(57)【要約】  本発明は、ニコチンアセチルコリン受容体のモジュレータであることが確認されている式（Ｉ）の新規のオキサジアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的性質により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状等多岐にわたる疾患又は障害の治療に有用でありうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるオキサジアゾール誘導体、その異性体のいずれか又は異性体の任意の混合物、そのＮ酸化物、プロドラッグ、又は医薬として許容し得る付加塩。
【化１】
2008539195.tif 000011
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。）
【請求項２】
ｎは、０、１、２又は３である請求項１に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項３】
ｎは、０又は１である請求項２に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項４】
Ａｒ１は、シクロアルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている請求項１から３までのいずれか一項に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項５】
Ａｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す請求項４に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項６】
Ａｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている請求項４に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項７】
Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されたフェニルを表す請求項６に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項８】
Ａｒ１は、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている請求項６に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項９】
Ａｒ１は、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されている請求項８に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項１０】
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている請求項１から９までのいずれか一項に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項１１】
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ及びアミノで場合によって置換されている請求項１０に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項１２】
ｎは、０又は１であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Ａｒ２は、チエニル、フラニル、ピロリル又はピラゾリルを表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノで場合によって置換されている請求項１に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項１３】
３−シクロプロピル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−（４−フルオロ）−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−（５−（５−ニトロ−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−（５−ニトロ−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
４−（５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−［５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン；
３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−６−イル）−ベンゾニトリル；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン；
３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［５−（２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
６−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フラン−２−カルボニトリル；
５−（３−ピリジン−３−イル−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；又は
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアミン；
その異性体のいずれか又は異性体の任意の混合物、又は医薬として許容し得る付加塩である請求項１に記載のオキサジアゾール誘導体。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載のオキサジアゾール誘導体、又はその医薬として許容し得る付加塩の治療有効量を少なくとも１種の医薬として許容し得る担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
コリン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のための医薬組成物／医薬品を製造するための請求項１から１３までのいずれか一項に記載のオキサジアゾール誘導体、又はその医薬として許容し得る付加塩の使用。
【請求項１６】
疾患、障害又は状態は、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、鬱病、双極性障害、躁病、躁鬱病、統合失調症、統合失調症に関連する認知又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症及び肥満等の摂食障害、睡眠発作、痛覚、エイズ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、痙攣、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、周辺性失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、疼痛、軽度の疼痛、中等度又は重度の疼痛、急性、慢性又は再発性疼痛、偏頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛、大食症、外傷後症候群、社会的恐怖症、睡眠障害、偽性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、遅発性月経前症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早漏、勃起不全、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、面皰、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む中毒性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
