(57)【要約】  (a)トリグリセリド、(b)モノ−及び/又はジグリセリド、及び(c)細胞膜脂質の混合物を８０重量％以上含む脂質相、(d)該脂質相に溶解又は分散した１種又はそれ以上の薬理学的活性薬剤；(e)水及び／又はエタノール；及び(f)吸収制御量の微粒子状薬学的賦形剤を含む経口投与用の錠剤。顆粒、直腸投与用の座薬、及び該顆粒を充填したカプセルもまた開示される。錠剤、座薬及び顆粒の製造法、並びに該顆粒の使用、及びそれらのコーチング法もまた開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)トリグリセリド、(b)モノ−又は/及びジグリセリド、及び(c)細胞膜脂質の混合物を８０重量％以上含む脂質相、(d)該脂質相に溶解及び／又は分散した１種又はそれ以上の薬理学的活性薬剤；(e)水及び／又はエタノール；及び(f)吸収制御量の微粒子状薬学的賦形剤を含む経口投与用の錠剤。
【請求項２】
水及び／又はエタノールを１〜１０重量％含む、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
上記トリグリセリドが体温で固体の脂肪含有物を有する、請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
上記脂質相が、トリグリセリドを４０重量％〜９５重量％、モノ−及び/又はジグリセリドを１重量％〜３５重量％、細胞膜脂質を０．５重量％〜４０重量％含み、但しこれらの成分の重量％は合計で９０％以上である、請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項５】
上記脂質相が、トリグリセリド、モノ−及び/又はジグリセリド、及び細胞膜脂質から成る、請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項６】
上記脂質相が、トリグリセリドを４０重量％〜９５重量％、モノ−及び/又はジグリセリドを１重量％〜３５重量％、細胞膜脂質を０．５を重量％〜４０重量％含み、但しこれらの成分の重量％は合計で９０％以上である、請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
上記トリグリセリドが、動物及び／又は植物性の食用油及び／又はその分留物から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項８】
上記トリグリセリドが、大豆油、ヤシ油、パーム核油、ひまわり油、ココナッツバター、ラード、牛脂、パームオレイン、イリッペ脂、シアバター、コカムバター、サルバター、及び他の天然油又はそれらの分留物、並びにそれらの混合物から選ばれる、請求項７記載の錠剤。
【請求項９】
上記トリグリセリドが、水素添加若しくは部分水素添加トリグリセリド油から選ばれる、請求項７記載の錠剤。
【請求項１０】
上記トリグリセリドが、水素添加若しくは部分水素添加大豆油、なたね油、とうもろこし油、綿実油、ひまわり油、及びそれらの分留物から選ばれる請求項９記載の錠剤。
【請求項１１】
上記モノ−及び／又はジグリセリドが、グリセロールの脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルから選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１２】
上記モノ−及び／又はジグリセリドが、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルから選ばれる、請求項１０又は１１記載の錠剤。
【請求項１３】
上記モノ−及び／又はジグリセリドが、グリセロールのＣ１０及びＣ１２脂肪酸エステル、及び５０重量％を越えるグリセロールのＣ１０及びＣ１２脂肪酸エステルを含むモノ−及びジグリセリドの混合物から選ばれる、請求項１０又は１１記載の錠剤。
【請求項１４】
上記細胞膜脂質が、好ましくは糖脂質、リン脂質、及びスフィンゴリピドから選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１５】
上記細胞膜脂質が糖脂質である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１６】
上記糖脂質がガラクトリピドを含む、請求項１５記載の錠剤。
【請求項１７】
上記ガラクトリピドがジガラクトシル−ジアシルグリセロールを含む、請求項１６記載の錠剤。
【請求項１８】
