(57)【要約】  本発明は、アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物およびその調製方法に関する。本発明はまた酸化分解生成物の実質的に存在しないアトルバスタチンカルシウムおよびかかるアトルバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸。
【請求項２】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド。
【請求項３】
４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸。
【請求項４】
固体アトルバスタチン塩が４０から９０℃の高温で、空気または酸素雰囲気中で酸化されることを特徴とする、４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドからなる群から選択される化合物の調製方法。
【請求項５】
固体アトルバスタチン塩が、アトルバスタチンカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアンモニウムからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アトルバスタチン塩の酸化が、水および／または有機溶媒および／またはアセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタンもしくは塩化メチレンからなる群から選択される溶媒の混合物中のアトルバスタチン塩の溶液において、約４０から９０℃の温度で、過酸化水素の添加、または空気もしくは酸素を溶液中に吹き込むことにより行われる、請求項４および請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アトルバスタチン塩の溶液が日光または人工日光に曝されることを特徴とする、４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドからなる群から選択される化合物の調製方法。
【請求項８】
アトルバスタチン塩が、アトルバスタチンカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアンモニウムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１つ以上の単離工程をさらに含む、請求項４から８に記載の方法。
【請求項１０】
単離工程が、分取順相および逆相クロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
分取順相クロマトグラフィーにおいて、シリカゲル、またはアミノプロピル、シアノプロピル、ジオールおよびニトロフェニルからなる群から選択されるシリカベースの結合相が用いられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分取順相クロマトグラフィーにおいて、移動相が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される極性改質剤アルコールと、ヘキサン、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される非極性溶媒との混合物を含有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
分取逆相クロマトグラフィーにおいて、シリカゲル上に結合したオクタデシルシランまたはオクチルシランが用いられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
分取逆相クロマトグラフィーにおいて、移動相が、有機または無機緩衝剤を含む水と、アルコールおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種以上の有機改質剤との混合物を含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
約０．２９重量％未満の酸化分解生成物４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１６】
約０．０９重量％未満の４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１７】
約０．０５重量％未満の４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１８】
約０．０９重量％未満の４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１９】
約０．０６重量％未満の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項２０】
約０．６重量％未満の酸化分解生成物４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。
【請求項２１】
約０．２重量％未満の４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
約０．１重量％未満の４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミドを含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
約０．２重量％未満の４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
約０．１重量％未満の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化学の分野に属し、アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物およびこの製造方法に関する。本発明はまた酸化分解生成物の実質的に存在しないアトルバスタチンカルシウムおよびかかるアトルバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬活性物質の純度は、薬物の安全と品質の確保において常に本質的な要素として考えられてきた。当技術分野においてよく知られているように、医薬活性物質の製造における多くの異なる複雑な工程は、必要とする生成物のみならず、構造的に密接に関連した化合物の不純物をもたらす。さらに、多くの医薬活性物質は、例えば温度、ｐＨ、湿度、光、ガス、酸素、二酸化炭素、操作または保存中の環境媒体の反応性等の環境の影響に敏感である。かかる環境の影響は、医薬活性化合物を活性化合物に比べしばしば効果のより低い分解生成物へ変える原因となり得る。効果の低下と異なり、分解生成物は望ましくない副作用の原因ともなり得、したがって薬剤の安全使用にマイナスの影響を及ぼし得る。活性物質中に存在する非常に低いパーセントの不純物または分解生成物であっても、薬物の安全を顕著に損なうことがある。したがって、投与する際の医薬活性物質ができるだけ純粋であることは非常に重要であり、このことは、医薬活性物質中に存在する分解生成物および不純物のパーセントを最小にすべきことを意味する。
