(57)【要約】  肺炎及び気管支収縮を阻害するためにエアロゾル化により送達するための製剤用のコルチコステロイドと置換されたフェニルホスファート（β−アゴニスト誘導体）の相互プロドラッグが記載されている。この相互プロドラッグは、噴霧により又は乾燥粉末吸入器により産生された主に１から５μの質量中位平均直径を有するエアロゾルによって、気管の炎症及び気管支収縮を治療するために、好ましくは、５．０と７．０の間のｐＨを有する１／４通常生理的食塩水中に溶解された小容積溶液（１０から５００μＬ）中に製剤化される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩの化合物及び医薬として許容されるその塩。
【化１】
2008546694.tif 000163
（Ｘは、Ｓ、Ｎ又は含窒素複素環であり（前記複素環中の窒素原子は、Ｒ１及びＲ２に結合されている。）；
Ｗは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ２、ＯＣＯ−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＣＮ、Ｓ−アルキル及びＳ−アリールからなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは、シクロアルキルであり、又は炭素原子がＳ若しくはＯで置換されたシクロアルキルであり；
Ｙは、不存在であり又は−Ｚ（ＣＨ２）ｎ（ｎは０から６であり及びＺはＳ、Ｏ、Ｎ又はＮ−アルキルである。）であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、アリール、低級アルキル及び置換された低級アルキルからなる群から独立に選択され若しくは不存在であり又は一緒になってＣ、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される２から１０個の原子を有する非芳香環を形成し；
Ｒ３は、
【化２】
2008546694.tif 000164
（Ｒ６は、１から１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキル又は（炭素鎖中、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される原子で置換された１から３個のＣＨ２基を有する）置換されたアリールアルキルである。）
であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃｌ又はＦである。）
【請求項２】
Ｃｙｃｌがシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が不存在であり、ＹがＸと結合されてピペラジン環を形成するＮ（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ３が
【化３】
2008546694.tif 000165
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｃｙｃｌがシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が不存在であり、Ｙが不存在であり、ＸがＳであり、Ｒ３が
【化４】
2008546694.tif 000166
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｙ、Ｒ１及びＲ２が不存在であり、並びにＸが４−テトラチオヒドロピラニル環を形成し、ＷがＯＨ又はＣＮであり、Ｒ３が
【化５】
2008546694.tif 000167
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項５】
Ｙ、Ｒ１及びＲ２が不存在であり、並びにＸが３−ピリジル環を形成し、ＷがＯＨ又はＣＮであり、Ｒ３が、
【化６】
2008546694.tif 000168
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）、
であり、Ｒ４がＦであり、並びにＲ５がＨである、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の合成方法。
【請求項７】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６ａ］；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］；及び
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩。
【化７】
2008546694.tif 000169
（Ａは、シクロアルキル（Ｓ、Ｏ又はＮＲ１により場合によって置換されている炭素原子を有する。）、ピリジル又は置換されたピリジルであり；
Ｂは、ＮＲ１Ｒ２、イミダゾリル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ２、ＯＣＯ−アルキル及びＯＣＯ−アリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル及び置換された低級アルキルからなる群から独立に選択され若しくは不存在であり又は一緒になってＣ、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される２から１０個の原子を有する非芳香環を形成する。）
【請求項９】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジン−イル）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルチオ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
１６，１７−［（テトラヒドロ）−チオピラン−４−イル］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，１２−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，１２−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］；及び
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
肺炎及び気管支収縮の予防及び治療のためのエアロゾル製剤であり、前記製剤は、請求項１に記載の少なくとも１つの置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグの約１０μｇから約１，０００μｇまでを含み、前記製剤は、主に１と５μの間のエアロゾル粒子を作製するために、エアロゾル化によって投与されるように適合されている、前記製剤。
【請求項１１】
相互プロドラッグが乾燥粉末として調製され、及び前記製剤が乾燥粉末吸入器を用いて投与される、請求項１に記載のエアロゾル製剤。
【請求項１２】
肺炎又は気管支収縮の予防及び治療のためのエアロゾル製剤であり、前記製剤は、請求項１に記載の少なくとも１つの相互プロドラッグの約１０μｇから約１，０００μｇまでを含み、前記製剤は、主に１と５μの間のエアロゾル粒子を作製するために、エアロゾル化によって投与されるように適合されている、前記製剤。
【請求項１３】
肺炎又は気管支収縮の予防及び治療のためのエアロゾル製剤であり、前記製剤は、生理的に適合性及び耐容性のあるマトリックス中でのエアロゾル送達用の乾燥粉末として調製された、請求項１に記載の少なくとも１つの相互プロドラッグの約１０μｇから約１，０００μｇまでを含み、前記製剤は、主に１と５μの間のエアロゾル粒子を作製可能とする乾燥粉末吸入器を用いて投与されるように適合されている、前記製剤。
【請求項１４】
肺炎又は気管支収縮の予防及び治療のための方法であり、請求項１に記載の少なくとも１つの置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含むエアロゾル製剤の有効量を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
相互プロドラッグが肺に送達されたときに、内在性酵素によってホスファート基が切断され、並びにステロイド及びβ−アゴニストが、同時様式で、個別に放出される、請求項１４に記載の方法。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エアロゾル化による肺への送達のための、コルチコステロイド及びβ−アゴニストの新規相互プロドラッグの調製に関する。特に、本発明は、肺に送達されたときに、肺組織及び気道中に存在する内在性酵素がプロドラッグを分解して、投与の部位で、コルチコステロイド及びβ−アゴニスト（例えば、サルメテロール、アルブテロール）を放出させるように、相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグとして、置換されたフェニルホスファート−ステロイドを合成、製剤化及び送達することに関する。記載されている相互プロドラッグは、液体又は乾燥粉末の何れかとして製剤化され、この製剤は、主として１から５μの間の質量中央値平均直径を有するエアロゾル中において、気管の肺気管支内腔へプロドラッグの送達を可能にし、このような送達に適している。置換されたフェニルホスファートプロドラッグの製剤化され及び送達された有効量は、気道の疾患、特に、肺炎及び中度から重度の喘息を伴う気管支収縮並びに気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために、ステロイド及びβ−アゴニストの両方の治療的量を送達するのに十分である。
【背景技術】
【０００２】
喘息は、炎症促進性細胞（多くは、好酸球及び活性化されたＴリンパ球（Ｐｏｓｔｏｎ，  １９９２；Ｗａｌｋｅｒ，  １９９１））の気管支粘膜及び粘膜下への浸潤から生じる気道の慢性炎症性疾患である。これらの炎症促進性細胞による強力な化学的媒介物質（サイトカインなど）の分泌は、粘膜の透過性、粘膜の産生を変化させ、平滑筋の収縮を引き起こす。これらの因子の全てが、多様な刺激に対して、気道の増加した反応性をもたらす（Ｋａｌｉｎｅｒ，１９８８）。
【０００３】
１９５０年（Ｃａｒｒｙｅｒ，１９５０）に喘息の治療として最初に導入されたグルココルチコイドは、本疾患に対する最も強力且つ一貫して有効な治療法であり続けているが、それらの作用機序は、なお、完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，１９８５）。入手可能な証拠は、グルココルチコイドが強力な抗炎症特性を発揮する少なくとも１つの機序は、好酸球などの炎症性細胞を動員及び活性化するサイトカインの放出及び活性を阻害することによるものであることを示唆している（Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒ，１９９０）。通常、好酸球は、アポトーシス又はプログラム化された細胞死の現象をもたらすが、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）及び顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などのある種のサイトカインは、１又は２日から、４日又はそれ以上へと、好酸球の生存を増加させ、好酸球の活性化を引き起こす（Ｋｉｔａ，１９９２）。Ｗａｌｌｅｎ（１９９１）は、グルココルチコイドが、好酸球の生存を濃度依存性の様式で増加させるサイトカインの能力を強力に遮断することを初めて示した。
【０００４】
不幸なことに、経口のグルココルチコイド療法には、体幹の肥満、高血圧、緑内障、耐糖能障害、白内障形成の加速、骨塩喪失及び心理的効果など、多大な望ましくない副作用が伴い、これらの全てが、長期治療剤としてのグルココルチコイド療法の使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  １０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１）。全身的な副作用に対する明白な解決策は、炎症の部位へステロイド薬を直接送達することである。従って、経口ステロイドの重い有害な効果を軽減するために、吸入されるコルチコステロイド（ＩＣＳ）が開発された。ＩＣＳは、喘息における炎症を抑制する上で極めて有効であるが、口及び咽頭中に望ましくない副作用（カンジダ症、咽頭炎、発声障害）も生じさせる。経口グルココルチコイド及びＩＣＳ療法に伴う副作用は、同様の抗炎症効果を発揮する薬剤に対する関心をもたらした。このような様々な薬剤が試験されてきた。例えば、経口投与されるステロイドの使用を患者に停止させる試みで、シクロスポリン（Ｓｚｃｚｅｋｌｉｋ，  １９９１；  Ｍｕｎｇａｎ，  １９９５）、メトトレキサート（Ｄｙｅｒ，  １９９１）、トロレアンドマイシン（ＴＡＯ）（ＷａＩｄ，  １９８６；  Ｓｈｉｖａｒａｍ，  １９９１）及び金（Ｓｚｃｚｅｋｌｉｋ，  １９９１；  Ｄｙｋｅｗｉｃｚ，  ２００１；  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，  １９８８）の調製物が使用されてきた。同様に、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト［Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（Ｒ）］及びザフィルカスト［Ａｃｃｏｌａｔｅ（Ｒ）］）（Ｋｏｒｅｎｂｌａｔ，  ２００１；  Ｄｙｋｅｗｉｃｚ，  ２００１；  Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，  １９９９）、コルヒチン（Ｆｉｓｈ，  １９９７）、サルメテロール（Ｌａｚａｒｕｓ，  ２００１；  Ｌｅｍａｎｓｋｅ，  ２００１）及び抗免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）  （Ｄｙｋｅｗｉｃｚ，２００１）は、吸入ステロイドの使用を患者に停止させるために使用されてきたが、限られた成功を収めているにすぎない。しかしながら、現在まで、グルココルチコイド療法に対する完全に満足のできる代替法は見出されていない。
【０００５】
アルブテロール又はサルメテロールなどの気管支拡張剤は、反対の活動である収縮を遮断することによって、気道の平滑筋を弛緩させる。これらの気管支拡張剤の多くは、それらの作用様式として、β２−アドレナリン受容体を活性化させる。その結果、喘息及びＣＯＰＤの作用部位である小さな末梢の気道の直径が２から３ｍｍ拡張する。
【０００６】
ＩＣＳ（カンジダ症、咽頭炎、発声障害）及びβ−アゴニスト（頻脈症、心室性律動障害、低カリウム症）の有害な副作用特性と関連する全ての問題及び不利益を検討して、このようなプロドラッグが肺に到達するまで、ステロイド及びβ−アゴニストの両者の薬理学的特性を遮蔽する水溶性の相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグを提供することによって、ＩＣＳの中咽頭副作用及びβ−アゴニストの心血管副作用を軽減することは極めて有利である。このような相互ステロイドβ−アゴニストプロドラッグは、肺酵素の作用によって、気管支内腔へ効果的に送達されて、活性な薬物へと変換されることにより、両薬物の治療的量を炎症及び気管支収縮の部位へ送達する。
【０００７】
相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグは、気道を拡張するための治療剤を提供することにより、第二の成分（ステロイド）が、炎症の部位へ効果的に貫通及び到達できるようにする。投与の部位において、β−アゴニスト及びコルチコステロイドの持続的放出を与える両薬物の相互プロドラッグを有することが極めて望ましい。さらに、このような相互プロドラッグの肺からの吸収を乏しくし、及び十分に水溶性であるようにして、その製剤及び送達系における柔軟性を可能とすることが極めて望ましい。
【０００８】
従って、ステロイド及びβ−アゴニストの相互プロドラッグとして、新規置換されたフェニルホスファートを提供することが本発明の第一の目的である。
【０００９】
噴霧又は乾燥粉末送達用の液体又は固体剤形として安定である、相互プロドラッグの組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。このような組成物は、定量投薬吸入器、ジェット状の噴霧、超音波、加圧された若しくは振動する多孔性プレート噴霧器によって、又は主に１から５μのサイズ範囲内にあるエアロゾル粒子中への乾燥粉末によって効率的にエアロゾル化されることが可能であり、患者によって良好に耐容される相互プロドラッグエアロゾルを生成できるように塩分及びｐＨが調整されており、並びに、その製剤がさらに十分な保存寿命を有する活性物質の十分であるが、過剰でない濃度を含有する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ステロイド及びβ−アゴニストの相互プロドラッグとしての置換されたフェニルホスファート並びに肺炎及び気管支収縮を治療するための方法としての吸入による送達のためのそれらの使用及び製剤に関する。このプロドラッグは、帯電したホスファート及び四級アンモニウム基を取り込み、これらは、高い極性及び水溶性を分子に与え、肺ＤＮＡ及びタンパク質に対するその親和性を付与することにより、迅速な全身吸収及び嚥下による吸収を最小限に抑える。さらに、相互プロドラッグは、アルカリホスファターゼの不存在下では活性化できないので、肺などの他の組織に比した、唾液中での本酵素の最小限の活性及び血漿中の低いホスファターゼ活性のために、中咽頭及び全身的副作用が除去される（Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，  ２００３）。
【００１１】
より具体的には、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物及び医薬として許容されるその塩に関する。
【００１２】
【化８】
2008546694.tif 000002
（Ｘは、Ｓ、Ｎ又は含窒素複素環であり（前記複素環中の窒素原子は、Ｒ１及びＲ２に結合されている。）；
Ｗは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ２、ＯＣＯ−アルキル、ＯＣＯ−アリール、ＣＮ、Ｓ−アルキル及びＳ−アリールからなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは、シクロアルキルであり、又は炭素原子がＳ若しくはＯで置換されたシクロアルキルであり；
Ｙは、不存在であり又は−Ｚ（ＣＨ２）ｎ（ｎは０から６であり及びＺはＳ、Ｏ、Ｎ又はＮ−アルキルである。）であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、アリール、低級アルキル及び置換された低級アルキルからなる群から独立に選択され若しくは不存在であり又は一緒になってＣ、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される２から１０個の原子を有する非芳香環を形成し；
Ｒ３は、
【００１３】
【化９】
2008546694.tif 000003
（Ｒ６は、１から１２個の炭素原子のアルキル基、アリールアルキル又は（炭素鎖中、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される原子で置換された１から３個のＣＨ２基を有する）置換されたアリールアルキルである。）
であり；並びに
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃｌ又はＦである。）
【００１４】
本発明の好ましい実施形態には、Ｃｙｃｌがシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が不存在であり、ＹがＸと結合されてピペラジン環を形成するＮ（ＣＨ２）ｎであり、Ｒ３が
【００１５】
【化１０】
2008546694.tif 000004
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、式Ｉの化合物が含まれる。
【００１６】
他の好ましい実施形態には、Ｃｙｃｌがシクロヘキシルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が不存在であり、Ｙが不存在であり、ＸがＳであり、Ｒ３が
【００１７】
【化１１】
2008546694.tif 000005
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、式Ｉの化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施形態には、Ｙ、Ｒ１及びＲ２が不存在であり、並びにＸが４−テトラチオヒドロピラニル環を形成し、ＷがＯＨ又はＣＮであり、Ｒ３が
【００１９】
【化１２】
2008546694.tif 000006
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）
であり、Ｒ４がＦであり、及びＲ５がＨである、式ＩＩの化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の他の好ましい実施形態には、Ｙ、Ｒ１及びＲ２が不存在であり、並びにＸが３−ピリジル環を形成し、ＷがＯＨ又はＣＮであり、Ｒ３が、
