(57)【要約】  ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの製造方法。本方法は、２つの反応ステップを含み、当該２つの反応ステップの内の第１ステップは、アルキル−（３及び５）−ブロモレブリネートを得るためのアルキル−レブリネートの具素化であり、そして当該２つの反応ステップの内の第２ステップは、上記第１ステップにおいて得られたアルキル−（３及び５）−ブロモレブリネートをジカルボキシイミド・アニオンと反応させることによる、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの合成である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの製造方法であって、
アルキル性レブリネートを具素化して、アルキル−３−ブロモレブリネートとアルキル−５−ブロモレブリネートの混合物を得る第１ステップと、
上記第１ステップにおいて得られた上記アルキル−３−ブロモレブリネート／アルキル−５−ブロモレブリネート混合物を、ジカルボキシシミドアニオンと反応させることにより、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルを合成する第２ステップとを、
特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
前記ジカルボキシアミドが、フタリミド、１，８ナフタリミド、マレイミド、ヒダントイン、ジフェニシミド、又はスクシニミドであり、それにより、ジカルボキシイミドレブリン酸の前記合成されたエステルが、δ−フタリミドレブリン酸のエステル、１，８ナフケリドレブリン酸のエステル、マレイミドレブリン酸のエステル、ヒダントインレブリン酸のエステル、ジフェニシミドレブリン酸のエステル、又はスクシンイミドレブリン酸のエステルとなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルキルがメチル又はエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルを分離する第３ステップを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記分離が、水溶液中の沈殿形式により行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ジカルボキシイミドレブリン酸のエステルが、前記水中で沈殿形成後の沈殿中に得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートが前記水溶液中に得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記アルキルトランス−４−オキソ−ペンテノエートが前記水溶液中から抽出される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抽出が酢酸エチルを用いて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酢酸エチルの蒸発がその後に行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ジカルボキシイミドレブリン酸のエステルが、トルエンを用いた摩砕により精製され、その後トルエンの蒸発が行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法から得られたジカルボキシイミドレブリン酸のエステル。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法から得られたアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンタノエート（例えば、メチルトランス−β−アセチルアクリレート）のエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
８−アミノレブリン酸（８−ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＤＡＬＡ））の誘導体は、近年、それらの生物学的効果に因り、広く、かつ、詳細な調査・研究の対象となっている。新たな効果、例えば、抗癌効果、農薬効果、及び殺虫効果が、δ−アミノレブリン酸（ＤＡＬＡ）の誘導体に関して発見されている。これは、ＤＡＬＡの誘導体が、抗癌薬、農薬、殺虫剤、及び植物成長因子として本技術分野において使用されうる結果をもたらしている。
【０００３】
トランス−４−オキソ−２−ペンタノエートも、高い化学的価値を有する化合物であり、そしてそれゆえ、それを製造するための簡単、経済的、かつ、時間のかからない方法に大きな関心がもたれている。トランス−４−オキソ−２−ペンタノエートは、反応性のエノンであり、例えば、ケトン及び類似の化合物の共役付加、例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ環化において使用されうる。
【０００４】
Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５４，ｐ．１８２０は、加水分解による、フタル酸の除去を介しての、ＤＡＬＡの前駆体としての８−フタリミドレブリン酸のエステルの使用を記載している。
【０００５】
Ｌｏｐｅｚ，Ｒ．Ｆ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６，ｐ．７７−９４，２００４は、例えば、ＰＤＴ（光力学的療法）増感剤として使用されるとき、ＤＡＬＡと比較しての相対的な安定性に因り、ＤＡＬＡの代替物としての８−フタリミドレブリン酸のエステルの使用を開示する。
【０００６】
Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ  Ｚｂｉｇｎｉｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ”，Ａｃｔａ  ｐｏｌｏｎｉａｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａ，  ｖｏｌ，６０，ｐ．２１９  ｔｏ  ２２４，２００３は、５−フタリミドレブリネートを得るために５−ブロモレブリネートをフタリミドと反応させるところの光力学療法及び光診断におけるＡＬＡ−エステルの使用方法を記載する。この方法は、多くの欠点を有する。第１に、この方法は、レブリン酸の具素化から得られる、粗反応混合物を蒸留する必要がある。第２に、この方法は、５−ブロモレブリネートをフタリミドと反応させるだけなので、極低温でのやっかいな精製ステップにおいて生成物を精製する必要があるという欠点を有し、このステップは費用も時間もかかるものである。この精製ステップは、具素化された汚染物を含有する反応残渣をももたらす（具素化された汚染物は、文献によれば使用された粗物質の６５％を構成する）。第３に、上記文献に従う反応ステップの結果として、有意に経済的であり科学的価値を有するトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートは得られない。
【０００７】
Ｋａｔｓｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５−［４，５−13Ｃ2］ａｎｄ  ５−［１，５−13Ｃ2］ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ｐａｇｅｓ  ５６９  ｔｏ  ５７６，２００２は、フタリミドとエチルブロモ［１，２−13Ｃ］アセテートの間の反応を記載する。この文献における目的は、本発明の目的と同じ、すなわち、フタリミドレブリン酸又はスクシンイミドレブリン酸とトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートを得ることではない。それゆえ、上記文献において行われるステップは、上記物質の組合された取得を開示していない。さらに、この点に関して、上記文献は、Ｃ13でマークされたＡＬＡの６ステップ製造方法を含み、この製造方法は、本発明の方法とは全く異なり、そしてそれゆえ、全く別の物質を使用していた。しかしながら、上記製造方法の中間生成物は、本発明に従う最終生成物と類似する。
【０００８】
技術水準を開示する他の文献は、これは、アミノレブリン酸の製造を記載する、ＵＳ  ５，９０７，０５８及びフタリミドと他の反応を記載するＣＮ  １０５６８６８とＰＬ  １０４１１８である。
【０００９】
これゆえ、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート（アルキルトランス−β−アセチルアクリレート）のエステルの改良された製造方法は、有利であり、そして特に、従来技術の方法よりも高められた収率、費用効果、時間効果、及び容易性を可能にするために必要とされ、そしてジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート（アルキルトランス−β−アセチルアクリレート）のエステルが同一反応で製造されうる場合、それはさらに有利であり、そして当該同一反応は、従来技術の方法よりも操作し易く、より経済的であり、そして従来技術の方法に比較して時間がかからない。さらに、従来技術における、やっかいで、かつ、費用のかかる蒸留及び精製方法、並びに具素化された汚染物が得られることが回避されるので、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート（アルキルトランス−β−アセチルアクリレート）のエステルの製造方法を提供することは、大きな利点を有する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の概要
したがって、本発明は、好ましくは、従来技術における上記の欠点の内の１以上、及び単独又は組合における欠点を軽減し、緩和し又は除去することを求め、そして少なくとも、上述の問題を、添付の特許請求の範囲に記載の方法を提供することにより、解決する。
【００１１】
