(57)【要約】  本発明は、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは該その製薬学的に許容され得る塩の水和物の長時間放出型調製物に関する。本発明はさらに、これらの長時間放出型調製物の調製ならびに障害、特に痛み及びうつ病、不安及び運動障害のようなＣＮＳ障害の予防又は処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン又はその製薬学的に許容され得る塩又は該その製薬学的に許容され得る塩の水和物の長時間放出型調製物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）。
【請求項２】
該製薬学的に許容され得る塩が一塩酸塩であることを特徴とする請求項１に従う長時間放出型調製物。
【請求項３】
該水和物が一水和物であることを特徴とする請求項１又は２に従う長時間放出型調製物。
【請求項４】
調製物が
ａ）請求項１〜３に記載の活性成分；
ｂ）親水性セルロースエーテル又は２種もしくはそれより多い親水性セルロースエーテルの混合物
を含んでなることを特徴とする請求項１〜３に従う長時間放出型調製物。
【請求項５】
該１種、２種もしくはそれより多い親水性セルロースエーテルが１種もしくはそれより多いヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項４に従う長時間放出型調製物。
【請求項６】
調製物が低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中粘度メチルヒドロキシ−プロピルセルロースの混合物を含んでなることを特徴とする請求項５に従う長時間放出型調製物。
【請求項７】
調製物が
ａ）請求項１〜３に記載の活性成分；
ｂ）少なくとも１００のＤＰを有する長鎖アミロースの乾燥物質に基づいて２０〜８０重量％の含有率、最高で２５重量％の冷水−溶解度及び少なくとも１ｍ２／ｇの比表面積を特徴とするデンプン賦形剤
を含んでなることを特徴とする請求項１〜３に従う長時間放出型調製物。
【請求項８】
該デンプン賦形剤中の長鎖アミロースの含有率が乾燥物質に基づいて５０〜８０重量％であることを特徴とする請求項７に従う長時間放出型調製物。
【請求項９】
該デンプン賦形剤中の長鎖アミロースの含有率が乾燥物質に基づいて少なくとも６０重量％であることならびに比表面積が少なくとも６ｍ２／ｇであることを特徴とする請求項８に従う長時間放出型調製物。
【請求項１０】
ＣＮＳ障害又は痛みの処置用の薬剤の製造のための請求項１〜９に従う調製物の使用。
【請求項１１】
ＣＮＳ障害がうつ病、不安及び運動障害より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１０に従う使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン又はその製薬学的に許容され得る形態の長時間放出型調製物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する。本発明は、さらに、これらの長時間放出型調製物の調製ならびにＣＮＳ障害及び痛みのような障害の予防又は処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンは特許文献１（実施例８）に開示されており、不安及びうつ病のようなＣＮＳ障害の処置において用いられ得る選択的５ＨＴ１Ａアゴニスト及び５ＨＴ１Ｄアンタゴニストである。化合物は以下の構造を有する：
【０００３】
【化１】
2008506668.tif 000002
【０００４】
上記の適応症における該化合物のさらなる開発の間に、即時放出型調製物として投与されると、化合物は意図される臨床的投薬量範囲で重症の吐気及び嘔吐の高い発生率の重大な欠点を有することが明らかになった。
【特許文献１】欧州特許第０６５０９６４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
吐気及び嘔吐に関して見られる発生率は、化合物の経口用調製物のさらなる開発のためには禁止的なものであったので、本発明の目的はこの問題のための解決案を与えることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、本発明に従い、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン又はその製薬学的に許容され得る塩の長時間放出型調製物により達成することができる。
【０００７】
本発明の枠内で且つヨーロッパ薬局方に従い、長時間放出型調製物（あるいはまた持続放出型調製物（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）と命名される）は、活性物質の放出及び続くその吸収が、同じ経路により投与される通常の非改変（即時−放出型）投薬形態物と比較して延長されている改変放出型投薬形態物と定義される。改変放出型調製物は、活性物質の放出の速度及び／又は場所が同じ経路により投与される即時放出型調製物のそれらと異なる調製物と定義される。即時放出型調製物の場合、活性物質の７５％より多くが４５分以内に放出される。本発明に従う経口用長時間放出型調製物の場合、活性物質の最高で４０％、そして好ましくは２０％以下が４５分以内
