(57)【要約】本発明は、式中、R1〜R8は、本明細書に記載したとおりであり、R4は、アリールまたはヘテロアリールである、式(I)で示される化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することによる、疾患を治療する方法に関する。2008524118.tif 000051
2008524118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害、社会不安障害、大うつ病性障害、摂食障害、肥満症、神経性食欲不振症、神経性過食症、大食症、物質乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、黄体期後期症候群、ナルコレプシー、精神症状の怒り、拒絶感受性、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、睡眠関連摂食障害、夜食症候群、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、性機能不全、早漏および男性インポテンスからなる群より選択される疾患の治療方法であって：
そのような治療を必要とする患者に、下記式(I)の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグの治療的有効量を投与することを含む方法：
2008524118.tif 000050
式中、
*で示された炭素原子が、R配置またはS配置にあり；
R1が、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9および-NR9R10の群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；
R2が、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3が、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9および−NR9R10の群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく；
R4が、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで、R4基が、1〜4個のR14置換基で置換されてもよく；
R5およびR6およびR7が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルの群より選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルもしくはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9もしくは-NR9R10の群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよいか；
あるいはR5とR6が、一緒になって、-O-C(R12)2-O-でもよく；
R8が、H、ハロゲンまたはOR11であり；
R9およびR10が、それぞれ独立に、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルおよびベンジルの群より選択され、ここで、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく；
あるいはR9とR10が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；
R11が、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシで1〜3回置換されてもよく；
R12が、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルまたはベンジルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシで1〜3回置換されてもよいか；
あるいはR11とR12が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し、ただしR9とR10またはR11とR12の一方のみが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成することを条件とし；
R13が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはフェニルであり、
nが、0、1または2であり；ならびに、
R14が、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルの群より選択される置換基よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルが、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9および-NR9R10からなる群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
【請求項２】
R1がC1-C6アルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R1がメチルである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
R2が、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
R2が、HまたはC1-C6アルキルである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
R2がHである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
R3が、H、ハロゲン、OR11、S(O)2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
R3がHである、請求項7記載の方法。
【請求項９】
R4が、任意でおよび独立して、R14で1〜4回置換されているフェニルである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
R4が、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニルまたは4-ジメチルアミノフェニルである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
R4が、R14で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
R4が、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジル、3,5-ピリミジニルまたは2,6-ピリミジニルである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
R5、R6およびR7が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12および置換されてもよいC1-C6アルキルの群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
R7がHである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
R5およびR6が、それぞれ、H、F、Cl、OH、OCH3またはCH3である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
R8が、H、OHまたはFである、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
R1がC1-C6アルキルであり；
R2が、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり：
R3が、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
R5、R6およびR7が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6アルキルおよび置換C1-C6アルキルの群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
R1がメチルであり；
R2がHであり；
R3がHであり、；
R5およびR6が、それぞれ独立に、H、F、Cl、OH、OCH3およびCH3の群より選択され；
R7が、HまたはFであり；
R8が、H、OHまたはFであり；ならびに
R4が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれのR4が、任意でおよび独立して、R14で1〜4回置換されてもよい、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
R1がメチルであり；
R2がHであり；
R3がHであり；
R5およびR6が、それぞれ、H、FまたはCH3であり；
R7がHであり；
R8がHであり；ならびに
R4が、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニルおよび3-フラニル、2-チエニルおよび3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジルおよび6-メトキシ-3-ピリジル、3,5-ピリミジニルまたは2,6-ピリミジニルである、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
*で示された炭素原子がR配置である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
*で示された炭素原子がS配置である、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
*で示された炭素原子が、R配置またはS配置である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、下記からなる群より選択されるか、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグである、請求項1記載の方法：
4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(2-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(3-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(4-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(2-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(3-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[(4-メチル)-2-チエニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[(5-メチル)-2-フラニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(3-フラニル)-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(2-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(3-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[(3,5-ジメチル)-4-イソオキサゾール]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(4-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[(2-メトキシ)-3-ピリジル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-[(6-メトキシ)-3-ピリジル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
4-(4-メチル)フェニル-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-メチル-4-フェニル-7-(2,6-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
7-(2,5-ジメチル-4-イソオキサゾール)-4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;および
4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
【請求項２４】
化合物が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
疾患が認知障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
疾患が全般性不安障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
疾患が急性ストレス障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
疾患が社会恐怖症である、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
疾患が単純恐怖症である、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
疾患が月経前不快気分障害である、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
疾患が社会不安障害である、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
疾患が大うつ病性障害である、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
疾患が摂食障害である、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
疾患が肥満症である、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
疾患が神経性食欲不振症である、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
疾患が神経性過食症である、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
疾患が大食症である、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
疾患が物質乱用障害である、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
疾患が薬物依存である、請求項1記載の方法。
【請求項４０】
疾患がニコチン中毒である、請求項1記載の方法。
【請求項４１】
疾患がコカイン中毒である、請求項1記載の方法。
【請求項４２】
疾患がアルコール中毒である、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
疾患がアンフェタミン中毒である、請求項1記載の方法。
【請求項４４】
疾患がレッシュ・ナイハン症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項４５】
疾患が神経変性疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項４６】
疾患が黄体期後期症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項４７】
疾患がナルコレプシーである、請求項1記載の方法。
【請求項４８】
疾患が精神症状の怒りである、請求項1記載の方法。
【請求項４９】
疾患が拒絶感受性である、請求項1記載の方法。
【請求項５０】
疾患が運動障害である、請求項1記載の方法。
【請求項５１】
