(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びS、の阻害剤であり、よってこれらのプロテアーゼにより介在される疾患の治療において有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びその製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2008534510.tif 000035
[式中、
R1は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
R2は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；又は
R1及びR2は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、場合により1〜4つのフッ素で置換されたシクロアルキレン、ピペリジニン環の窒素原子がアルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イル、又は-CH2-O-CH2-を形成し;
R3は、-アルキレン-SO2-アルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-アリール、-アルキレン-SO2-アラルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロアリール、-アルキレン-SO2-ヘテロアラルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-アリール、又は-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリールであり、ここでR3における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアシルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRaにより置換され、更に、Raにおける芳香族環は、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる、1、2又は3つのRbにより置換される；
R4は、炭素環原子を介して結合される、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRfにより置換される；
R4’は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルである、但し：
(a) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又は2-トリフルオロメチルピリジン-6-メタンスルホニルメチルであり、R4は、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、又は3,4,5-トリフルオロフェニルであり、そしてR4’は、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルでない；
(b) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又はシクロプロピルメタンスルホニルメチルであり、R4は、フラン-2-イル、インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、ピリジン-2-イル、チオフェン-3-イル、又は1-オキソ-1-メチルピロール-2-イルであり、そしてR4’は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルでない；
(c) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない；
(d) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロチオフェン-4-イルを形成するとき、R3は、シクロプロピルメタンスルホニルメチル又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、R4は4-フルオロフェニルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R3が、-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が、シクロプロピレンであり；
R3が、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタンスルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イル-メタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、又はベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチルであり そして、
R4が、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル又は3,5-ジフルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R4’が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルであり；及び
R4が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R4’が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルであり；及び
R4がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R4’が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルであり；及び
R4がハロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3が、3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3メチルフェニルメタンスルホニルメチル、3-CF3ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチル-2-オキソピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルメタン-スルホニルメチル、1-アセチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチルフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(ピラジン-2-イル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(2-ジフルオロメトキシフェニル)-メタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4イルスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)プロパンスルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル、[1.3.5]トリアジン-2-イルメタンスルホニルメチル、[1.3.4]チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-4-イルフェニルメタンスルホニルメチル、5-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4,6-ジフルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(5-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4,6-ジフルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(1-メチルインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-キノリン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-キノリン-2-イルエタンスルホニルメチル、イソキノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(イソキノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジフルオロピ���ジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、2,4-ジCF3ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジCF3ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-CF3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-C2H5-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-C2H5-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-C2H5-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-C2H5-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、シンノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(シンノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、フタラジン-1-イルメタンスルホニルメチル、2-(フタラジン-1-イル)エタンスルホニルメチル、2-(キノキサリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、キナゾリン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(キナゾリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフタナフチリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフチリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-Cl-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-4-イ��メタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、イソキノリン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フェニルピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル]]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)]エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-、イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルシクロプロピルメタンスルホニルメチル、ビフェン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-チオフェン-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]チアジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-イソオキサゾール5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(1-メチルピラゾール-5-イル)フェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]トリアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]オキサジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-5-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-1-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイ��ダゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2- イルメタンスルホニルメチル、7-CF3-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメタン
スルホニルメチル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、3-CF3-イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル [1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタスルホニル、6-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメ��ル、4-CF3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3- イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-シクロプロピル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-1-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3- イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]チアジアゾール-5- イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジフルオロピロリジニルメタンスルホニルメチル、3,3-ジフルオロピロリジニル-メタンスルホニルメチル、3-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、1,3-ジメチルピロール-2-��ルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-フェニル-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フル-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-5-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-4-CF3-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、[N-CH3-4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメタン]-スルホニルメチル、(N-CH3-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-2-CF3-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-フェニル-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-
[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CN-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-F-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、ベンゾチエン-3-イルメタンスルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CH3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CN-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、又は(3-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチルである、請求項１、４、５又は６記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子がエチル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルで置換されたピペリジン-4-イルを形成する、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成する、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリダジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフラン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-5-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル エチルアミノ) プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メチルオキセタン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フェニルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2 -トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピラジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロブチルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリトリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-3-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-8-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド; 
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-2-クロロピリジン-5-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノキサリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2-ジメチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(エタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(メタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(プロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1H-インドール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2- フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-tert-ブチル-[1.3.4]-チアジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド; 及び
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドからなる群より選ばれる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
1以上の好適な賦形剤と混合して請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
1以上の好適な賦形剤と混合して請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物を動物に投与することを含む、カプテシンSにより介在される、動物の疾患の治療方法。
【請求項１４】
前記疾患が、リウマチ用関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、全身性狼瘡紅斑、喘息、疼痛、及びアテローム性動脈硬化症である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を患者に投与することを含む、治療を受ける患者において免疫反応を引き起こす、当該患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びS、の阻害剤であり、よって、これらのプロテアーゼによって介在される疾患を治療するにおいて有用である、化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びその製造法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、参照によりその内容が援用されている、2005年3月22日に出願された仮特許出願第60/664,139号の利益を請求する。
【０００３】
連邦政府により支援を受けた研究又は開発の下でなされた発明に関する権利についての記載
非適用。
【０００４】
コンパクトディスクで提出された、「配列表」、表、又はコンピュータプログラム表の添付書類への参照
非適用。
【０００５】
技術の状況
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位においてシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチターゼの種類を示す。システインプロテアーゼは、タンパク質の一般的な分解及びプロセシングに関連する。しかしながら、例えば、増大した発現又は亢進した活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的結果を有することがある。この点に関して、特定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症及びその他を含む、多数の疾患状態と関連する。例えば、増加したカテプシンBレベル及び当該酵素の再分配は、腫瘍で見られる；従って、腫瘍の侵潤及び転移における当該酵素の役割を示唆している。加えて、異常なカテプシンB活性は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患のような疾患状態に関係している。
【０００６】
破骨細胞及び破骨細胞-関連多核化細胞におけるカテプシンKの顕著な発現、及びその高いコラーゲン分解活性は、当該酵素が、破骨細胞-介在骨再吸収、及び骨粗鬆症として起こるような骨異常に関連する、ことを示唆している。加えて、肺及びカテプシンK発現及びそのエラスチン分解活性は、当該酵素が肺疾患においても役割を果たすことを示唆している。
【０００７】
カテプシンLは、一般的なリソソームタンパク質分解、及び黒色腫の転移を含むがこれに限定されない、数種類の疾患状態に関係している。カテプシンSは、アルツハイマー病、並びに若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡紅斑、リウマチ用関節炎、神経障害性の疼痛及びハシモト甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、特定の自己免疫疾患に関係している。加えて、カテプシンSは、以下に関連している：喘息を含むがこれに限定されないアレルギー疾患；臓器移植又組織移植の拒絶反応を含むがこれらに限定されない同種免疫反応。
【０００８】
システインプロテアーゼ活性の増加が、疾患の病因及び/又は症候の一因となると認識されている多数の疾患において、この種の酵素の活性を阻害する分子、特にカテプシンB、K、L、F及び/又はSを阻害する分子は、治療薬として有用であろう。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、下記式（I）：
【００１０】
【化１】
2008534510.tif 000002
【００１１】
[式中、
R1は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
R2は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；又は
R1及びR2は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、場合により1〜4つのフッ素で置換されたシクロアルキレン、ピペリジニン環の窒素原子がアルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イル、又は-CH2-O-CH2-を形成し;
R3は、-アルキレン-SO2-アルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-アリール、-アルキレン-SO2-アラルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロアリール、-アルキレン-SO2-ヘテロアラルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-アリール、又は-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリールであり、ここでR3における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアシルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRaにより置換され、更に、Raにおける芳香族環は、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる、1、2又は3つのRbにより置換される；
R4は、炭素環原子を介して結合される、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRfにより置換される；
R4’は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルである、但し：
(a) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又は2-トリフルオロメチルピリジン-6-メタンスルホニルメチルであり、R4は、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、又は3,4,5-トリフルオロフェニルであり、そしてR4’は、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルでない；