【０００３】
さらに、医薬調剤形態において使用される薬学的な賦形剤も医薬活性物質中に存在する分解生成物および不純物の量に影響する。薬学的な賦形剤それ自体の分解生成物は、医薬調剤形態において、医薬活性物質の分解反応のきっかけとなる反応部位として作用することがある。
【０００４】
種々の医薬活性物質の酸化分解に対する感受性は、Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｃ等により、“Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｔｏ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７（１），２００２，１−３２において記載されており、酸化分解に対し医薬活性物質を安定化する可能な手段も示されている。上述の文献は、固体の医薬調剤形態における酸化のメカニズムの研究が困難であり、そして求められており、上記の分野においてはそれが報告によって示されることはあまりないが、活性物質それ自体およびより頻繁には医薬調剤形態における活性物質が酸化し得ることを教示している。Ｂｙｍ，Ｓ．Ｒ．等（Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，１９９９）は、大気からの酸素分子が有機結晶と反応すること、および上記の反応性が酸素に対する透過性および結晶格子中における溶解性をそれぞれ決定する、結晶形態および活性物質の形態に依存することを開示している。いくつかの例においては、融点の上昇に伴い反応性が低下することが示され、高い結晶格子エネルギーが酸素の拡散を阻害することが示されている。
【０００５】
医薬製剤中の活性物質の酸化を阻止または低減するため、現在までに、例えば以下の異なる手段が用いられてきた：
１．酸化が賦形剤中の過酸化物および金属不純物の存在により引き起こされる場合、医薬製剤中の活性物質の濃度を増大させる；
２．賦形剤中に存在する金属不純物を除去するために、キレート剤（例えば、クエン酸、ＥＤＴＡ、フマル酸およびマレイン酸）を添加する；
３．高純度の薬学的賦形剤を使用する；
４．特に過酸化物不純物により賦形剤が酸化の原因となる場合、代わりの薬学的賦形剤を使用するか、医薬組成物中の賦形剤の量の低減する；
５．医薬組成物中の過酸化物の形成を阻止または軽減することが可能な抗酸化剤を使用する。
しかし、かかる抗酸化剤はすでに存在する過酸化物のレベルを同時に低減しない。いくつかの適切な抗酸化剤はすでに記載されており、
−連鎖停止剤（例えば、チオール類およびフェノール類）；
−還元剤（例えば、亜硫酸塩およびアスコルビン酸）であり、活性物質に比べより容易に酸化され、したがって存在する酸素を除去する還元剤、ここでそれらの組合せは相乗的に作用し得る（例えば、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）とトコフェロールの組合せ）；
−フェントン処理の原理で過酸化物（例えば、Ｆｅ２＋）を分解する過酸化物のスカベンジャー。しかし、この処理により、さらにフリーラジカルの反応およびしたがって活性物質の分解を誘起することのある、フリーのヒドロキシラジカルが形成され得るため、それらの使用は制限される。
−酸化を受ける活性物質の部位を覆うシクロデキストリン（Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｃ等による、“Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｔｏ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７（１），２００２，１−３２）、
を含む。
【０００６】
しかし、個々の活性物質について、最適な様式を予想するのは不可能であり、当分野において利用できる刊行物は少ない（Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｋ．Ｃ等による、“Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｔｏ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７（１），２００２，１−３２）。
【０００７】
アトルバスタチンカルシウムは、（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩の化学名を有し、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤として知られている。このものは最初に米国特許第５２７３９９５号に記載された。アトルバスタチンカルシウムの調製方法およびその重要な中間体は、米国特許第５００３０８０号、５０９７０４５号、５１０３０２４号、５１２４４８２号、５１４９８３７号、５１５５２５１号、５２１６１７４号、５２４５０４７号、５２４８７９３号、５２８０１２６号、５３４２９５２号および５３９７７９２号に記載されている。
【０００８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、周囲のｐＨ、湿度、光、温度、二酸化炭素および酸素に敏感な薬学的活性な物質であることが知られている。それらは脂質とコレステロールの代謝と関連して、異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠状動脈性心臓病等からなる群から選択される、異常脂質血症および循環器疾患の処置に対して治療効果のある活性物質として知られている。スタチン化合物の作用メカニズムは、ヒトまたは動物の肝臓におけるコレステロールおよび他のステロールの生合成の阻害による。それらはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素または３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡ還元酵素の競合的阻害剤であり、ヒトまたは動物の肝臓において、肝臓内でのコレステロールの生合成において重要な段階である、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への転化を触媒する酵素である。最近の研究は、上記の治療効果に加えてスタチンは他の治療効果も有し、したがってそれらは、血管障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、神経変性疾患、悪性疾患、ウイルス性疾患（国際公開第０１５８４４３号）、異常骨状態（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｂｏｎｅ  ｓｔａｔｅ）（国際公開第０１３７８７６号）、アルツハイマー病、ダウン症候群等のアミロイド−β前駆体タンパク質処理障害（ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（国際公開第０１３２１６１号）からなる群から選択される疾患、病態および障害の処置に有効である。
