(57)【要約】  ヒトなどの温血動物のｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に抗増殖作用をもたらすのに使用される式（Ｉ）のキナゾリン誘導体（置換基は、文中に定義されている通りである。）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩。
【化１】
2008539216.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３、または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合したＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、上記にて定義した通りであり、
ＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、任意に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を有する）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、およびメトキシエトキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５が、それぞれ独立に、水素、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項１から３のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５が全て水素である、請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１がＣ（Ｒ７）２であり、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１から５のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｑ１が、フェニル、および５または６員の単環式ヘテロアリール環から選択され、該環は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１、２、または３個の置換基を任意に有する、請求項１から７のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｑ１が、フェニル、２−ピリジル、および１，３−チアゾール−４−イルから選択され、任意に、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１、２、または３個の置換基を有する、請求項８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｑ１が、フルオロ、クロロ、およびＣ１〜２アルコキシから独立に選択された１または２個の置換基を任意に有する２−ピリジルである、請求項９に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｑ１が２−ピリジルである、請求項１０に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択される、請求項１から１１のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣ１〜２アルキルである、請求項１２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ６がメチルである、請求項１から１３のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ａが、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｚ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、およびヒドロキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有する、請求項１から１４のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ａが、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｚはヒドロキシである、請求項１５に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ａがヒドロキシメチルである、請求項１６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
下記の１つまたは複数から選択された、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩。
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を製薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩と、癌の同席治療のための追加の抗腫瘍薬とを含む医薬品。
【請求項２１】
製薬上使用するための、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
温血動物で抗増殖作用をもたらすのに使用される医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
温血動物に、有効量の、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、そのような治療を必要とする温血動物において抗増殖作用をもたらすための方法。
【請求項２４】
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ単独でまたは部分的に媒介された、疾患または病状の治療で使用される医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２５】
温血動物に、有効量の、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、そのような治療を必要とする温血動物においてｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ単独でまたは部分的に媒介された疾患または病状を治療するための方法。
【請求項２６】
温血動物での腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与する、１種または複数のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のある腫瘍の予防または治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
温血動物に、有効量の、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、そのような治療を必要とする温血動物での腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与する、１種または複数のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のある腫瘍を予防または治療するための方法。
【請求項２８】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
温血動物に、有効量の、請求項１から１８のいずれか一項または複数に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、そのような治療を必要とする温血動物において癌を治療するための方法。
【請求項３０】
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のカップリングをし、そして、その後、必要に応じて、
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体に変換し；
（ｉｉ）存在するどの保護基も除去し；および／または
（ｉｉｉ）製薬上許容される塩を形成する
ことを含む、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の調製方法。
（ａ）好適には適切な塩基の存在下での、式ＩＩのキナゾリンと
【化２】
2008539216.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）、
式ＩＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
（式中、Ａは、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）
とのカップリング；
または
（ｂ）式Ｉのキナゾリン誘導体（ここでＡは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ＺはＮＲ１２Ｒ１３である。）の調製では、式ＩＶのキナゾリンと
【化３】
2008539216.tif 000024
（式中、Ｌ１は、適切な置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）、式Ｖのアミン
Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｈ
Ｖ
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）
とのカップリング；または
（ｃ）好適には適切な塩基の存在下、式ＶＩのキナゾリンと
【化４】
2008539216.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）、式ＶＩＩの化合物
Ｑ１−Ｘ１−Ｌ２
ＶＩＩ
（式中、Ｌ２は、適切な置換可能な基であり、Ｑ１およびＸ１は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）とのカップリング；
（ｄ）好適には適切な塩基の存在下、式ＶＩＩＩのキナゾリンと
【化５】
2008539216.tif 000026
（式中、Ｌ３は、適切な置換可能な基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、必要に応じてどの官能基も
保護されること以外、請求項１で定義された意味のいずれかを有する。）、式ＩＸの化合物
【化６】
2008539216.tif 000027
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ１、およびＸ１は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）とのカップリング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、したがってヒトまたは動物の身体の治療方法に有用な、ある新規なキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩に関する。また本発明は、前記キナゾリン誘導体を製造するための方法、これらを含有する医薬組成物、および治療方法におけるこれらの使用、例えばヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患を予防しまたは治療するのに使用される、医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬や癌など、細胞増殖の異常調節からもたらされる疾患の現在の治療法の多くは、ＤＮＡ合成および細胞増殖を阻害する化合物を利用する。これまでのところ、そのような治療で使用される化合物は、一般に細胞に対して毒性があるが、腫瘍細胞などの細胞の素早い分裂に対するそれらの強力な作用を利用することができる。これらの細胞毒性抗腫瘍医薬に対する別のアプローチ、例えば細胞シグナル伝達経路の選択的阻害剤が、現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して作用の高い選択性を示す可能性を持つ傾向があり、したがって、望ましくない副作用を保持する治療の可能性を、低下させる傾向がある。
【０００３】
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする、多くの多様な細胞外シグナルに対して連続的に応答する。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、および運動を含めた細胞内の広く様々な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子とその他のオートクリン、パラクリン、およびエンドクリン因子を含めた多様な種類の可溶性因子の形をとる。特定の膜貫通受容体と結合することにより、これらのリガンドは細胞外シグナルと細胞内シグナル経路とを一体化し、したがってシグナルを原形質膜全体に伝達し、個々の細胞をその細胞外シグナルに応答させる。これらのシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の促進に関わるタンパク質のリン酸化の可逆的プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳類のゲノムによってコード化された全てのタンパク質の約３分の１の調節を担う、応答可能な特定のキナーゼおよびホスファターゼによって調節される。リン酸化は、シグナル伝達プロセスにおいてそのように重要な調節メカニズムであるので、これらの細胞内経路の乱れが異常な細胞増殖および分化をもたらし、したがって細胞の形質転換を促進させることは、意外なことではない（Ｃｏｈｅｎ他，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，１９９９，３，４５９〜４６５に記載されている）。
【０００４】
いくつかのこれらのチロシンキナーゼは、恒常的に活性な形に変異し、および／または過発現する場合には様々なヒト細胞の形質転換をもたらすことが、広く示されている。これらの変異および過発現した形のキナーゼは、多数のヒト腫瘍中に存在する（Ｋｏｌｉｂａｂａ他，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７〜Ｆ２４８に記載されている）。チロシンキナーゼは、様々な組織の増殖および分化で基本的な役割を演ずるので、新規な抗癌治療の開発ではこれらの酵素に関心が集まっている。この種類の酵素は２つのグループに分けられ、すなわち受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＦＧ受容体およびＳＲＣファミリーにそれぞれ分けられる。Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔを含めた多数の研究結果から、約９０種のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて特定され、このうち５８種は受容体タイプであり、３２種は非受容体タイプである。これらは、２０種の受容体チロシンキナーゼおよび１０種の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに区画化することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８〜５５５７）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始するマイトジェンシグナルの伝達において、特に重要なものである。細胞の原形質膜に拡がるこれらの大きな糖タンパク質は、その特異的なリガンドに関する細胞外結合ドメインを保有する（ＥＧＦ受容体に関する上皮成長因子（ＥＧＦ）など）。リガンドの結合の結果、受容体の細胞内部分に存在する受容体のキナーゼ酵素活性が活性化する。この活性化は、標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、その結果、細胞の原形質膜を横断して増殖シグナルが伝達される。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、およびｅｒｂＢ４を含む受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、しばしば腫瘍細胞の増殖および生存に関与することが知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅ他，ＥＭＢＯＪ．，２０００，１９，３１５９に記載されている）。これを実現することができる１つのメカニズムは、一般には遺伝子増幅の結果として、タンパク質レベルでの受容体の過発現によるものである。これは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ他，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１；Ｓｌａｍｏｎ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４４，７０７；Ｋｌｉｊｎ他，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４，２９，７３、およびＳａｌｏｍｏｎ他，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９５，１９，１８３に記載されている）や、腺癌（Ｃｅｒｎｙ他，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ他，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；Ｒｕｓｃｈ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ他，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０）ならびにその他の肺癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７；Ｏｈｓａｋｉ他，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０００，７，６０３）を含めた非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Ｎｅａｌ他，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６；Ｃｈｏｗ他，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１９５７，Ｚｈａｕ他，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３，２５４）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ他，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、結腸や直腸、胃癌などの胃腸癌（Ｂｏｌｅｎ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ他，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３；Ｒｏｓｓ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１９，５５４）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ他，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１；Ｋｕｍａｒ他，２０００，３２，７３；Ｓｃｈｅｒ他，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００，９２，１８６６）、白血病（Ｋｏｎａｋａ他，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２００１，１２７，１７４）、卵巣（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，２４２０）、頭頚部（Ｓｈｉｇａ他，Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ，２０００，２２，５９９）、膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙ他，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２００１，４８，１８８）など、多くの一般的なヒト癌で観察されている（Ｋｌａｐｐｅｒ他，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，７７，２５に記載されている）。より多くのヒト腫瘍組織が、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現について試験されると、その広範な普及および重要性が将来さらに高まることが予測される。
【０００７】
これらの受容体の１種または複数（特にｅｒｂＢ２）の誤調節の結果、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、したがって、より不十分な患者の予後と相関すると広く考えられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ他，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０；Ｒｏｓｓ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４，Ｙｕ他，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００，２２．７，６７３）。
【０００８】