疾患が錐体外路症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項５２】
疾患がチック障害である、請求項1記載の方法。
【請求項５３】
疾患が不穏下肢症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項５４】
疾患が遅発性ジスキネジアである、請求項1記載の方法。
【請求項５５】
疾患が睡眠関連摂食障害である、請求項1記載の方法。
【請求項５６】
疾患が夜食症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項５７】
疾患が糖尿病性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項５８】
疾患が線維筋痛症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項５９】
疾患が慢性疲労症候群である、請求項1記載の方法。
【請求項６０】
疾患が性機能不全である、請求項1記載の方法。
【請求項６１】
疾患が早漏である、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
疾患が男性インポテンスである、請求項60記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、様々な疾患の治療のための化合物、組成物、方法、および組み合わせ療法における該化合物の使用に関する。特に、本発明は、該化合物が、新規な4-フェニル置換テトラヒドロイソキノリン誘導体である、そのような化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンは、脳内の神経インパルスの伝達に関与する重要な化学的メッセンジャーとして公知である。これらのメッセンジャーは、シナプス前細胞上の特定の部位で解放され、シナプス後細胞上の特定の部位で受容されて、インパルスの伝達が完了する。これらの効果は、次に、代謝により、またはシナプス前細胞内への取り込みにより終了する。脳内でこれら化学的メッセンジャーのいずれかの前シナプトソームによる取り込みを遮断することができる薬物は、これら化学的メッセンジャーレベルの低下に関連した疾患の緩和に有用である。例えば、公知のセロトニン取り込み阻害剤であるデュロキセチンおよびフルオキセチンは、うつ病、肥満症および強迫性障害の治療に有用であることが見出されている(Wong et al., 米国特許第5,532,244号（特許文献1）)。また、Moldtら、米国特許第5,444,070号（特許文献2）は、うつ病、パーキソニズム、薬物中毒および／または薬物乱用、コカインおよび／またはアンフェタミン中毒および／または乱用の治療におけるドーパミン再取り込み阻害剤の使用を開示している。またFreedmanら、米国特許第6,136,803号（特許文献3）は、患者のうつ病の治療に有用な、シナプス性ノルエピネフリンまたはセロトニン取り込み阻害剤を開示している。更に、Norden、米国特許第5,789,449号（特許文献4）は、怒り、拒絶感受性および精神的または身体的エネルギーの欠如からなる精神症状の治療における、セロトニン再取り込み阻害剤の使用を開示している。また、Fosterら、米国特許第4,902,710号（特許文献5）は、ヒトの喫煙またはアルコール消費に対する願望の抑制に、セロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤の使用を開示している。このように、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの再取り込みを遮断する新規な化合物の開発が、今なお必要とされている。
【０００３】
セロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物は、組み合わせ療法においても使用されてきた。例えば、Glattら、米国特許第6,121,261号（特許文献6）は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはノルエピネフリン取り込み阻害剤を、ニューロキニン-1受容体拮抗薬と組み合わせて、患者の注意欠陥障害の治療に使用することを開示している。
【０００４】
また、Hohenwarter、米国特許第4,843,071号（特許文献7）は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン前駆体を、患者の肥満症、薬物乱用またはナルコレプシーの治療に使用することを開示している。更に、Wongら、米国特許第5,532,244号（特許文献1）は、脳内のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの利用能を増加させるために、セロトニン再取り込み阻害剤を、セロトニン1A受容体拮抗薬と組み合わせて使用することを開示している。
【０００５】
神経疾患および精神疾患の様々な治療法は、化合物が所定の神経化学物質を選択的に遮断し、それ以外を遮断できないことを原因とする多数の副作用により特徴付けられている。例えば、ADHDは、学齢の子供の3〜6%を侵す疾病であり、ある割合の成人にも認められる。学校および職場での妨害的行動とは別に、ADHDは続いて起こる不安障害、うつ病、行為障害および薬物乱用の発症の有意な危険因子である。現在の治療計画は、覚醒剤を必要とし、相当数(30%)の患者が、覚醒剤に耐性を有するか、またはそれらの副作用に耐えることができないため、ADHDを治療し、および耐性または副作用の問題を有さない、新しい薬物または薬物のクラスが必要とされている。加えて、ADHD治療のための現在の薬物の選択肢であるメチルフェニデートは、多数の副作用を誘発し；それらには食欲不振、不眠および苛立ち、チックならびに交感神経系の活性化に伴う高血圧および心拍数の増加が含まれる。しかしながら、メチルフェニデートは、ノルエピネフリン輸送体タンパク質と比較して、ドーパミン輸送体タンパク質に対する高い選択性も有しており(DAT/NET Ki比0.1)、これは嗜癖傾向に繋がる可能性があり、また最適な有効性を得るために1日複数回用量を必要とする。従って、特定の選択比でノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン再取り込みを遮断する新規な化合物の開発が、依然として必要とされている。
【０００６】
米国特許第3,947,456号（特許文献8）は、抗うつ剤として有用性があると言われているテトラヒドロイソキノリンを開示している。米国特許第3,666,763号（特許文献9）は、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の、抗うつ剤および抗低血圧剤としての使用を記載している。加国特許出願第2,015,114号（特許文献10）は、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の抗うつ剤としての使用を開示し；更に、該明細書中でそれらがノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミン取り込みに関して、明らかに非選択的であることを記載している。英国特許出願第2,271,566号（特許文献11）は、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の抗HIV剤としての使用を開示している。PCT国際出願WO98/40358（特許文献12）は、ブドウ糖代謝経路の疾患の治療に有用な、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の使用を開示している。WO97/36876（特許文献13）は、抗癌剤としてのフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の使用を開示している。WO97/23458（特許文献14）もまた、ニューロンの欠損に関連した症状に有用な、NMDA受容体リガンドとしての4フェニル置換テトラヒドロイソキノリンを記載している。フェニル置換テトラヒドロイソキノリンはまた、Mondeshkaら、I1 Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481（非特許文献1）にも記載されている。
【０００７】
4フェニル置換テトラヒドロイソキノリン誘導体であるNomofensine(登録商標)は、ドーパミンおよび他のカテコールアミンのニューロン取り込みを阻害することが知られており、ADHDに関する臨床的効果が示されている。しかしながら、Nomofensine(登録商標)の長期間投与は、致命的な免疫性溶血性貧血を招く。従って、ADHDを治療するが、Nomifensine(登録商標)または現在処方されている覚醒剤に関連した重大な副作用を有さない、新規な化合物を開発する必要が依然として存在する。
【０００８】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの取り込みを遮断し、様々な疾患の治療において、メチルフェニデートおよび公知の覚醒剤の代替物として有用な、新規なアリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン誘導体化合物を開示する。
【０００９】
本発明は、特許請求する化合物が、特定の選択比で、例えばドーパミン輸送体(DAT)タンパク質またはセロトニン輸送体(SERT)タンパク質と比較して、ノルエピネフリン輸送体(NET)タンパク質に対する高い選択性(DATおよびSERTと比較して、NETに関するKiがより低い)を伴って、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断することを発見した。従って、該化合物は、嗜癖傾向プロファイルが低下されたADHD治療として有効であると仮定される。より詳細には、本発明の数種の化合物は、SERTタンパク質と比較してNETに対して驚くほどのかつ特定の選択性を有し、従って選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)クラスの化合物の公知の副作用を伴わない化合物が提供される。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5,532,244号
【特許文献２】米国特許第5,444,070号
【特許文献３】米国特許第6,136,803号
【特許文献４】米国特許第5,789,449号
【特許文献５】米国特許第4,902,710号
【特許文献６】米国特許第6,121,261号
【特許文献７】米国特許第4,843,071号
【特許文献８】米国特許第3,947,456号
【特許文献９】米国特許第3,666,763号
【特許文献１０】加国特許出願第2,015,114号
【特許文献１１】英国特許出願第2,271,566号
【特許文献１２】WO98/40358
【特許文献１３】WO97/36876
【特許文献１４】WO97/23458
【非特許文献１】Mondeshkaら、I1 Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、認知障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害、社会不安障害、大うつ病性障害、摂食障害、肥満症、神経性食欲不振症、神経性過食症、大食症、物質乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、黄体期後期症候群、ナルコレプシー、精神症状の怒り、拒絶感受性、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、睡眠関連摂食障害、夜食症候群、腹圧性尿失禁、偏頭痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、性機能不全、早漏および男性インポテンスからなる群より選択される疾患の治療方法に関する。本方法は、そのような治療を必要とする患者に、下記式(I)の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグの治療的有効量を投与することを含む。
2008524118.tif 000003
式中、
*で示された炭素原子は、R配置またはS配置にあり；
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれが、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9および-NR9R10の群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9および−NR9R10の群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく；
R4は、フェニル、ナフチル、インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで、R4基は、1〜4個のR14置換基で置換されてもよく；
R5およびR6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルの群より選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルもしくはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9もしくは-NR9R10の群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよいか；
あるいはR5とR6は、一緒になって、-O-C(R12)2-O-でもよく；
R8は、H、ハロゲンまたはOR11であり；
R9およびR10は、それぞれ独立に、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルおよびベンジルの群より選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく；
あるいはR9とR10は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；
R11は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、-C(O)R13、フェニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシで1〜3回置換されてもよく；
R12は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシで1〜3回置換されてもよいか；
あるいはR11とR12は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し、ただしR9とR10またはR11とR12の一方のみが、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成することを条件とし；
R13は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはフェニルであり、
nは、0、1または2であり；ならびに、
R14は、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルの群より選択される置換基よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルは、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9および-NR9R10からなる群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
【００１２】
これらの化合物は、参照により全体として本明細書に組み入れられるPCT公報WO01/32625に完全に記載されている。
【００１３】
発明の詳細な説明
上記に使用されているように、また本発明の記載全体を通して、以下の用語は、別に示さない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００１４】
用語「アルキル」は、鎖内に約1〜約6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐鎖は、一つまたは複数の低級アルキル基、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよび3-ペンチルを含む。
