(57)【要約】  本発明は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物もしくは溶媒和物、並びに酸を含有する経口投与用の医薬製剤に関する。本発明はまた、該製剤の製造方法、並びに、ヘルペスウイルスに媒介される疾患、特に単純ヘルペスウイルスに媒介される疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用医薬製剤であって、
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／もしくは溶媒和物、
場合により１種またはそれ以上の乾燥結合剤、
少なくとも１種の崩壊補助剤、
少なくとも１種の滑沢剤、および、
場合により、界面活性剤、
を含み、該製剤が酸を含み、それは、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／もしくは溶媒和物の酸に対する化学量論的比で、１対０.１０ないし１.１０で使用され、ここで、該アセトアミドおよび該酸は塩を形成していることを特徴とする、製剤。
【請求項２】
製剤が、単一の錠剤につき、３０ないし１２００ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたは水和物および／もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
乾燥結合剤が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
崩壊補助剤が、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムと架橋ポリビニルピロリドンの混合物（４：１）であることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤が Tween 80 であることを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
酸が、硫酸、メタンスルホン酸または安息香酸であることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
製剤が、
５０ないし７０％のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／もしくは溶媒和物、
１５ないし２９％のクロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン（４：１）、
０.５ないし１.１％のステアリン酸マグネシウム、
１ないし５％の結晶セルロース、
場合により０.４ないし０.５％の Tween 80、並びに、
アセトアミドの酸に対する化学量論比で、１対０.９０ないし０.９８のメタンスルホン酸（ここで、アセトアミドおよび酸は塩を形成している）
を含むことを特徴とする、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬製剤のコアおよび被覆剤による被覆を含む、経口投与用の錠剤製剤。
【請求項１０】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含むことを特徴とする、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
ヘルペスウイルスに起因する疾患、特に単純ヘルペスウイルスに起因する疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の経口投与用医薬製剤の製造方法であって、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド、その水和物および／または溶媒和物、場合により１種またはそれ以上の乾燥結合剤および酸を水性造粒に付し、続いて顆粒を少なくとも１種の崩壊補助剤および少なくとも１種の滑沢剤、場合により湿潤剤と混合し、場合により錠剤化および被覆することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシル酸塩、および、
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド安息香酸塩
からなる群から選択される化合物またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／または溶媒和物並びに酸を含む経口投与用の医薬製剤、その製造方法、並びに、ヘルペスウイルスに起因する疾患、特に単純ヘルペスウイルスに起因する疾患の処置および／または予防のための、この製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドは、単純ヘルペスウイルスに起因する疾患に対して非常に活性のある以下の式の化合物である。
【化１】
2008534539.tif 000002
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド
【０００３】
それは、最初にＷＯ０１／４７９０４に記載された。その開示を出典明示により本明細書の一部とする。以下で活性化合物（Ｉ）を参照するとき、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの全ての修飾物並びに水和物および／または溶媒和物が含まれる。
【０００４】
活性化合物（Ｉ）について、ヒトのヘルペス疾患の治療には、急速に放出し、保存時に安定な錠剤が必要である。急速に放出することの意味は、本明細書では、少なくとも活性化合物の８０％の量が、例えば０.１Ｎ塩酸中、３７℃で、３０分以内に放出されることである。保存時に安定であることは、錠剤を定められた気候条件（温度、湿度）下で各々数週間または数ヶ月保存した後で変化しない活性化合物（Ｉ）の放出特徴および活性化合物の化学的安定性を特徴とする。
