(57)【要約】  本発明は、肥満症及び関連疾患に関連する症状の治療、予防、又は改善において有用な式Ｉ(ここに、Ａｒ1、Ｌ1、Ｒ1、ｑ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は定義されるとおりである)のメラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト化合物、薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはそれらの鏡像異性体に関する。
2008524249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524249.tif 000265
[式中、
Xは、O又はSであり、
qは、水素以外のR2に対して０又は１であり、
Ar1は、C1-C8アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、フェニル、アリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1-C4アルキルアリール、C1-C4アルキルヘテロアリール、C1-C4アルキル-O-アリール、C1-C4アルキル-O-ヘテロアリール、C1-C4アルキル-O-複素環、C1-C4アルキルシクロアルキル、シアノ、-(CH2)nNR6R6'、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ハロ、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6'、-(CH2)nC(O)NR6R6'、複素環、及びC1-C4アルキル複素環から独立して選択される１〜４個の基で任意に置換される環基であり、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環の置換基の各々が、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C4アルコキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキル複素環、複素環、及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、
L1は、結合、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及び-OC1-C6アルキルから選択される二価のリンカーであり、
R1は、水素、C1-C4アルキル、及びC1-C4アルキルシクロアルキルから選択され、
R2は、水素、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキル、及びC1-C4アルコキシから独立して選択され、
R3は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、アリール、C1-C4アルキルアリール、C1-C4アルキルシクロアルキル、複素環、及びC1-C4アルキル複素環からなる群から選択され、R3及びL2は、それらが結合する窒素原子と共に結合し、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルキルアリール、C1-C4アルキルシクロアルキル、C1-C4アルキル複素環、ハロ、C0-C4アルキルNR6R6'、(CH2)nNSO2C1-C4アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、(CH2)nNSO2アリール、-C(O)C1-C4アルキル、及び-C(O)OC1-C4アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を任意に含む５〜７員非芳香族窒素含有複素環を形成してもよく、
L2は、C2-C4アルキル、フェニル、アリール、C2-C3アルキルアリール、複素環、ヘテロアリール、C2-C3アルキルヘテロアリール、及びC2-C3アルキル複素環からなる群から選択される二価のリンカーであり、
各R4及びR5は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C4アルキルアリール、C1-C4アルキルヘテロアリール、C1-C4アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)C1-C4アルキル、CONR6R6'、SO2R6、複素環、及びC1-C4アルキル複素環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、又は複素環基、或いはそれらのサブグループの各々は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニル、C1-C8ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、-OC1-C8ハロアルキル、及びアルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、R4及びR5が、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合し、任意に置換される５〜７員窒素含有複素環を形成してもよく、又は、R4及びR5のいずれか又は両方は、NR4R5の窒素原子に対するα、β、γ又はδ位においてL2と任意に結合して５〜７員窒素含有複素環を形成してもよく、各窒素含有複素環が、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルキルシクロアルキル、ハロ、(CH2)nNSO2C1-C4アルキル、(CH2)nNSO2フェニル、-C(O)C1-C4アルキル又は-C(O)OC1-C4アルキル、及びC0-C4アルキルNR6R6'から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有し、
R6及びR6'は、水素、C1-C4アルキル、フェニル、アリール、C1-C4アルキルアリール又はC1-C4アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、R6及びR6'は結合して、任意に置換される５〜７員窒素含有複素環を形成し、
ｍは、１〜４の整数であり、ｎは、０〜４の整数である]
で示される化合物、又はこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ar1が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される任意に置換される環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
L1が、結合、又は-CH2CH2-、-CH=CH-、フェニル、ピリジル、ピリミジル及び-CH2CH2CH2-からなる群から選択される二価のリンカーである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
L1が-CH=CH-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Xが硫黄原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
XがOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R3及びL2が、窒素原子と結合して、任意に置換されるピペリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R4及びR5が、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミン、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロパン、及びメチルシクロブタンからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R4及びR5のいずれかが、Ｌと結合してピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリンイル、及びピペラジニルからなる群から選択される任意に置換される窒素含有複素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R4及びR5が、結合して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリンイル、モルホリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピリジニル、及びイミダゾリジニルからなる群から選択される任意に置換される窒素含有複素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  [２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド、
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
４−ブチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−イソブトキシ−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(４−メチル−モルホリン−２−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−ブチル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’、４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
３−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アクリルアミド、
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
５−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
[２，３’]ビチオフェニル−５−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、及び
５’−クロロ−[２，２’]ビチオフェニル−５−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミドからなる群から選ばれる化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１４】
肥満症及び関連疾患、若しくはそれらの症状を治療、予防、又は改善する方法であって、それらを必要とする患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物及び薬理学的に許容できる担体及び／又は希釈剤を含む、肥満症及び関連疾患治療用の医薬組成物。
【請求項１６】
食欲抑制剤として式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
糖尿病、高血糖症、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性、脳血管性及び末梢動脈性の動脈硬化症、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎及び十二指腸炎(Ｈ．ピロリ起因性のものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む)及び胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、鬱病、良性前立腺過形成等の前立腺疾患、過敏性大腸症候群及び腸運動性の減少を必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼圧の上昇及び緑内障、及び非特異的下痢ダンピング症候群を含む肥満症及び関連疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物、その塩、若しくはそれらの鏡像異性体の、肥満症及び関連疾患の治療及び／又は予防用の他の承認された治療薬との混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症、及び肥満症に起因、又は肥満症によって悪化する疾患の治療の分野に含まれる。詳細には、本発明は、肥満及び関連疾患の治療に有用なメラニン濃縮ホルモンのアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
食糧生産の指数関数的な増加と共に、特に西洋及びアジア経済における１９９０年代の豊かさによって、肥満症に至る食糧供給パターンを引き起こされた。肥満症は、極端な過体重であると定義される。未消費エネルギーは脂肪組織に脂肪として貯蔵されるため、過体重は、一般に、過剰の体脂肪であることを特徴とする。
【０００３】
肥満症は、経済コスト及び社会コストに関連する。先進国及び発展途上社会での存在率が増加している肥満症患者は、主に自尊心の低さに関連して食習慣をコントロールできなかったと考えられる。更に、肥満症患者には、過体重に関連するか、又は過体重によって悪化する医学的な問題ある場合が覆い。過体重によって引き起こされる、悪化する、又は誘発される症例には、骨折、膝関節の疼痛、関節炎、高血圧症リスクの増大、アテローム性動脈硬化症、脳卒中等が含まれる。
【０００４】
但し、ＭＣＨ−発現している神経細胞は脳の多数の領域に投影するが、メラニン濃縮ホルモン(ＭＣＨ)は、視床下部外側核群及び不確帯において産生される１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、また、第２のペプチド、ＮＥＩ、及びおそらく第２のペプチド、ＮＧＥを含む大きいプレプロホルモンから作出される(Nahon, Crit Rev in Neurobiology, 8:221-262, 1994)。ＭＣＨは、少なくとも２種類のＧＴＰ結合蛋白質結合受容体、ＭＣＨＲ１及びＭＣＨＲ２を介して、その作用を媒介する(Saito et al. Nature 400: 265-269, 1999; Hill et al., J. Biol. Chem. 276: 20125-20129, 2001)。これら両方の受容体は、ＭＣＨニューロンの投影及び周知のＭＣＨ生理的機能に合致する脳の領域において発現する(Hervieu et al., Eur J Neuroscience 12: 1194-1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat Acad Sci 98: 7564-7569, 2001)。
【０００５】
ＭＣＨの食欲促進の活性を支持する多くの証拠物が存在する。ＭＣＨ  ｍＲＮＡは、肥満症のげっ歯類モデル、及び絶食状態において上昇する(Qu et al., Nature 380: 243-247, 1996)。脳室内に投与されたＭＣＨは、食欲を促進させ、α−メラニン細胞刺激ホルモンの食欲不振作用を抑止する(Ludwig et al., Am J Physiol 274: E627-E633, 1998)。ＭＣＨノックアウトマウス(ＭＣＨ−／−マウス)は痩身型、低刺激性、低代謝性である(Shimada et al., Nature 396: 670-674, 1998)が、ＭＣＨが過剰発現しているトランスジェニックマウスは、肥満型及びインスリン抵抗性である(Ludwig et al., J Clin Invest 107: 379-386, 2001)。ＭＣＨＲ１−／−マウスは、痩身型及び異化亢進性であることが最近報告され、Ｒ１アイソフォームが、ＭＣＨの代謝作用の少なくともいくつかを媒介することを示している(Marsh et al., Proc Nat Acad Sci 99: 3240-3245, 2002)。
【０００６】
摂食作用に加え、ＭＣＨは、ＣＲＦ及び副腎皮質刺激ホルモン解放の調節による視床下部の脳下垂体‐副腎系の制御に関係している(Bluet-Pajot et al., J Neuroendocrinol 7: 297-303, 1995)。ＭＣＨは、生殖機能(Murray et al., J Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000)及び記憶(Monzon et al., Peptides 20: 1517-1519, 1999)の調節を担う場合もある。
【０００７】
肥満症並びにＩＩ型インスリン非依存性糖尿病のための現在の好ましい治療は、糖尿病のために減量及びインスリン感度の改善を目的とした食事制限及び運動である。しかし、通常、患者への徹底は芳しくない。現在、肥満症の治療においては、認可される２種類の薬物を投与するのみであるため、更に問題化している(sibutramine又はMeridiaTM及びorlistat又はXenical(商標))。
【０００８】
また、２００１年５月１５日に出願された国際公開第01/87834号パンフレットによると、ＭＣＨ受容体のアンタゴニストが有用な化合物であることが開示されている。特に、国際公開第01/87834号パンフレットの出願は、式Ｃの化合物を主張している。
【化１】
2008524249.tif 000003
(Ｃ)
式中、Ｒは水素、ハロゲン、又は任意に置換される環基を示し、Ｘは、主鎖が１〜１０個の原子を有する結合又はスペーサを示し、Ｙは、主鎖が１〜６個の原子を有するスペーサを示し、環Ａは、他の置換基を有することができるベンゼン環を示し、環Ｂは、他の置換基を有することができる含窒素５〜９員非芳香族複素環を示し、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なってもよく、各々が水素、任意に置換される炭化水素基、或いは任意に置換される複素環基を示し、又は、Ｒ1及びＲ2は、隣接する窒素原子と共に任意に置換される窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ2は隣接する窒素原子及びＹと共に任意に置換される窒素含有複素環を形成してもよい。
【０００９】
国際公開第01/82925号パンフレットは、次式の芳香族化合物、又はその塩に関連し、その化合物が、肥満症の予防又は治療に有用であると示唆されるメラニン濃縮ホルモンのアンタゴニストである。
【化２】
2008524249.tif 000004
式中、Ａｒ1は、任意に置換される環基を示し、Ｘは、１〜６個の炭素原子の主鎖を有するスペーサであり、Ｙは、結合又は１〜６個の炭素原子の主鎖を有するスペーサであり、Ａｒは、４〜８員芳香環で縮合できる、或いは置換基を更に有することができる単環式芳香環であり、Ｒ1及びＲ2は、独立して置換基を有することができる水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ1及びＲ2は、隣接した窒素原子と共に置換基を有することができる窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ2は、アルゴンと共にスピロ環を形成してもよく、又は、Ｒ2は、隣接する窒素原子と共に置換基を有することができる窒素含有複素環を形成してもよい。
【００１０】
国際公開第01/21577号パンフレット(Takeda)は、次式の芳香族化合物、又はその塩であって、その化合物が、肥満症の予防又は治療するのに有用な化合物、又はその塩に関する。
【化３】
2008524249.tif 000005
式中、変数は、本願明細書に開示されるとおりである。
【００１１】
国際公開第０３／０３５６２４号パンフレットは、メラニン濃縮ホルモンに対して拮抗活性を有する式Ｉの化合物、化合物の塩、肥満症予防薬／治療薬等として有用なこれらのプロドラッグを開示する。
【化４】
2008524249.tif 000006
式中、Ａは、任意に置換される環基を示し、Ｘは、結合又はＣ1-6主鎖を有するスペーサを示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり、各々が水素又は任意に置換される炭化水素基(ＣＯを除く)を示し、Ｒ3は、水素、又は任意に置換される炭化水素基を示し、環Ａ及び環Ｂの各々は、他の置換基を有することができ、環Ｂが他の置換基を有する場合、この置換基はＲ１に結合して環を形成することができる。
【００１２】
国際公開第９５／３２９６７号パンフレットには、次式の化合物、又はその塩について記載され、その化合物は５ＨＴ１Ｄ拮抗活性を有し、食欲不振症を改善すると考えられる。
【化５】
2008524249.tif 000007
式中、Ａは、ＣＯＮＲであり、Ｒが水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｑは、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換される５〜７員複素環であり、Ｒ4は、水素等であり、Ｒ2及びＲ3は、独立して水素、ハロゲン等であり、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ6は、ハロゲン、ヒドロキシ等であり、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル等であり、ｍは、０〜４であり、ｎは、０、１、又は２である。
【００１３】
国際公開第０３／０１５７６９号パンフレットは、摂食障害の薬物として有用な次式のアミノアルキル置換芳香族化合物に関する。
【化６】
2008524249.tif 000008
式中、上記の式の変数は、本願明細書に記載されるとおりである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
肥満症を対象とする現在の治療には、副作用が伴う。このような治療薬の例としては、有効な市販の食欲抑制剤が挙げられる。これらの薬剤は、全ての患者に対して持続可能期間において効果的であることが証明されたわけではない。同様に、認可された治療薬、シブトラミン(Ｍｅｒｉｄｉａ(商標))及びオルリスタット(Ｘｅｎｉｃａｌ(商標))は、服薬遵守を損なう可能性があり、特定の患者集団に対する持続的に体重減少させるために長期使用することを妨げうるという副作用を伴う。
【００１５】
更に、食習慣を良好に制御し、肥満症罹患の優位性を最小化、例えば糖尿病を含む肥満症の効果を治療、予防、及び／又は改善するために、メラノコルチン放出ホルモンのアンタゴニストとして有用な新規な及び／又は改善された治療上有効な薬剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物、又はこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはそれらのジアステレオマー混合物に関する。
【化７】
2008524249.tif 000009
式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
ｑは、水素以外のＲ2に対して０又は１であり、
Ａｒ1は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、フェニル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｏ−複素環、Ｃ1−Ｃ4アルキルシクロアルキル、シアノ、−(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ6'、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ハロ、(ＣＨ2)nＣＯＲ6、(ＣＨ2)nＮＲ6ＳＯ2Ｒ6'、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、複素環、及びＣ1−Ｃ4アルキル複素環から独立して選択される１〜４個の基と任意に置換される環基であり、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環の置換基の各々が、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキサミド、フェニル、アリール、アルキル複素環、複素環、及びオキソから独立して選択される１〜３個の基と任意に置換され、
Ｌ1は、結合、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、及び−ＯＣ1−Ｃ6アルキルから選択される二価のリンカーであり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルキルシクロアルキルから選択され、
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルシクロアルキル、複素環、及びＣ1−Ｃ4アルキル複素環からなる群から選択され、Ｒ3及びＬ2は、それらが結合する窒素原子と共に結合し、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル複素環、ハロ、Ｃ0−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6'、(ＣＨ2)nＮＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nＮＳＯ2フェニル、(ＣＨ2)nＮＳＯ2アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、及び−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を任意に含む５〜７員非芳香族窒素含有複素環を形成することができ、
Ｌ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキル、フェニル、アリール、Ｃ2−Ｃ3アルキルアリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ3アルキルヘテロアリール、及びＣ2−Ｃ3アルキル複素環からなる群から選択される二価のリンカーであり、
各Ｒ4及びＲ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルシクロアルキル、(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯＮＲ6Ｒ6'、ＳＯ2Ｒ6、複素環、及びＣ1−Ｃ4アルキル複素環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、又は複素環基、或いはそれらのサブグループの各々は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ1−Ｃ8ハロアルキル、及びアルキルアリールから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され、Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合し、任意に置換される５〜７員窒素含有複素環を形成してもよく、又は、Ｒ4及びＲ5のいずれか又は両方は、ＮＲ4Ｒ5の窒素原子に対するα、β、γ又はδ位においてＬ2と任意に結合して５〜７員窒素含有複素環を形成してもよく、各窒素含有複素環が、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルシクロアルキル、ハロ、(ＣＨ2)nＮＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)nＮＳＯ2フェニル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル又は−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ0−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6'から独立して選択される１〜３個の置換基を任意に有し、
Ｒ6及びＲ6'は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、又はＣ1−Ｃ4アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ6及びＲ6'は結合して任意に置換される５〜７員窒素含有複素環を形成し、
ｍは、１〜４の整数であり、ｎは、０〜４の整数である。
【００１７】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、肥満症及び関連疾患の治療において使用できるように適応させることができる。
【００１９】
また、本発明は、肥満症を治療、予防、又は改善する必要のある患者における、前記肥満症を治療、予防、又は改善する方法であって、前記治療、予防、又は改善が、治療上有効量の式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
また、本発明は、肥満症を治療、予防、又は改善する必要のある患者における、前記肥満症を治療、予防、又は改善する方法であって、前記治療、予防、又は改善が、治療上有効量の式Ｉの化合物を担体と共に前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００２１】
また、本発明は、メラニン濃縮ホルモンによって引き起こされる、又は悪化させられる疾患を治療するために、ＭＣＨ受容体にＭＣＨの結合をアンタゴナイズする方法にも関する。
【００２２】
本発明は、肥満症を導く体重増加を治療、予防、又は改善するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明は、食欲抑制剤及び／又は体重減量薬としての式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明は、肥満症治療及び関連疾患の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本願明細書に開示され、及び／又は請求される本発明の目的のために下記のように用語を定義する。
【００２６】
通常、当業者であれば、原子価は、全ての安定分子のために保護されなければならないことを承知している。従って、特に明記されない限り、水素原子は、式Ｉを含む全ての構造体の原子価を満たすことを必要とし、また、それを利用できる必然的な含意は、当業者の一般知識に帰属する。
【００２７】
本願明細書に記載の化合物の記述に使用される一般用語は通常の意味を有する。例えば、「Ｃ1-8アルキル」、又は「(Ｃ1−Ｃ8)アルキル」或いは「Ｃ1−Ｃ8アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状の脂肪鎖の１〜８個の炭素原子を意味し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル等が含まれる。特に明記しない限り、用語「アルキル」は、Ｃ1−Ｃ8アルキルを意味する。同様に、用語「Ｃ0−Ｃ8アルキル」はアルキル基を意味し、用語Ｃ0が適用される場合、アルキル基は存在せず、残りの基は基質に直接結合する。例えば、基−Ｃ0−Ｃ8アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11は、Ｃ0が適用される場合、基−Ｃ0−Ｃ8アルキルＣＯＮＲ10Ｒ11は、−ＣＯＮＲ10Ｒ11となる。
【００２８】
また、本発明は、Ｃ1−Ｃ6アルキル或いはＣ2−Ｃ6アルケニル、又は類語が、指定されたアルキル或いはアルケニル、又は類語を包含することを意図し、それらは、キラル的、部位的、又は立体異性的であり得る。このようなキラル的、部位的、又は立体異性的群もまた、本発明の目的でもある。
【００２９】
本願明細書で用いられる「シクロアルキル」又は「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有し、二重結合を有していない環式炭化水素のラジカル又は基を意味する。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基の例は限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含する。
【００３０】
本願明細書で用いられる「Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子、及び１〜３個の二重結合を有する環式炭化水素のラジカル又は基を意味する。Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニルの具体例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。
【００３１】
「ハロ」という用語はハロゲンを含むヨード、クロロ、ブロモ、及びフルオロを意味する。
【００３２】
「Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル」という用語は、可能なかつ適切である限り、１、２、又は３個のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルが含まれる。「Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル」基は、８個以下のハロ原子、好ましくは１〜３ハロ原子で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル部分である。
【００３３】
「Ｃ1−Ｃ8アルコキシ」基は、オキシ結合によって結合されるＣ1−Ｃ8アルキル部分である。アルコキシ基の具体例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ1−Ｃ8ハロアルコキシ」、「Ｃ1−Ｃ8ハロアルキルオキシ」、「ハロゲン化されたＣ1−Ｃ8アルコキシ」等は、１個以上の炭素原子を有する基においてハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味する。この用語は、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシを含む基を包含し、示された炭素原子を有する基を含む。
【００３５】
本願明細書で使用される「環式」という用語は、置換又は非置換の芳香族及び非芳香族、炭素環式又は複素環の構造体を意味する。また、環基は、単環式、二環式、又は多環式でもよい。芳香族化合物には、例えば、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ナフチル、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４，−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、及びヘキサメチレンイミンが含まれる。本願明細書で用いられる環基の範囲における二環式の基の例には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフチル、イソキノリン、キノリン、及びインドリルが含まれ、各々が任意に置換されてもよい。環基における任意の置換基には、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ、又はジアルキルアミン、カルボキサミド、フェニル、アリール，アルキル複素環、複素環、及びオキソから独立して選択される１〜３個の基が含まれる。
【００３６】
用語「非芳香族複素環」は、当該分野において周知であり、及び／又は有機化学及び合成の技術に関連する標準対照テキスト又は文献参考文献を参照することによって、最小限の参照によって確認することができる。標準対照テキストの例は、本願明細書において開示される。
【００３７】
本願明細書で使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基が置換されるアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基の例は、メチルシクロプロピル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロヘプチル、エチルシクロプロピル等である。アルキルシクロアルキル基は、独立してＣ1−Ｃ8アルキル、フェニル、アリール、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルコキシ、及びパーフルオロアルコキシから選択される１〜５個の基で任意に置換されてもよい。
【００３８】
本願明細書で用いられる「任意に置換される」という用語は、明記されない限り、１〜５個の任意に置換される基を意味し、好ましくは、対象とする基、サブグループ、又は置換基におけるハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アリール、−Ｏアリール、トリアゾリル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ6'、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルコキシ，ハロ、(ＣＨ2)nＣＯＲ6、(ＣＨ2)nＮＲ6ＳＯ2Ｒ6'、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、複素環、及びＣ1−Ｃ8アルキル複素環から独立して選択される１〜２個の基を意味する。
【００３９】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、安定性のある、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、若しくは芳香族の４、５、６、又は７員環を表し、前記環は、独立して、硫黄、酸素、及び窒素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。複素環は、安定な構造をもたらす任意の位置に結合させてもよい。代表的な複素環には、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、及びトリアゾールが含まれる。
【００４０】
本発明による複素環基は、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、トリアゾリル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯＲ7、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7，ＮＲ7Ｒ7，ＮＲ7ＣＯＲ7，ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＯＣＯＲ8、ＯＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ7及びＳＯ2(ＮＲ7Ｒ7)から独立して選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の基で更に任意に置換され、式中、Ｒ8は、各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジル及びＲ8は各々Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００４１】
本願明細書で用いられる「オキソ」という用語は、環の一部又はカルボニル基を形成する鎖である炭素原子に結合される酸素原子を意味する。
【００４２】
本願明細書で用いられる「アルキル複素環」という用語は、複素環基で更に置換されたアルキル基をいう。アルキル複素環の例は、限定されるものではないが、２−メチルイミダゾリン、Ｎ−メチルモルホリニル、Ｎ−メチルピロリル、及び２−メチルインドリルを包含する。
【００４３】
用語「窒素含有複素環」は、少なくとも１個の窒素を有する複素環を意味し、酸素及び１個以上の硫黄原子の窒素原子を更に任意に有する複素環基を含む。
【００４４】
「塩基性基」という用語は、陽子受容体である有機ラジカルを意味する。「塩基性基」という用語は、１個以上の塩基の遊離基を含む有機基を意味する。塩基の遊離基の例は、アミドを除く、アミジノ、グアニジノ、アミノ、ピペリヂル、ピリジル等である。
【００４５】
用語「適当な溶媒」は、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施する媒質を提供し、進行中の反応に対して不活性である溶媒或いは溶媒の混合物である。
【００４６】
本願明細書で用いられる「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、例えばコンパニオン動物(イヌ、ネコ等)、並びに家畜動物を含む。家畜動物は、食用生産のために飼育される動物である。家畜動物の例として、雌ウシ、雄ウシ、子ウシ、去勢した子ウシ、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、及びカモシカのような反芻動物、或いは反芻する動物が挙げられる。家畜動物の他の例には、ブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥、並びにガチョウ等鳥類(家禽)が含まれる。また、家畜動物の更なる他の例には、養殖魚類、貝類及び甲殻類が含まれる。ワニ、スイギュウ、及び走鳥類(例えば、エミュー、レア、又はダチョウ)等の食用生産に使用される珍しい動物も包含される。好ましい治療患者は、ヒトである。
【００４７】
本願明細書で用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、それらが一般的に許容されている意味であり、例えば、病状若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００４８】
「予防」及び「予防する」という用語は、本願明細書において同義的に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントにおいて、本願明細書に記載された任意の病状若しくはこれらの続発症を誘発又は発症する可能性を減少させることを意味する。
【００４９】
本願明細書で用いられる「有効量」の用語は、本願明細書に記載される疾状又はその有害影響を治療又は予防し、ＭＣＨＲ１受容体をアンタゴナイズさせて本発明の目的を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００５０】
本願明細書で用いられる「薬理学的に許容できる」の用語は、形容詞として使用され、レシピエントである患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００５１】
