(57)【要約】本発明は、バニロイド受容体（バニロイド受容体１；ＶＲ１；ＴＲＰＶ１）拮抗薬としての新規な化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物に関する。本発明は痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸障害、肌、目または粘膜への刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患、及び心疾患などの予防及び治療のための医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩：
【化１】
2008537547.tif 000045
（式中、
ＸはＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキルスルホニルまたはＣ２−Ｃ５アルケニルスルホニルであり；
Ｒ１０は水素であり；
前記Ｒ３が水素ではない場合には、前記Ｒ１１及びＲ１２も水素ではない。）
【請求項２】
ＸがＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、フェニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニルまたはエテニルスルホニルであり；
Ｒ１０が水素であり；
前記Ｒ３が水素ではない場合には、前記Ｒ１１及びＲ１２も水素ではない；
請求項1記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがトランスＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素またはメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；
Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルであり；
Ｒ１０が水素である；
請求項1記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがトランスＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素またはメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素であり；
Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルであり；
Ｒ１０が水素である；
請求項１または３記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＣＲ１１＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＲ１２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２はともにメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；
Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルであり；
Ｒ１０が水素である；
請求項１記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＣＲ１１＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１はメチルであり；
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４が水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素であり；
Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルであり；
Ｒ１０が水素である；
請求項１または５に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている式（Ｉｂ）の構造を有する請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩：
【化２】
2008537547.tif 000046
【請求項８】
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−メチル−アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）プロピオルアミド、
（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−メチル−アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］プロピオルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、及び
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチル−アクリルアミド、
からなる群から選ばれた請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／または薬剤学的に許容される塩。
【請求項９】
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−メチル−アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］プロピオルアミド、及び
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）エチル］−２−メチル−アクリルアミド
からなる群から選ばれた請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／または薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（II）の化合物、その異性体及び／または薬剤学的に許容される塩：
【化３】
2008537547.tif 000047
（式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ５アルキルチオであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つは水素でなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ６はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。）
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ５アルキルチオであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つは水素でなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである；
請求項１０に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つは水素でなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、イソブチル、メチルチオまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニルまたはエテンスルホニルである；
請求項１０または１１に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つは水素でなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルである；
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びニトロから
なる群から選ばれ；
Ｒ２がフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びヨードからなる群から選ばれるが、Ｒ１
がメチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選ばれる場合は、Ｒ２は水素であり得；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、ハロゲン、カルボキシ、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、イソブチル、メチルチオまたはメトキシカルボニルであり；
Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ３−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ９がメタンスルホニルである；
請求項１０に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１がスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２がともにスルホニルアミノ基に対してオルト位に結合された下記式（IIａ）の構造を有する請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩：
【化４】
2008537547.tif 000048
【請求項１７】
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２が水素、フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる請求項１５または１６に記載の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−ニトロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−６−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、
からなる群から選ばれた請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／または薬剤学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−６−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド、
からなる群から選ばれた請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体及び／または薬剤学的に許容される塩。
【請求項２０】
薬剤として用いるための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
活性成分として請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体の病理学的刺激及び／または非正常的発現と関連した症状の予防及び治療用医薬組成物。
【請求項２３】
痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含む膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹（ｐｒｕｒｉｇｏ）からなる群から選ばれた症状を治療するための請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
痛みが、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性の痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み（線維筋痛、筋筋膜性疼痛症候群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれた症状またはこれと関連する症状である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与用として適合することを特徴とする請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
患者におけるバニロイド受容体を発現する細胞を請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩と接触させることを含む、患者におけるバニロイドリガンドがバニロイド受容体に結合することを阻害する方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を、痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃−十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状の治療が必要な人間を初めとした哺乳動物に投与することを含む、前記症状を治療する方法。
【請求項２８】
痛みが、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性の痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み（線維筋痛、筋筋膜性疼痛症候群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれた症状又はこれと関連する症状である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
バニロイド受容体の非正常的発現及び／または非正常的活性化と関連する症状を予防または治療するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性肌疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれた症状の予防または治療用薬剤の製造における請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
症状が骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性の痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み（線維筋痛、筋膜性疼痛症候群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれた症状またはこれと関連する症状である請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体(Vanilloid Receptor)[Vanilloid Receptor1; VR1; TRPV1]拮抗薬としての新規な化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体の活性に係わる疾患としては(Ｎａｇｙらの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００，３５１−３６９］）、痛み、例えば急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、神経痛、頭痛及び片頭痛(Ｐｅｔｅｒｓｅｎらの文献［２０００，Ｐａｉｎ，８８，ｐｐ１２５−１３３］；Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ５６−６２］）；神経関連疾患、例えば神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経変性及び卒中(Ｐａｒｋらの文献［１９９９，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２，ｐｐ４３２−４３４］；Ｋｉｍらの文献［２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５(３），ｐｐ６６２−６７１］）；糖尿病性神経障害(Ｋａｍｅｉらの文献［２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２２，ｐｐ８３−８６］）；便意切迫(ｆｅｃａｌ  ｕｒｇｅｎｃｙ）；過敏性腸症候群(Ｃｈａｎらの文献［２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］）；炎症性腸疾患(Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］）；消化器官疾患、例えば胃・十二指腸潰瘍及びクローン病(Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）(Ｈｏｌｚｅｒ Ｐの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］；Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］）；呼吸器官疾患、例えばゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(Ｈｗａｎｇらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２３５−２４２］；Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２６４−２７２］）；尿失禁(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］）；膀胱過敏症(ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｓｓ）(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］）；神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、掻痒症及び痒疹(Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］）；肌、目又は粘膜刺激(Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］）；聴覚過敏症；耳鳴り；前庭の過敏症(ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｓｓ）(Ｂａｌａｂａｎらの文献［２００３，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１７５，ｐｐ１６５−７０］）；心疾患、例えば心筋収縮性(ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）虚血など(Ｓｃｏｔｌａｎｄらの文献［２００４，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５，ｐｐ１０２７−１０３４］；Ｐａｎらの文献［２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０，ｐｐ１８２６−１８３１］）が挙げられる。
【０００３】
バニロイド受容体(ＶＲ１）は唐辛子の辛味成分であるカプサイシン(ｃａｐｓａｉｃｉｎ）(８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）に対する受容体である。また、その分子クローニングは１９９７年に報告された(Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，ｐｐ８１６−８２４］）。前記受容体は６個の膜貫通領域からなる非選択性陽イオンチャネルであり、ＴＲＰチャネル群に属し、これは最近ＴＲＰＶ１と命名された。一方、バニロイド受容体はカプサイシン、レジニフェラトキシン(ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、熱、酸、アナンドアミド(ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、脂質の代謝産物などのような刺激によって活性化されるので、哺乳動物で物理化学的な有害刺激の分子インテグレーター(mｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）として重要な役割をすることが明らかになった(Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］；Ｈｗａｎｇらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ６１５５−６１６０］）。内因性(ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）／外因性(ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）刺激によるバニロイド受容体の活性化は有害刺激の伝達だけでなく、神経ペプチド、例えば物質Ｐ、ＣＧＲＰ(カルシトニン遺伝子関連ペプチド：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）などの放出を誘導して神経性炎症をもたらす。バニロイド受容体は１次求心性(ａｆｆｅｒｅｎｔ）感覚ニューロンで高度に発現される。また、これは多様な器官や組職、例えば膀胱、腎臓、肺、小腸及び肌、及び中枢神経系(ＣＮＳ）、例えば脳及び非神経性組職でも発現されると報告されている(Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ３６５５−３６６０］；Ｓｔａｎｄｅｒらの文献［２００４，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３，ｐｐ１２９−１３９］；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔらの文献［２００１，ＢＢＲＣ，２８１，ｐｐ１１８３−１１８９］）。特に、ＴＲＰＶ１受容体ノックアウト(ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ）マウスは有害な物理的刺激に対して正常的な反応を示すが、バニロイドによる熱刺激に対する疼痛反応及び感覚感受性は弱くなり、炎症状態でさえ熱刺激に対する痛覚過敏(ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）をほとんど示さない(Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，ｐｐ３０６−３１３］；Ｄａｖｉｓらの文献［２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，ｐｐ１８３−１８７］；(Ｋａｒａｉらの文献［２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１３，ｐｐ１３４４−１３５２］）。最近、バニロイド受容体の追加的な役割がバニロイド受容体が他のＴＲＰチャネルであるＴＲＰＶ３とヘテロ多量体の形態で存在し得るという可能性の提示によって推測されている(Ｓｍｉｔｈらの文献［２００２，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，ｐｐ１８６−１９０］）。