(b) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又はシクロプロピルメタンスルホニルメチルであり、R4は、フラン-2-イル、インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、ピリジン-2-イル、チオフェン-3-イル、又は1-オキソ-1-メチルピロール-2-イルであり、そしてR4’は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルでない；
(c) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない；
(d) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロチオフェン-4-イルを形成するとき、R3は、シクロプロピルメタンスルホニルメチル又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、R4は4-フルオロフェニルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
第２の局面において、本発明は、1以上の好適な賦形剤と混合して、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
第３の局面において、本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンSにより介在される、動物の疾患を治療する方法であって、1以上の好適な賦形剤と混合して、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量を含む医薬組成物を動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００１４】
第４の局面において、本発明は、式（I）の化合物の製造法に関する。
【００１５】
第５の局面において、本発明は、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、治療を受ける患者を治療する方法であって、当該治療が患者において免疫反応、好ましくは有害な免疫反応を起き起こす、前記方法に関する。好ましくは、免疫反応は、MHCクラスII分子により介在される。本発明の化合物は、治療の前、治療と同時に又は治療の後に投与することができる。好ましくは、当該治療は、生物製剤による治療を含む。好ましくは、当該治療は、小分子による治療を含む。
【００１６】
好ましくは、生物製剤はタンパク質であり、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物製剤は、Remicade(レミカド）（登録商標）、Refacto（レファクト）（登録商標）、Referon-A（レフェロン-A）（登録商標）、第VIII因子、第VII因子、Betaseron（ベタセロン）（登録商標）、Epogen（エポゲン）（登録商標）、エンブレル（Enbrel）（登録商標）、インターフェロンベータ、ボトックス（Botox）（登録商標）、ファブラザイム（Fabrazyme）（登録商標）、エルスパー（Elspar）（登録商標）、セレザイム（Cerezyme）（登録商標）、マヨブロック（Myobloc）（登録商標）、アルドラザイム（Aldurazyme）（登録商標）、ベルルマ（Verluma）（登録商標）、インターフェロンアルファ、フミラ（Humira）（登録商標）、アラネスプ（Aranesp）（登録商標）、ゼバリン（Zevalin）（登録商標）、又はOKT3である。
【００１７】
好ましくは、治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用を含む。
【００１８】
第６の局面では、本発明は、生物製剤の動物への投与により引き起こされる、動物の免疫反応を治療する方法であって、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量をそのような治療を必要としている動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００１９】
第７の局面では、本発明は、生物製剤の臨床試験を行う方法であって、臨床試験に参加する個体に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を生物製剤と共に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２０】
第８の局面では、本発明は、患者において生物製剤によって引き起こされる免疫反応を治療するための、生物製剤による治療を受ける患者を、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩で予防的に治療する方法に関する。
【００２１】
第９の局面では、本発明は、生物製剤によって引き起こされる免疫反応に起因する、動物における生物製剤の効力の喪失を決定する方法であって、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在又は不存在下で、動物に生物製剤を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２２】
第10の局面では、本発明は、動物における生物製剤の効力を改善する方法であって、生物製剤を、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２３】
第11の局面では、本発明は、医薬の製造のための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくは、医薬は、カテプシンSにより介在される疾患の治療において使用するためのものである。
【００２４】
第12の局面では、本発明は、生物製剤との併用療法用の医薬の製造のための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、ここで、本発明の化合物は、生物製剤によって引き起こされる免疫反応を治療する、前記使用に関する。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤の投与の前に投与される。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤と同時に投与される。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤の投与の後に投与される。
【００２５】
発明の詳細な説明
定義：
他に記載しない場合には、本明細書及び請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２６】
「脂肪族」は、閉じられた非-芳香族環構造における炭素原子の配置により特徴付けられる部分、例えば、本明細書で定義される、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環を意味する。
【００２７】
それだけで示される「アルキル」は、他に示さない場合には、1〜8炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。例えば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等を含む。
【００２８】
「アルキレン」は、他に示さない場合には、1〜6炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族の二価基、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2-メチレンテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等、を意味する。
【００２９】
「アルコキシ」は、-OR基を称し、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ等である。
【００３０】
「アルキルスルホニル」は、-SO2基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
【００３１】
「アルキルスルホニルアミノ」は、-NHSO2R基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等である。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等である。
【００３３】
「アミノ」は、-NH2基を意味する。
【００３４】
「アミノカルボニル」は、-CONRR'基を称し、ここで、R及びR'は独立に水素又はアルキルであり、例えば、CONH2、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル等である。
【００３５】
「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」は、NHR及び-NKR'基を称し、ここで、R及びR'は独立に上で定義したアルキル基であり、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ等である。
【００３６】
「アシル」は、-COR基を意味し、ここで、Rはアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は上で定義したヘテロシクロアルキルであり、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル等である。Rがアルキルであるとき、本明細書ではアルキルカルボニルと称する。
【００３７】
「動物」は、ヒト、非-ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非-哺乳動物（例えば、トリ等）を含む。
【００３８】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系をつくり、当該環系の全ての原子がSP2混成であり、pi電子の総数が4n+2に等しい、部分を称する。
【００３９】
「アリール」は、6〜10の環炭素原子を含む、単環式又は融合二環式の環状集合を称し、ここで、各環は芳香族、例えばフェニル又はナフチルである。
【００４０】
「アラルキル」は、-(アルキレン)-アリール基を称し、アルキレン及びアリールは上で定義したとおりであり、例えば、ベンジル、2-フェニルエチル等である。
【００４１】
「生物製剤」は、疾患の治療又は管理のための、もともと生体から得られた治療剤を意味する。例は、タンパク質（組換え及び血漿由来）、モノクローナル又はポリクローナル抗体、ヒト化又はネズミ抗体、毒、ホルモン等を含むが、これらに限定されない。生物製剤は、現在、非常に多くの疾患、例えば癌、リウマチ様関節炎及び血友病の治療に利用されている。
【００４２】
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を称する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、3〜8の環炭素原子を含む一価の飽和単環式環を称し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等である。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基を称し、Rは上で定義したシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等である。
【００４５】
「シクロアルキレン」は、3〜8の環炭素原子を含む二価の飽和単環式環を称する。例えば、「R1及びR2は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する」という場合は、限定されないが、以下などを含む。
【００４６】
【化２】
2008534510.tif 000003
【００４７】
「誘導された」は、同様な薬剤の由来を探り得ることを意味する。
【００４８】
「疾患」は、動物の任意の不健康な症状又はその一部を含み、動物に適用される医学的又は獣医的治療法によっておそらく起こる、又はそのような治療法に起こりがちな不健康な症状、すなわち、このような治療法の「副作用」を含む。
【００４９】
「有害な免疫反応」は、患者の効果的な治療を阻害し又は患者の疾患を引き起こす、免疫反応を意味する。例として、治療薬又は診断薬のいずれかとしてネズミ抗体を患者に投薬することは、次に起こる治療を抑制し又は妨害するヒト抗マウス抗体の産生を引き起こす。抗体形成対純粋なネズミモノクローナル抗体の産生は、70%を越え得る（Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17- 28; 及びReinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208を参照）。有害な免疫反応に問題がある公知の薬剤の別の例は、血液-凝固因子、例えば第VIII因子である。血友病のA患者に投与されるとき、第VIII因子は、血液凝固の能力を回復する。第VIII因子はヒトタンパク質であるが、内因性第VIII因子がその血液中に存在せず、免疫系には外的抗原として見えるようであるために、血友病患者での免疫反応を依然として引き出す。新患者の約29〜33%は、治療的に投与される第VIII因子に結合し及び中和する抗体を産生することになる（Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276参照）。これらの中和抗体は、通常の血液凝固パラメータを維持するために、より高い量の第VIII因子の投与；通常の免疫寛容を誘導するために高価な治療レジメを必要とする（Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97参照）。別の免疫原性の例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は、未だ実験的であり、有用性が限定されている。1つの理由は、治療的ウイルスの適用が、同一又は類似のウイルスの任意の次の投与を抑制し得る免疫反応を生じることである（Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015参照）。このことは、レトロウイルス治療が、タンパク質の一次的な発現又は宿主ゲノムへのウイルス配列の直接的な取り込みに基づかなければならないことを確実にする。直接的な研究は、ウイルス改変がこの障害を解決するために十分でないだろうことを示唆する、宿主抗体により認識される多数のウイルスの中和エピトープを特定してきた（Hanne, Gahery-Segard et al J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397参照）。この発明は、それによって、アデノウイルス治療が反復適用について有用性を有するプロセスを可能にするだろう。中和抗体を誘導する免疫原性剤の別の例は、周知の化粧剤ボテックスである。ボツリヌス毒タンパク質は、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）の発酵物から精製される。化粧的適用に加えて、治療剤として、筋肉障害、例えば子宮頸部失調症のために使用される。繰り返して曝露した後、患者は、効力を減少させることになる毒に対する中和抗体を生成する（Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73、及びRollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4参照）。「有害な免疫反応」はまた、治療剤によって起こる疾患を包含する。この特別の例は、組換えヒトエリスロポエチン（EPO）による治療に対する免疫反応である。エリスロポエチンは、化学療法又は透析を受けたことがある患者の赤血球の成長を刺激し、赤血球数を回復させるために使用される。少数の割合の患者は、EPOに対する抗体を生じ、従って、EPO及び患者自身の内因性EPOを治療的に投与されることに不反応である（Casadevail, N. et al, NEJM. 2002, 346, pp 469-475参照）。彼らは、疾患、すなわち赤血球産生が著しく減少している純粋な赤血球形成不全症と接する（Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-158参照）。このEPO治療の複雑性は、もし治療しない場合には致命的である。別の特定の例は、ネズミ抗体、OKT3 (a.k.a., Orthoclone)、活性T-細胞のCD-3ドメインに対するモノクローナル抗体である。臨床試験において、OKT3を投与された患者の20〜40%は、治療に対する抗体を産性する。治療を中和することに加えてこれらの抗体はまた、強力な宿主免疫反応を刺激する。免疫反応は十分に重度であり、ヒト抗マウス抗体の高い力価を有する患者が、特に薬物の摂取を制限される（Orthoclone package label参照）。最後の例は、ヒト抗体治療法である。フミラ（登録商標）は、TNFに対するモノクローナル抗体であり、リウマチ様関節炎の患者を治療するために使用される。患者の約12%だけが、中和抗体を生じる。加えて、薬物を投与された小数の割合の患者はまた、治療剤により誘導されるIgG-介在免疫反応である、全身性紅斑性狼瘡-様症状と接する (フミラのパッケージを参照)。
【００５０】
「有害な免疫反応」の別の例は、小分子薬物に対する宿主反応である。ある化学構造体が宿主タンパク質と複合化して免疫認識を刺激することは当業者に知られている（Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377、及びKimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58参照)。これらの宿主反応の実質的な部分は、介在されるIgGである。介在されるIgGである特定の「有害な免疫反応」は、以下を含む：溶血性貧血、スティーブンス・ジョンソン症候群及び狼瘡を引き起こす薬物である。
【００５１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００５２】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義される、1以上の好ましくは1〜7つの「ハロ」原子により置換される、上で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチル等を含む。
【００５３】
「ハロアルキレン」は、アルキレン鎖中の1〜4つ、好ましくは1又は2の水素原子がフッ素原子（複数）により置換された、上で定義したアルキレン基を意味する。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、Rが上で定義したハロアルキル基である-OR基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等を意味する。
【００５５】
基の又は基の一部分としての「ヘテロアリール」は、環原子（複数）の1以上、好ましくは1、2又は3が窒素、酸素又はイオウから選ばれ、残りの環原子が炭素原子である、5〜10つの環原子の芳香族単環式、二環式、又は多環式部分を意味する。代表的なヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル等を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」は、アルキレン及びヘテロアリールが上で定義される、-(アルキレン)-ヘテロアリール基、例えば、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル等を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」は、4、5又は6つの炭素環原子の飽和もしくは不飽和の単環式又は二環式部分であって、炭素環原子の1以上、好ましくは1、2又は3つは、-N=、-N-、-O-、-S-、-SO-又は-S(O)2-から選ばれるヘテロ原子によって置換され、更に、1又は2つの環原子は場合によりケト（-CO-）基により置換される、前記部分を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、場合により、本明細書で定義される、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールに融合する。代表的な例は、4-オキソ-5-アザ-ベンゾスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル等を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、Rが上で定義したヘテロシクロアルキルである、-(アルキレン)-R基、例えば、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチル等を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。他に示さなければ、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。ヒドロキシ部分の好適な保護基は、ベンジル等を含む。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」は、1以上、好ましくは1〜3つのヒドロキシ基によって置換される、上で定義したアルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等を意味する。
【００６１】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合順序の点で、又はそれらの原子の空間配置の点で異なる、式（I）の化合物を意味する。それらの空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像関係にある立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と称される。4つの非同一の置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と称される。反対のキラリティーの2つのエナンチオマー形態を有する1つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。1つ超のキラル中心を有する化合物は、2n-1のエナンチオマー対を有する。ここで、nは、キラル中心の数である。1つ超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することがあり、「ジアステレオマー混合物」と称される。1つのキラル中心が存在するときには、立体異性体は、キラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合される置換基の空間での配置を意味する。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン−インゴールド−プレローグのR-及びS-順位則により記載される。立体化学命名の慣例、立体化学の決定法、及び立体化学の分離法は、当該分野で良く知られている（"Advanced Organic Chemistry", 第4版, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992参照)。式（I）の化合物を記載するために本願で使用される名称及び説明は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味すると、理解されたい。
【００６２】
「任意の」又は「場合により」又は「することがある」は、その後に記載される事象又は状況が、起こるかもしれないし又は起こらないかもしれないことを意味し、当該記載は、当該事象又は状況が起こる例、及び起こらない例を含む。例えば、「Raにおける芳香族環は、場合によりアルキルから独立に選ばれる1又は2つの置換基により置換される」の語句は、芳香族環が、本発明の範囲に入るために、アルキルにより置換されても又はされなくてもよいことを意味する。
【００６３】
本発明はまた、式（I）の化合物のN-オキシド誘導体を含む。N-オキシド誘導体は、窒素原子が酸化状態（すなわち、N→O）にある式（I）の化合物、例えば、ピリジン-N-オキシド、であって、所望の薬理学的活性を有する化合物を意味する。
【００６４】
疾患の「病原」は、本質的な性質、疾患の原因及び発症、並びに疾患経過から生じる構造的及び機能的変化を意味する。
【００６５】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全な、非-毒性であり、生物的にもまた他の点でも望ましくないことがない、医薬組成物を製造することにおいて有用であることを意味し、動物的用途及びヒトの医療的用途に適用できるものを含む。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」は、上で定義した薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する、式（I）の化合物の塩を意味する。かかる塩は、無機酸により形成される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；有機酸により形成される酸付加塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピリビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンジル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を含む。
【００６７】
薬学的に許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができるときに形成され得る塩基付加塩を含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等を含む。
【００６８】
本発明はまた、式（I）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、代謝的手段（例えば、加水分解）によりin vivoで、式（I）の化合物に変換され得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、加水分解によりin vivoで親分子に変換され得る。代替的には、カルボキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、加水分解によりin vivoで親分子に変換され得る。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロへキシルスルファメート、及びキナ酸エステルである。カルボキシ基を含む式（I）の化合物の好適なエステルは、例えば、Leinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379によって記載されるものである。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のエステルの特に有用な種類は、Bundgaard et ah, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507によって記載されるものから選ばれる酸部分から形成することができ、置換(アミノメチル)-ベンゾエート、例えば、2つのアルキル基が一緒になって、及び/又は酸素原子又は場合により置換窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により妨害され得る、ジアルキルアミノ-メチルベンゾエート、特に、(モルホリノ-メチル)ベンゾエート、例えば3-又は4-(モルホリノメチル)-ベンゾエート、及び(4-アルキルピペラジン-1-イル)ベンゾエート、例えば3-又は4-(4-アルキルピペラジン-1-イル)ベンソエートを含む。
