(57)【要約】  特定の置換尿素誘導体は、例えば心臓ミオシンを増強することにより心臓筋節を選択的にモジュレートし、うっ血性心不全を含めた収縮期心不全の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008503467.tif 000070
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下が−Ｎ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｗが−Ｃ＝のときにはＲ３は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｗが−Ｎ＝のときにはＲ３は存在せず；
Ｙが−Ｃ＝のときにはＲ４は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｙが−Ｎ＝のときにはＲ４は存在せず；
Ｘが−Ｃ＝のときにはＲ５は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘが−Ｎ＝のときにはＲ５は存在せず；
Ｚが−Ｃ＝のときにはＲ１３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｚが−Ｎ＝のときにはＲ１３は存在せず；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３〜７員環を形成する］
を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１つが−Ｎ＝である請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが−Ｃ＝である請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｒ１が場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されている１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル、場合により置換されている３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、場合により置換されている２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されている１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、場合により置換されているピロリジン−１−イル、場合により置換されているピペリジン−１−イル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されている１，４−ジアゼパニル、場合により置換されている３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、場合により置換されている５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、及び場合により置換されている
【化２】
2008503467.tif 000071
から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｒ１が場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジン−１−イル、場合により置換されているピロリジン−１−イル、場合により置換されているアゼパニル、または場合により置換されている１，４−ジアゼパニルである請求項４に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
Ｒ１が場合により置換されているピペラジニルである請求項５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
Ｒ１が場合により置換されているピペリジン−１−イルである請求項５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８】
Ｒ１が場合により置換されているピロリジン−１−イルである請求項５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
式Ｉを有する化合物が式Ｉｂ：
【化３】
2008503467.tif 000072
（式中、Ｒ８は低級アルキルであり；Ｒ９は場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアシル、または場合により置換されているスルホニルである）
を有する化合物から選択される請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１０】
Ｒ９が−（ＣＯ）ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素または低級アルキルである）である請求項９に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１１】
Ｒ９が−（ＳＯ２）−Ｒ１７｛ここで、Ｒ１７は低級アルキルまたは−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素または低級アルキルである）である｝である請求項９に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１２】
Ｒ９が場合によりアミノまたは置換アミノで置換されているアルキルである請求項９に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１３】
Ｒ９が場合により置換されているヘテロシクロアルキルである請求項９に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１４】
Ｒ８がメチルまたはエチルである請求項９〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１５】
式Ｉを有する化合物が式Ｉｃ：
【化４】
2008503467.tif 000073
（式中、
Ｔ１は−ＣＨＲ１４−、−ＮＲ１４ＣＨＲ１５−、−ＣＨＲ１５ＮＲ１４−または−ＣＨＲ１４ＣＨＲ１５−であり；
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアシル、カルボキシ、場合により置換されている低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているアミノカルボニル、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているシクロアルコキシ、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているシクロアルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される）
を有する化合物から選択される請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１６】
Ｒ１４及びＲ１５が独立して水素、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、メチルアセチル、ジメチルアセチル、プロポキシ、メトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルイソブチルアミド、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ及びピペリジン−１−イルから選択される請求項１５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１７】
Ｒ２が場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている１，３，４−オキサジアゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリミジニル、及び場合により置換されているピリダジニルから選択される
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１８】
Ｒ２がピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−１−オキシド、フェニル、ピリミジン−５−イル及びイソオキサゾール−３−イルから選択され、前記したピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−１−オキシド、フェニル、ピリミジン−５−イル及びイソオキサゾール−３−イルが場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノまたはアセチルで置換されている請求項１５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１９】
Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イルであり、Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−４−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルである請求項１７または１８に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２０】
式Ｉを有する化合物が式Ｉｄ：
【化５】
2008503467.tif 000074
（式中、Ｔ２は−Ｃ＝または−Ｎ＝であり；Ｒ１６は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル及び場合により置換されているアルコキシから選択される）
を有する化合物から選択される請求項１５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２１】
Ｔ２が−Ｃ＝である請求項２０に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２２】
Ｔ２が−Ｎ＝である請求項２０に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２３】
Ｒ１６が水素、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ及びアセチルから選択される請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２４】
Ｒ１６が水素またはメチルである請求項２３に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２５】
Ｒ３が水素、シアノ、フルオロ、クロロまたはメチルである請求項１〜２４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２６】
Ｒ３が水素またはフルオロである請求項２５に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２７】
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ピリジニル、ハロ、及び場合により置換されている低級アルキルから選択される請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２８】
Ｒ４が水素、ピリジニル、トリフルオロメチルまたはフルオロである請求項２７に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２９】
Ｒ５が水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項２７または２８に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３０】
Ｒ１３が水素、ハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３１】
Ｒ１３が水素またはフルオロである請求項３０に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３２】
ｎが１である請求項１〜３１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３３】
ｎが２である請求項１〜３１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３４】
ｎが３である請求項１〜３１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３５】
Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルである請求項１〜３４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３６】
Ｒ６及びＲ７が水素である請求項１〜３５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３７】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ７が水素である請求項３２に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３が水素である請求項１〜３７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つがハロ、メチルまたはシアノであり、他が水素である請求項１〜３７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の２つがハロまたはシアノであり、他が水素である請求項１〜３７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４１】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが−Ｃ＝であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである）であり；
Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３が水素またはフルオロであり；
Ｒ４が水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５が水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３が水素またはフルオロである；
請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４２】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが−Ｃ＝であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである）であり；
Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３が水素またはフルオロであり；
Ｒ４が水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５が水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３が水素またはフルオロであり；
ただしＲ３、Ｒ４及びＲ５の１つは水素でない
請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４３】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが−Ｃ＝であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１が場合により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環であり、このヘテロ環は場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含み；
Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３が水素またはフルオロであり；
Ｒ４が水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５が水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３が水素またはフルオロである
請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４４】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが−Ｃ＝であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１が場合により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環であり、このヘテロ環は場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含み；
Ｒ２が場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３が水素またはフルオロであり；
Ｒ４が水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５が水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３が水素またはフルオロであり；
ただしＲ３、Ｒ４及びＲ５の１つは水素でない
請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４５】
式１を有する化合物が
４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（エチルスルホニル）メチルアミノ］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［（メチルエチル）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（プロピルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２−シアノ−２−アザビニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−４−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−４−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛２−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−４−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−４−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピペリジルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピペリジルメチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−（メトキシメチル）ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−（｛５−フルオロ−３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−（メトキシメチル）ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピロリジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピロリジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボキサミド、
１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボキサミド、
（｛５−［（（３Ｒ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（３−ピリジル）カルボキサミド、
｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−ピリジル）カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（｛５−フルオロ−３−［（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）（３−ピペリジル）］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（｛５−［（（３Ｒ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（５−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
４−（｛３−フルオロ−５−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝エトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（４−メチル（１，３−オキサゾール−２−イル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−クロロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−プロパノイルピペラジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（５−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝−３−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−プロパノイル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−メチル−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−プロパノイルピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛５−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝エトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（ピペラジニルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（ピリダジン−４−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（（１Ｓ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）エチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（１，４−ジアザペルヒドロエピニルメチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸エチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチル（１，４−ジアザペルヒドロエピニル））メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−メトキシピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−ピペリジルピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−プロポキシピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−メチルピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸プロピル、
Ｎ−｛３−［（（１Ｒ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（１Ｒ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｒ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［（メチルエチル）スルホニル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（１Ｓ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｒ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，４，５−トリフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸メチル、
（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸メチル、
４−［（２−メチル−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−クロロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
２−｛４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（３−｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝プロピル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝プロピル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（５−｛［（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシカルボキサミド、
エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝アセトアミド、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−メチル−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，６−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝カルボキサミド、
４−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピペリジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（１−アセチル（４−ピペリジル））メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛［１−（エチルスルホニル）（４−ピペリジル）］メチルアミノ｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−クロロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（２−シアノ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（メチル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［３−（（１Ｓ）−１−ピペラジニルエチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（３−｛（１Ｓ）−１−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジニル）エチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（メチル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（３Ｒ）−４−メチル−３−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（３Ｓ）−４−メチル−３−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，４−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−アミノエチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２，５−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
メトキシ−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
｛メトキシ−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボニルアミノ｝ギ酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボキサミド、
４−［２−（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［２−（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（３−｛２−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］エチル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダニル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝エチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］アセトアミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（２−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］プロピル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−ヒドロキシ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−ヒドロキシフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝エチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）カルボキサミド、
