(57)【要約】  本発明は、一般式Ａにより表わされたキノリン誘導体（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは明細書および請求項に示される）、一般式Ａで表わされる該化合物の各種疾患治療のための使用および一般式Ａで表わされる該化合物の製造に関する。2008524301.tif 000052
2008524301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ａで表わされるキノリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒化合物、水化物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩。
【化１】
2008524301.tif 000050
（式中、
Ａは−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキルおよび−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＳＯ2ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5および−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、単一型または多重型であり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールおよび／または−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＲ5Ｒ6、アルキルおよび／または−ＯＲ5によって単一的に、または多重に置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立して窒素原子、酸素原子、硫黄原子および／またはＣ＝Ｏ−基および／または一つまたは複数の二重結合を含むことができ、および／またはＲ1およびＲ2は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／または−ＮＲ4により任意選択的に置換され、
Ｘ、Ｙ、Ｚは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−、ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、Ｘ、ＹおよびＺの間に単一結合または二重結合が存在し、
Ｒ3は水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび／または−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7および／または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルによって単一的に、または多重に置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7および／またはフェニルによって単一的に、または多重に置換されている。および／またはＲ5およびＲ6は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／またはＮＲ4により任意選択的に置換され、
Ｒ7、Ｒ8は水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲンおよび／またはアルコキシによって単一的に、または多重に置換され、またはＲ7およびＲ8は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／または−ＮＲ4により任意選択的に置換される。
ｍ’、ｍ’’は互いに独立して０〜４であり、
ｎは１〜６であり、
ｐは０〜６であり、
という関係にあり、加えてＸ、Ｙ、Ｚが互いに独立して、１つ、２つまたは３つのＮを意味する限り、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格はＮ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎではない、および
２．ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨであれば、ＸはＮＨではない
という関係が成り立つものとする。）
【請求項２】
Ｘ、Ｙ、Ｚが互いに独立して、１つ、２つまたは３つのＮを意味する場合、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格はＮ−Ｎ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎではないこと、および
２．ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨであれば、ＸはＮＨではない
ことを特徴とする、請求項１に記載のキノリン誘導体。
【請求項３】
Ａがフェニルであることを特徴とする、請求項１および／または２に記載のキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5および−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型であること、および
ｍ’、ｍ’’＝互いに独立して０〜３である
ことを特徴とする、請求項３に記載のキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｘ、ＹおよびＺが、互いに独立して、−ＣＲ4＝、−ＣＲ4Ｒ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−を含む群から選択され、ここでＮ、ＳまたはＯが環に多重に存在しないことを特徴とする、前記請求項の一項に記載のキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ、ＹおよびＺが、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝、−Ｃ（ＣＨ3）＝および／または−ＣＨ2−を表わすことを特徴とする、前記請求項の一項に記載のキノリン誘導体。
【請求項７】
前記部分基Ｘ−Ｙ−Ｚにおける骨格が、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を含む群から選択されることを特徴とする、前記請求項の一項に記載のキノリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ3が水素であることを特徴とする、前記請求項の一項に記載のキノリン誘導体。
【請求項９】
Ａはフェニルであり、
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＣＯＯＲ5、−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6および−ＣＯＮ  Ｈ2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型であり、および
ｍ’、ｍ’’は互いに独立して０〜３である
ことを特徴とする、前記請求項の一項に記載のキノリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、ＣＨ3Ｏ−、Ｃ2Ｈ5Ｏ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので、単一型または多重型であること
を特徴とする、請求項９に記載のキノリン誘導体。
【請求項１１】
医薬剤の製造のため、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の使用。
【請求項１２】
血管、リンパ管または脈管の新生と関係する疾患、血管障害、生体細胞の過剰増殖を原因とする疾患、および慢性または急性の神経変性疾患の医薬剤の製造のための、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の使用。
【請求項１３】
インビトロまたはインビボでの診断において、オートラジオグラフまたはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）による組織内受容体の同定のための、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の使用。
【請求項１４】
Ｅｐｈ受容体キナーゼの阻害剤としての、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の使用。
【請求項１５】
腸内、腸管外投与および経口投与のための製薬調剤形態での、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の使用。
【請求項１６】
次の図式に基づく下記作業ステップを有する、請求項１〜１０の一項に記載のキノリン誘導体の製造のための方法。
【化２】
2008524301.tif 000051
（式中、
Ｋはハロゲンおよび−ＯＳ（Ｏ）2ＣnＦ2n+1（ｎ＝１〜３）を含む群から選択され、
Ｒはメチルまたはエチルであり、
Ｘ、ＹおよびＺは一般式Ａの場合と同じ意味を有する）
ステップａ）一般式ＩＩで表わされる化合物の生成を伴う、一般式Ｉで表わされる化合物のマロン酸ジアルキルオキシメチレンへの付加
ｂ）一般式ＩＩで表わされる化合物の、一般式ＩＩＩで表わされる化合物への環状化
ｃ）一般式ＩＶで表わされる化合物の生成を伴う、一般式ＩＩＩで表わされる化合物の鹸化
ｄ）一般式Ｖで表わされる化合物の生成を伴う、一般式ＩＶで表わされる化合物の脱カルボキシル化
ｅ）一般式VIで表わされる化合物の生成を伴う、一般式Ｖで表わされる化合物の塩化チオニルまたはパーフルオルスルホン酸無水物による置換
ｆ）一般式Ａで表わされるキノリン誘導体の生成を伴う、一般式（Ｒ1）m’，（Ｒ2）m’’ＡｒＮＲ3Ｈ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ’およびｍ’’は一般式Ａの場合と同じ意味を有する）で表わされるアミンの、一般式VIで表わされる化合物への付加。
【請求項１７】
請求項１〜１０の一項に記載の少なくとも１種類のキノリン誘導体および適した調製物質、および担体物質を含む医薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のキノリン誘導体、それらの製造および様々な疾患の治療のためのプロテインキナーゼ阻害剤、特にＥｐｈ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｔｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ＝エリスロポエチン産生肝癌増殖配列）受容体の阻害剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼは、様々なタンパク質中で特殊チロシン残基のフォスフォリル化を触媒する。そのようなフォスフォリル化反応は、細胞の成長および分化調整における幾多の細胞形成過程で一役を担っている。タンパク質チロシンキナーゼは受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼとに区分される。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）のファミリーは５８のキナーゼからなっている（Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ．ら、２００２年刊、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２９８号、１９１２〜１９３４ページ）。ＲＴＫｓは細胞外リガンドドメイン、膜間ドメインおよび通例チロシンキナーゼ活性を含む細胞内ドメインを有している。ＲＴＫｓは、例えば成長因子など細胞外刺激剤の信号伝送を仲介する。
