(57)【要約】アリール置換ピペラジン誘導体が提供される。そのような化合物は、ＭＣＨレセプタ活性をインビボまたはインビトロで調節するために使用でき、ヒト、飼い慣らされた愛玩動物および家畜動物における各種の代謝、摂食および性的障害の処置で特に有用である。ＭＣＨレセプタを検出するためにそのようなリガンドを使用する方法（たとえばレセプタ局在化試験）と同様に、そのような障害を処置するための製薬組成物および方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2008503477.tif 000214
の化合物またはその製薬的に許容される塩（式中、
Ｖは、非存在か、または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｗは、ＣＨまたはＣ−ＯＨであり、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して、ＣＲ１または窒素であり、
Ｚは、窒素またはＣＲ２であり、
各Ｒ１は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ２とひとまとめにされて、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合５または６員炭素環または複素環を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、あるいは（５または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、Ｒ１とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５または６員炭素環または複素環を形成し、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ１０の一方または両方とひとまとめにされて、１個または２個の環を有する縮合炭素環または複素環を形成し、各環は５〜８個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有し、縮合炭素環または複素環は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、
各Ｒ５ａは独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、
（ｉｉｉ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合炭素環または複素環を形成し、あるいは、
（ｉｖ）Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、
（ｉｉ）Ｒ８とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ６炭素環または縮合５〜６員複素環を形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ１２とひとまとめにされて、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される、縮合５または６員複素環を形成し、
Ｒ８は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ６炭素環または縮合５〜６員複素環を形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１０またはＲ１１とひとまとめにされて、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合Ｃ５〜Ｃ１０炭素環または縮合５〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ３またはＲ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１１は、
（ｉ）式Ｇ−Ｌ−の基であり、式中、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇはさらに、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、ここで
Ｒａは、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨ、またはイミノであり、
Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、アリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシム、であり、そして、
Ｒｃは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、または複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニル、または５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、
各Ｌは独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、式中、各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、
各Ｍは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、あるいは５〜１０員ヘテロシクロアルキルである）。
【請求項２】
式、
【化２】
2008503477.tif 000215
の化合物またはその製薬的に許容される塩（式中、
Ｖは、非存在か、または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＯＨであり、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して、ＣＲ１または窒素であり、
Ｚは、窒素またはＣＲ２であり、
各Ｒ１は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ２とひとまとめにされて、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合５または６員炭素環または複素環を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、あるいは（５または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、Ｒ１とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５または６員炭素環または複素環を形成し、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ１０の一方または両方とひとまとめにされて、１個または２個の環を有する縮合炭素環または複素環を形成し、各環は５〜８個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有し、縮合炭素環または複素環は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、
（ｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合炭素環または複素環を形成し、
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、
（ｉｉ）Ｒ８とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ１２とひとまとめにされて、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される、縮合５または６員複素環を形成し、
Ｒ８は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１０またはＲ１１とひとまとめにされて、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合Ｃ５〜Ｃ１０炭素環または縮合５〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ３またはＲ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１１は、
（ｉ）式Ｇ−Ｌ−の基であり、式中、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれはハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇはさらに、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、ここで
Ｒａは、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨ、またはイミノであり、
Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、アリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、そして、
Ｒｃは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、または複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニル、または５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、
各Ｌは独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、式中、各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、
各Ｍは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルキルである）。
【請求項３】
式、
【化３】
2008503477.tif 000216
の化合物またはその製薬的に許容される塩（式中、
Ｖは、非存在か、または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は独立して、ＣＲ１または窒素であり、
Ｚは、窒素またはＣＲ２であり、
各Ｒ１は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ２とひとまとめにされて、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合５または６員炭素環または複素環を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシ、あるいは（５または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、Ｒ１とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５または６員炭素環または複素環を形成し、
ｎは、１または２であり、
Ｒ３は、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ１０の一方または両方とひとまとめにされて、１個または２個の環を有する縮合炭素環または複素環を形成し、各環は５〜８個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有し、縮合炭素環または複素環は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、
各Ｒ５ｓは独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、
（ｉｉｉ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合炭素環または複素環を形成し、あるいは、
（ｉｖ）Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｕは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｔは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、
（ｉｉ）Ｒ８とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または縮合５〜８員複素環を形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ１２とひとまとめにされて、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される、縮合５または６員複素環を形成し、
Ｒ８は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ６炭素環または縮合５〜６員複素環を形成し、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ１０またはＲ１１とひとまとめにされて、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合Ｃ５〜Ｃ１０炭素環または縮合５〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１０は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ３またはＲ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１１は、
（ｉ）式Ｇ−Ｌ１−の基であり、式中、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇはさらに、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、
（ｉｉ）式Ｇ１−Ｏ−の基であり、式中、Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇ１はさらに、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、
（ｉｉｉ）式Ｇ２−Ｏ−の基であり、式中、Ｇ２は、０〜３個のアミノ基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇ２はさらに、ＲｂがＮ−メチル、Ｎ−シクロペンチルアミノでなく、Ｒｃが（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルでないような、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、
（ｉｖ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、
（ｖ）Ｒ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、
Ｒａは、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨまたはイミノであり、
Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、アリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、
Ｒｃは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ、または複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、
Ｒ１２は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、あるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、
各Ｌは独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｌ１は独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、
各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、
各Ｍは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、または５〜１０員ヘテロシクロアルキルである）。
【請求項４】
Ｗが窒素である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＷがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｖが非存在である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｖが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
各Ｒ５ａが独立して、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ６が、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、そして、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである、
請求項１または３〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは、
Ｒ５がＲ６とひとまとめにされて、縮合６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５ａが水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシを形成し、
Ｒ６が、
（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、そして、
Ｒ１２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
化合物が式、
【化４】
2008503477.tif 000217
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである）
を有する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
化合物が式、
【化５】
2008503477.tif 000218
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである）
を有する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
化合物が式、
【化６】
2008503477.tif 000219
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである）
を有する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
化合物が式、
【化７】
2008503477.tif 000220
（式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである）
を有する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
化合物が式、
【化８】
2008503477.tif 000221
（式中、
Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基を表す）
を有する、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
化合物が式、
【化９】
2008503477.tif 000222
（式中、
Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして、
Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基を表す）
を有する、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１４が０個の置換基を表す、請求項１５または１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
ＺがＣＲ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５がＣＲ１であり、ＺがＣＲ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｙ１、Ｙ４およびＹ５がＣＨであり、Ｙ３がＣＲ１であり、ＺがＣＲ２である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｙ１が窒素であり、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がＣＲ１であり、ＺがＣＲ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｙ１およびＹ４が窒素であり、Ｙ３およびＹ５がＣＲ１であり、ＺがＣＲ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｙ４が窒素であり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ５がＣＲ１であり、ＺがＣＲ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、あるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノである、請求項２７に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはトリフルオロメチルである、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
各Ｒ１が水素であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｙ４がＣＲ１であり、Ｙ４におけるＲ１がメトキシであり、Ｒ２がハロゲンである、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｙ３がＣＲ１であり、Ｙ３のＲ２およびＲ１がひとまとめにされて、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される６員アリール環を形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜１４および１８〜３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
各Ｒ５およびＲ１２が、そして存在するときにはＲ６が、独立して水素またはメチルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１２が水素である、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
ＰがＣＲ７であり、ＱがＣＲ８であり、ＵがＣＲ９であり、Ｔが窒素である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
ＰがＣＲ７であり、ＱがＣＲ８であり、Ｕが窒素であり、ＴがＣＲ１０である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
ＰがＣＲ７であり、Ｑが窒素であり、Ｕが窒素であり、ＴがＣＲ１０である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｐが窒素であり、ＱがＣＲ８であり、Ｕが窒素であり、ＴがＣＲ１０である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
ＰがＣＲ７であり、ＱがＣＲ８であり、ＵがＣＲ９であり、ＴがＣＲ１０である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、式中、
各Ｌは独立して、単一共有結合、−Ｎ（Ｒ１３）−、または−Ｏ−であり、式中、各Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして、
各Ｍは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、あるいはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｒ１０が水素である、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｒ７およびＲ１０が水素であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれメチルである、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０が全て水素であり、Ｒ８がメチルまたはメトキシである、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ７およびＲ８がどちらもメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がどちらも水素である、請求項４３に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ１１が式Ｇ−Ｌ−の基である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｇが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇが、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換され、そして、
Ｒｃが、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノまたは複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、前記炭素環がフェニル、ナフチルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、前記複素環がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであり、
そのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される、
請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｇが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれがハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、ＧがＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｇが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そのそれぞれがハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、ＧがＲａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｇが、Ｒｃから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、Ｒｃが、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される、請求項５３に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ｇが、ＲａおよびＲｂから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、そして、
Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によって置換される、請求項５３に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｇが、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇが、
（ａ）オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、またはイミノ、および
（ｂ）ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、あるいはＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、
から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、
請求項５５に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
Ｇが、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇが、Ｒｃから選択される１個の置換基によって置換される、請求項５３に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Ｒｃが、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項５７に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｒｃが、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項５７に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルＣ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルキル、ピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、またはピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項５７に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｇが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そのそれぞれがオキソ、オキシム、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、およびイミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇが、Ｒｃから選択される１個の置換基によって置換され、Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルである、請求項５４に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｇが、オキソ、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項６１に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
Ｇが、オキソ、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項６１に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｇが、オキソ、アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換されるフェニルまたはピリジルである、請求項６１に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
Ｇが、ハロゲン、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換されるＣ５〜Ｃ１０シクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ＧがＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項６６】
Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、Ｇが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
Ｒｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムである、請求項６６に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ｒ１１が式Ｇ−Ｌ−の基であり、ＬがＯである、請求項５０〜６７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
Ｒ１１がＧ−Ｌ−であり、Ｌが単一共有結合である、請求項５０〜６７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
Ｒ１１が、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
Ｒ１１が、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、１個の窒素環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルケニル、１個以下の環原子が硫黄または酸素である、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、あるいは少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を有し、３個以下の環原子が硫黄または酸素である、２個の縮合環を有する９〜１２員ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によって置換される、請求項７０に記載の化合物または塩。
【請求項７２】
Ｒ１１が、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロピロリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によって置換される、請求項７１に記載の化合物および塩。
【請求項７３】
Ｒ１１がテトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、請求項７２に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
Ｒ１１がＲ９とひとまとめにされて、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される縮合炭素環または複素環を形成する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ｒ１１がＲ９とひとまとめにされて、
（ｉ）縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは縮合フェニル、あるいは、
（ｉｉ）窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜７員ヘテロアリール、
を形成し、
そのそれぞれがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、
請求項７４に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｒ１１がＲ９とひとまとめにされて、１個の６員芳香族環および１個の窒素原子を含有する１個の５員環を有する縮合２環式複素環を形成し、前記２環式複素環がハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される、請求項７４に記載の化合物または塩。
【請求項７７】
Ｒ１１が式Ｇ１−Ｏ−の基であり、Ｇ１が、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキル、そしてＧ１が、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物および塩。
【請求項７８】
Ｇ１が、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇ１が、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルである、
請求項７７に記載の化合物または塩。
【請求項７９】
Ｇ１が、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇ１が、
（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、およびイミノ、ならびに
（ｂ）ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、
から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、
請求項７８に記載の化合物または塩。
【請求項８０】
Ｇ１が、オキソおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換され、そしてＧ１が、Ｒｃから選択される１個の置換基によって置換される、請求項７８に記載の化合物または塩。
【請求項８１】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
Ｒｃがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルまたはピリジルである、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
Ｒ１１が式Ｇ２−Ｏ−の基であり、そして、
Ｇ２が、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇ２が、ＲｂがＮ−メチル、Ｎ−シクロペンチルアミノでなく、そしてＲｃが（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルでないような、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、
請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８５】
Ｒ１１が式Ｇ２−Ｏ−の基であり、
Ｇ２が、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇ２が、ＲｂがＮ−メチル、Ｎ−シクロペンチルアミノでないような、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、そして、
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルである、
請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｇ２が、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇ２がＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換され、
Ｒａが、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、またはイミノであり、そして、
Ｒｂが、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、またはＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノである、
請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８７】
Ｇ２が、Ｒｃから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８８】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項８７に記載の化合物または塩。
【請求項８９】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、請求項８７に記載の化合物および塩。
【請求項９０】
Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルまたはピリジルである、請求項８７に記載の化合物または塩。
【請求項９１】
化合物が式、
【化１０】
2008503477.tif 000223
または
【化１１】
2008503477.tif 000224
を満足する、請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９２】
化合物が式、
【化１２】
2008503477.tif 000225
を満足する、請求項９１に記載の化合物または塩。
【請求項９３】
化合物が式、
【化１３】
2008503477.tif 000226
（式中、
各Ｒ１が、水素またはメトキシであり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、そして、
Ｒ１１が、
（ｉ）Ｇが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇが、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、式Ｇ−Ｌ−の基、あるいは、
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリール、
である）
を満足する、請求項９２に記載の化合物または塩。
【請求項９４】
Ｒ７およびＲ８が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、そして、
Ｒ１１が、ＧがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、ＧがＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、式Ｇ−Ｌ−の基である、
請求項９２に記載の化合物または塩。
【請求項９５】
Ｙ１がＮであり、Ｙ３およびＹ４がＣＲ１である、請求項９４に記載の化合物または塩。
【請求項９６】
Ｙ３およびＹ４がＣＨである、請求項９５に記載の化合物または塩。
【請求項９７】
Ｙ３がＮである、請求項９４に記載の化合物または塩。
【請求項９８】
化合物が式、
【化１４】
2008503477.tif 000227
（式中、
各Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、
（ｉ）水素またはメチルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換される、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ５ａは、
（ｉ）水素、メチルまたはメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、メチル、またはメトキシであり、
（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、
Ｒ１１は、
（ｉ）Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される、式Ｇ−Ｌ−の基、あるいは、
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニル、または５〜１０員ヘテロアリール、
であり、そして、
Ｒ１２は、水素、メチル、またはメトキシである）
を満足する、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項９９】
化合物が式、
【化１５】
2008503477.tif 000228
（式中、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、そして、
Ｒ１１は、Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、式Ｇ−Ｌ−の基である）
を満足する、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１００】
Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣＲ１である、請求項９９に記載の化合物または塩。
【請求項１０１】
Ｙ４がＣＨである、請求項１００に記載の化合物または塩。
【請求項１０２】
Ｙ３およびＹ４がどちらもＮである、請求項９９に記載の化合物または塩。
【請求項１０３】
化合物が、ＭＣＨレセプタリガンド結合アッセイにおいて１マイクロモル以下のＫｉを、またはＭＣＨレセプタ仲介カルシウム移動化アッセイにおいて１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０４】
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、少なくとも１つの生理学的に許容される担体または賦形剤と組合せて含む、製薬組成物。
【請求項１０５】
組成物が注射液、エアゾール剤、クリーム、経口液剤、錠剤、ゲル、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、または経皮パッチとして調合される、請求項１０４に記載の製薬組成物。
【請求項１０６】
ＭＣＨレセプタを発現する細胞を請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物または塩に、インビトロでのＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を検出できるように調節するために十分な量で接触させるステップと、それによって前記細胞内でのＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を調節するステップとを含む、ＭＣＨの細胞ＭＣＨレセプタへの結合を調節する方法。
【請求項１０７】
前記細胞が動物内に存在する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であり、体液が脳脊髄液である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記調節が阻害である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
ＭＣＨレセプタを請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物または塩に、ＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を検出できるように調節するために十分な条件下および量で接触させるステップを含む、インビトロでのＭＣＨのＭＣＨレセプタへの結合を調節する方法。
【請求項１１１】
ＭＣＨレセプタを発現する細胞を請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物または塩に、前記細胞の電気生理学を検出できるように変化させるために十分な条件下および量で接触させるステップと、それにより前記細胞内のＭＣＨレセプタのシグナル伝達活性を変化させるステップとを含む、細胞内でのＭＣＨレセプタのシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項１１２】
前記細胞が動物内に存在する、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であり、体液が脳脊髄液である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
細胞内の前記ＭＣＨレセプタの前記シグナル伝達活性が阻害される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記細胞の電気生理学の変化が前記動物の摂食行動の変化として検出される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１１７】
前記疾患または障害が摂食障害、性的障害、糖尿病、心臓疾患または脳卒中である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記化合物または塩が経口的に投与される、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物または塩が経鼻的、経静脈的にまたは局所的に投与される、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者がヒトである、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記患者がイヌまたはネコである、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
肥満を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１２３】
前記化合物または塩が経口的に投与される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記患者がヒトである、請求項１２２または１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
患者がイヌまたはネコである、請求項１２２または１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記化合物または塩が放射性標識される、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２７】
サンプルを請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物または塩に、ＭＣＨレセプタへの前記化合物または塩の結合を可能にする条件下で接触させるステップと、ＭＣＨレセプタに結合した化合物または塩のレベルを検出して、そこから前記サンプル中のＭＣＨレセプタの存在または非存在を判定するステップとを含む、サンプル中のＭＣＨレセプタの存在または非存在を判定する方法。
【請求項１２８】
前記化合物が放射性標識され、化合物または塩のレベルを検出するステップが、未結合化合物を結合化合物から分離することと、前記サンプル中の結合化合物の量を決定することとを含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記サンプルが組織切片である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
患者がＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を有するとして診断するステップと、ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害の診断をＭＣＨレセプタモジュレータの投与の必要性と関連付けるステップと、前記患者に請求項１〜１０２のいずれか一項の化合物または塩の有効量を投与するステップとを含む、患者を処置する方法。
【請求項１３１】
（ｉ）容器内の請求項１０４の製薬組成物と、
（ｉｉ）ＭＣＨレセプタ活性化に関連する障害に罹患している患者を処置するために前記組成物を使用するための説明書と、
を含む、パッケージ化製薬調製物。
【請求項１３２】
前記障害が摂食障害、性的障害、肥満、糖尿病、心臓疾患または脳卒中である、請求項１３１に記載のパッケージ化製薬調製物。
【請求項１３３】
ＭＣＨレセプタ調節に反応する状態を処置する医薬品の製造のための、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１３４】
前記状態が肥満、摂食障害、性的障害、糖尿病、心臓疾患または脳卒中である、請求項１３３に記載の使用。
【請求項１３５】
化合物が、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタ−ヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
１−｛２，３−ジメチル−４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オン、
１−｛２，３−ジメチル−４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オン  オキシム、
（６−クロロピリジン−３−イル）−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン、
（６−エチルピリジン−３−イル）−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン、
［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド、
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−ベンジル］−ピペリジン−４−オール、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
１−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
エチル（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）アセテート、
１−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−｛（１Ｒ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）エタノール、
