(57)【要約】抗菌活性を有する半合成グリコペプチドは、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニンまたはＡ−４０，９２６などの骨格を、特にこれらの骨格上のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアシル基（特に、アミノ酸およびそれらの誘導体）によるアシル化；および／またはこれらの骨格の大環状の環上における酸部分の、ある種の置換されたアミドへの変換反応；または、これらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアルキル基によるアルキル化修飾、もしくはこれらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアルキル基（β−アミノ酸またはそれらの誘導体が挙げられる）によるアシル化修飾と、これらの骨格の大環状の環上における酸部分の、ある種の置換されたアミドへの変換反応との組み合わせ、による修飾によって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2008531702.tif 000032
（式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａであり、式中、
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して水素、天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖、アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｒ８ａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メルカプト、またはチオアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、またはＲ７およびＲ７ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ８およびＲ８ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ１Ａは、Ｈ、ＣＨＲ５Ｒ５ａ、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６から成る群から選択され、式中、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；および
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールおよび必要に応じて置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ２は、  
（１）ＯＨ、
（２）１−アダマンタンアミノ、
（３）２−アダマンタンアミノ、
（４）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（５）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（６）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（７）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ、
（８）アミノ、
（９）ＮＲ９Ｒ９ａ
から成る群から選択され、式中、Ｒ９およびＲ９ａは、独立して水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから成る群から選択され、または
Ｒ９およびＲ９ａは、それらが結合している原子と一緒になって３員から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｇ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｈ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
から成る群から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２Ａは、
（１）１−アダマンタンアミノ、
（２）２−アダマンタンアミノ、
（３）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（４）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（５）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（６）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ
から成る群から選択され；および
Ｒ３は、水素およびアミノ低級アルキルから成る群から選択され、該アミノ低級アルキルのアミノ基は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、および置換アリールオキシでさらに置換されている）
から成る群から選択される式を有する化合物；または
その薬学的に許容される塩、エスエル、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ５が水素であり、かつＲ５ａが非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてもよい、１以上のアリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ５およびＲ５ａが、結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物Ｎ’−ｐ−ＢｕＢｎＨＮＣＨ２ＣＯエレモマイシン。
【請求項４】
化合物Ｎ’−スチルベンジルＨＮＣＨ２ＣＯエレモマイシン。
【請求項５】
化合物Ｎ’−ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＢｎＨＮＣＨ２ＣＯバンコマイシン。
【請求項６】
化合物Ｎ’−ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＢｎＨＮＣＨ（ＣＨ３）ＣＯバンコマイシン。
【請求項７】
化合物２−アダマンタンアミノエレモマイシン。
【請求項８】
Ｒ６が、−ＣＨ２ＣＨＮＨ−部分を含むβ−アミノ酸アナログである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ＣＨ２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７ａ）（ＮＲ８Ｒ８ａ）から成る群から選択され、式中、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、前記で定義した通りであるか、または−ＣＲ７Ｒ７ａは、ＮＲ８Ｒ８ａと一緒になってピロリジン環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａが、アミノ酸部分から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａがそれぞれＨであり、Ｒ７ａがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＳＨ，（ＣＨ２）２ＳＣＨ３，（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２（４−イミダゾリル）およびＣＨ２（３−インドリル）から成る群から選択されるか、または−ＣＲ７Ｒ７ａがＮＲ８Ｒ８ａと一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素であり、かつ
Ｒ７ａが、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、
（ｇ）アミノ、および
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ９ａ、または
Ｒ９およびＲ９ａは、結合している原子と一緒になって３員から１０員の、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は必要に応じて
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
から成る群から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく、
（ｉ）アリール、
（ｊ）置換アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）置換ヘテロアリール、
（ｍ）メルカプト、および
（ｎ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ８ａが、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）アミノ、および
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ
から成る群から選択される１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（４）アリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（５）置換アリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（６）ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（７）置換ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル
から成る群から独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環が５員から７員の環であるときは、場合により、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−またはＳ（＝Ｏ）ｎ−（式中、ｎは１または２である）から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
抗菌学的有効量の請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを哺乳動物に投与することを含む、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
【請求項１６】
エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニンおよびＡ−４０，９２６の骨格：
【化２】
2008531702.tif 000033
から成る群から選択されるグリコペプチド骨格を、
（ａ）該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａを有するアシル基によるアシル化、
（ｂ）該化合物の大環状の環上の酸部分の、Ｒ２によって定義された置換アミドによる変換反応、および
（ｃ）上記（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、
（ｄ）上記（ｂ）と、該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６を有するアシル基によるアシル化との組み合わせ、
（ｅ）上記（ｂ）と、該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造ＣＨＲ５Ｒ５ａを有するアルキル基によるアルキル化との組み合わせ、
から成る群から選択される方法によって修飾し、
【化３】
2008531702.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、本明細書で定義した通りである。）から成る群から選択される式を有する化合物を形成させることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、「ＳＥＭＩ−ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＧＬＹＣＯＰＥＰＴＩＤＥＳ  ＷＩＴＨ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」のタイトルを有する、２００５年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／６５７，２９７号に対する優先権を主張する。その開示は、その全体が全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、新規な、抗菌活性を有する半合成グリコペプチド、これらの化合物を含む医薬組成物、および医学的な治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（２．関連技術分野の説明）
薬剤耐性の細菌株の出現は、改善された活性を有する抗生物質の合成および同定の必要性を強調してきた。細菌感染症に対抗するために使用される天然の、および半合成のグリコペプチド抗生物質は、それぞれ下記する骨格Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを有する、エレモマイシン（構造Ａ、Ｘ＝Ｈ）、Ａ８２８４６Ｂ（構造Ａ、Ｘ＝Ｃｌ）、バンコマイシン、テイコプラニン、およびＡ−４０，９２６などの化合物を含む。
【０００４】
【化４】
2008531702.tif 000002
