(57)【要約】式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、適切な担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで有効量の式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、生理的障害（特に虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア及び男性又は女性の機能不全）の治療方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。2008540554.tif 000070（Ｉ）
2008540554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008540554.tif 000067
（Ｉ）
（式中、Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ又はヘテロ環を表し、
Ｒ２はハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ４はアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表し、各々任意に以下からなる群から選択される１から２つの置換基：
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｃ）  （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（ｄ）  ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｅ）  ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（ｆ）  ＳＲ７、
（ｇ）  ＳＯ２Ｒ８、
（ｈ）  アミノ、
（ｉ）  ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、
（ｊ）  Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン、
（ｋ）  ＮＨＣＯＲ９及び
（ｌ）  ＮＨＳＯ２Ｒ１０
で置換されてもよく、
Ｒ４ａは水素又はメチル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子、ＯＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合せず、Ｒ７からＲ１０は各々独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）
【請求項２】
Ｒ１がＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ又はＣ（Ｏ）Ｍｅを表す、請求項１記載の化合物
【請求項３】
Ｒ１がＣＮ又はＣＮ＝ＮＯＭｅを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＮを表す、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はメチル基を表す、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がクロロ又はトリフルオロメチル基を表す、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基を表す、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子、メチル又はエチル基を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素原子又はメチル基を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物であって、Ｒ４がフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、
各々任意には独立にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ８、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン、ＮＨＣＯＲ９又はＮＨＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択される１〜２の置換基で置換されてもよい、アリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表す化合物。
【請求項１２】
請求項１１記載の化合物であって、Ｒ４がフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、
任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＳＲ７又は−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表す化合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物であって、Ｒ４がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＳＲ７、又は、−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される置換基で置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表す化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が任意にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、
フルオロ、クロロ、メトキシ、ＣＦ３、ＳＭｅ又はＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基で置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が次式の群を表す、請求項１４記載の化合物。
【化２】
2008540554.tif 000068
【請求項１６】
Ｒ５が水素原子、ハロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素原子、ヒドロキシ又はメチル基を表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素原子又はメチル基を表す、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、請求項１から１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素原子又はメチル基を表す、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、Ｒ１がＣＮ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表し、Ｒ２がハロ、ＣＦ３又はメチル基を表し、Ｒ３が水素原子、メチル又はエチル基を表し、Ｒ４がフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、
各々任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＭｅ又はＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から独立に選択される１〜２の置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、
Ｒ４ａが水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５が水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又はメチル基を表し、
Ｒ６が水素原子、ＯＨ又はメチル基を表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。）
【請求項２２】
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、Ｒ１がＣＮ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表し、
Ｒ２がハロ、ＣＦ３又はメチル基を表し、
Ｒ３が水素原子、メチル又はエチル基を表し、
Ｒ４がフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、
各々がハロ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＭｅ又はＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、Ｒ４ａが水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５が水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又はメチル基を表し、
Ｒ６は水素原子、ＯＨ又はメチル基を表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。）
【請求項２３】
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、Ｒ１がＣＮを表し、
Ｒ２がＣｌ又はＣＦ３を表し、
Ｒ３が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ４がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基を表し、各々任意にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＣＯＭｅ又はＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ４ａが水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５が水素原子、ＯＨ又はメチル基を意味し、
Ｒ６が水素原子又はメチル基を表す。）
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
（式中、Ｒ１がＣＮを表し、
Ｒ２がＣｌを表し、
Ｒ３が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ４が次式の群を表し、
【化３】
2008540554.tif 000069
Ｒ４ａが水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ６が水素原子又はメチル基を表す。）
【請求項２５】
治療用の、請求項１、２１、２２、２３又は２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、請求項１、２１、２２、２３又は２４のいずれか１項記載の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療用の薬物の製造のための、請求項１、２１、２２、２３又は２４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項２８】
筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１、２１、２２、２３、又は２４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として有用である置換型Ｎ−アリールピロリジン化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、該化合物を使用して患者の疾患を治療する方法、並びに該化合物の合成に有用な中間体及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核ホルモン受容体は進化学的に保存された、細胞内受容体タンパク質の一クラスであり、「リガンド依存型転写制御因子」と称される（非特許文献１）。核ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーには、構造的に類似した糖質コルチコイド（例えばコルチゾール、コルチコステロン、コーチゾン）、アンドロゲン、鉱質コルチコイド（例えばアルドステロン）、プロゲスチン、エストロゲン及び甲状腺ホルモン受容体タンパク質などをコードするものが含まれる。また、この核内受容体スーパーファミリーにはビタミンＤ、レチノイン酸、９−シスレチノイン酸に対する受容体タンパク質、並びに同種のリガンドが同定されていない受容体（オーファン受容体）も含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。ステロイドホルモン受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットとしての位置付けである。天然の状態で受容体と複合体を形成する同種のリガンドに基づいて命名した場合、ステロイドホルモン核内受容体には、例えば糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）が含まれる。非特許文献４を参照。
【０００３】
膜結合型受容体とは対照的に、核内ホルモン受容体は、細胞内へのリガンド取り込みの後、それぞれのリガンドと遭遇する。リガンドとの結合後、リガンド−受容体複合体は細胞核内での標的遺伝子の転写を調節する。例えば、大部分のリガンドフリーの核内受容体は細胞質中の熱ショックタンパク質（ｈｓｐｓ）と複合体を形成している。循環ホルモンの細胞内への取り込みに続く結合により、受容体のコンホメーション変化を誘発し、ｈｓｐから受容体が分離する。リガンドと結合した受容体が核内に移行し、そこではそれらがモノマー、並びにヘテロ及びホモ二量体を形成し、標的遺伝子のプロモータ領域中の特定のホルモン応答因子（ＨＲＥｓ）に結合する作用を示す。次にＨＲＥ受容体複合体はその付近に位置する遺伝子の転写を制御する（Ｒｉｂｅｉｒｏら、前出）。一方では、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）及びビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）及びレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）などの他の非ステロイド系受容体は、ｈｓｐｓ及び／又は同種のリガンドの非存在下でそれぞれのＨＲＥと結合する。循環器から遊離したホルモン類は細胞に取り込まれ、核内でこれらの受容体と結合し、次いでそれが他の核内受容体、例えば９−シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）などとヘテロ二量体を形成する。ステロイドホルモン核内受容体と同様に、リガンドの結合後、リガンド−受容体複合体はまた隣接する遺伝子の転写を制御する。
【０００４】
アンドロゲンは、特に男性の性的成長及び機能、男性及び女性の筋肉質量及び強さの保持、骨質量、造血、記憶及び認識の保持、及び性的挙動の制御（例えば性衝動及び精力）において、それが有する多様な機能に基づき、多数の生理機能に対して重大な影響を及ぼす。アンドロゲン（テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の活性はＡＲにより媒介され、その場合、ＡＲはアンドロゲンとの結合により細胞核内に移行し、そこでアンドロゲン応答因子（ＡＲＥｓ）と称される特異的なＤＮＡ塩基配列と結合して標的遺伝子の転写を開始又は抑制する。アンドロゲンの効果は通常、形質としては同化作用又はアンドロゲン様の作用により特徴づけることができる。アンドロゲンの同化作用（すなわち組織形成）に対する効果は、筋肉の質量及び強さ、骨質量の増加を含むが、その他のアンドロゲン性（すなわち雄性化）効果としては、例えば内部生殖組織（すなわち前立腺及び精嚢）、外部生殖器（陰茎及び陰嚢）、性衝動及び発毛パターンなどの男性の二次性徴の成熟が挙げられる。
【０００５】
老化により生じる、生物が利用可能な血清中アンドロゲン濃度の減少により、男性及び女性にとり深刻な生理的作用がもたらされる。例えば男性においては、アンドロゲン濃度の減少は性衝動の喪失、勃起障害、うつ病、認識能力の低下、嗜眠、骨粗鬆症及び筋肉質量及び強度の低下と関連する（非特許文献５）。更に、男性が加齢し、テストステロン濃度が低下すると、骨が弱り、糖尿病及び循環器病率が増加し、及び脂肪に対する筋肉質量の比率が減少する（非特許文献６）。女性においては、循環テストステロンの低い血漿中濃度は性衝動の低下、不可解な疲労感及び一般的な幸福感の欠如に関与する（非特許文献７）。臨床的には、アンドロゲン療法の主要な用途は、男性の性腺機能不全の治療である。但し、低生殖腺の男性のアンドロゲン補充療法では、骨吸収を減少させ、骨質量を増加させることも示されている（非特許文献８）。アンドロゲンの臨床的使用が必要になる場合の他の徴候とし、少年期の晩発思春期の治療、貧血症、一次性骨粗鬆症及び筋肉萎縮病が挙げられる。更に最近では、高齢の男性に、男性生殖力の調節のためにアンドロゲン補充療法がなされている（非特許文献９）。女性においては、アンドロゲン療法が、性的機能不全又は性衝動減弱の治療のために臨床的に用いられた（非特許文献１０）。
【０００６】
しかしながら、特定の組織におけるＡＲの活性化は深刻な悪影響にも結びつく。例えば、ステロイド性アンドロゲン療法の不必要な副作用とし、前立腺及び精嚢の成長促進が挙げられる（非特許文献１１）。例えば、前立腺癌は成長及び分化においてＡＲに依存する（非特許文献１２及び非特許文献１３）。アンドロゲン治療はまた、睡眠無呼吸、前立腺腫瘍の刺激及び前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の上昇（前立腺発癌リスクの増加の徴候）にも結びつく（非特許文献１４）。更に、アンドロゲンアゴニストの使用により、肝障害、男性の性機能上の副作用、心血管及び造血機能に関する副作用、前立腺腫張、多毛症及び男性化と特異的に結びつく（特許文献１及び２を参照）。更に、未修飾及び修飾ステロイド性アンドロゲンの調製物が肝臓中で急速に分解されるため、経口投与による低い生物学的利用能及び非経口投与後の短い活性期間、又は他のステロイドホルモン受容体（例えば糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）及びＡＲのリガンド結合ドメインと相同性を有するプロゲステロン受容体（ＰＲ））の血漿レベル、肝毒性又は交差反応性に関する変動を示すことが示されている（非特許文献１５）。更に、女性へのステロイド性アンドロゲンの使用により男性型多毛症又は男性化に至ることもある。
【０００７】
以上より、ステロイド性アンドロゲンの有益な薬理特性を有しつつ、ステロイド性アンドロゲン療法と関連したこのような典型的な課題の可能性又は発生率をさせるための、古典的ステロイド性アンドロゲン療法の代替的利用技術に対するニーズが存在する。ステロイド性アンドロゲンの適切な代替物を同定する最近の研究は、アンドロゲン組織中の区別された活性プロファイルを示す組織選択的アンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）の同定に焦点が絞られていた。特に、この種の薬品は、同化作用組織（例えば筋肉又は骨）では好適なアンドロゲンへのアゴニスト活性を示すが、アンドロゲン性の組織（例えば前立腺又は精嚢）ではわずかなアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性さえ示すこともある。
【０００８】
ＡＲの転写活性の調節（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズ）に用いるリガンドは、アンドロゲン又はアンチアンドロゲン活性（又は同化作用又は反同化作用活性）を示し、更にステロイド性又は非ステロイド性の構造であってもよい。アンドロゲン医薬（ＡＲアゴニスト又は部分的ＡＲアゴニスト）はＡＲの転写の活性化又は抑制という通常のアンドロゲンの効果を模倣するが、アンチアンドロゲン医薬（ＡＲ拮抗剤又は部分的ＡＲ拮抗剤）はアンドロゲンにより媒介されるＡＲのトランス活性化又はトランス抑制をブロックする。更に、ＡＲリガンド−ＡＲ複合体は、エンハンサ又はプロモータ部位への補因子タンパク質の補充に影響を与えることも報告されている（非特許文献１６）。ＡＲに対するリガンドは、目標遺伝子転写に対するそれらの効果の他に「核内転写制御を介さない」効果を誘導することもある。例えば、リガンドは、小胞体、外側の細胞膜又は細胞質のような非核区画において局在するＡＲと結合でき、アダプタータンパク質（例えばホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、細胞外の制御されたキナーゼ（ＥＲＫｓ）、分裂促進因子活性プロテインキナーゼ、ＭＡＰＫｓ）又はｐ３８／ストレス活性化プロテインキナーゼ／ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ｐ３８／ＳＡＰ／ＪＮＫ）により媒介される生化学変化を誘発できる。これらの「核内転写制御を介さない」効果は、反アポトーシス及び生存経路のトリガーを含む、一連の広範囲な生理的変化を引き起こす（非特許文献１７から２０を参照）。
【０００９】
すなわち、ＡＲとの親和性を有するリガンドは受容体活性を調節するため、アンドロゲンレベル及び／又はＡＲ活性の変動に関連する多数の生理作用の調節に使用できることは明らかである。更に、この種の医薬による効果は、従来の古典的なＨＲＥを介した（例えば「核内転写制御を介する」）、又は核内転写制御を介さない機構によってももたらされる。好ましくは、この種の医薬は筋肉及び／又は骨のような組織においてアンドロゲン効果を示す選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）として機能する一方で、それに付随して例えば前立腺、肝臓及び女性の男性化に関与する他の組織におけるアンチアンドロゲン特性を示す。あるいはＳＡＲＭｓは、例えば同化作用組織（例えば筋肉又は骨）ではアゴニストとして機能し、例えば前立腺又は精嚢などの組織では部分アゴニストとしてのみ又はアンタゴニストとして機能するなど、アンドロゲン効果に関する組織選択性を示してもよい。更に、この種のリガンドは好ましくは非ステロイド性であり、それにより、それらのステロイド性相対物における望ましくない薬理学的、生理学的及び薬物動態学的特性の多数（経口投与による低い生物学的利用能、急速な肝臓における代謝及び他のステロイド受容体との交差反応性など）を回避できる（非特許文献２１）。
【００１０】
幾つかの生理的障害はＡＲ調節（特にＳＡＲＭｓによる調節）に影響されやすいと考えられている。虚弱はそのような障害を表すものである。虚弱とは、患者の許容度の減少により、生理的システムの複数の障害が臨床的な疾病に近い程度、又はそれを超越した程度まで至り易くなる、老人性の症状である。結果とし、虚弱により疾病率及び外部ストレス（例えば疾患又は生活上の出来事）に対する低い抵抗力が原因となる死亡率の増加をもたらす（非特許文献２２）。虚弱とは、筋肉の質量及び強さの低下、行動範囲の縮小、遅鈍及び運動不足、バランス及び異常歩行、体重減少及び摂食の減少（虚弱及び疲労、運動耐容性の減少及び骨格筋減少症（体重減少（脂肪以外））などの多数の筋骨格症状によって特徴づけられる合併症を意味する（非特許文献２３及び２４）。以上より、筋肉及び骨などの組織のアンドロゲン様効果を発揮する医薬は、虚弱性の患者の治療の際に有用性を発揮すると思われる。
【００１１】