薬理学的な製剤としての「製剤」という用語は、活性成分(式Ｉの化合物)と、直接若しくは間接的に２種類以上の任意の成分の結合、錯体形成、若しくは凝集、１種類以上の成分の分離、１種類以上の成分の反応、若しくは他の型の反応或いは相互作用から生じる任意の生成物と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物を包含することが意図される。従って、本発明の薬理学的な製剤は、肥満症及び関連疾患の治療及び／又は予防に有用な本発明の化合物及び薬理学的な担体、若しくは式Ｉの化合物と薬理学的に許容できる共アゴニストとを混合して生成される任意の組成物を包含する。本願明細書で用いられる「肥満症関連疾患」又は「関連疾患」という用語は、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、又はそれに付随する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態、及び／又は症状症候には、限定されないが、摂食障害(過食、神経性食欲不振等)、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、性／生殖の障害、鬱病、苦悶、及び他の緊張関連障害(例えば心的外傷後ストレス障害)、アルコール乱用を含む物質乱用、及び非薬理学的な依存症(例えばギャンブル、性交、インターネット等)が含まれる。又は、肥満症関連疾患には、癲癇発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、就眠障害、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、脳梗塞、高脂血症、高中性脂肪症、高血糖症、及び高リポタンパク血症が含まれる。
【００５２】
「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の非ヒト動物(上記に記載)に対する一体的な用量として適切に物理的に分割した単位を意味し、各単位は、適切な薬理学的な担体と共に所望の治療効果を生ずると計画された既定量の活性物質を含む。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、酸性の部分(例えばカルボキシ)を含有する。従って、式Ｉの特定の化合物は、薬理学的な塩基付加塩として存在することができる。このような塩は、アンモニウム、並びにアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基に由来するもの、並びに脂肪族化合物及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等の塩基性有機アミンに由来するものを含む。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、塩基の部分(例えばアミノ)を含有する。従って、式Ｉの特定の化合物は、薬理学的な酸付加塩として存在することができる。
【００５５】
薬理学的に許容できる塩類及びそれらを調製するための一般の方法論は、当業者にとって周知である。P. StahL,et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections及びUse (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977を参照。
【００５６】
本発明の好ましい化合物
本発明の一定の化合物は、特に興味深く好ましい。以下に幾つかの好ましい化合物の群を列挙する。各々に列挙される基同士を組み合わせて、好ましい化合物のさらなる基を生成してもよいことが理解されるであろう。
【００５７】
好ましいＡｒ1基
好ましいＡｒ1基は、フェニル、チオフェンイル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジル、インドリル、ナフチル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニルから選択され、各々が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ヒドロキシ，アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、フェニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、カルボキサミド、及びＣ1−Ｃ6カルボキシアルキルと任意に置換される。より好ましいＡｒ1基は、任意に置換されるフェニル、ナフチル、チオフェンイル、ピラジニル、ピリジニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、及びインドリルを含む。特に好ましいＡｒ1基は、置換されるフェニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から独立して選択される１−３個の基と置換されるフェニル、チオフェンイル、又はピラジニルである。
【００５８】
好ましいＬ1基
Ｌ1は、結合又はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、又は−ＯＣ1−Ｃ4アルキルから選択される二価のリンカーであるのが好ましい。特に好ましくは、結合又は−ＯＣ1−Ｃ２アルキルとしてのＬ1である。
【００５９】
好ましいＬ2基
Ｌ2は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、各々が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピペリジニルを含むアリール又は複素環と任意に置換されるのが好ましい。より好ましくは、−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−から選択されるＬ2基である。
【００６０】
好ましいＲ1
好ましくは、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、そしてＣ1−Ｃ4アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ1は水素である。
【００６１】
好ましいＲ2
好ましくは、Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、そしてＣ1−Ｃ4アルキルシクロアルキルから独立して選択される。最も好ましくは、各Ｒ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ３アルキル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシである。また、最も好ましくは、ｑが０又は１である。
【００６２】
好ましいＲ3基
好ましくは、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8アルキルシクロアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、及びＣ1−Ｃ4アルキル複素環からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ1−Ｃ３アルキルシクロアルキルからなる群から選択される。
【００６３】
また、及びＲ3及びＬ2基が結合する窒素原子と互いに結合して、２−ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルから選択される含窒素非芳香族複素環を形成するＲ3及びＬ2基が好ましい。Ｒ3及びＬ2が結合して任意に置換されるピロリジニルを形成する化合物が、最も好ましい。
【００６４】
好ましいＲ4及びＲ5基：
好ましいＲ4及びＲ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリール、(ＣＨ2)nＮＲ6ＳＯ2Ｒ6'、(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｒ6、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ6Ｒ6'及び(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＲ6から独立して選択され、前記アルキル，アルケニル、フェニル、及びアリール基が、オキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール，ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｒ6、(ＣＨ2)nＣＯＮＲ6Ｒ6'及び(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＯＲ6から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ｎは、０又は１である。
【００６５】
また、Ｒ4及びＲ5置換基は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、フェニル、アセチル、及びイソキノリリニルから独立して選択される。
【００６６】
更も、Ｒ4及びＲ5のいずれか又は両方は、窒素原子に対するα、β，γ又はδ位においてＬと任意に結合して含窒素５〜７員芳香族複素環を形成する化合物が好ましい。
【００６７】
好ましいＲ6及びＲ6'基
好ましいＲ6又はＲ6'は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、アリール、アルキルアリール、及びＣ3−Ｃ8シクロアルキルから独立して選択される。
【００６８】
また、Ａｒ1はフェニル、ピラジニル、ピリジニル又はチオフェンイルであり、Ｌ1は結合又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ1及びＲ2は共に水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｌ2は結合、エチル、プロピルであり、又は、Ｌ2はＲ3と結合して、任意に置換される５〜７員環非芳香族複素環を形成し、或いは任意に置換される５〜７員複素環を形成するＲ4又はＲ5のいずれか又は両方がメチル、エチル、イソプロピル、アセチルから独立して選択され、又は、Ｒ4及びＲ5が結合して、イソキノリニル、キノリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択される任意に置換される窒素含有複素環を形成する式Ｉの化合物も好ましい。
【００６９】
以下からなる群から選択される本発明の化合物、及びこれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはそれらのジアステレオマー混合物が、最も好ましい。４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  [２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド、
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド、
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
４−ブチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド、
２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−モルホリン４−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−イソブトキシ−ベンズアミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(４−メチル−モルホリン２−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４−ブチル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，  ４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
３−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アクリルアミド、
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド、
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド，  
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド，  
５−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
[２，３’]ビチオフェニル−５−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−チオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、
５’−クロロ−[２，２’]ビチオフェニル−５−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【００７０】
本発明の化合物の製造
また、式(Ｉ，Ｘ＝Ｓ)の抗肥満剤ベンズチアゾールは、当業者に周知の出発化合物から当業者に周知の有機合成方法によって調製される。下記の説明は、本発明の化合物を調製することを所望する当業者にとって有用であると考えられる。好ましい方法には、限定はしないが、以下の方法がある。
【００７１】
スキーム１には、式(Ｉ，Ｘ＝Ｓ)の置換ベンズチアゾールを調製するために、本発明において用いられる一般の方法を記載する。
スキーム１
【化８】
2008524249.tif 000010
【００７２】
市販の２−アミノ−６−ニトロベンズチアゾール(Ｖ)は、周知のザントマイヤー反応によって、２−クロロ−又は２−ブロモ−６−ニトロベンズチアゾール(ＶＩ)に容易に変換される。ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩を用いてアセトニトリルをジアゾ化を行い、次いで塩化銅(ＩＩ)又は臭化銅(ＩＩ)で処理することができる。反応を、アセトニトリルの室温から沸点において行ってもよい。好ましくは、反応混合物を６５℃で１〜１６時間加熱して、反応完了を確実にする。反応及びその誘導は当業者に周知であるが、更なる参照及びガイダンスを”March's Advanced Organic Chemistry”，  Wiley-Interscience Publishers, 2001, p. 935から得てもよい。
【００７３】
市販の又は容易に調製される式Ｈ−Ｎ(Ｒ3)−Ｌ2−Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)のアミンで２−ハロ−６−ニトロベンズチアゾール(ＶＩ)を処理して、置換ベンズチアゾール(ＶＩＩ)を得る。最適条件は、室温から溶剤の沸点までの温度において、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の反応を実施することを含む。完全反応を確実にするため、必要に応じ、室温で１〜１６時間置換反応することがより好ましい。
【００７４】
６−アミノベンズチアゾール(ＶＩＩＩ)は、対応するニトロ化合物(ＶＩＩ)の還元によって生成される。数多くの様々な方法が当業者にとって周知であり、読者はR.C.Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 411.のテキストを参照することができる。必要に応じて、大気圧又は高圧のエタノールのパラジウム(Ｐｄ、炭素上５％)触媒を有する水素化(Ｈ2)を用いて還元し、完全還元を確実にすることが好ましい。いくつかの例において、Ｋ2ＣＯ3を添加し、テトラヒドロフラン及び水中で、４０℃以下の温度において反応を行うことが好ましい。
【００７５】
アミン(ＶＩＩＩ)を、式Ａｒ1−Ｌ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2の適切な置換アミド形成剤で反応させ、窒素−アシル化条件において対象とする式Ｉ(Ｘ＝Ｓ)の抗肥満剤を生成する。アミド形成剤のＸ2は、−ＯＨ(カルボン酸)又はハロゲン化物(ハロゲン化アシル)を含み、好ましくは、塩素又は混合無水物を生成する適切な基を含む。第二アミドを生成する一級アミンの窒素−アシル化は最古の周知の反応のうちの１つであり、窒素アシル化状態は当業者に極めて周知であり、R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 972, 979、及び９８１に記載されている。
【００７６】
目標化合物(Ｉ，Ｘ＝Ｓ)の他の調製を、保護アミン(ＩＸ)の中間体を介して行うことができる。Ｎ−保護基はｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)又はベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)であることが好ましい。保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解し、T.W. Green及びP.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience Publishers, 1991のガイダンスを参照することができる。
【００７７】
(Ｘ)を得るアミド形成は、上記の通りに行われる。当業者に周知の手段によって、保護中間体(Ｘ)を対応するアミンに窒素の脱保護し、アミン保護基を除去する。アミン保護基を除去する適当な手段は、保護基の性質次第である。当業者は、特異性の保護基の性質を認識することによって、どの試薬がその除去に好ましいかを認識することができる。例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１／１)混合物の保護アミン(Ｘ)を溶解して保護基(ＢＯＣ)を除去することが好ましい。完全時に溶剤を減圧除去し、更なる生成を行わないで好ましく使用される対応するアミン(対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として)を得る。しかしながら、必要に応じて、当業者に周知の手段(例えば再結晶)によって、アミンを更に精製することができる。更に、例えば、弱塩基の条件で塩処理し、遊離塩基アミンを調製して非塩の形態を得てもよい。他の保護基のための更なるＢＯＣ脱保護状態及び脱保護状態は、T.W. Green及びP.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience Publishers, 1991, p. 309に記載されている。ザントマイヤー反応(上記参照)によって、２−クロロベンズチアゾール(ＸＩ)、アミン置換(上記参照)によって所望の目標物(Ｉ，Ｘ＝Ｓ)を得る。
【００７８】
スキーム２及びスキーム３は、この化学の柔軟性を示す。
【００７９】
スキーム２
【化９】
2008524249.tif 000011
上記で示される様に、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチルジアミン(AldrichChemical社)又は(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(TCIAmerica社)等の市販又は容易に調製されるアミンで２−クロロ−６−ニトロベンズチアゾール(ＶＩ，Ｙ＝Ｃｌ)の処理によって、置換ベンズチアゾール(ＸＩＩ)及び(ＸＩＩＩ)を各々得る。各々還元したアミン(ＸＩＶ)及び(ＸＶ)を、例えば、トランス−４−(トリフルオロメチル)桂皮酸(AldrichChemical社)又は４−(４−フルオロフェニル)安息香酸(Array Biopharma社)等の式Ａｒ1−Ｌ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2(式中Ｘ2＝ＯＨ)の市販のアミド形成剤の十分に理解された条件においてアシル化してもよく、例えば、示された化合物(ＸＶＩ)を含む目標化合物等の対象とするベンズチアゾールを生成する。
【００８０】
スキーム３
【化１０】
2008524249.tif 000012
本発明のベンゾキサゾール化合物(Ｉ、Ｘ＝Ｏ)を、スキーム４の変形又は有機合成の当業者に周知の他の方法の下で、又は、を用いてスキーム４の操作の後に調製されてもよい。
【００８１】
スキーム４
【化１１】
2008524249.tif 000013
スキーム４には、式(Ｉ，Ｘ＝Ｏ)の置換ベンズオキサゾールを調製するために用いられる一般の方法を記載する。市販の２−アミノ−４−ニトロフェノールを、R. Lok, et al. (Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(10), 3289-3297)によって確立されている先例に従ってチオン(ＸＶＩＩ)に環化する。許容できる塩基(好ましくは水素化ナトリウム)でチオン(ＸＶＩＩ)を処理してチオメチルエーテルを生成し、ヨウ化メチルでクエンチすることによって、適切な離脱基に対する２−位を活性化してもよい。
【００８２】
式Ｈ−Ｎ(Ｒ2)−Ｌ2−Ｎ(Ｒ3)(Ｒ4)の市販のアミンで後処理して、置換ベンゾキサゾール(ＸＩＸ)を得る。最適条件は、室温から溶剤の沸点までの温度において、不活性溶媒(例えばトルエン)の反応を実施することを含む。約１０−２０時間又は反応が完了するまで約７０℃置換反応を行うのが、より好ましい。
【００８３】
５−アミノベンゾキサゾール(ＸＸ)は、対応するニトロ化合物の還元によって生成される。数多くの様々な方法が当業者にとって周知であり、読者はR.C.Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 411.のテキストを参照することができる。必要に応じて、大気圧又は高圧のエタノールのパラジウム(Ｐｄ、炭素上５％)触媒を有する水素化(Ｈ2)を用いて還元し、完全還元を確実にすることが、好ましい。或いは、エタノールを還流しながら、シクロヘキセンの存在下でＰｄ(ＯＨ)2を用いて還元してもよく、手順又は周知の変形例を、当業者によって極めて容易に確認及び／又は実施することができる。
【００８４】
アミン(ＸＸ)を、式Ａｒ1−Ｌ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2の試薬を形成する適切に置換させたアミドで反応させ、窒素−アシル化状態によって式(Ｉ，Ｘ＝Ｏ)の対象とする抗肥満剤を生成する。アミド形成剤のＸ2は、−ＯＨ(カルボン酸)又はハロゲン化物(ハロゲン化アシル)を含み、好ましくは、塩素又は混合無水物を生成する適切な基を含む。第二アミドを生成する一級アミンの窒素−アシル化は最も古い周知の反応のうちの１つであり、窒素アシル化状態は当業者に極めて周知であり、R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 972, 979、及び981に記載されている。当業者によって、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸(ＨＡＴＵ)及びＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(ＴＢＴＵ)等のアミドカップリング試薬を使用して、一級アミン及びカルボン酸からアミドを形成してもよい。或いは、アミン(ＸＸ)を、式Ａｒ1−Ｌ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2(式中Ｘ2は−ＯＭｅ又は−ＯＥｔを含む)のエステルと反応させてもよい。エステルによるアシル化は、不活性溶媒中のＡｌ(Ｍｅ)3(約３当量)を用いて行ってもよい。
【００８５】
スキーム５は、この化学の柔軟性を更に示す。
【００８６】
スキーム５
【化１２】
2008524249.tif 000014
上記で示される様に、例えば(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(TCI America)等の式Ｈ−Ｎ(Ｒ3)−Ｌ2−Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)の市販のアミンを有する５−ニトロ−２−チオメチルベンゾオキサゾールを処理して、置換ベンズチアゾール(ＸＩＸ)を得る。次に還元したアミン(ＸＸ)を、例えば、トランス−４−(トリフルオロメチル)桂皮酸(AldrichChemical社)又は４−(４−フルオロフェニル)安息香酸(Array Biopharma社)等の式Ａｒ1−Ｌ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ2(式中Ｘ2＝ＯＨ)の市販のアミド形成剤の十分に理解された条件においてアシル化してもよく、例えば、示された目標化合物等の対象とするベンズチアゾールを生成する。
【００８７】
スキーム６は、置換基Ｒ5を反応シーケンスの最終工程として導入する能力を示す。化合物ＸＩ(スキーム１)は式Ｈ−Ｎ(Ｒ3)−Ｌ2−Ｎ(Ｒ4)(ＰＧ)(式中、Ｒ5は保護基である)の市販のアミンで処理して、置換ベンズチアゾール(ＸＸＩ)を得てもよい。脱保護して(ＸＸＩＩ)を得て、アセチル化によって所望の化合物(ＸＸＩＩＩ)を得る。スキーム６に記載される反応のための最適条件は、スキーム１−５に記述されたとおりである。
【００８８】
スキーム６
【化１３】
2008524249.tif 000015
機能性の論証
【００８９】
本発明の化合物が、ＭＣＨＲ１に機能的に結合して阻害する能力を有することを証明するために、結合及び機能的アッセイ法を確立した。これらのアッセイ法に使用される全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
【００９０】
ヒトＭＣＨＲ１の全長ｃＤＮＡは、以下のプライマー：センス(5'-GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3')、アンチセンス(5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3')を使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応法(ＰＣＲ)法によってヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリー(Edge Biosystems, Cat. 38356)からクローン化した。ＰＣＲ反応は、５μｌの１０×原液のＰＣＲ緩衝液、１μｌの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物(最終濃度２００μＭ)、２μｌの５０ｍＭｍｇ(ＳＯ4)(最終濃度２ｍＭ)、０．５μｌの各プライマー(最終濃度０．２μＭ)の２０μＭ溶液、０．５ｎｇのＤＮＡを含む５μｌの鋳型ｃＤＮＡ、０．５μｌのPlatinum Taq High Fidelity DNAポリメラーゼ(Gibco Life Technologies)、及び３６μｌのＨ2Ｏを含む最終体積５０μｌで行った。ＰＣＲ増幅は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ９６００サーモサイクラーで行った。９４℃で９０秒間変性、９４℃２５秒間、５５℃２５秒間、及び７２℃２分間増幅という順序を３０回繰り返し、最後に７２℃１０分間で伸長工程を行った。所望のＰＣＲ産物(１．１Ｋb)をアガロースゲル電気泳動によって確認し、製造業者の説明書に従ってGeneclean(Bio101)によってゲルからバンドを抽出した。抽出後、ｃＤＮＡ断片をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯプラスミド(Invitrogen)にクローン化して、同一性及び配列を確認した。
【００９１】
次いで、ＭＣＨＲ１を安定に発現する株化細胞を作製するために、挿入断片をｐｃＤＮＡ(＋)−３．１−ネオマイシン(Invitrogen)のＸｂａＩ及びＮｏｔＩ部位にサブクローニングした。Qiagen Maxi-prep kit(QIAGEN, Inc.)による精製後、Ｆｕｇｅｎｅ  ６(Roche Applied Science)によって、広宿主域のＧタンパク質Ｇα１５を予めトランスフェクトしたＡＶ１２細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をＧ４１８(８００μｇ／ｍｌ)によって１０〜１４日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光定量的イメージングプレートリーダー(FLIPR, Molecular Devices)でＭＣＨ刺激されたＣａ2+トランジェントを測定して、ＭＣＨＲ１発現に対するＧ４１８耐性コロニーを更に選択した。
【００９２】
通常、各クローンを、１００μｌの増殖培地(ダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)、５％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン、及び０．５ｍｇ／ｍｌ  ジェネテシン)において、ウェルにつき６０，０００細胞で９６ウェルプレートに播種する。３７℃で２４時間後、培地を除去して５０μｌの色素添加緩衝液(２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、分子プローブから０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎａｔｅ  １２７及び８μＭ  Ｆｌｕｏ３両方を含むハンクス液(HBSS))と置換する。室温で６０分かけて添加した後、色素添加緩衝液を吸引して、１００μｌのＨＥＰＥＳ／ＨＢＢＳと置換する。プレートをＦＬＩＰＲに置き、初期リーディングを１０秒間行い、その時点で、２μＭ  ＭＣＨ(１Ｍ最終)を含む１００μｌの緩衝液を添加し、１０５秒間測定を行う。ウェル毎のクローン細胞数の変化を修正するために、エピネフリンによって誘導される反応に対してＭＣＨ応答を正規化する。
【００９３】
125Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイ及びＧＴＰγ35Ｓ機能的結合アッセイを、クローン４３と命名したクローンから単離した膜に使用した。通常、２０個のコンフルエントなＴ２２５フラスコから、冷却リン酸緩衝食塩水(PBS)中で単層を洗浄し、細胞を同一溶液中で掻爬し、細胞ペレットを３５ｍｌの２５０ｍＭ  ショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭｍｇＣｌ2、２４μｇ／ｍｌ  ＤＮａｓｅ  Ｉ、及びプロテアーゼ阻害剤(調製した５０ｍｌの緩衝液につき１  Complete(登録商標)タブレット、Roche Diagnostics)に再懸濁して細胞を処理する。或いは、細胞増殖を２０Ｌの撹拌槽バイオリアクターの浮遊培養に適合させて大きな細胞を作製することができる。氷上で５分間インキュベーション後、細胞を２０〜２５ストロークのオーバーヘッドモーター付撹拌機に取り付けられたテフロン／グラスホモジナイザーで粉砕し、ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ  Ｔｙｐｅ  ７０．１  Ｔｉ回転子において４０，０００ｒｐｍで遠心した。ペレットを、テフロン／グラスで均質化し、２５０ｍＭのショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭｍｇＳＯ4、及びプロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、約３〜５ｍｇ／ｍｌ(標準としてウシ血清アルブミンを用いたＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ法)のタンパク質濃度が得られた。一定量を−７０℃で貯蔵した。
【００９４】
ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、125Ｉ−ＭＣＨ、化合物、及びクローン４３膜を使用する競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は、９６ウェルＣｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、０．５％  ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、５μｇのクローン４３膜、２００ｐＭ  125Ｉ−ＭＣＨ(ＮＥＮ)、１．０ｍｇコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ(ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Amersham社、現在GE Healthcare社)、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。μＭの非ラベルＭＣＨの存在下において非特異的結合を評価する。Microbeta Trilux(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences社)に密封されるプレートを配置し、１２時間後、結合した125Ｉ−ＭＣＨを計数して求める。
【００９５】
ＩＣ50値(125Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義)は、Ｅｘｃｅｌ(登録商標)  (Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社)を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ(最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ50)をフィッティングして求められる。Ｋi値は、Cheng et al.( Relationship between the inhibition constant(Ki)及びthe concentration of inhibitor which causes 50% inhibition(ＩＣ50)of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108(1973))に記載されているCheng-Prusoff近似値を用いてＩＣ50値から算出される。125Ｉ−ＭＣＨについてのＫdは、飽和結合等温式から独立して求められる。例証された化合物は、結合アッセイ条件下で１μＭ未満のＫiを示した。実証目的のみのため、試料の実測Ｋi値を表１(下記)に具体的に示す。
【００９６】
【表１】
2008524249.tif 000016
【００９７】
ＭＣＨで刺激されるクローン４３膜に対するＧＴＰγ35Ｓの結合を阻害する試験化合物の能力を測定して、ＭＣＨ活性の機能的な拮抗を評価する。アッセイ法は、Costar 3632白色不透明プレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭｍｇＣｌ2、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、１００ｍＭ  ＮａＣＬ，３μＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、１０ｎＭ  ＭＣＨ(ＥＣ90とほぼ等しい)、２０μｇ  クローン４３膜、５．０ｍｇ／ｍｌコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ(ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Amersham社、現在GE Healthcare社)、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。プレートを封着し、４℃で１６〜１８時間放置する。１時間後、プレートを外界温度に平衡化させて、結合したＧＴＰγ35ＳをMicrobeta Trilux(Perkin Elmer Life及びAnalytical Sciences社)において計数して求める。
【００９８】
ＩＣ50値(125Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義)は、Excel(登録商標)  (Microsoft社)を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ(最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ50)をフィッティングして求められる。シルト解析による競合拮抗性の検証後、Leff及びDougal(Further concerns over Cheng-Prusoff analysis, Trends Pharmacol. Sci. 14: 110-112(1993))に記載されているCheng-Prusoff近似値の修正値を用いて、各アンタゴニストに対するＩＣ50及びＭＣＨに対するＩＣ50値(独立して測定)からＫb値を算出する。
【００９９】
例証された化合物は、機能アッセイ条件下で１μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【０１００】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を実証するために、体重５００−５５０ｇの食餌誘発性の肥満の雄のロングエバンスネズミ(ハーラン、ＩＮ)に、本発明の化合物を強制経口投与した。ビヒクルには、水中の１％ＣＭＣ及び０．２５％ＰＳ−８０を含有させた。
【０１０１】
１２時間の昼夜逆転した周期(夜１０：００／２２：００)において温度調節された部屋(２４ｏＣ)に、動物を個々に収容した。水及び食糧(Teklad 95217, Harlan, WI)は、任意に摂取可能であった。３日間夜が明ける前に、化合物を、日に一度経口投与した。１日の摂食及び体重の変化を３日間測定した。ビヒクルで処理された対照群と比較した場合、１０ｍｇ／ｋｇで例証された試験化合物は、３日間の累積体重増加の減少を示した。実証目的のみのため、対照群と比較し、観察した３日間の累積体重減少のサンプルを表２(下記)に具体的に示す。
【０１０２】
【表２】
2008524249.tif 000017
【０１０３】
有用性
本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１結合のアンタゴニストとして、ＭＣＨＲ１受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト(特にコンパニオン)動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物が治療又は予防に有用である疾患、障害、若しくは症状は、糖尿病、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、冠状血管アテローム性動脈硬化症、脳血管及び末梢動脈の動脈瘤、消化性潰瘍を含む胃腸障害、食道炎、胃炎及び十二指腸炎(Ｈ．ピロリ起因性のものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む)、並びに胃腸潰瘍形成、咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、鬱病、良性前立腺過形成等の前立腺疾患、過敏性大腸症候群、及び腸運動性を減少させるのに必要とする他の障害、糖尿病性網膜症、神経障害性膀胱機能障害、眼圧の上昇及び緑内障、並びに非特異的下痢ダンピング症候群を含む。本発明の化合物から、ＭＣＨ活性を阻害して食欲不振作用が得られる。すなわち、本発明の化合物は、食欲抑止剤及び／又は体重減少薬として有用である。
【０１０４】
本発明の化合物は、不安症、心的外傷後ストレス障害、アルコール乱用を含む物質乱用等の他のストレス関連障害、及びギャンブル、性交、インターネット等の非薬理学的な中毒症状の治療及び／又は予防するのに使用されてもよい。また、本発明の化合物は、肥満症及び関連疾患の治療、予防及び／又は改善するための他の承認された治療薬と組み合わせて使用されてもよい。この形式において、本発明の化合物は、低用量の併用化合物を潜在的に必要とすることにより認可された併用治療において肯定的な効果を示す一方、副作用を最小限にする。このような併用療法は、個々に、又は併用製剤で送達してもよい。式Ｉの化合物と併用するのに有用な化合物の例には、体重減量薬(Meridia(商標)、Xenical(商標))、コレステロール減少剤(例えばロバスタチン、シンバスタチンプラバスタチン、フラバスタチン及びアトルバスタチン)、血糖値制御又は変調剤、神経成長因子作動薬(例えばaxokine)カンナビノイドＣＢ−１アンタゴニスト化合物(例えばrimonanbant)等が含まれる。
【０１０５】
非ヒト、非コンパニオン動物においては、本発明の化合物は、重量増加の減少、及び／又は飼料利用効率の改善、及び／又は除脂肪体重の増大に有用である。
【０１０６】
製剤
構造式Ｉの化合物は、投与の前に１回量の形態で製剤化されることが好ましい。従って、本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物と、好ましくは、当業者に周知の単位剤形、パッケージ、サシェ、バイアル、又は他の実演装置或いは送達装置内の薬理学的な担体とを含む薬学理的な製剤である。
【０１０７】
本薬理学的な製剤は、新規な式Ｉの化合物に添加、又は混合して容易に利用できる周知の成分を使用し、公知の手順によって調製される。本発明の製剤を作製にあたって、活性成分(式Ｉの化合物)を、通常、担体と混合、又は担体によって希釈されるか、或いは液体、タブレット、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でありうる担体内に封入される。担体は、希釈液として有用である場合、活性成分用の媒体、賦形剤、若しくは培地として作用する固体、半固体、又は液状物質であってよい。つまり、上記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、(固体として、或いは液状媒体中の)エアロゾル、軟ゼラチンカプセル或いは硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、及び無菌包装粉末の形態であってよい。適切な担体並びに通常及び一般の製剤を調製する手順の例は、最小限の科学的な参照によって当業者に周知である、及び／又は当業者が利用できる。
【０１０８】
用量
