(57)【要約】  平均粒径が１０μｍと５５μｍとの間にある無定形のラベプラゾールナトリウムの製法であって、ラベプラゾールを水性水酸化ナトリウムに添加し；エチルアルコールを該溶液に添加し；高粘度の塊が得られるまで、溶媒を該溶液から蒸留除去し；有機溶媒をその残渣に添加して透明な溶液を得；この透明な溶液を攪拌しながら反溶媒に添加し；そして生成物を単離することを含む、方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が１０μｍと５５μｍとの間にある無定形のラベプラゾールナトリウムの製法であって、
ａ）ラベプラゾールを水性水酸化ナトリウムに添加し；
ｂ）エチルアルコールを工程「ａ」にて得られた溶液に添加し；
ｃ）高粘度の塊が得られるまで、溶媒を工程「ｂ」にて得られた溶液から蒸留除去し；
ｄ）有機溶媒をその残渣に添加して透明な溶液を得；
ｅ）この透明な溶液を攪拌しながら反溶媒に添加し；および
ｆ）生成物を単離する
ことを含む、方法。
【請求項２】
ラベプラゾールナトリウムの水溶液をチャコールで処理する、ところの請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用される有機溶媒がＣ３ないしＣ８の直鎖または分岐鎖の脂肪族エステル、Ｃ１ないしＣ５の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコール、塩素化脂肪族炭化水素、環状エステルおよびそれらの混合物より選択される、ところの請求項１記載の方法。
【請求項４】
使用される有機溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸ブチル、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合液より選択される、ところの請求項３記載の方法。
【請求項５】
使用される反溶媒が、Ｃ４ないしＣ１０の直鎖または分岐鎖の脂肪族エーテルおよびその混合液の群より選択される、ところの請求項１記載の方法。
【請求項６】
使用される反溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはその混合液より選択される、ところの請求項１記載の方法。
【請求項７】
生成物の単離が濾過によりなされる、ところの上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はラベプラゾールナトリウムを製造するための改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラベプラゾールナトリウム（Ｉ）（ＣＡＳ番号１１７９７６−９０−６）は、化学の分野において、（±）ナトリウム−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとして知られている。
【化１】
2008534578.tif 000002
【０００３】
ラベプラゾールナトリウムは一連のＨ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤に属する。胃酸分泌を抑制するその強い効果および適度の作用期間により、該化合物は抗潰瘍剤として極めて有用である。
ラベプラゾールナトリウムはエーザイよりＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）の商品名の下で医薬組成物として入手可能であり、米国特許第５０４５５５２号（日本国特許優先出願、ＪＰ１９８７−００２１９８９（１９８７年２月２日）；ＪＰ１９８７−００７７７８４（１９８７年３月３１日）；ＪＰ１９８６−０２７０５３６（１９８６年１１月１３日））にて保護されている。
【０００４】
米国特許第５０４５５５２号は、生成物を化学量論量の水性水酸化ナトリウムおよびエタノールの混合液に溶かし、ついで水を共沸的に除去し、その後、残渣を低圧で乾燥させ、ついで該残渣をジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの極性のより低い溶媒を用いて結晶化させるなどの伝統的な既知の方法によるラベプラゾールナトリウムの製造を開示する。
【０００５】
このナトリウム塩の製法は、水を共沸除去するのに大量の溶媒を必要とするなどの多くの欠点を有する。該方法はまた、溶媒を完全に蒸発させること、残渣をジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの極性のより低い溶媒と一緒に攪拌することを必要とする。この操作の間に、残渣は粘度がかなり高く、かつ固くなり、反応器および攪拌ブレードの壁に付着し、そのため攪拌が困難となる。攪拌が遅く、かつ中断することで塊が形成され、それはその過程にて多くの溶媒を取り込み、より長い乾燥時間を必要とする生成物（すなわち、粒径が約１００μｍより大きな生成物）を作り出す。それは蒸気のコストを増加させるだけでなく、乾燥の単位操作に占める時間が長くなるため、バッチサイクルの時間も増加する。これらのことが当該方法を経済的に全く実行可能でないものとしている。
【０００６】
