(57)【要約】  本発明は、ヒト疾病の治療のためのクリポウェリン及びその合成誘導体、特に、ヒト及び動物における癌又はその他の増殖性疾患の治療に使用される医薬を製造するための使用に関する。本発明は、さらに、新規クリポウェリン誘導体及びその作製方法に関する。体及びその作製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの疾病を治療するための式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2008546726.tif 000034
（式中、
Ｒは、水素又は基−ＯＲ１を表し、
Ｒ’は、水素又はヒドロキシルを表し、
Ａは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ２）を表し、
Ｂは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ３）を表し、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ１は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１、−ＣＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＮＨＲ４−１若しくは−ＣＯＮＲ４−１Ｒ５−１の１つを表し、
Ｒ２は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＲ４−２、−ＣＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＮＨＲ４−２若しくは−ＣＯＮＲ４−２Ｒ５−２の１つを表し、並びに
Ｒ３は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＲ４−３、−ＣＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＮＨＲ４−３若しくは−ＣＯＮＲ４−３Ｒ５−３の１つを表し、
（Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、場合によってハロゲン置換されたアルキル又は場合によって置換されたアリールを表す。）
又は
Ｒ１及びＲ３は、両者で、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたアルキレンを表し、
Ｙ＝Ｘは、基
【化２】
2008546726.tif 000035
を表し、
（Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ホルミル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルオキシスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたアリールオキシ、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキルオキシ、場合によって置換されたヘタリール、場合によって置換されたヘタリールオキシ、場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキル若しくは場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキルオキシを表し、
又は
Ｒ６及びＲ７は、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表し、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−２−アルキルを表し、
又は
Ｒ８及びＲ９は、結合している窒素原子と一緒の基として、１つ若しくはそれ以上の複素原子によって場合によって分断された、場合によって置換された５員、６員若しくは７員環を形成する。）、及び
【化３】
2008546726.tif 000036
は、基
【化４】
2008546726.tif 000037
も表し得る。）
【請求項２】
Ｒが、基−ＯＲ１を表し、
Ｒ’が、水素を表し、
Ａが、カルボニルを表し、
Ｂが、基−ＣＨ（ＯＲ３）を表し、
Ｑが、酸素を表し、
Ｒ１が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１若しくは−ＣＯＮＨＲ４−１の１つを表し、
Ｒ２が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−２若しくは−ＣＯＮＨＲ４−２の１つを表し、
Ｒ３が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−３若しくは−ＣＯＮＨＲ４−３の１つを表し、
（Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、場合によってフッ素若しくは塩素置換されたＣ１−８アルキル又は場合によってフッ素、塩素、ニトロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ置換されたフェニルを表す。）
又は
Ｒ１及びＲ３が、両者で、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたＣ１−３アルキレンを表し、
Ｙ＝Ｘが、基
【化５】
2008546726.tif 000038
を表し、
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、イソヘキサフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−  ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、特にベンジル若しくはフェネチル、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、特にフェニルメトキシ若しくはフェニルエトキシ、場合によって置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル若しくはフリル、場合によって置換された、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ若しくはピラジニルオキシ、場合によって置換された、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル若しくはチアゾリルメチル、場合によって置換された、ピリジルメトキシ、ピリミジルメトキシ若しくはピラジニルメトキシを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、Ｃ１−４−アルキル、特にメチル、エチル若しくはイソプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、特にシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ若しくはシクロヘキソキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルコキシ、特にシクロプロピルメトキシ若しくはシクロプロピルエトキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ホルミル、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ、Ｃ１−２−アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ若しくはジフル���ロメトキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、特にメチルスルホニル、Ｃ１−４−ハロアルキルチオ、特にトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホキシル、特にトリフルオロメチルスルホキシル、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、特にメチルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、特にメチルカルボニル若しくはエチルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、特にシクロプロピルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニルからなる群から得られる基によって、場合によって置換され得、
又は
基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表し、
Ｒ８及びＲ９が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、ベンジル又はフェネチルを表し、
Ｒ８及びＲ９が、結合している窒素原子と一緒の基として、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、Ｎ−（Ｎ’−メチル）ピペリジノ又は（Ｇ−６）から（Ｇ−１３）
【化６】
2008546726.tif 000039
2008546726.tif 000040
（Ｚ１は、酸素、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｚ２は、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを表し、
ｎ及びｍは、互いに独立に、０又は１を表す。）
からなる群から得られる基を表す、
ことを特徴とする、ヒトの疾病を治療するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、及び１つ又はそれ以上の、医薬として許容される担体又は希釈剤とを含むヒト医薬。
【請求項４】
ヒト又は動物中の癌又はその他の増殖性疾患の治療用医薬を調製するための、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物。
【化７】
2008546726.tif 000041
（Ｒは、水素又は基−ＯＲ１を表し、
Ｒ’は、水素又はヒドロキシルを表し、
Ａは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ２）を表し、
Ｂは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ３）を表し、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ１は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１、−ＣＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＮＨＲ４−１若しくは−ＣＯＮＲ４−１Ｒ５−１の１つを表し、
Ｒ２は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＲ４−２、−ＣＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＮＨＲ４−２若しくは−ＣＯＮＲ４−２Ｒ５−２の１つを表し、並びに
Ｒ３は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＲ４−３、−ＣＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＮＨＲ４−３若しくは−ＣＯＮＲ４−３Ｒ５−３の１つを表し、
（Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、場合によってハロゲン置換されたアルキル又は場合によって置換されたアリールを表す。）
又は
Ｒ１及びＲ３は、両者で、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたアルキレンを表し、
Ｙ＝Ｘは、基
【化８】
2008546726.tif 000042
を表し、
（Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ホルミル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルオキシスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたアリールオキシ、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキルオキシ、場合によって置換されたヘタリール、場合によって置換されたヘタリールオキシ、場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキル若しくは場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキルオキシを表し、
又は
Ｒ６及びＲ７は、基−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表し、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−２−アルキルを表し、
又は
Ｒ８及びＲ９は、結合している窒素原子と一緒の基として、１つ若しくはそれ以上の複素原子によって場合によって分断された、場合によって置換された５員、６員若しくは７員環を形成する。）、及び
【化９】
2008546726.tif 000043
は、基
【化１０】
2008546726.tif 000044
も表し得る。）
【請求項６】
Ｒが、基−ＯＲ１を表し、
Ｒ’が、水素を表し、
Ａが、カルボニルを表し、
Ｂが、基−ＣＨ（ＯＲ３）−を表し、
Ｑが、酸素を表し、
Ｒ１が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１若しくは−ＣＯＮＨＲ４−１の１つを表し、
Ｒ２が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−２若しくは−ＣＯＮＨＲ４−２の１つを表し、
Ｒ３が、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−３若しくは−ＣＯＮＨＲ４−３の１つを表し、
（Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、場合によってフッ素若しくは塩素置換されたＣ１−８アルキル又は場合によってフッ素、塩素、ニトロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ置換されたフェニルを表す。）
Ｒ１及びＲ３が、両者で、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたＣ１−３アルキレンを表し、
Ｙ＝Ｘが、基
【化１１】
2008546726.tif 000045
を表し、
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、イソヘキサフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、特にベンジル若しくはフェネチル、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、特にフェニルメトキシ若しくはフェニルエトキシ、場合によって置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル若しくはフリル、場合によって置換された、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ若しくはピラジニルオキシ、場合によって置換された、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル若しくはチアゾリルメチル、場合によって置換された、ピリジルメトキシ、ピリミジルメトキシ若しくはピラジニルメトキシを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、Ｃ１−４−アルキル、特にメチル、エチル若しくはイソプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、特にシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ若しくはシクロヘキソキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルコキシ、特にシクロプロピルメトキシ若しくはシクロプロピルエトキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ホルミル、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ、Ｃ１−２−アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、特にメチルスルホニル、Ｃ１−４−ハロアルキルチオ、特にトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホキシル、特にトリフルオロメチルスルホキシル、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、特にメチルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、特にメチルカルボニル若しくはエチルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、特にシクロプロピルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニルからなる群から得られる基によって、場合によって置換され得、
又は
基−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表し、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、ベンジル又はフェネチルを表し、
Ｒ８及びＲ９が、結合している窒素原子と一緒の基として、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、Ｎ−（Ｎ’−メチル）ピペリジノ又は（Ｇ−６）から（Ｇ−１３）
【化１２】
2008546726.tif 000046
（Ｚ１は、酸素、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｚ２は、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを表し、
ｎ及びｍは、互いに独立に、０又は１を表す。）
からなる群から得られる基を表す、
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
2008546726.tif 000047
（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
を、第一の反応工程において、適宜希釈剤の存在下で、及び適宜酸性反応補助剤の存在下で及び適宜水を除去しながら、３−ブテン−１−アミンと反応させて、一般式（ＩＩＩ）
【化１４】
2008546726.tif 000048
（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
の対応する化合物を得、
並びに、これらの化合物は、次いで、第二の反応工程において、適宜原位置で、及び適宜希釈剤の存在下で、及び適宜水素添加剤の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物
【化１５】
2008546726.tif 000049
（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
へ転化され、
並びに、これらの化合物を、次いで、第三の反応工程において、適宜希釈剤の存在下で、及び適宜塩基性反応補助剤の存在下で、一般式（Ｖ）の化合物
【化１６】
2008546726.tif 000050
（ＬＧは、適宜原位置で生成される、離核性脱離基であり、並びに
Ｂ、Ｒ及びＱは、上記定義のとおりである。）
と反応させ、
適宜希釈剤の存在下で、及び適宜塩基性反応補助剤の存在下で、一般式（ＶＩ）の化合物
【化１７】
2008546726.tif 000051
（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
を得、
並びに、これらの化合物は、第四の反応工程において、メタセシス反応の反応条件下で、適宜適切な触媒の存在下で、及び適宜希釈剤の存在下で、一般式（ＶＩＩ）の化合物
【化１８】
