(57)【要約】本発明は、治療上有効量の１，２−ジヒドロピリジン化合物と、必要により、コリンエステラーゼ阻害剤および／または抗片頭痛薬を患者に投与することによって、頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。頭痛は、片頭痛などの原発性頭痛、または二次性頭痛であってよい。本発明はまた、治療上有効量の１，２−ジヒドロピリジン化合物と、必要により、コリンエステラーゼ阻害剤および／または抗片頭痛薬を含む組合せ、コマーシャル・パッケージおよび医薬組成物を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンであってよい。コリンエステラーゼ阻害剤は、例えば１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンであってよい。
2008537552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の片頭痛を治療する方法であって、治療上有効量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記治療上有効量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが３０μｇ〜１０グラムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療上有効量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが１００μｇ〜１００ｍｇである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記片頭痛が前兆を伴う、または伴わないものである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記片頭痛を治療する方法が、めまい、吐き気、嘔吐、疲労、前兆、光恐怖症、および音声恐怖症からなる群から選択される１つ以上の片頭痛の症状を治療する方法を含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記片頭痛が、古典的片頭痛、普通片頭痛、併発型片頭痛、月経による片頭痛、月経前の片頭痛、眼性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、電撃性片頭痛、ハリス片頭痛、または片麻痺性片頭痛である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が長期治療または急性期治療のためのものである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記片頭痛が一時的または慢性的なものである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者の頭痛を治療する方法であって、治療上有効量の以下の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物を投与することを含み：
【化１】
2008537552.tif 000027
ここで、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、または−Ｘ−Ａであり；
Ｘは単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−、または−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり；
Ａは、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、ただし、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの３つの基は−Ｘ−Ａであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの残り２つの基は独立して水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである、前記方法。
【請求項１０】
前記頭痛が原発性頭痛または二次性頭痛である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記原発性頭痛が、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、発作性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作、三叉神経・自律神経性頭痛、刺すような痛みの頭痛、咳嗽性頭痛、激しい頭痛、性的行為に関連した頭痛、睡眠時頭痛、雷鳴頭痛、持続性片側頭痛、または新規発症持続性連日性頭痛である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記二次性頭痛が、頭および／または頸部の外傷に起因する頭痛；頭蓋および／または頸部の血管障害に起因する頭痛；非血管性頭蓋内疾患に起因する頭痛；１つ以上の薬物に起因する頭痛；１つ以上の薬物の使用中止に起因する頭痛；感染に起因する頭痛；恒常性障害に起因する頭痛；顔の構造および／または頭蓋の構造の障害に起因する頭痛；または精神障害に起因する頭痛である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記頭痛が片頭痛である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記片頭痛が前兆を伴う、または伴わない請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記片頭痛を治療する方法が、めまい、吐き気、嘔吐、疲労、前兆、光恐怖症、および音声恐怖症からなる群から選択される１つ以上の片頭痛の症状を治療する方法を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記片頭痛が、古典的片頭痛、普通片頭痛、併発型片頭痛、月経による片頭痛、月経前の片頭痛、眼性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、電撃性片頭痛、ハリス片頭痛、または片麻痺性片頭痛である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が長期治療または急性期治療のためのものである請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記片頭痛が一時的または慢性的なものである請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療上有効量が３０μｇ〜１０グラムである請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量の：（ｉ）コリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）コリンエステラーゼ阻害剤および抗片頭痛薬を投与することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
治療上有効量の：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物；および
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
を投与することを含む、治療を必要とする患者の頭痛を治療する方法であって、ここで、前記式（ＩＩＩ）の化合物は
【化２】
2008537552.tif 000028
であり、ここで
Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−、または−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルであり、
ここで、式（ＶＩ）の化合物は、
【化３】
2008537552.tif 000029
であり、ここで、
ｒは１から１０の整数であり、
各Ｒ22は独立して水素またはメチルであり、
Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり、
各Ｓは独立して水素、Ｃ1-6低級アルキル、またはＣ1-6低級アルコキシであり、
ｔは１から４の整数であり、
ｑは１から３の整数であり、
但し、（Ｓ）tは、該フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合されるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る、前記方法。
【請求項２２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、３０μｇ〜１０グラムの量で投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（ＶＩ）の化合物が、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（ＶＩ）の化合物が、１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記頭痛が片頭痛である請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記片頭痛が前兆を伴う、または伴わない請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記片頭痛を治療する方法が、めまい、吐き気、嘔吐、疲労、前兆、光恐怖症、および音声恐怖症からなる群から選択される１つ以上の片頭痛の症状を治療する方法を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記片頭痛が、古典的片頭痛、普通片頭痛、併発型片頭痛、月経による片頭痛、月経前の片頭痛、眼性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、電撃性片頭痛、ハリス片頭痛、または片麻痺性片頭痛である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法が長期治療または急性期治療のためのものである請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記片頭痛が一時的または慢性的なものである請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物；ならびに前記式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、患者に別々に投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物；および前記式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、患者に医薬組成物の形態で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
治療上有効量の：（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物；および（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、
ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の通りであり：
【化４】
2008537552.tif 000030
ここで、
Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−、または−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルであり、
ここで、式（ＶＩ）の化合物は、
【化５】
2008537552.tif 000031
であって、ここで、
ｒは１から１０の整数であり、
各Ｒ22は独立して水素またはメチルであり、
Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり、
各Ｓは独立して水素、Ｃ1-6低級アルキル、またはＣ1-6低級アルコキシであり、
ｔは１から４の整数であり、
ｑは１から３の整数であり、
但し、（Ｓ）tは、フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合されるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る、前記方法。
【請求項３５】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３０μｇ〜１０グラムの量で存在する請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記式（ＶＩ）の化合物がドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記式（ＶＩ）の化合物が１ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する請求項３４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条に基づき、２００５年６月１３日に出願された米国仮出願番号６０／６８９，５１９および２００５年４月４日に出願された米国仮出願番号６０／６６７，６６５について優先権を主張し、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ジヒドロピリジン化合物を含む医薬組成物、およびジヒドロピリジン化合物を使用して様々な病気および障害を治療する方法を提供する。ジヒドロピリジン化合物は、様々な病気および障害を治療するために、コリンエステラーゼ阻害剤または抗片頭痛薬などの他の薬物と共に任意に使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
片頭痛の病態生理学が、これまでの論文において詳細に述べられてきている。Waeberら、Neurology、61（補遺４）：S9-S20(2003)参照。片頭痛を引き起こすメカニズムは、未だそのほとんどが知られていないものの、片頭痛の神経原説が報告されている。この理論によれば、髄膜に投射している三叉神経血管の繊維が片頭痛中に活性化し、硬膜内における神経ペプチドの放出および神経性の無菌性炎症を引き起こす。その結果、痛覚過敏の状態が確立される。
【０００４】
少なくとも１０個の受容体（５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1F、５−ＨＴ2B、ＮＫ−１、ＧＡＢＡA、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、クラスＩＩＩ代謝型グルタミン酸受容体、オピオイドμ受容体）が、抗片頭痛薬の潜在的標的の代表的なものであるという証拠がある。スマトリプタンは、５−ＨＴ1B/1D/1F受容体に影響を与える。Mitsikostasら、Brain Research Reviews、35:20-35(2001)参照。ＡＭＰＡ受容体、カイニン酸受容体およびｍＧｌｕＲ（代謝型グルタミン酸受容体）の頭痛における役割が研究されている。カイニン酸受容体ではなくＡＭＰＡをブロッキングすること、あるいはｍＧｌｕＲ４受容体を活性化することは、頭痛の治療に役割を果たすかも知れないことが報告された。Mitsikostasら、British Journal of Pharmacology、127:623-630(1999)参照。ＬＹ２９３５５８（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸（ＫＡ）受容体アンタゴニスト）は、片頭痛の前臨床モデルにおいてスマトリプタンおよびプラセボと比較された。注入後２時間での持続性応答の有効性の割合は、プラセボで２５％（患者４人／１６人）、ＬＹ２９３５５８で６９％（患者９人／１３人）、スマトリプタンで８７％（患者１３人／１５人）であった。ＡＭＰＡ／ＧＬｕＲ５の拮抗作用が、片頭痛の治療のための標的を提供し得ると結論づけれらた。Ramadanら、Cephalalgia, 21:267-272(2001); Sangら、Cephalalgia, 24:596-602(2004)参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野において、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、および／またはカイニン酸受容体によって任意の程度まで媒介され得る病気および障害を治療するための新しい化合物および新しい方法に対するニーズがある。本発明は、これを目的とし、また、その他の重要な目標をも有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物と、必要に応じて、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬とを、治療および／または予防を必要とする患者に投与することによって、患者の頭痛（例えば片頭痛）を治療および／または予防する方法を提供する。頭痛は、原発性頭痛または二次性頭痛であってよい。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンである。１つの実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。１，２−ジヒドロピリジン化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、頭痛の治療および／または予防において予想外の相乗効果を生み出し得る。
【０００７】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）、（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）および（ｉｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。用語「患者」は、男性および女性を含み、そして大人、子供および新生児を含む。１つの実施形態において、患者は犬や猫などのコンパニオン・アニマルであり得る。
【０００９】
「頭痛」とは、Cephalagia、24（追録１）：9-160(2004)に記載される国際頭痛分類に従った原発性頭痛および二次性頭痛を指し、その開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。原発性頭痛および二次性頭痛は、一時的なものであっても慢性的なものであってもよい。「一時的な頭痛」とは、１か月当たり１〜１４日間、頭痛になる患者を指す。「慢性的な頭痛」とは、１か月当たり１５日間以上、頭痛になる患者を指す。治療の方法は、急性期治療であっても長期治療であってもよい。「急性期治療」とは、必要な場合に応じて頭痛を治療することを指し、例えば、頭痛の発症時に、治療上有効量の本明細書に記載の本発明の化合物または組成物が患者に投与される。「長期治療」とは、治療上有効量の本明細書に記載の本発明の化合物または組成物を投与する際に、患者が頭痛になっていてもいなくても、連続して（例えば毎日）頭痛を治療することを指す。頭痛は、めまい、吐き気、嘔吐、疲労、前兆、光恐怖症、音声恐怖症などの１つ以上の症状を引き起こし得る。