に放出され、最高で２０時間まで放出を延長することができる。
【０００８】
いくつかの５ＨＴ１Ａアゴニスト、すなわちブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）及びゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）は、１−２（２−ピリミジニル）ピペラジン（１−ＰＰ）の生成に導く急速な代謝と関連する低い臨床的有効性及び副作用を有する。この問題は国際公開第９８／４２３４４号パンフレットに従い、前−胃吸収（ｐｒｅ−ｇａｓｔｒｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を与える迅速−分散性投薬形態物の使用により解決することができる。他の解決案はピンドロールのような５ＨＴ１Ａ常染色体受容体アンタゴニストの同時投与（米国特許第６，３１２，７１７号明細書）又は長時間放出型調製物の使用（米国特許第５，４７８，５７２号明細書）である。
【０００９】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンが全体的に異なる構造の種類に由来するという事実のために、この化合物の副作用は急速な代謝及び／又は多量の１種の主な代謝産物の生成と関連しない。
【００１０】
国際公開第９６／０９８１５号パンフレットは、一般に「長鎖アミロース」と示される特別なデンプン賦形剤の薬剤の制御放出型調製物の調製のための使用を記載し、副作用を減少させるため及び一般に薬剤の低い投薬量を実現するために制御放出型調製物を使用できることを示した。しかしながら、吐気及び嘔吐の減少のためならびに投薬量を増加させるために制御放出型調製物を使用できるという指示はない。
【００１１】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンは、不安、うつ病、痛み及び運動障害の処置及び／又は予防において有用であることが知られ、種々の塩の形態で投与することができる。それは広い投薬量範囲に及んで有効である。本発明の枠内で「治療的に有効な量」という用語は、特定の疾患の不利な症状を減少させることができる量を指す。好ましい投薬量は１日当たり約０．０１〜約２０ｍｇの範囲内である。成人の処置においては、１回又は分割された投薬量における約０．１〜約５ｍｇの範囲が特に好ましい。最も好ましい投薬量は毎日０．５〜２．５ｍｇである。しかしながら本発明に従って投与される化合物の特定の投薬量は、体重、年令、症状の重度及び患者のそれぞれの反応を含むその事例を取り囲む特定の状況により決定され、投与の経路にも依存するであろう。従って上記の投薬量範囲は、本発明の範囲を制限することを全く意図していない。
【００１２】
種々の方法で３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを投与することができる。本発明は経口用長時間放出型調製物に関する。実施例８に示す通り、経口用長時間放出型調製物の使用は、即時放出型調製物と比較して吐気及び嘔吐の発生率を低下させる。長時間型製薬学的組成物の製造のための当該技術分野において既知のいずれの方法に従っても、経口用長時間放出型調製物を調製することができる。
【００１３】
調製物は、いずれの長時間放出型投薬形態物であることもできる。１つの態様において、調製物は錠剤であることができ、それは製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば下記に記載されるようなゲル化剤、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート（ＰｒｕｖＲ）、ベヘン酸グリセロール（ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＲ）、タルク）、滑り剤（例えばコロイド二酸化ケイ素（ＡｅｒｏｓｉｌＲ））及び不活性希釈剤（例えばリン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びエチルセルロース）、着色剤、酸化防止剤、風味剤、甘味剤ならびに防腐剤との混合物において活性成分を含有することができる。さらに別の態様において、長時間放出型調製物は軟質ゼラチン又は硬質ゼラチンカプセルであることもでき、その場合活性成分は長時間放出分布を生ずる補助材料と混合されるか、あるいはコア上に噴霧され、続いて長時間放出を生ずる材料でコーティングされる。さらなる補助材料は、液体パラフィン、ピーナツ油又はオリーブ油のような油性媒体あるいは固体脂肪もしくはワックス類（例えば水素化ひまし油又はトリグリセリド類）、カオリン、炭酸カルシウム又はリン酸カルシウムのような不活性固体希釈剤であることができる。
【００１４】
セルロースエーテルは当該技術分野において周知であり、製薬銘柄で親水性及び疎水性ポリマーとして、且つこれらのセルロースエーテルの溶液の種々の粘度を生ずる種々の平均分子量で入手可能である。本特許出願の目的のために、親水性ポリマーを２％ｗ／ｗ水溶液中のそれらの粘度により低粘度（約１０００ｍＰａｓより低い）、中粘度（約１０００ｍＰａｓ〜約１０，０００ｍＰａｓ）及び高粘度（約１０，０００ｍＰａｓより高い）と特性化することができる。