2008546726.tif 000052
（Ｈａｌは、ハロゲンを表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
へ転化され、
並びに、これらの化合物は、次いで、第五の反応工程において、Ｈｅｃｋ反応の反応条件下で、適宜適切な貴金属塩の存在下で、及び適宜適切な触媒の存在下で、及び適宜希釈剤の存在下で、一般式（Ｉａ）の化合物へ転化され、及び／又は
ｂ）一般式（Ｉａ）の化合物
【化１９】
2008546726.tif 000053
（Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
を、第一の反応工程において、Ｃ＝Ｃ二重結合の酸化によって、適宜希釈剤の存在下で、一般式（Ｉ）
【化２０】
2008546726.tif 000054
（Ｒ’は、ヒドロキシルを表し、
Ａは、ＣＨ−ＯＨを表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
の化合物へ転化し、
並びに、これらの化合物を、次いで、第二の反応工程において、希釈剤の存在下で、ＣＨ−ＯＨ基Ａの酸化によって、
Ｒ’がヒドロキシルを表し、並びに
Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹが、上記定義のとおりである、一般式（Ｉ）の化合物へと転化し、
並びに、これらの化合物を、次いで、第三の反応工程において、ランタノイド金属の適切な塩、特にヨウ化サマリウム（ＩＩ）の存在下で、適宜希釈剤の存在下で、Ｒ’が水素を表し、並びにＡ、Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹが上記定義のとおりである一般式（Ｉ）の化合物へ転化すること、
特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２１】
2008546726.tif 000055
（Ａ、Ｂ，Ｒ，Ｒ’、Ｑ、Ｘ及びＹは、請求項５又は６に定義されているとおりである。）
の化合物を調製する方法。
【請求項８】
Ｈａｌが臭素を表すことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｑが酸素を表すことを特徴とする、請求項７又は８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの疾病を治療するためのクリポウェリン及びその合成誘導体に関し、並びに、特に、ヒト及び動物中の癌又はその他の増殖性疾患を治療するための医薬を調製するためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、新規クリポウェリン誘導体及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クリポウェリン及びその半合成誘導体及び動物有害生物を駆除するためのこれらの使用が、ＷＯ９７／３４９１０に記載されている。さらに、クリポウェリン骨格（アグリコン）を与える全合成が最近記載された（Ｍｏｏｎ，Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７，１０３１−１０３４，２００５；  Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７，１０３１−１０３４，２００５；  Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０，１０５３８−１０５５１，２００５）。
【０００３】
これらの化合物がチュブリンと相互作用し、微小管を安定化させることがここに見出された。
【０００４】
微小管は、構造の制御、代謝及び細胞の分裂において中心的な役割を果たしている。細胞内において、チュブリンは、紡錘糸を形成する微小管中で重合される。紡錘糸がその目的を果たすと、微小管は脱重合化される。新生物細胞中の微小管の重合又は脱重合を妨害し、これによりこれらの細胞の増殖を阻害する活性化合物は、現在利用可能な最も効果的な化学療法抗癌剤である（Ｊｏｒｄａｎ，Ｍ．Ａ．  ｕｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  ４，２５３−２６５，２００４）。これらの最も知られた例は、ディスコデルモライド及びエポチロン（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１０，２１２０−２１５３，１９９８）及びパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、第一に、ヒトの疾病を治療するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０００６】
【化２２】
2008546726.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒは、水素又は基−ＯＲ１を表し、
Ｒ’は、水素又はヒドロキシルを表し、
Ａは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ２）を表し、
Ｂは、メチレン、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ（ＯＲ３）を表し、
Ｑは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ１は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１、−ＣＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＮＨＲ４−１若しくは−ＣＯＮＲ４−１Ｒ５−１の１つを表し、
Ｒ２は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＲ４−２、−ＣＯ２Ｒ４−２、−ＣＯＮＨＲ４−２若しくは−ＣＯＮＲ４−２Ｒ５−２の１つを表し、並びに
Ｒ３は、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換されたグリコシル基又は基−ＳＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＲ４−３、−ＣＯ２Ｒ４−３、−ＣＯＮＨＲ４−３若しくは−ＣＯＮＲ４−３Ｒ５−３の１つを表し、
（Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、場合によってハロゲン置換されたアルキル又は場合によって置換されたアリールを表す。）
又は
Ｒ１及びＲ３は、両者で、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたアルキレンを表し、
Ｙ＝Ｘは、基
【０００８】
【化２３】
2008546726.tif 000003
を表し、
（Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ホルミル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルオキシスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキル、場合によって置換されたアリールオキシ、場合によって置換されたアリール−Ｃ１−４−アルキルオキシ、場合によって置換されたヘタリール、場合によって置換されたヘタリールオキシ、場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキル若しくは場合によって置換されたヘタリール−Ｃ１−４−アルキルオキシを表し、
Ｒ６及びＲ７は、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表し、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル若しくはフェニル−Ｃ１−２−アルキルを表し、
又は
Ｒ８及びＲ９は、結合している窒素原子と一緒の基として、例えば、酸素、硫黄及び窒素からなる群から得られる１つ若しくはそれ以上の複素原子によって場合によって分断された、場合によって置換された５員、６員若しくは７員環を形成する。）、並びに
【０００９】
【化２４】
2008546726.tif 000004
は、基
【００１０】
【化２５】
2008546726.tif 000005
も表し得る。）
【００１１】
本発明の化合物中のグリコシル基は、その中の１つ又はそれ以上のヒドロキシル基が、場合によって、アシル、アルキル又はアラルキル基によって置換され得る単糖又は二糖基、特に単糖である。単糖は、その中のアミノ基が、アシル基によって、場合によって置換され得るアミノ糖でもあり得る。
【００１２】
適宜、式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）及び（Ｉ−Ｄ）
【００１３】
【化２６】
2008546726.tif 000006
の立体異性体として、異なる立体異性体形態の混合物として存在し得る。
【００１４】
本発明は、ヒトの疾病を治療するための式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物−クリポウェリンＩ（例えば、Ｖｅｌｔｅｎ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９，１７３７−１７４０，１９９８の文献では、クリポウェリンＡとしても知られる。）及びクリポウェリンＩＩ（前記文献では、クリポウェリンＢとしても知られる。）
【００１５】
【化２７】
2008546726.tif 000007
にも関する。
【００１６】
ある種の基に対する好ましい、特に好ましい、及び極めて特に好ましい意味が、以下に記載されている。
【００１７】
Ｒは、好ましくは、基−ＯＲ１を表す。
【００１８】
Ｒ’は、好ましくは、水素を表す。
【００１９】
Ａは、好ましくは、カルボニルを表す。
【００２０】
Ｂは、好ましくは、基−ＣＨ（ＯＲ３）−を表す。
【００２１】
Ｑは、好ましくは、酸素を表す。
【００２２】
Ｒ１は、好ましくは、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＳＯ２Ｒ４−１、−ＣＯＲ４−１若しくは−ＣＯＮＨＲ４−１の１つを表す。
【００２３】
Ｒ２は、好ましくは、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−２若しくは−ＣＯＮＨＲ４−２の１つを表す。
【００２４】
Ｒ３は、好ましくは、水素、２−テトラヒドロピラニル、場合によって置換された単糖基又は基−ＣＯＲ４−３若しくは−ＣＯＮＨＲ４−３の１つを表す。
【００２５】
Ｒ４−１、Ｒ４−２、Ｒ４−３、Ｒ５−１、Ｒ５−２及びＲ５−３は、互いに独立に、好ましくは、場合によってフッ素若しくは塩素置換されたＣ１−８アルキル又は場合によってフッ素、塩素、ニトロ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ置換されたフェニルを表す。
【００２６】
Ｒ１及びＲ３は、両者で、好ましくは、カルボニル、チオカルボニルを表し、若しくは場合によってメチル置換されたＣ１−３アルキレンを表すことができる。
【００２７】
Ｙ＝Ｘは、好ましくは、基
【００２８】
【化２８】
2008546726.tif 000008
を表す。
【００２９】
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、イソヘキサフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、特にベンジル若しくはフェネチル、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、特にフェニルメトキシ若しくはフェニルエトキシ、場合によって置換された、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル若しくはフリル、場合によって置換された、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ若しくはピラジニルオキシ、場合によって置換された、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル若しくはチアゾリルメチル、場合によって置換された、ピリジルメトキシ、ピリミジルメトキシ若しくはピラジニルメトキシを表し、これらは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、Ｃ１−４−アルキル、特にメチル、エチル若しくはイソプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、特にシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ若しくはシクロヘキソキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルコキシ、特にシクロプロピルメトキシ若しくはシクロプロピルエトキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ホルミル、Ｃ１−４−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ、Ｃ１−２−アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ、Ｃ１−４−ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、特にメチルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、特にメチルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、特にメチルスルホニル、Ｃ１−４−ハロアルキルチオ、特にトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホキシル、特にトリフルオロメチルスルホキシル、Ｃ１−４−ハロアルキルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、特にメチルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、特にＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、特にメチルカルボニル若しくはエチルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、特にシクロプロピルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニルからなる群から得られる基によって、場合によって置換され得、
又は
基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−を表す。
【００３０】
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、ベンジル又はフェネチルを表す。
【００３１】
Ｒ８及びＲ９は、結合している窒素原子と一緒の基として、好ましくは、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、Ｎ−（Ｎ’−メチル）ピペリジノ又は（Ｇ−６）から（Ｇ−１３）からなる群から得られる基を表す。
【００３２】
【化２９】
2008546726.tif 000009
（Ｚ１は、酸素、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｚ２は、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、メチレン又はＮ−Ｒ１０を表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
ｎ及びｍは、互いに独立に、０又は１を表す。）
【００３３】
Ｒ１は、特に好ましくは、場合によって置換された単糖基を表す。
【００３４】
好ましい単糖基は、例えば、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル若しくはマンノピラノシルなどのピラノシル基、グルコフラノシル、リボフラノシル若しくはアラビノフラノシルなどのフラノシル基又は、例えば、α−グルコシド若しくはβ−グルコシド様式の何れかで、アグリコンに結合された、２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル又は２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基などのアミノ糖基である。これらの基において、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基は、アシル、アルキル又はアラルキル基によって、場合によって置換され得る。本発明において単糖基に対して好ましいアシル置換基は、例えば、アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル又はｐ−メトキシベンゾイルである。単糖基の好ましいアルキル置換基は、メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの、炭素原子の低い数を有するものである。単糖基の好ましいアラルキル置換基は、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基である。
【００３５】
特に好ましい単糖基は、例えば、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル若しくはマンノピラノシルなどのヘキソピラノシル基、又は、例えば、α−グルコシド若しくはβ−グルコシド様式の何れかで、アグリコンに結合された、２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル又は２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基などのアミノ糖基である。
【００３６】
極めて特に好ましい単糖基は、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、マンノピラノシル、又は、α−グルコシド若しくはβ−グルコシド様式の何れかで、アグリコンに結合された、２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル若しくは２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基である。これらの基において、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基は、場合によって、アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はｐ−メトキシベンジルによって置換され得る。
【００３７】
Ｒ３は、特に好ましくは、水素を表す。
【００３８】
Ｒ４−１、Ｒ４−２及びＲ４−３は、互いに独立に、特に好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチル又は場合によって、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ置換されたフェニルを表す。
【００３９】
Ｒ１及びＲ３は、特に好ましくは、両者で、カルボニル、チオカルボニル又は基−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−の１つも表し得る。
【００４０】
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピルを表し、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
【００４１】
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、特に好ましくは、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル又はベンジルを表す。
【００４２】
Ｒ８及びＲ９は、結合している窒素原子と一緒の基として、特に好ましくは、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ又はＮ−（Ｎ’−メチル）ピペリジノを表す。
【００４３】
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立に、極めて特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニルを表し、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