【０００９】
今日まで、アトルバスタチン物質中に酸化生成物を存在させない方法についての刊行物はほとんどなきに等しく、アトルバスタチンカルシウムの分解生成物はこれまで同定されなかった。不活性雰囲気中で製造工程を行うことにより、および不活性雰囲気中で適切な包装容器中に包装することによりアトルバスタチンカルシウムの酸化を防止することがスロベニアの特許出願ＳＩ  Ｐ−２００２００２４４に記載された。化学名が３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドである、アトルバスタチンカルシウムの分解生成物の１つの構造および光分解によるこの調製がＨｕｒｌｅｙ，Ｔ．Ｒ．等の文献、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９，１９９３，１９７９−１９８４に記載された。
【００１０】
高レベルの純度の活性物質を得ることの重要性を考慮し、活性物質および／または医薬組成物中に存在する不純物または分解生成物のそれぞれの特徴付けが必要となっている。活性物質または医薬組成物中に存在するそれぞれの不純物または分解生成物の特徴は、特定の分析方法（例えば、ＨＰＬＣ）に対する不純物および／または分解生成物の感度係数（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆａｃｔｏｒ）が活性物質の感度係数と異なる活性物質については特に重要である。即ち、かかる場合において、不純物または分解生成物の現実のレベルが許容される数値から事実上外れていても、規制基準に従って活性物質が薬学上許容されると宣言されることが起こり得る。
【００１１】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムおよび／またはその医薬組成物中に存在する３つの酸化分解生成物の特徴付けにより、技術的に簡単な方法により、および高収量で、酸化分解生成物の含量の低い、高純度の形態のアトルバスタチンカルシウム生成物を得るための技術に対する要求に合致している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの目的は、アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物であり、下記の化学式および化学名を有する新規な化合物に関する：
ａ）式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2008506655.tif 000002
で表され、および化学名４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸（以下、ＡＴＶ−シクロＩＰと記す）を有する化合物；
ｂ）式ＩＩ：
【００１４】
【化２】
2008506655.tif 000003
で表され、および化学名４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド（以下、ＡＴＶ−エポキシフランと記す）を有する化合物；
ｃ）式ＩＩＩ：
【００１５】
【化３】
2008506655.tif 000004
で表され、および化学名４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸（以下、ＡＴＶ−シクロＦＰと記す）を有する化合物；
Ｈｕｒｌｅｙ，Ｔ．Ｒ．等の文献、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９，１９９３，１９７９−１９８４に記載のアトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物は、下記の化学式ＩＶ：
【００１６】
【化４】
2008506655.tif 000005
で表され、および化学名：３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミド（以下、ＡＴＶ−エポキシジオンと記す）を有する。
【００１７】
アトルバスタチンカルシウムの酸化分解は、以下のスキームにより示されてもよい。
【００１８】
【化５】
2008506655.tif 000006
本発明による式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される化合物は、酸化分解生成物としてアトルバスタチンカルシウム物質中に存在し、したがって、それらの量が最小であり、非常に少量においてのみ検出可能であることが非常に重要である。不純物としてそれらは患者に対し毒性または他の害による危険性を示す。これらの理由のために、該物質中における存在を最小限にすることが必要である。他方、例えば定量測定のための標準（化学構造が既知および分析が既知の化合物）を用いることにより、これらの不純物のレベルが正確にモニターされ、それによりそれらの量が正確におよび厳密に測定されることが非常に重要である。
【００１９】
また、本発明は、本発明による式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される化合物を調製するための新規な方法に関する。
【００２０】
本発明による新規な化合物は、塩の形態（例えば、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはアンモニウム塩として）での固体アトルバスタチンを空気または酸素雰囲気中で、高温、例えば４０から９０℃の温度で酸化することによっても調製することができる。反応は１日から数日間行ってもよい。酸化は、水および／または有機溶媒および／または混合溶媒中、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタンまたは塩化メチレン中にアトルバスタチン塩を含む溶液において、過酸化水素を添加することにより、または約４０から９０℃で空気もしくは酸素を溶液中に吹き込むことにより行うことができる。固体アトルバスタチン塩は任意の知られた方法により調製することができる。
【００２１】
本発明による新規な化合物は、アトルバスタチン塩の溶液を日光または人工日光に曝すことにより、塩の形態（例えば、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはアンモニウム塩として）でのアトルバスタチンを光酸化によっても調製することができる。アトルバスタチン塩は任意の知られた方法により調製することができる。
【００２２】
上記の方法により調製された本発明による新規な化合物は、分取順相または逆相クロマトグラフィーにより単離することができる。
【００２３】