【０００３】
リガンド結合は、ＲＴＫｓの二量重合化およびそれらの細胞内ドメインにおける相互発生自己フォスフォリル化をもたらす。細胞のタイプによっては、それにより、特殊な細胞内結合タンパク質が編成され（特に、非受容体チロシンキナーゼ）、それを通して細胞内で信号加工が行われる（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．２０００年刊、「Ｃｅｌｌ」１０３号、２１１〜２２５ページ）。これに数えられるのが、ＥＧＦ（表皮増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管、内皮細胞増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＰＤＧＦ（血小板誘導成長因子）などの成長因子の受容体ファミリー、さらにはインスリン受容体ファミリーおよび大きなエプリン受容体ファミリーなどである。
【０００４】
ＲＴＫｓ内の最大のファミリーはエプリン（Ｅｐｈ）受容体が占めている。これは、その配列分類およびリガンド特異性に応じてＥｐｈＡ受容体（９種類）の群とＥｐｈＢ受容体（６種類）の群に細分される（Ｋｕｌｌａｎｄｅｒ  Ｋ．およびＫｌｅｉｎ  Ｒ．２００２年刊、「Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．」３号、４７５〜４８６ページ、Ｃｈｅｎｇ  Ｎ．ら、２００２年刊、「Ｃｙｔ．ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．」１３号、７５〜８５ページ）。Ｅｐｈ受容体は、エプリンＡまたはエプリンＢファミリーの膜安定リガンドによって活性化される。エプリンＡは糖脂質（ＧＰＩ）を通じて細胞膜内で結合固定しているが、他方エプリンＢは透過膜領域および細胞内ドメインを有している。
【０００５】
エプリンとＥｐｈ受容体間の相互作用が、エプリン発現細胞およびＥｐｈ受容体保有細胞における二方向性信号伝送を招来する。エプリンおよびＥｐｈ受容体は、胎児成育および成人組織における幾多の形態発生過程で一役を担っている。それらは、胎児原形の形成、血管組織の発育（Ｇｅｒｅｔｙ  Ｓ．Ｓら、１９９９年刊、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」４号、４０３〜４１４ページ）、および神経回路の確立（Ｆｌａｎａｇａｎ，  Ｊ．Ｇ．およびＶａｎｄｅｒｈａｅｇｈｅｎ，  Ｐ．、１９９８年刊、「Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ」２１号、３０６〜３５４ページ）に関わっている。成人組織では、それらは、例えば腫瘍生成時の血管新生過程、子宮内膜状発症時および腸上皮の形態発生時に関与している（Ｂａｔｌｌｅ  Ｅ．ら、２００２年刊、「Ｃｅｌｌ」１１１号、２５１〜２６３ページ）。
【０００６】
それらは、細胞レベルで、移行、癒着および毛髪付近の細胞接触を媒介する。例えばＥｐｈＢ２およびＥｐｈＢ４など、Ｅｐｈ受容体の発現増強は、例えば胸部腫瘍および腸腫瘍など様々な腫瘍組織でも観察された（Ｎａｋａｍｏｔｏ  Ｍ．およびＢｅｒｇｅｍａｎｎ  Ａ．Ｄ．、２００２年刊、「Ｍｉｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．」５９号、５８〜６７ページ）。ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３およびＥｐｈＢ４によるノックアウト・マウスは、血管組織の形成時に欠陥が発生する。ＥｐｈＢ４マウスの生後１４日段階での胎児死亡率％は、この過程におけるＥｐｈＢ４の特別な役割を示している（Ｇｅｒｅｔｙ  Ｓ．Ｓら、１９９９年刊、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ」４号、４０３〜４１４ページ）。これらの受容体を、例えばそれらのキナーゼ活性の阻害により調整すれば、例えば、腫瘍成長および／または腫瘍転移が直接的抗腫瘍作用により、または間接的抗神経作用により抑制されることになる。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞内に溶解形態で存在し、細胞内における（例えば、成長因子、サイトカイン、抗体、癒着分子の）細胞外信号の加工に関与している。これに数え上げられるものとして、特に、ｓｒｃ（肉腫）キナーゼ、Ｔｅｃ（肝細胞癌に発現したチロシンキナーゼ）キナーゼ、Ａｂｌ（Ａｂｅｌｓｏｎ）キナーゼおよびＢｒｋ（胸部腫瘍キナーゼ）キナーゼ、さらには巣状癒着キナーゼ（ＦＡＫ）がある。
【０００８】
これらタンパク質チロシンキナーゼの活性変化が、人体組織内の種々様々な生理障害を惹き起こすことがあり、それにより、例えば炎症性、神経性および腫瘍性疾患の原因になる。
ＷＯ  ０１／１９８２８  Ａには、種々様々なキナーゼ阻害剤が開示されている。
ＵＳ  ２００４１１６３８８  Ａには、受容体チロシンキナーゼを阻害するトリアジン化合物が開示されている。
【０００９】
ＷＯ  ０３／０８９４３４  Ａには、イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−  ８−  イル−アミンが、ＷＯ  ０４／００８２０  Ａには、受容体チロシンキナーゼを阻害する各種芳香族単環が開示されている。
ＤＥ  ２４  ２７  ４０９  Ａ１には、有効な駆虫剤としての９−（置換アミノ）イミダゾ［４，５ｆ］−キノリンに関して記述されている。
【００１０】
ＥＰ  ０  １８７  ７０５  Ａ２には、感染疾患で免疫調整作用を示すイミダゾ［４，５ｆ］−キノリンのことが記述されている。ＵＳ  ４  ７１６  １６８にも、免疫調整作用のあるイミダゾ［４，５ｆ］−キノリンに関する記述がある。同様に、ＵＳ  ５，５０６，２３５  Ａにも免疫刺激作用のあるイミダゾ［４，５ｆ］−キノリンが開示されている。
【００１１】
Ｆｅｒｌｉｎ  Ｍ．Ｇ．らは、２０００年刊の「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」第８巻（６号）、１４１５〜１４２２ページに、細胞成長阻害特性を有するピロロ・キノリンを開示している。
ＷＯ  ０４／００６８４６  Ａには、受容体チロシンキナーゼを阻害する各種キナゾリン誘導体が開示されている。
【００１２】
しかし、受容体チロシンキナーゼ阻害剤の箇所には、Ｅｐｈ受容体阻害剤に関する記述はない。
本発明の課題は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害する化合物を提供することにある。
【００１３】
この課題は、請求項１に記載の一般式Ａで表わされるキノリン誘導体、請求項１１〜１５に記載された、キノリン誘導体の使用、請求項１６に記載された、キノリン誘導体の製造方法および請求項１７に記載された、キノリン誘導体を含む医薬剤によって解決される。有利な実施形態は従属請求項に記載されている。
【００１４】
本発明は、下記の一般式Ａで表わされるキノリン誘導体、そのＮ−酸化物、溶媒化合物、水化物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩に関する。
【００１５】
【化１】
2008524301.tif 000003
【００１６】
（式中、
Ａは−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキルおよび−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−（ＣＨ2）p−Ｒ6、−（ＣＨ2）pＰＯ3（Ｒ6）2、−（ＣＨ2）p−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＯＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｃ（ＮＨ） ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4ＣＳＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＣＳＲ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｒ5、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）p−ＣＳＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−（ＣＨ2）p−ＳＲ5および−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり単一型または多重型であり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールおよび／または−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＲ5Ｒ6、アルキルおよび／または−ＯＲ5によって単一的に、または多重に置換され、ここで、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立して窒素原子、酸素原子、硫黄原子および／またはＣ＝Ｏ−基および／または一つまたは複数の二重結合を含むことができ、および／またはＲ1およびＲ2は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／または−ＮＲ4により任意選択的に置換され、
【００１７】
Ｘ、Ｙ、Ｚは−ＣＲ3＝、−ＣＲ3Ｒ4−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−、ＮＲ3−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、Ｘ、ＹおよびＺの間に単一結合または二重結合が存在し、
Ｒ3は水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたは−Ｃ1−Ｃ10−アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであり、
【００１８】
Ｒ5およびＲ6は水素、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ12−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび／または−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7および／または−Ｃ1−Ｃ6−アルキルによって単一的に、または多重に置換され、ここで、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ7Ｒ8、−ＯＲ7および／またはフェニルによって単一的に、または多重に置換され、および／またはＲ5およびＲ6は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／またはＮＲ4により任意選択的に置換され、
【００１９】
Ｒ7、Ｒ8は水素、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリールおよび−Ｃ5〜Ｃ18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲンおよび／またはアルコキシによって単一的に、または多重に置換され、またはＲ7およびＲ8は共に、３〜１０のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、２メチレン単位まではＯ、Ｓおよび／または−ＮＲ4により任意選択的に置換され、
ｍ’、ｍ’’は互いに独立して０〜４であり、
ｎは１〜６であり、
ｐは０〜６である）
【００２０】
Ｘ、Ｙ、Ｚが互いに独立して、１つ、２つまたは３つのＮを意味する限り、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格はＮ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎではない、および
