(57)【要約】  ９−βアノマープリンヌクレオシド類似体の位置特異的及び高立体選択的合成を提供する方法が記載されている。プリンヌクレオシド類似体の９位の位置異性体（Ｄ又はＬのエナンチオマー）のみのβアノマーの高立体選択的生成がもたらされるように、糖部分の６−（アゾリル）−置換プリン塩基への導入を行う。糖部分のこの位置特異的及び立体選択的な導入によって、７位の位置異性体を生成することなく、ヌクレオシド類似体、特に２’−デオキシ、３’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−ハロ−アラビノ、及び２’，３’−ジデオキシ−２’−ハロ−スレオプリンヌクレオシド類似体を高収率で合成することが可能になる。９−βアノマープリンヌクレオシド類似体の位置特異的及び高立体選択的合成のための新規６−（アゾリル）プリンを提供するための方法が記載されている。本化合物は、薬物又は薬物の中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）Ｎ−９位において６−（アゾリル）プリンをグリコシル化するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレートの６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項２】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）（アゾリル）基をプリンの６位に導入するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるプリン生成物をＮ−９位においてグリコシル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）による６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項３】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの６−（アゾリル）−置換プリン
【化１】
2008546703.tif 000111
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−置換プリンヌクレオシドをアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化２】
2008546703.tif 000112
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項４】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＶの６−（イミダゾール−１−イル）プリン
【化３】
2008546703.tif 000113
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−（イミダゾール−１−イル）−置換プリンヌクレオシドをアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化４】
2008546703.tif 000114
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項５】
Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＩＩの６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリン
【化５】
2008546703.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンヌクレオシドを、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化６】
2008546703.tif 000116
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップと
を含む上記方法。
【請求項６】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化７】
2008546703.tif 000117
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項７】
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化８】
2008546703.tif 000118
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項８】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）ＸＸＩＸを有する化合物
【化９】
2008546703.tif 000119
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項９】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＩＸを有する化合物
【化１０】
2008546703.tif 000120
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１０】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＸを有する化合物
【化１１】
2008546703.tif 000121
［式中、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１１】
２−ＣｄＡ（クラドリビン）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＸＸＸを有する化合物
【化１２】
2008546703.tif 000122
［式中、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１２】
第１の極性溶媒が、約５〜約４０の平均誘電率を有する溶媒混合物である、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第１の極性溶媒の平均誘電率が約２０である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
６−（アゾリル）−置換プリンを調製するための方法であって、
（ａ）アゾリル環をプリンヌクレオシドの６位に導入するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるヌクレオシドのグリコシド結合を切断して、６−（アゾリル）プリンを得るステップと
を含む上記方法。
【請求項１６】
式Ｉのプリン
【化１３】
2008546703.tif 000123
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩの化合物：
【化１４】
2008546703.tif 000124
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１７】
式ＸＶのプリン
【化１５】
2008546703.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩＩの化合物
【化１６】
2008546703.tif 000126
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１８】
式ＸＸＩＩのプリン
【化１７】
2008546703.tif 000127
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製するための方法であって、
式ＸＸＸＩＩＩの化合物
【化１８】
2008546703.tif 000128
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む上記方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物
【化１９】
2008546703.tif 000129
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し
（１）Ｒ１がアミノであり、ＷとＷ’とがＮであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１が水素であり、Ｗ’及びＷ”がＣＨであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（３）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がメチルであるとき、Ｗ’及びＷ”はＣＨでなく、
（４）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＣＨ３であるとき、Ｗ”はＣＨでなく、
（５）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＨであるとき、Ｗ”はＮでなく、
（６）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ及びＷ’はＣＨでなく、
（７）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、ＷはＣＣＨ３でなく、
（８）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ’はＣＣＨ３でない
ことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２０】
式ＸＶの化合物
【化２０】
2008546703.tif 000130
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し
（１）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素であるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ４はメチルでなく、
（３）Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ２はメチルでない
ことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２１】
式ＸＸＩＩの化合物
【化２１】
2008546703.tif 000131
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩であって、但し、Ｒ１がアミノであるとき、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つが水素でないことを条件とする上記化合物及び塩。
【請求項２２】
式ＸＸＸＶＩの化合物
【化２２】
2008546703.tif 000132
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、
Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及び
これらの化合物の薬剤として許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（アゾリル）プリンのＮ−９位置選択的及びＮ−９位置特異的なグリコシル化により薬剤として有用なプリン誘導体を生成するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスＤＮＡ又はＲＮＡに選択的に組み込んで、ウイルスＤＮＡ又はＲＮＡの複製を阻害することができるヌクレオシド誘導体は、ヘルペスウイルス、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、肝炎、サイトメガロウイルスなどのウイルス感染疾患を治療するのに非常に有効な作用剤である。同様に、このようなヌクレオシド誘導体の癌細胞のＤＮＡ又はＲＮＡへの組み込みは、腫瘍細胞死、及び腫瘍性疾患の有効な治療をもたらすことができる。９位に置換基を有するプリン誘導体が、特に有用である。これらのプリン誘導体としては、アシクロビア、ガンシクロビル、ファムシクロビルなど、抗ウイルス活性を有する多数の重要な周知の化合物が挙げられる。クラドリビン（２−ＣｄＡ）、フルダラビン、クロファラビンなどのプリン誘導体も、その抗癌活性で有用である。
【０００３】
プリン誘導体の９位における位置特異的及び立体選択的なグリコシル化を実現することは困難である。２−デオキシ糖部分をアグリコンとカップリングさせるグリコシル化手順は、必ずアノマー混合物及び位置異性体をもたらし、所望のヌクレオシドの低収率を招く恐れがあり、面倒な精製プロトコルを必要とする場合が多い。位置特異的なＮ−９グリコシル化の簡易手順があれば、非常に望ましいはずである。
【０００４】
Ｎ−９位置選択的グリコシル化を向上させる試みが成されている。Ｇｕｐｔａら（米国特許出願公開第２００４／００３９１９０号）には、６−（アシルアミド）プリンのグリコシル化が記載されているが、開示された手順はＮ−７グリコシレート生成物も生成することも記載されている。他に、より大きな置換基のプリン環のＣ−６への導入は、簡単なアルキル化反応からのＮ−９異性体生成物とＮ−７異性体生成物の比が大きくなる恐れがあることが記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，  ４６，  ６９０３）。Ａｌａｒｃｏｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，７２１１）は、２−アミノ−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリンを調製し、ＤＭＦ中におけるそのナトリウム塩とヨウ化メチル又は１−ブロモプロパンとのアルキル化によって、単一のＮ−９アルキル異性体が得られたことを報告した。Ａｌａｒｃｏｎらは、この選択性を、嵩高い容易に加水分解できる基のプリン環のＣ−６への導入に起因するものと考えた。糖誘導体とのカップリング反応における６−（アシルアミド）プリンの使用が行われている。Ｇｕｐｔａらは、６−（アシルアミド）プリンのカリウム塩を適用して、７−グリコシル異性体の混入量がより少ないプリンの９−グリコシル誘導体を調製する。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中におけるプリンナトリウム塩とのグリコシルカップリングは、ハロ糖中間体の広範な異性化に起因するヌクレオシドのアノマー混合物をもたらすことが知られている。このような条件によって、立体異性体及び位置異性体の混合物、並びに広範な糖分解副生物が得られる。Ｇｕｐｔａらは、溶媒として無水ＴＨＥ、及びトルエン中の強塩基カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を使用して、６−（アシルアミド）プリンのカリウム塩を生成し、続いて糖グリコシルクロライド誘導体の添加を行う。６−（アシルアミド）プリンと糖誘導体のそれぞれの溶解性を向上させる試みは記載されていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、７位の位置異性体の生成なしに高収率で、２’−デオキシ、３’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−ハロ−アラビノ、及び２’，３’−ジデオキシ−２’−ハロ−スレオプリンヌクレオシド類似体を含めて、９−βアノマープリンヌクレオシドの位置特異的及び高立体選択的合成を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は、（ａ）Ｎ−９位において６−（アゾリル）プリンをグリコシル化するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレートの６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップとを含む方法を提供する。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）プリンの６位に（アゾリル）基を導入するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）によるプリン生成物をＮ−９位においてグリコシル化するステップと、（ｃ）ステップ（ａ）による６−（アゾリル）基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップとを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は、（ａ）式Ｉの６−（アゾリル）−置換プリン
【化１】
2008546703.tif 000002
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を塩基の存在下でグリコシル化剤と接触させるステップと、（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化された６−置換プリンヌクレオシドをアンモニアと接触させて、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化２】
