(57)【要約】  本発明は、新規ピリミド−ベンゾイミダゾール誘導体に関する。前記化合物は、ある種のメラノコルチン受容体サブユニット、特にＭＣ４に対して良好な親和性を示す。前記化合物は、一つ又は数種のメラノコルチン受容体と関係がある病理学的障害又は疾患を治療するのに特に有用である。前記化合物を含有する医薬化合物及びその薬剤を調製するための使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式（Ｉ）
2008503554.tif 000043
{式中、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｃ(Ｏ)−を表し；
Ｒ１は水素原子；場合によりヒドロキシ基又は１個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；あるいは式−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１で示される基を表し；
Ｒ２は、場合によりヒドロキシ基又は１個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；あるいは式−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１で示される基を表し；
それぞれのＸ１は、独立して(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｎ´−Ｖ１−Ｙ１、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びアリール基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表し；
Ｙ１は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜６の整数を表し且つｎ´は０〜２の整数を表し（但し、ｎが０に相当する場合には、Ｘ１はアルコキシ基を表さないと解釈される）;
あるいはＲ１とＲ２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、
−  場合により、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ(Ｏ)−ＮＶ１´Ｙ１´〔Ｖ１´及びＹ１´は、独立して水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す〕から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいは
−  式
2008503554.tif 000044
で示される基を形成し；
Ｒ３は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´３で示される基を表し；
Ｒ´３は、グアニジノ基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；又は式−ＮＷ３Ｗ´３で示される基を表し；
Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´３は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ３で示される基を表し；
Ｚ３は水素原子；場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及びヒドロキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル；シクロヘキセン基；ヘテロアリール基又はアリール基を表し；
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ３−Ｙ３、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＶ´３又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｖ´３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ″は０〜４の整数を表し；
あるいはＺ３は式
2008503554.tif 000045
で示される基を表し；
ｓ及びs´は、独立して、０〜６の整数を表し；
Ｂは、縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基であって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有していてもよく且つ場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−ＸＢ−ＹＢ及びアリール基〔該アリール基は、場合によりハロ基及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基を表し；
ＸＢは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲＮ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＮ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−を表し；
ＹＢは水素原子、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮは水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立して（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が独立して（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が独立してブチル基、ペンチル基又はイソペンチル基を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ´３が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はベンジル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表すか；あるいは式−ＮＷ３Ｗ´３〔式中、Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；Ｗ´３は基Ｚ３を表し且つＺ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｂがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル基、テトラヒドロベンゾ−チエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｂが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−ＸＢ−ＹＢ及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲＮ−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；
ＹＢが水素原子、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮが水素原子を表す
ことを特徴とする前記請求項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｂがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｂが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、−ＸＢ−ＹＢ及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；
ＹＢが水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ことを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｂがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｂが場合によりハロ基、ニトロ基及び−ＸＢ−ＹＢから選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；ＹＢが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すことを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｂが場合によりハロ基、ニトロ基又は−ＸＢ−ＹＢから選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；ＸＢが共有結合又は−Ｏ−を表し；ＹＢが（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すことを特徴とする請求項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ´３が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ´３がピペリジニル基又はピロリジニル基を表すことを特徴とする請求項１４に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ´３が１個の窒素原子と場合により酸素原子を含有する５〜６員ヘテロシクロアルキル基を表すか；あるいは式−ＮＷ３Ｗ´３〔式中、Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；Ｗ´３は基Ｚ３を表し且つＺ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ´３がピペリジニル基又はピロリジニル基を表し且つｓが２〜４の整数を表すことを特徴とする請求項１６に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｂがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項１〜８及び１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、一般式：
