(57)【要約】  式(Ｉ)【化１】2008524188.tif 000105[式中：ＸがＮＲ５であるときには、Ｙは不在であるかもしくはＣＨ２であり；ＸがＣＨ２であるときには、Ｙは不在であるか、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２であり；Ｚは、５−もしくは６−員環の複素環式環である]の化合物；それらを含む組成物；それらを製造するための方法および医学治療(例えば、温血動物でのＣＣＲ５受容体活性を調整する)におけるをれらの使用。
2008524188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008524188.tif 000097
〔式中
Ｒ１はＣ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより所望により置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより所望により置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルにより所望により置換されている)、フェニル環に縮合しているＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７は水素であってもよく；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を所望により含む４−、５−または６−員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により所望により置換されていて；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
ＸがＮＲ５であるときには、Ｙは不在であるかもしくはＣＨ２であり；
ＸがＣＨ２であるときには、Ｙは不在であるか、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２であり；
Ｚは５−もしくは６−員環の複素環式環であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４アルケニル、Ｃ３〜４アルキニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリールの部分はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により所望によりモノ−置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(ＣＯ２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５４Ｒ５５、シアノ、ヘテロアリールもしくはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５６により所望によりモノ−置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５７、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシにより独立して所望により置換されていて；直前に記載のフェニルおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されており；
別に言及されない限り複素環の部分はＣ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}により所望により置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により独立して所望により置換されている：ただし、最後の四つの置換基の何も環窒素に連結しておらず；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０，１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５１およびＲ５４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより所望により置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；直前に記載のフェニルおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５７はこれに加えて水素であってもよく：
これに代えて、Ｒ２０およびＲ２１、ならびに／もしくはＲ２２およびＲ２３、ならびに／もしくはＲ２７およびＲ２８、ならびに／もしくはＲ２９およびＲ３０、ならびに／もしくはＲ３３およびＲ３４、ならびに／もしくはＲ５１およびＲ５２、ならびに／もしくはＲ５４およびＲ５５、ならびに／もしくはＲ４０およびＲ４１は結合して、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニル[そこでは、フェニル環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されている]で所望により置換されている５−もしくは６−員環の環を形成し得て；
ｍは０，１もしくは２である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が複素環である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がピペリジニルまたはピペラジにルであり、そのいずれかがフェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９(式中、Ｒ３９はＣ１〜４アルキル、フェニルまたはＣＦ３である)またはＳＯ２ＮＲ２９ＮＲ３０(式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである)によりＮ−置換されている、請求項１もしくは請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がフェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３(式中、ｎは、０、１または２である)により所望により置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルもしくはシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
ＺがＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルコキシ)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている(例えば環窒素上を)、ピペリジニルもしくはピペラジニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、
(ａ)式(II)：
【化２】
2008524188.tif 000098
の化合物を式(III)：
【化３】
2008524188.tif 000099
の化合物と、適当な有機酸および適当な還元剤と共に、還元的アミノ化条件で、反応させるか；または
(ｂ)式(IV)：
【化４】
2008524188.tif 000100
[式中、脱離基のＬＧ１はトシレート、メシレート、トリフレートもしくはハロゲンである]の化合物を式(III)の化合物と反応させるか；または
(ｃ)式(Ｖ)：
【化５】
2008524188.tif 000101
の化合物を、
ＸがＣＨ２であるときには、式(VI)：
【化６】
2008524188.tif 000102
[式中、ＬＧ２はハロゲン、活性エステルもしくはカルボジイミドカップリング剤で活性化されたＯＨ、または酸のカルボニルジイミダゾールとの反応の活性生成物である]の化合物と反応させるか(該反応は塩基の存在下に不活性溶媒の中で行う)；
または
ＸがＮＨであるときには、式(VII)：
【化７】
2008524188.tif 000103
の化合物と反応させるか(該反応は塩基の存在下に不活性溶媒の中で行う)；
または
ＸがＮＲ５であるときには、式(VIII)：
【化８】
2008524188.tif 000104
[式中、ＬＧ３は、ハロゲンもしくは活性エステルである]の化合物と反応させる(該反応は塩基の存在下に不活性溶媒の中で行う)；
工程を含む、方法(上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである)。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療に使用のための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＣＣＲ５仲介性の疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する複素環式誘導体に、そのような誘導体を製造する方法に、そのような誘導体を含む医薬組成物におよび活性な治療薬剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
医薬的に活性なピペリジン誘導体は、ＰＣＴ／ＳＥ０１／０１０５３、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ  ００／０８０１３、ＷＯ  ９９／３８５１４およびＷＯ  ９９／０４７９４の中に開示されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために多様な細胞により放出される走化性サイトカインであり、そしてまた免疫系の細胞の成熟に役割を演じている。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチのような自己免疫性病変およびアテローム性動脈硬化症を含む種々の疾患や障害における免疫のおよび炎症の反応において重要な役割を演じている。これらの分泌性小分子は、保存された四つのシステインモチーフにより特色化される、８〜１４ｋＤａのタンパク質の成長中のスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特色的な構造モチーフを示す二つの主なグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、もしくはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、もしくはβ)のファミリーに分けることができる。これらは、ＮＨ近傍の一対のシステイン残基間の１個のアミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数個の強力な化学誘引物質および好中球の活性化物質が含まれる。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化により制御され、正常なＴで発現されて、分泌される)、エオタキシンならびにマクロファージ炎症タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく、単球ならびにリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。
【０００６】
研究は、ケモカインの作用がＧタンパク質と連結した受容体のサブファミリーにより仲介されることを立証しており、それらの中にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ，ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名される受容体がある。これらの受容体は、これらの受容体を調整する薬剤は上述のもののような障害および疾患の処置に有用であるので、薬物の開発のための良好な標的を代表する。
【０００７】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞タイプの上に発現されている。これらは、数種のケモカイン、主として“活性化により調節され、正常のＴ細胞に発現されて、分泌される”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βならびに単球化学誘因性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出してこれらに応答する。
【０００８】
この結果は免疫系細胞の疾患部位への動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接にもしくは間接的に寄与するのは、ＣＣＲ５を発現している細胞である。その結果として、これらの細胞の動員を阻害することは幅広い疾患において有益である。
【０００９】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスの補助受容体であって、これらのウイルスが細胞に入るのを許容する。ＣＣＲ５アンタゴニストを持つ受容体を閉鎖することもしくはＣＣＲ５アゴニストを持つ受容体の内在化を誘導することは、細胞をウイルス感染から保護する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2008524188.tif 000003
〔式中
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより所望により置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより所望により置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルにより所望により置換されている)、フェニル環に縮合しているＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環であるか；またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７は、水素であってもよく；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を所望により含む４−、５−または６−員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により所望により置換されていて；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
ＸがＮＲ５であるときには、Ｙは不在であるかもしくはＣＨ２であり；
ＸがＣＨ２であるときには、Ｙは不在であるか、ＣＨ２、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２であり；
【００１１】
Ｚは、５−もしくは６−員環の複素環式環であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４アルケニル、Ｃ３〜４アルキニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリールの部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により所望によりモノ−置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(ＣＯ２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５４Ｒ５５、シアノ、ヘテロアリールもしくはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５６により所望によりモノ−置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５７、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシにより独立して所望により置換されていて；直前に記載のフェニルおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されており；
【００１２】
別に言及されない限り複素環の部分は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}により所望により置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル((Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により所望により置換されている；ただし、これらの最後の四つの置換基の何も環窒素に連結しておらず；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０，１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５１およびＲ５４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより所望により置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；直前に記載のフェニルおよびヘテロアリールの部分のいずれかが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されており；
【００１３】
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５７は、これに加えて水素であってもよく：
これに代えて、Ｒ２０およびＲ２１、ならびに／もしくはＲ２２およびＲ２３、ならびに／もしくはＲ２７およびＲ２８、ならびに／もしくはＲ２９およびＲ３０、ならびに／もしくはＲ３３およびＲ３４、ならびに／もしくはＲ５１およびＲ５２、ならびに／もしくはＲ５４およびＲ５５、ならびに／もしくはＲ４０およびＲ４１はは結合して、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニル[そこでは、フェニル環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されている]で所望により置換されている、５−もしくは６−員環の環を形成し得て；
ｍは０，１もしくは２である。〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明のある特定の化合物は、異なる異性体の形(鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体のような)で存在し得る。本発明は、全てのそのような異性体および全ての割合におけるそれらの混合物をカバーする。
【００１５】
適当な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
本発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)として存在し得て、そして本発明は全てのそのような溶媒和物をカバーする。
【００１６】
アルキルの基および部分は、直鎖のもしくは枝分れ鎖であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、これ以下においてＭｅと時々省略される。
ハロアルキルは、例えば、１〜３個のような、１〜６個の、ハロゲン(フッ素のような)原子を含んで、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
【００１７】
フェニル(Ｃ１〜４アルキル)は、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エチ−１−イルもしくは１−(フェニル)エチ−２−イルである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルもしくは１−(ピリジニル)エチ−２−イルである。
フェニル(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシもしくは１−(フェニル)エチ−１−イルオキシである。
アリールオキシは、例えば、フェノキシである。
【００１８】
ヘテロアリールオキシは、例えば、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルメトキシ、ピリミジニルメトキシもしくは１−(ピリジニル)エチ−２−オキシである。
【００１９】
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んで、一つもしくはそれ以上の他の環と所望により縮合している、芳香族の５もしくは６員環；もしくはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしてまた知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミニジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしてまた知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルもしくはベンズチオフェニルとしてまた知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしてまた知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾキサジアゾリルとしてまた知られる)、キノオキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしてまた知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００２０】
適当な５−もしくは６−員環の複素環(Ｚ基)は、一つもしくは二つの窒素原子と、所望により一つの酸素または硫黄原子を有する環を含む。適当な環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンもしくはピロリジンである。本発明の一つの態様において、Ｚは、ピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジン(ピペリジンもしくはピペラジンのような)である。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリールの部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(ＯＣＨ２テトラゾリルのような)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎに連結した複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３〜７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)フェニルもしくはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール；[そこでは、先行するフェニルおよびヘテロアリールの基が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で所望により置換されている]により独立して所望により置換されている]化合物を提供する。