２．ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨであれば、ＸはＮＨではない
という関係が成り立つ。
【００２１】
本発明に基づく化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体を阻害する作用のあることが見出された。
【００２２】
前段の項目１で挙げた部分基ＣＨ−Ｎ−ＮおよびＮ−Ｎ−Ｎは上記のＵＳ  ５，５０６，２３５  Ａに記述されている。この部分基を有する物質は、ＵＳ  ５，５０６，２３５  Ａによると、免疫刺激作用を有している。前段の項目１で挙げた部分基Ｎ−ＣＨ−Ｎは、ＤＥ  ２４  ２７  ４０９  Ａ１、ＥＰ  ０  １８７  ７０５  Ａ２またはＵＳ  ４  ７１６  １６８に記述されている。この部分基を有する物質は、ＤＥ  ２４  ２７  ４０９  Ａ１によれば駆虫作用を、ＥＰ  ０  １８７  ７０５  Ａ２およびＵＳ  ４  ７１６  １６８によれば免疫調整作用を有している。前段の項目２に挙げた区分に属する、細胞の成長阻害特性を有する化合物については、Ｆｅｒｌｉｎ  Ｍ．Ｇ．ら、２０００年刊、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ」第８巻（６号）、１４１５〜１４２２ページに記述されている。しかし、本段落で取り上げたいずれの資料にもＥｐｈ受容体阻害剤のことは開示されていない。
【００２３】
アルキルとは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどのそれぞれ直鎖型または有枝型アルキル残基の意味である。
【００２４】
アルコキシとは、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第２ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシなどのそれぞれ直鎖型または有枝型アルコキシ残基の意味である。
【００２５】
アルケニル置換基はそれぞれ直鎖型または有枝型であるが、例えば次の残基、つまり、ビニル、プロペン−１−イル、プロペン２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル、アリルを指している。
【００２６】
アルキニルとは、それぞれ２〜６、好ましくは２〜４のＣ原子を含む直鎖型または有枝型のアルキニル残基のことである。例えば次の残基、つまり、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−４−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イルが適している。
【００２７】
硫黄、窒素または酸素など、一つまたは複数のヘテロ原子を含むことのできるシクロアルキルとしては、例えば、オキシラニル、オキシエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルが挙げられる。
【００２８】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの単環アルキル環、およびまた、例えばアダマンタニルなどの２環リングまたは３環リングを意味している。シクロアルキル環は非置換であっても、あるいは単一的に、または多重に置換してもよい。本発明に基づくシクロアルキルはＣ3〜Ｃ12の炭化水素原子を含んでいるが、Ｃ3〜Ｃ10−の炭化水素原子を含むシクロアルキルが好ましく、Ｃ3〜Ｃ6−の炭化水素原子を含むシクロアルキルが特に好ましい。
【００２９】
アリール残基はそれぞれ６〜１２の炭素原子を有している。その残基は、単環型でも、あるいは二環型でも可能であり、例えばナフチル、ビフェニルおよび特にフェニルがある。
【００３０】
ヘテロアリール残基は、それぞれ５〜１８の環状原子、好ましくは５〜１０の環状原子、特に好ましくは５〜７の環状原子を含み、且つ炭素の代わりに酸素、窒素または硫黄の群から一つまたは複数の同一または異なったヘテロ原子を有する芳香族環式系を有する。この残基は、単環、二環または三環形式を取ることが可能であり、加えて、それぞれベンゾ縮合も可能である。もちろん、当業者の観点から、特に環応力の点から有意な組み合わせだけが対象になる。
【００３１】
ヘテロアリール環は、非置換の形態でも、あるいは単一または多重置換の形態でも可能である。例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよび例えば１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンジミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルなどこれら残基のベンゾ誘導体が挙げられる。
【００３２】
ハロゲンとは、それぞれ弗素、塩素、ブロムまたは沃素の意味である。
【００３３】
Ｃ3〜Ｃ12−のヘテロシクロアルキルは、３〜１２の炭素原子、好ましくは３〜１０の炭素原子、特に好ましくは３〜６の炭素原子を含んでいて、酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも１つの原子によって環が破断された、場合によっては−（ＣＯ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−基のうちの単一基または複数の同一または異なる基によって環が破断された、および場合によっては環が一つまたは複数の二重結合を含むアルキル環を有している。もちろん、当業者の観点から、特に環応力の点から有意な組み合わせだけが対象になる。本発明に基づくＣ3〜Ｃ12−のヘテロシクロアルキルは、単環型だけでなく、二環型あるいは三環型もある。単環型複素環としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００３４】
本出願で使用されている「Ｃ1〜Ｃ10」の表現は、例えば「Ｃ1〜Ｃ10−アルキル」の定義付けの関係では１〜１０という有限数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子を有するアルキル基を表わしている。さらに、「Ｃ1〜Ｃ10」の定義は、可能なそれぞれの部分領域、例えば、Ｃ1〜Ｃ10、Ｃ2〜Ｃ9、Ｃ3〜Ｃ8、Ｃ4〜Ｃ7、Ｃ5〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ7、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ9、Ｃ1〜Ｃ10、その中でも好ましくはＣ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6であること、その中でも好ましくはＣ1〜Ｃ4であることも定義の中に含まれていると解釈される。
【００３５】
上と同様に、「Ｃ2〜Ｃ10」の表現は、例えば「Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル」および「Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル」の定義付けの関係では２〜１０という有限数の炭素原子、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を表わしている。「Ｃ2〜Ｃ10」の定義は、可能なそれぞれの部分領域、例えば、Ｃ2〜Ｃ10、Ｃ3〜Ｃ9、Ｃ4〜Ｃ8、Ｃ5〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ7、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ9、その中でも好ましくはＣ2〜Ｃ4であることも定義の中に含まれていると解釈される。
【００３６】
さらに、「Ｃ1〜Ｃ6」の表現は、例えば「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」の定義付けの関係では１〜６という有限数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５または６の炭素原子を有するアルコキシ基を表わしている。「Ｃ1〜Ｃ6」の定義は、可能なそれぞれの部分領域、例えば、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6、その中でも好ましくはＣ1〜Ｃ4であることも定義の中に含まれていると解釈される。
【００３７】
本出願の範囲表示で明確に指定されていない場合はいずれも、上記の例で挙げた範囲「Ｃ1〜Ｃ10」、「Ｃ2〜Ｃ10」および「Ｃ1〜Ｃ6」に準じて定義付けされている。
【００３８】
異性体とは、同一の分子式を持ちながら化学構造の異なる化合物のことである。これは、一般には構造異性体と立体異性体に区別される。構造異性体は同じ分子式を有するが、その原子または原子群の結合態様が異なっている。これに数え上げられるのは、官能性異性体、位置異性体、互変異性体または原子価異性体である。立体異性体は、原則として同じ構造（組織体）を有しており、したがって構造式も同じであるが、しかし原子の空間配置が異なっている。
【００３９】
一般には、立体配置異性体と立体配座異性体は区別される。立体配置異性体は、結合破断でしか相互移行し得ない立体異性体である。これに数え上げられるのは、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体である。エナンチオマーは、互に像および鏡像のような性質を呈し、対称平面を持たない立体異性体である。エナンチオマーでない立体異性体はすべてジアステレオマーと称される。特殊例は、二重結合におけるＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体である。立体配座異性体は、単一結合の回転によって互いに移り変わることのできる立体異性体である。異性種類の相互区分にはＩＵＰＡＣ規則の項目Ｅ（「Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．」４５号、１１〜３０ページ、１９７６年刊）が参考になる。
【００４０】
一般式Ａで表わされる、本発明に基づくキノリン誘導体は互変異性体の可能性を含んでおり、ＥまたはＺ異性体を有している。また、キラル中心が存在する場合は、ラセミ体およびエナンチオマーも含んでいる。この場合は二重結合とも見なされる。
【００４１】
本発明に基づくキノリン誘導体は、溶媒化合物、特に水化物の形態で存在することも可能である。したがって、その場合では本発明に基づく化合物は、本発明に基づく化合物における結晶格子の構造要素として、特に極性溶媒の水を含んでいる。極性溶媒、特に水の成分は、化学量論的比率で、あるいは非化学量論的比率でも存在することができる。化学量論的な溶媒化合物、水化物とは、ヘミ、（セミ）、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ等々の溶媒化合物または水化物も含んでいる。
【００４２】
Ｎ酸化物は、一般式Ａで表わされる、本発明に基づく化合物において少なくとも１つの窒素が酸化され得ることを意味している。
【００４３】
塩としては、酸機能を含んでいれば、例えば、溶解性良好なアルカリ塩、アルカリ土類塩およびＮ−メチル−グルカミン、ジメチル・グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールなど有機、無機塩基の生理的相容性のある塩が適している。
【００４４】
塩基機能を含んでいれば、塩酸、硫酸、燐酸、クエン酸、酒石酸など有機酸、無機酸の生理的相容性のある塩が適している。
【００４５】
