(57)【要約】  本発明は、腎臓病の予防および治療に有用な薬物を調製するための、ピラゾールから誘導される、単独のまたは別の活性成分と併用での、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎臓病の治療および予防において使用する医薬品を調製するための、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する拮抗薬である化合物の使用。
【請求項２】
糖尿病性腎症を予防および治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
慢性腎不全を予防および治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
末期腎臓病を予防および治療するための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する拮抗薬である化合物が、リモナバントである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
リモナバントが、５ｍｇから５０ｍｇの間の用量で使用される、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎臓病の予防および治療に有用である医薬品を調製するための、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する拮抗薬であるピラゾール誘導化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語「腎臓病」は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、末期腎臓病、腎肥大、腎過形成、糸球体硬化症、糸球体腎炎を意味すると解釈する。
【０００３】
本発明によると、「ピラゾール誘導カンナビノイド受容体拮抗薬」という表現は、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド［欧州特許第６５６３５４号に記載されており、国際一般名は、リモナバントである］およびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド［欧州特許第１１５０９６１号に記載されており、国際一般名は、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）である］から選択される化合物を意味すると解釈する。
【０００４】
リモナバントを用いて行われた臨床試験により、これが量的および質的な面で食事摂取に作用し、肥満患者の体重を減少させることが明らかになった（Ｇ．Ｌｅ  Ｆｕｒ，２００３，３５，Ｆｉｒｓｔ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ，４−５  Ａｐｒｉｌ  ２００３およびＨｅｓｈｍａｔｉ  Ｈ．Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，９（ｓｕｐｐｌ．３），７０）。
【発明の開示】
【０００５】
リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール誘導カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬が、腎機能を保護することを、今般、見出した。
【０００６】
従って、本発明によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する拮抗薬であるピラゾール誘導化合物は、腎臓病の予防および治療に有用である医薬品の調製に使用することができる。
【０００７】
本発明の医薬組成物は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する拮抗薬であるピラゾール誘導化合物の有効用量を含有すると共に、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。
【０００８】
前記賦形剤は、当業者には公知である通常の賦形剤から、望まれる医薬剤形および投与方法に従って選択される。
【０００９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、上記疾患または疾病の予防または治療のために、従来の医薬用賦形剤との混合物として単位投与形で動物およびヒトに投与することができる。
【００１０】
適する単位投与形態としては、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与用および吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用の形態、直腸内投与用の形態およびインプラントが挙げられる。局所適用には、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【００１１】
ゼラチンカプセルまたは錠剤などの経口投与用の形態が好ましい。
【００１２】
より詳細には、５ｍｇから５０ｍｇの間、より詳細には５ｍｇから２０ｍｇの間の用量でリモナバントを含有するゼラチンカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１３】
さらに、本発明の使用については、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、ピラゾール誘導カンナビノイド受容体拮抗薬は、以下の治療薬類の１つから選択される別の活性成分と併用することができる。
【００１４】
−  レニン阻害剤；
−  単独のまたは利尿薬と併用での、アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬；
−  単独のまたは利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と併用での、転換酵素阻害剤；
−  カルシウム拮抗薬；
−  単独のまたは利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と併用での、β−遮断薬；
−  α−アドレナリン作動薬などの、別の抗高血圧薬；
−  血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤；
−  抗糖尿病薬；
−  利尿薬；
−  別の抗肥満薬。
【００１５】
従って、本発明の主題は、腎臓病の治療および予防に有用である医薬品を調製するための、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、ピラゾール誘導カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬と、以下の治療薬類のうちの１つの活性成分から選択される別の活性成分とを組み合わせで含有する医薬組成物の使用にも関する。
【００１６】
−  単独のまたは利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と併用での、アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬；
−  単独のまたは利尿薬と併用での、転換酵素阻害剤；
−  カルシウム拮抗薬；
−  α−アドレナリン作動薬などの、別の抗高血圧薬；
−  単独のまたは利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と併用での、β−遮断薬；
−  血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤；
−  抗糖尿病薬；
−  利尿薬；
−  別の抗肥満薬。
【００１７】
「アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬」という表現は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンなどの化合物を意味すると解釈し、これらの化合物の各々は、それら自体、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と併用することができる。
【００１８】
「転換酵素阻害剤」という表現は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味すると解釈し、これらの化合物の各々が、それら自体、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミドなどの利尿薬と、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウム拮抗薬と併用することができる。
【００１９】
用語「カルシウム拮抗薬」は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、塩酸エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味すると解釈する。
【００２０】
用語「β−遮断薬」は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味すると解釈する。
【００２１】
「α−アドレナリン作動薬などの、他の抗高血圧薬」という表現は、クロニジン、リルメニジン、マキソニジン、メチルドパまたはグアンファシンなどの化合物を意味すると解釈する。
【００２２】
用語「利尿薬」は、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクレタニン、インダパミドまたはキシパミドなどの化合物を意味すると解釈する。
【００２３】