これらの臨床的な発見に加え、豊富な臨床前情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関わっていることを示唆している。これは、多くの腫瘍細胞系がｅｒｂＢ受容体の１種または複数を過発現し、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞にトランスフェクトされた場合にこれらの細胞を形質転換できるという知見を含んでいる。この催腫瘍性能力については、ｅｒｂＢ２を過発現するトランスジェニックマウスが乳腺で腫瘍を自発的に発現することにより、さらに検証されている。これに加え、いくつかの臨床前研究は、小分子阻害剤、ドミナントネガティブ、または遮断抗体により１つまたは複数のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって、抗増殖作用を引き起こすことができることを実証している（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ他，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６５５０に記載されている）。このように、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として、価値あるものであるべきことが認められている（Ｙａｉｓｈ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９３３，Ｋｏｌｉｂａｂａ他，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７〜Ｆ２４８；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ他，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，５６９０〜５７０１；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ他，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０〜６５６５）。
【０００９】
この臨床前データに加え、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブおよびＺＤ１８３９としても知られている）およびＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブおよびＣＰ−３５８、７７４としても知られている）は、進行性非小細胞肺癌の治療用として認可されている。さらに、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する遮断抗体（それぞれｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ｃ−２５５／セツキシマブ）およびｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））は、選択された充実性腫瘍の治療用として、診療所で有用であることが証明されている（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ他，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０〜６５６５に記載されている）。
【００１０】
最近、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける変異が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のあるサブセットで発見された。受容体における変異の存在は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答と相関するように見えるが（Ｌｙｎｃｈ他，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５０：２１２９〜２１３９；Ｐａｅｚ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４：１４９７〜１５００）、ゲフィチニブやエルロチニブなどの化合物の臨床上の利益は、ＥＧＦＲ変異のみによって媒介されるのではないことが明らかになっている。リガンドの刺激は、変異型受容体に、野生型受容体で見られる場合と比べて異なるリン酸化パターンをもたらすことが実証されており、変異体であるＥＧＦ受容体は、ＮＳＣＬＣが依存する生存シグナルを選択的に伝達すると考えられる。ゲフィチニブなどの化合物によるこれらのシグナルの阻害は、そのような薬物の効力に寄与する可能性がある（Ｓｏｒｄｅｌｌａ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０５；１１６３〜１１６７）。同様に、ｅｒｂＢ２キナーゼドメイン内での変異が、ＮＳＣＬＣやグリア芽細胞腫、胃および卵巣腫瘍などの、ある原発腫瘍で最近発見された（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ他，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４；４３１；５２５〜５２６）。したがって、野生型と変異型受容体との療法におけるＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの阻害は、抗癌作用をもたらすことが期待される重要な目標である。
【００１１】
ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの膜の増幅および／または活性が検出されており、したがって、乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６，９３３；Ｅｌｄｅｒ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，８１１）や前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒ他，Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０００，３２，７３）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ他，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，２０００，５８，５４９）などのいくつかの非悪性増殖性障害で、ある役割を演ずると見なされている。したがって、ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過剰な細胞増殖のこれらおよびその他の非悪性障害の治療で有用になることが予測される。
【００１２】
ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ９６／１６９６０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ９７／０３０６９、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ０１／５５１４１、およびＷＯ０２／１８３７２はそれぞれ、４位にアニリノ置換基を有するあるキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有することを開示している。
【００１３】
ＷＯ０１／９４３４１は、５−置換基を保持するあるキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃやｃ−Ｙｅｓ、ｃ−Ｆｙｎなどの非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤であることを開示している。ＷＯ０１／９４３４１には、インドリル基の窒素原子がアリールまたはヘテロアリール基を含有する置換基によって置換される、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体についての開示はない。
【００１４】
ＷＯ０３／０４０１０８およびＷＯ０３／０４０１０９はそれぞれ、５−置換基を保持するあるキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼ阻害剤のｅｒｂＢファミリー、特にＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。ＷＯ０３／０４０１０８およびＷＯ０３／０４０１０９はそれぞれ、ある４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示している。開示されるキナゾリン誘導体の中で、キナゾリン環の５位にアシルアミノエトキシ基を含有するものはない。
【００１５】
ＷＯ０２／０３４７４４は、ある４−（インドール−７−イルアミノ）キナゾリン誘導体と、例えば非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する阻害による充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療でのその使用とを開示している。開示されるキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の５位に置換基を、またはキナゾリン環の４位に（インドール−５−イルアミノ）置換基を含有しない。
【００１６】
ＵＳ２００４／００４８８８０は、ある４−アニリノキナゾリン誘導体と、腫瘍性疾患の治療におけるその使用とを開示する。開示されるキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の５位に置換基を含有しない。
【００１７】
ＷＯ２００４／４６１０１は、あるキナゾリン誘導体と、ＥＧＦおよびｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのその使用を開示する。開示されるキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の５位に置換基を含有しない。さらに、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１８】
ＷＯ２００４／０９３８８０およびＷＯ２００５／０５１９２３はそれぞれ、ある４−アニリノキナゾリン誘導体と、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのその使用を開示する。これらの文書のいずれも、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤、特に選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である化合物と比較して、改善された薬理学的特徴と一緒に良好なｉｎ−ｖｉｖｏ活性を有するその他の化合物を見出すことが、依然として求められている。例えば、限定するものではないが例えば（ｉ）物理的性質；（ｉｉ）高いバイオアベイラビリティおよび／または有利な半減期および／または有利な分布体積および／または高い吸収度などの、好ましいＤＭＰＫ特性；（ｉｉｉ）臨床的な薬物間の相互作用に寄与する性質を低下させる因子（例えば、シトクロームＰ４５０酵素阻害または誘導）；および（ｉｖ）患者におけるＱＴ間隔延長に寄与する性質を低下させる化合物、例えばＨＥＲＧアッセイで不活性でありまたは弱い活性を有する化合物において、有利なおよび／または改善された特徴を有する新規な化合物が求められている。
【００２０】
驚くべきことに、本発明者等はついに、あるアシルアミノエトキシ基を含有する置換基により５位で置換された４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の選択群が、強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明で開示されるキナゾリン誘導体は、単一の生物学的プロセスに及ぼす作用によってのみ薬理学的活性を有することを意味しようとするものではないが、キナゾリン誘導体は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達ステップに関与する受容体チロシンキナーゼの、ｅｒｂＢファミリーの１種または複数の阻害を通して、抗腫瘍作用を発揮すると考えられる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を通して抗腫瘍作用を発揮する考えられる。より具体的には、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼと比較して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害を通して抗腫瘍作用を発揮すると考えられる。また、本発明のキナゾリン誘導体は、既に述べたような好ましい性質の組合せを示すことも考えられる。
【００２１】
本明細書で使用されるｅｒｂＢ受容体、特にｅｒｂＢ２に言及する場合、特に他に指示しない限り、野生型および変異型受容体の両方を含むものとする。「変異」という用語には、遺伝子増幅、ヌクレオチドのインフレーム欠失、またはｅｒｂＢ２などの受容体をコード化するエクソンの１つまたは複数の置換が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２２】
一般に、本発明のキナゾリン誘導体は、例えばＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂ４受容体チロシンキナーゼの阻害によって、受容体チロシンキナーゼファミリーに対して強力な阻害活性を有するが、その他のキナーゼに対しては、それほど強力ではない阻害活性を有する。さらに、一般に本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの場合よりも、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対してかなり良好な効力を有し、そのためｅｒｂＢ２によって発症する腫瘍の効果的な治療をもたらす可能性がある。したがって本発明によるキナゾリン誘導体を、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するのに十分であるがＦＧＦＲまたはその他のチロシンキナーゼには著しい効果を発揮しない用量で、投与することが可能と考えられる。本発明によるキナゾリン誘導体によってもたらされる選択的阻害は、その他のチロシンキナーゼの阻害に関連する可能性のある望ましくない副作用を低減させながら、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼによって媒介された状態の治療を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の第１の態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される
【００２４】
【化１】
2008539216.tif 000002
【００２５】
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３、または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合したＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、上記にて定義した通りであり、
ＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、任意に、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を有する）。
【００２６】
本発明の第２の態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、およびＣ（Ｒ７）２から選択され、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３、または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合したＲ８およびＲ９基は、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、そして
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、上記にて定義した通りであり、そして
ＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、任意に、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を有する）、または製薬上許容されるその塩が提供される。
【００２７】
この明細書において、「アルキル」という総称は、プロピルやイソプロピル、ｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかし、「プロピル」など個々のアルキル基を記載する場合は、直鎖状のもののみに限定され、「イソプロピル」など個々の分枝鎖アルキル基を記載する場合は、分枝鎖状のもののみに限定される。類似の変換形態がその他の総称に適用され、例えばＣ１〜４アルコキシはメトキシおよびエトキシを含む。
【００２８】
上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体の一部が、１個または複数の不斉炭素原子によって光学的に活性なまたはラセミ体の形で存在することができる限り、本発明は、その定義の中に、上述の活性を有するような任意の光学的に活性なまたはラセミ体の形を含むことが理解されよう。特に式Ｉのキナゾリン誘導体は、基Ｒ２およびＲ３および／または基Ｒ４およびＲ５が同一ではない場合、基Ｒ２およびＲ３に結合した炭素原子上にかつ／または基Ｒ４およびＲ５に結合した炭素原子上に、キラル中心を有することができる。本発明は、本明細書で定義したような活性を有する全てのそのような立体異性体、例えば（２Ｒ）および（２Ｓ）異性体（特に（２Ｒ）異性体）を包含する。さらに、キラル化合物の名称においては、（Ｒ，Ｓ）が任意の非ラセミ体キラル（scalemic）またはラセミ体の混合物を指すのに対し、（Ｒ）および（Ｓ）は鏡像異性体を指すことが理解されよう。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）、または（Ｓ）が存在しない場合、その名称は、非ラセミ体キラルの混合物がＲおよびＳ鏡像異性体(enantiomers)を任意の相対的な割合で含有し、またラセミ体の混合物がＲおよびＳ鏡像異性体を５０：５０の比で含有する、任意の非ラセミ体キラルまたはラセミ体の混合物を指すことが理解されよう。光学的に活性な形の合成は、当技術分野で知られている有機化学の標準的な技法によって、例えば光学的に活性な出発物質から合成することによって、またはラセミ体の分割によって実施することができる。同様に、上述の活性は、以下に述べる標準的な実験室技法を使用して評価することができる。
【００２９】
上記にて言及された総称的な基の適切な意味は、以下に述べるものを含む。
Ｑ１がアリールであるの場合のその適切な意味は、例えばフェニルまたはナフチルであり、特にフェニルである。
【００３０】
Ｑ１がヘテロアリールである場合のその適切な意味は、例えば、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された最大４個の環状ヘテロ原子を有する芳香族５または６員の単環であり、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアジニルである。Ｑ１がヘテロアリールである場合のその特定の意味は、例えば、窒素と、任意に、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個または２個（例えば１個）の追加の環状ヘテロ原子とを含有する芳香族５または６員単環であり、例えばピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアジニル（特にピリジル）である。
【００３１】
「Ｒ」基（Ｒ１からＲ１３）のいずれか、「Ｇ」基（Ｇ１からＧ５）のいずれか、またはＱ１、Ｘ１、Ａ、もしくはＺ基内の様々な基に関する適切な意味は、
ハロゲノの場合はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
Ｃ１〜４アルキルの場合はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチル；
Ｃ１〜４アルコキシの場合はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシ；
Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシの場合はエトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ、およびメトキシブトキシを含む。
【００３２】
先に定義されたように、式−Ｘ１−Ｑ１の基において、Ｘ１が例えばＳＯ２Ｎ（Ｒ７）結合基である場合、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）結合基のＳＯ２基が式Ｉ中のインドール基に結合され、そして窒素原子がＱ１基に結合される。
【００３３】
式Ｉの、あるキナゾリン誘導体は、例えば水和した形態のように、溶媒和した形態ならびに溶媒和していない形態で存在してもよいことが理解されよう。本発明は、抗増殖活性など、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対して阻害作用を示すような全ての溶媒和形態を包含することが理解されよう。
【００３４】
また、式Ｉのあるキナゾリン誘導体は多形性を示してもよいこと、および本発明は、抗増殖活性など、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対して阻害作用を示すような全ての形態を包含することも理解されよう。
【００３５】
また本発明は、抗増殖活性など、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに対する阻害作用を示す、式Ｉのキナゾリン誘導体の全ての互変異性型に関することも理解されよう。
式Ｉのキナゾリン誘導体の、適切な、製薬上許容される塩は、例えば式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸との酸付加塩である。適切な無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、または硫酸が含まれる。適切な有機酸には、例えばトリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸が含まれる。式Ｉのキナゾリン誘導体の、その他の適切な、製薬上許容される塩は、例えば十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩であり、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミンやジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
【００３６】