2008546703.tif 000003
［式中、Ｒ６はグリコシル基である］を得るステップとを含む方法も提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式ＸＶの６−（イミダゾール−１−イル）プリン
【化３】
2008546703.tif 000004
［式中、Ｒ４は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式ＸＸＩＩの６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンを含む。
【化４】
2008546703.tif 000005
【００１１】
いくつかの実施形態では、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製する方法は、（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化５】
2008546703.tif 000006
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）によるグリコシレート生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、クラドリビンを得るステップとを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ、クラドリビン）を調製する方法は、（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物
【化６】
2008546703.tif 000007
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、グリコシレート生成物を生成するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）により６−置換プリンヌクレオシド上に付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）によりアルキル化されたグリコシレート生成物を第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、クラドリビンを得るステップとを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、クラドリビンを調製する方法は、式ＸＸＩＸを有する化合物を含む。
【化７】
2008546703.tif 000008
【００１４】
いくつかの実施形態では、クラドリビンを調製する方法は、式ＸＸＸを有する化合物を含む。
【化８】
2008546703.tif 000009
【００１５】
いくつかの実施形態では、６−（アゾリル）−置換プリンを調製する方法は、（ａ）アゾリル環をプリンヌクレオシドの６位に導入するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）によるヌクレオシドのグリコシド結合を切断して、６−（アゾリル）プリンを得るステップとを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式Ｉのプリン
【化９】
2008546703.tif 000010
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製する方法は、式ＸＸＸＩの化合物：
【化１０】
2008546703.tif 000011
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を、脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＸＶのプリン
【化１１】
2008546703.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製する方法は、式ＸＸＸＩＩの化合物
【化１２】
2008546703.tif 000013
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］をグリコシル化剤と共に含む。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＸＸＩＩのプリン
【化１３】
2008546703.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を調製する方法は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物
【化１４】
2008546703.tif 000015
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はヒドロキシル保護基である］を、脱グリコシル化剤と接触させるステップを含む。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態には、式Ｉの化合物
【化１５】
2008546703.tif 000016
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つはＮ−であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が記載されている。但し、（１）Ｒ１がアミノであり、ＷとＷ’とがＮであるとき、Ｒ５は水素でなく、（２）Ｒ１が水素であり、Ｗ’及びＷ”がＣＨであるとき、Ｒ５は水素でなく、（３）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がメチルであるとき、Ｗ’及びＷ”はＣＨでなく、（４）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＣＨ３であるとき、Ｗ”はＣＨでなく、（５）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＨであるとき、Ｗ”はＮでなく、（６）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ及びＷ’はＣＨでなく、（７）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、ＷはＣＣＨ３でなく、且つ（８）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ’はＣＣＨ３でないことを条件とする。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態には、式ＸＶの化合物
【化１６】
2008546703.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が記載されている。但し、（１）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素であるとき、Ｒ５は水素でなく、（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ４はメチルでなく、且つ（３）Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ２はメチルでないことを条件とする。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態には、式ＸＸＩＩの化合物
【化１７】
2008546703.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が記載されている。但し、Ｒ１がアミノであるとき、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つが水素でないことを条件とする。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態には、式ＸＸＸＶＩの化合物
【化１８】
2008546703.tif 000019
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖で、鎖の炭素原子上に他の置換基があり、又はない、アルカン、アルケン、及びアルキンのファミリーの脂肪族炭素置換基を意味し、有名なカテゴリーの環状「アルキル」置換基も含む。
【００２４】
本明細書では、用語「アグリコン」は、グリコシド分子の非糖成分を意味する。グリコシド加水分解によって、アグリコン及び糖化合物を生じることができる。
【００２５】
本明細書では、用語「グリコシル基」は、保護された若しくは保護されていない単糖又は低級オリゴ糖のヘミアセタール官能基からヒドロキシル基を除去することによって得られた構造を意味する。
【００２６】
本明細書では、用語「グリコシド」は、グリコシル基を非アシル基に結合させたもの、特にＮ−グリコシドを意味する。グリコシル基と非アシル基の結合は、グリコシド結合又はグリコシル結合と呼ばれる。
【００２７】
本明細書では、用語「ヌクレオシド」は、糖、特にペントースとのＮ−グリコシド結合を含むヘテロ環系窒素塩基、特にプリンからなる分子を意味する。ヌクレオシドには、Ｌ−とＤ−のヌクレオシドエナンチオマーが含まれる。簡潔のために、すべての図では、Ｄエナンチオマーの構造のみ示す。エナンチオマーのＬ構造は、図示するＤ異性体の鏡像体である。
【００２８】
本明細書では、用語「リボフラノシルヌクレオシド」は、Ｌ−又はＤ−β−リボフラノシルの配置に２’−ヒドロキシル基を含むヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を意味する。
【００２９】
本明細書では、用語「アラビノフラノシルヌクレオシド」は、Ｌ−又はＤ−β−アラビノフラノシルの配置に２’−ヒドロキシル基を含むヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を意味する。
【００３０】
本明細書では、用語「求核試薬」は、電子対供与体（非共有電子対を含む）であり、炭素原子と新しい結合を形成する電子リッチな試薬を意味する。求核試薬は、アニオン、又は中性に帯電したものとすることができる。例としては、カルボアニオン、酸素アニオン、ハライドアニオン、硫黄アニオン、窒素アニオン、窒素塩基、アルコール、アンモニア、水、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書では、用語「脱離基」は、炭素から遊離し、炭素原子と結合している結合電子対を奪う弱塩基性化学単位を意味する。脱離基は、求核置換によって炭素原子から置換させることができる化学官能基とすることができる。例としては、クロライド、ブロマイド、及びヨーダイドを含めて、ハライド、アルキルスルホネート、置換アルキルスルホネート、アリールスルホネート、置換アリールスルホネート、ヘテロ環式スルホネート、並びにトリクロロアセトイミデート基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基としては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート（ノシレート）、ｐ−（２，４−ジニトロアニリノ）ベンゼンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メチルスルホネート（メシレート）、ｐ−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート（ブロシレート）、トリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）、２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート、イミダゾールスルホネート、トリクロロアセトイミデート、トリフルオロアセテート及び他のアシレート、並びに２，４，６−トリクロロフェノキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書では、同義語「ヒドロキシル保護基」及び「アルコール保護基」は、化合物の他の官能基と反応しながら、アルコール官能基をブロック又は保護するために一般的に使用される、アルコール基の酸素に結合している置換基を意味する。このようなアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−（ビスアセトキシエトキシ）メチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基、ベンジルオキシカルボニルなどのカルボネート型ブロック基、トリアルキルシリル基（このような例はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイオスプロピルシリル（ｔｒｉｉｏｓｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ）、及びテキシルジメチルシリルである）、エステル基（このような例は、ホルミル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、又はハロアリールオキシで場合によっては一置換、二置換、又は三置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、アロイル基は、環炭素がハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで場合によっては一置換、二置換、又は三置換されたものを含み、ここでアリールはフェニル、２−フリルである）、カルボネート、スルホネート、及びベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、２−エトキシエチル基などのエーテルが挙げられる。使用されるアルコール保護基の選択は、誘導体化されたアルコール基が、式の化合物の他の位置における後続の反応の条件に安定であり、分子の残部を破壊することなく所望の時点で除去することができる限り、クリティカルではない。上記の用語で言及される基の別の例は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．  Ｗ．  Ｂａｒｔｏｎ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９に記載されている。関連用語「保護されたヒドロキシル」又は「保護されたアルコール」は、上記に述べるヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基を定義する。
【００３３】
本明細書では、用語「過渡保護」は、核酸塩基保護基、例えばアシル基の導入、続いて保護基を加水分解して、１つ又は複数の遊離ヒドロキシルを現す（アンマスキングする）前に、ヌクレオシドの１つ又は複数の糖ヒドロキシル基を保護基でマスキング、例えばトリメチルシリルエーテルの生成による実施を意味する。
【００３４】
本明細書では、用語「アゾール」及び「アゾリル」は、（１）「ピロール型」３価窒素原子、（２）１、２、又は３個の「ピリジン型」芳香族３価窒素、（３）５員環、及び（４）芳香族性を有する窒素芳香族化合物を意味する。置換及び非置換のピラゾール、置換及び非置換のイミダゾール、置換及び非置換のトリアゾール（１，２，３−及び１，２，４−トリアゾールを含む）、並びに置換及び非置換のテトラゾールを含めて、いくつかのアゾール基は、これらの基準を満たす。
【００３５】
本明細書では、用語「アシル基」は、一般式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは任意の脂肪族、脂環式、又は芳香族の基を意味し、Ｃ（Ｏ）はカルボニル基を意味する）を含む化学単位を意味する。
【００３６】
本明細書では、用語「アシル化」は、酸、又は酸ハライドや酸無水物などの酸誘導体を使用して、ヒドロキシル基をエステルに、又はアミンをアミドに変換する任意の方法を意味する。
【００３７】
本明細書では、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味し、用語「ハライド」は、フルオライド、クロライド、ブロマイド、及びヨーダイドを意味する。
【００３８】
本明細書では、用語「窒素保護基」は、容易に窒素原子に導入され、それから除去される、当技術分野で周知の基を意味する。窒素保護基の例としては、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ベンゾイル（Ｂｚ）、トリチル、及びベンジル（Ｂｎ）が挙げられる。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９、並びに関連する刊行物も参照のこと。
【００３９】
本明細書では、用語「ねじれ角」は、原子Ａ、Ｂ、Ｃを含む面と原子Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄの鎖中のＢ、Ｃ、Ｄを含む面との二面角を意味する。０°〜±９０°のねじれ角に対応する立体化学的配列はシン（ｓ）、±９０°〜１８０°のねじれ角に対応する立体化学的配列はアンチ（ａ）と呼ばれる。同様に、３０°〜１５０°又は−３０°〜−１５０°のねじれ角に対応する配列は、クリナル（ｃ）と呼ばれ、０°〜３０°又は１５０°〜１８０°のねじれ角に対応する配列は、ペリプラナー（ｐ）と呼ばれる。２つのタイプの用語を組み合わせて、４つの範囲のねじれ角；０°〜３０°シンペリプラナー（ｓｐ）；３０°〜９０°及び−３０°〜−９０°シンクリナル（ｓｅ）；９０°〜１５０°及び−９０°〜−１５０°アンチクリナル（ａｃ）；±１５０°〜１８０°アンチペリプラナー（ａｐ）を定義することができる。