投与される具体的な用量は、各々の状況を囲む特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、レシピエントの病歴、治療される病状又は徴候、それらの重症度、並びにレシピエントの年齢及び性を含む。しかし、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、又は非ヒトレシピエントについては獣医師によって決定されるということが理解される。
【０１０９】
一般に、式Ｉの化合物の１日の有効最小量は、約２０〜２００ｍｇである。通常、有効最大量は、約２００〜２０００ｍｇである。正確な用量は、レシピエントの「用量滴定」の医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に増大させて決定してもよい。
【０１１０】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所的、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。好ましい投与経路は、経口である。
【０１１１】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患若しくは症状の治療／予防／抑制又は回復に使用される他の薬剤又は療法と併用してもよい。従って、このような薬剤は、一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は経時的に投与されてもよい。式Ｉの化合物が１種類以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えて、それらの他の薬剤を含む薬理学的な単位剤形が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含有するものを含む。式Ｉの化合物と組み合わせることができ(適用する場合)、各又は同一医薬組成物において投与できる他の活性成分の例には、限定されないが、以下が含まれる。(ｉ)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC-555、BRL49653等)等のＰＰＡＲγアゴニスト、並びに国際公開第97/27857号パンフレット、第97/28115号パンフレット、第97/28137号パンフレット、及び第97/27847号パンフレットに開示された化合物、(ｉｉ)ビグアナイド(例えば、メトホルミン及びフェンホルミン)を含むインスリン感作物質
(ａ)インスリン又はインスリン擬態
(ｂ)トルブタミド及びグリピジド等のスルホニル尿素
(ｃ)αグルコシターゼ阻害薬(アカルボース等)
(ｄ)以下のコレステロール低下薬
ｉ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン)
ｉｉ．隔離剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)
ｉｉｉ．ニコチニルアルコールニコチン酸、又はそれらの塩
ｉｖ．増殖因子−活性化因子受容体アゴニスト(例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート)
ｖ．コレステロール吸収阻害剤、例えばβ−シトステロール、及び(アシルＣｏＡ：レステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えばメリナミド
ｖｉ．プロブコール
ｖｉｉ．ビタミンＥ
ｖｉｉｉ．甲状腺ホルモン
(ｆ)国際公開第97/28149号パンフレットに開示されたもの等のＰＰＡＲδアゴニスト
(ｇ)抗肥満症化合物(例えばフェンフラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、アキソカイン、リモナンバント等)
(ｈ)国際公開第97/19682号パンフレット、国際公開第97/20820号パンフレット、国際公開第97/20821号パンフレット、国際公開公報第97/20822号パンフレット、及び国際公開第97/20823号パンフレットに開示したもの等のニューロペプチドＹアンタゴニスト(例えば神経ペプチドＹ５)等の摂食行動改変剤
(ｉ)グラクソによる国際公開公97/36579号パンフレットに記載されているもの等のＰＰＡＲαアゴニスト
(ｊ)国際公開第97/10813号パンフレットに記載されているようなＰＰＡＲγアゴニスト
(ｋ)フルオキセチン及びセルトラリン等のセロトニン再摂取阻害剤
(ｌ)例えばオランザピン等の抗精神病薬
【実施例】
【０１１２】
以下の実施例は、提示又は理解されているスキームに基づいた本発明の化合物又はそれらを単純に改変した化合物を調製する手順及び出願人の能力の例証を示すのみである。実施例は、生成又は得られる化合物の排他性及び網羅性を目的としない。
【０１１３】
材料及び方法
溶媒は、化学製品供給業者から購入して使用し、反応は、特に明記しない限り周囲大気で行った。４０ｍＬのバイアルにおいてオービタルシェーカーブロック上で、反応物を撹拌した。質量スペクトルデータを、以下の条件を有するエレクトロスプレー(ＥＳ)イオン化を用いたMicromass Platform LCZスペクトロメーター上で得た。ＬＣカラム：Waters XTerra C18  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ；勾配：３．５〜７．０分における５−１００％  ACN/MEOH(50/50) w/0.2%  蟻酸アンモニア、次いで、１．０分間１００％で保持；カラム温度：５０℃＋／−１０℃；  ＡＳテンプ：大気；流速：１．０ｍｌ／分
【０１１４】
ＮＭＲデータをVarian400 MHzスペクトロメーターから得て、ｐｐｍで出力する。実験全体を通して使用される一般的な略語は、以下の通りである。Ｏ−(７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸(ＨＡＴＵ)、メタノール(ＭｅＯＨ)、エタノール(ＥｔＯＨ)、ジクロロメタン(ＣＨ2Ｃｌ2)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)
他の略語は、当業者に周知である、又は最小限の参照によって当業者に容易に理解される。
【０１１５】
実施例１
３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化１４】
2008524249.tif 000018
工程１．２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール
【化１５】
2008524249.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩(理論上９０％，３５ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ)及び塩化銅(ＩＩ)(３１．７ｇ，２３６ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(４００ｍＬ)に加え、６５℃の窒素下において１時間温める。２−アミノ−６−ニトロベンズチアゾール(４１．７ｇ，２１４ｍｍｏｌ)を１５分かけてゆっくり添加する。６５℃で３０分間撹拌し続ける。室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．１Ｎ塩酸を添加して生成物を沈殿させる。真空炉において一晩濾過及び乾燥させ、２−クロロ−６−ニトロベンズチアゾール(３５．１ｇ，７７％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz)
【０１１６】
工程２．２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン
【化１６】
2008524249.tif 000020
ＴＨＦ(１００ｍＬ)に２−クロロ−６−ニトロベンズチアゾール(８．４９ｇ，３９．６ｍｍｏｌ)を懸濁する。(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(５．２４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ)をゆっくり添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで水及びブラインで洗浄する。有機部分に真空濃縮し、ＭｅＯＨで得られた残渣を練和して標記化合物(４．９４ｇ，４３％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.00-3.43 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 7H), 1.93 (m, 1H)
【０１１７】
工程３．２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン
【化１７】
2008524249.tif 000021
ＥｔＯＨ(５００ｍＬ)において、２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１２．１１ｇ，４１．４ｍｍｏｌ)及び炭素上の５％パラジウム(１２．１ｇ)を混合する。Ｐａｒｒ撹拌器において、６０ｐｓｉの水素、室温で１８時間撹拌する。濾紙を用いて反応混合物を濾過し、濾液に真空濃縮して粗標記化合物(８．５０ｇ，７８％)を得る。粗生成物をそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 9.7, 7.0 Hz), 3.70 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)
【０１１８】
工程４．３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化１８】
2008524249.tif 000022
方法Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2(８．０ｍＬ)に、４−フルオロ桂皮酸(３０４ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７０１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(４００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ)を加える。ＤＩＥＡ(９００μＬ，５．１７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で一晩撹拌する。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの勾配(１０−２０％)で溶離して精製し、標記化合物(２７８ｍｇ，４５％)を得る。質量スペクトル(m/e):411.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 9.7, 7.2 Hz), 3.62 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.28-2.22 (m, 7H), 1.94 (m, 1H)
【０１１９】
方法Ｂ：４０ｍＬのバイアルに、１．８〜２．３ｇジイソプロピルアミン、ポリマー結合(１００−２００メッシュ，架橋度１％，Ａｌｄｒｉｃｈ))を量りとる。２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．２０６Ｍの保存溶液から３．０ｍＬ，０．６１８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２０１Ｍの保存溶液から４．０ｍＬ，０．８０４ｍｍｏｌ)、及び４−フルオロ桂皮酸(０．１０７ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ)を添加し、一晩撹拌する。４０ｍＬのバイアルに濾過し、ＤＭＦ(２５ｍＬ)ですすぐ。ＰＳ−ＳＯ3Ｈ樹脂を添加し、濾液を１時間撹拌する。溶剤を濾過して除去し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(各５ｍＬ)で樹脂を洗浄し、樹脂を４０ｍＬのバイアルへ移す。エタノール(１５ｍＬ)に２Ｎアンモニアを添加し、１時間撹拌する。樹脂を濾過して除去し、真空濃縮する。シリカゲルに粗混合物を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してＣＨ2Ｃｌ2中の１０−２０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製し、標記化合物(２９ｍｇ，１１％)を得る。質量スペクトル(m/e): 411.2 [M+H], 409.2 [M-H]
【０１２０】
実施例２
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−ｐ−トリル−アクリルアミド
【化１９】
2008524249.tif 000023
撹拌しながら、４−メチル桂皮酸(０．０９３ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ)、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)、及びＤＭＦ(３滴)を混合する。塩化オキサリル(０．１７ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、再度真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(４．０ｍＬ)を添加する。混合物を４０ｍＬの反応バイアルへ移し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１００ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の溶液を添加する。反応バイアルを室温で１時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇカラム，１０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１６分間)を使用して精製し、黄色固体の標記化合物(９６ｍｇ，６２％)を得る。質量スペクトル(m/e):407.3 [M+1], 405.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.13-7.19 (m, 3H), 6.51 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.82 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.89 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)
【０１２１】
実施例３
３−(３−クロロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化２０】
2008524249.tif 000024
撹拌しながら、３−クロロ桂皮酸(０．１０４ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ)、ＣＨ2Ｃｌ2(１３ｍＬ)、及びＤＭＦ(３滴)を混合する。塩化オキサリル(０．１７ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を室温で２．５時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、再度真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(４．０ｍＬ)を添加する。混合物を４０ｍＬの反応バイアルへ移し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１００ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の混合物を添加する。反応バイアルを室温で１時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(水溶液)(４×２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇカラム，１０−２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)を使用して残渣を精製し、黄色固体の標記化合物(８０ｍｇ，４９％)を得る。質量スペクトル(m/e):427.2 [M+1], 425.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3 (CD3OD)でスパイク)：δ 8.28 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.68 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.36 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 2.88 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)
【０１２２】
実施例４
３−(３，４−ジクロロフェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化２１】
2008524249.tif 000025
撹拌しながら３，４−ジクロロ桂皮酸(０．０８３ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)、及びＤＭＦ(３つの菌核病)を混合する。塩化オキサリル(０．１０ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、再度真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)を添加する。混合物を４０ｍＬの反応バイアルへ移し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１００ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の混合物を添加する。反応バイアルを室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇカラム，４５分かけて５−１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)を使用して残渣を精製し、黄色の残渣を得る。残渣をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２５ｍＬ)で洗浄する。分液漏斗において析出する黄色固体を濾過する。真空内で母液に濃縮し、次いで冷ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾過して二次生成物を得る。分液漏斗から沈殿物、次いで二次生成物を混合して標記化合物(５７ｍｇ，３２％)を得る。質量スペクトル(m/e):461.2 [M+1], 459.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.86 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.74 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.56 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 2.07 (m, 1H)
【０１２３】
実施例５
３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化２２】
2008524249.tif 000026
撹拌しながら、３−クロロ−４−フルオロ桂皮酸(０．０７６５ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)、及びＤＭＦ(３滴)を混合する。塩化オキサリル(０．１０ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、再度真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)を添加する。混合物を４０ｍＬの反応バイアルへ移し、ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１００ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の混合物を添加する。反応バイアルを室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(１２ｇカラム，４５分かけて０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)を使用して残渣を精製し、黄色の残渣を得る。ＣＨ2Ｃｌ2に残渣を溶解し、所望の生成物を沈殿させる。濾過し、冷たいＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して淡黄色粉体の標記化合物(１０３ｍｇ，６１％)を得る。質量スペクトル(m/e):445.3 [M+1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3 (CD3ODでスパイク))： 8.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.82 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)
【０１２４】
実施例６
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化２３】
2008524249.tif 000027
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)に溶解した２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１００ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)を、４０ｍＬの反応バイアルにおいて５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸(０．０７９ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．１４５ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)、及びＤＩＥＡ(０．２０ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ)と混合し、４０℃で混合物を一晩撹拌する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(２５ｍＬ)で洗浄してエマルジョンを形成する。エマルジョンが消滅するまで３時間待機し、層を分離し、硫酸ナトリウム上の有機部分を乾燥させる。真空濾過及び真空濃縮して黄色固体として化合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)を使用して精製し、黄白色固体の標記化合物(１１７ｍｇ，７１％)を得る。質量スペクトル(m/e):434.2 [M+1], 432.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.76 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.98 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.64 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.19 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)
【０１２５】
実施例７
ビフェニル−４−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化２４】
2008524249.tif 000028
撹拌しながら、４−ビフェニルカルボン酸(０．１２４ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ)、ジクロロメタン(５．０ｍＬ)、及びＤＭＦ(３滴)を混合する。塩化オキサリル(０．１１ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、再度真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(４．０ｍＬ)に再溶解する。混合物を４０ｍＬの反応バイアルへ移し、ＣＨ2Ｃｌ2(２．０ｍＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(０．１０９ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の混合物を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２５ｍＬ)で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)で水相を抽出する。飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇカラム，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)を使用して粗生成物を精製し、標記化合物(５３ｍｇ，２９％)を得る。質量スペクトル(m/e):443.4 [M+1], 441.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.69-8.58 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.50-7.26 (m, 5H), 3.81 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.52 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)
【０１２６】
実施例８
２−(３，４−ジクロロ−フェノキシ)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アセトアミド
【化２５】
2008524249.tif 000029
３，４−ジクロロフェノキシ酢酸(１３５ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１、工程４、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物を得る。質量スペクトル(m/e):465 [M+H], 463 [M-H]
【０１２７】
実施例９
３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化２６】
2008524249.tif 000030
方法Ｃ：  ＣＨ2Ｃｌ2(８ｍＬ)に４−クロロ桂皮酸(１０５ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ)を懸濁し、ＤＭＦ(２滴)を添加する。塩化オキサリル(２５０μＬ，２．８７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で４時間撹拌する。ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加し、真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(８ｍＬ)に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)及びピリジン(１００μＬ)に２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１００ｍｇ，  ０．３８２ｍｍｏｌ)(実施例１、工程３)の溶液を添加し、室温で３時間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄する。シリカゲルに粗生成物を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの勾配(１０−２０％)で溶離して精製し、標記化合物(１０７ｍｇ，６６％)を得る。質量スペクトル(m/e):427.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.9, 6.8 Hz), 3.62 (dt, 1H, J = 9.3, 2.3 Hz), 3.62 (td, 1H, J = 13.0, 5.0 Hz), 3.31 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 7H), 1.90 (m, 1H)
【０１２８】
実施例１０
５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化２７】
2008524249.tif 000031
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸(１０９ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４３ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(７３ｍｇ，４３％)を得る。質量スペクトル(m/e):441.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72 (dd, 1H, J = 9.5, 7.3 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 7H), 1.91 (m, 1H)
【０１２９】
実施例１１
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−フェニル−アクリルアミド
【化２８】
2008524249.tif 000032
トランス−桂皮酸(９６ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(３１ｍｇ，１３％)を得る。質量スペクトル(m/e):393.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.48-7.37 (m, 5H), 6.84 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 9.5, 7.0 Hz), 3.61 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 7H), 1.90 (m, 1H)
【０１３０】
実施例１２
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−(３−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化２９】
2008524249.tif 000033
トランス−３−フルオロ桂皮酸(９８ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(４１ｍｇ，１６％)を得る。質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４１１．２  [Ｍ＋Ｈ]，  ４０９．２  [Ｍ−Ｈ]
【０１３１】
実施例１３
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−ナフタレン−２−イル−アクリルアミド
【化３０】
2008524249.tif 000034
３−(２−ナフチル)アクリル酸(６９ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(１５０μＬ，１．７２ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(６０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(９７ｍｇ，９６％)を得る。質量スペクトル(m/e):442.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=1.3 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.78 (dd, 1H, J=8.5, 1.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=15.6), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=15.4 Hz), 3.71 (t, 1H, J=8.1 Hz), 3.62 (t, 1H, J=7.9 Hz), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 7H), 1.94-1.86 (m, 1H)
【０１３２】
実施例１４
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−(４−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド
【化３１】
2008524249.tif 000035
トランス−４−メトキシ桂皮酸(１１２ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(１５ｍｇ，６％)を得る。質量スペクトル(m/e):423.3 [M+H], 421.3 [M-H]
【０１３３】
実施例１５
３−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アクリルアミド
【化３２】
2008524249.tif 000036
３，  ４−ジフルオロ桂皮酸(１０７ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(２５０μＬ，２．８７ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１００ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(１２６ｍｇ，７７％)を得る。質量スペクトル(m/e):429.0 [M+H], 427.0 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 9.7, 7.0 Hz), 3.61 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H, J = 9.9, 8.1 Hz), 2.88 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 7H), 1.90 (m, 1H)
【０１３４】
実施例１６
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−２−メチル−３−フェニル−アクリルアミド
【化３３】
2008524249.tif 000037
α−メチル桂皮酸(９９ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(３１ｍｇ，１２％)．を得る。質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４０７．３  [Ｍ＋Ｈ]，  ４０５．２  [Ｍ−Ｈ]
【０１３５】
実施例１７
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化３４】
2008524249.tif 000038
方法Ｄ：  ＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)に４−トリフルオロメチル桂皮酸(２．１８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ)を懸濁し、ＤＭＦ(３滴)を添加する。塩化オキサリル(５．０ｍＬ，２８７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２．５時間撹拌する。ヘキサン(ほぼ１０ｍＬ)を添加して塩酸に沈殿させ、真空濃縮し、ジクロロメタン(５０ｍＬ)に再溶解する。ほぼ２．５ｇのジイソプロピルアミン、ポリマーバウンド(１００−２００メッシュ，架橋度１％，Aldrich)を含むＴＨＦ(１５ｍＬ)中の２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(２００ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ)溶液に、一定量の塩酸(５．０ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ)を添加し、室温で一晩撹拌する。濾過してＤＭＦ(５ｍＬ)で洗浄した。ほぼ２ｇのＰＳ−ＳＯ3Ｈ樹脂を添加し、室温で３０分間撹拌する。濾過し、多量のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで洗浄する。樹脂を４０ｍＬのバイアルへ移して、ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)中の２Ｎアンモニアを添加し、１時間室温で撹拌する。濾過する、そして、ＴＨＦ(１０ｍＬ)で洗浄し、濾液を真空濃縮して標記化合物(４６ｍｇ，１５％)を得る。質量スペクトル(m/e):461.2 [M+H], 459.2 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.44-7.42 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.4, 7.2 Hz), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 7H), 1.90 (m, 1H)
【０１３６】
実施例１８
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化３５】
2008524249.tif 000039
５−フルオロインドール−２−カルボン酸(１１０ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１６２ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(４５ｍｇ，２８％)を得る。質量スペクトル(ｍ／ｅ)：４２４  [Ｍ＋Ｈ]，  ４２２  [Ｍ−Ｈ]
【０１３７】
実施例１９
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化３６】
2008524249.tif 000040
ベンズチオフェン−２−カルボン酸(１２３ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４４ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(５０ｍｇ，３１％)を得る。質量スペクトル(m/e):423.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 6.5, 1.9 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.50-7.43 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 7H), 1.92 (m, 1H)
【０１３８】
実施例２０
イソキノリン−３−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化３７】
2008524249.tif 000041
イソキノリン−３−カルボン酸水和物(７４ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ)及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(１００ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｂに記載されている手順に従って調製して標記化合物(８５ｍｇ，５３％)を得る。質量スペクトル(m/e):418.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 9.6, 7.1 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 7H), 1.92 (m, 1H)
【０１３９】
実施例２１
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
工程１．２−ブロモ−６−ニトロベンズチアゾール
【化３８】
2008524249.tif 000042
１８％  ＨＢｒ(水溶液)(２００ｍＬ)及び水(１８０ｍＬ)に２−アミノ−６−ニトロベンズチアゾール(２０．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ)を懸濁する。亜硝酸ナトリウム(６１．０ｇ，８８４ｍｍｏｌ)をゆっくり添加する。室温で３０分撹拌し続ける。濾過し、濾過フラスコを一晩乾燥させて標記化合物(２４．６ｇ，９３％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 9.2 Hz)
【０１４０】
工程２．Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン
【化３９】
2008524249.tif 000043
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)に２−ブロモ−６−ニトロベンズチアゾール(５．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ)を懸濁する。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン(５．２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で６時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(２×)及びブラインで洗浄し、真空濃縮して粗標記化合物(５．７９ｍｇ，１００％)を得る。粗生成物をそのまま用いる。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.73 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.33 (s, 6H)