【０００４】
前述したように、バニロイド受容体ノックアウトマウスは熱又は有害刺激に対する反応が減退することから、バニロイド受容体拮抗薬が多様な痛み症状の予防又は治療に利用できる可能性が高くなっている。最近、かかる可能性は知られているバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピン(ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）が炎症性及び神経障害性痛みのモデルでも物理的刺激によりもたらされた痛覚過敏を弱めるという報告によって裏付けられる(Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，ＪＰＥＴ，３０４，ｐｐ５６−６２］；(Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚらの文献［２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９，２３７４−２３７９］）。また、求心性神経細胞の１次培養物をバニロイド受容体作用薬、カプサイシンなどで処理すれば神経機能を損傷させ、ひいては神経細胞を死滅させる。バニロイド受容体拮抗薬は神経機能のこのような損傷及び神経細胞の死滅に対して防御作用をする(Ｈｏｌｚｅｒの文献［１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，ｐｐ１４３−２０１］；Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，３６５５−３６６０］）。バニロイド受容体は胃腸管のすべての領域、例えば張筋の神経節、筋層(tｕｎｉｃａ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ）、粘膜及び上皮細胞で発現される。特に、バニロイド受容体は結腸及び回腸の炎症性疾患で高度に発現される。
また、バニロイド受容体の活性化は感覚ニューロンを刺激し、刺激された感覚ニューロンは腸疾患の病因において重要な役割をすると知られている神経ペプチドの放出をもたらす。胃腸疾患の進行におけるバニロイド受容体の役割は明らかになっており、最近の科学論文及び刊行物に開示されている：例えば、Ｈｏｌｚｅｒの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］；及びＧｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］。これらの文献によれば、バニロイド受容体拮抗薬は胃腸疾患、例えば胃食道逆流症(ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＥＲＤ）及び胃・十二指腸潰瘍(ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ  ｕｌｃｅｒ：ＤＵ）の予防及び治療に効果的であると見られる。バニロイド受容体を発現する感覚ニューロンの数が過敏性腸症候群を病む患者において増加すると報告されており、このように増加したバニロイド受容体の発現は疾患の進行に関与することが明らかになった(Ｃｈａｎらの文献［Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］）。他の研究はバニロイド受容体の発現が炎症性腸疾患を病む患者において著しく増加することを指摘している。これと共に、バニロイド受容体拮抗薬はこのような腸疾患に対して治療学的に有効であると見られている(Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］）。バニロイド受容体を発現する求心性神経は気道粘膜に多量分布されている。気道過敏性は痛覚過敏と非常に類似しており、プロトン及びリポキシゲナーゼ(ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）産物(これはバニロイド受容体に対する内因性リガンドと明らかになった）はゼンソク及び慢性閉塞性肺疾患の進行に関与する重要な因子として知られている(Ｈｗａｎｇらの文献［Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２３５−２４２］；(Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２６４−２７２］）。なお、一種のゼンソク誘発物質である空気汚染物質、即ち、微粒子物質がバニロイド受容体に特異的に作用し、かかる作用はカプサゼピンによって阻害されると報告されているので、呼吸器疾患に対するバニロイド受容体拮抗薬の使用可能性が提案されている(Ｖｅｒｏｎｅｓｉらの文献［２００１，ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ７９５−８１０］）。膀胱過敏症及び尿失禁は多様な中枢／末梢神経障害又は損傷に起因し、カプサイシン反応性感覚ニューロンは膀胱機能調節及び炎症に重要な役割をする。また、ラットの膀胱上皮(尿路上皮）におけるバニロイド受容体の免疫反応性が報告されており、カプサイシンによって誘導された膀胱過活性は神経纎維に存在するバニロイド受容体、又はバニロイド受容体によって放出される多様な伝達物質の刺激に起因すると知られている(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］）。なお、ＶＲ１(ＴＲＰＶ１）−／−マウスは解剖学的には正常であるが、正常マウスに比べて低収縮力による非排尿性膀胱収縮を示し、これはバニロイド受容体が膀胱の機能に影響を及ぼすことを意味する(Ｂ��ｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］）。最近、一部のバニロイド作用薬が膀胱疾患の治療剤として開発されている。バニロイド受容体はヒトの上皮ケラチノサイト(ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）だけでなく、１次求心性感覚ニューロンに分布されており(Ｄｅｎｄａらの文献［２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８５，ｐｐ１２５０−１２５２］；(Ｉｎｏｕｅらの文献［２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９１，ｐｐ１２４−１２９］）、多様な有害刺激の伝達及び痛み、例えば皮膚刺激及び掻痒症に関与して神経症性／非神経症性因子に起因する皮膚病及び皮膚疾患、例えば皮膚炎の発病原因と密接な関係を有する。これはバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピンがヒトの肌細胞で炎症性因子を阻害するという報告によって裏付けられる(Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］）。
前述の情報に基づいて、多様なバニロイド受容体拮抗薬の開発が進められており、開発中のバニロイド受容体拮抗薬に関する特許及び特許出願が最近公開されているが、これにも前述の情報が詳しく言及されている）(Ｒａｍｉらの文献［２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，１，ｐｐ９７−１０４］）。
【０００５】
上で論議された理論的背景に基づいて広範囲かつ集中的に研究した結果、本発明者らはバニロイド受容体に対する選択的拮抗作用を有する新規な化合物を合成することによって本発明を完成するに至った。意外なことに、フェニル環のうち一つの環上に少なくとも二つの置換基を有するジベンジル尿素化合物、又は非分岐、または分岐状の骨格を有するベンジルシアナモイル化合物は、特に高い活性を有するバニロイド受容体調節剤であることが明らかになった。
【非特許文献１】Ｎａｇｙらの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００，３５１−３６９］
【非特許文献２】Ｐｅｔｅｒｓｅｎらの文献［２０００，Ｐａｉｎ，８８，ｐｐ１２５−１３３］
【非特許文献３】Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ５６−６２］
【非特許文献４】Ｐａｒｋらの文献［１９９９，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２，ｐｐ４３２−４３４］
【非特許文献５】Ｋｉｍらの文献［２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５（３），ｐｐ６６２−６７１］
【非特許文献６】Ｋａｍｅｉらの文献［２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２２，ｐｐ８３−８６］
【非特許文献７】Ｃｈａｎらの文献［２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］
【非特許文献８】Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］
【非特許文献９】Ｈｏｌｚｅｒ Ｐの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］
【非特許文献１０】Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］
【非特許文献１１】Ｈｗａｎｇらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２３５−２４２］
【非特許文献１２】Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２６４−２７２］
【非特許文献１３】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］
【非特許文献１４】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］
【非特許文献１５】Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］
【非特許文献１６】Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］
【非特許文献１７】Ｂａｌａｂａｎらの文献［２００３，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１７５，ｐｐ１６５−７０］
【非特許文献１８】Ｓｃｏｔｌａｎｄらの文献［２００４，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５，ｐｐ１０２７−１０３４］
【非特許文献１９】Ｐａｎらの文献［２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０，ｐｐ１８２６−１８３１］
【非特許文献２０】Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，ｐｐ８１６−８２４］
【非特許文献２１】Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］
【非特許文献２２】Ｈｗａｎｇらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ６１５５−６１６０］
【非特許文献２３】Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ３６５５−３６６０］
【非特許文献２４】Ｓｔａｎｄｅｒらの文献［２００４，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３，ｐｐ１２９−１３９］
【非特許文献２５】Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔらの文献［２００１，ＢＢＲＣ，２８１，ｐｐ１１８３−１１８９］
【非特許文献２６】Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，ｐｐ３０６−３１３］
【非特許文献２７】Ｄａｖｉｓらの文献［２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，ｐｐ１８３−１８７］
【非特許文献２８】Ｋａｒａｉらの文献［２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１３，ｐｐ１３４４−１３５２］
【非特許文献２９】Ｓｍｉｔｈらの文献［２００２，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，ｐｐ１８６−１９０］
【非特許文献３０】Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，ＪＰＥＴ，３０４，ｐｐ５６−６２］
【非特許文献３１】Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚらの文献［２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９，２３７４−２３７９］
【非特許文献３２】Ｈｏｌｚｅｒの文献［１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，ｐｐ１４３−２０１］
【非特許文献３３】Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，３６５５−３６６０］
【非特許文献３４】Ｈｏｌｚｅｒの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］
【非特許文献３６】Ｃｈａｎらの文献［Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］
【非特許文献３７】Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］
【非特許文献３８】Ｈｗａｎｇらの文献［Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２３５−２４２］
【非特許文献３９】Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２６４−２７２］
【非特許文献４０】Ｖｅｒｏｎｅｓｉらの文献［２００１，ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ７９５−８１０］
【非特許文献４１】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］
【非特許文献４２】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］
【非特許文献４３】Ｄｅｎｄａらの文献［２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８５，ｐｐ１２５０−１２５２］
【非特許文献４４】Ｉｎｏｕｅらの文献［２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９１，ｐｐ１２４−１２９］
【非特許文献４５】Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］
【非特許文献４６】Ｒａｍｉらの文献［２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，１，ｐｐ９７−１０４］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的はバニロイド受容体に対する強力な拮抗薬として有用な新規な化合物、その異性体及びその薬剤学的に許容される塩；及びこれを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明は式（Ｉａ)の新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物を提供する：
【化１】
2008537547.tif 000002
式中、
ＸはＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキルスルホニルまたはＣ２−Ｃ５アルケニルスルホニルであり；
Ｒ１０は水素であり；
前記Ｒ３が水素ではない場合には、前記Ｒ１１及びＲ１２も水素ではない。
【発明の効果】
【０００８】
本発明による化合物は痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾
患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸障害、肌、目または粘膜への刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患、及び心臓疾患などを予防及び治療するのに有用である。
【０００９】
さらに具体的に、本発明による化合物は、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術の後痛み、リウマチ性関節痛、変形性関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連の神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性大腸炎、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症及び虚血性心疾患の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の好ましい一実施態様によれば、ＸがＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチルまたはプロピルであり；Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、フェニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
前記Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニルまたはエテニルスルホニルであり；Ｒ１０が水素であり；前記Ｒ３が水素ではない場合には、前記Ｒ１１及びＲ１２も水素ではない式（Ｉａ）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ＸがトランスＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素またはメチルであり；Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニルであり；Ｒ１０が水素である化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の更に好ましい実施態様によれば、ＸがトランスＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素またはメチルであり；Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素であり；Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニルであり；Ｒ１０が水素である化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１３】
