(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎感染の予防及び治療に有用な、式（Ｉ）の化合物2008506762.tif 000020（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＡｒは、本明細書中で定義される通りである。）及び医薬適合性のそれらの塩に関する。
2008506762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品製造のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008506762.tif 000017
［式中、
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｅ及びＦは、Ｃ又はＮであり；
五員環内の点線の丸は、環が不飽和又は部分飽和であり得ることを示し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ又はアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（該Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシもしくは５個以下のフッ素原子により場合によっては置換されている。）、又は３から８環原子の非芳香族環（該環は、二重結合を含有し得、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含有し得、該環は、場合によってはメチル、エチル又はフッ素により置換されている。）、又はアリールであり；
Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、５、６、９又は１０環原子（場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）を有する。］又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項２】
Ａ、Ｂ及びＤが、Ｃ、Ｎ又はＳである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
ＡがＳであり、ＢがＣである、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
ＡがＣであり、ＢがＳである、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
ＤがＮである、請求項１〜請求項４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
両方の５員環が不飽和である、請求項１〜請求項５の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ１が水素又はＣ１−４アルキルである、請求項１〜請求項６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１〜請求項７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はアリールである、請求項１〜請求項８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル又はフェニルである、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が存在しない、請求項１〜請求項８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｇが水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである、請求項１〜請求項１１の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
Ｇがシクロヘキシル又はシクロヘキセニルである、請求項１〜請求項１２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
Ａｒが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の芳香族環である、請求項１〜請求項１３の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
Ａｒがフェニルである、請求項１〜請求項１４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品の製造のための、式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008506762.tif 000018
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｇ及びＡｒは、請求項１で定義される通りであり、点線は、単結合又は二重結合を表す。］又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項１７】
ＡがＣであり、ＢがＳである、請求項１６に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ１−６アルキル又はアリールである、請求項１６又は請求項１７に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項１９】
Ｒ２が存在しない、請求項１６又は請求項１７に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項２０】
Ｇが、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである、請求項１６〜請求項１９の何れか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項２１】
Ｇがシクロヘキシルである、請求項１６〜請求項２０の何れか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項２２】
Ａｒが、０、１又は２個のＮ原子を含有する６員環である、請求項１６〜請求項２１の何れか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項２３】
Ａｒがフェニルである、請求項１６〜請求項２２の何れか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項２４】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品の製造のための、式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008506762.tif 000019
［式中、
Ａ、Ｄ、Ｒ２、Ｇ及びＡｒは、請求項１で定義される通りであり、点線は、単結合又は二重結合を表す。］又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項２５】
ＡがＳであり、ＤがＮである、請求項２４に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項２６】
Ｒ２がＣ１−６アルキル又はアリールである、請求項２４又は請求項２５に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチル又はフェニルである、請求項２４〜請求項２６の何れか１項に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項２８】
Ｒ２が存在しない、請求項２４又は請求項２５に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項２９】
Ｇが、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである、請求項２４〜請求項２８の何れか１項に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項３０】
Ａｒが、０、１又は２個のＮ原子を含有する６員環である、請求項２４〜請求項２９の何れか１項に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項３１】
Ａｒがフェニルである、請求項２４〜請求項３０の何れか１項に記載の式（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物{式（Ｉ）の化合物は、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸から選択される}；及び医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項３３】