【００１５】
本発明において用いられ得る親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（ＨＰＭＣ’ｓ）は、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からＭｅｔｈｏｃｅｌＲの商標名の下に、及びＳｈｉｎ  ＥｔｓｕからＭｅｔｏｌｏｓｅＲの商標名の下に、種々の粘度等級で入手可能である。
【００１６】
低粘度ポリマーの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５Ｒ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ−１５ＬＶＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶＲ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ５０ＬＶＲであり、それらの２％水溶液は２５℃においてそれぞれ５ｍＰａｓ、１５ｍＰａｓ、５０ｍＰａｓ、１００ｍＰａｓ及び５０ｍＰａｓの粘度を有する。
【００１７】
中粘度ＨＰＭＣ’ｓの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４ＭＲ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍであり、それらの２％水溶液は２５℃において４０００ｍＰａｓの粘度を有する。
【００１８】
高粘度ＨＰＭＣ’ｓの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５ＭＲ及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍであり、それらの２％水溶液は２５℃において１５，０００ｍＰａｓ及び１００，０００ｍＰａｓの粘度を有する。
【００１９】
本発明に従う調製物の好ましい態様において、低粘度ＨＰＭＣと中粘度ＨＰＭＣの組み合わせが長時間放出型錠剤の調製に用いられる。５ｍＰａｓの粘度を有するＨＰＭＣと４０００ｍＰａｓの粘度を有するＨＰＭＣの組み合わせを使用することが最も好ましい。
【００２０】
ＨＰＭＣの次に、錠剤の性質、例えば強度及び摩損度を向上させるために充填剤結合剤材料を錠剤調製物に加えることができる。好ましくは、薬剤放出に全く又は限られた影響しか有していない充填剤結合剤材料が選ばれる。該材料の例はエチルセルロース（ＥＣ）又はリン酸カルシウムである。
【００２１】
本発明のさらにもっと好ましい第１の態様において、低粘度ＨＰＭＣと中粘度ＨＰＭＣの組み合わせが用いられる。中粘度ＨＰＭＣと低粘度ＨＰＭＣの間の比率は１００：１〜１０：１、好ましくは２０：１〜１５：１、そして最も好ましくは約１７：１である。
【００２２】
本発明の第２の好ましい態様において、一般に「長鎖アミロース」と示される特別なデンプン賦形剤が用いられる。この型の材料は特許、国際公開第９６／０９８１５号パンフレットに記載されており、乾燥物質に基づいて少なくとも１０重量％の長鎖アミロース（少なくとも１００の重合度（ＤＰ）を有する）の含有率、最高で２５重量％の冷水−溶解度及び少なくとも１ｍ２／ｇの比表面積を特徴とする。より好ましい材料は、乾燥物質に基づいて２０〜８０％の長鎖アミロースの含有率（ｗ／ｗ）を有し、さらにもっと好ましい材料は乾燥物質に基づいて５０〜７０％（ｗ／ｗ）の長鎖アミロースの含有率を有する。本発明において用いられるべき最も好ましい長鎖アミロースは、少なくとも６ｍ２／ｇの比表面積及び乾燥物質に基づいて少なくとも６０重量％の長鎖アミロースの含有率を有することを特徴とする。本発明の枠内で、冷水により約１５〜約２５℃の温度を意味する。
【００２３】
また第２の好ましい態様において、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート（ＰｒｕｖＲ）、ベヘン酸グリセロール（ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＲ）、タルク）、滑り剤（例えばコロイド二酸化ケイ素（ＡｅｒｏｓｉｌＲ））及び不活性希釈剤（例えばマンニトール及びラクトース）、着色剤、酸化防止剤、風味剤、甘味剤ならびに防腐剤のような他の補助材料。
【００２４】
以下の実施例はさらに本発明をもっと詳細に例示することのみを目的とし、従ってこれらの実施例は全く本発明の範囲を制限するとはみなされない。
【実施例】
【００２５】
実施例１．３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及びその一塩酸一水和物の合成
段階１：ニトロ化
【００２６】
【化２】
2008506668.tif 000003
【００２７】
３．７５リットルの酢酸（９８％）中の１．０モルの５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）の溶液が、混合物を約６０℃に加熱すると形成された。１．５モルの濃硝酸（１３７ｇ＝９７ｍｌ）を約１時間内にゆっくり加えた。添加の完了後、６５℃でさらに１０分間攪拌を続けた。次いで溶液を４５℃に冷却し、４リットルの水の添加により生成物を沈殿させた。少なくとも３時間攪拌した後、生成物をフィルター上に集め、母液のｐＨが約６となるまで水で洗浄した。材料を遠心により可能な限り乾燥した。粗生成物を還流及び攪拌下で８００ｍｌのアセトン中に溶解した。蒸留により４００ｍｌのアセトンを除去した。２０℃に冷却した後、混合物を３時間攪拌した。沈殿をフィルター上に集め、石油エーテル４０〜６５℃で洗浄した。固体を空気流中で４０℃において終夜乾燥した。最後に粗生成物（２＊）をアセトンから再結晶させ、ＮＭＲ分析により示される９８％の純度を有する最終的生成物を与えた。
