(57)【要約】本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害しそしてヒトＤＮＡ中へのウイルス組み込みを防止する、式Ｉで示される環状二環式ピリミジノン化合物を提供する。本発明はまた、この作用による、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳを処置するのに有用な化合物をも提供する。本発明は更に、ＨＩＶに感染した患者を処置するための医薬組成物および方法をも提供する。2008501018.tif 000496
2008501018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008501018.tif 000482
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６(Ａｒ１)アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)(ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９))アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)(ＣＯ２Ｒ１４)アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜６(Ａｒ１)オキシアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ１４であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＮＨＡｒ２、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ６)ＣＯＲ７、Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＳＯＲ７、Ｓ(＝Ｎ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＰＯ(ＯＲ６)２、Ｃ２〜４(Ｒ１２)アルキニル、Ｒ１３、Ａｒ２、またはＡｒ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＮ(Ｒ６)(Ｒ６)であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＮ(Ｒ６)(Ｒ６)であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６(Ｃ１〜６アルコキシ)アルキル、またはＣ１〜６(Ｃ１〜６ジアルキルアミノ)アルキルであって；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６(Ｃ１〜６アルコキシ)アルキル、またはＣ１〜６(Ｃ１〜６ジアルキルアミノ)アルキルであるか；あるいは、
Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(Ｒ１０)−ピペリジニル、Ｎ−(Ｒ１１)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＲ６、またはＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＳＯ２Ｒ７、ＯＳＯ２Ｒ７、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１３は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、そしてこれらはヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選ばれる０〜１個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ａｒ１は、式：
【化２】
2008501018.tif 000483
であり；
Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、そしてこれらは、ハロ、シアノ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(フェニル)、およびＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(ハロフェニル)からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ａｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、(Ｃ１〜６アルコキシ)メチル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ６)、およびＣＨ２Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２、またはＣ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１〜６(Ａｒ１)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、式：
【化３】
2008501018.tif 000484
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、式：
【化４】
2008501018.tif 000485
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｎ(Ｒ６)ＣＯＲ７、ＯＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＰＯ(ＯＲ６)２、Ｒ１３、またはＡｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２ＣＨ２、またはＣ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-9,9-ジエチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-アゼチジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド；
9,9-ジエチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-N-[[2-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-(アセチルアミノ)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-[3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-[3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-N-[[2-(2-オキソ-1-アゼチジニル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-５−イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[3-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-N-[[2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；
N,N-ジメチル-カルバミン酸, 5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニルエステル；
N-[[2-(アミノスルホニル)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド；および、
[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-ホスホン酸ジメチルエステル；
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式：
【化５】
2008501018.tif 000486
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化６】
2008501018.tif 000487
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式：
【化７】
2008501018.tif 000488
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式：
【化８】
2008501018.tif 000489
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式：
【化９】
2008501018.tif 000490
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式：
【化１０】
2008501018.tif 000491
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式：
【化１１】
2008501018.tif 000492
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式：
【化１２】
2008501018.tif 000493
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
式：
【化１３】
2008501018.tif 000494
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
式：
【化１４】
2008501018.tif 000495
で示される請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
治療学的な量の請求項１記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、ＨＩＶ感染症を処置するのに有用な組成物。
【請求項２１】
更に、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも１つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物は、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
更に、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも１つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療学的に有効な量を、処置が必要な患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染症の処置方法。
【請求項２５】
更に、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物は、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドである、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
更に、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも１つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号60/603,371（2004年8月20日出願）および60/575,513（2004年5月28日）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を含む）、それらの医薬組成物、並びにＨＩＶインテグラーゼを阻害しおよびＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者を処置する際のそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、致命的な疾患（これは、免疫系の破壊、および生命を危うくする日和見性感染症を撃退する能力がないことを特徴とする）に関与する病原体として同定されている。最近の統計学（UNAIDS：世界的なＨＩＶ／ＡＩＤＳ流行病についての報告(Report on the Global HIV/AIDS Epidemic)、1998年12月）は、世界中の３３百万ほどの人々が該ウイルスに感染していることを示唆する。既に感染している多数の個体に加えて、ウイルスは広がり続けている。１９９８年からの見積もりは、その年だけで６百万近い新たな感染を指摘している。同年において、ＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する約２．５百万の死亡が存在した。
【０００４】
現在、該感染症と闘うために利用可能な多数の抗ウイルス薬物が存在する。これらの薬物は、それらが標的とするウイルスタンパク質、およびそれらの作用様式に基づいて、３クラスに分類することができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルは、ＨＩＶによって発現するアスパルチルプロテアーゼの競合的なインヒビターである。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止することを模倣する基質して作用するヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ネバリピン(nevaripine)、デラビルジンおよびエファビレンツは、非競合的な（または、不競合的な）機構によってウイルスｃＤＮＡの合成を阻害する。単独で使用する場合に、これらの薬物は、ウイルス複製を減少するのに有効である。ウイルスは全ての公知の剤に対する耐性を容易に発生するので、該効果はほんの一時的なものである。しかしながら、併用療法は、多数の患者においてウイルスを減少しそして耐性の出現を抑制することの両方において非常に有効であることが分かった。併用療法が広く許容されている米国において、ＨＩＶ関連の死亡数は低下している（Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。
【０００５】
残念なことに、全ての患者が応答性であるわけではなく、そして多数はこの療法に失敗する。実際に、約３０〜５０％の患者が結局、併用療法に失敗する。ほとんどの場合における処置の失敗は、ウイルス耐性の出現によって引き起こされる。ウイルス耐性は、感染の期間中のＨＩＶ−１の速いターンオーバー、および高いウイルス突然変異の割合との組み合わせによって生じる。これらの状況下で、不十分な薬物効力、該複雑な薬物レジメに対するコンプライアンスの低さ、並びに曝露に対する内在する薬理学的な障壁によって生じる不完全なウイルス抑制は、耐性が出現する豊富な素因を与える。より妨害なことは、ウイルス血中レベルが検出可能なレベル以下（＜５０コピー／ｍＬ）に低下する場合でさえも、低レベルの複製が続くことを示唆する最近の発見である（Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390）。明らかに、新規な抗ウイルス剤（耐性の割合を低下し、そして更にはウイルス複製を抑制しさえするために、他のウイルス酵素を標的とすることが好ましい）に対する要求が存在する。
【０００６】
ＨＩＶは、３つの酵素、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。３つ全てが、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するための標的である。ＨＩＶインテグラーゼは、ウイルスｃＤＮＡの宿主細胞ゲノム中へのインサート（これは、ウイルスの生活環において重要な段階である）を触媒する。ジケト酸化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのＨＩＶ−１複製を阻害した（Hazudaらによる, Science 2000, 287, 646）。また最近、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するための臨床治験において許容された（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物（医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を含む）、それらの医薬組成物、およびＨＩＶイングテラーゼを阻害しそしてＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者を処置する際におけるそれらの使用を包含する。
【０００８】
本発明の１態様は、式Ｉ：
【化１】
2008501018.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６(Ａｒ１)アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)(ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９))アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)(ＣＯ２Ｒ１４)アルキル、Ｃ１〜６(Ａｒ１)ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜６(Ａｒ１)オキシアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＲ１４であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＮＨＡｒ２、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、Ｎ(Ｒ６)ＣＯＲ７、Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＨ２ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＳＯＲ７、Ｓ(＝Ｎ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＰＯ(ＯＲ６)２、Ｃ２〜４(Ｒ１２)アルキニル、Ｒ１３、Ａｒ２、またはＡｒ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＮ(Ｒ６)(Ｒ６)であり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＮ(Ｒ６)(Ｒ６)であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６(Ｃ１〜６アルコキシ)アルキル、またはＣ１〜６(Ｃ１〜６ジアルキルアミノ)アルキルであって；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６(Ｃ１〜６アルコキシ)アルキル、またはＣ１〜６(Ｃ１〜６ジアルキルアミノ)アルキルであるか；あるいは、
Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(Ｒ１０)−ピペリジニル、Ｎ−(Ｒ１１)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＲ６、またはＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＳＯ２Ｒ７、ＯＳＯ２Ｒ７、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ１３は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、そしてこれらはヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選ばれる０〜１個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ａｒ１は、式：
【化２】
2008501018.tif 000004
であり；
Ａｒ２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、そしてこれらは、ハロ、シアノ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(フェニル)、およびＣＯＮＨＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(ハロフェニル)からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換され；
Ａｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、(Ｃ１〜６アルコキシ)メチル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ６)、およびＣＨ２Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)からなる群から選ばれる０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２、またはＣ(Ｒ１４)２ＯＣ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２Ｃ(Ｒ１４)２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ１〜６(Ａｒ１)アルキルである、式１で示される化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が式：
【化３】
2008501018.tif 000005
である、式１で示される化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が式：
【化４】
2008501018.tif 000006
である、式１で示される化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｒ２が水素である、式１で示される化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、水素、ハロ、Ｎ(Ｒ８)(Ｒ９)、Ｎ(Ｒ６)ＣＯＲ７、ＯＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＣＯＮ(Ｒ８)(Ｒ９)、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ６)、ＰＯ(ＯＲ６)２、Ｒ１３、またはＡｒ２である、式１で示される化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２、Ｃ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２ＣＨ２、またはＣ(Ｒ１４)２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、式１で示される化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(ＣＨ３)ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ(ＣＨ３)２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、式１で示される化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物の場合に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＸ−Ｙ−Ｚのいずれかの範囲は、いずれかの他の置換基のいずれかの範囲とは独立して使用することができる。
【００１７】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、およびアルキル部分を有する関連用語は、直鎖および分子の立体配置を含む。例えば「Ｃ１〜６(Ｒ)アルキル」などの用語は、置換基Ｒで置換された炭素数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「ハロアルキル」および「ハロフェニル」とは、モノハロから過ハロ(perhalo)までの、ハロゲン化アルキル基またはフェニル基の全ての順列を含む。「アリール」とは芳香族性環式を意味し、そして炭素環式およびヘテロ環式を含む。ある置換基は、二価（例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚ）である。不斉な二価の置換基は、該２個の立体配置のいずれかで結合し得る。
【００１８】
「Ｃ１〜６(Ａｒ１)オキシアルキル」とは、酸素上で結合したＡｒ１を意味する。
【００１９】
「ジオキソラニルフェニル」は、式：
【化５】
2008501018.tif 000007
を意味する。
【００２０】
「ジオキソチアジニル」は、式：
【化６】
2008501018.tif 000008
を意味する。
【００２１】
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する、塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)および亜鉛の塩を含む。
【００２２】
本発明はまた、該化合物の全ての溶媒和形態（特に、水和物）をも含む。溶媒和物は、該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する。溶媒和物は定量で形成し得て、あるいは外来の溶媒または両方の組み合わせから形成し得る。１タイプの溶媒和物は水和物であり、そして水和物形態としては一水和物、ヘミ水和物、および二水和物を含む。
【００２３】
ある本発明の化合物は、立体異性の形態で存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性形態（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）を含む。エナンチオマーの例を以下に示す。立体異性体を製造しそして分離する方法は、当該分野において知られる。
【化７】
2008501018.tif 000009
【００２４】
本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含む。互変異性の対の例を以下に示す。
【化８】
2008501018.tif 000010
【００２５】
（合成方法）
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法（例えば、以下のスキームおよび具体的な実施態様の項目）によって製造し得る。該合成スキーム中に示す変量は、特許請求の範囲または明細書の残りの部分とは区別され、そして混乱すべきでない。該スキーム中の変量は、どのようにして本発明の化合物を製造するかを単に例示するものであると意図する。
【００２６】
ある化合物は、スキームＩに従って、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１から製造することができる。ここで、ＲａおよびＰは保護基として機能し得る（T. W.およびWutz, P. G. M.による, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New Yorkを参照）。Ｐがベンジルまたは置換ベンジルである場合には、そのものは水素化分解（Ｈ２−Ｐｄ／Ｃ）または酸による加水分解（トリフルオロ酢酸）によって除去して、中間体Ｉ−２を得ることができる。Ｉ−２を、アミンＩ−３と反応させることによって、Ｉ−４に変換し得る。多くの場合に、この反応は、Ｉ−３およびＩ−２を一緒に、塩基の存在下で加熱することによって実施し得る。別法として、標準的なアミドカップリグ試薬を用いて、アミド結合の形成を有効とし得る。Ｒａが低級アルキル基である場合には、Ｒａはエステル加水分解条件下で（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨ）除去して、対応するカルボン酸Ｉ−５を得ることができる。別法として、ＲａはＮａＩを用いる求核置換反応によって除去し得る。Ｒａがベンジルおよび置換ベンジルである場合には、Ｒａは水素化分解によって除去し得る。中間体Ｉ−５を、アミド形成試薬（例えば、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、または他の試薬（Marchによる, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New Yorkを参照）を用いてカップリングし得る。得られた中間体Ｉ−６を、中間体Ｉ−１に付いて記載する通りに脱保護し得る。
【化９】
2008501018.tif 000011
【００２７】
スキームＩＩにおいて、中間体ＩＩ−３を、Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N.による, Inorg. Chem. (2001), 40, 6756-6756中に記載する方法と同様な方法を用いて製造し得る。ここで、ＩＩ−１およびＩＩ−２を縮合して、中間体ＩＩ−３を得る。この反応は通常、塩基（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）、またはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ））の存在下で行なう。該参考文献中に記載する方法を用いて、ＩＩ−３を適当に置換したアミジンＩＩ−４と縮合して、ＩＩ−５を得ることができる。置換基Ｂは脱離基（例えば、−ハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ））であり得るか、あるいは適当な条件下で（例えば、対応するメチルスルホネートエステルを形成することによる）、脱離基に変換し得る。置換基Ｂがメチルスルフィド基である場合には、そのものをヨードメタンを用いて処理してジメチルスルホニウム中間体を得て、このものを求核攻撃について活性化して、閉環を有効とし得る。
【化１０】
2008501018.tif 000012
【００２８】
スキームＩＩＩにおいて、中間体ＩＩ−３を環状アミジンと縮合して中間体Ｉ−１を得ることができる。中間体ＩＩＩ−１を、公知の方法（Patai, S.およびRappoport, Z.による, The Chemistry of Amidines and Imidates, Volume 2, 1991, John Wiley & Sons, New Yorkを参照）を用いて製造し得る。
【化１１】
2008501018.tif 000013
【００２９】
スキームＩＶにおいて、ニトリルＩＶ−１（これは、潜在的な脱離基Ｂを有する）を、ヒドロキシルアミンと反応させて、中間体ＩＶ−２を得ることができる。この中間体を適当に保護したアルキンと反応させてＩＶ−３を得て、このものを文献の方法（Culbertson, T. P.による, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423-1424）に従って転位させて、中間体ＩＶ−４を得ることができる。
【化１２】
2008501018.tif 000014
【００３０】
反応式Ｖに示す通りに、２−(メチルチオ)エタノールを、適当なα−ハロ酢酸（Ｖ−１）（ここで、Ｘは脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆ）である）を用いてアルキル化して、中間体Ｖ−２を得ることができる。この後に、該カルボン酸を公知の合成方法（Geilenらによる, Tetrahedron Letters 2002, 43, 419-421）を用いて対応するアミジン誘導体に変換し得る。上記の通り、該アミジンを更に、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、中間体Ｖ−５と反応させて、中間体Ｖ−６を得ることができる。該スルフィドエーテルのメチル化は、Ｖ−６をヨードメタンを用いて処理することによって達成し得て、そして得られたスルホニウム誘導体（Ｖ−７）を塩基を用いて処理して、二環式鋳型Ｖ−８を得ることができる。この中間体を、スキームＩ中に記載する方法を用いて、最終化合物の合成において使用し得る。
【化１３】
2008501018.tif 000015
【００３１】
スキームＶＩにおいて、３−メチルチオプロパナールを、周知の化学方法にてジオキソランＶＩ−１に変換する。トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）をヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）の存在下に処理して、中間体ＶＩ−２を得る。それをアンモニアと反応させてアミジンＶＩ−３を得て、このものを、先のスキームに記載の方法によりピリミジノンＶＩ−４の合成に用いる。続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌおよびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理して対応する二環式中間体ＶＩ−５に導く。スキームＩと同様にして合成を完了し得る。
【化１４】
2008501018.tif 000016
【００３２】
他の方法をスキームＶＩＩに示す。この合成経路は、適当に置換したケトンを用いて開始し、それを対応するニトリル中間体ＶＩＩ−１に変換し得る。ついでこれを２−クロロエタノールと反応させて化合物ＶＩＩ−２とし、それをヒドロキシルアミンおよびアセチレンジカルボン酸エステルと反応させて、中間体ＶＩＩ−４を得る。その中間体を加熱して中間体ＶＩＩ−５を得ることができる。スキームＩと同様にして対応するアミド誘導体を合成し得る。
【化１５】
2008501018.tif 000017
【００３３】
スキームVIIIにおいて、官能基の保護の方法としてのＶＩＩ−５のヒドロキシ基のベンジル化を、塩基性条件下（例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨ）下、臭化ベンジルを用いて達成し得る。VIII−１のエステル基をけん化してVIII−２を得、これを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−(７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の周知のアミド結合形成剤を用いて、適当に置換したアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）とカップリングできる。別法として、オキサリルクロリドで処理して対応する酸クロリドを得、これを適当なアミンと反応させてアミド結合を形成させ得る。ＣＦ３ＣＯ２ＨまたはＨ２（Ｐｄ−Ｃ）の処理を含む種々の条件下に、ベンジル基の除去を行い得る。
【化１６】
2008501018.tif 000018
【００３４】
さらに他の方法では、スキームＩＸにより本発明の化合物を合成できる。スキームＩＸにおいて、先のスキームに記載の方法と同様にして、ピリミジノンＩＸ−３が得られる。この中間体を種々のルートで最終生成物に導くことができる。その１つは、ヒドロキシ基をベンゾイル化して中間体ＩＸ−４を得て、それをさらにＫ２ＣＯ３で処理して閉環させて二環式テンプレートＩＸ−５を形成し得る。別法として、ＩＸ−３をＫ２ＣＯ３で直接的に処理して中間体ＩＸ−６を得ることができる。中間体ＩＸ−５およびＩＸ−６はスキームＩに記載の方法を用いた最終生成物の合成に用いることができる。
【化１７】
2008501018.tif 000019
【００３５】
スキームＸにおいて、ＩＸ−３をベンジル化中間体Ｘ−１の合成に用い得る。この中間体をスキームVIIIに記載の方法と類似の方法にて最終生成物の合成に用い得る。
【化１８】
2008501018.tif 000020
【００３６】
(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン塩酸塩の合成を、スキームＸＩに示す。
【化１９】
2008501018.tif 000021
【００３７】
スキームXIIにおいて上記の方法で製造した二環式の中間体XII−１を周知の方法を用いてけん化し得る。次いで、得られたカルボン酸、XII−３を、標準的なアミド結合試薬および方法を用いて、アミンXII−２とカップリングし得る。水素化分解または酸媒介性の加水分解による該ベンジル基の除去は、最終生成物を与える。
【化２０】
2008501018.tif 000022
【００３８】
スキームXIIに示すものと類似の化合物の別合成ルートをスキームXIIIに示す。このスキームではXIII−１のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を２−(アミノメチル)−５−フルオロ安息香酸メチルとカップリングさせ得る。第二の加水分解反応により、XIII−４を生成させ、これを第二のアミンとカップリングさせ得る。次いでベンジル基を除去して最終生成物を得る。
【化２１】
2008501018.tif 000023
【００３９】
さらに他の方法として、スキームXIVに、例えば５−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを出発物質として、スルホンアミド（実施例を含む）の合成を示す。
【化２２】
2008501018.tif 000024
【００４０】
本発明の化合物の合成に用いられる方法の更なる例示をスキームＸＶに示す。５−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−１Ｈ−テトラゾールをメチル化してＸＶ−１およびＸＶ−２の混合物を得て、これを分離し、各化合物を対応する最終生成物に導く。
【化２３】
2008501018.tif 000025
【００４１】
いくつかのジアザリンおよびジアジラジン類似体は、スキームＸＶＩに従って合成し得る。
【化２４】
2008501018.tif 000026
【００４２】
本発明のいくつかの具体例はスキームXVII〜ＸＸに示す方法で合成し得る。
【化２５】
2008501018.tif 000027
【化２６】
2008501018.tif 000028
【００４３】
スキームＸＸＩにおいて、２−ブロモベンゾニトリルまたは２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを適当なアミンとカップリングしてＸＸＩ−１を得ることができる。そのニトリル基を還元してＸＸＩ−２を得て、それを先のスキームに示す方法に従って、最終生成物の合成に用い得る。ほとんどの場合、化合物ＸＸＩ−１は単離する必要はなく、直接にカップリング反応に付してＸＸＩ−３を得ることができる。
【化２７】
2008501018.tif 000029
【００４４】
スキームXXIIに示す例および方法は、スキームＸＸＩに示すものと類似している。
【化２８】
2008501018.tif 000030
【００４５】
スキームXXIVおよびＸＸＶはさらに、本発明の化合物の合成に有用な方法を示す。
【化２９】
2008501018.tif 000031
【化３０】
2008501018.tif 000032
【００４６】
スキームXXVIには、中間体XXVI−１を用いて、パラジウム触媒によるカップリングによって、中間体XXVI−２を製造し得る。これらの中間体はさらに修飾して、本発明の化合物を与え得る。
【化３１】
2008501018.tif 000033
【００４７】
他の方法をスキームXXVIIに示す。
【化３２】
2008501018.tif 000034
【００４８】
スキームXXVIIIにおいて、化合物XXVIII−１を対応するメチルスルホン酸誘導体、XXVIII−２に変換し、それを続いてアジ化ナトリウムで処理してXXVIII−３を得ることができる。ついで、この化合物は、スキームに示すように、さらに変換のための中間体として機能し得る。
【化３３】
2008501018.tif 000035
【００４９】
本発明のある具体例は、スキームXXIX〜XXXVIIIに示す方法によって合成し得る。
【化３４】
2008501018.tif 000036
【化３５】
2008501018.tif 000037
【化３６】
2008501018.tif 000038
【化３７】
2008501018.tif 000039
【化３８】
2008501018.tif 000040
【化３９】
2008501018.tif 000041
【化４０】
2008501018.tif 000042
【化４１】
2008501018.tif 000043
【化４２】
2008501018.tif 000044
【化４３】
2008501018.tif 000045
【００５０】
（生物学的な方法）
ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害活性
ＨＩＶ−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、ビオチン標識基質ＤＮＡ（５ｐｍｏｌ）をストレプトアビジンでコーティングしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）（１００μｇ）と結合した。組み換えインテグラーゼ（０．２６ｎｇ）を該ビーズと一緒に３７℃で９０分間インキュベートした。未結合酵素を該複合体を洗浄することによって除去し、続いてインヒビターおよびＰ３３標識標的ＤＮＡ（０．１ｆｍｏｌ）を加えた。該反応をＥＤＴＡを加えることによって停止させて、最終濃度を１０ｍＭとした。標本をTopCountNXT（Packard）中でカウントし、そして該ＣＰＭを組み込みの基準として使用した。該反応条件は、A. EngelmanおよびR. Craigieによる, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)中に記載する通りとした。基質および標的ＤＮＡの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)中に記載した。結果を、表１中に示す。Ａに相当する活性は、ＩＣ５０＝０．００２〜０．１０μＭを有する化合物を意味し、一方でＢおよびＣは、それぞれＩＣ５０＝０．１〜１．０μＭ、およびＩＣ５０＞１．０μＭを有する化合物を示す。
【表１】
2008501018.tif 000046
【表２】
2008501018.tif 000047
【表３】
2008501018.tif 000048
【表４】
2008501018.tif 000049
【表５】
2008501018.tif 000050
【表６】
2008501018.tif 000051
【表７】
2008501018.tif 000052
【００５１】
（ＨＩＶ複製の阻害）
組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築し、ここで、ＮＬ４−３由来のｎｅｆ遺伝子のセクションはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えた。該ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、２個のプラスミド、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの同時形質移入によって調製した。該ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕＩＩ部位上でｐＵＣ１８中にクローニングしたＮＬ−Ｒｌｕｃ ＤＮＡを含み、一方で該ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターと結合したＶＳＶ Ｇタンパク質についての遺伝子を含む。形質移入は、製造主の指示に従って、リポフェクトアミンプラス(LipofectAMINE PLUS)キット（インビトロゲン社製)（Carlsbad, CA）を用いて、２９３Ｔ細胞上でｐＶＳＶｅｎｖに対するｐＮＬＲＬｕｃの比率が１：３で行ない、そして生成する該偽型ウイルスをＭＴ−２細胞中で力価した。
【００５２】
化合物に対するウイルスの感受性は、該化合物の段階希釈の存在下でインキュベートすることによって測定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、半有効式の指数関数的な形、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ]（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990）を用いることによって算出した。化合物の抗ウイルス活性は、３個の血清条件、１０％ＦＢＳ、１５ｍｇ／ｍＬヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳ、または４０％ヒト血清／５％ＦＢＳ下で評価し、そして少なくとも２個の実験からの結果を用いて、該ＥＣ５０値を算出した。結果を、表２に示す。Ａに相当する活性は、ＥＣ５０＝０．００３〜０．１０μＭを有する化合物を意味し、一方でＢおよびＣは、それぞれＥＣ５０＝０．１〜１．０μＭ、およびＥＣ５０＞１．０μＭを有する化合物を示す。
【表８】
2008501018.tif 000053
【表９】
2008501018.tif 000054
【表１０】
2008501018.tif 000055
【表１１】
2008501018.tif 000056
【表１２】
2008501018.tif 000057
【表１３】
2008501018.tif 000058
【表１４】
2008501018.tif 000059
【００５３】
（併用研究）
実施例１９は、以下に記載する通り、様々な他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用する場合に、相乗的なまたは相加的なＨＩＶ抗ウイルス活性を実証した。
【００５４】
（ウイルスおよびセルライン）
該Ｔ−セルライン、ＭＴ−２を、エイズ研究および参考試薬プログラム(AIDS Research and Reference Reagent Program)から得た。ＭＴ−２細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地（これは、１０％胎仔牛血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）を用いて補足する）中、１週間に２回継代培養した。該ＨＩＶ−１ ３０３Ｂウイルスは、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株（NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得る）由来の分子クローンである。エンフュービルタイドとの組み合わせの場合に、該ＮＬ３６Ｇウイルスを使用した。このＮＬ４−３誘導体は、感受性の表現型（Ｄ３６Ｇ）に変えたｇｐ４１（３６Ｄ）中での天然のエンフュービルタイド耐性突然変異を有する。ウイルス貯蔵物は、製造主の指示に従って、LipofectAMINE PLUS（インビトロゲン社）を用いて、プロウイルスＤＮＡクローンを用いて２９３Ｔ細胞を形質移入することによって調製した。形質移入の３日後に、ウイルスを収集し、ＭＴ−２細胞中での滴定前にＭＴ−２細胞中で１回継代した。
【００５５】
（化学品）
実施例１９、アタザナビル、ジダノシン、スタブジン、エファビレンツおよびエンフュービルタイド（Ｔ−２０）は、公開または公知の反応を用いてブリストル−マイヤーズスクイブ社によって製造した。アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ネビラピン、ロピナビル、ラミブジン、リトナビル、テノフォビル、サキナビル、デラビルジンおよびアバカビルを、処方薬物の商業的な製剤から抽出し、そして公開または通常の技術を用いて精製した。テノフォビルは、テノフォビルジソポキシルフメレート(tenofovir disopoxil fumerate)として試験した。ジドブジンおよびザルシタビンはシグマ社から購入し、そしてエムトリシタビンをマラベック社(Moravek Biochemicals)から購入した。
【００５６】
（薬物の感受性および細胞毒性のアッセイ）
薬物感受性アッセイの場合には、ＭＴ−２細胞はＨＩＶ−１ ３０３Ｂ（または、ＮＬ３６Ｇ）にＭＯＩが０．００１で感染させ、そして被験化合物の段階的な希釈を含有する９６ウェルマイクロタイタープレート（２．５×１０５細胞／ｍＬ）中に播種した。該薬物の組み合わせは、該２個の薬物の比率が１：１、１：２．５、および２．５：１を用いて設定し、そして該ＥＣ５０値を実験前に各薬物について測定した。各薬物の比率は３倍の段階希釈のアレイから構成され、そして分離型多重ウェルプレート上で８個以上のレプリカを用いて行なった。ＨＩＶ感染細胞を５％ＣＯ２中、３７℃でインキュベートし、そして感染後５日目に、ウイルス複製の大きさを、細胞力価９６水性非放射性細胞増殖アッセイ(CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)（プロメガ(Promega)）を用いて細胞生存率を測定することによって測定した。最大の細胞保護は典型的に、最大薬物濃度を用いて処理した試料中で観察された。細胞生存率アッセイにおいて、該テトラゾリウム化合物、ＭＴＳ(３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−４−スルホフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム)を細胞に加え、その結果、代謝的に活性な細胞中の酵素はそのものを着色したホルマザン生成物に変換し、これは４９０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって定量化した。細胞毒性アッセイは、該併用実験と平行して行なった。ここで、非感染細胞を同じ薬物併用に曝露し、そして５日後にＭＴＳアッセイを用いて細胞生存率についてアッセイした。
【００５７】
（薬物併用の効果の分析）
併用指標（ＣＩ）値の測定のために、薬物を一定の比率で希釈し、そして多数の比率を分析した。該薬物の段階的な希釈は、各化合物のＥＣ５０値に近い濃度の幅にまたがり、その結果、対応する抗ウイルス活性を比較することができる。各治療からの規格化した応答を、全ての療法について、共通の最小および最大を有する４パラメータのロジスティックモデルにフィットさせた。概念的に、この式は、以下の通り記載することができる。
【数１】
2008501018.tif 000060
【００５８】
この式において、Ｆａは「影響を受ける割合(fraction)」を意味し、そしてこれは、失活したウイルス量の割合を意味する。例えば、０．７５のＦａは、ウイルス複製が非薬物コントロールと比べて７５％だけ阻害されたことを示す。上記の式中で該Ｃｉによって示されるＥＣ５０は、ウイルスの量を５０％だけ減少させると予想される薬物濃度であり、そして該Ｂｉは濃度−応答曲線の勾配を反映するパラメータである。このアッセイの場合に、Ａは全曲線について共通のボトムプラトーであり、Ｄは共通のトッププラトーであり、Ｂｊはｊ番目の治療についての「勾配」パラメータであり、そしてＣｊはｊ番目の療法についてのＡおよびＤの平均値と等しい効果を与える濃度である。療法１および２は、それぞれ単独療法１および２に相当する。療法３、４および５は、３個の併用療法に相当する。各薬物についてのＥＣ５０値は、上記の式を用いて該単独薬物実験から測定した。該式を、PC SASバージョン8.2（SAS Institute Inc.）中、非線形回帰ルーチン（Proc Nlin）を用いてフィットさせた。
【００５９】
異なる薬物併用処置の抗ウイルス効果を評価するために、併用指標（ＣＩｓ）を、チョウ アンド ライドアウト(Chou and Rideout)に従って算出した。該併用指標は、以下の通りコンピュータで算出した。
【数２】
2008501018.tif 000061
【００６０】
この式中、[Ｄｍ]１および[Ｄｍ]２は、特有の効果のレベルを個別に生じる薬物の濃度であり、一方で[Ｄ]１および[Ｄ]２は、同レベルの効果を生じる組み合わせた薬物の濃度である。
【００６１】
理論的には、ＣＩが１と等しい場合には相加性を意味し、ＣＩが１よりも小さい場合には相乗性を意味し、そしてＣＩが１よりも大きい場合には拮抗作用を意味する。しかしながら、併用研究を用いる広範な実験は、ＣＩｓを解釈する際に考慮しなければいけない内在的な実験上の変量が存在することを示す。最善の場合には、該データ中のノイズを与える、ＣＩについてのあり得る値を含む範囲を構築することができる。この報告において、これらの範囲は、ＣＩの各時点の見積もり値の次に括弧書きで報告する。例えば、ＣＩが「０．５２（０．３６、０．６９）」と報告する場合には、これは、ＣＩの最善の見積もりは０．５２であるが、しかし、該データ中のノイズが原因で０．３６〜０．６９の値もまた、ＣＩについての合理的な値であることを意味する。この範囲、０．３６〜０．６９は１．０値の完全に下であり、従って、ＣＩの全てのあり得る値は１．０より低い。従って、この併用についての相乗的な挙動を推測することができる。該範囲が約１．０よりも完全に上にある場合には、拮抗的な挙動を推測する。範囲が１．０を含む場合には、相加性を推測する。
【００６２】
併用実験を実施する際に、実施例１９のＥＣ５０および各比較化合物を各研究間で測定し、そして続くデータ分析において使用した。該測定値は予め公開されたデータと一致し、そしてこれを表３に示す。
【表１５】
2008501018.tif 000062
【００６３】
実施例１９とヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとの２薬物併用
８ヌクレオシドＲＴインヒビター（ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、ザルシタビン、エムトリシチビン(emtricitibine)、およびヌクレオシドホスホネート、テノフォビル）を、各化合物のＥＣ５０値の近くの濃度の範囲で組み合わせ、その結果、相当する抗ウイルス活性を比較することができる。全ての見積もりを、SAS Proc NLINおよび２パラメータロジスティックを用いてコンピュータで算出した。データを、異なるモル比率での併用指標およびＲＴインヒビターについての漸近信頼区間(asymptotic confidence interval)として表４に提示する。
【００６４】
４ヌクレオシドＲＴインヒビター：ジダノシン、スタブジン、アバカビルおよびエムトリシチビンは、全ての有効レベルおよび全てのモル比率で、実施例１９と組み合わせて相乗的な抗ウイルス効果を示す。他の４つのＲＴインヒビター：ジドブジン、ラミブジン、テノフォビルおよびザルシタビンは全て、実施例１９との相乗的な挙動を示唆する併用指標を有する。しかしながら、ある有効レベルについての信頼区間の上方範囲は１よりも大きく、その結果、実施例１９とのこれらの化合物の総合的な効果は、相乗的から相加的であると分類される。抗ＨＩＶ活性の有意な拮抗作用は観察されなかった。細胞毒性の増大は、該薬物の併用のいずれかを用いて試験する最大濃度で示されなかった（これは、ＸＴＴ低下アッセイによって測定する）。
【表１６】
2008501018.tif 000063
【表１７】
2008501018.tif 000064
ａ：比較化合物に対する実施例１９の比率；
ｂ：１よりも大きい漸近信頼区間の下方限界(lower bound)は拮抗作用を示し、１よりも小さい上方(upper)限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる１の値は相加性を示す。９５％信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
【００６５】
実施例１９と非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとの２薬物併用
３個の非ヌクレオシドＲＴインヒビターを、ヌクレオシドＲＴインヒビターについて上記する通りに、各化合物のＥＣ５０値の近くの濃度の範囲で実施例１９と組み合わせた。データは、異なるモル比率での併用指標および漸近信頼区間として表５に提示する。３個のうち、ネバピリン(nevaripine)は、実施例１９と併用して強い相乗的な効果を示す。相乗作用は、全ての有効濃度および全てのモル比率で見られる。ススチバ(Sustiva)およびネピラピンはまた、最大の有効濃度およびモル比率での相乗作用を示す併用指標をも示す。しかしながら、ある場合には、該漸近信頼区間の上方の範囲は１よりも大きく、従って、相加的な効果は除外され得る。細胞毒性の増大は、該薬物の併用のいずれかを用いて試験する最大濃度で観察されなかった（このことは、非ヌクレオシドＲＴインヒビターと併用する実施例１９の治療学的な効力についての可能性を示唆する）。
【表１８】
2008501018.tif 000065
ａ：比較化合物に対する実施例１９の比率；
ｂ：１よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、１よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる１の値は相加性を示す。９５％信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
【００６６】
実施例１９およびＨＩＶプロテアーゼインヒビターを含む２薬物併用
プロテアーゼインヒビターとの薬物併用療法における実施例１９の評価は、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、サキナビル、リトナビル、およびアタザナビルを用いて行なった。この２薬物併用研究からの結果を、表中にまとめる。また、ほとんど全ての有効レベルおよびモル比率での実施例１９および全てのプロテアーゼインヒビターを用いて観察される併用指標は、相乗的な関係を示唆する。このことは、サキナビルおよびアタザナビルについて特に当てはまり、ここで、信頼区間は全ての濃度および有効レベルで１より下である。とりわけ、該信頼区間の上方の範囲は、リトナビル、インジナビルおよびロピナビルについてのほんの１条件において１よりも大きく、従って、実施例１９との相加性の関係は除外され得ない。加えて、ネルフィナビルおよびアンプレナビルについての信頼区間の上方の範囲はいくつかの条件下でわずかに１よりも大きく、このことは実施例１９と合わせたこれら化合物についての相乗的−相加的な効果を示唆する。細胞毒性は、これらの併用抗ウイルスアッセイにおいて使用される最大濃度で観察されなかった。
【表１９】
2008501018.tif 000066
ａ：比較化合物に対する実施例１９の比率；
ｂ：１よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、１よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる１の値は相加性を示す。９５％信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
【００６７】
実施例１９およびエンフュービルタイドの２薬物併用
エンフュービルタイド（Ｔ−２０）は、ＨＩＶ ｇｐ４１融合インヒビターおよび第１に承認されたエントリークラスインヒビターである。表７に提示する結果は、実施例１９およびＴ−２０との併用が相乗的であることを示す。有意な細胞毒性は、併用薬物の最大濃度で観察されなかった。
【表２０】
2008501018.tif 000067
ａ：比較化合物に対する実施例１９の比率；
ｂ：１よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、１よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる１の値は相加性を示す。９５％信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
【００６８】
（医薬組成物および使用方法）
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのＨＩＶ−１複製を阻害した。最近、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するための臨床治験において許容されている（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。
【００６９】
従って、本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療学的に有効な量を、医薬的に許容し得る担体と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症を処置するための方法である。
【００７０】
本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療学的に有効な量を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置のために使用される少なくとも１つの他の剤の治療学的に有効な量と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症を処置する方法であって、該他の剤とは、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれる。
【００７１】
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである方法である。
【００７２】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる、方法である。
【００７３】
本発明の別の態様は、剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである方法である。
【００７４】
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる方法である。
【００７５】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶプロテアーゼーインヒビターである方法である。
【００７６】
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる方法である。
【００７７】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ融合インヒビターである方法である。
【００７８】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００７９】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ接着インヒビターである方法である。
【００８０】
本発明の別の態様は、剤がＣＣＲ５インヒビターである方法である。
【００８１】
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５インヒビターがＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる、方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、剤がＣＸＣＲ４インヒビターである方法である。
【００８３】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００８４】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターである方法である。
【００８５】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターがＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である方法である。
【００８６】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶインテグラーゼインヒビターである方法である。
【００８７】
本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療学的に有効な量を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の処置のために使用される少なくとも１つの他の剤、および医薬的に許容し得る担体と一緒に含有する医薬組成物であって、ここで、該他の剤とは、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれる。
【００８８】
本発明の別の態様は、剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである組成物である。
【００８９】
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる組成物である。
【００９０】
本発明の別の態様は、剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである組成物である。
【００９１】
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる組成物である。
【００９２】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶプロテアーゼーインヒビターである組成物である。
【００９３】
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼーインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる組成物である。
【００９４】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ融合インヒビターである組成物である。
【００９５】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【００９６】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ接着インヒビターである組成物である。
【００９７】
本発明の別の態様は、剤がＣＣＲ５インヒビターである組成物である。
【００９８】
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５インヒビターがＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物からなる群から選ばれる組成物である。
【００９９】
本発明の別の態様は、剤がＣＸＣＲ４インヒビターである組成物である。
【０１００】
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−３１００またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターである組成物である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、出芽もしくは成熟インヒビターがＰＡ−４５７またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である組成物である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶインテグラーゼインヒビターである組成物である。
【０１０４】
式Ｉで示される化合物を少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤と一緒に投与することを意味する「組み合わせ」、「同時投与」、「併用］および同様な用語とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、該成分が併用抗レトロウイルス療法または非常に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の部分であることを意味する。
【０１０５】
「治療学的に有効な」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。通常、処置の目標は、ウイルス量(viral load)の抑制、免疫機能の回復および保存、生活の質の改善、並びにＨＩＶ関連の罹患率および死亡率の低下である。
【０１０６】
「患者」とは、ＨＩＶウイルスによって感染され、そしてＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当であるヒトを意味する。
【０１０７】
「処置」、「療法」、「レジメ」、「ＨＩＶ感染症」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」、並びに関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【０１０８】
本発明の化合物は通常、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびビヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。
【０１０９】
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【０１１０】
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【０１１２】
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置するのに有用な他の剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの剤のいくつかは、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ細胞融合インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、発芽および成熟インヒビター、免疫調節剤、および抗感染症剤を含む。これらの併用方法において、式Ｉで示される化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【０１１３】
表８は、本発明に適当であるＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を処置する際に有用な剤を例示する。
【表２１】
2008501018.tif 000068
【表２２】
2008501018.tif 000069
【表２３】
2008501018.tif 000070
【表２４】
2008501018.tif 000071
【表２５】
2008501018.tif 000072
【表２６】
2008501018.tif 000073
【実施例】
【０１１４】
（具体的な実施態様の記載）
中間体１
【化４４】
2008501018.tif 000074
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)酢酸
