(57)【要約】  ヨウ化グリコピロニウムなどのグリコピロニウム塩は臭化グリコピロニウムより低いガラス転移温度を有する。そのため、製剤により適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭化グリコピロニウムより低いガラス転移温度を有するグリコピロニウム塩。
【請求項２】
ガラス転移温度が30〜60℃である、請求項1に記載の塩。
【請求項３】
化学式OCO(CH2)nCH3の対イオンを有し、式中、nは0または1〜10の整数値である、請求項1に記載の塩。
【請求項４】
酢酸グリコピロニウムである、請求項1に記載の塩。
【請求項５】
硫酸グリコピロニウムである、請求項1に記載の塩。
【請求項６】
ヨウ化グリコピロニウムである、請求項1に記載の塩。
【請求項７】
実質的に単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしての、上記の請求項のいずれか１項に記載の塩。
【請求項８】
粉砕された形状での、上記の請求項のいずれか１項に記載の塩。
【請求項９】
治療における使用のための、上記の請求項のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１０】
上記の請求項のいずれか１項に記載の塩を含むドライパウダー吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコピロニウム塩の製造、特性解析および治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウムは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸器疾患の治療のために現在開発中の持続性抗ムスカリン様作用薬である。例えば、WO01/76575を参照せよ。
【０００３】
臭化グリコピロニウムの開発の一部は、活性物質をドライパウダー吸入製剤での使用に適した粒子サイズまで粉砕することを含む。製剤開発の過程において、粉砕された粒子の表面に形成される非晶質臭化グリコピロニウムの小さいポケットが、これらの粒子の実質的な凝集および融合を引き起こし、吸入送達に不適切なより大きい粒子を生じることが発見された。非晶形の臭化グリコピロニウムの特性解析は、その固体が高い吸湿性を有することを示す。この物質は、低い相対湿度（RH）で水分を収着して粘着性になり、その後、最終的に結晶化して非吸湿性の強固な結晶性物質になる。
【０００４】
非晶質臭化グリコピロニウムのガラス転移温度（Tg）は、示差走査熱量測定法（DSC）によって測定されるように、64.9℃と比較的低い。非晶性物質によって吸着された水分は可塑剤として作用し、低いRHでガラス転移温度を常温に低下させる。明らかに、一部に非晶性物質、一部に結晶性物質を含む粉砕された物質は、常温および低いRHで安定な物理的形態ではない。この複合性は、粉砕過程においてバッチ間での一貫性を達成することが困難であり、その結果、ドライパウダー吸入器（DPI）に適用される場合、一定でない性能を有する製剤を生じることを意味する。
【０００５】
発明の概要
本発明は、塩化グリコピロニウムが明らかにそうでないのに対して、ヨウ化物、酢酸塩または硫酸塩などの特定のグリコピロニウム塩（2）が臭化グリコピロニウム（1）より低いガラス転移温度（Tg）を有するという観察に基づく。
【化１】
2008534480.tif 000002
【０００６】
粉砕する際、これらの新規の塩は製剤に適した安定な物理的形態を生じる。このような製剤は、言い換えると、ドライパウダー吸入器（DPI）での使用に適しており、COPDおよび喘息などの呼吸器疾患の治療に使用され得る。
【０００７】
発明の説明
本発明の塩は、化学式OCO(CH2)nCH3（式中、nは0または1〜10の整数値である）を有する対イオンを含みうる。ヨウ化物、酢酸塩および硫酸塩は説明の目的で用いられ、下記に例示される。通常、新規の塩のTgは60℃以下、例えば55、50、45、40、35、3O℃またはそれ以下でありうる。
【０００８】
本発明の化合物は１以上の非対称に置換された炭素原子を含むことが認識される。化学式（2）の化合物における１以上のこれらの不斉中心の存在は、立体異性体を生じることができ、いずれの場合にも、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含有する混合物を包含するこのようなすべての立体異性体に及ぶことが理解される。新規グリコピロニウム塩（2）の場合、例えばこれは、個々の単一エナンチオマーとして、あるいはジアステレオマーのR,R / S,SもしくはR,S / S,R対のラセミ混合物または非ラセミ混合物として、あるいは様々な比率での４つすべてのジアステレオマーの混合物としてのいずれかの、ヨウ化グリコピロニウム、硫酸グリコピロニウムあるいは酢酸グリコピロニウムのジアステレオマーに及ぶ。
【０００９】
ヨウ化グリコピロニウムは、例えば、臭化グリコピロニウムの製造についてUS2956062において報告されたものと類似した経路により、N-メチルピロリジン-3-オール（NMP）およびメチルヒドロキシシクロペンチルマンデル酸(MCPM)を用いて、下記のスキームに示されるように調製されうる。
【化２】
2008534480.tif 000003
【００１０】
最後の結晶化段階における粒子サイズの制御が微粒化およびその後の製剤により適したさらに細かい生成物を生じるように、ステージ２においてヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用いるこの経路の改変もまた本発明に含まれる。
【００１１】
化学式（2）の特定の立体異性体が必要とされる場合、本明細書に記載される合成過程には適切なホモキラル出発物質が用いられ、および/または、異性体は従来の分離法（例えばHPLC）を用いて混合物から分離されうることが認識される。
【００１２】
また、例えば、臭化物をヨウ化物に置換するためにイオン交換技術が用いられる場合、臭化グリコピロニウム（1）およびその立体異性体がグリコピロニウム塩（2）の製造における出発物質として使用され得ることも認識される。他のグリコピロニウム塩（2）は、臭化グリコピロニウム（1）を目的とする対イオンの銀塩で処理することによって調製される。このように、硫酸グリコピロニウムは硫酸銀を用いて、酢酸グリコピロニウムは酢酸銀を用いることによって調製され得る。原則として、この後者の技術は、その銀塩が製造できる限り、グリコピロニウムの任意の有機塩を調製するために使用されうる。従って、本発明の別の利点は、プロピオン酸塩、酪酸塩などのような酢酸塩の同族体であることである。