【００４０】
本明細書に記載され、本明細書に記載の方法で使用又は作製される化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子（キラリティー中心）を含有することができ、したがって化合物は異なる立体異性体で存在することがあり得る。これらの化合物は、例えばラセミ混合物、光学活性な非ラセミ混合物、又はジアステレオマーとすることができる。これらの状況では、単一のエナンチオマー、すなわち光学純粋の高い形は、不斉合成、又はラセミ混合物の分割によって得ることができる。ラセミ混合物の分割は、例えば分割剤の存在下における結晶化；例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用し、又はラセミ混合物を分割試剤で誘導体化して、ジアステレオマーを生成し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離し、分割剤を除去して、元の化合物をエナンチオマーに富んだ形で生成するクロマトグラフィーなどの一般的な方法によって行うことができる。上記の任意の手順を繰り返して、化合物のエナンチオマー純度を上昇させることができる。
【００４１】
一態様では、Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製する新規方法が提供される。一実施形態では、Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製する方法は、
（ａ）Ｎ−９位において６−（アゾリル）プリンをグリコシル化するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）におけるグリコシレートのアゾリル基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップとを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本方法は、高位置選択的グリコシル化をもたらし、いくつかの実施形態では、本方法は、位置特異的グリコシル化をもたらす。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本方法は、実質的に純粋な位置異性体をもたらし、いくつかの実施形態では、本方法は、実質的に純粋な位置及び立体異性体をもたらす。
【００４４】
いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換イミダゾール及び非置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、置換イミダゾール及び置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換イミダゾール及び置換イミダゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換トリアゾール及び置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール、並びに置換１，２，３−及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）における求核試薬は、後続の転換によってアミノ置換基に変換される窒素含有求核試薬である（例えば、アジド、続いて還元、ベンジルアミン、続いて水素化分解など）。
【００４６】
一実施形態では、ステップ（ｂ）における求核試薬はアンモニアである。
【００４７】
他の実施形態では、ステップ（ｂ）における求核試薬は、酸素又は硫黄求核試薬である。
【００４８】
別の態様では、Ｎ−９プリンヌクレオシドを調製する方法は、
（ａ）アゾリル基をプリンの６位に導入するステップと、
（ｂ）Ｎ−９位においてステップ（ａ）による６−（アゾリル）プリン生成物をグリコシル化するステップと、
（ｃ）６−アゾリル基を求核試薬で置換して、Ｎ−９プリンヌクレオシドを得るステップとを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本方法は、高位置選択的グリコシル化をもたらし、いくつかの実施形態では、本方法は、位置特異的グリコシル化をもたらす。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本方法は、実質的に純粋な位置異性体をもたらし、いくつかの実施形態では、本方法は、実質的に純粋な位置及び立体異性体をもたらす。
【００５１】
いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換イミダゾール及び非置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、置換イミダゾール及び置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換イミダゾール及び置換イミダゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、非置換トリアゾール及び置換トリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、６−アゾリル置換基は、１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール、並びに置換１，２，３−及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）における求核試薬は、後続の転換によってアミノ置換基に変換される窒素含有求核試薬である（例えば、アジド、続いて還元、ベンジルアミン、続いて水素化分解など）。
【００５３】
一実施形態では、ステップ（ｃ）における求核試薬はアンモニアである。
【００５４】
他の実施形態では、ステップ（ｂ）における求核試薬は、酸素又は硫黄求核試薬である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、プリンを求核置換条件下でアゾールと接触させることによって、アゾリル置換基をプリンの６位に導入する。或いは、アジン又は置換ヒドラジンを用いた６−アミノプリンの環化により、アゾールをプリンの６位に形成することができる。
【００５６】
６位に脱離基を有する６−置換プリンにアゾリル基を導入するのに適した作用剤としては、置換及び非置換イミダゾール、並びに置換及び非置換トリアゾールが挙げられる。求核置換反応は、ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなど、極性の非反応性溶媒中、約１５°〜約１００℃で起こり得る。
【００５７】
アゾリル基を６−アミノプリンに導入するための環化反応に適した作用剤としては、例えば１，２−ビス［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジン、１，２−ジホルミルヒドラジン、及び他の１，２−ジアシルヒドラジンが挙げられる。環化反応は、ジメチルホルムアミドなど、極性の非反応性溶媒中、約３５°〜約２００℃で起こり得る。
【００５８】
プリンが６位にカルボニル基を有するとき６位にアゾリル基を付加させるのに適した作用剤（グアニンやヒポキサンチン塩基など）としては、置換及び非置換イミダゾール、置換及び非置換トリアゾールが挙げられる。このような反応は、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、ヨウ素（Ｉ２）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２）などの非プロトン塩基を約３５°〜約１２０°の高温で使用して行うことができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、グリコシル化段階は、非反応性溶媒中でグリコシル化剤をアニオン性の６−（アゾリル）プリン塩（ここで、６位のアゾリル環はプリン環と実質的に共平面又はペリプラナーである）と接触させることによって行われる。
【００６０】
６−（アゾリル）プリンをグリコシル化するのに適したグリコシル化剤としては、ペントフラノース、２−デオキシペントフラノース、３−デオキシペントフラノース、２，３−ジデオキシペントフラノース、置換ペントフラノース、置換２−デオキシペントフラノース、置換３−デオキシペントフラノース、及び置換２，３−ジデオキシペントフラノース、並びに上記のクラスの炭水化物誘導体のフラノシル環酸素原子の代わりに硫黄原子を有するすべての類似体が挙げられ、すべて保護されたアルコール（ＯＨ）基を有するが、これらに限定されない。好ましくは、活性化糖は、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−又はＬ−リボフラノシルクロライド、２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−リボフラノシルブロマイド、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド、３−デオキシ−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド、２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイド、２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−グリセロ−ペントフラノシルクロライド（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルクロライドとも呼ばれる）、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルトリフレート、及び２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイド、並びにフラノシル環酸素原子の代わりに硫黄原子を有するその類似体が含まれるが、これらに限定されない活性化及びＯ−保護された糖からなる群から選択される。これらの実施形態では、クロライド及びブロマイドは脱離基である。フルオライド、ヨーダイド、トリフレート、メシレート、トシレート、トリクロロアセトイミデート、アセテート、ベンゾエート、及び他のアクリレートなどが含まれるが、これらに限定されない他の脱離基を、クロライド又はブロマイド脱離基の代わりに使用することができる。当業者によく知られている他のヒドロキシル保護基を、指示されたアセチル、ベンゾイル、ｐ−トルオイルなどの基の代わりに使用することができる。
【００６１】
適切なグリコシル化剤は、式ＸＸＸＶＩＩＩ
【化１９】
2008546703.tif 000020
［式中、Ｌｇは脱離基であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に水素、保護されたヒドロキシル；フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含めて、ハロゲン、アルキルＣ１〜Ｃ６、アルコキシルＣ１〜Ｃ６、保護された窒素から選択され、Ｘは、結合水素原子、アルキルＣ１〜Ｃ６、又はアリール基を有する酸素、硫黄、又は窒素原子である］で表すこともできる。
【００６２】
グリコシル化は、一時的に保護されたヒドロキシル基を有するグリコシル化剤を使用して実施することができる。
【００６３】
グリコシル化は、最小量の、アニオン性の６−（アゾリル）プリン塩の溶解度を上昇させるためのアセトニトリルやジメチルホルムアミドなど、より高い極性の（より高い誘電率）非反応性溶媒、及びクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエンなど、より低い極性の（より低い誘電率）非反応性溶媒を含む混合溶媒の溶液中で行うことができる。保護され活性化された糖誘導体は、極性がより低い溶媒に可溶となることができ、その溶媒の低極性（より低い誘電率）によって、グリコシル−脱離基の結合のイオン化が強力に遅延され、したがって活性化された糖誘導体のアノマー化が最小限に抑制され（又は、それがなくなり）、所望のヌクレオシドジアステレオ異性体の生成を最大にする。
【００６４】
或いは、グリソシル化（ｇｌｙｓｏｓｙｌａｔｉｏｎ）を単一の溶媒で行うことができる。グリコシル化を３つ以上の溶媒中で行って、組合せの極性（平均誘電率）及び優先的な溶媒和特性を微調整することもできる。単一溶媒及び複数の溶媒組合せは、無水とすることができる。
【００６５】
グリコシル化は、６−（アゾリル）プリンと、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどのハイドライド塩基、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基、又は炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩との処理によって最初に現場で生成された６−（アゾリル）プリンの金属塩で起こり得る。極性溶媒系で実施されるグリコシル化によって、６−（アゾリル）プリンの得られた金属塩は部分溶解又は完全溶解することができる。
【００６６】
場合によっては、有機カチオンとアニオンの両成分を有する強塩基を使用して、得られたプリン塩の非極性溶媒での溶解度を向上させることができる。有機カチオンとアニオンの成分を有する強塩基を使用する場合、アニオン性の６−（アゾリル）プリン塩のグリコシル化を単一溶媒中で実施することができる。
【００６７】
場合によっては、ヨウ化ナトリウムなどの触媒を含めることができる。グリコシル化を約０°〜約５０℃の温度で行うことができる。０℃未満の温度では、グリコシル化は非常にゆっくりと進行する恐れがある。グリコシル化をほぼ室温（約２５℃）である温度で実施することができる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約３°の二面角を有する。他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約５°の二面角を有する。他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約１０°の二面角を有する。さらに他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約１５°の二面角を有する。他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約２０°の二面角を有する。他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約２５°の二面角を有する。さらに他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約３０°の二面角を有する。他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約３５°の二面角を有する。さらに他の実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約４５°の二面角を有する。いくつかの実施形態では、付加された６−（アゾリル）環とプリン環は、約０°〜約９０°の二面角を有する。
【００６９】
位置特異性が不必要である（又は望ましくない）場合、それにもかかわらず、付加された６−（アゾリル）環とプリン環の二面角が約０°〜約９０°又は約０°〜約４５°であると、高位置選択的グリコシル化が得られることがある。
【００７０】
いくつかの実施形態では、グリコシル化に続いて、反応性アルキル化剤を使用して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてアルキル化された６−（アゾリル）基の求核置換により、ステップ（ｃ）を行うことができる。いくつかの実施形態では、６−（アゾリル）基と任意のＯ−保護基の同時置換は、６位における直接アンモノリシスにより起こり得る。
【００７１】
実行可能な反応性アルキル化剤としては、アリル性アルキルハライド、及びベンジルハライド、α−アルコキシアルキルハライドなどが挙げられる。アルキル化された６−（アゾリル）−置換ヌクレオシドは、アンモニアを含有する溶媒中ヌクレオシドの溶液を、室温に比べて高温で、且つ約１００℃ほどで反応が完了するまで、通常は約５〜約１２時間加熱することによって、アンモノリシスを受ける。一実施形態では、アンモニアを含有する溶媒はメタノールであり、一般にメタノール性アンモニアと呼ばれる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、グリコシル化に続いて、付加された６−（アゾリル）環をハイドロキサイド求核試薬で置換することによって、対応する６−オキソプリン化合物が得られる。いくつかの実施形態では、６−（アゾリル）基と任意のＯ−保護基の同時置換は、６位における塩基促進の加水分解により起こる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、グリコシル化に続いて、付加された６−（アゾリル）環を窒素系、酸素系、又は硫黄系の求核試薬で置換することによって、対応する６−（置換アミノ）−、６−（二置換アミノ）−、６−（置換オキシ）−、又は６−（置換スルファニル）プリン化合物（ここで、窒素、酸素、又は硫黄上の置換基は、水素、アルキルＣ１〜Ｃ６、アリール、ヘテロアリール、及びアリールアルキルを含む群から選択されるが、これらに限定されない）が得られる。いくつかの実施形態では、６−（アゾリル）基と任意のＯ−保護基の同時置換が起こる。
