(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；ＨＥＴ−１は、５員または６員の置換されていてよいＣ連結したヘテロアリール環であり；ＨＥＴ−２は、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結した、置換されていてよいヘテロシクリル環であり；Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；Ｒ４は、例えば、水素、置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−２より選択され；Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；ＨＥＴ−３は、例えば、置換されていてよいＮ連結した４員、５員または６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり；ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｎは、０、１または２であり；但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである］を有する化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を記載する。ＧＬＫアクチベーターとしてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造方法も記載する。2008501673.tif 000199
2008501673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008501673.tif 000192
｛式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３は、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、ヒドロキシおよびＲ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、該環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである｝
を有する化合物；
またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＷＯ２００４／０７６４２０号に例示されており、除外しなければ、本発明の範囲に属すると考えられる化合物を除外するという条件付きである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｓ）立体配置を有する、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項４】
ＨＥＴ−１が５員環である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され、そしてＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項６】
ＨＥＴ−３が、４〜６員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され、そしてＲ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択される、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ４であり、そしてＲ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択される、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２がＨＥＴ−２である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
次の化合物：
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；および／または
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
の内の一つまたはそれを超える化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＧＬＫに媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項１６】
ＧＬＫに媒介される疾患が２型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｄ）（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の酸またはその活性誘導体と、式（IV）の化合物との反応
【化２】
2008501673.tif 000193
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応
【化３】
2008501673.tif 000194
（式中、Ｘ１は脱離基であり且つＸ２はヒドロキシル基であり、またはＸ１はヒドロキシル基であり且つＸ２は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
［またはＰ１が保護基である式（VII）の中間体エステルとの反応後、エステル加水分解およびアミド形成による］
【化４】
2008501673.tif 000195
；または
（ｃ）式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応
【化５】
2008501673.tif 000196
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり且つＸ４はヒドロキシル基であり、またはＸ３はヒドロキシル基であり且つＸ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
［または（VIII）と式（Ｘ）の中間体エステルとの反応後、エステル加水分解およびアミド形成による］
【化６】
2008501673.tif 000197
；または
（ｄ）式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応
【化７】
2008501673.tif 000198
（式中、Ｘ５は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；および／または
（iii）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である、インスリン分泌について低減したグルコース閾値をもたらす一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。更に、それら化合物は、肝グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性を有することがありうる。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、およびＧＬＫによって媒介される疾患のそれら化合物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝臓実質細胞中において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中の全グルコース取込み速度への速度限界ではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒されるグルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的濃度によって阻害されることはない［１］。ＧＬＫ発現は、少数の組織および細胞タイプ、特に、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限定される［１］。これら細胞におけるＧＬＫ活性は、グルコース利用についての速度限界であり、したがって、グルコースに誘発されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコースホメオスタシスの維持に臨界的であり、双方とも、糖尿病の場合に機能不全である［２］。
【０００３】
糖尿病の一亜型である、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、それら糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失型変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方における不完全なグルコース利用に起因する［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における不完全なグルコース利用は、グルコースに刺激されたインスリン分泌について上昇した閾値を生じる。逆に、ＧＬＫの希な活性化変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、肝グルコキナーゼ活性も、２型糖尿病患者において低減する［８］。重要なことに、ＧＬＫの全体的または肝臓の選択的過発現は、食事性および遺伝性双方の疾患モデルにおいて、糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる［９〜１２］。更に、フルクトースでの２型糖尿病患者の急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース寛容を改善する［１３］。この作用は、下記の機構により、肝細胞中のサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースに誘発される増加によって媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。そのＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合によって安定化し、そしてこの糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）での置換によって脱安定化する。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼに媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、Ｆ６Ｐは、吸収後状態で優勢であるが、Ｆ１Ｐは、食事後状態で優先的に存在するので、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体結合性および肝ＧＬＫ活性は、栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって広範囲に調節される。低分子は、ＧＬＫを、直接的にかまたは、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化することによって活性化することができる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方においてグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に作用すると考えられる。しかしながら、どちらのプロフィールを有する化合物も、２型糖尿病が、双方の組織中の不完全なグルコース利用を特徴としているので、この疾患を処置する場合に治療的に有益であると考えられる。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御に重要である脳部位である視床下部のニューロンにおいて発現される［１４〜１８］。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かったが［１５，１９，２０］、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起する視床下部内のグルコース感知性ニューロンであると考えられた［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、種々の遺伝性および実験的に誘発される肥満症モデルにおいて不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットにおいて食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。したがって、ＧＬＫの低分子アクチベーターは、ＧＬＫへの中枢性作用によって食物摂取および体重増加を低減させることがありうる。したがって、ＧＬＫアクチベーターは、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に用いられることがありうる。それら視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコースホメオスタシスを常態化する場合に肝臓および／または膵臓において作用する同じ化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病および肥満症双方に有益な）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、特定の腸内分泌細胞においても発現され、そこで、それは、腸Ｋ細胞およびＬ細胞から、それぞれ、インクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる（３２，３３，３４）。したがって、ＧＬＫの低分子アクチベーターは、これら腸内分泌細胞からのＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への更に有益な作用を有することがありうる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３号およびＷＯ０１／４４２１６号（Roche）には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼアクチベーターとして記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性がＮＡＤＨ生産に連結している検定においてこのような化合物の直接的作用を測定し、順次、それを光学的に測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化することができるし、またはＧＬＫとＧＬＫＲＰの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更に別のＧＬＫアクチベーターは、ＷＯ０３／０９５４３８号（置換フェニルアセトアミド，Roche）、ＷＯ０３／０５５４８２号（カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体，Novo Nordisk）、ＷＯ２００４／００２４８１号（アリールカルボニル誘導体，Novo Nordisk）およびＷＯ０３／０８０５８５号（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環，Banyu）に記載された。
【０００９】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０００２６７号は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベーターである一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０１５７７４号は、式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2008501673.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である）
を有する化合物を記載している。
国際出願ＷＯ２００４／０７６４２０号（Banyu）は、概して、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載の化合物のサブセットである、例えば、Ｒ１が（置換）アルキルエーテルであり且つＲ２が（置換）フェノキシである化合物を記載している。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者は、驚くべきことに、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載の化合物の内のある選択されたサブグループである小群の化合物を発見したが、それは、概して、ＧＬＫ酵素への優れた効力、そして例えば、より高い水への溶解度、より高い透過性および／またはより低い血漿タンパク質結合を含めたより好都合な物理的性質を有する。結果として、これら性質の平衡を有するこのような化合物は、例えば、経口グルコース負荷試験（Oral Glucose Tolerance Tests）（ＯＧＴＴ）における活性によって決定したところ、経口投与後に、より高い血漿遊離薬物レベルおよび優れた in vivo 効力を示すと考えられる。したがって、この群の化合物は、より低い用量で優れた経口暴露を与え、それによって、ＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に用いるのに特に適していると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2008501673.tif 000004
【００１５】
｛式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３は、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、ヒドロキシおよびＲ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである｝
を有する化合物；
またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明のもう一つの側面において、ＷＯ２００４／０７６４２０号に例示されており、除外しなければ、本発明の範囲に属すると考えられる化合物を除外するという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ−３および−ＳＯ２−ＨＥＴ−３より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４員、５員または６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、ヒドロキシおよびＲ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面において、
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ５１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ５１および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４１より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４１が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５１が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４員、５員または６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、ヒドロキシおよびＲ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるものとしてのＨＥＴ−３が、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ３より選択される１個の置換基で置換されていてよい、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４員、５員または６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、ヒドロキシおよびＲ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である場合、Ｒ５は、各々独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、したがって、Ｒ４のこの定義には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２および−ＣＯＮＭｅＥｔが含まれる（が、これに制限されるわけではない）ということは理解されるであろう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ４を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ５を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ８を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２６】
同様の慣例が、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物上の他の基および置換基全てに当てはまる。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００２７】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００２８】
本明細書中、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルなどの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００２９】
疑わしさを免れるために、窒素を２位に含有する基ＨＥＴ−１の意味は、その基が結合しているアミド窒素原子に相対して２位を意味するものである。例えば、次の構造が包含される（が、これに制限されるわけではない）。
【００３０】
【化３】
2008501673.tif 000005
【００３１】
本明細書中の前に定義の５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３２】
ＨＥＴ−２は、飽和環、または部分不飽和環または完全不飽和環でありうるということは理解されるであろう。
ＨＥＴ−２の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルが含まれる。
【００３３】
ＨＥＴ−２は、いずれか適当な利用可能なＣまたはＮ原子によって連結していてよく、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１−、２−、４−および５−イミダゾリルが含まれるということは理解されるであろう。
【００３４】
４〜６員の飽和または部分不飽和複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。
７員の飽和または部分不飽和複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（および硫黄がＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているそれらの変型）およびホモピペリジニルである。
【００３５】
６〜１０員の二環式複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、下記の構造（ここにおいて、点線は、分子の残部への結合点を示す）：
【００３６】
【化４】
2008501673.tif 000006
【００３７】
によって示されるものなどの二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である。
具体的には、ＨＥＴ−３は、
【００３８】
【化５】
2008501673.tif 000007
【００３９】
のような［２，２，１］系である。
別の態様において、ＨＥＴ−３は、
【００４０】
【化６】
2008501673.tif 000008
【００４１】
のような［２．１．１］系である。
ＨＥＴ−４の適する例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
【００４２】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子または不安定な構造（Ｎ−ハロ化合物など）を生じることはあり得ないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義は、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合をいずれも包含しないものであるということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義は、不安定な構造を包含しないものであるということは理解されるであろう。
【００４３】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれる。
【００４４】
上に定義されたある種の式（Ｉ）の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、ＧＬＫを直接的に刺激するまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体をその定義に包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。更に、ある種の化合物は、互変異性体で存在してよいということ、および本発明は、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物の互変異性体のいずれかおよび全てにも関するということが理解されるはずである。
【００４５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そしてもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
各々の可変基の好適な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの意味、定義、クレイム、側面または態様で、適所に用いることができる。具体的には、各々、最も広い式（Ｉ）の定義への個々の制限として用いることができる。更に、次の意味は各々、他の一つまたはそれを超える次の意味と組み合わせて、最も広い式（Ｉ）の定義を制限するのに用いることができる。
【００４７】
（１）Ｒ１はヒドロキシメチルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、（Ｓ）、すなわち、
【００４８】
【化７】
2008501673.tif 000009
【００４９】
である。
（２）Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
（３）Ｒ２は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
【００５０】
（４）Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４である。
（５）Ｒ２はＨＥＴ−２である。
（６）ｍは１であり、そして好ましくは、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にある。
【００５１】
（７）ｍは１であり、ｎは０または１である。
（８）ｍは１であり、ｎは０である。
（９）ｍは１であり、ｎは０であり、そしてＲ２は、エーテル結合に相対してパラ位にある。
【００５２】
（１０）ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、Ｒ３は、エーテル結合に相対してオルト位にある。
（１１）ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、Ｒ３は、エーテル結合に相対してメタ位にある。
【００５３】
（１２）ｎは０である。
（１３）ｎは１である。
（１４）ｎは２である。
【００５４】
（１５）ｎは２であり、そしてＲ３は双方ともハロである。
（１６）ｎは２であり、そしてＲ３は、各々独立して、ハロまたはメトキシである。
（１７）ｍは１であり、ｎは２であり、そしてＲ２は、エーテル結合に相対してパラ位にある。
【００５５】
（１８）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、そしてＲ３は各々、エーテル結合に相対してオルト位にある。
（１９）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ３は双方ともハロであり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、そしてＲ３は各々、エーテル結合に相対してオルト位にある。
【００５６】
（２０）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ３は双方ともハロであり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、そして一方のＲ３は、エーテル結合に相対してオルト位にあり、もう一方のＲ３は、エーテル結合に相対してメタ位にある。
【００５７】
（２１）Ｒ３は、フルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
（２２）Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルである。
（２３）Ｒ３はハロである。
【００５８】
（２４）Ｒ３は、クロロまたはフルオロである。
（２５）Ｒ３はフルオロである。
（２６）Ｒ３はメトキシである。
【００５９】
（２７）ｎは２であり、そしてＲ３は双方ともフルオロである。
（２８）ｎは２であり、そして一方のＲ３はフルオロであり、もう一方はクロロである。
【００６０】
（２９）ｎは２であり、Ｒ３は双方ともフルオロであり且つエーテル結合に相対して３位および５位（メタ位）にある。
（３０）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ２は、エーテル結合に相対してパラ位にあり、Ｒ３は双方ともフルオロであり且つエーテル結合に相対して３位および５位にある。
【００６１】
（３１）ｐは０である。
（３２）ｐは１である。
（３３）ｐは２である。
【００６２】
（３４）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である。
（３５）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリール環である。
（３６）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されされている。
【００６３】
（３７）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より選択される１個の置換基で置換されされている。
（３８）ＨＥＴ−１は未置換である。
（３９）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルより選択される。
【００６４】
（４０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される。
【００６５】
（４１）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択される。
（４２）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルより選択される。
【００６６】
（４３）ＨＥＴ−１は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される。
（４４）ＨＥＴ−１は、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルより選択される。
【００６７】
（４５）ＨＥＴ−１は、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルより選択される。
（４６）ＨＥＴ−１はピラゾリルである。
【００６８】
（４７）ＨＥＴ−１は、ピリジルまたはピラジニルである。
（４８）ＨＥＴ−１はピラジニルである。
（４９）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択される；
（５０）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択される。
【００６９】
（５１）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される。
【００７０】
（５２）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００７１】
（５３）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される。
（５４）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
【００７２】
（５５）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロより選択される。
（５６）Ｒ６はメチルである。
（５７）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
【００７３】
（５８）Ｒ６は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
（５９）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００７４】
（６０）Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択される。
（６１）２個の置換基Ｒ６が存在する場合、双方とも、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロより選択され；好ましくは、双方ともメチルである。
