(57)【要約】  本発明は、式(II)：【化１】2008546645.tif 000038の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造に重要な中間体である、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンの効率的で、安全で、費用効率がよい製造法を提供する。
2008546645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の製造方法であって、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、またはその塩と、式：
【化１】
2008546645.tif 000033
〔式中、
Ｘはハロゲン、スルホネートまたはＮＯ２であり；そして
ＹはＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲンまたはＣＮである。〕
の化合物を、適当な塩基または適当な遷移金属触媒またはそれらの組み合わせの存在下、適当な溶媒中で反応させることを含む、方法。
【請求項２】
ＹがＮＯ２であり；そして
Ｘがハロゲン、スルホネートまたはＮＯ２であり：
工程ａ)適当な塩基を使用して、適当な溶媒中、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、またはその塩と、式：
【化２】
2008546645.tif 000034
の化合物を反応させて、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを製造し；そして
工程ｂ)得られる４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを、遷移金属触媒を使用して適当な極性溶媒中で還元する
工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＹがＮＯ２であり；そして
ＸがＢｒまたはＩであり、ここで、
工程ａ)が適当な溶媒中の遷移金属触媒および適当な塩基の使用を含み；そして
工程ｂ)が適当な極性溶媒中の遷移金属触媒を使用した還元工程を含む、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
ＹがＮＯ２であり；そして
ＸがＦであり、そして
工程ａ)が適当な溶媒中の適当な塩基の高温での使用を含み；そして
工程ｂ)が適当な極性溶媒中の遷移金属触媒を使用した還元工程を含む、
請求項２記載の方法。
【請求項５】
工程ａ)を約７０°乃至約１３０℃で行う、請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
塩基がカリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、またはリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩である、請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程ａ)で使用する溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ)で使用する極性溶媒がエタノールである、請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の製造方法であって：
ａ)２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライドを硝酸カリウムおよび硫酸でニトロ化して、２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XVIII)を製造し；
ｂ)２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンをパラジウム／炭での接触水素化により還元して３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造し；そして
ｃ)３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンと４−メチル−イミダゾールのナトリウム塩を反応させて、化合物(Ｉ)を製造する
工程を含む、方法。
【請求項１０】
式：
【化３】
2008546645.tif 000035
の化合物。
【請求項１１】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の製造方法であって、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールと３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを適当な塩基および適当な溶媒中で反応させることを含む、方法。
【請求項１２】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)を製造する方法であって、以下の反応：
【化４】
2008546645.tif 000036
を、適当な溶媒中で適当な塩基を使用して行うことを含む、方法。
【請求項１３】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の製造方法であって、
ａ)３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライドと４−メチルイミダゾールを強塩基の存在下で反応させて；
ｂ)ａ)から得られる粗化合物をヘプタンから再結晶し；
ｃ)ｂ)から得られた化合物およびジフェニルイミンを、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下でアリールアミノ化し；
ｄ)ｃ)の生成物を水性塩酸溶液で加水分解し、ＨＣｌ塩の形の５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)を得て；そして
ｅ)所望により５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の塩をその遊離塩基に変換する
工程を含む、方法。
【請求項１４】
工程(ｃ)において、触媒がＰｄ(ＯＡｃ)２；テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(０)；トリス(ジベンジリデンアセトンジパラジウム(０)または塩化パラジウムから選択され；ここで、リガンドがXantphos、ＢＩＮＡＰ、トリフェニルホスフィンおよびトリアルキルホスフィンから選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)の製造方法であって、メチル−１Ｈ−イミダゾール(imaidazole)と３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを適当な塩基および適当な溶媒中で反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンの製造方法であって、１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを臭素化剤で、強酸存在下で処理して、１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを得ることを含む、方法。
