(57)【要約】  本発明の目的は、治療上の血糖値低下効果を有する化合物を提供することである。該化合物は膵性糖尿病の予防及び治療のために特に適している。このために、本発明は、式(I)の化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；Ａは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ(ＣＨ3)−であり；Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル又はＮＨ(ＣＯ)であり；Ｄは、フェニル、ヘテロ環である。本発明はまた、該化合物の生理的に許容される塩に関する。  【化１】2008506643.tif 000011
2008506643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008506643.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ａは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−であり；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ(ＣＯ)であり；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環である］；
の化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＯＨ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2；
Ｒ６は、Ｈ、メチル；
Ａは、結合、−ＣＨ2−；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(ＣＯ)；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環；
である請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル；
Ａは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ(ＣＯ)；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環；
である請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；
Ｒ６は、Ｈ；
Ａは、結合；
Ｂは、ＮＨ；
Ｄは、フェニル；
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項５】
医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の化合物、及び少なくとも１種の他の活性成分を含む医薬。
【請求項８】
他の活性成分が、１種又はそれ以上の抗糖尿病剤、血糖低下活性成分、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマ作動剤、ＰＰＡＲアルファ作動剤、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動剤、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、高分子性胆汁酸吸収剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ作動剤、ＮＰＹ作動剤、ＭＣ４作動剤、オレキシン作動剤、Ｈ３作動剤、ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ作動剤、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作動剤、β３作動剤、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ作動剤、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ作動剤、ボンベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動剤、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチン作動剤、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＴＲ−β作動剤又はアンフェタミンである、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
血糖値を低下させる医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
II型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
グルコース代謝の障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳動物において体重を減少させる医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物における肥満を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性を治療する医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性成分を医薬上適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルアミンで置換されたサリチルチアゾール及びそれらの生理的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造の化合物及びＰＡＩ−１(プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１)としてのそれらの使用は、先行技術 WO01/074793 (PCT/US01/10307) に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上実用し得る血糖値低下効果を示す化合物を提供するという目的に基づいていた。これらの化合物は、特に真性糖尿病の予防及び治療に適するように特に意図されたものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2008506643.tif 000003
［式中の意味は下記の通りである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；
Ａは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ(ＣＯ)；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環］；
及びその生理的に許容される塩に関する。
【０００５】
１個又はそれ以上の基が下記の意味を有する式Ｉの化合物：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＯＨ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2；
Ｒ６は、Ｈ、メチル；
Ａは、結合、−ＣＨ2−；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(ＣＯ)；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環；
及びその生理的に許容される塩が好ましい。
【０００６】
１個又はそれ以上の基が下記の意味を有する式Ｉの化合物：
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル；
Ａは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−；
Ｂは、ＮＨ、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ(ＣＯ)；
Ｄは、フェニル、ヘテロ環；
及びその生理的に許容される塩が特に好ましい。
【０００７】
１個又はそれ以上の基が下記の意味を有する式Ｉの化合物：
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；
Ｒ６は、Ｈ；
Ａは、結合；
Ｂは、ＮＨ；
Ｄは、フェニル；
及びその生理的に許容される塩が実に特に好ましい。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物のラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【０００９】
基又は置換基が式Ｉの化合物に２回異常存在する場合には、それらは全て互いに独立して、上記の意味を有することができ、そして同一でも異なってもよい。
【００１０】
医薬上許容される塩は、それらの水中溶解度が最初の又は基本的化合物よりも大きいので、医療用途に特に適している。これらの塩は医薬上許容される陰イオン又は陽イオンを有しなければならない。本発明の化合物の好適な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸等の塩である。好適な医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)、トロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンである。
【００１１】
医薬上許容されない陰イオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩等はまた、医薬上許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は例えばインビトロでの非治療的用途における使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内に属する。
【００１２】
本明細書で用いられる「生理的に機能性の誘導体」という用語は、哺乳動物、例えばヒト等に投与したときに式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接に)形成し得る、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えばエステルを指す。
【００１３】
生理的に機能性の誘導体は、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それら自体が活性であっても活性でなくてもよい。
【００１４】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形及び結晶性の多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、そして本発明のもう一つの態様である。
【００１５】
以下で「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載するそれらの塩、溶媒和物及び生理的に機能性の誘導体を指す。
【００１６】
アルキル基は、１個又はそれ以上の炭素を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシル等を意味する。
【００１７】
アルキル基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環))2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ−(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ−(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ−(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ−(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００１８】
アルケニル基は、２個又はそれ以上の炭素及び１個又はそれ以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニル等を意味する。
【００１９】
