(57)【要約】ＤＰＰ−ＩＶおよび他のＳ９プロテアーゼと一緒に使用するための、式：2008506708.tif 000092（式中、Ｒ２はアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールまたはシアノを示し；そしてＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ５およびＲ７は、本明細書中に定義するとおりである。）の化合物を包含する、化合物、医薬組成物、キットおよび方法が提供される。
2008506708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008506708.tif 000084
（式中：
Ｗは、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ６’およびＣ＝ＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル，ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、環を形成し；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニルアミノ、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいはＮが結合して二重結合の部分を形成する場合、Ｒ５は不在であり；ならびに
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、式中、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、環を形成し、ただし、Ｙが二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６’は不在である。）を包含する化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2008506708.tif 000085
（式中：
Ｒ１が、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２が、それぞれ置換または無置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、環を形成し；ならびに
Ｒ５およびＲ７が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）を包含する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2008506708.tif 000086
（式中：
Ｒ１が、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２が、それぞれ置換または無置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、環を形成し；
Ｒ６およびＲ６’が、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される）を包含する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ２が、−ＣＲ８Ｒ９ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、式中、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、置換または無置換の環を形成し；ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびイミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、環を形成する、化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の５もしくは６員環である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ３が、−ＮＲ１２Ｒ１３であり；ならびに
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、一緒になって、環を形成する、化合物。
【請求項９】
Ｒ１２およびＲ１３が、一緒になって、環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の３、４、５もしくは６員環である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、環を形成する、請求項１および４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成される環が、置換または無置換の５もしくは６員環である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成される環が、置換または無置換の、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、置換または無置換の（Ｃ３−７）シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、置換または無置換の（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、置換または無置換のアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換または無置換のフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、置換または無置換のヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化４】
2008506708.tif 000087
（式中：
Ａは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
Ｒ１４は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、環の２位もしくは３位に、水素でない置換基を有する環を持つ環状基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、環の２位もしくは３位に、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される、水素でない置換基を有する環を持つ環状基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、：
【化５】
2008506708.tif 000088
（式中：
Ｖは、Ｓ、ＯおよびＮＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；ならびに
Ｒ１６は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換または無置換の、ハロフェニルもしくはジハロフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、置換または無置換の、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリールもしくはジハロヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、それぞれ置換または無置換の、（２−シアノ）フェニル；（３−シアノ）フェニル；（２−ヒドロキシ）フェニル；（３−ヒドロキシ）フェニル；（２−アルケニル）フェニル；（３−アルケニル）フェニル；（２−アルキニル）フェニル；（３−アルキニル）フェニル；（２−メトキシ）フェニル；（３−メトキシ）フェニル；（２−ニトロ）フェニル；（３−ニトロ）フェニル；（２−カルボキシ）フェニル；（３−カルボキシ）フェニル；−（ＣＨ２）−（２−カルボキサミド）フェニル；（３−カルボキサミド）フェニル；（２−スルホンアミド）フェニル；（３−スルホンアミド）フェニル；（２−テトラゾリル）フェニル；（３−テトラゾリル）フェニル；（２−アミノメチル）フェニル；（３−アミノメチル）フェニル；（２−ヒドロキシメチル）フェニル；（３−ヒドロキシメチル）フェニル；（２−フェニル）フェニル；（３−フェニル）フェニル；（２−ハロ）フェニル；（３−ハロ）フェニル；（２−ＣＯＮＨ２）フェニル；（３−ＣＯＮＨ２）フェニル；（２−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＮＨ２）フェニル；（３−ＮＨ２）フェニル；（２−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（２−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（２−アリール）フェニル；（３−アリール）フェニル；（２−ヘテロアリール）フェニル；（３−ヘテロアリール）フェニル；２−ブロモ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−シアノ−５−フルオロフェニル；２，５−ジクロロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジブロモフェニル；２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル；２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル；２−シアノ−３，５，６−トリフルオロフェニル；（２−ヘテロシクロアルキル）フェニル；および（３−ヘテロシクロアルキル）フェニルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、
【化６】
2008506708.tif 000089
（式中：
Ａは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１７であり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１７は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ１８は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８または二つのＲ１８が、一緒になって、無置換または置換の環を形成する）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化７】
2008506708.tif 000090
（式中：
ｔは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
各Ｒ１９は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのＲ１９が、一緒になって、無置換または置換の環を形成する）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、
【化８】
2008506708.tif 000091
（式中：
ｓは、０、１、２または３であり；ならびに
各Ｒ２０は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのＲ２０が、一緒になって、無置換または置換の環を形成する）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、ハロ；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；アミノ（Ｃ１−６）アルキル；および（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される一以上の置換基で置換されるアリールである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−エチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−ヒドロキシ−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−フェニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−シクロペンチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−７−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
７−アミノ−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（アミノメチル）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−７−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−７−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−７−（ビス（トリフルオロメチル）アミノ）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７，８−イミダゾ−［１，２−ａ］−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，７−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，７−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（６−（アミノメチル）−７−メトキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（アミノメチル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
２−（６−（アミノメチル）−３−ベンジル−７−メトキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−３−ベンジル−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−３−ベンジル−５−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２−イミダゾ−［１，２−ａ］−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２，７−ジアミノ−６−（１−アミノエチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（アミノメチル）−７−エトキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（アミノメチル）−７−（ビス（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２，５−ジクロロ）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
からなる群から選択される化合物。
【請求項３２】
化合物が、医薬的に許容される塩の形態にある、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、立体異性体の混合物で存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、単一の立体異性体を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
活性成分として、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
経口投与に適合した固体処方物である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
錠剤である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３８】
経口投与に適合した液体処方物である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３９】
非経口投与に適合した液体処方物である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、該組成物が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えばカテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内および鞘内からなる群から選択される経路を通して投与するのに適合している、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物；ならびに
該化合物を投与すべき疾患状態の表示、該化合物の保存情報、用量情報および該化合物を投与する方法に関する指示書からなる群から選択される、一種以上の形態の情報を含む指示：
を含む、キット。
【請求項４２】
反復投与形態で化合物を含む、請求項４１記載のキット。
【請求項４３】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物；および
包装材料：
を含む、製品。
【請求項４４】
前記包装材料が、化合物を収納するための容器を含む、請求項４３記載の製品。
【請求項４５】
容器が、該化合物を投与すべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該組成物を投与する方法に関する指示書からなる群のうち一種以上のメンバーを示すラベルを含む、請求項４３記載の製品。
【請求項４６】
反復投与形態で化合物を含む、請求項４３記載の製品。
【請求項４７】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって：
ＤＰＰ−ＩＶを、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項４８】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって：
インビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害するために、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を対象内に存在させる工程を含む、方法。
【請求項４９】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって：
インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与する工程を含み、該第二の化合物がインビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害し、該第二の化合物が請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物である、方法。
【請求項５０】
治療方法であって：
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
ＤＰＰ−ＩＶが、疾患状態の病理および／または兆候に寄与する活性を有する、疾患状態の治療方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を、当該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させる工程を含む、方法。
【請求項５２】
疾患が、Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病である、請求項５１記載の方法。.
【請求項５３】
癌の治療を要する患者における癌の治療方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５４】
治療される癌が、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、皮膚癌、肺癌または頭頸部癌である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
自己免疫疾患の治療を要する患者における自己免疫疾患の治療方法であって、自己免疫疾患が、限定はされないが慢性関節リウマチ、乾癬および多発性硬化症などの疾患であり、該患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
リンパ球または造血細胞の活性化またはその濃度が不適当であることを特徴とする状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
該状態が、化学療法または放射線療法の副作用である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該状態が、腎不全の結果である、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
該状態が、骨髄障害の結果である、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
ＨＩＶ感染の治療を要する患者における、ＨＩＶ感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項６１】
免疫不全症状によって特徴づけられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼを阻害するために使用できる化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物およびキットに関する。本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法、ならびに本発明の化合物を用いた治療方法にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、多岐にわたる名称（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ  Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ  ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰなど）により文献中に言及されている、タイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを、ここでは「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチドおよびタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）から、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−ＧｌｙまたはＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドの、ＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩慢な放出も、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織(腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤)の上皮および内皮細胞上で、構成的に発現され、また体液中にも見出されている。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴリンパ球上でも発現されており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示された。ＤＰＰ−ＩＶは、多くの疾患状態に関連しており、その幾つかについて以下に議論する。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク分解活性が立証されている。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内のプログルカゴンの翻訳後のプロセシングにより誘導される、２９アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インシュリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の亢進および胃内容排出の遅延といった、インビボにおける多様な作用を持つ。その生理的なプロフィールに基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病および潜在的肥満症の予防および治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因的な投与（連続的な注入）が、この種の患者集団において有効であることが分かっている。不幸なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期（ｔ１／２＝１．５分）を持つことが明らかにされている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスに関する研究および選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたインビボ／インビトロ研究に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおける、ＧＬＰ−１（７−３６）の主な分解酵素であることが判明している。ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対し生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害はＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、かつそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の生成を減じるために有用であると考えられている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、特に糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防、進行の遅延および／または治療用の有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ発現は、マイトジェンまたは抗原で刺激された際に、Ｔ細胞内で増大する（Mattem, T., et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、用量依存性の様式でマイトジェン刺激および抗原刺激Ｔ細胞の増殖を抑制する（Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305）。Ｔリンパ球の様々な他の機能、例えばサイトカイン生産、ＩＬ−２媒介細胞増殖およびＢ細胞ヘルパー活性が、ＤＰＰ−ＩＶ活性依存性であることが明らかにされた（Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127）。ボロプロリンに基づくＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（Flentke, G. R., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556）は、不安定であるが、マウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞における、抗原誘発性リンパ球増殖およびＩＬ−２生産の阻害において有効であった。このようなボロン酸（boronic acid）阻害剤は、免疫攻撃により誘発された抗体生産の抑制を、マウスにおいてインビボで生じる効果を持つことが明らかにされた（Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192）。Ｔリンパ球活性化の調節におけるＤＰＰ−ＩＶの役割は、一部をその細胞表面と膜貫通ホスファターゼＣＤ４５との結合によるものとすることもできる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または非活性サイトリガンドは、場合によりＣＤ４５−ＤＰＰ−ＩＶ結合を破壊する可能性がある。ＣＤ４５は、Ｔ細胞シグナル伝達装置の不可欠な成分であることが知られている。ＤＰＰ−ＩＶが、ＣＤ４＋Ｔ細胞における、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスの侵入および感染力にとって必須であることが報告された（Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞表面上の酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合することが明らかにされた（Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466）。ＡＤＡの欠損は、ヒトにおいて重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を生じる。このＡＤＡ−ＣＤ２６相互作用は、ＳＣＩＤの病態生理学に関する手がかりを与える可能性がある。当然ながら、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、中でも特に、臓器移植拒絶反応；自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症および慢性関節リウマチの治療；およびＡＩＤＳの治療にとって、有用な免疫抑制剤（またはサイトカイン放出抑制薬剤）であり得る。
【０００９】