本発明のまた他の好ましい実施態様によれば、ＸがＣＲ１１＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＲ１２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２またはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１及びＲ１２はともにメチルであり；Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニルであり；Ｒ１０が水素である式（Ｉａ）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明のより好ましい実施態様によれば、ＸがＣＲ１１＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ここでＲ１１はメチルであり；Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；Ｒ２が水素、メチル、フルオロまたはクロロであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ニトロ、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、ブロモ、クロロまたはヨードであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素であり；Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニルであり；
Ｒ１０が水素である式（Ｉａ）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明のよりもっと好ましい実施態様によれば、Ｒ１がスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である：
【化２】
2008537547.tif 000003
【００１６】
式（Ｉａ）の化合物による好ましい化合物の例としては、下記の化合物からなる群から選ばれる。：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−メチル−アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）プロピオルアミド、
（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−２−メチル−アクリルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］プロピオルアミド、
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、及び
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチル−アクリルアミド。
【００１７】
本発明は、下記式（II）の新規な化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩；及びこれを含む医薬組成物を提供する。
【化３】
2008537547.tif 000004
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ５アルキルチオであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つが水素でなく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは、非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ６はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。
【００１８】
本発明の好ましい一実施態様によれば、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ５アルキルチオであり、Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一つが水素ではなく；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニルまたはハロゲンであり、ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ９がＣ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである式（II）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明のより好ましい実施態様によれば、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つが水素でなく；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、イソブチル、メチルチオまたはメトキシカルボニルであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキルであり；Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニルまたはエテンスルホニルである式（II）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の更に好ましい実施態様によれば、Ｒ１及びＲ２は各々独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、ここでＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つが水素でなく；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が水素であり；Ｒ６がイソプロピルまたはｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニルである化学式IIの化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明のまた他の好ましい実施態様によれば、Ｒ１がフルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びニトロからなる群から選ばれ；Ｒ２がフルオロ、クロロ、メチル、エチル、及びヨードからなる群から選ばれるが、Ｒ１がメチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選ばれる場合は、Ｒ２は水素であり得；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、ハロゲン、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、イソブチル、メチルチオまたはメトキシカルボニルであり；Ｒ６がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣ３−Ｃ５アルキルであり；Ｒ９がメタンスルホニルである式（II）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００２２】
本発明のより好ましい実施態様によれば、Ｒ１がスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている式（II）の化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【００２３】
本発明のよりもっと好ましい実施態様は、Ｒ１及びＲ２がともにスルホニルアミノ基に対してオルト位に結合された式（IIａ）の構造を有する化合物、その異性体及び／またはその薬剤学的に許容される塩である。
【化４】
2008537547.tif 000005
式（II）または（IIａ）の化合物において、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２が水素、フルオロ及びクロロからなる群から選ばれることが最も好ましい。
【００２４】
式（II）の化合物による化合物の好ましい例としては、下記の化合物からなる群から選ばれる：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−エチル−６−フルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−ニトロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−６−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチル−フェニル｝メタンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−メチル−フェニル｝メタンスルホンアミド。
【００２５】
本発明による式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（II）または（IIａ）の化合物は下記反応式によって化学的に合成し得る。しかし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明を制限することはない。
反応式１
【化５】
2008537547.tif 000006
【００２６】
反応式１は、アクリルアミド化合物（３）を合成するための手順を示す。不飽和アリールアクリル酸（２）を、ベンジルアミン及びジエチルシアノホスフェートと反応させてアクリルアミド（３）を得る。
反応式２
【化６】
2008537547.tif 000007
【００２７】
反応式２は、アクリルアミド化合物を合成するための他の手順を示す。ＤＭＴＭＭ｛４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド｝（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，５３２７）を前記反応式１のジエチルシアノホスフェートの代わりに用いて化合物（６）を合成する。
反応式３
【化７】
2008537547.tif 000008
【００２８】
反応式３は、立体特異的なアクリルアミド化合物（９）を合成するための手順を示す。アリールアクリル酸（８）をベンジルアミン（７）と反応させて骨格構造が異なるアクリルアミド（９）を得る。
反応式４
【化８】
2008537547.tif 000009
【００２９】
反応式４は、アクリルアミド誘導体（１２）を合成するための手順を示す。不飽和脂肪酸のアルケン位置に多様な置換基を有するエステル化合物（１０）を加水分解して脂肪酸（１１）を得る。次いで、前記反応式３に記載の方法によって置換基を有する不飽和脂肪酸（１１）を用いて化合物（１２）を合成する。
反応式５
【化９】
2008537547.tif 000010
【００３０】
反応式５は、プロピオルアミド化合物（１５）を合成するための手順を示す。三重結合を有する酸化合物（１４）をベンジルアミン化合物（７）と反応させて目的化合物（１５）を得る。
反応式６
【化１０】
2008537547.tif 000011
【００３１】
反応式６は、ジベンジル尿素化合物（１７）を合成するための手順を示す。まず、置換されたベンジルアミンをジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させてベンジルカルバメートを得、同一反応系において前記反応混合物にメタンスルホニル基を有する置換されたベンジルアミン（４）及びトリエチルアミンを添加してジベンジル尿素化合物（１７）を得る。
反応式７
【化１１】
2008537547.tif 000012
【００３２】
反応式７は、ベンジルイソシアネート（１８）を用いて尿素化合物（１９）を合成する新規な手順を示す。
反応式８
【化１２】
2008537547.tif 000013
【００３３】
反応式８は、多様な尿素誘導体を合成するための他の手順を示す。多様な置換基を有するベンジルアミン化合物を（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（２０）と反応させて尿素化合物（２１）を得る。
また、本発明は活性成分として式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
医薬組成物において、薬剤学的に許容される担体と共に活性成分としての式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩は、痛み、急性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、膀胱過敏症、過敏性大将症侯群、便意切迫、クローン病、呼吸器障害、例えばゼンソク又は慢性閉塞性肺疾患、肌、目又は粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患又は炎症性疾患を予防又は治療するのに有効な量で存在する。
【００３５】
さらに、本発明は式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩及びその薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体の病理学的刺激及び／又は非正常的発現に係わる疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
本発明はまた式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩及びその薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体に関連した症状の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
【００３６】
まず、バニロイド受容体に係わる前記症状は、痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸器障害、肌、目又は粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患又は心疾患である。
【００３７】
より具体的に、バニロイド受容体に係わる前記症状は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症又は心筋収縮性虚血である。
好ましい一実施態様において、本発明は前記で定義された通りの式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)のいずれかの化学式で代表される化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、痛み、炎症性関節の自己免疫疾患を含めた炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状治療用医薬組成物を提供する。
【００３８】
より具体的に記述すれば、本発明の化合物は、骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、節節膜疼痛症後群、及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛から選ばれた症状やこれに係わる痛みを治療するための医薬組成物に用いられ得る。
【００３９】
本発明の化合物が骨関節炎に係わる痛みの治療に有用であることは、骨関節炎の他の兆候及び症侯の治療にも有効であることを意味する。骨関節炎に係わる痛みを軽減させること以外に、骨関節炎の薬理学的介入は関節の運動性を維持させて関節障害を最小化することを目的とすることができる。
【００４０】
「炎症性関節疾患」という用語は関節、例えば膝、指、尻などの関節における多少の炎症過程を伴う疾患を含む。かかる疾患の一例は骨関節炎である。「炎症性関節疾患」という用語はまた自己免疫過程を伴い得る疾患又は症状、例えば関節リウマチ又は強直性脊椎炎も含む。「炎症性関節疾患」に対する本発明の治療は優先的にこのような症状に係わる痛みを治療することを目的とするだけでなく、例えば疾患によって影響を受けた関節の動きに係わる痛みを軽減させることによって、当該関節の機能を直接的に又は間接的に改善することを目的とすることができる。
【００４１】
従って、炎症性関節疾患を病む患者に本発明の化合物を投与した成果の一つとして、本発明の化合物又は配合物を投与する前に前記疾患を病む患者が経験する痛みに比べて投与後は痛みが軽くなることが挙げられる。前記治療の他の成果は薬理学的治療又は他の治療療法の結果として既に軽減した痛みの再発を予防できるということである。治療のまた他の成果は炎症性関節疾患、例えば具体的に骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎に係わる兆候の発生及び／又は重症度を軽減させ得るということである。かかる治療は関節の硬直を軽減させて運動性を改善するなど、関節の機能の改善という好適な結果を導く。
【００４２】
本願で用いられた「骨関節炎(ＯＡ）」という用語は、典型的に可動(移動可能な滑液で満たされている(ｓｙｎｏｖｉａｌ−ｌｉｎｅｄ））関節の障害を有する疾患を含む。最も多い疾患形態である特発性(１次）ＯＡで、如何なる予後因子も現われない。２次ＯＡは根源的な原因に起因することができる。痛み及び関節機能不全はＯＡの基本的な症侯である。ＯＡの関節痛みはよく深部痛(dｅｅｐ  ａｃｈｅ）として記述されて、当該関節に限られる。典型的にＯＡの痛みは関節の使用によってひどくなって休息によって緩和されるが、疾患が進行されるにつれ、これはなかなか治らず持続することもできる。睡眠を妨げる夜間痛は、特に尻のＯＡの進行時に観察され、気力を弱化させ得る。特に、朝又は非活動期間以後に当該関節の硬直が起こる場合があるが、一般的にその持続時間は２０分未満である。
【００４３】
「ＲＡ」という用語は、関節リウマチをいう。ＲＡは免疫系が関節、及び特に関節中の滑膜を攻撃する慢性炎症性自己免疫疾患である。滑膜に炎症が生じると、滑膜は膨脹及び痛みを誘発する。ＲＡの基本的な症侯は関節痛み及び硬直であるが、さらなる症侯には筋痛、貧血及び発熱が含まれる。ＲＡの診断は「リウマチ(又は「リウマトイド」）因子」と指称される血液中の抗体を検出及び／又は血沈検査によって確認されることができる。他の有用かつ通常的な試験は「抗核(ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ）抗体」又は「Ｃ反応性タンパク質」の検出である。
【００４４】
「ＡＳ」は強直性脊椎炎をいい、これは関節、特に脊椎関節の関節炎、炎症及び終局的な不動化を特徴とする慢性の進行性自己免疫疾患である。これは脊椎関節(脊椎骨）の進行中の膨張及び刺激の結果として(多くの場合午前中に）背痛及び硬直をもたらす。脊椎骨に繋がれてこれを支持する腱及び靭帯の炎症は肋骨、肩甲骨、尻、太もも、すね、かかと、及び脊柱の骨点(bｏｎｙ  ｐｏｉｎｔ）に沿う痛み及び軟化(tｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）を誘導することができる。
【００４５】
本発明による化合物が関節の炎症性自己免疫疾患に係わる痛みを治療するのに用いられると主張することは、ＲＡ又はＡＳに係わる背痛、関節痛み及び筋肉痛を含めた炎症性関節の自己免疫疾患を病む対象が経験する１つ以上の痛み症侯を軽減させるために本発明の化合物又は化合物の配合物を投与することを指す。痛みの緩和以外に、関節の炎症性自己免疫疾患の治療はまた滑膜の炎症及び／又は膨張の減少を含み、特にＲＡ又はＡＳを病む患者にとって関節の機能性の改善(即ち、運動性の維持及び障害の最小化）を図ることができる。
【００４６】
「非炎症性筋骨格系の痛み」の治療は背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群を含めた非炎症性筋骨格系の痛みを病む対象が経験する痛みを軽減させるために、本発明の化合物又は化合物の配合物を投与することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は配合物を投与する前に前記疾患を病む患者が味わうべき痛みに比べて該患者が味わうべき痛みを軽減させ得るということである。治療の他の結果は薬学治療の結果として既に軽減した痛みの再発を予防できるということである。治療のさらに他の結果は非炎症性筋骨格系の痛み、例えば背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群に係わる兆候の発生及び／又は重症度を減少させ得るということである。治療は正常的な非侵害受容性(ｎｏｎ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）刺激によって引き起こされた痛み(異痛：ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を特徴とする増加した筋肉の刺激感応性又は侵害受容性刺激によって引き起こされた増加した痛みの強度(感覚過敏：ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の軽減という好適な結果を導く。最終的に、非炎症性筋骨格系の痛みの治療は、背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群に係わる症侯を改善することもできる。
【００４７】
「纎維筋痛」又は「ＦＭＳ」という用語は、骨及び関節を支持し、動く全ての組職にわたる広範囲の痛み及び硬直を引き起こす症侯群を指す。纎維筋痛は少なくとも１１個〜１８個の特異的筋腱部位に圧力を加える場合、過度な軟化の存在によって診断され得る。
