(57)【要約】本発明は式(I)の化合物に関し; 式中でZ、R1〜9、n、A、XおよびRbは明細書および特許請求の範囲の中で言及された意味を有する。前記化合物はDPP-IV阻害剤として有用である。本発明は同様に、そのような化合物の調製ならびに薬剤としてのその生産および使用に関する。2008501752.tif 000274
2008501752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩: 
2008501752.tif 000267
式中、点線が任意で存在する二重結合を示し、かつ式中、
Zがフェニル; ナフチル; インデニル; C3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され、ここでZが1つまたは複数のR10で置換されてもよく、ここでR10がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); R11; およびR12からなる群より独立して選択され;
R11がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR11が酸素により分断されてもよく、かつここでR11がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R12がフェニル; 複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR12が1つまたは複数のR13で置換されてもよく、ここでR13がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R1、R4がH; F; OH; およびR14からなる群より独立して選択され;
R2、R5、R6、R7がH; F; およびR15からなる群より独立して選択され;
R14がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; N(R14a)-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; O-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C3-7シクロアルキル; S-C3-7シクロアルキル; -C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; O-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; S-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; 複素環; O-複素環; N(R14a)-複素環; S-複素環; C1-6アルキル-複素環; O-C1-6アルキル-複素環; N(R14a)-C1-6アルキル-複素環; S-C1-6アルキル-複素環からなる群より独立して選択され; ここでR14がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R14aがH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R6が-C(R6aR6b)-O-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-O-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-S-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-S-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6アルキル; および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7シクロアルキルからなる群より選択されてもよく、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR6dで置換されてもよく; ここでR6dがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6a、R6b、R6cがH; およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R15がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR15が1つまたは複数のR15aで置換されてもよく、ここでR15aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の組が、1つまたは複数のR15bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を形成してもよく、ここでR15bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成してもよく;
nが0、1、2または3であり;
Xが-C(R16Rc)-; -C(Ra)=CRc-; -C(R16Ra)-CRc=、-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(O)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; および-C(R16Ra)-CR17Rc-からなる群より選択され;
R8がH; F; OH; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され;
R9、R16、R17がH; F; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Ra、RcがH; F; Cl; およびCNからなる群より独立して選択され;
(a) Rb、Aの1つがA1である; および
(b) AがA1であり、かつnが1であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; または-C(R16Ra)-CR17Rc-以外である; および
(c) AがA1であり、かつnが2であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Rc)-以外である、
という条件下で、Rb、AがH; F; Cl; CN; およびA1からなる群より独立して選択され;
nが1であるという条件下で、Rcが-O-C1-6アルキル; -O-C3-7シクロアルキル; -S-C1-6アルキル; -S-C3-7シクロアルキル; -N(R18)-C1-6アルキル; および-N(R18)-C3-7シクロアルキルからなる群より任意で選択され、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR18aで置換されてもよく、ここでR18aがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18がH; C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Rb/Rcが
(a) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-C(Rc)=である場合ピリミジン;
(b) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-N(Rc)-である場合1,2-ジアゾール; および1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環以外の環を形成するという条件下で、Ra/Rc; およびRb/Rcからなる群より選択される、Ra、Rb、Rcの組が環Z1を形成してもよく;
Z1がZ2; およびZ3からなる群より選択され;
Z2がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでZ2が1つまたは複数のR19で置換されてもよく; ここでR19がハロゲン; CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2N(R20)-C1-6アルキル; S(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R20)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R20)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
Z3がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでZ3が1つまたは複数のR21で置換されてもよく、ここでR21がハロゲン; CN; OR22; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R22R22a); COOR22; C(O)N(R22R22a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R22R22a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; N(R22)-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R22)-C1-6アルキル; N(R22)-C(O)-C1-6アルキル; S(O)2N(R22)-C1-6アルキル; S(O)N(R22)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R22)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R22)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R21がC(O)R22であってもよく;
R20、R20a、R22、R22aがH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
A1がフェニル; 複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでA1がR23で置換され、かつここでフェニルが1つのR24で置換されてもよく、かつここで複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルが1つのR25で置換されてもよく、
R24がハロゲン; CN; COOR26; OC(O)R26; OR26; -C1-6アルキル-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R25がハロゲン; CN; OR26; -C1-6アルキル-OR26SR26; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R26が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R25がC(O)R26であってもよく;
R26、R27がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R23がF; Cl; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); OR23a; N(R23aR23b); 1つまたは複数のR28で置換されてもよいC1-6アルキル; および-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tからなる群より選択され;
R28がハロゲン; CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32; およびN(R31)S(O)R32からなる群より選択され;
R29、R29a、R30、R30aがH; F; およびR33からなる群より独立して選択され;
R29/R29a; およびR30/R30aからなる群より独立して選択されるR29、R29a、R30、R30aの一方または両方の組が、1つまたは複数のR33bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を任意で形成し、ここでR33bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R23a、R23b、R31、R32がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R33がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR33が1つまたは複数のR33aで置換されてもよく、ここでR33aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
m、oが0; 1; 2; および3からなる群より独立して選択され;
Wが共有結合; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; および-N(R34)S(O)-からなる群より選択され;
R34がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
TがH; T1; およびT2からなる群より選択され;
T1がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでT1が1つまたは複数のR35で置換されてもよく; ここでR35がハロゲン; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -C1-6アルキル-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
T2がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでT2が1つまたは複数のR36で置換されてもよく、ここでR36がハロゲン; CN; OR37; -C1-6アルキル-OR37SR37; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(O)R38; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R37が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R36がC(O)R37であってもよく;
R37、R38がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい。
【請求項２】
式(Ia)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩: 
2008501752.tif 000268
式中、Z、R1〜9、n、A、XおよびRbは請求項1に示されるような意味を有する。
【請求項３】
Zがフェニル; および複素環からなる群より選択され; かつZが、同じかまたは異なる2個までのR10で置換されてもよい、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R10がF; Cl; CN; およびC1-6アルキルからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2、R4、R5がH; F; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R6およびR7が共同してオキソ(=O)を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R6およびR7がH; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
nが0であり、かつXが-CHRa-CHRb-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
nが1であり、かつXが-CHRc-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが1であり、かつXが-C(Ra)=CRc-であり、かつRa/Rcが環Z1を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
nが1であり、かつXが-CH(Ra)-CRc=であり、かつRa/Rcがフェニルを形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Z1がフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R8、R9がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
AがA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ra、Rb、RcがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
A1が複素環である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
A1が1,2,4-オキサジアゾール; 1,2,4-トリアゾール; 1,2,3-トリアゾール; 1,2-ジアゾール; およびベンズイミダゾールからなる群より選択され; ここでA1がR23で置換され、かつR25で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R23が-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R25がClである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
mおよびoが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Wが共有結合である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
TがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Tが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR35で置換されてもよいフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Tが複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでTが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR36で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
複素環がピリジン; およびアゼチジンからなる群より選択され; かつC3-7シクロアルキルがシクロプロピル; およびシクロブチルからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R35、R36がF; Cl; -S(O)2-C1-6アルキル; -S(O)2NH2; -S(O)2(C1-6アルキル)2; -NH-S(O)2-C1-6アルキル; および-N(C1-6アルキル)-S(O)2-C1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物: 
2008501752.tif 000269
2008501752.tif 000270
2008501752.tif 000271
2008501752.tif 000272
2008501752.tif 000273
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項1〜29のいずれか一項記載の別の化合物; 別のDPP-IV阻害剤; インスリン抵抗性改善薬; PPARアゴニスト; ビグアニド; タンパク質チロシン脱リン酸化酵素-IB (PTP-1B)阻害剤; インスリンおよびインスリン模倣薬; スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤; a-グルコシダーゼ阻害剤; グルカゴン受容体アンタゴニスト; GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体アゴニスト; GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体アゴニスト; PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3アゴニスト; コレステロール降下薬; HMG-CoA還元酵素阻害剤; 金属イオン封鎖剤; ニコチニルアルコール; ニコチン酸もしくはその塩; PPARaアゴニスト; PPARoly二重アゴニスト; コレステロール吸収の阻害剤; アシルCoA:コレステロールアシル転移酵素阻害剤; 酸化防止剤; PPARoアゴニスト; 抗肥満化合物; 回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤; ならびに抗炎症薬からなる群より選択される、1つもしくは複数のさらなる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
薬剤として用いる請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
インスリン非依存性(II型)糖尿病; 高血糖; 肥満; インスリン抵抗性; 脂質障害; 異常脂質血症; 高脂血症; 高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 低HDL; 高LDL; アテローム性動脈硬化症; 成長ホルモン欠損症; 免疫反応に関係する疾患; HIV感染; 好中球減少症; ニューロン障害; 腫瘍転移; 良性前立腺肥大症; 歯肉炎; 高血圧; 骨粗しょう症; 精子の運動性に関係する疾患; 低耐糖能; インスリン抵抗性; ist後遺症; 血管再狭窄; 過敏性腸症候群; クローン病および潰瘍性大腸炎を含め炎症性腸疾患; その他の炎症状態; 膵炎; 腹部肥満; 神経変性疾患; 網膜症; 腎症; 神経障害; X症候群; 卵巣アンドロゲン過剰(多嚢胞性卵巣症候群); n型糖尿病; または成長ホルモン欠損症の治療または予防に向けた薬剤の製造のための、請求項1〜29のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
DPP-IV阻害剤としての請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療用化合物として、具体的には、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)といわれることが多い、2型糖尿病の治療で、ならびに肥満および脂質障害などの、この疾患と関連付けられることの多い状態の治療で有用である、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む、新規のクラスのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、さまざまな原因から生じ、絶食状態中のまたは経口的グルコース負荷試験の間のグルコース投与後の上昇した血漿グルコース値または高血糖により特徴付けられる疾患過程のことをいう。持続性のまたはコントロール不良の高血糖は、増加したおよび若年性の罹患率および死亡率と関連している。多くの場合、異常なグルコース恒常性は脂質、脂質タンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化、ならびにその他の代謝性および血行性疾患に、直接的にも間接的にも関連している。したがって、2型糖尿病の患者は冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管障害、高血圧、腎症、神経障害、および網膜症を含めて、大血管および微小血管合併症の危険性が高い。故に、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療制御は、糖尿病の臨床管理および治療で非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には一般に認識されている2つの型が存在する。1型、またはインスリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。2型、またはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)では、患者は非糖尿病被験体に比べて同じまたは上昇した血漿インスリンレベルを有することが多い。これらの患者は主要なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織でのグルコースおよび脂質代謝へのインスリンの刺激作用に対する抵抗性を発現する。さらに、血漿インスリンレベルは、上昇するものの、著しいインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は主にインスリン受容体数の減少によるものではなく、まだ解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥によるものである。このインスリン応答に対する抵抗性により、筋肉でのグルコースの取込み、酸化および貯蔵のインスリンによる不十分な活性化や、脂肪組織での脂質分解ならびに肝臓でのグルコース産生および分泌のインスリンによる不十分な抑制が起こる。
【０００５】
2型糖尿病に対し可能な治療では、これは何年も実質的に変わっていないが、限界が認められている。運動および食餌療法によるカロリー摂取の低減は糖尿病性の状態を劇的に改善させるものの、かなり固定化してしまった座ることの多い生活習慣や過剰な食料の、とりわけ多量の飽和脂肪を含有する食料の消費のために、この治療のコンプライアンスは極めて悪い。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させる、スルホニル尿素(例えば、トルブタミドおよびグリピザイド)もしくはメグリチナイドの投与により、および/またはスルホニル尿素もしくはメグリチナイドが効かなくなった場合、インスリンの注射によりインスリンの血漿レベルを増大させることで、極めてインスリン抵抗性の組織を刺激するのに十分に高いインスリン濃度をもたらすことができる。しかしながら、危険なほど低い血漿グルコースレベルがインスリンまたはインスリン分泌促進剤(スルホニル尿素またはメグリチナイド)の投与から生じることがあり、さらに高い血漿インスリンレベルによる、インスリン抵抗性レベルの増大が起こりうる。ビグアニドはインスリン感受性を高め、高血糖をいくらか改善する。しかしながら、2種のビグアニド、つまりメトホルミンおよびフェンホルミンは乳酸アシドーシスおよび吐き気/下痢を引き起こすことがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、2型糖尿病の治療に処方されることが多い。
【０００６】
