(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物およびこのような化合物を調製するための方法を開示し、ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書中に定義するとおりであり、この化合物は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対する新規アンタゴニストである。別の実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ならびに肥満、代謝性障害、摂食障害（例えば、過食症および糖尿病）を処置するためにその組成物を使用する方法を開示する。2008506705.tif 000090
2008506705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2008506705.tif 000063
によって表される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
【化２】
2008506705.tif 000064
は、（ａ）単結合、（ｂ）二重結合、または（ｃ）シクロアルキル環を表し、ここで、該破線は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｓであり、Ｓは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ここで、ｎとｍとの合計は、１〜３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、以下：
【化３】
2008506705.tif 000065
からなる群より選択され、
Ｒ１は、以下：
【化４】
2008506705.tif 000066
であり；
Ｒ２は、以下：
【化５】
2008506705.tif 000067
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ５Ｒ６）１−３−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ３は、
【化６】
2008506705.tif 000068
であり、ここで、ｔは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであるか；
または、Ｒ７およびＲ８は一緒になってそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル環を形成し、該へテロシクリル環は、必要に応じて１個または２個の環系置換基で置換され、各環系置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもよく異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１〜３個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１０は、Ｎに隣接する炭素に結合する場合ハロではなく；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルキルＣ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換アリールまたは（Ｒ１３）ｕ置換へテロアリールであり、ここで、ｕは、１〜３の数であり、各Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−ＳＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか、または該アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する炭素上の２個のＲ１３部分は、連結して、
【化７】
2008506705.tif 000069
を形成し得；
Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８である、
化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記：
【化８】
2008506705.tif 000070
が、（ａ）二重結合または（ｂ）
【化９】
2008506705.tif 000071
のどちらかを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、ｐが２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、以下：
【化１０】
2008506705.tif 000072
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下：
【化１１】
2008506705.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、以下：
【化１２】
2008506705.tif 000074
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８が必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得る、化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素またはアルキルであり、Ｒ８が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が１個または２個の部分であり、各Ｒ１０が、水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が１個の部分であり、Ｒ１０が、水素およびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が１個または２個の部分であり、各Ｒ１２部分が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ａｒが（Ｒ１３）２置換アリール、（Ｒ１３）２置換へテロアリールであって、各Ｒ１３が、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が水素またはアルキルであり、Ｒ１５が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化１３】
2008506705.tif 000075
は、（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−を表し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２または３であり；
Ｘは、以下：
【化１４】
2008506705.tif 000076
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化１５】
2008506705.tif 000077
であり；
Ｒ２は、以下：
【化１６】
2008506705.tif 000078
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は、必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１個または２個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）２置換アリール、（Ｒ１３）２置換へテロアリールであり、各Ｒ１３は、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルである、
化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化１７】
2008506705.tif 000079
は、（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；
ｐは、２または３であり；
Ｘは、以下：
【化１８】
2008506705.tif 000080
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化１９】
2008506705.tif 000081
であり；
Ｒ２は、以下：
【化２０】
2008506705.tif 000082
であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は、必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換フェニルであり、ｕは２であり、そして各Ｒ１３は、水素、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルである、
化合物。
【請求項１７】
以下：
【化２１】
2008506705.tif 000083
【化２２】
2008506705.tif 000084
【化２３】
2008506705.tif 000085
【化２４】
2008506705.tif 000086
【化２５】
2008506705.tif 000087
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
以下：
【化２６】
2008506705.tif 000088
【化２７】
2008506705.tif 000089
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に請求項１に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に請求項１７に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に請求項１８に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記摂食障害が過食症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記摂食障害が過食症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記摂食障害が過食症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に請求項１７に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
肥満に関連する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に請求項１８に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
摂食障害の処置の必要な哺乳動物に、一定量の第一の化合物および第二の化合物を投与する工程を包含する摂食障害を処置する方法であって、該第一の化合物が、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、
方法。
【請求項３５】
摂食障害の処置の必要な哺乳動物に、一定量の第一の化合物および第二の化合物を投与する工程を包含する摂食障害を処置する方法であって、該第一の化合物が、請求項１７に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、
方法。
【請求項３６】
摂食障害の処置の必要な哺乳動物に、一定量の第一の化合物および第二の化合物を投与する工程を包含する摂食障害を処置する方法であって、該第一の化合物が、請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、
方法。
【請求項３７】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１７に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３９】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１８に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下：アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４１】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１７に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下：アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４２】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１８に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１７に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４５】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１８に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一種を少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【請求項４７】
請求項１７に記載の化合物の少なくとも一種を少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【請求項４８】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１８に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニスト、代謝障害および摂食障害の処置におけるその使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、そのようなモジュレーターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法および肥満、糖尿病および関連する障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドであるＭＣＨは、１０年以上前に硬骨魚で最初に同定され、それは、色の変化を調節しているようである。より最近、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動のレギュレーターとしてのその潜在的な役割についての研究の対象であった。非特許文献１により報告されているように、ＭＨＣ欠損マウスは食欲減退（摂食の減少）に起因して体重が減少し、やせた。その発見をを考慮して、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。特許文献１は、糖尿病または肥満の処置のための併用療法を開示し、その方法は、代謝速度増加剤および摂食行動改変剤（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、うつ病および／または不安の処置に有用であり得る。非特許文献２。
【０００３】
特許文献２は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する化合物を開示する。
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０４７５６８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年１２月１７日、第３９６巻、ｐ．６７０−６７３
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００２年８月１日、第８巻、ｐ．８２５−８３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
所望の目的は、より良好かつより少ない副作用に対して低いｈＥＲＧ活性を示す化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規へテロシクリル化合物を提供する。これらの化合物は、以下：
【０００６】
【化２８】
2008506705.tif 000003
によって表されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
【０００７】
【化２９】
2008506705.tif 000004
は、（ａ）単結合、（ｂ）二重結合または（ｃ）シクロアルキル環を表し、ここで、破線は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｓであり、Ｓは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ここで、ｎとｍとの合計は、１〜３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、以下：
【０００８】
【化３０】
2008506705.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｒ１は、
【０００９】
【化３１】
2008506705.tif 000006
であり；
Ｒ２は、
【００１０】
【化３２】
2008506705.tif 000007
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ５Ｒ６）１−３−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ３は、
【００１１】
【化３３】
2008506705.tif 000008
であり、ここで、ｔは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであるか；
または、Ｒ７およびＲ８は一緒になってそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル環を形成し、このへテロシクリル環は、必要に応じて１個または２個の環系置換基で置換され、各環系置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもよく異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１〜３個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１０は、Ｎに隣接する炭素に結合する場合ハロではなく；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルキルＣ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換アリールまたは（Ｒ１３）ｕ置換へテロアリールであり、ここで、ｕは、１〜３の数であり、各Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−ＳＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか、または上記アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する炭素上の２個のＲ１３部分は、連結して、
【００１２】
【化３４】
2008506705.tif 000009
を形成し得；
Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８である。
【００１３】
本発明はまた、代謝性障害（例えば、肥満）の処置のための薬学的組成物に関し、それらの障害は、肥満および摂食障害（例えば、過食症）と関連し、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を使用する。一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いた、代謝性障害（例えば、肥満）および／または摂食障害（例えば過食症）の処置の方法に関する。別の実施形態は、摂食障害の処置の必要な哺乳動物に、一定量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含する、摂食障害を処置する方法を包含し、この第１の化合物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、第２の化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬であり、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、所望の治療効果を生じる。別の局面において、本発明は、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物の少なくとも一種、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明が構造式Ｉにより表される化合物、または薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００１５】
本発明の一局面は、
【００１６】
【化３５】
2008506705.tif 000010
が、（ａ）二重結合または（ｂ）
【００１７】
【化３６】
2008506705.tif 000011