「節節膜疼痛症後群」は慢性非退行性、非炎症性筋骨格系の痛み症状である。筋肉内の別の領域又はその纎細な結合組職の皮膜(筋膜：ｆａｓｃｉａ）は異常に厚くなったりピンと張る。筋膜組職がピンと張ってその弾性を損失する場合、脳と体の間にメッセージをやりとりする神経伝達物質としての能力が損傷される。症侯は誘発部位からの一定領域内における筋肉硬直及び疼痛、及び突き刺すような鋭い痛み(ｓｈａｒｐ  ｓｈｏｏｔｉｎｇ  ｐａｉｎｓ）、又はチクチクする痛み(tｉｎｇｌｉｎｇ）及びしびれ(ｎｕｍｂｎｅｓｓ）を含む。最も誘発されやすい部位は首、背又は尻である。
【００４８】
「背痛」は急性又は慢性である通常の非炎症性筋骨格系の痛み症状である。これは腰椎に影響を与える多様な疾患及び障害によって招かれ得る。腰痛は大抵坐骨神経痛を伴うこともなるが、坐骨神経痛は坐骨神経に係わる痛みであって、腰、尻及び太ももの後部で感知される。
【００４９】
本発明の化合物はまた過活動性膀胱の兆候及び症侯、例えば尿失禁、より具体的に切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、尿意逼迫、夜尿症及び／又は頻尿症の治療に有用である。
本発明による医薬組成物は好ましくは経口投与に適する。あるいは、皮膚疾患を治療する場合は、本発明の化合物を含む医薬組成物を局所又は経皮投与のために剤形化してもよい。
【００５０】
本発明の他の実施態様は、患者にバニロイド受容体を発現させる細胞を式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩と接触させることを含む、患者にバニロイドリガンドがバニロイド受容体に結合することを阻害する方法に関するものである。
【００５１】
本発明のさらに他の実施態様は、治療有効量の式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を治療が要求されるヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸器障害、肌、目及び粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、及び炎症性疾患からなる群から選ばれる疾患を予防又は治療する方法に関するものである。
【００５２】
前記方法で、疾患はまた急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、糖尿病性神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁及び炎症性腸疾患から選ばれる。
【００５３】
本発明の好ましい一実施態様において、前記方法は骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、手術後の痛み、片頭痛及び頭痛の他の類型から選ばれた症状、又はこれに係わる痛みを治療することである。
【００５４】
本発明の他の実施態様は、バニロイド受容体の拮抗薬としての式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００５５】
本発明の他の実施態様は、より具体的にバニロイド受容体の異常発現及び／又は異常活性化に係わる、バニロイド受容体に関連した症状の予防又は治療のための式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００５６】
本発明のさらに他の実施態様は、バニロイド受容体に関連した症状の予防又は治療用薬剤の製造における式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００５７】
好ましい一実施態様において、本発明は痛み、関節の炎症性自己免疫疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）、掻痒症、及び痒疹から選ばれた症状の予防又は治療用薬剤の製造における式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００５８】
特に好ましい実施態様において、本発明は前述のような痛みを治療するための化合物の用途に関するものであって、この際、痛みは骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛から選択される症状やこれに関連した痛みである。
【００５９】
次に、製剤方法及び賦形剤の種類について述べるが、本発明はこれに制限されない。
本発明による式（Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)又は(IIａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩は薬剤学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物として製造され得る。例えば、本発明の化合物は油、プロピレングリコール、又は注射液を生成するために多く用いられるその他の溶媒に溶解され得る。担体の適宜な例としては生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられるが、これらに制限されない。局所投与のために、本発明の化合物は軟膏又はクリームの形態で剤形化され得る。
【００６０】
本発明による化合物はまたその薬剤学的に許容される塩の形態で用いられ得、単独で、又は薬剤学的に許容される他の活性化合物と併用するか混合して用いられ得る。
本発明の化合物は水溶性溶媒、例えば食塩水及び５％デキストロ−ス、又は不水溶性溶媒、例えば植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールに溶解、懸濁又は乳化されることによって注射液に剤形化され得る。本発明の剤形は通常の任意の添加剤、例えば溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤を含み得る。
【００６１】
本発明による化合物の好ましい用量は患者の状態及び体重、特定疾患の重症度、投薬形態、及び投与経路と期間を含めた多様な因子によって異なるが、当該分野における熟練者によって適切に選択され得る。本発明の化合物は好ましくは１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。投与量は１日１回投与されるか、それぞれ分割された分量で１日数回投与され得る。本発明の化合物は、医薬組成物の総量を基準に、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％の量で医薬組成物に用いられる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は哺乳動物を対象として、例えばラット、マウス、家畜、ヒト等に多様な経路を介して投与され得る。容易に想定され得る投与方法としては経口及び直腸投与；静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、硬膜内(intradural）及び脳室内(intracerebroventricular）注射が含まれる。
【００６３】
本発明の定義に対する詳細な説明
化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物及び組成物を用いる方法、及びその化合物及び組成物の用途を説明する場合、本願に用いられたすべての用語は当該分野における熟練者、例えば医薬品化学者、薬剤師又は医者によって一般的に用いられる意味を有する。例えば、特定基の一部の定義が下記に提示されている。
「アルキル」は一価の飽和脂肪族炭化水素基を含む。炭化水素鎖は直鎖であるか分岐鎖であってもよい。かかる用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどのような基によって例示される。
「アルコキシ」はＲがアルキルである−ＯＲ基を含む。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２級−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」は１個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を含む。具体的なアルケニル基としてはエテニル(−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル(Ｃ(ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。好ましい「アルケニル」基はエテニル(ビニル）である。
「アルキニル」は１個以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアセチレン性不飽和炭化水素基を含む。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレン）である。
「アルキルアミノ」は−ＮＲ’Ｒ''基(ここで、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ''は水素又はアルキル）を含む。
「アルキルスルホニル」はラジカル−Ｓ(Ｏ)２Ｒ(ここで、Ｒは本願に定義された通りのアルキル基である）を含む。代表的な例としては、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アルキルチオ」はラジカル−Ｓ−Ｒ(ここで、Ｒは本願に定義された通りに選択的に置換され得る本願に定義された通りのアルキル基である）を含む。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アミノ」はラジカル−ＮＨ２を指す。
「カルボキシ」はラジカル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨを指す。
「エテニル」は−ＣＨ＝ＣＨ２を指し、本願でこれは「ビニル」とも呼ばれる。
「エチニル」は−Ｃ≡ＣＨを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。好ましい
ハロ基はフルオロ又はクロロである。
「ハロアルキル」は同一(例えば、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルで
ある）又は相異なる１つ以上のハロゲンで置換された、前述のようなさらに定義された「アルキル」基を含む。
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
「ニトロ」はラジカル−ＮＯ２を指す。
「ピペリジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」は前述のようにさらに定義された「アル
コキシ」に結合されたピペリジニル残基を指し、ここでピペリジニルは好ましくは「アルコキシ」のＣ原子にピペリジン環の窒素又はパラ位のＣ原子を介して結合される。
「モルホリニル(Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ」は「アルコキシ」に結合されたモルホリン残基を指し、ここでモルホリニル環は好ましくは「アルコキシ」のＣ原子にモルホリン環の窒素原子を介して結合される。
「テトラヒドロピラニルオキシ」はオキソ(−Ｏ−）基に結合されたテトラヒドロピラニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはテトラヒドロピラニル基のパラ位のＣ原子に結合される。
「アルキルピペラジニル」は置換基として「アルキル」を伴うピペラジニル環を指す。
好ましくはピペラジニル環は「アルキル」に結合されるだけでなく、その窒素原子を介して第２結合位置に結合される。
「ピペリジニルオキシ」はオキソ(−Ｏ−）基に結合されたピペリジニル基を指し、
ここでオキソ基は好ましくはピペリジニル基のパラ位のＣ原子に結合される。
【００６４】
「薬剤学的に許容される」とは、動物、より具体的にヒト向けの使用に対して連邦政
府又は州政府の規制機関によって承認されるか、アメリカ薬局方又はその他の通常的に認識された薬局方に掲載されていることを意味する。
「薬剤学的に許容される塩」は薬剤学的に許容され、親化合物の好ましい薬理学的活
性を有する本発明の化合物の塩を指す。かかる塩としては、(１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによって形成されるか、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルタコン酸、グルタコン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などによって形成される酸付加塩；又は(２）親化合物に存在する酸性プロトンが取り替えられる場合に形成される塩が挙げられる。
【００６５】
「薬剤学的に許容される担体」は本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、
賦形剤又は担体を指す。
【００６６】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害にかかる危険を軽減させる(即ち、疾
患に露出されるか疾患にかかり易しいが、まだ疾患にかかっていないか疾患の症侯を示していない対象において、疾病の１つ以上の臨床的症侯が進行しないようにする）ことを指す。
「対象」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は本願で相互交換的に用いられる。
【００６７】
「治療有効量」は疾患を治療するために対象に投与する場合、疾患に対して治療効果を示すのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、疾患及びその重症度、及び治療すべき対象の年齢、体重などによって異なる。
任意の疾患又は障害に対する「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を軽減させる(即ち、疾患、又はその１つ以上の臨床的症侯の進行を阻止又は軽減させる）ことを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は対象によって識別できない１つ以上の物理的パラメータを軽減させることを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害を物理的に(例えば、識別可能な症侯の安定化）、生理学的に(例えば、物理的媒介変数の安定化）、又はこれら両方ともに調整することを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害の発病時期を遅延させることを指す。
以下に、本発明を下記実施例及び実験例によってより具体的に説明する。但し、これらの実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を制限しない。
【実施例】
【００６８】
実施例１
【化１３】
2008537547.tif 000014
３−［４−ｔ−ブチル−フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル］アクリルアミド
【００６９】
段階１：
２−フルオロ−４−ヨード−１−メタンスルホニルアミノベンゼン
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．５０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０２ｍｌ）及びＭｓＣｌ（７００μｌ、９．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に添加してから常温で１時間攪拌した後、反応を１．５Ｎ ＨＣｌを加えて完結させた。次いで、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、分離した溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）化合物３７ａ（１．８９ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｓ，３Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８. ３Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，１.７Ｈｚ）．
【００７０】
段階２：
４−シアノ−２−フルオロ−１−メタンスルホニルアミノベンゼン
２−フルオロ−４−ヨード−１−メタンスルホニルアミノベンゼンをＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、これにＺｎ（ＣＮ）２（８４５ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０〜９０℃で１時間３０分間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、分離した溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）化合物３８ａ（１．０３ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１．７Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００７１】
段階３：
３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩
段階２で製造された４−シアノ−２−フルオロ−１−メタンスルホニルアミノベンゼン（１．０３ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、触媒量の１０重量％Ｐｄ／Ｃ及び濃縮ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、水素雰囲気下で反応溶液を常温で１時間攪拌して水素化を行った。次いで、得られた溶液をエーテルで希薄し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１．１３ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０２（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ）、７．５７（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【００７２】
段階４：
３−［４−ｔ−ブチル−フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル］アクリルアミド
３−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−２−プロペン酸（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．０当量、０．４３ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に添加してから、これにＤＭＦ（５滴）を添加してから２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣及び３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミン塩酸塩（１．２当量、７４８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．４当量、０．８２ｍｌ，５．８７ｍｍｏｌ）を添加してから２時間攪拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）３−［４−ｔ−ブチル−フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−メチルスルホニルアミノ−ベンジル］−２−プロペンアミド（２６４ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ１．３０（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．９３（ｂｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５-７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（ｔ，1Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．
【００７３】
実施例２
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【化１４】
2008537547.tif 000015
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を通常の方法によって３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸と反応させて白色の固形粉（２６０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１及び８．１Ｈｚ）、６．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．０３（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【００７４】
実施例３
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【化１５】
2008537547.tif 000016