症状に罹患している、ヒト又は動物対象に、請求項１〜請求項３２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の治療的もしくは予防的有効量を投与することによる、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する、及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法。
【請求項３４】
抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療のための１以上の他の薬剤及び／又はα−、β−もしくはγ−インターフェロン、特にα−インターフェロンなどの免疫調節剤と組み合わせた、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜請求項３２の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項３５】
医薬適合性の担体とともに、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、又は
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸；又は医薬適合性のそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療で使用するための、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６ジ−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸から選択される、式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のそれらの塩。
【請求項３７】
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸から選択される式（Ｉ）の化合物；及び医薬適合性のそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性ポリメラーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤として作用し得る化合物、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療及び予防におけるこのような化合物の使用、及びこれらの調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非経口で伝染する、散発性の非Ａ、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢ−Ｈ）の主要な原因物質である。全世界の人口のおよそ１％が侵されると考えられている。ウイルスによる感染の結果、慢性肝炎及び肝硬変が起こり得、肝細胞癌に進む可能性がある。現在、組換えインターフェロンαを用いた治療（単独又はリバビリンとの併用）によりごく少数例で一部治療が成功しているが、ワクチンも確立された治療法も存在しない。従って、新規かつ広く効果的な治療が強く望まれている。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）など、ウイルスにコードされる幾つかの酵素が治療的介入のための推定標的となっている。これらの中で、ポリメラーゼは、ウイルスの複製において重要な役割を果たし、従って、Ｃ型肝炎に対する闘いにおける重要な標的となっている。
【０００４】
当分野において、特定のイミダゾール及びチアゾール誘導体が開示されているが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤として有用なものとして開示されているものはない。
【０００５】
欧州特許出願０４０７１０２Ａ１（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、一般式（Ａ）の置換イミダゾ−縮合５−員環複素環化合物を開示している：
【０００６】
【化４】
2008506762.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｒ及びＸは、その明細書中で定義されている。）。これらの化合物は、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用である。
【０００８】
欧州特許出願０４６１０４０Ａ１（Ｒｏｕｓｓｅｌ−Ｕｃｌａｆ）は、一般式（Ｂ）のイミダゾール誘導体を開示している：
【０００９】
【化５】
2008506762.tif 000004
【００１０】
（式中、Ａは、炭素環又は複素環の他の部分を表し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、その明細書中で定義されている。）。これらの化合物は、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト活性について試験された。
【００１１】
国際出願公開ＷＯ９８／３７０７５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＫＧ）は、一般式（Ｃ）の二置換複素環を開示している：
【００１２】
【化６】
2008506762.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｈｅｔは、式：
【００１４】
【化７】
2008506762.tif 000006
の二環式複素環であり、Ｒａ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ａｒ、Ｒ１、Ｄ、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは、その明細書中で定義されている。）。薬理学的特性（特にトロンビンを阻害し、トロンビン時間を延長させることにおいて。）を有するものとして、式（Ｃ）の化合物（式中、Ｅは、ＲｂＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−基である。）が開示されている。
【００１５】
国際出願公開ＷＯ９９／００３７２（藤沢薬品工業）は、一般式（Ｄ）のスルホンアミド化合物を開示している：
【００１６】
【化８】
2008506762.tif 000007
【００１７】
（式中、Ａは、ベンズイミダゾリル、インドリル、４，７−ジヒドロベンズイミダゾリル及び２，３−ジヒドロベンズオキサジニルを除く、場合によっては置換されているポリ複素環基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、その明細書中で定義されている。）。これらの化合物は、血糖低下作用に基づいて治療可能な疾患及びｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害、平滑溶解性（ｌｅｉｏｌｙｔｉｃ）、気管支拡張性作用、血管拡張性作用、平滑筋細胞阻害性作用及び抗アレルギー性作用に基づき治療可能な疾患の治療において有用である。
【００１８】
しかし、これらの開示のいずれも、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に関するものではない。
【００１９】
Ｋｈｏｚｅｅｖａら（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，１９７７、１３、２３２）は、次の構造の化合物を開示している：
【００２０】
【化９】
2008506762.tif 000008
【００２１】
Ａｂｉｇｎｅｎｔｅら（Ｆａｒｍａｃｏ、１９８１、３６、８９３）は、次の構造の化合物及びその調製のための方法を開示している：
【００２２】
【化１０】
2008506762.tif 000009
【００２３】
Ｒｏｂｅｒｔら（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、１０、５９）は、次の構造の化合物及びその調製のための工程を開示している：
【００２４】
【化１１】
2008506762.tif 000010
【００２５】
同様に、これらの開示のいずれも、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療に関するものではない。
【００２６】
今般、驚くべきことに、上記で参照したある一定の公知の化合物を含む、特定のイミダゾール及びチアゾール誘導体が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ酵素の阻害剤として作用することが見い出された。
【００２７】