コリン受容体の調節に応答する、ヒトを含む生きた動物体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とする該生きた動物体に対して、請求項１から１３までのいずれか一項に記載のオキサジアゾール誘導体の治療有効量を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアセチルコリン受容体のモジュレータであることが確認されている新規のオキサジアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的性質により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状等多岐にわたる疾患又は障害の治療に有用でありうる。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン神経伝達物質、アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の２種類のコリン受容体を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、五量体リガンド開閉型イオンチャネルであり、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の全体に広く分布している。少なくとも１２のサブユニットタンパク質、すなわちα２〜α１０及びβ２〜β４が、神経組織において確認された。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプの根拠となる非常に多種のホモマー及びヘテロマー組合せをもたらす。例えば、脳組織におけるニコチンの高親和性結合を担う支配的な受容体は、組成物α４β２を有するのに対して、他の主要な受容体集団は、ホモマーα７を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
いくつかのＣＮＳ障害においてｎＡＣｈＲｓが果たす重要な役割の発見により、これらの膜タンパク質、及びそれらの機能を調節することが可能なリガンドが注目された。多数のレベルにおける異なるサブタイプの存在は、この受容体の生理的役割の理解を複雑にしたが、同時に、この種の受容体の薬理学的特性を向上させ、そのモジュレータの可能な治療的使用をより安全にするために、選択的な化合物を発見するための取り組みを強化することになった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用であるニコチン受容体の新規のモジュレータを提供することを対象とする。
【０００６】
それらの薬理学的性質により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質、特にニコチンの乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状等多岐にわたる疾患又は障害の治療に有用でありうる。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、そして特にインビボ受容体イメージング（ニューロイメージング）にも有用であり、標識又は非標識形態で使用されうる。
【０００８】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉのオキサジアゾール誘導体、その異性体のいずれか又は異性体の任意の混合物、そのＮ酸化物、プロドラッグ、又は医薬として許容し得る付加塩を提供する。
【化１】
2008539195.tif 000002
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。）
【０００９】
第２の態様において、本発明は、本発明のオキサジアゾール誘導体、又はその医薬として許容し得る付加塩の治療有効量を、少なくとも１種の医薬として許容し得る担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様から見ると、本発明は、コリン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和するための医薬組成物／医薬品の製造のための本発明のオキサジアゾール誘導体、又はその医薬として許容し得る付加塩の使用に関する。
【００１１】
なお別の態様において、本発明は、コリン受容体の調節に応答する、ヒトを含む生きた動物体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための方法であって、それを必要とする当該生きた動物体に対して、本発明のオキサジアゾール誘導体の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例を読めば、当業者にとって明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
オキサジアゾール誘導体
その第１の態様において、本発明は、式Ｉのオキサジアゾール誘導体、その異性体のいずれか又は異性体の任意の混合物、そのＮ酸化物、プロドラッグ、又は医薬として許容し得る付加塩を提供する。
【化２】
2008539195.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。）
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉの化合物である。ただし、該化合物は、
３−（５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；又は
３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジンでないことを前提とする。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、ｎは、０、１、２又は３である）の化合物である。
【００１６】
より好ましい実施形態において、ｎは、０又は１である。
【００１７】
ましてより好ましい実施形態において、ｎは、０である。
【００１８】
いっそうより好ましい実施形態において、ｎは、１である。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
Ａｒ１は、シクロアルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている）の化合物である。
【００２０】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す。
【００２１】
ましてより他の好ましい実施形態において、Ａｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フェニル及びナフチルから選択される芳香族単環式炭素環基を表し、その芳香族単環式炭素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。
【００２４】
ましてより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されたフェニルを表す。
【００２５】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、ハロ、特にフルオロ又はクロロで場合によって置換されたフェニル；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノを表す。
【００２６】
なおより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ又はニトロで場合によって置換されたフェニルを表す。
【００２７】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、クロロで場合によって置換されたフェニルを表す。
【００２８】
第３の好ましい実施形態において、Ａｒ１は、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。
【００２９】
より好ましい実施形態において、Ａｒ１は、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されている。
【００３０】
ましてより好ましい実施形態において、Ａｒ１は、チエニル、特にチエン−２−イル又はチエン−３−イル；フラニル、特にフラン−２−イル又はフラン−３−イル；ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル；及びピラジニル、特にピラジン−２−イルから選択される芳香族単環式複素環基を表す。
【００３１】
第３の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている）の化合物である。
【００３２】
より好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３３】
ましてより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；シクロアルキル、特にシクロプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されている。
【００３４】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、チエニル、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３５】
なおより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されている。
【００３６】
さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ又はシアノで場合によって置換されている。
【００３７】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル；又はニトロで場合によって置換されている。
【００３８】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されている。