【００７５】
（６２）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択される。
【００７６】
（６３）Ｒ６はＨＥＴ−４である。
（６４）ＨＥＴ−４は、フリル、ピロリルおよびチエニルより選択される。
（６５）ＨＥＴ−４はフリルである。
【００７７】
（６６）Ｒ４は水素である。
（６７）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている］である。
【００７８】
（６８）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より選択される１個の置換基で置換されている］である。
【００７９】
（６９）Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルである。
（７０）Ｒ４は、−ＯＲ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（７１）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８０】
（７２）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、具体的には、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
（７３）Ｒ４は、Ｒ７より選択される基で置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
【００８１】
（７４）Ｒ４は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（７５）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される。
【００８２】
（７６）Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルより選択される。
（７７）Ｒ４はＨＥＴ−２である。
【００８３】
（７８）Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、および−ＯＲ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（７９）ＨＥＴ−２は未置換である。
【００８４】
（８０）ＨＥＴ−２は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
（８１）ＨＥＴ−２は、完全飽和環系である。
【００８５】
（８２）ＨＥＴ−２は、完全不飽和環系である。
（８３）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択される。
【００８６】
（８４）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される。
【００８７】
（８５）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択される。
【００８８】
（８６）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよび２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００８９】
（８７）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよび２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００９０】
（８８）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよび２−オキソイミダゾリジニルより選択される。
【００９１】
（８９）ＨＥＴ−３は、オキサジアゾリルまたはピラゾリルである。
（９０）Ｒ５は水素である。
（９１）Ｒ５は、（１−４）アルキル、好ましくは、メチルである。
【００９２】
（９２）Ｒ５は、水素またはメチルである。
（９３）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００９３】
（９４）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（９５）Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２およびヒドロキシメチルより選択される。
【００９４】
（９６）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
（９７）Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシおよびヒドロキシより選択される。
【００９５】
（９８）Ｒ７はメチルである。
（９９）Ｒ８は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２より選択される。
【００９６】
（１００）Ｒ８は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される。
【００９７】
（１０１）Ｒ８は、メチル、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシより選択される。
（１０２）Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
【００９８】
（１０３）Ｒ８は、メチル、メトキシおよびイソプロポキシより選択される。
（１０４）Ｒ８はメチルである。
（１０５）ＨＥＴ−３は、完全飽和環である。
【００９９】
（１０６）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される。
（１０７）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義される環を形成する。
【０１００】
（１０８）ＨＥＴ−３は、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される。
（１０９）ＨＥＴ−３はアゼチジニルである。
（１１０）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の４〜６員の飽和または部分不飽和複素環式環である。
【０１０１】
（１１１）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。
（１１２）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。
【０１０２】
（１１３）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルである。
（１１４）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルまたは２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルである。
【０１０３】
（１１５）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される。
（１１６）ＨＥＴ−３は未置換である。
【０１０４】
（１１７）ＨＥＴ−３は、メチル、メトキシまたはイソプロポキシで置換されている。
本発明のもう一つの特徴により、次の好適な群の本発明の化合物を提供する。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている］より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１が、２位に窒素原子、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上に、またはそれによって第四級化されないという条件付きで環窒素原子上に、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている］より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より独立して選択され；
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した４〜６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい、Ｎ連結した７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；または
ＨＥＴ−３が、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ３より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−４が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２であるという条件付きである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のヘテロアリール環であり、そしてＲ６より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１０】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のヘテロアリール環であり、そしてＲ６より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、Ｒ７より選択される置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、Ｒ７より選択される置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−２は、Ｒ７より選択される置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよび２−オキソイミダゾリジニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジルおよびピリダジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよび２−オキソイミダゾリジニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニルおよび２，４−ジオキソイミダゾリジニルであって、Ｒ７で置換されていてよいものより選択され；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、そしてＲ７で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４が、メチルで置換されていてよいピペリジニルであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６がメチルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２０】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジルおよびピリダジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニルおよび２，４−ジオキソイミダゾリジニルより選択され、そしてＲ７で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジルおよびピリダジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、ピペリジニルまたはピペラジニルであって、Ｒ７で置換されていてよいものであり；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環またはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素または窒素原子上にＲ８で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環またはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素または窒素原子上にＲ８で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
Ｒ８が、ピロリジンまたはピペリジンである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環またはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素または窒素原子上に（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジルおよびピリダジニルであって、Ｒ６より選択される基で置換されていてよいものより選択され；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環またはアゼチジニル環を形成し、この環は、炭素または窒素原子上に（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環またはピペラジニル環を形成し、この環は、炭素または窒素原子上に、（１−４Ｃ）アルキルでまたはピロリジニル環で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子上にヒドロキシで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピラジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子上に、メチル、メトキシまたはイソプロポキシで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル環を形成し、この環は、炭素原子上にヒドロキシで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７員環ＨＥＴ−３を形成し、この環は、炭素または窒素原子上にメチルで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書中の前に定義の６〜１０員二環式複素環式環ＨＥＴ−３を形成し、この環は、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のヘテロアリール環であって、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のヘテロアリール環であって、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６がメチルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択され、そしてＲ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ４が、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ６がメチルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐが、１または２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のヘテロアリール環であり、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そして基Ｒ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そして基Ｒ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そして基Ｒ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そして基Ｒ６で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６がメチルであり；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そして基Ｒ７で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そして基Ｒ７で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択され、そしてＲ７より選択される基で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択され；
ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルより選択され、そして基Ｒ７で置換されていてよく；そして
Ｒ７が（１−４Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが０または１であり；
ＨＥＴ−１が、チエニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルホニル、アゼチジニルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびピロリジニルカルボニルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが、０、１または２であり；
ＨＥＴ−１が、チエニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルホニル、アゼチジニルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルアゼチジニルカルボニル、メトキシアゼチジニルカルボニル、イソプロポキシアゼチジニルカルボニル、アゼチジニルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニルおよびピロリジニルカルボニルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが１であり、そしてｎが、０、１または２であり；
ＨＥＴ−１が、チエニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルホニル、アゼチジニルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルアゼチジニルカルボニル、メトキシアゼチジニルカルボニル、イソプロポキシアゼチジニルカルボニル、アゼチジニルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニルおよびピロリジニルカルボニルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、ヒドロキシメチルであり；
ｍが０であり、そしてｎが、１または２であり；
ＨＥＴ−１が、チエニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、そしてＲ６より選択される基で置換されていてよく；
Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５５】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例および／または参考例であるが、それらは各々、本発明のもう一つの独立側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例および／または参考例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含む。
【０１５６】
一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１５７】
一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；および／または
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１５８】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３，５−ジフルオロフェニル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−クロロ−４−｛３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；および／または
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１５９】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；および／または
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロ−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６０】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６１】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−｛２−フルオロ−４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛２−フルオロ−４−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６２】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６３】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６４】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６５】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６６】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超える化合物；またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【０１６７】
本発明のもう一つの側面において、
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド；
またはその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなどの）本発明の化合物を生じるように体内で分解性であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【０１６９】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【０１７０】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ  ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１７１】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。酸付加塩は、例えば、ＨＥＴ−１中であってよい、または例えば、置換基Ｒ２であってよいいずれか充分に塩基性の基で形成されてよいということは理解されるであろう。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１７３】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【０１７４】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物を提供する。
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造において用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７５】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫに媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１７６】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下が含まれる。
【０１７７】
上に論じられたように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に有益な）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１７８】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１７９】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１８０】
本発明の化合物は、例えば、好都合な物理的および／または薬物動態学的性質および／または毒性プロフィールゆえに、製剤として用いるのに特に適することがありうる。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【０１８１】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１８２】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊およびその後の活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１８３】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１８４】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのようなもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートのようなものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０１８５】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１８６】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１８８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１８９】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１９０】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１９１】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１９２】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の治療的または予防的目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例により、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路にしたがって異なるであろう。
【０１９４】
治療的または予防的目的に式（Ｉ）の化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、概して、用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１９５】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤中でまたは別々の錠剤中であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１９６】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する薬剤；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）のようなもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）のようなもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンのようなもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）のようなもの。
【０１９７】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成および結果としての脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｄ）（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の酸またはその活性誘導体と、式（IV）の化合物との反応
【０１９９】
【化８】
2008501673.tif 000010
【０２００】
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応
【０２０１】
【化９】
2008501673.tif 000011
【０２０２】
（式中、Ｘ１は脱離基であり且つＸ２はヒドロキシル基であり、またはＸ１はヒドロキシル基であり且つＸ２は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
方法（ｂ）は、Ｐ１が、以下に記載のような保護基である式（VII）の中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載され且つ当業者に周知の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
【０２０３】
【化１０】
2008501673.tif 000012
【０２０４】
または
（ｃ）式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応
【０２０５】
【化１１】
2008501673.tif 000013
【０２０６】
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり且つＸ４はヒドロキシル基であり、またはＸ３はヒドロキシル基であり且つＸ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
方法（ｃ）は、式（Ｘ）の中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載され且つ当業者に周知の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
【０２０７】
【化１２】
2008501673.tif 000014
【０２０８】
または
（ｄ）式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応
【０２０９】
【化１３】
2008501673.tif 000015
【０２１０】
（式中、Ｘ５は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシメチルまたはその保護された変型である）；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；および／または
（iii）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること
を含む方法を提供する。
【０２１１】
方法（ｂ）〜（ｄ）について適する脱離基Ｘ１〜Ｘ５は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；または現場で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基）へと変換することができる基（ヒドロキシ基など）である。
【０２１２】
保護されたヒドロキシ基としてのＲ１の適する意味は、当該技術分野において知られているいずれかの適する保護されたヒドロキシ基、例えば、メチルエーテルなどの簡単なエーテル、または−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３（ここにおいて、（１−４Ｃ）アルキル基は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルより選択される）などのシリルエーテルである。このようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリルである。更に適するシリルエーテルは、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）および−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）（式中、Ｔｏｌ＝メチルベンゼン）のような、フェニル基および置換フェニル基を含有するものである。ヒドロキシ保護基について更に適する意味は、以下に与えられる。
【０２１３】
式（III）〜（XII）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または例えば、添付の実施例に示されるように、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加に情報について、本発明者は、本発明者のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００２６７号、ＷＯ０３／０１５７７４号およびＷＯ０３／０００２６２号およびそれらの参考文献を参照する。概して、アリール−Ｏ結合またはアルキル−Ｏ結合はいずれも、求核置換によってまたは金属に触媒される方法によって、場合により、適する塩基の存在下で形成されてよいということは理解されるであろう。
【０２１４】
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属触媒カップリングまたは求核置換反応などの標準的な反応による更なる官能化が含まれる。一例は、例えば、ＴＨＦ／メタノールまたはエタノールなどの適する溶媒中における大気圧または高圧での水素との反応による、Ｒ３＝クロロ置換基の除去であると考えられる。