従って、ある局面では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品製造のための、式（Ｉ）の化合物：
【００２８】
【化１２】
2008506762.tif 000011
【００２９】
［式中、
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｅ及びＦは、Ｃ又はＮであり；
五員環内の点線の丸は、環が不飽和又は部分飽和であり得ることを示し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ又はアリールであり；
Ｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（該Ｃ１−６アルキル及びＣ２−６アルケニル基は、Ｃ１−４アルコキシもしくは５個以下のフッ素原子により場合によっては置換されている。）、又は３から８環原子の非芳香族環（該環は、二重結合を含有し得る、及び／又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含有し得、該環は、場合によってはメチル、エチル又はフッ素により置換されている。）、又はアリールであり；
Ａｒは、少なくとも１個の芳香族環を含有する部分であり、５、６、９又は１０環原子（場合によっては、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。）を有する。］又は医薬適合性のそれらの塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明のある実施形態では、Ａ、Ｂ及びＤは、Ｃ、Ｎ又はＳである。好ましくは、ＢがＣであるとき、ＡはＳであり、ＢがＳであるとき、ＡはＣである。好ましくは、ＤはＮである。
【００３１】
別の実施形態では、両方の５員環が不飽和である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１は水素、メチル又はエチルである。より好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はアリールである。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ２はメチル又はフェニルである。好ましくは、Ｒ２は存在しない。
【００３４】
別の実施形態では、Ｇは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである。好ましくは、Ｇは、水素、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はフェニルである。より好ましくは、Ｇは、シクロヘキシル又はシクロヘキセニルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ａｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合によっては含有する、５又は６員の芳香族環である。好ましくは、Ａｒは、フェニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルなどの、０、１又は２個のＮ原子を含有する６員環である。より好ましくは、Ａｒはフェニルである。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品製造のための、式（Ｉａ）の化合物：
【００３７】
【化１３】
2008506762.tif 000012
【００３８】
[式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｇ及びＡｒは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、点線は、単結合又は二重結合を表す。］又は医薬適合性のそれらの塩の使用を提供する。
【００３９】
好ましくは、ＢがＣであるとき、ＡはＳであり、ＢがＳであるとき、ＡはＣである。より好ましくは、ＡはＣであり、ＢはＳである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ２は、メチル又はフェニルである。好ましくは、Ｒ２は存在しない。
【００４１】
好ましくは、Ｇは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである。より好ましくは、Ｇは、シクロヘキシル又はシクロヘキセニルである。より好ましくは、Ｇは、シクロヘキシルである。
【００４２】
好ましくは、Ａｒは、０、１又は２個のＮ原子を含有する６員環である。より好ましくは、Ａｒはフェニルである。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品の製造のための、式（Ｉｂ）の化合物：
【００４４】
【化１４】
2008506762.tif 000013
【００４５】
[式中、
Ａ、Ｄ、Ｒ２、Ｇ及びＡｒは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、点線は、単結合又は二重結合を表す。]又は医薬適合性のそれらの塩の使用を提供する。
【００４６】
好ましくは、ＤがＮであるとき、ＡはＳであり、ＤがＳであるとき、ＡはＮである。より好ましくは、ＡはＳであり、ＤはＮである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ２は、メチル又はフェニルである。好ましくは、Ｒ２は存在しない。
【００４８】
好ましくは、Ｇは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル又はアリールである。
【００４９】
好ましくは、Ａｒは、０、１又は２個のＮ原子を含有する６員環である。より好ましくは、Ａｒはフェニルである。
【００５０】
式（Ｉ）において、又は任意の置換基において、任意の可変要素が１回を超えて現れる場合、各出現でのその定義は、他のそれぞれの出現でのその定義と無関係である。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、基として又は基の一部としての、「アルキル」又は「アルコキシ」は、直鎖又は分枝鎖であるものとする。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５２】
本明細書中で使用するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し得る。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、基として又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、直鎖又は分枝鎖であるものとする。適切なアルケニル基の例としては、ビニル及びアリルが挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用するシクロアルケニル基は、例えば１−もしくは２−シクロブテニル、１−、２−もしくは３−シクロペンテニル又は１−、２−もしくは３−シクロヘキセニルを表し得る。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００５６】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００５７】
化合物又は基が、「場合によっては置換されている」ものとして述べられる場合、１以上の置換基が存在し得る。直接又は連結基を介してのいずれかで、任意の置換基を、それらが様々な方法で置換する、化合物又は基に結合させることができ、連結基の例としては次のものが挙げられる：アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン。必要に応じて、任意の置換基それ自身が、別の置換基で置換され得、後者は前者に直接連結されるか、又は上記で例示したものなどの連結基を介して連結される。
【００５８】
本発明の範囲内の具体的な化合物としては：
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ］３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル-３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸；及び医薬適合性のそれらの塩が挙げられる。
【００５９】