４−［（２−ヒドロキシ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［２−（４−アセチルピペラジニル）エチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（３−ピペラジニルプロピル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（１−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（１−ヒドロキシ−６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸フェニルメチル、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
（｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−シアノ（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−アセチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−｛［２−フルオロ−３−（｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルバモイル｝アミノ）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（｛２−フルオロ−３−［（Ｎ−（４−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
［（３−｛［４−（アゼチジニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（１−ピペラジニルインダン−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−アセチルピペラジニル）インダン−４−イル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］インダン−４−イル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］インダン−４−イル｝カルボキサミド、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛２−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］インダン−４−イル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝インダン−４−イル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝インダン−４−イル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）インダン−４−イル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
（｛３−［（（６Ｓ，２Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
［（３−｛［（６Ｓ，２Ｒ）−４−（エチルスルホニル）−２，６−ジメチルピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［３−（｛（６Ｓ，２Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝安息香酸、
Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル））メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（３−エチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル））メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
１−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（３−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ，６Ｒ）−ベンジル、
１−（３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ，６Ｒ）−メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（３−（（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（２−フルオロ−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（３−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（イソオキサゾール−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（４−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２，６−ジフルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３，４−ジフルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（１−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−エチル、
４−（１−（２−フルオロ−３−（３−（６−ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−メチル、
４−（２，５−ジフルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
４−（３−（３−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
エタンスルホン酸｛３−フルオロ−５−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−メチル−アミド、
エタンスルホン酸｛３−フルオロ−５−［３−（ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−メチル−アミド、
１−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［３−フルオロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（２−メトキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［３−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−尿素、
４−｛３−フルオロ−５−［３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−｛３−フルオロ−５−［３−（ピリミジン−５−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）スルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−４−（３−フルオロ−５−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシイミドアミド、及び
（Ｓ）−１−（３−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素
から選択される請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４６】
式１を有する化合物が、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）カルボキサミド、
４−［（２，６−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（２，４−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，５−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
｛［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−シアノ（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−アセチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−｛［２−フルオロ−３−（｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルバモイル｝アミノ）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（｛２−フルオロ−３−［（Ｎ−（４−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、及び
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４７】
製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化学物質を含む医薬組成物。
【請求項４８】
注射液剤、エアゾール剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、ゲル剤及び経皮パッチ剤から選択される形態で製剤化されている請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４７または４８に記載の医薬組成物及び心疾患を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書を含む包装医薬組成物。
【請求項５０】
心疾患が心不全である請求項４９に記載の包装医薬組成物。
【請求項５１】
心疾患の治療を要する哺乳動物に対して少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化学物質または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心疾患の治療方法。
【請求項５２】
心疾患が心不全である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
心不全がうっ血性心不全である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
心不全が収縮期心不全である請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
心臓筋節のモジュレートを要する哺乳動物に対して少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化学物質または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓筋節のモジュレート方法。
【請求項５６】
心臓ミオシンの増強を要する哺乳動物に対して少なくとも１つの請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化学物質を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓ミオシンの増強方法。
【請求項５７】
心疾患の治療用薬剤の製造における請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化学物質の使用。
【請求項５８】
心不全の治療用薬剤を製造するための請求項５７に記載の化学物質の使用。
【請求項５９】
うっ血性心不全の治療用薬剤を製造するための請求項５７に記載の化学物質の使用。
【請求項６０】
収縮期心不全の治療用薬剤を製造するための請求項５７に記載の化学物質の使用。
【請求項６１】
式Ｉ：
【化６】
2008503467.tif 000075
（式中、
ｎは１、２または３であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２個以下が−Ｎ＝であり；
Ｒ２は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｗが−Ｃ＝のときにはＲ３は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｗが−Ｎ＝のときにはＲ３は存在せず；
Ｙが−Ｃ＝のときにはＲ４は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｙが−Ｎ＝のときにはＲ４は存在せず；
Ｘが−Ｃ＝のときにはＲ５は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘが−Ｎ＝のときにはＲ５は存在せず；
Ｚが−Ｃ＝のときにはＲ１３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｚが−Ｎ＝のときにはＲ１３は存在せず；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている３〜７員環を形成し、この環は場合により環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む）
を有する化合物の製造方法であって、
式４００：
【化７】
2008503467.tif 000076
を有する化合物を式４０１：
【化８】
2008503467.tif 000077
を有する化合物に変換するステップ、
式４０１を有する化合物を式４０２：
【化９】
2008503467.tif 000078
（式中、ＲはＯ及びＮＨから選択される）
を有する化合物に加水分解するステップ、
式４０２を有する化合物を式Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルである）を有する化合物と接触させて、式４０３：
【化１０】
2008503467.tif 000079
を有する化合物を形成するステップ、及び
式４０３を有する化合物を式Ｒ２−ＮＣＯを有する化合物と接触させて、式Ｉ
を有する化合物を生成するステップ
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換尿素誘導体に関し、詳細には心臓筋節を選択的にモジュレートする化学物質、具体的には化学物質、医薬組成物及び心疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
「筋節」は、互いに絡み合った細いフィラメントと太いフィラメントから構成されている心筋や骨格筋中に見られる見事に組織化された細胞構造であり、心臓の細胞容積の６０％近くを占めている。太いフィラメントは「ミオシン」から構成されており、ミオシンは化学エネルギー（ＡＴＰ加水分解）を力や有向運動に変換する役割を担っているタンパク質である。ミオシン及びその機能的に関連しているいとこ分子はモータータンパク質と呼ばれる。細いフィラメントはタンパク質複合体から構成されている。このタンパク質の１つが「アクチン」（フィラメント状ポリマー）であり、ミオシンが力発生の際に引っ張る基体である。アクチンに結合しているのが１組の調節タンパク質「トロポニン複合体」と「トロポミオシン」であり、これらによってアクチン−ミオシン相互作用が細胞内Ｃａ２＋レベルの変化に依存するようになっている。心拍毎にＣａ２＋レベルは上昇したり下降したりし、心筋収縮、次いで心筋弛緩が始まる。筋節の各構成要素はその収縮応答に寄与している。
【０００３】
ミオシンはすべてのモータータンパク質の中でも最も広く研究されている。ヒト細胞中のミオシンの１３種類のクラスの中でも、ミオシンＩＩクラスは骨格筋、心筋及び平滑筋の収縮に関与している。このクラスのミオシンは他の１２の別種クラスのミオシンとはアミノ酸組成及び全体構造の点で大きく異なっている。ミオシンＩＩは、長いα−ヘリカル・コイルド−コイルド・テイルにより一緒に連結されている２つの球状ヘッドドメインから構成され、他のミオシンＩＩと集合して筋節の太いフィラメントのコアを形成している。球状ヘッドは触媒ドメインを有しており、ここでミオシンのアクチン結合及びＡＴＰ機能が生起する。アクチンフィラメントに結合すると、リン酸が放出されて（参考：ＡＴＰ→ＡＤＰ）、触媒ドメインの構造コンホメーションが変化し、それにより球状ヘッドから延びている軽鎖結合レバー・アーム・ドメインの方向が変わる。この運動はパワーストロークと呼ばれる。このアクチンに関連したミオシンヘッドの方向変化により、ミオシンが一部となっている太いフィラメントがミオシンが結合している細いアクチンフィラメントに対して動かされる。触媒ドメイン及び軽鎖がその最初のコンホメーション／方向に戻ると共に球状ヘッドのアクチンフィラメントからの結合解除（これもＣａ２＋によりモジュレートされている）により、収縮・拡張サイクルが完結する。
【０００４】
哺乳動物の心筋は、αとβという２つの形態の心臓ミオシンから構成さており、これらは十分に特徴づけられている。β体が成人心筋では圧倒的に多い（＞９０％）形態である。いずれもヒトの心不全状態では転写レベルと翻訳レベルの両方でレギュレートされており、心不全ではα体がダウンレギュレートされていることが確認されている。
【０００５】
ヒト骨格筋、心筋及び平滑筋のミオシンのすべてが配列決定されている。心筋α−ミオシン及びβ−ミオシンは非常に似ている（９３％同一）が、いずれもヒト平滑筋とはかなり異なり（４２％同一）、骨格ミオシンにより近似している（８０％同一）。都合の良いことに、心筋ミオシンは哺乳動物の種を通して信じられないくらいに保存されている。例えば、α−心筋ミオシンとβ−心筋ミオシンは両方ともヒトとラット間で＞９６％保存されており、ブタ心筋β−ミオシンの利用可能な２５０個残基配列は対応するヒト心筋β−ミオシン配列と比較した場合１００％保存されている。このような配列保存により、心不全の動物モデルでのミオシンベースの治療薬の研究の予測性が与えられる。
【０００６】
心筋節の構成要素は、例えば収縮性を高めることにより、または完全弛緩を促進してそれぞれ収縮期機能及び拡張期機能をモジュレートすることによる心不全の治療の標的となる。
【０００７】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は特定の疾患ではなく、いずれも心拍出量の増加により激しい動作に対して心臓が適切に応答できなくなったために起る徴候及び症状の総称である。ＣＨＦについての主たる病態生理は収縮期機能不全、すなわち心臓収縮性の障害（その結果、各心拍毎に拍出される血液の量が減る）である。心室腔の代償性拡張を伴う収縮期機能不全の結果、心不全の最も一般的な病態である「拡張型心筋症」になり、これはＣＨＦと同じであるとしばしば考えられている。収縮期機能不全の対照が拡張期機能不全、すなわち心室を血液で満たす能力の障害であり、これもまた左心室機能が保存されていても心不全を起こす恐れがある。うっ血性心不全になると最終的には心臓筋細胞それ自体が適切に機能せずに、収縮及び弛緩能力が低下する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症、高血圧症、ウイルス感染症、弁機能障害及び遺伝子病のような根底を同じとする状態の多くは収縮期及び／または拡張期の機能障害を引き起こす恐れがある。これらの状態の患者は通常同じ古典的な症状、すなわち息切れ、浮腫及び激しい疲労を呈している。拡張型心筋症の患者のおよそ半分における心臓機能不全の原因はアテローム性冠動脈硬化症による虚血性心疾患である。これらの患者は過去に心筋梗塞を１回または複数回起している。この場合結果として生じた瘢痕及びリモデリングにより、拡張された低収縮性の心臓となる。時々、その原因を同定することができず、その結果この疾患は「特発性拡張型心筋症」と呼ばれている。虚血性またはその他の原因に関係なく、拡張型心筋症患者は最悪の予後、異常に高い罹患率及び高い死亡率を共有している。
【０００９】
人口の高齢化につれ、また心臓病専門医がＣＨＦの最も一般的な前兆である虚血性心疾患の死亡率の低下に成功するようになったので、ＣＨＦの有病率は流行病になりつつある。米国ではおおよそ４６０万人がＣＨＦと診断されており、そのような診断件数は年齢６５歳以上では１０００人あたり１０人に近づきつつある。ＣＨＦによる入院は一般に外来患者の不適切な治療の結果である。ＣＨＦの退院人数は、年齢６５歳以上の人では３７７，０００（１９７９年）から９７０，０００（２００２年）に増えており、ＣＨＦが最も一般的な退院診断となっている。ＣＨＦの５年後死亡率は５０％に近づいている。従って、ここ数年の間に心疾患の治療は大きく改善され、平均寿命も延びたが、特にＣＨＦに対して新規でより良い治療が引き続き求められている。
【００１０】
「急性」うっ血性心不全（急性「代償障害性」心不全としても公知）は各種原因で起る心臓機能の急低下を伴う。例えば以前にうっ血性心不全を患った患者では、新たな心筋梗塞、投薬の中断及び暴飲暴食により安静状態でさえも水腫液体の蓄積や代謝不全が生ずる恐れがある。このような急性発作の間に心臓機能を向上させる治療薬は代謝不全を軽減し、水腫除去速度を上げるのを助けることができ、その結果より安定な「代償性」うっ血性心不全状態に戻るのを促進する。非常に進行したうっ血性心不全の患者、特に該疾患の末期段階にある患者も心臓機能を向上させる治療薬から、例えば心臓移殖を待っている間安定化させるために恩恵を受けることができるであろう。また、バイパスポンプを外した患者に対しても、例えばその停止したまたは緩徐になった心臓が正常機能を取り戻すのを助ける薬剤を投与することにより他の恩恵を与えることもできるであろう。拡張期機能不全（心筋の不十分な弛緩）の患者は、筋弛緩をモジュレートする治療薬から恩恵を受けることができるであろう。
【００１１】
強心薬は、心臓の収縮能力を高める薬物である。１つの群として、現在流通している強心薬は全て心不全治療の最高基準を満たしていない、すなわち患者の寿命を引き延ばさない。加えて、現在流通している薬剤は心臓組織に対する選択性に乏しく、このことは確認されている副作用を引き起こすことがあるので、その使用には限りがある。この事実にも拘わらず、経静脈強心薬は（例えば、経口投薬を再開させるためまたは患者を心臓移植へ橋渡しするため）急性心不全に広く使われ続けており、一方慢性心不全では患者の症状を和らげ、クオリティ・オブ・ライフを向上させ、入院を減らすために経口的に投与されるジゴキシンが強心薬として使われている。
【００１２】
現在の強心薬治療は、アデニリルシクラーゼ経路を介するカルシウムトランジエントを増加させることにより、またはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によりｃＡＭＰ分解を遅らすことにより収縮性を改善しており、これは心不全患者にとって不利益であり得る。
【００１３】
現在流通している薬剤に限界があることを考えれば、うっ血性心不全における心臓機能を改善する新しい治療法が必要である。最も最近認可された短期用経静脈薬剤ミルリノンは登場してから１５年以上経つ。唯一の利用可能な経口薬剤ジゴキシンは登場してから２００年経つ。新しい作用メカニズムを利用し且つ短期及び長期の両方において症状の軽減、安全性及び患者死亡率の点でより良い結果をもたらすことができる薬剤に対する大きなニーズが依然としてある。現在流通している薬剤よりも高い治療指数をもつ新規な薬剤は上記した臨床結果をもたらす手段を提供するであろう。
【発明の開示】
【００１４】
（例えば、心臓β−ミオシンを標的とすることによる）心臓筋節に対する物質の選択性が上記した高い治療指数を得るための重要な手段であることが確認された。本発明はそのような物質（特に、筋節活性化剤）及びその同定及び使用を提供する。 
別の方法は、カルシウムトランジエントを変化させることなく心臓ミオシンを直接活性化して心臓収縮性を改善することであり得る。本発明はそのような物質（特に、筋節活性化剤）及びその同定及び使用を提供する。
【００１５】
式Ｉ：
【化１】
2008503467.tif 000002
【００１６】
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下が−Ｎ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｗが−Ｃ＝のときにはＲ３は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｗが−Ｎ＝のときにはＲ３は存在せず；
Ｙが−Ｃ＝のときにはＲ４は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｙが−Ｎ＝のときにはＲ４は存在せず；
Ｘが−Ｃ＝のときにはＲ５は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘが−Ｎ＝のときにはＲ５は存在せず；
Ｚが−Ｃ＝のときにはＲ１３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｚが−Ｎ＝のときにはＲ１３は存在せず；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている３〜７員環を形成し、この環は場合により環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む］
を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【００１７】
また、製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
また、製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つを含む医薬組成物及び心疾患を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書を含む包装医薬組成物も提供する。
【００１９】
また、心疾患の治療を要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心疾患の治療方法も提供する。
【００２０】
また、心臓筋節のモジュレートを要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓筋節のモジュレート方法も提供する。
【００２１】
また、心臓ミオシンの増強を要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓ミオシンの増強方法も提供する。
【００２２】
また、本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つの心疾患の治療用薬剤の製造における使用も提供する。
【００２３】
式Ｉ：
【化２】
2008503467.tif 000003
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３は上に定義した通りである）
を有する化合物の製造方法も提供し、その方法は、
式４００：
【化３】
2008503467.tif 000004
【００２５】
を有する化合物を式４０１：
【化４】
2008503467.tif 000005
【００２６】
を有する化合物に変換するステップ；
式４０１を有する化合物を式４０２：
【化５】
2008503467.tif 000006
【００２７】
（式中、ＲはＯ及びＮＨから選択される）
を有する化合物に加水分解するステップ；
式４０２を有する化合物を式Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルである）を有する化合物と接触させて、式４０３：
【化６】
2008503467.tif 000007
【００２８】
を有する化合物を形成するステップ；及び
式４０３を有する化合物を式Ｒ２−ＮＣＯを有する化合物と接触させて、式Ｉを有する化合物を生成するステップ；
を含む。
【００２９】
他の態様及び実施形態は、以下の詳細説明から当業者には明らかである。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、以下の語句は通常下記する意味を有すると意図されるが、ただし別段の指示がなされている箇所はこの限りではない。次の略号及び用語は明細書中指定の意味を有する：
Ａｃ          ＝アセチル、
Ｂｏｃ        ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ｃ−          ＝シクロ、
ＣＢＺ        ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル、
ＤＣＭ        ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＩＥＡまたは
ＤＩＰＥＡ    ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ        ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ      ＝ジメチルスルホキシド、
ｅｑ          ＝当量、
Ｅｔ          ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ    ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ      ＝エタノール、
ｇ            ＝グラム、
ＧＣ          ＝ガスクロマトグラフィー、
ｈ，ｈｒまたは
ｈｒｓ        ＝時間、
Ｍｅ          ＝メチル、
ｍｉｎ        ＝分、
ｍｌ          ＝ミリリットル、
ｍｍｏｌ      ＝ミリモル、
Ｐｈ          ＝フェニル、
ＰｙＢｒｏＰ  ＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＲＴ          ＝室温、
ｓ−          ＝第二級、
ｔ−          ＝第三級、
ＴＦＡ        ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ        ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ        ＝薄層クロマトグラフィー、
容量          ＝別段の特定がない限り特定試薬に基づく材料のｍｌ／ｇ。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、以下の語句は下記する意味を有するが、ただし別段の指示がなされている箇所はこの限りではない。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、変数が化学式中に複数回現れる場合、その定義は各回毎独立している。
【００３３】