肺の内皮細胞ＤＰＰ−ＩＶが、肺転移したラット乳癌および前立腺癌細胞に対する接着分子であることが明らかにされた（Johnson, R. C., et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423）。ＤＰＰ−ＩＶは、フィブロネクチンと結合することが知られており、また幾つかの転移性腫瘍細胞が、その表面に大量のフィブロネクチンを持っていることが知られている。強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば乳房腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤として有用である可能性がある。
【００１０】
乾癬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および扁平苔癬に罹患した患者由来のヒト皮膚の繊維芽細胞においてもまた、高レベルのＤＰＰ−ＩＶ発現が見出されている（Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、皮膚疾患、例えば乾癬および扁平苔癬を治療するための薬剤として有用であり得る。
【００１１】
高いＤＰＰ−ＩＶ活性が、良性の前立腺肥大を有する患者由来の組織ホモジネートおよびプロスタトソーム（prostatosomes）中に見出されている。これらは、精子の前進運動の増進に重要な、前立腺由来の細胞小器官である（Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、精子の運動を抑制するために作用することができ、従って男性用の避妊薬として作用する。逆に、新規なものとして、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不妊症、特に多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、ステイン−レベンタル（Stein-Leventhal）症候群）によるヒト女性の不妊症の治療に関連付けられている。該症候群は、卵巣嚢の肥厚および多数の卵胞嚢胞の形成によって特徴付けられる状態である。これは、不妊症および無月経をもたらす。
【００１２】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々のサイトカイン（造血細胞刺激）、増殖因子および神経ペプチドの開裂において、役割を演じているものと考えられている。
【００１３】
刺激された造血細胞は、インビボでの、造血細胞数またはその前駆細胞数の減少によって特徴付けられる疾患の治療にとって有用である。このような状態は、例えば癌の化学療法および／または放射線療法の結果として、免疫抑制された患者においてしばしば起こる。ＩＶ型ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤が、外因的に添加されたサイトカインまたは他の増殖因子がない場合の造血細胞、あるいは間質細胞の増殖および分化を刺激するのに有用であることが分かった。この発見は、サイトカインまたはサイトカインを生産する細胞(間質細胞)の添加が、培養中の造血細胞の増殖ならびに分化を維持および刺激するための必須の要素であることを示す（例えば、ＷＯ９４／０３０５５として公開された、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７１７３を参照のこと）、造血細胞刺激の分野における定説に矛盾する。
【００１４】
ヒト血漿におけるＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出因子からＮ−末端のＴｙｒ−Ａｌａを開裂し、このホルモンの不活化を生じさせることが明らかにされた。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する身長不足（小人症）の治療において、および、ＧＨ依存性組織成長または再成長の促進のために有用であり得る。
【００１５】
ＤＰＰ−ＩＶはまた、神経ペプチドを開裂することもでき、神経活性（neuroactive）ペプチドであるサブスタンスＰ、神経ペプチドＹおよびＣＬＩＰの活性を調節することが分かっている（Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997）。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、神経学的障害の調節または正常化にとって有用な薬剤であり得る。
【００１６】
幾つかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにもかかわらず、有利な効力、安定性、選択性、毒性および／または薬力学的な諸特性を持つ、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対する需要が依然として存在する。これに関し、新規なクラスのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、ここに提供する。
【発明の開示】
【００１７】
発明の要約
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を持つ化合物に関する。これら化合物がまた、他のＳ９プロテアーゼを阻害する活性を持ち、結果としてこれら他のＳ９プロテアーゼならびにＤＰＰ−ＩＶに対して使用できることに注意すべきである。本発明はまた、これら化合物を含む組成物、製品およびキットを提供する。
【００１８】
１つの実施態様において医薬組成物が提供され、これは、活性成分として、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。本発明の医薬組成物は、場合により０．００１％〜１００％なる範囲の、1種以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むことができる。これらの医薬組成物は、多種多様な投与経路、例えば経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔（transbuccally）、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内または鞘内（intrathecally）投与によって投与または同時投与することができる。該組成物はまた、徐放性の投与剤形で投与または同時投与することができる。
【００１９】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患状態を治療するためのキットおよび他の製品を目的とする。
【００２０】
１つの実施態様においては、キットを提供し、これは少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を、指示書と共に含む。該指示書は、該組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該組成物を投与する方法に関する指示を示しうる。該キットはまた、包装材料をも含むことができる。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含むことができる。該キットはまた、場合により付随的な部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことができる。このキットは、該組成物を単回投与形態または反復投与形態で含むことができる。
【００２１】
他の実施態様では、製品が提供され、これは少なくとも１種の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を、包装材料と共に含む。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含むことができる。該容器は、場合により、該組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該組成物を投与する方法に関する指示書を示すラベルを含むことができる。該キットはまた、場合により付随的な部品、例えば該組成物を投与するための注射器を含むことができる。このキットは、該組成物を単回投与形態または反復投与形態で含むことができる。
【００２２】
また、本発明の化合物、組成物およびキットの製法をも提供する。例えば、本発明の化合物を合成するために、いくつかの合成スキームをここに提供する。
【００２３】
また、本発明の化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法を提供する。
【００２４】
１つの実施態様においては、化合物、組成物、キットおよび製品は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するために使用する。
【００２５】
他の実施態様では、化合物、組成物、キットおよび製品を、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理および／または症候に寄与する活性を保持する疾患状態を治療するために使用する。
【００２６】
他の実施態様では、化合物を対象に投与して、対象内のＤＰＰ−ＩＶ活性を変化、好ましくは低下させる。
【００２７】
他の実施態様では、インビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害する化合物に変換される化合物のプロドラッグを対象に投与する。
【００２８】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供し、この方法はＤＰＰ−ＩＶを本発明の化合物と接触させる工程を含む。
【００２９】
他の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供し、この方法はインビボにてＤＰＰ−ＩＶを阻害するために、本発明の化合物を対象内に存在させる工程を含む。
【００３０】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供し、この方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与する工程を含み、ここで該第二の化合物が、インビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害する。本発明の化合物は、第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに注意すべきである。
【００３１】
別の実施態様では、治療方法を提供し、この治療方法は、本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００３２】
別の実施態様では、細胞の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させる工程を含む。
【００３３】
別の実施態様では、患者内での細胞の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、該患者に投与する工程を含む。
【００３４】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介されることが知られているか、あるいはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により治療されることが知られている、患者における状態を治療する方法であって、この方法は、該患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００３５】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介されることが知られているか、あるいはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により治療されることが知られている、疾患状態の治療において使用する医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００３６】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理および／または症候に寄与する活性を保持する疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、対象内で、本発明の化合物を当該疾患状態に対する治療有効量で存在させる工程を含む。
【００３７】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理および／または症候に寄与する活性を保持する疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は：ある対象に第一の化合物を投与する工程を含み、該第一の化合物はインビボで第二の化合物に変換され、該第二の化合物が、対象内に、当該該疾患状態に対する治療有効量で存在することになる。本発明の化合物は、該第一の化合物であっても第二の化合物であってもよいことに注意すべきである。
【００３８】
別の実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理および／または症候に寄与する活性を保持する疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は：ある対象内で、本発明の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で存在するように、該化合物を対象に投与する工程を含む。
【００３９】
別の実施態様では、細胞増殖性の疾患状態を治療する方法を提供し、この方法は、抗増殖剤と共に本発明の化合物で細胞を処理する工程を含み、ここで該細胞を、該抗増殖剤で処理する前、処理と同時および／または処理の後に、本発明の化合物で処理する。この方法を、ここでは組み合わせ療法と呼ぶ。他の薬剤による処理前に一種の薬剤で処理することを、薬剤を一緒に投与したとしても、ここでは逐次療法と呼ぶことに注意すべきである。組み合わせ療法は、薬剤を、相互に前後して投与する場合（逐次療法）ならびに薬剤を同時に投与する場合をカバーするものであることを意図することに注意すべきである。
【００４０】
本発明の化合物および組成物の投与により治療できる疾患の例としては、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、特に糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、免疫抑制剤またはサイトカイン放出の調節、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症および慢性関節リウマチ、ＡＩＤＳ、癌（転移の予防、例えば、乳房腫瘍および前立腺腫瘍の肺への転移の予防）、皮膚疾患、例えば乾癬および扁平苔癬、女性不妊症の治療、骨粗鬆症、男性の避妊および神経学的障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
上記全ての実施態様に関連して、本発明は、その化合物のあらゆる医薬的に許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）（これらイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に）をも包含することを意図するものであることに注意すべきである。というのは、薬剤をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当分野において周知であるからである。具体的な立体化学が特定されていなくても、化合物の列挙は、該化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存した、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも注意すべきである。さらに、他に示されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。請求項に関連して、用語「式を含む化合物」とは、特定の請求項において他のように特に特定しない限り、該化合物、ならびにあらゆる医薬的に許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体およびあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００４２】
さらに、プロドラッグも投与されうることに注意すべきであり、これらはインビボで変化して本発明の化合物になる。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明の化合物を用いる様々な方法は、インビボにおいて本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。幾つかの本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する前にインビボで変化し、従ってそれ自体他の化合物のプロドラッグとなり得ることにも注意すべきである。このような他の化合物のプロドラッグは、それ自体独立に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有していてもよいし、有していなくても構わない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
定義
他に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために以下の意味を有する。
【００４４】
「脂環式」とは、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は飽和または１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、場合によっては、窒素、酸素および硫黄といったヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、場合によっては、四級化されていても酸化されていてもよく、硫黄原子は、場合によっては、酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、Ｃ３−Ｃ８環（例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクオロオクタジエン）を有する部分が挙げられるが、それらに制限されない。
【００４５】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であるか、部分的に１、２もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合で不飽和であってもよい。
【００４６】
「アルケニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を持つ炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示す、ＣＸアルケニルおよびＣＸ−Ｙアルケニルが典型的に使用される。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、炭素原子数２〜６の鎖を持つアルケニルが挙げられる。
【００４７】
「アルコキシ」とは、更なるアルキル置換基を持つ酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。
【００４８】
「アルキル」それ自体は、炭素原子鎖を有し、場合により該炭素原子間に酸素原子（「オキサアルキル（oxaalkyl）」を参照）または窒素原子（「アミノアルキル」を参照）を有する直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキルおよびＣＸ−Ｙアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、炭素原子数１〜６の鎖を持つアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。他の基と共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルとしてのアルキル）とは、指定された原子数を持つ直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味するか、あるいは如何なる原子も示されていない場合には結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が挙げられる）。
【００４９】
他に示されない限り、「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキレンおよびＣＸ−Ｙアルキレンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等）が挙げられる。
【００５０】
「アルキリデン」とは、二重結合により親分子に結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキリデンおよびＣＸ−Ｙアルキリデンが、典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等）が挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」それ自体は、隣接炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を持つ炭素原子鎖を持つ、直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族基を意味する。ＸおよびＹが該当する鎖内の炭素原子数を示すＣＸアルキニルおよびＣＸ−Ｙアルキニルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ２−６アルキニルとしては、炭素数２〜６の鎖を持つアルキニルが挙げられる。
【００５２】
「アミノ」とは、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、水素または炭素原子が窒素に結合する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１−３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２等が挙げられる。他に示されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含んでいてもよい。アミノ部分に対する適当な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５３】
「アミノアルキル」とは、１個以上の置換または無置換の窒素原子（−Ｎ−）が、アルキルの炭素原子間に位置する以外は、上で定義したアルキルを意味する。例えば（Ｃ２−６）アミノアルキルとは、２〜６個の炭素と、炭素原子間に位置する１個以上の窒素原子とを含む鎖をいう。
【００５４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）および非哺乳動物（例えば、鳥類など）が挙げられる。
【００５５】
「芳香族」とは、構成原子が不飽和の環系を形成し、該環系における全原子がｓｐ２混成であり、かつ全π電子数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、該環原子が炭素原子のみであるものであり得るか、または炭素原子と炭素以外の原子とを含むこともあり得る（ヘテロアリールを参照）。
【００５６】
「アリール」とは、単環式または多環式環構造を意味し、各環が芳香族であるか、または１以上の環と縮合している場合には、芳香族環構造を形成する。１以上の環原子が、炭素でない（例えば、Ｎ、Ｓ）場合、該アリールはヘテロアリールである。ＸおよびＹが該当する環内の原子数を示すＣＸアリールおよびＣＸ−Ｙアリールが、典型的に使用される。
【００５７】
「ビシクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の、縮合した二環式または橋架けされた多環式環構造を意味する。
「ビシクロアリール」とは、二環式環構造を意味し、該環は単結合によって結合しているか、あるいは縮合しており、また該構造を構成する少なくとも１つの環は、芳香族である。ＸおよびＹが、該当する二環式環構造内の該環に直接結合している炭素原子の数を示す、ＣＸビシクロアリールおよびＣＸ−Ｙビシクロアリールが、典型的に使用される。
【００５８】
本明細書で使用する「架橋環」とは、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成するための環を意味し、両環に共通する２つの環原子は、相互に直接結合されることはない。架橋環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、該二環式の系の一方または両方の環は、ヘテロ原子を含むこともできる。
【００５９】
「カルバモイル」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して２つの更なる置換基であり、水素または炭素原子が窒素に結合する。
【００６０】
「炭素環」とは、炭素原子からなる環を意味する。
【００６１】
「炭素環ケトン誘導体」とは、環が−ＣＯ−部分を含む炭素環誘導体を意味する。
【００６２】
「カルボニル」とは、基−ＣＯ−を意味する。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む様々なカルボニル基を形成しうることに注意すべきである。
【００６３】
「カルボキシ」とは、基−ＣＯ２−を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体、即ちその酸素が保護基で置換された誘導体を含み得ることに注意すべきである。カルボキシ部分に対する適当な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００６４】
「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
【００６５】
「シクロアルキル」とは、芳香族でない、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または橋架け多環式環構造を意味する。ＸおよびＹが環構造内の炭素原子数を表すＣＸシクロアルキルおよびＣＸ−Ｙシクロアルキルが、典型的に使用される。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。
【００６６】
「シクロアルキレン」とは、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式または多環式環構造を意味する。ＸおよびＹが環構造内の炭素原子数を表すＣＸシクロアルキレンおよびＣＸ−Ｙシクロアルキレンが、典型的に使用される。
【００６７】
「疾患」は、具体的には、動物またはその一部のあらゆる非健康的な状態を含み、また、これらの動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、もしくは付随し得る、非健康的な状態（すなわち、このような療法の「副作用」）を含む。
【００６８】
本明細書中で使用する「縮合環」とは、他の環と結合して、二環式構造を持つ化合物を形成する環を意味し、両環に共通の環原子は、相互に直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を持つ化合物は、飽和、部分的飽和、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族等であり得る。
【００６９】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００７０】
独立した基またはより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」とは、本願においてこのような用語を定義する場合、１個以上の「ハロ」原子で置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等（例えば、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が挙げられる）が挙げられる。
【００７１】
「ヘテロ原子」とは、炭素原子以外の原子を意味する。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに制限されない。
【００７２】
「ヘテロ原子部分」とは、該部分が結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−Ｎ＝、−ＮＲｃ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、式中Ｒｃは更なる置換基である。
【００７３】
「ヘテロビシクロアルキル」とは、本願において定義したようなビシクロアルキルであって、該環内の1個以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願において使用するヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアリールとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル等が挙げられるが、これらに制限されない。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本願において定義したようなシクロアルキレンであって、１個以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されたシクロアルキレンを意味する。
【００７５】