【００６９】
「保護誘導体」は、反応部位（複数）が保護基で保護されている式（I）の化合物の誘導体を意味する。式（I）の化合物の保護誘導体は、式（I）の化合物の調製において有用であり、又はそれ自体、活性なカテプシンS阻害剤であり得る。好適な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【００７０】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために動物に投与されるときに、疾患のそのような治療を達成するために十分な量を意味する。
【００７１】
「治療」又は「治療すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1) 疾患にかかりやすいが、疾患の病因又は症候を経験したことがない又は示さない、動物で発症する疾患を抑制すること、
(2) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を阻止すること（すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること）、あるいは
(3) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を緩和すること（すなわち、病因及び/又は症候を覆すこと）。
【００７２】
併用療法、すなわち生物製剤による適用に関する「治療」又は「治療すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1) 免疫反応にかかりやすいが、免疫反応の病因又は症候を経験したことがなく又は示していない動物で発症する免疫反応を抑制すること
(2) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を阻止すること（すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること）、あるいは
(3) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を緩和すること（すなわち、免疫反応の程度もしくは重度、又は範囲又は期間、明白な兆候を減少させ、あるいは病因及び/又は症候を覆すこと、例えば、MHCクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の減少、T-細胞及びB-細胞の活性化の減少、体液性及び細胞-介在性反応の減少、並びに、特定の免疫反応に必要に応じて、炎症、鬱血、疼痛、壊死の減少、生物製剤の効力の減少等）。
【００７３】
「・・・ここで、R3における芳香族又は脂肪族環が場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシル・・・から独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換される」の表現は、芳香族又は脂肪族環が直接にR3に結合される場合、あるいは芳香族又は脂肪族環がR3に直接結合される基の一部である場合、例えば、-アルキレン-SO2-シクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-アラルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-へテロアラルキル、又はR3に結合される-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリール基における芳香族又は脂肪族環がR3基（複数）で置換されても又はされなくてもよい場合、を含む。
【００７４】
好ましい実施態様
I.「発明の概要」に記載される、最も広い範囲内の式（I）の特定の化合物が好ましい。例えば以下である：
A.化合物の1つの好ましい基は、R1及びR2が水素である基である。
B. 化合物の別の好ましい基は、R1及びR2がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する基である。好ましくはR1及びR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する。
C. 化合物の別の好ましい基は、R1及びR2がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成する基である。
【００７５】
(a) 上記の好ましい群A、B及びC、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、
R3が、-アルキレン-SO2-ヘテロアラルキルであり、好ましくはヘテロアラルキルであり、好ましくはヘテロアラルキル部分におけるヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、ヘテロアリール環は場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルから独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換され、更にRaにおける芳香族環は場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRbにより置換される。好ましくは、R3は、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、又はピリジン-4-イルメタンスルホニルメチルである、群である。
【００７６】
(b) 上の好ましい群A、B及びC、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、別の更により好ましい化合物の群は、
R3が、-アルキレン-SO2-CF2-へテロアリール、好ましくはヘテロアリール部分のヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され、更に、Raの芳香族環は場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRbにより置換される、群である。好ましくは、R3は、4-CF3-ピリジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリダジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリミジン-5-イル-CF2SO2-メチル、又はピリジン-4-イル-CF2SO2-メチルである。
【００７７】
上の好ましい群A、A(a-b)、B、B(a-b)、C及びC(a-b)、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、特に好ましい化合物の群は、
R4は、場合により、1又は2つのフルオロで置換されたフェニルである。好ましくは、R4は、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニルであり; R3が結合している炭素の立体化学は(R)であり、R4が結合している炭素の立体化学は(S)である。
【００７８】
(D) 別の好ましい化合物の群は、
R1及びR2がシクロプロピレンを形成し；
R3が、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル-メチル、シアノプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニル-メチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタンスルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェイル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]シアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、又はベンズイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル;
R4が、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル又は3,5-ジフルオロフェニルであり、より好ましくは2,4-ジフルオロフェニルであり;
R4'が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチル、である群である。
【００７９】
(E) 別の好ましい化合物の群は、
R1及びR2がシクロプロピレンを形成し；
R3が、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル-メチル、シアノプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタン-スルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チオジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3-O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタン-スルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、又はベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチルであり;
R4が水素であり;
R4'が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチル、である群である。
【００８０】
(F) 化合物の更に別の好ましい群は、R3が-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリールであり、より好ましくは-アルキレン-SO2-CF2-へテロアリールである群である。
【００８１】
この好ましい群の中で、より好ましい群は、R1及びR2がシクロプロピレンである群である。
【００８２】
(G) 化合物の更に別の好ましい群は、
R3が、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3メチルフェニルメタンスルホニルメチル、3-CF3ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチル-2-オキソピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルメタン-スルホニルメチル、1-アセチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチルフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(ピラジン-2-イル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(2-ジフルオロメトキシフェニル)-メタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)プロパンスルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル、[1.3.5]トリアジン-2-イルメタンスルホニルメチル、[1.3.4]チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-4-イルフェニルメタンスルホニルメチル、5-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4,6-ジフルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(5-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4,6-ジフルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(1-メチルインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-キノリン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-キノリン-2-イルエタンスルホニルメチル、イソキノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(イソキノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジフルオロ��リジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、2,4-ジCF3ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジCF3ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-CF3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-C2H5-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-C2H5-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-C2H5-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-C2H5-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、シンノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(シンノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、フタラジン-1-イルメタンスルホニルメチル、2-(フタラジン-1-イル)エタンスルホニルメチル、2-(キノキサリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、キナゾリン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(キナゾリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフタナフチリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフチリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-Cl-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、イソキノリン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フェニルピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル]]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)]エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-、イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルシクロプロピルメタンスルホニルメチル、ビフェン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-チオフェン-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]チアジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-イソオキサゾール5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(1-メチルピラゾール-5-イル)フェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]トリアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]オキサジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-5-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-1-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2- イルメタンスルホニルメチル、7-CF3-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメタ
ンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、3-CF3-イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル [1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタスルホニル、6-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-チアゾール-5-イルメタンスルホニル��チル、4-CF3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4- イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-シクロプロピル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-1-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジフルオロピロリジニルメタンスルホニルメチル、3,3-ジフルオロピロリジニル-メタンスルホニルメチル、3-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、1,3-ジメチルピロール-2-���ルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-フェニル-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フル-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-5-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-4-CF3-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、[N-CH3-4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメタン]-スルホニルメチル、(N-CH3-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-2-CF3-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-フェニル-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-
[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CN-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-F-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、ベンゾチエン-3-イルメタンスルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CH3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CN-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、又は(3-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチルである、群である。
【００８３】
（i）この群(G)の中で、化合物の好ましい群は、
R4が水素であり；かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
【００８４】
(ii) この群(G)の中で、化合物の別の好ましい群は、
R4'がジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり；かつ
R4がフェニル、2-フルオロフェニル又は2,4-ジフルオロフェニルである、群である。
【００８５】
(iii) この群(G)の中で、化合物の更に別の好ましい群は、
R4がジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり；かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
【００８６】
(iv) この群(G)の中で、化合物の更に別の好ましい群は、
R4がメチル又はエチルであり；かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
【００８７】
上記の群(G)、G(i)、G(ii)、G(iii)及びG(iv)の中で、特に好ましい化合物の群は、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成し、好ましくはR1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプピレンを形成する。
【００８８】
上記の群(G)、G(i)、G(ii)、G(iii)及びG(iv)の中で、特に好ましい化合物の群は、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、エチル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルで窒素が置換されたピペリジン-4-イルを形成する。
【００８９】
上記の群(G)、G(i)、G(ii)、G(iii)及びG(iv)の中で、更に別の特に好ましい化合物の群は、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル又は1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成する。
【００９０】
上記の好ましい実施態様についての言及は、他に記載しなければ、特定のかつ好ましい群の全ての組み合わせを含む意味である。
【００９１】
R1及びR2が一緒になってシクロプロピレンを形成し、R3、R4及びR4’が表Iで定義される、式（I）の化合物は、以下の通りであり：
【００９２】
【化３】
2008534510.tif 000004
【００９３】
【表１】
2008534510.tif 000005
【００９４】
【表２】
2008534510.tif 000006
【００９５】
【表３】
2008534510.tif 000007
【００９６】
【表４】
2008534510.tif 000008
【００９７】
【表５】
2008534510.tif 000009
【００９８】
【表６】
2008534510.tif 000010
【００９９】
【表７】
2008534510.tif 000011
【０１００】
【表８】
2008534510.tif 000012
【０１０１】
R1、R2、R3、R4及びR4’が表IIで定義される式（I）の化合物は、以下の通りであり:
【０１０２】
【化４】
2008534510.tif 000013
【０１０３】
【表９】
2008534510.tif 000014
【０１０４】
以下のように命名される：
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリダジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフラン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-5-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル エチルアミノ) プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メチルオキセタン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フェニルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2 -トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピラジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロブチルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリトリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-3-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-8-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-2-クロロピリジン-5-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノキサリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2-ジメチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(エタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(メタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(プロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1H-インドール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-tert-ブチル-[1.3.4]-チアジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド；