官能基は反応過程の間、必要に応じて保護基により保護することができる。そのような保護基になり得るのは、特にエステル、アミド、ケタール／アセタール、ニトロ基、カルバミン酸塩、アルキルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルまたはシリルエーテルである。シリルエーテルの構成成分になり得るものとしては、特に、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）などの化合物がある。それらの製造については実験の部に記述する。
【００４６】
前記の一般式Ａで表わされるキノリン誘導体は、Ｘ、Ｙ、Ｚが互いに独立して１つ、２つまたは３つのＮを意味しているのであれば、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格がＮ−Ｎ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎでないこと、および
２．ＹおよびＺそれぞれが同時にＣＨであれば、ＸがＮＨでないこと
を条件として、優先的に使用される。
【００４７】
前記の一般式Ａで表わされるキノリン誘導体が優先的に使用される。但し、式中の記号は次の意味である。
Ｒ1およびＲ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＮＲ5  Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5および−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型である、および
ｍ’、ｍ’’＝互いに独立して０〜３
とする。
【００４８】
一般式Ａ中のＲ3は、好ましくは、水素とする。
一般式Ａ中のＡは、好ましくは、フェニルとする。
【００４９】
一般式Ａで表わされる化合物のうち、環Ａがフェニルで、Ｒ1およびＲ2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯＯＲ5を、および、好ましくは、−ＣＯＯＲN（ここで、ＲNはＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリールとする）、−ＣＲ5（ＯＨ）−Ｒ6および−ＣＯＮＨ2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型であり、
ｍ’、ｍ’’が互いに独立して、その値が０〜３である化合物が特に好ましい。
【００５０】
その場合最も好ましいのは、Ｒ1およびＲ2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、ＣＨ3Ｏ−、Ｃ2Ｈ5Ｏ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＮＨ2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型であるという化合物である。
【００５１】
そのほか、Ｘ、ＹおよびＺが−ＣＲ4＝、−ＣＲ4Ｒ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ4−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−を含む基から互いに独立して選択されるものであって、その場合Ｎ、ＳまたはＯが環に多重に存在することのない、一般式Ａで表わされるキノリン誘導体も好ましい。この場合、好ましくは、環Ａはフェニル、ｍ’およびｍ’’＝０〜２とする。
【００５２】
さらには、Ｘ、ＹおよびＺが−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝、−Ｃ（ＣＨ3）＝および／または−ＣＨ2−である、一般式Ａで表わされる化合物も好ましい。
【００５３】
一般式Ａで表わされるキノリン誘導体の部分基Ｘ−Ｙ−Ｚにおける骨格は、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）＝Ｎ−を含む、好ましくは、−Ｓ−Ｃ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）＝Ｎ−、より好ましくは、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−を含む基から選択されていれば特に好都合である。
【００５４】
最も好ましいのは次の化合物である。
１）４−メチル−３−（チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノール
２）４−メチル−３−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノール
３）４−メチル−３−（チエノ［２，３−ｆ］キノリン−９−イル−アミノ）フェノール
４）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メチル−フェノール
５）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノール
６）４−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−３−メチル−フェノール
７）２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノール
８）４−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノール
９）［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）フェニル］−メタノール
１０）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−安息香酸
【００５５】
１１）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−ベンズアミド
１２）（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ６−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−（３−メトキシフェニル）アミン
１３）Ｎ−［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェニル］−アセタミド
１４）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−５−メトキシフェノール
１５）５−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−２−メチルフェノール
１６）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−２−メチルフェノール
１７）３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−５−メチル−フェノール
１８）４−クロロ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−５−メチル−フェノール
１９）２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メトキシ−フェノール
２０）（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン
【００５６】
２１）［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メトキシ−フェニル］−メタノール
２２）１−［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−尿素
２３）１−［４−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−尿素
２４）（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−アミン
２５）（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン
２６）Ｎ3−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−４−メチル−フェニル−１，３−ジアミン
２７）１−［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−フェニル−尿素
【００５７】
本発明に基づく、一般式Ａで表わされるキノリン誘導体は、受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈキナーゼを阻害する。その作用は、例えば、血管、リンパ管または脈管の新生と関係する疾患、血管障害、生体細胞の過剰増殖を原因とする疾患、あるいは慢性または急性の神経変性疾患に有効である。したがって、一般式Ａで表わされる本キノリン誘導体は医薬剤として使用することができる。
【００５８】
治療の対象は、特に人間であるが、しかし例えば犬や猫など類似哺乳動物種にも使用される。
血管新生および／または脈管新生による疾患は、血管の成長を阻害するか（抗血管新生）、または促進（血管新生促進）することで治療することができる。抗血管新生における使用は、例えば腫瘍血管新生、子宮内膜症、糖尿病性またはその他原因による網膜症、あるいは老人性斑変性に対して行われる。血管新生促進のための使用は、例えば心筋梗塞、あるいは脳内虚血または神経外傷による急性神経変性疾患に対して行われる。
【００５９】
血管疾患とは、狭窄症、動脈硬化、再狭窄症、またはリューマチ性関節炎などの炎症性疾患のことを言う。
過剰増殖疾患とは、固形腫瘍、非固形腫瘍または非ガン性の皮膚細胞過剰増殖のことを言う。なお、固形腫瘍とは、特に乳房、結腸、腎臓、肺および／または脳の腫瘍を指している。非固形腫瘍とは、なかでも白血病のことであり、非ガン性の皮膚細胞過剰増殖とは、特に乾癬、湿疹、強皮症または良性の前立腺肥大のことである。
【００６０】
慢性の神経変性疾患とは、特にハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ性認知症またはアルツハイマー病のことを言う。
一般式Ａで表わされるキノリン誘導体は、インビトロまたはインビボでの診断において、オートラジオグラフおよび／またはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）による組織内受容体の同定目的にも同様に使用することができる。
当該物質は、特にまた、診断目的に放射能標識を付けることもできる。
【００６１】
本発明に基づくキノリン誘導体は、医薬剤としての使用には、有効物質のほか、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコールなど、腸内または腸管外への適用に適した製薬用の有機または無機の不活性担体物質も含む製薬用製剤の形態に加工される。製薬用製剤は、例えば錠剤、糖衣剤、坐薬、カプセルなどの固形形状に、または例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの液体形状にすることができる。そのほか、必要に応じて、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などの補助剤、浸透圧変更用の塩または緩衝剤が含まれる。
【００６２】
これらの製薬用製剤も同様に本発明の対象である。
腸管外の適用には、特に注射溶液または懸濁液が、とりわけポリヒドロキシエトキシル化されたひまし油に溶かした活性化合物の水溶液が適している。
担体系としては、胆汁酸の塩、あるいは動物性または植物性のリン脂質など界面活性補助剤も使用できるほか、それらの混合物およびリポソームまたはそれらの構成成分も使用することができる。
【００６３】
経口投与には、特に、滑石および／または例えばラクトース、とうもろこし澱粉または馬鈴薯澱粉など炭化水素系の担体または結合剤を含む錠剤、糖衣剤またはカプセルが適している。適用は、例えば、必要に応じて甘味料の加えられたシロップなど、液状形態で行うこともできる。
上記の腸内、腸管外投与および経口投与も同様に本発明の対象である。
【００６４】