【０１４１】
工程３．Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化４０】
2008524249.tif 000044
ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン(５．７９ｇ，２０．６ｍｍｏｌ)及び炭素上の５％パラジウム(５．０２ｇ)を混合する。Ｐａｒｒ撹拌器において、６０ｐｓｉの水素、室温で１８時間撹拌する。濾紙を用いて反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)で洗浄し、真空濃縮して粗標記化合物(４．１ｇ，８０％)を得る。粗生成物をそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 4.80 (br s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.18 (s, 6H)
【０１４２】
工程４．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化４１】
2008524249.tif 000045
４−(４−フルオロフェニル)安息香酸(５７２ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１．０６ｇ，２．７９ｍｍｏｌ)、Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(５００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１．１５ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ)、及びＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ(７−１７％)の勾配によるクロマトグラフィーを使用し、方法Ａに記載されている手順に従って調製して標記化合物(５３５ｍｇ，６０％)を得る。質量スペクトル(m/e):449.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.29 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 6H)
【０１４３】
実施例２２
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化４２】
2008524249.tif 000046
トランス−４−トリフルオロメチル桂皮酸(１３０ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２２９ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ)、Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(１００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(２６０μＬ，１．４９ｍｍｏｌ、及びＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ(８−２０％)勾配によるクロマトグラフィーを使用し、方法Ａに記載されている手順に従って調製して標記化合物(３８ｍｇ，２１％)を得る。質量スペクトル(m/e):449.0 [M+H], 447.0 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.50 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 6.4, 6.4 Hz), 3.39 (dd, 2H, J = 6.2, 6.2 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 6H)
【０１４４】
実施例２３
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化４３】
2008524249.tif 000047
４−フルオロ桂皮酸(１００ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２２８ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ)、Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(１００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(２６０μＬ，１．４９ｍｍｏｌ)、及びＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ(８−２０％)勾配によるクロマトグラフィーを使用し、方法Ａに記載されている手順に従って調製して標記化合物(１８ｍｇ，１１％)を得る。質量スペクトル(m/e):399.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.95 (dd, 2H, J = 6.4, 6.4 Hz), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.83 (s, 6H)
【０１４５】
実施例２４
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(イソプロピルメチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
工程１．イソプロピル−メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン
【化４４】
2008524249.tif 000048
ＴＨＦ(２０ｍＬ)に２−クロロ−６−ニトロベンズチアゾール(１．４６ｇ，６．８０ｍｍｏｌ)を懸濁する。Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミン(１．５０ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ))をゆっくり添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。酢酸エチルで反応物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)及びブラインで洗浄し、真空濃縮する。シリカゲルに粗生成物を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの勾配(０−３％)で溶離して精製し、標記化合物(１．３６ｇ，８０％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.79 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.45 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
【０１４６】
工程２．Ｎ2−イソプロピル−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化４５】
2008524249.tif 000049
ＥｔＯＨ(５０ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)において、イソプロピル−メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン(１．３２ｇ，３．００ｍｍｏｌ)及び炭素上の５％パラジウム(５．０２ｇ)を混合する。６０ｐｓｉの水素、室温で、Ｐａｒｒ撹拌器において７時間撹拌する。濾紙を用いて濾過し、ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)で洗浄し、真空濃縮して標記化合物(１．０４ｇ，９０％)を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.31 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.25 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
【０１４７】
工程３．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(イソプロピルメチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化４６】
2008524249.tif 000050
４−(４−フルオロフェニル)安息香酸(２５３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(４５１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ)、Ｎ2−イソプロピル−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(２００ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(５２０μＬ，２．９９ｍｍｏｌ)、及びＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ(０−５％)勾配によるクロマトグラフィーを使用し、方法Ａに記載されている手順に従って調製して標記化合物(１９６ｍｇ，５２％)を得る。質量スペクトル(m/e):420.0 [M+H], 418.0 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.28 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85-7.78 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
【０１４８】
実施例２５
５−(４−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸[２−(イソプロピルメチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化４７】
2008524249.tif 000051
５−(４−クロロフェニル)イソオキサゾール−３−カルボン酸(３９ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４４ｍｍｏｌ)、及びＮ2−イソプロピル−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(３３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(２３ｍｇ，３６％)を得る。質量スペクトル(m/e):427.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.34 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
【０１４９】
実施例２６
Ｎ−[２−(イソプロピルメチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化４８】
2008524249.tif 000052
４−トリフルオロメチルシナモイルクロリド(５２６ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ)(実施例１７)及びＮ2−イソプロピル−Ｎ2−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(３３２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｄ(実施例１７)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(１６３ｍｇ，２６％)を得る。質量スペクトル(m/e):4420.2 [M+H], 418.2 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87-7.78 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.32 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz)
【０１５０】
実施例２７
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
工程１．５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン
【化４９】
2008524249.tif 000053
ピリジン(２００ｍＬ)において、２−アミノ−４−ニトロフェノール(１５．８ｇ，１０２ｍｍｏｌ)及びキサントゲン酸カリウム(１８．２ｇ，１１４ｍｍｏｌ)を混合する。１時間還流し、次いで室温まで放冷する。反応物を濃ＨＣｌ(１００ｍＬ)及び氷に注ぐ。１Ｎ  ＨＣｌで生成物を濾過して洗浄し、過剰量のピリジンを除去する。真空炉において５０℃で４８時間乾燥させて、標記化合物(１５．９ｇ，７９％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.18 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz)
【０１５１】
工程２．２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール
【化５０】
2008524249.tif 000054
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)に５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン(５．１５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ)を懸濁する。５℃に氷浴において冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散率)(１．７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ)を添加する。５℃で１５分間撹拌する。溶解された滴状ヨウ化メチル(５．０ｍＬ，８０．１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３０ｍＬ)に１時間かけて添加する。室温で４時間撹拌した。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配(０−６０％)で溶離して精製し、標記化合物(４．７５ｇ，８６％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.47 (d, 1H, J=3.1 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=9.0, 2.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.81 (s, 3H)
【０１５２】
工程３．ジメチル−[１−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミン
【化５１】
2008524249.tif 000055
トルエン(８ｍＬ)に２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール(１．６８ｇ，７．９９ｍｍｏｌ)を懸濁する。(３Ｒ)−(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン(１．８ｍＬ)を添加し、７０℃で一晩加熱する。室温に反応物を放冷し、トルエン(１０ｍＬ)によって希釈し、濾過する。トルエン(５ｍＬ)及びヘキサン(１０ｍＬ)で生成物を洗浄する。濾過フラスコを３０分乾燥させて標記化合物(１．００ｇ，４５％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.03 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 10.1, 7.0 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.57 (dt, 1H, J = 10.0, 7.2 Hz), 3.34 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 7H), 1.87 (m, 1H)
【０１５３】
工程４．２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン
【化５２】
2008524249.tif 000056
酢酸(２０ｍＬ)においてジメチル−[１−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ピロリジン−３−イル]アミン(アミン)(１．００ｇ，３．６２ｍｍｏｌ)及びＦｅＯ(１．９８ｇ，３５．４ｍｍｏｌ)を混合し、４０℃で２時間撹拌する。水(５０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過する。水(５０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を５Ｎ  ＮａＯＨをアルカリ化し、ＣＨ2Ｃｌ2(２×)で２回抽出する。真空濃縮し、標記化合物(７６９ｍｇ，８６％)を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.32 (dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz), 3.88 (dd, 1H, J=9.9, 7.1 Hz), 3.81 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H, J=10.1, 8.8 Hz), 2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 1H)
【０１５４】
工程５．Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化５３】
2008524249.tif 000057
トランス−４−トリフルオロ桂皮酸(１５０ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４３ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン(１０６ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(７８ｍｇ，４４％)を得る。質量スペクトル(m/e):445.3 [M+H], 443.3 [M-H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.26 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 4H), 7.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 9.9, 7.0 Hz), 3.71 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 7H), 1.85 (m, 1H)
【０１５５】
実施例２８
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−３−(４−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド
【化５４】
2008524249.tif 000058
４−メトキシ桂皮酸(１１０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４３ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン(９９ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(１１８ｍｇ，７２％)を得る。質量スペクトル(m/e):4407.4 [M+H], 405.3 [M-H] 
【０１５６】
実施例２９
Ｎ−[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−３−(４−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化５５】
2008524249.tif 000059
４−フルオロ桂皮酸(１０７ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(３００μＬ，３．４３ｍｍｏｌ)、及び２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン(９７ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃ(実施例９)に記載されている手順に従って調製して標記化合物(１０９ｍｇ，６９％)を得る。質量スペクトル(m/e):395.3 [M+H], 393.3 [M-H] 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.68 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)
【０１５７】
実施例３０
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−アミド
【化５６】
2008524249.tif 000060
ＣＨ2Ｃｌ2において２−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イルアミン(０．１００ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ)、４−(４−フルオロフェニル)安息香酸(０．０７３ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ)、及びＨＡＴＵ(０．１２９ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ)を混合し、ＤＩＥＡ(０．１８ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ)を添加する。シェーカーブロックにおいて、混合物を４０℃で７２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２５ｍＬ)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム)にかけ、青白色固体の標記化合物(０．１１６ｇ，６５％)を得る。質量スペクトル(m/e):445.3 [M+1], 443.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.23 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85-7.79 (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.41-7.30 (m, 4H), 3.79 (dd, 1H, J = 9.9, 7.1 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 7H), 1.86 (m, 1H)
【０１５８】
実施例３１
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−{メチル−[３−(メチル−キノリン−２−イルアミノ)−プロピル]−アミノ}−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
工程１．２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−イルアミン
【化５７】
2008524249.tif 000061
氷酢酸(３００ｍＬ)に２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール(２１．４３ｇ，９９．８ｍｍｏｌ)を懸濁する。元素鉄(１２．９ｇ，２３１ｍｍｏｌ)を添加し、４０℃で５時間撹拌する。セライト(登録商標)で反応混合物を濾過し、真空濃縮し、シリカゲルに吸着させる。残渣を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー[(１２０ｇカラム，０−１０％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)、(１２０ｇカラム，０−５％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)]に２回に分けてかけ、所望の生成物(６．１７ｇ，３３％)を得る。質量スペクトル(m/e):185.0 (M+1)
【０１５９】
工程２．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
【化５８】
2008524249.tif 000062
ＣＨ2Ｃｌ2(１５０ｍＬ)中の４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(４．９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(１０ｍＬ，１１４．６ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(４滴)を添加する。反応混合液は、室温で３時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１５０ｍＬ)中の２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−イルアミン(３．３１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ)及びピリジン(３．０ｍＬ)の中で混合物に得られた４’−フルオロ−ビフェニル−４−塩化カルボニル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌで２回、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨで１回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4において混合物を乾燥させ、真空濃縮し、ＭｅＯＨで練和し、所望の生成物(６．３４ｇ，９３％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.59 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.38-7.31 (m, 2H)
【０１６０】
工程３．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−{メチル−[３−(メチル−キノリン−２−イルアミノ)−プロピル]−アミノ}−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
【化５９】
2008524249.tif 000063
密封管において、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−キノリン−２−イル−プロパン−１，３−ジアミン(０．１００ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ)及び無水トルエン(０．５ｍＬ)の混合物に、４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド(０．０５６ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ)を添加する。乾燥窒素で混合物を還元し、管を密閉する。予加熱された(１５０℃)油浴に管を浸し、１．５時間撹拌する。混合物を室温まで放冷した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)にかけ、次いで残渣に濃縮する。ＭｅＯＨで残渣を練和し、所望の生成物(０．０４６ｍｇ，５５％)を得る。質量スペクトル(m/e):576.0 (M+1), 574.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.18-7.14 (m,1H), 7.09 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.73 (t, J = 2.4Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H)
【０１６１】
実施例３２
Ｒａｃ−４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
工程１．２−エチルスルファニル−５−ニトロベンゾオキサゾール
【化６０】
2008524249.tif 000064
ＴＨＦ(３００ｍＬ)に５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン(１０．５８ｇ，５３．９ｍｍｏｌ)を溶解する。氷浴において、混合物を０℃に冷却する。ＮａＨ(４．９０ｇ，鉱油中６０％分散率)をゆっくり添加する。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌する。撹拌している混合物にヨードエタン(２０．０ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を室温に暖め、一夜撹拌した。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを２回(３３０ｇ，１２０ｇカラム，１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンでどちらも溶離)に分けてかけ、所望の生成物(４．９３ｇ，４１％)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０１６２】
工程２．Ｒａｃ−５−メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)アミン(アミン)
【化６１】
2008524249.tif 000065
反応管において、無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に２−エチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール(１．７８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ)を溶解し、１０秒間容器に窒素を吹き込む。溶液にＲａｃ−メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)アミン(アミン)(１．５３ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ)を添加する。容器をすばやく密閉し、予加熱された油浴(８０℃)に浸し、２４時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(２×５０ｍＬ)で洗浄し、濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、所望の生成物(０．７２０ｇ，３１％)を得る。質量スペクトル(m/e):291.3 (M+1)
【０１６３】
工程３．Ｒａｃ−５−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化６２】
2008524249.tif 000066
酢酸(９０ｍＬ)にｒａｃ−メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)アミン(アミン)(１．４８ｇ，５．０９ｍｍｏｌ)を溶解し、溶液にＦｅ(１．４２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を４０℃で３時間撹拌した。セライト(登録商標)で反応混合物を濾過し、Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨで洗浄する。真空内で反応混合物に濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  １０％  ＮＨ3で溶離)にかけて、所望の生成物(０．９１３ｇ，６９％)を得る。質量スペクトル(m/e):261.2 (M+1)
【０１６４】
工程４．４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
【化６３】
2008524249.tif 000067
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０４０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)、４−シクロヘキシル安息香酸(０．０４７ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５８ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３８５ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、無色の油を得る。その油をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ヘキサンを添加した。混合物を濃縮し、高真空乾燥して白色固体の所望の生成物(０．０３４ｇ，５０％)を得た。質量スペクトル(m/e):447.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.89-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.83-2.58 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 1H)
【０１６５】
実施例３３
Ｒａｃ−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化６４】
2008524249.tif 000068
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０４０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)、３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(０．０５０ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５８ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３８５ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、黄白色固体(０．０４０ｇ，５７％)を得る。質量スペクトル(m/e):459.0 (M+1), 457.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H)
【０１６６】
実施例３４
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；
異性体  ２
【化６５】
2008524249.tif 000069
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．７００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ)、４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．８７２ｇ，４．０３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１．４３ｇ，３．７６ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(７．５３ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、混合生成物を得る。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１３×４０ｇ，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、混合生成物を得る。画分を濃縮して、無水ジエチルエーテルの残渣を懸濁する。室温で３日間撹拌する。混合物を濾過し、白色固体の生成物(０．３７５ｇ，３０％)を得た。ラセミ混合物をキラルクロマトグラフィーにかけ、遊離する第２の鏡像異性体である生成物(０．１８７ｇ)を得る。質量スペクトル(m/e):459.2 (M+1), 457.3 (M-1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.22 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 4H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 3.50 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H)
【０１６７】
実施例３５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；異性体１
【化６６】
2008524249.tif 000070
実施例３４に従って標記化合物を調製し、溶離させて第１の異性体(０．１８８ｇ)を得る。質量スペクトル(m/e):459.2 (M+1), 457.3 (M-1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.22 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 4H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 3.50 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H)
【０１６８】
実施例３６
Ｒａｃ−２フィート、４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化６７】
2008524249.tif 000071
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０４０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)、２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．０６２ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５８ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ)ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３８５ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、無色の油を得る。ＣＨ2Ｃｌ2にその油を溶解し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(３×２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、高真空で一晩排気して所望の生成物(０．０３１ｇ，４０％)を得る。質量スペクトル(m/e):509.0 (M+1), 507.0 (M-1) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)
【０１６９】
実施例３７
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド
【化６８】
2008524249.tif 000072
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０３４ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、３−フェノキシ−安息香酸(０．０４２ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３２７ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。溶液を濃縮して黄色残渣を得る。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(２×２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた後、真空濃縮する。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけ、白色油状の所望の化合物を得る。ＣＨ2Ｃｌ2及びｎ−ヘキサンで希釈し、真空濃縮する。２時間排気させて白色固体の所望の化合物(０．０２７ｇ，４５％)を得る。質量スペクトル(m/e):57.3 (M+1), 455.3 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74-2.50 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H)
【０１７０】
実施例３８
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド
【化６９】