【００１０】
「原発性頭痛」は、片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、発作性片側頭痛、結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（ＳＵＮＣＴ）、三叉神経・自律神経性頭痛、刺すような痛みの頭痛、咳嗽性頭痛、激しい頭痛、性的行為に関連した頭痛、睡眠時頭痛、雷鳴頭痛、持続性片側頭痛、または新規発症持続性連日性頭痛を含む。
【００１１】
「二次性頭痛」は、頭および／または頸部の外傷に起因する頭痛；頭蓋および／または頸部の血管障害に起因する頭痛；非血管性頭蓋内疾患に起因する頭痛；薬物に起因する頭痛；薬物の使用中止に起因する頭痛；感染に起因する頭痛；恒常性障害に起因する頭痛；顔の構造および／または頭蓋の構造の障害に起因する頭痛または顔痛；または精神障害に起因する頭痛を含む。
【００１２】
「片頭痛」とは、周期的に起こり、頭の痛み、通常は頭の片側の痛みによって特徴づけられる症状群を指す。片頭痛は一般的に、ある脈動の性質を有し、また、日々の活動を阻害するまたは不可能にする中程度または重度の強度を有する。片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状には、めまい、吐き気、嘔吐、疲労、前兆、光恐怖症、音声恐怖症などが含まれる。片頭痛は前兆を伴っても伴わなくてもよい。片頭痛の具体例として、古典的片頭痛、普通片頭痛、併発型片頭痛、月経による片頭痛、月経前の片頭痛、眼性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、電撃性片頭痛、ハリス片頭痛および片麻痺性片頭痛が含まれる。片頭痛により引き起こされる神経症状が起こり得るが、これらの後に頭の痛みは起こらない。例えば、片頭痛による１つだけの発現として、頭の痛みなしに腹痛および嘔吐が起こり得る。
【００１３】
本明細書に記載された病気および障害を治療および／または予防するための、２つ以上の化合物の投与に関連して、「別々に投与する」には、例えば、それら化合物の任意の順番での連続投与、または化合物の同時投与が含まれる。化合物の同時投与とは、投与の様式によって、化合物が実質的に同時に患者に投与されること、または厳密に同時に投与されることを意味する。化合物の連続投与は、任意の順番で起こり生じ得るものであり、また、それぞれの化合物を投与する間に任意の時間が経過してもよい。連続投与は、どちらの化合物を最初に投与し、どちらを２番目に投与し、それらの投与の間にどれだけの時間が経過するべきであるか、について影響するであろう要因に基づいて行われる。例えば、２つ以上の化合物が別々におよび連続して投与される場合、化合物がいつ患者に投与されるかに影響を与える要因には、例えば、（ａ）投与される化合物における最良の効能を提供する時間、（ｂ）投与される化合物における最小の副作用を提供する時間、（ｃ）化合物の用量、（ｄ）化合物の投与の経路、（ｅ）治療される病気または障害、（ｆ）治療を受ける患者、（ｇ）投与される化合物同士のインビボでの関係、および当技術分野において知られているその他のこのような要因が含まれる。好ましくは、連続投与の間隔は、有効成分のうち１つだけ使用して得られるであろう効果と比較して、有効成分を組み合わせて使用する病気または障害に対する治療効果が、相加的よりも大きくなるように選択される。
【００１４】
用語「組合せ」とは、１，２−ジヒドロピリジン化合物および第２の有効成分（例えばコリンエステラーゼ阻害剤）が、明確に異なる医薬組成物または処方物（例えば、１，２−ジヒドロピリジン化合物を含む第１の医薬組成物、およびコリンエステラーゼ阻害剤を含む第２の医薬組成物）として別々に投与されることを指す。これらの医薬組成物または処方物は、同一の、または異なる投与の様式を有し得る。
【００１５】
「有効成分」とは、病気または障害の治療および／または予防に関与する、本明細書に記載された１，２−ジヒドロピリジン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗片頭痛薬、およびその他の化合物を指す。
【００１６】
「単剤療法」とは、病気または障害の治療および／または予防のために、１つの有効成分のみ使用する療法である。
【００１７】
「併用療法」とは、病気の治療および／または予防のために、２つ以上の有効成分が別々に投与される、または医薬組成物の形態で投与される療法である。
【００１８】
「治療上有効量」とは、病気の治療および／または予防に必要な有効成分の量を指す。併用療法のために２つ以上の有効成分が投与される場合は、用語「治療上有効量」とは、病気の治療および／または予防に必要な有効成分の量を指し、例えば、（ａ）治療上有効量の第１の有効成分および治療上有効量の第２の有効成分（すなわち、病気の治療および／または予防のために単剤療法に使用されるであろう各有効成分の量が、併用療法に使用される）；（ｂ）病気の治療および／または予防のために、組み合わせることで効果的に提供される、治療上有効量の第１の有効成分およびサブ治療量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第２の有効成分は、該第２の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）；（ｂ）病気の治療および／または予防のために、組み合わせることで効果的に提供される、サブ治療量の第１の有効成分および治療上有効量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第１の有効成分は、該第１の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）；および（ｄ）病気または障害の治療および／または予防のために、併用療法において提供される、サブ治療量の第１の有効成分およびサブ治療量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第１の有効成分は、該第１の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用することができ、そして、サブ治療量の第２の有効成分が、該第２の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）を含む。併用療法において使用される有効成分が３つ以上ある場合にも、同じ治療上有効量／サブ治療量を使用することができる。例えば：（ａ）３つの有効成分全てが治療上有効量であってよく；（ｂ）２つの有効成分が治療上有効量であって、３つ目の有効成分がサブ治療量であってよく；（ｃ）１つの有効成分が治療上有効量であって、他の２つの有効成分がサブ治療量であってよく；または（ｄ）３つの有効成分全てがサブ治療量であってよい。
【００１９】
「コマーシャル・パッケージ」とは、キットとしても知られるが、体内の薬物のレベルをモニターするために；投薬の用量に関する患者の薬剤服用順守をサポートするために；または病気の状態をモニターするために、（ｉ）１，２−ジヒドロピリジン化合物を含む第１の医薬組成物または処方物；（ｉｉ）第２の有効成分（例えばコリンエステラーゼ阻害剤）を含む第２の医薬組成物または処方物；（ｉｉｉ）該病気を治療または予防するための医薬組成物または処方物を使用するためにＦＤＡに認可された指示書；および（ｉｖ）必要に応じ、該医薬組成物または処方物を投与するためのその他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用手袋、手の除菌用ローションなど）の組合せを含み得る。コマーシャル・パッケージは、数日単位、数週単位、または数ヶ月単位で、十分な投薬および材料を供給し得る。別の実施形態において、「コマーシャル・パッケージ」は、体内の薬物のレベルをモニターするために；投薬の用量に関する患者の薬剤服用順守をサポートするために；または病気の状態をモニターするために、（ｉ）１，２−ジヒドロピリジン化合物および第２の有効成分（例えばコリンエステラーゼ阻害剤）の両方を含む医薬組成物または処方物；（ｉｉ）該病気を治療または予防するための医薬組成物または処方物を使用するためにＦＤＡに認可された指示書；および（ｉｉｉ）必要に応じ、該医薬組成物または処方物を投与するためのその他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用手袋、手の除菌用ローションなど）を含み得る。コマーシャル・パッケージは、数日単位、数週単位、または数ヶ月単位で、十分な投薬および材料を供給し得る。
【００２０】
「水和物」とは、結晶水の分子を含有する化合物を指す。結晶水の分子は、例えば１〜１０等の１以上の整数であり得、あるいは、０より大きい任意の分数または１〜１０の整数の分数であり得る。例えば、水和物は、化合物・１／４Ｈ2Ｏ、化合物・１／２Ｈ2Ｏ、化合物・３／４Ｈ2Ｏ、化合物・２Ｈ2Ｏ、化合物・５  １／２Ｈ2Ｏ、化合物・６Ｈ2Ｏなどに代表され得る。当該「化合物」は、例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなど、本明細書に記載される任意のものであり得る。
【００２１】
「薬学的に許容可能な塩」は、当技術分野において周知であり、塩酸塩、硫酸塩、ヒドロブロミドおよびリン酸塩などの無機酸の塩；およびギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などの有機酸の塩を含む。ある置換基が選択される場合、本発明の化合物は、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩類；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩などの有機アミン塩類などを形成し得る。当業者であれば、本発明の化合物が、任意のいかなる薬学的に許容可能な塩の形態においても作成され得ることを認識するであろう。
【００２２】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される化合物は、１，２−ジヒドロピリジン化合物である。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。用語「１，２−ジヒドロピリジン化合物」には、１，２−ジヒドロピリジン化合物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩、１，２−ジヒドロピリジン化合物の立体異性体、１，２−ジヒドロピリジン化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩、１，２−ジヒドロピリジン化合物の水和物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の水和物の立体異性体、および１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物の立体異性体が含まれる。
【００２３】
好ましくは、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、以下の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
【化６】
2008537552.tif 000003
【００２５】
ここで、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、または−Ｘ−Ａであり；
Ｘは単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−、または−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり；
Ａは、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、ただし、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの３つの基が−Ｘ−Ａであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちの残り２つの基が独立して水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである。
【００２６】
１つの実施形態において、以下の化合物は式（Ｉ）の化合物の範囲から除外される：（１）ＱがＯであるとき、Ｒ1およびＲ5が水素であってＲ2、Ｒ3およびＲ4がフェニルであるもの；（２）ＱがＯであるとき、Ｒ1およびＲ4が水素であってＲ2、Ｒ3およびＲ5がフェニルであるもの；ならびに（３）ＱがＯであるとき、Ｒ1およびＲ2が水素であってＲ3、Ｒ4およびＲ5がフェニルであるもの。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物である。
【００２８】
【化７】
2008537552.tif 000004
【００２９】
ここで、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−、または−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、
Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ1-6アルキレン、任意に置換されたＣ2-6アルケニレン、または任意に置換されたＣ2-6アルキニレンである。置換基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ10）−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｓ（Ｏ）m−、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）q−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ13）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）−および−Ｎ（Ｒ15）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ16）−のうちの１つ以上であって、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環である。
【００３１】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物の置換基は、以下のうちの１つ以上であって良い：ヒドロキシ；ハロゲン；ニトリル；ニトロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル〔ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ2-6アルケニル）アミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ（Ｃ2-6アルキニル）アミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ2-6アルケニル−Ｎ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、アラルキルオキシ、ＴＢＤＭＳオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ2-6アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ2-6  アルキニルカルボニルオキシ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ2-6アルケニルカルバモイル、およびＮ−Ｃ1-6アルキニルカルバモイルから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換され得る〕；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ2-6アルケニルオキシ；Ｃ2-6アルキニルオキシ〔ここで、該アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシは、Ｃ1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換され得る〕；Ｃ1-6アルキルチオ；Ｃ2-6アルケニルチオ；Ｃ2-6アルキニルチオ〔ここで、該アルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニルチオは、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシ、ＴＢＤＭＳオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、およびＣ1-6アルキルカルバモイルから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換され得る〕；任意に置換されたカルボニル〔これは、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ2-6アルケニル）アミノ、Ｃ2-6アルキニルアミノ、ジ（Ｃ2-6アルキニル）アミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−Ｃ2-6アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−Ｃ2-6アルキニルアミノ、およびＮ−Ｃ2-6アルケニル−Ｎ−Ｃ2-6アルキニルアミノと置換され得る〕；任意に置換されたアミノ〔これは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ2-6アルケニルカルボニル、およびＣ2-6アルキニルカルボニルから選択される１つまたは２つの基で置換され得る〕；Ｃ1-6アルキルスルホニル；Ｃ2-6アルケニルスルホニル；Ｃ2-6アルキニルスルホニル；Ｃ1-6アルキルスルフィニル；Ｃ2-6アルケニルスルフィニル；Ｃ2-6アルキニルスルフィニル；ホルミル；任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル；任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル〔ここで、該シクロアルキル基、および／またはシクロアルケニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基でそれぞれ任意に置換され得る〕；５〜１４員環の非芳香族複素環〔これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、およびアラルキルから選択され���１つ以上の基で任意に置換され得る〕；Ｃ6-14芳香族炭化水素環〔これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され得る〕；および５〜１４員環の芳香族複素環〔これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され得る〕。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルケニル、または任意に置換された５〜１４員環の非芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリルであり、これらのうち任意のものが、任意に置換基を有し得る。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＡ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して以下のものから選択され、それらの各々が任意に置換され得る：
