6.97(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.68(d、J=8.8Hz、2H)、2.20(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 352.04(M+H)＋。
【０４００】
実施例44(242)
【化５３】
2008503588.tif 000054
【０４０１】
ステップ1：5-ヒドロキシ-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレニル4-メチルベンゼンスルホネート(239)
丸底フラスコを3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニルアセテート(6)(5.00g、16.34mmol)、酢酸(100mL)及び48％HBr(5OmL)水溶液で充填した。生じた混合液を90℃〜100℃で4時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残存物を飽和NaHCO3(100mL)で中和した。反応混合液の水溶液をCH2Cl2(4x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して約4.10g(86％)の粗表題化合物を得た。CHCl3(50mL)中の上で得た粗生成物(約1.00g)の溶液に、ピリジン(1mL)、p-トルエンスルホン酸(2eq)を添加した。生じた混合液を室温で36時間攪拌した。反応混合液をCH2Cl2(250mL)で希釈し、10％HCl水溶液、塩水(1x50mL)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物はSiO2カラムクロマトグラフィーによって生成して、850mg(89％)の表題化合物(239)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.08(d、J=9.2Hz、1H)、7.73(d、J=8.4Hz、2H)、7.54(dd、J1=7.6Hz、2H)、7.47(d、J=7.2Hz、1H)、7.39(d、J=2.0Hz、1H)、7.30(dd、J1=6.4Hz、J2=6.4Hz、4H)、7.22(br s、1H)、6.98及び6.96(dd、J1=9.2Hz、J2=2.0Hz、1H)、5.25(S、1H)、2.44(s、3H)、2.16(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 405.22 (M+H)+。
【０４０２】
ステップ2：3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(86)
CHCl3(5mL)及びMeOH(5mL)中の5-ヒドロキシ-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレニル4-メチルベンゼンスルホネート(239)(0.25Og、0.62mmol)の冷却(5℃)溶液に塩化ニッケル六水和物(0.238g、1.24mmol)を添加した。上記混合液にナトリウムボロハイドライト(0.471g、12.4mmol)を小分けして添加した。生じた黒色の混合液をその温度で15分攪拌した。反応混合液をセライトのパッドを通じて濾過した（洗浄はCHCl3で行った)。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.064g(44％)の表題化合物(86)を油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.22(d、J=8.0Hz、1H)、7.77(d、J=8.0Hz、1H)、7.59-7.55(m、2H)、7.52-7.46(m、3H)、7.40-7.36(m、3H)、5.28(s、1H)、2.22(s、3H)。LCMS (ESI) m/z (M+H)+。
【０４０３】
ステップ3：4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(240)
実施例1(ステップ8)に記載の求核置換反応手順に従った。丸底フラスコに、3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレノール(86)(0.063g、0.27mmol)、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.044mL、0.32mmol)、Cs2CO3(0.115g、0.35mmol)及び無水DMF(1mL)をN2下で仕込んだ。反応混合液を3時間還流させた。反応混合液を室温で冷却し、ヘキサン:EtOAc(19:1〜4:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.71g(65％)の表題化合物(240)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 10.18(s、1H)、7.87(d、J=8.8Hz、2H)、7.77(d、J=8.8Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.53(dd、J1=7.2Hz、J2=7.2Hz、1H)、7.43(dd、J1=7.2Hz、J2=7.2Hz、1H)、7.30-7.23(m、3H)、7.13(d、J=2.0Hz、1H)、7.11(s、1H)、7.03(d、J=2.4Hz、1H)、6.79及び6.77(dd、J1=8.8Hz、J2=2.0Hz、1 H)、2.29(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 235.11(M+H)+。
【０４０４】
ステップ4：エチル(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノエート(241)
実施例1(ステップ9)に記載のWittig反応手順を用いた。無水THF(3mL)中のトリエチルホスホノアセテート(0.052mL、0.26mmol)の冷却(-70℃)溶液にnBuLi(0.110mL、0.28mmol、ヘキサン中2.5M 溶液)を添加した。反応混合液をN2下で0.5時間攪拌した。THF(2mL)中の4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(240)(0.070g、0.172mmol)の溶液を上記反応混合液に添加し、N2下、その温度で20分間攪拌した。反応混合液を室温まで温め、2時間攪拌した。通常の仕上げ処理後の精製により、0.072g(88％)の表題化合物(241)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.89(br d、J=16.0Hz、1H)、7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.51(dd、J1=7.2Hz、J2=7.2Hz、1H)、7.42及び7.40(dd、J1=7.6Hz、J2=3.6Hz、1H)、7.28-7.23(m、3H)、7.11(d、J=1.6Hz、1H)、7.1(s、1H)、6.94(d、J=2.4Hz、1H)、6.70及び6.68(dd、J=8.80Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.22(d、J=16.0Hz、1H)、4.24(q、J=7.2Hz、2H)、2.27(s、3H)、1.27(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS(ESI) m/z 499.53(M+Na)+。
【０４０５】
ステップ5：(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸(242)
実施例1(ステップ10)に記載の鹸化手順に従った。エチル(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペノエート(241)(0.07Og、0.147mmol)を1 :1 THF:EtOH(6mL)に溶解した。上記混合液に1N NaOH(1mL、過剰)を室温で添加した後、攪拌しながら70℃で30分加熱した。この反応混合液を室温で冷却し、通常の仕上げ処理に供し、精製により0.065g(99％)の表題化合物(242)を白色の泡として得た。IR (フィルム) 3058、1693、1606、1491、1313、1165、1128 cm-1。19F NMR(282.2MHz、CD3OD):δ-60.98。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.91(br d、J=8.0Hz、1H)、7.84(d、J=16.0Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.77(d、J=8.8Hz、1H)、7.64(d、J=7.6Hz、1H)、7.52(dd、J1=7.2Hz、J2=7.2Hz、1H)、7.43(dd、J1=7.6Hz、J2=7.6Hz、1H)、7.28(m、3H)、7.15(br s、1H)、7.14(s、1H)、6.90(s、1H)、6.76(d、J=8.4Hz、1H)、6.33(d、J=16.0Hz、1H)、2.26(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 447.27(M-H)-。
【０４０６】
実施例45(244)
【化５４】
2008503588.tif 000055
【０４０７】
ステップ1：1-[(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペノイル]ピロリジン(243)
CH2Cl2(2mL)中の(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(10)(0.135g、0.33mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.043mL、0.49mmol)をN2下で添加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して粗酸塩化物を得た。この酸塩化物を乾燥し(Na2SO4)、CH2Cl2(5mL)に室温で再び溶解させた。上記溶液にピロリジン(0.055ml、0.66mmol)をゆっくりと導入し、混合液を12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して粗アミドを得た。この生成物はヘキサン:EtOAc(9:1〜3:2)を溶出剤とした用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.146g(96％)の表題化合物(243)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 7.71(d、J=9.2Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.54d、J=15.6Hz、1H)、7.27-7.20(m、5H)、7.13-7.11(m、3H)、7.03及び7.01(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.57(d、J=8.8Hz、2H)、6.51(d、J=15.2Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.55(t、J=6.8Hz、4H)、2.22(s、3H)、1.94(五重線、J=6.4Hz、2H)、1.85(五重線、J=6.8Hz、2H)、2.26(s、3H)。LCMS (ESl) m/z 464.15(M+H)+。
【０４０８】
ステップ2：7-メチル-5-({4-[(1E)-3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール(244)