これらの化合物は細菌感染症を治療および予防するために使用されるが、他の抗菌剤と同様に、これらの化合物に対する耐性あるいは不十分な感受性を持つ細菌株が同定され、これらの化合物はグリコペプチド耐性腸球菌により起きるある種の細菌感染症に対しては限られた効果しか有さないことが判明した。したがって、改善された抗菌活性、耐性出現の少ない可能性、現在利用可能な抗生物質の治療に耐性の細菌感染症に対する改善された有効性、あるいは標的とする微生物に対する予想外の選択性を有する新規な誘導体化合物を同定する必要が絶えずある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上述のことを達成するために、本発明は、新規な抗菌活性を有する半合成グリコペプチドを提供する。本発明の半合成グリコペプチドは、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニン、およびＡ−４０，９２６などの骨格の修飾、特にこれらの骨格のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基をある種のアシル基、特にアミノ酸またはそれらの誘導体によるアシル化；および／またはこれらの骨格の大環状の環上の酸部分をある種の置換されたアミドへの変換反応；または、これらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基をある種のアルキル基によるアルキル化修飾、もしくはこれらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるある種のアルキル基、例えばβ−アミノ酸またはそれらの誘導体によるアシル化修飾と、これらの骨格の大環状の環上における酸部分をある種の置換されたアミドへの変換反応との組み合わせに基づいている。また、該化合物の合成法、該化合物を含んでいる医薬組成物、および疾患、特に細菌感染症の治療および／または予防のための該化合物の使用法が提供される。
【０００６】
本発明の特定の実施形態では、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニンおよびＡ−４０，９２６の骨格が修飾されて、
【０００７】
【化５】
2008531702.tif 000003
から成る群から選択される式を有する化合物
（式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａであり、式中、
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して水素、天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖、アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｒ８ａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メルカプト、またはチオアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、またはＲ７およびＲ７ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アリールアルキル、アルキルアリールまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ８およびＲ８ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ１Ａは、Ｈ、ＣＨＲ５Ｒ５ａ、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６から成る群から選択され、式中、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；および
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、および必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ２は、
（１）ＯＨ、
（２）１−アダマンタンアミノ、
（３）２−アダマンタンアミノ、
（４）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（５）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（６）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（７）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ、
（８）アミノ、
（９）ＮＲ９Ｒ９ａ
から成る群から選択され、式中、Ｒ９およびＲ９ａは、独立して水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから成る群から選択され、または
Ｒ９およびＲ９ａは、それらが結合している原子と一緒になって３員から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｇ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｈ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
から成る群から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２Ａは、
（１）１−アダマンタンアミノ、
（２）２−アダマンタンアミノ、
（３）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（４）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（５）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（６）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ
から成る群から選択され；および
Ｒ３は、水素およびアミノ低級アルキルから成る群から選択され、該アミノ低級アルキルのアミノ基は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、および置換アリールオキシでさらに置換されている）から成る群から選択される式を有する化合物；または
その薬学的に許容される塩、エスエル、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグが製造される。
【０００８】
本発明はまた、医薬組成物を提供し、該医薬組成物は治療的有効量の上に定義した化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。
【０００９】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物の細菌感染症の治療法に関し、上に定義した化合物の治療的有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１０】
本発明のさらなる態様では、上に定義した半合成グリコペプチドの製造法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の具体的な実施形態の説明）
本発明の材料および関連する技術および装置は、いくつかの実施形態に関連して記載されるであろう。記載された実施形態の重要な特性および特徴は、明細書中の構造の中で説明される。本発明はこれらの実施形態と共に記載されるであろうが、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではないことを理解すべきである。これに反して、本発明は添付された特許請求の範囲によって定義される発明の精神および範囲内に含まれ得る、代替、改変および均等物を保護するように意図される。以下に示す記載では、多数の特定の細部項目が、本発明についての完全な理解を提供するために述べられる。本発明は、これらの特定の細部項目のうちのいくつかあるいは全くなしで実行し得る。他の実例では、周知の方法の操作は、不必要に本発明を不明瞭にしないように詳細には記述されていない。
【００１２】
（導入）
本発明は、抗菌活性を有する新規半合成グリコペプチドを提供する。本発明の半合成グリコペプチドは、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニン、およびＡ−４０，９２６などの骨格の修飾、特にこれらの骨格のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基をある種のアシル基によるアシル化；およびこれらの骨格の大環状の環上における酸部分をある種の置換されたアミドへの変換反応に基づいている。また、該化合物の合成法、該化合物を含む医薬組成物、および疾患、特に細菌感染症の治療および／または予防のための該化合物の使用法が提供される。
【００１３】
（本発明の化合物）
本発明の具体的な実施形態では、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニン、およびＡ−４０，９２６の骨格が修飾されて、
【００１４】
【化６】
2008531702.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａであり、式中、
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して水素、天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖、アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｒ８ａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、メルカプト、またはチオアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルであり、またはＲ７およびＲ７ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ８およびＲ８ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ８およびＲ８ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ１Ａは、Ｈ、ＣＨＲ５Ｒ５ａ、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ６から成る群から選択され、式中、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して水素および非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよく；および
Ｒ６は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく；
Ｒ２は、  
（１）ＯＨ、
（２）１−アダマンタンアミノ、
（３）２−アダマンタンアミノ、
（４）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（５）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（６）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（７）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ、
（８）アミノ、
（９）ＮＲ９Ｒ９ａ
から成る群から選択され、式中、Ｒ９およびＲ９ａは、独立して水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから成る群から選択され、または
Ｒ９およびＲ９ａは、それらが結合している原子と一緒になって３員から１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｇ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｈ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
から成る群から独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２Ａは、
（１）１−アダマンタンアミノ、
（２）２−アダマンタンアミノ、
（３）３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、
（４）１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、
（５）３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、
（６）１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノ
から成る群から選択され；および
Ｒ３は、水素およびアミノ低級アルキルから成る群から選択され、該アミノ低級アルキルのアミノ基は、非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、および置換アリールオキシでさらに置換されている）から成る群から選択される式を有する化合物；
またはその薬学的に許容される塩、エスエル、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグが製造される。
【００１５】
本発明の特定の実施形態によれば、様々な置換基としては以下のものであってもよい：  
Ｒ１Ａの範囲内：
Ｒ５は水素であってもよく、そしてＲ５ａは非置換または置換された、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基は、１以上の必要に応じて置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、または縮合環を必要に応じて含んでいてもよく、またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環は、必要に応じて、置換されていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい。
【００１６】
