(57)【要約】  本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）：2008540415.tif 000115の大環状化合物、その合成、及びＨＣＶ感染を治療又は予防するためのその使用に関する。
2008540415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540415.tif 000106
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合により１〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｈｅｔ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、各アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＨｅｔはＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子をもつ５〜６員飽和環であり、前記環は場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ１０、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシアルキル又はＣＯ２Ｒ４であり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒ６は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合により１〜２個のＷ置換基又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；
ＷはＨ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＮ（Ｒ７）２であり；
ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はＣＨ２であり；
ＹはＣ（＝Ｏ）、ＳＯ２又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
ＺはＣＨ２、Ｏ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは直接結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びＮ（Ｒ４）２から構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；Ｍの２個の隣接する置換基は場合により一緒になって３〜６員環を形成し；
Ｌは直接結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレン又はＣ２−Ｃ５アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
あるいはＲ８とＲ９は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４〜８員単環を形成し；
各Ｒ１０は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立してＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４又はＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は独立してＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０又はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
あるいはＲ１１とＲ１２は場合によりそれらが結合しているリン原子と一緒になって５〜７員単環を形成し；
各Ｖは独立してＣＨ（Ｒ１５）又はＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成する。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
化合物が式ＩＩＩにより表される請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008540415.tif 000107
【請求項３】
Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ４、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣ＝Ｏ又はＳＯ２である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＯ、ＣＨ２又はＮ（Ｒ４）であり、Ｒ４はＨ又はメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが非置換のＣ１−Ｃ５アルキレン又は非置換のＣ２−Ｃ５アルケニレンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが直接結合である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が化合物ＩＩＩ−１からＩＩＩ−９８から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008540415.tif 000108
2008540415.tif 000109
2008540415.tif 000110
2008540415.tif 000111
2008540415.tif 000112
2008540415.tif 000113
2008540415.tif 000114
【請求項１４】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を更に含有する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害の必要がある対象におけるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害のための、医薬の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＣＶ感染の予防又は治療の必要がある対象におけるＨＣＶ感染の予防又は治療のための、医薬の製造における請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記医薬がＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤を更に含有する請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、その合成、及びＨＣＶ感染を治療又は予防するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患に至る重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。米国疾病予防管理センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）によると、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＴＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３〜４００万人が感染している。感染者の約２０％からはウイルスが消えるが、残りの感染者は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０〜２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した注射針により非経口感染するか又は性感染し、感染母体又はキャリヤー母体からその子孫へと垂直感染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、臨床効果も限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染に有効な改善された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療技術の現状は以下の文献に記載されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら，“Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ，４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，６：１３−４２（２００１）；及びＣ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）。
【０００４】
ウイルスによりコードされる数種の酵素が治療介入のための想定ターゲットであり、これらにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３蛋白のＮ末端ドメインに位置し、ＮＳ３／４Ａ部位の分子内開裂とＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ境界の下流分子間プロセシングに関与しているので主要薬剤ターゲットであるとされている。従来の研究によると、所定のＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を示すペプチド類が同定されており、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８、及びＵＳ２００４／００２２９７７６に記載されているヘキサペプチドやトリペプチドが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す他の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は式（Ｉ）の新規大環状化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物又は（適宜）その医薬的に許容可能な塩もしくは水和物として、または医薬組成物成分として単独で使用するか又は他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと併用した場合に、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造蛋白３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の症状の１種以上の治療又は予防に有用である。より特定的には、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化４】
2008540415.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、テトラゾール、ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは場合により１〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、Ｈｅｔ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、各アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＨｅｔはＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子をもつ５〜６員飽和環であり、前記環は場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ１０、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシアルキル又はＣＯ２Ｒ４であり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒ６は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合により１〜２個のＷ置換基又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；
ＷはＨ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＮ（Ｒ７）２であり；
ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はＣＨ２であり；
ＹはＣ（＝Ｏ）、ＳＯ２又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
ＺはＣＨ２、Ｏ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは直接結合、Ｃ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びＮ（Ｒ４）２から構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；Ｍの２個の隣接する置換基は場合により一緒になって３〜６員環を形成し；
Ｌは直接結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレン又はＣ２−Ｃ５アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
あるいはＲ８とＲ９は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４〜８員単環を形成し；
各Ｒ１０は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立してＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４又はＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は独立してＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、又はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
あるいはＲ１１とＲ１２は場合によりそれらが結合しているリン原子と一緒になって５〜７員単環を形成し；
各Ｖは独立してＣＨ（Ｒ１５）又はＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成し；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
各Ｒ１５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり；各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり；各ヘテロシクリルは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のへテロ原子をもつ５〜７員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成する。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。
【０００８】
本発明は本発明の化合物を含有する医薬組成物と、前記医薬組成物の製造方法も含む。本発明は更にＨＣＶ感染の１種以上の症状の治療又は予防方法も含む。
【０００９】
本発明の他の態様、側面及び構成は以下の記載、実施例及び特許請求の範囲に更に記載するか、又はこれらの記載から自明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は上記式Ｉの化合物と、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を含む。これらの化合物とその医薬的に許容可能な塩又は水和物はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えばＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。本発明は式ＩＩ又はＩＩＩ：
【００１１】
【化５】
2008540415.tif 000004
（式中、全可変要素は式Ｉについて定義した通りである）の化合物も含む。
【００１２】
本発明の第１の態様は、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり；他の全可変要素が当初に定義した通りである（即ち「課題を解決するための手段」に定義した通りである。）式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第１の態様の１側面では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ１０であり；他の全可変要素は第１の態様で定義した通りである。第１の態様の第２の側面では、Ｒ１はＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＨであり；他の全可変要素は第１の態様で定義した通りである。第１の態様の第３の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり；他の全可変要素は第１の態様で定義した通りである。第１の態様の第４の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは場合により１〜２個のＷ置換基で置換されており；他の全可変要素は第１の態様で定義した通りである。第１の態様の第５の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ３シクロアルキルであり；他の全可変要素は第１の態様で定義した通りである。
【００１３】
本発明の第２の態様は、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第２の態様の１側面では、Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルケニルであり；他の全可変要素は第２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第２の態様の第２の側面では、Ｒ２はビニルであり；他の全可変要素は第２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第２の態様の第３の側面では、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；他の全可変要素は第２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第２の態様の第４の側面では、Ｒ２はエチルであり；他の全可変要素は第２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００１４】
本発明の第３の態様はＲ３がＣ１−Ｃ８アルキル、Ｈｅｔ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキルは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｈｅｔは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第３の態様の１側面ではＲ３はＣ１−Ｃ８アルキル又はＨｅｔであり、前記アルキルは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第２の側面では、Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル又はＨｅｔであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第３の側面では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第４の側面では、Ｒ３はプロピル又はブチルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第５の側面では、Ｒ３はｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第６の側面では、Ｒ３はメチルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第７の側面では、Ｒ３はＮＨＣＯＯＲ６又はＮ（Ｒ１０）２で置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第８の側面では、Ｒ３はＮＨＣＯＯＲ１０又はＮ（Ｒ１０）２で置換されたＣ３アルキルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第９の側面では、Ｒ３はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第１０の側面では、Ｒ３はシクロヘキシルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第１１の側面では、Ｒ３はシクロペンチルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第１２の側面では、Ｒ３はハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１〜２個の置換基で置換されたＨｅｔであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第１３の側面では、Ｒ３はＮＨＣＯＯＲ６で置換されたＨｅｔであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第３の態様の第１４の側面では、Ｒ３はＮＨＣＯＯＲ６で置換されたピペリジニルであり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全可変要素は第３の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００１５】
