(57)【要約】  可変基が、内部で定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物：及び医薬的に受容可能な塩並びにｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが記載される。更に、その製造の方法及び医薬としての使用、特にヒトのような温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生のための医薬としてのその使用、が記載される。2008524191.tif 000053
2008524191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008524191.tif 000043
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０−４であり；ここにおいてＲ２の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１９は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；ここにおいてＲ１は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０ないし２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ７−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ８−、カルボシクリル−Ｒ９−又はヘテロシクリル−Ｒ１０−から選択され；ここにおいてＲ５は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ１２から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいてＲ６及びＲ１２は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは０−２であり；
Ｒ１１及びＲ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択され；そして
Ｒ２１は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択される；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はフルオロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロ、シアノ又はＣ１−６アルキルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
ｐが、０又は１である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；ここにおいてＲ６は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシである；
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒ１９が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項７】
Ｒ２０が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項８】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2008524191.tif 000044
［式中：
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ又はメチルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル、２−ジメチルアミノエチル、１−メチル−２−ジメチルアミノエチル、ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、２−チオモルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルから独立に選択され；
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
２−フルオロ−４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド；及び
２−フルオロ−４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
から選択される、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2008524191.tif 000045
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを製造するための方法であって、
方法ａ）以下の式（ＩＩ）：
【化４】
2008524191.tif 000046
［式中、Ｌは置換可能な基である］
のピリミジンと、以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008524191.tif 000047
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）以下の式（ＩＶ）：
【化６】
2008524191.tif 000048
の化合物を、以下の式（Ｖ）
【化７】
2008524191.tif 000049
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同一又は異なっていることができ、そしてＣ１−６アルキルから選択される］
の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）以下の式（ＶＩ）：
【化８】
2008524191.tif 000050
の酸又は活性化されたその誘導体を、以下の式（ＶＩＩ）：
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＶＩＩ）
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（Ｉ）の化合物について；以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2008524191.tif 000051
のピリミジンを、以下の式（ＩＸ）：
【化１０】
2008524191.tif 000052
［式中、Ｙは、置換可能な基である］
の化合物と反応させること；
並びに、その後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる前記方法。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
抗細胞増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
ＣＤＫ２阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１５】
癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
白血病又はリンパ系腫瘍、又は乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１７】
癌、線維増殖性及び分化性疾病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１８】
抗細胞増殖効果を産生する治療を必要とする温血動物においてそのような効果を産生する方法であって、有効な量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
ＣＤＫ２阻害効果を産生する治療を必要とする温血動物においてそのような効果を産生する方法であって、有効な量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
癌の治療を必要とする温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
白血病又はリンパ系腫瘍、又は乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚若しくは卵巣の癌の治療を必要とする温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
癌、線維増殖性及び分化性疾病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療を必要とする温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を保有し、そして従ってその抗細胞増殖（抗癌のような）活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ピリミジン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。本発明は、更に前記のピリミジン誘導体の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物において抗細胞増殖効果の産生における使用の医薬の製造におけるその使用にも関する。
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、制御及び増殖に対して基本的であり、そしてそれぞれの段階が時宜を得て、そして整然とした様式で進行することが確実であるように高度に制御されている。細胞周期による細胞の進行は、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーの一連の活性化及び非活性化から起こる。ＣＤＫの活性化は、サイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとのその相互作用に依存する。サイクリンはＣＤＫと結合し、そしてこの会合は、細胞内のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６等）活性のために必須である。異なったサイクリンが、細胞周期の異なった時点で発現し、そして分解して、ＣＤＫの活性化及び非活性化が、細胞周期を通して進行が正しい順序で起こることを確実にする。
【０００３】
更に、ＣＤＫは、多くの癌遺伝子シグナル伝達経路の下流であるように見受けられる。サイクリンの上方制御及び／又は内在性阻害剤の消失によるＣＤＫ活性の調節解除は、分裂促進シグナル経路及び腫瘍細胞の増殖の間の重要な軸であるように見受けられる。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４（それぞれＧ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／Ｍ及びＧ１−Ｓ期において機能する）の阻害剤が、哺乳類の癌細胞の増殖のような細胞の増殖の活性な阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている。
【０００５】
細胞周期キナーゼの阻害は、癌（固形腫瘍又は白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病のような異常な細胞周期及び細胞増殖を伴う疾病状態の治療において価値があることが予想される。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３及びＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期キナーゼの影響を阻害するある種の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体を記載している。本発明は、２−（４−アミドアニリノ）−４−（イミダゾリル）ピリミジンの新規な群が、細胞周期キナーゼ、特にＣＤＫ２の影響を阻害し、そして従って抗細胞増殖特性を保有するとの発見に基づいている。本発明の化合物は、上記の出願中のいずれにおいても具体的に開示されていなく、そして本発明者らは、これらの化合物が、一つ又はそれより多い、その薬理学的活性（特にＣＤＫ２を阻害する化合物として）及び／又は、これらをヒトのような温血動物へのｉｎ  ｖｉｖｏの投与のために特に適するようにする薬物動態学的、効果的、代謝的及び毒物学的特性、の面で、利益のある特性を保有することを、驚くべきことに見出した。特に、これらの化合物は、非常に高い水準の細胞及び酵素作用強度並びに高い水準のｉｎ  ｖｉｖｏにおける暴露を有する。
【０００７】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2008524191.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０−４であり；ここにおいてＲ２の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１９は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；ここにおいてＲ１は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０ないし２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ７−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ８−、カルボシクリル−Ｒ９−又はヘテロシクリル−Ｒ１０−から選択され；ここにおいてＲ５は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ１２から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいてＲ６及びＲ１２は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは０−２であり；
Ｒ１１及びＲ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択され；そして
Ｒ２１は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択される；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【０００９】
従って、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００１０】
【化２】
2008524191.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
ｐは、０−４であり；ここにおいてＲ２の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０ないし２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ７−、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ８−、カルボシクリル−Ｒ９−又はヘテロシクリル−Ｒ１０−から選択され；ここにおいてＲ５は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ１２から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいてＲ６及びＲ１２は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは０−２であり；そして
Ｒ１１及びＲ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物である式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００１１】
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び“Ｃ１−４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに対しても適用される。
【００１２】
所望による置換基が“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される複数の置換基を含むことは理解されることである。
【００１３】
“ヘテロシクリル”は、飽和の、部分的に飽和の又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される４−１２個の原子を含有する単環或いは二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられてもよく、環の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル基を所望により保有し、そして四級化合物を形成することができ、或いは環の窒素及び／又は硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド及び又はＳ−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、飽和の、部分的に飽和の又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
【００１４】
“カルボシクリル”は、飽和の、部分的に飽和の又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環又は二環式炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられることができる。特に、“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。
【００１５】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０ないし２である）”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルを含む。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルの例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルを含む。“カルボシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ７−”の例は、１−（カルボシクリル）エチル−Ｒ７−、例えば１−（シクロプロピル）エチル−Ｒ７−及び１−フェニルエチル−Ｒ７−、並びに３−（カルボシクリル）プロピル−Ｒ７−、例えば３−（シクロペンチル）プロピル−Ｒ７−及び３−（ナフチル）プロピル−Ｒ７−を含む。“ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−Ｒ８−”の例は、１−（ヘテロシクリル）エチル−Ｒ８−、例えば１−（ピリド−２−イル）エチル−Ｒ８−及び１−（モルホリノ）エチル−Ｒ８−、並びに３−（ヘテロシクリル）プロピル−Ｒ８−、例えば３−（ピペラジン−１−イル）プロピル−Ｒ８−及び３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−Ｒ８−を含む。
【００１６】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で加水分解されて、もとの酸又はアルコールを生じる医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００１８】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル並びにエステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解の結果として、もとのヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結したモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００１９】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明がＣＤＫ阻害活性を保有する総てのこのような光学的、ジアステレオ異性体的、及び幾何的異性体を包含することは理解されることである。
