(57)【要約】  本発明は、中核、及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムに関し、ここで当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核は、少なくとも１つの治療活性剤を含む。当該デリバリーシステムは、当該膜が少なくとも１つの調節剤を含むことを特徴とする。本発明は、デリバリーシステムからの少なくとも1つの治療活性剤の放出を制御する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムであって、当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核は少なくとも１つの治療活性剤を含み、ここで当該膜が少なくとも１つの調節剤を含むことを特徴とする、前記デリバリーシステム。
【請求項２】
前記調節剤が、糖質、シクロデキストリン、及び修飾されたシクロデキストリンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載のデリバリーシステム。
【請求項３】
前記調節剤が、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ガンマシクロデキストリン、ヒドロキシルプロピルシクロデキストリン、マルトシルβシクロデキストリン、及びβシクロデキストリンスルホブチルからなる群より選択されることを特徴とする、請求項２に記載のデリバリーシステム。
【請求項４】
前記膜が１つの調節剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデリバリーシステム。
【請求項５】
前記膜が２つの調節剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデリバリーシステム。
【請求項６】
前記調節剤が、前記膜の別々の部分に存在することを特徴とする、請求項５に記載のデリバリーシステム。
【請求項７】
前記調節剤が、前記膜の別々の層中に存在することを特徴とする、請求項５又は６に記載のデリバリーシステム。
【請求項８】
前記デリバリーシステムが、経皮貼付、体内組織内に治療活性剤を放出するための移植片、膣内リング、頸管内及び子宮内装置からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデリバリーシステム。
【請求項９】
中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムからの少なくとも１つの治療活性剤の放出を制御する方法であって、当該中核及び当該膜がエラストマー組成物から本質的に成り、かつ、当該中核が当該少なくとも１つの治療活性剤を含み、ここで、前記調節が前記デリバリーシステムの膜内に含まれる少なくとも１つの調節剤により行われることを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中核、及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムに関し、ここで当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核は、少なくとも１つの治療活性剤を含む。本発明は、中核、及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムからの少なくとも1つの治療活性剤の放出を制御する方法にも関し、ここで当該中核及び当該膜がエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核が少なくとも１つの治療活性剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景を啓発するために本明細書中に使用される刊行物及び材料、及び特に実施に関する追加詳細を提供するための実施例を、参照することにより本願明細書中に援用する。
【０００３】
治療活性剤のデリバリーのための薬物デリバリーシステムの使用であって、長期間にわたり制御された速度で患者の体内へ治療活性剤の安定した放出を提供し、所望の生理学的効果又は薬理効果を達成する前記使用は、多くの治療領域において有用と証明される。持続放出組成物を使用する主な優位性は、そうしなければ、多くの治療活性剤が素早く代謝され又は患者の体内から消去され、それ故、治療有効濃度を維持するために当該治療活性剤の頻繁な投与が必要となることである。
【０００４】
緩除放出製剤を使用することにより治療活性剤の放出を制御する際にしばしば直面する問題は、初期バースト、すなわち、当該製剤を患者に投与又は注入した後すぐの当該治療活性剤の比較的多量の放出である。もしそのような初期バーストが生じたならば、体内の当該治療活性剤の濃度が許容上限値を超過し、患者にとって危険な状態となり得る。初期バーストは、治療活性剤の形態及び放出材料を選択することによりある程度避けられ得るが、しかし初期バーストを防ぐための基本的解決法は大きな研究目的となっている。
【０００５】