【００３９】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されたフェニルを表す。
【００４０】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されたチエニル又はフラニルを表す。
【００４１】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されたピロリル又はピラゾリルを表す。
【００４２】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されたチアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルを表す。
【００４３】
いっそうより好ましい実施形態において、Ａｒ２は、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ又はアミノで場合によって置換されたピリジニルを表す。
【００４４】
第４の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、０又は１であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；
Ａｒ２は、チエニル、フラニル、ピロリル又はピラゾリルを表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノで場合によって置換されている）の化合物である。
【００４５】
第５の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、０又は１であり；
Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルーアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ又はシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、チエニル、フラニル、ピリジニルを表す）の化合物である。
【００４６】
第６の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、０又は１であり；
Ａｒ１は、チエニル又はフラニルを表し；
Ａｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はアミノで場合によって置換されたチエニル又はフラニルを表す）の化合物である。
【００４７】
第７の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、０又は１であり；
Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ又はシアノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されたピリジニル又はピラジニルを表し；
Ａｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ及びアミノで場合によって置換されたフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルを表す）の化合物である。
【００４８】
第８の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、０であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表し；又は
Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択され多置換基で１回又は２回場合によって置換されたフェニルを表し；又は
Ａｒ１は、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されており；
Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル又はエチル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノで場合によって置換されている）の化合物である。
【００４９】
第９の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、１であり；
Ａｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピラジニルから選択される芳香族単環式炭素環又は複素環基を表し、その単環式炭素環又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回場合によって置換されており；
Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル又はエチル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノで場合によって置換されている）の化合物である。
【００５０】
第１０の好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、式Ｉ（式中、
ｎは、１であり；
Ａｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は２回場合によって置換されたフェニルを表し；
Ａｒ２は、フラニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、その芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル又はエチル；ハロ、特にフルオロ又はクロロ；ハロアルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ；ニトロ又はシアノで場合によって置換されている）の化合物である。
【００５１】
最も好ましい実施形態において、本発明のオキサジアゾール誘導体は、
３−シクロプロピル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−（４−フルオロ）−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−（５−（５−ニトロ−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−（５−ニトロ−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（５−フラン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
４−（５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−［５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン；
３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−６−イル）−ベンゾニトリル；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン；
３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［５−（２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン；
３−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
６−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フラン−２−カルボニトリル；
５−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；又は
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアミン；
その異性体のいずれか又は異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容し得る付加塩である。
【００５２】
本明細書に記載されている２つ以上の実施形態の組合せも本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【００５３】
置換基の定義
本発明の状況において、アルキル基は、一価の直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、好ましくは、１個から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、１個から６個の炭素原子を含む（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよいＣ１〜３−アルキル基を表す。
【００５４】
本発明の状況において、シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む３個から７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を指す。