のいずれかを表す、式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
本発明の別の局面は、ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、そしてｐが２または３である、式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、Ｘが、以下：
【００２０】
【化３７】
2008506705.tif 000012
からなる群より選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の局面は、Ｒ１が、以下：
【００２２】
【化３８】
2008506705.tif 000013
である、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
本発明の別の局面は、Ｒ２が、以下：
【００２４】
【化３９】
2008506705.tif 000014
である、式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の別の局面は、Ｒ３が−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は必要に応じて、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換される得る。
【００２６】
本発明の別の局面は、Ｒ７が水素またはアルキルであり、そしてＲ８が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１０が水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が１つの部分であり、各Ｒ１０が水素およびヒドロキシからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の局面は、Ｒ１１が水素またはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明の別の局面は、Ｒ１２が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１２部分が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の別の局面は、Ａｒが、（Ｒ１３）２−置換アリール、（Ｒ１３）２−置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物であり、ここで各Ｒ１３は、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される。
【００３２】
本発明の別の局面は、Ｒ１４が水素またはアルキルであり、Ｒ１５が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物を含み、ここで：
【００３４】
【化４０】
2008506705.tif 000015
が（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−のいずれかを表し；
ｍが１または２であり；
ｎが０または１であり；
ｐが２または３であり；
Ｘが以下：
【００３５】
【化４１−１】
2008506705.tif 000016
からなる群より選択され；
【００３６】
Ｒ１が以下：
【化４１−２】
2008506705.tif 000017
であり；
Ｒ２が以下：
【００３７】
【化４２】
2008506705.tif 000018
であり、ここでｒは０、１、２または３であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は必要に応じてそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１０が水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１が水素またはアルキルであり；
Ｒ１２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル（ａｌｋｌｏｘｙａｌｋｙｌ）からなる群より選択され；
Ａｒが（Ｒ１３）２−置換アリール、（Ｒ１３）２−置換ヘテロアリールであり、各Ｒ１３はハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が水素またはアルキルであり；そして
Ｒ１５が水素またはアルキルである。
【００３８】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物を含み、ここで：
【００３９】
【化４３】
2008506705.tif 000019
が（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−のいずれかを表し；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
ｐが２または３であり；
Ｘが以下：
【００４０】
【化４４】
2008506705.tif 000020
からなる群より選択され；
Ｒ１が以下：
【００４１】
【化４５】
2008506705.tif 000021
であり；
Ｒ２が以下：
【００４２】
【化４６】
2008506705.tif 000022
であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は必要に応じてそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なり得、各々が水素またはアルキルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０がヒドロキシであり；
Ｒ１１が水素またはアルキルであり；
Ｒ１２が１〜４つの部分であり、各Ｒ１２は水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは（Ｒ１３）ｕ−置換フェニルであり、ここでｕは２であり；そして各Ｒ１３は独立して、水素、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１４が水素またはアルキルであり；そして
Ｒ１５が水素またはアルキルである。
【００４３】
式Ｉの好ましい実施形態は、実施例１〜２１からなる群より選択される化合物を含む。
【００４４】
式Ｉのさらなる好ましい実施形態は、以下の式の化合物を含む：
【００４５】
【化４７】
2008506705.tif 000023
【００４６】
【化４８】
2008506705.tif 000024
他に示されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用する。この定義は、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組合わせて使用されるかどうかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００４７】
上記のようにそして本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得、そしてその鎖内に約１〜約２０の炭素原子含み得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線的なアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を有する群を意味し、直鎖状または分枝状であり得る。用語「置換アルキル」は、同じかまたは異なり得る一つ以上の置換基によってアルキル基が置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、そして−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される。好ましいアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、これは直鎖状または分枝状であり得、そして鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖内にの約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そして、好ましくは鎖内に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線的なアルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖内で約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じであるかまたは異なり得る１つ以上の置換基により置換されることを意味する。各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる脂肪族炭化水素を意味し、そしてこれは直鎖状または分枝状であり得、その鎖内に約２〜約１５の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖内にの約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖内に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖内の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。好ましいアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、同じかまたは異なり得る一つ以上の置換基によってこのアルキニル基が置換され得ることを意味し、各置換基はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子含み、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多重環式を意味する。アリール基は、同じかまたは異なり得る一つ以上の「環系置換基」にで必要に応じて置換され得、そして本明細書中に記載されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含んでいる芳香族の単環式または多重環式の環系を意味し、ここで一つ以上の環原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素または硫黄）の単独または組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じかまたは異なり得る１つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、そして本明細書において定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアはそれぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換されたピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、など。用語「ヘテロアリール」も、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００５４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載したとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好ましいアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００５５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載したとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じかまたは異なり得る一つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、そして上記のとおりである。好ましい単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００５８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
【００５９】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は同じかまたは異なり得、各々は、以下からなる群より独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される）。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ（エチレンジオキシ）、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これらは例えば、以下：
【００６０】
【化４９】
2008506705.tif 000025
のような部分を形成する。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約４個〜約７個の環原子を含む、非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系の原子の一つ以上は炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組合わせである。環系に存在する隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得る；このような保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じかまたは異なり得る一つ以上の「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得、本明細書において定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−時オキシドへと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００６２】
本発明のヘテロ原子を含んでいる環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接して炭素原子上のヒドロキシル基が存在すること、および別のヘテロ原子に隣接した炭素上にはＮまたはＳの基が存在しないことが注意されるべきである。従って、例えば、以下の環：
【００６３】
【化５０】
2008506705.tif 000026
において、２および５と記した炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００６４】
また、互変異性型、例えば、以下の部分：
【００６５】
【化５１】
2008506705.tif 000027
は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることが注意されるべきである。
【００６６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、このアルキニルおよびアルキルは前述したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。好ましいアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパギルメチルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキルは前述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００６８】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、このヘテロアラルキルは前述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００６９】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニルが前述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキニルは前述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含む。親部分に対する結合はアルキニルを介する。
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、アルキルは先に定められとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７３】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合はエーテル酸素を介するを介する。
【００７５】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基のアルキル基を意味し、アルコキシ基およびアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
【００７６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７８】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、このアルキル基およびヘテロアリール基は先に記載したとおり。親部分に対する結合は、ヘテロアリールを介する。
【００７９】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８４】
「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルコキシの非限定的な例は、ベンジルオキシである。親部分に対する結合は、酸素を介する。
【００８５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このヘテロアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８９】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、このヘテロアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００９０】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が示された群からの選択物で置き換えられることを意味するが、但し、その存在する状況下での指定された原子の通常の結合価は過剰でなく、そしてこの置換は安定化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造物」によって、反応混合物からの有用な精製の程度に残存単離（ｓｕｒｖｉｖｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）および有効な治療薬への処方に十分に強い化合物および製剤が意味される。
【００９１】
用語「必要に応じて置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分を有する任意の置換を意味する。
【００９２】
化合物に対する用語「単離された」または「単離された形態」は、合成法もしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態をいう。化合物に対する用語「精製した」または「精製された形態」は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な解析技術によって特徴付け可能であるほど充分な純度の、この化合物の物理的状態をいう。
【００９３】
また、テキスト、スキーム、例および本明細書中の表において、不飽和の結合価を有するいかなるヘテロ原子も、結合価を満たすために水素原子を有するとみなされることが、注意されるべきである。
【００９４】
化合物における官能基が「保護される」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合にその基がその保護された部位において所望されない副反応を防止するように改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者に認識されるか、または標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することにより認識される。
【００９５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２、など）が任意の構築物または式Ｉにおいて複数存在する場合、各存在におけるこの定義は、他の全ての存在におけるその定義とは無関係である。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む産物、および特定の量で特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の産物を包含することを意図される。
【００９７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体への投与時に、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される（これらの両方が本明細書中で参考として援用される）。