Ｒ６は、β−アミノ酸アナログであってもよい。そのような基としては、−ＣＨ２ＣＨＮＨ−部分を含むであろう。例えば、Ｒ６は、ＣＨ２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７ａ）（ＮＲ８Ｒ８ａ）であってもよく、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、上で定義した通りであり、または−ＣＲ７Ｒ７ａは、ＮＲ８Ｒ８ａと一緒になって、ピロリジン環を形成してもよい。
【００１７】
Ｒ１の範囲内で、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａは、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａがそれぞれＨであり、Ｒ７ａがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＳＨ，（ＣＨ２）２ＳＣＨ３，（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２（４−イミダゾリル）またはＣＨ２（３−インドリル）の１つであり、または−ＣＲ７Ｒ７ａは、ＮＲ８Ｒ８ａと一緒になって、ピロリジン環を形成するようなアミノ酸部分であってもよい。
または、Ｒ７は、Ｈであってもよく、およびＲ７ａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９ａ、
（ｇ）アミノ、および
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ９ａ、または
Ｒ９およびＲ９ａは、それらが結合している原子と一緒になって３員から１０員の、ヘテロシクロアルキル環であり、該環は必要に応じて
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
から成る群から独立して選択される１以上の置換基で置換される、−ＮＲ９Ｒ９ａ、
（ｉ）アリール、
（ｊ）置換アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）置換ヘテロアリール、
（ｍ）メルカプト、および
（ｎ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ
から成る群から選択される１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
から成る群から選択されてもよい。
【００１８】
さらに、Ｒ８およびＲ８ａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）アミノ、および
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ
から成る群から選択される１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
（４）アリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（５）置換アリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（６）ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（７）置換ヘテロアリールで置換されているＣ１−Ｃ１２−アルキル
から成る群から独立して選択されてもよく；または
Ｒ８およびＲ８ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環が５員から７員の環であるときは、場合により、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−またはＳ（＝Ｏ）ｎ−（式中、ｎは１または２である）から成る群から選択されるヘテロ官能基を含んでもよい。
【００１９】
特定の実施形態において、該化合物は、Ｎ’−ｐ−ＢｕＢｎＨＮＣＨ２ＣＯエレモマイシン、Ｎ’−スチルベニルＨＮＣＨ２ＣＯエレモマイシン、Ｎ’−ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＢｎＨＮＣＨ２ＣＯバンコマイシン、Ｎ’−ｐ−Ｃ６Ｈ１７ＯＢｎＨＮＣＨ（ＣＨ３）ＣＯバンコマイシンおよび２−アダマンタンアミノエレモマイシンの１つであってもよい。
【００２０】
（定義）
特に断りのない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によって理解されるようなその通常の意味が与えられるべきである。本発明について理解しやすいように、多くの定義された用語は、本発明の特別の要素を指定するために本明細書では使用される。そのように使用される場合、次の意味が意図される：
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、この基は１個の水素原子が除去されることによって、１と２０との間の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、不飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、この基は１個の水素原子が除去されることによって、２と２０との間の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する。
【００２２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、１個の水素原子が除去されることによって、３と２０との間の炭素原子を含む単環式または二環式の飽和炭素環化合物に由来する１価の基を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、１個の水素原子が除去されることによって、３と２０との間の炭素原子を含む単環式または二環式の不飽和炭素環化合物に由来する１価の基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、および「Ｃ１−Ｃ１２−アルキル」は、飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味し、この基は１個の水素原子が除去されることによって、１と３との間、１と６との間、および１と１２との間の炭素原子をそれぞれ含んでいる炭化水素部分に由来する。Ｃ１−Ｃ３−アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例としては、これらに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシル（ｎ−ｄｏｃｅｃｙｌ）が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される用語「置換低級アルキル」は、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アルケンまたはアルキン基から成る１個、２個または３個の基によって置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルを意味する。
【００２６】
用語「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、１個の水素原子が除去されることによって、単環式または二環式の飽和炭素環化合物に由来する１価の基を意味する。例示としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、酸素原子を介して親の分子部分に結合している、上に定義したＣ１−Ｃ３−アルキル基およびＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基の例としては、これらに限定されることはないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシルおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００２８】
用語「オキソ」は、上に定義したアルキル基中の１個の炭素原子上の２個の水素原子が１個の酸素原子（つまりカルボニル基）で置換されている基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アリール」は、これらに限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む１個または２個の芳香族環を有する単環式または二環式の炭素環系を意味し、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている（二環式のアリール基を含む）か、または非置換のものである。さらに、置換アリール基としては、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、１と１２との間の炭素原子のアルキル基を介して親の分子部分に結合する、上に定義したアリール基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アルキルアリール」は、アリール基を介して親の分子部分に結合する、先に定義したアルキル基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３３】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（Ｒ’は先に定義したアルキル）を有する基を意味する。アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される用語「低級アルキルアミノ」は、窒素原子を介して親の分子部分に結合する、上に定義したＣ１−Ｃ６−アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノなどが挙げられる。
【００３５】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は先に定義したアルキルから独立して選択される）を有する基を意味する。さらに、Ｒ’およびＲ”は、一緒になって必要に応じて−（ＣＨ２）ｋ−であってもよく、式中ｋは２から６の整数である。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ピペリジノなどを含む。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、１個、２個または３個のハロゲン原子がそれに結合している、上に定義したアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどの基が例示される。
【００３７】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基を表す；すなわちメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのカルボニル基を介して親の分子部分に結合しているアルコキシ基である。
【００３８】
用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して親の分子部分に結合している、先に定義したアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される用語「カルボキシアルデヒド」は、式−ＣＨＯの基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ２Ｈの基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「カルボキサミド」は、式−ＣＯＮＨＲ’Ｒ”の基を意味し、式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキルから独立して選択され、またはＲ’およびＲ”は、一緒になって場合により−（ＣＨ２）ｋ−（ｋは２から６の整数である）であってもよい。
【００４２】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子を有する環状または二環式の芳香族基を意味し、各環において該環または二環式環の少なくとも１個の原子が、場合により置換されていてもよいＳ、Ｏ、およびＮから選択される；ゼロ個、１個または２個の環原子は、場合により置換されていてもよいＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択される付加的なヘテロ原子である；および残りの環原子は炭素であり、該芳香族基は、任意の環原子を介して分子の残余に結合している、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族性の、部分的に不飽和されているか、または完全に飽和された３員から１０員の環系を意味し、該環は、３から８個の原子の大きさの単環および二環式もしくは三環式の環系を含み、該二環式もしくは三環式の環系は、非芳香族性の環に縮合している、芳香族性の６員のアリール環またはヘテロアリール環である。これらのヘテロシクロアルキル環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を有する環であり、該環では窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル環としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、１から１２個の炭素原子のアルキル基を介して親の分子部分に結合する、上に定義したヘテロアリール基を意味する。
【００４５】
「保護基」は、例えばヒドロキシル、ケトンまたはアミンなどの官能基を合成操作の間、望ましくない反応に対して保護すること、および選択的に除去され得ることが当該分野で知られている、容易に除去可能な基を意味する。保護基の使用は、合成操作の間、望ましくない反応に対する保護基として当該分野でよく知られており、多くのそのような保護基が公知である；参照、例えばＴ．Ｈ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）。水酸基の保護基としては、これらに限定はされないが、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、およびアセチル、ベンゾイルなどのエステルが挙げられる。ケトン保護基の例としては、これらに限定はされないが、ケタール類、オキシム類、Ｏ−置換オキシム類が挙げられ、Ｏ−置換オキシム類としては、例えばＯ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、１−イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどが挙げられる。アミノ保護基の例としては、これらに限定はされないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【００４６】