上記微粒子状薬学的賦形剤が、フィラー、結合剤、流動促進剤、付着防止剤、潤滑剤、崩壊剤、酸化防止剤、着色料、風味料及びそれらの混合物から選ばれる、脂質相に本質的に不溶性の伝統的な微粒子状の薬学的錠剤賦形剤である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項１９】
上記微粒子状の薬学的賦形剤が粉状形であり、そして無定形二酸化ケイ素、二酸化チタン、酸化アルミニウム、アルカリ性酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、シクロデキストリン、ベントナイト、カオリン、ラクトース、珪酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、三珪酸マグネシウム及びタルクの１つ又はそれ以上を含む、請求項１８記載の錠剤。
【請求項２０】
変形脂質顆粒と、錠剤内に不均一に分布した非脂質錠剤化賦形剤と、場合によってはコーチングとから成る、請求項１〜１９のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項２１】
脂質相内に溶解及び／又は分散した薬理学的有効量の薬剤を含む経口投与用錠剤の製造法であって、
−４０重量部〜９５重量部のトリグリセリド、１重量部〜３５重量部のモノ−及び／又はジグリセリド、０．５重量部〜４０重量部の膜脂質を、固体トリグリセリドを溶融するのに充分な温度で混合して連続脂質相を得、但し重量部は合計で１００となる；
−水及び／又はエタノールを該脂質相の１重量％〜１０重量％の量で撹拌下で加え；
ー選択した量の薬理学的活性薬剤を該脂質相中に分散させ；
−別の容器に粉末状の薬学的賦形剤を供給し；
−該薬学的活性薬剤を含む該脂質相を選択した時間にわたって激しく撹拌しながら該粉末状の薬学的賦形剤に加え；
−塊を連続撹拌下で周囲温度に冷却して粒状生成物を得；
−該粒状生成物を篩分けして所望の顆粒画分を得；
−場合によっては該顆粒画分を薬学的錠剤化賦形剤と混合し；
−該顆粒画分又は該顆粒画分と該賦形剤との混合物のアリコートを錠剤に圧縮する
ことを含む製造法。
【請求項２２】
上記薬理学的活性薬剤が脂肪親和性薬剤であり、そして分散液を形成する前に脂質相中に溶解させる、請求項２１記載の製造法。
【請求項２３】
脂質成分の混合を５０℃以上の温度で実施する、請求項２１又は２２記載の製造法。
【請求項２４】
脂質成分の混合を６０℃〜７５℃の温度で実施する、請求項２１又は２２記載の製造法。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれか１項記載の製造法を粒状化段階で又は顆粒の篩分け後に停止することを特徴とする、脂質顆粒の製造法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法に従って製造された顆粒の、錠剤製造への使用。
【請求項２７】
請求項２５記載の方法に従って製造された顆粒の、胃腸流体中で崩壊可能なゼラチン又は同様のカプセルに充填するための使用。
【請求項２８】
請求項２５記載の方法に従って製造された顆粒を充填した、胃腸流体内で崩壊可能なゼラチン又は他のカプセル。
【請求項２９】
パンコーチング及びスプレーコーチングを含む、請求項２５記載の方法に従って製造された顆粒のコーチング法。
【請求項３０】
上記コーチングが腸溶性層を含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
請求項２５記載の方法に従って製造された顆粒の、座薬の形成への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質相を含む薬学的錠剤、該錠剤を製造するため及びカプセルに充填するためのような独立した使用のための脂質顆粒、該錠剤及び顆粒の製造法、及び該顆粒のコーチング法に関する。本発明はまた、薬学的座薬及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤、特に脂質相を含む錠剤又は座薬として投与される薬剤、の胃腸吸収をよりよく制御する要求がある。
【０００３】
脂質相を含む錠剤は当業界で知られている。ＷＯ０３／０６１６２７Ａ１は、活性脂肪親和性物質を含む顆粒化媒体を非膨潤性フィラー及び場合によっては結合剤と混合し、該混合物を顆粒化し、得られた顆粒を乾燥し、該顆粒を１ｍｍ未満のサイズに篩分けし、該顆粒を錠剤化助剤と混合し、そして混合物を錠剤に圧縮する工程を含む自己分散性又は自己乳化性錠剤の製造法を開示する。ＷＯ０３／０６１６２７Ａ１の顆粒化媒体は油、界面活性剤、特にグリセロールの脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールを含む。錠剤配合物の油（脂肪）含量が２０％を越えると、ポリビニルピロリドンを使用しなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、脂質相及び薬理学的活性薬剤を含む薬学的錠剤又は薬学的座薬であって、その胃腸吸収を広い範囲で制御することができる薬学的錠剤又は薬学的座薬を提供して、血漿中に所望の濃度の該活性薬剤及び／又はその代謝物を得られるようにすることである。