【０２１５】
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りであるが、ここにおいて、Ｐ１が保護基である場合、Ｐ１は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０２１６】
方法（ａ）−アミドを形成するためのアミノ基とカルボン酸とのカップリング反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
（ｉ）カルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を用いて、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、室温においてＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）で行うこと；または
（ii）カルボン酸基を、ＤＣＭなどの適する溶媒の存在下における塩化オキサリルとの反応によって酸塩化物へと活性化する反応。次に、その酸塩化物を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、クロロホルムまたはＤＣＭなどの適する溶媒中において０℃〜８０℃の温度で式（IV）の化合物と反応させることができる。
【０２１７】
方法（ｂ）−式（Ｖ）および式（VI）の化合物を一緒に、ＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適する溶媒中で、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて反応させることができる；或いは、式（Ｖ）および式（VI）の化合物を一緒に、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適する溶媒中で、トリフェニルホスフィンなどの適するホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートと反応させることができる；方法（ｂ）は、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体などの式（VII）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前記のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行いうる；
方法（ｃ）−式（VIII）および式（IX）の化合物を一緒に、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適する溶媒中で、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて反応させることができる；方法（ｃ）は、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体などの式（Ｘ）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前記のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行いうる；
方法（ｄ）−式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物との反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒またはＴＨＦなどの無極性溶媒中において、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの強塩基と、０〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて行うことができる。
【０２１８】
式（III）、式（VI）、式（VII）、式（IX）および／または式（XI）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立側面を含む。
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはトリアルキルシリルエーテルである式（III）、式（IX）および／または式（XI）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立側面を含む。
【０２１９】
製造方法の際に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内の他のところの基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０２２０】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０２２１】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールのまたはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０２２２】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒された加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０２２３】
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０２２４】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、求核置換、酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒された加水分解、接触水素化分解／水素化、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリルについてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０２２５】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０２２６】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入し、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入し、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物とのアリール化またはアルキル化によって導入し、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入し、そして酸で除去することができる。
【実施例】
【０２２７】
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示された化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に断らない限り、３００ＭＨｚ（概して、Varian Gemini ２０００を用いる）または４００ＭＨｚ（概して、Bruker Avance ＤＰＸ４００を用いる）の磁場強度（プロトンについて）での核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と、質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線のように示されている；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepＴＭ（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能）または Biotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した；
（vi）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムで作成したが、その場合のＨＰＬＣ成分は、概して、Agilent １１００かまたは Waters Alliance ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置から成り、Phemonenex Gemini Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似のもの）上において、酸性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含むものを用いる；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる）かまたは塩基性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、アセトニトリル混合物中０．１％８８０アンモニアを５％含むものを用いる）で溶離して行った；そしてＭＳ成分は、概して、Waters ＺＱスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、特に断らない限り、引用される値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（viii）適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「ＣＥＭ Explorer」、「Biotage Initiator ６０」および「Biotage Initiator ８」が含まれる。
【０２２８】
略語
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光法；
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光法；
ＲＴ      室温；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；
ＣＤＣｌ３  ジュウテロクロロホルム
Ｍｐｔ／ｍｐｔ  融点
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
化合物名は全て、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを用いて得た。
【０２２９】
参考例１：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２３０】
【化１４】
2008501673.tif 000016
【０２３１】
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．８３２ｍＬ，０．８３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（４２５ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を１．５時間撹拌した。追加部分のＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．８３ｍＬ）を加え、反応を更に１．５時間撹拌した。次に、反応を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および１Ｍ水性塩酸（２０ｍＬ）で希釈し、水性層をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％〜１００％酢酸エチルで溶離する精製は、標題化合物を泡状物（２００ｍｇ，６０％）として与えた。
【０２３２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ−Ｈ）−
【０２３３】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０２３４】
【化１５】
2008501673.tif 000017
【０２３５】
ＨＡＴＵ（５１３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸（５２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）に加えた後、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）および２−アミノチアゾール（１３５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応をアルゴン下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：２〜２：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（４２５ｍｇ，７０％）として与えた。
【０２３６】
1H NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.94 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３７】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
【０２３８】
【化１６】
2008501673.tif 000018
【０２３９】
水酸化リチウム一水和物（３４６ｍｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル（３．７０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を２時間撹拌した。次に、追加部分の水酸化リチウム一水和物（３４６ｍｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を４５℃で１．５時間加熱した。次に、ＴＨＦを蒸発させ、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。残りの水性層を、５％ｗ／ｖ水性クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、そして合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物をガム（２．５４ｇ，７１％）として与えた。
【０２４０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.00 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ−Ｈ）−
【０２４１】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０２４２】
【化１７】
2008501673.tif 000019
【０２４３】
（２Ｒ）−１−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（２．１８ｇ，１１．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル（２．７６ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ（Fluka），８．５７ｇ，２５．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．３７ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。その反応を３時間撹拌後、珪藻土を介する濾過および蒸発を行った。カラムクロマトグラフィーにより、１：４〜１：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（３．７０ｇ，８７％）として与えた。
【０２４４】
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ−Ｈ）−
【０２４５】
３−ヒドロキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０２４６】
【化１８】
2008501673.tif 000020
【０２４７】
３−（フェニルメチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル（３．５０ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた後、１０％炭素上パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。次に、その反応を、真空排気・戻し充填法により、水素雰囲気下に置いた。次に、反応を激しく４時間撹拌後、濾過および蒸発を行って、標題化合物を無色油状物（２．７５ｇ，１００％）として与えた。
【０２４８】
1H NMR δ (CDCl3): 3.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.96 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ−Ｈ）−
【０２４９】
３−（フェニルメチル）オキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０２５０】
【化１９】
2008501673.tif 000021
【０２５１】
炭酸カリウム（３．２１ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．０２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２０℃で３時間加熱した。次に、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に入れた。有機層を分離し、１Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：４〜１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（３．５０ｇ，７３％）として与えた。
【０２５２】
1H NMR δ (CDCl3): 3.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５３】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０２５４】
【化２０】
2008501673.tif 000022
【０２５５】
ＤＭＦ（６Ｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、アルゴン下において周囲温度で撹拌した。これに、臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を徐々に１時間にわたって加えたが、僅かな発熱を伴い、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応を、塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で、次に水（３５Ｌ）で注意深く急冷した。水性懸濁液を、ＤＣＭ（１ｘ３Ｌおよび２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶液を真空中で蒸発させ、そしてその粗生成物に、３回のバッチでクロマトグラフィーを行って（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇのシリカ、１０％ＤＣＭ含有ヘキサン〜純ＤＣＭ〜５０％酢酸エチル含有ＤＣＭから成る勾配で溶離する）、出発物質を除いた。その粗製溶出液に、１７５ｇのバッチで更にクロマトグラフィーを行って（Amicon ＨＰＬＣ、５ｋｇの順相シリカ、２０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離する）、所望の化合物を生じた（２１％収率）。
【０２５６】
1H 1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
【０２５７】
（２Ｒ）−１−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
【０２５８】
【化２１】
2008501673.tif 000023
【０２５９】
tert−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（５．９０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（３．００ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ，５５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応をアルゴン下で７２時間撹拌した。その反応を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：１５〜１：１０の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（６．００ｇ，８０％）として与えた。
【０２６０】
1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H).
【０２６１】
データは、参考文献（J. Org. Chem., 1998, 53, 2300）で報告されたものに適合した。
【０２６２】
参考例２：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２６３】
【化２２】
2008501673.tif 000024
【０２６４】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド（３２５ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を１時間撹拌した。その反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にしてｐＨ７〜８とした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（１４７ｍｇ，５６％）として与えた。
【０２６５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 2.12 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.63 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ−Ｈ）−
【０２６６】
次の化合物を、同様に、適当な保護されたエーテルから合成した。
【０２６７】
【表１】
2008501673.tif 000025
【０２６８】
参考例２の前駆体を、下記のように製造した。
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２６９】
【化２３】
2008501673.tif 000026
【０２７０】
ＨＡＴＵ（４４６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸（４５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）に加えた後、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）および４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応をアルゴン下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：２〜２：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（３２５ｍｇ，５６％）として与えた。
ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋，６０５（Ｍ−Ｈ）−
【０２７１】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸の合成は、上の実施例１に記載している。
【０２７２】
同様に、実施例２ａ〜２ｃの前駆体を、適当なアミンを用いて製造した。
【０２７３】
【表２】
2008501673.tif 000027
【０２７４】
参考例２に必要なアミンを、次のように製造した。
４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【０２７５】
【化２４】
2008501673.tif 000028
【０２７６】
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．６７ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（J. Indian Chem. Soc. 1960, 37, 241；１００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、アルゴン下において周囲温度で７２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の８０％〜１００％酢酸エチルで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（２０ｍｇ，２１％）として与えた。
【０２７７】
1H NMR δ (CDCl3): 3.42 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H).
【０２７８】
実施例２ｃに必要なアミンを、次のように製造した。
３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０２７９】
【化２５】
2008501673.tif 000029
【０２８０】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８００ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に０℃で溶解させ、水素化ナトリウム（３３６ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）で処理後、更に３０分間撹拌した。次に、加温したジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．８０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって徐々に５分間にわたって加え、反応をＲＴに暖め、更に１時間撹拌した。その反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％〜１００％酢酸エチルで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（３８０ｍｇ，２３％）として与えた。
【０２８１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 5.60 (s, 1H).
【０２８２】
参考例３：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２８３】
【化２６】
2008501673.tif 000030
【０２８４】
トリメチルシリルヨージド（１１．１ｍＬ，７６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド（７．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で２１時間加えた。水（４０ｍＬ）を加えて、反応を急冷し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｍ水性塩酸で希釈した。有機層を分離し、そして更に、１０％ｗ／ｖ水性チオ硫酸ナトリウム五水和物で洗浄して、残留するヨウ素を除去した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の３％〜５％メタノールで溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（５．７０ｇ，８４％）として生じた。熱エタノール（１２５ｍｇ／ｍＬ）からの再結晶は、標題化合物を無色針状結晶を与えた（８７％回収率）。
Ｍｐｔ  １２６〜１３２℃。
【０２８５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.10 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ−Ｈ）−
【０２８６】
次の化合物を、同様に製造した。
【０２８７】
【表３】
2008501673.tif 000031
【０２８８】
参考例３および３ａの製造に必要な出発物質を、次のように製造した。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミドおよび３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）および適当なアミン（１．２５当量）の懸濁液に加えた。初期懸濁液を溶解させて、暗橙色溶液とした。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残留物をトルエンと共沸させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、そして逐次的に、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それにクロマトグラフィーを行って（イソヘキサン中の５０％酢酸エチル）、所望の化合物を生じた（４０〜７０％収率）。
【０２８９】
【表４】
2008501673.tif 000032
【０２９０】
３−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸
【０２９１】
【化２７】
2008501673.tif 000033
【０２９２】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸メチル（６０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１３時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去し、そして残りの溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた水溶液を、１Ｍクエン酸溶液で酸性にしてｐＨ４とし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の化合物を生じた（８３％収率）。
【０２９３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ−Ｈ）−
【０２９４】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸メチル
【０２９５】
【化２８】
2008501673.tif 000034
【０２９６】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（１５４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．１当量）、酢酸銅（II）（１．１当量）、トリエチルアミン（５当量）および新たに活性化された４Åモレキュラーシーブ（２００ｇ）の懸濁液を、周囲温度および周囲大気下で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭを真空中で除去し、そして残留する油状物を、酢酸エチルと１〜２Ｍ塩酸とに分配した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物を生じ、それに、シリカ上において（溶離剤としてイソヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルで）クロマトグラフィーを行って、所望のエステルを生じた（５８％収率）。
【０２９７】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H)
【０２９８】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２９９】
【化２９】
2008501673.tif 000035
【０３００】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０．０ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：エタノールの混合物（６００ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（５．０ｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで２０時間撹拌した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（３６．７ｇ）を生じた。
【０３０１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
【０３０２】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０３０３】
【化３０】
2008501673.tif 000036
【０３０４】
ＴＨＦ中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇの負荷量を５１．７ｇ，１５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌溶液を、アルゴンでガスシールし、氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ溶液（１１６ｍｍｏｌ）を、シリンジによって１０分間にわたって滴加した。その溶液を２０分間撹拌し、濾過して、残留物をＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、蒸発させて、所望の化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０３０５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H).
