(57)【要約】  本発明により、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２はヒドロキシ、メトキシまたは水素であり；ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルおよび置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され；Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は置換されていてもよい非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；および置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成しており；およびＮＲ５Ｒ６は、８〜１２環員を有する、置換されていてもよい二環式複素環式基であり、このうち５環員までは酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である］で示される化合物：またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドが提供される。これらの化合物はＨｓｐ９０阻害剤としての活性を有する。2008537751.tif 000173
2008537751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2008537751.tif 000157
［式中、二環式基：
【化２】
2008537751.tif 000158
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６：
【化３】
2008537751.tif 000159
から選択され、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシまたはメトキシ（好ましくは、ヒドロキシ）であり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選択され；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選択され、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１ー４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２ａがともにヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、塩素、Ｃ１ー５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８が、表１の構造Ａ５、Ａ７、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８のいずれか１つで示される通りであり、より好ましくは、構造Ａ５、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１７のいずれか１つで示される通りである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３ー７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）（ここで、このＣ１ー８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい）からなる群Ｒ１Ｏａから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−１０ヒドロカルビル（ここで、このＣ１ー８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい）からなる群Ｒ１Ｏａａから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０、１または２であり、かつ、Ｒ１Ｏａａがフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択され、
Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯおよびＮＲｃから選択され、
Ｒｂが、
水素；
５または６環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基；
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１ー８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および３〜７環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい非芳香族Ｃ１−１０ヒドロカルビル（ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい）
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂが、５または６環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい非芳香族炭素環式基および複素環式基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＨ（Ｃ６アリール）、Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］からなる群Ｒ１０ｂから選択され、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化４】
2008537751.tif 000160
から選択され、（ｉ）Ｒ１Ｏｂは場合によりさらに基ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、かつ／または（ｉｉ）［ｓｏｌ］はさらにＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣＯＲ１２またはＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルである）から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物
【請求項１４】
Ｒ１０が基Ｒ１Ｏｃから選択され、Ｒ１Ｏｃは基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化５】
2008537751.tif 000161
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１ー４アルキル；
ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１ー４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］
からなる群Ｒ１０ｃｃから選択され、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化６】
2008537751.tif 000162
2008537751.tif 000163
から選択され、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、エチル、ならびに３〜６個の炭素原子の第二級および第三級アルキルからなる群Ｒ３ｄから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄはさらに水素からも選択される）、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008537751.tif 000164
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは請求項１〜１７のいずれか一項で定義されている通りであり、ｎは０、１、２または３（より好ましくは、０、１または２、例えば、０または１）である（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）］
を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がヒドロキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
（ＶＩＩａ）：
【化８】
2008537751.tif 000165
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選択され；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂから選択され、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ、Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選択され、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１ー４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、請求項１〜２０のいずれか一項で定義されるような基Ｒ１ＯａまたはＲ１ＯａａまたはＲ１ＯｂまたはＲ１ＯｃまたはＲ１０ｃｃである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＶＩＩｂ）：
【化９】
2008537751.tif 000166
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基から選択され；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで、［ｓｏｌ］は、以下の基：
【化１０】
2008537751.tif 000167
｛ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである｝
から選択される］
で示される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が水素である、請求項９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａが水素である、請求項９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基から選択される、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝Ｃ３−５アルキルから選択される、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がイソプロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが１または２であり、かつ、Ｒ１０が、
基［ｓｏｌ］またはＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで、［ｓｏｌ］は、以下の基：
【化１１】
2008537751.tif 000168
［式中、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３ー６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され、かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選択される）
からなる群Ｒ１０ｃｃｃから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１、２または３である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１または２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
部分：
【化１２】
2008537751.tif 000169
が本明細書の表２で示されるような基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０、Ｂ８１、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｂ８５、Ｂ８６、Ｂ８７、Ｂ９３、Ｂ９４、Ｂ９５、Ｂ９７、Ｂ９８、Ｂ９９、Ｂ１００およびＢ１０１のいずれか１つであり得る、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
［５−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
［５−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；または
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
塩または溶媒和物の形態である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
医薬において、例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４２】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４４】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項４６】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項４８】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項４９】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項５０】
Ｈｓｐ９０を阻害する方法であって、Ｈｓｐ９０を請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＨｓｐ９０阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項５１】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を用いてＨｓｐ９０の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項５２】
本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
本明細書で定義されるいずれか１以上の使用を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５５】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与によるなどの、非経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを、注射または注入による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
【請求項５８】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）：
【化１３】
2008537751.tif 000170
の化合物またはその活性化および／もしくは保護形態を、アミド結合を形成するのに好適な条件下で、式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させ、その後、必要であれば保護基を除去し、場合により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換させることを含んでなる、方法。
【請求項５９】
本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）またはそのサブグループもしくは実施例の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項６０】
本明細書で定義される式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のいずれかの新規な化合物。
【請求項６１】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
式（ＸＸＩ）：
【化１４】
2008537751.tif 000171
［式中、ｎは０または１であり；ＭはＮまたはＣＨＯＨであり、Ｒ２５は水素またはメチルである（ただし、ｎが０であり、Ｒ２５がメチルである場合、ＭはＣＨＯＨである）]
で示される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）：
【化１５】
2008537751.tif 000172
から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性を阻害または調整する化合物、Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の治療または予防における該化合物の使用、およびＨｓｐ９０阻害または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、この化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【発明の背景】
【０００２】
全ての細胞は、熱、毒素、放射線、感染、炎症、および酸化剤をはじめとする細胞ストレスに応答して、一般的な一連の熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を産生する(Macario & de Macario 2000)。ほとんどの熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして働く。シャペロンは折りたたみの途中段階でタンパク質と結合して安定化し、タンパク質をそれらの機能する状態へと折りたたませる。Ｈｓｐ９０は通常条件下で最も豊富な細胞質Ｈｓｐである。Ｈｓｐ９０には、主要な形態のＨｓｐ９０αと副次的な形態のＨｓｐ９０βの２つのヒトイソ型がある。Ｈｓｐ９０は折りたたみ後期のタンパク質と結合し、そのタンパク質基質の大部分がシグナル変換に関わっているという点で他のＨｓｐと区別される。Ｈｓｐ９０は、細菌のジャイレース、トポイソメラーゼおよびヒスチジンキナーゼに特徴的なＢｅｒｇｅｒａｔフォールドをはじめ、独特なＡＴＰ結合部位を持っている。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットに結合しているＡＴＰが加水分解されることが示されている。このＡＴＰアーゼ活性によって、クライアントタンパク質においてコンフォメーション変化を可能とするのに必要なＨｓｐ９０のコンフォメーション変化が起こる。
【０００３】
ＡＴＰアーゼ活性を調節し得る二量体化ドメインおよび第二のＡＴＰ結合部位がＨｓｐ９０のｃ末端付近に見られる。ＨＳＰ９０の二量体はＡＴＰの加水分解に重要であるようである。さらに、Ｈｓｐ９０の活性化は他の種々のシャペロンタンパク質との相互作用を介して調節され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３、およびｐ５０ｃｄｃ３７をはじめとする他のシャペロンとの複合体として単離することができる。また、他の多くのコシャペロンタンパク質もＨＳＰ９０と結合することが証明されている。アミノ末端ポケットに結合するＡＴＰは、Ｈｓｐ９０をマルチシャペロン複合体と会合するように変化させるという簡単なモデルが登場している。まず、クライアントタンパク質ははＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０複合体に結合する。次に、この複合体はＨｏｐを介してＨｓｐ９０と会合する。ＡＤＰがＡＴＰに置換されると、Ｈｓｐ９０のコンフォメーションは変化し、ＨｏｐとＨｓｐ７０が遊離し、ｐ５０ｃｄｃ３７およびｐ２３を含む異なるコシャペロンセットが補充される。ＡＴＰの加水分解により、この成熟型複合体からこれらのコシャペロンとクライアントタンパク質が遊離する。アンサマイシン系抗生物質ヘルビマイシン、ゲルダンマイシン（ＧＡ）および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダンマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＡＴＰの結合を阻害し、成熟型複合体への変換を妨げるＡＴＰ結合部位阻害剤である(Grenert et. al, 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850)。
【０００４】
Ｈｓｐ９０は偏在発現するが、ＧＡは正常細胞系統よりも腫瘍由来のＨｓｐ９０に高い結合親和性を有する(Kamal et. al, Nature 2003; 425: 407-410)。ＧＡはまた、腫瘍細胞でより強力な細胞傷害活性を示し、異種移殖片マウスモデルの腫瘍内に高い濃度で隔離されている(Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873)。さらに、癌細胞ではＨｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性が上昇し、これらの細胞でストレスレベルが高くなっていることを示唆する。また、癌の後期にはＨｓｐ９０遺伝子の増幅が見られることも報告されている(Jolly and Morimoto JNCI Vol. 92, No. 19, 1564-1572, 2000)。
【０００５】
癌の表現型に関連する遺伝的不安定性の上昇は、非天然型または変異型タンパク質の産生を上昇させる。このユビキチン経路は、これらのタンパク質をプロテアソーム分解にターゲッティングすることにより、非天然型またはミスフォールドタンパク質から細胞を保護する働きをする。変異型タンパク質は天然ではないという性質によるものであることから、構造不安定性およびシャペロン系の必要度の高まりを示す可能性がある(Giannini et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(13):5667-76)。
【０００６】
Ｈｓｐ９０は、正常細胞では「潜伏性の」複合体であるのに対し、腫瘍細胞では主として「活性化された」マルチシャペロン複合体内で見られるという証拠がいくつかある。マルチシャペロン複合体の成分の１つはｃｄｃ３７コシャペロンである。Ｃｄｃ３７はＨｓｐ９０のＡＴＰ結合部位の塩基と結合し、「活性化」状態のＨｓｐ９０に結合している阻害剤のオフ率に影響を及ぼし得る(Roe et. al., Cell 116, (2004), pp. 87-98)。このシャペロン複合体のＨｓｐ９０−Ｈｓｐ７０に結合しているクライアントタンパク質は、ユビキチン化とプロテアソームの分解への標的化に感受性がより高いと考えられている。Ｅ３ユビキチンリガーゼはシャペロン相互作用モチーフを有することが確認されており、これらの１つ（ＣＨＩＰ）は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のユビキチン化と分解を促進することが示されている(Connell et al., 2001. Xu et al., 2002)。
【０００７】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質
現在報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は１００を超える。そのクライアントタンパク質の多くは、細胞のシグナル伝達増殖および生存に関わっていることから、Ｈｓｐ９０は腫瘍学の標的として大きな注目を受けている。特に、細胞シグナル伝達プロテインキナーゼと転写因子の２つのクライアントタンパク質群が、Ｈｓｐ９０の調節が抗癌療法として有益である可能性があることを示唆する。細胞の増殖および生存に関連しているＨｓｐ９０プロテインキナーゼクライアントタンパク質としては、以下のものがある。
【０００８】
ｃ−Ｓｒｃ
細胞Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）は、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１Ｒ）、および塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦＲ）の受容体を含む、複数の増殖因子受容体により開始される有糸分裂に必要な受容体チロシンキナーゼである。また、Ｃ−Ｓｒｃは、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を過剰発現する同じヒト癌腫の多くで過剰発現し、活性化されている。Ｓｒｃはまた、破骨細胞機能の調節によって正常な骨の恒常性を維持するのにも必要である。
【０００９】
ｐ１８５ｅｒｂＢ２
ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌をはじめとする様々な悪性腫瘍で過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ＥｒｂＢ２は元々癌遺伝子として同定され、Ｈｓｐ９０を阻害すると、ｅｒｂＢ２のポリユビキチン化と分解が起こる。
【００１０】
Ｐｏｌｏ有糸分裂キナーゼ
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）は、Ｍ期における細胞周期の進行の重要なレギュレーターである。Ｐｌｋは有糸分裂紡錘体の組み立てとＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関わっている。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化を介してＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１活性化は次に、紡錘体の形成とＭ期への進入をもたらす。
【００１１】
Ａｋｔ（ＰＫＢ）
Ａｋｔは、細胞増殖を刺激し、アポトーシスを抑制することにより細胞の増殖を調節する経路に関与している。アンサマイシンによるＨｓｐ９０を阻害すると、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介してＡｋｔの半減期が短縮される。また、Ａｋｔのダウンレギュレーションにはｃｄｃ３７がＨｓｐ９０に結合する必要がある。アンサマイシン処置後、癌細胞は処置２４時間後に細胞周期のＧ２／Ｍ期で停止し、その後２４〜４８時間でアポトーシスへと進む。正常細胞もアンサマイシン処置して２４時間後に停止するが、アポトーシスには進まない。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。ＲＡＳはヒト癌のおよそ１５％で発癌型へと変異している。これら３つのＲＡＦ遺伝子は、結合しているＲＡＳにより調節されるセリン／トレオニンキナーゼである。
【００１３】
ＥＧＦＲ
上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の増殖、分化、増殖、生存、アポトーシス、および遊走に関わっている。多くの異なる癌でＥＧＦＲの過剰発現が見られており、そのキナーゼドメインの活性化突然変異は、一部の肺腺癌の病因であると思われる。
【００１４】
Ｆｌｔ３
ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関わる受容体チロシンキナーゼである。Ｆｌｔ３の活性化はまた、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＲＡＳシグナル変換カスケードの活性化ももたらす。
【００１５】
ｃ−Ｍｅｔ
ｃ−ｍｅｔは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）と結合し、細胞運動と細胞増殖の双方を調節する受容体チロシンキナーゼである。ｃ−ｍｅｔは甲状腺、胃癌、膵臓癌および結腸癌をはじめとする腫瘍で過剰発現する。ＨＧＦはまた、肝臓転移を含む腫瘍の周囲にも検出される。このことは、ｃ−ｍｅｔとＨＧＦが浸潤と転移に重要な役割を果たしていることを示唆する。
【００１６】
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、およびＣｄｋ６は細胞周期を駆動する。ＣＤＫの活性は、サイクリン、阻害因子および組み立て因子などの特定のサブユニットに結合することによって調節される。ＣＤＫ仮性の基質特異性とタイミングは、特定のサイクリンとの相互作用により指示される。Ｃｄｋ４／サイクリンＤおよびＣｄｋ６／サイクリンＤはＧ１期に活性となり、Ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびＣｄｋ２／サイクリンはＳ期に活性となり、Ｃｄｃ２／サイクリンＡおよびＣｄｃ２／サイクリンＢはＧ２／Ｍ期に活性となる。
【００１７】
サイクリン依存性キナーゼタイプ４（ＣＤＫ４）は、細胞を細胞周期のＧ１期からＳ期に遷移させるの重要な役割を果たし、多くのヒト癌で構成的に活性化されている。様々なヒト腫瘍で、ＣＤＫ４アクチベーターであるサイクリンＤ１が過剰発現し、ＣＤＫ４阻害剤であるｐ１６が欠失している。
【００１８】
Ｇ１／Ｓ期かＧ２／Ｍの境界かのいずれかで正常細胞を可逆的に遮断するＣｄｋ１／Ｃｄｋ２阻害剤が開発されている。Ｇ２／Ｍでの停止は一般にこれらの細胞にあまり許容されず、その結果、それらはアポトーシス細胞死を受ける。Ｈｓｐ９０はまた細胞生存経路に影響を及ぼすことも知られていることから、この効果はＨｓｐ９０阻害剤によってさらに増幅される可能性がある。
【００１９】
Ｗｅｅ−１
Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼは、ＣＤＣ２のチロシン１５（Ｔｙｒ１５）での阻害的リン酸化を行う。これはＤＮＡ傷害に応じたＧ２期分岐点の活性化に必要である。
【００２０】
細胞の増殖および生存に関わるＨｓｐ９０転写因子としては以下のものがある。
【００２１】
変異型ｐ５３
Ｐ５３は、細胞周期の停止を招き、アポトーシスを誘発する腫瘍抑制タンパク質である。Ｐ５３は全ての癌の約半数で突然変異している。Ｈｓｐ９０阻害剤で処理した癌細胞系統では、変異型ｐ５３はＨｓｐ９０と会合し、ダウンレギュレーションされるのに対し、野生型ｐ５３レベルは影響を受けなかった。
【００２２】
プロゲステロン受容体／エストロゲン受容体／アンドロゲン受容体
プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体には、ホルモンの不在下では、不活性型のＨｓｐ９０が結合する。これらの受容体は、それらの同種ホルモンと結合すると、コンフォメーション変化を受け、ｈｓｐ９０から解離する。これらのリガンド結合型の受容体は次に、二量体化、リン酸化、および核輸送が可能である。活性化された受容体は次に、細胞増殖の維持に関わる標的遺伝子の調節領域内のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）と結合する。
【００２３】
Ｈｉｆ−１ａ
低酸素誘導性因子−１ａ（ＨＩＦ−１ａ）は、脈管形成に役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。ＨＩＦ−１ａは転移の大部分で発現し、Ｈｓｐ９０と会合することが知られている。腎臓癌細胞系統のアンサマイシン処置は、ＨＴＦ−１ａのユビキチン化およびプロテアソーム分解をもたらす。
【００２４】
Ｈｓｐ９０阻害剤は腫瘍細胞増殖におけるシグナル変換に重要な多数の標的に影響を及ぼし得る。単一の標的の活性を調節するシグナル変換阻害剤は、シグナル伝達経路の冗長性と耐性の急速な発達により、あまり有効ではない可能性がある。
【００２５】
細胞のシグナル伝達および細胞増殖に関わる複数の標的を調節することにより、ＨＳＰ９０阻害剤は、広範な増殖性疾患の治療に有益であることが証明できる。
【００２６】
ｈＥＲＧ
１９９０年代の後半には、米国ＦＤＡにより認可されたいくつかの薬剤が、心不全により起こる死亡と関連することが発見された際に米国で販売が中止されなければならなかった。その後、これらの薬剤の副作用は心臓細胞のｈＥＲＧチャネルの遮断によって起こる不整脈の発生であることが分かった。このｈＥＲＧチャネルはカリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは１９８０年代後半に突然変異体キイロショウジョウバエで確認されている（Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, およびTrudeau, M.C., Warmke, J. W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95に記載されている。
【００２７】
このｈＥＲＧ遮断活性の排除は、新規な薬剤の開発に重要な問題を残している。
【００２８】
先行技術
ＥＰ０４７４４０３(Eli Lilly)には、炎症性腸疾患の治療のための４−ヒドロキシベンズアミド誘導体種が開示されている。
【００２９】
ＥＰ０７２２７２３(Eli Lilly)には、多発性硬化症を治療するための４−ヒドロキシベンズアミド誘導体種が開示されている。
【００３０】
ＥＰ０５００３３６(University of Colorado Foundation)には、Ｉ型糖尿病の治療のための４−ヒドロキシベンズアミド誘導体種が開示されている。
【００３１】
ＷＯ００／５９８６７(Pharmacor)には、ＨＴＶインテグラーゼ阻害剤として用いるヒドロキシフェニル誘導体が開示されている。
【００３２】
ＪＰ０９１９４４５０(Fujirebio)には、医薬中間体としてのオルト−ヒドロキシベンズアミド誘導体が開示されている。
【００３３】
ＥＰ０４８６３８６には、置換ベンゾイルプロリン誘導体が開示されている。
【００３４】
ＷＯ２００５／０１２２９７(Janssen)には、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ調整活性を有する化合物の製造における中間体としての４−ヒドロキシ−３−フルオロ安息香酸ピペリジンアミドが開示されている。
【００３５】
ＷＯ２００５／０００８３９(Tanabe)には、アシルアミノベンゾフラン化合物の製造における中間体としての４−ヒドロキシ−３−ブロモ安息香酸モルホリンアミドが開示されている。
【００３６】
ヒドロキシベンズアミド誘導体の合成中間体としての使用は、ＵＳ５３１０９５１、ＪＰ４９０１０５０６、ＷＯ０１／３６３５１、ＷＯ９８／４５２５５およびＷＯ９７／３５９９９に開示されている。
【００３７】
ＥＰ０３４７１６８(Ono Pharmaceutical Co.)には、エラスターゼ阻害剤としてのピバリン酸のパラ置換フェニルエステルが開示されている。この文書に開示されている１つの特定の化合物が、ピバリン酸の３−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）カルバモイルフェニルエステルである。
【００３８】
ＥＰ０３５３７５３(Takeda)には、グルタミン酸受容体阻害活性を有する置換安息香酸アミド化合物が開示されている。
【００３９】
ＵＳ２００５／００３７９２２(Bayer Cropscience)には、作物の毒性緩和剤としての種々のヒドロキシル化安息香酸ジメチルアミドおよびジメエチルアミドが開示されている。
【００４０】
ＷＯ２００５／００９９４０(Leo Pharma)には、炎症性疾患および癌の治療に有用であるとされているアミノベンゾフェノン化合物が開示されている。
【００４１】
ＷＯ９９／２９７０５(Glycomed et al)には、癌の治療を含むいくつかの使用の可能性を含むグリコミメティック化合物種が開示されている。ＷＯ９９／２９７０５に具体的に開示されている１つの化合物は、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸である。
【発明の概要】
【００４２】
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害または調整活性を有し、Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状を予防または治療するのに有用であると考えられる化合物を提供する。
【００４３】
よって、例えば、本発明の化合物は癌を緩和する、または癌の発症率を軽減するのに有用であると考えられる。
【００４４】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008537751.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシまたは水素であり（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選択され、各場合においてこの非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１ー５ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、５〜７環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり；ここで、この二環式複素環式基は、１以上の置換基Ｒ１０ により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選択され；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選択され、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１ー４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物（ただし、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸は除く）、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供する。
【００４５】
本発明はまた、とりわけ、以下のものを提供する。
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、Ｈｓｐ９０活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Ｈｓｐ９０を阻害する方法であって、Ｈｓｐ９０を、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例のＨｓｐ９０阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法
・Ｈｓｐ９０の活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整するのに用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を用いてＨｓｐ９０の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法
・本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・本明細書で定義されるいずれか１以上の使用を目的とする薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、非経口投与、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、注射または注入による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・医薬として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・上記で示した、また、本明細書の他所に記載されるいずれかの使用および方法のための、本明細書で定義される化合物
・スクリーニングを受け、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における、病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・スクリーニングを受け、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Ｈｓｐ９０が介在する病態または症状の診断および治療のための方法であって、（ｉ）患者に対して、患者が罹患している、または罹患する可能性がある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われるものかどうかを判定するためのスクリーニングを行うこと；および（ｉｉ）その疾病または症状に対して患者にそのような感受性があることが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【発明の具体的説明】
【００４６】
一般選択肢および定義
本節では、本明細書の他の全ての節と同様に、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）を含む本明細書で定義される式（Ｉ）の全てのサブグループを含み、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての選択肢、実施態様、例および特定の化合物を含む。
【００４７】
さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物およびそのサブグループという場合には、後述されるようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【００４８】