用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬの立体化学を有するアミノ酸を意味し、２０の必須アミノ酸に見られる側鎖以外の側鎖を有する合成の非天然アミノ酸をも意味する。非天然アミノ酸は、市販のものを利用することもできるし、あるいは米国特許第５，４８８，１３１およびその中の引用文献に従って製造することもできる。アミノ酸は、さらに置換されてアミノ、カルボキシ、または側鎖基に対する修飾を含む。これらの修飾は、ペプチド合成において通常使用される多くの保護基を含む（Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００４７】
本明細書で使用される用語「置換アリール」は、ここで定義したアリール基を意味し、該アリール基上の１個、２個または３個の水素原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、アリール置換Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、置換アリール置換Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで独立した置換により置換されている。さらに、任意の置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される用語「置換ヘテロアリール」は、本明細書で定義したヘテロアリール基を意味し、該ヘテロアリール基上の１個、２個または３個の水素原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、アリール置換Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで独立した置換により置換されている。さらに、任意の置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用される用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義したヘテロシクロアルキル基を意味し、該ヘテロシクロ環上の１個、２個または３個の水素原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、アリール置換Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで独立した置換により置換されている。さらに、任意の置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アダマンタンアミノ」は、１以上のアミノ置換基を有する、完全に飽和されたトリシクロ［３．３．１．１（３，７）］１０員の炭素環系を意味する。例示としては、１−アダマンタンアミノ、２−アダマンタンアミノ、３−アミノ−１−アダマンタンアミノ、１−アミノ−３−アダマンタンアミノ、３−低級アルキルアミノ−１−アダマンタンアミノ、および１−低級アルキルアミノ−３−アダマンタンアミノが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、同じ分子式および同じ順序で結合している構成原子を有するが、不斉中心に関する空間における異なる配置を有する化合物の２つの型のどちらかを意味する。本発明の化合物には、多くの不斉中心が存在する。特に断りのある場合を除き、本発明は、様々な異性体およびそれらの混合物を企図する。したがって、特に断りのある場合を除き、立体配向の混合物または決定されたまたは未決定の配向を有する個々の異性体が存在してもよいものとする。
【００５２】
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、互変異性を示す化合物の２つの型のどちらかを意味し、それは、ある化合物が水素移動によって２つの互換性の異性体が平衡にある混合物として存在する能力である。カルボニル化合物のケト／エノール型は、互変異性体の例である。それらは少量の酸および塩基の存在下、共鳴安定化アニオン、すなわちエノラートイオンを経由して互変性である。
【００５３】
用語「薬学的に許容される塩」は、それらの健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触した際に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを与えることなく使用するのに適しており、また、合理的な対危険便益比が釣り合っている塩を意味する。薬学的に許容できる塩は当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）で薬学的に許容される塩について詳細に説明しており、これは、本明細書中に参考として援用される。塩類は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、あるいは別々に適切な有機酸で遊離の塩基の官能基を反応させることにより、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で製造することができる。薬学的に許容される、無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸などの有機酸を用いて形成されるアミノ基の塩であり、あるいはイオン交換など当該分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、硼酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロオキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩類は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを使用して形成される、適切であれば、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００５４】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解されて親化合物またはその塩となるエステルを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカノール酸、アルケノ−ル酸、シクロアルカノール酸およびアルカンジオール酸に由来するエステルが挙げられ、それらにおいて、各アルキルまたはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有するエステルが有利である。特定のエステルの代表例としては、これらに制限されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エスエル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、溶媒和、つまり溶媒分子と本発明の化合物から成る溶質の分子またはイオンの組み合わせによって形成される化合物を意味する。用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、それらの健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触した際に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを与えることなく使用するのに適しており、また、合理的な対危険便益比が釣り合っている溶媒和物を意味する。薬学的に許容される溶媒和物は当該分野でよく知られている。
【００５６】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、それらの健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触した際に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を与えることなく使用するのに適しており、また、合理的な対危険便益比が釣り合っており、意図された使用に対して有効である、本発明の化合物のみならず、可能ならば、本発明の双性イオン型のこれらプロドラッグを意味する。用語「プロドラッグ」は、急速に生体内で変換されて上記式の親化合物を、例えば血液中における加水分解により、生成させる化合物を意味する。例えば、徹底的な考察がＴ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａらの，Ｐｒｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集のＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。これらは両方、本明細書中に参考として援用される。
【００５７】
（合成法）
本発明の化合物の合成は、以下の通りに広範囲に要約することができる。本発明の化合物は、アミド形成条件のもとで官能基化されているか、または官能基化されていないグリコペプチドを、適切なアシル、アルキル、および／またはアミノ基とカップリングすることによって製造し得る。特に、本発明の半合成グリコペプチドは、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニンまたはＡ−４０，９２６などの骨格を、
特にこれらの骨格上のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアシル基（特に、アミノ酸およびそれらの誘導体）によるアシル化；および／または
これらの骨格の大環状の環上における酸部分の、ある種の置換されたアミドへの変換反応；または、
これらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアルキル基によるアルキル化修飾、もしくはこれらの骨格上にあるアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、ある種のアルキル基（β−アミノ酸またはそれらの誘導体が挙げられる）によるアシル化修飾と、これらの骨格の大環状の環上における酸部分の、ある種の置換されたアミドへの変換反応との組み合わせ、
による修飾によって製造される。
【００５８】
特に、本発明の半合成グリコペプチドは、エレモマイシン、Ａ８２８４６Ｂ、バンコマイシン、テイコプラニンまたはＡ−４０，９２６の骨格：
【００５９】
【化７】
2008531702.tif 000005
の１つを、以下
（ａ）該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ７Ｒ７ａＮＲ８Ｒ８ａを有するアシル基によるアシル化
（ｂ）該化合物の大環状の環上における酸部分の、Ｒ２によって定義された置換アミドによる変換反応、および
（ｃ）上記（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、
（ｄ）上記（ｂ）と、該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６を有するアシル基によるアシル化との組み合わせ、
（ｅ）上記（ｂ）と、該化合物のアミノ置換糖部分におけるアミノ置換基の、構造−ＣＨＲ５Ｒ５ａを有するアルキル基によるアルキル化との組み合わせ、
から成る群から選択される方法により修飾して、
【００６０】
【化８】
2008531702.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、本明細書で定義した通りである）から成る群から選択される式を有する化合物を形成させることにより製造することができる。
【００６１】
化合物の合成は、さらに収率を最大限にするため、所望されない副産物を最小にするため、あるいは精製の容易さを改善するために、保護基またはブロッキング基の使用を含んでもよい。本発明の化合物の具体的な合成例は、下記の実施例において提供される。
【００６２】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された本発明の治療上有効な量の化合物を含む。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は無毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化剤または任意のタイプの製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、蔗糖などの糖類；コーンスターチ、ポテトスターチなどの澱粉；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター、坐薬用ワックスなどの賦形薬；落花生油、綿実油などの油；サフラワー油；胡麻油；オリーブオイル；トウモロコシ油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、同様にラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒相容性の滑沢剤が挙げられ、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤および酸化防止剤が、さらに製剤を処方する人の判断によって組成物中に含ませることもできる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、経腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、またはドロップ剤として）、舌下投与、または経口もしくは経鼻スプレー投与、または吸入用液体エアロゾルもしくは粉末製剤投与することができる。
