(57)【要約】本発明は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを活性化合物として含む、冷結乾燥物に関する。組成物は、上昇した温度においてさえも、増大された保存安定性を有し、再構成の後に薬剤として、非経口で投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび充填剤を含み、１〜３．８のｐＨを有する水溶液を冷凍乾燥することによって得られる冷結乾燥物。
【請求項２】
冷凍乾燥に使用される水溶液が、２．５〜３．５のｐＨを有することを特徴とする、請求項１に記載の冷結乾燥物。
【請求項３】
冷凍乾燥に使用される水溶液が、約３のｐＨを有していることを特徴とする、請求項１に記載の冷結乾燥物。
【請求項４】
冷凍乾燥に使用される水溶液のｐＨを、生理学的に許容される有機酸または無機酸を用いて調節することを特徴とする、請求項１〜３の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥物。
【請求項５】
ｐＨを調節するために塩酸を用いることを特徴とする、請求項４に記載の冷結乾燥物。
【請求項６】
存在する充填剤（類）が、糖および／または糖アルコールであることを特徴とする、請求項１〜５の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥物。
【請求項７】
存在する充填剤（類）が、ショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、マンニトールおよび／またはソルビトール、好ましくはマンニトールおよび／またはラクトースであることを特徴とする、請求項６に記載の冷結乾燥物。
【請求項８】
１つまたは２つ以上の緩衝剤がさらに存在することを特徴とする、請求項１〜７の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥物。
【請求項９】
存在する緩衝剤（類）が、クエン酸塩緩衝剤および／またはリン酸緩衝剤であることを特徴とする、請求項８に記載の冷結乾燥物。
【請求項１０】
抗酸化剤、防腐剤および／または可溶化剤からなる群から選択される、１または２以上の生理学的に許容されるアジュバントが存在することを特徴とする、請求項１〜９の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥物。
【請求項１１】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび充填剤を少なくとも含む水性組成物が調製され、溶液を必要であれば酸を用いて１〜３．８のｐＨへ調節し、続いて冷結乾燥することを特徴とする、請求項１〜１０の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥医薬組成物を調製するための方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０の１つまたは２つ以上に記載の冷結乾燥物の水性溶媒との再構成によって得られる、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの水性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを活性化合物として含む、安定な冷結乾燥物および前記冷結乾燥物の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドは、心臓保護作用を有する、ナトリウム／プロトン交換体（ＮＨＥ−１）の非常に効果的および選択的な阻害剤である。該活性化合物は、高リスク患者の手術に際して、術前、術中および術後心筋保護のために第一に使用されることを目的とする。
【０００３】
集中医学における、該活性化合物の開発は、非経口で投与可能な形態、最善には水溶液で提供できることが求められる。しかしながら、広範囲の実験により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドは、水溶液中で安定ではないが、加水分解には安定であると示されてきた。
【０００４】
活性化合物を安定させる１つの方法は、活性化合物を含む溶液の冷凍乾燥である。水性溶媒の非経口で投与可能な活性化合物溶液への添加によって、冷凍乾燥によって得られる冷結乾燥物を、再構成することが可能であるべきであり、それによって、必要なときに後者をすぐさま、単純な方法で使用可能にできる。活性化合物単体での、および様々なアジュバント／充填剤、例えばマンニトール、ブドウ糖、酢酸ナトリウム、グリシン、デキストラン、乳糖、ショ糖、グルコン酸カルシウム、および尿素などでの多数の実験では、本発明に記載のパラメーターを考慮に入れない場合、物理的および化学的に不安定な生成物を生じさせた。
【０００５】