グリタゾン(すなわち、5-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン)は、2型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある最近報告された化合物のクラスである。これらの作用物質は2型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織でのインスリン感受性を実質的に増大し、低血糖を発症させることなく上昇した血漿グルコースレベルの部分的なまたは完全な補正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体(PPAR)、主にPPAR-γサブタイプのアゴニストである。PPAR-γアゴニズムは、グリタゾンで観察されるインスリン感作の改善に関与すると一般に考えられている。2型糖尿病の治療に対し試験されている最新のPPARアゴニストは、α、γもしくはδサブタイプ、またはこれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なる(すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない)。重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)がトログリタゾンなどの、グリタゾンのいくつかで生じている。
【０００７】
この疾患を治療するさらなる方法は、まだ研究中である。最近導入されたかまたはまだ開発中である新たな生化学的アプローチには、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)およびタンパク質チロシン脱リン酸化酵素-IB (PTP-1B)阻害剤を用いた治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV)酵素の阻害剤である化合物は同様に、糖尿病、具体的には2型糖尿病の治療で有用でありうる薬物として研究中である。例えば、WO-A-97/40832（特許文献1）、WO-A-98/19998（特許文献2）、WO-A-03/180（特許文献3）、WO-A-03/181（特許文献4）およびWO-A-2004/007468（特許文献5）を参照されたい。2型糖尿病の治療におけるDPP-IV阻害剤の有用性は、DPP-IVがインビボでグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1)および胃抑制性ペプチド(GIP)を容易に不活性化するという事実に基づいている。GLP-1およびGIPはインクレチンであり、食物が消費される際に産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。DPP-IVの阻害はインクレチン不活性化の低下をもたらし、このことが今度は、膵臓によるインスリン産生を刺激する際のインクレチン効果の増大を引き起こす。DPP-IV阻害はしたがって、血清中インスリンレベルの増大を引き起こす。好都合には、インクレチンは食物が消費される時にだけ身体により産生されるので、DPP-IV阻害は食間などの不適当な時点では、インスリンレベルを増大し、過度に低い血糖(低血糖)をもたらしうるとは予想されない。DPP-IV阻害はしたがって、インスリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である、低血糖の危険性を増大させることなく、インスリンを増加させるものと予想される。
【０００９】
DPP-IV阻害剤は同様に、本出願の他の箇所で論じられているように、その他の治療的有用性を持ちうる。DPP-IV阻害剤は、とりわけ糖尿病以外の実用性については、今日まで広く研究されてはいない。改善されたDPP-IV阻害剤が糖尿病ならびに潜在的にその他の疾患および状態の治療のために見出されるよう、新しい化合物が必要とされている。
【００１０】
【特許文献１】WO-A-97/40832
【特許文献２】WO-A-98/19998
【特許文献３】WO-A-03/180
【特許文献４】WO-A-03/181
【特許文献５】WO-A-2004/007468
【発明の開示】
【００１１】
このように、本発明の目的は2型糖尿病およびDPP-IVにより調節される他の疾患の治療で有効でありうる新しいクラスのDPP-IV阻害剤を提供することである。
【００１２】
したがって、本発明は式(I)の新規の化合物:
2008501752.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中で点線が任意で存在する二重結合を示し、かつ式中で
Zがフェニル; ナフチル; インデニル; C3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され、ここでZが1つまたは複数のR10で置換されてもよく、ここでR10がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); R11; およびR12からなる群より独立して選択され;
R11がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR11が酸素により分断されてもよく、かつここでR11がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R12がフェニル; 複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR12が1つまたは複数のR13で置換されてもよく、ここでR13がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R1、R4がH; F; OH; およびR14からなる群より独立して選択され;
R2、R5、R6、R7がH; F; およびR15からなる群より独立して選択され;
R14がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; N(R14a)-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; O-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C3-7シクロアルキル; S-C3-7シクロアルキル; -C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; O-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; S-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; 複素環; O-複素環; N(R14a)-複素環; S-複素環; C1-6アルキル-複素環; O-C1-6アルキル-複素環; N(R14a)-C1-6アルキル-複素環; S-C1-6アルキル-複素環からなる群より独立して選択され; ここでR14がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R14aがH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R6が-C(R6aR6b)-O-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-O-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-S-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-S-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6アルキル; および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7シクロアルキルからなる群より選択されてもよく、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR6dで置換されてもよく; ここでR6dがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6a、R6b、R6cがH; およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R15がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR15が1つまたは複数のR15aで置換されてもよく、ここでR15aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の組が、1つまたは複数のR15bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を形成してもよく、ここでR15bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成してもよく;
nが0、1、2または3であり;
Xが-C(R16Rc)-; -C(Ra)=CRc-; -C(R16Ra)-CRc=、-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(O)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; および-C(R16Ra)-CR17Rc-からなる群より選択され;
R8がH; F; OH; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され;
R9、R16、R17がH; F; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Ra、RcがH; F; Cl; およびCNからなる群より独立して選択され;
(a) Rb、Aの1つがA1である; および
(b) AがA1であり、かつnが1であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; または-C(R16Ra)-CR17Rc-以外である; および
(c) AがA1であり、かつnが2であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Rc)-以外である、
という条件下で、Rb、AがH; F; Cl; CN; およびA1からなる群より独立して選択され;
nが1であるという条件下で、Rcが-O-C1-6アルキル; -O-C3-7シクロアルキル; -S-C1-6アルキル; -S-C3-7シクロアルキル; -N(R18)-C1-6アルキル; および-N(R18)-C3-7シクロアルキルからなる群より任意で選択され、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR18aで置換されてもよく、ここでR18aがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18がH; C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Rb/Rcが
(a) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-C(Rc)=である場合ピリミジン;
(b) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-N(Rc)-である場合1,2-ジアゾール; および1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環以外の環を形成するという条件下で、Ra/Rc; およびRb/Rcからなる群より選択される、Ra、Rb、Rcの組が環Z1を形成してもよく;
Z1がZ2; およびZ3からなる群より選択され;
Z2がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでZ2が1つまたは複数のR19で置換されてもよく; ここでR19がハロゲン; CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2N(R20)-C1-6アルキル; S(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R20)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R20)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
Z3がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでZ3が1つまたは複数のR21で置換されてもよく、ここでR21がハロゲン; CN; OR22; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R22R22a); COOR22; C(O)N(R22R22a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R22R22a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; N(R22)-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R22)-C1-6アルキル; N(R22)-C(O)-C1-6アルキル; S(O)2N(R22)-C1-6アルキル; S(O)N(R22)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R22)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R22)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R21がC(O)R22であってもよく;
R20、R20a、R22、R22aがH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
A1がフェニル; 複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでA1がR23で置換され、かつここでフェニルが1つのR24で置換されてもよく、かつここで複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルが1つのR25で置換されてもよく、
R24がハロゲン; CN; COOR26; OC(O)R26; OR26; -C1-6アルキル-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R25がハロゲン; CN; OR26; -C1-6アルキル-OR26SR26; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R26が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R25がC(O)R26であってもよく;
R26、R27がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R23がF; Cl; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); OR23a; N(R23aR23b); 1つまたは複数のR28で置換されてもよいC1-6アルキル; および-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tからなる群より選択され;
R28がハロゲン; CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32; およびN(R31)S(O)R32からなる群より選択され;
R29、R29a、R30、R30aがH; F; およびR33からなる群より独立して選択され;
R29/R29a; およびR30/R30aからなる群より独立して選択されるR29、R29a、R30、R30aの一方または両方の組が、1つまたは複数のR33bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を任意で形成し、ここでR33bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R23a、R23b、R31、R32がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R33がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR33が1つまたは複数のR33aで置換されてもよく、ここでR33aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
m、oが0; 1; 2; および3からなる群より独立して選択され;
Wが共有結合; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; および-N(R34)S(O)-からなる群より選択され;
R34がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
TがH; T1; およびT2からなる群より選択され;
T1がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでT1が1つまたは複数のR35で置換されてもよく; ここでR35がハロゲン; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -C1-6アルキル-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
T2がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでT2が1つまたは複数のR36で置換されてもよく、ここでR36がハロゲン; CN; OR37; -C1-6アルキル-OR37SR37; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(O)R38; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R37が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R36がC(O)R37であってもよく;
R37、R38がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい。
【００１３】
本発明の意味の範囲内で、用語は次のように用いられる。
【００１４】
変数または置換基を異なる変種の群から選択できるような、およびそのような変数または置換基が2つ以上存在するような場合には、それぞれの変種は同じであってもまたは異なってもよい。
【００１５】
「アルキル」とは、二重または三重結合を含みうる直鎖または分枝炭素鎖のことを意味する。一般にアルキルは二重または三重結合を含まないことが好ましい。
【００１６】
「C1-4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を、例えば分子の末端に有するアルキル鎖、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル、tert-ブチル、または分子の真ん中に有するアルキル鎖、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-のことを意味する。
【００１７】
「C1-6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、C1-4アルキル、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンタン、n-ヘキサン、または真ん中に有するアルキル鎖、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-のことを意味する。C1-6アルキル炭素の各水素は置換基によって置き換えられてもよい。
【００１８】
「C3-7シクロアルキル」または「C3-7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルのことを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は置換基によって置き換えられてもよい。
【００１９】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことを意味する。一般にハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００２０】
「複素環」とは、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環であって、二重結合の最大数までを含んでもよく(完全に、部分的に飽和しているまたは不飽和である芳香環または非芳香環)、4個までの炭素原子の少なくとも1個の炭素原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択される異種原子によって置換され、環が炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合される環のことを意味する。複素環の例はフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「複素環」とはアゼチジンのことも意味する。
【００２１】
「複素二環」とは、フェニルまたはさらなる複素環と縮合されて二環系を形成した複素環のことを意味する。「縮合されて」二環を形成したとは、二つの環が二つの環原子を共有することで互いと結合されることを意味する。複素二環の例はインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。
【００２２】
本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の好ましい空間的配置は、式(Ia):
2008501752.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩で示され、式中でZ、R1〜9、n、A、XおよびRbは前述のような意味を有する。
【００２３】
式(I)または(Ia)の好ましい化合物は、その中に含まれる残基の1つまたは複数が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組合せが本発明の対象である。式(I)または(Ia)の好ましい全ての化合物について、本発明は同様に、全ての互変異性体および立体異性体ならびに全ての比率のその混合物と、その薬学的に許容される塩とを含む。
【００２４】
本発明の好ましい態様では、式(I)または(Ia)のZ、R1〜9、n、A、XおよびRbが独立して以下の意味を有する。故に、置換基Z、R1〜9、n、A、XおよびRbの1つまたは複数が下記の好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
【００２５】
好ましくは、Zがフェニル; および複素環からなる群より選択され; 同じかまたは異なる3個までのR10で置換されてもよい。
【００２６】
好ましくは、R10がF; Cl; CN; およびC1-6アルキルからなる群より選択される。
【００２７】
好ましくは、R1、R2、R4、R5がH; F; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される。
【００２８】
好ましくは、R3がHである。
【００２９】
好ましくは、R6およびR7が共同してオキソ(=O)を形成するか、またはR6およびR7がH; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される。
【００３０】
好ましくは、nが0であり、かつXが-CHRa-CHRb-である。
【００３１】
好ましくは、nが1であり、かつXが-CHRc-である。
【００３２】
好ましくは、nが1であり、かつXが-C(Ra)=CRc-であり、かつRa/Rcが環Z1を形成する。
【００３３】
好ましくは、nが1であり、かつXが-CH(Ra)-CRc=であり、かつRa/Rcがフェニルを形成する。
【００３４】
好ましくは、Z1がフェニルである。
【００３５】
好ましくは、R8、R9がHである。
【００３６】
好ましくは、AがA1である。
【００３７】
好ましくは、Ra、Rb、RcがHである。
【００３８】
さらに好ましい態様では、RaおよびRcがHであり、かつRbがA1である。
【００３９】
好ましくは、A1が複素環または複素二環である。
【００４０】
より好ましくは、A1が複素環である。
【００４１】
特に好ましくは、A1が1,2,4-オキサジアゾール; 1,2,4-トリアゾール; 1,2,3-トリアゾール; 1,2-ジアゾール; オキサゾール、イミダゾール、およびベンズイミダゾールからなる群より選択され; ここでA1がR23で置換され、R25で置換されてもよい。
【００４２】
さらにより好ましい態様では、A1が1,3-ジアゾール; 1,3,4-オキサジアゾール; ピペリジン; およびピペラジンからなる群より選択され、ここでA1がR23で置換され、R25で置換されてもよい。
【００４３】
好ましくは、R23が-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tである。
【００４４】
好ましくは、R25がClである。
【００４５】
好ましくは、mおよびoが0、1または2である。より好ましくは、mおよびoが0である。
【００４６】
R29、R29a、R30およびR30aが好ましくはC1-6アルキルである。
【００４７】
好ましくは、Wが共有結合である。
【００４８】
さらに好ましい態様では、Wが-0-である。
【００４９】
より好ましくは、R23が-C(CH3)3; -C(CH3)2-CH2-O-CH3; -C(CH3)2F; およびTからなる群より選択される。
【００５０】
好ましくは、TがHであるか; またはTが、同じかもしくは異なる、1つもしくは2つのR35で置換されてもよいフェニルであるか; またはTが複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでTが、同じかもしくは異なる、1つもしくは2つのR36で置換されてもよい。
【００５１】
より好ましくは、Tがピリジン; アゼチジン; シクロプロピル; およびシクロブチルからなる群より選択される。特に好ましくは、Tがハロゲンまたは1つもしくは複数のフルオロで置換されているC1-6アルキルにより置換される。
【００５２】
さらにより好ましい態様では、Tがモルホリン; ピロリジン; ピリミジン; ピラジン; およびオキセタンからなる群より選択され; R35またはR36で置換されてもよい。
【００５３】
好ましくは、R35、R36がF; Cl; -S(O)2-C1-6アルキル; -S(O)2NH2; -S(O)2-C1-6アルキル; -NH-S(O)2-C1-6アルキル; および-N(C1-6アルキル)-S(O)2-C1-6アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５４】
R36がOH; -C(O)C1-6アルキル; C1-6アルキル-O-C1-6アルキル; ならびにF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より選択されることがさらに好ましい。
【００５５】
上述の基のいくつかまたは全てが好ましいかまたはより好ましい意味を有する、式(I)または(Ia)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００５６】
本発明による化合物の好ましい態様は以下である:
2008501752.tif 000005
2008501752.tif 000006
2008501752.tif 000007
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2008501752.tif 000010
【００５７】
さらに、本発明は、上述のような本発明の化合物のプロドラッグ化合物を提供する。
【００５８】