【００９８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つ以上の溶解分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、イオン性かつ共有性の結合（水素結合が挙げられる）の程度を変化させること含む。特定の例において、例えば一つ以上の溶解分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール溶媒和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶解分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９９】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本明細書において式Ｉの化合物の参照は、他に明記しない限り、その塩の参照を包含することが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸により形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）」）が形成され得、そしてこれは本明細書中で使用される場合に用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基（例えば、等量）と、媒体内（例えば、塩が沈殿する媒体）中でかまたは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成され得る。
【０１００】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、通常、基本的な薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編者）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．およびそのウェブサイト）。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１０１】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、以下の因子によって四級化され得る：例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェートおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【０１０２】
このようなすべての酸性塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であること意図され、そしてすべての酸性塩および塩基塩類は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１０３】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、互変異性型で（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性型は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０１０４】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物およびそのプロドラッグの塩および溶媒和物が挙げられる）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得る立体異性体（鏡像異性形態（これは不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマ形態が挙げられる）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよいし、または例えば、ラセミ体として混合されるかもしくは他の全ての立体異性体（または他の選択された立体異性体）と混合されてもよい。ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、本発明のキラル中心はＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することを意図される。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用である、高度に選択的な、高親和性のメラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ：ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１０６】
本発明の１局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳類（例えば、ヒト）を処置する方法であり、この方法は、治療上有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与することによる。
【０１０７】
「有効量」または「治療有効量」は、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、したがって所望の治療効果（例えば、体重減少、糖尿病の制御）をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【０１０８】
好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇにつき、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のである。特に好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇにつき、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のである。
【０１０９】
本発明のさらになお別の局面は、肥満の処置が必要な哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、肥満を処置する方法である。
【０１１０】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置する方法である。
【０１１１】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、高脂血症を処置するための方法である。
【０１１２】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、脂肪性浮腫および脂肪の蓄積を処置するための方法である。
【０１１３】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関する。
【０１１４】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」な効果に加えて、例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少によって利益を受け得る疾患および状態が存在する。
【０１１５】
本発明はまた、少なくとも１つの、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１１６】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアの、肥満を処置する量を含有する、肥満の処置のための薬学的組成物に関する。
【０１１７】
本発明のさらになお他の局面は、以下に記載されるような、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と他の化合物との組み合わせである。
【０１１８】
したがって、哺乳動物（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に、以下：
ａ．式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物の量；ならびに
ｂ．抗肥満因子および／もしくは食欲抑制（ａｎｏｒｅｃｔｉｃ）因子（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）因子、食欲抑制（ａｎｏｒｅｔｉｃ）因子、またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、そして／または必要に応じて、薬学的に、キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤である、第２の化合物の量、
を投与する工程を包含し、第１の化合物および第２の化合物の量は（肥満を処置する）治療効果を生じる、肥満を処置するための方法が、本発明の範囲内に包含される。
【０１１９】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態にある、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の量および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、抗肥満因子および／もしくは食欲抑制因子（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制（ａｎｏｒｅｔｉｃ）因子、またはＮＰＹアンタゴニスト）の量ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤の量；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段、
を備え、この第１の化合物の量および第２の化合物のその量が治療効果を生じる、キットである。
【０１２０】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキット中の、好ましい抗肥満因子および／または食欲抑制因子（単独かまたはその任意の組み合わせで用いられる）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（以下で、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用剤、セロトニン作動剤（例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたはメラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニスト模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以下で、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくはＧＩリパーゼデクリーザー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オーリスタット）。他の有用な食欲抑制因子としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンディン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）および繊毛様神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、哺乳動物（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に、以下：
ａ．式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物の量；および
ｂ．アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテイチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物の量、
を投与する工程を包含し、第１の化合物の量および第２の化合物の量が治療効果を生じる、糖尿病を処置する方法である。
【０１２２】
本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組み合わせ組成物は、以下：
式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物；および必要に応じて薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤、
を含有する組成物の治療有効量を含む。
【０１２３】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態にある、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の量および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドの量；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段、
を備え、この第１の化合物の量および第２の化合物の量が治療効果を生じる、キットである。
【０１２４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、活性な構成成分の適当な量を含む適切な大きさの単位用量（例えば、所望の目的を達成する有効量）に細分される。
【０１２５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに、変更されても調整されてもよい。
【０１２６】
利用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の能力の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要に応じて、１日の間の部分に分けて投与され得る。
【０１２７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の、量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度のような因子を検討して、担当する臨床医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２用量〜４用量に分割される、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２８】
本発明よって示される化合物からの薬学的組成物の調製に関して、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、これらは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【０１２９】
坐剤の調製に関して、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂）が、最初に融解され、そして活性成分が、攪拌することによってその中に均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物は、都合の良い大きさの型に注がれ、冷却されて凝固する。
【０１３０】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口的な注射用の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０１３１】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与用の溶液が挙げられる。
【０１３２】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組み合わせであり得る、溶液および粉末形態にある固体が挙げられ得る。
【０１３３】
使用する少し前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとり得、そしてこの目的に対して当該分野において慣習的であるマトリックス型またはレザバ型の、経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１３５】
好ましくは、上記化合物は、経口的に投与される。
【０１３６】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、活性な構成成分の適当な量を含む単位用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、下の調製物および実施例において以下の反応スキーム中に示されるような、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用する、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１３８】
（合成）
本明細書中に開示される発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらの調製法および実施例は、添付の特許請求の範囲に定義される発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【０１３９】
ＮＭＲデータが、存在する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られた。これらのＮＭＲデータは、括弧に示されたヘルツにおけるプロトン数、多重度、および結合定数を伴って、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが、示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して行われた。エレクトロスプレーイオン化法を使用して観察される親イオンが、与えられる。
【０１４０】
以下の略語が、下に記載される実験手順を通して利用される：
ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホネートを意味し；
ＴＢＤＰＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し；
ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオライドを意味し；
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドを意味し；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し；
ＤＢＵは、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＭＳは、質量分析を意味し；
室温またはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味する。
【０１４１】
本発明の範囲内の代替的な機構的な経路および類似構造物は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１４２】
（実験実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を示し、そして本明細書中に開示された発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
【０１４３】
【化５２】
2008506705.tif 000028
１０ｍＬメタノール中のアルデヒド３（５．８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮａＢＨ４（２．１ｇ、１．１当量）によって０℃で３時間処理した。この溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃを、抽出のために添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、３．４ｇの所望の生成物（収率５８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：４．９０（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）。この物質（３．４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬ  ＤＣＭ中のＴＢＤＰＳＣｌ（８．９４ｇ、１．１当量）、イミダゾール（４．０ｇ、２当量）によって処理した。この混合物を、１４時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出しそしてＮａ２ＣＯ３によって有機層を乾燥した後に、この溶媒のエバポレーションは、１０．５ｇの所望の望ましい生成物を定量的に生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：１．１（ｓ，９Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ，５Ｈ）。チアゾール（９．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１当量）を、−７８℃の窒素下において１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、そして１８．６ｍｌのｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１．１当量）によって処理した。５分後、３０ｍｌの塩化トリメチルスズ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１当量）を加えた。４０分後、この反応を、ブライン溶液によってクエンチした。ＴＨＦの除去、ヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃによる抽出およびフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、１１．５ｇの混合物を提供した（出発物質：生成物４＝１：５、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：１．００（ｓ，９Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０１４４】