【００５５】
本発明の状況において、シクロアルキル−アルキル基は、以上に定められているシクロアルキル基を指し、そのシクロアルキル基は、やはり以上に定められているアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが挙げられる。
【００５６】
本発明の状況において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、アルキルは、以上に定められている通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００５７】
本発明の状況において、シクロアルコキシ基は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指し、シクロアルキルは、以上に定められている通りである。
【００５８】
本発明の状況において、シアノ−アルキル基は、ＣＮで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、以上に定められている通りである。
【００５９】
本発明の状況において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、ハロアルキル基は、本明細書に定められているアルキル基を指し、そのアルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。したがって、トリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び同様のトリハロ置換メチル基を表す。本発明の好ましいハロアルキル基としては、トリハロゲンメチル、好ましくは−ＣＦ３−が挙げられる。
【００６０】
本発明の状況において、ハロアルコキシ基は、本明細書に定められているアルコキシ基を指し、そのアルコキシ基は、ハロで１回又は複数回置換されている、本発明の好ましいハロアルコキシ基としては、トリハロゲンメトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３−が挙げられる。
【００６１】
本発明の状況において、アリール基は、単環又は多環式芳香族炭化水素基を指す。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルが挙げられる。本発明の最も好ましいアリール基は、フェニルである。
【００６２】
本発明の状況において、ヘテロアリール基は、その環構造に１個又は複数個のヘテロ原子を保持する芳香族単又は多環式複素環基を指す。好ましいヘテロ原子としては、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）が挙げられる。
【００６３】
医薬として許容し得る塩
本発明のオキサジアゾール誘導体を意図する投与に好適な任意の形態で提供することができる。好適な形態としては、本発明の化合物の医薬として（すなわち生理的に）許容し得る塩、及びプレ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
【００６４】
医薬として許容し得る付加塩の例としては、限定することなく、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びトルエン−ｐ−スルホン酸塩等の非毒性無機及び有機酸付加塩が挙げられる。当該塩を当該技術分野において知られ、記載されている手順によって形成することができる。
【００６５】
本発明の化合物の金属塩としては、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００６６】
本発明の状況において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も医薬として許容し得る塩と考えることができる。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。本発明の特に好ましいオニウム塩としては、以下の式Ｉ’に従ってＮ’位に形成されたものが挙げられる。
【化３】
2008539195.tif 000004
【００６７】
異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含む異なる立体異性体形態で存在していてもよいことは当業者であれば理解されよう。本発明は、すべての当該異性体、及びラセミ混合物を含むそのあらゆる混合物を含む。
【００６８】
ラセミ形態を知られている方法及び技術によって鏡像体に分解することができる。鏡像異性化合物（鏡像異性中間体を含む）を分離する１つの方法は、光学活性アミンを使用すること、及び酸で処理することによりジアステレオマー分解塩を解放することによる。ラセミ体を鏡像体に分解するための他の方法は、光学活性基質上でのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、例えばＤ−又はＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩）の例えば部分結晶化によって、本発明のラセミ化合物をそれらの鏡像体に分解することができる。
【００６９】
光学異性体を分解するためのさらなる方法は、当該技術分野で知られている。当該方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓの「鏡像異性体、ラセミ体及び分解（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されている方法が挙げられる。
【００７０】
光学活性化合物を光学活性出発材料又は中間体から調製することもできる。
【００７１】
オキサジアゾール誘導体を製造する方法
本発明のオキサジアゾール誘導体を従来の化学合成法、例えば作業例に記載されている方法によって調製することができる。本願に記載されている方法に対する出発材料は、知られているか、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に調製することができる。
【００７２】
また、従来の方法を用いて、本発明の１つの化合物を本発明の他の化合物に変換することができる。
【００７３】
本明細書に記載されている反応の最終生成物を従来の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００７４】
生物活性
本発明は、ニコチン受容体の新規のモジュレータを提供することに向けられ、そのモジュレータは、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、ニコチンアセチルコリンα４β２受容体サブタイプの陽性アロステリック調節を示す。
【００７５】
それらの薬理学的性質により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌の疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛に関連する疾患又は障害、及び化学物質、特にニコチンの乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状等多岐にわたる疾患又は障害の治療に有用でありうる。
【００７６】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関するものである。
【００７７】
本発明の化合物は、様々な診断法における診断ツール又はモニタリング剤として、そして特にインビボ受容体イメージング（ニューロイメージング）にも有用であり、標識又は非標識形態で使用されうる。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、鬱病、双極性障害、躁病、躁鬱病、統合失調症、統合失調症に関連する認知又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症及び肥満等の摂食障害、睡眠発作、痛覚、エイズ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、痙攣、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、周辺性失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、疼痛、軽度の疼痛、中等度又は重度の疼痛、急性、慢性又は再発性疼痛、偏頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛、大食症、外傷後症候群、社会的恐怖症、睡眠障害、偽性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、遅発性月経前症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早漏、勃起不全、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、面皰、酒さ、クローン病、炎症性腸障害、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含む中毒性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状である。