当該初期バーストは、当該活性剤の物理的状態を変更することにより低減又は回避され得る。当該治療活性剤は、ポリマーミクロスフィアの如き制御放出剤の中に組み入れられ得、当該治療活性剤を安定的に又は間欠的に放出する。好適な制御放出成分の例は、微細構造を含み、例えば、微粒子、ナノ粒子、シクロデキストリン、マイクロカプセル、ミセル、及びリポソームである。当該制御放出成分は、マクロ構造もまた含み得る。好適な制御放出成分は、当該治療活性剤の塩、及び当該治療活性剤が担体分子と有効に結合する錯体又は複合体を含む。
【０００６】
通常、非毒性有機溶媒中に溶解される生体分解性及び／又は生体内分解性ポリマー又はコポリマーを含む液体デリバリー組成物について、制御放出成分から治療活性剤の放出のために必要とされる追加時間は、当該治療活性剤の十分量の初期損失なしに固形移植片の中に凝固させる剤形を可能とするだろう。一旦固形マトリクスとして形成されると、治療活性剤の浸透は、当該治療活性剤が制御放出成分から及び移植マトリクスから放出される速度に基づく。第２形態は、移植材料の生体分解性及び／又は生体内分解性の速度により支配される。
【０００７】
反対に、ポリマーミクロスフィアを製造する際に、シクロデキストリンの如き制御放出成分は、緩衝剤としても役立ち、敏感な治療活性剤の変性を低減する、例えば当該ミクロスフィアをペレットに圧縮するようなときである。当該緩衝剤は、通常、ポリマーより素早く溶解し、これにより、当該ミクロスフィア中にトンネルを作ることにより当該治療活性剤の放出を促進する。それ故、当該制御放出成分の含有物もまた、移植後の薬物放出の初期バーストを導き得る。
【０００８】
治療活性剤の剤形の低い初期バーストを達成するための様々な方法が、文献中に記載されている。かかる方法は、微粒子、液体ポリマー組成物、及びゲル組成物の如き注入デリバリーシステムに、主に焦点をあてられる。
【０００９】
国際特許公開第９５／２７４８１Ａ１号は、生体内の治療活性剤のデリバリーに有用であり、そして初期バーストを以前の可能性よりもより効果的に制御されることを許容する液体ポリマー組成物に関する。水溶性溶媒中に溶解される、生体分解性ポリマー及び治療活性剤を含む液体デリバリーシステムが体液の如き水媒体と接触するとき、当該溶媒は、当該水媒体中に消散又は拡散する。ポリマーが沈殿させ又は凝固させ固形マトリクスを形成するように、当該活性剤は当該ポリマーマトリクスを介して捕捉され又はカプセル化される。当該活性剤の放出は、次いで、ポリマーマトリクスからの治療活性剤の分解又は拡散について、一般的規則に従う。しかしながら、液体デリバリーシステムから固形マトリクスの形成は、瞬間的なものではなく、通常数時間かかり生ずるものである。この初期期間の間、当該活性剤の拡散速度は、続いて形成される固形マトリクスから生ずる放出速度よりも著しく速くなるだろう。当該初期バーストは、当該活性剤を制御放出成分内に組み入れること、及び当該制御放出成分と、例えば米国特許第４，９３８，７６３号、同第５，２７８，２０１号及び同第５，２７８，２０２号に記載される液体ポリマーシステムとを組み合わせることにより低減され得る。
【００１０】
国際特許公開第０１／０８７１７Ａ１号は、治療活性剤を安定的に又は間欠的に放出する、ポリマーミクロフィアの如き制御放出剤の中に、治療活性剤が組み入れられる、移植装置に関する。種々のポリマーが、ミクロスフィア内に治療活性剤をカプセル化するために使用され得る。好ましくは、当該ポリマーは、ヒト組織中に設置されたとき、生体適合性及び生体分解性である。当該ミクロスフィアの製造において、スクロース及びシクロデキストリンの如き緩衝剤が添加され得る。しかしながら、緩衝剤の含有物は、例えば移植後最初の２４時間内に、当該活性剤の初期バーストを導くことが示されている。
【００１１】
国際特許公開第９６／０１６２６Ａ１号は、イオン化形態の治療活性剤を有する貯留層、ｐＨ調節剤、及び緩衝液中の当該治療剤の溶解性を改善するための環状ポリサッカリドを含む経皮システムに関する。当該ポリサッカリドは、シクロデキストリン又はそれらの誘導体、及びシクロデキストリンポリマーからなる群より選択され得る。貯留壁は、治療活性剤のイオン化形態又は含有物に対して不浸透性であるポリマーを含むが、しかし水に対して、及び当該治療活性剤の非イオン化形態に対して浸透性である。当該治療活性剤は、当該システムが皮膚に適用されたときのみ、貯留壁を介して浸透し得、水は貯留壁を介して中核に浸透する。これらの初期ステージの間に、治療活性剤の放出速度は、当該貯留壁内の治療活性剤濃度が安定状態値に達するまで、ゆっくりと増大する。血しょう中に安定した値が達成される前の遅延は、治療活性剤の呼び水処方を与えるために当該治療活性剤を有する単一中核貯留層システムの貯留壁を充填することにより避けられ得る。当該貯留壁の充填は初期バーストを引き起こし得る。治療活性剤の放出におけるバースト又は遅延の規模は、充填される治療活性剤の量を変化することにより改善され得る。
【００１２】
Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  Ｅｄ．１９９４；５（４）：３３９−５１の刊行物は、シリコーンの存在下又は非存在下におけるベータエストラジオールを含むポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）の生分解性ミクロスフィアから製造された制御放出システムを記載する。遊離の微粒子並びにシリコーンマトリクスに埋め込まれた微粒子からのベータ−エストラジオールの放出挙動は、シリコーンマトリクス内の非カプセル化ベータエストラジオールにより示された放出挙動と比較される。シリコーンマトリクス内に生分解性微粒子を組み込むことは、これらの剤形の型にしばしば見られる放出の初期バーストを減少させ、そして治療活性剤の制御放出を提供することが発見された。