CH2Cl2(2mL)中の1-[(2E)-3-(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニルl)-2-プロペノイル]ピロリジン(243)(0.14Og、0.30mmol)の冷却(5℃)溶液にBBr3(0.071mL、0.75mmol)をゆっくりと添加した。反応混合液を5℃〜20℃で1.5時間攪拌し、水(25mL)中にゆっくりと注いだ。層を分離させ、水層をさらにEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1x100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して粗生成物を得た。CHCl3及びMeOHを溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによる通常の精製により、0.104g(77％)の表題化合物(244)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.86(s、1H)、7.58(s、1H)、7.48(d、J=15.6Hz、1H)、7.47(d、J=6.4Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.32-7.27(m、3H)、7.24(d、J=7.2Hz、1h)、7.17(d、J=6.8Hz、2H)、7.13 9d、J=2.0Hz、1H)、6.97及び6.95(dd、J1=8.8Hz、J2=2.0Hz、1H)、6.74(d、J=15.6Hz、1H)、6.51(d、J=15.2Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.55(t、J=6.8Hz、4H)、2.22(s、3H)、1.94(五重線、J=6.4Hz、2H)、1.85(五重線、J=6.8Hz、2H)、2.26(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 464.15(M+H)+。
【０４０９】
実施例46(251)
【化５５】
2008503588.tif 000056
【０４１０】
ステップ１：2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(245)
既知の2-メチル-3,4,4-トリス(メチルオキシ)-2-クロロブテン-1-オン(0.500g、2.91mmol、1eq)のTHF溶液(12mL)を約-78℃まで冷却した。臭化3-メトキシフェニルマグネシウム(4.36mL、1.0M、1.5eq)を添加した。5分後、TFAA(0.657mL、4.66mmol、1.6eq)を添加した。この反応をさらに15分後、飽和NaHCO3(5mL)でクエンチした。EtOAcによる抽出後、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して鮮黄色の油を得た。放射クロマトグラフィー(SiO2、4mmプレート、80:20;ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(245)を鮮黄色の油(0.540g、75％)として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.44-7.33(m、3H)、7.15-7.09(m、1H)、3.89(s、3H)、3.54(s、6H)、2.13(s、3H)。TLC(60:40; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.45。
【０４１１】
ステップ2:4-ヒドロキシ-3-メチル-2,4-ビス[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(246)
2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(245)(0.500g、2.02mmol、1eq)のTHF溶液(12mL)を約-78℃まで冷却した。臭化3-メトキシフェニルマグネシウム(3.02mL、1.0M、1.5eq)を添加した。5分後、HCl水溶液(3N、20mL)を添加した。EtOAc(3x20mL)による抽出後に、50％NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して鮮黄色の油を得た。放射クロマトグラフィー(SiO2、4mmプレート、80:20;ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(246)を鮮黄色の油として得た(0.515g、82％)。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.39-7.29(m、4H)、7.10-6.88(m、4H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.47(s、3H); TLC(60:40;ヘキサン/EtOAc): Rf=0.23。
【０４１２】
ステップ3：3-メチル-2,4-ビス[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(247)
4-ヒドロキシ-3-メチル-2,4-ビス[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(246)(0.464g、1.50mmol、1eq)のCH2Cl2溶液(15mL)を約0℃まで冷却した。トリエチルシラン(3.02mL、1.0M、1.5eq)を添加し、その後TFAを添加した。5分後、アイスバスを除去し、反応液を周囲温度まで温めた。さらに2時間後、反応を50％飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機部を分離させ、EtOAc(3x20mL)を用いて抽出したものとプールした。有機部を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。放射クロマトグラフィー(SiO2、2mmプレート、80:20; ヘキサン/EtOAc)により表題化合物を黄色の油として得た(0.374g、85％)。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.38-7.30(m、4H)、6.96-6.80(m、4H)、4.69(s、1H)、3.89(s、3H)、3.83(s、3H)、2.49(s、3H)。TLC(80:20; ヘキサン/EtOAc): Rf= 0.46。
【０４１３】
ステップ4. 3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(247)
3-メチル-2,4-ビス[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(246)(0.337g、1.15mmol、1eq)のトルエン溶液(15mL)を加熱して、N2のブランケット下で穏やかに還流させた。3時間後、この混合液を濃縮し、迅速にクロマト分離して(SiO2、1mmプレート、90:10;ヘキサン/EtOAc)表題化合物(247)を淡黄色の油として得た(0.225g、67％)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 8.01(d、J=9.0Hz、1H)、7.45(dd、J=7.9、7.9Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.08(dd、J=9.0、2.4Hz、1H)、7.05(d、J=2.3Hz、1H)、6.99(dd、J=10.8、2.4Hz、1H)、6.93(d、J=7.5Hz、1H)、6.89(d、J=2.1Hz、1H)、5.29(s、1H)、3.93(s、3H)、3.84(s、3H)、2.20(s、3H)。TLC(80:20; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.50。
【０４１４】
ステップ5：4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(248)
3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(247)(0.072g、0.25mmol、1eq)のジメチルアセトアミド溶液(2mL)を4-フルオロベンズアルデヒド(0.030mL、0.27mmol、1.1eq)で処理した後に、炭酸セシウム(0.096g、0.29mmol、1.2eq)で処理した。10分間の穏やかな環流後に、この混合液をH2O(2mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。プールした有機部を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。放射クロマトグラフィー(SiO2、1mmプレート、80:20;ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(248)を淡黄色の油として得た(0.060g、61％)。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 9.80(s、1H)、7.68-7.59(m、4H)、7.19-7.14(m、2H)、7.05(dd、J=9.2、2.4Hz、1H)、6.78-6.65(m、5H)、3.93(s、3H)、3.64(s、3H)、2.26(s、3H)。TLC (75:25; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.55。
【０４１５】
ステップ6：エチル(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(249)
4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(248)(0.030g、0.08mmol、1eq)のTHF溶液(2mL)を約-78℃まで冷却し、トリエチルホスホノアセテート(0.030mL、0.15mmol、2.0eq)及びnBuLi (0.094mL、1.6M、2.0eq)から生じたイリドで処理した。冷却バスを除去し、反応液を周囲温度まで温めた。周囲温度で30分後。この混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(3x5mL)で抽出した。プールした有機部を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。放射クロマトグラフィー(SiO2、1mmプレート、80:20;ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(249)を淡黄色の油として得た(0.032g、91％)。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.71(d、J=9.2Hz、1H)、7.58-7.53(m、2H)、7.28(d、J=8.7Hz、2H)、7.20-7.13(m、2H)、7.04(dd、J=9.2、2.5Hz、1H)、6.79-6.70(m、2H)、6.64-6.60(m、3H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、4.23(q、J=7.0Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.62(s、3H)、2.26(s、3H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)。TLC (80:20;ヘキサン/EtOAc):Rf=0.53。
【０４１６】
ステップ7：(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(250)
エチル(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(249)(0.030g、0.06mmol、1eq)のTHF溶液(2ml)を1M LiOH水溶液(0.260mL)で処理した。50℃で2時間後、この混合液を3M HCl水溶液で約pH 1まで酸性化し、そしてEtOAc(3x5mL)で抽出した。プールした有機部を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。放射クロマトグラフィー(SiO2、1mmプレート、80:20; ヘキサン/EtOAc)により表題化合物(250)を白色の泡として得た(0.024g、85％)。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.69(d、J=9.2Hz、1H)、7.63(d、J=15.9Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.27(d、J=8.3Hz、2H)、7.16(dd、J=7.9、7.9Hz、1H)、7.13(d、J=2.0Hz、1H)、7.03(dd、J=9.1、2.2Hz、1H)、6.77(dd、J=8.1、1.9Hz、1H)、6.71(d、J=7.4Hz、1H)、6.64-6.60(m、3H)、6.22(d、J=15.9Hz、1H)、3.92(s、3H)、3.62(s、3H)、2.25(s、3H)。TLC(98:2; CHCl3/MeOH): Rf=0.05。