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-シアノプロピルメタンスルホニル-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-メタンスルホニル-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
4-ベンゼンスルホニル-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
3-(ブタン-1-スルホニル)-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ペンタン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ヘキサン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ヘプタン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-フェニル-イソオキサゾール5-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-フェニル-オキサゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-([1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(6-メチル-ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ] -3-(3 -メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ] -3-(3 -メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノ-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノ-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
3-ベンゼンスルホニル-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-(S)1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル｝-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-｛2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル｝-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-｛2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル｝-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1l-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
2(R)-[1(S)-(4-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロブチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(i2)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロブチル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド；及び
N-(シアノ-ジメシル-メチル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-プロピオンアミド。
【０１０５】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下の反応スキームで示す方法によって製造することができる。
【０１０６】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)、又はSigma (St. Louis, Mo.)から入手でき、あるいは参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17巻 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon 化合物s, 第1-5巻及び捕捉 (Elsevier Science Publishers, 19S9); Organic Reactions, 第1-40巻 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載の方法に従う当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の単なる図例にすぎず、これれのスキームの様々な修正をすることができ、この開示を参考にする当業者に示唆を与えるだろう。
【０１０７】
出発物質及び反応中間体は、必要ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣用的方法を用いて単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用的手段を用いて特徴付けることができる。
【０１０８】
反対に言及しない限り、本明細書に記載の反応は、約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃及び最も好ましくはおおよそ室温（又は周囲温度）、例えば約20℃の範囲温度で、大気圧下で行う。
【０１０９】
本明細書で後で述べる反応では、最終生成物において望ましい反応性機能性基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護して、反応でのその望ましくない関与を避けてもよい。慣用的保護基は、標準的実施に従って使用することができる。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999参照。
【０１１０】
R1、R2、R3、R4及びR4’が「発明の概要」で定義されている式（I）の化合物は、以下の反応スキームIの方法により製造することができる。
【０１１１】
【化５】
2008534510.tif 000015
【０１１２】
R4及びR4’が「発明の概要」で定義されている式1のケトンと、Rがカルボキシ保護基、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルであり、R3が「発明の概要」で定義されているものである式2のα-アミノエステルとの反応は、還元的アミノ化反応条件下で、式3の化合物を与える。反応は、好適な脱水剤、例えばTiCl4等の存在下、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、塩化メチレン等の好適な有機溶媒中で実行され、イミンを与える。イミンは、メタノール、エタノール等の好適な溶媒中に、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等により還元される。
【０１１３】
式1の化合物、例えば2,2,2-トリフルオロメチルアセトフェノン及び2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンは、商業的に入手可能である。他のものは、当該分野で公知の方法により調製することができる。式2のα-アミノエステルは、当該分野で公知の方法により調製することができる。
【０１１４】
化合物3のエステル基の加水分解は、式4の化合物を与える。加水分解条件は、保護基の性質に依拠する。例えば、Rがアルキルである場合には、加水分解は、水性の塩基性加水分解反応条件下で行われ、式4の対応する酸を与える。反応は、典型的には、メタノール、エタノール等の水性アルコール中で、炭酸セシウム、水酸化リチウム等で行われる。
【０１１５】
化合物4は次いで、式5のα-アセトニトリルと反応して式（I）の化合物を与える。反応は典型的には、好適なカップリング試薬、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロチジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (EDC)、又は1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド (DCC) の存在下、場合により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の塩基の存在下で行われる。反応は、典型的には、20〜30℃、好ましくは約25℃で行われ、2〜24時間で完了する。好適な反応溶媒は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１１６】
代替的には、上記のカップリングステップは、最初に4を活性酸誘導体、例えばスクシニミドエステルに変換し、次いで式5のアミンと反応させることにより、実行することができる。反応は典型的には2〜3時間で終了する。この反応に使用される条件は、活性酸誘導体の性質に依拠する。例えば、それが4の酸クロリド誘導体である場合には、反応は好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で行われる。好適な反応溶媒は、極性の有機溶媒、例えばアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１１７】
式（I）の化合物はまた、最初に5を、Rが水素である式2のN-保護アミノ酸と縮合することにより、次いで、アミノ保護基を除去し、遊離のアミノ化合物を上のスキーム1に記載の式1の化合物と反応させることにより製造される、ことは当業者には明らかであろう。好適なアミノ酸保護基及びそれを行い除去する反応条件は、Greene, T.W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【０１１８】
代替的には、R1、R2、R3、R4及びR4’が「発明の概要」で定義されている式（I）の化合物は、下のスキーム2で図示され説明されるようにして製造することができる。
【０１１９】
【化６】
2008534510.tif 000016
【０１２０】
R3が「発明の概要」で定義されているとおりで、PGが好適な酸素保護基である式7の化合物と、式6のヘミアセタールとの反応は、式8のイミン化合物を与える。R4が「発明のア概要」で定義されている式R4Liの有機リチウム化合物による8の処理は、化合物9を与える。酸素保護基の除去、続いて得られたアルコール10の酸化は、上のスキーム1に記載の式（I）の化合物に後で変換される式4の化合物を与える。好適な酸素保護基及びそれを行いそれを除去する反応条件は、Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999で見られる。
【０１２１】
代替的には、R1、R2、R3、R4及びR4’が「発明の概要」で定義されている式（I）の化合物は、下のスキーム3で図示され説明されるようにして製造することができる。
【０１２２】
【化７】
2008534510.tif 000017
【０１２３】
Rがアルキルであり、R3が「発明の概要」で定義されているとおりである式2の化合物と、式6のヘミアセタールとの反応は、式11の2-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)アセテート化合物を与える。反応は、触媒量の酸、例えばp-トルエンスルホン酸の存在下に、芳香族炭化水素溶媒例えばトルエン、ベンゼン等中で行われる。
【０１２４】
フリーデル-クラフツ反応下での、R4が「発明の概要」で定義されている式R4Hの化合物による11の処理は、上記の式（I）の化合物に後で変換される式3の化合物を与える。
【０１２５】
代替的には、R1、R2、R3、R4及びR4’が「発明の概要」で定義されているとおりであり、R4がトリフルオロメチルである、式（I）の化合物は、下のスキーム4で図示され説明されるようにして製造することができる。
【０１２６】
【化８】
2008534510.tif 000018
【０１２７】
R4が「発明の概要」で定義されているとおりの式13の化合物と、R’が水素又はカルボキシ保護基であり、RZがR3又はR3基の前駆体基（例えば、-アルキレン-S-トリチル又は-アルキレン-S-アルキレン-ヘテロアリール）である、式14の化合物との反応は、式15の化合物を与える。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されない好適な有機溶媒中で、場合により有機又は無機塩基の存在下で行われる。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミン等である。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等である。反応は場合により、モレキュラーシーブスのような乾燥剤の存在下で行われる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０１２８】
式13の化合物は当該分野で周知の方法により製造される。例えば、R4がフェニル又は4-フルオロフェニルである式13の化合物は、好適な還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等によりケト基をアルコール性基に還元することにより、各々、商業的に入手可能な2,2,2-トリフルオロアセトフェノン又は2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンから容易に製造することができる。使用される溶媒は還元剤の種類に依拠する。例えば、水素化ホウ素ナトリウムが使用されるときには、反応はアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等中で実行される。水素化アルミニウムリチウムが使用されるときには、反応はエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中で実行される。2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタノール又は2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノールと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルオロメタンスルホニルとの反応は、所望の化合物を与える。式15の光学的に過剰な化合物は、上記の化合物13に次に変換されるキラルアルコールを与えるために、好適な触媒、例えば(S)もしくは(R)-CBSオキサザボロリジン触媒、又BBNの存在下に(S)もしくは(R)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジン-メタノールの存在下に、対応するハロゲン化アセとフェノンを好適な還元剤例えばカテコールボラン又はBH3-DMS複合体で還元することにより得られる。式14の化合物は、当該分野で周知の方法により製造することができる。
【０１２９】
R’が保護基である式15の化合物からカルボキシ保護基を除去すると、式16の化合物を与える。カルボキシ保護基を除くために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質に依拠する。例えば、R’がアルキルである場合には、水溶性塩基、例えば水溶性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等を利用する塩基性加水分解反応条件下、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール等中で除去される。加えて、化合物14のRZ基がR3の前駆体基である場合には、それは、更なる工程の前に、R3又はR3の別の前駆体基に変換することができる（例えば、-アルキレン-S-トリチルから-アルキレン-S-アルキレン-ヘテロアリール等への変換）。
【０１３０】
化合物15（R’が水素）又は16は、次いで、活性化酸誘導体17（Xは脱離基）に変換され、式5のアミノアセトニトリル化合物との反応において、RZ基がR3又は（I）の前駆体化合物であるとき、RZがR3の前駆体基であるときに、式（I）の化合物を与える。活性化酸誘導体は製造され、次いで段階的に化合物5と反応することができるか、あるいは酸誘導体は、化合物5の存在下、インサイチュで生成することができる。例えば、活性化酸が酸ハライドである場合には、16を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等と反応させることにより先ず製造でき、次いで化合物5と反応させる。代替的に、活性化酸誘導体は、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC)、1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド (DCC)等の存在下に、場合により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)の存在下、塩基例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の存在下で、化合物16及び5を反応させることによりインサイチュで生成される。好適な反応溶媒は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。代替的に、活性化酸は、R1及びR2が「発明の概要」で記載されているCR1R2(NH2)CONH2と反応することができ、次いで、当該分野で周知の方法により、-CONH2基がシアノ基に変換される。RZがR3の前駆体基である場合には、それは、R3基に変換されて、式（I）の化合物を提供する。例えば、酸化反応条件下での、-アルキレン-S-アルキレン-ヘテロアリールから-アルキレン-SO2-アルキレン-ヘテロアリールへの変換。
【０１３１】
式（I）の化合物は、式（I）の他の化合物に変換することができる。例えば以下のようである：
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基；エステル基の加水分解による酸基を含む置換基；及び式（I）の対応する化合物上の臭素原子の置換によるシアノを含む置換基、の脱アルキル化/ベンジル化により製造することができる。ハロ基、例えばクロロを含む式（I）の化合物は、ナトリウムチオメトキシドによるその化合物の処理によって、メチルチオを含む式（I）の対応する化合物に変換することができる。メチルチオ基は、好適な酸化剤、例えばオキソン（登録商標）を用いて、メチルスルホニルに酸化することができる。シアノ基を含む式（I）の化合物は、シアノ基の加水分解によって対応するカルボキシ含有化合物に変換することができる。カルボキシ基は、次にエステル基に変換することができる。
【０１３２】
式（I）の化合物は、当該化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。代替的に、式（I）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることにより製造することができる。式（I）の化合物の薬学的に許容される塩の製造に好適な無機と有機の酸及び塩基は、本願の定義の項に記載されている。代替的には、式（I）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて製造することができる。
【０１３３】
式(I)の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から製造することができる。例えば、酸付加塩形態での式（I）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）によって処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態での式（I）の化合物は、好適な塩（例えば、塩酸等）によって処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１３４】
式（I）のN-オキシドは、当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、N-オキシドは、好適な不活性有機溶媒 (例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン)中で約0℃で、式（I）の化合物の非酸化形態を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸等）で処理することにより製造することができる。代替的には、式（I）の化合物のN-オキシドは、好適な出発物質N-オキシドから製造することができる。
【０１３５】
非酸化形態での式（I）の化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、0〜80℃で、還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド等）で処理することにより、式（I）の化合物のN-オキシドから製造することができる。
【０１３６】
式（I）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、更に詳細には、Saulnier et al.(l994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 第4巻, p.1985を参照）。例えば、好適なプロドラッグは、式（I）の非-誘導化化合物を好適なカルバミル化剤（例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリド、パラ-ニトロフェニルカーボネート等）。
【０１３７】
式（I）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる。保護基の作製及びその除去に適用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【０１３８】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明の方法において簡便に製造又は形成することができる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶により容易に製造することができる。
【０１３９】
式（I）の化合物は、当該化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤を反応させることにより1対のジアステレオマー化合物を形成し、そのジアステレオマーを分離し、光学的に活性なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、式（I）の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて実行することができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、区別可能な物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、又は好ましくは溶解性の差に基く分離/分割法により、分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を起こさない任意の実施手段により分割剤と共に回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見られる。
【０１４０】
生物剤の製造
本発明の実施において、生物剤の製造及び精製のためのいくつかの方法を使用した。生物製剤の製造法は以下に考察するように当該分野で周知である。
【０１４１】
モノクローナル抗体は、当該分野で周知の標準的な方法、例えば、Kohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495の方法又はその変法、例えば、Buck et al. 1982, In Vitro 18: 377の方法を用いて製造される。典型的には、マウス又はラットは、タンパク質担体に結合されるMenB PS誘導体で免疫され、免疫を高められ、脾臓（及び場合により、いくつかの大きなリンパ節）は除かれ、単一細胞に分離される。必要ならば、脾臓細胞は、細胞懸濁液をプレート又は抗原で被覆したウェルに適用することによって、（非-特異的粘着細胞の除去後に）選別することができる。抗原に特異的な膜-結合免疫グロブリンを発現するB-細胞は、プレートに結合し、残りの懸濁液で洗浄されないだろう。得られたB-細胞又は全ての解離脾臓細胞は、次いで、骨髄腫細胞と融合するように誘導され、ハイブリドーマを形成する。ハイブリダイゼーションに使用するための代表的なネズミ骨髄腫株は、American Type Culture Collection (ATCC)から入手可能なものを含む。
【０１４２】
ヒト及び非-ヒトアミノ酸配列からなるキメラ抗体は、マウスのモノクローナル抗体分子からつくることができ、ヒトの免疫原性を減少させる（Winter et al. Nature 1991 349: 293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. ScL USA 1989 86: 4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138: 4534; 及びBrown et al. Cancer Res. 1987 47: 3577; Riechmann et al. Nature 1988 332: 323; Verhoeyen et al. Science 1988 239: 1534; 及びJones et al. Nature 1986 321: 522; 1992年12月23日に公開されたEP公報第519,596号; 及び1994年9月21日に公開されたU.K.特許公報第GB 2,276,169号）。
【０１４３】
親のモノクローナル抗体分子の免疫学的結合性を示すことができる抗体分子断片、例えばF(ab').sub.2、FV及びsFvは、公知の方法を用いて製造することができる。Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sd. USA 1972 69: 2659; Hochman et al. Biochem. 1916 15: 2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19: 4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. ScL USA 1988 85(16): 5879; 及び米国特許第5,091,513号、同第5,132,405号及び同第4,946,778号。
【０１４４】
