(57)【要約】  ロジウム触媒を用いるα−アリール−α−ピリジン−２−イル−アセトアミド（ＩＩ）の触媒還元による、式（Ｉ）（ここで、Ａｒは開示において定義される通りである）の−アリール−ピペリド−２−イル−アセトアミドの製造方法。式（ＩＩ）のアセトアミドは、続いて、対応するアリール酢酸、例えば、メチルフェニデートの直接の前駆体である、リタリン酸に加水分解される。2008524168.tif 000016
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のα−アリール−α−ピペリド−２−イル−アセトアミド類及び式（ＩＩ）のα−アリール−α−ピペリジン−２−イル−アセトアミド類を完全に溶解することのできる溶媒中で、ロジウム触媒によるα−アリール−α−ピペリジン−２−イル−アセトアミド類の接触還元を含む、α−アリール−α−ピペリド−２−イル−アセトアミド類の製造方法。
【化１】
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（式中、Ａｒは、１個以上のＣ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基で置換されていることのある、フェニル基又はナフチル基である。）
【化２】
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【請求項２】
溶剤が酢酸、又は塩酸若しくは硫酸水溶液から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶剤が酢酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
触媒がＲｈ／Ｃである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物１０ｇに対して触媒１ｇが用いられる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
温度が４０〜６０℃の範囲である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
温度が５０〜５５℃の範囲である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ａｒがフェニル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
下記工程を含むリタリン酸（ＩＩＩａ）の製造方法。
【化３】
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工程ａ）請求項８の方法で、アミド（Ｉａ）を製造する工程。
【化４】
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工程ｂ）そのアミド（Ｉａ）を異性化して、threo／erythro比が７０／３０超であるｄｌ混合物を得る工程。
工程ｃ）得られたアミドを加水分解して、リタリン酸を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール酢酸の製造に有用な化合物である、α−アリール−α−ピペリド−２−イル−アセトアミド類に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−アリール−α−ピペリド−２−イル−酢酸類（ＩＩＩ）
【０００３】
【化１】
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【０００４】
（式中、Ａｒはアリール基である。）
及びそのエステルは、主に中枢神経系におけるこれらの作用により薬剤として有用な化合物である。メチルフェニデート（ＩＶ）は、例えば、子供の多動症候群の治療に使用される医薬である。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
酸類（ＩＩＩ）は、式（ＩＩ）のα−アリール−α−ピリジニル−２−イル−アセトアミド類の触媒還元
【０００７】
【化３】
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【０００８】
及びそれに続く、得られたピペリジルアセトアミド類（Ｉ）の加水分解、
【０００９】
【化４】
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【００１０】
又はα−アリール−α−α−ピリド−２−イル酢酸塩又はエステル（Ｖ）の触媒還元により得ることができる。
【００１１】
【化５】
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【００１２】
特許文献１及び非特許文献１は、例えば、氷酢酸中、ＰｔＯ2を用いる還元による２−フェニル−２−（２’−ピリジル）−アセトアミドの還元を開示する。一方、非特許文献２に記載された方法では、Ｐｔ／Ｃの使用を含んでいる。
【００１３】