【００１３】
上記明細書は、注入可能な製剤であって、ここで制御放出又は調節材料及び治療活性剤は、デリバリーシステムの同層内に局在される当該製剤に集中する。
【００１４】
米国特許第２００２／０１６１３５２は、管状ベースの不活性ゴム、薬物、界面活性剤、及び分散剤を含むその表面の第１層、並びに、当該管状ベース上の第１層をカプセル化するシリコーンゴムの第２層を含む膣リング製剤を記載する。当該分散剤は、例えば、シクロデキストリンのＲ型又はＢ型となり得る。それ故、この文献は、治療活性剤が中核内に含まれる中核−膜−構造を開示しない。
【００１５】
初期バースト効果、すなわち、最初の２４〜４８時間内に通常放出される治療活性剤の量は、当該治療活性剤の比較的多量の損失又は放出をもたらすことにより非効率的である。もし当該治療活性剤が耐用性のないものであれば、この初期バーストは、副作用を導きがちであり、近接組織に損傷を生じ得る。上記の場合のいずれにおいても、もしバースト効果が最小化され得ないならば、これらの効果は一定の剤形の使用を禁止するだろう。
【００１６】
初期バーストを低減又は排除したデリバリーシステムの開発は、重大な優位性を示すだろう。かかるシステムの効果は改良されるだろう、というのは、当該活性剤のより多くのパーセンテージが持続放出のための装置内に残り、初期バースト間に損失されないだろうからである。副作用の可能性は低減されるだろう。それ故、治療活性剤の初期バーストを引き起こさない患者の体内における治療活性剤の持続放出を促進するだろう制御放出システムについての必要性が引き続き存在する。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の目的及び要約
本発明の目的は、少なくとも１つのエラストマーからなるデリバリーシステムからの治療活性剤の初期バーストを制御するためのシステム及び方法を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、長期間に渡り実質的に一定の速度での治療活性剤の投与を目的とするシステムをさらに提供することであり、ここで、当該システムは、中核及び当該中核を包む膜を含み、当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になる。
【００１９】
他の目的は、治療活性剤の放出速度及び初期バーストを容易に調整できるデリバリーシステムを特に提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、当該治療活性剤の投与を目的とする移植片、膣内装置、頸管内又は子宮内装置又は経皮貼付の形態のデリバリーシステムを提供することである。
【００２１】
さらに他の目的は、小さな断面積を有し、容易に注入でき使用に便利であって、安全かつ適応性のある放出システムを提供することである。
【００２２】
それ故、本発明は、独立項において下記のように、デリバリーシステム及び方法に関する。
【００２３】
本発明に関する典型的なデリバリーシステムは、中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムであって、当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核は少なくとも１つの治療活性剤を含む。当該膜は、少なくとも１つの調節剤を含む。
【００２４】
本発明に関する典型的な方法は、中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムからの少なくとも１つの治療活性剤の放出を制御する方法であって、ここで、当該中核及び当該膜がエラストマー組成物から本質的に成り、かつ、当該中核が当該少なくとも１つの治療活性剤を含む上記方法である。当該調整は、当該デリバリーシステムの膜内に含まれる少なくとも１つの調節剤により行われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、従属項において下記のように、デリバリーシステム及び方法に関する。当該従属項は、本発明のいくつかの実施例を例証する。
【００２６】
本発明に関する典型的なデリバリーシステムは、中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムであって、当該中核及び当該膜はエラストマー組成物から本質的になり、かつ、当該中核は少なくとも１つの治療活性剤を含む。当該膜は、少なくとも１つの調節剤を含む。
【００２７】
当該調節剤は、化学結合、錯体又は複合体を形成すること、又は治療活性剤分子と結合すること、及び膜内で当該治療活性剤を固定化する又は結合することができる。関連する全方法は、一時的なものと意図され、それ故、最初に放出を阻害し又は低減する。
【００２８】
本明細書中の用語「治療活性剤」は、単数形でしばしば使用される。いくつかの治療活性剤が使用されるときにも同様に理解するべきである。
