(57)【要約】  本発明は、オキシカルバゼピンと、少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンがブロードな粒度分布を有する組成物を提供する。医薬組成物中のオキシカルバゼピンのブロードな粒度分布は、好ましくは多峰性オキシカルバゼピン粒度分布であり、好ましくはオキシカルバゼピン溶解速度が向上されてなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）と、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンがブロードな粒度分布を有する医薬組成物。
【請求項２】
前記ブロードな粒度分布において、ｄ（０．５）値とｄ（０．９５）値との差が３８ミクロンよりも大きく、前記ｄ（０．５）値が３５ミクロン以下である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ブロードな粒度分布が、１２から３５までの範囲、及び、０．０１μから２．０μまでの範囲から選択されるｄ（０．５）の値を有することを特徴とするとともに、４０ミクロンの篩上における最小残分（minimum residue）が５％よりも多い、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記オキシカルバゼピンの中央粒度（median particle size）が２ミクロン以下であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％よりも多い、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記オキシカルバゼピン集団のｄ（０．５）が１３ミクロン以上であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％よりも多い、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記オキシカルバゼピン集団のｄ（０．５）が２から１２ミクロンであり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％よりも多い、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ブロードな粒度分布が、多峰性（multi-modal）オキシカルバゼピン粒度分布を含んでなる、先行する請求項の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記多峰性オキシカルバゼピン粒度分布が、未粉砕の（unground）オキシカルバゼピン粒子集団を１種含んでなる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記多峰性オキシカルバゼピン粒度分布が、ｄ（０．５）が約１３ミクロン以上の粒子集団を少なくとも１種含んでなる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の粒子集団のｄ（０．５）が約４０ミクロン以上である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の粒子集団のｄ（０．５）が約６０ミクロン以上である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記多峰性オキシカルバゼピン粒度分布が、ｄ（０．５）値が１３ミクロン以上のオキシカルバゼピン粒子集団、未粉砕粒子集団、４０ミクロン篩を通過しない粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１種の大オキシカルバゼピン粒子集団を含んでなるとともに、前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子集団を約６重量％以上含んでなる、請求項７から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子集団を約１０重量％以上含んでなる、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子集団を約２０重量％以上含んでなる、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子集団を約４０重量％以上含んでなる、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記多峰性オキシカルバゼピン粒度分布が、ｄ（０．５）が約６ミクロン未満の小オキシカルバゼピン粒子集団を少なくとも１種含んでなる、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記小オキシカルバゼピン粒子集団のｄ（０．５）が約３ミクロン未満である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記小オキシカルバゼピン粒子集団のｄ（０．５）が約２ミクロン未満である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、小オキシカルバゼピン粒子を約５％以上含んでなる、請求項１６から１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、小オキシカルバゼピン粒子を約１０％以上含んでなる、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、小オキシカルバゼピン粒子を約２０％以上含んでなる、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、小オキシカルバゼピン粒子を約８０％以上含んでなる、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ｄ（０．５）値が１３ミクロン以上のオキシカルバゼピン粒子集団、未粉砕粒子集団、４０ミクロン篩を通過しない粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１種の大オキシカルバゼピン粒子集団を更に含んでなるとともに、前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総重量に対して、約５１重量％から約９５重量％の大オキシカルバゼピン粒子と、約５重量％から約４９重量％の小オキシカルバゼピン粒子とを含んでなる、請求項１６から１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総重量に対し、前記小オキシカルバゼピン粒子集団が約１０重量％から約４５重量％までの範囲であり、前記大オキシカルバゼピン粒子集団が約５５重量％から約９０重量％までの範囲である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ｄ（０．５）値が１３ミクロン以上のオキシカルバゼピン粒子集団、未粉砕粒子集団、４０ミクロン篩を通過しない粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも１種の大オキシカルバゼピン粒子集団を更に含んでなるとともに、前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総重量に対して、約６重量％から約４０重量％の大オキシカルバゼピン粒子と、約６０重量％から約９４重量％の小オキシカルバゼピン粒子とを含んでなる、請求項１６から１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物中のオキシカルバゼピン総重量に対し、前記小オキシカルバゼピン粒子集団が約６５重量％から約９０重量％までの範囲であり、前記大オキシカルバゼピン粒子集団が約１０重量％から約３５重量％までの範囲である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
親水性ポリマーを更に含んでなるとともに、前記親水性ポリマーのオキシカルバゼピンに対する重量比が、約１：３から約１：２５までの範囲である、先行する請求項の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記親水性ポリマーのオキシカルバゼピンに対する重量比が、約１：５から約１：２２までの範囲である、請求項２７及び２８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記親水性ポリマーのオキシカルバゼピンに対する重量比が、約１：９から約１：２０までの範囲である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの総量が、１２０ｍｇ以下である、請求項２７及び２８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの総量が、約２０ｍｇから１２０ｍｇまでの範囲である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの総量が、約２０ｍｇから５０ｍｇまでの範囲である、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの総量が、約３０ｍｇから４５ｍｇまでの範囲である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの量が、前記組成物の重量に対して約１重量％から約１５重量％までの範囲である、請求項２７及び２８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの量が、前記組成物の重量に対して約２重量％から約１２重量％までの範囲である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物中の親水性ポリマーの量が、前記組成物の重量に対して約２重量％から約４重量％までの範囲である、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記多峰性粒度分布が、少なくとも１種の小粒子集団を含んでなる、請求項２７及び３７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記小粒子集団が噴霧造粒されてなる、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記親水性ポリマーの前記小オキシカルバゼピン粒子集団に対する重量比が約１：３から約１：２０までの範囲である、請求項２７から３９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記親水性ポリマーの前記小オキシカルバゼピン粒子集団に対する重量比が約１：５から約１：１８までの範囲である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記親水性ポリマーの前記小オキシカルバゼピン粒子集団に対する重量比が約１：９から約１：１７までの範囲である、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物がTRILEPTAL（登録商標）の生物学的同等物である、先行する請求項の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
多峰性オキシカルバゼピン粒度分布を有するオキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布の異なる２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種の賦形剤を準備する工程、
ｃ）当該オキシカルバゼピン集団のうち少なくとも１種を含んでなる少なくとも１種の粒状物を形成する工程、並びに、
ｄ）前記造粒オキシカルバゼピンと、造粒していないオキシカルバゼピンの残分及び少なくとも１種の賦形剤とを混ぜ合わせる工程
を含んでなる方法。
【請求項４５】
粒度分布の異なる前記２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団のうち、少なくとも１種が別個に造粒される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
粒度分布の異なる前記２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団が、小オキシカルバゼピン粒子集団を形成するオキシカルバゼピン総量の一部を製粉することにより準備される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記オキシカルバゼピン総量の一部を解砕する（de-agglomerating）工程を更に含んでなる、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記オキシカルバゼピン総量の一部を製粉することにより解砕を行なう、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
分散液中で高圧破砕機を用いて製粉を行なう、請求項４６から４８の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記オキシカルバゼピン総量の残分に対して、前記残分が大粒度分布を保持するような製粉のみを行なう、請求項４６から４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
低粉砕圧のエアジェットミル（air jet mill）を用いた処理、及び、低回転速度の破砕機を用いた分散液中処理からなる群より選択される製粉処理により製粉を行なう、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
ｄ）前記粒状物を１種又は２種以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、及び、
ｅ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程
を更に含んでなる、請求項４４から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ａ）噴霧造粒オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
オキシカルバゼピンのｄ（０．５）が２ミクロン以下であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５５】
オキシカルバゼピンのｄ（０．５）が１３ミクロン以上であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５６】