「プロドラッグ化合物」とは、生体内において生理条件下での酵素、胃酸などとの反応によって、例えば、それぞれ酵素的に行われる、酸化、還元、加水分解などによって本発明による化合物に変換される誘導体のことをいう。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基がアシル化されて、アルキル化されて、もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成した化合物、またはヒドロキシル基がアシル化された、アルキル化された、リン酸化されたもしくはホウ酸塩に変換された、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ化合物、またはカルボキシル基がエステル化されたもしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は周知の方法により本発明の化合物から生成することができる。
【００５９】
式(I)または(Ia)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。
【００６０】
一般式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグの、例えばケト-エノール互変異性のような、互変異性が生じうる場合、例えばケト型およびエノール型のような個々の型は、別々に、および任意の比率の混合物としてともに主張される。同じことが、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などのような、立体異性体に当てはまる。必要に応じて、異性体は当技術分野において周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を用いることで鏡像異性体に当てはまる。さらに、鏡像異性体はそれらをジアステレオ異性体に変換することにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とのカップリング、得られたジアステレオ異性体の引き続いての分離および補助残基の切断により単離されてもよい。あるいは、式(I)または(Ia)の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を用いた立体選択的合成から得られてもよい。
【００６１】
式(I)または(Ia)による化合物が1つまたは複数の酸性基または塩基性基を含むような場合、本発明は同様に、その対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、具体的にはその薬学的に利用可能な塩を含む。すなわち、酸性基を含む式(I)または(Ia)の化合物が、これらの基で存在してもよく、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として本発明により使用されてもよい。そのような塩のより厳密な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩あるいはアンモニアまたは、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が含まれる。1つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化されうる基を含む式(I)または(Ia)の化合物が存在してもよく、無機酸または有機酸とのその付加塩の形態で本発明により使用されてもよい。適当な酸の例には塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸(sulphaminic acid)、フェニルプルピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知のその他の酸が含まれる。式(I)または(Ia)の化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は同様に、言及した塩型に加えて、内塩またはベタイン(両性イオン)を含む。式(I)または(Ia)による各塩は、例えば、溶媒もしくは分散剤の中でこれらを有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることによって、またはその他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換によってなどの、当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。本発明は同様に、生理的適合性が低いため、直接的に医薬品で用いるには適していないが、例えば、化学反応のためのまたは薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用できる、式(I)または(Ia)の化合物の全ての塩を含む。
【００６２】
本発明はDPP-IV阻害剤として、一般式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそのプロドラッグを提供する。DPP-IVは、幅広い生物学的機能に関与している細胞表面タンパク質である。それは広範な組織分布(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ細胞および骨髄細胞、血清)、ならびに異なる組織および細胞型の発現レベルを有する。DPP-IVはT細胞活性化マーカーCD26と同一であり、それは多くの免疫調節性、内分泌性、および神経性ペプチドをインビトロで切断することができる。このことは、さまざまな疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００６３】
DPP-IV関連疾患がWO-A-03/181中の「Utilities」という段落でより詳細に記述されており、これは、参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
したがって、本発明は薬剤として用いるための式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
さらに、本発明はインスリン非依存性(II型)糖尿病; 高血糖; 肥満; インスリン抵抗性; 脂質障害; 異常脂質血症; 高脂血症; 高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 低HDL; 高LDL; アテローム性動脈硬化症; 成長ホルモン欠損症; 免疫反応に関係する疾患; HIV感染; 好中球減少症; ニューロン障害; 腫瘍転移; 良性前立腺肥大症; 歯肉炎; 高血圧; 骨粗しょう症; 精子の運動性に関係する疾患; 低耐糖能; インスリン抵抗性; ist後遺症; 血管再狭窄; 過敏性腸症候群; クローン病および潰瘍性大腸炎を含め炎症性腸疾患; その他の炎症状態; 膵炎; 腹部肥満; 神経変性疾患; 網膜症; 腎症; 神経障害; X症候群; 卵巣アンドロゲン過剰(多嚢胞性卵巣症候群); n型糖尿病; または成長ホルモン欠損症の治療または予防に向けた薬剤の製造のための式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。好ましいのは、インスリン非依存性(II型)糖尿病および肥満である。
【００６６】
本発明は、薬学的に許容される担体とともに活性成分として式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００６７】
「薬学的組成物」とは、1つまたは複数の活性成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに任意の2つもしくはそれ以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または1つもしくは複数の成分の解離から、または1つもしくは複数の成分のその他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的にまたは間接的に、生じる任意の生成物のことを意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作出される任意の組成物を包含する。
【００６８】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数のその他の化合物を、1つもしくは複数の式(I)もしくは(Ia)のさらなる化合物、またはプロドラッグ化合物あるいはその他のDPP-IV阻害剤のような活性成分としてさらに含んでもよい。その他の活性成分がWO-A-03/181中の「Combination Therapy」という段落で開示されており、これは、参照により本明細書に組み入れられる。したがって、その他の活性成分はインスリン抵抗性改善薬; PPARアゴニスト; ビグアニド; タンパク質チロシン脱リン酸化酵素-IB (PTP-1B)阻害剤; インスリンおよびインスリン模倣薬; スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤; a-グルコシダーゼ阻害剤; グルカゴン受容体アンタゴニスト; GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体アゴニスト; GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体アゴニスト; PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3アゴニスト; コレステロール降下薬; HMG-CoA還元酵素阻害剤; 金属イオン封鎖剤; ニコチニルアルコール; ニコチン酸もしくはその塩; PPARaアゴニスト; PPARoly二重アゴニスト; コレステロール吸収の阻害剤; アシルCoA:コレステロールアシル転移酵素阻害剤; 酸化防止剤; PPARoアゴニスト; 抗肥満化合物; 回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤; または抗炎症薬あるいはこれらの活性化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含め、薬学的に許容される毒性のない塩基または酸から調製される塩のことをいう。
【００７０】
任意の所定の場合に最も適した経路は治療される病気の性質や重症度におよび活性成分の性質に依存するが、組成物は、経口の、直腸の、局所の、非経口の(皮下の、筋肉内の、および静脈内を含む)、眼の(眼球の)、肺の(経鼻のまたは口腔の吸入)、または経鼻の投与に適した組成物を含む。それらは単位剤形で好都合に与えられてもよく、製薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【００７１】
実用化に当たっては、従来の薬学的配合技術にしたがい、式(I)または(Ia)の化合物を薬学的担体とのよく混じった混和物の中に活性成分として混合することができる。担体は投与、例えば、経口のまたは非経口の(静脈内などの)投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様の形態をとってもよい。経口剤形のための組成物を調製する際、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの、経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などの、通常の薬学的媒体のいずれか; または、例えば、粉剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合には、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体が利用されてもよいが、固体経口製剤の方が液体製剤よりも好ましい。
【００７２】
その投与の簡便性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位剤形に相当し、その場合には固体の薬学的担体が明らかに利用される。必要に応じて、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされてもよい。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含有するはずである。これらの組成物の中の活性化合物の割合は、もちろん、変えられてもよく、好都合には単位重量の約2パーセント〜約60パーセントであってもよい。そのような治療的に有用な組成物の中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物は同様に、例えば、液滴またはスプレーとして鼻腔内に投与することができる。
【００７３】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは同様に、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤; 第二リン酸カルシウムなどの賦形剤; トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤; およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含んでもよい。投与単位剤形がカプセル剤である場合、これは上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００７４】
種々の他の材料がコーティングとしてまたは投与単位の物理的形状を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方でコーティングされてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて、ショ糖を甘味剤として、メチルおよびプロピルパラベンを保存剤として、色素ならびにチェリーまたはオレンジ風味などの香料を含んでもよい。
【００７５】
式(I)または(Ia)の化合物は同様に、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水の中で調製することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物の中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【００７６】
注射可能な使用に適した薬学的形態は、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製用の無菌の粉末を含む。いかなる場合でも、その形態は無菌でなければならず、容易に注射ができる程度にまで流動性でなければならない。その形態は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。
【００７７】
任意の適当な投与経路が哺乳類、とりわけヒトに本発明の化合物の有効な用量を供与するために利用されてもよい。例えば、経口の、直腸の、局所の、非経口の、眼の、肺の、経鼻などの経路が利用されてもよい。剤形は錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。好ましくは、式(I)または(Ia)の化合物は経口的に投与される。
【００７８】
利用される活性成分の有効な投与量は、利用される特定の化合物、投与様式、治療される病気および治療される病気の重症度に応じて変化してもよい。当業者はそのような投与量を容易に確定することができる。
【００７９】
糖尿病、および/もしくは高血糖、もしくは高トリグリセリド血症、または式Iの化合物が必要とされるその他の疾患を治療するかまたは予防する場合、概ね満足のいく結果は、本発明の化合物が動物の体重1キログラム当たり約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの1日投与量で投与される、好ましくは1日1回の用量としてかもしくは1日2〜6回の分割用量としてか、または持続放出性製剤で与えられる時に得られる。最も大きな哺乳類の場合、1日全投与量は約1.0ミリグラム〜約1000ミリグラム、好ましくは約1ミリグラム〜約50ミリグラムである。70 kgの成人の場合には、1日全用量は一般に、約7ミリグラム〜約350ミリグラムである。この投与計画を調整して、最適な治療反応を提供しうる。
【００８０】
本出願に現れるいくつかの略語は、以下の通りである。
【００８１】
略語
記号
Boc (またはboc)    tert-ブトキシカルボニル
CDI    1,1'-カルボニルジイミダゾール
DAST    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCE    ジクロロエタン
DCM    ジクロロメタン
DDQ    2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
Deoxofluor    三フッ化Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ硫黄
DIC    1,3-ジ-イソ-プロピルカルボジイミド
DIPEA    ジ-イソ-プロピル-エチルアミン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
EDC    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et3N    トリエチルアミン
h    時間
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC    高圧液体クロマトグラフィー
min    分
PG (またはpg)    保護基
rt    保持時間
TFA    トリフルオロ酢酸
【００８２】
利用可能な出発材料は、適当にN-保護されたアミノ酸(II)、ニトリル(III)、アルデヒド(IV)またはアルコール(V)でありうる。
2008501752.tif 000011
【００８３】
それらはABCR、Array、Astatech、Sigma-Aldrich、Flukaなどの市販されている供給元から購入されてもよく、または以下により合成されてもよい: 
(a) 対応するアミドの脱水(スキームA)、
スキームA
2008501752.tif 000012
(b) 金属水素化物試薬、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いたカルボン酸のワインレブ(Weinreb)アミドの還元(スキームB)。
スキームB
2008501752.tif 000013
【００８４】
次いで、N保護アミノ酸の官能基を以下の反応順序により、芳香族複素環系に変換することができる。
【００８５】
スキームCに示されるように、アミドキシムとの一般構造(II)のアミノ酸の反応ならびにその後の脱水および脱保護により、一般タイプ(VI)の1,2,4-オキサジアゾール化合物の形成をもたらすことができる。F. Eloy, R. Lenaers, Chem. Rev. 1962, 62, 155にしたがい、出発アミドキシムをヒドロキシルアミンとの反応によりニトリルから調製することができる。
スキームC
2008501752.tif 000014
【００８６】
置換基の逆パターンを有する1,2,4-オキサジアゾールをスキームDに記述されるように、一般タイプ(III)のニトリルから出発して類似の反応スキームを用いることにより調製することができる。最初に、ヒドロキシルアミンとの反応によってニトリルをアミドキシムに変換する。次いで、アミドキシムをカルボン酸とカップリングし、得られたO-アシルアミドキシムを脱水して、一般構造(VII)の所望の1,2,4-オキサジアゾールを得ることができる。
スキームD
2008501752.tif 000015
【００８７】
一般構造(VIII)のアミンを含むピラゾールをスキームEに示されるように、M. Falorni, G. Giacomelli A. M. Spanedda, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 17, 3039-3046にしたがって合成することができる。一般タイプ(II)のアミノ酸に由来するワインレブアミドを臭化トリメチルシリルエチニルマグネシウムで処置することにより、プロピン-3-オン誘導体の形成をもたらすことができ、これをその後ヒドラジンで処置してピラゾールを得ることができる。
スキームE
2008501752.tif 000016
【００８８】
スキームFは、例えば、C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loog, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3275-3278に記述されているように構造(IX)の1,3,4-オキサジアゾールに向かう一般経路を描く。一般タイプ(II)のアミノ酸をその酸塩化物に変換することができ、これをアシルヒドラジンと反応させてジアシルヒドラジンを得ることができる。その後の脱水および脱保護により、一般タイプ(IX)の1,3,4-オキサジアゾールの形成をもたらすことができる。
スキームF
2008501752.tif 000017
【００８９】
1,3,4-トリアゾールの典型的な合成をスキームGに示す。1,3,4-トリアゾールを、一般タイプ(II)のアミノ酸から出発して、例えば、オキシ塩化リンにより塩化イミドイルに変換できるアミドを介して調製することができる。これらの塩化イミドイルを酸性条件下でヒドラジドを用いて処置することにより、最終的な脱保護の後に一般タイプ(X)の構造を生じうる1,3,4-トリアゾールの形成をもたらすことができる。
スキームG
2008501752.tif 000018
【００９０】
スキームHに示されるように、一般タイプ(XI)のベンズイミダゾールをジアミノ化合物との反応、その後の酸化および脱保護によりタイプ(IV)のアルデヒドから調製することができる。
スキームH
2008501752.tif 000019
【００９１】
M.-O. Contour-Galcera, L. Poitout, C. Moinet, B. Morgan, T. Gordon, P. Roubert, and C. Thurieau in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 741-745にしたがい、タイプ(XII)のイミダゾールをスキームIにより調製することができる。酸構成単位(II)を臭化アセチル断片と縮合することで、ケトエステルを得ることができ、これを酢酸アンモニウムで処置することにより、所望の置換パターンを有する保護イミダゾールを得る。その後の脱保護により、タイプ(XII)の構成単位が得られるはずである。
スキームI
2008501752.tif 000020
【００９２】
タイプ(XIII, スキームJ)のオキサゾールを、市販のアミノアルコールおよびタイプ(II)のアミノ酸から始めて、調製することができる。アミドカップリング工程の後に、脱水をA. J. Phillips, Y. Uto, P. Wipf, M. J. Reno, and D. R Williams in Org. Lett. 2000, 2, 8, 1165-1168により報告されている通りいくつかの反応物質、例えば、バージェス(Burgess)試薬、DASTまたはDeoxofluorにより達成することができる。最終のオキサゾールを得るため、DDQ、またはこの状況においてD. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr., and A. I. Meyers in J. Org. Chem. 1979, 44, 4, 497-501により、およびF. W. Eastwood, P. Perlmutter, Q. Yang in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 35-42により開示されている酸化剤である過酸化ニッケル(NiO2)で、酸化を行うことができる。最後に、中間体の脱保護により、タイプ(XIII)のオキサゾールを得ることができる。
スキームJ
2008501752.tif 000021
【００９３】
タイプ(XIV)のN置換1,2,4-トリアゾールを、タイプ(III)のニトリルから出発して、スキームKに描かれているように調製することができる。ニトリル(III)へのナトリウムアルコキシドの添加後に、環縮合をヒドラジンおよびオルトギ酸トリエチルとの反応、つまりH. J. Wadsworth, S. M. Jenkins, B. S. Orlek, F. Cassidy, M. S. G. Clark, F. Brown, G. J. Riley, D. Graves, J. Hawkins, and C. B. Naylor in J. Med. Chem. 1992, 35, 1280-1290により報告されている方法により次いで達成して、チアゾール環を形成させることができる。最後に、中間体の脱保護により、所望のトリアゾール(XIV)を得る。
スキームK
2008501752.tif 000022
【００９４】
タイプ(XV)のN置換1,2,3-トリアゾールをスキームLに示されるように、双極性環付加反応によりC. W. Tornoe, C. Christiansen, and M. Meldal in J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064またはV. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless in Angew. Chem. 2002, 114, 2708-2711にしたがって調製することができる。アセチレン中間体を、タイプ(IV)のアルデヒドから始めて、D. S. Garvey, et al. in J. Med. Chem. 1994, 37, 1055-1059により例示されているコーリー・フックス(Corey-Fuchs)の反応順序を介してか、またはG. J. Roth, et al. in Synthesis, 2004, 1, 59-62により報告されているセイファース・ギルバート(Seyferth-Gilbert)ホスホネート試薬の実施により調製することができる。Q. Liu and Y. Tor in Org. Lett. 2003, 5, 14, 2571-2572により開示されているジアゾ転移によって新たに調製されたアジドとの反応により、N置換1,2,3-トリアゾールを得ることができる。最後の脱保護工程の後に、タイプ(XV)の所望の構成単位を得ることができる。
スキームL
2008501752.tif 000023
【００９５】
その他の複素環化合物をT. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, Ed. Wiley-VCH, Weinheim, 2003、またはその中に引用されている文献にしたがって調製してもよい。
【００９６】
タイプ(XVI)の構成単位を求核置換反応により市販のアルコール(V)から調製することができる。それ故、アルコール官能基は塩基性反応条件の下、求核性複素環で置換できる適当な離脱基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートに変換されなければならない。したがって、N非置換ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールをこの反応で利用することができる。この反応の例はChem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1490、米国特許第3,929,765号およびWO 99/19297の中で見い出すことができる。最後の脱保護により、所望の構成単位(XVI)を得る。
スキームM
2008501752.tif 000024
【００９７】
式(XVII)
2008501752.tif 000025