［３，１，０］ビシクロヘキシルアナログの合成について（方法１）：
【０１４５】
【化５３】
2008506705.tif 000029
化合物４（１０．５３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１００ｍｌ  ＴＨＦ中の３−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オール５（２．３ｇ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６３ｇ、０．１当量）、ＬｉＣｌ（１．８ｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ、３当量）と窒素下において７０℃で一晩混合した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出した後、フラッシュクロマトグラフィー（３：１〜２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、３．８ｇの所望の生成物（収率６２％）を与えた。
【０１４６】
【化５４】
2008506705.tif 000030
シクロプロパン化反応について、０．５２ｇのサマリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．４４ｍｍｏｌ、５当量）を、減圧下において火炎で乾燥（ｆｌａｍｅ  ｄｒｙ）し、そしてアルゴンによって冷却した。その後、これを４ｍｌの無水ＴＨＦによって処理し、そしてアルゴン下で−５０℃に冷却した。０．２８ｍｌのジヨードメタン（５当量）を添加し、そしてこの混合物を、その色が濃緑色に変わったときに−２５℃まで温めた。３ｍｌ  ＴＨＦ中のオレフィン（０．３ｇ、１当量）を、この緑色の溶液中に移し、次いでこの反応に対してＴＬＣを行った。１時間後（５℃の温度において）、このＴＬＣは、このオレフィンの消失を示し、そしてこの反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３によってクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、０．１６ｇの所望の生成物（収率５２％）を与えた。
【０１４７】
【化５５】
2008506705.tif 000031
アルコール（１．１４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、１５ｍＬ  ＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１８ｇ、１．１当量）によって一晩処理した。この溶媒を除去し、そして１：１のＥｔＯＡｃとヘキサンとによって抽出し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３によって洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、１．０８ｇの所望の生成物６（収率９５％）を与えた。
【０１４８】
【化５６】
2008506705.tif 000032
モレキュラーシーブ３Å（３．８ｇ）を、減圧下において火炎で乾燥した。冷却後、このケトン６（０．４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１４ｇ、１．１当量）と混合し、そして一晩攪拌した。この混合物を、０．０７１ｇのＮａＢＨ４および５ｍＬのメタノールによって処理した。３０分後、この混合物を濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（８：１：９２のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．５７ｇの所望の生成物を与えた。
【０１４９】
【化５７】
2008506705.tif 000033
このアミン中間体を、８ｍＬ  ＤＣＭ中の０．２４ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．２当量）によって処理した。２時間後、０．２ｇの樹脂結合型トリスアミンを添加し、そして１時間後、セライトを通した濾過は、０．６４ｇの所望の生成物７を与えた。（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ４６Ｆ４Ｎ４Ｏ２ＳＳｉについてのＭＳ：７５１。
【０１５０】
【化５８】
2008506705.tif 000034
上記の尿素（化合物７）（０．６４ｇ）を、１０ｍＬ  ＤＣＭ中の１．２ｍｌ  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）によって３時間処理した。溶媒の除去後、フラッシュクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．３３ｇの所望のアルコール（３つの工程において収率６６％）を与えた。
【０１５１】
【化５９】
2008506705.tif 000035
上記の生成物を、６ｍＬ  ＴＨＦ中のＤＢＵ（０．１３ｇ、１．３当量）、ＤＰＰＡ（０．７１ｇ、４当量）によって７０℃にて２時間処理した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄した後、フラッシュクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．２９ｇの所望のアジド（収率８４％）を与えた。
【０１５２】
【化６０】
2008506705.tif 000036
上記のアジド（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬのエチルエーテルに溶解し、そして０．２ｍＬのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．２当量）を添加し、そして３８℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄した後、分離用ＴＬＣ（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、３０ｍｇの所望の最終生成物１を与えた。
【０１５３】
【化６１】
2008506705.tif 000037
交差共役化合物の合成について：
【０１５４】
【化６２】
2008506705.tif 000038
［３，１，０］ビシクロヘキシルアナログの合成（交差共役、方法１）
シクロプロパン化反応：ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のジエチル亜鉛の溶液（ヘキサン中の１Ｍ溶液、１ｍＬ、５．５当量）に、クロロヨードメタン（０．１ｍｌ、７．５当量）を、０℃にて滴下するように添加した。この溶液を、その温度にて１０分間攪拌した。ジクロロエタン（５ｍＬ）中のオレフィン化合物の溶液（０．１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下するように添加し、そして３時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、そして酢酸エチルによって抽出した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用した分離用ＴＬＣによって単離して、０．０５５ｇ（５４％）のシクロプロパン化した化合物を油として得た。
【０１５５】
【化６３】
2008506705.tif 000039
【０１５６】
【化６４】
2008506705.tif 000040
化合物１４についてのデータ：
【０１５７】
【化６５】
2008506705.tif 000041
シクロヘキセニルアナログの合成について（方法２）：
【０１５８】
【化６６】
2008506705.tif 000042
【０１５９】
【化６７】
2008506705.tif 000043
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２１．６ｇ、１．２当量）中のＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン（８．７ｇ、１．２当量）において、２００ｍＬ  ＤＣＭ中のケトン８（９．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１当量）を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３．４ｇ、１．４当量）を添加した。さらに一晩攪拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。２時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１：９０のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、９．８ｇの所望の生成物（収率６０％）を与えた。
【０１６０】
【化６８】
2008506705.tif 000044
この物質（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２ｇ、１．２当量）、４０ｍＬ  ＴＨＦ中のＮａＨＣＯ３（２ｇ、１．５当量）および４０ｍＬの水によって処理した。この混合物を、５５℃に４８時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてＮａ２ＣＯ３によって有機層を乾燥した後、この溶媒のエバポレーションは、無色のシロップ（４．４ｇ）を与えた。このシロップを、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９ｇ、２当量）、８０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＮａＩ（０．５４ｇ、０．３当量）によって、窒素下において８０℃で２時間処理した。さらに４．５ｇのＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１当量）、ＮａＩ（０．５４ｇ、０．３当量）および６０ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加し、そしてこの混合物を、１６時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した後、溶媒のエバポレーションは、淡黄色のシロップ９および９’（合計で３．１ｇ、９：９’＝１．４：１）を与えた。
【０１６１】
上記の物質（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＴＨＦ（１：１）の５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却し、次いで５．３６ｇの（Ｔｆ）２ＮＰｈ（１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして３０ｍＬのＫＨＭＤＳ溶液（トルエン中に０．５Ｎ、１．５当量）をゆっくりと添加した。４時間の攪拌後、４０ｍＬの水を、反応混合物中に添加した。この反応混合物を、室温までゆっくりと温め、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１：１００のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、無色のシロップ１０（１．５ｇ）として第１の画分を与えた。
【０１６２】
【化６９】
2008506705.tif 000045
クロマトグラフィーはまた、無色のシロップ１０’（１．１ｇ）として第２の画分を与えた。
【０１６３】
【化７０】
2008506705.tif 000046
【０１６４】
【化７１】
2008506705.tif 000047
４−フルオロ−３−クロロフェニルイソシアネート（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１５ｍＬ  ＤＣＭ中のこの物質１０’（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下において室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（４０：１００のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色の固形物として１１（１．４８ｇ、収率９６％）を与えた。
【０１６５】
【化７２】
2008506705.tif 000048
【０１６６】
【化７３】
2008506705.tif 000049
５の１２への変換、およびその後の２への変換後、上に記載されるような方法１を行った。
【０１６７】
化合物２：
【０１６８】
【化７４】
2008506705.tif 000050
さらに、上記のスキームおよび実験実施例を改変することによって、以下の化合物が、調製され得る。
【０１６９】
【化７５】
2008506705.tif 000051
【０１７０】
【化７６】
2008506705.tif 000052
。
【０１７１】
（Ｈｅｒｇ−Ｒｂ二相スクリーニング）
Ｈｅｒｇ−Ｒｂデータ（μｇ／ｍＬ）（％）を、以下の二相スクリーニングによって測定した。第１相は、細胞ハンドリング（ｃｅｌｌ−ｈａｎｄｌｉｎｇ）相であって、この相において、細胞にルビジウムが充填され、薬物が添加され、そしてＫＣｌ脱分極によって流出が起こされる。第２相は、細胞ハンドリング相の終点で回収される細胞上清中のルビジウム含量の測定である。安定な様式でｈＥＲＧを発現するＣＨＯ細胞が、これらの研究のために使用される。細胞は、研究の１日前に９６ウェルディッシュにプレートされる。一晩の培養後、通常の組織培養培地は除去され、そして塩化カリウムの代わりに５ｍＭ塩化ルビジウムを含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で、細胞にルビジウムが３時間充填される。ルビジウム充填の最後の３０分間に、細胞は、１．５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの被験物質によって、予め平衡化される。その後、細胞は５ｍＭのＫＣｌを含みルビジウムを含まないＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水によって洗浄されて、全ての細胞外ルビジウムが除去される。細胞ハンドリング相の最終工程は、５０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中でこの細胞を脱分極する工程である。これは、ｈＥＲＧチャネルを開口し、そしてルビジウムの流出を可能にする。上清は、５分後に回収され、そしてルビジウム含量は、９６ウェルプレートからサンプリングするためにロボットを備えるフレーム原子吸光度計（ｆｌａｍｅ  ａｔｏｍｉｃ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＩＣＲ−８０００、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ）を使用して測定される。このチャネルが遮断される場合において、ルビジウムの流出量は、減少する。薬物効果は、化合物が添加されないウェルと、周知の陽性基準（１０μＭのドフェチリド）によるｈＥＲＧチャネルの完全な遮断が存在するウェルとの間の違いに基づいて計算される。
【０１７２】
【化７７】
2008506705.tif 000053
【０１７３】
【化７８】
2008506705.tif 000054
【０１７４】
【化７９】
2008506705.tif 000055
【０１７５】
【化８０】
2008506705.tif 000056
【０１７６】
【化８１】
2008506705.tif 000057
。
【０１７７】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、４℃にて１５分間、５ｍＭのＨＥＰＥＳを用いて細胞を溶解することによって調製した。細胞溶解物を、遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）し、そしてそのペレットを、５ｍＭのＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｌの容量の結合緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭＧＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％のＢＳＡ）中で、１０ｍｇの小麦胚凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に４℃にて５分間インキュベートした。この膜／ビーズ混合物を、遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、その上清を、吸引し、そしてそのペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いでこれらの遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いでこの膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）（５０μｌ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の最終濃度）を含む９６ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、この結合反応中に１μＭのＭＣＨを含めることによって決定した。この結合反応を、室温にて２時間インキュベートした。次いでプレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）において分析した。データを分析し、そしてＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１７８】
１００ｎＭより大きいＫｉ値を有する化合物を、Ｃ分類の化合物として下の表に示す。
【０１７９】
３０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、Ｂ分類の化合物として下の表に示す。
【０１８０】
３０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物を、Ａ分類の化合物として下の表に示す。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態（実施例１）において、８ｎＭのＫｉ値を観察した。
【０１８２】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されたが、多くの代替、改変およびそれらの他の変形は、当業者に明らかである。全ての代替、改変および変形は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０１８３】
【化８２】
2008506705.tif 000058
【０１８４】
【化８３】
2008506705.tif 000059
【０１８５】
【化８４】
2008506705.tif 000060
【０１８６】
【化８５】
2008506705.tif 000061
【０１８７】
【化８６】
2008506705.tif 000062
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年8月24日(2007.8.24)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2008506705.tif 000091
によって表される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
【化２】
2008506705.tif 000092
は、（ａ）単結合、（ｂ）二重結合、または（ｃ）シクロアルキル環を表し、ここで、該破線は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｓであり、Ｓは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ここで、ｎとｍとの合計は、１〜３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、以下：