「血中脂質低下薬」または「血中コレステロール低下薬」という表現は、アルフィブレート、ベクロブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、シノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレートもしくはフェノフィブレートなどのフィブレート；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチンなどのスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）；またはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステリンもしくはチアデノールなどの化合物、から選択される化合物を意味すると解釈する。より詳細には、本発明の主題は、リモナバント、アトルバスタチンもしくはプラバスタチンを、または好ましくはリモナバントとシンバスタチンを含有する医薬組成物である。
【００２４】
用語「抗糖尿病薬」は、以下の類の１つに属する化合物を意味すると解釈する。スルホニル尿素、ビグアニジド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンまたはメチグリニド、例えばアカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメプリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタへキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピログリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボース。
【００２５】
用語「他の抗肥満薬」は、アンフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレクス、メトアンフェタミン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、オルリスタット、シブトラミンまたは別のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬などの化合物を意味すると解釈する。
【００２６】
最も詳細には、本発明の主題は、組み合わせで、リモナバントとアンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬、特にイルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン、を含有する医薬組成物の使用である。より詳細には、本発明の主題は、組み合わせで、リモナバントとイルベサルタンを、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドとイルベサルタンを含有する医薬組成物の使用であり、ならびに組み合わせで、リモナバント、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、またはＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド、イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを含有する医薬組成物の使用でもある。
【００２７】
もう１つの特定の実施形態によると、本発明の主題は、腎臓病の予防および治療に有用である医薬品を調製するための、組み合わせでリモナバントとシンバスタチンを含有する医薬組成物の使用である。
【００２８】
本発明のもう１つの態様によると、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール誘導カンナビノイド受容体拮抗薬、ならびに組み合わせる他の活性成分は、同時に、別々に、またはある時間にわたって投与することができる。
【００２９】
用語「別々の使用」は、本発明の組成物の２つの化合物（各々が別個の医薬剤形の中に含まれている）を同時に投与することを意味すると解釈する。
【００３０】
「ある時間にわたる使用」という表現は、１つの医薬剤形に含まれている本発明の組成物の第一化合物と、別個の医薬剤形に含まれている本発明の組成物の第二化合物との、逐次投与を意味すると解釈する。
【００３１】
この「ある時間にわたる使用」の場合、本発明の組成物の第一化合物の投与と本発明の同組成物の第二化合物の投与の間の時間は、一般には２４時間を越えないが、一方または他方の化合物が、例えば週に１度投与できる医薬製剤で提供される場合には、より長いこともある。
【００３２】
本発明の組成物を構成する化合物のうちの１つだけ、または上で説明した様々なタイプの使用に使用することができる２つの化合物もしくは適する場合には３つの化合物の組み合わせを含む医薬剤形は、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮投与に適し得る。
【００３３】
従って、「別々の使用」および「ある時間にわたる使用」の場合、２つの別個の医薬剤形は、同じ投与経路のためのものであることもあり、または異なる投与経路（経口経路と経皮経路または経口経路と経鼻経路または非経口経路と経皮経路など）のためのものであることもある。
【００３４】
従って、本発明は、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール誘導カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬ともう１つの活性成分または適切な場合には２つの組み合わされた活性成分とを含有するキットの、腎臓病の治療および予防のための使用にも関し、この場合のキットの中の前記ピラゾール誘導カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬および前記活性成分または適切な場合には２つの組み合わされた活性成分は、個別の区画内にあり、同様のまたは異なるパッケージング内にあり、ならびに同時に、別々に、またはある時間にわたって投与することを意図する。
【実施例１】
【００３５】
肥満ラットにおける腎機能の保護に対するリモナバントの作用。
【００３６】
リモナバントでの長期治療（１２ヶ月）の効果を、肥満が定着したＺｕｃｋｅｒラットを用いて研究した。
【００３７】
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット系統ｆａ／ｆａは、腎症を徐々に発現させる、過食症、肥満、異常脂血症および２型糖尿病を特徴とする。
【００３８】
１２ヶ月後、ビヒクルで治療したＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラットは、腎臓の顕著な肥大およびまた重症腎不全を示す。腎機能の悪化は、血漿中尿素およびクレアチニンレベルの顕著な増加、ならびにクレアチニンクリアランスの顕著な減少に反映される。１２ヶ月間、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のリモナバントで治療したＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラットでは、血漿中尿素およびクレアチニンレベルの増加の用量依存的な減少、ならびにクレアチニンクリアランスの一部回復が観察される。同時に、リモナバントで治療したラット群では、腎肥大が有意に減少する。
【００３９】
例えば、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のリモナバントでの長期治療による蛋白尿の有意な遅延が観察される。
【００４０】
腎機能に対するリモナバントの有益な効果は、血行動態変化を一切伴わずに発生する。従って、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での１２ヶ月の治療後、平均動脈圧、左心室圧、心拍数および収縮性は、変わらぬままである。
【００４１】
腎機能の保持および脂質代謝性疾患の矯正に対する有益な効果と並行して、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のリモナバントは、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラットの生存を非常に有意に延期する。１２ケ月の治療後、未治療Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラット群での死亡率は６４％に達し、これに対して、１０および３ｍｇ／ｋｇ／日（経口）のリモナバントで治療した肥満Ｚｕｃｋｅｒラットでは、それぞれ、２０％（ｐ＜０．０１）および２８％（ｐ＜０．０５）に制限される。
【００４２】
治療しなかったが、１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口）で治療した群と同じ量の食餌を摂るＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラット群も作った（ペア摂食群）。このＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満／ペア摂食群は、１２ヶ月間、１０ｍｇ／ｋｇ／日のリモナバントで治療したＺｕｃｋｅｒ群について観察されたものより早い、３２％の死亡率（未治療Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ肥満ラットと比較して統計学的に有意ではない）を示す。
【００４３】
比較として、ビヒクルでの１２ヶ月の治療後、代謝性疾患を示さない動物（非肥満Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／＋ラット）での死亡率は４％に達する。
【国際調査報告】
2008531526.tif 000002
2008531526.tif 000003
2008531526.tif 000004
2008531526.tif 000005
2008531526.tif 000006
2008531526.tif 000007
2008531526.tif 000008
2008531526.tif 000009