他の生理的障害もまた、ＡＲ調節により治療できる。例えば現在、性腺機能不全が男性の骨粗鬆症を伴うことが公知である（非特許文献２５）。更に、前立腺癌に罹患する男性では、アンドロゲン剥奪療法により骨ミネラル密度の損失速度が上昇するという報告が存在する（非特許文献２６）。更に、低生殖腺の男性におけるアンドロゲン補充療法により、骨吸収が減少し、骨質量が増加するという報告が存在する（非特許文献２７）。このように、ＡＲ調節物質は骨粗鬆症の処理（単独療法か、又はエストロゲン、ビスホスホネート及び選択的エストロゲン受容体調節物質などの他の骨吸収阻害遺伝子との組み合わせ）において有用と考えられている。事実、小規模の治験において、年配者の男性のテストステロン補充療法により骨粗鬆症の遅延又は好転に有効（おそらく腰及び脊椎骨折の防止）でありうることが示されている（非特許文献２８）。
【００１２】
更に、ＡＲ調節物質は雌雄性的機能不全の治療効果の強化に使用できる（非特許文献２９及び３０を参照）。他の徴候又は生理的障害、又はＡＲ調節物質が有用性を発揮しうると考えられる事項としては、筋肉質量、強度及び機能の保守、骨粗鬆症又はオステオペニア治療用の骨同化剤としての利用、独立した、又は前立腺若しくは膵臓癌治療におけるアンドロゲン剥奪療法の補助的手段としての骨の回復、骨修復（例えば骨折）における促進剤としての利用、骨格筋減少症又は加齢による機能低下（ＡＲＦＤ）の治療、エネルギー及び性衝動の増加（例えば、嗜眠を減らす）のための医薬としての利用、又は性腺機能不全の治療が含まれる。更に、ＡＲ調節物質は前立腺癌の治療にも使用できる。
【特許文献１】国際公開第０３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０３４９８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１１３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０７７９１９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／１６３１０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０３４９８７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０４１７８２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０５／０００７９５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０９６９８０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０１１８２４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／０１６５７６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／０１１４４２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２４０：８８９（１９８８）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３：９５０−９６４（Ｎｏｖ．２００４）
【非特許文献３】Ｒｉｂｅｉｒｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４４３−４５３（１９９５）
【非特許文献４】Ｔｅｎｂａｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，２９（１２）：１３２５−１３４１（１９９７）
【非特許文献５】Ｒａｊｆｅｒ（２００３）Ｒｅｖ．Ｕｒｏｌ．５（ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ１−Ｓ２
【非特許文献６】Ｖａｓｔａｇ，Ｂ．（２００３），ＪＡＭＡ；２８９：９７１−９７２．
【非特許文献７】Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ｒ．（１９９９），ＭｅｄｉｃａｌＪ．Ａｕｓｔｒａｌｉａ；１７０：５４５−５４９
【非特許文献８】Ｋａｔｚｎｅｌｏｎ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．；８１：４３５８（１９９６）
【非特許文献９】Ｔ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ；１４５（１２）：５４１７−５４１９（２００４）
【非特許文献１０】Ｗ．Ａｒｌｔ，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．；１５４（１）１−１１（２００６）．
【非特許文献１１】Ｆｅｌｄｋｏｒｎら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９４（５）：４８１−４８７（２００５）．
【非特許文献１２】Ｇｅｇｏｒｙ，Ｃ．Ｗ．ら、（２００１），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｊｕｎｅ  １；６１（１１）：４３１５−４３１９
【非特許文献１３】Ｊｅｎｓｔｅｒ，Ｇ．（１９９９），Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ａｕｇｕｓｔ；  ２６（４）：４０７−４２１
【非特許文献１４】Ｖａｓｔａｇ，Ｂ．（２００３），ＪＡＭＡ；２８９：９７１−９７２
【非特許文献１５】Ｙｉｎら、ＪＰＥＴ；３０４（３）：１３２３−１３３３（２００３）
【非特許文献１６】Ｓｈａｎｇら、（Ｍａｒｃｈ  ２００２），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．９（３）：６０１−６１０．
【非特許文献１７】Ｂｏｗｅｎ，Ｒ．Ｌ．（２００１），ＪＡＭＡ  ２８６（７）：７９０−１、
【非特許文献１８】Ｇｏｕｒａｓ，Ｇ．Ｋ．，Ｈ．Ｘｕら、（２０００），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７（３）：１２０２−５、
【非特許文献１９】Ｋｏｕｓｔｅｎｉ，Ｓ．，Ｔ．Ｂｅｌｌｉｄｏら（２００１），Ｃｅｌｌ  １０４（５）：７１９−３０
【非特許文献２０】Ｋｏｕｓｔｅｎｉ，Ｓ．，Ｌ．Ｈａｎら、（２００３）［ｃｏｍｍｅｎｔ］Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１１（１１）：１６５１−６４
【非特許文献２１】Ｈｅ，Ｙら、（２００２），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７：６１９−６３４．
【非特許文献２２】Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ａ．Ｊら、（１９９７），Ａｇｅ  ａｎｄ  Ａｇｅｉｎｇ；２６（４）：３１５−３１８．
【非特許文献２３】Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．ら、（２０００），Ｊ．ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ；５５（６）：Ｍ３５０−Ｍ３５５
【非特許文献２４】Ｆｒｉｅｄ，Ｌ．及びＷａｔｓｏｎ，Ｊ．（１９９９），Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｇｙ，１３８７−１４０２，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ．
【非特許文献２５】Ｋａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．；Ｏｃｔ；５９（１０）：７６５−７７２（２０００）
【非特許文献２６】Ｐｒｅｓｔｏｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．；５（４）：３０４−３１０（２００２）
【非特許文献２７】Ｋａｔｚｎｅｌｏｎ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．；８１：４３５８（１９９６）
【非特許文献２８】Ｖａｓｔａｇ，Ｂ．，ＪＡＭＡ；２８９：９７１−９７２（２００３）
【非特許文献２９】Ｍｏｒｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．及びＰｅｒｒｙ，Ｈ．．Ｍ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．；Ｊｕｎｅ；８５（２−５）：３６７−３７３（２００３）
【非特許文献３０】Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊ．Ａｕｓｔｒａｌｉａ；１７０：５４５−５４９（１９９９）
【非特許文献３１】Ｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７：６１９−６３４（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
以上に鑑み、アンドロゲン受容体調節活性を有する非ステロイド性ＡＲリガンドの提供が本発明の目的である。特に、アンドロゲン受容体アゴニスト活性を有する非ステロイド性ＡＲリガンドの提供が本発明の目的である。より詳細には、他のステロイドホルモン受容体と比較し、より大きな親和性でＡＲと結合する非ステロイド性アンドロゲンアゴニストの提供が、本発明の好ましい実施態様である。更に、筋肉又は骨ではアンドロゲンアゴニスト活性を示すが、他のアンドロゲン性の組織（例えば前立腺又は精嚢）では部分アゴニスト活性のみ、部分的アンタゴニスト活性のみ又はアンタゴニスト活性のみを示す、組織選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）の提供が、本発明の好ましい実施態様である。
【００１４】
本発明に関連する最新技術の例とし、以下の引用文献が挙げられる。非特許文献３１では、非ステロイド性アンドロゲン受容体リガンドとしてビカルタミド類似体を開示している。特許文献３では、アンドロステン誘導体化合物がアンドロゲン受容体調節物質であると開示している。特許文献４では、アザステロイド誘導体化合物がアンドロゲン受容体調節物質であると開示している。特許文献５では、ビカルタミド類似体が非ステロイド性アンドロゲン受容体リガンドであると開示している。特許文献６では、アンドロゲン受容体調節物質としての三環誘導体を開示している。特許文献７では、二環のアンドロゲン受容体調節物質を開示している。特許文献８では、インドール誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。特許文献９では、融合複素環の誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。特許文献１０では、Ｎ−アリールヒダントイン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。特許文献１１では、Ｎ−ナフチルヒダントイン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。特許文献１２では、Ｎ−ナフチルピロリジン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。特許文献１３では、アニリン誘導体分子がアンドロゲン受容体の調節物質であると開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、以下の式で表される特定の置換型Ｎ−アリールピロリジン誘導体化合物が、アンドロゲン受容体の調節物質となるという発見に基づくものである。以上より、本発明は次式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１】
2008540554.tif 000003
（Ｉ）
（式中、Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ＝ＮＯＭｅ又はヘテロ環を表し、
Ｒ２はハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ４はアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表し、各々任意に以下からなる群から選択される１から２つの置換基：
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｃ）  （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（ｄ）  ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｅ）  ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（ｆ）  ＳＲ７、
（ｇ）  ＳＯ２Ｒ８、
（ｈ）  アミノ、
（ｉ）  ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、
（ｊ）  Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン、
（ｋ）  ＮＨＣＯＲ９及び
（ｌ）  ＮＨＳＯ２Ｒ１０で置換されてもよく、
Ｒ４ａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ハロ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子、ＯＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合せず、
Ｒ７からＲ１０は各々独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）
【００１６】
他の実施形態では、本発明はアンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病又は症状を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。より具体的には本発明は、筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる治療方法を提供する。より具体的な態様として本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療ための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療用の薬品としての、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病又は症状の治療用の薬物の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。特に本発明は、筋肉質量又は強さの減少、虚弱、性腺機能不全、骨粗鬆症、オステオペニア、骨質量又は密度（独立に、又はアンドロゲン剥奪療法の結果として発生する）の減少、骨折、骨格筋減少症、加齢に関連する機能低下（ＡＲＦＤ）、性衝動の減少、男性又は女性の性的機能不全、勃起障害、うつ病、前立腺癌、減少した認識能力又は嗜眠の治療用の薬物の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療用の薬物の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００１９】
更に本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で含んでなる医薬組成物を提供する。より具体的には本発明は、虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア又は男性又は女性の性的機能不全の治療用の、式Ｉの化合物を又はその薬理学的に許容できる塩を薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明にはまた、治療用の式Ｉの化合物以外にも、式Ｉの化合物の合成に有用な新規な中間体、試薬及び方法も含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明はＡＲとの親和性を有する化合物であって、受容体活性及び遺伝子発現を調節（すなわち、アゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズする）するために使用でき、それによってアンドロゲンホルモン濃度及び／又はＡＲ活性に関連する生理機能に影響を与える化合物を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物は強力なＡＲリガンドであり、それは好ましくはアンドロゲン受容体をアゴナイズする。更に、特に式（Ｉ）の好ましい化合物は、他のステロイドホルモン受容体と比較し、ＡＲとの間でより大きな親和性で選択的に結合する。より具体的には、本発明の化合物はアンドロゲン及びアンチアンドロゲン特性の両方を示す選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）であり、若干の組織ではＡＲアゴニストとして作用し、一方他の組織ではＡＲアンタゴニストとして作用する。あるいは、より具体的な実施態様では本発明は、例えば筋肉又は骨などの組織ではアゴニスト活性を示すが、例えば前立腺又は精嚢などの組織では部分アゴニスト活性のみを示すＳＡＲＭｓを提供する。この場合、この種のリガンドは、ＡＲ調節に影響されやすい多数の疾病及び症状の治療又は予防に有用であると考えられる。すなわち、ＡＲ調節に影響されやすい疾病又は症状の治療又は予防方法は、本発明の重要な実施態様を構成する。特に好ましい態様とし、本発明はＳＡＲＭｓとして有用な化合物を提供する。
【００２２】
本発明の化合物の多数が薬理学的に許容できる塩として存在してもよいと理解され、ゆえに薬理学的に許容できる塩は本発明の範囲内に包含される。本明細書で用いられる用語「薬理学的に許容できる塩」とは本発明の化合物の塩を指し、それは実質的に生物体にとり非毒性である。典型的な薬理学的に許容できる塩には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できるミネラル、有機酸又は有機若しくは無機の塩基との反応により調製される塩が含まれる。この種の塩は酸付加塩及び塩基付加塩として公知である。当業者であれば、迅速な結晶化又は精製を行う都合上、遊離塩基よりも塩の形の医薬化合物が通常使用されることを理解する。本願明細書の説明では、全ての場合で、本発明の医薬化合物の塩としての使用が考察される。ゆえに、本発明の化合物で塩を形成できるときは、その薬理学的に許容できる塩及びアイソフォームも、本願明細書に記載の名称又は構造の中に含まれるものと理解される。薬理学的に許容できる塩の調製に適している酸及び塩基、並びにこの種の塩を調製するための方法は、当業者に公知の範囲内のものでよい。例えば、Ｓｔａｈｌら、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，”ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（２００２）、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，”Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，Ｎｏ．１，（Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７）、Ｂａｓｔｉｎら、”Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）を参照のこと。
【００２３】
本発明で使用する「立体異性体」という用語は、交換可能でない異なる三次元構造を有する以外は、同じ結合により結合する、同じ原子から構成される化合物を指す。三次元構造は立体配置と呼ばれている。本発明で使用する「エナンチオマー」という用語は、分子が互いに重なり合うことができない鏡像の関係にある、２つの立体異性体のうちの１つを指す。「キラル中心」という用語は、４つの異なる基結合している炭素原子をいう。本発明で使用する「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。更に、１つのキラル中心だけが異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書において「エピマー」と称される。「ラセミ化合物」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、エナンチオマーの等しい割合での混合物を指す。
【００２４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、したがって様々な立体異性体の立体配置で存在しうる。これらのキラル中心の存在の結果とし、本発明の化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物及び個々のエナンチオマーとし、並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物としても得られる。全てのこの種のラセミ化合物、エナンチオマー及びジアステレオマーは本発明の範囲内に包含される。Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載の標準的な技術を使用し、当業者は、例えば本発明の化合物のエナンチオマーを分離できる。有機化学の分野で一般に用いられるように、キラル中心の特異的な立体配置を表す際、用語「Ｒ」及び「Ｓ」を本願明細書においても使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、キラル炭素原子から最も低い優先順位の基の方へ結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高い基から２番目に低い基へ）が時計回りの関係を示すときのキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、キラル炭素原子から最も低い優先順位の基の方へ結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高い基から２番目に低い基へ）が反時計回りの関係を示すときのキラル中心の立体配置を指す。基の優先順位は、それらの原子番号（原子番号が減少する順）に基づく。優先順位及び立体化学に関する議論の部分的なリストは、”Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４）のｐ１０３−１２０に記載の通りである。
【００２５】
本発明の化合物の特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ７；Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ、及びＣｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１などの従来技術において周知の技術を利用して当業者が調製できる。例えば、特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、鏡像異性的及び幾何学的に純粋、又は鏡像異性的若しくは幾何学的に濃縮された開始材料を使用し、立体特異的合成により調製できる。更に、特異的な立体異性体及びエナンチオマーは、キラル固定相上のクロマトグラフィ、酵素分解又はこれらに使用する試薬により形成される付加塩の分別再結晶法などの技術により分離、回復できる。
【００２６】