【０００５】
このために、活性化合物を、通常、通常の医薬補助剤と混合し、場合により造粒し、続いて錠剤に打錠する。典型的なクラスの補助剤は、崩壊剤（崩壊補助剤）、充填剤、結合剤、滑沢剤および界面活性剤である。これらは、望ましい活性化合物の急速な放出および製剤（錠剤）の保存安定性を達成するために、単独で、または任意の組合せで使用できる。
【０００６】
当分野の現状から知られるこれらの製剤を本明細書に記載の活性化合物（Ｉ）に適用すると、活性化合物の即時放出はないが、治療的に望ましくない顕著に遅延した放出があることが予想外に示された。
【０００７】
この放出挙動の原因は、各々の活性化合物（Ｉ）の「塊化」またはゲル形成であり、これは、純粋な活性化合物（Ｉ）を使用する放出実験で極端に示されるが、同様に錠剤からの放出の原因と目し得る。
【０００８】
医薬製剤への、特に錠剤への酸性補助剤（酸成分）の添加は、原則として既知である。例えば、クエン酸は、発泡性錠剤の安定化剤（錯体形成、ｐＨ値の変更）または崩壊補助剤として、しばしば使用される。ソルビン酸、プロピオン酸または安息香酸などの他の酸は、防腐剤として一般的であるが、通常は錠剤では見られない。例えばステアリン酸などのいくつかの酸は、滑沢剤または乳化剤として適する。さらに、医薬補助剤として使用することもできるポリアクリル酸またはポリ乳酸などのポリマー性の酸がある。
【０００９】
安定性の改善と併せて、活性化合物の放出の加速のために、炭酸ナトリウムなどの気体発生物質を添加せずに酸を使用することは、今までに記載されていない。
【００１０】
本発明の一目的は、そこから十分な活性化合物（Ｉ）の放出速度の錠剤を製造でき、同時に優れた保存安定性を有する医薬製剤を提供することであった。
【００１１】
驚くべきことに、通常の医薬補助剤に加えて、酸を特定の量的割合で含む医薬製剤により、上記の目的を達成できることが見出された。気体発生物質の添加は不要である。
【００１２】
酸の添加は、医薬製剤の製造中に行う。錠剤からの活性化合物（Ｉ）の良好な放出速度は、活性化合物（Ｉ）の湿式造粒を酸と組み合わせて、特に良好に達成される。
【００１３】
さらに、驚くべきことに、活性化合物（Ｉ）の放出速度および保存安定性は、使用する酸および酸の量的割合に依存することが見出された。
【００１４】
従って、本発明は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／または溶媒和物、１種またはそれ以上の通常の医薬補助剤および酸を含み、かくしてそのアセトアミドと酸が塩を形成している経口投与用医薬製剤に関する。
【００１５】
適する酸は、例えば、塩酸、酢酸、硫酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸であり、硫酸、メタンスルホン酸または安息香酸が好ましく、メタンスルホン酸または安息香酸が特に好ましい。
【００１６】
本発明は、さらに、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの塩に関する。
【００１７】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの塩には、例えば、塩酸、酢酸、硫酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸の酸付加塩、および／または、それらの各々の水和物もしくは溶媒和物が含まれる。特に好ましいのは、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド塩酸塩、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシル酸塩、または、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド安息香酸塩またはそれらの水和物である。
【００１８】
本発明による医薬製剤は、経口投与用製剤である。
【００１９】
本発明は、さらに、医薬製剤の製造中に酸を添加することを特徴とする医薬製剤の製造方法に関する；好ましくは、活性化合物（Ｉ）を湿式造粒と組み合わせて、酸と混合する。
【００２０】
本発明は、さらに、そのような製剤を含む錠剤の製造方法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、１ないし６年、好ましくは２ないし５年の保存安定性を有する錠剤に関する。
【００２２】
本発明による製剤は、好ましくは、３０ないし９０％、特に好ましくは５０ないし７０％のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／または溶媒和物を含む（全ての百分率のデータは、医薬製剤の重量に基づく重量パーセントである）。
【００２３】
医薬製剤は、通常、単一の錠剤につき、３０ないし１２００ｍｇの活性化合物（Ｉ）、好ましくは５０ないし５００ｍｇ、そして、特に好ましくは５０ないし２５０ｍｇを含む。
【００２４】
本発明の目的を達成するために必須の成分として、医薬製剤は、活性化合物（Ｉ）を、酸に対する化学量論的比で、１対０.１０ないし１.１０、好ましくは１対０.５０ないし１.００、そして特に好ましくは１対０.９０ないし０.９８で含む。
【００２５】
本発明による医薬製剤は、場合により、１種またはそれ以上の乾燥結合剤を含み、それは、例えば、結晶セルロース、セルロース繊維、リン酸カルシウムおよびマンニトールからなる群から選択される。好ましくは、本発明によると、結晶セルロースを使用する。これは、例えば Avicel（登録商標）の名称で購入できる。医薬製剤は、有利には、１ないし２０％、好ましくは１ないし１０％、特に好ましくは１ないし５％の乾燥結合剤を含む。
【００２６】