次の一般選択肢および定義は、特に断りのない限り、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施態様に当てはまる。
【００４９】
本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、特に断りのない限り、式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそのサブグループ、ならびにその選択肢および例についても当てはまるものとする。
【００５０】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、例えば５〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００５１】
本明細書において「二環式」とは、両環によって少なくとも１つの環員が共有されるように一緒に結合された２環を有する基を意味する。よって、二環式基は縮合環（両環によって２環員が共有されている）、スピロ環式（両環によって１環員が共有されている）または架橋環（両環によって３以上の環員が共有されている）であり得る。
【００５２】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００５３】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」および「飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
【００５４】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から、またはさらなる例としては、２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【００５５】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００５６】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００５７】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００５８】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）〜（ｏ）群からなる。
【００５９】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００６０】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００６１】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００６２】
ヘテロアリール基の１つのサブグループとしては、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【００６３】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００６４】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００６５】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、一般に４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換型または置換型（１以上のＲ１０基による）の複素環式基が挙げられる。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、一般に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【００６６】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【００６７】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）を含むものがある。
【００６８】
複素環式基のあるサブセットでは、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【００６９】
単環式非芳香族複素環式基の例として、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が挙げられる。
【００７０】
非芳香族複素環式基の１つの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【００７１】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）からなる。
【００７２】
複素環式基のある特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、および場合によりチオモルホリンからなる。
【００７３】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００７４】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００７５】
典型的な例は、３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【００７６】
非芳香族炭素環式（carboyclic)基の１つのサブセットは、非置換型または置換型（１以上のＲ１０基による）の単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より一般にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【００７７】
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は一般にあまり好ましくない。「架橋環系」とは、２つの環が２個を超える原子を共有している環系を意味する（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の特定の例は、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基である。
【００７８】
本明細書における炭素環式基および複素環式基に関し、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノなど）、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、このＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい｝から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されており；
ＲｃはＲｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００７９】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基であるか、またはこれを含んでなる場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【００８０】
これらの置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個以下、または１１個以下、または１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下、または６個以下、または５個以下の非水素原子を含むように選択することができる。
【００８１】
これらの炭素環式基および複素環式基が、同じまたは隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。従って、２つの隣接するＲ１０基は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員のヘテロアリール環、または５員もしくは６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子環員を３個まで含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および場合により置換されていてもよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００８２】
このような連結置換基の例としては、
【化２】
2008537751.tif 000004
が挙げられる。
【００８３】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【００８４】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全て炭素の主鎖を有し、炭素原子と水素原子からなる脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。
【００８５】
本明細書で定義される特定の場合では、炭素主鎖を形成する１以上の炭素原子は示された原子または原子群により置換されていてもよい。
【００８６】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００８７】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を示す。従って、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むなどである。
【００８８】
本明細書において「非環式ヒドロカルビル」（例えば、「非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル」の場合）とは、非環式ヒドロカルビル基、特に、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【００８９】
本明細書において「モノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ」とは、各々１〜５個の炭素原子を含む１個または２個のヒドロカルビル置換基を有する一置換または二置換アミン基を意味する。
【００９０】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【００９１】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、１０個までの炭素原子（より一般には８個までの炭素原子）を有することができる。１〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−８ヒドロカルビル基またはＣ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基）があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個々の値または値の組合せがある。
【００９２】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基）が挙げられる。
【００９３】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【００９４】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子、より一般には２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【００９５】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【００９６】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子、より一般には２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【００９７】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル基が挙げられる。
【００９８】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【００９９】
本明細書においてＣ１−１２ヒドロカルビル、Ｃ１−１０ヒドロカルビルおよびＣ１−８ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、前記の各基の選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基があり、ヒドロカルビル基の１つのサブセットはアルキルおよびシクロアルキル基、特に、Ｃ１−４アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【０１００】
本明細書においてＣ１ー４ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のＣ１−４ヒドロカルビル基としては、アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【０１０１】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一つの実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１０２】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義される通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている）（またはそのサブグループ）で場合により置き換えられていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに取って代わる基の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義される置換原子または基で置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣをＯまたはＳで置き換え）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置き換え）、スルホンおよびスルホキシド（ＣをＳＯまたはＳＯ２で置き換え）、アミン（ＣをＮＲｃで置き換え）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換え）が挙げられる。
【０１０３】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には５〜６環員の環構造を形成してもよい。
【０１０４】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが窒素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が２個の窒素原子で、または２個の酸素原子で、または１個の窒素原子と１個の酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５個の炭素環員と１個の酸素環員が存在する。例えば、オキサ−シクロヘキシル基は、テトラヒドロピラニル基である。
【０１０５】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選択される化合物が含まれる。
【０１０６】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（一般に３〜１０、より一般的には５〜１０） 環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示される通りである。
【０１０７】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１０８】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義されるシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１０９】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１１０】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義される通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義される種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−１０アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義されるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１１１】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義されるそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１１２】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１１３】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１１４】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１１５】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１１６】
Ｒ１〜Ｒ１０の具体例および好ましい態様
Ｒ１およびＲ２
Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２はヒドロキシ、メトキシまたは水素である（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）。
【０１１７】
好ましくは、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２はヒドロキシまたは水素である（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はヒドロキシである）。
【０１１８】
一つの実施態様では、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素またはメトキシ、好ましくは、水素である。
【０１１９】
もう１つの実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシである。
【０１２０】
さらなる実施態様では、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２はヒドロキシまたはメトキシである。
【０１２１】
好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシである。
【０１２２】
Ｒ８
Ｒ８は水素およびフッ素から選択される。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０１２３】
Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１ー５ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、このＣ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１２４】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、各場合においてこのＣ１−５ヒドロカルビル部分は場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１２５】
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３ー４シクロアルキルから選択される。
【０１２６】
より一般には、Ｒ３は、水素、塩素、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択される。
【０１２７】
特定のＲ３基としては、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）が挙げられる。
【０１２８】
さらなる置換基Ｒ３のサブグループとしては、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）からなる。
【０１２９】
Ｒ１およびＲ２の一方だけがヒドロキシである場合、Ｒ３は水素以外であり得る。
【０１３０】
ある特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。
【０１３１】
さらなる特定の実施態様では、Ｒ３はイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１３２】
１つの一般的な実施態様では、Ｒ３はハロゲン以外である。
【０１３３】
もう１つの一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素以外であり得る。
【０１３４】
さらなる一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素またはメトキシ以外であり得る。
【０１３５】
Ｒ４
一つの実施態様では、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１ー５ヒドロカルビルアミノから選択され、ここで、この非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３６】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１ー５ヒドロカルビルアミノから選択され、ここで、このＣ１−５ヒドロカルビル部分は各場合において場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３７】
このサブグループ内で、Ｒ４はより一般には水素、メトキシ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ３ー６シクロアルキルから選択される。
【０１３８】
より詳しくは、Ｒ４はサブセットＲ４ａから選択され、このサブセットＲ４ａは水素、メトキシ、フッ素および塩素からなる。
【０１３９】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【０１４０】
もう１つの実施態様では、Ｒ３およびＲ４は一緒になって５〜７環員の炭素環式環または複素環式環を形成する。これらの炭素環式基および複素環式基は上記の「一般定義および選択肢」の節に挙げられたいずれの基であってもよいが、１つの特定の基としては、Ｒ３およびＲ４がフェニル環と一緒になってジヒドロベンゾフラン基を形成するような基である。
【０１４１】
部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を含むフェニル環の特定の例は表１に示す通りである。カルボニル基との結合点はアステリスクにより示されている。
【０１４２】
表１
【表１】
2008537751.tif 000005
2008537751.tif 000006
【０１４３】
一つの実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ２１から選択される。
【０１４４】
もう１つの実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ１８から選択される。
【０１４５】
好ましいフェニル部分としては、基Ａ５、Ａ７、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８が挙げられる。
【０１４６】
特に好ましいフェニル部分はＡ５、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１７である。
【０１４７】
特に好ましいフェニル部分はＡ１１およびＡ１３である。
【０１４８】
１つの特に好ましいフェニル部分は基Ａ１３である。
【０１４９】
Ｒ５およびＲ６
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（このうち５環員までは酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である）を有する二環式複素環式基を形成している。
【０１５０】
これらの二環式基は上記の「一般定義および選択肢」の節に挙げられているか、または下記の「特定の、また好ましいサブグループ」の節に挙げられるいずれの基であってもよく、このような基は非置換であっても、あるいは本明細書で定義される１以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１５１】
二環式複素環式基は一般に縮合環二環式基またはスピロ環式基であり、より一般には縮合環二環式基である。本発明において対象とする特定の縮合環系は、５．６および６．６縮合環系である。これらの二環式複素環式基では、その環の一方は複素環式環であって、他方が炭素環式環であってもよいし、あるいは両環が複素環式であってもよい。
【０１５２】
化合物の１つのサブグループでは、二環式複素環式基の一方が非芳香族であって、他方が芳香族である。好ましくは、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子は、この非芳香環の一部をなす。このような基の特定の例として、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基がある。
【０１５３】
このような基のより特定の例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基があるが、ここで、テトラヒドロイソキノリン基はその非芳香環に置換基を持たない。
【０１５４】
これらの二環式複素環式環は場合により、本明細書で定義される１以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１５５】
一つの実施態様では、この二環式複素環式環は、本明細書で定義される１、２または３個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０１５６】
もう１つの実施態様では、この二環式複素環式環は、本明細書で定義される１または２個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０１５７】
置換基Ｒ１０は、その二環式複素環式基を構成している２環のいずれか、または双方に結合していてよい。一つの実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を持たない。もう１つの実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を有するが、その置換基はカルボン酸基以外である。
【０１５８】
化合物の１つのサブグループでは、この二環式複素環式基は非置換型であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選択され、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３ー７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）（ここで、このＣ１ー８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより置き換えられていてもよい）からなる基Ｒ１Ｏａから選択される１、２または３個（好ましくは、１または２個）の置換基により置換されている。
【０１５９】
この化合物のサブグループ、ならびにそのサブグループ、選択肢および例の範囲内で、Ｃ１ー８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃで置き換えられていてもよいと記載されている場合、そのエステル基およびアミド基の配向は、特に断りのない限り、いずれの向きであってもよい。
【０１６０】
上記のサブグループでは、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、この炭素環式基または複素環式基は本明細書で定義される１以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。例えば、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、この炭素環式基または複素環式基は、ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ヒドロキシまたはＣ１ー２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで、［ｓｏｌ］は下記に定義される通りである）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６１】
より特定のサブグループでは、この二環式複素環式基は非置換型であるか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＨ（Ｃ６アリール）、Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］からなる基Ｒ１０ｂから選択される１、２または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基で置換されている。ここで、［ｓｏｌ］は以下の基から選択される。
【０１６２】
【化３】
2008537751.tif 000007
【０１６３】
化合物のもう１つのサブグループでは、この二環式環は非置換であるか、あるいは１、２または３個（例えば、１個または２個、例えば１個）の基Ｒ１Ｏｃ（ここで、Ｒ１Ｏｃは基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］で置換されており、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化４】
2008537751.tif 000008
から選択され、（ｉ）Ｒ１Ｏｃは場合によりさらに基ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、かつ／または（ｉｉ）［ｓｏｌ］はさらにＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣＯＲ１２またはＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルである）から選択される。
【０１６４】
化合物のもう１つのサブグループでは、この二環式環は非置換型であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１Ｏｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化５】
2008537751.tif 000009
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選択される。
【０１６５】
化合物のさらなるサブグループでは、この二環式環は非置換であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１Ｏｃｃｃは、基［ｓｏｌ］またはＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化６】
2008537751.tif 000010
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選択される。
【０１６６】
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ１ＯｂまたはＲ１ＯｃまたはＲＩＯｃｃが基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、［ｓｏｌ］が第一級または第二級アミン基を含む場合、この第一級または第二級アミン基は、アミド、カルバメートまたは尿素などのアシル誘導体を形成するように誘導体化することができる。例えば、このアミン基はＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基などのカルバメートを形成するように誘導体化することができる。
【０１６７】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていてもよいジヒドロイソインドール基を形成しており、ここで、任意の置換基は本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１Ｏａ、Ｒ１Ｏｂ、Ｒ１ＯｃおよびＲ１０ｃｃならびにそのサブグループおよび例から選択される。
【０１６８】
基ＮＲ５Ｒ６の特定の例を表２に示す。カルボニル基との結合点はアステリスクにより示されている。
【０１６９】
表２
【表２】
2008537751.tif 000011
2008537751.tif 000012
2008537751.tif 000013
2008537751.tif 000014
【０１７０】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６の１つのセットは、基Ｂ８およびＢ３０からなる。
【０１７１】
もう１つの好ましい基ＮＲ５Ｒ６は基Ｂ８である。
【０１７２】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５５、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０１７３】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０１７４】
好ましい基のもう１つのセットは、Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０、Ｂ８１、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｂ８５、Ｂ８６、Ｂ８７、Ｂ９３、Ｂ９４、Ｂ９５、Ｂ９７、Ｂ９８、Ｂ９９、Ｂ１００およびＢ１０１からなる。
【０１７５】
基ＮＲ５Ｒ６のさらなるサブセットは、Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９、Ｂ９１およびＢ９６からなる。このサブセットの中で、より好ましい基としては、基Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９およびＢ９１であり、Ｂ７６、Ｂ８２およびＢ８９が特に好ましい。
【０１７６】
特定の好ましいサブグループ
本発明の新規な化合物の１つのサブグループは一般式（ＩＩ）：
【化７】
2008537751.tif 000015
［式中、Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１ー５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、このＣ１ー５ヒドロカルビルおよびＣ１ー５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ３ａおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選択される］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１７７】
本発明の新規な化合物のもう１つのサブグループは一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008537751.tif 000016
［式中、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１ー５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、このＣ１ー５ヒドロカルビルおよびＣ１ー５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ３ｂおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選択される］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１７８】
本発明の新規な化合物のさらなるサブグループは一般式（ＩＶ）：
【化９】
2008537751.tif 000017
［式中、
Ｒ２ａは、ヒドロキシおよびメトキシから選択され（好ましくは、ヒドロキシ）；
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選択される］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１７９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の範囲内で、化合物の特定のサブグループは、ＮＲ５Ｒ６が１０環員まで（例えば、９または１０環員、好ましくは９環員）（このうち５個以下の環員がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である）の二環式環を形成しているものであり、この単環式(monocylic)環または二環式環は、３個までの本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１Ｏａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１ＯｃおよびＲ１Ｏｃｃ、より一般には２個までの置換、例えば１個までの置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
二環式複素環式基ＮＲ５Ｒ６のより特定の置換基は、サブグループＲ１０ｃのメンバーと、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチル、カルボキシ、フェニル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニルおよびピリジルからなるサブグループＲ１Ｏｄの一部を形成するものである。このサブグループの範囲内で、置換基の１つのサブグループとしては、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチルおよびアセチルが挙げられる。
【０１８１】
例えば、ＮＲ５Ｒ６は、９または１０環員（このうち１〜３個はヘテロ原子である）の５．６または６．６縮合二環式環を形成することができ、この二環式環は、本明細書で定義される１以上の置換基Ｒ１０またはＲ１ＯａまたはＲ１０ｂまたはＲ１ＯｃまたはＲ１ＯｃｃまたはＲ１０ｄ ならびにそのサブグループ（サブセット）および例で置換されていてもよい。
【０１８２】
このサブグループの範囲内で、縮合二環式環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環などの非芳香環が、ベンゼンまたはピリジン環などの６員のアリールまたはヘテロアリール環と縮合しており、この非芳香環に存在する窒素原子が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のカルボニル基と結合しているものがある。
【０１８３】
特定の縮合二環式環としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、ならびに芳香環の１または２個の炭素環員が窒素で置換されているそのアザ類似体が挙げられる。
【０１８４】
ＮＲ５Ｒ６により形成される二環式複素環式基の１つのサブグループは、本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１Ｏａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１ＯｃまたはＲ１Ｏｃｃおよび／またはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選択される１以上（例えば、１、２または３個）の任意の置換基により置換されていてもよいジヒドロイソインドールからなる。
【０１８５】
好ましい化合物としては、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃが水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択されるものがあり、このＣ１ー５アルキル部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
より好ましくは、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−５アルキル基である。特に、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素ならびにイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，２−ジメチルプロピル基から選択される。
【０１８７】
本発明の化合物のもう１つのサブグループは、式（Ｖ）：
【化１０】
2008537751.tif 000018