【００７４】
Ｎ−９位置特異的グリコシル化方法によって、アデノシン、グアノシン、イノシン、及びその置換誘導体を含めて、９−β−Ｄ又はＬ−プリンヌクレオシド、並びにデオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシイノシン、及びその置換誘導体を含めて、デオキシヌクレオシドへの有効なアクセスがもたらされる。具体的なヌクレオシド及びデオキシヌクレオシドとしては、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシ−α−又はβ−２’−ハロゲン化−デオキシアデノシン、３’−デオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’−デオキシ−２’−β−Ｆ−アデノシン（２−クロロ−２’−デオキシ−２’−Ｆ−ａｒａＡ、クロファラビンなど）、２’，３’−ジデオキシ−２’−β−Ｆ−アデノシン；アデニンアラビノシド（ａｒａＡ）や２−Ｆ−ａｒａＡ（フルダラビン）などのアデニンアラビノシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
一実施形態では、プリンの位置特異的Ｎ−９グリコシル化方法は、式Ｉの６−（アゾリル）−置換プリン
【化２０】
2008546703.tif 000021
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＲ２−から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、より高い極性の溶媒中で塩基と接触させるステップと、得られたアニオン塩を式Ｒ６−Ｌｇのグリコシル化剤［式中、Ｒ６はグリコシル基であり、Ｌｇは脱離基である］で処理するステップとを含む。本方法は、続いて付加された６−（アゾリル）環をアルキル化して、式ＩＩの活性化された６−（アゾリウム）塩
【化２１】
2008546703.tif 000022
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”は独立に、−Ｎ−、−ＮＲ１３−、−ＣＨ−、及び−ＣＲ２−から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の１つは、ＮＲ１３−であり、Ｒ１３は、アルキル又はアルキルアリールであり、Ｘは対アニオンである］を得ることができる。活性化されたヌクレオシドをアンモノリシスにかけて、式ＩＩＩのヌクレオシドを得ることができる。
【化２２】
2008546703.tif 000023
【００７６】
このような一方法では、デオキシアデノシンを含めて、９−β−Ｄ−又はＬ−プリン２’−デオキシヌクレオシドは、式Ｉを有するプリン
【化２３】
2008546703.tif 000024
に由来するアニオン性の６−（アゾリル）プリン塩を、２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドでグリコシル化することによって調製される。式ＩＶの得られた化合物
【化２４】
2008546703.tif 000025
を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式Ｖの２’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化２５】
2008546703.tif 000026
【００７７】
グリコシル化剤が３−デオキシ−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式ＶＩの化合物が得られる。
【化２６】
2008546703.tif 000027
式ＶＩの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＶＩＩの３’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化２７】
2008546703.tif 000028
【００７８】
グリコシル化剤が３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【化２８】
2008546703.tif 000029
式ＶＩＩＩの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＩＸの２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノヌクレオシドを生成することができる。
【化２９】
2008546703.tif 000030
【００７９】
グリコシル化剤が２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−スレオ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式Ｘの化合物が得られる。
【化３０】
2008546703.tif 000031
式Ｘの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＸＩの２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロスレオヌクレオシドを生成することができる。
【化３１】
2008546703.tif 000032
【００８０】
グリコシル化剤が２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＸＩＩの化合物が得られる。
【化３２】
2008546703.tif 000033
式ＸＩＩの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基の除去によって、式ＸＩＩＩのヌクレオシドを生成することができる。
【化３３】
2008546703.tif 000034
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｗ”はＣＲ２であり、式ＸＩＶを有する。
【化３４】
2008546703.tif 000035
【００８２】
上記の方法による２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（クラドリビン）及び２’−デオキシアデノシン生成物は、有用な細胞傷害性剤、及び２’−デオキシアデノシン類似体の生成に有用なデオキシヌクレオシドである（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８２、４２、３９１１）。３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）は、抗腫瘍活性を有するヌクレオシド抗生物質である（Ｓｕｈａｄｏｌｎｉｋ，Ｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。２−クロロ−３’−デオキシアデノシンは、クラドリビンの直接の類似体である（有用な細胞傷害性剤）。２’−Ｆ−２’−デオキシ−ａｒａＡは、２−クロロ−２’−Ｆ−２’−デオキシ−ａｒａＡの類似体である（クロファラビン、様々なヒト細胞系に対する細胞傷害性剤；マウスにおけるマウス白血病Ｌ  １２１０及びＰ３８８白血病；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９２，３５，３９７）。２−クロロ−２’−Ｆ−２’，３’−ジデオキシ−ａｒａＡは、２’−Ｆ−２’，３’−ジデオキシ−ａｒａＡの類似体である（抗ＨＩＶ剤、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９０，３３，９７８）。２−フルオロ−ａｒａＡ（フルダラビン）は、難治性慢性リンパ性白血病の治療用のＦＤＡ承認製品であるリン酸フルダラビンの合成の前駆体である。
【００８３】
別の実施形態では、プリンの位置特異的Ｎ−９グリコシル化方法は、式ＸＶの６−（イミダゾール−１−イル）−置換プリンに由来するアニオン性の６−（イミダゾール−１−イル）プリン塩
【化３５】
2008546703.tif 000036
を式Ｒ６−Ｌｇのグリコシル化剤と接触させるステップを含む。本方法は、続いて付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化して、式ＸＶＩの活性化された６−（３−アルキルイミダゾリウム−１−イル）プリンヌクレオシド
【化３６】
2008546703.tif 000037
を得ることができ、アンモノリシスを行って、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化３７】
2008546703.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択され、Ｒ６はグリコシル基であり、Ｌｇは脱離基であり、Ｒ１３はアルキル又はアルキルアリールであり、Ｘは対アニオンである］を得ることができる。
【００８４】
このような一方法では、デオキシアデノシンを含めて、９−β−Ｄ−又はＬ−プリン２’−デオキシヌクレオシドは、式ＸＶを有するプリンに由来するアニオン性の６−（アゾリル）プリン塩を
【化３８】
2008546703.tif 000039
２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドでグリコシル化することによって調製される。式ＸＶＩＩの得られた化合物
【化３９】
2008546703.tif 000040
を場合によってはアルキル化して、付加された付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式Ｖの２’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化４０】
2008546703.tif 000041
【００８５】
グリコシル化剤が３−デオキシ−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。
【化４１】
2008546703.tif 000042
式ＸＶＩＩＩの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＶＩＩの３’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化４２】
2008546703.tif 000043
【００８６】
グリコシル化剤が３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＸＩＸの化合物が得られる。
【化４３】
2008546703.tif 000044
式ＸＩＸの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＩＸの２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノヌクレオシド〜を生成することができる。
【化４４】
2008546703.tif 000045
【００８７】
グリコシル化剤が２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−スレオ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式ＸＸの化合物が得られる。
【化４５】
2008546703.tif 000046
式ＸＸの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＸＩの２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロスレオヌクレオシドを生成することができる。
【化４６】
2008546703.tif 000047
【００８８】
グリコシル化剤が２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＸＸＩの化合物が得られる。
【化４７】
2008546703.tif 000048
式ＸＸＩの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基の除去によって、式ＸＩＩＩのヌクレオシドを生成することができる。
【化４８】
2008546703.tif 000049
【００８９】
いくつかの実施形態では、スキーム（１）に従って、２−クロロ−６−（イミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩を２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドとカップリングさせることができる。いくつかの実施形態では、プリン塩を溶解させるのに使用するより高い極性の（より高い誘電率）溶媒、及び糖誘導体を溶解し、グリコシルハライドのアノマー化を最小限に抑えるのに使用する非極性溶媒（低誘電率）の２成分の溶媒混合物中で、グリコシル化を実施する。他の実施形態では、グリコシル化を単一溶媒中で実施する。様々な実施形態を表１に示す。
【化４９】
2008546703.tif 000050
【表１】
2008546703.tif 000051
【００９０】
スキーム２に従って、スキーム１によるβアノマー（１−β）をヨウ化ベンジルでアルキル化して、６−（イミダゾール−１−イル）基を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、クラドリビン生成物を生成することができる。
【化５０】
2008546703.tif 000052
【００９１】
２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリン、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリンをベンジル化する場合など、立体障害のある６−（イミダゾール−１−イル）プリンのベンジル化によって、ベンジル化生成物及び非ベンジル化生成物の混合物を生じることがある。部分分解によって、６−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリンを生じることもある。
【００９２】
別の実施形態では、プリンの位置特異的Ｎ−９グリコシル化方法は、式ＸＸＩＩの６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンに由来するアニオン性の６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリン塩
【化５１】
2008546703.tif 000053
を式Ｒ６−Ｌｇのグリコシル化剤と接触させるステップを含む。本方法は、続いてアンモノリシスを行って、式ＩＩＩのヌクレオシド
【化５２】
2008546703.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択され、Ｒ６はグリコシル基であり、Ｌｇは脱離基である］を得ることができる。
【００９３】
このような一方法では、デオキシアデノシンを含めて、９−β−Ｄ−又はＬ−プリン２’−デオキシヌクレオシドは、式ＸＸＩＩを有する６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリンに由来するアニオン性の６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリン塩
【化５３】
2008546703.tif 000055
を２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドでグリコシル化することによって調製される。式ＸＸＩＩＩの得られた化合物
【化５４】
2008546703.tif 000056
をＣ−６においてアンモノリシスにかけて、アルコール保護基によって、式Ｖの２’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化５５】
2008546703.tif 000057
【００９４】
グリコシル化剤が３−デオキシ−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−又はＬ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式ＸＸＩＶの化合物が得られる。
【化５６】
2008546703.tif 000058
式ＸＸＩＶの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＶＩＩの３’−デオキシヌクレオシドを生成することができる。
【化５７】
2008546703.tif 000059
【００９５】
グリコシル化剤が３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＸＸＶの化合物が得られる。
【化５８】
2008546703.tif 000060