オキシカルバゼピンのｄ（０．５）粒度が２から１２ミクロンであり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である、請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記組成物中のオキシカルバゼピンが、粒度の異なる少なくとも２種の集団を有し、前記オキシカルバゼピン粒子集団のうち少なくとも１種が、噴霧造粒オキシカルバゼピンを含んでなる、請求項５３から５６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
大オキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、請求項５７記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記大オキシカルバゼピン粒子集団が、ｄ（０．１）が約２１ミクロンであり、ｄ（０．５）が約７１ミクロンであり、ｄ（０．９）が約２４８ミクロンであるオキシカルバゼピン粒子集団、最小限の粉砕（minimal grinding）を施したオキシカルバゼピン集団、未粉砕のオキシカルバゼピン集団、ｄ（０．５）値が１３ミクロンより大きい粒子を有するオキシカルバゼピン集団、及び４０ミクロン篩を通過しないオキシカルバゼピン粒子集団、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記大オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約６重量％以上である、請求項５７から５９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記大オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約１０重量％以上である、請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記大オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約２０重量％以上である、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６３】
小オキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、請求項５７記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記小オキシカルバゼピン粒子集団が、ｄ（０．５）が約６ミクロン未満のオキシカルバゼピン粒子集団である、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
小オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約５重量％以上である、請求項６３及び６４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
小オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約２０重量％以上である、請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
小オキシカルバゼピン粒子集団の量が、オキシカルバゼピン総量の約８０重量％以上である、請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記噴霧造粒オキシカルバゼピン中のオキシカルバゼピン粒度分布が、多峰性粒度分布を含んでなる、請求項５７から６７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記少なくとも１種の賦形剤が、ヒプロメロースを含んでなる、請求項５７から６８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
粒度が異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を含んでなり、少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布が異なる２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団の分散物を調製し、少なくとも１種のオキシカルバゼピン分散物を形成する工程、
ｃ）前記オキシカルバゼピン分散物を１種又は２種以上の賦形剤上に噴霧し、少なくとも１種の噴霧造粒物を形成する工程、及び、
ｄ）少なくとも１種の前記噴霧造粒オキシカルバゼピン粒子集団を、噴霧造粒されていない残りのオキシカルバゼピン粒子集団と混合し、前記組成物中のオキシカルバゼピン総量からなるオキシカルバゼピン混合物をともに形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項７１】
前記オキシカルバゼピン粒子が、ｄ（０．５）が２ミクロン未満であり、前記オキシカルバゼピン粒子の５％超が４０ミクロンスクリーン上に保持されるような粒度分布により特徴付けられる、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記オキシカルバゼピン粒子が、ｄ（０．５）が１２ミクロンより大きく、前記オキシカルバゼピン粒子の５％超が４０ミクロンスクリーン上に保持されるような粒度分布により特徴付けられる、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
噴霧造粒を流動床装置で行なう、請求項７０から７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記オキシカルバゼピン分散物の噴霧を、上方噴霧（top spray）、下方噴霧（bottom spray）、及び接線／粉末噴霧（tangential/powder spray）からなる群より選択される噴霧法を用いて行なう、請求項７０から７３の何れか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記噴霧法が上方噴霧法である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
ｅ）前記粒状組成物を１種又は２種以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、
ｆ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意により
ｇ）前記錠剤を被覆する工程
を更に含んでなる、請求項７０から７５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７７】
粒度の異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を含んでなり、少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布が異なる２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団の分散物を調製し、少なくとも１種のオキシカルバゼピン分散物を形成する工程、
ｃ）前記オキシカルバゼピン分散物を、１種又は２種以上の賦形剤、及び、残りのオキシカルバゼピン集団のうち少なくとも１種の上に噴霧し、少なくとも２種の集団を含有するオキシカルバゼピン噴霧造粒物を形成する工程を含んでなる方法。
【請求項７８】
ｅ）前記粒状組成物を１種又は２種以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、
ｆ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意により
ｇ）前記錠剤を加圧成形する工程
を更に含んでなる、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
胃腸内環境を模した水性緩衝液中の溶出プロファイルにおいて、
ａ）溶出装置における測定３５分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％以下が前記組成物から溶出し、
ｂ）溶出装置における測定５０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が前記組成物から溶出し、
ｃ）溶出装置における測定６０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が前記組成物から溶出する、請求項１から４３及び５４から６９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
２０％超のオキシカルバゼピンが３５分間で前記組成物から溶出する、請求項７９記載の医薬組成物。
【請求項８１】
４０％以上のオキシカルバゼピンが約５０分間で前記組成物から溶出する、請求項７９記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記の胃腸内環境を模した水性緩衝液が、
ａ）０から２０分までの溶出期間においては、０．０５Ｎ ＨＣｌ及び２ｇ／ｌ ＮａＣｌを、
ｂ）２０から３５分までの溶出期間においては、０．１３３％のレシチンを含むｐＨ６のリン酸緩衝液を、並びに、
ｃ）３５から６５分までの溶出期間においては、０．１６％のレシチンを含むｐＨ６のリン酸緩衝液を含んでなる、請求項７９から８１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
胃腸内環境を模した水性緩衝液中の溶出プロファイルにおいて、
ａ）溶出装置における測定３５分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％以下が前記組成物から溶出し、
ｂ）溶出装置における測定５０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が前記組成物から溶出し、
ｃ）溶出装置における測定６０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が前記組成物から溶出する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８４】
２０％超のオキシカルバゼピンが３５分間で前記組成物から溶出する、請求項８３記載の医薬組成物。
【請求項８５】
４０％以上のオキシカルバゼピンが約５０分間で前記組成物から溶出する、請求項８３記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記の胃腸内環境を模した水性緩衝液が、
ａ）０から２０分までの溶出期間においては、０．０５Ｎ ＨＣｌ及び２ｇ／ｌ ＮａＣｌを、
ｂ）２０から３５分までの溶出期間においては、０．１３３％のレシチンを含むｐＨ６のリン酸緩衝液を、並びに、
ｃ）３５から６５分までの溶出期間においては、０．１６％のレシチンを含むｐＨ６のリン酸緩衝液を含んでなる、請求項８３から８５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
胃腸内環境を模した媒質中の溶出プロファイルにおいて、３０％以上のオキシカルバゼピン総量が前記組成物から６０分以内に溶出する、請求項１から４３、５３から６９、及び７９から８６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
胃腸内環境を模した媒質中の溶出プロファイルにおいて、４０％以上のオキシカルバゼピン総量が前記組成物から６０分以内に溶出する、請求項８７記載の医薬組成物。
【請求項８９】
胃腸内環境を模した媒質中の溶出プロファイルにおいて、オキシカルバゼピン総量の３０％以上が前記組成物から５０分以内に溶出する、請求項１から４３、５３から６９、及び７９から８８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
胃腸内環境を模した媒質中の溶出プロファイルにおいて、オキシカルバゼピン総量の３０％以上が前記組成物から３５分以内に溶出する、請求項８９記載の医薬組成物。
【請求項９１】
オキシカルバゼピンの粒度分布が、約１３ミクロンから約３０ミクロンまでの間のｄ（０．５）値を有するとともに、胃腸内環境を模した装置における前記組成物の溶出速度が、オキシカルバゼピンの約３０％から約５０％が５０分間以内に前記組成物から溶出するような速度である、請求項５３から６９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記オキシカルバゼピンの約４０％以上が前記組成物から５０分以内に溶出する、請求項９１記載の医薬組成物。
【請求項９３】
崩壊時間が約３０分未満である、請求項２７から４３及び５３から６９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
崩壊時間が約２０分未満である、請求項９３記載の医薬組成物。
【請求項９５】
崩壊時間が約１５分未満である、請求項９４記載の医薬組成物。
【請求項９６】
癲癇発作を患う患者を治療する方法であって、請求項１から４３、５３から６９、及び７９から９５のうち何れか一項の医薬組成物中のオキシカルバゼピンを治療上有効な量、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
【請求項９７】
パーキンソン病を患う患者を治療する方法であって、請求項１から４３、５３から６９、及び７９から９５のうち何れか一項の医薬組成物中のオキシカルバゼピンを治療上有効な量、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
【請求項９８】
オキシカルバゼピンに代えてカルバゼピンを用いる、先行する請求項のうち何れか一項の医薬組成物、調製する方法、組成物、又は治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０/７６４，１３４号（２００６年１月３１日出願）、第６０/８６０，３３３号（２００６年１１月２０日出願）、及び第６０/８９７，３６１号（２００７年１月２４日出願）（名称“Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation（オキシカルバゼピンの医薬製剤及びその調製方法）”）、並びに米国特許出願第１１/３５０，６０６号（２００６年２月８日出願）の利益を請求する。これらの出願の内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は医薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）を含んでなる製剤と、この医薬製剤を調製する方法に関する。オキシカルバゼピンとカルバマゼピン（carbamazepine）とは、何れも溶出性が低い等、極めて類似していることから、本発明はカルバマゼピンを含んでなる医薬製剤にも同様に適用される。