［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；Ｒ３ｄは、エチルならびに３〜６個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基から選択され；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；かつ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は本明細書で定義される通りである（ただし、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄはさらに水素から選択することができる）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１８８】
一つの実施態様では、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄは水素である。
【０１８９】
もう１つの実施態様では、Ｒ３ｄはエチルまたは第二級もしくは第三級アルキル基である。特に好ましいアルキル基Ｒ３ｄは、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、特にはイソプロピルである。
【０１９０】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の範囲内で、好ましい基ＮＲ５Ｒ６はジヒドロイソインドール基であり、このジヒドロイソインドール基は非置換型であってもよいし、あるいは本明細書で定義される１、２または３個の基Ｒ１０、Ｒ１ＯａまたはＲ１ＯｂまたはＲ１ＯｃまたはＲ１ＯｃｃまたはＲ１Ｏｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例で置換されていてもよいが、特定の実施態様では非置換型である。
【０１９１】
化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式（ＶＩ）：
【化１１】
2008537751.tif 000019
［式中、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシ（好ましくは、ヒドロキシ）であり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；環Ｂは２個まで（好ましくは、０または１個）の窒素ヘテロ原子環員を含む芳香環であり；Ｔは基（ＣＨＲ１０）ｊであり、Ｑは基（ＣＨＲ１０）ｋであり、ここで、ｊおよびｋは各々０、１、２または３であり（ただし、ｊとｋの和は２または３である）；ｎは０、１、２または３であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０は本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１９２】
化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式（ＶＩａ）：
【化１２】
2008537751.tif 000020
［式中、Ｒ１はヒドロキシまたは水素であり；Ｒ２ａはヒドロキシまたはメトキシ（好ましくは、ヒドロキシ）であり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）；環Ｂは２個まで（好ましくは、０または１個）の窒素ヘテロ原子環員を含む芳香環であり；Ｔは基（ＣＨＲ１０ｂ）ｊであり、Ｑは基（ＣＨＲ１０ｂ）ｋであり、ここで、ｊおよびｋは各々０、１、２または３であり（ただし、ｊとｋの和は２または３である）；ｎは０、１、２または３であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０１９３】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は水素である。
【０１９４】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ１はヒドロキシである。
【０１９５】
式（ＶＩ）では、二環式基：
【化１３】
2008537751.tif 000021
の例としては、以下の基Ｃ１〜Ｃ６が挙げられる。
【化１４】
2008537751.tif 000022
【０１９６】
好ましい基は基Ｃ１、Ｃ５およびＣ６である。
【０１９７】
基Ｃ１〜Ｃ６では、部分Ｒ１０は以上に定義される基Ｒ１０であってもよいし、あるいは本明細書で定義される基Ｒ１０ｂ、Ｒ１Ｏｃ、Ｒ１ＯｃｃまたはＲ１０ｃｃｃであってもよい。各場合において、ｎは好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２、例えば１である。
【０１９８】
現在のところ好ましい基は基Ｃ１である。
【０１９９】
式（ＶＩ）の範囲内で、化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2008537751.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは本明細書で定義される通りであり、ｎは０、１、２または３（より好ましくは、０、１または２、例えば、０または１）である（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２００】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の範囲内で、置換基Ｒ３は好ましくは本明細書で定義される基Ｒ３ｄであり、かつ／または置換基Ｒ１０ｂは存在しないか（ｎ＝０）、または本明細書で定義される基Ｒ１ＯｃおよびＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選択される。好ましくは、Ｒ１およびＲ２ａはともにヒドロキシである。
【０２０１】
式（ＶＩＩ）の範囲内の本発明の化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩａ）：
【化１６】
2008537751.tif 000024
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基から選択され；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０は本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２０２】
式（ＶＩＩａ）の範囲内で、Ｒ１０は、例えば、１、２または３個の本明細書で定義される基Ｒ１ＯａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１ＯｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選択することができる。
【０２０３】
式（ＶＩＩ）の範囲内の化合物の１つの好ましい群は、式（ＶＩＩｂ）：
【化１７】
2008537751.tif 000025
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３ー４シクロアルキル基から選択され；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで、［ｓｏｌ］は以下の基：
【化１８】
2008537751.tif 000026
2008537751.tif 000027
｛ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択され；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである｝
から選択される］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２０４】
さらなる実施態様では、この化合物は本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のアザ−またはジアザ−類似体であってよく、ここで、この５員環に結合しているベンゼン環の１または２個の炭素原子は窒素により置き換えられている。
【０２０５】
例えば、式（ＶＩＩａ）の化合物における基：
【化１９】
2008537751.tif 000028
は、
【化２０】
2008537751.tif 000029
により置き換えられていてもよい。
【０２０６】
本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）およびそのサブグループの各々では、ｎは好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２である。一つの実施態様では、ｎは１である。
【０２０７】
本発明の特定の化合物としては、
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−メタノン；
８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
［５−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
［５−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
【０２０８】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物としては、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体がある。
【０２０９】
個々の化合物の特に好ましいセットは、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；および
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；またはその塩、溶媒和物または互変異性体からなる。
【０２１０】
不明瞭とならないように、Ｒ１基の各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例は、本明細書で定義される基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ１０および／またはＱおよび／またはＴおよび／またはそのサブグループの各々の一般的かつ具体的な選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組合せは全て本発明に包含されると理解すべきである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０２１２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループという場合には、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０２１３】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、フェノール酸塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それら化合物の塩形態も含む。
【０２１４】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０２１５】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０２１６】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。
【０２１８】
本発明の化合物の塩形態は典型的には医薬上許容される塩であり、医薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically acceptable salts”, J.?Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に述べられている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間形態として製造されてよく、これらはその後医薬上許容される塩へと変換することができる。このような医薬上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である場合があり、本発明の一部をなす。
【０２１９】
また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。
【０２２０】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０２２１】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２２２】
式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０２２３】
互変異性型の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化２１】
2008537751.tif 000030
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、混合物（例えば、ラセミ混合物）または２以上の光学異性体として含む。
【０２２５】
これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２２６】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０２２７】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位元素を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０２３０】
これらの同位元素は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位元素を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、もう１つの実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位元素を含んでもよい。このような放射性同位元素を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２３１】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２３２】
一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）ならびにその部分式、サブグループ、選択肢および例は、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルを包含しない。
【０２３３】
特定の一つの実施態様では、式（Ｉ）ならびにその部分式、サブグループ、選択肢および例は、Ｒ２がヒドロキシであり、エステルがヒドロキシ基Ｒ２とともに形成されているヒドロキシ化合物のエステルを包含しない。
【０２３４】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０２３５】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２３６】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−炭素ｘイルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０２３７】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合）を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２３８】
生物活性
式（Ｉ）およびそのサブグループの化合物はＨｓｐ９０の阻害剤であることから、広範な増殖性疾患の治療に有益であると期待される。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃腸系の癌、例えば、消化管間質腫瘍、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および不応性慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および不応性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２３９】
これらの癌はＨｓｐ９０阻害に感受性のある癌であり得、このような癌は「診断方法」と題された節に示される方法により判定することができる。
【０２４０】
癌の１つの群として、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管腺癌、非類内膜乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌として、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０２４１】
癌の別のサブセットとしては、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）が挙げられ、場合によりさらに、慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。
【０２４２】
癌の好ましいサブセットは、ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；Ｂｒａｆ突然変異に関連する黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケード不応性多発性骨髄腫；および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる。
【０２４３】
これらのうち特定の好ましい癌は、本明細書で定義される多発性骨髄腫およびベルケード不応性腫瘍種である。
【０２４４】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、ウイルス感染、寄生虫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、炎症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに心疾患などの他の症状の治療にも使用することができる。
【０２４５】
Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、移植および免疫抑制にも臨床上の利益を示し得る。
【０２４６】
Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、既存の、または新規な治療薬と併用した場合に前記の疾病に臨床上の利益を示し得る。
【０２４７】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づけば、次の疾患がＨｓｐ９０阻害剤による治療に特に感受性を持つと考えられる。
【０２４８】
ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）の過剰発現は乳癌の約３０％に見られ、ヘルセプチンによるＥｒｂＢ２受容体のダウンレギュレーションは、細胞をタキソールに増感させた。ＥｒｂＢ２の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
【０２４９】
肺癌における突然変異ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒおよびエキソンの欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のキナーゼドメインの体細胞突然変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、もう１つの突然変異Ｔ７９０Ｍが介在する。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を強く阻害し、適切なコンフォメーションフォールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。ＥＧＦＲ突然変異細胞系統をゲルダナマイシンに曝すと、リン−ＡｋｔおよびサイクリンＤ１の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、ＥＧＦＲの突然変異的活性化が安定性のＨｓｐ９０依存性に関連し、Ｈｓｐ９０の阻害がＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ処置の新規な戦略となり得ることを示唆する。
【０２５０】
慢性骨髄性白血病
異常なＢＣＲ−Ａｂｌタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性なＡｂｌキナーゼドメインが生じる。この転座はＣＭＬの原因であることが示されている。Ｐ２１０ＢｃｒＡｂｌはＨｓｐ９０の既知のクライアントタンパク質である。ＢＣＲ−Ａｂｌ細胞系統Ｋ５６２をｈｓｐ９０阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）もまたＫ５６２細胞でアポトーシスを誘導するが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）耐性Ｋ５６２細胞はＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性を維持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
【０２５１】
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質である。外科術で癌を解決できない場合に通常、ホルモン補充療法が採用される。やがて受容体の突然変異により癌はこのホルモン類似体に不応となる。受容体のＨｓｐ９０調節は突然変異後であってもやはり有効である。
【０２５２】
同じことがエストロゲン依存性乳癌についても言える。
【０２５３】
Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ３の内部倍加により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部倍加は報告されている全ＡＭＬ癌の２０％で見られ、予後の悪さの指標となる。ＣＭＬにおけるのＡＢＬキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる一遺伝子障害のもう１つの例に当たる。Ｆｌｔ３はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であることから、Ｈｓｐ９０阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
【０２５４】
Ｂｒａｆ突然変異に関連する黒色腫
Ｂｒａｆはセリン／トレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の７０％で突然変異している。これらの８０％が、ＢＲＡＦに対する高いキナーゼ活性を与える単一のＶ５９９Ｅ点突然変異に相当する。この突然変異はまたＮＩＨ３Ｔ３細胞においても形質転換する(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
【０２５５】
多発性骨髄腫
Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧは、ボルテゾミブ不応性多発性骨髄腫細胞系統の増殖を強く阻害する。ＩＧＦ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒの細胞表面レベルはまた、１７−ａａｇで処理されたＭＭ−１細胞でも減少する(Mitsiades et. al., Blood, 107:1092-1100, 2006)。また、ＩＬ−６による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激ならびに骨髄間質細胞のパラ分泌刺激もＨｓｐ９０クライアントＩＫＫのダウンレギュレーションを介して減少する。
【０２５６】
ベルケード不応性多発性骨髄腫
本発明の化合物は、二次マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第ＩＩＩＢ期およびＩＶ期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケード不応性腫瘍種の治療に使用することができる。
【０２５７】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＧＩＳＴ疾患、特に、増殖因子（例えば、ｃ−ｋｉｔ）の活性化または過剰発現に依存する疾患。
【０２５８】
Ｈｓｐ９０阻害剤が臨床上有益であり得る他の症状または障害としては、限定されるものではないが、次のものがある。
【０２５９】
神経変性疾患
ハンチントン病（ＨＤ）は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Ｈｓｐ９０のＧＡ阻害およびその結果としてのＨｓｐのアップレギュレーションは、ニューロン細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である(Sittler et. al., 2001, Human Molecular Genetics, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。ＨＳＰのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質ミスフォールディング型の疾患、例えば、ＣＪＤおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
【０２６０】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患
ＧＡはＨｓｐ９０からＨＳＦ−１を解離してＨＳＦ−１の活性化と核輸送をもたらすことが示されている。ＨＳＦ−１は次に転写因子として働き、ＨＳＰ９０およびＨｓｐ７０を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Ｈｓｐ７０の誘導は炎症の緩和に関連づけられている(Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。さらに、ＧＡ処置は、ＴＮＦ−ａまたはＰＭＡによるＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性化を阻害した。ＩｋＢａはＮｆ−ｋＢおよびＡｐ−１のレギュレーターである(Broemer et. al. 2004)。Ａｐ−１およびＮｆ−ｋＢは炎症性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である(Yeo et. al., 2004 Biochem Biophys Res Commun. 30; 320(3):816-24)。また、炎症性サイトカイン転写物の安定性もｐ３８ＭａｐＫの阻害を介して調節される(Wax et. al., 2003. Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 541-550)。
【０２６１】
限定されるものではないが、腫瘍脈管形成、乾癬、関節リウマチ、および糖尿病性網膜症を含む脈管形成関連疾患
内皮細胞において、脈管形成の誘導はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であるｅＮＯＳおよびＡｋｔにより調節される(Sun and Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vase Biol. 24(12):2238-44)。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１ａの抑制は、胃の腫瘍の増殖、脈管形成および血管成熟を損なうことができる(Stoeltzing et. al., 2004 J Natl Cancer Inst; 96:946-956)。
【０２６２】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
Ｈｓｐ９０の阻害は、Ａｋｔシグナル伝達ならびにｅ−ｎｏｓに著しい作用を示す。Ｉ型糖尿病における高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス(Lin et. al., 2005 J Cell Biochem. 1; 94(1):194-201)およびＩＩ型糖尿病における高血圧症の発症(Kobayashi et. al., 2004 Hypertension. 44(6):956-62)の２つの重要なレギュレーターが存在する。
【０２６３】
免疫抑制および移植
Ｈｓｐ９０阻害は、Ｔ細胞の活性化に必要なＴ細胞特異的チロシンキナーゼであるＬｃｋをダウンレギュレーションすることが示されている(Yorgin et. al., 2000 J Immunol. 15; 164(6):2915-23)。
【０２６４】
心疾患
心虚血は、西洋社会において最も多い死因である。Ｈｓｐ、特に、Ｈｓｐ７０（ラディシコール処置により誘導）はラット心筋細胞において心臓保護活性を示している(Griffin et. al., 2004)。Ｈｓｐ９０が阻害されると、シャペロン複合体からＨＳＦ−１が遊離し、次に、Ｈｓｐ遺伝子の活性化が起こる。Ｈｓｐ９０の阻害はまた、ＨＩＦ−１のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および脳卒中の病因と関連づけられている。
【０２６５】
感染症
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、Ｈｓｐ９０活性はウイルスのプロセシングおよび複製に必要である(Whitney et. al., 2001. Proc Natl Acad Sci U S A. 20;98(24):13931-5)。
【０２６６】
寄生虫疾患
ＧＡは熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のＨｓｐ９０オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、ＧＡの、クロロキンで見られるものと同様のＩＣ５０で阻害された。ＧＡはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である(Kamar et. al., 2003. Malar J.15; 2(1):30)。
【０２６７】
本発明の化合物、例えばＨｓｐ９０の阻害剤、の生物活性は、以下の実施例で示されるアッセイ、例えば、実施例８０に記載される等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）および実施例８１に記載される抗増殖活性アッセイを用いて測定することができる。ＩＴＣアッセイにおいてある化合物が示す活性レベルはＫｄ値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有する化合物である。抗増殖活性アッセイでは、アッセイにおいてある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２６８】
また、式（Ｉ）の多くの化合物が低いｈＥＲＧ活性を有し、Ｈｓｐ９０阻害活性とｈＥＲＧ活性の間の良好な分離を示すことが分かっている。
【０２６９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｈＥＲＧに対して、細胞増殖アッセイにおけるそれら化合物のＩＣ５０値より３０倍高い、または４０倍高い、または５０倍高い平均ＩＣ５０値を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｈＥＲＧに対して、５μＭを超える、より詳しくは１０μＭを超える、より好ましくは１５μＭを超える平均ＩＣ５０値を有する。本発明のいくつかの化合物は、ｈＥＲＧに対して、５０μＭを超える平均ＩＣ５０値を有する。
【０２７０】
本発明の化合物は有利なＡＤＭＥ特性を有し、特に、腫瘍分布が良好である。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本節では、本願の他の全ての節と同様、特に断りのない限り、式（Ｉ）という場合には本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例を含む。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０または他のいずれかの「Ｒ」基と表示される場合には、対象となる基の定義は、特に断りのない限り、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）：
【化２２】
2008537751.tif 000031
の化合物またはその活性化形態および／または保護形態を式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと、アミド結合を形成するのに好適な条件下で反応させ、その後、必要であれば保護基を除去し、場合により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することによって製造することができる。
【０２７３】
式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンは市販されているか、または当業者に周知の方法を用いて製造することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)参照）。
【０２７４】
このカルボン酸（Ｘ）は、まず、カルボン酸を塩化チオニルで処理するか、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルと反応させるか、またはその酸のカリウム塩を塩化オキサリルと反応させるかにより、酸塩化物を形成させるかことで式（Ｉ）のアミドに変換することができる。次に、この酸塩化物を、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることができる。この反応はジオキサンなどの極性溶媒中、室温前後で行うことができる。
【０２７５】
上記の酸塩化物法を使用する代わりに、カルボン酸（Ｘ）を、ペプチド結合の形成に一般に用いられる種のアミドカップリング試薬の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることによってアミド（Ｉ）に変換することができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるが、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034) と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２７６】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合により１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物への経路例を以下に詳細に記載する。
【０２７８】
ベンゾイル部分が２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸に由来する式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される一連の反応により製造することができる。
【０２７９】
スキーム１に示される合成経路の出発材料は、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸であり、市販されている。酸塩化物への変換は、塩化チオニルとともに加熱することにより行う。この酸塩化物はin situで用いて種々のアミンと反応させてもよいし、あるいは安定な白色固体として単離することもできる。この手順に、他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を用いて２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸の他のアミドを合成してもよい。
【０２８０】
【化２３】
2008537751.tif 000032
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示される方法に従って製造することもできる。スキーム２に示される合成経路の出発材料は４−エチルアニソールであり、市販されている。カルボン酸への変換は、低温でリチオ化した後、生じたアニオンを固体二酸化炭素で急冷することにより行うことができる。このカルボン酸を、上記のようにペプチド結合の形成の際に一般に用いられる種の標準的なアミドカップリング試薬を用い、種々のアミンとカップリングさせればよい。
【０２８２】
メチルエーテルの脱保護は、三臭化ホウ素を用いて行うことができ（例えば、Synthesis 1991, 469に記載の方法による）、式（Ｉ）の化合物が得られる。スキーム２に示されている方法を用いて他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造することもでき、次にこれを適当なアミンとカップリングして式（Ｉ）の化合物を得ることができる。中間体である酸とアミン、アニリンまたはアミノ−複素環式化合物をカップリングし、その後、保護基を除去するプロセスは直接的で、本発明に有用な分子の大きなコンビナトリアルライブラリーの合成のために好適である。コンビナトリアルライブラリーの例は、Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies by Pierfausto Seneci. Wiley-Interscience, New York. 2000. xii + 637 pp. ISBN 0471331953)に記載されている。
【０２８３】
【化２４】
2008537751.tif 000033
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に記載の方法に従って製造することもできる。出発材料３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブチル）は市販されており、アミドカップリング薬剤（上記に概説）を用い、式ＨＮＲ５Ｒ６の広範なアミンとカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。スキーム３に示されている他の出発材料３−イソプロピル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝イソプロピル）は、中間体種を加水分解してカルボン酸を得るフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)型反応(J Chem Soc, Chem Commun 1985, 1134)において四塩化炭素と銅粉末を用い、文献の手順を改変したものに従い、製造することができる。このＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ法は、他の単純な２−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造するためにも使用可能である。
【０２８５】
【化２５】
2008537751.tif 000034
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４に記載の方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸アミドは、このスキームに示されるビ−ベンジルエーテル保護中間体から、カップリング試薬（上記に概説）を用いてアミドカップリングを行い、その後、水素ガスとパラジウム／炭素を用いて触媒的水素化を行うことにより製造することができる。この安息香酸中間体自体は、文献の手順(J. Ind. Chem. Soc., 1953, 30, 269)を用い、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（商業ソースから）のフリーデル・クラフツアシル化により作製される。一般に、フェノールのフリーデル・クラフツアシル化は、室温またはもっと高い温度（６０〜１２０℃）でルイス酸触媒（三フッ化ホウ素または塩化アルミニウムなど）の存在下、フェノールをアシル化剤（酸塩化物または酸無水物など）で処理することにより行う。フェノール基のベンジル保護、ケトンのオレフィンへのウィッティヒ(Witting)反応、およびエステル加水分解（鹸化）は、有機合成の熟練者に周知の標準的な条件下で行うことができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)参照）。例えば、このウィッティヒ反応は不活性極性溶媒（テトラヒドロフランなど）中で行うことができ、アルデヒドまたはケトンを、ホスホニウム塩と塩基（ブチルリチウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を反応させることにより製造することができるリンイリド種で処理することを含み得る。このカルボン酸へのエステル加水分解は通常、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理することによって行う。こ
の鹸化反応は、アルコール（例えば、メタノール）などの有機補助溶媒を用いて行うことができ、一般には、反応混合物を極端でない温度、例えば、約５０〜６０℃までで加熱する。
【０２８７】
本明細書では特に例示しないが、この手順を用い、他の２，４−ジヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、式１の種々の化合物の例を合成することができると考えられる。