【００２２】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリールの部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により独立して所望により置換されている]化合物を提供する。
【００２３】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜４アルキル(例えばメチル)である。なおもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素である。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより所望により置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシ(例えばフェノキシ)により所望により置換されている)、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより所望により置換されている)、フェニル環に縮合しているＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより所望により置換されている)であり；ｋは０、１もしくは２であり；またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を所望により含む４−、５−または６−員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキルもしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により所望により置換されている。
【００２５】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(フルオロのような)により所望により置換されている)、フェニル(上に列挙されるように所望により置換されている)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロ(フルオロのような)により所望により置換されている)もしくはＣに連結した窒素を含有する複素環(環窒素の上で所望により置換されている)である。
【００２６】
さらなる態様において、Ｒ１は、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１４、フェニルもしくは複素環(式中、Ｒ１４は上で規定されるようであり、そしてフェニルおよび複素環は上で記述されるように所望により置換されている)である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で規定されるようである)である。例えば、Ｒ１３は水素である。
【００２７】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する、フルオロのような)により所望により置換されている)、フェニル(上に列挙されるように所望により置換されている)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロ(例えば１,１−ジフルオロシクロヘクス−４−イルを形成する、フルオロのような)により所望により置換されている)またはＣに連結した窒素を含有する複素環(環窒素の上で所望により置換されている、テトラヒドロピランもしくはピペリジンのような)である。
【００２８】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[そこでは、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する、フルオロのような)により所望により置換されている)、フェニル(ハロにより所望により置換されている)、もしくはＣ５〜６シクロアルキル(ハロ(例えば１,１−ジフルオロシクロヘクス−４−イルを形成する、フルオロのような)により所望により置換されている)である]を提供する。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}により所望により置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオまたはＳ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４(式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである)により所望により置換(例えば、存在するときには環窒素原子上で単一に置換されるように)されている。
【００３０】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されているアリール(所望により置換されているフェニルのような)もしくは所望により置換されているヘテロアリール(そこでは、所望の置換基は上で列挙されたようである)である。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１が複素環であるときには、それは、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロジオキシチオピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジンである。もう一つの態様において、Ｒ１が複素環であるときには、それは、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジンである。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換されている：ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルもしくはアゼチジン−３−イルのような、所望により置換されている複素環である。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、により所望により置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)により所望により置換(モノ−置換されるように)されている}、ベンジル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により所望により置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により所望により置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、により所望により置換されている}によりモノ−置換されている。当該複素環は、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によりまたモノ−置換され得る。なおさらなる態様において、当該複素環は、４−置換のピペリジン−１−イル、１−置換のピペリジン−４−イル、４−置換のピペラジン−１−イル、３−置換のピロリジン−１−イル、１−置換のピロリジン−３−イル、３−置換のアゼチジン−１−イルもしくは１−置換のアゼチジン−３−イル(例えば、そこでは当該置換基はこの節において先に列挙されたように)である。もう一つの態様において、当該複素環は、１−置換のピペリジン−４−イルまたは４−置換のピペラジン−１−イル[そこでは置換基は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはフェニルである]である。
【００３４】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ピペリジニルまたはピペラジにル(ピペリジン−４−イルもしくはピペラジン−１−イルのような)であり、そのいずれかが、フェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９(式中Ｒ３９は、Ｃ１〜４アルキル(メチルもしくはエチルのような)、フェニルまたはＣＦ３である)またはＳＯ２ＮＲ２９ＮＲ３０(式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、Ｃ１〜４アルキル(メチルのような)である)によりＮ−置換されている。
【００３５】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１４[式中、Ｒ１４は、Ｃ１〜４ハロアルキル(例えば、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３のような、Ｃ１〜４フルオロアルキル)、フェニル(ハロにより所望により置換されている)またはＣ３〜６シクロアルキル(一つもしくは二つのフルオロにより置換されている)である]である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９[式中Ｒ３９は、Ｃ１〜４アルキル(メチルのような)である]により所望により置換されているフェニルである。
【００３６】
本発明のなおさらなる態様において、Ｒ１は、ＣＦ３により所望により置換されているヘテロアリール(ピリジニルのような)である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、複素環(テトラヒドロピランもしくはテトラヒドロチオピランのような)である。
【００３７】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３(式中、ｎは、０、１または２、例えば０もしくは２、である)により所望により置換されている。Ｒ２がヘテロアリールであるときには、それは例えば、所望により置換されているチオフェニル(即ち、チエニル)である。
さらなる態様において、Ｒ２は、フェニルまたはチエニルであり、そのいずれかが、ハロ(クロロもしくはフルオロのような)またはＣＦ３により所望により置換されている。
【００３８】
なおさらなる態様において、Ｒ２は、ハロ(フルオロのような)もしくはＣＦ３により所望により置換されているフェニルである。例えば、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ＣＦ３−フェニル、３,５−ジクロロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである。本発明のなおさらなる態様において、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３９】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ３は、水素もしくはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル(メチルのような)であるときには、それにＲ３が付着する炭素はＲの絶対配置を有している。本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素である。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルもしくはシクロプロピルである。もう一つの態様において、Ｒ４はエチルである。
もう一つの態様において、ＸはＣＨ２であって、Ｙは不在である。
なおもう一つの態様において、ＸはＮＨであって、ＹはＣＨ２である。
【００４１】
さらなる態様において、ＺはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルコキシ)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により所望により置換されている(環窒素の上のように)複素環(ピペリジニルもしくはピペラジニルのような)である。
【００４２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
2008524188.tif 000004
[式中、Ｒ２ａは一つもしくは２個のハロゲン(例えば二つのフルオロ)であり；Ｒ４はＣ１〜４アルキル(例えばエチルもしくはｎ−プロピル)であり；Ｚ１はＣＨもしくはＮであり；Ｚ２はＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)(アセチルのような)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルコキシ)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３のような)である]の化合物を提供する。
【００４３】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｂ)：
【化３】
2008524188.tif 000005
[式中、Ｒ２ａおよびＺ２は上で規定されるようである]の化合物を提供する。
【００４４】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｃ)：
【化４】
2008524188.tif 000006
[式中、Ｒ２ａおよびＺ２は上で規定されるようであり；Ｚ３は酸素もしくはＮ−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(Ｎ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３のような)である]の化合物を提供する。
【００４５】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｄ)：
【化５】
2008524188.tif 000007
[式中、Ｒ２ａおよびＺ２は上で規定されるようである]の化合物を提供する。
【００４６】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｅ)：
【化６】
2008524188.tif 000008
[式中、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｚ１およびＺ３は上で規定されるようである]の化合物を提供する。
【００４７】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｆ)：
【化７】
2008524188.tif 000009
[式中、Ｒ２ａ、Ｒ４およびＺ２は上で規定されるようである]の化合物を提供する。
【００４８】
表Ｉ、II、III、IV、ＶおよびVIに列挙される化合物は本発明を説明する。
【００４９】
表Ｉ
表Ｉは、式(Ｉａ)の化合物を含む。
【化８】
2008524188.tif 000010
【表１】
2008524188.tif 000011
【００５０】
表II
表IIは、式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【化９】
2008524188.tif 000012
【表２】
2008524188.tif 000013
【００５１】
表III
表IIIは、式(Ｉｃ)の化合物を含む。
【化１０】
2008524188.tif 000014
【表３】
2008524188.tif 000015
【００５２】
表IV
表IVは、式(Ｉｄ)の化合物を含む。
【化１１】
2008524188.tif 000016
【表４】
2008524188.tif 000017
【００５３】
表Ｖ
表Ｖは、式(Ｉｅ)の化合物を含む。
【化１２】
2008524188.tif 000018
【表５】
2008524188.tif 000019
【００５４】
表VI
表VIは、式(Ｉｆ)の化合物を含む。
【化１３】
2008524188.tif 000020
【表６】
2008524188.tif 000021
【００５５】
なおもう一つの態様において、本発明は、上の表に列挙されたそれぞれの個別の化合物を提供する。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)および(Ｉｆ)の化合物を下に示すように製造することができる。
【００５６】
本発明の化合物を、式(II)：
【化１４】
2008524188.tif 000022
の化合物を式(III)：
【化１５】
2008524188.tif 000023
の化合物と還元的アミノ化条件{例えば、適当な溶媒(メタノールのような脂肪族のアルコールのような)、適当な有機酸(脂肪族の酸、例えば酢酸のような)および適当な還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムのような)の存在下において}の下で、反応させることにより製造することができる。
【００５７】
これに代えて、本発明の化合物を、式(IV)：
【化１６】
2008524188.tif 000024
[式中、脱離基のＬＧ１は、例えば、トシレート、メシレート、トリフレートもしくはハロゲンである]の化合物を；式(III)の化合物と、標準的な文献条件下に、反応させることにより製造することができる。
【００５８】
これに代えて、本発明の化合物を、(Ｖ)：
【化１７】
2008524188.tif 000025
を、
ＸがＣＨ２であるときには、式(VI)：
【化１８】
2008524188.tif 000026
[式中、ＬＧ２は、例えば、ハロゲン、活性エステルもしくはＨＡＴＵのようなカルボジイミドカップリング剤で活性化された、ＯＨ(かくしてカルボン酸を形成する)または酸とカルボニルジイミダゾールの反応の活性生成物である]の化合物を反応させるか(該反応は塩基(トリエチルアミンのような)の存在下に不活性溶媒(ジクロロメタンのような)中で行う)；
または
ＸがＮＨであるときには、式(VII)：
【化１９】
2008524188.tif 000027
の化合物と反応させるか(該反応は塩基(トリエチルアミンのような)の存在下に不活性溶媒(ジクロロメタンのような)の中で行う)；
または
ＸがＮＲ５であるときには、式(VIII)：
【化２０】
2008524188.tif 000028
[式中、ＬＧ３は、ハロゲンもしくは活性エステルである]の化合物と反応させることにより(該反応は、塩基(トリエチルアミンのような)の存在下に不活性溶媒(ジクロロメタンのような)の中で行う)、製造することができる。
【００５９】
式(Ｖ)の化合物を、(IX)：
【化２１】
2008524188.tif 000029
[式中、保護基のＰＧは、例えば、ベンジル、Ｃｂｚ(ベンジルオキシカルボニル)もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであって、水素化によりもしくは酸(トリフルオロ酢酸のような)との処理により除去され得る]を脱保護することにより製造することができる。
【００６０】
式(IX)の化合物を、(Ｘ)：
【化２２】
2008524188.tif 000030
を、上記の式(II)もしくは(IV)の化合物と、式(II)もしくは(IV)の化合物と式(III)の化合物の反応について上述した条件を使用して、反応させることにより製造することができる。
【００６１】
本発明の化合物(そこでは、Ｙが不在であり、ＸはＣＨ２でありそしてＺはＮを含有する複素環である)を式(XI)：
【化２３】
2008524188.tif 000031
[式中、ＬＧ３は、ハロゲン(臭素のような)、トシレートもしくはメシレートである]の化合物を、塩基(トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような)の存在下に不活性溶媒(ジクロロメタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのような)の中で環境温度から溶媒の沸点の範囲の温度で、Ｎ含有複素環と反応させることにより製造することができる。
【００６２】
式(XI)の化合物を、当分野で既知の酸カップリング剤を用いて、ハロ酢酸との、もしくはハロゲン化ハロアセチルとの、式(Ｖ)の化合物の反応により製造することができる。
【００６３】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物を製造するための方法を提供する。方法における多くの中間体は、新規であり、そしてそれらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００６４】
本発明の化合物は、医薬品として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストもしくはアンタゴニストのような)として活性を有し、そして自己免疫性の、炎症性の、増殖性のもしくは高増殖性の疾患、または免疫的に仲介される疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
【００６５】
本発明の化合物は、ウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)のような)の標的細胞の中への侵入を阻害するのにまた価値を有して、それ故に、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の予防、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の処置ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／もしくは処置に価値を有する。
【００６６】
本発明のさらなる特徴にしたがって、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、治療(予防を含んで)により温血動物(ヒトのような)の処置の方法における使用のために、提供される。
【００６７】
本発明のさらなる特徴にしたがって、そのような処置を必要とする、ヒトのような、温血動物の中でケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調整するための方法であって、当該動物へ本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法が提供される。
【００６８】
本発明はまた、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬品、特に移植拒絶、呼吸器疾患、乾癬もしくは関節リウマチ(関節リウマチのような)の処置のための医薬品としての使用を提供する。［呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{気管支の、アレルギー性の、内因性の、外因性の、もしくは粉塵誘発性(dust)の喘息のような、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息もしくは気道反応性亢進)}または鼻炎{急性の、アレルギー性の、萎縮性の鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性の、線維素性のまたは偽膜性の鼻炎もしくは腺病性(scrofoulous)の鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎を含む季節性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎}であり；そして特に喘息もしくは鼻炎である］。
