(57)【要約】  乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物及びそれを含む水性分散体を開示する。経口用の固体剤形のような経口摂取可能な基材に塗布したとき、フィルムコーティングは、基材が約1〜約4.5以上のpH値の溶液中で崩壊することを防ぐことができる。１つの好ましいフィルムコーティング組成物は、アクリル樹脂およびタルクを含む微粒化中間体を含む。有利には、そして驚くべきことには、好ましいフィルムコーティング組成物はアルカリ化剤を含まない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着防止剤と共に微粒化された腸溶性ポリマーを含む、乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２】
腸溶性ポリマーが、
a) 20〜85重量％の少なくとも１種のアクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキル成分、 
b) 80〜15重量％の、カルボン酸基を有する、少なくとも１種のビニル又はビニリデン成分、及び
c) 0〜30重量％の、a)又はb)と共重合可能な、少なくとも１種の他のビニル又はビニリデン成分、
を含むアクリル樹脂である、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項３】
アクリル樹脂がアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマーを含む、請求項２に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項４】
腸溶性ポリマーが約40〜約70重量％の量で存在する、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。 
【請求項５】
腸溶性ポリマーが約45〜約65重量％の量で存在する、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。 
【請求項６】
腸溶性ポリマー及び粘着防止剤の微粒化ブレンドの一部ではない第２の粘着防止剤をさらに含む、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項７】
粘着防止剤および第２の粘着防止剤の総量が約0.1〜約35重量％である、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項８】
粘着防止剤および第２の粘着防止剤の総量が約15〜約30重量％である、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項９】
腸溶性ポリマー対粘着防止剤の比が約2：1〜約99：1である、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１０】
腸溶性ポリマー対粘着防止剤の比が約3：1〜約20：1である、請求項９に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１１】
粘着防止剤が、タルク、二酸化ケイ素、シリカゲル、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセリル、カオリンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１２】
粘着防止剤がタルクを含む、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１３】
可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１４】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール類、グリセリン、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、酸化プロピレン及び酸化エチレンのコポリマー並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１５】
可塑剤が約5〜約25重量％の量で存在する、請求項１３に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１６】
微粒化腸溶性ポリマー/粘着防止剤混合物の平均粒径が約0.1〜約50ミクロンである、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１７】
微粒化腸溶性ポリマー/粘着防止剤混合物の平均粒径が約5〜約15ミクロンである、請求項１６に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１８】