【００６３】
経口投与のための液体製剤としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液製剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水あるいは他の溶剤などの当該分野で通常使用されている不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、地下に実を結ぶ植物の油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。経口組成物は、不活性な希釈剤に加えて、さらに湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【００６４】
注射製剤、例えば、無菌の水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。この無菌注射剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の、例えば１、３−ブタンジオール溶液として、無菌の注射溶液、懸濁液または乳化液であってもよい。使用され得る、許容される溶剤または溶媒としては、水、リンゲル液（米国薬局方）、および生理食塩水が挙げられる。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを始めとする、刺激のない任意の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に使用される。
【００６５】
注射製剤は、例えば細菌捕捉フィルタで濾過したり、あるいは使用の直前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散できるような滅菌剤を無菌固体組成物の形で添加することにより、無菌化することができる。
【００６６】
薬剤の効果を持続するために、しばしば、皮下または筋肉内注射により薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水に対する難溶性の結晶または無定形物質の液体懸濁液を使用することにより達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解速度に依存し、溶解速度が今度は結晶のサイズと結晶の形に依存する。また、非経口的に投与した薬剤の吸収の徐放性は、薬剤を油性溶剤に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能な蓄積剤は、ポリラクチド−ポリグリコライドのような生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造できる。薬剤とポリマーとの比および採用した特定のポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーとしては、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）が含まれる。蓄積型注射製剤は、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤をトラップすることにより調製することもできる。
【００６７】
直腸投与又は膣投与のための組成物は、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬用ワックスのような適切な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物とを混合することにより調製される坐薬であることが好ましい。ココアバター等は、室温では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸または膣内で溶解し、活性化合物を放出する。
【００６８】
経口投与のための固形製剤の剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固形製剤では、活性化合物は、少なくとも１種以上の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。そのような賦形剤または担体としては、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアラビアゴムなど、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶出遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばアセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸着剤、例えばカオリン、ベントナイトクレイなど、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、それらの投与剤型は、緩衝剤を含むこともある。
【００６９】
同様のタイプの固形組成物は、乳糖またはミルク糖のみならず高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用するソフト充填およびハード充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として採用されてもよい。
【００７０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固形投与剤型は、製剤技術分野で周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製できる。それらは必要に応じて不透明化剤を含んでも良いし、腸管の特定の部位でのみ、またはそこで選択的に活性成分（複数を含む）を放出したり、必要に応じて時限放出性の様式で放出する組成物とすることもできる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合性物質及びワックス類を含む。
【００７１】
同様のタイプの固形組成物は、乳糖またはミルク糖のみならず高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用するソフト充填およびハード充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として採用されてもよい。
【００７２】
活性化合物は、また、前記した１以上の賦形剤を使用してマイクロにカプセルに封入した形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形製剤は、製剤技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製できる。そのような固形製剤では、活性化合物は、蔗糖、乳糖または澱粉などの、少なくとも１種の不活性希釈剤で混合されてもよい。そのような投薬製剤は、普通に行われているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投薬製剤はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは必要に応じて不透明化剤を含んでもよいし、腸管の特定の部位でのみ、またはそこで選択的に活性成分（複数を含む）を放出したり、必要に応じて時限放出性の様式で放出する組成物とすることもできる。使用できる埋め込み型組成物の例では重合性物質及びワックス類を含む。
【００７３】
本発明の化合物の局所的または経皮的な投与のための製剤は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤あるいはパッチ剤を含む。活性成分は、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用の製剤、点耳薬などもまた、本発明の範囲内のものと考えられる。
【００７４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、並びにそれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。
【００７５】
本発明の組成物は、また、液体のエアゾールあるいは吸入可能な乾燥粉末として送達させるために製剤化してもよい。液体のエアゾール製剤は、バクテリアが慢性気管支炎や肺炎のような気管支炎の患者に存在するところで、終末細気管支および呼吸細気管支に送達することができる粒子サイズへ主として噴霧化され得る。病原細菌は、気道を通って下方の気管支、細気管支および肺実質、特に終末細気管支および呼吸細気管支に、通常、存在する。感染悪化の間には、細菌はまた、肺胞中にも存在することができる。液体のエアゾールおよび吸入可能な乾燥粉末製剤は、気管支ツリーを通って終末細気管支および最終的には実質組織に送達されるのが好ましい。
【００７６】
本発明のエアゾール化製剤は、特定のジェット式振動多孔性プレートまたは超音波ネブライザなどのエアゾール形成器を使用して、好ましくは主として１μから５μの質量中位平均径を有するエアゾール粒子の形成を可能にするように選択されて送達される。さらに、この製剤は、釣り合いのとれた浸透圧イオン強度および塩化物濃度を有し、感染部位に本発明の化合物の有効な用量を送達し得る、最小のエアゾール容量を有する。さらに、このエアゾール製剤は、気道の機能を害することはなく、そして所望されない副作用も生じない。
【００７７】
本発明のエアゾール製剤の投与に適したエアゾール噴霧装置は、例えば、ジェット式振動多孔性プレート、超音波ネブライザおよび電気式乾燥粉末吸入器が挙げられ、これらは本発明の製剤を主として１μから５μのサイズ範囲のエアゾール粒子サイズへ霧状にすることができる。この適用手段において、「主として」とは、発生した全てのエアゾール粒子の少なくとも７０％が、しかし、好ましくは９０％超が、１μから５μ内にあることを意味する。ジェット式ネブライザは、液体溶液をエアゾール液滴に破壊する空気圧力によって作動する。振動式多孔性プレートネブライザは、溶媒液滴を多孔性プレートを通して押し出すための迅速に振動する多孔性プレートによって生じた音波真空を用いることによって作動する。超音波ネブライザは、液体に剪断をかけ小さなエアゾール液滴とする圧電性結晶によって作動する。種々の適切なデバイスが利用可能であるが、例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（登録商標）振動式多孔性プレートネブライザ（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）ネブライザ（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェットネブライザ（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃＴＭ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネブライザが挙げられる。
【００７８】
また、本発明の化合物は、局所用粉末および噴霧剤として用いるために製剤化することもでき、該製剤は本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、さらにクロロフルオロハイドロカーボンのような慣用的な推進剤を含有することができる。
【００７９】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を供する付加的な利点を有する。そのような投与剤形は、当該化合物を適当な媒体に溶解または分注することによって調製することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を通過しての化合物の浸透を増加させることもできる。該速度は、速度制御膜を供することによって、または当該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【００８０】
本発明の治療方法によれば、所望の結果を達成するのに必要な量および時間で、治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、ヒトまたは下等哺乳動物などの患者における細菌感染症を治療するか、または予防する。本発明の化合物の「治療的有効量」とは、任意の医療的治療に適用できる合理的な対危険便益比で、細菌感染症を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者のための特定の治療上有効な用量のレベルは、治療すべき疾患および疾患の重症度；使用する具体的化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；投与時間、投与経路、および使用する特定の化合物の排泄速度；治療の継続；使用する特定の化合物と組み合わせる、または同時に用いる薬剤；医療分野でよく知られた同様な因子を含む種々の因子、に依存するであろう。
【００８１】
単一または分割用量で、ヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の１日当たりの合計用量は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより一般的には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、１日当たりの用量を調製するためにそのような量またはその約数を含むことができる。一般に、本発明による治療方法は、単一または複数用量中の１日当たり本発明の化合物の約１０ｍｇから約２０００ｍｇをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【実施例】
【００８２】
以下の実施例は、本発明による半合成グリコペプチドの合成、特性および活性並びに適用に関する細部事項を提供するものである。以下の実施例は代表例のみであり、本発明がこれらの実施例において述べられた細かな事項によっては制限されるものではないことを理解すべきである。
【００８３】
（実施例１：Ｎ’−アルキルアミノアシル化エレモマイシンおよびバンコマイシン誘導体の合成）