２−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン、
２−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）エタンアミン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−（（１Ｒ）−１−｛２，３−ジメチル−４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝エチル）ピペラジン、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−｛２，３−ジメチル−４−［３−（メチルチオ）−プロポキシ］フェニル｝エチル）ピペラジン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−（１−｛２，３−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）−プロポキシ］フェニル｝エチル）ピペラジン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−５−｛（１Ｒ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）プロパン−１−オール、
（１Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロベンゾイル）−５−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−｛１−［４−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロベンゾイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
３−（４−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
Ｎ−［３−（４−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−２，２−ジフルオロエタノール、
３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタンニトリル、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］ブタンニトリル、
４−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール、
Ｎ−［３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−プロピル］シクロペンタンアミン、
４−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルブタン−２−アミン、
１−（１−｛２，３−ジメチル−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル｝エチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］ピペラジン、
１−（４−クロロベンゾイル）−４−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
４−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）ブタンニトリル、
１−（１−｛２，３−ジメチル−４−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］フェニル｝エチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］ピペラジン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−２−メチルブタン−２−アミン、
２−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）アセトアミド、
３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−プロパン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチル−フェノキシ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（４−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−１，１−ジメチルプロピル］アセトアミド、
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エタンアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルエタンアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］エタンアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルエタンアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
２−（２，３−ジメチル−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
４−（２，３−ジメチル−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
（２，３−ジメチル−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）アセトニトリル、
６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
６−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
５−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）ペンタンニトリル、
４−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）ブタンニトリル、
（２Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
（３Ｓ）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシブタンニトリル、
１−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
３−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］エチル｝−５−｛［６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（２Ｓ）−１−［（シクロプロピルメチル）−アミノ］−３−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（５−エチルピリジン−２−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］アセトアミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−｛［６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（２Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−アミノ−３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）−フェノキシ］プロパン−２−オール、
（３Ｒ）−４−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−３−ヒドロキシブタンニトリル、
（３Ｓ）−４−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−３−ヒドロキシブタンニトリル、
（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（６−エチルピリジン−３−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（６−イソブチルピリジン−３−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］アセトアミド、
｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝アセトニトリル、
２−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝アセトアミド、
（３Ｓ）−４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシブタンニトリル、
（２Ｓ）−１−アミノ−３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
（３Ｒ）−４−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシブタンニトリル、
（２Ｒ）−１−アミノ−３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
４−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−ブタンニトリル、
２−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）アセトアミド、
２−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−（３−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝プロピル）アセトアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］アセトニトリル、
１−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール、
２−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝エタンアミン、
Ｎ−（２−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］−フェノキシ｝エチル）アセトアミド、
（２Ｒ）−１−アミノ−３−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−３−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］−フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール、
（２Ｒ）−３−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］−フェノキシ｝−２−メチルプロパン−１−オール、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］エチル｝−５−｛［５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エタノール、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
５−［（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−２，１，３−ベンゾキサジアゾール、
５−［（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチル−フェニル｝−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−（３−チエニルカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−クロロ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−５−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール、
１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］アセトン、
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２，３−ジメチル−４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド、
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
（２Ｅ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］アセトン  オキシム、
Ｎ−｛（２Ｒ）−３−［２，３−ジメチル−４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝エチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］アセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−｛２，３−ジメチル−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−フェノキシ］プロピル｝アセトアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（メトキシメトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン、
（２Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−フェノキシ］プロパン−２−オール、
２−（４−｛（６Ｒ，９ａＳ）−２−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）エタノール、
１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパン−２−オール、
（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（２Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エタノール、
（２Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（クロロ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
（２Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（クロロ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール、
（６−クロロピリジン−３−イル）（（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メタノン、
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−メタノン、
（６−クロロピリジン−３−イル）（（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）メタノン、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−オクタヒドロ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロ−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−オクタヒドロ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−２−メチルブタン−１−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−２−メチルプロパン−１−アミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−エトキシエチル）プロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）プロパン−１−アミン、
Ｎ’−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−シクロプロパンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−シクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝シクロブタンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝シクロペンタンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−４−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−２−メチルシクロヘキサンアミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝ブタン−２−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−３−メチルブタン−２−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）プロパン−１−アミン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−プロパン−１−アミン、
Ｎ２−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−Ｎ−エチルシクロヘキサンアミン、
３−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝プロパン−１−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−２−メチルブタン−１−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−エトキシエチル）エタンアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）エタンアミン、
Ｎ’−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−シクロプロパンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝シクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝シクロブタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝シクロペンタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−４−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−２−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝プロパン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝ブタン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−３−メチルブタン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−メトキシプロパン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−２−メチルプロパン−２−アミン、
Ｎ２−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−エチルプロパン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン、
２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−エチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛２−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］エチル｝−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−プロピルブタン−１−アミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−メチルブタン−１−アミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−イソブチルブタン−１−アミン、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−エトキシエチル）ブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）ブタン−１−アミン、
Ｎ’−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝シクロプロパンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝シクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝シクロブタンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝シクロペンタンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−４−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−メチルシクロヘキサンアミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピルブタン−１−アミン、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ブタン−１−アミン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブタン−１−アミン、
Ｎ２−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミン、
Ｎ−ブチル−４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、
Ｎ−｛４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−Ｎ−エチルシクロヘキサンアミン、
４−［２，３−ジメチル−４−（１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルブタン−１−アミン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−｛４−［２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝ブタンニトリル、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−｛２，３−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−フェニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトアミド、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ブタンニトリル、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２−メトキシフェノキシ｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−８Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミン、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
メチル｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセテート、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−イソブトキシ−２，３−ジメチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトニトリル、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝エタンイミドアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メトキシプロパン−１−アミン、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパンニトリル、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−イソプロポキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝ブタンアミド、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチルブタンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）メタン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）アセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メトキシアセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド、
｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝酢酸、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］プロパン−２−オール、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−オール、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−プロパンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−Ｎ−イソブチリル−イソブチルアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−ホルムアミド、
３−｛４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−１−オール、
Ｎ−（２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝エチル）アセトアミド、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）アセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトン、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール、
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトアミド
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−１−オール、
３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−１−オール、
（２Ｚ）−１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オン  オキシム、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝エタノール、
２−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝エタノール、
（２Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−２−オール、
（２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−２−オール、
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、
（１Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−１−（｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝メチル）エチルアセテート、
（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝メチル）エチルアセテート、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝ブタン酸、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝ブタンアミド、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ−メチルブタンアミド、
４−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトン、
１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロパン−２−オール、
（２Ｅ）−１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトン  オキシム、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）アセトアミド、
（２Ｅ）−１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトン  オキシム、
（２Ｅ）−１−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝アセトン  Ｏ−メチルオキシム、
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−｛［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
２−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
２−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
３−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
エチル４−（４−｛［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）ブタノアート、
６−｛［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛（１Ｒ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−アミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
Ｎ−［３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）プロピル］シクロペンタンアミン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（３−エトキシプロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１−アミン、
１−［１−（４−ブトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−［１−（４−ブトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル］−４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル｝ピペラジン、
２−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）アセトアミド、
（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）アセトニトリル、
４−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）ブタンニトリル、
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピペラジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−４−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
１−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−４−（３−メトキシ−４−ビニルフェニル）ピペラジン、
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝ピペラジン、
３−（４−｛１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メトキシプロパン−１−アミン、
２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（４−｛［３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジメチルベンジル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、または
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンジル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
である、請求項３に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、アリール置換ピペラジン誘導体に関する。本発明はさらに、各種の代謝、摂食および性的障害を処置するための、そしてメラニン濃縮ホルモンレセプタの検出および局在化のためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン濃縮ホルモン、すなわちＭＣＨは、最初に魚類および他の脊椎動物における皮膚変色のレギュレータとして、次により高等な脊椎動物における食物摂取およびエネルギーバランスのレギュレータとして同定された環式１９アミノ酸ニューロペプチドである。ヒトを含む多くの種では、ＭＣＨは視床下部で生成される。ＭＣＨは、胃腸管および睾丸を含む各種の末梢部位でも生成される。
【０００３】
摂食行動および体重調節におけるＭＣＨの仮定された役割は、ＭＣＨの静脈側回路内注射がラットのカロリー消費を、同様に処置した対照動物よりも上昇させるという発見によって確認されている。さらにｏｂ／ｏｂ遺伝子型を有するラットは、より痩せたｏｂ／＋遺伝子型マウスと比べてＭＣＨ  ｍＲＮＡ発現の５０〜８０％の上昇を示し、ｐｒｅｐｒｏ−ＭＣＨノックアウトマウスは、ＭＣＨレセプタノックアウトマウスと同様に、食欲不振および代謝率上昇のために、正常なマウスより痩せている。
【０００４】
ＭＣＨ活性は、特異的レセプタへの結合によって仲介される。他のＧタンパク質結合レセプタ（たとえばニューロペプチドＹおよびβ作動性レセプタ）と同様に、ＭＣＨレセプタは細胞表面上に一般に見出される膜貫通タンパク質であり、細胞外Ｎ末端ドメイン、７個の膜貫通αらせん状ドメイン（３個の細胞外ループドメインと交互になった３個の細胞内ループドメインによって連結された）、および細胞内Ｃ末端ドメインを含む１個の連続アミノ酸鎖からなる。シグナル伝達は通例、細胞外ＭＣＨのレセプタへの結合によって開始され、これは細胞外ドメインにおける配座変化を発現させる。レセプタが適性に作用しているとき、これらの配座変化は膜貫通ドメインを通じて伝播し、レセプタの細胞内部分における協調変化を引き起こす。細胞内ドメインにおけるこの緻密な変化は、関連するＧタンパク質複合体に細胞内シグナル伝達を調節させるように作用する。
【０００５】
ヒトメラニン濃縮ホルモンレセプタ−１（ＭＣＨ１Ｒ）は、オーファンレセプタＳＬＣ−１として最初に報告された、３５３アミノ酸、７膜貫通型、αらせん状のＧタンパク質結合レセプタである。ラット脳切片での免疫組織化学研究は、ＭＣＨ１Ｒが脳で幅広く発現されることを示している。ＭＣＨ１Ｒ発現は嗅結節、大脳皮質、黒質、海馬の脳基底部ＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３野、小脳扁桃、ならびに視床下部核、視床、中脳および後脳に見出される。強力なシグナルは、摂食行動に関与する脳の２つの区域である、視床下部の腹内側核および背内側核で観察される。ＭＣＨの結合時に、ＨＥＫ  ２９３細胞で組換え発現されたＭＣＨ１Ｒは、細胞内カルシウムの用量依存性放出を仲介する。ＭＣＨ１Ｒを発現する細胞は、フォルスコリン上昇環式ＡＭＰの百日咳毒素感受性用量依存性阻害も示し、レセプタがＧｉ／ｏ  Ｇタンパク質αサブユニットに結合することを示している。あるサルおよびヒトＭＣＨ１Ｒ配列は、各種のキメラＭＣＨ１Ｒタンパク質と同様に、米国特許出願第１０／３０９，５１５号（２００３年６月１９日に第２００３／０１１４６４４号として公開）に開示されている。
【０００６】
第２のＭＣＨレセプタ（ＭＣＨ２Ｒと呼ばれる）も同定されている。ＭＣＨ２Ｒは、ＭＣＨ１Ｒとの３０％を超える全体的なアミノ酸同一性を有し、ＭＣＨ１Ｒと同じ脳領域で特異的に検出される。サルおよびイヌＭＣＨ２Ｒ配列は、各種のキメラＭＣＨ２Ｒタンパク質と同様に、米国特許出願第１０／２９１，９９０（２００３年８月７日に第２００３／０１４８４５７号として公開）に開示されている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開２００３／０１１４６４４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開２００３／０１４８４５７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＭＣＨレセプタ活性を調節できる薬剤は、肥満、摂食障害（たとえば過食症および拒食症）、性的障害（たとえば無オルガスムまたは心因性インポテンス）および代謝障害、たとえば糖尿病を含む、各種の疾患および障害の処置に非常に望ましい。ＭＣＨレセプタの小型分子非ペプチドアンタゴニストは、そのような療法にとって特に貴重である。本発明はこの必要を満足し、さらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体、
【化１】
2008503477.tif 000002
式Ｉ
を、そのような化合物の製薬的に許容される塩と同様に提供する。式Ｉでは、
Ｖは、非存在か、または−（Ｃ＝Ｏ）−である。
Ｗは、窒素、ＣＨまたはＣ−ＯＨである。
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して、場合により置換された炭素（たとえばＣＲ１）または窒素である。
Ｚは、窒素または場合により置換された炭素（たとえばＣＲ２）である。
各Ｒ１は独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルまたは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ２とひとまとめにされて、それぞれ場合により置換され、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合５または６員炭素環または複素環を形成する。
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキルあるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ２は、それぞれ場合により置換され、好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルコキシあるいは（５または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、あるいは、
Ｒ２はＲ１とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５または６員炭素環または複素環を形成する。
変数ｎは、１または２である。
Ｒ３は、（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ６およびＲ１０の一方または両方とひとまとめにされて、１個または２個の環を有する縮合炭素環または複素環を形成し、各環は５〜８個の環員と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有し、縮合炭素環または複素環は場合により置換され、好ましくはハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される。
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒ５は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換されたＣ５〜Ｃ８炭素環または５〜８員複素環を形成する。
各Ｒ５ａは独立して、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成する。
Ｒ６は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルでありであり、（ｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、（ｉｉｉ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成し、あるいは（ｉｖ）Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成する。
Ｐは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｑは、ＮまたはＣＲ８であり、Ｕは、ＮまたはＣＲ９であり、そしてＴは、ＮまたはＣＲ１０である。
Ｒ７は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、（ｉｉ）Ｒ８とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換されたＣ５〜Ｃ６炭素環または５〜６員複素環を形成し、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ１２とひとまとめにされて、場合により置換され、好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される縮合５または６員複素環を形成する。
Ｒ８は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換されたＣ５〜Ｃ８炭素環または５〜６員複素環を形成する。
Ｒ９は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１０またはＲ１１とひとまとめにされて、それぞれが場合により置換され、好ましくはハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、縮合Ｃ５〜Ｃ１０炭素環または縮合５〜１０員複素環を形成する。
Ｒ１０は、（ｉ）水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、または式Ｍ−Ｌ−の基であり、あるいは（ｉｉ）Ｒ３またはＲ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成する。
Ｒ１１は、
（ｉ）式Ｇ−Ｌ−の基であり、式中、Ｇは、それぞれ場合により置換される、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ある実施形態において、Ｇは水素でなく、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇはさらに、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される０〜５個の置換基（好ましくは１〜５個の置換基）によって置換され、式中、
Ｒａは、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨ、またはイミノであり、
Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、アリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムであり、、そして、
Ｒｃは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立してそれぞれ選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノまたは複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成する。ある実施形態において、縮合炭素環または複素環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。
Ｒ１２は、（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは（ｉｉ）Ｒ７とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成する。
各Ｌは独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、すなわち、
【化２】
2008503477.tif 000003
、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、すなわち、
【化３】
2008503477.tif 000004
、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、すなわち、
【化４】
2008503477.tif 000005
、ＯＣ（＝Ｏ）、すなわち、
【化５】
2008503477.tif 000006
、ＳＯ、すなわち、
【化６】
2008503477.tif 000007
、ＳＯ２、すなわち、
【化７】
2008503477.tif 000008
、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、すなわち、
【化８】
2008503477.tif 000009
、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、すなわち、
【化９】
2008503477.tif 000010
、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）、すなわち、
【化１０】
2008503477.tif 000011
またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、すなわち、
【化１１】
2008503477.tif 000012
であり、式中、各Ｒ１３は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。
各Ｍは独立して、それぞれ場合により置換される、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルキルである。
【００１０】
式Ｉのあるアリール置換ピペラジン誘導体において、ＷはＣＨまたはＣ−ＯＨである。そのような化合物は、本明細書では式Ｉ−ａの化合物と呼ぶ。
【００１１】
式Ｉの他のアリール置換ピペラジン誘導体はさらに、式Ｉ−ｂを満足する、
【化１２】
2008503477.tif 000013
式Ｉ−ｂ
式中、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６とひとまとめにされて、縮合Ｃ５〜Ｃ８炭素環または５〜８員複素環を形成する。
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノあるいはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒ６は、
（ｉｉｉ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された複素環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ５とひとまとめにされて、縮合炭素環または複素環を形成し、
残りの変数は、式Ｉで説明した通りである。
【００１２】
式Ｉのさらなるアリール置換ピペラジン誘導体はさらに、式Ｉ−ｃを満足する、
【化１３】
2008503477.tif 000014
式Ｉ−ｃ
式中
Ｒ１１は、
（ｉ）式Ｇ−Ｌ１−の基であり、式中、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれはハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、式中、Ｇは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によっても置換され、
（ｉｉ）式Ｇ１−Ｏ−の基であり、式中、Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれはハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、式中、Ｇ１は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によっても置換され、
（ｉｉｉ）式Ｇ２−Ｏ−の基であり、式中、Ｇ２は、０〜３個のアミノ基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式中、Ｇ２は、ＲｂがＮ−メチル、Ｎ−シクロペンチルアミノでなく、Ｒｃが（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルでないような、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換され、
（ｉｖ）ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、あるいは、
（ｖ）Ｒ９とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された炭素環または複素環を形成する。
Ｌ１は独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、
そしてＲａ、ＲｂおよびＲｃを含む残りの変数は、式Ｉで説明した通りである。
【００１３】
ある態様において、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体は、ＭＣＨレセプタモジュレータであり、ＭＣＨレセプタ結合アッセイにて１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、または１０ナノモルを超えないＫｉを示し、および／またはＭＣＨレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するアッセイにて１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、または１０ナノモルを超えないＥＣ５０またはＩＣ５０値を有する。
【００１４】
ある態様において、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体は、検出可能なマーカーで標識される（たとえば放射性標識またはフルオレセイン結合される）。
【００１５】
本発明は、他の態様において、本明細書で提供される少なくとも１つのアリール置換ピペラジン誘導体を生理学的に許容される担体または賦形剤と組合せて含む製薬組成物をさらに提供する。ある実施形態において、本明細書で提供される製薬組成物は１つ以上の追加の活性剤（すなわち薬物）をさらに含み得る。本明細書で提供される製薬組成物はたとえば、注射用液剤、エアゾール、クリーム、経口液剤、錠剤、ゲル、丸剤、カプセル剤、シロップ剤または経皮パッチとして調合できる。
【００１６】
ＭＣＨレセプタを発現する細胞に上述のようなＭＣＨレセプタモジュレータを、インビトロでのＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を検出できるように調節するために十分な量で接触させるステップを含む、リガンド（たとえばＭＣＨ）の細胞ＭＣＨレセプタへの結合を調節する方法がさらに提供される。前記細胞は、ヒトまたは非ヒト動物に存在する必要はないが、存在できる。
【００１７】