本発明の、特定の新規なキナゾリン誘導体は、例えば式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩であって、他に特に示さない限りＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ１、Ｘ１、およびＡのそれぞれが、上記にて定義されまたは以下のパラグラフ（ａ）から（ｋｋｋ）で定義された意味のいずれかを有するもの、を含む：
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、およびメトキシエトキシから選択され；
（ｂ）Ｒ１は、水素およびメトキシから選択され；
（ｃ）Ｒ１は水素であり；
（ｄ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素、クロロ、およびフルオロから選択され；
（ｅ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、全て水素であり；
（ｆ）Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜４アルキル（Ｃ１〜2アルキルなど）から選択され；
（ｇ）Ｘ１はＣＨ２であり；
（ｈ）Ｑ１は、フェニル、および５または６員の単環式ヘテロアリール環から選択され、該環は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有するものであり；
（ｉ）Ｑ１は、フェニル、および５または６員単環式ヘテロアリール環から選択され、該環は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、フェニルまたはヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノ、およびＣ１〜3アルコキシから独立に選択された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有するものであり；
（ｊ）Ｑ１は、フェニル基が、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有するフェニルであり；
（ｋ）Ｑ１は、フェニル基が、クロロおよびフルオロから独立に選択された１個または２個の置換基を任意に有するフェニルであり；
（ｌ）Ｑ１は、フェニル基が、クロロおよびフルオロから独立に選択された１個または２個の置換基を有するフェニルであり；
（ｍ）Ｑ１は、フェニル基が、１個または２個（特に１個）のフルオロ置換基を有するフェニルであり；
（ｎ）Ｑ１は、３−フルオロフェニルであり；
（ｏ）Ｑ１は、５または６員の単環式ヘテロアリール環であり、環が、１個の窒素ヘテロ原子と、任意に、酸素、窒素、および硫黄から選択された１個の追加のヘテロ原子とを含有し、ヘテロアリール基が、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有するものであり；
（ｐ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され；
（ｑ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され；
（ｒ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、２−、３−、または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、および５−イソオキサゾリルから選択され；
（ｓ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、フェニル、２−ピリジル、および１，３−チアゾール−４−イルから選択され；
（ｔ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、ピリジル（特に２−ピリジルまたは３−ピリジル、より具体的には２−ピリジル）であり；
（ｕ）Ｑ１は、フルオロ、クロロ、および（１〜２Ｃ）アルコキシから独立に選択された１個または２個の置換基を任意に有する２−ピリジルであり；
（ｖ）Ｑ１は２−ピリジルであり；
（ｗ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１個または２個の置換基（例えば１個）を任意に有する、１，３−チアゾリル（特に１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、または１，３−チアゾリル−５−イル）であり；
（ｘ）Ｑ１は、フルオロ、クロロ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または２個の置換基を任意に有する、１，３−チアゾール−４−イルであり；
（ｙ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルであり；
（ｚ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、２−、３−、または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、および５−イソオキサゾリルから選択され；
Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され（特に各Ｒ７は、水素である）；
（ａａ）Ｑ１は、（ｈ）または（ｉ）で既に定義された１、２、または３個の置換基（例えば１個または２個）を任意に有する、２−、３−、または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、および５−イソオキサゾリルから選択され；
Ｘ１はＣ（Ｒ７）２であり、ここで各Ｒ７は独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され（特に各Ｒ７は、水素である）；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、全て水素であり；
（ｂｂ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリド−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、および３−フルオロベンジルから選択され；
（ｃｃ）基−Ｘ１−Ｑ１は、ピリド−２−イルメチルであり；
（ｄｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキル（メチルなど）から選択され；
（ｅｅ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣ１〜２アルキル（メチルなど）であり；
（ｆｆ）Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は全て水素であり、Ｒ５はＣ１〜２アルキル（メチルなど）であり；
（ｇｇ）Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は全て水素であり、Ｒ３はＣ１〜２アルキル（メチルなど）であり；
（ｈｈ）Ｒ２およびＲ３は共に水素であり、Ｒ４およびＲ５は共にＣ１〜２アルキル（メチルなど）であり；
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は共に水素であり；
（ｊｊ）Ｒ４およびＲ５は水素であり、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
（ｋｋ）Ｒ２およびＲ３は水素であり、そして
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
（ｌｌ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は全て水素であり；
（ｍｍ）Ｒ６は、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され；
（ｎｎ）Ｒ６はメチルであり；
（ｏｏ）Ｒ６は水素であり；
（ｐｐ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３、または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、上記にて定義された通りであり、
ＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｑｑ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、または３（例えば１または２個）であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜2アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜２アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、上記にて定義された通りであり、
そして、ここでＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜２アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｒｒ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
Ｚ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜２アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｓｓ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＺ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜２アルキル、およびヒドロキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｔｔ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素およびＯＲ１１から選択され、ここでＲ１１は、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＺ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜2アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｕｕ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、そして
Ｚはヒドロキシであり；
（ｖｖ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜2アルキルから選択され、そして
Ｚはヒドロキシであり；
（ｗｗ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
Ｚは、ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＺ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜2アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｘｘ）Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、
ここでｐは１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基が、シクロプロピル環を形成し、
ここで（ｉ）Ｒ８またはＲ９基の少なくとも１つがＣ１〜4アルキルであるか、または（ｉｉ）同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基がシクロプロピル環を形成することを条件とし、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＺ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜4アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｙｙ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０は、Ｃ１〜4アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜4アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜4アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｚｚ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０は、Ｃ１〜4アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１〜2アルコキシ）であり、
そして、ここでＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜2アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ａａａ）ＡはＲ１０であり、ここでＲ１０はＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜4アルキルから選択され、
そして、ここでＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜2アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数（例えば１、２、または３個）の置換基を任意に有し；
（ｂｂｂ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、２−（メトキシメチル）プロプ−２−イル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピル；から選択され；
（ｃｃｃ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、２−（メトキシメチル）プロプ−２−イル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピル；から選択され；
（ｄｄｄ）Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロプロピル；から選択され；
（ｅｅｅ）Ａは、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−３−ブロモプロピル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、メチルアミノ、（２−クロロエチル）アミノ、メトキシおよび１−ヒドロキシシクロプロピル；から選択され；
（ｆｆｆ）Ａは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−イル、および２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピルから選択され；
（ｇｇｇ）Ａは、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、および２−ヒドロキシプロプ−２−イルから選択され；
（ｈｈｈ）Ａは、メチルおよびヒドロキシメチルから選択され；
（ｉｉｉ）Ａはヒドロキシメチルであり；
（ｊｊｊ）Ａは、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、２−アミノプロプ−２−イル、２−（アミノメチル）プロプ−２−イル、２−アミノ−２−メチルプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）プロプ−２−イル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）プロプ−２−イルおよび２−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）−２−メチルプロピル；から選択され；
（ｋｋｋ）Ａは、アミノメチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルから選択される。
【００３７】
本発明の一つの実施形態は、式Ｉのキナゾリン誘導体
（式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜2アルコキシから選択され（例えばＲ１は、水素またはメトキシであり、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基（例えば１個または２個）を任意に有し；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、
または製薬上許容されるその塩である。
【００３８】
この実施形態において、Ｑ１に関する特定の意味は、フェニル、または１個の窒素ヘテロ原子と任意に酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個の追加のヘテロ原子とを含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり、このフェニルまたはヘテロアリール基は、上記にて定義された１、２、または３個の置換基を任意に有するものである。Ｑ１に関するより具体的な意味は、上記にて定義された１、２、または３個の置換基を任意に有するピリジルである。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉのキナゾリン誘導体
（式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜2アルコキシから選択され（例えばＲ１は、水素またはメトキシであり、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノ、およびＣ１〜2アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基（例えば１個または２個）を任意に有し；
そして、ここでＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、
または製薬上許容されるその塩である。
【００４０】
この実施形態において、Ｑ１に関する特定の意味は、１個の窒素ヘテロ原子と任意に酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個の追加のヘテロ原子とを含有する５または６員ヘテロアリール環であり、このヘテロアリール基は、上記にて定義された１、２、または３個の置換基を任意に有するものである。Ｑ１に関するより具体的な意味は、上記にて定義された１、２、または３個の置換基を任意に有するピリジルである。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉのキナゾリン誘導体
（式中、
Ｒ１は、水素およびＣ１〜2アルコキシから選択され（例えばＲ１は、水素またはメトキシであり、特に水素である）；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、または１個の窒素ヘテロ原子と任意に酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個の追加のヘテロ原子とを含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
Ａは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ここでｐは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜2アルキルから選択され、Ｚは、ＯＲ１１およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜2アルキルから選択され；
そして、ここでＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、
または製薬上許容されるその塩である。
【００４２】
この実施形態において、Ｑ１に関する特定の意味は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、またはイソオキサゾリルであり、より具体的にはＱ１は、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、および３−イソオキサゾリル（特に２−ピリジル）から選択され、ここでＱ１は、上記にて定義された１、２、または３個の置換基を任意に有するものである。
【００４３】
式Ｉのキナゾリン誘導体の実施形態は、式Ｉａのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩である
【００４４】
【化２】
2008539216.tif 000003
【００４５】
（式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有するものであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
そして、ここでＺ基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有する）。
【００４６】
式Ｉａのキナゾリン誘導体のＺに関する特定の意味は、ヒドロキシである。
式Ｉのキナゾリン誘導体の更なるその他の実施形態は、式Ｉｂのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩である
【００４７】
【化３】
2008539216.tif 000004
【００４８】
（式中、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、それぞれ独立に、水素およびハロゲノから選択され；
Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有するものであり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され：
Ａは、水素、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基、およびＲ１０から選択され、
ここでｐは１、２、３、または４であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、または同じ炭素原子に結合されたＲ８およびＲ９基がシクロプロピル環を形成し、
Ｚは、水素、ＯＲ１１、およびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択され、ここでＲ１２およびＲ１３は上記にて定義された通りであり、