アルケニル基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環)2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換さていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２０】
アルキニル基は、２個又はそれ以上の炭素及び１個又はそれ以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル、ヘキシニル等を意味する。
【００２１】
アルキニル基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環)2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換さていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２２】
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−又はベータ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−1−オン−イル基を意味する。
【００２３】
アリール基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環)2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換さていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２４】
シクロアルキル基は、１個又はそれ以上の環を含み、かつ飽和又は部分不飽和であり(１個又は２個の二重結合を有し)、そして全く炭素原子のみから構成される環系、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【００２５】
シクロアルキル基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環)2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換さていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリー
ル、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００２６】
ヘテロ環又はヘテロ環式基は、炭素は別として、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄等をも含む環又は環系を意味する。ヘテロ環又はヘテロ環式基がベンゼン核に縮合している環系も、この定義に包含される。
【００２７】
好適な「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００２８】
ピリジルは 2−、3−及び 4−ピリジルの三者を示す。チエニルは 2−及び 3−チエニルの両者を示す。フリルは 2−及び 3−フリルの両者を示す。
【００２９】
これらの化合物の相当するＮ−オキシド、すなわち、例えば 1−オキシ−2−、3−及び 4−ピリジル等も包含される。
【００３０】
１回又はそれ以上ベンゾ縮合したこれらのヘテロ環の誘導体も又包含される。
【００３１】
ヘテロ環式環又はヘテロ環式基は、例えば下記のような好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6)アルキル］2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ［(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル］2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロ環)2、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換さていてもよい；
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロ環、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＯ−Ｎ(ヘテロ環)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロ環)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n
−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロ環、ここで、ｎは、０〜６であってよく、そしてアリール基又はヘテロ環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換されていてもよい。
【００３２】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、多数の要因、例えば選択した特定の化合物、意図する用途、投与方式及び患者の臨床症状に依存する。１日量は、一般的に体重１ｋｇ当たり、１日当たり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内用量は、例えば０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これは１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として好適に投与することができる。これらの目的のために好適な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。単一用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして経口投与し得る単一用量製剤、例えばカプセル又は錠剤等は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇを含有することができる。上記症状の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物単独で使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態にあることが好ましい。担体は、当然のことながら、組成物の他の成分と適合でき、そして患者の健康に有害でないという意味で、許容されるものであらねばならない。担体は固体若しくは液体又は両者であってよく、そして０.０５％〜９５質量％の活性成分を含有し得る単一用量剤、例えば錠剤として、化合物と共に好ましく製剤される。他の式Ｉの化合物を含めて、他の医薬活性物質も存在し得る。本発明の医薬組成物は、成分を薬理学上許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適する組成物であるが、最も適する投与方式は、それぞれの各場合に、治療すべき症状の性質及び重症度に、並びに各場合に用いる式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び徐放性被覆製剤もまた、本発明の範囲内に属する。耐酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。耐胃液性の好適なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性重合体を含む。
【００３４】
経口投与に適する医薬化合物は、それぞれが所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えば、カプセル、カシェ剤、舐める錠剤若しくは錠剤等；粉末若しくは顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液；又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンであってよい。これらの組成物は、上記のように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分を含み得る）を接触させる工程を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。組成物は、活性成分と液体担体及び／又は微粉砕固体担体とを一様かつ均質に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することにより一般的に製造される。すなわち例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、場合により１種又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動性形態の化合物、例えば粉末又は顆粒等を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で製錠することにより製造することができる。成形錠剤は、粉末形態にありかつ不活性液体希釈剤で湿潤させた化合物を、好適な機械で成形することにより製造することができる。
【００３５】
口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物を調味料、普通は砂糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含む舐める錠剤、及び化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又は砂糖及びアラビアゴム中に含むトローチを包含する。
【００３６】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である式Ｉの化合物の滅菌水性調製物を含むことが好ましい。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射により行うこともできる。これらの調製物は、化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌して血液と等張にすることにより好ましく製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的に０.１〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００３７】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単一用量坐剤の形態にある。これは、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を整形することにより製造することができる。
【００３８】
皮膚上への局所使用に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般的に組成物の０.１〜１５質量％、例えば０.５〜２質量％の濃度で存在する。
【００３９】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の上皮との長期間の密接な接触に適する単一プラスターの形態にあってよい。このようなプラスターは、好適には水溶液中に活性成分を含有し、この水溶液は緩衝されており、場合により接着剤中に溶解及び／又は分散されているか又はポリマー中に分散されている。好適な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたように電気輸送又はイオン浸透法により活性成分を送出することである。
【００４０】
式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する有益な効果により区別され、特にそれらはトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病の予防及び治療に適している。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で、又は１種又はそれ以上の更なる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような更なる薬理活性物質の例は、下記のものである:
１．血糖値を低下させる活性成分、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗肥満剤、