【００２０】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を保有するいずれもの、そして総ての式（Ｉ）の化合物の互変異性の形態に関する。
【００２１】
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明がＣＤＫ阻害活性を保有する総てのこのような溶媒和された形態を包含することも理解されることである。
【００２２】
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は本明細書中で以下に定義される定義、請求項又は態様のいずれにおいても適宜に使用することができる。
【００２３】
Ｒ１は、水素又はフルオロである。
【００２４】
Ｒ１は、水素である。
【００２５】
Ｒ１は、フルオロである。
【００２６】
Ｒ２は、ハロ、シアノ又はＣ１−６アルキルである。
【００２７】
Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルキルである。
【００２８】
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ又はメチルである。
【００２９】
Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルである。
【００３０】
Ｒ２は、フルオロである。
【００３１】
Ｒ２は、クロロである。
【００３２】
Ｒ２は、シアノである。
【００３３】
Ｒ２は、メチルである。
【００３４】
ｐは、０又は１である。
【００３５】
ｐは、０である。
【００３６】
ｐは、１である。
【００３７】
ｐは、０−１であり、そしてｐが１である場合、Ｒ２は、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基に対してオルト位にある。
【００３８】
ｐは、１であり、そしてＲ２は、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基に対してオルト位にある。
【００３９】
ｐが、０−１であり、そしてｐが１である場合、Ｒ２は、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基に対してメタ位にあり、そしてＲ２は、フルオロ又はメチルから選択される。
【００４０】
ｐが１であり、Ｒ２は、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基に対してメタ位にあり、そしてＲ２は、フルオロ又はメチルから選択される。
【００４１】
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；ここにおいてＲ６は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシである。
【００４２】
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシであり；そしてＲ６はＣ１−６アルキルである。
【００４３】
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシである。
【００４４】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル又はピペリジニルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のピペリジニルは、Ｒ６から選択される基によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいて
Ｒ５は、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され；
Ｒ６は、メチル、エチル及びｔ−ブトキシカルボニルから選択され；ここにおいてＲ６は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシである。
【００４５】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル又はピペリジニルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のピペリジニルは、Ｒ６から選択される基によって窒素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシであり；そしてＲ６はメチルである。
【００４６】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシである。
【００４７】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル、２−ジメチルアミノエチル、１−メチル−２−ジメチルアミノエチル、ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、２−チオモルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルから独立に選択される。
【００４８】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−４−イル又は１−メチルピペリジン−４−イルから独立に選択される。
【００４９】
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル又はシクロプロピルから独立に選択される。
【００５０】
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択される。
【００５１】
Ｒ１９は、エチルから選択される。
【００５２】
Ｒ１９は、イソプロピルから選択される。
【００５３】
Ｒ１９は、シクロプロピルメチルから選択される。
【００５４】
Ｒ１９は、１−シクロプロピルエチルから選択される。
【００５５】
Ｒ１９は、シクロブチルから選択される。
【００５６】
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである。
【００５７】
Ｒ２０は、メチルである。
【００５８】
Ｒ２０は、エチルである。
【００５９】
Ｒ２０は、イソプロピルである。
【００６０】
Ｒ２０は、ジフルオロメチルである。
【００６１】
Ｒ２０は、トリフルオロメチルである。
【００６２】
Ｒ２０は、メトキシメチルである。
【００６３】
Ｒ２０は、シクロプロピルである。
【００６４】
Ｒ６及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから独立に選択され；ここにおいてＲ６及びＲ１２は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができる。
【００６５】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ又はＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；ここにおいてＲ６は、一つ又はそれより多いＲ１３によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１３は、メトキシであり；
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００６６】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ又はＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシであり；そしてＲ６はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；
Ｒ２０は、メチルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００６７】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され；ここにおいてＲ３及びＲ４は、一つ又はそれより多いＲ５によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ５はヒドロキシであり；
Ｒ１９は、イソプロピルから選択され；
Ｒ２０は、メチルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００６８】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ又はメチルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル、２−ジメチルアミノエチル、１−メチル−２−ジメチルアミノエチル、ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、２−チオモルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルから独立に選択され；
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；
Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００６９】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ又はメチルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−４−イル又は１−メチルピペリジン−４−イルから独立に選択され；
Ｒ１９は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル又はシクロブチルから選択され；
Ｒ２０は、メチルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００７０】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１が、水素又はフルオロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル又はシクロプロピルから独立に選択され；
Ｒ１９は、イソプロピルから選択され；
Ｒ２０は、メチルである；
式（Ｉ）の化合物（上記したとおりの）、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００７１】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。
【００７２】
本発明のもう一つの側面において、実施例９、１３、１４、３４、５１、７９、８０、８１、９０及び９４から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【００７３】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩に関するものである。
【００７４】
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを製造するための方法を提供し、この方法（可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義したとおりである）は：
方法ａ）以下の式（ＩＩ）：
【００７５】
【化３】
2008524191.tif 000005
［式中、Ｌは置換可能な基である］
のピリミジンの、以下の式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化４】
2008524191.tif 000006
のアニリンとの反応；又は
方法ｂ）以下の式（ＩＶ）：
【００７７】
【化５】
2008524191.tif 000007
の化合物を、以下の式（Ｖ）
【００７８】
【化６】
2008524191.tif 000008
［式中、Ｔは、Ｏ又はＳであり；Ｒｘは、同一又は異なっていることができ、そしてＣ１−６アルキルから選択される］
の化合物と反応させること；又は
方法ｃ）以下の式（ＶＩ）：
【００７９】
【化７】
2008524191.tif 000009
の酸又はその活性化された誘導体を、以下の式（ＶＩＩ）：
ＨＮＲ３Ｒ４
（ＶＩＩ）
のアミンと反応させること；又は
方法ｄ）式（Ｉ）の化合物について；以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００８０】
【化８】
2008524191.tif 000010
のピリミジンを、以下の式（ＩＸ）：
【００８１】
【化９】
2008524191.tif 000011
［式中、Ｙは、置換可能な基である］
の化合物と反応させること；
並びにその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる。
【００８２】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌのために適した意義は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８３】
Ｙは、置換可能な基であり、Ｙのために適した意義は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙは、ヨードである。
【００８４】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
【００８５】
方法ａ）  式（ＩＩ）のピリミジン及び式（ＩＩＩ）のアニリンを：
ｉ）  適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエンような芳香族炭化水素、又はＮ−メチルピロリジンの存在中で、所望により適した酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸（又は適したルイス酸）の存在中で、そして０℃ないし環流の範囲の温度で、好ましくは環流で；又は
ｉｉ）  標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８  ａｎｄ  ６０６６を参照されたい）で、例えば適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中の酢酸パラジウムの存在中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基を伴って、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして２５ないし８０℃の範囲の温度で；
いっしょに反応させることができる。
【００８６】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、以下のスキーム１によって製造することができる。
【００８７】
【化１０】
2008524191.tif 000012
式（ＩＩＩ）のアニリンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって製造される。
【００８８】
方法ｂ）  式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような適した溶媒中で、１００−２００℃の範囲、好ましくは１５０−１７０℃の範囲の温度でいっしょに反応させる。反応は、好ましくは例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム２によって製造することができる。
【００９０】
【化１１】
2008524191.tif 000013
式（ＩＶ）及び（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって製造される。
【００９１】
方法ｃ）  酸及びアミンを、適したカップリング剤の存在中でカップリングさせることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬を適したカップリング剤として使用することができ、または、例えば所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中の、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中の、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、適したカップリング剤として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００９２】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において周知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００９３】
式（ＶＩ）の化合物は、方法ａ）、ｂ）又はｃ）を適応することによって製造することができる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって製造される。
【００９５】
方法ｄ）  式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）のアミンを、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で、方法ａに記載したように、反応させることができる。
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、スキーム１に記載されている。
【００９７】
式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって製造される。
【００９８】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、或いは上述の方法の前又は直後のいずれかの官能基の慣用的な改変によって産生することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されることである。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の具体的な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル−クラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル−クラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。改変の具体的な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００９９】
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要及び／又は好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要な又は好ましい場合、及び保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な習慣に従って使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述されるいくつかの反応において、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１００】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１０１】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１０２】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１０３】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において周知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０１０４】
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義した化合物は、化合物のＣＤＫ阻害活性から起こると考えられる抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有する。このような特性は、例えば以下に記載する方法を使用して評価することができる。