分取順相クロマトグラフィーにおいては、シリカゲルまたはシリカベースの結合相、例えばアミノプロピル、シアノプロピル、ジオールまたはニトロフェニルが結合された固定相を用いることができる。移動相は、極性改質剤アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはアセトニトリルの混合物、および非極性溶媒、例えばヘキサン、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサン、または上で挙げた２種より多い溶媒の組合せによる混合物を含有する。
【００２４】
分取順相クロマトグラフィーにおいて、シリカゲル上に結合したオクタデシルシランまたはオクチルシランを用いることができる。移動相は、５ｍＭから１００ｍＭの濃度範囲および２から８のｐＨ範囲の水と有機または無機緩衝剤との混合物を、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコールまたはアセトニトリルから選択される１種以上の有機改質剤とともに含有する。
【００２５】
本発明による新規化合物の単離において、１つ以上のクロマトグラフ工程を用いることができる。クロマトグラフ工程において使用される溶媒は、蒸発および／または凍結乾燥により除去することができる。
【００２６】
上記の方法により調製および単離された本発明による新規化合物は、上記新規化合物の化学構造を決定するために、質量分析法および核磁気共鳴分光法により構造が特徴付けられた。特徴付けの方法およびそれによる結果を下記の実施例に示す。
【００２７】
安定なアトルバスタチンカルシウム組成物を調製するための開発研究の間に、アトルバスタチンカルシウムが空気、より正確には酸素と接触すると、分解することを見出した。驚くべきことに、異なる抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等の使用は、酸化分解生成物の形成を阻止または低減しなかった。驚くべきことに、アトルバスタチンカルシウムまたはアトルバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物の周囲の大気中の酸素含量を低くすることにより、アトルバスタチンカルシウム中の酸化分解生成物の形成が顕著に低減され得ることを見出した。観測された酸化分解生成物の減少は、周囲の大気中の酸素含量の低下と直線的に比例した。この酸素含量の低下は、酸素を不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンで置換することにより、またはアトルバスタチンカルシウム周囲の大気圧を低下させることにより達成することができる。
【００２８】
不活性ガス雰囲気中でアトルバスタチンカルシウムの調製方法を実施し、不活性ガス雰囲気中でアトルバスタチンカルシウムを保存することに加え、アトルバスタチンカルシウム物質およびこれを含有する医薬組成物中に存在する酸化分解生成物の量をモニターすることが非常に重要である。望ましくない化合物の量を測定するためには、正確な定量分析の実施を可能にする、これらの化合物（これは化学構造および分析が知られている化合物を意味する）の標準を提供することが必要である。このことは、不純物および／または分解生成物の例えばＨＰＬＣ分析における感度係数が活性物質の感度係数と比較して異なる場合に特に重要である。ＨＰＬＣ分析は通常薬学的に活性な物質および医薬組成物中の不純物測定に用いられる。
【００２９】
驚くべきことに、２５０ｎｍでのＨＰＬＣ分析を行うとき、アトルバスタチンカルシウム物質中に存在するいくつかの化合物が、アトルバスタチンカルシウム自身と比較して異なる感度係数を示すことが見出された。即ち、アトルバスタチンカルシウム自身と比較して、式Ｉで表される本発明による新規化合物が０．４１の感度係数を示し、式ＩＩで表される本発明による新規化合物が０．７２の感度係数を示し、式ＩＩＩで表される本発明による新規化合物が０．４８の感度係数を示し、および式ＩＶで表される本発明による新規化合物が１．２０の感度係数を示す。
【００３０】
活性物質および／または医薬組成物中の不純物の量は、薬物の安全に対する重要な因子であり、したがって不純物の量は最小限にすべきである。このことは、薬物の有効期間内に薬物中の分解生成物の量が上昇するため、分解生成物について特に重要である。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、酸化分解生成物が実質的に存在しない、アトルバスタチンカルシウムならびに上記アトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は、約０．２９重量％未満の酸化分解生成物を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００３３】
本発明は、約０．０９重量％未満のＡＴＶ−シクロＩＰを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００３４】
本発明は、約０．０５重量％未満のＡＴＶ−エポキシフランを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００３５】
本発明は、約０．０９重量％未満のＡＴＶ−シクロＦＰを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００３６】
本発明は、約０．０６重量％未満のＡＴＶ−エポキシジオンを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを提供する。
【００３７】
下記表１は、その下で製造工程を行った種々の大気条件に曝したアトルバスタチンカルシウム中において存在する各酸化分解生成物の量を示す。
【００３８】
アトルバスタチンカルシウムを空気中、室温で調製または保存するとき、酸化分解生成物が形成される。このことはアトルバスタチンカルシウムを窒素雰囲気中で保存するとき、回避することができる。
【００３９】
【表１】
2008506655.tif 000007
【００４０】
【表２】
2008506655.tif 000008
【００４１】
酸化分解生成物に対する感度係数を１．００として考慮する表１および測定された感度係数を考慮する表２の間の比較は含量値において本質的な違いを示す。不純物の標準が使用されず、感度係数１．００が適用される場合、空気中または窒素雰囲気中で調製されたアトルバスタチンカルシウム中の酸化分解生成物の測定された値は、正確な感度係数を用いて測定される値より低い。また、感度係数１．００を用いて測定される酸化分解生成物の量は、一般に許容された薬学上の規制により不純物が同定される０．１０％の閾値より低くなり得る。さらに、１．００より大きい感度係数を有するという事実により、感度係数１．００を用いて測定される、ＡＴＶ−エポキシジオンの含量は、正確な感度係数を用いることにより測定される値より高い。
【００４２】
すべての以後の分析は、ＡＴＶ−シクロＩＰに対し感度係数０．４１、ＡＴＶ−エポキシフランに対し感度係数０．７２、ＡＴＶ−シクロＦＰに対し感度係数０．４８、ＡＴＶ−エポキシジオンに対し１．２０を用いて行った。