本明細書で使用される「鏡像異性的強化」という用語は、もう片方と比較した片方のエナンチオマーの量の増加を意味する。提供される鏡像異性的強化を表現する便利な方法はエナンチオ選択性又は「ｅｅ」の概念であり、それは以下の方程式を使用して算出できる。ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）×１００／（Ｅ１＋Ｅ２）（式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。）すなわち、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０であるとき（例えばラセミ混合物として存在する場合）に、鏡像異性的富化により５０：３０の最終的な比率となったとき、第１のエナンチオマーに関するｅｅは２５％となる。しかしながら最終的な比率が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％となる。ｅｅ＞９０％が好ましく、ｅｅ＞９５％が最も好ましく、特に最適にはｅｅ＞９９％である。鏡像異性的強化は、従来技術において標準的な技術及び方法（例えばキラルカラムによるガス又は高速液体クロマトグラフィ）を使用し、当業者が容易に実施できる。一対の鏡像異性体の分離を実施するのに必要となる適当なキラルカラム、溶出剤及び条件の選択は、従来技術における当業者の通常知識の範囲内でよい。更に、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載のような、公知の標準的な技術を用いて当業者により分離できる。
【００２７】
本願明細書における用語「ｐｇ」とは、適切な酸素又は窒素保護基を指す。本発明で使用する適切な酸素又は窒素保護基とは、合成工程の間、望ましくない反応から酸素又は窒素基を保護又は防護することを目的とする基を意味する。本明細書で用いられる用語「ｐｇ」が酸素保護基と窒素保護基のいずれを意味するかは、当業者であれば自明である。使用する酸素又は窒素保護基の適合性は、保護が必要とされる後続反応における反応条件に依存し、またそれは従来技術における当業者の通常知識の範囲内である。一般的に用いられる窒素及び酸素保護基は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））において開示される。
【００２８】
本発明において、以下の用語はそれぞれ以下に示す意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内投与を指す。「ｐ．ｏ．」は経口投与を指す。「ｉ．ｐ．」腹膜内投与を指す。「ｓ．ｃ．」は皮下投与を指す。「ｅｑ」は等量を指す。「ｇ」はグラムを指す。「ｋｇ」はキログラムを指す。「ｍｇ」はミリグラムを指す。「μｇ」はマイクログラムを指す。「Ｌ」はリットルを指す。「ｍＬ」はミリリットルを指す。「μＬ」はマイクロリットルを指す。「ｍｏｌ」はモルを指す。「ｍｍｏｌ」はミリモルを指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「ｍＭ」はミリモル濃度を指す。「ｎＭ」はナノモル濃度を指す。「μＭ」はマイクロモル濃度を指す。「ｐｓｉ」は平方インチあたりのポンドを指す。「ｍｍＨｇ」はミリ水銀を指す。「ｍｉｎ」は分を指す。「ｈ」又は「ｈｒ」又は「ｈｒｓ」は時間を指す。「℃」は摂氏温度を指す。「δ」はテトラメチルシランからの低磁場（ｐｐｍ）を指す。「ＭＨｚ」はメガヘルツを指す。「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルムを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを指す。「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを指す。「ＢＥＭＰ」は２−Ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンを指す。「Ｐ−ＢＥＭＰ」はポリマーで支持したＢＥＭＰを指す。ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを指す。
【００２９】
また、本願明細書における「Ｋｄ」はリガンド−受容体複合体の平衡解離定数を指す。「Ｋｉ」は薬物受容体複合体の平衡解離定数を指し、ある平衡状態において結合部位の半分が結合する薬物濃度を示すものである。「ＩＣ５０」は５０％の減少をもたらすだけの、治療薬の投与量を指す。「ＥＣ５０」は５０％の反応を生じさせるだけの、治療薬の投与量を指す。
【００３０】
本発明で使用する用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基などが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本発明で使用する用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基などが含まれるが、これに限定されるものではない。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義中に含まれると理解される。
【００３２】
本発明において、用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」「ｉ−Ｐｒ」「Ｂｕ」及び「ｔ−Ｂｕ」はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を指す。
【００３３】
本発明で使用する用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ基などが含まれるが、これに限定されるものではない。本発明で使用する用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ基などが含まれるが、これに限定されるものではない。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」は、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」の定義中で含まれると理解される。
【００３４】
本発明において、用語「ハロ」、「ハライド」又は「ｈａｌ」又は「Ｈａｌ」は、特に明記しない限り塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を指す。
【００３５】
本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を担持する炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を指す。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を担持する炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を指す。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」の定義中に含まれると理解される。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」又は「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」の典型例としては、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆなどが挙げられる。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖を有し、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を担持する酸素原子を指す。本発明で使用する用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜６の飽和脂肪族鎖を有し、１つ以上の炭素原子に結合する１つ以上のハロ基を担持する酸素原子を指す。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」は、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」の定義中に含まれると理解される。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基」又は「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」の典型例としては、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆなどが挙げられる。
【００３６】
本発明における用語「アリール」は、一価の芳香族の炭素環式の基を指し、フェニル、ナフチル基などが含まれる。本発明における用語「複素環」又は「ヘテロ環」は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、一価の５〜６員環であって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでなるものを指す。ラジカル中のその他の原子が炭素原子であり、ラジカルが例えば式Ｉの構造と環中の任意の原子を通じて結合し、安定な構造を提供するものと理解される。典型的な複素環基の例としては、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル基などが挙げられる。
【００３７】
本発明で使用する「ベンゼン融合複素環」又は「ベンゼン融合ヘテロ環」の用語は、フェニル基と融合した５〜６員環の複素環を指す。代表的な「ベンゼン融合複素環」基としては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル、インドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基などが挙げられる。ベンゼン融合ヘテロ環は例えば、式Ｉの構造と、二環構造中の複素環の部分あるいはフェニル基の部分のいかなる原子を介して結合でき、安定な構造を形成するものと理解される。
【００３８】
本発明で使用する用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン」は、２つの、直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖により置換された窒素原子を指す。用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」に含まれるものとしては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２などが挙げられる。「ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン」は、単一の直鎖又は分岐状の、一価の、炭素原子数１〜４の飽和脂肪族鎖により置換された窒素原子を指す。
【００３９】
当業者に自明のように、式Ｉの化合物の複素環式の部分の幾つかは、位置異性体及びタウトマーとして存在しうる。例えば、テトラゾールはタウトマー構造として存在しうることが公知である。
【化２】
2008540554.tif 000004
同様に、トリアゾールは、２つの位置的異性体の形、すなわち１，２，４−トリアゾール及び１，２，３−トリアゾールの形として存在する。それらのいずれもタウトマー構造として存在しうる。本発明は、全ての位置異性体、個々のタウトマー、並びにそれらのいかなる組み合わせをも包含する。
【００４０】
記号
【化３】
2008540554.tif 000005
は、ページの面から手前側へ突出する結合を指す。
【００４１】
記号
【化４】
2008540554.tif 000006
は、ページの面から裏側に突出する結合を指す。
【００４２】
本発明で使用する用語「アンドロゲン受容体」又は「ＡＲ」は、核ホルモン受容体の大分類中の、アンドロゲン受容体サブタイプを指し、それは同種のリガンドとし、アンドロゲンホルモンであるテストステロンと結合する。本明細書で用いられる用語「アンドロゲン受容体調節物質」又は「アンドロゲン調節物質」又は「ＡＲ調節物質」は、ＡＲサブタイプと結合して受容体活性を調節（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ、アンタゴナイズ）する核ホルモン受容体リガンドを指す。具体的態様では、本発明は、特定の組織（例えば筋肉及び／又は骨）でアンドロゲン様の作用を示し、一方他の組織（例えば前立腺又は肝臓）ではアンチアンドロゲン様の効果を示す、選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）を提供する。あるいは、本発明のＳＡＲＭｓは、同化作用組織（例えば筋肉又は骨）ではアゴニスト活性を示すことができ、一方前立腺若しくは精嚢などの組織では部分的アゴニスト活性のみ又はアンタゴニスト活性のみを示すことができる。
【００４３】
当業者に自明のように、生理的障害は「慢性」症状又は「急性」症状として表れうる。本発明で用いる用語「慢性」は遅い進展及び長期間の持続を特徴とする症状を意味する。すなわち、慢性症状は診断の後、疾患の期間全体にわたって治療を継続することにより処置される。逆に、用語「急性」は、短い期間内における悪化現象又はアタックであって、寛解期がそれに続く状態を意味する。すなわち、病理学的疾病の治療には急性症状及び慢性症状が含まれる。急性症状の場合、化合物投与は症状の発症段階で行い、症状の消失時に終了させる。上述の通り、慢性症状では疾患の過程の全体にわたって処置を行う。
【００４４】
本発明で使用する用語「患者」は、マウス、スナネズミ、モルモット、ラット、イヌ又はヒトなどの哺乳動物を指す。しかしながら、好ましい患者はヒトであると理解される。本発明における用語「治療行為」、「治療」又は「処置すること」は各々、症状の軽減、生じる症状の原因を一時的又は半永久的に除去すること、並びに上記で挙げた徴候又は症状の重篤度を遅延、抑制又は好転させることを意味する。すなわち、本発明により提供される治療方法には、治療的及び予防的投与が含まれる。
【００４５】
本発明で使用する用語「有効量」は、患者に対する単回又は多回投与される化合物量又は投与量であって、診断又は治療を受けている患者に所望の効果を提供する量を指す。有効量は、主治の診断医によって、当業者に周知の技術を用いて、類似した状況下で得られた結果を観察することによって、直ちに決定することができる。投与される化合物の有効量又は投与量の決定において、診断医により、限定されないが以下のような多くの要因が考慮される。哺乳類の種、そのサイズ、年齢及び健康状態、罹患する疾患の重篤度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される調製の生物学的利用能に関する特徴、選択される投与計画、付随する薬物の使用並びに他の関連する状況。
【００４６】
典型的な一日量には、本発明の活性化合物が有効量にして約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含まれる。好ましくは、一日量には本発明の化合物が有効量にして約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ含まれる。
【００４７】
経口投与は本発明に係る化合物の好ましい投与経路であり、単独で投与してもよく、又は他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。しかしながら、経口投与は唯一のルートでもなく、唯一の好ましい経路であるわけでもない。他の好ましい投与経路としては、経真皮、経皮、肺、静脈、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、バッカル、舌下又は直腸内経路が挙げられる。ＡＲ調節物質が他の化合物との組み合わせで投与するときは、特定の状況において必要な場合は、１つの化合物を１つの経路（例えば経口投与）で投与し、もう一方を経真皮、経皮、肺、静脈、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、バッカル、舌下又は直腸内経路で投与してもよい。投与のルートはいかなる形にも変化でき、化合物の物性及び患者及び介護者の便宜により制限される。
【００４８】
本発明では、使用する化合物を医薬組成物として投与でき、したがって本発明の化合物を組み込んだ医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。この種の組成物は薬理学的に許容できるいかなる物理的形態であってもよいが、経口投与用の医薬組成物が特に好ましい。この種の医薬組成物は有効成分とし、有効量の式Ｉの化合物（その薬理学的に許容できる塩及び水和物を含む）を含んでなり、その有効量とは投与される化合物の一日量に該当する。各投与単位には、提供される化合物の一日量が含まれてもよく、又は一日量の一部分（例えば投与量の半分又は３分の１）が含まれてもよい。各投与単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の特性、及びその他の要因（例えば対象となる徴候）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を使用し、患者に投与した後に主成分の速い、持続的な、徐放性の放出がなされるように製剤化できる。
【００４９】
以下の説明では、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の調製のための典型的方法を提供する。しかしながら、以下の説明は、本発明により提供される医薬組成物の範囲を限定することを目的としない。
【００５０】
組成物は好ましくは、単位用量形態中に個々の化合物を約１〜約５００ｍｇ、又は１つの単位用量形態中に好ましくは約５〜約３００ｍｇ（例えば２５ｍｇ）含む形態で製剤化される。用語「単位用量形態」は、適切な薬剤担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた状態で、患者への適切な投与量を含む態様で物理的に分割された投薬単位であって、各単位が所望の治療的な効果を得るために算出された活性物質の予定量を含んでなるものを指す。
【００５１】
医薬組成物の調製において用いる不活性成分及び方法は公知技術の通りである。製薬分野で通常使用する製剤方法を本発明で用いてもよい。通常のタイプの組成物全て（例えば錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、注射液、鼻腔内スプレー又は粉末、トローチ、坐薬、経皮パッチ及び懸濁液）が使用できる。一般に、所望の投与量及び使用される組成物のタイプに応じて、組成物全体に対して約０．５％〜約５０％で化合物を含む。しかしながら、化合物の量は「有効量」、すなわち所望の効果をこの種の治療を必要とする患者へ供給するための、各化合物の量又は投与量として定義するのが最適である。本発明で用いる化合物の活性は組成物の性質には依存せず、それゆえ組成物は単に便宜上及び経済上の理由によってのみ選択され、製剤化される。
【００５２】
カプセルは、化合物と適切な希釈剤とを混合し、カプセル中に混合物の適当量を充填することにより調製する。通常の希釈剤としては、澱粉、特に結晶粉末セルロース及び微結晶性セルロース、並びにフルクトース、マンニトール及び蔗糖、穀物小麦粉及び類似の食用粉をはじめとする糖などの、不活性の粉末状物質が挙げられる。
【００５３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法により調製する。それらの製剤には、通常の化合物と同様に希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊薬を添加する。典型的な希釈剤としては、例えば様々な形態の澱粉、ラクトース、マンニトール、カオリン、第三リン酸カルシウム又は硫酸塩、無機塩（例えば塩化ナトリウム）及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、澱粉、ゼラチン及び糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。天然及び合成ゴムも有用であり、例えばアカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが使用できる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として有用である。
【００５４】
錠剤は通常、風味剤及びシーラントとして糖でコーティングされる。製剤中にマンニトールなどの風味物質を大量に用いて化合物をチュアブル錠として製剤化してもよく、それは現在確立された方法でもある。速溶性の錠剤なども、一部の患者にとり負担となる嚥下困難な固体による投与を回避するために現在多用され、患者による製剤の消費を確実にできる。
【００５５】
錠剤及び押出物が鋳型中に粘着するのを防止するために、錠剤の製剤化において潤滑剤がしばしば必要となる。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸及び水素化植物油などの潤滑性の固体から選択される。錠剤崩壊剤は、濡らされたときに膨張し、錠剤を分解して化合物を遊離させるための物質である。例えば澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが挙げられる。より具体的には、ドデシル硫酸ナトリウムと同様に、例えば穀物及びジャガイモ澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアガム、柑橘類のパルプ及びカルボキシメチルセルロースが使用できる。
【００５６】
有効成分を胃中に含まれる強酸から保護するため、経腸用の製剤がしばしば用いられる。この種の製剤は、固体状の投与形態を、酸性条件において不溶性で、塩基性条件において可溶性であるポリマー膜でコーティングして調製される。典型的な薄膜としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００５７】
坐薬としての化合物の投与が望ましいときは、通常のベースを使用できる。カカオ脂は従来公知の坐剤基剤であり、ワックスの添加により修飾し、その融点を若干上昇させることがきる。また、特に様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も多くの用途に使用できる。
【００５８】
経皮パッチは近年普及しつつある。通常それらは樹脂の組成物を含み、そこには薬物が溶解又は部分的に溶解しており、組成物を保護するフィルムによって皮膚との接触が保たれる。最近この分野での多くの特許が見られる。より精巧な他のパッチ組成物も使用されており、特に膜中に無数の穿孔が存在し、それを通って薬が浸透圧により輸送されるものが存在する。
【００５９】
上記の方法が、アンドロゲン受容体調節に影響されやすい疾病、特に虚弱、骨粗鬆症、オステオペニア、前立腺癌及び男性又は女性の性的機能不全の治療方法に直ちに適用できることは、当業者にとり自明である。
【００６０】
本発明の方法及び用途に使用する場合、本発明の化合物及び組成物は、特定の疾病又は症状の治療の際に単独で投与してもよく、又は従来の治療薬と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物又は組成物を組合せの一部として用いる場合、式Ｉの化合物を含んでなる化合物又は組成物を、組み合わされる治療薬とは別に投与してもよく、又はそれを含んでなる製剤中の一成分として投与してもよい。
【００６１】
骨粗鬆症のための複合治療
骨粗鬆症の治療用の従来の治療薬を、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物と組み合わせることも好適である。従来の骨粗鬆症治療用の薬品としては、ホルモン補充療法（例えばコンジュゲート型ウマのエストロゲン（プレマリン（登録商標））、合成コンジュゲート型卵胞ホルモン（セネスチン（登録商標））、エステル化エストロゲン（エストラタブ（登録商標））又はマネスト（登録商標）、エストロピエート（オゲン（登録商標）又はオルト−エスト（登録商標））、並びに経真皮エストラジオール調製物（例えばアローラ（登録商標）、クリマーラ（登録商標）、エストラダーム（登録商標）及びヴィヴェニール（登録商標））が挙げられる。骨粗鬆症の治療には、エストロゲン−プロゲスチン混合製剤とし、プレンプロ（登録商標）（コンジュゲート型ウマエストロゲン及びメドロキシプロゲステロンアセテート）、プレムフェーズ（登録商標）（コンジュゲート型ウマエストロゲン及びノルゲスチメート）、オルト−プレフェスト（登録商標）（エストラジオール及びノルゲスチメート）、Ｆｅｍｈｒｔ（登録商標）（エチニルエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）及びコンビパッチ（経真皮エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）などが利用できる。本発明の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の公知の骨粗鬆症治療とし、ビスホスホネート（例えばアレンドロネート、フォサマックス（登録商標）、リセドロン酸（アクトネル（登録商標））及びパミドロン酸（アレディア（登録商標））、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）（例えばラロキシフェン、エヴィスタ（登録商標）、カルシトニン（カルシマー（登録商標））又はミアカルシン（登録商標））、副甲状腺ホルモン（フォルテオ（登録商標））、カルシウム、ビタミンＤ、利尿剤（Ｃａ２＋排泄の減少）、フッ化物及びアンドロゲン（テストステロン又は５α−ジヒドロテストステロン）が挙げられる。