【０４１７】
ステップ8：(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(251)
CH2Cl2(3mL)中の(2E)-3-[4-({3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(250)(0.032g、0.07mmol、1eq)の溶液(0℃)に、三臭化ホウ素(0.66mL、1.0M、9.0eq)を添加した。2.5時間後、この混合液を飽和NaHCO3水溶液で処理し、1M HClでpH2まで再び酸性化し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。プールした有機部を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。放射クロマトグラフィー(SiO2、1mmプレート、70:30;CHCl3/MeOH)により表題化合物(251)を淡黄色の泡として得た(0.017g、57％)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 7.59(d、J=9.0Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.44-7.36(m、1H)、7.29(d、J=8.2Hz、2H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H)、7.04(dd、J=7.5、7.5Hz、1H)、6.94(dd、J=9.0、2.2Hz、1H)、6.64-6.62(m、1H)、6.57-6.55(m、4H)、6.39-6.24(m、1H)、2.20(s、3H)。TLC(90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.54。
【０４１８】
実施例47(252)
【化５６】
2008503588.tif 000057
【０４１９】
ステップ1：3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(252)
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(251)(0.041g、0.01mmol、1eq)の1 :1 EtOAc/EtOH溶液(4mL)を5％ Pd-C(0.027g、0.02mmol、0.1eq)で処理し、反応容器にH2充填バルーンを取り付けた。周囲温度で14時間後、粗混合液をセライトのパッドを通じて濾過した。濃縮により淡いピンク色の固体を得、これを放射クロマトグラフィー(SiO2、1mmプレート、90:10; CHCl3/MeOH)によって精製して、表題化合物(252)をピンク色の固体として得た(0.018g、44％)。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 7.58(d、J=9.0Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.07-7.03(m、2H)、6.95-6.89(m、3H)、6.62(dd、J=8.1、2.3Hz、1H)、6.55-6.52(m、2H)、6.43(d、J=8.5Hz、2H)、2.75(t、J=7.7Hz、2H)、2.34(t、J=7.3Hz、2H)、2.17(s、3H)。LRMS (ESI) m/z 413(M-1)-。 TLC(90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.14。
【０４２０】
実施例48(259)
【化５７】
2008503588.tif 000058
【０４２１】
ステップ1：2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-シクロブテン-1-オン(253)
1-ブロモ-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンを用いて実施例46(ステップ1)で用いられたものと同様にして合成した。TLC(70:30; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.39
ステップ2：3-メチル-4-(メチルオキシ)-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-シクロブテン-1-オン(254)
2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-シクロブテン-1-オン(253)及び1-ブロモ-3-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンを用いて実施例46(ステップ2)で用いたものと同様にして合成し、メチルトリフレートでクエンチした。TLC(70:30;ヘキサン/EtOAc): Rf=0.27。
【０４２２】
ステップ3：3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレノール(255)
3-メチル-4-(メチルオキシ)-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-シクロブテン-1-オン(254)を用いて実施例46(ステップ4)で使用したものと同様にして合成した。TLC(90:10; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.38。
【０４２３】
ステップ4. 4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(256)
3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オオキシ]フェニル}-1-ナフタレノール(255)を用いて実施例46(ステップ5)で使用したものと同様にして合成した。TLC(75:25; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.46。
【０４２４】
ステップ5：エチル(2E)-3-{4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペノエート(257)
4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]ベンズアルデヒド(256)を用いて実施例46(ステップ6)と同様にして合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.73(d、J=9.1Hz、1H)、7.58-7.23(m、14H)、7.14(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.03(d、J=8.6Hz、2H)、6.87(d、J=8.7Hz、2H)、6.58(d、J=8.7Hz、2H)、6.23(d、J=15.9Hz、1H)、5.24(s、2H)、5.02(s、2H)、4.23(q、J=7.1Hz、2H)、3.88(s、3H)、2.19(s、3H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)。TLC (75:25; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.37。
【０４２５】
ステップ6：(2E)-3-{4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(258)
エチル(2E)-3-{4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペノエート(257)を用いて実施例46(ステップ7)と同様にして合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.65(d、J=9.1Hz、1H)、7.57(d、J=16.0Hz、1H)、7.45-7.18(m、11H)、7.07(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、6.96(d、J=8.5Hz、2H)、6.80(d、J=8.7Hz、2H)、6.53(d、J=8.6Hz、2H)、6.53(d、J=8.6Hz、2H)、6.16(d、J=16.0Hz、1H)、5.16(s、2H)、4.95(s、2H)、3.81(s、3H)、2.12(s、3H)。LRMS (ESI) m/z 621(M-1)-。TLC (90:10;CHCl3/MeOH): Rf=0.44。
【０４２６】
ステップ7：3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(259)
(2E)-3-{4-[(3-メチル-4-(メチルオキシ)-6-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸(258)を用いて実施例46(ステップ8)で使用したものと同様にして合成した。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 7.61(d、J=9.1Hz、1H)、7.35(d、J=2.4Hz、1H)、6.94-6.89(m、5H)、6.66(d、J=8.4Hz、2H)、6.42(d、J=8.4Hz、2H)、3.88(s、3H)、2.77-2.73(m、2H)、2.38(bs、2H)、2.12(s、3H)。LRMS (ES ) m/z 443(M-1)-。TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.07。
【０４２７】
実施例49(267)
【化５８】
2008503588.tif 000059
【０４２８】
ステップ1：2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(260)
臭化4-メトキシフェニルマグネシウムを用いて実施例46(ステップ1)で使用した手順に従って合成した。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.50(d、J=8.9Hz、2H)、6.98(d、J=8.8Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.49(s、6H)、2.07(s、3H)。TLC (75:25; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.29。
【０４２９】
ステップ2：4-ヒドロキシ-3-メチル-2,4-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(261)
2-メチル-4,4-ビス(メチルオキシ)-3-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(260)及び臭化4-メトキシフェニルマグネシウムを用いて実施例46(ステップ2)で使用した手順に従って合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.39-7.29(m、4H)、7.10-6.88(m、4H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.47(s、3H)。TLC (60:40; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.23。
【０４３０】
ステップ3：3-メチル-2,4-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(262)
4-ヒドロキシ-3-メチル-2,4-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(261)を用いて実施例46(ステップ3)で使用した手順に従って合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.74(d、J=8.8Hz、2H)、7.18(d、J=8.8Hz、2H)、6.98(d、J=8.7Hz、2H)、6.92(d、J=8.8Hz、2H)、4.64(s、1H)、3.88(s、3H)、3.83(s、3H)、2.44(s、3H)。LSMS (ESl) m/z 293 (M-)-。TLC (80:20;ヘキサン/EtOAc): Rf=0.45。