【００２９】
それ故、本発明は、化学結合、錯体又は複合体を形成することができるデリバリーシステムの膜中の組成物の一定の型から選択され、治療活性剤が調節剤と動作可能なように結合し、最初に放出される当該治療活性剤分子を固定化し又は結合し、それらを膜中に固定化し又は結合することによりバースト効果を阻害する少なくとも１つの調節剤を添加することにより、治療活性剤の初期バーストが制御され得、及び調整され得るという事実に基づく。当該調節剤自体は、物理的又は化学的に、膜材料中に結合され得る。
【００３０】
それ故、本発明は、治療活性剤の低い初期バースト又は全くバーストのない態様を達成するための、長期間に渡る、かつ、治療の最初から、治療活性剤の放出速度を制御するためのデリバリー適用に関する。かかる適用において、長期に渡る放出速度は、当該システムの配合材料、物理的寸法、及び治療活性剤の充填を変えることにより達成され得る。治療活性剤の初期放出が後に達成されるゼロ次放出よりも数倍高い場合には、当該バースト効果を、本発明を製造する際に当該装置の配合のみを変えることにより全て調整することはできない。
【００３１】
本発明において、バースト妨害調整材料は、治療活性剤を含む中核又は容器を包む膜内に存在する。低い初期バーストは、化学結合、錯体、複合体又は当該調節剤と最初に中核材料を放出される治療活性剤との間の弱い分子間結合の形成、及び膜内にそれらを結合すること、それ故バースト効果を阻害することにより達成される。本発明は、バースト現象を調整し、及び最高の状態で否（ネガティブ）バースト効果を得る方法を導く。否バースト効果において、当該治療活性剤の放出速度は、徐々にゼロから加速し、放出の極めて初期に最も高くなる代わりに滑らかに通常の放出速度を達成し、次いで、そこから通常の治療濃度域まで低減する。
【００３２】
本発明に関する典型的方法は、中核及び当該中核を包む膜を含むデリバリーシステムからの少なくとも１つの治療活性剤の放出を制御する方法であって、ここで、当該中核及び当該膜がエラストマー組成物から本質的に成り、かつ、当該中核が当該少なくとも１つの治療活性剤を含む、当該方法である。当該調整は、当該デリバリーシステムの膜内に含まれる少なくとも１つの調節剤により行われる。
【００３３】
当該調節剤は、膜のエラストマー網状構造と比較されるその大きさの相違に依存して、物理的に膜のエラストマー中に結合され得、又は化学的に当該膜のエラストマー中に結合され得る。
【００３４】
本明細書における用語「調節剤」は、バースト制御剤を意味し、治療活性剤を放出することに関する。当該調節剤は、種々の物質となり得、当該放出治療活性剤と化学結合、錯体又は複合体を形成することができ、あるいはファンデルワールス力、水素結合、双極子相互作用又はイオン対の如き、当該治療活性剤との非結合性相互作用を介して１又は複数の主従相関を形成し得、そしてポリマー鎖に直接、物理的又は化学的にエラストマー網状構造中に結合される。
【００３５】
本発明の態様に関して、上記調節剤は、糖質、シクロデキストリン、及び修飾されたシクロデキストリンからなる群より選択される。本発明の他の態様に関して、上記調節剤は、アルファ  シクロデキストリン、ベータ  シクロデキストリン、ガンマ  シクロデキストリン、ヒドロキシルプロピル  シクロデキストリン、マルトシル  βシクロデキストリン、βシクロデキストリン  スルホブチルエーテル、及びシクロデキストリンポリマーからなる群より選択される。
【００３６】
他の適用可能な調節剤は、アラビアゴムの如き植物押し出し（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）、寒天の如き海草抽出物、グアガム、でんぷん、デキストランの如き発酵ガム、ゼラチンの如き動物製品、ヒドロキシアルキルセルロースの如きセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、セルロースのカルボン酸誘導体、グリセロールエステル、モノ又はポリグリセリド、ペクチン、カラギーナン、ポリエチレングリコール、リポソーム、アルジネート、アルブミン、及びソルビタン脂肪酸エステル、及びクラウンエーテルを含む。
【００３７】
薬物使用として、当該調節剤は、低毒素特性であるべき、及び好ましくは有毒でないべきである。それ故、特に有用な調節剤は、シクロデキストリン（α、β又はγ）及びシクロデキストリン誘導体である。
【００３８】
シクロデキストリンを有する複合体製剤の主要部分は、当該分子の疎水性空洞であり、疎水性治療活性剤を結合する。
【００３９】
治療活性剤の初期放出の制御は、いくつかの方法で達成し得る。第１に、膜中の反応剤のモル濃度の含有量は、初期バーストにおいて放出される活性剤の分子の量に関して、調整され得る。第２に、膜エラストマー中の調節剤の粒子の大きさは、当該粒子の大きさが当該膜中の調節剤の分布（より公平な又は公平でない分布）に影響を与えるのと同様に、調整され得る。最終的に、当該調節剤と治療活性剤との錯体又は複合体の安定性は、当該治療活性剤の初期放出を制御する一つの方法ともなり得る。当該初期バーストは、当該調節剤を変えることにより、例えばシクロデキストリンの代わりにヒドロキシプロピル修飾シクロデキストリンの使用により調整され得る。
【００４０】