そして、ここでＺまたはＲ１０基内のどのＣＨ２またはＣＨ３基も、各前記ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択された１個または複数の置換基を任意に有する）。
【００４９】
式Ｉｂのキナゾリン誘導体のＺに関する特定の意味は、ヒドロキシである。
特に、式Ｉｂのキナゾリン誘導体では、基Ｒ３およびＲ５の１つがＣ１〜４アルキルである（例えば、メチルなどのＣ１〜2アルキル）。
【００５０】
いかなる疑義も避けるため、式ＩａおよびＩｂのキナゾリン誘導体において、式Ｉのキナゾリン誘導体のＲ１に対応する基は水素である。
本発明の特定のキナゾリン誘導体は、例えば
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝アセトアミド；
から選択された式Ｉの１つまたは複数のキナゾリン誘導体、
または製薬上許容されるその塩である。
【００５１】
式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩は、化学的に関連ある化合物の調製に利用可能であることが知られている任意のプロセス（方法）によって、調製することができる。適切なプロセスは、例えばＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８、およびＷＯ０３／０４０１０９に例示されているものを含む。そのようなプロセスは、式Ｉのキナゾリン誘導体を調製するのに使用される場合、本発明の更なるその他の特徴として提供され、下記の代表的なプロセス変形例として示されるが、その場合は他に特に指示しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＡは上記にて定義された意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発物質の調製について、下記の代表的なプロセス変形例と併せて、かつ付随する実施例の中で記述する。あるいは必要な出発物質は、有機化学の当業者の範囲内にある、例示されるものと類似した手順によって、得ることが可能である。
プロセス（ａ）  好適には適切な塩基の存在下での、式ＩＩのキナゾリンと
【００５２】
【化４】
2008539216.tif 000005
【００５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も
保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、
式ＩＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
（式中、Ａは、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）
とのカップリング；
または
プロセス（ｂ）  式Ｉのこれらのキナゾリン誘導体（ここでＡは、式Ｚ−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ−の基であり、ＺはＮＲ１２Ｒ１３である。）の調製では、式ＩＶのキナゾリンと
【００５４】
【化５】
2008539216.tif 000006
【００５５】
（式中、Ｌ１は、適切な置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、式Ｖのアミン
Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｈ
Ｖ
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）
とのカップリング；または
プロセス（ｃ）  好適には適切な塩基の存在下、式ＶＩのキナゾリンと
【００５６】
【化６】
2008539216.tif 000007
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、式ＶＩＩの化合物
Ｑ１−Ｘ１−Ｌ２
ＶＩＩ
（式中、Ｌ２は、適切な置換可能な基であり、そしてＱ１およびＸ１は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）とのカップリング；
プロセス（ｄ）  好適には適切な塩基の存在下、式ＶＩＩＩのキナゾリンと
【００５８】
【化７】
2008539216.tif 000008
【００５９】
（式中、Ｌ３は、適切な置換可能な基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、式ＩＸの化合物
【００６０】
【化８】
2008539216.tif 000009
【００６１】
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ１、およびＸ１は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）とのカップリングを行い；
そして、その後、必要に応じて、
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体に変換し；
（ｉｉ）存在するどの保護基も除去し（従来の手段によって）；
（ｉｉｉ）製薬上許容される塩を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
上述の反応に関する特定の条件は、下記の通りである：
プロセス（ａ）
プロセス（ａ）に関する反応条件
当業者なら理解されるように、カップリング反応は、必要に応じて、カルボジイミドなどの適切なカップリング剤または適切なペプチドカップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、任意にジメチルアミノピリジンや４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下で、好適に実施することができる。
【００６３】
カップリング反応は、適切な塩基の存在下で好適に実施される。適切な塩基は、例えば、ピリジンや２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン、または例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩である。
【００６４】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、例えば酢酸エチルなどのエステル、塩化メチレンやクロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好適に実施される。反応は、例えば０から１２０℃の範囲内の温度、好適には周囲温度または周囲温度近くで都合良く実施される。
【００６５】
式ＩＩＩのカルボン酸の「反応性誘導体」という用語によって、式ＩＩのキナゾリンと反応して対応するアミドを得るであろうカルボン酸誘導体を意味する。式ＩＩＩのカルボン酸の適切な反応性誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例えば酸と無機酸塩化物との反応によって形成された塩化アシル、例えば塩化チオニル；混合無水物、例えば、酸とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートとの反応によって形成された無水物；活性エステル、例えば酸と、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステル、またはメタノールやエタノール、イソプロパノール、ブタノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応によって形成されたエステル；アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応によって形成されたアジド；またはアシルシアニド、例えば酸とジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドとの反応によって形成されたシアニドである。そのようなカルボン酸の反応性誘導体とアミン（式ＩＩの化合物など）との反応は、当技術分野で周知であり、例えば上述のような塩基の存在下、上述のような適切な溶媒中で反応させることができる。反応は、上述の温度で好適に行うことができる。
プロセス（ａ）用の出発物質の調製
式ＩＩのキナゾリンは、従来の手順によって得ることができる。例えば式ＩＩのキナゾリンは、好適には適切な塩基の存在下、式ＩＩａのキナゾリンと
【００６６】
【化９】
2008539216.tif 000010
【００６７】
（式中、Ｌ４は、適切な置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、式ＩＩｂのアルコール
【００６８】
【化１０】
2008539216.tif 000011
【００６９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）との反応によって、そしてその後、必要に応じて存在するどの保護基も従来の手段により除去することによって、得ることができる。例えば、式ＩＩｂのアルコールを使用する代わりに、式ＩＩｂ’のアルコール（保護基Ｐｇを含む）を使用し
【００７０】
【化１１】
2008539216.tif 000012
【００７１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する）、その後、当業者に知られる適切な方法によって、保護基（Ｐｇ）を除去することもできる。
【００７２】
式ＩＩａのキナゾリンにおける、適切な置換可能な基Ｌ４は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の置換可能な基Ｌ４は、フルオロまたはクロロであり、より具体的にはフルオロである。
【００７３】
式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールとの反応に適切な塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物などの非求核性強塩基、例えば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジ−イロプロピルアミド（ＬＤＡ）を含む。
【００７４】
式ＩＩａのキナゾリンと、式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールとの反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下、例えばテトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で、好適に実施される。反応は、例えば１０から２５０℃の範囲内、好ましくは４０から１５０℃の範囲内の温度で好適に実施される。都合の良い場合、この反応は、マイクロ波ヒーターなどの適切な加熱装置を使用して、反応物を密閉容器内で加熱することにより行ってもよい。
【００７５】
好適には、式ＩＩａのキナゾリンと式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールとの反応は、適切な触媒、例えば１５−クラウン−５などのクラウンエーテルの存在下で行うことができる。
【００７６】
式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコール類は、市販されている化合物であり、またはこれらのアルコールは文献で知られており、またはこれらのアルコール類は、当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。例えば、式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールであってＲ２およびＲ３の両方が水素であるアルコールは、反応スキーム１に示されるように、対応する酸またはそのエステルの還元によって調製することができる
【００７７】
【化１２】
2008539216.tif 000013
【００７８】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記にて定義された通りであり、Ｐｇは、適切な保護基を表し（アリルやｔ−ブトキシカルボニルなど）、ＴＭＳはトリメチルシランを表し、Ｄｉｂａｌ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表す）。
【００７９】
反応スキーム１において、ＴＭＳ−ジアゾメタンとの反応は、メタノールの存在下、任意に適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、約２５℃の温度で好適に実施することができる。
【００８０】
反応スキーム１において、ＤｉＢａｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４、またはＬｉＢＨ４との反応は、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、例えば−７８から６０℃の範囲内の温度で好適に実施することができる。
【００８１】
あるいは、式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールは、反応スキーム２に示すように調製することができる
【００８２】
【化１３】
2008539216.tif 000014
【００８３】
（式中、Ｐｇは、適切なアミン保護基（アリルなど）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記にて定義された通りである）。
反応スキーム２のステップ（ｉ）のカップリングおよび開環反応は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）などの適切な金属触媒の存在下で都合良く実施される。反応は、ジオキサンなどの不活性溶媒または希釈液の存在下で適切に実施される。反応は、好ましくは高温で、例えば５０から約１５０℃で実施される。
【００８４】
反応スキーム２のステップ（ｉｉ）では、保護基Ｐｇを従来の方法を使用して除去することができ、例えばＰｇがアリル基の場合は、金属触媒開裂によって除去することができる。金属触媒開裂に適切な触媒は、例えばクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）である。
【００８５】
先に論じたように、いくつかの実施形態では、反応スキーム２の式ＩＩｂ’のアルコールを、プロセス（ａ）で直接使用することができる。この実施形態では、式ＩＩＩの酸（またはその反応性誘導体）とのカップリングの前に、アミン保護基（Ｐｇ）を、プロセス中の都合の良い段階で除去することができる。
【００８６】
式ＩＩａのキナゾリンは、従来の手順によって得ることができる。例えば式ＩＩｃのキナゾリンと
【００８７】
【化１４】
2008539216.tif 000015
【００８８】
（式中、Ｒ１は、上記にて定義した通りであり、Ｌ４およびＬ５は置換可能な基であり、そしてＬ５はＬ４よりも不安定である。）、式ＩＩｄの化合物とを反応させることができ
【００８９】
【化１５】
2008539216.tif 000016
【００９０】
（式中、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、その後、存在するどの保護基も従来の手段によって除去する。
【００９１】
適切な置換可能な基Ｌ４は、上記にて定義された通りであり、特にフルオロである。適切な置換可能な基Ｌ５は、例えばハロゲノ（特にクロロ）、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９２】
式ＩＩｃのキナゾリンと式ＩＩｄの化合物との反応は、触媒量の酸の存在下で好適に実施することができる。適切な酸は、例えば塩化水素ガス（好適には、ジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解される）または塩酸を含む。
【００９３】
あるいは、式ＩＩｃのキナゾリンと式ＩＩｄの化合物との反応は、適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基は、例えばピリジンや２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン塩基であり、または例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
【００９４】
あるいは、式ＩＩｃのキナゾリンであってＬ５がハロゲノ（例えばクロロ）であるキナゾリンを、酸または塩基が存在しない状態で式ＩＩｄの化合物と反応させることができる。この反応では、ハロゲノ離脱基Ｌ５の置換によって、その場での酸ＨＬ５の形成、および反応の自己触媒がもたらされる。
【００９５】
上述の反応は、適切な不活性溶媒または希釈液、例えばメタノールやエタノール、イソプロパノール、酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、メチレンクロライド、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのハロゲン化溶媒、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好適に実施される。上述の反応は、例えば０から２５０℃の範囲内の温度で好適に実施され、好都合には４０から８０℃の範囲内で、好ましくは、使用する場合には溶媒の還流温度またはその還流温度近くで実施される。
【００９６】
あるいは、式ＩＩａのキナゾリンは、反応スキーム３に示すように得ることができ
【００９７】
【化１６】
2008539216.tif 000017
【００９８】
（式中、Ｌ２、Ｌ４、およびＬ５は、適切な置換可能な基であり、Ｒ１、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、その後、存在するどの保護基も従来の手段によって除去する。
【００９９】
反応スキーム３において、式ＶＩＩの化合物中の適切な置換可能な基Ｌ２は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の基Ｌ２は、ブロモ、クロロ、またはメチルスルホニルオキシである。適切な置換可能な基Ｌ４およびＬ５は、上記にて定義された通りである。
【０１００】
式ＩＩｃの化合物と式ＩＩｄ’の化合物との反応は、式ＩＩｃのキナゾリンと式ＩＩｄの化合物との反応に関して上記にて論じたものと類似した条件を使用して、好適に実施される。
【０１０１】
式ＩＩｅの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は、プロセス（ｃ）に関して以下に論じるものと類似した条件を使用して好適に実施される。
式ＩＩｃのキナゾリンは、従来の方法を使用して得ることができ、Ｒ１が水素であり、Ｌ４がフルオロであり、Ｌ５がハロゲノである場合には、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニルや塩化ホスホリル、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物などの、適切なハロゲン化剤と反応させることができる。５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン出発物質は市販されており、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４〜１７６に記載されているような、従来の方法を使用して調製することができる。
【０１０２】
式ＩＩｄおよびＩＩｄ’の化合物は、市販されている化合物であるか、または文献で知られているか、または当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。例えば、式ＩＩｄまたはＩＩｄ’の化合物は、反応スキーム４に示されるように調製することができ
【０１０３】
【化１７】
2008539216.tif 000018
【０１０４】
（式中、Ｌ２は、上記にて定義されたように、適切な置換可能な基であり、そしてＸ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）、その後、存在するどの保護基も、従来の手段によって除去する。
【０１０５】
反応スキーム４のステップ（ｉ）の反応は、プロセス（ｃ）に関して以下に論じられるものと類似した条件を使用して、好適に実施される。
反応スキーム４のステップ（ｉｉ）の還元は、従来の方法を使用して実施することができる。例えば、ステップ（ｉｉ）でのニトロ基の還元は、標準的な条件下で実施することができ、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素、またはニッケル触媒、または酸化白金（ＩＶ）上での接触水素化、鉄や塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）、インジウムなどの金属による処理、あるいは亜ジチオン酸ナトリウムなどの別の適切な還元剤による処理によって実施することができる。
【０１０６】
あるいは式ＩＩのキナゾリンは、例えば反応スキーム５に示されるように、従来の手順により得ることができる
【０１０７】
【化１８】
2008539216.tif 000019
【０１０８】
（式中、Ｌ４およびＬ６は、適切な置換可能な基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する）。
【０１０９】
適切な置換可能な基Ｌ４は、上記にて定義された通りである。例えばＬ４は、クロロやフルオロなどのハロゲノでもよい。
式ＩＩａ’の化合物の、適切な置換可能な基Ｌ６は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の基Ｌ６は、フルオロ、クロロ、またはメチルスルホニルオキシであり、特にクロロである。
【０１１０】
反応スキーム５のステップ（ｉ）は、上記にて論じられた式ＩＩａの化合物、および式ＩＩｂまたはＩＩｂ’のアルコールとの反応で使用されたものと類似の条件を使用して、実施することができる。
【０１１１】
反応スキーム５のステップ（ｉｉ）は、適切な変換反応を使用して実施することができる。例えば、Ｌ６がクロロである場合、ステップ（ｉｉ）は、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤を使用して実施することができる。
【０１１２】
反応スキーム５のステップ（ｉｉｉ）では、式ＩＩａ’の化合物と式ＩＩｇのアミンとの反応を、適切な塩基の存在下で好適に実施することができる。適切な塩基は、例えば、ピリジンや２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン塩基、または炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。あるいは反応は、前述の適切な塩基の代わりに、過剰な式ＩＩｇのアミンを使用してもよい。
