(57)【要約】  心房のセンシングとペーシング中に、及び複数のセンシングしたレート又はペーシング・レートに対して房室遅延を最適化するためのシステム及び方法。１つの例では、ペーシングした房室遅延が、センシングした房室間隔及びペーシングした房室間隔を使用して算出される。他の例では、異なるペーシング・レートに対して複数のペーシングした房室遅延が算出可能である。他の実施形態の例では、異なるセンシング・レートに対して複数のセンシングした房室遅延が算出可能である。様々なシステム及び方法の組合せも可能である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房センシング後にセンシングした房室遅延が有効切れになると、又は心房ペーシング後にペーシングした房室遅延が有効切れになると、心室ペーシングを心臓に与えるための回路と、
複数の心房レートで、心房センシングから心室センシングまでのセンシングした房室間隔を測定するための回路と、
心房ペーシングから心室センシングまでのペーシングした房室間隔を測定するための回路と、
前記測定のセンシングした房室間隔の直線的機能として複数のセンシングした房室遅延を算出するための、及び前記算出の複数のセンシングした房室遅延を第１のルックアップ・テーブルに保存するための回路と、
特定の測定のセンシングした房室間隔と特定の測定のペーシングした房室間隔との間の差異に等しい、算出のオフセットを付加した特定のセンシングした房室遅延に等しいとして、ペーシングした房室遅延を算出するための回路と、
測定の心房レートにより、特定の算出のセンシングした房室遅延を前記第１のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のセンシングした房室遅延を使用して、心房センシング後に心室ペーシングを与えるための回路と、
算出のペーシングした房室遅延を使用して、心房ペーシング後に心室ペーシングを与えるための回路と、
を備える心臓ペーシング装置。
【請求項２】
特定の心房ペーシング・レートにしたがってペーシングした房室遅延を算出するための回路をさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記算出のオフセットを付加した前記算出の複数のセンシングした房室遅延に等しいとして、複数のペーシングした房室遅延を算出するための、及び前記算出の複数のペーシングした房室遅延を第２のルックアップ・テーブルに保存するための回路をさらに備える請求項２に記載の装置。
【請求項４】
特定の心房ペーシング・レートにしたがって特定の算出のペーシングした房室遅延を前記第２のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のペーシングした房室遅延を使用して、心房ペーシング後に心室ペーシングを与えるための回路をさらに備える請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記第１のルックアップ・テーブル内の算出のセンシングした房室遅延が、その関連付けられた有効期限が切れた後に有効切れになるように、特定の有効期限と、前記第１のルックアップ・テーブル内の算出のセンシングした房室遅延のそれぞれとを関連付けるための回路をさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項６】
測定の心房レートにしたがって特定の算出のセンシングした房室遅延を前記第１のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のセンシングした房室遅延を使用して、前記検索のセンシングした房室遅延が有効切れでない場合にのみ、心房センシング後に心室ペーシングを与えるための回路をさらに備える請求項５に記載の装置。
【請求項７】
検索上に前記特定のセンシングした房室遅延が有効切れであることが見つけられた場合に、前記第１のルックアップ・テーブル内の特定の算出のセンシングした房室遅延を更新するための回路をさらに備えた請求項６に記載の装置。
【請求項８】
特定の心房レートに使用するためのセンシングした房室遅延を得るために、前記第１のルックアップ・テーブル内の特定の算出のセンシングした房室遅延間で補間するための回路をさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項９】
特定の心房ペーシング・レートに使用するためのペーシングした房室遅延を得るために、前記第２のルックアップ・テーブル内の特定の算出のペーシングした房室遅延間で補間するための回路をさらに備える請求項３に記載の装置。
【請求項１０】
前記心房ペーシング・レートを変更することと、各ペーシング・レートでペーシングした房室間隔を測定することと、前記測定のペーシングした房室間隔の直線的機能として複数のペーシングした房室遅延を算出することと、オフセットを減じた特定のペーシングした房室遅延にそれぞれが等しいとして、複数のセンシングした房室遅延を算出することとにより、前記第１の及び第２のルックアップ・テーブルに挿入するための回路をさらに備える請求項３に記載の装置。
【請求項１１】
心臓ペーシング装置と、
テレメトリを介して、前記心臓ペーシング装置と通信する体外式プログラマと、
心房センシング後にセンシングした房室遅延が有効切れになると、又は心房ペーシング後にペーシングした房室遅延が有効切れになると、心室ペーシングを心臓に与えるための前記心臓ペーシング装置内の回路と、
複数の心房レートで、心房センシングから心室センシングまでのセンシングした房室間隔を測定するための回路と、
心房ペーシングから心室センシングまでのペーシングした房室間隔を測定するための回路と、
前記測定のセンシングした房室間隔の直線的機能として複数のセンシングした房室遅延を算出するための、及び前記心臓ペーシング装置によって使用される第１のルックアップ・テーブルに前記算出の複数のセンシングした房室遅延を保存するための前記体外式プログラマ内の回路と、
特定の測定のセンシングした房室間隔と、特定の測定のペーシングした房室間隔との間の差異に等しい算出のオフセットを付加した特定のセンシングした房室遅延に等しいとして、ペーシングした房室遅延を算出するための前記体外式プログラマ内の回路と、