式ＸＸＶの化合物を場合によってはアルキル化して、付加された６−（アゾリル）環を活性化し、続いてＣ−６においてアンモノリシスを行い、アルコール保護基によって、式ＩＸの２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノヌクレオシドを生成することができる。
【化５９】
2008546703.tif 000061
【００９６】
グリコシル化剤が２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−５−Ｏ−ｐ−トルオイル−α−Ｄ−又はＬ−スレオ−ペントフラノシルクロライドである場合、グリコシル化によって式ＸＸＶＩの化合物が得られる。
【化６０】
2008546703.tif 000062
式ＸＸＶＩの化合物をＣ−６においてアンモノリシスにかけて、アルコール保護基によって、式ＸＩの２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロスレオヌクレオシドを生成することができる。
【化６１】
2008546703.tif 000063
【００９７】
グリコシル化剤が２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−又はＬ−アラビノフラノシルブロマイドである場合、グリコシル化によって式ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。
【化６２】
2008546703.tif 000064
式ＸＸＶＩＩの化合物をＣ−６においてアンモノリシスにかけて、アルコール保護基の除去によって式ＸＩＩＩのヌクレオシドを生成することができる。
【化６３】
2008546703.tif 000065
【００９８】
６−（イミダゾール−１−イル）−及び６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンを用いた実施形態では、Ｒ２及びＲ５のどちらも、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールで置換して、６−（アゾリル）−置換プリンの溶解度を向上させることができる。
【００９９】
一実施形態では、クラドリビン（２−ＣｄＡ）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物：
【化６４】
2008546703.tif 000066
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）プリン環のＣ−６における求核置換のために活性化するため、ステップ（ａ）によるヌクレオシド生成物の付加された６−（アゾリル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によるアルキル化された６−（アゾリウム）塩を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１００】
別の実施形態では、クラドリビン（２−ＣｄＡ）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物：
【化６５】
2008546703.tif 000067
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、又はＣＲ２であり、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）によるヌクレオシド生成物を、溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１０１】
一実施例では、２−ＣｄＡ（クラドリビン）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＩＸを有する６−（イミダゾール−１−イル）プリン化合物：
【化６６】
2008546703.tif 000068
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）プリン環のＣ−６における求核置換の活性化のため、ステップ（ａ）によるヌクレオシド生成物の付加された６−（イミダゾール−１−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によるアルキル化された６−（イミダゾリウム）塩を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１０２】
別の実施例では、２−ＣｄＡ（クラドリビン）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＩＸを有する６−（イミダゾール−１−イル）プリン化合物：
【化６７】
2008546703.tif 000069
［式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）による６−（イミダゾール−１−イル）プリンヌクレオシド生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１０３】
さらに別の実施例では、２−ＣｄＡ（クラドリビン）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＸを有する６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリン化合物：
【化６８】
2008546703.tif 000070
［式中、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物を第２のより低い極性の溶媒中で接触させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）プリン環のＣ−６における求核置換の活性化のため、ステップ（ａ）によるヌクレオシド生成物の付加された６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）環をアルキル化するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）によるアルキル化された６−（トリアゾリウム）塩を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１０４】
さらに別の実施例では、２−ＣｄＡ（クラドリビン）の調製方法は、
（ａ）式ＸＸＸを有する６−（１，２，４，−トリアゾール−１−イル）プリン化合物：
【化６９】
2008546703.tif 000071
［式中、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］を、第１の極性溶媒中で塩基と接触させ、続いて第２のより低い極性の溶媒中で、活性化されヒドロキシルが保護された２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル化合物と反応させて、ヌクレオシド生成物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）による６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）プリンヌクレオシド生成物を、第３の溶媒中でアンモニアと接触させて、２−ＣｄＡを得るステップとを含む。
【０１０５】
実施形態の一部では、第１の極性溶媒は、約５〜約４０の平均誘電率を有する単一溶媒又は２成分の溶媒混合物である。他の実施形態では、第１の極性溶媒の平均誘電率は約２０である。いくつかの実施形態では、第１の極性溶媒はアセトニトリルである。他の実施形態では、第１の極性溶媒は、アセトニトリルとジクロロメタンの混合物である。他の実施形態では、第１の極性溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンなど、３つの溶媒の混合物である。
【０１０６】
本発明の別の態様では、６−（アゾリル）プリンの新規調製方法が提供される。一実施形態では、本発明は、天然由来ヌクレオシド源からの６−（アゾリル）−置換プリンの合成方法であって、
（ａ）アゾリル置換基をプリンヌクレオシドのＣ−６に導入するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）による６−（アゾリル）−ヌクレオシドのグリコシド結合を切断して、６−（アゾリル）−置換プリンを得るステップとを含む方法を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、６−（アゾリル）基は、グリコシル部分が一時的に保護されたヒドロキシル基を有する場合に導入される。
【０１０８】
６−（アゾリル）置換基を用いたいくつかの実施形態では、プリン誘導体を求核置換条件下でアゾールと接触させることによって、アゾリル環をプリンのＣ−６に導入する。脱離基は、すでに定位置のＣ−６にあり、又は反応媒体中、現場で生成することができる。或いは、６−アミノプリンをアジン又は１，２−ジアシル−置換ヒドラジンで環化することにより、アゾールを生成することができる。
【０１０９】
６位にすでにある脱離基を有するアゾールをプリンのＣ−６に導入するのに適した作用剤としては、置換及び非置換イミダゾール、並びに置換及び非置換トリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、求核置換反応は、ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなど、極性の非反応性溶媒中、約１５°〜約１００℃で起こる。
【０１１０】
６−アミノプリンのＣ−６においてアゾリル環を生成するための環化反応に適した作用剤としては、１，２−ビス［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジン、１，２−ジホルミルヒドラジン、１，２−ジアシルヒドラジンなどが挙げられる。好ましくは、このような環化反応は、ジメチルホルムアミドなど、極性の非反応性溶媒中、約３５°〜約２００℃で起こる。
【０１１１】
プリンが６位にカルボニル基を有する場合に（グアニンやヒポタニン（ｈｙｐｏｔｈａｎｉｎｅ）など）、オキソ基をアゾリル環に置換するのに適した作用剤としては、置換及び非置換イミダゾール、置換及び非置換トリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような反応は、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、ヨウ素（Ｉ２）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２などの非プロトン塩基を使用して、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、約３５°〜約１２０°の高温で実施することができる。
【０１１２】
ヌクレオシドのグリコシド結合を切断するのに適した作用剤（脱グリコシル化剤）としては、有機酸、有機酸の混合物、酸クロライド、及び有機酸と有機クロライドの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、酢酸、塩化アセチル、又は酢酸と塩化アセチルの混合物を、グリコシド結合を切断するために使用することができる。このような試薬は、カテゴリーとしては「脱グリコシル化剤」と呼ばれることがある。
【０１１３】
一実施例では、６−（アゾリル）−置換プリンを調製する方法は、式ＸＸＸＩのヌクレオシド
【化７０】
2008546703.tif 000072
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、又はＣＲ２であり、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０−アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤で脱グリコシル化するステップを含む。いくつかの実施例では、ヒドロキシル保護基は、アシル、アセタール、ケタール、アリル性又はビニル性「アルキル」、置換シリル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）、及び当業者に周知の他のものとすることができる。
【０１１４】
一実施形態では、６−（イミダゾール−１−イル）−置換プリンを調製する方法は、式ＸＸＸＩＩのヌクレオシド
【化７１】
2008546703.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、ヒドロキシル保護基である］を脱グリコシル化剤で脱グリコシル化するステップを含む。いくつかの実施例では、ヒドロキシル保護基は、アシル、アセタール、ケタール、アリル性又はビニル性「アルキル」、置換シリル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）、及び当業者に周知の他のものとすることができる。
【０１１５】
６−（イミダゾール−１−イル）プリンは、スキーム３に示す手順に従って、イノシンから調製することができる。置換イミダゾールは、アルキル化又は環化のどちらかによって調製することができる。
【化７２】
2008546703.tif 000074
（ａ）  Ａｃ２Ｏ、ピリジン、０℃〜室温；
（ｂ）  ２−置換イミダゾール、Ｐｈ３Ｐ、Ｉ２、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２、トルエン、９５℃；
（ｃ）  ＡｃＯＨ、ＡｃＣｌ、６５℃；
（ｄ）  ０．１Ｎ  ＮａＯＨ、ＣＯ２。
【０１１６】
２−クロロ−６−（イマゾール（ｉｍａｄｚｏｌ）−１−イル）プリンは、スキーム４に示す手順に従って、グアノシンから調製することができる。置換イミダゾールは、アルキル化又は環化のどちらかによって調製することができる。
【化７３】
2008546703.tif 000075
（ａ）  Ａｃ２Ｏ、ＤＭＦ、ピリジン、７５℃；
（ｂ）  ＰＯＣｌ３、ＰｈＮＭｅ２、ＢｎＥｔ３ＮＣｌ、アセトニトリル、還流；
（ｃ）  ＴＭＳＣｌ、ＴＥＢＡＮＯ２、ジクロロメタン、室温；
（ｄ）  イミダゾール、アセトニトリル、室温；
（ｅ）  ＡｃＣｌ、ＡｃＯＨ、６５℃．
【０１１７】
スキーム４に従って調製された２−クロロ−６−（置換−イミダゾール−１−イル）プリンの例を表２に示す。ステップａ〜ｃの全収率は７４％である。
【表２】
2008546703.tif 000076
【０１１８】
別の実施形態では、６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−置換プリンを調製する方法は、式ＸＸＸＩＩＩのヌクレオシド
【化７４】
2008546703.tif 000077
［式中、Ｒ基はそれぞれ、上記に定義される］を脱グリコシル化剤と接触させて、脱グリコシル化するステップを含む。
【０１１９】
本発明の別の態様では、６置換プリンの新規調製方法が提供される。一実施形態では、本発明は、プリン源からの６−置換プリンの合成方法であって、アゾリル環をプリンの６位に導入するステップを含む方法を提供する。６−置換プリンは、式Ｉ
【化７５】
2008546703.tif 000078
［式中、Ｗ、Ｗ’、Ｗ”、及びＲ基は、先に記載した定義を有する］を有することができる。
【０１２０】
６−（アゾリル）プリンを用いたいくつかの実施形態では、プリンを、先に記載したものと類似の条件を使用する求核置換条件下でアゾールと接触させることによって、アゾール環をプリンのＣ−６に導入する。或いは、先に記載したものと類似の条件を使用して、６−アミノプリンをアジン又は置換ヒドラジンで環化することにより、アゾールを生成することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、スキーム５に示す手順に従って、６−（イミダゾール−１−イル）プリンをヒポキサンチンから調製することができる。２−置換イミダゾールは、アルキル化又は環化のどちらかによって調製することができる。
【化７６】
2008546703.tif 000079
（ａ）  ＨＭＤＳ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、還流、２４ｈ；
（ｂ）  ４．２４当量、Ｐｈ３ＣＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、リラックス（ｒｅｌｕｘ）；
（ｃ）  ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１２時間；
（ｄ）  ２−置換イミダゾール、Ｐｈ３Ｐ、Ｉ２、ヒューニッヒ塩基、トルエン、９５℃；
（ｅ）  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ、室温、又はＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、６０℃。
【０１２２】
別の実施例では、２−クロロ−６−（２−アルキルイミダゾール−１−イル）プリンは、２，６−ジクロロプリンをＤＭＦ中６５℃で２−置換イミダゾールと接触させることによって調製することができる。
【０１２３】
さらに別の実施例では、下記のスキーム６に記載の手順に従って、２−アミノ−６−（イミダゾール−１−イル）プリン及び２−アセトアミド−６−（イミダゾール−１−イル）プリンを調製することができる。
【化７７】