【００６２】
以上より、骨粗鬆症の治療の際の複合治療用製剤には、以下の成分が含まれる。成分（Ａ１）：式Ｉの化合物、成分（Ａ２）：Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｍｅｎｅｓｔ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−ｅｓｔ（登録商標）、Ａｌｏｒａ（登録商標）、Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔ（登録商標）、Ｆｅｍｈｒｔ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｐａｔｃｈ（登録商標）、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｃａｌｃｉｍａｒ（登録商標）、Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標）、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、カルシウム、ビタミンＤ、利尿剤、フッ化物、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンからなる群から選択される従来公知の骨粗鬆症治療薬の１つ以上、並びに任意に成分（Ａ３）：薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤。
【００６３】
本発明の具体的態様
以下のリストにおいて、式Ｉの化合物に関する幾つかの具体的な置換基群、及び具体的な変数を示す。なお、かかる特定の置換基又は変数を有する式Ｉの化合物、並びにかかる化合物の用途は、本発明のある特定の態様のみを示すものと理解すべきである。更に、特定の置換基群及び特定の変数群の各々を、その他の群と組み合わせることにより、本発明の化合物、方法及び用途に付加的な特定の態様を付与できると理解すべきである。
【００６４】
すなわち、本発明の具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。（ａ）  Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表すか、（ｂ）  Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ又はＣ（Ｏ）Ｍｅを表すか、（ｃ）  Ｒ１はＣＮ、ＮＯ２又はＳＯ２Ｍｅを表すか、（ｄ）  Ｒ１はＣＮ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表すか、又は（ｅ）  Ｒ１はＣＮを表す。
【００６５】
本発明の他の具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。（ａ）  Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はメチル基を表すか、（ｂ）Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、（ｃ）  Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチル基を表すか、（ｄ）  Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を表すか、（ｅ）  Ｒ２はクロロ、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基を表すか、（ｆ）  Ｒ２はクロロ又はトリフルオロメチル基を表すか、（ｇ）  Ｒ２はクロロを表すか、又は（ｈ）  Ｒ２はトリフルオロメチル基を表す。
【００６６】
本発明の他の具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。（ａ）  Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基を表すか、（ｂ）  Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル基を表すか、（ｃ）  Ｒ３は水素、メチル又はエチル基を表すか、（ｄ）  Ｒ３は水素又はメチル基を表すか、（ｅ）  Ｒ３は水素を表すか、又は（ｆ）  Ｒ３はメチル基を表す。
【００６７】
本発明の他の具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）  Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、各々任意に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ８、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン、ＮＨＣＯＲ９及びＮＨＳＯ２Ｒ１０からなる群から独立に選択した１〜２つの置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合ヘテロ環を表すか、
（ｂ）  Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、各々任意にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルコキシ・ハロ（Ｃ１−Ｃ４）−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ８、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン、ＮＨＣＯＲ９及びＮＨＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
（ｃ）  Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリルからなる群、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基から選択され、任意に、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＳＲ７及び−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
（ｄ）  Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、各々任意にフルオロ、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＣＯＭｅ及びＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
（ｅ）  Ｒ４はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＳＲ７、そし、−ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される置換基により置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
（ｆ）  Ｒ４はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、任意にフルオロ、クロロ、メトキシ、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＭｅ及びＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、
（ｇ）  Ｒ４はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル基からなる群から選択され、フルオロ、クロロ、メトキシ、ＣＦ３、ＳＭｅ及びＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基によって任意に置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表すか、又は
（ｈ）  Ｒ４は次式の群を表す。
【化５】
2008540554.tif 000007
【００６８】
本発明の更なる具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）  Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ又はメチル基を表すか、
（ｂ）  Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、
（ｃ）  Ｒ５は水素、ヒドロキシ又はメチル基を表すか、
（ｄ）  Ｒ５は水素、フルオロ又はクロロを表すか、
（ｅ）  Ｒ５は水素又はヒドロキシ基を表すか、
（ｆ）  Ｒ５は水素、メチル又はエチル基を表すか、
（ｇ）  Ｒ５は水素又はメチル基を表すか、
（ｈ）  Ｒ５は水素を表すか、又は
（ｉ）  Ｒ５はメチル基を表す。
【００６９】
本発明の更なる具体的態様では、式Ｉの化合物は以下のうちの一態様である。
（ａ）  Ｒ６は水素、ＯＨ、メチル又はエチル基を表すか、
（ｂ）  Ｒ６は水素、ＯＨ又はメチル基を表すか、
（ｃ）  Ｒ６は水素、メチル又はエチルを表すか
（ｄ）  Ｒ６は水素又はメチルを表すか、
（ｅ）  Ｒ６は水素を表すか、又は
（ｆ）  Ｒ６はメチル基を表す。
【００７０】
更に別の具体的態様とし、本発明では以下の態様の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。
式中、Ｒ１はＣＮ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表し、
Ｒ２はハロ、ＣＦ３又はメチル基を表し、
Ｒ３は水素原子、メチル又はエチル基を表し、
Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、
各々任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＭｅ又はＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から独立に選択される１〜２つの置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、
Ｒ４ａは水素又はメチル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又はメチル基を表し、
並びにＲ６は水素原子、ＯＨ又はメチルを表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。
【００７１】
更に別の具体的態様とし、本発明では以下の態様の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。
式中、Ｒ１はＣＮ又はＣＨ＝ＮＯＭｅを表し、
Ｒ２はハロ又はＣＦ３を表し、
Ｒ３は水素原子、メチル又はエチル基を表し、
Ｒ４はフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザインドリル及びインドリル、ベンゾイミダゾロニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、
各々任意にハロ、メチル、エチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯＭｅ及びＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基によって置換されてもよいアリール、ヘテロ環又はベンゼン融合へテロ環を表し、
Ｒ４ａは水素又はメチル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又はメチル基を表し、
並びにＲ６は水素原子、ＯＨ又はメチルを表し、
但しＲ５及びＲ６が各々ＯＨを表すとき、それらは同じ炭素原子と結合しない。
【００７２】
更に本発明では、以下の態様の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。
式中、Ｒ１はＣＮを表し、
Ｒ２はＣｌ又はＣＦ３を表し、
Ｒ３は水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ４はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又は、ベンゾ［１，３］ジオキソリルを表し、各々任意にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、アミノ、ＮＨＣＯＭｅ及びＮＨＳＯ２Ｍｅからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ４ａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ＯＨ又はメチル基を表し、
並びにＲ６は水素原子又はメチル基を表す。
【００７３】
本発明のより更に具体的な態様では、以下の態様の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。式中、Ｒ１はＣＮを表し、Ｒ２はＣｌを表し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ４は次式の群を表し、
【化６】
2008540554.tif 000008
Ｒ４ａは水素原子又はメチル基を表し、Ｒ５は水素原子又はメチル基を表し、並びにＲ６は水素原子又はメチルを表す。
【００７４】
更に、本発明の特に好ましい態様が本願明細書に例証される式Ｉの化合物によって提供ことが理解される。
【００７５】
本発明の全ての化合物は例えば、下記の反応式、並びに／又は下記の調製例及び実施例に示される合成ルート従い、化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。例えば、記載されている各々の特異的な合成経路と異なる方法、又は他の方法との組み合わせによっても、式Ｉの化合物を別途調製できる。
【００７６】
特に明記しない限り、全ての置換基は、上記で定義済みのものである。試薬及び開始材料は、従来技術に従い当業者が通常利用できるものでよい。例えば、特定の２−アリール又は２複素環式のピロリジン（例えば４，４）−ジメチル−２−フェニルピロリジン、２−（４−クロロフェニル）−ピロリジン及び３−（２−ピロリジニル）ピリジンは市販されており、又は文献に記載されている。更に、中間体又はその例に関しては、Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ，Ａ．，Ｓａｖｏｉａ，Ｄ．，Ｕｍａｎｉ−Ｒｏｎｃｈｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４，２２８−２３４、Ｒｈｏ，Ｔ．，Ａｂｕｈ，Ｙ．Ｆ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４），２４，２５３−２５６、Ｅｌｓｌａｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｗｅｒｂｅｌ，Ｌ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，１４０−１４５、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｉｓ，Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６７），３２，３２４１−３２４３．に開示されている。
【００７７】
他の必要な試薬及び開始材料は、有機化学及び複素環式物質の分野における標準的な技術から選択される方法、構造的に類似の周知の化合物の合成法に類似する技術、並びに下記の実施例に記載の方法によって調製でき、また新しい方法で行ってもよい。本願明細書に記載されている方法に加えて、文献にはそれらの方法の変法又は代替法が含まれると認識される。例えば、５−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールは、Ｄｅｋｉｍｐｅ，Ｎ．，Ｔｅｈｒａｎｉ，Ｋ．Ａ．，Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｃ．，Ｄｅｃｏｏｍａｎ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７），５３，３６９３、Ｃｏｉｎｄｅｔ，Ｃ．，Ｃｏｍｅｌ，Ａ．，Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００１），４２，６１０１、Ｋｅｐｐｅｎｓ，Ｍ．，Ｄｅ  Ｋｉｍｐｅ，Ｎ．，Ｆｏｎｃｋ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．（１９９６），２６，３０９７、Ｆｒｙ，Ｄ．Ｆ．，Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，Ｄｉｅｔｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（Ｏｃｔ，１９９４），８３６に記載の方法などを用いて調製できる。
【００７８】
＜反応式Ｉ＞
【化７】
2008540554.tif 000009
【００７９】
反応式Ｉ（工程Ａ）において、Ｒ３＝Ｈ（例えばＲ１＝ＣＮのときは置換ベンゾニトリル基）である式（１）の置換ベンゼン誘導体を、式（１ａ）の３−アルキルベンゼン誘導体（Ｒ３＝アルキル基（例えば３−アルキルベンゾニトリル））に変換する。式（１）の化合物を、約１〜６時間、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、−１００〜−６０℃でリチウムジイソプロピルアミドで処理する。当業者であれば、リチウムジイソプロピルアミドは市販のものを入手可能であること、又は好ましくは不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中１〜３時間、約−５〜０℃でｎ−ブチルリチウム及びジイソプロピルアミドを使用し、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製できることを認識する。調製されたリチウムジイソプロピルアミドを、更に約−１００〜−７０℃の温度で式（１）の化合物の溶液にカニューレにより注入し、ハロゲン化アルキル（例えばヨードメタン）を添加する前に約２〜６時間維持する。約１０〜１５時間にわたって徐々に約−５〜５℃に加温し、更に塩化アンモニウムによって反応をクエンチし、一般の抽出技術を使用して単離する。生成物を更に、標準技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）を使用して精製できる。
【００８０】
＜反応式ＩＩ＞
【化８】
2008540554.tif 000010
【００８１】
反応式ＩＩ（工程Ａ）では、式（２）の有機グリニヤール又はリチウムとの錯体（Ｒ４が任意に置換されたアリール又は複素環）を、任意に置換してもよい式（３）のピロリジノンと反応させ、式（４）の４−オキソ−ブチル基で保護したアミンを得た。式（３）の保護基が、ベンジルカルバミン酸エステル（ｃｂｚ）、カルバミン酸アリル又はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸エステル（ｂｏｃ）のような様々な保護基（特にｔｅｒｔ−ブチルが好ましい）であってもよいことは、当業者にとり自明である。式（２）のアリール又は複素環式グリニャール試薬は市販されているが、グリニャール試薬は標準技術を使用してアリール又は複素環式のハライドから調製できることは当業者にとり自明である。更に、Ｒｈｏ，Ｔ．，Ａｂｕｈ，Ｙ．Ｆ．，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，（１９９４）２４、２５３−２５６に述べられるように、適当なアリール又は複素環式の金属錯体は、対応するアリールから調製できるか、又は複素環式のハライド及びテトラヒドロフランのような不活性溶媒中約−１００℃でｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬から調製できる。更に式（３）のピロリジノンとｉｎ  ｓｉｔｕにおいて反応させ、約−１００〜約−７０℃で約３０分〜１時間予備冷却し、更に不活性溶媒（例えばジエチルエーテル）中に塩化水素溶液を添加してクエンチする。同様に、式（２）のグリニャール試薬をジエチルエーテル、又は好ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中の式（３）のピロリジノンに、約−７０℃〜−３０℃で添加する。約３０分〜６時間かけて約０℃まで加温し、更に塩化水素を添加してクエンチする。生成物を一般の抽出技術を使用して単離し、標準技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）を使用して精製できる。
【００８２】
反応式ＩＩ（工程Ｂ）では、式（４）の４−オキソ−ブチル被保護アミンを脱保護し、環化させて式（５）のジヒドロピロールをえる。当業者に公知の手段を用い、特定の保護基の性質に応じて、式（４）のアミンの保護基を様々な方法により除去できる。アミン保護基の除去方法は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（１９９１），３１５−３４８に開示されている。上記のように、好ましい保護基はｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸エステル（ｂｏｃ）である。この種のｂｏｃ保護基を有する式（４）の化合物は、例えばジオキサン中にトリフルオロ酢酸、４Ｎ塩化水素／ジオキサン又は１０％のＨ２ＳＯ４を含む酸性条件下で脱保護できる。好ましい方法は、１０〜３０等量のトリフルオロ酢酸（無水又は少量のジクロロメタンを含有）で約１〜１６時間０℃にて反応させる方法である。脱保護の後、得られるアミンをｉｎ  ｓｉｔｕで環化させ、式（５）のジヒドロピロールを得る。生成物は、反応混合物を塩基性ｐＨに合わせることによって単離し、更に不活性有機溶剤で抽出し、更に標準技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）を使用して精製できる。
【００８３】
反応式ＩＩ（工程Ｃ）において、式（５）のジヒドロピロールを式（６）（Ｒ４ａは水素）のピロリジンに還元させる。当業者であれば、式（５）のようなエナミンを、様々な方法を使用して還元できることを想起するであろう。例えば、還元反応はＰｄ／炭素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は他の金属水素化物（例えば水素化アルミニウムリチウム又はヒドリドアルミン酸ジイソブチル）により実施する。好ましい方法では、プロトン性溶媒（例えばエタノール）中、１〜５等量の酢酸及び１〜５等量の水素化シアノホウ素ナトリウムを使用する。約１〜４８時間、約０〜６０℃で反応を行う。生成物を水溶性無機塩基の添加により単離し、不活性溶媒により抽出する。更に生成物を標準技術（例えば当業者に共通のシリカゲルクロマトグラフィ及び酸性／塩基抽出技術）を使用して精製できる。
【００８４】