測定の心房レートにしたがって特定の算出のセンシングした房室遅延を前記第１のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のセンシングした房室遅延を使用して、心房センシング後に心室ペーシングを与えるための前記心臓ペーシング装置内の回路と、
算出のペーシングした房室遅延を使用して、心房ペーシング後に心室ペーシングを与えるための前記心臓ペーシング装置内の回路と、
を備えるシステム。
【請求項１２】
特定の心房ペーシング・レートにより、ペーシングした房室遅延を算出するための回路をさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記算出のオフセットを付加した前記算出の複数のセンシングした房室遅延に等しいとして、複数のペーシングした房室遅延を算出するための、及び前記算出の複数のペーシングした房室遅延を第２のルックアップ・テーブルに保存するための回路をさらに備える請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
複数の心房ペーシング・レートにより、特定の算出のペーシングした房室遅延を前記第２のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のペーシングした房室遅延を使用して、心房ペーシング後に心室ペーシングを与えるための回路をさらに備える請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のルックアップ・テーブル内の算出のセンシングした房室遅延は、その関連付けられた有効期限が切れた後に有効切れになるように、特定の有効期限と、前記第１のルックアップ・テーブル内の算出のセンシングした房室遅延のそれぞれとを関連付けるための回路をさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
測定の心房レートにより、特定の算出のセンシングした房室遅延を前記第１のルックアップ・テーブルから検索するための、及び前記検索のセンシングした房室遅延を使用して、前記検索のセンシングした房室遅延が有効切れでない場合にのみ、心房センシング後に心室ペーシングを与えるための回路をさらに備える請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
検索上に前記特定のセンシングした房室遅延が有効切れであることが見つけられた場合に、前記第１のルックアップ・テーブル内の特定の算出のセンシングした房室遅延を更新するための回路をさらに備える請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
特定の心房レートに使用するためのセンシングした房室遅延を得るために、前記第１のルックアップ・テーブル内の特定の算出のセンシングした房室遅延間で補間するための回路をさらに備える請求項１１に記載のシステム。
【請求項１９】
特定の心房ペーシング・レートに使用するためのペーシングした房室遅延を得るために、前記第２のルックアップ・テーブル内の特定の算出のペーシングした房室遅延間で補間するための回路をさらに備える請求項１３に記載のシステム。
【請求項２０】
前記心房ペーシング・レートを変更することと、各ペーシング・レートでペーシングした房室間隔を測定することと、前記測定のペーシングした房室間隔の直線的機能として複数のペーシングした房室遅延を算出することと、オフセットを減じて特定のペーシングした房室遅延にそれぞれが等しいとして、複数のセンシングした房室遅延を算出することとによって、前記第１及び第２のルックアップ・テーブルに挿入するための回路をさらに備える請求項１３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
優先権の利益が、２００５年５月１１日に出願の米国特許出願第１１／１２６，４９０号に主張され、その出願は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、心臓再同期治療システムを対象にする。より詳細には、本発明は、心臓再同期治療の間に房室遅延を最適化するためのシステム及び方法を対象にする。
【背景技術】
【０００３】
心臓は、全身の循環系に血液を循環させるために協働する複数の部屋を有する筋肉性の器官である。図１に示すように、心臓１００は、右側部分すなわちポンプ１０２と、左側部分すなわちポンプ１０４を含む。右側部分１０２は、右心房１０６と右心室１０８を含む。同様に、左側部分１０４は、心室中隔１０５によって隔てられた左心房１１０と左心室１１２を含む。体から心臓１００に戻る酸素を使い果たした血液は、右心房１０６に集まる。右心房１０６が満たされたときには、酸素を使い果たした血液は右心室１０８に入り、肺動脈１１７を介して肺（図示せず）に送り出される。
【０００４】
肺の中で、二酸化炭素などの老廃物は血液から取り除かれ、体から放出され、酸素が血液に移される。肺静脈（図示せず）を介して肺から心臓１００に戻る酸素を豊富に含む血液は、左心房１１０に集まる。右側部分１０２、肺、左心房１１０の間の回路は、一般に、肺循環と称される。左心房１１０が満たされた後には、酸素を豊富に含む血液は左心室１１２に入り、全身に送り出される。そのようにして、心臓１００は酸素を体に供給することが可能になり、体からの老廃物を取り除くことを促進させる。
【０００５】
上述のように、全身の循環系に血液を循環させるためには、鼓動している心臓が、収縮期と拡張期を含む心周期を行う。収縮期又は収縮の間に、右心室１０８と左心室１１２の心室筋細胞はそれぞれ、肺循環を通して血液を送り出すため、及び全身に血液を送り出すために収縮する。その逆に、拡張期又は拡張の間に、右心室１０８と左心室１１２の心室筋組織は弛緩し、その間、右心房１０６と左心房１１０はそれぞれ、右心室１０８と左心室１１２へと血液を押し出すために収縮する。通常、心周期は、毎分６０及び１００サイクルの間の頻度で起こり、身体運動及び／又は痛み若しくは怒りなどの感情刺激に応じて変動することがある。
【０００６】
心臓１００の各部屋の筋肉壁の収縮は、血液を循環させるために必要な心房と心室の収縮を誘起させるように、心筋組織に電気信号を伝播する複雑な伝導系によって制御される。図２に示すように、複雑な伝導系は、心房結節１２０（洞房結節）と心室結節１２２（房室性結節）を含む。洞房結節１２０は、右心房１０６と左心房１１０の筋肉組織、及び房室性結節１２２を通して広がる電気インパルスを起こす。結果的に、右心房１０６と左心房１１０は、先に論じたように、右心室１０８と左心室１１２へと血液を送り出すために収縮する。