【０４３１】
ステップ4：3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(263)
3-メチル-2,4-ビス[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-シクロブテン-1-オン(262)を用いて実施例46(ステップ4)で使用した手順に従って合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.67(d、J=8.8Hz、1H)、7.49(d、J=2.7Hz、1H)、7.32-7.29(m、4H)、7.17(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、7.11(d、J=8.8Hz、1H)、5.27(s、1H)、3.97(s、3H)、3.93(s、3H)、2.20(s、3H)。LRMS (ESI) m/z 293(M-)-。TLC (75:25; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.39。
【０４３２】
ステップ5：4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(264)
3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレノール(263)を用いた実施例46(ステップ5)で使用した手順に従って合成した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 9.84(s、1H)、7.78(d、J=9.0Hz、1H)、7.67(d、J=8.8Hz、2H)、7.66(s、1H)、7.19(dd、J=8.7、2.3Hz、1H)、7.08(d、J=6.7Hz、2H)、7.06(s、1H)、6.83(d、J=9.0Hz、2H)、6.76(d、J=8.5Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.77(s、3H)、2.28(s、3H)。TLC (75:25;ヘキサン/EtOAc): Rf=0.46。
【０４３３】
ステップ6：エチル(2E)-3-[4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(265)
4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)ベンズアルデヒド(264)を用いて、実施例46(ステップ6)と同様にして合成した。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.73(d、J=8.9Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.55(d、J=16.0Hz、1H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、7.14(dd、J=9.0、2.6Hz、1H)、7.07(d、J=2.4Hz、1H)、7.04(d、J=8.6Hz、2H)、6.80(d、J=8.7Hz、2H)、6.61(d、J=8.7Hz、2H)、6.63(d、J=15.9Hz、1H)、4.23(q、J=7.1Hz、2H)、3.78(s、3H)、3.73(s、3H)、2.23(s、3H)、1.31(t、J=7.0Hz、3H)。TLC (80:20; ヘキサン/EtOAc): Rf=0.52。
【０４３４】
ステップ7：(2E)-3-[4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(266)
エチル(2E)-3-[4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペノエート(265)を用いて実施例46(ステップ7)と同様にして合成した。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.74(d、J=9.0Hz、1H)、7.64(d、J=15.9Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、7.14(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.06-7.04(m、3H)、6.81(d、J=8.7Hz、2H)、6.63(d、J=8.7Hz、2H)、6.24(d、J=15.9Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.74(s、3H)、2.24(s、3H)。TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.26。
【０４３５】
ステップ8：(2E)-3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(267)
(2E)-3-[4-({3-メチル-7-(メチルオキシ)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸(266)を用いて実施例46(ステップ8)と同様にして合成した。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 7.71(d、J=8.6Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.49(d、J=15.5Hz、1H)、7.34(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(dd、J=8.7、2.0Hz、1H)、7.00(s、1H)、6.94(d、J=8.5Hz、2H)、6.68(d、J=8.4Hz、2H)、6.58(d、J=8.4Hz、2H)、6.27(d、J=15.2Hz、1H)、2.19(s、3H)。TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.19。
【０４３６】
実施例50(268)
【化５９】
2008503588.tif 000060
【０４３７】
3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(268)
(2E)-3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸(267)を用いて実施例47と同様にして合成した。1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 7.68(d、J=9.5Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.03-7.00(m、2H)、6.95-6.91(m、4H)、6.67(d、J=8.4Hz、2H)、6.45(d、J=8.4Hz、2H)、2.78-2.74(m、2H)、2.49-2.47(m、2H)、2.18(s、3H)。LRMS (ESI) m/z 413(M-1)-。TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf=0.21。
【０４３８】
実施例51(270)
【化６０】
2008503588.tif 000061
【０４３９】
ステップ1：N-{4-[(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド(269)
CH2Cl2（5mL）中の29、Et3N(0.26g、2.55 mmol)及びDMAP(0.032、0.26mmol)の溶液を含むフラスコにメタンスルホニルクロリド(0.24g、2.13mmol)をRTで滴下し、反応液を一晩攪拌した。18時間後、反応液をCH2Cl2(15mL)で希釈し、反応液を10％HCl水溶液(25mL)で洗浄した。CH2Cl2層を乾燥し(MgSO4)、暗琥珀色の油まで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、170mg(46％)の表題化合物(269)を無色の油として得た。さらに90mgの269及びN,N-ビススルホニル化産物の混合物も単離した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.15(s、3H)、2.82(s、3H)、3.85(s、3H)、6.54(d、J=8.9Hz、2H)、6.94(d、J=8.8Hz、2H)、6.97(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、6.96(d、J=6.6Hz、1H)、7.15-7.32(m、5H)、7.58(d、J=9.1Hz、1H)、7.67(s、1H)、9.32(s、1H)。
【０４４０】
ステップ2：N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド(270)
N2下で冷却したCH2Cl2(10mL)中の269(0.27g、0.62mmol)の攪拌溶液に、注射器を介してBBr3(0.47g、1.86mmol)を1分にわたって滴下した。生じた黄色/橙色のrxnを-20℃で2時間攪拌し、次いで、50gの氷上に注いだ後に、EtOAc(50mL)を添加した。生じたスラリーを分液漏斗に移し、有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして淡黄色の泡まで濃縮した。粗生成物を2％MeOH: CH2Cl2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、162mg(63％)の表題化合物270を白色の固体として産生させた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.13(s、3H)、2.83(s、3H)、6.55(d、J=9.0Hz、2H)、6.97(d、J=8.3Hz、2H)、6.96(dd、J1=2.3Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.12(d、J=2.3Hz、1H)、7.16(d、J=7.0Hz、1H)、7.21-7.30(m、4H)、7.54(d、J=8.5Hz、1H)、7.55(s、1H)、9.33(s、1H)、9.84(s、1H)。C29H26O3・0.5 H2Oに関する分析、計算値：C, 67.27; H, 5.18; N, 3.27；実験値: C, 67.13; H, 5.04; N, 3.27。
【０４４１】
実施例52(272)
【化６１】
2008503588.tif 000062
【０４４２】
ステップ1：N-{4-[(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド(271)
CH2Cl2(5mL)中の29(0.21g、0.59mmol)、Et3N(0.18g、1.78mmol)及びDMAP(0.034g、0.28mmol)の溶液を含むフラスコにエタンスルホニルクロリド(0.19g、1.48mmol)をRT、滴下し、反応液をRTで一晩攪拌した。18時間後、この反応液を15mL CH2Cl2で希釈し、10％HCl水溶液(25mL)で洗浄した。CH2Cl2層を乾燥し(MgSO4)、暗琥珀色の油まで濃縮し、20％EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、170mg(64％)の表題化合物271を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 1.11(t、J=7.3Hz、3H)、2.15(s、3H)、3.85(s、3H)、4.00(q、J=7.3Hz、2H)、6.52(d、J=9.0Hz、2H)、6.93(d、J=9.0Hz、2H)、7.05(dd、J1=2.6Hz、J2=9.2Hz、1H)、7.14-7.32(m、5H)、7.59(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(s、1H)、9.39(s、1H)。
【０４４３】
ステップ2：N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド(272)