本発明の第４の態様は、Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣＯ２Ｒ４であり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ及びＯから選択される１、２又は３個のへテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のへテロ原子をもつ５又は６員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。
【００１６】
第４の態様の第１の側面では、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルてあり；前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ及びＯから選択される１、２又は３個のへテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、ヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のへテロ原子をもつ５又は６員飽和又は不飽和非芳香環であり；前記アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００１７】
第４の態様の第２の側面では、Ｒ５はアリールであり、前記アリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第４の態様の第２の側面では、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
【００１８】
【化６】
2008540415.tif 000005
であり；上記式中、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯＮＨＲ９又はＮＨＣＯＯＲ９であり、各Ｒ９は独立してＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第４の態様の第３の側面では、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【００１９】
【化７】
2008540415.tif 000006
であり；上記式中、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯＮＨＲ９又はＮＨＣＯＯＲ９であり、各Ｒ９は独立してＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２０】
第４の態様の第３の側面では、Ｒ５は非置換のフェニルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２１】
第４の態様の第４の側面では、Ｒ５は場合によりＮ（Ｒ７）２で置換されたヘテロアリールであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２２】
第４の態様の第５の側面では、Ｒ５は場合によりＮ（Ｒ１０）２で置換されたチアゾリルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２３】
第４の態様の第６の側面では、Ｒ５はＣＯ２Ｒ４であり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２４】
第４の態様の第７の側面では、Ｒ５はＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２５】
第４の態様の第８の側面では、Ｒ５はＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はＨ又はメチルであり；他の全可変要素は第４の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２６】
本発明の第５の態様は、ＷがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、又はＮ（Ｒ７）２であり、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第５の態様の１側面では、Ｗは式Ｉａ、ＩＩａ又はＩＩＩａ：
【００２７】
【化８】
2008540415.tif 000007
に示すように可変要素Ｍに対してオルト位にある。第５の態様の第２の側面では、ＷはＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；他の全可変要素は第５の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第５の態様の第３の側面では、Ｗはメトキシであり；他の全可変要素は第５の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第５の態様の第４の側面では、ＷはＨであり；他の全可変要素は第５の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００２８】
本発明の第６の態様は、ＸがＯであり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。
【００２９】
本発明の第７の態様は、ＹがＣ＝Ｏ又はＳＯ２であり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第７の態様の１側面では、ＹはＣ＝Ｏであり；他の全可変要素は第７の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第７の態様の別の側面では、ＹはＳＯ２であり；他の全可変要素は第７の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００３０】
本発明の第８の態様は、ＺがＯ、ＣＨ２又はＮ（Ｒ４）であり、Ｒ４はＨ又はメチルであり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第８の態様の第１の側面では、ＺはＯであり；他の全可変要素は第８の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第８の態様の第２の側面では、ＺはＣＨ２であり；他の全可変要素は第８の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第８の態様の第３の側面では、ＺはＮ（Ｒ４）であり、Ｒ４はＨ又はメチルであり；他の全可変要素は第８の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００３１】
本発明の第９の態様は、ＭがＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びＮ（Ｒ４）２から選択される１又は２個の置換基で置換されており；他の全可変要素が第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第８の態様の第１の側面では、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは場合によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択される１又は２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第９の態様の第２の側面では、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンはＮ（Ｒ４）２で置換されており；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第９の態様の第３の側面では、ＭはＣ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンはＮ（Ｒ４）２で置換されており、Ｒ４はＲ１０であり；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第９の態様の第４の側面では、Ｍは非置換のＣ１−Ｃ８アルキレン又は非置換のＣ２−Ｃ８アルケニレンであり；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第８の態様の第５の側面では、Ｍは非置換のＣ３アルキレン又は非置換のＣ３アルケニレンであり；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第８の態様の第６の側面では、Ｍは非置換のＣ４アルキレン又は非置換のＣ４アルケニレンであり；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第９の態様の第７の側面では、Ｍは非置換のＣ５アルキレン又は非置換のＣ５アルケニレンであり；他の全可変要素は第９の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第９の態様の第８の側面では、Ｍは
【００３２】
【化９】
2008540415.tif 000008
である。
【００３３】
本発明の第１０の態様は、Ｌが直接結合であり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。
【００３４】
本発明の第１１の態様は、Ｌが直接結合であり、ＺがＯ、ＣＨ２又はＮ（Ｒ４）であり、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。第１１の態様の第１の側面では、Ｌは直接結合であり、ＺはＯであり；他の全可変要素は第１１の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１１の態様の第２の側面では、Ｌは直接結合であり、ＺはＣＨ２であり；他の全可変要素は第１１の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１１の態様の第３の側面では、Ｌは直接結合であり、ＺはＮ（Ｒ４）であり、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；他の全可変要素は第１１の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００３５】
本発明の第１２の態様は、Ｒ１がＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；他の全可変要素が当初に定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。
【００３６】
第１２の態様の第１の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第１の側面の第１の構成では、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ８とＲ９の両者における前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成するか；あるいはＲ８とＲ９は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４〜８員単環を形成し；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００３７】
第１２の態様の第１の側面の第２の構成では、Ｒ８はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ８とＲ９の両者における前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又はヘテロアリールは場合によりアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜４個の置換基で置換されており、各アリールは独立してフェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは独立して、環炭素又は窒素を介して結合した、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５又は６員芳香環であり、前記シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの２個の隣接する置換基は場合により一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子をもつ３〜６員環を形成するか；あるいはＲ８とＲ９は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の付加ヘテロ原子を含む４〜６員単環を形成し；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００３８】
第１２の態様の第１の側面の第３の構成では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記アルキルは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル又は−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり、前記アルキル又はアルコキシは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ８とＲ９は場合によりこれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ及びＯから選択される０〜１個の付加へテロ原子を含む４〜６員飽和単環を形成し；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第１の側面の第４の構成では、Ｒ８はメチルであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第１の側面の第５の構成では、Ｒ９はメチル、メトキシ、エチル、ｉ−プロピル、フェニル又はベンジルであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第１の側面の第６の構成では、Ｒ８とＲ９は一緒になって下式：
【００３９】
【化１０】
2008540415.tif 000009
から選択される複素環を形成し；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第１の側面の第７の構成では、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメトキシであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４０】
第１２の態様の第２の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＲ６であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第２の側面の１構成では、Ｒ１はＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６は場合によりＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第２の側面の別の構成では、Ｒ１はＣＯＮＨＲ６であり、Ｒ６は場合によりＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記アリールはフェニルであり、Ｒ１１とＲ１２はＯＲ１３であり、Ｒ１３はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４１】
第１２の態様の第３の側面では、Ｒ１はＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１の構成では、Ｒ１１とＲ１２の両者がＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第２の構成では、Ｒ１１はＲ１４であり、Ｒ１２はＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第３の構成では、Ｒ１１はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり、Ｒ１２はＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第４の構成では、Ｒ１１とＲ１２の両方がＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４２】
第１２の態様の第３の側面の第５の構成では、Ｒ１１はＮ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１２はＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第６の構成では、Ｒ１１はＮ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１２はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第７の構成では、Ｒ１１とＲ１２の両者がＮ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第８の構成では、Ｒ１１はＯ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０でありＲ１２はＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第９の構成では、Ｒ１１はＯ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１２はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１０の構成では、Ｒ１１とＲ１２の両者がＯ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４３】
第１２の態様の第３の側面の第１１の構成では、Ｒ１１はＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ１２はＯＲ１３であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１２の構成では、Ｒ１１はＮ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１２はＯＲ１３であり、Ｒ１３はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４４】
第１２の態様の第３の側面の第１３の構成では、Ｒ１１とＲ１２はこれらが結合しているリン原子と一緒になって５〜７員単環を形成し；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４５】
第１２の態様の第３の側面の第１４の構成では、各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアリールであり、前記アルキル又はアリールは場合によりアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１５の構成では、各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり、前記アルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ１０から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１６の構成では、各Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり、前記アルキル又はアリールは場合によりハロ、ＯＲ１０、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６［式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６［式中、Ｒ６はアリールである。］で置換されており；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４６】
第１２の態様の第３の側面の第１７の構成では、各Ｒ１４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第１８の構成では、各Ｒ１４は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニル又はイミダゾリルであり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４７】
第１２の態様の第３の側面の第１９の構成では、各Ｖは独立してＣＨ（Ｒ１５）又はＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）であり；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第２０の構成では、各Ｖは独立してＣＨ（Ｒ１５）又はＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）であり、各Ｒ１５は独立して独立してＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり、前記アルキル又はアリールは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。第１２の態様の第３の側面の第２１の構成では、各Ｖは独立してＣＨ（Ｒ１５）又はＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）であり、各Ｒ１５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり、前記アルキル又はアリールは場合によりＯＲ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；他の全可変要素は第１２の態様で定義した通りであるか又は上記態様のいずれか一つで定義した通りである。