2008503554.tif 000046
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の意義を有する）
で示される化合物を、一般式
2008503554.tif 000047
（式中、Ｐは保護基、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり且つＢは前記の意義を有する）
で示されイソチオシアン酸オルトエステルと、カップリングの存在下で又は硫黄存在下の黄色酸化水銀（ＩＩ）の存在下で、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下又は不存在下で反応させることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
体重障害、精神障害、疼痛又は性行為障害の治療薬を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
体重障害、例えば肥満症、摂食障害及び悪液質、さらに詳しくは癌性の病気の悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、老人の悪液質、心臓悪液質、腎臓悪液質、慢性関節リウマチ悪液質を治療するための請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疼痛、さらに詳しくは神経障害性疼痛を治療するための請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
精神障害、例えば不安症及び鬱病を治療するための請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の主題は、新規ピリミド−ベンゾイミダゾール誘導体である。これらの化合物は、ある種のメラノコルチン受容体サブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有する。これらの化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病理学的状態及び病気を治療するのに特に有用である。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物及びその医薬を製造するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン類とは、その前駆物質、プロオピオメラノコルチン(ＰＯＭＣ）から誘導され且つ構造上類似している一群のペプチド：副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨを表す(Eipper B.A. and Mains R.E., Endocr. Rev., 1980, 1, 1-27)。メラノコルチン類は、多数の生理学的機能を果たす。メラノコルチン類は、副腎皮質によるステロイド類の合成やメラニン細胞によるユーメラニンの合成を促す。メラノコルチン類は、食物摂取、エネルギー代謝、性機能、神経再生、血圧及び心拍数、並びに痛みの認識、学習、注意及び記憶を調節する。また、メラノコルチン類は、抗炎症性及び解熱性を有し且つ数種の内分泌腺又は外分泌腺、例えば皮脂腺、涙腺、乳腺、前立腺及び膵臓の分泌を調節する（Wikberg J.E. et al., Pharmacol. Res., 2000, 42, 393-420； Abdel-Malek Z.A., Cell Mol. Life. Sci., 2001, 58, 434-441)。
【０００３】
メラノコルチン類の効果は、７回貫膜ドメイン及び結合されたＧタンパク質に特異的な膜受容体のファミリーを介する。ＭＣ１〜ＭＣ５と命名された５種類の受容体サブタイプが、これまでにクローン化され、特定されている。これらの受容体は、その組織分布及び種々のメラノコルチン類に対する親和性において異なり、ＭＣ２受容体はＡＣＴＨのみを認識する。メラノコルチン受容体の刺激は、サイクリックＡＭＰの産生と共にアデニール酸シクラーゼを活性化する。前記受容体のそれぞれに特異的な機能的役割が全く解明されていないと仮定すると、病理学的疾患又は病気の治療は、受容体のある種のサブタイプに対する親和性と関係付けることができる。従って、ＭＣ１受容体の活性化は、炎症の治療と関係付けられており、これに対して炎症の阻止は皮膚癌の治療と関係付けられている。栄養障害の治療は、ＭＣ３及びＭＣ４受容体と関係付けられており、アゴニストによる肥満症の治療並びにアンタゴニストによる悪液質及び摂食障害の治療もＭＣ３及びＭＣ４受容体と関係付けられている。ＭＣ３及びＭＣ４受容体の活性化と関係があるその他の適応症は、性行為障害、神経障害性疼痛、不安、鬱病及び薬物依存症である。ＭＣ５受容体の活性化は、座瘡及び皮膚疾患の治療と関係付けられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、以下に記載の一般式（Ｉ）で示される新規化合物がメラノコルチン受容体に対して良好な親和性をもつことを知見した。この新規化合物は、ＭＣ４受容体に優先的に作用する。前記の化合物、すなわちメラノコルチン受容体アゴニスト又はアンタゴニストは、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する神経系又は皮膚系の病理学的状態あるいは代謝病、例えば次の例：炎症状態、エネルギーホメオスタシス障害、食物摂取障害、体重障害（肥満症、悪液質、摂食障害）、性行為障害（勃起障害）、疼痛、さらに詳しくは神経障害性疼痛を治療するのに使用できる。また、精神障害（不安、鬱病)、薬物依存症、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、皮膚癌、メラノーマ）も挙げることができる。また、これらの化合物は神経再生を促進するのにも使用することができる。
【０００５】
従って、本発明の主題は、ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式（Ｉ）
2008503554.tif 000002
{式中、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｃ(Ｏ)−を表し；
Ｒ１は水素原子；場合によりヒドロキシ基又は１個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；あるいは式−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１で示される基を表し；
Ｒ２は、場合によりヒドロキシ基又は１個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；あるいは式−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１で示される基を表し；
それぞれのＸ１は、独立して(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｎ´−Ｖ１−Ｙ１、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びアリール基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表し；
Ｙ１は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｎは０〜６の整数を表し且つｎ´は０〜２の整数を表し（但し、ｎが０に相当する場合には、Ｘ１はアルコキシ基を表さないと解釈される）;
あるいはＲ１とＲ２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、
−  場合により、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、ヘテロシクロアルキル基及び−Ｃ(Ｏ)−ＮＶ１´Ｙ１´〔Ｖ１´及びＹ１´は、独立して水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す〕から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいは
−  式
2008503554.tif 000003
で示される基を形成し；
Ｒ３は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´３で示される基を表し；
