(57)【要約】  ある種の新規なＮ−アシル化ピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体（群）の作用薬であり、及び特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作用薬である。従って、これらは、ＭＣ−４Ｒの活性化に応答性である疾患及び異常症、例えば、肥満症、糖尿病、勃起機能不全及び女性性機能不全を含む性機能不全の、治療、制御又は予防のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2008506696.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ３、及び
（４）ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、及び
（８）−ＣＮ
（但し、アルキルは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又はＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択されたヘテロ原子を含有する、４から６員環を形成し、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２２）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（２４）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３
（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるアルキル、ヘテロシクロアルキル及びメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されており又は同じＲ５炭素原子上の２個の置換基は、この炭素原子と一緒になって、３から６員環を形成し、
それぞれのＲ６は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル及び
（６）Ｃ３−６シクロアルキル
（但し、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、置換されていない又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又は２個のＲ６置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有する、４から８員の単−又は二環式環系を形成し、
ｒは１又は２であり、
ｓは０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、及び
ｐは０、１又は２である］
の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１がフルオロであり、及びＲ２が、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、独立して、
（１）メチル、
（２）フルオロ及び
（３）クロロ
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ５が、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６
（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されており又は同じＲ５炭素原子上の２個の置換基は、この炭素原子と一緒になって、３から６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記に示されるトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化２】
2008506696.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ２は、
（１）クロロ、
（２）フルオロ、
（３）ブロモ、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ３及び
（６）ＯＣＨ３
からなる群から選択され、及びＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｒ、ｎ及びｐは、請求項１に於いて定義された通りである）
の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項６】
【化３】
2008506696.tif 000044
2008506696.tif 000045
からなる群から選択された、請求項５に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項７】
【化４】
2008506696.tif 000046
である、請求項６に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項８】
【化５】
2008506696.tif 000047
である、請求項６に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項９】
【化６】
2008506696.tif 000048
である、請求項６に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬適合性の塩が塩酸塩である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
治療や予防が必要である被検者に於ける肥満症の治療又は予防のために有用である薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療や予防が必要である被検者に於けるメタボリック症候群の治療又は予防のために有用である薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療や予防が必要である被検者に於ける男性又は女性性機能不全の治療又は予防のために有用である薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
治療や予防が必要である被検者に於ける男性勃起機能不全の治療又は予防のために有用である薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化ピペリジン誘導体、これらの合成及びメラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）受容体（ＭＣ−Ｒ）モジュレーターとしてのこれらの使用に関する。更に特に、本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作用薬であり、これによって、ＭＣ−４Ｒの活性化に応答性である異常症、例えば、肥満症、糖尿病、男性性機能不全及び女性性機能不全の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、西洋社会に於ける主要な健康問題である。米国に於いて約９７００万人の成人が、太りすぎ又は肥満であると推定されている。重篤で、致命的であり得る、肥満に付随する医学問題には、高血圧症、２型真性糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂質血症、子宮内膜、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、呼吸合併症、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、動脈硬化症、心臓疾患、異常心臓リズム及び心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．、Ｎａｔｕｒｅ、第４０４巻、第６３５−６４３頁（２０００年））。肥満症は、更に、早発死を付随し、及び発作、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患及び突然死からの死亡率及び罹患率に於ける顕著な増加を付随する。肥満は、また、独立して及び他の疾患に付随して、多数の健康問題を悪化させる。