【００４８】
本発明の別の態様は下記実施例１〜８及び１０〜６２に記載の化合物と化合物ＩＩＩ−９〜ＩＩＩ−１２及びＩＩＩ−６６〜ＩＩＩ−９８：
【００４９】
【化１１】
2008540415.tif 000010
2008540415.tif 000011
2008540415.tif 000012
から構成される群から選択される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは水和物である。
【００５０】
本発明の他の態様としては以下のものが挙げられる：
（ａ）有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を更に含有する（ａ）に記載の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤からなり；ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するため、又はＨＣＶ感染を治療もしくは予防するために有効な量で式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と第２の治療剤を使用する医薬併用剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｄ）に記載の併用剤。
（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害の必要がある対象におけるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法として、有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む方法。
（ｇ）ＨＣＶ感染の予防又は治療の必要がある対象におけるＨＣＶ感染の予防又は治療方法として、有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む方法。
（ｈ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも１種の有効量の第２の治療剤と式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を併用投与する（ｇ）に記載の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｈ）に記載の方法。
（ｊ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害の必要がある対象におけるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法として、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与することを含む方法。
（ｋ）ＨＣＶ感染の予防又は治療の必要がある対象におけるＨＣＶ感染の予防又は治療方法として、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与することを含む方法。
【００５１】
本発明は更に、（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害において又は（ｂ）ＨＣＶ感染の予防もしくは治療において、（ｉ）使用するための、（ｉｉ）前記用途の医薬として使用するための又は（ｉｉｉ）前記用途の医薬の製造に使用するための、本発明の化合物も含む。これらの使用では、本発明の化合物は場合によりＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤から選択される１種以上の第２の治療剤と併用することができる。
【００５２】
本発明の付加態様は、使用する本発明の化合物が上記態様、側面、分類、亜分類、又は構成の１つの化合物である上記（ａ）〜（ｋ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法と、前段落に記載の使用を含む。これらの全態様において、この化合物は場合により適宜医薬的に許容可能な塩又は水和物として使用することができる。
【００５３】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は、いずれかの、指定範囲の炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルとを意味する。別の例として、Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００５４】
「ハロアルキル」なる用語は水素がハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。「アルコキシ」なる用語は「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５５】
「アルキレン」なる用語は、いずれかの、指定範囲の炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキレン基（あるいは「アルカンジイル」）を意味する。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキレンのいずれかを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンの１分類は−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利な亜分類としては、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−が挙げられる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有利である。
【００５６】
「シクロアルキル」なる用語は、いずれかの、指定範囲の炭素原子数のアルカン又はアルケンの環を意味する。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを意味する。「シクロアルコキシ」なる用語は「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５７】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも言う。）。
【００５８】
特に指定しない限り、本明細書に記載する全ての範囲は両端を含む。例えば、ヘテロアリール環が「１〜３個のヘテロ原子」を含むと記載する場合には、前記環が１、２又は３個のヘテロ原子を含む可能性があることを意味する。同様に当然のことながら、本明細書に記載する範囲のいずれも、その範囲内の全サブ範囲をその範囲に含む。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化形態も本発明の範囲に含む。
【００５９】
可変要素（例えばＲ７やＲ１０）のいずれかがいずれかの成分中又は式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩ中又は本発明の化合物を表す他のいずれかの式中に２回以上出現する場合は、出現毎のその定義は他の全ての出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせの結果として安定な化合物が得られる場合にはこのような組み合わせも許容される。
【００６０】
該当環置換が化学的に許容され、その結果として安定な化合物が得られるのであれば、特に指定しない限り、環（例えばアリール、複素芳香環又は飽和複素環）内のいずれかの原子上で指定置換基による置換が可能である。「安定な」化合物とは製造し単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば対象への治療又は予防投与）に化合物を使用できるようにするために十分な時間にわたってその構造と性質がほぼ不変に維持されるか又は維持することができる化合物である。
【００６１】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物は不斉中心をもつことができ、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在することができる。単離されているか又は混合物中に存在するかを問わず、これらの化合物の全異性形が本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
当業者に自明の通り、本発明の所定の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明の趣旨では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と言う場合には化合物自体、又はその互変異性体の任意１種自体、又は２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００６３】
本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害と、ＨＣＶ感染の予防又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触等により過去にＨＣＶに暴露された疑いがある場合にＨＣＶ感染を治療するのに有用である。
【００６４】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼの結合部位を確定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商品である。
【００６５】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で有害でない（例えばそのレシピエントに対して毒性でなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。適切な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分をもち、その場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬的に許容可能なエステルを使用して化合物の溶解性又は加水分解特性を変化させることができる。
【００６６】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えばＨＣＶ感染の治療に有用な抗ウイルス剤）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又は塩（又は水和物）と他の物質の同時及び逐次提供を含むものとする。
【００６７】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定成分を含有する製剤と、特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られるいずれもの製剤を含むものとする。
【００６８】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と言う場合もある。）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７０】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様では、有効量は治療する疾患又は病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様では、有効量は予防する疾患又は病態の症状を予防するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量とは化合物の遊離酸又は遊離塩基形態の量である。
【００７１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害とＨＣＶ感染の予防又は治療の目的において、本発明の化合物は活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意の手段により場合により塩又は水和物形態で投与することができる。これらの化合物は医薬品関連で利用可能な任意の従来の手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。これらの化合物は単独で投与してもよいが、一般に選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば、治療有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位製剤の形態で経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む）、吸入スプレー、又は直腸投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油、アルコール等の通常媒体の任意のものを使用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、場合により他の成分（例えば溶解助剤）を使用することができる。注射用溶液は当分野で公知の技術に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の製造に使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０に記載されている。
【００７２】
本発明の化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えばヒト）体重／日の用量範囲を１回又は数回に分けて経口投与することができる。一つの好適用量範囲は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。別の好適用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節するように活性成分１．０〜５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で組成物を提供することができる。特定患者のいずれかの特定用量レベルと投与頻度は、使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定病態の重篤度及び治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。
【００７３】
上述のように、本発明は更に本発明の化合物と１種以上の治療剤の併用によりＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する、ＨＣＶ複製を阻害する、又はＨＣＶ感染を予防もしくは治療する方法と、本発明の化合物と、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される１種以上の治療剤とを含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤としては限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンの併用剤、インターフェロン−αとレボビリンの併用剤及びペグインターフェロン−αとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロン−αとしては限定されないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）及び精製インターフェロン−α製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社から商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）で市販されている組換えコンセンサスインターフェロンも挙げられる。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと類似の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンアナログである。本発明の方法によると、併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、併用剤を分割するか又は単剤として同時に投与してもよい。
【００７４】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と併用投与してもよい。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害の優れたターゲットであると記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質型及び非基質型両者の阻害剤がＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、及び米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。
【００７５】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ効果を発揮すると思われる。ＩＭＰＤＨはｄｅ  ｎｏｖｏグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路の律速酵素である。リバビリンは容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、本発明の化合物はＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（譲受人Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０（譲受人Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているような別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチル［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）参照］と併用投与してもよい。
【００７６】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物は抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）［この薬剤の総合的記載についてはＪ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）参照］と併用投与してもよい。
【００７７】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物は各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＲ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；国際公開第ＷＯ０１／９０１２１号（２００１年１１月２９日）；国際公開第ＷＯ０１／９２２８２号（２００１年１２月６日）；国際公開第ＷＯ０２／３２９２０号（２００２年４月２５日）；国際公開第ＷＯ０４／００２９９９号（２００４年１月８日）；国際公開第ＷＯ０４／００３０００号（２００４年１月８日）；及び国際公開第ＷＯ０４／００２４２２号（２００４年１月８日）に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドと併用してもよい。このような２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドとしては限定されないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン、及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンと、リボースＣ−２’、Ｃ−３’、及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルと、場合により置換された５’リン酸誘導体の対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。
【００７８】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物は各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日）（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、及びＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；ＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日）（譲受人Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）；ＵＳ  ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ  ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ  ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；並びにＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）に開示されているもの等の抗ＨＣＶ性をもつ他のヌクレオシドと併用してもよい。