【０１０５】
アッセイ
以下の略語を使用している：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である。
【０１０６】
ＤＴＴは、ジチオトレイトールである。
【０１０７】
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
【０１０８】
化合物を、試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の組込みを測定するためのシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を使用する９６ウェルのフォーマット中のｉｎ  ｖｉｔｒｏのキナーゼアッセイで試験した。それぞれのウェルに試験される化合物（濃度を補正するためＤＭＳＯ及び水中に希釈）を、そして対照ウェルに、阻害剤対照としてのロスコビチン、又は正の対照としてのＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【０１０９】
それぞれのウェルに、２５μｌのインキュベーション緩衝液中に希釈した、概略０．２μｌのＣＤＫ２／部分的に精製した酵素サイクリンＥ（量は酵素活性による）を、次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベーション緩衝液中に、０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂ及び０．２μＭのＡＴＰ並びに０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有）を加え、そして得られた混合物を静かに震盪し、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【０１１０】
次いでそれぞれのウェルに、１５０μｌの、（０．８ｍｇ／ウェルのタンパク質Ａ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５％のアジ化ナトリウムを含有するｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、を含有する停止溶液を加えた。
【０１１１】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間放置し、次いで２５００ｒｐｍ、１１２４ｘｇで５分間遠心した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでウェル当り３０秒で読取った。
【０１１２】
酵素及び基質混合物を希釈するために使用したインキュベーション緩衝液は、ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含有していた。
【０１１３】
試験基質
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７  Ｍａｒ  １３；２３５（４７９４）：１３９４−１３９９；Ｌｅｅ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ．，Ｈｏｎｇ  Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ  Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ  Ｅ．Ｙ．）の一部のみを使用し、ＧＳＴタグに融合した。アミノ酸３７９−９２８（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣから入手ｐＬＲｂＲＮＬ）をコードする網膜芽細胞腫遺伝子のＰＣＲを行い、そして配列を、ｐＧＥｘ  ２Ｔ融合ベクター（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｂ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．Ｇｅｎｅ  ６７，３１（１９８８）；これは、誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、いずれものＥ．ｃｏｌｉ宿主中で使用するための内部ｌａｃ  Ｉｑ遺伝子、及びトロンビン開裂のためのコード領域を含有していた−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手）にクローンし；これを、アミノ酸７９２−９２８を増幅するために使用した。この配列を、再びｐＧＥｘ  ２Ｔにクローンした。
【０１１４】
このようにして得た網膜芽細胞腫７９２−９２８配列を、標準的な誘導性発現技術を使用してＥ．Ｃｏｌｉ（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）中に発現し、そして以下のように精製した。
【０１１５】
Ｅ．ｃｏｌｉペーストを、１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（ｐＨ７．５の５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５容量／容量％のＮＰ−４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロチニン及び１μｇ／ｍｌのペプスタチン）中に再分散し、そして１００ｍｌのホモジネート当り２×４５秒間で超音波処理した。遠心後、上清を、１０ｍｌのグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）に負荷し、そしてＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロチニン及び１μｇ／ｍｌのペプスタチン）で洗浄後、タンパク質を、キナーゼ緩衝液中の５０ｍＭの還元型グルタチオンで溶出した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）を含有する画分を収集し、そしてキナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終産物を、ドデカ硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）によって、８−１６％のＴｒｉｓ−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を使用して分析した。
【０１１６】
ＣＤＫ２及びサイクリンＥ
ＣＤＫ２及びサイクリンＥのオープンリーディングフレーム（open reading frame）を、ＨｅＬａ細胞及び活性化されたＴ細胞ｍＲＮＡをテンプレートとして使用して、逆転写酵素−ＰＣＲによって単離し、そして昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手、１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）にクローンした。次いでＣＤＫ２及びサイクリンＥを、昆虫ＳＦ２１細胞系（Ｆａｌｌ  Ａｒｍｙ  Ｗｏｒｍの卵巣組織から誘導されたＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞−商業的に入手可能）中に二重に発現させた［標準的なウイルスバキュロゴールド同時感染技術を使用］。
【０１１７】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産例
以下の例は、サイクリンＥ及びＣＤＫ２のそれぞれのウイルスに対するＭＯＩ３の二重感染を有する、ＳＦ２１細胞中のサイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％プルロニック中）の詳細を与える。
【０１１８】
ローラーボトル培養中で２．３３×１０６細胞／ｍｌまで増殖したＳＦ２１細胞を、使用して、１０×５００ｍｌのローラーボトルを、０．２×１０Ｅ６で接種した。ローラーボトルを、ローラーリグ上で２８℃でインキュベートした。
【０１１９】
３日（７２時間）後、細胞を計数し、そして２本のボトルの平均が１．８６×１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存率）であることを見出した。次いで培養物を、二重ウイルスで、それぞれのウイルスに対してＭＯＩ３で感染した。
【０１２０】
ウイルスを、培養物への添加前にいっしょに混合し、そして培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
【０１２１】
感染後の２日（４８時間）後、５リットルの培養物を回収した。回収時の全細胞の計数は、１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌ（９９％生存）であった。細胞を、２５００ｒｐｍで３０分間４℃で、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０ＲＳで、２５０ｍｌのロットで遠心した。上清を廃棄した。
【０１２２】
Ｃｄｋ２及びサイクリンＥの部分的同時精製
Ｓｆ２１細胞を、溶菌緩衝液（ｐＨ８．２の５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸、０．１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン及び１μｇ／ｍｌのアプロチニン）中に再懸濁し、そして２分間１０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中でホモジナイズした。遠心後、上清をＰｏｒｏｓ  ＨＱ／Ｍ  １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）に負荷した。Ｃｄｋ２及びサイクリンＥを、カラム体積の２０倍にわたる０−１ＭのＮａＣｌの勾配（プロテアーゼ阻害剤を含まない溶菌緩衝液中で行う）の最初に同時溶出した。同時溶出物を、抗Ｃｄｋ２及び抗サイクリンＥ抗体の両方（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用したウェスタンブロットによって検査した。
【０１２３】
同様にして、ＣＤＫ１及びＣＤＫ４の阻害を評価するために設計されたアッセイを構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ６２０７１）を、サイクリンＡ又はサイクリンＥ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｍ７３８１２参照）といっしょに使用することができ、そしてこのようなアッセイのための更なる詳細は、その関連する生化学的及び生物学的評価の部が本明細書中に参考文献として援用される、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８４５中に含まれている。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴って変化するが、一般的に、式（Ｉ）の化合物によって保有される活性は、２５０μＭないし１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度又は投与量によって証明することができる。
【０１２５】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイで試験された場合、実施例２８のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝０．００３μＭと測定された。
【０１２６】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの活性は、標準的な技術によって、例えば細胞増殖の阻害を測定し、そして細胞毒性を測定することによって評価することができる。
【０１２７】
細胞増殖の阻害は、タンパク質（即ち細胞）を染色し、そして従ってウェル中のタンパク質の量の推定値を与える蛍光染料、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で細胞を染色することによって測定することができる（Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．（１９８９）Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＣＩ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｐｒｉｎ．Ｐｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  １０：１−１２を参照されたい）。従って、以下は、細胞増殖の阻害を測定する詳細を提供する：
細胞を、９６ウェルプレートのプレート中の１００ｍｌの体積の適当な培地中に入れることができる；培地は、ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ及びＳＫ−ＵＴ−１に対してダルベッコ変法イーグル培地であることができる。細胞を、一晩付着させることができ、次いで阻害剤化合物を、各種の濃度で、ＤＭＳＯの１％（容量／容量）の最大濃度で加えることができる。対照プレートを分析して、投与前の細胞に対する値を得ることができる。細胞を、３７℃（５％ＣＯ２）で、３日間インキュベートすることができる。
【０１２８】
３日目の終りに、ＴＣＡを、プレートに１６％（容量／容量）の最終濃度で加えることができる。プレートを、４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、そしてプレートを水道水で洗浄することができる。乾燥後、１００ｍｌのＳＲＢ染料（１％の酢酸中の０．４％のＳＲＢ）を３０分かけて３７℃で加えることができる。過剰のＳＲＢを除去し、そしてプレートを１％の酢酸で洗浄することができる。タンパク質に結合したＳＲＢを、ｐＨ７．５の１０ｍＭのＴｒｉｓ中で可溶化し、そして３０分間室温で震盪することができる。ＯＤを５４０ｎｍで読み取り、そして増殖の５０％阻害を起こす阻害剤の濃度を、吸光度対阻害剤濃度の半対数プロットから決定することができる。光学密度を、細胞が実験の最初にプレートに入れられた時に得られたものより低くまで減少する化合物の濃度が、毒性の値を与えるものである。
【０１２９】
ＳＲＢアッセイで試験された場合、本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭないし１ｎＭの範囲であるものである。
【０１３０】
化合物の経口暴露の水準は、以下のアッセイによって測定することができる。このアッセイは、多くの時点における血液中で達成される化合物の濃度の半定量的測定値を与える。利用可能なデータは、化合物に対するＣｍａｘ（達成された最高濃度）、及びＡＵＣ（血漿濃度／時間曲線下面積）を含む。これは、経口投与後のそれぞれの化合物に対する血液水準を得る可能性の、ハイスループット手段を与え、そしてデータが投与量に対して正規化されているために、これは、それぞれの化合物の直接の比較を可能にする。
【０１３１】
ハイスループット血液水準アッセイ−ラット
６種の化合物の混合物を、ボルテックス混合、超音波処理及び高速剪断混合の組合せを使用してプロピレングリコール中で調剤する。この製剤は、５種類の試験化合物（１ｍｇ／ｍｌ）及び１種類の標準（０．５ｍｇ／ｍｌ）からなっている。得られた製剤は、溶液又は安定（≧数時間）な懸濁液である。
【０１３２】
製剤を≦１６時間絶食させ、次いで水（〜１０ｍｌ／ｋｇ）を事前投与した二匹のオスのラット（１７０−２５０ｇｍ）に投与（２ｍｌ／ｋｇ）する。試験化合物の投与量は２ｍｇ／ｋｇであり、そして標準は１ｍｇ／ｋｇである。
【０１３３】
一連の血液試料を、ラットから投与の０．５、１、２及び４時間後に尾部静脈から採取し、そして最終試料を投与の６時間後に採取する。
【０１３４】
血液試料を遠心し、そして血漿を分析のために除去する。所定の時点の二つの血漿試料を、分析に先立って混合する。
【０１３５】
総ての６種の化合物を含有し、濃度範囲（０．３ｎｇ／ｍｌないし３μｇ／ｍｌ）を包含する６種の補正標準の単一の組を、ブランクの血漿を加えることによって調製する。試料及び標準を、２体積のアセトニトリルとの沈澱によって抽出し、続いて遠心する。次いで得られた上清を水（１０倍）で希釈する。
【０１３６】
試料を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって分析し、そして与えられた化合物に対する、暴露の指標を得るために、得られた濃度を、Ｃｍａｘ、μｇ／ｍｌ（検出された最大の化合物水準）０−６時間のＡＵＣ、μｇ／時／ｍｌ（曲線下面積）及びｔｍａｘ、時（最大化合物水準が測定された時間）を決定するために使用する。
【０１３７】
ハイスループット血液水準アッセイ−マウス
上記のアッセイを、マウスをラットの代わりに使用して、しかし以下の変更を伴って行うことができる。
【０１３８】
マウスの側面において、１０匹のオスのマウスにラットと同一水準で投与するが、これらは絶食させられず、そして水を事前投与されない。更に、マウスからの試料は、総て、時点当り２匹のマウスによる最終である。
【０１３９】
実施例２５が上記のアッセイで試験された場合、ＡＰラットにおいて（下記参照）、１ｍｇ／ｋｇ投与量に正規化されて、Ｃｍａｘは０．３９９５μＭであり、そしてＡＵＣは０．８２９５μＭ.ｈ．であった。また、ＡＰマウスにおいて（下記参照）、１ｍｇ／ｋｇに正規化されて、Ｃｍａｘ＝０．６８μＭであり、そしてＡＵＣは１．５０μＭ．ｈ．であった。
【０１４０】
上記の実験で使用されたラットは、Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ（ＡＰ）ラットであったことを注記する。ＡＰラットは、ＩＣＩに、ウィスターユニットからＰｏｒｔｏｎ  Ｄｏｗｎを経由して１９４０年代に輸入されたウィスター派生の動物である。系統は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙｓに育成されることによって、再派生され、そして１９５９年からクローズドコロニーのままである。これらの動物に対する命名は、Ａｌｐｋ．．ＡＰｆＳＤである。
【０１４１】
上記の実験において使用されたマウスは、ＡＰマウスであった。ＡＰマウスは、もとは、商業的なブリーダーＳｃｈｏｅｆｉｅｌｄｓから１９５６年に得られた。系統は、ＣＤ−１Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ（商業的供給者）非交近マウスに育成されることによって再派生され、そしてそれ以来クローズドコロニーのままである。これらの動物に対する命名は、Ａｌｐｋ．．ＡＰｆＣＤ−１である。
【０１４２】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）のピリミジン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を伴って含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４３】
組成物は、経口投与のために例えば錠剤又はカプセルとして、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈環内又は注入を含む）のために滅菌溶液、懸濁液又は乳液として、局所投与のために軟膏又はクリームとして或いは直腸投与のために座薬として適した形態であることができる。
【０１４４】
一般的に、上記の組成物は、慣用的な方法で、慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、通常温血動物に、動物の体表面積の平方メートル当り５−５０００ｍｇの範囲内の単位投与量で、即ち概略０．１−１００ｍｇ／ｋｇで投与されるものであり、そしてこれは、通常治療的に有効な投与量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含有するものである。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の具体的な経路、及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特別な患者を治療している医師によって決定されることができる。
【０１４６】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１４７】