【００３３】
【化８】
2008537552.tif 000005
【００３４】
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはニトリルと置換される。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトリル、またはニトロである。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｑは酸素である。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−，または−ＣＯ−である。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は、それぞれ単結合である。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ17およびＲ18は、それぞれが水素である。
【００３６】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを指し、好ましい原子には、フッ素、塩素、および臭素が含まれる。
【００３７】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ1-6アルキルとは、１〜６個の炭素を有するアルキルを指し、例として直鎖または分鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル（１，１−ジメチルプロピル）、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどが含まれる。
【００３８】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ2-6アルケニルとは、２〜６個の炭素を有するアルケニル基を指し、例として、ビニル、１−エチルエテニル（１−ブテン−２−イル）、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル（２−ブテン−２−イル）、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル（１−ブテン−１−イル）、２−ブテニル（２−ブテン−１−イル）、３−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，６−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【００３９】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ2-6アルキニルとは、２〜６個の炭素を有するアルキニル基を指し、例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１  −エチル−１−プロピニル、１−エチニル−２−プロピニル、２−メチル−３−ブテニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル、１，６−ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００４０】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ1-6アルコキシとは、１〜６個の炭素を有するアルコキシ基を指し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉｓｏ−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどが含まれる。
【００４１】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ2-6アルキニルオキシとは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基を指し、例として、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピニルオキシ、１−エチル−２−プロピニルオキシ、１−エチニル−２−プロピニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、１，３−ヘキサジイニルオキシ、１，６−ヘキサジイニルオキシなどが含まれる。
【００４２】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ2-6アルケニルオキシとは、２〜６個の炭素を有するアルケニルオキシ基を指し、例として、ビニルオキシ、１−エチルエテニルオキシ（１−ブテン−２−イルオキシ）、アリルオキシ（２−プロペニルオキシ）、１−プロペニルオキシ、ｉｓｏ−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ（２−ブテン−２−イルオキシ）、２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−メチル−２−プロペニルオキシ（１−ブテン−３−イルオキシ）、１−ブテニルオキシ（１−ブテン−１−イルオキシ）、２−ブテニルオキシ（２−ブテン−１−イルオキシ）、３−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、１，６−ヘキサジエニルオキシなどが含まれる。
【００４３】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ3-8シクロアルキルとは、３〜８個の炭素原子で構成されるシクロアルキル基を指し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００４４】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ3-8シクロアルケニルとは、３〜８個の炭素原子で構成されるシクロアルケニル基を指し、例として、シクロプロペン−１−イル、２−シクロプロペン−１−イル、シクロブテン−１−イル、２−シクロブテン−１−イル、１，３−シクロブタジエン−１  −イル、シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル、１，６−シクロヘプタジエン−１−イル、２，４−シクロヘプタジエン−１−イル、２，５−シクロヘプタジエン−１−イル、２，６−シクロヘプタジエン−１−イル、３，５−シクロヘプタジエン−１−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、シクロオクテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル、４−シクロオクテン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，５−シクロオクタジエン−１−イル、１，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，７−シクロオクタジエン−１−イル、２，４−シクロオクタジエン−１−イル、２，５−シクロオクタジエン−１−イル、２，６−シクロオクタジエン−１−イル、２，７−シクロオクタジエン−１−イル、３，５−シクロオクタジエン−１−イル、３，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，７−シクロオクタトリエン−１−イル、１，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル、１，５，７−シクロオクタトリエン−１−イル、２，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル、２，４，７−シクロオクタトリエン−１  −イルなどが含まれる。
【００４５】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、５〜１４員環の非芳香族複素環とは、単環式、二環式、または三環式の、５〜１４員環の非芳香族複素環であって、窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものを意味する。具体例としては、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニルなどが含まれる。また、ピリドン環および非芳香族縮合環由来の基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環等由来の基）もまた、非芳香族複素環に含まれる。
【００４６】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ6-14芳香族炭化水素環およびアリールとは、６〜１４個の炭素原子、単環、および縮合された二環、三環等で構成される芳香族炭化水素環を意味する。具体例としては、フェニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダテニル、アセナフチル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、シクロペンタシクロオクテニル、ベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。
【００４７】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、５〜１４員環の芳香族複素環およびヘテロアリール環とは、単環式、二環式、または三環式の、５〜１４員環の芳香族複素環であって、窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものを意味する。具体例としては、以下のものが含まれる：（１）窒素を含有する芳香族複素環、例えばピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ｉｓｏ−インドリル、インドリジニル、プレニル、インダゾリル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、キノリジイル、フタラジル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イミダゾトリアジニル、ピラジノピリダジニル、アクリジニル、フェナントリジニル、カルバゾリル、カルバゾリニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、またはピラゾロピリジルなど；（２）硫黄を含有する芳香族複素環、例えばチエニルまたはベンゾチエニルなど；（３）酸素を含有する芳香族複素環、例えばフリル、ピラニル、シクロペンタピラニル、ベンゾフリル、またはｉｓｏ−ベンゾフリルなど；および（４）２つ以上の異なるヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、オキサゾリル、イソキサゾイル、ベンゾキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾロキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノフラニル、フロピロリル、またはピリドキサジニルなど。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは以下の式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４９】
【化９】
2008537552.tif 000006
【００５０】
ここで、Ｘ1，Ｘ2、Ｘ3、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ17およびＲ18は、上記式（ＩＩ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ6-14芳香族炭化水素環、または５〜１４員環の芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリルであり；ここで、それぞれが任意に置換され得る。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立して以下のものから選択され；
【００５２】
【化１０】
2008537552.tif 000007
【００５３】
それぞれが任意に置換され得る。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ1、Ａ2およびＡ3における置換基の結合部位は、基Ｘ1，Ｘ2およびＸ3それぞれに結合する炭素原子のα位にある。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ1，Ｘ2およびＸ3は単結合である。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ7およびＲ18は水素である。
【００５４】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは以下の化合物Ａである。
【００５５】
【化１１】
2008537552.tif 000008
【００５６】
化合物ＡのＩＵＰＡＣ名は、２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルである。化合物Ａはまた、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとも言われる。
【００５７】
明細書全体を通じ、用語「化合物Ａ」、「２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル」および「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン」には、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その立体異性体の薬学的に許容可能な塩、その水和物、その薬学的に許容可能な塩の水和物、その水和物の立体異性体、およびその薬学的に許容可能な塩の水和物の立体異性体が含まれることを意図する。別の実施形態において、用語「化合物Ａ」、「２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル」および「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン」は、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、およびその薬学的に許容可能な塩の水和物が含まれることを意図する。
【００５８】
その他の実施形態において、本発明の方法および組成物において有用な１，２−ジヒドロピリジン化合物は：３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−［３−（５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン−３−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルアミノカルボニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルスルホニルアミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アセトキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メチルチオフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノメチルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−フェニル−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１，５−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３−フルフリル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−フルフリル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−メトキシカルボニルフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（４−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル−）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−トリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルフリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−トリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−メトキシピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ベンジルオキシメチルピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−エチルチオピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル−）−１−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−クロロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５  −（２−ピリジル）−１−（２−フルオロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジ���ドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（チオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（６−ジエチルアミノメチル−２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−
フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メトキシピリジン−６−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（４−アミノフェニル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（３−アミノフェニル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−アミノトルエン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ピペリジノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ピロリジノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ジイソプロイルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（４−ピペリジノブチル−１−オキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−フェニル−５−（２−ピリジル）−３−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ピリジル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノピリジン−３−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ニトロフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ナフチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（１−ナフチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；５−（２−アミノピリジン−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；５−（２−ブロモピリジン−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−モルフォリノピリジン−６−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（４−ピペリジルオキシ）］フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−［３−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−オキシ）フェニル］−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−｛３−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル−オキシ］フェニル｝−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−［３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−オキシ）フェニル］−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ニトロトルエン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−オキサゾリル）フェニル］−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−オキサゾリル）チオフェン−３−イル］−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；および３−（２−エトキシカルボニルビニルチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンである。
【００５９】
１，２−ジヒドロピリジン化合物、および１，２−ジヒドロピリジン化合物を作製する方法は、米国特許第６，９４９，５７１号、米国特許出願公開第２００４／００２３９７３号明細書、ならびに国際公開第ＷＯ０３／０４７５７７号、ＷＯ０４／００９５５３号、ＷＯ０６／００４１００号、およびＷＯ０６／００４１０７号に記載されており、それらの開示事項は、その全体を引用することによって本明細書の一部となす。
【００６０】
１つの実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物において使用される化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤である。コリンエステラーゼ阻害剤は、当技術分野において知られているいかなるものであっても良い。用語「コリンエステラーゼ阻害剤」には、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容可能な塩、コリンエステラーゼ阻害剤の立体異性体、およびコリンエステラーゼ阻害剤の立体異性体の薬学的に許容可能な塩が含まれる。コリンエステラーゼ阻害剤の具体例には、ドネペジル、タクリン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、シチコリン、ベルナクリン、ヒューペルジン（例えばヒューペルジンＡ）、メトリホネート、ヘプタスチグミン、エドロホニウム、フェンセリン、トルセリン、フェネチルノルシムセリン、キノスチグミン、ガンスチグミン、エパスチグミン、アプレアジン、３−［ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、（２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン）などが含まれる。１つの実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、またはリバスチグミンである。
【００６１】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）の化合物である。
【００６２】
【化１２】
2008537552.tif 000009
【００６３】
ここで、Ｊは（ａ）（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピラジル、（ｉｖ）キノリル、（ｖ）シクロヘキシル、（ｖｉ）キノキサリル、および（ｖｉｉ）フリルから選択される、置換された、またはされていない基；（ｂ）一価または二価の基であって、その中においてフェニルが、（ｉ）インダニル、（ｉｉ）インダノニル、（ｉｉｉ）インデニル、（ｉｖ）インデノニル、（ｖ）インダンジオニル、（ｖｉ）テトラロニル、（ｖｉｉ）ベンゾスベロニル、（ｖｉｉｉ）インダノリル、および（ｉｘ）Ｃ6Ｈ5−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される１つ以上の置換基を有し得るもの；（ｃ）環状アミド化合物に由来する一価の基；（ｄ）低級アルキル；または（ｅ）Ｒ21−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ここで、Ｒ21は水素または低級アルコキシカルボニルであり；Ｂは−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＯ−（ＣＨＲ22）r−、ＮＲ4−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＯ−ＮＲ5−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＲ22）r−、−ＯＣＯＯ−（ＣＨＲ22）r−、−ＯＯＣ−ＮＨ−（ＣＨＲ22）r−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨＲ22）r−、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨＲ22）r−、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）b−、＝ＣＨ−（ＣＨ2）c−、＝（ＣＨ−ＣＨ）d＝、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ジアルキルアミノアルキル−カルボニル、または低級アルコキシカルボニルであり；Ｒ4は水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；Ｒ5は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；ｒは０または１から１０の整数であり；Ｒ22は、１つのアルキレン基がメチル分枝を有さない、または１つ以上のメチル分枝を有し得るように、水素またはメチルであり；ｂは１から３の整数であり；ｃは０または１から９の整数であり；ｄは０または１から５の整数であり；Ｔは窒素または炭素であり；Ｑは窒素、炭素または
【００６４】
【化１３】
2008537552.tif 000010
【００６５】
であり；ｑは１から３の整数であり；Ｋは水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルが置換基を有し得るアリールアルキル、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであって、そして、
【００６６】
【化１４】
2008537552.tif 000011
【００６７】
は単結合または二重結合である。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｊは好ましくは（ａ）または（ｂ）であり、より好ましくは（ｂ）である。（ｂ）の定義において、一価の基（２）、（３）および（５）、ならびに二価の基（２）が好ましい。基（ｂ）には、好ましくは以下に示される式が含まれる：
【００６９】
【化１５】
2008537552.tif 000012
【００７０】
ここで、ｔは１から４の整数であり；そしてそれぞれのＳは独立して水素、または、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルや１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシなどの置換基である。こうした置換基のうち、メトキシが最も好ましい。フェニルは、１〜３個のメトキシを有することが最も好ましい。（Ｓ）tは、フェニルの２つの隣接する炭素原子上にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し得る。上記の基のうち、フェニル上に任意に置換基を有するインダノニル、インダンジオニルおよびインデニルが最も好ましい。
【００７１】
Ｂの定義において、−（ＣＨＲ22）r−、−ＣＯ−（ＣＨＲ22）r−、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）b−、＝ＣＨ−（ＣＨ2）c−および＝（ＣＨ−ＣＨ）d＝（ここで、ｂは１から３の整数であり；ｃは０または１から９の整数であり；ｄは０または１から５の整数である）が好ましい。基−（ＣＨＲ22）r−において、Ｒ22が水素であって、ｒが１から３の整数であるもの、および基＝ＣＨ−（ＣＨ2）c−が最も好ましい。Ｂにおける好ましい基は、Ｊの（ｂ）、特に（ｂ）（２）に結合され得る。式（Ｉ）においてＴおよびＱを含有する環は、５、６または７員環であり得る。Ｑが窒素であり、Ｔが炭素または窒素であり、そしてｑが２であるもの；または、Ｑが窒素であり、Ｔが炭素であり、そしてｑが１または３であるもの；あるいは、Ｑが炭素であり、Ｔが窒素であり、そしてｑが２であるものが好ましい。Ｋは、フェニル、アリールアルキル、シンナミル、フェニルアルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェニルアルキルであることが好ましい。
【００７２】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（Ｖ）の化合物であり：
【００７３】
【化１６】
2008537552.tif 000013
【００７４】
ここで、Ｒ1は、（１）置換された、またはされていないフェニル；（２）置換された、またはされていないピリジル；（３）置換された、またはされていないピラジル；（４）置換された、またはされていないキノリル；（５）置換された、またはされていないインダニル；（６）置換された、またはされていないシクロヘキシル；（７）置換された、またはされていないキノキサリル；（８）置換された、またはされていないフリル；（９）置換された、またはされていないフェニルを有するインダノンに由来する一価または二価の基；（１０）環状アミド化合物に由来する一価の基；（１１）低級アルキル；または（１２）Ｒ3−ＣＨ＝Ｃ−であって、ここで、Ｒ3は水素原子または低級アルコキシカルボニルであり；Ｘは−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＯ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルであリ；ｎは０から６の整数であり；Ｒ4は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、置換された、またはされていないフェニル、または置換された、またはされていないベンジルであり；Ｒ5は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ2は、置換された、またはされていないフェニル；置換された、またはされていないアリールアルキル；シンナミル；低級アルキル；ピリジルメチル；シクロアルキルアルキル；アダマンタンメチル；またはフロイルメチルであり；そして、
【００７５】
【化１７】
2008537552.tif 000014
【００７６】
は単結合または二重結合である。
【００７７】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分鎖のアルキルを意味する。「低級アルキル」基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（アミル）、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルなどが含まれる。低級アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、より好ましくはメチルである。
【００７８】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ1の定義における置換された、またはされていないフェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、インダニル、シクロヘキシル、キノキサリルおよびフリルに対する置換基の具体例としては、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基など；上記の低級アルキルに対応する低級アルコキシ（メトキシおよびエトキシ基など）；ハロゲン（ニトロ；塩素、フッ素および臭素など）；上記の低級アルコキシに対応する低級アルコキシカルボニル（カルボキシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびｎ−ブチルオキシカルボニル基など）；アミノ；低級モノアルキルアミノ；低級ジアルキルアミノ；カルバモイル；１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸に由来するアシルアミノ、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノおよびピバロイルアミノなど；シクロヘキシルオキシカルボニルなどのシクロアルキルオキシカルボニル；メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルなどの低級アルキルアミノカルボニル；上記低級アルキルに対応する低級アルキルカルボニルオキシ、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｎ−プロピルカルボニルオキシなど；ハロゲン化された低級アルキル（トリフルオロメチルなど）；ヒドロキシル；ホルミル；および低級アルコキシ低級アルキル（エトキシメチル、メトキシメチルおよびメトキシエチルなど）が含まれる。上記の置換基における「低級アルキル」および「低級アルコキシ」には、上述の基由来の全ての基が含まれる。１個、２個または３個の置換基があってよく、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００７９】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、置換基がフェニルである場合、以下の式が置換されたフェニルの範囲に含まれる：
【００８０】
【化１８】
2008537552.tif 000015
【００８１】
ここで、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＳＯ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ2−Ｓ（→Ｏ）−であり；Ｅは炭素または窒素であり；そしてＤは置換基である。
【００８２】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、フェニルの置換基（すなわち「Ｄ」）の好ましい例として、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、ヒドロキシル、および低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン、ならびにベンジルおよびベンジルスルホニルが含まれる。
２個またはそれ以上の置換基があってよく、それらは同一でも異なっていてもよい。ピリジルの置換基の好ましい例には、低級アルキルおよびアミノならびにハロゲンが含まれる。ピラジルの置換基の好ましい例には、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、カルバモイルおよびシクロアルキルオキシカルボニルが含まれる。
