(57)【要約】本発明は、式Ｉの特定の誘導体に関する。2008531559.tif 000010Ｉ式中、Ｒ、Ｒ１からＲ１０は明細書にて説明するとおりであり、少なくとも１つのＣＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８又はＣＲ９Ｒ１０は任意に置換されてよいアゼチジン環又は任意に置換されてよいオキセタン環であり、リポキシゲナーゼによって媒介される障害の治療用医薬組成物の製造に有用である。その誘導体はリポキシゲナーゼによって媒介される障害の治療用医薬製剤の製造にも役立つ。
2008531559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、その１つの立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008531559.tif 000009
Ｉ
（式中、
ＸがＯ，Ｓ（Ｏ）０−２又はＮＲであり；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアミノカルボニル基から選択され、
Ｒ２がヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；
Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒ７及びＲ８が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、又は、
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃが独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択されるか、又は
それらが結合する窒素原子と共に結合して任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する、任意に置換されてよい飽和又は不飽和の３−８員環を形成し、
Ｒｄが水素又はアルキル基であり、
但し、
ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８及びＣＲ９Ｒ１０の少なくとも１つが任意に置換されてよいアゼチジン環、又は任意に置換されてよいオキセタン環である。）
【請求項２】
Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素又はアルキル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＣＲ５Ｒ６が任意に置換されてよいアゼチジン環又は任意に置換されてよいオキセタン環である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＣＲ７Ｒ８が任意に置換されてよいアゼチジン環又は任意に置換されてよいオキセタン環である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
ＣＲ９Ｒ１０が任意に置換されてよいアゼチジン環又は任意に置換されてよいオキセタン環である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯ又はＳである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がヒドロキシ、ＮＲｄＯＲａ又は−ＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒ６が水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が共に水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＲである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがアミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニル基で置換される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが（ＣＨ２）２−６−ＮＲｄＳ（Ｏ）２−アリール、（ＣＨ２）２−６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ−アリール、−（ＣＨ２）２−６−ＮＲｄＣ（Ｏ）−アリール又は（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ−アリールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合される、請求項１記載の化合物を含んでなる医薬品組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１記載の化合物の投与を含んでなる、リポキシゲナーゼが媒介する症状を有する被験者の治療方法。
【請求項１４】
前記被験者が、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関与する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン疾患を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；並びに骨減少又は骨生成に関与する疾患からなる群から選択される疾患に罹患する哺乳類である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験者が糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）喘息、アレルギー性鼻炎又はアテローム性動脈硬化症に罹患する哺乳類である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、合衆国法典第３５巻§１１９（ｅ）に基づき、２００５年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／６５６７４８号、及び２００５年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／６５６７１１号の優先権を請求し、双方とも全開示内容が援用される。
【０００２】
本発明は、下記に示す式Ｉに係る新規なスピロ誘導体及びこれらを含む医薬製剤、並びに治療薬としてのこれらの使用、更にはそれらの合成に関する。リポキシゲナーゼ阻害剤として作用し得る治療薬としての使用には、癌細胞のアポトーシスに関与する疾患、低酸素若しくは無酸素に関与する疾患、炎症に関与する疾患、気道障害、並びに自己免疫系に関与する疾患の予防又は治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０００３】
クロマン基を有する化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、例えば米国特許第５０５９６０９号、米国特許第４９５０６８４号、米国特許第５０１５６６１号、米国特許第４７８０４６９号、米国特許第５５９１７７２号、米国特許第５９２５６７３号、米国特許第５２５０５４７号、米国特許第５３９３７７５号、米国特許第４８１４３４６号、米国特許第５９３９４５２号、米国特許第６０５１６０１号、米国特許第６１１７８７４号及び米国特許第６１３３２８６号に開示されている。
【０００４】
アラキドン酸は細胞膜内に存在する必須脂肪酸であり、ホスホリパーゼの作用によってリン脂質から放出される。放出されたアラキドン酸は、３種類の主要な酵素系の経路、すなわちリポキシゲナーゼ経路を介して代謝され、炎症反応と関連するプロスタグランジン、及び血栓の形成と関連するトロンボキサン、又はアレルギー反応を誘導するロイコトリエンなどの物質を形成する。
【０００５】
リポキシゲナーゼは、多価不飽和脂肪酸及びこれらのエステルの酸化を触媒する、非ヘム鉄含有酵素である。これらは、元々炭素の５位、１２位及び１５位におけるアラキドン酸内への分子状酸素の挿入に対するこれらの基質特異性に基づき分類されていたが、最近では、系統発生学的分類法が使用されている。これによると、哺乳類酵素では４つの主なサブタイプ、すなわち５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ、血小板１２−リポキシゲナーゼ及び表皮型リポキシゲナーゼに分類される。リポキシゲナーゼの１２／１５ファミリーには、高度な配列相同性を有する２つのサブファミリーの網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ（ウサギ及びヒトに存在）及び白血球１２−リポキシゲナーゼ（マウス、ブタ、ラット及びウサギに存在）が含まれる。このタイプのリポキシゲナーゼは、網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ及び白血球１２−リポキシゲナーゼに対して血小板１２−リポキシゲナーゼよりも高い相同性を有する。
【０００６】
１２／１５−リポキシゲナーゼ又は１５−リポキシゲナーゼカスケードの酸化的代謝産物は、トロンビンで誘導される血小板活性化の増強に（Ｓｅｔｔｙら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９２），２７６５−２７７３）、種々の癌の進行に（Ｋｅｌａｖｋａｒら、Ｃｕｒｒ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．３  ｎｏ．３（２００２）ｐｐ．２０７−２１４）及び関連した病態に（Ｔｉｓｄａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．２８９  ｎｏ．５４８８（２０００）ｐｐ．２２９３−４）関与すると考えられる。
また、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤での治療により、高脂肪食餌（Ｂｏｃａｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｖｏｌ．１３６（１９９８）ｐｐ．２０３−１６）を摂食させたウサギにおけるアテローム発生を抑制することが示されている。一定のリポキシゲナーゼ酵素に関して、ＬＤＬからのそのアテローム生成形態への酸化を誘導することによってアテローム性動脈硬化症の発病及び促進に関与しているという証拠がこれまで報告されている（Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｃ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２９（１９８８）ｐｐ．７４５−７５３、及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３２０（１９８９）ｐｐ．９１５−９２４）。また、１２−リポキシゲナーゼ酵素は、アンジオテンシンＩＩで誘導される血管及び副腎の作用を媒介する役割を果たすことが報告されている（ＮａｔａＲａｊａｎ，Ｒ．，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１３１（１９９２）ｐｐ．１１７４〜１１８０）。また、最近の研究では、骨密度の制御における１５−リポキシゲナーゼ酵素の役割も示されている（Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．３０３  ｎｏ．５６５５（２００４）３２９−３３２）。
【０００７】
酵素５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及び重要な種類のメディエーター（ロイコトリエン）を産生する代謝経路の最初のステップである。例えば、Ｃｌｏｕｄら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．７９（１９８７）ｐｐ．２５６（喘息）；Ｔｕｒｎｂｕｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ  ＩＩ．（１９７７）ｐｐ．５２６−９（慢性気管支炎）；Ｃｒｏｍｗｅｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ  ＩＩ，（１９８１）ｐｐ．１６４−５（嚢胞性線維症）；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３４  ｎｏ．６１（９８２）ｐｐ．４１０（リウマチ様関節炎）；Ｒａｅら、Ｌａｎｃｅｔ．Ｖｏｌ．２  ｎｏ．８３０８（１９８２）ｐｐ．１１２２−４；Ｃｏｏｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３５，（１９８５）ｐｐ．４７０−４７４（心血管状態）；Ｔｓｕｊｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５５  ｎｏ．３：（１９９８）；ｐｐ．２９７−３０４（乾癬などの皮膚炎）には、特定の疾患の病態においてロイコトリエンが作用する証拠に関し記載されている。
【０００８】