【００１５】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、かつ鎖内に約2〜約6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に2〜約4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、一つまたは複数の低級アルキル基、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、n-ブテニルおよびi-ブテニルを含む。
【００１６】
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、かつ鎖内に約2〜約6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に2〜約4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、一つまたは複数の低級アルキル基、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニルおよびn-ペンチニルを含む。
【００１７】
用語「アリール」は、6〜約14個の炭素原子、好ましくは6〜約10個の炭素原子の芳香族単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子の、環系内の一つまたは複数の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜6個の環原子を含む。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-オキシドに酸化されてもよい。代表的なヘテロアリールは、ピラジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；フラザニル；ピロリル；ピラゾリル；トリアゾニル；1,2,4-チアジアゾリル；ピラジニル；ピリダジニル；キノキサリニル；フタラジニル；1(2H)-フタラジノニル；イミダゾ[1,2-a]ピリジン；イミダゾ[2,1-b]チアゾリル；ベンゾフラザニル；インドリル；アザインドリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾチエニル；キノリニル；イミダゾリル；チエノピリジル；キナゾリニル；チエノピリミジル；ピロロピリジル；イミダゾピリジル；イソキノリニル；ベンゾアザインドリル；アザベンゾイミダゾリル、1,2,4-トリアジニル；ベンゾチアゾリル等を含む。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、アルキル-O-基を意味し、ここでアルキル基は本明細書に説明されている。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシを含む。
【００２０】
用語「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書にて以前に記載した一般式(I)の化合物を包含することを意図し、該表現は、文脈により可能な場合、プロドラッグ、薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体の引用は、文脈により可能な場合、特許請求されているか否かに係わらず、それらの塩および溶媒和物を包含することを意図する。文脈により可能な場合、理解しやすいように、本発明中に特定の例を示すが、これらの例は単に説明的なものであり、文脈により可能な場合、他の例を除外するものではない。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、約3〜約7個、好ましくは約5〜約7個の炭素原子の非芳香族の単環系または多環系を意味する。例示的な単環シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。
【００２２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは、本明細書に定義した通りである。例示的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
【００２３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲンで置換された分岐鎖および直鎖アルキルを意味し、ここで、アルキル基は、本明細書に説明した通りである。
【００２５】
用語「ハロアルコキシ」は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたC1-4アルコキシ基を意味し、ここで、アルコキシ基は、本明細書に説明した通りである。
【００２６】
用語、「置換された」または原子の「置換」は、示された原子の正常な原子価を越えないことを条件として、示された原子上の一つまたは複数の水素が、指定された群からの選択肢で代替されることを意味する。「非置換」原子は、その原子価により規定される全水素原子を意味する。置換基がケト(即ち、=O)である場合、原子上の2個の水素が代替される。置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を形成する場合のみ可能であり；「安定な化合物」または「安定な構造」は、化合物が、反応混合物から有用な純度へ単離され、有効な治療剤へ処方される際に、これらを乗り切るに十分強固であることを意味する。
【００２７】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒な、無機および有機の酸基付加塩、ならびに塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、インサイチューで調製され得る。より詳細には、酸付加塩は、精製した化合物の遊離塩基形態を、適切な有機酸または無機酸と個々に反応させ、このように形成した塩を単離することにより調製し得る。例示的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イソチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸塩ラウリルスルホン酸塩等を含む(例えば、参照により本明細書に組み入れられるS. M. Berge, et al., 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 66: p.1-19 (1977)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,  Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418参照のこと)。塩基付加塩もまた、精製した化合物の酸形態を、適切な有機酸または無機塩基と個々に反応させ、このように形成した塩を単離することにより調製し得る。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属およびアミンの塩を含む。適切な金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩を含む。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製する。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するに十分な塩基性を有するアミンから調製され、また好ましくは、それらの低い毒性及び医学的用途への適合性により薬剤化学にしばしば使用されているアミン類：アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンならびにジシクロヘキシルアミン等を含むことが好ましい。
【００２８】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本発明に係る有用な化合物のプロドラッグを意味し、それらは堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、理想的な利益／リスク比に見合い、またその意図される用途に関する有効性を有し、また可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態を含む。用語「プロドラッグ」は、インビボで急速に転換して、例えば血液中での加水分解により、上記の式の親化合物を与える化合物を意味する。インビボで代謝的切断により急速に転換し得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する基のクラスを形成する。それらは、アルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリル等など)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(トリメチルシリルおよびトリエチルシリルなど)、ジカルボン酸(スクシニルなど)と共に形成されたモノエステル等を含むが、それに限定されるわけではない。これら本発明に係る有用な化合物の代謝的切断可能な基は、インビボで容易に切断されるため、そのような基を含む化合物は、プロドラッグとして作用する。代謝的切断可能な基を含む化合物は、該代謝的切断可能な基の存在によって親化合物の溶解度および／または吸収速度が上昇し、その結果バイオアベイラビリティが上昇し得るという利点を有する。プロドラッグの完全な考察は、以下に提供され：Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Method in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, ed., Chapter 5; 「Design and Applications of Prodrugs」 p.113-191,1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285, 1988; Chem. Pharm. Bull, N. Nakeya et al, 32, p.692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series;およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、これらは参照により本明細書に組み入れられる。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００２９】
用語「治療的有効量」は、シナプスにおけるセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを上昇させ、かつしたがって所望の治療有効量を生産することにおいて有効な、本発明の化合物の量を記載することを意図する。そのような量は一般に、決定および説明のために本明細書に提供される記載を与えられた当業者の十分範囲内の多数の因子に従って変動する。それらは、特定の対象、その年齢、体重、身長、全身の健康状態および病歴；使用する特定の化合物、ならびに該化合物がその中に処方される担体および該化合物のために選択される投与経路；ならびに治療する状態の性質および重症度を含むが、それに限定されるわけではない。
【００３０】
用語「薬学的組成物」は、式(I)の化合物、ならびに投与形態および剤形の性質に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、錠剤崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤からなる群より選択される少なくとも一種の成分を含有する組成物を意味する。懸濁剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物を含む。微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤および抗真菌剤により保証され得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましいと思われる。注入可能な薬学的形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンによりもたらされ得る。適切な担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチル等などの注射用有機エステルを含む。賦形剤の例は、乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ホスフェートを含む。錠剤崩壊剤の例は、澱粉、アルギン酸および所定のシリケート複合体を含む。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよび高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【００３１】
用語「薬学的に許容される」は、それが、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の細胞と接触させる使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、理想的な利益／リスク比に見合うことを意味する。
【００３２】
用語「薬学的に許容される剤形」は、本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤を含む。技術および処方は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA,最新版に見出し得る。
【００３３】
好ましい態様
本発明の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、C1-C6アルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルよりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルまたはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9または-NR9R10で1〜3回置換されてもよく； 
R4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1〜4個のR14で置換されてもよく；
R5およびR6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルの群より選択され、ここで、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、C1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10およびフェニルよりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルもしくはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9もしくは-NR9R10で1〜3回置換されてもよいか；あるいはR5およびR6が、-O-C(R12)2-O-であってもよく；ならびに
R14は、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルの群よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択され、ここで、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルは、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9または-NR9R10よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
R2は、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6アルキルであり、ここで、C1-C6アルキルは、C1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9または-NR9R10よりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく；