Ｎ’−アルキルアミノアシル化エレモマイシンまたはバンコマイシン誘導体は、保護されていないエレモマイシンまたはバンコマイシンを、ＲＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＳｕ（式中、Ｒ＝ｐ−ＢｕＰｈ、ｐ−ＣＩＰｈＰｈ、ｐ−ＢｕＯＰｈおよびｐ−オクチルＯＰｈ）で処理し、次いでＤＭＳＯ中、１０％のジエチルアミンで脱保護して製造した。エレモマイシン誘導体は、およそ３０％から５０％の収率で得られた。バンコマイシン誘導体は、およそ３０％から６０％の収率で得られた。出発原料のグリシン誘導体は、スキーム１、および工程Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに関連する記載中で、以下に示され、記述されるように合成する。
【００８４】
（スキーム１）
Ｎ’−（ｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ）バンコマイシンのための原料試薬の合成
【００８５】
【化９】
2008531702.tif 000007
Ｉ．グリシンの還元的アルキル化（ＲＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨの合成）
室温で攪拌しながら、１ｍｍｏｌの適切なアルデヒドのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液および１．５ｍｍｏｌのＮａＣＮＢＨ３を、グリシン（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）混合液に少しずつ添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次に水を加えた。得られた混合液を減圧蒸発しＴＨＦを除去し、石油エーテルで３回抽出した。その後、水性画分をシリカゲルと共に減圧蒸発乾固し、ＣＨＣｌ３で予め平衡化したシリカゲルを用いてクロマトグラフィカラムにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（３：１：０．０５）系で１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。適切な画分を合わせ、減圧下、蒸発乾固した。収率は３０％から５０％であった。
【００８６】
ＩＩ．ＲＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＨの合成
室温で攪拌しながら、３ｍｍｏｌのトリエチルアミンおよび１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃＯＳｕのＴＨＦ溶液を、ＲＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）混合液に少しずつ添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次に水を加えた。得られた混合液を減圧蒸発しＴＨＦを除去し、石油エーテルで３回抽出した。その後、水性画分をシリカゲルと共に減圧蒸発乾固し、ＣＨＣｌ３で予め平衡化したシリカゲルを用い、クロマトグラフィカラムにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（５：１：０．０５）系で１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固した。収率は５０％から８０％であった。
【００８７】
ＩＩＩ．ＲＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＳｕの合成
攪拌しながら、ＲＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＨ（１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、０℃から５℃で１．３ｍｍｏｌのＨＯＳｕを添加し、１．２ｍｍｏｌのＤＣＣのＴＨＦ溶液を少しずつ加えた。反応混合物を４時間撹拌し、その後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過して除いた。有機層を少量まで減圧濃縮し、析出したジシクロヘキシルウレアの固体を再び濾過して除いた。この有機層を減圧蒸発乾固した。
【００８８】
Ｎ’−（ｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ）バンコマイシンの製造
ｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＳｕが、グリシンから出発して、概略２０％の収率で、スキーム１に示されるように製造された。
【００８９】
次に、攪拌しながら、１８００ｍｇ（１．２５  ｍｍｏｌ）のバンコマイシン（塩基）のＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（４：１）混合液３０ｍＬに、Ｅｔ３Ｎの０．１６ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）およびｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２Ｎ（Ｆｍｏｃ）ＣＨ２ＣＯＯＳｕの１１６５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、室温で５時間攪拌し、次に３ｍＬのＥｔ２ＮＨを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを２００ｍＬのアセトンに加えた。析出した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥した。次に、得られた乾燥析出物をＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）の混合液に溶解し、少量のシラン化シリカゲルを用いて減圧蒸発した。この溶液を、水で予め平衡化されたシラン化シリカゲルのクロマトグラフィカラム（３×１２０ｃｍ）にかけた。カラムは、最初にＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。バンコマイシンを含む画分を集めた。次に、カラムは、０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（１０００ｍＬ）を用いて１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。その後、カラムは０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（５００ｍＬ）中の１５％ＭｅＯＨにより同じ速度で溶出し、反応生成物を含む画分を集めた。次に、カラムは０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（１０００ｍＬ）中の３０％ＭｅＯＨにより同じ速度で溶出し、反応生成物を含む適切な画分を集めた。（ｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ）バンコマイシンのすべての適切な画分を合わせ、少量（約１０ｍＬ）まで減圧濃縮した。その後、３０ｍＬのアセトンを加え、この混合液を２５０ｍＬのＥｔ２Ｏに加えて生成物を沈澱させた。固体の析出物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して９０４ｍｇ（４２％）のＮ’−（ｐ−オクチルＯＰｈＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ）バンコマイシンを得た。
【００９０】
この方法で合成されたエレモマイシンとバンコマイシンの誘導体の精製は、シラン化シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより実施された。反応の進行、カラム溶離液の成分および最終化合物の純度は、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ＰｒＯＨ−２５％ＮＨ４ＯＨ（１：１：１または３：２：２）およびｎ−ＢｕＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１：１）の系でのＴＬＣによりチェックし、さらに、インビボ研究用の誘導体の純度はＨＰＬＣによって制御された。
【００９１】
（実施例２：Ｎ’−［Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ］バンコマイシンの製造）
【００９２】
【化１０】
2008531702.tif 000008
スキーム２  Ｎ’−［Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ］バンコマイシンのための原料試薬の合成
【００９３】
【化１１】
2008531702.tif 000009
Ｉ．Ｌ−アラニンの還元的アルキル化（ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨの合成）
２６℃から２８℃で攪拌しながら、Ｌ−アラニン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）混合溶液に、１ｍｍｏｌのｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨＯのＴＨＦ溶液と０．７５ｍｍｏｌのＮａＣＮＢＨ３とを、少しずつ添加した。反応混合物を２６℃から２８℃で４時間攪拌し、その後、水を加えた。得られた反応混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去し、反応生成物を沈澱させた。沈澱物を濾過し、氷冷水で洗浄した。固体をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）混合液に溶解し、この混合物を５℃で１８時間維持した。白色の固体（Ｌ−アラニン）を濾過し、氷冷水で洗浄し、濾液を減圧蒸発してＴＨＦを除き、反応生成物を沈澱させた。析出物をアセトンで洗浄し、減圧乾燥した。その収率は約３０％から４０％であった。
【００９４】
ＩＩ．ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＦｍｏｃＣＨ２（ＣＨ３）ＣＯＯＨの合成
室温で攪拌しながら、Ｎ−（ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２）−（Ｌ）−アラニン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１）混合液に、３ｍｍｏｌのトリエチルアミンと１．５  ｍｍｏｌのＦｍｏｃＯＳｕのＴＨＦ溶液とを少しずつ添加した。反応混合物を４時間攪拌し、次いで水を加えた。得られた混合物を減圧蒸発してＴＨＦを除去し、石油エーテルで抽出した。有機層を水洗した。水層画分を合わせ、シリカゲルを用いて減圧蒸発乾固しＣＨＣｌ３で予め平衡化したクロマトグラフィ用カラムにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（５：１：０．０５）の系により１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。適切な画分を合わせ、減圧蒸発乾固した。収率は約６０％から約８０％であった。
【００９５】
ＩＩＩ．ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＦｍｏｃＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＳｕの合成
０℃から５℃で攪拌しながら、ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＦｍｏｃＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ（１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．３ｍｍｏｌのＨＯＳｕを添加し、その後、１．２ｍｍｏｌのＤＣＣのＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで析出したジシクロヘキシルウレアを濾過して除いた。有機層を少量まで減圧濃縮し、析出したジシクロヘキシルウレアの固体を再び濾過して除いた。この有機層を減圧蒸発乾固した。ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＦｍｏｃＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＳｕが、スキーム２に従いＬ−アラニンから出発して、約２０％から３０％の概略収率で得られた。
【００９６】
Ｎ’−［Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ］バンコマイシンの合成