【００２１】
【化１３】
2008546694.tif 000007
（Ｒ６は、（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）４Ｐｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。）、
であり、Ｒ４がＦであり、並びにＲ５がＨである、式ＩＩの化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の好ましい化合物の例には、
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１０７）；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１０９）；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１１５）；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１１７）；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１２０）；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例１２２）；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６ａ］（実施例１３３）；
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］（実施例１３５）；
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］（実施例１３７）；及び
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］（実施例１３９）
が含まれる。
【００２３】
本発明は、上に列記されている好ましい相互プロドラッグの合成方法及び肺酵素（特に、アルカリホスファターゼ）の作用によって、本発明の好ましい相互プロドラッグから放出される新規ステロイドにも関する。
【００２４】
新規ステロイドは、式ＩＩＩによって示され、又は医薬として許容されるその塩によって記載される。
【００２５】
【化１４】
2008546694.tif 000008
（Ａは、シクロアルキル（Ｓ、Ｏ又はＮＲ１により場合によって置換されている炭素原子を有する。）、ピリジル又は置換されたピリジルであり；
Ｂは、ＮＲ１Ｒ２、イミダゾリル、ＣＮ、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ２、ＯＣＯ−アルキル及びＯＣＯ−アリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル及び置換された低級アルキルからなる群から独立に選択され、若しくは不存在であり、又は、両者で、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される２から１０個の原子を有する非芳香環を形成する。）
【００２６】
式ＩＩＩの本発明の好ましい新規ステロイドには、
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジン−イル）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例２７）；
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルチオ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例５１）；
１６，１７−［（テトラヒドロ）−チオピラン−４−イル］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，１２−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例５３）；
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，１２−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例６２）；及び
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］（実施例８３）
が含まれる。
【００２７】
本発明は、重度から軽度の喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ又は肺炎及び気管支収縮に関連する他の疾病から選択される疾患の治療のための医薬として許容される組成物であり、好ましくは式Ｉ若しくはＩＩの少なくとも１つの化合物又は医薬として許容されるその塩の約１０μｇから約１０００μｇまでの治療的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む前記組成物にも関する。本組成物は、好ましくは、エアロゾルとして投与され、最も好ましくは、乾燥粉末吸入器によって投与される。本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの少なくとも１つの化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を用いて、このような疾病を治療する方法にも関する。
【００２８】
本発明は、重度から軽度の喘息、気管支炎、及びＣＯＰＤ又は肺炎及び気管支収縮に関連するその他の疾病から選択される疾患の治療のためのコルチコステロイド−β−アゴニストプロドラッグの組み合わせの液体又は乾燥粉末製剤であり、好ましくは式Ｉ若しくはＩＩの少なくとも１つの化合物又は医薬として許容されるその塩の約１０μｇから約１０００μｇまでの治療的有効量を含む前記製剤にも関する。本組成物は、好ましくは、エアロゾルとして投与され、最も好ましくは、乾燥粉末吸入器によって投与される。
【００２９】
さらに、本発明は、肺炎及び気管支収縮の予防及び治療のための方法であり、本発明の相互プロドラッグの約１０μｇから約１０００μｇを含むエアロゾル製剤の有効量を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む、前記方法に関する。好ましくは、プロドラッグが肺に送達されたときに、内在性酵素アルカリホスファターゼによってホスファート基が切断され、並びにステロイド及びβ−アゴニストが、同時様式で、個別に放出される。
【００３０】
図面の簡単な説明
図１及び図２は、相互プロドラッグ及び活性な薬剤の濃度を、プロドラッグの酵素的変換中の時間に対してプロットしている。
【００３１】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される「アリール」は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｏ−アルキル及びＮＨ−アルキルから選択される１から３個の基で置換された芳香環として定義される。アリールは、縮合されて二環式芳香環系を形成するか、又はビフェニルとして直鎖状である１つ又は２つの環であり得る。アリール基は、環中のＮ、Ｓ又はＯで置換されて、複素環系を生じることが可能である。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上の原子を場合によって含むことができる、１から２０個の炭素原子を含む分岐鎖又は直鎖を表す。代表的なアルキル基には、メチル、ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書において使用される「低級アルキル」は、１から１０個までの炭素原子を有する、置換された又は置換されていない直鎖又は分岐鎖アルキル基の両方を意味する。代表的な低級アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。ハロ置換された、アミノ置換された及びヒドロキシ置換された低級アルキルの代表例には、クロロメチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、アミノエチルなどが含まれる。
【００３４】
本明細書において使用される「シクロアルキル」には、３から１０個の炭素原子から構成される非芳香環が含まれる。本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード基を表す。
【００３５】
本明細書において使用される「置換された複素環」又は「複素環基」又は「複素環」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される複素原子を含有する全ての３員若しくは４員環、又は窒素、酸素若しくは硫黄からなる群から選択される１から３個の複素原子を含有する５員若しくは６員環（５員環は、０から２個の二重結合を有し、６員環は０から３個の二重結合を有し、窒素及び硫黄原子は、場合によって酸化され得、窒素及び硫黄複素原子は、場合によって四級化され得、上記複素環の何れかが、ベンゼン環又は上で独立に定義された５員若しくは６員の別の複素環に縮合されているあらゆる二環式の基を含む。）を表す。窒素が複素原子である複素環が好ましい。完全に飽和した複素環も好ましい。好ましい複素環には、ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル及びベンゾチエニル基が含まれる。
【００３６】
複素環は、非置換とすることができ、又は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、Ｒは低級アルキル又はアルコキシ基である。）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルから独立に選択される置換基で一置換若しくは二置換されることができる。最も好ましい複素環には、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００３７】
本明細書において使用される「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉ又はＩＩの化合物の、無毒の酸又はアルカリ土類金属塩との塩を表す。これらの塩は、塩基又は酸官能基を、それぞれ、適切な有機又は無機の酸又は塩基と反応させることによって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物の最終単離及び精製中に原位置で、又は別個に調製することが可能である。代表的な酸塩には、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。アルカリ土類金属塩の代表的なアルカリ金属には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムが含まれる。
【００３８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ（Ｒは、上に定義されている低級アルキルである。）を表す。低級アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００３９】
本明細書において使用される「治療する」という用語は、別段の記載がなければ、このような用語が適用される疾患若しくは症状又はこのような疾患若しくは症状の１つ若しくはそれ以上の症候を回復させ、緩和し、これらの進行を阻害し、又はこれらを予防することを意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、治療する行為を表し、「治療する」は、直前に定義されているとおりである。
【００４０】
「正常な生理的食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。
【００４１】
「希釈された生理的食塩水」という用語は、そのより低い強度になるように希釈された０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する正常な生理的食塩水を意味する。
【００４２】
「１／４の正常な生理的食塩水」又は「１／４ＮＳ」という用語は、０．２２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有するその１／４強度に希釈された正常な生理的食塩水を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、化合物の特異的な結合が、酵素の作用によって、又は生物学的プロセスによって破壊又は切断されることにより、薬物及び実質的に生物学的に不活性である化合物断片を生成又は放出する化合物を表す。
【００４４】
本明細書において使用される「相互プロドラッグ」という用語は、化合物の特異的な結合が、酵素の作用によって又は生物学的プロセスによって破壊又は切断されることにより、薬物と、及び担体が結合している該薬物の相乗的薬物である担体とを生成又は放出する二部分又は三部分プロドラッグを表す。
【００４５】
本発明の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含み得る。このような非対照に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体の混合物又は単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物及び単一のジアステレオマーが、本発明に含まれる。本明細書において使用される「Ｓ」及び「Ｒ」配置という用語は、「ＩＵＰＡＣ  １９７４  ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，  ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０  （１９７６）」によって定義されているとおりである。α及びβという用語は、環状化合物の環位置に対して使用される。基準平面のα側とは、好ましい置換基が、より少ない数が付番されている位置に存在する側を表す。基準平面の反対側に位置する置換基は、βという表記が割り当てられる。この使用は、「α」が「平面の下」を意味する環状の立体母核に対するものとは異なり、絶対配置を表すことに留意しなければならない。本明細書において使用されるα及びβ配置という用語は、「ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ  ＩＮＤＥＸ  ＧＵＩＤＥ−  ＡＰＰＥＮＤＩＸ  ＩＶ  （１９８７）  ｐａｒａｇｒａｐｈ  ２０３」によって定義されているとおりである。
【００４６】
本発明は、以下で詳しく記載されているように、本発明の化合物を調製する方法及びこのような方法において有用な合成中間体にも関する。
【００４７】
Ｉ．本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、スキームＩからＶＩＩに示されている方法によって調製することが可能である。
【００４８】
相互コルチコステロイド−β−プロドラッグへの収束的経路は、
ａ）活性化されたホスファート−β−アゴニスト誘導体の合成（スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩ）；
ｂ）ステロイド類縁体の調製（スキームＩＶ及びＶ）；
ｃ）活性化されたβ−アゴニスト誘導体によるステロイド類縁体のアルキル化に続く、最終的な脱保護（スキームＶＩ及びＶＩＩ）を含む。
【００４９】
【化１５】
2008546694.tif 000009
【００５０】
【化１６】
2008546694.tif 000010
【００５１】
【化１７】
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【００５２】
【化１８】
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【００５３】
【化１９】
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【００５４】
【化２０】
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【００５５】
【化２１】
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【００５６】
ホスファートで官能化された、保護されたβアゴニスト誘導体の合成が、スキームＩからＩＩＩに示されている。ｔ−ブトキシカルボニルで、市販の（又はＲｏｎｇ  ａｎｄ  Ｒｕｏｈｏ，  １９９９に従って調製された）ラセミのサルメテロールを保護した後、活性化されたＭｎＯ２で、一級ベンジルアルコールをアルデヒドへ選択的に酸化することによって、化合物１を得る（実施例３）。このようにして、潜在的な様式で一級アルコールを保護し、フェノール部分の酸性度が増加し、その後のリン酸化の選択性を助ける。続いて、（実施例１に記載されているように調製された）ホスホブロミダートの若干の過剰量との反応がきれいに進行し、良好な収率と純度で、ホスファート２が得られる（実施例４）。低温（−７８℃から０℃）で実施された水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド部分の還元によってジオールが生成され、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）の存在下で塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）を使用して、これを選択的にスルホニル化して、ステロイド及びβ−アゴニストの、相互プロドラッグへのアルキル化結合において使用される一級メシラート３（実施例６）を得る。
【００５７】
β−アゴニスト部分中に、体積が大きく、立体的に妨害されたＲ３置換基が存在する場合には（例えば、Ｒ３が、アルブテロールに対するｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合）、スキームＩＩに記されているように、リン酸化の前に、さらなる保護基の操作が必要である。
【００５８】
市販のラセミのアルブテロール（サルブタモール）は、Ｏ，Ｏ−イソプロピリデンの形態で一時的に保護されているので（Ｓｔｅｖｅｎｓ，１９９９）、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートでの長期（４８時間）処理によって、立体的に妨害された二級アミンの選択的保護が可能となり、誘導体５が得られる（実施例８）。イソプロピリデン保護の除去は、還流している８０％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液中での短時間の加熱によって達成され、この間、Ｂｏｃ部分はそのままの状態を保つ（実施例９）。このようにして得られたＮ−Ｂｏｃ−アルブテロール（６）は、スキームＩに記載されているものと同一の４段階の合成系列を通じて、リン酸化された誘導体７へと変換された（実施例１０−１３）。
【００５９】
光学的に純粋なリン酸化されたβアゴニスト誘導体への合成プロセスは、スキームＩＩＩに記載されている。５−ブロモサリチルアルデヒドをリン酸化し、前述のパラグラフに記載されているように、アルデヒド部分を還元し、イミダゾールの存在下でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでの処理によって、このようにして形成されたアルコール部分を保護することが可能であり、化合物８が得られる（実施例１３から１５）。臭素原子の存在は、以下の工程でのＣ−Ｃ結合の形成を可能とする。Ｓｕｚｕｋｉ法を用いて、ビニル置換基を導入するために、トリシクロヘキシルホスフィン及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒量の存在下におけるトリビニルボロキシン−ピリジン錯体を使用した（実施例１７）。このようにして形成された化合物９は、（Ｓ，Ｓ）−（＋）Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊａｃｏｂｓｅｎ，１９９１）の触媒量の存在下で、不斎次亜塩素酸塩−ＮＭＭＯ酸化を行い、９０％を超える鏡像異性純度で、Ｓ−エポキシド１０が得られる。所望であれば、１０の光学対掌体を調製するために、ジャコブセンの触媒のＲ，Ｒ様式を使用することができる。エポキシド開環は、Ｒ３部分を有するアミンでの求核攻撃によって達成された。キラルのサルメテロール誘導体への途中で、若干上昇した温度で、９５％エタノール水溶液中の化合物１０と、６−（４−フェニルブトキシ）−ヘキシルアミン（実施例１６）を反応させた（実施例１９参照）。無水ＴＨＦ中のトリエチルアミン及び触媒的ＤＭＡＰの存在下で、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートでの処理によって、このようにして形成された二級アミン１１を保護した。次いで、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、シリル基を除去し、前パラグラフに記載されているように、得られたジオールを選択的にメシル化して、優れた収率で、光学的に純粋なＲ−メシラート１２を得た（実施例２１）。
【００６０】