流動助剤、界面活性剤、色素、抗凝集剤および第２フィルム形成剤のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項１９】
色素が、FD&C及びD&Cレーキ、二酸化チタン、炭酸マグネシウム、タルク、焼成シリカ、酸化鉄、チャンネルブラック、リボフラビン、カルミン40、クルクミン、アナトー、不溶性染料、雲母及び/又は二酸化チタンに基づくパール顔料並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２０】
流動助剤がシリカである、請求項１８に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２１】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリソルベート類又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２２】
抗凝集剤がカオリンである、請求項１８に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２３】
アクリル酸アルキルがアクリル酸エチルであり、塩を形成することが可能なカルボン酸基を有するビニル又はビニリデン成分がメタクリル酸である、請求項２に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２４】
第２フィルム形成剤が、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ナトリウムCMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、こんにゃく粉、カラギーナン、他のフィルム形成性ポリマー及びこれらの混合物である、請求項１８に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の腸溶性フィルムコーティング組成物及び水を含む、フィルムコーティング分散体。
【請求項２６】
請求項１に記載のフィルムコーティング組成物を水に加えた後、分散体に別途加えられた可塑剤をさらに含む、請求項２５に記載のフィルムコーティング分散体。
【請求項２７】
可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール類、グリセリン、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、酸化プロピレン及び酸化エチレンのコポリマー並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載のフィルムコーティング分散体。
【請求項２８】
水中のフィルムコーティング組成物の濃度が約10〜約20％(w/w)である、請求項２５に記載のフィルムコーティング分散体。
【請求項２９】
水中のフィルムコーティング組成物の濃度が約15〜約20％(w/w)である、請求項２５に記載のフィルムコーティング分散体。
【請求項３０】
水中の可塑剤の濃度が約0.5〜約6％(w/w)である、請求項２６に記載のフィルムコーティング分散体。
【請求項３１】
腸溶性ポリマー及び粘着防止剤のブレンドを微粒化することを含む、請求項１に記載の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物を製造する方法。
【請求項３２】
腸溶性ポリマー及び粘着防止剤の微粒化ブレンドを、第２の粘着防止剤及び場合により、流動助剤、界面活性剤、抗凝集剤、第２フィルム形成剤及び色素のうちの１つ以上を含むフィルムコーティング混合物と混合することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
a) １種以上の薬物を含む基材；及び
b) 請求項１に記載の組成物を含むフィルムコーティング
を含む、pH4.5の媒質中における崩壊に抵抗する、フィルムコーティングした経口摂取可能な基材。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物を水中に分散させることを含む、医薬、菓子および食品において使用するための水性コーティング分散体を製造する方法。
【請求項３５】
