(57)【要約】【課題】パクリタキセルからドセタキセルを製造する。【解決手段】ドセタキセルの製造方法は、以下の工程：ａ）パクリタキセルを脱アセチル化する工程、ｂ）それぞれ７、１０および２’位での遊離ヒドロキシ官能基を保護する工程、ｃ）３’位のアミンを脱ベンゾイル化して、７、１０および２’位のヒドロキシ官能基が保護された１０−デアセチルバッカチン由来の一級アミンを得る工程、ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル基でアミンを官能化して、一般式（Ｉ）【化１】2008531527.tif 000017（式中Ｘは保護基または水素原子を表す）で表されるドセタキセル誘導体を得る工程、次いで、必要に応じて、ｅ）最初に保護されたヒドロキシ官能基を脱保護させてドセタキセルを得る工程を含む。【選択図】なし
2008531527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ）式：
【化１】
2008531527.tif 000010
で表されるパクリタキセルの脱アセチル化工程；
ｂ）７、１０および２’位での、それぞれの遊離ヒドロキシル官能基の保護工程；
ｃ）３’位のアミンを脱ベンゾイル化して、７、１０および２’位のヒドロキシル官能基が保護されている１０−デアセチルバッカチン由来の一級アミンを得る工程；
ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル基で３’位のアミンを官能化して、一般式：
【化２】
2008531527.tif 000011
（式中Ｘは保護基または水素原子を表す）
で表されるドセタキセル誘導体を得る工程；
次いで、必要に応じて、
ｅ）最初に保護されたヒドロキシル官能基を脱保護させて、式：
【化３】
2008531527.tif 000012
のドセタキセルを得る工程；
が行われることを特徴とする、パクリタキセルからドセタキセルを製造する方法。
【請求項２】
請求項１において、出発物質として使用されるパクリタキセルが以下の工程：
１０−デアセチルバッカチンの７位のヒドロキシル基の保護、１０位のヒドロキシル基のアセチル化、および得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化の３つの連続工程を伴う、「ワンポット」反応によりバッカチンIIIの１０−アセチル誘導体を得る工程と；
それに続く、式：
【化４】
2008531527.tif 000013
で表される（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸と、一般式：
【化５】
2008531527.tif 000014
（式中Ｚは保護基である）
で表される１０−アセチル誘導体とを、その１３位でエステル化によって縮合し、一般式：
【化６】
2008531527.tif 000015
（式中Ｚは保護基である）
で表される誘導体を得る工程と；
それに続く、環状側鎖であるオキサゾリジンを開環させ、それと同時に、７位のヒドロキシル基を、その保護基から脱保護させてパクリタキセルを得る工程と；
ならびに、必要に応じて行われる得られたパクリタキセルの精製工程と；
に従って、調製されることを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項１または２において、脱アセチル化が塩基性媒体中の過酸化物の作用によって行われることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項３において、前記過酸化物が過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、メタクロロ過安息香酸およびモノペルオキシフタル酸塩から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項３および４のいずれかにおいて、塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項５において、前記塩基が炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムから選択されることを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項において、遊離ヒドロキシル基の保護基が、シリル基およびトリクロロアルキルオキシカルボニル基から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項７において、前記シリル基がトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基から選択され、ここでアルキル基が直鎖または分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含み、アリール基がフェニル基を表し、好ましくはシリル基がトリエチルシリル基またはトリメチルシリル基を表し、ならびに前記トリクロロアルキルオキシカルボニル基がトリクロロエトキシカルボニル基およびトリクロロメチルプロポキシカルボニル基から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項において、アミン官能基の、一級アミンへの脱ベンゾイル化工程ｃ）が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシドの作用によって行われることを特徴とする、方法。
【請求項１０】
請求項９において、前記アルコキシドがマグネシウムメトキシドおよびマグネシウムエトキシドから選択されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項において、アミン官能基の、一級アミンへの脱ベンゾイル化工程ｃ）が、還元的な量のシュワルツ試薬：Ｃｐ２ＺｒＨＣｌ（式中、Ｃｐはシクロペンタジエニルを意味する）の作用と、それに続く、得られたイミンの加水分解によって行われることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１１において、イミンの加水分解が、アルコール類およびエーテル類から選択されたプロトン性溶媒に溶解された水溶性無機酸媒体中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１２において、無機酸が塩酸および臭酸から選択され、プロトン性溶媒がエタノール、メタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択されることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項において、ｔ−ブトキシカルボニル基によるアミンの官能化工程ｄ）が、分子の他の部分を損なわない、アミン官能基からカルバミン酸塩を形成する方法に従って行われることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１４において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸無水物（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−ＣＯ）２Ｏが、一般式：
【化７】
2008531527.tif 000016
（式中Ｘは保護基または水素原子を表す）