Ｒ´３は、グアニジノ基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；又は式−ＮＷ３Ｗ´３で示される基を表し；
Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´３は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ３で示される基を表し；
Ｚ３は水素原子；場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基及びヒドロキシ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル；シクロヘキセン基；ヘテロアリール基又はアリール基を表し；
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ３−Ｙ３、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＶ´３又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｖ´３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ″は０〜４の整数を表し；
あるいはＺ３は式
2008503554.tif 000004
で示される基を表し；
ｓ及びs´は、独立して、０〜６の整数を表し；
Ｂは、縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基であって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有していてもよく且つ場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−ＸＢ−ＹＢ及び場合により置換されていてもよいアリール基〔該アリール基は、場合によりハロ基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基を表し；
ＸＢは共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲＮ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＮ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＨ−を表し；
ＹＢは水素原子、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮは水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【０００６】
前記に示した定義において、ハロ基という表現は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基、好ましくはクロロ基、フルオロ基又はブロモ基を表す。アルキル基という表現（特に明記しない限りは）、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する線状又は分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基又は１，２，２−トリメチルプロピル基を表す。(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基という用語は、１〜８個の炭素原子を有する線状又は分岐アルキル基、例えば前記で定義したような１〜６個の炭素原子を有する基、その他にヘプチル基、オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基を示す。ヒドロキシ基で置換されたアルキル基という表現は、 鎖に沿って配置されたヒドロキシ基を含有する線状又は分岐アルキル鎖を意味すると解釈されるべきであり；従って３個の炭素原子とヒドロキシ基とを含有する鎖については、その例ＨＯ−(ＣＨ２)３−、ＣＨ３-ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−を示し得る。
【０００７】
アルケニル基とは、特に明記しない限りは、２〜６個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の不飽和結合（二重結合）を有する線状又は分岐アルキル基、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基又はペンテニル基を意味する。
【０００８】
アルコキシ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、その他に線状、第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基を示す。アルコキシ−カルボニル基という用語は、好ましくは、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を示す。アルキルチオ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基を示す。グアニジノ基という用語は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【０００９】
(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基という用語は、３〜７個の炭素原子から構成される飽和炭素単環系、好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を示す。ヘテロシクロアルキル基という表現は、２〜９個の炭素原子と少なくとも１個の異種原子とを含有する縮合飽和単環式又は二環式系を示す。この基は、数個の同一又は異なる異種原子を含有することができる。好ましくは、異種原子は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、下記を挙げ得る：すなわち、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員又は６員環、例えばピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアゾリジン環、イソオキサゾリジン環、オキサゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、６個を越える環構成要素を有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有する環、例えばアゼパン（アザシクロヘプタン)環、アザシクロオクタン環、ジアゼパン環、デカヒドロイソキノリン（又はデカヒドロキノリン）環、その他に窒素原子を含有しない環、例えばテトラヒドロフラン環（テトラヒドロフラニル基）又はテトラヒドロチオフェン環（テトラヒドロチエニル基）を挙げることができる。
【００１０】
ヘテロビシクロアルキル基という用語は、５〜８個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される少なくとも１個の異種原子とを含有する非縮合飽和二環式炭化水素系を示す。ヘテロビシクロアルキル基の例としては、アザ−ビシクロヘプタン及びアザ−ビシクロオクタン、例えば７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクタン又は６−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタンを挙げることができる。
【００１１】
アリール基という表現は、一つの環又は縮合環によって構成される芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基又はアントリル基を表す。
【００１２】
ヘテロアリール基という表現は、一つの環又は縮合環によって構成され、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する基、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、インドリル基、ベンゾオキサジアゾイル基、カルバゾリル基、フェノキサジニル基、チエノ−ピリジニル基（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ）ピリジン、チエノ［３，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，４−ｃ］ピリジン）、チエノ−ピラジニル（チエノ［２，３−ｂ］ピラジン、チエノ［３，４−ｂ］ピラジン）、その他に窒素原子を含有しない基、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジベンゾチエニル基、チオキサテニル基又はピラニル基を挙げることができる。
【００１３】
アラルキル基（アリールアルキル基）という用語は、好ましくはそのアリール基及びアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばベンジル基又はフェネチル基を示す。
【００１４】
芳香族不飽和縮合単環式又は二環式基という表現は、前記芳香族基が異種原子を含有していない場合の前記で定義した通りのアリール基、又は前記芳香族基が少なくとも１個の異種原子を含有する場合の前記で定義した通りのヘテロアリール基で説明することができる。