R4は、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、これらそれぞれは、1〜4個のR14で置換されてもよく；ならびに
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-NR11R12、-C(O)R12およびC1-C6の群より選択され、ここで、C1-C6アルキルは、C1-C3アルキル、ハロゲン、AR、-CN、-OR9または-NR9R10よりよりそれらそれぞれの出現時に独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、CH3であり；
R2およびR3は、それぞれHであり；
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、F、Cl、OH、OCH3またはCH3であり；
R7は、HまたはFであり；ならびに
R8は、H、OHまたはFである。
【００３６】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、C1-C6アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３７】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R2は、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり、好ましくはR2は、HまたはC1-C6アルキルであり、より好ましくはHである。
【００３８】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R3はH、ハロゲン、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり、より好ましくはHである。
【００３９】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R4は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R4は、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニルまたは4-ジメチルアミノフェニルであり、これらは、R14で1〜4回置換されてもよい。
【００４１】
本発明の更なるより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R4は、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジル、3,5-ピリミジニルおよび2,6-ピリミジニルの群より選択される。
【００４２】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R5、R6およびR7は、それぞれ、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-、-S(O)2R12、-C(O)R12および置換されてもよいC1-C6アルキルの群より独立して選択される。
【００４３】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R7は、Hである。
【００４４】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R5およびR6は、それぞれ、H、F、Cl、OH、OCH3およびCH3の群より独立して選択される。
【００４５】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R8は、H、OHまたはFである。
【００４６】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、C1-C6アルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3は、H、ハロゲン、-OR11、-S(O)2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R12、-C(O)R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルである。
【００４７】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、メチルであり；
R2は、Hであり；
R3は、Hであり；
R5およびR6は、それぞれ独立に、H、F、Cl、OH、OMeまたはMeであり；
R7は、HまたはFであり；
R8は、H、OHまたはFであり；ならびに
R4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルであり、これらはそれぞれ、任意でおよび独立して、R14で1〜4回置換されてもよい。
【００４８】
本発明の別のより好ましい局面は、式(I)の化合物であり：
式中、
R1は、メチルであり；
R2は、Hであり；
R3は、Hであり；
R5およびR6は、それぞれH、FまたはCH3であり；
R7は、Hであり；
R8は、Hであり；ならびに
R4は、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニルおよび3-フラニル、2-チエニルおよび3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルであるイソオキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジルおよび6-メトキシ-3ピリジルまたは3,5-ピリミジニルもしくは2,6-ピリミジニルである。
【００４９】
本発明の別のより好ましい局面は、式中、*で示された炭素原子がR配置である、式(I)の化合物である。
【００５０】
本発明の別のより好ましい局面は、式中、*で示された炭素原子がS配置である、式(I)の化合物である。
【００５１】
本発明の別の好ましい局面は、式中、*が、S配置またはR配置である、式(I)の立体異性化合物の混合物である。
【００５２】
これらの態様内では、R1〜R8の任意の1個における特に好ましい置換基の選択は、R1〜R8のその他の任意における置換基の選択に影響を与えない。即ち、本明細書で提供する好ましい化合物は、任意の好ましい置換基を、任意の位置に有する。例えば、上述したように、R1は、好ましくはC1-C6アルキルであり；C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれか一つとしてのR1の選択は、R2の、詳細には、H、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルのいずれか一つに対する選択も制限しない。むしろ、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれかとしてのR1に対して、R2は、H、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかである。同様に、H、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかとしてのR2の選択は、R3の、詳細にはH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたは置換C4-C7シクロアルキルアルキルのいずれか一つに対する選択も制限しない。
【００５３】
本発明のより好ましい化合物は、以下の置換基を有する化合物である。
2008524118.tif 000004
式中、*で示された炭素原子は、R配置またはS配置にある。
【００５４】
本明細で提供される特定の化合物は、下記またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグを含む。
4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(4-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(2-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(4-メチル)-2-チエニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(5-メチル)-2-フラニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-(3-フラニル)-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(2-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(3-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(3,5-ジメチル)-4-イソオキサゾール]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(4-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(2-メトキシ)-3-ピリジル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(6-メトキシ)-3-ピリジル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(3,4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-(4-メチル)フェニル-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-(2,6-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-[(2,5-ジメチル-4-イソオキサゾール)-4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。
【００５５】
本発明の別の好ましい局面は、式(I)の化合物の混合物であり、ここで式(I)の化合物は、放射性標識されおよび即ち記載する原子の一つまたは複数が、その原子の放射性同位体で代替されている(例、Cが14Cで代替され、およびHが3Hで代替されている)。このような化合物は、多様な潜在的用途、例えば神経伝達物質タンパク質に結合して、潜在的薬学的の能力を測定する際の標準および試薬としての用途を有する。
【００５６】
本発明の別の局面は、治療的有効量の化合物(I)および薬学的に許容される担体である。
【００５７】
本発明の別の局面は、上述した態様に挙げた疾患の治療方法であり、ここで、疾患は、認知障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害、社会不安障害、大うつ病性障害、摂食障害、肥満症、神経性食欲不振症、神経性過食症、大食症、物質乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、黄体期後期症候群、ナルコレプシー、精神症状の怒り、拒絶感受性、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、睡眠関連摂食障害、夜食症候群、腹圧性尿失禁、偏頭痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、性機能不全、早漏および男性インポテンスからなる群より選択される。
【００５８】
本発明の化合物の調製
本発明に係る化合物、例えば出発物質、中間体または生成物は、本明細書に記載するように、または従来使用されている方法もしくは文献に記載されている方法を意味する公知の方法の適用または適合により調製される。
【００５９】
本発明に係る有用な化合物は、従来使用されている方法、または文献に記載されている方法、例えばR. C. Larock記載のComprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989の方法等のことを言う公知の方法の適用または適合により調製し得る。
【００６０】
一つまたは複数の窒素環原子を有する基を含む式(I)の化合物は、対応する化合物に転換され、ここで、基の一つまたは複数の窒素環原子は、好ましくは過酸、例えば酢酸中の過酢酸、または例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中のm-クロロペルオキシ安息香酸と、ほぼ室温から還流温度にて、好ましくは高温において反応させることにより、N-オキシドに酸化される。
【００６１】
本明細書に以後記載する反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基の反応性官能基を、これらを最終生成物に所望される場合、これらの反応への望ましくない関与を避けるために、保護する必要があり得る。従来の保護基を、例えばT.W. Green and P.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」 John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmieの「Protective Groups in Organic Chemistry」 Plenum Press, 1973参照の標準的な実践に従って使用してもよい。
【００６２】
本発明の新規な式(I)のテトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害剤は、下に概略する一般的なスキーム(スキーム1)により調製し得る。式(III)のR1置換N-ベンジルアミンは、商業源から購入し得るか、または、単純な還元的アミノ化プロトコルから得ることができる。従って、カルボニルを含む式(II)の化合物を、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノールまたはエタノール)中、室温または室温未満の温度で、H2N-R1により処理し得る。得られたイミンを、最も一般的には、アルカリ土類金属のホウ化水素(好ましくは水素化ホウ素ナトリウム)で還元して、所望のアミン中間体を提供し得る。
【００６３】
式(III)の中間体を式(V)の中間体で処理すると、式(VI)のアルキル化生成物がみごとに生成する。アルキル化反応は、有機合成の当業者になじみのある多様な条件下で進行し得る。典型的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、およびエタノールを含む低級アルキルアルコールが含まれる。反応は、0℃から、使用する溶媒の沸点迄の範囲の温度でうまく進行し得る。反応の進行は、従来通り、標準的なクロマトグラフィーおよび分光学的方法により監視し得る。アルキル化反応は、任意で非求核性有機塩基、それらに限定されるわけではないが、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを加えて進行される。
【００６４】
前述した式(V)の中間体は、商業源から都合よく購入するか、または任意で置換された式(IV)のアセトフェノンを、通常の臭化剤、それに限定されるわけではないが、所望の式(V)の臭化アセトフェノンを容易に与える、臭素、NBSまたは三臭化テトラブチルで処理して調製する。これらの反応は、三臭化試薬のための共溶媒として用いるメタノールと伴に、酢酸または塩化メチレン中で、室温または室温未満の反応温度で最適に実施される。本方法論の別の態様は、式(V)のクロロアセトフェノン化合物の使用を含むと考えられる。
【００６５】
式(IV)のアセトフェノンも商業源から入手可能であり、または対応する安息香酸中間体を、化学両論的に等価な2つのメチルリチウムにより処理することを含む(例えば、Jorgenson, M.J., Organic Reactions, 1970, 18, pg.1参照のこと)数種の周知の方法を介して都合良く得られる。または、対応するベンズアルデヒドを、アルキル−グリニャール(例えば、MeMgBr)またはアルキル−リチウム(例えば、MeLi)求核試薬で処理した後、通常の酸化によりケトンを得てもよい(例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, p.604参照のこと)。
【００６６】