【００６９】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、治療(例えば、ヒトのような温血動物におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特に関節リウマチ))を調整する)において使用するための医薬品の製造における、使用を提供する。
【００７０】
本発明はまた、医薬品、特に関節リウマチの処置用医薬品として使用するための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、治療(例えば、ヒトのような温血動物におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特に関節リウマチ))を調整する)において使用するための医薬品の製造における、使用を提供する。
【００７２】
本発明はさらに、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支の、アレルギー性の、内因性の、外因性のもしくは粉塵誘発性の喘息、特に慢性または難治性の喘息(例えば、遅発性喘息もしくは気道応答亢進)のような}；気管支炎{好酸球増加性気管支炎のような}；急性の、アレルギー性の、萎縮性の鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性の、線維素性のまたは偽膜性の鼻炎もしくは腺病性の鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎を含む季節性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；鼻茸症；肺線維症または特発性間質性肺炎：を含む気道の特発性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ性の、感染性の、自己免疫性の、血清陰性の脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群もしくは全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、紅斑性脈管炎、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症もしくは春季結膜炎；
(４)(消化管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸炎もしくは胃から遠隔性に作用を有する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)(同種異系移植片拒絶反応)例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性のおよび慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；ならびに／または
(６)(他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ループス障害(紅斑性狼蒼もしくは全身性狼蒼のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(結節癩のような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病もしくは月経周期の障害：
の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００７３】
本発明はさらに、ヒトのような温血動物におけるケモカイン仲介性の疾患状態(特にＣＣＲ５仲介性の疾患状態)を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
ヒトのような、温血動物の治療的処置のために、特にケモカイン受容体(例えば、ＣＣＲ５受容体)の活性を調整するために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を使用するためには、当該成分は、標準的な薬学実施要綱にしたがって医薬組成物として通常製剤される。
【００７５】
それ故に、もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と混合することを含む当該組成物の製造のための方法を提供する。投与モードに依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５〜８０％wのように、０.０５〜９９％w(重量パーセント)の、例えば、０.１０〜７０％w(０.１０〜５０％wのように)の活性成分を含む(ここで、全ての重量百分率は全体の組成物に基づく)。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所的(肺および／もしくは気管へまたは皮膚へ)、口腔内、直腸内または非経腸投与により、処置することが望まれる疾患状態に対して標準的な様式で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野において既知の手段により、例えば、エアゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性のもしくは油性の溶液剤または懸濁剤、(脂質)乳剤、分散性散剤、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および無菌の注射用の水性のもしくは油性の溶液剤または懸濁剤の形に製剤され得る。
【００７７】
本発明の適当な医薬組成物は、単回投与剤型で経口投与に適するもの、例えば、０.１ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有する、錠剤もしくはカプセルである。
もう一つの態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下もしくは筋肉内注射に適するものである。
【００７８】
それぞれの患者に、例えば、０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内の用量の本発明の化合物を投与してよく、組成物は、一日当り１〜４回投与される。静脈、皮下もしくは筋肉内の用量は、ボーラス注射の手段により投与し得る。これに代えて、静脈の用量は、ある期間にわたって連続注入により投与し得る。これに代えて、それぞれの患者に、一日の注射用量におよそ同等である一日の経口用量を投与し、組成物は、一日当り１〜４回投与される。
【００７９】
以下は、ヒトにおいて治療的なもしくは予防的な使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(以下では化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬投与剤型を説明する：
【００８０】
【表７】
2008524188.tif 000032
【００８１】
【表８】
2008524188.tif 000033
【００８２】
【表９】
2008524188.tif 000034
【００８３】
【表１０】
2008524188.tif 000035
【００８４】
【表１１】
2008524188.tif 000036
【００８５】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような複合化剤は、製剤化を助けるために使用され得る。
【００８６】
上の製剤は、薬学分野において周知の従来の手順により得られ得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、例えば、酢酸フタール酸セルロースのコーティングを施すための、従来の手段により腸溶性コーティングし得る。
【００８７】
本発明はさらに、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)もしくは(Ｉｆ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、並行して(可能であれば同じ組成物で)または上の疾患状態のいずれか一つの処置用の薬剤と一緒に連続して投与される、併用療法または組成物に関する。
【００８８】
特に、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Remicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.のような)またはＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.のような)のような)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムもしくはディクロフェナク；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナミン酸、インドメサシン、スリンダクもしくはアパゾンのようなフェナム酸；フェニルブタゾンのようなピラゾロン；またはアスピリンのようなサリチル酸のような)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブもしくはエトリコキシブのような)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンもしくはオーラノフィン、または注射性のもしくは経口性の金剤と組合せることができる。
【００８９】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、
・ジロートン、ＡＢＴ−７６１、フェンロートン、テポキサリン、Ａｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６もしくはＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールまたはキノリン化合物；のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；
・Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＬＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシミダミド；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物；からなる群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４．、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.もしくはＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニスト；
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンもしくはクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.受容体アンタゴニスト；
・胃保護性Ｈ.ｓｕｂ２.受容体アンタゴニスト；
・プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンもしくは塩酸エチルノルエピネフリンのようなα.ｓｕｂ１.−およびα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬剤；
・臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのような抗コリン作動剤；
【００９０】
・メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールもしくはピルブテロールのようなβ.ｓｕｂ.１−〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
・Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−Ｉ)模倣薬剤；
・プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソンもしくはフロン酸モメタソンのような、低全身副作用を持つ吸入グルココルチコイド；
・コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)もしくはＭＭＰ−１２のような；ストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼもしくはアグリカナーゼのような、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤；
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体の機能のモジュレーター；
・ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンもしくはフォソマックスのような骨粗鬆症剤；
・ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサートのような免疫抑制剤；または、
・骨関節炎の処置のための既存の治療薬、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナクのような非ステロイド抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾンのようなフェナメート、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステル、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブもしくはエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドのような鎮痛剤もしくは関節内治療薬またはヒアルガンもしくはシンビスクのようなヒアルロン酸、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト：
との組み合わせに関する。
【００９１】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン：(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群から選択される、タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)：
との組み合わせに関する。
【００９２】
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例により説明し、そこでは、別に言及されない限り：
(ｉ)温度は、摂氏温度(℃)で示され；操作は、室温もしくは環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii)有機溶媒は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥された；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度をもって減圧(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)下においてロータリーエバポレーターを用いておこなわれた；
(iii)別に言及されない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレート上で行われた；“Bond Elut”カラムが言及される場合には、これは４０ミクロン粒子径のシリカの１０ｇもしくは２０ｇを含有するカラムを意味して、シリカは、６０ｍｌの使い捨て注射筒の中に含有されかつ多孔性円板により支持されて、“Mega Bond Elut SI”の名前の下でVarian, Harbor City, California, USAから得られる。“Isolute[登録商標] SCXカラム”が言及される場合には、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得られる、ベンゼンスルホン酸を含有するカラム(端末キャップの無い)を意味する。“Argonaut[登録商標] PS-トリスアミン捕集剤樹脂”が言及される場合には、これは、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAから得られる、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
(iv)一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡された、そして反応時間は説明のみのために示される；
(ｖ)収量は、示されるときには、説明のみのためであって、必ずしも念入りなプロセス開発により得られ得るものではない；もしさらに多くの物質が必要であれば、製造は繰り返された。
(vi)示されるときには、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要な診断用プロトンについてデルター値の形で引用されてあり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して百万分率(ｐｐｍ)で示され、別に言及されない限り、過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用いて４００ＭＨｚにおいて測定された；結合定数(Ｊ)は、Ｈｚで示される；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が使用される；
【００９３】
(viii)溶媒比は容積百分率で示される；
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は、直接暴露プローブを用いる化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーで持って操作された；指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般に、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳの特色化は、Gilson 233 XLサンプラーを持つ一対のGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計を用いて実施された。ＬＣは、５ミクロン粒子径を持つ水対称の４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離剤は：Ａは、０.０５％ギ酸入りの水で、Ｂは、０.０５％ギ酸入りのアセトニトリルであった。溶離剤のグラジエントは、６分で９５％Ａから９５％Ｂへ進んだ。指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般に、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi)以下の略語が用いられる：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ＨＡＴＵ        Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ        Ｏ−(７−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＥｔＯＨ        エタノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＭＰ            マクロ多孔性；および
ＰＳ            ポリマー支持
【実施例】
【００９４】
実施例１
この実施例は、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物１表Ｉ)の製造を説明する。
【化２４】
2008524188.tif 000037
ＭＰ−水素化トリアセトキシホウ素(２.５ｇ)を、ジクロロメタン(２５ｍｌ)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノール(６６２ｍｇ)(Ａ法)および４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂ法)(７０４ｍｇ)の溶液に加えて、混合液を１８時間攪拌した。反応混合液をろ過して、樹脂をジクロロメタン(５０ｍｌ)中のメタノールの1：９混合液で洗浄した。合併したろ液を蒸発乾固して、残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール−酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する４０ｇのシリカカラムを通過することにより精製した。表題化合物を５８％収率、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６７０で得た。
1H NMR: 1.15 (3H, m), 1.20-2.17 (14H, m), 1.42 (9H, s), 2.36-2.54 (6H, m), 2.62 (2H, t), 2.74 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.18 (2H, d), 3.22-3.48 (6H, m), 3.71 (1H, d), 3.79 & 4.29 (1H, m), 3.85 (1H, d), 6.63 (3H, m)。
【００９５】
実施例１ｂ
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−{２−[イソブチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂ法)を用いる以外、類似の方式で、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物１２表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６９８が製造された。
NMR CDCl3: 0.65 (d, 3H), 0.75 (d, 3H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.45-2.1 (m, 14H), 2.3-2.6 (m, 10H), 2.7 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 4H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【化２５】
2008524188.tif 000038
【００９６】
実施例１ｃ
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−{２−[メチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂ法)を用いる以外、類似の方式で、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物２０表Ｉ)；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６５６が製造された。