2008524249.tif 000073
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０３４ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、４−フェノキシ−安息香酸(０．０４２ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３２７ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。溶液を真空濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(２×２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、白色油状の所望の生成物を得る。ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ｎ−ヘキサンを添加する。再濃縮し、白色固体の所望の生成物(０．０３１ｇ，５２％)を得た。質量スペクトル(m/e):457.3 (M+1), 455.3 (M-1) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.12 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 3.52-3.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H)
【０１７１】
実施例３９
Ｒａｃ−６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド
【化７０】
2008524249.tif 000074
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．０３４ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチン酸(０．０４３ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．０５０ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(０．３２７ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでポリスチレン樹脂を洗浄する。溶液を真空濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(２×２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４ｇカラム，１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、不純混合物の所望の生成物を得る。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(３×４ｇカラム，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  ＮＨ3で溶離)に再度かけて、白色油状の所望の生成物を得る。質量スペクトル(m/e): 460.0 (M+1), 458.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H)
【０１７２】
実施例４０
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
工程１．メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−アミン
【化７１】
2008524249.tif 000075
無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２−エチルスルファニル−５−ニトロベンゾオキサゾール(１．１７ｇ，５．２３ｍｍｏｌ)及びメチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミン(１．３７ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物(０．６０８ｇ，４０％)を１００℃で調製した。質量スペクトル(m/e):291.0 (M+1)
【０１７３】
工程２．Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化７２】
2008524249.tif 000076
メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−アミン(０．５８３ｇ，２．０１ｍｍｏｌ)、酢酸(８ｍＬ)、及び鉄(１．１２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ｂに記載されている手順に従って標記化合物(０．４７４ｇ，９１％)を調製した。質量スペクトル(m/e):261.2 (M+1)
【０１７４】
工程３．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化７３】
2008524249.tif 000077
ＣＨ2Ｃｌ2(２．０ｍＬ)中の４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．１９７ｇ，０．９１０ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．１６ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１５８ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０５ｍＬ)の混合物に、得られた４’−フルオロ−ビフェニル−４−塩化カルボニル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3(２×２０ｍＬ)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３×４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、白色固体の所望の生成物(０．１０６ｇ，３８％)を得る。質量スペクトル(m/e):459.0 (M+1), 457.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.95-7.90 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H)
【０１７５】
実施例４１
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
【化７４】
2008524249.tif 000078
ＣＨ2Ｃｌ2(２．０ｍＬ)中の４−シクロヘキシル−安息香酸(０．１９７ｇ，０．９１０ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．１６ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１５８ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０５ｍＬ)の混合物に、得られた４−シクロヘキシル−塩化ベンゾイル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２０ｍＬ)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３×４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、白色固体の所望の生成物(０．１６９ｇ，６２％)を得る。質量スペクトル(m/e):447.3 (M+1) 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.98-1.71 (m, 10H), 1.48-1.33 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H)
【０１７６】
実施例４２
４−ブチル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
【化７５】
2008524249.tif 000079
ＣＨ2Ｃｌ2(２．０ｍＬ)中の４−ブチル−安息香酸(０．１６２ｇ，０．９１０ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．１６ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１５８ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０５ｍＬ)の混合物に、得られた４−ブチル−塩化ベンゾイル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(２×２０ｍＬ)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３×４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、油状の所望の生成物(０．０９８ｇ，３５％)を得る。質量スペクトル(m/e):421.0 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０１７７】
実施例４３
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド；異性体１
【化７６】
2008524249.tif 000080
ｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１５０ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ)、４−シクロヘキシル−安息香酸(０．１７７ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２１９ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ)、ポリスチレン結合したジイソプロピルアミン(１．４４ｇ，ローディング：２．０〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ)、及びＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)を混合する。混合物を室温で一晩撹拌する。ＨＡＴＵ(０．２１９ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２１時間撹拌する。１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ(当量)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(２×１２ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｍ  ＮＨ3、次いで１０分後１０％の傾斜  )をかけ、無色油状の所望の生成物(０．１０３ｇ，４０％)を得る。生成物を、キラル分取クロマトグラフィー[Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム，(８×３２ｃｍ)、７０／３０  ３オングストローム  エタノール／ＡＣＮ  ｗ／０．２％  ジメチルエチルアミンを用いて溶離；流速＝３５０ｍＬ／分]にかけ、異性体１(０．０３９ｇ)を得る。質量スペクトル(m/e):447.3 (M+1) 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.51 (m, 6H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.8Hz, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 4H)
【０１７８】
実施例４４
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド；異性体２
【化７７】
2008524249.tif 000081
実施例４３に従って標記化合物を調製する。キラル分取クロマトグラフィーを用いて、第２の鏡像異性体(０．０４０ｇ)を遊離させて得た。質量スペクトル(m/e):447.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.83 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.51 (m, 6H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 4H)
【０１７９】
実施例４５
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化７８】
2008524249.tif 000082
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中の３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(０．２４９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．２０ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液を室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１５８ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０６ｍＬ)の混合物に、得られた３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−塩化アクリロイル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で生成物を洗浄する。生成物を高真空乾燥させ、オフホワイト色固体の所望の生成物(０．３２１ｇ，９１％)を得る。質量スペクトル(m/e):459.0 (M+1), 457.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.93-8.89 (m, 1H), 8.71 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H)
【０１８０】
実施例４６
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド
【化７９】
2008524249.tif 000083
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中の３−フェノキシ−安息香酸(０．２４７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．２０ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．２００ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０６ｍＬ)の混合物に、得られた３−フェノキシ−塩化ベンゾイル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)(３×２５ｍＬ)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(５×４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、白色固体の所望の生成物(０．１６３ｇ，４６％)を得る。質量スペクトル(m/e):457.0 (M+1), 455.0 (M-1) 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (dt, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H)
【０１８１】
実施例４７
ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化８０】
2008524249.tif 000084
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中のビフェニル−４−カルボン酸(０．２４０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．２０ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ)及び３滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．２００ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０６ｍＬ)の混合物に、得られたビフェニル−４−塩化カルボニル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ2(水溶液)(２×２５  ｍＬｍＬ)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(５×４ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけ、所望の生成物(０．１６８ｇ，５０％)を得る。質量スペクトル(m/e):441.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H), 1.91 (dq, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.6Hz, 2H)
【０１８２】
実施例４８
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−{[２−(アセチルメチルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ}−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
工程１．Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン
【化８１】
2008524249.tif 000085
ＴＨＦ(５０ｍＬ)に２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール(２．２０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ)を溶解する。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン(１０．０ｍＬ)を添加し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空濃縮する(シリカゲルに吸着させる)。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇカラム，１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、所望の生成物(０．５００ｇ，１８％)を得る。質量スペクトル(m/e):267.3 (M+1)
【０１８３】
工程２．Ｎ−メチル−Ｎ−{２−[メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミノ]−エチル}−アセトアミド
【化８２】
2008524249.tif 000086
ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)にＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン(０．２５５ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ)を溶解して、ピリジン(０．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ)を添加する。塩化アセチル(０．１０２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を室温で撹拌する。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，１−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離)にかけて、所望の生成物(０．２９５ｇ，１００％)を得る。質量スペクトル(m/e):309.2(M+1)
【０１８４】
工程３．Ｎ−{２−[(６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−Ｎメチル−アセトアミド
【化８３】
2008524249.tif 000087
無水エタノール(５０ｍＬ)及び無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＮメチル−Ｎ−{２−[メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミノ]−エチル}−アセトアミド(０．３０ｇ，ｍｍｏｌ)及びＰｄ／Ｃ(５％，０．１５１５ｇ)の混合物を、６０ｐｓｉ  Ｈ2(ｇ)下の室温で１８時間撹拌する。混合物を濾過し、真空濃縮する。無水エタノール(５０ｍＬ)及びＴＨＦ(１０ｍＬ)のＰｄ／Ｃ(０．２１０１ｇ)を使用し、残渣を再度水素化して所望の生成物(０．２０９ｇ)を得る。シリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇカラム，１−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離)にかける。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ(Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ  Ａｃｉｄ、３５ｍＬ，１０ｇ)に吸着させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3で溶離する。生成物(０．１４６ｇ，％)は、ＬＣ−ＭＳによって純粋となる。質量スペクトル(m/e):279.0 (M+1)  精製することなく使用される。
【０１８５】
工程４．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(２−{[２−(アセチルメチルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ}−ベンゾチアゾール−６−イル)−アミド
【化８４】
2008524249.tif 000088
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中のビフェニル−４−カルボン酸(０．２４３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(０．２０ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ)及び４滴のＤＭＦを添加する。反応混合液は、室温で２時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中のｒａｃ−Ｎ−{２−[(６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−エチル}−Ｎ−メチル−アセトアミド(０．１４６ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０６ｍＬ)の混合物に、得られた４’−フルオロ−ビフェニル−４−塩化カルボニル溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３×４ｇカラム，５−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離して不純物を除去し、次いで２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで生成物をフラッシュする)にかける。ＣＨ2Ｃｌ2で残渣を練和し、白色固体の所望の生成物(０．１１０ｇ，４４％)を得た。質量スペクトル(m/e):477.0(M+1)
【０１８６】
実施例４９
４−ブチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド；塩酸塩
工程１．Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン
【化８５】
2008524249.tif 000089
２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール(５．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン(１５．４ｍＬ，１１８．９ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を１４０℃で調製する。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(３３０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％２Ｎ  ＮＨ3で溶離)を用いて生成し、所望の生成物(２．８ｇ，４４％)を得る。質量スペクトル(m/e):265.3(M+1)
【０１８７】
工程２．Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化８６】
2008524249.tif 000090
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン(４．１３１ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ)、酢酸(５０ｍＬ)、及びＦｅ  (８．７２ｇ，７８．１５ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ｂに記載されている手順に従って標記化合物(３．５７ｇ，９８％)を３時間撹拌して調製する。質量スペクトル(m/e):265.3(M+1)
【０１８８】
工程３．４−ブチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド；塩酸塩
【化８７】
2008524249.tif 000091
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．５４８ｇ，２．３４ｍｍｏｌ)、４−Ｎ−ブチル安息香酸(０．５００ｇ，２．８１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．３７ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．１９ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．１４６ｇ，１４％)を調製する。質量スペクトル(m/e):395.3(M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.21 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.42 (q, J = 5.6Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8Hz, 6H), 2.66 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6Hz, 3H)
【０１８９】
実施例５０
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド；塩酸塩
【化８８】
2008524249.tif 000092
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(ほぼ０．２０６ｇ，０．８７８ｍｍｏｌ)、４−シクロヘキシルオキシ−安息香酸(０．２３２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．１４ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．０７ｍＬ，０．８７８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．３９４ｇ，ほぼ１００％)を調製する。質量スペクトル(m/e):437.0(M+1)1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.19 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.59-1.22 (m, 6H)
【０１９０】
実施例５１
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド；塩酸塩
【化８９】
2008524249.tif 000093
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(ほぼ０．２５０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ)、６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチン酸(０．２７８ｇ，２．５６ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．１７ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．０９ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．０９６ｇ，１９％)を調製する。質量スペクトル(m/e):434.0(M+1)(432.3(M-1))。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.42 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 3.90 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (s, 6H)
【０１９１】
実施例５２
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化９０】
2008524249.tif 000094
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(ほぼ０．７４８ｇ，３．１９ｍｍｏｌ)、４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．８２９ｇ，２．５６ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．５０ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．２６ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(１．３８ｇ，５７％)を調製する。質量スペクトル(m/e):433.3(M+1)(431.3(M-1))。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.30 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 6H)
【０１９２】
実施例５３
６−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ニコチンアミド；塩酸塩
【化９１】
2008524249.tif 000095
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．３９４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ)、６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチン酸(０．３６５ｇ，１．６８ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．４４ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ)を使用し(ピリジンは使用せず)、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．０９２ｇ，１２％)を調製する。質量スペクトル(m/e):460.3 (M+1), 458.3 (M-1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.51 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H)
【０１９３】
実施例５４
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド；塩酸塩
【化９２】
2008524249.tif 000096
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．４９０ｇ，２．０９ｍｍｏｌ)、３−フェノキシ−安息香酸(０．５３７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．５５ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．１７ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．０５８ｇ，６％)を調製する。質量スペクトル(m/e):431.3(M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.28 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.4Hz, 6H)
【０１９４】
実施例５５
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−フェノキシ−ベンズアミド；塩酸塩
【化９３】
2008524249.tif 000097
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．４９０ｇ，２．０９ｍｍｏｌ)、４−フェノキシ−安息香酸(０．５３７ｇ，２．５１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．５５ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．１７ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．０６３ｇ，７％)を調製する。質量スペクトル(m/e):431.3(M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.20 (s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 3.92 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8Hz, 6H)
【０１９５】
実施例５６
ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化９４】
2008524249.tif 000098
Ｎ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．５０９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ)、ビフェニル−４−カルボン酸(０．５１６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．５７ｍＬ，６．５１ｍｍｏｌ)、及びピリジン(０．１８ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物(０．０８５ｇ，９％)を調製する。質量スペクトル(m/e):415.3(M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.32 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8Hz, 6H)
【０１９６】
実施例５７
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
工程１．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸(６．５６８ｇ，４６．８８ｍｍｏｌ)、塩化チオニル(５１ｍＬ，７０３．２ｍｍｏｌ)、及びＤＭＦ(０．５０ｍＬ)の混合物を４時間還流する。室温まで混合物を放冷し、真空濃縮し、高真空で３時間排気する。混合物をＭｅＯＨ(２５ｍＬ)で希釈し、ピリジン(４．５ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。シリカゲルに反応混合物を吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(３３０ｇカラム，２５％−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にかけて、所望の生成物(７．３８０ｇ，９１％)を得る。質量スペクトル(ｍ／ｅ)：１７３．０(Ｍ＋１)
【０１９７】
工程２．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ(６５ｍＬ)及びＭｅＯＨ(６５ｍＬ)で５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１０．０ｇ，５７．９ｍｍｏｌ)を溶解する。１Ｎ  ＮａＯＨ(６３．７ｍＬ)を添加する前に、溶液を撹拌しながら０℃に冷却する。混合物を室温に戻し、５時間撹拌した。１／３の容量になるまで混合物を真空濃縮する。１Ｎ  ＨＣｌ(７５ｍＬ)でクエンチして白色沈殿物を生成する。ＣＨ2Ｃｌ2(２００ｍＬ)で希釈し、濾過する。水及びＣＨ2Ｃｌ2で濾過ケーキを洗浄する。相を分離し、ＭｇＳＯ4で有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃縮された有機残渣に水層を添加し、濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ、３％酢酸及び８７％ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して精製する。混合画分を収集し、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)及びＨ2Ｏ(５０ｍＬ)に得られた固体を加え、撹拌する。その固体を濾過し、第１の濾過ケーキに加える。濾液に５．０Ｎ  ＮａＯＨを添加して溶液を塩基にする。２層を分離する。有機層を除去し、酸性となるまで水層に５．０Ｎ  ＨＣｌを添加する。ＣＨ2Ｃｌ2(３×１００ｍＬ)で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。カラムからの純粋な画分にその固体を加える。カラムからの純粋な画分と純粋な濾過ケーキを混合し、所望の生成物(８．４６ｇ，９２％)を得る。質量スペクトル(精密質量)：１５７．９９。
【０１９８】
工程３．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化９５】
2008524249.tif 000099
方法Ｅ：  ＣＨ3ＣＮ(１０ｍＬ)中のＮ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．２５０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ)、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０．１８６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．４８７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ)、及びＤＭＡＰ(０．０１２ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ)を使用して標記化合物を室温で調製する。反応時間を２４時間まで延ばし、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で化合物を精製して不純混合物(９８ｍｇ)を得る。質量スペクトル(ｍ／ｅ)：３７５．０(Ｍ＋１)混合物は、次の反応において直接使用される。
【０１９９】
工程４．５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化９６】
2008524249.tif 000100
１，４−ジオキサン(１５ｍＬ)及び水(３．０ｍＬ)に上記の不純混合物(０．０９８ｇ)を溶解する。溶液に４−フルオロ−フェニルボロン酸(０．０３７ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０３０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(０．１０８ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を３回脱ガスし、各回、Ａｒ充填バルーンで置換する。混合物を１５時間還流する。シリカゲル上へ反応混合物を吸着させて、真空濃縮する。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中０−１０％２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、不純混合物を得る。ＤＭＳＯでカートリッジ上に混合物をロードし、粗生成物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈＴＭ  ＳＦ４０−１５２ｇ  (Ｓｅｐｒａ  Ｃ１０)，  ５％  ＣＨ3ＣＮ／０．０３％ＨＣｌ(水溶液)５．０分，  ５％  ＣＨ3ＣＮ／０．０３％ＨＣｌ(水溶液)−１００％  ＣＨ3ＣＮ  ２５．０分)にかけ、所望の生成物(０．１１６ｇ，ほぼ１３％)を得る。質量スペクトル(m/e):435.3(M+1)1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (s, 6H)