を有する鏡像異性的に純粋なβアミノ酸は恐らく市販されており、文献で知られているか、または既刊の、および例えば、Cole, Tetrahedron 1994, 32, 9517, Juaristi et al., Aldrichimica Acta 1994, 27, 3、もしくはJuaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997に概説された方法の1つを用いて好都合に合成されてもよい。具体的には、3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸は特許出願WO 2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836の中で、ならびに論文J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3048およびJ. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9918の中で報告されているようにさまざまな方法により合成されてもよい。
【００９８】
式(XVIII)
2008501752.tif 000026
を有する鏡像異性的に純粋なβアミノアルデヒドは恐らく市販されており、またはスキームNに描かれているように、出発材料として好都合に置換された酸を用いて、例えば、水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウムによる直接的な還元を通じまたはワインレブアミドの形成および水素化アルミニウムリチウムによるさらなる還元を通じ当業者により合成される。
スキームN
2008501752.tif 000027
【００９９】
特に断りのない限り、全ての非水性反応はアルゴン雰囲気下、市販の溶媒を用いて行われた。化合物はMerckシリカゲル60 (230〜400メッシュ)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはReprosil-Pur ODS3, 5 μm, 20×125 mmカラムをShimadzu LC8A-PumpおよびSPD-10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器とともに用いて逆相分取HPLCにより精製された。1H-NMRスペクトルはCDCl3またはd6-ジメチルスルホキシドを溶媒として用い、Varian VXR-S (1H-NMRの場合300 MHz)に記録された。化学シフトはテトラメチルシランに対しppmで報告されている。分析LC/MSはReprosil-Pur ODS3, 5 μM, 1×60 mmカラムを用い、流速250 μl/分で水(0.1% TFAまたはギ酸)中アセトニトリル5%〜95%の直線勾配により行われた。保持時間は分で示されている。方法は(I) ESI+法で214、254および275 nmのUV検出、5分間の直線勾配を用いSPD-M10Avp UV/Visダイオードアレイ検出器およびQP2010 MS検出器とともにLC10Advp-Pump (Shimadzu)での稼動; (II) 同上、但し10分間の直線勾配、である。分析LC/MSは同様に、Waters製のXTerra MS C18, 3.5 μM, 2.1×100 mmカラムを用い、アセトニトリル、水(0.1%ギ酸)の混合物中にて、流速400 μl/分で、(III)アセトニトリル1%〜30%または(IV)アセトニトリル10%〜60%の15分間の直線勾配により行われた。保持時間は分で示されている。
【０１００】
本発明の化合物を作出するための一般的手順
一般的に、構造(I)を有し、
2008501752.tif 000028
式中で変数は前述の意味を有する、化合物は、以下により調製することができる: 
(a) 標準的なペプチドカップリング反応。例えば、塩化メチレンまたはN,N-ジメチル-ホルミアミドなどの溶媒中、塩基の存在下で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および塩基(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)と併せて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)を用いることが可能でありうる。スキームOはスキームCからMにしたがって形成されたアミンを用いて、本発明の態様である化合物を合成するための手順を概説している。
スキームO
2008501752.tif 000029
保護基はProtective Groups in Organic Synthesis 3rd ed., Ed. Wiley-VCH, New York; 1999に記述されているように、例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニルの場合にはジクロロメタン中のジエチルアミンで、またはtert-ブトキシカルボニルの場合には酸性条件(ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸など)を用いて除去することができる。
(b) 適当なアミドの還元(例えば、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いる)。スキームPはスキームOにしたがって形成されたアミドを用いて、本発明の態様である化合物を合成するための手順を概説している。
スキームP
2008501752.tif 000030
(c) 好都合に置換されたアルデヒドおよびアミンから形成されたイミンを還元する還元的アミノ化(例えば、ジクロロメタン、メタノールまたはエタノール中のトリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムを用い酸性媒体中で)。スキームQは適当なアミン(例えば、スキームCからMにしたがって調製)および式(XVIII)を有するアルデヒドまたはケトンを反応させることで得られたイミンを還元するための手順を概説している。
スキームQ
2008501752.tif 000031
(d) テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中でチタンテトライソプロポキシドの存在下、ハロゲン化アルキルマグネシウムを用いたKulnikovic反応。スキームRはスキームOにしたがって調製されたアミドを用いたKulnikovic反応の使用のための手順を概説している。
スキームR
2008501752.tif 000032
【０１０１】
中間体または最終生成物の精製の場合、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは遊離アミンに適している可能性があり、その一方で分取HPLCを使用することにより対応するトリフルオロ酢酸またはギ酸塩の単離がもたらされる。
【０１０２】
しかしながら、化合物はその他の手段により調製されてもよく、下記に提案される出発材料および手順は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【０１０３】
実施例
以下の実施例は、本発明がさらに十分に理解されるように提供される。これらの実施例は単なる例示にすぎず、決して本発明を限定するものと見なされるべきではない。
【０１０４】
調製
実施例1
2008501752.tif 000033
工程1
2008501752.tif 000034
N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
ベンゾニトリル10.3 g (0.10 mol, 1.00当量)をメタノール40 mLに溶解し、粉末状の炭酸カリウム20.7 g (0.15 mol, 1.50当量)を加え、メタノール120 mLに溶解されたヒドロキシルアミン塩酸塩13.9 g (0.20 mol, 2.00当量)を引き続いて少しずつ加える。反応混合物を5時間還流し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水とクロロホルムの1:4混合物に溶かす。有機層を分離し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物をエーテル/ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得る。
融点: 77℃〜79℃。
【０１０５】
工程2および3
2008501752.tif 000035
2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-(S)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン60 mL中のN-ヒドロキシ-ベンズアミジン5.75 g (42.2 mmol, 1.00当量)、(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル10.0 g (46.5 mmole, 1.10当量)の溶液に、1,3-ジ-イソ-プロピルカルボジイミド6.44 g (51.0 mmol, 1.20当量)を加え、混合物を室温で撹拌する。12時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をピリジン60 mLに溶解し、10時間還流する。その後、ピリジンを蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水の2:1混合物に溶かす。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を3%塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 60:40)に供して、表題の化合物を得る。
【０１０６】
工程4
2008501752.tif 000036
3-フェニル-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
工程3由来の中間体をエタノール40 mLに溶解し、0℃にまで冷却する。その後、塩酸ガスで飽和されたジエチルエーテル40 mLを加え、反応混合物を室温にまで加温させる。TLC (シリカゲル、溶離液: ジクロロエタン-エタノール4:1)によってモニターされるように、出発材料の完全な変換後、溶媒を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに溶かし、沈殿物を漉し取り、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して表題の化合物を得る。
2008501752.tif 000037
【０１０７】
工程5
2008501752.tif 000038
(R)-{1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-3-[2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-(S)-ピロリジン-1-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1,2-ジクロロエタン5.00 mL中の(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸125 mg (0.42 mmol, 1.00当量)および1,1'-カルボニル-ジイミダゾール71.4 mg (0.44 mmol, 1.05当量)の混合物を2時間撹拌した。別個に、3-フェニル-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩(工程4) 106 mg (0.42 mmol, 1.05当量)およびN,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(0.46 mmole, 1.10当量)を1,2-ジクロロエタン4.00 mL中で撹拌する。15分後、アミン溶液を注射器により活性化された酸の混合物に加え、撹拌を室温で一晩続ける。その後、反応混合物を2日間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水の1:1混合物に溶かす。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、10%炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得る。
【０１０８】
工程6
2008501752.tif 000039
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(S)-2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-ブタン-1-オン塩酸塩
工程5由来の中間体を予め塩酸ガスで飽和された1,4-ジオキサン15 mLに0℃で溶解する。反応混合物を反応の間に室温にまで加温させ、完全な変換がTLC分析により観察されるまで撹拌を続ける。溶媒の蒸発により固形の残留物を得、これをジエチルエーテルとヘキサンの混合物に溶かす。沈殿した最終化合物を漉し取り、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥する。
2008501752.tif 000040
【０１０９】
この一般的な手順を利用し、以下のオキサジアゾール誘導体を調製した。
【０１１０】
実施例2
2008501752.tif 000041
工程1〜4
2008501752.tif 000042
3-(3-クロロ-フェニル)-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程1〜4にしたがって調製した。
2008501752.tif 000043
【０１１１】
工程5および6
2008501752.tif 000044
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(3-クロロ-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000045
【０１１２】
実施例3
2008501752.tif 000046
工程1〜4
2008501752.tif 000047
3-(3-フルオロ-フェニル)-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程1〜4にしたがって調製した。
2008501752.tif 000048
【０１１３】
工程5および6
2008501752.tif 000049
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(3-フルオロ-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000050
【０１１４】
実施例4
2008501752.tif 000051
工程1〜4
2008501752.tif 000052
3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程1〜4にしたがって調製した。
2008501752.tif 000053
【０１１５】
工程5および6
2008501752.tif 000054
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-{(S)-2-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000055
【０１１６】
実施例5
2008501752.tif 000056
工程1〜4
2008501752.tif 000057
(S)-2-(5-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピリジン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程1〜4にしたがって調製した。
2008501752.tif 000058
【０１１７】
工程5および6
2008501752.tif 000059
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(S)-2-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-ブタン-1-オン
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000060
【０１１８】
実施例6
2008501752.tif 000061
工程1
2008501752.tif 000062
(R)-(1-(3-クロロ-ベンジル)-3-{(S)-2-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(3-クロロ-フェニル)-酪酸25.0 mg (79.7 mmol, 1.00当量)および3-(3-フルオロ-フェニル)-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩(実施例3、工程1〜4にしたがって調製された) 21.5 mg (79.7 mmol, 1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド2.00 mLに溶解する。その後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール16.1 mg (120 mmol, 1.50当量)、トリエチルアミン55.0 μL (39.9 mg, 394 mmol, 3.30当量)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩22.9 mg (120 mmol, 1.50当量)を室温で反応混合物に加える。得られた溶液を室温で12時間撹拌した後に、混合物を塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。この水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 1:1)により精製する。
LC/MS (I): rt 3.60; m/z 529 [M+H]+, 470 [M-tBu]+, 429 [M-Boc]+。
【０１１９】
工程2
2008501752.tif 000063
(R)-3-アミノ-4-(3-クロロ-フェニル)-1-{(S)-2-[3-(3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
工程1由来の化合物をジクロロメタン1.00 mLに溶解し、0℃にまで冷却する。その後、トリフルオロ酢酸0.50 mLを加え、反応混合物を室温にまで加温させる。1時間後、溶媒を除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.46; m/z 429 [M+H]+, 492 [M+Na+MeCN]+。
2008501752.tif 000064
【０１２０】
実施例7
2008501752.tif 000065
工程1
2008501752.tif 000066
3,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン
3,5-ジフルオロベンゾニトリル100 mg (0.72 mmol, 1.00当量)をメタノール4.00 mLに溶解し、炭酸カリウム149 mg (1.08 mmol, 1.50当量)、その後ヒドロキシルアミン塩酸塩99.9 mg (1.44 mmol, 2.00当量)を加える。反応混合物を12時間還流し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 3:2)により精製して、表題の化合物を得る。
【０１２１】
工程2および3
2008501752.tif 000067
(S)-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(工程1) 109 mg (0.63 mmol, 1.00当量)および(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル150 mg (0.70 mmol, 1.10当量)をジクロロメタン4 mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.5 mLの混合物に溶解する。その後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール98.9 mg (0.73 mmol, 1.20当量)およびN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド115 μL (92.4 mg, 0.73 mmol, 1.20当量)を反応混合物に加える。室温で12時間撹拌した後に、反応混合物を塩水に注ぎ入れ、さらに水で希釈する。この水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 1:1)により精製する。O-アシルアミドキシム203 mg (0.55 mmol)をピリジン4.00 mLに溶解し、溶液を12時間加熱還流する。その後、ピリジンを減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 4:1)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.34, λmax = 234 nm (s), 277 nm (w)。
2008501752.tif 000068
【０１２２】
工程4
2008501752.tif 000069
3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸アセテート
工程3由来の化合物46.0 mg (131 μmol, 1.00当量)をジクロロメタン1.00 mLに溶解する。この溶液を0℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸0.50 mLを加える。反応混合物を室温にまで加温させ、1時間後、溶媒を蒸発させて表題の粗化合物を得、これを減圧下で乾燥し、さらには精製せずに工程5で使用する。
LC/MS (I): rt 1.85; m/z 252 [M+H]+, 293 [M+H+MeCN]+。
【０１２３】
工程5
2008501752.tif 000070
(R)-[3-{(S)-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール14.9 mg (110 mmol, 1.50当量)、トリエチルアミン36.9 μL (26.8 mg, 264 μmol, 3.60当量)および1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩21.1 mg (110 μmol, 1.50当量)をN,N-ジメチルホルムアミド1.00 mL中の(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸21.8 mg (73.4 mmol, 1.00当量)の撹拌溶液に加える。反応混合物を15分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド1.00 mL中の工程4由来の未精製の脱保護ピロリジン化合物26.8 mg (73.4 mmol, 1.00当量)の溶液を加える。得られた溶液を12時間撹拌し、次いで塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。この水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 3:2)に供して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.48; m/z 431 [M+H-Boc)+。
【０１２４】
工程6
2008501752.tif 000071
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
工程5由来の化合物42.0 mg (79.2 μmol, 1.00当量)をジクロロメタン1.00 mLに溶解する。この溶液を0℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸0.50 mLを加える。反応混合物を室温にまで加温させ、30分後に溶媒を蒸発させて表題の粗化合物を得、これを分取HPLCにより精製する。
LC/MS (I): rt 2.58; m/z 453 [M+Na]+, 472 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000072
【０１２５】
実施例8
2008501752.tif 000073
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
表題の化合物は実施例7の工程1〜6にしたがい、2,4-ジフルオロ-ベンゾニトリルを出発材料として用いることによって調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.49; m/z 453 [M+Na]+, 472 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000074
【０１２６】
実施例9
2008501752.tif 000075
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
表題の化合物は実施例7の工程1〜6にしたがい、3-メタンスルホニル-ベンゾニトリルを出発材料として用いることによって調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.31; m/z 473 [M+H]+, 495 [M+Na]+。
2008501752.tif 000076
【０１２７】
実施例10
2008501752.tif 000077
N-[4-(5-{(S)-1-[(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブチリル]-ピロリジン-2-イル}-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
表題の化合物は実施例7の工程1〜6にしたがい、N-(4-シアノ-フェニル)-メタンスルホンアミドを出発材料として用いることによって調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.15; m/z 488 [M+H]+, 529 [M+MeCN]+。
2008501752.tif 000078
【０１２８】
実施例11
2008501752.tif 000079
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
表題の化合物は実施例7の工程1〜6にしたがい、出発材料としてシクロプロパンカルボニトリルを用いることによって調製された。
LC/MS (I): rt 2.12; m/z 359 [M+H]+, 400 [M+MeCN]+。
2008501752.tif 000080
【０１２９】
実施例12
2008501752.tif 000081
工程1
2008501752.tif 000082
N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミジン
トリメチルアセトニトリル26.6 mL (0.24 mol, 1.00当量)をメタノール500 mLに溶解し、炭酸カリウム50.0 g (0.36 mol, 1.50当量)、その後ヒドロキシルアミン塩酸塩33.0 g (0.48 mol, 2.00当量)を加える。反応混合物を4時間還流し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をメタノールに溶解し、ろ過により無機塩類から分離する。ろ液を再び蒸発させ、粗生成物(12.5 g, 45%)をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): rt 0.68; m/z 117 [M+H]+, 158 [M+H+MeCN]+。
【０１３０】
工程2および3
2008501752.tif 000083
(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミジン(工程1) 3.00 g (25.8 mmol, 1.00当量)および(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル5.55 g (25.8 mol, 1.10当量)をジクロロメタン50 mL混合物に溶解する。その後、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド3.9 mg (31.0 mmol, 1.20当量)を反応混合物に加える。室温で6時間撹拌した後に、反応混合物を蒸発させる。未精製のO-アシルアミドキシムをピリジン100 mLに溶解し、溶液を一晩(12時間)加熱還流させる。その後、ピリジンを減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 4:1)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 4.38; m/z 237, 241, 281, 296。
【０１３１】
工程4
2008501752.tif 000084
3-tert-ブチル-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程3) 4.08 g (13.8 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン20.0 mLに溶解する。この溶液を0℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸6.00 mLを加える。反応混合物を室温にまで加温させ、2時間後、溶媒を蒸発させて表題の粗化合物を得、これを減圧下で乾燥し、さらには精製せずに工程5で使用する。
LC/MS (I): rt 1.68; m/z 196 [M+H]+, 237 [M+H+MeCN]+。
【０１３２】
工程5
2008501752.tif 000085
[(R)-3-[(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール655 mg (4.85 mmol, 1.50当量)、トリエチルアミン1.16 mL (8.41 mmol, 2.60当量)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩930 mg (4.85 mmol, 1.50当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド30 mL中の(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸1.08 g (3.23 mmol, 1.00当量)の撹拌溶液に加える。反応混合物を10分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド20 mL中の工程4由来の3-tert-ブチル-5-(S)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾールのトリフルオロ酢酸塩1.00 g (3.23 mmol, 1.00当量)の溶液を0℃で加える。得られた溶液を12時間撹拌し、その後、塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。この水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル = 70:30)に供して、純粋な表題の化合物737 mg (45%)を得る。
LC/MS (I): rt 4.76; m/z 411 [M+H-Boc]+, 511 [M+H]+, 533 [M+Na]+, 574 [M+ACN+Na]+。
【０１３３】
工程6
2008501752.tif 000086
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
工程5由来の[(R)-3-[(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル737 mg (1.44 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン3.00 mLに溶解する。この溶液を0℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸0.90 mLを加える。反応混合物を室温にまで加温させ、1時間後、溶媒を蒸発させて表題の粗化合物を得、同時溶離液としてギ酸とともにこれを流しながら分取LC/MSにより精製する。
LC/MS (I): rt 4.38; m/z 411 [M+H]+, 452 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000087
【０１３４】
実施例13
2008501752.tif 000088
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でシクロプロパンカルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS(III): rt 6.38; m/z 395 [M+H]+, 436 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000089
【０１３５】
実施例14
2008501752.tif 000090
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でシクロプロピル-アセトニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS(III): rt 7.85; m/z 409 [M+H]+, 450 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000091
【０１３６】
実施例15
2008501752.tif 000092
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-シクロブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でシクロブタンカルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (IV): rt 4.79; m/z 409 [M+H]+, 450 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000093
【０１３７】
実施例16
2008501752.tif 000094
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-モルホリン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でモルホリン-4-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 7.21; m/z 440 [M+H]+, 462 [M+Na]+, 481 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000095
【０１３８】
実施例17
2008501752.tif 000096
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-ピロリジン-1-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でピロリジン-4-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS(III): rt 7.21; m/z 424 [M+H]+, 465 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000097
【０１３９】
実施例18
2008501752.tif 000098
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でピリジン-2-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (IV): rt 3.37; m/z 432 [M+H]+, 454 [M+Na]+。 
2008501752.tif 000099
【０１４０】
実施例19
2008501752.tif 000100
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1で3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (IV): rt 4.36; m/z 468 [M+H]+, 490 [M+Na]+, 509 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000101
【０１４１】
実施例20
2008501752.tif 000102
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-ピラジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でピラジン-2-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 5.82; m/z 433 [M+H]+, 455 [M+Na]+。
【０１４２】
実施例21
2008501752.tif 000103
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-ピリミジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でピリミジン-2-カルボニトリルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 5.74; m/z 433 [M+H]+, 455 [M+Na]+。
【０１４３】
実施例22
2008501752.tif 000104
工程1〜3
2008501752.tif 000105
(S)-2-[3-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
表題の化合物は実施例12の工程1〜3にしたがい、工程1で1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-カルボニトリルを利用することによって調製することができる。
【０１４４】
工程4
2008501752.tif 000106
(S)-2-(3-アゼチジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-[3-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル264 mg (0.57 mmol, 1.00当量)を1,2-ジクロロエタン4 mLに溶解し、クロロギ酸1-クロロエチル68.0 μL (0.63 mmol, 1.10当量)を加える。反応混合物を1時間70℃にまで加熱し、溶媒を蒸発させ、中間体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル50:50)により精製する。次いで、カルバメートの中間体をメタノール4 mL中で1時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): rt 1.79; m/z 239, 218, 295 [M+H]+, 313 [M+Na]+, 336 [M+H+MeCN]+。
【０１４５】
工程5
2008501752.tif 000107
(S)-2-[3-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
工程4由来の(S)-2-(3-アゼチジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル20 mg (0.07 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン2 mLに溶解し、トリエチルアミン31.3 μL (0.22 mmol, 3.30当量)を加える。この溶液を0℃にまで冷却し、塩化メタンスルホニル11.6 μL (0.15 mmol, 2.20当量)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌する。その後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル50:50)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): 勾配15〜95 rt 2.04; m/z 273 [M-Boc]+, 314, 395, 436。
【０１４６】
工程6〜8
2008501752.tif 000108
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程5由来の(S)-2-[3-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS(III): rt 6.39; m/z 488 [M+H]+, 510 [M+Na]+。
2008501752.tif 000109
【０１４７】
実施例23
2008501752.tif 000110
工程1〜4は実施例22、工程1〜4にしたがって行うことができる。
【０１４８】
工程5
2008501752.tif 000111
(S)-2-[3-(1-アセチル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-(3-アゼチジン-3-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程4、実施例22) 73 mg (0.25 mmol, 1.00当量)をジクロロエタン2 mLに溶解する。その次に、トリエチルアミン138 μL (0.99 mmol, 4.00当量)およびアセチルクロライド35.3 μL (0.50 mmol, 2.00当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、10%塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.25; m/z 281, 322, 359。
【０１４９】
工程6〜8
2008501752.tif 000112
(R)-1-{(S)-2-[3-(１-アセチル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-3-アミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程5由来の(S)-2-[3-(1-アセチル-アゼチジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (III): rt 5.42; m/z 452 [M+H]+, 474 [M+Na]+。
2008501752.tif 000113
【０１５０】
実施例24
2008501752.tif 000114
工程1
2008501752.tif 000115
3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオニトリル
1-シアノ-イソプロパンカルボン酸エチルエステル2.06 g (14.8 mmol, 1.00当量)をメタノール50 mLに溶解し、0℃にまで冷却する。その後、水素化ホウ素ナトリウム0.56 g (14.8 mmol, 1.00当量)を少しずつ加え、反応混合物を室温で3時間撹拌する。その後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液50 mLで反応停止し、水20 mLで処置する。この混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をさらには精製せずに使用する。
【０１５１】
工程2
2008501752.tif 000116
3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピオニトリル
工程1由来の未精製の3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオニトリル0.65 (6.56 mmol, 1.00当量)をテトラヒドロフラン10 mLに溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム0.18 g (7.54 mmol, 1.15当量)の撹拌混合物に加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン10 mL中のヨウ化メチル0.47 mL (7.54 mmol, 1.15 g)の溶液を滴下する。撹拌を一晩続けた後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で反応停止する。その後、混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をさらには精製せずに次の反応工程で使用する。
【０１５２】
工程3〜9
2008501752.tif 000117
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程2由来の3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピオニトリルを用い、実施例12、工程１〜6に記述されている反応順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 5.08; m/z 441 [M+H]+, 463 [M+Na]+。
2008501752.tif 000118
【０１５３】
実施例25
2008501752.tif 000119
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(１-メトキシメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例24にしたがい、工程1で1-シアノ-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.34; m/z 439 [M+H]+。
2008501752.tif 000120
【０１５４】
実施例26
2008501752.tif 000121
工程1
2008501752.tif 000122
1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸アミド
アセトニトリル5 mLに溶解された1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸500 mg (3.25 mmol)の溶液にCDI 631 mg (3.89 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。水性水酸化アンモニウム(30%) 3 mLの添加後、混合物を一晩撹拌する。その後、反応混合物を酢酸エチル20 mLの添加によって希釈し、有機層を塩水20 mLおよび1 M水性塩酸20 mLで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去して表題の化合物を得る。
【０１５５】
工程2
2008501752.tif 000123
N-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミジン
テトラヒドロフラン1 mLに溶解された1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸アミド(工程1) 70 mg (0.46 mmol)の溶液に、常温でトリフルオロメチルカルボン酸無水物318 μL (2.29 mmol)を加える。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで炭酸カリウム568 mg (4.12 mmol)、ヒドロキシルアミン95 mg (1.37 mmol)およびメタノール5 mLを加える。混合物を65℃で一晩撹拌し、ろ過し、減圧下での溶媒の除去により表題の化合物を得、これをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): 勾配1〜60 rt 1.06; m/z 169 [M+H]+。
【０１５６】
工程3
2008501752.tif 000124
(S)-2-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミジン(工程2) 270 mg (1.61 mmol, 1.00当量)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩369 mg (1.93 mmol, 1.20当量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール260 mg (1.93 mmol, 1.20当量)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解する。(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル415 mg (1.93 mmol, 1.20当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン249 μL (1.93 mmol, 1.20当量)をジクロロメタン5 mLに溶解し、カルボキサミジン反応混合物に徐々に加える。常温で4時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をピリジン6 mLに溶解する。反応混合物を120℃で一晩撹拌する。減圧下での溶媒の除去後、酢酸エチル20 mLを加える。有機層を2×20 mLの5%クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去して表題の化合物を得る。
【０１５７】
工程4
2008501752.tif 000125
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸201 mg (0.61 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩116 mg (0.601 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール81.8 mg (0.61 mmol)およびトリエチルアミン168 μL (1.21 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに希釈し、常温で30分間撹拌する。2-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程3) 140 mg (0.40 mmol)をジクロロメタン1 mLおよびトリフルオロ酢酸1 mLに溶解し、常温で20分間撹拌する。混合物をトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させる。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解し、予め活性化されたカルボン酸混合物に滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。塩水20 mLを加え、水層を5×20 mL酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を2×10 mLの5%水性クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下での溶媒の除去によって残留物を得、これを分取HPLC (同時溶離液としてギ酸を用い)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (II): 勾配5〜70 rt 5.16; m/z 463[M+H]+, 504 [M+H+MeCN]+
2008501752.tif 000126
【０１５８】
実施例27
2008501752.tif 000127
工程1
2008501752.tif 000128
(S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル
(S)-4-オキソ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル130 mg (534 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン5 mLに溶解し、この溶液を-78℃にまで冷却する。その後、deoxofluor 394 mL (2.138 mmol, 4.00当量)を注射器によって滴下する。反応物を一晩撹拌し、その間に温度を室温にまで加温させる。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、10%クエン酸水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル80:20)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.80; m/z 207, 251。
【０１５９】
工程2
2008501752.tif 000129
(S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル
(S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(工程1) 103 mg (388 μmol, 1.00当量)をテトラヒドロフラン3 mLおよびメタノール1 mLの混合物に溶解する。この溶液に、水1 mLに溶解された水酸化リチウム一水和物179 mg (854 μmol, 2.20当量)を加え、得られた混合物を室温で14時間撹拌する。溶媒を除去し、粗生成物を水に溶かし、5%クエン酸水溶液で酸性化する。この水溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて表題の化合物を得る。
2008501752.tif 000130
【０１６０】
工程3〜9
2008501752.tif 000131
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12の工程1〜6に記述されている手順にしたがい、工程1でシクロプロパンカルボニトリルおよび工程2で(S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 7.89; m/z 431 [M+H]+, 472 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000132