NMR CDCl3: 1.2-1.4 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-2.2 (14H, m), 2.35-2.5 (5H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (3H, s), 2.75-2.95 (5H, m), 3.2 (2H, d), 3.45-3.5 (4H, m), 3.7 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.4 (1H, m), 3.85 (1H, m), 6.7 (3H, m)。
【化２６】
2008524188.tif 000039
【００９７】
実施例１ｄ
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノール(Ａ法)の代わりに４−{２−[イソブチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂ法)を用いる以外、類似の方式で、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６８０が製造された。
NMR CDCl3: 0.75 (3H, d), 0.85 (3H, d), 1.1-1.35 (4H, m), 1.4 (9H, s), 1.45-2.1 (16H, m), 2.3-2.5 (5H, m), 2.55 (1H, t), 2.65 (3H, s), 2.7-3.05 (4H, m), 3.1 (1H, s), 3.3-3.4 (3H, m), 3.6 (1H, m), 3.8-4 91H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.2 (1H, m)。
【化２７】
2008524188.tif 000040
【００９８】
実施例２
この実施例は、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物２表Ｉ)の製造を記述する。
【化２８】
2008524188.tif 000041
ＭＰ−水素化トリアセトキシホウ素(２.５ｇ)を、ジクロロメタン(２５ｍｌ)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(６６２ｍｇ)(Ａ法)および４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂ法)(７０６ｍｇ)の溶液に加えて、混合液を１８時間攪拌した。反応混合液をろ過して、樹脂をジクロロメタン(５０ｍｌ)中のメタノールの1：９混合液で洗浄した。合併したろ液を蒸発乾固して、残渣を、酢酸エチル〜１０％メタノール−酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する４０ｇのシリカカラムを通過することにより精製して、表題化合物を収量、６８４ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝６６９で得た。
1H NMR: 1.10-2.23 (25H, m), 1.43 (9H, s), 2.38 (1H, t), 2.51 (1H, t), 2.62 (1H, t), 2.72 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.48 & 4.38 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.08 (2H, m), 6.62 (3H, m)。
【００９９】
実施例３
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペリジン−４−イルアセタミド(化合物３表Ｉ)の製造を記述する。
【化２９】
2008524188.tif 000042
４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６３５ｍｇ)をジオキサン(１０ｍｌ)中の４Ｍ  ＨＣｌに加えて、混合液を１５分間放置した。メタノール(１０ｍｌ)を加えて、溶液を４５分間攪拌した。溶媒を蒸発して、白色の泡、収量５６０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５６９を得た。
1H NMR (CDCl3): 1.10-2.14 (23H, m), 2.22 (2H, m), 2.42 (1H, t), 2.54 (1H, t), 2.66 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.12 (2H, d), 3.28 (2H, m), 3.50 & 4.38 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 6.64 (3H, m)。
【０１００】
４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物１表Ｉ)を出発原料として用いて、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物４表Ｉ)；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５７０、1H NMR (CDCl3): 1.10-2.14 (18H, m), 2.36-2.56 (6H, m), 2.64 (2H, t), 2.74 (3H, s), 2.78-2.96 (5H, m), 3.14 (2H, d), 3.32 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 & 4.28 (1H, m), 3.86 (1H, m), 6.64 (3H, m)が得られた。
【０１０１】
実施例３ａ
４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(化合物１２表Ｉ)を出発原料として用いて、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１３表Ｉ)；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５９８が得られた。
NMR CDCl3:0.7 (d, 3H), 0.8 (d, 3H), 1-2.1 (m, 20 H), 2.3-2.45 (m, 5H), 2.6 (t, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.75-2.8 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１０２】
実施例３ｂ
４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１ｄ)を出発原料として用いて、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１６表Ｉ)；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５８０が製造された。
NMR: CDCl3 :0.75 (3H, d), 0.85 (3H, d), 1.1-2.1 (14H, m), 2.2-2.5 (7H, m), 2.55 (1H, t), 2.65 (3H, s), 2.7-2.9 (8H, m), 2.95 (1H, d), 3.05 (2H, m), 3.6 (1H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 6.6-6.9 (3H, m), 7.2 (1H, m)。
【０１０３】
実施例３ｃ
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１ｃ)が製造され、それを出発原料として用いて、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５５６が製造された。
【０１０４】
実施例４
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]アセタミド(化合物５表Ｉ)の製造を記述する。
【化３０】
2008524188.tif 000043
塩化メタンスルホニル(５５μｌ)を、ジクロロメタン(３.５ｍｌ)中のＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(２００ｍｇ)およびトリエチルアミン(１４３μｌ)の溶液にアルゴン下に０℃で加えた。反応混合液を室温に暖めさせて、攪拌を３時間継続した。反応混合液をジクロロメタン(１５ｍｌ)で希釈して、飽和塩化アンモニウム溶液(２×１０ｍｌ)および食塩水(１×１０ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発して、表題化合物を白色の泡、収量１８５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６４８として得た。
1H NMR (CDCl3): 1.10-2.98 (27H, m), 2.74 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.18-3.32 (8H, m), 3.62 & 4.34 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 6.64 (3H, m)。
【０１０５】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペリジン−４−イルアセタミド(実施例３)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル]アセタミド(化合物６表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６４７、1H NMR (CDCl3): 1.08-2.96 (32H, m), 2.72 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.48 & 4.38 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.82 (3H, m), 6.64 (3H, m)が得られる。
【０１０６】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(実施例３ａ)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]アセタミド(化合物１４表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６７６、1H NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.1-2.2 (m, 16H), 2.4-2.7 (m, 7H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 6H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)が得られる。
【０１０７】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(実施例３ｂ)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]アセタミド(化合物１７表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５８、1H NMR (CDCl3): 0.85 (3H, d), 0.95 (3H, d), 1.2-2.2 (17H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6-2.7 (5H, m), 2.75 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.8-2.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.2-3.35 (6H, m), 3.6,4.05 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.85 (1H, m), 6.75-6.95 (3H, m), 7.2 (1H, m)が得られる。
【０１０８】
この手順を用いかつＮ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(Ｈ法)で出発して、Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]アセタミド(化合物２２表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６７４、1H NMR (CDCl3): 0.2(d,2H), 0.4 (d, 1H), 0.6 (d, 1H), 1.5-1.1 (m, 10H), 2.1-1.7 (m, 6H), 1.55 (br, 3H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.55 (s, 3H),  2.6 (s, 3H), 2.9-2.78 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 6H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)が得られる。
【０１０９】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(実施例３ｃ)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物２４表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３４、1H NMR (CDCl3): 1.2-2.2 (16H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6-2.7 (5H, m), 2.75 (3H, s), 2.8 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.9-2.95 (3H, m), 3.2-3.3 (6H, m), 3.6, 4.4 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (1H, m), 6.7 (3H, m)が得られる。
【０１１０】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレア(Ｋ法)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−Ｎ'−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]ウレア(化合物１表VI)が得られる。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６７６、1H NMR (CDCl3): 0.9 (6H, d), 1.2-2.2 (24H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (3H, s), 2.75-2.8 (4H, m), 2.9 (2H, m), 3.7-4 (4H, m), 4.25 (1H, d), 6.7 (3H, m)。
【０１１１】
この手順を用いかつＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレア(Ｋ法)で出発して、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]ウレア(化合物４表VI)が得られる。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３４、1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (7H, m), 1.9-2.3 (8H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (7H, m), 2.8 (5H, m), 2.85-2.9 (3H, m), 3.7-3.9 (6H, m), 4.1 (1H, m), 4.2 (1H, d), 6.65 (3H, m)。
【０１１２】
実施例５
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−Ｎ'−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}ウレア(化合物１表II)の製造を記述する。
【化３１】
2008524188.tif 000044
ＰＳ−水素化トリアセトキシホウ素(６９４ｍｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のＮ−エチル−Ｎ'−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア(１７３ｍｇ)の溶液に加えて、１８時間攪拌した。反応混合液をろ過して、ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１×１５ｍｌ)および食塩水(１×１５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する２０ｇのシリカBond Elut上で精製して、得られた物質を、最初メタノールで、次いで、メタノール中の１０％７Ｍアンモニアで溶出する２０ｇのSCX2カラムを通過させた。メタノール性アンモニア洗液の蒸発により、表題化合物を白色の泡、収量１２０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６６２として得た。
1H NMR (CDCl3): 1.2 (t, 3H), 1.2-2.1(m, 19H), 2.4-2.7 (m, 5H), 2.8 (m, 6H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.7-3.9 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１１３】
実施例６
この実施例は、Ｎ−アリル−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物７表Ｉ)の製造を記述する。
【化３２】
2008524188.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍｌ)中の(Ｒ)３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロピオンアルデヒド(３００ｍｇ)の溶液に、塩酸Ｎ−アリル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセタミド(４１２ｍｇ)、トリエチルアミン(０．１５ｍｌ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４７１ｍｇ)を加えて、混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水性重炭酸ナトリウム(３０ｍｌ)、次いで、食塩水(３０ｍｌ)で洗浄して、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水)により、生成物を白色の固体(３４０ｍｇ)、ＭＨ＋(６５９)として得た。
NMR (DMSO): 1.0-1.3 (m, 2H), 1.35 (d, 1H), 1.5-2.0 (m, 6H), 2.0-2.5 (m, 5H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 5H), 3.7-4.0 (m, 9H), 4.5 (t, 1H), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.8-5.9 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (t, 1H)。
【０１１４】
実施例７
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−プロピルアセタミド(化合物８表Ｉ)の製造を記述する。
【化３３】
2008524188.tif 000046
エタノール(２０ｍｌ)中のＮ−アリル−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(５０ｍｇ)およびパラジウム炭(１０％、２０ｍｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、Celite[登録商標]のプラグを通してろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、生成物を白色の固体(５０ｍｇ)として得た。ＭＨ＋(６６１)。
NMR (DMSO): 0.8 (m, 2H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 4H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.8-2.2 (m, 6H), 2.2-2.4 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 6H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.1 (t, 1H)。
【０１１５】
実施例８
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物１表III)の製造を記述する。
【化３４】
2008524188.tif 000047
ジイソプロピルエチルアミン(１３０μｌ)を、ジクロロメタン(３ｍｌ)中の[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]酢酸[CAS 423722-27-4](１１１ｍｇ)およびＨＡＴＵ(２２８ｍｇ)の懸濁液に加えて、混合液を１５分攪拌した。ジクロロメタン(２ｍｌ)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミン(２１８ｍｇ)の溶液を加えて、混合液を１６時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１５ｍｌ)で希釈して、水(２×２０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２０ｍｌ)、食塩水(１０ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発して、残渣を、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出するシリカカラムで精製した、収量１８４ｍｇ、Ｍ＋Ｈ６４０。
【０１１６】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル酢酸[CAS 85064-61-5]を出発原料として用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセタミド、Ｍ＋Ｈ５６３、(化合物２表III)が得られる。