代替的には、ファージ-ディスプレイ系は、in vitroでモノクローナル抗体分子集団を広げるために使用することができる。Saiki, et al. Nature 1986324: 163; Scharf et al. Science 1986233: 1076; 米国特許4,683,195号及び同第4,683,202号; Yang et al J. Mol. Biol. 1995 254: 392; Barbas, III et al Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8: 94; Barbas, III et al Proc. Natl. Acad. Sd. USA 1991 88: 7978。
【０１４５】
ファージ-ディスプレイライブラリから選択されるFab分子の重鎖及び軽鎖部分のコード配列は、単離するか又は合成することができ、発現用の任意の好適なベクター又はレプリコンにクローニングされる。例えば、細菌、酵母、昆虫、両性類及び哺乳動物系を含む任意の好適な発現系が使用できる。細菌における発現系は、Chang et al. Nature 1978275:615、Goeddel et al Nature 1979 281: 544、Goeddel et al Nucleic Acids Res. 1980 8: 4057、欧州出願第EP 36,776号、米国特許第4,551,433号、deBoer et al Proc. Natl. Acad. Sci USA 1983 80:21-25、及びSiebenlist et al Cell 1980 20: 269に記載のものを含む。
【０１４６】
酵母における発現系は、Hinnen et al Proc. Natl. Acad. Sd. USA 1978 75: 1929、Ito et al J. Bacteriol 1983 153: 163、Kurtz et al Mol. Cell. Biol. 1986 6: 142、Kunze et al J. Basic Microbiol. 1985 25: 141、Gleeson et al J. Gen. Microbiol 1986 132: 3459、Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986202: 302、Das et al J. Bacteriol 1984 158: 1165、De Louvencourt et al J. Bacteriol 1983 154: 737、Van den Berg et al Bio/Technology 1990 8: 135、Kunze et al. J. Basic Microbiol 1985 25: 141、Cregg et al Mol. Cell. Biol. 1985 5: 3376、米国特許第4,837,148号及び同第4,929,555号、Beach et al Nature 1981 300: 706、Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10: 380、Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10: 49、Ballance et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112: 284-289、Tilburn et al Gene 198326: 205-221、Yelton et al Proc. Natl Acad. Sci. USA 1984 81: 1470-1474、Kelly et al EMBO J. 1985 4: 475479; 欧州出願第EP 244,234号、及び国際出願WO 91/00357号に記載に記載のものを含む。
【０１４７】
昆虫における異種遺伝子の発現は、米国特許第4,745,051号、欧州出願第EP 127,839号及び同第EP 155,476号、Vlak et al. J. Gen. Virol 1988 69: 765-776、Miller et al. Ann. Rev. Microbiol 1988 42: 177、Carbonell et al Gene 1988 73: 409、Maeda et al Nature 1985 315: 592-594、Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8: 3129、Smith et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82: 8404、Miyajima et al Gene 1987 58: 273、及びMartin etal DNA 1988 7: 99に記載のようにして行うことができる。多数のバキュロウイルス株及び変異体、及び宿主由来の対応する許容性昆虫宿主細胞は、Luckow et al. Bio/Technology 19886: 47-55、Miller et al. GENETIC ENGINEERING、Setlow, J. K. et al.著, 第8巻, Plenum Publishing, pp. 1986277-279、及びMaeda et al. Nature 1985 315: 592-594に記載されている。
【０１４８】
哺乳動物発現は、Dijkema et al. EMBO J. 1985 4: 761、Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1982 79: 6777、Boshart et al. Cell 198541: 521、及び米国特許第4,399,216号に記載のとおりに行うことができる。哺乳動物発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979 58: 44、Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102: 255、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号及び再発行米国特許第RE 30,985号、及び国際出願公報WO 90/103430、WO 87/00195に記載のようにして実施しやすくすることができる。
【０１４９】
組換えアデノウイルスベクターの製造は、米国特許第6,485,958号に記載されている。
【０１５０】
A型ボツリヌス菌は、ボツリヌス菌の培養を発酵器内で確立し増殖させ、次いで公知の方法に従って発酵混合物を採取及び精製することによって得られる。
【０１５１】
上記のタンパク質産生法はいずれも、本発明から利益を受ける生物製剤を提供するために使用することができる。
【０１５２】
薬理学及び有用性
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、例えばカテプシンS、K、B及び/又はF、特にカテプシンSの選択的な阻害剤であり、よって、システインプロテアーゼ活性が疾患の病因及び/又は症候の原因となる疾患を治療する点で有用である。例えば、本発明の化合物は、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡紅斑、リウマチ用関節炎、神経障害性の疼痛及びハシモト甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、喘息、同種免疫反応を含むがこれらに限定されない、臓器移植又は組織移植及び子宮内膜症を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患の治療に有用である。
【０１５３】
カテプシンSはまた、過度のエラストリシスに関連する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、気管支梢炎、喘息及び気管支炎における過度な気道エラストリシス、肺炎及び心疾患、例えばプラーク破裂及びアテロームに関連する。カテプシンSは、原繊維形成に関連し、そのため、カテプシンSの阻害剤は、全身性アミロイドーシスの治療に使用できる。
【０１５４】
式（I）の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に知られている方法により決定することができる。試験化合物による、プロテアーゼ活性及びその阻害を測定するための好適なin vitroアッセイは、知られている。典型的には、アッセイは、ペプチド-系基質のプロテアーゼ-誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、後記の生物実施例1〜5に記載されている。
【０１５５】
投与及び医薬組成物
一般的に、式（I）の化合物は、当該分野で知られている通常でかつ許容される形式の任意により、単一又は1以上の治療剤と組みあせて、治療上有効量で投与されるだろう。治療上有効量は、疾患の重度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、及び他の因子によって広く変動し得る。例えば、式（I）の化合物の治療上有効量は、約10マイクログラム/キログラム体重（μg/kg)/日〜約100ミリグラム/キログラム体重（mg/kg)、典型的には約100 μg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲でよい。そのため、80 kgのヒト患者の治療上有効量は、約1 mg/日〜約8 g/日、典型的には約1 mg/日〜約800 mg/日の範囲でよい。一般的に、個人の知識及び本願の開示に頼って行動する当業者は、所与の疾患の治療のために、式（I）の化合物の治療上有効量を確認することができるだろう。
【０１５６】
式（I）の化合物は、以下：経口的、全身性（例えば、経皮的、鼻腔内又は座薬として）又は非経口的（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下的）の経路の1つにより、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、半固体剤、粉剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、アエロゾル、又は任意の他の好適な組成物の形態をとることができ、一般的に、式（I）の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせてなる。許容される賦形剤は、非-毒性の補助投与であり、活性剤の治療効果に逆に働かない。かかる賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はアエロゾル組成物においては、当業者に一般的に入手可能なガス状賦形剤でもよい。
【０１５７】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロールプロピレングリコール、及び石油、動物、植物又は合成起源（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む様々な油、から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射溶液用の液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１５８】
当該組成物中の式（I）の化合物の量は、製剤の種類、単位投薬のサイズ、賦形剤の種類及び薬学の当業者に公知の他の因子によって広く変動し得る。一般的に、所与の疾患を治療するための式（I）の化合物の組成物は、賦形剤（複数）である残余成分と共に、活性剤の0.01%w〜10%w、好ましくは0.3%w〜1%wを含むだろう。好ましくは、医薬組成物は、症状の軽減が特別に必要とされる時には任意に、連続治療のための単一単位投薬形態で又は単一単位投薬形態で投与される。式（I）の化合物を含む代表的な医薬組成物は、以下の実施例1に記載されている。
【実施例】
【０１５９】
本発明を更に実証するが、式（I）の化合物（実施例）及び本発明に従う中間体（参照例）の製造を例証する以下の例によって限定されない。
【０１６０】
参照例 A
トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエステルの合成
【０１６１】
【化９】
2008534510.tif 000019
【０１６２】
ステップ1
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (10 g, 52.1 mmol) のメタノール (50 mL)の攪拌溶液に、0℃でNaBH4 (0.98 g, 26.5 mmol)を加えた。25℃で2時間攪拌後に、反応混合物を1N HCl (100 mL)を加えてクエンチし、次いでエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (11.32 g)を得、これは、更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１６３】
ステップ2
NaH (640 mg, 16 mmol, 60%鉱油) をヘキサン (20 mL)で2回洗浄し、乾燥ジエチルエーテル (20 mL)に懸濁した。2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)エタノール (1.94 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、塩化トリフルオロメタンスルホニル (1.68 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) を加えた。2時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエーテル (3.3 g)を得た。
【０１６４】
参照例 B
2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エタノールの合成
【０１６５】
【化１０】
2008534510.tif 000020
【０１６６】
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (2.5 g, 13.01 mmol) 及び1M S-メチル CBS オキサザボロリジン触媒 (1.3 mL, 1.3 mmol) の-78℃のトルエン (25 mL) /ジクロロメタン (25 mL) 溶液に、新鮮な蒸留カテコールボラン (1.66 mL, 15.62 mmol) を加えた。反応混合物を-78℃で16時間維持した。その間に、4N HCl (5 mLジオキサン) を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。固体をヘキサンに懸濁し、濾去した。所望の生成物を含むヘキサンの濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1:10） に供し、標題化合物を無色オイルとして得た (2.2g, 87% 収率)。エナンチオマーの比をキラルHPLC（キラルセルODカラム、95 ヘキサン: 5 イソプロパノール移動相、主生成物の保持時間は6.757分であった、マイナー異性体の保持時間は8.274であった）により95:5と決定した。
【０１６７】
2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エタノールは、R-メシルCBSオキサザボロリジンを用いて製造することができる。
【０１６８】
参照例 C
1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成
【０１６９】
【化１１】
2008534510.tif 000021
【０１７０】
ステップ1
ベンゾフェノンイミン（25 g, 0.138 mol, Aldrich） 及びアミノアセトニトリル塩酸塩 (25 g, 0.270 mol, Lancaster) のジクロロメタン (1000 mL) の混合物を、室温で5日間、窒素下で2Lエルレンマイヤーフラスコ中で攪拌した。反応混合物を濾過して沈殿した塩化アンモニウムを除き、濾駅を真空で濃縮して乾燥した。得られた残渣をエーテル (400 mL) に溶解し、水 (200 mL) 及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮し、(ベンズヒドリデンアミノ)-アセトニトリル (47.89 g)を得た。
【０１７１】
ステップ2
2Lフラスコ中の、水酸化ナトリウム (91 g, 2.275 mol) 水溶液 (91 mL)を窒素下で氷上で冷却し、次いでベンジル トリエチルアンモニウムクロリド (2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich ) 及び (ベンズヒドリデンアミノ)-アセトニトリル (47.89 g) のトルエン (100 mL)で処理した。
【０１７２】
次いで、機械的攪拌及び+10℃近辺の内温を維持するように冷却しながら、1,2-ジブロモエタン (23 mL, 122.4 mmol, Aldrich) を反応混合物に25分かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を次いで、室温で24時間激しく攪拌した後、冷水に注ぎ、トルエンで抽出した。併せた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、次いでMgSO4及びノーライトで乾燥した。濾過後、トルエンを回転エバポレータで除き、オイル (67 g)を得た。残渣を沸騰ヘキサン (400 mL) に溶解し、ノーライトで処理し、熱いヘキサン溶液を濾過し、冷却した。ピペットで除いて濃オイルを分離した(約2 mL)。氷上で2時間冷却した残余の溶液中で、擦って結晶化を起こさせた。薄黄色結晶を濾過により集め、冷ヘキサンで洗浄して、1-(ベンズヒドリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル (30.56 g) を得た。
【０１７３】
ステップ3
1-(ベンズヒドリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル (30.56 g, 0.124 mol) の濃HCl (12 mL) 水溶液 (100 mL) 及びエーテル (100 mL) の混合物を、室温で15時間攪拌した。エーテル層を廃棄し、水層をエーテルで洗浄した。次いで、水層を凍結乾燥して標題化合物を黄褐色 (13.51 g) として得た。この化合物は、商業的にも入手可能である。
【０１７４】
参照例 D
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸の合成
【０１７５】
【化１２】
2008534510.tif 000022
【０１７６】
S-トリチル-L-システイン (4.86 g, 13.37 mmol) のジクロロメタン (97 mL, 20 mL/g AA) のスラリーに、室温で、ジイソプロピルエチルアミン (9.32 mL, 53.48 mmol) を加え、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-フェニルエチルエステル (5.32 g, 16.04 mmol) (主エナンチオマー (S), 90 ee) のジクロロメタン (15 mL) 溶液を直ちにシリンジで加えた。19時間後、反応混合物を回転式エバポレータ（rotovap）で濃縮し、オイルを得た。ジエチルエーテルを加え、溶液を1N HCl及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶出液として2 ヘキサン/1 酢酸エチル/25% 酢酸を用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、2(R)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (6 g) (主なジアステレオマー (R,S), 90 d.e.) をオイル状泡として与えた。
【０１７７】
参照例 E
2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-1-オールの合成
【０１７８】
【化１３】
2008534510.tif 000023
【０１７９】
ステップ1
L-システインの1N 水酸化ナトリウム (740 mL) 及びジオキサン (740 mL)の氷浴冷却溶液をブロモメチルシクロプロパン (50 g, 370 mmol) で処理した。反応混合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。ジオキサンを減圧下に除き、得られた水溶液を6N HClでpH 6に調整し、冷蔵庫に20時間置いた。生成物を減圧濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、凍結乾燥して、2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸 (57.28 g) を白色固体として得た。
【０１８０】
ステップ2
水酸化アルミニウムリチウム (200 mL, 1.0 M) の氷浴冷却溶液に、固体の2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を加えた。氷浴を除き、反応混合物を還流しながら16時間、加熱した。反応混合物を加熱からはずし、氷浴中で冷却した。ジエチルエーテル (110 mL) を加えた後、水 (5 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) 及び水 (15 mL) を一滴ずつ加えた。氷浴で1.5時間攪拌後、反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニル-プロパン-1-オール (14.9 g) を得た。
【０１８１】
実施例 1
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物2) の合成
【０１８２】
【化１４】
2008534510.tif 000024
【０１８３】
ステップ1
上記で製造した、(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチル-スルファニルプロピオン酸 (539 mg, 1 mmol, 90% d.e.) のCH2Cl2溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.4 mL, 4 mmol) 及びトリエチルシラン (0.4 mL, 2mmol) を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。減圧下で溶媒と除き、残渣を1N NaOH (12 mL) に溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、塩基性溶液にジオキサン (12 mL)、P(CH2CH2COOH)3 HCl (28 mg, 0.1 mmol) 及び 3-クロロメチル-ピリジン (196 mg, 1.2 mmol) を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下にジオキサンを除き、残渣を6N HClでpH 5に酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を除いて、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を得た。これは、更に精製することなく、次のステップで使用した。
【０１８４】
ステップ2
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸をDMF (5 mL) に溶解し、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル (142 mg, 1.2 mmol)、HATU (456 mg, 1.2 mmol) 及びNMM (0.44 mL, 4 mmol) を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NH4Cl及び酢酸エチルを加え、20分間攪拌を続けた。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドをオイルとして得た。粗生成物は更に精製することなく、次のステップに使用した。
【０１８５】
ステップ3
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2;2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを、MeOH (3 mL) に溶解し、オキソン（登録商標）(460 mg, 1.5 mniol) 水溶液 (3 mL) を加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。標題化合物をPrep-HPLCで精製した。
【０１８６】
実施例 2
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド （化合物23） の合成
【０１８７】
【化１５】
2008534510.tif 000025
【０１８８】
ステップ1
(Boc-Cys-OH)2 (20 g, 45.4 mmol) 及び P(CH2CH2COOH)3 HCl (15.61 g, 54.47 mmol) のDMF (162 mL) に5 N KOH (109 mL) を20分かけてゆっくりと加えた。終夜攪拌後、2-ピコリルクロリド 塩酸塩 (22.34 g, 136.2 mmol) を1回で加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。溶液のpHを10 N HClで3に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を、塩化メチレンとヘキサンの混合物から結晶化して、純粋な生成物 (13.70 g) を白色固体として得た。
【０１８９】
ステップ2
2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)プロピオン酸 (3.12 g，3 10 mmol) を、メタノール (10 mL) 及びベンゼン (10 mL) の混合物に溶解した。トリメチルシリル-ジアゾメタン (10 mL, 2.0 Mへキサン溶液, 20 mM) をゆっくりと加えた。1時間後、溶媒を除去して、メチル 2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステルを黄色オイルとして得た。
【０１９０】
ステップ3
メチル 2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステルをジオキサンに溶解し、3等量の4M HClジオキサンを加えた。室温で3時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、メチル 2(R)-アミノ-3-(ピリジン-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステル塩酸塩を吸湿性固体として得た。
【０１９１】
ステップ4