で表される一級アミンと反応することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５において、反応が、ｐＨ７．５に制御され、アルコール溶液中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１５において、反応が、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で、水／酢酸エチルなどの水／エステル水性有機媒体中で行われることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか１項において、パクリタキセルが、窒素雰囲気下で、炭酸水素ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中２０℃で３０％過酸化水素水溶液で脱アセチル化され、次いで１０−デアセチルパクリタキセルの７、１０および２’位がイミダゾールの存在下でジメチルホルムアミド中の塩化トリエチルシランの作用によってトリエチルシリル基で保護され、次いで無水テトラヒドロフラン中、窒素雰囲気下、２４℃で、シュワルツ試薬（Ｃｐ２ＺｒＨＣｌ）の作用によって２’，７，１０−トリス（トリエチルシリル）パクリタキセルが脱ベンゾイル化され、得られたイミンが１Ｎ塩酸で処理され、次いで、酢酸エチル中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理されることによって、得られた脱保護された化合物からドセタキセルが製造されることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パクリタキセルからドセタキセルを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセルの調製方法は、すでに広く記載されている。しかしながら、全ての方法は、常に容易に利用可能な出発物質から開始するわけではないか、または容易に産業化することができない。
【０００３】
パクリタキセルは現在市場で広く入手可能であり、これによって、その治療上の価値に加えて、容易に利用可能な、一定で再現可能な純度の、有利な出発物質になることができる。
【０００４】
国際公開第96/23780号は、パクリタキセルの一級アミンを調製し、それをパクリタキセルまたは他のタキサン誘導体、特にドセタキセルへ転換する方法を記載している。しかしながら、７、１０および２’位のヒドロキシル官能基が保護された１０−デアセチルパクリタキセルの一級アミンを調製する目的のために、試験は行われておらず、かかるアミンの７、１０および２’位が保護されたドセタキセルへの転換、またはその後のドセタキセルへの転換は、記載されていない。記載されている方法を実行した場合でも、産業規模に変えることが難しい。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第96/23780号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以下の工程：
ａ）式：
【０００７】
【化１】
2008531527.tif 000003
【０００８】
で表されるパクリタキセルの脱アセチル化工程；
ｂ）７、１０および２’位での、それぞれの遊離ヒドロキシル官能基（以下、単にヒドロキシル基と称する場合がある）の保護工程；、
ｃ）３’位のアミンを脱ベンゾイル化して、７、１０および２’位のヒドロキシル官能基が保護されている１０−デアセチルバッカチン由来の一級アミンを得る工程；
ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル基で３’位のアミンを官能化して、一般式：
【０００９】
【化２】
2008531527.tif 000004
【００１０】
（式中Ｘは保護基または水素原子を表す）
で表されるドセタキセル誘導体を得る工程；
ｅ）次いで、必要に応じて、最初に保護されたヒドロキシル官能基を脱保護させて、式：
【００１１】
【化３】
2008531527.tif 000005
【００１２】
で表されるドセタキセルを得る工程；
を行うことによってパクリタキセルからドセタキセルを調製または製造することができることがわかったため、これが本発明の対象である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
好適には、工程ａ）の脱アセチル化は、塩基性媒体中の過酸化物の作用によって行われる。
【００１４】
使用される過酸化物は、産業上通常使用され、分子の他の部分を損なわない過酸化物から選択される。このような過酸化物は、特に過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、メタクロロ過安息香酸およびモノペルオキシフタル酸塩から選択され、過酸化水素が好ましく使用される。
【００１５】
塩基は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物から選択される。より具体的に、かつ非制限的に、塩基は、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムから選択される。
【００１６】
反応は、水中または有機溶媒中、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、アルコール類（例えば、メタノールまたはエタノール）、ケトン類（例えばアセトン）中または塩素系溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）中、０〜５０℃の間の温度で、好ましくは２０〜２５℃の間の温度で行われる。方法は、好適には、窒素雰囲気下で行われる。
【００１７】
保護基Ｘによる、７位、１０位および２’位でのヒドロキシル基のそれぞれの保護は、タキサン化学反応系で使用される任意の公知の方法に従って行われ、保護基の導入および脱離によって分子の他の部分は損なわれない。遊離ヒドロキシル基の保護基は、シリル基または塩素系基から選択されてもよい。
【００１８】
シリル基は、例えばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基またはトリアリールシリル基から選択されてもよく、ここで、特に、アルキル基は、直鎖または分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含み、アリール基は好ましくはフェニル基である。このようなシリル基としては、例えば、トリエチルシリル基またはトリメチルシリル基が挙げられる。
【００１９】
塩素化基としては、例えばトリクロロアルキルオキシカルボニル基が挙げられ、トリクロロアルキルオキシカルボニル基としては、例えばトリクロロエトキシカルボニル（特に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基）、もしくはトリクロロメチルプロポキシカルボニル基（特に２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基）が挙げられる。
【００２０】
トリアルキルシラン、ジアルキルアリールシラン、アルキルジアリールシランまたはトリアリールシランのハロゲン化物（例えば塩化物）は、有機溶媒、例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド）中、窒素含有塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンまたはイミダゾールの存在下で特に反応する。方法は、好ましくは、窒素雰囲気下で行われる。
【００２１】
アミン官能基の、一級アミンへの脱ベンゾイル化の工程ｃ）は、参照によって本明細書中に援用されるKingston、Tetrahedron Letters、４０、１８９〜１９２頁（１９９９年）に記載されている方法に従って、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、例えばマグネシウムメトキシド、またはマグネシウムエトキシドを使用して行ってもよい。マグネシウムメトキシドが、好ましく使用される。
【００２２】
本発明の別の実施形態によると、アミン官能基の脱ベンゾイル化による一級アミンを得る工程ｃ）は、還元的な量の、Ｃｐがシクロペンタジエニルを意味するシュワルツ試薬：Ｃｐ２ＺｒＨＣｌ（塩酸ジルコノセン）の作用と、それに続く、得られたイミンの加水分解によって行ってもよい。反応は、好適には、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン）等の溶媒中、１５〜２５℃の間の温度で、好ましくは窒素雰囲気下で行われる。
【００２３】