【００７９】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度又は中等度の疼痛、又は重度の疼痛、急性、慢性又は再発性疼痛、偏頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻想肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛を治療、予防又は緩和するために使用される。
【００８０】
別のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋収縮、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、早漏又は勃起不全を治療、予防又は緩和するために使用される。
【００８１】
第３のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性無酸素症又は誘発神経変性を治療、予防又は緩和するために使用される。
【００８２】
第４のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、面皰、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又は下痢を治療、予防又は緩和するために使用される。
【００８３】
第５のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知又は注意欠陥、又は鬱病を治療、予防又は緩和するために使用される。
【００８４】
第６のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、統合失調症及び統合失調症に関連する認知又は注意欠陥、鬱病を治療、予防又は緩和する、並びに禁煙を支援するために使用される。
【００８５】
第７のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、中毒性物質、特にタバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ等のオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールの使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状を治療するために使用される。
【００８６】
第８のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、不安症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、精神病、鬱病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症及び肥満等の摂食障害、睡眠発作、痛覚、エイズ認知症、老人性認知症、周辺性神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、てんかん、大食症、外傷後症候群、社会的恐怖症、睡眠障害、偽性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、遅発性月経前症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及び時差ぼけを治療するために使用される。
【００８７】
第９のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、認知障害、精神病、統合失調症及び／又は鬱病を治療するために使用される。
【００８８】
第１０のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、運動亢進、早漏及び勃起不全を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態を治療するために使用される。
【００８９】
第１１のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧症及び不整脈等の内分泌障害を治療するために使用される。
【００９０】
第１２のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一過性無酸素症及び誘発神経変性を含む神経変性障害を治療するために使用される。
【００９１】
第１３のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、面皰及び酒さ等の炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は状態を治療するために使用される。
【００９２】
第１４のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、又は急性、慢性若しくは再発性の疼痛、並びに偏頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛及び偽肢痛を治療するために使用される。疼痛は、特に、神経障害性疼痛、慢性偏頭痛、中枢性疼痛、糖尿性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経傷害に関連する疼痛でありうる。
【００９３】
最後に、最も好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鬱病、認知、認知症、肥満の治療、又はニコチン中毒によって引き起こされる禁断症状に関連する治療に有用でありうる。
【００９４】
この状況において、「治療」は、禁断症状及び禁断の治療、防止、予防及び緩和、並びに中毒性物質の摂取の自発的抑制をもたらす治療を包括する。
【００９５】
別の態様において、本発明の化合物は、例えば様々な組織におけるニコチン受容体の識別及び特定のための診断薬として使用される。
【００９６】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のオキサジアゾール誘導体の治療有効量を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００９７】
治療に使用される本発明の化合物を原料化合物の形態で投与することができるが、活性成分を場合によって生理的に許容し得る塩の形態で、１種又は複数種の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣習的な医薬助剤とともに医薬組成物で導入するのが好ましい。
【００９８】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のオキサジアゾール誘導体、又はその医薬として許容し得る塩又は誘導体を、その１種又は複数種の医薬として許容し得る担体、及び場合によって当該技術分野で知られており、使用されている他の治療及び／又は予防薬成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
【００９９】
本発明の医薬組成物を所望の治療法に適応する任意の便利な経路で投与することができる。好ましい投与経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態での経口投与、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射が挙げられる。当業者は、所望の製剤に適した標準的な方法及び従来の技術を用いることによって、本発明の医薬組成物を製造することができる。望まれる場合は、活性成分の持続放出を与えるように構成された組成物を採用することができる。
【０１００】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物が、ニコチン中毒によって引き起こされる禁断症状の患者を治療することを目的とする場合は、ガム、パッチ、噴霧剤、吸入剤、エアロゾル等の製剤が考えられる。
【０１０１】
製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ）の最新版に見いだすことができる。
【０１０２】
実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量に委ねられ、所望の治療効果を得るための本発明の特定の状況に対する投与物の滴定によって異なりうる。しかしながら、現在では、個々の用量当たり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が、治療に好適であると考えられる。
【０１０３】
活性成分を１日当たり１回又は数回に分けて投与することができる。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）及び１μｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の少ない投与量で所望の結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、現在では、約１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｖ．）、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）である。