【００２８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１＊）は、その特徴的な化学シフトδ
９．８４ｐｐｍにより同定された；５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）は、δ  １０．４ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した。この段階の全体的な収率は約６０％であった（粗原料に基づく粗生成物（ｃｒｕｄｅ  ｏｎ  ｃｒｕｄｅ）。
段階２：エルレンマイヤー縮合
【００２９】
【化３】
2008506668.tif 000004
【００３０】
１．０モルの５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）、１．０モルのＮ−アセチルグリシン及び１．０モルの無水酢酸ナトリウムの混合物に、８００ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンを加える。混合物を攪拌し、５０℃に加熱した。次いで２．２モルの無水酢酸を約３０分内に反応容器中に流し込んだ。反応混合物を１００℃に加熱した。加熱の間に反応混合物はしばらくの間均一になった；すぐ後に固体が生成し、攪拌をやっかいにした。１００℃で４時間加熱した後、混合物を８０℃に冷却し、１，１００ｍｌの酢酸（９８％）を加えた。その後、混合物の攪拌は容易であった。次に、混合物を室温に冷却し、６０分間攪拌した。沈殿をフィルター上に集め、６２５ｍｌの酢酸（８０％）で２回、９００ｍｌの水で５回及び３００ｍｌのアセトンで１回洗浄した。生成物を空気流中で４０℃において２４時間乾燥し、それはＮＭＲ分析により示される９８％の純度を有した。
【００３１】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２＊）はδ  １０．４ｐｐｍの特徴的なシフトを有した；Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）の特徴的な化学シフトはδ  ８．７２ｐｐｍであった。この段階の全体的な収率は約８０％であった（粗原料に基づく粗生成物）。
段階３：還元
【００３２】
【化４】
2008506668.tif 000005
【００３３】
１．０モルのＮ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）、５０ｇの炭素ペースト（６１％の水を含有する）上の１０％パラジウム、１．０モルの炭酸カリウム及び１５リットルのエタノールの混合物を６０℃に加熱した。この温度で、１４００ｒｐｍにおいて４バールの過圧で水素を用い、出発材料を還元した。反応の完了後（１時間）、濾過助剤を用いる濾過により触媒を除去し、４．５リットルのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）で洗浄した。濾液を２リットルに濃縮し、２．３リットルのＭＥＫを加えた。溶媒をエタノールからＭＥＫに交換するために、２リットルの溶媒混合物を常圧で蒸留し、２リットルのＭＥＫを加えた。これを４回繰り返した。次いで５リットルのＭＥＫ及び２．６リットルの水を加え、混合物を攪拌した。層を分離させた。上層を常圧で約３．５リットルに濃縮した。残留物を２５℃に冷却した。この冷却の間に生成物が結晶化した。次いで混合物を−１０℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、８００ｍｌのヘキサンで３回洗浄した。生成物を一定の重量になるまで乾燥した（５０℃，２０ｃｍＨｇ，Ｎ２）。
【００３４】
Ｎ−（６−ブロモ−８−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アセトアミド（３＊）はδ  ８．７２ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した；Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−３−イル）アセトアミド（４）のそれはδ  ８．５５ｐｐｍであった。この段階の全体的な収率は約７０％であった（粗原料に基づく粗生成物）。
段階４：ピペラジン環の形成
【００３５】
【化５】
2008506668.tif 000006
【００３６】
２．５リットルのモノクロロベンゼン、１．０モルのＮ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−３−イル）−アセトアミド（４＊）及び１．２モルのビスクロロエチルアミン塩酸塩の混合物を窒素下で加熱還流した。モノクロロベンゼンの一部（０．５リットル）を蒸留した。この混合物を１０日間還流させた。ＨＰＬＣにより反応を追跡した。反応後、混合物を２０℃に冷却し、終夜攪拌した。固体生成物をフィルター上に集め、３６０ｍｌのモノクロロベンゼンで１回及び３６０ｍｌのエタノールで３回洗浄した。生成物を真空中で５０℃において乾燥した。