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２−メチルチオエタノール（１０．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の９．５４ｇ、０．２３８ｍｏｌ、ヘキサンで２回洗浄）の懸濁液に、２２℃で３０分間かけて滴下した。３０分後に、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクロロ酢酸（１０．２５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液を２２℃で３０分間かけて滴下し、次いで得られた混合物を５時間加熱還流した。該冷却した混合物を１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を用いて処理し、そして塩化ナトリウムを飽和まで該水相に加えた。該有機相を分離し、そして該水相を酢酸エチルを用いて洗浄した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を真空下で蒸留することにより、透明油状物の標題酸（１１．２７ｇ、６９％収率）を得た。ｂｐ ８５−９５℃／０．３トル（バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度(air bath temperature)）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.18 (3H, s, SCH3), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.77 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 4.20 (2H, s, OCH2)。
【０１１５】
中間体２
【化４５】
2008501018.tif 000075
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)酢酸メチル
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体１、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)酢酸（１１．２７ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（１３．０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）、続いてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴を用いて処理し、そして得られた混合物を２２℃で５時間撹拌した。次いで、該溶媒および過剰量の試薬を減圧下で留去し、そして該残留酸クロリドを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメタノール（３０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）の冷混合物（０〜５℃）に滴下した。２２℃で１時間後に、該溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を真空下で蒸留することにより、透明油状物の標題エステル（１１．４２ｇ、９３％収率）を得た。ｂｐ ６５−７５℃／０．１トル（バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.17 (3H, s, SCH3), 2.75 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 3.74 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 4.15 (2H, s, OCH2)。
【０１１６】
中間体３
【化４６】
2008501018.tif 000076
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)アセトアミジン塩酸塩
中間体２、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)酢酸メチル（４．６９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、メチルクロロアルミニウムアミドの溶液（H. Geilen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner and D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421）（０．１１４ｍｏｌ；これは、トルエン（５０ｍＬ）中、塩化アンモニウム（６．３０ｇ、０．１１７ｍｏｌ）およびトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液（５７．０ｍＬ、０．１１４ｍｏｌ）から製造する）に加え、そして得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を用いて滴下処理し、そして２５℃で更に１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、そしてメタノール（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて濃縮して白色ペーストを得て、このものをイソプロパノール（１６０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２５℃で１時間撹拌した。次いで、該固体をろ過して除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物（３．５０ｇ、６２％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.10 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.66 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.34 (2H, s, OCH2)。MS (ESI+) m/z 149 [M+H+]。
【０１１７】
中間体４
【化４７】
2008501018.tif 000077
５−ベンジルオキシ−２−{(２−(メチルチオ)エトキシ)メチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（２．７７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシ酢酸エチル（３．６９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、２２℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の０．８３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（１０μＬ）を用いて処理し、そして得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。該テトラヒドロフランを減圧下で留去して、橙色シロップを得た。次いで、ナトリウムエトキシドの溶液（９．５ｍｍｏｌ、エタノール（２５ｍＬ）中のナトリウム（０．２２ｇ）から製造）中の中間体３、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)アセトアミジン・塩酸塩（３．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物を上記付加物に１回で全て加え、そして該得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。酢酸（２ｍＬ）を加え、そして該エタノールを減圧下で留去した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（トルエン中の酢酸エチル２０〜３０％の勾配を用いて溶出）により、透明油状物の標題エステル（０．７２８ｇ、１０％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.18 (3H, s, SCH3), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 3.78 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.54 (2H, s, OCH2), 5.35 (2H, s, OCH2), 7.37 (3H, m, 芳香族性), 7.48 (2H, m, 芳香族性)。HRMS (ESI+)（C18H23N2O5Sとして計算）[M+H+]: 379.1328: 実測値: 379.1314。
【０１１８】
中間体５
【化４８】
2008501018.tif 000078
５−ベンジルオキシ−２−{(２−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)メチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル・ヨウ化物
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体４、５−ベンジルオキシ−２−{(２−(メチルチオ)エトキシ)メチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．５５５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、２２℃でヨードメタン（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を用いて１０日間処理した。該溶媒および過剰量の試薬を留去することにより、油状物の標題化合物（０．７６ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.26 (6H, s, SCH3), 4.02 (2H, m, CH2), 4.23 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.69 (2H, s, OCH2), 5.23 (2H, s, OCH2), 7.35-7.5 (5H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 393 [M+]。
【０１１９】
中間体６
【化４９】
2008501018.tif 000079
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体５、５−ベンジルオキシ−２−{(２−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)メチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル・ヨウ化物（０．７６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃で粉末状無水炭酸カリウム（２．５ｇ）を用いて処理し、そして得られた混合物を４８時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で留去した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、０．１塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインを用いて連続して洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を留去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製（トルエン中の酢酸エチルの２０〜５０％勾配を用いて溶出）により、白色プリズムの標題エステル（０．３４７ｇ、７２％収率）を得た。ｍｐ １０３〜１０４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.74 (2H, s, OCH2), 5.30 (2H, s, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。元素分析（C17H18N2O5として計算）計算値：C 61.81, H 5.49, N 8.48；実測値: C 61.55, H 5.53, N 8.39。
【０１２０】
中間体７
【化５０】
2008501018.tif 000080
３−(ベンジルオキシ)−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体６、３−(ベンジルオキシ)−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（０．３００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして２５℃で３０分間撹拌した。次いで、該溶液を１Ｎ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を蒸発することにより、白色結晶の標題酸（０．２６４ｇ、９６％収率）を得た。ｍｐ １７１℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.03 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.73 (2H, s, OCH2), 5.53 (2H, s, OCH2), 7.35 - 7.42 (3H, m, 芳香族性), 7.53 (2H, m, 芳香族性)。元素分析（C15H14N2O5として計算）計算値：C 59.60, H 4.67, N 9.27；実測値: C 59.35, H 4.69, N 9.10。
【０１２１】
中間体８
【化５１】
2008501018.tif 000081
３−ヒドロキシ−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
酢酸エチル（６０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物中の中間体６、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（０．２３６ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／活性炭素（０．１０ｇ）を用いて２．５時間、水素（１ａｔｍ）を用いて２５℃で処理して、白色針状晶の標題化合物（０．１６０ｇ、９４％収率）を得た；ｍｐ １７２〜１７４℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 4.08 (4H, m, 2×CH2), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz, OCH2), 4.72 (2H, s, OCH2), 10.75 (1H, s, OH)。元素分析（C10H12N2O5として計算）計算値：C 50.00, H 5.03, N 11.66；実測値: C 50.01, H 4.95, N 11.54。
【０１２２】
中間体９
【化５２】
2008501018.tif 000082
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸
２−メチルチオエタノール（１０．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散の９．５４ｇ、０．２３８ｍｏｌ、ヘキサンを用いて２回洗浄）に加え、続いて２−ブロモプロピオン酸（１６．６ｇ、０．１０８ｍｏｌ）と反応させることにより、透明油状物の標題化合物（１３．８１ｇ、７８％収率）を得た。ｂｐ ８０〜９０℃／０．２トル（バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 2.18 (3H, s, SCH3), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 4.07 (1H, d, J = 7.0 Hz, OCH)。
【０１２３】
中間体１０
【化５３】
2008501018.tif 000083
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸メチル
中間体９、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸（１３．７０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を塩化オキサリルと反応させ、続いてメタノールと反応させることにより、透明油状物の標題エステル（１４．２７ｇ、９６％収率）を得た。ｂｐ ５５〜６０℃／０．３トル（バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 2.15 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.56 (1H, m, CH), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, m, CH), 4.15 (1H, q, J = 7.0 Hz, OCH)。
【０１２４】
中間体１１
【化５４】
2008501018.tif 000084
２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパンアミジン・塩酸塩
中間体３の製造に記載する通り、中間体１０、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸メチル（１０．００ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を、メチルクロロアルミニウムアミドの溶液（０．２２４ｍｏｌ；これは、塩化アンモニウム（１２．３６ｇ、０．２３１ｍｏｌ）およびトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液（１１２．０ｍＬ、０．２２４ｍｏｌ）からトルエン（１００ｍＬ）中で製造する）に加えて、油状物の標題化合物（７．７０ｇ、６９％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (D2O) δppm: 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.01 (3H, s, SCH3), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 3.64 (2H, m, CH2), 4.30 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH)。MS (ESI+) m/z 163 [M+H+]。
【０１２５】
中間体１２
【化５５】
2008501018.tif 000085
５−ベンジルオキシ−２−{１−(２−(メチルチオ)エトキシ)エチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５．６６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシ酢酸エチル（７．５２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、２２℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の１．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして縮合生成物を、エタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムエトキシドの溶液（１９．３ｍｍｏｌ、これはナトリウム（０．４４５ｇ）から製造する）中の中間体１１、２−(２−(メチルチオ)エトキシ)プロパンアミジン・塩酸塩（７．７０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製後に、透明油状物の標題エステル（２．２９ｇ、１５％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.16 (3H, s, SCH3), 2.7-2.8 (2H, m, CH2), 3.54 (1H, m, CH), 3.86 (1H, m, CH), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.47 (1H, q, J = 7.1 Hz, OCH), 5.34 (2H, ABq, JAB = 11.0 Hz, OCH2), 7.37 (3H, m, 芳香族性), 7.49 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 393 [M+H+]。
【０１２６】
中間体１３
【化５６】
2008501018.tif 000086
５−ベンジルオキシ−２−{１−(２−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)エチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル・ヨウ化物
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体１２、５−ベンジルオキシ−２−{１−(２−(メチルチオ)エトキシ)エチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１．６３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体５の製造について記載する通り、ヨードメタン（５．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を用いて２２℃で５日間処理して、油状物の標題化合物（２．２２ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.15 (3H, s, SCH3), 3.32 (3H, s, SCH3), 3.4 (1H, m, CH), 4.01 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.45 (1H, m, CH), 4.63 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.28 (2H, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 407 [M+]。
【０１２７】
中間体１４
【化５７】
2008501018.tif 000087
３−(ベンジルオキシ)−９−メチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体１３、５−ベンジルオキシ−２−{１−(２−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)エチル}−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル・ヨウ化物（２．２２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末状の無水炭酸カリウム（６ｇ）を用いて２２℃で処理し、そして４０時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、０．１塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を留去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（トルエン−酢酸エチル（７：３）を用いて溶出）により、白色結晶の標題エステル（１．０ｇ、７０％収率）を得た。ｍｐ ４８〜５０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.31 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.73 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.30 (2H, ABq, JAB = 11.0 Hz, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。元素分析（C18H20N2O5として計算）計算値：C 62.78, H 5.85, N 8.13；実測値: C 62.69, H 6.01, N 8.16。
【０１２８】
中間体１５
【化５８】
2008501018.tif 000088
３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
酢酸エチル（７５ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）の混合物中の中間体１４、３−ベンジルオキシ−９−メチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（０．６１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で１０％パラジウム／活性炭素（０．２０ｇ）を用いて水素（１ａｔｍ）で２時間水素化分解することにより、白色結晶の標題エステル（０．４３０ｇ、９５％収率）を得た。ｍｐ １１９〜１２１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.13-4.32 (2H, m, CH2), 4.51 (2H, m, OCH2), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, CH), 10.7 (1H, 幅広い, OH)。元素分析（C11H14N2O5として計算）計算値：C 51.96, H 5.55, N 11.01；実測値: C 51.60, H 5.61, N 10.70。
【０１２９】
中間体１６
【化５９】
2008501018.tif 000089
３−ベンジルオキシ−９−メチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸
中間体７の製造に記載する通りに、中間体１４、３−ベンジルオキシ−９−メチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（０．２２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のけん化により、白色結晶の標題酸（０．１９８ｇ、９６％収率）を得た。ｍｐ １６７〜１６８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.93 (2H, m, CH2), 4.12-4.21 (1H, m, CH), 4.27-4.35 (1H, m, CH), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.53 (2H, ABq, JAB = 11.1 Hz, OCH2), 7.39 (3H, m, 芳香族性), 7.55 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 317 [M+H+]。元素分析（C16H16N2O5として計算）計算値：C 60.75, H 5.10, N 8.86；実測値: C 60.65, H 5.05, N 8.72。
【０１３０】
中間体１７
【化６０】
2008501018.tif 000090
２−(２−(メチルチオ)エチル)−１,３−ジオキソラン
ベンゼン（１００ｍＬ）中の３−(メチルチオ)プロパナール（５．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびエチレングリコール（３．４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を用いて処理し、そして４時間加熱還流した。該溶液を冷却し、そしてデカントした。真空下で濃縮しそして乾燥することにより、明黄色油状物の標題化合物を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.93 (1 H, t, J=4.76 Hz) 3.74-4.03 (4 H, m) 2.46-2.68 (2 H, m) 2.08 (3 H, s) 1.83-2.00 (2 H, m)。
【０１３１】
中間体１８
【化６１】
2008501018.tif 000091
４−(メチルチオ)−２−(２−(トリメチルシリルオキシ)エトキシ)ブタンニトリル
中間体１７、２−(２−(メチルチオ)エチル)−１,３−ジオキソラン（２．９６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１．９８ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（２０ｍｇ）をＮ２下で混合し、そして室温で１６時間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物の標題化合物（４．９ｇ、約１００％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.37-4.49 (1 H, m) 3.50-3.88 (4 H, m) 2.57-2.74 (2 H, m) 1.98-2.26 (5 H, m) 0.06-0.22 (9 H, m): LC/MS 198 (-TMS+ Na)。
【０１３２】
中間体１９
【化６２】
2008501018.tif 000092
４−(メチルチオ)−２−(２−(トリメチルシリルオキシ)エトキシ)ブタンアミジン
メタノール（３０ｍＬ）中の中間体１８、４−(メチルチオ)−２−(２−(トリメチルシリルオキシ)エトキシ)ブタンニトリル（４．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、アンモニアで飽和とした。次いで、該フラスコを封し、そして油浴中、８０〜９０℃で１６時間加熱した。冷却後に、該フラスコを開口し、そして該混合物を真空下で濃縮して、非常に粘性油状物の標題化合物（本質的に定量）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 3.94-4.02 (1 H, m) 3.76-3.94 (3 H, m) 3.68-3.77 (2 H, m) 3.52-3.62 (2 H, m) 2.53-2.67 (2 H, m) 2.07 (3 H, s) 1.89-2.01 (2 H, m); LC/MS 193 (M+H)。
【０１３３】
中間体２０
【化６３】
2008501018.tif 000093
５−(ベンジルオキシ)−２−(１−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−(メチルチオ)プロピル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−(ベンジルオキシ)酢酸エチル（７．７６ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（５．８４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、１当量のＮａＨおよび数滴のエタノールを用いて処理した。該得られた混合物を１．５時間撹拌し、その後に、該溶媒を真空下で除去し、そしてエタノール（３０ｍＬ）で置き換えた。エタノール（３０ｍＬ）中の中間体１９、２−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−メチルチオ)ブタンアミジンを該混合物に加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、８００ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。このものを室温で２０時間、および６０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして水洗した。該ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（４：１）、および酢酸エチルを用いて溶出）により、標題化合物（７６０ｍｇ、９％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 7.24-7.54 (5 H, m) 5.17-5.36 (2 H, s) 4.50 (1 H, m) 4.30 (2 H, q, J=7.32 Hz) 3.38-4.00 (4 H, m) 2.59 (2 H, m) 1.95-2.11 (5 H, m) 1.20-1.36 (3 H, t, J=7.32 Hz); LC/MS m/z 423 (M+H)。
【０１３４】
中間体２１
【化６４】
2008501018.tif 000094
３−(ベンジルオキシ)−９−(２−(メチルチオ)エチル)−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した中間体２０、５−(ベンジルオキシ)−２−(１−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−(メチルチオ)プロピル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（５２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解したＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。このものを２０時間撹拌し、次いで濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（１０：１）を使用）によって精製して、標題化合物（２６５ｍｇ、５２％収率）を得た。(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.31-7.55 (5 H, m) 5.30 (2 H, s) 4.75 (1 H, dd, J=3.66 Hz) 4.32-4.40 (2 H, q, J=7.17 Hz) 4.13-4.30 (2 H, m) 3.75-3.97 (2 H, m) 2.20-2.84 (4 H, m) 2.06 (3 H, s) 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz); LC/MS m/z 405 (M+H)。
【０１３５】
中間体２２
【化６５】
2008501018.tif 000095
３−(ベンジルオキシ)−９−(２−(メチルチオ)エチル)−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体２１、３−(ベンジルオキシ)−９−(２−(メチルチオ)エチル)−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物（８２ｍｇ、８８％収率）を得た。LC/MS m/e 377。
【０１３６】
中間体２３
【化６６】
2008501018.tif 000096
２−(２−クロロエトキシ)−２−メチルプロパンニトリル（Navalokina, R.らによる, J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans.), 1980, 16, 1382-1386. 2）Ramalingam, K. 米国特許第4,864,051号, 1989）
２５０ｍＬ丸底フラスコをＺｎＣｌ２（６８．１４ｇ、０．５モル）で満たし、次いでこのものを真空下で加熱することによって溶融した。室温まで戻した後に、該物質をＮ２の雰囲気下に置いた。このものに、アセトンシアノヒドリン（４５．６６ｍＬ、０．５モル）、続いて２−クロロエタノール（５０．２４ｍＬ、０．７５モル）を加え、そして該混合物を予め加熱した油浴（６０℃）中に置いた。６０℃で１８〜２０時間撹拌後に、該反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色液体の粗生成物を得た。精製は、真空蒸留（１０ｍｍＨｇ；ビグレックス(vigreux)カラムを使用）によって達成した。６５〜７５℃の間で沸騰する画分を集めて、無色油状物の目的生成物（４７．１ｇ、６３．８％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.60 (6H, s)。
【０１３７】
中間体２４
【化６７】
2008501018.tif 000097
２−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−８,８−ジメチル−２,５,６,８−テトラヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾロ[３,２−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
エタノール（５０ｍＬ）中の中間体２３、２−(２−クロロエトキシ)−２−メチルプロパンニトリル（１４．７ｇ、０．１０モル）およびＮａＩ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（１８．４ｇ、０．３０モル）の水溶液（５０％）を加え、その結果、発熱反応を生じた。この後に、該反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後に、該溶媒を除去した。該得られた残渣をエタノール／Ｈ２Ｏ（１：１）（１００ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。このものに、アセチレン二カルボン酸ジエチル（１７．６ｍＬ、０．１１０モル）を１０分間かけて加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、そして１時間撹拌した。この後に、そのものを酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製（２０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）により、粘性の淡黄色油状物の標題化合物（１５．２９ｇ、４８．６％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.35-4.28 (2H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.2 Hz), 1.52 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。LCMS (M+H)（C14H23N2O7として計算）計算値: 315.16; 実測値: 315.33。
【０１３８】
中間体２５
【化６８】
2008501018.tif 000098
３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
１,２,４−トリメチルベンゼン（２００ｍＬ）中の中間体２４、２−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−８,８−ジメチル−２,５,６,８−テトラヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾロ[３,２−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（３１．１６ｇ）の溶液を、１８０℃で５時間加熱した。次いで、得られた暗反応溶液を冷却し、次いで濃縮して暗褐色ペーストを得て、このものを酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶かし、そして０．５Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を廃棄し、そして該水相を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を注意深く加えることによって酸性とし、その後にＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して暗ペーストを得て、このものをエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして開口フラスコ中、室温で放置した。得られた該褐色／明黄色固体をろ過して、標題化合物を得た。生成物を含む母液を再加工処理して、更なる物質（２工程での合わせた収率〜１８〜２０％）。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ: 10.55 (1H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz)。HRMS (M+H)（C12H17N2O5として計算）計算値: 269.1138; 実測値: 269.1149。元素分析（C12H16N2O5として計算）計算値：C, 53.72; H, 6.01; N, 10.44；実測値: C, 53.71; H, 6.04; N, 10.30。
【０１３９】
中間体２６
【化６９】
2008501018.tif 000099
３−(ベンジルオキシ)−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体２５、３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．４３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４８時間撹拌後に、該反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、次いで水（３×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４／活性炭素）、ろ過し、そして濃縮して黄色固体を得た。ヘキサン／エーテル（９：１）を用いてトリチュレートすることにより、オフホワイト色固体の標題化合物（２．７９ｇ、７８％収率）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 7.48-7.45 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 5.25 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05-3.99 (4H, m), 1.62 (6H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)。HRMS (M+H)（C19H23N2O5として計算）計算値: 359.1607; 実測値: 359.1611。元素分析（C19H22N2O5として計算）計算値：C, 63.67; H, 6.18; N, 7.81；実測値: C, 63.63; H, 6.16; N, 7.78。
【０１４０】
中間体２７
【化７０】
2008501018.tif 000100
３−(ベンジルオキシ)−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸
エタノール／テトラヒドロフラン（４：１、５０ｍＬ）中の中間体２６、３−(ベンジルオキシ)−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル（２．９３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた黄色残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を用いて処理して沈降物を得て、このものをろ過し、そして真空下で乾燥して白色粉末の標題化合物（２．６８ｇ、９９％収率）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 7.54-7.48 (2H, m), 7.37-7.27 (3H, m), 5.44 (2H, s), 4.05-3.93 (4H, m), 1.60 (6H, s)。HRMS (M+H)（C17H19N2O5として計算）計算値: 331.1294; 実測値: 331.1308。元素分析（C17H18N2O5として計算）計算値：C, 61.81; H, 5.49; N, 8.48; 実測値: C, 61.84; H, 5.36; N, 8.25。
【０１４１】
中間体２８
【化７１】
2008501018.tif 000101
２−エチル−２−ヒドロキシブタンニトリル
水（２５０ｍＬ）中のリン酸二水素カリウム(potassium phosphate monobasic)（１４０ｇ、１．１１モル）の溶液に、３−ペンタノン（７５．８ｇ、０．８８モル）を加え、続いて水（２５０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（５４ｇ、１．１０モル）の溶液を加え、そして得られた混合物を３時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテル（１×２５０ｍＬ、次いで２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該エーテル層を合わせて１．０Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該エーテル溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留（ｂｐ ８７℃、１０ｍｍＨｇ）によって精製して、透明油状物の標題化合物（７２．４ｇ、３％収率）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 2.71 (1H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.10 (6H, t, J = 7.5 Hz)。13C NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 121.21, 73.53, 32.81, 8.27。
【０１４２】
中間体２９
【化７２】
2008501018.tif 000102
２−(２−クロロエトキシ)−２−エチルブタンニトリル
塩化亜鉛（６８．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を、中間体２３の製造について記載する通りに、真空下で溶融した。該溶融した亜鉛を冷却し、そして該排気したフラスコを窒素を用いてフラッシュした。該フラスコに、中間体２８、２−エチル−２−ヒドロキシブタンニトリル（４０．３ｇ、０．５ｍｏｌ）および２−クロロエタノール（５０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をロードし、次いで６０℃で２０時間撹拌した。該反応混合物を水（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（１×２５０ｍＬ、４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留（ｂｐ ８３℃、１０ｍｍＨｇ）によって精製して、未反応の中間体２８を含有する標題化合物（５２ｇ）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 3.82 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.83 (4H, J = 7.3 Hz), 1.03 (6H, t, J = 7.6 Hz)。
【０１４３】
中間体３０
【化７３】
2008501018.tif 000103
２−(２,２−ジエチル−３−イミノモルホリノオキシ)ブタ−２−エン二酸ジエチル
無水エタノール（１５０ｍＬ）中の中間体２９、２−(２−クロロエトキシ)−２−エチルブタンニトリル（０．１７１ｍｏｌ）の製造において得た生成物の混合物の溶液を、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３３．８ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．１ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．５５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて滴下した。該混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、該反応液を濃縮して濃厚なペーストを得て、そしてエタノール／水（１：１、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および最後にエタノール（１００ｍＬ）と一緒に真空下で共沸した。該残渣をエタノール／水（１：１、１６０ｍＬ）中に溶かし、冷却し（０℃）、そしてアセチレンジカルボン酸ジエチル（３０．１ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を室温で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜４０％酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、黄色油状物の標題化合物（２５．７ｇ）を得た。
【０１４４】
中間体３１
【化７４】
2008501018.tif 000104
９,９−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサジン−２−カルボン酸エチル
１,２,４−トリメチルベンゼン（１００ｍＬ）中の中間体３０、２−(２,２−ジエチル−３−イミノモルホリノオキシ)ブタ−２−エン二酸ジエチル（２５．７ｇ）の溶液を、１６時間加熱還流（１８０℃）した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして得られた油状物を、結晶の生成が始まるまで冷蔵庫中に置いた。該油状物−結晶の混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、そして該固体をろ過によって集め、少量のエーテルを用いて洗浄して標題化合物（９．０２ｇ）を得た。第２クロップ（１．６２ｇ）を、該ろ液から得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.54 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.00 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.85 (6H, t, J = 7.3 Hz)。13C NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 169.53, 157.82, 151.40, 147.58, 125.35, 87.27, 62.62, 58.35, 43.24, 31.06, 14.17, 7.79。HRMS [M+H]+（C14H21N2O5として計算）計算値：297.14506；実測値: 297.1464。
【０１４５】
中間体３２
【化７５】
2008501018.tif 000105
２−(３−クロロプロポキシ)−２−メチルプロパンニトリル
塩化亜鉛（６８．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を、中間体２３、２−(２−クロロエトキシ)−２−メチルプロパンニトリルの製造について記載する方法を用いて溶融した。該溶融した亜鉛を冷却し、そして該フラスコを窒素を用いてフラッシュした。該フラスコに、アセトンシアノヒドリン（４６ｍＬ、０．５ｍｏｌ）および３−クロロプロパノール（６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をロードし、そして該反応混合物を６０℃で３０時間撹拌した。次いで、該混合物を水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてジクロロメタン（１×２００ｍＬ、および３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留（ｂｐ ７８〜８４℃、１０ｍｍＨｇ）によって精製して、残留３−クロロプロパノールとの２：１混合物の標題化合物（４１ｇ）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.04 (2H, m), 1.57 (6H, br s)。
【０１４６】
中間体３３
【化７６】
2008501018.tif 000106
２−(２−(３−クロロプロポキシ)プロパン−２−イル)−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
無水エタノール（４０ｍＬ）中の中間体３２、２−(３−クロロプロポキシ)−２−メチルプロパンニトリル（０．１８６ｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１７ｍＬ、０．２７８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（９．９１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２．８０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に１５分間かけて滴下した（別方法においては、炭酸ナトリウムは該混合物から取り除いた）。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで更なるヒドロキシルアミン（１７ｍＬ、０．２７８ｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液を８０℃で１６時間加熱した。該混合物を濃縮して濃厚なペーストを得て、このものをエタノール／水（１：１、１００ｍＬ）と一緒に真空下で共沸した。得られた残渣をエタノール／水（１：１、２００ｍＬ）中に溶かし、冷却し（０℃）、そしてアセチレン二カルボン酸ジエチル（３０．１ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を更に１０分間かけて滴下処理した。該反応液を室温で２．５時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈した。該分離した有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜４０％酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、黄色油状物（２１．２ｇ）を得た。１,２,４−トリメチルベンゼン（３００ｍＬ）中のこの油状物（１５．６ｇ）の溶液を２．５時間加熱還流（１８０℃）し、その後に該溶媒を真空下で除去した。得られた該油状物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶かし、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２００ｍＬ、次いで４×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせて６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ １〜２に酸性とし、次いで酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。得られた該油状物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、そして得られた固体をろ過によって集め、そして少量のエーテルを用いて洗浄して、標題化合物（２．０５ｇ）を得た。第２クロップ（０．７０ｇ）を該ろ液から得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.83 (1H, br), 10.02 (1H, br), 4.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.06 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０１４７】
中間体３４
【化７７】
2008501018.tif 000107
３−(ベンゾイルオキシ)−１０,１０−ジメチル−４−オキソ−６,７,８,１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサアゼピン−２−カルボン酸エチル
ピリジン（１ｍＬ）中の中間体３３、２−(２−(３−クロロプロポキシ)プロパン−２−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．０６４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸無水物（０．０４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして６０℃で１時間撹拌した。該溶媒を除去し、そして該残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶かし、そして炭酸カリウム（０．０３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を８０℃で１時間撹拌し、そして該溶媒を除去して標題化合物を得た。
【０１４８】
中間体３５
【化７８】
2008501018.tif 000108
３−(ベンジルオキシ)−１０,１０−ジメチル−４−オキソ−６,７,８,１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサアゼピン−２−カルボン酸
無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体３３、２−(２−(３−クロロプロポキシ)プロパン−２−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（０．２０５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．３６１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を臭化ベンジル（０．１２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして１６時間撹拌した。この後に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に２４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、そして得られた残渣を０．５Ｎ塩酸（１６ｍＬ）中に懸濁した。該粗生成物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いて抽出し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターによって乾固まで濃縮して、固体の標題化合物（０．２９９ｇ、収率＞１００％）を得た。LC/MS [M+H]+ = 345.21。
【０１４９】
中間体３６
【化７９】
2008501018.tif 000109
３−ヒドロキシ−１０,１０−ジメチル−４−オキソ−６,７,８,１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド[２,１−ｃ][１,４]オキサアゼピン−２−カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の中間体３３、２−(２−(３−クロロプロポキシ)プロパン−２−イル)−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル（７．０１ｇ、２２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（９．１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２０時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、そして水（５０ｍＬ）中に溶解した該残渣を、６．０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ １とした。該溶液を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてろ過した。該溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して、褐色固体の標題化合物（５．５３ｇ、収率８９％）を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.49 (1H, s), 4.56 (2H, br), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.69 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.93-1.99 (2H, m), 1.61 (6H, s), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm 169.33, 158.30, 153.39, 148.73, 124.45, 82.85, 62.60, 60.71, 38.79, 27.67, 27.35, 14.15; HRMS (ESI)（C13H19N2O5として計算）計算値: 283.1294, 実測値 283.1305。
【０１５０】
中間体３７
【化８０】
2008501018.tif 000110
(４−フルオロナフタレン−１−イル)メタンアミン・塩酸塩
無水エタノール（５０ｍＬ）中の１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および塩酸（１．５ｍＬ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（０．２０ｇ）と一緒に、水素雰囲気下（バルーン）、１６時間撹拌した。該触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。得られた固体をエーテルを用いてトリチュレートして、そしてろ過によって集めて、オフホワイト色固体の標題化合物（０．５７５ｇ、４４％収率）を得た。
【０１５１】
中間体３８
【化８１】
2008501018.tif 000111
２−(アミノメチル)−５−フルオロ安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
文献の方法に従って製造した２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)メチル)−５−フルオロ安息香酸メチルをトリフルオロ酢酸を用いて処理して、標題化合物を得た。収率１００％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.89 (3H, s) 4.32 (2H, q, J=5.61 Hz) 7.51-7.71 (2H, m) 7.78 (1H, dd, J=9.33, 2.38 Hz) 8.13 (2H, brs); LC/MS m/z 184 (M+H)。
【０１５２】
中間体３９
【化８２】
2008501018.tif 000112
２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル-ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−(メチルカルバモイル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ；これは、文献の方法を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸から製造する）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２５ｍＬ）を加え、そして該混合物を室温で１５分間撹拌した。このものを真空下で濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、白色粉末の標題化合物（８．０ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, D2O)δppm: 2.93 (3 H, s) 4.20 (2 H, s) 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz); LC/MS m/z 183 (M+H)。
【０１５３】
中間体４０
【化８３】
2008501018.tif 000113
２−(アミノメチル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−(シクロプロピルカルバモイル)−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（文献の方法に従って製造）（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と一緒に室温で１０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して発泡体の標題化合物（１４０ｍｇ、収率１００％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 0.62 (2H, m, CH2), 0.73 (2H, m, CH2), 2.86 (1H, m, CH), 4.02-4.07 (2H, ABq, NCH2), 7.46 (2H, m, Ar-Hs), 7.58 (1H, m, Ar-H), 8.11 (3H, br, NH3), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz, NH); LC/MS m/z 209 (M+H)。
【０１５４】
中間体４１
【化８４】
2008501018.tif 000114
(５−フルオロ−２−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のモルホリン（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ベンゾイルクロリド（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該混合物を水洗し、そして該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して固体の標題化合物（２．１９ｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.27 (3H, s) 3.24 (2H, d, J=4 Hz) 3.58 (2H, s) 3.79 (4 H, dd, J=18, 3.8 Hz) 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz) 6.92-7.05 (1 H, m) 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz)。
【０１５５】
中間体４２
【化８５】
2008501018.tif 000115
(２−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の中間体４１、(５−フルオロ−２−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流した。この混合物に、過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を２時間加熱還流した。冷却後に、該不溶性物質をろ過し、そして該ろ液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％エーテルを使用）によって精製して、透明油状物の標題化合物（１．１ｇ、収率３８％）を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 3.31 (2H, t, J=4.94 Hz) 3.55-4.02 (6H, m) 4.56 (2H, dd, J=128.81, 9.51 Hz) 6.89 (1H, dd, J=8.23, 2.74 Hz) 6.96-7.12 (1H, m) 7.33-7.49 (1H, m); LC/MS m/z 302 (M+H)。
【０１５６】
中間体４３
【化８６】
2008501018.tif 000116
(２−(アジドメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体４２、(２−(ブロモメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌した。該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで水洗した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、油状物の標題化合物（７７０ｍｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 3.27 (2H, s) 3.51-3.65 (2H, m) 3.66-3.97 (4H, m) 4.38 (2H, brs) 6.92 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz) 7.07 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.34 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz); LC/MS m/z 265 (M+H)。
【０１５７】
中間体４４
【化８７】
2008501018.tif 000117
(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン・塩酸塩