【０００３】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を与えることが知られている。従って、５種の別個のＭＣ−Ｒが以前に同定され、及びこれらは異なった組織内で発現する。ＭＣ−１Ｒは、主として、メラニン細胞内で発現され、及びチロシナーゼの制御により、ユーメラニン転化へのフェオメラニンを制御することによって、コートカラー（ｃｏａｔ  ｃｏｌｏｒ）に影響を与えることが見出された。ＭＣ−２Ｒは、副腎内で発現され、及びＡＣＴＨ受容体を表す。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸及び胎盤内で発現され、及び食物摂取及び熱発生の制御に含まれ得る。ＭＣ−４Ｒは、脳内で独特に発現され、及びこの不活性化は、肥満症を起こすことが示された（Ａ．Ｋａｓｋら、「メラノコルチン−４受容体のための選択的拮抗薬（ＨＳ０１４）は、自由給餌ラットに於ける食物摂取を増加させる（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ  ｒａｔｓ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＢｉｏＰｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第２４５巻、第９０−９３頁（１９９８年））。ＭＣ−５Ｒは、白脂肪（ｗｈｉｔｅ  ｆａｔ）、胎盤及び外分泌腺を含む多くの組織内並びに脳内で発現される。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、減少した脂腺脂質産生を現す（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、第９１巻、第７８９−７９８頁（１９９７年））。肥満症の制御のために標的にされ得る特異的単一ＭＣ−Ｒは、未だ同定されていないが、ＭＣ−４Ｒシグナリングが、給食挙動を媒介する際に重要であるという証拠が示されている（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら、「メラノコルチン−４受容体リガンドの視床下部注入の給食影響（Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ）」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第８０巻、第３０２−３０６頁（１９９８年））。
【０００４】
肥満症を治療するために現在使用されている体重低下薬物は、限定された効能を有する。体重低下薬物、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ら、（１９９９年）ＪＡＭＡ、第２８１巻、第２３５−４２頁）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ら、（１９８９年）Ｌａｎｃｅｔ、第２巻、第１１４２−５頁）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ら、（１９９９年）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：第１８９−９８頁）及びフェンテルミン（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ら、（１９８３年）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．、第７巻、第５９１−５頁）の研究は、プラシーボに比較した薬物について、体重の約５％から１０％の限定された体重低下を示した。これらの抗肥満薬の副作用は、これらの使用を更に限定する。デクスフェンフルラミンは、疑わしい心臓弁形成のために市場から取り下げられた。オルリスタットは、胃腸副作用によって限定され、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の使用は中枢神経系作用によって限定され、及びシブトラミンの使用は死の報告に至ったこの心臓血管副作用によって限定され、及びイタリーに於いて市場から取り下げられた。
【０００５】
増強された効能及びより僅かな望ましくない副作用を有する、体重低下治療についての要求が存在する。本発明は、肥満症及び糖尿病を含む肥満関連異常症の治療及び予防に於いて有用である、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作用薬、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作用薬を提供することにより、この問題点に取り組む。
【０００６】
男性及び女性性機能不全に於けるメラノコルチン受容体影響も報告された。世界中で約１億４０００万人の男性が、不能症又は勃起機能不全を患っている。勃起機能不全又は「不能症」は、成功する性交のために十分な陰茎勃起を達成することができないことの医学状態を意味する。勃起機能不全は、器官原因又は心因性原因から生じ、このような場合の約２０％は、根源が純粋に心因性である。勃起機能不全は、４０歳で４０％から７５歳で６７％まで増加し、５０歳以上の男性中で７５％以上起こる。
【０００７】
合成メラノコルチン受容体作用薬（メラニン親和性ペプチド）は、心因性勃起機能不全に罹っている男性に於いて勃起を開始することが見出された［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「合成メラニン親和性ペプチドは、心因性勃起機能不全に罹っている男性において勃起を開始する：ダブルブラインド、プラシーボ制御交差研究（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ）」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、第１６０巻、第３８９−３９３頁（１９９８年）；第１５回米国ペプチドシンポジウム（Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、１９９７年６月１４−１９日（テネシー州ナッシュビル（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ）参照）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性覚醒の正常な刺激を起こすと思われる。上記の研究において、中枢的に作用するα−メラニン細胞刺激ホルモンアナローグである、メラノタン−ＩＩ（ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ）（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起機能不全に罹っている男性に、筋肉内に又は皮下に注射したとき、７５％応答比率を示した。