３−メチル−４−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）アクリル酸（１．１当量、０．１３ｇ）及びＤＭＴＭＭ（１．１当量、０．１８５ｇ）を２５ｍｌのテトラヒドロフランに添加してから常温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。次いで、結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）固形粉（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｂｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【００７５】
実施例４
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３、５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【化１６】
2008537547.tif 000017
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を通常の方法によって３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸と反応させて白色の固形粉（１５０ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８.６９（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、７.５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、７.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０９（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.６３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）．
【００７６】
実施例５
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−アクリルアミド
【化１７】
2008537547.tif 000018
２５ｍｌ容量の丸底フラスコでＮ−（４−アミノメチル−２，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）アクリル酸（１.２当量、１１２ｍｇ）及びＤＭＴＭＭ（１.２当量、１５２ｍｇ）を入れた。前記混合物に１５ｍｌのテトラヒドロフランを注入して常温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。次いで、結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）固形粉（１４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、６.１５（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）．
【００７７】
実施例６
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド
【化１８】
2008537547.tif 000019
【００７８】
段階１：
４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル
４−アミノ−３−クロロ−ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＩＣｌ（１．１当量、０．７２ｍｍｏｌ、１１７．０５ｍｇ）をジクロロメタンに添加してから１２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物を急冷させた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。結合された有機溶液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝３：１）４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（６５．２ｍｇ、３５．８０％）を得た。
融点：１２１〜１２３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３６５、２９４２、２２２１、１６３４、７２８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、５．０１（ｂｓ，２Ｈ）．
【００７９】
段階２：
（４−アミノ３−クロロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（６５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに溶解させた。ボラン−ＴＨＦ錯体（４当量、０．９４ｍｍｏｌ、０．９４ｍｌ）を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を１２時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、ＭｅＯＨを添加してから４時間攪拌した。次いで、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して４−アミノメチル２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（１９．４ｍｇ）を得た。
４−アミノメチル−２−クロロ−６−ヨードフェニルアミン（５２．９２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１当量、０．２１ｍｍｏｌ、４７．４８ｍｌ）を徐々に添加してから１２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝５：１）固形粉（３４．３７ｍｇ、４７．９４％）を得た。
融点：１１３〜１１５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３４３、１６１５、７１７；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【００８０】
段階３：
（３−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５４．７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴンガス雰囲気下でジクロロメタンに添加した。塩化メタンスルホニル（５当量、３．３３ｍｍｏｌ，２５８．０４μｌ）及びＴＥＡ（３当量、２．００ｍｍｏｌ，２７８．８０μｌ）を添加した。反応混合物を５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応混合物を急冷させて、ジクロロメタンで抽出された。次いで、結合された有機層をＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）化合物を得た。化合物及びＮａＯＨ（５当量、３．３３ｍｍｏｌ，１３３．２ｍｇ）をメタノールに溶解させた。反応混合物を１２時間攪拌し１０％ＨＣｌ溶液で酸性化させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝３：１）黄色の固形粉（１２２．０ｍｇ，３９．７８％）を得た。
融点：１３９〜１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３５０、２９７９、１６８２、１５２５、１３２６、７６９；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【００８１】
段階４：
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−６−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド
（３−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１２２．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（５〜６滴）をジクロロメタンに添加した。混合物を１２時間攪拌し、真空下で濃縮させて茶色のシロップ（１４２．２ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）．
【００８２】
段階５：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノベンジル）アクリルアミド
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−６−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸（１．２当量、０．１３ｍｍｏｌ、２５．８４ｍｇ）をＤＭＦに添加した。ＤＥＰＣ（１．２当量、０．１３ｍｍｏｌ、１９．７２μｌ）及びＴＥＡ（２当量、０．２２ｍｍｏｌ、３０．６６μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝１：１）白色の固形粉（３３．４ｍｇ，５５．６１％）を得た。
融点：１７３〜１７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３２８１、２９５８、１６４５、１３６４、７６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４１（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）．
【００８３】
実施例７
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）アクリルアミド
【化１９】
2008537547.tif 000020
【００８４】
段階１：
２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニルアミン
２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５０μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＩＣｌ（１．１当量、０．３９ｍｍｏｌ、６３．０６ｍｇ）をジクロロメタンに添加してから１２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を急冷させ、ジクロロメタンで抽出した。次いで、結合された有機層をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝７：１）紫色のシロップ（８５．１ｍｇ，９０％）を得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ原液、ｃｍ−１）：３３８９、３０６８、２９７４、７６０、７２１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７.１７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【００８５】
段階２：
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−ヨード−６−メチル−フェニルアミン（８５．１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解させた。ＣｕＣＮ（０．９６ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）を混合物に添加してから１２時間還流下で攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、結合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝３：１）固形粉（２２．７ｍｇ、４３％）を得た。
融点：１３０〜１３２゜Ｃ；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３６５、２２２１、７２８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）．
【００８６】
段階３：
（４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−ベンゾニトリル（４９９．４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びボラン−ＴＨＦ錯体（４当量、１２．０４ｍｍｏｌ，１２．０４ｍｌ）をＴＨＦに添加してから３時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、ＭｅＯＨを混合物に徐々に添加した後、ＭｅＯＨを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して４−アミノメチル−２−クロロ−６−メチルフェニルアミン（１９．４ｍｇ）を黄色のシロップで得た。
４−アミノメチル−２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５７１．５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．８当量、２．６９ｍｍｏｌ、６１８．２９μｌ）をＴＨＦに添加してから１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、次いで、結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮して固形粉（４８１．１ｍｇ、５９％）を得た。
融点：１１２〜１１４℃；ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３７０、２９６４、１６９６、１６２３、７２８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）．
【００８７】
段階４：
（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（５当量、５．５５ｍｍｏｌ、４２８．８１μｌ）及びＴＥＡ（３当量、３．３３ｍｍｏｌ，４６４．１３μｌ）をジクロロメタンに添加してから１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応混合物を急冷させジクロロメタンで抽出した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝３：１）黄色の固形粉（１５３．８ｍｇ，４０％）を得た。
融点：１４４〜１４６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３２０８、２９７１、１６９７、１５２６、１１４０、７５８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｂｓ，１Ｈ）、５．１３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【００８８】
段階５：
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５３．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（５〜６滴）をジクロロメタンに添加してから１２時間攪拌した。反応溶媒を真空下で濃縮してシロップ（１５９．６ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【００８９】
段階６：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）アクリルアミド
Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（５１．９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸（１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、３５．１１ｍｇ）をＤＭＦに添加した。ＤＥＰＣ（１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、２５．４９μｌ）及びＴＥＡ（２当量、０．２８ｍｍｏｌ、３９．０２μｌ）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌した後、ＤＭＦを真空下で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝１：１）白色の固形粉（５９．６ｍｇ，９８％）を得た。
融点：１５３〜１５５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３２４０、３０６５、２９６３、１６５６、１３２０、１１５２、７０１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【００９０】
実施例８
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノベンジル）アクリルアミド
【化２０】
2008537547.tif 000021
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸（５９．４ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノホスフィン（４８．６μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにＮ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）エタンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１４の段階４で製造される）及びトリエチルアミン（１２１．７μｌ、０．８７３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を常温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。次いで、得られた固形粉をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）黄色の固形粉（５９．８ｍｇ、３８．７％）を得た。
融点：１３９〜１４０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３４２３、３２３５、２９６０、２８６８、１６４８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【００９１】
実施例９
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチルベンジル）−アクリルアミド
【化２１】
2008537547.tif 000022
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を通常の方法によって３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸と反応させて白色の固形粉（１４０ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【００９２】
実施例１０
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−メチル−アクリルアミド
【化２２】
2008537547.tif 000023
【００９３】
段階１：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−メチルアクリル酸エチルエステルの合成
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トラヒドロフラン中のＭｇＢｒ２ジエチルエーテル（１．２当量、９５．５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のＴＥＡ（１．５４当量、０．４８ｍｍｏｌ，６６．５３μｌ）及びトリエチル−２−ホスホノプロピオン酸塩（１．４当量、０．４３ｍｍｏｌ、９４．５０μｌ）を添加してから２０分間攪拌した。これにテトラヒドロフラン(１ｍｌ)中のｔ−ブチルベンズアルデヒド（５０μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応の進行を確認した後、ＮＨ４Ｃｌで反応物を急冷させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／１）２２．０ｍｇのＥ−異性体（粗質−基質とＥ−異性体との混合物３２．１ｍｇ）（２９．００％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：２９６３、１７０７、１６３４；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｅ−異性体ＮＭＲ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）．
【００９４】
段階２：
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアクリル酸