「ヘテロアリール」とは、５または６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子であり、かつその残りの環原子が炭素である環式芳香族基を意味する。窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、また硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてははまた、二環式または三環式環であって、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環および他の単環式ヘテロアリール環またはへテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１または２個の環に縮合した環が挙げられるが、これらに限定されない。これらの二環式または三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式ヘテロアリール環は、該ヘテロアリール基それ自体を介して、あるいはヘテロアリール基が縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはへテロシクロアルキル基を介して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または無置換であってもよい。
【００７６】
「ヘテロビシクロアリール」とは、本願において定義したようなビシクロアリールであって、環内の１個以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願において使用するヘテロ（Ｃ４−１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本願において定義したようなシクロアルキルであって、環を形成する１個以上の原子が独立にＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４−ジアザパーヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。
【００７８】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００７９】
「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは、窒素に結合した水素または炭素原子を含む。
【００８０】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、その原子の性質または結合順序が異なるか、あるいはその原子の空間配置が異なる化合物全てを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせが不可能な鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基が結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を持つ化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは、ジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、該キラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Cahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列則（the R-and S-sequencing rules of Cahn, Ingold and Prelog）によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法および立体異性体の分離法は、当該分野で周知である（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照のこと）。
【００８１】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２を意味する。
【００８２】
「オキサアルキル」とは、上で定義したようなアルキルであって、１個以上の酸素原子（−Ｏ−）が、該アルキルの炭素原子間に位置するものを意味する。例えば、（Ｃ２−６）オキサアルキルは、２〜６個の炭素原子と、該炭素原子間に位置する１個以上の酸素原子とを含む鎖を意味する。
【００８３】
「オキソアルキル」とは、さらにカルボニル基で置換されたアルキルを意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸クロリドであり得る。
【００８４】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、なおかつ獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容される組成物を包含する。
【００８５】
「医薬的に許容される塩」とは、上で定義したように、医薬的に許容され、かつ所望の薬理的活性を有する本発明の阻害剤の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩類が挙げられる。
【００８６】
医薬的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８７】
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて代謝的に本発明の阻害剤に変換できる化合物を意味する。該プロドラッグそれ自体はまた、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有していても、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換されうる適当なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キニン酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。
【００８８】
「保護された誘導体」とは、一つのまたは複数の反応性部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造において有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。適当な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見受けられ得る。
【００８９】
「置換または無置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみから構成されていてもよいこと（無置換）、あるいは、所定の部分の名称によって他のようには特定されていない、利用可能な原子価にわたって１以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが明記された所定部分の１つの原子に結合できる任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。それぞれはまた、場合によって置換または無置換であってもよい。
【００９０】
「スルフィニル」は、基−ＳＯ−を意味する。このスルフィニル基を、さらに種々の置換基で置換して、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む様々なスルフィニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００９１】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−を意味する。このスルホニル基を、さらに種々の置換基で置換して、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む様々なスルホニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００９２】
「治療有効量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した際に、このような該疾患の治療を達成するのに十分な量を意味する。
【００９３】
「チオカルボニル」は、基−ＣＳ−を意味する。このチオカルボニル基を、さらに種々の置換基で置換して、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む、様々なチオカルボニル基を形成し得ることに注意すべきである。
【００９４】
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の如何なる投与をも意味し、以下を包含する：
（１）該疾患に罹りやすくなっていてもよいが、その疾患の病理または症候をまだ経験していないもしくは示していない動物における、疾患の発生を予防すること、
（２）疾患の病理または症候を経験しているもしくは示している動物において、その疾患を防止すること（すなわち、病理および／または症候のさらなる発生を停止すること）、あるいは
（３）疾患の病理または症候を経験しているもしくは示している動物において、その疾患を改善すること（すなわち、病理および／または症候が逆転すること）。
【００９５】
ここに示す定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在し、炭素原子上の置換基が何であるかを示していないことを表す。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）ならびに−ＲａＲｂＲｃを含み、式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素、または炭素に結合する原子がヘテロ原子である任意の他の置換基、またはシアノであってもよい。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、全て、Ｃ１アルキルである。
【００９６】
発明の詳細な説明
本発明は、ジペプチジルぺプチダーゼＩＶ (本明細書中でＤＰＰ−ＩＶと記載)を阻害するために使用できる化合物、組成物、キットおよび製品に関する。
【００９７】
ＤＰＰ−ＩＶ（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）またはＣＤ２６としても知られるＥＣ．３．４．１４．５）は、７６６残基、２４０ｋＤａのタンパク質であり、高度に特異的な膜結合型非古典的セリンアミノジペプチダーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、セリン型のプロテアーゼ活性機構を持ち、末端から二番目の位置にプロリンまたはアラニンを持つペプチドのアミノ末端から、ジペプチドを切り出す。さらに、Ｘ−ＧｌｙまたはＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドの徐放が、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤）の上皮および内皮細胞上で構成的に発現され、体液中にも見出される。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴリンパ球上でも発現され、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示された。
完全長ＤＰＰ−ＩＶの野生型形状は、GenBank Accession Number NM_001935 (“Dipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2.  Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation”, Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C., Trotot, P., Barbat, A. and Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992) に記載されている。
【００９８】
ＤＰＰ−ＩＶは、セリンプロテアーゼのＳ９ファミリー、より詳しくはＳ９Ｂファミリーのメンバーである。このＳ９ファミリーの他のメンバーとしては、以下に列挙するものを含むが、これらに制限されない：
【００９９】
Ｓ９Ａサブファミリー：ジペプチジル−ペプチダーゼ；オリゴペプチダーゼＢ（ＥＣ３．４．２１．８３）；オリゴペプチダーゼＢ；プロリルオリゴペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２１．２６）
【０１００】
Ｓ９Ｂサブファミリー：ジペプチジルアミノペプチダーゼＡ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＢ；ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５）；ジペプチジル−ペプチダーゼＶ；繊維芽細胞活性化タンパク質αサブユニット；セプラーゼ（Seprase）
【０１０１】
Ｓ９Ｃサブファミリー：アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（ＥＣ３．４．１９．１）
【０１０２】
本発明の化合物はまた、他のＳ９ファミリーのメンバーに対しても、阻害活性を保持する可能性があり、従ってこれらの他のファミリーのメンバーと関連した疾患状態を処置するのに使用できることに注意すべきである。
【０１０３】
１．ＤＰＰ−ＩＶの結晶構造
Ｓｙｒｒｘ社（カリフォルニア州、サンディエゴ）は、最近ＤＰＰ−ＩＶの結晶構造を明らかにした。この結晶構造に関する知見を、本発明において与えられるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の設計を導くのに使用した。
【０１０４】
ＤＰＰ−ＩＶは、高さ約７０Å、直径約６０Åの円筒状の分子である。ＤＰＰ−ＩＶの触媒三つ組（Ｓｅｒ６４２、Ａｓｐ７２０およびＨｉｓ７５２）は、ＤＰＰ−ＩＶのぺプチダーゼドメインすなわち触媒ドメインに局在している。該触媒ドメインは、β−プロペラドメインに共有結合している。ＤＰＰ−ＩＶの触媒ドメインは、残基１−６７および残基５１１−７７８を含む。ＤＰＰ−ＩＶの触媒ドメインは、特徴的なα／βヒドロラーゼの折畳みを採用している。このドメインのコアは、８ストランドのβ−シートを含み、一つを除いて全ストランドが平行である。α−シートは大幅に捩れており、一方の側では３個のα−へリックスと、また他方の側では５個のα−へリックスと隣接している。これらβ−ストランドのトポロジーは、１、２、−１ｘ、２ｘおよび（１ｘ）である（J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084）。多数の残基が、この活性サイトの形状ならびに荷電特性に寄与しているものとして同定された。これらの残基に関する知見は、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の設計に大きく寄与している。
【０１０５】
２．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤
一つの実施態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては：
【０１０６】
【化１】
2008506708.tif 000003
【０１０７】
（式中：
Ｗは、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ６’およびＣ＝ＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル，ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれ置換または無置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、環を形成し；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニルアミノ、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、Ｎが結合して二重結合の部分を形成する場合、Ｒ５は不在であり；ならびに
Ｒ６およびＲ６’は、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、環を形成し、ただし、Ｙが二重結合の部分を形成する場合、Ｒ６’は不在である。）を含む化合物が挙げられる。
【０１０８】
別の実施態様では、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては：
【０１０９】
【化２】
2008506708.tif 000004
【０１１０】
（式中：
Ｒ１が、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２が、それぞれ置換または無置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、環を形成し；ならびに
Ｒ５およびＲ７が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択される。）を含む化合物が挙げられる。
【０１１１】
別の実施態様では、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては：
【０１１２】
【化３】
2008506708.tif 000005
【０１１３】
（式中：
Ｒ１が、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２が、それぞれ置換または無置換の、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロアリールおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、環を形成し；
Ｒ６およびＲ６’が、それぞれ置換または無置換の、水素、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；ならびに
Ｒ７が、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される）を含む化合物が挙げられる。
【０１１４】
上記実施態様のそれぞれにおいて、Ｒ２は、−ＣＲ８Ｒ９ＮＲ１０Ｒ１１であってもよく；式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロゲン、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が、一緒になって、置換または無置換の環を形成する；ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびイミノ基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、環を形成する。
【０１１５】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、環を形成してもよい。一つの変形では、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の５もしくは６員環である。他の変形では、Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成される環が、置換または無置換の、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである。
【０１１６】
上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ３が、−ＮＲ１２Ｒ１３であってもよく、式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびイミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって、環を形成する。
【０１１７】
一つの特定の変形では、Ｒ１２およびＲ１３が、一緒になって、環を形成する場合、Ｒ１２およびＲ１３によって形成される環が、置換または無置換の３、４、５もしくは６員環である。他の変形では、Ｒ１２およびＲ１３によって形成される環が、置換または無置換の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリールである。
【０１１８】
上記実施態様および変形において、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって環を形成してもよい。一つの特定の変形では、Ｒ３およびＲ４によって形成される環が、置換または無置換の５もしくは６員環である。他の変形では、Ｒ３およびＲ４によって形成される環が、置換または無置換の、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールもしくはヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアルキルである。
【０１１９】
上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は、置換または無置換の（Ｃ３−７）シクロアルキルであってもよい。
【０１２０】
さらに、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は、置換または無置換の（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキルであってもよい。
【０１２１】
あるいは、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は、置換または無置換のアリールであってもよい。
【０１２２】
上記実施態様および変形のそれぞれの他の変形では、Ｒ１は、置換または無置換のフェニルである。
【０１２３】
上記実施態様および変形のそれぞれのもう一つの変形では、Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールである。
【０１２４】
上記実施態様および変形のそれぞれのさらにもう一つの変形では、Ｒ１は：
【０１２５】
【化４】
2008506708.tif 000006
【０１２６】
（式中：
ａは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
Ｒ１４は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される）である。
【０１２７】
さらに、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は、環の２位もしくは３位に、水素でない置換基を有する環を持つ環状基であってもよい。特定の変形では、環の２位もしくは３位の水素でない置換基は、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、シアノ、ニトロ、ハロ、イミノ基、スルホニル基またはスルフィニル基である。
【０１２８】
さらに、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は：
【０１２９】
【化５】
2008506708.tif 000007
【０１３０】
（式中：
Ｖは、Ｓ、ＯおよびＮＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；ならびに
Ｒ１６は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から選択される）からなる群から選択されうる。
【０１３１】
上記実施態様および変形のそれぞれの他の変形では、Ｒ１は、置換または無置換の、ハロフェニルもしくはジハロフェニルであってもよい。
【０１３２】
上記実施態様および変形のそれぞれのもう一つの変形では、Ｒ１は、置換または無置換の、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ジハロアリールもしくはジハロヘテロアリールでありうる。
【０１３３】
上記実施態様および変形のそれぞれのさらにもう一つの変形では、Ｒ１は、それぞれ置換または無置換の、（２−シアノ）フェニル；（３−シアノ）フェニル；（２−ヒドロキシ）フェニル；（３−ヒドロキシ）フェニル；（２−アルケニル）フェニル；（３−アルケニル）フェニル；（２−アルキニル）フェニル；（３−アルキニル）フェニル；（２−メトキシ）フェニル；（３−メトキシ）フェニル；（２−ニトロ）フェニル；（３−ニトロ）フェニル；（２−カルボキシ）フェニル；（３−カルボキシ）フェニル；−（ＣＨ２）−（２−カルボキサミド）フェニル；（３−カルボキサミド）フェニル；（２−スルホンアミド）フェニル；（３−スルホンアミド）フェニル；（２−テトラゾリル）フェニル；（３−テトラゾリル）フェニル；（２−アミノメチル）フェニル；（３−アミノメチル）フェニル；（２−ヒドロキシメチル）フェニル；（３−ヒドロキシメチル）フェニル；（２−フェニル）フェニル；（３−フェニル）フェニル；（２−ハロ）フェニル；（３−ハロ）フェニル；（２−ＣＯＮＨ２）フェニル；（３−ＣＯＮＨ２）フェニル；（２−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯＮＨ（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（３−ＣＯ２（Ｃ１−７）アルキル）フェニル；（２−ＮＨ２）フェニル；（３−ＮＨ２）フェニル；（２−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）アルキル）フェニル；（２−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（３−（Ｃ３−７）シクロアルキル）フェニル；（２−アリール）フェニル；（３−アリール）フェニル；（２−ヘテロアリール）フェニル；（３−ヘテロアリール）フェニル；２−ブロモ−５−フルオロフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニル；２−シアノ−５−フルオロフェニル；２，５−ジクロロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジブロモフェニル；２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル；２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；２−ブロモ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−クロロ−３，５，６−トリフルオロフェニル；２−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル；２−シアノ−３，５，６−トリフルオロフェニル；（２−ヘテロシクロアルキル）フェニル；または（３−ヘテロシクロアルキル）フェニルであってもよい。
【０１３４】
また、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は：
【０１３５】
【化６】
2008506708.tif 000008
【０１３６】
（式中：
Ａは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１７であり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり；
Ｒ１７は、それぞれ置換または無置換の、水素、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ１８は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、チオ、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、イミノ基、カルボニル基、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびスルフィニル基からなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８または二つのＲ１８は、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する）からなる群から選択してもよい。
【０１３７】
さらに、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は：
【０１３８】
【化７】
2008506708.tif 000009
【０１３９】
（式中：
ｔは、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
各Ｒ１９は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのＲ１９が、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する）からなる群から選択されうる。
【０１４０】
また、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は：
【０１４１】
【化８】
2008506708.tif 000010
【０１４２】
（式中：
ｓは、０、１、２または３であり；ならびに
各Ｒ２０は、それぞれ置換または無置換の、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、二つのＲ２０が、一緒になって、無置換もしくは置換の環を形成する）からなる群から選択されてもよい。
【０１４３】
さらに、上記実施態様および変形のそれぞれにおいて、Ｒ１は、ハロ；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；アミノ（Ｃ１−６）アルキル；および（Ｃ１−６）アルコキシからなる群から選択される一以上の置換基で置換されるアリールでありうる。