N2下で-20℃で冷却したCH2Cl2(6mL)中の271(0.14g、0.31mmol)の攪拌溶液に、注射器を介してBBr3(0.24g、0.94 mmol)を1分間にわたって滴下した。-20℃で90分後、rxnを50gの氷上に注ぎ、その後EtOAc(50mL)を添加した。EtOAC層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、黄色の粘性油まで濃縮し、これを100％DCM〜1％MeOH: CH2Cl2の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して泡を産生させた。この泡をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、表題化合物272を淡黄色の固体として産出させた(72mg、55％)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 1.13(t、J=7.3Hz、3H)、2.13(s、3H)、4.01(q、J=7.3Hz、2H)、6.53(d、J=8.9Hz、2H)、6.94(d、J=8.9Hz、2H)、6.97(dd、J1=2.3Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.11-7.30(m、5H)、7.54(s、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、1H)、9.40(s、1H)、9.81(s、1H)。
【０４４４】
実施例53(274)
【化６２】
2008503588.tif 000063
【０４４５】
ステップ1：2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[(6-メトキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド(273)
CH2Cl2中の29(0.30g、0.85mmol)、Et3N(0.26g、2.55mmol)及びDMAP(0.032g、0.26mmol)の溶液を含むフラスコにトリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.39g、2.13mmol)をRT、滴下し、RTで一晩攪拌した。18時間後、反応液を15mL CH2Cl2で希釈し、10％HCl水溶液(25mL)で洗浄した。CH2Cl2層を乾燥し(MgSO4)、暗琥珀色の油まで濃縮し、そして10％ EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、270mg(64％)の表題化合物273を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.18(s、3H)、3.88(s、3H)、4.33(q、J=9.8Hz、2H)、6.58(d、J=9.0Hz、2H)、6.98(d、J=9.0Hz、2H)、7.08(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.18-7.36(m、5H)、7.61(d、J=9.1Hz、1H)、7.70(s、1H)、10.07(s、1H)。
【０４４６】
ステップ2：2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド(274)
N2下で-20℃まで冷却したCH2Cl2(6mL)中の273(0.14g、0.31mmol)の攪拌溶液に、注射器を介してBBr3(0.24 g, 0.94 mmol)を1時間にわたって滴下した。-20℃で90分後、rxnを50gの氷上に注ぎ、その後EtOAc(50mL)を添加した。EtOAC層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、黄色の粘性油まで濃縮し、これを100％ CH2Cl2〜1％ MeOH: CH2Cl2の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して泡を産生させた。この泡をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、表題化合物274を淡黄色の固体として産生させた(72mg、55％)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.13(s、3H)、4.33(q、J=9.8Hz、2H)、6.57(d、J=9.0Hz、2H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、6.97(dd、J1=2.4Hz、J2=9.1Hz、1H)、7.12-7.30(m、5H)、7.53(s、1H)、7.55(d、J=9.8Hz、1H)、9.40(s、1H)、9.84(s、1H)、10.06(S、1H)。
【０４４７】
実施例54(275)
【化６３】
2008503588.tif 000064
【０４４８】
化合物275、すなわちN-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミドは、7及び1-フルオロ-3-トリフルオロメチル-4-ニトロベンゼンから、実施例6に記載のものと類似した手順を用いて調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): 52.14(s、3H)、2.96(s、3H)、6.80(dd、J1=2.9Hz、J2=8.8Hz、1H)、6.85(d、J=2.9Hz、1H)、7.01(dd、J1=2.3Hz、J2=9.0Hz、1H)、7.13-7.30(m、7H)、7.56(d、J=9.0Hz、1H)、7.60(s、1H)、9.17(s、1H)、9.90(s、1H)。C25H20F3NO4Sに関するHRMS (ESI) 計算値: 488.1143(M+H)+。実験値: 488.1145。
【０４４９】
実施例55(276)
【化６４】
2008503588.tif 000065
【０４５０】
化合物276、すなわちN-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-メチルフェニル}メタンスルホンアミドは、7及び1-フルオロ-3-メチル-4-ニトロベンゼンから、実施例6に記載のものと類似した手順を用いて取得した。BBr3脱メチル化により、表題化合物276が22％の収率で、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、 DMSO-d6): δ 2.11(s、3H)、2.13(s、3H)、2.85(s、3H)、6.35(dd、J1=3.0Hz、J2=8.8Hz、1H)、6.52(d、J=2.8Hz、1H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、7.11-7.36(m、7H)、7.51(d、J=9.0Hz、1H)、7.54(s、1H)、8.77(s、1H)、9.82(s、1H)。C25H23NO4Sに関するHRMS(ESI) 計算値: 434.1426 (M+H)+；実験値: 434.1417。
【０４５１】
実施例56(277)
【化６５】
2008503588.tif 000066
【０４５２】
化合物278、すなわち4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸は、対応するベンズアルデヒドから化合物19(実施例3)で記載された酸化及び脱メチル化手順を用いて調製した。BBr3脱メチル化により、表題化合物278を35％の収率で、固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 2.24(s、3H)、6.72(dd、J1=2.4Hz、J2=8.6Hz、1H)、6.96-7.11(m、5H)、7.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.56(s、1H)、7.67(d、J=9.0Hz、1H)、7.80(d、J=8.7Hz、1H)。C25H16F4O4に関するHRMS (ESI) 計算値: 455.0906(M-H)-；実験値: 455.0897。
【０４５３】
実施例57(278)
【化６６】
2008503588.tif 000067
【０４５４】
化合物278、すなわち(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸は、実施例32に記載されるものと類似した手順を用いて調製した。3-フルオロベンゼンボロン酸を4-フルオロベンゼンボロン酸(ステップ1)の所で用い、2-トリフルオロメチル-4-フルオロベンズアルデヒド4-フルオロベンズアルデヒド(ステップ2)の所で用いた。BBr3脱メチル化により、表題化合物278が44％の収率で固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 2.25(s、3H)、6.25(d、J=15.7Hz、1H)、6.72(dd、J1=2.4Hz、J2=8.6Hz、1H)、6.85-6.97(m、3H)、7.04(dd、J1=2.4Hz、J2=8.6Hz、1H)、7.18(d、J=2.4Hz、1H)、7.20-7.24(m、1H)、7.26(s、1H)、7.48(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.71(d、J=9.1Hz、1H)、8.00(d、J=15.7Hz、1H)。LCMS (ESI) m/z 986 (2M+Na)+。
【０４５５】
実施例58(279)
【化６７】
2008503588.tif 000068
【０４５６】
化合物279、すなわち4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸は、4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-ベンズアルデヒド204から、化合物19に関して記載される酸化手順（実施例3）を用いて調製した。BBr3脱メチル化により、表題化合物279が41％の収率で固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 2.23(s、3H)、6.63(d、J=8.8Hz、2H)、6.65-7.11(m、4H)、7.16(d、J=2.4Hz)、7.26(s、1H)、7.53(s、1H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)、7.85(d、J=8.7Hz、1H)。
【０４５７】
実施例59(280)
【化６８】
2008503588.tif 000069
【０４５８】
化合物280、すなわち(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸は、実施例38に記載されるものと類似した手順を用いて調製した。BBr3脱メチル化により、表題化合物280が50％の収率で固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 0.82(t、J=7.4Hz、3H)、1.44-1.53(m、2H)、2.48-2.54(m、2H)、6.25(d、J=15.7Hz、1H)、6.70(dd、J1=2.6Hz、J2=8.6Hz、1H)、6.93-7.09(m、5H)、7.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.54(d、J=7.2Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.71(d、J=9.1Hz、1H)、8.00(dd、J1=15.7Hz、J2=1.9Hz、1H)。C29H22F4O4に関するHRMS (ESl) 計算値: 509.1376(M-H)-；実験値: 509.1389。
【０４５９】
実施例60(281)
【化６９】
2008503588.tif 000070
【０４６０】