【００７９】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である物質と併用投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ  ６，７７７，３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ  ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２に開示されているものが挙げられる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）と２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７，譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．も参照）が挙げられる。
【００８０】
１態様では、本発明のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン��４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応する５’−三リン酸塩；又は医薬的に許容可能なその塩。
【００８１】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物は各々その開示内容全体を参照により本明細書に組込むＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日、譲受人Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日、譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０４４２５（２００２年１月１７日、譲受人Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日、譲受人Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）；ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３、譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）に開示されているもの；及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と併用してもよい。
【００８２】
１態様では、本発明のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用される非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；ビス（トリフルオロ酢酸）Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキ��−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−α］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びその医薬的に許容可能な塩。
【００８３】
上記四環性インドール系ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下に要約するような方法Ａ〜Ｅに従って得ることができ、各種置換基は製造する特定四環性インドール化合物に応じて選択することができる。
【００８４】
方法Ａ
【００８５】
【化１２】
2008540415.tif 000013
【００８６】
（公開国際特許出願ＷＯ２００４０８７７１４に記載されているように製造した）２−ブロモインドール中間体のインドール窒素を官能化し、結合部の元素Ｗ／Ｘのいずれか一方又は両方に前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入した。次に、Ｐｄによる交差カップリング法（例えば、鈴木、スティル等）により結合部の元素Ｚ／Ｙのいずれか一方又は両方に前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’をもつＣ２芳香環を導入した。官能基操作後に閉環すると、四環系が得られた。次にエステル脱保護すると、Ｃ２芳香環をインドール窒素に結合した目的インドールカルボン酸が得られた。
【００８７】
方法Ｂ
【００８８】
【化１３】
2008540415.tif 000014
【００８９】
適切な２−ハロ芳香環に結合部を結合後、Ｐｄにより閉環すると、縮合四環系が得られた。次にエステル脱保護すると、Ｃ２芳香環をインドール窒素に結合した目的インドールカルボン酸が得られた。
【００９０】
方法Ｃ
【００９１】
【化１４】
2008540415.tif 000015
【００９２】
まず、Ｐｄによる交差カップリング法（例えば、鈴木、スティル等）によりＣ２芳香環を導入した。次に結合部を形成し、インドール窒素に環化し、最終的に閉環した。次にエステル脱保護すると、Ｃ２芳香環をインドール窒素に結合した目的インドールカルボン酸が得られた。
【００９３】
方法Ｄ
【００９４】
【化１５】
2008540415.tif 000016
【００９５】
方法Ａ〜Ｃから得られた縮合四環性中間体の結合部の官能基を操作した後にエステル脱保護すると、Ｃ２を結合した目的インドールカルボン酸が得られた。
【００９６】
方法Ｅ
【００９７】
【化１６】
2008540415.tif 000017
【００９８】
方法Ａ〜Ｄから得られたＣ２を結合したインドールカルボン酸をカルボン酸官能基の操作により更に誘導体化すると、カルボン酸置換又はカルボキサミドをもつ化合物が得られた。上記合成シーケンスのいずれにおいても、該当分子の感受性又は反応性基のいずれかを保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているもの等の慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【００９９】
本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は当分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１例は実施例９に記載するようなＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満のＫｉをもつ。
【０１００】
本発明は更に式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造方法を含む。本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用して下記反応スキーム及び実施例、又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、それ自体当業者に公知の変形を使用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も下記反応スキーム及び実施例から当業者に自明である。特に指定しない限り、全可変要素は上記に定義した通りである。下記反応スキーム及び実施例は本発明とその実施を例証するものに過ぎない。下記実施例は本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【０１０１】
合成の一般説明：
本発明の化合物は一般スキーム１〜３及びスキーム４〜７に要約するように合成することができる。Ｒ１がＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２又はＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２である化合物はＷＯ２００６／０２０２７６に記載の方法に従って同様に製造することができる。
【０１０２】
スキーム１は分子のプロリン部分の合成を要約する。適切に保護された４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバミン酸で保護した窒素やエステル保護した酸）を適切に置換された４−ヒドロキシキノリンと光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１−２８）により１段階で反応させることができる。あるいは、２段階法を利用し、第１段階ではアミン塩基を酸スカベンジャーとして溶媒中で適切な塩化スルホニルと反応させることによりアルコールをメシラート、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又は４−ブロモベンゼンスルホン酸等の脱離基に変換する。第２段階では多数の有機溶媒（例えばＤＭＦ、アセトニトリル又はＮ−メチルピロリドン）中、有機又は無機塩基（例えばＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下で脱離基を適切に置換されたキノリンで置換する。臭化物やヨウ化物等のハロゲン化物置換基のパラジウム触媒反応によりこの段階又は後期段階でキノリン上のアルケニル官能基を導入してもよいし、ビニル又はアリルトリアルキル錫等の有機金属試薬を使用してトリフラート等の他の官能基を導入してもよい。あるいは、保護プロリノールとの反応の前にアルケニル官能基を導入してもよい。
【０１０３】
【化１７】
2008540415.tif 000018
【０１０４】
スキーム２はアミノ酸部分を含むオレフィンの合成を示す。ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ等の当業者に公知の多様なペプチドカップリング剤を使用してオレフィン性カルボン酸をカップリングすることにより、酸官能基がエステルとして保護されたアミノ酸をアミドＡに変換することができる。スルホンアミドＢの製造はアミン塩基をスカベンジャーとして有機溶媒（例えばＴＨＦ）中で適切な塩化スルホニルと反応させることにより実施することができる。尿素誘導体Ｃはアミノエステルをカルボニルジイミダゾール等の試薬と反応させて中間体イソシアネートを形成（Ｃａｔａｌａｎｏら  ＷＯ０３／０６２１９２）した後に第２のオレフィン含有アミンを加えることにより製造することができる。あるいは、カルボニルジイミダゾールの代わりにホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用してもよい。シアノグアニジン誘導体Ｄはアミノ酸エステルを有機溶媒中でジフェニルＣ−シアノカーボンイミダートと反応させた後に第２のオレフィン含有アミンを加えることにより製造することができる。カルバミン酸誘導体Ｅは有機溶媒中、オレフィン含有アルコールをカルボニルジイミダゾール（又はホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲン）と反応させた後にアミノエステルを加えることにより製造することができる。
【０１０５】
アミンの官能化後に、エステルを当業者に公知の各種塩基性条件下で加水分解することができる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）。
【０１０６】
【化１８】
2008540415.tif 000019
【０１０７】
プロリン部分のカルバミン酸保護基の脱離は当業者に公知の各種方法により実施することができる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）。
【０１０８】
本発明の化合物の合成を完了するためには、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ等の多様なペプチドカップリング試薬によりアミノ酸誘導体をプロリン誘導体とカップリングすることができる。次に、この目的で文献に記載されている各種触媒を使用してオレフィンメタセシスにより大環状化を実施する。この段階において、閉環メタセシスで生成されたオレフィン結合を場合により水素化して飽和結合を得るか、シクロプロパン化等の代替方法で官能化してもよい。次にプロリンエステルを塩基性条件下で加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステル（分子の適切なアルケニル又はアルキルシクロプロパンは従来記載されているように製造することができる（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら  ＵＳ６，３２３，１８０））とカップリングさせ、付加塩基性加水分解段階に付し、最終化合物を得る。
【０１０９】
【化１９】
2008540415.tif 000020
【０１１０】
オレフィンメタセシス触媒としては以下のルテニウム系種が挙げられる：Ｆ：Ｍｉｌｌｅｒら  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９６，１１８，９６０６；Ｇ：Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９９，１２１  ７９１；Ｈ：Ｓｃｈｏｌｌら  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，９５３；Ｈｏｖｅｙｄａら  ＵＳ２００２／０１０７１３８。閉環メタセシスでこれらの触媒が有用であることは文献周知である（例えばＴｒｎｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｕｂｂｓ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，１８）。
【０１１１】
【化２０】
2008540415.tif 000021
【０１１２】
Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０３（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ，ＲＣ−３０３，Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）。
【０１１３】
【化２１】
2008540415.tif 000022
【０１１４】
略語一覧
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｈＭｅ：トルエン
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ：テトラフルオロ硼酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＢＡＦ：弗化テトラブチルアンモニウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ビニルＭｇＢｒ：臭化ビニルマグネシウム
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｎｌｅ：ノルロイシン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＡｃ：酢酸
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
塩化ブロシル：塩化４−ブロモフェニルスルホニル
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロ硼酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＲＴ：室温。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１）
【０１１６】
【化２２】
2008540415.tif 000023
【０１１７】
ステップ１：６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１１８】
【化２３】
2008540415.tif 000024
【０１１９】
４−ブロモアニリン（７．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）、ベンゾイル酢酸エチル（１４．０９ｍＬ，８１．４ｍｍｏｌ）、及びポリリン酸（１５．９５ｇ，１６２．７ｍｍｏｌ）の混合物を無溶媒下に１５０℃まで３時間加熱した。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチすると、オレンジ色ケーキが形成された。この固体を濾過し、これに２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。固体の大部分は溶けず、濾別した。固体を水（２００ｍＬ）と１：１アセトン／ＤＣＭ混合物（２００ｍＬ）で洗浄し、一晩減圧保存すると〜９５％（ＬＣ−ＭＳによる）純度の６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン６．５２ｇ（５３％収率）が得られた。ｎ−ブトキシエタノールで再結晶させることにより更に精製すると、分析的に純粋な材料が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝３００．１；実測値＝３００．１。
【０１２０】
ステップ２：２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１２１】
【化２４】
2008540415.tif 000025
【０１２２】
６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン１（１．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液にビニルトリブチル錫（１．７５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）とテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（１１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を１００℃まで２０時間加熱すると、ＬＣ−ＭＳは出発材料の消滅を示した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の混合物に注ぐと、グレーがかった固体が沈殿した。この固体を集めてデシケーターで一晩減圧乾燥すると、２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン１．２１ｇ（９７％収率）が得られ、１Ｈ  ＮＭＲとＬＣ−ＭＳによると純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝２４８．２；実測値＝２４８．２。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯの計算値：２４８．１０７０；実測値：２４８．１０６８。
【０１２３】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２４】
【化２５】
2008540415.tif 000026
【０１２５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６．１２ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌した。この時点でＴＬＣ（１００％Ｅｔ２Ｏ）は出発材料が完全に消費され、高極性化合物が形成されたことを示した（ＫＭｎＯ４染色）。次にＴＨＦを減圧除去し、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで２〜３に調整した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。ＬＣ−ＭＳは大半の生成物が所望質量であることを示した。次に粗化合物をＰｈＭｅ（３０ｍＬ）に取り、Ｏ−２−トリメチルシリル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（１．９９ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。この時点で３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。次に溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＴＭＳＥ）１．２３ｇ（９１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：アミド回転異性体の混合物：４．３６−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１．５Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４６及び１．４３（２ｓ，９Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．０６及び０．０４（２ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１５Ｈ３０ＮＯ５Ｓｉの計算値：３３２．１８８８；実測値：３３２．１８９５。
【０１２６】
ステップ４：Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン
【０１２７】
【化２６】
2008540415.tif 000027
【０１２８】
Ｌ−ノルロイシン（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸アリルと１Ｍ  ＮａＯＨ（７．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を同時に加えた。添加後、溶液を室温まで加温し、更に４５分間撹拌した。次に混合物をエーテルで抽出した。次に水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜５まで酸性化した。次に混合物を更にＤＣＭで抽出した。有機フラクションを合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、純粋な生成物Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン４（Ｎ−ａｌｌｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ）１．５４ｇ（９４％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝２１６．２；実測値＝２１６．２。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ４の計算値：２１６．１２３１；実測値：２１６．１２３５。