【化３】
2008506705.tif 000093
からなる群より選択され、
Ｒ１は、以下：
【化４】
2008506705.tif 000094
であり；
Ｒ２は、以下：
【化５】
2008506705.tif 000095
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ５Ｒ６）１−３−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ３は、
【化６】
2008506705.tif 000096
であり、ここで、ｔは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであるか；
または、Ｒ７およびＲ８は一緒になってそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル環を形成し、該へテロシクリル環は、必要に応じて１個または２個の環系置換基で置換され、各環系置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもよく異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１〜３個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１０は、Ｎに隣接する炭素に結合する場合ハロではなく；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルキルＣ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換アリールまたは（Ｒ１３）ｕ置換へテロアリールであり、ここで、ｕは、１〜３の数であり、各Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−ＳＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか、または該アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する炭素上の２個のＲ１３部分は、連結して、
【化７】
2008506705.tif 000097
を形成し得；
Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８である、
化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記：
【化８】
2008506705.tif 000098
が、（ａ）二重結合または（ｂ）
【化９】
2008506705.tif 000099
のどちらかを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、ｐが２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、以下：
【化１０】
2008506705.tif 000100
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、以下：
【化１１】
2008506705.tif 000101
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、以下：
【化１２】
2008506705.tif 000102
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８が必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得る、化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素またはアルキルであり、Ｒ８が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が１個または２個の部分であり、各Ｒ１０が、水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が１個の部分であり、Ｒ１０が、水素およびヒドロキシからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が１個または２個の部分であり、各Ｒ１２部分が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ａｒが（Ｒ１３）２置換アリール、（Ｒ１３）２置換へテロアリールであって、各Ｒ１３が、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が水素またはアルキルであり、Ｒ１５が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化１３】
2008506705.tif 000103
は、（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−を表し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、２または３であり；
Ｘは、以下：
【化１４】
2008506705.tif 000104
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化１５】
2008506705.tif 000105
であり；
Ｒ２は、以下：
【化１６】
2008506705.tif 000106
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は、必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１個または２個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）２置換アリール、（Ｒ１３）２置換へテロアリールであり、各Ｒ１３は、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルである、
化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化１７】
2008506705.tif 000107
は、（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−を表し；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；
ｐは、２または３であり；
Ｘは、以下：
【化１８】
2008506705.tif 000108
からなる群より選択され；
Ｒ１は、以下：
【化１９】
2008506705.tif 000109
であり；
Ｒ２は、以下：
【化２０】
2008506705.tif 000110
であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は、必要に応じて一緒に結合され、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し得、該へテロシクリル環は、必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換フェニルであり、ｕは２であり、そして各Ｒ１３は、水素、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルである、
化合物。
【請求項１７】
以下：
【化２１】
2008506705.tif 000111
【化２２】
2008506705.tif 000112
【化２３】
2008506705.tif 000113
【化２４】
2008506705.tif 000114
【化２５】
2008506705.tif 000115
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
以下：
【化２６】
2008506705.tif 000116
【化２７】
2008506705.tif 000117
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項２０】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物であって、請求項１７に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項２１】
代謝性疾患、摂食障害または糖尿病を処置するための組成物であって、請求項１８に記載の少なくとも一種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項２２】
前記摂食障害が過食症である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記摂食障害が過食症である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記摂食障害が過食症である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記代謝性疾患が肥満である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
肥満に関連する障害を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項２９】
肥満に関連する障害を処置するための組成物であって、請求項１７に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項３０】
肥満に関連する障害を処置するための組成物であって、請求項１８に記載の少なくとも一種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項３１】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記肥満に関連する障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症または高血圧の内の少なくとも一種である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
一定量の第一の化合物および第二の化合物を含む、摂食障害を処置するための組成物であって、該第一の化合物が、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、組成物。
【請求項３５】
一定量の第一の化合物および第二の化合物を含む、摂食障害を処置するための組成物であって、該第一の化合物が、請求項１７に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、組成物。
【請求項３６】
一定量の第一の化合物および第二の化合物を含む、摂食障害を処置するための組成物であって、該第一の化合物が、請求項１８に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、該第二の化合物は、以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬であって、該量の第一の化合物および第二の化合物が治療効果を生じる、組成物。
【請求項３７】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１７に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３９】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１８に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下：アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４１】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１７に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下：アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群より選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア；
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４２】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１８に記載の第１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩；
以下β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制薬およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される抗肥満薬および／または食欲抑制薬である、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１７に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４５】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１８に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一種を少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【請求項４７】
請求項１７に記載の化合物の少なくとも一種を少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
【請求項４８】
少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも一種の請求項１８に記載の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対するアンタゴニスト、代謝障害および摂食障害の処置におけるその使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規化合物、そのようなモジュレーターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなモジュレーターを調製する方法および肥満、糖尿病および関連する障害を処置するためにこのようなモジュレーターを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドであるＭＣＨは、１０年以上前に硬骨魚で最初に同定され、それは、色の変化を調節しているようである。より最近、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動のレギュレーターとしてのその潜在的な役割についての研究の対象であった。非特許文献１により報告されているように、ＭＨＣ欠損マウスは食欲減退（摂食の減少）に起因して体重が減少し、やせた。その発見をを考慮して、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。特許文献１は、糖尿病または肥満の処置のための併用療法を開示し、その方法は、代謝速度増加剤および摂食行動改変剤（後者の例は、ＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストはまた、うつ病および／または不安の処置に有用であり得る。非特許文献２。
【０００３】
特許文献２は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する化合物を開示する。
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０４７５６８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年１２月１７日、第３９６巻、ｐ．６７０−６７３
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００２年８月１日、第８巻、ｐ．８２５−８３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
所望の目的は、より良好かつより少ない副作用を示して低いｈＥＲＧ活性を示す化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規へテロシクリル化合物を提供する。これらの化合物は、以下：
【０００６】
【化２８】
2008506705.tif 000118
によって表されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
【０００７】
【化２９】
2008506705.tif 000119
は、（ａ）単結合、（ｂ）二重結合または（ｃ）シクロアルキル環を表し、ここで、破線は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｓであり、Ｓは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり、ここで、ｎとｍとの合計は、１〜３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｘは、以下：
【０００８】
【化３０】
2008506705.tif 000120
からなる群より選択され；
Ｒ１は、
【０００９】
【化３１】
2008506705.tif 000121
であり；
Ｒ２は、
【００１０】
【化３２】
2008506705.tif 000122
であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ５Ｒ６）１−３−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ３は、
【００１１】
【化３３】
2008506705.tif 000123
であり、ここで、ｔは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであってもよく異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであるか；
または、Ｒ７およびＲ８は一緒になってそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル環を形成し、このへテロシクリル環は、必要に応じて１個または２個の環系置換基で置換され、各環系置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもよく異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、１〜３個の部分であり、各Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１０は、Ｎに隣接する炭素に結合する場合ハロではなく；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはアルキルＣ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ１２は、１〜４個の部分であり、各Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは、（Ｒ１３）ｕ置換アリールまたは（Ｒ１３）ｕ置換へテロアリールであり、ここで、ｕは、１〜３の数であり、各Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−ＳＣＦ３および−ＣＮからなる群より独立して選択されるか、または上記アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する炭素上の２個のＲ１３部分は、連結して、
【００１２】
【化３４】
2008506705.tif 000124
を形成し得；
Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１５は、水素、アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８である。
【００１３】
本発明はまた、代謝性障害（例えば、肥満）、肥満と関連する障害および摂食障害（例えば、過食症）の処置のための薬学的組成物に関し、それらは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を使用する。一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いた、代謝性障害（例えば、肥満）および／または摂食障害（例えば過食症）の処置の方法に関する。別の実施形態は、摂食障害の処置の必要な哺乳動物に、一定量の第１の化合物および第２の化合物を投与する工程を包含する、摂食障害を処置する方法を包含し、この第１の化合物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、第２の化合物は、抗肥満薬および／または食欲抑制薬であり、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、所望の治療効果を生じる。別の局面において、本発明は、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満処置量の式Ｉの化合物の少なくとも一種、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明が構造式Ｉにより表される化合物、または薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００１５】