【０１１３】
必要に応じて、式ＩＩａ’の化合物と式ＩＩｇのアミンとの反応を、適切な触媒の存在下、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で好適に実施することができる。
式ＩＩａ’の化合物と式ＩＩｇのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合良く実施することができる。反応は、例えば２５から１５０℃の範囲内の温度、好適には約１００℃で、都合良く実施することができる。
【０１１４】
式ＩＩａの化合物は、例えば上記にて論じられたように、従来の手順を使用して得ることができる。
式ＩＩｆおよびＩＩｇの化合物は、市販の化合物であるか、または文献で知られているか、または当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。
プロセス（ｂ）
プロセス（ｂ）の反応条件
式ＩＶの化合物の、適切な置換可能な基Ｌ１は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニル基である。特定の置換可能な基Ｌ１は、フルオロ、クロロ、またはメチルスルホニルオキシであり、特にクロロである。
【０１１５】
式ＩＶの化合物と式Ｖのアミンとの反応は、適切な塩基の存在下で好適に実施することができる。適切な塩基は、例えば、ピリジンや２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン塩基、または炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。あるいは反応は、前述の適切な塩基の代わりに、過剰な式Ｖのアミンを使用してもよい。
【０１１６】
必要に応じて、反応は、適切な触媒の存在下、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で好適に実施することができる。
式ＩＶの化合物と式Ｖのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好適に実施される。反応は、例えば２５から１５０℃の範囲内の温度、好適には約１００℃の温度で都合良く実施することができる。
プロセス（ｂ）用の出発物質の調製
式ＩＶのキナゾリンの化合物は、例えば上記にて論じたような従来の方法を使用して、調製することができる。
【０１１７】
式Ｖのアミンは、市販の化合物であるか、または文献で知られているか、または当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。
プロセス（ｃ）
プロセス（ｃ）の反応条件
式ＶＩＩの化合物の、適切な置換可能な基Ｌ２は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特定の置換可能な基Ｌ２は、ブロモ、クロロ、またはメチルスルホニルオキシである。
【０１１８】
式ＶＩのキナゾリンと式ＶＩＩの化合物との反応は、適切な塩基の存在下で都合良く実施される。適切な塩基は、例えば、ピリジンや２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン塩基、または例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
【０１１９】
式ＶＩのキナゾリンと式ＶＩＩとの化合物との反応は、適切な不活性溶媒または希釈液の存在下、例えば塩化メチレンやクロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好適に実施される。あるいは反応は、不活性溶媒または希釈液が存在しない状態で、実施してもよい。反応は、例えば２５から１００℃の範囲内の温度、好適には周囲温度または周囲温度近くで、都合良く実施することができる。
プロセス（ｃ）用の出発物質の調製
式ＶＩのキナゾリンは、従来の方法を使用して、例えば、式ＶＩａの化合物と
【０１２０】
【化１９】
2008539216.tif 000020
【０１２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、およびＧ５は、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された通りである。）、式ＩＩＩのカルボン酸またはその反応性誘導体
Ａ−ＣＯＯＨ
ＩＩＩ
（式中、Ａは、必要に応じてどの官能基も保護されること以外、上記にて定義された意味のいずれかを有する。）とを反応させることによって調製することができ、そしてその後、存在するどの保護基も従来の手段によって除去する。
【０１２２】
式ＶＩａのキナゾリンと式ＩＩＩの化合物との反応は、プロセス（ａ）に関して既に述べたものと類似した条件を使用して、好適に実施される。
式ＶＩＩの化合物は、市販の化合物であるか、または文献で知られているか、または当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。
プロセス（ｄ）
式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応は、式ＩＩｃのキナゾリンと式ＩＩｄの化合物との反応に関して既に述べたものと類似した条件を使用して、好適に実施される。
プロセス（ｄ）用の出発物質の調製
式ＶＩＩＩのキナゾリンは、上記にて論じた従来の手順によって得ることができる。
【０１２３】
式ＩＸの化合物は、市販の化合物であるか、または文献で知られているか、または当技術分野で知られている標準的なプロセスによって調製することができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上述のプロセスから遊離塩基の形で得ることができ、あるいは塩の形、例えば酸付加塩の形で得ることができる。式Ｉのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、適切な塩基で、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムで処理してもよく、またはアンモニアによる処理、例えば７Ｎアンモニアをメタノールに溶かしたようなメタノール系アンモニア溶液を使用して処理してもよい。
【０１２４】
上述のプロセスで使用した保護基は、一般に、問題になっている基を保護するための、文献に記述されまたは熟練した化学者に知られている基のいずれかから必要に応じて選択することができ、または従来の方法によって導入することができる。保護基は、問題となっている保護基を除去するための、文献に記述されておりまたは熟練した化学者に知られている任意の都合の良い方法によって、必要に応じて除去することができ、そのような方法は、分子の他の部分の基の乱れを最小限に抑えた状態で、保護基の除去が行われるように選択される。
【０１２５】
保護基の特定の例を、便宜のため以下に示すが、例えば低級アルキルの場合のような「低級」は、これが適用される基が好ましくは１から４個の炭素原子を有することを示す。これらの例は、完全なものではないことが理解されよう。保護基を除去する方法の特定の例を以下に示す場合、これらも同様に完全なものではない。具体的に記述されていない保護基の使用および脱保護の方法は、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアリール脂肪族アルコール、あるいはエステルを形成するシラノール（好ましくは１から１７個の炭素原子を含有する前記アルコールまたはシラノール）の残基でもよい。カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜１２アルキル基（例えばイソプロピル、およびｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、およびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、およびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、および１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；およびＣ２〜６アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法は、例えば、酸、塩基、金属、または酵素による触媒開裂である。
【０１２７】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）、およびアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【０１２８】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、および２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）、ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【０１２９】
ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するのに適切な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の酸、塩基、金属、または酵素による触媒加水分解、ベンジルなどの基の水素化、２−ニトロベジルオキシカルボニルなどの基の光分解を含む。例えばｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用した酸触媒加水分解によって、アミノ基から除去することもできる。
【０１３０】
読者は、反応条件および試薬に関する全体的指針に関してはＪ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版（１９９２）を、また保護基に関する全体的指針に関しては、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ他によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，同様にＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ出版を参照されたい。
【０１３１】
本発明のキナゾリン誘導体中の様々な環置換基の一部は、上述のプロセスの前または後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、または従来の官能基修飾によって生成することができ、したがってそれらは本発明のプロセス態様に含まれることを理解されたい。そのような反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化を含む。そのような手順に関する試薬および反応条件は、化学分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えばフリーデルクラフツ条件下でアシルハロゲン化物およびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用したアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下でアルキルハロゲン化物およびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用したアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入を含む。
【０１３２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の、製薬上許容される塩、例えば酸付加塩が必要とされる場合、その塩を、例えば従来手順を使用した前記キナゾリン誘導体と適切な酸との反応によって得ることができる。
【０１３３】
先に述べたように、本発明による化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在することができる。立体異性体は、従来の技法を使用して、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶、分割、またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理的性質を用いた分離によって、例えば分別結晶、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。あるいは特定の立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での、キラル出発物質からのキラル合成によって、あるいはキラル試薬を用いた誘導体化（derivatisation）によって作製することができる。特定の立体異性体を単離する場合、この立体異性体は、その他の立体異性体を実質的に含まない状態で適切に単離され、例えばその他の立体異性体を２０重量％未満含有し、特に１０重量％未満含有し、より特別には５重量％未満含有する。
【０１３４】
式Ｉのキナゾリン誘導体の調製に関する上記セクションにおいて、「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼす態様で出発物質、試薬、中間体、または生成物と反応しない溶媒を指す。
【０１３５】
当業者なら、代わりとなりまたいくつかの場合にはより都合の良い手法で本発明のキナゾリン誘導体を得るために、既に述べた個々のプロセスステップを異なる順序で行ってもよく、および／または個々の反応を全経路における異なる段階で行ってもよいことが理解されよう（すなわち化学変化は、特定の反応により上記にて関連あるのものとは異なる中間体で行うことができる）。
【０１３６】
上述のプロセスで使用されたある中間体は、新規であり、本発明の更なるその他の特徴を形成する。したがって、上記にて定義された式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩＩの化合物、またはその塩から選択された化合物が提供される。中間体は、中間体の塩の形態をとってもよい。そのような塩は、必ずしも製薬上許容される塩でなくてもよい。例えば、そのような塩が式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に有用である場合には、この塩は、例えば製薬上許容されない塩の形態をした中間体の調製に役立てることができる。
【０１３７】
本発明の特定の中間体化合物は、例えば、
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；および
５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
から選択された、１種または複数の式ＩＩのキナゾリン誘導体、あるいはその塩である。
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性について、そのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を異種移植（Xenograft）研究で評価する前に、非細胞ベースタンパク質チロシンキナーゼアッセイで、ならびに細胞ベース増殖アッセイで評価した。
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、およびｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素によって、チロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力について測定する。
【０１３８】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、およびｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（受入れ番号はそれぞれ、Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、およびＬ０７８６８）をクローニングし、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系内で発現させた。溶解産物を、これらの細胞から、氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のトリトンＸ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、およびプロテアーゼ阻害剤での処理によって調製し、次いで遠心分離によって清澄化した。
【０１３９】
これら組換えタンパク質の構成キナーゼ活性は、これらのタンパク質が合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、およびチロシンが６：３：１の比であるランダムコポリマーで作製された）をリン酸化する能力によって決定した。特に、Ｍａｘｉｓｏｒｂ（商標）９６ウェル(well)免疫プレートを、合成ペプチドで被覆した（ペプチド０．２μｇを１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に溶かし、４℃で一晩インキュベートした）。プレートを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で、室温で洗浄して、過剰な結合していない合成ペプチドを全て除去した。ＥＧＦＲまたはｒｅｂＢ２活性は、ペプチド被覆プレートの、室温の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、それぞれの酵素に関してＫｍ濃度のアデノシン３リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％のトリトンＸ−１００中でＤＭＳＯ中の試験化合物（最終濃度は２．５％）と共に室温で２０分間インキュベートすることによって評価した。反応は、アッセイの液体成分を除去することによって停止させ、その後、プレートをＰＢＳ−Ｔ（０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水）で洗浄した。
【０１４０】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド生成物を、免疫学的方法によって検出した。まずプレートを、マウスで産生させた抗（anti-）ホスホチロシン１次抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製４Ｇ１０）と共に、室温で９０分間インキュベートした。完全に洗浄した後、プレートを、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス２次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ製ＮＸＡ９３１）で、室温で６０分間処理した。さらに洗浄した後、プレートの各ウェル内のＨＲＰ活性を、基質として２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンズチアゾリンスルホネート（６）］２アンモニウム塩結晶（Ｒｏｃｈｅ製ＡＢＴＳ（商標））を使用した比色分析で測定した。
【０１４１】
発色、したがって酵素活性の定量を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレート読取り器で４０５ｎｍの吸光度を測定することにより行った。所与の化合物に関するキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表した。この値は、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害をもたらすのに必要とされる、化合物の濃度を計算することによって決定した。リン酸化の範囲は、陽性（ビヒクル＋ＡＴＰ）および陰性（ビヒクル−ＡＴＰ）対照の値から計算した。
ｂ）ＥＧＦＲ促進型(driven)ＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイでは、試験化合物がヒト腫瘍細胞系ＫＢ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られた）の増殖を阻害する能力を測定する。
【０１４２】
ＫＢ細胞を、３７℃の７．５％ＣＯ２空気インキュベータ内で、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。細胞を、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用してストックフラスコから収集した。細胞密度は血球計数器を使用して測定し、生存度はトリパンブルー溶液を使用して計算し、その後、７．５％ＣＯ２中３７℃で、２．５％木炭ストリップ血清、１ｍＭグルタミン、および非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中、９６ウェルプレートのウェル１個当たり１．２５×１０３細胞密度で播き、そして４時間置いた。
【０１４３】
プレートに付着した後、細胞を、ＥＧＦ（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）を用いるかまたは用いず、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のある濃度範囲（最終０．１％）の化合物を用いるかまたは用いずに処理し、その後４日間インキュベートする。インキュベーション期間の後、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）（ストック５ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを、２時間にわたり添加することによって、細胞数を決定した。次いでプレートを傾けてＭＴＴ溶液を除去し、プレートを逆さにし軽く叩いて乾燥し、ＤＭＳＯ  １００μｌを添加して細胞を溶解した。
【０１４４】
可溶化細胞の吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレート読取り器を使用して、５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害は、ＩＣ５０の値として表した。この値は、増殖の５０％阻害をもたらすのに必要とされる化合物の濃度を計算することによって、決定した。増殖の範囲は、陽性（ビヒクル＋ＥＧＦ）および陰性（ビヒクル−ＥＧＦ）対照の値から計算した。