【０００７】
房室性結節１２２では、電気信号は、右心室１０８と左心室１１２を通って伝播する前に、一時的に遅延する。右心室１０８と左心室１１２の中に、伝導系は、ヒス束１２４を介して房室性結節１２２から延びる左右の脚１２６、１２８を含む。電気インパルスは、左右の脚１２６、１２８を介して、右心室１０８と左心室１１２のそれぞれの筋肉組織を通して広がる。結果的に、右心室１０８と左心室１１２は、先に論じたように、全身に血液を送り出すために収縮する。
【０００８】
正常では、心臓１００の各部屋の筋肉壁は、上述のように、血液を効率的に循環させるために、同期的に正確な順序で収縮する。具体的には、右心房１０６と左心房１１０の双方は、同期的に収縮し、弛緩する。心房が収縮した直後に、右心室１０８と左心室１１２の双方は、同期的に収縮し、弛緩する。いくつかの心臓の障害又は不整脈は、伝導系の閉塞、心臓疾患（例えば冠動脈疾患）、異常な心臓弁機能、又は心不全など、心臓が正常に機能することを妨げることがある。
【０００９】
伝導系の閉塞は、房室性結節１２２を通して伝播する電気インパルスに、わずかな、又は大きな遅延を生じさせる可能性があり、心室の収縮、弛緩、充填の不足が生じる。閉塞が心室（例えば左右の脚１２６、１２８）にある状況では、右及び／又は左心室１０８、１１２は、緩慢な筋肉組織伝導を通してのみ励起可能である。結果的に、罹患した心室（１０８及び／又は１１２）の筋肉壁は同期的に収縮せず（非同期的収縮として知られている）、それにより、酸素を豊富に含む血液を全身に送り出すための心臓１００の全効果を抑える。
【００１０】
様々な医療措置が、心臓障害に取り組むために開発されてきている。具体的には、心臓再同期治療（「ＣＲＴ」）を使用して、心臓１００の伝導のパターンと順序を改良することが可能である。ＣＲＴは、患者の体内に外科的に埋め込まれた人工的な電気刺激器の使用を含む。刺激器からのリード線は、同期的な心房及び／又は心室の収縮を誘起するように、心臓１００の中の所望の位置に取付けられる。通常、リード線の位置、又は刺激部位は、閉塞の重症度及び／又は閉塞の位置に基づいて選択される。電気刺激信号が、心臓を再同期させるために与えられ、それにより、心機能を向上させる。
【００１１】
ＣＲＴと関連する１つの重要なパラメータは、房室遅延すなわち「ＡＶ遅延」であり、それは、ペーシング又はセンシングした心房のイベントと、それに対応するペーシング又はセンシングした心室のイベントとの間のプログラムされた時間間隔である。図３〜７を参照して、ＡＶ遅延を算出するための時間軸と方法を示す。
【００１２】
図３を参照すると、心房（「Ａ」）と心室（「Ｖ」）の活動での特定の瞬間が示されている。例えば、自発的な心臓活動中の心房活動のセンシング（「Ａs」）と心室活動のセンシング（「Ｖs」）は、単一の心拍に対して示されている。時間Ａsは、心房性脱分極（又は電気的活性化）がセンシングしたときを示す。時間Ｖsは、心室性脱分極がセンシングされたときを示す。ＡsとＶsの間隔は、センシングされた房室間隔（「ＡＶＩs」）である。
【００１３】
ＡＶＩsを使用して、図４に示すように、自発的な、又はセンシングされた心房収縮（「ＡＶＤs」）中に心室ペーシングに対しての最適なＡＶ遅延を算出可能であり、様々な技術を使用する。例えば、それらのすべてが全体的に参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｉｎｇらに付与の米国特許第６，１４４，８８０号と、Ｙｕらに付与の米国特許出願第１０／３１４，８９９号、第１０／３１４，９１０号に記載された方法を使用して、ＡＶＤsをＡＶＩsから算出可能である。下記の式１は、概して、ＡＶＩsと最適化ＡＶＤsの間の１つの可能な関係を示している。
ＡＶＤs＝Ｋ１（ＡＶＩs）−Ｋ２  （１）
定数Ｋ１とＫ２は、測定される間隔と患者の多様性に応じて変動可能である。米国特許第６，１４４，８８０号を参照されたい。
【００１４】
他の例では、Ｄｉｎｇらに付与の米国特許出願第１０／３５２，７８０号により、最適なＡＶＤsを算出するための方法が記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下の式ＡＶＤs＝ｋ1ＡＶRs＋ｋ2ＡＶLsを使用して、最適なＡＶＤsを算出可能であり、ただし、ＡＶRsは心房センシングと右心室センシングの間隔であり、ＡＶLsは心房センシングと左心室センシングの間隔である。
【００１５】
次に図５を参照すると、心房がペーシングされた（「Ａp」）の実施態様が示されている。Ａpは心房への電気インパルスの導入を示し、先述のように、Ｖsは自発的な心室活動のセンシングを示す。ＡpとＶsの間隔は、心房ペーシングと心室センシングの間の房室間隔（「ＡＶＩp」）である。
【００１６】
図６に示すように、オフセットと呼ばれるＡＶＩsとＡＶＩpの間の差異は、式２を使用して算出可能である。
ｏｆｆｓｅｔ＝ＡＶＩp−ＡＶＩs  （２）
このオフセットを使用すると、心房と心室のペーシング（「ＡＶＤp」）に対しての最適な房室遅延が式３を使用して算出可能になる。
ＡＶＤp＝ＡＶＤs＋ｏｆｆｓｅｔ  （３）
【００１７】
次に図７を参照すると、上述の式２、３を使用して、ＣＲＴ装置のためのＡＶＤpを算出するための方法例が示されている。オペレーション３１０では、ＡＶＩsがＣＲＴ装置によって測定される。オペレーション３２０で、センシングした心房及びペーシングした心室に対しての最適なＡＶＤsが上述のように算出される。次に、オペレーション３３０では、心房が１回又は複数の拍動ごとにペーシングされる。オペレーション３４０で、ＡＶＩpが測定される。次に、オフセットが上記式２を使用してオペレーション３５０で算出される。最後に、オペレーション３６０で、ペーシングした心房とペーシングした心室に対しての最適なＡＶＤpが式３を使用して算出可能になる。
【００１８】
他の方法を使用してもまた、最適化ＡＶＤpを算出可能である。例えば、Ｄｉｎｇらに付与の米国特許出願第１０／２４３，８１１号には、以下の式４によりＡＶＩpを使用してＡＶＤpを算出するための方法が記載されており、それは全体的に参照することにより本明細書に組み込まれる。
ＡＶＤp＝Ｋ１（ＡＶＩp）−Ｋ２  （４）
【００１９】