ＷＯ  ０３／１０１４５２は、水酸化ナトリウム水溶液にラベプラゾール基剤を溶かし、ついで凍結乾燥に付すことを含む、ラベプラゾールナトリウムの製法を開示する。当該方法は、２つの大きな欠点、つまり、１）製造コストを増加させる傾向にある、凍結乾燥の操作を利用するものであること、２）凍結乾燥は大きな資本的経費を必要とすること、の弱点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ラベプラゾールナトリウムの単離が種々の欠点を有することは上記した文献から明らかであろう。したがって、
（ａ）比較的少量の溶媒でナトリウム塩の製造を行い；
（ｂ）商業的規模での操作が容易であり；
（ｃ）最適粒径を最低量の溶媒を使用することで達成し、それにより乾燥時間を減少させ；
（ｄ）凍結乾燥機などの実質的な資本的経費アイテムを利用しない
経済的かつ技術的に優れた方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、この度、溶媒を公正に使用することにより、上記した基準を満足する、ラベプラゾールナトリウムを単離する方法を見出した。
【０００９】
（本発明の目的）
かくして、本発明の目的は、より良い生物学的利用能を得るために、平均粒径が５０μｍよりも小さい、無定形のラベプラゾールナトリウムを製造する改良された工業的方法を提供することである。
本発明のもう一つ別の目的は、比較的低容量の溶媒を用いる、無定形のラベプラゾールナトリウムを単離する方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、工業的規模での操作が容易な、無定形のラベプラゾールナトリウムを単離する方法を提供することである。
本発明のもう一つ別の目的は、より良い物質利用効能、すなわち、文献に報告されているよりも改善されている收率を有する、無定形ラベプラゾールナトリウムを製造するための改良された方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、医薬上許容される純度の無定形ラベプラゾールナトリウムを製造する方法を提供することである。
【００１１】
（発明の要約）
かくして、本発明においては、平均粒径が１０μｍと５５μｍとの間にある無定形のラベプラゾールナトリウムの製法であって、
（ａ）ラベプラゾールを水性水酸化ナトリウムに添加し；
（ｂ）エチルアルコールを工程「ａ」にて得られた溶液に添加し；
（ｃ）高粘度の塊が得られるまで、溶媒を工程「ｂ」にて得られた溶液から蒸留除去し；
（ｄ）有機溶媒をその残渣に添加して透明な溶液を得；
（ｅ）この透明な溶液を攪拌しながら反溶媒に添加し；および
ｆ）生成物を単離する
ことを含む、方法が提供される。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
ラベプラゾールの水酸化ナトリウム中溶液を活性炭で処理し、ついで濾過する。エチルエーテルをこの溶液に加えて蒸留除去する。高粘度の塊が得られるまで、蒸留除去を続け、ついでそれを有機溶媒に溶かす。
使用される有機溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸ブチル、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合液より選択される。溶媒はラベプラゾール１ｇ当たり２ないし５ｍｌの量にて使用される。
【００１３】
使用される反溶媒は、ラベプラゾールナトリウムが難溶性である、種々の有機溶媒から選択される。該反溶媒として、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはその混合液が挙げられる。反溶媒はラベプラゾール１ｇ当たり１０ないし１５ｍｌの量にて使用される。
最後に、無定形ラベプラゾールナトリウムを濾過により単離する。濾過は、真空フィルター、圧縮フィルターまたは遠心分離などの従前のすべてのフィルターの使用を包含する。
【００１４】
無定形固体を何度も単離すると、凝集が生じ、適当な極性を有する溶媒が単離に使用されないとすれば、反応容器、攪拌器等に強く付着する粘度の高い塊が得られる。このように形成された塊は崩壊して集合体になり、溶媒を高く取り込んだ大きな粒子となる。粒子は大きくなればなるほど、表面積は小さくなり、そのため乾燥に長時間を必要とする。本発明にて形成された無定形ラベプラゾールナトリウムは粒度がより小さく（平均粒径１０ないし５５μｍ）、かくして早く乾燥させることができ、凍結乾燥機の使用を必要としない。該方法により得られる生成物の收率はラベプラゾールから計算して８０ないし９０％であり、純度は９９％未満である。こうして得られた生成物は７５％の相対湿度かつ４０℃の温度で安定していることが分かる。該生成物は粒度が１００μｍより大きな生成物よりも優れた生物学的利用能を有する。
【００１５】
次に実施例に言及することで本発明をさらに詳しく説明するが、これは何ら本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。
【００１６】
実施例１：
酢酸エチルを溶媒として使用するラベプラゾールナトリウムの単離