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイでは、完全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過発現する細胞系をもたらす標準的な方法を使用して、完全長ｅｒｂＢ２遺伝子をＭＣＦ７細胞にトランスフェクトすることにより生成されたＭＣＦ７（乳癌）由来細胞系のｅｒｂＢ２（以後、「クローン２４」細胞と呼ぶ）のリン酸化を、試験化合物が阻害する能力について測定する。
【０１４５】
クローン２４細胞を、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、および１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含有するフェノールレッドを含まない（free）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））で、３７℃の７．５％ＣＯ２空気インキュベータ内で培養した。細胞を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）で１回洗浄することによってＴ７５ストックフラスコから収集し、トリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液２ｍｌを使用して収集した。細胞を、増殖培地に再懸濁した。細胞密度は血球計数器を使用して測定し、生存度はトリパンブルー溶液を使用して計算し、その後さらに増殖培地で希釈し、クリアボトム型９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｎｏ．６００５１８２）にウェル（１００μｌ）１個当たり１×１０４細胞の密度で播いた。
【０１４６】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、ｅｒｂＢ阻害剤化合物を含みまたは含まない１００ｕｌのアッセイ培地（フェノールレッドフリーＤＥＭＥ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）に代えた。プレートを４時間インキュベータに戻し、次いでＰＢＳ中の２０％ホルムアルデヒド溶液２０μｌを各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間放置した。この固定液をマルチチャネルピペットで除去し、ＰＢＳ  １００μｌを各ウェルに添加し、次いでマルチチャネルピペットで除去し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。次いでウェルを密閉し、４℃で最長２週間保存した。
【０１４７】
免疫染色を室温で行った。細胞を、プレート洗浄器を使用して、２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ乾燥粉末（Ｓｉｇｍａ，Ｎｏ．Ｐ３５６３）１サッシェを、２回蒸留したＨ２Ｏ  １Ｌに添加することによって作製した）で１回洗浄し、次いで０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳ  １００μｌを各ウェルに添加して、細胞を透過化処理した。１０分後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で洗浄し、次いで１００μｌの遮断溶液（Ｍａｒｖｅｌ脱脂粉乳（Ｎｅｓｔｌｅ）の５％ＰＢＳ溶液）をウェルごとに添加し、プレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄器で遮断溶液を除去した後、遮断溶液中に１：２５０で希釈したウサギポリクローナル抗ホスホＥｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ  １２４８，ＳａｎｔａＣｒｕｚ，Ｎｏ．ＳＣ−１２３５２−Ｒ）３０μｌを、各ウェルに添加し、２時間インキュベートした。次いでこの１次抗体溶液を、プレート洗浄器を使用してウェルから除去し、その後、プレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄した。遮断溶液１００μｌをウェルごとに添加し、プレートを１０分間インキュベートした。次いで遮断溶液中で１：７５０に希釈したＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ２次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｎｏ．Ａ−１１００８）３０μｌを、各ウェルに添加した。以後、可能な限りプレートは、黒色遮断テープで密閉することによって、この段階で露光から保護された。プレートを４５分間インキュベートし、次いで２次抗体溶液をウェルから除去し、その後、プレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０により３回洗浄した。次いでＰＢＳ  ５０μｌを各ウェルに添加し、プレートを黒色遮断テープで再度密閉し、分析前に４℃で保存した。プレートを、免疫染色完了から６時間以内に分析した。
【０１４８】
各ウェルからの蛍光シグナルは、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．）、レーザ走査によって生成された画像のフィーチャを迅速に定量するのに使用することができるプレート読取り器を使用して測定した。この機器を、事前設定された閾値よりも高い蛍光対象の数が測定されるように設定し、このようにすることで、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の測定を行った。各化合物について得られた蛍光用量応答データを、適切なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎなど）にエクスポートして、曲線当てはめの解析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害を、ＩＣ５０の値として表した。この値は、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害をもたらすのに必要とされる、化合物の濃度を計算することによって決定した。
ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＢＴ４７４Ｃ異種移植アッセイ
このアッセイでは、メススイス無胸腺マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）の異種移植片として増殖された、ＢＴ−４７４腫瘍細胞系の特定の変種の増殖を、試験化合物が阻害する能力を測定する（Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．他（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８，２８２５〜２８３１）。
【０１４９】
ＢＴ−４７４腫瘍細胞系（ヒト乳癌）を、Ｄｒ．Ｂａｓｅｌｇａ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ  Ｒｅｃｅｒｃａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｐａｓｅｏ  Ｖａｌｌ  Ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ  １１９〜１２９，Ｂａｒｃｅｒｏｎａ  ０８０３５，スペイン）から得た。この細胞系をサブクローニングし、ある集団（以後、「ＢＴ４７４Ｃ」と呼ぶ）を得た。
【０１５０】
メススイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスを繁殖させ、陰圧隔離器（ＰＦＩ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｌｔｄ．）のＡｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋで維持した。マウスを、１２時間の明／暗サイクルのバリア施設に収容し、滅菌した食物および水を適宜与えた。全ての手順を、少なくとも８週齢のマウスについて行った。ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞異種移植は、１匹当たり５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを含む無血清培地１００μｌ中の、１×１０７個の新鮮な培養細胞の皮下注射によって、ドナーマウスの後側腹部に確立した。動物に、安息香酸エストラジオール（Ｍｅｓａｌｉｎ，Ｉｎｔｒａｖｅｔ  ＵＫ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）を補い、１００μｇ／動物を、細胞移植の前日に皮下注射し、引き続き毎週、５０μｇ／動物を追加免疫した。移植後１４日目に、マウスを１０個の群に無作為化して、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与された、化合物またはビヒクル対照で処理した。腫瘍体積は、式（長さ×幅）×√（長さ×幅）×（π／６）（式中、長さは腫瘍の端から端までの最長直径であり、幅はこれに対応する垂直線である）を使用して、バイラテラルノギス測定によって毎週２回評価した。処理開始からの増殖阻害は、対照群と処理群との間での腫瘍体積の平均的変化を比較することによって計算し、これらの２つの群の間での統計的有意性を、ステューデントｔ検定を使用して評価した。
ｅ）ＢＴ４７４細胞増殖アッセイ
ＢＴ４７４細胞は、上記にて論じたように、ｉｎ  ｖｉｖｏコンピテント細胞のサブクローニング済み集団である。
【０１５１】
ＢＴ４７４Ｃアッセイは、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩−Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ１１１１）エンドポイントベースの細胞増殖アッセイであり、試験化合物が４日間にわたって細胞増殖を阻害する能力について測定する。細胞を、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１０％  Ｍ１サプリメント（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｕｐｐｌｙ）、１％オキサロ酢酸を含有するフェノールレッドフリーダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））内で、３７℃の７．５％ＣＯ２空気インキュベータ内で対数期まで増殖させる。細胞を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）中で１回洗浄することによってストックフラスコから収集し、トリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液２ｍｌを使用して除去する。細胞を、アッセイ培地（１０％木炭／デキストランストリップウシ胎児血清、１０％Ｍ１サプリメント、１％オキサロ酢酸を含有するフェノールレッドフリーダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））に再懸濁する。細胞密度は血球計数器を使用して測定し、生存度はトリパンブルー溶液を使用して計算し、その後、さらにアッセイ培地中に希釈し、クリアボトム型９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）にウェル当たり（１００μｌ中）１×１０４細胞の密度で播く。もう１つ余分なプレートを設定して、第０日の対照プレートとして役立てる。
【０１５２】
４時間後、用量応答の形をとる、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５８７９）中に連続希釈された試験化合物を含有するアッセイ培地を、プレート全体に３重に添加した。第０日のプレートを、ＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物−エト硫酸フェナジン（ＰＥＳ−Ｓｉｇｍａ  Ｐ４５４４ＰＢＳ）／ＰＢＳに投入したＭＴＳ粉末から作製）で処理し、２時間インキュベートした後に、１０％ＳＤＳを添加することによって反応を停止させる。プレートを、分光光度計で４９０ｎｍで読み取る。
【０１５３】
アッセイプレートを、３７℃で４日間放置し、ＭＴＳ溶液（上記の通り）で処理し、これを、活性細胞によって可溶性ホルマザン生成物に変換する。プレートを２時間インキュベートした後、１０％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）を添加することによって反応を停止させ、プレートを分光高度計で、４９０ｎｍで読み取ることにより、変換された染料の濃度に対する吸光度の値が得られる。
【０１５４】
各化合物に関して得られた吸光度用量応答データを、適切なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎなど）にエクスポートして、曲線当てはめの解析を行う。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害を、ＩＣ５０の値として表す（ｌｏｇ／ｌｉｎプロットを用いてＧＩ５０として計算する−第０日の吸光度の値よりも高いデータを分析する）として表す。これは、細胞増殖の５０％阻害をもたらすのに必要とされる、化合物の濃度を計算することによって決定される。
ｆ）ｈＥＲＧコード化カリウムチャネル阻害アッセイ
Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）ＨＴの細胞培養：
Ｐｅｒｓｓｏｎ他により記述されたｈＥＲＧ発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｆ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｄｕｋｅｒ，Ｇ．，およびＪａｃｏｂｓｏｎ，Ｉ．，Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈＥＲＧ，ｈＮａｖ１．５，およびｈＫｖＬＱＴ１／ｈｍｉｎＫ  ａｆｔｅｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ＡＺＤ７００９．，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１６，３２９〜３４１．２００５）を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、および０．６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てＳｉｇｍａ）を含有するＦ−１２  Ｈａｍ培地において、３７℃の加湿環境（５％ＣＯ２）下で半集密状態に増殖させた。使用前に、予熱された（３７℃）３ｍｌの一定分量のＶｅｒｓｅｎｅ  １：５０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、フラスコを、さらに２ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ  １：５０００と共に、３７℃のインキュベータ内で６分間にわたりインキュベートした。次いで細胞を、穏やかに叩くことによってフラスコの底から切り離し、次いでカルシウム（０．９ｍＭ）およびマグネシウム（０．５ｍＭ）を含有するダルベッコ−ＰＢＳ（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０ｍｌをフラスコに添加し、１５ｍｌの遠心分離管内に吸引し、その後、遠心分離した（５０ｇ、４分間）。得られた上澄みを廃棄し、ペレットを、ＰＢＳ  ３ｍｌ中に穏やかに再懸濁した。細胞懸濁液０．５ｍｌの一定分量を取り出して、トリパンブルー排除法（Ｃｅｄｅｘ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）に基づく生細胞数と、所望の最終細胞濃度をもたらすようにＰＢＳで調節された細胞再懸濁液の体積とを決定した。Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）ＨＴ上で電圧オフセットを調節するのに使用されたＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞を維持し、調製して、同じ方法で使用した。
【０１５５】
Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）ＨＴの電気生理：
この機器の原理および操作については、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他により記述されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｋ．，Ｎｅａｇｌｅ，Ｂ．，Ｔｒｅｚｉｓｅ，Ｄ．Ｊ．，およびＷｏｒｌｅｙ，Ｊ．，Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  ＨＴ：ａ  ｎｅｗ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｉｓｉｏｌｏｇｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，８，５０〜６４，２００３）。簡単に言うと、この技術は、２つの隔離された流体チャンバを分離する小さな孔に、細胞を位置決めし保持するために、吸引を使用することによって各ウェルで記録が試みられる、３８４ウェルプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標））に基づいている。密閉を行ったら、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の下側の溶液を、アンホテリシンＢを含有するものに変更する。これは、各ウェルの孔を覆う細胞膜のパッチを透過化し、事実上、穿孔処理された全細胞パッチクランプ記録を行うことが可能になる。
【０１５６】
Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）ＨＴ（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製β試験機）を、下記の方法に従って室温（約２１℃）で操作した。「バッファ」ポジションにある貯蔵部に、ＰＢＳ  ４ｍｌを投入し、「セル」ポジションにある貯蔵部に、上述のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を投入した。試験がなされる化合物が入っている（それぞれの最終試験濃度の３×）９６ウェルプレート（Ｖ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を、「プレート１」ポジションに配置し、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）をＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）ステーション内にクランプ留めした。各化合物プレートを１２列に配列して、１０本の８点濃度効果曲線を構成できるようにし、プレート上の残りの２列は、ビヒクルで処理して（最終濃度０．３３％ＤＭＳＯ）アッセイの基準線を画定し、超最大遮断濃度のシサプリドで処理して（最終濃度１０μＭ）１００％阻害レベルを決定した。次いで流体ヘッド（Ｆ−ヘッド）のＩｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）では、ＰＢＳ  ３．５μｌをＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の各ウェルに添加し、その下側には、下記の組成物、すなわちＫ−グルコネート１００ｍＭ、ＫＣｌ  ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３．２ｍＭ、ＥＧＴＡ  ３ｍＭ、およびＨＥＰＥＳ  ５ｍＭ（全てＳｉｇｍａ）（１０Ｍ  ＫＯＨを使用してｐＨ  ７．２５〜７．３０）を有する「内部」溶液を満たした。次いでプライム処理および脱バブリングの後、電子ヘッド（Ｅ−ヘッド）をＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の周りを周回させ、孔の試験を行う（すなわち、電圧パルスを加えて、各ウェルの孔が開放されているか否かを決定する）。次いでＦ−ヘッドから、上述の細胞懸濁液３．５μｌをＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の各ウェルに定量吐出させ、これらの細胞を２００秒間供給して、各ウェルの孔に到達させ密閉した。この後、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の周りで周回させて、各ウェルで得られた密閉抵抗を決定した。次に、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の下側にある溶液を、下記の組成物、すなわちＫＣｌ  １４０ｍＭ、ＥＧＴＡ  １ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭおよびＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ（１０Ｍ  ＫＯＨを使用して、ｐＨ  ７．２５〜７．３０）、およびアンホテリシンＢ（全てＳｉｇｍａ）１００μｇ／ｍｌを有する「アクセス」溶液に変更した。パッチ穿孔処理を９分間行った後、Ｅ−ヘッドを一度にＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）４８ウェルの周りに周回させて、プレ化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得た。次いでＦ−ヘッドでは、化合物プレートの各ウェルから得た溶液３．５μｌを、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）上の４個のウェルに添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は、全てのウェルにおいて０．３３％であった）。これは、あらゆる化合物のキャリーオーバーの影響を最小限に抑えるために、化合物プレートの最も希釈されたウェルから最も濃縮されたウェルに移動させることによって実現させた。約３分半のインキュベーションの後、Ｅ−ヘッドをＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）の３８４ウェル全ての周りに周回させて、ポスト化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得た。このように、非累積的濃度効果曲線を作成することができ、かなりのパーセンテージのウェルにおいて受入れ基準が達成される場合には（以下参照）、���験化合物の各濃度の影響は、１から４個の間の細胞の記録を基にした。