本発明の一局面は、
【００１６】
【化３５】
2008506705.tif 000125
が、（ａ）二重結合または（ｂ）
【００１７】
【化３６】
2008506705.tif 000126
のいずれかを表す、式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
本発明の別の局面は、ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、そしてｐが２または３である、式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、Ｘが、以下：
【００２０】
【化３７】
2008506705.tif 000127
からなる群より選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の局面は、Ｒ１が、以下：
【００２２】
【化３８】
2008506705.tif 000128
である、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
本発明の別の局面は、Ｒ２が、以下：
【００２４】
【化３９】
2008506705.tif 000129
である、式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の別の局面は、Ｒ３が−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は必要に応じて、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換される得る。
【００２６】
本発明の別の局面は、Ｒ７が水素またはアルキルであり、そしてＲ８が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１０が水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の別の局面は、Ｒ１０が１つの部分であり、各Ｒ１０が水素およびヒドロキシからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の局面は、Ｒ１１が水素またはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００３０】
本発明の別の局面は、Ｒ１２が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１２部分が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００３１】
本発明の別の局面は、Ａｒが、（Ｒ１３）２−置換アリール、（Ｒ１３）２−置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物であり、ここで各Ｒ１３は、ハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される。
【００３２】
本発明の別の局面は、Ｒ１４が水素またはアルキルであり、Ｒ１５が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物を含み、ここで：
【００３４】
【化４０】
2008506705.tif 000130
が（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−のいずれかを表し；
ｍが１または２であり；
ｎが０または１であり；
ｐが２または３であり；
Ｘが以下：
【００３５】
【化４１−１】
2008506705.tif 000131
からなる群より選択され；
【００３６】
Ｒ１が以下：
【化４１−２】
2008506705.tif 000132
であり；
Ｒ２が以下：
【００３７】
【化４２】
2008506705.tif 000133
であり、ここでｒは０、１、２または３であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は必要に応じてそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が１つまたは２つの部分であり、各Ｒ１０が水素、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ１１が水素またはアルキルであり；
Ｒ１２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル（ａｌｋｌｏｘｙａｌｋｙｌ）からなる群より選択され；
Ａｒが（Ｒ１３）２−置換アリール、（Ｒ１３）２−置換ヘテロアリールであり、各Ｒ１３はハロおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４が水素またはアルキルであり；そして
Ｒ１５が水素またはアルキルである。
【００３８】
本発明のさらなる局面は、式Ｉの化合物を含み、ここで：
【００３９】
【化４３】
2008506705.tif 000134
が（ａ）二重結合または（ｂ）−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−のいずれかを表し；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
ｐが２または３であり；
Ｘが以下：
【００４０】
【化４４】
2008506705.tif 000135
からなる群より選択され；
Ｒ１が以下：
【００４１】
【化４５】
2008506705.tif 000136
であり；
Ｒ２が以下：
【００４２】
【化４６】
2008506705.tif 000137
であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ８であるか、またはＲ７およびＲ８は必要に応じてそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は必要に応じてヒドロキシで置換され得；
Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なり得、各々が水素またはアルキルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０がヒドロキシであり；
Ｒ１１が水素またはアルキルであり；
Ｒ１２が１〜４つの部分であり、各Ｒ１２は水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ａｒは（Ｒ１３）ｕ−置換フェニルであり、ここでｕは２であり；そして各Ｒ１３は独立して、水素、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１４が水素またはアルキルであり；そして
Ｒ１５が水素またはアルキルである。
【００４３】
式Ｉの好ましい実施形態は、実施例１〜２１からなる群より選択される化合物を含む。
【００４４】
式Ｉのさらなる好ましい実施形態は、以下の式の化合物を含む：
【００４５】
【化４７】
2008506705.tif 000138
【００４６】
【化４８】
2008506705.tif 000139
他に示されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用する。この定義は、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組合わせて使用されるかどうかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００４７】
上記のようにそして本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４８】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得、そしてその鎖内に約１〜約２０の炭素原子含み得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線的なアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を有する群を意味し、直鎖状または分枝状であり得る。用語「置換アルキル」は、同じかまたは異なり得る一つ以上の置換基によってアルキル基が置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、そして−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、これは直鎖状または分枝状であり得、そして鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖内にの約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そして、好ましくは鎖内に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線的なアルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖内で約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じであるかまたは異なり得る１つ以上の置換基により置換されることを意味する。各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる脂肪族炭化水素を意味し、そしてこれは直鎖状または分枝状であり得、その鎖内に約２〜約１５の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖内に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖内の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、同じかまたは異なり得る一つ以上の置換基によってこのアルキニル基が置換され得ることを意味し、各置換基はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子含み、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式を意味する。アリール基は、同じかまたは異なり得るそして本明細書中に記載されるとおりである一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含んでいる芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで一つ以上の環原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素または硫黄）の単独または組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じかまたは異なり得るそして本明細書において定義されるとおりである１つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアはそれぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換されたピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、など。用語「ヘテロアリール」も、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００５４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載したとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００５５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載したとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じかまたは異なり得るそして上記のとおりである一つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００５８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
【００５９】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は同じかまたは異なり得、各々は、以下からなる群より独立して選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される）。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これらは例えば、以下：
【００６０】
【化４９】
2008506705.tif 000140
のような部分を形成する。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約４個〜約７個の環原子を含む、非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系の原子の一つ以上は炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組合わせである。環系に存在する隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得る；このような保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じかまたは異なり得る本明細書において定義されるとおりである一つ以上の「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００６２】
本発明のヘテロ原子を含んでいる環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接した炭素上にはＮの基もＳの基も存在しないことが注意されるべきである。従って、例えば、以下の環：
【００６３】
【化５０】
2008506705.tif 000141
において、２および５と記した炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００６４】
また、互変異性型、例えば、以下の部分：
【００６５】
【化５１】
2008506705.tif 000142
は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることが注意されるべきである。
【００６６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、このアルキニルおよびアルキルは前述したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキルは前述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００６８】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、このヘテロアラルキルは前述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００６９】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニルが前述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、このヘテロアリールおよびアルキニルは前述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含む。親部分に対する結合はアルキニルを介する。
【００７１】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、アルキルは先に定められとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７３】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合はエーテル酸素を介するを介する。
【００７５】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基−アルキル基を意味し、このアルコキシ基およびアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
【００７６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００７８】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、このアルキル基およびヘテロアリール基は先に記載したとおり。親部分に対する結合は、ヘテロアリールを介する。
【００７９】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８４】
「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルコキシの非限定的な例は、ベンジルオキシである。親部分に対する結合は、酸素を介する。
【００８５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、このアラルキル基は先に記載したとおりである。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。
【００８６】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このアルキル基は先に記載したとおりである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８７】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、このヘテロアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、スルホニルを介する。
【００８９】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、このヘテロアリール基は先に記載したとおりである。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００９０】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が示された群からの選択物で置き換えられることを意味するが、但し、その存在する状況下での指定された原子の通常の結合価は超えず、そしてこの置換は安定化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造物」によって、反応混合物からの有用な精製の程度への単離および有効な治療薬への処方の後まで残るのに十分に強い化合物が意味される。
【００９１】
用語「必要に応じて置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分を有する任意の置換を意味する。
【００９２】
化合物に対する用語「単離された」または「単離された形態」は、合成法もしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態をいう。化合物に対する用語「精製した」または「精製された形態」は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な解析技術によって特徴付け可能であるほど充分な純度の、この化合物の物理的状態をいう。
【００９３】
また、テキスト、スキーム、例および本明細書中の表において、不飽和の結合価を有するいかなるヘテロ原子も、結合価を満たすために水素原子を有するとみなされることが、注意されるべきである。
【００９４】
化合物における官能基が「保護される」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合にその基がその保護された部位において所望されない副反応を防止するように改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者に認識されるか、または標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することにより認識される。
【００９５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２、など）が任意の構築物または式Ｉにおいて複数存在する場合、各存在におけるこの定義は、他の全ての存在におけるその定義とは無関係である。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む産物、および特定の量で特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の産物を包含することを意図される。