有効物質の用量は、投与形態、患者の年齢および体重、治療対象である疾病の種類および重病度、その他類似ファクタによって変動することがある。１日当りの用量は０．５〜１，０００ｍｇであるが、この用量は、１日１回の単独用量として、あるいは２回またはそれ以上の回数に分割して投与することもできる。
【００６５】
一般式Ａで表わされるキノリン誘導体を少なくとも１種類含む、上記疾患の治療用医薬剤も同様に本発明の対象である。その場合当該医薬剤は、必要に応じて、適した調製物質および担体物質を含むことができる。
【００６６】
原料化合物の製造に関する記述がない限り、これは、当業者間で知られた方法により、または公知の化合物に準じて、あるいはここで記述された方法により製造することができる。ここに記述された置換はいずれも、並列反応器により、または作業技術の組み合わせによって行うことも可能である。
【００６７】
異性体混合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは塩生成など常用の方法によってエナンチオマーまたはＥ／Ｚ−異性体に分離することができる。
塩の製造は、通常どおり、一般式Ａで表わされる化合物の溶液を、必要に応じて溶液状にした当量または過剰量の塩基または酸と混合させ、沈殿物を分離させるか、またはその溶液を常法により精製することによって行う。
【００６８】
本発明に基づくキノリン誘導体の製造方法も同様に本発明の対象である。
一般式Ａで表わされる、本発明に基づくキノリン誘導体の製造で主として使用される中間体は、一般式Ｉ〜VIで表わされる下記の化合物である。
【００６９】
本発明に基づく化合物の製造
方法１
【化２】
2008524301.tif 000004
【００７０】
一般式Ａで表わされる、本発明に基づくキノリン誘導体は、例えば図式１に示された方法で製造することができる。式中の残基Ｋは、例えばハロゲンまたはｎ＝１〜３として−ＯＳ（Ｏ）2ＣnＦ2n+1、残基Ｒはメチルまたはエチルとすることができ、残基Ｘ、ＹおよびＺは一般式Ａの場合と同一の意味を有している。必要な原料物質は、市場から調達するか、または文献に記載の方法に従って、または文献に公表された方法に準じて製造する。
【００７１】
一般式Ｉで表わされた化合物を、例えばマレイン酸ジエチルエトキシメチレンなどのマレイン酸ジアルキルアルコキシメチレンに付加することにより、一般式ＩＩで表わされる化合物が生成される。次に、これらの化合物を、好ましくは熱条件下で一般式ＩＩＩで表わされる化合物に環状化する。この環状化ではリューイス酸の酸ｏ−を使用することもできる。続いてエステルを鹸化するが、それにより、一般式ＩＶで表わされる化合物が得られる。これは、好ましくは、次に熱条件下でデカルボキシル化する。その場合、一般式Ｖで表わされる化合物が生成される。この方法に代え、一般式ＩＩＩで表わされるアルキルエステルの直接的なデカルボキシル化を行うこともできる。
【００７２】
上記の熱条件によるほか、文献に公表されている、一般式ＩＩＩで表わされる化合物および一般式ＩＶで表わされる化合物を原料として、それらのデカルボキシル化による別な方法を使用することもできる。次に、一般式VIで表わされる化合物が、例えば塩化チオニル（Ｋ＝Ｃl）またはパーフルオルアルキルスルホン酸無水物（Ｋ＝パーフルオルアルキルスルフォニル）での置換により製造される。一般式Ａで表わされる化合物は、一般式VIで表わされる化合物にアミン（（Ｒ1）m’，  （Ｒ2）m’’ＡｒＮＲ3Ｈ）を付加することにより製造することができる。その場合、必要に応じて、さらに残基Ｘ、ＹおよびＺに変更を加えることができる。場合によっては中間段階で含まれることのある、カルボニル基、ヒドロキシ基またはアミノ基などの官能基は、その間公知の方法に従って保護基により保護することができる。
【００７３】
以下では、一般式Ａに相当する、本発明に基づく環系の例を表示する。
【００７４】
【化３】
2008524301.tif 000005
【００７５】
【化４】
2008524301.tif 000006
【００７６】
【化５】
2008524301.tif 000007
【００７７】
一般式Ａに対応して、上記例における５原子異種環状化合物の−Ｎ＝および−ＮＨ−の代わりに−ＮＲ4−を使用することもできる。ここでＲ4は、例えばＣ1〜Ｃ10−アルキルまたはＣ1〜Ｃ10−アルカノイルとする。その場合では−Ｎ＝にはＮからの二重結合が割り当てられよう。
【００７８】
５原子環のＸ、ＹおよびＺが炭素である限り、これらも同様に単独に、または多重的に置換することができ、例えば残基としてアルキルを有することができる。
【００７９】
Ｘ、Ｙ、Ｚが互いに独立して、１つ、２つまたは３つのＮを意味する限り、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格はＮ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎではない、および
２．ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨであれば、ＸはＮＨではない
という関係が成り立つ。
【００８０】
より好ましい場合は、Ｘ、Ｙ、Ｚが互いに独立して、１つ、２つまたは３つのＮを意味する限り、
１．部分基Ｘ−Ｙ−Ｚ内の骨格はＮ−Ｎ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ、ＣＨ−Ｎ−ＮまたはＮ−Ｎ−Ｎではない、および
２．ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨであれば、ＸはＮＨではない
という関係が成り立つ。
【００８１】
実施例１．  ４−メチル−３−（チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
実施例１ａ）  ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノメチレン）−マロン−酸ジエチルエステルの製造
【化６】
2008524301.tif 000008
【００８２】
５ｍｌのマレイン酸ジエチルエトキシメチレンに５４０ｍｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イラミンを溶かした溶液を１３０℃で１．５時間撹拌する。続いて、当反応混合物を酢酸エチルで希釈する。塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、真空内で濃縮する。当粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルおよびヘキサン／酢酸エチルを用いて精製する。１．８８ｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０〜１．４５（６Ｈ）；４．２０〜４．３８（４Ｈ）；７．１６（１Ｈ）；７．３０（１Ｈ）；７．５１（１Ｈ）；７．５８（１Ｈ）；７．８６（１Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；１１．１２（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００８３】
実施例１ｂ）：９−オキソ−６，９−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−カルボン酸−エチルエステルの製造
【化７】
2008524301.tif 000009
【００８４】
項目１ａに記載された化合物３１５ｍｇを２ｍｌのジフェニルエーテルに溶かした溶液を２４０℃で３５分間撹拌する。冷却後シクロヘキサンを混合し、２３℃で１時間追加撹拌する。沈殿生成物を吸引濾過し、ジクロルメタン／メタノール（９５：５）混合物で再結晶化させる。１５９ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（３Ｈ）；４．２３（２Ｈ）；７．６１（１Ｈ）；８．０２（１Ｈ）；８．３４（１Ｈ）；８．５６（１Ｈ）；８．９４（１Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００８５】
実施例１ｃ）：９−オキソ−６，９−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−カルボン酸の製造
【化８】
2008524301.tif 000010
【００８６】
実施例１ｂに記載された化合物１ｇを１５ｍｌのエタノールに溶かした溶液に、５００ｍｇの水酸化ナトリウムを含む水溶液を加える。循環下で２時間煮沸する。冷却後２規定の塩酸で酸処理する。次に、２３℃で１時間追加撹拌する。続いて吸引濾過する。９０２ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．８０（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；８．５３（１Ｈ）；８．８４（１Ｈ）；８．９６（１Ｈ）；１３．６７（１Ｈ）；１５．９３（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００８７】
実施例１ｄ）：６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−オンの製造
【化９】
2008524301.tif 000011
【００８８】
実施例１ｃに記載された化合物１００ｍｇを３ｍｌのジフェニルエーテルに溶かした溶液を、２７０℃で１時間撹拌する。冷却後シクロヘキサンで希釈し、２３℃で８時間追加撹拌する。濾過後７４ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．１９（１Ｈ）；７．５５（１Ｈ）；７．９０〜８．０３（２Ｈ）；８．２６（１Ｈ）；８．９４（１Ｈ）；１１．９９（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００８９】
実施例１ｅ）：９−クロルチエノ［３，２−ｆ］キノリンの製造
【化１０】
2008524301.tif 000012
【００９０】
実施例１ｄに記載された化合物１５０ｍｇを１．５ｍｌの塩化チオニルに溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加え、その後１００℃で１時間撹拌する。続いて当反応混合物を真空で濃縮する。トルエン中での溶解および真空中での濃縮を３回繰り返す。次に、生成物に２規定の苛性ソーダを加えて２０分間撹拌する。吸引濾過し、残滓を水で洗って、真空中５０℃で乾燥する。１３８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．８５（１Ｈ）；８．００（１Ｈ）；８．１２（１Ｈ）；８．４６（１Ｈ）；８．７６〜８．９２（２Ｈ）ｐｐｍ．
【００９１】
実施例１ｆ）：４−メチル−３−（チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
【化１１】
2008524301.tif 000013
【００９２】
実施例１ｅに記載された化合物１３０ｍｇと３−ヒドロキシ−６−メチルアニリン８５ｍｇを３ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液を金属管内で１６０℃に加熱する。当反応混合物を２４時間同温度に保ち、その後冷却し、真空中で濃縮する。シリカゲルの使用下でヘキサン／酢酸エチル混合物によりクロマトグラフィー処理する。５４ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０８（３Ｈ）；６．４７（１Ｈ）；６．５０〜６．６１（２Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．８５（１Ｈ）；７．９６（１Ｈ）；８．１０（１Ｈ）；８．２９（１Ｈ）；８．４０（１Ｈ）；８．５４（１Ｈ）；９．２０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００９３】