可塑剤を分散体に別途加えるステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２５に記載の水性フィルムコーティング分散体を準備すること、有効量のコーティング分散体を基材に適用して基材上にフィルムコーティングを形成すること、および基材上のフィルムコーティングを乾燥することを含む、経口摂取可能な基材のような基材にフィルムコーティングをコーティングする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乾燥し、完全に処方された腸溶性のフィルムコーティング組成物を対象としており、この組成物は、水性分散体として経口摂取可能な基材にコーティングしたとき、経口摂取可能な基材を、pH値が約1〜約4.5以上である媒質中で崩壊しないように保護することが可能である。１つの好ましいフィルムコーティング組成物は、アクリル樹脂およびタルクを含む微粒化中間体を含む。有利には、そして驚くべきことに、好ましいフィルムコーティング組成物はアルカリ化剤を含まない。１）微粒化中間体；２）該中間体を含む、乾燥し、完全に処方されたフィルムコーティング組成物；３）該フィルムコーティング組成物を含む水性分散体；４）本発明の水性分散体でコーティングされた経口摂取可能な基材、を製造するための方法が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
多くの要因に基づいて、胃のpHが約1〜約4.5の間で変化し得ることは良く知られている。例えば、胃のpHは絶食状態におけるpH約1から、摂食状態におけるpH約4.5以上にまで上昇し得る。また、ある種の薬も、その薬の薬理作用に基づいてpH約１からpH約4.5以上にまで、胃のpHを上昇させることができる。胃のpHを上昇させることができる薬の中には、プロトンポンプインヒビター(PPI)といわれる１群の薬物、すなわち2-[[(2-ピリジニル)メチル]-スルフィニル]ベンズイミダゾール類があり、これらは抗潰瘍作用を有することが知られている。この群における薬の例はオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびエソメプラゾールである。これらの薬は確立された治療効果を有する一方で、酸性媒質中で急速に分解する傾向があることも知られている。例えば、オメプラゾールの半減期は、pH値が4.0未満の水溶液中で10分未満である（米国特許第6,623,759号）。
【０００３】
胃の中では実質的に崩壊または溶解せず、小腸に入ると急速に溶解するように経口摂取可能な剤形を設計することが望ましいことが多い。PPIは、通常の胃の中のpH範囲の高めの値（すなわち、約4.5以上）でさえ、胃の中で実質的に分解することが知られているので、上記のことはとりわけPPIの場合に当てはまる。従って、PPI剤形は、胃を通過するが、小腸において急速に溶解し、最大のバイオアベイラビリティを得るように保護されることが必須である。PPI製剤はこの原則を考慮して処方されてきた（米国特許第6,207,198号、米国特許第6,569,457号および米国特許第6,623,759号）。しかしながら、剤形に使用されるコーティングの開発は段階的な過程で苦労して進められることが多い。
【０００４】
米国特許第6,420,473号にはアクリル樹脂、アルカリ化剤および粘着防止剤を含む、非毒性で、可食性の、腸溶性フィルムコーティング用乾燥粉末組成物が記載されている。その分野において以前知られていた時間のかかる多段階工程に対して、コーティング分散体の調製は１工程で完全に処方されたシステムを水に加えるだけなので、Acryl-EZE（登録商標）の商品名で販売されている完全に処方されたシステムはコーティング工程を簡略化する。アルカリ化剤はアクリル樹脂を部分的に中和し、それにより乾燥粉末を水に加えたときに凝塊を形成することなく均一な水性分散体を形成することができるため、米国特許第6,420,473の製剤において必要不可欠な成分である。
【特許文献１】米国特許第6,623,759号
【特許文献２】米国特許第6,207,198号
【特許文献３】米国特許第6,569,457号
【特許文献４】米国特許第6,420,473号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの観点によれば、多くの場合においてアルカリ化剤を含まないにもかかわらず、実質的に凝塊を形成することなく、水中で均一に分散することができる乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物を提供する。その結果、本発明のフィルムコーティング組成物は、経口摂取可能な基材上にフィルムコーティングすることや、pH値が約1〜約4.5以上の媒質中において基材が崩壊することを実質的に防ぐことも可能である。本発明の乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物は、腸溶性ポリマー及び粘着防止剤の微粒化ブレンドを含んでおり、該腸溶性ポリマーは一部の粘着防止剤の存在下で微粒化されている。
【０００６】