式(VI)の化合物の、式(VII)のベンジルアルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化リチウムアルミニウムを含む多種の還元剤により進行する。還元は、室温または使用する溶媒の還流温度までの高温で、1時間〜3日間の間に行われる。ボランを使用する場合、ボランは、例えば、それに限定されるわけではないが、ボラン−メチルスルフィド複合体、ボラン−ピペリジン複合体、またはボラン−テトラヒドロフラン複合体の複合体として使用され得る。当業者は、必要な還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解し、またはLarock, R.C.(上記参照のこと)から指導を求めると考えられる。
【００６７】
式(VII)の化合物は、強酸を用いた短時間の処理により、本発明の式(VIII)のテトラヒドロイソキノリン化合物に環化し得る。適切な酸は、濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸を含むが、それらに限定されるわけではない。反応は、ニートで、または任意で、例えば塩化メチレンもしくは1,2-ジクロロメタンなどの共溶媒の存在下で進行される。環化は、0℃から使用する溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われ得る。複素環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解し、またはMondeshkaら、Il Farmaco, 1994, 49, 475-480またはVenkovら、Synthesis, 1990, 253-255の教示を参考にすると考えられる。環化は、例えば典型的には、ハロゲン化溶媒、塩化メチレン中などで、例えば三塩化アルミニウム等の強ルイス酸を用いて、式(VII)の化合物を処理することによっても行い得る。当業者は、Kaiserら、J. Med. Chem., 1984, 27, 28-35およびWyrickら、J.Med.Chem., 1981, 24, 1013-1015による先例の教示に精通していると考えられる。
【００６８】
最終的に、本発明の標的である式(I)の化合物は、式(VIII、X=BrまたはI)の化合物を、不活性溶媒中で、塩基を伴うかまたは伴わない金属触媒の存在下、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルで処理して、式(XIII)のイソキノリン化合物を与えることにより調製することができ、ここで、Yは、B(OH)2またはB(ORa)(ORb)に相当する(式中、RaおよびRbは、低級アルキル、即ちC1-C6であるか、またはRaとRbは、一緒になって、低級アルキレン、即ちC2-C12である)。金属触媒は、Cu、PdまたはNiの塩またはホスフィン複合体(例、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)を含むが、それらに限定されるわけではない。塩基は、アルカリ土類金属カーボネート、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属カーボネート、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは、水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン)または芳香族アミン(好ましくはピリジン)を含むが、それらに限定されるわけではない。不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくは、ジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくは、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくは、ジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくは、ジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくは、ジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくは、ベンゼンもしくはトルエン)またはハロアルカン(好ましくは、塩化メチレン)を含み得るが、それらに限定されるわけではない。好ましい反応温度は、室温から、使用する溶媒の沸点までの範囲に亘る。反応は、従来のガラス製品内、または市販されている多数のパラレル合成装置の構成単位内で進行し得る。市販されていないボロン酸またはボロン酸エステルは、Gaoら、Tetrahedron, 1994, 50, 979-988に記載されているように、対応する、置換されてもよいハロゲン化アリールから獲得し得る。
【００６９】
式(I)の化合物は、当業者に周知のように、キラル塩を用いた結晶化により鏡像異性的に純粋な(R)および(S)形で得ることができ、または市販されているキラルカラムを用いたキラルHPLCにより単離することができる。
【００７０】
R8=OHである本発明の式(I)の化合物は、Kiharaら、Tetrahedron, 1992, 48, 67-78およびBlombergら、Synthesis, 1977, p.18-30の教示に従って調製し得る。従って、オルト位にヨウ素を有する式(VI)のケトン化合物を、それに限定されるわけではないが、低級アルキル(C1-C6)リチウム塩基(好ましくは、t-BuLiまたはn-BuLi)などの強塩基で処理して、予期したハロゲン−金属交換と、続く分子内Barbier環化により、R8=OHである式(I)の化合物を生成する。ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくは、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン)などの不活性溶媒を必要とし、かつ反応温度を低温(-78℃〜-25℃)に保持して、副生物を回避する。または、ハロゲン−金属交換は、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)が理想的な溶媒として働くゼロ価ニッケルの存在下でも達成し得る。この環化は、X=Brの場合に最も良く遂行されて、過剰還元または分子間反応が回避される。加えて、R8=OHである式(I)の化合物は、容易にアルキル化(上記参照のこと)されて、R8=OR11である式(I)の化合物を与え得る。最後に、更にR8=OHである式(I)の化合物を、ハロゲン化試薬、または具体的にはフッ素化試薬、これに限定されるものではないが、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)で処理して、R8=Fである式(I)の化合物を容易に提供する。更なる参照は、Hudlicky, Organic Reactions, 1985,35,p.513-637の総説から得ることができる。
【００７１】
上記に引用した開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
2008524118.tif 000005
【００７２】
本発明に係る有用な化合物は、不斉中心を含み得ることが理解されよう。これら不斉中心は、独立して、R配置またはS配置のいずれかであることができ、かつこのような化合物は、旋光計内で偏光面を回転させることが可能である。該偏光面が、化合物により反時計回りに回転される場合、化合物は、該化合物の(-)立体異性体と称される。該偏光の面が、化合物により時計回りに回転される場合、化合物は、該化合物の(+)立体異性体と称される。本発明に係る有用な所定の化合物は、幾何異性性も示し得ることが当業者に明らかであると考えられる。本発明は、上記した式(I)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むその混合物を含むことを理解するべきである。これらの異性体はその混合物から、公知の方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法の適用または適合により分離されることができ、またはその中間体の適切な異性体から個々に調製される。
【００７３】
本発明の放射性標識化合物は、当業者周知の多数の手段、例えば、一つまたは複数の放射性同位体を組み込んだ出発物質を使用することにより合成する。
【００７４】
本発明は、本明細書に記載した化合物を含有する組成物、特に、治療的有効量の化合物および薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を提供する。
【００７５】
本発明の更なる目的は、複数の活性成分を有し(担体を伴う、または伴わない)、これらをまとめて本発明の新規な組み合わせ治療法を実施する際に効果的に使用し得るキットを提供することにある。
【００７６】
本発明の別の目的は、有益な組み合わせ治療法に使用するに有効な、また本発明に従って使用し得る複数の活性成分を含むため、それ自体が組み合わせ治療法に有効な、新規な薬学的組成物を提供することにある。
【００７７】
本発明はまた、疾病の治療に有用な、2種またはそれより多い活性成分を組み合わせたキットまたは単一パッケージを提供する。キットは、(単独で、または薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせて)、式(I)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体拮抗薬、選択的ニューロキニン-1受容体拮抗薬およびノルエピネフリン前駆体より選択される更なる活性成分(単独で、または希釈剤もしくは担体と組み合わせて)を提供し得る。
【００７８】
実施の際には、本発明の化合物は、一般に、非経口、静脈内、皮下、筋内、経結腸、鼻腔内、腹腔内、経直腸または経口により投与され得る。
【００７９】
本発明に係る生成物は、最も適切な経路で投与することができる剤形で存在することができ、および本発明は、ヒト薬剤または獣医学薬剤における使用に適した、本発明に係る少なくとも一種の生成物を含有する薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、一種または複数の薬学的に許容される補助剤または賦形剤を用いて、慣習的な方法に従って調製され得る。補助剤は、とりわけ、希釈剤、無菌水性媒体および様々な無毒性有機溶媒を含む。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤もしくは懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の剤形で存在することができ、また甘味剤、風味剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される一種または複数の薬剤を含有し得て、薬学的に許容される製剤が得られる。
【００８０】
ビヒクルの選択、およびビヒクル中の活性物質の含有物の選択は、一般に、製品の溶解度および化学的性質、特定の投与形態、ならびに薬務にて順守すべき規定に従って決定される。例えば、ショ糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、および、澱粉、アルギン酸および所定のシリケート複合体などの崩壊剤を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤と組み合わせて、錠剤の調製に使用してもよい。カプセルの調製には、ショ糖および高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用する場合、これらは乳化剤または懸濁を容易にする薬剤を含んでもよい。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルム等の希釈剤、またはそれらの混合物も使用し得る。
【００８１】
非経口投与用には、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油もしくはオリーブ油、または、水およびプロピレングリコールなどの水性有機溶液、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、ならびに薬学的に許容される塩の無菌水溶液を用いる、本発明に係る生成物の乳剤、懸濁剤または液剤が使用される。本発明に係る生成物の塩の溶液は、筋内または皮下注入による投与に特に有用である。水溶液はまた、純蒸留水中の塩の溶液も含み、そのpHが適切に調整され、慎重に緩衝され、十分な量のブドウ糖または塩化ナトリウを用いて等張等浸透圧にされ、加熱、照射または精密濾過により滅菌されていることを条件として、静脈内投与に使用され得る。
【００８２】
本発明の化合物を含有する適切な組成物は、従来の手段により調製し得る。例えば、本発明の化合物は、適切な担体中に溶解または懸濁されて、噴霧器内でもしくは懸濁剤もしくは液剤噴霧剤にて使用されることができ、または適切な固体担体上に吸収もしくは吸着されて、乾燥粉末吸入器内で使用されることができる。
【００８３】
経直腸投与のための固体組成物は、公知の方法に従って処方され、かつ少なくとも一種の式(I)化合物を含有する坐剤を含む。
【００８４】
本発明の組成物中の活性成分の割合は、変動することができ、適切な投与量が得られるような比を構成している必要がある。明らかに、ほぼ同時に数種の単位剤形が投与され得る。使用する投与量は、医師により決定され、所望の治療効果、投与経路および治療期間、ならびに患者の状態に依存すると考えられる。成人では、投与量は一般に、吸入により1日当たり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg/kg体重であり、経口投与により約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より詳細には1日当たり0.5〜10mg/kg体重であり、および静脈内投与により1日当たり約0.01〜約50、好ましくは0．01〜10mg/kg体重である。各特定の場合において、投与量は、治療するべき患者に特有の因子、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および薬剤製品の有効性に影響を与え得る他の特性に従って決定されると考えられる。
【００８５】
本発明に係る製品は、所望の治療効果を得るために、必要に応じた頻度で投与され得る。ある患者は、高投与量また低投与に対して素早く反応することができ、また遙かに弱い維持量で十分であることが見出されることができる。他の患者に関しては、特定の各患者の生理的要求に従って、1日当たり1〜4回の投与量で長期に亘る治療が必要であり得る。一般に、活性生成物は、経口により1日1〜4回投与され得る。勿論、他の患者においては、1日1または2以下の投与量を処方する必要があると考えられる。
【００８６】
本発明は、シナプス性ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込みを阻害し、従ってセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの有効性の低下によって構成される、または有効性の低下に依存した疾患の治療に有用であると想定される。式(I)の化合物は、シナプス性ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込みを阻害するが、化合物のこれらの阻害的効果は、任意の個人に同一または非常に異なる濃度または投与量で現れ得る。その結果、式(I)の数種の化合物は、そのような疾患を、シナプス性ノルエピネフリン取り込みは実質的に阻害し得るが、シナプス性セロトニン取り込みまたはドーパミン取り込みは実質的に阻害しない投与量で、またはその反対の投与量で、治療するのに有用である。同様に、式(I)の数種の化合物は、そのような疾患を、シナプス性ドーパミンン取り込みは実質的に阻害し得るが、シナプス性ノルエピネフリン取り込みまたはセロトニン取り込みは実質的に阻害しない投与量で、またはその反対の投与量で、治療するのに有用である。また、逆に、式(I)の数種の化合物は、そのような疾患を、シナプス性セロトニン取り込みは実質的に阻害し得るが、ノルエピネフリ取り込みまたはドーパミン取り込みは実質的に阻害しない投与量で、またはその反対の投与量で、治療するのに有用である。式(I)の他の化合物は、そのような疾患を、シナプス性ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込みを実質的に阻害する投与量で、治療するのに有用である。