【請求項１７】
１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは１,３−ジブロモ−５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン)から選択される臭素化剤で、強酸存在下、不活性溶媒中、２５−４０℃の温度で処理して、１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを得ることを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化５】
2008546645.tif 000037
の化合物１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼン。
【請求項１９】
４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを塩に変換する方法であって：
ａ)４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを、酸またはその溶液で水または有機溶媒中で処理し；そして
ｂ)得られる塩を単離する
ことを含む、方法。
【請求項２０】
化合物４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールおよびその塩。
【請求項２１】
酸がメタンスルホン酸である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
マイクロ波場を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
高い選択性を得るための速い加熱および冷却サイクルを、バッチ容器中の付加的熱交換キャパシティにより、または連続的反応装置により達成する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、以下の式(Ｉ)：
【化１】
2008546645.tif 000003
の５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを製造するための、効率的で、安全でおよび費用効率がよい方法を提供し、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2008546645.tif 000004
置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である。
【０００２】
式(II)の化合物は、W. Breitenstein et al、ＷＯ０４／００５２８１Ａ１に記載されており、その開示を引用により本明細書に包含させる。これらの化合物は、１種以上のチロシンキナーゼ、例えばｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦ−Ｒ、Ｆｌｔ３、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＥＧＦ−Ｒおよびｃ−Ｋｉｔを阻害することが示されている。それ自体、式(II)の化合物は、白血病のようなある種の新生物疾患の処置に使用できる。
【０００３】
化合物(Ｉ)の以前の合成は、化合物(III)の化合物(IV)での芳香族性置換反応から開始する４工程合成経路を含み、それは高エネルギー(１５０℃)の使用を必要とする(スキーム１)。
【化３】
2008546645.tif 000005
【０００４】
さらに、化合物(VI)の化合物(VII)へのクルチウス転位は、安全ではない試薬、ジフェニルホスホリルアジドを使用する。この反応は一貫しない生成物収率および質となり、そして得られるジフェニルリン酸副産物の除去は困難である。カルバメート生成物(VII)はクロマトグラフィーで精製する必要があり、それは商業運転のためには高価であり、時間が掛かりすぎる。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物を効率的に、そして高収率で製造する別法を提供することが本発明の目的である。
化合物(Ｉ)を安価な出発物質および試薬から製造することも本発明のさらなる目的である。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物を安全な試薬を使用して製造する方法を提供することは本発明のさらに別の目的である。
速い加熱および冷却サイクルまたはより短い反応時間間隔を使用する、例えば、マイクロ波場の使用またはバッチ容器における追加熱交換容量により、または連続的反応装置の使用により、より少ない分解およびより清澄な反応をもたらすことは本発明のさらに別の目的である。
【０００７】
本発明は、上記スキーム１に示す反応の問題を解決する。
本発明はまた新規中間体化合物(XVIII)、およびその製造法も含む。
【化４】
2008546645.tif 000006
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、式(Ｉ)：
【化５】
2008546645.tif 000007
を有する５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンの製造のための新規合成法を提供する。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化６】
2008546645.tif 000008
の置換ピリミジニルアミノ−ベンズアミドの製造のための中間体である。
【００１０】
式(II)の化合物は、２００４年１月１５日公開のW. Breitenstein et al.、ＷＯ０４／００５２８１に記載されており、その開示を引用により本明細書に包含させる。好ましい式(II)の化合物は４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−[５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。式(II)の化合物は、白血病のようなある種の新生物疾患の処置に使用できる。
【００１１】
より具体的に、本発明は、以下の通りの化合物(Ｉ)の一般的製造法を提供する：
【化７】
2008546645.tif 000009
〔式中、
Ｘはハロゲン、スルホネートまたはＮＯ２であり；そして
ＹはＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲンまたはＣＮである。〕。