【０１２９】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３０】
【化２７】
2008540415.tif 000028
【０１３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３（１．０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン２（０．７８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次にフラスコを０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７１３ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に混合物を室温まで加温し、一晩（１６時間）撹拌した。この時点で、出発材料と生成物の比は２：１であった。反応混合物を０℃まで再冷却し、更にＰＰｈ３（１．１９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．７１３ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。更に１９時間撹拌後には、少量の出発材料しか残存していなかった。次にシリカゲルを反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃを溶離液として混合物をシリカゲルで濾過した。次に粗混合物をシリカ（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）０．８５ｇ（５０％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：アミド回転異性体の混合物：８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９２及び７．９１（２ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１２及び７．１１（２ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３及び５．４９（２ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４及び４．５４（２ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１．５Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７及び１．４５（２ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．０７及び０．０６（２ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝５６１．４；実測値＝５６１．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ５Ｓｉの計算値：５６１．２７７９；実測値：５６１．２７４９。
【０１３２】
ステップ６：Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸２−（トリメチルシリル）エチル
【０１３３】
【化２８】
2008540415.tif 000029
【０１３４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（トリメチルシリル）エチル］１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１．４ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にＬＣ−ＭＳ分析によると、出発材料（５）は完全に消費され、所望Ｂｏｃ生成物が形成されたことが確認された。次に揮発性成分を減圧除去し、粗材料をＤＭＦ（１ｍＬ）に取った。この混合物にａｌｌｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ（４）（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（３９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、アミンが完全に消費されたことがＬＣ−ＭＳにより確認された。次に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に溶媒を減圧除去し、粗生成物をシリカ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸２−（トリメチルシリル）エチル（６）５０ｍｇ（９５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：アミド回転異性体の混合物：８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．６３（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１０及び４．０８（２  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ及び４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６５８．４；実測値＝６５８．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３７Ｈ４８Ｎ３Ｏ６Ｓｉの計算値：６５８．３３０７；実測値：６５８．３３４８。
【０１３５】
ステップ７：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル
【０１３６】
【化２９】
2008540415.tif 000030
【０１３７】
Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸２−（トリメチルシリル）エチル６（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を脱気（Ａｒバブリング１５分間）し、Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１（Ｚｈａｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｉ，ＲＣ−３０１，Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応容器を密閉し、マイクロ波を照射した（１００℃、１０分間）。この時点のＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣ分析によると、出発材料はほぼ完全に消費され、所望質量をもつほぼ単一生成物が形成されたことが確認された。次に溶媒を窒素下に除去し、粗生成物をシリカ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、予想生成物｛２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル（７）が単一化合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６３０．３；実測値＝６３０．３。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３５Ｈ４４Ｎ３Ｏ６Ｓｉの計算値：６３０．２９９４；実測値：６３０．２９６５。
【０１３８】
ステップ８：（１Ｒ，２Ｓ）−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１）
（２Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（０．１２７ｍＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に−ＯＴＭＳＥエステル出発材料が完全に消費されたことが確認された。次に溶媒を減圧除去し、粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）に取った。この溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，ＵＳ  ６，３２３，１８０）（１０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ，０．２８６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（１６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後に、カルボン酸パートナーが完全に消費されたことが確認され、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃでワークアップした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで抽出した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水（０．６７ｍＬ）の混合物に取った。これに１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後にブラインとＥｔＯＡｃを反応フラスコに加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜３に調整した。抽出後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーシステム（９５／５水／アセトニトリル＋０．１５％ＴＦＡ→５／９５）で精製すると、予想生成物（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１）７ｍｇ（４３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：８．６４，８．５５，８．５２（３ｓ，１Ｈ），８．２２及び８．２０（２ｓ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．００（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．８．Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，５Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６３９．４；実測値＝６３９．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３６Ｈ３９Ｎ４Ｏ７の計算値：６３９．２８１３；実測値：６３９．２８４９。
【０１３９】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２）
【０１４０】
【化３０】
2008540415.tif 000031
【０１４１】
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル（実施例１ステップ７）（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を加えた。フラスコを素早く排気した後に水素ガスを導入した。このサイクルを３回繰返し、反応混合物をＨ２バルーンで覆った。５時間後に未還元出発材料は痕跡量しか残存しておらず、１５時間後に出発材料は完全に消費された。次にＥｔＯＡｃを溶離液として粗生成物をセライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、粗材料を次反応で直接使用した。この粗生成物（６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（０．０４７ｍＬ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に−ＯＴＭＳＥエステル出発材料が完全に消費されたことが確認された。次に溶媒を減圧除去し、粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）に取った。この溶液に（＋／−）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後にカルボン酸パートナーが完全に消費されたことが確認され、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃでワークアップした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで抽出した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）の混合物に取った。これに１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（０．１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後に、ブラインとＥｔＯＡｃを反応フラスコに加え、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜３に調整した。抽出後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーシステム（９５／５水／アセトニトリル＋０．１５％ＴＦＡ→５／９５）で精製すると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１４，１６−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２）２．３ｍｇ（３８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：ラセミ（＋／−）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルによるジアステレオマー混合物：８．８１及び８．６７（２ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３２及び５．２８（２ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０６−３，９４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８及び２．９５（２１，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ａｐｐ  ｐｅｎｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６４１．４；実測値＝６４１．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ７の計算値：６４１．２９７０；実測値：６４１．３０００。
【０１４２】
（実施例３）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−３）
【０１４３】
【化３１】
2008540415.tif 000032
【０１４４】
標記化合物は実施例１（ステップ１−８）と同様に製造した。Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（製法は下記の通り）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６６７．４；実測値＝６６７．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３８Ｈ４３Ｎ４Ｏ７の計算値：６６７．３１２６；実測値：６６７．３１１９。
【０１４５】
［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン：
【０１４６】
【化３２】
2008540415.tif 000033
【０１４７】
１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。次にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。冷却後、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、２回水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中１０→９０％酢酸エチル）により精製すると、［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（２．１ｇ，７４％収率）が透明油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：δ５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の室温ＴＨＰ（５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌでワークアップした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（１．４ｇ，８２％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：δ５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｑ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０１４９】
（実施例４）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１９−フェニル−３，４，６，７，８，９，１１，１２−オクタヒドロ−２Ｈ−１５，１７−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−４）
【０１５０】
【化３３】
2008540415.tif 000034
【０１５１】
標記化合物は実施例１（ステップ１−８）と同様に製造した。［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（実施例３）に使用した手順に従ってＮ−［（ブト−３−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンを製造し、Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６５３．４；実測値＝６５３．４。
【０１５２】
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１９−フェニル−３，４，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ−１５，１７−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−５）
【０１５３】
【化３４】
2008540415.tif 000035
【０１５４】
標記化合物は実施例１（ステップ１−７）及び実施例２と同様に製造した。［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンに使用した手順に従ってＮ−［（ブト−３−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンを製造し、Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６５５．４；実測値＝６５５．４。
【０１５５】
（実施例６）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−１８−フェニル−３，４，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−２Ｈ−１４，１６−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｐ］［１，５，８］オキサジアザシクロヘプタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−６）
【０１５６】
【化３５】
2008540415.tif 000036
【０１５７】
標記化合物は実施例１（ステップ１−８）と同様に製造した。Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシンを、下記のように製造し、Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６３７．４；実測値＝６３７．４。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ６の計算値：６３７．３０２１；実測値：６３７．３０１９。
【０１５８】
Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシン：
【０１５９】
【化３６】
2008540415.tif 000037
【０１６０】