【００８７】
試験化合物が、シナプス性ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込みを阻害する濃度または投与量は、当業者に周知のおよび評価されている標準的なアッセイ法および技術の使用により、容易に決定される。例えば、ラットにおける特定の投与量の阻害の程度は、参照により組み入れられる、Dudleyら、[J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834-840(1981)]の方法により決定し得る。
【００８８】
治療的に有効な阻害投与量は、シナプス性ノルエピネフリン取り込み、シナプス性ドーパミン取り込みもしくはシナプス性セロトニン取り込みを実質的に阻害するか、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込みの2つもしくはそれ以上のシナプス性取り込みを実質的に阻害するのに有効な投与量である。治療的に有効な阻害投与量は、従来の範囲測定技術および上述した試験システムで得られた類似する結果を用いて、当業者により容易に決定し得る。
【００８９】
本発明の化合物は、同様の疾患の治療に使用できる他の化合物と比較して、特に有益な治療係数を提供する。理論に制限されることを意図せずに、これは、少なくとも一部は、数種の化合物が、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対して、他の神経化学物質の輸送体、例えばドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)よりも高い結合親和性、例えば選択する能力を有することに起因すると考えられる。
【００９０】
結合親和性は、以下の実施例セクションに記載するものを含むが、これらに限定されるわけではない当業者周知の多数の手段により示される。即ち、例えば、輸送体タンパク質を発現する細胞、例えばHEK293E細胞からのタンパク質含有抽出物を、タンパク質の放射性標識リガンドと共にインキュベートする。タンパク質に対する放射性リガンドの結合は、他のタンパク質リガンド、例えば本発明の化合物の存在下で可逆的であり；該可逆性は、以下に記載するように、化合物のタンパク質に対する結合親和性(Ki)を測定する手段を提供する。化合物のより高いKi値は、該化合物が、より低いKiの化合物と比較して、タンパク質に対する結合親和性が低いことを示し；逆に、より低いKi値は、より高い結合親和性を示す。
【００９１】
従って、タンパク質に対する化合物の選択性の相違は、化合物がより高い選択性を有するタンパク質に対するより低いKi、および化合物がより低い選択性を有するタンパク質に対するより高いKiにより示される。従って、化合物のKi値における比がタンパク質Aに対して、タンパク質Bと比較して高ければ高い程、化合物の後者に対する選択性が、前者と比較してより高い(その化合物に関して、前者はより高いKiを有し、後者はより低いKiを有する)。本明細書で提供する化合物は、他の輸送体タンパク質、例えばDATおよびSERTに対する結合のKiと比較したNETに対する結合のKiの比で示されるように、ノルエピネフリン輸送体タンパク質に対する選択性を原因として、治療的使用中に誘発される副作用がより少ない。一般に、本発明の数種の化合物は、少なくとも約2：1のDAT/NETのKi比を有し；一般に、少なくとも約20：1のSERT/NET比も有する。
【００９２】
更に、NEおよびDA輸送体における化合物の活性のインビボでの評価は、例えば、それらのテトラベナジン(TBZ)の鎮静効果を防止する能力により測定される(例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964を参照のこと)。無作為化およびコード化した投与量の試験化合物を、マウスに投与し、次いで同様の投与量のテトラベナジンを投与する。次いで、薬物投与後の、テトラベナジン誘導による動物の探索行動の損失および眼瞼下垂の拮抗作用を、特定の時間間隔にて評価する。探索行動における活性は、例えば、動物を輪の中心に配置した後、動物が輪の周囲を横切るのに要する時間の量−一般に、動物が横切るために要する時間が長い程、探索行動における活性の損失が大きい−を測定することにより評価する。更に、動物は、その眼瞼が少なくとも50%閉じている場合に、眼瞼下垂を有すると考慮される。95%より多い対照(ビヒクル処理)マウスが、探索行動損失および眼瞼下垂を示すと予想され；次に、化合物関連の活性を、テトラベナジン曝露投与量に応答しないマウスの百分率として計算する。治療的により有効な化合物は、探索的挙動の損失および眼瞼下垂をより低下させることが予想される。
【００９３】
従って、本発明は、様々な疾患に苦しむ対象を、該対象に本明細書で提供する投与量の薬学的組成物を投与することにより治療する方法を提供する。該疾患は、認知障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害、社会不安障害、大うつ病性障害、摂食障害、肥満症、神経性食欲不振症、神経性過食症、大食症、物質乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、黄体期後期症候群、ナルコレプシー、精神症状の怒り、拒絶感受性、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、不穏下肢症候群、遅発性ジスキネジア、睡眠関連摂食障害、夜食症候群、腹圧性尿失禁、偏頭痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、性機能不全、早漏および男性インポテンスを含むが、それに限定されるわけではない。本明細書で提供する化合物は、少なくとも一部は、所定の神経化学物質のための輸送体タンパク質に対するより高い親和性を伴う選択的結合能力が、他の神経化学物質のための輸送体タンパク質に対する選択的結合能力と比較してより大きいことを要因として、これらおよび他の疾患の治療に特に有用である。
【００９４】
本発明の化合物、その調製方法および生物活性は、単に説明として記載され、本発明の範囲を限定するものと考慮すべきでない以下の実施例から、より明白となると考えられる。
【００９５】
実施例
下の表1(実施例1〜26)に列挙した化合物は、上記に説明した合成スキームに従って製造され、表に示す融点を有し、あるいは質量分析法(MS)により同定された。化合物が油状物または固体である場合、表にそのように記載する。
【００９６】
【表１】
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【００９７】
実施例1 - 4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
メタノール(70ml)中の3-ブロモベンズアルデヒド(12.03g、7.3ml、65.0mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、7.3ml、84.5mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌して、淡い黄色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4、1.23g、35.5mmol)を5分間かけて少しずつ加え、得られた溶液を1時間撹拌した。固体2-クロロアセトフェノン(10.1g、65.0mmol)を、反応混合物に加え、溶液を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)によって反応が完了した場合に、水素化ホウ素ナトリウムの全当量(2.46g、65.0mmol)をゆっくりと加え、反応物を12時間撹拌した。反応物を水(50ml)でクエンチングし、塩化メチレン(3 x 40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2 x 40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、800g、3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を粘性で黄色の液体(8.95g)として得た。
2008524118.tif 000007
【００９８】
工程B：
工程Aからの生成物(3.50g、11.6mmol)を、塩化メチレン(500ml)中で0℃で撹拌した。これに、98%硫酸(50ml)を30分間かけて滴下した。薄層クロマトグラフィー(2：1 酢酸エチル／ヘキサン類)が、反応の完了を示すまで、反応物をさらに30分間撹拌した。溶液を、水（50ml）で希釈し、25% NH4OHをゆっくりと加えて塩基性にした。生成物を塩化メチレン(3 x 50ml)で抽出し、合わせた有機層を、水(2 x 50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、300g、2：1 酢酸エチル／ヘキサン類)に付して、生成物を、粘性の明黄色の油状物(0.98g)として得た。
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遊離塩基を、結晶の形成が起こるまで、僅かの量の無水エタノール中の油状物を溶解し、1当量のマレイン酸を加え、-30℃に溶液を置いて、そのマレイン酸塩に変換した。濾過により白色の固体を得た：融点173.0〜174.0℃。分析：C20H20NBrO4の計算値：C, 57.43; H, 4.829; N, 3.358。実測値：C, 57.27; H 4.89; N, 3.27。
【００９９】
工程C：
予め窒素で10分間注入された、エチレングリコールジメチルエーテル(1ml)中の工程Bからの生成物(0.100g、0.33 mmol)を、2N Na2CO3 (0.40ml)で処理し、続いてフェニルボロン酸(51mg、0.41mmol)および触媒量のPd(PPH3)4 (39mg、0.033mmol)で処理した。反応物を撹拌しながら70℃まで8時間加熱し、その間に溶液はゆっくりと橙／褐色に変わった。反応物を水1mlで希釈し、塩化メチレン(7 x 1ml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、60g、2：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により、純粋な生成物を油状物(50.2mg)として得た。
2008524118.tif 000009
【０１００】
実施例2〜8は、実施例1の調製例のために例示した方法に従って調製した。
【０１０１】
実施例2 - 7-(2-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(157mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(123mg)として得た。
2008524118.tif 000010
【０１０２】
実施例3 - 7-(3-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.100g、0.33mmol)および3-クロロフェニルボロン酸(65mg、0.41mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(60.8mg)として得た。
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【０１０３】
実施例4 - 7-(4-クロロ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および4-クロロフェニルボロン酸(157mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(116mg)として得た。
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【０１０４】
実施例5 - 7-(2-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および2-メトキシフェニルボロン酸(152mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(121mg)として得た。
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【０１０５】
実施例6 - 7-(3-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および3-メトキシフェニルボロン酸(152mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(112mg)として得た。
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【０１０６】
実施例7 - 7-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および4-メトキシフェニルボロン酸(152mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(114mg)として得た。
2008524118.tif 000015
【０１０７】
実施例8 - 7-(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.200g、0.66mmol)および4-N,N-ジメチルアミノフェニルボロン酸 (165mg、1.00mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物として得て、それを静置して結晶化させた(103mg)：融点89〜90℃、
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【０１０８】
実施例9 - 7-[(4-メチル-2)チエニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
無水塩化メチレン(240ml)中の塩化オキサリル(8.72ml、99.33mmol)の溶液に、-78℃で無水ジメチルスルホキシド(14.12ml、199mmol)を加えた。15分間撹拌した後、3-ヨードベンジルアルコールを、無水塩化メチレン50mlに溶解し、冷却した溶液にシリンジを介して4分間かけて滴下した。30分後、トリエチルアミン(41.04ml、295mmol)を加え、-78℃で1時間撹拌した後、0℃まで温めた。1時間後、反応物を水(1L)に注ぎ、層を分離した。水層をジエチルエーテル(4 x 150ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、300g、2：8 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を油状物(26.83g)として得た。
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【０１０９】
工程B：
工程Aからの生成物(26.83g、0.115 mol)を、メタノール(115ml)中のメチルアミン水溶液(12.8ml、148mmol)で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(2.18g、0.058 mol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、蒸留水(250ml)を残渣に加えた。得られた溶液を酢酸エチル(2 x 100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物(28.61g)を得た。
2008524118.tif 000018
【０１１０】
工程C：
塩化メチレン(194ml)中の工程Bからの生成物(28.6g、0.116 mol)に、トリエチルアミン(13.7mL、0.116mol)を加え、溶液を0℃まで冷却した。塩化メチレン(182ml)中の2-ブロモアセトフェノン(28.86g、0.145 mol)を、20分間かけて加え、反応物を室温で3時間撹拌し、水(500ml)でクエンチングし、層を分離した。得られた水層を塩化メチレン(5 x 100ml)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1.5 kg、1：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により純粋な生成物(16.05g)を得た。