【０３０６】
この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、少量のビス（１−メチルエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートと一致するシグナルも含有した。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの合成は、上の参考例１に記載している。
【０３０７】
実施例３ｂの製造に必要な出発物質を、次のように製造した。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０３０８】
【化３１】
2008501673.tif 000037
【０３０９】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１８０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応をアルゴン下で３時間撹拌した。次に、追加部分のＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応を３０分間撹拌後、溶媒を全て、真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）中に入れ、残留物を蒸発させた後、ＤＣＭ／ヘキサンで再蒸発させて、標題化合物を無色泡状物（１４５ｍｇ，１００％）として生じた。
【０３１０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.60 (m, 2H, HOD により一部不明瞭), 4.78 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 10.86 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ−Ｈ）−
【０３１１】
３−（｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０３１２】
【化３２】
2008501673.tif 000038
【０３１３】
ＨＡＴＵ（３７５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、３−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）に加えた後、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１５５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応をアルゴン下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（１８５ｍｇ，４３％）として与えた。
【０３１４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ−Ｈ）−
【０３１５】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０３１６】
【化３３】
2008501673.tif 000039
【０３１７】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２８ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃で溶解させ、水素化ナトリウム（２０６ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）で処理後、更に３０分間撹拌した。次に、加温したジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．１２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって徐々に５分間にわたって加え、反応をＲＴに暖め、更に２時間撹拌した。その反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン〜純酢酸エチルで溶離する）による精製は、標題化合物を白色固体（１１７ｍｇ，１８％）として与えた。
【０３１８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
【０３１９】
実施例４：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３２０】
【化３４】
2008501673.tif 000040
【０３２１】
ＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ；４．０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（７０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｍｏｌ；２．１当量）および１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それにクロマトグラフィーを行って、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して、所望の化合物（４５ｍｇ）を生じた。
【０３２２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.83 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
その物質は、クロマトグラフィー（シリカ上、次に／または中性アルミナ上）による精製、そして必要な場合、活性炭での処理の後、酢酸エチル、トルエンおよびイソヘキサン混合物から結晶化することができる。
ｍｐｔ  １４２℃。
【０３２４】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０３２５】
【化３５】
2008501673.tif 000041
【０３２６】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬおよび水（０．２ｍＬ）中に溶解させ、固体水酸化リチウム（２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で部分的に減じた後、酢酸エチルで抽出した。水性液を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で再抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、更に精製することなく用いた（７０ｍｇ）。
【０３２７】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.16 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), COOH は認められない。
ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０３２９】
【化３６】
2008501673.tif 000042
【０３３０】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（７１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の一部分に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で１２０分間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に達しさせた後、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、更に精製することなく用いた（１００ｍｇ）。
ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０３３２】
【化３７】
2008501673.tif 000043
【０３３３】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１０００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、１０％木炭上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３６時間撹拌し、濾過し、真空中で蒸発させ、そしてイソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルでクロマトグラフィーを行って、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（７５０ｍｇ）を生じた。その物質を、更に精製することなく用いた。
ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０３３５】
【化３８】
2008501673.tif 000044
【０３３６】
（２Ｒ）−１−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（３．３１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた後、トリフェニルホスフィン（４．５７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を、次にＤＩＡＤ（３．４３ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴに加温し、１６時間撹拌した。その反応を、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４００ｍＬ）で急冷し、有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：１５〜１：５の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（４．００ｇ，８０％）として与えた。
【０３３７】
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)
【０３３８】
実施例５：３−［（３，５−ジフルオロフェニル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３３９】
【化３９】
2008501673.tif 000045
【０３４０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（１８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および新たに活性化された４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の溶液を、周囲温度および周囲大気下で６４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、そして残留する油状物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーを行って、標題化合物（４５ｍｇ）を生じた。
【０３４１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.85 (dd, 2H), 6.89, (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 10.89, (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋，４０２（Ｍ−Ｈ）−
【０３４２】
実施例５の出発物質を、下記のように製造した。
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４３】
【化４０】
2008501673.tif 000046
【０３４４】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−（フェニルメチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（０．２ｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで１６時間撹拌した。その反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１．４５ｇ）を生じた。
【０３４５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−（フェニルメチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４７】
【化４１】
2008501673.tif 000047
【０３４８】
ＤＩＰＥＡ（４．０６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（２．４３ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．８５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．６６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で部分的に減じ、水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。それら抽出物を、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減じて不透明なガムとし、それを部分結晶化させた。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１．８７ｇ）として生じた。
【０３４９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸
【０３５１】
【化４２】
2008501673.tif 000048
【０３５２】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３．０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５８６ｍｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で２時間、次に周囲温度で１６時間、そして４５℃で更に４時間、撹拌しながら加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去した。得られた溶液を、１Ｍクエン酸（２当量）で注意深く酸性にし、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を無色ガム（２．５８ｇ）として生じた。
【０３５３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H).
【０３５４】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルの合成は、上の実施例４に記載している。
【０３５５】
実施例６：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３５６】
【化４３】
2008501673.tif 000049
【０３５７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２１５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン（１３５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で１２０分間加熱した。その混合物を、周囲温度および圧力に達しさせた後、容量を減じた。カラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％メタノールで溶離する精製は、標題化合物（１３０ｍｇ）を与えた。
【０３５８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 2.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４８５／４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
同様に、実施例６ａを、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび適当なアミドを用いて製造した。
【０３６０】
【表５】
2008501673.tif 000050
【０３６１】
実施例６および６ａの合成に必要なアミドを、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸から次のように製造した。
１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン
【０３６２】
【化４４】
2008501673.tif 000051
【０３６３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そしてＤＣＭおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発させた。残留する酸塩化物およびアゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れ、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、それを周囲温度で２時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／イソヘキサンから結晶化させて、標題化合物（１．６４ｇ）を生じた。
【０３６４】
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H).
【０３６５】
同様に、実施例６ａに必要なアミドも製造した。
【０３６６】
【表６】
2008501673.tif 000052
【０３６７】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの合成は、上の実施例５に記載している。
【０３６８】
実施例７：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３６９】
【化４５】
2008501673.tif 000053
【０３７０】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１０４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（６５ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（２５ｍｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで１６時間撹拌した。その反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、標題化合物（９５ｍｇ）を生じた。
【０３７１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
その物質は、クロマトグラフィー（シリカ上、次に／または中性アルミナ上）による精製、そして必要な場合、活性炭での処理の後、酢酸エチルおよびトルエン混合物から結晶化することができる。
ｍｐｔ  １３１℃。
【０３７３】
同様に、参考例７ａを、３−クロロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから製造した。
【０３７４】
【表７】
2008501673.tif 000054
【０３７５】
クロロ前駆体の合成は、上の実施例６および６ａに記載している。
【０３７６】
実施例８：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３７７】
【化４６】
2008501673.tif 000055
【０３７８】
炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（１３７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に達しさせ、真空中で減じた。残留する油状物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３４ｍｇ）を生じた。
【０３７９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 2.36 (quin, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.20-4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
次の化合物を、同様に製造した。
【０３８１】
【表８】
2008501673.tif 000056
【０３８２】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３８３】
【化４７】
2008501673.tif 000057
【０３８４】
トリメチルシリルヨージド（６．０６ｍＬ，４２．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２．７１ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２４時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加えて、反応を急冷し、１０分間撹拌した。１０％ｗ／ｖ水性チオ硫酸ナトリウム五水和物（２０ｍＬ）を混合物に加え、有機溶媒を真空中で除去した。残留物を、１Ｍ塩酸でｐＨ５とし、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。黄色固体（１．４ｇ）を濾過によって分離した。水性濾液を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）中に再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残留物を、上で得られた黄色固体と一緒にし、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の５％〜１０％メタノールで溶離して精製して、標題化合物（１．７０ｇ）を生じた。
【０３８５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.45 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３８７】
【化４８】
2008501673.tif 000058
【０３８８】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つアルゴンでパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（０．４５ｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで２０時間撹拌した。その反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を、セライトを介して濾去し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（３．２１ｇ）を生じた。
【０３８９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.48 (m,2H), 4.65 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９０】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０３９１】
【化４９】
2008501673.tif 000059
【０３９２】
ＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（６．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．９９ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そしてＤＣＭおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発させた。残留する酸塩化物を、ＤＣＭ中に溶解させ、そしてＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチルピラジン［Tett lett. 2002, 9287-90］（２．２８ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５６ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。周囲温度で２４時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。その残留物に、シリカ上においてイソヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（７．６ｇ）を生じた。
【０３９３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.62 (m,2H), 4.60 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
実施例８を製造するのに用いられたフッ化アリールは、下記のように製造した。
１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン
【０３９５】
【化５０】
2008501673.tif 000060
【０３９６】
塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を周囲温度で１６時間撹拌後、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、そしてアゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。標題化合物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させて、白色結晶性固体（１．０ｇ）を生じた。
【０３９７】
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H).
【０３９８】
実施例８ａを製造するのに用いられたフッ化アリールは、実施例６ａに記載した。
或いは、実施例８は、次のように製造することができる。
【０３９９】
実施例８：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０４００】
【化５１】
2008501673.tif 000061
【０４０１】
メタノール（６０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（３．６ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル中の１０％メタノールを加え、白色固体を濾去した。これを、酢酸エチル／メタノールから結晶化させて、ｍｐｔ１７２℃の所望の化合物（１．２４ｇ）を生じた。データは、別の経路によって製造された試料と一致した。
【０４０２】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０４０３】
【化５２】
2008501673.tif 000062
【０４０４】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８６ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（３ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＲＴで１時間撹拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（１．３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９４ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を更に３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、そして水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３．６ｇ）を生じた。
【０４０５】
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.20-4.39 (brm, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸
【０４０７】
【化５３】
2008501673.tif 000063
【０４０８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（９．８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．３ｇ，０．０７５ｍｏｌ）およびイミダゾール（１７．０８ｇ，０．２５ｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。抽出物を一緒にし、そして水（３ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、黄金色油状物を生じた。飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。水性層を１Ｍクエン酸溶液で酸性にし、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ、そしてその粗生成物に、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（６．３２ｇ）を生じた。
【０４０９】
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.20-4.38 (brm, 4H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (d, 1H).
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１０】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０４１１】
【化５４】
2008501673.tif 000064
【０４１２】
ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１０．６５ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０．７１ｇ，０．０９４ｍｏｌ）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（９．２８ｇ，０．０４７ｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で２２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（６０ｍＬ）を加えた後、水（４５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．９７ｇ，０．０４７ｍｏｌ）を加えた。反応を更に２４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、エステルを全て除去した。水性層を酸性にし、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。抽出物を一緒にし、そして水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色液体を生じた。ジエチルエーテル／酢酸エチル混合物（３：１）を加え、その溶液を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の化合物（９．８ｇ）を生じた。
【０４１３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.28(d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.30 (brm, 4H), 4.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H).
ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０４１５】
【化５５】
2008501673.tif 000065
【０４１６】
トリメチルシリルヨージド（１１５ｍＬ，０．７９ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（３８．０１ｇ，０．１５８ｍｏｌ）の溶液に加え、２４時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、反応を１０分間撹拌した。１０％ｗ／ｖ水性チオ硫酸ナトリウム五水和物（１００ｍＬ）を混合物に加え、２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒を真空中で除去し、生成物を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物（１６．８０ｇ）を生じた。
【０４１７】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１８】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルの製造は、実施例３に記載した。
同様の手順を、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドからの実施例８ａの製造に用いることができる。次に、所望の生成物を、シリカ上において酢酸エチル中の５％メタノールで溶離する精製および酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化後に単離することができる。
ｍｐｔ  １３３℃。
【０４１９】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルから、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドと同様であるが、１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジンを１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジンで置き換えて製造した。
【０４２０】
【表９】
2008501673.tif 000066
【０４２１】
実施例９：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド
【０４２２】
【化５６】
2008501673.tif 000067
【０４２３】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンズアミド（２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ，２．０当量）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（１１３ｍｇ，１．２当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中において１６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル／塩化アンモニウム水溶液で急冷し、水性相を酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次に、その残留物に、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、生成物を白色泡状物（１３５ｍｇ，５９％）として生じた。
【０４２４】
標題化合物は、次の方法によって結晶化することができる。
試料を、酢酸エチル中に溶解させ、この溶液が入っているバイアルを、トルエンが入っている別の密封されたバイアル内部に、結晶が形成されるまで放置した。結晶を濾過し、そしてトルエンで、次にイソヘキサンで洗浄した。
Ｍｐｔ  １２４℃。
【０４２５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.95 (t, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (s, br, 2H), 4.35 (s, br, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ−Ｈ）−  ８０％
【０４２６】
次の化合物を、同様に、３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンズアミドおよび適当なフッ化アリールから製造した。
【０４２７】
【表１０】
2008501673.tif 000068
【０４２８】
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンズアミド
【０４２９】
【化５７】
2008501673.tif 000069
【０４３０】
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（２．４０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液を、真空排気し且つアルゴンでパージした（ｘ３）。炭素上パラジウム（１０％，４２２ｍｇ）を加え、反応混合物を真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素下において周囲温度で１６時間撹拌させた。Ｐｄ／Ｃを濾去し、真空中で濃縮して、生成物を無色油状物（１．８７ｇ，９５％）として生じた。
【０４３１】
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.61 (br. s, 1H).
ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３２】
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０４３３】
【化５８】
2008501673.tif 000070
【０４３４】
ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ，１８．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（３．００ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４１ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン［Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.),11, 1975, 212］（１．２０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を、５％ｗ／ｖクエン酸（５０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：５〜１：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（２．４０ｇ，６５％）として与えた。
【０４３５】
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 8.38 (br. s, 1H).
ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋，５０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３６】
実施例９、９ａおよび９ｃの製造に用いられたフッ化アリールは、前の実施例に記載した。実施例９ｂの製造に用いられたフッ化アリールは、下記のように製造した。
３，４−ジフルオロフェニルエチルスルホン
【０４３７】
【化５９】
2008501673.tif 000071
【０４３８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−エチルスルファニル−１，２−ジフルオロベンゼン（１．５０ｇ）の溶液に、７５％ｍ−クロロ過安息香酸（２．９７ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、飽和炭酸カリウム（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で減じた。得られた透明油状物に、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行い、より速く流れる生成物を単離した（０．９０ｇ）。必要な３，４−ジフルオロフェニルエチルスルホンを、更に特性決定することなく用いた。
【０４３９】
実施例９ｄ〜ｅの製造に用いられたフッ化アリールを、実施例８に記載の１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジンと同様に、適当なアミンを用いて製造した。
１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン
【０４４０】
【化６０】
2008501673.tif 000072
【０４４１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H).