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４；エレクチド（Ｅｒｅｃｔｉｄｅ）（登録商標）としても参照される）は、合成環式ヘプタペプチド、Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、これは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒ作用薬である（Ｄｏｒｒら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第５８巻、第１７７７−１７８４頁、１９９６年）。勃起機能不全を治療するための薬物は、末梢的に又は中枢的に作用し、及びまた、これらが、刺激の前に、性応答を「開始する」か又は性応答を「促進する」か、に従って分類される［検討のために、「勃起機能不全のための治療の治療的分類学：進化の事実（Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ａｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、第９巻、第１１５−１２１頁（１９９７年）参照］。ＭＴ−ＩＩは、性応答の「開始剤」であると考えられる。この薬物による勃起の開始のための時間は比較的短く（１０から２０分間）、作用の期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩによって観察された逆反応は、吐き気、火照り、食欲の減退、ストレッチング及びあくびを含み、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒの作用の結果であろう。ＭＴ−ＩＩは、非経口的に、例えば、皮下、静脈内又は筋肉内経路により投与しなければならない。これが、経口経路によって投与されたとき、全身循環の中に吸収されないからである。
【０００８】
ＭＴ−ＩＩ勃起原特性は、種々の器官危険因子を有する男性が、この化合物の皮下注射の際に陰茎勃起を起こしたという点で、明らかに心因性勃起機能不全の場合に限定されず、更に、性的欲望のレベルは、プラシーボの後よりもＭＴ−ＩＩ投与の後で著しく高かった［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓ、「器官勃起機能不全に罹っている男性に於ける陰茎勃起及び性的欲望への、α−メラニン細胞刺激ホルモンアナローグの影響（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｌｐｈａ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｎａｌｏｇ  ｏｎ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｅｓｉｒｅ  ｉｎ  Ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５６巻、第６４１−６４６頁（２０００年）参照］。
【０００９】
メラニン親和性ペプチドの組成物及び心因性勃起機能不全の治療方法は、コンペティティブ・テクノロジーズ社（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に譲渡された、米国特許第５，５７６，２９０号明細書に開示されている。メラニン親和性ペプチドを使用する女性に於ける性応答の刺激方法は、米国特許第６，０５１，５５５号明細書に開示された。
【００１０】
スピロピペリジン、ピペリジン及びピペラジン誘導体は、米国特許第６，２９４，５３４号明細書、米国特許第６，３５０，７６０号、米国特許第６，３７６，５０９号、米国特許第６，４１０，５４８号、米国特許第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８；米国特許出願公報第２００２／０００４５１２号、米国特許第２００２／００１９５２３号、米国特許第２００２／０１３７６６４号、米国特許第２００３／００９２７３２号、米国特許第２００３／０２３６２６２号、米国特許第２００３／０２２５０６０；及び国際特許公報第ＷＯ９９／６４００２号、ＷＯ００／７４６７９号、ＷＯ０１／０５８８９１号、ＷＯ０１／７０７０８号、ＷＯ０１／７０３３７号、ＷＯ０１／９１７５２号、ＷＯ０２／０１５９０９号、ＷＯ０２／０６７８６９号、ＷＯ０２／０６８３８７号、ＷＯ０２／０６８３８８号、ＷＯ０２／０７９１４６号、ＷＯ０３／００７９４９号、ＷＯ０３／００９８４７号、ＷＯ０３／０５７６７１号、ＷＯ０３／０６８７３８号、ＷＯ０３／０９２６９０号、及びＷＯ０４／０２４７２０号中に、メラノコルチン受容体（群）の作用薬として、特にＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作用薬として開示されており、これによって、肥満症、糖尿病並びに勃起機能不全及び女性性機能不全を含む性機能不全のような、疾患及び異常症の治療のために有用である。
【００１１】
勃起機能不全の治療のための他の薬物学的アプローチが記載された［例えば、「勃起機能不全の診断及び治療に於ける最近の発見（Ｌａｔｅｓｔ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、第９巻、第５７２−５７５頁（１９９６年）；「勃起機能不全に於ける経口薬理療法（Ｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、第７巻、第３４９−３５３頁（１９９７年）参照］。
【００１２】
前記の種々の薬物の解決されない欠陥のために、心因性及び／又は器官性性機能不全を患っている個体を治療するための、改良された方法及び組成物のための、医学分野に於ける継続する要求が存在している。このような方法は、現在利用可能な薬物と比較したとき、より広い適用可能性、増強された便宜性及び追従（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の容易性、作用の短い開始、妥当に長い作用の期間並びに僅かな禁忌で最小の副作用を有していなくてはならない。本発明は、男性勃起機能不全及び女性性機能不全を含む、性機能不全の治療及び予防に於いて有用である、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作用薬、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作用薬を提供することにより、この問題点に取り組む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明目的は、メラノコルチン受容体作用薬であり、及びこれによって、肥満症、糖尿病、男性性機能不全及び女性性機能不全を治療するために有用である、アシル化ピペリジン誘導体を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作用薬である、アシル化ピペリジン誘導体を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、医薬適合性の担体と共に、本発明のメラノコルチン受容体作用薬を含む医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、必要である哺乳動物に於ける、メラノコルチン−４受容体の活性化に対して応答性である、異常症、疾患又は状態の治療又は予防方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、必要である哺乳動物に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、肥満症、真正糖尿病、男性性機能不全及び女性性機能不全の治療又は予防方法を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、必要である哺乳動物に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、勃起機能不全の治療方法を提供することである。