【００８３】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ1について、ピリジルは好ましくは２−ピリジル，３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；ピラジルは好ましくは２−ピラジニルであり；キノリルは好ましくは２−キノリルまたは３−キノリルであり；キノキサリニルは好ましくは２−キノキサリニルまたは３−キノキサリニルであり；そして、フリルは好ましくは２−フリルである。
【００８４】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、インダノンに由来する一価またはニ価の基の例として、以下の（Ａ）または（Ｂ）の置換されていないまたは置換されたフェニルを有する。
【００８５】
【化１９】
2008537552.tif 000016
【００８６】
ここで、ｍは１から４の整数であり、各Ａは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルバモイル、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸に由来するアシルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシル、ホルミル、または低級アルコキシ低級アルキルであり；好ましくは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；最も好ましくは、インダノンが置換されていない、または１〜３個のメトキシで置換されている。
【００８７】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、環状アミド化合物に由来する一価の基の例には、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノンおよびヘキサヒドロベンズアゾシノンが含まれる。一価の基は、その構造式において環状アミドを有するいかなるものでもよく、上記の具体例に限定されない。環状アミドは、単環または縮合複素環に由来のものであり得る。縮合複素環は、好ましくはフェニルとの縮合により形成されたものである。この場合、フェニルは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、好ましくはメトキシと置換され得る。
【００８８】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、一価の基の例には以下の式に示すものが含まれる。
【００８９】
【化２０】
2008537552.tif 000017
【００９０】
上記式において、Ｙは水素または低級アルキルであり；ＶおよびＵは各々が水素または低級アルコキシ（好ましくはジメトキシ）であり；Ｗ1およびＷ2は各々が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；そしてＷ3は水素または低級アルキルである。式（ｊ）および（ｌ）における右側の環は７員環であり、一方、式（ｋ）における右側の環は８員環である。
【００９１】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ1の最も好ましい例として、置換されていないまたは置換されたフェニルを有するインダノン由来の一価の基および環状アミド化合物由来の一価の基が含まれる。本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｘの最も好ましい例として、−（ＣＨ2）n−、アミド、または上記式に示される基であってｎが２のものが含まれる。このように、
【００９２】
【化２１】
2008537552.tif 000018
【００９３】
に示される基の任意の一部がカルボニルまたはアミドを有することが最も好ましい。
【００９４】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ2の上記定義における「置換されたまたはされていないフェニル」および「置換されたまたはされていないアリールアルキル」という表現に含まれる置換基は、Ｒ1の定義におけるフェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、インダニル、シクロヘキシル、キノキサリルまたはフリルに関する上記定義において述べられた置換基と同一のものである。用語「アリールアルキル」は、置換されていないベンジルまたはフェネチルなどを意味することを意図する。ピリジルメチルの具体例として、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、および４−ピリジルメチルが含まれる。Ｒ2の好ましい具体例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。記号
【００９５】
【化２２】
2008537552.tif 000019
【００９６】
は、二重結合または単結合を意味する。結合は、Ｒ1が置換されていないまたは置換されたフェニルを有するインダノンに由来する二価の基（Ｂ）である場合のみ二重結合であり、その他の場合は単結合である。
【００９７】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物に使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（ＶＩ）の化合物である。
【００９８】
【化２３】
2008537552.tif 000020
【００９９】
ここで、ｒは１から１０の整数であり；各Ｒ22は、独立して水素またはメチルであり；Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり；各Ｓは独立して水素、Ｃ1-6低級アルキル、またはＣ1-6低級アルコキシであり；ｔは１から４の整数であり；ｑは１から３の整数であり；但し、（Ｓ）tは、フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合されるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る。
【０１００】
その他の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチル−ピペリジン；１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−（１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−シクロヘキシルメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソインダノン）−２−イル）プロペニルピペリジン；前述のうち１つ以上のものの薬学的に許容可能な塩；前述のうち１つ以上のものの立体異性体；または前述のうち１つ以上のものの立体異性体の薬学的に許容可能な塩である。
【０１０１】
その他の実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物に使用される式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−ｌ−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンであって以下の式（Ｂ）に示されるものである。
【０１０２】
【化２４】
2008537552.tif 000021
【０１０３】
式（Ｂ）の化合物は、ドネペジルとして知られており、多形体または結晶多形の形態であってよい。例えば、ドネペジルは、多形体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の形態であってよく、好ましくは多形体（ＩＩＩ）である。ドネペジルは、結晶多形（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の形態であってよい。多形体、結晶多形、および多形体や結晶多形を作製する方法は、米国特許第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号および第６，２４５，９１１号に記載されており、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１０４】
さらに他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン塩酸塩であり、これはドネペジル塩酸塩としても知られており、また、これは以下の式（Ｂ１）に示される。
【０１０５】
【化２５】
2008537552.tif 000022
【０１０６】
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて不斉炭素原子、および本発明の範囲内である立体異性体を有し得る。例えば、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩は、特願平４−１８７６７４号および特願平４−２１６７０号に記載される形態であり得、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１０７】
特願平４−１８７６７４号は、以下の式（Ｂ２）の化合物を記載しており：
【０１０８】
【化２６】
2008537552.tif 000023
【０１０９】
これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。特願平４−２１６７０号は、以下の式（Ｂ３）の化合物を記載しており：
【０１１０】
【化２７】
2008537552.tif 000024
【０１１１】
これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。また、以下の式（Ｂ４）の化合物も記載しており：
【０１１２】
【化２８】
2008537552.tif 000025
【０１１３】
これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。また、以下の式（Ｂ５）の化合物も記載している。
【０１１４】
【化２９】
2008537552.tif 000026
【０１１５】
明細書全体を通じ、用語「ドネペジル」および「１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン」は、以下のうち１つ以上を含むことを意図する（例えば、それらのうち２つ以上の組合せなど）：薬学的に許容可能な塩；立体異性体；多形体；および結晶多形。
【０１１６】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤は、市販されているか、または、当技術分野において公知の方法、例えば米国特許第４，８９５，８４１号、第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号および第６，２４５，９１１号、国際公開第ＷＯ９８／３９０００号、ならびに特願平４−１８７６７４号および特願平４−２１６７０号などに記載されている方法で調製することができ、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１１７】
本発明の方法および組成物において使用される抗片頭痛薬は、当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。抗片頭痛薬には、例えば、セロトニンアンタゴニスト、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ＣＯＸ−１阻害剤および／またはＣＯＸ−２阻害剤）、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ・アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、および抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬および選択的セロトニン再取り込み阻害薬など）が含まれる。その他の抗片頭痛薬の例として、ＰＮＵ−１４２６３３、ビガバトリン、トピラメート、モンテルカスト（好ましくはそのナトリウム塩）、ガバペンチン、ピロキシカム（好ましくはピロキシカム・ベータデクス）、バルプロエート（好ましくはその半ナトリウム塩）、ジクロフェナク（好ましくはカリウム塩）、タイアガビン、ボツリヌス菌、ネビボロール、リシノプリル、ニモジピン、チザニジン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン（好ましくはそのコハク酸塩）、リザトリプタン（好ましくはその安息香酸塩）、ピゾチフェン、オキセトロン、ナラトリプタン、ロメリジン（好ましくはその塩酸塩）、ゲペフリン、フルナリジン、アルモトリプタン、アルピロプリド、トルフェナム酸、ミグプリフ（ｍｉｇｐｒｉｖ）、チモロール（好ましくはそのマレイン酸塩）、ブクリジン（好ましくはその塩酸塩）、バクロフェン、メチセルジド（好ましくはそのマレイン酸塩）、フルナリジン（好ましくはその塩酸塩）、シプロヘプタジン（好ましくはその塩酸塩）、エルゴタミン（好ましくはその酒石酸塩）、リドカイン（好ましくはその塩酸塩）、インドラミン（好ましくはその塩酸塩）、ブトルファノール、ＫＴ  ２９６２、ＢＭＳ  １８１８８５、ＡＤＤＳ−エルゴタミン、ＮＰＳ−１７７６、ＧＷ−４６８８１６、トリプタン、ファーマプロジェクト（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）  Ｎｏ．６３１３、ＭＴ−５００、ドニトリプタン（好ましくはそのメシル酸塩）、ＡＬＸ−０６４６、シバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）、プロパノロール、ズカプサイシン、ＣＮＳ  ５１６１、ヴォフォピタント、ラネピタント、ダピタント、ガナキソロン、ＬＹ−５３８５７、セルゴレクソール（好ましくはそのマレイン酸塩）、スマトリプタン、ＭＴ−４００、フルオキセチン、（Ｓ）−フルオキセチン、ジヒドロエルゴタミン（好ましくはそのメシル酸塩）、トナベルサット、ＩＳ−１５９、ＢＩＢＮ−４０９６、メトクロプラミド、ナプロキセン、ＭＴ−１００（すなわちメトクロプラミドとナプロキセンとの組合せ）、ドタリジン、フロバトリプタン、エレトリプタン、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アミトリプチリン、ドキセピン、麦角製剤、カフェイン、カフェルゴット（例えばカフェインとエルゴタミンとの組合せ）、コデイン、メペリジン、プロメタジン、アトロピン、フェノバルビタール、ニフェジピン、ベラパミル、クロルプロマジン、リチウム、プレドニゾン、プロプラノロール、フェネルジン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ＬＹ３３４３７０、インドメタシン、ジクロラールフェナゾン、イソメトヘプテン、ブタルビタール、ケトロラック、クロナゼパム、アテノロール、メトプロロール���ナドロール、イミプラミン、ノルトリピリン（ｎｏｒｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、ジルチアゼム、バルプロ酸、ジバルプロックス、またはシプロヘプタジンが含まれる。抗片頭痛薬は、市販されているか、または文字通りよく知られている方法によって調製され得る。
【０１１８】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を含む組合せを提供し、ここで、該化合物は、記載された病気または障害を治療するために、患者に別々に投与されてもよい（例えば同時に、連続して等）。本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；および（ｉｉｉ）本明細書に記載の病気および障害の治療において（ｉ）および（ｉｉ）を同時に、別々に、または連続して使用するための指示書を含むコマーシャル・パッケージ（例えばキット）を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、１，２−ジヒドロピリジン化合物は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、または化合物Ａであり得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（Ｂ）の化合物、式（Ｂ１）の化合物、式（Ｂ２）の化合物、式（Ｂ３）の化合物、式（Ｂ４）の化合物、または式（Ｂ５）の化合物であり得る。その他の実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、シチコリン、ベルナクリン、ヒューペルジン（例えばヒューペルジンＡ）、メトリホネート、ヘプタスチグミン、エドロホニウム、フェンセリン、トルセリン、フェネチルノルシムセリン、キノスチグミン、ガンスチグミン、エパスチグミン、アプレアジン、３−［ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、または（２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンであり得る。１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）ドネペジル；（ｉｉ）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−ｌ−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オン；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、少なくとも１つの抗片頭痛薬を更に任意に含み得る。
【０１１９】
本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、１，２−ジヒドロピリジン化合物は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、または式（Ａ）の化合物であり得る。抗片頭痛薬は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、抗片頭痛薬は、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラック、フルルビプロフェン、メクロフェナメイト、ナプロキセン、エルゴタミン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプチン、アルモトリプチン、フロバルトリプタン、エレトリプタン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファラジン、トラゾドン、ブプロピオン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジバルプロックス、ガバペンチン、バルプロ酸、またはトピラメートであり得る。１つの実施形態において、抗片頭痛薬はアスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、またはナプロキセンである。別の実施形態において、抗片頭痛薬はエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、またはアルモトリプタンである。このような医薬組成物は、少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を更に任意に含み得る。