【０４４２】
１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピロリジン
【０４４３】
【化６１】
2008501673.tif 000073
【０４４４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.8 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H).
ｍ／ｚ  ２２８，２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例１０：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド
【０４４６】
【化６２】
2008501673.tif 000074
【０４４７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド（２４６ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、真空排気し且つアルゴンでパージした（ｘ３）。炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ，５２ｍｇ）を加え、反応混合物を真空排気し、そして最後に、水素ガスで満たした。その反応混合物を、水素下において周囲温度で２時間撹拌させた。Ｐｄ／Ｃを濾去し、混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸溶液とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾液を真空中で濃縮して、生成物（１７０ｍｇ，７３％）を生じた。
【０４４８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.6 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４９】
次の化合物を、同様に、該当する塩化アリールから合成した。
【０４５０】
【表１１】
2008501673.tif 000075
【０４５１】
実施例１１：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４５２】
【化６３】
2008501673.tif 000076
【０４５３】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．３０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（０．２０２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１７ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）および新たに活性化された４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）の溶液を、周囲温度および周囲大気下で２日間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そのＤＣＭを真空中で除去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。３．５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した残留する油状物の溶液に加え、ＲＴで２０分間撹拌後、その溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。その残留物に、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（９５ｍｇ）を生じた。
【０４５４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 2.2 (brs, 1H), 3.6-3.8 (m, 5H), 3.9 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 8.6 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
上記と同様に、次の化合物も、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび適当なボロン酸から製造した。
【０４５６】
【表１２】
2008501673.tif 000077
【０４５７】
実施例１２：３−フルオロ−４−［（３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４５８】
【化６４】
2008501673.tif 000078
【０４５９】
炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２９１ｍｇ）および３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２０４ｍｇ）の溶液に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に戻させ、アセトニトリルを蒸発させ、そして残留物に、シリカ上において酢酸エチル中の０〜５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（６３ｍｇ）を生じた。
【０４６０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 10.83 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６１】
次の化合物を、同様に、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび適当なフッ化アリールから製造した。
【０４６２】
【表１３】
2008501673.tif 000079
【０４６３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４６４】
【化６５】
2008501673.tif 000080
【０４６５】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１０．０ｇ）のアルゴン雰囲気下の溶液に、ヨードトリメチルシラン（２３．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。次に、メタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、残留物を水（１５０ｍＬ）中に溶解させ、そして連続的に、酢酸エチルで１６時間抽出した。酢酸エチルを真空中で除去し、そしてその残留物に、シリカ上のクロマトグラフィーを行って（酢酸エチル中の０〜５％メタノールで溶離する）、所望の化合物（７．１ｇ）を生じた。
【０４６６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６７】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４６８】
【化６６】
2008501673.tif 000081
【０４６９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（７．０７ｇ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（７２７ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のスラリーとして加えた。混合物を真空下に置き、水素雰囲気下で７０時間撹拌した。その混合物を、珪藻土を介して濾過し、その珪藻土をメタノール（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄後、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、イソヘキサン（４０ｍＬ）で処理し、固体を濾去し、イソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物（５．１７ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０４７０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により不明瞭), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋，３０４  Ｍ−Ｈ）−
【０４７１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０４７２】
【化６７】
2008501673.tif 000082
【０４７３】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（８．７３ｇ）の溶液を、０℃に冷却した。塩化オキサリル（４．８１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を、撹拌しながら徐々に加えた。混合物を周囲温度に暖め、１６時間撹拌し、その後、有機層を真空中で除去し、残留物をトルエン（７５ｍＬ）と共沸させた。粗製物質をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（７５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．３５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１４．４ｍＬ）の撹拌懸濁液に徐々に加えた。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、有機層を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を１Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で蒸発させて、粗製物質を生じた。これに、２００ｇの Biotage Flash ７５  ＳｉＯ２カラム上のクロマトグラフィーを行い（イソヘキサン中の３０〜９０％酢酸エチルで溶離する）、真空中で蒸発させて、所望の化合物（７．０７ｇ）を与えた。
【０４７４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により不明瞭), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸
【０４７６】
【化６８】
2008501673.tif 000083
【０４７７】
ＴＨＦ（２３２ｍＬ）およびメタノール（２３２ｍＬ）の混合物中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、大部分の有機溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、有機洗液を捨てた。得られた水溶液を、２Ｍ塩酸溶液で酸性にしてｐＨ４とし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の化合物を生じた（９９％収率）。
【０４７８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)
【０４７９】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０４８０】
【化６９】
2008501673.tif 000084
【０４８１】
ＴＨＦ中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇの負荷量を５１．７ｇ，１５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌溶液を、アルゴンでガスシールし、氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ溶液（１１６ｍｍｏｌ）を、シリンジによって１０分間にわたって滴加した。その溶液を２０分間撹拌し、濾過して、残留物をＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、蒸発させて、所望の化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０４８２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H).
この１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、少量のビス（１−メチルエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートと一致するシグナルも含有した。
【０４８３】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０４８４】
【化７０】
2008501673.tif 000085
【０４８５】
ＤＭＦ（６Ｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、アルゴン下において周囲温度で撹拌した。これに、臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を徐々に１時間にわたって加えたが、僅かな発熱を伴い、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応を、塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で、次に水（３５Ｌ）で注意深く急冷した。水性懸濁液を、ＤＣＭ（１ｘ３Ｌおよび２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶液を真空中で蒸発させ、そしてその粗生成物に、３回のバッチでクロマトグラフィーを行って（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇのシリカ、１０％ＤＣＭ含有ヘキサン〜純ＤＣＭ〜５０％酢酸エチル含有ＤＣＭから成る勾配で溶離する）、出発物質を除いた。その粗製溶出液に、１７５ｇのバッチで更にクロマトグラフィーを行って（Amicon ＨＰＬＣ、５ｋｇの順相シリカ、２０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離する）、所望の化合物を生じた（２１％収率）。
【０４８６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
【０４８７】
実施例１２、１２ｂの製造に用いられたフッ化アリールは、実施例８に記載の１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジンと同様に、適当な安息香酸と適当なアミンとの反応によって製造した。
３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０４８８】
【化７１】
2008501673.tif 000086
【０４８９】
1H NMR δ (CDCl3): 2.9-3.2 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H).
ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン
【０４９１】
【化７２】
2008501673.tif 000087
【０４９２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H).
【０４９３】
実施例１２ａの製造に用いられたフッ化アリールは、下記のように製造した。
２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）−１−フルオロベンゼン
【０４９４】
【化７３】
2008501673.tif 000088
【０４９５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−エタンスルファニル−１−フルオロベンゼン（２．４０ｇ）の溶液に、７５％ｍ−クロロ過安息香酸（４．３５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減じた。得られた残留物に、シリカ上のクロマトグラフィーを行い（イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離する）、より速く流れる生成物を単離した（１．２６ｇ）。
【０４９６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.01 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H)
【０４９７】
実施例１３：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４９８】
【化７４】
2008501673.tif 000089
【０４９９】
炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン（１８１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に達しさせ、真空中で減じた。残留する油状物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３３１ｍｇ）を生じた。
【０５００】
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 1.46 (d, 6H), 2.05 (brs, 1H), 2.38 (quin, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 5H), 4.55 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.39 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ５１３，５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
上記と同様に、次の化合物も製造した。
【０５０２】
【表１４】
2008501673.tif 000090
【０５０３】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５０４】
【化７５】
2008501673.tif 000091
【０５０５】
３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．９７ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を、真空排気し且つアルゴンでパージした（ｘ３）。炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ，４００ｍｇ）を加え、反応混合物を真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を水素下において周囲温度で１６時間撹拌させた。Ｐｄ／Ｃを濾去し、真空中で濃縮して、生成物を無色油状物（１．５８ｇ，９７％）として生じた。
【０５０６】
1H NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H).
ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，４３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０７】
３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５０８】
【化７６】
2008501673.tif 000092
【０５０９】
ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ，１８．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（３．００ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１２ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．１３ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を、５％ｗ／ｖクエン酸（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で更に洗浄した。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：４〜１：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（２．４０ｇ，６５％）として与えた。
【０５１０】
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.32 (br. s, 1H).
ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，５２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１１】
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【０５１２】
【化７７】
2008501673.tif 000093
【０５１３】
２−クロロアクリロニトリル（３．４１ｍＬ，４２．５９ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中のＮ−イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．７１ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ，８５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで加えた。その反応を４５℃に４時間加温後、冷却してＲＴに戻した。次に、水性層を酢酸エチル（５ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６７％〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、基準生成物対レギオ異性生成物の６：１混合物としての標題化合物（３．０８ｇ，５８％）を油状物として与えた。その物質を、更に精製することなく用いた。
【０５１４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.58 (br. s, 2H), 4.25 (sept, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H).
【０５１５】
実施例１３、１３ａ、１３ｂを製造するのに用いられたフッ化アリールは、前の実施例に記載している。実施例１３ｃの製造に用いられた４−フルオロフェニルメチルスルホンは、商業的に入手可能である。実施例１３ｄを製造するのに用いられたフッ化アリールは、下記のように製造した。
２−クロロ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
【０５１６】
【化７８】
2008501673.tif 000094
【０５１７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−エタンスルファニル−１−フルオロベンゼン（２．４０ｇ）の溶液に、７５％ｍ−クロロ過安息香酸（４．３５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で逐次的に洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減じた。得られた残留物に、シリカゲル上のクロマトグラフィーを行い（イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離する）、より速く流れる生成物をを単離した（０．９９ｇ）。
【０５１８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.36 (q, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H)
【０５１９】
実施例１４：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５２０】
【化７９】
2008501673.tif 000095
【０５２１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つアルゴンでパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（０．０３３ｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を、セライトを介して濾去し、濾液を真空中で濃縮した。その残留物に、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（０．１５ｇ）を生じた。
【０５２２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.20 (brs, 1H), 2.35 (quin, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 5H), 4.54 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.49 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
上記と同様に、次の化合物も製造した。
【０５２４】
【表１５】
2008501673.tif 000096
【０５２５】
実施例１５：３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５２６】
【化８０】
2008501673.tif 000097
【０５２７】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．７３ｍＬ，１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をＲＴで２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，５ｍＬ）を徐々に加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中の６０〜１００％酢酸エチルの増加する勾配で溶離する）によって精製して、純粋な標題化合物（２１６ｍｇ，４５％）を与えた。
【０５２８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.85 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５３０】
【化８１】
2008501673.tif 000098
【０５３１】
メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）および１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物を、セライト（celite）（登録商標）を介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（３００ｍｇ，３２％）を与えた。
【０５３２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.60 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, 水により不明瞭), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３３】
３−｛２−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５３４】
【化８２】
2008501673.tif 000099
【０５３５】
アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１５２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２３７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、マイクロ波条件下において１６０℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中の６０〜１００％酢酸エチルの増加する勾配で溶離する）によって精製して、標題化合物（１．８ｇ，９８％）を与えた。
【０５３６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, 水により不明瞭), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 10.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５２３，５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３７】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０５３８】
【化８３】
2008501673.tif 000100
【０５３９】
ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（５．９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ）を加えた後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。水（５ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１６ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２．４ｇ，９４％）を与えた。
【０５４０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.64 (s, 6H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.94 (m, 1H).