本出願人等は、本発明において定義される化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、この特性が、そのＣＤＫ阻害特性から得られると考えられることを見出した。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素によって独力で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において有用であることが予想される、即ち、化合物をこのような治療を必要とする温血動物におけるＣＤＫ阻害効果を産生することに使用することができる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害によって特徴付けられる悪性細胞の増殖を治療するための方法を提供し、即ち、化合物は、ＣＤＫの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖効果を産生するために使用することができる。本発明のこのような化合物は、ＣＤＫが、白血病並びに乳房、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌のような多くの普通のヒトの癌に関係しているために、広い範囲の抗癌特性を保有することが予想される。従って、本発明の化合物が、これらの癌に対する抗癌活性を保有するものであることが予想される。本発明の化合物が、ある範囲の白血病、リンパ系腫瘍並びに肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓のような組織の癌種及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有することが更に予想される。特に、本発明のこのような化合物が、例えば大腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を都合よく遅延することが予想される。更に具体的には、本発明のこのような化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが、例えば大腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮膚のある種の癌を含む、ＣＤＫに伴う原発性及び再発性固形腫瘍、特にその増殖及び伝播がＣＤＫに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが予想される。
【０１４８】
本発明の化合物が、白血病、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病を含む広い範囲の他の疾病状態における他の細胞増殖性疾病に対する活性を保有するものであることが更に予想される。
【０１４９】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；並びにヒトのような温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、阻害効果は、Ｓ期への進入又はそれを通る進行を、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によって、そしてＭ期をＣＤＫ１の阻害によって防止することによって産生される。
【０１５０】
本発明の更なる特徴によれば、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における、特に癌の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１５１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を産生する治療を必要とするヒトのような温血動物においてそのような効果を産生する方法であって、有効な量の直ぐ上で定義したとおりの化合物を、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。特に、阻害効果は、Ｓ期への進入又はそれを通る進行を、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によって、そしてＭ期をＣＤＫ１の阻害によって防止することによって産生される。
【０１５２】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を産生する治療を必要とするヒトのような温血動物においてそのような効果を産生する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。特に、阻害効果は、Ｓ期への進入又はそれを通る進行を、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４、特にＣＤＫ２の阻害によって、そしてＭ期をＣＤＫ１の阻害によって防止することによって産生される。
【０１５３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５４】
特に、癌の治療を必要とするヒトのような温血動物において癌を治療する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５８】
従って本発明のこの側面によれば、医薬としての使用のための本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１５９】
本発明の更なる側面によれば、細胞周期阻害効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６０】
本発明の更なる側面によれば、抗細胞増殖効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６１】
本発明の更なる側面によれば、ＣＤＫ２阻害効果の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６２】
本発明の更なる側面によれば、癌の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６３】
本発明の更なる側面によれば、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６４】
本発明の更なる側面によれば、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６５】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果を産生する治療を必要とする温血動物において細胞周期阻害効果を産生する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１６６】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果を産生する治療を必要とする温血動物において抗細胞増殖効果を産生する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１６７】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果を産生する治療を必要とする温血動物においてＣＤＫ２阻害効果を産生する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１６８】
本発明の更なる側面において、癌の治療を必要とする温血動物において癌を治療する方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１６９】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌を治療することを必要とする温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７０】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病を治療することを必要とする温血動物においてそのような治療をする方法であって、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７１】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７２】
本発明の更なる側面において、医薬としての使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又その医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７３】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７４】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７５】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果の産生における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７６】
本発明の更なる側面において、癌の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７７】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７８】
本発明の更なる側面において、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７９】
本発明の更なる側面において、細胞周期阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８０】
本発明の更なる側面において、抗細胞増殖効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８１】
本発明の更なる側面において、ＣＤＫ２阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８２】
本発明の更なる側面において、癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８３】
本発明の更なる側面において、白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８４】
本発明の更なる側面によれば、癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病並びに網膜血管増殖を伴う眼疾病の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１８５】
ＣＤＫ２開始のような必須のＳ期開始活性の阻害によって、細胞がＤＮＡ合成に進入することを防止することは、更に身体の正常な細胞を、細胞周期特異的医薬品の毒性から保護することにおいても有用であることができる。ＣＤＫ２又はＣＤＫ４の阻害は、Ｓ期、Ｇ２又は有糸分裂において作用する細胞周期特異的医薬品の毒性を制約することができ、正常な細胞の細胞周期への進行を防止するものである。このような保護は、これらの薬剤に通常伴う毛髪の喪失の防止となることができる。
【０１８６】
従って、本発明の更なる側面において、細胞保護剤としての使用のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１８７】
従って、本発明の更なる側面において、医薬品による悪性症状の治療から起こる毛髪喪失を防止することにおける使用のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１８８】
毛髪喪失を起こすことが知られた悪性症状を治療するための医薬品の例は、イホスファミド及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン及びシタラビンのような代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド及び類似体；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；イリントテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄ及びマイトマイシンのような細胞毒性抗生物質；並びにエトポシド及びトレチノインのような他のものを含む。
【０１８９】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、一つ又はそれより多い上記の医薬品と共に投与することができる。この場合、式（Ｉ）の化合物は、全身的な又は非全身的な手段によって投与することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、非全身的手段、例えば局所投与によって投与することができる。
【０１９０】
従って、本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における、医薬品による一つ又はそれより多い悪性症状のための治療中の毛髪喪失を防止する方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９１】
本発明の更なる特徴において、ヒトのような温血動物における、医薬品による一つ又はそれより多い悪性症状のための治療中の毛髪喪失を防止する方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、有効な量の前記の医薬品と同時、連続又は別個投与で、前記の動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９２】
本発明の更なる側面によれば、医薬品による一つ又はそれより多い悪性症状のための治療から起こる毛髪喪失を防止することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、及び前記の医薬品を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１９３】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、及び毛髪喪失を起こすことが知られた悪性症状を治療するための医薬品を含んでなるキットが提供される。
【０１９４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；
ｂ）第２の単位剤形中の；毛髪喪失を起こすことが知られた悪性症状を治療するための医薬品；及び
ｃ）前記の第１及び第２の剤形を含有するための容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０１９５】
本発明のもう一つの特徴によれば、医薬品による悪性症状の治療中の毛髪喪失の防止のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１９６】
本発明の更なる側面によれば、毛髪喪失の防止のための組合せ治療が提供され、当該方法は、所望による医薬的に受容可能な希釈剤又は担体といっしょの、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと、有効な量の悪性症状の治療のための医薬品の、ヒトのような温血動物への同時、連続又は別個投与、を含む。
【０１９７】
先に記述したように、特定の細胞増殖性疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。例えば１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が予想される。
【０１９８】
本明細書中で先に定義したＣＤＫ阻害活性は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。医学の腫瘍学の分野において、癌を持つそれぞれの患者を治療するために治療の異なった形態の組合せを使用することは通常の習慣である。医学の腫瘍学において、本明細書中で先に定義した細胞周期阻害治療に加えて、このような連合治療の他の成分は：手術、放射線療法又は化学療法であることができる。このような化学療法は、治療剤の三つの主要な範疇：
（ｉ）本明細書中で先に定義したものと同一又は異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール（letrazole）、ボロゾール（vorazole）、エキセメスタン）、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド（luprolide））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）及び増殖因子機能の阻害剤、（このような増殖因子は、例えば血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子を含み、このような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）のような細胞増殖抑制剤；並びに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えばメトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
を包含することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、及び癌の連合治療のために本明細書中で先に定義したとおりの更なる抗腫瘍性物質を含んでなる医薬製品が提供される。
【０１９９】
治療的医薬としてのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の探求の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０２００】
上記の他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴において、別の方法並びに本明細書中に記載された本発明の化合物の好ましい態様も、更に適用される。
【０２０１】
実施例
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶媒は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、ロータリエバポレーターを使用して、減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルのプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のためのみに与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルのデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のためのみに与えられ、そして必然的に入念な過程開発によって得ることができるものではない；より多い物質が必要な場合、製造を繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）項で与えられる；そして、
（ｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを使用して化学イオン化（ＣＩ）モードで、７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、親質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述しない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘｉ）他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が、先の実施例に記載したものと類似であると記載されている場合、使用された量は、先の実施例において使用されたものと、ミリモル比当量である；
（ｘｖｉ）以下の略語：
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル；
ＭｅＯＨ            メタノール；
ｅｔｈｅｒ          ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ            エタノール；