また、２００５年１０月１３日に出願された共同出願の米国特許出願第１１／２５１，４２３号「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」（その全体が参照により本明細書に援用される）では、５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤が、糖尿病感受性患者の予防又は治療に優れており、糖尿病の動物モデルにおいてグルコース制御を改善することができること、並びに選択的５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼ阻害剤と比較してベースライン血清グルコースレベルの有意な低下を示すことが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の組成物、製剤及び方法は、特に、１つ又は複数のリポキシゲナーゼ酵素（例えば、５−リポキシゲナーゼ酵素及び／又は１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素）によって少なくとも部分的に媒介される疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に適用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの特定の新規な誘導体に関するものであり、それらはリポキシゲナーゼによって媒介される障害の治療用医薬組成物の製造に有用である。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、又はその１つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化１】
2008531559.tif 000003
Ｉ
（式中、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）０−２又はＮＲであり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル及びアミノカルボニル基から選択され；
Ｒ２がヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；
Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、又は、
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒ７及びＲ８が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、又は、
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒ９及びＲ１０が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノ、アミド、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＮＲｄＯＲａ及びＮＲｄ−ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、又は、
それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲａ、Ｃ＝Ｎ−ＮＲｂＲｃ、任意に置換されてよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル環、任意に置換されてよいアゼチシン環又は任意に置換されてよいオキセタン環を形成し、
Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、
Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃが独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択されるか、又は
それらが結合する窒素原子と共に結合して任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を有する、任意に置換されてよい飽和又は不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒｄが水素又はアルキル基であり、
但し、
ＣＲ５Ｒ６、ＣＲ７Ｒ８及びＣＲ９Ｒ１０の少なくとも１つが任意に置換されてよいアゼチジン環、又は任意に置換されてよいオキセタン環である。）
【００１２】
一実施形態においてＲ２がヒドロキシル基であり、並びに別の実施形態においてＲ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基である。更に別の実施形態においてＲ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、ＣＲ７Ｒ８が任意に置換されてよいアゼチシン環、又は任意に置換されてよいオキセタンである。別の実施形態においてＲ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、ＣＲ９Ｒ１０が任意に置換されてよいアゼチシン環、又は任意に置換されてよいオキセタンである。別の実施形態においてＲ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、ＣＲ５Ｒ６が任意に置換されてよいアゼチシン環、又は任意に置換されてよいオキセタン環である。一実施形態において、Ｒ５及びＲ６が共に水素である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５がヒドロキシ、−ＮＲｄＯＲａ、又は−ＮＲｄ−ＮＲｂＲｃである。
【００１４】
一実施形態において、ＸがＯ又はＳである。別の実施形態において、ＸがＮＲであり、Ｒ２がヒドロキシル基であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が独立に水素又はアルキル基であり、特定の実施形態においてＲがアミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニル基と置換されたアルキル基であり、別の実施例においてＲが（ＣＨ２）２−６−ＮＲｄＳ（Ｏ）２−アリール、（ＣＨ２）２−６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ−アリール、−（ＣＨ２）２−６ＮＲｄＣ（Ｏ）−アリール又は（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ−アリールであり、アルキルベンゼンスルホンアミノエチル又はアルキルベンゼンスルホンアミノプロピルとして例示される。
【００１５】
実施態様において、Ｒ２がアルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡ（ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチド）からなる群から選択され、化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されて活性型になるものも含まれると理解される。
【００１６】
別の態様において、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を含み、少なくとも１つの薬理学的に許容できる賦形剤と混合された医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は式Ｉの化合物及び薬理学的に許容できる賦形剤を含み、該化合物は図示する化合物及び立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩から選択される。
【００１７】
別の態様において、本発明は有効量の式Ｉの化合物、又はその１つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬理学的に許容できる塩を細胞に接触させることを含む、リポキシゲナーゼの阻害方法に関する。
【００１８】
幾つかの実施形態において、該化合物は５−リポキシゲナーゼを阻害し、他の実施形態において、該化合物は５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼ又はそれらの組み合わせを阻害する。幾つかの実施形態において、該化合物が５−リポキシゲナーゼを阻害し、他の実施形態において、該化合物は５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼの両方、又は５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５リポキシゲナーゼの両方を阻害する。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本発明はリポキシゲナーゼが媒介する疾患に罹患する患者の治療方法に関し、該疾病としては例えば以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
癌細胞のアポトーシスに関連する疾患（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）；
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；
糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；
心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；
不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；
アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン疾患を含む神経変性及び神経炎症；
脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；
乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；
並びに骨減少又は骨生成に関与する疾患。代表的な例として、本発明はリポキシゲナーゼが媒介する疾病（例えば糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する患者の治療方法に関する。
【００２０】
幾つかの実施態様において、該組成物、治療方法及び医薬組成物の製造におけるその使用は、以下から選択される式Ｉの化合物に関する。
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−６−オール；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−６−オール；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，２’−オキセタン］−６−オール；
５’，７’−ジエチルスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−６’−オール；
５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）スピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−６−オール；
５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）スピロ［クロマン−２，２’−オキセタン］−６−オール；
５’，７’−ジエチル−４’−（メトキシアミノ）スピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−６’−オール；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−４，６−ジオール；
５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−４，６−ジオール
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−４，６−ジオール
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，３’−オキセタン］−４−オン；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，２’−オキセタン］−４，６−ジオール；
５’，７’−ジメチルスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−４’，６’−ジオール；
５’，７’−ジエチル−６’−ヒドロキシスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−４’−オン；
７’−イソプロピル−５’−メチルスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−４’，６’−ジオール
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−４，３’−オキセタン］−６−オール；
５’，７’−ジメチルスピロ［アゼチジン−３，４’−クロマン］−６’−オール；
５，７−ジメチルスピロ［クロマン−４，２’−オキセタン］−６−オール；