本発明の別の観点は、フィルムコーティング組成物及びそれを含む水性分散体の調製方法及び使用方法を含む。さらに別の観点は、フィルムコーティング組成物でコーティングした医薬基材を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の１つの観点において、本発明の乾燥組成物は腸溶性ポリマー、粘着防止剤及び場合により可塑剤を含む。腸溶性ポリマーは、経口摂取可能な基材上にコーティングを形成することが可能な任意のポリマーであり得、例えばpH約1〜pH約4.5以上の低pH環境において溶解しない。適切な腸溶性ポリマーとしては、例えばアクリル樹脂、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び経口摂取可能な基材をコーティングするのに有用な他の腸溶性ポリマーがある。微粒化PVAPに基づく腸溶性製剤を開示する、同一出願人による米国特許第5,733,575号（その記載を参照により本明細書に組み入れる）も参考にされたい。しかしながら、アクリル樹脂が好ましい腸溶性ポリマーである。アクリル樹脂は、１）20〜85重量％の少なくとも１つのアクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキル成分；２）80〜15重量％の、カルボン酸基を有する少なくとも１つのビニル又はビニリデン成分；３）0〜30重量％の、(1)及び(2)と共重合可能な少なくとも１つの他のビニル又はビニリデン成分、を含む。適切なアクリル樹脂の非制限リスト(non-limiting list)には、例えばEudragit（登録商標）L100、Eudragit L100-55及びEudragit S100が含まれる。アクリル樹脂の組み合わせ/混合物も考えられる。好ましいアクリル樹脂はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー並びにメタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーである。最も好ましいアクリル樹脂はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマーである。最も好ましいアクリル樹脂の１つの例はEudragit（登録商標）L100-55である。好ましくは、腸溶性ポリマーは乾燥フィルムコーティング組成物の約40〜約70％を占める。より好ましくは、腸溶性ポリマーは乾燥フィルムコーティング組成物の約45〜約65％を占める。
【０００８】
本発明のほとんどの観点において、粘着防止剤は２つの主な機能を有している。第１に、粘着防止剤の一部又は全てをアクリル樹脂とブレンドし、次に微粒化して２成分の密な混合物を得る。以下においてより詳細に開示するように、プレブレンドし、微粒化することで当業者は凝塊の量を最小限にしてフィルムコーティング分散体を得ることができる。理論に縛られることを望まないが、この能力において、粘着防止剤はアクリル樹脂の分子間及び分子内のつながりを物理的に制限し、それにより凝集能力を低下させることが想定される。粘着防止剤の第２の主な機能は、フィルムコーティング工程の間に基材同士の粘着の発生を減少させることである。
【０００９】
粘着防止剤は、乾燥又は水に分散した状態において、腸溶性ポリマーの分子間又は分子内のつながりを物理的に制限することができる任意の無機又は有機種であり得る。粘着防止剤はタルク、二酸化ケイ素、シリカゲル、ヒュームドシリカ、カオリン、モノステアリン酸グリセリル又はその混合物であり得る。タルクは好ましい粘着防止剤である。好ましくは、粘着防止剤は微粒化アクリル樹脂/タルクのプレブレンドの約1〜33％、及び最終乾燥フィルムコーティング組成物の約0.1〜約35％を占める。
【００１０】
粘着防止剤の第１の部分は微粒化プレブレンドに組み入れられ、第２の部分は微粒化ステップの後に最終フィルムコーティング製剤に組み入れられ得る。当業者には理解されるように、微粒化プレブレンド内に含まれる粘着防止剤は、本発明の組成物内に使用される残りの粘着防止剤と同じ、又は異なっていてもよい。本発明の組成物を製造するための工程を記載する目的から、プレブレンドを調製するために使用される“第１”の粘着防止剤及びその後、通常他のフィルムコーティング成分と共に加えられる“第２”の粘着防止剤に言及する。微粒化プレブレンド内の腸溶性ポリマーと粘着防止剤の比率は2:1〜99:1である。微粒化プレブレンド内の腸溶性ポリマーと粘着防止剤の最も好ましい比率は3:1〜20:1である。
【００１１】