【００３７】
粗生成物の半分を３リットルの水中に溶解した。１８ｇのＣｅｌｉｔｅ及び５０ｇの木炭の添加後、混合物を室温で１時間攪拌した。濾過の後、水の蒸留により溶液を濃縮した。一方で、粗生成物の第２の半分を上記の通りに処理した。合わせた水溶液の合計体積が約１．５リットルになったら、蒸留を止め、混合物を室温に冷却した。次いで１２５ｇの重炭酸ナトリウムを分けて加えた。１５℃で１．５時間攪拌した後、生成する沈殿をフィルター上に集めた。３６０ｍｌの水及び２７０ｍｌのエタノールで２回洗浄した後、生成物を真空中で５０℃において乾燥した。
【００３８】
Ｎ−（８−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−３−イル）−アセトアミド（４＊）はδ  ８．５５ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した；Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）のそれはδ  ８．５７ｐｐｍであった。この段階の全体的な収率は約５０％であった（粗原料に基づく粗生成物）。
段階５：アミド加水分解
【００３９】
【化６】
2008506668.tif 000007
【００４０】
２．９リットルの濃塩酸を室温で、１．０モルのＮ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）及び１．４リットルの無水エタノールの懸濁液に約１０分内に加えた。この添加の間に温度は４０℃に上昇した。添加後、混合物を５０℃の温度で１．５時間攪拌した。混合物を２０℃に冷却し、結晶化が始まった後、１．４リットルの無水エタノールを加えた。次いで混合物を２０℃で１時間及び０℃で２時間攪拌した。濾過により結晶を単離し、０．６リットルのアセトンで２回洗浄した。単離された生成物を真空中で乾燥した（４０℃，２００ｍｍＨｇ，Ｎ２，２４時間）。
【００４１】
Ｎ−（８−（１−ピペラジニル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル−）アセトアミド（５＊）はδ  ８．５７ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した；３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６＊）の三塩酸塩はδ  ６．７７の特徴的な化学シフトを有した。この段階の全体的な収率は約８５％であった（粗原料に基づく粗生成物）。
段階６：部分的中和
【００４２】
【化７】
2008506668.tif 000008
【００４３】
３．５リットルのエタノール中の１．０モルの三塩酸塩（６＊）の懸濁液に、２．８リットルの水中の２．２モルの重炭酸ナトリウムの溶液を約３０分内に加えた。温度は２０℃〜２５℃であった。次いで懸濁液を３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、続いて１．１リットルの水、１．１リットルのエタノール及び１．１リットルのヘキサンで洗浄した。単離された粗生成物を真空中で乾燥した（４０℃，２００ｍｍＨｇ，Ｎ２，２４時間）。
【００４４】
乾燥された生成物（１モル）を還流温度に加熱することにより９リットルのメタノール中に溶解した。溶液は完全に透明にはならなかった。２０℃に冷却した後、混合物を濾過した。３００ｍｌの水及び１５０ｍｌのメタノールを濾液に加え、その後約３リットルの溶媒混合物を常圧で蒸留した。別の１モルの乾燥された生成物を用いて全手順を繰り返した。次いで合わせた画分を、蒸留により約１２リットルの体積に濃縮した。６リットルのエタノールを加えた後、溶媒混合物の６リットルを常圧において蒸留により除去した。次いで混合物を０℃に冷却し、２時間攪拌した。沈殿をフィルター上に集め、７５０ｍｌのアセトンで２回洗浄した。生成物を真空下で乾燥し（４０℃，２００ｍｍＨｇ，Ｎ２，２４時間）、その後磨砕及び必要な場合には超微粉砕により均一化した。
【００４５】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６＊）の三塩酸塩はδ  ６．７７ｐｐｍの特徴的な化学シフトを有した；最終的生成物、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン一塩酸一水和物のそれはδ  ６．７ｐｐｍであった。この段階の全体的な収率は約８５％であった（粗原料に基づく粗生成物）。
【００４６】
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン一塩酸一水和物は分子式Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３及び２９９．５の分子質量を有した。純粋な生成物（９９．８％，ＮＭＲ）は、白から黄色がかった粉末であった。そのクロリド含有率は、滴定により決定すると１１．７％（質量対質量）であった。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ水検定滴定により決定されるその水含有率は６．５％（質量対質量）であった。