５’，７’−ジメチルスピロ［アゼチジン−２，４’−クロマン］−６’−オール；
５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，３’−オキセタン］−６−オール；
５’，７’−ジメチルスピロ［アゼチジン−３，３’−クロマン］−６’−オール；
５’，７’−ジメチル−１’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−キノリン］−６’−オール；
５’，７’−ジメチル−１’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［オキセタン１，３’−キノリン］−６’−オール；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［オキセタン１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［オキセタン３，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［オキセタン３，４’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
及び、Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，４’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド。
【００２１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の説明において示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
定義
本明細書に用いられる以下の語句は、特に明記しない限り、通常以下に記載した意味を意図して用いる。
【００２３】
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記載された事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、並びにその記載が前記事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。
【００２４】
当業者であれば、１つ又は複数の置換基を含む任意の基に関して、立体的に非現実的及び／又は物理的に不可能な任意の置換又は置換パターンをその基に導入することを意図しないことは、十分に理解されるであろう。
【００２５】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）、及びＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）基をいう。
【００２６】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−アシル部分をいい、例えばＯ−Ｃ−（Ｏ）−アルキルが挙げられる。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、分枝状又は分枝状でない、不飽和又は多価不飽和の、約２個〜２０個の炭素原子、例えば２個〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。この用語の例示としては、エテニル、ブト−２−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル（「プレニル」とも称する）、オクタ−２，６−ジエニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル（「ゲラニルとも称する）などの基が挙げられる。また、この用語には置換アルケニル基が含まれ、それは１つ又は複数、例えば１〜３個の水素原子が独立に以下の基から選択される置換基で置換されたアルケニル基を指す：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル（ＳＯ２ＮＨ２）、スルファニル、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｈ）、スルホニル（−ＳＯ２Ｈ）及び、スルホン酸（ＳＯ２ＯＨ）。アルケニル基における任意の置換基のうちの１つはヘテロシクリル基であってもよく、例えば２−キノリル−２−ビニル基が挙げられる。
【００２８】
「アルケニレン」という用語は、上記で定義されたモノラジカル（アルケニル基）に由来するジラジカルを指す。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル及び−Ｏ−アルキニル基を指す。−Ｏ−アルキルであるアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ基などが挙げられる。また、「アルコキシ」という用語には置換アルコキシ基が含まれ、それは−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｏ−（置換アルケニル）、−Ｏ−（置換シクロアルキル）、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）、−Ｏ−（置換アルキニル）及びＯ−（任意に置換されてよいアルキレン）−アルコキシ基を指す。
【００３０】
「アルキル」という用語は、約１〜２０個の炭素原子を有する、分枝状又は分枝状でない飽和炭化水素鎖のモノラジカルを指す。「アルキル」という用語はまた、炭素及び水素原子のみからなる、直鎖状又は分枝状の、及び環状の飽和炭化水素基の組み合わせをも意味する。この用語の例示としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル基などが挙げられる。また、「アルキル」という用語は置換されたアルキルを含み、１つ又は複数、例えば１〜５個の水素原子が独立に以下の群から選択される置換基で置換されているアルキル基を指す：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノ（アミノ基は環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基。アルキル基の任意の置換基のうちの１つは、ヒドロキシ又はアミノ基であってもよく、例示としてはヒドロキシアルキル基（例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル基など）；ジヒドロキシアルキル基（グリコール基）（例えば２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル基）、またポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコールなどとして公知の化合物）；又はアミノアルキル基（例えばアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル基など）であってもよい。アルキル基における他の置換基は、トリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよい。他の置換基としてはヒドロキシアミノ基又はアルコキシアミノ基であってもよく、ヒドロキシアミノメチル、メトキシアミノメチル又はエトキシアミノメチル基などが例示として挙げられる。他の置換基としてはスルファニル基であってもよく、メチル（２−メチルチオアセテート）基などが例示として挙げられる。他の置換基としてはアリール基又はヘテロシクリル基であってもよく、メチルベンゾアート、プロピルイソインドリン−１，３−ジオン、キノリン−メチル若しくは２−キノリル−２−エチルなどが例示として挙げられる。他の置換基としてはアミド基、アミノスルホニル基又はスルホニルアミノ基でもあってもよく、４−プロピルベンズエンスルホンアミド−２−エチル基、４−メチルベンゼン−スルホンアミド−２−エチル基、４−プロピルベンズエンスルホンアミド−３−プロピル基、４−メチルベンゼンスルホンアミド−３−プロピル基又はメチル−Ｎ−メチルアセトアミド基などが例示として挙げられる。他の置換基としては、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＯＣ（Ｏ）−で置換されたアミノ基などのアミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アミノ）基であってもよい。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、アルキルが上記のとおりであるジラジカルアルキル基を指す。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、分枝状の又は分枝状でない、不飽和又は多価不飽和の、約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つ及び好ましくは１〜３個の三重結合を含む炭化水素鎖のモノラジカルを指す。また、この用語には置換されたアルケニル基も含まれ、１つ又は複数の水素原子が独立に以下の群から選択される置換基で置換されたアルキニル基を意味する：アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は環状アミンであってもよい）アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基。
【００３３】
「アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１００Ｒ１０１及びＮＲ１００Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１部分を指し、式中、Ｒ１００及びＲ１０１がアリール又はヘテロアリールでないことを条件として、Ｒ１００及びＲ１０１は独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリル基からなる群から選択される。
【００３４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基、並びに−ＮＨＲｘ又はＮＲｘＲｘなどの置換されたアミンを指し、式中、Ｒｘは各々独立にアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アシル、任意に置換されてよいアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、式中、−ＮＲｘＲｘは環状の飽和又は不飽和アミンであってもよく、任意にＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ又は複数の、例えば１〜３個の更なる原子を組み込み、また任意に＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファニル、アルコキシ及びフェニル基からなる群より選択される置換基で置換される）。この用語の例示としては、アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヘキシルアミノ基などが挙げられる。「環状アミン」又は「環状アミノ」という用語の例示としては、モルホリニル基が挙げられる。「アルコキシアミノ」という用語は、少なくとも１つのＲｘがアルコキシ基である態様を指す。「ヒドロキシアミノ」という用語は、少なくとも１つのＲｘがヒドロキシル基である態様を指す。
【００３５】
「アミノ酸」とは、任意の天然由来のアミノ酸、並びに合成類似体（例えば、Ｄ−スレオニンなどの天然由来のアミノ酸のＤ−立体異性体）及びこれらの誘導体を指す。α−アミノ酸はアミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び「側鎖」と称される特有の基が結合した炭素原子を含んでなる。天然に存在するアミノ酸の側鎖は当技術分野で公知であり、例えば水素（例えばグリシン）、アルキル（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン）、置換アルキル（例えばスレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジン）、アリールアルキル又はアラルキル（例えばフェニルアラニン及びトリプトファン）、置換アリールアルキル（例えばチロシン）及びヘテロアリールアルキル（例えばヒスチジン）が挙げられる。「天然由来のアミノ酸」という用語はこれらのアミノ酸を指す。
【００３６】
また、例えばＷｉｌｌｉａｍｓ（ｅｄ．），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）；並びにその中で引用された全ての参照文献に記載されたような非天然アミノ酸も当技術分野において公知である。
【００３７】
「ペプチド」という用語は一方のアミノ酸のカルボキシル基と他方のアミノ基とが結合した２つ以上のアミノ酸を含む種々のあらゆる天然化合物又は合成化合物をいう。「ジペプチド」は２つのアミノ酸を含むペプチドをいう。「トリペプチド」は３つのアミノ酸を含むペプチドをいう。「テトラペプチド」は４つのアミノ酸を含むペプチドをいう。
【００３８】