【０１６１】
実施例28
2008501752.tif 000133
工程1〜4
2008501752.tif 000134
3-フェニル-5-(R)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いたことを除き、工程1〜4を実施例1に記述されている手順にしたがって行った。
2008501752.tif 000135
【０１６２】
工程5および6
2008501752.tif 000136
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(R)-2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000137
【０１６３】
実施例29
2008501752.tif 000138
工程1〜4
2008501752.tif 000139
3-(3-クロロ-フェニル)-5-(R)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いたことを除き、工程1〜4を実施例1に記述されている手順にしたがって行った。
2008501752.tif 000140
【０１６４】
工程5および6
2008501752.tif 000141
(R)-3-アミノ-1-{(R)-2-[3-(3-クロロ-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000142
【０１６５】
実施例30
2008501752.tif 000143
工程1〜4
2008501752.tif 000144
3-(3-フルオロ-フェニル)-5-(R)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いたことを除き、工程1〜4を実施例1に記述されている手順にしたがって行った。
2008501752.tif 000145
【０１６６】
工程5および6
2008501752.tif 000146
(R)-3-アミノ-1-{(R)-2-[3-(3-フルオロ-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル}-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000147
【０１６７】
実施例31
2008501752.tif 000148
工程1〜4
2008501752.tif 000149
3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-5-(R)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール塩酸塩
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いたことを除き、工程1〜4を実施例1に記述されている手順にしたがって行った。
2008501752.tif 000150
【０１６８】
工程5および6
2008501752.tif 000151
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-{(R)-2-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-ピロリジン-1-イル}-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000152
【０１６９】
実施例32
2008501752.tif 000153
工程1〜4
2008501752.tif 000154
2-(5-(R)-ピロリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピリジン塩酸塩
(R)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いたことを除き、工程1〜4を実施例1に記述されている手順にしたがって行った。
2008501752.tif 000155
【０１７０】
工程5および6
2008501752.tif 000156
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[(R)-2-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピロリジン-1-イル]-ブタン-1-オン塩酸塩
表題の化合物を実施例1の工程5および6にしたがって調製した。
2008501752.tif 000157
【０１７１】
実施例33
2008501752.tif 000158
工程1
2008501752.tif 000159
(S)-2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.0 g (51.0 mmol, 1.00当量)をメタノール250 mLに溶解する。次いで、炭酸カリウム10.6 g (76.4 mmol, 1.50当量)、その後ヒドロキシルアミン塩酸塩7.08 g (101 mmol, 2.00当量)を加え、反応混合物を8時間還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水およびジクロロメタンの混合物に溶かす。有機層を分離し、5 %クエン酸溶液で3回抽出する。合わせた水性抽出物を塩基性pHに到達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処置し、クロロホルムおよびイソプロパノールの3:1混合物で3回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。アミドキシム生成物を無色の固形物の形態で単離することができよう。
LC/MS (I): rt 1.52; m/z 230 [M+H]+, 271 [M+MeCN]+。
【０１７２】
工程2
2008501752.tif 000160
(S)-2-[5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン350 mL中の(S)-2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.10 g (35.3 mmol, 1.00当量)および1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸5.99 g (38.9 mmole, 1.10当量)の溶液に、1,3-ジ-イソ-プロピルカルボジイミド6.62 mL (42.4 mmol, 1.20当量)を加える。反応混合物を室温で撹拌し、3時間後、溶媒を蒸発させる。残留物をピリジン350 mLに溶かし、8時間還流する。その後、ピリジンを蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル= 50:50)に供して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 4.31; m/z 248[M+H]+, 289 [M+MeCN]+。
【０１７３】
工程3
2008501752.tif 000161
3-(S)-ピロリジン-2-イル-5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
(S)-2-[5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.6 g (31.8 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン100 mLに溶解し、氷浴を用いて反応混合物を0℃にまで冷却する。その後、トリフルオロ酢酸50 mLを加え、溶液を2時間撹拌し、その間に温度を室温にまで加温させる。その後、トルエン10 mLを加え、溶媒を蒸発させる。粗生成物をさらには精製せずに次の工程へと持ち込む。
LC/MS (I): rt 1.76; m/z 289, 333, 348 [M+H]+。
【０１７４】
工程4
2008501752.tif 000162
((R)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-2-[5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸10.6 g (31.8 mmol, 1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド100 mLに溶解し、トリエチルアミン11.8 mL (79.5 mmol, 2.50当量)、続いて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール9.14 g (47.7 mmol, 1.50当量)および1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩9.14 g (47.7 mmol, 1.50当量)をその後加える。得られた溶液を室温で30分間撹拌する。その後、N,N-ジメチルホルムアミド100 mL中の工程3の粗生成物およびトリエチルアミン11.8 mL (79.5 mmol, 2.50当量)の溶液を加える。撹拌を一晩(10時間)続けた後に、反応混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン:酢酸エチル= 50:50)によりさらに精製することができる。表題の化合物を無色の固形物の形態で単離することができる。
LC/MS (I): rt 4.61; m/z 463, 507, 563 [M+H]+, 585 [M+Na]+。
【０１７５】
工程5
2008501752.tif 000163
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン塩酸塩
((R)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-2-[5-(1-トリフルオロメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル15.5 g (27.6 mmol, 1.00当量)を1,4-ジオキサン200 mLに溶解し、0℃で1,4-ジオキサン中の4 M塩酸溶液を加える。反応混合物を6時間撹拌し、その間にその混合物を室温にまで加温させる。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥する。最終化合物を無色の固形物として単離し、これを分取HPLCにより精製する。
LC/MS (III): rt 8.36; m/z 463 [M+H]+ 485 [M+Na]+, 504 [M+MeCN]+。
2008501752.tif 000164
【０１７６】
実施例34
2008501752.tif 000165
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例33の工程1〜5に記述されている手順にしたがい、工程2でシクロプロパンカルボン酸を用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 6.78; m/z 395 [M+H]+, 436 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000166
【０１７７】
実施例35
2008501752.tif 000167
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン
表題の化合物は実施例33の工程1〜5に記述されている手順にしたがい、工程2で2-フルオロ-2-メチル-プロピオン酸を用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 7.16; m/z 415 [M+H]+, 437 [M+Na]+, 456 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000168
【０１７８】
実施例36
2008501752.tif 000169
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例33の工程1〜5に記述されている手順にしたがい、工程2で5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸を用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 7.93; m/z 450 [M+H]+, 491 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000170
【０１７９】
実施例37
2008501752.tif 000171
工程1
2008501752.tif 000172
1-フルオロ-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル
2-フルオロ-アクリル酸tert-ブチルエステル500 mg (3.42 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン15 mLに溶解する。溶液を-30℃にまで冷却し、1.1 Mジエチル亜鉛のトルエン溶液15 mL (16.0 mmol, 4.80当量)、その後クロロヨードメタン2.5 mL (34.2 mmol, 10.0当量)を加える。反応混合物を-40〜-25℃で3時間、およびその混合物が10℃にまで温まる間に2時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を注意深く加える。溶液を5分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈する。抽出後、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、有機層14 mLがフラスコ中に残るまで蒸発させる。溶液をさらには精製せずに次の工程に持ち込む。
【０１８０】
工程2
2008501752.tif 000173
1-フルオロ-シクロプロパンカルボン酸
工程1の溶液に、水20 mLに溶解された水酸化リチウム2.50 g (104.0 mmol, 30.0当量)を加え、反応混合物を一晩(16時間)還流する。反応混合物を室温にまで冷まし、pH = 1が得られるまで濃塩酸で酸性化する。水層をジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機層14 mLがフラスコ中に残るまで蒸発させる。溶液をさらには精製せずに次の工程に持ち込む。
【０１８１】
工程3
2008501752.tif 000174
(S)-2-[5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン20 mL中の(S)-2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例33、工程1を参照のこと) 430 mg (1.87 mmol, 1.00当量)の溶液に、1-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸の溶液(工程2) 14 mLおよびN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド600 μL (3.74 mmol, 2当量)を加える。反応混合物を室温で撹拌し、24時間後に溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ジクロロメタン:メタノール= 1:0〜1:1)により精製する。O-アシルアミドキシム70 mg (0.22 mmol)をピリジン5.00 mLに溶解し、溶液を117℃で3時間加熱する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をさらには精製せずに次の工程に持ち込む。
LC/MS (I): rt 3.50; m/z 241, 297 [M+H]+, 360。
【０１８２】
工程4
2008501752.tif 000175
3-(S)-ピロリジン-2-イル-5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン2 mL中の(S)-2-[5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル45 mg (0.15 mmol, 1.00当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸800 μLを加える。反応混合物を室温で撹拌し、2時間後に溶媒を蒸発させる。その後、トルエン1 mLを加え、溶媒を蒸発させる。粗生成物をさらには精製せずに次の工程に持ち込む。
LC/MS (I): rt 1.42; m/z 197 [M+H]+, 238 [M+MeCN]+。
【０１８３】
工程5
2008501752.tif 000176
((R)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-2-[5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸42 mg (0.12 mmol, 1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド1 mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン67 μL (0.50 mmol, 4.00当量) 、続いて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール25.7 mg (0.19 mmol, 1.50当量)および1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩36 mg (0.19 mmol, 1.50当量)をその後加える。得られた溶液を室温で5分間撹拌する。その後、工程4の粗生成物のN,N-ジメチルホルムアミド1 mL溶液を加える。撹拌を一晩(18時間)続けた後に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1 M塩酸溶液、水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン:酢酸エチル= 3:1〜0:1)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 4.14; m/z 412, 456, 512 [M+H]+, 534 [M+Na]+。
【０１８４】
工程6
2008501752.tif 000177
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
ジクロロメタン2 mL中の((R)-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-2-[5-(1-フルオロ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程5) 40 mg (0.07 mmol, 1.00当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸600 μLを加える。反応混合物を室温で撹拌し、1時間後に溶媒を蒸発させる。その後、メタノール1 mLを加え、溶液をろ過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取LC/MSにより精製して表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.34; m/z 412 [M+H]+, 453 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000178
【０１８５】
実施例38
工程1
2008501752.tif 000179
1-アセトキシ-シクロプロパンカルボン酸
1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸100 mg (1.00 mmol, 1.00当量)を無水酢酸1.00 mL中で90分間加熱還流する。混合物を80℃にまで冷まし、水を加える。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルから再結晶して、表題の化合物を得る。
【０１８６】
工程2〜3
2008501752.tif 000180
(S)-2-[5-(1-アセトキシ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-アセトキシ-シクロプロパンカルボン酸16 mg (0.11 mmol, 1.10当量)および(S)-2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例33、工程1) 23 mg (0.10 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン4 mLに溶解し、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド18.9 μL (0.12 mmol, 1.20当量)を加える。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をピリジン2 mL中で12時間加熱還流する。溶媒を再び蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル50:50)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.95; m/z 279, 282, 360 [M+Na]+, 401 [M+Na+MeCN]+。
【０１８７】
工程4
2008501752.tif 000181
(S)-2-[5-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-[5-(1-アセトキシ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程3) 10 mg (0.04 mmol, 1.00当量)をメタノール1 mLに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液0.25 mLを加える。得られた混合物を室温で90分間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル= 50:50)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.18; m/z 237, 240, 318 [M+Na]+, 359 [M+Na+MeCN]+。
【０１８８】
工程5〜7
2008501752.tif 000182
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程4由来の(S)-2-[5-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例33、工程3〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 3.09; m/z 411 [M+H]+, 433 [M+Na]+, 452 [M+MeCN]+。
【０１８９】
実施例39
2008501752.tif 000183
工程1
2008501752.tif 000184
3-メチル-オキセタン-3-カルボン酸
3-メチル-3-オキセタン-メタノール400 μL (4.05 mmol, 1.00当量)をアセトン20 mLに溶解する。溶液を0℃にまで冷却し、三酸化クロムの酸性水溶液(CrO3 2.5 gを硫酸2.5 mLおよび水7.5 mLの混合物に溶解)を反応混合物の黄色が持続するまで滴下漏斗を通じて滴下する。撹拌を室温で2.5時間続けた後に、イソプロパノールで反応を停止し、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
2008501752.tif 000185
【０１９０】
工程2〜7
2008501752.tif 000186
(R)-3-アミノ-1-{(S)-2-[5-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例33、工程1〜6にしたがい、工程1由来の3-メチル-オキセタン-3-カルボン酸を出発材料として用いることによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 6.44; m/z 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+, 466 [M+H+MeCN]+。
2008501752.tif 000187
【０１９１】
実施例40
2008501752.tif 000188
工程1
2008501752.tif 000189
tert-ブトキシ-[(S)-2-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノール
(S)-2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100 mg (0.50 mmol, 1.00当量)および2-アミノ-4-クロロアニリン72.0 mg (0.50 mmol, 1.00当量)をエタノールに溶解し、空気雰囲気下、60℃にまで2日間加熱する。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: ジクロロメタン:メタノール= 98:2)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.09; m/z 322 [M+H]+。
【０１９２】
工程2
2008501752.tif 000190
5-クロロ-(S)-2-ピロリジン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾールトリフルオロ酢酸塩
工程1由来の化合物36.4 mg (113 mmol, 1.00当量)をジクロロメタン1.00 mLに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸0.50 mLを混合物に加える。溶液を室温にまで加温させ、1時間後に溶媒を蒸発させて表題の化合物を得る。粗生成物をさらには精製せずに工程3で使用する。
【０１９３】
工程3
2008501752.tif 000191
(R)-[3-[(S)-2-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール19.1 mg (141 mmol, 1.50当量)、トリエチルアミン47.3 μL (34.3 mg, 339 μmol, 3.60当量)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩27.1 mg (141 μmol, 1.50当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド1.00 mL中の(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-酪酸28.0 mg (94.0 mmol, 1.00当量)の撹拌溶液に加える。反応混合物を室温で15分間撹拌する。その後、N,N-ジメチルホルムアミド1.00 mL中の工程2由来の未精製の脱保護ピロリジン化合物37.9 mg (113 mmol, 1.20当量)の溶液を加える。得られた溶液を12時間撹拌し、その後、塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル= 1:1)に供して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.56; m/z 501 [M+H]+。