ラベプラゾール（５０ｇ）を水酸化ナトリウム（５．３９ｇ）の脱塩水（１６２．５ｍｌ）中溶液に溶かした。該溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出した。ついで、該水層を中性活性炭（１ｇ）を用い、２８ないし３５℃で３０分間処理した。炭素を濾過により除去し、残渣を脱塩水（１２．５ｍｌ）で洗浄した。エチルアルコール（５０ｍｌ）をその透明な濾液に加えた。該溶液を真空下４０−４５℃で粘性の塊になるまで濃縮した。その粘性の塊をエチルアルコール（１００ｍｌ）に溶かし、真空下４０−４５℃で再び粘性の塊になるまで濃縮した。ついで、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、該溶液を真空下で粘性の油状塊になるまで濃縮した。こうして得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、該溶液を２０ないし３０分間にわたってジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）にゆっくりと添加した。こうして得られたスラリーを２８ないし３５℃で６０分間攪拌した。該固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。ついで、該固体を４５−５０℃で乾燥させ、平均粒径が１０ないし５０μｍの範囲にある、ラベプラゾールナトリウムを白色無定形固体として得た（該固体の粉末Ｘ−線回折はシャープなピークを示さず、ベースラインだけを示す）。収量：４５ｇ（８５％）、アッセイ：９９．５％（ＨＰＬＣ）。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３３８２、２９２７、１５８３、１４６２、１３８４、１２９８、１２６９、１１９０、１１５７、１０９３、１０１８、７４５。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ］δ（ｐｐｍ）：８．２３−８．２５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）；７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．０−７．０９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；６．８７−６．９０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）；４．５７−４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｏ＝Ｓ−ＣＨ２−Ａｒ）；４．０−４．１（２Ｈ，ｔ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）；３．４９−３．５５（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）；３．３１（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）；２．１（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３）；１．９６−２．０（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）。
【００１７】
実施例２：
ジクロロメタンを溶媒として使用するラベプラゾールナトリウムの単離
ラベプラゾール（５０ｇ）を水酸化ナトリウム（５．４ｇ）の脱塩水（１５０ｍｌ）中溶液に溶かした。該溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出した。ついで、該水層を中性活性炭（１ｇ）を用い、２８ないし３５℃で３０分間処理した。炭素を濾過により除去し、残渣を脱塩水（１２．５ｍｌ）で洗浄した。エチルアルコール（５０ｍｌ）をその透明な濾液に加えた。該溶液を真空下４０−４５℃で粘性の塊になるまで濃縮した。その粘性の塊をエチルアルコール（１００ｍｌ）に溶かし、真空下４０−４５℃で再び粘性の塊になるまで濃縮した。ついで、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、該溶液を０．５ミクロンのフィルターパッドを介して濾過した。こうして得られた透明な溶液を２０ないし３０分間にわたってジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）にゆっくりと添加した。こうして得られたスラリーを２８ないし３５℃で３０分間攪拌した。該固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。ついで、該固体を４５−５０℃で乾燥させ、平均粒径が１５ないし５５μｍの範囲にある、ラベプラゾールナトリウムを白色無定形固体として得た（該固体の粉末Ｘ−線回折より明らかである）。収量：４４ｇ（８３％）、アッセイ：９９．５％（ＨＰＬＣ）。
【００１８】
実施例３：
ラベプラゾールのナトリウム塩の調製を米国特許第５０４５５５２号の実施例６に記載される操作に従って行い、その最終生成物の粒径および乾燥時間を、実施例１および２より得られる生成物の粒径および乾燥時間と比較した（表１）。
【表１】
2008534578.tif 000003
【００１９】
表１に示されるデータより、必須とする特定の溶媒および反溶媒の組み合わせを利用する、実施例１および２の方法が塊形成を回避することができ、その結果、乾燥の操作を容易にし、それに費やす時間を短くする、より小さな粒子をもたらすことは明らかである。さらには、本発明の方法は使用する溶媒の量が従来の量より少なく、その上に望ましい結果を達成するものである。
【国際調査報告】
2008534578.tif 000004
2008534578.tif 000005