再構成することが難しく、さらに再構成に際して頻繁に粒子を含む溶液が生ずる不安定な生成物ケーキが、定期的に得られた。冷結乾燥物から得られた溶液も同様に、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの分解生成物を含み、総体的に活性化合物の安定化を達成することは、不可能であったことを意味する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドのための、安定化された組成物を提供することにあった。組成物は、毒物学的に許容不可能なアジュバントを含むべきではなく、長時間にわたって、高温および高大気湿度などのストレスが増した条件下で安定であるべきであり、非経口で投与可能な溶液を生じさせる水性溶媒と容易に再構成可能であるべきである。
【０００７】
驚くべきことに、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび充填剤を含み、１〜３．８のｐＨを有する、水性の、任意に緩衝化された溶液を冷凍乾燥することによって、前記要件を満たす組成物を提供することが可能であった。本発明はしたがって、少なくともＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび充填剤を含み、１〜３．８のｐＨを有する水溶液の冷凍乾燥によって取得可能な冷結乾燥物に関する。冷凍乾燥に使用される水溶液は、２．５〜３．５のｐＨを有する、特に好ましくは約３のｐＨを有することが好ましい。
【０００８】
本発明に記載の組成物は、生理学的に十分に許容され、簡単に調製でき、正確に分注でき、保存期間ならびに度重なる冷凍および解凍操作の後も、アッセイ、分解生成物および凝集物に関して安定である。前記は、安定した方法で、２年間を越えて、冷蔵温度（２〜８℃）および室温（２３〜２７℃、６０％相対大気湿度（ＲＨ））で保存することができる。驚くべきことに、本発明に記載の組成物はまた、安定した方法で、前記期間を越えて、上昇した温度および高大気湿度、例えば温度４０℃および７５％ＲＨで保存することができる。
【０００９】
冷結乾燥物は、投与する準備のできた、粒子のない溶液を得るために、水性溶媒、例えば注射用の水または等張水溶液を添加することによって、簡単な方法で再構成できる。再構成された溶液を、約７日間を越える期間安定であるが、特に好ましくは２４時間以内に投与する。
【００１０】
１〜３．８のｐＨを有し、好ましくは２．５〜３．５のｐＨを有し、特に好ましくは３のｐＨを有し、および５０〜５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド含有溶液を、水性溶媒との再構成によって、本発明に記載の組成物から有利に調製することができる。再構成された組成物をそれから、実質的な痛みなしに、直接静脈内、動脈内、およびまた皮下投与することができる。さらに、組成物は、さらなる活性化合物を含んでもよい輸液、例えば、ブドウ糖溶液、等張食塩溶液またはリンガー溶液などに添加させることもでき、さらに多量の活性化合物を投与することを可能にする。冷結乾燥物を好ましくは、およそ５％ブドウ糖溶液、０．９％塩化ナトリウム溶液または乳酸化リンガー溶液に加える。
【００１１】
冷凍乾燥に用いられる水溶液のｐＨは、生理学的に許容可能な有機酸または無機酸を用いて、有利に調節される。本目的に適切な酸は、例えば、クエン酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸および塩酸である。ｐＨは好ましくは塩酸を用いて調節する。
【００１２】
本発明に記載の冷結乾燥物は、充填剤として、糖アルコール類、糖類、尿素、グルタミン酸および／またはエクトインおよびヒドロキシエクトインの物質クラス、すなわち好ましくは冷凍乾燥において、２０℃より上のガラス転移温度を有する無定形物質として得られる物質を含んでも良い。冷結乾燥物は好ましくは、糖類および／または糖アルコール（類）を充填剤として含む。使用できる糖類は単糖類、二糖類または三糖類である。該糖類は、単独であるいは糖アルコール類と混合して、使用できる。
【００１３】
例として挙げられる単糖類は、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、果糖およびソルボースであり、例として挙げられる二糖類は、ショ糖、乳糖、麦芽糖またはトレハロースであり、例として挙げられる三糖類は、ラフィノースである。本発明に従って、使用できる糖アルコール類は、例えば、マンニトールおよびソルビトールである。ショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、マンニトールおよび／またはソービトールが好ましくは存在し、マンニトールおよび／または乳糖が特に好ましい。
【００１４】
該充填剤は、通常冷凍乾燥される水溶液に、０．０１〜０．２０ｍｍｏｌ／ｌの濃度、好ましくは、０．０３〜０．１２ｍｍｏｌ／ｌの濃度で存在する。
提案された体積の溶媒で再構成した後に、得られた溶液中に充填剤は、０．００５〜０．２３ｍｍｏｌ／ｌの濃度で存在する。充填剤は好ましくは、再構成された溶液に、０．０３〜０．１２ｍｍｏｌ／ｌの濃度で存在する。
【００１５】