非特許文献３は、触媒としてＲｈ／Ｃを用いたピリジンカルボン酸の水素化を記載している。著者らによれば、この触媒は、塩基性反応基体による触媒毒を防ぐのに通常必要とされる酸の使用を回避している。しかしながら、触媒の量が多い（還元すべきピリジン酢酸に対して４０％）。
【００１４】
ピリジンアセトアミド類の還元にＲｈを基にした触媒の使用は、未だ開示されていない。
【特許文献１】米国特許第２８３８５１９号
【非特許文献１】Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol.IX, No.4、 P485~490
【非特許文献２】J. Heterocyclic Chemistry
【非特許文献３】Journal of Organic Chemistry 1962, vol.27, P284~286
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
式（Ｉ）のα−アリール−α−ピペリド−２−イル−アセトアミド類は、
【００１６】
【化６】
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【００１７】
（式中、Ａｒは、１つ以上の、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、塩素、フッ素、トリフルオロメチル基で置換されていることのある、フェニル基又はナフチル基である。）
溶媒中、α−アリール−α−ピリジン−２−イル−アセトアミド類（ＩＩ）の、ロジウム触媒、好ましくは、Ｒｈ／Ｃによる接触還元により、都合よく製造することができることが見出された。
【００１８】
【化７】
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【００１９】
溶媒としては、α−アリール−α−ピリジン−２−イル−アセトアミド類及びα−アリール−α−ピペリド−２−イル−アセトアミド類を完全に溶解するものであり、例えば、酢酸又は塩酸若しくは硫酸のような無機酸水溶液から選択される。好ましい溶剤は酢酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
Ｒｈ／Ｃの場合、触媒１ｇが、式（ＩＩ）の化合物１０ｇに対して使用され（Ａｒがフェニル基である場合、金属１ミリモル／式ＩＩの化合物１９３ミリモルに相当）、４０〜６０℃の範囲、好ましくは、５０〜５５℃の範囲に温度を操作する。
【００２１】
この方法は、アミド（Ｉａ）の製造にとって特に有利である。
【００２２】
【化８】
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【００２３】
（式中、Ａｒはフェニル基である）
このアミドは、メチルフェニデートの前駆体である。この場合においては、水素化生成物は、d,l-threo／rythro１０／９０の混合物であり、水酸化カリウム処理後に、７０／３０を超えるd,l-threo／erythro混合物が得られる。これは酸加水分解により、９９％を超える純度のd、l-treo-リタリン酸（ＩＩＩａ）となる。
【００２４】
【化９】
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【実施例】
【００２５】
本発明は、以下の実施例により詳細に例示される。
実施例−リタリン酸の調製
工程１−水素化
加圧反応器中に、２−ピリジル−フェニルアセトアミド２０ｇと酢酸７０ｍｌが入れられ、窒素がその中に吹き込まれ、５％Ｒｈ／Ｃ  ２ｇが加えられる。そして、水素化が、１５バールズ、５０〜５５℃で行われる。約５／６時間後に、触媒がろ去され、溶液が減圧下に濃縮される。
【００２６】
残渣が水２０ｍｌで希釈され、ｐＨ１１超の水酸化カリウム溶液中に滴下される。沈殿した固体が濾過し、次工程に湿潤で使用される。
【００２７】
工程２−異性化
工程１からの湿潤生成物が水３６ｍｌに懸濁され、９０％水酸化カリウム１９．２４ｇが加えられる。得られた白色懸濁液は、９５〜１０５℃で６時間加熱される。次いで、混合物は０〜５℃に冷却され、濾過され、水で洗浄される。得られた固体は真空下で乾燥されるか、次工程に湿潤で使用される。
【００２８】
工程３−加水分解
磁気攪拌機、温度計、凝縮器および滴下漏斗を備えた、氷浴で冷却された２５０ｍｌの丸底フラスコが、水７３ｍｌに懸濁された工程２からの化合物２０ｇを装填される。９８％硫酸２７ｍｌが懸濁液に滴加される。混合物が、アミドの加水分解を完了するために攪拌下に８０〜８５℃で加熱され（通常８時間）、溶液が室温まで冷却された後、３５０ｍｌの水に注ぎ入れられる。溶液は炭素１．２ｇが加えられ、３０分間攪拌され、次いで、濾過され、水３０ｍｌで洗浄される。次いで、溶液のｐＨは、３０％ＮａＯＨで６．０〜６．２に調整される。得られた懸濁液は室温で３０分間攪拌され、次いで、濾過される。
【００２９】
得られた固体は水で洗浄され、真空下で一晩中、５０℃で乾燥される。
【００３０】
収率：純度９９．０％超のリタリン酸１０〜１５ｇ。
【国際調査報告】
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