【０２００】
実施例５８
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−イソブトキシ−ベンズアミド；塩酸塩
【化９７】
2008524249.tif 000101
ＣＨ3ＣＮ(１０ｍＬ)中のＮ2−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．２４４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)、４−イソブトキシ−安息香酸(０．３０３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．３９６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)、及びＤＭＡＰ(０．０１２ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ)を使用して標記化合物(０．０９５ｇ，２０％)を調製する。質量スペクトル(m/e):411.2(M+1)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.26 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8Hz, 6H), 2.04 (septet, J = 6.8Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4Hz, 6H)
【０２０１】
実施例５９
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
工程１．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化９８】
2008524249.tif 000102
ＣＨ3ＣＮ(２０ｍＬ)中のＮ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．３６８ｇ，１．４１ｍｍｏｌ)、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(０．２４７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．６４５ｇ，１．７０ｍｍｏｌ)、及びＤＭＡＰ(０．０１６ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ)を使用して標記化合物を調製する。化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１２０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２−８％  ２Ｎ  ＮＨ3)にかけ、次の反応使用する標記化合物(０．３１６ｇ)を得る。
【０２０２】
工程２．５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化９９】
2008524249.tif 000103
１，４−ジオキサン(１５ｍＬ)及びＨ2０(３．０ｍＬ)に上記の不純混合物(０．３１６ｇ)を溶解する。溶液に４−フルオロ−フェニルボロン酸(０．０３７ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０．０３０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(０．１０８ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を３回脱ガスし、各時アルゴン充填バルーンで置換する。混合物を１５時間還流する。シリカゲル上へ反応混合物を吸着させて、真空濃縮する。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中０−１０％２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、不純混合物を得る。ＤＭＳＯでカートリッジ上に混合物をロードし、粗生成物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈＴＭ  ＳＦ４０−１５２ｇ(ＳｅｐｒａＣ１０)，  ５％  ＣＨ3ＣＮ／０．０３％ＨＣｌ  (水溶液)５分，  ５％  ＣＨ3ＣＮ／０．０３％ＨＣｌ  (水溶液)−１００％  ＣＨ3ＣＮ  ２５分)にかけ、所望の生成物(０．０６７ｇ，ほぼ１７％)を得る。質量スペクトル(m/e):461.0(M+1)1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 9.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.8 Hz, 1.9Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.24 (d, J =13.6 Hz, 2H)
【０２０３】
実施例６０
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
工程１．２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１００】
2008524249.tif 000104
無水１，２−ジメトキシエタン(３０ｍＬ)に２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼン(０．２５ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ)を溶解する。４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(０．３７５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ)、フッ化セシウム(１．５８ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ)、及びジクロロ[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物(０．１７０ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を３回脱ガスして窒素置換する。予加熱された(８５℃)油浴に混合物を浸し、一晩撹拌する。セライト(登録商標)で高温の混合物を濾過し、真空濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，０−１０％酢酸エチル／ｎ−ｈｅｘａｎｅで溶離)にかけて、所望の生成物(０．４４１ｇ，８５％)を得る。質量スペクトル(m/e):249.0(M+1)
【０２０４】
工程２．２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１０１】
2008524249.tif 000105
ＴＨＦ(５ｍＬ)に２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(０．４２６ｇ，１．７１６ｍｍｏｌ)を溶解し、水(５．０ｍＬ)にＮａＯＨ(０．１６４ｇ，４．１２ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。混合物を４０℃で３日間撹拌した。真空濃縮してＴＨＦを除去し、ｐＨ  ２となるまで１．０ＭＨＣｌを添加し、シリカゲルに混合物を吸着させ、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(４０ｇカラム，５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離)にかけ、所望の生成物(０．３７３ｇ，９３％)を得る。質量スペクトル(m/e):233.3(M-1)。
【０２０５】
工程３．２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化１０２】
2008524249.tif 000106
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１７８ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ)、２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．１６０ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２６０ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０．００８ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ)、及びＣＨ3ＣＮ  (５．０ｍＬ)を使用して標記化合物(０．２７３ｇ，７８％)を調製した。質量スペクトル(m/e):477.0(M+1)1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.59 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J= 2.2Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.25 (dt, J= 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.49 (d, J= 12.0Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.75 (d, J= 4.4Hz, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.95 (d, J= 13.2Hz, 2H)
【０２０６】
実施例６１
ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩(異性体１及び２)
【化１０３】
2008524249.tif 000107
工程１．メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)アミン(アミン)
【化１０４】
2008524249.tif 000108
密封管に２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール(２．００ｇ，９．５１ｍｍｏｌ)を入れる。メタノールに２Ｍのアンモニアを添加して、反応物を窒素下に置く。緊密に密閉し、１００℃で１８時間加熱する。ｒｔ(室温)に放冷し、メタノールで反応物を練和する。その固体を濾過して除去し、メタノールで洗浄する。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ(ジクロロメタン)中０−１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、標記化合物９０２ｍｇ(４９％)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=194.0(M+1)
【０２０７】
工程２．メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)アミン(アミン)
【化１０５】
2008524249.tif 000109
ＤＣＭ(１０ｍＬ)に１−メチル−ピペリジン−３−オールを入れる。ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(１．８４ｍＬ，１１．１５ｍｍｏｌ)、次いでメタンスルホニルクロリド(０．８６６ｍＬ，１１．１５ｍｍｏｌ)を添加する。室温で１７時間攪拌する。ＤＣＭ(１０ｍＬ)を添加して、１Ｎ  ＮａＯＨ(２０ｍＬ)で有機層を洗浄する。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ＤＭＦ(１０ｍＬ)に  メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−アミン(６００ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ)を入れる。鉱油(１２４ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ)に６０％ＮａＨを添加し、１０分間撹拌する。次いで、ＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解されるメタンスルホン酸１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(１．８０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ)を添加する。８０℃で反応物を１９時間加熱する。室温に放冷し、酢酸エチル(５０ｍＬ)及び水(５０ｍＬ)を添加する。有機層を分離して、水(２×２５ｍＬ)、次いでブライン(２５ｍＬ)で洗浄する。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  中０−１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、標記化合物４４５ｍｇ(４９％)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=291.3 (M+1)
【０２０８】
工程３．Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１０６】
2008524249.tif 000110
酢酸(１０ｍＬ)にメチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)アミン(アミン)(４４０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ)及び鉄粉(４２３ｍｇ，７．５８ｍｍｏｌ)を入れる。４０℃で反応物を２時間加熱する。室温に放冷し、次いでＶａｒｉａ(商標)上にＳＣＸカラムにロードする。メタノール及びＤＣＭでカラムを洗浄する。メタノール中の２Ｍ  ＮＨ3で溶離して、カラムから化合物をフラッシングする。濾液を収集し、真空濃縮する。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  中０−１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、標記化合物３８５ｍｇ(９８％)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=261.3 (M+1)
【０２０９】
実施例６１ａ
ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩(異性体１及び異性体２)
【化１０７】
2008524249.tif 000111
アセトニトリル(５ｍＬ)に、Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(１９０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(１６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸(ＨＡＴＵ)(３３３ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ)、及びビフェニル−４−カルボン酸(１７３ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ)を入れる。６０℃で反応物を１７時間加熱する。室温まで放冷し、クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中０−１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、ラセミ体の標記化合物２０６ｍｇ(５９％)を得る。単回注入を使用するキラルクロマトグラフィーで精製し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム上の４００ｍＬ／分の０．２％のジメチルエチルアミン中の５０／５０アセトニトリル：３オングストローム  エタノールを用いて３−パスサイクルで分離する。ＤＣＭに２種類の鏡像異性体を溶解し、ジオキサン(１．０５モル当量)に４Ｎ  ＨＣｌを添加する。真空濃縮して異性体１(３０ｍｇ)及び異性体２(２８ｍｇ)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=441.0(M+1)
【０２１０】
実施例６１ｂ
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イルアミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド、異性体１、そして、異性体２)
【化１０８】
2008524249.tif 000112
実施例６１ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、異性体１(２０ｍｇ)及び異性体２(１９ｍｇ)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=459.2(M+1)
【０２１１】
実施例６２
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化１０９】
2008524249.tif 000113
工程１．メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)アミン(アミン)
【化１１０】
2008524249.tif 000114
鉱油(６２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ)中の２−ピロリジン−１−イル−エタノール(５３７ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ)、塩化メタンスルホニル(０．４３４ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０．９２４ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ)、メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−アミン(３００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ)、及び６０％  ＮａＨを使用し、実施例６１、工程２に記載されている手順に従って標記化合物を調製し、１７０ｍｇ(３８％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=291.3(M+1)
【０２１２】
工程２．Ｎ2−メチル−Ｎ2−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１１１】
2008524249.tif 000115
メチル−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミン(１６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ)，鉄粉(１５４ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ)、及び酢酸(５ｍＬ)を使用し、実施例６１、工程３に記載されている手順に従って標記化合物を調製し、６０ｍｇ(４２％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=261.2(M+1)
【０２１３】
工程３．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
実施例６１ａに記載されている手順に従って標記化合物を調製し、標記化合物１０２ｍｇ(９０％)を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=459.2(M+1)
【０２１４】
一般の手法Ｆ
【化１１２】
2008524249.tif 000116
ＣＨ2Ｃｌ2(１１ｍＬ／ｍｍｏｌのベンゾチアゾール−２，６−ジアミン)にベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(１．０当量)、ＤＭＡＰ(０．１当量)、ＨＡＴＵ(１．３の当量)、及びカルボン酸(１．３当量)を入れる。反応混合物を室温で一晩撹拌する。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて所望の生成物を得る。
【０２１５】
ラセミ混合物を鏡像異性体に分離：単回注入を使用するキラルクロマトグラフィーをかけ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム上の４００ｍｌ／分の０．２％のジメチルエチルアミン中の５０／５０アセトニトリル：３オングストローム  エタノールを用いて３−パスサイクルで分離する。
【０２１６】
塩酸塩生成：ＭｅＯＨ又はＥｔ2Ｏ／ＴＨＦに生成物を溶解し、ＨＣｌ(１．０５当量、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、又は１，４−ジオキサン中４．０Ｍ)を添加する。室温で２０分間撹拌し、真空濃縮又は、溶媒をデカントし、高真空で数時間排気して所望の生成物を得る。
【０２１７】
一般方法Ｇ
【化１１３】
2008524249.tif 000117
ＣＨ2Ｃｌ2(５．５ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾチアゾール−２，５−ジアミン)中カルボン酸(１．２当量)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(３．０当量)及び５滴のＤＭＦを添加する。反応混合液を、室温で３時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘキサンを添加し、再濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾチアゾール−２，５−ジアミン)に再溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(５．５ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾチアゾール−２，５−ジアミン)のベンゾチアゾール−２，５−ジアミン(１．０当量)及びピリジン(１．０当量)の混合物に、得られた塩化カルボニル溶液を添加する。反応混合液を、室温で１８時間攪拌する。生成物が沈殿したら、反応混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で生成物を洗浄する。生成物を高真空乾燥させ、所望の生成物を得る。生成物が溶解したら、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)で混合物を洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、混合物を真空濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｎ  ＮＨ3で溶離)にかけて、所望の生成物を得る。ラセミ混合物を鏡像異性体に分離するため、単回注入を使用するキラルクロマトグラフィーをかけ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム上の４００ｍｌ／分の０．２％のジメチルエチルアミン中の５０／５０アセトニトリル：３オングストローム  エタノールを用いて３−パスサイクルで分離する。
【０２１８】
塩酸塩生成：ＭｅＯＨ又はＥｔ2Ｏ／ＴＨＦに生成物を溶解し、ＨＣｌ(１．０５当量、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、又は１，４−ジオキサン中４．０Ｍ)を添加する。室温で２０分間撹拌し、真空濃縮又は、溶媒をデカントし、高真空で数時間排気して所望の生成物を得る。
【０２１９】
実施例６３
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化１１４】
2008524249.tif 000118
工程１．３−[(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2008524249.tif 000119
ＴＨＦ(５００ｍＬ)中の２−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール(１０．６８ｇ，４９．８ｍｍｏｌ)3−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０．０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(７ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ)を使用し、一晩撹拌しながら１００℃〜１５０℃に加熱して調製する。室温まで放冷し、５Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ７に中和する。水性層を酢酸エチルで抽出した。ブラインで有機層を洗浄し、有機層を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、収量１０．７ｇ(５７％)の標記化合物を得る。1H NMR δH (400 MHz, DMSO) 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 1H) 1.37 (s, 9H)
【０２２０】
工程２．３−{[メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2008524249.tif 000120
ＤＭＦ(３０ｍＬ)に３−[(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５．５５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ)を溶解し、５℃に冷却する。鉱油(１．１２ｇ，１６．１３ｍｍｏｌ)に６０％ＮａＨを添加し、５分間撹拌する。ヨウ化メチル(６．０ｍＬ，７４ｍｍｏｌ)を添加し、５℃で３０分間撹拌する。水で反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈する。水(５×２０ｍＬ)で有機層を洗浄し、次いでブラインで洗浄する。有機層を収集し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフ(ｓｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ，２０−６０％酢酸エチル：Ｈｅｘａｎｅで溶離)にかけて、１．９６ｇ(３４％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=393.3(M+1)
【０２２１】
工程３．３−{[(６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2008524249.tif 000121
３−{[メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１．９６ｇ，４．９９ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１、工程３に記載されている手順に従って１．５５ｇ(８６％)の標記化合物を調製する。質量スペクトル(イオンスプレー)：(ｍ／ｚ)＝３６３．３(Ｍ＋１)
【０２２２】
工程４．３−[({６−{(４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
2008524249.tif 000122
３−{[(６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１．５５ｇ，４．２３ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ｇに記載されている手順に従って１．９２ｇ(８１％)の生成物を調製する。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=461.2(M+1 ― Boc)。
【０２２３】
工程６．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
ＤＣＭ(５０ｍＬ)に３−[({６−{(４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを入れる。トリフルオロ酢酸(１００ｍＬ)を添加し、室温で６時間撹拌する。真空濃縮し、次いではＤＣＭ：Ｈｅｘａｎｅを添加し、真空濃縮する。１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭに残渣を溶解し、ポリビニルピリジン(３ｇ)を添加し、１５分間撹拌する。溶液物を濾過し、ＤＣＭで樹脂を洗浄する。濾液を収集し、真空濃縮し、１．５０ｇ(９５％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=461.0(M+1)
【０２２４】
実施例６４
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１１９】
2008524249.tif 000123
ＤＭＦ(２ｍＬ)に４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド(１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ)、２−ヨードプロパン(０．００７ｍＬ，０．０７０ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(１５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ)を入れて、室温で３日間撹拌する。酢酸エチルで反応物を希釈して、水で有機層を洗浄する(５回)。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、１６ｍｇ(９１％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=503.3(M+1)
【０２２５】
実施例６５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(１−エチル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１２０】
2008524249.tif 000124
ＴＨＦ(３ｍＬ)に４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド(１２３ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ)を入れて、０℃に冷却する。アセトアルデヒド(０．０４０ｍＬ，０．７１６ｍｍｏｌ)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(８８ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ)を添加する。０℃で１０分間撹拌する。ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。有機層を収集し、クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、１０２ｍｇ(７８％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=489.0(M+1)
【０２２６】
実施例６６
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１２１】
2008524249.tif 000125
塩化アセチルを添加し、室温で一晩撹拌する。クロマトグラフ(シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3で溶離)にかけて、１８ｍｇ(２０％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=503.0(M+1)
【０２２７】
中間体１
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン
【化１２２】
2008524249.tif 000126
ＴＨＦ(１３０ｍＬ)に２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール(５．８２ｇ，２７．１ｍｍｏｌ)を入れる。水(７ｍＬ)に４０％メチルアミンを添加し、生成物が沈殿するまで撹拌する。真空濃縮し、メタノールで練和する。生成物を濾過して除去し、メタノールで洗浄する。完全に乾燥させて、４．９９ｇ(８８％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=210.0(M+1)
【０２２８】
中間体２
メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)アミン(アミン)
【化１２３】
2008524249.tif 000127
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン(１．１５ｇ，５．５０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例６１、工程２に記載されている手順に従って調整し、３２０ｍｇ(１９％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=307.3(M+1)
【０２２９】
中間体３
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)アミン(アミン)
【化１２４】
2008524249.tif 000128
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン(１．１４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ)を使用し、実施例６１、工程２に記載されている手順に従って調整し、４２０ｍｇ(２５％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=307.3(M+1)
【０２３０】
中間体４
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−(２−モルホリン４−イル−エチル)アミン(アミン)
【化１２５】
2008524249.tif 000129
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン(１．１８ｇ，５．６４ｍｍｏｌ)及びＮ−(２−クロロエチル)−モルホリン塩酸塩(２．４５ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ)を使用し、実施例６１、工程２に記載されている手順に従って調整し、１．４３ｇ(７９％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=323.2(M+1)
【０２３１】
中間体５
メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)アミン(アミン)
【化１２６】
2008524249.tif 000130
メチル−(６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アミン(９７９ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ)及びＮ−(２−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩(２．０１ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ)を使用し、実施例６１、工程２に記載されている手順に従って調整し、１．４３ｇ(７９％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=321.3(M+1)
【０２３２】
実施例１(工程３)で記載される手順に従って、以下の化合物(中間体６〜９)を調製する。
【０２３３】
中間体６
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化１２７】
2008524249.tif 000131
質量スペクトル(イオンスプレー)：(ｍ／ｚ)＝２７７．３(Ｍ＋１)
【０２３４】
中間体７
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化１２８】
2008524249.tif 000132
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.04 (m, 1H) 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H)
【０２３５】
中間体８
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(２−モルホリン４−イル−エチル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化１２９】
2008524249.tif 000133
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.80 (bs, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.48 (m, 2H)
【０２３６】
中間体９
Ｎ2−メチル−Ｎ2−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化１３０】
2008524249.tif 000134
1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (bs, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.47 (m, 2H)
【０２３７】
上記の適切な中間体を使用し、一般方法Ｇで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例６７〜７０)を調製する。
【０２３８】
実施例６７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１３１】
2008524249.tif 000135
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)
【０２３９】
実施例６８
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１３２】
2008524249.tif 000136
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)
【０２４０】
実施例６９
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−モルホリン４−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１３３】
2008524249.tif 000137
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=491.0(M+1)
【０２４１】
実施例７０
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１３４】
2008524249.tif 000138
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=489.0(M+1)
【０２４２】
一般方法Ａで記載される手順に従って、以下の化合物(中間体１０及び１１)を調製する。
【０２４３】
中間体１０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−プロパン−１，３−ジアミン
【化１３５】
2008524249.tif 000139
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=307.3(M+1)
【０２４４】
中間体１１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−プロパン−１，３−ジアミン
【化１３６】
2008524249.tif 000140
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=279.3(M+1)
【０２４５】
適切な試薬及び／又は中間体を使用し、一般方法Ｂで記載される手順に従って、以下の化合物(中間体１２及び１３)を調製する。
【０２４６】
中間体１２
Ｎ2−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１３７】
2008524249.tif 000141
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.53 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
【０２４７】
中間体１３
Ｎ2−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−Ｎ2−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン
【化１３８】
2008524249.tif 000142
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)
【０２４８】