化合物281、すなわち(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミドは、実施例39に記載されるものと類似した手順を用いて調製した。BBr3脱メチル化により、表題化合物281が57％の収率で固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 0.81(t、J=7.5Hz、3H)、1.44-1.53(m、2H)、2.49-2.53(m、2H)、5.46(br、2H)、6.24(d、J=15.5Hz、1H)、6.67(dd、J1=2.4Hz、J2=8.8Hz、1H)、6.66-7.08(m、5H)、7.20(d、J=2.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.71(d、J=8.9Hz、1H)、7.80(d、J=15.4Hz、1H)。C29H23NF4O3に関するHRMS (ESI) 計算値: 510.1692(M+H)+；実験値: 510.1707。
【０４６１】
実施例61(282)
【化７０】
2008503588.tif 000071
【０４６２】
化合物282、すなわち4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドは、実施例39に記載のものと類似した手順を用いて調製した。BBr3脱メチル化により、表題化合物282が50％の収率で固体として得た。1H NMR(400MHz、d-CDCl3): δ 2.24(s、3H)、5.71(br、2H)、6.72(dd、J1=2.4Hz、J2=8.6Hz、1H)、6.97-7.12(m、5H)、7.17(d、J=2.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.37(d、J=7.5Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H).C26H20FO4に関するHRMS (El) 計算値: 455.1145 (M+)；実験値: 45.1155。
【０４６３】
実施例62(287)
【化７１】
2008503588.tif 000072
【０４６４】
ステップ1：2-(4-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メトキシメトキシ-3-メチル-ナフタレン(283)
2-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメトキシ)-3-メチルナフタレン(14)(2.00g、6.44mmol)、3-フルオロベンゼンボロン酸(1.80g、12.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.74g、0.64mmol)、2M 炭酸ナトリウム(60mL)及びエチレングリコールジメチルエーテル(60mL)を密閉チューブ中で混合し、160℃で75分間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、それぞれ100mLのジエチルエーテル及び水により、セライトパッドを通してろ過した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、橙色の粘性油まで濃縮した。粗生成物は、10％EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.77g(84％)の表題化合物283を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.14(s、3H)、3.02(s、3H)、3.86(s、3H)、4.71(s、3H)、7.12-7.23(m、4H)、7.25(d、J=2.5Hz、1H)、7.46-7.52(m、1H)、7.53(s、1H)、7.93(d、J=9.2Hz、1H)。
【０４６５】
ステップ2：4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2(3-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(285)
化合物(283)(1.77g、5.43 mmol)をHCl(1,4-ジオキサン中4N)(15mL)に溶解し、この溶液をN2下、室温で30分間攪拌した。この反応混合液を濃縮して、粗2-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(284)を黄金色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.07(s、3H)、3.84(s、3H)、6.99-7.44(m、6H)、8.04(d、J=9.3Hz、1H)、8.75(s、1H)。化合物284(約1.50g、5.32mmol)を即座にDMF(5mL)中で4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.53g、7.96mmol)及びCs2CO3(2.59g、7.98mmol)によって処理した。この混合液を110℃で16時間加熱し、RTまで冷却し、それぞれ100mLのH2O及びEtOAcで希釈した。有機層をそれぞれ100mLの水及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して2.92gの琥珀色の油を得た。この油は、10％ EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.57g(65％)の表題化合物285を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.20(s、3H)、3.88(s、3H)、6.96(dd、J1=2.3Hz、J2=8.6Hz、1H)、7.01-7.14(m、4H)、7.17(d、J=2.5Hz、1H)、7.23-7.38(m、1H)、7.39(d、J=2.5Hz、1H)、7.93(d、J=9.1Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.90(d、J=8.7Hz、1H)、10.02(s、1H)。
【０４６６】
ステップ3：4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(286)
MeOH(8mL)及びCH2Cl2(4mL)中の285の攪拌溶液にNaCN(0.19g、3.95mmol)を添加した後に、MnO2(0.96g、11.06mmol)を添加し、生じた混合液を室温で16時間攪拌した。この反応液を75mL EtOAcで希釈し、10gのシリカゲル上に層化された20gのセライトのパッドを通じてろ過した。このパッドをさらに25mL EtOAcで洗浄し、無色のろ液を水及び塩水(それぞれ100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、無色の油に濃縮した。この油は100％ヘキサン〜10％EtOAc:ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、300mg(78％)の表題化合物(286)を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.20(s、3H)、3.77(s、3H)、3.87(s、3H)、6.87(dd、J1=2.5Hz、J2=8.6Hz、1H)、7.00-7.35(m、6H)、7.39(d、J=2.5Hz、1H)、7.61(d、J=9.3Hz、1H)、7.67(d、J=8.5Hz、1H)、7.77(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 484(M+H)+。
【０４６７】
ステップ4：メチル4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(287)
CH2Cl2(10mL)中の286(0.30g、0.62mmol)の攪拌溶液をN2下で-20℃まで冷却し、BBr3（CH2Cl2中1M）(2.86、2.86mmol、1M)を滴下した。生じた橙褐色の反応液を-20℃で3時間攪拌し、その後、この反応液を氷上に注いだ後に1N HCl(20mL)及びEtOAc(100mL)に注いだ。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、琥珀色の油まで濃縮した。この油は、20％EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、200mg(69％)の表題化合物287を白色の泡として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 2.17(s、3H)、3.77(s、3H)、6.87(dd、J1=2.5Hz、J2=8.6Hz、1H)、6.98-7.09(m、5H)、7.17(d、J=2.3Hz、1H)、7.33(dd、J1=7.8Hz、J2=14.1Hz、1H)、7.55(d、J=9.1Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.65(d、J=8.7Hz、1H)、9.97(s、1H)。LCMS (APCI): m/z 468.89(M-H)-。
【０４６８】
実施例63(289)
【化７２】
2008503588.tif 000073
【０４６９】
ステップ1：4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェノール(233)
MeOH(40mL)中の4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}ベンズアルデヒド(8)(2.00g、5.43mmol)の溶液に、30〜40重量％のH2O2の水溶液（5.0mL)及び数滴の(10〜12)の濃H2SO4を添加した。得られた混合液を24時間攪拌した。反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で中和し、その後EtOAc(200mL)で希釈した。反応混合液を水(2x30mL)、塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物は、ヘキサン:EtOAc(9:1〜4:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、1.180g(61％)の表題化合物(233)を白色の泡として得た。1H NMR及び質量分析データは、実施例41(ステップ1)で報告されたデータと一致する。
【０４７０】
ステップ2：エチル4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタノエート(288)
丸底フラスコに、4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェノール(233)(0.300g、0.842mmol)、Cs2CO3(0.824g、2.53mmol)、DMF(4mL)、及びエチル4-ブロモブタノエート(0.602mL、4.21mmol)をN2下で仕込んだ。反応混合液を15時間還流させ、室温で冷却した。反応混合液を水及びEtOAC (1:1、100mL)間に分配し、層を分離させた。水層はさらにEtOAc(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1x25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、その後減圧下で濃縮して粗生成物を得た。生成物はヘキサン:EtOAc(19:1〜9:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.356g(90％)の表題化合物(288)を無色の油として得た。LCMS (ESI) m/z 493.27 (M+Na)+。
【０４７１】
ステップ3：4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタン酸(289)