【００９７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体への投与時に、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される（これらの両方が本明細書中で参考として援用される）。
【００９８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、イオン性結合および共有結合（水素結合が挙げられる）の程度を変化させること含む。特定の例において、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール溶媒和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９９】
式Ｉの化合物は塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本明細書において式Ｉの化合物の参照は、他に明記しない限り、その塩の参照を包含することが理解される。本明細書において使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸により形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）」）が形成され得、そしてこれは本明細書中で使用される場合に用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基（例えば、等量）と、媒体内（例えば、塩が沈殿する媒体）中でかまたは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成され得る。
【０１００】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、通常、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編者）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．およびそのウェブサイト）によって記載される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１０１】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、以下の因子によって四級化され得る：例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェートおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
【０１０２】
このようなすべての酸性塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であること意図され、そしてすべての酸性塩および塩基塩類は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１０３】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、互変異性型で（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性型は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０１０４】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物およびそのプロドラッグの塩および溶媒和物が挙げられる）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得る立体異性体（鏡像異性形態（これは不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマ形態が挙げられる）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）のように、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよいし、または例えば、ラセミ体として混合されるかもしくは他の全ての立体異性体（または他の選択された立体異性体）と混合されてもよい。ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、本発明のキラル中心はＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することを意図される。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、肥満の処置に有用である、高度に選択的な、高親和性のメラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ：ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【０１０６】
本発明の１局面は、ＭＣＨにより媒介される疾患または状態を有する哺乳類（例えば、ヒト）を処置する方法であり、この方法は、治療上有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与することによる。
【０１０７】
「有効量」または「治療有効量」は、ＭＣＨによって媒介される疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置し、したがって所望の治療効果（例えば、体重減少、糖尿病の制御）をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を記載することが意味される。
【０１０８】
好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇにつき、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のである。特に好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇにつき、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のである。
【０１０９】
本発明のさらになお別の局面は、肥満の処置が必要な哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、肥満を処置する方法である。
【０１１０】
本発明のさらなる局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置する方法である。
【０１１１】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、高脂血症を処置するための方法である。
【０１１２】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、脂肪性浮腫および脂肪の蓄積を処置するための方法である。
【０１１３】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関する。
【０１１４】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接的」な効果に加えて、例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸のような、体重減少によって利益を受け得る疾患および状態が存在する。
【０１１５】
本発明はまた、少なくとも１つの、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
【０１１６】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアの、肥満を処置する量を含有する、肥満の処置のための薬学的組成物に関する。
【０１１７】
本発明のさらになお他の局面は、以下に記載されるような、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と他の化合物との組み合わせである。
【０１１８】
したがって、哺乳動物（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に、以下：
ａ．式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物の量；ならびに
ｂ．抗肥満因子および／もしくは食欲抑制（ａｎｏｒｅｃｔｉｃ）因子（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）因子、食欲抑制（ａｎｏｒｅｔｉｃ）因子、またはＮＰＹアンタゴニスト）であり、そして／または必要に応じて、薬学的に、キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤である、第２の化合物の量、
を投与する工程を包含し、第１の化合物および第２の化合物の量は（肥満を処置する）治療効果を生じる、肥満を処置するための方法が、本発明の範囲内に包含される。
【０１１９】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態にある、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の量および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、抗肥満因子および／もしくは食欲抑制因子（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様因子、食欲抑制（ａｎｏｒｅｔｉｃ）因子、またはＮＰＹアンタゴニスト）の量ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤の量；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段、
を備え、この第１の化合物の量および第２の化合物のその量が治療効果を生じる、キットである。
【０１２０】
上記の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキット中の、好ましい抗肥満因子および／または食欲抑制因子（単独かまたはその任意の組み合わせで用いられる）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（以下で、ＣＣＫ−Ａといわれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用剤、セロトニン作動剤（例えば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたはメラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニスト模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以下で、「レプチン」といわれる）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくはＧＩリパーゼデクリーザー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オーリスタット）。他の有用な食欲抑制因子としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよび糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンディン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）および繊毛様神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、哺乳動物（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に、以下：
ａ．式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物の量；および
ｂ．アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテイチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物の量、
を投与する工程を包含し、第１の化合物の量および第２の化合物の量が治療効果を生じる、糖尿病を処置する方法である。
【０１２２】
本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組み合わせ組成物は、以下：
式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドである、第２の化合物；および必要に応じて薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤、
を含有する組成物の治療有効量を含む。
【０１２３】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．第１の単位投薬形態にある、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の量および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口的に生物学的に利用可能なインスリン調製物が挙げられる）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドの量；および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤の量；ならびに
ｃ．この第１の投薬形態および第２の投薬形態を含むための手段、
を備え、この第１の化合物の量および第２の化合物の量が治療効果を生じる、キットである。
【０１２４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、活性な構成成分の適当な量を含む適切な大きさの単位用量（例えば、所望の目的を達成する有効量）に細分される。
【０１２５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに、変更されても調整されてもよい。
【０１２６】
利用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変更され得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の能力の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要に応じて、１日の間の部分に分けて投与され得る。
【０１２７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の、量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度のような因子を検討して、担当する臨床医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２用量〜４用量に分割される、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２８】
本発明よって示される化合物からの薬学的組成物の調製に関して、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、これらは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【０１２９】
坐剤の調製に関して、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂）が、最初に融解され、そして活性成分が、攪拌することによってその中に均一に分散される。次いで、融解した均一な混合物は、都合の良い大きさの型に注がれ、冷却されて凝固する。
【０１３０】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口的な注射用の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【０１３１】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与用の溶液が挙げられる。
【０１３２】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組み合わせであり得る、溶液および粉末形態にある固体が挙げられ得る。
【０１３３】
使用する少し前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとり得、そしてこの目的に対して当該分野において慣習的であるマトリックス型またはレザバ型の、経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１３５】
好ましくは、上記化合物は、経口的に投与される。
【０１３６】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、活性な構成成分の適当な量を含む単位用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、下の調製物および実施例において以下の反応スキーム中に示されるような、溶液相合成または固相合成のいずれかを使用する、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０１３８】
（合成）
本明細書中に開示される発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらの調製法および実施例は、添付の特許請求の範囲に定義される発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【０１３９】
ＮＭＲデータが、存在する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られた。これらのＮＭＲデータは、括弧に示されたヘルツにおけるプロトン数、多重度、および結合定数を伴って、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが、示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して行われた。エレクトロスプレーイオン化法を使用して観察される親イオンが、与えられる。
【０１４０】
以下の略語が、下に記載される実験手順を通して利用される：
ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホネートを意味し；
ＴＢＤＰＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し；
ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオライドを意味し；
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタンイソプロポキシドを意味し；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し；
ＤＢＵは、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＭＳは、質量分析を意味し；
室温またはｒｔ（周囲）は、約２５℃を意味する。
【０１４１】
本発明の範囲内の代替的な機構的な経路および類似構造物は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１４２】
（実験実施例）
以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの調製を示し、そして本明細書中に開示された発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
【０１４３】
【化５２】
2008506705.tif 000143