反応式ＩＩ（工程Ｄ）では、式（５）のジヒドロピロールをアルキルリチウム試薬で処理し、式（６）（Ｒ４ａはアルキル（例えばメチル又はエチル基））のピロリジンを得る。例えば、式（５）のジヒドロピロールをテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、約−８０〜６０℃でルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）で約１５〜６０分間処理する。アルキルグリニャール試薬又はアルキルリチウム、好ましくはメチルリチウムを添加する。１〜３時間、温度を約−８０〜−６０℃に維持し、更に１〜２４時間にわたり加温し、常温にした。当業者に公知の一般の抽出技術（例えば塩化アンモニウム溶液によるクエンチング、水溶性無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）による処理、更に不活性溶媒による抽出）により生成物を単離できる。更に標準技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ）により生成物を精製できる。
【００８５】
反応式ＩＩ（工程Ｅ）において、任意に置換されてもよい式（１）又は（１ａ）の４−フルオロベンゾニトリルを、式（６）のピロリジンにより置換し、式（７）のＮ−アリールピロリジンを得る。芳香族における求核置換の方法は当業者に周知であり、また本明細書の読者はＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ  ”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，ｐ．３９７−３９８のテキストを参照してもよい。好ましい方法は、式（１）又は（１ａ）のベンゾニトリルと式（６）のピロリジン（有機塩基を含む無水物、例えばＮ−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミン）を、約１００〜１８０℃の温度で混合する方法である。好ましい温度は１５０℃で、約４〜４８時間反応させる。生成物はシリカゲルクロマトグラフィによって、直接単離される。
【００８６】
＜反応式ＩＩａ＞
【化９】
2008540554.tif 000011
【００８７】
反応式ＩＩａは、ピロリジン環におけるＲ５及びＲ６基による付加的な置換を、初期の反応において導入できる合成法を表す。当業者であれば、式（３ａ）の様々な置換ピロリジノンが、文献にて説明されるような様々な方法で調製できることを想起できる。反応式ＩＩで上記したように、式（６ａ）のピロリジンは基本的に工程Ａ、Ｂ及びＣにより調製される。構造式（６ａ）の化合物を、更に工程Ｅ（反応式ＩＩにおいても説明）で式１又は１ａの化合物で処理し、構造式（７ａ）の化合物を得る。当業者であれば、様々な保護基の組合せ及びストラテジーをＲ５及びＲ６に適用し、式（７ａ）の生成物を得ることができることを想起するであろう。
【００８８】
＜反応式ＩＩＩ＞
【化１０】
2008540554.tif 000012
反応式ＩＩＩ（工程Ａ）において、ニコチン酸をＷｅｉｎｒｅｂアミド（式（８）のピリジンアミド）に変換する。ニコチン酸をＨＯＢＴ及びＥＤＣＩを用いて活性化し、トリエチルアミンの存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理する。常温で１〜１２時間、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中において反応を実施する。公知の抽出技術を使用して生成物を単離する。
【００８９】
反応式ＩＩＩ（工程Ｂ）において、式（９）のピリジンアミドを２−メチルプロペニル臭化マグネシウムを使用して式（１０）のブテノンに変換する。反応は、−９０〜−５０℃で、不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中で実施し、１時間後に室温に加温する。２〜１２時間後、塩化アンモニウム溶液によって反応をクエンチし、有機溶剤（例えば酢酸エチル）により抽出する。
【００９０】
反応式ＩＩＩ（工程Ｃ）において、式（１０）のメチルエチルケトンを、ＤＢＵの存在下で、ニトロメタンのマイケル添加によって式（１１）のニトロメチルエチルケトンに変換する。３０分〜８時間後、生成物を有機溶剤（例えば当業者に公知の酸性／塩基性を伴うジエチルエーテルによる抽出方法）を使用して単離する。
【００９１】
反応式ＩＩＩ（工程Ｄ）では、式（１１）のケトンを１〜８時間室温でメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、式（１２）のアルコールに還元する。更に工程Ｅの、式（１３）のアミノペンタノールへのニトロ基の還元が続く。金属触媒の存在下、適切な溶媒（例えばエタノール）中で反応を実施する（例えば１２〜４８時間、水素（５〜８気圧）雰囲気下、室温で、硫酸Ｐｔ／Ｃ触媒）。
【００９２】
反応式ＩＩＩ（工程Ｆ）では、式（１３）のアミンをフッ化アリールを用いて求核芳香族置換反応させ、式（１４）のブチルアミノベンゾニトリルを得る。アミン及びフッ化アリールを不活性溶媒（例えばＤＭＦ又は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくはＮＭＰ）中で結合させ、１００〜１４０℃の温度で１〜１２時間、マイクロ波反応器で加熱する。生成物をイオン交換樹脂を使用して単離、精製する。
【００９３】
反応式ＩＩＩ（工程Ｅ）では、式（１４）のブチルアミノベンゾニトリルを式（１５）のピロリジンに環化させる。トシル酸アルコールをｉｎ  ｓｉｔｕで形成させ、アミンのアルキル化に用いる。ピリジンの塩化トシルを用い、１２〜７２時間、９０〜１１０℃で加熱して反応を実施する。ピリジンを真空除去し、有機溶剤を使用した適当な抽出技術により生成物を単離する。公知技術のクロマトグラフィ技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィ及びＨＰＬＣ）を使用して生成物を精製する。
【００９４】
生物学的活性の測定
本発明の化合物はアンドロゲン受容体との親和性を有するため、アンドロゲン受容体活性を調節する能力を有することを証明する目的で、核ホルモン受容体結合実験を最初に実施する。結合実験において、使用する全てのリガンド、ラジオリガンド、溶媒及び試薬は市販品を購入して得てもよく、又は当業者が通常の知識を用いて簡便に合成してもよい。
【００９５】
ステロイドホルモンと核受容体との結合アッセイ
ヒトＧＲ（糖質コルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（無機質コルチコイド受容体）又はＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現する２９３細胞から調製した細胞可溶化物を用い、競合的結合試験を行い、試験化合物のＫｉ値を測定する。簡潔には、競合的結合試験は、ウェルあたり、２０ｍｍのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、０．２ｍｍのＥＤＴＡ、７５ｍｍのＮａＣｌ、１．５ｍｍのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍｍのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍｍのＤＴＴ、２０μｇ／ｍＬのアプロチニン及び２０μｇ／ｍＬのロイペプチン、並びに、ＧＲ結合では０．３ｎｍ３Ｈ−デキサメサゾン、ＡＲ結合では０．３６ｎｍ３Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合では０．２５ｎｍ３Ｈ−アルドステロン又はＰＲ結合では０．２９ｎｍ３Ｈ−メチルトリエノロン、並びに２０μｇ  ２９３−ＧＲ可溶化液、２２μｇ  ２９３−ＡＲ可溶化液、２０μｇ  ２９３−ｍＲ可溶化液又は４０μｇ  ２９３−ＰＲ可溶化液を含んでなるバッファー中で実施する。競合化合物を、約０．０１ｎＭから１０μＭにわたる様々な濃度で添加する。非特異的結合は、ＧＲ結合では５００ｎＭデキサメサゾン、ＭＲ結合では５００ｎＭアルドステロン、又はＡＲ及びＰＲ結合では５００ｎＭメチルトリエノロンの存在下で測定する。結合反応液（１４０μＬ）を４℃で一晩インキュベートし、更に冷却したチャコールデキストランバッファー（５０ｍＬのアッセイバッファー、０．７５ｇのチャコール及び０．２５ｇのデキストランを含む）を７０μＬずつ各反応液に添加する。プレートを４℃でオービタルシェーカーで８分混合する。プレートを更に４℃で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離する。混合物の１２０μＬアリコートを他の９６穴プレートへ移し、１７５μＬのＷａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「Ｈｉｓａｆｅ３」シンチレーション液を各ウェルに添加する。プレートを密閉し、オービタルシェーカーで激しく撹拌する。２時間インキュベーションした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタで測定する。データを使用して解析し、１０μＭにおけるＩＣ５０及び阻害％を算出する。３Ｈ−デキサメサゾンのＧＲへの結合、３Ｈ−メチルトリエノロンのＡＲへの結合、３Ｈ−アルドステロンのＭＲへの結合又は３Ｈ−メチルトリエノロンのＰＲへの結合におけるＫｄを飽和結合により測定する。試験化合物のＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式、及び飽和結合実験により測定されたＫｉ値を使用してＫｄに返還して算出する。
【００９６】
上記と類似のステロイドホルモン核内受容体の結合実験プロトコルは、当業者により直ちに設計できる。本発明の代表的な化合物は、ＡＲ結合実験において≦５μＭのＫｉを有する。より具体的には、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦１μＭのＫｉを有する。更に、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦５００ｎＭのＫｉを有する。更に好適には、本発明の例示的化合物はＡＲ結合実験において≦１００ｎＭのＫｉを有する。表Ｉ（下記参照）では、本発明の例示的化合物における代表的なサンプルの、ＡＲ結合に関するデータを開示する。更に、特に本発明の好ましい化合物は、他のステロイドホルモン受容体（ＭＲ、ＧＲ及びＰＲ）と比較し、選択的に、高い親和性でアンドロゲン受容体と結合する。
【００９７】
アンドロゲン受容体の活性を調節する（すなわちアゴナイズ、部分的アゴナイズ、部分的アンタゴナイズ又はアンタゴナイズする）本発明の化合物の能力を解析するため、核受容体タンパク質及びホルモン応答因子−リポーター遺伝子を有するコンストラクトで一過性にトランスフェクションした細胞における、標的遺伝子発現の調節を検出するバイオアッセイを実施した。機能アッセイで使用する溶媒、試薬及びリガンドは市販品を入手して準備してもよく、又は従来技術により当業者が合成してもよい。
【００９８】
ステロイドホルモン核受容体調節の機能アッセイ
ヒト胚腎臓ｈＥＫ２９３細胞をＦｕＧＥＮＥ（登録商標）を使用してコトランスフェクションする。簡潔には、ルシフェラーゼリポータｃＤＮＡの上流に２コピーのプロバシンＡＲＥ（アンドロゲン応答因子５’ＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴ３’）（配列番号１）及びＴＫプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に２コピーのＧＲＥ（糖質コルチコイド応答因子５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ３）（配列番号２）及びＴｋプロモータを含んでなるレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒト糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒト無機質コルチコイド受容体（ＭＲ）又はヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％含有するＤＭＥＭ培地中で、Ｔ１５０ｃｍ２フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。一晩インキュベート後、トランスフェクション細胞をチャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴プレートに播き、４時間インキュベートし、更に約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。アンタゴニストアッセイにおいて、各受容体に低濃度のアゴニストを培地に添加する（ＧＲでは０．２５ｎＭ  デキサメトゾン、ＡＲでは０．３ｎＭ  メチルトリエノロン、ＰＲでは０．０５ｎＭ  プロゲステロン及びＭＲでは０．０５ｎＭ  アルドステロン）。化合物との２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定する。データから４パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、ＥＣ５０値を測定する。有効性（％）は、ＡＲアッセイでは１００ｎＭ  メチルトリエノロンによって、ＰＲアッセイでは３０ｎＭ  プロゲステロンによって、ＭＲアッセイでは３０ｎＭ  アルドステロンによって、並びにＧＲアッセイでは１００ｎＭ  デキサメタゾンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。アンタゴニストアッセイにおいて、抑制％は、アゴニストに対する反応のみから算出する（ＧＲでは０．２５ｎＭ  デキサメトゾン、ＡＲでは０．３ｎＭ  メチルトリエノロン、ＰＲでは０．０５ｎＭ  プロゲステロン及びＭＲでは０．０５ｎＭ  アルドステロン）。
【００９９】
Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイ
筋組織におけるアゴニスト活性の指標とし、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイを実施する。簡潔には、マウス筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２細胞をＦｕＧＥＮＥ（登録商標）を使用してコトランスフェクションする。ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流にＧＲＥ／ＡＲＥ（糖質コルチコイド応答因子／アンドロゲン応答因子５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ３）（配列番号３）及びＴＫプロモータを有するレポータープラスミドを、ウィルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドとコトランスフェクションする。チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を４〜１０％含有するＤＭＥＭ培地中で、Ｔ１５０ｃｍ２フラスコにおいて細胞をトランスフェクションする。５時間インキュベーションの後、トランスフェクション細胞をトリプシン処理し、チャコールを除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０％含有するＤＭＥＭ培地を含む９６穴プレートに播き、２時間インキュベートし、更に約０．０１ｎＭ〜１０μＭにわたる様々な濃度の試験化合物に曝露する。化合物との２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、常法によりルシフェラーゼ活性を測定する。データから４パラメータ回帰ロジスティック曲線を算出し、ＥＣ５０値を測定する。有効性（％）は、１０ｎＭメチルトリエノロンによって得られた最大刺激に対する割合として算出する。
【０１００】
上記と類似の核ホルモン受容体調節の機能アッセイは、当業者によって直ちに設計できる。表Ｉ（下記参照）では、本発明の例示的化合物の代表的なサンプルにおける、基本的に上記に従うＣ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポーターアッセイにおける、平均ＥＣ５０及び有効性（％）のデータを示す。
【０１０１】
有効性及び選択性に関する、マウスでのインビボモデル
雄のＩＣＲマウス（８週間目）を、承認された方法（Ｔａｃｏｎｉｃ、ＮＹ）に従って去勢し、８週間生存させる。年齢とマッチするように偽手術を施したマウスを作製した。（偽手術をしたマウスは、それらの精巣を切除しなかった以外は、去勢された動物と同じ外科的手技を施した動物である。）動物を温度制御（２４℃）された室内で、明／暗の逆転する１２時間サイクル（暗１０：００／２２：００）に置き、水及び食物を自由に採らせた。
【０１０２】
インビボ有効性を解析するため、本発明の化合物を経口的な強制摂取又は皮下注射によって、毎日、去勢した１６週齢のマウス（４８〜５０ｇの体重）に投与する。試験化合物は、通常の担体を使用して動物に投与する。例えば、経口投与の場合は１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム＋０．２５％のＴｗｅｅｎ８０を含む滅菌水を経口製剤の調製に使用でき、また皮下注射用には、６％のエチルアルコール（ＥｔＯＨ）＋９４％のシクロデキストリン（ＣＤＸ）を使用できる。担体のみで処理する去勢マウスを陰性コントロールとして用い、一方テストステロンエナンテート（ＴＥ）（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）で処理する去勢マウスを陽性コントロールとして用いる。更に、担体で処理する偽手術マウスは、手術におけるコントロールとしてのみ用いる。
【０１０３】
例えば、試験動物に本発明の化合物を０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで２週間、経口的又は皮下的に投与する。２週間の処理の後、活性指標とし、試験群の肛門挙筋の湿重量を測定し、去勢された、担体のみの対照群の重量と比較する。更に以下の通りに有効性（％）を算出する。（投与群の湿重量／対照群の湿重量）×１００  組織選択的活性の指標とし、同様に試験動物の精嚢の湿重量を、去勢された、担体のみの群の精嚢の湿重量と比較する。更に、別の組織選択的活性の指標とし、試験動物の前立腺の湿重量を、去勢された、担体のみの群の前立腺の湿重量と比較してもよい。
【０１０４】
表ＩＩ（下記参照）では、上記に従い、本発明の例示的化合物から選択されたサンプルを用いた、動物モデルにおける有効性（％）のデータを示す。上記と類似の有効性及び選択性に関する動物モデル実験は、当業者であれば容易に設計でき、また例えばＥｉｓｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９５０，９９（１），３８−４４，では、ラットの用いた、インビボでの有効性を解析するための代替モデルが開示されている。
【０１０５】
骨損失関連疾病のインビボモデル：
本発明の化合物が骨損失（例えば骨粗鬆症又はオステオペニア）と関連する疾病を治療する能力を有することを証明するため、従来技術において公知の動物モデル実験を実施してもよい。この種のモデル実験の例は、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２３（Ｓｕｐｐｌ．）：６２−６８（２００５）、Ｙ．Ｌ．Ｍａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４：２００８−２０１５（２００３）及びＫ．Ｈａｎａｄａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６（１１）：１５６３−１５６９（２００３）に開示されている。当業者にとり自明なように、上の参考文献に記載されている動物モデル実験のプロトコルは、本発明の化合物及び方法に照らして適宜変更してもよい。
【０１０６】
以下の調製例及び実施例では本発明を更に詳述し、式Ｉの化合物（上記のいかなる新規合物も含む）の典型的合成方法を示す。当業者であれば、試薬及び開始材料はを直ちに入手又は従来技術を用いて合成できる。例えば、特定の２−アリール又は２複素環式のピロリジンは、メーカー（例えばＬａｎｃａｓｔｅｒ社，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ．，ＵＳＡ、Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ、又はＢｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ社、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）の市販品を使用してもよい。化合物の合成方法が明確に確立されていない場合、実施例又は化合物の合成方法を記載する代表的な反応式を参照して行う。なお、調製例及び実施例は説明のみを目的とし、限定を目的としないことを理解すべきであり、当業者であれば従来技術を参酌してその様々な変更態様を実施できる。
【０１０７】
機器分析
ＭＳ分析は、以下のうちの１つを用いて実施する。１）電子スプレーイオン化電離（ＥＳＩ）を使用するＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇｅｎ  ａＱａ、２）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用するＡｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ１５０ＥＸ質量分析機、３）電子スプレーイオン化電離（ＥＳＩ）を使用する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤを備えたＷａｔｅｒｓオートサンプラー、又は４）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＤＢ−Ｃ８、５．０μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用する、ヒューレットパッカードＬＣ／ＭＳＤで実施するＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ分析（流速：０．５ｍＬ／分）。溶出システムでは、メタノール／１０ｍＭ  酢酸アンモニウム＝８０：２０バッファー（ｐＨ５．５）のアイソクラチック条件で１０分間行う。陽子核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚスペクトロメーターで収集する。化学シフト値は、内部標準（ｂｓ：広い一重項、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項）としてのＴＭＳと比較した、百万分率（ｐｐｍ）δ値として出力する。融点は、ＭｅｌＴｅｍｐＩＩ（モデル１００１）により測定し、補正は行わない。全ての生成物は、特に明記しない限りＲ及びＳ体の立体異性体のラセミ混合物である。
【０１０８】
調製例及び実施例
＜調製１＞
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル
【化１１】
2008540554.tif 000013