スキームＩＶは、四級化可能な窒素原子を通じて、あるいは、スルホニウム塩を介して、β−アゴニスト部分の結合を可能する１６，１７−シクロアルキリデン部分及び２１−置換基で修飾されたプレドニソロン誘導体の合成を記載する。Ｇｕｔｔｅｒｅｒ（１９９４及び２００２）によって記載された手順の修飾を用いて、０℃から室温で、１６−α−ヒドロキシプレドニソロン誘導体（例えば、デソニド又はトリアムシノロンアセトニド）を、選択されたシクロアルキルカルボキサルデヒドと反応させた。ある種の事例では（例えば、シクロヘキシル）、２２−Ｒジアステレオ異性体（２ＤＮＭＲ法によって確認された。）が、９０％を超えるジアステレオ異性体純度で、主要なエピマーとして得られた（実施例２２及び２３）。中間のスルホナートエステル、有利には、メタンスルホナートを通じた、２１−水酸基の選択的活性化によって、ステロイド類縁体のさらなる修飾を行った（実施例２４及び２５参照）。塩基（例えば、粉末化された無水の炭酸カリウム）の存在下で還流するアセトニトリルを加熱することによって、アミン、チオール又は複素環での求核置換反応（実施例２６から５１）によってメシラートを置換した。実施例５２から５５に記載された化合物は、トランスアセタール化を介して導入された１６，１７−シクロアルキリデン部分が、リン酸化されたβ−アゴニスト部分を結合するための取っ手としての役割を果たす硫黄原子を含有する事例を示している（実施例１２０及び１２２に記載されている相互プロドラッグを参照）。
【００６１】
スキームＶは、四級アンモニウム塩を通じて、β−アゴニスト部分の結合を可能する窒素原子を含有する複素環アルデヒドに由来する１６，１７−アセタール部分で修飾されたプレドニソロン誘導体の合成を記載する。反応性がより低いアルデヒドの場合、多くの事例で、アセタール形成（実施例５６から８１）は、シクロアルキルアルデヒドに対して適用される条件と比べて、加熱（８０℃）及び過塩素酸（４当量）の増加した量を必要とした。（１−ニトロプロパンに代えて）、トランスアセタール化のために、より極性が高い溶媒である１−ニトロメタンを使用することも、有利であることが明らかとなり、反応全体を通じて、混合物の均一性が確保される。１６，１７−アセタールのさらなる修飾は、通常の手順（ジクロロメタン中のＰＭＰの存在下でのＭｓＣｌ）によって合成された中間体メシラートを介して、スキームＩＶの記載と同様に行った。ヨウ化ナトリウムの触媒量の存在下で、各メシラートを求核試薬（例えば、実施例８２から１０３ではシアン化物）とともに加熱することによって、最終的な置換を達成した。
【００６２】
スキームＶＩ及びＶＩＩは、相互ステロイドβ−アゴニストプロドラッグとして、置換されたフェニルホスファートが、最終的に集合することを示している。アセトニトリルのような極性非プロトン溶媒中のヨウ化ナトリウムの化学量論的量の存在下で、保護されたリン酸化されたβ−アゴニスト誘導体のメシル酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（それぞれ、サルメテロール、アルブテロール又はＲ−サルメテロールに対して、３、７又は１２）を用いて、選択されたステロイド類縁体（スキームＩＶ及びＶに記載されている。）でアルキル化した。保護されていない一級２１−ヒドロキシルを有するステロイド基質の場合には、アルキル化の前に、さらなる保護段階を含めることが有益である（スキームＶＩＩ参照）。トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）部分は、全体的な保護スキームと適合する最適な保護基であり、（トリエチルアミン及び触媒的ＤＭＡＰの存在下で）穏やかな塩基性条件において選択的に導入される。最終工程では、穏やかな酸分解によって、有利には、ジオキサン中の４ＮＨＣｌでの短時間（最大１時間）の処理によって、中間体四級アンモニウム（又は、ある事例では、スルホニウム）塩が脱保護されて、それぞれ、実施例１０７及び１３３に記載されている目標相互プロドラッグ（例えば、１６及び１７）を与える。
【００６３】
ＩＩ．相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグとしての置換されたフェニルホスファートの酵素的活性化
本発明の置換されたフェニルホスファート（ステロイド及びβ−アゴニストの相互プロドラッグ）が、スキームＶＩＩＩに示された方法に従って、肺内に存在するアルカリホスファターゼによって効率的に切断される。この転換は段階的に発生し、２つの異なる工程からなる。最初、ホスファート基が、アルカリホスファターゼによって切断され、脱リン酸中間体が形成される。次いで、脱リン酸中間体は、ベンジル位置へ水を付加することによって、ゆっくりと加溶媒分解を行うことにより、β−アゴニスト及びステロイドを同時に放出する。
【００６４】
【化２２】
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【００６５】
相互プロドラッグ１６及び１７の酵素的変換の詳しい説明は、実施例１４１から１４３に記載されており、図１及び２に図示されている。
【００６６】
ＩＩＩ．エアロゾル送達装置
液体噴霧用に、あるいは乾燥粉末として適切に調合された相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグとしての置換されたフェニルホスファートの使用は、肺への相互プロドラッグの十分な量を提供し、両生物活性成分を局所的に放出することを通じて、局所的な治療効果を達成する。本発明の置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグは、ジェット、電気又は超音波噴霧器を用いたエアロゾル化に適している。本発明の置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグは、乾燥粉末又は定量投薬吸入器による送達にも適している。これらの固体形態は、長期の安定性を有しており、薬物物質を室温で保存することを可能とする。
【００６７】
エアロゾル製剤は、４．０と７．５の間のｐＨを有する水溶液又はエタノール水溶液中に溶解された、相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグ又は医薬として許容されるその塩として、純粋な置換されたフェニルホスファート１から１０ｍｇ／ｍＬの濃縮された溶液を含む。医薬として許容される好ましい塩は、より低い肺の刺激を引き起こし得るので、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩などの無機酸塩である。相互プロドラッグの治療量は、１から５μの間の平均質量中位直径を有する液体エアロゾル又は乾燥粉末の噴霧によって、肺気管支内腔へと送達される。水溶液中での置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグの長期安定性は、商業的に許容される保存寿命を与えない場合があり得るので、液体製剤は、適切な希釈剤から相互プロドラッグ塩を分離することが必要であり得、投与の前に再構成を必要とする。
【００６８】
本発明の不可分な部分は、本発明の製剤から、主に１から５μのサイズ範囲でエアロゾル粒子中にエアロゾルを生成することが可能な装置である。本願において「主に」とは、全ての生成されたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、好ましくは、９０％超が１から５μのサイズ範囲内にあることを意味する。典型的な装置には、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、振動式多孔性プレート噴霧器及び電圧が印加される乾燥粉末吸入器が含まれる。
【００６９】
ジェット噴霧器は、液体溶液をエアロゾル液滴に分解するために空気圧を使用する。超音波噴霧器は、液体を小エアロゾル液滴へと剪断する圧電性結晶によって作動する。加圧式噴霧系は、エアロゾル液滴を生成するために、圧力下で、強制的に、溶液を小孔に通過させる。振動式多孔性プレート装置は、液体の流れを適切な液滴サイズへと剪断するために迅速な振動を使用する。しかしながら、装置は、製剤の物理的及び化学的特性に影響されるので、置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグの一部の製剤のみを効率的に噴霧化することが可能である。典型的には、噴霧化可能な製剤は、エアロゾルの小容量（５０から２５０μＬ）で送達される置換されたフェニルホスファート相互プロドラッグの少量を含有しなければならない。
【００７０】
ＩＶ．用途
本発明の化合物は、肺炎及び気管支収縮を治療するのに（ヒトにおいて）有用である。
【００７１】
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与様式に応じて変動する。
【００７２】
置換されたフェニルホスファートステロイド−β−アゴニストプロドラッグのこの小容量、高濃度製剤は、軽度から重度の喘息、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患する患者中の気管へ、エアロゾルとして、有効濃度で送達することが可能である。固体剤形製剤は安定であり、容易に製造され、極めて費用効果が高い。さらに、この製剤は、商業的な流通のために十分な保存寿命を提供する。相互プロドラッグが、ステロイドの薬理学的特性を覆い隠すので、口咽頭腔における、咽頭炎、真菌感染症、発声障害及びその他の副作用が完全に消失する。プロドラッグは、β−アゴニスト活性も覆い隠すので、心血管副作用の可能性を最小限に抑える。両薬物は、肺に存在する酵素、特にアルカリホスファターゼによって放出されることにより、炎症及び気管支収縮の部位において、βアゴニスト及びコルチコステロイドの治療量を同時に放出する。
【００７３】
前述の記載は、以下の実施例から、よりよく理解することができるが、以下の実施例は、例示のために記載されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００７４】
臭化リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７５】
【化２３】
2008546694.tif 000017
【００７６】
Ｇａｊｄａ  ａｎｄ  Ｚｗｉｅｒｚａｋ（１９７６）に記載のものと比較した修正条件に従い、表題のリン酸化剤を調製した。反応温度を１５℃に下げ、反応時間を２．５時間に短縮することにより、手に入れた表題化合物は、文献の条件（２５℃を４時間）適用時よりも更に純度が高かった。表題の臭化リン酸は不安定であり、リン酸化反応において直ちに使用した（実施例４、１１及び１４を参照）。
【００７７】
実施例２〜６は、サルメテロールにおけるラセミ体のリン酸化誘導体の合成を例示している（スキームＩを参照）。
【実施例２】
【００７８】
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７９】
【化２４】
2008546694.tif 000018
【００８０】
１，４−ジオキサン／水の混合物（１：１、８０ｍＬ）中において、市販のキシナホ酸サルメテロール（６．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら懸濁した。次いで、室温で攪拌を継続しながら、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で溶解したジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後のＴＬＣ分析では、微量の出発物質のみを示した。２時間後、１，４−ジオキサンを蒸発し、生じた懸濁液を水で希釈して、クロロホルム（計１２５ｍＬ）で二回抽出した。その後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、デカンテーション及び蒸発後に取得した粗製物質を精製した。表題化合物（４．６１ｇ、８９％）を冷却時に固化し、ガラス状の残留物として得た。
【００８１】
ＬＣＭＳ：１００％，ＭＮａ＋５３８．３（Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ６に対し算出した正確な質量５１５．３）。算出した分析結果：Ｃ，６９．８７；Ｈ，８．８０；Ｎ，２．７２．検出：Ｃ，６９．６９；Ｈ，８．６４；Ｎ，２．６８．
【実施例３】
【００８２】
［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８３】
【化２５】
2008546694.tif 000019
【００８４】
実施例２に記載のＮ−Ｂｏｃ−サルメテロール（３．２４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）中で溶解し、激しく攪拌しながら、活性酸化マンガン（ＩＶ）（６．４４ｇ、８５％ｗ／ｗ、６３ｍｍｏｌ）を少量づつ添加した。室温で２４時間後、スラリーをセライトのパッドを通してろ過し、続いてクロロホルム洗浄液と混合したろ液を濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、こうして取得した粗残留物を精製し、表題のアルデヒド（２．４５ｇ、７７％）を生成した。ＬＣＭＳ：９６％，ＭＮａ＋５３６．３（Ｃ３０Ｈ４３ＮＯ６に対し算出した正確な質量５１３．３）。
【実施例４】
【００８５】
｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ホルミル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８６】
【化２６】
2008546694.tif 000020
【００８７】
アルデヒド１（３．４４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、続いて、窒素下において、激しく攪拌しながら、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．１１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した実施例１に記載の臭化リン酸（２．１９ｇ、８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下した。窒素下での０℃における攪拌を更に３０分間続行し、その後、ＴＬＣ分析は、リン酸化がほぼ完了したことを示した。更に６０分後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で再溶解して、１０％クエン酸で三回、０．５Ｎ  ＮａＯＨで二回、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、有機相を塩基性アルミナのパッドを通してろ過し、酢酸エチル洗浄液と混合したろ液を真空濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチル／１％トリエチルアミンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、表題化合物２（３．４２ｇ、７２％）をガラス状の残留物として生成した。３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１５．１０７ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：１００％，ＭＮａ＋７２８．０（Ｃ３８Ｈ６０ＮＯ９Ｐに対し算出した正確な質量７０５．４）。算出した分析結果：Ｃ，６４．６６；Ｈ，８．５７；Ｎ，１．９８．検出：Ｃ，６４．０９；Ｈ，８．５４；Ｎ，２．０２。
【実施例５】
【００８８】
｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８９】
【化２７】
2008546694.tif 000021
【００９０】
リン酸化アルデヒド２（２．６８、３．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。次いで、窒素下で激しく攪拌しながら、固体の水酸化ホウ素ナトリウム（０．４３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量づつ添加し、続いてメタノール（１ｍＬ）を添加した。４時間にわたり、反応混合物を攪拌し、浴内温度を０℃に上昇した（その間、ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した）。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、激しく攪拌しながら１０％酢酸（２０ｍＬ）を添加することにより慎重に急冷した。有機相を分離し、水相を残りのＤＣＭで抽出し、混合した抽出物を飽和重炭酸、塩水で二回洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発した。ヘキサン中の４０％酢酸エチル／１％トリエチルアミンを使用するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題ジオール（２．０１ｇ、７５％）を無色のガラス状残留物として生成した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）選択信号：７．１７−７．１４（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１１５−１．４９（ｍ，８Ｈ）。
【００９２】
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１３．０６０ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％，ＭＮａ＋７３０．０（Ｃ３８Ｈ６２ＮＯ９Ｐに対し算出した正確な質量７０７．４）。算出した分析結果：Ｃ，６４．４８；Ｈ，８．８３；Ｎ，１．９８．検出：Ｃ，６４．７０；Ｈ，８．８４；Ｎ，１．９０．
【実施例６】
【００９３】
メタンスルホン酸５−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−ベンジルエステル
【００９４】
【化２８】
2008546694.tif 000022
【００９５】
激しく攪拌し、水浴で冷却しながら、無水ジクロロメタン中で溶解した１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ）２当量の存在下において、実施例５に記載のジオールをメタンスルホニルクロリド１．１当量で処理することにより、化合物３を合成した。ＴＬＣモニターは、３０分後、出発物質の消失を示した。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、続いて、トルエンで繰り返し蒸発することにより共沸乾燥させた。ステロイド類縁体の四級化（アルキル化）において、粗製メシラート３を直ちに使用した（スキームＶＩ及びＶＩＩを参照）。
【００９６】
実施例７〜１３は、アルブテロールにおけるラセミ体のリン酸化誘導体の合成を例示している（スキームＩＩを参照）。
【実施例７】
【００９７】
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−エタノール
【００９８】
【化２９】
2008546694.tif 000023
【００９９】
Ｓｔｅｖｅｎｓ（１９９９）による方法に従い、表題化合物４を合成した。窒素下において、激しく攪拌しながら、乾燥アセトン中で懸濁した市販のアルブテロール（サルブタモール）を三フッ化ホウ素エーテラートと０℃にて２時間処理した。粗生成物は、実施例８に記載の次の段階で使用するにあたり、十分に純粋（９０％）であった。
【実施例８】
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシ−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０１】
【化３０】
2008546694.tif 000024
【０１０２】
Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン保護のアルブテロール（４）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、続いて、窒素下において攪拌しながら、ＤＭＡＰ（０．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。その後、最少量の無水ＴＨＦ中で溶解したジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．１当量）をセプタムを通して添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、更になる当量のアシル化試薬を添加し、ＴＬＣの監視を行いながら、混合物を更に攪拌した。４８時間後、ＴＨＦを蒸発し、残留物を酢酸エチル中で取り出して、１０％クエン酸（三回）、飽和重炭酸ナトリウム（二回）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、デカンテーション及び真空蒸発後に取得した粗生成物を精製した。表題化合物５を適度な収率でガラス状の残留物として得た。
【０１０３】
ＬＣＭＳ：９５％，ＭＨ＋３８０．３（Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５に対し算出した正確な質量３７９．３）。
【実施例９】