適切な試薬及び／又は中間体を使用し、一般方法Ｅで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例７１及び７２)を調製する。
【０２４９】
実施例７１
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩、異性体１
【化１３９】
2008524249.tif 000143
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=457.3(M+1)
【０２５０】
実施例７２
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩、異性体２
【化１４０】
2008524249.tif 000144
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=457.3(M+1)
【０２５１】
適切な試薬及び／又は中間体を使用し、一般方法Ｃで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例７３〜８６)を調製する。実施例７３
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩、異性体１
【化１４１】
2008524249.tif 000145
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=459.2(M+1)、(保持時間＝４．３８分)
【０２５２】
実施例７４
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩、異性体２
【化１４２】
2008524249.tif 000146
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=459.2(M+1)、(保持時間＝４．３８分)
【０２５３】
実施例７５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化１４３】
2008524249.tif 000147
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=459.2(M+1)、(保持時間＝４．３９分)
【０２５４】
実施例７６
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化１４４】
2008524249.tif 000148
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=434.2(M+1)、(保持時間＝４．３２分)
【０２５５】
実施例７７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化１４５】
2008524249.tif 000149
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=433.0(M+1)、(保持時間＝４．５４分)
【０２５６】
実施例７８
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化１４６】
2008524249.tif 000150
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=433.0(M+1)、(保持時間＝４．５５分)
【０２５７】
実施例７９
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
【化１４７】
2008524249.tif 000151
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=421.0(M+1)、(保持時間＝５．０８分)
【０２５８】
実施例８０
Ｎ−{２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化１４８】
2008524249.tif 000152
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)、(保持時間＝４．８１分)
【０２５９】
実施例８１
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド
【化１４９】
2008524249.tif 000153
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)、(保持時間＝４．８１分)
【０２６０】
実施例８２
Ｎ−{２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩
【化１５０】
2008524249.tif 000154
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=473.0(M+1)、(保持時間＝４．８６分)
【０２６１】
実施例８３
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド塩酸塩
【化１５１】
2008524249.tif 000155
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=463.2(M+1)、(保持時間＝４．８６分)
【０２６２】
実施例８４
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド
【化１５２】
2008524249.tif 000156
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=435.2(M+1)、(保持時間＝５．１５分)
【０２６３】
実施例８５
Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
【化１５３】
2008524249.tif 000157
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=447.0(M+1)、(保持時間＝４．６８分)
【０２６４】
実施例８６
Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド塩酸塩
【化１５４】
2008524249.tif 000158
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=445.0(M+1)、(保持時間＝４．６７分)
【０２６５】
実施例８７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(３−ジエチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化１５５】
2008524249.tif 000159
実施例３１、工程３に記載されている一般手順に従って２．０４ｇ(９８％)の生成物を調製する。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=491.3(M+1)、(保持時間＝４．７１分)
【０２６６】
上記の適切な中間体を使用し、一般方法Ｆで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例８８〜９７)を調製する。
【０２６７】
実施例８８
３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１５６】
2008524249.tif 000160
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=499.0(M+1)、(保持時間＝５．２８分)
【０２６８】
実施例８９
ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１５７】
2008524249.tif 000161
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=431.0(M+1)、(保持時間＝４．５３分)
【０２６９】
実施例９０
５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１５８】
2008524249.tif 000162
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=455.0(M+1)、(保持時間＝４．６１分)
【０２７０】
実施例９１
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−６−(４−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド
【化１５９】
2008524249.tif 000163
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=450.0(M+1)、(保持時間＝４．１７分)
【０２７１】
実施例９２
５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１６０】
2008524249.tif 000164
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=437.0(M+1)、(保持時間＝４．５１分)
【０２７２】
実施例９３
４−ブチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド塩酸塩
【化１６１】
2008524249.tif 000165
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=411.2(M+1)、(保持時間＝４．７４分)
【０２７３】
実施例９４
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−６−フェニル−ニコチンアミド
【化１６２】
2008524249.tif 000166
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=432.0(M+1)、(保持時間＝４．００分)
【０２７４】
実施例９５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１６３】
2008524249.tif 000167
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=463.0(M+1)、(保持時間＝４．６２分)
【０２７５】
実施例９６
Ｎ−{２−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化１６４】
2008524249.tif 000168
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=413.0(M+1)、(保持時間＝４．０２分)
【０２７６】
実施例９７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１６５】
2008524249.tif 000169
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=477.0(M+1)、(保持時間＝４．７２分)
【０２７７】
実施例９８
Ｎ−(２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化１６６】
2008524249.tif 000170
実施例３１、工程３に記載されている一般手順に従って５．８０ｇ(３７％)の生成物を調製する。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
【０２７８】
適切な試薬及び／又は中間体を使用し、実施例３１、工程３に記載される一般手順に従って、以下の化合物(実施例９９〜１０３)を調製する。
【０２７９】
実施例９９
３−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アクリルアミド、異性体１
【化１６７】
2008524249.tif 000171
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=425.0(M+1)、(保持時間＝４分)
【０２８０】
実施例１００
３−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アクリルアミド、異性体２
【化１６８】
2008524249.tif 000172
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=425.0(M+1)、(保持時間＝４分)
【０２８１】
実施例１０１
Ｎ−[２−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−３−(４−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド
【化１６９】
2008524249.tif 000173
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=485.3(M+1)
【０２８２】
実施例１０２
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸[２−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ベンゾチアゾール−６−イル]−アミド
【化１７０】
2008524249.tif 000174
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=435.0(M+1)、(保持時間＝４．３５分)
【０２８３】
実施例１０３
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１７１】
2008524249.tif 000175
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)、(保持時間＝４．５８分)
【０２８４】
適切な中間体及び／又は試薬を使用し、一般方法Ｇで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例１０４〜１０７)を調製する。
【０２８５】
実施例１０４
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩(異性体２)
【化１７２】
2008524249.tif 000176
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.3(M+1)、(保持時間＝４．５６分)
【０２８６】
実施例１０５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イルメチル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(異性体１)
【化１７３】
2008524249.tif 000177
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=475.0(M+1)、(保持時間＝４．６１分)
【０２８７】
実施例１０６
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(異性体１)
【化１７４】
2008524249.tif 000178
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=461.0(M+1)、(保持時間＝４．５９分)
【０２８８】
実施例１０７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(異性体２)
【化１７５】
2008524249.tif 000179
質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=461.0(M+1)、(保持時間＝４．６０分)
【０２８９】
実施例１０８
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１７６】
2008524249.tif 000180
工程１．７−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
【化１７７】
2008524249.tif 000181
酢酸(２５０ｍＬ)に３−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン(１４．６０ｇ，９６．１ｍｍｏｌ)及びチオシアン酸カリウム(３４．７０ｇ，３５７．１ｍｍｏｌ)を入れる。激しく撹拌し、酢酸(５０ｍＬ)に溶解される臭素(５．０ｍＬ，９７．６ｍｍｏｌ)を滴下する。ｒｔ(室温)で一晩撹拌する。真空濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。有機層を収集し、濃縮する。水で残渣を練和し、４５℃の真空炉において一晩乾燥させて、１０．１２ｇ(５０％)の５：２比の所望の生成物を得る。位置異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.18 (bs, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)
【０２９０】
工程２．２−クロロ−７−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール
【化１７８】
2008524249.tif 000182
濃塩酸(７０ｍＬ)及び水(７０ｍＬ)に７−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン(５．１７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ)を懸濁する。塩化銅(Ｉ)(５４２ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ)を添加し、亜硝酸ナトリウム(１７．４ｇ，２５２ｍｍｏｌ)をゆっくり添加する。室温で２時間撹拌し、次いで水(１００ｍＬ)を添加する。固体を濾過し、４０℃で真空炉において一晩乾燥させ、４．４５ｇ(７９％)の標記化合物を得る。1H NMR dH (400 MHz, DMSO) 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H)
【０２９１】
工程３．Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(７−メチル−６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン
【化１７９】
2008524249.tif 000183
実施例１、工程２に記載されている手順に従って標記化合物を調製し、２．５５ｇ(７８％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=295.1 (M+1)
【０２９２】
工程４．Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(６−アミノ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−エタン−１，２−ジアミン
【化１８０】
2008524249.tif 000184
実施例１、工程３に記載されている手順に従って標記化合物を調製し、２．２２ｇ(７８％)の生成物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.25 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.64 (bs, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)
【０２９３】
工程５．４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１８１】
2008524249.tif 000185
一般方法Ｇに記載されている手順に従って上記の工程４の生成物から標記化合物を調整し、５４ｍｇ(４％)の生成物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=463.0(M+1)、(保持時間＝４．５１分)
【０２９４】
実施例１０９
５−(４−フルオロ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１８２】
2008524249.tif 000186
工程１．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１８３】
2008524249.tif 000187
本願明細書又は当該技術で公知の適した試薬及び中間体を使用し、一般方法Ｆに記載されている手順に従って標記化合物を調整する。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=391.0(M+1)
【０２９５】
工程２．
１，４−ジオキサン(５ｍＬ)及び水(１ｍＬ)の溶液に５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(７３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェニルボロン酸(２７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(１３４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ)を入れる。反応物を一晩加熱還流する。クロマトグラフ(シリカゲル，７−１７％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離)にかけて、２１ｍｇ(２５％)の標記化合物を得る。質量スペクトル(イオンスプレー)：(m/z)=503.0 (M+1)  保持時間＝４．５１分。
【０２９６】
実施例１１０
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−３−フェノキシ−ベンズアミド
【化１８４】
2008524249.tif 000188
３−フェノキシ−安息香酸(０．２２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、オフホワイト色固体(０．１９ｇ，５３％)を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間  ＝  ４．４５分；  (ｍ／ｚ)： C25H26N4O2S換算値  (M+H)+: 447.6；  実測値: 447.3
【０２９７】
実施例１１１
４−シクロヘキシル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
【化１８５】
2008524249.tif 000189
４−シクロヘキシル−安息香酸(０．１６ｇ，０．７８ｍｍｏｌ)、及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、オフホワイト色固体(０．０７６ｇ，２９％)を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間  ＝  ５．００分；  (m/z): C25H32N4OS換算値  (M+H)+： 437.6; 実測値： 437.0
【０２９８】
実施例１１２
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−チオフェン−２−イル−ベンズアミド
【化１８６】
2008524249.tif 000190
４−チオフェン−２−イル−安息香酸(０．０９８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、白色固体を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間＝４．３７分； (m/z):C23H24N4OS2換算値(M+H)+： 437.6; 実測値： 437.3
【０２９９】
実施例１１３
２−メチル−ビフェニル−４カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
工程１．２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１８７】
2008524249.tif 000191
ｎ−ＰｒＯＨ(１５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル(１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ)及びフェニルボロン酸(０．６４ｇ，５．２４ｍｍｏｌ)の溶液を、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3(４．４ｍＬ)で処理し、Ｎ2で１０分間置換し、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)を添加する。反応物を一晩還流する。有機溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)で抽出し、１０％Ｎａ2ＣＯ3(３０ｍＬ)、Ｈ2Ｏ(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物(０．１０ｇ，１０％)を得る。
【０３００】
工程２．２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１８８】
2008524249.tif 000192
ＣＨ3ＯＨ(５ｍＬ)及びＨ2Ｏ(０．５ｍＬ)中の２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ)の溶液を、２時間還流させながらＮａＯＨ(８８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ)と反応させる。有機溶媒を真空除去し、残渣をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水層を５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体の標記化合物(７２ｍｇ，７７％)を得る。
【０３０１】
工程３．２−メチル−ビフェニル−４カルボン酸の酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１８９】
2008524249.tif 000193
２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸(０．０７２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．０６５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、０．０３６ｇ，(３１％)の生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間＝４．８０分；  (m/z)： C26H28N4OS換算値(M+H)+： 445.6；  実測値： 445.0
【０３０２】
実施例１１４
４−シクロペンチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
工程１．４−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−１−エニル−安息香酸
【化１９０】
2008524249.tif 000194
密閉管において、トルエン(１００ｍＬ)中の４−ヨード安息香酸(５．０ｇ，２０．１６ｍｍｏｌ)シクロペンテン(１７．８ｍＬ，２１０１．６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ3Ｎ(８．４ｍＬ，６０．４８ｍｍｏｌ)を添加する。Ｎ2で１５分間置換する。Ｐｄ(ＯＡｃ)2(０．２３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ)及びＰ(ｏ−Ｔｏｌ)3(０．６１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ)を添加する。反応物を１２０℃で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣＬ，Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄する。クロマトグラフィーで粗物質を精製して標記化合物(２．６３ｇ，６９％)を得る。
【０３０３】
工程２．４−シクロペンチル−安息香酸
【化１９１】
2008524249.tif 000195
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中の４−シクロペント−１−エニル−安息香酸(２．６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ)の溶液を、２０ｐｓｉ  Ｈ2下において１０％Ｐｄ／Ｃ(０．２５ｇ)を用いて２ｈ水素化する。セライト(登録商標)で濾過し、濃縮して標記化合物の２．４６ｇ(９５％)を得る。LC/MS (m/z)：C12H14O2換算値(M-H)-： 189.2；  実測値： 189.2
【０３０４】
工程３．４−シクロペンチル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
【化１９２】
2008524249.tif 000196
４−シクロペンチル−安息香酸(０．０９９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、０．３８ｇ(２３％)の生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間＝４．９７分； (m/z)：C24H30N4OS換算値(M+H)+： 423.6；  実測値： 423.0
【０３０５】
実施例１１５
４−シクロヘキス−２−エニル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
工程１．４−シクロヘキス−２−エニル−安息香酸
【化１９３】
2008524249.tif 000197
４−ヨード安息香酸(３．０ｇ，１２．１０ｍｍｏｌ)、及びシクロヘキサン(１２．３ｍＬ)を使用し、実施例１１４、工程１に類似の手順に従って標記化合物を調整し、生成物(０．４０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，１６％)を得る。
【０３０６】
工程２．４−シクロヘキス−２−エニル−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
【化１９４】
2008524249.tif 000198
４−シクロヘキス−２−エニル−安息香酸(０．０７９ｇ，０．３９ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．．７３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を使用し、一般方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、生成物(０．０４１ｇ，３１％)を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間＝５．０９分； (m/z)：C25H30N4OS換算値(M+H)+： 435.6；  実測値： 435.0
【０３０７】
実施例１１６
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
工程１．２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化１９５】
2008524249.tif 000199
１−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン(１０．０ｇ，４５．１５ｍｍｏｌ)及び４−ボロン酸−ベンゼンメチルエステル(８．９４ｇ，４９．６７ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている手順に従って標記化合物を調整し、６．３ｇ(５０．４％)の生成物を得る。LC/MS (m/z)：C15H13ClO3換算値(M+H)+： 277.7；  実測値： 277.2
【０３０８】
工程２．２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
【化１９６】
2008524249.tif 000200
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(１．９２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程２に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、１．６５ｇ(９１％)の生成物を得る。
【０３０９】
工程３．２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化１９７】
2008524249.tif 000201
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．２６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ)、及び異性体−１  ｏｆ  Ｎ*２*−メチル−Ｎ*２*−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．２０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、生成物(０．１２５ｇ，３２％)を得る。ＬＣ／ＭＳ：  保持時間＝５．２７分； (m/z)：C27H27ClN4O2S換算値m/e： 507.1；  実測値： 507.0
【０３１０】
実施例１１７
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化１９８】
2008524249.tif 000202
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸(３．４６ｇ，１６．０１ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(４．６５ｍＬ，５３．３６ｍｍｏｌ)及び異性体−２  ｏｆ  Ｎ*２*−メチル−Ｎ*２*−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(２．８０ｇ，１０．７６ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(２．４１ｇ，４９％)を得る。物質をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解し、１．０Ｍ  ＥｔＯＨにＨＣｌを添加してｐＨを１に調節する。得られた固体を収集し、ＥｔＯＨ／ヘプタンから再結晶して２．０３ｇ(７８％)の生成物を得る。LC/MS：  保持時間＝５．０６分； (m/z)：C26H25FN4OS換算値(M+H)+： 461.6；  実測値： 461.0
【０３１１】
実施例１１８
４−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
【化１９９】
2008524249.tif 000203
４−シクロヘキシルオキシ安息香酸(０．２０ｇ，０．９１ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、０．１５ｇ(３６％)の生成物を得る。LC/MS：  保持時間＝５．２３分； (m/z)：C25H32N4O2S換算値： 453.6；  実測値： 453.0
【０３１２】
実施例１１９
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド
【化２００】
2008524249.tif 000204
４−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸(Crooks, S. L.; MerrilL,B. A.; Wightman, P. D.国際公開第9603983号パンフレット)  (０．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、０．１２ｇ(３８％)の生成物を得る。LC/MS：  保持時間＝５．６７分； (m/z)：C26H34N4O2S換算値(M+H)+： 467.7；  実測値： 467.0
【０３１３】
実施例１２０
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
工程１．２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
【化２０１】
2008524249.tif 000205
１，４−ジオキサン(８５ｍＬ)及び水(２０ｍＬ)中の２，４−ジクロロフェニルボロン酸(３．９６ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ)及び４−ヨード−安息香酸メチルエステル(２．８８ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ)、Ｋ2ＣＯ3(７．３１ｇ，５２．８９ｍｍｏｌ)の溶液を、１０分間窒素置換する。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(０．８７ｇ，０．７５６ｍｍｏｌ)添加し、得られた反応混合物を一晩還流する。反応物を水で希釈してＥｔ2Ｏで抽出する。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗物質をクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(２．２０ｇ，５０％)を得る。LC/MS (m/z)：C13H18Cl2O2換算値： 267.1；  実測値： 266.9
【０３１４】
工程２．２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２０２】
2008524249.tif 000206
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸(６．４０ｇ，２３．９７ｍｍｏｌ)、(ＣＯＣｌ)2(７．０ｍＬ，７９．９ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(４．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(４．１９ｇ，５４％)を得る。物質をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解し、１．０Ｍ  ＥｔＯＨ(８．５ｍＬ)に１．０  Ｍ  ＨＣｌを添加する。得られた固体を収集して、４．２７ｇ(９３％)の塩酸塩を得る。LC/MS，  保持時間＝５．１７分； (m/z)：C25H24Cl2N4OS換算値： 499.5；  実測値： 499.0
【０３１５】
実施例１２１
２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２０３】
2008524249.tif 000207
工程１．２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０３１６】
【化２０４】
2008524249.tif 000208
１−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシ−ベンゼン(２．６５ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ)及び４−ボロン酸−ベンゼンメチルエステル(２．２３ｇ，１２．２８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２．３４ｇ(７２％)の生成物を得る。LC/MS (m/z)： C16H15ClO3換算値(M+H)+： 291.8；  実測値： 291.3
【０３１７】
工程２．２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
【０３１８】
【化２０５】
2008524249.tif 000209
２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(２．３４ｇ，８．０７ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程２に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、１．２１ｇ(５４％)の生成物を得る。LC/MS (m/z)：C15H13ClO3換算値(M-H)-： 275.7；  実測値： 275.3．
【０３１９】
工程３．２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２０６】
2008524249.tif 000210
２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．４８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ)、及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．３３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．４８ｇ，７１％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．９４ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ヘプタンを添加し、得られた沈殿物を収集して、０．４３ｇ(８４％)の塩酸塩を得る。LC/MS：  保持時間＝５．５１分； (m/z)：C27H29ClN4O2S換算値(M+H)+： 510.1；  実測値： 510.0
【０３２０】
実施例１２２
２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