２つの文字及び記号間にないダッシユ（“−”）は、置換基の結合ポイントを示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００３４】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載されている事象または状況が起こっても起こっていなくてもよく、その記載は事象または状況が起こっている事例及び起こっていない事例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアルキル」は以下に定義する「アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含する。当業者は理解しているように、１個以上の置換基を含有する基に関して、該基は立体的に実際的でなく、合成不可能であり及び／または本質的に不安定な置換または置換パターンを導入するような基とは解されない。
【００３５】
「アルキル」は指定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。アルキル基は通常Ｃ２０以下、例えばＣ１３以下（例：Ｃ６以下）のものである。例えば、Ｃ１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル等が含まれる。「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが２つの結合ポイントを有するアルキルの別の亜群である。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を指し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。特定数の炭素を有するアルキル残基を命名するとき、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されると意図される。よって、例えば、「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを含むことを意味し、「プロピル」はｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００３６】
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子、一般的には３〜１２個の環炭素原子、より一般的には３〜１０個または３〜７個の環炭素原子を有する飽和炭化水素環または縮合二環式環を指す。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、並びに架橋及びかご形飽和環基（例えば、ノルボルナン）が含まれる。縮合二環式環の例にはオクタヒドロ−１Ｈ−インデン、オクタヒドロペンタレン、１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロペンタレン、１，２，４，５，６，７，７ａ−ヘプタヒドロ−２Ｈ−インデン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデン等が含まれる。
【００３７】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合しているアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ等を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は通常Ｃ２０以下、例えばＣ１３以下（例：Ｃ６以下）のものである。「低級アルコキシ」は１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００３８】
「シクロアルコキシ」は、酸素橋を介して結合しているシクロアルキル基、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ等を意味する。シクロアルコキシ基のシクロアルキル部分は通常Ｃ２０以下、例えばＣ１３以下（例：Ｃ６以下）のものである。
【００３９】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、基（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、基（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、基（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−及び基（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは本明細書中に記載されている通りである。ケト基の炭素を炭素原子の数に含めるとして、アシル基は指定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ２アシル基は式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、アルコキシ基は指定数の炭素原子を有する）を有するエステル基を意味する。よって、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基は酸素を介してカルボニルリンカーに結合している１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００４１】
「アミノ」は基−ＮＨ２を意味する。
【００４２】
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯＮＲｂＲｃ（ここで、
Ｒｂは水素、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；または
Ｒｂ及びＲｃはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含み、
置換されている基は各々独立してＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）
を指す。
【００４３】
「アリール」は、５〜６員の炭素環式芳香族環（例えば、ベンゼン）；少なくとも１つの環が炭素環式の芳香族である二環式環系（例えば、ナフタレン、インダン及びテトラリン）；及び少なくとも１つの環が炭素環式の芳香族である三環式環系（例えば、フルオレン）を包含する。
【００４４】
例えば、アリールには、５〜６員炭素環式芳香族環が１個以上のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクロアルキル環に縮合しているものが含まれる。環の１つのみが炭素環式芳香族環である縮合二環式環系の場合、結合ポイントは炭素環式芳香族環またはヘテロシクロアルキル環であり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され且つ環原子に自由原子価を有する二価基は置換フェニレン基と称される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除くことにより末尾に「−イル」が付いている１価の多環式炭化水素基から誘導される二価基は、対応の１価基の名前に「−イデン」を付け加えることにより命名される。例えば、２個の結合ポイントを有するナフチル基はナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは以下に別に定義するヘテロアリールを決して包含せず、重複もしない。１個以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環に縮合しているならば、生じた環系は本明細書中で定義するヘテロアリールであって、アリールではない。
【００４５】
用語「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリールを指す。
【００４６】
用語「アリールアルキル」または「アルアルキル」中のアリール及びアルキレンは本明細書中に定義されている通りであり、結合ポイントはアルキル基上にある。この用語にはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４８】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する上に定義したアルキルが１個以上のハロゲン原子、通常最大許容数以下のハロゲン原子で置換されているものを指す。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜４個、またはある実施形態では１〜３個）含有し、残りの環原子が炭素である５〜７員芳香族単環式環；及びＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜４個、またはある実施形態では１〜３個）含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。
【００５０】
例えば、ヘテロアリールには５〜７員ヘテロシクロアルキル芳香族環が５〜７員シクロアルキル環に縮合しているものが含まれる。環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含有している縮合二環式ヘテロアリール環の場合、結合ポイントはヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環であり得る。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接していない。ある実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。ある実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。また、ヘテロアリールの定義にはオキシド誘導体、例えば窒素含有アリール基のＮ−オキシド誘導体（例：ピリジン−１−オキシド）；または硫黄含有基の＞Ｓ（Ｏ）及び＞Ｓ（Ｏ）２誘導体が含まれる。ヘテロアリール基の例には（優先権１を割り当てた連結ポイントからナンバリングするとして）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのような系が含まれるが、これらに限定されない。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除くことにより末尾に「−イル」が付いている１価ヘテロアリール基から誘導される２価の基は、対応の１価基の名前に「−イデン」を付け加えることにより命名される。例えば、２つの結合ポイントを有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは上に定義したアリールを包含しないし、重複もしない。
【００５１】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアルアルキル」において、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書中に定義した通りであり、結合ポイントはアルキル基上にある。この用語にはピリジルメチル、チオフェニルメチル及び（ピロリル）１−エチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」は、１〜４個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）で置換されているシクロアルキル残基を意味する。適当なヘテロシクロアルキル基には、例えば（優先権１を割り当てた連結ポイントからナンバリングするとして）２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル及び２，５−ピペラジニルが含まれる。（優先権１を割り当てた酸素からナンバリングするとして）２−モルホリニルや３−モルホリニルのようなモルホリニル基も含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用される「モジュレーション」は、本明細書中に記載されている少なくとも１つの化学物質の存在に対する直接または間接応答としてのミオシンまたは筋節活性の、当該化学物質の非存在下でのミオシンまたは筋節活性と比較した変化を指す。この変化は、活性の増加でも低下でもよく、化合物とミオシンまたは筋節の直接相互作用に起因するかまたはミオシンまたは筋節に影響をもたらし得る化合物と１つ以上の他の要素の相互作用に起因し得る。
【００５４】
用語「スルファニル」は、基−Ｓ−（場合により置換されているアルキル）、基−Ｓ−（場合により置換されているアリール）、基−Ｓ−（場合により置換されているヘテロアリール）、及び基−Ｓ−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む。よって、スルファニルは基Ｃ１−６アルキルスルファニルを含む。
【００５５】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、基−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアルキル）、基−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアリール）、基−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているヘテロアリール）、基−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）、及び基−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアミノ）を含む。
【００５６】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアルキル）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアリール）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリール）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアルコキシ）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアリールオキシ）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリールオキシ）、基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロシクロアルキルオキシ）及び基−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアミノ）を含む。
【００５７】
本明細書中で使用されている用語「置換されている」は、指定原子の通常原子価を超えないならば、指定の原子または基上の１個以上の水素が指定基から選択したもので置換されていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２個の水素が置換される。置換基及び／または変数の組合せは、該組合せにより安定な化合物または有用な合成中間体を生ずる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離及びその後の少なくとも実用性を有する薬剤としての製剤化に耐える十分に頑丈な化合物を含むことを意味する。別段の記載がない限り、置換基の名前はコア構造に入れる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基としてリストされている場合、この置換基のコア構造への結合ポイントはアルキル部分にある。
【００５８】
用語「置換（されている）」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、明白に他の方法で定義されていない限り、それぞれ１個以上（最高５個、例えば最高３個）の水素原子が
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ
（ここで、
Ｒａは場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは水素、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；或いは
Ｒｂ及びＲｃはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
場合により置換されている基は各々未置換であるかまたは１個以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル−、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される置換基で置換されている）
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指す。
【００５９】
用語「置換（されている）」シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはオキソ（＝Ｏ）及びオキシド（−Ｏ−）置換基、例えば窒素含有アリール基のＮ−オキシド（例えば、ピリジン−１−オキシド）；または硫黄含有基の＞Ｓ（Ｏ）及び＞Ｓ（Ｏ）２誘導体をも含む。
【００６０】
用語「置換アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、基（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、基（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−、基（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−及び基（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、前記した置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは１個以上（最高５個、例えば最高３個）の水素原子が
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここで、
Ｒａは場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
ＲｂはＨ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；或いは
Ｒｂ及びＲｃはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは独立して１個以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル−、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される置換基で置換されている）
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを指す。親への結合ポイントが依然としてカルボニルにある限り、置換アシル残基中の１個以上の炭素が窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよい。
【００６１】
用語「置換アルコキシ」は、アルキル部分が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、前記した置換アルキルは１個以上（最高５個、例えば最高３個）の水素原子が
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここで、
Ｒａは場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
ＲｂはＨ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは１個以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル−、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される置換基で置換されている）
から独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。幾つかの実施形態において、置換アルコキシ基は「ポリアルコキシ」、すなわち−Ｏ−（場合により置換されているアルキレン）−（場合により置換されているアルコキシ）であり、この中には−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、ポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルの残基及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは２〜２０の整数、例えば２〜１０、例えば２〜５の整数である）が含まれる。別の置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ、すなわち−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（ここで、ｙは１〜１０の整数、例えば１〜４の整数である）である。
【００６２】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、置換アルキルは１個以上（最高５個、例えば最高３個）の水素原子が
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここで、
Ｒａは場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
ＲｂはＨ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；或いは
Ｒｂ及びＲｃはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは１個以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル−、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される置換基で置換されている）
から独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。
【００６３】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄを指し、各Ｒｄは場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、前記した置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ１個以上（最高５個、例えば最高３個）の水素原子が
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ（ここで、
Ｒａは場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
ＲｂはＨ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは水素及び場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択され；或いは
Ｒｂ及びＲｃはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは１個以上（例えば、１、２または３個）のＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ハロアルキル−、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキルフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）から独立して選択される置換基で置換されている）
から独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、場合により置換されているアシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは本明細書中に定義されている通りである。
【００６４】
式Ｉを有する化合物には、式Ｉを有する化合物の光学異性体、ラセミ化合物及びその他の混合物が含まれるが、これらに限定されない。加えて、式Ｉを有する化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ及びＥ形態（すなわち、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形態）が含まれる。これらの状況で、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によりまたはラセミ化合物の分割により得られ得る。ラセミ化合物の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化または（例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いる）クロマトグラフィーのような慣用方法により実施され得る。式Ｉを有する化合物が各種互変異性体形態で存在する場合、本発明の化学物質は化合物のすべての互変異性体形態を含む。
【００６５】
式Ｉを有する化合物は、例えば化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形及び非晶質形態を含めた化合物の結晶質及び非晶質形態、並びにその混合物も含む。「結晶質形態」、「多形」及び「新規形態」は本明細書中で互換可能に使用され得、特定の結晶質または非晶質形態が言及されていない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形及び非晶質形態を含めた化合物のすべての結晶質及び非晶質形態、並びにその混合物を含むと意味する。
【００６６】
本発明の化学物質には、式Ｉを有する化合物及びそのすべての製薬上許容される形態が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている化合物の製薬上許容される形態にはその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物が含まれる。ある実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は製薬上許容される塩の形態である。よって、用語「化学物質」は製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物をも包含する。
【００６７】
「製薬上許容される塩」には無機酸との塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩及び類似の塩；及び有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（例：酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である））及び類似の塩が含まれるが、これらに限定されない。また、製薬上許容されるカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
加えて、式Ｉを有する化合物が酸付加塩として得られた場合、遊離塩基はその酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に製薬上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用の手法に従ってその遊離塩基を適当な有機溶媒中に溶解し、その溶液を酸で処理することにより製造され得る。当業者は、非毒性の製薬上許容される付加塩を製造するために使用され得る各種合成手法を認識している。
【００６９】
上記したように、プロドラッグ、例えば式Ｉを有する化合物のエステルまたはアミド誘導体も化学物質の範囲に入る。用語「プロドラッグ」には患者に投与したとき、例えばプロドラッグの代謝プロセシング時に式Ｉを有する化合物になる化合物が含まれる。プロドラッグの例にはアセテート、ホルメート及びベンゾエート、並びに式Ｉを有する化合物中の官能基（例えば、アルコールまたはアミン基）の類似誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される化学物質を指す。適当な溶媒和物は製薬上許容される溶媒和物、例えば半水和物、１水和物、２水和物、３水和物等を含めた水和物である。
【００７１】
用語「キレート」は、２個以上の点での金属イオンへの化合物の配位により形成される化学物質を指す。
【００７２】
用語「非共役結合複合体」は、化合物と別の分子の相互作用により形成されるが、その化合物とその分子間に共有結合が形成されていない化学物質を指す。例えば、複合化はファンデルワールス相互作用、水素結合及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により生じ得る。
【００７３】
用語「活性物質」は、生物活性を有する化学物質を指すべく使用される。ある実施形態において「活性物質」は医薬用途を有する化合物である。
【００７４】
本発明の化学物質の「治療有効量」は疾患を治療するためにヒトまたは非ヒト患者に対して投与したときに有効な量を意味し、例えば治療有効量はミオシン活性化に対して応答性の疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。治療有効量は実験的に（例えば、化学物質の血中濃度をアッセイすることにより）または理論的に（例えば、バイオアベイラビリティーを計算することにより）確認することができる。
【００７５】
「有意な」とは、ステューデントＴ検定のような統計上の有意さの標準パラメトリック検定において統計上有意（ｐ＜０．０５）な検出可能な変化を意味する。
【００７６】
「患者」は、治療、観察または実験の対象であるかまたは対象となるであろう動物、例えば哺乳動物（例：ヒト）を指す。本発明の方法はヒトの治療及び動物への適用の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態において患者は哺乳動物であり、幾つかの実施形態では患者はヒトである。
【００７７】
用語「治療」または「治療する」は、
ａ）疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発現させないこと；
ｂ）疾患の抑制、
ｃ）臨床症状の発現を遅延または停止させること；及び／または
ｄ）疾患の緩和、すなわち臨床症状を退行させること；
を含めた患者における疾患のあらゆる治療を意味する。
【００７８】
式Ｉを有する化合物は、以下に記載されているように（例えば、Ｃｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎから市販されているＮａｍＥｘｐｅｒｔ（商品名）またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｈｅｍＤｒａｗウルトラバージョン９．０の自動命名特徴を用いて）命名及びナンバリングされ得る。例えば、化合物：
【化７】
2008503467.tif 000008