メチル 2(R)-アミノ-3-(ピリジン-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステル塩酸塩 (1.31 g, 5 mmol)、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (0.875 g)、DIPEA (2.39 g, 18.5 mmol) のジクロロメタン (20 mL) の混合物に、四塩化チタン (4.65 mmol) を5分かけて滴下した。周囲温度で3時間攪拌後、追加の四塩化チタン (0.3 mmol) を加えた。更に攪拌後、NaCNBH4 (0.973 g, 15.5 mmol) をメタノール(10 mL) で加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル (200 mL) で希釈し、硫酸マグネシウムに注いだ。濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸エステル (640 mg, 1.59 mmol) を得た。
【０１９２】
ステップ5
メチル 3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸エステル (0.64 g, 1.59 mmol) のメタノール (9 mL) 溶液に、1N 水酸化ナトリウム (4.77 mL) を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌し、次いで、メタノールを減圧下に除いた。残渣を水及び酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで2回超抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去は、3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸 (0.410 g, 1.06 mmol) をジアステレオマーの混合物である白色固体として得た。
【０１９３】
上記の実施例1のステップ2に記載の方法により、3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸を、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドに変換した。N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (95 mg) をフラッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマー混合物から得、上記の実施例1のステップ3に記載の方法により、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド化合物 (50 mg) に変換した。
【０１９４】
ステップ6
N-(1シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (0.200 g, 0.412 mmol) のジクロロメタン (5 mL) に、DIPEA (0.058 g, 4.53 mmol) を加え、軽い懸濁液を氷浴中で冷却した。Boc-無水物 (0.099 mg, 0.453 mmol) を1回で加え、得られた不透明溶液を周囲温度まで終夜暖めた。反応をEtOAcで100 mLに希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム、及び飽和食塩水で1回抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、[1(R)-(1-シアノシクロプロピル-カルバモイル)-2-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)エチル]-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)-エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.200 g) を白色固体として得た。これは、更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１９５】
ステップ7
-78℃に冷却した、0.5 Mのビス(トリメチルシリル)アミド カリウム(1.02 mmol)のトルエン溶液に、[1(R)-(1-シアノシクロプロピル-カルバモイル)-2-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)エチル]-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)-エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.2 g, 0.34 mmol) のTHF (2 mL) を加え、茶色溶液を-78℃で40分間攪拌した。MnBr2を固体で1回で加え、茶色の懸濁液を得た。30分間攪拌後、(PhSO2)2NF (0.304 g, 0.964 mmol) を固体で加え、反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、終夜周囲温度まで暖めた。0.5 N HCl及びEtOAcで分配した後、有機相を重炭酸塩、飽和食塩水で抽出し、MgSO4で乾燥した。粗残渣をEtOAc/へキサン (0〜40% EtOAcのグラジエント)によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。MS: 519.2、(M-1) 543.1 (M+23)。N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドをジアステレオマー混合物として単離した。
【０１９６】
【化１６】
2008534510.tif 000026
【０１９７】
実施例 3
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物48) の合成
【０１９８】
【化１７】
2008534510.tif 000027
【０１９９】
ステップ1
2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-１-オール (4.9 g, 30.4 mmol)、ジフルオロアセトアルデヒド エチル ヘミアセタール (4.6 g, 36.5 mmol) 及びPPTS (415 mg) のトルエン (100 mL)溶液を、4時間、水を除くディーン・スタークで還流しながら加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶液をシリカゲルパッドにより濾過し、濃縮してオイルを得た。溶出溶媒として1:1 (v/v) ヘキサン: ジエチルエーテルを用いて、オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。好適な分画の濃縮により、4-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-2-ジフルオロメチルオキサゾリジンのジアステレオマー混合物 (4.2 g) を透明オイルとして得た。
【０２００】
パートA:
4-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-2-ジフルオロメチルオキサゾリジン (2.08 g, 9.3 mmol) の無水THF (25 mL) の溶液を氷浴で冷却し、クロロトリメチルシラン (1.2 g, 1.4 mL) 及びリチウム ビス(トリメチルシラン)アミド (1.0 M テトラヒドロフラン溶液の11.2 mL) で処理した。反応混合物を、氷浴下で30分間冷却しながら攪拌し、次いで、60℃で1時間ゆっくりと加熱し、Eイミン異性体への完全な平衡を確実にした、(2-シクロプロピルメチルスルファニル-1-トリメチルシラニルオキシ-メチルエチル)-(2,2-ジフルオロエチリデン)アミンを含む反応混合物を室温まで冷却した。
【０２０１】
パートB:
4-フルオロブロモベンゼン (4.9 g, 27.9 mmol) の無水テトラヒドロフラン (55 mL) 溶液を、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 Mへキサン溶液の11.15 mL）で処理し、15分攪拌した。パートAから得られた溶液を、-78℃で10分かけて、シリンジでこの反応混合物に移した。-78℃で2時間攪拌した後、2.5 N HCl水溶液 (10 mL) を添加し、次いで、反応混合物を室温まで暖め、室温で30分間攪拌した。水酸化カリウム (25%水溶液の9 mL）を加え、反応混合物を100 mLのジエチルエーテルで2回抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、溶出溶媒として20%酢酸エチル：80%へキサン (v/v) を用いてクロマトグラフィーに付した。好適な分画の濃縮により、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[2,2-ジフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]プロパン-1-オール (1.45 g) を透明オイルとして得た。
【０２０２】
ステップ3
Tet. Lett. 1998 39(30) pp. 5323-5326に記載のようにして、H5IO6/CrO3のストック溶液を調製した。これは、H5IO6 (11.4 g, 50 mmol) 及びCrO3 (56 mg, 2.4 mol %) を無水アセトニトリルに溶解し、終夜攪拌することにより調製した。次の朝、855 μLの水をこのストック溶液に加え、更に10分間攪拌した。H5IO6/CrO3 (53 mL) のストック溶液を攪拌しながら0℃に冷却し、反応温度を0℃に維持するように、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[2,2-ジフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロパン-1-オール (1.45 g) のアセトニトリル (25 mL) 溶液を滴下した。4時間後、イソプロパノール (50 mL) を加えた。反応混合物を室温まで暖め、次いで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル及び飽和KH2PO4水溶液に分配した。水層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒の除去により、3-シクロプロピルメチルスルホニル-2(R)-[2,2,-ジフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸 (0.95 g) を得た。
【０２０３】
ステップ4
3-シクロプロピルメチルスルホニル-2(R)-[2,2,-ジフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸 (0.95 g)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル HCl塩 (400 mg) のDMF (5 mL) の溶液に、室温で、HATU (1.28 g) を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン (1.68 g/ 2.26 mL) を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチル及び飽和食塩水に分配した。併せた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を再結晶して精製して、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2-[2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオンアミドを無色結晶として得た (250 mg)。
【０２０４】
d6-ジメチルスルホキシドでの1H NMR試料は、2.49 ppmに残余CD3SOCD2Hがある。1H NMR (400 MHz)：δ 8.97 (s, 1H), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.09 (dt, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。
【０２０５】
d6-ジメチルスルホキシドでの13C NMR試料は、39.5 ppmに残余13CD3SOCD3がある。13C NMR (125 MHz)：δ 172.16, 163.04, 161.09, 132.12, 130.66, 130.59, 120.37, 118.24, 116.31, 115.28, 115.11, 114.37, 62.11, 61.94, 61.76, 58.58, 55.12, 54.38, 19.53, 15.49, 15.45, 3.95, 3.82, 3.78。C19H22F3N3O3Sの精密質量 = 429.1。電気スプレイHPLC/MS M+H = 430.1、M-H = 428.2。
【０２０６】
実施例 4
N-(1シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド（化合物1）の合成
【０２０７】
【化１８】
2008534510.tif 000028
【０２０８】
ステップ1
4-トリフルオロメチルニコチン酸 (2 g, 10.4 mmol) をTHFに溶解し、BH3-THF 1.0 Mコンプレックス (50 mL, 50 mmol) をN2下で室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。6N HClをゆっくりと加え、反応をクエンチした。溶媒を減圧下で除き、水層をpH 5に調整し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)メタノールをCH2Cl2に溶解し、SOCl2 (2.2 mL, 30 mmol) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジンを更に精製することなく使用した。
【０２０９】
ステップ2
カテコールボラン (19.4 mL, 182 mmol) のジクロロメタン（15 mL) を、S-メチル CBS オキサザボロリジン (13 mL, 13 mmol) 及び2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (18.2 mL, 130.13mmol) のジクロロメタン溶液に、-78℃で30分で滴下し、-78℃で終夜攪拌した。反応混合物を4N HClのジオキサン (13 mL) の添加により-78℃でクエンチし、室温まで暖め、溶媒を減圧下で除いた。10% NaHSO3溶液 (200 mL) を加え、水層をヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (20 g) を無色オイルとして得た (90% d.e.)。
【０２１０】
ステップ3
NaH (11.87 g, 296.7 mmol) をN2下で0℃でEt2O (700 mL) に加え、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (44.3 g, 228.2 mmol) のエーテル溶液をN2下で0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド (50 g, 296.7 mmol) のEt2Oを、N2下、0℃で加え、反応混合物を0℃で10分間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、H2O (100 mL) をゆっくりと加えた。水層をヘキサンで抽出し、併せた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルエステル (70 g, 90% d.e) を無色オイルとして得た。
【０２１１】
ステップ4
2-アミノ-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (78 g, 214.6 mmol) をCH2Cl2に溶解し、DIPEA (112 mL, 643.8mmol) を加え、反応混合物を室温で10分間攪した。トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルエステル (70 g, 214.6 mmol) のCH2Cl2を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をEt2Oに溶解し、溶液を1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸及び2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (90 g, 90% d.e.) を黄色固体として得た。
【０２１２】
ステップ5
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸及び2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (5.4 g, 10 mmol) の混合物をCH2Cl2に溶解し、TFA (3.1 mL, 40 mmol) 及びEt3SiH (3.2 mL, 20mmol) をN2下で0℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣を120 mLの1N NaOHに溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、更に精製することなく次のステップで使用した。この水溶液に、ジオキサン (120 mL)、3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジン (1.95 g, 10 mmol) 及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩 (280 mg, 1mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジオキサンを減圧下で除いた。水溶液をpH 3に調整し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で除いた。他のジアステレオマーの少量成分を含む、粗生成物2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１３】
ステップ6
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (1.18 g, 10 mmol)、HATU ( 4.56g, 12 mmol) 及びNMM (4.4 mL, 40 mmol) をDMFに加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NH4Cl (10 mL) 及び酢酸エチル (10 mL) を加え、室温で20分間攪拌を続けた。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
ステップ7
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオンアミドをCH3OH (10 mL) に溶解し、オキソン（登録商標）（10 mL H2O中に3 g, 10 mmol) の水溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除いた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をprep-HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物から標題化合物を単離した。
【０２１５】
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.83(m, 1H), 1.07(m, 1H), 1.39(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.83(b, 1H), 4.43(m, 1H), 4.98(q, 2H), 7.27(t, 2H), 7.49(t, 2H), 7.87(d, 1H), 8.86(s, 1H), 8.89(d, 1H), 9.18(s, 1H)。LC-MS: 553(M+1), 551, (M-1), 575(M+23)。
【０２１６】
以下の化合物は、好適な出発物質を用いて、上記の実施例4に記載の方法により製造した。
【０２１７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物2)。LC-MS: 485(M+1), 507(M+23), 483(M-1)。
【０２１８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリダジン-3-イルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物3)。MS (486.2 M+1, 483.9 M-1)。
【０２１９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフラン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド（化合物4）。1H-NMR: (CDCl3): 7.47(1H, s, NH), 7.33-7.29(2H, m), 7.24(1H, s), 7.07-7.02(2H, m), 6.79-6.77(1H, m), 6.60-6.55(1H, d), 4.59-4.4(2H, ab), 4.25-4.23(1H, m), 3.64-3.55(1H, m), 3.53-3.48(1H, dd), 3.27-3.21(1H, dd), 3-2.9(1H, m), 1.5-1.4(2H, m), 1.13-1.07(2H, m)。LC-MS: 540.2(M-1), 542.3(M+1), 564.1(M+Na)。
【０２２０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物6）。1H-NMR: (CDCl3): 7.41(1H, s, NH), 7.31-7.27(2H, m), 7.06-7.01(2H, m), 4.6-4.3(2H, dd), 4.3-4.23(1H, m), 3.7-3.64(1H, m), 3.63-3.55(1H, dd), 3.38-3.3(1H, aa), 3.2-3.1(1H, m), 2.65(3H, s), 1.55-1.45(2H, m), 1.23-1.1(2H, m)。LC-MS: 503(M-1), 504.8(M+1), 526.9(M+Na)。
【０２２１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-4-イルメタンスルホニル2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物7)。LC-MS: 485(M+1), 483(M-1)。
【０２２２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリミジン-4-イルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物8)。MS (486.2 M+1, 484.0 M-1)。
【０２２３】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物9)。LC-MS: 501.3(M-1), 503.0(M+1), 525.2(M+Na)。
【０２２４】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物10)。LC-MS: 485(M+1), 507(M+23), 483(M-1)。
【０２２５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(3フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド (化合物11) は、2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンを商業的な2,2,2,3'-テトラフルオロアセトフェノンで置換し、参照例B、参照例Aのステップ2及び上記実施例4に従って、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)エチルエステルをトリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(3フルオロ-フェニル)-エチルエステルで置換し、及び3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジンをシクロプロピルメチルブロミドで置換することにより製造した。MW= 447.45; MS(+1)= 448.0; MS(-1)= 446.2; MS(+Na)= 470.0。
【０２２６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物12)。LC-MS: 490(M+1), 512(M+23), 488(M-1)。
【０２２７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-1H-[1.2.4]トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物14)。MS (551.2 M+1, 549.4 M-1)。
【０２２８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(-S)-4フルオロ-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド（化合物15)。LC-MS: 554(M+1), 576(M+23), 552(M-1)。
【０２２９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニル-エチルアミノプロピオンアミド（化合物16)。LC-MS: 491(M+1), 513(M+23), 489(M-1)。
【０２３０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド（化合物17)。LC-MS: 503(M+1), 525(M+23), 501(M-1)。
【０２３１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-2-イルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物 25)。MS (535.2 M+1, 533.2 M-1)。
【０２３２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物31)。MS (520.2 M+1, 518.1 M-1)。
【０２３３】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物32)。MS (520.6 M+1, 518.2 M-1)。
【０２３４】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-3-イルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物33)。MS (535.1 M+1, 533.3 M-1）。