シクロデキストリンに関して、粉末形状材料は、エタノールに溶解され得、膜ポリマー中に均質にそれを混合する。その場合、エタノールは、混合後、当該エラストマー材料の架橋方法に依存して、真空又は熱により除去されなければならない。
【００４１】
本発明の態様に関して、当該膜は１つの調節剤を含む。他の態様に関して、当該膜は２つの調節剤を含む。当該膜は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又はそれより多くの異なる調節剤の如き、その他複数の調節剤を含む。異なる調節剤の量は、同じか又は異なる。
【００４２】
本発明の製剤は、物理的構造、すなわち、当該システムの中核及び膜部分並びに当該治療活性剤の大きさ、寸法、及び形状を意味することを目的とする。当該システムは、移植片、膣内リング、頸管内装置、子宮内システム（ＩＵＳ）、経皮装置又は移植型構造を有する装置の他の非特異型となり得る。当該システムは、膜または中核を有さない個々の部分をも含み得る。かかる部分は、例えば、移植片の末端であって、治療活性剤を有さない生分解性材料で密封され得る。当該システムは、薬剤として不活性な主部又は当該システムの他の部分からも構成され得、当該構造の強度を改良し、あるいは当該システムの体の別の点への挿入又貼付を助ける。
【００４３】
中核及び当該中核を包む膜は、同一の又は異なるエラストマー組成物から本質的になる。
【００４４】
当該膜中に使用されるエラストマー組成物は、治療活性剤の事前に決定された一定の放出速度を可能とするためのものである。当該膜エラストマー材料中に添加される調節剤は、初期放出速度、すなわち、当該一定の速度が達成される前の放出速度の調整を可能とする。それ故、本発明の主要目的は、当該調節剤の選択により得られる。
【００４５】
中核は、エラストマー組成物から本質的に成り、すなわち、当該中核はエラストマーマトリクスであって、治療活性剤が分散される。それ故、もし当該中核を包む膜が損傷を受けたときであっても、当該治療活性剤は、患者に副作用を生じさせるような完全な非制御下においては放出されない。それ故、当該中核のエラストマー組成物は、当該膜が当該治療活性剤の放出を主に調節するように選択される。通常の放出速度は、膜のみ又は中核と一緒の膜により制御され得る。当該放出速度を中核により主に制御することも可能である。
【００４６】
中核は、例えば液状の又は結晶状における、あるいは場合により他の治療活性製剤との組み合わせにおける治療活性剤を含む１つの部分から成り得る。あるいは、中核は、医薬として許容される賦形剤と混合における１つの又は複数の治療活性剤からなり得る。
【００４７】
本発明の他の態様において、中核は、少なくとも１つの治療活性剤を含む各部の少なくとも２つの部分からなる。当該部分のエラストマー組成物は、所望の放出速度に従って選択され、そして各部において同じか又は異なり得る。中核が複数の部分からなる態様において、当該部分は、各々隣接して設置されるか又は中核の１つの部分が当該中核の他の部分を少なくとも部分的に包むように設置されるかいずれかとなり得る。構造の他の組み合わせは当然ながら可能であり、本発明の範囲内である。もし中核のいくつかの部分が使用されるならば、当該異なる部分は、分離膜により各部と別かもしれないし又は別ではないかもしれない。
【００４８】
膜は、１、２、３、４、５、６又は７層の如き１又は複数の層からなり得る。本発明の態様において、当該膜は、各々一定の厚さを有する少なくとも２つの層からなる。当該層の厚さは同じか又は異なり得、そして各層に使用されるエラストマー組成物もまた同じか又は異なり得る。当該中核の上述の各部を包む膜も、当該エラストマー組成物又は当該膜（１又はいくつかの層）の構造のいずれかにおいて、同一か又は異なり得る。厚さ又は材料又はその両方のいずれかにおける膜の異なる層の組み合わせは、治療活性剤の放出速度を制御するためのさらなる可能性を与える。
【００４９】
治療活性剤のデリバリー及び治療活性剤の量について使用される適用に依存して、上述のように、１又は複数の調節剤が使用され得る。当該調節剤は同一の膜内に存在し得るが、しかし、それらは当該膜の別々の部分及び／又は当該膜の別々の層にも配置され得る。
【００５０】
上記エラストマー組成物、すなわち中核、膜、及び可能性のある別々の膜のエラストマー組成物は、同じか又は異なり得、及び１つの単一のエラストマーとなり得、又は当該エラストマー組成物は、別のものの中に入り組み合わせられるエラストマーで構成され得る。用語「エラストマー」は、少なくとも部分的に非晶質はポリマー又はポリマーの混合物を意味することを目的とされ、損傷により引き起こされる変形は可逆的である、すなわち、当該エラストマーの形状は損傷後一定のレベルまで回復する。
【００５１】
原則として、いかなるエラストマーも、生物適合である限り、担体として使用され得る。しかしながら、エラストマーデリバリーシステムからの治療活性剤の放出反応速度論は、分子量、溶解度、治療活性剤の拡散性及び電荷、並びに、エラストマーの特徴、治療活性剤の充填パーセンテージ、治療活性剤が装置を通じてその表面に届くまで拡散しなければならない間隔に依存する。
【００５２】