【０１５７】
プレおよびポスト化合物ｈＥＲＧ電流は、−７０ｍＶでの２０秒間の保持、−６０ｍＭへ１６０ミリ秒ステップ（漏洩までの推定値を得るため）、−７０ｍＶへ１００ミリ秒ステップバック、＋４０ｍＶへ１秒ステップ、−３０ｍＶへ２秒ステップ、および最後に−７０ｍＶへ５００ミリ秒ステップからなる単一の電圧パルスによって誘起された。プレおよびポスト化合物電圧パルスの間では、膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコル開始時の＋１０ｍＶステップ中に誘起される、電流の推定値に基づいて、電流から漏れ電流を差し引いた。電流信号を、２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０１５８】
プレおよびポスト走査ｈＥＲＧ電流の大きさは、−７０ｍＶでの初期保持期間中の電流（基準線の電流）の４０ミリ秒平均値を得て、この値をテール電流応答のピーク値から差し引くことにより、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ（商標）ＨＴソフトウェアによって漏れ電流差引きトレースから自動的に測定した。各ウェルで誘起された電流の受入れ基準は：プレ走査密閉抵抗＞６０ＭΩ、プレ走査ｈＥＲＧテール電流の大きさ＞１５０ｐＡ；ポスト走査密閉抵抗＞６０ＭΩであった。ｈＥＲＧ電流の阻害の程度は、各ウェルごとに、ポスト走査ｈＥＲＧ電流をそれぞれのプレ走査へＲＧ電流で割ることによって評価した。
【０１５９】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬理学的性質は、予想通り、構造変化に合わせて様々に変わり、一般に式Ｉのキナゾリン誘導体によって保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）１つまたは複数において、下記の濃度または用量で実証することができる。
【０１６０】
試験（ａ）：例えば０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）：例えば０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０
生理学的に許容されない毒性は、試験（ｄ）において、本発明で試験されたキナゾリン誘導体の有効用量で観察されなかった。試験（ｆ）は、目標とｈＥＲＧ活性との間での安全なマージンを示し、ｈＥＲＧチャネルの阻害によって引き起こされる不整脈が起こりそうもないことを示唆している。したがって、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が、以下に定義される投薬量範囲で投与される場合、有害な毒物学的作用は予測されない。
【０１６１】
例として、表Ａは、本発明による代表的なキナゾリン誘導体の活性を示す。表Ａの第２欄は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する試験（ａ）から得たＩＣ５０データを示し；第３欄は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する試験（ａ）から得たＩＣ５０データを示し；第４欄は、上述の試験（ｃ）におけるＭＣＦ７由来細胞系でのｅｒｂＢ２のリン酸化の阻害に関するＩＣ５０データを示す。
【０１６２】
【表１】
2008539216.tif 000021
【０１６３】
本発明の別の態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体、または製薬上許容される希釈剤もしくは担体に関連して上記にて定義された製薬上許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
【０１６４】
本発明の組成物は、経口使用に適した形（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップ、エリキシルなど）、局所使用に適した形（例えばクリーム、軟膏、ジェル、水性または油性溶液または懸濁液など）、吸入投与に適した形（例えば超微粒子粉末）、または非経口投与に適した形（例えば静脈内、皮下、または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液として、または直腸投与のための坐薬として）をとることができる。
【０１６５】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品賦形剤を使用して、従来の手順によって得てもよい。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば１種または複数の着色剤、甘味料、香料、および／または保存剤を含むことができる。
【０１６６】
単一剤形を生成する１種または複数の賦形剤と組み合わされる、活性成分の量は、治療がなされる宿主および特定の投与経路に必ず依存することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、一般に、例えば活性剤０．５ｍｇから０．５ｇ（より適切な場合には０．５から１００ｍｇ、例えば１から３０ｍｇ）を、全組成物に対して約５から約９８重量％まで変化させることができる適切かつ都合の良い量の賦形剤と配合させて、含有することになる。
【０１６７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の、治療または予防を目的とした用量サイズは、本来、動物または患者の状態、年齢、および性別と、投与経路に応じて、また医療の周知の原理に応じて変化することになる。
【０１６８】
治療または予防の目的で式Ｉのキナゾリン誘導体を使用する際、一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇから７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の日用量が与えられるように、また必要に応じて分割量で与えられるように投与することになる。一般に、より低い用量は、非経口経路を用いる場合に投与されることになる。したがって、例えば静脈内投与では、例えば０．１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、一般に使用されることになる。同様に、吸入投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、使用されることになる。しかし、特に錠剤の形での経口投与が好ましい。典型的な場合、単位剤形は、本発明のキナゾリン誘導体を約０．５ｍｇから０．５ｇ含有することになる。
【０１６９】
本発明者等は、本発明のキナゾリン誘導体が、そのｅｒｂＢ、特にＦＧＦから、より具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生ずると考えられる、抗癌性などの抗増殖性を保有することを見出した。さらに、本発明によるキナゾリン誘導体の一部は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼなどのその他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してかなり良好な効力を保有する。そのようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分であるがＥＧＦＲなどのその他のチロシンキナーゼに対してはごくわずかありまたは著しく低い活性を示す量で、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有する。そのようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害におそらくは役立てることができ、例えばｅｒｂＢ２で誘発される腫瘍の有効な治療におそらくは役立てることができる。
【０１７０】
したがって、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ単独でまたは一部がｅｒｂＢによって、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼによって媒介された、疾患または病状の治療に役立つことが予測され、すなわちこの化合物は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害効果を、上記治療を必要とする温血動物で発揮させるのに使用することができる。したがって本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって特徴付けられる悪性細胞を治療するための方法を提供する。特に本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害のみによって、または部分的な上記阻害によって、抗増殖および／またはプロアポトーシスおよび／または抗侵襲効果を発揮させるのに使用してもよい。特に本発明のキナゾリン誘導体は、これら腫瘍細胞の増殖および生存を促進させるシグナル伝達ステップに関与する、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性ある腫瘍の予防または治療に有用であることが予測される。したがって本発明のキナゾリン誘導体は、抗増殖効果を発揮することによって、いくつかの過剰増殖障害の治療および／または予防に有用であることが予測される。これらの障害には、例えば、乾癬、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症、および再狭窄が含まれ、特にｅｒｂＢ、より具体的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ促進型腫瘍が含まれる。そのような良性または悪性腫瘍は、任意の組織に影響を及ぼす可能性があり、白血病や多発性骨髄腫、リンパ腫などの非充実性腫瘍と、例えば胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、胸、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、外陰腫瘍などの充実性腫瘍も含まれる。
【０１７１】
本発明のこの態様によれば、医薬として使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
したがって本発明のこの態様によれば、ヒトなどの温血動物で抗増殖作用をもたらすのに使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１７２】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物で抗増殖作用をもたらすための方法が提供される。
【０１７３】
本発明のその他の態様によれば、ヒトなどの温血動物で抗増殖作用をもたらすのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
本発明のその他の態様によれば、ヒトなどの温血動物のｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的にもたらされる、抗増殖作用をもたらすのに使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１７４】
本発明のこの態様の、さらに別の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、ヒトなどの温血動物でｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的にもたらされる、抗増殖作用をもたらすための方法が提供される。
【０１７５】
本発明のその他の態様によれば、ヒトなどの温血動物のｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的にもたらされる、抗増殖作用をもたらすのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
【０１７６】
本発明のその他の態様によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたは部分的に媒介された疾患または病状（例えば、上述のような癌）の治療で使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１７７】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、温血動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容される塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物のｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたは部分的に媒介された疾患または病状（例えば、上述のような癌）を治療するための方法が提供される。
【０１７８】
本発明のその他の態様によれば、ｅｒｂＢによって、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ単独でまたは部分的に媒介された疾患または病状（例えば、上述のような癌）を治療するのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
【０１７９】
本発明のその他の態様によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達に関与する、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなどの１種または複数のｅｒｂ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のある腫瘍の、予防または治療に使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１８０】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物での腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与する、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなどの１種または複数のｅｒｂ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のある腫瘍を、予防しまたは治療するための方法が提供される。
【０１８１】
本発明のその他の態様によれば、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与する、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼなどの１種または複数のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性のある腫瘍の、予防または治療で使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
【０１８２】
本発明のその他の態様によれば、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害作用をもたらすのに使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１８３】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなドの温血動物でＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害作用をもたらすための方法が提供される。
【０１８４】
本発明のその他の態様によれば、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害作用をもたらすのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
【０１８５】
本発明のその他の態様によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用をもたらすのに使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１８６】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物で選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用をもたらすための方法が提供される。
【０１８７】
本発明のその他の態様によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用をもたらすのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
「選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用」とは、式Ｉのキナゾリン誘導体が、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してその他のキナーゼよりも強力であることを意味する。特に本発明による化合物のいくつかは、その他のｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼなどのその他のチロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体キナーゼに対して強力である。例えば、本発明による選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、適切なアッセイでの相対ＩＣ５０値から決定されるように（例えば、上述の所与の試験化合物に関し、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイから得たＩＣ５０値（細胞内でのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）とＫＢ細胞活性から得たＩＣ５０値（細胞内でのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性の尺度）とを比較することによる）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍強力である。
【０１８８】
本発明のその他の態様によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、胸、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、外陰癌から選択された癌の治療で使用される医薬の製造における、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
【０１８９】
本発明のこの態様のその他の特徴によれば、前記動物に、有効量の、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物の癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、胸、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、外陰癌から選択された癌を治療するための方法が提供される。
【０１９０】
本発明のその他の態様によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、胸、結腸直腸、頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、外陰癌から選択された癌を治療するのに使用される、式Ｉのキナゾリン誘導体または製薬上許容されるその塩が提供される。
【０１９１】
上述のように、特定の疾患の治療または予防処置に必要とされる用量のサイズは、とりわけ治療がなされる宿主、投与経路、および治療がなされる病気の重症度に応じて必ず変わることになる。
【０１９２】
本発明のキナゾリン誘導体は、本発明のキナゾリン誘導体を放出するために、ヒトなどの温血動物内で崩壊する化合物を意味するプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理的性質および／または薬物動態的性質を変化させるのに使用してもよい。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体が、特性変更基を結合させることができる適切な基または置換基を含有する場合に、形成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉのキナゾリン誘導体のヒドロキシ基で形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏ切断性エステル誘導体、および式Ｉのキナゾリン誘導体のアミノ基で形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏ切断性アミド誘導体が含まれる。
【０１９３】
したがって本発明は、有機合成によって得ることができる場合、およびそのプロドラッグの切断を介してヒトまたは動物内で得ることができる場合に、上記にたて意義された式Ｉのキナゾリン誘導体を含む。したがって本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉのキナゾリン誘導体と、前駆化合物の代謝を経てヒトまたは動物内で生成されるようなキナゾリン誘導体とを含み、すなわちこの式Ｉのキナゾリン誘導体は、合成により生成されたキナゾリン誘導体、または代謝により生成されたキナゾリン誘導体である。
【０１９４】
式Ｉのキナゾリン誘導体の、適切な製薬上許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性なしに、かつ必要以上の毒性なしに、ヒトまたは動物への投与に適するような、妥当な医療判断に基づくものである。
【０１９５】
様々な形のプロドラッグが、例えば下記の文書に記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９〜３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ他編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２）；および