【０１２０】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を、治療および／または予防を必要とする患者に投与することにより、患者の頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。頭痛を治療する方法には、（ｉ）頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。頭痛を治療する方法には、頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。頭痛は、原発性頭痛であっても二次性頭痛であってもよい。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤および／または抗片頭痛薬は、別々に患者に投与することができ、または医薬組成物の形態で投与されてもよい。
【０１２１】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することを含む、治療および／または予防を必要とする患者の原発性頭痛または二次性頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。原発性頭痛または二次性頭痛を治療する方法には、（ｉ）原発性頭痛または二次性頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）原発性頭痛または二次性頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）原発性頭痛または二次性頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）原発性頭痛または二次性頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）原発性頭痛または二次性頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）原発性頭痛または二次性頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）原発性頭痛または二次性頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。原発性頭痛または二次性頭痛を治療する方法には、原発性頭痛または二次性頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。１，２−ジヒドロピリジン化合物と、任意で、コリンエステラーゼ阻害剤および／または抗片頭痛薬は、別々に患者に投与することができ、または医薬組成物の形態で投与されてもよい。
【０１２２】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、治療および／または予防を必要とする患者の片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。片頭痛を治療する方法には、（ｉ）片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。片頭痛を治療する方法には、片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤および／または抗片頭痛薬は、別々に患者に投与することができ、または医薬組成物の形態で投与されてもよい。
【０１２３】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を、治療および／または予防を必要とする患者に投与することによって、患者の古典的片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。古典的片頭痛を治療する方法には、（ｉ）古典的片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）古典的片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）古典的片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）古典的片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）古典的片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）古典的片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）古典的片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。古典的片頭痛を治療する方法には、古典的片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「古典的片頭痛」は、一般的に、視覚における閃光、まぶしいジグザグ線、光恐怖症、および拡散する暗点などの神経症状、またはめまいおよび耳鳴りから始まる。古典的片頭痛は、高揚感、過度のエネルギー、口渇、甘いものへの渇望、および／または眠気などの前駆症を有し得る。その他の時には、古典的片頭痛は、思考力の減退、破滅が差し迫っている感じ、および／または憂鬱などの前駆症を有し得る。その他の時には、前駆症がない場合もあり得る。
【０１２４】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の普通片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。普通片頭痛を治療する方法には、（ｉ）普通片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）普通片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）普通片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）普通片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）普通片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）普通片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）普通片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。普通片頭痛を治療する方法には、普通片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「普通片頭痛」は、一般的に、吐き気および／または嘔吐を伴い得る頭痛の不意の発症を有する。古典的片頭痛とは異なり、普通片頭痛は一般的に、頭痛の発症前に起こる神経症状を有さない。
【０１２５】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の併発型片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。併発型片頭痛を治療する方法には、（ｉ）併発型片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）併発型片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）併発型片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）併発型片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）併発型片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）併発型片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）併発型片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。併発型片頭痛を治療する方法には、併発型片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「併発型片頭痛」とは、神経症状（例えば古典的片頭痛について記載されたものなど）を伴う片頭痛を指し、神経症状は、頭痛に先行することも頭痛に伴うこともあり得る。併発型片頭痛においては、体の片側における唇、顔、手、腕、および／または脚のしびれおよびうずくような痛みが起こり得、時にそれは失語症の障害と組み合わさる場合もある。片側の腕および／または脚が脱力したり、または麻痺する場合があり、脳卒中に良く似た症状を呈する。しびれまたは脱力は、何分もかけてゆっくりと、体のある一箇所から別の箇所へと広がり得る。「併発型片頭痛」には、脳底動脈片頭痛が含まれる。脳底動脈片頭痛においては、視覚障害および知覚障害の２つの側面があり、混乱、知覚麻痺、昏睡、攻撃性の爆発、めまい、複視および／または構音障害を伴い得る。脳底動脈片頭痛は、片頭痛持ちの子供の３０％において起こる。
【０１２６】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の月経による片頭痛または月経前の片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。月経による片頭痛または月経前の片頭痛を治療する方法には、（ｉ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）月経による片頭痛または月経前の片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。月経による片頭痛または月経前の片頭痛を治療する方法には、月経による片頭痛または月経前の片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「月経による片頭痛」とは、一般的に女性の月経周期の約２日前から女性の月経周期の約３日後までに起こり得る片頭痛を指す。別の実施形態において、月経による片頭痛とは、一般的に女性の月経周期の約２日前から起こり得、女性の月経周期の最終日に終わり得る片頭痛を指す。月経による片頭痛は、月経周期中の任意の時に起こり、または再発し得る。「月経前の片頭痛」とは、一般的に女性の月経周期の約７日前から約３日前までに起こり得る片頭痛である。月経前の片頭痛は、月経前周期中の任意の時に起こり、または再発し得る。
【０１２７】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛を治療する方法には、（ｉ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛を治療する方法には、眼性片頭痛または眼筋麻痺性片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「眼性片頭痛」とは、一般的に著しい視力障害を伴う片頭痛である。「眼筋麻痺性片頭痛」とは、眼筋の麻痺に関連する片頭痛である。
【０１２８】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の電撃性片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。電撃性片頭痛を治療する方法には、（ｉ）電撃性片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）電撃性片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）電撃性片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）電撃性片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）電撃性片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）電撃性片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）電撃性片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。電撃性片頭痛を治療する方法には、電撃性片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「電撃性片頭痛」は、突然始まることおよび重症度によって特徴づけられる片頭痛である。
【０１２９】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者のハリス片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。ハリス片頭痛を治療する方法には、（ｉ）ハリス片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）ハリス片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）ハリス片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）ハリス片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）ハリス片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）ハリス片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）ハリス片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。ハリス片頭痛を治療する方法には、ハリス片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「ハリス片頭痛」はまた、周期性片頭痛様神経痛としても知られている。
【０１３０】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の片麻痺性片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。片麻痺性片頭痛を治療する方法には、（ｉ）片麻痺性片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）片麻痺性片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）片麻痺性片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）片麻痺性片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）片麻痺性片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）片麻痺性片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）片麻痺性片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。片麻痺性片頭痛を治療する方法には、片麻痺性片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「片麻痺性片頭痛」は、一過性の片麻痺に関連する片頭痛の一形態である。
【０１３１】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の腹性片頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。腹性片頭痛を治療する方法には、（ｉ）腹性片頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）腹性片頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）腹性片頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）腹性片頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）腹性片頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）腹性片頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）腹性片頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法、が含まれる。腹性片頭痛を治療する方法には、腹性片頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「腹性片頭痛」は、明らかな原因がない発作性腹痛によって特徴づけられる。
【０１３２】
本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および任意に（ｂ）治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；（ｉｉ）少なくとも１つの抗片頭痛薬；または（ｉｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも１つの抗片頭痛薬を投与することによって、患者の群発性頭痛を治療および／または予防する方法を提供する。群発性頭痛を治療する方法には、（ｉ）群発性頭痛の頻度を減らす方法；（ｉｉ）群発性頭痛の重症度を減らす方法；（ｉｉｉ）群発性頭痛の持続時間を減らす方法；（ｉｖ）群発性頭痛の頻度および重症度を減らす方法；（ｖ）群発性頭痛の頻度および持続時間を減らす方法；（ｖｉ）群発性頭痛の重症度および持続時間を減らす方法；ならびに（ｖｉｉ）群発性頭痛の頻度、重症度および持続時間を減らす方法が含まれる。群発性頭痛を治療する方法には、群発性頭痛によって引き起こされる１つ以上の症状を治療する方法が含まれる。「群発性頭痛」はまた、発作性の夜間の頭痛、群発頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｏｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、ヒスタミン頭痛、およびホートン症候群とも呼ばれる。群発性頭痛は、通常眠りに落ちてから２時間または３時間以内に発症する、持続的で片側性の眼窩痛によって特徴づけられる。痛みは鋭い場合があり、流涙、鼻づまり、その後鼻漏が常にあり、時には縮瞳、眼瞼下垂症、紅潮、および頬の浮腫がみられる場合もある。