【００４４】
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、極めて特に好ましくは、メチル、メトキシカルボニル又はシクロプロピルカルボニルを表す。
【００４５】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式（Ｉ−Ａ−１）及び（Ｉ−Ｂ−１）
【００４６】
【化３０】
2008546726.tif 000010
の立体異性体である。
【００４７】
式（Ｉ）の極めて特に好ましい化合物は、式（Ｉ−Ａ−１）
【００４８】
【化３１】
2008546726.tif 000011
の立体異性体である。
【００４９】
上記の一般的な又は好ましい基の定義又は例示は、最終産物並びに対応する出発材料及び中間体の両方に適用される。これらの基の定義は、所望に応じて、互いに組み合わせることもできる。すなわち、各好ましい範囲の間での組み合わせを含む。
【００５０】
本発明において好ましいのは、好ましいとして上記されている意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明において特に好ましいのは、特に好ましいとして上記されている意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明において極めて特に好ましいのは、極めて特に好ましいとして上記されている意味の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００５４】
【化３２】
2008546726.tif 000012
【００５５】
（Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’Ｑ、Ｘ及びＹは、Ｒ６及びＲ７が基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表さないことを除いて、上記定義のとおりである。）
の新規化合物にも関する。
【００５６】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、酸付加塩の形態でも存在することが可能である。塩形成のために使用することが可能な酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、アジピン酸、ステアリン酸、酒石酸、オレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸などの有機酸である。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物の適切な塩としては、慣用の無毒の塩、すなわち、様々な塩基との塩及び付加された酸との塩を挙げることができる。アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム又はセシウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩などの、無機塩基との塩、有機塩基との、及び有機アミンとの塩、例えば、トリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ピコリニウム、エタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ジヒドロ硫酸塩、トリヒドロリン酸塩、有機カルボン酸又は有機スルホ酸との塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩、塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸との塩、例えば、アルギナート、アスパルタート又はグルタマートが好ましい。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適宜、同像（ｌｉｋｅ  ｉｍａｇｅ）及び鏡像（鏡像異性体）である、又は同像及び鏡像でない（ジアステレオマー）の何れかである立体異性体形態で存在し得る。本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマーの両方並びにこれらのそれぞれの混合物を提供する。ジアステレオマーのようなラセミ形態は、公知の様式で、立体異性的に均一な成分に分割することが可能である。適宜、異性体は、それ自体公知の方法によって、互いに転化させ得る。本発明は、純粋な異性体及び異性体混合物の両方に関する。
【００５９】
本発明は、さらに、
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物
【００６０】
【化３３】
2008546726.tif 000013
【００６１】
（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
を、第一の反応工程において、適宜希釈剤の存在下で、及び適宜酸性反応補助剤の存在下で及び適宜水を除去しながら、３−ブテン−１−アミンと反応させて、一般式（ＩＩＩ）
【００６２】
【化３４】
2008546726.tif 000014
（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
の対応する化合物を得、
並びに、これらの化合物は、次いで、第二の反応工程において、適宜原位置で、及び適宜希釈剤の存在下で、及び適宜水素添加剤の存在下で、一般式（ＩＶ）の化合物
【００６３】
【化３５】
2008546726.tif 000015
（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、並びに
Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
へ転化され、
並びに、これらの化合物を、次いで、第三の反応工程において、適宜希釈剤の存在下で、及び適宜塩基性反応補助剤の存在下で、一般式（Ｖ）の化合物
【００６４】
【化３６】
2008546726.tif 000016
（ＬＧは、適宜原位置で生成される、離核性脱離基であり、並びに
Ｂ、Ｒ及びＱは、上記定義のとおりである（一般式（Ｖ）中のＱは、好ましくは酸素を表す。）。）
と反応させ、
適宜希釈剤の存在下で、及び適宜塩基性反応補助剤の存在下で、一般式（ＶＩ）の化合物
【００６５】
【化３７】
2008546726.tif 000017
（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである（一般式（ＶＩ）中のＱは、好ましくは酸素を表す。）。）
を得、
並びに、これらの化合物は、第四の反応工程において、メタセシス反応の反応条件下で、適宜適切な触媒の存在下で、及び適宜希釈剤の存在下で、一般式（ＶＩＩ）の化合物
【００６６】
【化３８】
2008546726.tif 000018
（Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである（一般式（ＶＩＩ）中のＱは、好ましくは酸素を表す。）。）
へ転化され、
並びに、これらの化合物は、次いで、第五の反応工程において、Ｈｅｃｋ反応の反応条件下で、適宜適切な貴金属塩の存在下で、及び適宜適切な触媒の存在下で、及び適宜希釈剤の存在下で、一般式（Ｉａ）の化合物へ転化され、及び／又は
ｂ）一般式（Ｉａ）の化合物
【００６７】
【化３９】
2008546726.tif 000019
（Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
を、第一の反応工程において、Ｃ＝Ｃ二重結合の酸化によって、適宜希釈剤の存在下で、一般式（Ｉ）
【００６８】
【化４０】
2008546726.tif 000020
（Ｒ’は、ヒドロキシルを表し、
Ａは、ＣＨ−ＯＨを表し、並びに
Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹは、上記定義のとおりである。）
の化合物へ転化し、
並びに、これらの化合物を、次いで、第二の反応工程において、希釈剤の存在下で、ＣＨ−ＯＨ基Ａの酸化によって、
Ｒ’がヒドロキシルを表し、並びに
Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹが、上記定義のとおりである、一般式（Ｉ）の化合物へと転化し、
並びに、これらの化合物を、次いで、第三の反応工程において、ランタノイド金属の適切な塩、特にヨウ化サマリウム（ＩＩ）の存在下で、適宜希釈剤の存在下で、
Ｒ’が水素を表し、並びに
Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｑ、Ｘ及びＹが上記定義のとおりである一般式（Ｉ）の化合物へ転化する、一般式（Ｉ）
【００６９】
【化４１】
2008546726.tif 000021
（Ａ、Ｂ，Ｒ，Ｒ’、Ｑ、Ｘ及びＹは、上で定義されているとおりであるが、但し、Ｒ６及びＲ７は、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表さない。）
の新規化合物を調製する方法に関する。
【００７０】
一般式（Ｉａ）の新規化合物を調製するために、例えば、１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート（ＦＥＰ）の存在下で、式（ＩＩ）の化合物として２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド、３−ブテン−１−アミン及び、一般式（Ｖ）の化合物として例えば（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸が使用される場合には、５つの反応工程からなる調製方法ａ）は、以下の反応スキームＩによって表すことが可能である。
【００７１】
【化４２】
2008546726.tif 000022
【００７２】
調製方法ａ）は、Ｅｎｄｅｒｓら（Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０，１０５３８−１０５５１，２００５）によって最近公表されたクリポウェリン骨格の全合成に基づいている。
【００７３】
驚くべきことに、及び本発明によれば、上記調製方法によるクリポウェリン骨格の調製は、これまで非公知であった一般式（Ｉ）の新規化合物に対する入手方法を与え、従って、天然に存在するクリポウェリンＡ及びＢの公知の置換基パターン（Ｘ−Ｙ＝−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）に限定されないことが見出された。
【００７４】
式（ＩＩ）は、本発明の方法（ａ）を実施するための出発材料として必要される化合物の一般的な定義を与える。
【００７５】
この式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、好ましくは、好ましい置換基として一般式（Ｉ）の本発明の新規化合物の記述に関して、既に挙げられた基を表す。
【００７６】
一般式（ＩＩ）の化合物の幾つかは、市販の化合物、例えば、場合によって４−置換、５−置換又は４，５−二置換された２−ブロモベンズアルデヒド及び窒素含有アルデヒド（例えば、３−ブロモ−４−ピリジンアルデヒド（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ）：Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２４，３２９１−３２９４，１９８３；  Ｍａｎｄａｌ，Ａ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６，６０３３−６０３６，２００５；４−ブロモ−３−ピリジンアルデヒド（Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝ＣＨ）：Ｐｈｕａｎ，Ｐ．−Ｗ．；  Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ，Ｍ．  Ｃ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １５，９４７−９８５，２００５；  Ｎｕｍａｔａ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２，３０６−３１１，１９９９、（これらは、文献により公知の方法を用いて、場合によって置換され得る。例えば、ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ｍｅｔｈｙｌａｒｅｎｅｓ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ  ＶＩＩ／  １，２１１；ｂｙ  ｔｈｅ  Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ−Ｋｏｃｈ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＶＩＩ／１，１６；ｂｙ  ｔｈｅ  Ｓｏｍｍｅｌｅｔ−Ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＶＩＩ／１，１９４；Ｃ．  Ｆｅｒｒｉ  “Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ”［Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］も参照；  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７８，ｐ．４１５及びこれらに引用されている文献を参照。））から取得することが可能である。
【００７７】
本発明の方法ａ）に対する出発材料として必要とされる別の化合物は、市販の３−ブテン−１−アミンである。
【００７８】
本発明の方法（ａ）に対する出発材料として必要とされるさらなる化合物（Ｖ）は、不飽和カルボン酸誘導体である。これらの幾つかは、例えば、５−ヘキセン酸のように市販されており、又は、これらは、例えば、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ７０，１０５３８−１０５５１，２００５；  Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５）又は３Ｓ−ヒドロキシ−５−ヘキセン酸（Ｍａｄｄｒｅ１１，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７，６００１−６００４，１９９６）のように、文献により公知の方法によって取得することが可能である。
【００７９】
Ｒが、例えば、ヒドロキシルを表し、及びＢが基ＣＨＯＨを表す一般式（Ｖ）の本発明の化合物からさらなる誘導体を調製する場合には、適切な保護基（ＳＧ）を使用することが有利である（スキームＩＩ）。置換されたメチルエーテル及びエーテル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カルボナート又はスルホナートは、例えば、ヒドロキシル基に対する保護基として知られている（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．  Ｗ．，Ｗｕｔｓ  Ｐ．  Ｇ．  Ｗ．  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−ｄｉｏｌｓ”参照）。
【００８０】
置換されたメチルエーテル型の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）、（フェニルジメチルシリル）メトキシ−メチルエーテル（ＳＮＯＭ−ＯＲ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ−ＯＲ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル（ＰＭＢＭ−ＯＲ）、ｐ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル（ＮＢＯＭ−ＯＲ）、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル（ｐ−ＡＯＭ−ＯＲ）、グアイアコルメチルエーテル（ＧＵＭ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブトオキシメチルエーテル、４−ペンチルオキシメチルエーテル（ＰＯＭ−ＯＲ）、シリルオキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ−ＯＲ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭ−ＯＲ）、メトキシメチルエーテル（ＭＭ−ＯＲ）が挙げられる。
【００８１】
【化４３】
2008546726.tif 000023
【００８２】
置換されたエチルエーテル型の保護基（ＳＧ）としては、例えば、１−エトキシエチルエーテル（ＥＥ−ＯＲ）、１−（２−クロロエトキシ）エチルエーテル（ＣＥＥ−ＯＲ）、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチルエーテル（ＳＥＥ−ＯＲ）、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル（ＭＩＰ−ＯＲ）、１−メチル−１ベンジルオキシエチルエーテル（ＭＢＥ−ＯＲ）、１−メチル−ｌベンジルオキシ−２−フルオロ−エチルエーテル（ＭＩＰ−ＯＲ）、１−メチル−１−フェノキシエチルエーテル、２，２，２−トリクロロエチルエーテル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチルエーテル（ＤＡＴＥ−ＯＲ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピルエーテル（ＨＩＰ−ＯＲ）、２−トリメチルシリルエチルエーテル、２−（ベンジルチオ）エチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテルが挙げられる。エーテル型のさらなる保護基（ＳＧ）としては、例えば、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ−ＯＲ）、３−ブロモ−テトラヒドロピラニルエーテル（３−ＢｒＴＨＰ−ＯＲ）、テトラヒドロ−チオピラニルエーテル、１−メトキシシクロヘキシルエーテル、２−及び４−ピコリルエーテル、３−メチル−２−ピコリル−Ｎ−オキシドエーテル、２−キノリニルメチルエーテル（Ｑｍ−ＯＲ）、１−ピレニルメチルエーテル、ジペンチルメチルエーテル（ＤＰＭ−ＯＲ）、ｐ−，ｐ’−ジニトロベンズヒドリルエーテル（ＤＮＢ−ＯＲ）、５−ジベンゾスベリルエーテル、トリフェニルメチルエーテル（Ｔｒ−ＯＲ）、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシ−フェニルジフェニルメチルエーテル（ＭＭＴｒＯＲ）、ジ（ｐ−メトキシ−フェニル）フェニルメチルエーテル（ＤＭＴｒ−ＯＲ）、トリ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルエーテル（ＴＭＴｒ−ＯＲ）、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチルエーテル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロ−フタルイミドフェニル）メチルエーテル（ＣＰＴｒ−ＯＲ）、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）−メチルエーテル（ＴＢＴｒ−ＯＲ）、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）］トリチルエーテル（ＩＤＴｒ−ＯＲ）、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチルエーテル（ＩＥＴｒ−ＯＲ）、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチルエーテル（Ｂｍｐｍ−ＯＲ）、９−アンスリルエーテル、９−（９−フェニル）キサンテニルエーテル（Ｐｉｘｙｌ−ＯＲ）、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリルエーテル（トリチロンエーテル）、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル（ＭＴＨＰ−ＯＲ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル（ＣＴＭＰ−ＯＲ）、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル−エーテル（Ｆｐｍｐ−ＯＲ）、１，４−ジオキサン−２−イル−エーテル、テトラヒドロフラニルエー���ル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタンベンゾフラン−２−イル−エーテル（ＭＢＦ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、ｐ−クロロ−フェニルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテル、ｐ−ニトロフェニルエーテル、ｐ−２，４−ジニトロフェニルエーテル（ＤＮＰ−ＯＲ）、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル、ベンジルエーテル（Ｂｎ−ＯＲ）が挙げられる。