【００７９】
すなわち、式Ｉ（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり、ｎは１であり、Ｒ１は置換ピペラジニルであり、Ｒ２は６−メチル−ピリジン−３−イルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ１３は水素である）に従う化合物は、４−［（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルと命名され得る。
【００８０】
また、化合物：
【化８】
2008503467.tif 000009
【００８１】
すなわち、式Ｉ（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり、ｎは１であり、Ｒ１は置換ピペラジニルであり、Ｒ２は６−メチル−ピリジン−３−イルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ１３はフルオロである）に従う化合物は、Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミドと命名され得る。
【００８２】
また、化合物：
【化９】
2008503467.tif 000010
【００８３】
すなわち、式Ｉ（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり、ｎは１であり、Ｒ１は置換ピペラジニルであり、Ｒ２は６−メチル−ピリジン−３−イルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ１３はフルオロである）に従う化合物は、［３−フルオロ−５−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ベンジル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルまたは４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルと命名され得る。
【００８４】
本明細書中に記載されている化学物質は、当業界で公知の技術を用いて、例えば反応スキームを参照して以下に説明するように合成され得る。
【００８５】
別段の記載がない限り、本明細書中に記載されている反応は大気圧下、通常−１０〜１１０℃の温度範囲内で行われる。更に、実施例で用いられる場合か別段の記載がない限り、反応時間及び反応条件はおよそのものであるとし、例えばほぼ大気圧下約−１０〜約１１０℃の温度範囲内で約１時間〜約２４時間で行われ、反応物は一晩平均約１６時間放置される。
【００８６】
用語「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」はそれぞれ、それらに関連して記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）、ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が含まれる］。反対の記載がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
【００８７】
所望ならば、本明細書中に記載されている化学物質及び中間体の単離及び精製を適当な分離または精製方法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、或いはこれらの方法の組合せにより行うことができる。適当な分離及び単離方法の具体的な説明については後記実施例を参照されたい。しかしながら、他の均等の分離または単離方法も用いることができる。
【００８８】
所望の場合には、（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、ジアステレオマーの塩または複合体を形成し、それを例えば結晶化により分離する；ジアステレオマーの誘導体を形成し、それを例えば結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離する；例えば酵素的酸化または還元のように１つの鏡像異性体を鏡像異性体特異的試薬と選択的に反応させた後修飾された鏡像異性体と修飾されなかった鏡像異性体とを分離する；或いは、例えばキラルリガンドが結合されているシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒が存在しているようなキラルな環境中で気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーを行うことにより分割され得る。或いは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いて不斉合成することにより、または不斉変換により１つの鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換させることにより合成することができる。
【００８９】
場合により置換されている出発化合物１０１、１０３、２０１、３０１及び他の反応物質の多くは、例えばウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から市販されているかまたは慣用されている合成手法を用いて当業者により容易に合成され得る。
【００９０】
反応スキーム１
【化１０】
2008503467.tif 000011
【００９１】
式Ｉを有する化合物の製造
反応スキーム１を参照すると、磁気攪拌機、還流冷却器及び熱ウェルを備えたフラスコに窒素下でホスゲンまたはホスゲン均等物（通常、トリホスゲン）及び非極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）を充填する。式１０１を有する化合物を非極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中に含む溶液を約１０〜６０分間かけて滴下し、溶液を１〜１５時間撹拌する。式１０３を有する化合物を少しずつ添加し、溶液を約１０〜６０分間撹拌する。塩基（例えば、ＤＩＥＡ）を約１時間かけて滴下し、溶液を約１〜１５時間撹拌する。生成物である式１０５を有する化合物を単離し、精製する。
【００９２】
反応スキーム２
【化１１】
2008503467.tif 000012
【００９３】
式Ｉを有する化合物の製造
反応スキーム２は、式Ｉを有する化合物の代替合成を示している。式２０１を有するイソシアネートは、対応アミン（すなわち、Ｒ２−ＮＨ２）からホスゲンまたはホスゲン均等物を用いて、または対応カルボン酸（すなわち、Ｒ２−ＣＯＯＨ）からクルチウスまたはホフマン転移を用いて形成され、単離され得る。非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中の式１０１及び２０１を有する化合物の混合物を−４０〜１１０℃で１〜１５時間撹拌する。生成物である式Ｉを有する化合物を単離し、精製する。
【００９４】
反応スキーム３
【化１２】
2008503467.tif 000013
【００９５】
式ＩＩを有する化合物の製造
反応スキーム３を参照すると、式３０１を有するベンジルアルコールを慣用されている合成手法（例えば、参照により本明細書に組み入れる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９年）発行，ｐ．３５３−３６５を参照されたい）を用いて離脱基（“Ｌｖ”、例えばハロ、メシレートまたはトリフレート）３０２に変換する。
【００９６】
非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中の式３０２を有する化合物及び式ＨＮＲ８Ｒ９を有するアミンの混合物を−４０〜１１０℃で１〜１５時間撹拌する。生成物である式ＩＩを有する化合物を単離し、精製する。
【００９７】
或いは、式３０１を有するベンジルアルコールを慣用されている合成手法（例えば、参照により本明細書に組み入れる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９年）発行，ｐ．６０４−６１５を参照されたい）を用いて式３０３を有するアルデヒドに酸化させる。
【００９８】
溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式３０３を有する化合物及び式ＨＮＲ８Ｒ９を有するアミンの混合物を還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化物）及び場合により酸（例えば、酢酸）と共に−４０〜１１０℃で１〜３６時間撹拌する。生成物である式ＩＩを有する化合物を単離し、精製する。
【００９９】
或いは、式３０４を有するカルボン酸を慣用されている合成手法（例えば、参照により本明細書に組み入れる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９年）発行，ｐ．９７２−９７６を参照されたい）を用いてアミンとカップリングして、アミド３０５を形成する。アミド３０５を慣用されている合成手法を用いて、例えば３０５をＴＨＦ中ボラン−ジメチルスルフィドで−４０℃〜還流の温度で１〜９６時間処理することにより、式ＩＩを有する化合物に還元する。
【０１００】
式ＩＩ（式中、Ｑはブロモ、クロロ、ニトロ、アミノまたは保護アミノである）から慣用されている合成手法を用いて式１０１を有する化合物が得られ得る。例えば、Ｑがニトロの場合、Ｐｄ／Ｃ触媒下水素を用いて対応のアミンに還元し得る。
【０１０１】
反応スキーム４
【化１３】
2008503467.tif 000014
【０１０２】
反応スキーム４のステップ１を参照すると、式４００を有する化合物をＮＭＰ中に含む溶液に過剰（例えば、約少なくとも２当量）のシアン化ナトリウム及び過剰（例えば、少なくとも１当量、例えば１．３５当量）の臭化ニッケル（ＩＩ）を添加する。追加のＮＭＰを添加し、溶液を約２００℃にやさしく加温し、約４日間撹拌する。生成物である式４０１を有する化合物を単離し、場合により精製する。
【０１０３】
式４０１を有する化合物を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に含む〜０℃溶液に過剰（例えば、２当量以上）の還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液のようなＤＩＢＡＬ−Ｈ）を内部反応温度を≦０℃に維持しながら〜３．５時間かけて滴下する。生成物である式４０２Ａ及び４０２Ｂを有する化合物の混合物を単離し、場合により精製する。
【０１０４】
反応スキーム４のステップ３を参照すると、式４０２Ａ及び４０２Ｂを有する化合物の混合物を不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に含む溶液に過剰（例えば、約１．０５当量）の式Ｒ１−Ｈ（式中、Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルである）を有する化合物及び過剰（例えば、約１．５当量）の還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化物）を内部反応温度を約４５℃以下に維持しながら〜４０分かけて少しずつ添加する。生成物である式４０３を有する化合物を単離し、場合により精製する。
【０１０５】
反応スキーム４のステップ４を参照すると、式４０３を有する化合物を溶媒（例えば、アセトン）中に含む溶液に約１当量の式Ｒ２−ＮＣＯを有する化合物を滴下する。反応物を約１時間撹拌し、場合により還流加温する。生成物である式４０５を有する化合物を単離し、場合により精製する。
【０１０６】
場合により、ラセミ混合物をクロマトグラフィーカラムに入れ、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体に分離する。
【０１０７】
場合により、対応する酸付加塩を形成するために式Ｉを有する化合物を製薬上許容される酸と接触させる。
【０１０８】
場合により、対応する式Ｉの遊離塩基を形成するために式Ｉを有する製薬上許容される酸付加塩を塩基と接触させる。
【０１０９】
本発明のある実施形態には以下の置換基群の組合せ及び順列を有する式Ｉの化合物が含まれており、または用いられている。これらは簡潔を期すために本明細書に具体的に記載されていないが本明細書の開示の教示内に包含されると見なされるべき他の置換基群の組合せ及び順列をサポートするために提示されている。
【０１１０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１４】
2008503467.tif 000015
【０１１１】
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して−Ｃ＝または−Ｎ＝であり、ただしＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下が−Ｎ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｗが−Ｃ＝のときにはＲ３は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｗが−Ｎ＝のときにはＲ３は存在せず；
Ｙが−Ｃ＝のときにはＲ４は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｙが−Ｎ＝のときにはＲ４は存在せず；
Ｘが−Ｃ＝のときにはＲ５は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｘが−Ｎ＝のときにはＲ５は存在せず；
Ｚが−Ｃ＝のときにはＲ１３は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Ｚが−Ｎ＝のときにはＲ１３は存在せず；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３〜７員環を形成する］
を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも１つの化学物質に関する。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１つは−Ｎ＝である。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝である。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアシル、または場合により置換されているスルホニルである）である。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ８はメチルまたはエチルである。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ９は−（ＣＯ）ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素または低級アルキル（例：メチルまたはエチル））である。ある実施形態において、Ｒ１０は水素、メチルまたはエチルである。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ９は−（ＳＯ２）−Ｒ１７｛ここで、Ｒ１７は低級アルキルまたは−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素または低級アルキル（例：メチルまたはエチル）である）である｝である。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒ９は場合によりアミンまたは置換アミンで置換されているアルキルである。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ９は場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｒ１は場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されている１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル、場合により置換されている３−オキソ−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、場合により置換されている２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されている１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、場合により置換されているピロリジン−１−イル、場合により置換されているピペリジン−１−イル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されている１，４−ジアゼパニル、場合により置換されている３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、場合により置換されている５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、及び場合により置換されている
【化１５】
2008503467.tif 000016
【０１２１】
から選択される。
【０１２２】
ある実施形態において、Ｒ１は置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジン−１−イル、場合により置換されているピロリジン−１−イル、場合により置換されているアゼパニル、または場合により置換されている１，４−ジアゼパニルである。ある実施形態において、Ｒ１は場合により置換されているピペラジニルである。ある実施形態において、Ｒ１は場合により置換されているピペリジニルである。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｒ２は場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２は場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている１，３，４−オキサジアゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリミジニル、及び場合により置換されているピリダジニルである。
【０１２４】
ある実施形態において、Ｒ２はピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−１−オキシド、フェニル、ピリミジン−５−イル及びイソオキサゾール−３−イルから選択され、前記したピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−１−オキシド、フェニル、ピリミジン−５−イル及びイソオキサゾール−３−イルの各々は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ（例：フルオロまたはクロロ）、シアノまたはアセチルで置換されている。ある実施形態において、Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イルであり；Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−４−イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルである。ある実施形態において、Ｒ２はピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、６−アセチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【０１２５】
ある実施形態において、ｎは１である。ある実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、ｎは３である。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む３〜７員環を形成する。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水素である。ある実施形態において、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、ｎは１であり、Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、ｎは１であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７は水素である。ある実施形態において、ｎは２であり、Ｒ６及びＲ７は各々水素である。ある実施形態において、ｎは３であり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素、−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ３は水素、シアノ、低級アルキル（例：メチルまたはエチル）またはハロ（例：クロロまたはフルオロ）である。ある実施形態において、Ｒ３は水素またはフルオロである。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ４は水素、ピリジニル、ハロ、または場合により置換されている低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は水素、ピリジニル、トリフルオロメチルまたはフルオロである。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｒ５は水素、ピリジニル、ハロ、または場合により置換されている低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ５は水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３１】
ある実施形態において、Ｒ１３は水素、低級アルキル（例：メチルまたはエチル）、ヒドロキシまたはハロ、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１３は水素またはフルオロである。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つは水素でない。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つはハロ、場合により置換されている低級アルキルまたはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つはハロ、メチルまたはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の２つはハロまたはシアノであり、他は水素である。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つはフルオロであり、他は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の１つはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の２つは水素でない。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の２つはハロであり、他は水素である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３の２つはフルオロであり、他は水素である。
【０１３５】
ある実施形態において、式Ｉを有する化学物質は式Ｉｂ：
【化１６】
2008503467.tif 000017
【０１３６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３及びｎは式１の化合物について記載した通りである）
を有する化学物質から選択される。
【０１３７】
ある実施形態において、式Ｉを有する化学物質は式Ｉｃ：
【化１７】
2008503467.tif 000018
【０１３８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びｎは式１の化合物について記載した通りであり；
Ｔ１は−ＣＨＲ１４−、−ＮＲ１５ＣＨＲ１４−、−ＣＨＲ１４ＮＲ１５−または−ＣＨＲ１４ＣＨＲ１４−であり；
Ｒ１４及びＲ１５の各々は独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアシル、カルボキシ、場合により置換されてい低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているアミノカルボニル、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているシクロアルコキシ、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているシクロアルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから独立して選択される）
を有する化学物質から選択される。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｔ１は−ＮＲ１５ＣＨＲ１４−、すなわちＲ１はＲ１４及びＲ１５で置換されたピペラジニル環である。ある実施形態において、Ｔ１は−ＣＨＲ１４ＣＨＲ１４−である。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は水素、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、プロポキシ、メトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルイソブチルアミド、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ及びピペリジン−１−イルから独立して選択される。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｒ１４は水素、メチル及びメトキシメチルから選択される。
【０１４２】
ある実施形態において、Ｒ１５は場合により置換されているアシル、場合により置換されている低級アルコキシカルボニル、及び場合により置換されているスルホニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１５は低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、及び場合により置換されているアミノスルホニルから選択される。
【０１４３】
ある実施形態において、式Ｉを有する化学物質は式Ｉｄ：
【化１８】
2008503467.tif 000019
【０１４４】
（式中、Ｔ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びｎは式１ｃの化合物について記載した通りであり；Ｔ２は−Ｃ＝または−Ｎ＝であり；Ｒ１６は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアルキル、及び場合により置換されているアルコキシから選択される）
を有する化学物質である。
【０１４５】
ある実施形態において、Ｔ２は−Ｃ＝である。
【０１４６】
実施形態において、Ｔ２は−Ｎ＝である。
【０１４７】
ある実施形態において、Ｒ１６は水素、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ及びアセチルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１６は水素またはメチルである。
【０１４８】
ある実施形態において、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである）であり；
Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロ（例：フルオロ）で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３は水素またはフルオロであり；
Ｒ４は水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３は水素またはフルオロである。
【０１４９】
ある実施形態において、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルである）であり；
Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロ（例：フルオロ）で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３は水素またはフルオロであり；
Ｒ４は水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３は水素またはフルオロであり；
ただしＲ３、Ｒ４及びＲ５の１つは水素でない。
【０１５０】
ある実施形態において、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ及び−Ｃ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む５〜７員の窒素含有ヘテロ環であり；
Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロ（例：フルオロ）で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３は水素またはフルオロであり；
Ｒ４は水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３は水素またはフルオロである。
【０１５１】
ある実施形態において、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは−Ｃ＝であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む５〜７員の窒素含有ヘテロ環であり；
Ｒ２は場合により低級アルキルで置換されているピリジン−３−イル、場合によりハロ（例：フルオロ）で置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン−５−イル、または場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルであり；
Ｒ３は水素またはフルオロであり；
Ｒ４は水素、ピリジニルまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ１３は水素またはフルオロであり；
ただしＲ３、Ｒ４及びＲ５の１つは水素でない。
【０１５２】
ある実施形態において、式Ｉを有する化合物は以下の通りである：