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【０１１１】
工程D：
メタノール(70ml)中の工程Cからの生成物(16.05g、44mmol)を、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.53g、40.5mmol)を溶液に少しずつ加えた。反応物を0℃で2時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去した。蒸留水(500ml)を残渣に加え、溶液を塩化メチレン(3 x 100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の固体(14.86g)として得て、それをさらに精製しないで使用した。
2008524118.tif 000020
【０１１２】
工程E：
塩化メチレン(148ml)中の工程Dからの生成物(13.48g、36.7mmol)を、0℃まで冷却し、続いて塩化メチレン(100ml)中のAlCl3 (10.77g、80.7mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、1時間撹拌した。溶液をゆっくりと氷／水に注ぎ、層を分離した。水相を塩化メチレン(4 x 100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を黄色の油状物(5.59g)として得た。
2008524118.tif 000021
【０１１３】
工程F：
予め窒素で10分間注入された、エチレングリコールジメチルエーテル(3ml)中の工程Eからの生成物(0.25g、0.72mmol)を、2N Na2CO3 (1.6ml)および4-メチルチオフェン-2-ボロン酸(152mg、1.07mmol)で処理した。触媒量のPd(PPh3)4 (83mg、0.072mmol)を加え、薄層クロマトグラフィー(2：1 ヘキサン類中の酢酸エチル)が反応の完了を示すまで、反応物を4時間加熱還流した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)でクエンチングし、ジエチルエーテル(4 x 25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、50g、1：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により、純粋な生成物を黄色の油状物(134mg)として得た。
2008524118.tif 000022
【０１１４】
実施例10〜17は、実施例1,9の調製例のために例示した方法に従って調製した。
【０１１５】
実施例10 - 7-[(5-メチル-2)フラニル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例9、工程Eからの生成物(0.30g、0.86mmol)および5-メチルフラン-2-ボロン酸ピナコールエステル(268mg、1.29mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を橙色の油状物として得て、それを静置して結晶化した(188mg)：融点63.0〜66.0℃。
2008524118.tif 000023
【０１１６】
実施例11 - 7-(3-フラニル)-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.100g、0.33mmol)および3-フランボロン酸(46mg、0.41mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を固体(48.7mg)として得た：融点188.0〜189.0℃(分解)。
2008524118.tif 000024
【０１１７】
実施例12 - 2-メチル-4-フェニル-7-(2-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.100g、0.33mmol)および2-チオフェンボロン酸(53mg、0.41mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(68.6mg)として得た。
2008524118.tif 000025
【０１１８】
実施例13 - 2-メチル-4-フェニル-7-(3-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.100g、0.33mmol)および3-チオフェンボロン酸(53mg、0.41mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(62.8mg)として得た。
2008524118.tif 000026
【０１１９】
実施例14 - 7-[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾール]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例9、工程Eからの生成物(0.25g、0.72mmol)および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(151mg、1.07mmol)から、クロマトグラフィーの後、生成物を黄色の油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(109mg)。
2008524118.tif 000027
【０１２０】
実施例15 - 2-メチル-4-フェニル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例9、工程Eからの生成物(0.50g、1.43mmol)を、ピナコールジボラン(400mg、1.58mmol)、酢酸カリウム(420mg、4.28mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(120mg、0.15mmol)で処理した。混合物を80℃まで2時間加熱し、冷却し、2-ブロモピリジン(450mg、2.85mmol)、2N Na2CO3 (14.25ml)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(60mg、0.075mmol)を加えた。溶液を80℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル(8 x 20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3 x 25ml)およびブライン(1 x 25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、100g、5%メタノール／酢酸エチル)により、生成物を油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(31mg)。
2008524118.tif 000028
【０１２１】
実施例16 - 2-メチル-4-フェニル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例1、工程Bからの生成物(0.100g、0.33mmol)および3-ピリジンボロン酸(51mg、0.41mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物を油状物(67.2mg)として得た。
2008524118.tif 000029
【０１２２】
実施例17 - 2-メチル-4-フェニル-7-(4-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例9、工程Eらの生成物(0.37g、1.06mmol)および4-ピリジルボロン酸 (196mg、1.59mmol)から、生成物を黄色の油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(31mg)。
2008524118.tif 000030
【０１２３】
実施例18 - 4-(3 4-ジフルオロ)フェニル-2-メチル-7-(3-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
塩化メチレン(840ml)中の3,4-ジフルオロアセトフェノン(15.0g、96.0mmol)に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(48.6g、101mmol)を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。減圧下で濃縮し、橙色の液体を得て、それを酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(2 x 40ml)で洗浄して、残留テトラブチルアンモニウムトリブロミドを除去した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗黄色の液体(30.3g)を得た。0℃で12時間後、黄色の油状物中に固体が形成された; 真空濾過に続いて、水(2 x 50ml)で洗浄して、生成物を白色の固体(12.2g)として得た：融点 30.0〜31.0℃。
2008524118.tif 000031
【０１２４】
工程B：
メタノール(70ml)中の3-ブロモベンズアルデヒド(12.03g、7.3ml、65.0mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、7.3ml、84.5mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.23g、35.5mmol)を5分間かけて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。工程Aからの生成物(15.4g、65.0mmol)を反応混合物に加え、反応物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)によって反応が完了した場合に、水素化ホウ素ナトリウムの全当量(2.46g、65.0mmol)をゆっくりと加え、反応物を12時間撹拌した。反応物を水(50ml)でクエンチングし、溶液を塩化メチレン(3 x 40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2 x 40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、800g、3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を粘性で黄色の油状物(4.55g)として得た。
2008524118.tif 000032
【０１２５】
工程C：
0℃の塩化メチレン(500ml)中の工程Bからの生成物(4.55g、11.6mmol)に、98%硫酸(50ml)を30分間かけて滴下した。薄層クロマトグラフィー(2：1 酢酸エチル／ヘキサン類)が反応の完了を示すまで、反応物を30分間撹拌した。反応物を水(50ml)で希釈し、溶液を25% NH4OHでゆっくりと塩基性にした。生成物を塩化メチレン(3 x 50ml)で抽出し、合わせた有機層を、水(2 x 50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、300g、2：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により生成物を粘性で明黄色の油状物(1.34g)として得た。
2008524118.tif 000033
【０１２６】
工程D：
工程Cからの生成物(0.800g、2.64mmol)および3-ピリジルボロン酸(111mg、0.9mmol)から、クロマトグラフィーの後、純粋な生成物をピンク色の固体(0.545mg)として得た。 融点98〜99.5℃
2008524118.tif 000034
【０１２７】
実施例19 - 7-[(2-メトキシ)-3-ピリジル)-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
無水テトラヒドロフラン(42ml)中の3-ヨード-2-メトキシピリジン(3.0g、12.8mmol)を、液体窒素／ジエチルエーテル浴中で-100℃まで冷却したホウ酸トリイソプロピル(3.7ml、16mmol)で処理した。冷却したフラスコに、N-ブチルリチウム／ヘキサン類(10ml、16mmol)を、シリンジを介して滴下した。溶液を90分間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を1N HCl(52ml)でクエンチングし、1時間撹拌し、50% NaOHでpH 8に中和した。塩基性溶液を酢酸エチル(4 x 50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、125g、1：9 酢酸エチル／ヘキサン類)により、純粋な生成物を白色の固体(0.225g)として得た。
2008524118.tif 000035
【０１２８】
工程B：
実施例9、工程Eからの生成物(0.37g、1.06mmol)と実施例19、工程Aからの生成物(220mg、1.44mmol)を、実施例1、工程Cの合成において記載されたように化合させ、クロマトグラフィーの後、生成物を油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(165mg、収率52%)。
2008524118.tif 000036
【０１２９】
実施例20 - 7-[(6-メトキシ)-3-ピリジル]-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
無水テトラヒドロフラン(28ml)中の3-ブロモ-6-メトキシピリジン(2.0g、11.6mmol)を、ホウ酸トリイソプロピル(3.35ml、14.5mmol)で処理し、液体窒素／ジエチルエーテル浴中で-100℃まで冷却した。冷却したフラスコに、N-ブチルリチウム／ヘキサン類 (8ml、12.8mmol)を、シリンジを用いて滴下した。反応物を90分間撹拌し、次に室温まで一晩温めた。反応物を1N塩酸(47ml)でクエンチングし、1時間撹拌し、50% NaOHでpH 8に中和した。塩基性溶液を酢酸エチル(4 x 50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して、生成物を白色の固体と(0.860)して得た。
2008524118.tif 000037
【０１３０】
工程B：
実施例9、工程Eからの生成物(0.50g、1.43mmol)と実施例20、工程Aからの生成物(294mg、1.92mmol)を、実施例1、工程Cの合成のために記載されたように化合させ、クロマトグラフィーの後、生成物を油状物(292mg)として得た。
2008524118.tif 000038
【０１３１】
実施例21 - 2-メチル-4-フェニル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製物
工程A：
無水ジエチルエーテル(125ml)中の5-ブロモピリミジン(1.59g、10.0mmol)に、n-BuLi／ヘキサン類(4.25 mmol、12.5mmol)を、-78℃で5分間かけて加えた。20分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(2.88ml、12.5mmol)を加え、反応物が室温までゆっくり温まるように、反応物を2時間撹拌した。ピナコール(1.60g、13.5mmol)を加え、10分後、十分な酢酸(0.60ml、10.5mmol)を加えて、溶液を中和した。スラリーをセライトで濾過し、フィルターをジエチルエーテル(5 x 50ml)で洗浄した。粗生成物が黄色の油状固体としてセライトのベッドに現れ、単離し、ヘキサン類から再結晶化して、無定形の固体(0.40g)として得た：CI MS m/z = 207 [M+H]+。
【０１３２】
工程B：
実施例1、工程B(0.200g、0.66mmol)からの生成物と実施例21、工程Aからの生成物(206mg、1.00mmol)を、実施例1、工程C の合成のために記載されたように化合させ、クロマトグラフィーの後、生成物を油状物(9.2mg)として得た。