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０５】
【化３１】
2008546694.tif 000025
【０１０６】
８０％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液中における保護誘導体５の還流により、表題化合物６を調製可能である。ＴＬＣ分析がイソプロピリデンの加水分解の完了を示すと、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中で溶解し、１０％クエン酸、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させることができる。粗生成物６は、次の酸化に対して十分な純度でなければならない。
【実施例１０】
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０８】
【化３２】
2008546694.tif 000026
【０１０９】
Ｎ−Ｂｏｃ保護アルブテロールを出発物質として使用し、表題アルデヒドを実施例３に記載どおり合成できる。
【実施例１１】
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ホルミル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１１】
【化３３】
2008546694.tif 000027
【０１１２】
実施例１１に記載のアルデヒドを出発物質として使用し、表題のリン酸化化合物を実施例４の説明と同様に調製できる。
【実施例１２】
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１４】
【化３４】
2008546694.tif 000028
【０１１５】
実施例５に記載の方法に従い、実施例１１に記載のリン酸化アルデヒドのホウ化水素還元により、表題ジオールを調製できる。
【実施例１３】
【０１１６】
メタンスルホン酸５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−ベンジルエステル
【０１１７】
【化３５】
2008546694.tif 000029
【０１１８】
実施例１２に記載のジオールを使用し、実施例６に記載どおり表題メシラート７を調製できる。ステロイド部分の四級化（アルキル化）に対し、活性化合物７を粗製で使用できる（スキームＶＩ及びＶＩＩを参照）。
【０１１９】
実施例１４〜２１は、リン酸化β−アゴニスト誘導体における不斉合成を例示している（スキームＩＩＩを参照）。
【実施例１４】
【０１２０】
リン酸４−ブロモ−２−ホルミル−フェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化３６】
2008546694.tif 000030
【０１２２】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解したＤＢＵ（６．５８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４８９ｇ、４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４の説明と同様に５−ブロモサリチルアルデヒド（８．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をリン酸化し、０℃に冷却した。実施例１に記載どおり、リン酸化剤を調製し（２３．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の９％酢酸エチル＋１％トリエチルアミン）により粗生成物を精製し、分析的に純粋な表題アルデヒドを黄色がかった固体（１１．５１ｇ、７３％）として生成した。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．５１（ｓ，１８Ｈ）。３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１５．２３９ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９９％，ＭＮａ＋４１５（Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＯ５Ｐに対し算出した正確な質量３９２．０４）。
【実施例１５】
【０１２４】
リン酸４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニルエステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２５】
【化３７】
2008546694.tif 000031
【０１２６】
実施例５の説明と同様に、実施例１４に記載のアルデヒドをアルコールに還元した。繰り返しヘキサンを蒸発して粗製物質を固化し、合成続行において十分に純粋なものとなった。過剰（５当量）のイミダゾールの存在下において、ＤＭＦ中の若干過剰なｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより、中間体のアルコールを化合物８に変換した。室温で一晩の反応後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％クエン酸、塩水で十分に洗浄して、次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、蒸発した。ヘキサン中の１０％酢酸エチル＋１％トリエチルアミンを使用するクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。
【実施例１６】
【０１２７】
６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミン
【０１２８】
【化３８】
2008546694.tif 000032
【０１２９】
Ｒｏｎｇ  ａｎｄ  Ｒｕｏｈｏ（１９９９）による方法に基づいて、表題化合物を三段階のプロセスで調製した。第一に、触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下において、４−フェニルブタノールからＮａＨと生じたアルコキシドを１，６−ジブロモヘキサンでアルキル化し、ブロモエーテルを得た（真空蒸留により精製）。８０℃にて、ＤＭＦ中のヨウ化ナトリウム０．５当量の存在下において、ブロモエーテルと過剰（６当量）のアジ化ナトリウムの反応により、アルキルアジドを生成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより（酢酸エチル／ヘキサン１：３０）精製した。１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下において、水素化分解によりアジド中間体を還元し、表題の第一級アミンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋２５０．３（Ｃ１６Ｈ２７ＮＯに対し算出した正確な質量２４９．５）。
【実施例１７】
【０１３０】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ビニル−フェニルエステル
【０１３１】
【化３９】
2008546694.tif 000033
【０１３２】
還流コンデンサを備えた二口の丸底フラスコへ、トルエン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びエタノール（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中の化合物８の溶液を入れ、続いて、脱気した２０％炭酸カリウム溶液（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気流をフラスコに通しながら、二相混合物を激しく１時間攪拌した。この混合物へ、トリビニルボロキシン−ピリジン錯体（１．５当量）を添加し、続いて、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでもう一度３０分間パージし、その後、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．１当量）を添加して、続いて、激しく攪拌し、アルゴンの正圧力下において４時間加熱還流した。その後、ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール８：１）は、出発物質の完全消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し（本来の容量の３倍）、有機相を水（三回）、１０％クエン酸溶液（二回）及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び溶媒の蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（５％トリエチルアミンを伴う酢酸エチル／ヘキサン１：２０）により残留物を精製し、８０％の所望のオレフィンを粘性油状物として生成した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１４．１８ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９５％，ＭＮａ＋４７９（Ｃ２３Ｈ４１Ｏ５ＰＳｉに対し算出した正確な質量４５６．３）。
【実施例１８】
【０１３４】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−（Ｓ）−４−オキシラニル−フェニルエステル
【０１３５】
【化４０】
2008546694.tif 000034
【０１３６】
塩化メチレン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びリン酸バッファー（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の二相混合物中において、化合物９を溶解し、続いて、次亜塩素酸ナトリウム（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２５当量）及びＳ，ＳバージョンのＪａｃｏｂｓｅｎ（Ｊａｃｏｂｓｅｎ、１９９１）の触媒［（Ｓ，Ｓ）−（＋）Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド、１当量］を添加した。反応混合物を３０℃で４時間攪拌し、その後、ＴＬＣ分析（クロロホルム／メタノール８：１）は、出発物質の完全消費を示した。反応混合物を分液漏斗中に移し、定着させた。水層を捨て、有機相を水（二回）、１０％クエン酸溶液（二回）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（５％トリエチルアミンを伴う酢酸エチル／ヘキサン１：１０）により残留物を精製した。６２％の収率及び９０％を上回る鏡像異性体過剰率において（Ｃｈｉｒａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡのカラム上におけるＡＰＣＩ−ＬＣＭＳにより測定）、表題化合物１０を取得した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ．６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１４．１６ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９７％，ＭＮａ＋４９５．３（Ｃ２３Ｈ４１Ｏ６ＰＳｉに対し算出した正確な質量４７２．３）。
【実施例１９】
【０１３８】
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシルアミノ］−エチル｝−フェニルエステル
【０１３９】
【化４１】
2008546694.tif 000035
【０１４０】
徐々に加熱しながら（リン酸ジエステルの熱による単一脱保護化を避けるため、４０℃を超えてはならない。）、９５％エタノール水溶液中における若干過剰の６−（４−フェニルブトキシ）−ヘキシルアミン（実施例１６に記載）との反応によるキラルエポキシド１０の求核的開環により、表題の誘導体１１を調製できる。ＴＬＣ分析が出発エポキシドの消費を示すと、反応混合物を真空蒸発することができ、粗生成物を次の段階（実施例２０）で直接使用した。
【実施例２０】
【０１４１】
｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−フェニル］−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−エチル｝−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４２】
【化４２】
2008546694.tif 000036
【０１４３】
実施例８の説明と同様の方法を適用するが、非ヒンダード第二級アミンのより高い反応性のため、更に低過剰のジ−ｔ−ブチルジカルボナート及び更に短い反応時間（４−１６時間）が使用可能であることを除き、第二級アミン１１（実施例１９に記載）のＢｏｃ保護により、表題化合物を調製できる。
【実施例２１】
【０１４４】
メタンスルホン酸５−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［６−（４−フェニル−ブトキシ）−ヘキシル］−アミノ｝−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ）−ベンジルエステル
【０１４５】
【化４３】
2008546694.tif 000037
【０１４６】
室温にて、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液と実施例２０に記載の保護誘導体を処理することが可能である。ＴＬＣ分析が完全な脱保護化を示すと（一般的に１〜２時間）、ヘキサン中の４０％酢酸エチル＋１％トリエチルアミンを使用するクロマトグラフィーにより、溶媒の蒸発後に取得した粗生成物を精製できる。
【０１４７】
実施例６の説明と同様に、室温にて、ジクロロメタン中で溶解した１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン２当量の存在下において、こうして取得したジオールをメタンスルホニルクロリド１．１当量と処理することにより、表題化合物１２を合成できる。ステロイド類縁体の四級化（アルキル化）に対し、粗製のメシラート１２をすぐに使用できる（スキームＶＩ及びＶＩＩを参照）。
【０１４８】
実施例２２〜５５は、スキームＩＶに従ってステロイド類縁体の合成を説明している。
【実施例２２】
【０１４９】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１５０】
【化４４】
2008546694.tif 000038
【０１５１】
デソニド（４．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１−ニトロプロパン（１４ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。この溶液へ、７０％過塩素酸（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下し、続いて、シクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．４４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をその後３時間０℃で攪拌し、次いで、反応混合物を室温に一晩温めた。ＴＬＣ分析は（酢酸エチル／ヘキサン１：１）、出発物質の完全消費を示した。反応混合物を酢エチルで希釈し（１０倍の容量）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（三回）、水及び塩水で二回洗浄した。次いで、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）により粗生成物を精製し、最終的に、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を白い固体（５９％）として生成した。
【０１５２】
ＬＣＭＳ：９７％，ＭＨ＋４７１．３（Ｃ２８Ｈ３８Ｏ６に対し算出した正確な質量４７０．３）。旋光度［αＤ］＝＋７６．０°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【０１５３】
２Ｄ  ＮＭＲ研究では、Ｃ−２２原子における結合性及びＲ−立体配置を確認した（ＮＭＲ法の精度の範囲内において、エピマーの純度は＞９５％であった。）。
【実施例２３】
【０１５４】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１５５】
【化４５】
2008546694.tif 000039
【０１５６】
デソニドをトリアムシノロンアセトニドに置き換え、表題化合物を実施例２２に記載どおり調製した。所望のアセタールを白い固体として４８％の収率で取得した。
【０１５７】
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６５．３ｐｐｍ．（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋４８９．３（Ｃ２８Ｈ３７ＦＯ６に対し算出した正確な質量４８８．３）。算出した分析結果：Ｃ，６８．８３；Ｈ，７．６３．検出：Ｃ，６８．８１；Ｈ，７．６１．旋光度［αＤ］＝＋８４．０°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【０１５８】
１９ＦＮＭＲ分析によると、不要な２２Ｓ−エピマーは形成しなかった。
【実施例２４】
【０１５９】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−メタンスルホニルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１６０】
【化４６】
2008546694.tif 000040
【０１６１】
実施例２２に記載のステロイドの溶液（ＤＣＭ５ｍＬ／ｍｍｏｌ）へ、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（２当量）を添加し、続いて、水浴で冷却して激しく攪拌しながらメタンスルホニルクロリド（１．１当量）を滴下した。通常３〜４時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の不在を示した。ジクロロメタンでの希釈後、反応混合物を分液漏斗へと移し、１０％クエン酸（三回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で二回、次いで塩水で洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過し、溶媒を真空濃縮して、結晶化を含むジエチルエーテルで粉砕した粗生成物を生成した。こうして形成した沈殿物をろ別し、エーテルで十分洗浄して、乾燥させ、更なる合成に対して十分な純度を持つメシラートを生成した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２３０（ｄ，１Ｈ），６．２９１（ｄ，１Ｈ），６．０２９（ｓ，１Ｈ），４．９９２（ＡＢ，２Ｈ），４．８４９（ｂｓ，１Ｈ），４．５０９（ｂｓ，１Ｈ），４．３０２（ｄ，１Ｈ），３．２４２（ｓ，３Ｈ），２．５５７（ｄｔ，１Ｈ），２．３３０（ｍ，１Ｈ），２．１７０（ｍ，１Ｈ），２．０７０（ｍ，１Ｈ），１．７２２（ｍ，１３Ｈ），１．４４７（ｓ，３Ｈ），１．３３９（ｍ，６Ｈ），０．８５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９７％，ＭＨ＋５４９．３（Ｃ２９Ｈ４０Ｏ８Ｓに対し算出した正確な質量５４８．３）。旋光度［α］Ｄ＝＋７５．１（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例２５】
【０１６３】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メタンスルホニルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１６４】
【化４７】
2008546694.tif 000041
【０１６５】
実施例２３に記載のステロイドアセタールを使用し、表題メシラートを実施例２４に記載どおり合成した。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１１（ｄ，１Ｈ），６．３５９（ｄｄ，１Ｈ），６．１３９（ｓ，１Ｈ），５．００９（ＡＢ，２Ｈ），４．８５５（ｄ，１Ｈ），４．４３１（ｍ，１Ｈ），４．３５０（ｄ，１Ｈ），３．２４５（ｓ，３Ｈ），２．６２１（ｄｔ，１Ｈ），２．４０２（ｍ，４Ｈ），２．１５５（ｄｔ，１Ｈ），１．８４５（ｍ，１Ｈ），１．６４５（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．１１５（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６６．０４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５６７．３（Ｃ２９Ｈ３９ＦＯ８Ｓに対し算出した正確な質量５６６．３）。旋光度［α］Ｄ＝＋９９．４（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例２６】