【００１２】
一般的反応スキームは、(Ａ)および(III)を、(Ｂ)を製造するための適当な反応条件で反応させることである。ＹがＮＨ２であるならば、(Ｂ)は式(Ｉ)の化合物である。ＹがＮＯ２またはＣＮであるか、またはＸおよびＹの両方がハロゲンであるとき、以下のようなさらなる工程が必要である。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の一般的反応スキームは、以下の態様において説明できる：
第一の態様は反応スキーム３により示される：
【化８】
2008546645.tif 000010
〔式中、化合物Ａ中のＹがＮＯ２であるとき：
Ｘはハロゲン、スルホネートまたはＮＯ２であり得る。〕。
【００１４】
ＸがＢｒであるとき、工程Ａは遷移金属触媒および弱乃至強塩基の使用を含み、そして工程Ｂは、適当な極性溶媒中で遷移金属触媒を使用する還元工程を含む。
【００１５】
Ｘが水素であるとき、本反応はスキーム４により改変される：
【化９】
2008546645.tif 000011
【００１６】
この方法は、以下を含む：
(ｉ)１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(Ｘ)を、臭素化剤で、好ましくは１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン(すなわち、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン)で、強酸、好ましくは濃硫酸存在下、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、２５−４０℃、好ましくは３５℃の温度で処理して、１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XI)を主生成物として得て、
(ii)１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(XI)と４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの混合物を、銅、パラジウムまたはニッケル化合物、好ましくは銅(Ｉ)塩のような遷移金属触媒、および適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩、アルカノエートまたは炭酸水素塩、および所望により１,２−ジアミン、好ましくはエチレン−ジアミンのような調整添加剤(coordinating additive)の存在下、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、高温で、好ましくは１００−１２０℃で反応させて、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)を主生成物として得て、
(iii)４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、そして、好ましくは高温で、水素を使用して還元して、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)を得る。出発物質１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｘ)および４−メチル−１Ｈ−イミダゾールは市販されている。
【００１７】
Ｘがヨウ素であるとき、以下の、スキーム５に示す通り、上記スキーム３、工程Ａは、遷移金属触媒および弱乃至強塩基の使用を含み、そして工程Ｂは、適当な極性溶媒中の遷移金属触媒を使用した還元工程を含む：
【化１０】
2008546645.tif 000012
【００１８】
化合物(Ｉ)は、１−ヨード−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(XII)から出発して、上記工程(ii)および(iii)の方法を使用して、製造できる。１−ヨード−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(XII)の製造は、J Med Chem, Vol. 44, p. 4641(2001)に記載されている。
【００１９】
ＸがＦであるとき、以下に示す通り、上記スキーム３において、工程Ａは溶媒中、高温(７０−１３０℃)での強乃至弱塩基の使用を含み、そして工程Ｂは、適当な極性溶媒中、遷移金属触媒を使用した還元工程を含む：
【化１１】
2008546645.tif 000013
【００２０】
この方法は、以下を含む：
(ｉ)１−フルオロ−３−ニトロ−５−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XIII)および４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの混合物を、適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩の存在下、適当な溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、７０−１３０℃、好ましくは７５−１００℃で反応させて、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)を主生成物として得て；そして
(ii)４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、適当な極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、および好ましくは高温で水素を使用して還元して、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)を得る。この態様はまたカップリング反応であり得る。
【００２１】
加えて、上記の各々の方法は、所望により、例えば、精製の理由のために、以下のスキームにより図説される通りの、化合物(IX)の式(XV)の塩への変換を含んでよい：
【化１２】
2008546645.tif 000014
【００２２】
ここで、化合物(IX)の溶液を、水または有機溶媒中、酸またはその溶液で処理し、その後、塩(XV)を、例えば、濾過により単離する。次いで、化合物(IX)は、塩(XV)を塩基で、好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、そして、遊離塩基(IX)を抽出または結晶化により単離することにより得ることができる。
【００２３】
第一の態様について、強乃至弱塩基は好ましくは炭酸塩、アルカノエート(alkonate)または水素炭酸塩であり；より好ましくはカリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、またはリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩である。
【００２４】