置換されたベンジルエーテル型の保護基（ＳＧ）は、例えば、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＭＰＭ−ＯＲ）、３，４−ジメトキシベンジルエーテル（ＤＭＰＭ−ＯＲ）、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−アミノアシルベンジルエーテル（ＰＡＢ−ＯＲ）、ｐ−アジドベンジルエーテル（Ａｚｂ−ＯＲ）、４−アジド−３−クロロベンジルエーテル、２−トリフルオロメチルベンジルエーテル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジルエーテル（Ｍｓｉｂ−ＯＲ）が挙げられる。シリルエーテル型の保護基（ＳＧ）としては、例えば、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＯＲ）、トリエチルシリルエーテル（ＴＥＳ−ＯＲ）、トリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ−ＯＲ）、ジメチルイソプロピルシリルエーテル（ＩＰＤＭＳ−ＯＲ）、ジエチルイソプロピルシリルエーテル（ＤＥＩＰＳ−ＯＲ）、ジメチルヘキシルシリルエーテル（ＴＤＳ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ−ＯＲ）、トリベンジルシリルエーテル、トリ−ｐ−キシリルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル（ＴＰＳ−ＯＲ）、ジフェニルメチルシリルエーテル（ＤＰＭＳ−ＯＲ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテル（ＤＴＢＭＳ−ＯＲ）、トリス（トリメチルシリル）シリルエーテル（シリルエーテル）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリルエーテル（ＨＳＤＭＳ−ＯＲ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリルエーテル（ＨＳＤＩＳ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルエーテル（ＴＢＭＰＳ−ＯＲ）、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルエーテル（ＤＰＴＢＯＳ−ＯＲ）が挙げられる。エステル型の保護基（ＳＧ）としては、例えば、ホルマートエステル、ベンゾイルホルマートエステル、アセタートエステル（Ａｃ−ＯＲ）、クロロアセタートエステル、ジクロロアセタートエステル、トリクロロアセタートエステル、トリフルオロアセタートエステル（ＴＦＡ−ＯＲ）、メトキシアセタートエステル、トリフェニルメトキシアセタートエステル、フェノキシアセタートエステル、ｐ−クロロフェノキシアセタートエステル、フェニルアセタートエステル、ジフェニルアセタートエステル  （ＤＰＡ−ＯＲ）、ニコチナートエステル、３−フェニルプロピオナートエステル、４−ペントアートエステル、４−オキソペントアートエステル（レブリナート）  （Ｌｅｖ−ＯＲ）、４，４−（エチレンジチオ）−ペンタノアートエステル（ＬｅｖＳ−ＯＲ）、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメトキシフェノキシ］レブリナートエステル、ピバロアートエステル（Ｐｖ−ＯＲ）、１−アダマンタノアートエステル、クロトナートエステル、４−メトキシクロトナートエステル、安息香酸エステル（Ｂｚ−ＯＲ）、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル−安息香酸エステル（メシトアート）、４−（メチルチオメトキシ）−ブチラートエステル（ＭＴＭＢ−ＯＲ）、２−（メチルチオメトキシメチル）−安息香酸エステル（ＭＴＭＴ−ＯＲ）が挙げられる。エステル型の保護基（ＳＧ）としては、例えば、炭酸メチル、炭酸メトキシメチル、炭酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ−ＯＲ）、炭酸エチル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ−ＯＲ）、炭酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロ−エチル（ＴＣＢＯＣ−ＯＲ）、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ−ＯＲ）、炭酸２−（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ−ＯＲ）、炭酸２−（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ−ＯＲ）、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ−ＯＲ）、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル（Ａｌｌｏｃ−ＯＲ）、炭酸ｐ−ニトロフェニル、炭酸ベンジル（Ｚ−ＯＲ）、炭酸ｐ−メトキシベンジル、炭酸３，４−ジメトキシベンジル、炭酸ｏ−ニトロベンジル、炭酸ｐ−ニトロベンジル、炭酸２−ダンシルエチル（Ｄｎｓｅｏｃ−ＯＲ）、炭酸２−（４−ニトロフェニル）エチル（Ｎｐｅｏｃ−ＯＲ）、炭酸２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル（Ｄｎｐｅｏｃ）が挙げられる。サルファート型の保護基（ＳＧ）としては、例えば、アリルスルホナート（Ａｌｓ−ＯＲ）、メタンスルホナート（Ｍｓ−ＯＲ）、ベンジルスルホナート、トシラート（Ｔｓ−ＯＲ）、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホナート（Ｎｐｅｓ−ＯＲ）が挙げられる。
【００８３】
一般式（Ｉ）の上記化合物からさらなる誘導体を調製する場合には、まず、Ｒが、例えば、ヒドロキシルを表し、及びＢが基ＣＨＯＨ、適切な保護基、例えば、上記保護基の１つを表す一般式（Ｖ）の化合物を使用することが有利であり得る。ここでは、対応して互いに適合性を有するべき２つの異なる保護基ＳＧ及びＳＧ’（すなわち、これらは、選択的に、及び互いに独立に除去可能であるべきである。）を使用することが、都合がよい場合もあり得る。次いで、誘導体化、例えば、化学合成又は微生物の生物変換によるグリコシド化（スピノシン誘導体中への置換基の導入も；例えば、ＷＯ０３／０１０１５５Ａ１参照）を実施することが可能である。
【００８４】
一般に、希釈剤の存在下で本発明の調製方法ａ）を実施することが有利である。希釈剤は、反応混合物が反応全体を通じて容易に撹拌可能な状態を保つ量で有利に使用される。本発明の方法ａ）を実施するための適切な希釈剤は、全ての不活性な有機溶媒である。
【００８５】
例としては、以下のもの：ハロゲン化された炭化水素、特に、テトラエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩化された炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール;エチルプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル並びにエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドのポリエーテルなどのエーテル；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン及びテトラメチレンジアミンなどのアミン;ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、o-ニトロトルエンなどのニトロ化された炭化水素;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、m-クロロベンゾニトリルなどのニトリル、並びに
テトラヒドロチオフェンジオキシド及びジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシドなどの化合物;ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホンなどのスルホン;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン及び産業用炭化水素、例えば、例えば４０℃から２５０℃の範囲の沸点を有する成分を有する揮発油、シメン、７０℃から１９０℃の沸点範囲を有する石油留分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、キシレンなどの脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレンなどのエステル;ヘキサメチレンリン酸トリアミド、ホルムアミド、N-メチルホルムアミド、Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(１H)-ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジオン、Ν-ホルミルピペリジン、N,N’-１,4-ジホルミルピペラジンなどのアミド;アセトン、アセトフェノン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンなどのケトンを挙げることができる。
【００８６】
もちろん、本発明の方法に対して挙げられた溶媒及び希釈剤の混合物を使用することも可能である。
【００８７】
しかしながら、本発明の方法ａ）における第一の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、テトレエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩素化された炭化水素、特に、ジクロロメタンである。
【００８８】
調製方法ａ）の第一の反応工程に従う一般式（ＩＩ）の化合物の反応は、３−ブテン−１−アミンの存在下で、適宜酸性補助剤の存在下で、及び上記希釈剤の１つの中で、一般式（ＩＩ）の化合物を反応させることによって実施される。
【００８９】
反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋２００℃の間、好ましくは＋１０℃と１８０℃の間、特に好ましくは１５℃と１００℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは、例えば、水分離装置又は、例えば、分子篩などの脱水剤を用いて、水を分離し、又は除去できる反応条件下で行われる。調製方法ａ）の第一の反応工程では、分子篩４オングストロームを使用することが好ましい。
【００９０】
原則的には、反応は、大気圧下で実施することが可能である。反応は、好ましくは、大気圧下又は最大１５バールの圧力下、及び適宜、保護気体（窒素、ヘリウム又はアルゴン）の雰囲気下で行われる。
【００９１】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物は、再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である。しかしながら、あるいは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、第二の反応工程を実施するために、さらなる精製を行わずに使用することが可能である（調製例参照）。
【００９２】
調製方法ａ）の第二の反応工程に従う一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、上にさらに挙げられている希釈剤の１つの中の水素添加剤の存在下で、一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって実施される。
【００９３】
しかしながら、本発明の調製方法ａ）の第二の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、特にメタノールなどのアルコールである。
【００９４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物に水素を添加するのに適切であるのは、例えば、アルカリ金属水素化物、特に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素トリエチルリチウム（Ｌｉ［Ｅｔ３ＢＨ］）、水素化ホウ素トリｓｅｃ−ブチルリチウム（Ｌｉ［ｓｅｃ−Ｂｕ３ＢＨ］）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルキルアルミニウム、特に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は、とりわけ、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムなどの様々な水素添加剤である（Ｈ．  ｄｅ  Ｋｏｎｉｎｇ，Ｗ．  Ｎ．  Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌｕｅｍｅ  Ｅ  ２１，ｐ．１９５３及びその中に引用されている文献）。もちろん、水素添加のために、「水素化ホウ素樹脂」、例えば、「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（Ｒ）ＩＲＡ−４０６上の水素化ホウ素」を使用することも可能である（Ｓａｎｄｅ，Ａ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５，３５０１，１９８４参照）。
【００９５】
水素添加を実施するために好ましいのは、水素化アルカリ金属、特に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）及び水素化アルミニウムリチウム（ＬｉａＡｌＨ４）の使用である。
【００９６】
反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋２００℃の間、好ましくは＋１０℃と１４０℃の間、特に好ましくは１５℃と８０℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは、大気圧下又は最大１５バールの圧力下、及び適宜、保護気体（窒素、ヘリウム又はアルゴン）の雰囲気下で行われる。
【００９７】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（ＩＶ）の化合物Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イルアミンは、再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である。しかしながら、あるいは、一般式（ＩＶ）の化合物は、第三の反応工程を実施するために、さらなる精製を行わずに使用することが可能である（調製例参照）。
【００９８】
調製方法ａ）の第三の反応工程に従う一般式（ＩＶ）の化合物の反応は、カルボン酸に対するカップリング剤の存在下で、適宜塩基性補助剤の存在下で、上にさらに挙げられている希釈剤の１つの中で、一般式（ＩＶ）の化合物を、上にさらに挙げられている一般式（Ｖ）の化合物と反応させることによって実施される。
【００９９】
調製方法ａ）を実施するための適切なカップリング剤は、アミド結合を形成するのに適した全てのカップリング剤である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌｕｍｅ  １５／２；  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７６）又はＧｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７９）を参照）。以下の方法を用いることが好ましい。アルコール成分としての、ペンタクロロフェノール（Ｐｃｐ）又はペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、ＤＣＣ添加法を用いた又はｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）を用いたジシクロヘキシルカルボミジミド（ＤＣＣＩ）などのカルボジイミドとのカップリングを使用する活性化エステル法、並びに塩化ピバロイル、クロロギ酸エチル（ＥＥＤＱ）及びクロロギ酸イソブチル（ＩＩＤＱ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノホスホニウム）ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＰＯ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ））、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ（Ｒ））などのホスホニウム試薬とのカップリング、又はシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などのホスホン酸試薬、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウムテトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）、２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−ビスペンタメチレンテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＰＰｉｐＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などのウロニウム試薬、又は、例えば、１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート（ＦＥＰ）などのオニウム型の試薬を使用する混合無水物法。
【０１００】
カルボン酸に対する好ましい活性化剤は、例えば、１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート（ＦＥＰ）である（Ｌｉ，Ｐ．，Ｘｕ，Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５８，１２９−１３９，２００１参照）。
【０１０１】
しかしながら、本発明の方法ａ）における第三の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、テトレエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩素化された炭化水素、特に、ジクロロメタンである。
【０１０２】
本発明の方法を実施するための適切な塩基性反応補助剤は、アミン、特に三級アミンなどの全ての適切な酸結合剤であり、また、アルカリ金属及びアルカリ土類金属化合物である。
【０１０３】
例として挙げられるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウムの水酸化物、水素化物、酸化物及び炭酸塩であり、さらに、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン（ＭＴＢＤ）；ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、シクロヘキシルテトラブチルグアニジン（ＣｙＴＢＤ）、シクロヘキシルテトラメチルグアニジン（ＣｙＴＭＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、ペンタメチルピペリジンなどのアミジン塩基又はグアニジン塩基、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルトルイジン、N,N-ジメチル-p-アミノピリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルイミダゾール、N-メチルピラゾール、N-メチルモルホリン、N-メチルヘキサメチレンジアミン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、α-ピコリン、β-ピコリン、イソキノリン、ピリミジン、アクリジン、N,N,N’，N’-テトラメチレンジアミン、N,N,N’，N’−テトラエチレンジアミン、キノキサリン、N-プロピルジイソプロピルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N’-ジメチル-シクロヘキシルアミン、2,6-ルチジン、2,4-ルチジン又はトリエチルジアミンなどの三級アミンなどの他の塩基性化合物である。