【背景技術】
【０００３】
下記一般式
【化１】
2008540346.tif 000002
で表わされる、オキシカルバゼピン（１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド）は、有益な治療効果を示し、中枢神経系の抑制剤として機能する。現在はTRILEPTAL（登録商標）として、癲癇の治療用に市販されている。TRILEPTAL（登録商標）の処方情報によれば、オキシカルバゼピンの薬理学的効果は、主としてオキシカルバゼピンの１０−ヒドロキシ代謝産物を通じて発揮される。生体外での研究によれば、この代謝産物が電位感受性ナトリウムチャネルを遮断することにより、過興奮下の神経細胞膜を安定化し、ニューロン発射の反復を抑え、シナプス刺激の伝播を縮小することが明らかになっている。これらの作用は、脳内に広がる発作の予防に重要であると考えられている。米国特許第５，６５８，９００号（当該文献は引用により本明細書に組み込まれる）には更に、オキシカルバゼピンをパーキンソン病の治療に用いることが記載されている。
【０００４】
抗癲癇薬であるオキシカルバゼピンは、白色ないし帯黄色の結晶粉末で、実質的に水に不溶である。オキシカルバゼピン製剤の溶出速度や生物学的利用能を高めることが求められている。溶出性に乏しい薬剤について、溶出性や生物学的利用能を高めるべく、こうした薬剤の小粒子を使用し、且つ、狭い粒度分布を用いることは、本技術分野では以前から知られており、製剤上の一般的な慣行であると考えられる。この発想に基づき、Schlutermann（米国特許出願第２００３／０１９０３６１号）には、粒度が微細で且つ粒度分布が狭いオキシカルバゼピンを含んでなる製剤について記載されている。本粒子は、中央粒度がおよそ２から１２ミクロンであり、及び／又は、４０ミクロンの篩上に留まる最大残分（maximum residue）が最高５％であることにより特徴付けられる。また、Schlutermannには、同じ特性を有するオキシカルバゼピン粒子を含んでなるフィルムコート錠剤についての記載もある。更にＥＰ０６４６３７４には、各々白色顔料を含有する二層で被覆された、色安定なオキシカルバゼピン製剤が記載されている。
【０００５】
薬剤を粉砕する方法として一般的なのは、ジェットミルを用いる方法である。ジェットミルは圧縮空気を用いて、乾燥大粒子から微粉化粒子を作製する。ジェットミルの構成によれば、粉末化された粒子は、製粉チャンバーから排出され、収集容器に集められる。本処理時には微細粒子の屑も生成するが、これはフィルターバッグに集められる。この様な粉砕処理は、時間を要する処理であるため、その投資のみならず運転にも高額のコストが必要となる。加えて、こうした処理の結果、粉砕中に相当量の薬剤の損失が生じる。更に、エアジェットミルによる製粉中には、処理に伴い医薬有効成分（active pharmaceutical ingredient：ＡＰＩ）の微粉が生じるため、安全性についても考慮することが求められる。オキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物の場合、その推奨される日用量が１２００ｍｇ／日と比較的大きいため、こうした懸念はより深刻である。
【０００６】
更に、Sehgal等（ＷＯ／２００２／０９４７７４）には、湿潤剤を製剤に加えることにより、オキシカルバゼピンの溶出速度を高める方法が記載されている。こうした湿潤剤をオキシカルバゼピン製剤に加えることにより、生体外での溶出速度は向上する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
好ましい実施形態によれば、本発明は、十分に高い溶出速度と良好な生物学的利用能を有し、市販剤TRILEPTAL（登録商標）の生物学的同等物となるオキシカルバゼピン製剤を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ａ）オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンがブロードな粒度分布を有する医薬組成物を提供する。前記ブロードな粒度分布は、多峰性オキシカルバゼピン粒度分布を含んでなるものであってもよい。
【０００９】
更に、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種の賦形剤を準備する工程、及び、
ｃ）前記オキシカルバゼピンを、前記少なくとも１種の賦形剤と混ぜ合わせる工程
を含んでなる方法が提供される。
【００１０】
また、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンを含んでなる粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布の異なる２種以上のオキシカルバゼピン集団を任意により含んでいてもよい、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種の賦形剤を準備する工程、
ｃ）当該オキシカルバゼピン集団のうち少なくとも１種を含んでなる、少なくとも１種の粒状物を形成する工程、並びに、
ｄ）工程前記造粒オキシカルバゼピンを、造粒されていないオキシカルバゼピンの残分、及び、１又は２以上の賦形剤と混合し、最終粒状混和物を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
【００１１】
前記粒状組成物から錠剤を調製する場合、本方法は更に、
ｅ）任意に、前記最終粒状混和物を、１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、
ｆ）前記の錠剤化用混合物又は最終粒状混和物の何れかを加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意に、
ｇ）前記錠剤を被覆する工程
を含んでなる。
【００１２】
また、本発明は、ａ）噴霧造粒オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。ここで、任意により、前記組成物中のオキシカルバゼピンが、粒度の異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなり、これら集団のうちの少なくとも１種が、噴霧造粒オキシカルバゼピンを含んでいてもよい。
【００１４】
更に、ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、ｂ）親水性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）と、ｃ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンに対する親水性ポリマーの重量比が、約１：３から約１：２５までである組成物が提供される。オキシカルバゼピンの前記ブロードな粒度分布は、多峰性粒度分布であることが好ましい。
【００１５】
別の態様によれば、ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、TRILEPTAL（登録商標）の生物学的同等物である医薬組成物が提供される。オキシカルバゼピンの前記ブロードな粒度分布は、多峰性粒度分布であることが好ましい。
【００１６】
別の態様によれば、ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、崩壊時間が約３０分未満である医薬組成物が提供される。オキシカルバゼピンの前記ブロードな粒度分布は、多峰性粒度分布であることが好ましい。
【００１７】
更に、粒度の異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を含んでなり、少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布の異なる２種以上のオキシカルバゼピン集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団を、１又は２以上の賦形剤と混合し、少なくとも１種の噴霧造粒物を形成する工程、及び、
ｃ）前記少なくとも１種の粒度の噴霧造粒オキシカルバゼピン集団を、噴霧造粒していない残りの粒度のオキシカルバゼピン粒子集団と混合し、前記組成物中のオキシカルバゼピン総量からなるオキシカルバゼピン混合物を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
【００１８】
前記粒状組成物から錠剤を調製する場合には、前記方法は更に、
ｄ）前記オキシカルバゼピン混合物を、１又は２以上の賦形剤と混合し、最終粒状物を形成する工程、
ｅ）前記最終粒状物を、１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、続いて、
ｆ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意により、
ｇ）前記錠剤を被覆する工程
のうち、少なくとも１つの工程を含んでなる。
【００１９】
更に、粒度の異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を含んでなり、少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布の異なる２種以上のオキシカルバゼピン集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、及び、
ｂ）少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団を、１又は２以上の賦形剤と、残りのオキシカルバゼピン集団との混合物上に噴霧し、少なくとも１種の噴霧造粒物を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
【００２０】
前記粒状組成物から錠剤を調製する場合には、前記方法は更に、
ｃ）任意により、前記最終粒状物を、１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、
ｄ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意により、
ｅ）前記錠剤を被覆する工程
のうち、少なくとも１つの工程を含んでなる。
【００２１】
更に、粒度の異なる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を含んでなり、少なくとも２種のオキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる、粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）粒度分布の異なる２種以上のオキシカルバゼピン集団を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、
ｂ）少なくとも２種のオキシカルバゼピン粒子集団を別個に、１又は２以上の賦形剤と噴霧し、少なくとも２種の噴霧造粒物を形成する工程、及び、
ｃ）前記少なくとも２種のオキシカルバゼピン粒度のオキシカルバゼピン集団噴霧造粒物を混合する工程
を含んでなる方法が提供される。
【００２２】
前記粒状組成物から錠剤を調製する場合には、前記方法は更に、
ｄ）任意により、前記オキシカルバゼピン混合物を、１又は２以上の賦形剤と混合し、最終粒状物を形成する工程、
ｅ）前記最終粒状物を１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する工程、
ｆ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする工程、及び、任意により、
ｇ）前記錠剤を被覆する工程
のうち、少なくとも１つの工程を含んでなる。
【００２３】
更に、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンを含んでなる粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）複数のブロードな粒度分布を含んでなるオキシカルバゼピンを準備する工程、及び、
ｂ）前記オキシカルバゼピン粒子を、１又は２以上の賦形剤と噴霧し、噴霧造粒物を形成する工程
を含んでなる方法が提供される。
【００２４】
前記粒状組成物から錠剤を調製する場合には、前記方法は更に、
ｃ）任意により、前記粒状物を１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤化用混合物を形成する方法、
ｄ）前記錠剤化用混合物を加圧成形して錠剤とする方法、及び、任意により、
ｅ）前記錠剤を被覆する工程
のうち、少なくとも１つの工程を含んでなる。
【００２５】
別の態様によれば、本発明は、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物であって、
ａ）溶出装置における測定３５分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％以下が前記組成物から溶出し、
ｂ）溶出装置における測定５０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％、好ましくは約４０％が、前記組成物から溶出し、
ｃ）溶出装置における測定６０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が前記組成物から溶出し、溶出装置系が胃腸内環境を模したものである
ような溶出プロファイルを有する医薬組成物をも提供する。
【００２６】
別の態様によれば、本発明は、癲癇発作又はパーキンソン病又は神経因性疼痛を患う患者を治療する方法であって、多峰性オキシカルバゼピン粒度分布を含んでなる医薬組成物中のオキシカルバゼピンを治療上有効な量、投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、上記実施形態の何れかに記載の医薬組成物、前記医薬組成物を調製する方法、及び治療の方法において、オキシカルバゼピンの代わりにカルバゼピンを用いたものが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書において使用される「ブロードな（broad）粒度分布」という語は、ｄ（０．５）値とｄ（０．９５）値との差が３８ミクロンよりも大きく、ｄ（０．５）値が３５ミクロン以下である、特定の粒度分布を意味する。これらのｄ値は、レーザー回折、篩分け、或いは本技術分野で公知の他の方法等により決定すればよい。例えば、ｄ（０．９５）の値は、粒子の９５％以下を通過させる篩サイズから推定される。本明細書において使用される「ｄ（０．５）」（「ｄ（ｖ，０．５）」又は体積中央径（volume median diameter）と記載する場合もある）は、ある集団内のｄ（０．５）値未満の全ての粒子の累積体積が、その集団内の全粒子の総体積の５０％に等しくなるような粒度（径）を表わす。