【０１６７】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１６８】
【化４８】
2008546694.tif 000042
【０１６９】
実施例２４に記載のメシラート（１当量）、４−メチルピペラジン（３当量）及び微粉末状の無水炭酸カリウム（２当量）の混合物へ、無水アセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を６０℃で加熱しながら一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１０倍の容量）、水、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、最後に塩水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発した後、酢酸エチル／メタノール（１０：１）の混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、表題化合物（４２％）を白い固体として生成した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４６（ｄ，１Ｈ），６．２８９（ｄｄ，１Ｈ），６．０２９（ｓ，１Ｈ），４．８８８（ｄ，１Ｈ），４．５００（ｍ，１Ｈ），４．２５５（ｄ，１Ｈ），３．４０２（ＡＢ，２Ｈ），２．５６１（ｍ，８Ｈ），２．３２８（ｓ，３Ｈ），１．７３７（ｍ，５Ｈ），１．６７１（ｍ，３Ｈ），１．５６１（ｍ，３Ｈ），１．４４６（ｓ，３Ｈ），１．１５５（ｍ，１１Ｈ），０．９０２（ｓ，３Ｈ），０．８１９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
ＬＣＭＳ：９９％，ＭＨ＋５５３．４（Ｃ３３Ｈ４８Ｎ２Ｏ５に対し算出した正確な質量５５２．４）。旋光度［αＤ］＝＋８９．６°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例２７】
【０１７２】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１７３】
【化４９】
2008546694.tif 000043
【０１７４】
実施例２５に記載のメシラートを実施例２６に記載の４−メチルピペラジンと反応させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１０：１）により粗生成物を精製し、続いて、クロロホルム／ヘキサンからの再結晶化により、表題化合物１３を生成した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２１１（ｄ，１Ｈ），６．３６５（ｄ，１Ｈ），６．１３５（ｓ，１Ｈ），４．８９５（ｄ，１Ｈ），４．２９５（ｄ，１Ｈ），３．４１２（ＡＢ，２Ｈ），２．６２０（ｄｔ，１Ｈ），２．５４２（ｍ，６Ｈ），２．４１０（ｍ，４Ｈ），２．３０４（ｓ，３Ｈ），２．１４０（ｄｔ，１Ｈ），１．８４０（ｍ，１Ｈ），１．６９７（ｍ，１２Ｈ），１．５４８（ｓ，３Ｈ），１．１２０（ｍ，６Ｈ），０．９０７（ｓ，３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６５．４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：９９％，ＭＨ＋５７１．３（Ｃ３３Ｈ４７ＦＮ２Ｏ５に対し算出した正確な質量５７０．４）。旋光度［αＤ］＝＋８９．６°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例２８】
【０１７６】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−モルホリン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１７７】
【化５０】
2008546694.tif 000044
【０１７８】
４−メチルピペラジンをモルホリンに置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４６（ｄ，１Ｈ），６．２９１（ｄｄ，１Ｈ），６．０３６（ｓ，１Ｈ），４．８８２（ｄ，１Ｈ），４．５１１（ｂｓ，１Ｈ），４．２６８（ｄ，１Ｈ），３．７８０（ｔ，４Ｈ），３．３９９（ＡＢ，２Ｈ），２．５７５（ｍ，３Ｈ），２．４７４（ｍ，１Ｈ），２．３５５（ｍ，１Ｈ），２．０８０（ｍ，３Ｈ），１．７３６（ｍ，１２Ｈ），１．４４８（ｓ，３Ｈ），１．２７５（ｍ，３Ｈ），１．２２１（ｍ，４Ｈ），０．９０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００％，ＭＨ＋５４０．４（Ｃ３２Ｈ４５ＮＯ６に対し算出した正確な質量５３９．４）。旋光度［αＤ］＝＋６１．０°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例２９】
【０１８０】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（１−ピペリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１８１】
【化５１】
2008546694.tif 000045
【０１８２】
４−メチルピペラジンをピペリジンと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製した。酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィー、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化することにより、生成物の最終精製を達成した。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４６（ｄ，１Ｈ），６．２９０（ｄｄ，１Ｈ），６．０３２（ｓ，１Ｈ），４．８９８（ｄ，１Ｈ），４．５０２（ｓ，１Ｈ），４．２５２（ｄ，１Ｈ），３．３６０（ＡＢ，２Ｈ），２．５５３（ｄｔ，１Ｈ），２．４８０（ｂｓ，１Ｈ），２．３５８（ｍ，３Ｈ），２．０７８（ｍ，３Ｈ），１．６８４（ｍ，１２Ｈ），１．５５０（ｍ，３Ｈ），１．４４６（ｓ，３Ｈ），１．１５９（ｍ，１０Ｈ），０．９０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５３８．４（Ｃ３３Ｈ４７ＮＯ５に対し算出した正確な質量５３７．４）。旋光度［αＤ］＝＋９８．９°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例３０】
【０１８４】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（ピロリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１８５】
【化５２】
2008546694.tif 000046
【０１８６】
４−メチルピペラジンをピロリジンと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製できる。
【実施例３１】
【０１８７】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１８８】
【化５３】
2008546694.tif 000047
【０１８９】
４−メチルピペラジンをジエチルアミンと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製できる。
【実施例３２】
【０１９０】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１９１】
【化５４】
2008546694.tif 000048
【０１９２】
４−メチルピペラジンをジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）と置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６１（ｄ，１Ｈ），６．３０６（ｄｄ，１Ｈ），６．０５３（ｓ，１Ｈ），４．９２２（ｄ，１Ｈ），４．５２２（ｍ，１Ｈ），４．２７５（ｄ，１Ｈ），３．３７１（ＡＢ，２Ｈ），２．５７３（ｄｔ，１Ｈ），２．３３３（ｓ，６Ｈ），２．１１４（ｍ，４Ｈ），１．６８３（ｍ，１０Ｈ），１．４６７（ｓ，３Ｈ），１．１８０（ｍ，８Ｈ），０．９３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９５％，ＭＨ＋４９８．４（Ｃ３０Ｈ４３ＮＯ５に対し算出した正確な質量４９７．４）。旋光度［αＤ］＝＋７４．８°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例３３】
【０１９４】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１９５】
【化５５】
2008546694.tif 000049
【０１９６】
４−メチルピペラジンを４−メチルホモピペラジンと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製できる。
【実施例３４】
【０１９７】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−モルホリン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０１９８】
【化５６】
2008546694.tif 000050
【０１９９】
４−メチルピペラジンをモルホリンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製した。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８２（ｄ，１Ｈ），６．３５１（ｄ，１Ｈ），６．１３４（ｓ，１Ｈ），４．８９１（ｄ，１Ｈ），４．４３０（ｍ，１Ｈ），４．３１０（ｄ，１Ｈ），３．７８２（ｔ，４Ｈ），３．４２２（ＡＢ，２Ｈ），２．６０９（ｍ，３Ｈ），２．４５１（ｍ，５Ｈ），１．８５０（ｍ，２Ｈ），１．６５０（ｍ，１０Ｈ），１．５４１（ｓ，３Ｈ），１．１４２（ｍ，６Ｈ），０．９１４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６５．８６ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９６％，ＭＨ＋５５８．４（Ｃ３２Ｈ４４ＦＮＯ６に対し算出した正確な質量５５７．４）。旋光度［αＤ］＝＋７８．９°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例３５】
【０２０１】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（１−ピペリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２０２】
【化５７】
2008546694.tif 000051
【０２０３】
４−メチルピペラジンをピペリジンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製した。酢酸エチル中のメタノール（０〜１０％勾配溶出）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により粗生成物を精製した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０４（ｄ，１Ｈ），６．３７１（ｄｄ，１Ｈ），６．１５１（ｓ，１Ｈ），４．９１１（ｄ，１Ｈ），４．４４９（ｍ，１Ｈ），４．３００（ｄ，１Ｈ），３．３８９（ＡＢ，２Ｈ），２．４９５（ｍ，８Ｈ），１．７５１（ｍ，１７Ｈ），１．５６１（ｓ，３Ｈ），１．１５７（ｍ，６Ｈ），０．９３２（ｓ，３Ｈ），０．８４５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６５．８１ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５５６．４（Ｃ３３Ｈ４６ＦＮＯ５に対し算出した正確な質量５５５．４）。旋光度［αＤ］＝＋７５．１°（ｃ０．５；ＣＤＣｌ３）。
【実施例３６】
【０２０５】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（１−ピロリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２０６】
【化５８】
2008546694.tif 000052
【０２０７】
４−メチルピペラジンをピロリジンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製できる。
【実施例３７】
【０２０８】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２０９】
【化５９】
2008546694.tif 000053
【０２１０】
４−メチルピペラジンをジエチルアミンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製できる。
【実施例３８】
【０２１１】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２１２】
【化６０】
2008546694.tif 000054
【０２１３】
４−メチルピペラジンをジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）と置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製した。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１９５（ｄ，１Ｈ），６．３４９（ｄｄ，１Ｈ），６．１３２（ｓ，１Ｈ），４．９０５（ｄ，１Ｈ），４．４１４（ｄ，１Ｈ），４．２９８（ｄ，１Ｈ），３．３６８（ＡＢ，２Ｈ），２．６２６（ｄｔ，１Ｈ），２．４１０（ｍ，３Ｈ），２．３３１（ｓ，６Ｈ），２．１５１（ｄｔ，１Ｈ），１．８５１（ｍ，１Ｈ），１．７１５（ｍ，５Ｈ），１．６００（ｍ，６Ｈ），１．５４２（ｓ，３Ｈ），１．１５２（ｍ，５Ｈ），０．９４１（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６５．８１ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５１６．４（Ｃ３０Ｈ４２ＦＮＯ５に対し算出した正確な質量５１５．４）。旋光度［αＤ］＝＋７４．６°（ｃ０．５；ＭｅＯＨ）。
【実施例３９】
【０２１５】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２１６】
【化６１】
2008546694.tif 000055
【０２１７】
４−メチルピペラジンを４−メチルホモピペラジンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製できる。
【実施例４０】
【０２１８】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２１９】
【化６２】
2008546694.tif 000056
【０２２０】
４−メチルピペラジンを４−フルオロピペリジンヒドロクロリドと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製した。分取ＨＰＬＣにより最終精製を達成し、表題化合物をモノトリフルオロアセタートとして生成した。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−７５．５７３（ｓ，３Ｆ），−１８８．８８２（ｍ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：９９％，ＭＨ＋５５６．４（Ｃ３３Ｈ４６ＦＮＯ５に対し算出した正確な質量５５５．３）。
【実施例４１】
【０２２１】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２２２】
【化６３】
2008546694.tif 000057
【０２２３】
４−メチルピペラジンを４−フルオロピペリジンヒドロクロリドと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製した。分取ＨＰＬＣにより最終精製を達成し、表題化合物をモノトリフルオロアセタートとして生成した。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−７５．５９２（ｓ，３Ｆ），−１６６．９３３（ｄｄ，１Ｆ），−１８８．９１５（ｍ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：１００％，ＭＨ＋５７４．４（Ｃ３３Ｈ４５Ｆ２ＮＯ５に対し算出した正確な質量５７３．３）。
【実施例４２】
【０２２４】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（アゼチジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２２５】
【化６４】
2008546694.tif 000058
【０２２６】
４−メチルピペラジンをアゼチジンと置き換え、表題化合物を実施例２６の説明と同様に調製できる。
【実施例４３】
【０２２７】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（アゼチジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２２８】
【化６５】
2008546694.tif 000059
【０２２９】
４−メチルピペラジンをアゼチジンと置き換え、表題化合物を実施例２７の説明と同様に調製した。分取ＨＰＬＣにより最終精製を達成し、生成物をモノトリフルオロアセタートとして生成した。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１３５（ｂ，１Ｈ），７．３５７（ｄ，１Ｈ），６．２５１（ｄｄ，１Ｈ），６．０２５（ｂｓ，１Ｈ），５．６００（ｄ，１Ｈ），４．６０５−４．６９０（ｍ，２Ｈ），４．４７０（ｄ，１Ｈ），４．３７０−４．４２０（ｍ，１Ｈ），３．９５０−４．２２０（ｍ，６Ｈ），２．５３７−２．６７０（ｍ，１Ｈ），２．２２０−２．４９０（ｍ，３Ｈ），１．９０７−２．０４０（ｍ，２Ｈ），１．５５４−１．８２０（ｍ，１０Ｈ），１．４８１（ｓ，３Ｈ），１．０３８−１．４１０（ｍ，６Ｈ），０．８２６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７３．５２６（ｓ，３Ｆ），−１６５．１０６（ｄｄ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５２８．４（Ｃ３１Ｈ４２ＦＮＯ５に対し算出した正確な質量５２７．４）。
【実施例４４】
【０２３１】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾール−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２３２】
【化６６】
2008546694.tif 000060
【０２３３】
４−メチルピペラジンをイミダゾールと置き換え、表題化合物を実施例２６に記載どおり調製した。酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルからの結晶化により、粗生成物を精製した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９２（ｓ，１Ｈ），７．３８４（ｓ，１Ｈ），７．２７７（ｄ，２Ｈ），７．１０６（ｄ，２Ｈ），６．８４９（ｓ，１Ｈ），６．２９８（ｄ，１Ｈ），６．０４１（ｓ，１Ｈ），４．８７４（ｄ，１Ｈ），４．８１５（ＡＢ，２Ｈ），４．５５１（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），２．５７４（ｄｔ，１Ｈ），２．３５４（ｄｄ，１Ｈ），２．１８５（ｍ，１Ｈ），２．１１５（ｍ，２Ｈ），１．１７５（ｍ，５Ｈ），１．６５１（ｍ，５Ｈ），１．４７５（ｓ，３Ｈ），１．２５０（ｍ，２Ｈ），１．１１６（ｍ，３Ｈ），０．９４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１００％，ＭＨ＋５２１．４（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５に対し算出した正確な質量５２０．４）。
【実施例４５】
【０２３５】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾール−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２３６】
【化６７】
2008546694.tif 000061