【０００５】
本発明の別の目的は、錠剤又は座薬を製造するための脂質顆粒を提供することである。
【０００６】
本発明の更なる目的は、脂質相を含み、該脂質相に溶解しない薬理学的活性薬剤を一体化することができる薬学的錠剤又は座薬を提供すること、及び圧縮して錠剤にすることができる対応する顆粒を提供することである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、本発明の錠剤、座薬及び顆粒の製造法を含む。
【０００８】
本発明の更に別の目的は、下記の本発明の要旨、その好ましい態様の記述、及び特許請求の範囲を学ぶことにより理解するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
脂質薬学的組成物中の薬剤の胃腸吸収は、特にその脂質賦形剤の性質及び量により制御される。本発明は、かかる制御に加えて、薬剤、特に脂肪親和性薬剤、の胃腸吸収は、組成物に含まれそして該組成物に不溶性の微粒子状の薬学的賦形剤の性質及び／又は量により変化して制御することができるとの洞察に基づく。かかる制御は、該組成物の生物利用効率プロフィールを伝統的な非脂質組成物に適合させ、そして一般的な胃腸吸収を高めるために特に重要である。
【００１０】
本発明によると、(a)トリグリセリド、(b)モノ−又は/及びジグリセリド、及び(c)細胞膜脂質の混合物を８０重量％以上含む脂質相、好ましくは連続脂質相；(d)該脂質相に溶解又は分散した、好ましくは分散した１種又はそれ以上の薬理学的活性薬剤；(e)水及び／又はエタノール；(f)吸収制御量の微粒子状薬学的賦形剤を含む経口投与用の錠剤が開示される。"脂質相に溶解又は分散した"の用語は、脂質相に部分的に溶解しそして部分的に分散した活性薬剤を含む。
【００１１】
上記トリグリセリドは体温で固体脂肪内容物を有するのが好ましい。上記脂質相は、本質的にトリグリセリド、好ましくは体温で固体脂肪を有するトリグリセリド、モノグリセリド、及び細胞膜脂質から成るのが好ましい。前に述べた脂質相の組成物は、そこに溶解又は分散した薬理学的活性薬剤を含まないことが理解される。
【００１２】
脂質相は、トリグリセリド４０重量％〜９５重量％、モノ−及び／又はジグリセリド１重量％〜３５重量％、膜脂質０．５重量％〜４０重量％を含むのが好ましく、但し、これらの成分の重量％の合計は該脂質相の９０％以上、好ましくは約１００％になる。
【００１３】
本発明のトリグリセリド（トリアシルグリセロール）は、いかなるトリグリセリド材料であってもよい。固体脂肪含量は、もし存在する場合は、ＩＵＰＡＣ法ＮＯ．２１５０、第７版に記載されたＮＭＲシリーズ測定法により測定することができる。トリグリセリドは動物及び／又は植物性の食用油及び／又はその分留物（fraction）、例えば大豆油、ヤシ油、パーム核油、とうもろこし油、ひまわり油、ココナッツバター、ラード、牛脂、及びパームオレインから選ばれるのが好ましい。トリグリセリドの更なる例は、イリッペ脂、シアバター、コカムバター、サルバター、及び他の天然油又はそれらの分留物である。トリグリセリド油の他の例には、水素添加若しくは完全水素添加大豆油、なたね油、綿実油、ひまわり油、及びそれらの分留物から選ばれる水素添加若しくは部分水素添加トリグリセリド油が含まれる。トリグリセリド油は合成又は半合成であることができ、例えば中鎖トリグリセリド油（ＭＣＴ）であることができる。本発明のトリグリセリドは、食用油又は２種若しくはそれ以上の食用油の混合物、特に前記の油又は２種若しくはそれ以上の油の混合物である。本発明のトリグリセリドは９５重量％以上、好ましくは９８重量％以上、最も好ましくは９９重量％以上のトリアシルグリセロールを含むのが好ましい。
【００１４】
本発明のモノ−及びジグリセリドは好ましくはグリセロールの脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物から選ばれる。特に好ましいのは、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルから選ばれるモノ−及びジグリセリドであり；Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のマクロゴールエステルもまた好ましい。更に好ましいのは、グリセロールのＣ１０及びＣ１２脂肪酸エステルから選ばれるモノ−及びジグリセリド、及びモノグリセリド及び／又はジグリセリドの混合物、並びにグリセロールのＣ１０及びＣ１２脂肪酸エステルを、５０重量％を越え、好ましくは８０重量％を越えて含むモノ−及び／又はジグリセリドの混合物である。