他の態様では、ＭＣＨレセプタを上述のようなＭＣＨレセプタモジュレータと共に、ＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を検出できるように調節するために十分な量で含む、リガンド（たとえばＭＣＨ）のインビトロでのＭＣＨレセプタへの結合を調節する方法が提供される。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、インビボまたはインビトロのどちらかでＭＣＨレセプタを発現する細胞に上述のようなＭＣＨレセプタモジュレータを、細胞の電気生理学を検出できるように変化させるために十分な条件下および量で接触させるステップを含む、細胞内でのＭＣＨレセプタのシグナル伝達活性を調節する方法を提供する。
【００１９】
上の方法のある実施形態において、ＭＣＨレセプタはＭＣＨ１Ｒである。
【００２０】
本発明は、他の態様において、ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に上述のようなＭＣＨレセプタモジュレータの治療的有効量を投与するステップを含む方法をさらに提供する。そのような疾患および障害はたとえば肥満、摂食障害（たとえば神経性過食症）、性的障害、糖尿病、心臓疾患および脳卒中を含む。ＭＣＨレセプタモジュレータは、経口的に、または経鼻、静脈内または局所などの他の手段によって投与できる。ある実施形態において、患者は、ヒト、愛玩動物（たとえばイヌまたはネコ）または家畜である。
【００２１】
患者がＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を有するとして診断するステップと、ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害の診断をＭＣＨレセプタモジュレータの投与の必要性と関連付けるステップと、患者に上述のようなＭＣＨレセプタモジュレータの有効量を投与するステップとを含む、患者を処置する方法も本明細書で提供される。
【００２２】
他の態様において、（ｉ）サンプルに上述のような化合物を、前記化合物のＭＣＨレセプタへの結合を可能にするような条件下で接触させるステップと、（ｉｉ）ＭＣＨレセプタに結合した化合物のレベルを検出するステップとを含む、サンプル中でのＭＣＨレセプタの存在または非存在を判定する方法が提供される。ある実施形態において、化合物は放射性標識され、検出ステップは、（ｉ）未結合化合物を結合化合物から分離するステップと、（ｉｉ）サンプル中の結合化合物の量を決定するステップとを含む。検出はたとえばオートラジオグラフィーを使用して達成される。代表的なサンプルは、たとえば組織切片を含む。
【００２３】
（ａ）容器内の上述のような製薬組成物と、（ｂ）ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害に罹患している、またはそれらを発現するリスクのある患者を処置するために当該組成物を使用するための説明書とを含む、パッケージ化製薬調製物も提供される。
【００２４】
別の態様において、中間体を含む、本明細書で開示された化合物を調製する方法も、本明細書で提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。
【００２６】
上記のように、本発明は式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体を提供する。ある好ましい化合物は、ＭＣＨレセプタ、活性化ＭＣＨレセプタへのＭＣＨの結合を阻害するために、またはそうでなければ以下でさらに詳細に述べるような各種の状況でＭＣＨレセプタ活性を調節するために、インビトロまたはインビボで使用できるＭＣＨレセプタモジュレータである。
【００２７】
＜用語＞
化合物は一般に、標準命名法を使用して本明細書で説明する。不斉中心を有する化合物では、（別途規定しない限り）光学異性体およびその混合物全てが含まれることを理解すべきである。加えて、炭素間二重結合を持つ化合物はＺ−およびＥ形で現れ、別途規定しない限り、当該化合物の異性体形は全て本発明に含まれる。化合物が各種の互変異性形で存在する場合、挙げた化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されるのではなく、むしろ全ての互変異性形を含むものとする。化合物の説明は、化合物内に現れる原子の考えられる全ての同位体を持つ化合物を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子である。一般的な例として、制限なく、水素の同位体は三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。ある化合物は、変数（たとえばＸ、Ｖ、Ｒ３）を含む一般式を使用して本明細書で説明する。別途規定しない限り、そのような式での各変数は、他の任意の変数から独立して定義され、式中で１回を超えて現れる変数は、それぞれの出現時に独立して定義される。一般に変数は、安定な化合物を生じる、本発明で述べられた任意の定義を有し得る。
【００２８】
「アリール置換ピペラジン誘導体」という用語は、式Ｉを満足する任意の化合物を指すか、またはそのような化合物の製薬的に許容される塩である。あるアリール置換ピペラジン誘導体は、本明細書で提供される１つ以上のさらなる式をさらに満足し、「式Ｘのアリール置換ピペラジン誘導体」という表現は、式Ｘの化合物およびそのような化合物の製薬的に許容される塩の両方を含むことを意図する。
【００２９】
本明細書で挙げる化合物の「製薬的に許容される塩」は、過剰な毒性または発癌性なしに、好ましくは炎症、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なしに、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適した酸または塩基塩である。そのような塩は、アミンなどの塩基性残基の無機酸および有機酸塩を、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩と同様に含む。具体的な製薬的塩は、これに限定されるわけではないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などのアルカン酸などの酸の塩を含む。同様に製薬的に許容されるカチオンは、これに限定されるわけではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムを含む。当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）によって列挙されているものを含めて、本明細書で提供される化合物のための製薬的に許容される塩をさらに認識するであろう。一般に、製薬的に許容される酸または塩基塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成できる。簡単には、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形に適切な塩基または酸の化学量論的量を水中または有機溶媒中で、あるいは２つの混合物中で反応させることによって調製でき、一般に非水性溶媒、たとえばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの使用が好ましい。
【００３０】
各アリール置換ピペラジン誘導体は、その必要はないが、水和物、溶媒和物または非共有性錯体として調合できることが明らかであろう。加えて、各種の結晶形および多形体が本発明の範囲内である。本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体のプロドラッグも本明細書で提供される。「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的要件を完全に満足しないかもしれないが、患者への投与後にインビボで修飾されてアリール置換ピペラジン誘導体を生成する化合物である。たとえばプロドラッグは、本明細書で提供されるような化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、哺乳類対象に投与されたときに開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合される化合物を含む。プロドラッグの例は、これに限定されるわけではないが、本明細書で提供される化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェートおよびベンゾアート誘導体を含む。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾物がインビボで開裂されて親化合物を生じるような方法で修飾することによって調製できる。
【００３１】
「アセチル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【００３２】
本明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを含む。「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、単一共有結合（Ｃ０）または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指し、たとえば「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」は、単一共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。一部の例では、アルキル基の置換基が特に示される。たとえば「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個のアミノ置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。
【００３３】
「アルキレン」は、上で定義したように２価アルキル基を指す。Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単一共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和炭素間二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルケン基を指す。アルケニル基は、２〜８個の、２〜６個の、または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有する、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニル基、たとえばエテニル、アリルまたはイソプロペニルを含む。「アルキニル」は、１個以上の不飽和炭素間結合を有し、その少なくとも１個が三重結合である、直鎖または分岐鎖アルキン基を指す。アルキニル基は、２〜８個の、２〜６個の、または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有する、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニル基を含む。
【００３５】
「シクロアルキル」は、環員全てが炭素である、１個以上の飽和および／または部分飽和環を含む基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、および上述の部分飽和された変形、たとえばシクロヘキセニルである。あるシクロアルキル基は、環が３〜７個の環員を含有する、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。少なくとも１個の炭素間二重結合を含むシクロアルキル基は、特に「シクロアルケニル」（たとえば５〜１０員シクロアルケニル）と呼ばれる。「シクロアルキルＣ０〜Ｃｎアルキル」は、単一共有結合またはＣ１〜Ｃｎアルキレン基を介して結合されたシクロアルキル基である（たとえば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）。「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル」は、５〜１０個の環員を有する部分飽和シクロアルキル基を示す。
【００３６】
「アルコキシ」とは、本明細書で使用するように、酸素ブリッジを介して結合された上述のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、１〜６個の、または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を含む。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシは、代表的なアルコキシ基である。同様に「アルキルチオ」は、硫黄ブリッジを介して結合された上述のようなアルキル基を指す。
【００３７】
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を指す。アルキルスルホニル基は、１〜６個の、または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基を含む。メチルスルホニルは、１つの代表的なアルキルスルホニル基である。
【００３８】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用するように、ケト基（Ｃ＝Ｏ）を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換を生じる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換および芳香族性の消失を生じる。
【００３９】
同様に、「オキシム」は、式Ｃ＝ＮＯＨの基を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキシム基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝ＮＯＨ）−への変換を生じる。「アルキルオキシム」は、−（Ｃ＝ＮＯＨ）−リンカーを介して結合された上述のようなアルキル基である。
【００４０】
「アルカノイル」という用語は、アシル基（たとえば−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基は指示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は番号付けられた炭素原子に含まれる。たとえばＣ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。アルカノイル基はたとえば、２〜８個の、２〜６個のまたは２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ２〜Ｃ４アルカノイル基を含む。「Ｃ１アルカノイル」は、（Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル」という用語に含まれる、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指す。
【００４１】
「（アルコキシ）アルキル」は、直鎖または分岐エーテル置換基（すなわちアルコキシ基によって置換されたアルキル基）を指す。そのような基は（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む。（Ｃ１アルコキシ）Ｃ１アルキル基は、構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）ブリッジによって結合されたアルコキシ基（すなわち一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指す。アルコキシカルボニル基は、基のアルキル部分に１〜８、６または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基を含む（すなわちケトブリッジの炭素は、炭素原子の指示された数に含まれない）。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指す、Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を示す。
【００４３】
「アルカノイルアミノ」は、本明細書で使用するように、Ｒが水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、アミノリンカーを通じて結合されたアルカノイル基（すなわち一般構造−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指す。アルカノイルアミノ基は、２〜８、６または４個の炭素原子をそれぞれ有する、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルアミノ基を含む。
【００４４】
「アルキルアミノ」は、各「アルキル」がアルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級または３級アミンを指す。そのような基はたとえば、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基を、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基ならびにモノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基と同様に含む。
【００４５】
「アルキルアミノアルキル」は、各アルキルがアルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される、アルキレン基を介して結合されたアルキルアミノ基（すなわち一般構造−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を指す。アルキルアミノアルキル基はたとえば、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルならびにモノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルを含む。「モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル」は、単一共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を介して結合されたモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。以下は代表的なアルキルアミノアルキル基である。
【００４６】
【化１４】
2008503477.tif 000015
【化１５】
2008503477.tif 000016
【化１６】
2008503477.tif 000017
【化１７】
2008503477.tif 000018
【化１８】
2008503477.tif 000019
【００４７】
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」という用語で使用したような「アルキル」の定義が、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（たとえば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含めて他のアルキル含有基全てで使用した「アルキル」の定義と異なることが明らかであろう。
【００４８】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。「モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方または両方の水素原子がＣ１〜Ｃ８アルキルによって置換されたアミノカルボニル基である。両方の水素原子がそのように置換される場合、アルキル基は同じでも異なっていてもよい。
【００４９】
「アミノスルホニル」は、硫黄原子が結合点である式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を指す。「モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃｎアルキル）アミノスルホニル」という用語は、硫黄が結合点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃｎアルキルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃｎアルキルである、式−（ＳＯ２）−ＮＲ２を満足する基を指す。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００５１】
「ハロアルキル」は、１個以上の独立して選択されたハロゲンによって置換されたアルキル基である（たとえば「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル」基は１〜８個の炭素原子を有し、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は１〜６個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル、および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを含む。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して結合された上で定義したハロアルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００５２】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基のための結合点を示すために使用する。たとえば−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を通じて結合される。
【００５３】
「炭素環」または「炭素環式基」は、炭素間結合によって完全に形成された少なくとも１個の環（本明細書では炭素環式環と呼ぶ）を含み、複素環を含有しない。別途規定しない限り、炭素環内の各環は、独立して飽和、部分飽和または芳香性であり、場合により指示されたように置換される。炭素環は一般に、１〜３個の縮合、ペンダント、またはスピロ環を有し、炭素環はある実施形態において、１個の環または２個の縮合環を有する。通例、各環は３〜８個の環員を含有し（すなわちＣ３〜Ｃ８）、Ｃ５〜Ｃ７環は、ある実施形態で挙げられる。縮合、ペンダント、またはスピロ環を含む炭素環は通例、９〜１４個の環員を含有する。ある炭素環は、Ｃ４〜Ｃ１０である（すなわち４〜１０個の環員および１または２個の環を含有する）。ある代表的な炭素環は、上述のようなシクロアルキルである。他の炭素環はアリールである（すなわち１個以上のさらなる芳香族および／またはシクロアルキル環と共に、またはそれらなしで、少なくとも１個の芳香族炭素環式環を含有する）。そのようなアリール炭素環はたとえば、フェニル、ナフチル（たとえば１−ナフチルおよび２−ナフチル）、ビフェニル、フルオレニル、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを含む。ある実施形態において、好ましい炭素環は、１個の環を有する炭素環、たとえばフェニルおよび３〜７員シクロアルキル基である。
【００５４】
ある炭素環は、指示されたリンカー基を介して結合される（たとえば（炭素環）アルキル、（炭素環）アルコキシおよび（炭素環）アルキルアミノ基）。それぞれの場合で、炭素環は指示されたリンカー基の置換基であり、それぞれ上で述べた定義を持つ。「炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノ」は、アミノ（−ＮＨ−）リンカーを介して、あるいは炭素環の結合点がモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基内の任意の炭素原子あるいはモノ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基内の窒素原子であり得るモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を介して、結合された炭素環を指す。
【００５５】
本明細書で使用するように、「アリール」という用語は、１個または複数の芳香環に炭素のみを含有する芳香族基を示す。そのような芳香族基は、炭素および／または非炭素原子または基によってさらに置換できる。代表的なアリール基は、ヘテロ原子を環員として含まずに、１または２個の独立した縮合またはペンダント環および６〜約１２個の環原子を含有する。アリール基は、芳香族環がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含有する５〜７員飽和または部分飽和環式基に縮合される基を含む（たとえば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基）。
【００５６】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレンブリッジを介して結合されたアリール基を指す。たとえばフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルは、単一共有結合を介して結合されたフェニル基（フェニルＣ０アルキル）、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルキレン基を通じて結合されたフェニル基を示す。同様にアリール基は、他のリンカー基を通じて結合でき、そのような基はたとえば、指示されたリンカー基を介してアリールが結合された、アリールＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノおよびアリールアルコキシ基を含む。
【００５７】
「複素環」または「複素環式基」は、その少なくとも１個が複素環式環（すなわち１個以上の環原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である）である、１〜３個の縮合、ペンダントまたはスピロ環を有する。追加の環は、存在する場合、複素環または炭素環であり得る。通例、複素環式環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ある実施形態において、各複素環式環は環当たり１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環式環は一般に３〜８個の環員を含有し（４または５〜７個の環員を有する環はある実施形態で挙げられている）、縮合、ペンダントまたはスピロ環を含む複素環は通例、９〜１４個の環員を含有する。ある複素環は、硫黄原子を環員として含み、ある実施形態において、硫黄原子がＳＯまたはＳＯ２に酸化される。複素環は指示されたように、各種の置換基によって場合により置換できる。別途規定しない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち各環は飽和または部分飽和である）またはヘテロアリール基（すなわち基内の少なくとも１個の複素環式環が芳香族である）、たとえば５〜１０員ヘテロアリール（単環または２環であり得る）または６員ヘテロアリール（たとえばピリジルまたはピリミジル）であり得る。Ｎ結合複素環式基は、成分窒素原子を介して結合される。４〜７員ヘテロシクロアルキル基はたとえば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびテトラゾリルを含む。ある実施形態において、好ましい複素環は、５〜７個の環員を有し、１または２個の環員がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、残りの環員が炭素である、単一の飽和、部分不飽和または芳香族複素環式環を有する５〜７員複素環である。
【００５８】
ある複素環は、指示されたリンカー基（たとえば（複素環）アルキル、（複素環）アルコキシおよび（複素環）アルキルアミノ基）を介して結合される。それぞれの場合で複素環は、上で述べた定義を持つ指示されたリンカー基に共有結合される。
【００５９】
本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の（好ましくは１〜３個の）ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の５または６員複素環式芳香族環を含む単環式、２環式または３環式環系を示す。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接していない。一般に、ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数が２を超えないことが好ましく、ある実施形態において、芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基の例は、これに限定されるわけではないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソキサゾリルを含む。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキル」基は、完全または部分的に飽和されている上述のような複素環である。ある実施形態において、好ましいヘテロシクロアルキル基は、５〜７個の環員を有し、１または２個の環員がＮ、ＯおよびＳから独立して選択され、残りの環員が炭素である、単一の飽和環を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル基である。「ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃｎアルキル」は、単一共有結合またはＣ１〜Ｃｎアルキレン基、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合されたヘテロシクロアルキル基である。「５〜１０員ヘテロシクロアルケニル」は、５〜１０個の環員を有する部分飽和ヘテロシクロアルキル基である。
【００６１】
「置換基」は本明細書で使用するように、興味のある分子内の原子に共有結合されている分子部分を指す。たとえば環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素または窒素原子）に共有結合されたハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書で述べる他の基などの部分を含み得る。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合される。「置換」という用語は、指定した原子の価数が超えないように、そして化学的に安定な化合物（すなわち単離、キャラクタリゼーションおよび生物活性について試験できる化合物）が置換から生じるように、分子構造内の水素原子を置換基によって置換することを指す。
【００６２】
「場合により置換された」基は、非置換であるか、または水素以外によって、１個以上の利用可能な位置、通例１、２、３、４または５位置にて、１個以上の適切な基（同じまたは異なることがある）によって置換される。場合による置換は、「０〜Ｘ個の置換基によって置換された」（Ｘは考えられる置換基の最大数である）という表現によっても示される。ある場合により置換された基は、０〜２、３または４個の独立して選択された置換基によって置換される（すなわち非置換であるか、または挙げられた最大数までの置換基によって置換される）。
【００６３】
「ＭＣＨレセプタ」という用語は、任意の天然発生型哺乳類（特にヒト、サル、またはイヌ）ＭＣＨ１型または２型レセプタを、キメラレセプタと同様に指し、キメラレセプタにおいて、キメラレセプタがＭＣＨに結合して、細胞内カルシウムの用量依存性放出を仲介する能力を低下させるように、天然発生型ＭＣＨ１ＲまたはＭＣＨ２Ｒの１個以上のドメインが異なるＧタンパク質結合レセプタの対応するドメインによって置換されている。各種のアッセイおよび本明細書で述べる他の方法で使用するためのＭＣＨレセプタはたとえば、組換え発現ヒトＭＣＨレセプタ（たとえばＧｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｚ８６０９０、米国特許出願公開番号第２００３／０１４８４５７号の配列番号２９）、サルＭＣＨレセプタ（たとえば米国特許出願公開番号第２００３／０１１４６４４号の配列番号２、３４または３６）またはイヌＭＣＨレセプタ（たとえば米国特許出願公開番号第２００３／０１１４６４４号の配列番号３９）を含む。本明細書で述べるように使用できるキメラＭＣＨレセプタはたとえば、米国特許出願公開番号第２００３／０１１４６４４号および第２００３／０１４８４５７号に開示されているものを含む。
【００６４】
本明細書で「モジュレータ」とも呼ぶ「ＭＣＨレセプタモジュレータ」は、ＭＣＨレセプタ活性化および／またはＭＣＨレセプタ仲介シグナル伝達を変化させる（上昇または低下させる）化合物である。本発明で特に提供されるＭＣＨレセプタモジュレータは、アリール置換ピペラジン誘導体である。モジュレータは、ＭＣＨレセプタアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。ある実施形態において、モジュレータは、標準カルシウム可動化アッセイ（本明細書の実施例３７で述べるような）および／またはアゴニスト刺激ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイ（本明細書の実施例３５で述べるような）において、ＭＣＨレセプタにて１マイクロモル、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭまたは１０ｎＭ未満であるＥＣ５０またはＩＣ５０を示し得る。モジュレータはＭＣＨレセプタアゴニストまたはアンタゴニストであり得るが、本明細書で述べるある目的のためには、モジュレータは好ましくは、ＭＣＨの結合から生じるＭＣＨレセプタ活性化を阻害する（すなわちモジュレータはアンタゴニストである）。
【００６５】
ＭＣＨレセプタモジュレータは、ＫｉがＭＣＨレセプタにて１マイクロモル未満、好ましくは５００ナノモル、１００ナノモルまたは１０ナノモル未満である場合、「高い親和性」で結合する。モジュレータは、他のＧタンパク質結合レセプタへのモジュレータ結合について測定したＫｉよりも１０分の１、好ましくは１００分の１、さらに好ましくは１０００分の１のＫｉでＭＣＨレセプタに結合する場合（全結合マイナス非特異的結合）、ＭＣＨレセプタに「特異的に」結合する。たとえばモジュレータは、参照により本明細書に組み入れられている、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ０２／０９４７９９号の実施例７（１１１〜１１２頁）で述べられているアッセイと同様に、ＭＣＨレセプタリガンド結合アッセイでは５００ナノモル以下のＫｉを、ドーパミンレセプタリガンド結合アッセイでは少なくとも１マイクロモルのＫｉを有することができる。ＭＣＨレセプタにてＫｉを決定するための代表的なアッセイは、本明細書の実施例３３および３６で提供されている。
【００６６】
モジュレータは、ＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合および／またはＭＣＨ仲介シグナル伝達を検出できるように阻害する場合、「アンタゴニスト」と見なされ（たとえば実施例３３または３６で提供される代表的なアッセイを使用して）、一般にそのようなアンタゴニストは、実施例３３で提供されるアッセイおよび／または実施例３６で提供されるアッセイ内で１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、さらに好ましくは１０ナノモル未満のＩＣ５０値を有する。ＭＣＨレセプタアンタゴニストは、中性アンタゴニストおよび逆アゴニストを含む。
【００６７】
「逆アゴニスト」は、ＭＣＨレセプタの活性を追加リガンドの存在下でその基底活性レベル以下に低下させる化合物である。逆アゴニストはＭＣＨレセプタにてＭＣＨの活性も阻害でき、および／またはＭＣＨのＭＣＨレセプタへの結合も阻害できる。化合物がＭＣＨのＭＣＨレセプタへの結合を阻害する能力は、結合アッセイ、たとえば実施例３３または３６で与えられている結合アッセイによって測定できる。ＭＣＨレセプタの基底活性はは、アンタゴニストの存在によるＭＣＨレセプタ活性の低下と同様に、実施例３７のアッセイなどのカルシウム可動化アッセイ、または実施例３５で述べたアッセイなどのアゴニスト刺激ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイから決定できる。
【００６８】
ＭＣＨレセプタの「中性アンタゴニスト」は、ＭＣＨレセプタにおけるＭＣＨの活性を阻害する化合物であるが、レセプタの基底活性を著しく変化させない（たとえばリガンドの非存在下で実施した実施例３５または実施例３７で述べたアッセイでは、ＭＣＨレセプタ活性は１０％以下、さらに好ましくは５％以下、そしてなおさらに好ましくは２％以下低下し、最も好ましくは、活性の検出可能な低下はない）。中性アンタゴニストは、ＭＣＨレセプタへのリガンド結合も阻害できる。
【００６９】
本明細書で使用するように、「ＭＣＨレセプタアゴニスト」は、レセプタの活性をレセプタの基底活性レベルより上に上昇させる化合物である（すなわちＭＣＨレセプタ活性化および／またはＭＣＨレセプタ仲介シグナル伝達を向上させる）。ＭＣＨレセプタアゴニスト活性は、実施例３５および３７で提供される代表的なアッセイを使用して同定できる。一般にそのようなアゴニストは、実施例３５および３７で提供されるアッセイの一方または両方において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、さらに好ましくは１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有する。
【００７０】
「治療的有効量」（または用量）は、投与時に認識できる患者の利益を提供するのに十分な量である。たとえば治療的有効量は、症状の重症度または頻度を低下でき、および／または検出可能な体重減少を引き起こすことができる。あるいは、または加えて、治療的有効量は患者の状態または結果を改善でき、および／あるいは疾患または症状の開始を防止または遅延できる。治療的有効量または用量は一般に、インビトロでのリガンドのＭＣＨレセプタへの結合を変化させるのに十分である、体液（たとえば血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿）中の化合物の濃度（実施例３３または実施例３６で提供されるアッセイを使用して）および／またはＭＣＨ仲介シグナル伝達（実施例３５または実施例３７で提供されるアッセイを使用して）を生じる。
【００７１】
「ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害」は、本明細書で使用するように、局所的に存在するＭＣＨの量とは無関係に、ＭＣＨレセプタの不適切な刺激によって特徴付けられる、および／またはＭＣＨレセプタ活性の調節に反応性である、任意の状態（すなわちそのような調節によって緩和されるその状態または症状）である。そのような状態はたとえば代謝障害（たとえば糖尿病）、心臓疾患、脳卒中、摂食障害（たとえば肥満および神経性過食症）ならびに無オルガスムおよび心因性インポテンスなどの性的障害を、本明細書で挙げる他の疾患および障害と同様に含む。
【００７２】
「患者」は、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体によって処置された任意の個体である。患者は、ヒトを、愛玩動物（たとえばイヌおよびネコ）および家畜などの他の動物と同様に含む。患者は、ＭＣＨレセプタ調節に反応性である状態の１つ以上の症状を経験し得るか、またはそのような症状がないことがある（すなわち処置は予防的でもよい）。
【００７３】
＜アリール置換ピペラジン誘導体＞
上記のように、本発明は、式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体を提供する。あるそのような化合物は、特定のＭＣＨレセプタ（たとえば１型または２型）に対して特異的であり得るか、あるいは複数のＭＣＨレセプタへのリガンド結合を阻害または促進できる、ＭＣＨレセプタモジュレータである。ＭＣＨレセプタモジュレータは、ヒト、飼い慣らされた愛玩動物および家畜動物における特に代謝、摂食および性的障害の処置における、インビボでのＭＣＨレセプタ活性を調節するために使用できる。モジュレータは、各種のインビトロアッセイ、たとえばレセプタ活性のアッセイで、ＭＣＨレセプタの検出および局在化のためのプローブとして、そしてＭＣＨ結合およびＭＣＨ仲介シグナル伝達のアッセイにおける標準としても使用できる。本明細書で提供されるＭＣＨレセプタモジュレータは一般に、マルチ−アリール（すなわち複数の非縮合または縮合アリール基を有する）、非ペプチドおよび無アミノ酸であり、マイクロモル未満の濃度で、好ましくはナノモル未満の濃度でのＭＣＨレセプタ活性を検出できるように調節する。
【００７４】
あるアリール置換ピペラジン誘導体は、上述のように式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂまたはＩ−ｃをさらに満足する。他のアリール置換ピペラジン誘導体は、式ＩＩ〜ＶＩＩの１つ以上をさらに満足する。
【００７５】
【化１９】
2008503477.tif 000020
式ＩＩ
【化２０】
2008503477.tif 000021
式ＩＩＩ
【化２１】
2008503477.tif 000022
式ＩＶ−１
【化２２】
2008503477.tif 000023
式ＩＶ−２
【化２３】
2008503477.tif 000024
式Ｖ−１
【化２４】
2008503477.tif 000025
式Ｖ−２
【化２５】
2008503477.tif 000026
式ＶＩ
【化２６】
2008503477.tif 000027
式ＶＩＩ
【００７６】
式ＩＩ〜ＶＩＩにおいて、
Ｒ３（式ＩＩ〜Ｖの）は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
式ＩＩ〜ＩＩＩの各Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ１４（式ＶＩおよびＶＩＩにおいて）は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびオキソから独立して選択される０〜３個の置換基を表し、ある実施形態において、Ｒ１４は非存在であり、残りの変数は上で定義した通りである。
【００７７】
変数が以下の条件の１つ以上を満足する、式Ｉ〜ＶＩＩのアリール置換ピペラジン誘導体が本明細書でさらに提供され、
Ｗは窒素である。
ＷはＣＨである。
Ｖは非存在である。
Ｖは−（Ｃ＝Ｏ）−である。
変数ｎは１である。
Ｒ５は、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは（ｂ）Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成する。
Ｒ６は、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは（ｂ）Ｒ３とひとまとめにされて、縮合ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは（ｃ）Ｒ５とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成する。
Ｒ１２は、（ａ）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、あるいは（ｂ）水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
Ｙ３はメトキシによって置換された炭素であり、Ｒ２はハロゲンである。
Ｙ３はメトキシによって置換された炭素であり、Ｙ１、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ、ＣＨであり、Ｒ２はハロゲンである。
Ｙ３はＣＲ１であり、Ｙ３のＲ１は、Ｒ２とひとまとめにされて、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される６員アリール環を形成する。
Ｙ３はＮであり、Ｙ１、Ｙ４およびＹ５はそれぞれＣＨである。
Ｙ３およびＹ４はＮであり、Ｙ１およびＹ５はそれぞれＣＨである。
Ｒ４は、水素またはメチルである。
Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である。
Ｒ５、Ｒ６（存在するとき）およびＲ１２は独立して、水素またはメチルである。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１２は水素である。
ＺはＣＲ２である。
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はＣＲ１であり、ＺはＣＲ２である（すなわち式ＶＩＩＩ）、
【００７８】
【化２７】
2008503477.tif 000028
式ＶＩＩＩ
Ｙ１、Ｙ４およびＹ５はＣＨであり、Ｙ３はＣＲ１であり、ＺはＣＲ２である（すなわち式ＩＸ）、
【化２８】
2008503477.tif 000029
式ＩＸ
Ｙ１は窒素であり、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５はＣＲ１であり、ＺはＣＲ２である（すなわち式Ｘ）、
【化２９】
2008503477.tif 000030
式Ｘ
Ｙ１およびＹ４は窒素であり、Ｙ３およびＹ５はＣＲ１であり、ＺはＣＲ２である（すなわち式ＸＩ）、
【化３０】
2008503477.tif 000031
式ＸＩ
Ｙ４は窒素であり、Ｙ１、Ｙ３およびＹ５はＣＲ１であり、ＺはＣＲ２である（たとえば式ＸＩＩ）、
【化３１】
2008503477.tif 000032
式ＸＩＩ
【００７９】
＜Ｒ１変数＞
式Ｉのあるアリール置換ピペラジン誘導体、およびそのサブ式では、各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルあるいは（４〜７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルである。さらなるアリール置換ピペラジン誘導体では、各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノである。加えて、各Ｒ１が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはトリフルオロメチルである、アリール置換ピペラジン誘導体が提供される。
【００８０】
＜Ｒ２変数＞
式Ｉのあるアリール置換ピペラジン誘導体、およびそのサブ式では、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アセチル、アミノカルボニル、イミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルオキシム、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキルあるいは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキルである。さらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルコキシ、またはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノである。なおさらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。たとえばＲ２は、各Ｒ１が水素である化合物を含むある化合物において、トリフルオロメチルである。他の化合物において、Ｒ２はハロゲンであり、Ｙ４はＣＲ１であり、あるそのような化合物において、Ｙ４位置のＲ１はメトキシである。
【００８１】
＜変数Ｐ、Ｑ、ＵおよびＴ＞
式Ｉのあるアリール置換ピペラジン誘導体（およびそのサブ式）において、変数Ｐ、Ｑ、ＵおよびＴは、以下の条件の１つを満足する。
ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、Ｔは窒素である（すなわち式ＸＩＩＩ）。
【００８２】
【化３２】
2008503477.tif 000033
式ＸＩＩＩ
ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、Ｕは窒素であり、ＴはＣＲ１０である（すなわち式ＸＩＶ）、
【化３３】
2008503477.tif 000034
式ＸＩＶ
ＰはＣＲ７であり、Ｑは窒素であり、Ｕは窒素であり、ＴはＣＲ１０である（すなわち  式ＸＶ）、
【化３４】
2008503477.tif 000035
式ＸＶ
Ｐは窒素であり、ＱはＣＲ８であり、Ｕは窒素であり、ＴはＣＲ１０である（すなわち式ＸＶＩ）、
【化３５】
2008503477.tif 000036
式ＸＶＩ
ＰはＣＲ７であり、ＱはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＴはＣＲ１０である（すなわち式ＸＶＩＩ）、
【化３６】
2008503477.tif 000037
式ＸＶＩＩ
【００８３】
あるアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、式中、ＬおよびＭは上述の通りである。式Ｍ−Ｌ−の基がＬ成分を介して結合されたＭ成分からなることが明らかであろう。Ｌが単一共有結合である場合、式Ｍ−Ｌ−の基はＭ−である。
【００８４】
さらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、式中、各Ｌは独立して、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）またはＯであり、各Ｒ１３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｍは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルまたはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
なおさらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、以下の条件の１つ以上を満足する。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノまたはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルあるいはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
Ｒ１０は水素である。
Ｒ７およびＲ１０は水素であり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれメチルである。
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ８はメチルまたはメトキシである。
Ｒ７およびＲ８はメチルであり、Ｒ９およびＲ１０はどちらも水素である。
【００８６】
＜Ｒ１１変数＞
本明細書で提供されるあるアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ１１は式Ｇ−Ｌ−またはＧ−Ｌ１−の基であり、式中、
Ｇは、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ＧはＲａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換され、
ＲａおよびＲｂは上述の通りであり、
Ｒｃは、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキル、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、複素環Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、炭素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノまたは複素環Ｃ０〜Ｃ６アルキルアミノであり、炭素環は、フェニル、ナフチルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、複素環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、
Ｌは上述の通りであり、そして、
Ｌ１は、単一共有結合、Ｎ（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）またはＮ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１３は上述の通りである。
【００８７】
あるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｇは、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｇは、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらにそれぞれ置換される。
【００８８】
他のそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｇは、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。代表的なＲｃ基はたとえば、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルを含む。
【００８９】
あるＧ基では、上で定義したように、少なくとも１個の置換基が、ＲａおよびＲｂから選択され、Ｒｂは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムである。代表的なそのような化合物では、Ｇは、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇは、
オキソ、オキシム、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈおよびイミノ、ならびに、
ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびにＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、
から独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。
【００９０】
他のＧ基は、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルを含み、そのＧそれぞれが、Ｒｃから選択される１個の置換基によってさらに置換される。代表的なＲｃ基はたとえば、
ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、
ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルコキシまたはヘテロシクロアルキルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、ならびに、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルＣ０〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルコキシ、ピリジルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルキル、ピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルコキシまたはピリミジニルＣ０〜Ｃ６アルキルアミノ、
を含む。
【００９１】
あるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、Ｇは、オキソ、オキシム、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｎ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、およびイミノから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンズイミダゾリルから選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【００９２】
あるそのような化合物において、Ｇは、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＧは、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル、ならびに、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルおよびピリジル、
から選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【００９３】
なおさらなるＧ基は、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１０員ヘテロシクロアルキルを含み、そのＧそれぞれが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。代表的なそのようなＧ基はたとえば、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含み、そのＧそれぞれが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。ある実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシムである。
【００９４】
本明細書で提供される他のアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ１１は、式Ｇ−Ｌ−の基であり、ＬはＯである（すなわちＲ１１はＧ−Ｏ−である）。
【００９５】
本明細書で提供されるなお他のアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ１１は式Ｇ−Ｌ−の基であり、Ｌは単一共有結合（すなわちＲ１１はＧである）。
【００９６】
本明細書で提供されるさらなるアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、１個の窒素環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルケニル、１個以下の環原子が硫黄または酸素である、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、あるいは少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環が窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を有し、３個以下の環原子が硫黄または酸素である、２個の縮合環を有する９〜１２員ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によって置換される。さらなる実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロピロリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によって置換される。なおさらなる実施形態において、Ｒ１１は、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換される。
【００９７】
本明細書で提供される他のアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｒ１１はＲ９とひとまとめにされて、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される縮合炭素環または複素環を形成する。たとえばある実施形態において、Ｒ１１はＲ９とひとまとめにされて、（ｉ）縮合Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルまたは縮合フェニル、あるいは（ｉｉ）窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５〜７員ヘテロアリールを形成し、その（ｉ）または（ｉｉ）それぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、およびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される。他の実施形態において、Ｒ１１はＲ９とひとまとめにされて、１個の６員芳香族環および１個の窒素原子を含有する１個の５員環を有する縮合２環式複素環を形成し、前記２環式複素環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。
【００９８】
Ｒ１１が式Ｇ１−Ｏ−の基である、アリール置換ピペラジン誘導体（たとえば式Ｉ−ｃの）が本明細書でさらに提供され、Ｇ１は、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、そしてＧ１は、上で定義したようにＲａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。ある実施形態において、以下の基準の１つ以上が満足される。
【００９９】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇ１は、Ｒｃが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルであるような、上で定義したＲａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。
【０１００】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれがハロゲン、アミノおよびハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換され、Ｇ１は、（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈおよびイミノ、ならびに（ｂ）ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびにＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。
【０１０１】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換され、Ｇ１は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンズイミダゾリルから選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【０１０２】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換され、Ｇ１は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【０１０３】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換され、Ｇ１は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【０１０４】
Ｇ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、オキソ、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換され、Ｇ１は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルおよびピリジルから選択される１個の置換基によってさらに置換される。
【０１０５】
本明細書で提供されるなお他のアリール置換ピペラジン誘導体（たとえば式Ｉ−ｃのそれら）において、Ｒ１１は式Ｇ２−Ｏ−の基であり、Ｇ２は、ハロゲンおよびアミノから独立して選択される０〜３個の置換基によって置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｇ２は、上述のように、ＲｂがＮ−メチル、Ｎ−シクロペンチルアミノでないような、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される。ある実施形態において、以下の１つ以上の基準が満足される。
【０１０６】
Ｒｃは（複素環）Ｃ０〜Ｃ６アルキルでない。
【０１０７】
Ｒｃは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、ならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリルである。
【０１０８】
Ｇ２は、（ａ）オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈおよびイミノ、ならびに（ｂ）ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびにＣ２〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換される。
【０１０９】
Ｇ２は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンズイミダゾリルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。ある実施形態において、Ｇ２は、ちょうど１個のそのような置換基によって置換される。
【０１１０】
Ｇ２は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。ある実施形態において、Ｇ２は、ちょうど１個のそのような置換基によって置換される。
【０１１１】
Ｇ２は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。ある実施形態において、Ｇ２は、ちょうど１個のそのような置換基によって置換される。
【０１１２】
Ｇ２は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルならびにハロＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、フェニルおよびピリジルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換される。ある実施形態において、Ｇ２は、ちょうど１個のそのような置換基によって置換される。
【０１１３】
Ｒ１１が式Ｍ−Ｌ−またはＭ−Ｌ１−の基であるアリール置換ピペラジン誘導体が、本明細書でさらに提供される。ある実施形態において、ＬはＯであり、他の実施形態において、Ｌは単一共有結合である。あるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体において、Ｍは、５〜１０員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。たとえば一部の実施形態において、Ｍは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。他の実施形態において、Ｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアミノＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
式ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＩのアリール置換ピペラジン誘導体も本明細書で提供される。
【化３７】
2008503477.tif 000038
式ＸＶＩＩＩ
【化３８】
2008503477.tif 000039
式ＸＩＸ
【化３９】
2008503477.tif 000040
式ＸＸ
【化４０】
2008503477.tif 000041
式ＸＸＩ
【０１１５】
式ＸＶＩＩＩ〜式ＸＸＩでは、変数ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｐ、Ｑ、Ｕ、Ｔ、ＷおよびＺは、上で述べた値のいずれかを持つ。
【０１１６】
式ＸＸＩのあるアリール置換ピペラジン誘導体では、
各Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、そして、
Ｒ１１は、
Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、式Ｇ−Ｌ−の基、あるいは、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１７】
式ＸＸＩのさらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体では、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、そして、
Ｒ１１は、Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、式Ｇ−Ｌ−の基である。
【０１１８】
なおさらなるそのような化合物は、以下の基準の１つを満足する。
Ｙ１はＮであり、Ｙ３およびＹ４はＣＲ１である。
Ｙ３およびＹ４はＣＲ１（たとえばＣＨ）である。
Ｙ３はＮである。
Ｙ３およびＹ４はＮである。
Ｙ１、Ｙ３およびＹ４はＮである。
Ｙ１およびＹ３はＮであり、Ｙ４はＣＲ１である。
【０１１９】
なお別の実施形態において、式ＸＸＩＩのアリール置換ピペラジン誘導体が提供される。
【０１２０】
【化４１】
2008503477.tif 000042
式ＸＸＩＩ
【０１２１】
式ＸＸＩＩでは、
各Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３は、
水素またはメチルであり、あるいは、
Ｒ６とひとまとめにされて、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個の追加のヘテロ原子を有し、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基によって置換される、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ５ａは、
水素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６とひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ６は、
水素、メチル、またはメトキシであり、
Ｒ３とひとまとめにされて、縮合され、場合により置換された５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、あるいは、
Ｒ５ａとひとまとめにされて、メチレンまたはエチレンブリッジを形成し、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨまたは式Ｍ−Ｌ−の基であり、
Ｒ１１は、
Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、式Ｇ−Ｌ−の基、あるいは、
ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルならびにハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０〜５個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクロアルケニルまたは５〜１０員ヘテロアリール、
であり、そして、
Ｒ１２は、水素、メチルまたはメトキシである。
【０１２２】
式ＸＸＩＩＩのさらなるそのようなアリール置換ピペラジン誘導体は、式ＸＸＩＩＩを満足する。
【０１２３】
【化４２】
2008503477.tif 000043
式ＸＸＩＩＩ
【０１２４】
式中、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ２アルキルであり、そして、
Ｒ１１は、Ｇが、ハロゲン、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ置換される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは飽和３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｇが、ＲａおよびＲｂから独立して選択される１〜５個の置換基によってさらに置換される、式Ｇ−Ｌ−の基である。
【０１２５】
なおさらなるそのような化合物は、以下の基準の１つを満足する。
Ｙ１はＮであり、Ｙ３およびＹ４はＣＲ１である。
Ｙ３およびＹ４はＣＲ１（たとえばＣＨ）である。
Ｙ３はＮであり、Ｙ４はＣＲ１（たとえばＣＨ）である。
Ｙ３およびＹ４はＮである。
【０１２６】
式Ｉ〜ＸＸＩＩＩの代表的なアリール置換ピペラジン誘導体は、これに限定されるわけではないが、実施例１〜３１で具体的に述べられているものを含む。そこに挙げた化合物は単に代表的であるだけで、本発明の範囲を限定するものではないことが明らかであろう。さらに上記のように、全ての化合物は、遊離塩基、製薬的に許容される塩（たとえば酸添加塩として）または他の形、たとえば水和物として存在できる。
【０１２７】
ある実施形態において、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体は、標準インビトロＭＣＨレセプタリガンド結合アッセイおよび／または機能アッセイを使用して判定されるように、ＭＣＨ１Ｒおよび／またはＭＣＨ２Ｒへの結合を検出できるように変化させる（調節する）。本明細書での「ＭＣＨレセプタリガンド結合アッセイ」への言及は、実施例３３および３６で提供されるアッセイのどちらかを指す。そのようなアッセイでは、レセプタを標識ＭＣＨ（または他の適切なリガンド）および試験化合物によってインキュベートする。リガンドのＭＣＨレセプタへの結合を検出できるように調節する試験化合物は、化合物の非存在時に結合した標識の量と比較して、ＭＣＨレセプタ調製物に結合した標識の量の減少または増加を引き起こすであろう。好ましくは、そのような化合物は、実施例３３で述べるように実施したアッセイにおいて、および／または実施例３６で述べるように実施したアッセイにおいて、ＭＣＨレセプタにて１マイクロモル未満の、さらに好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭまたは１０ｎＭ未満のＫｉを示すであろう。ある好ましい化合物はＭＣＨレセプタアンタゴニストであり、実施例３７で提供する標準インビトロＭＣＨレセプタ仲介カルシウム移動化アッセイおよび／または実施例３５で述べるアゴニスト刺激ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイにおいて、約４マイクロモル以下の、さらに好ましくは１マイクロモル以下の、なおさらに好ましくは約１００ナノモル以下の、または１０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す。
【０１２８】
所望ならば、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体は、これに限定されるわけではないが、経口バイオアベイラビリティ（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満の、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満の、さらに好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満の、一層さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満の、なおさらに好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量を許容する程度まで、経口的に生物利用が可能である）、毒性（好ましい化合物は、治療的有効量を対象に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、化合物の治療的有効量を対象に投与したときに、プラセボと比較して副作用を生成する）、血清タンパク質結合ならびにインビトロおよびインビボ半減期（好ましい化合物は、１日４回投薬、好ましくは１日３回投薬、さらに好ましくは１日２回投薬、最も好ましくは１日１回投薬を可能にするインビボ半減期と等しいインビトロ半減期を示す）を含む、ある薬理学的特性について評価できる。加えて、ＣＮＳ障害を処置するために使用する化合物では、血液脳関門の異なる透過が望ましいが、これに対して末梢障害を処置するために使用する化合物では低い脳レベルが好ましい。当分野で周知の日常的アッセイを使用して、これらの特性を評価して、特定の用途のための優れた化合物を同定できる。たとえばバイオアベラビリティを予測するために使用するアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト小腸細胞単層をわたる輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（たとえば静脈内へ）投与した実験動物における化合物の脳レベルから予測できる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測できる。化合物半減期は、化合物の投薬の頻度と反比例する。化合物のインビトロ半減期は、実施例３９で述べるようにミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。
【０１２９】
上記のように、本明細書で提供される好ましいアリール置換ピペラジン誘導体は非毒性である。一般に「非毒性の」という用語は、相対的な意味で理解されるものとし、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関して米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されているか、または制定された基準に従うことによって、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関してＦＤＡによる承認を受ける余地のある、任意の物質を指すことを意図する。加えて、非常に好ましい非毒性化合物は一般に、最小の治療的有効量で投与したときに、またはインビトロでのリガンドのＭＣＨレセプタへの結合を阻害するのに十分である濃度にて細胞内で接触させたときに、以下の基準の１つ以上を満足する。（１）細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない、（２）心臓ＱＴ間隔を著しく延長しない、（３）実質的な肝臓肥大を引き起こさない、そして（４）肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
【０１３０】
本明細書で使用するように、細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、実施例３８で述べる基準を満足する化合物である。言い換えれば、そのような化合物１００μＭによって実施例３８で述べるように処置した細胞は、未処置細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。さらに非常に好ましい実施形態において、そのような細胞は、未処置細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。そのようなアッセイで使用する化合物の濃度は一般に、実施例３５または３７のアッセイでのモジュレータのＥＣ５０またはＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍の大きさである。
【０１３１】
心臓ＱＴ間隔を著しく延長しない化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生じる用量の投与時に、モルモット、ミニブタまたはイヌでの心臓ＱＴ間隔（心電図記録によって決定された）の統計的に有意な延長を生じさせない化合物である。ある好ましい実施形態において、非経口的にまたは経口的に投与した０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの用量は、心臓ＱＴ間隔の統計的に有意な延長を引き起さない。「統計的に有意な」とは、スチューデントのＴ検定などの統計的有意性の標準パラメータアッセイを使用して測定されたような、有意性のｐ＜０．１レベルでの、さらに好ましくはｐ＜０．０５レベルでの対照から逸脱する結果を意味する。
【０１３２】
化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生じる用量での５〜１０日にわたる、実験用げっ歯類（たとえばマウスまたはラット）の日常処置が、対応する対照より１００％を超えない肝臓対体重比の上昇を引き起こす場合、化合物は実質的な肝臓肥大を引き起こさない。より非常に好ましい実施形態では、そのような用量は、対応する対照よりも７５％または５０％を超える肝臓肥大を引き起こさない。非げっ歯類哺乳類（たとえばイヌ）を使用する場合、そのような用量は、対応する未処置対照よりも５０％を超える、好ましくは２５％以下の、およびさらに好ましくは１０％以下の肝臓対体重比の上昇を引き起こすべきではない。そのようなアッセイでの好ましい用量は、非経口または経口的に投与される０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【０１３３】
同様に、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度を生じる最小用量の２倍の投与が実験用げっ歯類のＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、対応する偽処置対照よりも１００％を超えて上昇させない場合、化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに好ましい実施形態において、そのような用量は、そのような血清レベルを対応する対照の７５％または５０％を超えて上昇させない。あるいはインビトロ肝細胞アッセイにおいて、（培地、あるいはインビトロで肝細胞に接触する、または肝細胞と共にインキュベートされる他のそのような溶液中の）化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度が、対応する偽処置対照細胞からの培地に見られる基底レベルを超える、培地中へのそのような肝臓酵素のいずれかの検出可能な放出を引き起こさない場合、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好ましい実施形態において、そのような化合物濃度が化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍であるときに、基底レベルを超える、培地中へのそのような肝臓酵素のいずれかの検出可能な放出はない。
【０１３４】
他の実施形態において、ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度では、ミクロソームシトクロムＰ４５０酵素活性、たとえばＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性を阻害または誘発しない。
【０１３５】
ある好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度では、染色体異常誘発性ではない（たとえばマウス赤血球前駆物質細胞小核アッセイ、Ａｍｅｓ小核アッセイ、らせん状小核アッセイなどを使用して判定されたように）。他の実施形態において、ある好ましい化合物は、そのような濃度では、姉妹染色分体交換を誘発しない（たとえばチャイニーズハムスター卵巣細胞にて）。
【０１３６】
検出目的で、以下でさらに詳細に述べるように、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体は同位体標識または放射性標識できる。たとえば式Ｉの化合物は、通例天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同じ元素の原子によって置換された１個以上の原子を有することができる。本明細書で提供される化合物中に存在できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。加えて、重水素（すなわち２Ｈ）などの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投薬要件の減少を得ることができ、したがって一部の状況では好ましいことがある。
【０１３７】
＜製薬組成物＞
アリール置換ピペラジン誘導体は、純粋な化学薬品として投与できるが、好ましくはそのような化合物を少なくとも１つの生理学的に許容される担体または賦形剤と共に含む製薬組成物として投与される。代表的な担体はたとえば水、緩衝液（たとえば中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（たとえばグルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトールおよびタンパク質を含む。追加の任意の成分は、アジュバント、希釈剤、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤および／または保存料を含む。好ましい製薬組成物は、ヒトまたは他の動物（たとえばイヌなどの愛玩動物）への経口送達用に調合される。
【０１３８】
製薬用担体は、それらを処置される動物への投与に適するようにするために、十分に高い純度であり、十分に毒性が低くなければならない。担体は不活性であり得るか、または製薬的利点を持つことができる。化合物と併せて利用できる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与用物質の実際的な量を提供するのに十分である。代表的な製薬的に許容される担体またはその成分は、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤、たとえばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、合成油、植物油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油、ポリオール、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、たとえばＴＷＥＥＮＳ、湿潤剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、着香剤、製錠剤、安定剤、抗酸化剤、保存料、発熱物質除去水、等張性食塩水、およびリン酸緩衝溶液である。
【０１３９】
製薬組成物を調製するために、本明細書で提供される１つ以上のアリール置換ピペラジン誘導体の有効濃度を１つ以上の適切な製薬用担体または賦形剤と混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例では、化合物を可溶化する方法を使用できる。そのような方法は、当業者に既知であり、これに限定されるわけではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮなどの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。（１つ又は複数の）化合物の混合または添加時に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。得られた混合物の形は、意図する投与方式および選択した担体への化合物の溶解性を含む、多数の因子によって変わる。
【０１４０】
製薬組成物は、経口的、局所的、非経口的、吸入またはスプレーによる、舌下的に、経皮的に、頬側投与による、経直腸的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、を含む、任意の適切な経路による投与のために調合でき、投薬単位製剤として調製できる。経口使用に適切な投薬製剤は、たとえば錠剤、トローチ剤、菱形錠、溶液、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル、チンキ剤、シロップ剤またはエリキシル剤を含む。経口使用を意図する組成物は、製薬的に魅力的かつ口当たり良い調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、たとえば甘味剤（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）、着香剤、着色剤および保存料をさらに含有できる。そのような製剤は、粘滑剤も含有できる。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の代表的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水を含む。
【０１４１】
＜経口投与液体製剤＞
本明細書で提供される化合物は、経口液体調製物、たとえば水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤に包含できる。さらにこれらの化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いた構成のために無水生成物として与えることができる。そのような液体調製物は、１つ以上の従来の添加剤、たとえば懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび水素添加食用脂質）、乳化剤（たとえばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム）、および／または食用油などの非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、分留ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）および保存料（たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸およびソルビン酸）をさらに含むことができる。
【０１４２】
＜懸濁剤＞
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤（たとえば懸濁剤、湿潤剤および／または保存料）との混合物中に（１つ又は複数の）活性物質を含有する。懸濁剤はたとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを含む。分散剤または湿潤剤はたとえば、レシチン、ポリソルベート８０、レシチンなどの天然発生型ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトール代用物）、あるいはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタン代用物）を含む。代表的な保存料は、たとえばエチル−またはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびメチルパラベンを含む。
【０１４３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）、鉱油（たとえば流動パラフィン）またはそのような油の混合物中に懸濁させることによって調合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールをさらに含有できる。甘味料、たとえば上述したような甘味料、および着香剤は、口当たりを改善するために添加できる。所望ならば、これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存できる。
【０１４４】
＜乳剤＞
本明細書で提供される製薬組成物は、水中油型乳剤の形でもよい。油相は、植物油、鉱油、または上述したようなその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然発生型ゴム（たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然発生型ホスファチド（たとえばダイズホスファチド、レシチンならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル）、および無水物（たとえばソルビタンモノオレアートならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。
【０１４５】
＜分散性粉剤＞
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述したものによって例示されている。
【０１４６】
＜錠剤およびカプセル剤＞
錠剤は通例、従来の製薬的に適合性の不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース、バインダー、たとえばデンプン、ゼラチンおよびスクロース、崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース、および／または潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤は、粉末混合物の流動特徴を改善するために使用できる。外観のためにＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を添加できる。甘味料および着香剤、たとえばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ハッカおよびフルーツ香料は、咀嚼錠に有用なアジュバントである。カプセル剤（時間放出および持続放出製剤を含む）は通例、上で開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コストおよび貯蔵安定性などの補助的考慮事項に依存することが多い。
【０１４７】
そのような組成物は、対象化合物が所望の局所利用の付近にて、または所望の作用を延長するために各種の時間にて、胃腸管内で放出されるように、通例ｐＨ依存性または時間依存性コーティングを用いて、従来の方法によってコーティングすることもできる。そのようなコーティングは通例、これに限定されるわけではないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング、、ワックスおよびシェラックの１つ以上を含む。
【０１４８】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油状媒体、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【０１４９】
＜注射用または非経口製剤＞
製薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形でもよい。そのような懸濁剤は、分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を上述のように使用する既知の技術によって調合できる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における滅菌注射用液剤または懸濁剤でもよい（たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液として）。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液でもよい。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。このために、任意のブランドの固定油合成品（たとえば合成モノ−またはジグリセリド）を利用できる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤の調製で有用である。
【０１５０】
製薬組成物は、滅菌媒体中で非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または輸液技法を含む。（１つ又は複数の）活性剤は使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させることができる。非経口投与用の多くの組成物において、全組成物の少なくとも約９０重量％が担体である。非経口投与用の好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油を含む。
【０１５１】
＜坐剤＞
製薬組成物は、坐剤の形で経直腸的に投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と（１つ又は複数の）活性成分を混合することによって調製できる。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１５２】
＜局所製剤＞
製薬組成物は、局部または局所塗布のために、たとえば皮膚または粘膜への局所塗布などのために調合できる。局所組成物は、たとえば液剤、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚用パッチなどを含む任意の適切な形であり得る。そのような液剤はたとえば、適切な塩を用いた、ｐＨ約５〜７の０．０１％−１０％等張溶液として調合できる。製薬組成物は、経皮パッチとして経皮投与のためにも調合できる。
【０１５３】
活性化合物を含有する局所組成物は、当分野で周知である各種の担体物質、たとえば，水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオナートなどと混合できる。局所担体への使用に適切な他の物質はたとえば、皮膚軟化剤、溶媒、湿潤性物質、増粘剤および粉末を含む。単独で、または１つ以上の物質の混合物として使用できるこれらの種類の各物質の例は、以下の通りである。皮膚軟化剤、たとえばステアリルアルコール、グリセリルモノリシノアート、グリセリルモノステアラート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソ−プロピルイソステアラート、ステアリン酸、イソ−ブチルパルミテート、イソセチルステアラート、オレイルアルコール、イソプロピルラウラート、ヘキシルラウラート、デシルオレアート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソ−プロピルミリステート、イソ−プロピルパルミテート、イソ−プロピルステアラート、ブチルステアラート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレアート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレアートおよびミリスチルミリステート、高圧ガス、たとえばプロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および亜酸化窒素、溶媒、たとえばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、湿潤性物質、たとえばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム２−ピロリドン−５−カルボキシラート、溶解性コラーゲン、ジブチルフタレートおよびゼラチン、ならびに粉末、たとえばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾マグネシウムアルミニウムシリケート、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和アルミニウムシリケート、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびエチレングリコールモノステアラート。
【０１５４】
製薬組成物は、リポソーム送達系、たとえば小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体の形でも局所的に投与できる。リポソームは、各種のリン脂質、たとえばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成できる。
【０１５５】
＜他の製剤および追加の成分＞
対象化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物は、舌下、頬側、経鼻投薬形を含む。そのような組成物は通例、１つ以上の溶解性充填剤物質、たとえばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール、および／またはバインダー、たとえばアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上で開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および着香剤も含めることができる。
【０１５６】
吸入用組成物は通例、無水粉剤として投与できる液剤、懸濁剤または乳剤の形で、あるいは従来の高圧ガス（たとえばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を使用するエアロゾルの形で提供される。
【０１５７】
上の投与方式に加えて、または上の投与方式と共に、製薬組成物を食品または飲料水に好都合に添加できる（たとえば愛玩動物、たとえばイヌおよびネコならびに家畜を含む、非ヒト動物への投与で）。動物飼料および飲料水組成物は、動物が組成物の適切な量をその食餌と共に摂取するように調合できる。組成物を飼料または飲料水へ添加するためのプレミックスとして与えることも好都合であり得る。
【０１５８】
製薬組成物は場合により活性向上剤も含むことができる。活性向上剤は、ＭＣＨレセプタモジュレータ効果を向上させる各種の方法で機能する、広範囲にわたる分子から選択できる。活性向上剤の特定のクラスは、皮膚透過向上剤および吸収向上剤を含む。
【０１５９】
＜併用療法のための製薬組成物＞
本明細書で提供される製薬組成物は、広範囲にわたる分子から選択でき、ＭＣＨレセプタモジュレータの治療効果を向上させる、またはＭＣＨレセプタモジュレータの活性を実質的に妨害しない独立した治療効果を提供する各種の方法で機能できる、追加の活性剤も含有できる。そのような任意の活性剤は存在する場合、通例、本明細書で述べる組成物中で組成物の重量の約０．０１％〜約５０％、好ましくは組成物の重量の０．１％〜２５％、０．２％〜１５、０．５％〜１０％または０．５％〜５％の範囲のレベルで利用される。たとえば肥満および／または摂食障害、たとえば神経性過食症の処置を意図する組成物は、レプチン、レプチンレセプタアゴニスト、メラノコルチンレセプタ４（ＭＣ４）アゴニスト、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、成長ホルモン分泌促進薬、β−３アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カンナビノイドレセプタアンタゴニスト（たとえばＣＢ１アンタゴニスト）および／またはコルチコトロピン放出ホルモンアゴニストをさらに含むことができる。本明細書で提供される組成物に含むことができる他の活性成分は、抗うつ薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）の阻害物質および／または利尿薬を含む。
【０１６０】
ある実施形態において、追加の活性剤はＣＢ１アンタゴニストである。代表的なＣＢ１アンタゴニストはたとえば、あるピリミジン類（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０４／０２９，２０４）、ピラジン類（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０１／１１１，０３８、ＷＯ  ０４／１１１，０３４およびＷＯ  ０４／１１１，０３３）、アゼチジン誘導体（たとえば米国特許第６，５１８，２６４号、第６，４７９，４７９号および第６，３５５，６３１号、およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０５３４３１）、ピラゾール誘導体（たとえば米国特許第６，５０９，３６７号および第６，４７６，０６０号、およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０２０２１７およびＷＯ  ０１／０２９００７）、ピラゾールカルボン酸およびピラゾールカルボキサミド誘導体（たとえば米国特許第６，６４５，９８５号、第６，４３２，９８４号、第６，３４４，４７４号、第６，０２８，０８４号、第５，９２５，７６８号、第５，６２４，９４１号および第５，４６２，９６０号、公開米国出願ＵＳ  ２００４／００３９０２４、ＵＳ  ２００３／０１９９５３６およびＵＳ  ２００３／０００３１４５、ならびにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０７８４１３、ＷＯ  ０３／０２７０７６、ＷＯ  ０３／０２６６４８およびＷＯ  ０３／０２６６４７）、アロイル置換ベンゾフラン類（たとえばＬＹ−３２０１３５、米国特許第５，７４７，５２４号）、置換イミダゾール類（たとえば公開米国出願ＵＳ  ２００３／０１１４４９５ならびにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０６３７８１およびＷＯ  ０３／０４０１０７）、置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０４／０１２６７１）、置換アリールアミド類（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０８７０３７およびＷＯ  ０３／０７７８４７）、置換２環式またはスピロ環式アミド類（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０８６２８８およびＷＯ  ０３／０８２１９０）、ならびに置換２，３−ジフェニルピリジン類（たとえばＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０８２１９１）を含む。他のＣＢ１アンタゴニストは、カンナビジオールおよびその誘導体である。好ましいＣＢ１アンタゴニストはたとえば、アリール置換ピラゾールカルボキサミド類、たとえばＳＲ−１４１７１６Ａ（Ｎ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＲＩＭＯＮＡＢＡＮＴ（商標）またはＡＣＯＭＰＬＩＡ（商標）としても既知）はもちろんのこと、その類似物質、たとえばＡＭ２５１（Ｎ−ピペリジン−１−イル）−５−（４−ヨードフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）およびＡＭ２８１（Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）、各種のアゼチジン化合物（たとえば米国特許第６，５１８，２６４号、第６，４７９，４７９号および第６，３５５，６３１号）ならびにイミダゾール類、１−（４−クロロフェ��ル）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよび２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジドを含む。
【０１６１】
＜パッケージ化製薬調製物＞
製薬組成物は、ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を処置または防止する（たとえば代謝障害、たとえば糖尿病、心臓疾患、脳卒中、肥満および摂食障害、たとえば過食症、皮膚障害、たとえば白斑、あるいは性的障害、たとえば無オルガスムまたは心因性インポテンスの処置）ために、または体重減少を促進するためにパッケージできる。パッケージ化製薬調製物は、本明細書で述べるようなＭＣＨレセプタモジュレータの治療的有効量および含有されている組成物が体重減少を促進するために、または患者におけるＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を処置または防止するために使用されるものであることを示す説明書（たとえばラベリング）を収容する容器を含む。処方情報は、個別に患者または医療サービス提供者に提供できるか、あるいはラベルまたはパッケージ挿入物として提供できる。処方情報はたとえば製薬製剤に関する有効性、投薬量および投与、禁忌および副作用情報を含み得る。あるパッケージ化製薬調製物は、上述したように第２の治療剤をさらに含む。