腸溶性ポリマー単独の微粒化では、本発明の目的に適する生成物が得られない。その代わりに、好ましい腸溶性ポリマーを十分な量の粘着防止剤と共に微粒化したとき、標準的な混合技術を用いたときに得られるものと比較して有利な性質を示すということが予期せずに発見された。出願人は理論に縛られないものの、腸溶性ポリマー及び粘着防止剤に作用し、微粒化する間に粒径を小さくする力の組み合わせは、それらの成分の少々珍しい結合も引き起こすと考えられる。すなわち、微粒化工程は有利なことに別々の成分を、成分の組み合わせが微粒化されない場合に見られる混合物とは異なる性質を有する混合物に変化させる。必要に応じて、第２の粘着防止剤が微粒化工程の後に最終フィルムコーティング製剤に加えられるとき、その第２の粘着防止剤は好ましくは最終フィルムコーティング製剤の総重量の0〜約15％の量で存在する。粘着防止剤が微粒化プレブレンドの一部として全て加えられるか、又は微粒化部分及び非微粒化部分に分けられるかどうかにかかわらず、最終フィルムコーティング製剤中の最も好ましい粘着防止剤の総量は約15〜30％である。
【００１２】
本発明の組成物は好ましくは可塑剤も含む。可塑剤はアクリル樹脂とうまく使用できるもののいずれでもよい。好ましい可塑剤はクエン酸トリエチル、トリアセチン、様々な分子量のポリエチレングリコール(PGE)、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、グリセリン、ヒマシ油、酸化プロピレン及び酸化エチレンのコポリマー又はその混合物である。固体可塑剤は液体可塑剤よりも凝集を促進する傾向が少ないので、これらの可塑剤のうち固体可塑剤が最も好ましい。液体及び固体可塑剤の組み合わせを使用してもよい。PEG 3350及びPEG 8000は特に好ましい可塑剤である。フィルムコーティング製剤における可塑剤の好ましい量は約5〜約25％である。本発明のいくつかの観点において、可塑剤の全て又は一部を、乾燥フィルムコーティング組成物に加えても良い。本発明の別のいくつかの好ましい観点においては、可塑剤の全て又は一部を、微粒化された腸溶性ポリマーと粘着防止剤を含む乾燥粉末組成物を水に加えて得られたフィルムコーティング分散体に別途加える。
【００１３】
フィルムコーティング組成物の任意成分は流動助剤、界面活性剤、抗凝集剤、第２フィルム形成剤および色素を含む。流動助剤によりブレンド・混合、包装・梱包、分散体調製及び他の操作の間、完全に処方された粉体は容易に流動することができる。有利なことに、流動助剤は液体可塑剤を取り込むこともでき、フィルムコーティング組成物が凝集する傾向を低下させる。好ましい流動助剤はCabot,Inc.によって供給されるCab-O-Sil（登録商標）及びW.R. Grace.によって供給されるSyloid（登録商標）のようなヒュームドシリカ又は細かい粒度のシリカである。流動助剤の好ましい量は0〜約10％である。流動助剤の最も好ましい量は1〜約7％である。界面活性剤はイオン性又は非イオン性界面活性剤であり得る。好ましい界面活性剤はポリソルベート80のようなポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びその混合物である。界面活性剤の好ましい濃度は0〜約3％である。抗凝集剤は乾燥状態において本発明のフィルムコーティング組成物の凝集を抑制することができる任意の物質であり得る。好ましい抗凝集剤はカオリンである。抗凝集剤の好ましい濃度は0〜約40％である。
【００１４】
第２フィルム形成剤は本発明の水性分散体の粘度を上げることができる、又は本発明のフィルムコーティングのフィルム強度を高めることができる任意のポリマーであり得る。好ましい第２フィルム形成剤はキサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、こんにゃく粉、カラギーナン又はその混合物である。第２フィルム形成剤の好ましい濃度は0〜約20％である。
【００１５】
色素はFD&CもしくはD&Cレーキ、二酸化チタン、酸化鉄、リボフラビン、クルクミン、カルミン40、アナトー、不溶性もしくは溶解性染料、雲母及び/もしくは二酸化チタンに基づくパール顔料、炭酸マグネシウム、タルク、焼成シリカ、酸化鉄、チャンネルブラック、リボフラビン又はその混合物であり得る。色素の好ましい量は0〜約20％である。可塑剤及び任意成分を、全て又は一部、乾燥フィルムコーティング組成物に加えてもよい。また、可塑剤及び任意成分を、全て又は一部、乾燥粉末組成物を水に加えて得られたフィルムコーティング分散体に加えてもよい。
【００１６】
腸溶性ポリマー/粘着防止剤プレブレンドの微粒化は、粉末の粒径を小さくすると知られている標準的な加工装置を使用することで行うことができる。微粒化プレブレンドを得るには、初めに標準的な粉末混合装置を使用してポリマー及び粘着防止剤を混合し、均一混合物を得て（粒径の大幅な低下を示さない）、次に別の操作でその混合物を微粒化する。場合により、腸溶性ポリマー及び粘着防止剤の混合及び微粒化は適切な微粒化装置における操作で起こり得る。均一に混合するのに役立つ適切な混合装置の例はPaterson-Kellyの“V-ブレンダー”及びReadco及びReberg製のブレンダーである。小スケールの混合には、フードプロセッサーを利用してもよい。適切な微粒化装置としては機械的及び空気圧式ミリングシステムがある。プレブレンドの平均粒径は0.1〜50ミクロン（ミクロンはマイクロメーターに相当する）の範囲内にあるべきである。好ましくは、プレブレンドの粒径は1〜30ミクロンの範囲内にあるべきである。最も好ましくは、プレブレンドの平均粒径は5〜15ミクロンの範囲内にあるべきである。