【００２９】
一実施形態によれば、オキシカルバゼピンのブロードな粒度分布は、ｄ（０．５）値が１２から３５μｍの範囲、好ましくは１３から３０μの範囲、より好ましくは１４から２５μの範囲であることを特徴とするものであってもよい。別の実施形態によれば、ｄ（０．５）は、０.０１μから２.０μまでの範囲（より好ましくは０.２から１.９μの範囲、最も好ましくは０.４から１.５μの範囲）である。別の実施形態によれば、ｄ（０．５）は２〜１２μの範囲である。
【００３０】
ｄ（０．５）値に関わらず、ｄ（０．９５）は４０μより大きいことが好ましい。例えば、４０μ篩を用いてその集団を篩分けすると、篩上の残分が５％より多い。
【００３１】
「多峰性粒度分布」及び「多峰性オキシカルバゼピン粒度分布」という語は、何れも、オキシカルバゼピン粒度を体積又は重量基準でグラフ化した場合に、その粒度分布が２種以上のピーク粒度を示すことを特徴とするオキシカルバゼピンを意味するものと解すべきである。例えば、オキシカルバゼピンの多峰性粒度分布は、異なる粒度分布により特徴付けられる少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を混合することにより調製される。本発明の多峰性粒度分布は、二峰性（bi-modal）粒度分布であることが好ましい。二峰性粒度分布において、オキシカルバゼピン粒子集団の二峰（two modes）間の差は約１２ミクロン以上、好ましくは約１３ミクロン以上であることが好ましい。本発明で記載される粒度分布は、従来の各種の分析方法により決定することが可能である。例としては、レーザー光散乱、レーザー回折、沈降法、パルス法、電気ゾーンセンシング、篩分析、及び光学顕微鏡法（通常は画像解析との組み合わせ）等が挙げられる。少なくとも２種のオキシカルバゼピン集団を混合して調製される多峰性粒度分布についての粒度分布の評価は、複数のオキシカルバゼピン粒度集団を適切な比率で混合調製し、これらの粒度分布をレーザー回折法で分析することにより実施することができる。多峰性の粒度分布（particle size distribution：ＰＳＤ）を評価するためのもう１つの手法としては、ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、及びｄ（０．９）を数値計算する手法が挙げられる。これは各オキシカルバゼピン集団について、ＰＳＤ加重平均（mean, average）を算出することにより行なう。例えば表１を参照のこと。
【００３２】
本明細書において使用される「大薬剤粒子（large drug particles）」という語は、ｄ（０．５）が約１２ミクロン以上、好ましくは約１３ミクロン以上の集団を指す。大オキシカルバゼピン粒子集団は、ｄ（０．５）が１３ミクロン以上のオキシカルバゼピン粒子集団、未粉砕粒子集団、４０ミクロン篩を通過しない粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される集団として特徴付けられることが好ましい。また、大オキシカルバゼピン粒子集団は、ｄ（０．５）オキシカルバゼピン粒度が約１３ミクロン以上の集団として特徴付けられ、４０ミクロン篩を通過しない粒子を約５％超含んでなることが好ましい。即ち、４０ミクロン篩を用いて大オキシカルバゼピン粒子集団を篩分けした場合の篩上の残分が５％より多いか、或いは、ｄ（０．９５）が４０ミクロンより大きい。このような大オキシカルバゼピン粒子集団において、この４０ミクロン篩上の残分の量は、約２５％より多いことが好ましく、約５０％より多いことがより好ましい。従って、大オキシカルバゼピン粒子集団におけるオキシカルバゼピンのｄ（０．５）は、３０ミクロン以上であることが好ましく、より好ましくは４５ミクロン以上、より一層好ましくは５５ミクロン以上である。また、大オキシカルバゼピン粒子集団は、ｄ（０．５）値が約１２から１２０μの範囲、好ましくは約６０から９０μの範囲内であることを特徴とするものであってもよい。「未粉砕（unground）粒子」という語は、オキシカルバゼピン（医薬有効成分：active pharmaceutical ingredient, ＡＰＩ）の合成により得られる粒子であって、まだ粉砕に供していないもの、或いは最小限の粉砕しか行なっていないものを表わす。未粉砕オキシカルバゼピン粒子のｄ（０．５）は１３ミクロン超である。一例によれば、未粉砕粒子は、そのｄ（０．１）、ｄ（０．５）、及びｄ（０．９）がそれぞれ約２１、７１、及び２４８ミクロンであることを特徴とする。
【００３３】
一方、本明細書において使用される「小薬剤粒子（small drug particles）」という語は、通常はｄ（０．５）値が６ミクロン未満、好ましくは３ミクロン未満、より好ましくは２ミクロン未満の薬剤粒子集団を意味する。同一の集団を４０μｍ篩を用いて篩分けした場合における篩上の残分が５％未満であるか、或いはｄ（０．９５）が４０ミクロン未満であることが好ましい。
【００３４】
また、本明細書において使用される「噴霧造粒オキシカルバゼピン」という語は、オキシカルバゼピン分散物を粉末担体上に噴霧することにより造粒される造粒オキシカルバゼピン粒子集団を指す。
【００３５】
医療用途のオキシカルバゼピン剤形の処方における重要な点として、溶出性に乏しい医薬有効成分であるオキシカルバゼピンの、医薬組成物からの溶出速度を十分なものとすることが挙げられる。本発明によれば、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤（TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ）と同程度の溶出速度を、ブロードな粒度分布を含んでなるオキシカルバゼピンを有する製剤により達成することが可能である。本発明の好ましい実施形態は、好ましくは所望の溶出速度及び生物学的利用能を有する、オキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物であって、粉砕工程時の微粉形成が少ない、及び／又は、粉砕のコスト及び医薬有効成分の損失が低減された、より安全な方法を用いて得られる組成物を包含する。本発明の一実施形態によれば、ａ）オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンがブロードな粒度分布を有する組成物が提供される。このブロードな粒度分布は、多峰性オキシカルバゼピン粒度分布であってもよい。
【００３６】
本発明のオキシカルバゼピン医薬組成物は、その粒度分布がブロードであることを特徴とする。粒度分布は従来の種々の方法で決定可能である。例としては、レーザー光散乱、レーザー回折、沈降法、パルス法、電気ゾーンセンシング、篩分析、及び光学顕微鏡法（通常は画像解析との組み合わせ）等が挙げられる。
【００３７】
この医薬組成物中の多峰性オキシカルバゼピン粒度分布は、少なくとも２種の粒子集団を含有することが好ましい。これらの集団は各々、その中央粒度（或いは体積中央径）が異なっており、別個の粒度分布を有する。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、この医薬組成物は２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなり、これらの集団のうち少なくとも１種は大オキシカルバゼピン粒子集団である。大オキシカルバゼピン粒子集団は、ｄ（０．５）が１３ミクロン以上のオキシカルバゼピン粒子集団、未粉砕粒子集団、４０ミクロン篩を通過しない粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される集団として特徴付けられる。
【００３９】
本発明の一実施形態は、医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子を約６重量％から約４９重量％までの分量で含んでなる、本発明の医薬組成物を包含する。更に、この実施形態において、本発明の医薬組成物は少なくとも１種の小オキシカルバゼピン粒子集団を含んでなり、そのオキシカルバゼピンｄ（０．５）は、約６ミクロン未満、好ましくは約３ミクロン未満、最も好ましくは２ミクロン未満である。こうした医薬組成物は、医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、小オキシカルバゼピン粒子を約９４重量％から約６０重量％までの分量で含んでなることが好ましい。多峰性医薬組成物中における小オキシカルバゼピン粒子の含有率は、大オキシカルバゼピン粒子の含有率に応じて調節することが好ましい。即ち、好ましい一実施形態によれば、この医薬組成物は、医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対して、大オキシカルバゼピン粒子を約６重量％から約４０重量％までの分量で含んでなり、且つ、小オキシカルバゼピン粒子を約９４重量％から約６０重量％までの分量で含んでなる。中でも、この医薬組成物は、オキシカルバゼピン粒子の総量に対し、大オキシカルバゼピン粒子を約１０重量％から約３５重量％までの範囲、好ましくは約１０重量％、約２０重量％、及び約３５重量％から選択される分量で含んでなり、小オキシカルバゼピン粒子を約９０重量％から約６５重量％までの範囲、好ましくは約９０重量％、約８０重量％、及び約６５重量％から選択される分量で含んでなることがより好ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物の別の実施形態は、医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対し、大オキシカルバゼピン粒子を、約９５重量％から約５１重量％までの分量で含んでなる。更に、本発明のこの実施形態の医薬組成物は、少なくとも１種の小オキシカルバゼピン粒子集団をを含んでなり、そのｄ（０．５）は約６ミクロン未満、好ましくは約３ミクロン未満、最も好ましくは２ミクロン未満である。更に、このような医薬組成物は、小オキシカルバゼピン粒子を約５重量％から約４９重量％までの分量で含んでなる。この医薬組成物中における小オキシカルバゼピン粒子の含有率は、大オキシカルバゼピン粒子の含有率に応じて調節することが好ましい。即ち、好ましい一実施形態によれば、この医薬組成物 は、医薬組成物中のオキシカルバゼピン総量に対し、大オキシカルバゼピン粒子を約９０重量％から約６０重量％までの分量で含んでなり、小オキシカルバゼピン粒子を約１０重量％から約４０重量％までの分量で含んでなる。中でも、この医薬組成物は、オキシカルバゼピン粒子の総量に対し、大オキシカルバゼピン粒子を約８５重量％から約６５重量％までの分量で含んでなり、小オキシカルバゼピン粒子を約１５重量％から約３５重量％までの分量で含んでなることがより好ましい。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、オキシカルバゼピン粒子集団のｄ（０．５）は２ミクロン以下であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である。或いは、本発明の別の実施形態によれば、オキシカルバゼピン粒子集団のｄ（０．５）は２から１２ミクロンであり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である。更に、本発明の別の実施形態によれば、オキシカルバゼピンのｄ（０．５）は１３ミクロン以上であり、４０ミクロンの篩上における最小残分が５％超である。
【００４２】
本発明の別の実施形態によれば、ａ）オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中のオキシカルバゼピンのｄ（０．５）値が１３から４０ミクロンの範囲であり、４０ミクロン篩上の残分が５％超である粒度分布により特徴付けられる組成物が提供される。このオキシカルバゼピンは、単一の粒子集団に由来するものであってもよい。
【００４３】
更に、本発明の別の実施形態によれば、医薬組成物は噴霧造粒オキシカルバゼピンを含んでなる。本発明のこの実施形態において、こうした医薬組成物は、ａ）オキシカルバゼピンと、ｂ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなり、オキシカルバゼピンがブロードな粒度分布を有することが好ましい。オキシカルバゼピン粒子のブロードな粒度分布は、多峰性粒度分布であってもよい。述べたように、こうした多峰性粒度分布は、別個の粒度分布を有する２種以上のオキシカルバゼピン粒子集団を含んでなる。噴霧造粒オキシカルバゼピンを含んでなる本発明の医薬組成物においては、別個の粒度分布を有するオキシカルバゼピン粒子集団の１種又は２種以上が、噴霧造粒されてなる。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、ａ）ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、ｂ）親水性ポリマーと、ｃ）少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、組成物中のオキシカルバゼピンに対する親水性ポリマーの重量比が約１：３から約１：２５までの範囲である組成物が提供される。この親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース，ＨＰＭＣ）であることが好ましい。経口錠剤の生物学的利用能は、崩壊及び溶出によって影響を受ける可能性がある。オキシカルバゼピン製剤の崩壊時間を低減するために、噴霧造粒プロセスにおいて小オキシカルバゼピンを大オキシカルバゼピン粒子上に噴霧する際に、規定量の親水性ポリマーを使用した。オキシカルバゼピンに対する親水性ポリマーの比率は、約１：５から約１：２２までの範囲が好ましく、より好ましくは約１：９から約１：２０までの範囲である。本発明の医薬組成物中の親水性ポリマーの総量は、約１２０ｍｇ以下、好ましくは約２０ｍｇから約１２０ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくは約３０ｍｇから４５ｍｇまでの範囲であると表わすこともできる。中でも、本発明の医薬組成物中の親水性ポリマーの総量は、組成物に対して約１５重量％以下であることが好ましく、より好ましくは組成物に対して約１重量％から約１５重量％まで、より一層好ましくは組成物に対して約２重量％から約１５重量％まで、更に一層好ましくは組成物に対して約２重量％から約１２重量％まで、より一層好ましくは組成物に対して約２.５重量％から約１０重量％まで、最も好ましくは組成物に対して約２.５重量％から約５重量％までの範囲である。最も好ましい実施形態によれば、この医薬組成物中の親水性ポリマーの総量は、組成物に対して約２重量％から約４重量％までの範囲である。オキシカルバゼピンのブロードな粒度分布は、多峰性粒度分布であることが好ましい。本発明のこの実施形態のオキシカルバゼピンは、少なくとも１種の小粒子集団を含んでなることが好ましい。この小オキシカルバゼピン粒子集団は、本発明の医薬組成物を調製する際に、噴霧造粒されてなるものでもよい。好ましい実施形態によれば、少なくとも１種の小オキシカルバゼピン粒子集団が噴霧造粒されてなる。こうした噴霧造粒物における、小オキシカルバゼピン粒子の量に対する親水性ポリマーの量の比は、約１：３から約１：２０まで、好ましくは約１：５から約１：１８まで、より好ましくは約１：９から約１：１７までの範囲である。