【０１６２】
＜投薬量＞
アリール置換ピペラジン誘導体は一般に、製薬組成物内に治療的有効量で存在する。約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重１キログラム／日の範囲の投薬量レベルを提供する組成物が好ましく（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒト患者／日）、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇまたは１０ｍｇの範囲の投薬量が特に好ましい。１回投薬形を作製するために担体と組合せることができる活性成分の量は、処置される患者および特定の投与方式によって変わる。投薬単位形は一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。しかしながら任意の特定の患者の最適用量は、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食餌、投与の時間および経路、排出速度、任意の同時処置、たとえば薬物併用、ならびに処置を受けている特定の疾患の種類および重症度を含む、各種の因子に依存することが理解されよう。投薬単位は一般に、各活性成分約１０μｇ〜約５００ｍｇを含有する。最適投薬量は、当分野で周知である日常的な試験および手順を使用して確立できる。
【０１６３】
＜使用方法＞
ある態様において、本発明は、ＭＣＨレセプタ調節に反応して疾患または障害の発生または進行を阻害するための方法を提供する。言い換えれば、本明細書で提供される治療方法は、そのような疾患または障害にすでに罹患している患者を処置するために使用できるか、またはＭＣＨレセプタ活性化に関連している検出可能な疾患または障害のない患者にて、そのような疾患または障害の開始を防止または遅延するために使用できる。上記のように、疾患または障害は、局部的に存在するＭＣＨの量とは無関係に、ＭＣＨレセプタの不適切な刺激を特徴とする場合、および／またはＭＣＨレセプタ活性の調節に反応する場合、「ＭＣＨレセプタ活性化に関連している」。そのような状態はたとえば、代謝障害（たとえば糖尿病）、心臓疾患、脳卒中、摂食障害（たとえば肥満および神経性過食症）、白斑などの皮膚障害、および無オルガスムまたは心因性インポテンスなどの性的障害を含む。これらの状態は、当分野で確立されている基準を使用して診断および監視できる。加えて、本明細書で提供されるＭＣＨアンタゴニストは、患者における体重減少を促進するために使用でき、本明細書で提供されるＭＣＨアゴニストは、患者の体重増加を促進するために使用できる。患者はヒト、飼い慣らされた愛玩動物（ペット、たとえばイヌおよびネコ）および家畜動物を含むことができ、投薬量および処置計画は上述の通りである。
【０１６４】
ＭＣＨレセプタ活性化に関連する追加の状態は、以下のものを含む。
【０１６５】
認識機能障害および記憶障害、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連認知症、ならびにうつ病、不安および精神病（統合失調症および幻覚障害を含む）に関連する認知症。
【０１６６】
全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うおよび伴わないパニック障害、対人恐怖症、特定恐怖症、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分の混乱および不安を伴う適応障害、分離不安障害、予期不安急性ストレス障害、適応障害および循環気質を含む、不安、うつ病および他の気分障害。
【０１６７】
嗜癖（たとえばオピオイド、ニコチンまたはアルコール）などの報酬系障害。
【０１６８】
片頭痛、末梢炎症性疼痛、神経因性疼痛および交感神経系関連疼痛などの疼痛。
【０１６９】
そして、および心臓血管障害（たとえば動脈硬化および高血圧）などの末梢徴候。
【０１７０】
投薬の頻度は、使用した化合物および処置または防止される特定の疾患に応じて変化し得る。一般に大半の障害の処置では、１日４回以下の投薬計画が好ましい。摂食障害および肥満の処置では、１日１または２回の投薬計画が特に好ましい。インポテンスの処置では、有効濃度に迅速に達する単回用量が所望である。しかしながら、任意の特定の患者の具体的な用量レベルが利用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食餌、投与の時間および経路、排出速度、任意の同時投与された薬物および特定の疾患の重症度を含む、各種の因子に依存することが理解されよう。ある実施形態において、食事時間での投与が好ましい。一般に有効な治療を提供するのに十分である最小投薬量の使用が好ましい。患者は一般に、当業者によく知られているであろう、処置または防止される状態に適切なアッセイを使用して治療有効性について監視できる。
【０１７１】
他の態様において、患者がＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を有するとして診断するステップと、疾患または障害の診断をＭＣＨモジュレータの投与の必要性と関連付けるステップと、本明細書で提供されるアリール置換ピペラジン誘導体の有効量を投与するステップとを含む、患者を処置する方法が提供される。式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体の有効量をＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害を有する患者に投与するステップを含む、患者を処置する方法も本明細書で提供される。
【０１７２】
ある実施形態において、ＭＣＨレセプタ活性化に関連する疾患または障害は、肥満、摂食障害、性的障害、糖尿病、心臓疾患または脳卒中である。
【０１７３】
ある実施形態において、本明細書で提供される式Ｉのアリール置換ピペラジン誘導体は、経口的に、経鼻的に、静脈内に、または局所的に投与される。
【０１７４】
ある態様では、本明細書で提供されるＭＣＨレセプタモジュレータは、ＭＣＨレセプタ調節に関連する状態の処置のための併用療法で使用できる。併用療法では、ＭＣＨレセプタモジュレータは、主にＭＣＨレセプタモジュレータではないが、興味のある（１つ又は複数の）状態の処置に適切である第２の治療剤と共に患者に投与される。ＭＣＨレセプタモジュレータおよび（１つ又は複数の）第２の治療剤は、同じ製薬組成物中に存在できるか、またはどちらかの順序で個別に投与できる。適切な第２の治療剤は上で列挙されたものを含む。
【０１７５】
そのような併用療法での（１つ又は複数の）ＭＣＨレセプタモジュレータの適切な投薬量は一般に本明細書で述べる通りである。他の治療剤の投与の用量および方法はたとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅで製造者の説明に見出すことができる。ある実施形態において、併用投与は、治療効果を生じるために必要な第２の治療剤の投薬量の削減（すなわち最小治療的有効量の減少）を引き起こす。したがって好ましくは、本発明の併用または併用処置方法における第２の治療剤の投薬量は、ＭＣＨレセプタモジュレータの併用投与を伴わない第２の治療剤の投与について製造者が勧告した最大用量よりも少ない。さらに好ましくはこの投薬量は、最大用量の３／４未満、なおさらに好ましくは１／２未満、そして非常に好ましくは１／４未満であるのに対して、最も好ましくは、用量は、ＭＣＨレセプタモジュレータの併用投与を伴わずに投与されるときに、（１つ又は複数の）第２の治療剤の投与について製造者が勧告した最大用量の１０％未満である。所望の効果を達成するために必要とされる併用のＭＣＨレセプタモジュレータ成分の投薬量が、併用の第２の治療剤成分の投薬量および効能によって同様に影響を受けることが明らかとなるであろう。
【０１７６】
ある好ましい実施形態において、ＭＣＨレセプタモジュレータと第２の治療剤との併用投与は、１つ以上のＭＣＨレセプタモジュレータおよび１つ以上の第２の治療剤を同じパッケージ内において、パッケージ内の別の容器にパッケージ化するか、または１つ以上のＭＣＨレセプタモジュレータおよび１つ以上の第２の治療剤の混合物として同じ容器中にパッケージ化することのどちらかによって実施される。好ましい混合物は、経口投与用に調合される（たとえば丸剤、カプセル剤、錠剤などとして）。ある実施形態において、パッケージは、１つ以上のＭＣＨレセプタモジュレータおよび１つ以上の第２の治療剤がＭＣＨレセプタ活性化に関連する状態、たとえば肥満の処置のために共に摂取するものであることを示す、ラベルまたはパッケージ挿入物を含む。
【０１７７】
ある実施形態において、本明細書で提供される１つ以上のＭＣＨレセプタモジュレータは、併用療法では１つ以上のＣＢ１アンタゴニストと共に使用される。そのような併用は、食欲および／または食物摂取を減少させるために、あるいは肥満を防止または処置するために（たとえば体重減少を促進する）、体重管理で特に有用である。患者はヒト、飼い慣らされた愛玩動物および家畜動物を含むことができ、投薬および処置計画は上述の通りである。（１つ又は複数の）ＭＣＨレセプタモジュレータは、患者に（１つ又は複数の）ＣＢ１アンタゴニストと同時に（たとえば１回投薬単位として）投与できるか、または独立して投与できる（ＣＢ１アンタゴニストの前後に）。好ましい実施形態では、（１つ又は複数の）ＭＣＨレセプタモジュレータおよび（１つ又は複数の）ＣＢ１アンタゴニストは最終的に、患者の体液（たとえば血液）中に有効濃度にて同時に存在する。ＭＣＨレセプタモジュレータまたはＣＢ１アンタゴニストの有効濃度は、本明細書で述べるように反復して同時投与したときに、患者の食物消費、食欲および／またはボディマスインデックスの１つ以上を低下させるのに十分である濃度である。
【０１７８】
個別の態様では、本発明は、本明細書で提供される化合物の各種のインビトロ用途を提供する。たとえばそのような化合物は、組織切片などのサンプル中のＭＣＨレセプタの検出および局在化のためのプローブとして、レセプタ活性についてのアッセイでの正の対照として、候補薬剤がＭＣＨレセプタに結合する能力を判定するための標準および試薬として、あるいはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影の、または単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性追跡子として使用できる。そのようなアッセイは、生体対象でのＭＣＨレセプタを特徴付けるために使用できる。本明細書で提供される化合物は、試験化合物がＭＣＨレセプタに結合する能力を判定する際の標準および試薬としても有用である。
【０１７９】
サンプル中のＭＣＨレセプタの存在または非存在を判定する方法では、化合物のＭＣＨレセプタへの結合を可能にする条件下で、サンプルを本明細書で提供されるような化合物によってインキュベートできる。次に、サンプル中のＭＣＨレセプタに結合した化合物の量が決定される。たとえば化合物は、各種の周知の技法のいずれか（たとえば本明細書で述べるように、三重水素などの放射性核種によって放射性標識された）を使用して標識して、サンプル（たとえば培養細胞の調製物、組織調製物またはその画分であり得る）と共にインキュベートできる。適切なインキュベーション時間は一般に、ある期間にわたって起こる結合のレベルをアッセイすることによって決定できる。インキュベーション後、未結合化合物を除去して、利用した標識のための任意の方法（たとえば放射性標識化合物ではオートラジオグラフィーまたはシンチレーションカウンティング。分光分析法は、発光基および蛍光基を検出するために使用できる。）を使用して結合化合物を検出した。対照として、適合したサンプルを放射性標識化合物およびより多い量の未標識化合物と同時に接触させることができる。次に未結合標識および未標識化合物を同じ方式で除去して、結合標識を検出する。対照よりも試験サンプル中で検出可能な標識の量が多いことは、サンプル中のＭＣＨレセプタの存在を示している。検出アッセイは、培養細胞または組織サンプル中のＭＣＨレセプタのレセプタオートラジオグラフィー（レセプタマッピング）を含めて、ＫｕｈａｒがＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの８．１．１〜８．１．９節で述べたように実施できる。
【０１８０】
本明細書で提供される化合物は、各種の周知の細胞培養および細胞分離方法でも使用できる。たとえば化合物は、スクリーン、アッセイおよび培養中の成長のためのＭＣＨレセプタ発現細胞の固定化で使用するために、組織培養プレートまたは他の細胞培養支持体の内面に結合できる。化合物は、インビトロでの細胞同定および選別を促進するためにも使用でき、ＭＣＨレセプタを発現する細胞の選択を可能にする。好ましくは、そのような方法で使用するための（１つ又は複数の）化合物は、本明細書で述べるように標識される。１つの好ましい実施形態では、蛍光マーカー、たとえばフルオレセインに結合された化合物を細胞と接触させて、次に蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって解析する。
【０１８１】
他の態様において、ＭＣＨレセプタに本明細書で提供されるモジュレータの十分な量を、ＭＣＨのレセプタへの結合に適切な条件下で接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでＭＣＨのＭＣＨレセプタへの結合を調節する方法が提供される。好ましくはそのような方法では、レセプタへのＭＣＨ結合は、モジュレータによって阻害される。ＭＣＨレセプタは、溶液中に、培養または単離細胞調製物中に、あるいは患者内に存在できる。好ましくはＭＣＨレセプタは、視床下部に存在するＭＣＨ１Ｒレセプタである。たとえば実施例３３および／または実施例３６で述べたように結合アッセイでは、一般に、レセプタと接触した化合物の量は、インビトロでのＭＣＨレセプタへのＭＣＨ結合を調節するのに十分であるべきである。インビトロ結合を判定するために使用したＭＣＨレセプタ調製物は、本明細書で述べるように、各種の供給源、たとえばＭＣＨレセプタ発現ベクターによって形質移入されたＨＥＫ  ２９３細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から入手できる。
【０１８２】
ＭＣＨレセプタをインビトロまたはインビボのどちらかで上述のようなモジュレータの十分量に、レセプタへのＭＣＨの結合に適切な条件下で接触させることによる、細胞ＭＣＨレセプタのシグナル伝達活性を調製する方法も本明細書で提供される。好ましくは、そのような方法では、シグナル伝達活性はモジュレータによって阻害される。ＭＣＨレセプタは、溶液中に、培養または単離細胞調製物中に、あるいは患者内に存在できる。たとえば実施例３７で述べたようなカルシウム移動化アッセイおよび／または実施例３５で述べたようなアゴニスト刺激ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイでは、一般に、レセプタと接触させたモジュレータの量は、インビトロでのＭＣＨレセプタシグナル伝達活性を調節するのに十分であるべきである。シグナル伝達活性の効果は、標準技法、たとえば細胞内パッチクランプ記録またはパッチクランプ記録を使用して、細胞の電気生理学の変化として評価できる。レセプタが動物中に存在する場合、細胞の電気生理学の変化は、動物の摂食行動の変化として検出できる。
【０１８３】
＜ＭＣＨレセプタモジュレータの調製＞
本明細書で提供される化合物は一般に、標準合成方法を使用して調製できる。開始物質は一般に、販売元、たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（セントルイス、ミズーリ州）から容易に入手できる。たとえば、以下のスキームの任意の１つで示したのと類似した合成経路を使用できる。以下のスキームで示した最終生成物および任意の（１つ又は複数の）中間体が抽出、乾燥、濾過および／または濃縮でき、そしてさらに精製できる（たとえばクロマトグラフィによって）ことが明らかであろう。以下のスキームの各変数（たとえば「Ｒ」）は、本明細書で提供される化合物の説明と一致する任意の基を指す。当業者は、全体の合成スキームから著しく逸脱することなく、本明細書で述べた合成ステップの１つまたはいくつかの改良を見出すことができる。これらのスキームを介した代表的な化合物の合成についてのさらなる実験の詳細事項は、本明細書で実施例１〜３０に示す。
【０１８４】
本明細書の以下のスキームおよび別の箇所で、以下の省略形を使用する。
Ａｃ  アセチル
９−ＢＢＮ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＩＮＡＰ  ［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥ  ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ  ジメチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｆｅ（ａｃａｃ）３  鉄トリス（アセチルアセトナート）
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホロトリアミド
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＯｉＰｒ  イソプロポキシ
ＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホナート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ｐｙＢｒｏｐ  ブロモ−トリス−ピロリジン−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＰＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィ
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴＰＡＰ  テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテナート
ｈ  時
ｍｉｎ  分
【０１８５】
＜スキームＡ（還元アミノ化）＞
【化４３】
2008503477.tif 000044
【化４４】
2008503477.tif 000045
【０１８６】
簡潔には、適切に置換されたピペラジンおよび適切に置換されたベンズアルデヒドそれぞれ１当量を酸性触媒下で、開始物質がＴＬＣによって検出できなくなるまで、窒素雰囲気中で過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させる。そのとき反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって停止させ、ＥｔＯＡｃによって抽出して、適切な１−ベンジル−４−置換ピペラジン類似物質を得る。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、クロマトグラフィにかけることができる。
【０１８７】
＜スキームＢ（還元アミノ化）＞
【化４５】
2008503477.tif 000046
【０１８８】
簡潔には、適切に置換されたピペラジンおよび適切に置換されたアセトフェノンそれぞれ１当量をＴｉ（ＯｉＰｒ）４と共に加熱する（たとえば７０℃で２時間）。反応溶液を冷却して、ＭｅＯＨで希釈した後に、ＮａＢＨ４と反応させて、１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似物質を得る。反応を１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって停止させ、ＤＣＭによって抽出できる。ＤＣＭ抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮し、クロマトグラフィにかけることができる。
【０１８９】
＜スキームＣ（還元アミノ化に代わる還元アルキル化）＞
【化４６】
2008503477.tif 000047
【０１９０】
簡潔には、適切に置換された芳香族アルデヒド、ベンゾトリアゾールおよび適切に置換された芳香族ピペラジンの、ＥｔＯＨおよびトルエンの混合物を含有する溶液を加熱して、溶液を濃縮する。残留物をトルエンと共に蒸発させて、次にＴＨＦに溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の臭化メチルマグネシウムによって処理して、１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似物質を得る。
【０１９１】
＜スキームＤ（分割による鏡像異性的に純粋な｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝誘導体の合成）＞
【化４７】
2008503477.tif 000048
【０１９２】
簡潔には、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下での塩化アセチルおよびＡｌＣｌ３との反応によって、２，３−ジメチルアニソールをアシル化して、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エタノンを得る。これに還元アミノ化反応条件（スキームＢ）を受けさせて、ラセミ４−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを生成させ、これを水およびＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコールを含有する溶媒混合物の存在下で、室温と反応混合物の沸点との間の温度における大気圧中での、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの強塩基による鹸化によって、ラセミ１−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペラジンに変換する。ラセミアミンを塩形成によって分割する（たとえばアセトン、ブタノン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、テトラヒドロフランなどの溶媒中でＬ−（−）−酒石酸ジベンゾイルによって）。鏡像異性的に純粋な塩をその遊離塩基に変換した後に、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での適切な酸塩化物とのアシル化反応によって、対応する１−ベンジル−４−アロイルピペラジン類似物質が得られる。これに限定されるわけではないがＢＢｒ３などの強ルイス酸による脱メチル化によって対応するフェノールが得られ、次にこれを適切な求電子物質によってアルキル化して、最終標的化合物を生成する。
【０１９３】
＜スキームＥ（（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−（ベンジルエステル）−Ｌ−アスパラギン酸からのオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）＞
【化４８】
2008503477.tif 000049
【０１９４】
簡潔には（実質的にはＷＯ  ９８／２０００１およびＷＯ  ９９／６５９２２で述べられているように）、ＤＣＣおよびブタノールの存在下で（Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−（ベンジルエステル）−Ｌ−アスパラギン酸）にＮ−ベンジルグリシンを反応させて対応するＮ−ベンジルグリシンアミドを生成して、これをさらにＴＦＡと反応させてＢＯＣ保護基を除去し、（（Ｓ）−４−ベンジル−３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを得る。これをＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ４との反応によって、２−（（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−エタノールに還元する。ＷＯ  ０２／０９４７９９で述べられているように、遊離アミンを（ＢＯＣ）２Ｏと反応させて対応するカルバメートを生成させ、前記１級アルコールを触媒ＴＰＡＰによってＮＭＯの存在下で対応するアルデヒドである（（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−アセトアルデヒドへ酸化させる。これをＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下でＭｅＭｇＣｌと反応させて、２級アルコールの１−（（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−プロパン−２−オールをジアステレオ異性体の混合物として生成させて、これを触媒ＴＰＡＰおよびＮＭＯとの反応によって、対応するメチルケトンである１−（（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−プロパン−２−オンへと酸化させる。メチルケトンは、ＬｉＣｌおよび塩基としてのＤＢＵの存在下で溶媒としてのＴＨＦ中での１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エタノンとの反応によって、タンデム型アルドール縮合／Ｍｉｃｈａｅｌ共役付加を受けて、２環式（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オンを生じる。これを対応するトシルヒドラゾンへの変換および続いての亜鉛トリフレートの存在下でのＮａＢＨ３ＣＮによる還元によって脱酸素して、（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンとする。ベンジル基は、ＭｅＯＨ中、過剰のギ酸アンモニウムの存在下でＰｄ（ＯＨ）２によって促進される触媒移動水素添加反応によって除去される。最後に（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって、所望のヘテロアリール類似物質に変換する。
【０１９５】
＜スキームＦ（ラセミ（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）＞
【化４９】
2008503477.tif 000050
【０１９６】
簡潔には、２，３−ジメチルアニソールを３−クロロプロピオニルクロライドによってＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下でＡｌＣｌ３の存在下でアシル化して、得られた３−クロロ−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン−１−オンを、これに限定されるわけではないがＤＣＭなどの溶媒中でＤＢＵなどの塩基による処理によって脱塩化水素して、ビニルケトンの１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロペノンを生成させる。ピラジニルメチルリチウム（ＴＨＦ中でメチルピラジンにＬＤＡを反応させることによって得た）のＭｉｃｈａｅｌ付加によって、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オンを得る。（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンへの変換は、溶媒としてのＭｅＯＨ中、触媒量のＡｄａｍｓ触媒および酢酸の存在下での大気圧におけるＨ２による触媒水素添加を含む１ポットシーケンスによって実施される。最後に所望のヘテロアリール類似物質、［（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−ヘテロアリール−メタノンは、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって得られる。
【０１９７】
＜スキームＧ（ラセミ（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）＞
【化５０】
2008503477.tif 000051
【０１９８】
簡潔には、２−クロロピラジンを、共触媒としてのＣｕＩおよびこれに限定されるわけではないがＮＥｔ３、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下での３−ブチン−１−オールとのＰｄ触媒反応によって４−ピラジン−２−イル−ブタ−３−イン−１−オールに変換する。前記アルキンをＰｄ／Ｃの存在下での触媒水素添加によって、４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オールへと還元する。前記アルコールを対応するアルデヒドの４−ピラジン−２−イル−ブチルアルデヒドに酸化する。これに限定されるわけではないがＥｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＩＰＥ、ＭＴＢＥまたはジブチルエーテルなどの溶媒中での、無水条件下での２，３−ジメチル−４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドによるＧｒｉｇｎａｒｄ反応によって、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オールを得る。Ｊｏｎｅｓ酸化によって、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オンを得る。（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンへの変換は、溶媒としてのＭｅＯＨ中、触媒量のＡｄａｍｓ触媒および酢酸の存在下での大気圧におけるＨ２による触媒水素添加を含む１ポットシーケンスによって実施される。最後にＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件での対応する酸塩化物との反応によって、所望のヘテロアリール類似物質の［（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−ヘテロアリール−メタノンを得る。あるいは（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンをＰｄ（０）触媒作用の下でアリールハライド、トリフレートまたはトシラートと反応させて、対応する（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２−アリール−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを生成することができる。
【０１９９】
＜スキームＨ（ヒドロホウ素化／Ｐｄ（０）カップリングによるラセミ（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）＞
【化５１】
2008503477.tif 000052
【０２００】
簡潔には、２，３−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドをＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、これに限定されるわけではないがＴＨＦ、Ｅｔ２ＯまたはＭＴＢＥなどの溶媒中、−７８℃〜２０℃の温度にて臭化アリルマグネシウムと反応させて、対応するアルコールの１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オールを生成させる。これに９−ＢＢＮ（または同様のヒドロホウ素化試薬）によるヒドロホウ素化反応と、続いてのＴＨＦおよび類似物などの溶媒中での２−クロロピラジンとのＰｄ（０）触媒カップリング反応を受けさせて、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オールを得る。このアルコールをたとえばＨ２ＳＯ４／アセトン中のＣｒＯ３（Ｊｏｎｅｓ試薬）、無水ＤＣＭなどの溶媒中の触媒量のＴＰＡＰおよび４オングストロームのモレキュラーシーブの存在下のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬によって酸化して、対応するケトンとする。１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オンを溶媒としてのＭｅＯＨ中、触媒量のＡｄａｍｓ触媒および酢酸の存在下での大気圧におけるＨ２による触媒水素添加を含む１ポットシーケンスによって、（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンに変換する。［（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−ヘテロアリール−メタノンを、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって得る。これに限定されるわけではないがＢＢｒ３などの強ルイス酸による脱メチル化によって対応するフェノールを得て、次にこれを適切な求電子物質によってアルキル化して、最終標的化合物を生成させる。あるいは（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンをＰｄ（０）触媒作用下でアリールハライド、トリフレートまたはトシラートと反応させて、対応する（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２−アリール−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを生成させることができる。
【０２０１】
＜スキームＩ（ＳＵＺＵＫＩルートによるオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体のラセミ合成）＞
【化５２】
2008503477.tif 000053
【０２０２】
簡潔には、５−ブロモピコリン酸を塩化チオニルと、続いてエタノールアミンと反応させて、対応するアミドの６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得る。次にアミドをＴＬＣが検出可能な開始物質を示さなくなるまで  Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でアリールボロン酸、ＫＯｔＢｕおよび触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３と反応させて、６−アリール−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを生成させる。ピリジン環の２，６−シス２置換ピペリジン化合物への還元、続いてのアミド基のＬｉＡｌＨ４還元によって、アミノアルコールの２−［（６−アリール−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エタノールを得る。ＰＰｈ３およびジエチルアゾジカルボキシラートを使用して分子内光延反応を実施し、（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを得る。最後にＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって、（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを所望のヘテロアリール類似物質に変換する。
【０２０３】
＜スキームＪ（６，５  ２環合成によるオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体の合成）＞
【化５３】
2008503477.tif 000054
【０２０４】
簡潔には、２，３−ジメチルアニソールを３−クロロプロピオニルクロライドによってＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下でＡｌＣｌ３の存在下でアシル化して、得られた３−クロロ−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン−１−オンを、これに限定されるわけではないがＤＣＭなどの溶媒中でＤＢＵなどの塩基による処理によって脱塩化水素して、ビニルケトンの１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロペノンを生成させる。塩基としてのＣｓ２ＣＯ３の存在下での（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステルのＭｉｃｈａｅｌ付加によって、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを得る。溶媒としてのＥｔＯＨ中での触媒Ｐｄ１０％／Ｃの存在下でＨ２による水素添加分解時に、これが環化して２，５−シス−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルとなり、これに限定されるわけではないがＤＣＭなどの溶媒中でＮＥｔ３の存在下にてクロロ塩化アセチルと反応して、２，５−シス−１−（２−クロロ−アセチル）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを与える。アルコール中でのアンモニアによる処理時に、クロロアミドは環化して対応するシス−（６，８ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンとなり、これをＢＦ３・ＯＥｔ２の存在下でのＮａＢＨ４による処理によって還元して、シス−（６，８ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとする。最後に、所望のヘテロアリール類似物質のシス−［（６，８ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−アリール−メタノンをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって得る。これに限定されるわけではないがＢＢｒ３などの強ルイス酸による脱メチル化によって対応するフェノールを得て、次にこれを適切な求電子物質によってアルキル化して、最終標的化合物を生成させる。
【０２０５】
＜スキームＫ（還元アミノ化による（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アシルアミドの合成）＞
【化５４】
2008503477.tif 000055
【０２０６】
簡潔には、２，３−ジメチルアニソールを塩化アセチルによって、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下でＡｌＣｌ３の存在下でアシル化して、アセトフェノンの１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エタノンを得る。スキームＢの反応条件［Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ］下での（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルによる還元アミノ化により、（１Ｓ，４Ｓ）−５−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣ−５ジアステレオ異性体（比５−Ｓ／５−Ｒ＝２、１）の混合物として得る。所望のジアステレオ異性体の（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをフラッシュクロマトグラフィによって分離する。ＢＯＣ保護基をジオキサンまたは同様の（１つ又は複数の）試薬中でＨＣｌを用いた処理によって除去して、（１Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタンを酸塩化物のＡｒＣＯＣｌによって−反応条件下でアシル化して、対応する｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝−アシルアミドを得る。ジクロロメタンなどの溶媒中での、このアミドのＨＣｌ塩のＢＢｒ３による処理によって、フェノールの｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−アシルアミドを得る。これをアセトニトリル、アセトンなどの溶媒中で、ＫＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４または同様の（１つ又は複数の）塩基などのプロモータの存在下で、たとえば１−クロロ−３−ヨードプロパンによってアルキル化して、（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アシルアミドを得る。Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下での、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中での、アミン、アルコール、チオールまたは複素環などの求核試薬との反応によって、最終標的化合物を得る。
【０２０７】
＜スキームＬ（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アシルアミドのキラル合成）＞
【化５５】
2008503477.tif 000056
【０２０８】
簡潔には、１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エタノンは、還元剤としてのＢＨ３・ＳＭｅ２の存在下で触媒量の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）との反応によって、対応するキラルアルコールの（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エタノールに変換される。キラルアルコールは、ＤＰＰＡおよびＤＢＵとの反応によって１−（（Ｓ）−１−アジド−エチル）−４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンに変換される。アジドは、Ｐｄ／Ｃおよび反応溶媒としてのＭｅＯＨの存在下での触媒水素添加によって、キラルアミンの（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチルアミンに還元される。このアミンは、塩化ピバロイルおよびプロトンスカベンジャーとしてのＮ−メチルモルホリンの存在下での（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応によって、対応するアミドに変換される。塩化メシルとの反応により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、−７８℃のＴＨＦ中でＬＤＡを用いた処理による分子内アルキル化を受けさせてラクタム（１Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−６−オキソ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＨＣｌを用いた処理によってＮ−ＢＯＣ基を除去し、得られたアミノラクタムをアラン−ジメチルエチルアミン複合体によって還元して、対応するピペラジンの（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタンとする。Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件下での対応する酸塩化物との反応によって、｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル）−ベンズアミドを得る。これに限定されるわけではないがＢＢｒ３などの強ルイス酸による脱メチル化によって対応するフェノールを得て、次にこれを適切な求電子物質によってアルキル化し、最終標的化合物を生成する。
【０２０９】
＜スキームＭ（フェノールアルキル化）＞
【化５６】
2008503477.tif 000057
【０２１０】
簡潔には、５−ブロモ−２−クロロフェノールを光延プロトコルの後に、ＰＰｈ３およびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で、反応溶媒としてのＴＨＦ中でのモノ保護ジオール（たとえばプロピレングリコールのモノ−ＴＢＳエーテル）との反応によってアルキル化する。得られた臭化物に、約９０℃の温度にて塩基としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドならびに触媒量のＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下で、１−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペラジンとの反応によって、Ｐｄ触媒アミンアリール化反応を受けさせる。水およびＴＨＦからなる溶媒混合物中で還流温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いた処理によってＴＢＳ基を脱保護することにより、対応するアリールピペラジンを遊離アルコールに変換する。１級アルコールを、最初にメシラート（ＭｓＣｌ、ＮＥｔ３）への変換、続いて過剰のアミンとの反応によって、所望のアミンに変換する。
【０２１１】
ある状況において、本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有できるので、化合物は各種の立体異性形で存在できる。これらの化合物はたとえばラセミ体または光学活性形であり得る。上記のように、全ての立体異性体が本発明に含まれる。それにもかかわらず、単一のエナンチオマー（すなわち光学活性形）を得ることが望ましいことがある。単一のエナンチオマーを調製する標準方法は、ラセミ体の不斉合成および分割を含む。ラセミ体の分割はたとえば、分割剤の存在下での結晶化などの従来の方法によって、またはたとえばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィによって実施できる。上記のように、α−メチルベンジル基（Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である）を有する化合物では、Ｒエナンチオマーが一般に好ましい。そのような化合物の不斉合成は、スキームＤに示す方法を使用して実施できる。
【０２１２】
化合物は、同位体である少なくとも１個の原子を含む前駆物質を使用してその合成を実施することによって標識できる。各同位体は好ましくは、炭素（たとえば１４Ｃ）、水素（たとえば３Ｈまたは２Ｈ）、フッ素（たとえば１８Ｆ）、硫黄（たとえば３５Ｓ）またはヨウ素（たとえば１２５Ｉ）である。三重水素標識化合物は、三重水素化酢酸中での白金触媒交換、三重水素化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または基質として化合物を使用する不均一触媒作用下での三重水素ガスとの交換によって触媒的に調製することもできる。さらに、ある前駆物質は、三重水素ガスを用いた三重水素−ハロゲン交換、不飽和結合の三重水素ガス還元、またはナトリウムボロトリチドを使用する還元を必要に応じて受けさせることができる。放射性標識化合物の調製は、放射性標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体供給者によって好都合に実施できる。
【０２１３】
以下の実施例は、制限する目的ではなく、例示の目的で提供される。別途規定しない限り、全ての試薬および溶媒は、標準市販グレードであり、さらに精製せずに使用する。
【実施例】
【０２１４】
以下の実施例で報告するマススペクトル（ＭＳ）は電気スプレーＭＳを使用して収集し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＩＩ質量分析計を使用する陽イオンモードで得られる。ＭＳ条件は以下の通りである。
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
脱溶媒和およびソース温度、それぞれ２５０℃および１２０℃
質量範囲：１００〜７５０
スキャン時間：０．５秒
スキャン間遅延：０．１分
【０２１５】
（実施例１）
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化５７】
2008503477.tif 000058
【０２１６】
＜ステップ１．（Ｅ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−４−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ブタ−３−エン−２−オン＞
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−オキソプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、ＷＯ  ０２／０９４７９９のように得た）、２，３−ジメチルアニスアルデヒド（８．９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、および塩化リチウム（９．６ｇ、２２６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を共に無水ＴＨＦ  ２２５ｍＬ中で窒素雰囲気下にて、４０分間にわたって周囲温度にて撹拌し、塩化リチウムを溶解させる。この溶液を０℃に冷却して、注射器を用いてゆっくりと滴下されるＤＢＵ（７．４５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）によって処理する。混合物を撹拌して、周囲温度までゆっくり加温する。２２時間後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）によって抽出する。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＢＯＣ−保護エノン２３．０ｇをシス異性体およびトランス異性体の混合物として得て、さらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）。この物質をＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）および希ＨＣｌ（６Ｎ、５２．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃の油浴で３時間にわたって加熱した。冷却後、溶液を真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁させて、真空中で再濃縮する。このステップを４回反復して水除去を完了させると、所望の粗エノンが赤色固体として残り、これを精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。
【０２１７】
＜ステップ２．（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン＞
ステップ１からの粗エノンをＭｅＯＨ  ３００ｍＬに溶解させて、２Ｍ酢酸アンモニウム１６０ｍＬによって処理する。混合物を周囲温度にて１４．５時間にわたって、次に６０℃にて２時間にわたって撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、水性残留物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）によって抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮する。８０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製し、（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オンを白色泡として得る。ＬＣ／ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｓ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．２８（７Ｈ，ｂｍ），２．２５−１．９４（９Ｈ，ｂｍ）。
【０２１８】
＜ステップ３．（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン＞
（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（９．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（５．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に無水ＴＨＦ  ４０ｍＬおよび無水ＭｅＯＨ  ２００ｍＬ中で２０時間にわたって、周囲温度にて窒素雰囲気下で撹拌する。ＬＣ／ＭＳ分析は、ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンへの完全な変換を示す。溶液をアルゴンと共に３０分間にわたってスパージングして、次にＮａＣＮＢＨ３の１．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液５０ｍＬによって処理する。亜鉛トリフルオロメタンスルホナート（１４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．５％）を添加して、溶液を６５℃の油浴で５．５時間にわたってアルゴンバルーン下で加熱する。ＬＣ／ＭＳ分析は、ヒドラゾンの消費を示す。混合物を冷却させて、飽和ＮａＨＣＯ３  ５００ｍＬによって反応停止させた。３０分間激しく撹拌した後、混合物をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）によって抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより、９０〜８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで残留物を溶出させて精製して、（６Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを油として得る。ＬＣ／ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（１Ｈ，ｄ），７．２７（５Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ），３．２８（１Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．０４（８Ｈ，ｂｍ），１．９８−１．８８（２Ｈ，ｂｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｄ），１．５０−１．３０（４Ｈ，ｂｍ）。