１０ｍＬメタノール中のアルデヒド３（５．８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮａＢＨ４（２．１ｇ、１．１当量）によって０℃で３時間処理した。この溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃを、抽出のために添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、３．４ｇの所望の生成物（収率５８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：４．９０（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）。この物質（３．４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬ  ＤＣＭ中のＴＢＤＰＳＣｌ（８．９４ｇ、１．１当量）、イミダゾール（４．０ｇ、２当量）によって処理した。この混合物を、１４時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出しそしてＮａ２ＣＯ３によって有機層を乾燥した後に、この溶媒のエバポレーションは、１０．５ｇの所望の望ましい生成物を定量的に生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：１．１（ｓ，９Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ，５Ｈ）。チアゾール（９．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１当量）を、−７８℃の窒素下において１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、そして１８．６ｍｌのｎＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１．１当量）によって処理した。５分後、３０ｍｌの塩化トリメチルスズ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１当量）を加えた。４０分後、この反応を、ブライン溶液によってクエンチした。ＴＨＦの除去、ヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃによる抽出およびフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、１１．５ｇの混合物を提供した（出発物質：生成物４＝１：５、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δ）：１．００（ｓ，９Ｈ）１．１（ｓ，９Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０１４４】
［３，１，０］ビシクロヘキシルアナログの合成について（方法１）：
【０１４５】
【化５３】
2008506705.tif 000144
化合物４（１０．５３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１００ｍｌ  ＴＨＦ中の３−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オール５（２．３ｇ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６３ｇ、０．１当量）、ＬｉＣｌ（１．８ｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ、３当量）と窒素下において７０℃で一晩混合した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出した後、フラッシュクロマトグラフィー（３：１〜２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、３．８ｇの所望の生成物（収率６２％）を与えた。
【０１４６】
【化５４】
2008506705.tif 000145
シクロプロパン化反応について、０．５２ｇのサマリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．４４ｍｍｏｌ、５当量）を、減圧下において火炎で乾燥（ｆｌａｍｅ  ｄｒｙ）し、そしてアルゴンによって冷却した。その後、これを４ｍｌの無水ＴＨＦによって処理し、そしてアルゴン下で−５０℃に冷却した。０．２８ｍｌのジヨードメタン（５当量）を添加し、そしてこの混合物を、その色が濃緑色に変わったときに−２５℃まで温めた。３ｍｌ  ＴＨＦ中のオレフィン（０．３ｇ、１当量）を、この緑色の溶液中に移し、次いでこの反応に対してＴＬＣを行った。１時間後（５℃の温度において）、このＴＬＣは、このオレフィンの消失を示し、そしてこの反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３によってクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、０．１６ｇの所望の生成物（収率５２％）を与えた。
【０１４７】
【化５５】
2008506705.tif 000146
アルコール（１．１４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、１５ｍＬ  ＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１８ｇ、１．１当量）によって一晩処理した。この溶媒を除去し、そして１：１のＥｔＯＡｃとヘキサンとによって抽出し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３によって洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、１．０８ｇの所望の生成物６（収率９５％）を与えた。
【０１４８】
【化５６】
2008506705.tif 000147
モレキュラーシーブ３Å（３．８ｇ）を、減圧下において火炎で乾燥した。冷却後、このケトン６（０．４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１４ｇ、１．１当量）と混合し、そして一晩攪拌した。この混合物を、０．０７１ｇのＮａＢＨ４および５ｍＬのメタノールによって処理した。３０分後、この混合物を濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（８：１：９２のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．５７ｇの所望の生成物を与えた。
【０１４９】
【化５７】
2008506705.tif 000148
このアミン中間体を、８ｍＬ  ＤＣＭ中の０．２４ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．２当量）によって処理した。２時間後、０．２ｇの樹脂結合型トリスアミンを添加し、そして１時間後、セライトを通した濾過は、０．６４ｇの所望の生成物７を与えた。（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ４６Ｆ４Ｎ４Ｏ２ＳＳｉについてのＭＳ：７５１。
【０１５０】
【化５８】
2008506705.tif 000149
上記の尿素（化合物７）（０．６４ｇ）を、１０ｍＬ  ＤＣＭ中の１．２ｍｌ  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）によって３時間処理した。溶媒の除去後、フラッシュクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．３３ｇの所望のアルコール（３つの工程において収率６６％）を与えた。
【０１５１】
【化５９】
2008506705.tif 000150
上記の生成物を、６ｍＬ  ＴＨＦ中のＤＢＵ（０．１３ｇ、１．３当量）、ＤＰＰＡ（０．７１ｇ、４当量）によって７０℃にて２時間処理した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄した後、フラッシュクロマトグラフィー（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、０．２９ｇの所望のアジド（収率８４％）を与えた。
【０１５２】
【化６０】
2008506705.tif 000151
上記のアジド（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬのエチルエーテルに溶解し、そして０．２ｍＬのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．２当量）を添加し、そして３８℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３によって洗浄した後、分離用ＴＬＣ（５：１：９５のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、３０ｍｇの所望の最終生成物１を与えた。
【０１５３】
【化６１】
2008506705.tif 000152
交差共役化合物の合成について：
【０１５４】
【化６２】
2008506705.tif 000153
［３，１，０］ビシクロヘキシルアナログの合成（交差共役、方法１）
シクロプロパン化反応：ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のジエチル亜鉛の溶液（ヘキサン中の１Ｍ溶液、１ｍＬ、５．５当量）に、クロロヨードメタン（０．１ｍｌ、７．５当量）を、０℃にて滴下するように添加した。この溶液を、その温度にて１０分間攪拌した。ジクロロエタン（５ｍＬ）中のオレフィン化合物の溶液（０．１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下するように添加し、そして３時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、そして酢酸エチルによって抽出した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用した分離用ＴＬＣによって単離して、０．０５５ｇ（５４％）のシクロプロパン化した化合物を油として得た。
【０１５５】
【化６３】
2008506705.tif 000154
【０１５６】
【化６４】
2008506705.tif 000155
化合物１４についてのデータ：
【０１５７】
【化６５】
2008506705.tif 000156
シクロヘキセニルアナログの合成について（方法２）：
【０１５８】
【化６６】
2008506705.tif 000157
【０１５９】
【化６７】
2008506705.tif 000158
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２１．６ｇ、１．２当量）中のＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン（８．７ｇ、１．２当量）において、２００ｍＬ  ＤＣＭ中のケトン８（９．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１当量）を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（３．４ｇ、１．４当量）を添加した。さらに一晩攪拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。２時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１：９０のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、９．８ｇの所望の生成物（収率６０％）を与えた。
【０１６０】
【化６８】
2008506705.tif 000159
この物質（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２ｇ、１．２当量）、４０ｍＬ  ＴＨＦ中のＮａＨＣＯ３（２ｇ、１．５当量）および４０ｍＬの水によって処理した。この混合物を、５５℃に４８時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、そしてＮａ２ＣＯ３によって有機層を乾燥した後、この溶媒のエバポレーションは、無色のシロップ（４．４ｇ）を与えた。このシロップを、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９ｇ、２当量）、８０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＮａＩ（０．５４ｇ、０．３当量）によって、窒素下において８０℃で２時間処理した。さらに４．５ｇのＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１当量）、ＮａＩ（０．５４ｇ、０．３当量）および６０ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加し、そしてこの混合物を、１６時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥した後、溶媒のエバポレーションは、淡黄色のシロップ９および９’（合計で３．１ｇ、９：９’＝１．４：１）を与えた。
【０１６１】
上記の物質（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＴＨＦ（１：１）の５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却し、次いで５．３６ｇの（Ｔｆ）２ＮＰｈ（１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして３０ｍＬのＫＨＭＤＳ溶液（トルエン中に０．５Ｎ、１．５当量）をゆっくりと添加した。４時間の攪拌後、４０ｍＬの水を、反応混合物中に添加した。この反応混合物を、室温までゆっくりと温め、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１：１００のＭｅＯＨ：ＮＨ３：ＤＣＭ）は、無色のシロップ１０（１．５ｇ）として第１の画分を与えた。
【０１６２】
【化６９】
2008506705.tif 000160
クロマトグラフィーはまた、無色のシロップ１０’（１．１ｇ）として第２の画分を与えた。
【０１６３】
【化７０】
2008506705.tif 000161
【０１６４】
【化７１】
2008506705.tif 000162
４−フルオロ−３−クロロフェニルイソシアネート（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１５ｍＬ  ＤＣＭ中のこの物質１０’（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下において室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（４０：１００のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色の固形物として１１（１．４８ｇ、収率９６％）を与えた。
【０１６５】
【化７２】
2008506705.tif 000163
【０１６６】
【化７３】
2008506705.tif 000164
５の１２への変換、およびその後の２への変換後、上に記載されるような方法１を行った。
【０１６７】
化合物２：
【０１６８】
【化７４】
2008506705.tif 000165
さらに、上記のスキームおよび実験実施例を改変することによって、以下の化合物が、調製され得る。
【０１６９】
【化７５】
2008506705.tif 000166
【０１７０】
【化７６】
2008506705.tif 000167
。
【０１７１】
（Ｈｅｒｇ−Ｒｂ二相スクリーニング）
Ｈｅｒｇ−Ｒｂデータ（μｇ／ｍＬ）（％）を、以下の二相スクリーニングによって測定した。第１相は、細胞ハンドリング（ｃｅｌｌ−ｈａｎｄｌｉｎｇ）相であって、この相において、細胞にルビジウムが充填され、薬物が添加され、そしてＫＣｌ脱分極によって流出が起こされる。第２相は、細胞ハンドリング相の終点で回収される細胞上清中のルビジウム含量の測定である。安定な様式でｈＥＲＧを発現するＣＨＯ細胞が、これらの研究のために使用される。細胞は、研究の１日前に９６ウェルディッシュにプレートされる。一晩の培養後、通常の組織培養培地は除去され、そして塩化カリウムの代わりに５ｍＭ塩化ルビジウムを含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で、細胞にルビジウムが３時間充填される。ルビジウム充填の最後の３０分間に、細胞は、１．５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの被験物質によって、予め平衡化される。その後、細胞は５ｍＭのＫＣｌを含みルビジウムを含まないＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水によって洗浄されて、全ての細胞外ルビジウムが除去される。細胞ハンドリング相の最終工程は、５０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中でこの細胞を脱分極する工程である。これは、ｈＥＲＧチャネルを開口し、そしてルビジウムの流出を可能にする。上清は、５分後に回収され、そしてルビジウム含量は、９６ウェルプレートからサンプリングするためにロボットを備えるフレーム原子吸光度計（ｆｌａｍｅ  ａｔｏｍｉｃ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＩＣＲ−８０００、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ）を使用して測定される。このチャネルが遮断される場合において、ルビジウムの流出量は、減少する。薬物効果は、化合物が添加されないウェルと、周知の陽性基準（１０μＭのドフェチリド）によるｈＥＲＧチャネルの完全な遮断が存在するウェルとの間の違いに基づいて計算される。
【０１７２】
【化７７】
2008506705.tif 000168
【０１７３】
【化７８】
2008506705.tif 000169
【０１７４】
【化７９】
2008506705.tif 000170
【０１７５】
【化８０】
2008506705.tif 000171
【０１７６】
【化８１】
2008506705.tif 000172
。
【０１７７】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ）
ＭＣＨレセプターを発現するＣＨＯ細胞由来の膜を、４℃にて１５分間、５ｍＭのＨＥＰＥＳを用いて細胞を溶解することによって調製した。細胞溶解物を、遠心分離（１２．５０００×ｇ、１５分間）し、そしてそのペレットを、５ｍＭのＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。各９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜を、１０ｍｌの容量の結合緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭＧＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％のＢＳＡ）中で、１０ｍｇの小麦胚凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に４℃にて５分間インキュベートした。この膜／ビーズ混合物を、遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、その上清を、吸引し、そしてそのペレットを、１０ｍｌの結合緩衝液中に再懸濁した。次いでこれらの遠心分離、吸引および再懸濁を、繰り返した。次いでこの膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５００ｐＭの［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）（５０μｌ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望の最終濃度）を含む９６ウェルプレートに添加した。非特異的結合を、この結合反応中に１μＭのＭＣＨを含めることによって決定した。この結合反応を、室温にて２時間インキュベートした。次いでプレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）において分析した。データを分析し、そしてＫｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１７８】
１００ｎＭより大きいＫｉ値を有する化合物を、Ｃ分類の化合物として下の表に示す。
【０１７９】
３０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を有する化合物を、Ｂ分類の化合物として下の表に示す。
【０１８０】
３０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物を、Ａ分類の化合物として下の表に示す。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態（実施例１）において、８ｎＭのＫｉ値を観察した。
【０１８２】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されたが、多くの代替、改変およびそれらの他の変形は、当業者に明らかである。全ての代替、改変および変形は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０１８３】
【化８２】
2008506705.tif 000173
【０１８４】
【化８３】
2008506705.tif 000174
【０１８５】
【化８４】
2008506705.tif 000175
【０１８６】
【化８５】
2008506705.tif 000176
【０１８７】
【化８６】
2008506705.tif 000177
【国際調査報告】
2008506705.tif 000178
2008506705.tif 000179
2008506705.tif 000180
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