2008546703.tif 000080
（ａ）  ＨＭＤＳ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、還流、２４ｈ；
（ｂ）  ４．２４当量、Ｐｈ３ＣＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、リラックス（ｒｅｌｕｘ）；
（ｃ）  ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１２時間；
（ｄ）  ２，４，５−置換イミダゾール、Ｐｈ３Ｐ、Ｉ２、ヒューニッヒ塩基、トルエン、９５℃；
（ｅ）  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ、室温、又はＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、６０℃；
（ｆ）  Ａｃ２Ｏ、ＤＭＦ  １５０℃；
（ｇ）  ＭｅＯＨ、還流、又はＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ  飽和、室温、又はＥｔＯＨ、還流。
【０１２４】
依然として位置特異的グリコシル化をもたらしながら、プリン環の面とＣ−６における付加されたアゾール環の面との間で許容される最大二面角は、求電子試薬（グリコシル化剤）の性質に依存する。求電子試薬の嵩が大きく、反応性が高くなるほど、６−（アゾリル）環とプリン環は共平面性から遠ざかることができ、さらに位置特異的生成物の生成をもたらすことができる。求電子試薬の嵩が小さく、反応性が低くなるほど、これらの環は、位置特異的生成物をもたらすために共平面性に近づかなければならない。例えば、２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩を嵩高く反応性の高い２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライドでグリコシル化することによって、Ｎ−９グリコシル化生成物のみが定量的な収量で得られる一方、２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩を、ＤＭＦ中でより小さく反応性のより低いヨウ化エチルで処理することによって、Ｎ−９アルキル化生成物とＮ−７アルキル化生成物が約５：１（Ｎ−９：Ｎ−７）の比で、定量的な収量で得られる。
【０１２５】
本発明のさらに別の態様では、新規６−（アゾリル）プリン化合物が提供される。６−（アゾリル）基は、位置特異的及び位置選択的なＮ−９グリコシル化反応を誘導して、治療剤をもたらすのに有用である。
【０１２６】
一実施例では、式Ｉの化合物
【化７８】
2008546703.tif 000081
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及びＣＲ２から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。但し、
（１）Ｒ１がアミノであり、ＷとＷ’の両方がＮであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１が水素であり、Ｗ’及びＷ”がＣＨであるとき、Ｒ５は水素でなく、
（３）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がメチルであるとき、Ｗ’及びＷ”はＣＨでなく、
（４）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＣＨ３であるとき、Ｗ”はＣＨでなく、
（５）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ’がＣＨであるとき、Ｗ”はＮでなく、
（６）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ及びＷ’はＣＨでなく、
（７）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、ＷはＣＣＨ３でなく、
（８）Ｒ１及びＲ５が水素であり、Ｗ”がＮであるとき、Ｗ’はＣＣＨ３でない
ことを条件とする。
【０１２７】
別の実施例では、式ＸＶの化合物
【化７９】
2008546703.tif 000082
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素，Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。但し、
（１）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素であるとき、Ｒ５は水素でなく、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ４はメチルでなく、
（３）Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ２はメチルでない
ことを条件とする。
【０１２８】
さらに別の実施例では、式ＸＸＩＩの化合物
【化８０】
2008546703.tif 000083
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。但し、Ｒ１がアミノであるとき、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つが水素でないことを条件とする。
【０１２９】
さらに別の実施例では、式ＸＸＸＩＶの化合物
【化８１】
2008546703.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。但し、Ｒ１が水素であると、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つは水素でないことを条件とする。
【０１３０】
別の実施例では、式ＸＸＸＶの化合物
【化８２】
2008546703.tif 000085
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。但し、
（１）Ｒ１が水素であると、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも１つは水素でなく、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が水素であると、Ｒ４はメチルでなく、
（３）Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５が水素であるとき、Ｒ２はメチルでない
ことを条件とする。
【０１３１】
別の実施例では、式ＸＸＸＶＩの化合物
【化８３】
2008546703.tif 000086
［式中、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”はそれぞれ独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、又はＣＲ２から選択され、Ｗ、Ｗ’、及びＷ”の少なくとも１つは−Ｎ−であり、Ｒ２及びＲ５は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから選択される］、及びこれらの化合物の薬剤として許容できる塩が提供される。
【実施例】
【０１３２】
一般方法１．（６−（アゾリル）プリングリコシル化）：
乾燥した極性溶媒（Ａ）中６−（アゾリル）プリン（１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０６ｇ、６０％  ｗ／ｗ  懸濁液、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２中、周囲温度で２時間撹拌した。より低い極性の乾燥した溶媒（Ｂ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで添加した。混合物を２２時間撹拌し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。
【０１３３】
一般方法２．（６−（アゾリル）プリングリコシル化）：
乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中６−（２−アルキルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリン（１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ  懸濁液、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２中、周囲温度で８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、乾燥した冷ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、０℃）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（１．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで添加した。次いで、反応混合物を２２時間撹拌し、放置して徐々に周囲温度まで温めた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけた（２５ｇ  シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３０）。
【０１３４】
一般方法３．（６−（アゾリル）環のアルキル化及びアンモノリシス）：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中でＮａｌ（１５ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＢｎＣｌ（３．５ｍＬ、３．８５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）から現場調製した０．３Ｍ  ＢｎＩ／ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に、６−（２−アルキルイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリン（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。揮発性物質の除去及びクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９０→１：３０）によって、黄色フォームのベンジルイミダゾリウムヨーダイド塩が得られた。これを圧力フラスコに移し、−４℃に冷却した。冷ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２６％、５０ｍＬ）を添加し、シールした混合物を６０℃で１１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［Ｄｏｗｅｘ  １×２（ＯＨ−）樹脂、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、１：０→３：２］にかけて、２−クロロ−２’−デオキシアデノシンを得た。
【０１３５】
２−プロピルイミダゾールの調製
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中ＮＨ４ＨＣＯ３（１６．４５ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブチルアルデヒド（９．２ｍＬ、７．５２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びグリオキサール／Ｈ２Ｏ（４０％  ｗ／ｗ、１１．９ｍＬ、１５．０９ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＴＨＦで抽出した。抽出物を合わせ、揮発性物質を蒸発させて、粗物質（１１ｇ、９６％）を得た。これをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：６０→１：３０）にかけて、２−プロピルイミダゾール（７．４５ｇ、６５％）を得た。
【化８４】
2008546703.tif 000087
【０１３６】
６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
乾燥したトルエン（４０ｍＬ）中２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルイノシン（１．５８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−プロピルイミダゾール（１．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．５８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｉ２（２．１４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（３．６ｍＬ、２．６７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を沸騰ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：４０）にかけて、Ｐｈ３ＰＯで汚染された固体が得られた。この物質をＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＣｌ（２．２ｍＬ、２．４３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃で終夜撹拌し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで抽出した。水相を洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）し、ＣＯ２で沈殿させ、続いて濾過し、十分に洗浄（Ｈ２Ｏ）し、固体（０．６６ｇ、７２％）を得た。この物質をＭｅＯＨに溶解し、木炭で脱色した。再結晶化（ＭｅＯＨ）によって、無色固体の６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンが得られた。ｍｐ  ２４２．５〜２４３．５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２７８ｎｍ（ε  １３  ７００）、ｍｉｎ  ２３５ｎｍ（ε  ５０００）；
【化８５】
2008546703.tif 000088
【０１３７】
２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
方法１：
２，６−ジクロロプリン（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−プロピルイミダゾール（１．３２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を６５℃で２０時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解した。有機相を０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＯ２で中和した。沈殿した固体を濾過し、洗浄（Ｈ２Ｏ）して、２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（０．３８ｇ、７２％）を得た。ｍｐ  ２２４．５〜２２５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）  ｍａｘ  ２１５、２８８  ｎｍ（ε  ２５  ８００、１６  ７００）、ｍｉｎ  ３３２、２４１  ｎｍ（ε  ２５００、４５００）
【化８６】
2008546703.tif 000089
【０１３８】
方法２：
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
方法Ａ：
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｎ−トリチルグアノシン（５．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１．９３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、及び２−プロピルイミダゾール（５．０１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１８０ｍＬ）中、９５℃で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１５．９ｍＬ、１１．８０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で終夜撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した後、残渣を沸騰ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を蒸発乾固させ、残渣を真空下で乾燥した。得られた物質をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９：１、２５０ｍＬ）中、０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１２）にかけた。この固体物質を、ＭｅＯＨ中、木炭で処理した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、洗浄（ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、着色した固体の９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（３．２０ｇ、８１％、Ｐｈ３ＰＯで汚染）を得た。