【０１０４】
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピラゾール、Ｎ−メチルホルホリン、Ｎ−メチルヘキサメチレンジアミンなどの三級アミンを使用することが好ましい。トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。
【０１０５】
反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−４０℃と＋１５０℃の間、好ましくは−２０℃と１２０℃の間、特に好ましくは−５℃と８０℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは、大気圧下又は最大１５バールの圧力下、及び適宜、保護気体（窒素、ヘリウム又はアルゴン）の雰囲気下で行われる。
【０１０６】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（ＶＩ）の化合物、例えば、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミドは、再結晶又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である（調製例を参照）。
【０１０７】
調製方法ａ）における第四の反応工程に従う一般式（ＩＶ）の化合物の反応は、メタセシス反応の反応条件下で、適宜、適切な触媒の存在下で、及び適宜、希釈剤の存在下で、一般式（ＶＩ）の化合物、例えば、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミドを反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゾニン−４−オンを得ることによって実施される。
【０１０８】
メタセシス反応は文献公知であり、公知の触媒を用いて、この反応に適していることが公知の反応条件下で実施することが可能である（例えば、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｇｈｅ，Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５，１４６１−１４７２，２００５；  Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）  １０４，２１９９−２２３８，２００４；  Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｉ．；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）  １０４，２１２７−２１９８，２００４参照）。
【０１０９】
例として、及び好ましいものとして、ここでは、第一及び第二世代のＧｒｕｂｂｓ触媒としても知られるルテニウム触媒が使用される（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４２，４９９６−４９９９，２００３）。
【０１１０】
しかしながら、本発明の方法ａ）における第四の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、テトレクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩素化された炭化水素、特に、ジクロロメタンである。
【０１１１】
本発明の調製方法ａ）の第四の反応工程に従う一般式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、適切な触媒、例えば、第二世代のＧｒｕｂｂｓ触媒の存在下で、一般式（ＶＩＩ）の化合物を反応させることによって実施される。
【０１１２】
反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋２００℃の間、好ましくは０℃と１５０℃の間、特に好ましくは＋１０℃と１００℃の間の温度で実施される。きわめて特に好ましくは、反応は、まず、ジクロロメタンの還流温度で実施され、次いで室温で実施される。
【０１１３】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（ＶＩＩ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゾニン−４−オンは、再結晶又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である（調製例を参照）。
【０１１４】
調製方法ａ）における第五の反応工程に従う一般式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、Ｈｅｃｋ反応の反応条件下で、適宜、適切な貴金属塩の存在下で、及び適宜、適切な触媒の存在下で、及び適宜希釈剤の存在下で、一般式（ＶＩＩ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ−［４，５−ｃ］アゾニン−４−オンを反応させて、一般式（Ｉａ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］−ベンゾアゼシン−４−オンを得ることによって実施される。
【０１１５】
Ｈｅａｃｋ反応は文献公知であり、公知の触媒を用いて、本反応に適していることが知られた反応条件下で実施することが可能である（例えば、Ｄｏｕｎａｙ，Ａ．  Ｂ．；  Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．  Ｅ．，Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０３，２９４５−２９６３，２００３；  Ｌｉ，Ｃｈａｏ−Ｊｕｎ．，Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０５，３０９５−３１６５，２００５参照）。
【０１１６】
例えば、ピリジン窒素及びリン供与原子を含有するキラルＰ、Ｎリガンド（概説：Ｃｈｅｌｕｃｃｉ，Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，９４７１−９５１５，２００３；  Ａｌｏｎｓｏ，Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１，１１７７１−１１８３５，２００５；ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｂｒａｓｅ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，８８５−９３９，２００３を参照）。
【０１１７】
本発明の方法ａ）における第五の反応工程を実施するために使用される好ましいリガンドは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである。
【０１１８】
さらに、本発明の方法ａ）における第五の反応工程を実施するために、例えば、パラジウム塩、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は銀塩、例えば炭酸銀などの適切な貴金属塩が使用される。
【０１１９】
しかしながら、本発明の方法ａ）における第五の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン又はキシレン、特にトルエンなどの芳香族炭化水素である。
【０１２０】
反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋２００℃の間、好ましくは０℃と１８０℃の間、特に好ましくは＋１０℃と１５０℃の間の温度で実施される。極めて特に好ましくは、反応は、トルエンの還流温度で実施される。
【０１２１】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（Ｉａ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オンは、再結晶又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である（調製例を参照）。
【０１２２】
一般式（Ｉ）の新規化合物を調製するために、Ｃ＝Ｃ二重結合に対する適切な酸化剤の存在下で、及び希釈剤の存在下で、式（Ｉａ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オンが使用される場合には、３つの反応工程を含む調製方法ｂ）は、以下の反応スキームＩＩＩによって表すことが可能である。
【０１２３】
【化４４】
2008546726.tif 000024
【０１２４】
調製方法ｂ）は、Ｅｎｄｅｒｓら（Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０，１０５３８−１０５５１，２００５）によって最近公表されたクリポウェリン骨格の全合成に基づいている。
【０１２５】
式（Ｉａ）は、本発明の方法（ｂ）を実施するための出発材料として必要される化合物の一般的な定義を与える。
【０１２６】
この式（Ｉａ）において、Ｘ及びＹは、好ましくは、好ましい置換基として一般式（Ｉａ）の本発明の新規物質の記述に関して、既に挙げられた基を表す。
【０１２７】
一般式（Ｉａ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オンは、上にさらに記載されている、本発明の調製方法ａ）によって取得することが可能である。
【０１２８】
一般に、希釈剤の存在下で本発明の調製方法ｂ）を実施することが有利である。
【０１２９】
本発明の方法ｂ）における第一の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、アセトン、アセトフェノン、メチルエチルケトン又はメチルブチルケトン、特に、水と組み合わせたアセトンなどのケトンである。
【０１３０】
本発明の調製方法ｂ）における第一の反応工程に従う一般式（Ｉａ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オンの反応は、適切な酸化剤の存在下で、一般式（Ｉａ）の化合物を反応させることによって実施される。
【０１３１】
様々な多数の酸化剤が、アルコール基を酸化するために適していることが公知である（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；  Ｍｉｊｓ，ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ；  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８６；  Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ａｒｎｄｔ，Ｏｐｅｎ  Ｃｏｕｒｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｌａ  Ｓａｌｌｅ，ＩＬ，１９８１；  Ｔｈｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ  Ｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｅｘａｖａｌｅｎｔ  Ｃｈｒｏｍｉｕｍ；  Ｌｅｅ，Ｏｐｅｎ  Ｃｏｕｒｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｌａ  Ｓａｌｌｅ，ＩＬ，１９８０中の酸化剤を参照）。従って、酸化は、例えば、特に、過マンガン酸塩、塩素又は臭素などのハロゲン、二酸化マンガン又は四酸ルテニウムなどの金属酸化物の存在下で実施することが可能である。
【０１３２】
例えば、酸性重クロム酸塩の使用など、専ら二級アルコールを酸化するための多数の異なる酸化剤も文献に記載されている（Ｃｈｒｏｍｉｕｍ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｃａｉｎｅｌｌｉ，Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４；  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｕｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｖｏｌ．  １，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７，Ｓ．  １４２−１４７，１０５９−１０６４及びこのシリーズのさらなる巻参照）。クロム酸及び硫酸の水溶液は、Ｊｏｎｅｓ試薬として知られている。公知のとおり、３つの他のクロム（ＶＩ）試薬、例えば、ジピリジン／酸化クロム（ＶＩ）（Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｔｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３３６３，１９６８参照）、クロロクロム酸ピリジニウム（Ｃｏｒｅｙ試薬）及び重クロム酸ピリジニウムも使用される（Ｗａｒｒｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），３１，１１１３中のＪｏｎｅｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓ及びＣｏｒｅｙ試薬の比較研究のコミュニケーション参照）。酸感受性基質の場合、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）中の酸化クロム（ＶＩ）（Ｃａｒｄｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９４，１９７６）、酸化クロム（ＶＩ）／ピリジン錯体（Ｐｏｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，４２２，１９５３）又はクロム酸トリメチルシリル（Ｍｏｉｓｅｅｎｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  ２３，１６４６，１９８７）の使用も、記載されている。二級アルコールの相対的に大量を酸化するために、酢酸中の次亜塩素酸ナトリウムが挙げられている（Ｓｔｅｖｅｎｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，２０３０，１９８０；  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，３６４，１９８２参照）。適宜、酸化剤は、ポリマーに付着されて存在することも可能である（概説：ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ｙｏｕｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４０１−４２２，１９７９参照）。このように、クロム酸と過マンガン酸塩は酸化剤として使用されてきた。過マンガン酸塩、クロム酸（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１６７，１９７７；  Ｌａｎｄｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３４，１９７９）及び四酸化ルテニウム（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，１１４９，１９８７）を用いた多数の相転移反応も公知である。超音波によって誘導される酸化反応さえ実行可能であり、従って、過マンガン酸カリウムの使用が挙げられる（Ｙａｍｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，３７９，１９８３）。
【０１３３】
さらに、二級アルコールの対応する酸化用であるので、一級アルコールをアルデヒドに酸化することができる酸化剤の多くが適切である。一級アルコールに対するこのような酸化剤は、例えば、重クロム酸ピリジニウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（Ｐｒ４Ｎ＋、ＲｕＯ４−）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、Ｃｅｌｉｔｅ上の炭酸銀（Ｆｅｔｉｚｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄ．Ｓｅｉ．，Ｓｅｒ．Ｃ  ２６７，９００，１９６８）、水中のＮａ２Ｃｒ２Ｏ７（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，３５８９，１９７０）、塩化オキサリル存在下の四酢酸鉛／ピリジン、過酸化ベンゾイル／臭化ニッケル（ＩＩ）又はジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ピリジン中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物、７０％強度の酢酸中の酢酸銅（ＩＩ）、水中の塩化鉄、氷酢酸中の酸化クロム（ＶＩ）又はピリジン中の三酸化二クロムである。一級ヒドロキシル基の存在下でさえ、二級ヒドロキシル基を特異的に酸化できる試薬には、例えば、過酸化水素／モリブデン酸アンモニウム（Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｓｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２４，１３４，１９８４）、ホウ酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ３）−ＣＡＮが含まれる。他の酸化可能な基の存在下でさえ、Ｎ−ハロスクシンイミド（ハロゲン＝塩素、臭素、ヨウ素）は、ヒドロキシル基に対する酸化剤として使用することが可能である。例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／ヨウ化テトラブチルアンモニウムの組み合わせは、高収率で二級アルコールを酸化するのに適している（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９４，１９８１）。
【０１３４】
さらなる公知の酸化法には、例えば、銀又は銅触媒などの触媒の存在下での、酸化的脱水素も含まれる（Ｍ．  Ｍｕｈｌｅｒ  ｉｎ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９７）。感受性化合物、例えば、炭水化物（Ｂｅｓｓｏｎ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｔａｌ．１５２，１１６−１２２，１９９５）又はステロイド（Ａｋｉｈｉｓａ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５９，６８０−６８５，１９８６）のクラスの酸化さえ可能とする、白金／炭素又はパラジウム／炭素触媒を使用する他の穏やかな酸化法は公知である。酸化用の効率的な市販の触媒の例は、過酸化水素水溶液（３０％ｗ／ｗ）中での一級及び二級アルコールの触媒的酸化を可能とする無機ＴＳ−１触媒（酸化チタンシリカライト）である（Ｍｕｒｕｇａｗｅｌ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．  Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３６，４７７−４７９，１９９７）。
【０１３５】
本発明の方法ｂ）における第一の反応工程を実施するための好ましい酸化剤は、Ｎ−メチルモルポリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）の存在下のオスミウム化合物、特にＫ２ＯＳＯ４である。
【０１３６】
本発明の方法ｂ）における第二の反応工程を実施するための好ましい酸化剤は、塩化オキサリルの存在下でのジメチルスルホキシド、すなわち、Ｓｗｅｒｎ酸化である。
【０１３７】