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体４３、(２−(アジドメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン（７７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（１ａｔｍ）で３時間水素添加した。該触媒をろ過によって除去し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（YMC ODS、０〜５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色粉末の標題化合物、(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)(モルホリノ)−メタノン・塩酸塩（３５０ｍｇ、収率４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.0-4.0 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.35-7.44 (1H, t, J=8.5, 3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz); LC/MS m/z 239 (M+H)。
【０１５８】
中間体４５
【化８８】
2008501018.tif 000118
５−フルオロ−２,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、そして該混合物を５分間撹拌した。該不溶性物質をろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％エーテル）によって精製して、透明油状物の標題化合物（４．３ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 2.57 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 7.12-7.18 (1 H, m) 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz); LC/MC m/z 218 (M+H)。
【０１５９】
中間体４６
【化８９】
2008501018.tif 000119
２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の中間体４５、５−フルオロ−２,Ｎ,Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（４３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜９０℃で５分間撹拌した。この混合物に、２,２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１００ｍｇ）を加え、そして撹拌を８０〜９０℃で３０分間続けた。冷却後に、該不溶性沈殿物をろ過し、該ろ液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（４４０ｍｇ、収率７４％）を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 2.87 (6 H, s) 4.86 (2 H, s) 7.28 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz) 7.61-7.65 (2 H, m); LC/MC m/z 296/298 (M+H)。
【０１６０】
中間体４７
【化９０】
2008501018.tif 000120
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体４６、２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を５５〜６０℃３０分間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間で分配し、そして該有機相を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の標題化合物（６７０ｍｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.84 (6 H, s) 4.78 (2 H, s) 7.29-7.34 (1 H, m) 7.59-7.64 (2 H, m)。
【０１６１】
中間体４８
【化９１】
2008501018.tif 000121
２−(アミノメチル)−５−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体４７、２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を窒素下で１時間撹拌した。該テトラヒドフランを真空下で留去し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の該残渣および６Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。このものをＣＨ２ＣＨ２を用いて洗浄し、そして該水相を希ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、標題化合物（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.84 (6 H, s) 4.10 (2 H, s) 7.23-7.29 (1 H, m) 7.53-7.60 (2 H, m); LC/MS m/z 233 (M+H)。
【０１６２】
中間体４９
【化９２】
2008501018.tif 000122
５−フルオロ−２,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
アセトン（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％メチルアミンの水溶液（４．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、そして該混合物を５分間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、そして該水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体の標題化合物（３．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, d, J=5.5 Hz), 4.41 (1H, brs), 7.13-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.69 (1H, J=8.6, 2.1 Hz); LC/MS m/z 204 (M+H)。
【０１６３】
中間体５０
【化９３】
2008501018.tif 000123
２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、中間体４６について記載する方法に従って、中間体４９、５−フルオロ−２,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.64 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.91 (1 H, d, J=3.66 Hz) 4.98 (2 H, s) 7.26-7.30 (1 H, m) 7.54 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz); LC/MS m/z 282/284。
【０１６４】
中間体５１
【化９４】
2008501018.tif 000124
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、中間体４７について記載する方法に従って、中間体５０、２−ブロモメチル５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.65 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.81 (2 H, s) 4.86 (1 H, d, J=4.6 Hz) 7.27-7.33 (1 H, m) 7.49 (1 H, dd, J=8.2, 5.2 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=8.2, 2.8 Hz)。
【０１６５】
中間体５２
【化９５】
2008501018.tif 000125
２−(アミノメチル)−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体５１、２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（１ａｔｍ）で１４時間水素添加した。該触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物（６３０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.36 (2 H, d, J=5.2 Hz) 7.63-7.70 (2 H, m) 7.77-7.83 (1 H, m) 8.11 (1 H, d, J=4.9 Hz) 8.41 (3 H, s); LC/MS m/z 219 (M+H)。
【０１６６】
中間体５３
【化９６】
2008501018.tif 000126
５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
アセトン（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、そして該得られた混合物を５分間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、そして該沈降物をろ過し、十分に水洗し、そして真空下で乾燥して白色固体の標題化合物（３．７ｇ、収率９８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 2.55 (3 H, s) 7.33-7.40 (1 H, m) 7.40-7.46 (1 H, m) 7.54 (2 H, s) 7.59 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz); LC/MS m/z 190 (M+H)。
【０１６７】
中間体５４
【化９７】
2008501018.tif 000127
２−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、中間体４６について記載する方法に従って、中間体５３、５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）から精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 5.01 (2 H, s) 5.16 (2 H, brs) 7.25-7.31 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz) 7.80 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz)。LC/MS m/z 268/270 (M+H)。
【０１６８】
中間体５５
【化９８】
2008501018.tif 000128
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標題化合物は、中間体４７の製造について記載する方法に従って、中間体５４、２−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドから製造することができる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.82 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 7.27 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz)。LC/MS m/z 253 (M+Na)。
【０１６９】
中間体５６
【化９９】
2008501018.tif 000129
２−(アミノメチル)−５−フルオロベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
標題化合物は、中間体４８の製造について記載する方法に従って、中間体５５、２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造することができる。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.05 (2 H, s) 5.05 (3 H, br) 7.44 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.58 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz)。LC/MS m/z 205 (M+H)。
【０１７０】
中間体５７
【化１００】
2008501018.tif 000130
５−(２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−(２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色粉末の標題化合物（６５０ｍｇ、収率６１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.45 (3 H, s) 7.03-7.11 (1 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz) 7.69 (1 H, dd, J=8.9, 5.5 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm: 39.86, 116.28, 118.66, 118.76, 130.13, 135.73, 161.74, 163.53; LC/MS m/z 257/259。
【０１７１】
中間体５８
【化１０１】
2008501018.tif 000131
４−フルオロ−２−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体５７、５−(２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を封菅中に置き、そしてこのものを１００〜１１０℃で２０時間加熱した。冷却後に、該不溶性混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ水溶液および希ＮＨ４ＯＨを用いて洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該残留固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物（３７５ｍｇ、収率７３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.48 (3 H, s) 7.29 (1 H, dd, J=7.6, 2.8 Hz) 7.85 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz); LC/MS m/z 204。
【０１７２】
中間体５９
【化１０２】
2008501018.tif 000132
(４−フルオロ−２−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体５８、４−フルオロ−２−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）と一緒に窒素下で混合した。次いで、該混合物を水素（１ａｔｍ）下で３時間撹拌した。該触媒を除去後に、該ろ液を真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の標題化合物（３６０ｍｇ、収率９１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.42 (2 H, d, J=2.75 Hz) 4.49 (3 H, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 7.86 (1 H, dd, J=9.8, 2.8 Hz) 8.45 (3 H, s); LC/MS m/z 208。
【０１７３】
中間体６０
【化１０３】
2008501018.tif 000133
５−(２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−１−メチル−２Ｈ−テトラゾール
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−(２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１２ｇ、１０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色結晶の標題化合物（３５０ｍｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.00 (3 H, s) 7.18-7.25 (2 H, m) 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 5.0 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm: 34.59, 117.73, 119.58, 120.43, 127.57, 135.11, 153.43, 161.69。LC/MS m/z 257/259。
【０１７４】
中間体６１
【化１０４】
2008501018.tif 000134
４−フルオロ−２−(１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.13 (3 H, s) 7.38-7.49 (2 H, m) 7.86-7.97 (1 H, m); LC/MS m/z 204 (M+H)。
【０１７５】
中間体６２
【化１０５】
2008501018.tif 000135
(４−フルオロ−２−(１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.05 (2 H, s) 4.09 (3 H, s) 7.58-7.67 (1 H, m) 7.77 (1 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz) 7.87 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 8.38 (3 H, s); LC/MS m/z 208。
【０１７６】
中間体６３
【化１０６】
2008501018.tif 000136
３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン
エタノール（２０ｍＬ）中の３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ジアジリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、これはDoucet-Personeni C.らによる, J. Med. Chem., 2001, 44, 3203、およびNassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523、またはStromgaard, Kらによる, J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46中に記載する方法を用いて製造する）の冷撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５分間撹拌した。この混合物を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてこのものをエーテルを用いて抽出した。該エーテル抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペンタン）によって精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 2.33 (3 H, s) 6.90-7.03 (2 H, m) 7.15-7.31 (2 H, m)。
【０１７７】
中間体６４
【化１０７】
2008501018.tif 000137
３−(３−ブロモメチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン
ＣＣｌ４（４ｍＬ）中の中間体６３、３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、水から再結晶）を加え、そして該撹拌混合物を８５℃で加熱した。このものに、ＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を得て、そして該混合物を更に２．５時間加熱還した。冷却後に、該混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ペンタン）によって精製して、透明油状物の標題化合物（１５０ｍｇ、収率５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.42 (2 H, s) 7.10-7.17 (2 H, m) 7.31-7.45 (2 H, m)。
【０１７８】
中間体６５
【化１０８】
2008501018.tif 000138
２−[３−(３−トリフルオロメチルジアジリジン−３−イル)−ベンジル]−イソインドール−１,３−ジオン
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の中間体６４、３−(３−ブロモメチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水洗し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン）によって精製して、固体の標題化合物（１４０ｍｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.80 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.41-7.49 (2 H, m) 7.66-7.71 (2 H, m) 7.81-7.85 (2 H, m); LC/MS m/z 346 (M+H)。
【０１７９】
中間体６６
【化１０９】
2008501018.tif 000139
(３−(３−(トリフルオロメチル)ジアジリジン−３−イル)フェニル)メタンアミン
エタノール（２ｍＬ）中の中間体６５、２−[３−(３−トリフルオロメチル−ジアジリジン−３−イル)−ベンジル]−イソインドール−１,３−ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温でヒドラジン水和物（０．４ｍＬ）を用いて処理し、そして該溶液を３．５時間撹拌した。エタノールを真空下で除去後に、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間で分配した。該水相を希ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。該水相を希ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、(３−(３−(トリフルオロメチル)ジアジリジン−３−イル)フェニル)メタンアミンおよび(３−(３−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−ジアジリン−３−イル)フェニル)メタンアミンの１：１混合物（５０ｍｇ、収率５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 3.85 (2 H, s) 3.88 (2 H, s) 7.08 (2 H, s) 7.31-7.40 (4 H, m) 7.43-7.50 (1 H, m, J=6.2 Hz) 7.54 (1 H, s); LC/MS m/z 216 (ジアジリンについてM+H) および218 (ジアジリジンについてM+H)。
【０１８０】
中間体６７〜６８
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に溶解した２,４−ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１,２,４−トリアゾールナトリウム塩（６．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を９０℃で３時間撹拌し、その後に、該混合物をろ過し、そして該溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル上に吸着し、そして中間体６７および６８をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）によって分離した。
【０１８１】
中間体６７
【化１１０】
2008501018.tif 000140
４−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
無色針状晶（２．４６ｇ、収率１８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m)。LCMS (M+H)（C9H6N4Fとして計算）計算値：189.05; 実測値: 189.13。
【０１８２】
中間体６８
【化１１１】
2008501018.tif 000141
４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロベンゾニトリル
白色固体（０．７４６ｇ、６％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.66 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.65-7.63 (1H, m)。LCMS (M+H)（C9H6N4Fとして計算）計算値：189.05; 実測値: 189.13。
【０１８３】
中間体６９
【化１１２】
2008501018.tif 000142
(４−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩)
中間体６７、４−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（２．４６ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を熱エタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。このものに、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。該混合物を、パール装置内でＨ２（５５ｐｓｉ）を用いて４時間処理し、次いでセライトを用いてろ過し、そして該溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該水相を分離し、そして凍結乾燥して白色粉末の標題化合物（２．９６ｇ、９９％収率）を得た。このものを1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s)。LCMS (M+H)（C9H10N4Fとして計算）計算値：193.08; 実測値: 193.16。
【０１８４】
中間体７０
【化１１３】
2008501018.tif 000143
(２−フルオロ−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
標題化合物を、中間体６９の製造について記載する方法に従って中間体６８から製造することができる。白色粉末（７９％収率）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.25 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.17 (2H, s)。LCMS (M+H)（C9H10N4Fとして計算）計算値：193.08; 実測値: 193.16。
【０１８５】
中間体７１〜７４
中間体７１〜７４を、中間体６７〜７０の製造について記載する方法を用いて製造した。
【０１８６】
中間体７１
【化１１４】
2008501018.tif 000144
４−フルオロ−２−モルホリノベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz)。LCMS (M+H)（C11H12N2OFとして計算）計算値：207.09; 実測値: 207.19。
【０１８７】
中間体７２
【化１１５】
2008501018.tif 000145
４−モルホリノ−２−フルオロベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz)。LCMS (M+H)（C11H12N2OFとして計算）計算値：207.09; 実測値: 207.19。
【０１８８】
中間体７３
【化１１６】
2008501018.tif 000146
(４−フルオロ−２−モルホリノフェニル)メタンアミン・塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.05-7.02 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.93 (4H, bs), 3.03 (4H, bs)。LCMS (M+H)（C11H16N2OFとして計算）計算値：211.12; 実測値: 211.23。
【０１８９】
中間体７４
【化１１７】
2008501018.tif 000147
(２−フルオロ−４−モルホリノフェニル)メタンアミン・塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.73 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s), 4.11 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.4 Hz)。LCMS (M+H)（C11H16N2OFとして計算）計算値：211.12; 実測値: 211.23。
【０１９０】
中間体７５
【化１１８】
2008501018.tif 000148
４−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（１：１）（４０ｍＬ）中の２,４−ジフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジン−２−アン(ane)（８．８４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いでろ過しそして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）、続いて再結晶（熱酢酸エチル−ヘキサンから）によって精製して、白色針状晶の標題化合物（０．５３７ｇ、３％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.12 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.40-2.35 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m)。LCMS (M+H)（C11H16N2OFとして計算）計算値： 255.06; 実測値: 255.19。
【０１９１】
中間体７６
【化１１９】
2008501018.tif 000149
(４−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
中間体７５、４−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリル（１．３７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）中に溶解した。このものに、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。該混合物を水素（５５ｐｓｉ）下で４時間振り混ぜ、次いでセライトを用いてろ過し、そして濃縮して白色固体の標題化合物（１．５８ｇ、１００％収率）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.2, 2,7 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 21.4, 13.7 Hz), 3.93-3.84 (1H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m)。LCMS (M+H)（C11H16N2O6FSとして計算）計算値：259.087; 実測値: 259.24。
【０１９２】
中間体７７〜７８
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、５１ｍｍｏｌ、９５％）を数回に分けて加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌した。２,４−ジフルオロベンゾニトリル（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を８５℃で３時間撹拌した。該白色混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、中間体７７および７８を得た。
【０１９３】
中間体７７
【化１２０】
2008501018.tif 000150
４−フルオロ−２−１,２,３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル
白色針状晶（０．３４ｇ、３％収率）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92 (2H, s), 7.88-7.79 (2H, m), 7.19-7.12 (1H, m)。LCMS (M+H)（C9H6N4Fとして計算）計算値：189.05; 実測値: 189.12。
【０１９４】
中間体７８
【化１２１】
2008501018.tif 000151
２−フルオロ−４−１,２,３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル
白色固体（０．０９７ｇ、１％収率）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.03-7.95 (2H, m), 7.86 (2H, s), 7.74-7.69 (1H, m)。
【０１９５】
中間体７９
【化１２２】
2008501018.tif 000152
４−フルオロ−２−１,２,３−トリアゾール−２−イル−ベンジルアミン・塩酸塩
中間体７７、４−フルオロ−２−１,２,３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃと一緒に加えた。該混合物をＨ２（５５ｐｓｉ）下で４時間振り混ぜ、その後にそのものをセライトを用いてろ過し、そして濃縮して対応するＨＣｌ塩の標題化合物を得た。黄色固体（０．４０２ｇ、９８％収率）。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.13 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.35 (2H, s)。LCMS (M+H)（C9H10N4Fとして計算）計算値：193.08; 実測値: 193.16。
【０１９６】
中間体８０
【化１２３】
2008501018.tif 000153
(２−フルオロ−４−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタンアミン
標題化合物は、中間体７９について提示する方法に従って、中間体７８、２−フルオロ−４−１,２,３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 8.05-7.96 (2H,m), 8.00 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s)。LCMS (M+H)（C9H10N4Fとして計算）計算値：193.08; 実測値: 193.14。
【０１９７】
中間体８１〜８４
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の２,４−ジフルオロベンゾニトリル（７．０７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（４.２２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末状の炭酸カリウム（１０ｇ）を用いて処理し、そして得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの溶出勾配）および逆相シリカゲルクロマトグラフィーの組み合わせによって精製して、中間体８１〜８４を得た。
【０１９８】
中間体８１
【化１２４】
2008501018.tif 000154
４−フルオロ−２−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン）：mp 117-118℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.54 (3H, s, CH3), 7.24 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 9.1 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.82 (1H, s, CH)。元素分析（C10H7FN4として計算）計算値：C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.25, H 3.32, N 27.81。
【０１９９】
中間体８２
【化１２５】
2008501018.tif 000155
４−フルオロ−２−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン); mp 120-121℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.56 (3H, s, CH3), 7.30 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.1 Hz, CH), 7.39 (1H, m, CH), 7.91 (1H, dd, J = 5.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.06 (1H, s, CH)。元素分析（C10H7FN4として計算）計算値：C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.35, H 3.70, N 27.77。
【０２００】
中間体８３
【化１２６】
2008501018.tif 000156
２−フルオロ−４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン); mp 133-134℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.52 (3H, s, CH3), 7.61 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9.1 Hz, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9.6 Hz, CH), 7.79 (1H, dd, J = 6.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.56 (1H, s, CH)。元素分析（C10H7FN4として計算）計算値：C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.42, H 3.24, N 28.41。
【０２０１】
中間体８４
【化１２７】
2008501018.tif 000157
２−フルオロ−４−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン)；mp 89-90℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.69 (3H, s, CH3), 7.49-7.55 (2H, m, 2×CH), 7.83 (1H, dd, J = 6.8 HzおよびJ = 8.8 Hz, CH), 8.00 (1H, s, CH)。元素分析（C10H7FN4として計算）計算値：C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.17, H 3.22, N 28.01。
【０２０２】
中間体８５
【化１２８】
2008501018.tif 000158
(４−フルオロ−２−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
中間体８１、４−フルオロ−２−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（０．６８０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩（０．７２０ｇ、８８％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.40 (3H, s, CH3), 4.02 (2H, m, NCH2), 7.50 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 9.3 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 9.1 Hz, CH), 9.00 (1H, s, CH)。HRMS (ESI+)（C10H12FN4としてして計算）[M+H+] 計算値: 207.1046; 実測値: 207.1047。
【０２０３】
中間体８６
【化１２９】
2008501018.tif 000159
(４−フルオロ−２−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
中間体８４、４−フルオロ−２−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（０．２４４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩（０．２９０ｇ、１００％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.42 (3H, s, CH3), 3.78 (2H, m, NCH2), 7.58 (1H, m, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 9.3 Hz, CH), 7.90 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.22 (1H, s, CH)。HRMS (ESI+)（C10H12FN4としてして計算）[M+H+] 計算値: 207.1046; 実測値: 207.1041。
【０２０４】
中間体８７
【化１３０】
2008501018.tif 000160
(２−フルオロ−４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
中間体８３、２−フルオロ−４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（０．２２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩（０．２６０ｇ、９８％収率）を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.38 (3H, s, CH3), 4.09 (2H, m, NCH2), 7.75-7.8 (2H, m, 2×CH), 7.83 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9 Hz, CH), 9.29 (1H, s, CH)。MS (ESI+) m/e 207 [M+H+]。
【０２０５】
中間体８８
【化１３１】
2008501018.tif 000161
４−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のイミダゾール（４．４５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。このものに、２,４−ジフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を９０℃で３時間、次いで室温で２日間撹拌した。該混合物をろ過し、濃縮し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（２０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色針状晶の標題化合物（１．１ｇ、９％収率）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.27-7.21 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C10H7N3Fとしてして計算）計算値: 188.058; 実測値: 188.12。
【０２０６】
中間体８９
【化１３２】
2008501018.tif 000162
(４−フルオロ−２−(１Ｈ−イミダゾ−１−イル)フェニル)メタンアミン)・塩酸塩
標題化合物は、中間体７９について提示する方法に従って、中間体８８、４−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。黄色固体。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.39 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.89 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 4.11 (2H, s)。LCMS [M+H]+（C10H11N3Fとしてして計算）計算値: 192.09; 実測値: 192.15。
【０２０７】
中間体９０
【化１３３】
2008501018.tif 000163
１−(２−シアノ−５−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中の１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（２７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．５３ｇ、９５％、２１７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を３０分間撹拌した。このものに、２,４−ジフルオロベンジルニトリル（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、そして該得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。該混合物を水を用いて希釈し、そしてろ過して固体を除去した。該溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、そして該有機相を水（３×）およびブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（３０％テトラヒドロフラン／２０％ＣＨ２Ｃｌ２／５０％ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、白色針状晶の標題化合物（５．３４ｇ、１０％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.92 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2,6 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 40.3 (3H, s)。LCMS [M+H]+（C11H8N4FO2としてして計算）計算値: 247.06; 実測値: 247.11。
【０２０８】
中間体９１
【化１３４】
2008501018.tif 000164
１−(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル
標題化合物は、中間体９０、１−(２−シアノ−５−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルから製造することができる。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 9.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.46 (1 H, td J = 8.2, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.03 (3H, s)。LCMS [M+H]+（C11H12N4O2としてして計算）計算値: 251.09; 実測値: 251.17。
【０２０９】
中間体９２
【化１３５】
2008501018.tif 000165
３−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジン−２−アン（１．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、９５％、１４．４ｍｍｏＬ）を加え、そして該混合物を２０分間撹拌した。このものに、２,３−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を９０℃で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで濃縮した。該固体残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いてトリチュレートして、淡褐色固体の標題化合物（０．４７ｇ、１３％収率）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.47-7.45 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.57 (1H, td, J = 13.0, 3,7 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.32-3.27 (1H, m), 2.44-2.32 (2HF, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.90-1.84 (1H, m)。LCMS [M+H]+（C11H12N2FO2Sとしてして計算）計算値: 255.28; 実測値: 255.13。
【０２１０】
中間体９３
【化１３６】
2008501018.tif 000166
３−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンジルアミン・塩酸塩
標題化合物は、中間体７９について提示する方法に従って、中間体９２、３−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリルから製造することができる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.56-7.52 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 4.31 (2H, s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C11H16N2O2FSとしてして計算）計算値: 259.09; 実測値: 259.18。
【０２１１】
中間体９４
【化１３７】
2008501018.tif 000167
３−フルオロ−２−１,２,４−トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２,３−ジフルオロベンジルニトリル（２．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびトリアゾールナトリウム塩（１．３３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４時間撹拌した。濃縮後に、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（２５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）によって精製した。該単離生成物を熱酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色針状晶の標題化合物（１．５１ｇ、５４％収率）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.60-7.57 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C9H6N4Fとしてして計算）計算値: 189.16; 実測値: 189.14。
【０２１２】
中間体９５
【化１３８】
2008501018.tif 000168
(３−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン
標題化合物は、中間体９４、３−フルオロ−２−１,２,４−トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.79 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.67-7.57 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C9H10N4Fとしてして計算）計算値: 193.08; 実測値: 193.16。
【０２１３】
中間体９６
【化１３９】
2008501018.tif 000169
５−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２,５−ジフルオロベンゾニトリル（４．５ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾールナトリウム塩（３．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１５時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いて希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して白色固体を得て、このものをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１〜３：１の酢酸エチル−ヘキサンを使用）によって精製して、白色粉末の標題化合物（２．９８ｇ、４９％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 7.51-7.47 (1H, m)。LCMS [M+H]+（C9H6FN4としてして計算）計算値: 189.17; 実測値: 189.10。
【０２１４】
中間体９７
【化１４０】
2008501018.tif 000170
(５−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
エタノール（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の中間体９６、５−フルオロ−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（２．９４ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２をバブルすることによって脱気した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、該フラスコを排気し、Ｈ２に３回換気し、そしてパールシェイカー上でＨ２雰囲気下（４０ｐｓｉ）、放置した。６時間後に、該反応混合物をろ過し、濃縮し、そして該水溶液を凍結乾燥して白色粉末の標題化合物（４．０７ｇ、９８％）を得た。LCMS [M+H]+（C9H10FN4としてして計算）計算値: 193.09; 実測値: 193.15。
【０２１５】
中間体９８
【化１４１】
2008501018.tif 000171
２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル
２−フルオロベンジルニトリル（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾールナトリウム塩（２．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中、９５℃で１８時間撹拌した。冷却しそして濃縮後に、該生成物を熱ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）から結晶化して、白色固体の標題化合物（４．２５ｇ、１００％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.74 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 4.9,1.3 Hz), 7.77-7.25 (2H, m), 7.57-7.51 (1H, m)。LCMS [M+H]+（C9H7N4としてして計算）計算値: 171.06; 実測値: 171.12。
【０２１６】
中間体９９
【化１４２】
2008501018.tif 000172
(２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル)メタンアミン・塩酸塩
中間体９８、２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンゾニトリル（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）中に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）で２時間振り混ぜた。セライトを用いてろ過しそして濃縮後に、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、そして白色固体の標題化合物を集めた（３．９４ｇ、７５％収率）。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 9.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.78-7.64 (4H, m), 4.15 (2H, s)。LCMS [M+H]+（C9H11N4としてして計算）計算値: 175.09; 実測値: 175.17。
【０２１７】
中間体１００
【化１４３】
2008501018.tif 000173
２−(１,１−ジオキソ−1λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の１,１−ジオキソ[１,２]チアジアン（３．３７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６７５ｇ、２５ｍｍｏｌ、９５％）を加え、そして該混合物を室温で１５分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（３．３７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１０％〜１００％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出）によって精製した。該単離固体を再結晶（熱酢酸エチル−ヘキサン（２：１）から）して、白色結晶の標題化合物（４．１５ｇ、７０％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.70 (1H, dd, J = 7.7,1.1 Hz), 7.64-7.53 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C11H12N2O2Sとしてして計算）計算値: 237.06; 実測値: 237.10。
【０２１８】
中間体１０１
【化１４４】
2008501018.tif 000174
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンジルアミン・塩酸塩
中間体１００、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−[１,２]チアジナン−２−イル)ベンゾニトリル（２．６３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）中に溶解した。このものに、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（５５ｐｓｉ）下、２４時間振り混ぜた。セライトを用いてろ過し、続いて濃縮することにより、白色固体の標題化合物（２．９３ｇ、９５％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 7.61-7.47 (4H, m), 4.30 (2H, q, J = 13.7 Hz), 3.96-3.87 (1H, m), 3.49-3.36 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m)。LCMS [M+H]+（C11H17N2SO2としてして計算）計算値: 241.10; 実測値: 241.10。
【０２１９】
中間体１０２
【化１４５】
2008501018.tif 000175
(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)メタンアミン・塩酸塩
エタノール／テトラヒドロフラン（１：１）中の３,５−ジフルオロピコリノニトリル（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）下、５時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、そしてエタノールを真空下で除去した。残りの溶液を凍結乾燥して、オフホワイト色固体（２．１６ｇ、１００％収率）を得た。LCMS [M+H]+（C6H7F2N2としてして計算）計算値: 145.06; 実測値: 145.12。
【０２２０】
中間体１０３
【化１４６】
2008501018.tif 000176
(５−クロロピリジン−２−イル)メタンアミン
エタノール（１００ｍＬ）中の５−クロロピコリノニトリル（３．８ｇ、２７．４３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、および１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）の溶液を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）、２時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、濃縮し、そして得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に溶かし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の標題化合物（２．０ｇ、５１％収率）を得た。LCMS [M+H]+（C6H8ClN2としてして計算）計算値: 143.04; 実測値: 143.07。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.56-8.51 (1H, br d), 7.66-7.60 (1H, m), 7.28-7.14 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.72 (2H, s)。
【０２２１】
中間体１０４
【化１４７】
2008501018.tif 000177
２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾニトリル
Ｎ２を、ＣＣｌ４（８４５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２８．５１ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４１．３１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間通し、その後に、該反応液を８時間加熱還流した。室温で終夜放置後に、該反応混合物をろ過し、そして該ろ過ケーキをＣＣｌ４（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて留去して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２）（溶出液として、５〜２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用）により、淡黄色油状物の標題化合物（２９．７４ｇ、６６％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.61 (2H, s)。
【０２２２】
中間体１０５
【化１４８】
2008501018.tif 000178
２−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)−５−フルオロベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の中間体１０４、２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾニトリル（２９．７２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（３２.６９ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．８７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間激しく撹拌後に、該反応混合物を水（１．２Ｌ）中に注いだ。該沈降生成物をろ過し、水（６００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を用いて洗浄して、白色固体を得た。該固体を水／メタノール（２：１）（１Ｌ）中に溶かし、このものに、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ）を加え、そして、該混合物を４０℃で撹拌した。３０分後に、該混合物を冷却し、そしてろ過した。該ろ過ケーキを水洗し（５００ｍＬ）、そして真空下で乾燥して白色粉末の標題化合物（３８．９１ｇ、９４％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 HZ), 7.76 (5.5, 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.24 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.06 (2H, s)。LCMS [M+H]+（C16H10FN2O2としてして計算）計算値: 281.07; 実測値: 281.15。
【０２２３】
中間体１０６
【化１４９】
2008501018.tif 000179
２−シアノ−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の中間体１０５、２−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)−５−フルオロベンゾニトリル（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、そのものが溶解するまで加温した。このものに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を予め加熱した（７０℃）油浴中に置いた。ヒドラジンモノ水和物をこのものに加え、そして該反応液を８時間撹拌した。得られた白色スラリーを周囲温度で終夜放置した。このスラリーに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、ろ過し、そして該ろ液を活性炭素を用いて４０℃で処理した。ろ過および濃縮後に、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用）によって精製して、明黄色粉末の標題化合物（２．８８ｇ、５８％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.71 (2H, s), 1.59 (9H, s)。LCMS [M+H]+（C13H16FN2O2としてして計算）計算値: 251.12; 実測値: 251.22。
【０２２４】
中間体１０７
【化１５０】
2008501018.tif 000180
２−(アミノメチル)−５−フルオロベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
丸底フラスコを、中間体１０６、２−シアノ−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、７．５９１ｍｍｏｌ）で満たし、次いでこのものを室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を用いて処理した。１時間後に、該反応混合物を濃縮して黄色油状物を得て、このものをＣＨＣｌ３中に溶解し、そして再濃縮して、淡黄色固体の標題化合物（２．０１ｇ、１００％収率）を得た。LCMS [M+H]+（C8H8FN2としてして計算）計算値: 151.07; 実測値: 151.08。
【０２２５】
中間体１０８
【化１５１】
2008501018.tif 000181
(２,５−ジブロモ−４−フルオロフェニル)メタンアミン