【０２３７】
４−メチルピペラジンをイミダゾールと置き換え、表題化合物を実施例２７に記載どおり調製した。酢酸エチル中のメタノール（０〜１０％勾配溶出）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテルからの結晶化により、粗生成物を精製した。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７３（ｓ，１Ｈ），７．２８０（ｄ，１Ｈ），７．０８２（ｓ，１Ｈ），６．８７５（ｓ，１Ｈ），６．３４５（ｄ，１Ｈ），６．１４１（ｓ，１Ｈ），４．８８０（ｄ，１Ｈ），４．８３１（ＡＢ，２Ｈ），４．４６１（ｍ，１Ｈ），４．３７５（ｄ，１Ｈ），２．６４１（ｄｔ，１Ｈ），２．４９５（ｄｔ，１Ｈ），２．４１０（ｍ，２Ｈ），１．８７０（ｍ，２Ｈ），１．７４０（ｍ，４Ｈ），１．６２０（ｍ，６Ｈ），１．５９３（ｓ，３Ｈ），１．２０５（ｍ，３Ｈ），１．１１０（ｍ，３Ｈ），０．９６０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６６．０３ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９７％，ＭＨ＋５３９．４（Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５に対し算出した正確な質量５３８．４）。旋光度［α］Ｄ＝＋１０１．６°（ｃ０．５；ＣＨＣｌ３）。
【実施例４６】
【０２３９】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（ピリジン−４−イル−チオ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２４０】
【化６８】
2008546694.tif 000062
【０２４１】
４−メチルピペラジンをピリジン−４−チオールと置き換え、表題化合物を実施例２６に記載どおり調製した。
【実施例４７】
【０２４２】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（ピリジン−４−イル−チオ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２４３】
【化６９】
2008546694.tif 000063
【０２４４】
４−メチルピペラジンをピリジン−４−チオールと置き換え、表題化合物を実施例２７に記載どおり調製した。ヘキサン中の３３％酢酸エチル−１００％酢酸エチルから開始の勾配溶出を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８８（ｄｄ，２Ｈ），７．２７０−７．３１０（ｍ，３Ｈ），６．２３８（ｄｄ，１Ｈ），６．０２２（ｂｓ，１Ｈ），５．４３４（ｄｄ，１Ｈ），４．７５４（ｂｔ，１Ｈ），４．４６５（ｓ，１Ｈ），４．３１４（ＡＢ，２Ｈ），４．１９７−４．２２４（ｍ，１Ｈ），２．６１７（ｄｔ，１Ｈ），２．３１５−２．４１３（ｂ，２Ｈ），２．１３２−２．１６６（ｍ，１Ｈ），１．９８４−２．０６２（ｍ，１Ｈ），１．７８４−１．８２６（ｍ，２Ｈ），１．６５８−１．７２０（ｍ，４Ｈ），１．５４０−１．６１２（ｍ，４Ｈ），１．４８４（ｓ，３Ｈ），１．０６０−１．３９３（ｍ，６Ｈ），０．８２８（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６５．３９２．ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５８２．４（Ｃ３３Ｈ４０ＦＮＯ５Ｓに対し算出した正確な質量５８１．４）。
【実施例４８】
【０２４６】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（ピリジン−２−イル−チオ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２４７】
【化７０】
2008546694.tif 000064
【０２４８】
４−メチルピペラジンをピリジン−２−チオールと置き換え、表題化合物を実施例２６に記載どおり調製できる。
【実施例４９】
【０２４９】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（ピリジン−２−イル−チオ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２５０】
【化７１】
2008546694.tif 000065
【０２５１】
精製過程における変更を除き、４−メチルピペラジンをピリジン−２−チオールと置き換え、表題化合物を実施例２７に記載どおり調製できる。反応混合物中に形成した濃厚な沈殿物をろ別し、水で数回、次いでジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物の最初の作物を生成した。エーテル性洗浄液を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、小容量に濃縮した。次いで、大量のヘキサンを添加し、沈殿生成物の第二の作物をろ過により収集した。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７３（ｄ，１Ｈ），７．６３９（ｄｔ，１Ｈ），７．３０８−７．３６９（ｍ，２Ｈ），７．１１６（ｄｄ，１Ｈ），６．２４３（ｄｄ，１Ｈ），６．０２５（ｂｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．７１５（ｄ，１Ｈ），４．５５３（ｄ，１Ｈ），４．３０２（ＡＢ，２Ｈ），４．２０１−４．２９９（ｍ，１Ｈ），２．６２０（ｄｔ，１Ｈ），２．３２０−２．４８５（ｍ，２Ｈ），１．９６０−２．１８０（ｍ，３Ｈ），１．５０２−１．８４８（ｍ，９Ｈ），１．４９５（ｓ，３Ｈ），１．３３６（ｄｑ，１Ｈ），１．０６９−１．２２０（ｍ，５Ｈ），０．８４８（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６４．９０８．ＬＣＭＳ：９８％，ＭＨ＋５８２．４（Ｃ３３Ｈ４０ＦＮＯ５Ｓに対し算出した正確な質量５８１．４）。
【実施例５０】
【０２５３】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−メチルチオ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２５４】
【化７２】
2008546694.tif 000066
【０２５５】
実施例２４に記載のメシラート（１当量）及びヨウ化ナトリウムの触媒（０．２当量）を無水アセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁し、次いで、室温で激しく攪拌しながら、ナトリウムチオメトキシド（１．１当量）を添加した。時折、反応混合物をＴＬＣにより分析し（酢酸エチル／ヘキサン１：１）、４８時間後、溶媒を蒸発して、残留物をジクロロメタン及び水間で分配し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、有機層のデカンテーション及び蒸発後に取得した粗生成物を精製した。
【実施例５１】
【０２５６】
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルチオ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２５７】
【化７３】
2008546694.tif 000067
【０２５８】
実施例２５に記載のメシラートを出発物質として使用し、表題化合物を実施例５０に記載どおり調製できる。
【実施例５２】
【０２５９】
１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２６０】
【化７４】
2008546694.tif 000068
【０２６１】
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドをテトラヒドロチオピラン−４−イル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例２２の説明と同様に調製できる。
【実施例５３】
【０２６２】
１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０２６３】
【化７５】
2008546694.tif 000069
【０２６４】
シクロヘキサンカルボキシアルデヒドをテトラヒドロチオピラン−４−イル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例２３の説明と同様に調製できる。
【実施例５４】
【０２６５】
１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２６６】
【化７６】
2008546694.tif 000070
【０２６７】
シクロヘキサン−カルボキシアルデヒドをテトラヒドロチオピラン−４−イル−アセトアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例２２の説明と同様に調製できる。
【実施例５５】
【０２６８】
１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２６９】
【化７７】
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【０２７０】
シクロヘキサン−カルボキシアルデヒドをテトラヒドロチオピラン−４−イル−アセトアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例２３の説明と同様に調製できる。
【０２７１】
実施例５６〜１０３は、スキームＶに従って、ステロイド類縁体の合成を説明している。
【実施例５６】
【０２７２】
１６，１７−［（１−メチルピペリジル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２７３】
【化７８】
2008546694.tif 000072
【０２７４】
デソニド（１当量）を１−ニトロメタン中で溶解し（濃度が約０．７Ｍにおいて）、次いで、Ｇｒａｙ（１９８８）に従って調製した１−メチルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（１．２当量）を攪拌しながら添加し、続いて、７０％過塩素酸（４当量）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで実施例２２に記載どおり後処理した。クロロホルム中の増量（１０％まで）のメタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。表題生成物を２２−エピマーの混合物として取得した。ＬＣＭＳ：５６：４３，両ＭＨ＋４８６．４（Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ６に対し算出した正確な質量４８５．４）。
【実施例５７】
【０２７５】
１６，１７−［（１−メチルピペリジル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２７６】
【化７９】
2008546694.tif 000073
【０２７７】
デソニドをトリアムシノロンアセトニドと置き換え、表題化合物を実施例５６に記載どおり合成した。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１６４．３８５ｐｐｍ（ｄｄ），１６５．１４８ｐｐｍ（ｄｄ）。ＬＣＭＳ：４５：５０，両ＭＨ＋５０４．４（Ｃ２８Ｈ３８ＦＮＯ６に対し算出した正確な質量５０３．４）。
【実施例５８】
【０２７８】
１６，１７−［（ピリジニル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２７９】
【化８０】
2008546694.tif 000074
【０２８０】
１−メチル−４−ホルミルピペリジンを４−ピリジルカルボキシアルデヒドに置き換え、更に反応混合物を８０℃で３０分間加熱したことを除き、表題化合物を実施例５６の説明と同様に調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン中の０−１０％イソプロパノール）、粗生成物を精製した。
【実施例５９】
【０２８１】
１６，１７−［（ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２８２】
【化８１】
2008546694.tif 000075
【０２８３】
４−ピリジルカルボキシアルデヒドを３−ピリジルカルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８の説明と同様に調製した。分取ＨＰＬＣによって最終精製を達成し、表題化合物をモノトリフルオロアセタートとして生成した。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、ほぼ１：１割合の両２２−エピマーの存在を示した。ＬＣＭＳ：９８％（エピマーの分離なし）ＭＨ＋４６６．３（Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ６に対し算出した正確な質量４６５．２）。
【実施例６０】
【０２８５】
１６，１７−［（ピリジニル−２−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２８６】
【化８２】
2008546694.tif 000076
【０２８７】
４−ピリジルカルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８の説明と同様に調製できる。
【実施例６１】
【０２８８】
１６，１７−［（ピリジニル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２８９】
【化８３】
2008546694.tif 000077
【０２９０】
デソニドをトリアムシノロンアセトニドと置き換え、表題化合物を実施例５８の説明と同様に調製した。
【実施例６２】
【０２９１】
１６，１７−［（ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２９２】
【化８４】
2008546694.tif 000078
【０２９３】
デソニドをトリアムシノロンアセトニドと置き換え、ステロイド類縁体１４を実施例５９の説明と同様に調製した。ジクロロメタン中の増加勾配の２−プロパノール（０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、２２−エピマーを分離した（同様に更なる極性の位置異性体）。分離した画分の蒸発後に取得した物質をジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した。
【０２９４】
２２−Ｒエピマーの分析データ（２Ｄ  ＮＭＲ研究により確認）−１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０４−８，６４２（ｍ，２Ｈ），７．８１０（ｄｔ，１Ｈ），７．４６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８２（ｄ，１Ｈ），６．２３０（ｄｄ，１Ｈ），６．０３１（ｂｓ，１Ｈ），５．６０３（ｓ，１Ｈ），５．４６３（ＡＢ，１Ｈ），５．１３１（ｄｄ，１Ｈ），４．９７９（ｄ，１Ｈ），４．５３６−４．６０１（ｍ，１Ｈ），４．１５２−４．２４５（ｍ，２Ｈ），２．５１０−２．６６７（ｍ，２Ｈ），２．３６３（ｄｄ，１Ｈ），２．０２５−２．１７６（ｍ，２Ｈ），１．８３６−１．８７０（ｍ，１Ｈ），１．６８０−１．７２０（ｍ，２Ｈ），１．４９６（ｓ，３Ｈ），１．３８２（ｄｑ，１Ｈ），１．２３５−１．２６０（ｍ，１Ｈ），０．８８０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６５．４６３ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：９９％，ＭＨ＋４８４．４（Ｃ２７Ｈ３０ＦＮＯ６に対し算出した正確な質量４８３．３）。算出した分析結果：Ｃ，６７．０７；Ｈ，６．２５；Ｎ，２．９０．検出：Ｃ，６６．９０；Ｈ，６．２８；Ｎ，２．９２．
【実施例６３】
【０２９５】
１６，１７−［（ピリジニル−２−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２９６】
【化８５】
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【０２９７】
デソニドをトリアムシノロンアセトニドと置き換え、表題化合物を実施例６０の説明と同様に調製できる。
【実施例６４】
【０２９８】
１６，１７−［（２−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０２９９】
【化８６】
2008546694.tif 000080
【０３００】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを２−メトキシ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８の説明と同様に調製できる。
【実施例６５】
【０３０１】
１６，１７−［（２−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３０２】
【化８７】
2008546694.tif 000081
【０３０３】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを２−メトキシ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例６６】
【０３０４】
１６，１７−［２−ブロモ−ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３０５】
【化８８】
2008546694.tif 000082
【０３０６】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを２−ブロモ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例６７】
【０３０７】
１６，１７−［２−ブロモ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３０８】
【化８９】
2008546694.tif 000083
【０３０９】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを２−メトキシ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例６８】
【０３１０】
１６，１７−［６−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３１１】
【化９０】
2008546694.tif 000084
【０３１２】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを６−メトキシ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例６９】
【０３１３】
１６，１７−［６−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３１４】
【化９１】
2008546694.tif 000085
【０３１５】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを６−メトキシ−３−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例７０】
【０３１６】
１６，１７−［３−ブロモ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３１７】
【化９２】
2008546694.tif 000086
【０３１８】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−ブロモ４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載おどり調製できる。
【実施例７１】
【０３１９】
１６，１７−［３−ブロモ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３２０】
【化９３】
2008546694.tif 000087
【０３２１】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−ブロモ４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例７２】
【０３２２】
１６，１７−［３−クロロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３２３】
【化９４】
2008546694.tif 000088
【０３２４】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−クロロ４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例７３】