【００１７】
次に、可塑剤及び場合により第２粘着防止剤、流動助剤、抗凝集剤、第２フィルム形成剤、色素又は当業者に周知の他の成分のうちの１つ以上を加えることにより、微粒化プレブレンドは完全なフィルムコーティングシステムに形成される。この場合も、均一混合物を製造することができる任意のブレンダーを利用し得る。均一に混合するのに役立つ適切な混合装置の例はPaterson-Kellyの“V-ブレンダー”及びReadco及びReberg製のブレンダーである。小スケールの混合には、フードプロセッサーを利用してもよい。
【００１８】
本発明の別の観点において、経口用の固体剤形などのフィルムコーティングに適した水性分散体を提供する。分散体は、撹拌しながら完全なフィルムコーティングシステムを水の中に加えることにより調製される。あるいは、必要であれば、微粒化プレブレンドを分散させた後、任意の可塑剤、流動助剤及び/又は色素を水性分散体に別途加えてもよい。通常、水中のフィルムコーティングシステムの濃度は約10〜約20％(w/w)である。最も好ましくは、水中のフィルムコーティングシステムの濃度は約15〜約20％である。生成物が凝集しないように十分に緩やかな速度で完全なフィルムコーティングシステム又は任意の添加剤を水に加えるように注意を払わなければならない。一旦、完全なフィルムコーティングシステムを水に加え、均一な分散体が得られたら、分散体を60-メッシュスクリーンに通し、分散の際に形成した可能性がある残存するあらゆる集塊又は凝塊（通常、乾燥重量で約3％未満、好ましくは約1％未満）を除去する。
【００１９】
水性分散体は、当技術分野において周知の標準的なフィルムコーティング装置のいずれかを使用して、経口摂取可能な剤形にコーティングされ得る。本発明のほとんどの観点において、約5〜約30％増量するまでコーティングされる。適切な装置の非制限リストにはO’Hara及びThomas製のフィルムコーティングパン並びにGlatt及びNiro製の流動床コーターが含まれる。 
本発明のフィルムコーティング組成物を付ける前に、基材の機械的強度を改善するため、又はその他のいくつかの有利な性質を与えるために、当業者に周知の技術及び量を使用してサブコートを経口摂取可能な錠剤にコーティングしてもよい。コートされるサブコートの重量は経口摂取可能な基材の初期重量の約0.1〜約20％（すなわち0.1〜20％の重量増）であり得る。また、より外観を美しくするため、又は風味のようないくつかの付加的な性質を与えるために、すでに本発明のフィルムコーティングシステムでコーティングした経口摂取可能な基材にさらにトップコートをコーティングしてもよい。トップコートの重量は、本発明のフィルムコーティング組成物及び任意のサブコートでコーティングした経口摂取可能な基材の初期重量の約0.1〜約20％（すなわち0.1〜20％の重量増）であり得る。経口摂取可能な基材は経口摂取することができ、治療効果又は健康効果を与えることができる任意の固体基材であり得る。経口摂取可能な基材の例には１種以上の活性成分を含む錠剤、カプレット、ビーズ、顆粒及びカプセルが含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、基材中に含まれる活性成分は、プロトンポンプインヒビター(PPI)、すなわちオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びエソメプラゾールのような2-[[(2-ピリジニル)メチル]-スルフィニル]ベンズイミダゾール類の中から選択される。しかしながら、当業者であれば本発明は具体的な医薬活性成分に限定されず、無数の医薬活性成分を本明細書に記載された本発明のコーティングを含む剤形中に組み入れることができるということを理解するであろう。
【００２０】
制限するためではなく説明するために、現在好ましい、完全に処方された乾燥腸溶性フィルムコーティング組成物のいくつかを以下に記載した。
【表１】
2008524257.tif 000002
【表２】
2008524257.tif 000003
【実施例】
【００２１】
実施例１