ジイソプロピルアミン（８０．６ｍＬ、０．５７５モル）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液を氷水／ＭｅＯＨバスを使用して約−５℃に冷却した。シリンジポンプ（４ｍＬ／分）を用い、１時間以上にわたりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、２１２ｍＬ、０．５３０モル）を滴下し、添加の間−５〜０℃に反応温度を維持した。０℃で１時間、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を撹拌し、更に１時間以上にわたり、カニューレを介して２−塩化−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６８．７ｇ、０．４４２モル）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液（−７８℃）へ移した。ＬＤＡ溶液の最初の添加の間、反応混合物の温度を約−６５℃にするが、残りのＬＤＡ添加の間に−７０℃以下で内部温度を維持した。得られる暗赤色−オレンジ反応混合物の温度を５時間−７０℃以下に保ち、添加の間、反応温度を−６５℃以下で維持される速度でヨードメタン（２５１．２ｇ、１．７７モル、〜３ｍＬ／分）を添加した。反応混合物を一晩かけて徐々に加温した。１４時間撹拌後、反応混合物の温度は−５℃であった。塩化アンモニウム（５００ｍＬ）飽和水溶液及び水（７５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル（約２Ｌ）で希釈した。層を分離し、ジエチルエーテル（約１Ｌ）で水層を抽出した。ＭｇＳＯ４で混合有機層（約５．５Ｌ）を乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤褐色の油性の固体（約８６．７ｇ）として標記化合物（粗生成物）を得た。上記の粗生成物の残渣（シリカゲルを使用して塩化メチレンにロードして乾燥）をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル（１０×３０ｃｍ）、９９：１〜９３：７までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）に供し、白色固体として標記化合物（５６．７ｇ、７６％）を得た。ｍ．ｐ．６３−６５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）２．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０９】
＜調製２＞
［４−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
2008540554.tif 000014
テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリドン（１１．９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）に、３−メトキシフェニルマグネシウム臭化物（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９１．０ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して添加した。−４０℃で１時間撹拌した後、２時間かけて０℃に加温し、２Ｍの塩化水素（７０ｍＬ）でクエンチした。塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させ、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で水層を抽出した。硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（２３．２０ｇ、＞１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１９４［Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｂｓ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）１．９３（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１０】
＜調製３＞
［４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2008540554.tif 000015
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の３−臭化チオアニソール（１０．６８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、２５分にわたりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２５．９ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１．２５時間反応液を撹拌し、徐々にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリドン（７．５０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。−７８℃で２時間反応液を撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。室温に加温し、水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で反応液を抽出した。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗製混合物（１４．９１ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、０：１００〜３０：７０の酢酸エチル：ヘキサン勾配）によって、粗製混合物を精製し、わずかに不純な生成物（１０．３４ｇ、８３％）を得た（更なる精製なしで以降使用）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２１０［Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３Ｓ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）１．９３（五重項、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１１】
＜調製４＞
（４−オキソ−４−ピリミジン−５−イル−ブチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2008540554.tif 000016
テトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）中の５−臭化ピリミジン（７．６３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を−１００℃に冷却し、−９０℃以下に温度を維持しながら徐々にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン、１７．８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌの２．５Ｍ）を添加した。−１００℃で３０分間反応液を撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリドン（８．０８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、カニューレにより反応混合物に添加した。−１００℃で３０分間反応液を撹拌し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の塩化水素２Ｍ溶液を添加した。室温に加温し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を反応液に添加した。層を分離させ、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）により水層を抽出した。有機層を混合し、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、粗製混合物（１０．９８ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（２つの１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、［９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：濃縮水酸化アンモニウム］：ジクロロメタン＝０：１００〜３０：７０の勾配）で精製し、生成物（５．３５ｇ、〜３５％）を含んでなる不純な混合物を得、更なる精製なしで以降で使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１４８［Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３−Ｃ５Ｈ８Ｏ２−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）９．２２（ｓ，２Ｈ）４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】
調製２にて説明した方法に概ね従い、下表（調製５〜７）の中間体を調製した。
【０１１３】
【表１】
2008540554.tif 000017
＜調製８＞
５−（３−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化１５】
2008540554.tif 000018
氷／水で冷却しつつ、［４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−ブチル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．２１ｇ、６７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（４９．８ｍＬ、６７０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３．５時間撹拌した後、反応液を５０％の水酸化ナトリウムによりｐＨ１０に調節した。エーテル（５×１００ｍＬ）により反応混合物を抽出し、硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１５．４３ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル３３０ｇ、［９０：１０：１＝塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム］／塩化メチレン０〜３０％の勾配）で精製し、標記化合物（１０．７６ｇ、２工程で８８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１７６［Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ）６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１１４】
基本的に調製８で説明した方法に従い、下表（調製９〜１３）の中間体を調製した。
【０１１５】
【表２】
2008540554.tif 000019
【０１１６】
＜調製１４＞
２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン
【化１６】
2008540554.tif 000020
エタノール（３０６ｍＬ）中の５−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１０．７３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でナトリウムシアノボロハイドライド（５．７７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）を添加し、更に酢酸（５．２６ｍＬ、９１．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、室温に加温した。１６時間後、反応がほぼ５０％完了した。より多くのナトリウムシアノボロハイドライド（５．７７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．２６ｍＬ、９１．９ｍｍｏｌ）を添加し、更に５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）飽和水溶液を添加し、クロロメタン（３×５００ｍＬ）により抽出し、硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製混合物（１１．５０ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル３３０ｇ、［９０：１０：１＝塩化メチレン／メタノール／濃縮硫酸アンモニウム］／塩化メチレンの０〜１００％の勾配）で精製し、生成物７．０６ｇを得た。酢酸エチル（３００ｍＬ）にこの粗製物質を溶解し、２Ｍの塩化水素（２×１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させ、水層を水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１３に調節し、酢酸エチルで複数回抽出した。硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物６．０３ｇを得た。塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解し、２Ｍの塩化水素（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合水層をｐＨ１３に調整し、塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）により抽出した。層を分離させ、硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（４．１２ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７８［Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．９５−６．９３（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｓ，１Ｈ）２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
基本的に調製１４にて説明した方法に従い、下表（調製１５〜１９）の中間体を調製した。
【０１１８】
【表３】
2008540554.tif 000021
【０１１９】
＜調製２０＞
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルピロリジン
【化１７】
2008540554.tif 000022
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、５分にわたり三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。４５分間撹拌した後、１０分にわたりメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１０．７０ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。明るい黄色の反応混合物を２．５時間撹拌した後に、０℃まで徐々に反応混合物を加温した。１．５時間後、ドライアイス／アセトン冷却バスを氷浴で交換した。１５分後に、水（５０ｍＬ）及び飽和水溶液塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を使用して反応をクエンチし、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ約１１〜１２に調整した。水層を塩化メチレン／クロロホルム＝９：１（３×２００ｍＬ）により抽出し、硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。塩化メチレン（２００ｍＬ）中に粗油状物を再溶解し、２Ｍの塩化水素（２００ｍＬ）水溶液を添加した。層を分離させ、更に塩化メチレン（１００ｍＬ）により水層を抽出し、混合有機層を廃棄した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約２５０ｍＬ）を用いて得られた水層をｐＨ１４に調整し、塩化メチレン／クロロホルム＝１：１（２×２５０ｍＬ）によって抽出し、硫酸マグネシウム上で混合有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物（１．３０ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィにより油状物を精製し、塩化メチレン／９０：１０：１＝塩化メチレン／メタノール／濃縮硫酸アンモニウム（４：１〜１：１の勾配）で溶出させ、淡黄色の油状物として標記化合物（６５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１９２［Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（対称形のｍ，１Ｈ）７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．１６−２．９４（対称形のｍ，２Ｈ）２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ）１．９４−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
＜調製２１＞
２−ベンズ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−メチルピロリジン
【化１８】
2008540554.tif 000023
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１．６７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、５分にわたり三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２２ｍＬ、９．７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この温度で４０分間、得られた濁った反応混合物を撹拌し、更に２０分にわたりシリンジポンプ（約１．１ｍＬ／分）を介して滴下してメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２７．５ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間、反応温度を−７８℃に維持し、更に１．５時間以上かけて０℃に加温した。水（５０ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、更に混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ約１１〜１２に調節し、塩化メチレン／クロロホルム＝９：１（３×３３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層（ＭｇＳＯ４）を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、赤色の粗な油状物（〜２．６ｇ）を得た。粗抽出した残余物（ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルにロードして乾燥）をフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／［９０：１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］＝８０：２０〜５０：５０の勾配）に供し、純粋な標記化合物（９１０ｍｇ、５０％、１Ｈ  ＮＭＲにより＞９５％純度）及び不純な標記化合物（軽い赤色の油状物）（３５８ｍｇ、２０％、１Ｈ  ＮＭＲにより〜８５％純度）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｓ，２Ｈ）３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ）２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
＜実施例１＞
２−クロロ−３−メチル−４−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化１９】
2008540554.tif 000024
Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０等量）中で、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１４４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２−フェニルピロリジン（０．１５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０等量）を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、二酸化ケイ素上にロードし、クロマトグラフィ（１２ｇのシリカゲル、２０分にわたる酢酸エチル／ヘキサン＝０〜１００％）で精製し、油状の残余物１５０ｍｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンにより再結晶化させ、標記化合物（９２ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２９７．０（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｄ，１Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．１２（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
基本的に上記の実施例１にて説明した方法に従い、下表の実施例２〜２０を調製した。表中に示す適当なピロリジンを使用し、２−塩化−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（調製１）、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル又は４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。
【０１２３】
【表４】
2008540554.tif 000025
【表５】
2008540554.tif 000026
【表６】
2008540554.tif 000027
【表７】
2008540554.tif 000028
【表８】
2008540554.tif 000029
【０１２４】
＜実施例２１＞
２−クロロ−４−［２−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化２０】
2008540554.tif 000030
メタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−４−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（１６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、オキソン（１．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５．００等量）／水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体（２００ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（１２ｇのシリカゲル、２０分、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）に供し、純粋な標記化合物（１１９ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７５．０（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｔ，１Ｈ）７．１３−７．２０（ｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）４．８１（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