医薬品において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の医薬適合性の塩である。しかし、本発明による化合物又はそれらの無毒性の医薬適合性塩の調製において、その他の塩が有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩としては、例えば本発明による化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分などの適切な有機基を担う、四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬適合性のそれらの塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）；及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩）などの金属塩を挙げることができる。
【００６０】
塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、又は真空除去もしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を１以上当量の適切な酸と反応させることによって、又は存在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンに交換することによってなど、慣用的な方法により、塩を形成させ得る。
【００６１】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であり、これは、式（Ｉ）の所望の化合物へとインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に対する慣用的方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００６２】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、親薬剤分子よりも送達特性が向上している、生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解又は反応性の官能基の還元もしくは酸化など、ある種の代謝プロセスの結果であり得る。
【００６３】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。
【００６４】
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体も含み得る。当然のことながら、このような異性体の全て及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６５】
本発明の別の局面では、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法が提供され、この方法は、その症状がある、ヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に、上述の医薬組成物又は式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物（上記で定義される通りである。）又は医薬適合性のそれらの塩の、治療的もしくは予防的有効量を投与することを含む。「有効量」とは、対象に対して薬効を生じさせるのに十分な量、又は少なくとも対象の症状を変化させるのに十分な量を意味する。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態では、抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療用の１以上のその他の薬剤及び／又は免疫調節薬（例えば、α、β又はγ−インターフェロンなど、特にα−インターフェロン）と組み合わせた、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防用の医薬品製造のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の使用が提供される。適切な抗ウイルス剤としては、リバビリン及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼの阻害剤（例えば、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害剤など。）が挙げられる。
【００６７】
本発明のさらなる局面は、医薬適合性の担体と組み合わせた、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、又は
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸；又は医薬適合性のそれらの塩を含有する医薬組成物を提供する。この組成物は任意の適切な形態であり得、これは、意図する投与方法に依存する。例えば、錠剤、カプセル又は経口投与用の液体、又は非経口投与用の溶液もしくは懸濁液の形態であり得る。少なくとも１つの活性成分又は医薬適合性のそれらの塩を１以上の医薬適合性アジュバント、希釈剤もしくは担体と、及び／又は１以上のその他の治療もしくは予防的活性物質と混合することにより、組成物を調製し得る。
【００６８】
本発明のさらなる局面は、治療での使用のための、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸；又は医薬適合性のそれらの塩を提供する。
【００６９】
本発明のさらなる局面は、
１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
３−シクロヘキシル−２，６−ジフェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、
５，６−ジフェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸、
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸；又は医薬適合性のそれらの塩を提供する。
【００７０】
化合物を投与する投与速度は、使用する具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄速度、薬物併用、特定の症状の重症度及び治療を行う受容者を含む様々な要素に依存する。Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防の場合、適切な投与レベルは、１日あたり０．０２〜５又は１０ｇのオーダー（経口投与量は、２倍〜５倍高い。）であり得る。例えば、１日に１回〜３回、本化合物の１０〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与がよいであろう。適切な値は日常的な試験により選択可能である。本化合物を単独で、又はその他の治療と組み合わせて、同時にもしくは連続的に、投与し得る。例えば、当業者にとって公知の、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、本化合物を投与し得る。経口、静脈内、皮膚及び皮下投与などの何らかの適切な経路で本化合物を投与し得る。適切な部位に直接、又はある一定のタイプの細胞などの特定部位を標的とする形で、本化合物を投与し得る。適切な標的方法は既知である。
【００７１】
本明細書中の前の部分で述べた文書において開示される方法により、及び下記で述べるような有機合成の技術分野で公知の方法により、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を調製し得る。
【００７２】
一般的方法（Ａ）に従い、式（ＩＩ）の化合物：
【００７３】
【化１５】
2008506762.tif 000014
【００７４】
（式中、Ａｒ及びＧは式（Ｉ）で定義した通りである。）を、チオグリコール酸メチルと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＳであり、Ｂ及びＦはＣであり、Ｄ及びＥはＮであり、Ｒ２は存在しない。）を調製し得る。この反応は、好都合には、エタノールなどの適切な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で行われる。
【００７５】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化１６】
2008506762.tif 000015
【００７７】
（式中、Ａｒ及びＧは、式（Ｉ）で定義した通りである。）を、オキシ塩化リン及びＤＭＦから予め形成させたＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬と反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を形成させ得る。
【００７８】
市販されていない場合、添付の実施例で述べる方法と類似の方法により、又は当分野で公知の標準的方法により、式（ＩＩＩ）の出発物質を調製し得る。