【０１３９】
撹拌された、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（２．３７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２中、ＴＭＳＣ１（５．３ｍＬ、４．５４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中ＢＴＥＡＮＯ２（７．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。気体の発生が観察され、これが鎮静すると、追加のＴＭＳＣｌ（５．３ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を周囲温度で３時間混合した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、洗浄（ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、２回×２００ｍＬ＋１００ｍＬ）し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９−１：９０）にかけて、粗生成物（１．４０ｇ、５７％、Ｐｈ３ＰＯで汚染）を得た。これを再結晶（ｉ−ＰｒＯＨ）して、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンを得た。ｍｐ  １２６〜１２７．５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２１７、２８７  ｎｍ（ε  ２５  ３００、１５  ０００）、ｍｉｎ  ２３８、２６１  ｎｍ（ε  ４２００、６２００）
【化８７】
2008546703.tif 000090
【０１４０】
方法Ｂ：
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（１．１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−プロピルイミダゾール（２．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２中、６５℃で２時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、洗浄した（Ｈ２Ｏ、３回×５０ｍＬ）。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９５）にかけて、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（９７７ｍｇ、９３％）を得た。
【０１４１】
反応時間の延長（２０ｈ）によって、ビス置換生成物が少量生成した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋［Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ７］＝５９４）。
【０１４２】
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（４．９９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＡｃＣｌ（４．０ｍＬ、４．４２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、シールしたフラスコ中、６５℃で１．５時間撹拌した（反応ほぼ完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＣＯ２で沈殿させると、２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（２．２０ｇ、８８％）が得られた。再結晶化（ＭｅＯＨ）によって、純粋な物質（１．９３ｇ、７７％）が得られた。
【０１４３】
２−クロロ−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリン（２．９６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、２−イソプロピルイミダゾールで汚染）をＨＯＡｃ（１９０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＡｃＣｌ（１．９ｍＬ、２．１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、シールしたフラスコ中、６５℃で２０時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。ＣＯ２で沈殿させると、２−クロロ−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリン（０．６７５ｇ、５４％）が得られた。この固体を洗浄（沸騰ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ）して、表題化合物（０．６０ｇ、４８％）を得た。ｍｐ  ２６８−２６８．５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２１３、２５４、２８８  ｎｍ（ε  ２６  １００、４６００、１３  １００）、ｍｉｎ  ２３９、２５７  ｎｍ（ε  ３７００、４６００）；
【化８８】
2008546703.tif 000091
【０１４４】
６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリンの調製
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（２．４１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び２−ブチルイミダゾール（６．６８ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２中、６５℃で３２時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９０）にかけて、粗９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリン（３．３３ｇ、２−ブチルイミダゾールで汚染）を得た。
【化８９】
2008546703.tif 000092
【０１４５】
粗９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリン（２．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を酢酸（１６７ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＡｃＣｌ（１．６７ｍＬ、１．８４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、シールしたフラスコ中、６５℃で２３時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）に溶解した。ＣＯ２で沈殿させると、固体（０．７６ｇ、５７％）が得られた。これを再結晶（ＭｅＯＨ）して、６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリン（０．５８ｇ、４４％）を得た。ｍｐ  ２４７〜２４７．５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２１４、２５４、２８８  ｎｍ（ε  ２５  ６００、４７００、１３  ９００）、ｍｉｎ  ２３９、２５７  ｎｍ（ε  ３８００、４６００）；
【化９０】
2008546703.tif 000093
【０１４６】
２−クロロ−６−（２−ヘキシルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
２，６−ジクロロプリン（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−ヘキシルイミダゾール（０．９７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の試料を、新たに蒸留したＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を６５℃で約２０時間撹拌した（反応完了せず、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：３０）にかけて、両方の出発材料で汚染された固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２、次いで飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで十分洗浄して、２−クロロ−６−（２−ヘキシルイミダゾール−１−イル）プリン（０．１７ｇ、５６％）を得た。ｍｐ  １９２〜１９３℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２１４、２８８  ｎｍ（ε  ２５  ９００、４１  ２００）、ｍｉｎ  ２４０  ｎｍ（ε  ４５００）；
【化９１】
2008546703.tif 000094
【０１４７】
２−クロロ−６−［２−（２−フェニルプロピル）イミダゾール−１−イル］プリンの調製
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（０．９８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び２−（２−フェニルプロピル）イミダゾール（４．０７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１７時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９０）にかけて、ジアステレオマーの混合物を得た（定量的、２−（２−フェニルプロピル）イミダゾールで汚染）。混合物をＨＯＡｃ（９１ｍＬ）に溶解し、溶液にＡｃＣｌ（０．９２ｍＬ、１．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、シールしたフラスコ中、６５℃で２５．５時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣を０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間撹拌し、次いでＣＯ２で中和した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固した。残渣を洗浄（Ｈ２Ｏ）し、ＥｔＯＨに懸濁し、濾過して、２−クロロ−６−［２−（２−フェニルプロピル）イミダゾール−１−イル］プリン（０．４６ｇ、６２％）の物質を得た。母液を蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：３０→１：１２）にかけて、個体を得た。これを洗浄（Ｈ２Ｏ）して、第２の産出物（０．１８ｇ、合計８６％）を得た。合わせた固体を  ０．１  Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解した。ＣＯ２で沈殿させると、エナンチオマー混合物として２−クロロ−６−［２−（２−フェニルプロピル）イミダゾール−１−イル］プリン（０．５９ｇ、８０％）が得られた。ｍｐ  ２５８．５〜２５９℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２５４、２８９  ｎｍ（ε  １２  ０００、４１００）、ｍｉｎ  ２４０、２５６  ｎｍ（ε  ３６００、４１００）；
【化９２】
2008546703.tif 000095
【０１４８】
２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフェニルイミダゾール（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２中、６５℃で６７時間撹拌した（反応ほぼ完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９０）にかけて、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリン（０．５３ｇ、８３％）、及び４，５−ジフェニルイミダゾール（１９ｍｇ）と表題化合物（５２ｍｇ、合計９１％）との混合物を得た。再結晶化（ｉＰｒＯＨ）によって、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンが得られた。ｍｐ  １４６〜１４６．５℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２７９  ｎｍ（ε  １８  ３００）、ｍｉｎ  ２６７  ｎｍ（ε  １６  ８００）；
【化９３】
2008546703.tif 000096
【０１４９】
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリン（１．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（６９ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＡｃＣｌ（０．６８ｍＬ、０．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、シールしたフラスコ中、６５℃で６０時間撹拌した（反応完了、ＴＬＣ）。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＣＯ２で沈殿させると、物質（０．４１ｇ、６７％）が得られた。これを再結晶（ＭｅＯＨ）して、２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンを得た。ｍｐ  ２７７．５〜２７８℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２７７  ｎｍ（ε  １６  １００）、ｍｉｎ  ２６４  ｎｍ（ε  １４  ８００）；
【化９４】
2008546703.tif 000097
【０１５０】
２−アミノ−６−（イミダゾール−１−イル）プリンの調製
新たに活性化されたグアニン（０．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＳＯ４（６０ｍｇ）をＨＭＤＳ（５０ｍＬ）中、還流下で２４時間撹拌して、透明溶液を得た。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を乾燥したＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した。塩化トリチル（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を還流下で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２８〜３０％、３０ｍＬ）を添加し、直ちに沈殿を観察した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を洗浄（Ｈ２０、ＣＨ２Ｃｌ２）して、固体の２−Ｎ，９−ビストリチルグアニン（１．３７ｇ、７２％）を得た。これをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５）に溶解し、濾過することによってさらに精製した。
【化９５】
2008546703.tif 000098
【０１５１】