＜調製２２＞
１−フェニル−ヘキサン−１，４−ジオール
【化２１】
2008540554.tif 000031
窒素パージした乾燥フラスコ中で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に５−フェニル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１０．３８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を溶解した。フラスコを−７８℃に冷却し、徐々にヒドリドアルミン酸ジイソブチル（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ、ヘプタン中１．０Ｍ、１等量）を添加した。１時間の後、反応液を室温に加温し、エチルマグネシウム臭化物（６４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、１７時間撹拌した。０℃に反応混合物を冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。塩水及びＥｔ２Ｏにより抽出物を添加した。Ｎａ２ＳＯ４の上の有機部分を分離させ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、無色油状物として標記化合物の９．２ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：１９３（Ｍ−１）−。
【０１２６】
＜調製２３＞
メタンスルホン酸４−メタンスルフォニルオキシ−１−フェニルヘキシルエステル
【化２２】
2008540554.tif 000032
窒素パージしたフラスコで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．９４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を撹拌した。−２０℃に混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した１−フェニル−ヘキサン−１，４−ジオール（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で２時間撹拌後、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、４分の１の体積にまで濃縮した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水によって洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物３．０ｇ（８３％）を得た。更なる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ）４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）１．９１−１．５５（ｍ，６Ｈ）０．９６−０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
＜実施例２２＞
２−クロロ−４−（２−エチル−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル：
【化２３】
2008540554.tif 000033
試験管中で、トルエン（２０ｍＬ）中にメタンスルホン酸４−メタンスルフォニルオキシ−１−フェニルヘキシルエステル（１．０１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を溶解させた。４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．１０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素パージ及びキャップをした。１２０℃で１７時間油浴にて反応液を加熱した。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜３０％を用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、澄んだ油状物として標記化合物０．２２ｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋１）＋、３０９（Ｍ−１）−。
【０１２８】
キラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍのカラム、１０／９０  ３Ａ／Ｃ７ｗ／０．２％ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ溶出液）、ｅｅ８０〜９９％の異性体を４種類分離）を使用して異性体を分離した。
【０１２９】
実施例２２ａ（異性体１）：９８％のＥＥ、ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ＋：１００％＠６．１５分、３１１（Ｍ＋１）＋。実施例２２ｂ（異性体２）：９９％のＥＥ、ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ＋：１００％＠６．１６分、３１１（Ｍ＋１）＋。実施例２２ｃ（異性体３）：９５％のＥＥ、ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ＋：１００％＠６．０６分、３１１（Ｍ＋１）＋。実施例２２ｄ（異性体４）：８０％のＥＥ、ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ＋：１００％＠６．０６分、３１１（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
＜調製２４＞
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−アセトアミド
【化２４】
2008540554.tif 000034
酢酸中にＮ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−アセトアミド（１２０．０ｇ、０．６５３モル）を溶解させ、０℃に冷却した。滴下漏斗から３０分にわたり臭素（３１３．３ｇ、１．９６モル）を滴下して添加した。反応を室温に加温し、１７時間撹拌した。反応液を１Ｌの氷に注入し、濾過した。４Ｌの水でフィルターケーキをリンスした。標記生成物を白色固体として９３．６％の収率（１６０．６ｇ）で単離した。ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ−）：２６２（Ｍ−１）−。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３（Ｍ＋１）＋。
【０１３１】
＜調製２５＞
４−アミノ−２−クロロ−３−メチル−ベンゾニトリル
【化２５】
2008540554.tif 000035
Ｎ−メチルピロリジノン（６０ｍＬ）中にＮ−（４−臭化−３−クロロ−２−メチルフェニル）−アセトアミド（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素パージした。シアン化銅（１０．２ｇ、１１４モル）及びヨウ化銅（２１．８ｇ、１１４モル）を添加し、１３０℃で７２時間、窒素下で撹拌した。水（３００ｍＬ）で反応液を冷却し、エチレンジアミン（１００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃにより反応混合物を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機部分を分離させ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残余物をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ＝１：１に溶解した。３０分間還流温度で撹拌し、冷却し、半分の体積にまで濃縮した。水（５００ｍＬ）を添加し、濾過した。水でフィルターケーキをリンスし、白色固体として標記化合物５．０ｇ（７９％）を単離した。ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ−）：２０７（Ｍ−１）−。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ＋１）＋。
【０１３２】
＜実施例２３＞
２−クロロ−４−（２−エチル−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル：
【化２６】
2008540554.tif 000036
試験管中で、トルエン（１０ｍＬ）にメタンスルホン酸４−メタンスルフォニルオキシ−１−フェニルヘキシル・エステル（３８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を溶解させた。４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素パージし、キャップした。１２０℃で１７時間、油浴で反応液を加熱した。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５〜３０％を用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、澄んだ油状物として標記化合物（４つの異性体の混合物）７ｍｇ（１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
機器分析
以下の調製２６〜３４及び実施例２４〜３１において、以下の解析手順を使用した。ＭＳ分析は、大気圧電子スプレーイオン化法（ＡＰＩ−ＥＳ又はＥＳＩ）を使用するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ｄ  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００液体クロマトグラフィシステムで実施した。液体クロマトグラフィでは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ１００ｍｍ×３ｍｍ×５μｍ  逆相ＬＣカラムを使用し、１．０ｍＬ／分の溶出流速を使用した。溶離液：溶媒（Ａ）  ９５％のアセトニトリル：５％の水：０．０４％（ｖ／ｖ）蟻酸を添加、又は溶媒（Ｂ）  ９５％の水：５％のアセトニトリル：０．０４％（ｖ／ｖ）蟻酸を添加。溶媒の濃度勾配（７分間、５％溶媒Ａ〜９５％溶媒Ａ）を使用した。陽子核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚスペクトロメーターで収集した。全ての生成物は、特に明記しない限りＲ及びＳ体の立体異性体のラセミ混合物である。
【０１３４】
＜調製２６＞
５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
【化２７】
2008540554.tif 000037
テトラヒドロフラン中の３，３−ジメチルグルタル酸無水物（５．１６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）溶液を氷水浴を使用して約０℃に冷却した。窒素流中で、急速に３，４−（メチレンオキシ）フェニルマグネシウム臭化物（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌し、１時間かけて室温に加温した。飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水及び酢酸エチルで希釈する、水層（ｐＨ＝８〜９）を分離させ、１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化（ｐＨ＝４〜５）した。酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ／黄色の油状物（５．９９ｇ）として粗標記化合物を得た。粗抽出した残余物をフラッシュクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム（１２０ｇ）、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５の勾配）に供し、標記化合物１．８０ｇ（１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ）２．５２（ｓ，２Ｈ）及び１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１３５】
＜調製２７＞
５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化２８】
2008540554.tif 000038
クロロホルム中の５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（４４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３６４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。２日間室温で撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。１時間後、反応液をクロロホルム及び水で希釈し、更に有機層を分離させ、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物１３２ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）３．７５−３．７４（ｍ，２Ｈ）２．７２−２．７１（ｍ，２Ｈ）及び１．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０１３６】
＜調製２８＞
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４，４−ジメチルピロリジン
【化２９】
2008540554.tif 000039
５−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３６３ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、２日間室温で撹拌した。更に、より多くのナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び酢酸を添加し、３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、メタノールを添加して反応液を溶解させ、イオン交換ＳＣＸ−２（２５ｇ）をロードし、メタノールで抽出物を洗浄し、更にメタノール中のアンモニア溶液で抽出した。減圧下で塩基性の溶液を濃縮し、標記化合物２８９ｍｇ（７９％）を得た。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｓ，１Ｈ）６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．４５−１．１．５３（ｍ，１Ｈ）１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０１３７】
＜実施例２４＞
４−［２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル
【化３０】
2008540554.tif 000040
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２１６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及び２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−４，４−ジメチルピロリジン（３３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を混合し、１時間電子レンジで１００℃に加熱した。フラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、［シクロヘキサン：酢酸エチル］＝０：１００〜９０：１０の勾配、更に繰り返し、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、［シクロヘキサン：酢酸エチル］＝０：１００〜９７：３の勾配）によって精製し、標記化合物１７９ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ：３５５［Ｍ  Ｃｌ３５＋Ｈ］＋及び３７７［Ｍ  Ｃｌ３５＋Ｎａ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ）６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ）６．６１−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．２８−６．３１（ｍ，１Ｈ）５．９２−５．９５（ｍ，２Ｈ）４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ）１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ）１．１８（ｓ，３Ｈ）及び１．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
＜調製２９＞
１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）プロリン
【化３１】
2008540554.tif 000041
電子レンジで３０分間、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（０．４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．６ｍＬ）のＬ−プロリン（２．１１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のスラリーを２００℃で加熱した。２Ｎ塩化水素水溶液及び酢酸エチルで反応液を分割した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で有機部分を分離させ、抽出した。濃塩酸を添加して水性抽出液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル中に抽出物を戻した。塩水で混合有機層を抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物０．３９５ｇ（６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ−１）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｂｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，１Ｈ）６．７５（ｄ，１Ｈ）４．３８（ｔ，１Ｈ）３．６７（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１３９】
＜調製３０＞
Ｎ’−アセチル−２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド
【化３２】
2008540554.tif 000042
１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）プロリン（０．６００ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７６ｇ、６．８１６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．０９２ｇ、３．４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジド（０．２５２ｇ、３．４０２のｍｍｏｌｓ）溶液を添加した。３０分静置し、更に酢酸エチル及び２Ｎ塩化水素水溶液で分割させた。１０％（ｗ／ｗ）の水溶性炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水によって有機物を抽出した。硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標題の化合物０．５９８ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｂｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ）６．８８（ｄ，１Ｈ）４．３５（ｔ，１Ｈ）３．８６（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）２．２２−１．８５（ｍ．３Ｈ）。
【０１４０】
＜実施例２５＞
２−クロロ−３−メチル−４−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化３３】
2008540554.tif 000043
ＴＨＦ中のＮ’−アセチル−２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド（０．４００ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．７００ｇ、３．７５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホクロリド（０．２８５ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流しながら加熱した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残余物を逆相ＨＰＬＣ（プリンストンＳＰＨＥＲ  Ｃ−１８カラム、［水：アセトニトリル］＝８０：２０〜５：９５の勾配、０．１％の酢酸修飾を有する）により精製し、標題化合物０．０８４ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．１（Ｍ＋Ｎａ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）５．１０（ｔ，１Ｈ）３．８６（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）２．３５−１．９３（ｍ．３Ｈ）。
【０１４１】
＜実施例２６＞
２−クロロ−３−メチル−４−［２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−１−ピロリジニル］ベンゾニトリル
【化３４】
2008540554.tif 000044
基本的に実施例２５と同様にして標記化合物０．００８ｇ（７．４％）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．０（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）５．２２（ｔ，１Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．３５−１．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０１４２】
＜実施例２７＞
２−クロロ−３−メチル−４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化３５】
2008540554.tif 000045