４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（エチルスルホニル）メチルアミノ］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［（メチルエチル）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（プロピルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−２−シアノ−２−アザビニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（５−メチル−１，１−ジオキソ（１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル））メチル］フェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−４−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−４−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛２−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−４−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−４−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピペリジルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピペリジルメチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−（メトキシメチル）ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−（｛５−フルオロ−３−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−（メトキシメチル）ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［（３Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−フルオロ−３−［（４−メチルピペラジニル）メチル］フェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピロリジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピロリジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛（３Ｓ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボキサミド、
１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボキサミド、
（｛５−［（（３Ｒ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（３−ピリジル）カルボキサミド、
｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（３−ピリジル）カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−（｛５−フルオロ−３−［（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）（３−ピペリジル）］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（｛５−［（（３Ｒ）−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［５−（｛（３Ｒ）−３−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（５−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
４−（｛３−フルオロ−５−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（３−フルオロ−５−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝ピペリジル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（１，３−オキサゾール−２−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
１−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（ピリミジン−５−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝エトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（４−メチル（１，３−オキサゾール−２−イル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−クロロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−プロパノイルピペラジニル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（５−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝−３−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−プロパノイル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−メチル−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−プロパノイルピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピロリジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛（３Ｓ）−３−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボニルアミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛５−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝エトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチル（メチルエトキシ）カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（ピペラジニルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｒ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（３−ピペリジル）｝−２−メチル−Ｎ−メチルプロパンアミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（ピリダジン−４−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−４−（エチルスルホニル）−３−（メトキシメチル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジル］メチル｝フェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（｛４−フルオロ−３−［（イソオキサゾール−３−イルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（（１Ｓ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）エチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（１，４−ジアザペルヒドロエピニルメチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸エチル、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチル（１，４−ジアザペルヒドロエピニル））メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−メトキシピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（アザペルヒドロエピニルメチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−ピペリジルピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジル］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−プロポキシピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（４−メチルピペリジル）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボン酸プロピル、
Ｎ−｛３−［（（１Ｒ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（１Ｒ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［４−（エチルスルホニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｒ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［（メチルエチル）スルホニル］（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（（１Ｓ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｓ）−８−メチル−７，７−ジオキソ−７−チア−３，６，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（（１Ｒ）−７−オキソ−８−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，４，５−トリフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジル］メチル｝フェニル）［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−５−フルオロフェニル｝［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−５−フルオロフェニル］［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］ピペリジル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸メチル、
（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸メチル、
４−［（２−メチル−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−クロロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
２−｛４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（３−｛３−フルオロ−５−［（３−ピリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝プロピル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）（３−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝プロピル）−５−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−５−フルオロフェニル｝［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（３−フルオロ−５−｛［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メトキシ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（５−｛［（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メトキシカルボキサミド、
エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［エチル（エチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝アセトアミド、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−メチル−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，６−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチルエチル、
［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝カルボキサミド、
４−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝ピペリジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（５−｛［（１−アセチル（４−ピペリジル））メチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛［１−（エチルスルホニル）（４−ピペリジル）］メチルアミノ｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−クロロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（６−アセチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝−４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（２−シアノ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（メチル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］メチルアミノ｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［３−（（１Ｓ）−１−ピペラジニルエチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（３−｛（１Ｓ）−１−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジニル）エチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（メチル｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［（｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝メチルアミノ）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｒ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（３Ｒ）−４−メチル−３−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（３Ｓ）−４−メチル−３−［（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，４−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−アミノエチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２，５−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
メトキシ−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
｛メトキシ−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボニルアミノ｝ギ酸メチル、
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボキサミド、
４−［２−（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［２−（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（３−｛２−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］エチル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダニル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［（エチルスルホニル）メチルアミノ］エチル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］メチルアミノ｝エチル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））エチル］アセトアミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（２−｛３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロピル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［２−（ジエチルアミノ）エチル］（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピル）（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛３−［（エチルスルホニル）アミノ］プロピル｝（５−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−ヒドロキシ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−ヒドロキシフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝エチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］エチル｝フェニル）カルボキサミド、
４−［（２−ヒドロキシ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［２−（４−アセチルピペラジニル）エチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（３−ピペラジニルプロピル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝−２−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［３−（４−アセチルピペラジニル）プロピル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３−｛［（１−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（１−ヒドロキシ−６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸フェニルメチル、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
（｛３−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−｛３−［（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダニル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−シアノ（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−アセチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−｛［２−フルオロ−３−（｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルバモイル｝アミノ）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（｛２−フルオロ−３−［（Ｎ−（４−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
［（３−｛［４−（アゼチジニルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（１−ピペラジニルインダン−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−アセチルピペラジニル）インダン−４−イル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］インダン−４−イル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］インダン−４−イル｝カルボキサミド、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（４−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝インダン−２−イル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
Ｎ−｛２−［（４−アセチルピペラジニル）メチル］インダン−４−イル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝インダン−４−イル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝インダン−４−イル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）インダン−４−イル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
（｛３−［（（６Ｓ，２Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジニル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛（５Ｓ，３Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
［（３−｛［（６Ｓ，２Ｒ）−４−（エチルスルホニル）−２，６−ジメチルピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
｛［３−（｛（６Ｓ，２Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，６−ジメチルピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イルメチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝安息香酸、
Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル））メチル］フェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−｛３−［（３−エチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル））メチル］−２−フルオロフェニル｝［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
１−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（３−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ，６Ｒ）−ベンジル、
１−（３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｓ，６Ｒ）−メチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
１−（３−（（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（２−フルオロ−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（３−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（エチルスルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
４−（２−フルオロ−３−（３−（イソオキサゾール−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（４−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
４−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（２，６−ジフルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３，４−ジフルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（１−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−エチル、
４−（１−（２−フルオロ−３−（３−（６−ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−メチル、
４−（２，５−ジフルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
４−（３−（２−フルオロ−３−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル、
４−（３−（３−フルオロ−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、
エタンスルホン酸｛３−フルオロ−５−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−メチル−アミド、
エタンスルホン酸｛３−フルオロ−５−［３−（ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−メチル−アミド、
１−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［３−フルオロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（２−メトキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−｛３−フルオロ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−［３−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−尿素、
４−｛３−フルオロ−５−［３−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−｛３−フルオロ−５−［３−（ピリミジン−５−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）スルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ’−シアノ−４−（３−フルオロ−５−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシイミドアミド、または
（Ｓ）−１−（３−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素。
【０１５３】
ある実施形態において、式Ｉを有する化合物は以下から選択される：
４−［（３−フルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
Ｎ−［５−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）フェニル］［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボキサミド、
（２Ｓ）−４−［（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
Ｎ−［５−フルオロ−３−（｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジル｝メチル）フェニル］［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボキサミド、
４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
（２Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
［（６−シアノ（３−ピリジル））アミノ］−Ｎ−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロフェニル）カルボキサミド、
４−［（２，６−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（３，４−ジフルオロ−５−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）エチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（２，４−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２，５−ジフルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［３−（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）プロピル］ピペラジンカルボン酸エチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸エチル、
｛［３−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
［（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝−２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルボキサミド、
（２Ｓ，６Ｒ）−４−［（２−フルオロ−３−｛［（６−メチル（３−ピリジル））アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（２−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−シアノ（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−［（３−｛［Ｎ−（６−アセチル（３−ピリジル））カルバモイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジンカルボン酸メチル、
４−｛［２−フルオロ−３−（｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルバモイル｝アミノ）フェニル］メチル｝ピペラジンカルボン酸メチル、
４−（｛２−フルオロ−３−［（Ｎ−（４−ピリジル）カルバモイル）アミノ］フェニル｝メチル）ピペラジンカルボン酸メチル、及び
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］メチル｝フェニル）（４−ピリジルアミノ）カルボキサミド。
【０１５４】
本明細書中に記載されている化学物質は心臓筋節に対して選択的であり且つ心臓筋節をモジュレートし、心臓ミオシンに結合し及び／または心臓ミオシンの活性を増強させて、ミオシンがＡＴＰを加水分解する速度を増加させるのに有用である。本明細書中で使用される「モジュレートする」は、ミオシン活性を増加させるかまたは減少させることを意味し、「増強する」は活性を増加させることを意味する。また、本発明の代表的な化合物の試験において、該化合物を投与することにより心筋線維の収縮力を増加させることができることも確認された。
【０１５５】
本発明の化学物質、医薬組成物及び方法は心疾患を治療するために使用され、心疾患には急性（または、代償障害性）うっ血性心不全及び慢性うっ血性心不全、特に収縮期心臓機能不全を伴う疾患が含まれるが、これらに限定されない。更なる治療用途には、心臓移殖を待っている患者の心臓機能を安定化させるための投与；及び停止または緩徐となった心臓がバイパスポンプの使用後正常機能を取り戻すのを助けるための投与が含まれる。
【０１５６】
ＡＴＰ加水分解は筋節中のミオシンにより力を生じさせるために使用される。従って、ＡＴＰ加水分解の増加は筋肉収縮の力または速度の増加に対応するであろう。アクチンの存在下では、ミオシンＡＴＰアーゼ活性は＞１００倍刺激される。よって、ＡＴＰ加水分解により、ミオシンの酵素的活性及びそのアクチンフィラメントとの相互作用が測定される。心臓筋節をモジュレートする化合物はミオシンによるＡＴＰ加水分解の速度の増加または減少により同定することができ、ある実施形態では１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満）の濃度で１．４倍の増加を示す。前記活性に関するアッセイではヒト源のミオシンを使用し得るが、通常他の生物からのミオシンを使用する。修飾された細いフィラメントに対するミオシン結合におけるカルシウムの調節的役割をモデル化するシステムも使用される。
【０１５７】
或いは、インビトロＡＴＰアーゼ活性を測定するためには、例えば２０００年３月２９日に出願された米国特許出願第０９／５３９，１６４号に記載されているように生化学的に機能する筋節プレパラートを用いることもできる。ＡＴＰアーゼ加水分解のカルシウム感受性を含めた筋節の機能的生化学挙動は、精製した（特に、その調節成分及びミオシンを含めた）各成分を合わせることにより再構成することができる。別の機能性プレパラートはインビトロ運動性アッセイである。これは、ミオシンを結合させたスライドガラスに試験化合物を添加し、ミオシンを被覆したガラス表面上をアクチンフィラメントが滑る速度を観察することにより行うことができる（Ｓ．Ｊ．Ｋｒｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９６：３９９−４１６（１９９１））。
【０１５８】
インビトロのＡＴＰ加水分解速度はミオシンの増強化活性と相関しており、これは例えば１９９９年５月１８日に出願された米国特許出願第０９／３１４，４６４号に記載されているようにＡＤＰまたはホスフェートのいずれかの産生をモニターすることにより調べられ得る。ＡＤＰ産生は、ＡＤＰ産生を（酵素ピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼを用いて）ＮＡＤＨ酸化にカップリングし、吸光度または蛍光のいずれかによりＮＡＤＨレベルを追跡することによりモニターすることもできる（Ｐ．Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ，Ｎａｔｕｒｅ，１７８（Ｐａｒｔ  ４５３４）：６３２−６３４（１９５６）；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６（１）：３１−４０（１９７０年１月））。ホスフェート産生を吸光度の変化（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９（１１）：４８８４−７（１９９２年６月１日））または蛍光の変化（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２６６（２）：６１１−４（１９９０年３月１日））を生じさせるプリンアナログの開裂にホスフェート産生をカップリングさせるために、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを用いることによりモニターすることができる。タンパク質活性の絶対速度を測定するためには１回の測定でもよいが、通常同一サンプルを異なる時間に複数回測定する。その測定は、特に酵素の読出し値に類似の吸光度特性または蛍光特性を有する試験化合物の存在下ではより高い特異性を有している。
【０１５９】
試験化合物はマルチウェルプレートを用いる高度に並行的な様式で、ウェル中に化合物を個別に入れるかまたは化合物を混合して試験することによりアッセイすることができる。次に、標的タンパク質複合体、カップリング酵素と基質、及びＡＴＰを含むアッセイ成分をウェルに添加することができ、プレートの各ウェルの吸光度または蛍光をプレートリーダーで測定することができる。
【０１６０】
方法では、３８４ウェルプレートフォーマット及び２５μＬ反応容量を用いる。ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ共役酵素系（Ｔ．Ｇ．Ｈｕａｎｇ及びＤ．Ｄ．Ｈａｃｋｎｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２３）：１６４９３−１６５０１（１９９４））を用いて、各ウェル中のＡＴＰ加水分解速度を測定する。当業者は認識しているように、アッセイ成分をバッファー及び試薬に添加する。本明細書中に概説されている方法により反応速度が測定できるので、バックグラウンド信号に対して十分な検出用信号を与えるためのインキュベーション時間が最適化される。このアッセイはリアルタイムで行われ、アッセイの信号対雑音比を高めるＡＴＰ加水分解速度が得られる。
【０１６１】
例えばＨ．Ｈａｉｋａｌａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５（５）：７９４−８０１（１９９５）に記載されているように、心筋線維ＡＴＰアーゼ及び／または収縮力のモジュレーションは界面活性剤で透過化処理した心臓線維（除膜心臓線維とも呼ばれる）または筋原線維（細胞成分筋肉断片）を用いても測定することができる。除膜心臓線維はその固有の筋節組織を保持しているが、細胞カルシウム周期の全側面を保持していないので、このモデルは２つの利点を有する。第１に細胞膜が化合物の侵入に対するバリアーでないことと、第２にカルシウム濃度がコントロールされることである。従って、ＡＴＰアーゼまたは収縮力の増加は筋節タンパク質に対する試験化合物の影響の直接の尺度となる。ＡＴＰアーゼは上記した方法を用いて測定される。張力は、筋肉線維の一端を固定柱に取り付け、他端を力を計測することができるトランスデューサに取り付けることにより測定される。線維を伸ばして弛みを除いた後、線維が収縮し始めると力トランスデューサが高い張力を記録する。この測定は、線維を縮めさせないので等尺性張力と呼ばれる。透過化処理した筋肉線維は、前記線維を緩衝化カルシウム溶液に入れた後試験化合物または対照を添加することにより活性化される。このように試験すると、本明細書中に記載されている化学物質は生理的収縮活性に関連するカルシウム濃度では力を増大させたが、低カルシウム濃度またはカルシウムの不存在下の弛緩バッファー中では力をほとんど増加させなかった（ＥＧＴＡデータポイント）。
【０１６２】
心臓筋節及び心臓ミオシンに対する選択性は、上記したアッセイの１つ以上において非心臓筋節成分及びミオシンに代え、得られた結果を心臓均等物を用いて得られた結果と比較することにより調べることができる。
【０１６３】
インビトロ再構成筋節アッセイまたは筋原線維において観察されるＡＴＰアーゼの速度を増加させる化学物質の能力は、Ｓ１−ミオシンの代謝回転率の増加または修飾されたアクチンフィラメントのＣａ＋＋活性化に対する感受性の増大から生じると考えられる。これら２つの考えられる作用モードを区別するには、修飾されていないアクチンフィラメントをもつＳ１のＡＴＰアーゼ活性に対する化学物質の影響をまず測定する。活性の増大が観察された場合は、Ｃａ応答性調節機構に対する化学物質の影響はないと認められる。次に、より感度の高いアッセイを用いて、修飾されたアクチンの存在下では（純粋なアクチンフィラメントと比較して）Ｓ１−ミオシンに対する活性化作用が増強される化学物質を同定することができる。この第２のアッセイでは、心臓−Ｓ１及び骨格−Ｓ１の心臓調節アクチンフィラメント及び骨格調節アクチンフィラメントに対する活性が（４つの順列で）比較される。
【０１６４】
インビボ活性の初期評価は、例えばＳ．Ｐｏｐｐｉｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７１：Ｈ３５７−Ｈ３６４（１９９６）及びＢ．Ｍ．Ｗｏｌｓｋａら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３９：Ｈ２４−Ｈ３２（１９９６）に記載されているように筋細胞収縮性の細胞モデルにおいて行うことができる。この筋細胞モデルの１つの利点は、収縮性を変化させる成分システムを単離でき、その主な作用部位を決定することができることである。次に、細胞活性を有する化学物質（例えば、次のプロフィールをもつ化合物を選択する：２μＭでベースに対する左室内径短縮率が＞１２０％の増加；拡張期長さの変化（＜５％の変化））は全臓器モデル、例えば心臓機能の摘出心臓（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）モデルで心エコー検査または侵襲性血行動態測定によりインビボで評価することができ、また動物の心不全モデル、例えばラット左冠動脈閉塞モデルで評価することもできる。最終的には、心疾患を治療するための活性はヒトにおけるプラセボを対照とする盲検臨床試験で立証する。
【０１６５】
本明細書中に記載されている化学物質は治療有効量、例えば上記した病的状態を治療するのに十分な用量で投与される。本明細書中に記載されている化学物質についてヒトに対する用量レベルはまだ最適化されていないが、通常１日用量は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、ある実施形態では約０．１０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、ある実施形態では約０．１５〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇの人に対して投与する場合、用量範囲はある実施形態では約３．５〜７０００ｍｇ／日、ある実施形態では約７．０〜７００．０ｍｇ／日、ある実施形態では約１０．０〜１００．０ｍｇ／日である。投与される化学物質の量は当然治療対象の被験者及び疾患状態、疾患の重症度、投与の方法及びスケジュール、並びに担当医の判断に依存する。例えば、化合物の薬物動態に応じて、経口投与の有望な用量範囲は約７０〜７００ｍｇ／日であり、静脈投与の有望な用量範囲は約７０〜７００ｍｇ／日である。
【０１６６】
本明細書中に記載されている化学物質は類似の用途に役立つ物質で認められている投与モードを介して投与され、その投与には経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内または眼内投与が含まれるが、これらに限定されない。本発明の主題である症状の治療では経口投与及び非経口投与が一般的である。
【０１６７】
医薬的に許容される組成物には、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾール剤等のような固体、半固体、液体、エアロゾールの剤形が含まれる。本発明の化学物質は持続放出性剤形または制御放出性剤形でも投与され得、所定速度での長期的及び／または持続的パルス式投与用のデポ注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（電気移送も含む）パッチ等が含まれる。ある実施形態では、組成物は正確な用量を１回で投与するのに適した１回量剤形で提供される。
【０１６８】
本明細書中に記載されている化学物質は単独で、またはより一般的には慣用の医薬用担体や賦形剤等（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等）と組み合せて投与することができる。所望により、医薬組成物は湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエート等）のような非毒性の補助物質を少量含むことも可能である。意図する投与モードに依存するが、医薬組成物は通常化学物質を約０．００５〜９５重量％、ある実施形態では約０．５〜５０重量％含む。前記剤形を作成する実際的方法は当業者に公知であるか、または当業者に自明である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ペンシルバニア州イーストンに所在のＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ発行を参照されたい。
【０１６９】
加えて、本明細書中に記載されている化学物質は他の薬物、医薬物質、佐剤等と同時投与することができ、医薬組成物にはそれらを配合することができる。適当な追加活性物質には、例えば心臓の神経ホルモン刺激をダウンレギュレートすることにより心不全の進行を遅らせ、心臓のリモデリングを妨げようとする治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤またはβ−遮断薬）；心臓の収縮性を刺激することにより心臓機能を改善する治療薬（例えば、β−アドレナリン作動性アゴニストであるドブタミンやホスホジエステラーゼ阻害薬であるミルリノンのような陽性強心薬）；及び心臓前負荷を低減させる治療薬（例えば、フロセミドのような利尿薬）が含まれる。他の適当な追加活性物質には血管拡張薬、ジギトキシン、抗凝血剤、ミネラルコルチコイドアンタゴニスト、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ニトログリセリン、他の筋収縮剤及び心不全の治療に使用される他の治療薬が含まれる。
【０１７０】
ある実施形態では、組成物は丸剤または錠剤の形態を有する。よって、組成物は活性成分の他に、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；及び結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体等；を含む。別の固体剤形では、粉末、マルメ、（例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の）溶液または懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。
【０１７１】
医薬として投与可能な液体組成物は、例えば溶液または懸濁液を形成するように少なくとも１つの化学物質及び任意の医薬用佐剤を担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に溶解、分散等させることにより調製することができる。注射剤は、液体の溶液または懸濁液として、エマルションとして、または注射前に液体中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態で慣用の剤形で調製することができる。非経口投与用組成物中に配合される化学物質の％はその特異的な特性並びに化学物質の活性及び被験者のニーズにかなり依存する。しかしながら、溶液中０．０１％〜１０％という活性成分の％が採用可能であり、組成物がその後に上記パーセントに希釈される固体である場合はより高値でもよい。ある実施形態では、組成物は溶液中に０．２〜２％の活性成分を含む。
【０１７２】
本明細書中に記載されている化学物質の医薬組成物は、単独でまたはラクトースのような不活性担体と組み合せて気道に対してネブライザー用エアロゾールまたは溶液として、通気用微粉末としても投与され得る。このような場合、医薬組成物の粒子は５０ミクロン未満、ある実施形態では１０ミクロン未満の直径を有する。
【０１７３】
本明細書中に記載されている化学物質をミオシン結合についてのスクリーニング法で用いるためには、通常ミオシンを支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに添加する。或いは、本明細書中に記載されている化学物質を支持体に結合させ、ミオシンを添加することもできる。新規な結合性物質を捜すことができるかも知れない化合物の群には特異的抗体、ケミカルライブラリーのスクリーニングにおいて同定される非天然の結合性物質、ペプチドアナログ等が含まれる。特に興味深いものは、ヒト細胞に対する毒性が低い候補物質についてのスクリーニングアッセイである。各種のアッセイをこの目的に用いることができ、この中には標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能性アッセイ（ホスホリル化アッセイ等）が含まれる。例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第６，４９５，３３７号を参照されたい。
【０１７４】
以下の実施例は上記した発明を利用する方法をより詳細に説明するのに役立つ。これらの実施例は決して本発明の真の範囲を限定しようとするものではなく、むしろ説明目的のために提示されていると理解されたい。本明細書中に引用されたすべての参考文献はその全文を参照により組み入れる。
【実施例１】
【０１７５】
（ステップ１）
【化１９】
2008503467.tif 000020
【０１７６】
１．０当量の１Ａを乾燥ＤＭＦ（０．３７Ｍ）中に含む溶液に０．９２当量のＺｎ（ＣＮ）２及び０．０５８当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応混合物に窒素をパージし、８０℃に一晩加熱した。その後、更に０．０２３当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、反応物を更に６時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、（１Ａに基づいて）１５容量のＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｂを固体（９０％）として得た。
【０１７７】
（ステップ２）
【化２０】
2008503467.tif 000021
【０１７８】
０℃において１．０当量の１Ｂを乾燥Ｅｔ２Ｏ（０．０６Ｍ）中に含む溶液に１．１当量の水素化ジイソブチルリチウムアルミニウムの溶液（ヘキサン中１．０Ｍ）を注射器を用いて滴下した。生じた溶液を０℃で一晩保持した。反応混合物を氷と氷酢酸の混合物に添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用い、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、黄色固体（１００％）を１Ｃ：１Ｂの８０：２０混合物として得た。
【０１７９】
（ステップ３）
【化２１】
2008503467.tif 000022
【０１８０】
１．０当量の１Ｃ：１Ｂの８０：２０混合物及び約２当量のｂｏｃ−ピペラジンをＨＯＡｃ及びＤＣＭの混合物中に含むスラリー（１：１．４  ｖ／ｖ  ＨＯＡｃ／ＤＣＭ中４．８Ｍのｂｏｃ−ピペラジン）を冷却し（０℃）、ここにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを固体として約５分間かけて添加した。反応物をＲＴまで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。５０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｄ（６７．７％）を黄色油状物として得た。
【０１８１】
（ステップ４）
【化２２】
2008503467.tif 000023
【０１８２】
ＭｅＯＨ中の１．０当量の１Ｄ及び触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃ（約１０ｗｔ／ｗｔ％）の混合物（ＭｅＯＨ中約０．６Ｍの１Ｄ）を５０ｐｓｉ  Ｈ２の雰囲気下で４５分間撹拌した。Ｈ２雰囲気をＮ２で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを濃縮すると１Ｅが単離された。
【０１８３】
（ステップ５）
【化２３】
2008503467.tif 000024
【０１８４】
Ｎ２雰囲気下ＲＴで１．０当量のアニリン１Ｅを乾燥ＤＣＭを含む溶液（ＤＣＭ中約０．１Ｍの１Ｅ）に僅かに過剰（約１．２当量）の２−メチル−５−イソシアナトピリジンを注射器を用いて添加した。混合物を１時間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。５％メタノール／ＤＣＭを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｆを得た。
【０１８５】
（ステップ６及び７）
【化２４】
2008503467.tif 000025
【０１８６】
１．０当量の１ＦをＣＨ２Ｃｌ２中に含む溶液（ＤＣＭ中約０．１４Ｍの１Ｆ）に約２００当量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（反応混合物の容量の約１．６倍）中に溶解し、３Ｎ  ＮａＯＨ（２回）及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の遊離塩基を得た。この塩基を更に精製することなく使用した。
【０１８７】
１．０当量の上記遊離塩基及び１．２当量のＤＩＰＥＡを乾燥ＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中約０．２Ｍの遊離塩基）に１．１当量のクロロギ酸メチルを注射器を用いて添加し、生じた混合物を１時間撹拌した。混合物に水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを順次添加した。有機層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−フルオロ−５−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
１．０当量の上記遊離塩基及び１．２当量のＤＩＰＥＡを乾燥ＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中約０．２Ｍの遊離塩基）に１．１当量のジメチルスルファモイクロリドを注射器を用いて添加した。数時間後、反応が完了した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素塩で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−フルオロ−５−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを得た。ＭＳ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１８９】
（ステップ１）
【化２５】
2008503467.tif 000026
【０１９０】
ＴＨＦ中１．０当量の（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（２Ａ）（ＴＨＦ中約１Ｍの２Ａ）及び約１．１当量のピリジンに約１．１当量のメタンスルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジルエステル（２Ｂ）（５７％）を得た。
【０１９１】
（ステップ２）
【化２６】
2008503467.tif 000027
【０１９２】
ＤＭＦ中１．０当量のメタンスルホン酸４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジルエステル（２Ｂ）（ＤＭＦ中約０．６Ｍの２Ｂ）に約１．０５当量のＴＥＡ及び約１．０当量のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｃ）を得た。
【０１９３】
（ステップ３）
【化２７】
2008503467.tif 000028
【０１９４】
メタノール中１．０当量の４−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｃ）（ＭｅＯＨ中約０．２Ｍの２Ｃ）を水素下６０ｐｓｉで触媒量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃで一晩処理した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濃縮して油状物とした。この油状物をＴＨＦ中に溶解し、約１．０５当量の６−メチルピリジン−３−イソシアネートで処理した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−フルオロ−３−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｄ）を得た。
【０１９５】
（ステップ４及び５）
【化２８】
2008503467.tif 000029
【０１９６】
ＭｅＯＨ中１．０当量の４−｛４−フルオロ−３−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｄ）（ＭｅＯＨ中約０．１Ｍの２Ｄ）に２容量のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を５０℃で１５分間撹拌し、蒸発させて固体とした。この固体をＤＣＭと合わせ、約５当量のＴＥＡで処理し、３つの反応混合物Ａに均等に分割した。反応混合物Ａの第１部分を１．２当量のメチルカルボニルクロリドで処理し、一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−フルオロ−３−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。反応混合物Ａの第２部分を１．２当量のジメチルスルファモイルクロリドで処理し、一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−フルオロ−３−［３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンジル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。ＭＳ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１９７】
（ステップ１）
【化２９】
2008503467.tif 000030
【０１９８】
Ｎ２下ＲＴで丸底フラスコに１当量の３−クロロ−２−フルオロアニリン（３Ａ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ中約１．５Ｍの３Ａ）、２．２当量のシアン化ナトリウム及び１．３５当量の臭化ニッケル（ＩＩ）を装入した。Ｎ２下追加のＮＭＰを導入することにより濃度を半減させ、溶液を２００±５℃で穏やかに加温し、Ｎ２下で４日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を３０容量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈し、セライトを介して濾過した。次いで、セライトパッドを１０容量のＭＴＢＥで濯いだ。有機物を４０容量のブライン、４０容量の水で２回、４０容量のブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色固体が生じた。この固体を減圧（Ｈｇで〜３０）下４０℃で８時間で乾燥して、式３Ｂを有する化合物（収率７１％）を得た。
【０１９９】
（ステップ２）
【化３０】
2008503467.tif 000031
【０２００】
窒素混合物下ＲＴで３Ｂをジクロロメタン中に含む溶液（ＤＣＭ中約１．５Ｍの３Ｂ）を〜０℃に冷却し、内部反応温度を≦０℃に維持しながらＤＣＭ中２．０当量の１Ｍ水素化ジイソブチルリチウムアルミニウム（ＤＩＢＡｌＨ）を〜３．５時間かけて滴下した。ＤｉＢＡｌＨの添加が完了したら、内部反応温度を１０℃以下に維持しながら、反応混合物を激しく撹拌しつつ４０容量のロシェル塩及び１０容量のＤＣＭの冷却（〜０℃）溶液に滴下した。フラスコを１０容量のＤＣＭで濯ぎ、混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。層を分離し、水性層を２０容量のＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を２０容量の水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色泡状物が生じた。この泡状物を減圧下（Ｈｇで〜３０）ＲＴで乾燥して、３Ｃ（収率９２％）を得た。
【０２０１】
（ステップ３）
【化３１】
2008503467.tif 000032
【０２０２】
ステップ３Ａ／Ｂ：