【００１５】
異種原子を含有していない非芳香族不飽和縮合単環式又は二環式基という表現は、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基で説明することができる。
【００１６】
少なくとも１個の異種原子を含有する非芳香族不飽和縮合単環式又は二環式基という表現は、少なくとも１個の二重結合が水素添加されている前記で定義した通りのヘテロアリール基で説明することができる。従って、例として下記の環：ジヒドロインドリル、ジヒドロチオフェン（２，５−ジヒドロチオフェン、２，３−ジヒドロチオフェン）、テトラヒドロピリジン（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン）、テトラヒドロ−チエノ−ピリジン（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン）、テトラヒドロピリミジン（２，３，４，５−テトラヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）、テトラヒドロベンゾチオフェン（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン）、ジヒドロシクロペンタチオフェン（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン）、ベンゾジオキソール、ジヒドロ−ベンゾジオキシンに関連した基を挙げ得る。
【００１７】
本出願において、−(ＣＨ２)ｉ基（整数ｉは、前記のｎ、ｎ´、ｓ、ｓ´及びｓ″を表すことができる）は、ｉ個の炭素原子を有する線状又は分岐炭化水素鎖を表す。従って、−(ＣＨ２)３−基は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、さらに−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−又は−Ｃ(ＣＨ３)２−を表すことができる。
【００１８】
また、本出願によれば、基が式−Ｂ−Ｄ−Ｅを有し、Ｄが例えば−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を表す場合には、これは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−の炭素原子がＢに結合され且つその窒素原子がＥに結合されることを意味する。
【００１９】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＡが−Ｃ(Ｏ)−を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ１及びＲ２が独立して（Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ１及びＲ２が独立して（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し、さらに具体的にはＲ１及びＲ２が独立してブチル基、ペンチル基又はイソペンチル基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ´３が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はベンジル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表すか；あるいは式−ＮＷ３Ｗ´３〔式中、Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；Ｗ´３は基Ｚ３を表し且つＺ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２４】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−ＸＢ−ＹＢ及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲＮ−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；
ＹＢが水素原子、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ＲＮが水素原子を表す
ことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、−ＸＢ−ＹＢ及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕ら選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；
ＹＢが水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ことを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２７】
また好ましくは、本発明は、Ｂがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢが場合によりハロ基、ニトロ基及び−ＸＢ−ＹＢから選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＸＢが共有結合、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し；
ＹＢが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
さらに好ましくはＢが場合によりハロ基、ニトロ基又は−ＸＢ−ＹＢから選択される同一又は異なる１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；ＸＢが共有結合又は−Ｏ−を表し；ＹＢが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２９】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ´３が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、特にピペリジニル基又はピロリジニル基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
また好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ´３が１個の窒素原子と場合により酸素原子を含有する５〜６員ヘテロシクロアルキル基を表すか；あるいは式−ＮＷ３Ｗ´３〔式中、Ｗ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；Ｗ´３は基Ｚ３を表し且つＺ３は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３１】
またさらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ´３がピペリジニル基又はピロリジニル基を表し且つｓが２〜４の整数を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
またさらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＢがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３３】
変化し得る基Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義に従って、本発明の化合物は以下に記載の種々の方法Ａ〜Ｃに従って液相中で製造することができる。
【００３４】
Ａ．反応工程図Ａに従う製造
本発明の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表す場合の化合物は、次の工程図Ａに従って製造することができる：
2008503554.tif 000005
工程図Ａに記載のように、メチル化誘導体（１）は、カルボン酸（２）に、過マンガン酸カリウムの水溶液を用いて100℃の温度で３〜６時間で酸化することができる（Schmelkes et al, J. Am. Ckem. Soc, 1944, 1631の方法に従って）し、又は硫酸の存在下で重クロム酸ナトリウムの水溶液を用いて20〜90℃の温度で１〜３時間酸化することができる（Howes et al, European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234の方法に従って）。カルボン酸（２）は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）を用いて又は用いずに、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）又はカルボニルジイミダゾール（CDI）の存在下で、一級又は二級アミンと周囲温度で３〜24時間結合させて、対応するアミド（３）を製造することができる。得られる弗素化又は塩素化誘導体（３）は、無機塩基例えば炭酸セシウム又はカリウムの存在下で、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、一級アミンを用いて20〜100℃の温度で２〜48時間処理して、誘導体(４)を製造する。化合物（４）のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で３〜15時間処理するか、あるいは10％パラジウム担持炭素の存在下で、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素化することによって還元して、ジアニリン（５）を製造する。次いで、得られる誘導体（５）を、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はクロロホルム中で20〜70℃の温度で２〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（６）を製造する。別法として、誘導体（５）は、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノールの存在下又は不存在下で、20〜80℃の温度で２〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（６）を製造する。