【０１９４】
工程4
2008501752.tif 000192
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2-フルオロ-フェニル)-ブタン-1-オントリフルオロ酢酸塩
工程3由来の精製化合物をジクロロメタン1.00 mLに溶解する。溶液を0℃にまで冷却し、トリフルオロ酢酸0.50 mLを加える。反応混合物を室温にまで加温させ、30分後に溶媒を蒸発させて表題の粗化合物を得、これを分取LC/MSにより精製する。
LC/MS (I): rt 1.91; m/z 401 [M+H]+。
2008501752.tif 000193
【０１９５】
実施例41
2008501752.tif 000194
工程1
2008501752.tif 000195
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)エステル
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル50 mg (0.23 mmol, 1.00当量)をトルエン1 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン31.8 mg (0.21 mmol, 0.90当量)、その後2-ブロモアセトフェノン34.7 mg (0.17 mmol, 0.80当量)を溶液に加える。室温で2時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 4.22; m/z 234, 276, 356 [M+Na]+, 397 [M+Na+MeCN]+。
【０１９６】
工程2
2008501752.tif 000196
(S)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)エステル(工程1) 116 mg (0.35 mmol, 1.00当量)および酢酸アンモニウム268 mg (3.50 mmol, 10.0当量)をトルエン3 mLに溶解し、ボンベチューブ(bomb tube)中で18時間加熱する。その後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル50:50)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 2.29; m/z 258, 314 [M+H]+, 355 [M+H+MeCN]+, 377 [M+Na+MeCN]+。
【０１９７】
工程3〜6
2008501752.tif 000197
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程2由来の(S)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 6.59; m/z 393 [M+H]+, 415 [M+Na]+。
2008501752.tif 000198
【０１９８】
実施例42
2008501752.tif 000199
工程1
2008501752.tif 000200
(S)-2-エチニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニルアジド289 mg (1.20 mmol, 1.20当量)の溶液に、炭酸カリウム416 mg (3.01 mmol, 3.00当量)および(2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル165 μL (1.20 mmol, 1.20当量)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌する。その後、メタノール3 mLに溶解された(S)-2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル200 mg (1.00 mmol, 1.00当量)を加え、反応物を室温で14時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルおよび水の1:1混合物に溶かす。水相を分離し、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル90:10)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 5.09; m/z 196 [M+H]+, 237 [M+MeCN]+。
【０１９９】
工程2
2008501752.tif 000201
(S)-2-(1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-エチニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル104 mg (0.53 mmol, 1.00当量)およびフェニルアジド(Q. Lin, Y. Tor, Org. Lett. 2003, 5, 14, 2571-2572.にしたがい新たに調製された) 64 mg (0.53 mmol, 1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド2 mLに溶解し、混合物を150℃にまで90分間加熱する。室温にまで冷ました後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および再び塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、未精製の混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル70:30)により精製して、純粋な表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.99; m/z 259, 315 [M+H]+, 378 [M+Na+MeCN]+。
2008501752.tif 000202
【０２００】
工程3〜5
2008501752.tif 000203
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程2由来の(S)-2-(1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 4.34; m/z 394 [M+H]+, 416 [M+Na]+。
2008501752.tif 000204
【０２０１】
実施例43
2008501752.tif 000205
工程1
2008501752.tif 000206
(S)-2-メトキシカルボンイミドイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ナトリウム34 mg (1.49 mmol, 1.10当量)をメタノール10 mLに溶解する。その後、(S)-2-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル265 mg (1.35 mmol, 1.00当量)を加え、得られた溶液を室温で14時間撹拌する。次いで、新たに調製されたDowex-樹脂を、酸性pHに到達するまで反応物に加える。樹脂を漉し取り、ろ液を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに溶かし、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて表題の化合物を得、これをさらには精製せずに次の工程に使用する。
【０２０２】
工程2〜3
2008501752.tif 000207
(S)-2-(1-フェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-メトキシカルボンイミドイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1) 310 mg (1.36 mmol, 1.00当量)をメタノール5 mLに溶解し、フェニルヒドラジン135 μL (1.36 mmol, 1.00当量)およびトリエチルアミン522 μL (4.07 mmol, 3.00当量)を加える。得られた溶液を室温で3日間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残留物をオルトギ酸トリエチル5 mLに溶かし、ピリジン250 μL (62.5 mmol, 46.0当量)で処置し、室温で10時間撹拌する。反応物を120℃にまで2時間加熱した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機溶液を10%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル50:50)により精製して、純粋な表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.92; m/z 259, 315 [M+H]+, 378 [M+Na+MeCN]+。
2008501752.tif 000208
【０２０３】
工程4〜7
2008501752.tif 000209
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程2由来の化合物を用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 4.52; m/z 394 [M+H]+。
2008501752.tif 000210
【０２０４】
実施例44
2008501752.tif 000211
工程1
2008501752.tif 000212
(S)-2-(5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル111 mg (566 μmol, 1.00当量)、安息香酸ヒドラジド77 mg (566 μmol, 1.00当量)および炭酸カリウム117 mg (848 μmol, 1.50当量)をメタノール4 mL中で18時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、生成混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル30:70)により分離し、そのようにして表題の化合物を得る。
LC/MS (1): 勾配15-95 rt 2.25; m/z 315 [M+H]+, 356 [M+MeCN]+, 378 [M+Na+MeCN]+。
【０２０５】
工程2〜4
2008501752.tif 000213
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程1由来の(S)-2-(5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (III): rt 6.24; m/z 394 [M+H]+, 416 [M+Na]+。
【０２０６】
実施例45
2008501752.tif 000214
工程1
2008501752.tif 000215
(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール369 mg (2.73 mmol, 1.50当量)、トリエチルアミン910 μL (6.56 mmol, 3.60当量)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩524 mg (2.73 mmol, 1.50当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド5 mL中の(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル392 mg (1.82 mmol, 1.00当量)の撹拌溶液に加える。反応混合物を10分間撹拌し、その後N,N-ジメチルホルムアミド5 mL中の(R)-2-アミノ-2-フェニル-エタノール250 mg (1.82 mmol, 1.00当量)の溶液を0℃で加える。得られた溶液を12時間撹拌し、次いで塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル30:70)に供して、純粋な表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.15; m/z 335 [M+H]+, 372 [M+Na]+, 398 [M+Na+MeCN]+
【０２０７】
工程2
2008501752.tif 000216
(S)-2-((R)-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1) 50 mg (0.15 mmol, 1.00当量)をテトラヒドロフラン1 mLに溶解し、テトラヒドロフラン500 μL中の三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄39 mg (0.16 mmol, 1.10当量)の溶液を滴下する。得られた混合物を70℃で90分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル70:30)に供して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 3.76; m/z 317 [M+H]+, 380 [M+Na+MeCN]+
【０２０８】
工程3
2008501752.tif 000217
(S)-2-(4-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-((R)-4-フェニル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程2) 30 mg (0.09 mmol, 1.00当量)をベンゼン1 mLに溶解し、過酸化ニッケル水和物21 mg (0.19 mmol, 2.00当量)を加える。次いで、混合物をマイクロ波反応器中にて150℃で1時間加熱し、ろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル90:10)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): rt 4.48; m/z 259, 315 [M+H]+, 378 [M+Na+MeCN]+
【０２０９】
工程4〜6
2008501752.tif 000218
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{4-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-オキサゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程3由来の(S)-2-(4-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 5.21; m/z 394 [M+H]+, 416 [M+Na]+。
2008501752.tif 000219
【０２１０】
実施例46
2008501752.tif 000220
工程1
2008501752.tif 000221
(S)-2-(N'-ベンゾイル-ヒドラジノカルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール596 mg (4.41 mmol, 1.20当量)、トリエチルアミン1.13 mL (818 mg, 8.08 mmol, 2.20当量)およびO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.67 g (4.41 mmol, 1.20当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド15 mL中の安息香酸ヒドラジド500 mg (3.67 mmol, 1.00当量)および(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル790 mg (3.67 mmol, 1.00当量)の撹拌溶液に逐次的に加える。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル= 1:1)に供して、表題の化合物を得る。
【０２１１】
工程2
2008501752.tif 000222
(S)-2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-(N'-ベンゾイル-ヒドラジノカルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1) 50 mgをジクロロメタン2 mLに溶解し、バージェス試薬54 mg (0.22 mmol, 1.50当量)を加える。得られた溶液を3時間加熱還流する。室温にまで冷ました後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル70:30)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (IV): rt 2.52; m/z 260, 301, 316 [M+H]+, 379 [M+Na+MeCN]+。
【０２１２】
工程3〜5
2008501752.tif 000223
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{5-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程2由来の(S)-2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.85; m/z 395 [M+H]+, 417 [M+Na]+。
【０２１３】
実施例47
2008501752.tif 000224
工程1
2008501752.tif 000225
(S)-2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル500 mg (2.32 mmol, 1.00当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩498 mg (5.11 mmol, 2.20当量)およびジイソプロピルエチルアミン1.25 mL (6.97 mmol, 3.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド10 mLに逐次的に溶解する。次いで、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.32 g (3.48 mmol, 1.50当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌する。その後、溶液を塩水に注ぎ入れ、水で希釈する。水性混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: シクロヘキサン:酢酸エチル= 50:50)に供して、表題の化合物を得る。
【０２１４】
工程2
2008501752.tif 000226
(S)-2-(3-トリメチルシラニル-プロピノイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン500 μL中のトリメチルシリルアセチレン148 mg (1.51 mmol, 1.95当量)の溶液に、テトラヒドロフラン中の1.0 M臭化エチルマグネシウム溶液1.08 mL (1.08 mmol, 1.40当量)を滴下する。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後0℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン2.5 mL中の(S)-2-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル278 mg (1.08 mmol, 1.00当量)の溶液を滴下する。完全な添加後に、反応混合物を室温にまで加温させ、撹拌を14時間続ける。その後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル80:20)により精製して、表題の化合物を得る。
【０２１５】
工程3
2008501752.tif 000227
(S)-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-(3-トリメチルシラニル-プロピノイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程2) 50 mg (0.17 mmol, 1.00当量)およびフェニルヒドラジン24 mg (0.22 mmol, 1.30当量)をエタノール2 mLに溶解する。反応混合物を加熱還流し、水0.3 mL中の炭酸ナトリウム67 mg (0.23 mmol, 1.80当量)の溶液を加える。溶液を一晩還流し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機層を水、10%クエン酸水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル80:20)に供して、表題の化合物を得る。
【０２１６】
工程4〜6
2008501752.tif 000228
(R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-((S)-2-{1-[(E)-((Z)-1-プロペニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-ピロリジン-1-イル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は工程3由来の(S)-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用い、実施例12、工程4〜6に記述されている脱保護、ペプチドカップリングおよび脱保護の順序を利用して調製することができる。
LC/MS (IV): rt 4.79; m/z 393 [M+H]+, 415 [M+Na]+。
【０２１７】
実施例48
2008501752.tif 000229
1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2.4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン
表題の化合物は実施例43にしたがい、工程2でtert-ブチル-ヒドラジンを利用することによって調製することができる。
LC/MS (I): rt 2.37; m/z 411 (M+H)+。
2008501752.tif 000230
【０２１８】
実施例49
2008501752.tif 000231
(R)-3-アミノ-1-[(S)-2-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オンギ酸塩
表題の化合物は実施例12にしたがい、工程2で(S)-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを利用することによって調製することができる。
LC/MS (III): rt 8.44; m/z 397 [M+H]+, 438 [M+H+MeCN]+
2008501752.tif 000232
【０２１９】
実施例50
2008501752.tif 000233
工程1
2008501752.tif 000234
1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン
ジクロロメタン3.5 mL中の1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール200 mg (0.83 mmol)およびトリエチルアミン240 μL (1.68 mmol)の溶液を-40℃にまで冷却する。塩化メタンスルホニル80 μL (1.01 mmol)を加え、反応混合物を-40℃で30分間撹拌する。ジクロロメタンで希釈した後に、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固して、メタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルを得る。アセトニトリル1 mL中の4-トリフルオロメチル-ピペリジン塩酸塩205 mg (4.2 mmol)の溶液を重炭酸(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム樹脂750 mg (0.44 mmol)の存在下で室温で1時間撹拌する。次いで、樹脂を漉し取った後に、遊離アミンの溶液をメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルに注ぐ。反応混合物を7日間加熱還流する。冷却し濃縮した後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中5%酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を得る。
LC/MS (II): 勾配15-95 rt 1.49; m/z 416 [M+H+MeCN]+。
【０２２０】
工程2
2008501752.tif 000235
1-アゼチジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン
エタノール2 mL中の1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン(工程1) 50 mg (0.13 mmol)、ギ酸アンモニウム25 mg (0.39 mmol)および炭上の10%パラジウム16 mgの混合物を還流温度で30分間撹拌する。室温にまで冷ました後に、反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮乾固する。得られた1-アゼチジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-ピペリジンをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS(II): 勾配15-95 rt 0.35; m/z 209 [M+H]+。
【０２２１】
工程3
2008501752.tif 000236
(1R)-{1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン0.5 mL中の(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[2-フルオロ-フェニル]-酪酸20 mg (0.07 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール10 mg (0.07 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩13 mg (0.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン31.5 μL (0.18 mmol)の混合物を室温で30分撹拌する。次いで、ジクロロメタン0.5 mL中の1-アゼチジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン(工程2) 19 mg (0.09 mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、1 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): 勾配15-95 rt 1.96; m/z 488 [M+H]+。