スキーム２の第二の態様は、ＹがＮＨ２であるときである。ここで、第一の下位態様は、Ｘがハロゲンであるときである。ＸがＢｒであるとき、本反応はスキーム８により示される：
【化１３】
2008546645.tif 000015
【００２５】
この反応は、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XVI)および４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの混合物を、銅、パラジウムまたはニッケル化合物、好ましくは銅(Ｉ)塩のような遷移金属触媒、および強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩、アルカノエートまたは炭酸水素塩、および所望により１,２−ジアミン、好ましくはシクロヘキサンジアミンのような調整添加剤の存在下、双極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジグライム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、高温で、好ましくは１００−１５０℃で反応させて、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)を主生成物として得ることを含む。
【００２６】
ＸがＦであるとき、(XIX)および(Ｉ)の合成の別法が、安価な出発物質２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)を使用して提供される。故に、式(Ｉ)の化合物は以下のスキームにより合成できる：
【化１４】
2008546645.tif 000016
【００２７】
容易に商業的に入手可能な２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)の硝酸カリウムおよび硫酸でのニトロ化により、新規化合物２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XVIII)を得る。化合物(XVIII)の、パラジウム／炭での接触水素化による還元により３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン[化合物(XIX)]を得て、それを４−メチル−イミダゾールのナトリウム塩と反応させて、化合物(Ｉ)を得る。粗化合物(Ｉ)は、所望の生成物を主生成物として、そして少なくとも１種の位置異性体を副産物として含む。粗化合物(Ｉ)はトルエンから再結晶でき、純粋化合物(Ｉ)が、ＨＰＬＣを使用して＞９９.８面積％純度で得られる。
【００２８】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)もまた小量で、例えば、ＡＢＣＲから商業的に入手できることも注目すべきである。ここに記載の合成経路は、新規多目的化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造する合成経路を提供する。この経路で製造する３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)は、ＡＢＣＲ(ABCR F01075)から商業的に購入したサンプルと同じであることが証明される。
【００２９】
ここに記載の新規化合物(XVIII)は、多目的化合物であり、抗白血病活性を有することが示されている式(II)の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である種々の興味深いトリフルオロメチル−ベンゼン誘導体の合成のための出発物質として使用できる。ＷＯ０４／００５２８１参照。
【００３０】
スキーム２の第三の態様は、ＸがＦであり、そしてＹがＣＮであるときである。ホフマン分解による反応を、以下のスキーム１０に示す：
【化１５】
2008546645.tif 000017
【００３１】
スキーム２の第四の態様は、両方のＸおよびＹが両方ともハロゲンである。この反応は、以下のスキームにより示される：
【化１６】
2008546645.tif 000018
【００３２】
この方法に従い、商業的に入手可能な３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XXV)を、４−メチルイミダゾール(III)と２５℃で、ＮａＨのような強塩基存在下で反応させ、そうして粗化合物(XXVI)を製造する[１６％位置異性体含有]。粗化合物(XXVI)をヘプタンから再結晶し、検出可能な量の位置異性体がない純粋ブロモアレン(XXVI)を得ることができる。化合物(XXVI)およびジフェニルイミン(XXVII)のパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および塩基、例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２／Xantphos／ＮａＯｔＢｕまたはＰｄ(ＯＡｃ)２／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕの組み合わせの存在下でのアリールアミノ化は、イミン(XXVIII)をもたらす。化合物(XXVIII)中の残留パラジウム含量を、ＰＩＣＡ炭処理後に３.４ppmに減少できる。化合物(XXVIII)の水性塩酸溶液での加水分解により、ＨＣｌ塩の形の化合物(Ｉ)を得る。本塩を、重炭酸カリウムによりその遊離塩基[化合物(Ｉ)]に変換でき、故に、高収率：ＨＰＬＣ純度＞９９％；パラジウム含量０.５ppmの純粋化合物(Ｉ)を得ることができる。本発明の方法は、以前に用いられていた合成経路(スキーム１)よりも安全であり、実際的であり、そして商業的に許容される。上記反応に有用な他のパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(０)；トリス(ジベンジリデンアセトンジパラジウム(０)または塩化パラジウム、および当業者が既知の触媒を含む。上記反応に有用な他のリガンドは、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンを含む。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明をいかなる方法でも限定しない。
【実施例】
【００３４】
実施例１  １−[３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(XXVI)の合成
【化１７】
2008546645.tif 000019
メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱／冷却キャパシティ、添加漏斗、および窒素入口／出口を備えた２Ｌ、４頚、丸底フラスコに１−メチル−２−ピロリジノン(１１３ｇ)および水素化ナトリウム(８.０ｇ、油中６０％)を窒素パージ下入れる。混合物を２０−２５℃で１５分撹拌する。４−メチルイミダゾール(１７.６ｇ)および１−メチル−２−ピロリジノン(１８１ｇ)の溶液を混合物に３０分にわたり、バッチ温度を２０−２５℃に維持しながらゆっくり添加する。添加後、混合物を２０−２５℃で２時間撹拌する。３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオライド(XXV)(４０ｇ)および１−メチル−２−ピロリジノン(７６ｇ)の溶液を混合物に１０分にわたりバッチ温度を２０−２５℃に維持しながら、ゆっくり添加する。添加後、混合物を２０−２５℃で１６時間撹拌する。
【００３５】
水(７２０ｇ)を、混合物に３時間にわたりバッチ温度を２０−２５℃に維持しながら、ゆっくり添加する。添加後、混合物を２０−２５℃で１時間撹拌する。全ての固体を濾過により単離し、１−メチル−２−ピロリジノン(４１ｇ)および水(１００ｇ)の溶液で濯ぎ、次いで水(１００ｇ)で濯ぐ。固体を、漏斗中、１時間空気乾燥する。
【００３６】
２Ｌ、４頚、丸底フラスコに、窒素パージ下、固体(〜５０ｇ)および酢酸エチル(３６１ｇ)を添加する。混合物を５分、２０−２５℃で溶液が得られるまで撹拌する。溶液を水(２×１００ｇ)で洗浄する。有機層を１００mmHgで４０℃で、１００mLの残存量に達するまで蒸留する。ヘプタン(３４２ｇ)を添加し、混合物を４００mmHgで６０℃で、３００mLの残存量に達するまで蒸留する。この操作をもう１回繰り返す。残渣を５５℃から２０℃に５時間にわたり冷却し、さらに１時間、２０℃で撹拌する。混合物を５℃に１時間にわたり冷却し、さらに１時間、５℃で撹拌する。全ての固体を濾過により単離し、冷(５℃)ヘプタン(６８ｇ)で濯ぐ。ケーキを５mmHg／２０−２５℃で４時間乾燥させ、(XXVI)(２４.３ｇ、４８％収率)を白色固体として得る：
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70(s, 1H), 2.10(s, 3H)。
【００３７】
実施例２  ５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Ｉ)
【化１８】
2008546645.tif 000020
メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱／冷却キャパシティ、凝縮器、添加漏斗および窒素入口／出口を備えた１Ｌ、４頚、丸底フラスコに、トルエン(４００mL)を窒素パージ下入れる。トルエンを１１３℃に加熱し、この温度でさらに１時間撹拌し、２０−２５℃に冷却する。メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱／冷却キャパシティ、凝縮器、添加漏斗および窒素入口／出口を備えた別の１Ｌフラスコに、(XXVI)(４０ｇ)および上記脱気トルエン(２４０mL)を入れる。懸濁液を２０−２５℃で５分撹拌し、透明溶液を得る。ナトリウムｔ−ブトキシド(１７.６ｇ)を混合物に添加し、その後４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(１.５ｇ)、酢酸パラジウム(II)(０.３ｇ)、および脱気トルエン(１２０mL)を添加する。ベンゾフェノンイミン(XXVII)(２６.４ｇ)および脱気トルエン(４０mL)の溶液を添加する。混合物を９７−１０３℃に加熱し、その温度でさらに３時間加熱する。混合物を６０℃に冷却する。水(２００mL)を添加し、その間温度を２０−４０℃に維持する。有機層を分離する。
【００３８】
ＰＩＣＡ  Ｐ１４００活性炭(８ｇ)のトルエン(８０mL)中のスラリーを有機層に添加する。得られるスラリーを８０−８５℃に加熱し、さらに５時間加熱する。混合物を２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃でさらに１時間撹拌する。混合物をHyflo Super Celite(４ｇ)のパッドを通して濾過し、トルエン(１６０mL)で濯ぐ。上記段落と同じ操作をもう１回繰り返す。有機溶液を、真空下２００mLの容量に達するまで濃縮する。アセトン(６００mL)を添加し、混合物を３５±３℃で加熱する。濃(３７％)塩酸(１４.２ｇ)を添加し、その間温度を４０℃未満に維持する。混合物を３５−４０℃で２時間撹拌し、２０−２５℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。全ての固体を濾過により回収し、アセトン(４０mL)で濯ぎ、６０℃／５mmHgで８時間乾燥させて、(Ｉ)ＨＣｌ塩(３１.２ｇ)を白色固体として得る。固体をメタノール(３１２mL)に４０℃で溶解する。炭酸水素カリウム(１５.７ｇ)および水(９３６mL)の溶液を２時間にわたり添加し、その間バッチ温度を３０℃に維持する。混合物を２０℃に冷却し、２０℃でさらに１時間撹拌する。全ての固体を濾過により回収し、水(８０ｇ)で濯ぎ、６０−７５℃／５mmHgで１６時間乾燥させて、(Ｉ)(２３.５ｇ、７４％収率)を白色固体として得る：
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ 8.05(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.90(s, 2H), 2.15(s, 3H)。
【００３９】
実施例３  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、式(XVIII)の化合物の製造
【化１９】
2008546645.tif 000021
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)(５０ｇ、ＡＢＣＲから購入、F01421)を７５０mLのジクロロメタンに溶解する。硝酸カリウム(６０.５４ｇ)を撹拌下添加し、その後硫酸(５８７.３ｇ、２０％ＳＯ３、Riedel de Haen 30736)をゆっくり添加する。反応混合物の温度を、硫酸添加中、穏やかな冷却により２５−３０℃に維持する。反応混合物をさらに２５時間、室温撹拌し、その後ＩＰＣは＞９７％変換を示す。後処理のために、層を分離し、酸層をジクロロメタン(２×３００mL)との撹拌により抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、１,０００mLの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、１,０００mLの水性スルファミン酸溶液(５％ｍ／ｍ)、１,０００mLの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および１,０００mLの水で連続的に洗浄する。ジクロロメタン溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(XVIII)を黄色固体として得る。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２８７、２６８、２５７、２４１、２２９。これらの質量ピークは、臭素含有化合物に特徴的な対応する同位体ピークを伴う。ＩＲ(フィルム)：３１０１、１６１８、１５９１、１５５４、１４５４、１４２３、１３６５、１３１９、１２３２、１１８６、１１５３、１１１３、８８３cm−１。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.13(dd, J = 8.5およびJ = 2.5 Hz), 8.42(dd, J = 7.6およびJ = 3.0 Hz)。