「芳香族」という用語は共役不飽和（４ｎ＋２）α電子系（式中ｎが正整数）を有する環状又は多環式部分を指し、しばしば非局在化α電子系と称する。
【００３９】
「アリール」という用語は単環（例えばフェニル環）又は多数縮合した（縮合）環（例えばナフチル又はアントリル環）を有する６〜２０個の炭素原子による芳香族環状炭化水素基を指す。アリール基にはフェニル基、ナフチル基などが含まれる。また、「アリール」という用語には置換アリール環が含まれ、上記のようなアリール基を指すが、アリール置換基が特に定義によって限定されない限り、以下からなる群から独立に選択される１つ又は複数（１〜５など）の置換基で置換される：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基。
【００４０】
「アリールオキシ」という用語は−Ｏ−アリール基を指す。
【００４１】
「アラルキル」という用語は−アルキレン−アリール基を指し、式中アルキレン及びアリールは本明細書において定義されるとおりである。
【００４２】
「カルボニル」という用語はジ−ラジカル「Ｃ＝Ｏ」を指し、また「Ｃ（Ｏ）」としても示される。また、この部分は「ケト」とも称される。
【００４３】
「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）及び−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）基を指す。
【００４４】
「アルコキシルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）基をいう。また、これらの部分はエステルと称してもよい。
【００４５】
「アミノスルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−（アミノ）基を指す。「スルホニルアミノ」という用語は−（アミノ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙ基を指し、式中Ｒｙがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルである。
【００４６】
「アミノカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−（アミノ）基を指し、「カルボニルアミノ」という用語は−アミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ基を指し、式中Ｒｙがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、かつアミノという用語は本明細書に記載のとおりである。
【００４７】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の部分を指し、また「−ＣＯＯＨ」として示される。−ＣＯＯＨの塩も含まれる。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、単環若しくは複数の縮合又は架橋された環を有する約３〜１２炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。このようなシクロアルキル基には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などの単一環構造又はアダマンチル基などの複数環構造が含まれる。「シクロアルキル」という用語には更に、シクロアルキル環が別の環と共通の炭素環原子を有するスピロ系も含まれる。「シクロアルキル」という用語にはまた置換されたシクロアルキル環が含まれ、以下からなる群より独立に選択される１つ又は複数（１〜５個など）の置換基で置換されたシクロアルキル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシルカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基。また、アルキル基で置換されたシクロアルキル環は、「アルキルシクロアルキル」という。
【００４９】
「シクロアルケニル」という用語は、単一又は複数の環状構造を有する３〜１０個の炭素原子による環状アルケニル基を指す。また、シクロアルキルに関して列挙したような置換基を含む置換されたシクロアルケニルも含まれる。
【００５０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は環内に１つ又は複数、例えば１〜４個のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を有する、１つ又は複数、例えば１〜３個の環を有する芳香族炭素環式ラジカルを指す。環内に１つ又は複数のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を有する１つ又は複数の環を有する飽和炭素環式ラジカルは、この用語からは除外される。
【００５２】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、環内に１つ又は複数、例えば１〜４個のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を有する１つ又は複数、例えば１〜３個の環を有する、一価の、飽和した、部分的に不飽和の、又は完全に不飽和（芳香族）の炭素環式ラジカルを指す。複素環としてはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリジン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、キナゾリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾピラン、フラン、テトラヒドロフラン、インドール、インドリン、インダゾール、キサンテン、チオキサンテン、アクリジン、キニクリジンなどが挙げられる。また、「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語には置換された環が含まれ、上記のような複素環基を指し、特に複素環の定義によって限定されなければ、以下からなる群より独立に選択される１つ又は複数、例えば１〜５個の置換基で置換される：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−オキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸基。この用語の例示としては４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−メチルカルボキシラート、５−ブチルイソキサゾール、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、ジメチルアミノピリジン−３−イル、イソインドリンジオン、トリフルオロメチルオキサゾリル、２−ブロモフェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルチアゾリル、フェニルチアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００５４】
「炎症」、「炎症性症状」又は「炎症症状」という用語には筋疲労、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸症候群又は障害、クローン病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾燥症、湿疹、酒さ、脂漏症、乾癬などの皮膚炎症、アテローム性動脈硬化症、火傷及び放射線熱傷、座瘡、脂性皮膚、しわ、過剰セリュライト、過剰孔径、内因性皮膚老化、光老化、光損傷、有害なＵＶ損傷、角化異常、レチノイドで誘導される刺激を含む刺激、多毛、脱毛症、色素沈着異常、創傷による炎症、瘢痕又は伸展線、弾性喪失、皮膚萎縮症、並びに歯肉炎を含まれるが、これに限定されない。
【００５５】
「虚血」という用語は、血管の機能的収縮又は事実上の閉塞により器官又は組織への血液が欠乏することを指す。
【００５６】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の分子式を有するが空間におけるこれらの原子の配置が異なる化合物を指す。互いに鏡像異性体でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像立体異性体は「エナンチオマー」、又はしばしば光学異性体と呼ばれる。分子の立体異性体の等量ずつの混合物は「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」と称される。４つの同一でない置換基が結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。本発明の特定の化合物は１つ又は複数のキラル中心を有し、したがって個々の立体異性体としても、又は立体異性体の混合物としても存在できる。立体異性体の配置であって、それらの存在が二重結合に関する回転障害によるものは、接頭辞シス及びトランス（又はＺ及びＥ）によって区別され、これらはＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って基が分子の二重結合の同じ側（シス又はＺ）に、又は反対側（ｔＲａｎｓ又はＥ）にあることを示す。本発明では、個々の立体異性体、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物としての全ての考えられる立体異性体が含まれる。
【００５７】
「リポキシゲナーゼが媒介する症状」又は「リポキシゲナーゼが媒介する障害」とは、少なくとも部分的には、リポキシゲナーゼ酵素によって媒介されるあらゆる症状、障害又は疾患を意味する。例えば、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関与する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン疾患を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；並びに骨減少又は骨生成に関与する疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「薬理学的に許容される担体」又は「薬理学的に許容される賦形剤」という用語には、溶媒、分散剤、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの任意のもの及び全てが含まれる。薬理学的活性物質へのかかる媒体及び媒介剤の使用は当技術分野において公知である。任意の従来の媒体又は媒介剤が活性成分と不適合である場合以外は、治療組成物への使用が想定される。また、追加的な活性成分を組成物に添加することもできる。
【００５９】
「薬理学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的に、又は他の場合においても望ましくないものではない塩を指す。場合によっては、本発明の化合物はフェノール基、アミノ基及び／又はカルボキシル基の存在又はこれらに類似する基によって酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩としては、単に例にとどまるがナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、トリヘテロシクリルアミン、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル基からなる群より選択される混合されるジアミン及びトリアミンなどの一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられるがこれらに限定されない。また、２つ又は３つの置換基が、アミノ基の窒素と共にヘテロシクリル基を形成するアミンも含まれる。
【００６０】
適切なアミンの具体例としては、単に例にとどまるがイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００６１】
薬理学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。無機酸に由来する塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩としては酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００６２】
本発明の目的において、許容される塩というときは、全ての溶媒付加形態（溶媒和化合物）又は多形（結晶形）も含まれることを理解すべきである。「溶媒和化合物」とは、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は結晶固体状態において一定のモル比で溶媒分子をトラップし、それにより溶媒和化合物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は「水和物」であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和化合物は「アルコラート」である。「多形」（又は「結晶形」）とは、化合物が異なる結晶パッキング配置で結晶化できる結晶構造を意味し、それは全く同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及びその他の要因によっては、ある１つの結晶形が優位に生じることもありうる。