【０２２２】
工程4
2008501752.tif 000237
(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[3-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-ブタン-1-オン
工程3の生成物を1 mLの30%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液に溶解し、室温で1.5時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加える。反応混合物を減圧下で濃縮する。この手順を3回繰り返す。粗生成物をHPLCにより精製し、純粋な(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[3-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-ブタン-1-オンをギ酸塩として得る。
LC/MS (IV): rt 3.84; m/z 388 [M+H]+。
2008501752.tif 000238
【０２２３】
実施例51
2008501752.tif 000239
1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン
トリエチルアミン615 μL (4.41 mmol)、1-(2-ピリジル)ピペラジン335.8 μL (2.21 mmol)およびメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステル(実施例50, 工程1) 700 mg (2.21 mmol)をアセトニトリル10 mL中で撹拌しながら21時間加熱還流する。混合物が室温にまで冷めた後に、溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタン30 mLに溶かし、水10 mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液: 1,2-ジクロロエタン-エタノール5:1)により精製し、得られた油状物をジエチルエーテル中で結晶化させて、表題の化合物を無色の粉末として得る。
2008501752.tif 000240
【０２２４】
工程2
2008501752.tif 000241
1-アゼチジン-3-イル-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン
エタノール11 mL中の1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン(工程1) 140 mg (0.36 mmol)、ギ酸アンモニウム69 mg (1.10 mmol)および炭上の10%パラジウム42 mgの混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温にまで冷ました後に、反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮乾固する。得られた1-アゼチジン-3-イル-4-ピリジン-2-イル-ピペラジンをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): 勾配5-70 rt 0.35; m/z 219 [M+H]+。
【０２２５】
工程3
2008501752.tif 000242
(1R)-{1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-3-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン7 mL中の(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[2-フルオロ-フェニル]-酪酸108 mg (0.36 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール54 mg (0.40 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩77 mg (0.40 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン191 μL (1.09 mmol)の混合物を室温で30分撹拌する。その後、ジクロロメタン2 mL中の1-アゼチジン-3-イル-4-ピリジン-2-イル-ピペラジン(工程2) 19 mg (0.09 mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): 勾配5-70 rt 2.53; m/z 498 [M+H]+。
【０２２６】
工程4
2008501752.tif 000243
(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-ブタン-1-オン
工程3の生成物を2 mLの30%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液に溶解し、室温で1時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加える。反応混合物を真空下で濃縮する。この手順を3回繰り返す。粗生成物をHPLCにより精製し、純粋な(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-[3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-ブタン-1-オンを得る。
LC/MS (II): rt 4.75; m/z 398 [M+H]+。
2008501752.tif 000244
【０２２７】
実施例52
2008501752.tif 000245
工程1
2008501752.tif 000246
1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール
ジクロロメタン0.5 mL中の1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール100 mg (0.42 mmol)およびトリエチルアミン117 μL (0.84 mmol)の溶液を-40℃にまで冷却する。塩化メタンスルホニル65 μL (0.50 mmol)を加え、反応混合物を-40℃で1時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈した後に、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固し、メタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルを得る。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散液) 30 mg (1.26 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド0.5 mL中のピラゾール57 mg (0.84 mmol)の溶液に加える。室温で10分間撹拌した後に、混合物をN,N-ジメチルホルムアミド0.5 mL中のメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルの溶液に注ぐ。反応混合物を100℃で一晩撹拌する。次いで、室温にまで冷ました後に、酢酸エチルを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中25%酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を得る。
LC/MS (I): 勾配15-95 rt 1.50; m/z 290 [M+H]+。
【０２２８】
工程2
2008501752.tif 000247
1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール
エタノール2 mL中の1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール(工程1) 91 mg (0.31 mmol)、ギ酸アンモニウム25 mg (0.39 mmol)および炭上の10%パラジウム30 mgの混合物を還流温度で30分間撹拌する。次いで、炭上の10%パラジウムさらに30 mg分を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で3日間撹拌する。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮乾固する。得られた1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾールをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): 勾配15-95 rt 0.35; m/z 124 [M+H]+。
【０２２９】
工程3
2008501752.tif 000248
(1R)-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-オキソ-3-(3-ピラゾール-1-イル-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン2 mL中の(3R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[2-フルオロ-フェニル]-酪酸184 mg (0.62 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール95 mg (0.70 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩133 mg (0.70 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン325 μL (1.86 mmol)の混合物を室温で30分撹拌する。次いで、ジクロロメタン0.5 mL中の1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール(工程2) 76 mg (0.62 mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、1 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): 勾配15-95 rt 2.28; m/z 403 [M+H]+。
【０２３０】
工程4
2008501752.tif 000249
(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3-ピラゾール-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1-オン
工程3の生成物を1 mLの30%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液に溶解し、室温で1.5時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加える。反応混合物を真空下で濃縮する。この手順を3回繰り返す。粗生成物をHPLCにより精製し、純粋な(3R)-3-アミノ-4-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3-ピラゾール-1-イル-アゼチジン-1-イル)-ブタン-1-オンをギ酸塩として得る。
LC/MS (II): rt 5.02; m/z 303 [M+H]+。
2008501752.tif 000250
【０２３１】
実施例53および54
2008501752.tif 000251
工程1
2008501752.tif 000252
1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールおよび1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
ジクロロメタン7 mL中の1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール440 mg (1.85 mmol)およびトリエチルアミン535 μL (3.68 mmol)の溶液を-40℃にまで冷却する。塩化メタンスルホニル178 μL (2.2 mmol)を加え、反応混合物を-40℃で30分間撹拌する。ジクロロメタンを加えた後に、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固し、メタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルを得る。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散液) 295 mg (7.3 mmol)を、テトラヒドロフラン2 mL中の3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール500 mg (3.67 mmol)の溶液に加える。室温で10分撹拌した後に、メタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルのテトラヒドロフラン3 mL溶液を加える。反応混合物をマイクロ波加熱下、100℃で20分間撹拌する。次いで、室温にまで冷ました後に、酢酸エチルを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン〜シクロヘキサン中25%酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を得る。
LC/MS (II): rt 3.21および3.32; m/z 358 [M+H]+。
【０２３２】
工程2
2008501752.tif 000253
1-アゼチジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール
エタノール5 mL中の1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールおよび1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(工程1) 320 mg (0.87 mmol)、ギ酸アンモニウム164 mg (2.61 mmol)ならびに炭上の10%パラジウム110 mgの混合物を還流温度で30分間撹拌する。室温にまで冷ました後に、反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮乾固する。1-アゼチジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールの表題の化合物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (I): rt 1.51および1.66; m/z 192 [M+H]+。
【０２３３】
工程3
2008501752.tif 000254
(1R)-{3-オキソ-1-(2,4.5-トリフルオロ-ベンジル)-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび(1R)-{3-オキソ-1-(2,4.5-トリフルオロ-ベンジル)-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-プロピル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン6 mL中の(3R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸289 mg (0.87 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール128 mg (0.95 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩182 mg (0.95 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン330 μL (1.88 mmol)の混合物を0℃で30分撹拌する。次いで、ジクロロメタン2 mL中の1-アゼチジン-3-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(工程2)の混合物166 mg (0.87 mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、1 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): 勾配5-80: rt 5.48および5.58; m/z 507 [M+H]+。
【０２３４】
工程4
2008501752.tif 000255
(3R)-3-アミノ-1-[3-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(53)および(3R)-3-アミノ-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(54)
工程3の生成物を3 mLの30%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液に溶解し、0℃で45分撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加える。反応混合物を真空下で濃縮する。この手順を3回繰り返す。粗生成物をHPLCにより精製し、両位置異性体(3R)-3-アミノ-1-[3-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(53)および(3R)-3-アミノ-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(54)をギ酸塩として得る。
53: LC/MS (IV): rt 4.37; m/z 407 [M+H]+。
2008501752.tif 000256
54: LC/MS (IV): rt 4.64; m/z 407 [M+H]+。
2008501752.tif 000257
【０２３５】
実施例55および56
2008501752.tif 000258
工程1
2008501752.tif 000259
1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールおよび1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール
ジクロロメタン2 mL中の1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール100 mg (0.42 mmol)およびトリエチルアミン118 μL (0.84 mmol)の溶液を-40℃にまで冷却する。塩化メタンスルホニル40 μL (0.51 mmol)を加え、反応混合物を-40℃で30分間撹拌する。ジクロロメタンで希釈した後に、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固してメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルを得る。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散液) 41 mg (1 mmol)をテトラヒドロフラン0.75 mL中の3-シクロプロピル-1H-ピラゾール91 mg (0.84 mmol)の溶液に加える。室温で10分撹拌した後に、テトラヒドロフラン0.75 mL中のメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステルの溶液を加える。反応混合物をマイクロ波加熱下、100℃で20分間撹拌する。次いで、室温にまで冷ました後に、テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチルを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。生成物をさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): rt 2.79; m/z 330  [M+H]+。
【０２３６】
工程2
2008501752.tif 000260
1-アゼチジン-3-イル-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール
エタノール5 mL中の1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールおよび1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール(工程1) 173 mg (0.53 mmol)、ギ酸アンモニウム103 mg (1.59 mmol)ならびに炭上の10%パラジウム50 mgの混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温にまで冷ました後に、炭上の10%水酸化パラジウム(II) 50 mgを加え、反応混合物を水素雰囲気下で3日間撹拌する。セライトを通じて触媒をろ過し、真空下で溶媒を除去した後に、1-アゼチジン-3-イル-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾールの混合物を得る。それらをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): rt 1.39; m/z 164 [M+H]+。
【０２３７】
工程3
2008501752.tif 000261
[(R)-3-[3-(3-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび[(R)-3-[3-(5-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]3-オキソ-1-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン1 mL中の(3R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-酪酸(工程2) 193 mg (0.58 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール78 mg (0.58 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩111 mg (0.58 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン222 μL (1.27 mmol)の混合物を0℃で30分撹拌する。次いで、ジクロロメタン0.5 mL中の1-アゼチジン-3-イル-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールおよび1-アゼチジン-3-イル-5-シクロプロピル-1H-ピラゾールの混合物86 mg (0.53 mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、1 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して表題の化合物を得、これをさらには精製せずに次の工程で使用する。
LC/MS (II): rt 4.18; m/z 479 [M+H]+。
【０２３８】
工程4
2008501752.tif 000262
(R)-3-アミノ-1-[3-(3-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(55)および(R)-3-アミノ-1-[3-(5-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(56)
工程3の生成物を30%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液1.4 mLに溶解し、0℃で45分間撹拌する。次いで、メタノールを加え、反応混合物を濃縮乾固する。粗生成物をHPLCにより精製し、両位置異性体(R)-3-アミノ-1-[3-(3-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(55)および(R)-3-アミノ-1-[3-(5-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル)-アゼチジン-1-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ブタン-1-オン(56)をギ酸塩として得る。
55: LC/MS (IV): rt 7.34; m/z 379 [M+H]+。
2008501752.tif 000263
56: LC/MS (IV): rt 7.19; m/z 379 [M+H]+。
2008501752.tif 000264
【０２３９】
この系列のさらなる例を以下に例示する:
2008501752.tif 000265
【０２４０】
測定法
DPP-IVペプチダーゼ活性の阻害を連続的な蛍光測定でモニターした。このアッセイは遊離AMCを放出させる、DPP-IVによる基質Gly-Pro-AMC (Bachem)の切断に基づいている。アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで行う。総容積100 μl中で、10 mM Hepes、150 mM NaCl、0.005% Tween 20 (pH 7.4)を含有する緩衝液を利用し、化合物を50 pM DPP-IVとプレインキュベートする。16 μMの基質の添加によって反応を開始し、蛍光読取機(BMG-Fluostar; BMG-Technologies)を用い370 nmの励起波長および450 nmの発光波長を利用して、放出されたAMCの蛍光を25℃で10分間検出する。DMSOの終濃度は1%である。化合物の阻害能を測定した。DPP-IV活性測定をヒトおよびブタDPP-IVで行った(以下を参照のこと)。両酵素とも比較可能な活性を示した。
【０２４１】
膜貫通アンカーを欠いた可溶性ヒトDPP-IV (Gly31-Pro766)をプレ-プロ-α-接合融合体として組換えYEAST株で発現させた。分泌された産物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)を発酵ブロスから精製した(純度>90%)。
【０２４２】
表中には、上述の測定法で測定されたDPP-IVペプチダーゼ活性阻害のIC50値が記載されている。IC50値を次の3つのクラスに分類した: a ≦ 100 nM; b ≧ 101 nMかつ≦ 1000 nM; c ≧ 1001 nMかつ≦ 2000 nM。
【０２４３】
【表１】
2008501752.tif 000266
【国際調査報告】
2008501752.tif 000275
2008501752.tif 000276
2008501752.tif 000277
2008501752.tif 000278
2008501752.tif 000279