ＨＡＴＵ            ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウム；
ＤＣＭ              ジクロロメタン；
ｃＰｒ              シクロプロピル；
ＲＰＨＰＬＣ        逆相高速液体クロマトグラフィー；
ＨＢＴＵ            ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＰＰＦ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム；
ＴＥＡ              トリエチルアミン；
ＤＭＦＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド；及び
ＸＡＮＴＰＨＯＳ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）
キサンテン；
が使用されている。
【０２０２】
実施例１
４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１８；０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（ＧＢ２２７６１６０中の中間体４；０．９ｍｍｏｌ、２１８ｍｇ）を、窒素雰囲気下のジオキサン（５ｍｌ）中で予備混合し、そして反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。反応物をシリカゲルのカラムに直接注ぎ、そしてＤＣＭ、１．０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。白色の泡状物を得た（０．２１ｇ、８１％）。ＮＭＲ（４００．１３２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．５８（七重線，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７９。
【０２０３】
実施例２−２０
以下の化合物を、実施例１の方法によって、そして同一規模で、適当なアミド出発物質（商業的に入手不可能な場合、製造の方法を示した）及び４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１８）を使用して製造した。
【０２０４】
【化１２】
2008524191.tif 000014
【０２０５】
【表１】
2008524191.tif 000015
【０２０６】
【表２】
2008524191.tif 000016
【０２０７】
【表３】
2008524191.tif 000017
実施例２１
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１７；０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（方法８；０．７０ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）を、窒素下のジオキサン（５ｍｌ）中で予備混合し、そして反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。反応物をシリカゲルのカラムに直接注ぎ、そしてＤＣＭ、１．０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。白色の泡状物を得た（１５０ｍｇ、５９％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．５６（七重線，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４０１。
【０２０８】
実施例２２−５５
以下の化合物を、実施例２１の方法によって、そして同一規模で、適当なアミド出発物質（商業的に入手不可能な場合、製造の方法を示した）及び適当なアミンを使用して製造した。
【０２０９】
【化１３】
2008524191.tif 000018
【０２１０】
【表４】
2008524191.tif 000019
【０２１１】
【表５】
2008524191.tif 000020
【０２１２】
【表６】
2008524191.tif 000021
【０２１３】
【表７】
2008524191.tif 000022
【０２１４】
【表８】
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【０２１５】
【表９】
2008524191.tif 000024
【０２１６】
【表１０】
2008524191.tif 000025
【０２１７】
【表１１】
2008524191.tif 000026
実施例５６−７４
以下の化合物を、実施例２１の方法によって、そして同一規模で、適当なアミド出発物質（商業的に入手不可能な場合、製造の方法を示した）及び適当なアミンを使用して製造した。
【０２１８】
【化１４】
2008524191.tif 000027
【０２１９】
【表１２】
2008524191.tif 000028
【０２２０】
【表１３】
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【０２２１】
【表１４】
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【０２２２】
【表１５】
2008524191.tif 000031
実施例７５
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
ＨＢＴＵ（２５７ｍｇ）を、４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩（方法５６；２４０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで３−アミノテトラヒドロチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド塩酸塩（１７０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３９μｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ（８０ｍｌ）で洗浄した。水層を更にＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、そして有機物を真空中で濃縮した。残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を、１０ｇのＳＣＸ−２カラムに注ぎ、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性溶出物の蒸発により、表題化合物を、白色の固体（１５０ｍｇ、４９％）として得た。ＮＭＲ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５５。
【０２２３】
実施例７６−８９
以下の化合物を、実施例７５の方法によって、そして同一規模で、適当なアミン出発物質（商業的に入手不可能な場合、製造の方法を示した）及び適当な酸を使用して製造した。
【０２２４】
【化１５】
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【０２２５】
【表１６】
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【０２２６】
【表１７】
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【０２２７】
【表１８】
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実施例９０
４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル（方法２０；１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）及びＫＯＨ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間加熱還流し、ＥｔＯＨを真空中で除去し、そして溶液をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を除去して、白色の固体を得た。ＤＣＭ（３ｍｌ）、続いてエーテルを固体に加えた。固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（９４ｍｇ、５４％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．７４（七重線，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３６。
【０２２８】
実施例９１
４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル（方法２１；１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）及びＫＯＨ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間加熱還流し、ＥｔＯＨを真空中で除去し、そして反応物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を除去して、白色の固体を得た。ＤＣＭ（３ｍｌ）を、続いてエーテルを固体に加えた。固体を濾過し、そして乾燥した（１０８ｍｇ、５７％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（七重線，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５５。
【０２２９】
実施例９２
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１７、０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（方法２４、０．２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下のジオキサン（７ｍｌ）中に加え、そして１５０℃でマイクロ波中で１時間加熱した。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上での精製によって、黄色の泡状物を得て、ＲＰＨＰＬＣによる更なる精製により、表題化合物を無色の泡状物（１８７ｍｇ、５３％）として得た。ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＡｃＯＨ−ｄ４，３７３Ｋ）１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．３５（七重線，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２０。
【０２３０】
実施例９３
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
表題化合物を、４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１８）を方法１７の代わりに使用したことを除いて、実施例９２と同様な方法で製造した。ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＡｃＯＨ−ｄ４，３７３Ｋ）８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．５２（七重線，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ４０２。
【０２３１】
実施例９４
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（方法１７、１４９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（方法２９、２３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中の還流中で、１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空中で蒸発し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。エーテルによる摩砕によって表題化合物を、無色の固体（１９０ｍｇ、６７％）として得た。ＮＭＲ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８（見掛けｔ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５２。
【０２３２】
実施例９５
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例９４のために先に記載した方法及び規模を使用して、しかし４−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド（方法３０）を、４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（方法２９）の代わりに使用して製造した。無色の固体を得た（１６０ｍｇ、５８％）。ＮＭＲ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），５．５１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．３７（見掛けｔ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３９。
【０２３３】
実施例９６
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド
３−［（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９７；５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、そして残留物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２、１ｇ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（２９ｍｇ、７１％）として得た。ＮＭＲ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），５．３２−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ  ＤＭＳＯの下），２．４５−２．３０（ｍ，４Ｈ  ＤＭＳＯの下），１．９０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３８。
【０２３４】
実施例９７
３−［（４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１７；１４９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−［（４−ヨードベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法６１；２９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下の１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中の還流中で、１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。エーテルによる摩砕によって、表題化合物を、白色の固体（２３２ｍｇ、６９％）として得た。ＮＭＲ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），５．５３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ  ＤＭＳＯの下）２．５４−２．３５（ｍ，２Ｈ  ＤＭＳＯの下），１．９４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
出発物質の製造
方法１
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
塩化４−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、そしてこれに、ＴＥＡ（７．０ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルアミン（２０ｍｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｎ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ；５０ｍｌ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体（５．１ｇ、９８％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２８。
【０２３６】
方法２
４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
塩化４−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、これに、ＴＥＡ（７．０ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルアミン（２０ｍｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｎ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ；５０ｍｌ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体（４．８ｇ、９８％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．１６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１５。
【０２３７】
方法３
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
塩化４−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に加え、これに、ＴＥＡ（７．０ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロピルアミン（１．７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、２．０ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体（４．７ｇ、８６％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｑ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４１。
【０２３８】
方法４
４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−シアノベンゼン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び過ホウ酸ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中に溶解し、そして１時間加熱還流した。追加の２．０ｇの過ホウ酸ナトリウムを加え、そして反応物を１時間還流した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。エーテルを加えて、いずれもの残存する出発物質を溶解し、そして固体を１０分間撹拌し、そして濾過して、表題化合物（１．７ｇ、８８％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２３９】
方法５