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル（５１６．３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコ内に導入して、少量のメタノールに溶解させた。これにＮａＯＨ溶液（３当量、６．２９ｍｍｏｌ、２５１．６９ｍｇ）を徐々に添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去した。得られた溶液を１０％ＨＣｌで酸性化させて白色の固形粉（４１１．５ｍｇ，８９．９４％）を得た。
融点：１３０〜１３２℃；
ＩＲ（ＫＢｒペレット、ｃｍ−１）：２９５９、１６７１、１２６７；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【００９５】
段階３：
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−メチル−アクリルアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．２当量、１．１０ｍｍｏｌ、２２０．１２ｍｇ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＴＥＡ（２当量、１．８４ｍｍｏｌ、２５６．４６μｌ）及びジエチルシアノホスフォホート（１．２当量、１．１０ｍｍｏｌ、１６６．９０μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）白色の固形粉（１２４．０ｍｇ、３３．８０％）を得た。
融点：１３３〜１３５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３２６４、２９６１、１６４１、１６２１、１３２３；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（Ｓ，９Ｈ）．
【００９６】
実施例１１
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド
【化２３】
2008537547.tif 000024
Ｎ−［４−（１−アミノエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（０．２５ｍｍｏｌ、８２．７２ｍｇ）及び３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアクリル酸（０．２３ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をＤＭＦに添加した。ＤＥＰＣ（０．２７ｍｍｏｌ、４１．８８μｌ）及びＴＥＡ（０．４６ｍｍｏｌ，６４．１１μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。次いで、結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝２：１→１：２）白色の固形粉（５８．１ｍｇ、６０．９９％）を得た。
融点：１５７〜１５９℃；
［ａ］Ｄ２０−１０．４２（ＣＨＣｌ３、ｃ１．４９）；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３２６６、３０１５、２９６２、１６１５、１３２２；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１６（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）．
【００９７】
実施例１２
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−メチルアクリルアミド
【化２４】
2008537547.tif 000025
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（０．１０ｍｍｏｌ、３０．０ｍｇ）及び３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアクリル酸（１．１当量、０．１１ｍｍｏｌ、２１．６８ｍｇ）をＤＭＦに溶解させて、ＤＥＰＣ（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ、１８．２１μｌ）及びＴＥＡ（２当量、０．２０ｍｍｏｌ、２７．８８μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）白色の固形粉（２４．５ｍｇ、５８．５９％）を得た。
融点：８３〜８５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３２８８、３２２９、３０９２、２９６４、１６４７、１３２１、１１５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１１〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【００９８】
実施例１３
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【化２５】
2008537547.tif 000026
【００９９】
段階１：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸
４ｍｌ容量のＤＭＦ中のエチルジエチルホスホノ酢酸塩（１．２当量、０．２５ｇ）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに６０％水素化ナトリウム（１．４当量、１．２７ｍｍｏｌ，５１ｍｇ）を添加した後、３ｍｌのＤＭＦ中の４−ｔ−ブチルフェニルアセトフェノン（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を徐々に添加してから４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水で洗浄した。次いで、結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した後、一晩中還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化させた。次いで、結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固形粉をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１３４ｍｇ、６８．１％）を得た。
【０１００】
段階２：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
５０ｍｌ容量の丸底フラスコでＮ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ブタ２−エン酸（１．０当量、０．１２ｇ）及びＤＭＴＭＭ（１．２当量、０．１８３ｇ）を添加した後、得られた混合物に２５ｍｌのテトラヒドロフランを注入し、トリエチルアミン（過量、０．５ｍｌ）を添加してから常温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。次いで、結合された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）標題化合物（４１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１０１】
実施例１４
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド
【化２６】
2008537547.tif 000027
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−メチルアクリル酸（１．１当量、０．１４ｍｍｏｌ、３１．０１ｍｇ）及び（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１当量、０．１３ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）をＤＭＦに溶解させた。ＤＥＰＣ（１．２当量、０．１６ｍｍｏｌ、２３．６７μｌ）及びＴＥＡ（２当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６．２４μｌ）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。次いで、結合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）標題化合物（５２．５３ｍｇ、９３．５％）を白色の固形粉で得た。
融点：９２〜９４℃；
［α］Ｄ２０：−２１．０６（ＣＨＣｌ３、ｃ０．３４）；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３３５、３２４９、２９６４、１６１５、１５０９、１３２５、１１６３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１５（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０１０２】
実施例１５
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］プロピオルアミド
【化２７】
2008537547.tif 000028
【０１０３】
段階１：
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
１００ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トルエン中の４−ｔ−ブチル−塩化ベンゾイル（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これに（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルエステル（１．５当量、３．５２ｍｍｏｌ、１１７８．３９ｍｇ）を添加してから９０〜１００℃で１２時間還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、トルエンを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）黄色の固形粉（生成物１）を得た。
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、生成物（１）をフラスコ内に導入して加熱し、２５０℃で９０分間攪拌した。反応化合物をジクロロメタンで抽出して、カラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）黄色の液体（生成物（２）、８１．７ｍｇ、１９．６９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：２９６３、２２２４、１７１５、１５０６、１４６０；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：生成物（１）７．７０〜７．６５（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．３５（ｍ，９Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；生成物（２）７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０１０４】
段階２：
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２１．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコ内に導入して、少量のメタノールに溶解させた。これにＫ２ＣＯ３溶液を徐々に添加してから１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（メタノール：酢酸エチル＝１：１）白色の液体（２０．８ｍｇ、９５．３７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３４１９、２９６３、２２１４、１５７６、１４６０；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０１０５】
段階３：
４−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩
４−メタンスルホニルアミノベンジルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一口丸底フラスコ内に導入して、３０ｍｌの１，４−ジオキサンを注入した。これにｃ−ＨＣｌ（過量、２ｍｌ）を添加してから４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた固形粉を酢酸エチルで洗浄し、ガラスフィルターでろ過した。得られた固形粉を大気中で乾燥させて固形粉（０．９４７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１０６】
段階４：
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］プロピオルアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸（２４．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）（段階２で製造される）及びＮ−（４−アミノメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（１．２当量、０．１５ｍｍｏｌ，２９．１０ｍｇ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＴＥＡ（２当量、０．２４ｍｍｏｌ、３３．４５μｌ）及びジエチルシアノホスフェート（１．２当量、０．１５ｍｍｏｌ、２４．４６μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）白色の固形粉（１０．１ｍｇ、２１．６８％）を得た。
融点：１２８〜１３０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３２５８、２９６３、２２２０、１６３２、１１５４；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）．
【０１０７】
実施例１６
３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル］プロピオルアミド
【化２８】
2008537547.tif 000029
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸（９２．５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１．２当量、０．３８ｍｍｏｌ、１２４．１ｍｇ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加した。ＴＥＡ（２当量、０．７６ｍｍｏｌ，１０５．９２ｍｇ）及びジエチルシアノホスフェート（１．２当量、０．５７ｍｍｏｌ，８６．４８μｌ）を反応混合物に添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）白色の固形粉（１１２ｍｇ、６１．４０％）を得た。
融点：９５〜９７℃；
［α］２０Ｄ：−３２．３３℃（ＣＨＣｌ３，ｃ０．１８）；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３２５７、３０３０、２９６５、２２１２、１６２７、１３２８；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７（ｂｓ，１Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）．
【０１０８】
実施例１７
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ヨードフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２９】
2008537547.tif 000030
【０１０９】
段階１：
４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１ｇ、５．２１９ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにシアン化銅（Ｉ）（４５３．４ｍｇ、５．０６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、加熱して５時間還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重炭酸ナトリウム液を溶液に添加して、５分間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）淡黄色の固形粉（４６１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８４（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１１０】
段階２：
４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド（３９３．６ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加してから１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して、攪拌した。次いで、反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水（２回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）茶色の液体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３２（ｔ，０．３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ）、４．６３（ｂｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｓ，０．６Ｈ）．
【０１１１】
段階３：
Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（１ｇ，３．８１８ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル（３１０．３μｌ，４．００９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びトリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合溶液の温度を常温に昇温させ、加熱して一晩中還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。これに（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）溶液及びＮａＯＨ（７６３．６ｍｇ、１９．０９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加してから１０分間攪拌した。得られた溶液を１０％ＨＣｌで酸性化させ、酢酸エチルで抽出して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた固形粉をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）オレンジ色の固形粉（３８８．３ｍｇ、基質回収量：５９９ｍｇ）（２９．９０％（７４．５７％））を得た。
融点：１４５〜１４７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３４３２、３２１２、３０８８、３０１９、２９３７、２２３７、１３１７、１１４５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）．
【０１１２】
段階４：
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これにボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ，１．９４ｍｌ，１．９４１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合溶液の温度を常温に昇温させて、加熱して還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶液を０℃に冷却させた。メタノールを徐々に添加することによって反応物を急冷させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた液体を減圧下で濃縮して黄色の固形粉（２３７．５ｍｇ、７１．１４％）を得た。
融点：１２４〜１２６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３４３９、３２３９、３０６９、２９２７、１６１０、１３２３、１１５２；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０１１３】