実施例２．３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型調製物の調製（ＨＰＭＣに基づく）
以下の方法に従って０．５０及び０．７５ｍｇの濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）を有する錠剤を製造した（必要な量を表１に示す）。
【００４７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｉ）を篩別し、必要なら水で湿らせ、顆粒化した。この顆粒状材料を乾燥し、破壊した。必要な量の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（塩酸塩の一水和物として）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＩＩ）及びエチルセルロースを必要なら篩別し、篩別された顆粒と混合した。コロイド状無水シリカ及びベヘン酸グリセリルを必要なら篩別し、顆粒状混合物と混合した。この最終的な顆粒状材料を約１２０ｍｇの錠剤に圧縮した。表２に示される組成を有する生成物を充填し（ｐａｃｋｅｄ）、試験した。実施例３に記載する二重盲検研究のための材料を得るために、錠剤をカプセル中に充填した：１個のカプセル中に１個の０．５０ｍｇ錠剤又は１個のカプセル中に０．５０ｍｇ及び０．７５ｍｇ錠剤の組み合わせ。
【００４８】
【表１】
2008506668.tif 000009
【００４９】
【表２】
2008506668.tif 000010
【００５０】
実施例３．３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型調製物の調製（長鎖アミロースに基づく）
３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（塩酸塩の一水和物として）を表３に示す組成に従って、国際公開第９６／０９８１５号パンフレットに記載されている、乾燥物質に基づいて少なくとも６０重量％の長鎖アミロースの含有率、最高で１０重量％の冷水溶解度及び少なくとも６ｍ２／ｇの比表面積を特徴とする特別な長鎖アミロースならびにベヘン酸グリセリルと乾燥混合した。混合は、すべての成分を含有するターボミキサー（ｔｕｒｂｕｌａ  ｍｉｘｅｒ）において３０分間行なわれた。この混合物を乾燥顆粒化し、ｄｉａｆ  ＴＭ２０錠剤成形機上で、６．５ｍｍの直径及び１５０Ｎより高い圧縮強さを有する１２０ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤は８００マイクログラムの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを含有した（塩基として計算される）。他の実験において、錠剤の量的組成を表３に従って変更した。この組成物を５．０ｍｍの直径及び１５０Ｎより高い圧縮強さを有する７０ｍｇの錠剤に圧縮した。この場合も錠剤は８００マイクログラムの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを含有した（塩基として計算される）。
【００５１】
【表３】
2008506668.tif 000011
【００５２】
実施例４．３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの即時放出型調製物の調製
以下の方法に従って０．１０、０．２０及び０．５０ｍｇの濃度を有するカプセルを製造した（必要な量を表４に示す）。
【００５３】
マンニトールの約９５％をミキサー中で攪拌した。必要な量の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（塩酸塩の一水和物として）をマンニトールの残りと混合し、次いでミキサー中のマンニトールと混合した。ベヘン酸グリセリル及びナトリウムデンプングリコレートを混合物に加え、混合した。この最終的な粉末混合物を、封入機上でサイズ番号２のカプセル中に充填した。カプセルの充填重量は約２４０ｍｇであるが、粉末混合物中の３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの含有率に依存して調整することができる。表５に示される組成を有する生成物を充填し、試験した。
【００５４】
【表４】
2008506668.tif 000012
【００５５】
【表５】
2008506668.tif 000013
【００５６】
実施例５．実施例２で製造される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型錠剤の試験管内溶解
ＵＳＰ装置  ＩＩで、放出媒体としてｐＨ４．７の水性緩衝液及び７５ｒｐｍのパドルの回転速度を用いて６個の錠剤の試験管内溶解研究を行なった。表６はこの試験の結果を示す（図１にも描かれる）。
【００５７】
【表６】
2008506668.tif 000014
【００５８】
実施例６．実施例３で製造される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型錠剤の試験管内溶解