【００４０】
実施例４  ３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン、式(XIX)の化合物
【化２０】
2008546645.tif 000022
２−ブロモ−５−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(XVIII)(５５.５ｇ)を５００mLのエタノールに溶解する。トリエチルアミン(１９.６３ｇ)およびパラジウム／炭(６ｇ、Ｐｄ／Ｃ  １０％、Engelhard 4505)を添加し、混合物を２０−２５℃で水素化に付す。２０時間の反応後、水素の消費が止まる。水素圧を解放し、Cellflockでの濾過により溶液を触媒から分離する。触媒を含む濾過残渣をエタノール(２×１００mL)で洗浄する。濾液および洗浄画分を合わせ、このようにして得た溶液を４５℃で減圧下、最終容量約４００mLまで濃縮する。トルエン(４００mL)を添加し、得られる溶液を約２５０mLの最終容量まで濃縮し、懸濁液を得る。沈殿を濾過により除去し、フィルター・ケーキをトルエン(２×１００mL)で洗浄する。溶液を再び２００mLの最終容量まで濃縮し、形成した沈殿を再び濾過により除去する。フィルター・ケーキをトルエン(３×５０mL)で洗浄する。トルエンでの希釈、濃縮および濾過の工程を、トルエン溶液中に実質的に沈殿が起こらなくなるまで続ける。最後に、溶媒を４５−５０℃で減圧下蒸発させ、残渣を真空で４５℃で乾燥させて、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを黄色油状物として得る。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１７９、１６０、１５１、１４０、１３２。生成物は、ＡＢＣＲ(ABCR F01075)から購入した３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾトリフルオライドのサンプルとＧＣおよびＨＰＬＣで同一である。また、ＮＭＲスペクトルもＡＢＣＲから購入したサンプルと同一である。
【００４１】
実施例５  ３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(Ｉ)
【化２１】
2008546645.tif 000023
水素化ナトリウム(１２.１８ｇ、５５−６５％ｍ／ｍ、Fluka 71620)をテトラヒドロフラン(６０mL)に懸濁させ、４−メチルイミダゾール(２４.５ｇ)のテトラヒドロフラン(６５mL)溶液を、撹拌している懸濁液に２０−２５℃でゆっくり添加する。添加中、温度を２０−２５℃に維持するために、穏やかな冷却が必要である。添加完了後、反応混合物をさらに１５分、２０−２５℃、ガス発生が止むまで撹拌する。３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)(２５ｇ)の１−メチル−２−ピロリドン(１２５mL)溶液を、反応混合物にゆっくり添加し、混合物をさらに１５分、２０−２５℃で撹拌する。次いで、反応混合物を１００℃の油浴温度で揮発性溶媒(テトラヒドロフラン)が留去するまで加熱する。最後に、温度を１６５℃(油浴)に上げ、反応混合物を２２時間、この温度で撹拌する。後処理のために、反応混合物を水(５００mL)に注ぎ、水相をｔ−ブチルメチルエーテル(２×５００mL)で抽出する。ｔ−ブチルメチルエーテル相を合わせ、水(２×５００mL)で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム(１９ｇ)で乾燥させ、溶媒を４５℃で減圧下蒸発させて、粗３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを黄色がかった固体として得る。粗生成物は少なくとも１個の位置異性体の不純物を含む。粗生成物をトルエン(９３.４ｇ)に８０−９０℃で溶解し、溶液を室温に冷却する。結晶化が約３５−４０℃で起こる。懸濁液をさらに２時間、室温で撹拌し、生成物を濾過により単離する。フィルター・ケーキを氷冷トルエン(２５mL)で洗浄し、真空で５０℃で乾燥させて、純粋５−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(Ｉ)を得る。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１、２２２、２１３、２００、１８６、１７２、１６０。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15(3H), 5.85(2H), 6.79(1H), 6.91(1H), 6.95(1H), 7.34(1H), 8.04(1H)。
【００４２】
特に、上記の通り、臭素置換基を還元により選択的に除去し、３−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾトリフルオライド(XIII)を得ることができる。化合物(XIII)からの化合物(Ｉ)の合成は、上記スキーム６に記載されている。
【化２２】
2008546645.tif 000024
【００４３】
実施例６  ５−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(XXII)
【化２３】
2008546645.tif 000025
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(１.９８ｇ、２４.１１mmol)のＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)(１８mL)溶液を水素化ナトリウム(０.８２ｇ、６０％、２０.５mmol)のＮＭＰ(１８mL)溶液に、２０−２５℃で窒素雰囲気下添加する。混合物を１時間撹拌し、その後３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル(XXI)(３.２ｇ、１６.４mmol)のＮＭＰ(８mL)溶液を添加する。反応混合物を２時間、２０−２５℃で撹拌し、次いで水(１２０mL)を２０分以内に添加し、得られる懸濁液を１６時間撹拌する。
【００４４】