７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中の２,５−ジブロモ−４−フルオロベンジルブロミド（０．３５０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、封菅中、１００℃で２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして濃縮して白色固体を得て、このものをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を用いて処理し、次いで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて処理し、ろ過し、そして濃縮して淡黄色油状物の標題化合物（０．２９１ｇ）を得た。HRMS [M+H]+（C7H7Br2FNとしてして計算）計算値: 283.94; 実測値: 283.93。
【０２２６】
中間体１０９
【化１５２】
2008501018.tif 000182
４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジルアミン
Ｎ２下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−(メチルチオ)ベンゾニトリル（１．６７ｇ、０．１ｍｏｌ）を溶解し、そして２Ｍ ＢＨ３ Ｍｅ２Ｓ（１０ｍＬ）を用いて処理した。このものを６０℃で２時間加熱した。加熱を止め、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加え、続いて６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を注意深く加えた。更なるＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチルを加えた。相分離した。該水相を１Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして真空下で乾燥して固体の標題化合物（１．３ｇ）（収率＝７６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.20-7.31 (1 H, m) 6.90 (1 H, dd, J=2.4 Hz) 6.75-6.86 (1 H, m) 3.86 (2 H, s) 2.47 (3 H, s); LC/MS m/z 172。
【０２２７】
中間体１１０
【化１５３】
2008501018.tif 000183
２−(アミノメチル)−５−フルオロベンゼンアミン・塩酸塩
２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（Fritz Hunzikerらによる, Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391）（０．３００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を２３℃で１８時間撹拌した。更なる部の無水酢酸（３ｍＬ）を加えて、Ｎ−(２−シアノ−５−フルオロフェニル)アセトアミドを溶解した。次いで、パラジウム（１０％／木炭）（２５ｍｇ）を加え、そして該混合物をＨ２（３４ｐｓｉ）下、７２時間撹拌した。該Ｐｄ−Ｃをセライトを用いるろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、ビス−アセトアミドを得た：LCMS (M+H)+ m/z 225。このものを、ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）と一緒に３０分間加熱還流した。該酸を減圧下で除去して固体を得て、このものをＭｅＯＨ−エーテルから結晶化して、標題化合物（０．１２０ｇ、５１％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm: 7.51 (1H, m), 6.96(2H, m), 4.20 (2H, s)。
【０２２８】
中間体１１１
【化１５４】
2008501018.tif 000184
４−フルオロ−２−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンゾニトリル
ジオキサン（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（キサントホス(xantphos)）（０．２３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含有する４８ｍＬの耐圧容器を、アルゴンを用いて１５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３を導入し、そして該反応混合物を１０５℃で４８時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルまたはジオキサンを用いて希釈し、次いでセライトを用いてろ過した。該得られた混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、ヘキサン：酢酸エチル（３：７）勾配を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（０．８８７ｇ、８７％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.69 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 3.96 (2H, t,. J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.30-2.22 (2H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 205。
【０２２９】
中間体１１２
【化１５５】
2008501018.tif 000185
４−フルオロ−２−(２−オキソピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.71 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.14-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 3.65 (2H, t,. J = 5.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.05-1.95 (4H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 219。
【０２３０】
中間体１１３
【化１５６】
2008501018.tif 000186
４−フルオロ−２−(２−オキソアゼパン−１−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 3.77-3.76 (2H, m), 2.75-2.72 (2H, m), 1.91-1.86 (6H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 233。
【０２３１】
中間体１１４
【化１５７】
2008501018.tif 000187
Ｎ−(２−シアノ−５−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.79-7.75 (1H, m), 7.32-7.19 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.42 (0.6H, brs), 3.30 (2.4H, s), 2.32 (0.6H, brs), 1.91 (2.4H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm)。
【０２３２】
中間体１１５
【化１５８】
2008501018.tif 000188
２−(２−オキソアゼチジン−１−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.23 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 4.8 Hz)。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 173。
【０２３３】
中間体１１６
【化１５９】
2008501018.tif 000189
２−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.8 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 189。
【０２３４】
中間体１１７
【化１６０】
2008501018.tif 000190
４−フルオロ−２−(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)ベンゾニトリル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリドン（０．３９０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含有する４８ｍＬ耐圧容器を、アルゴンを用いて１５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を導入し、次いで該反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。該混合物を冷却し、ジオキサンを用いて希釈し、次いでセライトを通してろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜（３：７）の勾配を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（０．４６０ｇ、５０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.1 HJz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 207。
【０２３５】
中間体１１８
【化１６１】
2008501018.tif 000191
３−(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)オキサゾリジン−２−オン・塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm: 7.73 (1H, dd, J =6.0, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.14 (2H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 211。
【０２３６】
中間体１１９
【化１６２】
2008501018.tif 000192
４−フルオロ−２−(２−オキソアゼチジン−１−イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１７について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.06 (1H, dd, J = 10.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 191。
【０２３７】
中間体１２０
【化１６３】
2008501018.tif 000193
１−(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)アゼチジン−２−オン・塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) δppm: 7.54 (1H, dd, (t), J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.12 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 195。
【０２３８】
中間体１２１
【化１６４】
2008501018.tif 000194
(Ｒ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−５−オキソピロリジン−１−イル)−４−フルオロベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 349。
【０２３９】
中間体１２２
【化１６５】
2008501018.tif 000195
(Ｓ)−２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−５−オキソピロリジン−１−イル)−４−フルオロベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 349。
【０２４０】
中間体１２３
【化１６６】
2008501018.tif 000196
４−フルオロ−２−(チアゾール−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.21 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 220。
【０２４１】
中間体１２４
【化１６７】
2008501018.tif 000197
４−フルオロ−２−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルアミノ)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体１１１について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (1H, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.26-7.19 (2H, m), 2.64 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 235。
【０２４２】
中間体１２５
【化１６８】
2008501018.tif 000198
１−(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェニル)ピペリジン−２−オン・塩酸塩
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体１１２、４−フルオロ−２−(２−オキソピペリジン−１−イル)ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール（１０ｍＬ）、１０％パラジウム／木炭（５０ｍｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（２．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をパールシステム内、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、１時間振り混ぜた。次いで、該Ｐｄ−Ｃ触媒をセライトを用いるろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して固体を得た。トルエン（２×５０ｍＬ）を該固体に加え、そして該溶液を真空下で留去した。LCMS (M+H)+ m/z 170。
【０２４３】
中間体１２６
【化１６９】
2008501018.tif 000199
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてエーテル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して琥珀色油状物の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１１．３ｇ）を得た。
【０２４４】
中間体１２７
【化１７０】
2008501018.tif 000200
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎ−メチルピロリドン（１００ｍＬ、Sure Seal; Aldrich）中の中間体１２６、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（９．０ｇ）の溶液に、ＣｕＣＮ（６．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．８当量；Aldrich）を加え、そして該混合物を無水窒素下、１８０℃で５．５時間撹拌した。冷却後に、１４％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３３０ｍＬ）を加え、そして撹拌を室温で４５分間続けた。該混合物をエーテル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて、希ＮＨ４ＯＨ水溶液、希ＨＣｌおよびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して白色固体の標題化合物（５．２ｇ、２工程での収率８５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.91 (3H, s, OMe), 6.69 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.5 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, dt, J= 2.5 Hz, J = J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm: 56.49, 98.16, 100.06, 100.27, 108.31, 108.50, 115.83 135.37, 135.46, 163.25, 163.34 165.47, 167.50。分析用試料は、エーテルを用いてトリチュレートすることによって得た。元素分析（C8H6FNOとして計算）計算値：C 63.57, H 4.00, N 9.26; 実測値: C 63.36, H 3.91, N 9.16。
【０２４５】
中間体１２８
【化１７１】
2008501018.tif 000201
４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン・塩酸塩
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１２７、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（０．５３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ；Aldrich）を加え、そして該混合物を、室温で１５時間、水素添加（水素（１ａｔｍ））した。この混合物に、更なる量の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加え、そして該反応液を更に４０時間続けた。該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を乾固するまで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色粉末の標題化合物（８９５ｍｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.84 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz, N- CH2), 6.81 (1H, dt, J = 2.5 Hz, J = J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.99 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 11.3 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm: 36.76, 56.03, 99.30, 99.51 106.28, 106.45, 117.93, 117.95, 131.60, 131.69, 158.56, 158.64, 162.28, 164.22。HRMS (ESI)（C8H11FNOとして計算）(M+H) 計算値：156.0825, 実測値 156.0830。
【０２４６】
中間体１２９
【化１７２】
2008501018.tif 000202
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
無水トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１２７、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４．５３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ；Aldrich）の混合物を、約１３０℃で１８時間撹拌した。冷却後に、氷水（〜５０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をエーテル（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して白色固体の標題化合物（３．９０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 6.74-6.84 (2H, m, Ar-Hs), 7.71 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H), 11.64 (1H, s, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 Hz) δppm: 95.13 102.45, 102.78, 106.53, 106.83 115.53, 134.68, 134.84, 161.41, 161.58, 163.00, 166.35。HRMS (ESI-)（C7H3FNOFとして計算）(M-H) 計算値：136.0199, 実測値 136.0199。
【０２４７】
中間体１３０
【化１７３】
2008501018.tif 000203
４−フルオロ−２−(２−モルホリノ−２−オキソエトキシ)ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、Sure Seal; Aldrich）中の中間体１２９、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ；６０％油中分散；Aldrich）を加え、そして該混合物を無水窒素雰囲気下、５分間撹拌した。このものに、４−(２−クロロアセチル)モルホリン（９００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量；Avocado Organics）を加え、そして撹拌を室温で２１時間続けた。該反応液を、注意深く水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。該残渣をトリチュレートして、白色固体の標題化合物（１．１０ｇ）（４．１７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH2), 3.67 (1H, m, OCH), 3.72 (1H, m, OCH), 4.86 (2H, s, OCH2), 6.80-6.86 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.1 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δppm: 42.63, 46.04, 66.80, 68.33, 98.45, 98.47, 101.57, 101.79, 109.56, 109.74, 115.42, 135.48, 135.57, 161.26, 161.35, 114.79, 165.23, 167.28。HRMS（C13H14N2O3Fとして計算）(M+H) 計算値：265.0988, 実測値 265.0998。
【０２４８】
中間体１３１
【化１７４】
2008501018.tif 000204
２−(２−(アミノメチル)−５−フルオロフェノキシ)−１−モルホリノエタノン・塩酸塩
温エタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）中の中間体１３０、４−フルオロ−２−(２−モルホリノ−２−オキソエトキシ)ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（０．３２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）と混合した。このものに、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ；Aldrich）を加え、そして該混合物を室温で２０時間、水素添加（水素（１ａｔｍ））した。この混合物に、更なる量の１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加え、そして撹拌を更に７時間続けた。該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を乾固まで真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル、次いでエタノールを用いてトリチュレートして、オフホワイト色粉末の標題化合物（１６８ｍｇ、収率２９％）を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δppm: 3.55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 3.75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 4.17 (2H, s, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, dt, J = 2.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.05 (1H, dd, J = 2.5, 10.5 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δppm: 39.40, 42.49, 44.97, 66.11, 66.46, 66.59, 101.38, 101.59, 108.40, 108.57, 118.40, 132.53, 132.62, 158.43, 158.52, 63.87, 165.83, 168.27。HRMS (ESI)（C13H18N2O3Fとして計算）(M+H) 計算値：269.1301, 実測値 269.1301。
【０２４９】
中間体１３２
【化１７５】
2008501018.tif 000205
ジメチルカルバミン酸 ２−シアノ−５−フルオロ−フェニルエステル
Ｎ２下、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体１２９、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６８５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバモイルクロリド、およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２０時間加熱還流した。該冷却した混合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）を用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色結晶性固体の標題化合物（７００ｍｇ、収率６７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.03 (3H, s, NMe), 3.15 (3H, s, NMe), 6.99 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 7.23 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δppm: 36.76, 37.06, 102.84, 102.86, 111.59, 111.79, 113.24, 113.42, 114.99, 134.36, 134.45, 152.54, 155.06, 155.16, 164.26, 166.31。HRMS (ESI)（C10H10N2O2Fとして計算）(M+H) 計算値：209.0726, 実測値 209.0722。
【０２５０】
中間体１３３
【化１７６】
2008501018.tif 000206
ジメチル−カルバミン酸 ２−アミノメチル−５−フルオロ−フェニルエステル・塩酸塩
酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中の中間体１３２、ジメチル−カルバミン酸 ２−シアノ−５−フルオロ−フェニルエステル（３４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、そして該混合物をパールシェイカー内で２０時間、水素添加（水素（５５ｐｓｉ））した。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。分離後に、該水相を更なる酢酸エチル（５ｍＬ）を用いて洗浄した。該抽出物を合わせて乾固まで真空下で濃縮した。該残留油状物をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色粉末の標題化合物（１４５ｍｇ、収率３８％）を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δppm: 3.06 (3H, s, NMe), 3.21 (3H, s, NMe), 4.11 (2H, s, NCH2), 7.13 (2H, m, Ar-Hs), 7.60 (1H, m, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δppm: 36.03, 36.25 37.58, 110.79, 110.99, 113.26, 113.43, 122.32, 132.18, 132.25, 151.55, 154.72, 162.69, 164.67。HRMS (ESI)（C10H13N2O2Fとして計算）(M+H) 計算値：213.1039, 実測値 213.1039。
【０２５１】
中間体１３４
【化１７７】
2008501018.tif 000207
２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロベンゾニトリル
ベンジルアルコール（１３ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、２．８６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温でゆっくりと加えた。３０分後に、２,４−ジフルオロベンゾニトリル（１５．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ；Aldrich）を全て１回で加え、そして撹拌を終夜（１８時間）続けた。この後に、該反応混合物を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して白色スラリーを得て、このものをヘキサンを用いてトリチュレートし、そしてろ過して、白色固体の標題化合物（２０．３４ｇ、８１％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.55 (1H, m), 7.45-7.34 (5H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.19 (2H, s); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6) δppm: 71.16, 98.75, 101.54, 101.75, 108.66, 108.84, 115.83, 127.16, 128.58, 128.94, 135.03, 135.44, 135.54, 162.22, 162.31, 165.26, 167.29。HRMS (ESI)（C14H11NOFとして計算）計算値：228.2; 実測値: 228.0。
【０２５２】
中間体１３５
【化１７８】
2008501018.tif 000208
２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミン・塩酸塩
エタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中の中間体１３４、２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロベンゾニトリル（９．０３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１．６７ｇ）および濃塩酸（１２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）と一緒に水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、４日間撹拌した。該触媒をセライトを用いてろ過することによって除去し、そして該ろ液を濃縮した。該粗生成物をエーテルを用いてトリチュレートし、そして得られた固体をろ過によって集めて、淡橙色固体の標題化合物（５．２４ｇ、７４％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 10.81 (1 H, s), 8.18 (3 H, s), 7.36 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=10.8, 2.6 Hz), 6.66 (1 H, dt, J=8.5, 2.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=5.2 Hz)。
【０２５３】
中間体１３６
【化１７９】
2008501018.tif 000209
(２,２−ジエトキシエチル)(ｏ−トリル)スルファン
エタノール（５０ｍＬ）中に、金属ナトリウム（１．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を２３℃で溶解した。２−メチルベンゼンチオール（８．１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと加え、続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９．５０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてエーテル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして蒸留によって精製して標題化合物（１３．４８ｇ、８２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.08 (3H, m), 4.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz)。LCMS (M+H)+ m/z 241 (t = 2.65分)。
【０２５４】
中間体１３７
【化１８０】
2008501018.tif 000210
７−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中の中間体１３６、(２,２−ジエトキシエチル)(ｏ−トリル)スルファン（０．５８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸を加えた。該反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、そして該有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して標題化合物（３３５ｍｇ、９４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s); LCMS (M+H)+ m/z 148。
【０２５５】
中間体１３８
【化１８１】
2008501018.tif 000211
７−(ブロモメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の中間体１３７、７−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（１．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＢＳ（１．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該反応混合物を、２５０Ｗランプを用いて照射しながら、還流下で撹拌した。該反応混合物を３時間還流下で撹拌した。該溶液を冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下で留去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液としてヘキサンを使用）を行なって、標題化合物（０．５７０ｇ、３３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 4.78 (2H, s)。LCMS (M+H)+ m/z 209。
【０２５６】
中間体１３９
【化１８２】
2008501018.tif 000212
ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメタンアミン・塩酸塩
中間体１３８、７−(ブロモメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に、アンモニアで飽和としたメタノール性溶液（３０ｍＬ）を加えた。該反応混合物をスチールボンベ内で７０℃で１８時間加熱した。該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（エタノール中に１Ｍ、１ｍＬ）を該溶液に加え、そして該溶媒を真空下で除去して、標題化合物（０．１７７ｇ、９９％収率）を得た。LCMS (M+H)+ m/z 164。
【０２５７】
中間体１４０−１４８
中間体１４０−１４８の合成は、本発明において他の化合物の合成について代表的な手順を提供する。
【０２５８】
中間体１４０
【化１８３】
2008501018.tif 000213
N-{４−フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル}-3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）(０．１７２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体３９）（０．１７７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）混合物を、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．３４０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と２２℃で処理した。３時間後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートとし、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶離液：トルエン中、酢酸エチル５０〜１００％）により、標記アミド体（０．２６０ｇ，１００％収率）を白色固体として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.01 (3H, d, J = 4.7 Hz, NCH3), 3.89 (2H, m, CH2), 4.14 (1H, m, CH), 4.29 (1H, m, CH), 4.53 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.69 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.35 (2H, s, OCH2), 6.69 (1H, ブロード q, NH), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.32 (3H, m, 芳香族s), 7.42 (1H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 8.61 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C25H26FN4O5 [M+H+] 計算値: 481.1887: 実測値: 481.1884。
【０２５９】
中間体１４１
【化１８４】
2008501018.tif 000214
N-(4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9-(2-(メチルチオ)エチル)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
中間体２２（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５２mg，０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液をＮ２下で２０分間攪拌した。次いで、4-フルオロベンジルアミン（３８mg，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌し続けた。ジメチルホルムアミドを減圧下でエバポレートし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。生じた溶液を希ＨＣｌで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル)で精製し、標記化合物（７０ｍｇ，収率６６％）で与えた。 LC/MS m/e 484 (M+H)。
【０２６０】
中間体１４２
【化１８５】
2008501018.tif 000215
3-(ベンジルオキシ)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボニル)-9,9-ジメチル-6,7-ジヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-4(9H)-オン
攪拌した3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）（１．６５ｇ，５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液に、触媒量のジメチルホルムアミドおよびの２Ｍ塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を加えた。３０分後、生じた黄色の澄明溶液を濃縮し、明るい茶色の固体を与えた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、攪拌した2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（中間体１０７）（１．７７ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（２．６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）混合物に加えた。１時間後、澄明な茶色の反応混合物を濃縮し、生じた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、次いで、水（２５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、溶離液として３０〜５０％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、黄色粉末として標記化合物（０．３３１ｇ，１４％収率）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.45 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.06 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) C25H23FN3O5:計算値 464.1622; 実測値: 464.1628。
【０２６１】
中間体１４３
【化１８６】
2008501018.tif 000216
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）（０．９９１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体３９）（１．１８５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１．７２２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を入れた。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、該混合物を常温で１時間攪拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１→１：３）、続いて、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、オフホワイトな固体として標記化合物（１．４８ｇ，１００％収率）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.49 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.48-7.46 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.52 (1H, br s), 5.26 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C26H28FN4O5:計算値 495.2044; 実測値: 495.2032。
【０２６２】
中間体１４４
【化１８７】
2008501018.tif 000217
N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）（１．５０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０７ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下、室温で２０分間攪拌した。該溶液に、2-ヒドロキシ-4-フルオロ-ベンジルアミン・塩酸塩（中間体１３５）（１．０５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１．３９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で９０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をヘキサン中４０％〜６０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、標記化合物（１．３１ｇ，６４％収率）を固体として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.69 (1H, br s), 8.18 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.44 (2H, dd, J=6.6, 2.6 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 6.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 6.54 (1H, dt, J=8.2, 2.4 Hz), 5.29 (2H, s), 4.36 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.97-4.05 (4H, m), 1.61 (6H, s)。
【０２６３】
中間体１４５
【化１８８】
2008501018.tif 000218
N-(4-フルオロ-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-4(9H)-オン
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）（８０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／ジメチルホルムアミド（５ｍＬ：１ｍＬ）に、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン・塩酸塩（中間体１２５）（６９ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（１３９ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６９μＬ，０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌ（１Ｎ，２５ｍＬ）水溶液を加えた。これを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）→（１：５）でシリカゲルカラムを用いるバイオテージシステム（Biotage system）で精製し、標記化合物（１１４ｍｇ，８８％収率）を与えた。1HNMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.73 (1H, dd, (t), J = 6.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.35 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz) 7.0 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J =15.0, 7.08 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 15.0, 5.56), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.64 (1H, m), 3.44 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1.86 (4H, m), 1.56 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 535。
【０２６４】
中間体１４６
【化１８９】
2008501018.tif 000219
N-(4-フルオロ-2-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）(０．１４２ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)アゼチジン-2-オン・塩酸塩（中間体１２０）（０．１００ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２０７ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。これを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物（０．１５７ｇ，７２％収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.58-7.30 (4H, m), 7.10 (1H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 6.90 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.04 (2H, m), 3.96 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.2 Hz), 1.58 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 506。
【０２６５】
中間体１４７
【化１９０】
2008501018.tif 000220
N-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）（０．２００ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、ベンゾ[b]チオフェン-7-イルメタンアミン・塩酸塩（中間体１３９）（０．０６９ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．３４７ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、２３℃で６０時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。これを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）→（１：５）グラジエントを用いて、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物（０．２７９ｇ，８７％収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (1H, dd, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48-7.26 (6H, m), 5.09 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.04 (2H, m), 3.90 (2H, m), 1.58 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 476。
【０２６６】
中間体１４８
【化１９１】
2008501018.tif 000221
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-10,10-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-4H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド
3-(ベンジルオキシ)-10,10-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-4H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸（中間体３５）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（０．２７８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌した。該反応混合液を、2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（０．２４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアミノピリジン（０．１２１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と処理し、次いで６０℃で４時間攪拌した。これに続いて、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、乾燥する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、酢酸エチルで溶離した。該生成物を含むフラクションをプールし、濃縮し、乾燥し、エーテルでトリチュレートし、白色ガラス状個体として標記化合物（０．３６６ｇ）を与えた。1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) δ ppm: 8.71-8.82 (1H, m), 7.84-7.95 (1H, br), 7.47-7.62 (4H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 7.20 (1H, dt, J=8.5, 2.7 Hz), 5.15-5.21 (2H, br s), 4.48-4.60 (4H, m), 2.96 (2H, s), 2.94 (2H, s), 1.62-1.64 (6H, s)。
【０２６７】
中間体１４９−１７４
中間体１４９−１７４を、中間体１４０−１４８に記載したカップリング手順に従って調製した。
【０２６８】
中間体１４９
【化１９２】
2008501018.tif 000222
N-(4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体１６）および4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.12-4.35 (2H, m, CH2), 4.52 (2H, d, J = 5.9 Hz, NCH2), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.25 (2H, m, 芳香族), 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, ブロード t, NH)。
【０２６９】
中間体１５０
【化１９３】
2008501018.tif 000223
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体７）および2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド（中間体３９）から調製されうる。白色結晶；mp 189-190℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.01 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 4.00 (2H, m, CH2), 4.08 (1H, m, CH), 4.50 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 4.71 (2H, s, OCH2), 5.38 (2H, s, OCH2), 6.88 (1H, ブロード q, NH), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.16 (1H, dd, J =2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.30-7.44 (6H, m, 芳香族), 8.55 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C24H23FN4O5:計算値 C 61.80, H 4.97, N 12.01. 計算値: C 61.84, H 4.82, N 12.00。
【０２７０】
中間体１５１
【化１９４】
2008501018.tif 000224
N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸から調製され、合成または中間体７および１６、ならびに(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（中間体６９）に記載された方法を用いて合成された。白色針状晶；mp 155-157℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.97-2.02 (1H, m, CH), 2.29-2.32 (1H, m, CH),.3.83-3.88 (2H, m, CH2), 4.15-4.31 (2H, m, CH2), 4.44 (2H, m, CH2), 4.53 (1H, m, CH), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.31 (3H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.02 (1H, s, CH), 8.41 (1H, s, CH), 8.55 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C26H25FN6O4: 計算値 C 61.89, H 4.99, N 16.65. 実測値: C 61.67, H 5.13, N 16.61。
【０２７１】
中間体１５２
【化１９５】
2008501018.tif 000225
N-(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（中間体８５）から調製されうる。白色結晶；mp 203℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ(ppm): 1.65 (6H, s, 2×CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.06 (1H, dd, J = 3 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.50 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.28 (1H, s, CH), 8.45 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C27H27FN6O4:計算値 C 62.54, H 5.25, N 16.21. 実測値: C 62.48, H 5.31, N 16.29。
【０２７２】
中間体１５３
【化１９６】
2008501018.tif 000226
N-(2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および(2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（中間体８７）から調製されうる。白色結晶；mp 183-185℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.65 (6H, s, 2×CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.29-7.55 (8H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 8.45 (1H, s, CH). 元素分析 C27H27FN6O4:計算値 C 62.54, H 5.25, N 16.21. 実測値: C 62.41, H 5.40, N 16.23。
【０２７３】
中間体１５４
【化１９７】
2008501018.tif 000227
メチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロベンゾエート
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）およびメチル 2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゾエート（中間体３８）から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.61 (6H, s, gem-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 3.97 (2H, t, J = 5.5 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 5.5 Hz, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 7.19 (1H, dt, J = 3, 8.5 Hz, Ar-H), 7.27-7.31 (3H, m, Ar-Hs), 7.48-7.50 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 5.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, dd, J = 3, 9.5 Hz, Ar-H). LC/MS m/z 496 (M+H)。
【０２７４】
中間体１５５
【化１９８】
2008501018.tif 000228
N-(2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および2-(アミノメチル)-N-シクロプロピル-5-フルオロベンズアミド（中間体４０）から調製されうる。 LC/MS m/z 521 (M+H)。
【０２７５】
中間体１５６
【化１９９】
2008501018.tif 000229
N-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン（中間体４４）から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.59 (6H, s), 3.29 (2H, brs), 3.57 (2H, m), 3.74 (4H, s), 3.98 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.42 (2 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 2.0 Hz), 8.18 (1H, t, J=6.4 Hz); LC/MS m/z 551 (M+H)。
【０２７６】
中間体１５７
【化２００】
2008501018.tif 000230
N-(4-フルオロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソエトキシ)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および2-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェノキシ)-1-モルホリノエタノン（中間体１３１）から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.59 (6H, s, gem-Me), 3.38, 3.54 (4H, br, NCH2), 3.62 (4H, m, OCH2), 3.96 (2H, m, NCH2), 4.01 (2H, m, OCH2), 4.55 (2H, s, OCH2), 4.55 (2H, d, J = 4.3 Hz, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.53 (1H, dd, J = 10, 2.1 Hz, Ar-H), 6.63 (1H, dt, J = 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.23-7.26 (1H, m, Ar-H), 7.28-7.30 (3H, m, Ar-Hs), 7.42-7.44 (2H, m, Ar-Hs), 8.00 (1H, t, J = 5.5 Hz, NH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.74, 38.76, 42.30, 42.98, 45.38, 58.06, 66.55, 66.78, 66.91, 74.72, 76.27, 100.40, 100.61, 108.07, 108.23, 122.56, 128.37, 128.49, 128.84, 130.88, 130.96, 139.69, 141.36, 141.98, 156.70, 157.02, 157.10, 159.58, 162.04, 163.99, 162.86, 165.79. HRMS (ESI) C30H34N4O7F (M+H) 計算値 581.2412, 実測値 581.2393。
【０２７７】
中間体１５８
【化２０１】
2008501018.tif 000231
ジメチルカルバミン酸 2-{[(3-ベンジルオキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボニル)アミノ]メチル}-5-フルオロフェニルエステル
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル ジメチルカーバメート（中間体１３３）から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.58 (6H, s, gem-Me), 2.92, 3.05 (2s, NMe), 3.96 (2H, m, NCH2), 4.00 (2H, m, OCH2), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz, NCH2), 5.26 (2H, s, OCH2), 6.84 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz, Ar-H), 6.87 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8 Hz, Ar-H), 7.25-7.33 (4H, m, Ar-Hs), 7.53 (2H, d, J = 〜7 Hz, Ar-Hs), 7.78 (1H, brt, J = 5 Hz, NH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.68, 36.61, 36.89, 37.97, 42.97, 58.06, 74.73, 76.23, 110.58, 110.77, 113.06, 113.23, 126.55, 126.58, 128.31, 128.45, 128.91, 131.23, 131.31, 136.76, 140.70, 142.00, 150.60, 150.69, 154.50, 156.30, 159.79, 161.40, 163.37, 162.43. HRMS (ESI) C27H30N4O6F (M+H) 計算値 525.2149, 実測値 525.2163。
【０２７８】
中間体１５９
【化２０２】
2008501018.tif 000232