【０１０４】
治療方法
本発明のオキサジアゾール誘導体は、価値あるニコチン及びモノアミン受容体モジュレータであるため、コリン性機能不全を含む一連の病気、並びにｎＡＣｈＲモジュレータの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、コリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む生きた動物体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするヒトを含む該生きた動物体に対して、本発明のオキサジアゾール誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明の状況において、「治療」という用語は、治療、防止、予防又は緩和を包括し、「疾患」という用語は、病気、疾患、障害、及び問題の疾患に関連する状態を包括する。
【０１０７】
本発明に従って考えられる好ましい指示は、以上に記載されたものである。
【０１０８】
現在のところ、好適な投与量範囲は、例の如く、厳密な投与方式、投与形態、投与に対する指示、関与する被検体、関与する被検体の体重、及びさらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に応じて、毎日０．１から１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムである。
【０１０９】
場合によっては、０．００５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の少ない投与量で所望の結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）、及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）である。
【実施例】
【０１１０】
主張されている本発明の範囲をいかなる場合も限定することを意図しない以下の実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。
【０１１１】
実施例
準備実施例
３−（５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン（化合物１）をＡｍｂｉｎｔｅｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙ（フランス、パリ、Ａｍｂｉｎｔｅｒ）から入手することができ、３−（５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２）をＣｏｍＧｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．（ハンガリー、ブダペスト）から入手することができるが、以下の実施例では、本発明を代表するいくつかの化合物の合成について説明する。
【０１１２】
空気に敏感な試薬又は中間体を含むすべての反応を窒素下及び無水溶媒中で実施することができる。
【０１１３】
（実施例１）
【化４】
2008539195.tif 000005
Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（中間化合物）
ニコチンニトリル（１ｇ；１０ｍｍｏｌ）及び１．３ｇの塩酸ヒドロキシルアミン（１９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの水に溶解した。炭酸ナトリウム（２ｇ；２４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に含めたものを連続的に添加し、得られた溶液を攪拌し、約７０℃で６時間加熱した。次いで、（ＴＬＣにより）出発材料が残っていないことを確認し、反応混合物を室温まで冷却し、飽和するまで塩化ナトリウムを添加し、５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて固体とした。収量１ｇ（７６％）の白色固体粉末。
【０１１４】
同様に、
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジン；
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボキサミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン；
Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジン；及び
Ｎ−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミジン
（中間化合物）を製造した。
【０１１５】
（実施例２）
【化５】
2008539195.tif 000006
塩化１Ｈ−ピロール−２−カルボニル（中間化合物）
窒素下の塩化オキサリル（６．７ｇ；５３ｍｍｏｌ）を０〜５℃まで冷却し、０．５ｇのピロール−２−カルボン酸（４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、５０℃に加熱し、（ＴＬＣで制御して）反応が終了するまでこの温度で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて油とし、残渣をトルエンで洗浄し、乾燥させた。生成物を次の反応等に使用した。
【０１１６】
同様に、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボニルクロリド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロリド；
ベンゾイルクロリド；
チオフェン−２−カルボニルクロリド；
３−フルオロ−ベンゾイルクロリド；
２−ニトロ−ベンゾイルクロリド；
３−シアノ−ベンゾイルクロリド；
４−ニトロ−ベンゾイルクロリド；
３−クロロ−ベンゾイルクロリド；
３−ニトロ−ベンゾイルクロリド；
チオフェン−２−カルボニルクロリド；
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルクロリド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボニルクロリド；及び
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニルクロリド
（中間化合物）を製造した。
【０１１７】
（実施例３）
【化６】
2008539195.tif 000007
３−（５−フラン−２−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン（化合物３．１）
フラン−２−カルボン酸（０．８ｇ；７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに含めたものを０℃まで冷却し、０．７６ｇの１，３−ジクロロヘキシルカルボジミド（４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を１５ｍｌのピリジンに溶解し、０．４３ｇのＮ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。（ＴＬＣで測定して）反応が終了するまで、反応混合物を加熱還流し、次いで室温まで冷却し、１００ｍｌの水に注いだ。沈殿を濾過によって単離し、真空下で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量０．２３ｇ（１５％）。融点１１０〜１１４℃。
【０１１８】
同様に、３−（５−フラン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン（化合物３．２）（融点１０５〜１０８℃）を製造した。
【０１１９】
（実施例４）
【化７】
2008539195.tif 000008
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．１）
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．３ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０．５ｇの塩化５−ニトロ−フラン−２−カルボニル（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却し、５０ｍｌの氷／水に注ぎ、生成物を溶液から析出させ、濾過によって単離した。収量０．３ｇ（４１％）の黄色固体。融点１６４〜１６６℃。
【０１２０】
同様に、
３−［５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン（化合物４．２）；融点２００〜２０３℃；
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．３）；融点１６２〜１６４℃；
３−ベンジル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．４）；融点７７〜７９℃；