攪拌しながら、３６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のバンコマイシン（塩基）のＤＭＳＯ−Ｈ２Ｏ（４：１）混合液７．５ｍＬに、３２μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと６２７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の出発原料であるアミノ酸誘導体ｐ−Ｃ８Ｈ１７ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＮＦｍｏｃＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＳｕとを添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次に、０．７５ｍＬのＥｔ２ＮＨを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、それを１００ｍＬのアセトンに加えた。析出した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥した。次に、この固体をＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）の混合液に溶解し、少量のシラン化シリカゲルを用いて減圧蒸発し、予めＨ２Ｏで平衡化したシラン化シリカゲルのクロマトグラフィ用カラム（２×６０ｃｍ）にかけた。最初にカラムは、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）により１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。カラムは、０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（３００ｍＬ）を用いて１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。バンコマイシンを含んでいる画分を集めた。その後、カラムは、０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（２５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨを用いて同じ速度で溶出し、続いて０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（２５０ｍＬ）中２０％のＭｅＯＨで溶出して副生物を溶出した。カラムを０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ中４０％ＭｅＯＨを用いて溶出したとき、所望の生成物を含む画分を集めた。生成物の全ての適切な画分を合わせ、少量（約２ｍＬ）まで減圧濃縮した。この混合液にＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、次いで２０ｍＬのアセトンを添加した。得られた混合物は、８０ｍＬのＥｔ２Ｏに添加し、反応生成物を析出させた。固形の析出物を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで減圧乾燥した。収率は、１３０ｍｇ（３０％）であた。
【００９７】
（実施例３：エレモマイシンのＮ’−アミノアシル（非グリシル）誘導体の合成）
アミノ酸またはＮ−アルキル化アミノ酸で置換されたＮ’−アシル化エレモマイシン誘導体およびバンコマイシン誘導体は、抗生物質をアミノ酸類もしくはＮ−アルキル化アミノ酸類のＮ−Ｆｍｏｃ誘導体のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理して製造され、続いてＤＭＳＯ中、１０％のジエチルアミンで脱保護して所望の生成物をおよそ１０％から５０％の収率で得た。出発原料のアミノ酸誘導体は、スキーム３を参照して、下記に示され、記載されるように合成された。
【００９８】
スキーム３  エレモマイシンのＮ’−アミノアシル（非グリシル）誘導体のための、原料アミノ酸誘導体の製造
ａ）Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｙｓのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
【００９９】
【化１２】
2008531702.tif 000010
ｂ）Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
【０１００】
【化１３】
2008531702.tif 000011
ｃ）Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＯｒｎのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
【０１０１】
【化１４】
2008531702.tif 000012
（式中、Ｒ＝ｐ−（Ｂｕ−Ｐｈ）−、ｐ−（Ｃ８Ｈ１７−Ｏ−Ｐｈ）−）
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｙｓのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造（スキーム３ａ）
Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｙｓのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓから方法Ｃ（下記参照）により得た。
【０１０２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＰｈｅおよびＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造（スキーム３ｂ）
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＰｈｅのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、方法ＢによりＬ−Ｐｈｅから製造されたＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅから、方法Ｃにより得た。
【０１０３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造（スキーム３ｂ）
Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）は、Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒから出発して方法Ｂにより得た。Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、方法Ｃにより製造された。
【０１０４】
Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＯｒｎのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造（スキーム３ｃ）
Ｎα−Ｒ−Ｎδ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ［Ｒ＝ｐ−（Ｃ８Ｈ１７−Ｏ−Ｐｈ）−ＣＨ２−またはｐ−（ＢｕＰｈ）−ＣＨ２−］は、Ｎδ−Ｂｏｃ−Ｌ−ＯｒｎおよびＲ−ＣＨＯから、方法Ａにより得た。次に、Ｎα−Ｒ−Ｎδ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎを、ＴＦＡで室温、３０分間処理してＮα−Ｒ−Ｌ−Ｏｒｎを得た。ＭｅＯＨを添加し、溶液を減圧蒸発乾固した。この操作を３回繰り返した。Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎは、方法Ｂで記載したようにＮα−Ｒ−Ｌ−Ｏｒｎの出発原料から得られるが、２．２当量のＦｍｏｃＣｌのＴＨＦ溶液を１当量のＮα−Ｒ−Ｌ−Ｏｒｎの冷却（０℃から５℃）溶液と５当量の炭酸カリウムのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）混合液とに滴下して加えた。Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＯｒｎのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、方法Ｃにより製造された。
【０１０５】
方法Ａ．還元的アルキル化
室温で攪拌しながら、Ｎδ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）の混合液に、１ｍｍｏｌの適切なアルデヒドのＴＨＦ溶液と１．５ｍｍｏｌのＮａＣＮＢＨ３とを、少しずつ添加した。反応混合物を４時間攪拌し、次いで水を加えた。得られた混合物を減圧蒸発してＴＨＦを除去し、石油エーテルで抽出した。水層画分を、シリカゲルを用いて減圧蒸発乾固し、ＣＨＣｌ３で予め平衡化したシリカゲルのクロマトグラフィ用カラムにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（５：１：０．０５）の系により１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。適切な画分を合わせ、減圧蒸発乾固した。収率は３０％から５０％であった。
【０１０６】
方法Ｂ．Ｎ−Ｆｍｏｃ誘導体の製造
室温で攪拌しながら、アミノ酸（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）の混合液に、４ｍｍｏｌのトリエチルアミンと１．５ｍｍｏｌのＦｍｏｃＯＳｕのＴＨＦ溶液とを少しずつ添加した。反応混合物を４時間攪拌し、次いで水を加えた。得られた混合物を減圧蒸発してＴＨＦを除去し、石油エーテルで抽出した。水層画分を、シリカゲルを用いて減圧蒸発乾固し、ＣＨＣｌ３で予め平衡化したシリカゲルのクロマトグラフィ用カラムにかけた。カラムは、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（５：１：０．０５）の系によりスキーム２ｂに従って、あるいはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ４ＯＨ（７：１：０．０５）の系によりスキーム２ｃに従って、１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。適切な画分を合わせ、減圧蒸発乾固した。収率は５０％から８０％であった。
【０１０７】
方法Ｃ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの製造
０℃から５℃で攪拌しながら、出発原料Ｎ−Ｆｍｏｃ誘導体（１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．３ｍｍｏｌのＨＯＳｕを加え、１．２ｍｍｏｌのＤＣＣのＴＨＦ溶液を滴下して加えた。反応混合物を４時間攪拌し、ジシクロヘキシルウレアの沈殿物を濾過して除いた。有機層を少量になるまで減圧濃縮し、ジシクロヘキシルウレアの析出した固体を再度、濾過して除いた。有機層を減圧蒸発乾固した。
【０１０８】
Ｎ’−置換グリコペプチド誘導体
攪拌しながら、０．５ｍｍｏｌの抗生物質（塩基）のＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（４：１）混合原料液１５ｍＬに、０．５ｍｍｏｌのトリエチルアミンとスキーム２に従って製造された０．７５ｍｍｏｌの出発原料アミノ酸誘導体とを添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、その後１．５ｍＬのＥｔ２ＮＨを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１００ｍＬのアセトン中へ添加した。析出した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥した。次いで、これをＨ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）混合液に溶解し、少量のシラン化シリカゲルを用いて減圧蒸発し、予めＨ２Ｏで平衡化したシラン化シリカゲルのクロマトグラフィ用カラム（３×１２０ｃｍ）にかけた。カラムは、最初にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）により１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬ画分を集めた。次に、カラムは、０．０２ＭＣＨ３ＣＯＯＨ（５００ｍＬ）により１０ｍＬ／時間の速度で溶出し、各５ｍＬの画分を集めた。抗生物質を含む画分を集めた。次に、カラムは、０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（５００ｍＬ）中、１０％ＭｅＯＨにより同じ速度で溶出し、反応生成物を含む画分を集めた。次に、カラムは、０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ（５００ｍＬ）中、２０％ＭｅＯＨにより、続いて０．０２ＭのＣＨ３ＣＯＯＨ中、３０％ＭｅＯＨにより、同じ速度で溶出した。所望の生成物の全ての適切な画分を合わせ、少量（約３ｍＬ）まで減圧濃縮した。次に、５０ｍＬのアセトンを添加して反応生成物Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｙｓのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル並びにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを析出させた。Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＯｒｎのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに関しては、８ｍＬのアセトンを添加し、この混合物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏに加えて生成物を析出させた。析出した固体を濾過し、アセトンまたはＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで減圧乾燥した。収率は、Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＬｙｓのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル並びにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｂｎ−Ｏ−Ｌ−Ｔｙｒ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに関しては３０％から５０％であり、Ｎα−Ｒ−Ｎα，Ｎδ−ジ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＯｒｎのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに関しては約１０％であった。
【０１０９】
（実施例４：グリコペプチド抗生物質の（アダマンチルアミノ）アミド類またはそれらの誘導体の製造）