式１〜４に示された上記方法例により、固定心房センシング・レート又はペーシング・レートを使用して、ＡＶＤs又はＡＶＤpの算出が可能になる。一般的なペーシング・システムは、心臓をペーシングする場合に、標準的なプリセットＡＶ遅延を使用する。したがって、従来技術のシステムでは、心拍若しくはペーシング・レートの変動、又は心臓がペーシングされているモードの変動（例えば心房センシングから心房ペーシングへの変動）と関連した房室遅延の変動に対しては明らかになっていない。
【００２０】
しかし、最適なＡＶ遅延は、ペーシングのレートに応じて、及び心房がセンシングされているか、又はペーシングされているかに応じて変動する。例えば、図４、６に示すように、右心房をペーシングした場合は、左心房の活性化はさらに遅延するので、通常、ＡＶＤsはＡＶＤpに比べてより短い。左の心房と心室の適切な収縮順序を維持するためには、左の心室刺激のタイミングは、それに対応して遅延する必要があり、それにはより長いＡＶＤpが必要になる。
【００２１】
ＡＶ遅延は、心臓１００の血行力学的な効率について大きな影響力を与える可能性がある。最適な長さに比べてより大きい、又はより小さいＡＶ遅延は、非同期収縮をもたらし、そのことにより、結果的に、心臓１００の各拍動中に、酸素を豊富に含む血液がそれほど送り出されなくなる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、ＡＶ遅延を効率的に、かつ正確に最適化し、異なるセンシング・レートとペーシング・レートで、及び異なるペーシング・モード（例えば、心房センシング又は心房ペーシング）の間に、これらのＡＶ遅延を利用することが可能であるシステム及び方法の必要性がある。
【００２３】
本発明は、心臓再同期治療システムを対象にする。より詳細には、本発明は、心臓再同期治療の間に房室遅延を最適化するためのシステム及び方法を対象にする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
一態様によれば、本発明の実施態様は、心臓と関連した心臓再同期装置に関し、その心臓再同期装置は、再同期治療を心臓に与えるための治療モジュールを含み、かつ複数のレートで複数の房室間隔をセンシングし、タイミングを調整することが可能なセンシング・モジュールとタイマ・モジュールを含む。装置は、複数の房室間隔に基づいた再同期治療のために複数の房室遅延を算出することが可能なタイマ・モジュールと、複数の房室遅延を保存することが可能なメモリ・モジュールとに結合されたコントローラも含む。
【００２５】
他の態様によれば、本発明の実施態様は、複数のレートで心臓の複数の房室間隔を測定し、複数の房室間隔それぞれに対しての房室遅延を算出し、心臓再同期装置のメモリに、複数の房室間隔それぞれに対しての房室遅延を保存する心臓再同期装置のための房室遅延を最適化するための方法に関する。
【００２６】
さらに他の態様によれば、本発明の実施態様は、第１のレートで心臓をペーシングし、第１の房室間隔を測定し、第１の房室遅延を算出し、心臓再同期装置のメモリ内のルックアップ・テーブルに第１の房室遅延を保存し、第１のレートに比べてより大きい第２のレートで心臓をペーシングし、第２の房室間隔を測定し、第２の房室遅延を算出し、心臓再同期装置のメモリ内のルックアップ・テーブルに第２の房室遅延を保存する心臓再同期装置のための房室遅延を最適化するための方法に関する。
【００２７】
他の態様によれば、本発明の実施態様は、第１のペーシング・レートで第１の房室間隔を測定することを含む。その第１の房室間隔は、心房の心房活動に対応する第１のイベントと、心室の心室活動に対応する第２のイベントの間である。さらに、本実施態様は、第１の房室間隔に基づいて第１の房室遅延を算出し、心臓再同期装置のメモリ内のルックアップ・テーブルに第１の房室遅延及び第１のペーシング・レートを保存し、第２のペーシング・レートで第２の房室間隔を測定し、第２の房室遅延を算出し、心臓再同期装置のメモリ内のルックアップ・テーブルに第２の房室遅延及び第２のペーシング・レートを保存する心臓再同期治療のための房室遅延を最適化するための方法に関する。
【００２８】
他の態様によれば、本発明の実施態様は、第１のセンシングしたレートを測定し、その第１のセンシングしたレートが閾値を超えたかどうか否かを判定し、第１のセンシングしたレートが閾値を超えた場合には、第１のセンシングした房室遅延が以前に算出されていないか、又は第１のセンシングしたレートが有効切れになっていないか否かを判定する心臓再同期装置のためのセンシングした房室遅延を最適化するための方法に関する。第１のセンシングした房室遅延が以前に算出されておらず、又は有効切れになっている場合には、第１のセンシングした房室間隔を測定し、第１のセンシングした房室遅延を第１のセンシングした房室間隔から算出し、第１のセンシングした房室遅延を心臓再同期装置のメモリに保存する。
【００２９】
さらに他の態様によれば、本発明の実施態様は、心臓と関連した心臓再同期装置のためのセンシングし、ペーシングした房室遅延を最適化するための方法に関し、心臓のセンシングした房室間隔を測定し、心房をペーシングし、ペーシングした房室間隔を測定し、センシングした房室間隔と、ペーシングした房室間隔とに基づいてオフセットを算出することを含む。
【００３０】
上記概要は、本発明の開示された各実施態様、又はすべての実施を説明することを意図していない。より具体的に以下に続く特徴及び詳細な説明は、本発明の実施態様を例示している。特定の実施態様を示し、説明することになるが、本発明はこの種の実施態様での使用に限定されない。
【００３１】
本発明は、様々な修正や代替の態様を受け入れることが可能であり、その詳細を図面に一例として示しており、詳細に説明することになろう。しかし、その意図は本発明を説明する特定の実施態様に限定することではないことを理解されたい。むしろ、その意図は、本発明の精神と範囲内に収まるすべての修正、均等物、代替物に及ぶことである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、全体として、心臓再同期治療システムに関する。より詳細には、本発明は、心臓再同期治療の間に房室遅延を最適化するためのシステム及び方法を対象にする。
【００３３】
本明細書に使用されるとき、「自発的な」及び「センシングした」という用語は、例えば心臓の脱分極化など、心臓の自然な、あるいは非誘発性の活動を意味する。「ペーシングした」という用語を本明細書に使用して、例えば、心臓再同期治療（「ＣＲＴ」）装置を含む心調律管理（「ＣＲＭ」）システムにより、心臓に与えられる１つ又は複数の電気インパルスによって生じた心臓の刺激を意味する。