【００４５】
本発明における、ブロードな粒度分布を含んでなるオキシカルバゼピン医薬組成物は、更に、賦形剤、例えば錠剤及びカプセルの充填剤及び希釈剤（例えば微結晶セルロース、ラクトース、スターチ、及び三塩基リン酸カルシウム）、崩壊剤（例えばスターチ、クロスカルメロースナトリウム、及びスターチグリコール酸ナトリウム）、結着剤（例えばスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドン（Povidone））、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウム）、並びに界面活性剤及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びポロクサマー（poloxamer））等を含んでいてもよい。
【００４６】
より具体的には、本発明の医薬組成物への使用に好適な希釈剤及び充填剤としては、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、スターチ、糊化前（pregelatinized）スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrates）、デキストリン、デキストロース、二塩基リン酸カルシウム二水和物、三塩基リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【００４７】
更に、本発明の医薬組成物への使用に好適な界面活性剤としては、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油、及びヒドロキシ化ヒマシ油が挙げられる。
【００４８】
固体医薬組成物を圧密して錠剤等の剤形に成形する場合、その固体医薬組成物は賦形剤を含有していてもよい。賦形剤の機能には、圧縮後に活性成分及び他の賦形剤が相互に結着するのを補助する機能が含まれる。固体医薬組成物のための結着剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばcarbopol）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばPovidone PVP K-30、Kollidon、Plasdone（登録商標））、糊化前スターチ、アルギン酸ナトリウム、及びスターチが挙げられる。
【００４９】
また、固体医薬組成物を圧密成形する場合は、崩壊剤を組成物に加えてもよい。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム（例えばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、粉末化セルロース、糊化前スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））、及びスターチが挙げられる。
【００５０】
固体組成物を圧密成形しない場合、その流動性を改善し、投薬精度を向上させるために、流動促進剤を加えてもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、及びタルクが挙げられる。
【００５１】
組成物の粘着性を低減し、及び／又は、例えば染型（dye）からの製品の排出を容易にするために、組成物に潤滑剤を加えてもよい。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００５２】
本製剤に配合してもよい他の賦形剤としては、保存料、抗酸化剤、或いは、製薬産業において通常用いられる他の任意の賦形剤が挙げられる。
【００５３】
本発明の固体組成物としては、粉末、粒状物、凝集体、及び圧密成形組成物が挙げられる。投薬量としては、経口、口腔内、及び直腸内投与に適した投薬量が挙げられる。個々の症例における最適な投与量は、治療対象の症状の性質や重症度に依存すると思われるが、本発明で最も好ましい経路は経口である。投薬量を単位剤形として提供するのが便利であり、これは製薬分野における周知の方法のうち、任意の方法を用いて調製することができる。
【００５４】
また、本発明は、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピン医薬組成物を製造する方法を開示する。例えば、本方法の１つは、大オキシカルバゼピン粒子を小オキシカルバゼピン粒子と混合する第１の工程を含んでなる。本混合は、造粒の前に実施してもよく、造粒時に実施してもよい。或いは、大粒度オキシカルバゼピン粒子のうち少なくとも一部、例えば少なくとも１種の大オキシカルバゼピン粒子集団と、小粒度オキシカルバゼピン粒子のうち少なくとも一部、例えば少なくとも１種の小オキシカルバゼピン粒子集団とを、それぞれ別個に造粒し、形成された粒状物を混合する。続いて、この混合物を更なる賦形剤と混合し、加圧成形して錠剤としてもよい。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、本方法は、オキシカルバゼピン総量の一部を製粉し、更に任意により解砕して（de-agglomerating）、小薬剤粒子を形成する工程を含有する。残りのオキシカルバゼピンは、製粉することなくそのままの形で、大薬剤粒子集団の形成に用いることが好ましい。或いは、このオキシカルバゼピンの残分に僅かな製粉のみを施すことにより、本発明の多峰性医薬組成物の大薬剤粒子を形成する。この僅かに製粉されたオキシカルバゼピン残分は、大粒度分布を保持する。オキシカルバゼピン粒子の製粉及び解砕には、公知の様々な方法を用いることができる。例えば、ジェットミル、衝撃ミル、ボールミル、振動ミル、乳鉢ミル、又はピンミル等を、未粉砕オキシカルバゼピンの製粉に使用することができる。中でも、オキシカルバゼピンを分散液の形態として、破砕機、例えばローター攪拌機や、高圧破砕機、例えばmicrofluidizer（登録商標）等を用いて製粉することが、製粉化オキシカルバゼピンを高収率で得られるので好ましい。このような湿式製粉によるオキシカルバゼピン粒度の低減は、親水性ポリマー又は安定化剤の存在下で行なうことが好ましい。親水性ポリマー又は安定化剤の好ましい例として、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、hydroxy propyl methyl cellulose：ＨＰＭＣ）、例えばPharmacoat（登録商標）が挙げられる。
【００５６】
本発明の方法により、圧密成形された固体剤形を製造することが好ましい。このような剤形を製造する方法としてよく知られているのは、（ｉ）直接圧縮、（ii）乾式造粒、及び（iii）湿式造粒の三種類である。湿式造粒の方法としては二種類の方法がよく知られている。混合機を用いて湿潤粒状物を調製し、続いて、得られた湿潤粒状物を乾燥することにより、均質な乾燥粒状物が得られる。別の方法によれば、噴霧造粒によって湿潤粒状物を調製する。流動床噴霧造粒法において、流動粒子上に液体を噴霧することにより、流動床内で粒子及び粒状物が生成する。即ち、こうした方法では、材料を流動床乾燥機内に流動させ、続いて溶液をノズルから噴霧する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、任意の剤形とすることができる。例えば、錠剤等の形状の圧縮粒状物とすることができる。また、本発明の方法における圧縮前の工程で得られた、圧縮成形されていない粒状物及び粉末混合物は、カプセルやサシェイ（sachet）等の簡素な剤形で提供することもできる。従って、本発明の医薬組成物の剤形としては、錠剤、粉末、カプセル、サシェイ、トローチ、及びドロップ（losenges）等の固体剤形が挙げられる。また、本発明の剤形としては、上記組成物、好ましくは粉末化又は造粒された本発明の固体組成物を、ハードシェル又はソフトシェル内に含有するカプセルも挙げられる。シェルはゼラチン等から形成することができる。任意により、グリセリンやソルビトール等の可塑剤や、乳白剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００５８】
ブロードな粒度分布のオキシカルバゼピンを含んでなるこの医薬組成物の製法は、小薬剤粒子又は大薬剤粒子の何れかから、少なくとも１種のオキシカルバゼピン粒子集団を噴霧造粒する工程を含んでなることが好ましい。本調製法の別の好ましい実施形態によれば、この方法は、小薬剤粒子集団及び大薬剤粒子集団をともに噴霧造粒する工程を含んでなる。後者の実施形態によれば、噴霧造粒オキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物を用いることにより、粉砕コストを低減し、安全性を向上させ、医薬有効成分の損失を抑えつつ、好適な溶出速度及び生物学的利用能を達成することができる。噴霧造粒粒子については、各種の文献に記載されている。例としては、噴霧造粒機器メーカーであるGlatt社のウェブサイトが挙げられる。噴霧造粒オキシカルバゼピンは、オキシカルバゼピン粒子の分散物を空気流動賦形剤粒子上に噴霧して得られる産物であることが好ましい。
【００５９】
一実施形態によれば、噴霧オキシカルバゼピン分散物は、比較的大きなオキシカルバゼピン粒子を含んでなる。これらの比較的大きな粒子は、合成により得られたオキシカルバゼピン粒子であって、製粉されていない粒子、例えばｄ（０．１）、ｄ（０．５）、及びｄ（０．９）がそれぞれ約２１、７１、及び２４８ミクロンであることを特徴とする粒子、或いは最低限の粉砕しか受けていない粒子を含んでなる。噴霧造粒に使用される比較的大きな粒子は、中心粒度が１３ミクロンよりも大きい粒子、又は、４０ミクロンの篩を通過しないオキシカルバゼピン粒子であってもよい。任意により、噴霧造粒オキシカルバゼピンの医薬組成物は、噴霧造粒されてなる、より小さな粒度のオキシカルバゼピン粒子を含んでいてもよい。任意により、噴霧造粒に使用されるオキシカルバゼピン分散物は、多峰性オキシカルバゼピン医薬組成物中のオキシカルバゼピンと同様の多峰性オキシカルバゼピン粒度分布を有していてもよい。
【００６０】
別の実施形態によれば、噴霧オキシカルバゼピン分散物は、比較的小さなオキシカルバゼピン粒子を含んでなる。これらの比較的小さな粒子は、例えば粉砕プロセスの後に得られるオキシカルバゼピン粒子を含んでなる。或いは、こうした比較的小さなオキシカルバゼピン粒子の分散物は、比較的大きなオキシカルバゼピン粒子を含んでなる分散物を準備し、この分散物中のオキシカルバゼピン粒子の粒度を、好ましくは高圧破砕プロセスによって低減することにより得られる。噴霧造粒に使用される比較的小さな粒子は、中心粒度が６ミクロン未満、好ましくは３ミクロン未満の粒子であってもよい。任意により、噴霧造粒オキシカルバゼピンの医薬組成物は、噴霧造粒されてなる、より粒度の大きなオキシカルバゼピン粒子を含んでいてもよい。任意により、噴霧造粒に使用されるオキシカルバゼピン分散物は、多峰性オキシカルバゼピン医薬組成物中のオキシカルバゼピンと同様の多峰性オキシカルバゼピン粒度分布を有していてもよい。
【００６１】
噴霧造粒オキシカルバゼピンの医薬組成物は、錠剤及びカプセルの充填剤及び希釈剤（例えば微結晶セルロース、ラクトース、スターチ、及び三塩基リン酸カルシウム）、崩壊剤（例えばスターチ、クロスカルメロースナトリウム、及びスターチグリコール酸ナトリウム）、結着剤（例えばスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドン）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウム）、並びに界面活性剤及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びポロクサマー）等の群より選択される、少なくとも１種の賦形剤を含んでなる。好ましい実施形態によれば、オキシカルバゼピンの噴霧分散物は、ヒプロメロース等の結着剤を含んでなる。
【００６２】
また、本発明は、噴霧造粒オキシカルバゼピンの医薬組成物を製造する方法を開示する。本方法は、少なくとも１種の賦形剤を、オキシカルバゼピンの分散物とともに噴霧する工程を含有する。まず、オキシカルバゼピンの分散物を調製し、このオキシカルバゼピンの分散物を流動賦形剤粒子上に噴霧した後、乾燥する。乾燥は流動／浮遊ガス（通常は空気）内で急速に行なうことが好ましい。この噴霧法は、粒子を垂直カラム内で上昇気流により浮遊させる流動床技術を用いた装置により行なうことが好ましい。粒子を流動させながら、オキシカルバゼピンの被覆分散物をカラム内に噴霧する。この噴霧は、上方噴霧（top spray）、下方噴霧（bottom spray）、及び「接線」又は粉末噴霧（"tangential" or powder spray）という三種の方法のうち、何れかにより行なうことができる。中でも、上方噴霧法により、オキシカルバゼピン分散物の噴霧を行なうことが好ましい。
【００６３】
更には、本発明の好ましい噴霧造粒法は、一般的に使用される噴霧造粒法とは若干異なる。一般的に使用される手順では、造粒溶液を、空気中に浮遊又は流動する活性及び非活性物質の混合物上に噴霧する。本発明の好ましい噴霧造粒法によれば、活性物質の分散物を、空気中に浮遊する賦形剤上に、又は活性及び非活性物質の混合物上に噴霧する。
【００６４】
特に、上述の噴霧造粒法において、一方が小オキシカルバゼピン粒子を含んでなり、他方が大オキシカルバゼピン粒子を含んでなる、二つの造粒物を別々に調製すれば、本発明の更なる利点が発揮される。多くの場合、開発時に最終的な医薬組成物の溶出特性を調節及び微調整することは重要である。各造粒物について溶出速度を決定しておけば、最終的な医薬組成物については極めて簡単に、そうした溶出速度の微調整を行なうことができる。２種以上の粒状物を適切な比率で混合するだけで、得られる溶出速度を所望の値とすることができる。溶出速度をより速める場合は、粒状物の混合物中における溶解速度の速い方の粒状物の割合を、それに応じて高い割合とすればよい。逆も同様に簡単である。
【００６５】