実施例２．  ４−メチル−３−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
実施例２ａ）：２−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸−ジエチルエステルの製造
【化１２】
2008524301.tif 000014
【００９４】
実施例１ａに準じて、１ｇの５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールをマロン酸ジエチルエトキシメチレンに溶かした溶液から１．３１ｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０〜１．４５（６Ｈ）；２．８４（３Ｈ）；４．２０〜４．３８（４Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．７１（１Ｈ）；７．７８（１Ｈ）；８．６０（１Ｈ）；１１．１３（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００９５】
実施例２ｂ）：２−メチル−９−オキソ−６，９−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステルの製造
【化１３】
2008524301.tif 000015
【００９６】
実施例１ｂに準じて、項目２ａに記載された化合物１．３１ｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から１．０９ｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（３Ｈ）；３．００（３Ｈ）；４．５０（２Ｈ）；８．０１（１Ｈ）；８．１３（１Ｈ）；９．２８（１Ｈ）；１３．１１（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００９７】
実施例２ｃ）：２−メチル−９−オキソ−６，９−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−８−カルボン酸の製造
【化１４】
2008524301.tif 000016
【００９８】
実施例１ｃに準じて、実施例２ｂに記載された化合物１．０５ｇから７８８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．９２（３Ｈ）；７．８０（１Ｈ）；８．５３（１Ｈ）；８．９１（１Ｈ）；１３．５５（１Ｈ）ｐｐｍ．
【００９９】
実施例２ｄ）：２−メチル−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−９−オンの製造
【化１５】
2008524301.tif 000017
【０１００】
実施例１ｄに準じて、実施例２ｃ）に記載された化合物１５０ｍｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から５５ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．９２（３Ｈ）；６．１７（１Ｈ）；７．６１（１Ｈ）；７．９０（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；１１．８１（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０１】
実施例２ｅ）：９−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリンの製造
【化１６】
2008524301.tif 000018
【０１０２】
実施例１ｅに準じて、実施例２ｄに記載された化合物１６０ｍｇを塩化チオニルに溶かした溶液から１２８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．９６（３Ｈ）；７．９２（１Ｈ）；８．１１（１Ｈ）；８．５６（１Ｈ）；８．９１（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０３】
実施例２ｆ）：４−メチル−３−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｆ］キノリン−９−イル−アミノ）−フェノールの製造
【化１７】
2008524301.tif 000019
【０１０４】
実施例１ｆに準じて、実施例２ｅ）に記載された化合物５０ｍｇおよび３−ヒドロキシ−６−メチルアニリン３２ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から４１ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２４（３Ｈ）；３．００（３Ｈ）；６．６０（３Ｈ）；６．９２（１Ｈ）；６．９９（１Ｈ）；７．１９（１Ｈ）；７．８８（１Ｈ）；８．３２（１Ｈ）；８．５１（１Ｈ）；９．４０（１Ｈ）；１０．９５（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０５】
実施例３．  ４−メチル−３−（チエノ［２，３−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
実施例３ａ）：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルアミノメチレン）マロン酸−ジエチルエステルの製造
【化１８】
2008524301.tif 000020
【０１０６】
実施例１ａに準じて、１ｇの５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールをマロン酸ジエチルエトキシメチレンに溶かした溶液から１．３１ｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２０〜１．３５（６Ｈ）；４．０８〜４．３０（４Ｈ）；７．４３（２Ｈ）；７．７０（１Ｈ）；７．８９（１Ｈ）；８．１０（１Ｈ）；８．５０（１Ｈ）；１０．８６（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０７】
実施例３ｂ）：９−オキソ−６，９−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｆ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステルの製造
【化１９】
2008524301.tif 000021
【０１０８】
実施例１ｂに準じて、項目３ａに記載された化合物１．３１ｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から１．０９ｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３３（３Ｈ）；４．３８（２Ｈ）；７．６２（１Ｈ）；７．８９（１Ｈ）；８．２４（１Ｈ）；８．６７（１Ｈ）；１２．７６（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０９】
実施例３ｃ）：９−オキソ−６，９−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｆ］キノリン−８−カルボン酸の製造
【化２０】
2008524301.tif 000022
【０１１０】
実施例２ｃに準じて、実施例３ｂに記載された化合物１．０５ｇから７８８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．７２（１Ｈ）；７．８４（１Ｈ）；８．０４（１Ｈ）；８．４１（１Ｈ）；８．９８（１Ｈ）；１３．７８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１１】
実施例３ｄ）：６Ｈ−チエノ［２，３−ｆ］キノリン−９−オンの製造
【化２１】
2008524301.tif 000023
【０１１２】
実施例１ｄに準じて、実施例３ｃに記載された化合物６４０ｍｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から４８３ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３０（１Ｈ）；７．５５〜７．６６（２Ｈ）；７．８０（１Ｈ）；８．０３（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；１２．２３（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１３】
実施例３ｅ）：トリフルオルメタンスルホン酸−チエノ［２，３−ｆ］キノリン−９−イル−エステルの製造
【化２２】
2008524301.tif 000024
【０１１４】
実施例３ｄに記載された物質１００ｍｇを２ｍｌのピリジンに溶かした溶液に、２５０μｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で加える。その後、２１℃に昇温して同温度で４５分間撹拌する。続いて、当反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液へ注ぎ込む。２時間追加撹拌した後で吸引濾過する。残滓を、シリカゲルの使用下でヘキサン／酢酸エチル混合物によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１０６ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．６８（１Ｈ）；７．６８（１Ｈ）；７．７５（１Ｈ）；７．９４（１Ｈ）；８．２８〜８．４０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１５】
実施例３ｆ）：４−メチル−３−（チエノ［２，３−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）フェノールの製造
【化２３】
2008524301.tif 000025
【０１１６】
項目３ｅに記載された化合物１００ｍｇと３−ヒドロキシ−６−メチルアニリン７５ｍｇを５ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液を５０℃で２４時間撹拌する。続いて、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、シリカゲルの使用下でヘキサン／酢酸エチル混合物によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。７５ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０６（３Ｈ）；６．６０（１Ｈ）；６．７８〜６．９０（２Ｈ）；７．２６（１Ｈ）；７．９１（１Ｈ）；８．０８（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ）；８．５２〜８．６５（２Ｈ）；９．３８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１７】
実施例４．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メチル−フェノールの製造
実施例４ａ）：２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−メチレン］マロン酸ジエチルエステルの製造
【化２４】
2008524301.tif 000026
【０１１８】
実施例１ａに準じて、３４０ｍｇの１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミンをマロン酸ジエチルエトキシメチレンに溶かした溶液から６１３ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２５（６Ｈ）；３．３２（２Ｈ）；３．５９（２Ｈ）；４．１８（２Ｈ）；７．５０（１Ｈ）；７．５４（１Ｈ）；７．７２（１Ｈ）；８．４２（１Ｈ）；１０．７２（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１９】