【０２１９】
＜ステップ４．（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン＞
ステップ３で得た化合物（２．６６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．９０ｇ、１０９．５０ｍｍｏｌ、１５当量）を含有する溶液を２０％炭素担持水酸化パラジウム６６５ｍｇによって処理して、還流させて窒素バルーン下で２時間にわたって加熱する。混合物をセライトパッドで濾過する。パッドをクロロホルム２００ｍＬで洗浄して、溶液を真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン２００ｍＬ中に取り、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、および塩水（それぞれ７５ｍＬ）によって洗浄して、残留ギ酸アンモニウムを全て除去する。有機溶液を真空中で濃縮して、（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを琥珀色油として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用する。ＬＣ／ＭＳ：２７５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．６７（４Ｈ，ｂｍ），１．５６−１．３１（４Ｈ，ｂｍ）。
【０２２０】
＜ステップ５．［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
６−トリフルオロメチルニコチン酸（１．５４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ  ５０ｍＬ（０．１６Ｍ）による磁気撹拌懸濁物を窒素下で、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．５当量）によって処理して、ＤＭＦ  ２５０μＬの慎重な滴下を続ける。激しいガス発生が起こり、混合物が均質になる。溶液を周囲温度にて１．５時間撹拌して、次に真空中で濃縮し、酸塩化物を白色固体として生成させる。この固体をトルエン中に懸濁させて、再度濃縮し、さらに精製せずに使用する。
【０２２１】
（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１．７７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）による溶液を、ＮＥｔ３（１．４ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７８．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって処理する。この混合物を窒素下で撹拌して、前に調製した酸塩化物のＤＣＭ  １０ｍＬによる溶液で処理する（さらに５ｍＬをすすぎ液として使用する）。混合物を周囲温度にて１８時間にわたって撹拌し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３  ８０ｍＬの添加によって反応停止させる。相を分離し、水相をＤＣＭによって２回抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して７０％〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで残留物を溶出させて精製して、［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを白色泡として得る。ＬＣ／ＭＳ：４４８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（３Ｈ，ｄ），３．４２−３．３２（２Ｈ，ｂｍ），３．２３−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．５３（３Ｈ，ｂｍ），２．２１−２．１４（６Ｈ，ｍ），１．９０−１．７４（４Ｈ，ｂｍ），１．５２−１．３０（３Ｈ，ｂｍ）。
【０２２２】
＜ステップ６．［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
ステップ５で得た［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（２．３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液をＨＣｌ  １５．４ｍＬ（ジエチルエーテル中１Ｍ）によって処理して、１０分間静置する。この溶液を真空中で濃縮して、次に無水ＤＣＭ  ７０ｍＬに溶解させる。得られた溶液を窒素下で−７０℃（ドライアイス／イソプロパノール浴）に冷却して、２０分間にわたって注射器でＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２０．６ｍＬ）を滴下処理する。混合物を周囲温度に加温しながら１８時間にわたって撹拌する。この時間の後、混合物を０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３  １５０ｍＬによって処理し、３０分間にわたって激しく撹拌する。相を分離して、水相をＤＣＭによって３回抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを淡褐色固体として得て、さらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ：４３４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．９２（１Ｈ，ｂｓ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．４１−３．３０（２Ｈ，ｂｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．５３（３Ｈ，ｂｍ），２．２５−２．１４（６Ｈ，ｍ），１．９２−１．５８（５Ｈ，ｂｍ），１．２０−１．３２（３Ｈ，ｂｍ）。
【０２２３】
＜ステップ７．｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１．５４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮによる溶液を粉末ＫＯＨ（４００ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−ブロモエチルメチルエーテル（５００μＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）によって処理して、密閉チューブリアクタ内で６０℃油浴にて２０．５時間にわたって撹拌しながら加熱する。冷却後、混合物をセライトパッドで濾過する。パッドをＤＣＭで洗浄して、溶液を真空中で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより、５０〜４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで残留物を溶出させて精製して、（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロ−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを以下の物理的特性を備えた白色泡として得る。ＬＣ／ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．３０（５Ｈ，ｂｍ），３．２０−３．０２（１Ｈ，ｂｍ），２．９１−２．５１（３Ｈ，ｂｍ），２．２５（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．７２（４Ｈ，ｂｍ），１．４０−１．３２（３Ｈ，ｂｍ）。物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＨＣｌ  １当量（ジエチルエーテル中１Ｍ）によって処理して、１０分間静置する。混合物を真空中で濃縮して、表題生成物（モノ塩酸塩）を白色固体として得る。
【０２２４】
（実施例２）
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタ−ヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化５８】
2008503477.tif 000059
【０２２５】
＜ステップ１．（（６Ｒ，９ａＳ）−６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２，３−ジメチル−フェニル｝−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１）のアセトニトリルによる溶液を粉末ＫＯＨ（２６ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、２．０当量）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）によって処理して、密閉チューブ内で６０℃油浴にて７時間にわたって撹拌しながら加熱し、次に周囲温度にて１９時間静置する。混合物をセライトパッドで濾過して、パッドをジクロロメタンで洗浄し、溶液を真空中で濃縮する。２ｍｍシリカゲルプレートを用いたＰＴＬＣにより、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて残留物を溶出させて精製し、（（６Ｒ，９ａＳ）−６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２，３−ジメチル−フェニル｝−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンを白色泡として得る。ＬＣ／ＭＳ：５９２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
＜ステップ２．｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
ステップ１からのＴＢＤＭＳ−エーテル（１１７ｍｇ）の溶液を無水ＴＨＦ  ３．０ｍＬに溶解させ、Ｎ２下で０℃に冷却し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２５０μＬ）で処理して、その温度にて１５分間にわたって撹拌する。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによる分析は、開始物質の消費を示す。反応を塩水の添加によって停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させる、２ｍｍシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣによる精製によって、所望の生成物を白色泡として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７４（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．０６−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．４２−２．５２（６Ｈ，ｂｍ），２．５２−１．１８（１５Ｈ，ｂｍ）。ＬＣ／ＭＳ：４７８（Ｍ＋１）。物質をＤＣＭに溶解させて、ＨＣｌ  １当量（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）によって処理し、室温にて１０分間静置する。真空中での濃縮によって表題生成物、モノ塩酸塩を白色アモルファス固体として得る。
【０２２７】
（実施例３）
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化５９】
2008503477.tif 000060
【０２２８】
実施例２、ステップ１および２で述べたプロトコルを使用して、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを同量のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルエステル（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４、４７２−４７９（２００１））で述べられているように得た）に代えて、表題生成物を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（実施例４）
｛（６Ｒ，９ａＳ）−６−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化６０】
2008503477.tif 000061
【０２３０】
実施例３で説明したプロトコルを使用して、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルエステルを同量のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルエステル（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４、４７２−４７９（２００１））で述べられているように得た）と代えて、表題生成物を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例５）
１−｛２，３−ジメチル−４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オン
【化６１】
2008503477.tif 000062
【０２３２】
実施例４で説明したプロトコルを使用して、（（Ｓ）−２−ブロモ−１−メチル−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを過剰のクロロアセトンと代えて、表題生成物を油として得る。ＬＣ／ＭＳ：４９０（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例６）
１−｛２，３−ジメチル−４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オンオキシム
【化６２】
2008503477.tif 000063
【０２３４】
１−｛２，３−ジメチル−４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−フェノキシ｝−プロパン−２−オンをＭｅＯＨ中で過剰のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌによって、ＮａＯＡｃ  ３当量の存在下で室温にて１６時間にわたって処理する。反応混合物を減圧下で乾燥まで濃縮した後、白色固体を得る。これをＥｔＯＡｃと塩水とで分配して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、表題化合物の定量的収量を白色固体として生成させる。ＬＣ／ＭＳ：５０５（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（実施例７）
（６−クロロピリジン−３−イル）−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン
【化６３】
2008503477.tif 000064
【０２３６】
ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液、３ｍＬ）をＤＣＭ  ５ｍＬ中の（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物にゆっくり添加する。混合物を室温にて１時間にわたって激しく撹拌して、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）によって希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）によって抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（４０：１〜２０：１）で粗物質を溶出させて精製して、表題化合物を透明油として得る。ＬＣ／ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例８）
（６−エチルピリジン−３−イル）−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン
【化６４】
2008503477.tif 000065
【０２３８】
Ｆｅ（ａｃａｃ）３  ５ｍｇ、続いてＥｔＭｇＢｒ（０．７３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を、ＴＨＦ  ３ｍＬおよびＮ−メチルピロリドン  ０．３ｍＬに溶解させた（６−クロロピリジン−３−イル）−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］−エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン（実施例３、１２９ｍｇ）の溶液に室温にてＮ２下で添加する。暗紫色反応混合物を室温にて５０分間撹拌して、次に塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルＰＴＬＣによって精製して、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（２５、１）で２回展開し、表題生成物を透明油として得る。ＬＣ／ＭＳ：４３８（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例９）
［（６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化６５】
2008503477.tif 000066
【０２４０】
＜ステップ１．３−クロロ−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン＞
３−クロロプロピオニルクロライド（１２．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ３（１６．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）による懸濁物に０℃にてＮ２下でゆっくりと添加する。次に２，３−ジメチルアニソール（１３．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加する。得られた黄色溶液を０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次に氷冷１．０Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）の添加によって反応停止させる（最初に数ｍＬを非常にゆっくり添加する）。得られた混合物を室温にて２０分間にわたって撹拌して、次にＤＣＭで抽出する。抽出物を再び水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して白色固体を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
＜ステップ２．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロペノン＞
粗３−クロロ−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オンをＤＣＭ（２００ｍＬ）に再溶解させる。得られた溶液を０℃に冷却して、ＤＢＵ（１５．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、追加のＤＢＵ（０．７５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１５分後、反応混合物を真空中で濃縮する。残留物をＥｔ２Ｏと水で分配する（１５０ｍＬ）。層を分離して、Ｅｔ２Ｏ抽出物をさらなる水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで１回再抽出して、合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、淡黄色油まで濃縮する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
＜ステップ３．２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−５−オキソペンタン酸エチルエステル＞
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロペノン（３．１５ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（４．２２ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）による溶液に０℃にて添加する。５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次に反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、水（１×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで１回再抽出して、合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗油を精製する。４、１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃでの溶出によって、２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−５−オキソペンタン酸エチルエステルを無色シロップとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）。
【０２４３】
＜ステップ４．シス−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル＞
２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−５−オキソペンタン酸エチルエステル（１６．５６ｍｍｏｌ）の、１０％  Ｐｄ／Ｃ（７６０ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（８０ｍＬ）による溶液をＨ２  の１気圧下（２倍充填バルーン）で１８時間にわたって撹拌する。次に反応混合物をすすぎ用のＭｅＯＨを使用してセライトパッドで濾過する。濾液を真空中で濃縮してほぼ無色のシロップを得て、これをさらに精製せずに次の反応で使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２７８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
＜ステップ５．シス−１−（２−クロロアセチル）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル＞
クロロ塩化アセチル（１．７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）をシス−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）による溶液に０℃にて添加する。反応混合物を０℃にて１５分間、次に室温にて４５分間にわたって撹拌する。次に混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水（１×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）でさらに洗浄する。水性洗浄液をＥｔＯＡｃによって１回再抽出して、合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質はさらに精製せずに次のステップで使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７，３．６５（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５４（Ｍ＋１）。
【０２４５】
＜ステップ６．シス−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン＞
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の粗シス−１−（２−クロロアセチル）−５−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（約１６．６ｍｍｏｌ）および約７Ｍ  ＮＨ３の混合物を密閉フラスコ内で室温にて２．５日間撹拌する。次に混合物を水で希釈する（約２００〜３００ｍＬ）。得られた懸濁物を０℃に冷却して、十分に撹拌する。次に混合物を濾過して、固体を水で、続いてＥｔ２Ｏで完全に洗浄する。乾燥により、シス−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンをややオフホワイト色の粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．７０（ｂｒ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０，３．９３（ＡＢＸｑ，ＪＡＢ＝１６．８Ｈｚ，ＪＡＸ＝１．０Ｈｚ，ＪＢＸ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
＜ステップ７．シス−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン＞
ステップ６からのジケトピペラジンを１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）に室温にて溶解させる。ＮａＢＨ４（０．１５８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を一度に、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（３５０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流温度（約９０℃）で３時間にわたって加熱して、次に０℃に冷却する。反応をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、次にＨＣｌ（濃、３５ｍＬ）によって停止させる。得られた溶液を室温にて２０分間、次に還流温度にて４５分間にわたって撹拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＮａＯＨ  １Ｎに取る。ＥｔＯＡｃによる抽出ワークアップ、塩水による洗浄、ＭｇＳＯ４による乾燥、濾過および減圧下での濃縮により、所望のアミンを油として得る。精製はシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって、ＥｔＯＡｃで溶出させて実施し、表題化合物を白色固体として生成させる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３（ｂｒ，１Ｈ），６．７（ｂｒ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，１Ｈ），２．４（ｂｒ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，８Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
＜ステップ８．［（６，８ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
６−トリフルオロメチルニコチン酸（１８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３４．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を（６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（０．１ｍＬ）による溶液に添加する。反応混合物を５０℃にて１６時間にわたって撹拌して、トルエンで希釈し、乾燥まで蒸発させて、ＳＣＸカートリッジを用いた濾過によって、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ３（１０−１−１）で溶出して残留物を精製して、油を生成させる（ＬＣ／ＭＳ：４３４）。
【０２４８】
（実施例１０）
［２−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化６６】
2008503477.tif 000067
【０２４９】
＜ステップ１．［２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン＞
５−ブロモ−２−クロロフェノール（４．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、そして次にｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）による０℃の溶液に添加する。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌する。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとで分配し、さらにＥｔＯＡｃで抽出する。合せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して（９０％ヘキサン／１０％エーテル）、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋１），３８９（Ｍ＋２３）。
【０２５０】
＜ステップ２．１−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニル｝−４−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン＞
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル−ピペラジン（１．６２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、続いてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、［２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（５５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）による溶液に窒素下で添加する。混合物を９０℃で２時間加熱して、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：５３５（Ｍ＋１）。
【０２５１】
＜ステップ３．２−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−エタノール＞
１−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニル｝−４−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−ピペラジン（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）をＴＨＦ、水（１００ｍＬ、４：１）中で混合して、還流で４８時間にわたって加熱する。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液とで分配して、ＥｔＯＡｃでさらに抽出する。合せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ジクロロメタン）によって残留物を精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
＜ステップ４．２−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−エチル］−ジメチルアミン＞
２−（２−クロロ−５−｛４−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−エタノール（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および無水ＮＥｔ３（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合して、メタンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温にて１時間にわたって撹拌して、乾燥まで蒸発させる。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に再溶解させて、密閉チューブに移し、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃にて８時間にわたって加熱する。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液との間で分配して、ＥｔＯＡｃでさらに抽出する。合せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（５％  ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって残留物を精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：４４９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例１１）
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［２，３−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
【化６７】
2008503477.tif 000068
【０２５４】
＜ステップ１．２−［４−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−ブタ−３−エニル］−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＞
４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ０２／０９４７９９，５７頁に述べられているように得た、１７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）および４−アリルオキシ−２，３−ジメチル−ベンズアルデヒド（９．３ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）による冷（０℃）溶液に無水ＬｉＣｌ（９．４ｇ、０．２２）を撹拌しながら添加する。反応混合物を４５分間にわたって撹拌して、ＬｉＣｌの大半を溶解させる。ＤＢＵ（６．６５ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）を上の混合物に滴下して、撹拌を室温にて一晩続ける。氷冷水（３００ｍＬ）に注ぐことによって反応を停止させ、次にＥｔＯＡｃで分配する。有機層を水で、続いて塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）。
【０２５５】
＜ステップ２．４−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチルフェニル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−ブタ−３−エン−２−オン、塩酸塩＞
ステップ１からの粗生成物（２４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２００ｍＬに溶解させ、６Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬを添加する。反応混合物を６０℃にて３時間加熱して、室温まで冷却して、減圧下で濃縮する。この粗生成物を添加したトルエンの存在下で減圧下にて２回乾燥させることによって、水をこの粗生成物から除去する。次に高真空下でＥｔ２Ｏによって粉砕して、表題生成物から微量の溶媒を除去する。ＬＣ／ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）。
【０２５６】
＜ステップ３．６−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチルフェニル）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン＞
ステップ２からのＨＣｌ塩（１９．５ｇ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびジクロロエタン（１００ｍＬ）の混合物による溶液に、酢酸アンモニウム水溶液（２１０ｍＬ、２Ｍ）を添加する。得られた懸濁物を６０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却して、ＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）の添加によって反応停止させ、１５分間にわたって撹拌する。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで分配する。有機層の塩水による洗浄およびＮａ２ＳＯ４での乾燥の後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィに有機残留物をかけ、２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させて、表題生成物を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．０２−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝３３，１５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５６（Ｍ＋１）。
【０２５７】
＜ステップ４．２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン＞
６−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチルフェニル）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（９．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）による溶液に、モルホリン（２ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を１時間にわたって室温にて撹拌して、減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにかけて、４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させて、表題生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）。
【０２５８】
＜ステップ５．４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノール＞
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（８．１ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）による溶液に、ＴｓＮＨＮＨ２（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。アルゴンを反応混合物に１５分間にわたって通気させ、ＮａＣＮＢＨ３（３．８５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加し、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の添加を続ける。得られた反応混合物を６５℃にて５時間にわたって撹拌し、室温に冷却して、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液の添加によって反応停止させ、１５分間にわたって撹拌する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、有機残留物をＥｔＯＡｃと塩水とで分配して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィに粗生成物をかけ、６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって溶出させて、表題生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
＜ステップ６．（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−６−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの調製＞
４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノール（１．５４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）による室温の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて１５分間にわたって撹拌してから、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．６１ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて一晩撹拌して、次に水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を追加の水（３０ｍＬ）によって、次に塩水（３０ｍＬ）によって洗浄する。水性洗浄液をＥｔＯＡｃによって１回再抽出して、合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製する。４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いての２：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、そして最後の１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃによる溶出により、表題生成物を無色泡として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，〜０．８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，〜０．２Ｈ），６．７５（ｄ，８．４Ｈｚ，〜０．８Ｈ），６．６３（ｂｒ，〜０．２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，〜２Ｈ），３．０８（ｂｒ，〜０．２Ｈ），２．８２−２．５５（ｍ），２．３５（ｂｒ  ｔ），２．２８−２．２２（ｍ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ），１．８２（ｍ），１．６８（ｍ），１．４８（ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：４７７（Ｍ＋１）。
【０２６０】
＜ステップ７．（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［２，３−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの調製＞
（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−［４−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１．４０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１９ｍＬ）による室温の溶液をモルホリン（１．２８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）によって、続いてＫ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩ（０．１ｇ）によって処理する。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭによって３回抽出する。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製する。１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いての１００％  ＥｔＯＡｃ、そして最後の２０：１  ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨによる溶出によって、表題生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（〜１０ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０当量）によって処理する。得られたスラリーを室温にて３０分間にわたって撹拌して濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、乾燥させ、ビス−ＨＣｌ塩を得る。遊離塩基  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，〜０．８Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ，〜０．２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，〜０．８Ｈ），６．６１（ｂｒ，〜０．２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，〜２Ｈ），３．０８（ｂｒ，〜０．２Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ），２．６３（ｍ），２．５５（ｍ），２．４８（ｂｒ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ），１．８２（ｍ），１．７０（ｍ），１．４８（ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：５２８（Ｍ＋１）。
【０２６１】
（実施例１２）
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド
【化６８】
2008503477.tif 000069
【０２６２】
＜ステップ１．２−（３−｛４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン＞
４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノール（実施例１１のように得た、８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）による溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、０．０２４）を撹拌しながら添加する。室温にて３０分間にわたって撹拌した後、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加して、撹拌を室温にて１８時間にわたって継続する。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に撹拌しながら注ぐ。沈殿した固体を濾過して、水で洗浄して、減圧下で乾燥させて、表題生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，８Ｈ），１．９７−２．０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５８８（Ｍ＋１）。
【０２６３】
＜ステップ２．３−｛４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−プロピルアミン＞
ステップ６で得た２−（３−｛４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）をＥｔＯＨ  ３００ｍＬに溶解させて、３時間にわたって還流させる。反応混合物を室温に冷却して、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬ、水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって、ＮＨ４ＯＨを１％含有する１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させて精製し、表題生成物を無水泡として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ４５８（ＭＨ＋）。
【０２６４】
＜ステップ３．Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド＞
３−｛４−［２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−プロピルアミン（６．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＮＥｔ３（３．９ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）による冷溶液に、塩化アセチル（１ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィに有機残留物をかけ、ＮＨ４ＯＨを数滴含有する５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭによって溶出させて、表題生成物を９２、８のエナンチオマー比で得る。これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶させて、表題生成物を９９％のエナンチオマー純度で得る。［α］Ｄ＝＋２０．９（ｃ＝０．３４ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５００（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（実施例１３）
Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド
この化合物は、４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから開始して、前の２つの実施例で概説したのと同じプロトコルを使用して調製する。
【化６９】
2008503477.tif 000070
【０２６６】
＜ステップ１．２−［４−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチルフェニル）−２−オキソ−ブタ−３−エニル］−４−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５３９（Ｍ＋１）。
【０２６７】
＜ステップ２．６−（４−アリルオキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−８−オン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｂｒ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１、３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０５−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３９（Ｍ＋１）。
【０２６８】
＜ステップ３．４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノール＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１、３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