【０２８８】
スキーム４では、ウィッティヒ試薬ＭｅＰＰＨ３Ｂｒを用いてオレフィン（ＸＸＶＩ）を形成する代わりに、ケトン（ＸＸＶ）と臭化メチルマグネシウムを、標準的なグリニャール(Grignard)反応条件下で反応させて中間体のヒドロキシ化合物を得、次にこれを、酢酸ナトリウムおよび酢酸などの好適な試薬と反応させることで脱水してオレフィンを得ることができる。
【０２８９】
スキーム４に示される中間体化合物２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（ＸＸＶＩＩ）とその前駆化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）は新規なものであると考えられ、これらの各化合物はそれ自体、本発明のさらなる態様をなす。
【０２９０】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸アミド（ＸＸＶＩＩＩ）も新規なものであると考えられ、本発明のさらなる態様をなす。
【０２９１】
【化２６】
2008537751.tif 000035
【０２９２】
スキーム４の中間体化合物２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（ＸＸＶＩＩ）は、当業者に周知の様々な方法を用いて製造することができる。例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム４Ａに示される合成経路によって製造することができる。
【０２９３】
【化２７】
2008537751.tif 000036
【０２９４】
スキーム４Ａに示されるように、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で臭化ベンジルを用いてベンジル化すると、ビス−ベンジルオキシ−ブロモ安息香酸ベンジルエステル（ＸＸＸ）が得られる。次に、このエステル（ＸＸＸ）を、パラジウム（Ｏ）またはパラジウム（ＩＩ）化合物と塩基の存在下でカリウムイソプレニルトリフルオロボレートと反応させると、イソプロペニル−ビスベンジルエステル（ＸＸＸＩ）が得られる。このパラジウム化合物はＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（Ｏ）化合物または［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）化合物であり得る。塩基はｎ−ブチルアミンなどの有機塩基または金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基であり得る。このトリフルオロホウ酸カリウムイソプレニルとの反応は一般に、還流温度で長時間、例えば１５時間以上行う。得られたイソプロペニルビス−ベンジルオキシエステル（ＸＸＸＩ）を次に、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用い、一般には極端でない温度まで加熱して加水分解し、カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）を得る。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に示される経路に従って製造することもできる。４−ヒドロキシ−３−（１’，２’−ジメチル−プロピル）−安息香酸アミドは、アルキル置換酸から標準的なカップリング薬剤（上記に概説）を用いたアミドカップリングにより製造することができる。オレフィン酸は、それ自体、スキームに示されているように、アニソール中での熱転位による、前駆体エーテルのクライゼン(Claisen)転位の後に鹸化を行うことによって製造することができ、この場合、２以上のオレフィン異性体が生じるが、スキームでは主要な一方を示している。このようなクライゼン反応は文献から公知である（例えば、J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1981, 897参照）。エーテルは、それ自体、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの単純なアルキル化により製造することができる。このアルキル化および鹸化反応は簡単な改変であり、種々の条件下で行うことができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)参照）。本明細書では特に例示しないが、この手順を用い、他の４−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造し、式１の種々の化合物の例を合成することができると考えられる。
【０２９６】
【化２８】
2008537751.tif 000037
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム６に示される方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸を出発材料として用いるが、これは市販されている。簡単な保護と脱保護により安息香酸前駆体が得られ（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)参照）、これをある範囲のアミン（上記に概説）とのアミドカップリング反応に使用することができる。これらの前駆体アミドに対して鈴木のクロスカップリング法を行い、アルキル置換化合物を製造することができる。文献には広範な鈴木のカップリング条件が記載されており、本明細書で使用されるものについてはJ. Am. Chem. Soc. 2003, 11148から入手することができる。鈴木のカップリング化学はまた、アルキル−アリールおよびアリール−アリール化合物の合成に広く適用可能である。鈴木の反応は一般に、ビス（トル−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウムなどのパラジウム触媒と塩基（例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下で行う。この反応は、水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、この反応混合物は一般に、例えば１００℃を超える温度まで加熱する。本発明の化合物の製造に用いるのに好適な多くのボロン酸塩が、例えば、オーストラリアノーブルパークのBoron Molecular Limitedまたは米国サンジエゴのCombi-Blocks Incなどから市販されている。ボロン酸塩が市販されていなくても、当技術分野で公知の方法により、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説に記載されているように、製造することができる。このように、ボロン酸塩は、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させた後、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。得られたボロン酸エステル誘導体を所望により加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。スキーム６に示される一連の反応の最終生成物は、触媒的水素化（上記に概説）を行い、ベンジル保護基を除去し、アルキル置換基に対する鈴木の反応で形成されたオレフィンを還元することにより形成される。本明細書では特に例示しないが、この手順を用い、他の２，４−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、式Ｉの種々の化合物の例を合成することができると考えられる。
【０２９８】
【化２９】
2008537751.tif 000038
【０２９９】
例えば、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のように、ＮＲ５Ｒ６が場合により置換されていてもよいイソインドリンである式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示される方法またはそれと類似の方法により製造することができる。
【０３００】
【化３０】
2008537751.tif 000039
【０３０１】
スキーム７に示されるように、場合により置換されていてもよい１，２−ジメチルベンゼン（ＸＩ）を、過酸化ジベンゾイルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドとともに加熱すると、ジブロモ化合物（ＸＩＩ）が得られる。この反応は一般に、四塩化炭素中で加熱還流しながら行う。次に、このジブロモ化合物（ＸＩＩ）を化合物ＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧはトシルまたはパラ−メトキシベンジルなどの保護基である）と、ＰＧがトシル基である場合には金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはＰＧがパラ−メトキシベンジルである場合にはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で反応させる。その後、保護基ＰＧを除去してアミン（ＸＩＶ）を得ることができる。このように、例えば、トシル基はフェノール、臭化水素酸およびプロパン酸の混合物とともに加熱することにより除去することができ、パラ−メトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸とアニソールを用いた標準的な方法で除去することができる。その後、アミン（ＸＩＶ）を上記のように式（Ｘ）のカルボン酸とカップリングさせる。
【０３０２】
スキーム７の一連の反応の変形形態として、保護されたイソインドリン（ＸＩＩＩ）または脱保護されたイソインドリン化合物（ＸＩＶ）に存在する１以上の官能基Ｒ１Ｏｂを他のＲ１Ｏｂ基に変換することもできる。例えば、化合物（ＸＩＶ）のＲ１Ｏｂ基がニトロ基であれば、例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下での触媒的水素化により、これを還元して対応するアミノ基を得ることができる。さらなる例では、化合物（ＸＩＩＩ）のＲ１０ｂがエステル基（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）であれば、これを加水分解してカルボン酸を得、次にこれをモルホリンなどのアミンと反応させて対応するアミドを得ることができる。その後、保護基ＰＧを除去する前に、さらなる官能基の相互変換を行うことができる（例えば、水素化リチウムアルミニウムでアミドを還元して対応するアミノメチル化合物を得る）。
【０３０３】
イソインドリン化合物（ＸＩＶ）のもう１つの合成法をスキーム８に示す。
【０３０４】
【化３１】
2008537751.tif 000040
【０３０５】
スキーム８の出発材料はオルトジエステル（ＸＶ）であり、これを、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解し、対応するジカルボン酸（ＸＶＩ）を得、その後、無水酢酸と反応させることにより環化を行い、無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を得る。この無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を高温（約２１０℃）でホルムアミドと反応させることにより、対応するフタルイミド（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。次に、フタルイミド（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフラン中ボランなどの好適な還元剤を用いてイソインドリン（ＸＩＶ）へと還元することができる。
【０３０６】
本明細書で定義される式（ＶＩＩｂ）の化合物は式（ＸＩＸ）の化合物またはその保護誘導体と式（ＸＸ）：
【化３２】
2008537751.tif 000041
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１Ｏｃｃは本明細書で定義される通り）
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
【０３０７】
式（ＸＸ）の多くの化合物が新規なものであり、それ自体、本明細書のさらなる態様をなす。よって、別の態様において、本発明は、式（ＸＸ）の化合物を提供する（ただし、それ先行技術で既知のいずれか、また全ての化合物を除く）。
【０３０８】
式（ＸＸ）の範囲内で、本発明の特定の中間体は式（ＸＸＩ）：
【化３３】
2008537751.tif 000042
［式中、ｎは０または１であり；ＭはＮまたはＣＨＯＨであり、Ｒ２５は水素またはメチルである（ただし、ｎが０であり、Ｒ２５がメチルである場合、ＭはＣＨＯＨである）］
で示すことができる。
【０３０９】
式（ＸＸＩ）の範囲内の特定の中間体は、以下の化合物（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）である。
【化３４】
2008537751.tif 000043
【０３１０】
式（ＸＸＩ）の中間体は当業者に周知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。例えば、中間体ＸＸＩＩは、適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのリチウム−ハロゲン交換を行い、１−メチル−４−ピペリドンで急冷した後、脱保護を行うことにより製造することができる。中間体ＸＸＩＩは、４−ＢＯＣ−ピペラジンと適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのバックウォルド(Buchwald)パラジウムカップリングの後、脱保護を行うことによって製造することができる。中間体ＸＸＩＶの１つの製造方法は、適宜Ｎ保護されたイソインドリン−５−カルボン酸からワインレブ(Weinreb)アミドを形成し、アルデヒドへと還元した後、還元的アミノ化と脱保護を行うというものである。
【０３１１】
形成されたところで置換基が許容すれば、式（Ｉ）のある化合物またはその保護形態を式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０３１２】
例えば、Ｒ１およびＲ２がともに保護ヒドロキシ基（例えば、ベンジルオキシ基）であり、Ｒ３が臭素である場合、その臭素原子は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸ナトリウム）およびヨウ化銅（Ｉ）と反応させることにより、トリフルオロメチルで置換することができる。
【０３１３】
別の手順では、Ｒ８がフッ素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物から求電子フッ素化により製造することができる。求電子フッ素化は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）または類似のＮ−フルオロ−ジアゾニア化合物などのフッ素化剤を用いて行うことができる。
【０３１４】
さらなる方法では、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物を、硫酸ジメチルなどのメチル化剤１当量と反応させることによりモノメチル化して、Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシ基である化合物を得ることができる。このメチル化反応は一般に、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中で行う。２つのフェノール性ヒドロキシ基を含む中間体化合物に対しても同様のメチル化反応を行うことができる。
【０３１５】
以下に記載される、また、本合成に用いられる手順の多くは当業者に周知のものであり、アルキル化、アシル化、官能基の相互変換ならびにこのような変換を実施するための試薬および条件は、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers’Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)に見出すことができる。
【０３１６】
具体例および以下に概説する製造方法と同様に、記載されている経路に変更を加えれば、式１で示される化合物のさらに多くの例を合成することができると考えられる。例えば、置換パターンが異なるまたは付加された別の安息香酸出発材料を製造することができる。
【０３１７】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０３１８】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。例えば、Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物においてヒドロキシ基がフェノール性ヒドロキシ基である場合、好ましい保護基はベンジル基である。
【０３１９】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０３２０】
精製方法
これらの化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159- 64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322-9に記載されている。
【０３２１】
あるいは、逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概説したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０３２２】
医薬処方物
前記有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種類の本発明の化有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、および場合により他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に付随する副作用のいくつかを軽減または緩和する薬剤とともに含む医薬組成物（例えば、処方物）として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少症を防止する、またはその期間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベルの低下から起こる合併症を防止する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含む。
【０３２３】
よって、本発明はさらに、上記で定義される医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または本明細書に記載される他の物質と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３２４】
本明細書において「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その処方物の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３２５】
よって、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３２６】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。この送達は、ボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってもよく、受動送達によるものでも好適な注入ポンプの利用を介したものであってもよい。
【０３２７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション処方物を形成および安定化させるため）、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成させるためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ有効成分を可溶型で安定化させ、処方物を意図したレシピエントの血液と等張にするためのそれらの組合せを含み得る水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与用の医薬処方物はまた、沈殿防止剤および増粘剤(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液の形態をとってもよい。
【０３２８】
イオン化可能な薬剤分子は、薬物のｐＫａが処方物のｐＨ値と十分かけ離れている場合、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化することができる。静脈内投与および筋肉内投与のための許容範囲はｐＨ２〜１２であるが、皮下投与では許容範囲はｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは、薬剤の塩形態が塩酸か水酸化ナトリウムなどの強酸／強塩基により、あるいは限定されるものではないがグリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成された緩衝溶液を含む緩衝剤の溶液により制御される。
【０３２９】
注射処方物においては、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが使用される場合が多い。注射処方物に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファルマソルブ(Pharmasolve)）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)  ＨＳ１５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０が挙げられる。このような処方物は、常にというわけではないが、通常は、注射前に希釈することができる。
【０３３０】
プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射処方物に用いられる完全に有機性の水混和性の溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用することができる。結果として得られる有機処方物は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入の前に少なくとも２倍希釈される。
【０３３１】
あるいは、シクロデキストリンとの分子複合体の形成により高い水溶性を達成することもできる。
【０３３２】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核からなり、全体の径が１００μｍ未満の、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルに応じ、ある程度の疎水性薬剤をリポソーム内に封入または取り込ませた場合、このような薬剤はリポソームにより可溶化され得る。また、疎水性薬剤も、その薬剤を脂質二重膜の一体部分なるようにすると、リポソームにより可溶化することができ、この場合、疎水性薬剤を脂質二重層の脂質部分に溶解させる。典型的なリポソーム処方物は、約５〜２０ｍｇ／ｍｌのリン脂質、等張剤、ｐＨ５〜８バッファー、および場合によりコレステロールを含む水を含有する。
【０３３３】
これらの処方物は単回用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけの凍結乾燥（リオフィライズ）状態で保存することもできる。
【０３３４】
該医薬処方物は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩をリオフィライジングさせることにより製造することができる。リオフィライゼーションとは、組成物を凍結乾燥させる手法を意味する。よって、凍結乾燥とリオフィライゼーションは本明細書では同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化し、得られた処方物を明澄化し、濾過除菌し、リオフィライゼーションに適当な容器（例えば、バイアル）へ無菌的に移す。バイアルの場合、リオストッパー(lyo-stopper)で部分的に蓋をする。この処方物を冷却して凍結させ、標準的な条件下でリオフィライゼーションを行った後、湿気を遮断して安定な乾燥した凍結乾燥処方物とすることができる。この組成物は典型的には残留含水率が低く、例えば、凍結乾燥品の重量に対して５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０３３５】
リオフィライゼーション処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、バッファー、抗酸化剤、保存剤、および張力調整剤を含んでもよい。典型的なバッファーとしては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびグリシンが挙げられる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。従前に挙げたバッファーならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要であれば張力調整のためにも使用可能である。
【０３３６】
増量剤は一般に、リオフィライゼーション技術において、プロセスを補助し、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度を持たせるために用いられる。増量剤は、当該化合物またはその塩とともに凍結乾燥させた際に物理的に安定な凍結乾燥塊、より適した凍結乾燥過程、および迅速かつ完全な再構成を提供する遊離型の水溶性の固体粒状希釈剤を意味する。増量剤は溶液を等張とするためにも使用可能である。
【０３３７】
水溶性増量剤は、リオフィライゼーションに典型的に用いられるいずれの医薬上許容される不活性の固体物質であってもよい。このような増量剤としては、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０３３８】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は、典型的には約１〜約５の範囲内、例えば約１〜約３、例えば約１〜２の範囲内である。
【０３３９】
あるいは、増量剤は、好適なバイアル内で濃縮および密閉され得る溶液の形態で提供することもできる。投与形の無菌化は、濾過によってもよいし、あるいは調剤工程の適当な段階でバイアルおよびそれらの内容物をオートクレーブにかけることによってもよい。供給される処方物は、例えば、好適な無菌点滴パックでの希釈など、さらなる希釈および調製が必要な場合もある。
【０３４０】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０３４１】
本発明の１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入によるなどの静脈内投与に好適な形態である。
【０３４２】
もう１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、皮下（Ｓ．Ｃ．）投与に好適な形態である。
【０３４３】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０３４４】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０３４５】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０３４６】
カプセル剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０３４７】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０３４８】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性処方物は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０３４９】
これらの医薬処方物は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者の応諾が改善されることが示されている。
【０３５０】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３５１】
非経口投与用の組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用無菌水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０３５２】
直腸投与または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３５３】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与用の粉末処方物は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３５４】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、処方物は、１ｎｇ〜２ｇの有効成分、例えば、１ｎｇ〜２ｍｇの有効成分を含有し得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲は、０．１ｍｇ〜２ｇの有効成分（より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇ）、または１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ〜２ｍｇの有効成分）である。
【０３５５】
経口組成物では、単位投与形は、１ｍｇ〜２ｇ、より一般には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜１ｇ、例えば、１００ｍｇ〜１ｇの有効化合物を含み得る。
【０３５６】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３５７】
治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質が介在する一連の病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病態および症状の例としては、上記で示したものがある。
【０３５８】
この化合物は、一般的にこのような投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０３５９】
この化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病においては）式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０３６０】
当該化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
【０３６１】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日量は、体重１ｋｇ当たり１００ｐｇ〜１００ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ〜１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇ）であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。この化合物は毎日投与することもできるし、あるいは例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日、または２８日おきに反復投与することもできる。
【０３６２】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間に最大５日間、化合物の注入を施し、この処置を２〜４週間といった所望の期間、特に３週間おきに繰り返す。
【０３６３】
より詳しくは、患者に、５日間毎日１時間、化合物の注入を施し、この処置を３週間おきに繰り返す。
【０３６４】
別の特定の投与計画では、患者に３０〜１時間かけて注入を施した後、可変の時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間注入を維持する。
【０３６５】
さらなる特定の投与計画では、患者に１２時間〜５日間の期間持続的注入を施し、特に、２４時間〜７２時間持続的注入を施す。
【０３６６】
しかしながら、結局のところ、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、治療する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０３６７】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療約として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、例えば上記で定義される癌などの新生物性疾患を治療するための１種以上の他の化合物の併用療法で投与してもよい。
【０３６８】
式（Ｉ）の化合物とともに投与し得る（同時であれ異なる時間間隔であっても）他の治療薬または治療法の例としては、限定されるものではないが、
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル変換阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的療法、例えば、ＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター
・放射線療法
が挙げられる。
【０３６９】
Ｈｓｐ９０阻害剤を他の療法と組み合わせる場合、その２以上の処置は個々に異なる投与スケジュールで、異なる投与経路によって投与してもよい。
【０３７０】
本化合物を１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１つまたは２つ、より好ましくは、１つ）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与してもよいし、長時間間隔で（例えば、１、２、３、４またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０３７１】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬処置；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０３７２】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、本化合物と１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
【０３７３】
当業者ならば、共通の一般知識によって用いる投与計画および併用療法を了解している。
【０３７４】
診断方法
化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物での処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０３７５】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患する可能性のある癌などの症状または疾病が、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の突然変異または過剰な活性化をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性化をもたらすこのような異常の例としては、Ｂｃｒ−ＡＢＬ転座、Ｆｌｔ−３の内部倍加、およびＢｒａｆの突然変異、またはＥｒｂＢ２の過剰発現が挙げられる。
【０３７６】
従って、この患者に、アップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出ための診断試験を行えばよい。診断にはスクリーニングも含まれる。マーカーとしては、例えば、Ｂｒａｆ、ＢＣＲ−ａｂｌ、およびＦｌｔ３または他の影響を受けているクライアントタンパク質の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の尺度をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしてはＥｒｂＢ２などのタンパク質が挙げられ、タンパク質もしくはいくつかの断片もしくは分解産物、および酵素活性の酵素のレベルまたは濃度が含まれる。タンパク質（例えば、リン酸化されたものまたはされていないもの）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルも、活性の変化を特徴付けるために評価することができる。例えば、リン酸化ＡＫＴのレベルはＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性の指標となり得る。
【０３７７】
これらの診断試験は一般に、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側穿刺物(buccal spear)もしくは生検から、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０３７８】
スクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質マイクロアレイ分析、質量分析または特異的抗体を用いた検出によるプロテオミクス分析を含む。
【０３７９】
突然変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、in situハイブリダイゼーションまたは免疫ブロット法などの標準的な方法が挙げられる。
【０３８０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０３８１】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０３８２】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。また、白血病細胞集団でＦｌｔ３およびＢｃｒ−Ａｂｌ転座を検出するのに使用できる、染色体再配列の細胞遺伝学的検出用の市販のＦＩＳＨプローブも存在する。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０３８３】
遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al., BMC Cancer 2003, 3:3に記載されている。要するに、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのin vitro転写の鋳型として用いる。Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイ上で一晩ハイブリダイズさせる。
【０３８４】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＢＣＲ−ＡＢＬ転座の指標となる「フィラデルフィア染色体」の検出のためのこのような周知の技術を全て認識している。
【０３８５】
よって、これらの技術は全て、本発明の化合物による処置に特に好適な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
【実施例】
【０３８６】
以下、本発明を、限定されるものではないが、下記の実施例に記載される特定の実施態様により説明する。
【０３８７】
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
ＡｃＯＨ            酢酸
ＢＯＣ              ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ                ベンジル
ＣＤＩ              １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０        溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ｈ                  時間
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ．            分
Ｐ．Ｅ．            石油エーテル
ｒ．ｔ．            室温
ＳｉＯ２            シリカ
ＴＢＴＵ            Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０３８８】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特に断りのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機にて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示されている通り）中、２７℃、４００．１３ＭＨｚで操作して記録し、次のように表す：化学シフトδ／ｐｐｍ（プロトン数、多重性ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード）。残留するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