【００４３】
【表３】
2008506655.tif 000009
【００４４】
本発明は、約０．６重量％未満の酸化分解生成物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明は、約０．２重量％未満のＡＴＶ−シクロＩＰおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明は、約０．１重量％未満のＡＴＶ−エポキシフランおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明は、約０．２重量％未満のＡＴＶ−シクロＦＰおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明は、約０．１重量％未満のＡＴＶ−エポキシジオンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
【表４】
2008506655.tif 000010
【００５０】
表３および表４に示された結果は、アトルバスタチンカルシウムまたは錠剤の形態においてアトルバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物が空気雰囲気中、室温（例えば２５℃）で２４ヵ月保存される場合、酸化分解生成物が顕著に増加することを示す。このことは、アトルバスタチンカルシウムを窒素雰囲気中で保存する場合は回避することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、調剤形態において哺乳類に投与することができる。調剤形態は、本発明による実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムならびに希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、香味料、甘味料、防腐剤、染料および医薬組成物を調製するのに用いる他の賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、経口分散性製剤、カプセル、ペレット、顆粒等の医薬産業で用いられる任意の調剤形態であってよい。窒素またはアルゴンは不活性雰囲気を保持するための不活性ガスとして用いることができる。医薬組成物はＡＩ／ＡＩブリスター、ＡＩ−ポリクロロ−３−フルオロエチレンホモポリマー／ＰＶＣラミネートブリスターまたはボトル内で空気中または窒素雰囲気中で保存することができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、高コレステロール血症および高脂血症の処置に有用である。本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の調製および単離
５グラムのアトルバスタチンカルシウムを２００ｍｌの密閉容器内において酸素雰囲気中、８０℃で３０日間保存した。このように調製した試料を５０％アセトニトリル／水（ｖｏｌ／ｖｏｌ）中に溶解し、分取クロマトグラフィーに供した。
【００５４】
分取クロマトグラフィー：逆相クロマトグラフィーにより酸化分解生成物を単離した。純粋な化合物を得るためには、異なる移動相による２つのクロマトグラフ分離が必要であった。
【００５５】
第１の分離は、Ｌｕｎａ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８（２）１０μｍカラム（２００ｍｍ×５０ｍｍ）および２５０ｎｍにセットしたＵＶ検出器を備えた分取ＨＰＬＣクロマトグラフにより行った。２つの移動相溶媒ＡおよびＢは、それぞれ１０ｍＭの酢酸アンモニウムｐＨ４．５および９５％アセトニトリル／５％テトラヒドロフラン（ｖｏｌ／ｖｏｌ）であった。流速は１４０ｍｌ／分であった。以下のグラディエントプロファイルを用いた。
【００５６】
【表５】
2008506655.tif 000011
４つのフラクションを集めた；フラクション１および２のｐＨを１Ｍの水酸化カリウムにより８〜９に調整し、フラクション３および４のｐＨを１Ｍの塩酸により２〜３に調整した。フラクションを減圧下で蒸発させた。水浴の温度を３０℃より低く維持し、凝縮器を０℃の水で冷却した。４つのすべてのフラクションをさらに精製し、純粋な物質を得た。
【００５７】
フラクション１の精製：フラクション１の精製条件は、移動相Ａが１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムである以外、最初の分離時の条件と同じであった。以下のグラディエントプロファイルを用いた。
【００５８】
【表６】
2008506655.tif 000012
１つのフラクションを集めた；ｐＨを１Ｍの水酸化カリウムにより８〜９に調整した。フラクションを最初のクロマトグラフ分離後と同様の方法により減圧下で蒸発させた。１７０ｍｇの純粋なＡＴＶ−シクロＩＰ（４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸）化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９７．２％であった。
【００５９】
フラクション２の精製：
フラクション２を精製するためのクロマトグラフ条件は、移動相Ａの溶媒が７０％の１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０／２５％のアセトニトリル／５％のテトラヒドロフラン（ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）であり、および以下のグラディエントプロファイルを用いた以外、最初の分離時の条件と同じであった。
【００６０】
【表７】
2008506655.tif 000013
１つのフラクションを集め、減圧下で蒸発させた。濃縮したフラクションを逆相カラムに負荷し、緩衝塩を水で洗い流し、ＡＴＶ−シクロＦＰを８０％アセトニトリル、２０％水（ｖｏｌ／ｖｏｌ）によりカラムから溶出させた。１８５ｍｇの純粋なＡＴＶ−シクロＦＰ（４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸）化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９７．５％であった。
【００６１】
フラクション３の精製：
フラクション３を精製するためのクロマトグラフ条件は、移動相Ａの溶媒が５ｍＭの塩酸であり、および以下のグラディエントプロファイルを用いた以外、最初の分離時の条件と同じであった。
【００６２】
【表８】
2008506655.tif 000014
１つのフラクションを集め、最初の分離からのフラクションと同じ方法により減圧下で蒸発させた。２０５ｍｇの純粋なＡＴＶ−エポキシフラン（４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド）化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９３．６％であった。