【００３４】
加えて、「房室間隔」という用語は、センシング又はペーシングしたかにかかわらず、心房の電気的活動の識別可能な部分と、心室の電気的活動の識別可能な部分との間隔を意味する。この間隔は、様々な方法を使用して測定可能である。例えば、間隔ＡＱs*又はＡＱp*（センシング又はペーシングした心房イベントと、心室の電気的イベントの開始との間隔）、あるいはＡＶＩs又はＡＶＩp（センシング又はペーシングした心房イベントと、センシングした心室の電気的イベントとの間隔）を使用して、房室間隔を測定可能である。例えば、房室間隔を測定するための方法例に関しては、Ｄｉｎｇらに付与された米国特許第６，１４４，８８０号、及び双方ともＹｕらに付与の米国特許出願第１０／３１４，８９９号と１０／３１４，９１０号を参照されたい。
【００３５】
本発明の実施形態を使用して、心房のセンシング又はペーシング中に、及び複数のペーシング・レートに対して、房室性（「ＡＶ」）遅延（「ＡＶＤ」）を最適化可能である。実施形態の一例では、異なるレートに対して複数のペーシングしたＡＶ遅延が、算出可能である。他の実施形態の例では、異なるセンシング・レートに対して複数のセンシングしたＡＶ遅延が、算出可能である。他の実施形態では、異なるセンシング・レートに対して複数のセンシングしたＡＶ遅延が、異なるペーシング・レートで算出されるペーシングしたＡＶ遅延から変換される。他の実施形態では、異なるセンシング・レートに対してセンシングしたＡＶ遅延は、必要に応じて、算出され、挿入される。様々な実施形態の組合せもまた可能である。
【００３６】
本システム及び方法を、ペースメーカ、心臓除細動器／除細動器、ペーサ／除細動器、マルチ部屋型及び／又はマルチサイト（単一又は複数の心臓の部屋）のＣＲＴ装置などの埋込み可能なＣＲＭシステムに関して説明する。この種のＣＲＴ装置は、ＣＲＴ装置が必ずしも心拍を変調する必要がなくても、ＣＲＭシステム内に含められる。この種のＣＲＴ装置は、むしろ、心臓のより効率的なポンピングを得るために脱分極を広める伝導経路を確立し、又は修正する収縮誘発の刺激を与えることが可能である。さらには、本システム及び方法はまた、他の埋込み可能な医療装置や非埋込み（「体外式」）装置にも適用が見出される。その非埋込み装置には、体外式ペースメーカ、心臓除細動器／除細動器、ペーサ／除細動器、マルチ部屋型及び／又はマルチサイトＣＲＴ装置、モニタ、プログラマ、レコーダ（この種の装置が診断、治療、又は双方を行うために使用されるか否かにかかわらず）を含むが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書に開示の方法は、例えば介護者によって手動で実施可能である。代替としては、ＣＲＴ装置は、自動的に１つ又は複数の方法を実行することが可能である。ＣＲＴ装置は、埋込みの後に、及び治療が与えられる前に、１つ又は複数の方法を実行することが可能である。加えて、ＣＲＴ装置は、オペレーション・パラメータを再度最適化するために、選択的又は定期的な間隔で、１つ又は複数の方法を実行することが可能である。
【００３８】
Ｉ．システム
ここで図８を参照すると、ＣＲＭシステム２０５の様々な構成要素を示す一実施形態が心臓１００と共に示されている。この実施形態では、ＣＲＭシステム２０５が、他の素子の間に、心臓１００へのリード線２１０、２１１、２１２によって結合されたＣＲＴ装置２０６を含む。リード線２１０は右心室に配置され、リード線２１１は右心房に配置され、リード線２１２は左心室に配置される。
【００３９】
一実施形態では、リード線２１０、２１１、２１２は、右心室、右心房、左心室それぞれ関連する電極２２０、２３０、２９０を含む。各電極は、それを特定の心臓の部屋へと挿入することによって、又はそれをその心臓の部屋に近接する心臓の血管系の一部分へと挿入することによって、又は電極をその心臓の部屋の外側、心外膜に配置することによって、又はセンシング信号のための電極を構成し、配置し、及び／又はその心臓の部屋を基準にして治療を行う任意の他の技術によって、その心臓の部屋と「関連付け」られる。リード線２１０、２１１、２１２は、代替として、リング電極２２５、２３５、２９５も含んでよい。各電極は、心臓１００と関連した１つ又は複数の他の電極と共に、心臓信号を単極でセンシングすること、及び／又は収縮誘発の刺激を単極に与えることに使用可能である。代替としては、両極にセンシングすること、及び／又は治療は、例えばリード線２１０の電極２２０、２２５の間で与えられることが可能である。
【００４０】
ＣＲＴ装置２０６は、心臓の部屋の活動に対応する電気的脱分極をセンシングするための１つ又は複数の電極に結合されるセンシング・モジュール２６０を含む。心臓組織のこの種の電気的脱分極は、Ｐ波と称される心房の脱分極、及びＱＲＳ群と称される心室の脱分極を含む。ＱＲＳ群は、Ｒ波と称される最も大きな偏倚運動(excursion)を有する連続的に切り替わる極性において基線から離れる急速な一連の複数の信号偏倚運動である。
【００４１】
ピーク検出器２６５は、例えば、電極２３０、２３５の間の両極性センシングによって、又は任意の他のセンシング技術によって得られた右心房１０６からのＰ波のピークを検出するためのセンシング・モジュール２６０に結合されている。ピーク検出器２６５はまた、各電極２９０、２９５でなど、左心室１１２又は右心室１０８と関連した複数の異なるサイトで、Ｒ波のピークをセンシングすることも可能である。センシングは、単極性であっても両極性であってもよい。ピーク検出器２６５は、心臓１００の電気的活動と関連した様々なポイントを検出することが可能である。
【００４２】
タイマ・モジュール２７０は、１つ又は複数のイベントの１つ又は複数の間隔の時間を計るために、ピーク検出器２６５に結合されている。例えば、タイマ・モジュール２７０を使用して、心房や心室の活動の間隔の時間を計ることが可能である。先に述べたように、この間隔は房室（「ＡＶ」）間隔（「ＡＶＩ」）として知られている。間隔は、心房と心室のセンシング中に測定されるので、この間隔は、本明細書では、センシングした房室間隔（「ＡＶＩs」）と称される。タイマ・モジュール２７０は、心房刺激が与えられる時間を提供する治療モジュール２８５に結合されている。したがって、タイマ・モジュール２７０はまた、心房のペーシング・インパルスとセンシングした心室活動の間隔（「ＡＶＩp」）を測定することが可能である。