【０３８９】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在し、１つの質量で示される場合には、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下に記載するように種々の系を用い、これらの系は厳密に同じ操作条件下で実施されるように装備および設定を行った。使用した操作条件は、以下にも記載する。
【０３９０】
システムの説明：
システム１（分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３９１】
システム２（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０３９２】
システム３（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム
質量検出器：ＬＣ／ＭＳＤ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＷＤ
【０３９３】
操作条件：
酸性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ（１５分ｗ／カラム２）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
カラム２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
【０３９４】
塩基性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  ２．０×５０ｍｍ
【０３９５】
ＭＳ条件（Ｗａｔｅｒｓシステム）：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
【０３９６】
ＭＳ条件（Ａｇｉｌｅｎｔシステム）：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス温度／流速：３５０℃／１３．０Ｌ／分
噴霧圧：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
【０３９７】
Ａ．一般合成法
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
【０３９８】
方法Ａ１
アミドカップリング（酸塩化物法）
ベンゼン（またはトルエン）中の、カルボン酸（１当量）および塩化チオニル（１．５当量）の混合物を攪拌し、還流下で２時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で１５分間攪拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン：トリエチルアミンの９：１混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で１〜１８時間攪拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および２Ｍ塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）もしくはいくつかの場合では分取ＨＰＬＣ／ＭＳのいずれかにより純粋な生成物を得た。
【０３９９】
方法Ａ２
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ法）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、この酸（１当量）の攪拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を２Ｍ塩酸および２Ｍ水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【０４００】
方法Ａ３
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化（ＢＢｒ３法）
０℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル（１当量）の攪拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１つの脱保護基につき１．５当量）で滴下処理し、この混合物を２時間攪拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応を急冷し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）のいずれかにより純粋な生成物を得た。
【０４０１】
方法Ａ４
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ法）
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、この酸（１当量）の攪拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【０４０２】
方法Ａ５
水素化
エタノール（５〜１０ｍｌ）、メタノール（５〜１０ｍｌ）またはメタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ／３ｍｌ）中、保護誘導体（１当量）と触媒量の１０％パラジウム／炭素（一般に３０〜５０ｍｇ）の攪拌溶液を水素雰囲気下、室温で２〜１６時間攪拌した。触媒を濾去し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
【０４０３】
方法Ａ６
鈴木カップリング
窒素下、臭化アリール（１当量、一般に０．５ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）、その後、水（１ｍｌ）を加えた。この混合物を黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで（８〜４５時間）窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル／エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率（〜６０〜８０％）で生成物を得た。
【０４０４】
方法Ａ７
レゾルシノールモノ−Ｏ−メチル化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中、レゾルシノール（１当量）および炭酸カリウム（２．２当量）の攪拌溶液に、硫酸ジメチル（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物が得られた。
【０４０５】
方法Ａ８
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１５ｍｌ）中、基質（１当量）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物を得た。
【０４０６】
Ｂ．カルボン酸中間体の合成
製法Ｂ１
４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸
【化３５】
2008537751.tif 000044
【０４０７】
５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）中、２−イソプロピルフェノール（２７．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（２８ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）および銅粉末（１．０ｇ）を加え、この混合物を１６時間、還流下で維持した。この混合物を冷却した後、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、水層を、濃塩酸を極めて慎重に加えることでｐＨ２以下に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、溶媒を真空下で除去し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（１２．５ｇ、３５％）を鮮紅色固体として得、さらなる精製をせずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋１７９．
【０４０８】
あるいは、必要であれば、この粗生成物を、ジベンジル化［５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルの合成（ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、還流）に関して下記の製法Ｂ５で概説される条件に従う］、色の濃い不純物の除去を目的としたシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチルで溶離）および触媒的水素化［上記で概説される方法Ａ５（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２）に従う］を含む三段階法を用いて精製し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸を無色の固体として得ることができる。
【０４０９】
製法Ｂ２
５−エチル−２−メトキシ安息香酸
【化３６】
2008537751.tif 000045
【０４１０】
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中、４−エチルアニソール（１１．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０ｍｌ、８８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．５ｍｌ、１００．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、３０℃で１６時間維持した。この混合物を冷却し、無水ジエチルエーテル中、過剰量の固体二酸化炭素の混合物にゆっくり注いだ。この混合物を室温まで温めたところで、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えてこの混合物を塩基性とし、水層を分離し、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−エチル−２−メトキシ安息香酸（５．７ｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｑ），１．１７（３Ｈ，ｑ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１．
【０４１１】
製法Ｂ３
２．４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸
【化３７】
2008537751.tif 000046
【０４１２】
水（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０５０００８７に従って製造］（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（１．４４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で３時間攪拌した。ジオキサンを真空蒸発により除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸（９００ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９
【０４１３】
製法Ｂ４
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸
【化３８】
2008537751.tif 000047
【０４１４】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−ブテニルクロリド（１．３５ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機相を分離し、溶媒を真空下で除去し、４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９５％）を淡黄色の液体として得、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｑ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
【０４１５】
４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）をアニソール（８ｍｌ）に溶解させ、この混合物を攪拌し、還流下で４日間維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中、２０％酢酸エチルで溶出し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
【０４１６】
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）中、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この溶液を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（２７０ｍｇ、５１％）を無色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２０５．
【０４１７】
製法Ｂ５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
【化３９】
2008537751.tif 000048
【０４１８】
三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（７．６ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３．０６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した後、室温まで冷却した。水（８０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた黄色固体を濾別し、真空下で吸引してできる限り乾燥させた。この固体をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルを鮮黄色固体として得（２．６２ｇ、４２％）、さらなる精製をせずに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．
【０４１９】
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．６２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、この攪拌混合物を臭化ベンジル（５．０９ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（３．４８ｇ、７１％）を無色の固体として得、これを真空炉にて５０℃で乾燥させ、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．３８（４Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
【０４２０】
０℃、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた鮮黄色溶液を０℃で３０分間攪拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して褐色のガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中、７％酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを無色の固体として得た（７００ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６４−７．３２（８Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
【０４２１】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（４ｍｌ）中、水酸化カリウム（２８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（６００ｍｇ、８９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．２９（９Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【０４２２】
製法Ｂ６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸
【化４０】
2008537751.tif 000049
【０４２３】
２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸（５．１６ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．２ｇ）および臭化ベンジル（８ｍｌ）を順次加えた。この混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。次に、水（２５ｍｌ）中、水酸化カリウム（２ｇ）の水溶液、その後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、この混合物を激しく攪拌しながら２４時間加熱還流した。次に、この混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）に注いだ後、エーテル、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。得られた固体材料をＰ．Ｅ．その後、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、純粋な生成物を得た（５．２ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．３０（１０Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【０４２４】
製法Ｂ７
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸の合成
【化４１】
2008537751.tif 000050
【０４２５】
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル［Tetrahedron, 2003, 59, 9173に従って製造］（３．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、この攪拌混合物を臭化ベンジル（３．０８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で５時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶離し、４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（３．６ｇ、７５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．
【０４２６】
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−ブテン−２−イルボロン酸（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、窒素雰囲気下、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶離し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（６００ｍｇ、４１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ）．
【０４２７】
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（５９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（７ｍｌ）中、水酸化カリウム（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸（４６０ｍｇ、８２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．
【０４２８】
製法Ｂ８
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸の合成
【化４２】
2008537751.tif 000051
【０４２９】
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０７２０５１に従って製造］（２．０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（２．０８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、臭素（０．８ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。１，４−ジオキサンを真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸（１．６ｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｔ），７．４５−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
【０４３０】
製法Ｂ９
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成（別法の合成）
【化４３】
2008537751.tif 000052
【０４３１】
工程１：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化４４】
2008537751.tif 000053
【０４３２】
フランジリッドを取り付け、攪拌子、温度計、および滴下漏斗が入った１０Ｌ容のジャケット付き容器に、アセトン（２．５Ｌ）、次いで、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５６ｇ、２．５８ｍｏｌ）を投入した。周囲温度でこの攪拌混合物に、約２０ｍｌ／分の速度で臭化ベンジル（１８５ｍｌ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間６０℃で加熱した後、４５℃にした。水（１．５Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機部分を真空下で減量した。この残渣にＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）および石油エーテル（１Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌し、生じた固体を濾取し、真空乾燥させ、標題化合物（１９７．２ｇ）を白色固体として得た。
【０４３３】
工程２：カリウムイソプロペニルトリフルオロボレートの合成
【化４５】
2008537751.tif 000054
【０４３４】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で攪拌している無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、２−ブロモプロペン（２０ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物に−７８℃でホウ酸トリエチル（５８ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が−６５℃を超えないような速度でゆっくり加えた。次に、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、周囲温度までゆっくり温め、さらに９０分間攪拌した。この混合物にフッ化水素カリウム（１０５ｇ、１．３５ｍｏｌ）、次いで水（２５０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌した後、乾固するまで減量した。
【０４３５】
この手順を上記の通りに繰り返し、乾固するまで減量した後、さらなる後処理のため、この２回の残渣を合わせた。
【０４３６】
合わせた残渣にアセトン（８００ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した後、濾過した。集めた固体をアセトン（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で減量して固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）でトリチュレートした後、真空乾燥させ、標題化合物（２８．２ｇ）を白色固体として得た。
【０４３７】
工程３：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化４６】
2008537751.tif 000055
【０４３８】
ＴＨＦ（８００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（４２．９ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（１４．０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３．８ｇ、２５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ）、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で７２時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。この混合物を真空下で減量してＴＨＦを除去した後、水（５００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とで分液した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量し、標題化合物（４０．９ｇ）を褐色油状物として得た。
【０４３９】
工程３Ａ
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの別法合成
【化４７】
2008537751.tif 000056
【０４４０】
２−プロパノール／水（２：１、２００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（１０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（４．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（６．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この混合物に［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却した後、水（４００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトプラグで濾過し、濾液を真空下で減量し、標題化合物（１１．１ｇ）を褐色のガムとして得た。
【０４４１】
工程４：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成
【化４８】
2008537751.tif 000057
【０４４２】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（３：１：１、計３００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステル（４０．８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８．４２ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間５０℃で加熱し、周囲温度まで冷却した後、水（３００ｍｌ）で希釈した。この混合物を、濃ＨＣｌ（〜３０ｍｌ）を用いてｐＨ〜１とした後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量した。固体残渣をＰ．Ｅ−ＭｅＯＨ（９：１、計３００ｍｌ）に取り、このスラリーを周囲温度で１時間攪拌し、固体を濾取した。この固体を真空乾燥させ、標題化合物（２６．８ｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０４４３】
製法Ｂ１０
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
工程１
１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンの製法
【化４９】
2008537751.tif 000058
【０４４４】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                量          当量
１．      １，３ジヒドロキシアセトフェノン                    ５０ｇ        １
２．      臭化ベンジル                                        ９７ｍｌ      ３
３．      アセトニトリル                                      ７５０ｍｌ  １５倍
４．      炭酸カリウム                                        １１５ｇ      ３
【０４４５】
１，３ジヒドロキシアセトフェノン（５０ｇ）を、還流冷却器およびガードチューブを備えた２Ｌ容の一つ口ＲＢフラスコに入れた。アセトニトリル（７５０ｍｌ）、炭酸カリウム（１１５ｇ）および臭化ベンジル（９７ｍｌ）を加え、この混合物を還流下で１６時間加熱した（９０℃）。完了したところでアセトニトリルを減圧下で除去した。この反応混合物に水（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをｎ−ヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄し、生成物を得た。
【０４４６】
得られた生成物の量：  １０５．１ｇ
収率：                ９６．２４％
性質：                固体
色：                  褐色
【０４４７】
工程２
２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼンの製法
【化５０】
2008537751.tif 000059
【０４４８】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                量          当量
１．      工程１の化合物                                  ２０ｇ        １
２．      ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）                          ９２．６ｍｌ  ２．３
３．      メチル−トリフェニルホスホニウム
ヨージド                                          ５３．４ｇ    ２．２
４．      ＴＨＦ                                            ２００ｍｌ    １０倍
【０４４９】
メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド（５３．４ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を、添加漏斗および窒素流入口を備えた１Ｌ容の三つ口ＲＢフラスコに導入し、この混合物を０℃まで冷却した。この反応混合物に０℃で１５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（９２．６ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、さらに室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に０℃で１０分かけてＴＨＦ（１００ｍｌ）中、１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２０ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．９）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物にメタノール（〜１００ｍｌ）を加え、溶媒減圧下で除去して残渣を得た。この残渣にｎ−ヘキサン（１Ｌ）を加え、３０分間還流させた（７５℃）後、この混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０４５０】
得られた生成物の量：  １２．５ｇ
収率：                ６３．１３％
性質：                液体
色：                  無色
【０４５１】
工程３
４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
【化５１】
2008537751.tif 000060
【０４５２】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                量          当量
１．      ２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニル
ベンゼン                                            １２．５ｇ    １
２．      エタノール                                          １２５ｍｌ  １０倍
３．      ２０％水酸化パラジウム                              ２ｇ
【０４５３】
５００ｍｌ容の水素化フラスコ内の、エタノール（１２５ｍｌ）中、２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼン（１２．５ｇ）の混合物に、２０％水酸化パラジウム（２ｇ）を加えた。この反応混合物を８０ｐｓｉで３６時間水素化した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．１）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをエタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【０４５４】
得られた生成物の量：  ５．８ｇ（粗物質）
性質：                固体
色：                  無色
【０４５５】
工程４
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル−エタノン
【化５２】
2008537751.tif 000061
【０４５６】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                量          当量
１．      ４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール        ５．８ｇ      １
２．      三フッ化ホウ素エテレート                            ２８．７ｍｌ  ６
３．      酢酸                                                ４．５５ｍｌ  ２
【０４５７】
還流冷却器および窒素流入口を備えた２５０ｍｌ容の一つ口ＲＢフラスコに、４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（５．８ｇ）および三フッ化ホウ素エテレート（２８．７ｍｌ）を導入し、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物に酢酸（４．５５ｍｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。完了したところで、この反応混合物に１０％酢酸ナトリウム（３００ｍｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．５）によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０４５８】
得られた生成物の量：  ３．２ｇ
収率：                ４３．２４％
性質：                固体
色：                  無色
【０４５９】
工程５
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−Ｓ−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化５３】
2008537751.tif 000062
【０４６０】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                量          当量
１．      １−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル
−フェニル）−エタノン                              ３．２ｇ      １
２．      臭化ベンジル                                        ５．８９ｍｌ  ３
３．      炭酸カリウム                                        ６．８２ｇ    ３
４．      アセトニトリル                                      ６０ｍｌ    ２０倍
【０４６１】
還流冷却器およびガードチューブを備えた２５０ｍｌ容の一つ口ＲＢフラスコ内の、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（３．２ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ）の混合物に、臭化ベンジル（９．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還流した（９０℃）。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．５）によりモニタリングした。完了したところで、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣に水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これにｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）を加えて生成物を得た。
【０４６２】
得られた生成物の量：  ５．１ｇ
収率：                ８３．６％
性質：                固体
色：                  無色
【０４６３】
工程６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
【化５４】
2008537751.tif 000063
【０４６４】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                                          量
１．      １−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル
−フェニル）−エタノン                                        ７ｇ  
２．      ヒポ臭化ナトリウム                              水１００ｍｌ中１３ｇ
３．      ジオキサン                                                １００ｍｌ
【０４６５】
手順：