【０３２５】
１６，１７−［３−クロロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３２６】
【化９５】
2008546694.tif 000089
【０３２７】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−クロロ−４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例７４】
【０３２８】
１６，１７−［３−フルオロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３２９】
【化９６】
2008546694.tif 000090
【０３３０】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−フルオロ−４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例７５】
【０３３１】
１６，１７−［３−フルオロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３３２】
【化９７】
2008546694.tif 000091
【０３３３】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを３−フルオロ−４−ピリジル−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例７６】
【０３３４】
１６，１７−［８−キノリン−３−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３３５】
【化９８】
2008546694.tif 000092
【０３３６】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−３−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例７７】
【０３３７】
１６，１７−［８−キノリン−３−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３３８】
【化９９】
2008546694.tif 000093
【０３３９】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−３−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例７８】
【０３４０】
１６，１７−［８−キノリン−４−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３４１】
【化１００】
2008546694.tif 000094
【０３４２】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−４−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例７９】
【０３４３】
１６，１７−［８−キノリン−４−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３４４】
【化１０１】
2008546694.tif 000095
【０３４５】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−４−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例８０】
【０３４６】
１６，１７−［８−キノリン−２−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３４７】
【化１０２】
2008546694.tif 000096
【０３４８】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−２−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５８に記載どおり調製できる。
【実施例８１】
【０３４９】
１６，１７−［８−キノリン−２−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３５０】
【化１０３】
2008546694.tif 000097
【０３５１】
４−ピリジル−カルボキシアルデヒドを８−キノリン−２−カルボキシアルデヒドと置き換え、表題化合物を実施例５９に記載どおり調製できる。
【実施例８２】
【０３５２】
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３５３】
【化１０４】
2008546694.tif 000098
【０３５４】
表題化合物を次の二段階の方法により調製した。実施例２４に記載の方法を適用し、実施例５９に記載のステロイド類縁体を２１−メシラート誘導体に変換した。こうして取得した乾燥の結晶性誘導体を無水アセと二トリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で懸濁し、続いて、過剰のテトラエチルアンモニウムシアニド（２．２当量）及び触媒（０．２当量）量のヨウ化ナトリウムを添加した。室温で一晩攪拌した後のＬＣＭＳ分析では、メシラートの完全消費及び一対の位置異性体に隣接した所望の生成物における２２−エピマーの形成を示した（２０−シアノ−２０，２１−エポキシステロイドを形成）。次いで、反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、最終段階における混じりけのない所望のβ−シアノ−ケトステロイドの形成をもたらした。後処理では、酢酸エチルで希釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウム（二回）、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶化により、粗生成物を精製した。
【実施例８３】
【０３５５】
１６，１７−［ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３５６】
【化１０５】
2008546694.tif 000099
【０３５７】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題のステロイド１５を類縁体１４から合成した（実施例６２に記載）。
【０３５８】
ＬＣＭＳ：９９％（エピマー合計値），ＭＨ＋４９３．２（Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５に対し算出した正確な質量４９２．２）。算出した分析結果：Ｃ，６８．２８；Ｈ，５．９３．検出：Ｃ，６７．３４；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．４７。
【実施例８４】
【０３５９】
１６，１７−［ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３６０】
【化１０６】
2008546694.tif 000100
【０３６１】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例５８に記載のステロイドから合成できる。
【実施例８５】
【０３６２】
１６，１７−［ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３６３】
【化１０７】
2008546694.tif 000101
【０３６４】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６１に記載のステロイドから合成できる。
【実施例８６】
【０３６５】
１６，１７−［２−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３６６】
【化１０８】
2008546694.tif 000102
【０３６７】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６４に記載のステロイドから合成できる。
【実施例８７】
【０３６８】
１６，１７−［２−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３６９】
【化１０９】
2008546694.tif 000103
【０３７０】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６５に記載のステロイドから合成できる。
【実施例８８】
【０３７１】
１６，１７−［２−ブロモ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３７２】
【化１１０】
2008546694.tif 000104
【０３７３】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６６に記載のステロイドから合成できる。
【実施例８９】
【０３７４】
１６，１７−［２−ブロモ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３７５】
【化１１１】
2008546694.tif 000105
【０３７６】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６７に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９０】
【０３７７】
１６，１７−［６−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３７８】
【化１１２】
2008546694.tif 000106
【０３７９】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６８に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９１】
【０３８０】
１６，１７−［６−メトキシ−ピリジニル−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３８１】
【化１１３】
2008546694.tif 000107
【０３８２】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例６９に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９２】
【０３８３】
１６，１７−［３−ブロモ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３８４】
【化１１４】
2008546694.tif 000108
【０３８５】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７０に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９３】
【０３８６】
１６，１７−［３−ブロモ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３８７】
【化１１５】
2008546694.tif 000109
【０３８８】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７１に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９４】
【０３８９】
１６，１７−［３−クロロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３９０】
【化１１６】
2008546694.tif 000110
【０３９１】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７２に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９５】
【０３９２】
１６，１７−［３−クロロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３９３】
【化１１７】
2008546694.tif 000111
【０３９４】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７３に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９６】
【０３９５】
１６，１７−［３−フルオロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３９６】
【化１１８】
2008546694.tif 000112
【０３９７】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７４に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９７】
【０３９８】
１６，１７−［３−フルオロ−ピリジニル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０３９９】
【化１１９】
2008546694.tif 000113
【０４００】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７５に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９８】
【０４０１】
１６，１７−［８−キノリン−３−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４０２】
【化１２０】
2008546694.tif 000114
【０４０３】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７６に記載のステロイドから合成できる。
【実施例９９】
【０４０４】
１６，１７−［８−キノリン−３−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４０５】
【化１２１】
2008546694.tif 000115
【０４０６】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７７に記載のステロイドから合成できる。
【実施例１００】
【０４０７】
１６，１７−［８−キノリン−４−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４０８】
【化１２２】
2008546694.tif 000116
【０４０９】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７８に記載のステロイドから合成できる。
【実施例１０１】
【０４１０】
１６，１７−［８−キノリン−４−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４１１】
【化１２３】
2008546694.tif 000117
【０４１２】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例７９に記載のステロイドから合成できる。
【実施例１０２】
【０４１３】
１６，１７−［８−キノリン−２−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４１４】
【化１２４】
2008546694.tif 000118
【０４１５】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例８０に記載のステロイドから合成できる。
【実施例１０３】
【０４１６】
１６，１７−［８−キノリン−２−イル−４−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４１７】
【化１２５】
2008546694.tif 000119
【０４１８】
実施例８２に記載の二段階の方法を適用し、表題化合物を実施例８１に記載のステロイドから合成できる。
【０４１９】
実施例１０４〜１１７は、スキームＶＩで説明する相互プロドラッグの合成を例示している。
【実施例１０４】
【０４２０】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４２１】
【化１２６】
2008546694.tif 000120
【０４２２】
室温にて攪拌しながら、メシラート３（実施例６に記載）を１．１当量、実施例２６に記載のステロイド類縁体（１当量）及びヨウ化ナトリウム（１当量）を最少量の無水アセトニトリル中で溶解した。反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。３日後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９６：３：１）の混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の第四級アンモニウム塩を含有する画分を集め、蒸発し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。こうして形成した固体をろ過し、エーテルで洗浄して、乾燥させた。
【０４２３】
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１２４３（Ｃ７１Ｈ１０９Ｎ３Ｏ１３Ｐ＋に対して算出した正確な質量１２４２．７）。
【実施例１０５】
【０４２４】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４２５】
【化１２７】
2008546694.tif 000121
【０４２６】
ステロイド１３（実施例２７に記載）を出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載どおり調製した。
【０４２７】
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１２６１（Ｃ７１Ｈ１０８ＦＮ３Ｏ１３Ｐ＋に対して算出した正確な質量１２６０．７）。
【実施例１０６】
【０４２８】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４２９】
【化１２８】
2008546694.tif 000122
【０４３０】
室温にて窒素下で攪拌しながら、実施例１０４に記載の第四級アンモニウム塩をジオキサン（２ｍＬ）中の新しい無水４Ｎ  ＨＣｌで処理した。脱保護化過程をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。１時間後、ジエチルエーテルをセプタムを通して添加し、攪拌を更に１時間続行した。次いで、形成した沈殿物をろ別し、エーテルで十分洗浄して、乾燥させ、ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶化した（二塩酸塩を生成）。必要であれば、増加勾配の１％酢酸を伴う水中のアセトニトリルで溶出するＩｓｏｌｕｔｅ−Ｃ１８（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用したクロマトグラフィーにより、更なる精製を行うことが可能である（二酢酸塩を生成）。
【０４３１】
３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−５．７１８ｐｐｍ．９５％，Ｍ＋１０３０．５（Ｃ５８Ｈ８６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ１１Ｐ＋に対して算出した正確な質量１０３０．５９）。
【実施例１０７】
【０４３２】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４３３】
【化１２９】
2008546694.tif 000123
【０４３４】
実施例１０５に記載の第四級アンモニウム塩を出発物質として使用し、相互プロドラッグ１６を実施例１０６に記載どおり調製した。
【０４３５】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−６．０１８ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６５．３６１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝３２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：９６％，Ｍ＋１０４９．３（Ｃ５８Ｈ８４ＦＮ３Ｏ１１Ｐ＋に対して算出した正確な質量１０４９．２）。
【実施例１０８】
【０４３６】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４３７】
【化１３０】
2008546694.tif 000124
【０４３８】
メシラート（実施例１３を参照）及びステロイド１３（実施例２７を参照）を出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１０９】