【００６３】
「プロドラッグ」という用語は、所望の薬理効果を生じるため、投与後に患者によりｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えば体液又は酵素によって活性型の親化合物へ代謝される必要のある不活性型の化合物を指す。プロドラッグは、吸収の前に、吸収の間に、吸収の後に、又は特定の部位にて代謝されうる。例えば生物学的利用能の改善、苦味や匂いなどの不快な特徴のマスキング若しくは胃腸刺激性の減少などの、患者許容性の改善、溶解性の改善、遅延性若しくは持続性の放出若しくは送達の提供、製剤化の簡便化、又は化合物の部位特異的送達の提供のためにプロドラッグ形態の化合物を利用してもよい。
【００６４】
本発明の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親化合物を放出し得るような方法で、化合物に存在する１つ又は複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノを生じさせ得る任意の基が本発明の化合物のヒドロキシル基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基におけるエステル（例えば酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が含まれるがこれらに限定されず、ＢｕｎｄｅｇａａＲｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−ＯｘｆｏＲｄ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，ｐｐ．１−９２らを参照されたい。本明細書において化合物というときは、前記化合物のプロドラッグ形態が含まれる。
【００６５】
「患者」という用語は、ヒト、並びに家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）及びドメスティックアニマル（ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及びモルモット）などの動物を含むが、これらに限定されない。「患者」という用語は、特定の年齢又は性別に限定されない。
【００６６】
「スルファニル」又は「チオ」という用語は、−Ｓ−Ｈ、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）又は−Ｓ−（ヘテロシクリル）基を指す。この用語の例示としてはイソプロピルチオ及びメチルチオアセテートなどの基が挙げられる。
【００６７】
「治療上有効量」という用語は、下記に定義されるように、かかる治療を必要とする患者に投与されたときに治療効果をえるのに十分な本発明の化合物の量を指す。治療上有効量は、治療される患者及び疾患の状態、患者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、選択される特定の化合物、続く投薬処方計画、投与のタイミング、投与の様式その他に応じて変化し、その全てが当技術分野の当業者により容易に決定されうる。
【００６８】
「処理」又は「処理すること」という用語は、患者における以下を含むあらゆる疾患又は障害の治療：
・疾患若しくは障害の予防、又は疾患若しくは障害からの保護（すなわち臨床症状を発現させないこと）
・疾患又は障害の抑制（すなわち臨床症状の発現を停止又は抑制）、及び／又は
・疾患又は障害の緩和（すなわち臨床症状の退行）、が含まれる。
【００６９】
ヒト医薬において、最終的に誘導される事象は、未知で、潜在性であり得るし、又は事象の発生の相当後まで患者を確かめられないので、必ずしも「予防すること」と「抑制すること」の間を区別することができるわけではないことが当業者に十分理解されている。したがって、本明細書に使用される「予防」という用語は、「治療」の要素として、本明細書で定義したような「予防すること」及び「抑制すること」の両方を包含することが意図される。本明細書の「保護」という用語は、「予防」を含む意味にて使用される。
【００７０】
一般に、本明細書に用いられる命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（ケンブリッジ、ＭＡ）の、命名ソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ（登録商標）９．０．１版のプログラムを用いて行った。
【００７１】
本発明の化合物の合成
合成反応パラメータ
「溶媒」「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、それに関連して記載されている反応条件下で不活性である溶媒を意味する。本発明の化合物の合成において使用される溶媒は、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）ベンゼン、トルエンを含む、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）クロロホルム、塩化メチレン（また、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）と称される）ジエチルエーテル、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）ピリジンなど、及びそれらの混合物が挙げられる。反対の意味に特定されない限り、本発明の反応で使用する溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７２】
特に断りのない限り、本明細書において記載されている反応は常圧で−１０℃から１１０℃の温度において起こり、場合によっては「室温」又は「周囲温度」（例えば２０℃）と呼ばれる。更に、特に明記しない限り、反応時間及び条件は概ねの数値を意味する。
【００７３】
本明細書に記載の化合物及び中間代謝物の単離及び精製は必要に応じて、あらゆる適切な単離又は精製方法（例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ若しくは厚層クロマトグラフィ又はこれらの方法の組合せ）によって実施できる。適切な分離及び隔離方法の具体例は、本明細書の以下の実施例を参照して実施できる。しかしながら、他の均等な分離又は隔離方法も使用できる。
反応式１
【化２】
2008531559.tif 000004
【００７４】
反応式１は本発明の式Ｉの化合物の合成を説明しており、式中、Ｘ＝Ｓ、ＣＲ５Ｒ６はアゼチジン又はオキセタン環を形成し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は本明細書に定義済みのとおりである。化合物１０１は化学式１０２のアリルハロゲン化物で処理でき、式中、Ｈａｌはブロマイドのようなハロゲン化物であり、Ａは化合物１０３（式中、Ｐｒｏは保護基である。）を発生させるためのヘテロ原子（例えばＯ又はＮであり、ｎは０〜２であり、ｍは０〜２であり、そして、ｎ＋ｍ＝２である）である。三フッ化ホウ素のようなルイス酸によって触媒される分子内環化、それに続く脱保護により、化合物１０４（式中、Ａは例えばＯ又はＮなどのヘテロ原子であり、ｎは０〜２であり、ｍは０〜２であり、ｎ＋ｍ＝２である）が得られる。
反応式２
【化３】
2008531559.tif 000005
【００７５】
反応式２は式Ｉの化合物のための合成法を説明しており、式中、ＸはＯであり、Ｒ９及びＲ１０はアゼチジン環を形成し、Ｒ８は水素であり、Ｒ１からＲ４及びＲ５からＲ７は本明細書で定義済みのとおりである。アゼチジノン又はオキセタンと化学式ＣＲ５Ｒ６＝ＣＲ７ＭｇＢｒのビニルマグネシウムブロマイドのグリニャール反応によって調製できる化学式２０２のビニル−シクロアルコールを、テトラヒドロフランのような不活性溶媒条件下で、ルイス酸（例えばＢＦ３−エーテル、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩化アルミニウム）の存在下で、化学式２０１のフェノールと反応させることにより、化学式２０３（式中、Ａは例えばＯ又はＮなどのヘテロ原子、ｎは０〜２、ｍは０〜２、ｎ＋ｍ＝２である）の化合物が得られる。
反応式３
【化４】
2008531559.tif 000006
【００７６】
反応式３は式Ｉの化合物のための合成法を説明しており、式中、Ｒ９、Ｒ１０はアゼチジン又はオキセタン環を形成し；Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義済みであり、Ｘは化学式３０１の化合物（式中、Ｐｒｏは保護基である）から生じるＳ又はＮＲであり、Ａは例えばＯ又はＮなどのヘテロ原子であり、ｎは０〜２であり、ｍは０〜２であり、ｎ＋ｍ＝２であり、化学式３０２のシクロアルキリデンカルボン酸塩で処理することにより化学式３０３の化合物が得られる。ルイス酸の存在下で、分子内環化反応により式３０４の化合物が得られる。化合物３０４の脱保護により化合物３０５が得られ、アルコキシアミンで処理され、更にボラン／ピリジン錯体で還元し、化学式３０６の化合物が得られる。また、化合物３０４を水酸化ホウ素ナトリウムで還元し、更に脱保護し、化学式３０７の化合物を得てもよく、更に例えば水酸化ホウ素ナトリウムを用いた酸性状況下で、トリフルオロ酢酸の存在下で化学式３０８の化合物が得られる。
【００７７】
ＸがＮＨである場合、式３０５、３０６、３０７、３０８の化合物のいずれも、化合物ＲＬ（式中、Ｒは本明細書で定義済みのとおりだが水素ではなく、Ｌは例えば塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン化物のような脱離基）とカップリングし、Ｘが窒素で置換された式Ｉの化合物の誘導体が得られる。
反応式４
【化５】
2008531559.tif 000007
【００７８】
反応式４は式Ｉの化合物の合成法を説明しており、式中、Ｒ９、Ｒ１０はアゼチジン又はオキセタン環を形成し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ｘは化学式４０１のヒドロキノン（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義済みのとおりである）から生じるＯであり、塩化アセチル処理により二酢酸を発生させ、回収の後ピロリジンの存在下で三フッ化ホウ素−酢酸錯体で更に処理し、化学式４０２のアセチル酢酸が得られる。化学式４０３（式中、Ａは例えばＯ又はＮなどのヘテロ原子、ｎは０〜２、ｍは０〜２、ｎ＋ｍ＝２）のアゼチジノン又はオキシタノンによる処理により化学式４０４の化合物が得られ、それをアルコキシアミンで処理し、更にナトリウム／ピリジン錯体により還元し、化合物４０５が得られる。また、化合物４０４をメタノール中の水酸化ホウ素ナトリウムによって還元して化合物４０６を得てもよく、更に例えば水酸化ホウ素ナトリウムを用いた酸性状況下で、トリフルオロ酢酸の存在下で化学式４０７の化合物が得られる。
【００７９】
好ましい化合物
式Ｉの化合物には開示されるような本発明の派生物、及び／又はこの種の化合物の薬理学的に受け入れられる塩が含まれる。更に、本発明の化合物には置換基の選択に起因する個々の立体化学的異性体及びそれらの混合物が含まれる。当業者であれば、１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、立体的に非現実的及び／又は合成不可能な任意の置換又は置換パターンをその基に導入することを意図しないことは、十分に理解されるであろう。
【００８０】
用途、試験及び投与
一般の有用性
特定の理論又は作用機序に拘束されることなく、本発明の化合物は様々な生理的プロセス全体において機能する「酸化還元酵素」として公知の特定の酵素を対象とでき、例えば本発明における特定の化合物はリポキシゲナーゼ（例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び／又は１２／１５−リポキシゲナーゼ）を対象としてもよい。特に酸化還元酵素は、２つの分子が相互作用して１つの分子が酸化されてその他が還元される反応を触媒する。酸化還元酵素の改変は、全ての周知のヒトの遺伝子病の３％を占めると考えられる。酸化還元酵素活性の異常は、うっ血性心不全、呼吸鎖欠陥（例えば呼吸鎖の酵素と関連した異常、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ））糖原病、末期腎臟病及び慢性関節リウマチのような疾病の原因となりうる。リポキシゲナーゼの阻害剤は公知であり、例えば前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関与する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン疾患を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；並びに骨損失または骨形成などの障害、から選択される疾病の予防又は治療に有用である。
【００８１】