ガードチューブを備えた５００ｍｌ容の一つ口ＲＢフラスコ内の、ジオキサン（１００ｍｌ）中、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（７ｇ）の混合物を１０℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム［水（１００ｍｌ）中１３ｇ］を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．５）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）を加え、０℃まで冷却した。この反応混合物をＨＣｌ（〜１０ｍｌ）でｐＨ〜２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０４６６】
得られた生成物の量：  ３．４ｇ
収率：                ４８．３％
性質：                固体
色：                  無色
【０４６７】
Ｃ．イソインドリン中間体の合成
製法Ｃ１
４，７−ジフルオロイソインドリンの合成
【化５５】
2008537751.tif 000064
【０４６８】
四塩化炭素（５０ｍｌ）中、１，４−ジフルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（４．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（水中７５重量％、１２０ｍｇ）の混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、この混合物を濾過し、固体を四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去し、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（９．０ｇ、１００％）を淡黄色の液体として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６（２Ｈ，ｄｄ），４．７８（４Ｈ，ｓ）．
【０４６９】
激しく攪拌した、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１．２ｇ、鉱油中６０重量％、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、４−トルエンスルホンアミド（２．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間、１１０℃で１時間攪拌した後、６０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（４．２８ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を６０℃で１時間、その後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと１Ｍ塩酸とで分液した。有機層を分離し、５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルですすぎ、濾過し、固体を減圧下で吸引乾燥させ、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．４６ｇ、５６％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８２（２Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ），４．６６（４Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．
【０４７０】
水（２０ｍｌ）およびプロピオン酸（４ｍｌ）中、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、フェノール（２．３６ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素の混合物を攪拌し、還流下で６時間維持した。室温まで冷却したところで、水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、４，７−ジフルオロイソインドリン（５８６ｍｇ、５０％）を褐色油状物として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０６（２Ｈ，ｄｄ），４．１２（４Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５６．
【０４７１】
製法Ｃ２
５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミドの合成
【化５６】
2008537751.tif 000065
【０４７２】
メタノール（１００ｍｌ）中、ジメチル４−メトキシフタレート（３６．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍｌ）中水酸化カリウム（２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この混合物を、５Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下で一晩吸引乾燥させ、４−メトキシフタル酸（３１．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．
【０４７３】
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、−メトキシフタル酸（３０．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（４０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．
【０４７４】
無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびホルムアミド（１７５ｍｌ）の混合物を攪拌し、２１０℃で５時間維持し、その後、一晩室温まで冷却した。この固体物質を濾別し、水（１００ｍｌ）、５０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
【０４７５】
０℃の無水テトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の攪拌溶液を、テトラヒドロフラン（１Ｍ、３４０ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）中ボランの溶液で滴下処理し、得られた混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。この混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）、その後、５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨ１２以上に塩基性化し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、４７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
【０４７６】
４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ）中、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、５５．９７ｍｍｏｌ）を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミド（１１．３２ｇ、９３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（２Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．
【０４７７】
製法Ｃ３
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化５７】
2008537751.tif 000066
【０４７８】
３，４−ジメチルクロロベンゼン（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｇ，１４２．２ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１４７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０ｍｌの四塩化炭素中で１８時間還流した。冷却した後、不溶性物質を濾別し、少量の四塩化炭素で洗浄した。濾液をと洗液を合わせ、減圧下で濃縮し、主成分として２０ｇの１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを淡黄色油状物生成物として得た。
【０４７９】
８０ｍｌの無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で激しく攪拌しながら１時間かけてＤＭＦ３０ｍｌ中、パラ−トルエンスルホンアミド（５．６ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた、添加後、この混合物を室温で１時間攪拌し、さらに１時間９０℃で加熱した。この混合物に６０℃の無水ＤＭＦ２０ｍｌ中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾取した。この沈殿を１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２．８ｇの５−クロロ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡黄色固体として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８
【０４８０】
４８％臭化水素酸８ｍｌとプロピオン酸１．４ｍｌの混合物に、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−クロロイソインドリン１．０ｇおよびフェノール１．０ｇを加えた後、この混合物を還流下で６時間加熱した。得られた反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。この抽出物を濃縮し、粗生成物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで希釈し、１５分間攪拌した後、ＨＣｌを蒸発させ、その後、トルエンとともに３回再蒸発させ、０．３ｇの５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩を黒色固体として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５３−１５
【０４８１】
製法Ｃ４
５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化５８】
2008537751.tif 000067
【０４８２】
四塩化炭素（４０ｍｌ）中、１−クロロ−２−メトキシ−４，５−ジメチル−ベンゼン（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾去し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液を蒸発させ、主成分として１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンを油状生成物として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９
【０４８３】
アセトン／水（１０ｍｌ：１２．５ｍｌ）中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン（理論的に仮定、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１１０ｍｌ）中、４−メトキシベンジルアミン（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で２時間攪拌し、真空濃縮した。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を褐色のガムとして得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４
【０４８４】
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（６００ｍｇ）およびアニソール（０．３ｍｌ）の溶液をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１８０℃（５０Ｗ）で４０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。この粗物質をＤＣＭと水とで分液し、水層をＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２５６ｍｇ）を緑色結晶として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １８４
【０４８５】
製法Ｃ５
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミントリフルオロアセテートの合成
【化５９】
2008537751.tif 000068
【０４８６】
四塩化炭素（１５０ｍｌ）中、４−ニトロ−ｏ−キシレン（１５．１ｇ；０．１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６ｇ；０．２ｍｏｌ）、次いで、過酸化ベンゾイル（１ｇ）で処理し、その後、還流下で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、３２ｇの粗１，２−ビス−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼンを可動性の油状物として得た。この粗生成物をベンゼン（２００ｍｌ）に溶解させた後、ベンゼン（１００ｍｌ）中、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２７．８５ｍｌ）の溶液で３０分かけて滴下処理し、その後、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた水相を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．（１：３〜１．２〜１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、１０．１５ｇの２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（４Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．
【０４８７】
ＴＦＡ（１８ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１３ｇ）をアニソール（６ｍｌ）で処理した後、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１２０℃（３０ワット）で２０分間加熱した（回分方式で６回行った）。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、９．８ｇの５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ）．
【０４８８】
メタノール（７５ｍｌ）中、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩（９．８ｇ）および１０％パラジウム／炭素（１ｇ）の混合物を室温、常圧下で１６時間水素化した。この反応物をセライト（商標）で濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、８．７６ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン一トリフルオロ酢酸塩を暗褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．
【０４８９】
製法Ｃ６
５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートの合成
【化６０】
2008537751.tif 000069
【０４９０】
出発材料として３，４−ジメチル安息香酸メチルを用い、製法Ｃ５に記載のものと同様にして工程１および２を行った。
【０４９１】
４：１：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（４．６５ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６６０ｍｇ；１．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。さらに１７０ｍｇの塩基を加え、攪拌を７時間続けた。この反応物を蒸発させた後、ＭｅＯＨ／トルエンとともに再蒸発させた（２回）。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、粗２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸リチウム塩（１．５ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８２０μｌ；２当量）、ＥＤＡＣ（１．１ｇ；１．２当量）およびＨＯＢｔ（７６０ｍｇ；１．２当量）の混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１．１ｇの［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを赤色／褐色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３０−７．１８（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（４Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．
【０４９２】
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０５ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、その後、室温で一晩攪拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応を急冷した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３４０ｍｇの２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡褐色のガムを得た。
【０４９３】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（３４０ｍｇ）およびアニソール（３５０μｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１３０℃で１時間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、４２２ｍｇの５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートを褐色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．４５（４Ｈ，ｓ），４．４５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．００（４Ｈ，ｍ）．
【０４９４】
製法Ｃ７
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラートトリフルオロアセテートの合成
【化６１】
2008537751.tif 000070
【０４９５】
ＴＦＡ１ｍｌ中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（２１５ｍｇ）およびアニソール（２００μｌ）の溶液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１４０℃で３０分間加熱した。この反応物を水とＤＣＭとで分液し、水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（２回）、１０５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０４９６】
製法Ｃ８
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化６２】
2008537751.tif 000071
【０４９７】
無水３−ヒドロキシフタル酸（５４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．４３ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．１９（３Ｈ，ｍ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２８２．
【０４９８】
製法Ｃ９
４−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソインドール−Ｌ３−ジオン
【化６３】
2008537751.tif 000072
【０４９９】
無水３−ヒドロキシフタル酸（１．２４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．１４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（１．７３ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．００（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋３１４．
【０５００】
製法Ｃ１０
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン
【化６４】
2008537751.tif 000073
【０５０１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、触媒量のヨウ化カリウムを加えた。さらに１７時間後、この混合物を６０℃まで温めた。３時間後、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を６０℃でさらに２０時間維持した。この混合物を真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取り、炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１４９ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７１（１Ｈ，ｔ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．３４（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７４（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【０５０２】
製法Ｃ１１
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化６５】
2008537751.tif 000074
【０５０３】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（２３６ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７３（１Ｈ，ｔ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．４０（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【０５０４】
製法Ｃ１２
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化６６】
2008537751.tif 000075
【０５０５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得、これをメタノール／石油、次いで、酢酸エチル／クロロホルム／石油から再結晶させ、標題化合物（２９８ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７２（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｑｎ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０５０６】
製法Ｃ１３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化６７】
2008537751.tif 000076
【０５０７】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。この混合物を室温で４時間、６０℃で１時間、その後、室温でさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することで急冷した。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加え、その後、この混合物を室温で１５分間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＳＣＸカートリッジに吸着させ、５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した後、メタノール／ジクロロメタン中１０％の１Ｍアンモニアで溶離し、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），６．９９−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．６７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．
【０５０８】
製法Ｃ１４
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化６８】
2008537751.tif 000077
【０５０９】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。室温で７．５時間後、さらなる水素化リチウムアルミニウム溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．４ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）を滴下することで急冷した。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物（１９２ｍｇ、１０３％）を褐色油状物として得、これをさらなる精製をせずに進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），６．８２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．９２（４Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【０５１０】
製法Ｃ１５
２−（２．４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化６９】
2008537751.tif 000078
【０５１１】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し、室温で２１時間維持した。この混合物を７５℃で１時間加熱した後、氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することで急冷した。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中５％のメタノールで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（２３３ｍｇ、８３％）を赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【０５１２】
製法Ｃ１６
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化７０】
2008537751.tif 000079
【０５１３】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をα−クロロエチルクロロホルメート（０．１ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間後、メタノール（５ｍｌ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を緑がかった黒色の固体として得、これをさらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．３６（１Ｈ，ｔ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．
【０５１４】
製法Ｃ１７
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化７１】
2008537751.tif 000080
【０５１５】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮し、標題化合物を紫色の油状物として得た（２４０ｍｇ、残留ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４２（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４７−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．
【０５１６】
製法Ｃ１８
４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化７２】
2008537751.tif 000081
【０５１７】
トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解させ、真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（３４８ｍｇ、ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４０（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．１４−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．
【０５１８】
製法Ｃ１９
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセテートの合成
【化７３】
2008537751.tif 000082
【０５１９】
５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に製造（製法Ｃ５に記載）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）．
【０５２０】
製法Ｃ２０
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化７４】
2008537751.tif 000083
【０５２１】
ホルムアミド（７５ｍｌ）中、無水４−ブロモフタル酸（２５ｇ）の混合物を２００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させ、２０．８５ｇの薄芥子色の固体を得た。
【０５２２】
０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、４−ブロモフタルイミド（２０．８５ｇ；９２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２８０ｍｌの１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体を滴下した後、還流下で一晩加熱した。この反応物を０℃まで冷却した後、メタノール（１００ｍｌ）、次いで２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で注意深く処理し、その後、還流下で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、有機相を蒸発させた。水性相を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。水相を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、６．９９ｇの５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを暗褐色のガム質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），４．０５（４Ｈ，ｓ）．
【０５２３】
製法Ｃ２１
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートの合成
【化７５】
2008537751.tif 000084
【０５２４】
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（製法Ｃ６工程２の生成物）を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に脱保護し（製法Ｃ５に記載）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（４Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．
【０５２５】
Ｄ．ベンジル化レゾルシノール中間体の合成
製法Ｄ１
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−メタノンの合成
【化７６】
2008537751.tif 000085
【０５２６】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）および５−ヒドロキシイソインドリンからのＡ２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（２３．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で２時間攪拌した。さらに０．２５ｍｍｏｌの１−クロロ−２−メトキシ−エタンおよびＫ２ＣＯ３を加えた後、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、濾過した。濾液を真空下で減量した後、１００％石油エーテル〜１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの標題化合物を無色のゲルとして得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２
【０５２７】
製法Ｄ２
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１．３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化７７】
2008537751.tif 000086
【０５２８】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、０〜１００％Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゲル（９０．１ｍｇ）として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２１
【０５２９】
製法Ｄ３
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化７８】
2008537751.tif 000087
【０５３０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリドＨＣｌ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、１００％ＤＣＭ、次いで９０％ＤＭＡＷ９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色ゲルとして得た（７９ｍｇ）。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５
【０５３１】
製法Ｄ４
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドの合成
【化７９】
2008537751.tif 000088
【０５３２】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦで処理した。この反応混合物を室温で１４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この粗物質をトルエンに溶解させ、蒸発させた。粗２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドを油状物として得た（２００ｍｇ）。
【０５３３】
製法Ｄ５
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化８０】
2008537751.tif 000089
【０５３４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（５０５ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）（製法Ｂ５）、５−ニトロイソインドリン、トリフルオロアセテート（３６０ｍｇ；１当量）、ＥＤＡＣ（３００ｍｇ；１．２当量）、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ；１．２当量）およびＮＥｔ３（２７０μｌ；１．５当量）の溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌとで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：４、次いで１：２、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、４６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３。
【０５３５】
エタノール（２５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノン（４６０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１ｇ；５当量）で処理した後、還流下で一晩加熱し、その後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、３８０ｍｇの（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを得た。
【０５３６】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中、（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）エーテル（３０μｌ；１．１当量）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（１２５μｌ；３．５当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１５０℃で３０分間加熱した。さらに３０μｌのＨｕｎｉｇｓ塩基および１２５μｌのビス（２−クロロエチル）エーテルを追加し、同じ時間加熱を繰り返した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、さらなる飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：２、次いで１：１、次いで２：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３
【０５３７】
製法Ｄ６
２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の合成
【化８１】
2008537751.tif 000090
【０５３８】
メタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（３９０ｍｇ）の溶液を５０℃で４８時間加熱した後、蒸発させた。残渣を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、２５５ｍｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０
【０５３９】
実施例
上記の方法に従い、下表に示されている化合物を製造した。
【表３】
2008537751.tif 000091
2008537751.tif 000092
2008537751.tif 000093
