(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。これらは、生物活性物質の製造における重要な中間体として使用される。製造は、一般式（ＩＩ）のジカルボニル化合物から出発し、それを一般式（ＩＩＩ）の適切なヒドラジン誘導体と反応させ、次いで水素化させて行われる。本発明はまた有利な中間体化合物にも関する。  【化１】2008532972.tif 000019
2008532972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008532972.tif 000015
［式中、ｎは０、１であることができ；ｐは０、１、２、３であることができ；ＸはＣＲ1Ｒ1、Ｏ、ＮＲ2、ＮＲ1、Ｓであることができ；Ｒ1は互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル、（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4−Ｃ19）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリールであることができ；Ｒ2は水素、又は酸性あるいは塩基性の条件下で開裂され得るＮ−保護基である］
の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008532972.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｒ1、ｎ、ｐは上述の意味を表わす）のジカルボニル化合物から出発して、これを一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008532972.tif 000017
（式中、Ｒ2は酸性あるいは塩基性の条件下で開裂され得るＮ−保護基である）のヒドラジン誘導体の１当量と反応させ、
次いで形成された化合物を遷移金属の存在下で水素化し、所望ならば酸性あるいは塩基性の条件下で、基Ｒ2を開裂させる、上記製造方法。
【請求項２】
ｎが１であり；ｐが０であり；ＸがＣＨ2であり；Ｒ2がアセチル又はメトキシカルボニルである、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が使用されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用される遷移金属が白金あるいはパラジウム含有化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
水素化が水素ガスを用いて又は移動水素化として行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
化合物（ＩＩ）の量に対して０.１から１０モル％の遷移金属錯体の量が使用されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
基Ｒ2の開裂に対して、無機酸の水溶液又は無機塩基の水溶液が使用されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水素ガスを用いる水素化に関して、水素化が１から２０バールの圧力下で行われることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
室温と１４０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応、及び形成された化合物の水素化がワンポット反応として行われることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
一般式（Ｖ）：
【化４】
2008532972.tif 000018
［式中、ｍ、ｎは互いに独立して０、１、２又は３であることができるが、ｎとｍは両方共０ではあり得ない；ｐは０、１、２、３であることができ；ＸはＣＲ1Ｒ1、Ｏ、ＮＲ2、ＮＲ1、Ｓであることができ；Ｒ1は互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル、（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4−Ｃ19）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリールであることができ；Ｒ2は水素、又は酸性あるいは塩基性条件下で開裂され得るＮ−保護基である］
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とする。
【化１】
2008532972.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のヒドラジン誘導体は、生物活性分子の製造のための有用な中間体である。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、例えばＲｉｍｏｎａｂａｎｔ（登録商標）のようなＣＢ1拮抗薬の合成に使用される（ＥＰ  ６５６３５４；Ｓｈｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１４４７−１４５９；Ｌａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、７６９−７７６）。
【化２】
2008532972.tif 000004
【０００３】
例えば、１−アミノピペリジンの製造は、当業者にとってはなじみのものである。従って、Ａｕｅｌｂｅｋｏｖら及びＳｅｅｂａｃｈらは、亜鉛／酢酸の存在下での１−ニトロソピペリジンのアミノ誘導体への還元を提案している（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ、１９８５、１９、８２９−３２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７９、６、４２３−４）。Ｊａｉｎらは、ピペリジンとクロラミンの反応で対応するヒドラジン誘導体が得られると述べている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ−Ｉｎｄｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５、９５、３８１−９）。
【０００４】