通常使用されるポリマー材料の例は、ポリシロキサン、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、及びジメチルシロキサンとメチルビニルシロキサンとの共重合体を非制限的に含む。当該材料の構造的完全性は、シリカ又は珪藻土の如き特定の材料の添加により促進され得る。当該エラストマーは、それらが患者にとって生体適合性となり及び患者に無害な必要があることを考慮しながら、他の添加物とも混合され得、エラストマーの親水性又は疎水性特性を調整する。
【００５３】
好ましい態様において、中核は、少なくとも１つのエラストマー及び場合により非架橋ポリマーを含むシロキサンを基礎としたエラストマー組成物から成る。
【００５４】
エラストマー組成物は、以下の：
−ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含むエラストマー組成物、
−シロキサンユニットのＳｉ原子に結合する３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンを基礎としたエラストマーを含むエラストマー組成物、
−ポリ（アルキレン  オキシド）基を含むエラストマー組成物であって、当該ポリ（アルキレン  オキシド）基は、ケイ素−炭素結合によりポリシロキサンユニットと結合されるアルコキシ末端とされた移植片又はブロックとして、又はこれらの形状の混合物として存在する、及び
−少なくともそれら２つの組み合わせ、
からなる群より選択され得る。
【００５５】
本発明の態様において、シロキサンに基づくエラストマーにおいて、当該シロキサンユニットのＳｉ原子と結合する置換基の１〜約５０％は、３，３，３−トリフルオロプロピル基である。３，３，３−トリフルオロプロピル基である当該置換基のパーセンテージは、例えば、５〜４０％、１０〜３５％、１〜２９％又は１５〜４９．５％である。
【００５６】
本発明の他の態様において、上記ポリ（アルキレン  オキシド）基は、ポリ（エチレン  オキシド）（ＰＥＯ）基である。
【００５７】
これらのエラストマーの製造方法は、他の特許及び特許出願において与えられる。
【００５８】
システムの異なる型
当該システムは、長期に渡る制御速度での治療活性剤のデリバリーのために好適なシステムであり得る。それ故、当該システムは、体の異なる領域に制御された速度で治療活性剤を投与するために、広範にわたる形状及び構造をとり得る。本発明は、治療活性剤の放出を制御する膜及び治療活性剤を含む中核からなる限り、いくつかの配合型に適用され得る。本発明は、経皮貼付、体内組織に治療活性剤を放出する移植片、膣内リング、頸管内及び子宮内装置の如き、体外及び体内の薬物デリバリーシステムを含む。
【００５９】
好ましい態様において、当該装置は、皮下使用のための移植片、膣内リング又は子宮内システム（ＩＵＳ）である。最も好ましい態様において、当該装置は、皮下使用のための移植片又は子宮内システムである。
【００６０】
かかるシステムの製造は、本分野においてよく知られているが、以下に記載される。当該システムの形状及び大きさも当業者により自由に選択され得る。本発明に関するシステムは、ヒトに、並びに動物に適用され得ることも明らかである。当該デリバリーシステムが、例えば子宮内システムの場合、当該システムの構造を形成する胴体であって、ある生体適合性材料から作られ得る当該胴体をさらに含み得る。この場合、当該システムの中核−膜構造は、当該システムの胴体中に配置されるように中空である。当該胴体は、様々な形状、例えばＴ、Ｓ又は７の形状となり得る。
【００６１】
治療活性剤
様々な異なる治療活性剤が、本発明に関連して使用され得る。治療活性剤は、それ自体と上記材料と混合され得、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の如き好適な希釈剤と混合された液体形態において使用され得る。
【００６２】
当該デリバリーシステムに組み入れられる治療活性剤の量は、特定の治療活性剤、所望の治療効果、及び当該システムが治療を提供することを期待される時間に依存して変化する。様々な大きさ及び形状を有する様々な装置が、異なる治療領域用薬物を投与するために配合されるので、当該装置中に組み入れられる治療活性剤の量に関して臨界上限はない。下限値は、治療活性剤の活性、及び期待される放出時間に依存する。当業者は、当該デリバリーシステムの各特異的適用のために必要とされる治療活性剤の量を容易に決定し得る。
【００６３】
好ましくは、中核内の治療活性剤の量は、エラストマー中に混合されるとき、約ゼロ〜７０重量％まで変化し、より好ましい量は、２０〜６０％となる。当該治療活性剤の量の他の可能性のある範囲は、０．５〜７０重量％、５〜６５重量％、１０〜５０重量％、２５〜７０重量％、５０〜６０重量％、及び４０〜５０重量％である。当該中核は、純粋な治療活性剤からも成り、しかしながら、それはシステムの破損の恐れに起因して推薦しない。
【００６４】
移植片の製造