【００６３】
フラクション４の精製：
フラクション４を精製するためのクロマトグラフ条件は、以下のグラディエントプロファイルを用いた以外、フラクション３の精製条件と同じであった。
【００６４】
【表９】
2008506655.tif 000015
１つのフラクションを集め、最初の分離からのフラクションと同じ方法により減圧下で蒸発させた。５０ｍｇの純粋なＡＴＶ−エポキシジオン（３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミド）化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９６．２％であった。
【００６５】
化合物ＡＴＶ−シクロＩＰの構造解析
質量分析法：
条件：
高分解能マススペクトルを四重極飛行時間型質量分析計（ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ  ＴＯＦ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｌｏｂａｌを用いて得た。エレクトロスプレーイオン化を用いた。ソース温度を１００℃に、脱溶媒和温度を２００℃に、コーンガスを０Ｌ／時および脱溶媒ガスを２００Ｌ／時に設定した。Ｗ形状のＴＯＦ分析器を用いた。装置はギ酸Ｎａクラスターを用いて検量した。試料を５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の５０％溶液中に溶解し、１０μｌ／分の一定流速で質量分析計に注入した。試料溶液の濃度は０．０５ｍｇ／ｍｌであった。アトルバスタチンカルシウム塩を高分解能測定に対する内部標準として用いた。０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度の内部標準を試料溶液に加えた。
【００６６】
プロトン化した分子イオン５９１．２５０７ｍ／ｚを観測した。計算された元素組成はＣ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｆであった。計算された質量と測定された質量との間の偏差は０．５ｍＤａであった。アトルバスタチンカルシウムとの比較において、化合物ＡＴＶ−シクロＩＰは、その化学構造中にさらに２つの酸素原子を示す。
【００６７】
核磁気共鳴分光法：
条件：
１Ｈおよび１３Ｃ測定を３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＩＮＯＶＡまたはＵＮＩＴＹ３００で行った。ＩＮＯＶＡ装置は、５ｍｍ逆検出パルス磁場勾配プローブが備えられていた。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルは室温で測定した。試料はメタノール、クロロホルム、またはメタノールおよびクロロホルム２：１の混合液中に溶解した。ｐｐｍにおける化学シフトは溶媒の残留信号に関連して与えられた。
溶媒：ＣＤ３ＯＤ（１Ｈおよび１３Ｃ測定）
構造：
【００６８】
【化６】
2008506655.tif 000016
【００６９】
【表１０】
2008506655.tif 000017
【００７０】
【表１１】
2008506655.tif 000018
【００７１】
化合物ＡＴＶ−エポキシフランの構造解析
質量分析法：
条件：
高分解能マススペクトルを化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する条件と同じ条件で得た。ナトリウムによる付加分子イオン４７２．１５３６およびカリウムによる付加分子イオン４８８．１２７０がマススペクトルにおいて観測される。前者の計算された元素組成はＣ２６Ｈ２４ＮＯ５ＦＮａ（計算された質量と測定された質量との間の偏差は０．０ｍＤａである）であり、後者はＣ２６Ｈ２４ＮＯ５ＦＫ（計算された質量と測定された質量との間の偏差は０．５ｍＤａである）である。
【００７２】
プロトン化された分子は、分子（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋＝４３２．１６０６ｍ／ｚからの水の速い除去により観測された。提案された元素組成はＣ２６Ｈ２３ＮＯ４Ｆであった。計算された質量と測定された質量との間の偏差は０．５ｍＤａであった。フラグメントイオンはナトリウムおよびカリウムによる付加も形成する。化合物ＡＴＶ−エポキシフランとナトリウムの２つの分子の付加は９２１．３１３１ｍ／ｚにおいて観測された。提案された元素組成はＣ５２Ｈ４８Ｎ２Ｏ１０Ｆ２Ｎａであった。計算された質量と測定された質量との間の偏差は４．４ｍＤａであった。
【００７３】
核磁気共鳴分光法：
条件：
１Ｈおよび１３Ｃ測定を化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する方法と同じ方法で行った。
溶媒：ＣＤＣｌ３（１Ｈ測定）
ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３＝２：１の混合液（１３Ｃ測定）
構造：
【００７４】
【化７】
2008506655.tif 000019
【００７５】
【表１２】
2008506655.tif 000020
【００７６】
【表１３】
2008506655.tif 000021
【００７７】
化合物ＡＴＶ−シクロＦＰの構造解析
質量分析法：
条件：
高分解能マススペクトルを化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する方法と同じ方法で得た。
プロトン化された分子イオン５９１．２５０７ｍ／ｚを観測した。分子イオンはＡＴＶ−シクロＩＰと比較してずっと強度が小さい。ＭＳスペクトルにおける最も強度の大きいイオンは５７３．２４０６ｍ／ｚであり、それは水分子の除去により形成される。
【００７８】
５９１．２５０７ｍ／ｚに対する計算された元素組成はＣ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｆであった。計算された質量と測定された質量との間の偏差は１．４ｍＤａであった。アトルバスタチンと比較し、該化合物は構造中にさらに２つの酸素を有する。
【００７９】
核磁気共鳴分光法：
条件：
１Ｈおよび１３Ｃ測定を化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する方法と同じ方法で行った。
溶媒：ＣＤ３ＯＤ（１Ｈおよび１３Ｃ測定）
構造：
【００８０】
【化８】
2008506655.tif 000022
【００８１】
【表１４】
2008506655.tif 000023
【００８２】
【表１５】
2008506655.tif 000024
【００８３】
化合物ＡＴＶ−エポキシジオンの構造解析
質量分析法：
条件：
高分解能マススペクトルを化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する方法と同じ方法で得た。
【００８４】