１当量の３Ｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ中約１．４Ｍの３Ｃ）及び１．０５当量のピペラジン−１−カルボン酸メチルの溶液を周囲温度で３時間撹拌した。内部反応温度を４５℃以下に維持しながら、反応混合物に１．５当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを〜４０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。内部反応温度を３０℃以下に維持しながら、反応混合物に５容量の水を１時間かけて滴下した。次いで、５容量の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加し、層を分離した。水性層を５容量のＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、所要によりｐＨを８（ｐＨｙｄｒｉｏｎペーパー）とするために固体炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、有機層を５容量のブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥ステップにおいて活性炭を添加した。有機物をセライトを介して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで４回濯いだ。有機物を濃縮し、（Ｈｇで〜３０、ＲＴで）回転蒸発器を用いて一晩乾燥して、黄褐色油状物を得た。
【０２０３】
ステップ３Ｃ：
計算はすべて３Ｃ（Ｒ＝Ｏ）の量に基づいている。
【０２０４】
Ｎ２下、氷／ブライン／アセトン浴において内部反応温度を０℃以下に維持しながら、（３Ｃ（Ｒ＝Ｏ）に基づいて）３容量のメタノールに３当量のアセチルクロリドを３時間かけて滴下した。次いで、溶液を０℃以下で更に１時間撹拌した。内部反応温度を１５℃以下に維持しながら、１．０当量の（上記ステップ３Ａ／３Ｂからの）未精製３ＤをＭｅＯＨ（３Ｃ（Ｒ＝Ｏ）に基づいて約３．６Ｍ）中に含む溶液を３０分間かけて滴下した。反応物を室温まで一晩加温した。翌日固体を濾過し、０．５容量のＭｅＯＨで２回、５容量の１：１  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）：ＭｅＯＨ及び５容量のＭＴＢＥで濯いだ。
【０２０５】
次いで、固体を５容量のＥｔＯＡｃ中に排出し、所要により水性層のｐＨを８（ｐＨｙｄｒｉｏｎペーパー）とするために飽和炭酸水素ナトリウム及び固体炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、水性層を５容量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５容量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、薄橙色固体が生じた。この固体を減圧（Ｈｇで〜３０）下〜４０℃で乾燥して、３Ｄ（収率５０％）を得た。
【０２０６】
（ステップ４）
【化３２】
2008503467.tif 000033
【０２０７】
３Ｄをアセトン中に含む溶液（アセトン中約２．７Ｍの３Ｄ）に１．０当量の５−イソシアナト−２−メチルピリジンを９分間かけて添加した。添加中に大量の沈殿が形成され、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を２時間還流加温し、ＲＴまで２．５時間冷却した。次いで、反応物を１時間還流加温し、ＲＴまで一晩冷却した。反応物を濾過し、１容量のアセトンで濯いだ後２容量の酢酸エチルで３回濯いだ。固体を減圧（Ｈｇで〜３０）下６０℃で一晩乾燥して、４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルの白色粉末（収率８６％）を得た。この生成物を次のように再加工した。
【０２０８】
Ｎ２下で上記からの４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルをアセトン（約０．２Ｍ）中に溶解した。次いで、反応物を２．５時間還流加温し、ＲＴまで一晩冷却した。反応物を濾過し、１容量のアセトンで濯いだ後、２容量の酢酸エチルで３回濯いだ。固体を減圧（Ｈｇで〜３０）下６０℃で一晩乾燥して、４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを白色粉末（収率７９％）として得た。この生成物を次のように再加工した。
【０２０９】
Ｎ２下で上記からの４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルをアセトン（約０．２Ｍ）中に溶解した。次いで、反応物を還流加温し、ＲＴまで一晩冷却した。反応物を濾過し、１容量のアセトンで濯いだ後、２容量の酢酸エチルで３回濯いだ。固体を減圧（Ｈｇで〜３０）下６０℃で一晩乾燥して、４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを白色粉末（収率７３％）として得た。ＭＳ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０２１０】
（ステップ１）
【化３３】
2008503467.tif 000034
【０２１１】
３首丸底フラスコに窒素を少なくとも１０分間パージした。このフラスコに１．０当量の４Ａ、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ中約１．２Ｍの４Ａ）及び約１．１当量のＤＩＰＥＡを装入した。次いで、フラスコを１０±５℃に冷却した。フラスコを冷却しながら、１．２当量のピペラジン−１−カルボン酸メチルをＣＨ２Ｃｌ２（約５．３Ｍ）中に排出した。材料は溶解しなかったので、更にＤＣＭ（約０．３Ｍ）中０．０５当量のＤＩＰＥＡを添加した。材料は溶解せず、その後内部反応温度を≦３０℃に維持しながら懸濁液を５０分間かけて滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を還流加温した。反応混合物を還流下で１９時間維持した。更に０．０５当量のピペラジン−１−カルボン酸メチルを添加し、反応物を更に２．５時間還流した。反応物をＲＴまで冷却し、５容量の水で洗浄した。水性層を５容量のＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層を５容量の１０％  ＡｃＯＨ／水で洗浄した。次いで、有機層を５容量の飽和炭酸水素ナトリウム及び５容量のブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を用いて３０±５℃で濃縮して残渣とした。ＭＴＢＥを回転蒸発フラスコに２０±５℃で装入し、溶解するまでフラスコを回転させた。ヘキサンをフラスコに装入し、溶液を２０±５℃で２．５時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯いだ。恒量となるまで（〜２２時間）固体を最大減圧下≦４０℃で乾燥して、４Ｂを薄黄色固体（収率６６％）として得た。
【０２１２】
（ステップ２）
【化３４】
2008503467.tif 000035
【０２１３】
高圧反応器に、４Ｂに対して２５重量％のＰｔ／Ｃを（Ｐｔ／Ｃに対して）８容量のＴＨＦ中に含むスラリー、１．５当量のＫ２ＣＯ３をＴＨＦ中に含むスラリー（約０．６７Ｍ）及び１．０当量の４ＢをＴＨＦ（約０．４７Ｍ）中に含む溶液を順次添加した。反応ジャケットを１０℃に設定し、内部反応温度を≦３０℃に維持しながら反応器に５０ｐｓｉのＨ２を充填した。反応物を９時間４５分撹拌した後、更に３．５時間撹拌した。反応物を濾過した。反応フラスコ及び濾液を（４Ｂに対して）９容量のＭｅＯＨで濯ぎ、回転蒸発器を用いて≦５０℃で濃縮した。残渣を４容量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、４容量の水で洗浄した。水性層を４容量のＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を４容量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を用いて≦５０℃で濃縮すると、残渣が生じた。溶媒が回転蒸発器から放出されなくなったら、残渣に２容量のＭＴＢＥを充填し、溶液を回転蒸発器を用いて≦５０℃で濃縮すると、残渣が生じた。溶媒が回転蒸発器具から放出されなくなったら、材料を回転蒸発器において最大減圧下で１５時間保持した。次いで、材料を摩砕するためにＭＴＢＥ（２容量）を充填し、フラスコを２時間回転させた。固体を濾過し、０．５容量のＭＴＢＥで濯いだ。恒量となるまで（〜２２時間）固体を最大減圧下≦５０℃で乾燥して、４Ｃを薄黄色固体（収率８７％）として得た。
【０２１４】
（ステップ３）
【化３５】
2008503467.tif 000036
【０２１５】
３首丸底フラスコに窒素を少なくとも１０分間パージした。次いで、このフラスコにアセトン（約０．５６Ｍ）中１．０当量の４Ｃを充填した。フラスコを２７℃で加温して溶液を形成した。内部温度を≦４５℃に維持するように添加速度をコントロールしながら約１当量の５−イソシアナト−２−ピリジンを６８分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を≦４５℃に約５時間維持した。次いで、反応物を３５分間穏やかに還流加温した後、室温まで一晩（１５時間）冷却した。固体を濾過し、０．４５容量のアセトン及び１．７容量のＥｔＯＡｃで濯いだ。固体を真空オーブンにおいて≦５０℃で乾燥して、４−（３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル（４Ｄ）（収率８９％）を得た。ＭＳ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０２１６】
（ステップ１）
【化３６】
2008503467.tif 000037
【０２１７】
Ｎ２雰囲気下で１．０当量の２−フルオロ−３−ブロモ−ニトロベンゼン（５Ａ）、１．０当量の塩化テトラブチルアンモニウム、１．５当量のＮａＨＣＯ３及び２．０当量のアリルアルコールをＤＭＦ（ＤＭＦ中約１Ｍのアリルアルコール）中に含む混合物に０．４当量のＰｄＣｌ２を添加した。反応混合物を６０℃に加温し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。温度を７０℃に上げ、反応混合物を更に４時間撹拌した。更に１当量のアリルアルコール及び０．１当量のＰｄＣｌ２を添加し、反応混合物をＮ２下で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。シリカゲル上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配溶離液として用いて精製して、５Ｂを得た。
【０２１８】
（ステップ２）
【化３７】
2008503467.tif 000038
【０２１９】
Ｎ２雰囲気下で１．０当量の５ＢをＣＨ２Ｃｌ２（約０．０４Ｍ）中に含む溶液に１．３当量のピペラジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩及び１．２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを順次添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。更に反応混合物に０．５当量のピペラジン−１−カルボン酸メチルＨＣｌ塩及び２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを順次添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで順序洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。シリカゲル上で２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、５Ｃを得た。
【０２２０】
（ステップ３）
【化３８】
2008503467.tif 000039
【０２２１】
１当量の５Ｃ及び５０ｗｔ当量の１０％  Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ中に含む混合物（ＭｅＯＨ中０．０６Ｍの５Ｃ）を３０ｐｓｉ  Ｈ２の雰囲気で２時間撹拌した。Ｈ２雰囲気をＮ２で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを濃縮すると、５Ｄがほぼ定量的収率で単離された。
【０２２２】
（ステップ４）
【化３９】
2008503467.tif 000040
【０２２３】
Ｎ２雰囲気下ＲＴで１当量の５ＤをＣＨ２Ｃｌ２（約０．１Ｍ）中に含む溶液に１当量の５−イソシアナト−２−ピリジンを添加し、生じた混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。１０％  ＣＨ３ＣＮ／水〜１００％  ＣＨ３ＣＮを勾配溶離液として用いる分取逆相ＨＬＰＣ（Ｃ−１８カラム）により精製して、４−（３−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０２２４】
（ステップ１及び２）
【化４０】
2008503467.tif 000041
【０２２５】
Ｎ２下１．０当量の６Ａ、１．０当量のトリブチル（１−エトキシビニル）錫をジオキサン（約０．４Ｍ）中に含む混合物に０．０５当量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を添加した。混合物をＮ２下９５℃で４時間加熱した。反応混合物に１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／（１Ｍ  ＫＦ）溶液の混合物を添加し、混合物を１時間攪拌した。沈殿を濾別した。有機層を乾燥し、濃縮して、６Ｂを得た。これを更に精製することなく使用した。
【０２２６】
６ＢをＴＨＦ中に含む混合物（６Ａに対して０．８Ｍ）に約２．３容量の２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。ＴＨＦを除去するために反応混合物を濃縮し、生じた混合物に反応混合物の容量の約３倍の容量のエーテルを添加した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。残渣をシリカゲル上で精製して、６Ｃ（２ステップで８７％）を得た。
【０２２７】
（ステップ３）
【化４１】
2008503467.tif 000042
【０２２８】
Ｎ２下２０℃で０．１〜０．１５当量の（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロールをトルエン（１〜１．５Ｍ）中に含む混合物及びトルエン（トルエン中のオキサアザボロールの容量の約１０倍の容量）に１．０５当量のＥｔ２ＮＰｈ−ＢＨ３を添加した。この反応混合物にトルエン（約０．４Ｍ）中１．０当量の６Ｃを１．５時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を更にＲＴで１時間攪拌した。反応混合物に約１．９容量のＭｅＯＨ及び約３．４容量の１Ｎ  ＨＣｌを順次添加した。混合物を２０分間攪拌した。反応混合物に約７．８容量のエーテル及び約７．８容量のブラインを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６Ｄ（７９％）を得た。
【０２２９】
（ステップ４）
【化４２】
2008503467.tif 000043
【０２３０】
０℃においてエーテル（約０．５５Ｍ）中１．０当量の６Ｄ及び１．２当量のＥｔ３Ｎに約１．１当量のメタンスルホニルクロリドを滴下した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣とした。この残渣を約５．９容量のＤＭＦ中に溶解し、１．２当量のピペラジン−１−カルボン酸メチルＨＣｌ塩及び４当量のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、約２９容量のＥｔＯＡｃ及び２９容量の飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６Ｅを得た。
【０２３１】
（ステップ５）
【化４３】
2008503467.tif 000044
【０２３２】
ＭｅＯＨ中の１当量の６Ｅ及び１０ｗｔ当量の１０％  Ｐｄ／Ｃの混合物を４５ｐｓｉ  Ｈ２の雰囲気で０．５時間攪拌した。Ｈ２雰囲気をＮ２で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを濃縮すると、６Ｆが単離した。
【０２３３】
（ステップ６）
【化４４】
2008503467.tif 000045
【０２３４】
Ｎ２雰囲気下ＲＴで１．０当量の６ＦをＣＨ２Ｃｌ２（約０．３Ｍ）中に含む溶液に１．０当量の５−イソシアナト−２−メチルピリジンを添加し、生じた混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣とした。逆相ＨＬＰＣ（Ｃ−１８カラム）により精製して、４−（１−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）フェニル）エチル）−ピペラジン１−カルボン酸（Ｓ）−メチルを白色固体として得た。ＭＳ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０２３５】
（ステップ１）
【化４５】
2008503467.tif 000046
【０２３６】
オーブン乾燥した丸底フラスコにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１当量）、３−ニトロフェニル酢酸（７Ａ，１．０当量）、ＥＤＣ（１．２当量）及びＨＯＢＴ（１．２当量）を充填した。フラスコに窒素を流し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ中約０．５Ｍの７Ａ）及びトリエチルアミン（２．０当量）を注射器を用いて添加した。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで４回、１Ｎ  水性ＫＨＳＯ４で２回、飽和でＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。４−（２−（３−ニトロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｂ）が固体（８０％）として単離され、更に精製することなく使用した。
【０２３７】
（ステップ２）
【化４６】
2008503467.tif 000047
【０２３８】
４−（２−（３−ニトロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｂ，１．０当量）をＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中約０．５Ｍの７Ｂ）にボラン−ＴＨＦ（２．０当量）を注射器を用いて添加した。生じた反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を氷水浴において冷却し、１０％  水性ＨＯＡｃをゆっくり添加した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水と分配し、５０％  ＮａＯＨを添加することにより水性層を塩基性（ｐＨ〜９）とした。次いで、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた４−（３−ニトロフェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｃ，定量）を更に精製することなく使用した。
【０２３９】
（ステップ３）
【化４７】
2008503467.tif 000048
【０２４０】
パールガラスライナーに４−（３−ニトロフェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｃ，１．０当量）及びメタノール（ＭｅＯＨ約０．２Ｍの７Ｃ）を充填した。この溶液に１２．５ｗｔ当量の１０％  Ｐｄ／Ｃをメタノール中に含むスラリーを添加した。反応混合物をパール水素化容器に密封し、Ｈ２を用いる加圧／ガス抜きサイクルに３回かけた。反応混合物を室温で４５ｐｓｉ  Ｈ２で２．５時間進行させた。次いで、反応混合物に１２．５ｗｔ当量のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを充填し、容器を水素を用いて再度加圧した（４５ｐｓｉ）。１時間後、反応混合物を珪藻土パッドを介して濾過し、珪藻土をＭｅＯＨで洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、所望の４−（３−アミノフェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｄ，６３％）を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０２４１】
（ステップ４）
【化４８】
2008503467.tif 000049
【０２４２】
４−（３−アミノフェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｄ，１．０当量）をＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中約０．３Ｍの７Ｄ）に５−イソシアナト−２−メチルピリジン（１．０当量）を滴下した。生じた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で５〜１２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を勾配溶離液として用いて精製して、４−（３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）フェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｅ，６３％）を得た。
【０２４３】
（ステップ５）
【化４９】
2008503467.tif 000050
【０２４４】
４−（３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）フェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｅ，１．０当量）をＭｅＯＨ中に含む溶液（ＭｅＯＨ中約０．２Ｍの７Ｅ）に２Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（約１２当量）を添加した。７０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、次のアシル化のために精製することなく使用した。ＭＳ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
前ステップからの生じたＨＣｌ塩（１．０当量）をＴＨＦ中に懸濁し（ＴＨＦ中約０．１５Ｍの塩）、トリエチルアミン（４．０当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．０５当量）を滴下し、生じた混合物をＲＴで５分間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を勾配溶離液として用いて精製して、４−（３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）フェネチル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを得た。
【実施例８】
【０２４６】
【化５０】
2008503467.tif 000051
【０２４７】
１．０当量の８ＡをＭｅＯＨ（約０．０７Ｍ）中に含む溶液に２Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（約３０当量）を添加した。７０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、以下のアシル化のために精製することなく使用した。
【０２４８】
前ステップからの生じたＨＣｌ塩をＴＨＦ（約０．０５Ｍ）中に懸濁し、約１８当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、約１当量のエタンスルホニルクロリドを滴下した。生じた混合物をＲＴで５分間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を勾配溶離液として用いて精製し、その後１：１  アセトン／エーテル中で摩砕して、メチル１−（３−（（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素を得た。ＭＳ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０２４９】
【化５１】
2008503467.tif 000052
【０２５０】
Ｎ２雰囲気下ＲＴで約０．４当量のトリホスゲンをＴＨＦ（約０．０４Ｍ）中に含む溶液に１当量の５−メチルイソオキサゾール−３−アミン及びＴＨＦ中２当量のジイソプロピルエチルアミン（ＴＨＦ中約０．２Ｍのアミン）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。この混合物にＴＨＦ中１．０当量の９Ａ（ＴＨＦ中約０．２ｍＭの９Ａ）を添加した。生じた混合物を１０分間撹拌した。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を勾配溶離液として用いて精製して、４−（４−フルオロ−３−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
以下の化合物を上記の代表的化合物と同様にして合成した。
【表１】
2008503467.tif 000053
【０２５２】
2008503467.tif 000054
【０２５３】
2008503467.tif 000055
【０２５４】
2008503467.tif 000056
【０２５５】
2008503467.tif 000057
【０２５６】
2008503467.tif 000058
【０２５７】
2008503467.tif 000059
【０２５８】
2008503467.tif 000060
【０２５９】
2008503467.tif 000061
【０２６０】
2008503467.tif 000062
【０２６１】
2008503467.tif 000063
【０２６２】
2008503467.tif 000064
【０２６３】
2008503467.tif 000065
【０２６４】
2008503467.tif 000066
【０２６５】
2008503467.tif 000067
【０２６６】
2008503467.tif 000068
【実施例１０】
【０２６７】
標的同定アッセイ
特異性アッセイ：心臓ミオシンに対する特異性は、単一の５０μＭの化学物質濃度または化学物質の複数濃度におけるミオシンアイソフォーム団、すなわち心筋、骨格筋及び平滑筋のアクチン刺激ＡＴＰアーゼに対する化学物質の影響を比較することにより評価する。
【実施例１１】
【０２６８】
用量依存性心臓ミオシンＡＴＰアーゼモジュレーションのインビトロモデル
再構成心臓筋節アッセイ：用量応答は、カリウムＰＩＰＥＳ（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＨ（０．５ｍＭ）、ＰＥＰ（１．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４Ｕ／ｍＬ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（８Ｕ／ｍＬ）及び消泡剤（９０ｐｐｍ）（ここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度である）を含むカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ＡＴＰアーゼアッセイを用いて調べる。ｐＨを水酸化カリウムを添加することにより２２℃で６．８に調節する。遊離カルシウム濃度が１×１０−４〜１×１０−８  Ｍとなるようにカルシウムレベルを０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。
【０２６９】
このアッセイに特異的なタンパク質成分は、ウシ心臓ミオシンサブフラグメント−１（通常、０．５μＭ）、ウシ心臓アクチン（１４μＭ）、ウシ心臓トロポミオシン（通常、３μＭ）及びウシ心臓トロポニン（通常、３〜８μＭ）である。２ｍＭ  ＥＧＴＡの存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性と０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２の存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性の差を最大とするトロポミオシン及びトロポニンの正確な濃度を滴定により経験的に決定する。本アッセイにおいて所望のＡＴＰ加水分解速度を達成するためのミオシンの正確な濃度も滴定により経験的に決定する。これは、各タンパク質プレパラート中の活性分子の割合が変動しているために該プレパラート間で異なる。
【０２７０】
用量応答は、通常最大ＡＴＰアーゼ活性の２５％または５０％に相当するカルシウム濃度（ｐＣａ２５またはｐＣａ５０）において測定し、１×１０−４〜１×１０−８Ｍの遊離カルシウム濃度に対するＡＴＰアーゼ活性の応答を調べるために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をｐＣａ５０（通常、３×１０−７Ｍ）に調節する。アッセイはまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ミオシンサブフラグメント−１、消泡剤、ＥＧＴＡ、ＣａＣｌ２及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、アクチン、トロポミオシン、トロポニン、消泡剤及び水を含む溶液の等容量を添加することによりアッセイを開始する。ＡＴＰ加水分解は３４０ｎｍでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、４パラメーター方程式ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）∧Ｈｉｌｌ）））により適合させる。ＡＣ１．４は、ＡＴＰアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも１．４倍高い濃度と定義される。
【０２７１】
心臓筋原線維アッセイ：天然筋節での完全長心臓ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する化学物質の影響を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施する。ノニオン性洗剤の存在下で心臓組織をホモジナイズすることにより心臓筋原線維を得る。このような処理により膜及び大部分の可溶性細胞質タンパク質は除去されるが、心臓筋節のアクトミオシン器官は無傷のまま残る。筋原線維プレパラートはＣａ＋＋制御的にＡＴＰを加水分解する能力を保持している。化学物質の存在下及び不存在下での筋原線維プレパラートのＡＴＰアーゼ活性は全カルシウム応答範囲のＣａ＋＋濃度でアッセイするが、最大速度の２５％、５０％及び１００％を与えるＣａ＋＋濃度が好ましい。