第一の反応段階の反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋２００℃の間、好ましくは０℃と１８０℃の間、特に好ましくは＋１０℃と１５０℃の間の温度で実施される。極めて特に好ましくは、反応は、室温で実施される。
【０１３８】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＨＯＨ）の化合物は、再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である。しかしながら、あるいは、一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＨＯＨ）の化合物は、第二の反応工程を実施するために、さらなる精製を行わずに使用することが可能である（調製例参照）。
【０１３９】
調製方法ｂ）の第二の反応工程に従う一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＨＯＨ）の化合物の反応は、上でさらに挙げられている希釈剤の１つの中で、別の酸化剤の存在下で、及び塩基性反応補助剤の存在下で、一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＨＯＨ）の化合物を反応させることによって実施される。
【０１４０】
しかしながら、本発明の方法ｂ）における第二の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなどの塩素化された炭化水素、特に、ジクロロメタンである。
【０１４１】
酸化のために使用される好ましい反応条件は、文献公知であるＳｗｅｒｎ酸化の反応条件である。
【０１４２】
好ましい塩基性補助剤は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピラゾール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルヘキサメチレンジアミンなどの三級アミンである。トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。
【０１４３】
第二の反応工程の反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１００℃と＋１５０℃の間、好ましくは−９０℃と１００℃の間、特に好ましくは−８０℃と５０℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは、大気圧下又は最大１５バールの圧力下、及び適宜、保護気体（窒素、ヘリウム又はアルゴン）の雰囲気下で行われる。
【０１４４】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＯ）の得られた化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオンは、再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である（調製例を参照）。
【０１４５】
調製方法ｂ）における第三の反応工程に従う一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＯ）の化合物の反応は、上にさらに挙げられている希釈剤の１つの中で、ランタノイド金属の適切な塩の存在下で、一般式（Ｉ；Ｒ’＝ＯＨ、Ａ＝ＣＯ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２［３ａＨ］−ジオンを反応させることによって実施される。
【０１４６】
公知のランタノイド金属は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメシウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム及びルテチウムである。ランタノイド金属の好ましい塩は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩又は炭酸塩である。本発明の調製方法ｂ）において、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）は、ランタノイド金属の特に好ましい塩として使用される。
【０１４７】
本発明の方法ｂ）における第三の反応工程を実施するための好ましい希釈剤は、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテルの混合物である。ｔｅｒｔ−ブタノール及びテトラヒドロフランの混合物を使用することが好ましい。
【０１４８】
第三の反応段階の反応時間は、１０分から４８時間までである。反応は、−１０℃と＋１５０℃の間、好ましくは０℃と１００℃の間、特に好ましくは１０℃と５０℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは、室温で実施される。さらに、反応は、大気圧下又は最大１５バールの圧力下、及び適宜、保護気体（窒素、ヘリウム又はアルゴン）の雰囲気下で行われる。
【０１４９】
反応が終了した後、全ての反応混合物を濃縮する。得られた一般式（Ｉ、Ｒ’＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ）の化合物、例えば、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオンは、再結晶、真空蒸留又はカラムクロマトグラフィーによる慣用の様式で精製することが可能である（調製例を参照）。
【０１５０】
Ｑが硫黄を表す本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物を調製する場合、適切な出発材料、例えば、Ｒ’が水素又はヒドロキシルを表し、及びＡが、適宜、文献公知の方法によって保護されているカルボニル官能基を表す一般式（Ｉａ；Ｑ＝酸素）及び（Ｉ；Ｑ＝酸素）の化合物として使用することが可能である（反応スキームＩＶ参照）。
【０１５１】
【化４５】
2008546726.tif 000025
【０１５２】
例えば、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、硫化水素／塩化水素（Ｈ２Ｓ／ＨＣｌ）、過硫化水素／塩化水素（Ｈ２Ｓ２／ＨＣｌ）、硫化ジ（ジエチルアルミニウム）［（Ｅｔ２Ａｌ）２Ｓ］、ポリマー性硫化エチルアルミニウム［（ＥｔＡｌＳ）ｎ］、二硫化ケイ素（ＳｉＳ２）、三硫化二ホウ素（Ｂ２Ｓ３）、五塩化リン／硫化二アルミニウム／硫酸ナトリウム（ＰＣｌ３／Ａｌ２Ｓ３／ＮａＳＯ４）、硫化ナトリウム／硫酸（Ｎａ２Ｓ／Ｈ２ＳＯ４）、五硫化二リン（Ｐ２Ｓ５）、五硫化二リン／ピリジン（Ｐ２Ｓ５／Ｐｙ）、塩化ジエチルチオカルバモイル、五硫化二リン／トリエチルアミン（Ｐ２Ｓ５／ＮＥｔ３）、五硫化二リン／ｎ−ブチルリチウム（Ｐ２Ｓ５／ｎ−ＢｕＬｉ）、五硫化二リン／炭酸水素ナトリウム（Ｐ２Ｓ５／ＮａＨＣＯ３；「Ｓｃｈｅｅｒｅｎ試薬」、Ｎａ２＋［Ｐ４Ｓ１０Ｏ］２−の形成）、五硫化二リン／メタノール（Ｐ２Ｓ５／ＭｅＯＨ）、ＳＣＮ−ＣＯ−ＯＥｔ、ＰＳＣｌｘ（ＮＭｅ２）３−ｘ（ｘ＝０−３）、硫化剤としての又は五硫化リン代替物としての硫化ビス（１，５−シクロオクタンジイルボリル）［（９−ＢＢＮ）２Ｓ］、２，４−ビス（メチルチオ）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド「Ｄａｖｙ試薬メチル」（ＤＲ−Ｍｅ）、２，４−ビス（エチルチオ）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド「Ｄａｖｙ試薬エチル」（ＤＲ−Ｅｔ）、２，４−ビス（ｐ−トリルチオ）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド「Ｄａｖｙ試薬エチル」（ＤＲ−ｐ−トリル）又は「Ｈｅｉｍｇａｒｔｎｅｒ試薬」（ＤＲ−Ｔ）、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン「Ｂｅｌｌｅａｕ試薬（ＢＲ）」、２，４−ビス（４−フェニルチオフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン「Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（ＬＲ）」などの様々な多数の硫化剤が文献に記載されている（Ｄａｖｙ’ｓ試薬：Ｈｅｉｍｇａｒｔｎｅｒｅｔ，Ｈ．  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ７０，１００１，１９８７；  Ｂｅｌｌｅａｕ試薬：Ｊｅｎｓｅｎ，Ｏ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４１，５５９５，１９８５；  Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬：Ｃｈｅｒｋａｓｏｖ，Ｒ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４１，２５６７，１９８５；硫化ジボリル：Ｍｅｔｚｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  Ｓｕｌｆｕｒ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂ．  Ｈａｒｃｏｕｒｔ：Ｌｏｎｄｏｎ  １９９４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓ．  ４４−５４）。
【０１５３】
例えば、Ｒ３Ｏ＋ＢＦ４−（Ｒ＝メチル、エチル）でのＯ−アルキル化（Ｈ．Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９６１），６４１，ｐ．１）及びこれに続く、無水ＮａＳＨとの中間体の反応（Ｒ．Ｅ．Ｅｉｂｅｃｋ，Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎ．（１９６３）７，ｐ．１２８）、クロロイミニウム塩の原位置での形成及び、テトラチオモリブダート、特にベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブダート［（ＰｈＣＨ２ＮＥｔ３）２ＭｏＳ４］又はヘキサメチルジシラチアン（ＴＭＳ２Ｓ）とのその後の反応など、別の反応系列も可能である。
【０１５４】
式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、ＷＯ９７／３４９１０に記載されている方法によって調製することが可能である。特に、これらは、Ｍｏｏｎらによって記載された方法によって調製することも可能である（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７，１０３１−１０３４，２００５）。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物は、微小管を安定させる。従って、式（Ｉ）の化合物は、癌及びその他の増殖性疾患の種類の多数を治療するために使用することが可能である。このような疾患の例は、
膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺及び皮膚の癌腫（扁平上皮癌を含む。）などの癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔｓ）リンパ腫などのリンパ球系細胞の造血性腫瘍；
急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病など、骨髄系細胞株の造血性腫瘍；
繊維肉腫及び横紋筋肉腫など、間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫など、中枢及び末梢神経系の腫瘍；
繊維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫など、間葉起源の腫瘍；並びに
悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫及び濾胞性甲状腺癌などのその他の腫瘍；
である。
【０１５６】
適宜、式（Ｉ）の化合物は、血管新生を阻害することも可能であり、従って、式（Ｉ）の化合物は腫瘍の増殖に影響を与えることが可能である。抗血管新生剤に応答するその他の疾患、例えば、網膜の血管新生反応を伴う失明のある種の形態、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄及び乾癬を治療する際には、このような抗血管新生特性も有用である。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、アポトーシス（正常な発育及び恒常性にとって不可欠である、細胞の死をもたらす生理的プロセス）を誘導又は阻害する。アポトーシスの経路の変化は、ヒト疾患の多数の発病に寄与している。従って、アポトーシスの調節物質として、前記化合物は、アポトーシスの異常を伴うヒトの疾患の多数、例えば、前癌性の病変、免疫応答を伴う疾患、ウイルス感染症、筋骨格系の変性疾患及び腎臓疾患の治療において有用であり得る。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の有効量は、当業者によって決定することが可能であり、１から４回／日など、単回投薬で、又は各々分割した投薬の形態で投与可能な、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日のヒトに対する典型的投薬量が含まれる。好ましくは、化合物は、単回投薬で、又は２から４回の分割した投薬で、１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の投薬量で投与される。ある患者に対する具体的な用量及び投薬頻度は変動し、使用される具体的な化合物の有効性、本化合物の代謝的安定性及び作用の持続時間、患者の種、年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、投与の様式及び時間、排除速度、医薬の組み合わせ並びに具体的な疾患の重度など、多数の要因に依存し得ることが明らかである。
【０１５９】
従って、本発明は、本文脈において有効な量で、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、並びに癌及びその他の増殖疾患の治療を可能とし、並びに医薬として許容される担体又は医薬として許容される希釈剤を含むヒトに対する医薬を提供する。本発明の組成物は、以下に記載されている他の治療剤を含み得、医薬製剤の分野において周知である技術、又は標準的な医薬的慣行によって必要とされる技術を用いて、例えば、所望の投与に適した種類の医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、着香剤など）などの、慣用の固体又は液体担体又は賦形剤を用いて調合することが可能である。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容される非毒性の担体又は希釈剤を含む投薬単位製剤中、あらゆる適切な手段によって、例えば経口的に（錠剤、カプセル、顆粒又は粉末の形態など）、舌下、口頬、皮下、静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術によるなど非経口的に（例えば、無菌の注射可能な水性又は非水性溶液又は懸濁液として）、経鼻（吸入スプレーを用いるなど）；局所的に（クリーム又は軟膏の形態など）、又は経直腸的に（坐薬の形態など）投与することが可能である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、即時放出又は遅延した放出に適した形態で、投与することが可能である。即時放出又は遅延した放出は、式（Ｉ）の化合物を含む適切な医薬を用いることによって達成することが可能であり、又は、特に、遅延した放出の場合には、皮下インプラント又は浸透圧ポンプなどの装置を用いることによって達成することが可能である。式（Ｉ）の化合物は、リポソーム形態で投与することも可能である。活性物質は、例えば、化合物又は前記式の化合物の混合物の単位用量当り約５から約５００ｍｇを含む錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液などの組成物中で使用することが可能であり、又は局所形態で（式（Ｉ）の化合物の重量に対して０．０１から５％、１日当たり１から５回の治療）使用することが可能である。活性物質は、慣用の様式で、生理的に許容される担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、着香剤などと、又は局所的担体と混合することが可能である。式（Ｉ）の化合物は、非経口投与用の組成物（無菌の溶液又は懸濁液など）中に調合することも可能である。式（Ｉ）の化合物の約０．１から５００ｍｇは、標準的な医薬的慣行によって必要とされるように、単位投薬形態で、生理的に許容される担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤などと混合することが可能である。これらの組成物又は調製物中の活性物質の量は、好ましくは、表記範囲の適切な投薬量が得られるような量である。
【０１６１】
経口投与のための典型的な組成物には、例えば、嵩を増加させるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増加剤としてのメチルセルロース、及び本分野で公知のものなどの甘味剤又は着香剤を含み得る懸濁液、並びに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び／又はラクトース及び／又は、本分野で公知のものなどの、他の賦形剤、結合剤、増量剤、しゃく解剤（ｐｅｐｔｉｚｅｒ）、希釈剤及び流動促進剤を含み得る即時放出の錠剤が含まれる。成型された錠剤、圧縮された錠剤又は凍結乾燥された錠剤は、使用し得る典型的な形態である。典型的な組成物には、マニトール、ラクトース、スクロース及び／又はシクロデキストリンなど、素早く溶解可能な溶媒とともに式（Ｉ）の化合物を調合する組成物が含まれる。このような製剤は、セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など、高分子量の賦形剤も含み得る。このような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）及びポリアクリラート共重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）などの放出を調節するための薬剤など、粘膜への付着を補助するための賦形剤も含有し得る。調製及び使用を促進するために、潤滑剤、流動促進剤、着香剤、着色剤及び安定化剤も添加し得る。
【０１６２】
経鼻エアロゾル及び吸入投与用の典型的組成物には、例えば、ベンジルアルコール及び他の適切な防腐剤、生物学的利用性を増加させるための吸収増強剤及び／又は本分野で公知のものなど、他の可溶化剤及び分散剤を含む生理的食塩水中の溶液が含まれる。
【０１６３】
非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張の塩化ナトリウム溶液若しくは他の適切な分散剤；又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドなど、湿潤剤及び懸濁剤、並びにオレイン酸などの脂肪酸など、非経口的に許容される非毒性の適切な希釈剤又は溶媒を含み得る注射可能な溶液又は懸濁液が含まれる。
【０１６４】
直腸投与用の典型的な組成物には、例えば、常温では固体であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して医薬を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールなど、適切な非刺激性賦形剤を含有し得る坐薬が含まれる。
【０１６５】