イミンの加水分解は、アルコール類およびエーテル類から選択されるプロトン性溶媒に溶解された水溶性無機酸の媒体中で行われる。無機酸は、塩酸および臭酸から選択されてもよい。プロトン性溶媒は、好適には、アルコール類（例えばエタノール、メタノール等）およびエーテル類（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）から選択してもよい。７、１０および２’位のヒドロキシル官能基がシリル基で保護されたパクリタキセル誘導体に対して前記方法が行われる場合、前記シリル基が加水分解反応において同時に脱離されることが、理解される。
【００２４】
ｔ−ブトキシカルボニル基でのアミンの官能化の工程ｄ）は、分子の他の部分を損なわない、アミン官能基からのカルバミン酸塩の形成のための公知の方法に従って行われる。分子の他の部分を損なわない通常の条件下で操作して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸無水物（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−ＣＯ）２Ｏを、一般式：
【００２５】
【化４】
2008531527.tif 000006
【００２６】
（式中Ｘは上記で定義されるような保護基を表すか、または水素原子を表す。）
で表される一級アミンと反応させることが、特に可能である。この方法は、特に、炭酸塩または重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）の存在下で、アルコール、例えばメタノール中、または水／エステル（例えば水／酢酸エチル）水性有機媒体中、水酸化ナトリウムの添加により制御されたｐＨ７．５で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの添加によって行われる。
【００２７】
本発明によると、出発物質として使用されるパクリタキセルは、好適には、１０−デアセチルバッカチンから調製することができる。すなわち、１０−デアセチルバッカチンの７位のヒドロキシル基を保護すること、１０位のヒドロキシル基をアセチル化すること、および得られたバッカチンＩＩＩ誘導体を結晶化することの３つの連続工程を伴う「ワンポット」反応によりバッカチンIIIの１０−アセチル誘導体を得る工程と；それに続く、式：
【００２８】
【化５】
2008531527.tif 000007
【００２９】
の（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸と、一般式：
【００３０】
【化６】
2008531527.tif 000008
【００３１】
（式中Ｚは保護基である。）
で表される１０−アセチル誘導体とを、その１３位でのエステル化によって縮合し、一般式：
【００３２】
【化７】
2008531527.tif 000009
【００３３】
（式中Ｚは保護基である。）
で表される誘導体を得る工程と；それに続く、環状側鎖であるオキサゾリジンを開環させ、それと同時に、７位のヒドロキシル基を、その保護基から脱保護させてパクリタキセルを得る工程と；ならびに、必要に応じて行われる得られたパクリタキセルの精製工程とに従って、パクリタキセルを製造することができる。
【００３４】
保護基Ｚは、導入および脱離が分子の他の部分を損なわない、タキサン化学反応系で通常使用される保護基から選択され、ヒドロキシル基の保護基は、特に好適には、上述された保護基Ｘと同様である。
【００３５】
出発物質として使用されるパクリタキセルを、１０−デアセチルバッカチンから調製するための操作条件は、国際公開第94/07878号に記載されている。
【００３６】
以下の実施例を、本発明の非制限的説明として示す。
【実施例】
【００３７】
（１０−デアセチルパクリタキセルの調製）
パクリタキセル（６．９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２０℃で、５００ｍｌ三つ口フラスコ中、１３８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させる。３０％過酸化水素水溶液（５℃まで冷却した溶液）（１３８ｍｌ、１．２２ｍｏｌ、＞１５０等量）、次いで炭酸水素ナトリウム（１３．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１９等量）を反応混合物に加える。２４時間の撹拌の後、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈する。有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄する。水相を２５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。ジクロロメタン中に集められた残渣を、クロマトグラフィー（９６／４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、６．５ｇ（９９％）の、予定の生成物を得る。
【００３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（９３／７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）
【００３９】
（２’，７，１０−トリス（トリエチルシリル）パクリタキセルの調製）
塩化トリエチルシラン（２０６μｌ、１．２３ｍｍｏｌ、１０等量）およびイミダゾール（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１２等量）を、窒素雰囲気下、１０ｍｌ三つ口フラスコ中、１ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解した１０−デアセチルパクリタキセル（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を５７℃で７時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー（９０／１０、および次いで８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製する。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、１０６ｍｇ（７５％）の、予定の生成物を得る。
【００４０】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル）
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１１７６．５３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．３９−０．８５（ｍ，２７Ｈ，９×ＣＨ３）；０．９５−１．０２（ｍ，Ｊ８Ｈ，９×ＣＨ２）；１．１８及び１．２２（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ３−１６及びＣＨ３−１７）；１．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３１９）；１．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１）；１．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６−Ｂ）；２．１３−２．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−１４）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯ−４）；２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ６−Ａ）°；３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ３）；４．２０−４．３２（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ２０）；４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ７）；４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ２’）；４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ５）；５．