【０２７２】
筋原線維は、新鮮な組織または容易に解凍される瞬間凍結組織から作成され得る。組織を細かく切り、トリス−ＨＣｌ（１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＫＣｌ（７５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ＮａＮ３（１ｍＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、ホスホクレアチン（４ｍＭ）、ＢＤＭ（５０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ベンズアミジン（１ｍＭ）、ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）、ロイペプチン（１ｕｇ／ｍｌ）、ペプスタチン（１ｕｇ／ｍｌ）及びトリトンＸ−１００（１％）（ここに記載されている濃度は最終溶液濃度である）を含有する緩和バッファー中に再懸濁させる。ＨＣｌを添加することによりｐＨを４℃で７．２に調節する。ＥＤＴＡを１０ｍＭまで添加した後、組織を冷たい部屋において４℃で手で細かく切り、大型ローター−スターターホモジナイザー（Ｏｍｎｉ  Ｍｉｘｅｒ社）を用いてホモジナイズする。１０秒間ブレンドした後、材料を遠心（５分間，最大２０００×ｘｇ，４℃）することによりペレット化する。次いで、筋原線維をトリスＨＣｌ（１０ｍＭ）（４℃でｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＫＣｌ（７５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ＮａＮ３（１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（１％）（ここに記載されている濃度は最終溶液濃度である）を含有する標準バッファー中にガラス−ガラス組織グラインダー（Ｋｏｎｔｅｓ社）を用いて滑らかになるまで（通常４〜５ストローク）再懸濁させる。筋原線維ペレットを１０容量の標準バッファー中でローター−スターターホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズした後遠心することにより洗浄する。洗剤を除去するために、筋原線維をトリトンＸ−１００非含有の標準バッファーを用いて数回洗浄する。次いで、筋原線維を６００μｍ、３００μｍ及び最後に１００μｍのナイロンメッシュ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）を用いて重力濾過に３回かけて均質混合物を生成し、ペレットダウンする。最後に、筋原線維をカリウムＰＩＰＥＳ（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）及びＤＴＴ（１ｍＭ）（ここに記載されている濃度は最終溶液濃度である）を含有する保存バッファー中に再度懸濁させる。液体窒素中で滴下凍結する前に撹拌しながら１０％（ｗ／ｖ）まで固体スクロースを添加し、−８０℃で保存する。
【０２７３】
用量応答は、カリウムＰＩＰＥＳ（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＡＴＰ（０．０５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＨ（０．５ｍＭ）、ＰＥＰ（１．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４Ｕ／ｍＬ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（８Ｕ／ｍＬ）及び消泡剤（９０ｐｐｍ）（ここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度である）を含むカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ＡＴＰアーゼアッセイを用いて調べる。ｐＨを水酸化カリウムを添加することにより２２℃で６．８０に調節する。遊離カルシウム濃度が１×１０−４〜１×１０−８Ｍとなるようにカルシウムレベルを０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。最終アッセイにおける筋原線維濃度は通常０．２〜１ｍｇ／ｍｌである。
【０２７４】
用量応答は、通常最大ＡＴＰアーゼ活性の２５％、５０％または１００％に相当するカルシウム濃度（ｐＣａ２５、ｐＣａ５０またはｐＣａ１００）において測定し、１×１０−４〜１×１０−８Ｍの遊離カルシウム濃度に対するＡＴＰアーゼ活性の応答を試験するために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をｐＣａ５０（通常、３×１０−７Ｍ）に調節する。アッセイはまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、心臓筋原線維、消泡剤、ＥＧＴＡ、ＣａＣｌ２及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、消泡剤及び水を含む溶液の等容量を添加することによりアッセイを開始する。ＡＴＰ加水分解は３４０ｎｍでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、４パラメーター方程式ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）∧Ｈｉｌｌ）））により適合させる。ＡＣ１．４は、ＡＴＰアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも１．４倍高い濃度と定義される。
【実施例１２】
【０２７５】
筋細胞アッセイ
ラット成体心臓心室筋細胞の調製
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをイソフルランガス−酸素混合物で麻酔する。心臓を素早く切除し、濯ぎ、その上行大動脈にカニューレを挿入する。心臓に対して灌流圧６０ｃｍ  Ｈ２Ｏで連続的逆行灌流を開始する。心臓をまず、１１０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、１．２ｍ  ＭｇＳＯ４、２．１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭ  グルコース及び４ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（全てＳｉｇｍａ社）の組成を有する名目上Ｃａ２＋非含有の修飾クレブス溶液で灌流させる。この培地は再循環させず、絶えずＯ２をガス供給する。約３分後、心臓が十分に白化し、軟化するまで３．３％コラゲナーゼ（１６９μ／ｍｇ活性，Ｃｌａｓｓ  ＩＩ，ニュージャージ州フリーホールドに所在のＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．社）及び２５μＭ  最終カルシウム濃度を補充した修飾クレブスバッファーを心臓に灌流させる。心臓をカニューレから取り外し、心房及び血管を捨て、心室を小片にカットする。心室組織をコラゲナーゼ含有新鮮クレブス中で穏やかに撹拌することにより筋細胞を分散させ、その後２００μｍ  ナイロンメッシュを介して５０ｃｃ容量の管の中にやさしく押し入れる。得られた筋細胞を２５μｍのカルシウムを含有する修飾クレブス溶液中に再懸濁させる。カルシウムが１００μＭとなるまでカルシウム溶液（１００ｍＭストック液）を１０分間隔で添加することにより筋細胞をカルシウム耐性とする。３０分後、上清を捨て、３０〜５０ｍＬのタイロードバッファー（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，３．７ｍＭ  ＫＣｌ，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ，１１ｍＭ  グルコース，４ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ及び１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）を細胞に添加する。細胞を３７℃に６０分間保持してから実験を開始し、単離してから５時間以内に使用する。細胞が標準（基礎の＞１５０％）及びイソプロテレノール（ＩＳＯ；基礎の＞２５０％）に応答させることによりＱＣ判定基準を合格した場合のみ、細胞プレパラートを用いる。更に、基礎収縮性が３〜８％である細胞のみを以下の実験に用いる。
【０２７６】
成体心室筋細胞収縮性の実験
筋細胞を含むタイロードバッファーのアリコートを、加熱台を完備する灌流チャンバー（シリーズ２０  ＲＣ−２７ＮＥ；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）中に入れた。筋細胞を接着し、チャンバーを３７℃に加熱した後、細胞に３７℃のタイロードバッファーを灌流させる。筋細胞に白金電極間で１Ｈｚの電場刺激（閾値の２０％上）を加える。はっきりとした横紋を有し、ペーシング前に静止状態である細胞のみを収縮性実験に使用する。基礎収縮性を調べるために、筋細胞を可変フレーム速度（６０〜２４０Ｈｚ）ＣＣＤカメラを用いて、４０×対物レンズで撮像し、その画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示する。［フレームグラッバー、ミオペーサー、獲得及び細胞収縮性についての分析ソフトウエアはマサチューセッツ州ミルトンに所在のＩｏｎＯｐｔｉｘから入手可能である。］最低５分のベース収縮期間後、試験化合物（０．０１〜１５μＭ）を筋細胞に５分間灌流させる。その後、化合物のウォッシュアウト特性を評価するために新鮮なタイロードバッファーを灌流させる。エッジ検出法を用いて、筋細胞の収縮性、収縮及び弛緩速度を連続的に記録する。
【０２７７】
収縮性の分析：化学物質１つあたり３個以上の各筋細胞を２つ以上の異なる筋細胞プレパラートを用いて試験する。各細胞について、ベース（化学物質注入の１分前と定義する）時及び化学物質を添加後の２０個以上の収縮性トランジエントを平均化し、比較する。これらの平均トランジエントを分析して拡張期長さの変化を調べ、Ｉｏｎｗｉｚａｒｄ分析プログラム（ＩｏｎＯｐｔｉｘ社）を用いて左室内径短縮率（拡張期長さの減少％）並びに最大収縮及び弛緩速度（ｕｍ／秒）を測定する。各細胞の分析を合わせる。ベースに対する左室内径短縮率の増加が筋細胞収縮性の増強を示す。
【０２７８】
カルシウムトランジエント分析：
（Ｆｕｒａ負荷）  細胞透過性Ｆｕｒａ−２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）を等量ずつのプルロニック（Ｍｏｌ  Ｐｒｏｂｅｓ社）及びＦＢＳ中にＲＴで１０分間溶解させる。１μＭのＦｕｒａストック溶液を５００ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ社）を含有するタイロードバッファー中で作成する。細胞を負荷するため、この溶液をＲＴで筋細胞に添加する。１０分後バッファーを除去し、細胞をプロベネシド含有タイロードで洗浄し、ＲＴで１０分間インキュベートする。この洗浄とインキュベートを繰り返す。負荷の４０分以内に収縮性とカルシウムの同時測定を行う。
【０２７９】
（イメージング）  試験化合物を細胞に灌流させる。同時の収縮性とカルシウムトランジエント比をベースライン及び化合物の添加後に測定する。蛍光カルシウム測定との干渉を避けるため光路中に赤色フィルターを使用して、細胞をデジタル画像処理し、収縮性を上記したようにして測定する。カルシウムトランジエント分析のための収集、分析用ソフトウエア及びハードウエアはＩｏｎＯｐｔｉｘ社から入手する。この蛍光測定用機器は、キセノンアークランプ及び１００Ｈｚで検量計駆動ミラーにより波長３４０〜３８０間で交替するＨｙｐｅｒｓｗｉｔｃｈデュアル励起光源を含んでいる。液体充満光ガイドにより二重励起光を顕微鏡に送達し、発光蛍光を光電子増倍管（ＰＭＴ）を用いて測定する。蛍光システムインターフェイスがＰＭＴ信号を送り出し、その比をＩｏｎＷｉｚａｒｄ収集プログラムを用いて記録する。
【０２８０】
（分析）  各細胞について、ベース時及び化合物を添加した後における１０個以上の収縮性／カルシウム比トランジエントを平均化し、比較する。収縮性平均トランジエントをＩｏｎｗｉｚａｒｄ分析プログラムを用いて分析して、拡張期長さにおける変化及び左室内径短縮率（拡張期長さの低下％）を測定する。平均カルシウム比トランジエントをＩｏｎｗｉｚａｒｄ分析プログラムを用いて分析して、拡張期比及び収縮期比の変化並びにベースラインの７５％時間（Ｔ７５）を求める。
【０２８１】
持続性：応答の持続性を調べるため、筋細胞を試験化合物で２５分間攻撃し、その後２分間ウォッシュアウトする。収縮性応答を化合物注入から５分後及び２５分後に比較する。
【０２８２】
閾値電圧：筋細胞を閾値より約２０％高い電圧で電場刺激する。これらの実験では閾値電圧（細胞をペーシングするための最低電圧）を経験的に決め、細胞をこの閾値においてペーシングし、その後試験化合物を注入する。活性が定常状態になったら、電圧を２０秒間下げ、その後再スタートさせる。イオンチャネルの交互変化は閾値作用電圧の増加または低下に相当する。
【０２８３】
Ｈｚ周波数：筋細胞の収縮性は３Ｈｚで以下のようにして測定する：１分のベース時点の後試験化合物を５分間灌流させ、その後２分間ウォッシュアウトする。細胞の収縮性が完全にベースラインに戻った後Ｈｚ周波数を１に下げる。初期の順化期間の後、細胞を同一化合物を用いて攻撃する。この種（ラット）は１Ｈｚで負の力頻度を示すので、３Ｈｚにおいてその細胞のＦＳ（左室内径短縮率）は低くなければならないが、細胞は化合物の存在下ではＦＳを高めることにより応答しなければならない。
【０２８４】
イソプロテレノールによる添加物：化合物がアドレナリン作動性刺激薬イソプロテレノールとは異なるメカニズムにより作用することを実証するため、細胞にｆｕｒａ−２を負荷し、収縮性及びカルシウム比の同時測定を行う。筋細胞を５μｍ以下の試験化合物、バッファー、２ｎＭのイソプロテレノール、バッファー、及び試験化合物とイソプロテレノールの組合せを用いて順次攻撃する。
【実施例１３】
【０２８５】
用量依存性心臓ミオシンＡＴＰアーゼモジュレーションのインビトロモデル
ウシ及びラットの心臓ミオシンをそれぞれの心臓組織から精製する。特異性試験に使用する骨格筋ミオシン及び平滑筋ミオシンはそれぞれウサギ骨格筋及びニワトリ砂嚢から精製する。アッセイに使用するミオシンのすべてをキモトリプシンを用いるタンパク限定加水分解により単頭可溶形（Ｓ１）に変換する。その他の筋節構成要素、すなわちトロポニン複合体、トロポミオシン及びアクチンはウシ心臓（心臓筋節）またはニワトリ胸筋（骨格筋節）から精製する。
【０２８６】
ミオシンの活性をＡＴＰの加水分解速度を測定することによりモニターする。ミオシンＡＴＰアーゼはアクチンフィラメントにより極めて顕著に活性化される。ＡＴＰターンオーバーをピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を用いる共役酵素アッセイにおいて検出する。このアッセイでは、ＡＴＰ加水分解の結果として生成される各ＡＤＰをＬＤＨによるＮＡＤＨ分子の同時酸化と共にＰＫによりＡＴＰに再生する。ＮＡＤＨ酸化は、３４０ｎｍの波長での吸光度の減少により都合よくモニターすることができる。
【０２８７】
用量応答は、カリウムＰＩＰＥＳ（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＨ（０．５ｍＭ）、ＰＥＰ（１．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４Ｕ／ｍＬ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（８Ｕ／ｍＬ）及び消泡剤（９０ｐｐｍ）（ここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度である）を含有するカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ＡＴＰアーゼアッセイを用いて調べる。水酸化カリウムを添加することによりｐＨを２２℃で６．８に調節する。遊離カルシウム濃度が１×１０−４〜１×１０−８Ｍとなるようにカルシウムレベルを０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。
【０２８８】
このアッセイに特異的なタンパク質成分は、ウシ心臓ミオシンサブフラグメント−１（通常、０．５μＭ）、ウシ心臓アクチン（１４μＭ）、ウシ心臓トロポミオシン（通常、３μＭ）及びウシ心臓トロポニン（通常、３〜８μＭ）である。１ｍＭ  ＥＧＴＡの存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性と０．２ｍＭ  ＣａＣｌ２の存在下で測定したＡＴＰアーゼ活性の差を最大とするためのトロポミオシン及びトロポニンの正確な濃度を滴定により経験的に決定する。アッセイにおいて、所望のＡＴＰ加水分解速度を達成するためのミオシンの正確な濃度も滴定により経験的に決定される。これは、各タンパク質プレパラート中の活性分子の割合が変動しているために該プレパラート間で異なる。
【０２８９】
化合物用量応答は、通常最大ＡＴＰアーゼ活性の５０％に相当するカルシウム濃度（ｐＣａ５０）で調べ、１×１０−４〜１×１０−８Ｍの遊離カルシウム濃度に対するＡＴＰアーゼ活性の応答を試験するために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をｐＣａ５０（通常、３×１０−７Ｍ）に調節する。アッセイをまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ミオシンサブフラグメント−１、消泡剤、ＥＧＴＡ、ＣａＣｌ２及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、アクチン、トロポミオシン、トロポニン、消泡剤及び水を含有する溶液を等容量添加することによりアッセイを開始する。ＡＴＰ加水分解は３４０ｎｍでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、４パラメーター方程式ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）∧Ｈｉｌｌ）））により適合させる。ＡＣ１．４は、ＡＴＰアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも１．４倍高い濃度と定義される。
【０２９０】
心臓ミオシンを活性化する化合物の能力を、Ｓ１サブフラグメントのアクチン刺激ＡＴＰアーゼに対する化合物の影響により評価する。アッセイにおけるアクチンフィラメントをトロポニン及びトロポミオシンで修飾し、Ｃａ＋＋濃度は、最大活性の５０％を生じるであろう値に調整する。Ｓ１  ＡＴＰアーゼを化合物の一連の希釈物の存在下で測定する。対照（等容量のＤＭＳＯ）の存在下で測定したＡＴＰアーゼ速度よりも４０％高い活性化に必要な化合物濃度をＡＣ４０として報告する。
【実施例１４】
【０２９１】
インビボ左室内径短縮率アッセイ
動物
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社からの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２７５〜３５０ｇ）をボーラス効力及び注入実験のために使用する。心不全動物については下記する。ラットは１ケージあたり２匹ずつ収容し、餌及び水を自由に飲食できる。実験の前に最低３日の順化期間を設ける。
【０２９２】
心エコー検査
動物をイソフルランで麻酔し、処置の間手術台に保持する。深部体温を加熱パッドを用いて３７℃に維持する。麻酔したら、動物の毛を剃り、脱毛器をあてて胸部から残っているすべての柔毛を除去する。更に、胸部に７０％  ＥＴＯＨを用いて準備処置を施し、超音波ジェルをつける。ＧＥ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｖｉｎｇｍｅｄ超音波システム（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を使用して、１０ＭＨｚプローブを胸壁上に置き、乳頭筋レベルにおいて短軸ビューで画像を撮る。左心室の２ＤＭモードの画像を化合物ボーラス注射または注入の前後に撮る。インビボ左室内径短縮率［（拡張末期径−収縮末期径）／拡張末期径×１００］は、Ｍモード画像をＧＥ  ＥｃｈｏＰａｋソフトウエアプログラムを用いて分析することにより求める。
【０２９３】
ボーラス及び注入の効果
ボーラス及び注入のプロトコルについて、左心内径短縮率は上記した心エコー検査により求める。ボーラス及び注入のプロトコルに関して、５枚の投与前Ｍモード画像を化合物のボーラス注射または注入の前に３０秒間隔で撮る。注射後は、Ｍモード画像を１分間隔で、その後は最長３０分まで５分間隔で撮る。ボーラス注射（０．５〜５ｍｇ／ｋｇ）または注入は尾静脈カテーテルを介して行う。注入パラメーターは化合物の薬物動態プロフィールから決定する。注入の場合には、動物に尾静脈カテーテルから１分の負荷用量、その後直ちに２９分の注入用量を投与する。負荷用量は、目標濃度×定常状態分布容量を測定することにより計算する。維持用量濃度は、目標濃度×クリアランスを計算することにより決める。ボーラス及び注入のプロトコルのために、化合物を２５％キャビトロンビヒクル中で処方する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。
【実施例１５】
【０２９４】
正常動物及び心不全動物における血行動態
動物をイソフルランで麻酔し、手術台に維持した後、カテーテル挿入のために毛を剃る。首部を切開し、右頸動脈を除去分離する。この右頸動脈の中に２Ｆｒｅｎｃｈ  Ｍｉｌｌａｒ  Ｍｉｃｒｏ−ｔｉｐ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ（テキサス州ヒューストンに所在のＭｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）のカニューレを挿入し、大動脈を抜けて左心室まで通す。化合物またはビヒクルを注入している間、拡張末期圧、最大±ｄｐ／ｄｔ、収縮期圧及び心拍数を連続的に測定する。ＰｏｗｅｒＬａｂ及びＣｈａｒｔ  ４ソフトウエアプログラム（カリフォルニア州マウンテンビューに所在のＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いて測定を記録し、分析する。血行動態を選択注入濃度で測定する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。
【実施例１６】
【０２９５】
うっ血性心不全の左冠動脈閉塞モデル
動物
この実験では雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ＣＤ（２２０〜２２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社）ラットを使用する。動物は標準的な実験室条件下で水及び市販のげっ歯類用餌を自由に利用できる。部屋の温度を２０〜２３℃に維持し、部屋の照明は１２／１２時間の明暗周期とする。動物は実験の前５〜７日間この実験室環境に順応させる。動物は手術前一晩絶食とする。
【０２９６】
閉塞処置
動物をケタミン／キシラジン（９５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、１４〜１６ゲージ改良型静脈内カテーテルを挿管する。麻酔レベルを足指をピンチすることによりチェックする。深部体温を加熱ブランケットを用いて３７℃に維持する。手術域をクリップ留めし、手で洗う。動物を右側臥位に置き、まず１０〜１５ｃｍ  Ｈ２Ｏのピーク吸息圧及び６０〜１１０呼吸／分の呼吸数の人工呼吸器をつける。動物には人工呼吸器より１００％  Ｏ２をデリバリーする。手術部位を手術用スクラブとアルコールで洗う。胸郭を４本目と５本目の肋骨の肋間腔で切開する。下にある筋肉を外側胸静脈を避けるように注意しながら解離させて、肋間筋を露出させる。４本目と５本目の肋骨の肋間腔から胸腔に進入し、切開部を広げて心臓を目視できるようにする。心膜を開いて心臓を露出させる。先細針を用いて６−０絹縫合糸を、左心耳の挿入部から約１ｍｍのところで肺動脈円錐左縁と接触している左冠動脈の起点近傍のその左冠動脈の周りに通す。縫合糸を動脈の周りに縛ることにより左冠動脈を結紮させる（「ＬＣＬ」）。縫合糸を縛らない以外は偽動物に同一処置を施す。切開部を３層に閉鎖した。自力呼吸できるまでラットに人工呼吸させる。ラットから抜管し、加熱パッド上で回復させる。手術後鎮痛のためにブプレノルフィン（０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ  ＳＱ）を動物に投与する。覚醒したら、動物をそのケージに戻す。感染または苦痛の徴候についてラットを毎日モニターする。感染したまたは瀕死状態の動物は安楽死させる。動物の体重を１週間に１回計る。
【０２９７】
薬効分析
梗塞形成術から約８週間後に、ラットの心筋梗塞の徴候を心エコー検査を用いて調べる。偽ラットに比べて左室内径短縮率が低い動物だけを次の薬効実験に利用する。すべての実験において、偽＋ビヒクル、偽＋化合物、ＬＣＬ＋ビヒクル及びＬＣＬ＋化合物の４つのグループを存在させる。ＬＣＬから１０〜１２週間後に、ラットに選択注入濃度で注入する。前と同じように、化合物を注入する前に５枚の投与前Ｍモード画像を３０秒間隔で撮り、その後Ｍモード画像を１０分まで３０秒間隔で、その後は毎分または５分間隔で撮る。このＭモード画像から左室内径短縮率を求める。投与前左室内径短縮率と化合物処理左室内径短縮率間の比較はＡＮＯＶＡと事後ステューデント・ニューマン・キュールズにより行う。動物を回復させ、７〜１０日内に動物に化合物を血行動態プロトコルを用いて再び注入して、心不全動物における化合物の血行動態変化を調べた。注入が終了したら、ラットを殺し、心臓の重量を測定する。
【０２９８】
実施例１０〜１６に記載されているように試験したところ、本明細書中に記載されている化学物質は所望の活性を有していることが判明した。
【０２９９】
本発明をその特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、当業者なら、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変形を加えることができ、等価物で置き換えることができることを理解すべきである。加えて、本発明の目的、趣旨及び範囲に特定の状況、材料、組成物、製法、製法ステップを適応させて多くの改変をなすこともできる。そのような改変のすべてが請求の範囲の中に入ると解される。これまでに引用した特許及び文献のすべてが参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例１７】
【０３００】
心不全ラットモデルにおけるインビトロ及びインビボ心臓収縮性
筋原線維アッセイを用いて心臓ミオシンＡＴＰアーゼを直接活性化する化合物（ミオシン活性剤）を同定する。その後、作用の細胞メカニズム、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおけるインビボ心臓機能及び明確な心不全を有するＳＤラットにおける効能を調べる。細胞収縮性はエッジ検出法を用いて定量し、カルシウムトランジエントはｆｕｒａ−２負荷した成体ラット心臓筋細胞を用いて調べた。細胞収縮性は活性化合物（０．２  Ｍ）の露出から５分以内に、カルシウムトランジエントを変化させることなくベースラインに比して増加した。活性化合物とイソプロテレノール（  −アドレナリン作動性アゴニスト）の組合せは、活性化合物がＰＤＥ経路を阻害しなかったことを示すカルシウムトランジエントの更なる変化を呈することなく収縮性を相加程度しか増加させるものでなければならない。麻酔ＳＤラットにおけるインビボ収縮機能は心エコー検査（Ｍモード）及び同時血圧測定を用いて定量化する。ＳＤラットに０．２５〜２．５ｍｇ／ｋｇ／時でビヒクルまたは活性化合物を注入する。活性化合物は、最高用量を除いて、末梢血圧または心拍数を有意に変化させることなく左室内径短縮率（ＦＳ）及び駆出率（ＥＦ）を用量依存的に上昇させなければならない。左冠動脈結紮により誘発させた明確な心不全を有するラットまたは偽処理ラットは、０．７〜１．２ｍｇ／ｋｇ／時の活性化合物で治療したときＦＳ及びＥＦを同様に有意に増加させ得る。要するに、活性化合物はカルシウムトランジエントを増加させることなく心臓収縮性を増加させ、心不全のラットモデルにおいて有効であった。このことから、活性化合物がヒト心不全の治療において有用な治療薬であり得ることが分かる。
【実施例１８】
【０３０１】
薬理学
本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも１つの薬理学を単離成体ラット心臓筋細胞、麻酔ラット、及び心筋梗塞と急速心室ペーシングにより誘発させた心不全の永久器具を取り付けたイヌモデルにおいて調べる。活性化合物は心臓筋細胞の収縮性を増加させる（ＥＣ２０＝０．２  Ｍ）が、Ｆｕｒａ−２負荷筋細胞において最大１０  Ｍの濃度でカルシウムトランジエントの速度の程度を増加させないし変化もさせない。活性化合物（３０  Ｍ）はホスホジエステラーゼタイプ３を阻害しない。
【０３０２】
麻酔ラットでは、活性化合物は１．５ｍｇ／ｋｇ／時で３０分間注入後エコー検査による左室内径短縮率を４５±５．１％から５６±４．６％に増加させる（ｎ＝６，ｐ＜０．０１）。
【０３０３】
心不全の意識あるイヌでは、活性化合物（０．５ｍｇ／ｋｇ／時ボーラス、次いで６〜８時間０．５ｍｇ／ｋｇ／時  ｉ．ｖ．）は左室内径短縮率を７４±７％、心吐出量を４５±９％、拍出量を１０１±１９％増加させる。心拍数は２７±４％低下し、左心房圧は２２±２ｍｍＨｇから１０±２ｍｍＨｇに低下する（すべてｐ＜０．０５）。更に、平均動脈圧も冠動脈血量に有意な変化はない。拡張期機能もこの用量で害されない。ビヒクル処理群において有意な変化はない。活性化合物は、この種の化合物が心不全患者に有効であり得ると示唆されるように心臓機能を改善する。
【実施例１９】
【０３０４】
医薬組成物
静脈投与用医薬組成物を以下のように調製する。
【０３０５】
ビヒクルとして５０ｍＭクエン酸を含む１ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基として）ＩＶ溶液。ｐＨをＮａＯＨで５．０に調節。
【表２】
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【０３０６】
適当な調剤容器にバルク溶液容量の約５％までＷＦＩを充填する。クエン酸（１０．５１ｇ）を秤量し、調剤容器にクエン酸を添加し、撹拌して、１Ｍ  クエン酸とする。活性物質（１．００ｇ）を秤量し、１Ｍ  クエン酸溶液中に溶解する。生じた溶液を大型の適当な調剤容器に移し、ＷＦＴをバルク溶液容量の約８５％まで充填する。バルク溶液のｐＨを測定し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて５．０に調節する。この溶液をＷＦＩを用いて最終容量（１Ｌ）とする。
【国際調査報告】
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