４−ブロモ−２−クロロベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ−シアノベンゼン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び過ホウ酸ナトリウム（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中に溶解し、そして１時間加熱還流した。追加の２．０ｇの過ホウ酸ナトリウムを加え、そして反応物を１時間還流した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。エーテルを加えて、いずれもの残存する出発物質を溶解し、そして固体を１０分間撹拌し、そして濾過した（１．３５ｇ、６２％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），１２．３８−１２．３１（ｍ，２Ｈ），１２．１３（ｄ，１Ｈ）。
【０２４０】
方法６
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に加え、これに、塩化オキサリル（０．６１ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加え、反応物をガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にジメチルアミン（２０ｍｌ、ＴＨＦ中の２Ｎ）を加え、そして反応物を更に１０分間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色いゴム状物を得た。ゴム状物を、４０％エーテル／イソヘキサン、６０％エーテル／イソヘキサン、そして最後にエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。透明なゴム状物を得た（１．０ｇ  ８９％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４３。
【０２４１】
方法７
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に加え、これに、塩化オキサリル（０．６１ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加え、反応物を、ガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にメチルアミン（３０ｍｌ、ＴＨＦ中の２Ｎ）を加え、そして反応物を更に１０分間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。固体を最小量のＤＣＭ中に溶解し、これに、エーテル及びイソヘキサンを、白色の固体が沈澱するまで加えた。固体を濾過し、そして乾燥した（１．０ｇ  ９４％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２９。
【０２４２】
方法８
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに加え、これに、塩化オキサリル（１．２ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加え、反応物を、ガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物に、トリエチルアミン（６．３ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を、続いてジメチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ、５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られたゴム状物を、２０％エーテル／イソヘキサン、４０％エーテル／イソヘキサン、そして最後にエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明なゴム状物を得た（１．２ｇ  ５４％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４７。
【０２４３】
方法９
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに加え、これに、塩化オキサリル（１．２ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加え、反応物を、ガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にトリエチルアミン（６．３ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミン（１０ｍｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｎ）を加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ、５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、ＤＣＭで溶出するシリカのプラグを通過させることにより精製し、得られた黄色の固体を、２０％エーテル／イソヘキサンに加え、そして１０分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（１．１ｇ  ５２％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３２。
【０２４４】
方法１０
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに加え、これに、塩化オキサリル（１．２ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加え、反応物をガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にトリエチルアミン（６．３ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロピルアミン（１．０６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ、５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得た。固体を、エーテル（３０ｍｌ）中で１０分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（１．４ｇ  ６０％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｑ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５９。
【０２４５】
方法１１
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに加え、これに、塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加えた。反応物を、ガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を、続いてジメチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ、５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ゴム状物を得た。ゴム状物を、２０％エーテル／イソヘキサン、４０％エーテル／イソヘキサン、そして最後にエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。透明なゴム状物を得た（１．０５ｇ  ９５％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６３。
【０２４６】
方法１２
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに加え、これに、塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを加えた。反応物を、ガスが放出されなくなるまで撹拌した（約３０分）。反応物にトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロピルアミン（０．４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（２．０Ｎ、５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得た。エーテルを固体に加え、これを１０分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（１．０ｇ  ８６％）。Ｍ／ｚ  ２７５。
【０２４７】
方法１３
４−ブロモ−２−メチルベンズアミド
４−ブロモ−２−メチルシアノベンゼン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水（４：１、１８０ｍｌ）に加え、これにＫＯＨ（６．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６時間加熱還流した。反応物を冷却させた（固体が沈澱した）。ＥｔＯＨを、元の体積の２５％が残るまで真空中で除去した。固体を濾過し、そして乾燥した。 ＮＭＲ（２９９．９５５ＭＨｚ）７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１５。
【０２４８】
方法１４
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍｌ）中で予備混合し、そして１０分間撹拌した。これに、２−ヒドロキシエチルアミン（０．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１時間撹拌してから、水（５０ｍｌ）でクエンチした。反応物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。ゴム状物を、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、そして最後にＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ワックス状の固体を得た（２．１５ｇ、９０％）。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６４。
【０２４９】
方法１５
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
４−ブロモ安息香酸（５．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（８．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．１ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中で予備混合し、そして１０分間撹拌し、これに、２−ヒドロキシエチルアミン（１．８２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１時間撹拌してから、２．０ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチした。反応物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を熱ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、溶液を冷却させてから、エーテル（２０ｍｌ）を加えた。白色の固体が沈澱し、これを濾過し、そして乾燥した。ＮＭＲ（２９９．９５５ＭＨｚ）８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４５。
【０２５０】
方法１６
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４；５．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の周囲温度の撹拌された溶液に、（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１４．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を約５分かけて分割して加えた。温度を僅かな冷却によって２５−３０℃に維持した。９０分間撹拌した後、反応混合物を氷／アセトン中で冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解した。これを、アンモニア水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発した。表題化合物を、二つの別個のカラム（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで３．５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を使用するシリカゲルのＭＰＬＣによって、金色の粘性の油状物として単離し、これは、数週間かけた放置で結晶化した。収量＝２．５０ｇ（４２％）であった。ＮＭＲ  １．４０（ｄ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），４．７０（七重線，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）；フッ素ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ）：−１６６．７（ｄ）；ｍ／ｚ  ２４０。
【０２５１】
方法１７
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法１６；４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ブタノール（８０ｍｌ）中で予備混合し、そして３０時間加熱還流した。反応物を冷却させてから、水（２００ｍｌ）でクエンチし、次いで反応物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温ＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第２の収穫（３．１８ｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４０（七重線，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３６。
【０２５２】
方法１８
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４  ４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）中で予備混合し、そして３０時間加熱還流した。反応物を冷却させてから、水（５０ｍｌ）でクエンチした。次いで反応物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温ＤＣＭ中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第２の収穫（３．１８ｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（２９９．９５４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．４５（七重線，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２１８。
【０２５３】
方法１９
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
水素化ナトリウム（０．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアミド（方法５；０．９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（０．３６ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ゴム状物を得た。ゴム状物を、ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そして最後に２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィーにかけて、モノ及びジアルキル化された生成物の混合物を得た。エーテル／イソヘキサン（１：１）を混合物に加え、ジアルキル物質を溶解して、必要な付加体を残し、これを濾過し、そして乾燥した（０．１２ｇ、１３％）。
【０２５４】
方法２０
４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１のために先に記載した方法及び規模を使用して、しかし４−ブロモ−シアノベンゼンを、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの代わりに使用して製造した。生成物を、白色の泡状物（１６５ｍｇ、７５％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．５８（七重線，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１９。
【０２５５】
方法２１
４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例１のために先に記載した方法及び規模を使用して、しかし４−ブロモ−シアノベンゼンを、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの代わりに使用して製造した。白色の泡状物を得た（１９０ｍｇ、８８％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．５２（七重線，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３６。
【０２５６】
方法２２
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミド
ブロモ−メチル安息香酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、シクロプロピルアミン（３．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（２１ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌してから、ＤＭＦを真空中で除去し、得られたゴム状物を２．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、沈澱した固体を濾過し、ＤＣＭ中に溶解し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体（１０．２ｇ、８７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５４。
【０２５７】
方法２３
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヨード−ベンズアミド
２−ヨード−４−クロロ安息香酸（１０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１７．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、続いてシクロプロピルアミン（２．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．５ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌してから、２．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、暗黄色の固体を得た。これをＤＣＭで溶出してシリカのパッドを通過させ、濾液を真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。エーテル（２００ｍｌ）を加え、スラリーを２０分間超音波処理し、次いでイソ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、そして系を１０分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、無色の固体（９．３ｇ、８２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２２。