【００３５】
実施例Ａ１：  N,N-ビス(3-メチルブチル)-11-オキソ-5-(3 -ピペリジン-1-イルプロピル)-5,11-ジヒドロチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩
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工程１：  3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸
3-フルオロ-4-ニトロトルエン（10g、１当量）と過マンガン酸カリウム（25.5g、2.5当量）との混合物を水（１Ｌ）中で、還流下で６時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物をセライトを用いて濾過し、水性相をジエチルエーテル(２×300ml)で２回洗浄した。得られた水性相を、濃塩酸溶液を用いて０℃で酸性化し、次いで40℃で減圧下で約300mlの容量に濃縮した。生成した沈殿物を濾過し、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥して、予想した化合物を白色固体の形で得た(6.9g；収率58％)。  
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ7.93(m, 2H), 8.25(m, 1H), 13.95(m, 1H)。
【００３６】
工程２：  3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド
THF(60ml)に溶解した1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(８g、1.1当量）と、クロロホルム(60ml)に溶解した1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(11.4g、1.1当量）とを、無水THF(60 ml)に溶解した3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(10g、１当量）に、連続的に加えた。得られた混合物を約20℃の温度で２時間攪拌し、次いでジイソアミルアミン(12.2ml、1.1当量）を加えた。約20℃の温度で４時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(300ml)と水(100ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン100％〜ヘプタン/酢酸エチル 70：30）で精製して、予想した化合物を得た(12.36g；収率71％)。  
MS/LC： MM計算値＝324.4； m/z＝325.2（MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.49(d, 6H), 0.93(d, 6H), 1,35-1.60(m, 6H), 3.09(m, 2H), 3.41(m, 2H), 7.38(AB, 1H), 7.63(AB, 1H), 8.21(t, 1H)。
【００３７】
工程３：  N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド
3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド（４ｇ、１当量)、3-アミノプロピルピペリジン（1.9ｇ、1.1当量）及び炭酸カリウム（3.4ｇ、２当量）の混合物を、アセトニトリル(150 ml)中で３時間加熱還流し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(200ml)と水(80ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル100％〜酢酸エチル/メタノール 80：20）で精製して、予想した化合物を黄色油状物の形で得た(5.5ｇ；収率100％)。  
MS/LC：計算値MM＝446.6； m/z＝447.3(MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.68(d, 6H), 0.92(d, 6H), 1,31-1.69(m, 12H), 1.74(m, 2H), 2.32(m, 6H), 3.10(t, 2H), 3.38(m, 4H), 6.53(AB, 1H), 6.91(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.44(t, 1H)。
【００３８】
工程４：  4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド
酢酸エチル／エタノールの２：１混合物(100ml)に溶解したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(１g)と、10％パラジウム担持炭素(100mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(３バール)下で約20℃の温度で３時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予想した化合物を油状物の形で得た(910mg、収率97％)。  
MS/LC：計算値MM＝416.6； m/z＝417.3 (MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.81(d, 12H), 1.39-1.69(m, 12H), 1.73(m, 2H), 2.32(m, 6H), 3.03(m, 2H), 3.38(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.76(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.42(AB, 1H), 6.50(AB, 1H)。
【００３９】
工程５：  N,N-ビス(3-メチルブチル)-11-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,11-ジヒドロチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩
3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチル(890 mg)、黄色酸化水銀II(1.6g) 及び硫黄(30mg)を、メタノール(20ml)中の4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1.55 g)に連続的に加えた。得られた混合物を16時間還流下で加熱した。冷却した後に、混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン100％ 〜 ジクロロメタン/メタノール 95：５）で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、１N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(920 mg)。  
MS/LC：MM計算値＝550.3； m/z＝549.8 (MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.68(s, 6H), 0.95(s, 6H), 1.25-1.80(m, 12H), 2.27(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.35(d, 2H), 3.45(m, 2H), 4.43(t, 2H), 7.32(AB, 1H), 7.35(AB, 1H), 7.77(s, 1H), 8.25(AB, 1H), 8.52(AB, 1H), 9.72(s, 1H)。
【００４０】
実施例Ａ２：  N,N-ビス(3-メチルブチル)-12-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,12-ジヒドロ[l]ベンゾチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-ａ]ベンゾイミダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩
2008503554.tif 000007