【０１３３】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物、および任意に、少なくとも１つの抗不安薬を投与することにより、パニック発作および／またはパニック障害を治療および／または予防する方法を提供する。抗不安薬は、当技術分野において知られている任意のものであり得る。抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン、アザスピロデカネジオン、またはピペラジン誘導体が含まれる。ベンゾジアゼピンの例には、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパム、ロルパム（ｌｏｒｐａｍ）、オキサゼパム、それらの誘導体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。アザスピロデカネジオンの例には、ブスピロン、その誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。ピペラジン誘導体の例には、パモ酸ヒドロキシジンおよび塩酸ヒドロキシジン、それらの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。１，２−ジヒドロピリジン化合物および抗不安薬は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与され得る。
【０１３４】
本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物、および任意で、少なくとも１つの抗不安薬を投与することにより、急性ストレス障害および／または全般性不安障害を治療および／または予防する方法を提供する。抗不安薬は、当技術分野において任意のものであり得る。抗不安薬の例として、ベンゾジアゼピン、アザスピロデカネジオン、またはピペラジン誘導体が含まれる。ベンゾジアゼピンの例には、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパム、ロルパム、オキサゼパム、それらの誘導体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。アザスピロデカネジオンの例には、ブスピロン、その誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。ピペラジン誘導体の例には、パモ酸ヒドロキシジンおよび塩酸ヒドロキシジン、それらの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。１，２−ジヒドロピリジン化合物および抗不安薬は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与され得る。
【０１３５】
本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物を投与することにより、患者を落ち着かせる方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物を投与することにより、外科手術前に患者を落ち着かせる方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物を、鎮静を必要とする患者に投与することによる、患者の外科麻酔法のための緊急の鎮静方法を提供する。
【０１３６】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物およびその他の化合物（例えばコリンエステラーゼ阻害剤、抗片頭痛薬、抗不安薬など）は、所望の従来型の非毒性の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量ユニットの処方物に含まれて、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入により（鼻または口からの）、または経直腸で投与され得る。用語「非経口的」には、皮下、静脈、筋肉内、髄腔内、胸骨内への注射あるいは注入の手法が含まれる。
【０１３７】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の１日の用量は、経口投与の場合は、通常約３０μｇから１０ｇの範囲であり、好ましくは１００μｇから５ｇの範囲であり、より好ましくは１００μｇから１００ｍｇの範囲である。注入による投与の場合、１日の用量は、通常約３０μｇから１ｇの範囲であり、好ましくは１００μｇから５００ｍｇの範囲であり、より好ましくは１００μｇから３０ｍｇの範囲である。該化合物は、１日１回、または１日に何回かに分けて投与される。用量の意味合いで使用される場合、数字による重量は、１，２−ジヒドロピリジンの重量を指し、塩、対イオン、水和物などはいずれも除かれる。従って、５００ｍｇの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンに相当するものを得るためには、薬学的に許容可能な塩および／または水和物の重量が加わるために、５００ｍｇを超える量の化合物の薬学的に許容可能な塩および／または水和物を使用する必要がある。
【０１３８】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）の１日の用量は、通常約０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、好ましくは１ｍｇから５０ｍｇの範囲であり、より好ましくは５ｍｇから２５ｍｇの範囲である。その他の実施形態において、１日の用量は、１０ｍｇから２０ｍｇの範囲、または５ｍｇから１０ｍｇの範囲である。該化合物は、１日１回、または１日に何回かに分けて投与される。用量の意味合いで使用される場合、数字による重量は、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤の重量を指し、塩、対イオンなどはいずれも除かれる。従って、１０ｍｇのドネペジルに相当するものを得るためには、塩酸塩の重量が加わるために、１０ｍｇを超える量のドネペジル塩酸塩を使用する必要がある。
【０１３９】
本明細書に記載のその他の化合物（例えば抗片頭痛薬、抗不安薬など）は、例えば医師用卓上参考書（The Physician's Desk Reference）、化合物の用量を記載した特許、および化合物の用量を記載した学術論文などを参考にしながら、当技術分野においてよく知られている用量で投与してよい。
【０１４０】
１つの実施形態において、投与の様式は、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または動脈内注射などの注射によるものである。注射可能な調製物、例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、懸濁化剤（例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなど）、ｐＨ調整剤、緩衝液、可溶化剤（例えばポリオキシエチレン水素化キャスターオイル、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、キャスターオイル脂肪酸のエチルエステルなど）および防腐剤を使用する技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液などの、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液とすることができる。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒として従来より使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用することができ、加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能な調製物において使用し得る。こうした調製物は、当技術分野において知られている方法によって凍結乾燥することができる。
【０１４１】
経口投与用の固形の剤形は、チューインガム、カプセル、タブレット、舌下錠、粉末、顆粒、およびゲルを含み得る。このような固形の剤形において、活性化合物は、ラクトースまたは澱粉などの１つ以上の不活性希釈剤と混合することができる。通常の慣行として、このような剤形は、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を含む他の物質も含有し得る。カプセル、タブレットおよび丸剤の場合は、剤形は緩衝剤も含み得る。タブレットは、腸溶コーティングまたはフィルム・コーティング、好ましくはフィルム・コーティングと共に調製し得る。
【０１４２】
タブレットを作製するために、化合物は、例えば、ビヒクル（例えばラクトース、グラニュー糖、マンニトール、グルコース、澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸など）、結合剤（例えば水、エタノール、ミラノール、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えば乾燥した澱粉、ナトリウム、アルギネート、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、ラクトースなど）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばグリセリン、澱粉など）、滑剤（例えばステアリン酸塩、ポリエチレングリコールなど）、および香料添加剤（例えば甘味料）などの、当技術分野において知られている薬学的に許容可能なキャリアと混合され得る。タブレットは、従来のタブレット、成形タブレット、ウェファーなどの形態をとり得る。
【０１４３】
舌下投与とは、口内における投与（例えば、舌の下、頬と歯肉の間、舌と口蓋の間など）のことを言う。口内の血管の多い粘膜内層は、化合物を体内に投与するための位置として便利である。
【０１４４】
その他の実施形態において、固形剤形は、薬学的に許容可能なキャリア内の顆粒または粉末としてパッケージすることができ、ここで、当該顆粒または粉末はパッケージングから移されて、食物に振りかけられるか、あるいは水またはジュースなどの液体と混合されるか、あるいはここで、顆粒はカプセルに挿入される。この実施形態において、本明細書に記載の化合物は、香料添加剤または甘味剤と混合され得る。パッケージングの材料は、プラスチック、コート紙、あるいは、水分または湿気が顆粒および／または粉末に到達しないようにする任意の材料であり得る。
【０１４５】
経口投与用の液体の剤形は、水などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、舌下用の溶液、懸濁液、およびシロップを含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、香料添加剤および香料などのアジュバントを含み得る。舌下用溶液を作製するために、化合物は、種々のキャリア、賦形剤、ｐＨ調整剤など（例えば、水、砂糖、乳酸、酢酸、フルクトース、グルコース、サッカリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルコール、ベントナイト、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アスパルテーム、ソルビトール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、人工調味料および着色剤など）と混合することができる。
【０１４６】
吸入による投与のために、化合物は、吸入器、噴霧器、または加圧型のパックもしくはエアゾールスプレーを送るためのその他の便利な様式から送達することができる。加圧型のパックは、適切な促進剤を含み得る。あるいは、吸入による投与のために、化合物は、乾燥粉末組成物または液体スプレーの形態で投与し得る。
【０１４７】
直腸投与用坐剤は、活性化合物を、適切な刺激性のない賦形剤、例えば室温で固体であり体温で液体となるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどと混合することにより調製することができる。あるいは、浣腸は、直腸投与用に、本明細書に記載の化合物によって調製し得る。
【０１４８】
表皮への局所投与用に、化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮貼布の有効成分として配合し得る。化合物はまた、イオントフォレシスまたは浸透圧ポンプを経由して投与することができる。軟膏、クリームおよびローションは、水性または油性のベースに、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えることで配合し得る。あるいは、軟膏、クリームおよびローションは、水性または油性のベースで配合することができ、また、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または着色剤を含み得る。クリームまたはローションとして、化合物は、例えば防腐剤（例えばベンジルアルコール１％または２％（ｗｔ／ｗｔ））、乳化ろう、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、精製水、ソルビトール溶液のうちの１つ以上と混合して、滑らかで均質のクリームまたはローションを形成し得る。このような局所投与可能な組成物は、ポリエチレングリコール４００を含有し得る。軟膏を形成するために、化合物は、防腐剤（例えばベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ））、ペトロラタム、乳化ろうおよびテノックス（ＩＩ）（例えばブチル化されたヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコールなど）のうちの１つ以上と混合し得る。局所的な適用のために、織布のパッドまたは包帯用材料のロール、例えばガーゼなどに、経皮投与可能な組成物を染み込ませることができる。
【０１４９】
化合物はまた、アクリル系のポリマー接着剤の１つと樹脂性の架橋剤とに本明細書に記載の化合物を染み込ませて、不浸透性の裏あてに積層したものなどの経皮システムを使用して、局所的に適用することができる。例えば、化合物は、徐放性の経皮貼布などの経皮パッチの形態で投与し得る。経皮パッチは、例えば粘着性のマトリックス、ポリマー・マトリックス、貯蔵パッチ、マトリクス型またはモノリシック型の積層構造などの任意の従来型の形態を含めることができ、一般的に裏うち層、接着剤、浸透促進剤、および／または律速膜のうちの１つ以上により構成される。経皮パッチは一般的に、適用前に剥がされて接着剤／有効成分を露出するはく離牲ライナーを有する。経皮パッチは、例えば米国特許第５，２６２，１６５号、第５，９４８，４３３号、第６，０１０，７１５号および６，０７１，５３１号に記載されており、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１５０】
本発明は、本明細書に記載の病気および障害を治療するために患者に経鼻的に投与される化合物を提供する。「経鼻的に投与される」または「経鼻的投与」は、患者の鼻の粘膜を通じての吸収のために、少なくとも１つの化合物が適切な送達システムと組み合わされることを意味することを意図する。一般的に、例えば経口投与に必要な用量と比較すると、経鼻的投与では、より低い化合物の用量を使用し得る。
【０１５１】
化合物は、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻剤、鼻用懸濁液、鼻用ゲル、鼻用軟膏、鼻用クリームまたは鼻用パウダーとして投与し得る。化合物はまた、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを使用して投与することができる。化合物は、従来より使用されるシステム、例えば天然のガム、メチルセルロースおよび誘導体、アクリルポリマー（カルボポール）およびビニルポリマー（ポリビニルピロリドン）などによって粘着性のベースに組み込むことができる。組成物において、水、防腐剤、界面活性剤、溶剤、接着剤、抗酸化剤、緩衝液、バイオ接着剤、粘着性増加剤、およびｐＨと浸透圧モル濃度の調節剤などの、当技術分野において知られる多くのその他の賦形剤が添加され得る。
【０１５２】
鼻への送達システムは、水溶液、非水溶液、およびそれらの組合せを含む多様な形態をとり得る。水溶液として、例えば、水性ゲル、水性懸濁液、水性リポソーム分散液、水性乳剤、水性マイクロエマルジョン、およびそれらの組合せが含まれる。非水溶液として、例えば、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性リポソーム分散液、非水性乳剤、非水性マイクロエマルジョン、およびこれらの組合せが含まれる。
【０１５３】
その他の実施形態において、経鼻的送達システムは、粉末製剤であり得る。粉末製剤として、例えば、粉末の混合物、粉末のミクロスフェア、被覆粉のミクロスフェア、リポソーム分散液、およびこれらの組合せが含まれる。好ましくは、粉末製剤は粉末のミクロスフェアである。粉末のミクロスフェアは、好ましくは、澱粉、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸−ポリビニルアルコール、アラビアゴム、キトサン、およびこれらのうち２つ以上の組合せから選択された種々の多糖およびセルロースから形成される。
【０１５４】
ある実施形態において、鼻の粘膜に送達される水溶液および／または非水溶液の液滴、あるいは粉末の粒径は、例えば、約０．１ミクロン〜約１００ミクロン；約１ミクロン〜約７０ミクロン；約５ミクロン〜約５０ミクロン；または約１０ミクロン〜約２０ミクロンの範囲であり得る。粒径は、当技術分野において知られる適切な容器または計量装置を使用して得ることができる。装置の具体例として、ピストンの動きによって送達が行われる機械ポンプ；手動のポンプで空気を容器に送り込むことによって送達が行われる圧縮空気機構；密封した容器内への圧縮ガスの制御放出によって送達が行われる圧縮ガス（例えば窒素）の手法；低沸点液化炭化水素（例えばブタン）を蒸発させて圧力を発揮させ、その力で計量バルブに組成物を通す液化推進剤の手法；などが含まれる。粉末は、例えば、カプセル内に入れて、それを吸入装置または吹送装置にセットするような方法で投与してもよい。針をカプセルに貫通させて、カプセルの上部および底部に穴を開け、空気を送って粉末の粒子を吹き出させる。粉末の配合はまた、不活性ガスのジェット噴射により、または有機液体に懸濁させて投与し得る。
【０１５５】