【０１１７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル酢酸[CAS 85064-61-5]および１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｈ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アセタミド(化合物１表Ｖ)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５９８、1H NMR (CDCl3): 0.75 (d, 3H), 0.8 (d, 3H), 1.1-2.2 (m, 26H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (t, 1H), 2.6 (t, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.75-2.9 ( m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 6.6 (m, 3H)。
【０１１８】
テトラヒドロフラン−２−イル酢酸および１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｈ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−(テトラヒドロフラン−２−イル)アセタミド(化合物２表Ｖ)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５８４、1H NMR (CDCl3): 0.75 (3H, d), 0.85 (3H, d), 1.1-2.15 (22H, m), 2.35 (2H. m), 2.45 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.65 (4H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.5, 4.1 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.8 (2H, m), 4.2 (1H, m), 6.6 (3H, m)。
【０１１９】
(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)酢酸および１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｈ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)−Ｎ−イソブチルアセタミド(化合物３表Ｖ)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６４７、1H NMR (CDCl3): 0.9(dt, 6H), 1.4-2.0 (m, 23H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.7 (s, H),  3.1 (br, 5H), 3.35 (s, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１２０】
実施例９
この実施例は、２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチルアセタミド(化合物９表Ｉ)の製造を記述する。
【化３５】
2008524188.tif 000048
無水酢酸(６６μｌ)を、ジクロロメタン(３.５ｍｌ)中のＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(２００ｍｇ)[実施例３、パート２]およびトリエチルアミン(１４３μｌ)の攪拌した溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で加えた。混合液を室温に暖めさせて、１６時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１０ｍｌ)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×１０ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、酢酸エチル〜４０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する１２ｇのシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにより精製した、収量１０５ｍｇ、Ｍ＋Ｈ６１２。
【０１２１】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−ピペリジン−４−イルアセタミド(実施例３)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、２−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチルアセタミド(化合物１０表Ｉ)が得られる。
【０１２２】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１３、表Ｉ)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチルアセタミド(化合物１５表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６４０、1H NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H)0.9 (d, 3H)1.1-2.2 (m, 24H)2.4-2.65 (m 7H)2.7 (m, 3H)2.8-3.2 (m, 4H)3,45 (m, 1H)3.6 (m, 1H)3.7 (m, 1H)3.8 (m, 1H)が得られる。
【０１２３】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１６、表Ｉ)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチルアセタミド(化合物１９表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６２２、1H NMR (CDCl3): 0.85 (3H, d)0.95 (3H, d)1.2-2.0 (15H, m)2.05 (3H, s)2.1 (1H, m)2.35 (1H, m)2.5-2.65 (6H, m)2.75 (3H, s)2.8-2.95 (2H, m)3.1 (2H, m)3.2 (2H, m)3.45 (2H, m)3.5, 4.05 (1H, m)3.6-3.75 (3H, m)3.85 (1H, m)6.8-6.95 (3H, m)7.25 (1H, m)が得られる。
【０１２４】
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(Ｈ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)アセタミド(化合物２５表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３８、1H NMR (CDCl3): 0.3 (d, 2H), 0.5 (d, 1H),  0.65 (d, 1H), 1.2-1.55 (m, 8H), 1.65 (br, 3H), 1.75-2.05 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.0-3.3 (m, 5H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.75 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)が得られる。
【０１２５】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(実施例３ｃ)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチルアセタミド(化合物２６表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５９８、1H NMR (CDCl3): 1.2-2.05 (15H, m), 2.1 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.45-2.65 (6H, m), 2.7 (3H, s), 2.8-2.95 ((5H, m), 3.2 (2H, d), 3.4-3.5 ((2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.4 (1H, m), 6.7 (3H, m)が得られる。
【０１２６】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレア(Ｋ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、Ｎ'−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチルウレア(化合物３表VI)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６４０、1H NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d), 1.2-2.1 (21H, m), 2.15 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (4H, m), 2.8-2.9 (4H, m), 3.15 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.8-4 (3H, m), 4.2 (1H, d), 4.5 (1H, m), 6.65 (3H, m)が得られる。
【０１２７】
実施例１０
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−モルホリン−４−イルアセタミド(化合物３表III)の製造を記述する。
【化３６】
2008524188.tif 000049
【０１２８】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチルアセタミドの製造
【化３７】
2008524188.tif 000050
ジクロロメタン(３.５ｍｌ)中の１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミン(Ｆ法)(３１４ｍｇ)およびトリエチルアミン(２００μｌ)の溶液を、ジクロロメタン(３.５ｍｌ)中の塩化ブロモアセチル(７２μｌ)の攪拌した溶液にアルゴン下に０℃で加えた。混合液を室温に暖めさせて、攪拌を２時間継続した。反応混合液をジクロロメタン(１０ｍｌ)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(２×１５ｍｌ)、食塩水(１５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた褐色の泡(３３９ｍｇ)[Ｍ＋Ｈ５５８]を、工程２で直接に使用した。
【０１２９】
工程２：表題化合物の製造
ジオキサン(３.１ｍｌ)中の２−ブロモ−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチルアセタミド(１７０ｍｇ)、モルホリン(５３μｌ)および炭酸カリウム(１２６ｍｇ)の混合液を室温で３０分間攪拌し、次いで、５０℃に１時間暖めた。溶媒を蒸発して、残渣をジクロロメタン(１５ｍｌ)の中に溶解し、水(２×１５ｍｌ)、食塩水(１５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する１２ｇのシリカカートリッジで精製した(収量５８ｍｇ、Ｍ＋Ｈ５６４)。
【０１３０】
実施例１１
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(トリフルオロメチル)スルホニルフェニル]ピペリジン−４−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物１１表Ｉ)の製造を記述する。
【化３８】
2008524188.tif 000051
【０１３１】
工程１：４−{２−[[(１−((３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−{１−(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル](エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化３９】
2008524188.tif 000052
ジクロロメタン(７ｍｌ)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−{１−(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}プロパナール(２７１ｍｇ)(Ａ法)および４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ｃ法)の溶液に、氷酢酸(５０μＬ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１７８ｍｇ)を加えて、生じた混合液を１８時間攪拌した。混合液を重炭酸ナトリウム溶液で失活して、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥して、蒸発して固体を得て、それを酢酸エチル／イソヘキサン(０〜２０％)のグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を白色の固体(収量２７０ｍｇ)Ｍ＋Ｈ７２３として得た。
【０１３２】
工程２：表題化合物の製造
メタノール(１ｍｌ)中の４−{２−[[(１−((３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−{１−(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル](エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７０ｍｇ)の溶液にジオキサン(４ｍｌ)中の４Ｎ  ＨＣｌを加えて、生じた混合液を１時間攪拌した。混合液を濃縮して、ジクロロメタンおよび２Ｍ  ＮａＯＨの間に分配して、水層をさらなるジクロロメタン(３×)で抽出した。有機物を乾燥して、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(４ｍｌ)の中に溶解し、アルゴン雰囲気下に５℃に冷却した。トリエチルアミン(１０４μｌ)および塩化メタンスルホニル(４４μｌ)を加えて、混合液を室温に暖めて、１８時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈して、飽和塩化アンモニウム(２×)で洗浄した。有機物を乾燥して、ガムに蒸発して、それをメタノール／ジクロロメタン(０：１００〜２０：８０)のグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、題化合物を白色の固体(１２１ｍｇ)として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ７０１、１H NMR  (CDCl3): 1.06 - 2.29 (m, 26H), 2.42 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.48 and 4.37 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 6.66 (m, 3H)。
【０１３３】
実施例１２
この実施例は、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル(化合物１８表Ｉ)の製造を記述する。
【化４０】
2008524188.tif 000053
ジクロロメタン(２５ｍｌ)中のＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１６表Ｉ)(３２９ｍｇ)およびトリエチルアミン(１０４μＬ)の溶液に、クロロギ酸メチル(５３μＬ)を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ(２×２５ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜３５％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た。収量１５９ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３８、１H NMR  (CDCl3): 0.85 (3H, d), 0.95 (3H, d), 1.2-2.2 (18H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (4H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (3H, s), 2.8-2.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.2 (2H, m), 3.45 (3H, m), 3.5 (xH, y), 4.05 (1H, m), 3.7 (4H, m), 3.85 (1H, m), 6.8-6.95 (3H, m), 7.25 (1H, m)。
【０１３４】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(実施例３ｃ)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル(化合物２５表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６１４、1H NMR (CDCl3): 1.15-2.1, (16H, m), 2.35-2.5 (5H, m), 2.6 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.8-2.95 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.45-3.55 (4H, m), 3.7 (4H, m), 3.75 (xH, y), 4.4 (1H, m), 3.85 (1H, m), 6.7 (3H, m)が得られた。
【０１３５】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１３表Ｉ)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、４−{２−[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル(化合物２７表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５６、1H NMR (CDCl3): 0.35 (m, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2-2.1 (m, 17H), 2.35-2.55 (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)が得られた。
【０１３６】
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(Ｈ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、４−{２−(シクロプロピルメチル)(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル(化合物２８表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５４、1H NMR (CDCl3): 0.25 (m, 2H), 0.45 (d, 1H), 0.6 (d, 1H), 1.0-2.1 (m, 12H), 2.35-2.65 (m, 9H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 5H), 3.45 (m, 5)3.7 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)が得られた。
【０１３７】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレア(Ｋ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、４−({[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸メチル(化合物２表VI)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５６、1H NMR (CDCl3): 0.9 (6H, d), 1.2-2.2 (19H, m), 2.35 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.8-2.95 (6H, m), 3.65 (3H, s), 3.7 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.9-4.15 (3H, m), 4.2 (1H, d), 6.7 (3H, m)。
【０１３８】
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレア(Ｋ法)を出発原料として用いる以外、類似の方式で、４−({[(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸メチル(化合物５表VI)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５６、1H NMR (CDCl3):
【０１３９】
実施例１３
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−イソブチル−２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]アセタミド(化合物２１表Ｉ)の製造を記述する。
【化４１】
2008524188.tif 000054