【０１４４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の特定の例としては：
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−エチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−ヒドロキシ−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−フェニル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−シクロペンチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−７−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
７−アミノ−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（アミノメチル）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−７−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−７−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−７−（ビス（トリフルオロメチル）アミノ）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７，８−イミダゾ−［１，２−ａ］−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−１，７−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，７−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
２−（６−（アミノメチル）−７−メトキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
２−（６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（アミノメチル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
２−（６−（アミノメチル）−３−ベンジル−７−メトキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−３−ベンジル−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−３−ベンジル−５−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２−イミダゾ−［１，２−ａ］−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２，７−ジアミノ−６−（１−アミノエチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（アミノメチル）−７−エトキシ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（アミノメチル）−７−（ビス（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２，５−ジクロロ）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；および
６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４５】
別の実施態様では、本発明は、医薬的に許容される塩の形状にある、該化合物を提供する。
【０１４６】
さらに別の実施態様では、本発明は、立体異性体の混合物で存在する、該化合物を提供する。さらに別の実施態様では、本発明は、単一の立体異性体として、該化合物を提供する。
【０１４７】
さらに別の実施態様では、本発明は、活性成分として、該化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに別の変形では、本発明は、経口投与に適合した固体処方物である医薬組成物を提供する。さらに別の特定の変形では、本発明は、錠剤である医薬組成物を提供する。別の特定の変形では、本発明は、経口投与に適合した液体処方物である医薬組成物を提供する。さらに別の特定の変形では、本発明は、本発明は、非経口投与に適合した液体処方物である医薬組成物を提供する。
【０１４８】
さらに別の特定の変形では、本発明は、本発明の化合物を含み、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔（transbuccally）、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内および鞘内（intrathecally）投与からなる群から選択される経路を通して投与するのに適合した、医薬組成物を提供する。
【０１４９】
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物、および該化合物を投与すべき疾患状態の表示、該化合物の保存情報、用量情報および該化合物を投与する方法に関する指示書からなる群から選択される、一種以上の形態の情報を含む指示書を含む、キットを提供する。別の実施態様では、本発明は、反復投与形態で該化合物を含むキットを提供する。
【０１５０】
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物および包装材料を含む製品を提供する。他の変形では、該包装材料は、該化合物を収納するための容器を含む。さらに別の変形では、本発明は、該容器が、該化合物を投与すべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該化合物を投与する方法に関する指示書からなる群のうち一種以上のメンバーを示すラベルを含む、製品を提供する。
【０１５１】
他の変形では、本発明は、反復投与形態で化合物を含む製品を提供する。
【０１５２】
別の実施態様では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶを、本発明の化合物と接触させる工程を含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供する。
【０１５３】
別の実施態様では、本発明は、インビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害するために、本発明の化合物を対象内に存在させる工程を含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法を提供する。
【０１５４】
別の実施態様では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法であって：インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を対象に投与する工程を含み、該第二の化合物がインビボでＤＰＰ−ＩＶを阻害し、該第二の化合物が本発明の化合物である、ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法を提供する。
【０１５５】
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を対象に投与する工程を含む、治療方法を提供する。
【０１５６】
別の実施態様では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理および／または症候に寄与する活性を保持する疾患状態の治療方法であって、本発明の化合物を、該疾患状態に対する治療有効量で、対象内に存在させることを含む、治療方法を提供する。
【０１５７】
別の実施態様では、本発明は、癌の治療を要する患者における癌の治療方法であって、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療方法を提供する。特定の変形では、治療すべき癌は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、皮膚癌、肺癌または頭頸部癌である。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明は、疾患が、Ｉ型またはＩＩ型の糖尿病である、該疾患の治療方法を提供する。
【０１５９】
別の実施態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療を要する患者における該疾患の治療方法を提供し、該方法は、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含み、該自己免疫疾患は、例えば慢性関節リウマチ、乾癬および多発性硬化症であるが、これらに限定されない。
【０１６０】
別の実施態様では、本発明は、リンパ球または造血細胞の活性化もしくはその濃度が不適当であることを特徴とする状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法であって、上記患者に、治療有効量の、本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６１】
さらに別の実施態様では、本発明は、リンパ球または造血細胞の活性化もしくはその濃度が不適当であることを特徴とする状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法を提供し、該状態は、化学療法または放射線療法の副作用である。
【０１６２】
さらに別の実施態様では、本発明は、リンパ球または造血細胞の活性化もしくはその濃度が不適当であることを特徴とする状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法を提供し、該状態は、腎不全の結果である。
【０１６３】
さらに別の実施態様では、本発明は、リンパ球または造血細胞の活性化もしくはその濃度が不十分なことを特徴とする状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法を提供し、該状態は、骨髄障害の結果である。
【０１６４】
別の実施態様では、本発明は、ＨＩＶ感染の治療を要する患者における、ＨＩＶ感染の治療方法であって、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６５】
別の実施態様では、本発明は、免疫不全症状により特徴付けられる状態の治療を要する患者における、該状態の治療方法であって、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６６】
本明細書中に記載もしくは特許請求した実施態様および任意のさらなる実施態様、変形または個々の化合物全てに関連して、このような実施態様、変形および／または個々の化合物全てが、具体的に他のように特定されない限り、単一の立体異性体かもしくは立体異性体の混合物の形態であるか否かとは無関係に、全ての医薬的に許容される塩の形態にあるものを包含するよう意図されることに注意すべきである。同様に、１個以上の可能なキラル中心が、本明細書に特定もしくは特許請求した、あらゆる実施態様、変形および／または個々の化合物において存在する場合、両方の可能なキラル中心が、具体的に他のように特定しない限り、包含されることが意図される。
【０１６７】
Ａ．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の塩、水和物およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在し、またこれらの型で投与されてもよいことを認識すべきである。例えば本発明の化合物を、当分野で周知の方法に従って、種々の有機および無機の酸および塩基から誘導されるそれらの医薬的に許容される塩の形態に変換し、またその形態で使用することは、本発明の範囲内にある。
【０１６８】
本発明の化合物が遊離塩基型を有する場合、遊離塩基型の該化合物を、医薬的に許容される無機酸または有機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩といったハイドロハライド；他の無機酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等；およびアルキルスルホネートおよびモノアリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート；ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩と反応させることにより、該化合物は、医薬的に許容される酸付加塩として調製できる。本発明のさらなる酸付加塩としては、アジペート、アルギネート、アルジネート(arginate)、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート（glucoheptaoate）、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離塩基型は、それらの各塩型とは極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩は、本発明の目的についてそれらの各遊離塩基型と同等であることを認識すべきである。
【０１６９】
本発明の化合物が遊離酸型を有する場合、この遊離酸型の化合物を、医薬的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより、医薬的に許容される塩基付加塩を製造できる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムといったアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムといったアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート；および水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンといった様々な有機塩基である。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩としては：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級および三級アミンの塩、天然産の置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン(meglumine)、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、これらの遊離酸型は、それらの各塩型とは極性溶媒に対する溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、該塩はそれらの各遊離酸型と本発明の目的に対して同等であることを認識すべきである。
【０１７０】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０−１８）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ１−４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルといった薬剤で四級化されうる。このような塩により、本発明の水溶性および油溶性化合物双方の製造が可能となる。
【０１７１】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法で製造できる。例えばＮ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロパーオキシ安息香酸等）で、酸化されていない型の該化合物を処理することにより製造できる。あるいは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発物質のＮ−オキシドから製造できる。
【０１７２】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を変更することによって製造でき、これらは後にインビボにて異なる置換基に変換される。多くの例においては、該プロドラッグ自体もまた本発明の化合物の範囲内に入ることに注意すべきである。例えばプロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート等）またはアシル化剤とを反応させることにより製造できる。プロドラッグ製造方法の更なる例は、Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985に記載されている。
【０１７３】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造できる。保護基の生成およびその脱離に適用できる技術の例は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdedition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明のプロセスの間に簡便に製造または形成し得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールといった有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物から再結晶化することにより簡便に製造できる。
【０１７５】
ここで使用する「医薬的に許容される塩」とは、塩の状態で使用される本発明の任意の化合物を包含することを意図し、特に該塩は、該化合物の遊離型または異なる塩型と比較して改善された薬物動態学的諸特性を該化合物に付与するものである。この医薬的に許容された塩型はまた、以前は有していなかった、望ましい薬物動態学的特性を、該化合物に初めに付与することも可能であり、そして該化合物の、身体内における治療活性に関連して該化合物の薬力学に正の影響を与える可能性さえもある。好ましい影響を与えうる薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分配、生体内変換および排出に、直接的かつ正の影響を与える可能性がある。この医薬組成物の投与経路は重要であり、また様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が、バイオアベイラビリティーに多大な影響を与える可能性があるが、該化合物の溶解度は通常、使用されたその特定の塩型の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が治療される対象の身体内への該化合物の最も迅速な吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液が、固体投与形態と同様に、該化合物のあまり迅速でない吸着をもたらすことを理解するであろう。
【０１７６】
３．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用のための指示
ＤＰＰ−ＩＶは、幾つかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているものと考えられており、従って阻害により対象中のＤＰＰ−ＩＶ活性を低下することは、これらの疾患状態を治療的に処置するために使用することができる。本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いて治療できる様々な疾患の例が本明細書に記載されている。種々の経路でＤＰＰ−ＩＶが果たしている生物学的な役割がより十分に理解されるようになった際に、本明細書中に開示された以外の追加の疾患も後に同定されうることに注意すべきである。
【０１７７】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が治療のために使用できる一連の適応症は、糖尿病および肥満、特に２型真性糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満症の予防および治療を含むものである。
【０１７８】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、とりわけ：臓器移植拒絶反応の治療；例えば炎症性腸疾患、多発性硬化症および慢性関節リウマチといった自己免疫疾患の治療；およびＡＩＤＳの治療のための免疫抑制剤（またはサイトカイン放出抑制薬剤）としてもまた使用することができる。
【０１７９】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む種々の癌の治療のために使用することもできる。
【０１８０】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、乾癬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および扁平苔癬といった皮膚疾患の治療に使用することもできる。
【０１８１】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、不妊症および無月経症の治療に用いることもできる。
【０１８２】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、様々なサイトカイン（造血細胞刺激）、増殖因子および神経ペプチドの開裂を調節するのに使用することができる。例えばこのような状態は、例えば癌の化学療法および／または放射線療法の結果として、免疫抑制状態にある患者においてしばしば発生する。
【０１８３】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、成長ホルモン放出因子からのＮ末端Ｔｙｒ−Ａｌａの開裂を防止しまたは低下するのにも使用することができる。従って、これらの阻害剤は、成長ホルモンの欠乏に起因する身長不足（小人症）の治療において、およびＧＨ依存性組織成長または再成長の促進のために使用することができる。
【０１８４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、神経ペプチドの開裂に関連する疾患状態を処置するために用いることもでき、従ってこの阻害剤は、神経学的障害の調節または正常化に有用であり得る。
【０１８５】
腫瘍学的適応症のために、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、他の薬剤と組み合わせて、望ましくない制御不能な細胞増殖を阻害するために使用することができる。本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との組合せで利用できる他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイン酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン(squalamine)、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害因子、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害因子、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン(clupeine)）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から製造）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節剤（例えばプロリン類似体（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸(ＬＡＣＡ))、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン類、２  マクログロブリン−血清、チンプ−３（chimp-３）、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン(eponemycin)；フマギリン、金チオマレイン酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビスアントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアンスロニリル酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制性（angostatic）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられる）が挙げられるが、これらに制限されない。使用可能なその他の抗血管新生剤としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ferrara N. and Alitalo, K. “Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors” (1999) Nature Medicine 5:1359-1364。
【０１８６】
４．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との組み合わせで、多種多様な組成物および投与方法が利用できる。このような組成物は、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に加えて、従来の医薬上の賦形剤および他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含むことができる。さらに該組成物は本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に加えて、活性な薬剤を含みうる。これら追加の活性薬剤は、本発明のさらなる化合物および／または１種以上の他の医薬的に活性な薬剤を含みうる。
【０１８７】
該組成物は、気体、液体、半液体または固体状であり得、使用するその投与経路に適した方法で処方されうる。経口投与には典型的に、カプセル剤および錠剤が用いられる。非経口投与には、本明細書中に記載されるように調製した凍結乾燥粉末の再構成が、典型的に用いられる。
【０１８８】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経口腔（transbuccally）、経鼻、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えば、カテーテルもしくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内または鞘内（intrathecally）で、投与または同時投与することができる。本発明の化合物および／または組成物は、徐放性の投与形態で投与または同時投与することも可能である。
【０１８９】
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびこれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で、投与または同時投与することができる。本発明の文脈における同時投与とは、改善された臨床的結果を達成するために、協調治療の過程で一つより多い治療薬を投与することを意味することを意図し、その一つはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。このような同時投与はまた、同一の広がりを持ち得る、即ち重複する時間中に行われてもよい。
【０１９０】
非経口、皮内、皮下または局所適用のために使用する溶液または懸濁液は、一種類以上の以下の成分：注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液およびリン酸塩緩衝液のような緩衝液；塩化ナトリウムまたはブドウ糖のような等張化剤、ならびにアルカリまたは酸性化剤あるいは炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸ならびに酢酸およびクエン酸などの有機酸といった緩衝液といった、該組成物の酸性度またはアルカリ性度を調整するための薬剤、を含んでいてもよい。
【０１９１】
非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適当な材料製の、アンプル、使い捨て用注射器または単回もしくは反復投与バイアルに封入してもよい。
【０１９２】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が不十分な溶解度を示す場合には、該化合物を可溶化させる方法が用いられ得る。このような方法は、当業者にとっては公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮのような界面活性剤の使用または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。該化合物の誘導体、例えば該化合物のプロドラッグを、有効な医薬組成物の処方に際して使用することも可能である。
【０１９３】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、ある組成物に混合するか添加すると、溶液、懸濁液、エマルション等が製造できる。得られた組成物の型は、意図した投与様式および選択した担体または溶解液における該化合物の溶解度を含む、多数の要素に依存するであろう。治療される疾患を改善するために必要な有効濃度は、経験的に決定することができる。
【０１９４】