＜ステップ４．２−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）。
【０２７０】
＜ステップ５．３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチルフェノキシ｝−プロピルアミン＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８０−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
＜ステップ６．Ｎ−（３−｛４−［（６Ｒ，９ａＳ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセトアミド＞
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．５６  ２．７６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８４（Ｍ＋１）。
【０２７２】
（実施例１４）
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
【化７０】
2008503477.tif 000071
【０２７３】
＜ステップ１．１−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンゼン＞
２，３−ジメチルフェノール（５７ｇ、０．４７ｍｏｌ）および臭化アリル（６８ｇ、４９ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）による溶液に、ＫＯＨ（３７ｇ、０．６５ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて１８時間にわたって激しく撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、固体残留物を水とＥｔ２Ｏとで分配する。水層をＥｔ２Ｏによって洗浄する。有機層を合せ、水相のｐＨが中性になるまで塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過する。減圧下での溶媒除去によって、表題化合物を暗色液体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．０３（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
＜ステップ２．４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンズアルデヒド＞
ＴｉＣｌ４（１０６．４ｇ、６２ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）による溶液を、窒素雰囲気下（バルーン）で−７８℃に冷却する（アセトン−ドライアイス浴）。α，α−ジクロロ−メチルメチルエーテル（Ｃｌ２ＣＨＯＭｅ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，３５．５ｇ、２７ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を注射器で滴下して、反応温度を−６０℃以下に維持する。１−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチルベンゼン（４５．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させて、１時間にわたってゆっくり添加して、ドライアイスの連続添加によって反応混合物を−６０℃以下の温度に維持する。反応混合物は暗赤色に変化する。撹拌を一晩継続して、反応混合物を室温にゆっくりと近づける。砕氷（５００ｇ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を含有する大型フラスコにそれを激しく撹拌しながら注ぐことによって、反応を停止させる。３０分後、２相を分離して、有機相をＮａＨＣＯ３（水中５％）で複数回（水相の中性ｐＨが得られるまで）、次に塩水で１回洗浄する。有機相を乾燥させ、シリカゲルを１０ｃｍ詰めたフラッシュクロマトグラフィにかけてＥｔＯＡｃによって溶出させて、無機不純物および暗色の一部を除去する。溶媒の蒸発時に、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１０．３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
＜ステップ３．４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジメチル−ベンジル］−ピペリジン−４−オール＞
４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジノール（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）による溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）および触媒量（０．１ｍＬ）のＡｃＯＨを添加する。混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で乾燥させて（回転蒸発器）、有機残留物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して油とする。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって、ＮＨ４ＯＨを１％含有する１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭによって溶出させて精製し、表題化合物を無水泡として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）。
【０２７６】
（実施例１５）
ラセミ［（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの合成
【化７１】
2008503477.tif 000072
【０２７７】
＜ステップ１．４−ピラジン−２−イル−ブタ−３−イン−１−オール＞
２−クロロピラジン（６５ｇ、０．５７ｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（５１．８ｇ、０．７４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５００ｍＬ）の混合物を圧力管内で５０℃（油浴温度）にて４時間にわたって、次に室温にて１６時間にわたって撹拌する。反応混合物を厚いセライト栓（plug）（５ｃｍ）で濾過して、ＮＥｔ３（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって洗浄する。溶媒を減圧下（回転蒸発器）で除去する。得られた黒色残留物をＤＣＭに取って、シリカゲルカラム（１０ｃｍ）で濾過して、ＥｔＯＡｃによって溶出させ、これによって黒色不純物が除去され、表題生成物をクリーム色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．４（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２７８】
＜ステップ２．４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール＞
４−ピラジン−２−イル−ブタ−３−イン−１−オール（５．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させる。Ｐｄ触媒（０．７ｇ、１０％／Ｃ）を添加する。反応混合物を真空下で５分間にわたって脱気して、次にＨ２（バルーン）を添加する。２時間後、触媒０．１５ｇをさらに添加して、水素添加反応混合物を室温にて一晩撹拌する。フラスコを真空にして、窒素をパージする。反応混合物をセライト栓で濾過して、不均一触媒を除去する。溶媒を減圧下（回転蒸発器）で蒸発させて、油性残留物をフラッシュクロマトグラフィによって、ＥｔＯＡｃで溶出させて精製する。溶媒の蒸発時に、４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オールを黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．４３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１３５（Ｍ＋１）。
【０２７９】
＜ステップ３．４−ピラジン−２−イル−ブチルアルデヒド＞
塩化オキサリル溶液（６．６ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ、１３．２ｍｍｏｌ）を−４２℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）に冷却する。この溶液に無水ＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０分間にわたって同じ温度にて撹拌する。４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）による溶液を添加して、反応混合物を−４２℃にて１時間にわたって撹拌する。ＮＥｔ３（７．４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加する。その温度にて３０分間にわたって、次に室温にて２時間にわたって撹拌を継続する。ＤＣＭで希釈することによって反応を停止させる。得られた溶液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空中での濃縮時に暗色油を得て、これをシリカゲル栓で濾過して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１によって溶出させて、表題生成物を淡褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
＜ステップ４．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール＞
この反応で使用するガラス容器全てを乾燥器で乾燥させて、窒素流下で冷却する。４−ブロモ−２，３−ジメチルアニソール（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液の分割量（２ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の削り状Ｍｇ（２２６ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）に添加する（削り状Ｍｇはあらかじめフラスコに入れて、５分間にわたってヒートガンで加熱する）。Ｉ２の小型結晶を添加して、有機マグネシウム試薬の形成を開始させ、混合物をヒートガンで還流温度まで加熱する。溶液の紫色は５分間で消える。次に臭化アリールのＴＨＦ溶液の残りを一度に添加して、反応混合物を還流温度にて４時間にわたって加熱し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の生成を完了させる。−７８℃での冷却時に、４−ピラジン−２−イル−ブチルアルデヒド（１．９ｍｍｏｌ、２８５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）による溶液を滴下する。得られた混合物を−７８℃にて１時間にわたって、次に室温にて１時間にわたって撹拌する。反応を塩水の添加によって停止させる。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で分配して、有機層を合せて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲル栓を用いた濾過によって残留物を精製して、表題生成物を黄褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７−２．１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【０２８１】
＜ステップ５．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オン＞
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）による溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に添加する。得られた混合物を室温にて４５分間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）の添加によって停止させ、室温にて１０分間にわたって撹拌する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で分配して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の蒸発により、表題生成物を褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８５（Ｍ＋１）。
【０２８２】
＜ステップ６．ラセミ（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン＞
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オン（４４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．４７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（４ｍＬ）による溶液をＨ２雰囲気下で（バルーン）２４時間にわたって振とうする。次にＭｅＯＨを使用してセライトパッドで反応混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残留物をアセトンで粉砕して、濾過した。固体をアセトンで洗浄して、乾燥させて、表題生成物のジヒドロクロライドを黄褐色固体として得る。少量のサンプルを純化して（１Ｎ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ）、得られた油を使用して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．８８（ｂｒ，０．１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．９Ｈ），６．６１（ｂｒ，０．１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．０２（ｂｒ，０．１Ｈ），２．８８−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．３１（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２７４（Ｍ＋１）。
【０２８３】
＜ステップ７．［６−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロ−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン＞
シス−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン（５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチルニコチン酸（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ中５％  ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）による溶液を室温にて１６時間にわたって撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）によって洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲルを用いたＰＴＬＣによって、５％  ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中の１％  ＮＨ３で溶出させて精製し、表題化合物を油として得る。ＬＣ／ＭＳ：４４８（Ｍ＋１）。
【０２８４】
（実施例１６）
ヒドロホウ素化／Ｐｄ（０）−カップリング反応によるラセミ（６，９ａ）−６−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
【化７２】
2008503477.tif 000073
【０２８５】
＜ステップ１．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ブタ−３−エン−１−オール＞
２，３−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させる。塩化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間維持して、次に室温に到達させる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の追加量（０．３ｍＬ）を添加して、反応物を室温にてさらに１時間にわたって撹拌する。反応を０℃のＨ２Ｏ（１ｍＬ）の添加-、そして次にＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）の添加によって停止させる。粗生成物をＥｔ２Ｏと塩水とで分配して単離する。ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出させる、シリカゲルを用いたＰＴＬＣによって、表題生成物を透明油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１８９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【０２８６】
＜ステップ２．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール＞
９−ＢＢＮ（固体ダイマー、１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を火炎乾燥させたフラスコ内へ秤量する。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加する。１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）による溶液を注射器で添加する。反応混合物を室温にて１時間にわたって、次に５０℃にて３時間にわたって加熱する。反応混合物を室温にして、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１．５ｍＬ）、クロロピラジン（０．０５４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｍｇ、３ｍｏｌ％）によって処理して、８０℃にて１６時間にわたって加熱する。反応混合物を０℃（氷水浴）に冷却して、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、２．５Ｍ）およびＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、０．２ｍＬ）によって処理し、室温にて３０分間にわたって撹拌する。混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとで分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで溶出させる、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって、表題生成物を透明油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７−２．１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【０２８７】
＜ステップ３．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オン＞
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）による溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に添加する。得られた混合物を室温にて４５分間撹拌する。反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）の添加によって停止させ、室温にて１０分間にわたって撹拌する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で分配して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の蒸発により、表題生成物を褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４９（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８５（Ｍ＋１）。
【０２８８】
ラセミ１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−４−ピラジン−２−イル−ブタン−１−オンを前の実施例で述べたように、［６−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（６−トリフルオロ−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンに変換させる。
【０２８９】
（実施例１７）
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル）エチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンの合成
【化７３】
2008503477.tif 000074
【０２９０】
＜ステップ１．１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エタノン＞
塩化アンモニウム（７０．４ｇ、０．５２８ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）による溶液にＮ２下、０℃にて、添加漏斗によってゆっくりと塩化アセチル（３１．３ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）を、続いて２，３−ジメチルアニソール（６０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加する。０℃にて３０分間にわたって撹拌した後、反応混合物を角氷６００ｇに注いで、激しく撹拌すると同時に濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）をゆっくり添加する。１時間の撹拌の後、有機層を単離して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去により得られた表題化合物をオフホワイト色油は、冷蔵庫に一晩保管した後に白色結晶となる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１７９。
【０２９１】
＜ステップ２．１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）エタノン＞
１−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）エタノン（３７ｇ、０．２１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）による溶液にＮ２雰囲気下、−７８℃にて、内部温度を−７０℃以下に維持しながら、ＢＢｒ３（４９．２ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を添加漏斗によって４５分間の期間にわたって滴下する。反応混合物を室温まで徐々に加温して、一晩撹拌する。氷を含有する飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５００ｍＬ）に反応混合物を３０分間にわたって激しく撹拌しながら慎重に注ぎ、室温まで徐々に加温する。水層のｐＨは約６〜７である。淡ピンク色固体を濾過により回収して、水で洗浄する。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解させて、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去により、表題化合物を淡ピンク色固体として得る。固体の濾過からの有機層を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）によって抽出する。有機層を合せて、水（２×２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）によって粉砕して、追加の表題化合物を淡ピンク色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１６４。
【０２９２】
＜ステップ３．１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エタノン＞
１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）エタノン（２６．２６ｇ、０．１６１ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３００ｍＬ）の溶液にＮ２下、室温にて、粉末ＫＯＨ（９．９２ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を添加する。１０分間にわたって撹拌した後、ヨウ化アリル（１９．１ｍＬ、０．２０９ｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５、５）によって精製し、表題化合物を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２０５。
【０２９３】
＜ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート＞
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（６５．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）中の１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エタノン（２４．２ｇ、０．１１９ｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２２．８ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の混合物をＮ２下にて、７０℃で３時間にわたって加熱する。反応混合物を０℃に冷却して、無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を、続いてＮａＢＨ４（６．５３ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を少量に分けて添加する。混合物を０℃にて０．５時間にわたって撹拌する。反応をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）の添加によって停止させ、室温にて０．５時間にわたって撹拌する。不溶性物質をセライトによる濾過によって除去して、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液および洗浄液を合せて、減圧下で濃縮する。残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配して、有機層を水および塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、２つのジアステレオ異性体の混合物（比２／１）を得る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５／５）によって精製し、望ましくない「Ｒ」ジアステレオ異性体、「Ｒ」および「Ｓ」の混合物（Ｓ／Ｒ＝３／１）、ならびに所望の「Ｓ］ジアステレオ異性体を褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｂｓ，０．５Ｈ），４．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：４０９。
【０２９４】
＜ステップ５．（１ｓ，４ｓ）−２−｛（１ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン＞
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛（１ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させて、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）によって室温にて４時間にわたって処理する。次に反応混合物をヘキサンで粉砕して、生じた黄色固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄する。次に固体を１Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとで分配して、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去により、表題化合物を褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｑ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｂｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｄ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８７。
【０２９５】
＜ステップ６．５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸＞
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３１．２ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）による溶液に、亜鉛シアニド（８０．６５ｇ、０．６８６ｍｏｌ）を添加する。Ｎ２を通気させながら、懸濁物を室温にて１０分間にわたって撹拌する。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．９２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をＮ２下で９０℃にて一晩撹拌する。反応物を室温に冷却して、１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）によって抽出する。有機層を水（３×５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）によって洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で約１００ｍＬまで濃縮する。濃縮したＥｔＯＡｃ溶液をシリカゲル栓（２５０ｇ）で濾過して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１、１Ｌ）で溶出させて、ベースライン不純物を除去する。濾液を減圧下で濃縮する。次に残留物を６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）によって１００℃にて一晩処理する。反応物を０℃に冷却して、１０Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨを５〜６に調整する。黄色固体を濾過によって回収して、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、最初のステップから持ち越した不純物を除去する。得られたオフホワイト色固体をトルエンとの共蒸発によって乾燥させ、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ）。
【０２９６】
＜ステップ７．（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン（７．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（４．９７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１６．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（８．８９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃にてＮ２下で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却して、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を単離して、１Ｎ  ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＥｔＯＡｃを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製し、表題化合物を褐色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，０．６７Ｈ），８．８３（ｓ，０．３３Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，０．６７Ｈ），２．７８（ｄ，０．３３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６０。
【０２９７】
＜ステップ８．２，３−ジメチルフェニル−４−［（１Ｓ）−１（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノール＞
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１Ｓ）−１−［４−（アリルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］エチル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ステップ７より、９．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）による溶液に、モルホリン（１．９２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を窒素によって１０分間にわたってパージし、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を窒素下で２時間にわたって撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、不溶性明黄色触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって洗浄する。濾液および洗浄液を合せて、１：１  水−飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（最初にＥｔＯＡｃ  ８００ｍＬによって、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）によって溶出）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｓ，０．６７Ｈ），８．８３（ｓ，０．３３Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，０．６７Ｈ），５．１０（ｂｓ，０．３３Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，０．６７Ｈ），３．１７（ｄｄ，０．３３Ｈ），２．８１（ｄ，０．６７Ｈ），２．７６（ｄ，０．３３Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２０。
【０２９８】
＜ステップ９．（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル−４−メチルベンゼンスルホナート＞
メチル−（Ｓ）−３−ヒドロキシブチラート（１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）による溶液にＮ２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２１．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、続いてイミダゾール（９．５２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応を水（１００ｍＬ）によって停止させ、ヘキサンによって抽出する。有機相を水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去により無色油を得て、これを無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させて、−７８℃に冷却する。ＤＩＢＡＬ（３８１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温まで一晩加温する。反応混合物を０℃に冷却して、飽和酒石酸ナトリウムで慎重に反応停止させて、次にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合せて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒の除去により無色油を得て、これを無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させる。ＴｓＣｌ（１８．２，９５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃に冷却して、ピリジン（１５．５ｍＬ、１９１．２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）によって停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を室温のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の炭酸アンモニウム樹脂３０ｇで処理する。３時間撹拌した後、セライトを用いた濾過によって樹脂を除去する。濾液を減圧下で濃縮して、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／１）によって残留物を精製し、表題化合物を無色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：３８１。
【０２９９】
＜ステップ１０．（２Ｓ）−４−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−ブタノール＞
２，３−ジメチルフェニル−４−［（１Ｓ）−１（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノール（３．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）による懸濁物にＮ２下で（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル−４−メチルベンゼンスルホナート化合物（５．１３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃にてＮ２下で一晩撹拌する。反応を室温に冷却して、水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を水（３×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）によって精製して、（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（４−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノンを黄色油として得る。油をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（９．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を１：１  水−飽和塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）によって精製し、表題化合物を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，０．６７Ｈ），８．８３（ｓ，０．３３Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，０．６７Ｈ），２．７７（ｄ，０．３３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９２。
【０３００】
（実施例１８）
（２Ｒ）−１−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロ−メチル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−プロパノールの合成
【化７４】
2008503477.tif 000075
【０３０１】
実施例１７と類似の方法で、表題化合物を（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−プロピル−４−メチルベンゼンスルホナート（ＴＢＤＭＳエーテルとしての保護およびＢＨ３・ＴＨＦによる還元を介して、（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアートより得た）および２，３−ジメチルフェニル−４−［（１Ｓ）−１（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノールから作製し、オフホワイト色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，０．６７Ｈ），８．８３（ｓ，０．３３Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．００（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，０．６７Ｈ），２．７８（ｄ，０．３３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７８。
【０３０２】
（実施例１９）
（２Ｒ）−１−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロ−メチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−プロパノールの合成
【化７５】
2008503477.tif 000076
【０３０３】
実施例１７と類似の方法で、表題化合物を（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノンおよび（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−プロピル−４−メチルベンゼンスルホナートから作製する。表題化合物を黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，０．３３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，０．６７Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，７Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７８。
【０３０４】
（実施例２０）
（２Ｓ）−４−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［６−（トリフルオロ−メチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−ブタノールの合成
【化７６】
2008503477.tif 000077
【０３０５】
表題化合物を実施例１７で述べたのと類似の合成手段を介して、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸から作製する。表題化合物を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，０．３３Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，３．６７Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３３（ｍ，７Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９２。
【０３０６】
（実施例２１）
（２Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（６−エチル−３−ピリジニル）カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ］−２−プロパノールの合成
【化７７】
2008503477.tif 000078
【０３０７】
＜ステップ１．６−エチルピリジン−３−カルボン酸＞
火炎乾燥させたフラスコに、Ｎ２下でメチル−６−クロロニコチナート（１１ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（１．１３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）を加える。臭化エチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７６．９ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０分間にわたって撹拌する。反応を１：１  水−飽和塩水で停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、６４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６４ｍＬ）で室温にて一晩処理する。ＥｔＯＨを減圧下で除去する。水溶液のｐＨを６Ｎ  ＨＣｌによって４〜５に調整して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１５２。
【０３０８】
＜ステップ２．（２Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（６−エチル−３−ピリジニル）カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル）−２，３−ジメチルフェノキシ］−２−プロパノール＞
表題化合物は、（６−エチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）エチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノンおよび（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−プロピル−４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例１７で述べたのと類似した合成手順を介して作製する。表題化合物を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｓ，０．３３Ｈ），８．６６（ｓ，０．６７Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．３３Ｈ），４．２５（ｓ，０．６７Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｄ，０．３３Ｈ），２．７０（ｄ，０．６７Ｈ），２．４２（ｄ，０．６７Ｈ），２．３９（ｄ，０．３３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３８。
【０３０９】
（実施例２２）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの合成
【化７８】
2008503477.tif 000079
【０３１０】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，３−ジメチルフェニル−４−［（１Ｓ）−１（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２−イル）エチル］フェノール（実施例１７より、３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−ヨード−プロパン（１３５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２下で一晩撹拌する。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水（３×）および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲル栓を通過させて残留物を精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、黄色油を得る。密閉チューブ内の油（１８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．７ｍＬ）による溶液に、ＤＭＡ（３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩを添加する。混合物を８０℃で一晩加熱する。反応物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１）によって精製して、表題化合物を黄色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｓ，０．６７Ｈ），８．８２（ｓ，０．３３Ｈ），８．０−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．７１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ），２．３２（ｓ），２．２４（ｓ），２．１７（ｓ），２．１５（ｓ）（ｔｏｔａｌ  １２Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０５。
【０３１１】
（実施例２３）
４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ブタンアミンの合成
【化７９】
2008503477.tif 000080
【０３１２】
＜ステップ１．（６Ｒ，１０Ｓ）−｛６−［４−（４−ブロモブトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）メタノン＞
（６Ｒ，１０Ｓ）−［６−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）メタノン（実施例１より、４５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）による溶液を粉末Ｃｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）および１，４−ジブロモブタン（６３０μＬ、５．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）によって処理して、密閉チューブリアクタ内で撹拌しながら７０℃油浴にて２０時間にわたって加熱する。混合物を水２５ｍＬで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。次に合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題化合物を褐色油として得る。ＬＣ／ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）＋。
【０３１３】
＜ステップ２．４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ブタンアミン＞