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のＮ−(１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−ピペラジン−１−イルアセタミド(化合物１３表Ｉ)(１０５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.０３３ｍｌ)の溶液に、２−クロロエチルメチルエーテル(０.０１８ｍｌ)を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ(２×１０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固した。残渣を、ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)の中に溶解して、SCX2カートリッジの上に注いで、ＭｅＯＨ(６×２０ｍｌ)、次いで、１Ｍ  ＮＨ３／メタノール(６×５０ｍｌ)で溶離した。合併したアンモニアフラクションを蒸発して油を得て、それをジクロロメタン／メタノール溶液の中にバイアルへ移して、Genevacを用いて蒸発乾固して、油を得て、高真空で乾燥して、表題化合物を泡として得た。収量４４ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５６、1H NMR (CDCl3): 0.85 (d, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.6-2.1 (m, 22H), 2.35-2.65 (m, 7H), 2.7 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 8H), 3.75 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１４０】
実施例１４
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物３０表Ｉ)の製造を記述する。
【化４２】
2008524188.tif 000055
[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]酢酸(１１７ｍｇ)およびＨＡＴＵ(２０２ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)の中に溶解して、トリエチルアミン(１４９μＬ)を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌した。１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン(Ｉ法)(２５０ｍｇ)を加えて、反応液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン(２５ｍｌ)の中に溶解して、２Ｎ  ＮａＯＨ(２×２５ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。収量１０５ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３３、1H NMR (CDCl3): 1.2-2.15 (21H, m), 2.25 (2H, d), 2.4 (1H, s), 2.5 (1H, s), 2.6-2.7 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.8-2.95 (5H, m), 3.5 (xH, y), 4.45 (1H, m), 3.7-3.9 (4H, m), 6.65 (3H, m)。
【０１４１】
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｉ法)を用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセタミド(化合物２９表Ｉ)、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６７５、1H NMR (CDCl3): 0.85 (3H, d), 0.9 (3H, d), 1.2-2.15 (21H, m), 2.25 (2H, d), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.65 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.8-2.9 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.1 (1H, m), 3.45, 4.1 (1H, m), 3.7-3.9 (4H, m), 6.65 (3H, m)が得られた。
【０１４２】
実施例１５
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−イソブチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]アセタミド(化合物４表Ｖ)の製造を記述する。
【化４３】
2008524188.tif 000056
[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]酢酸(Ｊ法)(９３ｍｇ)をジクロロメタン(２０ｍｌ)の中に溶解して、カルボニルジイミダゾール(７３ｍｇ)を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。次いで、１−{(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｉ法)(２１２ｍｇ)を加えて、混合液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発して、残渣をジクロロメタン(２５ｍｌ)の中に溶解して、２Ｎ  ＮａＯＨ(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出する、シリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡として得た。収量１６ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６６１。
【０１４３】
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミンを用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−エチル−２−[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]アセタミド(化合物５表Ｖ)が得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３３、1H NMR (CDCl3): 1-2.2 (m, 23H), 2.3-2.6 (m, 5H), 2.7 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.65 (m,1H), 3.8 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１４４】
実施例１６
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−[(２Ｓ)−１−(メチルスルホニル)ピロリジン−２−イル]アセタミドの製造を記述する。
【化４４】
2008524188.tif 000057
【０１４５】
工程１：(２Ｓ)−２−{２−[[(１−((３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−{１−(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル](エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４５】
2008524188.tif 000058
ＤＭＦ(１０ｍｌ)中の[(２Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−イル]酢酸(３９９ｍｇ)およびＨＡＴＵ(３４３ｍｇ)の溶液に、トリエチルアミン(１８２ｍｇ)を加えて、生じた混合液を室温で１０分間攪拌した。１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミンを加えて、反応混合液を室温で２４時間攪拌した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ(２×１０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物をガム(５００ｍｇ)として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５５、1H NMR (CDCl3): 1-1.3 (m, 8H), 1.4 (s, 9H), 1.45-2.1 (m, 18H), 2.6 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 4H), 3.65 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１４６】
工程２：Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]アセタミドの製造
【化４６】
2008524188.tif 000059
(２Ｓ)−２−{２−[(１−((３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−{１−(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン−４−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル](エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４００ｍｇ)をＴＦＡ(１０ｍｌ)の中に溶解して、室温で１時間放置した。ＴＦＡを蒸発して、残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)の中に溶解して、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発して、副表題化合物(３５０ｍｇ)をガラスとして得て、それをさらなる精製無しに使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５５５、1H NMR (CDCl3): 1.0- 2.1 (m, 23H), 2.2-2.6 (m 7H), 2.7 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m 1H), 3.65 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１４７】
工程３：表題化合物の製造
Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−２−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]アセタミド(２５０ｍｇ)をジクロロメタン(２０ｍｌ)の中に溶解して、トリエチルアミン(４５ｍｇ)を加えた。塩化メタンスルホニル(５１ｍｇ)を加えて、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、ジクロロメタン(１０ｍｌ)の中に溶解して、２０ｇのSCX2カートリッジの上に注いで、メタノール(６×２０ｍｌ)および１Ｍ  ＮＨ３／メタノール(６×２０ｍｌ)で溶離した。合併したアンモニア洗液を蒸発して、表題化合物をガラス(１１２ｍｇ)として生じた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６３３、1H NMR (CDCl3): 1.0-2.0 (m, 19H), 2.6 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.75-3.2 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１４８】
実施例１７
この実施例は、Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパンアミドの製造を記述する。
【化４７】
2008524188.tif 000060
【０１４９】
工程１：(２Ｅ)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリルアミドの製造
【化４８】
2008524188.tif 000061
(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリル酸(１８１ｍｇ)およびＨＡＴＵ(３４２ｍｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)の中に溶解して、トリエチルアミン(９１ｍｇ)を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミン(Ｉ法)を加えて、反応液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発して、残渣をジクロロメタン(５０ｍｌ)の中に溶解して、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜２５％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物をガラス(収量４２０ｍｇ)として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６５９、1H NMR (CDCl3): 1.1-2.1 (m, 22H), 2.2-2.6 (m, 7H), 2.65 (s, 3H), 2.7 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 3H), 3.6-3.9 (m, 4H), 6.1 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.8 (m, 1H)。
【０１５０】
工程２：表題化合物の製造
(２Ｅ)−Ｎ−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル]−Ｎ−エチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリルアミド(３００ｍｇ)をエタノール(２５ｍｌ)の中に溶解して、アルゴンでパージし、２０％水酸化パラジウム(５０ｍｇ)を加えて、反応混合液をアルゴンでパージして、風船から水素で満たした。反応混合液を水素雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合液をアルゴンでパージして、セライトを通してろ過して、蒸発して、表題化合物を固体(収量２１４ｍｇ)として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ６６１、1H NMR (CDCl3): 1.1-2.6 (m, 33H), 2.65 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 6.6 (m, 3H)。
【０１５１】
Ａ法
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールの製造
【化４９】
2008524188.tif 000062
【０１５２】
工程１  塩化(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリロイルの製造
【化５０】
2008524188.tif 000063
塩化オキサリル(５.１ｇ)を、２〜３滴のＤＭＦを含有するジクロロメタン中の(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アクリル酸(９.４ｇ)の溶液に加えて、混合液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固して、得られた残渣を次の工程で直接に使用した。
【０１５３】
工程２  (４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロプ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化５１】
2008524188.tif 000064
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の８ｍｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液にアルゴン下に−１０℃で滴下して加えた。反応混合液を−１０℃で１０分間攪拌し、０℃に暖めて、この温度で１０分間維持し、次いで、−１０℃に再び冷却した。工程１で製造された酸塩化物(ジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解した２ｇ)を滴下して加えて、反応混合液を室温に暖めさせて、水(１００ｍｌ)で洗浄した。水性の抽出液を酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出して、酢酸エチル抽出液を乾燥して、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する９０ｇのBiotageカラムを通過させた。収量１.８９ｇ。ＬＣ−ＭＳ  ＭＨ＋４０６、NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
【０１５４】
工程３  (４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの製造
【化５２】
2008524188.tif 000065
【０１５５】
工程Ａ
ＴＭＥＤＡ(１１.６ｇ)を、ＴＨＦ(２４０ｍｌ)中のヨウ化銅(１９.４ｇ)の懸濁液にアルゴン下に加えて、混合液を４５分間攪拌し、次いで、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ(ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液の２０１．１ｍｌ)の中の臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムの溶液を１０分間に亘って加えて、混合液を−７０℃で３０分間攪拌した。
【０１５６】
工程Ｂ
ジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(ジクロロメタン中の１Ｍ溶液の１００.７ｍｌ)を、−４０℃に維持したＴＨＦ中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−３−{(２Ｅ)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロプ−２−エノイル}−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２０.４１ｇ)[工程２]の懸濁液に加えて、攪拌を１０分間継続して、混合液を−７０℃に冷却して、工程Ａで製造された銅塩の懸濁液にカニューレを介して加えた。反応混合液を−７０℃で１時間攪拌して、室温に暖め、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(２００ｍｌ)を加えた。ＴＨＦを蒸発して、酢酸エチル(２００ｍｌ)を加えた。空気を１時間この混合液を通して吹き込んだ。酢酸エチル層を収集して、水層部分を酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。合併した酢酸エチル抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液(２×１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル−イソヘキサン(１：１)〜純粋な酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出するシリカの上のクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物を白色の固体、収量２５ｇ、NMR (CDCl3)0.78 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.4-2.65 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6(m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H)、として得た。
【０１５７】
工程４  (３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパン−１−オールの製造
【化５３】
2008524188.tif 000066
水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の４８ｍｌ)を、ＴＨＦ(２００ｍｌ)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２５ｇ)の溶液に加えて、混合液を７０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却して、攪拌を１６時間継続した。エタノール(２０ｍｌ)を注意深く加えて、反応混合液を２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４に酸性化した。ＴＨＦを蒸発して、残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ)の中に溶解して、これを水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して、生成物を、酢酸エチル／イソヘキサンの１：１混合液で溶出するBiotage 65カラム上のクロマトグラフィーにより精製した。収量１３ｇ、NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 5H), 1.95-2.2 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.7 3.9 (m, 2H), 6.65 (m, 3H)。
【０１５８】
工程５：表題化合物の製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペルヨージナン(５.０９ｇ)を、ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の(Ｒ)３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(４.０ｇ)の溶液に加えて、混合液を１.５時間攪拌した。反応混合液を２Ｍ  ＮａＯＨ(２×１００ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を次の反応に使用した。
【０１５９】