プロトン化分子イオン４３２．１６１２ｍ／ｚを得た。計算された元素組成はＣ２６Ｈ２３ＮＯ４Ｆであった。計算された質量と測定された質量との間の偏差は０．１ｍＤａであった。プロトン化分子イオンのＭＳ／ＭＳスペクトルを表５に示す。
【００８５】
【表１６】
2008506655.tif 000025
【００８６】
核磁気共鳴分光法：
条件：
１Ｈおよび１３Ｃ測定を化合物ＡＴＶ−シクロＩＰに対する方法と同じ方法で行った。
溶媒：ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３＝２：１の混合液（１Ｈおよび１３Ｃ測定）
構造：
【００８７】
【化９】
2008506655.tif 000026
【００８８】
【表１７】
2008506655.tif 000027
【００８９】
【表１８】
2008506655.tif 000028
【実施例２】
【００９０】
ＡＴＶ−シクロＩＰ化合物の調製および単離：
８０％のアセトニトリルおよび２０％の水（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の中に、１ｍｌ当たり１ｍｇのアトルバスタチンを含有する、２リットルのアトルバスタチン溶液を調製した。溶液を浅い晶析皿に入れ、太陽の光に５時間曝した。その後直ちに溶液を１Ｍの水酸化カリウム溶液でｐＨ８から９になるまでアルカリ性化し、減圧下、濁りが最初に生じるまで蒸発させた。水浴の温度を３０℃より低く維持し、凝縮器を０℃の水で冷却した。次いで最少量のアセトニトリルを添加することにより溶液が澄明になった。
【００９１】
分取クロマトグラフィーおよび構造解析を実施例１と同じ方法により行った。２１０ｍｇの純粋なＡＴＶ−シクロＩＰ化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９６．６％であった。
【実施例３】
【００９２】
ＡＴＶ−エポキシフランおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の調製および単離：
８０％のアセトニトリル／２０％の水（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の中に、１ｍｌ当たり１ｍｇのアトルバスタチンを含有する、１リットルのアトルバスタチン溶液を調製した。溶液を浅い晶析皿に入れ、太陽の光に５時間曝した。その後直ちに溶液を０．５Ｍのリン酸でｐＨ３．０になるまで酸性化した。混合物を室温で２時間放置し、混合物の元の容量の約１／３になるまで減圧下で蒸発させた。
【００９３】
分取クロマトグラフィーおよび構造解析を実施例１と同じ方法により行った。１２０ｍｇのＡＴＶ−エポキシフランを凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９２．６％であった。２１ｍｇのＡＴＶ−エポキシジオン化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９５．１％であった。
【実施例４】
【００９４】
ＡＴＶ−シクロＦＰ化合物の調製および単離：
アセトニトリル中に、１ｍｌ当たり１０ｍｇのアトルバスタチンを含有する、８００ｍｌのアトルバスタチン溶液を調製した。４ｍｌの１２Ｍ水酸化ナトリウムおよび４０ｍｌの３０％過酸化水素を加えた。溶液を５５℃で５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、上澄みを静かに移した。上清を減圧下で約５０ｍｌになるまで蒸発させた。残存する水を捨て、固体の残渣を新しい水で洗浄した。次いで固体残渣をアセトニトリルに溶解した。
分取クロマトグラフィーおよび構造解析を実施例１と同じ方法により行った。２３０ｍｇの純粋なＡＴＶ−シクロＩＰ化合物を凍結乾燥により濃縮したフラクションから単離した。クロマトグラフ純度は９８．３％であった。
【実施例５】
【００９５】
アトルバスタチンカルシウムはこの文献に記載の任意の方法により調製することができる。アトルバスタチンカルシウム製造の全工程中で唯一要求されることは、不活性ガス雰囲気を維持しなければならないことである。調製したアトルバスタチンカルシウムにおいて、ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる各酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオンの含量は、０．０４％より低かった。
【実施例６】
【００９６】
実施例１に記載の方法により得られたアトルバスタチンカルシウムを窒素雰囲気中、室温で２年間保存した。調製したアトルバスタチンカルシウムにおいて、ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる各酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、０．１％より低かった。
【実施例７】
【００９７】
実施例１に記載の方法により得られたアトルバスタチンカルシウムを空気中、室温で２年間保存した。調製したアトルバスタチンカルシウムにおいて、ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、それぞれ０．８５６％、０．６３６％、０．９０５％および０．７４１％であった。
【実施例８】
【００９８】
錠剤を実施例１に記載の方法により得られたアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を用いて調製した。そのように調製された錠剤において、ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、それぞれ０．１１％、０．０７％、０．０７％および０．０８％であった。
【００９９】
錠剤は窒素雰囲気中でａｌｕ／ａｌｕブリスター内に包装した。ブリスターを室温で２年間保存した。ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、それぞれ０．１８％、０．０８％、０．１７％および０．０９％であった。
【実施例９】
【０１００】
実施例８に記載の錠剤を空気中でａｌｕ／ａｌｕブリスター内に包装した。そのように調製された錠剤において、ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、それぞれ０．１３％、０．０９％、０．０８％および０．０８％であった。
【０１０１】
ブリスターを室温で２年間保存した。ＨＰＬＣ法および２５０ｎｍでの検出を用いる酸化分解生成物ＡＴＶ−シクロＩＰ、ＡＴＶ−エポキシフラン、ＡＴＶ−シクロＦＰおよびＡＴＶ−エポキシジオン化合物の含量は、それぞれ１．７５％、０．６１％、１．２３％および０．６５％であった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月24日(2006.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸。