【００７９】
当然のことながら、上記方法の何れかから最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、必要に応じて、その後、当分野で公知の技術により、式（Ｉ）のさらなる化合物を作り出し得る。
【００８０】
具体的な例として、慣用的なエステル化手段により（例えば、塩酸などの無機酸の存在下で式Ｒ１−ＯＨの適切なアルコールを用いた処理により）、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素を表す。）を対応する化合物（式中、Ｒ１は水素以外を表す。）に変換させ得る。標準的なけん化技術により（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどのアルカリ試薬を用いた処理により）、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素以外を表す。）を対応する化合物（Ｒ１は水素を表す。）に変換させ得る。
【００８１】
本発明による化合物の調製に対して上記で述べた方法の何れかから生成物の混合物が得られる場合、分取ＨＰＬＣ又は、適切な溶媒系と組み合わせた、例えばシリカ及び／又はアルミナを用いたカラムクロマトグラフィーなどの慣用的方法により、適切な段階でそこから所望の生成物を分離することができる。
【００８２】
上記合成順序の何れかの際に、任意の関連する分子上の感受性または反応性の強い基を保護することが必要であり得る、及び／又は望ましいものであり得る。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版、１９９９に記載のものなどの慣用的な保護基を用いて、これを達成することができる。当分野で公知の方法を用いて、都合の良いその後の段階で保護基を除去することができる。
【００８３】
次の実施例は、本発明を例証する。
【００８４】
酵素阻害アッセイ（実施例ｉ）においてＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について本発明の化合物を試験したところ、一般的にそのＩＣ５０は５０μＭ以下である。
【００８５】
ｉ）インビトロでのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ９６／３７６１９は、酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの、組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生について述べている。精製した酵素は、テンプレートとしてＲＮＡを用いて、インビトロでＲＮＡポリメラーゼ活性を保持することが分かった。この参考文献は、プライマー又はヘテロポリマーテンプレートとして、ポリ（Ａ）及びオリゴ（Ｕ）を用いた重合アッセイについて述べている。酸不溶性の放射活性を測定することにより、トリチウム化したＵＴＰ又はＮＴＰの取り込みを定量する。本発明者らは、このアッセイを利用して、ＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤として上述の様々な化合物をスクリーニングした。次のようにして放射性ＵＭＰの取り込みを測定した。２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰ及び１０μｇ／ｍＬポリ（Ａ）又は５μＭ  ＮＴＰｓ及び５μｇ／ｍＬヘテロポリマーテンプレートを含有する緩衝液中で、標準反応（５０μＬ）を行った。ポリ（Ａ）テンプレートにおいて作用するアッセイにおけるプライマーとして、オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍＬ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は、５ｎＭであった。アセンブリの順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃にて１時間インキュベートした後、２０％ＴＣＡ  ５０μＬを添加し、試料をＤＥ８１フィルターに添加することにより、反応を停止させた。１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％ＴＣＡでこのフィルターをよく洗浄し、水、次いでエタノールでリンスし、風乾し、シンチレーションカウンターにおいて、フィルターに結合した放射活性を測定した。上記で示した様々な濃度の各化合物の存在下でこの反応を行うことにより、式：％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ（式中、［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、「ｓ」は、阻害曲線の傾きである。）を利用してＩＣ５０値を求めた。
【００８６】
ｉｉ）一般的手法
溶媒は全て、市販品を得て（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ）、さらに精製することなく使用した。ルーチンの脱保護及びカップリング段階を除き、オーブン乾燥した（１１０℃）ガラス容器中、窒素雰囲気下で反応を行った。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で運転しているロータリーエバポレーターで濃縮した（乾燥剤のろ過後）。公開されている手段（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従うか、又はプレパックカラムを用いた半自動フラッシュクロマトグラフィーシステムにて、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００８７】
通常、市販業者から直接試薬を入手した（及び、供給されたままで使用した。）が、限定数の内部組織コレクションからの化合物を用いた。後者の場合、科学文献で報告されているか又は当業者に公知であるルーチンの合成段階を用いて、試薬を容易に得ることができる。
【００８８】
３００〜６００ＭＨｚの（報告されている）周波数で運転しているＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズのスペクトロメーターにおいて、１Ｈ  ｎｍｒスペクトルを記録した。テトラメチルシランに対する、非交換性プロトンに対応するシグナルに対する化学シフト（δ）（及び可視の場合、交換性プロトン）を、１００万分の一（ｐｐｍ）で記録し、基準として残留溶媒ピークを用いて測定する。多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット、ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード及びそれらの組合せ）；ヘルツの結合定数；プロトン数の順にシグナルを一覧にする。ネガティブ（ＥＳ−）又はポジティブ（ＥＳ＋）イオン化モードで運転しているＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００において、マススペクトル（ＭＳ）データを得て、親イオンの場合のみ、質量電荷比（ｍ／ｚ）として結果を記録する。Ｗａｔｅｒ  ４８６吸収検出器を備えたＷａｔｅｒ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュールにおいて、又は、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムにおいて、分取スケールのＨＰＬＣ分離を行った。全ケースにおいて、１５〜２５ｍＬ／分の流速で、水とアセトニトリルとの（両者とも０．１％ＴＦＡを含有する。）直線的勾配により、化合物を溶出した。
【００８９】
実施例において次の略語を使用する。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＣＤ３ＯＤ：メチル−ｄ３アルコール−ｄ；ＨＣｌ：塩化水素；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；ｅｑ．：当量；ＲＴ：室温；ＭＳ：分子ふるい；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＮＨ３：アンモニア；ＡｃＯＨ：酢酸；ＮａＮ３：アジ化ナトリウム；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；ＭｅＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド；Ｂｒ２：臭素。
【実施例１】
【００９０】
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
段階１：エチルＮ−シクロヘキシルグリシネート