4：1の比率のEudragit L100-55及びタルクの微粒化プレブレンド（75部；平均粒径＝8ミクロン）、PEG 3350（18部）、Syloid 244FPシリカ（2部）及び追加のタルク（5部）をフードプロセッサーに加えた。得られた混合物を5分間ブレンドした。続いて、撹拌しながら15部のブレンド組成物を85部の脱イオン水に加えることにより、水性分散体を調製した（15％固形分の懸濁液）。次に、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通したところ、ごく微量の残留粒子（フィルムコーティング組成物に対して湿重量で2％未満）が見られた。続いて、12”インサート付きO’Hara Labcoat I フィルムコーティングパンを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボ及びアスピリンの混合チャージ上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。コーティングを行っている間、ベッド温度を30〜33.5℃に維持した。理論上でおよそ10、12及び14％増量したところで、サンプルをコーティングパンから定期的に取り出した。コーティングし、10、12及び14％増量したアスピリン及びプラセボの錠剤をpH4.5の酢酸ナトリウム緩衝液の入った崩壊槽中に別々に入れた。２時間浸漬した間に崩壊した錠剤は無かった。コーティングしたアスピリンの酸吸収値（崩壊槽中に浸漬した後の錠剤重量の増加した％）は10、12及び14％増量したものでそれぞれ、4.2、4.4及び4.3％であった。コーティングしたプラセボの酸吸収値は10、12及び14％増量したものでそれぞれ、6.2、5.6及び5.1％であった。コーティングしたプラセボに関して、酸吸収値は重量が増加すると減少した。
【００２２】
実施例２  比較
それぞれの業者から入手したままのEudragit L100-55（60部）及びタルク（15部）を5分間、フードプロセッサーで前もって混合した。PEG 3350（18部）、Syloid 244FPシリカ（2部）及び追加のタルク（5部）をこの混合物に加えた。混合物をさらに5分間撹拌した。次に、15部の得られた混合物を、撹拌しながら85部の脱イオン水に加えた。40分間撹拌した後、大量の凝塊が見られ、最終的には60メッシュスクリーン上に残った。その分散体ではコーティングすることはできないと思われた。結果：従来のブレンド（すなわち、粒径低下がない）により調製したEudragit L100-55/タルクのプレブレンドに基づくフィルムコーティングシステムは水中に十分に分散できず、またコーティングすることもできない。
【００２３】
実施例３  比較
微粒化Eudragit L100-55（60部、平均粒径＝8ミクロン）、業者から入手したままのタルク（20部）、業者から入手したままのPEG 3350（18部）及び業者から入手したままのSyloid 244FPシリカ（2部）をフードプロセッサーに加えた。混合物を5分間ブレンドした。続いて、撹拌しながら15部のブレンド組成物を85部の脱イオン水に加えることにより水性分散体を調製した（固形分15％の懸濁液）。40分間撹拌した後、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通した。ごく微量の粒子（乾燥フィルムコーティング組成物に対して乾燥重量で0.5％未満）がスクリーン上に残った。次に、10”パンインサート付きO’Hara Labcoat Iコーターを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボの錠剤上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。数分後に、ライン中で分散体がゲル化し、完全にラインを閉塞したためにコーティングが停止した。結果：唯一の可塑剤としてPEG 3350を用いた、微粒化Eudragit L100-55及び通常のタルク（すなわち、業者から入手したまま使用したタルク）に基づく完全に処方された乾燥フィルムコーティングシステムは良好な水性分散体を形成することができる。しかしながら、この分散体は、コーティング中に管の中でゲル化する傾向があるためにコートすることができない。
【００２４】
実施例４〜７
実施例４〜７において、微粒化Eudragit L100-55/タルクのプレブレンドを再び利用した。しかしながら、可塑剤は、微粒化プレブレンドを含む製剤中ではなく、別途水性分散体に加えた。これらの実施例において使用した成分の比率を以下の表に記載する。
【表３】
2008524257.tif 000004
【００２５】
実施例４及び５