【請求項２】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド。
【請求項３】
４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸。
【請求項４】
固体アトルバスタチン塩が４０から９０℃の高温で、空気または酸素雰囲気中で酸化されることを特徴とする、４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドからなる群から選択される化合物の調製方法。
【請求項５】
固体アトルバスタチン塩が、アトルバスタチンカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアンモニウムからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アトルバスタチン塩の酸化が、水および／または有機溶媒および／またはアセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタンもしくは塩化メチレンからなる群から選択される溶媒の混合物中のアトルバスタチン塩の溶液において、約４０から９０℃の温度で、過酸化水素の添加、または空気もしくは酸素を溶液中に吹き込むことにより行われる、請求項４および請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アトルバスタチン塩の溶液が日光または人工日光に曝されることを特徴とする、４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸からなる群から選択される化合物の調製方法。
【請求項８】
アトルバスタチン塩が、アトルバスタチンカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアンモニウムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１つ以上の単離工程をさらに含む、請求項４から８に記載の方法。
【請求項１０】
単離工程が、分取順相および逆相クロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
分取順相クロマトグラフィーにおいて、シリカゲル、またはアミノプロピル、シアノプロピル、ジオールおよびニトロフェニルからなる群から選択されるシリカベースの結合相が用いられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分取順相クロマトグラフィーにおいて、移動相が、メタノール、エタノール、プロパノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される極性改質剤アルコールと、ヘキサン、ジクロロメタン、メチルシクロヘキサンおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される非極性溶媒との混合物を含有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
分取逆相クロマトグラフィーにおいて、シリカゲル上に結合したオクタデシルシランまたはオクチルシランが用いられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
分取逆相クロマトグラフィーにおいて、移動相が、有機または無機緩衝剤を含む水と、アルコールおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種以上の有機改質剤との混合物を含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
約０．２９重量％未満の酸化分解生成物４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１６】
約０．０９重量％未満の４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１７】
約０．０５重量％未満の４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１８】
約０．０９重量％未満の４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項１９】
約０．０６重量％未満の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウム。
【請求項２０】
約０．６重量％未満の酸化分解生成物４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸、４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミド、４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸および３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する、実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。
【請求項２１】
約０．２重量％未満の４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１ｂ−イソプロピル−６ａ−フェニル−１ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
約０．１重量％未満の４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−５−フェニル−３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸フェニルアミドを含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
約０．２重量％未満の４−［１ｂ−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１ａ−フェニル−６ａ−フェニルカルバモイル−ヘキサヒドロ−１，２−ジオキサ−５ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］インデン−３−イル］−３−（Ｒ）−ヒドロキシ酪酸を含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
約０．１重量％未満の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−イソブチリル−３−フェニル−オキシラン−２−カルボン酸フェニルアミドを含有する実質的に純粋なアトルバスタチンカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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