(57)【要約】  本発明は、有効成分3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステルの生理的に許容される塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの塩酸塩及びその水和物。
【請求項２】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのマレイン酸塩及びその水和物。
【請求項３】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの酒石酸塩及びその鏡像異性体、混合物及び水和物。
【請求項４】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのサリチル酸塩及びその水和物。
【請求項５】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのクエン酸塩及びその水和物。
【請求項６】
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのマロン酸塩及びその水和物。
【請求項７】
トロンビン時間延長作用を有する薬剤の調製のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
静脈血栓症及び脳卒中予防用の薬剤の調製のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
任意に1以上の不活性担体及び／又は希釈剤を伴う、請求項1〜6のいずれか1項に記載の塩を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効成分3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル、その鏡像異性体、混合物及び水和物の新しく、生理的に許容される塩に関する。化学式（Ｉ）で表される有効成分は、
【化１】
2008539199.tif 000002
WO98/37075によって既に知られており、1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-（2-ピリジル）-N-（2-エトキシカルボニルエチル）-アミドの名称で、トロンビン阻害及びトロンビン時間延長作用を伴う化合物が開示されている。式Ｉの化合物は下記化合物のダブルプロドラッグ（double prodrug）である。
【化２】
2008539199.tif 000003
つまり、式Ｉの化合物は体内においてまず実際に効果的な化合物、すなわち式IIの化合物に変換される。化学式Ｉの化合物の主な適応症は、深部静脈血栓症の術後予防及び脳卒中の予防である。
【０００２】
本発明の目的は、医薬使用のために有利な特性を伴う式Ｉの化合物の新しい塩を調製することである。
任意の適応症に効果的であることに加えて、医薬組成物としての使用を可能にするため、有効成分は更なる条件に合致しなければならない。これらの要素は、有効成分の物理化学的性質に大いに関係する。
限定されることはないが、これらの要素の実施例は、様々な環境条件下での出発材料の効果の安定性、医薬製剤の製造中の安定性及び最終薬剤組成物における安定性についてである。それゆえ、医薬組成物を調製するために使用される医薬上の有効成分は、様々な環境条件下でも保証されなければならない高い安定性を有するべきである。これは、例えば実際の有効成分に加えて、分解生成物（breakdown products）を含有する医薬組成物の使用を防止するために絶対的に重要である。そのような場合、医薬製剤における有効成分の含有量は、指定より少ない可能性がある。
【０００３】
吸湿は、水分摂取による質量増加のため、医薬上の有効成分の含有量を減少させる。吸湿の傾向がある医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加又は防湿性の環境において薬剤を保管するなどして、保管中水分から保護されなければならない。さらに、湿気の摂取は、薬剤が水分から多少とも保護されない環境にさらされた場合、医薬上の有効成分の含有量は、製造中に減少し得る。それゆえ、好ましくは、医薬上の有効成分は限られた吸湿性のみ有するべきである。
有効成分の結晶改質（crystal modification）が、調剤の再現可能な有効成分含有量にとって重要なため、結晶形において存在する有効成分の現存の同質異像(polymorphism)を可能な限り明らかにする必要がある。有効成分の異なる同質異像の改質が存在する場合、成分の結晶改質が、後に生成される医薬の調製において変化しないようにするため注意しなければならない。さもなければ、薬の再現可能な効力に有害な効果を及ぼす可能性がある。こうした背景により、わずかな同質異像のみにより特徴づけられる有効成分が好ましい。
【０００４】
製剤の選択又は生産過程の選択に左右される一定の環境下において、例外的な重要性を持ちうるもう一つの基準は、有効成分の溶解性である。例えば、医薬溶液を調製する場合（例えば注射液（infusions）用）、有効成分は生理的に許容される溶剤に十分に溶けやすいことが重要である。また、経口の薬については、有効成分が十分に溶けやすいことが重要である。
本発明の課題は、高い薬理的効力を特徴とするだけでなく、上記の物理化学的要件を可能な限り満たす医薬上の有効成分を提供することである。
驚くべきことに、塩酸、マレイン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸及びマロン酸、その鏡像異性体、混合物及び水和物を伴う式Ｉの化合物（ダビガトランエテキシレート）の塩はこの要件を満たす。本発明の目的に特に好適なのは、酒石酸、サリチル酸、クエン酸更にその鏡像異性体、混合物及び水和物である。
次の用語は同義で使われている。
塩酸を伴う塩−塩酸塩
マレイン酸を伴う塩−マレイン酸塩
酒石酸を伴う塩−酒石酸塩
サリチル酸を伴う塩−サリチル酸塩
クエン酸を伴う塩−クエン酸塩
マロン酸を伴う塩−マロン酸塩
従って、本発明は塩酸、マレイン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸及びマロン酸更にその鏡像異性体、混合物及び水和物を伴う3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルに関する。更にまた、本発明は、少なくとも上記の塩又は水和物のうちの一つを含有する医薬組成物、及び静脈血栓症及び脳卒中の予防に好適なこれらの医薬組成物を調製する方法に関する。
本発明による塩、及び同様に遊離塩基の形で、メタンスルホン酸を伴う塩としての3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルは、ヘパリン誘発性血小板減少症患者の深部静脈血栓症の治療及び予防、又は動静脈シャントならびに動脈又は静脈ライン又はカテーテルを装着した患者の血栓症の予防に好適である。
融点はDSCにより、Mettler-Toledo社製の器具を用いて測定される（型：DSC821）。使用された融解温度は、DSC図の対応する融解ピークの開始温度である。融点の精度は約±3℃である。
出発化合物3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルは、例えば、国際出願WO98/37075の実施例113に記載されているように調製してもよい。
【実施例】
【０００５】
実施例1
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの塩酸塩
塩化アセチル125mg（1.59mmol）をエタノール5mlに攪拌しながら加えた。こうして得られた溶液を、3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル1.0g（1.59mmol）の溶液に室温にて滴状で加え、さらに2時間攪拌した。次に、混合物を完全に蒸発しきり、酢酸エチルおよそ5ml加えて吸引濾過した後、残留物をまず粉砕し、その後アセトンおよそ10ml中で一晩攪拌し、吸引濾過し、少量のアセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、その後真空中で60℃にて乾燥させた。
収率：理論の86%
融点：135℃
【０００６】
実施例2
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのクエン酸塩
酢酸エチル10mlへ溶解したクエン酸水和物210mg（1.0mmol）を、酢酸エチル45ml中3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル628mg（1.0mmol）の溶液に、室温にて滴状で攪拌しながら加えた。黄色い沈殿物が形成した。混合物を一晩攪拌し、その後生成物を吸引濾過し、少量の酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中でおよそ50℃にて乾燥させた。
収率：理論の83%
融点：およそ170℃（分解）