2008524118.tif 000039
【０１３３】
実施例22 - 4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3.4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
ジメチルホルムアミド(4.8ml)中の実施例18、工程Cからの生成物(0.266g、0.79mmol)を、ピナコールジボラン(220mg、0.87mmol)、酢酸カリウム(232mg、2.37mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1) (32mg, 0.04mmol)で処理した。混合物を窒素下、80℃まで2時間加熱し、冷却し、5-ブロモピリミジン (251mg、1.58mmol), 2N Na2CO3 (2ml)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1) (32mg、0.04mmol)で処理した。溶液を80℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル(3 x 20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水 (3 x 25ml)およびブライン(1 x 25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、100g、5%メタノール／酢酸エチル)により生成物を油状物として得た：(72mg)。
2008524118.tif 000040
【０１３４】
実施例23 - 4-(4-メチル)フェニル-2-メチル-7-(3,5-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
工程A：
メタノール(30ml)中の3-ブロモベンズアルデヒド(5,56g、3.5ml、30.0mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、3.35ml、39mmol)を、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4、0.56g、15mmol)を5分間かえて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。固体2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン(6.4g、30.0mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)によって反応が完了した場合に、水素化ホウ素ナトリウム(1.13g、30.0mmol)を加え、反応物を12時間撹拌した。反応物を水(50ml)でクエンチングし、塩化メチレン(3 x 40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2 x 40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、200g、3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を粘性で黄色の液体(1.89g)として得た。
2008524118.tif 000041
【０１３５】
工程B：
塩化メチレン(650ml)中の工程Aからの生成物(5.52g、16.51mmol)を、98%硫酸(65ml)を0℃で30分間滴下して処理した。反応物を30分間撹拌し、水(50ml)で希釈し、25% NH4OHで塩基性にした。生成物を塩化メチレン(3 x 50ml)で抽出し、合わせた有機層を、水(2 x 50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、300g、5%メタノール／酢酸エチル)により、生成物を粘性で明黄色の油状物(0.50g)として得た。
2008524118.tif 000042
【０１３６】
工程C：
ジメチルホルムアミド(6.9ml)中の工程Bからの生成物(0.361g、0.1.15mmol)を、ピナコールジボラン(319mg、1.26mmol)、酢酸カリウム(338mg、3.45mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(47mg、0.06mmol)で処理した。反応物を80℃まで2時間加熱し、冷却し、5-ブロモピリミジン(365.6mg、2.30mmol)、2N Na2CO3 (2.9ml)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(47mg、0.06mmol)で処理した。この溶液を80℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル(3 x 20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(3 x 25ml)およびブライン(1 x 25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、50g、5%メタノール／酢酸エチル)により生成物を油状物として得た：(105mg)。
2008524118.tif 000043
次に油状物を、結晶の形成が起こるまで、僅かの量の無水エタノール中で溶解し、1当量のマレイン酸を加え、-30℃に溶液を置くことにより、そのマレイン酸塩に変換した。濾過により白色の固体を得た：融点 146.0〜147.5℃。
【０１３７】
実施例24 - 2-メチル-4-フェニル-7-(2,6-ピリミジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例9、工程Eからの生成物(0.50g、1.43mmol)を、ピナコールジボラン(400mg、1.58mmol)、酢酸カリウム(420mg、4.28mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(120mg、0.15mmol)で処理した。反応物を80℃まで加熱し、冷却し、2-ブロモピリミジン(453mg、2.85mmol)、2N Na2CO3 (14.25ml)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの複合体(1：1)(60mg、0.075mmol)で処理した。この溶液を80℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル(8 x 20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(3 x 25ml)およびブライン(1 x 25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー(SiO2、80g、5%メタノール／酢酸エチル)により、生成物を油状物(184mg)として得た。
2008524118.tif 000044
【０１３８】
実施例25 - 7-(2,5-ジメチル-4-イソオキサゾール)-4-(4-メトキシ))フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例25を、実施例1、工程Cに例示した方法により調製した。
【０１３９】
工程A：
酢酸(100ml)中の4-メトキシアセトフェノン(10:0g, 66.6mmol)に、臭素 (3.43ml, 66.6mmol)を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。減圧下で濃縮して、橙色の液体を得て、それを飽和NaHCO3で塩基性にし、層を分離した。有機層を、水(2 x50ml)およびブライン(1 x 50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して、赤色の油状物(15.34g)として得た。クロマトグラフィー(SiO2、500g、3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を赤色の油状物(4.66g)として得た。
2008524118.tif 000045
【０１４０】
工程B：
メタノール(22ml)中の3-ブロモベンズアルデヒド(3.76g、2.4ml、20.3mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、7.3ml、26.6mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(385mg、10.17mmol)を5分間かけて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。工程Aからの生成物(15.4g、65.0mmol)を反応混合物に加え、反応物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により反応が完了した時、水素化ホウ素ナトリウムの全当量(769mg、20.3mmol)をゆっくりと加え、反応物を1時間撹拌した。反応物を、水(50ml)でクエンチングし、溶液を塩化メチレン(3 x 40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2 x 40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、500g、3：7 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を粘性で黄色の油状物、(3.51g)として得た。
2008524118.tif 000046
【０１４１】
工程C：
ジクロロエタン(34ml)中の工程Bからの生成物(4.55g、11.6mmol)を、メタンスルホン酸(53ml)に40℃で5分間かけて滴下した。反応物を、薄層クロマトグラフィー(1：1 酢酸エチル／ヘキサン類)が反応の完了を示すまで、40℃で30分間、次に80℃で60分間撹拌した。反応物を、氷(300ml)に注ぎ、溶液をNH4OH (濃)でゆっくりと塩基性にした。生成物を酢酸エチル(5 x 100ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2 x 50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、250g、1：1 酢酸エチル／ヘキサン類)により、生成物を粘性で明黄色の油状物(2.62g)として得た。
2008524118.tif 000047
【０１４２】
工程D：
実施例25、工程Cからの生成物(0.5g、1.5mmol)および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(317mg、2.25mmol)から、クロマトグラフィーの後、生成物を黄色の油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(165mg)。
2008524118.tif 000048
【０１４３】
実施例26 - 4-(4-メトキシ)フェニル-2-メチル-7-(2-ピリジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製例
実施例26は、実施例15に例示した方法により調製した。
【０１４４】
実施例25、工程Cからの生成物(0.5g、1.5mmol)および2-ブロモピリジン(474mg、3mmol)により、クロマトグラフィーの後、生成物を黄色の油状物として得て、それを溶離剤としてアセトニトリル／水を使用するC18カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製した(66mg)。
2008524118.tif 000049
【０１４５】
結合アッセイ法
主要な結合アッセイ法：
様々な化合物のNE、DAおよび5HT輸送体に対する相対的な親和性を評価するために、HEK293E細胞株を、3種のヒト輸送体それぞれを発現するように開発した。ヒト脳ライブラリーからの、各輸送体の全コード領域を含むcDNAを、PCRにより増幅した。pCRIIベクターに含まれるcDNAの配列決定を行ってその同一性を確認し、次いでエプスタイン・バーウイルスベースの発現プラスミドにサブクローニングした(E.Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995)。ヒト輸送体の一つのコード化配列を含むこのプラスミドを、HEK293E細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの成功は、トリチウム標識されたNE、DAまたは5HTの取り込みを阻害する、公知の再取り込み遮断薬の能力により確認した。
【０１４６】
結合に関しては、細胞をホモジナイズし、遠心分離にかけ、次いでインキュベーション緩衝液(50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中に再懸濁した。次いで、適切な放射性リガンドを加えた。NET結合に関しては、[3H]ニソキセチン(86.0Ci/mmol, NEN/DuPont)を、約5nMの最終濃度まで加えた。DAT結合に関しては、15nMの[3H]WIN 35,428(84.5Ci/mmol)を加えた。5HTT結合に関しては、1nMの[3H]Citolapram (85.0Ci/mmol)を加えた。次いで、様々な濃度(10^-5〜10^-11M)の関心対象の化合物を加えて、放射性リガンドを置換した。96ウェルプレート内で、室温にてインキュベーションを1時間行った。インキュベーション後、プレートをハーベスター上に配置し、(50mM tris、0.9% NaCl、pH7.4)で4回素早く洗浄して、結合した放射性標識を含む細胞膜を、Whatman GF/Bフィルター上に捕捉した。フィルターにシンチレーションカクテルを加えた後、Packard TopCountで計数した。関心対象の化合物の結合親和性は、GraphPad Prism 2.01ソフトウエアを使用した非線形曲線回帰により決定した。非特異的結合は、マジンドール10マイクロモルによる置換により測定した。
【０１４７】
TBZアッセイ法
化合物のNEおよびDA輸送体に対するインビボでの活性を評価するために、それらのテトラベナジン(TBZ)の鎮静効果を阻止する能力測定した(G. Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964)。試験時の体重18〜25gmの雄のCFIマウス(Charles River Breeding Laboratories)を、最低6日間、注意深く制御した環境条件下(22.2＋1.1C；平均湿度50%；12時間明周期／24時間)に収容する。試験に先立ち、マウスを一夜断食させる(16〜22時間)。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱(17cm×28.5cm×12cm)内に配置する。無作為化およびコード化した投与量の試験化合物を、経口投与する。投与量45mg/kgのテトラベナジンを、スコアリングの30分間前に腹腔内投与する。全化合物は、0.1ml/10gm体重の容積で投与する。薬物投与後、特定の時間間隔において、動物を、テトラベナジン誘導による探索行動の損失および眼瞼下垂の拮抗作用について評価する。示される時間間隔において、マウスを、探索行動活動および眼瞼下垂の徴候について検査する。探索行動活動は、動物を5インチの輪の中心に配置することにより評価する。動物が動いて周囲を横切るための15秒間が許可される。これをテトラベナジンの拮抗作用と考慮して、スコア0を付与する。円周から離脱しなかった場合、探索行動の損失と見なして、スコア4を付与する。動物は、その瞼が少なくとも50%閉鎖している場合、眼瞼下垂と考慮し、完全に閉鎖した場合、スコア4を付与し；全く閉鎖しない場合、スコア0を付与する。95%より多い対照(ビヒクル処理)マウスが、探索行動損失および眼瞼下垂を示すと予想される。薬物活性は、テトラベナジン曝露投与量に応答しないマウスの百分率として計算する。
【０１４８】
統計的評価
有効投与量(ED50s)の中央値および95%信頼限界は、Thompson(1947)およびLitchfieldおよびWilcoxon(1949)の方法により、数値的に決定される。