沈殿を濾過し、水(２０mL)で洗浄し、酢酸エチル(７０mL)に溶解し、有機層を水(５０mL)で洗浄する。水性相を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出し、合わせた有機層を５０mL容量まで真空で減少させる。ヘプタン(６８mL)添加後、生成物の結晶化が起こる。懸濁液を０℃に冷却し、２時間撹拌して、その後濾過する。フィルター・ケーキを冷ヘプタン(２×１５mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、３.１ｇの表題化合物(７５.３％)を白色結晶として得る(ＨＰＬＣにより７３.７面積％)。
【００４５】
実施例７  ３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(XXIII)
【化２４】
2008546645.tif 000026
５−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(３.５ｇ、１３.９３mmol)のＮＭＰ(２８mL)溶液を、水性アンモニア(９.８mL、２５％)および水性過酸化水素(３.５mL、３０％)で処理する。得られる混合物を１時間、２０−２５℃で撹拌し、次いで冷水(４２０mL)に注ぐ。得られる懸濁液を濾過し、フィルター・ケーキを水(５０mL)で洗浄し、真空で５０℃で乾燥させて、３.２ｇの表題化合物(XXIII)(８５.４％)を白色結晶として得る(ＨＰＬＣにより９８面積％)。
【００４６】
実施例８  ５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(Ｉ)
３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(XXIII)(１ｇ、３.７１mmol)のｔ−ブタノール(１０mL)および水(３.８mL)中の溶液を次亜塩素酸ナトリウム(３.７mL、９％)および水酸化ナトリウム(１.５mL、３０％)の水性溶液で処理する。反応混合物を１６時間、６０℃で撹拌し、その後亜硫酸水素ナトリウム(２mL、１０％)溶液を添加する。有機相を分離し、トルエン(５mL)および水(２.５mL)で処理し、次いで水性ＨＣｌ(２Ｍ、５mL)を添加する。得られる懸濁液を１.５時間撹拌し、０℃に冷却し、濾過する。フィルター・ケーキをトルエン(３mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、０.３９ｇの表題化合物の塩酸塩(４３.２％)をオレンジ色結晶として得る(ＨＰＬＣにより９９.７面積％)。アニリンの遊離のために、生成物をカリウム水素炭酸塩(２.２mL、５％)のエタノール(１mL)中の水性溶液で４５℃で０.５時間処理する。反応混合物を次いで０℃に１時間以内に冷却し、２時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、エタノール(２×０.７５mL)で洗浄し、真空で５０℃で乾燥させて、０.２７ｇの表題化合物(Ｉ)(３２.８％)をオフホワイト色結晶として得る(％ＨＰＬＣにより＞９９.９面積)。
【００４７】
実施例９  ５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(Ｉ)
【化２５】
2008546645.tif 000027
凝縮器が付いた一頚フラスコに、ＣｕＩ(８９.５mg、０.４７mmol)、シクロヘキサンジアミン(１０７.３mg、０.９４mmol)およびジグライム(１０mL)を添加する。混合物を１０分、環境温度で撹拌する。紫色不均一混合物に、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XVI)(１.１３ｇ、４.７mmol)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(０.７７ｇ、９.４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.５３ｇ、４.７mmol)を添加する。混合物を１５０℃で加熱し、さらに２４時間撹拌する。混合物を２５℃に冷却し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５)で精製して、(Ｉ)を主生成物(８４０mg)として得る。
【００４８】
実施例１０  ４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)(触媒的カップリングによる)
【化２６】
2008546645.tif 000028
１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(４.０５ｇ、１５mmol)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(２.０１ｇ、２４mmol、９８％)および炭酸カリウム(３.７３ｇ、２７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中の撹拌している懸濁液に、エチレンジアミン(０.１４１mL、２.１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.２０４ｇ、１.０５mmol)を添加する。激しく撹拌している混合物を１１０℃で２３時間加熱する。その後、ほとんどの１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンが変換し、懸濁液を室温に冷却する。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３０mL)で希釈し、５％水性ＮａＣｌ溶液(３０mL)および酢酸イソプロピル(１５mL)を添加する。水性層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１０mL)および酢酸イソプロピル(５mL)の混合物で抽出する。有機層を合わせ、濾過する。濾液を水(１０mL)で洗浄し、５分、エチレンジアミン(０.３０３mL)で処理し、水(１０mL)、５％水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(１０mL)および水(１０mL)で洗浄し、その後活性炭(１.２ｇ)で室温で１時間処理する。懸濁液を濾過助剤を使用して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、透明、赤褐色油状物を得て、それは室温での放置により固化する。得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサン４：５混合物(０.５容量％のトリエチルアミン存在下)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、主に４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを薄黄色固体として得る。収率：２１.１％(ＨＰＬＣ純度：９６.７面積％)  融点：１１８−１１９℃。
【００４９】
実施例１１  ３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(Ｉ)
【化２７】