【００１３】
得られた最終生成物または中間体の任意の混合物は、構成成分の物理化学的な違いに基づき、既知の方法で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶によって、または、その条件下において適切もしくは可能である場合には塩の形成によって、純粋な最終生成物または中間体に分離され得る。
【００１４】
グリコピロニウム塩（2）は臭化グリコピロニウム（1）より安定な物理的特性を示す。ヨウ化グリコピロニウム（2）の非晶形は、例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥などの物理的技術によって形成することができ、その収着性は経時的にRHを変化させる動的水蒸気収着（DVS）によって検討され得る。
【００１５】
本発明のグリコピロニウム塩は、ムスカリン性受容体サブタイプ（M1、M2、M3、M4およびM5）にin vitroでのアンタゴニスト活性を示す。本発明の化合物はまた、in vitroでの気管切片標本の弛緩を示す。化合物の活性は、当業者にとって周知の適切なアッセイの使用によって測定されうる。
【００１６】
本発明はまた、ムスカリン様活性に起因する障害または疾患を患う患者（ヒトおよび/あるいは、酪農業、食肉産業もしくは毛皮産業において、またはペットとして飼育される哺乳動物を含む）の治療方法に関連し、より具体的には、活性成分として化学式（2）のムスカリン性アンタゴニストの投与を含む治療方法（治療または予防法を意味する）に関する。従って、化学式（2）の化合物は、特に、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および喘息などの呼吸器疾患、尿失禁および過敏性腸症候群などの平滑筋障害、ならびに乾癬などの皮膚疾患の治療に使用され得る。
【００１７】
上述の疾患または症状は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）もしくは喘息などの呼吸器疾患を含み、そこでの好ましい投与経路は吸入または吸引によるものである。グリコピロニウム塩（2）は、ドライパウダー吸入器（DPI）での使用に適した製剤の調製において、対応する臭化物（1）を越える特別な利点（上述）を有する。このような製剤は、ラクトースなどの適切な希釈剤または担体分子を含有し、ステアリン酸マグネシウムなどの効果増強剤を含有しうる。
【００１８】
平滑筋障害（すなわち尿失禁および過敏性腸症候群）または皮膚疾患（乾癬など）のような、アセチルコリンの過剰な活性が引き起こす全身性疾患の治療のために、グリコピロニウム塩（2）は、毒性のない製薬上許容されうる担体、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位剤型で、経口的に、局所的に、非経口的に、鼻腔用スプレーによって、または直腸内に投与されうる。非経口的という用語は、本明細書において用いられる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に効果的である。
【００１９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した剤型、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤でありうる。経口用の組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野において既知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、製薬上洗練された、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の物質を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性のない製薬上許容されうる賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤でありうる。錠剤は被覆されていなくてもよく、またはそれらは、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用されうる。それらはまた、US4256108、US4166452およびUS4265874に記載される技術によって被覆され、放出制御のための浸透圧性治療用錠剤（osmotic therapeutic tablets）を形成しうる。
【００２０】
経口用の製剤はまた、活性成分が固体の不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が水または油性溶剤、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供されうる。
【００２１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤であり、分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のリン脂質、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの、ポリオキシエチレンの脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物のようなエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物でありうる。水性懸濁液はまた、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味剤、およびショ糖またはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有しうる。