本発明に従う一般的解決手段は、２ステップ方法を含むジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート（例えば、メチルトランス−β−アセチルアクリレート）のエステルの製造方法であって、上記２ステップ方法の内の第１ステップは、アルキル−レブリネートの具素化であり、そして上記第２ステップ方法の内の第２ステップは、アルキルレブリネートの具素化の上記第１ステップから得られた、アルキル−３−ブロモレブリネートとアルキル−５−ブロモレブリネートの混合物からの、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの合成である前記方法を提供することである。
【００１２】
本発明の１の局面に従えば、従来技術の方法に比較して時間がかからない方法が提供される。
【００１３】
本発明の他の局面に従えば、従来技術の方法に比較して容易な方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらに他の局面に従えば、従来技術の方法よりも高い収率を提供する方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに他の局面に従えば、従来技術の方法よりも低い温度で行うことができる方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに他の局面に従えば、従来技術の方法よりも経済的な方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに他の局面に従えば、δ−フタリミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンタノエートの両者が得られる方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに他の局面に従えば、やっかいで費用のかかるステップを含まない方法が提供される。
【００１９】
上記目的を達成するために、本発明は、時間のかからない簡単な方法を提供し、そして従来技術の方法に比較してより高い収率を提供し、そして従来技術の方法よりも経済的であり、そして具素された汚染物を得ることを回避しながら、不必要な精製ステップを伴わずに、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートの両者を提供する。
【００２０】
好ましい態様は、本願に添付の請求項により提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
好ましい態様の詳細な説明
以下の説明は、製造方法に適用可能な本発明の態様に注目する。しかしながら、本発明は、かかる適用に限定されるのではなく、他の多くの同様の方法にも適用可能であると理解される。
【００２２】
本発明に係る方法は、２ステップにおいて行われ、まず、アルキル−レブリネートの具素化が、そしてその後、ジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの合成が行われる。
【００２３】
メチル−レブリネートの具素化のステップを実施するとき、Ｈｙｕｎ−Ｊｏｏｎ  Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．に従う手順が修正される。すなわち、反応時間が３．５時間から２５分間に低減され、同時に、具素化されたエステルの収率が約９６％に高められる（Ｈｙｕｎ−Ｊｏｏｎ  Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．においては、収率は６４％であった）。
【００２４】
本発明の１の態様においては、Ｆｉｇ．１に従って、６００ｍｌメタノール中に溶解された２９．６ｇレブリン酸（分析  ９９．８％）を、還流まで加熱し、撹拌しながら、４０ｇの具素（１２．８６ｍｌ）を、以下のやり方で上記還流レブリン酸溶液に、滴下した。最初の３滴が、約２分間の反応開始時間を必要とした。（具素の完全な消失）。次いで、添加は、具素の消失速度において調整された。溶液が無色になるまで、具素の全量か添加された後（約２５分間）、さらに２分間撹拌を続けた。
【００２５】
次に、反応混合物の液量が７５ｍｌに達するまで、減圧（又は蒸発）により上記溶媒を留去した。約８０ｍｌ液量の氷冷水を撹拌しながら上記溶液に添加した。その後溶液が中性になるまで、濃ＮａＨＣＯ3溶液を注意して添加した。
【００２６】
水よりも高い密度を有する有機混合物である生成物を、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そして下層（酢酸エチル相）を分離した。次いで、上層（水相）を４０ｍｌ酢酸エチルでさらに２回抽出した。併合した有機層（３つの酢酸エチル相）を、次いで、捨て、（水分含量は蒸発の間溶媒とともに共沸するので、溶液を乾燥する必要はなかった）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物は、アルキル−３−ブロモレブリネートとアルキル−５−ブロモレブリネートの混合物であった。上記混合物（５０．５ｇ（９６．６％）の無色油状物質）は、Ｆｉｇ．１に従って、上記合成ステップにおいてさらに処置せずに使用されるために十分に乾燥されたものであった。
【００２７】