実施例４ｂ：３，３，９−トリオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステルの製造
【化２５】
2008524301.tif 000027
【０１２０】
実施例１ｂに準じて、項目４ａに記載された化合物１００ｍｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から１６２ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２８（３Ｈ）；３．６２（２Ｈ）；３．９６（２Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；７．７２（１Ｈ）；７．９６（１Ｈ）；８．５６（１Ｈ）；１２．６０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２１】
実施例４ｃ：３，３，９−トリオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−カルボン酸の製造
【化２６】
2008524301.tif 000028
【０１２２】
実施例１ｃに準じて、実施例４ｂに記載された化合物４４４ｍｇから３８２ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．６９（２Ｈ）；４．００（２Ｈ）；７．９０（１Ｈ）；８．１２（１Ｈ）；８．９７（１Ｈ）；１３．６６（１Ｈ）；１４．９８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２３】
実施例４ｄ：３，３−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−オンの製造
【化２７】
2008524301.tif 000029
【０１２４】
実施例１ｄに準じて、実施例４ｃに記載された化合物３８０ｍｇをジフェニルエーテルに溶かした溶液から２８０ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．５９（２Ｈ）；３．９５（２Ｈ）；６．１１（１Ｈ）；７．６３（１Ｈ）；７．８５〜８．０２（２Ｈ）；１２．０９（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２５】
実施例４ｅ：９−クロロ−１，２−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−３，３−ジオキシドの製造
【化２８】
2008524301.tif 000030
【０１２６】
実施例１ｅに準じて、実施例４ｄに記載された化合物５００ｍｇを塩化チオニルに溶かした溶液から５１２ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７７（２Ｈ）；４．１６（２Ｈ）；７．９０（１Ｈ）；８．０６（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ）；８．９５（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２７】
実施例４ｆ：３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メチル−フェノールの製造
【化２９】
2008524301.tif 000031
【０１２８】
実施例１ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物８３ｍｇおよび３−ヒドロキシ−６−メチルアニリン８０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から５１ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１０（３Ｈ）；３．８０（２Ｈ）；４．２４（２Ｈ）；６．４９（１Ｈ）；６．７９（１Ｈ）；６．８４（１Ｈ）；７．２６（１Ｈ）；８．１９（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．５２（１Ｈ）；９．６１（１Ｈ）；９．８９（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２９】
実施例５．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
【化３０】
2008524301.tif 000032
【０１３０】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび３−アミノフェノール８０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から７３ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７６（２Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；６．８２（１Ｈ）；６．９０（２Ｈ）；７．０２（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．５８（１Ｈ）；９．８０（１Ｈ）；９．９８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３１】
実施例６．  ４−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−３−メチル−フェノールの製造
【化３１】
2008524301.tif 000033
【０１３２】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび４−アミノ−３−メチル−フェノール９０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から３７ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７８（２Ｈ）；４．２６（２Ｈ）；６．３４（１Ｈ）；６．８０（１Ｈ）；６．８８（１Ｈ）；７．１２（１Ｈ）；８．１５（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．４８（１Ｈ）；９．４３（１Ｈ）；９．８４（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３３】
実施例７．  ２−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
【化３２】
2008524301.tif 000034
【０１３４】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび２−アミノフェノール８０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から５９ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．８０（２Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；６．５２（１Ｈ）；６．９９（１Ｈ）；７．１２（１Ｈ）；７．２８〜７．４０（２Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．５４（１Ｈ）；９．４８（１Ｈ）；１０．２０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３５】
実施例８．  ４−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェノールの製造
【化３３】
2008524301.tif 000035
【０１３６】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび４−アミノフェノール８０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から４７ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７４（２Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；６．７８（１Ｈ）；６．９５（２Ｈ）；７．２８（２Ｈ）；８．１２（１Ｈ）；８．２４（１Ｈ）；８．５０（１Ｈ）；９．６５（１Ｈ）；９．９１（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３７】
実施例９．  ［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）フェニル］−メタノールの製造
【化３４】
2008524301.tif 000036
【０１３８】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび３−アミノベンジルアルコール９０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から８８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７６（２Ｈ）；４．２５（２Ｈ）；４．５８（２Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．３５（２Ｈ）；７．４６（１Ｈ）；７．５３（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；８．３９（１Ｈ）；８．５９（１Ｈ）；９．９９（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３９】
実施例１０．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−安息香酸の製造
【化３５】
2008524301.tif 000037
【０１４０】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび３−アミノ安息香酸１００ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から６５ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７３（２Ｈ）；４．２８（２Ｈ）；７．０６（１Ｈ）；７．６６〜７．８３（２Ｈ）；７．９５（１Ｈ）；８．０６（１Ｈ）；８．２０（１Ｈ）；８．３０（１Ｈ）；８．６１（１Ｈ）；１０．００（１Ｈ）；１３．２８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４１】
実施例１１．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−ベンズアミドの製造
【化３６】
2008524301.tif 000038
【０１４２】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび３−アミノベンズアミジンアセトニトリル１００ｍｇから５４ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７８（２Ｈ）；４．２８（２Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．５２（１Ｈ）；７．６７（２Ｈ）；７．９０（１Ｈ）；７．９９（１Ｈ）；８．１２（１Ｈ）；８．２１（１Ｈ）；８．２９（１Ｈ）；８．６０（１Ｈ）；９．９８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４３】
実施例１２．  （３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−（３−メトキシフェニル）アミンの製造