工程１で３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロぺノン酸の代わりに３−(Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルピペリジン−４−イル)プロぺノン酸を用いる以外、類似の方式で、(Ｒ)３−(Ｎ−トリフルオロメチルスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロピオンアルデヒドが製造された。
【化５４】
2008524188.tif 000067
【０１６０】
工程３で臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムの代わりに臭化３−フルオロフェニルマグネシウムを用いる以外、類似の方式で、(３Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナールが製造された。
【化５５】
2008524188.tif 000068
【０１６１】
Ｂ法
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５６】
2008524188.tif 000069
【０１６２】
工程１：４−{２−[{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５７】
2008524188.tif 000070
ジイソプロピルエチルアミン(１.３ｍｌ)を、ジクロロメタン(１６ｍｌ)中の[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]酢酸二水和物(１.１２ｇ)[154478-71-6]のスラリーに加えて、引き続いてＨＡＴＵ(１.８２ｇ)を加えて、混合液をアルゴン下３０分に攪拌した。ジクロロメタン(４ｍｌ)中の４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.０５ｇ)[159874-38-1]の溶液を加えて、混合液を２４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(２５ｍｌ)で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ｍｌ)および食塩水(１×２０ｍｌ)で遂次的に洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発して、残渣を、酢酸エチル〜５％メタノール：酢酸エチルで作られた溶媒グラジエントで溶出する４０ｇのシリカカラムで精製した。得られた黄色の油を次の段階で直接使用した、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４８９プラスＨＡＴＵから誘導された不純物Ｍ＋Ｈ１７５。
1H NMR (CDCl3): 1.12 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.74 (8H, m), 2.48 (4H, d), 3.19-3.38 (4H, m), 3.44 (4H, d), 4.30 (1H, m), 5.14 (2H, s). 7.36 (5H, s)。
【０１６３】
工程２：表題化合物の製造
エタノール(２０ｍｌ)中の４−{２−[{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.９８ｇ)の溶液を、炭素上の２０％Ｐｄ(ＯＨ)２を触媒として用いて、水素で満たした風船下に水素化した。反応混合液をCeliteを通してろ過して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を、最初メタノールで、次いで、メタノール中のアンモニアの１Ｍ溶液で溶出するSCX−2シリカカラムを通過させることにより精製した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を油、収量１.３ｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３３５として得た。1H NMR (CDCl3): 1.18 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.72 (8H, m), 2.48 (3H, m), 2.70 (1H, m), 3.22 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.46 (4H, m), 3.92 & 4.38 (1H, m)。
【０１６４】
工程１で４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの代わりに４−(イソブチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを用いる以外、類似の方式で、４−{２−[イソブチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが製造された。
【０１６５】
工程１で４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの代わりに４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを用いる以外、類似の方式で、４−{２−[イソブチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが製造された。
【０１６６】
Ｃ法
４−{２−[エチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５８】
2008524188.tif 000071
【０１６７】
工程１：４−{２−[{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５９】
2008524188.tif 000072
１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン(８９１μｌ)を、ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]酢酸(１.６０ｇ)[157688-46-5]の溶液に加えて、混合液を２時間攪拌した。さらに別の当量の１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミンを加えて、攪拌を３時間継続した。ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１.７３５ｇ)およびトリエチルアミン(１.８４ｍｌ)の溶液を加えて、混合液を１６時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(３０ｍｌ)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(２×２５ｍｌ)、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２５ｍｌ)および食塩水(２５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去は、オレンジ色の油、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ(−Ｂｏｃ)３８８を得た。この物質を工程２で直接使用した。
【０１６８】
工程２：表題化合物の製造
エタノール(３０ｍｌ)中の４−{２−[{１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(エチル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.１ｇ)の溶液を、炭素上の２０％Ｐｄ(ＯＨ)２を触媒として用いて、水素で満たした風船下に水素化した。反応混合液をCeliteを通してろ過して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を、最初メタノールで、次いで、メタノール中のアンモニアの１Ｍ溶液で溶出するSCX−2の５０ｇシリカカラムを通過させることにより精製した。メタノール性アンモニアフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を油、収量２.０８ｇ、1H NMR (CDCl3): 1.14 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.52-1.78 (8H, m), 2.10 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.70 (4H, m), 3.14 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.62 & 4.48 (1H, m), 4.10 (2H, m)、として得た。
【０１６９】
上で略述された手順に従いかつ４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]酢酸[157688-46-5]を出発原料として用いて、４−[{[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]アセチル}(エチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルが得られる。
【０１７０】
Ｄ法
Ｎ−エチル−Ｎ'−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレアの製造
【化６０】
2008524188.tif 000073
【０１７１】
工程１：２,２,２−トリクロロ−Ｎ−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アセタミドの製造
【化６１】
2008524188.tif 000074
塩化トリクロロアセチル(０.４１ｍｌ)を、ピリジン(０.５９ｍｌ)およびＤＭＡＰ(７３ｍｇ)を含有するジクロロメタン(２０ｍｌ)中の{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミン(７００ｍｇ)[325153-03-5]の溶液に加えて、混合液を３時間攪拌し、次いで、水(１×１５ｍｌ)、食塩水(１×１５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、１：１酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する２０ｇのシリカBond Elutの上で精製して、２,２,２−トリクロロ−Ｎ−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アセタミド、収量５７８ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３３７/３３９を得た。
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 3H), 2.7 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H)。
【０１７２】
工程２：４−{エチル[({[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６２】
2008524188.tif 000075
ＤＭＡ(３ｍｌ)中の２,２,２−トリクロロ−Ｎ−{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アセタミド(５７８ｍｇ)の溶液を、ＤＭＡ(７ｍｌ)中の４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの攪拌した溶液に加え、吹き続いてＤＢＵ(０.３４ｍｌ)を加えて、混合液を８５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発して、残渣を、１：１酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出する２０ｇのシリカBond Elutで精製した。収量７７０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４６９。
1H NMR (CDCl3): 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H),  1.6 (m, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 5H), 2.9 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.1-3.2(m, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H)。
【０１７３】
工程３：表題化合物の製造
ＴＦＡ(５ｍｌ)を、ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の４−{エチル[({[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７５０ｍｇ)の溶液に加えて、混合液を１時間攪拌した。溶媒を蒸発して、残渣を、２Ｍ  ＮａＯＨ(１×１５ｍｌ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(２×１５ｍｌ)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥して、溶媒を除去して、表題化合物、収量４８０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３４７を得た。
【０１７４】
Ｅ法
塩酸Ｎ−アリル−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセタミドの製造
【化６３】
2008524188.tif 000076
【０１７５】
工程１：４−(アリル{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６４】
2008524188.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)中の[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]酢酸[CAS 423722-27-4](０.８ｇ)の溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン(０.５３ｍｌ)を加えて、混合液を室温で２時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中の４−(アリルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[CAS 235420-68-5](７７０ｍｇ)およびトリエチルアミン(１ｍｌ)の溶液を加えて、混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水性ＮａＨＣＯ３(５０ｍｌ)の中に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ｍｌ)で抽出した。合併した抽出液を食塩水(１００ｍｌ)で洗浄して、乾燥(ＭｇＳＯ４)した。減圧下の濃縮は、粗生成物を澄明な油(１.５ｇ)、Ｍ＋Ｈ+(３４４、Ｍ＋−Ｂｏｃ)として得た。
NMR (CDCl3): 1.2-1.5 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.6 (d, 2H), 1.8-1.9 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 4H), 4.1-4.3 (m, 2H), 5.1-5.3 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H)。
【０１７６】
工程２：表題化合物の製造
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)中の４−(アリル{[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]アセチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８００ｍｇ)および飽和メタノール性塩化水素(１５ｍｌ)の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を減圧下に濃縮して、粗生成物を吸湿性の白色の固体(５６０ｍｇ)として得た。Ｍ＋Ｈ+(３４４.３)。
NMR (DMSO): 1.1-1.3 (m, 2H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (d, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 3H), 3.3 (d, 2H), 3.9 (br m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0-5.3 (m, 2H), 5.8-5.9 (m, 1H)。
【０１７７】
Ｆ法
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミンの製造
【化６５】
2008524188.tif 000078
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２.５４ｇ)を、ジクロロメタン中の(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(５０ｍｌ中の３.２ｇ、Ｇ法)および酢酸(０.２ｍｌ)を含有するジクロロメタン(５０ｍｌ)中のエチル(ピペリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.２８ｇ)[CAS 313977-45-6]の溶液に少しずつ加えて、混合液を１６時間攪拌した。混合液をジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×２５ｍｌ)および食塩水(２５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製した、収量４.１８ｇ、Ｍ＋Ｈ５３７。
【０１７８】
Ｇ法
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナールの製造
【化６６】
2008524188.tif 000079
【０１７９】
工程１：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−(メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化６７】
2008524188.tif 000080
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の３−[４−(メタンスルホニルフェニル]アクリル酸(７.１４ｇ)の攪拌した溶液に、塩化チオニル(３ｍＬ)を滴下して加えて、生じた混合液を室温で１８時間攪拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.０４ｍＬ)を室温で滴下して加えた。生じた溶液を、ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ｍＬ)の攪拌した溶液に加えて、生じた混合液を室温で４時間攪拌した。混合液を水および食塩水で洗浄し、Bond Elutの上に予じめ吸着させて、ヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶離して、固体(７.６１ｇ、７３％)として副標題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H); MS: 399。
【０１８０】
工程２：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−(３−[４−(メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化６８】
2008524188.tif 000081
ヨウ化銅(Ｉ)(５.０１ｇ)およびＴＨＦ(９０ｍＬ)の混合液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(４.２ｍＬ)を加えて、生じた混合液を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却した。臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウム(５２ｍＬ、ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液)を加えて、生じた混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(９０ｍＬ)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(１５.８ｍＬ、ジエチルエーテル中の１Ｍ)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.２ｇ)の溶液を徐々に加えて、生じた混合液を１８時間攪拌し、その間に室温に暖めた。反応混合液を、飽和水性塩化アンモニウム、次いで、ＥＤＴＡ四ナトリウム濃厚溶液で洗浄して、蒸発して、黄色の固体を得た。これをジエチルエーテルで粉末化して、副表題化合物(４.０４ｇ、６０％)を白色の粉末として得た。
NMR: 0.78 (d, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.93 (d, 2H); LC-MS: 513。
【０１８１】
工程３：(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノールの製造
【化６９】
2008524188.tif 000082
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｒ)−(３−[４−(メタンスルホニル−フェニル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５７ｇ)およびＴＨＦ(５００ｍＬ)の混合液に２０℃で、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中の２Ｍ、８０ｍＬ)を徐々に加えた。生じた混合液を、加熱して、１時間還流し、５℃に冷却して、反応を、２Ｍ塩酸(２００ｍＬ)を徐々に添加してクエンチした。混合液をジエチルエーテルで抽出して、抽出液を乾燥して、濃縮した。残渣を酢酸エチル(２００ｍＬ)で粉末化して、生じた混合液をろ過した。ろ液を濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出する)により精製して、副表題化合物を油(２５.５ｇ)として得た。
NMR (CDCl3): 1.65 (br s, 1H), 2.3 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０１８２】