【００１９】
これらの及び他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化７】
2008506696.tif 000002
の新規な４−フェニル置換ピペリジンに関する。
【００２２】
これらのピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作用薬として有効であり、及び選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作用薬として特に有効である。従って、これらは、ＭＣ−４Ｒの活性に応答する異常症、例えば、肥満症、糖尿病並びに男性及び女性性機能不全、特に男性勃起機能不全の治療及び／又は予防のために有用である。
【００２３】
本発明は、更に、本発明の化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、必要である哺乳動物に於ける、メラノコルチン−４受容体活性に応答する異常症、疾患又は状態の治療又は予防方法に関する。
【００２５】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、肥満症、真性糖尿病、男性性機能不全及び女性性機能不全の治療又は予防方法に関する。
【００２６】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、勃起機能不全の治療方法に関する。
【００２７】
本発明は、また、治療的に有効量の、勃起機能不全の状態を治療するために有用であることが知られている他の薬物と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによる、勃起機能不全の治療方法に関する。
【００２８】
本発明は、また、治療的に有効量の、肥満症の状態を予防又は治療するために有用であることが知られている他の薬物と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによる、肥満症の治療又は予防方法に関する。
【００２９】
本発明は、また、治療的に有効量の、糖尿病の状態を予防又は治療するために有用であることが知られている他の薬物と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによる、糖尿病の治療又は予防方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、メラノコルチン受容体作用薬として、特に選択的ＭＣ−４Ｒ作用薬として有用である、４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００３１】
【化８】
2008506696.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ３、及び
（４）ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、及び
（８）−ＣＮ
（但し、アルキルは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又はＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択されたヘテロ原子を含有する、４から６員環を形成し、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２２）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（２４）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３
（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるアルキル、ヘテロシクロアルキル及びメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されており又は同じＲ５炭素原子上の２個の置換基は、この炭素原子と一緒になって、３から６員環を形成し、
それぞれのＲ６は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル及び
（６）Ｃ３−６シクロアルキル
（但し、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、置換されていない又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又は２個のＲ６置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有する、４から８員の単−又は二環式環系を形成し、
ｒは１又は２であり、
ｓは０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、及び
ｐは０、１又は２である］
又はこの医薬適合性の塩によって記載される。
【００３３】
本発明の化合物の更に別の実施態様に於いて、ジフルオロフェニル及びピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する、記載された相対的立体化学立体配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【００３４】
【化９】
2008506696.tif 000004
【００３５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、
（１）クロロ、
（２）フルオロ、
（３）ブロモ、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ３、及び
（６）ＯＣＨ３
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、及び
（８）−ＣＮ
（但し、アルキルは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又はＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択されたヘテロ原子を含有する、４から６員環を形成し、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２２）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（２４）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３
（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるアルキル、ヘテロシクロアルキル及びメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されており又は同じＲ５炭素原子上の２個の置換基は、この炭素原子と一緒になって、３から６員環を形成し、
それぞれのＲ６は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル及び
（６）Ｃ３−６シクロアルキル
（但し、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、置換されていない又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又は２個のＲ６置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有する、４から８員の単−又は二環式環系を形成し、