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）と４−ペンテン酸（０．３３ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＥＤＣ（０．７９ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．５６ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、冷却し、エチルエーテルと水の混合物に注いだ。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中１０％→９０％酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルが得られた。
【０１６１】
Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（０．３０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、層分離した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシンが得られた（０．２５ｇ，８９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
【０１６２】
（実施例７）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（６Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４ａＳ，１７ａＲ）−１１−ブチル−１０，１３−ジオキソ−３−フェニル−７，８，１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，１７ａ−デカヒドロ−６Ｈ，１４ａＨ−１，２０−エテノ−６，９−メタノシクロペンタ［ｑ］ピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−７）
【０１６３】
【化３７】
2008540415.tif 000038
【０１６４】
標記化合物は実施例１（ステップ１−８）と同様に製造した。（＋／−）−Ｎ−（｛［２−ビニルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−ノルロイシンを下記のように製造し、Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：（ビニルシクロペンタノール立体中心における）２種のジアステレオマーの混合物：８．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６  ｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），５．２４（２ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（２ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０９（２ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６９３．３；実測値＝６９３．３。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７の計算値：６９３．３２８３；実測値：６９３．３２４７。
【０１６５】
Ｎ−（｛［２−ビニルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−Ｌ−ノルロイシン：
【０１６６】
【化３８】
2008540415.tif 000039
【０１６７】
ＣｕＢｒ（Ｍｅ２Ｓ）（１２２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）暗色溶液を−４０℃まで冷却し、シクロペンテンオキシド（０．５２ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次にビニルＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１１．９ｍｍｏｌ，１１．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。次に混合物をゆっくりと−２０℃まで加温した後に０℃まで加温し、この温度で２時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をＥｔＯＡｃと共に加えて反応をクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物５５０ｍｇ（８２％）が得られ、ほぼトランス異性体のみのようであった。粗生成物を後続反応でそのまま使用した。
【０１６８】
ジホスゲン（１．１６ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トランス−２−ビニルシクロペンタノール（５５０ｍｇ，４．９ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７２ｍＬ，５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後にＴＬＣはビニルシクロペンタノールが完全に消費されたことを示した。ＴＨＦと過剰のジホスゲンを容量〜１０ｍＬまで減圧除去した。別のフラスコにＮａＯＨ溶液の１／２とｎｌｅ（０．７１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。これにクロロギ酸塩のＴＨＦ溶液と残りのＮａＯＨ溶液を加えた。３０分後に、クロロギ酸塩が消費されたことがＴＬＣにより確認された。混合物を４Ｎ  ＨＣｌ（１．３ｍＬ）で〜ｐＨ３まで酸性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。次に粗生成物をシリカ（１０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％ＨＯＡｃ）、次いでｇｉｌｓｏｎ逆相システムで精製すると、予想生成物３００ｍｇ（２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝２７０．３；実測値＝２７０．３。
【０１６９】
（実施例８）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−８）
【０１７０】
【化３９】
2008540415.tif 000040
【０１７１】
標記化合物は実施例１（ステップ１−８）２と同様に製造した。Ｎ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンの代わりに［（４−ペンテニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（実施例３）を使用した。２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オンの代わりに７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（製法は下記の通り）を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）ｐｐｍ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ  １Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝６９７．３；実測値＝６９７．４。
【０１７２】
ステップ１：（２Ｚ）−３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリル酸エチル
【０１７３】
【化４０】
2008540415.tif 000041
【０１７４】
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液６５．０３ｍＬ，１３０．０６ｍｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（４．５０５ｍ１，２６．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６ｍＬ）溶液にＨＯＡｃ（７．４５ｍＬ，１３０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を１５時間加熱還流した。この時点で、粗１Ｈ  ＮＭＲは生成物とＭｅＮＨ２−ＨＯＡｃのみを示した。次に反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。次に粗反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＤＣＭで抽出した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、（２Ｚ）−３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリル酸エチル５．３ｇ（９９％）が得られた。生成物を後続反応でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２：（２Ｚ）−３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリル酸エチル
【０１７６】
【化４１】
2008540415.tif 000042
【０１７７】
（２Ｚ）−３−（メチルアミノ）−３−フェニルアクリル酸エチル（４．４７ｇ，２１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−メトキシアニリン（４ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（５．４７ｇ，２１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を２４時間加熱還流した。この時点で粗１Ｈ  ＮＭＲはアニリンがほぼ完全に消費されたことを示した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカ（７５％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製すると、（２Ｚ）−３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリル酸エチル（６．５ｇ，８７％）が得られ、後続反応でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．５  ｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
ステップ３：６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１７９】
【化４２】
2008540415.tif 000043
【０１８０】
還流下（〜３００℃）のｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（１００ｍｌ）（ビフェニルとジフェニルエーテルの混合物）にｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（５ｍＬ，１ｍＬで洗浄）中の（２Ｚ）−３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニルアクリル酸エチル（６．５ｇ，１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ほぼ即座に白色固体が溶液から沈殿し始めた。還流を４０分間続け、反応混合物を室温まで冷却し、１時間放置した。次に白色固体を濾別し、ヘキサンで十分に洗浄すると、６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンが白色結晶として得られた（４．７２ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝３３０．０；実測値＝３３０．１。
【０１８１】
ステップ４：７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０１８２】
【化４３】
2008540415.tif 000044
【０１８３】
６−ブロモ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液にトリ（ｎ−ブチル）ビニル錫（１．０６ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、最後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に凍結／ポンプ／解凍サイクル（２回）を使用して混合物を脱気した。次に混合物を密閉管で１００℃まで２２時間加熱した。この時点で、ＬＣ−ＭＳはブロモキノリンが完全に消費されたことを示した。次に反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物に注ぐと、固体が崩壊した。固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、次いでヘキサンで洗浄すると、７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４（１Ｈ）−オンが薄緑色がかった固体として得られた（６７０ｍｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＣＩ，［Ｍ＋Ｈ］）計算値＝２７８．１；実測値＝２７８．２。
【０１８４】
（実施例９）
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＤＴＴ，及び０．１％ＰＥＧ  ８０００を含有するアッセイ緩衝液中最終容量１００μｌでＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイを実施した。ＮＳ３プロテアーゼを各種濃度の阻害剤と共に１０〜３０分間プレインキュベートした。アッセイのペプチド基質はＡｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２であり、前記式中、Ｅｕはユーロピウム標識基であり、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とエステル結合する１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によりペプチドが加水分解されると、フルオロフォアがクエンチャーから分離し、その結果、蛍光が増加する。ＴＲＦペプチド基質（最終濃度５０〜１００ｎＭ）を添加することによりプロテアーゼの活性を開始した。室温で１時間後に５００ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌで反応を停止した。励起３４０ｎｍ／発光６１５ｎｍ及び５０〜４００μｓ減衰でＶｉｃｔｏｒ  Ｖ２又はＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｉｅｎｃｅｓ）を使用して蛍光発生を検出した。シグナル対バックグラウンド比１０〜３０で各種酵素形態の試験濃度を選択した。４パラメーターフィットを使用して阻害定数を誘導した。
【０１８５】
上記のようなＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイで化合物ＩＩＩ−Ｉ〜ＩＩＩ−８及びＩＩＩ−１３〜ＩＩＩ−６５を試験した処、Ｋｉ値は１０μＭ未満であることが判明した。
【０１８６】
中間体の合成：
２−（ジメチルアミノ）ペント−４−エン−１−オール（２２）
【０１８７】
【化４４】
2008540415.tif 000045
【０１８８】
ステップ１：２−アミノペント−４−エン酸エチル
【０１８９】
【化４５】
2008540415.tif 000046
ＲＳ−２−アミノ−４−ペンテン酸（２．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（３．６ｍＬ）をエタノール５０ｍＬに溶かし、溶液を１８時間還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、標記アミノエステルが無色油状物として得られた（０．９５ｇ，３１％収率）。
【０１９０】
ステップ２：２−（ジメチルアミノ）ペント−４−エン酸エチル
【０１９１】
【化４６】
2008540415.tif 000047
【０１９２】
前記アミノエステル（２５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１５７ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した後、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、標記ジメチルアミノエステルがオレンジ色油状物として得られた（１１２ｍｇ，３７％収率）。
【０１９３】
ステップ３：２−（ジメチルアミノ）ペント−４−エン−１−オール（２２）
前記アミノエステルの氷冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間後に、水０．０６７ｍＬ、３Ｎ  ＮａＯＨ  ０．２０ｍＬ及び水０．２０ｍＬを順次加えた。ジエチルエーテルをを加え、懸濁液を１０分間撹拌した後、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、所望アミノアルコールが無色油状物として得られた（１２５ｍｇ，８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），及び１．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
適切なアミノ酸とアルコールを利用することにより、Ｎ−（アリルオキシ）カルボニル−Ｌ−ノルロイシンの製造について記載した化学反応（実施例１ステップ４）を使用して以下のカルバミン酸中間体を製造した（Ｉｎｔ＝中間体）。
【０１９５】
【表１】
2008540415.tif 000048
2008540415.tif 000049
【０１９６】
適切なアミノ酸と不飽和カルボン酸を利用することにより、（実施例６に記載したように）Ｎ−ペント−４−エノイル−Ｌ−ノルロイシンの製造について記載した化学反応を使用して以下のアミド中間体を製造した。
【０１９７】
【表２】
2008540415.tif 000050
【０１９８】
Ａ１８：（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【０１９９】
【化４７】
2008540415.tif 000051
【０２００】
ステップ１：（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸メチル
【０２０１】
【化４８】
2008540415.tif 000052
【０２０２】
オーブン乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに窒素下でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルペント−４−エン−１−アミン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５），７（９），ｐｐ１７３７−１７３９）（１．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルブタン酸メチル（Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９２），５７（２６），ｐｐ７３６４−７３６６）（１．６０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応フラスコの内容物を室温で２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発させると、標記化合物が無色油状物として得られた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋２５７。
【０２０３】
ステップ２：（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（Ａ１８）。
【０２０４】
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で前段階からの（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸メチル、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、及び水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，６０ｍｍｏｌ，６０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発により除去した。残りの水性混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで１回洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで（３回）抽出した。有機抽出層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が淡色油状物として得られた（２．３４ｇ，９．６６ｍｍｏｌ，９５％）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４３。
【０２０５】
適切なアミノ酸とアミンを利用することにより、（リンカーＡ１８に記載したように）（２Ｓ）−３−メチル−２−（｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸の製造について記載した化学反応を使用して以下の尿素中間体を製造した。
【０２０６】
【表３】
2008540415.tif 000053
【０２０７】
以下の実施例は上記指定リンカーについて上述した指定手順を使用して製造した。
【０２０８】
【表４】
2008540415.tif 000054
2008540415.tif 000055
2008540415.tif 000056
【０２０９】