【００１５】
本発明の細胞膜脂質は、好ましくは糖脂質、リン脂質、及びスフィンゴリピドから選ばれる。最も好ましいのは糖脂質、特にガラクトリピド、最も好ましいのはジガラクトシル−ジアシルグリセロールである。
【００１６】
本発明の薬理学的活性薬剤は、本発明の連続脂質相に十分に溶解性及び／又はそれに分散性で、経口投与のために錠剤にその薬理学的有効量を与えることができるいかなる薬剤であることができる。本願で、”微粒子状薬学的賦形剤”は、フィラー、結合剤、流動促進剤、付着防止剤、潤滑剤、崩壊剤、酸化防止剤、着色料、風味料及びそれらの混合物から選ばれる伝統的な微粒子状の薬学的錠剤賦形剤である。微粒子状の薬学的賦形剤は本質的に連続脂質相に不溶性であることが理解される。微粒子状の薬学的賦形剤は、無定形二酸化ケイ素のような表面対重量比が高い材料を含むか又は該材料から成るのが好ましく、該表面対重量比は好ましくは０．５ｍ２／ｇより大きく、更に好ましくは１ｍ２／ｇより大きく、最も好ましくは２ｍ２／ｇより大きい。好ましくは微粒子状の薬学的賦形剤は粉状形であり、そして二酸化ケイ素（これが最も好ましい）、二酸化チタン、酸化アルミニウム、アルカリ性酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、シクロデキストリン、ベントナイト、カオリン、ラクトース、珪酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、三珪酸マグネシウム及びタルクの１つ又はそれ以上を含む。
【００１７】
”粉末状”とは、賦形剤粒子の８０重量％以上、好ましくは賦形剤粒子の９０重量％以上が好ましくは４００μｍ未満、更に好ましくは２００μｍ未満、より更に好ましくは１００μｍ未満の粒子サイズであることを意味する。
【００１８】
本発明の錠剤の水及び／又はエタノールは脂質相に含まれる、好ましくは溶解されているのが好ましい。
【００１９】
本発明の錠剤は、例えば、溶融脂質相、好ましくは溶融連続脂質相を成形型に注ぎ、そして該成形型内で固化させることにより形成することができる。
【００２０】
或いはそして特に好ましくは、溶融脂質相、特に溶融連続脂質相を造粒し、そのようにして得られた脂質顆粒を、非脂質粉末状薬学的賦形剤、特に薬学的錠剤化賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びコロイダルシリカ、を使用して又は使用せずに錠剤に圧縮する。脂質顆粒及び錠剤化賦形剤の混合物を圧縮することにより得た本発明の錠剤又は座薬は、互いに付着した変形脂質顆粒と、錠剤内に不均一に、特に変形脂質顆粒の間の境界近くに分布した非脂質錠剤化賦形剤とから成るであろう。場合によっては該錠剤又は座薬は糖コーチングのようなコーチングを含み得る。
【００２１】
本発明によると、脂質相内に溶解及び／又は分散した、好ましくは分散した薬理学的有効量の薬剤を含む経口投与用の錠剤の製造法であって、
−４０重量部〜９５重量部のトリグリセリド、１重量部〜３５重量部のモノ−及び／又はジグリセリド、０．５重量部〜４０重量部の膜脂質を、固体トリグリセリドを溶融するのに充分な温度で混合して連続脂質相を得、但し重量部は合計で１００となる；
−水及び／又はエタノールを該脂質相の１重量％〜１０重量％の量分散させ；
−選択した量の薬理学的活性薬剤を脂質相中に分散させ；
−別の容器に粉末状の薬学的賦形剤を供給し；
−該活性薬剤を含む脂質相を選択した時間にわたって激しく撹拌しながら該粉末状の薬学的賦形剤に加え；
−塊を連続撹拌下で周囲温度に冷却して粒状生成物を得；
−該粒状生成物を篩分けして所望の顆粒画分を得；
−場合によっては該顆粒画分を薬学的錠剤化賦形剤と混合し；
−該顆粒画分又は該顆粒画分と薬学的錠剤化賦形剤との混合物のアリコートを錠剤に圧縮する
ことを含む製造法もまた開示される。
【００２２】
水及び／又はエタノールを分散させる工程、薬理学的活性薬剤を分散させる工程、該活性薬剤を含む脂質相を粉末状の薬学的賦形剤に加える工程は、固体のトリグリセリドが溶融状態にある温度で実施されること；必要な場合は水及び／又はエタノール及び／又は活性薬剤及び／又は粉末状の薬学的賦形剤はそれぞれ分散又は添加の前にかかる温度にすることが理解される。
【００２３】
或いは、脂肪親和性薬理学的活性薬剤は分散液を形成する前に脂質相中に溶解させてもよい。