工程１．２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０３２１】
【化２０７】
2008524249.tif 000211
１−ブロモ−２−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゼン(１．０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ)及び４−ボロン酸−ベンゼンメチルエステル(０．７９ｇ，４．４１ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、１．０ｇ(８６％)の生成物を得る。
【０３２２】
工程２．２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
【０３２３】
【化２０８】
2008524249.tif 000212
２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．９０ｇ(９０％)の生成物を得る。LC/MS (m/z)： C16H15ClO3換算値(M-H)-： 289.7；  実測値： 289.2
【０３２４】
工程３．２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２０９】
2008524249.tif 000213
２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．３５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．２３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．２３ｇ，４８％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．４４ｍＬ)の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ヘプタンを添加し、得られた沈殿物を収集して０．２４ｇ(９６％)の塩酸塩を得る。LC/MS，  保持時間＝５．７３分； (m/z)： C28H31ClN4O2S換算値： 523.1；  実測値： 523.0
【０３２５】
実施例１２３
２’−クロロ−４’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２１０】
2008524249.tif 000214
４−シクロペンチルオキシ−安息香酸(Jones, C. D.; Suarez, T. Belg. (1977)，ベルギー国特許第847718号明細書)，(０．２０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ)、及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．１９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．０６５ｇ，２０％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．１５ｍＬ)の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。ヘプタンを添加し、得られた固体を収集して、０．０５９ｇ，(８３％)の塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝０．９２分； (m/z)： C24H30N4O2S換算値： 439.6；  実測値： 439.3
【０３２６】
実施例１２４
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド塩酸塩
【化２１１】
2008524249.tif 000215
４−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸(Crooks, S. L.; MerrilL,B. A.; Wightman, P. D. 国際公開第9603983号パンフレット)  (０．４６ｇ，１．９８ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(０．６６ｍＬ，７．６２ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−メチル−Ｎ*２*−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．４０ｇ，１．５１ｍｍｏｌ)の異性体−１を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピロリジン−３−イル)−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−ベンズアミド(０．０８３  １１％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．１７ｍＬ)の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。ヘプタンを添加し、得られた沈殿物を収集して、０．０５２ｇ(５９％)の塩酸塩を得る。LC/MS：  保持時間＝５．３８分； (m/z)： C27H34N4O2S換算値(M+H)+： 479.7；  実測値： 479.3
【０３２７】
実施例１２５
２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
工程１．２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０３２８】
【化２１２】
2008524249.tif 000216
１−ブロモ−２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(０．２３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ)及び４−ボロン酸−安息香酸メチルエステル(０．１８ｇ，１．００ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．１３ｇ(４７％)の生成物を得る。
【０３２９】
工程２．２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
【０３３０】
【化２１３】
2008524249.tif 000217
２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル(０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程２に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０５７ｇ(５３％)の生成物を得る。
【０３３１】
工程３．２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２１４】
2008524249.tif 000218
２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．０５７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．３８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ａに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．０３３ｇ，４０％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．０６ｍＬ)の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。ヘプタンを添加し、得られた固体を収集して、０．０２８  ｇ７８％)の塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝５．３８分； (m/z)：C26H24ClF3N4O2S換算値(M+H)+： 549.0；  実測値： 549.0
【０３３２】
実施例１２６
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−ｍｅｔｈｙ  ｌ−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
工程１．Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド
【化２１５】
2008524249.tif 000219
４−ヨード−安息香酸(４．４６ｇ，１７．９７ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(５．２ｍＬ，５９．１１ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(３．０ｇ，１１．９８ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、３．７７ｇ，６６％の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝５．６２分； (m/z)： C19H21IN4OS換算値： 480.4；  実測値： 480.7
【０３３３】
工程２．２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２１６】
2008524249.tif 000220
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２−メチルフェニルボロン酸(０．０５１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０９８ｇ(７１％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．７５分； (m/z)： C26H28N4OS換算値(M+H)+： 445.6；  実測値： 445.0
【０３３４】
実施例１２７
４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２１７】
2008524249.tif 000221
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び４−メトキシフェニルボロン酸(０．０５７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０２５ｇ(１６％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．４５分; (m/z)： C26H28N4O2S換算値(M+H)+: 461.6; 実測値： 461.0
【０３３５】
実施例１２８
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２１８】
2008524249.tif 000222
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２−クロロフェニルボロン酸(０．０５９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０７４ｇ(５１％)の生成物を得る。MS (m/z)：C25H25ClN4OS換算値(M+H)+: 466.0; 実測値: 466.2
【０３３６】
実施例１２９
２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２１９】
2008524249.tif 000223
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２−メトキシフェニルボロン酸(０．０６０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０５０ｇ(３５％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．４９分； (m/z): C26H28N4O2S換算値(M+H)+: 461.6; 実測値: 461.0
【０３３７】
実施例１３０
２’−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２０】
2008524249.tif 000224
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２−シアノフェニルボロン酸(０．０５５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０１２ｇ(８％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．１６分； (m/z): C26H25N5O2S換算値(M+H)+: 456.6; 実測値: 456.0
【０３３８】
実施例１３１
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２１】
2008524249.tif 000225
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸(０．０７２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、標記化合物(０．０６７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，４３％)を得る。LC/MS, 保持時間＝５．１５分; (m/z)：C25H24Cl2N4OS換算値: 499.5; 実測値: 499.0
【０３３９】
実施例１３２
４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２２】
2008524249.tif 000226
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸(０．０７１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０８４ｇ(５９％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．７９分; (m/z)：C26H27FN4OS換算値(M+H)+: 463.6; 実測値: 463.0
【０３４０】
実施例１３３
２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２３】
2008524249.tif 000227
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)及び２，３−ジクロロ−フェニルボロン酸(０．０７２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．１３ｇ(８３％)の生成物を得る。C/MS, 保持時間＝５．０８分; (m/z):C25H24Cl2N4OS換算値: 499.5; 実測値: 499.0
【０３４１】
実施例１３５
２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２４】
2008524249.tif 000228
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ)及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(０．０５６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０４５ｇ(４０％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝５．３４分； (m/z)：C26H24ClF3N4OS換算値: 533.0; 実測値: 533.0
【０３４２】
実施例１３６
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２５】
2008524249.tif 000229
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ)及び２−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン  (０．１８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０７２ｇ(３５％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．９８分; (m/z):C25H24ClFN4OS換算値: 483.0; 実測値: 483.0
【０３４３】
実施例１３７
３’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２６】
2008524249.tif 000230
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ)及び３−メチル−フェニルボロン酸(０．０３７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０４８ｇ(５１％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．９６分; (m/z): C26H28N4OS換算値(M+H)+: 445.6; 実測値: 445.0
【０３４４】
実施例１３８
２’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２７】
2008524249.tif 000231
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ)及び２−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸(０．０２６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０３６ｇ(６０％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．５３分； (m/z): C26H27ClN4O2換算値S (M+H)+: 496.1; 実測値: 496.0
【０３４５】
実施例１３９
２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２８】
2008524249.tif 000232
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．１２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ)及び２，５−ジクロロ−フェニルボロン酸(０．０５７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０９８ｇ，(７９％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝５．２９分; (m/z)：C25H24Cl2N4OS換算値: 499.5; 実測値: 499.0
【０３４６】
実施例１４０
５−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
工程１．５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２２９】
2008524249.tif 000233
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸(Kiener, A.; Roduit, J.-P.; Tschech, A.; Tinschert, A.; Heinzmann, K. Synlett 1994, 814-16)， (0.096g,1.20mmol)、塩化オキサリル(０．３５ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ)及びＮ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン(０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ)を使用し、方法Ｃに記載されている手順に従って標記化合物を調整し、０．２１ｇ，(６７％)の生成物を得る。MS (m/z)：C17H19ClN6OS換算値(M+H)+: 391.9; 実測値: 391.2
【０３４７】
工程２．５−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２３０】
2008524249.tif 000234
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ)及び２−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸(０．０５７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、０．０６２ｇ(４８％)の生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝４．８９分; (m/z)：C24H25ClN6O2S換算値: 497.0; 実測値: 499.0
【０３４８】
実施例１４１
５−(２，４−ジクロロフェニル)−ピラジン−２−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド
【化２３１】
2008524249.tif 000235
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．０７７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及び２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸(０．０４５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、生成物を得る。LC/MS, 保持時間＝５．１２分; (m/z)：C23H22Cl2N6O2S換算値: 501.4; 実測値: 501.0
【０３４９】
実施例１４２
２’−メチル−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２３２】
2008524249.tif 000236
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．４０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ)及び２−メチル−４−エトキシ−フェニルボロン酸(０．１８ｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．３２ｇ，７６％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．６５ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタンから再結晶して０．３０ｇ(９２％)の塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝５．４０分; (m/z): C28H32N4O2S換算値(M+H)+: 489.7; 実測値: 489.0
【０３５０】
実施例１４３
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２３３】
2008524249.tif 000237
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．４０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ)及び２−メチル−４−エトキシ−フェニルボロン酸(０．１７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．１３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，３３％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．６５ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘプタンから再結晶して０．１３ｇ(９３％)の塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝５．０８分; (m/z): C26H27ClN4OS換算値(M+H)+: 479.4; 実測値: 479.0
【０３５１】
実施例１４４
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２３４】
2008524249.tif 000238
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．４０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ)及び２−クロロ−４−メチル−フェニルボロン酸(０．１７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．２１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，５３％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．４４ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘプタンから再結晶して０．２０ｇ(８８％)の塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝５．０４分; (m/z): C26H27ClN4OS換算値(M+H)+: 479.4; 実測値: 479.0
【０３５２】
実施例１４５
調製２’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド塩酸塩
【化２３５】
2008524249.tif 000239
Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−４−ヨード−ベンズアミド(０．４０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ)及び２，４−ジメチル−フェニルボロン酸(０．２５ｇ，１．６７ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、２’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−６−イル}−アミド(０．２５ｇ，６６％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．５５ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘプタンから再結晶しての塩酸塩を得る。LC/MS, 保持時間＝５．０３分; (m/z): C27H30N4OS換算値(M+H)+: 459.4; 実測値: 459.2
【０３５３】
実施例１４６
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２３６】
2008524249.tif 000240
Ｎ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．４０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ)、及び２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸(０．５９ｇ，２．２２ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸  {２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド(０．６４ｇ，７７％)を得る。調整された物質(０．２３ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．４５ｍＬ)の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。反応を還流し、ヘプタンを用いて沈殿させた後、遠心分離機で分離し、白色固体の塩酸塩(０．１８ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，７３％)を得る。LC/MS (m/z): C25H24Cl2N4O2 HCl換算値(M+H)+: 483.4; 実測値: 483.3
【０３５４】
実施例１４７
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド塩酸塩
【化２３７】
2008524249.tif 000241
Ｎ*２*−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ*２*−メチル−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(０．１２ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ)、４−シクロヘキシルメトキシ−安息香酸(０．１６ｇ，０．６８３ｍｍｏｌ)を使用し、実施例１１３、工程１に記載されている類似の手順に従って標記化合物を調整し、４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド(０．１８ｇ，７６％)を得る。物質をＥｔＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ(０．４０ｍＬ)中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理して塩酸塩(０．１１ｇ，４３％)を得る。LC/MS (m/z): C26H34N4O3 HCl換算値(M+H)+: 451.4; 実測値: 451.2
【０３５５】
適切なアミン及び対応する酸成分を使用し、一般方法Ｂで記載される手順に従って、以下の化合物(実施例１４８〜１５９)を調製する。
【０３５６】
実施例１４８
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２３８】
2008524249.tif 000242
LC/MS: RT (5.08分); (m/z): C25H24Cl2N4O2換算値(M+H)+: 483.4; 実測値: 483.3
【０３５７】
実施例１４９
４−シクロヘキシルメトキシ−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−ベンズアミド塩酸塩
【０３５８】
【化２３９】
2008524249.tif 000243
LC/MS: RT 4.99分); (m/z): C26H34N4O3換算値(M+H)+: 451.6; 実測値: 451.2
【０３５９】
実施例１５０
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２４０】
2008524249.tif 000244
LC/MS: RT 4.76分); (m/z): C26H27ClN4O2換算値(M+H)+: 462.9; 実測値: 463.0
【０３６０】
実施例１５１
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２４１】
2008524249.tif 000245
LC/MS: RT 4.55分); (m/z): C25H24ClFN4O2換算値(M+H)+: 466.9; 実測値: 467.0
【０３６１】
実施例１５２
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(２−モルホリン４−イル−エチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２４２】
2008524249.tif 000246
LC/MS: RT 4.41分); (m/z): C27H27FN4O3換算値(M+H)+: 475.5; 実測値: 475.0
【０３６２】
実施例１５３
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２４３】
2008524249.tif 000247
LC/MS: RT 4.88分); (m/z): C26H27ClN4O2換算値(M+H)+: 463.9; 実測値: 463.0
【０３６３】
実施例１５４
２−(２，４−ジクロロ−フェノキシ)−Ｎ−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アセトアミド塩酸塩
【化２４４】
2008524249.tif 000248
LC/MS: RT 4.18分); (m/z): C20H22Cl2N4O3換算値(M+H)+: 437.3; 実測値: 437.0
【０３６４】
実施例１５５
４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−((Ｒ)−４−メチル−モルホリン２−イルメチル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【０３６５】
【化２４５】
2008524249.tif 000249
LC/MS: RT 4.41分); (m/z): C27H27FN4O3換算値(M+H)+: 475.5; 実測値: 475.0
【０３６６】
実施例１５６
２’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【化２４６】
2008524249.tif 000250
LC/MS: RT 4.89分); (m/z): C28H29ClN4O2換算値(M+H)+: 489.0; 実測値: 489.0
【０３６７】
実施例１５７
２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【０３６８】
【化２４７】
2008524249.tif 000251
LC/MS: RT 4.81分); (m/z): C27H26ClFN4O2換算値(M+H)+: 492.9; 実測値: 493.0
【０３６９】
実施例１５８
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【０３７０】
【化２４８】
2008524249.tif 000252
LC/MS: RT 4.91分); (m/z): C27H26Cl2N4O2換算値(M+H)+: 509.4; 実測値: 509.0
【０３７１】
実施例１５９
４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド塩酸塩
【０３７２】
【化２４９】
2008524249.tif 000253
LC/MS: RT 4.98分); (m/z): C28H29ClN4O2換算値(M+H)+: 489.0; 実測値: 489.0
【０３７３】
実施例１６０
２−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化２５０】
2008524249.tif 000254
アセトニトリル(３．０ｍＬ)に２−フェニル−オキサゾール−５カルボン酸(３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)、及びＮ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)を入れ、密閉管において６０℃で一晩撹拌する。室温に反応物を放冷し、水(１．０ｍＬ)を添加し、ＳＣＸカートリッジ(ＭｅＯＨで予め調節)に混合物を置く。非塩基性の不純物をアセトン(３×３．０ｍＬ)、次いでＭｅＯＨ(３×３．０ｍＬ)で洗浄する。ＭｅＯＨ(４．０ｍＬ)中のＮＨ3の２Ｎ溶液を溶離し、濃縮して標記化合物(６５ｍｇ，１００％)を得る。LC/MS, RT = 4.79分，  質量スペクトル(m/z)換算値(M+H)+: 432.2 物質をＭｅＯＨに溶解し、エーテル(２．０ｍＬ)の２Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、得られた固体を収集して、７０ｍｇ(１００％)の塩酸塩を得る。
【０３７４】
実施例１６０に記載されている手順に従って以下の化合物を調製した。
【０３７５】
【化２５１】
2008524249.tif 000255
【表３】
2008524249.tif 000256
実施例１６６
５−フェニル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド；塩酸塩
【化２５２】
2008524249.tif 000257
ＣＨ2Ｃｌ2(５．０ｍＬ)中のＮ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(４６ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ)の溶液にキサン(０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ)中の２Ｎ  ＡｌＭｅ3を滴下し、室温で１５分間撹拌する。それから、ＣＨ2Ｃｌ2(２．５ｍＬ)中の５−フェニル−[１，３，４]オキサジアゾール−２カルボン酸メチルエステル(３７ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。反応物を室温で一晩撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(５．０ｍＬ)の９：１混合物、次いで０．５Ｎ  ＨＣｌ(２．０ｍＬ)の溶液を滴下する。ＳＣＸカートリッジ(ＭｅＯＨで予め調節)を使用して混合物を精製する。非塩基性の不純物をアセトン(３×３．０ｍＬ)、次いでＭｅＯＨ(３×３．０ｍＬ)で洗浄する。ＭｅＯＨ(４．０ｍＬ)中のＮＨ3の２Ｎ溶液を溶離し、濃縮して標記化合物(５６ｍｇ，７４％)を得る。LC/MS, RT = 4.33分，  質量スペクトル(m/z) 実測値(M+H)+: 433.2
物質をＭｅＯＨに溶解し、エーテル(２．０ｍＬ)の２Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、得られた固体を収集して、６７ｍｇ(１００％)の塩酸塩を得る。
【０３７６】
実施例１６６に記載されている手順に従って以下の化合物を調製した。
【０３７７】
【化２５３】
2008524249.tif 000258
【表４】
2008524249.tif 000259
実施例１７０
５−(４−フルオロフェニル)−チオフェン−２−カルボン酸{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド，塩酸塩
【化２５４】
2008524249.tif 000260
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ(２．０ｍＬ)の２：１混合物中の実施例１６０に記載される手順に従って調整される４−フルオロフェニルボロン酸(２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸  {２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−アミド(６７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ3)4(４０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ)を、炭酸ナトリウム(０．１５ｍＬ)の２Ｎ溶液に添加する。窒素で脱ガスし、９０℃で一晩密閉管を加熱する。混合物を放冷し、セライトで濾過する。濃縮し、方法ＸのようにＳＣＸカートリッジにおいて精製する。化合物をＨＰＬＣで精製し、５４ｍｇ(７７％)を得る。LC/MS, RT = 5.31分，  質量スペクトル(m/z) 実測値(M+H)+: 465.2
物質をＭｅＯＨに溶解し、エーテル(２．０ｍＬ)の２Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、得られた固体を収集して、６０ｍｇ(１００％)の塩酸塩を得る。
【０３７８】
対応するボロン酸を使用し、実施例１７０に記載されている手順に従って以下の化合物を調製した。
【０３７９】
【化２５５】
2008524249.tif 000261
【表５】
2008524249.tif 000262
2008524249.tif 000263
【０３８０】
実施例１８６
Ｎ−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ベンゾオキサゾール−５−イル}−４−(２−メチル−チアゾール−４−イル)−ベンズアミド
【化２５６】
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ＤＭＦ  (１．０ｍＬ)に４−(２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル)  安息香酸(５５ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ)、ＴＢＴＵ(７４ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ)、及びＮ2−メチル−Ｎ2−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンゾオキサゾール−２，５−ジアミン(４６ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ)を入れ、室温で撹拌する。アセトン(２．０ｍＬ)を添加し、ＳＣＸカートリッジ(ＭｅＯＨで予め調節)に混合物を置く。非塩基性の不純物をアセトン(３×３．０ｍＬ)、次いでＭｅＯＨ(３×３．０ｍＬ)で洗浄する。ＭｅＯＨ(４．０ｍＬ)中のＮＨ3の２Ｎ溶液を溶離し、濃縮して標記化合物(８７ｍｇ，１００％)を得る。LC/MS, RT = 4.45分，質量スペクトル(m/z) 実測値(M+H)+: 462.2 物質をＭｅＯＨに溶解し、エーテル(２．０ｍＬ)の２Ｍ  ＨＣｌで処理する。有機溶媒を真空除去し、得られた固体を収集して、９６ｍｇ(％)の塩酸塩を得る。
【国際調査報告】
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