４．抗炎症活性成分、
５．悪性腫瘍を治療するための活性成分。
【００４２】
それらは、特に効果を相乗的に向上させるために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の個別投与又は複数の活性成分が一つの医薬組成物中に存在する併用生成物の形態の何れによっても行うことができる。
【００４３】
挙げることのできる例は下記のものである:
抗糖尿病剤
好適な抗糖尿病剤は、例えば Rote Liste 2003, chapter12 又は USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003 に開示されている。抗糖尿病剤は、全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）(www.lantus.com 参照) 又はApidra（登録商標）、及び他の即効性インスリン (US6,221,633 参照)、WO01/04146 又はその他に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーター、例えば Novo Nordisk A/S の WO98/08871 に開示されたもの等を包含する。経口で有効な血糖低下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、経口ＧＰＬ−１作動剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャンネル開放剤、例えば、WO97/26265 及び WO99/03861 に開示されたもの等、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を変更しかつ血中脂質組成の変化に導く化合物、食物摂取又は食物吸収を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲモジュレーター、並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
【００４４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、肝臓グルコース生成に影響を与える物質、例えば、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤等、例えば PCT/EP01/06030、PCT/EP03/03254、PCT/EP02/05205、PCT/EP03/03251、PCT/EP03/05355、PCT/EP03/06934、PCT/EP03/07078、PCT/EP03/10501 又は PCT/EP04/00041 に記載されたものと併用される。
【００４６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド等と組み合わせて投与される。
【００４７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えば、トログリタゾン、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド等と組み合わせて投与される。
【００４８】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミン等と組み合わせて投与される。
【００４９】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニド等と組み合わせて投与される。
【００５０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は Dr. Reddy's Research Foundation  の WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００５１】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174 に記載されたＤＰＰＩＶ阻害剤、特にＰ９３／０１（1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタアンモニウムクロリド）、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７（1−[2−[3−ヒドロキシアダマンタ−1−イルアミノ]アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル）、ＴＳ０２１（(2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホン酸塩）と組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作動剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等と組み合わせて投与される。
【００５３】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば、PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454 及び PCT/EP03/13455 に直接又は間接に開示されたＳＧＬＴ−１及び／又は２に対して阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００５４】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グリコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボース等と組み合わせて投与される。
【００５５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００５６】
脂質モジュレーター
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774 参照）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸収剤、例えば、コレスチルアミン、コレセベラム等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO0250027 に記載されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミベ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（例えば、US 6,342,512 参照）と組み合わせて投与される。
【００５７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、バルキング剤、好ましくは不溶性バルキング剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al.、高コレステロール血症を治療するためのイナゴマメパルプ調製物、ADVANCES IN THERAPY (2001 SepOct),
18(5), 230-6) 参照）と組み合わせて投与される。Caromax は、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main からのイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、一つの調製物において、又は式Ｉの化合物及び Caromax（登録商標）の個別投与により可能である。これに関して、Caromax（登録商標）は食品の形態で、例えばベーカリー製品又はミューズリーバーの形態で投与することもできる。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動剤と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動剤、例えば、ＡＺ２４２（テサグリタザル、(S)−3−(4−[2−(4−メタン−スルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン）又は WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888 又は WO00/64876 に記載されたもの等と組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９、４１４（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、イムプリタピド等と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００６１】
抗肥満剤
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オリスタット等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、更なる活性成分は、シブトラミンである。
【００６２】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 参照）、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩 (CGP 71683A))、ＭＣ４作動剤（例えば 1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO01/91752)）、オレキシン拮抗剤（例えば 1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩 (SB-334867-A))、Ｈ３作動剤 (3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩 (WO00/63208))；ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ拮抗剤（例えば [2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン (WO00/66585)）、ＣＲＦ  ＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動剤、β３作動剤（例えば 1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩 (WO01/83451)）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ−Ａ作動剤（例えば ｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩 (WO99/15525)）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば WO00/71549）、５ＨＴ作動剤、例えば 1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩 (WO01/09111)、ボンベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(WO01/85695)）、ＴＲＨ作動剤（例えば、EP 0 462 884 参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動剤（例えば、 Lee, DanielW.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.  Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9),  873-881 参照）、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば WO 00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばWO00/78312参照）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β作動剤）と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一つに実施形態において、更なる活性成分は、レプチンである.