【０２３５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物34)。MW = 503.44; MS(+1)= 504.1; MS(-1)= 502.1; MS(+Na)= 526.2。3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジンを商業的4,4,4-トリフルオロ-1-ブロモブタンで置換する以外は、上記のように製造した。
【０２３６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド（化合物39)。LC-MS: 499(M+1), 521(M+23), 497(M-1)。
【０２３７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-3-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド（化合物41)。LC-MS: 499(M+1), 521(M+23), 497(M-1)。
【０２３８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-2-クロロピリジン-5-イルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物49)。LC-MS: 463.2(M-1), 465.2(M+1), 487.2(M+Na)。
【０２３９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノキサリン-2-イルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物55)。MS (536.2 M+1, 534.4 M-1)。
【０２４０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(エタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物62)。LC/MSデータ: M+= 421.9; M-= 420.1。
【０２４１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(メタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド（化合物68)。LC/MSデータ: M+= 408.1; M-= 406.2。
【０２４２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(プロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物69)。LC/MSデータ：M+= 435.8; M-= 434.3。
【０２４３】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1H-インドール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物70)。LC-MS: 523(M+1), 545(M+23), 521(M-1)。
【０２４４】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物73)。LC-MS: 503(M+1), 525(M+23), 501(M-1)。
【０２４５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物74)。LC-MS: 503(M+1), 525(M+23), 501(M-1)。
【０２４６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニル]-2-(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物75)。MS (537.4 M+1, 535.2 M-1)。
【０２４７】
ヘテロアリールメチルハライドは、商業的に入手することもできるし、又は以下のように製造することもできる。
【０２４８】
5-クロロメチルピリミジンの合成
5-メチルピリミジン (3.0 g, 31.9 mmol)、N-クロロコハク酸アミド (5.23 g, 39.2 mmol) 及び過酸化ベンゾイル (0.077 g, 0.319 mmol) を四塩化炭素 (100 mL) 中で混合した。懸濁液を還流して7時間加熱した。反応を冷却し、濾過し、濃縮し、最後に、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド（化合物76)。MW= 491.51; MS(+1)= 492.3; MS(-1)= 490.1; MS(+Na)= 514.3。
【０２５０】
3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジンを上記のようにして製造した4-ヨードメチルテトラヒドロピランにより置換することにより、上記のように製造した。
【０２５１】
（テトラヒドロピラン-4-イル)メタノール (0.5 g)、トリエチルアミン (1.2 mL) 及びジクロロメタン (15 mL) の溶液を-40℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド (333 μL)で処理した。反応混合物を-40℃〜-20℃で2時間攪拌した。次いで、25 mLジクロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アセトン (40 mL) 及びヨウ化ナトリウム (1.3 g) を加え、反応混合物を還流しながら16時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、4-ヨウ化メチルテトラヒドロ-ピランを得た。これは更に精製することなく使用した。
【０２５２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド。（化合物85)、MW= 460.48 ; MS(+1)= 461.1, MS(-1)= 459.0, MS(+Na)= 483.1は、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(RS)-フェニルエチルエステルを、上記のようにして製造したトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルエステルで置換することにより製造した。
【０２５３】
6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-オールは、典型的な加熱を以下のマイクロ波に換えることにより、Heterocyclic Chetn., 38, 25 (2001), p 25に詳述された方法の修正によって製造した。
【０２５４】
ステップ1
商業的に入手可能な6-メチルピリジン-3-オール (500 mg)、トリフルオロアセトアルデヒド メチルヘミアセタール (715 mg) 及び炭酸カリウム (69 mg) をマイクロ波反応器中で、180℃で3分間、加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を1：1 ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して、627 mgの6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールを得た。
【０２５５】
ステップ2
6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールを、参照例Aのステップ2に記載の方法により、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルエステルに変換した。
【０２５６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-tert-ブチル-[1.3.4]-チアジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物86)。LC-MS: 546.1(M-1), 548.1(M+1), 569.8(M+Na)。
【０２５７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル)-2-(R)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド（化合物87)。MS (538.2 M+1, 536.1 M-1)。
【０２５８】
実施例 5
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)プロピオンアミド (化合物43) の合成
【０２５９】
【化１９】
2008534510.tif 000029
【０２６０】
ステップ1
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド (1.1 mL, 10.0 mmol) 及び (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (1.77 mL, 12.0 mmol) をTHF (25 mL) に溶解し、次いで0℃に冷却した。ここに、1M TBAFのTHF (76 μL, 76 μmol) を加え、反応混合物を室温に暖めた。3.25時間後に、2.5M HCl (25 mL) を加えた。反応を1時間攪拌し、次いでエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノール (2.5 g) をラセミ混合物として得た。
【０２６１】
ステップ2
2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノール (1.36 g, 6.4 mmol) をジクロロメタン (25 mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA, 5 mL, 28.8 mmol) 加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.81 g, 6.4 mmol) を加えた。1時間後に、反応を-15℃に暖め、2時間攪拌を続けた。次いで、S-トリチル-L-システイン (2.33 g, 6.4 mmol) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。含水ワークアップの後、有機層をMgSO4で乾燥し、次いで酢酸エチル及び酢酸の組合せを用いてシリカにより濾過し、2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸のジアステレオマー混合物 (2.47 g) を得た。
【０２６２】
ステップ3
2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]-3-トリチルッスルファ二ルプロピオン酸 (2.47 g, 4.4 mmol) を30% TFA/30% Et3SiH/40% CH2Cl2 v/v/v溶液 (5 mL) に溶解した。1時間攪拌後、トルエンを加え、全ての溶媒を減圧下で除いた。2.7 M NaOHを用いて、塩基性の含水ワークアップを行った。トルエン層に、P(CH2CH2COOH)3塩酸塩 (126 mg, 0.44 mmol) 及びシクロプロピルメチルブロミド (427 μL, 4.4 mmol) を加えた。終夜攪拌後、酸性の含水ワークアップを行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除き、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピオン酸のジアステレオマー混合物 (1.25 g) を得た。
【０２６３】
ステップ4
3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピオン酸 (1.25 g, 3.4 mmol)、HATU (1.29 g, 3.4 mmol)、DIPEA (1.48 mL, 8.5 mmol) 及び1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (403 mg, 3.4 mmol) をNMP (20 mL) に溶解した。終夜攪拌後、水 (7.9 mL）に溶解したオキソン (商標) (3.14 g, 5.1 mmol) を加えた。1時間後、更にオキソン (商標) (3.14 g, 5.1 mmol) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水を更に加えて、溶液から生成物を沈殿させた。0.1 mM HCl及びアセトニトリル系を用いて、C18 RP-HPLCにより沈殿を精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)プロピオンアミド 及び N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)-プロピオンアミドのジアステレオマー混合物 (約250 mg)を得た。
【０２６４】
次いで、ジアステレオマー混合物の約50 mgをIPA及びヘキサンの混合物を用いてキラルセルOD-H (2 cm X 25 cm) HPLCカラムで精製し、ジアステレオマー混合物を分離した。
【０２６５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド。LC-MS: 466 (M+1), 464 (M-1), 488 (M+23)。1H-NMR(CDCl3): 7.50 (s, 1H), 7.43 (q, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.71(dd, J=5.56, 4.95 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=14.55, 6.05 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=14.56, 4.50 Hz, 1H), 3.03(d, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.77 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)。
【０２６６】
上記の実施例5に記載の方法に従って、好適なフッ素化ベンズアルデヒド出発物質を用いて以下の化合物を製造した。
【０２６７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物37)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２６８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物38)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２６９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物42)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２７０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物63)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２７１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物64)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２７２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物65)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２７３】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物66)。LC-MS: 466 (M+H), 488 (M+Na), 464 (M-H), 444 (M-HF)。
【０２７４】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物67)。LC-MS: 466 (M+1), 464 (M-1), 488 (M+23)。1H-NMR (CDCl3): 7.83 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.89 (d, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.75 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
【０２７５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物71)。LC-MS: 448 (M+H), 470 (M+Na), 446 (M-H), 426 (M-HF)。
【０２７６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド（化合物72)。LC-MS: 448 (M+H), 470 (M+Na), 446 (M-H), 426 (M-HF)。
【０２７７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(化合物77)。LC-MS: 501 (M+H), 523 (M+Na), 499 (M-H), 479 (M-HF)。この化合物は、対応するピリジン誘導体を与える製造において、副生成物として単離した。
【０２７８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド(化合物78)。LC-MS: 501 (M+H), 523 (M+Na), 499 (M-H), 479 (M-HF)。この化合物は、対応するピリジン誘導体を与える製造において、副生成物として単離した。
【０２７９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物79)。LC-MS: 485 (M+H), 507 (M+Na), 483 (M-H), 463 (M-HF)。
【０２８０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物80)。LC-MS: 485 (M+H), 507 (M+Na), 483 (M-H), 463 (M-HF)。
【０２８１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物81)。LC-MS: 484 (M+H), 506 (M+Na), 482 (M-H), 462 (M-HF)。
【０２８２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シアノプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物82)。LC-MS: 484 (M+H), 506 (M+Na), 482 (M-H), 462 (M-HF)。
【０２８３】
実施例 6
N-(1-シアノシクロプロピル)- -3-(シアノプロピルメタンスルホニル)2(iJ)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]プロピオンアミド (化合物 54）の合成
【０２８４】
【化２０】
2008534510.tif 000030
【０２８５】
ステップ1
1-ブロモ-4-フルオロエベンゼン (16.5 mL, 0.15 mol) の無水THF (200 mL) 溶液に、-78℃で、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピオン酸 エチルエーテル (14.4 g, 75 mmol) をゆっくりと加えた。-78℃で4時間攪拌後、エチルエーテル (200 mL) 及び飽和NH4Cl溶液 (100 mL) を加えた。得られた混合物を分液漏斗に入れ、振盪し、有機相を分離した。飽和食塩水で洗浄後、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を回転式エバポレータ（rotovapor）で濃縮し、残渣を蒸留により精製し、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オンを得た。
【０２８６】
ステップ2
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル) プロパン-1-オン (13.0 g, 53 mmol) の1:1のジクロロメタン及びトルエンの混合物 (160 mL) 溶液に、室温で、1 Mの/S-メチル-CBS-オキサザボロリジンのトルエン溶液 (5.3 mL, 5.3 mmol) を室温で加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、カテコールボラン (7.62 g, 63 mmol) を加えた。-78℃で7時間攪拌後、4 MのHClジオキサン (18 mL) を加えた。反応混合物を室温まで暖め、水 (5 mL) を加え、5分間攪拌し、メタ重亜硫酸ナトリウムの10%溶液 (25 mL) を加えた。不均一な混合物を15分間攪拌し、固体を濾過により分離した。溶液を回転式エバポレータ（rotovap）で濃縮し、ジクロロメタンを除き、次いで残渣をヘキサン（100 mL）で希釈した。得られた溶液をメタ重亜硫酸ナトリウムの10%溶液 (100 mL) 及び飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、溶出液としてジクロロメタンを用いて粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、(R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールをオイルとして得た (12.01 g）。
【０２８７】
ステップ3
NaHオイルの60%懸濁 (2.35 g, 58.8 mmol) をヘキサンで数回洗浄し、無水エチルエーテル (100 mL）に懸濁した後、(R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)プロパン-1-オール (12.0 g, 49 mmol) のエーテル (20 mL) を室温でゆっくりと加えた。15分間攪拌後、反応混合物を0℃で冷却し、トリフルオロメチルスルホニルクロリド (12.38 g, 73.7 mmol) を加えた。反応混合物を0℃で1時間30分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ヘキサン (100 mL) で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を回転式エバポレータ（rotovapor）で除いた後、トリフルオロ-メタンスルホン酸 (R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピルエステルを無色オイルとして得た (16.0 g）。
【０２８８】
ステップ4
L-トリチル-システイン (15.45 g, 42 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (29.3 mL, 168 mmol) のジクロロメタン (350 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-プロピルエステル (16.0 g, 42 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を室温で加えた。反応混合物を20時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル (300 mL）に溶解した。有機相を冷1N HCl (100 mL)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒濃縮後、1:2のEA/ヘキサン混合物を用いて、粗生成物をフラッスカラムクロマトグラフィーにより精製し、2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸をオイルとして得た (6.93 g）。
【０２８９】
ステップ5
2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (6.92 g, 12 mmol) のジクロロメタン (10 mL) の溶液に、トリチルシラン (3.73 mL, 23.4 mmol) 及びTFA (3.61 mL, 46.9 mmol) を室温で加えた。反応混合物を4時間攪拌した。溶媒及び揮発性物質を回転式エバポレータで濃縮し、ベンゼンを残渣に加え、混合物を再度濃縮して、過剰なTFAの完全に除去した。残渣を1 N NaOH  (50 mL) に溶解し、ヘキサンで抽出した。得られた溶液に、P(CH2CH2CO2H)3-HCl (0.343 g, 1.2 mmol) を加え、2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-メルカプトプロピオン酸の0.2 Mストック溶液を得た。
【０２９０】
ステップ6
2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-メルカプトプロピオン酸の0.2 Mストック溶液のNaOH (10 mL, 2 mmol)に、シクロプロピルメチルブロミド (0.270 g, 2 mmol）を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、pH 2〜3まで1 M HCl溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3-シクロプロピルメタンスルファニル-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸をフォームとして得た (0.678 g）。
【０２９１】
ステップ7
3-シクロプロピルメタンスルファニル-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸 (0.670 g, 1.67 mmol) のDMF (3 mL) 溶液に、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (0.236 g, 3 mmol)、HATU (0.760 g, 2 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.87 mL, 5 mmol) を加えた。4時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル (20 mL) で希釈し、次いで飽和NaHCO3 (10 mL)、水 (10 mL) 及び飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した。粗溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の濃縮後、1:1のEA/へキサンの混合物を用いて粗オイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルエタンスルファニル-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミドを薄黄色固体として得た (0.558 g）。