本発明の組成物は、ヒトおよび動物に投与するために、適量の該化合物、特にその医薬的に許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む、単回投与形態、例えば錠剤、カプセル、ピル、散剤、吸入器用のドライパウダー、顆粒剤、無菌非経口溶液もしくは懸濁液および経口溶液もしくは懸濁液、ならびに油−水エマルションとして与えられてもよい。医薬的にかつ治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的に単回投与形態または反復投与形態で処方され、そして投与される。本明細書で使用するとき、単回投与形態は、ヒトおよび動物対象に適しかつ当分野において公知であるように別々に包装された、物理的に別個の単位をいう。各単回用量は、必要な医薬担体、溶解液または希釈剤と共に、望ましい治療効果を得るのに十分な、既定量の治療上活性な該化合物を含む。単回投与形態の例としては、アンプルおよび注射器ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単回投与形態は、分割してまたはその複数を投与できる。反復投与形態は、分離された単回投与形態で投与するために、単一の容器内に収納された複数の同等な単回投与形態である。反復投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビンまたはパイントもしくはガロンビンが挙げられる。従って、反復投与形態は、包装によって分離されていない、複数の単位用量である。
【０１９５】
１以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に加えて、該組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク等の滑沢剤；ならびにデンプン、ゴムアカシアゼラチン等の天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン（polvinylpyrrolidine）、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に公知の他のこのような結合剤等の結合剤、を含むことができる。液状の医薬的に投与可能な組成物は、例えば上記した活性化合物および任意の医薬的アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性ブドウ糖液、グリセロール、グリコール、エタノールなどの中に、溶解、分散または他の方法で混合して溶液あるいは懸濁液をつくることにより製造できる。必要ならば、投与すべき医薬組成物は、少量の補助的な物質、例えば湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートおよび他のこのような薬剤をも含むことができる。このような投与形態を製造する実際の方法は、当技術分野で公知であるかまたは当業者に明らかであろう；例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照。投与すべき組成物または処方物は、何れにしても、インビボにおけるＤＰＰ−ＩＶ活性を低下させるのに十分な量の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含み、それにより対象の疾患状態を治療するであろう。
【０１９６】
投与形態または組成物は、本明細書において上述したような、追加の物質を含むバランスで、場合により０．００５％〜１００％（重量／重量）なる範囲で、１種以上の本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むことができる。経口投与のために、医薬的に許容される組成物は、任意の一種以上の一般に使用される賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等を場合により含んでいてもよい。このような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、散剤、吸入用のドライパウダーおよび徐放性処方物（例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系が挙げられるが、これらに限定されない）ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等といった生分解性の生体適合性ポリマーが挙げられる。これら処方物の製法は、当業者には公知である。該組成物は、場合により０．０１％〜１００％（重量／重量）の、場合により０．１％〜９５％のおよび場合により１％〜９５％の１種以上のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むことができる。
【０１９７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、タイムリリース処方物または被覆のように、該化合物が身体から迅速に放出されることを防止する担体を用いて調製しうる。該処方物は、諸特性の所望の組合せを得るために、他の活性化合物をさらに含むことができる。
【０１９８】
Ａ．経口投与用の処方物
経口医薬的投与形態は、固体、ゲルまたは液体としてであり得る。固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク散剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮成型した、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらは腸溶性被覆、糖衣被覆またはフィルム被覆されうる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末剤は、非発泡型または発泡型で提供されうる。それぞれは、当業者に公知の他の成分と併用されうる。
【０１９９】
ある実施態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、固体投与形態、好ましくはカプセルもしくは錠剤として提供される。該錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、一種以上の以下の成分：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤（glidant）；甘味料；および香料、または同様の特性を持つ化合物を含んでいてもよい。
【０２００】
使用可能な結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液質、ゼラチン溶液、スクロースおよび澱粉ペーストが挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０１】
使用可能な滑沢剤の例としては、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ヒゲノカズラおよびステアリン酸が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０２】
使用可能な希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０３】
使用可能な流動促進剤の例としては、コロイド状の二酸化ケイ素が挙げられるが、これに制限されない。
【０２０４】
使用可能な崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０５】
使用可能な着色剤の例としては、承認され認証された、水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、その混合物；およびアルミナ水和物に懸濁した非水溶性のＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０６】
使用可能な甘味料の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトールならびにナトリウムシクラメートおよびサッカリンといった人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０７】
使用可能な香料の例としては、果実などの植物から抽出した天然香料および快い感覚を生じさせる化合物の合成ブレンド（例えばペパーミントとサリチル酸メチルとのブレンドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
使用可能な湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
使用可能な制吐被覆の例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
使用可能なフィルム被覆の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
経口投与が望ましい場合、該化合物の塩は、場合により胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供されてもよい。例えば該組成物は、胃においてその完全な状態を維持し、かつ活性化合物を腸内で放出する腸溶性被覆中に処方することができる。この組成物はまた、制酸剤または他のその様な成分と組合せて処方することもできる。
【０２１２】
該単回投与形態がカプセルである場合、さらに脂肪油のような液体担体を含んでいてもよい。加えて単回投与形態は、該投与単位の物理的形状を修飾する種々の他の材料、例えば糖および他の腸溶性薬剤の被覆剤、をさらに含んでいてもよい。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハ、スプリンクル（sprinkle）、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップは、場合により活性化合物に加えて、甘味料としてスクロースを、ならびに特定の保存剤、色素および着色剤ならびに香料を含んでいてもよい。
【０２１４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤といった、所望の作用を補足する物質と混合してもよい。例えばある化合物を喘息または高血圧症の治療に用いる場合、該化合物はそれぞれ、他の気管支拡張薬および降圧剤と共に使用することができる。
【０２１５】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む錠剤中に含めることができる、医薬的に許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性被覆により、腸溶性被覆した錠剤は、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠剤は、異なる層の医薬的に許容される物質が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルム被覆錠剤は、ポリマーまたは他の適切な被覆剤で覆われた、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、上述した医薬的に許容される物質を用いて、１回より多い圧縮サイクルにより製造した、圧縮成型された錠剤であり得る。着色剤もまた、錠剤で使用できる。香料および甘味料が錠剤で使用でき、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成において特に有用である。
【０２１６】
使用可能な液体の経口投与形態の例としては、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
使用可能な水溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。ここで使用するエリキシル剤とは、透明で甘味のある水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤において使用できる、医薬的に許容される担体の例としては溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用可能な溶媒の特別な例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。ここで使用するシロップとは、糖、例えばスクロースの濃厚な水溶液を意味する。シロップは、さらに場合により保存剤を含んでいてもよい。
【０２１８】
エマルションとは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の状態で分散されている２相系を意味する。エマルションは場合により、水中油型または油中水型エマルションであり得る。エマルションに使用可能な医薬的に許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
液体の経口投与形態に再構成される非発泡性顆粒において使用可能な医薬的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。
【０２２０】
液体の経口投与形態に再構成される発泡性顆粒において使用可能な医薬的に許容される物質の例としては、有機酸(organic adds)および二酸化炭素の供給源が挙げられる。
上記投与形態の全てにおいて、場合により着色剤および香料を使用してもよい。
【０２２１】
使用可能な保存剤の特別な例としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。
【０２２２】
エマルションで使用可能な非水性液体の特別な例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０２２３】
使用可能な乳化剤の特別な例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。
【０２２４】
使用可能な懸濁剤の特別な例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリンならびにナトリウムシクラメートおよびサッカリンといった人工甘味料が挙げられる。
【０２２５】
使用可能な湿潤剤の特別な例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０２２６】
使用可能な有機酸の特別な例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０２２７】
発砲性組成物において使用できる二酸化炭素の供給源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され認証された、あらゆる水溶性のＦＤ＆Ｃ色素ならびにそれらの混合物が挙げられる。
使用可能な香料の特別な例としては、果実のような植物から抽出した天然香料および快い味覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２２８】
固体投与形態に関連して、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセル中に封入（カプセル化）される。そのような溶液およびその製造および封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号ならびに同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体投与形態に関連して、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に秤量できるよう、十分量の医薬的に許容される液体担体、例えば水で希釈することが可能である。
【０２２９】
あるいは、液体または半固体の経口処方物は、該活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えばプロピレンカーボネート)および他のそのような担体中に溶解または分散させ、これら溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルシェル内に封入することにより製造することができる。他の有用な処方物としては、米国再特許第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に示されたものが挙げられる。
【０２３０】
Ｂ．注射剤、溶液およびエマルション
本発明は、一般に皮下、筋肉内または静脈内のいずれかへの注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を投与するように設計された組成物もまた目的とする。注射剤は、任意の従来の形状、例えば液体の溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形状、またはエマルションとして製造できる。
【０２３１】
本発明の注射剤と組合せて使用できる賦形剤の例としては、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロールまたはエタノールが挙げられるが、それらに制限されない。注射可能な組成物は、場合により少量の無毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度エンハンサー、および例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンといった他の薬剤を含んでいてもよい。一定レベルの用量を維持するような、遅延放出性または徐放性の系を移植すること（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた本発明において意図するものである。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質ならびに該化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
【０２３２】
これらの組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、すぐに注射できる滅菌溶液、皮下錠剤を含む、本明細書中に記載された凍結乾燥された粉末のような、使用直前にすぐに溶媒と混合できる滅菌の乾燥した可溶性製品、すぐに注射できる滅菌懸濁液、使用直前にすぐに溶解液と組み合わされる滅菌の乾燥した不溶性製品および滅菌エマルションといったものが挙げられる。該溶液は、水性であっても非水性であっても何れでもよい。
【０２３３】
静脈内投与の場合、適切な担体の例としては、生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物といった増粘剤および可溶化剤を含む溶液が挙げられるが、それらに制限されない。
【０２３４】
非経口製剤において使用してもよい医薬的に許容される担体の例としては、水性の溶解液、非水性の溶解液、抗菌剤、等張剤、緩衝液、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の医薬的に許容される物質が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２３５】
場合により使用してもよい水性の溶解液の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル（Ringers）注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０２３６】
場合により使用してもよい非水性の非経口溶解液の例としては、植物起源の不揮発油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。
【０２３７】
特に、該製剤が多重投与用容器に包装され、結果的に保存でき、また多数回の一定分量の取出しを可能とするように設計されている場合には、静菌性もしくは静真菌性濃度の抗菌剤を、非経口製剤に添加することができる。使用可能な抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０２３８】
使用可能な等張剤の例としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。使用可能な緩衝液の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。使用可能な酸化防止剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用可能な局所麻酔剤の例としては、プロカイン塩酸塩が挙げられる。使用可能な懸濁剤および分散剤の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。使用可能な乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤またはキレート化剤の例としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０２３９】
医薬担体はまた、場合により、水混和性溶解液のためにエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、そしてｐＨ調節のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含んでいてもよい。
【０２４０】
非経口処方物におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の濃度は、注射により、所望の薬力学的効果を生じるのに十分な、医薬的に有効な量が投与されるように調節できる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の正確な濃度および／または使用すべき用量は、結局のところ、当技術分野で公知のように患者または動物の年齢、体重および状態に依存するであろう。
【０２４１】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは注射針を備えた注射器に包装できる。当技術分野で公知でありかつ実践されているように、全ての非経口投与用製剤は無菌であるべきである。
【０２４２】
注射剤は、局所投与および全身投与できるように設計できる。典型的に、治療有効用量は、少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）までまたはそれ以上、好ましくは１％（ｗ／ｗ）を超える濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、治療される組織に含まれるように処方される。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は一回で投与してもよく、または数回の少ない用量に分割して、時間間隔で投与してもよい。正確な用量および治療期間は、該組成物が非経口投与される部位、担体および公知のテストプロトコールを用いて経験的に決定できるかインビボまたはインビトロにおけるテストデータから外挿することで経験的に決定できる他の変数の関数であろうことを理解すべきである。濃度および用量の値もまた、治療される個体の年齢により変動しうることに注意すべきである。さらに、任意の特定の対象に対しては、具体的な用量レジメンは、各個体の必要性および該処方物を投与しまたはその投与を管理する人間の専門的な判断に従って、時間の経過に伴って調節する必要があり得ることをも認識すべきである。従って、本明細書中に示された濃度範囲は例示的なものであり、特許請求された処方物の範囲またはその実施を限定することを意図してはいない。
【０２４３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、場合によって微細化された状態でまたは他の適当な形状で懸濁してもよく、あるいはより可溶性の活性製品を製造するかプロドラッグを製造するために誘導体化することもできる。得られる混合物の型は、意図した投与様式および選択された担体または溶解液における化合物の溶解度を含む、多くの要素に依存する。有効な濃度は、該疾患状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定されうる。
【０２４４】
Ｃ．凍結乾燥粉末
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、凍結乾燥粉末として製造することもでき、これは、溶液、エマルションおよび他の混合物として投与するために再構成することができる。この凍結乾燥粉末はまた、固体またはゲルとして処方することができる。
【０２４５】
無菌の凍結乾燥粉末は、該化合物を、ブドウ糖または他の適当な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶解することで製造できる。次いで該溶液の滅菌濾過およびこれに続く当業者に公知の標準的条件下での凍結乾燥により、所望の処方が提供される。簡潔には、この凍結乾燥粉末は、場合により典型的にはほぼ中性ｐＨの、適切な緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム緩衝液あるいは当業者には公知の他のこの種の緩衝液中に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤を溶解することにより製造してもよい。次いで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、好ましくは室温より上、より好ましくは約３０〜３５℃にて得られた混合物に添加し、それが溶解するまで撹拌する。さらに緩衝液を添加して、得られた混合物を所望の濃度まで希釈する。得られた混合物を滅菌濾過または処理して、粒状物質を除去して無菌性を保証し、凍結乾燥のためにバイアルに分配する。各バイアルは、該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を単回容量または反復用量で含みうる。
【０２４６】
Ｄ．局所投与
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、局所混合物として投与することもできる。局所混合物は、局所的および全身的投与のために利用することができる。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注剤（irrigation）、スプレー、座剤、包帯、皮膚用パッチまたは局所投与に適したあらゆる他の処方物として処方される。
【０２４７】
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば吸入により局所適用するために、エアロゾルとして処方することができる（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号を参照のこと。これらは炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの処方物は、単独またはラクトース等の不活性担体と組合せた、噴霧器（nebulizer）用のエアロゾルまたは溶液の形状、あるいは吸入用の微細な粉末としてであり得る。このような場合、該処方物の粒子は、典型的に５０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の粒径を持つであろう。
【０２４８】
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、局部または局所的適用、例えば皮膚および粘膜（例えば目の中）への局所的適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形状で、ならびに目に適用するために、あるいは嚢内または脊髄内適用のために、処方することも可能である。局所投与は、経皮的送達およびまた目または粘膜への投与または吸入療法を意図している。該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独または他の医薬的に許容される賦形剤と組合せての経鼻溶液もまた、投与することができる。
【０２４９】
Ｅ．他の投与経路用の処方物
治療される疾患状態に依存して、他の投与経路、例えば局所適用、経皮パッチおよび直腸投与を利用することも可能である。例えば直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸座剤、カプセルおよび錠剤である。ここで使用する「直腸座剤」とは、体温で溶融または軟化して、１種以上の薬力学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸座剤において使用される医薬的に許容される物質は、基剤または溶解液および融点を上げる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せが使用されうる。座剤の融点を上げるための薬剤としては、鯨ロウおよびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮法または成型法のいずれかにより製造できる。直腸座剤の重量は、典型的に約２〜３グラムである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の処方物と同様な医薬的に許容される物質を用いて、同様の方法により製造できる。
【０２５０】
Ｆ．処方物の例
本発明の化合物と共に用いられていてもよい、経口、静脈内および錠剤処方物の特定の例を以下に列挙する。これらの処方物は、使用する特定の化合物および該処方物を使用しようとする適応症に依存して変動しうることに注意すべきである。
【０２５１】
経口処方物
本発明の化合物          １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物        １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        １８ｍｇ
香料
水                      全体を１００ｍＬにするための十分量
【０２５２】
静脈内処方物
本発明の化合物          ０．１〜１０ｍｇ
ブドウ糖一水和物        等張性を得るための十分量
クエン酸一水和物        １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        ０．１８ｍｇ
注射用水                全体を１．０ｍＬにするための十分量