【０５４１】
実施例１６：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０５４２】
【化８４】
2008501673.tif 000101
【０５４３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝安息香酸（１３０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（３８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ；０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それを酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。有機相を一緒に、ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物に、ＤＣＭ中の０〜５０％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、透明油状物を生じたが、それは、高真空下で泡状物を生じた（６５ｍｇ，４６％）。
【０５４４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.8 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，４３５（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５４５】
４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝安息香酸を、下記のように製造した。
４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝安息香酸
【０５４６】
【化８５】
2008501673.tif 000102
【０５４７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝安息香酸エチル（１７５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理し、反応をＲＴで１６時間撹拌した。終了時、溶媒を真空中で除去し、そして１Ｎクエン酸を、ｐＨ３〜４まで加えた。白色沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１３８ｍｇ，８５％）として生じた。
【０５４８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H 水ピークにより不明瞭), 3.5 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (app s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 10.8 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋，３９６（Ｍ−Ｈ）＋  ９５％
【０５４９】
４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）カルボニル］フェノキシ｝安息香酸エチル
【０５５０】
【化８６】
2008501673.tif 000103
【０５５１】
トリメチルシリルヨージド（０．２７ｍＬ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１６７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で滴加し、周囲温度で１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、反応を急冷し、そして反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）中に抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾液を真空中で濃縮して、透明油状物（１８０ｍｇ）を生じたが、それは、それ以上精製しなかった。
ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，４２４（Ｍ−Ｈ）＋  ８８％
【０５５２】
３−（｛３−［４−（エトキシカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０５５３】
【化８７】
2008501673.tif 000104
【０５５４】
３−（｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（３９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、エチル−４−ボロン酸ベンゾエート（３８８ｍｇ，２．０当量）、酢酸銅（II）（３６３ｍｇ，２．０当量）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ；５．０当量）を、新たに活性化された粉末４Ａモレキュラーシーブ（約１ｇ）上の乾燥ＤＣＭ中に、周囲大気下で７時間懸濁させた。珪藻土を介して濾過された反応混合物を、ＤＣＭで洗浄した（ｘ３）。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に入れ、そして１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーを行って（０−５０％酢酸エチル／イソヘキサン）、褐色油状物（２１０ｍｇ，３９％）を生じた。
【０５５５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.2 (s, br, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
３−（｛３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０５５７】
【化８８】
2008501673.tif 000105
【０５５８】
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）およびエタノール（１４０ｍＬ）中の３−（｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（２３ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空排気し且つ窒素でパージした（ｘ３）。１０％炭素上パラジウム（２．３ｇ，１０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素バルーン下において周囲温度で１６時間撹拌させた。Ｐｄ／Ｃを、珪藻土を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色泡状物（１８ｇ，９７％）を生じた。
【０５５９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H 水ピークにより不明瞭), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６０】
３−（｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０５６１】
【化８９】
2008501673.tif 000106
【０５６２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（２０．７ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．２ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１５．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８．５ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、水（２５０ｍＬ）を反応混合物に加え、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を真空中で濃縮し、残留物を放置して結晶化させた。イソヘキサンで洗浄して、黄色結晶（２３．４ｇ，７３％）を生じた。
ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造は、実施例３に記載した。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の製造は、実施例１２に記載した。
【０５６４】
実施例１７：３−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５６５】
【化９０】
2008501673.tif 000107
【０５６６】
炭酸カリウム（１．００ｇ）を、ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．４１ｇ）および１−クロロ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．７９ｇ）の溶液に加えた。混合物を１１５℃に３．５時間加熱し、冷却させた後、水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で蒸発させた。シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離するクロマトグラフィーは、所望の化合物（０．８６ｇ）を与えた。
【０５６７】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.45-3.60 (brm, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９８，５００（Ｍ＋Ｈ）＋，４９６，４９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１２に記載した。
【０５６９】
１−クロロ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンの製造を、下に記載する。
１−クロロ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
【０５７０】
【化９１】
2008501673.tif 000108
【０５７１】
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）を、水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（３０６ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（１５３ｍｇ）の溶液に加えた。その混合物を、密封マイクロ波バイアル中で１５０℃に４００秒間加熱し、冷却させた。混合物を、水（１ｍＬ）中のブロモ酢酸（２５３ｍｇ）で処理し、１５０℃に３００秒間加熱後、冷却させ、その後、沈殿を濾過によって取り出し、真空中で乾燥させて、所望の化合物（１３２ｍｇ）を生じた。その物質を、更に精製することなく用いた。
【０５７２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.38 (s, 3H), 7.99-8.12 (m, 2H).
【０５７３】
実施例１８：３−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５７４】
【化９２】
2008501673.tif 000109
【０５７５】
炭酸セシウム（５２３ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２３４ｍｇ）および１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（１６９ｍｇ）の溶液に加えた。その混合物を、密封マイクロ波バイアル中で１６０℃に７０００秒間加熱し、冷却させた後、濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、そしてシリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行った。これは、不完全な分割を生じたので、その混合物を、分取ＨＰＬＣにより、水中の５〜９５％アセトニトリルの勾配を用いて精製して、所望の化合物（５．１ｍｇ）を与えた。
【０５７６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.45-3.59 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋，４８０（Ｍ−Ｈ）−
【０５７７】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１２に記載した。
【０５７８】
１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンの製造を、下に記載する。
１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン
【０５７９】
【化９３】
2008501673.tif 000110
【０５８０】
２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド（２７９ｍｇ）を、水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（３０６ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（１５３ｍｇ）の溶液に加えた。その混合物を、密封マイクロ波バイアル中で１５０℃に４００秒間加熱し、冷却させた。混合物を、水（１ｍＬ）中のブロモ酢酸（２５３ｍｇ）で処理し、１５０℃に３００秒間加熱後、冷却させ、その後、沈殿を濾過によって取り出し、真空中で乾燥させて、所望の化合物（１６９ｍｇ）を生じた。その物質を、更に精製することなく用いた。
【０５８１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.35 (s, 3H), 7.87-8.01 (m, 2H).
【０５８２】
実施例１９：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５８３】
【化９４】
2008501673.tif 000111
【０５８４】
トリメチルシリルヨージド（０．０６２ｍＬ，０．４３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド（７８ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌させた。その反応を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の添加によって急冷した。有機相を飽和チオスルフェート水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去し、得られた油状物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を無色固体（６４ｍｇ）として生じた。
【０５８５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56 (q, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド
【０５８７】
【化９５】
2008501673.tif 000112
【０５８８】
３−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドを、オルトギ酸トリメチル（３ｍＬ）中に入れ、２滴のボロントリフルオロエーテラートを加えた。得られた溶液を、ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波中において５５℃に８０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、得られた油状物に、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色泡状物（２９５ｍｇ）として生じた。
【０５８９】
1H NMR δ (d6-DMSO) δ 1.23 (d, 3H), 3.40 - 3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
３−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５９１】
【化９６】
2008501673.tif 000113
【０５９２】
ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗ溶液，１ｍＬ）を、エタノール（３ｍＬ）中の３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌させた。揮発物を真空中で除去して、所望の化合物を無色泡状物（３２５ｍｇ）として生じた。
ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９３】
３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０５９４】
【化９７】
2008501673.tif 000114
【０５９５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応をＲＴで１０分間撹拌後、４−フルオロベンゾニトリル（０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲＴで一晩撹拌後、６０℃に加熱し、更に４時間撹拌した。反応をＲＴに冷却させ、更に０．２当量の４−フルオロベンゾニトリルおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応をＲＴに冷却し、更に０．２当量のナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、７０℃に加温し、この温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留する油状物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜１％メタノールを溶離剤として用いるクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を生じた（６０％収率）。
【０５９６】
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.55 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ−Ｈ）−
【０５９７】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの合成は、実施例１２に記載している。
【０５９８】
実施例２０：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０５９９】
【化９８】
2008501673.tif 000115
【０６００】
ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（４９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５５ｍｇ）を生じた。
【０６０１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 4H),4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０２】
４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸
【０６０３】
【化９９】
2008501673.tif 000116
【０６０４】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル（０．４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１９ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＴＨＦを真空中で除去した。水性層を、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で酸性にし、固体沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物（０．２２ｇ）を生じた。その物質を、更に精製することなく用いた。
ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０５】
４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル
【０６０６】
【化１００】
2008501673.tif 000117
【０６０７】
炭酸セシウム（８．４５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（４ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびエチル−４−フルオロベンゾエート（２．３３ｇ，１３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を１３０℃で７２時間加熱した。混合物をＲＴに達しさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、水（５ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、真空中で減じた。その残留物に、シリカ上においてイソヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（０．１８ｇ）を生じた。
【０６０８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.98 (brs, 1H), 9.65 (m, 1H).
ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０９】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は、実施例８に記載した。
【０６１０】
実施例２０は、前に記載の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドからの実施例８の製造と同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドから製造することもできる。所望の物質を、酢酸エチルおよびイソヘキサンからの結晶化後に単離したが（ｍｐｔ  １６９℃）、その分光データは、前に報告されたものと一致した。
【０６１１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドは、実施例８に記載の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸からの３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造と同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸から製造することができる。
【０６１２】
【表１６】
2008501673.tif 000118
【０６１３】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸
【０６１４】
【化１０１】
2008501673.tif 000119
【０６１５】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（３．０８ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、そのフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌したが、ＬＣ−ＭＳは、僅か２６％の必要な生成物を示した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、そして濾液が入っているフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。新たな１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で更に１６時間撹拌したが、ＬＣ−ＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、標題化合物（２．１６ｇ）を生じた。
【０６１６】
1H NMR δ (CDCl3): 0.0 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.15-4.4 (d, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１７】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例８ａに記載した。
【０６１８】
実施例２１：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０６１９】
【化１０２】
2008501673.tif 000120
【０６２０】
炭酸カリウム（１４３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（１０２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に達しさせ、真空中で減じた。残留する油状物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３０ｍｇ）を生じた。
【０６２１】
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.35 (s & m, 5H), 3.75 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２２】
次の化合物を、同様に、適当なフェノールから合成した。
【０６２３】
【表１７】
2008501673.tif 000121
【０６２４】
実施例２１の前駆体は、下記のように製造した。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０６２５】
【化１０３】
2008501673.tif 000122
【０６２６】
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４．８８ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（５６ｍｇ，９ｍｏｌ％）にアルゴン雰囲気下で加えた。反応を１５分間撹拌後、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．４ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を滴加し、更に４８時間撹拌した。その反応を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（０．１８ｇ）を生じた。
【０６２７】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.46 (sex, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 9.72 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２８】
３−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０６２９】
【化１０４】
2008501673.tif 000123
【０６３０】
ＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（４．５ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．４６ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１．７ｇ）を生じた。
【０６３１】
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 11.30 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３２】
３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例５に記載した。
【０６３３】
同様に、実施例２１ａおよび２１ｂの前駆体を、適当なベンジルエーテルの脱保護により製造した。
【０６３４】
【表１８】
2008501673.tif 000124
【０６３５】
実施例２１ａおよび２１ｂの製造に用いられたベンジルエーテルは、３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸から、適当なアミンを用いて製造した。
【０６３６】
【表１９】
2008501673.tif 000125
【０６３７】
実施例２２：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０６３８】
【化１０５】
2008501673.tif 000126
【０６３９】
ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１９ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜２０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１６７ｍｇ）を生じた。
【０６４０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 1.58-1.78 (brm, 6H), 2.15 (brt, 1H), 3.25-3.75 (brm, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.51 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４１】
次の化合物を、同様に、４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸および適当なアミンから合成した。
【０６４２】
【表２０】
2008501673.tif 000127
【０６４３】
４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸は、下記のように製造した。
４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸
【０６４４】
【化１０６】
2008501673.tif 000128
【０６４５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル（３．７８ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．４４ｇ，３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。１Ｍ塩酸を、ｐＨ＝２まで加え、混合物を更に１時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、固体沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物（３．０６ｇ）を生じた。
【０６４６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (sex, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 10.87 (brs, 1H)；
【０６４７】
４−（３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル
【０６４８】
【化１０７】
2008501673.tif 000129
【０６４９】
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４．５ｇ，０．０１１ｍｏｌ）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．２４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）、酢酸銅（II）（３．０６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７４ｍＬ，０．０５５ｍｏｌ）および新たに活性化された４Åモレキュラーシーブ（１３ｇ）の懸濁液を、周囲温度および周囲大気下で３日間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを真空中で除去し、残留する油状物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、濾過し、そして酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３．７８ｇ）を生じた。
【０６５０】
1H NMR δ (CDCl3): 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.39 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５１】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例５に記載した。
【０６５２】
実施例２３：３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド。
【０６５３】
【化１０８】
2008501673.tif 000130
【０６５４】
ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸（２０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１９ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、その混合物を、４：１のジエチルエーテル／酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜２０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１１６ｍｇ）を生じた。
【０６５５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 1.55-1.78 (brm, 6H), 2.40 (brt, 1H), 3.40-3.90 (brm, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.85 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５６】
次の化合物を、同様に、３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸および適当なアミンから製造した。
【０６５７】
【表２１】
2008501673.tif 000131
【０６５８】
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸を、下記のように製造した。
【０６５９】
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸
【０６６０】
【化１０９】
2008501673.tif 000132
【０６６１】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル（１．８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．８３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＴＨＦを真空中で除去した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に抽出して、不純物を全て除去後、１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物（１．６２ｇ）を生じた。
【０６６２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (sex, 1H), 4.82 (brs, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 10.82 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６３】
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸エチル。
【０６６４】
【化１１０】
2008501673.tif 000133
【０６６５】
炭酸セシウム（８．３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびエチル−３，４−ジフルオロベンゾエート（２．３６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を１１５℃で３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、水（５ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減じた。残留物に、シリカ上においてイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１．８ｇ）を生じた。
【０６６６】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.57 (sex, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.91 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１２に記載した。
【０６６７】
実施例２３ｅの製造に必要な２−メチルアゼチジンは、JOC, 26, 1961 138 に記載のように製造した。
実施例２３ｆの製造に必要な３−メトキシアゼチジン塩酸塩は、次のように製造した。
３−メトキシアゼチジン塩酸塩。
【０６６８】
【化１１１】
2008501673.tif 000134
【０６６９】
酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）中の３−メトキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．３２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチルを残留物に加えた後、傾瀉除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、所望の化合物（０．１６ｇ）を生じた。
【０６７０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 9.08 (brs. 1H).