工程４：表題化合物の製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペルヨージナン(５.０９ｇ)を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メチルスルホニル)フェニル]プロパノール(３.２６ｇ)の溶液に加えて、混合液を４５分間攪拌し、等容量のジクロロメタンで希釈して、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２５ｍｌ)および食塩水(２５ｍｌ)で洗浄して、乾燥した。乾燥剤のろ過で得られた溶液を次の工程に直接使用した。
【０１８３】
Ｈ法
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−(１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イルアセタミドの製造
【化７０】
2008524188.tif 000083
【０１８４】
工程１：４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７１】
2008524188.tif 000084
ジクロロメタン(２５０ｍｌ)中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１０ｇ)の溶液に、(シクロプロピルメチル)アミン(６.０９ｇ)を加えて、生じた混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却して、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１０．９ｇ)を加えた。混合液を室温にし、次いで、１８時間攪拌した。反応を２Ｎ  ＮａＯＨ(１００ｍｌ)でクエンチした。有機相を、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固して、油を得て、それを真空乾燥した。(収量１２.１ｇ)。
ＮＭＲ CDCl3: 0.1 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.15 (br, 3H), 1.7 (br, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.89 (br, 2H), 4.0 (br, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.25 (m, 5H)。
【０１８５】
工程２：４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化７２】
2008524188.tif 000085
ジクロロメタン(２５０ｍｌ)中の４−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１２.０５ｇ)およびトリエチルアミン(６.９８ｍｌ)の溶液に、二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル(１０.９ｇ)を３回に分け２０分に亘り加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ(２×１００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固して、油を得て、それをさらなる精製無しに使用した。収量１７ｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)＝２８８。
【０１８６】
工程３：(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７３】
2008524188.tif 000086
エタノール(２００ｍｌ)中の４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(１７ｇ)の溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム(１.７ｇ)を加えて、生じた反応混合液を水素の雰囲気下に１８時間攪拌した。反応混合液をCeliteを通してろ過して、蒸発乾固して、油を得て、それをさらなる精製無しに使用した。収量１０.７９ｇ。
NMR CDCl3: 0.25 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.0 (m,2H), 3.1 (m, 2H)。
【０１８７】
工程４：(シクロプロピルメチル)(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７４】
2008524188.tif 000087
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(６.６ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の(シクロプロピルメチル)ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.０８ｇ)の溶液に加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(５．０９ｇ)を加えて、生じた反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を２Ｍ  ＮａＯＨ(２×１５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過した。ＰＳ−イソシアナート樹脂(１.２ｍｍ／ｇ；５ｇ)をろ液に加えて、混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をろ過して、蒸発乾固して、無色の油を得て、それをさらなる精製無しに使用した。収量１２.４ｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)＝５７０。
NMR CDCl3: 0.25 (m, 2H), 0.5 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.6-2.6(m, 17H), 2.75 (s, 3H), 2.95 (br, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１８８】
工程５：Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−アミンの製造
【化７５】
2008524188.tif 000088
(シクロプロピルメチル)(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１.４ｇ)をＴＦＡ(１５０ｍｌ)の中に溶解して、室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残渣をジクロロメタン(１５０ｍｌ)および２Ｍ  ＮａＯＨ(１５０ｍｌ)の間に分配した。水層をさらなるジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出液を合併し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、蒸発乾固して、油を得て、それをさらなる精製無しに使用した。収量８.２８ｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝４７０。NMR CDCl3: 0.1 (m, 1H), 0.5 (m,2H), 0.95-2.1 (m,16H), 2.3-2.7 (m,8H), 2.75 (s,3H), 2.8 (m,1H), 3.65 (d,1H), 3.8 (d,1H), 6.65 (m,3H)。
【０１８９】
工程６：４−{２−[(シクロプロピルメチル)(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７６】
2008524188.tif 000089
[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]酢酸(５１８ｍｇ)およびＨＡＴＵ(８０４ｍｇ)をＤＭＦ(４０ｍｌ)の中に溶解して、トリエチルアミン(０.９ｍｌ)を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌して、次いで、Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−アミン(９９４ｍｇ)を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌して、蒸発乾固した。残存する油をジクロロメタン(１００ｍｌ)の中に溶解して、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×１００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固して、黄色の油を得て、それを１２ｇのRedisepカラムを用いて、０〜２５％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油を得た。収量２５０ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝６９６。
NMR CDCl3: 0.25 (m, 2H), 0.4 (d, 2H), 0.6 (d, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.6 (br, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 2.3-2.7 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.05-3.3 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.5 (s, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１９０】
工程７：表題化合物の製造
ＴＦＡ(１０ｍｌ)中の４−{２−[(シクロプロピルメチル)(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)アミノ]−２−オキソエチル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３１ｍｇ)の溶液を１時間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固して、２Ｍ  ＮａＯＨ(１５ｍｌ)およびジクロロメタン(３×１５ｍｌ)の間に分配した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固して、表題化合物を油として得た。収量１９５ｍｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)５９６。
NMR CDCl3: 0.3 (d, 2H), 0.55 (dd, 2H), 1.3-2.65 (m, 24H), 2.75 (s, 3H), 2.95 (m, 7H), 3.2 (m, 4H), 3.75 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１９１】
Ｉ法
１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンの製造
【化７７】
2008524188.tif 000090
【０１９２】
工程１：(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７８】
2008524188.tif 000091
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中のメチル(ピペリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(CAS 188174-17-6)(４ｇ)および(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロパナール(Ａ法)(６.２ｇ)の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４．７ｇ)を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ(２×１００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、蒸発した。残渣を、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物を淡褐色の油として得た。収量９.７ｇ、ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)５３０。NMR CDCl3: 1.2-1.35 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.6 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 6.6 (m, 3H)。
【０１９３】
工程２：表題化合物の製造
トリフルオロ酢酸(２５ｍｌ)を、(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９.７ｇ)に加えて、室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発除去して、２Ｎ  ＮａＯＨ(１００ｍｌ)を加えて、混合液をジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽出した。合併した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発して、淡褐色のガムを残し、それをさらなる精製無しに使用した。収量７.６ｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)４３０、NMR CDCl3: 1.2-2.2 (m, 15H), 2.4 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 6.65 (m, 3H)。
【０１９４】
工程１でイソブチル(ピペリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることを除いて同様の方式で、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミンが製造された。
【０１９５】
工程１でエチル(ピペリジン−４−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることを除いて同様の方式で、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−エチルピペリジン−４−アミンが製造された。
【０１９６】
Ｊ法
[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]酢酸の製造
【化７９】
2008524188.tif 000092
【０１９７】
工程１：[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化８０】
2008524188.tif 000093
ジクロロメタン(５０ｍｌ)中のピロリジン−３−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１ｇ)およびトリエチルアミン(０.８５ｍｌ)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.４８ｍｌ)を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌した。反応混合液を２Ｎ  ＮａＯＨ(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥して、蒸発して、移動性の油を得て(収量１.８ｇ)、それをさらなる精製無しに使用した。
【０１９８】
工程２：表題化合物の製造
[１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.８ｇ)をＴＦＡ(２０ｍｌ)の中に溶解して、室温で１時間放置した。ＴＦＡを蒸発した。残渣をエーテル(６×２０ｍｌ)で粉末化して、合併したエーテル抽出液を蒸発して、白色の固体(収量１４０ｍｇ)を生じた。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)２０６。NMR CDCl3: 1.6 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H)。
【０１９９】
Ｋ法
Ｎ−(１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−イソブチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレアの製造
【化８１】
2008524188.tif 000094
【０２００】
工程１：４−({[(１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
【化８２】
2008524188.tif 000095
１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−アミン(Ｉ法)(６００ｍｇ)をジクロロメタン(２５ｍｌ)の中に溶解して、４−イソシアナートピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３３１ｍｇ)を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を２０ｇのSCX2カートリッジの上に注いで、メタノール(６×２０ｍｌ)および１Ｍアンモニア／メタノール(６×２０ｍｌ)で溶離した。合併したアンモニア洗液をガムに蒸発し、それを酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物を固体として得た。収量７５０mｇ。ＬＣ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)７３２、NMR CDCl3: 0.85 (6H, d), 1.21.7 (10H, m), 1.8-2.1 (9H, m), 2.35 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.6 (1H, m), 2.7 (3H, s), 2.8-95 (5H, m), 3.7 (1H, m), 3.8 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.05-4.2 (4H, m), 5.2 (2H, s), 6.7 (3H, m), 7.35 (5H, m)。
【０２０１】
工程２：表題化合物の製造
４−({[(１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(６００ｍｇ)をエタノール(５０ｍｌ)の中に溶解して、アルゴンでパージした。２０％水酸化パラジウム(１００ｍｇ)を加えて、反応混合液をアルゴンでパージした。水素を風船から導入して、反応混合液を水素雰囲気下に２４時間攪拌した。反応液をアルゴンでパージして、セライトを通してろ過して、蒸発して、表題化合物を得た。収量５００ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５９８、NMR CDCl3: 0.9 (6H, d), 1.1-2.2 (17H, m), 2.4 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.55-2.77 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.8-2.9 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.85 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.25 (1H, m), 6.7 (3H, m)。
【０２０２】
工程１で１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを用いる以外、類似の方式で、Ｎ−(１−{３(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]プロピル}ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ'−ピペリジン−４−イルウレアが得られた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５５６、NMR CDCl3: 1.2-2.3 (16H, m), 2.35-2.65 (5H, m), 2.7 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.8-2.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.7 (4H, m), 3,75 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.2 (1H, d), 6.7 (3H, m)。
【０２０３】
実施例１８
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力をインビトロの放射性リガンド結合アッセイにより評価した。組換えヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスターの卵巣細胞から膜を製造した。これらの膜を、９６穴プレートの中で０.１ｎＭのヨウ素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共にインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって測定した。競合曲線を化合物に対して得て、結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの５０％を置換する化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した。式(Ｉ)の好ましい化合物は、５０μＭより小さいＩＣ５０を有する。
【０２０４】
本発明のある特定の化合物についてのこの試験からの結果を、表VIIに提示する。表VIIでは、結果はＰｉｃ５０値として提示される。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負のｌｏｇ(底１０に対する)であり、１μＭ(即ち、１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、６のＰｉｃ５０となる。化合物が二回以上試験されたならば、以下のデータは立証的試験結果の平均である。
【０２０５】
【表１２】
2008524188.tif 000096
【国際調査報告】
2008524188.tif 000106
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