本発明の医薬組成物によれば、オキシカルバゼピンの溶出速度は、被粉砕オキシカルバゼピン粒子を含んでなる医薬組成物と同程度である。これは、ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピン粒子について予測される溶出速度とは対照的である。本発明の医薬組成物は大／未粉砕オキシカルバゼピン粒子を含んでなるからである。更に、本発明の医薬組成物からのオキシカルバゼピンの溶出速度によれば、弱酸性から中性にかけてのｐＨ領域において、オキシカルバゼピンが十分に胃腸吸収され得る。オキシカルバゼピンは本発明の医薬組成物から好適な速度で溶出する。医薬組成物中のオキシカルバゼピンの３０％以上が、胃腸内を模した環境下で６０分以内に医薬組成物から溶出することが好ましい。中でも、医薬組成物中のオキシカルバゼピンの３０％以上、好ましくは約４０％以上が、このような環境下で５０分以内に組成物から溶出することがより好ましく、オキシカルバゼピンの２０％以上が、このような環境下で３５分以内に医薬組成物から溶出することが最も好ましい。胃腸内を模した環境下における、本発明の医薬組成物からのオキシカルバゼピンの好ましい溶出速度は、以下のように表わすこともできる。即ち、ａ）溶出装置での測定３５分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％以下が組成物から溶出し、ｂ）溶出装置での測定５０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％、好ましくは約４０％以上、約５０％までが組成物から溶出し、且つ、ｃ）溶出装置での測定６０分後に、オキシカルバゼピン総量の約３０％から約５０％が組成物から溶出する。胃腸内環境は、ＨＣｌ等の酸を含有する媒質中、生理的界面活性剤を用い、添加量を徐々に増やしてｐＨを変化させることにより、模することができる。胃腸内を模した条件については、例えば、実施例１４において後述する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、TRILEPTAL（登録商標）の生物学的同等製剤を提供する。本発明のこの実施形態の医薬組成物（TRILEPTAL（登録商標）の生物学的同等物）は、オキシカルバゼピンと、親水性ポリマーと、少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなり、オキシカルバゼピンに対する親水性ポリマーの比率が、約１：３から約１：２５まで、好ましくは約１：５から約１：２２まで、より好ましくは約１：９から約１：２０までの範囲である。更には、本発明の医薬組成物からのオキシカルバゼピンの崩壊速度は、生物学的利用能への影響が最小限に抑えられるよう、十分に低減されてなる。本発明のオキシカルバゼピンを含んでなる医薬組成物は、USP Pharmacopeia（USP Pharmacopeia (2007); USP 30, NF 25, vol 1; <701> Disintegration, pp 276-277）に記載された方法で測定される崩壊時間が、好適な値である。崩壊時間は約３０分未満であることが好ましく、より好ましくは約２０分未満、最も好ましくは約１５分未満である。
【００６７】
オキシカルバゼピンは、癲癇発作を患う患者において、癲癇の治療に用いられる。本発明の医薬組成物は、そうした治療を必要とする患者に対してオキシカルバゼピンを投与するのに有効な送達系を提供する。癲癇を患う患者の治療法は、本発明の医薬組成物中のオキシカルバゼピンを有効量、投与する工程を含んでいればよい。この医薬組成物は、ブロードな粒度分布のオキシカルバゼピンを含んでなることが好ましい。更には、このブロードなオキシカルバゼピン粒度分布が、多峰性オキシカルバゼピン粒度分布であることが好ましい。更に、オキシカルバゼピンは、パーキンソン病の治療に有効であることが示されている。よって、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病及び神経因性疼痛を患う患者に対してオキシカルバゼピンを投与するのに有効な送達系をも提供する。
【００６８】
本発明を更に説明するため、以下に実施例を示す。これらの実施例は、如何なる意味においても、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００６９】
ブロードな粒度分布を有するオキシカルバゼピンと、少なくとも１種の医薬賦形剤とを含んでなる製剤を調製した。以下の実施例のうち幾つかは、多峰性錠剤製剤の持続性を示している。多峰性製剤のｄ（０．５）オキシカルバゼピン粒度分布を評価するために、二つの方策を選択して実施した。即ち、１）多峰性オキシカルバゼピン混合物を調製し、それらの粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）を用いて分析するという方策、及び、２）大及び小オキシカルバゼピンのＰＳＤ加重平均計算により、ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、及びｄ（０．９）を数値計算するという方策である。例として、小及び大オキシカルバゼピン粒子をそれぞれ３５：６５の比率で含有する多峰性混合物について、ＰＳＤを数値計算した結果を以下の表に示す。
【００７０】
【表１】
2008540346.tif 000003
【００７１】
計算手順：
１．データ：小及び大オキシカルバゼピンの積算体積％。
２．各積算体積％に割合％（本実施例では３５％又は６５％）を乗算。
３．３５％の積と６５％の積とを合計。
【００７２】
実施例１：比率１０：９０の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【００７３】
第１のステップ１では、大オキシカルバゼピンから出発分散物の調製を行なった。１２００ｇの大オキシカルバゼピン原料（ＲＭ）［ｄ（０．９）＝２４８．５］を、ヒプロメロース（Pharmacoat 603）２４０ｇを精製水４８００ｇ中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物が得られるまで攪拌した。続いて、大オキシカルバゼピンをPharmacoatと水との混合物に加え、ローター攪拌機（Brogtec）を用いて約３０分かけて分散させた。この大オキシカルバゼピン粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【００７４】
【表２】
2008540346.tif 000004
【００７５】
第２のステップ２では、大オキシカルバゼピンの粒度を縮小するため、高圧均質化プロセス（MFIC microfluidizer M-110F）を実施した。この湿式製粉による粒度縮小は、親水性ポリマー又は安定化剤としてヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばPharmacoat（登録商標））の存在下で実施した。最終的なオキシカルバゼピン分散物（小オキシカルバゼピン）の粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【００７６】
【表３】
2008540346.tif 000005
【００７７】
第３のステップ３では、小オキシカルバゼピンの最終的な分散物を噴霧造粒分散物として、流動床上方噴霧造粒プロセスを実施した。この造粒製剤の含有成分は以下の通りである。
【００７８】
【表４】
2008540346.tif 000006
【００７９】
第４のステップ４では、大オキシカルバゼピンの粒状物を、高シアー混合機により調製した。大オキシカルバゼピン粒状物の製剤は以下の通りであった。
【００８０】
【表５】
2008540346.tif 000007
【００８１】
造粒に使用した大オキシカルバゼピンＲＭの粒度分布をレーザー回折法（Malvern mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【００８２】
【表６】
2008540346.tif 000008
【００８３】
最後となる第５のステップ５では、造粒混合物及び錠剤の調製を行なった。ステップ３の噴霧造粒物を、ステップ４の造粒物とともに、それぞれ９：１の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、噴霧造粒物は活性物質５４０ｍｇを含有しており、ステップ４の造粒物は活性物質６０ｍｇを含有していた。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【００８４】
【表７】
2008540346.tif 000009
【００８５】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出を実施した。観察された溶出速度は、図１に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【００８６】
本実施例で使用したオキシカルバゼピンの粒度は、ｄ（０．５）が０．６ミクロンのオーダーであり、本材料の約６％が４０ミクロンの篩上に保持されるものと見積もられた。このような概算値を測定する方法を以下に例示する。比率１０／９０の多峰性オキシカルバゼピン製剤のｄ（０．５）を評価するために、二種の分散物の混合を実施した。本混合物は、ｄ（０．５）が０．７ミクロンであることを特徴とする小粒子９０％と、ｄ（０．５）が６８ミクロンであることを特徴とする大粒度１０％とを含有していた。本混合物のｄ（０．５）をmalvernで測定したところ、０．７ミクロンであった。４０ミクロンのスクリーン上に保持されるオキシカルバゼピンの量を評価するために、大オキシカルバゼピンの篩分析をalpineにより行なった。篩分析の結果により、オキシカルバゼピンの約６０％が４０ミクロンの篩上に保持されることが示された。従って、篩分け後に得られる「小」オキシカルバゼピン粒子が何れも４０ミクロンメッシュのスクリーン上に保持されないものと仮定すれば、９０／１０の混合物はその６％以上が４０ミクロンの篩上に保持されると考えられる。
【００８７】
実施例２：比率１：５の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【００８８】
最初の４つのステップは実施例１と同様に行なった。造粒混合物及び錠剤を調製する最後のステップ５では、噴霧造粒物を、ステップ４の造粒物とともに、それぞれ１６．６：８３．３の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、噴霧造粒物は活性物質５００ｍｇを含有しており、混合造粒物は活性物質１００ｍｇを含有するものであった。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【００８９】
【表８】
2008540346.tif 000010
【００９０】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出を実施した。観測された溶出速度は、図１に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。本実施例で使用したオキシカルバゼピンの粒度は、ｄ（０．５）が０．７ミクロンのオーダーであり、本材料の約１０％が４０ミクロンの篩上に保持されるものと見積もられた。このような概算値を測定する方法を以下に例示する。比率１：５の多峰性オキシカルバゼピン製剤のｄ（０．５）を評価するために、二種の分散物の混合を実施した。この混合物は、ｄ（０．５）が０．７ミクロンであることを特徴とする小粒子８０％と、ｄ（０．５）が６８ミクロンであることを特徴とする大粒度２０％とを含有していた。本混合物のｄ（０．５）をmalvernで測定したところ、０．８ミクロンであった。従って、比率１：５の場合のｄ（０．５）も０．８ミクロン未満である。４０ミクロンのスクリーン上に保持されるオキシカルバゼピンの量を評価するために、大オキシカルバゼピンの篩分析をalpineにより行なった。篩分析の結果により、オキシカルバゼピンの約６０％が篩上に保持されることが示された。従って、篩分け後に得られる小オキシカルバゼピン粒子が何れも４０ミクロンのメッシュスクリーン上に保持されないものと仮定すれば、１：５の混合物はその約１０％以上が４０ミクロンの篩上に保持されると考えられる。
【００９１】
実施例３：噴霧造粒物と混合造粒物とを組み合わせて用いた、比率５５：４５の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【００９２】
最初の３つのステップは実施例１と同様に行なった。ステップ４では、オキシカルバゼピンの造粒物［ｄ（０．５）＝３０．５］を湿式造粒プロセスにより調製した。大オキシカルバゼピン造粒物の製剤は以下の通りであった。
【００９３】
【表９】
2008540346.tif 000011
【００９４】
造粒用の大オキシカルバゼピンＲＭの粒度分布を、レーザー回折法（Malvern mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【００９５】
【表１０】
2008540346.tif 000012
【００９６】
最後となる第５のステップ５では、造粒混合物及び錠剤の調製を行なった。ステップ３の造粒物を、ステップ４の混合造粒物とともに、それぞれ４５：５５の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、噴霧造粒物は活性物質２７０ｍｇを含有しており、ステップ４の混合造粒物は活性物質３３０ｍｇを含有するものであった。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【００９７】
【表１１】
2008540346.tif 000013
【００９８】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図２に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【００９９】
実施例４：噴霧造粒物を混合造粒物と組み合わせて用いた、比率６５：３５の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１００】
最初の４つのステップは実施例３と同様に行なった。造粒混合物及び錠剤を調製する最後のステップ５では、噴霧造粒物を、混合造粒物とともに、それぞれ３５：６５の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、噴霧造粒物（小）は活性物質２１０ｍｇを含有しており、ステップ４の混合造粒物（大）は活性物質３９０ｍｇを含有するものであった。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【０１０１】
【表１２】
2008540346.tif 000014