（実施例１７）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０）
【０２１０】
【化４９】
2008540415.tif 000057
【０２１１】
実施例１１（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の４０℃ＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（１０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製すると、実施例１７が得られた（２２ｍｇ，５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，７Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），及び０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７２．３；実測値＝７７２．４。
【０２１２】
（実施例１８）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−２１）
【０２１３】
【化５０】
2008540415.tif 000058
【０２１４】
実施例１７（４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の室温ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／Ｃ（２ｍｇ）を加えた。反応混合物をバルーン圧Ｈ２下に３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると、実施例１８が得られた（４ｍｇ，１００％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ），及び０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７４．３；実測値＝７７４．４。
【０２１５】
（実施例１９）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−メチル−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−２２）
【０２１６】
【化５１】
2008540415.tif 000059
【０２１７】
実施例１９は実施例１４を出発材料として使用して実施例１７の手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），及び１．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７３０．３；実測値＝７３０．４。
【０２１８】
【化５２】
2008540415.tif 000060
2008540415.tif 000061
【０２１９】
（実施例２０）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２３）
【０２２０】
【化５３】
2008540415.tif 000062
【０２２１】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２２】
【化５４】
2008540415.tif 000063
【０２２３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（１．５７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の室温トルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化ブロシル（３．１４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。白色沈殿が形成され、反応混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮した。得られた油状物（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３（４．０ｇ，９８％収率）をそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：４８８；実測値４８８。
【０２２４】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２５】
【化５５】
2008540415.tif 000064
【０２２６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３（１４．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１，９．５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１４．７ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃まで加熱し、５時間撹拌し、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に注ぎ、白色固体を濾別した。層分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中５％→４５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４（９．９ｇ，６２％収率）が淡黄色固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：５２７；実測値５２７。
【０２２７】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２８】
【化５６】
2008540415.tif 000065
【０２２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４（１．４５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にビニルトリブチル錫（０．９６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）とテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（３１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を１１０℃まで３時間加熱すると、ＬＣ−ＭＳは出発材料が消滅したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１５％→５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５（０．７４ｇ，５６％収率）が黄色固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４７５；実測値４７５。
【０２３０】
ステップ４：（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル塩化物
【０２３１】
【化５７】
2008540415.tif 000066
【０２３２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５（７４０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコにＨＣｌの４Ｍジオキサン（１５ｍＬ）溶液を加えた。２時間後にＬＣ−ＭＳ分析によると出発材料は完全に消費されたことが確認された。反応混合物を濃縮すると、（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル塩化物２６（７００ｍｇ，９９％収率）が黄色粉末として得られ、それ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：３７５；実測値３７５。
【０２３３】
ステップ５：Ｎ−［（ヘプト−６−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２３４】
【化５８】
2008540415.tif 000067
【０２３５】
（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル塩化物２６（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）とＮ−［（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシンＡ４（２５８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（２８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、Ｎ−［（ヘプト−６−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル２７（４１１ｍｇ，８９％収率）が無色油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：６２８；実測値６２８。
【０２３６】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル
【０２３７】
【化５９】
2008540415.tif 000068
【０２３８】
Ｎ−［（ヘプト−６−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル２７（４００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液を脱気（Ｎ２，１５分間）し、Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１（Ｚｈａｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｉ，ＲＣ−３０１，Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（４２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によると出発材料はほぼ完全に消費されたことが確認された。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル２８（３４７ｍｇ，９０％収率）が褐色固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：６００；実測値６００。
【０２３９】
ステップ７：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸
【０２４０】
【化６０】
2008540415.tif 000069
【０２４１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１Ｎ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル２８（１７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃まで加熱し、１時間撹拌すると、メチルエステル出発材料が完全に消費されたことがＬＣ−ＭＳにより確認された。次に混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃでワークアップした。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物，（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸２９（１５３ｍｇ，９２％収率）をそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）］＋計算値：５８６；実測値５８６。
【０２４２】
ステップ８：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル
【０２４３】
【化６１】
2008540415.tif 000070
【０２４４】
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸２９（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，ＵＳ  ６，３２３，１８０）（９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中１０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル３１（１５７ｍｇ，８５％）が白色フォームとして得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７２３；実測値７２３。
【０２４５】
ステップ９：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例２０）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル３１（１５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例２０）（１２７ｍｇ，８８％収率）が白色フォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，７Ｈ），及び０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６９５．３；実測値６９５．４。
【０２４６】
（実施例２１）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２４）
【０２４７】
【化６２】
2008540415.tif 000071
【０２４８】
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル
【０２４９】
【化６３】
2008540415.tif 000072
【０２５０】
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル２８（実施例２０，ステップ６）（１２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の室温ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液をバルーン圧Ｈ２下に２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボン酸メチル３０（１２１ｍｇ，９６％収率）が得られ、それ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２。
【０２５１】
ステップ２−４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例２１）
実施例２１は２８の代わりに３０を出発材料として使用して実施例２０（ステップ７、８及び９）の手順を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１０（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１２Ｈ），及び０．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６９７．４；実測値＝６９７．５。
【０２５２】
（実施例２２）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−２５）
【０２５３】
【化６４】
2008540415.tif 000073
【０２５４】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例２０）（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の４０℃ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（１３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．０３２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボキサミド（実施例２２）（１６ｍｇ，２７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），及び０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７９８．３；実測値７９８．４。
【０２５５】
（実施例２３）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１８，２０−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロヘニコシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−２６）
【０２５６】
【化６５】
2008540415.tif 000074
【０２５７】
実施例２３は実施例２０の代わりに実施例２１を出発材料として使用することにより実施例２２について記載した手順を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，１４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），及び０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝８００．４；実測値＝８００．５。
【０２５８】
以下の実施例は上記指定リンカーについて上述した指定手順を使用して製造した。
【０２５９】
【表５】
2008540415.tif 000075
2008540415.tif 000076
2008540415.tif 000077
2008540415.tif 000078
2008540415.tif 000079
2008540415.tif 000080
2008540415.tif 000081
2008540415.tif 000082
2008540415.tif 000083
2008540415.tif 000084
2008540415.tif 000085
【０２６０】
（実施例５１）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−５４）
【０２６１】
【化６６】
2008540415.tif 000086
【０２６２】
実施例５１は１）メトキシキノリン（実施例８，ステップ３参照）と；２）リンカーＡ１３を使用し；３）実施例２０，ステップ６で利用したオレフィンメタセシス触媒をＺｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０３（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ，ＲＣ−３０３，Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）とした以外は実施例２２について記載した手順を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；５．４１（ｍ，２Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，６Ｈ）；１．７９−１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．３７（ｍ，６Ｈ）；１．１１（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，３Ｈ）；ａｎｄ  ０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝８５４．４；実測値＝８５４．３。
【０２６３】
Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０３（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ，ＲＣ−３０３，Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）
【０２６４】
【化６７】
2008540415.tif 000087
【０２６５】
（実施例５２）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−７−ピペリジン−４−イル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−５５）
【０２６６】
【化６８】
2008540415.tif 000088
【０２６７】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ，４Ｓ）−７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例５０）（３９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−７−ピペリジン−４−イル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例５２）（２７ｍｇ，６８％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），及び１．３３−１．２２（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６９６．３；実測値６９６．２。
【０２６８】
（実施例５３）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−５６）
【０２６９】
【化６９】
2008540415.tif 000089
【０２７０】