【０２５３】
錠剤処方物
本発明の化合物          １％
微結晶セルロース        ７３％
ステアリン酸            ２５％
コロイド状シリカ        １％。
【０２５４】
５．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むキット
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患を治療するための、キットおよび他の製品も対象とする。疾患とは、ＤＰＰ−ＩＶが活性を有する状態であって、該活性が該状態の病理および／または症候に寄与している状態全てを包含することを意図していることに注意すべきである。
【０２５５】
一つの実施態様では、少なくとも一つの本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を、指示書と共に含むキットが提供される。該指示書は、該組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該組成物を投与する方法に関する指示書を示すものであり得る。該キットはまた、包装材料を含みうる。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含みうる。該キットはまた、場合により該組成物を投与するための注射器といった追加の要素を含んでいてもよい。このキットは、該組成物を単回投与または反復投与形態で含むことができる。
【０２５６】
他の実施態様では、ある製品が提供され、これは少なくとも1つの本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を、包装材料との組合せで含む。該包装材料は、該組成物を収納するための容器を含みうる。該容器は、場合により、該組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、用量情報および／または該組成物を投与する方法に関する指示書を示すラベルを含んでいてもよい。また該キットは、場合によって該組成物を投与するための注射器のような追加の要素を含んでいてもよい。このキットは、該組成物を単回投与または反復投与形態で含むことができる。
【０２５７】
本発明のキットおよび製品において使用する包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットといった複数の分割された容器を形成し得ることに注意すべきである。該容器は、当技術分野において公知であるような、あらゆる従来の型または形状であり得、これは医薬的に許容される材料で作られており、例えば紙もしくはボール箱、ガラスまたはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を行うため）、あるいは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の服用量を含むブリスターパックであり得る。使用する容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来のボール箱は、一般に液状懸濁剤を保持するためには使用されない。１個より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納することができる。該キットは典型的に、別々の成分を投与するための指示書を含む。このキット型は、別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮および非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合または組合せの個々の成分の力価が処方した医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０２５８】
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、かつ医薬的な単回投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広く利用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに窪みが形成される。その窪みは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、あるいは多数の包装される錠剤および／またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有しうる。次に該錠剤またはカプセルを窪みに然るべく配置し、比較的堅い材料のシートを、該プラスチックホイルの、窪みが形成された方向と逆の面に対して封入する。結果として、該錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分におけるシートに開口が形成されて、ブリスターパックから該錠剤またはカプセルが取り出せるような強度である。次いで該錠剤またはカプセルを、該開口を介して取り出すことができる。
【０２５９】
キットのもう１つの具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつ毎日の服用量を分配するように設計された、ディスペンサーである。このディスペンサーは、好ましくはこのレジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、メモリー補助具（memory-aid）を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の服用量の数を示す、機械的な計数器である。このようなメモリー補助具のもう一つの例は、例えば最後に毎日の用量を取り出した日付を読み出し、そして／または次の用量を取り出す時期を思い起こさせる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリーまたは音声合図信号である。
【実施例】
【０２６０】
１．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造
【０２６１】
本発明の化合物を合成するために、種々の方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を本実施例において提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案しうる他の合成経路に従って合成することができることに留意すべきである。
【０２６２】
ある本発明の化合物が、特定の立体化学を化合物に付与する他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することは容易に認識されよう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の製造をもたらしうることを認識すべきである。特定の立体化学が指定されていない限り、ある化合物の列挙は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０２６３】
異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が、当技術分野において知られている。例えばある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤（resolving agent）と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を製造することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために該ジアステレオマーを分離することができる。解離可能な錯体を利用して、エナンチオマーの分割を行うことも可能である（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、十分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を典型的に有しており、従ってこれらの非類似性を利用して、容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術により、典型的に分離できる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに利用できる技術の、より詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見いだすことができる。
【０２６４】
本発明の化合物はまた、遊離塩基型の化合物を医薬的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより、医薬的に許容される酸付加塩として製造することが可能である。あるいはまた、遊離酸型の化合物を医薬的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより、化合物の医薬的に許容される塩基付加塩を製造することができる。化合物の医薬的に許容される塩の製造に適した無機および有機の酸および塩基は、本願の定義の部分で説明されている。あるいはまた、化合物の塩型は、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【０２６５】
該化合物の遊離酸型または遊離塩基型は、対応する塩基付加塩または酸付加塩型から製造できる。例えば、酸付加塩型にある化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型にある化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０２６６】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって製造できる。例えばＮ−オキシドは、非酸化型の該化合物を、適切な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素)中、約０℃で、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、パーマレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロパーオキシ安息香酸等)で処理することによって製造できる。あるいはまた、該化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから製造できる。
【０２６７】
非酸化型の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【０２６８】
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって製造できる（例えば、更なる詳細はSaulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラニトロフェニルカーボネート等）と反応させることで製造できる。
【０２６９】
該化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造できる。保護基の生成並びにその除去のために適用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdedition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見いだすことができる。
【０２７０】
本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に製造または形成されうる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールといった有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、簡便に調製することができる。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、該化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて行うことが可能であるが、解離錯体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することで容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の有用な手段で、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見いだすことができる。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で用いられる記号および慣行は、現代の科学的文献、例えば、ザ  ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（The Journal of the American Chemical Society）またはザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）において使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字略記法を一般に使用して、アミノ酸残基を示すが、このアミノ酸残基は特に示されない限り、Ｌ配置にあると推定される。特に示されない限り、全ての出発物質は市販品を入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略号を、実施例および本明細書全体において使用し得る：
【０２７３】
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；Ｍ（モーラー）；ｍＭ（ミリモーラー）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（周囲温度）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミノ）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（エチルカルボジイミノ塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミノ）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；およびｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）。
【０２７４】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に示されない限り、全ての温度を℃（セ氏温度）で表す。特に示されない限り、全ての反応は、ＲＴで、不活性雰囲気下で行った。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表示する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０２７６】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳシングル四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０２７７】
２．本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の合成スキーム
【０２７８】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、種々の反応スキームに従って合成できる。幾つかの例示的なスキームを、ここに実施例中に示す。他の反応スキームを、当業者は容易に考案できる。
【０２７９】
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護して、これらが最終生成物において望ましい場合、該反応におけるその望外の関与を回避する必要がありうる。従来の保護基を、標準的な慣習に従って使用できる。例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts, in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【０２８０】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０基を変化させることによって、数多くの異なる本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を合成することができる。
【０２８１】
上記各反応スキームにおいて、本明細書中に他のように教示されない限り、種々の置換基が種々の置換基の中から選択できる。
【０２８２】
上記反応スキームに基づく本発明の特定の化合物の合成の説明は、本明細書中に示されている。
【０２８３】
３．ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例
【０２８４】
本発明は、本発明の特定の化合物の合成を記載する以下の例でさらに例示されるが、これらに限定されない。
【０２８５】
実験方法
本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路をスキーム１に示す。化合物Ａをアルデヒドと縮合して化合物Ｂを与え、次いでこれを化合物Ｃと処理して化合物Ｄを得る。最後に還元して本発明の化合物を得る。
【０２８６】
【化９】
2008506708.tif 000011
【０２８７】
本発明の他の化合物を製造するための合成経路をスキーム２に示す。化合物Ｆをアルデヒドと縮合して化合物Ｇを与え、次いでこれを化合物Ｈと処理して化合物Ｉを得る。還元アミノ化して本発明の化合物を得る。
【０２８８】
【化１０】
2008506708.tif 000012
【０２８９】
本発明の他の化合物を製造するための合成経路をスキーム３に示す。化合物Ｂを化合物Ｋと処理して化合物Ｌを与え、次いでこれをハロゲン化して化合物Ｍを得る。アミノ化に続けて還元して、本発明の化合物を得る。
【０２９０】
【化１１】
2008506708.tif 000013
【０２９１】
本発明の他の化合物を製造するための合成経路をスキーム４に示す。化合物Ｏをマロノニトリルで処理して化合物Ｐを与え、次いでこれを化合物Ｈで処理して化合物Ｑを得る。アルキル化に続けて還元して、本発明の化合物を得る。
【０２９２】
【化１２】
2008506708.tif 000014
【０２９３】
本発明の他の化合物を製造するための合成経路をスキーム５に示す。化合物Ｑを亜硝酸ナトリウムおよびハライド源で処理して化合物Ｔを与え、次いでこれをアミンまたはアルコールで処理して化合物Ｕを得る。還元して本発明の化合物Ｖを得る。あるいは、化合物Ｔを鈴木カップリングまたは他の遷移金属が介在するカップリングに供して化合物Ｗを与える。次いで還元して本発明の化合物Ｚを得る。
【０２９４】
【化１３】
2008506708.tif 000015
【０２９５】
例えば、上記反応スキーム、およびその変形は、以下の化合物を製造するのに用いることができる：
【０２９６】
【表１−１】
2008506708.tif 000016
【０２９７】
【表１−２】
2008506708.tif 000017
【０２９８】
【表１−３】
2008506708.tif 000018
【０２９９】
【表１−４】
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【０３００】
【表１−５】
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【０３０１】
化合物１Ａ：２−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル
【０３０２】
【化１４】
2008506708.tif 000021
【０３０３】
スキーム４を参照して、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（６６０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、２００μｌの１０％  ＫＯＨ水溶液を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、３０分間放置し、氷浴で冷却し、次いでろ過して、化合物１Ａを白色固体（１．８ｇ）として与えた。
【０３０４】
実施例１：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３０５】
【化１５】
2008506708.tif 000022
【０３０６】
プロパノール（５ｍｌ）中の化合物１Ａ（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流し、濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、５％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して化合物１Ｂの粗製生成物を与えた。
【０３０７】
粗製化合物１ＢのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）溶液およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  ２滴を加えた。混合物を還流しながら４時間加熱し、濃縮し、ＭｅＯＨと共留去し、ＭｅＯＨ中に再溶解して、ＴＦＡで酸性にした。残渣をＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.74 および 3.58 (ABq, J=14.9 および 59.4Hz, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H).  [M-NH2] C16H13Cl2N4O2における計算値、363；実測値、363.  
【０３０８】
実施例２：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３０９】
【化１６】
2008506708.tif 000023
【０３１０】
表題化合物は、２−ブロモ−４−フルオロ-ベンズアルデヒドから、実施例１の合成に記載された手順と同様の手順に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) 7.40 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 (td, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.09 (dd, J=5.9, 8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.7 Hz 1 H) 3.55 - 3.62 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H). [M-NH2] C16H13BrFN4O2における計算値、391；実測値、391.  
【０３１１】
実施例３：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３１２】
【化１７】
2008506708.tif 000024
【０３１３】
表題化合物は、２−ブロモ−ベンズアルデヒドから、実施例１の合成に記載された手順と同様の手順に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.68 (dd, J=7.96, 1.1 Hz, 1 H) 7.43 - 7.47 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 3.81(d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.53 (m, 4 H), 3.07 (s, 3 H). [M-NH2] C16H14BrN4O2における計算値、373；実測値、373.
【０３１４】
実施例４：６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−エチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３１５】
【化１８】
2008506708.tif 000025
【０３１６】
ピリジンおよびＤＣＭの混合物（５：１，５ｍＬ）中の化合物１Ｂ（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）溶液にＡｃＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。超音波を当てながら混合物を１００℃で１０分間加熱し、濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、５％ＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。粗製生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、終夜還流しながらＢＨ３−ＴＨＦ（４ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ  ２滴で処理した。実施例１の合成に記載された一般的ワークアップおよびＬＣ−ＭＳ精製によって、実施例４をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.51 - 3.59 (m, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 1.24 (t, J=7.074 Hz, 3 H). [M-NH2] C18H17Cl2N4O2における計算値、391；実測値、391.  
【０３１７】
実施例５：６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３１８】
【化１９】
2008506708.tif 000026
【０３１９】
実施例６：６−アミノメチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジメチルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３２０】
【化２０】
2008506708.tif 000027
【０３２１】
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１Ｂ（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＭｅＩ（１０５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。粗製生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。粗製混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで終夜攪拌しながらＢＨ３−ＴＨＦ（２ｍＬ）で処理した。実施例１の合成に記載された一般的ワークアップおよびＬＣ−ＭＳ精製によって、実施例５および６を得た。
【０３２２】
実施例５：  1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.72, 3.57 (ABq, J=14.9, 57.6 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.03 (s, 3H).  [M-NH2] C17H15Cl2N4O2における計算値、377；実測値、377.
実施例６：  1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.91, 3.72 (ABq, J=14.9, 78.1 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02 (s, 6 H). [M-NH2] C18H18Cl2N4O2における計算値、392；実測値、392.
【０３２３】
スキーム6:
【０３２４】
【化２１】
2008506708.tif 000028
【０３２５】
実施例７：６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３２６】
【化２２】
2008506708.tif 000029
【０３２７】
スキーム６を参照して、２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（９６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびシアノ−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％ＫＯＨ水溶液を３滴加えた。１５分間攪拌した後、室温で３０分間放置し、混合物をろ過して化合物ＡＢを得た。
プロパノール（５ｍＬ）中の化合物ＡＢ（３００ｍｇ）および６−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（５００ｍｇ）を終夜還流した。実施例１の合成に記載された一般的ワークアップおよびＢＨ３還元の後、ＬＣ−ＭＳによってＴＦＡ塩として実施例７を同定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.56 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 1 H) 6.99 (td, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1 H) 3.79, 3.45 (ABq, J=13.6, 135.9 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H). [M-NH2] C16H13BrFN3O3における計算値、393；実測値、393.  