本発明による医薬製剤は、少なくとも１種の崩壊補助剤を含み、それは、例えば、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸類、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（＝クロスカルメロースナトリウム）およびカルボキシメチルセルロースの他の塩からなる群から選択される。２種の崩壊剤の組合せも使用できる。本発明によると、クロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンまたはこの２種の混合物の使用が好ましい。医薬製剤は、有利には、３ないし３５％、好ましくは１０ないし３０％、そして特に好ましくは１５ないし２９％の崩壊補助剤を含む。
【００２７】
本発明の医薬製剤は、脂肪酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種の滑沢剤を含む。本発明によると、ステアリン酸マグネシウムの使用が特に好ましい。滑沢剤は、有利には、０.１ないし２.０％、特に好ましくは０.２ないし１.５％、そして最も好ましくは０.５ないし１.１％の量で使用する。
【００２８】
本発明の医薬製剤は、場合により、湿潤剤を含み、それは、界面活性剤およびそれらの塩からなる群から選択される。本発明によると、Tween 80 の使用が特に好ましい。湿潤剤は、有利には、０.３ないし２.０％、特に好ましくは０.４ないし１.５％、そして最も好ましくは０.４ないし０.５％の量で使用する。
【００２９】
特に好ましい本発明の医薬製剤は、
５０ないし７０％のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドまたはその水和物および／もしくは溶媒和物、
１５ないし２９％のクロスカルメロース−ナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン（４：１）、
０.５ないし１.１％のステアリン酸マグネシウム、
１ないし５％の結晶セルロース、
場合により、０.４ないし０.５％の Tween 80、並びに、
アセトアミドの酸に対する化学量論比で、１対０.９０ないし０.９８のメタンスルホン酸（ここで、アセトアミドおよび酸は塩を形成している）
を含む。
【００３０】
本発明の医薬製剤は、有利には、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド、その水和物および／または溶媒和物、場合により１種またはそれ以上の乾燥結合剤および酸を、水性造粒に付し、続いて顆粒を少なくとも１種の崩壊補助剤および少なくとも１種の滑沢剤および場合により１種の湿潤剤と混合し、場合により錠剤化し、被覆することを含む方法により製造できる。
【００３１】
造粒には、迅速混合造粒法を用いる方法を使用できる。造粒は、結合剤を添加せずに、水を用いて行うことができる。
【００３２】
本発明の医薬製剤は、特に好ましくは、錠剤製剤の形態で使用され、それは、場合により被覆できる（既述の通り、本特許出願における重量のデータは医薬製剤の総重量に基づき、場合により存在する被覆剤（varnish）の重量を含まない）。被覆剤には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および／または様々な分子量のポリエチレングリコールをベースとするものなど、医薬の技法で通常の被覆製剤を使用できる。さらに、被覆剤は、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄などの通常の色素または着色料を含み得る。
【００３３】
本発明による医薬製剤は、好ましくは、ヘルペスウイルスに起因する疾患、特に単純ヘルペスウイルスに起因する疾患の処置および／または予防に使用する。
【実施例】
【００３４】
実施例
比較可能な造粒および錠剤化条件下に、実験室スケールで錠剤の製造を行う。
最初に、顆粒または粉末混合物を各々製造する。この実施例から得られる全量を用いて、通常の打錠機を使用して、そして大きさ６ｍｍ、曲率半径９ｍｍの打錠機を使用して、これらを錠剤に打錠する。通常の試験装置（例えば、Schleuniger 6D）での錠剤の破壊強度は、約６０Ｎであるべきである。
【００３５】
場合により、錠剤を被覆剤で被覆できる。このために、例えば水性３.５％（重量／重量）懸濁液（固体：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｃｐ粘度）６０％、ポリエチレングリコール４００ ２０％、および例えば酸化鉄および／または二酸化チタンなどの色素２０％）を使用できる。ここで必要な工程および器具は、当業者に周知である。実施例中の被覆剤の量についてのデータは、錠剤１個当たりの被覆剤の固体のｍｇに基づき、実施例の配合成分で述べる量についても同じである（錠剤１個当たりの固体のｍｇ）。
【００３６】
実施例１に従い８５ｇの錠剤を製造するために、それらの量をバッチのサイズに応じて算出し、固体を混合する。混合に十分なのは、例えば、Turbula 混合機（Bachofen; Switzerland）における１ｌの混合容器中で１５分間である。混合物を上記の通りに錠剤に打錠し、錠剤を場合により被覆できる。
【００３７】
実施例２ないし８の各顆粒５０ｇの製造のために、各成分を記載する組成物のバッチサイズに応じて秤量する。それにより、実施例２ないし４には、錠剤１個当たり水４２.５ｍｇずつ、実施例５、６および８には、錠剤１個当たり水６０ｍｇ、実施例７には、錠剤１個当たり水８０ｍｇを造粒のために使用する。ポリビニルピロリドン並びに場合により界面活性剤または酸成分を、その量の水に溶解する。ステアリン酸マグネシウムを除く全てのさらなる成分を、この溶液で造粒する。これは、適切な大きさの乳鉢中で行う。造粒溶液の添加は、少しずつ行う。続いて、湿った塊を、２ｍｍの実験用篩で加圧篩過し、乾燥オーブン中、６０ないし８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を必要量のステアリン酸マグネシウムと混合する（５分間、１ｌ容器、Turbula 混合機）。混合物を上記の通りに錠剤に打錠し、錠剤を場合により被覆できる。