本発明に記載の冷結乾燥物は、１または２以上の緩衝剤を含んでもよい。使用できる緩衝剤は、基本的に、望ましいｐＨに定めることに好適な、全ての生理学的に許容可能な物質である。緩衝物質の量は、ここでは、例えば注射用水による、冷結乾燥物の再構成の後に得られる水溶液が、５ｍｍｏｌ／ｌ〜５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは、１０〜２０ｍｍｏｌ／ｌの緩衝濃度を有するように選ばれる。
【００１６】
好ましい緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤および／またはリン酸緩衝剤である。適したリン酸緩衝剤は、リン酸のモノナトリウム塩および／またはジナトリウム塩、ならびにカリウム塩、例えばリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸二水素カリウム、ならびにナトリウムおよびカリウム塩の混合物、例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素カリウムの溶液の混合物である。
【００１７】
さらに、本発明に記載の冷結乾燥物は、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、フェノール、ｍ−クレゾール、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、クロロブタノール、チオマーサまたは塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤、安定剤、例えば、ショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、マンニトールおよび／またはソルビトール、マンニトールおよび／または乳糖などの充填剤ならびに、
【００１８】
ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ３０００、３３５０、４０００または６０００、もしくはシクロデキストリン類、例えばヒドロキシプロピル−b−シクロデキストリン、スルホブチルエチル−b−シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリン、もしくはデキストラン類などの可溶化剤などの、さらなる生理学的に許容可能なアジュバントを含んでもよい。有利な態様に従って、本発明に記載の冷結乾燥物は、抗酸化剤、防腐剤および／または可溶化剤からなる群から選ばれる、１または２以上の生理学的に許容可能なアジュバントを含む。
【００１９】
本発明に記載の組成物を、少なくともＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび充填剤を含む水性組成物の調製によって調製することができ、必要であれば、得られる溶液を１〜３．８のｐＨに酸を用いて調節し、続いてその溶液を冷結乾燥する。活性化合物（類）、およびアジュバント（類）を含む水溶液を、有利に、冷凍乾燥の前に、濾過滅菌もする。
【００２０】
得られた冷結乾燥物を、特に非経口で直接的に投与することができる水性組成物を得るために、水性溶媒の添加によって再構成することができる。したがって、本発明は、本発明に記載の冷結乾燥物と水性溶媒との再構成によって得られる、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの水性医薬組成物にも関する。
【００２１】
再構成された水性医薬組成物は、好ましくは１〜３．８のｐＨを有し、好ましくは２．５〜３．５のｐＨを有し、特に好ましくは約３のｐＨを有する。
例は、それらに限定されることなく、本発明を説明する。
上記または下記において、溶液の濃度を％で示した場合、それぞれの場合においてｗ／ｖを意味する。
【００２２】
例１
以下を含む水溶液からの冷結乾燥物：
１００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド
０．１１ｍｍｏｌ／ｌのマンニトール
１０ｍｌの注射用水へ
１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調節。
再構成は、５〜１００ｍｌの再構成媒体内、特に好ましくは、１０〜２０ｍｌの例えば、注射用水、０．９％塩化ナトリウム溶液または５％ブドウ糖溶液内で行うことができる。
【００２３】
水溶液の調製
原料をいずれかの望ましい順番で、注射用水に溶かした。得られた溶液を、１Ｎ塩酸を用いて望ましいｐＨへ調節し、濾過滅菌し、低微生物状況下でバイアルへ移し、栓をした。
【００２４】
冷凍乾燥
栓をしたバイアルを冷結乾燥機に置き、−５０℃で３時間冷凍した。冷凍した溶液を、続いて下記表に従って、冷結乾燥工程を施した：
【表１】
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【００２５】
冷凍乾燥の完了後、真空を窒素の同時導入で脱却し、バイアルを栓を降ろすことによって密封し、低微生物状況下で後者を開けた後に冷結乾燥機から取り除き、折った(crimped)。