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）。
【０１９６】
上記にて定義された抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、または本発明の化合物の他に、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、下記の範疇の抗腫瘍剤の１種または複数を含んでもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、およびニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンなど、タゲフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗体（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；細胞分裂抑制剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソールおよびポロキナーゼ阻害剤のようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィルロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）など、医療腫瘍学で使用される、その他の抗増殖／抗腫瘍薬と、これらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、およびブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲステロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）などの細胞増殖抑制剤と、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキスアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８〜６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性剤受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体を含めた阻害剤（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）など；チロシンキナーゼ阻害剤も含めた阻害剤など、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのｐＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼなどのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを通した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、およびＡＸ３９４５９）、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤）など；
（ｖ）血管内皮増殖因子の作用を阻害するような抗血管形成剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））およびＶＦＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、例えば４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）や４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）など、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コムブレスタチンＡ４や、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物などの、血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記にて列挙された標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセヌンスなど；
（ｖｉｉｉ）例えば、異型ｐ５３や異型ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異型遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子対象酵素プロドラッグ療法）アプローチ、多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチを含めた遺伝子療法アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２やインターロイキン４、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めた免疫療法アプローチ。
【０１９７】
そのような同席治療は、治療の個々の成分を同時に、順次に、または別々に用いることによって実現してもよい。そのような組合せの生成物は、本発明のキナゾリン誘導体を、先に述べた投薬量範囲内で用いられ、その他の製薬上の活性剤は、その許容された投薬量範囲内で用いられる。
【０１９８】
本発明のこの態様によれば、癌の同席治療のために、上記にて定義された式Ｉのキナゾリン誘導体と、上記にて定義された追加の抗腫瘍剤とを含む医薬品が提供される。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、温血動物（ヒトを含む）に使用される治療薬として第１に価値のあるものであるが、この誘導体は、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの作用を阻害するのに必要とされる場合にも、いつでも役に立つ。したがって、これらの誘導体は、新しい生物学的試験の開発で、また新しい薬物の探求で使用される、薬理学的標準として有用である。
【０１９９】
次に本発明を、下記の非限定的な実施例によって例示するが、他に特に指示がない限り、
（ｉ）温度は摂氏温度（℃）で示され；操作は室温または周囲温度で実施され、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し；溶媒の蒸発は、浴温度を最高６０℃までとして、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレータを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを指し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施した；
（ｉｖ）一般に、反応の過程の後、ＴＬＣおよび／または分析ＬＣ−ＭＳを行い、反応時間は単なる例示として示す；
（ｖ）最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収量は、単なる例示として示され、必ずしも入念なプロセス開発によって得ることができるものでなくともよく；調製は、より多くの材料を必要とする場合は繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが、大部分の診断用プロトンに関するデルタ値の形をとると仮定する場合であって、内部標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）と単位として示される場合は、他に特に指示しない限り、溶媒として過重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定され；下記の略語を使用した：ｓ、１重項；ｄ、２重項；ｔ、３重項；ｑ、４重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号が使用され；
（ｉｘ）溶媒の比は、体積で示される：体積（ｖ／ｖ）という用語；
（ｘ）質量分析は、直接照射プローブ使用して、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーにより実施した；この場合、示されるイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって引き起こされた；ｍ／ｚに関する値が与えられ；一般に、親質量を示すイオンのみが報告され；他に特に指示されない場合には、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋であり、これはプロトン化質量イオンを指す；Ｍ＋という記載は、電子の損失によって生成された質量イオンを指し；Ｍ−Ｈ＋という記載は、プロトンの損失によって生成された質量イオンを指す；
（ｘｉ）他に特に指示しない限り、非対称に置換された炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分解されていない；
（ｘｉｉ）合成が、先の実施例で述べたものと類似しているとして記述される場合、使用される量は、先の実施例で使用された量と均等なミリモル比である；
（ｘｉｉｉ）全てのマイクロ波反応は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波合成器で実施した；
（ｘｉｖ）分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、下記の条件を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ機器上で行った：
カラム：  ２１ｍｍ×１０ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：  水＋０．１％トリフルオロ酢酸、
溶媒Ｂ：  アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流量：  １８ｍｌ／分
実行時間：  １５分、および１０分の勾配（５〜９５％Ｂ）
波長：  ２５４ｎｍ、バンド幅１０ｎｍ
注入体積  ２．０〜４．０ｍｌ；
（ｘｖ）下記の略語を使用した：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート；および
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール；
エーテル  ジエチルエーテル；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【実施例１】
【０２００】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロピル｝アセトアミド
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（２０４ｍｇ、０．４７ｍＭ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７１ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした０〜４℃の撹拌溶液に、塩化アセトキシアセチル（７１ｍｇ、０．５２ｍＭ）を１滴ずつ添加した。溶液を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させてゴム状にした。
【０２０１】
ゴムを、７．０Ｍ  ＮＨ３／メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題の化合物をクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）によって単離し、エーテルでの粉末化によって非晶質の固体を得た（１４３ｍｇ、６１％）；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，３７３°Ｋ）１．４７（ｄ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｂｍ，１Ｈ）、４．０８（ｂｍ，３Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｂｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４９７。
【０２０２】
出発物質として使用した５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、下記の通り調製した：
（２Ｒ）−２−メチルオキシラン（１３．７６ｇ）を、Ｎ−メチルプロポ−２−エン−１−アミン（２５ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イテルビウム（ＩＩＩ）（１００ｍｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に添加し、マイクロ波照射の下で１時間、１４０℃に加熱した。溶液を真空濃縮し、残留物を、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を真空除去することにより、（２Ｒ）−１−［アリル（メチル）アミノ］プロパン−２−オールが黄色の油として得られた（８．８ｇ、２９％）；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．２０（ｄ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１９〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル  Ｍ＋  １２９。
【０２０３】
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃で６時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、トルエン（２０ｍｌ）と共に共沸させた。得られた固体を、その温度が５℃よりも低く保たれるように、少量ずつ、激しく撹拌された飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、クラッシュアイス（５０ｇ）、およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に添加した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した結果、４−クロロ−５−フルオロキナゾリンが固体として得られ（１．８２ｇ、９９％）、これを精製することなく使用した；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１０．７７ｇ、５９ｍＭ）および５−アミノインドール（７．８０ｇ、５９ｍＭ）をイソプロパノール（２００ｍｌ）に溶かした撹拌された部分溶液を、４時間加熱還流した。周囲温度に冷却したら、生成物である塩酸塩を濾別し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。円を、水／エタノールで加熱し、部分溶液をアンモニア水で塩基性にした。沈殿した５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミンを濾別し、水（１５．４６ｇ、９４％）で洗浄した；ＮＭＲスペクトル  ６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ２７９。
【０２０５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２６ｇ、３１．５ｍＭ）を、５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミン（４．１７ｇ、１５ｍＭ）および塩化２−ピコリル塩酸塩（２．５８、１５．７５ｍＭ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶かした撹拌済み部分溶液に、少量ずつ添加した。反応混合物を、わずかに冷却することによって周囲温度で維持し、１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニア水溶液（５ｍｌ）の添加によってその反応を停止させ、高真空中で蒸発させた。残留物を、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、エーテルでの粉末化により結晶化して、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを得た（１．３４ｇ、２４％）；ＮＭＲスペクトル  ５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ３７０。
【０２０６】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１００ｍｇ、２．５ｍＭ）を、撹拌した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、（２Ｒ）−１−［アリル（メチル）アミノ］プロパン−２−オール（３２３ｍｇ、２．５ｍＭ）を１滴ずつ添加した。５から１０分間撹拌した後、５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３６９ｍｇ、１．０ｍＭ）を添加し、混合物を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を添加することによって、その反応を停止させ、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させることによって、５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンがゴムとして得られ（４４８ｍｇ、９４％）、これをさらに精製することなく使用した；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４７９。
【０２０７】
５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（４４８ｍｇ、０．９４ｍＭ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（７０ｍｇ、０．０７５ｍＭ）をＭｅＣＮ／水５：１（６ｍｌ）中に混合した、撹拌した混合物を、マイクロ波反応器内で２０分間、１１０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水とＳＣＭとの間で分配した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、２〜１０％アンモニア−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離し、エーテルでの粉末化によって結晶化して、５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンを得た（２７３ｍｇ、６６％）；ＮＭＲスペクトル  １．４３（ｄ，３Ｈ）、２．１３（広幅  ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４３９。
【実施例２】
【０２０８】
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（Ｒ）−１−メチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−５−イルオキシ］−エチル｝−アセトアミド
５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（３０６ｍｇ、０．７０ｍＭ）、グリコール酸（６４ｍｇ、０．８４ｍＭ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２６ｍｇ、１．７５５ｍＭ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした周囲温度の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍＭ）を少量ずつ添加した。溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。溶液を、ＳＣＸ−２カートリッジに通して、最初にメタノールで、次いで１％ＮＨ３／メタノール溶液で離した。後者の画分を一緒にし、蒸発させた結果、金褐色の油が得られ、これをクロマトグラフィー（１〜１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、エーテルでの粉末化により結晶した結果、標題の化合物が得られた（２２１ｍｇ、６４％）。ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，３７３°Ｋ）１．２７（ｄ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．５０〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、８３８（ｓ，１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、９．６２（ｂｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４９７。
【０２０９】
出発物質として使用した５−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンは、出発物質５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンおよび（Ｒ）−２−メチルアミノ−プロパン−１−オール（Ｂｅｃｋｅｒ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，８５８に記載されるように調製した）を使用して、実質的に実施例１で述べたように（出発物質の調製）調製した。粗製物質を、クロマトグラフィー（１〜１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製することにより、５［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミンが８０％の収率で得られた；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）１．１８（ｄ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５５〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋  ４３９。
【国際調査報告】
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