N-(4-フルオロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および4-フルオロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル（中間体１１１）の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.44 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz) 7.03 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.23 (2H, m), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 521。
【０２７９】
中間体１６０
【化２０３】
2008501018.tif 000233
N-(4-フルオロ-2-(2-オキソアゼパン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および4-フルオロ-2-(2-オキソアゼパン-1-イル)ベンゾニトリル（中間体１１３）の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)アゼパン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.80 (1H, dd, (t), J = 6.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.36 (4H, m), 7.08 (1H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 7.0 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J =15.2, 7.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 15.2, 5.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.51 (2H, m), 1.76 (6H, m), 1.56 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 549。
【０２８０】
中間体１６１
【化２０４】
2008501018.tif 000234
N-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル（中間体１１６）の還元から生じる、3-(2-(アミノメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.58-7.32 (7H, m), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.08 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06-3.97 (4H, m), 3.88 (2H, m), 1.56 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 505。
【０２８１】
中間体１６２
【化２０５】
2008501018.tif 000235
N-(2-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および2-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル（中間体１１５）の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)フェニル)アゼチジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (1H, brt, J = 6.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 7.6 Hz), 7.53-7.50 (1H, dd, m), 7.34-7.24 (5H, m), 7.18 (1H, ddd(dt), J = 1.2, 7.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 5.27 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.01-3.95 (4H, m), 3.71 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.5 Hz), 1.60 (6H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 489。
【０２８２】
中間体１６３
【化２０６】
2008501018.tif 000236
N-(4-フルオロ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および4-フルオロ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（中間体１２３）の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (1H, s), 9.10 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.8, 12.3 Hz), 7.41-7.38 (2H, m), 7.32-7.28 (5H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.71 (1H, ddd(dt), J = 2.8, 8.3), 5.05 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.01-3.98 (2H, m), 3.88-3.85 (2H, m), 1.54 (6H, s) LCMS (+ESI, M+H+) m/z 536。
【０２８３】
中間体１６４
【化２０７】
2008501018.tif 000237
N-(4-フルオロ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および4-フルオロ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（中間体１２４）の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンから調製されうる。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 551。
【０２８４】
中間体１６５
【化２０８】
2008501018.tif 000238
N-(4-フルオロ-2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および4-フルオロ-2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル（中間体１１７）の還元から生じる、3-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 9.48 (1H, dd, J = 8.6, 6.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.08 (1H, td, J =8.6, 2.7 Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.07 (4H, m), 3.99 (2H, m), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 523。
【０２８５】
中間体１６６
【化２０９】
2008501018.tif 000239
(R)-N-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾニトリル（中間体１２２）の還元から生じる、(S)-1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.82 (1H, ブロード s), 7.47 (2H, m), 7.35 (4H, m), 7.00 (1H, ブロード s), 5.09 (2H, s), 4.60-4.10 (3H, m), 4.02 (3H, m), 3.88 (2H, m), 3.53 (2H, ブロード s), 2.42-2.35 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.56 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, ブロード s), -0.01 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 665。
【０２８６】
中間体１６７
【化２１０】
2008501018.tif 000240
(S)-N-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾニトリル（中間体１２１）の還元から生じる、(S)-1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.82 (1H, ブロード s), 7.52-7.33 (7H, m), 7.02 (1H, ブロード s), 5.60 (2H, s), 4.60-4.20 (2H, m), 4.02 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.89 (3H, t, 5.0 Hz), 3.53 (2H, ブロード s), 2.51 (2H, s), 2.44-2.26 (2H, m), 1.94 (1H, ブロード s), 1.57 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, ブロード s), -0.02 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 665。
【０２８７】
中間体１６８
【化２１１】
2008501018.tif 000241
N-(4-フルオロ-2-(N-メチルアセトアミド)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、およびN-(2-シアノ-5-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド（中間体１１４）の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミドから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.49-7.33 (6H, m), 7.15-7.06 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.25 (0.4H, s), 3.22 (2.6H, s), 1.85 (3H, s), 1.63 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 509。
【０２８８】
中間体１６９
【化２１２】
2008501018.tif 000242
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゼンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.36 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 6.5 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 11.1, 2.5 Hz), 6.32 (1H, ddd, (dt), J = 8.6, 2.5 Hz), 5.19 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (2H, t, J= 5.0 Hz), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 453。
【０２８９】
中間体１７０
【化２１３】
2008501018.tif 000243
N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および2-(アミノメチル)-N-エチル-5-フルオロベンゼンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 6.28 (1H, ブロード s, 芳香族), 6.31 (1H, m, 芳香族), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.38 (3H, m, 芳香族), 7.49 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H30FN4O4 [M+H+]:計算値 481.2251: 実測値: 481.2254。
【０２９０】
中間体１７１
【化２１４】
2008501018.tif 000244
N-(4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および(4-フルオロフェニル)-N-メトキシメタンアミンから調製されうる。白色結晶；mp 141℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (6H, s, 2×CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 4.07 (4H, m, 2×CH2), 4.90 (2H, s, NCH2), 5.20 (2H, s, OCH2), 6.81 (2H, m, 芳香族), 7.26-7.30 (3H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 7.44 (2H, m, 芳香族). HRMS (ESI+) C25H27FN3O5 [M+H+]:計算値 468.1935:実測値: 468.1916。
【０２９１】
中間体１７２
【化２１５】
2008501018.tif 000245
N-(4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および(4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, m, 2×CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.27-7.34 (4H, m, 芳香族), 7.54 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.2 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.71 (1H, s, CH), 8.80 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H25FN5O4S [M+H+]:計算値 522.1611:実測値: 522.1601。
【０２９２】
中間体１７３
【化２１６】
2008501018.tif 000246
N-(4-フルオロ-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）、および(4-フルオロ-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)メタンアミンから調製されうる。白色結晶；mp 186℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.61 (6H, s, 2×CH3), 2.43 (3H, s, CH3), 4.02 (4H, m, 2×CH2), 4.80 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, s, CH), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.52 (2H, m, 芳香族), 7.65 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.6 Hz, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.32 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H28FN4O5 [M+H+]:計算値 519.2044:実測値: 519.2024。
【０２９３】
中間体１７４
【化２１７】
2008501018.tif 000247
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸（中間体２７）および(4-フルオロ-2-ヨードフェニル)メタンアミンから調製されうる。白色固体。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.66 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.05 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.38 (3H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.53 (2H, m, 芳香族), 7.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.0 Hz, 芳香族), 8.05 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C24H24FIN3O4 [M+H+]:計算値 564.0796;実測値: 564.0809。
【０２９４】
中間体１７５
【化２１８】
2008501018.tif 000248
N-(4-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）(０．３５０g，０．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）および水（１２ｍｌ）混合溶液を、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（０．１９０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ）で処理した。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し、９０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．２４５ｇ，７２％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.37 (2H, ブロード, NCH2), 5.26 (2H, s, OCH2), 6.93 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.0 (1H,dd, J = 5 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.5 (8H, m, 芳香および NH), 8.24 (1H, m, 芳香族). HRMS (ESI+) C30H30FN4O5 [M+H+]:計算値 545.2200;実測値: 545.2184。
【０２９５】
中間体１７６
【化２１９】
2008501018.tif 000249
N-(4-フルオロ-2-フェニルベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）（０．１５０ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）混合溶液を、フェニルボロン酸（０．０４２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７０ｇ）で処理した。該反応混合物を脱気し、アルゴンを流し、９０℃で３０分間加熱した。次いで該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．１２４ｇ，９１％収率）を明黄色の固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.29-7.51 (12H, m, 芳香および NH). HRMS (ESI+) C30H29FN3O4 [M+H+]:計算値 514.2142;実測値: 514.2137。
【０２９６】
中間体１７７
【化２２０】
2008501018.tif 000250
N-(4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）（０．１５０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸（０．０６０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７０ｇ）と反応し、シリカゲルクロマトグラフィー後、標記物質（０．０８５ｇ，６２％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 6.54 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.03 (1H, m, 芳香族), 7.25 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.53 (2H, m, 芳香族), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.60 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.96 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H27FN5O4 [M+H+]:計算値 504.2047:実測値: 504.2068。
【０２９７】
中間体１７８
【化２２１】
2008501018.tif 000251
N-(4-フルオロ-2-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）（０．２７７ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびピペリジン（１．２ｍｌ）混合溶液を、アルゴン下でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０１０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ）、続いて（トリメチルシリル）アセチレン（０．２１ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を密封し、５０℃で１時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．１６４ｇ，６３％収率）を明黄色の固体を与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.27 (9H, s, SiCH3), 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.19 (1H,dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.3-7.37 (4H, m, 芳香族), 7.48-7.51 (2H, m, 芳香族), 7.75 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C29H33FN3O4Si [M+H+]:計算値 534.2224;実測値: 534.2229。
【０２９８】
中間体１７９
【化２２２】
2008501018.tif 000252
N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７８）（０．１５０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、炭酸カリウム（０．１２０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を２２℃で１時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記物質（０．１２９ｇ，１００％収率）を明黄色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 3.31 (1H, s, CH), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.04 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H,dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.42 (3H, m, 芳香族), 7.40 (1H,dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.52-7.54 (2H, m, 芳香族), 8.00 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H25FN3O4 [M+H]:計算値 462.1829；実測値: 462.1822。
【０２９９】
中間体１８０
【化２２３】
2008501018.tif 000253
N-(4-フルオロ-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７９）（０．１５０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を、ニトロメタン（０．１４ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（０．２４１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）（M. Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 1999, 13159 -13170）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１０ｇ）で処理し、生じた混合物を２２℃で１６時間攪拌した。次いで、同量のニトロメタン、ＤＭＴＭＭおよびＤＭＡＰを加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．１２２ｇ，７３％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.36 (1H, m, CH), 7.13 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.35 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.58 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.06 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H28FN4O5 [M+H+]:計算値 519.2044；実測値: 519.2059。
【０３００】
中間体１８１
【化２２４】
2008501018.tif 000254
N-(2-(3-ブロモイソキサゾール-5-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７９）（０．３５０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）混合溶液を、重炭酸カリウム（０．２３０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、続いてジブロモホルムアルドキシム（０．３５４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）（D.M. Vyas, Y. Chiang および T.W. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490）で処理し、生じた混合物を２２℃で攪拌した。１時間後、同量の重炭酸カリウムおよびジブロモホルムアルドキシムを加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、標記物質（０．３００ｇ，６８％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 6.60 (1H, s, CH), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.36 (4H, m, 芳香族), 7.51-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.60 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.01 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H25BrFN4O5 [M+H+]:計算値 583.0992；実測値: 583.0986。
【０３０１】
中間体１８２
【化２２５】
2008501018.tif 000255
N-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）（０．５６３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、プロパルギルアルコール（０．１８ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）と中間体１７８に記載の条件を用いる反応により、標記物質（０．４１５ｇ，８５％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.39 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.13 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.22 (1H,dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.33-7.37 (3H, m, 芳香族), 7.44-7.47 (2H, m, 芳香族), 7.68 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H27FN3O5 [M+H+]:計算値 492.1935；実測値: 492.1939。
【０３０２】
中間体１８３
【化２２６】
2008501018.tif 000256
3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート
N-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１８２）（０．２８０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）と滴下して処理し、次いで３０分間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．２４５ｇ，７５％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.65 (6H, s, 2×CH3), 3.10 (3H, s, SCH3), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.03 (2H, s, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.36 (3H, m, 芳香族), 7.38 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.49-7.51 (2H, m, 芳香族), 7.77 (1H, ブロード t, NH). MS (ESI+) m/e 570 [M+H+]。
【０３０３】
中間体１８４
【化２２７】
2008501018.tif 000257
N-(2-(3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート（中間体１８３）（０．１００ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）と２２℃で処理し、生じた混合物を３０分間攪拌した。次いで該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記物質（０．０８０ｇ，８８％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.43 (6H, s, 2×NCH3), 3.58 (2H, ブロード s, CH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.30 (2H, s, OCH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.38 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C29H32FN4O4 [M+H+]:計算値 519.2408；実測値: 519.2407。
【０３０４】
中間体１８５
【化２２８】
2008501018.tif 000258
N-(4-フルオロ-2-(3-(メチルチオ)-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート（中間体１８３）（０．１６０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、ナトリウムチオメトキシド（０．０２６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と０℃で処理し、生じた混合物を２時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．１１４ｇ，７８％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.28 (3H, s, SCH3), 3.45 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.15 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.38 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H29FN3O4S [M+H+]:計算値 522.1863；実測値: 522.1844。
【０３０５】
中間体１８６
【化２２９】
2008501018.tif 000259
N-(4-フルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(4-フルオロ-2-(3-(メチルチオ)-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１８５）（０．１１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を、3-クロロ過安息香酸（８５％，０．１２０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と０℃で処理し、生じた混合物を２２℃で３０分間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中酢酸エチルのグラジエント溶離液）により、標記物質（０．０７４ｇ，６４％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 3.03 (3H, s, SCH3), 4.03 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.17 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.31-7.38 (6H, m, 芳香族), 8.12 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H29FN3O6S [M+H+]:計算値 554.1761；実測値: 554.1784。
【０３０６】
中間体１８７
【化２３０】
2008501018.tif 000260
ジエチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニルホスホネート
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）（０．２００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にアルゴンを流し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ）およびジエチルホスファイト（０．１５ｍｌ，１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで該反応混合液を密封し、８０℃で１８時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中アセトニトリルのグラジエント溶離液）により、標記化合物（０．１０３ｇ，５１％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.36 (6H, t, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.08-4.22 (4H, m, 2×OCH2), 4.78 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.21 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.45-7.52 (3H, m, 芳香族), 7.65-7.72 (1H, m, 芳香族), 8.67 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H34FN3O7P [M+H+]:計算値 574.2118;実測値: 574.2126。
【０３０７】
中間体１８８
【化２３１】
2008501018.tif 000261
エチル水素 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニルホスホネート
ジエチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニルホスホネート（中間体１８７）（０．１１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）／エタノール（３ｍＬ）溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を４５℃で２時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、島津自動分取用ＨＰＬＣシステム（カラム YMC Pack C-18, 5μ, 20×250mm, グラジエント溶離液：アセトニトリル−水 ０．１％トリフルオロ酢酸）で精製し、標記物質（０．０７０ｇ，６４％収率）を澄明油状物として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.62 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.18 (2H, m, OCH2), 4.75 (2H, ブロード d, J = 5 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.21 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.33 (3H, m, 芳香族), 7.38-7.40 (2H, m, 芳香族), 7.47-7.52 (1H, m, 芳香族), 7.56-7.63 (1H, m, 芳香族), 8.56 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H30FN3O7P [M+H+]:計算値 546.1805；実測値: 546.1786。
【０３０８】
中間体１８９
【化２３２】
2008501018.tif 000262
N-(2-アセトアミド-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１６９）（０．０３３ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（５．７μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（０．２５Ｍ，２０ｍＬ）を加え、該有機物質を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：２→２：１）を用いて、シリカゲルを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物（０．０２５ｇ，６９％収率）を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ (ppm): 7.66 (1H, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 7.43-7.25 (6H, m), 6.87 (1H, ddd, (dt), J = 8.8, 2.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.47 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.19 (3H, s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 495。
【０３０９】
中間体１９０
【化２３３】
2008501018.tif 000263
2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロ安息香酸
メチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロベンゾエート（中間体１５４）（５００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（YMC, C-18 ODS, １０〜２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ，収率１９％）をオフホワイトな粉末を与えた。LC/MS m/z 482 (M+H)。
【０３１０】
中間体１９１
【化２３４】
2008501018.tif 000264
N-(2-((2-アミノエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロ安息香酸（中間体１９０）（５９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を、２０分間攪拌した。この混合物に、エタノールアミン（２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、続けて終夜攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（５５ｍｇ，収率８７％）を与えた。LC/MS m/z 525 (M+H)。
【０３１１】
中間体１９２
【化２３５】
2008501018.tif 000265
(R)-N-(4-フルオロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
攪拌した(R)-N-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１６６）（０．１０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１８０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。該反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）→酢酸エチル１００％を用い、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物（０．０６０ｇ，７３％収率）を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ (ppm): 7.55 (1H, dd, (t), 6.6 Hz), 7.43 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.03 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.32 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.03 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.53 (2H, m), 2.69-2.56 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 551。
【０３１２】
中間体１９３
【化２３６】
2008501018.tif 000266
(R)-(1-(2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチルアセテート
(R)-N-(4-フルオロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１９２）（０．０４５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１２．８μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１．４μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２３℃で４時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、該有機物質を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）→酢酸エチル１００％を用い、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物（０．０３２ｇ，６７％収率）を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.48 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.0, 4.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (3H, m), 2.62 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.09-1.92 (5H, m), 1.62 (3H, s), 1.61 (3H, s). LCMS (M+H)+ m/z 593。
【０３１３】
中間体１９４
【化２３７】
2008501018.tif 000267
(R)-(1-(2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル メタンスルホネート
攪拌した(R)-N-(4-フルオロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１９２）（０．１６０ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８１μＬ，０．５８２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２７μＬ，０．３４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を２３℃で４時間攪拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加え、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物（０．１７８ｇ，９８％収率）を与えた。粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS (M+H)+ m/z 629。
【０３１４】
中間体１９５
【化２３８】
2008501018.tif 000268
(R)-N-(2-(2-(アジドメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
(R)-(1-(2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル メタンスルホネート（中間体１９４）（０．１５０ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．０１９ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で６時間攪拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物（０．１２５ｇ，９１％収率）を与えた。LCMS (M+H)+ m/z 576。
【０３１５】
中間体１９６
【化２３９】
2008501018.tif 000269
N-(ベンゾ[b]チオフェン-1,1-ジオン-7-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
N-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１４７）（０．１００ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、３２％過酢酸水溶液（１．０ｍｍｏｌ，２００μＬ）を加えた。該反応混合物を、２３℃で４８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機物質をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物（０．１０６ｇ，９９％収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11(1H, t, J = 6.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz) 7.59-7.29 (9H, m), 5.15 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.04 (2H, t , J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, m), 1.59 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 508。
【０３１６】
実施例１
【化２４０】
2008501018.tif 000270
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体７）（０．０３６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および4-フルオロベンジルアミン（０．１１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール（５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合液を１８時間加熱還流した。次いで溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、酢酸エチルおよび０．１Ｎ塩酸で分離した。該有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、生じた固体をエタノールから再結晶し、標記アミド体（０．０２３ｇ，４７％収率）を白色結晶として与えた；mp 211℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 4.06 (4H, m, 2×CH2), 4.59 (2H, d, J = 7.6 Hz, NCH2), 4.61 (2H, s, OCH2), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 12.06 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 320 [M+H+]。
【０３１７】
実施例２
【化２４１】
2008501018.tif 000271
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体７）（０．１００ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン（０．２３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と実施例１に記載したように反応させ、標記アミド体（０．１０１ｇ，７３％収率）を白色結晶として与えた；mp 206-208℃（酢酸エチル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.30 (3H, s, CH3), 4.06 (4H, m, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 4.60 (2H, s, OCH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.14 (2H, m, 芳香族), 7.81 (1H, ブロード t, NH), 12.09 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 334 [M+H+]。
【０３１８】
実施例３
【化２４２】
2008501018.tif 000272
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５０）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 3.83 (2H, m, CH2), 4.02 (2H, m, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.58 (2H, s, OCH2), 7.31 (2H, m, 芳香族), 7.38 (1H, m, 芳香族), 8.54 (1H, ブロード q, NH), 9.21 (1H, ブロード t, NH), 12.24 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H18FN4O5 [M+H+]:計算値 377.1261；実測値: 377.1249。
【０３１９】
実施例４
【化２４３】
2008501018.tif 000273
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体１５）（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、4-フルオロベンジルアミン（０．１１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と実施例１の調製に記載したように反応させ、標記アミド体（０．０５６ｇ，８４％収率）を白色結晶として与えた；mp 165-167℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.15-4.32 (2H, m, CH2), 4.61 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.08 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.06 (1H, s, OH). 元素分析 C16H16FN3O4:計算値 C 57.65, H 4.83, N 12.60. 実測値: C 57.44, H 4.69, N 12.37。
【０３２０】
実施例５
【化２４４】
2008501018.tif 000274
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体１５）（０．０９０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン（０．１８０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と実施例１の調製に記載したように反応させ、標記アミド体（０．０６８ｇ，５５％収率）を白色結晶として与えた；mp 134℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.30 (3H, s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.13-4.32 (2H, m, CH2), 4.49-4.64 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.16 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, ブロード t, NH), 12.09 (1H, s, OH). 元素分析 C17H18FN3O4:計算値 C 58.78, H 5.22, N 12.09. 実測値: C 58.57, H 5.55, N 11.90。
【０３２１】
実施例６
【化２４５】
2008501018.tif 000275
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体１５）（０．０７５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、3,4-ジクロロベンジルアミン（０．１４０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）と実施例１の調製に記載したように反応させ、標記アミド体（０．０８５ｇ，７５％収率）を白色結晶として与えた；mp 192℃（酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (2H, m, CH2), 4.50-4.68 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.86 (1H, ブロード t, NH), 11.92 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 384 [M+H+]. 元素分析 C16H15Cl2N3O4:計算値 C 50.02, H 3.94, N 10.94. 実測値: C 49.40, H 4.06, N 10.41。
【０３２２】
実施例７
【化２４６】
2008501018.tif 000276
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体１５）（０．０７５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、3-クロロ-4-フルオロベンジルアミン（０．１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と実施例１の調製に記載したように反応させ、標記アミド体（０．０５０ｇ，４６％収率）を白色結晶として与えた；mp 172℃（酢酸エチル−エーテル）。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (2H, m, CH2), 4.50-4.67 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.40 (1H, m, 芳香族), 7.85 (1H, ブロード t, NH), 11.95 (1H, s, OH). 元素分析 C16H15ClFN3O4:計算値 C 52.25, H 4.11, N 11.42. 実測値: C 51.99, H 4.01, N 11.09。
【０３２３】
実施例８
【化２４７】
2008501018.tif 000277
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体１５）（０．０７５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、3,4-ジメチルベンジルアミン（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と実施例１の調製に記載したように反応させ、標記アミド体（０．０３３ｇ，３３％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.28 (3H, s, CH3), 2.29 (3H, s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.16-4.30 (2H, m, CH2), 4.50-4.65 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.08-7.17 (3H, m, 芳香族), 7.78 (1H, ブロード t, NH), 12.17 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 344 [M+H+]。
【０３２４】
実施例９
【化２４８】
2008501018.tif 000278
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１４０）（０．２６８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）混合溶液を、１０％パラジウム活性炭（０．０９ｇ）によって１気圧の水素下で２５℃にて２．５時間水素化し、標記エステル体（０．１２１ｇ，５６％収率）を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH3), 2.79 (3H, d, J = 4.6 Hz, NCH3), 3.70 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 3.98 (1H, m, CH), 4.15 (1H, m, CH), 4.55 (2H, m, NCH2), 4.62 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 7.25-7.44 (3H, m, 芳香族), 8.59 (1H, ブロード q, NH), 9.39 (1H, ブロード , NH), 12.18 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C18H20FN4O5 [M+H+]:計算値 391.1418; 実測値: 391.1431。
【０３２５】
実施例１０−１４
実施例１０−１４は、エチル 9-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートおよび実施例１の合成に記載した方法に従って示したアミンから調製されうる。エチル 9-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートを、中間体１５を調製するために用いられる方法に従って調製した。
【０３２６】
実施例１０
【化２４９】
2008501018.tif 000279
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9-エチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.93 (1H, m, CH), 2.15 (1H, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.2-4.29 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.53-4.69 (2H, m, CH2), 7.06 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.05 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H19FN3O4 [M+H+]:計算値 348.1360;実測値: 348.1355。
【０３２７】
実施例１１
【化２５０】
2008501018.tif 000280
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9-エチル-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3), 1.91 (1H, m, CH), 2.16 (1H, m, CH), 2.30 (3H, s, CH3), 3.87 (2H, m, CH2), 4.2-4.30 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.48-4.65 (2H, m, CH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.14 (2H, m, 芳香族), 7.81 (1H, ブロード t, NH), 12.07 (1H, s, OH). 元素分析 C18H20FN3O4:計算値 C 59.82, H 5.57, N 11.62；実測値: C 59.53, H 5.86, N 11.42。
【０３２８】
実施例１２
【化２５１】
2008501018.tif 000281
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-9-エチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.91 (1H, m, CH), 2.15 (1H, m, CH), 3.85 (2H, m, CH2), 4.19-4.28 (2H, m, CH2), 4.45 (1H, m, CH), 4.48-4.66 (2H, m, CH2), 7.19 (1H, m, 芳香族), 7.43 (2H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 11.88 (1H, s, OH). 元素分析 C17H17Cl2N3O4:計算値 C 51.27, H 4.30, N 10.55;実測値: C 51.16, H 4.21, N 10.34。
【０３２９】
実施例１３
【化２５２】
2008501018.tif 000282
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-9-エチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、(3,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.87 (1H, m, CH), 2.12 (1H, m, CH), 2.26 (3H, s, CH3), 2.27 (3H, s, CH3), 3.83 (2H, m, CH2), 4.17-4.26 (2H, m, CH2), 4.41 (1H, m, CH), 4.45-4.64 (2H, m, CH2), 7.05-7.24 (3H, m, 芳香族), 7.75 (1H, ブロード t, NH), 12.13 (1H, s, OH). 元素分析 C19H23N3O4:計算値 C 63.85, H 6.49, N 11.76；実測値: C 63.55, H 6.48, N 11.74。
【０３３０】
実施例１４
【化２５３】
2008501018.tif 000283
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-9-エチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92 (1H, m, CH), 2.17 (1H, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.18-4.32 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.5-4.68 (2H, m, CH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.40 (1H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 11.93 (1H, s, OH). 元素分析 C17H17ClFN3O4:計算値 C 53.48, H 4.48, N 11.00；実測値: C 53.25, H 4.49, N 10.79。
【０３３１】
実施例１５−１６
実施例１５−１６は、3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸、ならびに中間体１４０および実施例９の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸を、中間体１６を調製するために用いられた方法に従って調製した。
【０３３２】
実施例１５
【化２５４】
2008501018.tif 000284
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9-エチル-N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、中間体３９から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.98 (1H, m, CH), 2.28 (1H, m, CH), 3.06 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 3.86 (2H, m, CH2), 4.14-4.29 (2H, m, CH2), 4.48 (1H, m, CH), 4.60 (2H, m, CH2), 6.2 (1H, ブロード, NH), 7.14-7.21 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, m, 芳香族), 8.85 (1H, ブロード t, NH), 12.1 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H22FN4O5 [M+H+]:計算値 405.1574；実測値: 405.1579。