エチル4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタノエート(288)(0.300g、0.638mmol)を1:1 THF: EtOH (1:1、3OmL)混合液に溶解した。上記の混合液に1N NaOH(6.4mL)を室温で添加し、70℃まで加熱した。反応混合液をその温度に2時間維持し、室温で冷却した。反応混合液を減圧下で濃縮して、残存物を生じさせ、この残存物を25％HCl水溶液(30mL)で酸性化して、その後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1x30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を生じさせ、これをヘキサン:EtOAc(19:1〜1:1)を溶出剤として用いたSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.247g(88％)の表題生成物(289)を白色の油として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 12.10(s、1H)、7.65(s、1H)、7.57(d、J=9.2Hz、1H)、7.30(d、J=2.4Hz、1H)、7.29(d、J=7.6Hz、2H)、7.24(m、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、2H)、7.05及び7.03(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.66(d、J=9.2Hz、2H)、6.47(d、J=9.2Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.79(t、J=6.4Hz、2H)、2.30(t、J=7.2Hz、2H)、2.16(s、3H)、1.83(五重線、J=6.8Hz、2H)。LCMS (ESI) m/z 443.18(M+H)+。
【０４７２】
実施例64(290)
【化７３】
2008503588.tif 000074
【０４７３】
ステップ1：2-({2-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]エチル}オキシ)エタノール(290)
実施例63（ステップ2）に記載されるO-アルキル化手順を、N2下で、4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェノール(233)(0.605g、1.697mmol)、Cs2CO3(1.658g、5.09mmol)、無水DMF(8mL)及び2-[(2-クロロエチル)オキシ]エタノール(0.604mL、8.49mmol)と共に用いた。反応混合液を15時間還流させた後に室温まで冷却した。標準的な仕上げ処理後のカラムクロマトグラフィーにより、0.754g(約100％)の表題化合物(290)が無色の油として生じた。1H NMR(400MHz、DMSO-d6): δ 7.65(s、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.31(d、J=2.4Hz、1H)、7.29(d、J=7.6Hz、2H)、7.24(m、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、2H)、7.05及び7.03(dd、J1=9.2Hz、J2=2.4Hz、1H)、6.67(d、J=9.2Hz、2H)、6.47(d、J=9.2Hz、2H)、4.58(t、J=5.6Hz、1H)、3.91(t、J=4.8Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.63(t、J=4.8Hz、2H)、3.45(t、J=5.2Hz、2H)、3.43(t、J=4.4Hz、2H)、2.17(s、3H)。LCMS (ESI) m/z 445.27(M+H)+。
【０４７４】
予示的実施例
以下の化合物は、本明細書に提供された合成に関する記載を用いて同様にして調製することができる。合成手順にわずかな改変を要し得るが、全て当業者の技術範囲内であろう。予示的実施例65
5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]オキシ}-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレノール
【化７４】
2008503588.tif 000075
【０４７５】
予示的実施例66
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール
【化７５】
2008503588.tif 000076
【０４７６】
予示的実施例67
{[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸
【化７６】
2008503588.tif 000077
【０４７７】
予示的実施例68
6-（3-フルオロフェニル）-5-{[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール
【化７７】
2008503588.tif 000078
【０４７８】
予示的実施例69
4-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}オキシ)ブタン酸
【化７８】
2008503588.tif 000079
【０４７９】
予示的実施例70
4-{[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}ブタン酸
【化７９】
2008503588.tif 000080
【０４８０】
生物学的データ
競合結合アッセイ: 
組換え全長ヒトERα及びERβタンパク質をPanVera (PanVera-lnvitrogen Discovery Screening, Discovery Center, 501 Charmany Drive, Madison, Wisconsin 53719, USA)から購入した。ポリリシンがコートされたケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham No.RPNQ 0010)をアッセイバッファー(2mM EDTA、50mM NaCl、1mM DTT、2mM CHAPS、10％グリセロールを含む10 mMのリン酸カリウムバッファー(pH7.0))中で1g/60mlの濃度に再懸濁した。次いで、30μl(0.5mg)のSPAビーズをPackard OptiPlate(Packard 6005190, Packard Instruments, Meriden, CT)の各ウェルに添加した。ERα又はERβタンパク質を適当な濃度（0.5〜10μgの総タンパク質及び1 nM[3H]エストラジオールを用いてタンパク質曲線を作成し、放射性リガンドを枯渇させないタンパク質濃度を選択することによって、各タンパク質調製物について経験的に決定した）に希釈して、各ウェルに30μｌのアリコートとして添加した。[2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-エストラジオールを30μｌのアリコートとして添加して、1nMの最終アッセイ濃度とした。最終量を100μｌとするために、最終的に10μｌの試験化合物溶液(典型的に溶媒は10％ DMSO)、試験化合物を含まない溶媒(全結合Tの測定用)、又は17-b-エストラジオールを100μMで含む溶媒(非特異的結合NSの測定用)のいずれかをプレートに添加した。プレートを2時間激しく振とうした後、Packard TopCount上でケイ酸トリチウムイットリウムSPAビーズを計測するためのプロトコールを用いて計測した。データ分析は標準的な方法によって行った。
【０４８１】
結合％は各濃度の各試験化合物について、以下の式：結合(％)=100＊(Test-NS/(T-NS))を用いて計算した。
【０４８２】
結合％はプロット対濃度であり、曲線の当てはめは非線形回帰を用いて行った。
【０４８３】
少なくとも2つの結合曲線を各化合物に対して作成した。
【０４８４】
試験した本発明の化合物は10μM〜1nMの範囲のpIC50値を示した。
【０４８５】
試験化合物は遊離形態又は塩形態を用いた。
【０４８６】
全ての研究は実験室動物ケアの原理(NIH刊行物No.85-23、1985年に改訂)及び動物の使用に対するGlaxoSmithKlineの方針に従うものであった。
【０４８７】
本発明の具体的な実施形態が本明細書中で説明され、詳細に記載されているが、本発明はこれに限定されない。上記詳細な説明は、本発明の例示として提供され、本発明のいかなる限定をも構築するものではない。変形は当業者に自明であり、本発明の精神から逸脱しない全ての変形は添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月21日(2007.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、下記の式（I）：
【化１】
2008503588.tif 000083
[式中、R1はH、OH、アルコキシ又はハロゲンであり;
R2はH、OH又はハロゲンであり;
R3はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキルであり;
R4はH又はアルコキシであり;
R5はH、ハロゲン又はハロアルキルであり;
R6は-(Y)z-R7であり;
zは0又は1であり;
Yは-C≡C-又は-CRe=CRf-であり;
zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCO2Ra、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-C0NRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2Ra、-(CH2)tCO2Ra、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
tは1〜8であり;
R8はアリール又はヘテロアリールであり;
RaはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RbはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RcはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
RdはH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
あるいはRa及びRb、Ra及びRc、又はRa及びRcは、それらが結合してヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を形成する原子と結合してもよく；
ならびに、Re及びRfはそれぞれ独立にH、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの各存在に関して、その各々は場合により置換されていてもよい]
の化合物。
【請求項２】
塩、溶媒和物及び薬理学的に機能的な誘導体を含む、
式中、zが0のとき、R7はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCN、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-CONRaRb、-NRaSO2Rd又は-NRaC(O)Rcであり；
zが1のとき、R7は-CO2H、-(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-CONRaRb又は-PO3HRaであり；
Raはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rbはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
Rdはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがC1-9アルキルであり、アルコキシがC1-8アルコキシであり、アルケニルがC2-8アルケニルであり、かつアルキニルがC2-8アルキニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がH又はOHである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がOHである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4がHである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R5がハロゲン又はハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R5がハロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項９】
R6が-CH=CH-CO2Hである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
zが0であり、かつR7が-CO2Hである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