2008537751.tif 000094
2008537751.tif 000095
2008537751.tif 000096
【０５４０】
実施例１７
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンの合成
【化８２】
2008537751.tif 000097
【０５４１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．４５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（製法Ｃ３）の溶液を室温で１６時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相を水で３回洗浄した後、真空下で蒸発させ、０．５ｇの２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２
【０５４２】
窒素下、０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌し、室温まで温め、さらに３時間攪拌した。反応を氷で急冷し、ＤＣＭと水とで分液した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた後、８０％Ｐ．Ｅ．：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１ｇの（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．
【０５４３】
実施例１８
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−Ｌ３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩の合成
【化８３】
2008537751.tif 000098
【０５４４】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中、｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６）（１ｇ）の溶液を、ＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ）中、ＨＣｌの飽和溶液で処理した後、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、エタノールとともに再蒸発させた（３回）。標題化合物をクリーム色の泡沫として単離した（８４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｔｔ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【０５４５】
実施例１９
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化８４】
2008537751.tif 000099
【０５４６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（５２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。２５分後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．５ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、標題化合物を灰色の固体として得た（３２８ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４５（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２／３３４．
【０５４７】
実施例２０
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
２０Ａ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化８５】
2008537751.tif 000100
【０５４８】
一般法Ａ２に従い、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸（１．０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により精製し、標題化合物を結晶性固体として得た（５０１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．３０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４／５１６．
【０５４９】
２０Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化８６】
2008537751.tif 000101
【０５５０】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（４９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（６４９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を真空下（０．０４ミリバール）で６時間乾燥させた。このフラスコを窒素でフラッシュし、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、この混合物を１５０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により部分精製した。最も純粋な画分をメタノールから再結晶させ、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４．
【０５５１】
２０Ｃ．（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化８７】
2008537751.tif 000102
【０５５２】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（３４ｍｇ）上で４時間水素化した。さらなる触媒（３１ｍｇ）を追加し、さらに１．５時間水素化を続けた。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離した後、濾液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７９（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．
【０５５３】
実施例２１
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン
【化８８】
2008537751.tif 000103
【０５５４】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、触媒）の溶液を氷中で冷却した後、塩化オキサリル（１１２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、その後、トルエンと共沸した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．２６ｍｍｏｌ、前記工程（ベンジル化手順Ｃ１６）から定量的収量と仮定）のおよびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、ブライン、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黒色の残渣を得た。これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、２０〜３３％）により部分精製し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０５５５】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（１２ｍｇ）上で３時間水素化した。さらなる触媒（１２ｍｇ）を追加し、水素化をさらに７時間続けた。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、二段階で１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２５（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８３（Ｈ２Ｏと重複，ｂｒ．ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３９−３．２８（ＭｅＯＨと重複，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．
【０５５６】
実施例２２
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル１−メタノン
【化８９】
2008537751.tif 000104
【０５５７】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、触媒）の溶液を氷中で冷却した後、塩化オキサリル（１１２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、その後、トルエンと共沸した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（０．４８ｍｍｏｌ、前記工程（Ｃ１７）から定量的と仮定）およびトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配、５〜１０％、次いで１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により部分精製し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０５５８】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）上で２２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性法）により精製した。これにより標題化合物のギ酸塩を白色固体として得た（９ｍｇ、二工程５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）８．５２（０．７Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．８６（２Ｈ，ｍ（６．９０（１Ｈ，ｄ）を含む）），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ      ６．９０（１Ｈ，ｄ）），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２９−３．５（３Ｈ，ｍ（３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ）を含む）），２．８１−２．５１（６Ｈ，ｂｒ．ｄ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【０５５９】
実施例２３
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン
【化９０】
2008537751.tif 000105
【０５６０】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液をブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．５６ｍｍｏｌ、前記工程（Ｃ１８）から定量的収量と仮定）の溶液を加えた。４時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをＳＣＸカラムに吸着させた。これを１０％メタノール／ＤＣＭで洗浄した後、生成物を２５％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）で溶離し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０５６１】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（４５ｍｇ）上で４時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、二段階で６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．６０−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０５６２】
実施例２４〜４７
上記の方法に従い、実施例２４〜４７を製造した。
【０５６３】
【表４】
2008537751.tif 000106
2008537751.tif 000107
2008537751.tif 000108
2008537751.tif 000109
2008537751.tif 000110
2008537751.tif 000111
2008537751.tif 000112
2008537751.tif 000113
2008537751.tif 000114
2008537751.tif 000115
2008537751.tif 000116
【０５６４】
実施例４８
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化９１】
2008537751.tif 000117
【０５６５】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、［５−（３−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例５７）（２５０ｍｇ、０．７０２ミリモル）の懸濁液に、アセトン（６２μｌ、０．８４２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４２ミリモル）および酢酸（４８μｌ、０．８４２ミリモル）を加えた後、６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物にさらにアセトン（５２μｌ、０．７０２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．７０２ミリモル）および酢酸（４０μｌ、０．７０２ミリモル）を追加し、６０℃で２時間加熱した。次に、この反応混合物を濾過し、母液をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４：２５Ｍ、流速２５ｍｌ／分、勾配ＤＣＭ中２０％〜１００％ＤＭＡＷ  ９０）により精製し、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを淡褐色の粘稠な油状物として得た（１４０ｍｇ、５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；６．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；４．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；４．００（２Ｈ，ｔ）；３．１０（１Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｔ）；２．８０（１Ｈ，ｍ）；１．１５（６Ｈ，ｄ）；１．００（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【０５６６】
実施例４９
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドの合成
【化９２】
2008537751.tif 000118
【０５６７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、［５−（３−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０６ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ミリモル）、モルホリン−４−イル−酢酸（３７ｍｇ、０．２５５ミリモル）およびトリエチルアミン（４３μｌ、０．３０６ミリモル）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物にさらにＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０４ミリモル）、モルホリン−４−イル−酢酸（１２ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびトリエチルアミン（１４μｌ、０．１００ミリモル）を追加し、周囲温度でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４：２５Ｓ、流速２５ｍｌ／分、勾配ＤＣＭ中２０％のＤＭＡＷ  ９０〜１００％ＤＭＡＷ  ９０］、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドを無色の粘稠な油状物として得た（４０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）；６．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｔ）；３．７３（４Ｈ，ｍ）；３．６３（２Ｈ，ｔ）；３．２０（１Ｈ，ｍ）；３．１８（２Ｈ，ｓ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；１．２５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．
【０５６８】
実施例５０
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化９３】
2008537751.tif 000119
【０５６９】
５０Ａ：５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．２６ｇ；６．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ；１．１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）の混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインとで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６９５ｍｇの５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．６３−４．５１（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０５７０】
５０Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２９ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．６９ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。この反応物を５０分間攪拌した後、１−メチル−４−ピペリドン（２１２μｌ；１．２当量）を加え、−７８℃でさらに６０分間攪拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応を急冷した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、０％〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭの勾配溶離により精製し、１１１ｍｇの５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０５７１】
５０Ｃ．４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オールの合成
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（１．５ｍｌ）で処理した後、還流下で４時間加熱し、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩を褐色のガムとして得た。
【０５７２】
５０Ｄ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１４５ｍｇ；１．２当量）の溶液をＥＤＣ（８０ｍｇ；１．３当量）およびＨＯＡｔ（６６ｍｇ；１．５当量）で処理した後、室温で３０分間攪拌した。次に、この溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１１２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μｌ；２当量）の混合物に加え、その後、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、０％〜５％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭの勾配溶離により精製し、１０４ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを黄色ガラスとして得た。
【０５７３】
５０Ｅ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル１−メタノンの合成
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（方法Ａ５に記載のとおり）の水素化により、７２ｍｇの標題化合物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．７８（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．
【０５７４】
実施例５１
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの合成
【化９４】
2008537751.tif 000120
【０５７５】
５１Ａ．（２．４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２．８５ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．５ｇ；１当量）、ＥＤＣ（１．７５ｇ；１．２当量）およびＨＯＢｔ（１．２５ｇ；１．２当量）の溶液を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１：４〜１：３〜１：２  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いて精製し、２．４５ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを淡褐色固体として得た。
【０５７６】
５１Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン
トルエン（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（８０ｍｇ；１．２当量）の溶液を（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６ｍｇ；５ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデン）パラジウム（０）（１０ｍｇ；２．５ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ；１．４当量）で処理した後、ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ、１０５ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンを酢酸塩として得た。
【０５７７】
５１Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１．３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン酢酸塩の溶液を１０％パラジウム／炭素（含水）で処理し、室温、常圧下で一晩水素化した後、濾過し、蒸発させた。粗化合物をＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０−６０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡで処理した後、蒸発させ、メタノールとともに再蒸発させ、高真空下、６０℃で一晩乾燥させた。（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩をクリーム色の固体として単離した（６２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４０−１２．００（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），９．７５−９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．７０−４．５５（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．
【０５７８】
実施例５２
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化９５】
2008537751.tif 000121
【０５７９】
５２Ａ．４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トルエン／水／エタノール（１ｍｌ：１ｍｌ：４ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンカルボンキシレート（２１０ｍｇ、１．２５当量）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、６当量）の混合物をＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１３５℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１：３、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、８５ｍｇの４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７３６
【０５８０】
５２Ｂ．（２．４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａ５に記載のとおり）を水素化した後、ＢＯＣ脱保護を行い（実施例７０に記載のとおり）、ＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｓ）および飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃからの蒸発の後に１０ｍｇの標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），５．０３（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．
【０５８１】
実施例５３
２，４−ジヒドロキシ−Ｓ−イソプロピル−フェニル）［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、およびジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化９６】
2008537751.tif 000122
【０５８２】
５３Ａ．５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステルの合成
アセトン（３５５ｍｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２４．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化メチル（３９．９ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）で処理した後、還流下で一晩加熱した。この塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製し、５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た（２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．９８（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５／２７７．
【０５８３】
５３Ｂ．−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＴＨＦ（１９５ｍｌ）中、カリウムイソプロピリデントリフルオロボレート（４．８７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（７．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）に、水（３９ｍｌ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．６ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で３日間加熱した後、水を加えることで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると橙色の固体が残った。この生成物を再びＥｔＯＡｃに取り、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し、５−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た（６．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６８（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），５．１０−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．０６（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．
【０５８４】
５３Ｃ．５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）中、５−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、Ｈ２雰囲気下で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃとともに振盪した。触媒をＧＦ／Ａ濾紙で濾過したところ、わずかな微粉末が通過した。この濾液をシリカの小バッドに通し、蒸発乾固し、無色の固体を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：石油の勾配溶離）により精製し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た（５．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．
【０５８５】
５３Ｄ
５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸の合成
ＴＨＦ（４６ｍｌ）および水（４６ｍｌ）中、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩温めた。この反応物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸を淡桃色の固体として得た（４．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．１８（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．
【０５８６】
【化９７】
2008537751.tif 000123
【０５８７】
５３Ｅ．（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）メタノンの合成
Ｎ２下、無水ＤＭＦ（３３ｍｌ）中、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ安息香酸（２．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．９７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）を加えることでこの反応物を急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。この生成物を、勾配溶離（エーテル／石油）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−メタノンをベージュ色の固体として得た（３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６０−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４／４０６．
【０５８８】
５３Ｆ．５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）中、（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）メタノン（２．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、および２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（１．２ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）に、水（２５ｍｌ）中、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。この反応物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩加熱した。この反応物を、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）ことで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶離（エーテル：石油）により精製し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを黄色油状物として得た（１．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．４７−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．
【０５８９】
５３Ｇ．（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＤＣＭ（２２ｍｌ）中、（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（０．８０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、０℃でｍＣＰＢＡ（０．６１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を再びＮａＯＨで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、粗（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを非常に薄い黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８
【０５９０】
【化９８】
2008537751.tif 000124
【０５９１】
５３Ｈ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（化合物１２１Ｈ−ｉ）および（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（化合物１２１Ｈ−ｉｉ）の合成
Ｎ２下、（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（〜１２０ｍｇ、粗物質）をＥｔＯＨ中ジメチルアミン（２０ｍｌ、〜３３％、５．６Ｍ）に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：５）によりある程度精製して不純な物質を得、これをさらなる精製をせずに用いた。［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンおよび［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（〜１００ｍｇ）の混合物に、ＤＣＭ（５ｍｌ）、次いで三臭化ホウ素（３当量）を加えた。この反応物を完了するまで室温で攪拌した。反応物を氷で急冷し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固すると黄色残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、２つのレゾルシノール異性体を得た。
【０５９２】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、（化合物１２１Ｈ−ｉ）１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．９８−４．８７（４Ｈ，ｍ），４．０３−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．４０（６Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
【０５９３】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、（化合物１２１Ｈ−ｉｉ）１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．８８（５Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４２（６Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
【０５９４】
実施例５４
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩の合成
【化９９】
2008537751.tif 000125
【０５９５】
５４Ａ．４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（製法Ｄ６）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣピペラジン（０．１１７ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として８０％ＥｔＯＡｃ−Ｐ．Ｅ．）により精製し、０．５ｇの４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ６８８
【０５９６】
５４Ｂ．（２．４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩の合成
方法Ａ５と同様の水素化を行い、（０．２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［粗物質として使用］をＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理し、周囲温度で３時間攪拌し、反応物をエーテルで希釈そ、固体を濾過し、０．１９ｇの（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．５０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２−３．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３５−３．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６−３．１５（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０５９７】
実施例５５
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１００】
2008537751.tif 000126
【０５９８】
５５Ａ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（製法Ｄ６）（１．７６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、蒸発させ、１．８４ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ５６３