段階５：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ヨードフェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ヨード−フェニル｝メタンスルホンアミド（Ｂｏｃ）（２７ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入して、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸（３．６１１８μｌ、０．０４６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して、常温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を重炭酸ナトリウムで中和させて、ｐＨペーパーで確認した。該溶液をジクロロメタンで抽出して、塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）淡黄色の固形粉（１１ｍｇ、４８．３９％）を得た。
ＩＲ：３４０８、１６３４、１５６７、１３２１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．３０（ｓ，９Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ）．
【０１１４】
実施例１８
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−ヨードフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３０】
2008537547.tif 000031
【０１１５】
段階１：
４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＩＣｌ（１．１当量、０．３６ｍｍｏｌ、５８．５２ｍｇ）を添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応物を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）白色の固形粉（２７．５ｍｇ、基質回収量：９．６ｍｇ、粗質物：７．７ｍｇ）（３０．２０％）を得た。
融点：１５８〜１６０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３５０、２９２２、２２１８、７９９；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｂｓ，２Ｈ）．
【０１１６】
段階２：
４−アミノメチル−５−クロロ−２−ヨードフェニルアミン
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコにアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（６３．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入して、０℃に冷却させた。これにボラン−ＴＨＦ錯体（２当量、０．４６ｍｍｏｌ，０．４ｍｌ）を徐々に添加した。混合物の温度を昇温させて、加熱して１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、これにメタノールを徐々に添加して（気泡の発生）２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して黄色のシロップ（４６．５ｍｇ、７１．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）．
【０１１７】
段階３：
（４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の４−アミノメチル−５−クロロ−２−ヨード−フェニルアミン（４４５．１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＢｏｃ２Ｏ（１．２当量、１．８９ｍｍｏｌ，４３５．６８ｍｌ）を徐々に添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）白色の固形粉（５０２．９ｍｇ，８３．３９％）を得た。
融点：１１７〜１１９℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３２５、２９７４、１６８３、１２５１、７５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０５（ｂｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１１８】
段階４：
（２−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージした。ジクロロメタン中の（４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２６８．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル（５当量、３．５１ｍｍｏｌ，２７１．９１μｌ）及びＴＥＡ（３当量、２．１０ｍｍｏｌ、２９２．６９μｌ）を徐々に添加してから常温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＮａＨＣＯ３溶液で反応物を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、ＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体を溶液（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）で希釈させ、ＮａＯＨ（５当量、３．５ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）を添加した後、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を１０％ＨＣｌで酸性化させて、酢酸エチルで抽出して水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）白色の固形粉（２１１．８ｍｇ，６５．５３％）を得た。
融点：１５０〜１５２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３７２、２９８６、１６９３、７５９；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｓ，１Ｈｚ）、７．５９（ｓ，１Ｈｚ）、６．７１（ｂｓ，１Ｈｚ）、５．０９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００（ｓ，３Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈｚ）．
【０１１９】
段階５：
Ｎ−（４−アミノメチル−５−クロロ−２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
（２−クロロ−５−ヨード−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−カルバミン酸トイソプロピルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥した２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入して、ジクロロメタンに溶解させた。これに５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、トルエンを用いることによって得られた溶液を減圧下で濃縮して茶色のシロップ（１０２．１ｍｇ、１３０．４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ））、７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ））、３．０５（ｓ，３Ｈ）．
段階６：
Ｎ−４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−ヨードフェニルメタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン（３４．２８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＢｏｃ２Ｏ（１．５当量、０．３２ｍｍｏｌ、７２．４４μｌ）及びＤＭＡＰ（０．２当量、０．０１ｍｍｏｌ、５．１３ｍｇ）を徐々に添加してから５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されたことを確認した後、これにＮ−（４−アミノメチル−５−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（１当量、０．２８ｍｍｏｌ、７４．６ｍｇ）及びＴＥＡ（２当量、０．５６ｍｍｏｌ、５８．５４μｌ）を添加してから１２時間攪拌した。反応の進行を確認した後、該反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）白色の固形粉（３０．４ｍｇ、２０．０４％）を得た。
融点：１６３〜１６５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット，ｃｍ−１）：３３１９、３０２４、２９６１、１６３８、１３１５、７６５；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｂｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）．
【０１２０】
実施例１９
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２−エチル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３１】
2008537547.tif 000032
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル｝メタンスルホンアミド（１５．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた。これにＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加して、フラスコ中の空気を水素ガスに取り替えた後、反応溶液を１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、Ｐｄ／Ｃを、セライトでろ過した。メタノールを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）白色の固形粉（１５．８ｍｇ、１００．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．
１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０１２１】
実施例２０
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３２】
2008537547.tif 000033
３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジルアミン塩酸塩（１．１３ｇ）（実施例１の段階３で製造される）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させて、ジクロロメタン（３５ｍｌ）で希釈した。これに４−ｔ−ブチルベンジルイソシアネート（１．０９ｇ）及びＴＥＡ（１．２ｍｌ）を添加してから常温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈させて、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、分離した溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）標題化合物（１．２３ｇ、５３％）を得た。
融点：９５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１２２】
実施例２１
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３３】
2008537547.tif 000034
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド（２２％）を実施例２０と同一の方法によって合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，４Ｈ）、７．３５−７．０９（ｍ，７Ｈ）ＩＲ（原液）ｃｍ−１：３３６８、２９６０、１６３５、１５６７、１５０４、１３２１。
質量（ＬＣ）４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例２２
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３４】
2008537547.tif 000035
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド（１０％）を実施例２０と同一の方法によって合成した。
融点：６０〜６１℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．６４（ｂｓ，２Ｈ）、６．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
ＩＲ（原液、ｃｍ−１）：３３５３、２９６０、１６３５、１５７１、１４９６、１３２９；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例２３
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−ニトロフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３５】
2008537547.tif 000036
段階１：
Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
ＫＨ（７００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応溶液を３０分間攪拌した後、該溶液に塩化メタンスルホニル（０．３５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を滴加してから３時間攪拌した。反応溶液を水で急冷させて、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。次いで、有機層を水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）ニトリル（１２０ｍｇ，１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２４（ｓ，３Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１２５】
段階２：
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
ニトリル（１２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解させた。これにトルエン中の１Ｍ ＢＨ３（１．５ｍｌ）溶液を滴加してから２時間還流させた。その後、２Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を添加して、１時間還流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮して粗質のアミン（４８ｍｇ、３９％）を得た。アミン化合物は追加の処理なしに段階３に用いられた。
【０１２６】
段階３：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−ニトロフェニル｝メタンスルホンアミド
前記段階２で製造されたアミン化合物をｔ−ブチルベンジルイソシアネートと反応させて実施例２０と同一の方法によって尿素（１０％）を得た。
融点：１７７〜１７８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．２９（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．７３（ｂｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｂｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（原液、ｃｍ−１）：３３１７、２９５８、２９２７、２８６０、１６３２、１５３４；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例２４
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−ヨード−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３６】
2008537547.tif 000037
Ｎ−（４−アミノメチル−２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（２９７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を通常の方法によって（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステルと反応させて白色の固形粉（１５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、４．２７（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）．
ＩＲ（原液、ｃｍ−１）：３３２２、２９６２、１６３４、１５６６、１４８７、１３８４、１３２７．
【０１２８】
実施例２５
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，６−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３７】
2008537547.tif 000038
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を通常の方法によって（４−ｔ−ブチルベンジル）−カルバミン酸フェニルエステルと反応させて白色の固形粉（１８ｍｇ，１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１７（ｂｔ，１Ｈ）、６．０６（ｂｔ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２９】
実施例２６
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３８】
2008537547.tif 000039
段階１：
（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン中の４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入して、０℃に冷却させた。これにボラン−ＴＨＦ錯体（２当量、６．４９ｍｍｏｌ、６．４９ｍｌ）を徐々に添加した後、混合物の温度を昇温させて、加熱して１８時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、該溶液にメタノールを徐々に添加して（気泡の発生）２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチル層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して黄色のシロップを得た。前記得られた液体をテトラヒドロフランに溶解させて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０当量、０．７１ｇ）を徐々に添加してから１常温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）白色の固形粉（０．４３ｇ、５１．２％）を得た。
【０１３０】
段階２：
（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル（１．２当量、１．９９ｍｍｏｌ、０．１６ｍｌ）及びピリジン（過量、０．５ｍｌ）を徐々に添加してから１２時間還流させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を１０％ＨＣｌで酸性化させ、ジクロロメタンで抽出した。その後、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）白色の固形粉（０．４１ｇ、７３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５（ｂｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）.