【０１０２】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は図２に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１０３】
６５：３５混合物のｄ（０．５）を評価するために、数値計算を行なった。オキシカルバゼピンのｄ（０．５）は、ｄ（０．５）＝２７．６ミクロンの集団６５％とｄ（０．５）＝０．８の集団３５％とを含有していた。計算の結果によれば、この混合物のｄ（０．５）は約１３ミクロンであることが示された。
【０１０４】
実施例５：二種の噴霧造粒物を組み合わせて用いた、比率６５：３５の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１０５】
最初の３つのステップは実施例１と同様に行なった。ステップ４では、噴霧造粒用の分散物を調製する。６０ｇの大オキシカルバゼピン原料（ＲＭ）［ｄ（０．９）＝２４８．５］を、ヒプロメロース（Pharmacoat 603）１２ｇを精製水２４０ｇ中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物とした。続いて、大オキシカルバゼピンをPharmacoat水混合物に加え、ローター攪拌機（Brogtec）を用いて約３０分間分散させ、大オキシカルバゼピン分散物を形成した。ローター攪拌機によるプロセス後に得られたこの大オキシカルバゼピンの粒度分布を、レーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、以下の通りであった。
【０１０６】
【表１３】
2008540346.tif 000015
【０１０７】
ステップ５では、大オキシカルバゼピン分散物を、流動床上方噴霧造粒プロセスにおける噴霧造粒分散物として用いた。造粒製剤は以下の成分を含有していた。
【０１０８】
【表１４】
2008540346.tif 000016
【０１０９】
最後となる第６のステップ６では、造粒混合物及び錠剤を調製した。ステップ３の噴霧造粒物を、ステップ５の噴霧造粒物と、それぞれ３５：６５の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、噴霧造粒物は、活性物質２１０ｍｇを含有し、ステップ５の噴霧造粒物は、活性物質３９０ｍｇを含有していた。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【０１１０】
【表１５】
2008540346.tif 000017
【０１１１】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図３に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１１２】
この６５：３５混合物のｄ（０．５）を評価するために、数値計算を行なった。計算結果によれば、結果としてこの混合物のｄ（０．５）は約１３ミクロンであると示された。
【０１１３】
実施例６：二種の噴霧造粒物を組み合わせて用いた、比率５５：４５の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１１４】
最初の５つのステップは実施例５と同様に行なった。造粒混合物及び錠剤を調製する最後のステップ６では、ステップ３の噴霧造粒物を、ステップ５の噴霧造粒物とともに、それぞれ４５：５５の比率で混合した。６００ｍｇの用量を調製するべく、これら二つの造粒物の混合物を調製した。ここで、ステップ３の噴霧造粒物は活性物質２７０ｍｇを含有し、ステップ５の噴霧造粒物は活性物質３３０ｍｇを含有するものであった。結果として得られた、潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終製剤は、以下の通りである。
【０１１５】
【表１６】
2008540346.tif 000018
【０１１６】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図３に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１１７】
実施例７：相対的に徐溶出性の（relatively slow dissolving）医薬組成物の調製
【０１１８】
相対的に徐溶出性の医薬組成物からなる生物学的非同等製剤を、ｄ（０．５）が４３ミクロンであることを特徴とするオキシカルバゼピンを用いて調製した。オキシカルバゼピン造粒物の調製は高シアー混合機を用いて行ない、流動床乾燥機で乾燥した。潤滑剤を更なる賦形剤として含有する最終的な製剤は以下の通りであった。
【０１１９】
【表１７】
2008540346.tif 000019
【０１２０】
最終混和物を圧縮成形して錠剤とし、この錠剤を被覆した。
【０１２１】
実施例８：噴霧造粒オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１２２】
第１のステップでは、大オキシカルバゼピンから出発分散物を調製した。大オキシカルバゼピン原料（ＲＭ）［ｄ（０．９）＝２４８．５］６０ｇを、ヒプロメロース（Pharmacoat 603）１２ｇを精製水２４０ｇ中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物となるまで混合した。続いて、大オキシカルバゼピンをこのPharmacoat水混合物に加え、ローター攪拌機（Brogtec）を用いて３０分間、９０００ｒｐｍで分散させた。ローター攪拌機によるプロセス後のオキシカルバゼピンの粒度分布を、レーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、以下の通りであった。
【０１２３】
【表１８】
2008540346.tif 000020
【０１２４】
第２のステップでは、大オキシカルバゼピン分散物を、流動床上方噴霧造粒プロセスにおける噴霧造粒分散物として用いた。造粒物製剤は、以下の物質を含有していた。
【０１２５】
【表１９】
2008540346.tif 000021
【０１２６】
続いて、第３のステップでは、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図４に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤とほぼ同程度であった。
【０１２７】
本実施例で使用したオキシカルバゼピンの粒度としては、ｄ（０．５）が２７ミクロンのオーダーであり、この材料の約２９％以上が４０ミクロンの篩上に保持されるものと推測された。このような推測を行なった手順を以下に例示する。４０ミクロンのスクリーン上に保持されるオキシカルバゼピンの量を評価するために、大オキシカルバゼピンの篩分析を、湿式篩分け用「フリッチェ（Fritsch）」振動篩振盪器を用いて行なった。本試験には、ｄ（０．５）が１６ミクロンであることを特徴とする大オキシカルバゼピンを用いた。篩分析の結果によれば、オキシカルバゼピンの約２９％が４０ミクロンのスクリーン上に保持されることが示された。従って、実施例８及び９で使用した大オキシカルバゼピンの篩分け試験を行なえば、２９％以上が４０ミクロンの篩上に保持されるという結果が得られるのは明らかである。
【０１２８】
実施例９：粒子外（extra-granular）賦形剤を用いた噴霧造粒オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１２９】
最初の２つのステップは実施例８と同様に行なった。ステップ３では、オキシカルバゼピンの噴霧造粒物を以下のように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１３０】
【表２０】
2008540346.tif 000022
【０１３１】
続いて、第４のステップでは、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図４に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１３２】
実施例１０：噴霧造粒オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１３３】
第１のステップ１では、大オキシカルバゼピンから出発分散物を調製した。大オキシカルバゼピン原料（ＲＭ）［ｄ（０．９）＝２４８．５］３０ｇを、ヒプロメロース（Pharmacoat 603）６ｇを精製水１２０ｇに含む溶液中に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物となるまで混合した。続いて、大オキシカルバゼピンをこのPharmacoat水混合物に加え、ローター攪拌機（Brogtec）を用いて３０分間、９０００ｒｐｍで分散させた。ローター攪拌機によるプロセス後の大オキシカルバゼピンの粒度分布を、レーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、以下の通りであった。
【０１３４】
【表２１】
2008540346.tif 000023
【０１３５】
第２のステップでは、大オキシカルバゼピン分散物を、流動床上方噴霧造粒プロセスにおける噴霧造粒分散物として用いた。造粒物の製剤は、以下の物質を含有していた。
【０１３６】
【表２２】
2008540346.tif 000024
【０１３７】
続いて、第３のステップでは、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図５に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１３８】
実施例１１：粒子外賦形剤を用いた噴霧造粒オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１３９】
最初の２つのステップは実施例１０と同様に行なった。ステップ３では、オキシカルバゼピン噴霧造粒物を以下のように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１４０】
【表２３】
2008540346.tif 000025
【０１４１】
続いて、第４のステップでは、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。観測された溶出速度は、図５に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。
【０１４２】
実施例８、９、１０及び１１について調製された製剤では、単一のオキシカルバゼピン集団を用いて噴霧造粒プロセスを行なったが、使用したオキシカルバゼピンの粒度は、ｄ（０．５）値が約１３ミクロンから約３０ミクロンまでの間であることが好ましい。
【０１４３】
以下の二つの実施例は、ｄ（０．５）が２％未満であり、且つ、その５％超が４０ミクロンの篩上に保持されるようなオキシカルバゼピンを有する噴霧造粒製剤を例示するものである。
【０１４４】
実施例１２：噴霧造粒プロセスにおいてオキシカルバゼピンの小粒子分散物を大オキシカルバゼピン粒子上に噴霧する、２０：８０の比率の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１４５】
第１のステップでは、出発分散物を大オキシカルバゼピンから調製した。１５００ｇの大オキシカルバゼピン原料を、３００ｇのヒプロメロース（Pharmacoat 603）を６０００ｇの精製水中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物となるまで混合した。続いて、大オキシカルバゼピンをこのPharmacoat水混合物に加え、ローター攪拌機（Brogtec）を用いて約３０分間分散させた。この大オキシカルバゼピンの粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、以下の通りであった。
【０１４６】
【表２４】
2008540346.tif 000026
【０１４７】
第２のステップでは、大オキシカルバゼピンの粒度を縮小すべく、高圧下での均質化プロセス（MFIC microfluidizer M-110F）に供した。この最終オキシカルバゼピン（小）分散物（小オキシカルバゼピン）の粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、以下の通りであった。
【０１４８】
【表２５】
2008540346.tif 000027
【０１４９】
第３のステップ３では、小オキシカルバゼピンの最終分散を、流動床上方噴霧造粒プロセスにおける噴霧造粒分散物として用い、賦形剤と大オキシカルバゼピンとの混合物上に噴霧した。この大オキシカルバゼピンの粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）により測定したところ、現実施例の第１段階で述べた通りとなった。
【０１５０】
この造粒製剤は、以下の物質を含有していた。
【０１５１】
【表２６】
2008540346.tif 000028
【０１５２】
第４のステップでは、この造粒物を以下に示すように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１５３】
【表２７】
2008540346.tif 000029
【０１５４】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。更に、錠剤を被覆した。
【０１５５】
観測された溶出速度は、図６に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。本実施例で使用したオキシカルバゼピンの粒度は、ｄ（０．５）が０．８ミクロンのオーダーであり、本材料の約１２％が４０ミクロンの篩上に保持されるものと推測される。ｄ（０．５）粒度の評価及び篩分析については実施例２で示している。
【０１５６】
実施例１３：
【０１５７】
最初の３つのステップは実施例１２と同様に行なった。ステップ４では、オキシカルバゼピンの噴霧造粒物を以下に示すように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１５８】
【表２８】
2008540346.tif 000030
【０１５９】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出を行なった。更に錠剤を被覆した。
【０１６０】
観測された溶出速度は、図６に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。造粒物が実施例１２で得られたものと同じであったことから、本実施例で使用したオキシカルバゼピンの粒度も同様に、ｄ（０．５）が０．８ミクロンのオーダーであり、本材料の約１２％が４０ミクロンの篩上に保持されるものと推測される。
【０１６１】
実施例１４：溶出試験