R8がフェニル、3-フルオロフェニル又は4-フルオロフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
塩、溶媒和物及び製薬上許容し得る誘導体を含む、
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
1-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}カルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]安息香酸;
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{3-フルオロ-4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
1,1,1-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド;
(2E)-3-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-エチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
7-エチル-5-({4-[(1E)-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-オキソ-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-ペンチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-({3-[(メチルオキシ)メチル]-2-フェニル-1-ナフタレニル}オキシ)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(3-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[3-ブチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-フェニル-3-プロピル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペンアミド;
(2E)-3-{4-[(3-ブチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-(4-{[2-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-{4-[(6-ヒドロキシ-3-オクチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル]}-2-プロペン酸;
{2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-ビニル}-ホスホン酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-チオフェン-3-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-{4-[6-ヒドロキシ-3-メチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-フェニル}-アクリル酸;
3-[4-(2-フラン-2-イル-6-メトキシ-3-メチル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-メトキシ-3-メチル-2-ピリジン-4-イル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸;
2-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-ベンジリデン]-3-メチル-酪酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリル酸;
3-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-ナフタレン-1-イルオキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-2-メチル-アクリルアミド;
2-クロロ3-[4-(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸;
({4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}オキシ)酢酸;
4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]ベンゾニトリル;
(2E)-3-[4-[(3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
7-メチル-5-({4-[(1E)-3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)-1-プロペン-1-イル]フェニル}オキシ)-6-フェニル-2-ナフタレノール;
(2E)-3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
3-(4-{[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
(2E)-3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)-2-プロペン酸;
3-(4-{[7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)プロパン酸;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニルl}メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
N-[4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-{4-[(6-ヒドロキシ-3-メチル-2-フェニル-1-ナフタレニル)オキシ]-2-メチルフェニル}メタンスルホンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}安息香酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸;
(2E)-3-[4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-プロピル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミド;
4-{[2-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
メチル4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
4-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]ブタン酸;
2-({2-[(4-{[3-メチル-6-(メチルオキシ)-2-フェニル-1-ナフタレニル]オキシ}フェニル)オキシ]エチル}オキシ)エタノール;
5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)フェニル]オキシ}-7-メチル-6-フェニル-2-ナフタレノール;
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-({2-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]エチル}オキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール;
{[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}酢酸;及び、
6-(3-フルオロフェニル)-5-{[4-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}-7-メチル-2-ナフタレノール
から選択される化合物。
【請求項１３】
(2E)-3-[4-{[2-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレニル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン酸、その塩、溶媒和物又は製薬上許容し得る誘導体。
【請求項１４】
実施例のいずれか1つを参照しながら本明細書で実質的に規定される、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
選択的エストロゲン受容体モジュレーションが影響する症状又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療又は予防が、骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷に関連する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷、の治療又は予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状又は障害の治療又は予防方法。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症、骨の無機成分の消失、骨質量、骨密度又は骨成長の減少、変形性関節症、骨折の修復及び治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復又は成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉消耗、筋肉の強度及び機能の維持及び強化、身体の弱体化又は加齢関連の機能低下（「ARFD」）、サルコペニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質又は加齢に関連する食欲不振を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群、心臓血管疾患又は心機能異常、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、胸、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、大腸及び前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、過多毛症、腺腫及び前立腺の腫瘍、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、動脈硬化症、性欲強化、性機能障害、うつ病、抑うつ症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下及び低自尊心、認識機能の改善、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の中和、月経前症候群、避妊、子宮筋腫疾患、及び/又は大動脈平滑筋細胞増殖、膣の乾燥、かゆみ、異常性感症、排尿障害、頻尿、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁の損傷、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、気腫、再灌流障害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS創傷、痴呆、神経変性、乳房痛及び月経困難、更年期障害又は閉経後障害、血管運動症状、尿生殖器又は外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、子宮内膜症、女性の性機能障害、性欲の増強用、性的欲求障害の治療用、性的刺激障害、オルガスムの頻度及び強度の増加用、膣痙、骨減少症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症又は虚血心筋の再灌流損傷に関連する症状又は障害の治療又は予防方法。
【国際調査報告】
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