５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．５）；融点１８１〜１８５℃；
２−｛５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（化合物４．６）；融点１９０〜１９１℃；
２−｛５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピラジン（化合物４．７）；融点１８７〜１８９℃；
３−シクロプロピル−５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．８）；融点６７〜７０℃；
４−｛５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（化合物４．９）；融点１５７〜１６０℃；
３−｛５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（化合物４．１０）；融点２１９〜２２１℃；
３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１１）；融点１５２〜１５４℃；
３−［５−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１２）；融点１７９〜１８１℃；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１３）；１７０〜１７１℃；
３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン（化合物４．１４）；融点１４２〜１４３℃；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（化合物４．１５）；融点１５４〜１５６℃；
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１６）；融点１２２〜１２３℃；
３−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．１７）；融点融点１０７〜１０９℃；
４−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１８）；融点１５１〜１５３℃；
３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．１９）；融点１１２〜１１３℃；
２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピラジン（化合物４．２０）；融点１８０〜１８２℃；
３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール（化合物４．２１）；融点１０７〜１０９℃；
３−［５−（２−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．２２）；融点１０４〜１０５℃；
３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（化合物４．２３）；融点７８〜８３℃；
３−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン（化合物４．２４）；融点１７３〜１７５℃；
Ｎ−［３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド（中間体）；
２−ブロモ−６−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン（中間体）；
３−［５−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（中間体）；及び
３−［５−（５−ブロモ  チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン（中間体）
を製造した。
【０１２１】
（実施例５）
【化８】
2008539195.tif 000009
３−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（化合物５．１）
３−｛５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（１ｇ；０．５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ＴＨＦに含めたものに−７０℃で０．１８ｇのナトリウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、０．０７６ｇのヨードメタン（０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７０℃で１／２時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量０．０４ｇの黄色固体（３７％）。融点１０８〜１０９℃。
【０１２２】
（実施例６）
６−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（化合物６．１）
２−ブロモ−６−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び８０ｍｇのシアン化カリウム（１．２４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルに含めたものを３回脱ガスし（真空／窒素）、２４μｌの塩化トリブチルチン（１μｍｏｌ）をヘプタンに溶解させた溶液を添加し、２．３ｍｇのビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．１μｍｏｌ）及び４ｍｇのビスパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）（４．１μｍｏｌ）を添加した。懸濁物を３回脱ガスし、室温で３０分間攪拌した。混合物を再び脱ガスし、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量８０ｍｇ。融点２０１〜２０３℃。
【０１２３】
同様に、５−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フラン−２−カルボニトリル（化合物６．２）（融点１４１〜１４４℃）及び５−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（化合物６．３）（融点１５９〜１６１℃）を製造した。
【０１２４】
（実施例７）
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニルアミン（化合物７．１）
０℃の塩化水素のエタノール（２０ｍｌ）飽和溶液に対して、０．４８ｇのＮ−［３−ピリジン−３−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル］アセトアミド（１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、添加後に、反応混合物を室温まで昇温させ、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を蒸発させて油とし、水を添加した。混合物に飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた油とした。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量０．２ｇ（４８％）。融点１６１〜１６３℃。
【０１２５】
（実施例８）
ＦＬＩＰＲを使用したｈα４β２陽性アロステリックモジュレータの特徴付け
この実験は、ヒトニコチンアセチルコリン受容体サブタイプα４β２を発現するヒトＨＥＫ細胞における準最大濃度のニコチン（ＥＣ２０〜３０）によって誘発される応答を陽性に調節する本発明の代表的な化合物である（３−（５−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；化合物１）の能力を証明するものである。該能力は、最大ニコチン応答（通常は１００μＭ）に対して相対的に求められる。活性は、以下により詳細に記載されている蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で、蛍光定量法を用いて標準的な検定として求められる。
【０１２６】
全濃度／応答曲線を作成し、ピーク値に基づいてＥＣ５０値を計算する。ＥＣ５０値（有効濃度）は、応答の大きさが、最大ニコチン制御応答の５０％に等しくなるように、ニコチン誘発ＥＣ２０〜３０応答が陽性に調節される試験物質の濃度を表す。最大陽性調節応答は、基準（ニコチン）応答に対して相対的に求められる。
【０１２７】
この実験の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2008539195.tif 000010
【国際調査報告】
2008539195.tif 000012
2008539195.tif 000013
2008539195.tif 000014
2008539195.tif 000015