【０３３３】
実施例１６
【化２５５】
2008501018.tif 000285
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9-エチル-N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、実施例９に記載された同様の手順に従って、N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５１）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.88 (1H, m, CH), 2.27 (1H, m, CH), 3.68 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 4.0 (1H, m, CH), 4.19 (1H, m, CH), 4.36-4.49 (3H, m, CH2 および CH), 7.43 (1H, m, 芳香族), 7.56 (2H, m, 芳香族), 8.32 (1H, m, CH), 9.05 (1H, m, CH), 9.3 (1H, ブロード t, NH), 12.04 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H20FN6O4 [M+H+]:計算値 415.1530;実測値: 415.1515。
【０３３４】
実施例１７−１８
実施例１７−１８は、エチル 3-ヒドロキシ-9-イソプロピル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートおよび実施例１の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。エチル 3-ヒドロキシ-9-イソプロピル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートは、中間体１５を調製するために用いられた方法に従って調製されうる。
【０３３５】
実施例１７
【化２５６】
2008501018.tif 000286
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-(1-メチルエチル)-4-オキソ-
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.54 (1H, m, CH), 3.77 (2H, m, CH2), 4.3 (2H, m, CH2), 4.40 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 4.50-4.72 (2H, m, CH2), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.04 (1H, s, OH). 元素分析 C18H20FN3O4:計算値 C 59.82, H 5.57, N 11.62;実測値: C 59.22, H 5.81, N 11.50。
【０３３６】
実施例１８
【化２５７】
2008501018.tif 000287
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9-(1-メチルエチル)-4-オキソ-
標記化合物は、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.30 (3H, s, CH3), 2.54 (1H, m, CH), 3.77 (2H, m, CH2), 4.3 (2H, m, CH2), 4.40 (1H, ブロード s, CH), 4.46-4.68 (2H, m, CH2), 7.02 (1H, m, 芳香族), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, ブロード t, NH), 12.07 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H23FN3O4 [M+H+]:計算値 376.1673；実測値: 376.1671。
【０３３７】
実施例１９
【化２５８】
2008501018.tif 000288
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体２５）（３．０ｇ，１１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ）、続いて4-フルオロベンジルアミン（３．８２ｍＬ，３３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で２時間攪拌し、次いで濃縮した。生じた油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）で分離した。該水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ（４×２０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。茶色の残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。薄茶色の固体を、９５：５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶し、標記化合物を無色の針状晶（３．１８ｇ，８２％収率）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.30 (2H, dd, J = 8.4, 5.3 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C17H19FN3O4:計算値 348.13597;実測値: 348.1365. 元素分析 C17H18FN3O4:計算値 C, 58.78; H, 5.22; N, 12.09. 実測値: C, 58.38; H, 5.23; N, 11.80。
【０３３８】
実施例２０
【化２５９】
2008501018.tif 000289
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体２５）（４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）および3-メチル-4-フルオロベンジルアミン（０．４１８ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を９０℃で５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを用いる逆相分取用ＨＰＬＣで単離した。所望の物質を含むフラクションを合わせ、濃縮し、標記化合物（０．１９ｇ，５２％収率）を黄色粉末として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.09 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 2.27 (3H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C18H21FN3O4:計算値 362.1516;実測値: 362.1509. 元素分析 C18H20FN3O4 + 0.07Ｈ２Ｏ:計算値 C, 59.26; H, 5.55; N, 11.48. 実測値: C, 58.88; H, 5.36; N, 11.34。
【０３３９】
実施例２１−４１
実施例２１−４１は、エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体２５）、および実施例１，１９および２０の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
【０３４０】
実施例２１
【化２６０】
2008501018.tif 000290
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体６９から調製されうる。固体， 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.93 (1H, s), 9.29 (1H, t, J = 6.2 Hz), 9.05 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.57-7.53 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20N6O4F:計算値 415.15302；実測値: 415.1520. 元素分析 C19H19N6O4F:計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58；実測値: C, 54.95; H, 4.67; N, 20.27; F, 4.56。
【０３４１】
実施例２２
【化２６１】
2008501018.tif 000291
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７０から調製されうる。固体， 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (1H, s), 9.46 (1H, bs), 9.33 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 11.1, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.58 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20N6O4F:計算値 415.15302；実測値: 415.1520. 元素分析 C19H19N6O4F+1.25H20:計算値 C, 52.23; H, 4.96; N, 19.23; F, 4.35；実測値: C, 52.29; H, 4.66; N, 19.23; F, 4.35。
【０３４２】
実施例２３
【化２６２】
2008501018.tif 000292
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７３から調製されうる。固体， 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.91 (1H, brs), 7.31-7.28 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.84 (1H, td, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 3.89-3.87 (4H, m), 2.94-2.92 (4H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M-H) C21H24N4O5F:計算値 431.17307；実測値: 431.1719. 元素分析 C21H25N4O5F:計算値 C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39；実測値: C, 58.13; H, 5.81; N, 12.79; F, 4.33。
【０３４３】
実施例２４
【化２６３】
2008501018.tif 000293
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-フルオロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７４から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 7.28-7.24 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 1.8 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 3.85-3.84 (4H, m), 3.17-3.15 (4H, m), 1.60 (6H, s). HRMS (M-H) C21H24N4O5F:計算値 431.17307；実測値: 431.1729. 元素分析 C21H25N4O5F:計算値 C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39；実測値: C, 58.23; H, 5.73; N, 12.82; F, 4.21。
【０３４４】
実施例２５
【化２６４】
2008501018.tif 000294
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-アミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.05 (1H, s), 7.46 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.02 (4H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.95 (2H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) C19H22N3O4Cl2:計算値 426.09875；実測値: 426.0996. 元素分析 C19H21N3O4Cl2: C, 53.53; H, 4.96; N, 9.85; Cl, 16.63；実測値: C, 53.57; H, 4.96; N, 9.76; Cl, 16.63。
【０３４５】
実施例２６
【化２６５】
2008501018.tif 000295
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.97 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.02 (4H, s), 3.44 (2H, q, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.98-1.92 (2H, m), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C19H23N3O4F:計算値 376.16727；実測値: 376.1687. 元素分析 C19H22N3O4F:計算値 C, 60.79; H, 5.90; N, 11.19; F, 5.06；実測値: C, 60.70; H, 5.87; N, 11.14; F, 4.92。
【０３４６】
実施例２７
【化２６６】
2008501018.tif 000296
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７６から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.07 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 6.44 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 4.02-3.97 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.87-3.82 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.53 (3H, s). HRMS (M-H) C21H26N4O6FS:計算値 481.15572；実測値: 481.1570. 元素分析 C21H25N4O6FS:計算値 C, 52.49; H, 5.24; N, 11.66; F, 3.95; S, 6.67；実測値: C, 52.29; H, 5.37; N, 11.40; F, 3.91; S, 6.70。
【０３４７】
実施例２８
【化２６７】
2008501018.tif 000297
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体１０２から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 8.58 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS (M+H) C16H17F2N4O4:計算値 367.1218；実測値: 367.1230。
【０３４８】
実施例２９
【化２６８】
2008501018.tif 000298
N-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド
標記化合物は、中間体１０３から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.80 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s). HRMS (M+H) C17H18ClN4O4:計算値 365.1017；実測値: 365.1028. 元素分析 C16H17ClN4O4・0.25H2O・0.5CF3CO2H:計算値 C, 47.90; H, 4.26; N, 13.14, Cl, 8.32；実測値: C, 47.88; H, 3.98; N, 12.94, Cl, 8.57。
【０３４９】
実施例３０
【化２６９】
2008501018.tif 000299
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, s), 7.76-7.84 (1H, br), 7.53 (1H, dd, J=6.3, 2.0 Hz), 7.26-7.29 (H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.41, 157.79, 151.99, 146.52, 134.91, 132.89, 128.44, 128.39, 125.30, 117.04, 116.86, 77.69, 75.84, 58.21, 43.22, 41.98, 28.11. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FBr:計算値 426.04648；実測値: 426.0468。
【０３５０】
実施例３１
【化２７０】
2008501018.tif 000300
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(3,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (1H), 7.04-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.57 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.92, 158.58, 151.61, 146.22, 137.37, 136.47, 134.53, 130.23, 129.11, 126.12, 125.12, 75.93, 58.10, 43.42, 43.00, 28.04, 19.85, 19.53. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669；実測値: 358.1783。
【０３５１】
実施例３２
【化２７１】
2008501018.tif 000301
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, br s), 7.80 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=6.7, 2.1 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=8.5 Hz), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.41, 157.82, 151.99, 146.52, 134.54, 130.02, 127.58, 127.52, 125.32, 121.61, 117.18, 117.01, 75.84, 58.21, 43.23, 42.08, 28.11. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FCl:計算値 382.09644；実測値: 382.0980。
【０３５２】
実施例３３
【化２７２】
2008501018.tif 000302
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。明茶色の固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.77 (1H), 7.30-7.36 (2H, m), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.01-4.06 (4H, m), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.22, 158.36, 151.98, 151.17, 146.35, 134.33, 125.74, 123.70, 123.67, 117.87, 117.73, 116.88, 116.73, 75.90, 58.13, 43.42, 42.28, 28.06. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4F2:計算値 366.12655；実測値: 366.1269。
【０３５３】
実施例３４
【化２７３】
2008501018.tif 000303
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(4-クロロフェニル)メタンアミンから調製されうる。薄桃色の固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.77 (1H, br), 7.33-7.35 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, ddd, J=14.0, 7.9, 2.7 Hz), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.12, 158.48, 151.87, 146.28, 135.72, 133.98, 129.92, 129.18, 129.09, 125.90, 75.92, 58.12, 43.45, 42.61, 28.06. HRMS [M+H]+ C17H19N3O4Cl:計算値 364.10642；実測値: 364.1060。
【０３５４】
実施例３５
【化２７４】
2008501018.tif 000304
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.01-4.06 (4H, m), 1.59 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.09, 158.43, 151.81, 146.22, 131.30, 131.25, 131.22, 131.18, 125.87, 120.37, 120.34, 111.85, 111.82, 111.68, 111.65, 104.47, 104.27, 104.07, 75.94, 58.12, 43.43, 37.00, 28.07. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4F2:計算値 366.12655；実測値: 366.1281。
【０３５５】
実施例３６
【化２７５】
2008501018.tif 000305
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 (1H, br), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 6.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.99 (1H, td, J=8.2, 2.7 Hz), 4.66 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, s), 1.60 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.88, 163.30, 161.31, 158.70, 151.77, 146.08, 134.55, 134.47, 131.65, 131.58, 130.70, 130.67, 126.12, 117.48, 117.28, 114.68, 114.51, 109.67, 75.99, 58.10, 43.51, 40.82, 28.08. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FCl:計算値 382.09644；実測値: 382.0987。
【０３５６】
実施例３７
【化２７６】
2008501018.tif 000306
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(2,4-ジメチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(2,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.08 (1H, brs), 7.63 (1H, br), 7.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.01 (4H, s), 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.55 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.97, 157.98, 151.74, 146.35, 137.95, 136.22, 131.90, 131.67, 128.38, 127.10, 125.64, 75.84, 58.21, 43.21, 41.15, 28.07, 21.11, 19.13. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669；実測値: 358.1771。
【０３５７】
実施例３８
【化２７７】
2008501018.tif 000307
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(3,5-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.72-7.80 (1H, br), 6.95 (1H, s), 6.94 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.00-4.04 (4H, s), 2.32 (6H, s), 1.57 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.19, 157.89, 151.73, 146.44, 138.71, 137.25, 129.58, 125.61, 125.48, 75.86, 58.23, 43.18, 43.06, 28.08, 21.38. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669；実測値: 358.1758。
【０３５８】
実施例３９
【化２７８】
2008501018.tif 000308
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.97 (1H, s), 7.64 (1H, br), 7.23 (1H, dd, J=8.2, 5.8 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 2.36 (3H, s), 1.56 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.07, 163.40, 161.44, 157.82, 151.86, 146.43, 138.81, 138.75, 130.78, 130.75, 129.97, 129.90, 125.42, 117.69, 117.52, 113.20, 113.03, 75.81, 58.23, 43.21, 40.71, 28.09, 19.32. HRMS [M+H]+ C18H21N3O4F:計算値 362.15162；実測値: 362.1521。
【０３５９】
実施例４０
【化２７９】
2008501018.tif 000309
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-1-ナフタレニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体３７から調製されうる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:12.00 (1H, s), 8.15-8.20 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1H, br), 7.58-7.65 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 5.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J=10.1, 7.9 Hz), 5.02 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.99 (4H, ddd, J=13.8, 8.0, 2.9 Hz), 1.49 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.01, 160.13, 158.12, 157.77, 151.87, 146.51, 132.72, 132.68, 128.59, 128.56, 127.86, 126.54, 126.46, 125.42, 124.45, 123.23, 121.65, 121.60, 109.00, 108.84, 75.76, 58.21, 43.14, 40.86, 27.99. HRMS [M+H]+ C21H21N3O4F:計算値 398.15162；実測値: 398.1536。
【０３６０】
実施例４１
【化２８０】
2008501018.tif 000310
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンから調製されうる。HRMS [M+H]+ C18H2FN3O5: 378.1465；実測値: 378.1480. 明黄色結晶；1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.58 (6H. s, gem-ジ-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 4.00 (4H, s, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH2), 6.61-6.64 (2H, m, Ar-Hs), 7.24 (1H, m, Ar-Hs); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 28.03 (CH3), 38.79 (CH2), 43.09 (CH2), 55.72 (CH3), 58.27 (CH2), 75.78 (C), 99.15, 99.35 (d, J = 27 Hz, CH), 106.97, 107.14 (d, J = 21 Hz, CH), 121.17, 121.20 (d, J = 3.8 Hz, C), 125.75 (C), 130.44, 130.51 (d, J = 9.6 Hz, CH), 146.26 (C), 151.50 (C), 157.87 (C=O), 158.77, 158.83 (d, J = 9.6 Hz, C), 162.63, 164.48 (d, J = 234 Hz, CF), 167.81 (C=O); HRMS (ESI) C18H21FN3O5 (M+H) 計算値 378.1465, 実測値 378.1480； UV (MeOH) λmax 219nm (ε 1.66×104), 245 (ε 9.69×103), 305 (ε 7.70×103)；元素分析 C18H20FN3O5・0.2Ｈ２Ｏ:計算値 C 55.95, H 5.48, N 10.88；実測値 C 55.99, H 5.11, N 10.63。
【０３６１】
実施例４２−４３
実施例４２−４３は、エチル 9,9-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体３１）および実施例１，１９および２０に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
【０３６２】
実施例４２
【化２８１】
2008501018.tif 000311
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9,9-ジエチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, br), 7.76 (1H, br), 7.30 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00, (4H, m), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.86 (6H, t, J = 7.3 Hz). 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.36, 163.46, 157.87, 151.61, 143.23, 133.14, 129.50, 125.58, 115.99, 115.82, 80.89, 58.46, 43.13, 42.50, 31.36, 7.79. HRMS [M+H]+ C19H23N3O4F: 計算値 376.16727；実測値: 376.1675。
【０３６３】
実施例４３
【化２８２】
2008501018.tif 000312
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 9,9-ジエチル-N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-)
標記化合物は、3-メチル, 4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, br), 7.74 (1H, br), 7.15-7.09 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.00, (4H, m), 2.27 (1H, s), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.84 (6H, t, J = 7.3 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.32, 161.97, 160.02, 157.84, 151.56, 146.23, 132.83, 130.96, 126.64, 125.59, 115.38, 80.88, 58.48, 43.11, 42.52, 31.36, 14.66, 7.79. HRMS [M+H]+ C20H25N3O4F: 計算値390.18292；実測値: 390.1835。
【０３６４】
実施例４４−４５
実施例４４−４５は、3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-4H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボキシレート（中間体３６）および実施例１，１９および２０に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
【０３６５】
実施例４４
【化２８３】
2008501018.tif 000313
6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.97 (1H, s), 7.72 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.57 (2H, br), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.95 (2H, p, J = 6.1 Hz), 1.57 (6H, s). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.32, 163.45, 161.49, 158.20, 153.63, 147.44, 133.17, 129.50, 129.43, 124.70, 115.97, 115.81, 82.29, 60.87, 42.47, 38.68, 27.82, 27.30. HRMS [M+H]+ C18H21N3O4F: 計算値 362.15162；実測値: 362.1530。
【０３６６】
実施例４５
【化２８４】
2008501018.tif 000314
6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、3-メチル, 4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.00 (1H, s), 7.70 (1H, br), 7.14 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.56 (2H, br), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.95 (2H, p, J = 6.1 Hz), 1.57 (6H, s). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.26, 164.98, 160.02, 158.22, 153.59, 147.44, 132.82, 130.97, 126.58, 125.46, 124.75, 115.38, 82.30, 60.87, 42.51, 38.68, 27.83, 27.31, 14.66. HRMS [M+H]+ C19H23N3O4F: 計算値376.16727；実測値: 376.1686。
【０３６７】
実施例４６−５１
実施例４６−５２は、実施例４６に提供される方法に従って、示した中間体から調製されうる。
【０３６８】
実施例４６
【化２８５】
2008501018.tif 000315
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエトキシ]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
3-ベンジルオキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸 4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)ベンジルアミド（中間体１５７）(１８７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、室温で２．５時間攪拌し、混合物を濃縮後、乾燥した。残渣の油状物を９５％エタノールから再結晶し、標記化合物（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率７７％）を白色結晶性粉末として与えた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.57 (6H, s, Me), 3.51, 3.64 (4H, brs, NCH2), 3.70 (4H, m, OCH2), 3.99 (4H, s, NCH2, OCH2), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 4.76 (2H, s, OCH2), 6.59 (1H, dd, J = 10, 2.5 Hz, Ar-H), 6.63 (1H, dt, J = 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H), 8.25 (1H, t, J = 6 Hz, NH), 12.2 (br, OH). 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.93 (CH3), 38.44 (NCH2), 42.39 (NCH2), 43.14 (NCH2), 45.31 (NCH2), 58.19 (OCH2), 66.40 (OCH2), 66.59, 66.86 (OCH2), 75.94 (C), 100.26, 100.46 (d, J = 26 Hz, CH), 108.19, 108.36 (d, J = 21 Hz, CH), 122.03, 122.06 (d, J = 3 Hz, C), 125.84 (C), 131.06, 131.14 (d, J = 11 Hz, CH), 146.37 (C), 151.46 (C), 157.06, 157.14 (d, J = 11 Hz, C), 157.96 (C=O), 162.25, 164.21 (d, J = 248 Hz, CF), 165.47 (C=O), 168.23 (C=O); HRMS 計算値 C23H28N4O7F (M+H) 計算値 491.1942, 実測値 491.1958; UV (MeOH) λmax 249nm (ε 7.84×103), 290 nm (ε 3.06×103), 303 nm (ε 2.2×103); 元素分析 C23H27N4O7F・1.7H2O: 計算値 C 53.01, H 5.88, N 10.75；実測値 C 52.53, H 5.37, N 10.48。
【０３６９】
実施例４７
【化２８６】
2008501018.tif 000316
安息香酸、5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]-, メチルエステル
標記化合物は、メチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロベンゾエート（中間体１５４）から調製されうる。白色固体；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, br s), 8.76 (1H, t, J=6.77 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 4.71 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.97 (4H, s), 3.89-3.94 (3H, m), 1.56 (6H, s); HRMS (ESI) C19H20FN4O6 (M+H) 計算値 406.1414, 実測値 406.1432。
【０３７０】
実施例４８
【化２８７】
2008501018.tif 000317
安息香酸、5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]-
標記化合物は、2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロ安息香酸（中間体１９０）から調製されうる。白色固体；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.92 (1H, br s), 8.68 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.30 (1H, dt, J=8.1, 2.8 Hz), 4.78 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (4H, s), 1.58 (6H, s); HRMS (ESI) C18H18FN3O6 (M+H) 計算値 392.1258, 実測値 392.1250。
【０３７１】
実施例４９
【化２８８】
2008501018.tif 000318
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１４３）から調製されうる。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 8.55-8.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.80 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.55 (6H, s). HRMS (M+H) C19H22FN4O5:計算値 405.1574；実測値: 405.1588。
【０３７２】
実施例５０
【化２８９】
2008501018.tif 000319
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５５）から調製されうる。白色固体；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.98 (1H, br s), 8.84 (1H, t, J=7.32 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 5.3 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 6.20-6.31 (1H, br s), 4.56 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.92-4.02 (4H, m), 2.90 (1H, dt, J=7.1, 3.3 Hz), 1.59 (6H, s), 0.88 (2H, q, J=6.6 Hz), 0.57-0.66 (2H, m); HRMS (ESI) C21H23FN4O5 (M+H) 計算値 431.1731, 実測値 431.1734。
【０３７３】
実施例５１
【化２９０】
2008501018.tif 000320
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-((2-アミノエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１９１）から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.98 (1H, br s), 8.88 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 7.14 (1H, dt, J=8.3, 2.6 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 4.58 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (4H, s), 3.87 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.63-3.68 (2H, m), 1.60 (6H, s); HRMS (ESI) C20H23FN4O6 (M+H) 計算値 435.1680, 実測値 435.1700。
【０３７４】
実施例５２
【化２９１】
2008501018.tif 000321
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５６）から調製されうる。白色固体；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, s), 8.46 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.10 (1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 4.00 (4H, s), 3.79-3.88 (2H, br), 3.78 (2H, br), 3.61 (2H, br), 3.31-3.40 (2H, br), 1.61 (6H, s); HRMS (ESI) C22H25FN4O6 (M+H) 計算値 461.1836, 実測値 461.1852。
【０３７５】
実施例５３−６０
実施例５３−６０は、実施例１，１９および２０の合成に記載された方法に従って、エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート（中間体２５）および示したアミンから調製されうる。
【０３７６】
実施例５３
【化２９２】
2008501018.tif 000322
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体８９から調製されうる。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.66 (1H, bs), 8.07 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.7, 5.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.25-7.21 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]+ C20H21N5O4F: 計算値 414.15777；実測値: 414.1563. 元素分析 C20H20N5O4F・0.25Ｈ２Ｏ: 計算値 C, 57.48; H, 4.94; N, 16.76; F, 4.55；実測値: C, 57.77; H, 4.89; N, 16.29; F, 4.48。
【０３７７】
実施例５４
【化２９３】
2008501018.tif 000323
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[5-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-e
標記化合物は、中間体９７から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.82 (1H, s), 8.70 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20FN6O4: 計算値 415.1530；実測値: 415.1544. 元素分析 C19H19FN6O4: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28, F, 4.58；実測値: C, 54.83; H, 4.51; N, 19.89, F, 4.56。
【０３７８】
実施例５５
【化２９４】
2008501018.tif 000324
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[3-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体９３から調製されうる。白色固体。３６％収率。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, s), 8.42-8.39 (2H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 4.97 (1H, dd J = 14.3, 8.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 14.3, 4.0 Hz), 4.00 (4H, s), 3.86-3.80 (1H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.34-3.24 (2H, m), 2.44-2.39 (2H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.57 (3H, s). HRMS [M+H]+ C21H26N4O6FS: 計算値 481.15572; 実測値: 481.1559. 元素分析 C21H25N4O6FS: 計算値 C, 52.49; H, 5.24; N, 11.66; S, 6.67; F, 3.95; 実測値: C, 52.43; H, 5.21; N, 11.61; S, 6.56; F, 4.16。
【０３７９】
実施例５６
【化２９５】
2008501018.tif 000325
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[3-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体９５から調製されうる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 8.76 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, s), 7.48-7.47 (2H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS [M+H]+ C19H20N6O4F: 計算値 415.15302；実測値: 415.1541. 元素分析 C19H19N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58；実測値: C, 55.18; H, 4.42; N, 20.17; F, 4.51。
【０３８０】
実施例５７
【化２９６】
2008501018.tif 000326
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７７から調製されうる。薄い橙色の固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, s), 8.99 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.91 (2H, s), 7.65-7.58 (2H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97 (4H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M-H]- C19H18N6O4F: 計算値 413.13736；実測値: 413.1354. 元素分析 C19H17N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58；実測値: C, 54.94; H, 4.78; N, 20.32; F, 4.53。
【０３８１】
実施例５８
【化２９７】
2008501018.tif 000327
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、中間体７７から調製されうる。薄い茶色の固体1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.85 (1H, s), 7.88-7.82 (3H, m), 7.79 (2H, s), 7.47 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C19H20N6O4F: 計算値 415.15302；実測値: 415.1513. 元素分析 C19H19N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58；実測値: C, 54.94; H, 4.76; N, 19.94; F, 4.26。
【０３８２】
実施例５９
【化２９８】
2008501018.tif 000328
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。白色針状晶。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.78 (1H, s), 8.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2,6 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 8.2, 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FBr: 計算値 426.04648；実測値: 426.0465。
【０３８３】
実施例６０
【化２９９】
2008501018.tif 000329
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-, メチルエステル
標記化合物は、中間体９１から調製されうる。白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.90 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2,6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.98 (4H, s), 1.58 (6H, s). HRMS [M+H]+ C21H22N6O6F: 計算値 473.1585；実測値: 473.1563. 元素分析 C21H21N6O6F・0.5Ｈ２Ｏ: 計算値 C, 52.39; H, 4.61; N, 17.46; F, 3.95；実測値: C, 52.14; H, 4.70; N, 17.41; F, 4.12。
【０３８４】
実施例６１
【化３００】
2008501018.tif 000330
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-, メチルエステル（実施例６０）(２．１５６g，４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で２時間、室温で１時間攪拌した。生じた溶液を酢酸エチルおよび水で分離した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、標記化合物（２．０５ｇ，９７％収率）を白色固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.91 (1H, bs), 8.55 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.98 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]+ C20H20N6O6F: 計算値 459.14285；実測値: 459.1442。
【０３８５】
実施例６２−７２
実施例６２−７２は、実施例６２の合成に記載された方法に従って、1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-（中間体６１）から調製されうる。
【０３８６】
実施例６２
【化３０１】
2008501018.tif 000331
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-（実施例６１）（０．０２５９ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、O-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N1,N1-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４４ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該溶液を０℃で１０分間攪拌し、モルホリン（０．０２５ｍＬ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。逆相分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー(YMC Combiprep ODS-A, 30mm×50mm, ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）によって精製し、標記化合物（０．０１５ｇ，５０％収率）を白色固体として与えた。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.50 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.45 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.2, 2,3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.49 (2H, s), 3.98 (4H, s), 3.88-3.72 (8H, m), 1.57 (6H, s). HRMS [M+H]+ C24H27N7O6F: 計算値 528.20069；実測値: 528.2025。
【０３８７】
実施例６３
【化３０２】
2008501018.tif 000332
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、薄い紫色の固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.51-8.45 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 7.24-7.18 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.97 (4H, s), 3.24 (3H, s), 3.15 (3H, s), 1.54 (6H, s). HRMS [M+H]+ C22H25N7O5F: 計算値 486.19013；実測値: 486.1887。
【０３８８】
実施例６４
【化３０３】
2008501018.tif 000333
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.52 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 5.7 Hz), 7.26-7.19 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.46 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.95 (4H, s), 3.39 (4H, s), 1.57 (6H, s). HRMS [M+H]+ C21H23N7O7FS: 計算値 536.1364；実測値: 536.1376. 元素分析 C21H22N7O7FS・0.07ＣＦ３ＣＯ２Ｈ: 計算値 C, 46.72; H, 4.09; N, 18.04; F, 4.23；実測値: C, 46.42; H, 3.91; N, 17.70; F, 4.17。
【０３８９】
実施例６５
【化３０４】
2008501018.tif 000334
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, 4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.43 (1H, s), 8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.42-7.40 (1H, m), 7.26-7.19 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (4H, s), 3.06 (3H, d, J = 4.7 Hz), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C21H23N7O5F: 計算値 472.1745；実測値: 472.1741. 元素分析 C21H22N7O5F: 計算値 C, 53.50; H, 4.70; N, 20.79; F, 4.03；実測値: C, 53.22; H, 4.51; N, 20.70; F, 4.01。
【０３９０】
実施例６６
【化３０５】
2008501018.tif 000335
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[3-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.46 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 5.7 Hz), 7.27-7.21 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.98 (4H, s), 3.94-3.61 (8H, m), 2.13 (3H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]+ C26H30N8O6F: 計算値 569.2272；実測値: 569.2269. 元素分析 C26H29N8O6F・0.8Ｈ２Ｏ: 計算値 C, 53.57; H, 5.29; N, 19.22; F, 3.26；実測値: C, 53.48; H, 4.95; N, 19.21; F, 3.21。
【０３９１】
実施例６７
【化３０６】
2008501018.tif 000336
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[[(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.21-7.09 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.93 (4H, s), 3.86-3.78 (2H, m), 3.70-3.65 (2H, m), 3.13 (3H, s), 1.94 (1H, bs), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]+ C23H27N7O6F: 計算値 516.2007；実測値: 516.2011. 元素分析 C23H26N7O6F: 計算値 C, 53.59; H, 5.08; N, 19.02; F, 3.68；実測値: C, 53.31; H, 5.06; N, 18.80; F, 3.60。
【０３９２】
実施例６８
【化３０７】
2008501018.tif 000337
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[[[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (1H, s), 8.18-8.13 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.24-7.16 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 4.39 (2H, s), 3.96 (4H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]+ C26H24N7O7F2S: 計算値 616.1426；実測値: 616.1426. 元素分析 C26H23N7O7F2S: 計算値 C, 50.73; H, 3.76; N, 15.92; F, 6.17；実測値: C, 50.49; H, 3.66; N, 15.98; F, 6.12。
【０３９３】
実施例６９
【化３０８】
2008501018.tif 000338
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、薄い茶色の泡状物質。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.43 (1H, s), 8.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 7.25-7.19 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.95 (4H, s), 3.30 (4H, bs), 2.86 (3H, s), 1.91 (4H, bs), 1.53 (6H, s). HRMS [M+H]+ C25H30N8O5F: 計算値 541.2323；実測値: 541.2341. 元素分析 C25H29N8O5F・0.5CF3CO2H・0.5H2O: 計算値 C, 46.67; H, 4.41; N, 15.55; F, 14.50；実測値: C, 46.86; H, 4.44; N, 15.67; F, 14.48。
【０３９４】
実施例７０
【化３０９】
2008501018.tif 000339
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[3-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、薄茶色の泡状物質。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.39 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 5.7 Hz), 7.23-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.50 (2H, s), 3.95 (4H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.89 (6H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]+ C24H30N8O5F: 計算値 529.2323；実測値: 529.2315。
【０３９５】
実施例７１
【化３１０】
2008501018.tif 000340
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[3-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、薄茶色の泡状物質。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.67-7.58 (1H, m), 7.24-7.09 (2H, m), 4.48-4.45 (2H, m), 3.95 (4H, s), 3.94-3.89 (2H, m), 3.37-3.33 (2H, m), 2.91 (6H, s), 2.88 (3H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C25H32N8O5F: 計算値 543.2480；実測値: 543.2491. 元素分析 C25H31N8O5F・CF3CO2H: 計算値 C, 45.20; H, 4.32; N, 14.54; F, 17.26；実測値: C, 45.13; H, 4.14; N, 14.74; F, 17.01。