10.71部のEudragit L100-55及びタルクの微粒化プレブレンド（比率4：1、平均粒径＝8ミクロン）を85部の水に加え、2分間撹拌した。この分散体に、4.29部のプロピレングリコール（実施例４）又はトリアセチン（実施例５）を可塑剤として加え、30分間撹拌した。次に、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通したところ、ごく微量の残留粒子がスクリーン上に見られた。続いて、19”インサート付きO’Hara Labcoat Iフィルムコーティングパンを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボ核上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。コーティングの間、ベッド温度を30〜35℃に維持した。理論上でおよそ10、12及び14％増量したところで、サンプルをコーティングパンから定期的に取り出した。サンプルをpH4.5の酢酸ナトリウムの入った崩壊槽中に2時間別々に入れた。膨張、欠けまたは亀裂の徴候を示した錠剤は存在しなかった。
【００２６】
実施例６
4：1の比率のEudragit L100-55及びタルクの微粒化プレブレンド（11.25部、平均粒径＝8ミクロン）及び1.05部の追加のタルクをフードプロセッサーに加えた。得られた混合物を5分間ブレンドした。続いて、撹拌しながらこのプレブレンド組成物を85部の脱イオン水に加えることにより水性分散体を調製した。可塑剤として2.7部のクエン酸トリエチルをこの分散体に加え、30分間撹拌した。次に、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通したところ、ごく微量の残留粒子がスクリーン上に見られた。続いて、19”インサート付きO’Hara Labcoat Iフィルムコーティングパンを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボ核上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。コーティングの間、ベッド温度を30〜35℃に維持した。理論上でおよそ10、12及び14％増量したところで、サンプルをコーティングパンから定期的に取り出した。サンプルをpH4.5の酢酸ナトリウムの入った崩壊槽中に2時間別々に入れた。膨張、欠けまたは亀裂の徴候を示した錠剤は存在しなかった。
【００２７】
実施例７
4：1の比率のEudragit L100-55及びタルクの微粒化プレブレンド（11.25部、平均粒径＝8ミクロン）及び1.95部の追加のタルクをフードプロセッサーに加えた。得られた混合物を5分間ブレンドした。続いて、撹拌しながらプレブレンド組成物を85部の脱イオン水に加えることにより水性分散体を調製した。可塑剤として1.8部のポリエチレングリコール8000をこの分散体に加え、30分間撹拌した。次に、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通したところ、ごく微量の残留粒子がスクリーン上に見られた。続いて19”インサート付きO’Hara Labcoat Iフィルムコーティングパンを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボ核上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。コーティングの間、ベッド温度を30〜35℃に維持した。理論上でおよそ10、12及び14％増量したところで、サンプルをコーティングパンから定期的に取り出した。サンプルをpH4.5の酢酸ナトリウムの入った崩壊槽中に2時間別々に入れた。膨張、欠けまたは亀裂の徴候を示した錠剤は存在しなかった。
【００２８】
実施例８
この実施例において、１つの可塑剤（PEG 8000）は微粒化Eudragit L100-55/タルクのプレブレンドと共に乾燥製剤の一部として含まれ、第２の可塑剤（トリアセチン）は水性分散体に別途加えた。
4：1の比率のEudragit L100-55及びタルクの微粒化プレブレンド（82.4部、平均粒径＝8ミクロン）、PEG 8000（9.9部）及び7.7部の追加のタルクをフードプロセッサーに加えた。得られた混合物を5分間ブレンドした。続いて、撹拌しながら13.65部のブレンド組成物を85部の脱イオン水に加えることにより、水性分散体を調製した。追加の可塑剤として1.35部のトリアセチンをこの分散体に加え、30分間撹拌した。次に、得られた水性分散体を60メッシュスクリーンに通したところ、ごく微量の残留粒子がスクリーン上に見られた。続いて、19”インサート付きO’Hara Labcoat Iフィルムコーティングパンを使用して理論上4％増量するまでOpadry YS-1-7027で前もってサブコーティングしたプラセボ核上に、スクリーンを通した水性分散体をコーティングした。コーティングの間、ベッド温度を30〜35℃に維持した。理論上でおよそ12％増量したところで、サンプルをコーティングパンから取り出した。サンプルをpH4.5の酢酸ナトリウムの入った崩壊槽中に2時間入れた。膨張、欠けまたは亀裂の徴候を示した錠剤は存在しなかった。コーティングしたプラセボの酸吸収値は5.0％未満であった。
【国際調査報告】
2008524257.tif 000005