Ｆｉｇ．１に従うジカルボキシイミドレブリン酸とアルキルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエートのエステルの合成ステップを、２０．９ｇの粗具素化生成物（上記メチル−レブリネートの具素化ステップから得られた、メチル−３−ブロモレブリネートとメチル−５−ブロモレブリレートの混合物）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中２０ｇのＫ−フタリミドの懸濁液に滴下して添加することにより開始させ、これを、撹拌しながら氷浴上で冷却した。先に使用したフタリミドは、自然には、いずれの種類のフタリミドであることができ、好ましくは、アルカリ金属フタリミド、例えば、Ｋ−フタリミド、Ｎａ−フタリミド、等、又は第３アミンフタリミド、例えば、トリエチルアミンフタリミド、ピリジンフタリミド、等であることができる。添加速度は、反応温度が５℃を超えないような方法で調整された（この反応は発熱反応である）。先に得られた粗具素化生成物の全てが添加された後（約１５分）、５ｍｌＤＭＦの追加量を、洗い入れた。得られた薄ピンク色の懸濁液を、さらに１５〜２０分間、氷浴中で冷却しながら撹拌した。その後、４５ｍｌの冷（例えば、０〜１０℃の間、例えば、０〜５℃の）２ＮＨＣｌ溶液を、１〜２分間、激しく撹拌しながら添加した。
【００２８】
その後に、分離ステップにおいて２５０ｍｌの冷水（約０〜１５℃、例えば０〜５℃）を添加した。白色沈殿が得られ、これを、一夜冷蔵保存した。その後、沈殿を濾別し、そして冷水（約０〜１５℃、例えば０〜５℃）で２回洗浄した。併合水溶液（濾液）をその後の処理のために保存した。濾過された生成物を、１２０ｍｌのトルエンとともに摩砕し、そしてその後、再び濾別した。この手順を、各々２回４０ｍｌトルエンで繰り返した。
【００２９】
残存した不溶性の白色物質（フタリミド）を、濾別し、そして減圧下でトルエン溶液を蒸発させて、約１５ｇのメチルδ−フタリミドレブリネートの結晶を得た（融点約９２〜９３℃）。２０ｍｌトルエンからの再結晶化により、１３．８ｇ（５０．２％）のほぼ純粋な白色結晶生成物が得られた（融点９６〜９７℃）（Ｎｅｗｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．に従えば９６〜９７℃）。
【００３０】
先に得られた濾液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により、油（６．２ｇ）が得られ、これは、室温で固化した（融点６０．５〜６１℃（エーテル／ＰＥ））。得られた化合物は、メチルトランス−４−オキソ−２−ペンテノエート（メチルトランス−β−アセチルアクリレート）であった。
この態様においては、ＤＭＦを溶媒として使用した。自然には、水に溶解性である溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン等を使用しうる。
【００３１】
本発明の他の態様においては、メチル−レブリネート上のメチル基は、他のいずれの好適なアルキル、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、レニル、デシル等で置換されたが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００３２】
本発明のさらに他の態様においては、フタリミド以外のジカルボキシイミドが使用される。このようなジカルボキシイミドは、例えば、スクシンイミド、１，８ナフタリミド、マレイミド、ヒダントイン、ジフェニシミド等から選ばれることができるが、本発明は、これらの例に限定されない。本発明の上記態様においては、得られたジカルボキシイミドレブリネートは、１，８ナフタリミドレブリネート、マレイミドレブリネート、ヒダントインレブリネート、又はジフェニシミドレブリネートであることができる。
【００３３】
本発明をその特定の態様に関して説明してきたけれども、さらなる変更も可能であり、本発明は、一般に、本発明の本質に従う、本発明の修正、使用、又は改変を包含することを意図されそして本発明の属する分野における知られた又は慣用実務内にあり、そして上述の本質的特徴に適用されることができ、そして本発明の範囲及び添付請求項の限定内にある。本発見の開示からの逸脱を含むと理解されるであろう。
【００３４】
さらに、個々の特徴が異なる請求項に含まれうるけれども、これらは、有利には組み合されることができるであろうし、異なる請求項内に含まれることは、特徴の組合せが実行可能でなく、そして／又は有利でないことを合意しない。さらに、単数は複数を除外しない。用語「ａ」、「ａｎ」、「第１」、「第２」等は複数を除外しない。
【００３５】
本発明によりなされうる上記その他の局面、特徴、及び利点は、添付の図面を参照することにより、本発明の上記態様の説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明の１の態様に従う反応である。
【図１】
2008518994.tif 000002
【国際調査報告】
2008518994.tif 000003
2008518994.tif 000004
2008518994.tif 000005
2008518994.tif 000006