ＵＳＰ装置  ＩＩで、放出媒体としてｐＨ４．７の水性緩衝液及び７５ｒｐｍのパドルの回転速度を用いて６個の錠剤の試験管内溶解研究を行なった。表７はこの試験の結果を示す（図２にも描かれる）。
【００５９】
【表７】
2008506668.tif 000015
【００６０】
実施例７．実施例４で製造される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの即時放出型錠剤の試験管内溶解
ＵＳＰ装置  ＩＩで、放出媒体としてｐＨ４．７の水性緩衝液及び７５ｒｐｍのパドルの回転速度を用いて６個の錠剤の試験管内溶解研究を行なった。表８はこの試験の結果を示す。
【００６１】
【表８】
2008506668.tif 000016
【００６２】
実施例８．即時放出型調製物の適用との比較における長時間放出型調製物の適用後の吐気及び嘔吐の発生率
１８〜４３才の年令範囲内の健康な男性のボランティアに、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを実施例４に従って製造される即時放出型（ＩＲ）調製物として、又は実施例２に従って製造される長時間放出型（ＥＲ）錠剤として、１回及び複数回投薬研究において与えた。合計で１５６人の被験者から１０４人は３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの１種もしくはそれより多い１回投薬を受け、５２人の被験者はその複数回投薬を受けた。複数回投薬研究において、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンは７日間投与された。１回及び複数回投薬から後の一定の間隔で、誘導尋問でない質問を用いて不利な事項の情報を評価した。
【００６３】
即時放出型調製物の場合に最も頻繁に報告される不利な事項の１つであった１回投薬の後の吐気の発生は、０．４ｍｇの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの１回投薬以降に報告された。嘔吐は、吐気を報告した被験者の大体半分において起こった。予測される臨床的投薬量範囲は、毎日０．５〜２．５ｍｇである。結局、許容度（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）の問題は、いずれかの有効性を実現するために十分に多量に即時放出型調製物を患者に投薬できることを妨げ得る。
【００６４】
表９及び１０は、長時間放出型調製物の使用がよりずっと少ない吐気及び嘔吐の報告に導くことを明らかに示す。また、これらの症状が起こる前により高い投薬レベルを与えることができる。
【００６５】
ＩＲ調製物として与えられる０．４、０．６及び０．８ｍｇの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの１回投薬の後に吐気を報告する被験者のパーセンテージはそれぞれ８％、１６％及び５０％であったが、嘔吐に関してこれらの数字はそれぞれ６％、４％及び１７％であった。しかしながらＥＲ調製物としての０．５及び１．２５ｍｇの１回投薬の後、これらの数字は吐気に関してそれぞれ０％及び１１％であり、嘔吐に関しては両投薬レベルの後に０％であった。
【００６６】
複数回投薬の後、類似の病像（ｐｉｃｔｕｒｅ）が見られる。ＩＲ調製物として１日１回の０．４、０．８及び１．２ｍｇの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの複数回投薬後に吐気を報告する被験者のパーセンテージはそれぞれ１７％、７５％及び５０％であったが、１．２５ｍｇのＥＲ調製物の投薬後には吐気が報告されず、２．５ｍｇのＥＲ錠剤の後に３３％であった。示されている最も高い投薬レベル（１．２５ｍｇＥＲ）における場合を除き、これらの投薬管理において嘔吐は見られなかった。
【００６７】
【表９】
2008506668.tif 000017
【００６８】
【表１０】
2008506668.tif 000018
【００６９】
結局、３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型調製物は、即時放出型調製物よりずっと少ない吐気及び嘔吐を伴うと言うことができる。結果として、長時間放出型調製物を用い、より高い投薬レベルの３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを与えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】実施例２において製造される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型錠剤の試験管内溶解を示すグラフ。
【図２】実施例３において製造される３−アミノ−８−（１−ピペラジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの長時間放出型錠剤の試験管内溶解を示すグラフ。
【図１】
2008506668.tif 000019
【図２】
2008506668.tif 000020
【国際調査報告】
2008506668.tif 000021
2008506668.tif 000022
2008506668.tif 000023