本発明の特定の合成物はまた、例えば加齢又は有害な紫外線（ＵＶ）放射、レチノイドの使用、おむつの着用、ストレス及び疲労に伴う皮膚組織の障害のような皮膚病学的症状の治療、並びに接触性皮膚炎、皮膚刺激性、皮膚色素沈着、乾癬又はざ瘡の処置の傷害から生じる傷害の予防及び保護にも有用である。
【００８２】
試験
このセクションは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでのモデルを使用して、本発明の組成物を含む組成物が、どのように本発明を支持する典型的な徴候に対する治療的介入として選択され、用いられるかに関して記載するものである。
【００８３】
５−リポキシゲナーゼ経路は、ヒト炎症性疾患に関連する主要な合成系である。酵素５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンにアラキドン酸（高度不飽和２０炭素脂肪酸）の酸化の第一段階において２つの触媒作用を及ぼす。ロイコトリエンは、炎症及びアレルギー反応の重要な調節物質であることが公知である。５−リポキシゲナーゼによって触媒されるロイコトリエンの合成の第一段階は、５−ＨＰＥＴＥの形成である。不安定なＬＴＡ４を形成する５−ＨＰＥＴＥの再構成（ロイコトリエンの合成の律速段階）も、５−リポキシゲナーゼによって触媒される。ＬＴＡ４はその後ＬＴＢ４又はＬＴＣ４に変化する。ＬＴＣ４は、ＬＴＤ４に、更にＬＴＥ４に急速に代謝される。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４は、包括的にシステイニル（Ｃｙｓ）ロイコトリエンと呼ばれる。
【００８４】
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４の生合成は、様々な免疫学的な刺激に応答して、主に白血球で起こる。ＬＴＢ４の主要な標的は白血球であり、ｎＭ濃度の酵素放出、走化性、付着及び凝集を誘引する。ＬＴＢ４は免疫反応を調整し、宿主の感染症からの予防に関与する。それゆえ、ＬＴＢ４は炎症反応及び疾病状態の改善及び維持にとり重要な調節化学物質である。
【００８５】
内因性のリポキシゲナーゼ代謝は、特定の刺激（例えばシリカ、アスベスト及びリポ多糖体）の後に生じるサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）産生強化に関与する（Ｒｏｌａ−Ｐｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １：５−８（１９９２））。選択的なリポキシゲナーゼ抑制効果と整合して、本発明の特定の化合物はまた、そうしたＴＮＦ−α合成及び／又は放出の抑制効果があることを示す。「ＴＮＦ−α」は広範囲にわたる生物的活性を有し、個体の感染に対する反応の調整において重要な役割を果たし、炎症反応の主要な調節物質として機能する。炎症性サイトカインが、幾つかの疾患に対して病原性があることが知られている。例えば、喘息（Ｎ．Ｍ．Ｃｅｍｂｒｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４７，２９１（１９９３）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲｄＳ）（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２（８６６５）；７１２−７１４（１９８９）  ａｎｄ  ＦｅｒＲａｉ−ＢａｌｉｖｉｅＲａ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＲｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２４（１２）：１４００−１４０５（１９８９））、肺線維症（Ｐｉｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４４：２４５−２４７（１９９０）  ａｎｄ  Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １３  （３）：３２９−３３９（１９８９））、骨吸収疾患（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：５１６−５１８（１９８６）  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２４（３）：１４２４−１４２７（１９８９））、自己免疫疾患（Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，２８５，ｐ．１９９）。したがって、５−リポキシゲナーゼ及びＴＮＦ−αの抑制効果を示す本発明の化合物は、例えば呼吸不調、又は自己免疫不全等の疾患の治療若しくは改善において当然優れていると認められる。
【００８６】
Ｗａｌｉｄｇｅ，Ｎ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２３１（１９９５），ｐｐ．３５４−３５８記載のような、ハイスループット比色法を使用した組成物の酵素５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ又は１２／１５−リポキシゲナーゼに対する阻害能のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価は、ＬＴＢ４抑制のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価と同様に実施例に記載されている。
【００８７】
炎症のｉｎ  ｖｉｔｒｏによる細胞ベースのアッセイは当業者に公知であり、例えばｅ−セレクチン（また内皮白血球接着分子又はＥＬＡＭと呼ばれる）又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。ＥＬＡＭアッセイは活性内皮細胞におけるＥＬＡＭの発現を減少させる試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を測定するものである。端的には、内皮細胞はリポ多糖、ＴＮＦ又はＩＬ−１βのような周知の活性化物質を単独又は幾つかを組合せて添加して調製される。活性細胞はＥＬＡＭを産生し、それを例えばＥセレクチンモノクローナル抗体ベースのＥＬＩＳＡアッセイにより測定する。
【００８８】
抗炎症活性のｉｎ  ｖｉｖｏでの評価によって、カラゲナンで誘導された足浮腫を判定する確立されたアッセイ、すなわち局所アラキドン酸に対するマウス耳炎症反応（Ｇａｂｏｒ，Ｍ．Ｍｏｕｓｅ  Ｅａｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（２０００））、又はｉｎ  ｖｉｖｏでのネズミのザイモサン腹膜炎アッセイによって実施できる。カラゲナン誘導足浮腫は炎症モデルであり、ラット肢の内部肢底表面へのカラゲナン投与後の時間依存的な浮腫形成を引き起こす。マウスの耳に対するアラキドン酸の感作によって、即時の血管拡張及び紅斑を生じさせ、その後浮腫が突然出現する（４０〜６０分にて最大）。浮腫発現はタンパク質及び白血球の血管外遊出と同時に発現する。１時間後、浮腫が急速に縮小し、炎症細胞は組織から除去され、６時間後には耳がほぼ正常に戻る。
【００８９】
齧歯動物の急性炎症反応を誘発するのに、１９８０年代から、ザイモサンＡ、酵母細胞壁の精製された多糖類フラクションが投与されている。炎症反応はザイモサン注入の５分後という早い時期における明瞭な炎症誘発性サイトカインの誘導、炎症細胞の流入及びアラキドン酸代謝物の生合成によって観察される。このモデルの目的は、ザイモサンＡの投与によって誘発された炎症反応を緩和する化合物の能力評価であり、流体滲出液中の炎症性サイトカイン及びアラキドン酸代謝産物の濃度によって評価される。
【００９０】
これらのアッセイでは、実施例記載のように試験化合物の全身及び局所的投与経路でのこれらの炎症プロセスの治療能力を測定する。
【００９１】
酸化還元ストレスからの保護は、マウスドーパミン作動性細胞中の、高グルタミン酸塩濃度で誘導された酸化性ストレス（ＨＧＯＳ）を用いて培養細胞系において評価できる。細胞株が変力性のグルタミン酸塩受容体を欠損しているため、上記のグルタミン酸塩による細胞傷害効果は、興奮性毒性に起因しない。むしろ、グルタミン酸塩によって誘発されたドーパミン作動性細胞への毒性はシスチン輸送の抑制と関係し、その後、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）レベルの減少（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｔ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，Ｖｏｌ．２（１９８９），ｐｐ．１５４７−１５５８）、１２−リポキシゲナーゼの活性化（Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，Ｖｏｌ．１９（１９９７），ｐｐ．４５３−４６３）、Ｒｏｓ産生の増加（Ｔａｎ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１４１（１９９８），ｐｐ．１４２３−１４３２）及び高い細胞内Ｃａ２＋濃度（Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．上記）に至る。幾つかの分子につき、グルタミン酸塩誘発ストレスの細胞保護能が測定され、そのアッセイ方法は実施例において詳述される。
【００９２】
更に化合物の神経消炎性活性に関する評価は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでミクログリア細胞株からのＩＬ−１β放出の抑制によって評価できる。
【００９３】
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、３０％の配列相同性（α及びβ）を共有する２つの別々の形態として存在する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１の構成的発現は脳において低いが、この両形態のサイトカインのレベルは損傷後劇的に増加する。ＩＬ−１が脳虚血によって誘発される神経変性の重要な調節物質であることを裏付ける証拠が幾つか存在する（Ｔｏｕｚａｎｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１００（１９９９），ｐｐ．２０３−２１５）。両方のＩＬ−１の形態は、脳卒中のモデル実験において急速に誘導され、組換えＩＬ１βの投与は、虚血傷害を助長する（Ｈｉｌｌ  Ｊ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．ＢＲａｉｎ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．８２０（１９９９），ｐｐ．４５−５４）；Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅ  Ｅ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２４９（１９９８），ｐｐ．１７７−１７９；Ｌｏｄｄｉｃｋ  ＳＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．Ｖｏｌ．１６（１９９６），ｐｐ．９３２−９４０；Ｓｔｒｏｅｍｅｒ  Ｒ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．Ｖｏｌ．１８（１９９８），ｐｐ．８３３−８３９を参照）。逆に、受容体アンタゴニストまたは中和抗体によるＩＬ−１活性をブロックすることにより、虚血性傷害モデルのニューロン死および炎症を顕著に減少させる（Ｂｅｔｚ，Ａ．Ｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．Ｖｏｌ．１５（１９９５），ｐｐ．５４７−５５１；Ｒｅｌｔｏｎ，Ｊ．Ｋ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．２９（１９９２），ｐｐ．２４３−２４６；Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ，Ｖｏｌ．２６（１９９５），ｐｐ．６７６−６８０参照）。更にまた、ＩＬ−１β産生（カスパーゼ−１ノックアウト）減少マウスは虚血傷害から顕著に保護され（Ｓｃｈｉｅｌｋｅ，ＧＰ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．Ｖｏｌ．１８（１９９８），ｐｐ．１８０−１８５）、及びＩＬ１α及びβのダブルノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して虚血性の梗塞体積が劇的に減少（皮質の８７％の還元）していた（Ｂｏｕｔｉｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．２１（２００１），ｐｐ．５５２８−５５３４）。
【００９４】