【００２４】
脂質成分の混合は、５０℃以上の温度、好ましくは６０〜７５℃の温度で実施するのが好ましい。
【００２５】
本発明の好ましい観点によると、経口錠剤の製造法は顆粒画分段階で停止することができ、これにより脂質顆粒の製造工程を与える。本発明の脂質顆粒は、存在する場合は錠剤化賦形剤を除く本発明の錠剤の成分を共有するが、別個に経口投与用の錠剤に変換することができ、ゼラチン又は他の種類のカプセルに充填するために使用することができ、被覆することができ、座薬に形成すること等ができる。本発明の錠剤の構成成分の特徴、例えばトリグリセリド材料の性質、モノ−及び／又はジグリセリド材料の性質、細胞膜脂質の性質、粉末状薬学的賦形剤の性質等、もまた、錠剤又は顆粒の製造のための本発明の工程で使用される対応する構成成分に適用されることが理解される。
【００２６】
従って、本発明の好ましい観点によると、(a)トリグリセリド、(b)モノ−又は／及びジグリセリド、及び(c)細胞膜脂質の混合物８０重量％以上を含む脂質相、好ましくは連続脂質相；(d)該脂質相に溶解又は分散した、好ましくは分散した１種又はそれ以上の薬理学的活性薬剤；(e)水及び／又はエタノール；及び(f)吸収を制御する量の微粒子状薬学的賦形剤を含む顆粒が開示される。該顆粒の脂質相は、本発明の錠剤の有利な特徴を共有し、この特徴をここで繰り返す必要はない。
【００２７】
本発明の顆粒は、例えばパン／コーチング又はスプレーコーチングにより、有利に被覆することができる。このようにして生成したコーチングは腸溶性層を含んでもよい。
【００２８】
本発明の顆粒を座薬の形成に使用することが更に開示される。
【００２９】
本願で、周囲温度は約１８℃〜約２４℃の温度であり、体温は約３７℃の温度である。
【００３０】
本発明を多くの好ましい態様を参照して更に詳細に説明する。例は例示のためだけであり、本発明をいかなる観点でも限定するものと理解すべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
実施例１
脂質混合物の調製：１０個の脂質混合物（各々１０ｇ）を、以下に掲げた成分から、成分をガラスビーカー中で約５０℃の温度で混合及び撹拌することにより調製した。
【００３２】
成分：ＣＰＬガラクトリピド、ＬＴＰリピド  テクノロジーズ  プロバイダー  エービー（ＬＴＰ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ  ＡＢ）、カールシャム、スエーデン；ガラクトレシチン（分溜したカラスムギ油）、ＬＴＰリピド  テクノロジーズ  プロバイダー  エービー、カールシャム、スエーデン；アコリン（ａｋｏｌｉｎｅ）ＭＣＭ（中鎖モノグリセリド）、カールシャムズ  エービー（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ  ＡＢ）、カールシャム、スエーデン；ＭＣＭ（分溜した中鎖モノグリセリド）、ＬＴＰリピド  テクノロジーズ  プロバイダー  エービー、カールシャム、スエーデン；トリグリセリド油、カールシャムズ  エービー、カールシャム、スエーデン。
【００３３】
【表１】
2008539230.tif 000002
*) ジグリセリドを含む。**) ＷＯ９５／２０９４３に記載；トリグリセリドを約５０重量％含む。***) ＷＯ９７／１１１４１に記載。
【００３４】
脂質混合物Ｇ５の調製：原(stock)脂質混合物（１０ｋｇ）を、ガラクトリピド（ＣＰＬガラクトリピド、ＬＴＰリピド  テクノロジーズ  プロバイダー  エービー、カールシャム、スエーデン）２０重量％、中鎖モノグリセリド（アコリンＭＣＭ、カールシャムズ  エービー、カールシャム、スエーデン）１５重量％、及びトリグリセリド（パーム核ステアリン、カールシャムズ  エービー）から、成分をガラス容器中で約５０℃の温度で混合及び撹拌することにより調製した。表１の他の例示的脂質混合物もまたこの方法で調製した。
【００３５】
実施例２
単一の薬学的賦形剤を含む顆粒の調製：４０℃の脂質混合物Ｇ５（１０ｇ）をガラスビーカー中で撹拌しながらイソマルト１０ｇに加えた。添加終了後、内容物を連続撹拌下で室温に冷却した。固化した顆粒を７１０μｍ篩に通した。
【００３６】
この工程を下記の各賦形剤に対して首尾よく繰り返した：イソマルト、マンニトール、ラクトース、予備ゲル化澱粉、天然澱粉、タルカム（滑石粉）、ステアリン酸マグネシウム、無定形シリカ、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ＭＣＣ  ＰＨ−１０２、但し、無定形シリカの量は５ｇである。
【００３７】