（６Ｒ，１０Ｓ）−｛６−［４−（４−ブロモブトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）メタノン（４１０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液をイソプロピルアルコール３．０ｍＬに溶解させて、ＤＭＡ  １．８０ｍＬ（ＭｅＯＨ中１Ｍ）で処理して、６０℃油浴にて１８時間にわたって撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、２ｍｍシリカプレートを用いたＰＴＬＣによって、１４％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製して、（６Ｒ，１０Ｓ）−｛６−［４−（４−ジメチルアミノブトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）メタノンを褐色泡として得る。遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液をエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ  ２当量によって処理して、濃縮することによって、これをジヒドロクロライド塩に変換する。遊離塩基は以下を特徴とする。ＬＣ／ＭＳ：５３３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の混合物、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．０６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．４５−２．７２（５Ｈ，ｂｍ），２．５５（３Ｈ，ｂｍ），２．３５，（７Ｈ，ｂｍ），２．１０−２．０２（８Ｈ，ｂｍ），１．８０（８Ｈ，ｂｍ），１．２６（３Ｈ，ｂｍ）。
【０３１４】
（実施例２４）
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの合成
【化８０】
2008503477.tif 000081
【０３１５】
実施例２３と同様の手順により、合成のステップ１において１，４−ジブロモブタンを１−クロロ−３−ヨード−プロパンに代えて、この化合物を作製する。ＬＣ／ＭＳ：５１９（Ｍ＋１）＋。
【０３１６】
（実施例２５）
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミンの合成
【化８１】
2008503477.tif 000082
【０３１７】
＜ステップ１．２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノール＞
表題化合物は、２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）２−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノールの手順と類似した手順によって、６−トリフルオロメチルニコチン酸を２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸に代えて作製する。
【０３１８】
＜ステップ２．３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−クロロ−プロパン＞
２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノール（２．３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍＬ）による溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．８９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物を室温にて２５分間にわたって撹拌する。１−クロロ−３−ヨード−プロパン（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを添加し、得られた混合物を８０℃にて１６時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温にして、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈して、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を泡状固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．２９（２．２０，２．１７にて２つのｓを含有するｍ，８Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．５８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ５１１（Ｍ＋１）＋。
【０３１９】
＜ステップ３．３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミン＞
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−クロロ−プロパン（２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）による溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（３．３７ｍＬ、３９．１２ｍｍｏｌ）および触媒ＫＩをＮ２雰囲気下で添加する。得られた混合物を８０℃にて１６時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって、０．５％  ＮＨ４ＯＨを含有する２〜５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、表題化合物を泡状固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．３７（３．３５にてｓを含有するｍ，５Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，９Ｈ），２．１４−２．２４（２．２１，２．１４にて２つのｓを含有するｍ，８Ｈ），１．６６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  検出  ５５０（Ｍ＋１）＋。
【０３２０】
（実施例２６）
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンの合成
【化８２】
2008503477.tif 000083
【０３２１】
この化合物は、実施例２５と類似した手順により、合成のステップ２で２−メトキシエチルアミンを同量のジメチルアミンに代えて作製する。ＬＣ／ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）＋。
【０３２２】
（実施例２７）
３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミンの合成
【化８３】
2008503477.tif 000084
【０３２３】
＜ステップ１．４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−１−クロロ−ブタン＞
実施例２５、ステップ１で使用したのと同じプロトコルに従って、１−クロロ−４−ヨード−ブタンをアルキル化剤として使用して、表題化合物を調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ５２５（Ｍ＋１）＋。
【０３２４】
＜ステップ２．３−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−プロパンアミン＞
表題化合物は、実施例２６で述べた方法に従って、４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−１−クロロ−ブタンをジメチルアミンと反応させることによって調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（２．５６にて２つのｓを含有するｍ，７Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，７Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，７Ｈ），１．３５−１．５４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ５３４（ＭＨ＋）。
【０３２５】
（実施例２８）
４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１−ブタンアミンの合成
【化８４】
2008503477.tif 000085
【０３２６】
表題化合物は、実施例２６で述べた方法に従って、４−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−１−クロロ−ブタン（実施例２７で得た）を同量の（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンと反応させることによって調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４２（３．３４にてｓを含有するｍ，５Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，２．２８にてｓを含有，１１Ｈ），１．６９−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ５７８（Ｍ＋１）＋。
【０３２７】
（実施例２９）
２−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エタノールの合成
【化８５】
2008503477.tif 000086
【０３２８】
２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノール（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）による溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物を２５分間にわたって撹拌する。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．１９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを添加し、得られた混合物を６０℃にて１６時間にわたって撹拌する。反応混合物を室温に冷却して、水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。粗生成物を無水ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解させて、１．０Ｎ  ＴＢＡＦ  ９ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させて精製し、所望の生成物を泡状固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒｔ，１Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  検出  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例３０）
（２Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］−２−プロパノールの合成
【化８６】
2008503477.tif 000087
【０３３０】
表題化合物は、［２，３−ジメチル−４−（（６Ｒ，９ａＳ）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］カルボニル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エタノールを調製するプロトコルに従って、（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−プロピル−４−メチルベンゼン−スルホナート（実施例２１と同様に）を使用して調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ−ＭＳ  検出  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（実施例３１）
＜追加のアリール置換ピペラジン誘導体＞
追加の代表的なアリール置換ピペラジン誘導体は、以下の表に示され、上のスキームおよび実施例で示した方法に従って調製される。表Ｉ〜ＩＸの化合物は、以下の基準の少なくとも１つを満足する。
（ｉ）実施例３７のカルシウム移動化アッセイで１マイクロモル未満のＥＣ５０を示す。および／または、
（ｉｉ）実施例３５のＧＴＰ結合アッセイで１マイクロモル未満のＥＣ５０を示す。
【０３３２】
「ＭＳ」欄の質量分析データは、上述のように得られ、（Ｍ＋１）として示す。
【０３３３】
【表１】
2008503477.tif 000088
【０３３４】
【表２】
2008503477.tif 000089
【０３３５】
【表３】
2008503477.tif 000090
【０３３６】
【表４】
2008503477.tif 000091
【０３３７】
【表５】
2008503477.tif 000092
【０３３８】
【表６】
2008503477.tif 000093
【０３３９】
【表７】
2008503477.tif 000094
【０３４０】
【表８】
2008503477.tif 000095
【０３４１】
【表９】
2008503477.tif 000096
【０３４２】
【表１０】
2008503477.tif 000097
【０３４３】
【表１１】
2008503477.tif 000098
【０３４４】
【表１２】
2008503477.tif 000099
【０３４５】
【表１３】
2008503477.tif 000100
【０３４６】
【表１４】
2008503477.tif 000101
【０３４７】
【表１５】
2008503477.tif 000102
【０３４８】
【表１６】
2008503477.tif 000103
【０３４９】
【表１７】
2008503477.tif 000104
【０３５０】
【表１８】
2008503477.tif 000105
【０３５１】
【表１９】
2008503477.tif 000106
【０３５２】
【表２０】
2008503477.tif 000107
【０３５３】
【表２１】
2008503477.tif 000108
【０３５４】
【表２２】
2008503477.tif 000109
【０３５５】
【表２３】
2008503477.tif 000110
【０３５６】
【表２４】
2008503477.tif 000111
【０３５７】
【表２５】
2008503477.tif 000112
【０３５８】
【表２６】
2008503477.tif 000113
【０３５９】
【表２７】
2008503477.tif 000114
【０３６０】
【表２８】
2008503477.tif 000115
【０３６１】
【表２９】
2008503477.tif 000116
【０３６２】
【表３０】
2008503477.tif 000117
【０３６３】
【表３１】
2008503477.tif 000118
【０３６４】
【表３２】
2008503477.tif 000119
【０３６５】
【表３３】
2008503477.tif 000120
【０３６６】
【表３４】
2008503477.tif 000121
【０３６７】
【表３５】
2008503477.tif 000122
【０３６８】
【表３６】
2008503477.tif 000123
【０３６９】
【表３７】
2008503477.tif 000124
【０３７０】
【表３８】
2008503477.tif 000125
【０３７１】
【表３９】
2008503477.tif 000126
【０３７２】
【表４０】
2008503477.tif 000127
【０３７３】
【表４１】
2008503477.tif 000128
【０３７４】
【表４２】
2008503477.tif 000129
【０３７５】
【表４３】
2008503477.tif 000130
【０３７６】
【表４４】
2008503477.tif 000131
【０３７７】
【表４５】
2008503477.tif 000132
【０３７８】
【表４６】
2008503477.tif 000133
【０３７９】
【表４７】
2008503477.tif 000134
【０３８０】
【表４８】
2008503477.tif 000135
【０３８１】
【表４９】
2008503477.tif 000136
【０３８２】
【表５０】
2008503477.tif 000137
【０３８３】
【表５１】
2008503477.tif 000138
【０３８４】
【表５２】
2008503477.tif 000139
【０３８５】
【表５３】
2008503477.tif 000140
【０３８６】
【表５４】
2008503477.tif 000141
【０３８７】
【表５５】
2008503477.tif 000142
【０３８８】
【表５６】
2008503477.tif 000143
【０３８９】
【表５７】
2008503477.tif 000144
【０３９０】
【表５８】
2008503477.tif 000145
【０３９１】
【表５９】
2008503477.tif 000146
【０３９２】
【表６０】
2008503477.tif 000147
【０３９３】
【表６１】
2008503477.tif 000148
【０３９４】
【表６２】
2008503477.tif 000149
【０３９５】
【表６３】
2008503477.tif 000150
【０３９６】
【表６４】
2008503477.tif 000151
【０３９７】
【表６５】
2008503477.tif 000152
【０３９８】
【表６６】
2008503477.tif 000153
【０３９９】
【表６７】
2008503477.tif 000154
【０４００】
【表６８】
2008503477.tif 000155
【０４０１】
【表６９】
2008503477.tif 000156
【０４０２】
【表７０】
2008503477.tif 000157
【０４０３】
【表７１】
2008503477.tif 000158
【０４０４】
【表７２】
2008503477.tif 000159
【０４０５】
【表７３】
2008503477.tif 000160
【０４０６】
【表７４】
2008503477.tif 000161
【０４０７】
【表７５】
2008503477.tif 000162
【０４０８】
【表７６】
2008503477.tif 000163
【０４０９】
【表７７】
2008503477.tif 000164
【０４１０】
【表７８】
2008503477.tif 000165
【０４１１】
【表７９】
2008503477.tif 000166
【０４１２】
【表８０】
2008503477.tif 000167
【０４１３】
【表８１】
2008503477.tif 000168
【０４１４】
【表８２】
2008503477.tif 000169
【０４１５】
【表８３】
2008503477.tif 000170
【０４１６】
【表８４】
2008503477.tif 000171
【０４１７】
【表８５】
2008503477.tif 000172
【０４１８】
【表８６】
2008503477.tif 000173
【０４１９】
【表８７】
2008503477.tif 000174
【０４２０】
【表８８】
2008503477.tif 000175
【０４２１】
【表８９】
2008503477.tif 000176
【０４２２】
【表９０】
2008503477.tif 000177
【０４２３】
【表９１】
2008503477.tif 000178
【０４２４】
【表９２】
2008503477.tif 000179
【０４２５】
【表９３】
2008503477.tif 000180
【０４２６】
【表９４】
2008503477.tif 000181
【０４２７】
【表９５】
2008503477.tif 000182
【０４２８】
【表９６】
2008503477.tif 000183
【０４２９】
【表９７】
2008503477.tif 000184
【０４３０】
【表９８】
2008503477.tif 000185
【０４３１】
【表９９】
2008503477.tif 000186
【０４３２】
【表１００】
2008503477.tif 000187
【０４３３】
【表１０１】
2008503477.tif 000188
【０４３４】
【表１０２】
2008503477.tif 000189
【０４３５】
【表１０３】
2008503477.tif 000190
【０４３６】
【表１０４】
2008503477.tif 000191
【０４３７】
【表１０５】
2008503477.tif 000192
【０４３８】
【表１０６】
2008503477.tif 000193
【０４３９】
【表１０７】
2008503477.tif 000194
【０４４０】
【表１０８】
2008503477.tif 000195
【０４４１】
【表１０９】
2008503477.tif 000196
【０４４２】
【表１１０】
2008503477.tif 000197
【０４４３】
【表１１１】
2008503477.tif 000198
【０４４４】
【表１１２】
2008503477.tif 000199
【０４４５】
【表１１３】
2008503477.tif 000200
【０４４６】
【表１１４】
2008503477.tif 000201
【０４４７】
【表１１５】
2008503477.tif 000202
【０４４８】
【表１１６】
2008503477.tif 000203
【０４４９】
【表１１７】
2008503477.tif 000204
【０４５０】
【表１１８】
2008503477.tif 000205
【０４５１】
【表１１９】
2008503477.tif 000206
【０４５２】
【表１２０】
2008503477.tif 000207
【０４５３】
【表１２１】
2008503477.tif 000208
【０４５４】
【表１２２】
2008503477.tif 000209
【０４５５】
【表１２３】
2008503477.tif 000210
【０４５６】
【表１２４】
2008503477.tif 000211
【０４５７】
【表１２５】
2008503477.tif 000212
【０４５８】
【表１２６】
2008503477.tif 000213
【０４５９】
（実施例３２）
＜ラット線条体細胞膜＞
ＭＣＨ１Ｒレセプタ源は、ラット線条体ホモジネートである。ラットは、一晩絶食させた、体重がほぼ２５０±２５グラムである、未処置Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙまたはＷｉｓｔａｒラットである。線条体を皮質、中脳および海馬から迅速／慎重に切開する。線条体を秤量して、Ｐｒｅｐ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ：線条体１グラム当たり２３ｍＬ、通例、組織１５０ｍｇおよびＰｒｅｐ緩衝液３．５ｍＬ）中でホモジナイズし、ＢＲＩＮＫＭＡＮ  ＰＯＬＹＴＲＯＮを５に設定して使用して、３０秒間にわたってホモジナイズする。粗線条体ホモジネートをＰｒｅｐ緩衝液で２回洗浄して、洗浄間のタンパク質分析のためにサンプリングする。タンパク質濃度を決定したら、最終タンパク質ペレットを結合緩衝液中に２７５μｇ／結合緩衝液２００μＬのタンパク質密度で懸濁させる。得られた膜調製物（以下「ラット線条体膜」）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ハーキュリーズ、カリフォルニア州）を使用して都合良く測定される。
【０４６０】
（実施例３３）
＜放射性リガンド結合アッセイ＞
この実施例は、ＭＣＨレセプタに対する化合物の結合親和性を判定するために使用できる、メラニン濃縮ホルモンレセプタ結合の標準アッセイを示す。ＭＣＨの安定性類似物質である、１２５Ｉ標識Ｓ３６０５７（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｏｒｐ．，ボストン、マサチューセッツ州）を放射性リガンドとして使用する。
【０４６１】
上で与えた方法によって調製した精製ラット線条体膜をＤｏｕｎｃｅ型ホモジネーション（硬い乳棒（tight pestle））により、結合緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍＬアプロチニンおよび０．１％  ＢＳＡ）中で再懸濁させる。
【０４６２】
最適のラット線条体ホモジネートインプットは、タンパク質線形性実験によって、２７５μｇ／データ点／２５０μＬであることが決定された。３０ｐＭ［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７にて、タンパク質のこの量は、インプット放射性リガンドの１０〜１５％に結合する。３０ｐＭの［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７インプット（おおよそ１／２〜１／３Ｋｄ）では、特異的結合シグナルは通常、５０％である。非特異的結合は、１μＭ  ＭＣＨによって定義される。外部から添加された化合物のＩＣ５０／Ｋｉを決定するために設計された置換結合試験を、３０ｐＭ［１２５Ｉ］−Ｓ３６０５７にて行う。これらの置換試験は通常、ラット線条体ホモジネートＭＣＨ１Ｒ調製物における活性を検証するために実施される。全てのアッセイ成分（組織１００μＬ、アッセイ緩衝液１００μＬ、放射性標識２５μＬ、および必要ならば化合物２．５μＬ、必要ならばアッセイ緩衝液または非特異性２５μＬ）を混合したら、反応物を混合し９６ウェル深ウェルディッシュで室温にて２時間にわたってインキュベートする。９６ウェルＴｏｍｔｅｃｈハーベスタの１％ＰＥＩ処置フィルタでの高速濾過によって結合反応を終結させて、続いて５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌで洗浄する。飽和結合分析では、ラット線条体膜（２７５μｇ）は、２５ｐＭ〜０．５ｎＭ［１２５Ｉ］Ｓ３６０５７を含有するポリプロピレンチューブを添加する。非特異的結合は、１０μＭ  ＭＣＨ（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．，エリスビル、ミズーリ州、米国）の存在下で決定され、全結合の１０％未満に相当する。レセプタ親和性に対するグアニンヌクレオチド効果の評価のために、最終濃度５０μＭでＧＴＰγＳを添加して、チューブを２通り作製する。
【０４６３】
競合分析では、膜（２７５μｇ）を、０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］Ｓ３６０５７を含有するポリプロピレンチューブに添加する。最終体積０．２５０ｍＬを得るために、非放射性標識置換物を添加して、１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度でアッセイを分離する。非特異的結合は、１０μＭ  ＭＣＨの存在下で決定され、全結合の３０％未満に相当する。室温での２時間のインキュベーションの後、高速真空濾過によって反応を終結させる。サンプルを予備浸漬（使用前２時間にわたって０．３％脱脂粉乳）ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルタで濾過して、冷５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４  ５ｍＬで２回すすぐ。残存している結合放射活性をγカウントによって定量する。ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアを用いてＨｉｌｌ式を測定値に適合させることによって、ＫｉおよびＨｉｌｌ係数（「ｎＨ」）を決定する。
【０４６４】
（実施例３４）
＜サルＭＣＨ１Ｒを発現する精製組換えＣＨＯ細胞膜＞
２００３年７月２４日に公開されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０５９２８９に述べられているように、カニクイザル視床下部ＭＣＨ１Ｒ  ｃＤＮＡを調製して、ＰＣＤＮＡ３．１（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ  Ｃｏｒｐ．，カールスバッド、カリフォルニア州）内へクローニングする。得られたＭＣＨ１発現ベクターを、カルシウム沈殿によってチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，マナッサス、バージニア州）内へ安定的に形質移入させる。ＭＣＨ１ベクターによって安定的に形質移入されたＣＨＯ細胞から調製した膜ペレットの調製および保管に関する、ＷＯ  ０３／０５９２８９の５１〜５２頁の開示は、参照により本明細書に組み入れられている。
【０４６５】
ＣＨＯ  ｍＭＣＨ１Ｒ細胞ペレットをホモジネーション緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭスクロース、０．５μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、２００μＭ  ＰＭＳＦ、および２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中へ再懸濁させて、ＢＲＩＮＫＭＡＮ  ＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザ（設定５で３０秒間）を使用してホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離して（５３６×ｇ／１０分／４℃）、核をペレット化する。単離された膜を含有する上澄みを清潔な遠心管へデカンテーションして、遠心分離して（４８，０００×ｇ／３０分、４℃）、得られたペレットをホモジネーション緩衝液３０ｍＬ中へ再懸濁させる。この遠心分離および再懸濁ステップを２回反復する。最終ペレットを５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳへ再懸濁させて、凍結分割量として−８０℃にて必要となるまで保管する。得られた膜調製物（以下「Ｐ２膜」）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ハーキュリーズ、カリフォルニア州）を使用して好都合に測定される。
【０４６６】
（実施例３５）
＜アゴニスト誘発ＧＴＰ結合＞
アゴニストおよびアンタゴニスト化合物を同定するために、そして逆アゴニスト活性を持つものから中性アンタゴニスト化合物を区別するために、アゴニスト刺激ＧＴＰγ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性を使用できる。この活性は、アンタゴニスト化合物によって仲介される部分アゴニズムを検出するためにも使用できる。このアッセイで分析される化合物は本明細書では、「試験化合物」と呼ばれる。
【０４６７】
精製Ｐ２膜（上述のように調製）に対するアゴニスト刺激ＧＴＰ結合は、ＧＴＰ結合によって測定されるようなシグナルのレベル、そしてＭＣＨのＥＣ５０値を確認するために、ＭＣＨをアゴニストとして使用して評価する。
【０４６８】
ＣＨＯ細胞によるＰ２膜をＤｏｕｎｃｅ型ホモジネーション（硬い乳棒）によって、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬアプロチニン、５μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬサポニン）中へ再懸濁させて、反応チューブへタンパク質５０μｇ／反応チューブの濃度で添加する。１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の濃度でアゴニストＭＣＨの増加する用量を添加した後、反応を１００ｐＭ  ＧＴＰγ３５Ｓの添加によって開始させる。競合実験では、最終体積０．２５ｍＬを得るために、非放射性標識試験化合物（たとえば本明細書で提供される化合物）を個別のアッセイに１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で、１０ｎＭ  ＭＣＨと共に添加する。
【０４６９】
中性アンタゴニストは、ＭＣＨ刺激ＧＴＰ結合活性を、ベースライン（添加したＭＣＨまたは他のアゴニストの非存在下での、そして任意の試験化合物のさらなる非存在下での、このアッセイで膜によって結合されたＧＴＰのレベル）より下ではないが、ベースラインに向けて低下させるそのような試験化合物である。
【０４７０】
このＧＴＰ結合アッセイでの添加したＭＣＨの非存在下でＧＴＰ結合活性をベースラインよりも上昇させるアンタゴニスト試験化合物は、部分アゴニスト活性を有するとして特徴付けられる。本明細書で述べる好ましいアンタゴニスト化合物はそのような条件下では、ＧＴＰ結合活性をベースライン超１０％まで、好ましくはベースライン超５％まで、最も好ましくはベースライン超２％まで上昇させない。
【０４７１】
室温での６０分間のインキュベーションの後、反応をＧＦ／Ｃフィルタ（洗浄緩衝液、０．１％  ＢＳＡに予備浸漬）で真空濾過することによって終結させ、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）による洗浄を続ける。Ｇ−α結合（およびそれによる膜結合）ＧＴＰγ３５Ｓの量は、結合放射活性を測定することによって、好ましくは洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光分析によって決定する。非特異的結合は１０ｍＭ  ＧＴＰγ３５Ｓを使用して判定され、通例、全結合の１０％未満を示す。データは基底（ベースライン）を超えたパーセントとして表現される。これらのＧＴＰ結合実験の結果は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアおよび決定したＩＣ５０を使用して分析する。次にＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８で述べられているように、ＩＣ５０を使用してＫｉを生成する。
【０４７２】
好ましい化合物は、本明細書で述べたＭＣＨ仲介機能アッセイのいずれにおいても著しい（たとえば５％を超える）アゴニスト活性を持たないＭＣＨ１レセプタアンタゴニストである。特にこの望ましくないアゴニスト活性は、たとえば上述のＧＴＰ結合アッセイにおいて、アゴニストであるＭＣＨの非存在下での小分子仲介ＧＴＰ結合を測定することによって評価できる。本発明の化合物によって示されるＭＣＨ１Ｒアゴニスト活性の好ましい程度は、アゴニストであるＭＣＨによって誘発される反応の１０％未満、さらに好ましくは５％未満、そして最も好ましくは２％未満である。
【０４７３】
（実施例３６）
＜メラニン濃縮ホルモンレセプタ結合アッセイ＞
この実施例は、ＭＣＨレセプタに対する化合物の結合親和性を判定するために使用できるメラニン濃縮ホルモンレセプタ結合の標準アッセイを示す。
【０４７４】
２００３年７月２４日に公開されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ０３／０５９２８９に述べられているように、カニクイザル視床下部ＭＣＨ１Ｒ  ｃＤＮＡを調製して、ＰＣＤＮＡ３．１（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ  Ｃｏｒｐ．，カールスバッド、カリフォルニア州）内へクローニングして、ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，マナッサス、バージニア州）にＭＣＨ１発現ベクターを安定的に形質移入させる。形質移入されたＨＥＫ２９３細胞の調製および保管に関する、ＷＯ  ０３／０５９２８９の５２頁の開示は、参照により本明細書に組み入れられている。
【０４７５】
アッセイ時に、ペレットを洗浄緩衝液（１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）の添加によって解凍して、ＢＲＩＮＫＭＡＮ  ＰＯＬＹＴＲＯＮを設定５で使用することによって３０秒間にわたってホモジナイズする。細胞を１０分間にわたって４８，０００×ｇにて遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新しい洗浄緩衝液へ再懸濁させて、再度ホモジナイズする。この膜ホモジネートの分割量を使用して、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯ−ＲＡＤタンパク質アッセイキット、＃５００−０００１、ＢＩＯ−ＲＡＤ、ハーキュリーズ、カリフォルニア州）によってタンパク質濃度を決定する。この測定により、細胞の１リットル培養物は通例、全膜タンパク質の５０〜７５ｍｇを生じる。ホモジネートを前と同様に遠心分離して、膜タンパク質５０μｇ／結合緩衝液１５０μＬのアッセイ量では、タンパク質濃度３３３μｇ／ｍＬまで結合緩衝液（洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡおよび１．０μＭ最終ホスホラミドン）中へ再懸濁させる。ホスホラミドンは、ミズーリ州セントルイスのＳＩＧＭＡ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳからであった（ｃａｔ＃  Ｒ−７３８５）。
【０４７６】
競合結合アッセイは、室温にてＦａｌｃｏｎ９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートで実施する。各アッセイウェルは、上述のように調製したＭＣＨレセプタ含有膜１５０μＬ、１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ  ５０μＬ、結合緩衝液５０μＬ、およびＤＭＳＯ中の試験化合物２μＬを含有する。１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ（特異的活性＝２２００  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をマサチューセッツ州ボストンのＮＥＮから購入し（Ｃａｔ＃  ＮＥＸ  ３７３）、結合緩衝液中で希釈して最終アッセイ濃度３０ｐＭを与える。
【０４７７】
非特異的結合は、１μＭ未標識ＭＣＨの存在下で測定した結合として定義される。ＭＣＨは、ペンシルバニア州キングオブプロシアのＢＡＣＨＥＭ  Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入する（ｃａｔ＃  Ｈ−１４８２）。ＭＣＨ結合を判定するために使用したアッセイウェルは、ＭＣＨレセプタ含有膜１５０μＬ、１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨ  ５０μＬ、結合緩衝液２５μＬおよび結合緩衝液２５μＬを含有している。
【０４７８】
アッセイプレートを室温にて１時間にわたってインキュベートする。膜を使用前２時間にわたって１．０％  ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で予備浸漬したＷＡＬＬＡＣ（商標）ガラスファイバーフィルタ（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ，ゲティスバーグ、メリーランド州）上に回収する。フィルタを一晩乾燥させて、次にＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴ（商標）シンチレーション液の添加後にＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンタでカウントする。
【０４７９】
飽和結合では、１２５Ｉ−ＴｙｒＭＣＨの濃度は、７〜１，０００ｐＭの範囲で変化する。通例、飽和結合曲線当たり１１個の濃度点を収集する。コンピュータプログラムＦｉｔＰ（商標）（ＢＩＯＳＯＦＴ，ファーガソン、ミズーリ州）を用いて、アロステリックＨｉｌｌ式を測定値に適合させることによって、平衡結合パラメータを決定する。好ましい化合物では、Ｋｉ値は１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、さらに好ましくは１００ナノモル以下である。
【０４８０】
（実施例３７）
＜カルシウム移動化アッセイ＞
この実施例は、メラニン濃縮ホルモンレセプタを発現する細胞のメラニン濃縮ホルモンに対する反応を監視するための、代表的な機能アッセイを示す。このアッセイを使用して、試験化合物がメラニン濃縮ホルモンレセプタのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを判定することもできる。
【０４８１】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，マナッサス、バージニア州）は、ＭＣＨ発現ベクターを用いて、リン酸カルシウム沈殿によって安定的に形質移入して、１５，０００細胞／ウェルの密度まで、ＦＡＬＣＯＮ（商標）黒色壁透明底９６ウェルプレート（＃３９０４，ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ，フランクリンレイクス、ニュージャージー州）にて、１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５００μｇ／ｍＬ（活性）Ｇ４１８を添加したＨａｍ  Ｆ１２培地（ＭＥＤＩＡＴＥＣＨ，ハーンドン、バージニア州）中で培養する。アッセイを実施する前に、培地を９６ウェルプレートから除去する。Ｆｌｕｏ−３カルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，ユージーン、オレゴン州）を各ウェルに添加する（染料溶液：ＦＬＵＯ−３  ＡＭ  １ｍｇ、ＤＭＳＯ  ４４０μＬおよびＤＭＳＯ中２０％プルロン酸（pluronic acid）４４０μＬ、１：４で希釈、ウェル当たり希釈溶液５０μＬ）。プレートをアルミニウム箔で覆い、３７℃にて１〜２時間にわたってインキュベートする。インキュベーション後、染料をプレートから除去して、細胞をＫＲＨ緩衝液（０．０５ｍＭ  ＫＣｌ、０．１１５Ｍ  ＮａＣｌ、９．６ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．０１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）１００μＬ中で１回洗浄して、過剰な染料を除去し、洗浄後、ＫＲＨ緩衝液８０μＬを各ウェルに添加する。
【０４８２】
ヒトＭＣＨレセプタまたは試験化合物のどちらかの添加時に、ＦＬＩＰＲ（商標）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，サニーベール、カリフォルニア州）により、励起４８０ｎｍおよび発光５３０ｎｍで、蛍光反応を監視する。
【０４８３】
試験化合物が、ＭＣＨレセプタを発現する細胞のＭＣＨに対する反応に拮抗する能力を測定するために、ＭＣＨのＥＣ５０を最初に決定する。追加のＫＲＨ緩衝液２０μＬおよびＤＭＳＯ  １μＬを、上述のように調製した細胞の各ウェルに添加する。ＫＲＨ緩衝液中にヒトＭＣＨ  １００μＬは、ＦＬＩＰＲ装置によって各ウェルに自動的に移される。８点濃度反応曲線を１ｎＭ〜３μＭの最終ＭＣＨ濃度で使用して、ＭＣＨ  ＥＣ５０を決定する。
【０４８４】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、ＫＲＨ緩衝液２０μＬ中で希釈して、上述のように調製した細胞に添加する。調製した細胞および試験化合物を含有する９６ウェルプレートを暗所で室温にて０．５〜６時間にわたってインキュベートする。インキュベーションは６時間を超えて継続しないことが重要である。蛍光反応を判定する直前に、ＫＲＨ緩衝液で２×ＥＣ５０まで希釈したヒトＭＣＨ  １００μＬは、ＦＬＩＰＲ装置によって９６ウェルプレートの各ウェルに、最終サンプル体積２００μＬおよび最終ＭＣＨ濃度ＥＣ５０で自動的に添加される。アッセイウェル中の試験化合物の最終濃度は、１ｎＭ〜５μＭである。通例、ＭＣＨの１つのＥＣ５０に暴露させた細胞は、約１０，０００相対蛍光単位の蛍光反応を示す。ＭＣＨレセプタのアンタゴニストによってインキュベートした細胞は、統計的有意性のパラメトリック検定を使用して測定されるように、ｐ≦０．０５レベルまでの、対照細胞の反応よりも著しく低い反応を示す。通例、ＭＣＨレセプタのアンタゴニストは、適合する対照と比較すると、蛍光反応を約２０％、好ましくは約５０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％低下させる。ＭＣＨＲアンタゴニストのＩＣ５０値は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，シカゴ、イリノイ州）および標準技法を使用して決定した。次にＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８によって述べられているように、ＩＣ５０を使用して、Ｋｉを生成する。
【０４８５】
化合物がＭＣＨレセプタのアゴニストとして作用する能力は、ＭＣＨの非存在下で上述の方法を使用して、ＭＣＨレセプタを発現する細胞の蛍光反応を測定することによって判定される。細胞にバックグラウンドを超える蛍光を示させる化合物は、ＭＣＨレセプタアゴニストである（試験化合物のバックグラウンド自己蛍光は、標準方法を使用して評価できる）。ＭＣＨレセプタの基底活性の検出可能な上昇を誘発しない化合物は、検出可能なアゴニスト活性を持たず、好ましい。
【０４８６】
（実施例３８）
＜ＭＤＣＫ細胞毒性アッセイ＞
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性アッセイを使用する、化合物毒性の評価を示す。
【０４８７】
試験化合物１μＬを透明底９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，メリデン、コネチカット州）の各ウェルに添加して、アッセイにおける化合物の最終濃度１０μＭ、１００μＭまたは２００μＭを与える。対照ウェルには、試験化合物を含まない溶媒を添加する。
【０４８８】
ＭＤＣＫ細胞のＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，マナッサス、バージニア州）を、ＡＴＣＣ  プロダクション  インフォメーション  シートの説明に従って滅菌条件下に維持する。コンフルエントＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理して、収穫し、温（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅａｇｌｅ，ＡＴＣＣ  カタログ＃  ３０−２００３）によって、０．１×１０６細胞／ｍＬの濃度まで希釈する。細胞なしの温培地１００μＬを含有する５個の標準曲線対照ウェルを除いて、希釈した細胞１００μＬを各ウェルに添加する。次にプレートを３７℃、９５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２下で２時間にわたって絶えず振とうしながらインキュベートする。インキュベーション後、哺乳類細胞溶解液５０μＬ（ＰＡＣＫＡＲＤ（メリデン、コネチカット州）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡＴＰ検出キットより）を各ウェルに添加し、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを適切なシェーカー上で２分間にわたって約７００ｒｐｍで振とうする。
【０４８９】
毒性を生じる化合物は、未処置細胞と比較してＡＴＰ生成を低下させるであろう。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ＡＴＰ検出キットは一般に、処置および未処置ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ生成を測定するために、製造者の説明書に従って使用する。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ  ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温まで平衡に達させる。平衡に達したら、凍結乾燥基質溶液を基質緩衝液溶液（キットより）５．５ｍＬで再構成する。凍結乾燥ＡＴＰ標準溶液を脱イオン水で再構成して、１０ｍＭストックを得る。５個の対照ウェルでは、連続希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μＬを標準曲線対照ウェルそれぞれに添加して、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭおよび１２．５ｎＭの次のウェルそれぞれにおける最終濃度を得る。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに添加して、次にそれを覆って、プレートを約７００ｒｐｍにて適切なシェーカー上で２分間にわたって振とうする。白色ＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に取り付け、プレートをフォイルで包み、暗所に１０分間置くことによって、サンプルを暗順応させる。次にルミネセンスを、ルミネセンスカウンタ（たとえばＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ＣｏｕｎｔｅｒまたはＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を使用して２２℃にて測定し、ＡＴＰレベルを標準曲線から測定する。（１つ又は複数の）試験化合物で処置した細胞中のＡＴＰレベルを、未処置細胞で決定したレベルと比較する。好ましい試験化合物１０μＭによって処置した細胞は、未処置細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％であるＡＴＰレベルを示す。試験化合物の１００μＭ濃度を使用するとき、好ましい試験化合物で処置した細胞は、未処置細胞中で検出したＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。
【０４９０】
（実施例３９）
＜ミクロソームインビトロ半減期＞
この実施例は、代表的な肝臓ミクロソーム半減期アッセイを使用する、化合物半減期値（ｔ１／２値）の評価を示す。
【０４９１】
プールされたヒト肝臓ミクロソームをＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（カンザスシティ、カンザス州）から入手する。そのような肝臓ミクロソームは、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ボルチモア、メリーランド州）またはＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（エジソン、ニュージャージー州）からも入手できる。ミクロソーム２５μＬ、試験化合物の１００μＭ溶液５μＬ、そして０．１Ｍホスフェート緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４  １９ｍＬ、０．１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４によってｐＨ７．４に調整）３９９μＬをそれぞれ含有する、６つの試験反応物を調製する。第７の反応物は、ミクロソーム２５μＬ、０．１Ｍホスフェート緩衝液３９９μＬ、および既知の代謝特性を備えた化合物（たとえばジアゼパムまたはクロザピン）の１００μＭ溶液５μＬを含有する正の対照として調製する。反応物は、３９℃にて１０分間にわたってプレインキュベートする。
【０４９２】
補因子混合物は、ＮＡＤＰ  １６．２ｍｇおよびグルコース−６−ホスフェート４５．４ｍｇを１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ４ｍＬ中で希釈して調製する。グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ溶液は、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ懸濁物（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，インディアナポリス、インディアナ州）２１４．３μＬを蒸留水１２８５．７μＬ中で希釈することによって調製する。開始反応混合物（補因子混合物３ｍＬ、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ溶液１．２ｍＬ）の７１μＬを６つの試験反応物のうち５つと、正の対照に添加する。１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ７１μＬを第６の試験反応物に添加して、これを負の対照として使用する。各時点にて（０、１、３、５および１０分）、各反応混合物７５μＬを、氷冷アセトニトリル７５μＬを含有する９６ウェル深ウェルプレートのウェルにピペットで移す。サンプルをボルテックスにかけて、３５００ｒｐｍにて１０分間遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ遠心分離、Ｈ１０００Ｂローター）。各反応物からの上澄み７５μＬを、ウェル当たり既知のＬＣ／ＭＳプロフィールを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μＬを含有する９６ウェルプレートのウェルに移す。各サンプルのＬＣ／ＭＳ分析を実施して、未代謝試験化合物の量をＡＵＣとして測定し、化合物濃度対時間をプロットして、試験化合物のｔ１／２値を外挿する。本明細書で提供される好ましい化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム中で１０分超および４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【０４９３】
上記より、本明細書では例示の目的で具体的な実施形態について説明されているが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに各種の改良を行えることが明らかであろう。
【国際調査報告】
2008503477.tif 000229
2008503477.tif 000230
2008503477.tif 000231