抗生物質またはその誘導体（例えば実施例３に記載されるように製造された）（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中での攪拌溶液（４ｍＬ）に、２−アミノ−アダマンタンまたは１−アミノ−アダマンタン（０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）およびＨＢＰｙＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート］またはＰｙＢＯＰ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート］（０．２ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて１時間攪拌しながら添加した。４時間後、１００ｍＬのアセトンを添加して固体を得た。これをアセトンで洗浄し、減圧乾燥して対応するアミドを約９０％の収率で得た。
【０１１０】
（実施例５：さらなるアミド誘導体化および評価）
エレモマイシンアミド類の合成は、未保護のエレモマイシンを適切なアミンと、縮合剤としてのＰｙＢＯＰの存在下、以下に記載される方法に従って縮合することによって実施された：Ｍｉｒｏｓｈｎｉｋｏｖａ  Ｏ．Ｖ．，Ｐｒｉｎｔｓｅｖｓｋａｙａ  Ｓ．Ｓ．，Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ  Ｅ．Ｎ．，Ｐａｖｌｏｖ  Ａ．Ｙ．，Ｎｉｌｉｕｓ  Ａ．，Ｈｅｎｓｅｙ−Ｒｕｄｌｏｆｆ  Ｄ．，Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ  Ｍ．Ｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２０００．Ｖ．５３．Ｐ．２８６−２９３。これらは、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される。そのアミドの収率は、アミンの性質に依存し、４０％から８０％である（例えば、化合物７９の収率は、４０％であったが、その一方で化合物９０は、８０％の収率で得られた）。殆どの出発原料のアミンは、市販されておらず、スキーム４で示されるように製造された。
【０１１１】
エレモマイシンのアミノメチル化誘導体は、Ｐａｖｌｏｖ  Ａ．Ｙ．，Ｌａｚｈｋｏ  Ｅ．Ｉ．，Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ  Ｍ．Ｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９６，Ｖ．５０，Ｐ．５０９−５１３に記載された方法に従って、エレモマイシンとアミンおよび３７％ホルムアデヒド水溶液とのｐＨ９から９．５における相互作用によって得られた。この文献は、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される。エレモマイシンアミドとは対照的に、アミノメチル化誘導体の合成は、第１級アミン（例えば、化合物７２は４０％の収率および化合物７３は６０％の収率）に対するよりも第２級アミンに対しての方が、よりよい収率を与えた。
【０１１２】
アミノメチル化誘導体のアミドは、アミノメチル化誘導体のアミド化によって製造された。最良の結果は、過剰のアミン（約５倍）の使用によるアミド化により得られた。アミノメチル化誘導体（エレモマイシンから出発して）のアミドのおよその収率は、２０％から５０％であった。
【０１１３】
Ｎ−アリル−エレモマイシンのアミド類およびＮ，Ｎ−ジメチル−エレモマイシンの第４級塩は、適切なアミドと臭化アリルまたはヨウ化メチルとを、ＤＭＳＯ中、ＮａＨＣＯ３の存在下で反応させることにより得られた。臭化アリルの場合、生成物の収率は約６０％であったが、その一方でヨウ化メチルの場合は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−エレモマイシンの目的とするアミドの収率は、９０％であった。したがって、これらの誘導体のおよその収率は、４５％から７０％であった。Ｎ、Ｎ−ジメチル−エレモマイシンのデシルジメチルアミノプロピルアミド（化合物７０）は、６５％の収率で製造された。
【０１１４】
エレモマイシン誘導体の精製は、以下に記載されるようにＣＭ−３２−セルロースまたはシラン化シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィを用いて実施された：Ｐａｖｌｏｖ  Ａ．Ｙ．，Ｂｅｒｄｎｉｋｏｖａ  Ｔ．Ｆ．，Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ  Ｅ．Ｎ．，Ｍｉｒｏｓｈｎｉｋｏｖａ  Ｏ．Ｖ．，Ｆｉｌｌｉｐｐｏｓｉａｎｚ  Ｓ．Ｔ．，Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ  Ｍ．Ｎ．，Ｓｏｔｔａｎｉ  Ｃ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ  Ｌ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｂ．Ｐ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９９６，Ｖ．４９，Ｐ．１９４−１９８；およびＭｉｒｏｓｈｎｉｋｏｖａ  Ｏ．Ｖ．，Ｐｒｉｎｔｓｅｖｓｋａｙａ  Ｓ．Ｓ．，Ｏｌｓｕｆｙｅｖａ  Ｅ．Ｎ．，Ｐａｖｌｏｖ  Ａ．Ｙ．，Ｎｉｌｉｕｓ  Ａ．，Ｈｅｎｓｅｙ−Ｒｕｄｌｏｆｆ  Ｄ．，Ｐｒｅｏｂｒａｚｈｅｎｓｋａｙａ  Ｍ．Ｎ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２０００．Ｖ．５３．Ｐ．２８６−２９３。これらの文献は、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される。反応の進行、カラム溶離液の成分および最終化合物の純度は、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ＰｒＯＨ−２５％ＮＨ４ＯＨ（１：１：１または３：２：２）およびｎ−ＢｕＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：１：１）の系でのＴＬＣによってチェックされた。さらに、最も活性な誘導体の純度はＨＰＬＣによってコントロールされた。エレモマイシン誘導体の構造は、上記した参考文献に記載の方法に従い、１Ｈ  ＮＭＲおよび化学的分解法（未修飾のエレモサミンや改変アグリコンを産生する酸加水分解および未置換のＮ−末端アミノ酸の存在を示すエドマン分解法）により確認された。
【０１１５】
スキーム４  原料アミン類の合成
ａ）化合物４６および７２に対するアミンは以下のようにして得た。
【０１１６】
【化１５】
2008531702.tif 000013
化合物７４および７９に対するアミンは、Ｎ−メチルピペラジンから同様の手順により９０％の収率で得た。
【０１１７】
ｂ）化合物８９、９０、９５および９６に対するアミンは以下のようにして得た。
【０１１８】
【化１６】
2008531702.tif 000014
化合物８４および８７に対するアミンは、ピペラジンから同様の方法により、およそ３０％の収率で得た。
【０１１９】
【化１７】
2008531702.tif 000015
化合物９６に対するアミンは、ジアミンヘキサンから１０％の全収率で得た。
【０１２０】
ｃ）化合物８８および９１に対するアミンは以下のようにして得た。
【０１２１】
【化１８】
2008531702.tif 000016
（実施例６：抗菌活性評価）
インビトロでの抗菌活性は、ＮＣＣＬＳ（米国臨床検査標準化委員会）によって推奨される、Ｍｅｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ液体培地における微量液体希釈法より調べた。全ての試験菌株は、天然グリコペプチドに対して感受性または耐性である臨床分離株であった。その結果は、μｇ／ｍｌのＭＩＣ（最小発育阻止濃度）として表中に報告されている。合成されたほとんどの化合物は、感受性菌に対してバンコマイシンに匹敵し得る活性を有する（化合物７０は例外）。化合物７０は、バンコマイシン感受性グラム陽性菌の臨床分離株に対して、試験した全ての化合物の中で、最も活性のあるエレモマイシン誘導体である。エレモマイシンの全ての誘導体は、天然グリコペプチド［エレモマイシン（Ｅｒｅ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏ）、テイコプラニン（Ｔｅｉｃｏ）］よりも、ＧＩＳＡおよびＧＲＥに対して活性がより大きい。化合物７２、８７、９０および９５は、ＧＩＳＡに対して最も活性である。化合物７０、７２、７５、７６、９０および９５は、ＧＲＥ菌株（４から１６ｍｃｇ／ｍｌの間）に対して、さらにやや良好な活性を示すが、しかし、ＬＹ３３３３２８よりは活性がいくらか低下する。
【０１２２】
得られたＭＩＣ値の分析により、４級フラグメントである−Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｃ１０Ｈ２１を含む部分の導入が、ＧＩＳＡおよびＧＲＥに対する高活性を有する誘導体の合成への生産的アプローチであることが示されている。抗菌活性に対する４級化の積極的な効果は、化合物８９のＭＩＣ値と、化合物９０または９５のＭＩＣ値とを比較してみれば、明らかである。基−ＮＨＣ１０Ｈ２１（８９）を、−Ｎ＋Ｍｅ２Ｃ１０Ｈ２１（９０）または−Ｎ＋（アリル）２Ｃ１０Ｈ２１（９５）に変換することにより、感受性菌および耐性菌に対して２倍から８倍まで活性が増大することとなる。また、２つのＣ１０Ｈ２１部分を含んでいる化合物９２および９６が、耐性菌および感受性菌の両方に対して良好な活性を保持するのに対して、一方では、２つの疎水性の非４級化置換基の導入が抗菌活性の著しい減少（１桁より大きく）に結びつくと早くから結論付けられていたことに注目することは興味深いものがある。４級フラグメントである−Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｃ１０Ｈ２１を含む化合物に対するＳＡＲの研究により、この基の部分とエレモマイシン（化合物４６と９０）の枠組みの間のスペーサーの長さは抗菌活性に重要な影響を及ぼさないことを証明している。スペーサー（化合物８８、９０および９１）の性質（疎水性）は、より重要に見える。
【０１２３】
（表）
以下に示す表は、本発明による特定種の化合物およびそれらの関連する抗菌活性情報を明らかにする。グリコペプチドは下記に示すように様々な菌株に対して試験され、該菌株としては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、グリコペプチド低感受性（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、グリコペプチド感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＧＳＥ）およびグリコペプチド耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＧＲＥ）が挙げられる。結果は、μｇ／ｍｌの単位で最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として表中に示される。
【０１２４】
表１．ＲＡは各化合物に対して示される通りである式：
【０１２５】
【化１９】
2008531702.tif 000017
の、Ｎ’−アルキルグリシル−およびＮ’−アシルグリシル−置換エレモマイシン誘導体
【０１２６】
【表１】
2008531702.tif 000018
表１ａ．Ｎ’−アルキルグリシル−およびＮ’−アシルグリシル−置換エレモマイシン誘導体の抗菌活性
【０１２７】
【表１ａ】
2008531702.tif 000019
表２．ＲＢは、各化合物に対して示される通りである式：
【０１２８】
【化２０】
2008531702.tif 000020
の、Ｎ’−アルキルグリシル置換バンコマイシン誘導体
【０１２９】
【表２】
2008531702.tif 000021
表２ａ．Ｎ’−アルキルグリシル置換バンコマイシン誘導体の抗菌活性
【０１３０】
【表２ａ】
2008531702.tif 000022
表３．ＲＣは、各化合物に対して示される通りである下記式：
【０１３１】
【化２１】
2008531702.tif 000023
を有する非グリシンアミノ酸によりＮ’−置換されたエレモマイシン誘導体
【０１３２】
【表３】
2008531702.tif 000024
表３ａ．非グリシンアミノ酸によりＮ’−置換されたエレモマイシン誘導体の抗菌活性
【０１３３】
【表３ａ】
2008531702.tif 000025
表４．  ＲＤおよびＲＥは、各化合物に対して示される通りである式：
【０１３４】
【化２２】
2008531702.tif 000026
の二重修飾エレモマイシン誘導体：
【０１３５】
【表４】
2008531702.tif 000027
表４ａ．二重修飾エレモマイシン誘導体の抗菌活性
【０１３６】
【表４ａ】
2008531702.tif 000028
表５．ＲＦおよびＲＧは、各化合物に対して示される通りである式
【０１３７】
【化２３】
2008531702.tif 000029
の二重修飾バンコマイシン誘導体
【０１３８】
【表５】
2008531702.tif 000030
表５ａ．二重修飾バンコマイシン誘導体の抗菌活性
【０１３９】
【表５ａ】
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結論
上記発明は、明瞭に理解されるようにかなり詳細に記載されているけれども、ある種の変更および改変は、添付した特許請求の範囲内で実行され得ることは明白である。従って、本発明の製法および組成物の両方を実施する多くの代替的方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は、例示的なものであって、限定的なものではないと考えるべきであり、本発明は本明細書中に与えられた詳細なものに限定されるべきではなく、添付した特許請求の範囲および均等物内において、改変されてもよい。
【国際調査報告】
2008531702.tif 000035