【０２５８】
方法２４
４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヨード−ベンズアミド（方法２３；８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１．７ｇ、３ｍｍｏｌ）及びシアン化テトラメチルアンモニウム（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍｌ）に加え、そして２時間加熱還流した。反応物を濾過し、そして濾液を真空中で除去して、黒色の固体を得た。これを水（２００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−２．５％のＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を褐色の固体として得た。褐色の固体をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に加え、加熱し、そして次いで超音波処理した。得られた固体を濾過し、そして乾燥した（４．４ｇ、８０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２１。
【０２５９】
方法２５
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、方法１６と同様な方法で、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２３）を、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用して製造した。ＮＭＲ  １．２（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）；フッ素ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ）−１６８．２（ｄ）；ｍ／ｚ  ２２６。
【０２６０】
方法２６
５−フルオロ−４−（３−エチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
表題化合物を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法２５）を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用することによって、方法１７と同様な方法によって製造した。ＮＭＲ  ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２２。
【０２６１】
方法２７
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３５中の方法３７）を、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用することによって、方法１６と同様な方法によって製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，７Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２５２。
【０２６２】
方法２８
５−フルオロ−４−（３−シクロブチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
表題化合物を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−シクロブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法２７）を、（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの代わりに使用することによって、方法１７と同様な方法によって製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１７（五重線，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０２６３】
方法２９
４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１−メチルピペリジン−４−アミン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下のＴＨＦ（２００ｍｌ）中で撹拌した。塩化４−ヨードベンゾイル（１１．７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加えた。撹拌を更に１６時間継続し、次いで溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）間に分配した。有機物を水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体（１３．２ｇ、８８％）として得た。ＮＭＲ  ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），３．７７−６．６２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５（見掛けｑ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４５。
【０２６４】
方法３０
４−ヨード−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下のＴＨＦ（２００ｍｌ）中で撹拌した。塩化４−ヨードベンゾイル（１３．２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を、分割して５分かけて加えた。撹拌を更に１６時間継続し、次いで溶媒を真空中で除去した。得られた固体を１ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）中で１０分間超音波処理し、次いで濾過によって単離し、そして水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空中で６０℃で２４時間乾燥した（１０．３ｇ、５７％）。ＮＭＲ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．３６（見掛けｔ，２Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３２。
【０２６５】
方法３１
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−イソブチルアミド
エチル（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加え、ＴＥＡ（３２ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を加え、続いて塩化イソ−ブチリル（１０．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色い油状物（１２．９ｇ、７２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  １９７。
【０２６６】
方法３２
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−イソブチルアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−イソブチルアミド（方法３１；１５．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（３．９ｇ）をＥｔＯＨに加え、そして４気圧で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、そして反応物を１０分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（１１ｇ、６９％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）７．５７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  １９９。
【０２６７】
方法３３
１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−イソブチルアミド（方法３２；１１ｇ、０．０５６ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．７ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして４時間加熱還流した。反応物に、固体のＮＨ４Ｃｌ（４．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を加え、そしてこれを一晩撹拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式（bulb-to-bulb）蒸留（０．７６ｍｍｂａｒ／１２０℃）により蒸留して、透明な油状物（８．２ｇ、８１％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．０４（七重線，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  １８１。
【０２６８】
方法３４
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法３３；７．０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（１３．３ｍｌ、０．０７８ｍｏｌ）をＤＭＦに加え、そして１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、暗色のゴム状物を得た。エーテル（５０ｍｌ）をゴム状物に加えて、金色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物（７．７ｇ、８４％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３６。
【０２６９】
方法３５
４−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法３４；６．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（１２．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）をブタノール（１００ｍｌ）に加え、そして５日間加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。ＤＣＭ（５ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）を加え、そして懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（５．０ｇ、７７％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），３．１３（七重線，１Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３２。
【０２７０】
方法３６
シクロプロパンカルボン酸エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加え、これに、ＴＥＡ（３２ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を加え、続いて塩化シクロプロピルカルボニル（１０．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（１２．２ｇ、６９％）を得て、これを更なる精製なく使用した。
【０２７１】
方法３７
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−シクロプロピルアミド
シクロプロパンカルボン酸エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド（方法３６；１２．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（３．０ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に加え、そして４気圧で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、これを１０分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を得た。（９．２ｇ、５９％）；ｍ／ｚ  １９７。
【０２７２】
方法３８
１−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−シクロプロピルアミド（方法３７；９．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．３ｇ、０．０５６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして４時間加熱還流した。反応物に、固体のＮＨ４Ｃｌ（４．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を真空中で除去してオレンジ色の油状物を得た。これを連続球式蒸留により蒸留（０．５０ｍｂａｒ／１１０℃）して、透明な油状物（５．０ｇ、６０％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １７９。
【０２７３】
方法３９
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法３８；３．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（６．７ｍｌ、０．０３９ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、反応物を１０分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た（３．４ｇ、７２％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），３．１３−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３４。
【０２７４】
方法４０
４−（３−エチル−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法３９；３．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（６．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、ブタノール（６０ｍｌ）に加え、そして４日間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水（５０ｍｌ）を加え、そして残留物をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。ＤＣＭを、続いてエーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、白色の固体（２．７５ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２３０。
【０２７５】
方法４１
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍｌ）中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸無水物（１６．９ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（１８ｇ、８８％）を得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２３。
【０２７６】
方法４２
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（方法４１；１８．０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（４．０ｇ）を、４気圧の水素の雰囲気下で３日間反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得て、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びエーテル（１００ｍｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体（１１．６ｇ、６４％）を得た；ｍ／ｚ  ２２５。
【０２７７】
方法４３
１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（方法４２；１１．６ｇ、０．０５１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を、ジオキサン（１８０ｍｌ）に加え、そして２時間加熱還流した。反応物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。イソヘキサン中の０−４０％エーテルを使用する、シリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、透明な油状物（８．９ｇ、８５％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２０７。
【０２７８】
方法４４
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン
１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法４３；７．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（１１．６ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。エーテルを、続いてイソヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。（７．６ｇ、８５％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６２。
【０２７９】
方法４５
４−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（３−エチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（方法４４；６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（８．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を、２−メトキシエトキシエーテル（８０ｍｌ）に加え、そして１４０℃で２日間加熱した。反応物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水（１００ｍｌ）を加え、そして系をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。エーテル（２０ｍｌ）を、続いてイソヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、オフホワイト色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥した（５．９ｇ、１００％）；ｍ／ｚ  ２５８。
【０２８０】
方法４６
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