【０３９６】
実施例７２
【化３１１】
2008501018.tif 000341
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-、白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.52-4.50 (2H, m), 3.95 (4H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.1 Hz), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C22H25N7O6F: 計算値 502.1850；実測値: 502.1850。
【０３９７】
実施例７３
【化３１２】
2008501018.tif 000342
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(4-フルオロ-2-ヨードフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７４）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.63 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.20 (1H, ブロード t, NH), 11.82 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H18FIN3O4 [M+H+]:計算値 474.0326；実測値: 474.0328。
【０３９８】
実施例７４−７７
実施例７４−７７は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸触媒の加水分解によって示された中間体から調製されうる。
【０３９９】
実施例７４
【化３１３】
2008501018.tif 000343
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(5-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-フェニルベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７６）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.03 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 7.42-7.51 (5H, m, 芳香族および NH), 11.96 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H23FN3O4 [M+H+]:計算値 424.1673；実測値: 424.1675。
【０４００】
実施例７５
【化３１４】
2008501018.tif 000344
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(3-ピリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.57 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.04 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.43 (1H, m, 芳香族), 7.49 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.52 (1H, ブロード t, NH), 7.71 (1H, m, 芳香族), 8.63 (1H, m, 芳香族), 8.70 (1H, m, 芳香族), 11.84 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C22H22FN4O4 [M+H+]:計算値 425.1625；実測値: 425.1616。
【０４０１】
実施例７６
【化３１５】
2008501018.tif 000345
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-3-ピリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
N-(4-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７５）の水素化分解により、標記物質を白色固体として与えた；mp 227℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.43 (2H, ブロード, NCH2), 6.97 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.03 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 4.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 7.1 Hz, 芳香族), 7.57 (1H, ブロード t, NH), 8.28 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 5.0 Hz, 芳香族), 12.03 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H24FN4O5 [M+H+]:計算値 455.1731；実測値: 455.1737。
【０４０２】
実施例７７
【化３１６】
2008501018.tif 000346
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.01 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.55 (1H, ブロード t, NH), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 11.89 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H24FN4O5 [M+H+]:計算値 455.1731；実測値: 455.1717。
【０４０３】
実施例７８−８０
実施例７８−８０は、実施例７８に記載された方法に従って、示された中間体から調製されうる。
【０４０４】
実施例７８
【化３１７】
2008501018.tif 000347
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-ピリジニル)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
N-(4-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７５）(０．１２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を耐圧容器において、ヨウ化ナトリウム（０．０９０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．４５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）と処理し、密封し、８０℃で１．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、標記化合物を与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.5 (2H, ブロード, NCH2), 6.47 (1H, m, 芳香族), 6.95 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 7.50 (1H, dd, J = 6 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 8.64 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C22H22FN4O5 [M+H+]:計算値 441.1574；実測値: 441.1585。
【０４０５】
実施例７９
【化３１８】
2008501018.tif 000348
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジニル)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、実施例７７から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.00 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, 芳香族), 7.71 (1H, ブロード t, NH), 7.79 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). HRMS (ESI+) C22H22FN4O5 [M+H+]:計算値 441.1574；実測値: 441.1570。
【０４０６】
実施例８０
【化３１９】
2008501018.tif 000349
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-2-ピリジニル)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドから調製され、中間体１７５の合成に記載された方法に従って調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.62 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.60 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.38 (1H, d, J = 7.0 Hz, 芳香族), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.23 (1H, m, 芳香族), 7.50 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 7.0 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 8.15 (1H, ブロード t, NH)。
【０４０７】
実施例８１−９３
実施例８１−９３は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸触媒の加水分解によって、示された中間体から調製されうる。
【０４０８】
実施例８１
【化３２０】
2008501018.tif 000350
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５２）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.50 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 7.1 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.72 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.34 (1H, s, CH), 8.80 (1H, ブロード t, NH), 12.11 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687；実測値: 429.1675。
【０４０９】
実施例８２
【化３２１】
2008501018.tif 000351
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.66 (6H, s, 2×CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.32 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.27 (1H, m, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.04 (1H, s, CH), 8.61 (1H, ブロード t, NH), 11.90 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687；実測値: 429.1688。
【０４１０】
実施例８３
【化３２２】
2008501018.tif 000352
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１５３）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.44-7.55 (3H, m, 芳香族), 7.94 (1H, ブロード t, NH), 8.46 (1H, s, CH), 11.86 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687；実測値: 429.1695。
【０４１１】
実施例８４
【化３２３】
2008501018.tif 000353
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７２）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 1.54 (6H, s, 2×CH3), 3.83 (2H, ブロード t, CH2), 3.96 (2H, ブロード t, CH2), 4.61 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 7.39 (1H, m, 芳香族), 7.55 (1H, m, 芳香族), 7.62 (1H, m, 芳香族), 9.41 (1H, ブロード t, NH), 9.63 (1H, s, CH), 12.0 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H19FN5O4S [M+H+]:計算値 432.1142；実測値: 432.1124。
【０４１２】
実施例８５
【化３２４】
2008501018.tif 000354
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７７）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.31 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 7.56 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.75 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 9.22 (1H, ブロード t, NH), 10.33 (1H, ブロード, NH), 12.2 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H21FN5O4 [M+H+]:計算値 414.1578；実測値: 414.1560。
【０４１３】
実施例８６
【化３２５】
2008501018.tif 000355
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-2-オキサゾリル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７３）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 2.48 (3H, s, CH3), 4.01 (4H, s, 2×CH2), 4.77 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.96 (1H, s, CH), 7.13 (1H, m, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 9.6 Hz, 芳香族), 9.76 (1H, ブロード t, NH), 12.15 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C21H22FN4O5 [M+H+]:計算値 429.1574；実測値: 429.1564。
【０４１４】
実施例８７
【化３２６】
2008501018.tif 000356
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-(エチルアミノ)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７０）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.59 (6H, s, 2×CH3), 3.12 (2H, m, CH2), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.09 (1H, ブロード, NH), 6.3-6.37 (2H, m, 芳香族), 7.10 (1H, dd, J = 6.6 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.67 (1H, ブロード t, NH), 11.93 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H24FN4O4 [M+H+]:計算値 391.1782；実測値: 391.1774。
【０４１５】
実施例８８
【化３２７】
2008501018.tif 000357
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[(2-エチニル-4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１７９）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 3.46 (1H, s, CH), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.1 (1H, m, 芳香族), 7.26 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.40 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.18 (1H, ブロード t, NH), 11.92 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H19FN3O4 [M+H+]:計算値 372.1360；実測値: 372.1345。
【０４１６】
実施例８９
【化３２８】
2008501018.tif 000358
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１８２）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, ブロード d, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.20 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.38 (1H, dd, J = 5.3 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.95 (1H, ブロード t, NH), 11.90 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H21FN3O5 [M+H+]:計算値 402.1465；実測値: 402.1463。
【０４１７】
実施例９０
【化３２９】
2008501018.tif 000359
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[4-フルオロ-2-[3-[(メチルスルホニル)オキシ]-1-プロピニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート（中間体１８３）から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 3.16 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.12 (2H, s, OCH2), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.03 (1H, ブロード t, NH)。
【０４１８】
実施例９１
【化３３０】
2008501018.tif 000360
ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド, N-[[2-[3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-
標記化合物は、N-(2-(3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド（中間体１８４）から調製されうる。標記化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 3.03 (6H, s, 2×CH3), 4.06 (4H, s, 2×CH2), 4.23 (2H, s, NCH2), 4.75 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.04 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C22H26FN4O4 [M+H+]:計算値 429.1938；実測値: 429.1917。
【０４１９】
実施例９２
【化３３１】
2008501018.tif 000361
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［３−（メチルスルホニル）−１−プロピニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１８６，Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）プロプ−１−イニル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.16 (3H, s, SCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.17 (2H, s, SCH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.49 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.16 (1H, ブロード t, NH)., 11.99 (1H, s, OH).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ６Ｓとして）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４６４．１２９２、実測値４６４．１２７１。
【０４２０】
実施例９３
【化３３２】
2008501018.tif 000362
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［３−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−１−プロピニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 1.86 (2H, m, CH2), 2.28 (2H, m, CH2), 3.11 (2H, m, CH2), 3.53 (2H, m, CH2), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.27 (2H, s, NCH2), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.17 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.47 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.12 (1H, ブロード t, NH)。
【０４２１】
実施例９４
【化３３３】
2008501018.tif 000363
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０に記載の方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび７−（アミノメチル）インドリン−２−オンから製造できる。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (s, 6), 3.50 (s, 2), 3.83 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.42 (d, 2), 6.9-7.13 (オーバーラップ m, 3)。元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５として）計算値：Ｃ５９．３６、Ｈ５．２４、Ｎ１４．５７；実測値：Ｃ５９．６１、Ｈ５．４３、Ｎ１４．４６。
【０４２２】
実施例９５
【化３３４】
2008501018.tif 000364
Ｎ−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の中間体１４４，Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１５４ミリモル）の溶液を、２時間撹拌する。次いで溶媒を減圧除去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。
【０４２３】
酢酸エチル溶液を１．０Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過する。溶媒を回転エバポレーターで除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製する。生成物含有画分を回転エバポレータで濃縮し、得られる水性分散体を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、回転エバポレータで濃縮乾固する。残渣をエーテルと共にトリチュレートし、減圧乾燥して標記化合物を白色固体で得る。1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) δ ppm: 11.96 (2H, s), 9.25 (2H, s), 8.98 (1H, br s), 7.23 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.05 (2H, d, J=5.2 Hz), 3.90 (2H, t, J=5.2 Hz), 1.55 (6H, s)；ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値３６４．１３０８８、実測値３６４．１３０２。
【０４２４】
実施例９６
【化３３５】
2008501018.tif 000365
ジメチルカルバミン酸・５−フルオロ−２−［［［（４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニルエステル
標記化合物は、実施例９５に記載の方法に従って、中間体１５８，ジメチルカルバミン酸・２−｛［（３−ベンジルオキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェニルエステルから製造できる（白色結晶固体）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.56 (6H, s, Me), 2.96, 3.11 (2s, NMe), 3.99 (4H, s, CH2), 4.51 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 6.85 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz, CH), 6.94 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 8.05 (1H, brt, J = 5 Hz, NH), 12.0 (1H, s, OH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.90 (CH3), 36.68, 36.92 (2s, NCH3), 37.80 (NCH2), 43.14 (NCH2), 58.20 (OCH2), 75.99 (OC), 110.88, 110.07 (d, J = 24 Hz, CH), 113.41, 113.57 (d, J = 21 Hz, CH), 125.71 (C), 125.91, 125.94 (d, J = 3.6 Hz, C), 131.57, 131.64 (d, J = 9.6 Hz, CH), 146.22 (C), 150.83, 150.92 (d, J = 11 Hz, C), 151.66 (C), 154.68 (C=O), 157.92 (C=O), 161.70, 163.68 (d, J = 249 Hz, CF), 167.86 (C=O)；ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｆとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４３５．１６８０、実測値４３５．１６９５（δ＋３．５ｐｐｍ）。ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ２４５ｎｍ（ε１．０５×１０４）、３０６ｎｍ（ε８．００×１０３）。元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｆとして）計算値：Ｃ５５．３０、Ｈ５．３４、Ｎ１２．９０；実測値：Ｃ５５．３２、Ｈ５．３８、Ｎ１２．７７。
【０４２５】
実施例９７
【化３３６】
2008501018.tif 000366
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の中間体１４４，Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３３１ミリモル）および水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３７ミリモル、６０％油状分散体）の溶液を、窒素雰囲気下５分間撹拌する。
【０４２６】
反応混合物を２−クロロ−Ｎ−メチルアセタミド（０．０５４ｇ、０．５０ミリモル）で処理し、さらに１６時間撹拌する。溶媒を回転エバポレータで除去し、得られる残渣を短絡フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製する。生成物含有画分をコンハインし、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌する。溶媒を回転エバポレータで除去し、粗生成物を最小容量の９５％エタノールと共にトリチュレートする。得られる固体を濾取し、減圧乾燥して９３ｍｇ（０．２１ミリモル、収率６５％）の標記化合物を白色粉末で得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.92 (1H, s), 7.67 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.57 (1H, br), 7.30 (1H, dd, J=8.2, 6.4 Hz), 6.74 (1H, dt, J=8.2, 2.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.45 (2H, s), 4.00 (4H, s), 2.93 (3H, d, J=4.9 Hz), 1.55 (6H, s). 13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.05, 167.44, 164.79, 162.82, 157.71, 156.57, 156.50, 152.14, 146.60, 131.94, 131.86, 125.23, 120.71, 120.68, 108.37, 108.20, 100.76, 100.55, 75.81, 67.46, 58.15, 43.24, 38.19, 28.08, 25.83。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４３５．１６８０、実測値４３５．１６６８。
【０４２７】
実施例９８
【化３３７】
2008501018.tif 000367
Ｎ−［［２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例９７に記載の方法に従って、中間体１４４，Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる（白色粉末）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.25 (1H, br s), 8.36 (1H, t, J=5.65 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.39, 6.56 Hz), 6.67 (1H, dt, J=8.32, 2.29 Hz), 6.57 (1H, dd, J=10.38, 2.14 Hz), 4.76 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.06 (3H, s), 3.01 (3H, s), 1.58 (6H, s). 13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.25, 166.62, 164.23, 162.27, 158.02, 157.39, 151.36, 146.39, 131.25, 131.18, 125.95, 122.23, 122.20, 108.25, 108.08, 100.47, 100.27, 76.03, 66.24, 58.22, 43.15, 38.59, 36.07, 35.77, 27.94。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４４９．１８３６５、実測値４４９．１８３７。
【０４２８】
実施例９９
【化３３８】
2008501018.tif 000368
４−モルホリンカルボン酸５−フルオロ−２−［［［（４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニルエステル
標記化合物は、実施例９７に記載の方法に従って、中間体１４４，Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる（白色粉末）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, br s), 7.96 (1H, t, J=5.34 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.39, 6.26 Hz), 6.97 (1H, dt, J=8.24, 2.44 Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.85, 2.44 Hz), 4.51 (2H, d, J=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 1.55 (6H, s). 13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.91, 163.68, 157.86, 153.48, 151.71, 150.51, 150.42, 146.31, 131.58, 131.50, 125.83, 125.59, 113.84, 113.67, 111.03, 110.84, 75.93, 66.59, 66.52, 58.22, 45.17, 44.41, 43.16, 37.70, 27.95。ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４７７．１７８５６、実測値４７７．１７８８。
【０４２９】
実施例１００
【化３３９】
2008501018.tif 000369
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび（４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）メタンアミンから製造できる（白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, br), 8.03 (1H, t, J=6.04 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.42, 5.85 Hz), 6.93 (1H, dd, J=9.51, 2.20 Hz), 6.81 (1H, dt, J=8.23, 2.56 Hz), 4.58 (2H, d, J=6.22 Hz), 3.98 (4H, s), 2.49 (3H, s), 1.55 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値３９４．１２３７、実測値３９４．１２１８。
【０４３０】
実施例１０１
【化３４０】
2008501018.tif 000370
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例１００のＮ−［［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１５８ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（１３２ｍｇ、０．６ミリモル、７７％、Aldrich）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートする。粗粉末を逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ、ＯＤＳ、８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、３２ｍｇ（０．０７５ミリモル、収率１９％）の標記化合物を白色粉末で、および３５ｍｇ（０．０８６ミリモル、収率２１％）の対応するスルホキシドを得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.71 (1 H, s), 8.58 (1 H, t, J=6.04 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.23, 2.74 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.32 (1 H, dt, J=8.05, 2.93 Hz), 4.79 (2 H, d, J=6.95 Hz), 3.97 (4 H, s), 3.15 (3 H, s), 1.56 (6 H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ３Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ−Ｈ），計算値４２４．０９７９、実測値４２４．０９７３。
【０４３１】
実施例１０２
【化３４１】
2008501018.tif 000371
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
実施例１０１に記載の反応で形成される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.73 (1H, s), 8.19 (1H, t, J=6.59 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.05, 2.93 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.16 (1H, dt, J=8.14, 2.74 Hz), 4.57-4.81 (2H, m), 3.99 (4H, s), 2.80 (3H, s), 1.56 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓとして）：（Ｍ−Ｈ），計算値４１０．１１９６、実測値４１０．１１９４。
【０４３２】
実施例１０３
【化３４２】
2008501018.tif 000372
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（Ｓ−メチルスルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例１００のＮ−［［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサド（２４５ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルアジドホルメート（１１５ｍｇ、０．８ミリモル、Organic Synthesis １９７９，５０，９−１２に記載の手順を行って製造）および塩化第一鉄（ＦｅＣｌ２、５０ｍｇ）を加え、得られる混合物を１８時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して４５０ｍｇの３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸４−フルオロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル）スルフィリミニル−ベンジルアミドを暗色ゴム状物で得る。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）
【０４３３】
この物質（１００ｍｇ）／ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）の溶液を２０分間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＣ−１８逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ、５〜１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製して、１５ｍｇ（０．０３７ミリモル、収率２１％）の標記化合物を対応トリフルオロ酢酸塩で得る。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 11.62 (1 H, s), 9.57 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.11 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.62-7.71 (2 H, m), 4.58-4.82 (2 H, m), 3.97 (2 H, t, J=4.8 Hz), 3.82 (2 H, t, J=4.8 Hz), 3.37 (3 H, s), 1.57 (6 H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ４Ｏ４Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４０９．１３４６、実測値４０９．１３３３。
【０４３４】
実施例１０４
【化３４３】
2008501018.tif 000373
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−３−ジアジリジニル］フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび（４−ジアジリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン（中間体６６の製造で形成）から製造できる（白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 4.63 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 2.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 1.51-1.57 (6H, m)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４として）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４４０．１５４６、実測値４４０．１５３７。
【０４３５】
実施例１０５
【化３４４】
2008501018.tif 000374
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル］メチル−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび中間体６６，（３−（３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンから製造できる（白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.11-7.17 (1H, m, J=2.9 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 1.55 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４として）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４３８．１３８９、実測値４３８．１３７１。
【０４３６】
実施例１０６
【化３４５】
2008501018.tif 000375
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび中間体５９，（４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から製造できる（白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, s), 9.24 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.15 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 4.70 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.45 (3H, s), 3.96 (4 H, s), 1.53 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ７Ｏ４として）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４３０．１６３９、実測値４３０．１６４９。
【０４３７】
実施例１０７
【化３４６】
2008501018.tif 000376
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび中間体６２，（４−フルオロ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から製造できる（オフホワイト固体）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.83 (1H, s), 9.17 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.14-4.16 (3H, m), 4.00 (4 H, s), 1.67 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ７Ｏ４として）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４３０．１６３９、実測値４３０．１６１９。
【０４３８】
実施例１０８〜１１２
実施例１０８〜１１２の化合物は、実施例１、１９および２０の合成で記載した方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートおよび表示のアミンから製造できる。
【０４３９】
実施例１０８
【化３４７】
2008501018.tif 000377
Ｎ−［［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体４８，２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから製造できる（白色固体）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.83 (1H, s), 8.64 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (4H, s), 2.91 (6H, s), 1.58 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４５５．１４０１、実測値４５５．１４０２。
【０４４０】
実施例１０９
【化３４８】
2008501018.tif 000378
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体５２，２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩から製造できる（オフホワイト固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.69 (1H, s), 8.55 (1H, br), 7.58-7.67 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 4.87-4.97 (1H, br), 4.82 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.97 (4H, s), 2.71 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.56 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４４１．１２４４、実測値４４１．１２３７。
【０４４１】
実施例１１０
【化３４９】
2008501018.tif 000379
Ｎ−［［２−（アミノスルホニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体５６，２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩から製造できる（オフホワイト固体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 11.92 (1H, s), 9.33 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 4.89 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.98 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.37 (2H, br), 1.55 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４２７．１０８８、実測値４２７．１０８２。
【０４４２】
実施例１１１
【化３５０】
2008501018.tif 000380
Ｎ−［［２−（１−アゼチジニルスルホニル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体４８の製造に用いた方法に従って合成した（２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−フルオロフェニル）メタンアミンから製造できる（白色固体）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.86 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 4.82 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.99 (4H, s), 3.96 (4H, t, J=7.8 Hz), 2.23-2.32 (2H, m), 1.58 (6H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４６７．１４０１、実測値４６７．１３９８。
【０４４３】
実施例１１２
【化３５１】
2008501018.tif 000381
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−Ｎ−［［２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
実施例１００の合成で記載した方法に従って製造（白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.98 (4H, s), 4.65 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.1-7.4 (3H, m), 8.11 (1H, t, J=5.9 Hz), 11.94 (1H, s); LC/MS m/z 376 (M+H)。
【０４４４】
実施例１１３
【化３５２】
2008501018.tif 000382
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−Ｎ−［［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例１１２の４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−Ｎ−［［２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（６９ｍｇ、０．３ミリモル、７７％、Aldrich）を加え、混合物を５分間撹拌する。溶媒の減圧除去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、ＯＤＳ、８〜１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、５８ｍｇ（０．１６ミリモル、収率５３％）の標記化合物を白色粉末で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s), 2.80 (3H,s), 3.98 (4H, s), 4.60-4.94 (2H, m), 7.38-7.61 (3H, m), 7.65-7.89 (1H, m), 8.34 (1H, t, J=6.4 Hz), 11.82 (1H, s)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値３９２．１２８０、実測値３９２．１２８１。
【０４４５】
実施例１１４
【化３５３】
2008501018.tif 000383
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−Ｎ−［［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例１１２の４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−Ｎ−［［２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（１４０ｍｇ、０．６２ミリモル、７７％、Aldrich）を加え、混合物を２０時間撹拌する。溶媒の減圧除去後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、ＯＤＳ、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、６１ｍｇ（０．１５ミリモル、収率５０％）の標記化合物を白色粉末で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s), 3.14 (3H,s), 3.96 (4H, s), 4.83 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.39-7.57 (1H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (1H, t, J=7.0 Hz), 11.78 (1H, brs)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４０８．１２２９、実測値４０８．１２１７。
【０４４６】
実施例１１５〜１１６
実施例１１５〜１１６の化合物は、表示の中間体から水添分解またはトリフルオロ酢酸仲介加水分解によって製造できる。
実施例１１５
【化３５４】
2008501018.tif 000384
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−チアゾリルアミノ）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６３，Ｎ−（４−フルオロ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, brs), 9.72 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.5, 12.0 Hz), 7.31-7.28 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.84 (1H, ddd(dt), J = 2.5, 8.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 1.54 (6H, s) LCMS (+ESI, M+H+) m/z 446。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ５Ｏ４Ｓとして）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４４６．１２９８、実測値４４６．１２９２。
【０４４７】
実施例１１６
【化３５５】
2008501018.tif 000385
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６４，Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 9.37 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, brd), 7.29 (1H, brt, J = 7.1 Hz), 6.88 (1H, ddd(dt), J = 2.5, 8.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.82-3.80 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.54 (6H, s); LCMS (+ ESI, M+H+) m/z 461。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ６Ｏ４Ｓとして）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４６１．１４０７、実測値４６１．１４２５。
【０４４８】
実施例１１７
【化３５６】
2008501018.tif 000386
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，７，８，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の中間体３３，エチル・２−（２−（３−クロロプロポキシ）プロパン−２−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．２０８ｇ、０．６５ミリモル）の溶液を、無水炭酸カリウム（０．３６６ｇ、２．６ミリモル）と共に６０℃で１６時間攪拌する。これを中間体６９，（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（０．４５１ｇ、２．０８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ミリモル）で処理し、１００℃で攪拌を１６時間続ける。溶媒を回転エバポレータで除去し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％トリフルオロ酢酸）で精製する。生成物含有画分をプールし、回転エバポレータで濃縮する。
【０４４９】
得られる水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機画分を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣を最小容量の９５％エタノールと共にトリチュレートし、固体を濾取して１０３ｍｇ（０．２４ミリモル、収率３７％）の標記化合物を白色固体で得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, br s), 8.83 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 6.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.55 (2H, br), 4.44 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.91-1.97 (2H, p J=6.10 Hz), 1.63 (6H, s). 13C NMR (125.76 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.97, 163.19, 161.20, 158.28, 153.35, 152.90, 147.34, 143.94, 136.89, 134.45, 134.37, 128.65, 128.62, 125.01, 117.09, 116.93, 112.42, 112.23, 82.46, 60.88, 39.13, 38.56, 27.73, 27.36。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４２９．１６８６７、実測値４２９．１６８７。元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ４Ｆ・０．０６Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ５５．９３、Ｈ４．９６、Ｎ１９．５７、Ｆ４．４２；実測値：Ｃ５５．８０、Ｈ５．１４、Ｎ１９．７４、Ｆ４．４６。
【０４５０】
実施例１１８
【化３５７】
2008501018.tif 000387
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−４，７，８，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例４６で記載した方法に従って、中間体１４８，Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミドから製造できる（白色粉末）。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.17 (1H, s), 9.23 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.56 (1H, q, J=4.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J=8.6, 2.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.37 (2H, br), 3.64 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.80 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 1.57 (6H, s)；ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４１９．１７３０８、実測値４１９．１７１３。
【０４５１】
実施例１１９
【化３５８】
2008501018.tif 000388
９，９−ジエチル−Ｎ−［［４−フルオロ−２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０に記載の方法に従って、中間体３１，エチル・９，９−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレトー、および中間体６９，（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から製造できる（白色粉末）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (1H, br s), 8.81 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.22 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.45 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.95-4.02 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 0.86 (6H, t, J=7.5 Hz). 13C NMR (125.76 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.98, 163.19, 161.20, 157.88, 152.81, 151.29, 146.05, 143.97, 137.00, 136.93, 134.28, 134.21, 128.62, 128.59, 125.85, 117.10, 116.94, 112.58, 112.38, 80.93, 58.63, 43.02, 39.20, 31.43, 7.86。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４４３．１８４３２、実測値４４３．１８４５。
【０４５２】
実施例１２０
【化３５９】
2008501018.tif 000389
９，９−ジエチル−Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体３１，エチル・９，９−ジエチル−３ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（０．２２８ｇ、０．７７ミリモル）の溶液を、無水炭酸カリウム（０．２７９ｇ、２．０ミリモル）、次いで臭化ベンジル（０．１４５ｇ、０．８５ミリモル）で処理し、混合物を１６時間攪拌する。混合物を水酸化リチウム（０．０４２ｇ、１．７５ミリモル）および水（２ｍＬ）で処理し、２０時間攪拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整する。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮乾固する。
【０４５３】
この物質／無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０．８３ミリモル）で処理し、１０分間攪拌する。反応混合物を、中間体３９，２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（０．２８１ｇ、０．９４ミリモル）、次いでジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４０ｇ、１．１２５ミリモル）で処理し、６０℃で３時間攪拌する。溶媒を回転エバポレータで除去し、残渣を５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固して、白色ガラス状固体を得る。サンプル（約１０ｍｇ）をさらに減圧乾燥し、残余を以下の反応に使用する。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.36-7.45 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 7.04 (1H, dt, J=8.3, 2.7 Hz), 6.60-6.69 (1H, br), 5.25 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.94 (4H, s), 2.95 (3H, d, J=5.1 Hz), 1.90-2.02 (5H, m), 0.75-0.82 (6H, m)。