局所投与用の典型的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）など、局所的担体を含む。式（Ｉ）の化合物は、例えば乾癬を伴うプラークを治療するために局所的に投与することが可能であり、クリーム又は軟膏などとして調合することが可能である。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は他の抗癌剤及び細胞毒製剤及び癌又は他の増殖疾患を管理するのに適した治療と組み合わせて投与することが可能である。特に有用なのは、第二の選択された医薬が、異なる様式で、又はＧ２−Ｍ期の間に活性である式（Ｉ）の本化合物とは細胞周期の異なる期（例えば、Ｓ期）の間に作用する抗癌及び細胞毒性医薬の組み合わせである。抗癌及び細胞毒性剤のクラスの例には、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホナート、ニトロソ尿素、エチレンイミン及びトリアゼンなどのアルキル化剤；フォラートアンタゴニスト、プリン類縁体及びピリミジン類縁体などの代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン及びプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパルターゼなどの酵素；ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；エクチナサイジン又はそれらの類縁体及び誘導体などの微小管破壊剤；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）及びエポチロンＡ−Ｆ又はそれらの類縁体若しくは誘導体などの微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなどの植物由来産物；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質転移酵素阻害剤；並びにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体などの様々な薬剤；並びに生物学的反応を修飾する薬剤、増殖因子、免疫調節物質及びモノクローナル抗体などの抗癌及び細胞毒製剤として使用されるその他の薬剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、放射線療法と組み合わせて使用することも可能である。
【０１６７】
抗癌剤及び細胞毒製剤のこれらのクラスの代表的な例には、塩酸メクロルエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イフォスファミド、ブサルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、デカルバジン、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリデス（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅｓ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、リュープロリド、プテリジン、ジイネセス（ｄｉｙｎｅｓｅｓ）、レバミソール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメサゾン、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミン及びトポテカ並びにこれらの全ての類縁体又は誘導体が含まれる。
【０１６８】
これらのクラスの好ましいメンバーには、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体（エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシドなど）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン、ビンデシン及びリューロシンが含まれる。
【０１６９】
本発明の組み合わせは、上に列記されている疾患と関連する治療を施す上での具体的な有用性によって選択された他の治療剤と一緒に調合又は投与することも可能である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、悪心、過敏症及び胃炎を予防するために、制吐剤並びにＨ１及びＨ２抗ヒスタミンなどの薬剤とともに調合することが可能である。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される場合には、上に列記されている治療剤は、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に記載されている量、又はその他、当業者によって決定される量で投与することが可能である。
【実施例】
【０１７１】
調製例：
【０１７２】
【化４６】
2008546726.tif 000026
【０１７３】
（実施例１−１）
（３ａＳ，１３ａＲ）−１１−ヒドロキシ−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−オン
（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＭｅ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｑ＝Ｏ）
Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ４ｍｇ及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド６７ｍｇを、アセトン１．２５ｍＬ及び水０．８５ｍＬの混合物中の（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］−ベンゾアゼシン−４−オン５６ｍｇの溶液に添加する。２０℃での撹拌の３時間後、Ｎａ２ＳＯ３５０ｍｇを添加し、反応混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、次の工程のために、そのまま使用する。−７８℃まで冷却した、ジクロロメタン１．５ｍＬ中の塩化オキサリル０．０４ｍＬの溶液に、ジメチルスルホキシド０．０７ｍＬを添加する。１５分後、ジクロロメタン１ｍＬ中に溶解した上記残留物を、ゆっくり滴加する。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン０．２５ｍＬを添加し、混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌する。２０℃まで加温した後、水とジクロロメタンの間に混合物を分配し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。これにより、（３ａＳ，１３ａＲ）−１１−ヒドロキシ−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−オン２５ｍｇが油として得られる。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．６１。
【０１７５】
実施例Ｉ−２からＩ−４は、実施例Ｉ−１と同様に調製される。
【０１７６】
（実施例１−２）
（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ＝ＣＦ、Ｙ＝ＣＨ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン３７ｍｇから開始して、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン７ｍｇを油として得る。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．４９。
【０１７８】
（実施例Ｉ−３）
１２−ヒドロキシ−９，１０，１２−トリヒドロ−５Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７，１１（８Ｈ）−ジオン
（Ｘ―Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｒ＝Ｈ、Ｂ＝ＣＨ２、Ｑ＝Ｏ）
５，８，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７−オン２４ｍｇから開始して、１２−ヒドロキシ−９，１０，１２−トリヒドロ−５Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７，１１（８Ｈ）−ジオン９ｍｇを油として得る。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．１０−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：０．９９。
【０１８０】
（実施例Ｉ−４）
（３ａＳ，１４ａＲ）−１２−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６，１２，１４，１４ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ：４’，５’−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−４，１３（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ−Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｑ＝Ｏ）（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５を参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ）３４．６７（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．３８。
【０１８１】
（実施例Ｉ−５）
（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＭｅ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１３ａＲ）−１１−ヒドロキシ−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン２５ｍｇを、テトラヒドロフラン１ｍＬ中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール２１μＬを添加する。少なくとも１分間、溶液の色が緑の状態を保つまで、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）溶液（テトラヒドロフラン中０．１Ｎ）を添加する。２０℃で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルと水の間に混合物を分配し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。これにより、（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン１４ｍｇが油として得られる。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．９２。
【０１８３】
実施例Ｉ−６からＩ−７は、実施例Ｉ−５と同様に調製される。
【０１８４】
（実施例Ｉ−６）
（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ＝ＣＦ、Ｙ＝ＣＨ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン９ｍｇから開始して、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−ジオン１ｍｇを油として得る。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．６９。
【０１８６】
（実施例Ｉ−７）
９，１０，１２−トリヒドロキシ−５Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７，１１（８Ｈ）−ジオン
（Ｘ―Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ＝Ｈ、Ｂ＝ＣＨ２、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）
１２−ヒドロキシ−９，１０，１２−トリヒドロ−５Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７，１１（８Ｈ）−ジオン７ｍｇから出発して、９，１０，１２−トリヒドロ−５Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７，１１（８Ｈ）−ジオン３ｍｇを油として得る（Ｍｏｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５），７，１０３１−１０３４も参照）。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．０４−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．３０。
【０１８８】
実施例Ｉ−７のＸ線構造の決定
Ｘ線構造を決定するのに適した結晶は、酢酸エチルからの結晶化によって得た。格子定数及び反射強度は、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ回折計を用いて測定した。構造は、直接法（プログラムシステムＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０）を用いて解明した。Ｆ２に対してプログラムＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０を使用して、構造を精密化した。
【０１８９】
結晶データ及び精密化された構造：
実験式                                Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ４
分子量                                ２８７．３１
温度                                  ９０Ｋ
波長                                  １．５４１７８オングストローム
結晶系                                単斜
空間群                                Ｐ２１／ｃ
セルサイズ                            ａ＝１１．９７３（８）オングストローム  α＝９０°。
ｂ＝９．６４６２（５）オングストローム  β＝１０４．７１１（５）°。
ｃ＝１１．５９０４（７）オングストロームγ＝９０°。
セル容積                              １２９７．３７（１３）オングストローム３
セル当りのフォーミュラーユニットＺ    ４
密度（計算値）                        １．４７１Ｍｇ／ｍ３
吸収係数                              ０．８７５ｍｍ−１
Ｆ（０００）                          ６０８
結晶サイズ                            ０．２０×０．１０×０．０８ｍｍ３
データ収集のためのθ域                ３．８１から７１．６０°
インデックス範囲                      −１３＜ｈ＜１４、−１１＜ｋ＜１１、−１０＜ｌ＜１４
測定された反射                        １０７１３
独立の反射                            ２３１９［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０４６７］
θ＝７１．６０°に対する完全性        ９１．７％
吸収補正                              ＳＡＤＡＢＳ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ）
精密化の方法                          Ｆ２に対する完全マトリックス最小二乗
データ／制限／パラメータ              ２３１９／０／２５８
Ｆ２に対する適合度                    １．０４７
最終のＲ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］      Ｒ１＝０．０４５８、ｗＲ２＝０．１２２３
Ｒ値（全データ）                        Ｒ１＝０．０５１０、ｗＲ２＝０．１２６７
最も大きな最大及び最小                  ０．３１３及びー０．３０５ｅ．オングストロームー３
【０１９０】
（実施例Ｉ−８）
（３ａＳ，１４ａＲ）−２，２−ジメチル−６，１２，１４，１４ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１２−エタノビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ：４’，５’−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−４，１３（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ−Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５を参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．６０。
【０１９１】
（実施例Ｉ−９）
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−１０−メチル−５，６，８−トリヒドロ−１Ｈ−２，８−エタノ−２−ベンゾアゼシン−３，７（４Ｈ）−ジオン
（Ｘ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＭｅ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ＝ＯＨ、Ｂ＝ＣＨ−ＯＨ、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−トリメチル−６，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４，１２（３ａＨ）−オン１１ｍｇを水１．５ｍＬ中に採取し、Ｄｏｗｅｘ５０の２５ｍｇを添加し、混合物を４．５時間撹拌する。凍結乾燥によって水を除去し、クロロホルム中に残留物を採取し、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮することによって、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−１０−メチル−５，６，８−トリヒドロ−１Ｈ−２，８−エタノ−２−ベンゾアゼシン−３，７（４Ｈ）−ジオン３ｍｇを、油として得る。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．３３。
【０１９３】
（実施例Ｉ−１０）
（３ａＳ，１４ａＲ）−２，２−ジメチル−６，１２，１４，１４ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１２−エタノビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ：４’，５’−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−４，１３（３ａＨ）−ジオン
（Ｘ―Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ａ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ＝ＯＨ、Ｂ＝ＣＨ−ＯＨ、Ｒ’＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５を参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：０．８９。
【０１９４】
【化４７】
2008546726.tif 000027
【０１９５】
（実施例Ｉａ−１）
（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−トリメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン
（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＭｅ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｑ＝Ｏ）