【０３２８】
スキーム７：
【０３２９】
【化２３】
2008506708.tif 000030
【０３３０】
化合物ＡＥ：２−（２，５−ジクロロ−ベンジリデン）−マロノニトリル
【０３３１】
【化２４】
2008506708.tif 000031
【０３３２】
２，５−ジクロロベンズアルデヒド（dichlorbenzaldehyde）（４．０ｇ，０．０２２８ｍｏｌｅ）のエタノール（６ｍｌ）溶液にマロノニトリル（１．５２ｇ，０．０２２８ｍｏｌｅ）を加え、次いで１００μＬの１０％  ＫＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでろ過して表題化合物（４．８２ｇ）を収率９５％で得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.74 (s, 1H). MS [m+H] C10H4Cl2N2における計算値、223.0, 224.8；実測値 223.0, 224.8.
【０３３３】
化合物ＡＦ：７−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【０３３４】
【化２５】
2008506708.tif 000032
【０３３５】
化合物ＡＥ（4.82g, 0.0204 mole）および６−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（6.34g, 0.041 mole）を６ｍｌのプロパノールに懸濁した。混合物を１２０℃で終夜加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％  ＨＣｌ／Ｈ２ＯおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。さらに精製することなく粗製生成物を次の工程に付した。表題化合物の３．３ｇ（収率４３％）の量を回収した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.03 (br s, 1H), 7.58(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J1= 2 Hz, J2= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05(s, 3H). MS [m+H] C16H11Cl2N5O2における計算値、375.9, 377.7；実測値 375.9, 377.7.
【０３３６】
実施例８：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３３７】
【化２６】
2008506708.tif 000033
【０３３８】
化合物ＡＦ（５０ｍｇ，０．１３２９ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（５００μＬ）冷（０℃−２℃）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５３１．６μＬ，０．５３１６ｍｍｏｌｅ）の１Ｍ溶液を窒素下で加え、次いでジオキサン中の１Ｎ  ＨＣｌ  ４００μＬを加えた。混合物を室温で約１０分間攪拌し、次いで７０℃で３時間加熱した。冷却後、泡が発生しなくなるまで反応物に１Ｎ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを加え、次いでＭｅＯＨと数滴のＴＦＡを加えた。次いで残渣を減圧乾燥した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過して２３ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.08 (s, 3H), 7.642 (s, 2H), 7.6195 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.564 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.494 (d, J= 2.4 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.31 (d, J= 9.2 1H), 3.23(s, 3H). MS [m+H] C16H11Cl2N5O2における計算値、379.85, 381.87；実測値 379.85, 381.87.
【０３３９】
実施例９：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３４０】
【化２７】
2008506708.tif 000034
【０３４１】
表題化合物は、化合物ＡＥおよびＡＦ、ならびに実施例８の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.94 (s, 3H), 7.64 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.16 (m, J= 14.8 Hz, 2H), 3.77(d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.4 1H), 3.02 (s, 3H). MS [m+H] C16H15BrFN5O2における計算値、407.81, 409.79；実測値 407.81, 409.79.
【０３４２】
実施例１０：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３４３】
【化２８】
2008506708.tif 000035
【０３４４】
表題化合物は、化合物ＡＥおよびＡＦ、ならびに実施例８の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.86 (br s, 3H), 7.81(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.48 (td, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). MS [m+H] C16H16BrN5O2における計算値、391.87, 392.78；実測値 391.87, 392.78.
【０３４５】
実施例１１：７−アミノ−６−アミノメチル-１，３−ジメチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３４６】
【化２９】
2008506708.tif 000036
【０３４７】
表題化合物は、化合物ＡＥおよびＡＦ、ならびに実施例８の調製で記載された手順を用いて調製した。違いは２−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−マロノニトリルの合成後にのみ存在し、該反応物はさらなるワークアップまたは精製なしに次工程に供され、エタノールの代わりにプロパノールが用いられた。さらに、ＢＨ３・ＴＨＦを用いた水素化の後、反応混合物を濃縮した。泡が無くなるまで十分量のＭｅＯＨを加えた。混合物を減圧乾燥し、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した後、表題化合物の８２．４ｍｇ（収率１７．１％）の量を回収した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.80 (br s, 3H), 7.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.36 (br s, 2H), 6.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).  MS [m+H]C15H17N5O2Sにおける計算値、332.0, 333.2；found 332.0, 333.2.
【０３４８】
実施例１２：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３４９】
【化３０】
2008506708.tif 000037
【０３５０】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):  d ppm 7.79 (br s, 3H), 7.51 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H), 3.83(d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).  MS [m+H] C16H16ClN5O2における計算値、345.90, 347.91；実測値 345.90, 347.91.
【０３５１】
実施例１３：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３５２】
【化３１】
2008506708.tif 000038
【０３５３】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.40 (br s, 3H), 7.16 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).  MS [m+H] C16H16FN5O2における計算値、329.93, 330.91；実測値 329.93, 330.91.
【０３５４】
実施例１４：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３５５】
【化３２】
2008506708.tif 000039
【０３５６】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.49 (br s, 2H), 7.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.12 (s, 3H).  MS [m+H] C14H14ClN5O2Sにおける計算値、351.87, 353.82；実測値 351.87, 353.82345.90, 347.91.
【０３５７】
実施例１５：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３５８】
【化３３】
2008506708.tif 000040
【０３５９】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 3.20(s, 2H), 3.06 (s, 3H). MS [m+H] C16H16BrN5O2における計算値、391.80, 392.78；実測値 391.80, 392.78.
【０３６０】
実施例１６：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６１】
【化３４】
2008506708.tif 000041
【０３６２】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (b, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 3.26 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).  MS [m+H] C16H15Cl2N5O2における計算値、379.79, 381.80；実測値 379.79, 381.80.
【０３６３】
実施例１７：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６４】
【化３５】
2008506708.tif 000042
【０３６５】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.84 (br s, 3H), 7.56 (br s, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.1 (s, 3H).  MS [m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.89および 366.87；実測値 363.88, 365.89および366.87.
【０３６６】
実施例１８：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６７】
【化３６】
2008506708.tif 000043
【０３６８】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.88 (br s, 3H), 7.50 (br s, 2H), 7.44 (m, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H).  MS [m+H] C17H19N5O3における計算値、342.2, 343.2；実測値 342.2, 343.2.
【０３６９】
実施例１９：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７０】
【化３７】
2008506708.tif 000044
【０３７１】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.69 (br s, 3H), 7.38 (td, J1= 1.6 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.02 (m, 3H), 3.74 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H).  MS [m+H] C17H19N5O3における計算値、342.0, 343.1および 344.2；実測値 342.0, 343.1および344.2.
【０３７２】
実施例２０：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−３，  ６−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７３】
【化３８】
2008506708.tif 000045
【０３７４】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.64 (br s, 3H), 7.51 (td, J1= 4.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J1= 4.0 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H).  MS [m+H]C16H14ClF2N5O2における計算値、 381.80, 383.81 および 384.85；実測値381.80, 383.81 および 384.85.
【０３７５】
実施例２１：７−アミノ−６−アミノメチル-5-フェニル-１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７６】
【化３９】
2008506708.tif 000046
【０３７７】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.34 (m, 5H), 7.10 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).  MS [m+H] C16H17N5O2における計算値、311.96, 312.93；実測値 311.96, 312.93.
【０３７８】
実施例２２：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７９】
【化４０】
2008506708.tif 000047
【０３８０】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.88 (s, 3H), 7.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H).  MS [m+H] C14H14BrN5O2Sにおける計算値、397.8；実測値 397.8.
【０３８１】
実施例２３：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３８２】
【化４１】
2008506708.tif 000048
【０３８３】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.75 (br s, 3H), 7.58(dd, J1= 5.2 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.33 (td, J1= 2.8 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H).  MS [m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.83および366.87；実測値 363.88, 365.83および366.87.
【０３８４】
実施例２４：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３８５】
【化４２】
2008506708.tif 000049
【０３８６】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.11 (s, 3H), 7.70 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 3.83 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).  MS m+H] C16H15BrFN5O2における計算値、407.81および409.79；実測値 407.81および409.79.
【０３８７】
実施例２５：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３８８】
【化４３】
2008506708.tif 000050
【０３８９】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.80 (br s, 2H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 3.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).  MS m+H] C16H15ClFN5O2における計算値、363.88, 365.83；実測値 363.88, 365.83.
【０３９０】
実施例２６：７−アミノ−６−アミノメチル−５−シクロペンチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３９１】
【化４４】
2008506708.tif 000051
【０３９２】
１Ｎ  ＨＣｌの代わりに飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで抽出することを除いて、表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.22 (br s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.92 (m, 8H), 1.74 (m, 1H).  MS m+H] C15H21N5O2における計算値、304.1, 305.2；実測値 304.1, 305.2.
【０３９３】
実施例２７：７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３９４】
【化４５】
2008506708.tif 000052
【０３９５】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.63 (d, J= 5.2, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 3.57 (d, J= 5.6, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).  MS [m+H] C15H16N6O2における計算値、313.2, 314.3；実測値 313.2, 314.3.
【０３９６】
実施例２８：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３９７】
【化４６】
2008506708.tif 000053
【０３９８】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 7.78 (br s, 3H), 7.41 (br s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).  MS [m+H] C16H19N5O2Sにおける計算値、346.1, 347.3；実測値 346.1, 347.3.
【０３９９】
実施例２９：７−アミノ−６−アミノメチル−５−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０４００】
【化４７】
2008506708.tif 000054
【０４０１】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 8.40 (dd, J1= 5.2 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H), 7.68 (br s, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H).  MS [m+H] C16H15FN6O4における計算値、375.04, 376.21；実測値 375.04, 376.21.
【０４０２】
実施例３０:７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０４０３】
【化４８】
2008506708.tif 000055
【０４０４】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): d ppm 9.09 (bs, 1H), 7.92 (bs, 3H), 7.69 (bs, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.90 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).  MS [m+H] C14H17N7O2における計算値、316.1, 317.3；実測値 316.1, 317.3.
【０４０５】
実施例３１:７−アミノ−６−アミノメチル-5-ベンゾ［ｂ］チオフェン-2−イル-１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０４０６】
【化４９】
2008506708.tif 000056
【０４０７】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.0 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.53 (br s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.84 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).  MS [m+H] C18H17N5O2Sにおける計算値、368.08, 369.25；実測値 368.08, 369.25.
【０４０８】
実施例３２：７−アミノ−６−アミノメチル−１，３−ジメチル−５−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０４０９】
【化５０】
2008506708.tif 000057
【０４１０】
表題化合物は、実施例２６の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 3H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 3.65 (b, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS [m+H] C19H19N5O2Sにおける計算値、382.1, 383.2；実測値 382.1, 383.2.
【０４１１】
実施例３３：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１２】
【化５１】
2008506708.tif 000058
【０４１３】
実施例３４：６−（アミノメチル）−７−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１４】
【化５２】
2008506708.tif 000059
【０４１５】
化合物１Ｂ（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよび濃ＨＣｌ（２：１，３ｍＬ）の混合溶液中に、ＮａＮＯ２（４００ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、混合物を濃縮し、水で希釈してＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製残渣を１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）で室温にて５分間処理し、次いで１時間還流した。混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨと共留去し、ＬＣ−ＭＳで精製して実施例３３および実施例３４を得た。
【０４１６】
実施例３３： 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (dd, J=1.7 および 8.4 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 3.42 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H).  [M-H] C16H15Cl2N4O3における計算値、382；実測値、382.  [M-NH2]  C16H12Cl2N3O3,における計算値、364；実測値、364.
【０４１７】
実施例３４： 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.26 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 3.20 (s, 3 H). 
【０４１８】
実施例３５：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１９】
【化５３】
2008506708.tif 000060
表題化合物は、実施例１の合成で記載された手順を用いて合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.55 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 7.24 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H).  [M-H] C15H16ClFN5O2における計算値、350；実測値、350.  [M-NH2]  C15H11ClFN4O2における計算値、333；実測値、333.
【０４２０】
実施例３６：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４２１】
【化５４】
2008506708.tif 000061
【０４２２】
実施例３７：２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０４２３】
【化５５】
2008506708.tif 000062
【０４２４】
実施例３８：７−アミノ−５−（２−（アミノメチル）フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【０４２５】
【化５６】
2008506708.tif 000063
【０４２６】
実施例３６、３７および３８は、実施例１の合成で記載された手順を用いて合成した。３つの化合物はＬＣ−ＭＳで同定した。
【０４２７】
実施例３６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.33 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.82 - 6.88 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.4 Hz, 2 H) 3.73 (d, J=14.4 Hz, 2 H) 3.60 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H).  [M-H] C17H21N6O2における計算値、341；実測値、341.  [M-NH2] C17H18N5O2における計算値、324；実測値、324. 
【０４２８】
実施例３７：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.70 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H) 7.62 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.47 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H).  [M-H] C17H17N6O2における計算値、336；実測値、336.  [M-NH2] C17H14N5O2における計算値、320；実測値、320.  
【０４２９】
実施例３８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.43 (td, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.56 - 3.59 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H).  [M-H] C17H17N6O2における計算値、336；実測値、336.  [M-NH2] C17H14N5O2における計算値、320；実測値、320.
【０４３０】
実施例３９：６−（アミノメチル）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４３１】
【化５７】
2008506708.tif 000064
【０４３２】
表題化合物は、実施例４の合成で記載された手順を用いて合成した。
実施例３９：1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=14.6 Hz, 1 H)  3.61 (s, 3 H) 3.59 d, J=14.6 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 0.45 - 0.51 (m, 2 H) 0.22 - 0.27 (m, 2 H).  [M-H] C20H22Cl2N5O2における計算値、434；実測値、434.  [M-NH2] C20H19Cl2N4O2における計算値、417；実測値、417.
【０４３３】
実施例４０：２−（７−アミノ−６−（アミノメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０４３４】
【化５８】
2008506708.tif 000065
【０４３５】
表題化合物は、実施例１の調製で記載された手順を用いて合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7.74 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1 H) 7.67 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.52 (td, J=7.7, 1.0Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=15.0 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 0.89 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 6 H).  [M-H] C20H23N6O2における計算値、379；実測値、379.  [M-NH2] C20H20N5O2における計算値、362；実測値、362. 