【０１３１】
段階３：
２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩
（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ容量の一口丸底フラスコ内に導入して、３０ｍｌの１，４−ジオキサンを注入した。これにｃ−ＨＣｌ（過量、２ｍｌ）を添加してから４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた固形粉を酢酸エチルで洗浄し、ガラスフィルターでろ過した。得られた固形粉を大気中で乾燥させて固形粉（０．２４ｇ，７２．５％）を得た。
【０１３２】
段階４：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）メチルウレイド］−２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルフェニル｝メタンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルベンジルカルバミン酸フェニルエステル（１．１当量、８０ｍｇ）を２５ｍｌ容量の一口丸底フラスコ内に導入して、１５ｍｌのアセトニトリルを注入した。前記溶液にトリエチルアミン（過量、０．５ｍｌ）を添加してから１８時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタンで抽出して、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーして（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，４Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３
０（ｓ，９Ｈ）.
【０１３３】
実施例２７
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−２−クロロ−６−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化３９】
2008537547.tif 000040
４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン（１．５当量、７２．８５μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５当量、０．４５ｍｍｏｌ、１０３．４９μｌ）及びＤＭＡＰ（０．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、７．３３ｍｇ）を添加し、反応混合物を５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチル−ベンゼンの合成を確認した後、Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１当量、０．３０ｍｍｏｌ、１０７．７ｍｇ）及びＴＥＡ（２当量、０．６０ｍｍｏｌ、８３．６３μｌ）を混合物に添加してから１２時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンで抽出した。次いで、結合された有機層を水及び塩水で除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥＡ＝１：１）白色の固形粉（３１．３ｍｇ、２４％）を得た。
融点：１７０〜１７２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３２５、２９６１、１６２４、１５７２、１３１９、７６７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）.
【０１３４】
実施例２８
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化４０】
2008537547.tif 000041
【０１３５】
段階１：
（４−アミノ−２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の（４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５当量、０．００８ｍｍｏｌ、１．５２ｍｇ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２溶液をフラスコ内に導入した。前記溶液を常温で３０分間攪拌した。これに（ＴＭＳ）アセチレン（１．３当量、０．２１ｍｍｏｌ、２９．３９ｍｇ）及びトリエチルアミン（３当量、０．４８ｍｍｏｌ、６６．９０μｌ）を添加した後、加熱して１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）オレンジ色の固形粉（４４．９ｍｇ、８１．１７％）を得た。
融点：１０４〜１０６℃；
ＩＲ（ＫＢｒペレット、ｃｍ−１）：３３５６、２９６２、２１４３、１６９８、８４３；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．１５（ｓ，９Ｈ）.
【０１３６】
段階２：
（２−クロロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の（４−アミノ−２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２２５．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル（５当量、３．２０ｍｍｏｌ、２４７．６０μｌ）及びトリエチルアミン（３当量、１．９２ｍｍｏｌ、２６７．６１μｌ）を徐々に添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＮａＨＣＯ３溶液で反応溶液を急冷させた。反応溶液をジクロロメタンで抽出して、ＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体を（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）溶液で希釈させて、前記溶液にＮａＯＨ（５当量、３．２０ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）を添加してから１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を１０％ＨＣｌで酸性化させて、酢酸エチルで抽出した。その後水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）白色の固形粉（１８２．６ｍｇ、７９．７０％）を得た。
融点：１３８〜１４０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３３７１、３０２５、２９８７、１６９４、１３２７、７０１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）.
【０１３７】
段階３：
Ｎ−（４−アミノメチル−５−クロロ−２−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の（２−クロロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１８２．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これに５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを添加してから１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、トルエンの使用により得られた溶液を減圧下で濃縮して茶色のシロップ（９８．１ｍｇ，１１４．２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）.
【０１３８】
段階４：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチニルフェニル｝メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン（４４．０８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これにＢｏｃ２Ｏ（１．５当量、０．４１ｍｍｏｌ、９３．１４μｌ）及びＤＭＡＰ（０．２当量、０．０５ｍｍｏｌ、６．５９ｍｇ）を徐々に添加してから５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアネートメチル−ベンゼンが生成されたことを確認した後、前記溶液にＮ−（４−アミノメチル−５−クロロ−２−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１当量、０．２７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）及びＴＥＡ（２当量、０．５４ｍｍｏｌ、７５．２７μｌ）を添加して、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）白色の固形粉（２０．２０ｍｇ、１６．７３％）を得た。
融点：１１６〜１１８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ ペレット、ｃｍ−１）：３２８２、３０２５、２９６１、２２０２、１６３６、１３２９、７６２；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）.
【０１３９】
段階５：
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−メチルウレイド］−５−クロロ−２−エチニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びリンドラーの触媒（Ｌｉｎｄｌａｒ ｃａｔａｌｙｓｔ）をメタノールに添加してから水素ガス雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して（ｎ−Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）黄色のシロップ（２５．６ｍｇ、８５％）を得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ原液、ｃｍ−１）：３３０９、３０２２、２９６４、１６３６、１３２２、１１５３、７５７；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｂｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）.
【０１４０】
実施例２９
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−メチルウレイド］−２−フルオロ−６−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド
【化４１】
2008537547.tif 000042
Ｎ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド及び塩酸塩（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を通常の方法によって３−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステルと反応させて白色の固形粉（３１ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５５（ｂｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）.
【０１４１】
１．４５Ｃａ流入試験
１）新生ラットにおける脊髄後筋神経節(dｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ：ＤＲＧ）の分離及びその１次培養
新生(２〜３日齢又は２〜３日齢未満）ＳＤラットを５分間氷上に載せて痲酔させ、７０％エタノールで殺菌した。脊髓全部分のＤＲＧを切り開き(Ｗｏｏｄらの文献［１９８８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８，ｐｐ３２０８〜３２２０］）、重炭酸ナトリウム１．２ｇ／ｌ及びゲンタマイシン(ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇ／ｌが添加されたＤＭＥ／Ｆ１２培地内に集めた。ＤＲＧを３７℃で３０分間コラゲナーゼ２００Ｕ／ｍｌ及びトリプシン２．５ｍｇ／ｍｌで個別的かつ順次的に培養した。神経節を１０％ウマ血清で補充されたＤＭＥ／Ｆ１２倍地で２回洗浄し、ファイアーポリシングパスツールピペット(ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈｅｄ  Ｐａｓｔｅｕｒ  ｐｉｐｅｔｔｅ）を通して粉末化し、８０μｍのニテックス(Ｎｉｔｅｘ）膜でろ過して単個細胞浮遊液を得、この浮遊液をさらに洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地に所定水準の細胞密度に再懸濁した。細胞培養培地としては、１０％ウマ血清で補充されたＤＭＥ／Ｆ１２倍地を、融合性(ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層で２日間培養されたＣ６グリオーマ細胞によって調節された同一な培地で希釈し(１：１）、ＮＧＦ(神経成長因子）を添加して最終濃度２００ｎｇ／ｍｌに調整したものを用いた。分裂中の非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）(Ａｒａ−Ｃ、１００μＭ）が添加された培地で細胞を２日間増殖させた後、培地をＡｒａ−Ｃのない培地に変えた。再懸濁された細胞をポリ−Ｄ−オルニチン１０μｇ／ｍｌで予め被覆させたテラサキ(Ｔｅｒａｓａｋｉ）プレート上に１５００〜２０００ニューロン／ウエルの密度でプレーティングした。
【０１４２】
２）４５Ｃａ流入実験
２日間の１次培養物からのＤＲＧ神経細胞をＨＥＰＥＳ(１０ｍＭ、ｐＨ７．４）で緩衝されたＣａ２＋、Ｍｇ２＋が含まれていないＨＢＳＳ(Ｈ−ＨＢＳＳ）で４回洗浄して平衡化させた。各々のウエル内の溶液を個々のウエルから取り除いた。Ｈ−ＨＢＳＳ内に試験化合物＋カプサイシン(最終濃度：０．５μＭ）及び４５Ｃａ(最終濃度：１０μＣｉ／ｍｌ）を含む培地を各々のウエルに添加し、室温で１０分間培養した。テラサキプレートをＨ−ＨＢＳＳで５回洗浄し、室温で乾燥させた。各々のウエルに、０．３％ＳＤＳ(１０μｌ）を添加して４５Ｃａを溶出させた。各々のウエルにシンチレーション・カクテル(ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）を添加した後、ニューロンへの４５Ｃａ流入量と放射能をカウントすることによって測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物０．５μＭ濃度での拮抗作用をカプサイシンの最大阻害反応度率として計算した。要約すれば、本発明のすべての実施例は４０〜５００ｎＭの優れたＩＣ５０値を示し、大部分の化合物が６００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
表１
【表１】
2008537547.tif 000043
【０１４３】
２．鎮痛活性試験：フェニル−ｐ−キノンによって誘導されたマウスライジング(ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験
雄ＩＣＲマウス(平均体重：２５ｇ）を制御された照明環境(電源が入っている状態で１２時間／電源が切れている状態で１２時間）下で維持させた。動物に化学刺激剤物質であるフェニル−ｐ−キノン(４．５ｍｇ／ｋｇの投与量になるように５％エタノールを含む食塩水溶液）０．３ｍｌを腹腔内注射した。６分後から、腹部が収縮する回数を６分間計測した。フェニル−ｐ−キノンを注射する３０分前にエタノール／ツイーン(Ｔｗｅｅｎ）８０／食塩水(１０／１０／８０）の媒体に溶かした試験化合物溶液０．２ｍｌを実験動物(１０匹／群）の腹腔内に投与した。食塩水対照群のライジング回数に対る試験薬物化合物にが投与された処理群のライジング回数の減少度を鎮痛効果の指標とみなして鎮痛効果を下記方程式１によって計算した（表２）：
［方程式１］
％阻害率＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
前記式中、Ｃ及びＴはそれぞれ対照群及び化合物処理群におけるライジング回数を指す。
表２
フェニル−ｐ−キノンによるライジングに対する鎮痛活性の試験結果
【表２】
2008537547.tif 000044
【産業上利用可能性】
【０１４４】
前述のように、本発明による化合物は、痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸障害、肌、目または粘膜の刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患、及び心疾患などの予防及び治療に有用である。
より具体的に記述すれば、本発明による化合物は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術の後痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連の神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症及び心筋収縮性虚血の予防及び治療に有用である。
【国際調査報告】
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