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ１０）；５．６６−５．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３’）；６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｈ１３）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＮＨ）；７．３２−７．４３（ｍ，７Ｈ，ｍ−ＰｈＣＯＮＨ，Ｐｈ）；７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ，ｍ−ＰｈＣＯＯ及びｐ−ＰｈＣＯＮＨ）；７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｐ−ＰｈＣＯＯ）；７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ｏ−ＰｈＣＯＮＨ）；８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｏ−ＰｈＣＯＯ）。
【００４１】
（Ｎ−デベンゾイル−１０−デアセチルパクリタキセルの調製）
シュワルツ試薬（Ｃｐ２ＺｒＨＣｌ；４１．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、３等量）を、窒素雰囲気下、１０ｍｌ丸底フラスコ中で、６２０μｌの無水テトラヒドロフラン中の２’，７，１０−トリス（トリエチルシリル）パクリタキセル（６２ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２４℃で１時間の撹拌の後、反応混合物は均一である。さらに３０分間撹拌後、混合物を１５ｍｌの冷たい（４℃）シクロヘキサンに注ぎ入れる。白色の覆い（veil）が生じる。冷たいシクロヘキサン（１０ｍｌ）を加える。混合物を４℃で１時間３０分放置し、次いでろ過する。ろ液を乾燥するまで濃縮し、次いで３．１ｍｌのメタノールに溶解させる。１Ｎ塩酸水溶液（２６８μｌ、０．２６８ｍｍｏｌ、５等量）を加える。３時間の撹拌の後、さらなる２等量の１Ｎ塩酸水溶液を加える（１０７μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ、２等量）。混合物をシクロヘキサン（２０ｍｌ）で希釈する。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄する。５ｍｌの酢酸エチルの添加によって、洗浄の間に形成されたエマルジョンを破壊する。有機相を５ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）で洗浄する。水相を、１５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー（９３／７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、２７ｍｇ（７１％）の、予定の生成物を得る。
【００４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（９３／７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝７０８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝７３０．２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００４３】
（ドセタキセルの調製）
脱保護された化合物（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ丸底フラスコ中で、３．５ｍｌの酢酸エチルおよび３．５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２等量）を加える。５時間３０分撹拌後、反応混合物を、７ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を、水（７ｍｌ）で２回洗浄する。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー（９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。組み合わせた画分を減圧下で濃縮して、２２ｍｇ（７８％）の、予定の生成物を得る。
【００４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（９３／７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝８３０．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．１３及び１．２４（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ３−１６及びＣＨ３−１７）；１．３４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；１．７４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１）；１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）；１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ６−Ｂ）；２．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ２−１４）；２．３７（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯ−４）；２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６−Ａ）°；３．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２’）；３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ３）；４．１８−４．３２（ｍ，４Ｈ，Ｈ２０，Ｈ７及びＯＨ−１０）；４．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’）；４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ５）；５．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１０）；５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ３’）；５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＮＨ）；５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ２）；６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ１３）；７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ｍ−ＰｈＣＯＯ）；７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｐ−ＰｈＣＯＯ）；８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｏ−ＰｈＣＯＯ）。
【国際調査報告】
2008531527.tif 000018
2008531527.tif 000019
2008531527.tif 000020
2008531527.tif 000021
2008531527.tif 000022
2008531527.tif 000023