【００４３】
コントローラ２８０は、タイマ・モジュール２７０に結合される。コントローラ２８０は、タイマ・モジュール２７０によって測定される１つ又は複数の間隔を処理することが可能である。例えば、コントローラ２８０は、下記のセクションII〜IVに説明の１つ又は複数の方法を実施することが可能である。コントローラ２８０は、コントローラ２８０に結合されたメモリ・モジュール２８２に１つ又は複数の算出を保存することができる。
【００４４】
治療モジュール２８５は、コントローラ２８０に結合されている。コントローラ２８０は、治療モジュール２８５を制御し、治療モジュール２８５は、リード線２１０、２１１、及び／又は２１２によって、電気インパルスを心臓１００に与えるように構成される。電気インパルスを使用して、心臓の１つ又は複数の部屋内の活動（例えば収縮）を刺激可能である。
【００４５】
ＣＲＭシステム２０５はまた、体外式プログラマ２７７に通信で結合されるテレメトリ送受信機２７５を含む。体外式プログラマ２７７は、例えば、データをＣＲＭシステム２０５から抽出し、そのシステムを再プログラムするために、テレメトリ送受信機２７５と遠隔に通信することが可能である。本発明の実施形態の例では、体外式プログラマ２７７を使用して、ＣＲＭシステム２０５のモードとペーシングを制御する。
【００４６】
ＣＲＴ装置２０６は、様々なモードで動作することが可能である。第１のモード、ＶＤＤでは、心房１０６はセンシングされ、心室１０８、１１２の一方又は双方がペーシングされる。第２のモード、ＤＤＤでは、心房１０６、及び心室１０８、１１２の一方又は双方がペーシングされる。ＶＤＤとＤＤＤのペーシング間の切替えが、モード切替えと称される。
【００４７】
以下に１つ又は複数の方法によって説明されるように、本発明は、複数のレートで最適化されるセンシング及び／又はペーシングしたＡＶ遅延を算出するための方法に関する。加えて、方法は、異なるペーシングとセンシングしたレートで、異なるモード（例えば心房のセンシングとペーシングの間）に切り替えることが可能である。
【００４８】
II．複数の心房ペーシング・レートに対してペーシングしたＡＶ遅延の最適化
本発明の実施形態の例により、複数のペーシング・レートに対してペーシングした房室遅延（「ＡＶＤp」）は、ＣＲＴ装置が以下に説明の１つ又は複数の方法を使用して、ペーシングした心房モード（例えばＤＤＤモード）で動作している場合に、最適化可能である。
【００４９】
例えば、複数のペーシング・レートで複数のＡＶＤpを算出するための方法の一例を図９に示す。オペレーション５１０では、変数Ｎが０に等しく設定される。以下に説明のように、変数Ｎを使用して、ペーシング・レートを増加させる。オペレーション５２０では、心房は式５により増加したレートでペーシングされる。
ペーシング・レート＝Ｘ＋ＫＮ  （５）
変数Ｘは、人の安静時の心拍数又は最低所望心拍数である。Ｋは、隣接ＡＶＩp測定値間に取り込まれるステップを制御するために使用される定数である。例えば、一実施形態では、定数Ｋは５で設定され、したがって、ペーシング・レートは、測定されたＡＶＩpのそれぞれに対して５拍動ずつ増加する。他の定数が使用されてもよい。例えば、Ｋは、各ペーシング・レートに対してＡＶＩpを測定することが望ましい場合には、１に等しく設定可能であり、測定値をほとんど所望しない場合には、５より大きく増加可能である。
【００５０】
第１のループの方法として１に等しく設定されたＮにより、心臓はＸ＋Ｋのレートでペーシングされる。次に、オペレーション５３０では、所与のペーシング・レートに対してＡＶＩp（「ＡＶＩNp」）が測定される。次に、オペレーション５４０で、所与のペーシング・レート（「ＡＶＤNp」）に対してのＡＶＤpが算出される。ＡＶＤNpは、例えば上述の式４に類似の式を使用して算出可能である。
【００５１】
ＡＶＤNpが算出されると、ＡＶＤNpと関連のペーシング・レートは、オペレーション５５０で、ＣＲＴ装置のメモリに保存される。次に、オペレーション５６０で、現在のペーシング・レートが最大ペーシング・レートに比較される。この最大ペーシング・レートは、例えば１８０拍動／分などの任意の所望値に設定可能である。現在のペーシング・レートが最大レートに達し、又はそれを超える場合には、測定は完了する。最大レートに到達していない場合には、オペレーション５７０で、変数Ｎは増加され、制御は第２のループの方法としてオペレーション５２０に戻って伝えられる。
【００５２】
第２のループの方法の間に、ペーシング・レートは式５によって算出される。新規ペーシング・レートにおける新規ＡＶＩNpがオペレーション５３０で測定され、新規ＡＶＤNpがオペレーション５４０で算出される。ＡＶＤNp及び関連のペーシング・レートはまた、オペレーション５５０でメモリに保存される。方法は、最大ペーシング・レートに到達するまで継続される。
【００５３】
ＣＲＴ装置のメモリに保存される各ペーシング・レートに対してのＡＶＤNpは、以下に示す表１に類似のルックアップ・テーブルにまとめられることが可能である。
【表１】
2008539972.tif 000003
【００５４】
ＣＲＴ装置は、現在の心房のペーシング・レートに応じて最適なＡＶＤpを調べるために、表１などの表を利用することが可能である。ＣＲＴ装置のペーシング・レートが変化するときに、ＣＲＴ装置は、適切なＡＶＤpを調べることが可能になり、それにより、ペーシング・レートが変化するときに、最適なＡＶＤpを維持する。
【００５５】
III．複数のセンシングしたレートに対してセンシングしたＡＶ遅延の最適化
本発明の他の実施形態により、ＡＶＤsは、ＣＲＴ装置がセンシングした心房モード（例えばＶＤＤモード）で動作されている場合には、複数のセンシングした心拍に対して最適化可能になる。これは、例えば、正常な洞結節機能を示しているが、ＣＲＴを必要とする患者には有利になる。
【００５６】
例えば、複数のセンシングした心拍で、複数の異なるＡＶＤsを算出するための方法が図１０Ａに示されている。オペレーション８１０では、現在のセンシングした心房レートが測定される。次に、オペレーション８２０では、現在のセンシングした心房レートが閾値を超えていない場合には、制御はオペレーション８１０に戻って伝えられる。現在のセンシングした心房レートが閾値を超えている場合には、制御はオペレーション８３０に伝えられ、現在のセンシングした心房レートＸNに対してＡＶＤNsが以前に算出されていないかどうか、又は有効切れになっていないか否かを判定する。