【化３７】
2008524301.tif 000039
【０１４４】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物９０ｍｇおよび３−メトキシフェニルアミン１００ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から１０６ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７０〜３．８８（５Ｈ）；４．２６（２Ｈ）；６．９５〜７．１６（４Ｈ）；７．５０（１Ｈ）；８．１９（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．５８（１Ｈ）；９．９０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４５】
実施例１３．  Ｎ−［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドの製造
【化３８】
2008524301.tif 000040
【０１４６】
実施例４ｆに準じて、実施例４ｅに記載された化合物１５０ｍｇおよびＮ−（３−アミノフェニル）−アセトアミド１８０ｍｇをアセトニトリルに溶かした溶液から１４６ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０８（３Ｈ）；３．７４（２Ｈ）；４．２３（２Ｈ）；７．０２（１Ｈ）；７．１６（１Ｈ）；７．４０〜７．５５（２Ｈ）；７．９６（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；８．２８（１Ｈ）；８．５９（１Ｈ）；９．９０（１Ｈ）；１０．３２（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４７】
実施例１４．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−５−メトキシフェノールの製造
実施例１４ａ）：トリフルオロメタンスルホン酸−３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル−５−エステルの製造
【化３９】
2008524301.tif 000041
【０１４８】
実施例３ｅに準じて、実施例４ｄに記載された化合物３００ｍｇおよび６４５μｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物をピリジンに溶かした溶液から３４８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７８（２Ｈ）；３．９０（２Ｈ）；７．８６（１Ｈ）；８．１７（１Ｈ）；８．３０（１Ｈ）；９．２０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４９】
実施例１４ｂ）：３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−５−メトキシフェノールの製造
【化４０】
2008524301.tif 000042
【０１５０】
実施例３ｆに準じて、項目１４ａに記載された化合物１００ｍｇおよび８５ｍｇの３−アミノ−５−メトキシフェノールをアセトニトリルに溶かした溶液から５９ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．６０〜３．７５（５Ｈ）；４．０７（２Ｈ）；６．０６（１Ｈ）；６．２８（２Ｈ）；７．３５（１Ｈ）；７．８９（１Ｈ）；８．００（１Ｈ）；８．２７（１Ｈ）；８．６６（１Ｈ）；９．５０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１５１】
実施例１５．  ５−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−２−メチルフェノールの製造
【化４１】
2008524301.tif 000043
【０１５２】
実施例１４ｂに準じて、実施例１４ａに記載された化合物１２０ｍｇおよび８０ｍｇの５−アミノ−２−メチルフェノールをアセトニトリルに溶かした溶液から５８ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１０（３Ｈ）；３．６７（２Ｈ）；４．１０（２Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；６．７４（１Ｈ）；７．０６（１Ｈ）；７．１７（１Ｈ）；７．８７（１Ｈ）；７．９８（１Ｈ）；８．１８（１Ｈ）；８．５９（１Ｈ）；９．４０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１５３】
実施例１６．  ３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−２−メチルフェノールの製造
【化４２】
2008524301.tif 000044
【０１５４】
実施例１４ｂに準じて、実施例１４ａに記載された化合物１２０ｍｇおよび８０ｍｇの３−アミノ−２−メチルフェノールをアセトニトリルに溶かした溶液から３２ｍｇの生成物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．００（３Ｈ）；３．７５（２Ｈ）；４．２７（２Ｈ）；６．３５（１Ｈ）；６．７１（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．１８（１Ｈ）；８．４８（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１５５】
実施例１４ｂに記載された方法に準じて、項目１４ａに記載された化合物およびそれぞれのアニリン誘導体から、下表に示された実施例が生じる。
【０１５６】
【表１】
2008524301.tif 000045
【０１５７】
【表２】
2008524301.tif 000046
【０１５８】
【表３】
2008524301.tif 000047
【０１５９】
実施例
構造
名前
【０１６０】
実施例２２および２３の構成に必要なアニリンは、次のように表わされる。
１−（３−アミノ−フェニル）−３−フェニル−尿素（実施例２２用）
３ｇのニトロアニリンを５０ｍｌのジクロルメタンに溶かす。３．５ｍｌのフェニルイソシアネートを加え、２３℃で２２時間追加撹拌する。続いて、沈殿した反応生成物を濾別する。当粗製物を３０ｍｌのテトラヒドロフランと１６ｍｌのエタノールからなる混合物に溶かし、１５０ｍｇのパラジウム／カーボン（１０％）を加えて水素の作用下に置き、常圧で１．５時間水素添加する。次に、当反応混合物をセライトに通して濾過する。真空中で濃縮させ、得られた粗製物をジイソプロピルエーテルにより再結晶化させる。２．３ｇの生成物が得られる。
【０１６１】
１−（４−アミノ−フェニル）−３−フェニル−尿素（実施例２３用）
製造は、上記の１−（３−アミノ−フェニル）−３−フェニル−尿素用の方法に準じて行うが、但し原料物質として４−ニトロアニリンを使用する。
【０１６２】
実施例２６．  Ｎ3−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イル）−４−メチル−フェニル−１，３−ジアミンの製造
【化４３】
2008524301.tif 000048
【０１６３】
実施例２０に記載された化合物１００ｍｇを、５ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌのエタノールからなる混合物に溶かす。２０ｍｇのパラジウム／カーボン（１０％）を加えて水素の作用下に置き、常圧で４．５時間水素添加する。次に、当反応混合物をセライトに通して濾過する。真空中で濃縮させ、得られた粗製物をシリカゲルの使用下カラムクロマトグラフィーにより精製する。９１ｍｇの生成物が得られる。
（ｄ６−ＤＭＳＯ、１滴のＤＣＩ；４００ＭＨｚ）：δ＝２．１８（３Ｈ）；３．７０（２Ｈ）；４．２７（２Ｈ）；６．３１（１Ｈ）；７．４１（１Ｈ）；７．４６（１Ｈ）；７．５４（１Ｈ）；８．２３（１Ｈ）；８．５０（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６４】
実施例２７．  １−［３−（３，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３λ6−チエノ［３，２−ｆ］キノリン−９−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−３−フェニル−尿素の製造
【化４４】
2008524301.tif 000049
【０１６５】
実施例２６に記載された化合物２２ｍｇを、２ｍｌのジクロルメタンに溶かす。１２μｌのフェニルイソシアネートを加え、２３℃で１６時間追加撹拌する。その後、少量のジイソプロピルエーテルで希釈する。沈殿した反応生成物を濾別し、次に、当粗製物をジイソプロピルエーテルと共に撹拌する。２０ｍｇの生成物が得られる。
（ｄ６−ＤＭＳＯ、１滴のＤＣＩ；４００ＭＨｚ）：δ＝２．１８（３Ｈ）；３．７２（２Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；６．３４（１Ｈ）；６．８７（１Ｈ）；７．１８（２Ｈ）；７．３０（１Ｈ）；７．３６（３Ｈ）；７．５４（１Ｈ）；８．２０（２Ｈ）；８．４６（１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１６６】
化合物の生物学的テスト
ＥｐｈＢ４用のテストシステム
２０ｎｇ／ｍｌの遺伝子組換えＥｐｈＢ４キナーゼ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ（有）、フライブルク／ドイツ）、２．６７μｇ／ｍｌのｐｏｌｙＧｌｕＡｌａ  Ｔｙｒ、２μＭ  ＡＴＰ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．３）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＭｎＣｌ2、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＮａＶＯ4、１％（体積／体積）グリセリン、０．０２％  ＮＰ４０、ＥＤＴＡ不含のプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ／Ｒｏｃｈｅ社、５０ｍｌに対して１錠）からなる混合物を２０℃で１０分間潜伏させる。検査用物質を１００％ＤＭＳＯ中で溶かし、反応開始前に０．０１７倍の量を用意する。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．２％ＢＳＡ、０．１４μｇ／ｍｌ  ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｉｕｍ、３．８４μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＸＬ６６５、７５ｍＭ  ＥＤＴＡからなる１．７倍量の溶液を添加して６０分後に、当調製液をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＴＲＦ測定器で計測する。
【０１６７】
特に、次の化合物が２５μＭ未満のＩＣ50によりＥｐｈＢ４キナーゼを阻害する。つまり、明細書の実施例１、２、３、４、５および１５に記載の本発明に基づく化合物である。実施例２に記載の化合物ではＩＣ50は２７０ｎＭである。
これは、本発明に基づく物質が受容体チロシンキナーゼ、特にＥｐｈ受容体およびここでは特にＥｐｈＢ４を阻害することを明確に示している。
【国際調査報告】
2008524301.tif 000053
2008524301.tif 000054
2008524301.tif 000055
2008524301.tif 000056
2008524301.tif 000057
2008524301.tif 000058