【００２６】
例２（比較例）
以下を含む水溶液からの冷結乾燥物：
１００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド
０．０５５ｍｍｏｌ／ｌのマンニトール
２０ｍｌの注射用水へ
１Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に調節。
冷結乾燥物の調製および再構成は、例１と同様に行った。
【００２７】
例３
以下を含む水溶液からの冷結乾燥物：
１００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド
０．０２７ｍｍｏｌ／ｌのブドウ糖
２０ｍｌの注射用水へ
ｐＨの調節なし（ｐＨ＝３．６）。
冷結乾燥物の調製および再構成は、例１と同じように行った。
【００２８】
例４
以下を含む水溶液からの冷結乾燥物：
１００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド
０．０５８ｍｍｏｌ／のショ糖
２０ｍｌの注射用水へ
ｐＨの調節なし（ｐＨ＝３．８）
冷結乾燥物の調製および再構成は、例１と同じように行った。
【００２９】
例５
以下を含む水溶液からの冷結乾燥物：
１００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミド
０．０５６ｍｍｏｌ／ｌの乳糖
２０ｍｌの注射用水へ
１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３．７に調節。
冷結乾燥物の調製は、例１と同じように行った。
【００３０】
組成物の安定性の検査
本発明に記載の組成物の安定性を、安定性試験で検査した。そのために、調製された冷結乾燥物を、様々な温度で保存し、特定の時間で貯蔵庫から取り除き、好適な分析手法を用いて調べた。選ばれた気候条件は、６０％の相対大気湿度（ＲＨ）で２５℃、および７５％のＲＨで４０℃であった。前者の条件は室温での保存を表すが、後者の条件は様々な製剤形態の安定性に関する差異を急速に達成するために、応力条件として選ばれた。起こりうる不安定性が、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの場合、主に分解生成物の形成で明らかになった。
【００３１】
分析的検査方法：
調製された冷結乾燥物は、冷結乾燥物ケーキの外観を視覚的に認定した。同様に再構成時間を調べた。調製された製剤形態は、冷光源を活用して、粒子および起こりうる濁度の発生に関して、視覚的に調べた。
【００３２】
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む製剤形態の同一性、純度、および分析は、緩衝液およびアセトニトリルを含む溶離液混合物を用いた高勾配システムで、ＵＶ検出を具備したＨＰＬＣクロマトグラフィーによって決定した。
【００３３】
例１および例２に従って得られた冷結乾燥物を、５〜１００ｍｌ、しかし特に好ましくは１０〜２０ｍｌ注射用の水または５％ブドウ糖溶液の添加によって再構成し、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドおよび形成された該分解生成物の含有量を調べた。得られた結果を図１〜３に示す。
【００３４】
図から明らかなとおり、例１に従って冷結乾燥物から再構成された溶液は、冷結乾燥物から再構成された溶液よりも、顕著に高い化学的安定性を有する。本発明に記載の教示は、したがって冷結乾燥物の驚異的により高い物理的安定性だけでなく、驚異的により高い化学的な安定性も導く。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】それぞれの場合で、再構成された溶液内での、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４，５−ジ（メチルスルホニル）ベンズアミドの１００％へ標準化した割合の変化を、さまざまな気候条件下（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）の保存期間を関数として示す。
【図２】再構成された溶液内での、加水分解的に形成された分解生成物２-メチル−４，５−ジメチルスルホニル安息香酸の上昇を、さまざまな気候条件下（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）の保存期間を関数として示す。
【図３】再構成された溶液内での、未知分解生成物の合計の上昇を、さまざまな気候条件下（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）の保存期間を関数として示す。未知分解生成物数は、それぞれの場合で測定点に基づいて、図に示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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