アルゴン下で、（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７．１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゾニン−４−オン２５０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）２１ｍｇ、炭酸銀５２４ｍｇ及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン５２ｍｇに、トルエン９ｍＬを添加し、還流しながら、混合物を、４時間加熱した。シリカゲルを通して全混合物をろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄する。減圧下でろ液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。これにより、（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２，９−トリメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン８３ｍｇが油として得られる。
【０１９６】
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：２．６２。
【０１９７】
実施例Ｉａ−２からＩａ−６は、実施例Ｉａ−１と同様に調製される。
【０１９８】
（実施例１ａ−２）
（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン
（Ｘ＝ＣＦ、Ｙ＝ＣＨ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］アゾニン−４−オン１０８ｍｇから開始して、（３ａＳ，１３ａＲ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン４６ｍｇを油として得る。
【０１９９】
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：２．３９。
【０２００】
（実施例Ｉａ−３）
（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリド［３，４−ｈ］アゼシン−４−オン
（Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｑ＝Ｏ）
（３ａＳ，１０ａＲ）−５−［（３−ブロモピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゾニン−４−オン１６９ｍｇから開始して、（３ａＳ，１３ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１１−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリド［３，４−ｈ］アゼシン−４−オンの約１％を含む未精製生成物１２０ｍｇを得る。
【０２０１】
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：０．４９。
【０２０２】
（実施例Ｉａ−４）
１０，１１−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−２，８−エタノ−２−ベンゾアゼシン−３−オン
（Ｘ，Ｙ＝Ｃ−Ｏ−Ｍｅ、Ｒ＝Ｈ、Ｂ＝ＣＨ２、Ｑ＝Ｏ）
１−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）−１，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−２−オン２００ｍｇから開始して、１０，１１−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−２，８−エタノ−２−ベンゾアゼシン−３−オン５ｍｇを油として得る。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）。
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：１．８２。
【０２０４】
（実施例Ｉａ−５）
５，８，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７−オン
（Ｘ−Ｙ＝Ｃ−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ｒ＝Ｈ、Ｂ＝ＣＨ２、Ｑ＝Ｏ）
１−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−２−オン３００ｍｇから開始して、５，８，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−エタノ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−７−オン３７ｍｇを油として得る。
【０２０５】
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：２．０１。
【０２０６】
（実施例Ｉａ−６）
（３ａＳ，１４ａＲ）−２，２−ジメチル−３ａ，６，１４，１４ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−５，１２−エタノビス［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ：４’，５’−ｋ］［２］ベンゾアゼシン−４−オン
（Ｘ−Ｙ＝Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ、Ｒ−Ｂ＝Ｏ−ＣＭｅ２−Ｏ−ＨＣ、Ｑ＝Ｏ）（ＶＲＦ３３０３）
（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５参照）
ｌｏｇＰ（ｐＨ２．７）：２．１９。
【０２０７】
出発材料の調製
一般式（ＶＩ）の化合物
ＶＩ−１
（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イル−２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
分子篩４オングストローム１．１ｇ及び３−ブテン−１−アミン２３４ｍｇを、ジクロロメタン６ｍＬ中の２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド５４５ｍｇの溶液に添加する。２０℃での撹拌の１６時間後、ろ過により分子篩を除去し、減圧下で溶媒を除去する。メタノール中に残留物を採取し、水素化ホウ素ナトリウムを一度に少しずつ添加する。気体の発生が停止した後、さらなる時間、撹拌を継続する。減圧下で混合物を濃縮し、水とジクロロメタンの間に残留物を分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。０℃で、ジクロロメタン１２ｍＬ中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル，２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸４００ｍｇの溶液に、残留物及び１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート９１５ｍｇを添加する。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬを滴加する。２０℃での撹拌の１６時間後、減圧下で混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。これによって、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド５７７ｍｇを油として得る。
【０２０８】
下表２に列記されている一般式（ＶＩ）の化合物は、同様にして調製することが可能である。
【０２０９】
【表１】
2008546726.tif 000028
ａ）ｌｏｇＰ値：移動相０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリル（０．１％ギ酸を含む。）；１０％アセトニトリルから９５％アセトニトリルへの線形グラジエントを用いて、ｐＨ２．７で、逆相カラム（Ｃ１８）上でのＨＰＬＣによって、測定を行う。公知のｌｏｇＰ値を有する直鎖アルカン−２−オン（３から１６個の炭素原子を有する）を用いて、較正を行う。
＊「Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４，３７６６−３７６９，２００５」を参照されたい。
【０２１０】
一般式（ＶＩＩ）の化合物
ＶＩＩ−１
（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゼニン−４−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−Ｎ−ブト−３−エン−１−イル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド４７４ｍｇを、ジクロロメタン１．５Ｌ中に溶解する。溶液と一緒に、反応容器を空にし、計４回、アルゴンを流す。２時間にわたって、還流するために溶液を加熱し、ジクロロメタン１０ｍＬ中のＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒９５ｍｇの溶液を一度に少しずつ添加する。添加が終了した後、さらなる時間、混合物を還流下で沸騰させ、次いで、２０℃まで冷却する。ＤＭＳＯ４００μＬを添加し、２０℃で１６時間、混合物を撹拌する。減圧下でろ液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。これにより、（３ａＳ，１０ａＲ）−５−（２−ブロモ−４−メチルベンジル）−２，２−ジメチル−３ａ，５，６，７，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］アゼニン−４−オン２９７ｍｇを油として得る。
【０２１１】
下表３に列記されている一般式（ＶＩＩ）の化合物は、同様にして調製することが可能である。
【０２１２】
【表２】
2008546726.tif 000029
2008546726.tif 000030
2008546726.tif 000031
2008546726.tif 000032
【０２１３】
生物学的実施例：
（実施例１）
精製されたウシチュブリンに対するＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎから得たマイクロチュブリン重合試験（ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ  Ｓｃｒｅｅｎ  ０３，Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．ＣＤＳ０３４−Ｂ、Ｔｅｂｕ−ｂｉｏ  ＧｍｂＨ，Ｏｆｆｅｎｂａｃｈから販売されている。）において、本発明の化合物を試験した。試験化合物と溶媒ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を除き、使用した緩衝液並びに対照パクリタキセル及びコルヒチンを含む、チュブリン重合に必要とされる全ての試薬は、本ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ  Ｓｃｒｅｅｎ０３キットから得た。試験化合物の原溶液（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で保存した。
【０２１４】
試験は、製造業者の指示書に従って行った。まず、チュブリン重合緩衝液（ＴＰＢ）を調製し、４℃で保存した。ＴＰＢは、一般的なチュブリン緩衝液（ＢＳＴ０１−００１）９１０μＬ、６０％強度のグリセロール緩衝液８０μＬ（ＢＳＴ０５−００１）及びＧＴＰ溶液（ＢＳＴ０６−００１）１０μＬを含んだ。同じく本試験で調べた比較用対照は、第一に、チュブリン重合の増強剤としてのパクリタキセルであり、第二に、チュブリン重合の阻害剤としてのコルヒチンであり、ともに、３μＭの最終濃度であった。まず、１０倍濃縮液として、試験化合物をＴＰＢ緩衝液に添加し、試験化合物の最終濃度は、各事例において、１０μＭであった。試験化合物又は対照化合物を一切含有しないチュブリン溶液に対して、試験化合物を比較した。全てのバッチにおいて、最終ＤＭＳＯ濃度は、各事例において、０．５％であった。
【０２１５】
各バッチから、各事例において、９６ウェルプレートの空洞中に、１０μＬをピペットで添加した。次いで、３７℃で１０分間、プレートを温置した。各事例において１ｍｇのチュブリンを加えたチューブ（注文番号ＴＬ２３８）を、各事例において、４℃のＴＰＢ３１０μＬ中に再懸濁した。３回、試料を、氷上にピペットで移し、再度除去し、次いで、１分間、チューブを氷上に維持した。
【０２１６】
各事例において、次いで、１０分間３７℃で予め温めたプレートの各ウェル中に、チュブリン溶液１００μＬをピペットで添加し、次いで、測定を開始した。ウシチュブリンの重合の進行は、測定モードのＳｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓで、３４０ｎｍの波長での吸光度をモニターした。反応の開始後、６０分の期間にわたって、２分毎に、各空洞に対して測定を行った。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物の微小管に対する作用を、上記のように示すことが一般的に可能である。
【０２１８】
（実施例２）
ヒト腫瘍細胞株ＨｅＬａ、ＳＷ６２０及びＡ３７５（全て、ＡＴＴＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手）に対して有し得る細胞毒性又は増殖阻害活性について、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を検査した。この目的のために、１０００細胞／マイクロタイタープレートウェルの細胞密度で、Ｇｒｅｉｎｅｒ（ＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒＮｏ．７８１０９２）から得たマイクロタイタープレート中に細胞を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で、細胞培地中で培養する。細胞培地及び添加物はｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、ウシ胎児血清はＢｉｏｃｈｒｏｍから購入した。Ｈｅｌａ及びＡ３７５細胞に対する細胞培地は、ＡＴＣＣによって記載されているとおりに使用した（ＨｅＬａ：ＭＥＭ、注文番号１０３７０−０４７、１％炭酸水素ナトリウム、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎児血清、０．１％ゲンタマイシンを添加；Ａ３７５：ＤＭＥＭ、注文番号４１９６５−０３９、２％炭酸水素ナトリウム、１％Ｌ−Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ウシ胎児血清、０．１％ゲンタマイシンを添加）。ＳＷ６２０細胞に対する培地は、ＤＭＥＭ、注文番号４１９６５−０３９、１％非必須アミノ酸、１０％ウシ胎児血清、０．１％ゲンタマイシンからなった。
【０２１９】
マイクロタイタープレート中に細胞を播種してから２４時間後、試験化合物の最大１００μＭから５ｎＭの最小濃度までの様々な濃度を細胞に添加した。試験化合物の原溶液（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で保存した。細胞毒性試験については、適切な細胞培地中に、試験化合物を希釈した。
【０２２０】
温置のさらなる４８時間後に、培地で細胞を洗浄し、製造業者の指示書に従って、二色蛍光細胞毒性／生存性試験（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅから入手したＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ生存性／細胞毒性ＡＳＳＡＹキット、注文番号Ｌ−３２２４）の補助を得て分析を行った。この目的のために、培地を吸引し、各事例において、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ試薬／マイクロタイタープレートウェル３０μＬを細胞に添加し、次いで、これを３０分間温置した。次いで、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理的食塩水）で細胞を洗浄した。蛍光プレートリーダー（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから入手）を用いて、４８５ｎｍの励起波長及び５２５ｎｍの発光波長で、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ試薬の成分として、生色素カルセイン−ＡＭの緑色蛍光を測定することによって、生細胞の数を分析した（Ｏｒａｌ，Ｈ．  Ｂ．  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ６，（１９９８），１４３−１５１参照）。
【０２２１】
試験化合物を添加せず、細胞培地のみを加えた細胞を平行して処理し、増殖対照として分析した。細胞毒性又は増殖阻害作用を有する抗癌剤のために使用した基準化合物は、コルヒチン（Ｍｅｒｃｋ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、注文番号２３４１１５）及びタキソール（バッカチンＩＩＩ  Ｎ−ベンジル−ｂ−フェニルイソセリンエステル、Ｍｅｒｃｋ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、注文番号５８０５５５）（Ｓｃｈｉｆｆ，Ｐ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｓ．Ｂ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ７７，１５６１−１５６５，１９８０；  Ｈｏｌｍｅｓ，Ｆ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ８３，１７９７−１８０５，１９９１参照）であった。
【０２２２】
試験化合物の細胞毒性効果は、対数ＧＩ５０値（試験化合物なしの対照に比べて、５０％減少した細胞増殖が測定される増殖阻害対数濃度値）として表された（Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，３９３２−３９３６，２００１；  Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９８，１４１−１４５，２００５参照）。
【０２２３】
表４
様々なヒト腫瘍細胞株に対する、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ細胞毒性アッセイのプロトコールに従った、試験化合物の存在下での細胞増殖の阻害、ｌｏｇＧＩ５０値（Ｍ）：
【０２２４】
【表３】
2008546726.tif 000033
【０２２５】
マイクロタイタープレート中での細胞増殖分析に代えて、異なる細胞をスライド上で培養し、４８時間の期間、１０μＭの試験化合物とともに同様に温置した。既述のように、製造業者の指示に従ってＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ａｓｓａｙキットから得た試薬で細胞を処理した後、蛍光顕微鏡を用いて研究した（図２）。生きた細胞（生色素カルセインーＡＭの緑色蛍光の測定）は、４８８ｎｍの励起波長及び５１０ｎｍの発光波長で、Ａｘｉｏｖｅｒｔ−１００顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ製）を用いて分析し、死亡した細胞（色素エチジウムホモ二量体の赤色蛍光の測定）は、５４３ｎｍの励起波長及び５７０ｎｍの発光波長で分析した。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１−１】チュブリン重合に対する試験化合物の効果についての試験結果を示す図である。
【図１−２】スライド上で培養された種々の細胞を、試験化合物で処理した後、蛍光染色して蛍光顕微鏡下に観察した結果を示し、試験化合物で処理された細胞の死滅状況を示す。
【図１−３】スライド上で培養された種々の細胞を、試験化合物で処理した後、蛍光染色して蛍光顕微鏡下に観察した結果を示し、試験化合物で処理された細胞の死滅状況を示す。
【図１−１】
2008546726.tif 000056
【図１−２】
2008546726.tif 000057
【図１−３】
2008546726.tif 000058
【国際調査報告】
2008546726.tif 000059
2008546726.tif 000060
2008546726.tif 000061
2008546726.tif 000062