【０６７１】
３−メトキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル。
【０６７２】
【化１１２】
2008501673.tif 000135
【０６７３】
水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（８３ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（J Med chem., 44(1), 2001, 94）（０．３ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下において０℃で加えた。反応を３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．１３ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間およびＲＴで３時間撹拌後、揮発物を真空中で除去した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減じて、所望の化合物（０．３２ｇ）を生じた。
【０６７４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.11 (m, 1H).
【０６７５】
実施例２３ｇの製造に用いられた３−イソプロポキシアゼチジン塩酸塩は、３−メトキシアゼチジン塩酸塩と同様に、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルから製造した。
【０６７６】
【表２２】
2008501673.tif 000136
【０６７７】
実施例２４：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド。
【０６７８】
【化１１３】
2008501673.tif 000137
【０６７９】
ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸（０．１１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および２−メチルアゼチジン（３７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして水（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜２０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５４ｍｇ）を生じた。
【０６８０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.40 (brs, 3H), 1.81 (brm, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (sex, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８１】
次の化合物を、同様に、４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸および適当なアミンから合成した。
【０６８２】
【表２３】
2008501673.tif 000138
【０６８３】
４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸の製造は、実施例２０に記載した。
【０６８４】
実施例２５：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド。
【０６８５】
【化１１４】
2008501673.tif 000139
【０６８６】
炭酸セシウム（７８０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（２３５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に戻させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行った後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーを行った。１０％の不純物が残った。この混合物（０．１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、イミダゾール（０．１２３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および tert−ブチルジメチルシリルクロリド（７７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２４時間撹拌後、水（３０ｍＬ）を加え、その物質をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてクロロホルム中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行った後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーを行った。それらクロマトグラフィー画分を一晩放置し、アセトニトリルを真空中で除去した。水性残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物を真空中で減じて、所望の化合物（３０ｍｇ）を生じた。
【０６８７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 2.80 (brs, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (brm, 4H), 4.46 (sex, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.99 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８８】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０６８９】
【化１１５】
2008501673.tif 000140
【０６９０】
ヨードトリメチルシラン（６．６４ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２．８６ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に、飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜５０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１．７５ｇ）を生じた。
【０６９１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (sex, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.58 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９２】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０６９３】
【化１１６】
2008501673.tif 000141
【０６９４】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４．２３ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つアルゴンでパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（０．４２ｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで２０時間撹拌した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を、セライトを介して濾去し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（２．８６ｇ）を生じた。
【０６９５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.11 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０６９７】
【化１１７】
2008501673.tif 000142
【０６９８】
ＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（３．７９ｇ，０．０１２ｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．２５ｍＬ，０．０１５ｍｏｌ）の溶液に加え、３時間撹拌し、その後、有機層を真空中で除去した。その粗製物質をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２２ｇ，０．０１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で徐々に加えた。その混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、有機層を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（４．２３ｇ）を生じた。
【０６９９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.88 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０７０１】
【化１１８】
2008501673.tif 000143
【０７０２】
水（４０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．３０ｇ，０．０３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（４．１１ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。水性残留物を、１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、所望の化合物（３．７９ｇ）を生じた。
【０７０３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.25 (s, 3H, 水により不明瞭), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H).
ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ−Ｈ）−
【０７０４】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０７０５】
【化１１９】
2008501673.tif 000144
【０７０６】
ＤＩＡＤ（４．６ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（２．５９ｇ，０．０２９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．５３ｇ，０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下において０℃で滴加した。反応を０℃で１時間およびＲＴで２０時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、２：１のイソヘキサン／酢酸エチルを加えた後、１時間撹拌した。白色固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５．１１ｇ）を生じた。
【０７０７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (sex, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 5H).
ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、実施例１に記載した。
【０７０９】
実施例２６：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０７１０】
【化１２０】
2008501673.tif 000145
【０７１１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ（６０％純粋））およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、そのフラスコを、真空排気し且つアルゴンでパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（２３ｍｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで６日間撹拌した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を、セライトを介して濾去し、濾液を真空中で濃縮して残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行った。不純物が４０％のレベルで残った。この混合物（０．２７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてイミダゾール（０．２９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２０時間撹拌後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行った後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーを行った。それらクロマトグラフィー画分を一晩放置し、アセトニトリルを真空中で除去した。水性残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物を真空中で減じて、所望の化合物（２８ｍｇ）を生じた。
【０７１２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (t, 4H), 4.60 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.28 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１３】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０７１４】
【化１２１】
2008501673.tif 000146
【０７１５】
炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン（３６７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その撹拌混合物を、「Smith Creator Microwave」中において１６０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度および圧力に戻させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行った後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーを行った。不純物が４０％レベルで残ったが、その物質を、粗製状態で次の工程に用いた（０．２１ｇ）。
ｍ／ｚ  ４８５，４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１６】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例２５に記載した。
【０７１７】
実施例２７：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７１８】
【化１２２】
2008501673.tif 000147
【０７１９】
１０％塩酸（２ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（９５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を周囲温度で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、メタノールを蒸発させた。水性残留物をｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（４００ｍｇ）を生じ、それを、酢酸エチルから再結晶させた（ｍｐｔ  １７３℃〜１７５℃）。
【０７２０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７２１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７２２】
【化１２３】
2008501673.tif 000148
【０７２３】
ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（８００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（５４９ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（９５０ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例８に記載した。
【０７２５】
実施例２８：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７２６】
【化１２４】
2008501673.tif 000149
【０７２７】
１０％塩酸（２ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（５８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を周囲温度で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、メタノールを蒸発させた。水性残留物をｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物（２７５ｍｇ）を生じ、それを、酢酸エチルから再結晶させた（ｍｐｔ  １５９℃〜１６０℃）。
【０７２８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７３０】
【化１２５】
2008501673.tif 000150
【０７３１】
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（４８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３４５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水（９０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５８０ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例２０に記載した。
【０７３３】
実施例２９：３−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０７３４】
【化１２６】
2008501673.tif 000151
【０７３５】
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１５℃に４〜５時間加熱した。水を反応混合物に加え、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾液を真空中で濃縮し、その残留物に、シリカ上においてイソヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、淡黄色油状物を生じたが、それは、高真空下で起泡した（１２２ｍｇ）。
【０７３６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 2.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H),4.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (app s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (app s 1H), 7.5 (app s 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋，４８５（Ｍ−Ｈ）−
【０７３７】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例５に記載した。
【０７３８】
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アゼチジンの製造を、下に記載する。
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アゼチジン
【０７３９】
【化１２７】
2008501673.tif 000152
【０７４０】
アゼチジン（０．２５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（０．８５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．８５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで一晩暖めた。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ロウ質黄色固体（７５ｍｇ）を生じた。
【０７４１】
1H NMR δ (CDCl3): 2.1 (m, 2H), 3.8 (t, 4H), 7.25 (app t, 2H), 7.85 (dd, 2H).
ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７４２】
実施例３０：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０７４３】
【化１２８】
2008501673.tif 000153
【０７４４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［（３−ヒドロキシ−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中において１５０℃で２時間加熱した。水を反応混合物に加え、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色／橙色油状物を生じた。これを、分取ＨＰＬＣにより、Phenomenex column Luna １０ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ（１５０ｘ２１．２ｍｍ）カラムを用いて、水（０．２％ＴＦＡ調節剤）中の５〜９５％アセトニトリルで溶離して精製して、白色泡状物（２０ｍｇ）を生じた。
【０７４５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (2H, m), 1.3 (d, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (), 7.1 (), 7.3 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.5 (s br, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，４５３（Ｍ−Ｈ）−
【０７４６】
１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジンの合成は、実施例８に記載しているし、３−［（３−ヒドロキシ−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルの合成は、下に記載する。
３−［（３−ヒドロキシ−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７４７】
【化１２９】
2008501673.tif 000154
【０７４８】
１：１のＴＨＦ／エタノール混合物中の３−［（３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（９０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空排気し且つ窒素でパージした（ｘ３）。１０％炭素上パラジウムを加え、反応混合物を真空排気し且つ窒素でパージした後、真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。その反応混合物を、水素雰囲気下において周囲温度で６時間撹拌させた。パラジウム触媒を、珪藻土を介して濾過した。濾液を蒸発させて、粗製固体（７０ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋，５３２（Ｍ−Ｈ）−
【０７４９】
３−［（３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７５０】
【化１３０】
2008501673.tif 000155
【０７５１】
ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を分離し、そして１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。その残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、透明油状物（９０ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋，６２２（Ｍ−Ｈ）−
【０７５２】
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸
【０７５３】
【化１３１】
2008501673.tif 000156
【０７５４】
水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２．１４ｇ，０．２８９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル（６２ｇ，０．１３１ｍｏｌ）の溶液に加え、４３℃に加温した。反応を１６時間撹拌し、ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた混合物を、１０％ｗ／ｖクエン酸で酸性にしてｐＨ５とした。これを、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物（６０．２ｇ）を与えた。
【０７５５】
1H NMR δ (CDCl3): 1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H).
ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ−Ｈ）−
【０７５６】
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル
【０７５７】
【化１３２】
2008501673.tif 000157
【０７５８】
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール（５６．１ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６３．５ｇ，２４２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた後、ＤＩＡＤ（４７．６ｍＬ，２４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下において４５分間にわたって加えた。反応を０℃で１時間撹拌し、ＲＴまで１時間にわたって暖めた後、ＲＴで１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）およびヘキサン（１２０ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を２時間撹拌し、濾過した。その沈殿を、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（１８０ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、１：２０〜１：１０の酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製して、標題化合物（６５．５ｇ）を与えた。
【０７５９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3 -7.5 (m, 6H).
ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ−Ｈ）−
【０７６０】
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール
【０７６１】
【化１３３】
2008501673.tif 000158
【０７６２】
トリイソプロピルシリルクロリド（８３．８ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（２９．７ｇ，３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃未満の内部温度を保持しながら、１５分間にわたって徐々に加えた。この後、イミダゾール（６６．４ｇ，９７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴに暖め、アルゴン下で２０時間撹拌した。その反応を、１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル（３００ｍＬ／８００ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、そして１Ｍ塩酸で、次に飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。１０ｍｍＨｇ、９０〜１０４℃での蒸留による精製は、標題化合物を無色油状物（６９．５ｇ）として与えた。
【０７６３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H).
【０７６４】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、実施例１に記載した。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルの製造は、実施例３に記載した。
【０７６５】
実施例３１：３−［４−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０７６６】
【化１３４】
2008501673.tif 000159
【０７６７】
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の１−（シクロブチルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１５℃で約６時間加熱した。水を反応混合物に加え、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。これを蒸発させ、そして残留物に、シリカ上においてヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、透明油状物を生じたが、それは、高真空下で起泡した（６５ｍｇ）。
【０７６８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (app s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (app s 1H), 7.5 (app s 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋，４８４（Ｍ−Ｈ）−
【０７６９】
１−（シクロブチルスルホニル）−４−フルオロベンゼンの製造を、下に記載する。
１−（シクロブチルスルホニル）−４−フルオロベンゼン
【０７７０】
【化１３５】
2008501673.tif 000160
【０７７１】
１−（シクロブチルチオ）−４−フルオロベンゼン（５５８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、−１５℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（１．１１ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、−１５℃〜−１０℃の温度を保持しながら加えた。冷却浴を除去し、混合物をＲＴで３〜４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、得られた溶液を蒸発させて、白色固体（５７８ｍｇ）を生じた。
【０７７２】
1H NMR δ (CDCl3): 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.9 (m, 2H)
【０７７３】
１−（シクロブチルチオ）−４−フルオロベンゼン
【０７７４】
【化１３６】
2008501673.tif 000161
【０７７５】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−フルオロチオフェノール（０．５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルブロミド（０．５８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃に一晩加熱した。無機塩を濾去し、濾液をジエチルエーテルと水とに分配した。次に、水層をジエチルエーテル（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２ｘ３０ｍＬ）、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、淡黄色液体（０．６５ｇ）とした。
【０７７６】
1H NMR δ (CDCl3): 2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.25 (m, 2H).