実施例５３は実施例５１の代わりに実施例４１を出発材料として使用することにより実施例５２について記載した手順を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２及び１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１及び３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），及び１．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７３．３；実測値７７４。
【０２７１】
（実施例５４）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−５７）
【０２７２】
【化７０】
2008540415.tif 000090
【０２７３】
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（実施例３）（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロライド（Ｗａｎｇら  ＵＳ  ６，９９５，１７４）（１９５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２３５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層分離し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配溶離、ヘキサン中５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（実施例５４）（１２０ｍｇ，４５％）が白色フォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，６Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｍ，１Ｈ）；５．２７（ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．４１−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．３４（ｍ，６Ｈ）；１．１３（ｍ，１Ｈ）；０．９４（ｍ，２Ｈ）；及び０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７０．３；実測値７７０．３。
【０２７４】
【化７１】
2008540415.tif 000091
【０２７５】
（実施例５５）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−９，９−ジオキシド−６−オキソ−１９−フェニル−３，４，７，８，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−１５，１７−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｑ］［１，９，５，８］オキサチアジアザシクロオクタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−５８）
【０２７６】
【化７２】
2008540415.tif 000092
【０２７７】
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル（３２）
【０２７８】
【化７３】
2008540415.tif 000093
【０２７９】
化合物３２は実施例２０，ステップ５に記載の手順に従って２６とＢｏｃ−Ｌ−ノルロイシンをカップリングすることにより製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８。
【０２８０】
ステップ２：Ｎ−（ペント−４−エニルスルホニル）−Ｌ−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル（３３）
【０２８１】
【化７４】
2008540415.tif 000094
【０２８２】
化合物３２（１１５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した酢酸エチル（５ｍＬ）溶かし、無水ＨＣｌガスで１０分間処理した。次に反応混合物を濃縮すると、固体が得られた。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃まで冷却した後に４−ペンテンスルホニルクロライド（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（Ｃｕｌｓｈａｗ，Ｐ．Ｎ．；Ｗａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２（１９９１），８，ｐ１２０１）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状物が得られ、シリカクロマトグラフィーに付すと、３３（９４ｍｇ，７８％収率）がフォームとして得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＋＝６２０。
【０２８３】
ステップ３−７：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−９，９−ジオキシド−６−オキソ−１９−フェニル−３，４，７，８，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−１５，１７−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｑ］［１，９，５，８］オキサチアジアザシクロオクタデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例５５）
実施例５５は実施例２０，ステップ６の後に実施例２１，ステップ１−４に記載の手順に従って３３から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１７（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７及び１０．３Ｈｚ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５及び１２．５Ｈｚ），２．７−３．０（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．２−２．０（ｍ，１５Ｈ），ａｎｄ  ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝６８９．３；実測値６８９．３。
【０２８４】
（実施例５６）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６−オキソ−１９−フェニル−３，４，７，８，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−１５，１７−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｑ］［１，９，５，８］オキサチアジアザシクロオクタデシン−４−カルボキサミド９，９−ジオキシド（ＩＩＩ−５９）
【０２８５】
【化７５】
2008540415.tif 000095
【０２８６】
実施例５６は実施例２２について記載した手順を使用して実施例５５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９及び９．２Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び１８．２Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５及び１２．２Ｈｚ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５及び１３．０Ｈｚ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．０−２．０（ｍ，２０Ｈ），及び０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７９２．３；実測値７９２．４。
【０２８７】
（実施例５７）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−９，９−ジオキシド−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，７，８，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，９，５，８］オキサチアジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−６０）
【０２８８】
【化７６】
2008540415.tif 000096
【０２８９】
実施例５７は４−ペンテンスルホニルクロライドの代わりに５−ヘキセンスルホニルクロライド（Ｃｕｌｓｈａｗ，Ｐ．Ｎ．；Ｗａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２（１９９１），８，ｐ１２０１）を使用して実施例５５について記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７及び８．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２及び１７．１Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４及び１０．５Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７及び１２．３Ｈｚ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．０−１．９（ｍ，１８Ｈ），及び０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７０３．３；実測値７０３．５。
【０２９０】
（実施例５８）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−６−オキソ−２０−フェニル−３，４，７，８，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［３，４−ｒ］［１，９，５，８］オキサチアジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド９，９−ジオキシド（ＩＩＩ−６１）
【０２９１】
【化７７】
2008540415.tif 000097
【０２９２】
実施例５８は実施例２２について記載した手順を使用して実施例５７から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２及び７．８Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７及び８．８Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０及び１７．１Ｈｚ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４及び１０．２Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７及び１２．５Ｈｚ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０−１．８（ｍ，２１Ｈ），ａｎｄ  ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０６．３；実測値８０６．５。
【０２９３】
【化７８】
2008540415.tif 000098
【０２９４】
（実施例５９）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−２０−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−６２）
【０２９５】
【化７９】
2008540415.tif 000099
【０２９６】
ステップ１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
【０２９７】
【化８０】
2008540415.tif 000100
【０２９８】
３−メトキシ−４−ブロモアニリン（１０．０ｇ，０．０４９４ｍｏｌ）とジカルボン酸ジメチルアセチレン（７．４６ｇ，０．０５２５ｍｏｌ）をメタノール（７１ｍＬ）とＤｏｗｔｈｅｒｍ（１４０ｍＬ）に加え、窒素下に１８時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮すると、油性残渣が得られ、更にＤｏｗｔｈｅｒｍ（２０ｍＬ）を加えた。この溶液をシリンジで２５０℃のＤｏｗｔｈｅｒｍ（１２０ｍＬ）に滴下し、２５０℃で更に１５分間撹拌した（沈殿が確認された）。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、固体１４．４ｇが得られた。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再懸濁し、３０分間撹拌した。固体を濾過すると、３４（１３．８ｇ，９０％収率）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２。
【０２９９】
ステップ２−７：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−２３−メトキシ−２０−（メトキシカルボニル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０３００】
【化８１】
2008540415.tif 000101
【０３０１】
化合物３５は実施例２０，ステップ２−７に記載の手順に従って化合物３４とリンカーＡ９から製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８。
【０３０２】
ステップ８：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−４−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−７−イソプロピル−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−２０−カルボン酸メチル
【０３０３】
【化８２】
2008540415.tif 000102
【０３０４】
化合物３６は実施例２０，ステップ８に記載の手順に従って化合物３５から製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９５。
【０３０５】
ステップ９：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−イソプロピル−２０−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（実施例５９）
化合物３６（２００ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２８８ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、フォームが得られた。フォームをＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（６０ｕＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（５７ｕＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ，０．６３５ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９８３）１６，３）から製造したジアゾメタンのジエチルエーテル（４．３ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間と室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮すると、固体が得られ、これを酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色フォームが得られた。
【０３０６】
前記フォームを０℃まで冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、４８％臭化水素酸水溶液（０．２１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、フォームが得られた。
【０３０７】
前記フォームをイソプロパノール（９ｍＬ）に溶かし、イソプロピルチオ尿素（６８ｍｇ）を加えた。次に混合物を７０℃油浴に入れ、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色フォーム（２５０ｍｇ）が得られた。酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル／１％トリエチルアミンを使用して前記フォームをシリカクロマトグラフィーに付すと、フォームが得られた。前記フォーム（１８０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール／水（６ｍ１，２／１／１）に溶かし、水酸化リチウム（４３ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）で希釈し、濃縮してフォームを得た後、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、実施例５９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ５  Ｊ＝１．７及び１７．１Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０及び１０．５Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ  １．０５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７４９．３；実測値７４９．６。
【０３０８】
（実施例６０）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−イソプロピル−２０−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−６３）
【０３０９】
【化８３】
2008540415.tif 000103
【０３１０】
実施例６０は実施例２２について記載した手順に従って実施例５９から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３及び１７．１Ｈｚ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４及び１０．５Ｈｚ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ  １．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝８５２．３；実測値８５２．７。
【０３１１】
（実施例６１）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−４−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−７−イソプロピル−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−２０−カルボン酸メチル（ＩＩＩ−６４）
【０３１２】
【化８４】
2008540415.tif 000104
【０３１３】
実施例６１は実施例５４について記載した手順を使用して化合物３５から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３５（ｍ，７Ｈ），ａｎｄ  １．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７７０．３；実測値７７０．６。
【０３１４】
（実施例６２）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−４−｛［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−７−イソプロピル−２３−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−２０−カルボン酸（ＩＩＩ−６５）
【０３１５】
【化８５】
2008540415.tif 000105
【０３１６】
実施例６１（２５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０６５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．０６５ｍＬ）で中和し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、実施例６２（１７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２及び１７．０Ｈｚ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７及び１０．３Ｈｚ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２及び１２．２Ｈｚ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ  １．０５（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝７５６．３；実測値７５６．６。
【国際調査報告】
2008540415.tif 000116
2008540415.tif 000117