提案されたこの合成ルートでは、装置に関しての特別な保護手段無しには工業的規模では使用できない化学品を使用した場合のみ、想定された化合物が製造できる。従って、還元剤としての亜鉛／酢酸混合物の使用は、反応の不均一性の点及び、この反応において使用する必要がある過剰の亜鉛の点から不利である。反応バッチの後処理は概して、比較的に複雑である。非常に強い発癌性物質である１−ニトロソピペリジンの取扱いもまた技術的に大きな問題を呈する。クロラミンは飲料水の消毒用に広く行き渡った試薬ではあるが、高濃度状態での使用は工業的安全性の理由で疑問がある。本化合物は比較的高濃度において肺臓に損傷を与えるため、特別な安全対策を講じ、ガスによる作業場と環境の汚染が避けられることを保証する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物の更なる製造方法を特定することである。特に、本方法は先行技術の方法と比較して、大規模で有利に使用できることが必要である。更に、本方法は多大の出費をかけることなく化学工場にて実施でき、かつ経済的及びエコロジーの観点から既存の方法より優れることが必要である。
【０００６】
本目的は請求項に従って達成される。
一般式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2008532972.tif 000005
ここで、ｎは０、１であり；ｐは０、１、２、３であり；ＸはＣＲ1Ｒ1、Ｏ、ＮＲ2、ＮＲ1、Ｓであり；Ｒ1は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル、（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4−Ｃ19）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリールであり；Ｒ2は水素、又は酸性あるいは塩基性の条件下で開裂され得るＮ−保護基である；
の製造方法において、一般式（ＩＩ）のジカルボニル化合物
【化４】
2008532972.tif 000006
ここで、Ｘ、Ｒ1、ｎ、ｐは上に示された意味を表わす；
から出発する結果として、これを一般式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体
【化５】
2008532972.tif 000007
ここで、Ｒ2は酸性あるいは塩基性の条件下で開裂され得るＮ−保護基である；
の１当量と反応させ、次いで遷移金属の存在下で形成された化合物を水素化し、所望ならば酸性あるいは塩基性の条件下で、基Ｒ2を開裂させる、製造方法によって出発する結果として、本設定目的が非常に驚くべきことに、何らの不利益をも伴うことなく達成される。本方法を用い、ジカルボニル化合物から出発して、一般式（Ｉ）のヒドラジン誘導体を７６％を越える収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
原則として、当業者は、ここに示された範囲内で、自ら考えられる一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のあらゆる出発化合物を本合成用に使用することができる。ここで、当業者は、使用する化合物の反応性に関して自ら確認し、好ましくは、本反応に導入させ得るものを選べるが、反応中における副生成物の発生をできる限り抑制するために、反応条件下では不活性であると実証される化合物を使用することになる。
【０００８】
指数ｎに関しては、当業者は、５員環又は６員環を形成するような一般式（ＩＩ）の化合物を好ましくは選択する。指数ｐは好ましくは０である。ＸはＣＨ2又は酸素のような基であることが有利である。好ましい態様においてＲ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は（Ｃ6−Ｃ18）−アリールである。Ｒ2は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、Ｚ、Ｂｏｃ、フェノキシカルボニルなどのアリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、又はアルコキシカルボニルのようなＮ−保護基である。
【０００９】
ｎが１であり、ｐが０であり、ＸがＣＨ2であり、Ｒ2がアセチル又はメトキシカルボニルである式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が使用される方法が特に非常に好ましい。
【００１０】
水素化に関して、当業者は、本目的のために自身にとって好適な遷移金属を使用することができる。これらの金属は、ルテニウム、ロジウム、白金、パラジウムのような金属を中心原子として含有する、公知の均一に溶解する遷移金属錯体又は、所望ならば遷移金属に担持された不均一に溶解する遷移金属錯体の形で、水素化において使用できる。好ましく使用される遷移金属錯体は、文献から見出すことができる（Ｋａｔａｌｙｔｉｓｃｈｅ  Ｈｙｄｒｉｅｒｕｎｇｅｎ  ｉｍ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ［Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ］、Ｆ．Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ、Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ  Ｅｎｋｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６５）。特に非常に好ましくは、白金又はパラジウムを含有するような触媒が使用される。極めて好ましい不均一に溶解する触媒としての遷移金属はパラジウム／炭素、二酸化白金、白金／炭素である。
【００１１】
ここに述べられた水素化反応は、水素ガスを用いる水素化、又は水素移動型還元として実施できる。これらの製造手順も同様に当業者には公知である（“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ  Ｃ＝Ｏ  ａｎｄ  Ｃ＝Ｎ  ｂｏｎｄｓ”、Ｍ．Ｗｉｌｌｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９９、１０、２０４５；“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ ｃｈｉｒａｌ  ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９７、３０、９７；“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、ｐ．１２３；“Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｅｄ．Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９８、Ｖｏｌ．２、  ｐ．９７；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ”Ｅｄ．：Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｅ．Ｎ．；Ｐｆａｌｔｚ、Ａ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｈ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９９）。本発明による反応において設定される水素圧は、当業者によって任意に選択できる。好ましくは、１から１００バールの圧力、より好ましくは、１から５０バールの圧力そして特に非常に好ましくは１から３０バールの圧力に設定される。ここで極めて好ましいのは、１から２０バールの圧力範囲である。