【０２９２】
ステップ8
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルエタンスルファニル-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド (0.540 g, 1.16 mmol) のN-メチルピロリジノン (4 mL）の溶液に、オキソン (1.06 g, 1.74 mmol) の水溶液 (3.8 mL) を室温で加えた。不均一な混合物は、室温で終夜攪拌した。0℃で冷却後、水 (20 mL) を加え、混合物を15分間攪拌した。固体を濾過により分離し、新鮮水で洗浄した。溶出液としてEA/Hの混合物を用いて粗固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た (0.105 g, 19%）。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.94 (1H, s), 7.44 (2H, dd), 7.22 (2H, t), 4.53 (1H, m), 3.68 (1H, q), 3.66 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.12 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.00 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.58 (2H, m), 0.47 (1H, m), 0.30 (2H, m)。 LC/MS, M+l: 498.4, M-1: 496.3。
【０２９３】
実施例 7
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,3,3,3- ペンタフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]プロピオンアミド (化合物50）の合成
【０２９４】
【化２１】
2008534510.tif 000031
【０２９５】
ステップ1
3-メルカプト-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸の0.2 Mストック溶液のNaOH (10 mL, 2 mmol) に、2-クロロメチルピリジン (0.328 g, 2 mmol) 及び1 NのNaOH溶液 (1 mL) を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌後、1 M HCl溶液をpH 5〜6まで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルファニル)-2(R)-[3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオンアミドをフォームとして得た (0.692 g）。これは、上の実施例6に記載の標題化合物に変換した。
【０２９６】
1H NMR (DMSOd6): δ 8.97 (1H, s), 8.60 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.47 (4H, m), 7.24 (2H, 1), 4.74 (2H, s), 4.58 (1H, m), 3.73 (2H, m), 3.44 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.93 (1H, m), 0.53 (1H, m). LCMS, M+1: 535.3; M-1: 533.4、及び副生成物として化合物51 (15 %）。LC/MS, M+1: 551.3, M-1: 549.4。
【０２９７】
2-クロロメチルピリジンを3-クロロメチルピリジンで置換する以外は実施例7に記載の方法により、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド (化合物52）を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.00 (1H, s), 8.61 (1H, m), 8.57 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.48 (3H, m), 7.24 (2H, t), 4.64 (2H, dd), 4.58 (1H, m), 3.82 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.30 (1H, m), 1.20 (2H, m), 0.90 (1H, m), 0.50 (1H, m)。LC/MS, M+1: 535.3, M-1: 533.2。 化合物53は、副生成物として得た (5%)。LC/MS, M+1: 551.3, M-1: 549.3。
【０２９８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド (化合物53)。
【０２９９】
2-クロロメチルピリジンを5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルクロリドで置換する以外は実施例7に記載の方法により、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド (化合物59）を与えた。1H NMR (DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 7.46 (2H, dd), 7.24 (2H, dd), 6.32 (1H, s), 4.74 (2H, d), 4.55 (1H, m), 3.70 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.33 (2H, m), 0.92 (1H, m), 0.52 (1H, m)。LC/MS: M-1: 536.9, M+1: 539.2。
【０３００】
実施例7に記載のようにして、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドを製造した (化合物88）。1H NMR (DMSOd6): 8.97 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.28 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.72 (1H, m), 7.46 (2H, dd), 7.24 (2H, dd), 4,74 (1H, m), 4.00-3.30 (7H, bm), 1.33 (2H, m), 0.92 (1H, m), 0.52(1H, m)。LC/MS: M-1: 547.5, M+1: 549.3。
【０３０１】
実施例 8
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド（化合物35）の合成
【０３０２】
【化２２】
2008534510.tif 000032
【０３０３】
2-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド (0.50 mmol) をジオキサン (3 mL) に溶解し、3-メルカプト-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸 (4.7 mL, 0.75 mmol) を1.0 M水酸化ナトリウム水溶液/0.032 M トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩に含む0.16 Mストック溶液を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、次いで水で希釈し、ヘプタンで洗浄した。酢酸エチル (5 mL) を加え、2相混合物を氷/水浴に入れ、pHを3.0 M塩酸で3に調整した。水相をEtOAcで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDMF (2 mL) に溶解し、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (64 mg, 0.54 mmol)、DIPEA (260 μL, 1.5 mmol)、HATU (191 mg, 0.50 mmol) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解し、1.0 M KHSO4、飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を除き、残渣をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、0.50 Mのオキソン（商標）溶液（1.5 mL, 0.75 mmol) を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 (55 mg) をジアステレオマーの白色固体混合物として80% d.e. (1S,2R)>(1R,2R) で得た。(化合物35)。LC-MS: 552(M+1), 551(M-1), 574(M+23)。1H-NMR (DMSO-d6): 0.80(m, 1H), 1.05(m, 1H), 1.38(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.88(q, 2H), 7.25(t, 2H), 7.47(dd, 2H), 7.65(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.82(d, 1H), 9.10(s, 1H)。
【０３０４】
上記の方法に従って、以下の化合物を製造した。
【０３０５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物29)。LC-MS: 450(M+1), 448(M-1), 472(M+23)。
【０３０６】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物36)。 LC-MS: 568(M+1), 566(M-1, 590(M+23)。
【０３０７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-2(R)-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物56)。LC-MS: 492(M+1), 490(M-1), 514(M+23)。
【０３０８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物57)。LC-MS: 552, 554, 556 比率 9:6:1(M+1); 550, 552, 554 比率 9:6:1(M-1); 574, 576, 578 比率 9:6:1(M+23)。
【０３０９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド (化合物89)。LC-MS: 553(M+1), 551(M-1), 575(M+23)。
【０３１０】
実施例 9
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド（化合物28）の合成
【０３１１】
【化２３】
2008534510.tif 000033
【０３１２】
3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾール (0.5 mmol) をアセトニトリル (1.5 mL) に溶解し、3-メルカプト-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸 (1.5 mL, 0.75 mmol) を含む2.0 M水酸化ナトリム水溶液の0.50 Mストック溶液を加えた。2時間後、水 (2 mL) 及びアセトニトリル (2 mL) を加え、2相混合物をヘプタンで洗浄した。ヘプタン抽出物を棄て、水相を氷/水浴中に入れ、pHを1.0 M KHSO4水溶液で3に調整した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリe (3 mL) に溶解し、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (88 mg, 0.74 mmol)、DIPEA (390 μL, 2.2 mmol) 及びHATU (287 mg, 0.75 mmol) を加えた。2時間後、反応混合物を希釈し、オキソン（商標) (3.0 mL, 1.5 mmol) の0.50 M水溶液を加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌した後、水 (5 mL) を加え、反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除いた。水層をEtOAcで抽出し、併せた有機抽出物を1.0 M KHSO4水溶液、1:1/水: 飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。濃縮後、EtOAc溶出を用いて残渣をシリカゲル栓を通過させ、Rf>0.5の全ての原料を回収した。濃縮後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 (63 mg) をジアステレオマーの白色固体混合物として85% d.e. (1'S,2R)>(1'R,2R) で得た。LC-MS: 489(M+1), 487(M-1), 511(M+23)。1H-NMR(DMSOd6): 0.74(m, 1H), 1.01(m, 1H), 1.36(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.36(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.75(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.77(q, 2H), 6.33(s, IH), 7.25(t, 2H), 7.47(dd, 2H), 9.04(s, 1H)。
【０３１３】
上記の方法に従って、以下の化合物を製造した。
【０３１４】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド (化合物26)。LC-MS: 542(M+1), 540(M-1), 564(M+23)。
【０３１５】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物27)。LC-MS: 541(M+1), 539(M-1), 563(M+23)。
【０３１６】
N-(1シアノシクロプロピル)-3-(シクロブチルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物30)。LC-MS: 462(M+1), 460(M-1), 484(M+23)。
【０３１７】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-8-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド (化合物41)。LC-MS: 535(M+1), 533(M-1), 557(M+23)。
【０３１８】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物44)。LC-MS: 565(M+1), 563(M-1), 587(M+23)。
【０３１９】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物45)。LC-MS: 565(M+1), 563 (M-1), 487(M+23)。
【０３２０】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド (化合物46)。LC-MS: 509(M+1), 507(M-1), 531(M+23)。
【０３２１】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物47)。LC-MS: 542(M+1), 540(M-1), 4564(M+23)。
【０３２２】
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド (化合物58)。LC-MS: 532(M+1), 530(M-1), 554(M+23)。
【０３２３】
実施例 10
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブチラミドの合成
【０３２４】
【化２４】
2008534510.tif 000034
【０３２５】
ステップ1
3(S)-アミノジヒドロフラン-2-オン (12.4 g, 68.2 mmol) をジオキサン (136 mL) を加え、1N NaOH (136 mL) を加え、透明な溶液を得た。反応混合物を氷-水浴で冷却し、Boc-無水物 (16.35 g, 74.9 mmol) を数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、約150 mLに濃縮した後、酢酸エチル (150 mL) を加えた。反応混合物を濃KHSO4水溶液でpH 4まで酸性にした後、有機層を分離し、濃縮し、(2-オキソテトラヒドロ-フラン-3(R)-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た。これは更に精製することなく使用した。
【０３２６】
ステップ2
厚壁管中で、透明なナトリウム金属 (0.205 g, 8.95 mmol) を無水メタノール (20 mL) に数回に分けて加えた。金属が全て溶解するまで懸濁液を無水窒素下で攪拌し、次いでピリジン-2-チオール (1.0 g, 8.95 mmol) を加えた。20分間攪拌した後、(2-オキソテトラヒドロ-フラン-3(R)-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 8.95 mmol) を固体で加え、管に蓋をし、100℃まで16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、MeOH、CH2Cl2）により精製し、2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸 (0.75 g) を透明オイルとして得た。
【０３２７】
ステップ3
2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸 (0.75 g, 2.40 mmol) のメタノール (16 mL) 及びトルエン (50 mL) 溶液に (トリメチルシリル)ジアゾメタン (3.12 mmol) の2.0 M溶液を滴下した。3時間後、反応混合物を濃縮し、メチル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステルをオイル状残渣として得た。これは更に精製することなく使用した。
【０３２８】
ステップ4
メチル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステル (0.75 g, 2.4 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に、メタンスルホン酸 (6.9 g, 7.2 mmol) を1回で加えた。溶液を16時間攪拌し、粗反応混合物を濃縮し、メチル 2(S)-アミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステルをメシラート塩として得た。これは、次のステップに直接用いた。
【０３２９】
ステップ5 
メチル 2(S)-アミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステル (0.610 g, 2.33 mmol)、2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (0.393 g, 2.05 mmol) 及びDIPEA (1.24 g, 9.63 mmol) をCH2Cl2 (10 mL)中で混合した。TiCl4 (1.90 mmol，CH2Cl2溶液) を5分間かけて滴下した。得られた濃色溶液を3時間攪拌した。その間に、水素化シアノホウ素ナトリウム (6.35 mmol) のメタノール (5 mL) を1回で加えた。そして、茶色溶液を更に45分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、MgSO4床に注ぎ、濾過した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル/ヘキサン) による精製により、4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-酪酸メチルエステルをジアステレオマー混合物として得た。
【０３３０】
ステップ6
4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-酪酸メチルエステルをメタノール (2 mL) に溶解し、1N NaOH (1.2 mL) を加えた。2時間攪拌後、メタノールを除き、水層をpH 5まで酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥し、濃縮し、4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]酪酸をオイルとして得た、上記のようにして標題化合物に変換した。MS (485.5 M+1)。
【０３３１】
生物的実施例
例 1
カテプシンBアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2−アミノエタンスルホン酸 (BES)、50 mM (pH 6); ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸塩, 0.05%; 及びジチオトレイトール (DTT), 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンB (0.025 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-FR-AMC (20 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０３３２】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンB阻害活性を示すことが判明した。
【０３３３】
例 2
カテプシンKアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンK (0.0906 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-AMC (4 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０３３４】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンK阻害活性を示すことが判明した。
【０３３５】
例 3
カテプシンLアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンL (0.05 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０３３６】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンL阻害活性を示すことが判明した。
【０３３７】
例 4
カテプシンSアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; β-メルカプトエタノール, 2.5 mM; 及びBSA，0.01%を含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.05 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nmol，10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０３３８】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物は、100 nm以下のカテプシンS阻害活性を示すことが判明した。
【０３３９】
例 5
カテプシンFアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; DTT, 2.5 mM; 及びBSA，0.01%を含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.1 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (2 nmol，10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０３４０】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンF阻害活性を示すことが判明した。
【０３４１】
製剤例
例 1
式（I）の化合物を含む代表的医薬製剤。
経口製剤
式（I）の化合物                 10〜100 mg
クエン酸一水和物                105 mg
水酸化ナトリウム                18 mg
香料
水                              100 mLに定量
【０３４２】
静脈製剤
式（I）の化合物                 0.1〜10 mg
デキストロース一水和物          等張をつくるために定量
クエン酸一水和物                1.05 mg
水酸化ナトリウム                0.18 mg
注射用水                        1.0 mLに定量
【０３４３】
錠剤
式（I）の化合物                 1%
微晶性セルロース                73%
ステアリン酸                    25%
コロイド状シリカ                1%
【０３４４】
前記の発明を、明確性及び理解の目的で、説明図と実施例により詳細に説明してきた。変更及び修正が添付の請求の範囲内で行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って、先の説明は、例示にすぎず制限的なものではないことを意図することを理解されたい。発明の範囲は、よって、上記の説明を参考に決定されるべきでなく、代わりに、添付の請求の範囲、及びかかる請求の範囲が権利付与する均等物の全範囲を参考に決定されるべきである。
【国際調査報告】
2008534510.tif 000036