脂質混合物Ｇ１〜Ｇ１０から、２種の薬学的賦形剤を含む顆粒の調製：４０℃の脂質混合物Ｇ１〜Ｇ１０の各々を撹拌下で別々に、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ１０２、ＦＭＣ社、コーク、アイルランド）７５重量％及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、デグッサ、フランクフルト、ドイツ）２５重量％から成る予備混合した粉末１０ｇに加えた。添加終了後、内容物を連続撹拌下で室温に冷却した。固化した顆粒を７１０μｍ篩に通した。
【００３８】
錠剤ＧＴ１及びＧＴ２の製造に使用される顆粒の調製：ガラスビーカー中の７０℃の脂質混合物Ｇ５（９５０ｇ）に、水ほぼ５重量％を４分間混合しながら加え、次いでビタミンＢ１２（シアノコバラミン）０．７ｇを溶解するまで撹拌しながら加えた。別のビーカー中で、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ１０２、ＦＭＣ社、コーク、アイルランド）１６４ｇ及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、デグッサ、フランクフルト、ドイツ）５５ｇ［ＧＴ１］、又は微結晶性セルロース１６４ｇ［ＧＴ２］を３分間予備混合して塊を崩壊した。脂質混合物を４０℃に冷却し、そして撹拌しながら予備混合したＭＣＣ／ＳｉＯ２［ＧＴ１］又はＭＣＣ［ＧＴ２］粉末にゆっくり加えた。添加終了後、内容物を連続撹拌下で室温に冷却した。固化した顆粒を７１０μｍ篩に通した。
【００３９】
実施例３
錠剤の調製：実施例２の篩分けした顆粒から、ＧＴ１及びＧＴ２と名付けられる錠剤を製造した。錠剤ＧＴ１の製造用に、実施例３の顆粒を、イソマルトＤＣ−１００（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトールと１−Ｏ−α−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール脱水和物との化学量論的混合物；パラチニットゲーエムベーハー（Ｐａｌａｔｉｎｉｔ  ＧｍｂＨ）、ミュンヘン、ドイツ）、ＨＰＭＣ（ハイプロメロース；信越化学工業株式会社、東京、日本）、ステアリン酸マグネシウム（ペーター  グレベン  ネーデルランド  シー．ヴイ．（Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ  Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ  Ｃ．Ｖ．）、ヴェンロー、オランダ）及びＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（デグッサ  アーベー（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＢ）、フランクフルト、ドイツ）と表２に示した割合で混合した。錠剤ＧＴ２の製造用に、実施例３の顆粒を添加剤なしで使用した。
【００４０】
微粒子状混合物ＧＴ１及びＧＴ２を、単一パンチ錠剤機のホッパーに充填して、直径１３ｍｍ、全重量７００ｍｇ（ＧＴ１）及び５０７．５ｍｇ（ＧＴ２）の凸状錠剤を製造した。
【００４１】
【表２】
2008539230.tif 000003
表２中、顆粒成分は太字形式（ｆａｔ  ｓｔｙｌｅ）で示し、錠剤化賦形剤はイタリック形式（ｆａｔ  ｉｔａｌｉｃ  ｓｔｙｌｅ）で示す。
【００４２】
実施例４
ヒトにおける胃腸吸収：１０時間断食した５人の健康な男性ボランテアーに市販のビタミンＢ１２製剤（Ｂｅｈｅｐａｎ（登録商標）；ファーマシア；活性物質２ｍｇ）を参考用投与として与えた。参考用組成物により得られたビタミンＢ１２の血清濃度を、同じボランテアーに２．０ｍｇのビタミンＢ１２をＧＴ１又はＧＴ２錠剤の形で与えた、対応する投与と比べた。このようにして、各被検者はそれ自身で制御されるようになった。
【００４３】
投与前及び投与から１、２、３、４及び８時間後にボランテアーから血液試料を集めた。ビタミンＢ１２の血清濃度を臨床化学研究所、カロリンスカ大学病院、フッヂングで測定した（表２）。
【００４４】
投与前の値を基準とする。各被検者の基準値を各試料採取点の値から差し引いた。曲線下の面積（ＡＵＣ）を、線状台形法により最終血液濃度に計算した。各被検者について、参考用錠剤ＡＵＣを本発明の錠剤（ＧＴ１及びＧＴ２）のＡＵＣと比較した。
【００４５】
【表２】
2008539230.tif 000004
【国際調査報告】
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