エタノール中のグリシンエチルエステル塩酸塩の溶液（０．２２Ｍ）を酢酸ナトリウム（１．５ｅｑ．）及びシアノホウ素ナトリウム（１．６ｅｑ．）で処理した。生じた懸濁液にシクロヘキサノン（１ｅｑ．）を滴下添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を用いてｐＨ２に酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで、塩基性ｐＨになるまで、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を水相に添加した。生じた水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、油状物質として表題化合物（８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ０．９−１．０（ｍ，２Ｈ），１．１−１．２（ｍ，５Ｈ），１．５−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１（ｂｓ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
段階２：Ｎ２−シクロヘキシルグリシンアミド
エチルＮ−シクロヘキシルグリシネート（段階１より）を含有する圧力容器にＮＨ３のメタノール性溶液（２Ｍ、５ｅｑ．）を添加した。この容器を閉じ、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。続いて溶媒を蒸発させ、その後、石油エーテルとともに摩砕し、ろ過して、表題化合物を固体として得た（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ０．９−１．２（ｍ，５Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｂｓ，１Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｗ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
段階３：１−シクロヘキシル−２−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
Ｎ２−シクロヘキシルグリシンアミド（段階２より）をトリエチルオルトベンゾアート（１．０３ｅｑ．）及び氷ＡｃＯＨの触媒量で処理した。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、濃縮した。残渣にアセトンを添加し、生じた沈殿物をろ過し、固体として表題化合物を得た（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．９（ｍ，７Ｈ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
段階４：４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルブアルデヒド
氷冷ＤＭＦ（３ｅｑ．）にオキシ塩化リン（７ｅｑ．）を添加した。混合物をそのままＲＴになるまで放置し、次いで、予備形成したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬に１−シクロヘキシル−２−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（段階３より）を添加した。混合物を１時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却し、氷冷水に注いだ。形成された淡黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、固体として表題化合物を得た（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
段階５：エチル１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
ＲＴで、エタノール中のチオグリコール酸メチルの溶液（１．１５Ｍ、１．２ｅｑ．）をエタノール中のナトリウムの撹拌溶液（０．１７Ｍ、１．２ｅｑ．）に滴下添加した。次いで４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルブアルデヒド（段階４より）を１５分間にわたり分割添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ及び水で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで粗製物を精製し（１：９、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、固体として表題化合物を得た（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２−１．４（ｍ，６Ｈ），１．７−１．２（ｍ，７Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ８Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
段階６：１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中のエチル１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（段階５より）の溶液（０．２５Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、２ｅｑ．）で処理し、反応物をＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。生じた沈殿物をろ過により集め、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、５ミクロン、１９ｘ１００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；８０％  Ａ定組成２分、４０％Ａまで７分直線的、定組成１分、２０％Ａまで２分間直線的、定組成１分、次いで０％Ａまで２分間直線的）、固体として表題化合物を得た（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，６Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００９６】
３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
段階１：Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
０℃にて、ＤＣＭ中の、塩化ベンジル（１．１ｅｑ．）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｅｑ．）の撹拌溶液（０．１４Ｍ）に、ＤＣＭ中のシクロヘキシルアミンの溶液（０．４７Ｍ）を滴下添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機層を連続的にＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得て（９５％）、これをそのまま次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
段階２：Ｎ−（アジドアセチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
トルエン中のＮ−シクロヘキシルベンズアミド（段階１より）の溶液（０．２Ｍ）を塩化クロロアセチル（１．１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を３時間還流させ、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、この溶液（０．２Ｍ）にＮａＮ３（３ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでこれを水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、１０％ＡｃＯＥｔ〜２０％ＡｃＯＥｔ）、固体として表題化合物を得た（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，４Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｎａ）＋、２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