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(62 mg)をテトラヒドロフラン(１ml)に溶解した溶液と、3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチル(45 mg)をテトラヒドロフラン(１ml)に溶解した溶液とを、“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れたテトラヒドロフラン(１ml)中のN-メチルシクロヘキシルカルボジイミド-N-メチルポリスチレン樹脂(265mg、1.7ミリモル/g装填量、３当量）の懸濁物に連続的に加えた。この管を蓋で密封し、“Personal Chemistry”マイクロ波装置に入れ、磁気攪拌下で100℃で15分間加熱した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール(３ml)とトリエチルアミン(30mg)とに溶解した溶液を“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れ、マイクロ波中で磁気攪拌下に100℃で10分間加熱した。次いで、得られた混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン100％ 〜 ジクロロメタン/メタノール 90：10）で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、１N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(55 mg)。  
MS/LC： MM計算値＝600.4； m/z＝599.8 (MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.68(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1,21-1.81(m, 12H), 2.20(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.45(m, 2H), 4.54(t, 2H), 7.37(AB, 1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.14(AB, 1H), 8.32(AB, 1H), 8.58(AB, 1H), 9.1(s, 1H)。
【００４１】
市販されていないイソチオシアネートの製造:
2008503554.tif 000008
一級アミンは、三級塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、チオホスゲンで０〜20℃の温度で0.1〜２時間処理することによってイソチオシアネートに転化させることができる。
【００４２】
3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチルの製造：
2008503554.tif 000009
3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート(２ｇ、１当量）とトリエチルアミン(3.9g、３当量）とをテトラヒドロフラン(100 ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、チオホスゲン(1.1ml、1.1当量）を加えた。得られた混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで水(70 ml) とジエチルエーテル(150ml)を加えた。濃縮し、抽出した後に、得られた有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン100％ 〜 ヘプタン／酢酸エチル ７：３）で精製して、予想した化合物をベージュ色粉末の形で得た(2.15g、収率85％)。  
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ3.84(s, 3H), 7.26(d, 1H), 7.98(d, 1H)。
【００４３】
3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチルについて記載した方法と同様の方法に従って、下記のイソチオシアネートを製造した：
2008503554.tif 000010
反応工程図Ａに従って及びN,N-ビス(3-メチルブチル)-11-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,11-ジヒドロチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩又はN,N-ビス(3-メチルブチル)-12-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,12-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の合成について記載した方法と同様にして、下記の化合物を製造した：
2008503554.tif 000011
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基：
2008503554.tif 000012
の一つを表し；
2008503554.tif 000013
は下記の基：
2008503554.tif 000014
の一つを表し：
且つＲ３は下記の基：
2008503554.tif 000015
の一つを表す)。
【００４４】
Ｂ．反応工程図Ｂに従う製造：
本発明の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａが−Ｃ(Ｏ)−を表す場合の化合物は、次の工程図Ｂに従って製造することもできる：
2008503554.tif 000016
工程図Ｂに記載のように、カルボン酸（２）は、トリメチルシリル−ジアゾメタン溶液を用いて０〜20℃の温度で処理するか、又は無機塩基、例えば水酸化リチウム二水和物又は炭酸セシウムを使用して、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で30分〜２時間処理してカルボン酸塩を形成し、次いで硫酸ジメチルを周囲温度で加え、還流下で５〜15時間攪拌することによって、メチルエステル（７）に転化することができる。得られる弗素化又は塩素化誘導体（７）は、無機塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下に、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、一級アミンを用いて20〜100℃の温度で２〜48時間処理して、誘導体（８）を製造することができる。化合物（８）のニトロ官能基は、塩化第一スズ二水和物を用いて、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で60〜80℃の温度で３〜15時間処理するか、又は10％パラジウム担持炭素の存在下に不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で、18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素化することにより還元して、ジアニリン（９）を製造することができる。次いで、誘導体（９）を、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下又は不存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜70℃の温度で２〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（10）を製造する。別法として、誘導体（９）は、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノールの存在下又は不存在下で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜80℃の温度で２〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（10）を製造する。次いで、メチルエステル（10）は、無機塩基、例えば水酸化リチウム二水和物の存在下で、極性溶媒、例えば水及びテトラヒドロフランの混合物中で20〜70℃の温度で３〜17時間ケン化することができる。得られるカルボン酸（11）は、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩、又はカルボニルジイミダゾール（CDI）の存在下で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）を用いて又は用いずに、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で周囲温度で３〜24時間一級アミン又は二級アミンと連結して、対応するアミド（６）を製造することができる。
【００４５】
Ｃ．反応工程図Ｃに従う製造：
本発明の式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａが−ＣＨ２−を表す場合の化合物は、次の工程図Ｃ及びＣ´に従って製造することができる：