【００１２】
ここで述べられた遷移金属錯体は、化合物（ＩＩ）に対して、０.１から１０モル％の量で反応に使用できる。好ましくは、０.５から７.５モル％、より好ましくは、１.０から５.０モル％そして特に非常に好ましくは、２.０から３.０モル％の量が使用される。当業者は、この量を、反応の経済性の点から、つまり、できる限り最適な収率で、高価な触媒ができる限り少なく使用されるように自ら選択することになる。
【００１３】
所望ならば保護基Ｒ2の開裂を行う。これは、好ましくは酸性の水溶液又は塩基性の水溶液中で行うことができる。本保護基の開裂目的のために、より有利には無機酸が水に溶解され又は無機塩基の水溶液が使用される。本発明によれば水溶液とは、無機酸又は無機塩基の、混合物の主成分（５０モル％を越える）としての水への均一な溶液のことである。好適な無機酸は、特に、塩酸、硫酸、又はリン酸のような酸である。無機塩基は、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、特に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから成るグループから選ばれ得る。
【００１４】
本反応中の温度は室温と１４０℃の間であり得る。好ましくは、８０℃から１４０℃、非常に好ましくは、１００℃から１３０℃の範囲に設定される。
【００１５】
当業者は、記載された個々の反応ステップを逐次に行いたいか又は一緒にワンポットで行いたいかを自由に選択できる。しかしながら、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応、及びそれによって形成される化合物の水素化をワンポット反応として行う方法が好ましい。所望ならば、全反応をワンポットで行うこともできる。本発明によれば、ここでいう全反応とは、一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造、一般式（ＩＩ）の化合物とのその反応、形成された中間体の水素化及び、所望ならばＮ−保護基の開裂の意味である（実施例２参照）。このように、一般式（Ｉ）の化合物は、簡単でかつ、特に工業的規模で容易に実施できる方法で得られる。
【００１６】
本発明による反応のための好適な溶媒は、実質的に水、アルコール、エーテル又はそれらの混合物である。好ましくは、アルコール（メタノール又はエタノール）の存在下における水が使用される。本反応は、単一相として均一に又は二相として行われ得るが、均一法が好ましい。反応混合物の後処理は、当業者に公知の方法に従い、式（ＩＩＩ）の生成物の蒸留、抽出及び／又は結晶化によって行われる。
【００１７】
また本発明は、一般式（Ｖ）の中間体化合物に関し、
【化６】
2008532972.tif 000008
ここで、一般式（Ｉ）の化合物に対する前の更なる記載の如く、ｎは０、１であり；ｐは０、１、２、３であり；ＸはＣＲ1Ｒ1、Ｏ、ＮＲ2、ＮＲ1、Ｓであり；Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル、（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリール、（Ｃ4−Ｃ19）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ6−Ｃ18）−アリール、（（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）1-3−（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリールであり；Ｒ2は水素、又は酸性あるいは塩基性の条件下で開裂され得るＮ−保護基である。
【００１８】
以下の化合物が特に非常に好ましい。
【化７】
2008532972.tif 000009
【００１９】
本発明による反応は、例として、ジカルボニル化合物（ＩＩ）、例えばグルタルアルデヒド、の水溶液を、一般式（ＩＩＩ）の化合物、例えばアセチルヒドラジン、と反応させて行われ得る。この（グルタルアルデヒド）水溶液を、所望ならばエタノールのような溶媒に溶解させた化合物（ＩＩ）で処理し、そして触媒（例えば、５％パラジウム／炭素）の存在下でオートクレーブ中に加える。２０バールの水素圧下そして８０℃の温度で水素化した後、本反応は通常1時間後に完了する。得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物、この場合１−アセトアミドピペリジン、は当業者によって後処理され、蒸留によって単離することができる。
【００２０】
次いで、示された通りにＮ−保護基の開裂が行われ得る。開裂溶液の後処理は、好ましくは相の分離と、当業者にとって本目的に好適な有機溶媒を用いた反応混合物の抽出によって行われる。これらは逐次混ぜ合わされ、Ｒ2が水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物が、例えば蒸留によってそれらから単離される。ここに記載された本反応の全収率は７６％を越える。
【００２１】
以下の反応スキームは、記載された本製造手順を再度示すものである。
【化８】
2008532972.tif 000010
【００２２】
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、あらゆる結合異性体と共にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルと見なされる。これは、（Ｃ1−Ｃ8）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2によってモノ−又はポリ置換され得る。
【００２３】
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシは、酸素原子を介して該当分子に結合された（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである。