段階３：３−シクロヘキシル−２−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
トルエン中のＮ−（アジドアセチル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド（段階２より）の溶液（０．０６Ｍ）をＰＰｈ３（１．１ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで４．５時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：１  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、固体として表題化合物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
段階４：５−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルブアルデヒド
０℃にて、ＣＨＣｌ３中のＤＭＦの溶液（０．９５Ｍ、４ｅｑ．）に、オキシ塩化リン（３ｅｑ．）を滴下添加した。反応混合物をＲＴに温め、次いでＣＨＣｌ３中の３−シクロヘキシル−２−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（段階３より）の溶液（０．１６Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をオキシ塩化リン中に溶解し、生じた溶液（０．１２Ｍ）を１８時間還流させた。次いで、この溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔ及び水で残渣を希釈した。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いでこれをＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）でｐＨ７に中和した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、粗製物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、１５％ＡｃＯＥｔ〜２０％ＡｃＯＥｔ）、固体として表題化合物を得た（５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，４Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
段階５：３−シクロヘキシル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
ＲＴにて、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（１．４４Ｍ、４ｅｑ．）に、チオグリコール酸メチル（１．５ｅｑ．）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ中の５−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルブアルデヒド（段階４より）の溶液（０．１２Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。溶媒蒸発後、残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和溶液）を添加し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を得て、ＴＨＦ中に溶解し、生じた溶液（０．２４Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４．２ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＡｃＯＥｔを添加した。有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で２回洗浄し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を用いて、合わせた水層をｐＨ１に酸性化した。酸性水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗製物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ〜１５％ＭｅＯＨ）、固体として表題化合物を得た（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，６Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１０１】
３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
段階１：１−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン
０℃にて、Ｅｔ２Ｏ中の５−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルブアルデヒド（実施例２、段階４より）の溶液（０．０８Ｍ）をＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和溶液）で反応停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、溶液（０．０８Ｍ）を４Å  ＭＳ、ＮＭＯ（１．１ｅｑ．）及びＴＰＡＰ（０．１ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒蒸発後、粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（７：１  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、固体として表題化合物を得た（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
段階２：３−シクロヘキシル−６−メチル−２−フェニル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．２４Ｍ、８ｅｑ．）に、ＲＴでチオグリコール酸メチル（３．０ｅｑ．）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ中の１−（５−クロロ−１−シクロヘキシル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（段階１より）の溶液（０．０１５Ｍ）を添加した。反応物を２０時間還流させ、次いで溶媒を蒸発させ、生じた残渣をＴＨＦ中に溶解し、ＲＴにて３．５時間、溶液（０．０６Ｍ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１６ｅｑ．）で処理した。次いで、ＭｅＯＨの少量及びＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、６５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を６０℃にて５時間加熱し、次いでこれを濃縮し、水を添加した。ＴＦＡで酸性化した後、粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９ｘ１５０ｍｍ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；８０％Ａ定組成２分、７０％Ａまで２分直線的、６０％Ａまで２分間直線的、５０％Ａまで２分間直線的、定組成６分、４５％Ａまで２分間直線的、定組成２分、次いで３５％Ａまで１分間直線的）、固体として表題化合物を得た（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｍ，６Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１０３】
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
段階１：エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
−１０℃の、水／ジオキサン（１：１）中のエチル３−エトキシアクリレートの溶液（１Ｍ）をＮＢＳ（１．１ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでチオ尿素（１ｅｑ．）を添加し、反応物を８０℃にて１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＮＨ４ＯＨ水溶液（飽和溶液）を添加した。生じたスラリーをＲＴで１０分間撹拌し、ろ過した。生じたケーキを水で洗浄し、乾燥させ、黄白色の固体として表題化合物を得た（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．２３（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