１つの実施形態において、本発明は、化合物の溶解度を改善する経鼻的送達システム内に分散させた少なくとも１つの化合物を含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。溶解度を改善する経鼻的送達システムには、以下のうちの１つまたはそれらの組合せが含まれ得る：（ｉ）グリコール誘導体（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの混合物など）；（ｉｉ）糖アルコール（例えばマンニトール、キシリトール、これらの混合物など）；（ｉｉｉ）グリセリン；（ｉｖ）グリコール誘導体（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物など）およびグリセリン；（ｖ）アスコルビン酸および水；（ｖｉ）アスコルビン酸ナトリウムおよび水；または（ｖｉｉ）メタ重亜硫酸ナトリウムおよび水。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、該経鼻的送達システムは、本明細書に記載の化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、および少なくとも１つの保湿剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、可溶化剤および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、および少なくとも１つの保湿剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、および少なくとも１つの界面活性剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、ｐＨ調整剤、等張化剤、可溶化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの可溶化剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの可溶化剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１６１】
緩衝液は、鼻粘膜全域での１，２−ジヒドロピリジン化合物の吸収を最適化するように選択されたｐＨを有する。緩衝液の特定のｐＨは、特定の経鼻的送達用配合および選択された特異的な化合物によって異なり得る。本発明における使用に適した緩衝液には、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム二水和物）、フタル酸塩、ホウ酸塩、プロラミン、トロラミン、炭酸塩、リン酸塩（例えば一カリウムリン酸塩、リン酸ナトリウム）、およびこれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。
【０１６２】
組成物のｐＨは、約３．０〜約１０．０の間に維持されるべきである。約３．０よりも小さい、または約１０．０よりも大きいｐＨを有する組成物は、患者の鼻粘膜を刺激する危険を増やす恐れがある。さらに、組成物のｐＨは、約３．０〜約９．０の間に維持されることが好ましい。非水性の経鼻用配合に関し、緩衝剤の適切な形態は、配合物が哺乳類の鼻腔に送達されたとき、例えば鼻粘膜と接触したときに、選択されたｐＨの範囲がそこで得られるように選択することができる。
【０１６３】
本発明の組成物において使用するための可溶化剤は、カルボン酸およびその塩などの当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。カルボン酸の塩の具体例には、酢酸塩、グルコネート、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸エステル、スクシネート、またはこれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。
【０１６４】
本発明の組成物の粘度は、薬学的に許容可能な増粘剤を使用して、所望のレベルに維持することができる。例えば、粘度は、少なくとも１０００ｃｐｓ；約１０００ｃｐｓ〜約１０，０００ｃｐｓの間；約２０００ｃｐｓ〜約６５００ｃｐｓの間；または約２５００ｃｐｓ〜約５０００ｃｐｓの間であってよい。本発明に従って使用され得る増粘剤として、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アラビアゴム、キトサン、およびそれらのうち２つ以上の混合物などが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘度により異なる。こうした薬剤はまた、粉末の配合物として使用することができる。
【０１６５】
経鼻的に投与可能な組成物はまた、粘膜の乾燥を減少させるまたは防ぐため、および粘膜への刺激を防ぐために、保湿剤を含み得る。使用可能である適切な保湿剤には、例えば、ソルビトール、鉱油、植物油およびグリセロール；無痛化剤；メンブレン・コンディショナー；甘味料；およびそれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。保湿剤の濃度は、選択される薬剤により異なる。１つの実施形態において、保湿剤は、組成物に対して約０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の濃度で、経鼻的送達システム内において存在し得る。
【０１６６】
その他の実施形態において、経鼻的送達システムはさらに、化合物の吸収を高める界面活性剤を含み得る。適切な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、および陽イオン界面活性剤が含まれる。界面活性剤の具体例として、オレイン酸、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、例えばＴｗｅｅｎ（例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０など）などのソルビトール無水物の部分エステル、Ｓｐａｎ（例えばＳｐａｎ４０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ２０など）、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、フュジエート（ｆｕｓｉｅａｔｅｓ）、胆汁酸塩、オクトキシノール、およびそれらのうち２つ以上の混合物などが含まれる。陰イオン界面活性剤の具体例として、以下の官能基うち１つ以上を有する長鎖炭化水素の塩（例えばＣ６−３０あるいはＣ１０−２０）が含まれる：カルボン酸塩；スルホン酸塩；および硫酸塩。セトステアリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、およびテトラデシル硫酸ナトリウムなどの、硫酸塩の官能基を有する長鎖炭化水素の塩が好ましい。特に好ましい陰イオン界面活性剤の１つは、ラウリル硫酸ナトリウム（すなわちドデシル硫酸ナトリウム）である。界面活性剤は、約０．００１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の間、または約０．００１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の間の量で存在し得る。
【０１６７】
本発明の医薬組成物はさらに、塩化ナトリウム、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウムあるいはその他の無機または有機の溶質などの等張化剤を含んでいても良い。
【０１６８】
本発明の鼻用医薬組成物は、任意にｐＨ調整剤と組み合わせて使用し得る。ｐＨ調整剤の具体例として、硫酸、水酸化ナトリウム、塩酸などが含まれる。
【０１６９】
貯蔵寿命を延ばすために、経鼻的に投与可能な組成物に防腐剤を添加することができる。使用可能である適切な防腐剤として、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、またはそれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。好ましくは、塩化ベンザルコニウムが使用される。一般的に、防腐剤は、最大で約２ｗｔ％までの濃度で存在する。しかし、防腐剤の正確な濃度は、使用目的によって異なり、当業者はそれを容易に確認できる。
【０１７０】
貯蔵寿命を延ばすその他の成分、例えば抗酸化剤なども添加することができる。抗酸化剤のいくつかの例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、パルミチン酸アスコルビルなどが挙げられる。典型的には、抗酸化剤は組成物全体の約０．００１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の濃度で組成物内に存在する。
【０１７１】
経鼻的送達システムは、例えば米国特許第６，４５１，８４８号、第６，４３６，９５０号および第５，８７４，４５０号、ならびに国際公開第ＷＯ００／００１９９号に記載された方法に従って作製することができ、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１７２】
実施例
以下の実施例は、例示するためのみに挙げられており、特許請求の精神または範囲を限定することを意図しない。
【実施例１】
【０１７３】
抗片頭痛薬は、一般的に、カラゲニンに誘導される温熱性痛覚過敏のモデルを使用して評価される（Binghamら、Experimental Neurology, 167:65-73(2001);およびDaherら、Life Sciences, 76:2349-2359(2005)参照）。温熱性痛覚過敏に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の抗片頭痛関連特性は、以下のカラゲニンに誘導される炎症性痛覚のラットのモデルで評価した。
【０１７４】
雄のウィスター型のラット（１グループ当たり５匹）を実験に使用した。ラットの両後足における侵害的熱の刺激から逃れるための反応潜時は、ＴＡＩＬ  ＦＬＩＣＫ  ７３６０（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ社、イタリア）を使用して測定した。１％のカラゲニンを、ラットの右後ろ足の足蹠に注射した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンまたはビヒクルを、カラゲニンの注射から２時間後に、ラットに経口投与した。ラットの両後足に対する熱刺激の反応潜時は、薬物の投与から１、３および５時間後に測定した。
【０１７５】
図１に示されるように、カラゲニンを注射したラットの右後足における反応潜時は短くなった。図２に示されるように、ラットの左後足における反応潜時に変化はなかった。これらの結果は、カラゲニンが、それを注射された後足において炎症性痛覚過敏を導いたこと、および、ラットの対側の後足における痛覚過敏は引き起こさなかったことを示している。カラゲニンの効果は、実験時間の間ずっと観察された。
【０１７６】
図１はまた、３および６ｍｇ／ｋｇの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが、投与１時間後に、誘導された痛覚過敏を阻害したこと、ならびに、投与３および５時間後に、該効果が減少したことも示している。図２はまた、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによって、ラットの対側の後足における潜時が変化しなかったことも示しており、これは、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが、運動機能に影響を与えなかったことを示唆する。これらの動物モデルでの結果は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの、ヒトにおける片頭痛および頭痛を治療する能力を予示するものである。
【実施例２】
【０１７７】
片頭痛の予防および治療における３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の有効性および安全性を評価するために、無作為二重盲検プラセボ対照マルチセンター・パラレルグループ試験が実施されている。
【０１７８】
第一次有効性の評価項目は、基準段階と比較したときの、治療段階中の２８日間当たりでの片頭痛の期間の頻度変化に基づいて、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物が片頭痛を減じる有効性を評価することである。片頭痛の期間は、２４時間以内に発症、解消、または再発する片頭痛として定義される。片頭痛が２４時間よりも長く持続する場合は、新しい片頭痛の期間と考える。
【０１７９】
試験の第２の目的は、片頭痛を有する患者における３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の安全性および耐性を評価すること；患者集団における３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の薬物動態を特徴づけること；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物の血漿濃度と反応との関係を測定すること；および、片頭痛の重症度の変化を評価することである。第２次有効性は、第１段階と比較した場合の、以下の指標のうちの１つ以上の減少に基づいて測定される：（ａ）２８日間の片頭痛期間の頻度において少なくとも５０％の減少を経験した患者の割合；（ｂ）第３段階中の２８日間当たりの片頭痛期間の頻度の変化；（ｃ）片頭痛発作の頻度の変化；（ｄ）症状をおさえるための投薬を必要とする日数の２８日間当たりの変化；（ｅ）２８日間当たりの片頭痛になった総日数；（ｆ）片頭痛発作の重症度の変化；（ｇ）片頭痛発作の持続時間の変化；（ｈ）患者の全般改善度（Global Impression of Change）の変化；および（ｉ）片頭痛の日常生活支障度の評価（Migraine Disability Assessment (MIDAS)）の質問表のスコアの変化。
【０１８０】
血漿濃度の試験のために、母集団薬物動態モデルを確立することにより、ＣMinSS、ＣMaxSSおよびＡＵＣ0-TauSSを計算する。薬物動態パラメータの適切な個々の事後の推定値も測定される。これらのパラメータの患者間、および外来患者（ｖｉｓｉｔ）間における変動性も見積もる。暴露と反応（２８日間当たりの片頭痛頻度の減少）の関係の試験は、混合効果モデルを使用して行われている。
【０１８１】
安全性は、副作用の発生率と、理学的診察、神経学的診察、生命徴候、臨床検査、体重および心電図の結果の変化によって評価されている。
【０１８２】
当該試験は、４週間の基準段階、および試験の終わり４週間の単純盲検プラセボ安全段階を有する、１４週間の無作為二重盲検プラセボ対照マルチセンター・パラレルグループ予測試験である。当該試験は以下に述べる段階を有する。第１段階は、４週間の基準段階であり、その間、患者の片頭痛のダイアリーを使用して、片頭痛頻度の予測確認の評価が行われる。第２段階は、１〜１０週間までの滴定段階であり、０．５〜２．０ｍｇ／日の用量で開始し、これは夜に１回投与する。１〜５週間後、用量を１．０〜２．０ｍｇ／日に増加し、その１〜５週間後、用量を１．５〜４．０ｍｇ／日に増加する。耐えられないほどの副作用に苦しむ患者については、用量を１段階減らす。この段階中、血漿濃度の測定のために血液のサンプルを入手する。第２段階中は、外来患者は２週間ごとの来院とする。第３段階は、４〜１２週の維持段階であり、用量は、第２段階中の最後に投与された用量から変わらない。各来院時に、血漿濃度のサンプルを入手する。第３段階中は、外来患者は４週間ごとの来院とする。第４段階は４週間の段階であり、ここではすべての患者が、単純盲検方式でプラセボの投与を受ける。患者は、自分の片頭痛の頻度および特性を記録し続ける。最終の来院は、第３段階の約４週間後に予定され、その時に血漿濃度のサンプルを入手する。
【０１８３】
患者の適格性は、インフォームド・コンセントへの署名の後、スクリーニング期間中に決定される。スクリーニングの評価には、病歴、包括的な理学的および神経学的診察、生命兆候、１２誘導心電図、臨床検査、尿中薬物スクリーニング、ライバル・スクリーニング（ｒｉｖａｌ  ｓｃｒｅｅｎ）、およびＭＩＤＡＳの投与が含まれる。スクリーニングにおける来院中、適格患者は、電子日記の使用について指示を受け、片頭痛の発生およびその他の試験に関係した情報を毎日記録するように指示を受ける。この時に、患者は第１段階に入る。
【０１８４】
第１段階が無事完了し、すべての試験対象患者基準に合致し、すべての除外基準に合致しないことが証明されたときは、患者は試験へのエントリーに適している。４回より少ない、または１２回より多い片頭痛を経験した患者、電子日記を適切に完成できなかった患者、または第１段階中にトライアルの手順に従うことのできなかった患者は、無作為抽出されていない。
【０１８５】
無作為抽出される患者は、男性でも女性でもよく、１８〜６５歳で、任意の人種であり、片頭痛の病歴を有し（国際頭痛学会の頭痛分類委員会（Headache Classification Committee of the International Headache Society）（ＨＩＳ、２００４ガイドライン）によれば、前兆はある場合もない場合もある）、片頭痛の病歴は少なくとも１２ヶ月間で、５０歳になる前に発症しており、スクリーニング前の３ヶ月間および第１段階の両方において、１ヶ月当たり４〜１２回の片頭痛発作を経験している。患者の肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング時を含め、１９〜４０ｋｇ／ｍ2の範囲であるべきである。
【０１８６】
試験において１８０人の患者が登録され、無作為抽出された患者のうち、９０人がプラセボグループに属し、別の９０人が３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの水和物を与えられるというように、その割合が１：１となっている。１６４人の患者について試験が完了すると見込まれる。試験は、米国における約２５ヶ所の研究所で実施されている。
【０１８７】
本明細書において引用された特許、特許出願および刊行物の各々は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１８８】
添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の多様な変更が行えることが、当業者にとって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】図１は、同側後足の反応潜時に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の効果を示す。
【図２】図２は、対側後足の反応潜時に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の効果を示す。
【図１】
2008537552.tif 000032
【図２】
2008537552.tif 000033