【００３８】
「微粉化活性化合物」の表現は、微粉化された結晶性活性化合物を表す。ここで、粒径は１.０４μｍ（下位ｘ１０）、２.９７μｍ（中位ｘ５０）および６.２９μｍ（上位ｘ９０）である。
【００３９】
実施例１（比較用実施例）
結晶性活性化合物としてＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５９％（未被覆錠剤に基づく）を含む標準錠剤：
【表１】
2008534539.tif 000003
【００４０】
実施例２
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５９％（未被覆錠剤に基づく）、およびモル比５％のメタンスルホン酸を含む錠剤：
【表２】
2008534539.tif 000004
【００４１】
実施例３
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５９％（未被覆錠剤に基づく）、およびモル比１０％のメタンスルホン酸を含む錠剤：
【表３】
2008534539.tif 000005
【００４２】
実施例４
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５９％（未被覆錠剤に基づく）、およびモル比５０％のメタンスルホン酸を含む錠剤：
【表４】
2008534539.tif 000006
【００４３】
実施例５
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５６％（未被覆錠剤に基づく）、およびモル比９５％のメタンスルホン酸を含む錠剤：
【表５】
2008534539.tif 000007
【００４４】
実施例６
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約６０％（未被覆錠剤に基づく）およびモル比４７％の硫酸（９５％）（二プロトン酸、即ち、実効９４％）を含む錠剤：
【表６】
2008534539.tif 000008
【００４５】
実施例７
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５７％（未被覆錠剤に基づく）およびモル比９４％の乳酸（９０％）を含む錠剤：
【表７】
2008534539.tif 000009
【００４６】
実施例８
微粉化活性化合物として、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド５０ｍｇ、活性化合物の含有量約５４％（未被覆錠剤に基づく）およびモル比１００％の安息香酸を含む錠剤：
【表８】
2008534539.tif 000010
【００４７】
錠剤の保存安定性を決定するために、それらを一般的に通常な通り、開口ガラス容器中、記載する温度または湿度で各々保存する。一定時間後、錠剤の化学および物理的安定性を試験する。この方法は、医薬として使用するための錠剤の工業的開発において一般的に通常であり、当業者に知られている。
【００４８】
図面の説明
図１は、標準錠剤および酸を添加した錠剤からの、０.１Ｎ塩酸中、３７℃での、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す。
【表９】
2008534539.tif 000011
【００４９】
図１は、酸を添加した錠剤からのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の改善を明らかに示す。
【００５０】
図２は、異なるモル比のメタンスルホン酸を含む錠剤からの、０.１Ｎ塩酸中、３７℃でのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す。
【表１０】
2008534539.tif 000012
【００５１】
図２は、高いモル比のメタンスルホン酸を含む錠剤からのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の改善を明らかに示す。
【００５２】
図３は、保存の時間および条件に依存する、錠剤からの１５分後のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す［％］。
【表１１】
2008534539.tif 000013
【００５３】
図３は、医薬製剤の製造にメタンスルホン酸を使用する錠剤におけるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの保存安定性の改善を明らかに示す。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、標準錠剤および酸を添加した錠剤からの、０.１Ｎ塩酸中、３７℃での、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す。
【図２】図２は、異なるモル比のメタンスルホン酸を含む錠剤からの、０.１Ｎ塩酸中、３７℃でのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す。
【図３】図３は、保存の時間および条件に依存する、錠剤からの１５分後のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの放出の比較を示す［％］。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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