２−Ｎ，９−ビストリチルグアニン（１．９０ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｉ２（３．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３．９９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１５０ｍＬ）中、９５℃で１５分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、２．１５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で終夜撹拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３倍）で沸騰させ、熱濾過した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を蒸発乾固させた。残渣をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９：１、６０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に溶解した。有機層を０．１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２回）で抽出し、水相を合わせ、洗浄［ＣＨ２Ｃｌ２（２回×５０ｍＬ）］し、ＣＯ２で中和した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を洗浄（Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２）して、２−アミノ−６−（イミダゾール−１−イル）プリン（０．４０ｇ、６９％）を得た。ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２２２、３２０  ｎｍ（ε  ２９  ８００、８７００）、ｍｉｎ  ２０７、２８０  ｎｍ（ε  １６  １００、１５００）；
【化９６】
2008546703.tif 000099
【０１５２】
９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（イミダゾール−１−イル）プリンの調製
乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（イミダゾール−１−イル）プリン（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を懸濁した。塩化第二スズ（０．１０ｍＬ、０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は非常に速やかに透明溶液になった。溶液を周囲温度で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（０．８ｇ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を順次添加し、懸濁液を１時間撹拌した。透明溶液層を分離し、残渣をＣＨ３ＣＮで抽出した。抽出物及び溶液層を合わせ、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：９０→１：１５）にかけて、９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（イミダゾール−１−イル）プリン（１７９ｍｇ、定量的）を得た。
【化９７】
2008546703.tif 000100
【０１５３】
９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
一般方法１で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。残渣をクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１２）にかけて、２つのジアステレオマー［定量的、微量のα−アノマーを含有（α／β  約１：３４）］を得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ）によって、９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（６８．７．ｍｇ、５３％）を得た。ｍｐ  １９７〜１９７．５℃。；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２４２、２７６  ｎｍ（ε  ３１  ２００、１２  ５００）、ｍｉｎ  ２２３、２６３  ｎｍ（ε  １６  ４００、９７００）；
【化９８】
2008546703.tif 000101
ＮＯＥ差：Ｈ１’における照射によって、Ｈ４’（小）、Ｈ８、及びＨ２’，２”のシグナルの増大が得られた；
【化９９】
2008546703.tif 000102
【０１５４】
一般方法１で、ＤＭＦ中６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、反応を繰り返した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  約１：１→７：３）にかけて、α−ヌクレオシド（１１４ｍｇ）、及びβ−ヌクレオシド（５４ｍｇ、α−ヌクレオシドで汚染、１：７．３）、並びに混合物（３２１ｍｇ、１：１．３；合計５６％、α／β、１．１４：１）を得た。
【０１５５】
α−ヌクレオシド：
【化１００】
2008546703.tif 000103
【０１５６】
２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−ｌ−イル）プリンの調製
一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中２−クロロ−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（０．３３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物のサンプリングは、１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ）によってα−ヌクレオシドがないことを示した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７→１：１）にかけて、β−アノマー（定量的）を得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）プリンが得られた。ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２４０、２７５  ｎｍ（ε  ５３  ４００、１９  ３００）、ｍｉｎ  ２２３、２７０  ｎｍ（ε  ４２  ０００、１９  １００）；
【化１０１】
2008546703.tif 000104
【０１５７】
６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリンの調製
一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロプリンのナトリウム塩（０．１３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（０．３３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物のサンプリングは、１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ）（１：２４）によって微量のα−ヌクレオシドを示した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７→ＥｔＯＡｃ）にかけて、β−アノマー（２７４ｍｇ、８６％）と微量のα−アノマーを得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−（２−ブチルイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリンを得た。ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２２３、２４１、２８７  ｎｍ（ε  ２９  ９００、３３  ４００、１３  ２００）、ｍｉｎ  ２３０、２６５  ｎｍ（ε  ２８  １００、７５００）；
【化１０２】
2008546703.tif 000105
【０１５８】
２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中２−クロロ−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（０．１３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（０．３３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で１時間処理した（反応完了、ＴＬＣ）。反応時間の終わりの反応混合物のサンプリングは、１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ）によってα−ヌクレオシドがないことを示した。残渣をクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  約１：１）にかけて、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリン（定量的）を得た。再結晶化（ＥｔＯＡｃ）によって、化合物（０．２２ｇ、７０％）が得られた。ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２２３、２４１、２８５  ｎｍ（ε  ３２  １００、３５  ４００、１４  ８００）、ｍｉｎ  ２３０、２６５  ｎｍ（ε  ３０  ３００、９２００）；
【化１０３】
2008546703.tif 000106
【０１５９】
この反応をより大きな規模で繰り返した。一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中２−クロロ−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（９０２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（２．６２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）で５時間で処理した。反応混合物のサンプリングは、１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ）によって微量のα−ヌクレオシドを示した（＜１：２０）。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１→７：３）によって、β−アノマーが示された（定量的、微量のα−ヌクレオシドを含む）。再結晶化（ＥｔＯＡｃ）によって、β−アノマーの２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プリン（１．７６ｇ、８４％）が得られた。
【０１６０】
２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンの調製
一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）  中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。１Ｈ  ＮＭＲによっては、α−ヌクレオシドは検出されなかった。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：３０、及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）を２回行って、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（０．２６ｇ、８３％）を得た。これを再結晶（ＥｔＯＡｃ）して、分析上純粋な物質（０．１７ｇ、５５％）を得た。ｍｐ  １９２〜１９３℃，；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２２０、２３９、２８７  ｎｍ（ε  ４０  ７００、３８  ３００、１６  ７００）、ｍｉｎ  ２３１、２６５  ｎｍ（ε  ３５  ９００、１０  ３００）；
【化１０４】
2008546703.tif 000107
ＮＯＥ差：  Ｈ１’を照射し、Ｈ４’（小）、Ｈ８、及びＨ２’，２”のシグナルの増大が観察された；
【化１０５】
2008546703.tif 000108
【０１６１】
この反応をより大きな規模で繰り返した。一般方法２で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中２−クロロ−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリンのナトリウム塩（１．５４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロライド（３．７４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）で５時間処理した（反応完了、ＴＬＣ）。様々な反応時間におけるサンプリングは、１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ）によってα−ヌクレオシドがないことを示した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１→７：３）にかけて、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（３．４２ｇ、９５％）を得た。ＥｔＯＡｃを用いた再結晶化によって、β−アノマー（２．７５ｇ、７６％）が得られた。
【０１６２】
３−ベンジル−１−｛２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリン−６−イル｝−２−プロリルイミダゾリウムヨーダイドの調製
方法３で、２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−プロピルイミダゾール−１−イル）プリン（０．６１５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ中ＢｎＩの溶液（０．３Ｍ、４０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理して、３−ベンジル−１−｛２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］プリン−６−イル｝−２−プロピルイミダゾリウムヨーダイド（０．８３ｇ、粗）を得た：
【化１０６】
2008546703.tif 000109
【０１６３】
６−アミノ−２−クロロ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（２−クロロ−２’−デオキシアデノシン）（クラドリビン）の調製
方法３で、３−ベンジル−１−｛２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］ｐｕｒｉｎ−６−イル）−２−プロピルイミダゾリウムヨーダイド（０．８３ｇ、粗）を、６０℃においてＮＨ３／ＭｅＯＨ（２６％、５０ｍＬ）で処理し、続いてイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ  １×２  ［ＯＨ−］、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）にかけると、クラドリビン（０．３１ｇ、定量的）が得られた。ＥｔＯＨを用いた再結晶化によって、白色固体（０．１５３ｇ、５４％）が得られ、母液の残渣をＨ２Ｏから再結晶して、第２の産出物（０．０１５ｇ、合計５９％）を得た。ｍｐ＞３００℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）ｍａｘ  ２１２、２６５  ｎｍ（ε  ２４  ０００、１４  ６００）、ｍｉｎ  ２２９  ｎｍ（ε  ２０００）；
【化１０７】
2008546703.tif 000110
【０１６４】
６−アミノ−２−クロロ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）プリン（２−クロロ−２’−デオキシアデノシン）（クラドリビン）の調製
メタノール性アンモニア（１４％）中２−クロロ−９−［２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６−（２−ペンチルイミダゾール−１−イル）プリン（０．３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、油性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出して、親油性副生物を除去した。半固体の残渣をアセトンに溶解し（必要なら、少量のＭｅＯＨを添加する）、揮発性物質を蒸発させ、半固体物を放置して結晶化させた（約１時間）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥した。得られた２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（白色粉末；１１３ｍｇ、７０％）は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって純粋であった。濃縮した抽出物から、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）、続いて同様な抽出シーケンスによって、追加の量のクラドリビン（約２４ｍｇ、１５％；微量のα−アノマーを含有）を回収した。
【国際調査報告】
2008546703.tif 000133