2008546645.tif 000029
オートクレーブ中、９４％水性エタノール(２００mL)中の５％パラジウム／活性炭(０.６ｇ)の懸濁液を予水素化する。その後、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(６.０ｇ、２２.１mmol)を添加し、混合物を７０℃および４バール圧で３時間水素化する。その後、ほとんどの出発物質が変換する。懸濁液を濾過助剤で濾過する。得られる濾液を、０−５℃の水(２５０mL)にゆっくり添加する。得られる混合物を２７０ｇの重量まで濃縮し、撹拌し、０℃に冷却し、さらにほぼ３時間撹拌する。形成された固体を濾過し、水(２０mL)で洗浄し、５０℃で減圧下乾燥させて、３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンをオフホワイト色固体として得る。収率：８５.８％(ＨＰＬＣ純度：９４面積％)、融点範囲：１２３−１２４℃。
【００５０】
実施例１２  ４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールメタンスルホン酸塩(XXIX)
【化２８】
2008546645.tif 000030
粗４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)(１.８５ｇ、６mmol、ＨＰＬＣで８８面積％純度)を酢酸エチル(６mL)に約５０℃で溶解する。撹拌している得られた黒色溶液に、メタンスルホン酸(０.３９７mL、６mmol)を約５０℃でゆっくり添加する。添加の最後に、明るい色の固体が沈殿を始める。混合物をゆっくり室温に冷却し、さらに約５℃で７５分撹拌する。形成された固体を濾過し、酢酸エチル(４mL)で洗浄し、室温および減圧で乾燥させる。２−プロパノール(５mL)中の得られる物質の懸濁液を５０℃で９０分撹拌し、室温に冷却し、１時間、０−５℃でさらに１時間撹拌する。形成した固体を濾過し、冷２−プロパノール(５mL)で洗浄し、室温および減圧で乾燥させて、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールメタンスルホン酸塩をベージュ色固体として得る。収率：５４.１％(ＨＰＬＣ純度：９９.５面積％)、融点：２０８−２１３℃。
【００５１】
実施例１３  ４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(IX)(芳香族性置換による)
【化２９】
2008546645.tif 000031
４−メチルイミダゾール(１０.５ｇ、１２５.５mmol)および炭酸カリウム(１２.０ｇ、１１９.６mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８０mL)に懸濁し、１００℃で１時間撹拌する。１−フルオロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(１２.５ｇ、５９.８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)溶液を１０分にわたり添加する。混合物を１０８℃内部温度で３時間撹拌する。ＨＰＬＣ分析は、フルオライド出発物質の完全な消費を示す。混合物を約２０℃に冷却し、水(２００mL)を１時間にわたり添加する。得られる懸濁液を濾過して、１７.５ｇの湿固体(ＨＰＬＣ：８８.８面積％の所望の異性体、８.９面積％の望まない異性体／副産物)を得る。この物質の水(１００mL)中の懸濁液を１時間、室温で撹拌する。固体を濾過し、水(１００mL)で洗浄し、５０℃で減圧下乾燥させて、粗生成物を得る。ＨＰＬＣ分析は、９０面積％を超える望む生成物を示す。再結晶化：上記粗生成物(９.５ｇ)の酢酸エチル(５０mL)溶液を２時間、７０℃で、活性炭(１ｇ)で処理し、濾過助剤(１ｇ)で処理し、その後、濾過し、濾液を蒸発乾固して、１１.１ｇの残渣を得る。この物質を酢酸エチル(３.２５ｇ)およびヘプタン(５０mL)に還流下溶解する。溶液を６５℃で、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールにより種晶添加し、一晩で室温に冷却し、その後０℃で３時間撹拌する。形成した固体を濾過し、ヘプタン(２０mL)で洗浄し、５０℃で減圧下乾燥させて、４−メチル−１−(３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを固体として得る。全体的収率：５３.３％(ＨＰＬＣ純度：９８.２面積％)、融点：１１７−１１８℃。
【００５２】
実施例１４  １−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(XI)
【化３０】
2008546645.tif 000032
１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(４１.１mL、３００mmol、９７％、Aldrichから購入)のジクロロメタン(２４０mL)溶液に、９８％硫酸(４５.７mL、８４０mmol)を１０分にわたり添加する。激しく撹拌している得られた２相混合物を３５℃に暖め、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(全体で５３.１ｇ、１８０mmol)を５時間にわけ、６等分して添加する。混合物を３５℃でさらに１９時間撹拌する。その後、９７％を超える出発物質が、ＨＰＬＣ分析によると、変換する。反応混合物を室温に冷却し、２０分にわたり撹拌している０−５℃の２Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液(２１０mL)に添加し、その間氷水浴で冷却する。内部温度は一過性に約３５℃に上昇する。２層を分離する。水性層をヘキサン(３×２００mL)で抽出する。合わせた有機層を水(２００mL)、５％水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(２×２００mL)、８％水性ＮａＨＣＯ３溶液(２００mL)および１０％水性ＮａＣｌ溶液(２００mL)で洗浄し、その後、溶媒を減圧および４５℃で蒸発させる。得られる液体を０.７１mbarおよび７０−８０℃の浴温度で蒸留し、１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンを淡黄色液体として得る。収率：８９.６％(１Ｈ−ＮＭＲ純度：約９５％)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.11ppm(m, 1 H), 8.45ppm(m, 1 H), 8.58-8.59ppm(m, 1 H)。沸点：０.７１mbarで約６８℃。
【国際調査報告】
2008546645.tif 000039
2008546645.tif 000040
2008546645.tif 000041
2008546645.tif 000042
2008546645.tif 000043