【０４３９】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（４−メチルピペラジニウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４４０】
【化１３１】
2008546694.tif 000125
【０４４１】
実施例１０６に記載の方法により、表題の相互プロドラッグを実施例１０８に記載の第四級アンモニウム塩から調製できる。
【実施例１１０】
【０４４２】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾリウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４４３】
【化１３２】
2008546694.tif 000126
【０４４４】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例４５に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１１１】
【０４４５】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾリウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４４６】
【化１３３】
2008546694.tif 000127
【０４４７】
実施例１０６に記載の方法により、表題の相互プロドラッグを実施例１１０に記載の第四級イミダゾリウム塩から調製できる。
【実施例１１２】
【０４４８】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾリウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４４９】
【化１３４】
2008546694.tif 000128
【０４５０】
メシラート７（実施例１３を参照）及び実施例４５に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１１３】
【０４５１】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−（イミダゾリウム）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４５２】
【化１３５】
2008546694.tif 000129
【０４５３】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１１２に記載の第四級イミダゾリウム塩から調製できる。
【実施例１１４】
【０４５４】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４５５】
【化１３６】
2008546694.tif 000130
【０４５６】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例５１に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１１５】
【０４５７】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４５８】
【化１３７】
2008546694.tif 000131
【０４５９】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１１４に記載の化合物から調製できる。
【実施例１１６】
【０４６０】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４６１】
【化１３８】
2008546694.tif 000132
【０４６２】
メシラート７（実施例１３を参照）及び実施例５１に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１１７】
【０４６３】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−メチルスルホニウム−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４６４】
【化１３９】
2008546694.tif 000133
【０４６５】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１１６に記載の化合物から調製できる。
【０４６６】
実施例１１８〜１３９は、スキームＶＩＩに従って相互プロドラッグの合成を例示している。
【実施例１１８】
【０４６７】
１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４６８】
【化１４０】
2008546694.tif 000134
【０４６９】
実施例５３に記載のステロイド（１当量）及びＤＭＡＰ（０．１当量）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解し、その後、激しく攪拌しながら、トリエチルアミン（２当量）、続いて固体のトリフェニルメチルクロリド（２当量）を少量づつ添加するが、その間、反応混合物を水浴中で冷却した。一晩の反応後のＴＬＣ分析では、ほぼ全部の出発ステロイドの消費を示した。混合物を数滴のメタノールで急冷し、ジクロロメタンで希釈して、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、最後に塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させた後、デカンテーション及び蒸発を行い、増加量のヘキサン中の酢酸エチル（１：３−１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。
【実施例１１９】
【０４７０】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４７１】
【化１４１】
2008546694.tif 000135
【０４７２】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例１１８に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２０】
【０４７３】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４７４】
【化１４２】
2008546694.tif 000136
【０４７５】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１１９に記載のスルホニウム塩から調製できる。
【実施例１２１】
【０４７６】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４７７】
【化１４３】
2008546694.tif 000137
【０４７８】
メシラート７（実施例１３を参照）及び実施例１１８に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２２】
【０４７９】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（テトラヒドロ−チオピラニリウム）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］
【０４８０】
【化１４４】
2008546694.tif 000138
【０４８１】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１２１に記載のスルホニウム塩から調製できる。
【実施例１２３】
【０４８２】
１６，１７−［（１−メチルピペリジル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４８３】
【化１４５】
2008546694.tif 000139
【０４８４】
実施例１１８に記載の方法を使用し、表題化合物を実施例５６に記載のステロイドから調製できる。
【実施例１２４】
【０４８５】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４８６】
【化１４６】
2008546694.tif 000140
【０４８７】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例１２３に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２５】
【０４８８】
１６，１７−［（１−メチルピペリジル−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４８９】
【化１４７】
2008546694.tif 000141
【０４９０】
実施例１１８に記載の方法に従い、表題化合物を実施例５７に記載のステロイドから合成できる。
【実施例１２６】
【０４９１】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４９２】
【化１４８】
2008546694.tif 000142
【０４９３】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例１２５に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２７】
【０４９４】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４９５】
【化１４９】
2008546694.tif 000143
【０４９６】
実施例１２４に記載の第四級アンモニウム塩を使用し、表題化合物を実施例１０６に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２８】
【０４９７】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０４９８】
【化１５０】
2008546694.tif 000144
【０４９９】
実施例１２６に記載の第四級アンモニウム塩を使用し、表題化合物を実施例１０６に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１２９】
【０５００】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５０１】
【化１５１】
2008546694.tif 000145
【０５０２】
メシラート７（実施例１３を参照）及び実施例１２５に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３０】
【０５０３】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（１−メチルピペリジニウム−４−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５０４】
【化１５２】
2008546694.tif 000146
【０５０５】
実施例１０６に記載の方法に従い、表題の相互プロドラッグを実施例１２９に記載の第四級アンモニウム塩から調製できる。
【実施例１３１】
【０５０６】
１６，１７−［（ピリジニル−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５０７】
【化１５３】
2008546694.tif 000147
【０５０８】
実施例１１８に記載の方法に従い、表題化合物をステロイド１４（実施例６２に記載）から合成できる。
【実施例１３２】
【０５０９】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５１０】
【化１５４】
2008546694.tif 000148
【０５１１】
メシラート３（実施例６を参照）及び実施例１３１に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製した。
【０５１２】
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１４１４．７（Ｃ８４Ｈ１０５ＦＮ２Ｏ１４Ｐ＋に対し算出した正確な質量１４１５．７）
【実施例１３３】
【０５１３】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［（ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５１４】
【化１５５】
2008546694.tif 000149
【０５１５】
実施例１３２に記載のピリジニウム塩から、相互プロドラッグ１７を実施例１０６に記載の方法に従って調製し、２％酢酸で酸性化した増加量の水中におけるアセトニトリル（０−５０％）で溶出するＩｓｏｌｕｔｅ−Ｃ１８カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、二酢酸塩として得た。
【０５１６】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−４．１１６ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６５．１２４〜−１６４．４８０ｐｐｍ（多重線）。ＬＣＭＳ：９７％  Ｍ＋９６１．５（Ｃ５２Ｈ６７ＦＮ２Ｏ１２Ｐ＋に対し算出した正確な質量９６１．４４）。Ｃ５６Ｈ７４ＦＮ２Ｏ１６Ｐ算出した分析結果  ％Ｃ６２．２１；％Ｈ６．９０；％Ｎ２．５９．検出  ％Ｃ６２．１３；％Ｈ６．８５；％Ｎ２．７６。
【実施例１３４】
【０５１７】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［（ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−トリチルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５１８】
【化１５６】
2008546694.tif 000150
【０５１９】
メシラート７（実施例１３を参照）及び実施例１３１に記載のステロイドを出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３５】
【０５２０】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［（ピリジニウム−３−メチレン）ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５２１】
【化１５７】
2008546694.tif 000151
【０５２２】
実施例１３４に記載のピリジニウム塩から、表題の相互プロドラッグを実施例１０６に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３６】
【０５２３】
Ｎ−Ｂｏｃ−サルメテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５２４】
【化１５８】
2008546694.tif 000152
【０５２５】
メシラート３（実施例６を参照）及びステロイド１５（実施例８３に記載）を出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３７】
【０５２６】
サルメテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５２７】
【化１５９】
2008546694.tif 000153
【０５２８】
実施例１３６に記載のピリジニウム塩から開始し、表題の相互プロドラッグを実施例１０６に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３８】
【０５２９】
Ｎ−Ｂｏｃ−アルブテロール−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５３０】
【化１６０】
2008546694.tif 000154
【０５３１】
メシラート７（実施例１３を参照）及びステロイド１５（実施例８３に記載）を出発物質として使用し、表題化合物を実施例１０４に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１３９】
【０５３２】
アルブテロール−ホスファート−１６，１７−［ピリジニウム−３−メチレン］ビス（オキシ）］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２１−シアノ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α］
【０５３３】
【化１６１】
2008546694.tif 000155
【０５３４】
実施例１３８に記載のピリジニウム塩から開始し、表題の相互プロドラッグを実施例１０６に記載の方法に従って調製できる。
【実施例１４０】
【０５３５】
サイトカイン放出阻害
【０５３６】
【表１】
2008546694.tif 000156
【０５３７】
【表２】
2008546694.tif 000157
【０５３８】
結果の分析及び表示
結果は、検査化合物の存在下で得られた対照値のパーセントとして表されている。Ｈｉｌｌ式のカーブフィッティングを用いた阻害曲線の非線形回帰分析によって、ＩＣ５０値（対照値の最大阻害の半分を引き起こす濃度）を求めた。
【０５３９】
【表３】
2008546694.tif 000158
【０５４０】
サイトカイン放出阻害を評価し、これにより、被験物質の抗炎症活性を評価する、細胞を用いた一連の標準的なインビトロアッセイで、本発明の選択された化合物を検査した。幾つかの強力なステロイド類縁体、すなわち、実施例２３、２７、４３、５９及び６２に記載された化合物が同定された。実施例１０７及び１３３（それぞれ、化合物１６及び１７）の相互プロドラッグは、ステロイド薬物に比べて、より活性が低いか、又は不活性であることが明らかとなった（それぞれ、実施例２７及び６２）。従って、各ステロイドの薬理学的特性を覆い隠すことによって、相互プロドラッグは中咽頭副作用を軽減し、ステロイドの抗炎症作用を気管支内腔（肺酵素（特に、アルカリホスファターゼ）は、ここで、薬理学的に活性なステロイドを放出する。）に限定する。（実施例１４１から１４３参照）。
【実施例１４１】
【０５４１】
アルカリホスファターゼへの曝露後に、相互ステロイド−β−アゴニストプロドラッグをサルメテロール及びステロイドへ変換するための一般的な手順
５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１ｍＭＺｎＣｌ２、１ｍＭＭｇＣｌ２を含有する、ｐＨ７．４緩衝溶液５００μＬに、１：１アセトニトリル／水及び化合物１６（あるいは１７）中の約２００ｎｇ／μＬ溶液の分取試料５００μＬを添加することによって、反応及び対照溶液を調製した。反応溶液の場合、緩衝液は、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）約６００ｎｇ／μＬも含有したのに対して、対照緩衝溶液は酵素を含有しなかった。３７℃で、２５から５０時間、反応及び対照溶液を温置した。ＬＣＭＳにより、各相互プロドラッグ及び反応産物に対して、定期的に溶液を分析した。
【実施例１４２】
【０５４２】
サロメテロールとステロイド１３を得るための、アルカリホスファターゼとの相互プロドラッグ１６の反応
サルメテロール及びステロイド１３（実施例２７に記載されている。）を産生するために、実施例１４１の一般的な手順に従って、相互プロドラッグ１６（実施例１０７に記載されている。）をアルカリホスファターゼと反応させた。反応緩衝液中のアルカリホスファターゼの濃度は、約６００ｎｇ／μＬであった（溶液の酵素活性は測定しなかった。）。
【０５４３】
対照溶液（酵素なし）では、相互プロドラッグ１６のみが検出された。反応溶液（酵素あり）は、相互プロドラッグ１６の消失し、当初、脱リン酸化された中間体が出現した後に消失し、サルメテロール及びステロイド化合物１３が出現することを示した（スキームＶＩＩＩに示されているとおり）。本実験で測定された幾つかの時点が、表４に記されている。酵素変換のグラフ表示については、図１を参照されたい。
【０５４４】
【表４】
2008546694.tif 000159
【実施例１４３】
【０５４５】
サロメテロールとステロイド１４を得るための、アルカリホスファターゼとの相互プロドラッグ１７の反応
サルメテロール及びステロイド１４（実施例６２に記載されている。）を産生するために、実施例１４１の一般的な手順に従って、相互プロドラッグ１７（実施例１３３に記載されている。）をアルカリホスファターゼと反応させた。原溶液に添加された緩衝液中のアルカリホスファターゼの濃度は、約６００ｎｇ／μＬであった（溶液の酵素活性は測定しなかった。）。
【０５４６】
対照溶液（酵素なし）では、相互プロドラッグ１７のみが検出された。反応溶液（酵素あり）は、相互プロドラッグの消失し、当初、脱リン酸化された中間体が出現した後に消失し、サルメテロール及びステロイド１４が出現することを示した（スキームＶＩＩＩに示されているとおり）。本実験で測定された、選択された時点が、表５に記されている。酵素変換のグラフ表示については、図２を参照されたい。
【０５４７】
【表５】
2008546694.tif 000160
【０５４８】
【表６】
2008546694.tif 000161
2008546694.tif 000162
【国際調査報告】
2008546694.tif 000170
2008546694.tif 000171