【００５７】
現在のセンシングした心房レートＸNに関連したＡＶＤNsが以前に算出されていない場合には、制御はオペレーション８４０に伝えられ、現在のセンシングしたレートＸ1でのＡＶＩNsが測定される。次に、オペレーション８５０では、特定のセンシングしたレートに対してのＡＶＤNsが（例えば、上記式１を使用して）予測され、例えば下記の表２などの表に保存される。
【表２】
2008539972.tif 000004
【００５８】
加えて、現在のセンシングした心房レートＸNと関連したＡＶＤNsが以前に算出されているが、有効切れになっている場合には、制御はオペレーション８５０に伝えられ、ＡＶＤNsが再算出され、表２に保存される。ＡＶＤNsは、算出後、例えば１週間、１か月、２か月など、特定の間隔で有効切れになるように設定可能であり、それにより、センシングした心房レートにその間隔が有効切れになった後に到達した場合には、ＡＶＤNsは、再算出可能である。制御は、その場合に、オペレーション８１０に戻って伝えられる。
【００５９】
現在のセンシングした心房レートＸNが以前に算出されており、有効切れしていないとオペレーション８３０で判定された場合には、制御は、現在のセンシングした心房レートを継続して測定するように、オペレーション８１０に戻って伝えられる。
【００６０】
この仕方で、ＡＶＤNsは、患者の心拍は自発的に変動するが、センシングした心房レートそれぞれに到達したときには、表２に挿入される。したがって、ＡＶＤNsに対しての値は、「オン・ザ・フライ」で挿入できるので有利である。加えて、ＡＶＤNsに対しての値は、経時的な患者の状態の変化に対して明らかになるように設定された間隔で再算出可能である。
【００６１】
複数の心房のペーシング・レートで、複数のＡＶＤsを予測するための方法のもう１つの例を図１０Ｂに示す。オペレーション６０５で、ＡＶＩsが第１のセンシングしたレート、典型的には安静時の心拍数で測定される。次に、オペレーション６１０では、ＡＶＤsは、上述の既知の方法を使用して算出され、オペレーション６１２で、メモリに保存される。次に、オペレーション６１５では、心臓は、初期のセンシングしたレートに比べてわずかに高いレートＸでペーシングされる。オペレーション６２０では、ＡＶＩpが測定され、オフセットがＡＶＩpとＡＶＩsを使用してオペレーション６２５で算出される。上記式２を参照されたい。
【００６２】
次にオペレーション６３５では、変数Ｎが１に等しく設定され、心房は、式５によりオペレーション６４０で算出されたレートでペーシングされる。次に、オペレーション６４５で、ＡＶＩNpがペーシングしたレートに対して測定され、ＡＶＤNpが上述のように既知の方法を使用してオペレーション６４７で算出される。次に、ＡＶＩNsが式６、式２の修正形態を使用してオペレーション６５０で予測される。
ＡＶＩNs＝ＡＶＩNp−ｏｆｆｓｅｔ  （６）
【００６３】
次に、オペレーション６５５で、ＡＶＩNsに基づいてＡＶＤNsが、例えば、上述の１つ又は複数の方法を使用して算出可能である。ＡＶＤNsとＡＶＤNp、及び関連のレートは、オペレーション６５７で保存される。オペレーション６６０では、ＣＲＴ装置は、最大ペーシング・レートに到達しているか否かを判定する。最大レートに到達した場合には、測定は完了し、心房テスト・ペーシングは中止させられる。最大レートに到達していない場合には、変数Ｎは増加し、制御は、より高いペーシング・レートでの新規ＡＶＤNs（及びＡＶＤNp）の測定と算出の新規の組のためにオペレーション６４０に戻って伝えられる。
【００６４】
すべての測定が完了すると、ＣＲＴ装置２０６は、各ペーシング・レートに対してのＡＶＤNsとＡＶＤNpを含む、下記に示す表３の例などの表を作成することが可能である。ＣＲＴ装置は、センシングした／ペーシングした心房レートに応じて、最適なＡＶＤs又はＡＶＤpを調べるために、この種の表を利用することが可能である。心房のセンシング又はペーシングしたレートが変動したときに、ＣＲＴ装置２０６は適切なＡＶＤs又はＡＶＶpを調べることが可能であり、それにより、センシング又はペーシングしたレートが変動したときに、最適なＡＶＤs又はＡＶＤpを維持する。
【表３】
2008539972.tif 000005
【００６５】
IV．心房のセンシングとペーシング間のモード切替え中のセンシングしたＡＶ遅延の最適化
特定の患者にとって、ＡＶＤsとＡＶＤpの双方を知ることは、ＣＲＴ装置が使用中にモード切替えを行うことがあるので、重要である。モード切替えは、例えば、患者が安静から興奮へと状態を変えた場合など、心房ペーシングから心房センシングへの切替えを含むことがある。ペーシングからセンシングへ（又は、その逆）のこの種のモード切替え中に、ＣＲＴ装置は、ＣＲＴ装置の最適化ＡＶＤpから最適化ＡＶＤsに切り替えなくてはならず、それにより、最適化ＡＶＤを継続して維持する。
【００６６】
例えば、ＣＲＴ装置の例についてのオペレーション・フローを図１１に示す。オペレーション４１０で、ＣＲＴが患者に適用される。オペレーション４２０では、ＣＲＴ装置は、モード切替えが生じているか否かを判定する。モード切替えは、心房センシングからペーシングに、又は心房ペーシングからセンシングに可能である。モード切替えが生じている場合には、制御はオペレーション４３０に伝えられ、装置はＣＲＴ装置が動作している現在のモードを判定する。ＣＲＴ装置が、ここで、心房センシング・モードで動作している場合には、制御はオペレーション４５０に伝えられ、最適化ＡＶＤsが選択される。対して、ＣＲＴ装置が、ここで、心房ペーシング・モードで動作している場合には、制御はオペレーション４６０に伝えられ、最適化ＡＶＤpが選択される。この仕方で、ＡＶＤはモード切替えの前後に最適化可能になる。
【００６７】
例えば、図１２に示す流れ図は、ＣＲＴ装置が複数のＡＶＤNpとＡＶＤNsを含むルックアップ・テーブルをいかに利用することが可能であるかを示している。オペレーション７１０では、現在のペーシング又はセンシング・レートに基づいた適切なＡＶＤが選択される。適切なＡＶＤは、例えば、ＣＲＴ装置上に保存されたペーシング・ルックアップ・テーブル又はセンシング・ルックアップ・テーブル内のＡＶＤを調べることによって選択される。ＣＲＴがセンシング・モードで機能している場合には、現在のセンシングしたレートを使用して、適切なＡＶＤsをセンシング・ルックアップ・テーブルから選択する。代替としては、ＣＲＴ装置がペーシング・モードで機能している場合には、現在のペーシング・レートを使用して、適切なＡＶＤpをペーシング・ルックアップ・テーブルから選択する。