2008503554.tif 000017
工程図Ｃに記載のように、反応工程図Ａに従って製造される誘導体（４）は、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを使用して０〜70℃の温度で18〜24時間で化合物（12）に還元することができる。次いで、ジアニリン（12）を、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下又は不存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜70℃の温度で２〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（13）を製造する。別法として、誘導体（12）を、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜80℃の温度で２〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry（登録商標）装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体（13）を製造する。
【００４６】
Ｃ．反応工程図Ｃ´に従う製造：
化合物（13）は、次の工程図Ｃ´に従って製造することができる：
2008503554.tif 000018
工程図Ｃ´に記載のように、反応工程図Ａ又はＢに従って製造したアミド（６）は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを使用して、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で０〜70℃の温度で１〜６時間で対応するアミン（13）に還元することができる。
【００４７】
実施例Ｃ１：  8-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-10-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)チエノ[2´,3´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-4(10H)-オン二塩酸塩
2008503554.tif 000019
工程１：  4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N２-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
水素化リチウムアルミニウム溶液（36 ml；THF中の１N溶液）を、N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1.6ｇ)の０℃に冷却した溶液に滴加した。得られた混合物を20℃の温度に戻し、次いで還流下で６時間加熱し、０℃に冷却した水を用いて加水分解し、次いで１Ｎ炭酸ナトリウム溶液を用いて加水分解した。ジクロロメタンの添加後に、混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にしてで洗浄し、１Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮して、予想した化合物を油状物の形で得た(1.23g、収率85％)。  
MS/LC： MM計算値＝402.7； m/z＝403.3 (MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.81(d, 12H), 1.28(m, 4H), 1.38(m, 2H), 1.48(m, 6H), 1.71(m, 2H), 2.31(m, 10H), 3.01(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.6(m, 1H), 6.30(AB, 1H), 6.38(s, 1H), 6.43(AB, 1H)。
【００４８】
工程２：  8-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-10-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)チエノ[2´,3´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-4(10i f)-オン二塩酸塩
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(60mg)をメタノール(３ml)に溶解した溶液に、2-イソチオシアナトチオフェン-3-カルボン酸メチル(45mg)、黄色酸化水銀II(65mg)及び硫黄(３mg)を連続して加えた。得られた混合物を、還流下で16時間加熱した。冷却した後に、混合物をセライト上で濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン100％ 〜 ジクロロメタン/メタノール 90：10）で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、１N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(30mg)。  
MS/LC： MM計算値＝536.4； m/z＝535.8 (MH+)
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ0.86(d, 12H), 1.30(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.68(m, 8H), 2.39(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.01(m, 4H), 3.19(m, 2H), 3.38(m, 2H), 4.37(t, 2H), 4.48(m. 2H), 7.37(AB, 1H), 7.54(AB, 1H), 8.26(AB, 1H), 8.30(s, 1H). 8.51(AB, 1H), 9.97(s, 1H), 10.96(s, 1H)。
【００４９】
反応工程図Ｃ又はＣ´に従って、次の化合物を製造した：
2008503554.tif 000020
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは下記の基：
2008503554.tif 000021
の一つを表し；
2008503554.tif 000022
は下記の基：
2008503554.tif 000023
の一つを表し：
且つＲ３は下記の基：
2008503554.tif 000024
の一つを表す）。
【００５０】
発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、一般式：
2008503554.tif 000025
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の意義を有する）
で示される化合物を、一般式
2008503554.tif 000026
（式中、Ｐは保護基、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり且つＢは前記の意義を有する）
で示されイソチオシアン酸オルトエステルと、カップリング剤の存在下で又は硫黄存在下の黄色酸化水銀（ＩＩ）の存在下で、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下又は不存在下で処理することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。反応は、50〜80℃の温度で３〜48時間実施することができる。反応はまた、密封管中でマイク波の下で80〜120℃の温度で５〜30分間実施することができる。
【００５１】
カップリング剤は、N-メチルシクロヘキシルカルボジイミドN-メチルポリスチレン樹脂のように支持させることができるし、あるいはジイソプロピルカルボジイミド、ジエチルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドのように支持させないことができる。プロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノールあるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリルを使用することができる。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラート又はtert-ブチラートであることができる。
【００５２】
本発明の化合物Ｉは、有用な薬理学的性質を有する。従って、本発明の化合物Ｉがメラノコルチン受容体のある種のサブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有することが知見された。
【００５３】
本発明の化合物は、従って種々の治療用途に使用することができる。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病理学的状態又は病気、例えば炎症状態、体重障害（肥満症、悪液質、摂食障害）、性行為障害（勃起障害）、疼痛、及び精神障害（不安、鬱病)、薬物依存症、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、メラノーマ）の治療に都合よく使用できる。本発明の化合物の薬理学的性質の例示は、以下の実験の部で見出されるであろう。