１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）プロリン（０．２００ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３６４ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２３ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０８４ｇ、１，１３６ｍｍｏｌ）を添加した。２１℃で１８時間溶液を撹拌し、電子レンジで１００℃で１時間反応液を加熱した。酢酸エチル及び２Ｎ塩化水素水溶駅で反応液を分離させた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び塩水により有機相を抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｎｓｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  Ｃ−１８カラム、［水：アセトニトリル］８０：２０〜５：９５の勾配、０．１％酢酸含む）によって、得られた残余物を精製し、標記化合物（０．８１ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１（Ｍ＋Ｎａ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）５．１１（ｔ，１Ｈ）３．８８（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．１５（ｍ．３Ｈ）２．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
＜実施例２８＞
２−クロロ−３−メチル−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化３６】
2008540554.tif 000046
Ｎ’−アセチル−２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセト・ヒドラジド（０．２００ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．５０５ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流トルエン中で３時間加熱した。反応混合物をシリカＳＰＥカラム（５ｇ、Ｉｓｏｌｕｔｅシリカゲル）にアプライした。シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルによりカラムを溶出した。酢酸エチル画分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５ｇ、Ｉｓｏｌｕｔｅシリカゲルカラム、［ジクロロメタン：メタノール］＝５０：１）によって更に残余物を精製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｎｓｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  Ｃ−１８カラム、［水：アセトニトリル］８０：２０〜５：９５の勾配、０．１％酢酸含む）によって、標記化合物を含む残余物を更に精製し、標記化合物を得た（０．０６３ｇ、３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ７．３３（ｄ，１Ｈ）６．４９（ｄ，１Ｈ）５．２４（ｔ，１Ｈ）３．９４（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．０８（ｍ．３Ｈ）。
【０１４４】
＜調製３０＞
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２イル］アセチル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化３７】
2008540554.tif 000047
１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）プロリン（０．６２３ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２０ｇ、１１．７５０ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．１１３ｇ、３．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ｔ−ブチルカルバゼート（０．４６２ｇ、３．５３０のｍｍｏｌｓ）のＤＭＦ中溶液を添加した。３時間静置し、酢酸エチル及び１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液で分離させた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と塩水で有機物を抽出した。硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．８９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）６．３８（ｄ，１Ｈ）６．２２（ｂｓ，１Ｈ）４．３３（ｔ，１Ｈ）３．８８（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）１．８５−２．３８（ｍ．３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
＜調製３１＞
２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド
【化３８】
2008540554.tif 000048
常温で３０分間、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセチル｝ヒドラジンカルボキシレート（０．８９７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸中溶液を混合した。減圧下で溶媒を除去し、メタノール中に残余物を溶解し、カチオン交換カラム（１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２）にアプライした。メタノール、更に２Ｎメタノール性アンモニアでカラムを溶出させた。減圧下でメタノール性アンモニア分数を濃縮し、標記化合物（０．５７７ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，１Ｈ）６．８２（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｂｓ，１Ｈ）４．２８（ｔ，１Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ．２Ｈ）３．００（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）１．８０−２．１０（ｍ．３Ｈ）。
【０１４６】
＜実施例２９＞
２−クロロ−３−メチル−４−［２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化３９】
2008540554.tif 000049
２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド（０．２００ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びエチルアセトイミダートハイドロクロライド（０．１３３ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及びイソプロピルアルコール中溶液及びを８５℃で３時間加熱し、更に２時間還流した。エチルアセトイミダートハイドロクロライド（０．１３３ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で残余物を分離させた。塩水により有機層を抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｎｓｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  Ｃ−１８カラム、［水：アセトニトリル］８０：２０〜５：９５の勾配、０．１％酢酸含む）によって、残余物を精製し、標記化合物（０．０７４ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ）６．９０（ｄ，１Ｈ）４．９５（ｔ，１Ｈ）３．９４（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．８８−２．２８（ｍ．３Ｈ）。
【０１４７】
＜調製３２＞
Ｎ’−カルバモイル−２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド
【化４０】
2008540554.tif 000050
２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセト・ヒドラジド（０．２８８ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン及びジイソプロピルエチルアミン中溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０．２３８ｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、２１℃で２時間反応液を撹拌した。反応液を酢酸エチルと塩水で分離させた。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物（０．３０３ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）４．３４（ｔ，１Ｈ）３．８６（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）２．２０−１．８５（ｍ．３Ｈ）。
【０１４８】
＜実施例３０＞
４−［２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
【化４１】
2008540554.tif 000051
Ｎ’−カルバモイル−２−［１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド（０．３００ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、Ｐ−ＢＥＭＰ（１．２７ｇ、２．７９８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２１２ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、２時間還流させた。反応液をフィルター濾過し、減圧下でろ液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｉｎｓｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  Ｃ−１８カラム、［水：アセトニトリル］８０：２０〜５：９５の勾配、０．１％酢酸含む）によって残余物を精製し、標記化合物（０．０２４ｇ、８．４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）４．９８（ｔ，１Ｈ）４．８５（ｂｓ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．３８−１．９０（ｍ．３Ｈ）。
【０１４９】
＜調製３３＞
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ブテン−１，２−オキシド
【化４２】
2008540554.tif 000052
４−ハイドロキシ−４−フェニル−１−ブテン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びメタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（６０重量％、７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液を室温で１８時間撹拌し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、更に１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の油状物として標記化合物３．６ｇ（州立９５％、１：１のジアステレオ異性体混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｍ、５Ｈ）４．９５（ｍ，１Ｈ）３．１６及び２．９８（ｍ，１Ｈ）２．８１及び２．７３（ｍ，１Ｈ）２．６０及び２．４９（ｍ，１Ｈ）２．１０（ｍ，１Ｈ）１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
＜調製３４＞
２，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−１−ブチルアミン
【化４３】
2008540554.tif 000053
４−ハイドロキシ−４−フェニル−ブテン−１，２−オキシド（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）にアンモニアのメタノール中７．０Ｍ溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応液を２４時間室温で静置した。混合物を乾燥して濃縮し、１０ｍＬのメタノールで溶解させ、５０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに移した。メタノール（２００ｍＬ）、更に２．０Ｍアンモニアのメタノール（２００ｍＬ）中溶液でカートリッジを溶出させた。アンモニア画分を濃縮し、淡黄色の固体として標記化合物３．３ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．３０（ｍ、５Ｈ）４．９０（ｍ，１Ｈ）３．９５及び３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．００−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
＜実施例３１＞
２−クロロ−３−メチル−４−（４−ハイドロキシ−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【化４４】
2008540554.tif 000054
２，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−１−ブチルアミン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３×５０ｍＬ）で分離させた。１．０Ｍの塩化水素により有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物（１．０ｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中にこの材料を溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を一晩室温で静置し、更に水（２０ｍＬ）及び２．０Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、乾燥して濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン＝５〜１０％で溶出）によって精製し、白色固体として標記化合物５０ｍｇ（１．６％の収率、単一のジアステレオ異性体）を得た。ＭＳ：３１３［Ｍ  Ｃｌ３５＋Ｈ］＋及び３３５［Ｍ  Ｃｌ３５＋Ｎａ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ、５Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）５．０９（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｂｒｍ，１Ｈ）４．２９（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
＜調製３５＞
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化４５】
2008540554.tif 000055
ニコチン酸（１０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．３ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２９ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）及び１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・ハイドロクロライド（１８．６８ｇ、９７．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１１．９ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で滴下して添加した。２時間後、白色の沈殿が形成された。水（１００ｍＬ）及びアセトニトリルを添加し、真空下で蒸発させた。酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出し、無水硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濃縮し、標記化合物１３．１９ｇ（９８％）を得た。
【０１５３】
＜調製３６＞
３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブト−２−エン−１−オン
【化４６】
2008540554.tif 000056
Ｎ−メトキシ−Ｎ‐メチルニコチンアミド（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴下して２−メチルプロペニル臭化マグネシウム（１２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。−７８℃で１時間静置後、室温に加温した。２時間後、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）飽和水溶液及び水（２ｍＬ）を添加した。酢酸エチルにより３回抽出し、無水硫酸ナトリウムにより混合有機相を乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物として標記化合物４４２ｍｇ（９１％）を得た。
【０１５４】
＜調製３７＞
３，３−ジメチル−４−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オン
【化４７】
2008540554.tif 000057
３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブト−２−エン−１−オン（４４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（０．７４ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、水浴により冷却しながらＤＢＵ（０．４１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３０分後、エーテル（１５ｍＬ）及び１Ｎ塩化水素（１５ｍＬ）を添加した。１ＭのＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、黄色の固体として標記化合物３４０ｍｇ（６１％）を得た。
【０１５５】
＜調製３８＞
４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール
【化４８】
2008540554.tif 000058
３，３−ジメチル−４−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。２時間室温で撹拌し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濃縮し、標記化合物８６０ｍｇ（８５％）を得た。
【０１５６】
＜調製３９＞
５−アミノ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール
【化４９】
2008540554.tif 000059
４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール（８６０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とＰｔ−Ｃ（Ｓ）（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、２４時間水素雰囲気（７気圧）下、室温で撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過し、蒸発させ、標記化合物６３０ｍｇ（８４％）を得た。
【０１５７】
＜調製４０＞
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）−３−メチル−ベンゾニトリル
【化５０】
2008540554.tif 000060
５−アミノ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール（６３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（４９３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器で２時間１２０℃にて加熱した。ＳＣＸにより粗生成物を精製し、標記化合物５７０ｍｇ（５１％）を得た。
【０１５８】
＜実施例３２＞
２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル
【化５１】
2008540554.tif 000061
２−クロロ−４−（４−ハイドロキシ−２，２−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）−３−メチル−ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍＬ）中溶液に、室温で、トシルクロリド（９５０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）中溶液を添加した。１００℃で２４時間反応混合物を加熱し、更にトシルクロリド（９５０ｍｇ）を添加し、１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却し、真空濃縮した。酢酸エチルで残渣を溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濃縮し、赤色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ及び調製的ＨＰＬＣによって、油状物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
生物学的データ
＜表Ｉ＞
【表９】
2008540554.tif 000062
【表１０】
2008540554.tif 000063
【表１１】
2008540554.tif 000064
【表１２】
2008540554.tif 000065
「Ｅｘ」＝実施例番号
「ｎｄ」＝検出不能
【０１６０】
選択された実施例におけるインビボのデータ
＜表ＩＩ＞
【表１３】
2008540554.tif 000066
実施例９及び１２を用いた場合、精嚢及び／又は前立腺では重量増加が見られなかった。
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008540554000001.app
【国際調査報告】
2008540554.tif 000072
2008540554.tif 000073
2008540554.tif 000074
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