一つの実施形態において、更なる活性成分は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００６４】
一つに実施形態において、式Ｉの化合物は、冠状動脈循環及び脈管系に対して効果を有する薬剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する薬剤、カルシウム拮抗剤、ベータ遮断剤等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する薬剤と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、癌治療及び癌予防に用いられる薬剤と組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の化合物と、１種又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１種又はそれ以上の他の薬理活性物質との全ての好適な組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属することが認識されるだろう。
【００６６】
下記の非限定的実施例により、本発明をさらに説明する。
【００６７】
〔実施例〕
以下に詳述する実施例は本発明を説明するために用いられるが、本発明を限定するものではない。
【表１】
2008506643.tif 000004
【００６８】
化合物の活性を下記のように試験した：
ホスファターゼの阻害を検出するための酵素試験系
式Ｉの化合物をそれらのホスファターゼ阻害効果についてインビトロアッセイで試験した。酵素の調製及びアッセイの実施を下記のように行った。
酵素調製物の取得：
Ａ）細胞培養：
Ｓｆ９細胞（スポドプテラ・フルギペルダ細胞型；invitrogen から入手できる）を、Grace補給培地 (Gibco-BRL) 中で１０％の熱不活化ウシ胎仔血清 (Gibco-BRL) と共にスピナーフラスコ中で２８℃において、Summers 及び Smith のプロトコール (A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987) により培養する。
組換えバキュロウイルス転移ベクターの構築：ヒトＰＴＰ１Ｂの調節及び触媒ドメインのための、しかしカルボキシ末端疎水性領域（１〜２９９ａａに相当する）を含まないｃＤＮＡコーディングを、クローニング部位を付着したプライマー及び好適なｃＤＮＡ鋳型（invitrogen から入手できる）を介したポリメラーゼ連鎖反応により取得し、次いでバキュロウイルス発現ベクター (Amersham Pharmacia Biotech.) にクローン化した。組換えバキュロウイルスは、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Gibco-BRL から入手できる）を用いて作製した。この遺伝子をｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミド（Life Technologies から入手できる）にクローン化した。生成したプラスミドをコンピテントＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞（Life Technologies から入手できる）に形質転換した。転移及び抗生物質選択の後、組換えプラスミドＤＮＡを選択した大腸菌コロニーから単離し、次いでＳｆ９昆虫細胞のトランスフェクションに用いた。上澄み培地中のウイルス粒子を５００ｍｌのウイルスストック量まで３回増幅した。
【００６９】
Ｂ）組換えタンパク質の製造：
Ｓｆ９細胞の５００ｍｌスピナー培養物のバキュロウイルス感染を、Summers 及び Smith により記載されたように行った（上記参照）。密度１〜３×１０6細胞／ｍｌのＳｆ９細胞を３００ｇで５分の遠心分離によりペレット化し、上澄み液を除去し、細胞を好適な組換えウイルスストック（ＭＯＩ  １０）中で密度１×１０7細胞／ｍｌに再懸濁した。室温で１.５時間注意深く振盪した後、細胞密度１×１０6細胞／ｍｌを得るために新しい培地を加えた。次いで細胞を、後感染させた後、２８℃で好適な期間懸濁培養した。
【００７０】
Ｃ）細胞分別及び感染Ｓｆ９細胞の完全な細胞抽出物：
後感染の後、アリコートをＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロット分析によりタンパク質発現の分析にかけた。細胞分別を記載されたように行った (Cromlish, W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996)。完全な細胞抽出物は、１ｍｌアリコートの感染Ｓｆ９細胞から一定回数の後感染の後に得た。ペレット化した細胞（３００×ｇ、５分）をリン酸塩緩衝食塩水（４℃）で１回洗浄し、５０μｌの水に再懸濁し、凍結／解凍を繰り返して分離させた。Bradford 法及び標準としてのウシ血清アルブミンを用いてタンパク質濃度を決定した。
【００７１】
アッセイ手順：
Ａ）ホスホペプチドの脱リン酸化：