【０４３６】
実施例４１：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４３７】
【化５９】
2008506708.tif 000066
【０４３８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物中の実施例３４（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共に、水素雰囲気下で４時間攪拌し、次いでろ過して濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳで精製して表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 8.83 (s, 1H) 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H) 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.85 (d, J=14.1 Hz, 1H) 3.69 (s, 3 H) 3.64 (d, J=14.4 Hz, 1H) 3.26 (s, 3 H).  [M-H] C16H15Cl2N4O2における計算値、365；実測値、365.  [M-NH2] C16H15Cl2N3O2,における計算値、348；実測値、348.
【０４３９】
実施例４２：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４４０】
【化６０】
2008506708.tif 000067
【０４４１】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.81 (m, 4H), 7.73 (bs, 1H), 7.56 (bs, 2H), 3.82 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).  MS [m+H] C17H15ClF3N5O2における計算値、414.0, 415.8 ；実測値 414.0, 415.8.
【０４４２】
実施例４３：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４４３】
【化６１】
2008506708.tif 000068
【０４４４】
表題化合物は、化合物ＮおよびＰ、ならびに実施例８の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.82 (bs, 3H), 7.57 (dd, J1= 5.2, J2= 9.2, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.31(td, J1= 2.8, J2= 8.0, 1H), 7.21 (dd, J1= 2.8, J2= 8.8, 1H), 3.83 (d, J= 22.4, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (d, J= 20.0, 1H).  MS [m+H] C15H13ClFN5O2における計算値、350.1, 352.0；実測値 350.1, 352.0.
【０４４５】
実施例４４：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４４６】
【化６２】
2008506708.tif 000069
【０４４７】
表題化合物は、化合物ＮおよびＰ、ならびに実施例８の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.82 (bs, 3H), 7.70 (dd, J1= 5.2, J2= 8.8, 1H), 7.50 (bs, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (dd, J1=4.8, J2= 14.4, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.20 (dd, J1= 6.0, J2= 14.8, 1H).  MS [m+H] C15H13BrFN5O2における計算値、395.83, 396.80；実測値 395.83, 396.80.
【０４４８】
実施例４５：６−（アミノメチル）−７−（ビス（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４４９】
【化６３】
2008506708.tif 000070
【０４５０】
実施例４６：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４５１】
【化６４】
2008506708.tif 000071
【０４５２】
５００ｍｇ（１．２４１ｍｍｏｌｅ）量の化合物２４を２ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解し、ここに１３４ｍｇ（４．９６３ｍｍｏｌｅ）のＮａＨを加えた。該溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン  １．０ｇ（４．９６３ｍｍｏｌｅ）を加え、超音波条件下、１２０℃で４時間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、１０％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。生じた混合物を１．０ｍｌの無水ＴＨＦに加え、０℃−２℃に冷却し、そして窒素下でＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、ジオキサン中の１Ｎ  ＨＣｌ  ４００μＬを加えた。混合物を室温で約１０分間攪拌し、次いで７０℃で３時間加熱した。冷却後、泡が生じなくなるまで反応物に１Ｎ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを加え、続けてＭｅＯＨそして数滴のＴＦＡを加えた。残渣を減圧下で乾燥し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
【０４５３】
実施例４５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.87 - 4.15 (m, 6 H) 7.15 (dd, J=9.09, 2.78 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.27, 3.66 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H) 7.84 (s, 2H).  MS [m+H] C20H19BrF5N5O2における計算値、536.10, 538.10および537.10；実測値 536.10, 538.10および537.10. 
【０４５４】
実施例４６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11 (s, 3 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.87-4.03 (m, 3 H) 7.22 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=8.65, 2.91 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 7.87 (s, 3 H).  MS [m+H] C18H17ClF3N5O2における計算値、428.0および429.9；実測値 428.0および429.9.
【０４５５】
【化６５】
2008506708.tif 000072
【０４５６】
実施例４７ａ：５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−クロロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【０４５７】
【化６６】
2008506708.tif 000073
【０４５８】
５００ｍｇ（１．２４１ｍｍｏｌｅ）の量の実施例２４を３ｍｌのＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ／１：３に懸濁し、３６３ｍｇ（６．２０３ｍｍｏｌｅ）のＮａＣｌおよび４２８ｍｇ（６．２０３ｍｍｏｌｅ）のＮａＮＯ２を最小量のＨ２Ｏに希釈した。室温で終夜攪拌した後、混合物をＤＣＭ（４×）および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機性画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣に４ｍｌのＰＯＣｌ３および２．６ｇ（１２．４１ｍｍｏｌｅ）のＰＣｌ５を加えた。１１５℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下留去した。生じた化合物はさらに精製することなく次工程に付した。
MS [m+H] C16H13BrClFN4O2における計算値、428.99および426.99；実測値 428.99および426.99.
【０４５９】
実施例４７ｂ：５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【０４６０】
【化６７】
2008506708.tif 000074
【０４６１】
５０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌｅ）の量の化合物４７ａを、５００μＬのＭｅＯＨ、１ｍｌのモルホリンおよび５１２ｍｇ（６．２０３ｍｍｏｌｅ）のＮａＨＣＯ３に溶解した。混合物を８０℃で１時間加熱して、化合物４７ｂを得た。
【０４６２】
実施例４７：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６３】
【化６８】
2008506708.tif 000075
【０４６４】
実施例１１の調製で記載された手順に従って、実施例４７ｂの粗製生成物を表題化合物に変換した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 6 H) 3.59 (s, 3 H) 3.80 (t, J=4.29 Hz, 4 H) 7.15 (dd, J=8.8, 2.80 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.72, 3.03 Hz, 1 H) 7.76 - 7.88 (m, 3 H). MS [m+H] C20H22BrFN5O3における計算値、478.0, 479.9および481.2；実測値 478.0, 479.9および481.2.
【０４６５】
実施例４８：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６６】
【化６９】
2008506708.tif 000076
【０４６７】
表題化合物は、実施例４７の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.99 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.54 (m, 8 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H).  MS [m+H] C21H24BrFN6O2における計算値、491.05, 493.00および494.17；実測値 491.05, 493.00および494.17.
【０４６８】
実施例４９：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６９】
【化７０】
2008506708.tif 000077
【０４７０】
表題化合物は、実施例４７の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.36 - 3.37 (m, 2 H) 4.75 - 4.87 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.96 (s, 3 H) 8.39 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.30 Hz, 2 H).  MS [m+H] C22H20BrFN6O2における計算値、499.0, 501.0および502.1；実測値 499.0, 501.0および502.1.
【０４７１】
実施例５０：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（シクロプロピルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７２】
【化７１】
2008506708.tif 000078
【０４７３】
表題化合物は、実施例４７の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 2 H) 0.85 (ddd, J=6.95, 3.66, 3.54 Hz, 2 H) 2.93 - 3.00 (m, J=7.01, 3.44, 3.44, 3.28 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.22 (d, J=14.65 Hz, 1H) 3.61 (s, 3 H) 3.91 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, J=9.19, 9.19, 8.91, 3.03 Hz, 2 H) 7.71 - 7.83 (m, 4 H).  MS [m+H] C19H19BrFN5O2における計算値、448.0, 450.0および451.0；実測値 448.0, 450.0および451.0.
【０４７４】
実施例５１：６−（アミノメチル）−５−（２，５−ジクロロ）−１，３−ジメチル−７−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７５】
【化７２】
2008506708.tif 000079
【０４７６】
表題化合物は、実施例４７の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3:CDOD3 10:1) δ ppm 7.34 (s, 1 H) 7.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.66 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.37-3.25 (m, 4H), 3.18 (s, 3 H).  MS [m+H] C20H22Cl2N5O3における計算値、450.1；実測値 450.1.
【０４７７】
実施例５２：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７８】
【化７３】
2008506708.tif 000080
【０４７９】
表題化合物は、実施例１１の調製で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3:CDOD3 10:1) δ ppm 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H).  MS [m+H] C15H13Cl2N5O2における計算値、366.0；実測値 366.0.
【０４８０】
実施例５３：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８１】
【化７４】
2008506708.tif 000081
【０４８２】
実施例５４：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８３】
【化７５】
2008506708.tif 000082
【０４８４】
表題化合物は、実施例４５および４６の合成で記載された手順を用いて調製した。
【０４８５】
実施例５３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 3.11 (s, 3 H) 3.44 (d, J= 15.23, 1H) 3.54- 3.55 (m, 4 H) 3.56 (s, 3 H) 3.80 (d, J= 15.23, 1H) 7.16 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1H) 7.69 (s, 2 H) 7.77 (dd, J=8.72, 5.18 Hz, 1 H).  MS [m+H] C20H23BrFN5O2における計算値、464.10, 466.10および467.10；実測値 464.10, 466.10および467.10.
【０４８６】
実施例５４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.288 (t, J= 6.8, 3H) 2.49 (s, 3 H) 3.23 (d, J= 12.8, 1H) 3.53 (m, 2H) 3.26 (s, 3 H) 3.90 (d, J= 12.8, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.60 (m, 1H) 7.72 (m, 1H) 7.81 (s, 2H).  MS [m+H] C18H19BrFN5O2における計算値、436.1, 437.1および438.1；実測値 436.1, 437.1および438.1.
【０４８７】
実施例５５：６−（アミノメチル）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８８】
【化７６】
2008506708.tif 000083
【０４８９】
表題化合物は、実施例４６の合成で記載された手順を用いて調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.25 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 7.73 (dd, J=8.72, 5.18 Hz, 1 H).  MS [m+H] C17H17BrFN5O2における計算値、422.1, 423.1および425.1；実測値 422.1, 423.1および425.1.
【０４９０】
４．インビトロアッセイの例
プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは公知であるため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で容易に測定できる。プロテアーゼ阻害活性および選択性を測定するために使用できるアッセイの例を以下に示す。
【０４９１】
ＤＰＰ−ＩＶアッセイ
様々な濃度（最終濃度１０ｍＭ以下）における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、次いで２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７．４）；２０ｍＭのＫＣｌ；および０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。Ａ−Ｐ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＰ−ＡＦＣ; 最終濃度１０μＭ）を用いてこの反応を開始する前に、ヒトＤＰＰ−ＩＶ(最終濃度０．１ｎＭ)をこの希釈液に添加し、周囲温度にて１０分間プレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット（３８４または９６ウェルプレート）に依存して１０〜１００μＬであった。この反応を５〜１０分間反応速度論的に（励起λ＝４００ｎｍ；発光λ＝５０５ｎｍ）追跡したか、あるいは１０分後に終点を測定した。阻害定数（ＩＣ５０）は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
【０４９２】
ＦＡＰαアッセイ
様々な濃度（最終濃度１０ｍＭ以下）における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、次いで２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）；２０ｍＭのＫＣｌ；および０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。Ａ−Ｐ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＰ−ＡＦＣ; 最終濃度４０μＭ）を用いてこの反応を開始する前に、ヒトＦＡＰα(最終濃度２ｎＭ)をこの希釈液に添加し、周囲温度にて１０分間プレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット（３８４または９６ウェルプレート）に依存して１０〜１００μＬであった。この反応を５〜１０分間反応速度論的に（励起  λ＝４００ｎｍ；発光  λ＝５０５ｎｍ）追跡したか、あるいは１０分後に終点を測定した。阻害定数（ＩＣ５０）は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
【０４９３】
ＰＲＥＰアッセイ
様々な濃度（最終濃度１０ｍＭ以下）における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、次いで２０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ ７．４）；０．５ｍＭのＥＤＴＡ；０．５ｍＭのＤＴＴ；および０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。ＰＲＥＰ（フラボバクテリウム  メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）由来のＥＣ３．４．２１．２６；最終濃度０．２ｎＭ）を該希釈液に加えた。Ｚ−Ｇ−Ｐ−ＡＭＣ（最終濃度１０μＭ）を用いてこの反応を開始する前に、ＰＲＥＰおよび化合物を１０分間周囲温度でプレインキュベートした。該反応混合物の総体積は、使用するアッセイフォーマット（３８４または９６ウェルプレート）に依存して１０〜１００μＬであった。この反応を１０分間反応速度論的に（励起λ＝３７５ｎｍ；発光λ＝４６０ｎｍ）追跡したか、あるいは１０分後に終点を測定した。阻害定数（ＩＣ５０）は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
【０４９４】
トリプターゼアッセイ
様々な濃度（最終濃度１０ｍＭ以下）における試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、次いで１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ ７．４）；０．０１％のＢｒｉｊ  ３５；および１０％のグリセロールを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。トリプターゼ（ｒｈＬｕｎｇβ；最終濃度０．１ｎＭ）を該希釈液に加え、化合物と共に１０分間周囲温度でプレインキュベートした。この酵素反応を、２５μＭのＺ−ｌｙｓ−ＳＢｚｌおよび４００μＭのＤＴＮＢで開始した。該反応混合物の総体積は、Ｃｏｓｔｅｒ  Ａ／２  ９６ウェルプレートにおいて１００μＬであった。この反応を比色法（λ＝４０５ｎｍ）で１０分間追跡した。阻害定数（ＩＣ５０）は、標準的な数学的モデルを用いて酵素プログレス曲線から算出した。
【０４９５】
本発明の化合物を、プロテアーゼ阻害に関する上記アッセイに従ってテストしたところ、選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示すことが観察された。例えば、本発明の化合物は、ＦＡＰαに対するプロテアーゼ活性の阻害と同等な活性を得るに要する濃度よりも、少なくとも５０倍低い濃度でＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することが分かった。本発明の化合物の、ＤＰＰ−ＩＶに対する見かけ上の阻害定数（Ｋｉ）は、約１０−９Ｍから約１０−５Ｍの範囲内にあった。
【０４９６】
本発明の精神または範囲を逸脱することなく、様々な改良および変更を、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法について行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って本発明は、添付した特許請求の範囲およびその均等物の範囲にある限り、本発明の改良並びに変更をもカバーするものである。
【０４９７】
本発明は、上記で詳述したある態様および実施例への参照をもって開示される一方で、これらの態様および実施例が、制限するものであるというよりもむしろ単なる実例であることを意図することを理解するべきである。そのようなものとして、様々な改良および変更が当業者には明らかであろうと考えられ、そしてそれらの改良および変更は本発明の範囲および添付の請求の範囲内にあることが意図される。本出願中に挙げられた全ての特許、特許出願、文献および書物は、参照により本明細書中に完全に包含される。
【国際調査報告】
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