【０５９９】
５５Ｂ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、さらにＬｉＡｌＨ４（０．０５ｍｌ）を追加した後、３０分間攪拌した。この反応物を飽和ＫＨＳＯ４溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．２ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ５０４
【０６００】
５５Ｃ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル１−メタノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド（０．３１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルピペラジン（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で５時間攪拌した。この反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．３２ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８８
【０６０１】
５５Ｄ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
さらにＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［９．１］中、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を加えること以外は、方法Ａ５を用いて水素化を行った。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取ＨＰＬＣにより精製し、２１ｍｇの（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３７−７．２３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．９４−４．８７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．２７−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．３９（８Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．
【０６０２】
実施例５６
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノンの合成
５６Ａ．４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩の合成
【化１０１】
2008537751.tif 000127
【０６０３】
水（３００ｍｌ）中、３−メトキシフタル酸ジメチル（６９．４５ｇ、０．３１ｍｏｌ）［J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1989, 391に従って製造］の懸濁液を水酸化カリウム（４３．７ｇ、０．７８ｍｏｌ）で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、反応過程で遊離したメタノールを真空下で除去し、５Ｍ塩酸を加えることでこの混合物をｐＨ２以下に酸性化し、真空下で穏やかに蒸発させて結晶化を促進した。固体物質を濾別し、小さな氷で冷却した水で洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、３−メトキシフタル酸（５１．０ｇ、８４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．
【０６０４】
無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、３−メトキシフタル酸（５１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物に無水酢酸（７０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、得られた固体物質を真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、無水３−メトキシフタル酸（４５．９ｇ、９９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．
【０６０５】
無水３−メトキシフタル酸（２４．０ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、２１０℃で５時間維持した後、一晩室温まで冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、固体物質を減圧下で濾別した。この粗生成物を５０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、３−メトキシフタルイミド（８．９５ｇ、３７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．
【０６０６】
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、３−メトキシフタルイミド（８．９５ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、テトラヒドロフラン中ボランの溶液（１Ｍ、１５０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）で滴下処理し、得られた混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。この混合物を０℃まで冷却し、メタノール（６０ｍｌ）、次いで５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨ１２以上に塩基性化し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固し、４−メトキシイソインドリン（４．４４ｇ、５９％）を緑色油状物として得、これをさらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１８（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
【０６０７】
４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍｌ）中、４−メトキシイソインドリン（４．４ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩（５．０ｇ、７８％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｔ）．［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．
【０６０８】
５６Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１０２】
2008537751.tif 000128
【０６０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（８．１ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩（４．９１ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で処理した。この混合物を濾過し、固体材料を水で十分洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１０．２５ｇ、９６％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（アミド回転理性体の混合物      ）９．６８および９．６０（１Ｈ，２ｘ  ｂｒｓ），７．４５−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．２０−７．００（３Ｈ，ｍ），６．８２および６．７２（１Ｈ，２ｘｄ），６．６８（１Ｈ，ｍ），５．２３および５．２２（２Ｈ，２ｘｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），４．７７および６．６７（２Ｈ，２ｘｓ），４．５３および４．４４（２Ｈ，２ｘｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．
【０６１０】
５６Ｃ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＤＭＦ中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１．６６ｇ；２．５当量）および炭酸セシウム（８．３ｇ；６．２５当量）の混合物を９０℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗物質を、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いて精製し、１．８ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを淡黄色のガムとして得た。ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１９
【０６１１】
５６Ｄ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノンの合成
【化１０３】
2008537751.tif 000129
【０６１２】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（方法Ａ５に記載のとおり）の水素化の後、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、温アセトンでトリチュレーションを行い、８９０ｍｇの標題化合物（塩酸塩）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５０−３．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８−３．０２（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０６１３】
実施例５７〜７４
上記の方法に従い、以下の化合物を製造した。
【０６１４】
【表５】
2008537751.tif 000130
2008537751.tif 000131
2008537751.tif 000132
2008537751.tif 000133
2008537751.tif 000134
2008537751.tif 000135
2008537751.tif 000136
2008537751.tif 000137
2008537751.tif 000138
2008537751.tif 000139
2008537751.tif 000140
【０６１５】
実施例７５
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
７５Ａ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2008537751.tif 000141
【０６１６】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエンから蒸発させることにより共沸乾燥させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを窒素でパージした。トルエン（２５ｍｌ）、次いでＮ−メチルピペラジン（１．３３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をエーテルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、１％〜３％勾配）により精製した。これにより標題化合物を褐色固体として得た（１．４５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．１７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．
【０６１７】
７５Ｂ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩
【化１０５】
2008537751.tif 000142
【０６１８】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。真空濃縮により標題化合物を定量的収量で得、これをそのままカップリング反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．００（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．３７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．７８（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．
【０６１９】
７５Ｃ．（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１０６】
2008537751.tif 000143
【０６２０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、この活性化酸の溶液を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩(dhihydrochloride)（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その後、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水とで分液した（３回）。各抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、合わせて濃縮した。不溶性物質がいくらか残ったので、これを１Ｎ塩酸およびメタノールに溶解させた後、有機抽出物と合わせた。固体水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、この混合物を一晩放置した。１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整し、得られた沈殿を濾別し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。これを、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することでその塩酸塩に変換し、真空濃縮し、エーテルでトリチュレーションを行い、褐色固体を得た（９１ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．７２−４．６１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８．
【０６２１】
実施例７６
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジ−ヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
７６Ａ．（２．４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１０７】
2008537751.tif 000144
【０６２２】
反応溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、方法Ａ４に従い、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（製法Ｂ９）と５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（製法Ｃ２０）のカップリングを行い、標題化合物（８．３４ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０６２３】
７６Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１０８】
2008537751.tif 000145
【０６２４】
Ｎ２雰囲気下、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（８．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（２．１６ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に無水トルエン（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃とし、この温度で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、セライトプラグで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を真空下で減量し、残渣を、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＡＷ  １２０（１：０〜０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９．３９ｇ）を赤色のガムとして得た。
【０６２５】
７６Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル（−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル１−メタノン
【化１０９】
2008537751.tif 000146
【０６２６】
メタノール（２００ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（８．６１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を水素雰囲気（〜１ａｔｍ）下、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、紫色の油状物を得た。この残渣を、溶離剤ＤＭＡＷ  １２０を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をその酢酸塩として得た。
【０６２７】
この塩をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に取り、この溶液にＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、生じた固体を濾取し、真空乾燥させ、標題化合物をその塩酸塩（２．６４ｇ）として白色固体として得た。
【０６２８】
実施例７７
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１１０】
2008537751.tif 000147
【０６２９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、この活性化酸の溶液を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩(dhihydrochloride）（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合に加え、その後、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水とで分液した（３回）。各抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、合わせて濃縮した。不溶性物質がいくらか残ったので、これを１Ｎ塩酸およびメタノールに溶解させた後、有機抽出物と合わせた。固体水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、この混合物を一晩放置した。１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整し、得られた沈殿を濾別した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。これを、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することによりその塩酸塩に変換し、真空濃縮し、エーテルでトリチュレーションを行い、褐色固体を得た（９１ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．７２−４．６１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８．
【０６３０】
実施例７８
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの別法合成
７８Ａ．５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１１１】
2008537751.tif 000148
【０６３１】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．６４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリチル（２．３０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、および水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗物質を、１％トリエチルアミン／１０％酢酸エチル／石油で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを赤色がかった褐色の固体として得た（３．１０ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９１−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５７（６Ｈ，ｄ），７．４５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．１４（９Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：Ｐｈ３Ｃ＋２４３．
【０６３２】
７８Ｂ．１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オール
【化１１２】
2008537751.tif 000149
【０６３３】
窒素下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２．０３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、１０分後、１−メチル−４−ピペリドンを滴下した。さらに１時間後、冷却浴を外し、重炭酸ナトリウム溶液で反応物を急冷した。この混合物酢酸エチルで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、０％〜５％で勾配溶離）により精製し、１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オールを桃色の泡沫として得た（１．２５ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５６（６Ｈ，ｄｄ），７．２８（６Ｈ，ｔ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１５（３Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．５３（２Ｈ，ｔｄ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｔｄ），１．７０（２Ｈ，ｄ）．［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．
【０６３４】
７８Ｃ．４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩
【化１１３】
2008537751.tif 000150
【０６３５】
１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（１．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸（５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素下に置いた後、８０分間加熱還流した。冷却後、この混合物を真空濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を濃縮乾固し、標題化合物を定量的収量の黒色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｄ）．
【０６３６】
７８Ｄ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１１４】
2008537751.tif 000151
【０６３７】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（５９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。３５分後、この溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を３時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水（２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に調整）およびブラインの混合物で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、２％〜１０％で勾配溶離）により精製し、標題化合物を褐色泡沫として得た（１．６２ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．５１−７．１４（１４Ｈ，ｍ），６．８５（０．５Ｈ，ｓ），６．８４（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔｄ），２．５４（１Ｈ，ｔｄ），２．３６（１．５Ｈ，ｓ），２．３４（１．５Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（５Ｈ，ｍ（２．０９（３Ｈ，ｓ）を含む）），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．
【０６３８】
７８Ｅ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１１５】
2008537751.tif 000152
【０６３９】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（実施例５０Ｆ）（１．６２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、遊離水素条件下、Ｈキューブ水素化装置を用い、１０％パラジウム／炭素上、５０℃で水素化した。濃縮し、標題化合物（１．１４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。なお、ＮＭＲおよび質量分析のデータは実施例５０Ｅに示した。
【０６４０】
実施例７９
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
７９Ａ．７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩
【化１１６】
2008537751.tif 000153
【０６４１】
製法Ｃ２の方法を用い、５−メトキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（Tam and Coles, Synthesis 1988, 383に従って製造）を５−メトキシ−３−メチル−フタル酸へ加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２０９．
【０６４２】
５−メトキシ−３−メチル−フタル酸を無水５−メトキシ−３−メチル−フタル酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．３３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
【０６４３】
無水５−メトキシ−３−メチル−フタル酸を用いて６−メトキシ−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
【０６４４】
製法Ｃ２の方法に従って６−メトキシ−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオンを還元し、６−メトキシ−４−メチル−イソインドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．６４（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６４．
【０６４５】
６−メトキシ−４−メチル−イソインドールを脱メチル化し、標題化合物をその臭化水素酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
【０６４６】
７９Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１１７】
2008537751.tif 000154
【０６４７】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。２０分後、７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩（１５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３．５時間後、この混合物を真空濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エチルで処理した。水相を取り出し、ブラインを加え、標題化合物を濾取し、灰色固体を得た（１６８ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３０（０．４７Ｈ，ｓ），９．２４（０．５３Ｈ，ｓ），７．４８−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．０９（０．４７Ｈ，ｓ），７．０８（０．５３Ｈ，ｓ），６．９９（０．４７Ｈ，ｓ），６．９８（０．５３Ｈ，ｓ），６．５６（０．４７Ｈ，ｓ），６．５０（０．５３Ｈ，ｓ），６．４８（０．４７Ｈ，ｓ），６．４４（０．５３Ｈ，ｓ），５．２４（０．４７Ｈ，ｓ），５．２２（０．５３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．０７（２Ｈ，ｍ），４．７０（０．４７Ｈ，ｓ），４．６１（０．５３Ｈ，ｓ），４．４６（０．４７Ｈ，ｓ），４．３６（０．５３Ｈ，ｓ），２．１７（１．４１Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．９９（１．５９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．
【０６４８】
７９Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル１−メタノン
【化１１８】
2008537751.tif 000155
【０６４９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１７時間、次いで９０℃で６時間加熱した。さらなる炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を６０℃で７２時間維持し、最後にさらに２４時間９０℃で維持した。この混合物を真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とで分液した。有機相をブラインで洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性法）により精製し、標題化合物をギ酸塩として得た（３７ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）８．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１７（０．５Ｈ，ｓ），７．１６（０．５Ｈ，ｓ），  ６．８５（０．５Ｈ，ｓ），６．８４（０．５Ｈ，ｓ），６．８１（０．５Ｈ，ｓ），６．７７（０．５Ｈ，ｓ），６．７４（０．５Ｈ，ｓ），６．６２（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．１４（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｔ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．２７（１．５Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０７（１．５Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．
【０６５０】
７９Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１１９】
2008537751.tif 000156
【０６５１】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、遊離水素条件下、Ｈキューブ水素化装置を用い、１０％パラジウム／炭素上、５０℃、メタノール中で水素化した。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（９ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．１８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８５（        ＣＨ２），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．３９（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【０６５２】
生物活性
実施例８０
等温滴定熱量測定法
本発明の化合物の、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と結合する能力は、等温滴定熱量測定法を用いて決定することができる。
【０６５３】
等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）は、ＶＰ−ＩＴＣ滴定熱量計(Microcal Inc., Northampton, MA, USA)を用いて行った。ヒトＨｓｐ９０α  Ｎ末端ドメインのクローニング、発現および精製は、発表されている方法(Jez, J.M. et al, Chem Biol. 2003 Apr;10(4):361-8)に従って行った。ヒトＨｓｐ９０α  Ｎ末端ドメインおよび化合物の溶液は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭｍｇＣｌ２、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４を含むバッファーで調製した。溶液は全て、滴定を行う前に濾過し、脱気した。リガンドの各注入から生じるエンタルピーの変化は、熱量シグナルの積分によって得た。データはＯｒｉｇｉｎ  ７．０(Microcal Software Inc., Northampton, MA)を用いて解析した。希釈液の熱を個々の各滴定の最終の注入を用いて評価し、データの当てはめの前に差し引いた。広範な親和性にわたって化合物解離定数（Ｋｄ）を得るために、種々のＩＴＣ試験形式を用いた。結合の弱い化合物には、低ｃ値ＩＴＣ法を用いた(Turnbull W.B. & Daranas A.H. J. Am. Chem. Soc. 2003 Dec 3;125(48):14859-66)、この場合、タンパク質は熱量測定セル中に１０〜２０μＭに存在し、化合物濃度は注入シリンジ中１〜２０ｍＭであった。この種の試験では、化学量論パラメーター（Ｎ）はデー淡ポリペプチド当てはめとして１に設定した。Ｋｄについては、２０〜０．００４μＭで、結合部位濃度をＫｄ（ｃ値）で割ったものが５〜１０００の間となるように試験を構成した。これらの試験の大部分では、熱量測定セル中のタンパク質濃度は４〜１００μＭの範囲であり、注入シリンジ中のリガンド濃度は５０〜１５００μＭの範囲であった。まれではあるが化合物の溶解度が限られている場合には、化合物溶液を熱量測定セルに入れ、ｃ値を５〜１０００の間に維持しつつ、注射シリンジからのタンパク質で滴定した。競合的ＩＴＣ試験を用い、Sigurskjold B.W. Anal Biochem. 2000 Jan 15; 277(2):260-6に記載の方法に従い、より弱い結合競合物の存在下で滴定を行うことにより、Ｋｄ＜４ｎＭを評価した。
【０６５４】
実施例５、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４および７５の化合物を試験したところ、１マイクロモル未満のＫｄ値を有することが分かった。
【０６５５】
実施例５、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４および７５の化合物は、０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有し、これらの化合物の大部分が０．０１未満マイクロモル未満のＫｄ値を有する。
【０６５６】
実施例８１
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、ヒト結腸癌細胞系統ＨＣＴ１１６などのいくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定することができる。細胞増殖の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は全てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手することができる。
【０６５７】
実施例５、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４および７５の化合物を試験したところ、ＨＣＴ１１６細胞系統に対して１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０６５８】
医薬製剤
実施例８２
（ｉ）錠剤処方物
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０６５９】
（ｉｉ）カプセル剤処方物
カプセル剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０６６０】
（ｉｉｉ）注射処方物Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１．５重量％となるように溶解させることにより作製することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０６６１】
（ｉｖ）注射処方物ＩＩ
注射用非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌ容のバイアルまたはアンプルに充填することにより作製される。
【０６６２】
（ｖ）注射処方物ＩＩＩ
注射または注入による静脈送達用処方物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６６３】
（ｖｉ）注射処方物ＩＶ
注射または注入による静脈送達用処方物は、式の化合物（例えば、塩の形態）を、バッファーを含む水（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６６４】
（ｖｉｉ）皮下注射処方物
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を、濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより作製される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０６６５】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥処方物
式（Ｉ）の調剤したアリコートを５０ｍｌ容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、その後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【０６６６】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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