このアッセイは、マイクロタイタープレートフォーマットに適合させたマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム法 (Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S.,Candia, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979) によりナノ分子濃度範囲で検出されるコンセンサス基質ペプチドからのリン酸塩の放出に基づいている。ドデカトリスホスホペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫ (Biotrend, Cologne) は、インスリン受容体の触媒ドメインのアミノ酸１１４２〜１１５３に相当し、そしてチロシン残基１１４６、１１５０及び１１５１上で（自己）リン酸化される。組換えｈＰＴＰ１Ｂをアッセイ緩衝液（４０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈して１０００〜１５００ｎｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質の活性と等しくし、次いで（２０μｌ部分を）、所望濃度の試験化合物（５μｌ）（ＤＭＳＯの最終濃度は最高２％）の非存在又は存在下に９０μｌの総量（アッセイ緩衝液）で前インキュベートした。脱リン酸化反応を開始するために、ペプチド基質（１０μｌ、３０℃に予熱）を、試験化合物（最終濃度０.２〜２００μＭ）を含むか含まない前インキュベートした酵素調製物に加え、そしてインキュベーションを１時間続けた。停止溶液として、１００μｌのマラカイトグリーン塩酸塩（０.４５％、３部）、モリブデン酸アンモニウム四水和物（４Ｎ  ＨＣｌ中４.２％、１部）及び０.５％ツイーン２０を加えて反応を停止した。２２℃で３０分間インキュベートして発色させた後、マイクロタイタープレートリーダー (Molecular Devices) を用いて６５０ｎｍにおける吸収を決定した。サンプル及びブランクを３重で測定した。ＰＴＰ１Ｂ活性を、標準としてのリン酸カリウムを用いて毎分タンパク質１ｍｇ当たり遊離したリン酸塩のナノモルとして計算した。試験物質による組換えｈＰＴＰ１Ｂの阻害を、ホスファターゼ対照のパーセンテージとして計算した。ＩＣ50値は、４パラメーター非線形ロジスティック回帰曲線と有意な一致を示す。
【００７２】
Ｂ）ｐ−ニトロフェニルホスフェートの切断：
このアッセイは、標準的条件下で非生理的基質ｐ−ニトロフェニルホスフェートが切断されてニトロフェノールを与える間の吸収の変化に基づいている (Tonks, N.K., Diltz, C.D:, Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996)。阻害剤を、０.５〜５ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む反応混合物中に好適な希釈率にピペットで加える。下記の緩衝液を用いた（総量１００μｌ）：（ａ）１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ  ＤＴＴ、０.４ｍＭ  ＥＧＴＡ及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ；（ｂ）５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ  ７.４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオン、５ｍＭ  ＤＴＴ及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ。反応を酵素の添加により開始し、マイクロタイタープレートで２５℃で１時間行った。反応を１００μｌの０.２Ｎ  ＮａＯＨの添加により停止した。酵素活性を、試験物質及びｐ−ニトロフェニルホスフェートの吸収について適切に補正して、４０５ｎｍにおける吸収の測定により決定した。結果は、試験物質で処理したサンプル中で形成されたｐ−ニトロフェノールの量（ｎｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）を未処理サンプル中の量と比較することによりコントロールに対するパーセンテージとして表した。平均及び標準偏差を計算し、そしてＩＣ50値を、阻害曲線の線形部分の回帰分析により決定した。
【００７３】
【表２】
2008506643.tif 000005
【００７４】
この表から、式Ｉの化合物がホスホチロシン・ホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を阻害するので、血中グルコースレベルの低下に極めて適することが明らかである。従って、それらは、哺乳動物におけるＩ型及びII型糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、メタボリック症候群／症候群Ｘ、病理的肥満の治療のため及び体重減少のため、並びに哺乳動物における肥満の治療のために適している。
【００７５】