虚血性傷害での役割に加え、ＩＬ−１レベルの上昇は多くの神経変性疾患と関係する。アルツハイマー病（ＡＤ）（ＭＲａｋ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，Ｖｏｌ．２２，ｎｏ．６（２００１），ｐｐ．９０３−９０８）におけるＩＬ−１の役割を裏付ける証拠が幾つか報告されている。疾患において高レベルのＩＬ−１βがアミロイド斑を囲むことが示され、また最近の遺伝子的な研究によりＩＬ−１αの多型がＡＤ危険率の増加（３〜６倍増加）と関連することが示されている（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．７２，ｎｏ．２（２００２），ｐｐ．２３３−２３８）。この多型はＡＤ患者の認識率の低下とも相関している（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５６，ｎｏ．１１（２００１），ｐｐ．１５９５−１５９７）。ＡＤの危険度はＩＬ−１αの多型がＩＬ１βの他の多型との組み合わせで検出されるときにも増加し（上記Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ．Ｓ．を参照）、これらのサイトカインが疾患の病理学において重要な役割を果たす有力な証拠となる。
【００９５】
このアッセイではＬＰＳ及びインターフェロン−γによる炎症惹起に伴うマウスマイクロ膠細胞株からのＩＬ１βの放出を測定する。ミクログリア細胞の活性化及びＩＬ１β放出を阻害する試験化合物の能力は、炎症性惹起と共に試験化合物をインキュベートして測定する。
【００９６】
脳虚血性傷害は動物の頭蓋に対する又は頭蓋中での血管閉塞によりモデル化される（Ｍｏｌｉｎａｒｉ，Ｇ．Ｆ．ｉｎ：Ｂａｒｎｅｔｔ，Ｈ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｓｔｒｏｋｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｖｏｌ．１（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＣｈｕＲｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８６）。ラット中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルは最も広く使われる技術の１つであり、ヒト（例えば脳卒中患者）の脳虚血性の傷害に近い、一時的な焦点脳虚血を誘発できる。このモデルの虚血性のトリガーとして使用する中大脳動脈は、ヒト脳卒中において最も影響を受ける血管である。このモデルはまた、典型的にはヒト脳卒中犠牲者に起こる再潅流の期間を伴う。２時間の閉塞を含むＭＣＡＯが、２４時間における死亡率を上昇させることなく、皮質梗塞形成のサイズを最大にすることが知られている。
【００９７】
投与
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、例えば上記の疾病状態を治療するの十分な量で投与される。本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の投与は、類似の用途に用いられる物質の認可されたあらゆる投与様式によっても適用できる。
【００９８】
本発明の化合物のヒトへの投与レベルは最適化されていないが、投与量は１投与につき約１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい。投与される活性化合物の量は、当然ながら、治療対象となる患者及び疾病状態、苦痛の度合い、投与方法及び計画、及び担当医師の判断に依存する。
【００９９】
上記の症状の治療に本発明の化合物を使用する際、あらゆる薬理学的に許容できる投与様式が使用できる。本発明の化合物は単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤（固体、半固体、液体又はエアゾール剤形）と組み合わせて投与実施でき、例えば錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、坐薬、エアゾール等が挙げられる。本発明の化合物は遅延型又は徐放性の剤形（デポ注入、浸透ポンプ、ピル、経真皮パッチ（エレクトロトランスポートを含む）などを含む）において投与でき、それにより化合物の一定速度かつ正確な量の連続投与が可能となり、例えば、単回投与に適する単位投与形態で投与されることもできる。組成物は典型的には従来の製薬担体又は添加剤及び本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含む。更に、これらの組成物は他の薬物、医薬品、担体、アジュバント等（抗凝血物質、血餅溶解器、透過促進剤及び放出遅延剤を含むがこれに限定されない）を含んでもよい。
【０１００】
通常、意図する投与様式に応じて、組成物は本発明の化合物又は薬理学的に許容できる塩を約０．１重量％〜９０重量％（例えば約０．５重量％〜５０重量％）を含み、それ以外に適切な医薬賦形剤、担体などを含む。
【０１０１】
上記で詳述した症状に対応する投与方法は経口投与であり、簡便な一日の薬剤投与計画を用いて苦痛の程度に従って調整できる。この種の経口投与において、薬理学的に許容できる非毒性組成物は通常使用される添加剤（例えばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム等）のいずれかを添加して形成される。この種の組成物は溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。
【０１０２】
特定の組成物はピル又は錠剤の形態をとり、その際組成物は有効成分と共に、希釈剤（例えば乳糖、蔗糖、二カルシウムリン酸塩等）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）、結合剤（例えば澱粉、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体等）を含む。
【０１０３】
液状薬として投与可能な組成物は上記で定義される活性化合物及び任意の製薬アジュバントを、担体（例えば水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に例えば溶解、分散等をして調製でき、溶液又は懸濁液の状態で形成される。必要に応じて、投与される医薬組成物は非毒性補助剤（例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤など）、ｐＨ緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレイン酸塩等）を少量含めてもよい。この種の剤形を調製する実際の方法は公知であるか、又は当業者にとり明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９７５を参照）。投与される組成物又は製剤はいずれにせよ、治療中の患者の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含む。非毒性担体でバランスを取りつつ、有効成分を０．００５％〜９５％含む剤形又は組成物が調製できる。
【０１０４】
固形の剤形において、例えば炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドへの溶液又は懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。この種のジエステル溶液、並びにその調製及び封入は米国特許第４３２８２４５号、第４４０９２３９号及び第４４１０５４５号に記載されている。液状の剤形において、例えばポリエチレングリコール溶液を充分量の薬理学的に許容できる液体担体（例えば水）で希釈してもよく、投与の際容易に計量できる。
【０１０５】
あるいは植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）などに活性化合物又は塩を溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質のゼラチンカプセルに封入し、液体又は半固体状の経口製剤を調製できる。
【０１０６】
製剤を連続治療用の単回投与単位の形態で投与してもよく、又は症状の緩和が特に必要なときに自由投与に単回投与単位の形態で投与してもよい。例えば、脳卒中、心筋梗塞又は慢性心不全の発症後に製剤をボーラスとして、又は持続的な静脈内点滴で投与できる。
【０１０７】
他の投与方法は局所投与である。「局所投与」とは皮膚の表面上への本発明の組成物の塗布、スプレーなどの投与方法を指す。投与される典型的な量は、皮膚１ｃｍ２あたり約０．１ｍｇ組成物〜皮膚１ｃｍ２あたり約２５ｍｇ組成物まで変化できる。表皮への局所投与の場合、本発明の特定の化合物を軟膏、クリーム又はローション剤、又は経皮パッチとして処方できる。経口での局所投与に適する製剤としては、トローチ、錠剤及びうがい薬が挙げられる。
【０１０８】
非経口投与は通常注射（皮下、筋肉内又は静脈内）によって実施される。注射用剤は、液状の溶液又は懸濁液、注射前の溶液又は懸濁液への調製に適した固形、又はエマルジョンとして調製できる。適切な賦形剤としては例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。更に、投与される医薬品組成物には必要に応じて、非毒性の補助剤（例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビットのモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩、シクロデキストリンなどの溶解促進剤等）を少量含めてもよい。
【０１０９】
他の非経口投与方法としては、遅放性又は徐放性システムの刺入が挙げられ、それにより一定レベル投与量が維持される。この種の腸管外投与用の組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、化合物の活性及び患者のニーズと同様にその特定の性質に大きく依存する。０．０１％〜１０％溶液の有効成分が投与可能であるが、組成物が固体である場合はそれより高く、その後で上記のパーセンテージに希釈される。
【０１１０】
活性化合物単独又は他の薬理学的に許容できる添加剤との組合せを含む鼻腔内投与用の溶液として投与してもよい。
【０１１１】
活性化合物又は塩を含む製剤をエアゾール又はネブライザの溶液として、又はそれ単独又は不活性担体（例えば乳糖）と共に吸入用微細粉末として気道に投与することもできる。この場合、製剤の粒子径は５０ミクロン未満（例えば１０ミクロン未満）である。
【０１１２】
（実施例）
以下の調製及び実施例は、当業者による理解を明確にし、本発明を実施可能にするために提供される。それらは、単に例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１１３】
一般の分析方法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはほとんどの場合、内部標準としてテトラメチルのシラン（ＴＭＳ）を使用してＢｒｕｋｅｒ  ＤＴＸ  ３００スペクトロメータに記録した。質量スペクトルは電子スプレーイオン化（陽又は負のモード）（ＥＳＩ）か大気圧化学イオン化（陽又は負のモード）（ＡＰＣＩ）により、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ計測器を用いて得た。
【０１１４】
更に、明細書の全体にわたって使用する略語は以下の意味を有する。
【表１】
2008531559.tif 000008
【実施例１】
【０１１５】
５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
キシレノールオレンジの鉄の酸化に基づく比色法を使用したヒト組換え５−リポキシゲナーゼの酵素活性の測定にこの手順を用いた。
材料
−９６ウェルの平底のマイクロフィルタープレート（ＶＷＲ社、カタログ＃６２４０２−９３３  ９２９５）
−リポキシゲナーゼスクリーニングアッセイバッファー（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃７６０７１０）
−ヒト組換え５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃６０４０２）
−アラキドン酸（シグマ社、カタログ＃Ａ３５５５）
−キシレノールオレンジ四ナトリウム塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ＃２２７８５４）
−硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｆ７００２）
−硫酸（９５〜９８％）［１８Ｍ］
−メタノール
【０１１６】
手順
ヒト組換え５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃６０４０２）をこの分析で用いた。試験化合物及び／又は担体を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中の０．５μＬ  ５−リポキシゲナーゼに添加した。Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）への７０μＭアラキドン酸の添加によって反応を開始させ、室温で１０分間のインキュベート後、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ  硫酸、１００μＭ  キシレノールオレンジ、１００μＭ  硫酸鉄（ＩＩ）、メタノール：水＝９：１）の添加によって終了させた。酸性化されたキシレノールオレンジの黄色は、Ｆｅ２＋イオンが脂質ヒドロペルオキシドの媒介によって酸化され、結果として生じるＦｅ３＋イオンと染料との相互作用によって青色に変化した。振動させつつ室温で１時間インキュベートし、錯体が形成された。更に分光光度計を使用して６２０ｎｍでのＦｅ３＋錯体の吸光度を測定した。