実施例１〜１３に記載の錠剤について、生理的界面活性剤を含有する媒質を用いて試験を行なった。本手順では、胃腸内条件を模するために、添加する量を徐々に増やし、ｐＨを変化させた。本溶出手順を、ＵＳＰ装置II内で、パドル法により、３７℃、５０ｒｐｍで、以下の表２に示す条件下で実施した。
【０１６２】
【表２９】
2008540346.tif 000031
【０１６３】
溶出したオキシカルバゼピンの濃度を、３５、５０、及び６０分の経過時に測定した。レシチン溶液は濁りを有するので、ＵＶによる測定前に検体を清浄化することが好ましい。その溶出プロファイルを市販の医薬組成物と比較すべく、TRILEPTAL（登録商標）と生物学的同等な医薬組成物も溶出実験に供した。表４に、実施例１〜６及び８〜１３の錠剤、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等錠剤（「Trileptal（登録商標）生物学的同等組成物Ａ」）、並びに、本発明に従って調製された、相対的に徐溶出性の医薬組成物（実施例７）の各々について、その溶出プロファイルを示す。
【０１６４】
個別に行なった６回の実験の結果を示す。図１では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、並びに実施例１及び２について、上述の条件下での溶出試験の結果を示している。同様に図２ではTRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性（relatively slow）組成物（実施例７）、並びに実施例３及び４について、溶出試験の結果を示している。図３では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性組成物（実施例７）、並びに実施例５及び６について、同一の溶出条件下での溶出試験の結果を示している。図４では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性組成物（実施例７）、並びに実施例８及び９について、同一の溶出条件下での溶出試験の結果を示している。図５では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性組成物（実施例７）、並びに実施例１０及び１１について、同一の溶出条件下での溶出試験の結果を示している。図６では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性組成物（実施例７）、並びに実施例１２及び１３について、同一の溶出条件下での溶出試験の結果を示している。最後に、図７では、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ、徐溶性組成物（実施例７）、並びに実施例１５及び１６について、同一の溶出条件下での溶出試験の結果を示している。
【０１６５】
結果において、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物の表３における数値は、６回の実験における平均値を表わしており、徐溶性組成物の表３における数値は、４回の実験における平均値を表わしている。表３では、様々な医薬組成物の溶出プロファイルを、組成物から溶出されるオキシカルバゼピンの百分率で示している。
【０１６６】
【表３０】
2008540346.tif 000032
【０１６７】
経口錠剤の生物学的利用能は、崩壊及び溶出により影響を受けるものと思われる。オキシカルバゼピン製剤中の小粒子の崩壊時間を短縮するために、ヒプロメロースを用いた噴霧造粒プロセスにおいて、大オキシカルバゼピン粒子上に小オキシカルバゼピンを噴霧する際に使用するヒプロメロースの量を減らした。以下の二つの実施例（１５及び１６）は、このようにヒプロメロース量を減らし、上述の実施例１から１３におけるヒプロメロース量よりも少なくして得られた製剤について実証するものである。
【０１６８】
実施例１５：ヒプロメロース４３.２ｍｇを用いた比率２０：８０の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１６９】
第１のステップ１では、大オキシカルバゼピンから出発分散物の調製を行なった。１８００ｇの大オキシカルバゼピン原料を、１６２ｇのヒプロメロース（HPMC, Pharmacoat ６０３）を３８６０ｇの精製水中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物が得られるまで攪拌した。続いて、大オキシカルバゼピンをPharmacoatと水との混合物に加え、よく混合した。この大オキシカルバゼピン粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【０１７０】
【表３１】
2008540346.tif 000033
【０１７１】
第２のステップ２では、大オキシカルバゼピンの粒度を縮小するため、高圧均質化プロセス（MFIC microfluidizer M-110F）を実施した。この最終的なオキシカルバゼピン（小）分散物（小オキシカルバゼピン）の粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【０１７２】
【表３２】
2008540346.tif 000034
【０１７３】
第３のステップ３では、この小オキシカルバゼピンの最終分散物を、流動床上方噴霧造粒プロセスの噴霧造粒分散物として用い、賦形剤及び大オキシカルバゼピンの混合物に対して噴霧した。その大オキシカルバゼピン粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、現実施例の第１段階で述べた通りとなった。
【０１７４】
この造粒製剤は、以下の物質を含有していた。
【０１７５】
【表３３】
2008540346.tif 000035
【０１７６】
第４のステップでは、この造粒物を以下に示すように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１７７】
【表３４】
2008540346.tif 000036
【０１７８】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。更に、錠剤を被覆した。
【０１７９】
観測された溶出速度は、図７に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。本実施例で使用したオキシカルバゼピンのｄ（０．５）をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、０.９０ミクロンであった。４０ミクロン篩上に保持される量は１３％であった。
【０１８０】
実施例１６：ヒプロメロース３０ｍｇを用いた比率２０：８０の多峰性オキシカルバゼピン製剤の調製
【０１８１】
第１のステップ１では、大オキシカルバゼピンから出発分散物の調製を行なった。１８００ｇの大オキシカルバゼピン原料を、１１３ｇのヒプロメロース（Pharmacoat ６０３）を３８００ｇの精製水中に含む溶液に分散させた。Pharmacoatを水に加え、透明な混合物が得られるまで攪拌した。続いて、大オキシカルバゼピンをPharmacoatと水との混合物に加え、よく混合した。この大オキシカルバゼピン粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【０１８２】
【表３５】
2008540346.tif 000037
【０１８３】
第２のステップ２では、大オキシカルバゼピンの粒度を縮小するため、高圧均質化プロセス（MFIC microfluidizer M-110F）を実施した。この最終的なオキシカルバゼピン（小）分散物（小オキシカルバゼピン）の粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、以下の通りであった。
【０１８４】
【表３６】
2008540346.tif 000038
【０１８５】
第３のステップ３では、この小オキシカルバゼピンの最終分散物を、流動床上方噴霧造粒プロセスの噴霧造粒分散物として用い、賦形剤及び大オキシカルバゼピンの混合物に対して噴霧した。その大オキシカルバゼピン粒度分布をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、現実施例の第１段階で述べた通りとなった。
【０１８６】
この造粒製剤は、以下の物質を含有していた。
【０１８７】
【表３７】
2008540346.tif 000039
【０１８８】
第４のステップでは、この造粒物を以下に示すように、粒子外賦形剤と混合した。
【０１８９】
【表３８】
2008540346.tif 000040
【０１９０】
続いて、造粒混合物を加圧成形して錠剤とし、溶出試験を実施した。更に、錠剤を被覆した。
【０１９１】
観測された溶出速度は、図７に示すように、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と同程度であった。本実施例で使用したオキシカルバゼピンのｄ（０．５）をレーザー回折法（Malvern Mastersizer S）で測定したところ、０.９０ミクロンであった。４０ミクロン篩上に保持される量は１３％であった。
【０１９２】
実施例１７：TRILEPTAL（登録商標）６００ｍｇ市販組成物との比較における、本発明に係る組成物の単回用量、相対生物学的利用能に関する検討
【０１９３】
健常者を対象に相対生物学的利用能の試験を行なった。以下の組成物を試験した。
１．本発明に係る組成物：実施例１５に従い調製された被覆錠剤
２．市販TRILEPTAL（登録商標）６００ｍｇ錠剤
【０１９４】
試験は、１５人の健常者に単回用量６００ｍｇのオキシカルバゼピンを投与することにより行なった。投与の間には最短６日間の休薬期間を設けた。薬物動態分析のためのサンプルを、所定の時間間隔をおいて採取した。血漿中のオキシカルバゼピン含有率を各サンプルについて測定した。
【０１９５】
結果の幾何平均とそれらの間の比率を下記の表に示す。
【０１９６】
【表３９】
2008540346.tif 000041
【０１９７】
【表４０】
2008540346.tif 000042
【０１９８】
以上の結果から、試験された組成物の対照製品に対するＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆの比が８０％から１２５％の間にあることが分かる。よって、本発明に記載する組成物が、対照であるTRILEPTAL（登録商標）と同様の相対生物学的利用能データを示すことは明らかである。
【０１９９】
実施例１８
水中における製剤の崩壊時間を、崩壊装置（Disintegrator Erweka ZT41）を用いて試験した。
【０２００】
結果を以下の表に示す。
【０２０１】
【表４１】
2008540346.tif 000043
【０２０２】
実施例１９ − TRILEPTAL（登録商標）６００ｍｇ生物学的同等組成物との比較における、本発明に係る組成物の単回用量、相対生物学的利用能に関する検討
【０２０３】
健常者を対象に相対生物学的利用能の試験を行なった。以下の組成物を試験した。
１．TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等組成物Ａ。
２．市販TRILEPTAL（登録商標）６００ｍｇ錠剤。
【０２０４】
試験は、５７人の健常者に単回用量６００ｍｇのオキシカルバゼピンを投与することにより行なった。投与の間には最短６日間の休薬期間を設けた。薬物動態分析のためのサンプルを、所定の時間間隔をおいて採取した。血漿中のオキシカルバゼピン含有率を各サンプルについて測定した。
【０２０５】
試験製剤と対照製剤との間のＣｍａｘ及びＡＵＣの比を以下の表に示す。
【０２０６】
【表４２】
2008540346.tif 000044
【０２０７】
以上の結果から、試験された組成物の対照製品に対するＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の比が８０％から１２５％の間にあることが分かる。よって、本発明に記載する組成物が、対照であるTRILEPTAL（登録商標）と同様の相対生物学的利用能データを示すことは明らかである。
【０２０８】
実施例２０：
４０μ篩上に保持されるオキシカルバゼピン量を決定するための湿式篩分け法
【０２０９】
１．目的
４０μ篩上に保持されるオキシカルバゼピン量の測定。
【０２１０】
２．装置
* 篩分け装置：Fritsch；振動式篩シェーカー「analysette ３」
* 篩：４０μｍ
【０２１１】
３．方法パラメーター
篩分け時間：３分
振幅：２倍
間隔：５秒
【０２１２】
４．方法の概要：
オキシカルバゼピンを秤量し、篩上に注ぎ入れた。上述のパラメーターの下で篩シェーカーを作動させ、水を流し始めた。篩分けプロセスの終了後、篩（残存するオキシカルバゼピンを含有する）をオーブンで乾燥し、４０μｍ篩上に保持されたオキシカルバゼピン量を秤量した。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】胃腸内を模した条件下における、（実施例１及び２に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と対比して示す。
【図２】胃腸内を模した条件下における、（実施例３及び４に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤及び（実施例７に従って調製された）生物学的非同等製剤と対比して示す。
【図３】胃腸内を模した条件下における、（実施例５及び６に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤及び（実施例７に従って調製された）生物学的非同等製剤と対比して示す。
【図４】胃腸内を模した条件下における、（実施例８及び９に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤と対比して示す。
【図５】胃腸内を模した条件下における、（実施例１０及び１１に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤及び（実施例７に従って調製された）生物学的非同等製剤と対比して示す。
【図６】胃腸内を模した条件下における、（実施例１２及び１３に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤及び（実施例７に従って調製された）生物学的非同等製剤と対比して示す。
【図７】（実施例１５及び１６に従って調製された）オキシカルバゼピン錠剤の溶出プロファイルを、TRILEPTAL（登録商標）生物学的同等製剤及び生物学的非同等製剤と対比して示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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