エチル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩（１５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）及びＴＥＡを、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に加え、これを、０℃に冷却してから、塩化ジフルオロアセチル（１１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色い油状物（９．０ｇ、４８％）を得た。Ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８１】
方法４７
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−アセトアミド
Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（方法４６；９．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、炭素上の１０％パラジウム（３ｇ）で４気圧の圧力下で処理した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭを加え、そして反応物を濾過して、オフホワイト色の固体（３．０ｇ、３３％）を得た；ｍ／ｚ  ２０７。
【０２８２】
方法４８
１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−｛１−［１−アミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２−ジフルオロ−アセトアミド（方法４７；３．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）に加え、そして一晩加熱還流した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。エーテルを溶出剤として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体（２．４ｇ、９２％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  １８９。
【０２８３】
方法４９
（Ｅ）−１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法４８；２．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（４．４ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に加え、そして１３０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色い固体を得た。ＤＣＭ（３．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、１０分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た（２．７ｇ、８５％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ），３．１９−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４４。
【０２８４】
方法５０
４−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−ジフルオロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法４９；２．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、エチレングリコールジエチルエーテル（３０ｍｌ）に加え、そして１３７℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭ（５．０ｍｌ）を、続いてエーテル（５０ｍｌ）を加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た（２．５ｇ、９６％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４０。
【０２８５】
方法５１
Ｎ−［（Ｚ）−１−アセチル−２−アミノビニル］−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキシアミド
ＥｔＯＨ中の、シクロプロパンカルボン酸−イソプロピル−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド（ＷＯ０３／０７６４３４中の方法３６；１８ｇ、０．０８６ｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（３．０ｇ）を、４気圧の圧力で水素と反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得て、エーテルを加え、そして固体を濾過した（７．９ｇ、４４％）；ｍ／ｚ  ２１１。
【０２８６】
方法５２
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン
Ｎ−［（Ｚ）−１−アセチル−２−アミノビニル］−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキシアミド（方法５１；７．９ｇ、０．０３８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．２８ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に加え、そして一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を飽和のＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で処理し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。１００％エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物（３．９ｇ、５３％）として得た。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  １９３。
【０２８７】
方法５３
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノン（方法５２；３．７４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（６．６６ｍｌ、０．０３９ｍｏｌ）を、ＤＭＦに加え、そして１３０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去してオレンジ色のゴム状物を得て、ＤＣＭを、続いてエーテルを加えて、表題化合物を黄色の固体として得て、これを濾過し、そして乾燥した（４．５ｇ、９６％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．６１（七重線，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０２８８】
方法５４
４−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
（Ｅ）−１−（２−シクロプロピル−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（方法５３；４．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（６．５５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、エチレングリコールジエチルエーテル（７５ｍｌ）に加え、そして１４２℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水（１００ｍｌ）を加え、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。ＤＣＭを、続いてエーテルを加え、混合物を３０分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した（３．６ｇ、７８％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．５７（七重線，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）  １．０５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４４。
【０２８９】
方法５５
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１８；７．８ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）中の溶液に、４−ヨード安息香酸エチル（９．４４５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６１ｍｇ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１．７８５ｇ）、及び炭酸セシウム（２２．２９ｇ）を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の２−５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、黄色の固体（３．８２ｇ、３１％）として得た。ＮＭＲ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３６６。
【０２９０】
方法５６
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩
４−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法５５；３．８２ｇ）を、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶解し、次いでＮａＯＨ（４１９ｍｇ）の水（２０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水（４００ｍｌ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体（３．５３ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲ  ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８２−５．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３８。
【０２９１】
方法５７
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン（方法１７；５．３２ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）中の溶液に、４−ヨード安息香酸エチル（３．５９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０５ｍｇ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１．１８ｇ）、及び炭酸セシウム（１４．７４ｇ）を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の２−５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、黄色の固体（２．７５ｇ、３２％）として得た。ＮＭＲ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．４７−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８４。
【０２９２】
方法５８
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸リチウム塩
４−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸エチル（方法５７；２．７５ｇ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム（３０１ｍｇ）の水（１５ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、そして水（３００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）間に分配した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体（２．０７ｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．５６−５．４６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５６。
【０２９３】
方法５９
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（９．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中に溶解した。これに、メチルピペリジン−４−アミン（２．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（８．８ｍｌ、０．０５１ｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌し、そしてＤＭＦを真空中で除去した。得られた固体を２．０ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色のスラッジを得て、これは、冷却により固化した。この固体をＤＣＭ中に溶解し、そしてエーテルを固体が沈澱するまで加えた。次いで表題化合物を濾過して取出し、そして乾燥した（７．３ｇ、１００％）。ＮＭＲ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１６。
【０２９４】
方法６０
４−［１−イソプロピル−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
表題化合物を、方法１７の方法によって、そして同じ規模で、炭酸グアニジン及び３−（ジメチルアミノ）−１−［１−イソプロピル−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３４の方法５０）を使用して製造した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．３０（七重線，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２４８。
【０２９５】
方法６１
３−［（４−ヨードベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下のＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。塩化４−ヨードベンゾイル（１．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１分かけて分割して加えた。撹拌を更に２時間継続した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）間に分配した。有機物を水（１０ｍｌ）及び食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８０％）として得た。ＮＭＲ  ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），４．００−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．７９（見掛けｔ，２Ｈ），１．９５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，１１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４３１。
【０２９６】
方法６２
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２４．４ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を、ＫＭｎＯ４（２４ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を９５℃で２時間加熱し、次いで更なるＫＭｎＯ４（２４ｇ）加え、更に９５℃で２時間後、更なるＫＭｎＯ４（２４ｇ）を加え、そして加熱を９５℃で１８時間維持した。次いで熱混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして水で洗浄した。濾液を、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そして白色の懸濁液を濾過し、そして乾燥して、生成物（７．３３ｇ）を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、そして真空中で蒸発して、更なる生成物を得た。混合した生成物（７．９２ｇ、２８％）。ＮＭＲ：７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ２１７。
【０２９７】
方法６３
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
塩化オキサリル（７．０ｍｌ、７９．９２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（方法６２；７．９２ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）の、触媒量のＤＭＦを含有するＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の懸濁液に加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解し、そしてジメチルアミン（ＥｔＯＨ中の５．６Ｍ）（１７ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（５．０１ｇ、５６％）を得た。ＮＭＲ  ７．５６−７．６２（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；Ｍ／ｚ  ２４８。
【０２９８】
実施例９８
以下は、ヒトの治療的又は予防的使用における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を例示する：
【０２９９】
【表１９】
2008524191.tif 000036
【０３００】
【表２０】
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【０３０１】
【表２１】
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【０３０２】
【表２２】
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【０３０３】
【表２３】
2008524191.tif 000040
【０３０４】
【表２４】
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【０３０５】
【表２５】
2008524191.tif 000042
注記
上記の製剤は、製薬技術において公知の慣用的な方法によって得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣用的な手段、例えば酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えることによって、腸溶性被覆をすることができる。
【国際調査報告】
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