【０００７】
実施例3
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの酒石酸塩
無水エタノール5mlへ溶解したL(+)-酒石酸150mg（1.0mmol）を、酢酸エチル50ml中 3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル628mg（1.0mmol）の溶液に、室温にて滴状で攪拌しながら加えた。微細な沈殿物が形成した。懸濁液をさらに二時間攪拌し、その後生成物を吸引濾過し、少量の低温酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中でおよそ50℃にて乾燥させた。
収率：理論の72%
融点：およそ160℃（分解）
【０００８】
実施例4
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのマロン酸塩
酢酸エチル10mlへ溶解したマロン酸104mg（1.0mmol）を、酢酸エチル50ml中3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル628mg（1.0mmol）の溶液に、室温にて滴状で攪拌しながら加えた。およそ一時間後、微細な沈殿物が形成した。懸濁液をさらに三時間攪拌し、その後生成物を吸引濾過し、少量の低温酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空でおよそ50℃にて乾燥させた。
収率：理論の79%
融点：100℃
【０００９】
実施例5
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのマレイン酸塩
酢酸エチル10mlへ溶解したマレイン酸116mg（1.0mmol）を、酢酸エチル50ml中3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル628mg（1.0mmol）の溶液に、室温にて滴状で攪拌しながら加えた。沈殿物が形成した。懸濁液をさらに三時間攪拌し、その後生成物を吸引濾過し、少量の低温酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空でおよそ50℃にて乾燥させた。
収率：理論の93%
融点：120℃
【００１０】
実施例6
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルのサリチル酸塩
アセトン20ml中サリチル酸1.38g（10.0mmol）の溶液を、35〜40℃にて滴状で攪拌しながら、アセトン45ml中3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの塩基（WO98/37075にて記載されたとおり調製する）6.28g（10.0mmol）の溶液に加えた。数分後、生成物が晶出し、アセトン65mlで希釈した。30分以内に混合物を室温まで冷却し、その後沈殿物を吸引濾過し、およそ40mlのアセトンで洗浄し、循環式エアドライヤで40℃にて乾燥させた。
収率： 理論の94%
融点：155℃
【００１１】
実施例7
10ml当たり有効成分75mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用水              10.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。注射に使用できる溶液を生成するため、生成物は水へ溶解する。
【００１２】
実施例8
2ml当たり有効成分35mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用水              2.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。注射に使用できる溶液を生成するため、生成物は水へ溶解した。
【００１３】
実施例9
有効成分50mgを含有する錠剤
組成：
(1)有効成分                   50.0mg
(2)ラクトース                 98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉           50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン       15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム    2.0mg
215.0mg
調製：
(1),(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化する。(5)を乾燥した粒状物質に加える。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナーで測定し(biplanar)、片面に分割切り込みをし、両面に切子面を刻む。
錠剤の直径：9mm
【００１４】
実施例10
有効成分350mgを含有する錠剤
組成：
(1)有効成分                  350.0mg
(2)ラクトース                136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉           80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン       30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム    4.0mg
600.0mg
調製：
(1),(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化する。(5)を乾燥した粒状物質に加える。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナーで測定し、片面に分割切り込みをし、両面に切子面を刻む。
錠剤の直径：12mm
【００１５】
実施例11
有効成分50mgを含有するカプセル
組成：
(1)有効成分                   50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉       58.0mg
(3)粉末ラクトース             50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム    2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)と共に粉砕する。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合して加える。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ3のハードゼラチンカプセルに詰め込む。
【００１６】
実施例12
有効成分350mgを含有するカプセル
組成：
(1)有効成分                  350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉       46.0mg
(3)粉末ラクトース             30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム    4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)と共に粉砕する。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合し加える。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ0のハードゼラチンカプセルに詰め込む。
【００１７】
実施例13
有効成分100mgを含有する座薬
1つの座薬は、
有効成分                                100.0mg
ポリエチレングリコール（M.W.1500）      600.0mg
ポリエチレングリコール（M.W.6000）      460.0mg
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン  840.0mg
2,000.0mg
を含有する。
【００１８】
実施例14
（表1）
2008539199.tif 000004
【００１９】
実施例15
（表2）
2008539199.tif 000005
実施例14及び15によるペレットの調製及び構成は、WO03/074056において詳細に記載されている。
【国際調査報告】
2008539199.tif 000006
2008539199.tif 000007
2008539199.tif 000008
2008539199.tif 000009
2008539199.tif 000010
2008539199.tif 000011