【００６８】
次に、オペレーション７２０で、ＣＲＴが適用される。オペレーション７３０では、ＣＲＴ装置はセンシングからペーシングに、又はペーシングからセンシングに、モード切替えがあったか否かを判定する。モード切替えが生じている場合には、制御がオペレーション７４０に伝えられ、現在のモードが判定される。現在のモードがセンシングである場合には、制御がオペレーション７６０に伝えられ、現在のペーシング・レートに対してセンシング・ルックアップ・テーブルから適切なＡＶＤsが選択される。現在のモードがペーシングである場合には、制御がオペレーション７６５に伝えられ、現在のペーシング・レートに対してペーシング・ルックアップ・テーブルから適切なＡＶＤpが選択される。適切なＡＶＤs又はＡＶＤpを選択した後には、制御がオペレーション７２０に戻って伝えられ、ＣＲＴが継続する。
【００６９】
オペレーション７３０で、ＣＲＴ装置がモード切替えは生じていないことを判定した場合には、制御がオペレーション７３５に伝えられ、ＣＲＴ装置は現在のペーシング・レートが変更しているか否かを判定する。ペーシング・レートが変更している場合には、制御がオペレーション７１０に伝えられ、新規ＡＶＤがセンシング又はペーシングのルックアップ・テーブル内で調べられる。オペレーション７３５で、ペーシング・レートが変更していない場合には、制御がオペレーション７２０に戻って伝えられ、ＣＲＴが継続する。
【００７０】
Ｖ．代替実施形態
上記システム及び方法は、本明細書に開示の発明的概念から逸脱することなく修正可能である。例えば、上記セクションIIIで述べたように、異なるペーシング・レートで複数のＡＶＤsを算出するのではなく、２つのＡＶＤsを、１つは低ペーシング・レートで、及び１つは高ペーシング・レートで算出するだけで十分な場合がある。これらの２つのＡＶＤsを使用して、異なるセンシングしたレートに対してＡＶＤs間の直線的関係などの関係を前提にして、残余価値を補間することが可能になる。加えて、上記示したもののほかの方法を使用して、最適なＡＶＤsとＡＶＤpを算出可能である。
【００７１】
最適化ＡＶＤsを算出するための論理オペレーションは、埋込み型ＣＲＴ装置２０６以外の装置によって実行可能である。例えば、テレメトリを介して通信する体外式装置プログラマを使用してもよい。さらには、論理オペレーションは、（１）コンピュータ・システムで動く一連のコンピュータ実装ステップとして、及び／又は（２）相互接続した機械モジュールとして実装可能である。
【００７２】
この実装は、装置２０６の性能要件に、又は本発明を実行する装置プログラマに応じた選択の問題である。したがって、本明細書で説明した本発明の実施形態を構成する論理オペレーションは、オペレーション、ステップ又はモジュールと称される。オペレーション、ステップ、モジュールが、ソフトウェアにおいて、ファームウェアにおいて実現可能であり、かつ本明細書に添付の請求項で引用されたように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、特定目的のデジタル論理、アナログの回路、任意のこれらの組合せにおいて実現可能であることは、当業者には分かるであろう。
【００７３】
本発明を、好ましい実施形態を参照して詳細に示し、説明したが、当業者には、形態及び細部における様々な他の変更が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされることが可能であることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】人間の心臓の一次的ポンピング構成要素を示す略図である。
【図２】人間の心臓と、正常な心臓が脱分極波を心臓の部屋にもたらす伝送経路を示す略図である。
【図３】センシングした心房と心室の活動間の房室間隔の例を示す時間軸である。
【図４】センシングした心房及びペーシングした心室の活動に対して算出された最適化房室遅延の例を示す時間軸である。
【図５】ペーシングした心房及びセンシングした心室の活動間の房室間隔の例を示す時間軸である。
【図６】オフセットの例と、ペーシングした心房及びペーシングした心室の活動に対して算出された最適化房室遅延の例を示す時間軸である。
【図７】房室遅延を算出するための流れ図の例である。
【図８】人間の心臓に結合された心調律管理システムの実施形態例の概略／設計図である。
【図９】複数のペーシング・レートでペーシングした心房に対して複数の最適化房室遅延を算出するための流れ図の例である。
【図１０Ａ】複数のセンシングしたレートでセンシングした心房に対して複数の最適化房室遅延を算出するための流れ図の例である。
【図１０Ｂ】ペーシングによって誘発される複数のセンシングしたレートでセンシングした心房に対して複数の最適化房室遅延を算出するための流れ図のもう１つの例である。
【図１１】モード切替え中の最適化のセンシングし、ペーシングした房室遅延を適用する心調律管理システムのための流れ図の例である。
【図１２】複数のペーシング・レートに対して、ならびに心房のセンシングとペーシング・モード双方に対して最適化房室遅延を実施する心調律管理システムのための流れ図の例である。
【図１】
2008539972.tif 000006
【図２】
2008539972.tif 000007
【図３】
2008539972.tif 000008
【図４】
2008539972.tif 000009
【図５】
2008539972.tif 000010
【図６】
2008539972.tif 000011
【図７】
2008539972.tif 000012
【図８】
2008539972.tif 000013
【図９】
2008539972.tif 000014
【図１０Ａ】
2008539972.tif 000015
【図１０Ｂ】
2008539972.tif 000016
【図１１】
2008539972.tif 000017
【図１２】
2008539972.tif 000018
【国際調査報告】
2008539972.tif 000019
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