ｒは１又は２であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、及び
ｐは０、１又は２である］
の化合物又はこの医薬適合性の塩が提供される。
【００３６】
本発明の化合物の更に別の実施態様に於いて、構造式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【００３７】
【化１０】
2008506696.tif 000005
【００３８】
（式中、Ｒ２は、クロロ及びフルオロから選択され、及びＲ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義された通りである）
の化合物又はこの医薬適合性の塩が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の更に別の実施態様に於いて、構造式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【００４０】
【化１１】
2008506696.tif 000006
【００４１】
（式中、Ｒ２は、クロロ及びフルオロから選択され、及びＲ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義された通りである）
の化合物又はこの医薬適合性の塩が提供される。
【００４２】
本発明の実施態様の一クラスに於いて、Ｒ１は、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。このクラスのサブクラスに於いて、Ｒ１はフルオロである。
【００４３】
本発明の実施態様の別のクラスに於いて、Ｒ２は、フルオロ及びクロロからなる群から選択される。このクラスのサブクラスに於いて、Ｒ２はフルオロである。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ２はクロロである。
【００４４】
本発明の実施態様の別のクラスに於いて、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、及び−ＣＮ（但し、アルキルは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又はＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択されたヘテロ原子を含有する、４から６員環を形成する。このクラスのサブクラスに於いて、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｃ１−４アルキル及びハロゲン（但し、アルキルは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され又はＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、４から６員環を形成する。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３及びＲ４は、独立して、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方はメチルである。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３はクロロであり、及びＲ４はメチルである。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３はメチルであり、及びＲ４はクロロである。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３はフルオロであり、及びＲ４はメチルである。このクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ３はメチルであり、及びＲ４はフルオロである。このクラスの更に別のサブクラスに於いて、Ｒ３及びＲ４の両方はメチルであり、及びＲ３及びＲ４置換基は、これらが結合している炭素と一緒になって、４から６員環を形成する。
【００４５】
本発明の実施態様の別のクラスに於いて、Ｒ５は、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及びＯＣＨ２ＣＦ３（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるアルキル、ヘテロシクロアルキル及びメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されいる。このクラスのサブクラスに於いて、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていない又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されており又は同じＲ５炭素原子上の２個の置換基は、この炭素原子と一緒になって、３から６員環を形成する。この実施態様のクラスに於いて、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−ヘテロアリール、及び（ＣＨ２）１ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６（但し、ヘテロアリールは、置換されていない又はメチル及びエチルから独立して選択された１から３個の置換基によって置換されている）からなる群から選択され、及びＲ５中のあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、メチル及びエチルから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されている。Ｒ５のこれらのクラスの別のサブクラスに於いて、Ｒ５中のあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、メチル及びエチルから独立して選択された１から２個の置換基によって置換されている。Ｒ５のこれらのクラスの別のサブクラスに於いて、ヘテロアリールは、トリアゾール及びテトラゾールからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の実施態様の別のクラスに於いて、ｒは１である。このクラスのサブクラスに於いて、ｒは１であり、及びｓは１である。
【００４７】
本発明の実施態様の別のクラスに於いて、ｒは２である。このクラスのサブクラスに於いて、ｒは２であり、及びｓは１である。
【００４８】
メラノコルチン−４受容体作用薬として有用である、本発明の化合物の、追加の例示であるが、限定ではない実施例は、下記のもの：
【００４９】
【化１２】
2008506696.tif 000007
2008506696.tif 000008
2008506696.tif 000009
及びこれらの医薬適合性の塩である。
【００５０】
メラノコルチン−４受容体作用薬として有用である、本発明の化合物の、追加の例示であるが、限定ではない実施例は、下記のもの：
【００５１】
【化１３】
2008506696.tif 000010
2008506696.tif 000011
及びこれらの医薬適合性の塩である。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、及びＭＣ−４Ｒの選択的作用薬として特に有効である。従って、これらは、ＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性である異常症、例えば、肥満、糖尿病並びに男性及び／又は女性性機能不全、特に、勃起機能不全、更に特に、男性勃起機能不全の治療及び／又は予防のために有用である。