【０４５４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の上記化合物の溶液を、２時間攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）で精製する。生成物含有画分をプールし、減圧濃縮する。得られる水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮乾固する。残渣をエタノール／Ｈ２Ｏより再結晶して、０．０１２ｇ（０．０２８ミリモル、収率４％）の標記化合物を白色固体で得る。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.10 (1H, s), 9.30 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.52 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.94 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.99-2.09 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 0.77 (6H, t, J=7.3 Hz). 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 167.86, 167.57, 159.65, 156.86, 151.21, 145.10, 137.26, 137.21, 132.52, 130.75, 130.68, 125.39, 116.69, 116.52, 114.71, 114.53, 80.04, 57.60, 42.62, 40.05, 30.04, 26.03, 7.47。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｆとして）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４３３．１８８７３、実測値４３３．１８７２。
【０４５５】
実施例１２１〜１３０
実施例１２１〜１３０の化合物は、実施例１２１および１２２で記載する方法に従って、表示の中間体から製造できる。別法として、実施例化合物は、表示の中間体をトリフルオロ酢酸で処理することにより、形成されうる。
実施例１２１
【化３６０】
2008501018.tif 000390
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体１４５，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１８７ミリモル）に、１０％パラジウム／活性炭（３０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）、２３℃で３ｈ攪拌する。触媒をセライト（Celite）で濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共にトリチュレートし、減圧乾燥して３７ｍｇ（収率４５％）の標記化合物を得る。IR (KBr, cm-1) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, dd, (t), J =7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (1H, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, ブロード s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 445。
【０４５６】
実施例１２２
【化３６１】
2008501018.tif 000391
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体１６１，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１８７ミリモル）に、１０％パラジウム／活性炭（３０ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）、２３℃で３ｈ攪拌する。触媒をセライトで濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共にトリチュレートし、減圧乾燥して３７ｍｇ（４５％）の標記化合物を得る。IR (KBr, cm-1) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, dd, (t), J =7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (1H, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, ブロード s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 445。
【０４５７】
実施例１２３
【化３６２】
2008501018.tif 000392
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６２，Ｎ−（２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.15 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 7.33-7.20 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.3 Hz), 1.53 (6H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 399。
【０４５８】
実施例１２４
【化３６３】
2008501018.tif 000393
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１５９，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3432, 2980, 1689, 1543, 1183. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 7.11 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.26 (2H, m), 1.6 (6H, s)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ５として）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４３１．１７３１、実測値４３１．１７１４。
【０４５９】
実施例１２５
【化３６４】
2008501018.tif 000394
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６０，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソアゼパン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3392, 2934, 1646, 1522, 1292. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.50 (1H, ブロード s), 7.06 (1H, ブロード s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.64 (1H, d, JAB = 15.0 Hz), 4.31 (1H, d, JAB = 15 Hz), 4.04 (2H, m), 3.96 (3H, m), 3.66 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.03-1.80 (6H, m), 1.62 (6H, s), (2H, m). LCMS (M+H)+ m/z 459。
【０４６０】
実施例１２６
【化３６５】
2008501018.tif 000395
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１４６，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (d, J = 6.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.90 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.83-3.77 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.53 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 417。
【０４６１】
実施例１２７
【化３６６】
2008501018.tif 000396
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６５，Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, m), 7.23 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.48 (4H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.55 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 433。
【０４６２】
実施例１２８
【化３６７】
2008501018.tif 000397
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１９２，（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3441, 2979, 1684, 1540, 1172. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.56 (1H, m), 7.15 (2H, m), 4.86-4.31 (3H, m), 4.06 (2H, t, 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, 5.0 Hz), 3.57 (2H, ブロード s), 2.72-2.55 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 461。
【０４６３】
実施例１２９
【化３６８】
2008501018.tif 000398
Ｎ−［［２−［（２Ｒ）−２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−オキソ−１−ピロリジニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１９３，（Ｒ）−（１−（２−（（３−ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチルアセテートから製造できる。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.58 (1H, m), 7.21-7.04 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.66-4.21 (3H, m), 4.02-3.92 (5H, m), 2.73-2.34 (3H, m), 2.23-1.61 (5H, m), 1.60 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 503。
【０４６４】
実施例１３０
【化３６９】
2008501018.tif 000399
Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６７，（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 7.36 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.07 (1H, ブロード s), 4.66-4.11 (3H, m), 3.95 (2H, t, 5.1 Hz), 3.80 (2H, t, 5.1 Hz), 3.39 (2H, s), 2.43 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.51 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 461。
【０４６５】
実施例１３１
【化３７０】
2008501018.tif 000400
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１９５，（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アジドメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．０８７ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．０２０ｇ）およびホルムアルデヒド（０．３０ｍＬ、１０ミリモル）を加える。反応混合物をＨ２下（バルーン）、２３℃で５ｈ攪拌する。次いで、パラジウム／活性炭を濾去し、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Pack  Ｃ−１８）で精製して、標記化合物（０．０１３ｇ、収率２９％）を得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.56 (1H, dd, J = 7.0 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.54 (1H, m), 2.93 (6H, s), 2.84-2.64 (4H, m), 2.20 (1H, m), 1.65 (6H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｆとして）：計算値４８８．２３０９、実測値４８８．２３２８。
【０４６６】
実施例１３２
【化３７１】
2008501018.tif 000401
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アジドメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体１９５，（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アジドメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０５２ミリモル）の溶液に、２３℃でＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を加える。反応混合物を２３℃で３ｈ攪拌する。次いで、トルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Pack  Ｃ−１８）で精製して、標記化合物（０．００８ｇ、収率３１％）を得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.55 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 7.16 (2H, m), 4.47-4.24 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.98 (2H, m), 3.56 (2H, s), 2.70-2.45 (4H, m), 2.11 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.61 (3H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ５Ｆとして）：計算値４８６．１９０１、実測値４８６．１９２３。
【０４６７】
実施例１３３
【化３７２】
2008501018.tif 000402
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は中間体１９５，（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（アジドメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの水添分解（Ｈ２、１０％Ｐｄ−Ｃ）によって製造できる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.54 (1H, dd, J = 7.0 Hz), 7.25-7.13 (2H, m), 4.62 (2H, m), 4.17 (1H, d, J =15.6 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.23 (2H, d, J = 3.1 Hz), 2.79-2.59 (3H, m), 2.14 (1H, m), 1.66 (6H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｆとして）：計算値４６０．１９９６、実測値４６０．２０１４。
【０４６８】
実施例１３４〜１３６
実施例１３４〜１３６の化合物は、表示の中間体から水添分解またはトリフルオロ酢酸仲介加水分解によって製造できる。
実施例１３４
【化３７３】
2008501018.tif 000403
Ｎ−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６９，Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3383, 2979, 1636, 1540, 1288. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.14 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 6.44-6-31 (2H, m), 4.69 (1H, ブロード s), 4.48 (2H, ブロード s), 4.03 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J= 4.6 Hz), 1.62 (6H, s)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４Ｏ４として）：（Ｍ＋Ｈ＋），計算値３６３．１４６９、実測値３６３．１４５４。
【０４６９】
実施例１３５
【化３７４】
2008501018.tif 000404
Ｎ−［［２−（アセチルアミノ）−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１８９，Ｎ−（２−アセトアミド−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.66 (1H, ブロード d, J = 10.5 Hz), 7.40 (1H, ブロード t, 6.5 Hz), 6.87 (1H, ブロード t, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s), 1.62 (6H, s)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５として）］［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４０５．１５７４、実測値４０５．１５７１。
【０４７０】
実施例１３６
【化３７５】
2008501018.tif 000405
Ｎ−［［２−（アセチルメチルアミノ）−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１６８，Ｎ−（４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3407, 2979, 1653, 1539, 1116。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.53 (1H, m), 7.24 -7.06 (2H, m), 4.61-4.45 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40 (0.6H, s), 3.25 (2.4H, s), 1.85 (2.4H, s), 1.81 (0.6H, s), 1.65 (2.4H, s), 1.64 (2.4H, s), 1.62 (1.2H, s). LCMS (M+H)+ m/z 419。
【０４７１】
実施例１３７
【化３７６】
2008501018.tif 000406
Ｎ−（２−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
酢酸（１．５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノベンジル）−３−（ベンジルオキソ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１１４ミリモル）の溶液に、無水マレイン酸（０．０１３ｇ、０．１３１ミリモル）を加え、反応混合物を密封チューブ中、１１５℃で１８ｈ攪拌する。酢酸を減圧蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Pack  Ｃ−１８）で精製して、標記化合物を得る（０．０１３ｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (1H, ブロード t), 7.59 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.92 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.04 (4H, s), 1.62 (6H, s)；ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ６として）：計算値４２５．１４６１、実測値４２５．１４５１。
【０４７２】
実施例１３８
【化３７７】
2008501018.tif 000407
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−７−イルメチル）−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
中間体１４７，Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）に、２３℃でＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）を加える。反応混合物を２３℃で１．５ｈ攪拌する。次いでトルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Pack  Ｃ−１８）で精製して、標記化合物を得る（０．０１７ｇ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (1H, ブロード t), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 -7.28 (3H, m), 4.93 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.05 (4H, s), 1.58 (6H, s)；ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓとして）：計算値３８６．１１７５、実測値３８６．１１６５。
【０４７３】
実施例１３９
【化３７８】
2008501018.tif 000408
Ｎ−［（１，１−ジオキシドベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
中間体１９６，Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオン−７−イルメチル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１６ミリモル）に、２３℃でＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）を加える。反応混合物を２３℃で２．５ｈ攪拌する。次いでトルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で結晶化して精製し、標記化合物を得る（０．０３７ｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (1H, s), 9.44 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.65 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, 5.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.59 (6H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ６Ｓとして）：計算値４１８．１０７３、実測値４１８．１０７８。
【０４７４】
【化３７９】
2008501018.tif 000409
Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１９６，Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオン−７−イルメチル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから、Ｈ２下１０％パラジウム／活性炭による還元によって得られる。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (1H, s), 7.58-7.49 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99 (4H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 420。
【０４７５】
実施例１４１〜１４６
下記表９に列挙する実施例１４１〜１４６の化合物は、実施例１、１９および２０に記載の方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレートから製造できる。該表９中の下記化合物の特性決定は、ＬＣＭＳ［ Xterra ＭＳ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ；１０〜１００％Ｂで溶離、４．５分勾配、Ａ＝Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ；流速２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出］で行なう。生成物の保持時間（ＲＴ、分）および分子量（ＭＳ［Ｍ＋１］）の結果を表９に列挙する。
【表２７】
2008501018.tif 000410
【表２８】
2008501018.tif 000411
【０４７６】
実施例１４７
【化３８０】
2008501018.tif 000412
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１、１９および２０に記載の方法に従って、中間体２５，エチル・３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート、および２−ブロモベンジルアミンから製造できる。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.58 (s, 1), 3.84 (t, 2), 3.98 (t, 2), 4.54 (d, 2), 7.25 (m, 2), 7.38 (m, 2), 7.64 (d, 1), 9.43 (brm, 1), 12.01 (s, 1)。
【０４７７】
実施例１４８〜２００
下記表１０に列挙する実施例１４８〜２００の化合物は、以下に示す手順に従って合成する。撹拌棒を有するマイクロ波反応容器に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ、２５μモル）、次いで無水ジオキサン（０．５ｍＬ）を加える。これに、実施例１４７のＮ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（５０μモル）、ボロン酸またはボロン酸エステル試薬（２００μモル）、無水ジオキサン（０．５ｍＬ）および２Ｍ−Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．２５ｍＬ）を加える。反応容器を窒素でフラッシュし、フタをかぶせ、マイクロ波反応器にて１２０℃で１０分間加熱する。反応混合物をWhatman０．４５μｍシリンジフィルターで濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ Xterra ＭＳ−Ｃ１８、３０×５０ｍｍ；３０〜１００％Ｂで溶離、８分勾配、Ａ＝１０ｍＭ−ＮＨ４ＯＡｃ（ａｑ．）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；流速３０ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出］で精製して、標記化合物を得る。
【０４７８】
該表１０中の下記化合物の特性決定は、ＬＣＭＳ［ Xterra ＭＳ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ；１０〜１００％Ｂで溶離、４．５分勾配、Ａ＝Ｈ２Ｏ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ；流速２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出］で行なう。生成物の保持時間（ＲＴ、分）および分子量（ＭＳ［Ｍ＋１］）の結果を表１０に列挙する。
【表２９】
2008501018.tif 000413
【表３０】
2008501018.tif 000414
【表３１】
2008501018.tif 000415
【表３２】
2008501018.tif 000416
【表３３】
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【表３４】
2008501018.tif 000418
【表３５】
2008501018.tif 000419
【表３６】
2008501018.tif 000420
【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
2008501018.tif 000423
【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
2008501018.tif 000429
【表４６】
2008501018.tif 000430
【０４７９】
実施例２０１
【化３８１】
2008501018.tif 000431
Ｎ−［（４−フルオロ−２，５−ジブロモフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
エタノール／ジメチルホルムアミド（１：１、３ｍＬ）中の（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン（１ミリモル）、中間体２５（０．２６８ｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ミリモル）の混合物を、１００℃で６ｈ加熱する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（０．３１ｇ、収率６２％をオフホワイト固体で得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.72 (1H, s), 8.08 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.59 (6H, s)。
【０４８０】
実施例２０２
【化３８２】
2008501018.tif 000432
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−４，７，８，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（オフホワイト固体）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.77 (1H, br s), 8.55 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.0, 2.6 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.59 (6H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.14, 163.14, 161.13, 158.23, 153.73, 147.26, 140.77, 140.72, 135.31, 135.25, 132.83, 132.80, 124.83, 121.69 121.52, 117.63, 117.43, 82.56, 60.80, 45.14, 40.24, 38.62, 27.76, 27.35。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６ＦＳとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４４０．１２９２、実測値４４０．１３００。元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳ・０．０６Ｈ２Ｏとして）計算値：Ｃ５１．８０、Ｈ５．０６、Ｎ９．５４、Ｆ４．３１；実測値：Ｃ５１．８３、Ｈ４．９７、Ｎ９．２９、Ｆ４．１２。
【０４８１】
実施例２０３
【化３８３】
2008501018.tif 000433
９，９−ジエチル−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.74 (1H, s), 8.54 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.0, 2.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.00 (4H, m), 3.17 (3H, s), 1.93-2.00 (2 H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.26, 163.13, 161.11, 157.83, 151.66, 146.05, 140.69, 140.64, 135.13, 135.07, 132.80, 132.77, 125.63, 121.65, 121.48, 117.65, 117.45, 81.03, 58.51, 45.14, 43.08, 40.33, 31.38, 7.87。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ＦＳとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４５４．１４４８、実測値４５４．１４４８。元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＦＳとして）計算値：Ｃ５２．９７、Ｈ５．３３、Ｎ９．２７、Ｓ７．０７；実測値：Ｃ５３．０１、Ｈ５．６０、Ｎ９．１０、Ｓ７．００。
【０４８２】
実施例２０４
【化３８４】
2008501018.tif 000434
Ｎ−［［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４，７，８，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（淡オレンジ色固体）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.87 (1H, br s), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.26 (1H, td, J=7.7, 3.2 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.53 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.90 (6H, s), 1.89-1.96 (2H, m), 1.57-1.61 (6H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.03, 162.71, 160.70, 158.29, 153.57, 147.23, 138.51, 138.46, 135.30, 135.25, 132.70, 132.67, 124.99, 120.40, 120.24, 116.93, 116.73, 82.59, 60.79, 58.57, 40.26, 38.58, 37.59, 27.74, 27.36, 18.55。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＦＳとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４６９．１５５７、実測値４６９．１５５７。元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ６ＦＳ・ＣＨ３ＣＨ２ＯＨとして）計算値：Ｃ５１．２９、Ｈ６．０７、Ｎ１０．８９、Ｓ６．０１、Ｆ３．６９；実測値：Ｃ５１．２９、Ｈ６．３３、Ｎ１０．８５、Ｓ６．０１、Ｆ３．５４。
【０４８３】
実施例２０５
【化３８５】
2008501018.tif 000435
Ｎ−［［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−９，９−ジエチル−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（白色ガラス状固体）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.85 (1H, br), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.01 (4H, m), 2.90 (6H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.04, 162.70, 160.70, 158.06, 151.44, 145.95, 138.53, 138.49, 135.17, 135.12, 132.62, 132.59, 125.95, 120.37, 120.21, 116.87, 116.68, 81.08, 58.51, 43.11, 40.32, 37.58, 31.35, 7.87。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ６ＦＳとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４８３．１７１４、実測値４８３．１７０２。元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ６ＦＳ・０．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈとして）計算値：Ｃ５１．２０、Ｈ５．４８、Ｎ１１．２１、Ｆ５．５１、Ｓ６．４２；実測値：Ｃ５１．１０、Ｈ５．２３、Ｎ１１．２１、Ｆ５．４９、Ｓ６．３２。
【０４８４】
実施例２０６
【化３８６】
2008501018.tif 000436
４，７，８，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）フェニル］メチル］−６Ｈ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（オフホワイト固体）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.18 (1H, br s), 8.14-8.25 (1H, br), 7.41-7.50 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J=14.0, 8.9 Hz), 4.54 (2H, br s), 4.44 (1H, dd, J=14.2, 3.2 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 3.65 (2H, br), 3.38-3.46 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 1.89-1.98 (4H, m), 1.55 (6H, d, J=15.9 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.22, 158.38, 153.54, 147.32, 138.80, 137.00, 130.88, 129.47, 129.29, 127.68, 125.17, 82.60, 60.74, 54.15, 51.05, 39.11, 38.63, 27.76, 27.73, 27.36, 25.04, 24.32。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４７７．１８０８、実測値４７７．１７９４。元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．５ＣＨ３ＣＨ２ＯＨとして）計算値：Ｃ５５．４５、Ｈ５．９２、Ｎ１１．７６、Ｓ６．７３；実測値：Ｃ５５．３６、Ｈ６．１１、Ｎ１１．４６、Ｓ６．４８。
【０４８５】
実施例２０７
【化３８７】
2008501018.tif 000437
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジエチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（オフホワイト結晶固体）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, br s), 8.20 (1H, br), 7.42-7.48 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 4.93 (1H, dd, J=14.2, 8.4 Hz), 4.45 (1H, dd, J=14.2, 3.8 Hz), 3.94-4.02 (4H, m), 3.87 (1H, ddd, J=13.0, 9.9, 3.7 Hz), 3.39-3.46 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 2.29-2.46 (2H, m), 1.79-2.04 (6H, m), 0.81 (3H, t, J=6.7 Hz), 0.78 (3H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.25, 157.91, 151.43, 146.14, 139.14, 136.81, 130.79, 129.46, 129.25, 127.90, 125.96, 81.15, 58.55, 54.22, 51.09, 43.03, 39.57, 31.21, 25.03, 24.34, 7.82, 7.68。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４９１．１９６４、実測値４９１．１９５３。元素分析（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓとして）計算値：Ｃ５６．１２、Ｈ６．４８、Ｎ１０．９１、Ｓ６．２４；実測値：Ｃ５６．１４、Ｈ６．４４、Ｎ１１．０７、Ｓ６．０５。
【０４８６】
実施例２０８
【化３８８】
2008501018.tif 000438
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−［２−（メチルチオ）エチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
４ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈ中の中間体１４１，Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９−（２−（メチルチオ）エチル）−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの溶液を、６０℃で１ｈ攪拌し、次いで濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水洗し、次いで濃縮する。ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を固体で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.03 (1 H, s) 7.75 (1 H, m) 6.84-7.40 (4 H, m) 4.39-4.72 (3 H, m) 4.04-4.36 (2 H, m) 3.68-3.92 (2 H, m) 2.49-2.73 (2 H, m) 2.07-2.50 (2 H, m) 2.02 (3 H, s)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値３９４．１２３７、実測値３９４．１２３４。
【０４８７】
実施例２０９
【化３８９】
2008501018.tif 000439
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２０８のＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−［２−（メチルチオ）エチル］−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を、過剰のｍ−クロロ過安息香酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）で処理し、室温で２０ｈ攪拌する。反応混合物を水洗し、濃縮する。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製する。生成物含有画分を濃縮し、凍結乾燥して５ｍｇ（収率１２％）の標記化合物を得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.10-12.27 (1 H, s) 7.80-8.02 (1 H, m) 7.25-7.39 (2 H, m) 6.90-7.09 (2 H, m) 4.05-4.72 (5 H, m) 3.73-3.99 (2 H, m) 3.02-3.34 (2 H, m) 2.86-2.91 (3 H, s) 2.35-2.78 (2 H, m)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６Ｓとして）：（Ｍ＋Ｈ），計算値４２６．１１３５、実測値４２６．１１４３。
【０４８８】
実施例２１０
【化３９０】
2008501018.tif 000440
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）フェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１８０，Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.74 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.40 (1H, s, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.32 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.59 (1H, dd, J = 5.6 Hz and J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.29 (1H, ブロード t, NH), 11.87 (1H, s, OH)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５として）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４２９．１５７４、実測値４２９．１５８４。
【０４８９】
実施例２１１
【化３９１】
2008501018.tif 000441
Ｎ−［［２−［（２Ｚ）−３−アミノ−１−オキソ−２−ブテニル］−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 2.11 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.38 (1H, ブロード, NH), 5.49 (1H, s, CH), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.29 (1H, dd, J = 3.0 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.48 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.19 (1H, ブロード t, NH), 10.26 (1H, ブロード, NH), 12.21 (1H, s, OH)。
【０４９０】
実施例２１２
【化３９２】
2008501018.tif 000442
Ｎ−［［２−（３−ブロモ−５−イソキサゾリル）−４−フルオロフェニル］メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１８１，Ｎ−（２−（３−ブロモイソキサゾール−５−イル）−４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造することができる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.74 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.63 (1H, s, 芳香族c), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.32 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.63 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.20 (1H, ブロード t, NH), 11.77 (1H, s, OH)。
【０４９１】
実施例２１３
【化３９３】
2008501018.tif 000443
［５−フルオロ−２−［［［（４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
中間体１８７，ジエチル・２−（（３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロフェニルホスホネート（０．０８９ｇ、０．１５ミリモル）の水添分解により、０．０６５ｇ（収率９０％）の標記化合物を白色固体で得る。ｍｐ１２４℃。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.39 (6H, t, J = 7.1 Hz, 2×CH3), 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, s, 2×CH2), 4.20 (4H, m, 2×OCH2), 4.78 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.25 (1H, m, 芳香族), 7.49 (1H, m, 芳香族), 7.63 (1H, m, 芳香族), 9.12 (1H, ブロード t, NH)., 12.1 (1H, ブロード, OH)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７Ｐとして）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４８４．１６４９、実測値４８４．１６４６。
【０４９２】
実施例２１４
【化３９４】
2008501018.tif 000444
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１７１，Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: (ロータマー混合) 1.52 (6H, s, 2×CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.89 (2H, ブロード, CH2), 4.01 (2H, ブロード, CH2), 4.68 および 4.91 (2H, ブロード, NCH2), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.43 (2H, m, 芳香族), 9.88 および 10.2 (1H, ブロード, OH)。
【０４９３】
実施例２１５
【化３９５】
2008501018.tif 000445
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
標記化合物は、中間体１０１から製造できる（淡褐色固体）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, s), 8.32-8.29 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 14.3, 8.8 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 14.1, 3.5 Hz), 3.97 (4H, s), 3.90-3.81 (1H, m), 3.47-3.37 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.50 (3H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４ＳＯ６として）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値４６３．１６５１、実測値４６３．１６６９。元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４ＳＯ６として）計算値：Ｃ５４．５３、Ｈ５．６７、Ｎ１２．１１、Ｓ６．９３；実測値：Ｃ５４．５３、Ｈ５．４１、Ｎ１２．４０、Ｓ６．６９。
【０４９４】
実施例２１６
【化３９６】
2008501018.tif 000446
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド，白色固体
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.98 (4H, s), 1.59 (6H, s)。ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｏ４として）：［Ｍ＋Ｈ］＋，計算値３９７．１６２４、実測値３９７．１６０９。元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４として）計算値：Ｃ５７．５７、Ｈ５．０８、Ｎ２１．２０；実測値：Ｃ５７．４０、Ｈ４．９６、Ｎ２１．０９。
【０４９５】
実施例２１７
【化３９７】
2008501018.tif 000447
４，６，７，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−ピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.56 (s, 6 H) 1.82-1.89 (m, 2 H) 2.62 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.82 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.97 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 7.16-7.24 (m, 3 H) 7.29 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H)。元素分析（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として）計算値：Ｃ６３．８５、Ｈ６．４８、Ｎ１１．７５；実測値：Ｃ６３．５６、Ｈ６．６７、Ｎ１２．０１。
【０４９６】
実施例２１８〜２５９
下記表１１の下記実施例２１８〜２５９の化合物は、実施例１、１９および２０に記載と同様な方法を用いて製造する。これら化合物の特性決定はＬＣＭＳで行ない、観測した保持時間（ＲＴ、分）と分子量（ＭＳ、［Ｍ＋１］）を表１１に列挙する。
【表４７】
2008501018.tif 000448
【表４８】
2008501018.tif 000449
【表４９】
2008501018.tif 000450
【表５０】
2008501018.tif 000451
【表５１】
2008501018.tif 000452
【表５２】
2008501018.tif 000453
【表５３】
2008501018.tif 000454
【表５４】
2008501018.tif 000455
【表５５】
2008501018.tif 000456
【表５６】
2008501018.tif 000457
【表５７】
2008501018.tif 000458
【０４９７】
実施例２６０〜２７８
実施例２６０〜２７８の化合物は、上記表３の化合物の製造で用いた方法に従って、製造し、ＬＣＭＳで特性決定する。
実施例２６０
【化３９８】
2008501018.tif 000459
４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−Ｎ−［［２−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．０３分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］４１５．２３。
【０４９８】
実施例２６１
【化３９９】
2008501018.tif 000460
４−［２−［［［（４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．９３分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］５１４．２４。
【０４９９】
実施例２６２
【化４００】
2008501018.tif 000461
４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−Ｎ−［［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．６６分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８８．２１。
【０５００】
実施例２６３
【化４０１】
2008501018.tif 000462
４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−Ｎ−［［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メチル］−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝３．９７分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８８．２１。
【０５０１】
実施例２６４
【化４０２】
2008501018.tif 000463
３−［［［（４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］−安息香酸メチルエステル  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝３．９７分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８８．１８。
【０５０２】
実施例２６５
【化４０３】
2008501018.tif 000464
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝３．５９分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３５５．２。
【０５０３】
実施例２６６
【化４０４】
2008501018.tif 000465
Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．４７分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８２．１４。
【０５０４】
実施例２６７
【化４０５】
2008501018.tif 000466
Ｎ−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．１５分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８８．２。
【０５０５】
実施例２６８
【化４０６】
2008501018.tif 000467
Ｎ−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−イル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．１２分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］４０２．２１。
【０５０６】
実施例２６９
【化４０７】
2008501018.tif 000468
Ｎ−［（２,５−ジメチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．６４分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３５８．２２。
【０５０７】
実施例２７０
【化４０８】
2008501018.tif 000469
Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．４４分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８２．１５。
【０５０８】
実施例２７１
【化４０９】
2008501018.tif 000470
Ｎ−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．８８分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３９８．１１。
【０５０９】
実施例２７２
【化４１０】
2008501018.tif 000471
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．６９分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３７８．１７。
【０５１０】
実施例２７３
【化４１１】
2008501018.tif 000472
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．３９分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８２．１３。
【０５１１】
実施例２７４
【化４１２】
2008501018.tif 000473
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．７４分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３９６．１４。
【０５１２】
実施例２７５
【化４１３】
2008501018.tif 000474
Ｎ−［（２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．４９分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８０．１８。
【０５１３】
実施例２７６
【化４１４】
2008501018.tif 000475
Ｎ−［（２,３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．５３分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８０．１８。
【０５１４】
実施例２７７
【化４１５】
2008501018.tif 000476
Ｎ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．５７分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３８２．１３。
【０５１５】
実施例２７８
【化４１６】
2008501018.tif 000477
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド  ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間＝４．６８分、ＭＳ＝［Ｍ＋１］３９６．１６。
【０５１６】
実施例２７９
【化４１７】
2008501018.tif 000478
４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］−４−オキソ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (s, 6), 3.79 (s, 3), 3.82 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.76 (d, 2), 6.62 (d, 1), 6.96 (d, 1), 7.12 (m, 1), 7.27-7.38 (オーバーラップ m, 2)。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ４として）：［Ｍ＋１］，計算値３８３．１６４１、実測値３８３．１７１７。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４として）計算値：Ｃ６２．８１、Ｈ５．７９、Ｎ１４．６５；実測値：Ｃ６２．８８、Ｈ６．０８、Ｎ１３．５６。
【０５１７】
実施例２８０
【化４１８】
2008501018.tif 000479
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］メチル］−４,７,８,１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１０,１０−ジメチル−４−オキソ−６Ｈ−ピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 9.28 (1H, ブロード s), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 6.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J =10.2, 2.4 Hz), 7.04 (1H, m), 4.51 (2H, ブロード s), 4.35 (2H, ブロード s), 3.79 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 4.4 Hz), 1.81 (2H, m), 1.55 ( 6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 431。
【０５１８】
実施例２８１
【化４１９】
2008501018.tif 000480
［５−フルオロ−２−［［［（４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−ホスホン酸ジメチルエステル
ジメチル・２−（（３−（ベンジルオキシ）−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロフェニルホスホネート（０．０３０ｇ、０．０５５ミリモル）の水素添加により０．０１８ｇ（７２％）の標記化合物を白色固体で得る。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.77 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.28 (1H, m, 芳香族性), 7.47 (1H, m, 芳香族性), 7.65 (1H, m, 芳香族性), 9.0 (1H, ブロード t , NH) 12.0 (1H, ブロード, OH). MS (ESI+) m/z 456 [M+H+]。
【０５１９】
実施例２８２
【化４２０】
2008501018.tif 000481
［５−フルオロ−２−［［［（４,６,７,９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９,９−ジメチル−４−オキソピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−イル）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−ホスホン酸モノエチルエステル
標記化合物は、中間体１８８，エチル水素・２−（（３−（ベンジルオキシ）−９,９−ジメチル−４−オキソ−４,６,７,９−テトラヒドロピリミド［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−フルオロフェニルホスホネートから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, s, 2×CH2), 4.12 (2H, m, OCH2), 4.83 (2H, ブロード, NCH2), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.54 (2H, m, 芳香族), 8.49 (1H, ブロード , NH)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７Ｐとして）：［Ｍ＋Ｈ＋］，計算値４５６．１３３６、実測値４５６．１３５３。
【国際調査報告】
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