段階２：６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
エタノール中の２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（段階１より）の溶液（０．２Ｍ）に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで処理し、粗製物を得て、これをエタノール／水（３：１）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４ｅｑ．）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。冷却後、混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性化し、生じた沈殿物をろ過により単離し、固体として表題化合物を得た（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ７．２９（ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｗ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１０５】
５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸
エチル６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートを無水酢酸（４．２５ｅｑ．）、氷酢酸（３５ｅｑ．）、シクロヘキサノン（６ｅｑ．）及び８５％リン酸（２．２ｅｑ．）で処理した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却後、反応物を氷冷ＮＨ４ＯＨ（飽和溶液）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：５  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、エチル５−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレートを得た。上記化合物をエタノール中に溶解し、生じた溶液（０．５Ｍ）をＮａＯＨ（１Ｎ溶液、４ｅｑ．）で処理した。混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、これをＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性化し、ＨＰＬＣにより精製し（条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、１０ミクロン、１９ｘ１５０ｍｍ；流速：１８ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；６０％  Ａ定組成２分、２０％Ａまで１２分直線的）、固体として表題化合物を得た（５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．７（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ  ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１０６】
３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸
段階１：１−シクロヘキシル−２−フェニルエタノン
０℃の、ＤＣＭ中のシクロヘキサンカルボン酸の溶液（０．２５Ｍ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１．５ｅｑ．）及びＮ，Ｏ−ジメチヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで濃縮した。生じた残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。この粗製物をＴＨＦ中に溶解させ、生じた溶液（０．４Ｍ）を−７８℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．２ｅｑ．）を滴下添加した後、反応混合物をＲＴになるまで放置して温め、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和溶液）で反応停止させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：１９ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、無色の油状物質として表題化合物を得た（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．２（ｍ，５Ｈ），１．６（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１０７】
段階２：４−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
ＲＴの、ジオキサン中の１−シクロヘキシル−２−フェニルエタノン（段階１より）の溶液（１Ｍ）に、ジオキサン中のＢｒ２（１．０５ｅｑ．）の溶液（０．１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：２５  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、２−ブロモ１−シクロヘキシル−２−フェニルエタノンを得た。上記化合物をジオキサン（０．５Ｍ）中に溶解し、チオ尿素（１．０５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、水（４０ｅｑ．）及びＮＨ３水溶液（３３％溶液、３．７５ｅｑ．）を添加し、生じた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、生じた沈殿物をろ過し、固体として表題化合物を得た（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．５（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
段階３：３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボン酸
エタノール中の４−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン（段階２より）の溶液（０．２Ｍ）をブロモピルビン酸エチル（２ｅｑ．）で処理し、及びＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、ついでに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：５  ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、エチル３−シクロヘキシ−１−エン−１−イル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−カルボキシレートを得た。上記化合物をエタノール中に溶解し（０．５Ｍ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ溶液、４ｅｑ．）で処理した。反応混合物を８０℃にて１時間加熱し、次いで冷却し、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性化し、生じた固体をろ過し、固体として表題化合物（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．６（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），６．２（ｂｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
次の表は、さらなる例を示す：
【０１１０】
【表１】
2008506762.tif 000016
【国際調査報告】
2008506762.tif 000021
2008506762.tif 000022
2008506762.tif 000023
2008506762.tif 000024