【００２４】
（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシアルキルは、酸素原子を含む（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである。
【００２５】
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロヘオクチル基を意味するものである。
【００２６】
（Ｃ6−Ｃ18）−アリール基は、６から１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味するものである。特に、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル基のような化合物が挙げられる。これらは、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルによってモノ−又はポリ置換され得る。
【００２７】
（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル基は、（Ｃ1Ｃ8）−アルキル基を介して分子に結合した（Ｃ6−Ｃ18）−アリール基である。
【００２８】
（Ｃ1−Ｃ8）−ハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換された（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである。可能なハロゲン原子は特に、塩素及び弗素である。
【００２９】
（Ｃ3−Ｃ18）−ヘテロアリール基は、本発明の文脈においては、環中に、例えば、窒素、酸素又は硫黄のような複素原子を含む、３から１８個の炭素原子を有する芳香族５員環、６員環又は７員環系である。そのような複素芳香族化合物は、特に、１−、２−、３−フリル、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、  ２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルのような基と見なされる。これらは（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルによってモノ−又はポリ置換され得る。
【００３０】
（Ｃ4−Ｃ19）−ヘテロアラルキルは、（Ｃ7−Ｃ19）−アラルキル基に対応する複素芳香族系を意味するものである。
【００３１】
ハロゲンは弗素、塩素、臭素、沃素である。
【００３２】
Ｎ−保護基は、本発明によれば、以下を意味するものである。それは、カルボニル基を含みそしてこれを介して窒素に結合している限り、任意に選ばれ得る。そのような基は当業者にはなじみのものである（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１）。従って、本発明の文脈では、当業者は特に、次のグループから選ばれる基と理解する：ホルミル、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｚ、Ｆｍｏｃ、フタロイル。
【００３３】
本発明の文脈において、分子中に多くのＲ1基が存在する場合、各々は示された文脈において異なり得る。
【実施例】
【００３４】
実験の部
【化９】
2008532972.tif 000011
【００３５】
製造手順
２８０.４ｇ（１.４モル）のグルタルアルデヒド水溶液（水中５０重量％）と１１５.２ｇ（１.４モル）の固体アセチルヒドラジンを１４００ｍＬのエタノールに溶解させ、室温で３０分間攪拌する。この溶液を２Ｌのオートクレーブ中に加え、１４.０ｇの市販の湿ったパラジウム／炭素（５％）で処理する。水素圧を２０バールに設定し、次いでこの混合物を８０℃で水素化する。４から５時間後、必要量の水素が吸収されたら、室温まで冷却し、そしてオートクレーブを減圧する。触媒を濾過して除去する。エタノールを除去するために、濾液を真空中で蒸発させる。エタノールを完全に除去するために、水をもう一度加えて再度蒸留する。アルゴン下、２５２.０ｇ（６.３モル）の固体ＮａＯＨを添加する。この反応混合物を１２８から１３０℃で４時間、還流する。攪拌機を止める。ここで生成物が油相として沈積する。この油相を分離して１００から５０ミリバール、９０℃の浴温度で蒸留する。
収率：６.８５重量％の水含有率を有する生成物１２５.７ｇ。これは、１００％純度生成物１１７.１ｇ＝理論量の８３.５％に相当する。ＮＭＲでも確認。
【００３６】
ワンポット変形法
【化１０】
2008532972.tif 000012
製造手順
１モルの酢酸エチルと１モルのヒドラジン水和物溶液を１０時間、還流する。この混合物を５０℃まで冷却し、１モルのグルタルアルデヒド水溶液を添加する。３モル％のパラジウム／炭素（５％）を添加した後、窒素でパージし、オートクレーブを閉め、２０バールの水素を注入する。この混合物を８０℃まで加熱し、そして２０バールの一定水素圧で水素化する。本反応は２時間後に完了する。この混合物を室温まで冷却し、減圧し、そして触媒を濾過して除去する。水酸化ナトリウム濃縮溶液を添加する前に、アルコールの量を減らすために、濾液を真空中で蒸留する。この混合物を４時間、還流する。室温まで冷却した後、この混合物を上記のように後処理する。収率：７５％。
【００３７】
【化１１】
2008532972.tif 000013
製造手順
１０８１.１ｇ（５.４モル）のグルタルアルデヒド水溶液（水中５０重量％）と４８６.０ｇ（５.４モル）のカルバジン酸メチルを１０Ｌのエタノールに溶解させる。この過程で、反応混合物を５０℃まで加熱し、同温度で３０分間攪拌する。この反応混合物を２０Ｌのオートクレーブ中に加え、１５０ｇの湿ったパラジウム／炭素（５％）触媒を添加し、そしてこの混合物を８０℃、２０バールの水素で水素化する。８時間後、水素の吸収が完了する。オートクレーブを室温まで冷却し、減圧する。触媒を濾過して除去する。濾液を真空中で蒸発させる。残留物を真空中、５０℃で終夜乾燥する。
収率：８２１.８ｇ（理論量の９８.７％）；１−メトキシカルボニルピペリジン
【００３８】
【化１２】
2008532972.tif 000014
製造手順
２１６ｇ（１.４モル）の１−メトキシカルボニルピペリジンを、５００ｍＬの４８％濃度のＮａＯＨ中で５時間かけて加水分解させる。
攪拌機を止めた後、相を分離させ、有機相を真空中で蒸留する（１００から５０ミリバール；８５から９０℃）。
収率：１１２ｇ（８０％）
【国際調査報告】
2008532972.tif 000020
2008532972.tif 000021
2008532972.tif 000022
2008532972.tif 000023