【０１１７】
ネガティブコントロールではインキュベーション工程の間酵素を含めたが、基質はＦＯＸ試薬の後まで添加しなかった。化合物は、１０μＭから始まる５つの濃度で、３度スクリーニングした。
【０１１８】
本発明に係る特定の化合物は、この方法で試験したとき５−リポキシゲナーゼ酵素の抑制を示しうる。
【実施例２】
【０１１９】
１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
キシレノールオレンジの鉄の酸化に基づく比色法を使用したブタ白血球１２／１５−リポキシゲナーゼの酵素活性の測定にこの手順を用いた。
材料
−９６ウェルの平底のマイクロフィルタープレート（ＶＷＲ社、カタログ＃６２４０２−９３３  ９２９５）
−リポキシゲナーゼスクリーニングアッセイバッファー（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃７６０７１０）
−ブタ白血球１２／１５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃６０３００）
−アラキドン酸（シグマ社、カタログ＃Ａ３５５５）
−キシレノールオレンジ四ナトリウム塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ＃２２７８５４）
−硫酸鉄（ＩＩ）七水化物（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｆ７００２）
−硫酸（９５〜９８％）［１８Ｍ］
−メタノール
【０１２０】
手順
ブタ白血球１２／１５−リポキシゲナーゼ（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃６０３００）をこのアッセイに用いた。試験化合物及び／又は担体を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中の１２／１５−リポキシゲナーゼ１．３μＬに添加した。Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）への７０μＭアラキドン酸の添加によって反応を開始させ、室温で１０分間のインキュベート後、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ  硫酸、１００μＭ  キシレノールオレンジ、１００μＭ  硫酸鉄（ＩＩ）、メタノール：水＝９：１）の添加によって終了させた。酸性化されたキシレノールオレンジの黄色は、Ｆｅ２＋イオンが脂質ヒドロペルオキシドの媒介によって酸化され、結果として生じるＦｅ３＋イオンと染料との相互作用によって青色に変化した。振動させつつ室温で１時間インキュベートし、錯体が形成された。更に分光光度計を使用して６２０ｎｍでのＦｅ３＋錯体の吸光度を測定した。
【０１２１】
ネガティブコントロールではインキュベーション工程の間酵素を含めたが、基質はＦＯＸ試薬の後まで添加しなかった。化合物は、１０μＭから始まる５つの濃度で、３度スクリーニングした。
【０１２２】
本発明に係る特定の化合物は、この方法で試験したとき５−リポキシゲナーゼ酵素の抑制を示しうる。
【実施例３】
【０１２３】
血中におけるＬＴＢ４産生の抑制
このプロトコルに以下の材料を使用した。
材料
ヒト全血（クエン酸Ｎａ）（スタンフォード血液センター）
Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｃ−７５２２）
ロイコトリエンＢ４  ＥＩＡ試薬（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃５２０１１１）
ＢＷＡ４Ｃ（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｂ７５５９）
【０１２４】
手順
Ａ２３１８７の調製：
Ａ２３１８７をＤＭＳＯ（分注して−２０℃で保存できる）中の１０ｍＭ原液として調製した。アッセイ日に原液を以下の通り希釈した：１０ｍＭ原液７０μＬを１．６ｍＬの血漿に添加し、０．４２ｍＭの操作濃度とした。
【０１２５】
試験物質の作製：
ＤＭＳＯ中の３０ｍＭの原液から、試験物質をＰＢＳ中で６００μＭ（すなわち１０μｌ原液及び４９０μｌ  ＰＢＳ）の操作濃度に希釈した。これを最高濃度（最終的な試験濃度を３０μＭとする）とした。試験物質を、この６００μＭ溶液からＰＢＳにより１：３に連続的に希釈し、用量反応曲線を作成した。更に各濃度の試験物質１０μｌを９６ウェルプレートの４つのウェル（すなわち４度の試験）に添加した。ポジティブコントロール化合物であるＢＷＡ４Ｃを全てのアッセイで使用した。
【０１２６】
血液刺激手順
ヒト全血を化合物（１９０μｌ／ウェル）を含むプレートに添加し、十分混合した。血液を３７℃で１５分間化合物とインキュベートした。インキュベート後、０．４２ｍＭのＡ２３１８７  １０μｌをネガティブコントロールのウェル以外のウェルに各々添加し、最終的なカルシウムイオノフォア濃度を２０μＭとした。そのプレートを更に３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベート後、プレートを密封マイクロプレートバケツにて、４℃、２０００ｇで１５分間遠心分離した。更に血漿を取り除き、ＥＬＩＳＡによってＬＴＢ４濃度を測定した。
【０１２７】
ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ４濃度の測定
Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されるＥＬＩＳＡキットを使用して血漿中のＬＴＢ４濃度を測定した。製造業者の取扱説明書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。更に担体を含むコントロールサンプルのＬＴＢ４濃度を、試験物質を添加したそれと比較した。それを用いて試験物質の各濃度によるＬＴＢ４産生抑制のパーセンテージを算出し、ＩＣ５０を決定した。
【０１２８】
本発明の特定の化合物を上記のように試験したときも、このアッセイで活性を示しうる。
【実施例４】
【０１２９】
ＬＴＢ４−細胞アッセイ
この手順により、競争的ＥＬＩＳＡ法を使用した好中球細胞株からのロイコトリエンＬＴＢ４放出の測定が可能となる。
材料及び装置
細胞調製及び実験の材料
−ＭＰＲＯ細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ＃ＣＲＬ−１１４２２）
−カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｃ７５２２）
−ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）（ＢｉｏＭｏｌ社、カタログ＃ＥＩ１０１−０００１）
−レチノイン酸（全トランス型）（ＡＴＲＡ）（Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃９５１５２）
−滅菌済み、組織培養で処理された９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、カタログ＃３６１４）
ＬＴＢ４  ＥＬＩＳＡの材料
−プレコート（マウス抗ウサギＩｇＧ）ＥＩＡ  ９６ウェルストリップ（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４００００４）
−ロイコトリエン  Ｂ４  ＡＣｈＥトレーサー（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４２０１１０）
−ロイコトリエン  Ｂ４  ＥＩＡ抗血清（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４２０１１２）
−Ｅｌｌｍａｎ試薬（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４０００５０）
−ＥＩＡバッファー濃縮物（１０×）（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４０００６０）
−洗浄バッファー濃縮物（４００×）（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４０００６２）
−プラスチック製プレートカバー（Ｃａｙｍａｎ社、カタログ＃４０００１２）
【０１３０】
手順
マウス前骨髄球細胞株（ＭＰＲＯ）をこのアッセイにおいて使用した。これらの細胞は、１０μＭの全トランス型レチノイン酸により７２時間処理することで成熟型の好中球に分化誘導されうる未成熟好中球である。
【０１３１】
７２時間の分化後に、細胞を３７℃で試験化合物の有無において１時間、カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）１μＭ又は担体で刺激した。この時点の後、上澄を細胞から取り除き、ＬＴＢ４濃度をＣａｙｍａｎ社（カタログ＃  ５２０１１１）から市販のロイコトリエン  Ｂ４  ＥＩＡキットを用いて、製造業者の取扱説明書に従い測定した。
【０１３２】
ネガティブコントロールは、分化したが刺激しなかった細胞からの培地サンプルとした。１０μＭを開始濃度とする５つの濃度で、化合物を４度スクリーニングした。本発明の特定の化合物を上記のように試験したときも、このアッセイで活性を示しうる。
【実施例５】
【０１３３】
炎症アッセイ−細胞−ＥＬＡＭアッセイ
内皮−白血球接着分子（ＥＬＡＭ）（別名Ｅセレクチン）は内皮細胞表面に発現する。このアッセイにおいては、リポ多糖類（ＬＰＳ）及びＩＬ−１βを用いてＥＬＡＭの発現を刺激し、更に試験化合物がこの発現を減少させる能力を試験するというものであり、これは、内皮細胞表面に対する白血球接着の減少が細胞損害の減少と関係することを示す研究結果（例えばＴａｋａｄａ，Ｍ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６４：１５２０−２５，１９９７；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓ．１３：３０６−３１３，１９９４）に基づくものである。
【０１３４】
内皮細胞は多くのいかなる給源をも選択でき、公知の方法に従って培養でき、例えば冠動脈内皮細胞、ヒトの脳の毛細血管内皮細胞（ＨＢＭＥＣ；Ｈｅｓｓ，Ｄ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２１３（１）：３７−４０，１９９６）又は肺の内皮細胞が挙げられる。細胞を９６ウェルプレートで簡便に培養した。細胞を、試験化合物（特定の濃度及び時間は細胞種に応じて調整できる）の存在下で１０μｇ／ｍＬ  ＬＰＳ及び１００ｐｇ／ｍＬ  ＩＬ−１βを含む溶液を各ウェルに添加し、６時間刺激した。処理バッファーを取り除き、室温で２５分間予め暖められたＦｉｘｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（１００μｌ／ウェル）と置換した。更に細胞を３回洗浄し、室温で２５分間ブロッキングバッファー（ＰＢＳ＋２％  ＦＢＳ）中でインキュベートした。抗Ｅセレクチンモノクローナル抗体（１：７５０、Ｓｉｇｍａ社、カタログ＃Ｓ−９５５５）を含むバッファーを各ウェルに添加した。プレートを密封し、４℃で一晩保存した。プレートを、ウェル当たり１６０μＬのブロッキングバッファーで４回洗浄した。ブロッキングバッファーで１：５０００に希釈した第２抗体−ＨＲＰを添加し（１００μＬ／ウェル）、プレートを室温で２時間（光から保護しつつ）インキュベートした。更にプレートを、室温でＡＢＴＳ基質溶液（Ｚｙｍｅｄ社、カタログ＃００−２０２４）１００μＬを添加する前に、ブロッキングバッファーで４回洗浄した。Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒで４０２ｎｍによる測定を行う前に、１０秒間で一振りのプログラムによりウェルを３５分間反応させた。コントロールのウェルと比較すると、試験化合物のウェルにおけるＥＬＡＭ濃度の減少として、正の結果が記録された。
【０１３５】
本発明の特定の化合物を上記のように試験したときも、このアッセイで活性を示しうる。
【０１３６】
本発明では特定の実施態様に関して記載したが、当業者であれば、これらの様々な変形が可能であり、また本発明の技術的思想及び範囲から逸脱することなく、均等物で置換できることを理解すべきである。更に、本発明の目的、趣旨及び範囲に適応させる形で、特定の条件、材料、化合物、方法、工程に関する多くの変更を行うことができる。かかる全ての変更は、添付の請求項の範囲内においてなされることが意図される。上記のすべての特許文献及び刊行物は、本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2008531559.tif 000011
2008531559.tif 000012
2008531559.tif 000013