本発明に関する移植片は、標準的技術に従って製造され得る。当該治療活性剤は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の如き中核マトリクスエラストマー又は上記のエラストマー組成物を形成する成分と混合され、型成型、一体成型、押し出し成型又は他の適した方法により所望の形状に加工される。当該膜の層は、知られた方法により中核に適用され得、ここで知られた方法とは、例えば、機械的伸張、シクロヘキサン、ジグリム、イソプロパノール又は溶媒の混合物の如き好適な溶媒における膨張、又はディッピングである。引用文献は、米国特許第３，８３２，２５２号、同第３，８５４，４８０号、同第４，９５７，１１９号である。特に好適な移植片の製造方法は、フィンランド特許第９７９４７号に記載される。この特許は、活性原料を含む作成済みのロッドが外側の膜により被膜されるといった押し出し成型技術を開示する。例えば、かかる個々のロッドの後、活性原料を有さない他のロッドとなる。形成された糸状のものは、活性剤を含まないロッドで切り出される。このように、当該移植片の末端の特別なシールは必要ない。
【００６５】
膣内リング並びに子宮内及び頸管内システムにおいて使用される薬物の入った中核は、移植片の１つの適用を示し、同様の知識を使用して作成される。
【００６６】
子宮内及び頸管内システム
子宮内システムは、よく知られた技術により製造され得る。一般的な使用における好ましい子宮内システム（ＩＵＳ）又は頸管内システムは、ポリエチレンの如きプラスチック原料から製造されるＴ形状胴体である。当該胴体は、２つの羽を含む横部材の一方を有する細長い部材（幹）からなる。当該細長い部材及び横部材は、当該装置が子宮に設置されるとき、実質的にＴ形状部分を形成する。当該装置は、当該装置が子宮内に設置されるとき、頸管からはみ出るほど十分に長い付属の糸を有する。薬の入った子宮内システムにおいて、放出されることを目的とする治療活性剤は、中核内又は胴体周辺に調整される貯留層内に存在する。当該中核又は貯留層は、好ましくは、そこに分散された治療活性剤を有するエラストマーマトリクスからなる。当該マトリクスは、エラストマーから作られる膜に包まれる。
【００６７】
当該Ｔ形状胴体の幹周辺に調整された貯留層は、移植片の製造として上述された方法を使用することにより製造され得る。あるいは、当該マトリクスは、当該マトリクスが膜により包まれた後の当該幹上に最初に適用され得る。当該貯留層のマトリクスと膜のエラストマー組成物は、同一か又は異なり得る。
【００６８】
本発明は、以下の非制限的な実施例によりさらに例証される。
【実施例】
【００６９】
装置からの治療活性物質の放出速度を、以下のように、生体外で測定した。
【００７０】
当該装置（移植片、膣内リング、頸管内又は子宮内システム）を、垂直位にステンレス製容器の中に接合し、当該装置付き容器を、溶出溶媒である１重量％のヒドロキシプロピルシクロデキストリン溶液７５ｍｌを含有するガラス瓶中に設置した。当該ガラス瓶を、振動水槽中、３７℃、１００ｒｐｍで振動した。当該溶出溶媒を回収し、既定の時間間隔で新鮮な溶出溶媒と置き換え、そして放出物質の量を、標準ＨＰＬＣを使用して測定した。当該溶出溶媒の濃度、及び溶媒の変化（回収及び置換）の時期を選択し、当該試験中、シンク状態を維持した。
【００７１】
実施例１：膣内リング中のダナゾール
初期バースト効果を制御する能力を、ダナゾール、合成アンドロゲンホルモン（１７アルファ）−プレグナ−２，４−ジエン−２０−ｙｎ［２，３−ｄ］イソキサゾール−１７−オルで、３２日間まで生体内に膣内リング（ＩＶＲ）の適用を使用して例証した。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を調節剤として使用した。膜中に異なるヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）濃度を有する３つの異なる移植片を作成し、そして得られたものを、ＨＰＢＣＤを全く有さない対応する移植片と比較した。全移植片は、治療活性剤を含む中核、及び当該中核を包む放出速度制御膜から成る。当該中核及び膜のシリコーンエラストマー・ロッドを、押し出し成型により製造し、そして当該移植片組成物を、上述のように、プロパノール中に膜を膨張することにより製造した。当該治療活性剤濃度は中核に２０重量％（重量パーセント）であり、微粉末化ホルモンを、押し出し成型前にミキサーで当該エラストマー中に混合した。ＩＶＲリングの直径は約５０〜５５ｍｍであり、そして断面積の外周は約９〜１０ｍｍであり、膜の厚さは各々０．２５、０．３５、及び０．７ｍｍであり、当該膜のＨＰＢＣＤ濃度は各々０．１７重量％、１．７重量％、及び７．７重量％であった。
【００７２】
結果を、毎日の生体外放出速度／中核領域［ｙ軸に示されるμｇ／（ｄ＊ｍｍ２）、及びｘ軸に示される日にち］における図１に示す、ここで空の三角形は、０．７ｍｍの壁の厚さを有する膜中の０．１７重量％ＨＰＢＣＤ濃度についての結果を示す。空の四角形は０．３５ｍｍの壁の厚さを有する膜中の１．７重量％ＨＰＢＣＤ濃度についての結果を示し、及び星形は０．２５ｍｍの壁の厚さを有する膜中の７．７重量％ＨＰＢＣＤ濃度についての結果を示す。完全な三角形は、０．３ｍｍの壁の厚さを有する膜についての比較結果を表し、完全な四角形は、０．９ｍｍの壁の厚さを有する膜の比較結果を表す。
【００７３】
図１を見ると、ＨＰＢＣＤ改良は、シリコーンをベースとする適用からのダナゾールの初期バーストを低減する著しい改善をもたらす。全てのＨＰＢＣＤ改良サンプルに見られる初期バースト効果は、消極的な初期バースト効果を示す。図１に関して、改良なしの初期バーストは、改良されたサンプルに見られるものの５〜１０倍であり、及び２週間の溶解における放出速度について見られるものの３〜５倍である。結果は、もし何らの調節剤も有さないと、初期バーストの規模は、安定期間における放出速度の数倍となり、当該初期バーストを当該サンプルの配合を変化することによるだけでは低減できない。