【０７７７】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの合成を、下に記載する。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
【０７７８】
【化１３７】
2008501673.tif 000162
【０７７９】
１０％炭素上パラジウムを、乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２１．７ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加えた。反応混合物を脱気し、水素バルーン下に置き、１６時間撹拌した。その雰囲気をアルゴンと交換し、そして珪藻土を介して混合物を濾過した後、濾液を蒸発させ、高真空下で１時間乾燥させて、標題化合物（１８．２ｇ）を生じた。
【０７８０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，４４６（Ｍ−Ｈ）−
【０７８１】
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
【０７８２】
【化１３８】
2008501673.tif 000163
【０７８３】
ＨＡＴＵ（２３．５ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（２３．６ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）に加えた後、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．００ｇ．６１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ）を加え、その反応を、アルゴン下において０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、そしてクエン酸溶液（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、１：４〜１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（２１．７ｇ）として与えた。
【０７８４】
1H NMR δ (CDCl3): 1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 -7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７８５】
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸の製造は、実施例３０に記載した。
【０７８６】
次の化合物を、実施例３１と同様に、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドおよび１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼンから製造した。
【０７８７】
【表２４】
2008501673.tif 000164
【０７８８】
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼンは、実施例３１に記載の１−（シクロブチルスルホニル）−４−フルオロベンゼンの製造と同様に製造した。
【０７８９】
【表２５】
2008501673.tif 000165
【０７９０】
実施例３２：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド
【０７９１】
【化１３９】
2008501673.tif 000166
【０７９２】
トリメチルシリルヨージド（０．０８０ｍＬ，０．５５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌させた。その反応を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって急冷した。有機相を、飽和チオスルフェート水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去し、得られた油状物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を無色固体（４０ｍｇ）として生じた。
【０７９３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.35 - 4.47 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 9.64 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ベンズアミド
【０７９５】
【化１４０】
2008501673.tif 000167
【０７９６】
エタノール（３ｍＬ）中の３−｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．２０４ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、「Smith Creator」マイクロ波中において１００℃に５分間加熱した。揮発物を真空中で除去して、生成物を無色泡状物（９２ｍｇ）として生じた。
【０７９７】
1H NMR δ (CDCl3):  1.26 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 - 7.72 (m, 3H), 9.42 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
３−｛４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０７９９】
【化１４１】
2008501673.tif 000168
【０８００】
３−（４−アセチルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（８１２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０．２ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）の混合物を、「Smith Creator」マイクロ波中において１００℃に１４０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、得られた油状物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％メタノールで溶離して精製して、所望の生成物（７６５ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８０１】
３−（４−アセチルフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０８０２】
【化１４２】
2008501673.tif 000169
【０８０３】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（４００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．２ｍｍｏｌ／ｇの負荷量でポリマーに結合した２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）（８９４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、安息香酸カリウム（２１０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアセトフェノン（０．１６０ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、「Smith Creator」マイクロ波中において２００℃に１時間加熱した。ポリマーに支持された塩基を濾去し、樹脂を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（１００ｍＬ）で分配したが、その際、ブラインを加えて層を分割する必要があった。水性相を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄後、捨てた。合わせた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を除去し、得られた油状物を、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物を無色泡状物（２７６ｍｇ）として生じた。
【０８０４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８０５】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１２に記載した。
【０８０６】
実施例３３：２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０８０７】
【化１４３】
2008501673.tif 000170
【０８０８】
アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中において１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次に、その残留物に、分取逆相ＨＰＬＣにより、Phenomenex Luna １０ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ（１５０ｘ２１．２ｍｍ）カラム上において水（０．２％ＴＦＡを含有する）中の５〜９５％アセトニトリルの勾配を用いてクロマトグラフィーを行って、標題化合物（３７ｍｇ）を生じた。
【０８０９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.44-3.58 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H).
ｍ／ｚ  ４９１，４９３（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９，４９（Ｍ−Ｈ）−
【０８１０】
３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例５に記載した。
【０８１１】
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造を、下に記載する。
２−クロロ−４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０８１２】
【化１４４】
2008501673.tif 000171
【０８１３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（３８５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ジメチルアミン（２９３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で１時間撹拌した。次に、その混合物を、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（４ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４２５ｍｇ）を与えた。その残留物を、更に精製することなく用いた。
【０８１４】
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (m, 1H).
【０８１５】
次の化合物を、３−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび２，４，５−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから、実施例３３の場合と同様に製造した。
【０８１６】
【表２６】
2008501673.tif 000172
【０８１７】
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドは、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドと同様に製造した。
【０８１８】
【表２７】
2008501673.tif 000173
【０８１９】
実施例３４：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０８２０】
【化１４５】
2008501673.tif 000174
【０８２１】
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１２３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、（１−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ジメチルアミン（１０３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で１時間撹拌した。次に、その混合物を、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理後、１８時間撹拌させた。その混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（４ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理し、マイクロ波反応器中において１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。次に、その残留物に、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、標題化合物（７４ｍｇ）を生じた。
【０８２２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 10.83 (brs, 1H；
ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８２３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１２に記載した。
【０８２４】
次の化合物を、同様に、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび適当な安息香酸から製造した。
【０８２５】
【表２８】
2008501673.tif 000175
【０８２６】
実施例３５：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０８２７】
【化１４６】
2008501673.tif 000176
【０８２８】
１０％塩酸（２ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（５８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応をＲＴで１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、メタノールを蒸発させた。水性残留物をｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上において酢酸エチル中の１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（２８３ｍｇ）を生じた。
【０８２９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H),7.0 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８３０】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０８３１】
【化１４７】
2008501673.tif 000177
【０８３２】
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（５０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３−チアゾール（３００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、水（９０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５８５ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例８に記載している。
【０８３４】
実施例３６：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０８３５】
【化１４８】
2008501673.tif 000178
【０８３６】
１０％塩酸（１ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、ＲＴで１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、メタノールを蒸発させた。水性残留物をｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上において酢酸エチル中の１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（１１３ｍｇ）を生じた。
【０８３７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H).
ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
【０８３９】
【化１４９】
2008501673.tif 000179
【０８４０】
ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（２４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、ＲＴで１６時間撹拌し、水（４５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（２８４ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８４１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例２０に記載している。
【０８４２】
実施例３７：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド
【０８４３】
【化１５０】
2008501673.tif 000180
【０８４４】
メタノール（０．５ｍＬ）および３．５Ｍ塩酸（０．０１８ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド（３７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌した。その溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６とし、揮発物を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に入れ、そして水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を生じ、それに、シリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色泡状物（２１ｍｇ）として生じた。
【０８４５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.05 (b, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.2-4.5 (bd, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (b, 1H), 9.60 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８４６】
次の化合物を、同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミドから製造した。
【０８４７】
【表２９】
2008501673.tif 000181
【０８４８】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド
【０８４９】
【化１５１】
2008501673.tif 000182
【０８５０】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＲＴで１時間撹拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を更に３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、そして１Ｎクエン酸、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それに、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（３７ｍｇ）を生じた。
ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８５１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミドを、同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸から製造した。
【０８５２】
【表３０】
2008501673.tif 000183
【０８５３】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例８ａに記載している。
【０８５４】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例２０に記載している。
【０８５５】
実施例３８：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０８５６】
【化１５２】
2008501673.tif 000184
【０８５７】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１６２ｍｇ；０．３２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に熔解させた。トリエチルアミン（９７ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（２５ｍｇ）を加え、そのフラスコを、更に真空排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を周囲温度で、終了するまで７日間撹拌した。反応混合物を、真空排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣにより、Phenomenex Luna １０ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム上において水（０．２％ＴＦＡを含有する）中の５〜９５％アセトニトリルの勾配を用いて精製して、標題化合物（６０ｍｇ）を生じた。
【０８５８】
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 10.16 (br s, 1H).
ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８５９】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−３−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例３４ａに記載した。
【０８６０】
実施例３９：３−［４−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０８６１】
【化１５３】
2008501673.tif 000185
【０８６２】
ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸（２３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（９６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物をＲＴで２４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして水（３ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それに、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーを行って、所望の化合物（５１ｍｇ）を生じた。
【０８６３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.51 (brm, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.30-7.50 (brm, 1H), 8.61 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８６４】
３−フルオロ−４−（３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）安息香酸の製造は、実施例２３に記載した。
【０８６５】
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩の製造を、下に記載する。
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
【０８６６】
【化１５４】
2008501673.tif 000186
【０８６７】
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．３５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物を、４時間還流させ、冷却し、そして揮発物を真空中で除去した。トルエンを加えた後、真空中で除去し、得られた生成物を減圧下で乾燥させて、所望の化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた（０．２４ｇ）。
【０８６８】
２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸エチルは、参考文献手順（J.Org. chem. 1998, 63, 8558）にしたがって製造したが、その分光データは、文献値と一致した。
【０８６９】
実施例４０：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
【０８７０】
【化１５５】
2008501673.tif 000187
【０８７１】
３．５Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２３２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４５分間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウムを、ｐＨが７に調整されるまで加えた。その混合物を真空中で減じた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減じて白色泡状物とした。その粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離して精製して、必要な生成物を白色泡状物（１２３ｍｇ）として得た。
【０８７２】
1H NMR δ (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.49 (s, 1H).
ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８７３】
次の実施例を、同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドから製造した。
【０８７４】
【表３１】
2008501673.tif 000188
【０８７５】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０８７６】
【化１５６】
2008501673.tif 000189
【０８７７】
ＤＩＰＥＡ（５１７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（３６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，５−ジメチルピラゾール（１００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を２４時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減じて褐色油状物とした。その粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶離して精製して、必要な生成物を透明油状物（２３２ｍｇ）として生じた。
ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８７８】
実施例４０ａの製造に用いられた３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドは、同様に、３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸から製造した。
【０８７９】
【表３２】
2008501673.tif 000190
【０８８０】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例２０に記載した。
【０８８１】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造は、実施例８に記載した。
【０８８２】
３−アミノ−１，５−ジメチルピラゾールは、参考文献（J.Het. Chem. 1982, 19(6), 1267）にその製造が記載されている化合物である。
【０８８３】
生物学的製剤
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
【０８８４】
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生成物形成速度は、Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系に検定をカップリングさせ、そして３４０ｎｍでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在下または不存在下でこの検定を用いて評価することができる。
【０８８５】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの製造：
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、それぞれ、ヒト膵臓および肝臓のｍＲＮＡからのＰＣＲにより、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて得た。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 and Bonthron, D.T. et al 1994（後に、Warner, J.P. 1995 において補正された）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列にしたがって設計した。
【０８８６】
Bluescript II ベクターでのクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の組換えクローニングベクター系であって、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列に隣接した、多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡフラグメントを有するｃｏｌＥＩ基材レプリコン；繊維状ファージ複製起点およびアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含むものであるｐBluescript II（Short et al 1998）を用いて大腸菌（E. coli）中でクローン化した。
【０８８７】
形質転換
Ｅ．Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。ＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）菌株から４００ｍＬの培養物を、Ｌ−ブイヨン中で０．５のＯＤ６００へと増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離によって採取した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁させ、そして小分けして−７０℃で貯蔵した。連結反応配合物は、Millipore ＶシリーズＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍ細孔サイズ）を用いて脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中において１ｍＬの連結反応配合物またはプラスミドＤＮＡと一緒に氷上で１０分間インキュベートした後、Gene PulserＴＭ装置（BioRad）を用いて０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦでパルスした。形質転換細胞を、テトラサイクリンを１０ｍｇ／ｍＬまたはアンピシリンを１００ｍｇ／ｍＬで補足したＬ−寒天上で選択した。
【０８８８】
発現
ＧＬＫを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中でベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させて、Ｎ末端メチオニンに直に隣接した６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ、Novagen, Cat 番号６９７７０３である。その６−Ｈｉｓタグを用いて、Qiagen（カタログ番号３０２５０）より購入したニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロースを充填したカラム上での組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０８８９】
ＧＬＫＲＰを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中でベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ Kodak）から発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパク質を生じた。そのタンパク質を、最初は、ＤＥＡＥ Sepharose イオン交換によって精製後、Sigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）より購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム上の最終精製のためにＦＬＡＧタグを利用した。
【０８９０】
（２）経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口グルコース負荷試験は、高脂肪食（４５％ｋｃａｌ脂肪）を実験前に少なくとも２週間与えられた意識のある Zucker 肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週令またはそれを超える）で行った。それら被験動物を、実験に使用する前に２時間絶食させた。試験化合物またはビヒクルを、グルコース溶液の経口投与の１２０分前に、２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。血中グルコースレベルは、グルコースの投与前後（６０分の時間経過）のいろいろな時点で得られた尾採血試料から、Accucheck グルコメーター（glucometer）を用いて測定した。血中グルコースレベルの時間曲線を作成し、１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与時が０時である）。グルコース移動（excursion）の減少パーセントを、０パーセント減少としてのビヒクル対照群においてＡＵＣを用いて決定した。
【０８９１】
【化１５７】
2008501673.tif 000191
【０８９２】
本発明の化合物は、概して、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０でグルコキナーゼを活性化する。例えば、実施例３ａは、５０ｎＭのＥＣ５０を有する。
実施例３ａと、ＷＯ０３／０１５７７４号の実施例II１０７は、大まかに類似したＥＣ５０値を有する。しかしながら、実施例３ａは、優れた経口暴露を有し且つ３ｍｇ／ｋｇで１７％のＯＧＴＴ活性を示すが、ＷＯ０３／０１５７７４号の実施例II１０７は、１０ｍｇ／ｋｇにおいて不活性である。
【０８９３】
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