【００５３】
本発明の一つの側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける、メラノコルチン−４受容体の活性化に対して応答性である、異常症、疾患又は状態の治療又は予防方法を提供する。
【００５４】
本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける肥満の治療又は予防方法を提供する。本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける糖尿病の治療又は予防方法を提供する。
【００５５】
本発明の更に別の側面は、肥満の治療又は予防が必要である哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を、治療的に有効量の、この状態の治療のために有用であることが知られている他の薬物と組み合わせて、投与することを含む、肥満の治療又は予防方法を提供する。本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に有効量の構造式Ｉの化合物を、インスリン増感剤、疑似インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｍｉｍｅｔｉｃ）、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作動性薬、β３−アドレナリン受容体作用薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくは反作用薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作用薬、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）受容体拮抗薬又はジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬と組み合わせて、投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける糖尿病又は肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける、食べ過ぎ、馬鹿食い及び過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂質血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠落被検者、正常変異短身長（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性及び生殖機能不全、不妊症、性機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピクウィック症候群、心臓血管異常症、炎症、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ）、より低いバックペイン（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大並びに左心室肥大からなる群から選択された肥満関連異常症の治療又は予防方法を提供する。
【００５６】
本発明の更に別の側面は、インスリン増感剤、疑似インスリン、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作動性薬、β３−アドレナリン受容体作用薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬又は反作用薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作用薬、グレリン受容体拮抗薬及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群から選択された第二活性成分を更に含有する、構造式Ｉの化合物の医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける男性又は女性性機能不全の治療又は予防方法を提供する。本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける勃起機能不全の治療又は予防方法を提供する。
【００５８】
本発明の別の側面は、勃起機能不全を含む男性又は女性性機能不全の治療又は予防が必要である哺乳動物に、治療的に又は予防的に有効量の構造式Ｉの化合物を、治療的に有効量の、これらの状態の治療のために有用であることが知られている他の薬物と組み合わせて、投与することを含む、勃起機能不全を含む男性又は女性性機能不全の治療又は予防方法を提供する。本発明の別の側面は、哺乳動物に、治療的に有効量の構造式Ｉの化合物を、Ｖ型環式ＧＭＰ−選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン作動性受容体拮抗薬又はドパミン作動性薬と組み合わせて、投与することを含む、必要である哺乳動物に於ける勃起機能不全の治療方法を提供する。本発明の更に別の側面は、Ｖ型環式ＧＭＰ−選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン作動性受容体拮抗薬及びドパミン作動性薬からなる群から選択された第二活性成分を更に含有する、構造式Ｉの化合物の医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明の更に別の側面は、構造式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明の更に別の側面は、必要である哺乳動物に於ける、メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療若しくは予防又は抑制のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の更に別の側面は、必要である哺乳動物に於ける、肥満の治療若しくは予防又は抑制のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の別の側面は、食べ過ぎ、馬鹿食い及び過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂質血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠落被検者、正常変異短身長、ターナー症候群、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性及び生殖機能不全、不妊症、性機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピクウィック症候群、心臓血管異常症、炎症、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低いバックペイン、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大並びに左心室肥大からなる群から選択された肥満関連異常症の治療又は予防のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の更に別の側面は、必要である哺乳動物に於ける、糖尿病の治療若しくは予防又は抑制のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の更に別の側面は、必要である哺乳動物に於ける、男性性機能不全及び女性性機能不全の治療若しくは予防又は抑制のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の更に別の側面は、必要である哺乳動物に於ける、男性勃起機能不全の治療若しくは予防又は抑制のために有用な薬物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６１】