式Ｉの化合物はまた、それらがＰＴＰ１Ｂを阻害するので、高血糖症、免疫系の機能不全、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えば喘息等、関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、増殖障害、例えば癌及び乾癬等、成長ホルモンの放出を誘発する成長因子、ホルモン又はサイトカインの生成の減少又は増加を伴う疾患の治療のために適している。
【００７６】
本化合物はまた、神経系の障害、例えばアルツハイマー病又は多発性硬化症等の治療のために適している。本化合物はまた、幸福感及び他の精神的指標の障害、例えばうつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症等の治療のため、概日周期に関連する障害の治療のため、及び薬物乱用の治療のために適している。
【００７７】
それらは更に、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、女性及び男性の性的障害、炎症、ニキビ、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の異常、皮膚疾患及び真菌症の治療のために適している。
【００７８】
幾つかの実施例の製造を以下に詳細に記載するが、他の式Ｉの化合物は同様にして得た：
実験の部：
実施例１８の化合物の詳細な製造
【化２】
2008506643.tif 000006
４−アミノビフェニル（Sigma から）５０８ｍｇ（３mmol）を無水ＴＨＦ４５ｍｌに溶解し、２５℃で攪拌しながらのエトキシ−カルボニルイソチオシアネート３９３ｍｇ（3.2mmol）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌する。
仕上げ処理のため、溶剤を回転蒸発器で減圧下に留出させ、残留物を１０ｍｌのｎ−ペンタン中に取るとすぐに、反応生成物は無色固体として晶出する。
収量：８８２ｍｇ (2.93mmol、理論値の98％)
MS (ES+): m/e = 301.04
【００７９】
反応生成物を更に以下のｂ）に記載するように直接反応させる。
【化３】
2008506643.tif 000007
ａ）で製造した化合物８７０ｍｇ（2.9mmol）をそれぞれの場合にＴＨＦ７.５ｍｌ及びメタノール７.５ｍｌの混合物に溶解する。この反応溶液に１モル水酸化ナトリウム水溶液５.６ｍｌを加え、次いでこれを２５℃で４時間攪拌する。
仕上げ処理のため、この溶液を回転蒸発器で減圧下にその元の量の半分まで濃縮し、２Ｎ水性塩酸を加えて中和（ｐＨ６）するとすぐに、反応生成物は無色固体として沈殿する。生成した固体を濾別し、水洗し、真空デシケーター中で五硫化リン上で乾燥する。
収量：６００ｍｇ (2.62mmol、理論値の91％)
MS (ES+): m/e = 229.03
【００８０】
生成したチオ尿素を更に以下のｃ）に記載するように直接反応させる。
【化４】
2008506643.tif 000008
相当するアセトフェノンを文献から公知の方法により氷酢酸中のＢｒ2を用いて臭素化することにより製造した 6−(2−ブロモ−アセチル)−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン ２９９ｍｇ（１mmol）を無水ジオキサン７.５ｍｌに溶解し、ｂ）で合成したチオ尿素２２８ｍｇ（１mmol）を加える。反応混合物を９０℃で１時間攪拌する。
反応混合物を冷却すると、反応生成物は無色固体として晶出し、これを濾別し、次いでＴＨＦ及びｎ−ヘプタンで洗浄する。次いで反応生成物を真空乾燥する。
収量：４１０ｍｇ (0.95mmol、理論値の95％)
MS (ES+): m/e = 429.19
【００８１】
このようにして得たチアゾール誘導体を更に以下のｄ）に記載するように直接反応させる。
【化５】
2008506643.tif 000009
ｃ）で製造したチアゾール４１０ｍｇ（0.95mmol）を濃度８０％のトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、次いで反応溶液を２５℃で１２時間攪拌する。
仕上げ処理のため、トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で減圧下に留出させ、生成した残留物の晶出をトルエン１０ｍｌの添加により誘発させる。
収量：２５５ｍｇ (0.66mmol、理論値の69％、無色固体)
MS (ES-): m/e = 387.29
1-H-NMR (500 MHz, D6-DMSO), δ=  7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.69−7.65 (m, 4 H), 7.70−7.80 (m, 2 H), 8.08 (dd, J = 2.3 Hz および 8.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.42 (br s, 1 H), 11.34 (br s, 1 H), 14.03 (br s, 1H)
【国際調査報告】
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