【００７４】
ＨＰＢＣＤ改良移植片を有する治療活性剤の放出速度は、頂点に達するまで、最初の２週間僅かに増加傾向を示す、ここで、当該放出速度は最高値である。その点の後、当該治療活性剤の放出速度は、参考サンプルに見られるように通常の低減放出特性を示す。例えば、０．９ｍｍの壁を有する通常のリングと比較される、０．１７重量％のＨＰＢＣＤ濃度及び０．７ｍｍ膜壁を有する空の三角形の曲線は、治療活性剤の放出速度が、２週間半の放出において等しいままであることを示す。しかしながら、結果に関して、当該放出速度は、ＨＰＢＣＤを膜中に添加したときさらに高くなるようである。
【００７５】
実施例２：ゲストデン移植片
本発明を、ゲストデン、合成プロゲストゲンホルモンを含む移植片でも試験した。当該移植片中核及び膜ロッドを、押し出し成型で作成し、当該移植片組成物をプロパノール中に膜を膨張することにより作成した。当該移植片中核の外径は、２．５〜３．０ｍｍであり、そして長さは４０〜４８ｍｍである。当該中核における治療活性剤の濃度は、６５重量％だった。当該膜の厚さは０．２５ｍｍであり、内径は２．３５〜２．６５ｍｍであり、外径は３．０〜３．２５ｍｍであり、そして長さはエラストマー中核よりも１０ｍｍ長い。当該移植片膜のＨＰＢＣＤ濃度は、４重量％だった。当該膜を、ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ（１５重量％）及びＰＤＭＳ（８５重量％）から作成した。
【００７６】
結果を、治療活性剤の放出速度（μｇ／ｄ、ｙ軸に示される。）対時間（日にち、ｘ軸に示される。）として、図２に示す、ここで、四角形は参考文献１についての結果を示し、ひし形はＨＰＢＣＤ含有膜を有する移植片についての結果を示し、及び三角形は参考文献２についての結果を示す。参考文献１は、２．５ｍｍの外径及び４０ｍｍの長さを有する中核、及び厚さ０．２５ｍｍの膜を含む。１重量％のＨＰＢＣＤを含む膜を有する移植片は、外径３．０３ｍｍ及び長さ４４ｍｍの中核、及び０．２５ｍｍの壁を有する。参考文献２は、２．８ｍｍの外径及び４８ｍｍの長さを有する中核、及び厚さ０．２５ｍｍの壁を有する膜を含む。
【００７７】
図２に関して、ゲストデンの放出速度特性は、放出の総低減が双方の参考サンプルを有する１４日間においてたった３０％だったように、実施例１のダナゾールについて以前に示したよりもより滑らかである。しかしながら、シクロデキストリン改良は、当該移植片からの放出速度を滑らかにし、当該放出の最大の低減は、２週間で約６％のみだった。それに加えて、シクロデキストリン改良は、ゲストデン放出の総低減が第２〜第３週間で、たった０．５％だったように、初期バースト後の治療活性剤の放出速度を安定させるようであり、一方、当該参考サンプルに関して、当該低減は８．４％及び１１％だった。
【００７８】
実施例３：子宮内システムにおけるフッ素化抗プロゲスチン
ＨＰＢＣＤ改良を、子宮内（ＩＵＳ）装置におけるフッ素化抗プロゲスチン誘導体（ＦＡＰ、１１−（４−アセチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン-３-オン）で試験した。膜中のＨＰＢＣＤ濃度の１及び４重量％の２つのサンプルを、ＩＵＳのＴフレームに渡り、膨張して別々に押し出された膜及び中核エラストマーロッドと結合することにより製造した。膨張剤はイソプロパノールだった。
【００７９】
中核エラストマーにおける治療活性剤の濃度は６５重量％で、そして、当該中核の外径は２．８８〜２．９２ｍｍ及び長さは２１．０〜２１．１ｍｍであった。当該膜は、当該中核よりも３ｍｍ長く、そして当該膜の厚さは０．２５ｍｍだった。図３は、参考サンプルと比較された時間の関数（日にち、ｘ軸に示される。）として、２つのＦＡＰ含有子宮内システムからの治療活性剤の放出速度（μｇ／ｄ、ｙ軸に示される。）を示す。実際には、四角形は参考サンプルについての結果を示し、ひし形はシクロデキストリンの量が１重量％のときの当該シクロデキストリン改良膜についての結果を示し、そして三角形はシクロデキストリンの量が４重量％のときのシクロデキストリン改良膜についての結果を示す。
【００８０】
図３に関して、初期バーストを、両方のシクロデキストリン改良膜で低減した。シクロデキストリンの量が１重量％のとき、いくらかのバースト効果がまだ残った。それに加えて、治療活性剤の放出速度特性は、参考サンプルについてよりも両方のシクロデキストリン改良サンプルについての方がより高く、膜におけるシクロデキストリンの量が４重量％のとき、当該放出速度の値はより高かった。しかしながら、ＦＡＰに関して、２日以降の放出速度の特性、すなわち曲線の形状は、参考サンプルと改良サンプルと類似した。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は実施例１の結果を示す。
【図２】図２は実施例２の結果を示す。
【図３】図３は実施例３の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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