【００２２】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって調製されうる。油性懸濁液は、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有しうる。口当たりのよい経口用製剤を提供するために、上述のような甘味剤、および矯味剤が添加されうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されうる。
【００２３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は例示され、例えば甘味剤、矯味剤および着色剤もまた存在しうる。
【００２４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の剤型でありうる。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはそれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えばダイズレシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。乳剤はまた、甘味剤および矯味剤を含有しうる。
【００２５】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール（gycerol）、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに調製されうる。このような製剤はまた、粘滑剤（demulcent）、保存剤ならびに矯味剤および着色剤を含有しうる。医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の剤型でありうる。この懸濁液は既知の技術に従って、上述された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製されうる。滅菌注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経口的に許容されうる希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でありうる。許容されうるベヒクルおよび溶媒のうち、使用されうるものは、水、リンゲル液および等張ヨウ化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁溶剤として従来使用されている。このため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油が使用されうる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤における用途を見いだす。
【００２６】
化学式（2）の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の剤型でも投与されうる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適切な無刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製され得る。このような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００２７】
局所使用のために、化学式（2）の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。本明細書の目的では、局所使用は洗口液およびうがい薬を含む。
【００２８】
体重１キログラム、１日あたり約0.1μg〜約25 mg程度の投与量レベルが、上記の症状の治療において有用である（患者１日あたり約8μg〜約2 g）。例えば、COPDは、体重１キログラム、１日あたり約0.25〜12.5μgの化合物（患者１日あたり約20μg〜約1 mg）の投与によって効果的に治療されうる。
【００２９】
単回投与剤型を作製するために担体物質と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて異なる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、組成物全体の約5〜約95％の間で変化しうる。投与単位剤型は通常、約1 mg〜約500 mgの活性成分を含有する。
【００３０】
しかし、任意の特定の患者への特定の投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬剤の併用、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。
【００３１】
下記の実施例１〜３は本発明を説明する。
【実施例】
【００３２】
実施例１
ヨウ化グリコピロニウム
245 mgの臭化物塩を35 mlのジクロロメタンに溶解した。2 mlの20％ NaI溶液を加え、その系を相分離させて、有機相を１６時間の静置後に回収した。溶液上に穏やかな窒素気流を通すことによって溶媒を蒸発させ、白色粉末としてヨウ化グリコピロニウムを得た。
【００３３】
元素分析：適合；NMR：適合；ラマン分光分析（Raman）：適合；TG-FTIR：200℃以下で有意な重量減少なし、この温度以上で分解。
【００３４】
ヨウ化グリコピロニウム（凍結乾燥）：DSC第一スキャン：Tm（ピーク）：186.6℃（融解）、第二スキャン：Tg：55℃（ガラス転移）。
【００３５】
実施例２
酢酸グリコピロニウム
同一の一般的手順に従って、1 g（2.5 mmol）の臭化グリコピロニウムを水（10 ml）に室温で溶解した。水（10 ml）中の酢酸銀（1等量）懸濁液を加えた。その結果生じた混合物をその後20時間室温で撹拌し、セライトパッドを通してろ過し、蒸発乾固して、白色固体として酢酸グリコピロニウムを得た。
【００３６】
元素分析：適合；NMR：適合；ラマン分光分析：適合；TG-FTIR：200℃以下で有意な重量減少なし、この温度以上で分解。
【００３７】
実施例３
硫酸グリコピロニウム
同一の一般的手順に従い、酢酸銀の代わりに硫酸銀を用いて、硫酸グリコピロニウムを調製した。化合物は白色固体として得られた。
【００３８】
元素分析：適合；NMR：適合；ラマン分光分析：適合；TG-FTIR：200℃以下で有意な重量減少なし、この温度以上で分解。
【国際調査報告】
2008534480.tif 000004
2008534480.tif 000005
2008534480.tif 000006