【００５４】
また、本出願の主題は、有効成分として前記の式Ｉで示される化合物の少なくとも１種及び前記の式Ｉで示される化合物の製薬学的に許容し得る塩を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００５５】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。本発明の範囲には、使用できる場合には、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成される塩も含まれる。製薬学的に許容し得る塩のその他の例については、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００５６】
本出願の主題はまた、体重障害、例えば肥満症、悪液質、さらに詳しくは癌性の病気の悪液質、ＡＩＤＳ悪液質、老人の悪液質、心臓悪液質、腎臓悪液質、慢性関節リウマチ悪液質、及び接触障害の治療薬、疼痛、さらに詳しくは神経障害性疼痛、精神障害、例えば不安及び鬱病、性行為障害、例えば勃起障害の治療薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００５７】
前記医薬組成物は、固体の形状、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤又は坐薬であり得る。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及ワックスであり得る。
【００５８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、液体の形態、例えば溶液、乳化液、懸濁液又はシロップで提供し得る。適当な液状担体は、例えば水、有機溶媒、例えばグリセロール又はグリコール類、並びにこれらの製薬学的に許容し得る油類又は油脂類に加えられた水中の種々の割合の混合物であり得る。滅菌液組成物は、筋肉内、腹腔内又は皮下注射に使用でき、該滅菌組成物は静脈内経路で投与することもできる。
【００５９】
本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て、当業者に知られている意味を有する。また、特許（又は特許出願）及びその他の技術文献は全て参考として組み込まれる。
【００６０】
実験の部：
前記の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ及びＣ´の方法に従って得られた本発明の化合物を、以下の表に示す。
【００６１】
化合物は、その保持時間(rt)及びその質量分光分析(MH+)で測定される分子ピークにより特定される。
【００６２】
質量分光分析については、エレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計(Micromass、Platform model）を、50％valleyで0.8Daの解像度で使用した。較正は、一ヶ月毎に、イソプロパノール／水の混合物（容量で１／１)に溶解したヨウ化ナトリウムと沃化ルビジウムの較正混合物を使用して質量80Daと質量1000Daの間で行った。
【００６３】
液体クロマトグラフィーについては、インラインデガッサー、Waters 600 quaternary pump、プレートサンプリングインジェクターGilson 233 及びUV検出器Waters PAD 996を含むWaters製装置を使用した。
【００６４】
溶出条件は次の通りである：
溶出液：Ａ  水＋0.04％トリフルオロ酢酸；  Ｂ  アセトニトリル
2008503554.tif 000027
流量：１ml/min； 注入量：10 μl；カラム：Uptisphere ODS 3μm 75×内径4.6 mm
これらの実施例は、前記の方法を例証する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００６５】
2008503554.tif 000028
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薬理学的研究
メラノコルチン受容体の種々のサブタイプに対する本発明の化合物の親和性を、ＭＣ４受容体について以下に記載の方法と同様の方法に従って測定した。
【００６６】
メラノコルチンのＭＣ４受容体に対する化合物の親和性の研究：
ＭＣ４受容体に対する本発明の化合物の親和性を、移入CHO-K1細胞の膜調製物に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の阻害を測定することによって調べた。  
ヒトＭＣ４受容体を安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及び0.5mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを用いて回収し、500ｇで４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁し、500ｇで４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、500ｇで４℃で５分間遠心分離した。得られた細胞を音波処理により溶解し、39,000ｇで４℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、50,000ｇで４℃で10分間遠心分離した。この最後のペレットにおける得られた膜を−80℃で保存した。  
ＭＣ４受容体に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の競争阻害の測定は、ポリプロピレン製96ウエルプレートを使用して２重反復試験で行った。細胞膜(50μgタンパク質／ウエル)を、[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSH（0.5nM）と共に、２％ウシ血清アルブミン(BSA)、５mMのMgCl2及び0.1mg/mlのバシトラシンを含有するTris-HCl 50mM緩衝培地中で37℃で90分間インキュベートした。  
結合された[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHを、Filtermate 196 (Packard)を使用して、0.1％ポリエチルアミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス 線維フィルター(Unifilter、Packard)に通して濾過することにより遊離の[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHから分離した。フィルターを、Tris-HCl 50mM緩衝液(pH7.4)で０〜４℃で洗浄し、存在する放射能をカウンター(Packard Top Count)を使用して測定した。  
特異結合を、全部の結合から非特異結合(0.1μMのNle４,D-Phe７-α-MSHの存在下で測定される)を差し引くことによって得た。得られたデータをコンピューター支援非線形回帰(MDL)法により分析し、定数阻害(Ki)の値を測定した。
【００６７】
本発明の化合物のＭＣ４受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を、ＭＣ４受容体により移入CHO-K1細胞によるサイクリックAMPの産生を測定することによって調べた。
【００６８】
ＭＣ４受容体による細胞内サイクリックAMPの産生の測定：
メラノコルチンのＭＣ４受容体を発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清及び0.5 mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地を入れた384ウエルプレート中で培養した。細胞を、0.2％BSA及び0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するRPMI培地50μlを用いて２回洗浄した。  
化合物のアゴニスト効果を測定するために、細胞を0.5mMのIBMXの存在下で、37℃で５分間インキュベートし、次いでサイクリックAMPの産生の促進が、二重反復試験で１pM〜10μMからなる濃度の化合物を37℃で20分間で加えることにより得られた。化合物のアンタゴニスト効果を、二重反復試験で、37℃で20分間、１nM〜10μMからなる濃度の試験すべき化合物の存在下で、１pM〜10μMからなる濃度のNle４,D-Phe７-α-MSHで誘導したサイクリックAMPの産生の促進を阻害することによって調べた。  
反応混合物を除去し、80μlの溶解緩衝液を加えた。細胞内サイクリックAMP濃度を、 蛍光サイクリックAMP（CatchPoint、Molecular Devices）を用いる競争試験により測定した。
【００６９】
前記のプロトコールに従って行なった試験は、本発明の化合物がＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有することを明らかにすることを可能にした。これらの受容体に対する阻害定数Ｋｉは大部分の例示した化合物のマイクロモルよりも小さい。
【国際調査報告】
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