メラノコルチン受容体作用薬化合物は、キットで提供することができる。このようなキットには、典型的に、投与のための剤形での活性化合物が含まれている。剤形には、１日又は２日以上の経過の間に、１日１から６回のような規則的間隔の間に被検者に投与されるとき、有利な効果を得ることができるような十分な量の活性化合物が含有されている。好ましくは、キットには、（例えば、肥満症又は太りすぎを治療するために）体重低下又は性機能不全のための剤形の使用及び特定の期間に亘って取るべき剤形の量を示す指示書が含まれている。
【００６２】
本件特許出願を通して、下記の用語は、示した意味を有する。
【００６３】
用語「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖又は分枝鎖形状又はこれらの組合せであってよい指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが含まれる。
【００６４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、及び直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００６５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、及び直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが含まれる。
【００６６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００６７】
用語「Ｃ１−４アルキルイミノイル」は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００６８】
用語「アリール」には、炭素原子のみを含有する、単環式又は二環式芳香族環が含まれる。アリールの例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」には、１から４個の、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を含有する、単環式及び二環式芳香族環が含まれる。これらの例には、これらに限定されないが、ピリジニル、フリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが含まれる。本発明の一つの実施態様に於いて、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香族環には、これらに限定されないが、ベンゾチアゾジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、イソインドリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれる。
【００７０】
用語「シクロアルキル」には、炭素原子のみを含有する、単環式又は二環式非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００７１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１から４個の、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を含有する、３から１０員の単環式及び二環式非芳香族複素環を含むように意図される。ヘテロシクロアルキルの例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、１−アザ−４−チア−シクロヘキサン及び１，３−オキサゾリジンが含まれる。
【００７２】
上記定義した項目の或るものは、前記の式中に２回以上起こり得、このようなことが起こったとき、それぞれの項目は、他のものから独立して定義されることができ、従って、例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００７３】
用語「被検者」は哺乳動物を表す。用語「被検者」の一つの実施態様は、「ヒト」であり、該ヒトは、男性又は女性であってよい。従って、用語「哺乳動物」には、これらに限定されないが、親しい動物、例えば、ネコ及びイヌ並びにウマが含まれる。
【００７４】
用語「治療又は予防が必要である哺乳動物」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって決定されたとき、治療又は予防が必要である哺乳動物を指す。
【００７５】
医薬組成物に於けるような用語「組成物」は、活性成分（群）及び担体を作る不活性成分（群）を含有する製品並びにあらゆる２種又はそれ以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種又はそれ以上の成分の解離から又は１種又はそれ以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られるあらゆる製品を包含するように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００７６】
メラノコルチン受容体「作用薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、及びメラノコルチン受容体の薬理学的応答特徴を開始する、内因性又は薬物の物質又は化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」によって、通常、別の生物活性薬によって誘導されるメラノコルチン受容体付随応答に対抗する、薬物又は化合物が意味される。本発明の化合物の「作用薬的」特性は、下記の機能アッセイで測定した。この機能アッセイは、メラノコルチン受容体作用薬を、メラノコルチン受容体拮抗薬から識別する。
【００７７】
「結合アフィニティ」とは、化合物／薬物の、この生物学的標的に結合するための能力、本発明の場合に、構造式Ｉの化合物の、メラノコルチン受容体に結合するための能力を意味する。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定され、及びＩＣ５０として表される。
【００７８】
「効能」は、作用薬が同じ数の受容体を占め、同じアフィニティを有するときでも、これらが作る応答に於いて作用薬が変化する相対的強度を記載する。効能は、薬物が、応答を作ることができる特性である。化合物／薬物の特性は、二つのグループ、即ち、これらを受容体と会合させるもの（結合アフィニティ）及び刺激を作るもの（効能）に分類することができる。用語「効能」は、作用薬によって誘導される最大応答のレベルを特徴付けるために使用される。受容体の全ての作用薬は、同一レベルの最大応答を誘導することはできない。最大応答は、受容体カップリングの、即ち、薬物の受容体への結合から、所望の生物学的効果に至る、事象のカスケードからの効率に依存する。
【００７９】
ＥＣ５０として表される機能的活性及び特定の濃度での本発明の化合物についての「作用薬効能」は、下記の機能アッセイで測定した。
【００８０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物には、１個又はそれ以上の不斉中心が含まれ、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形を含むように意味される。例えば、化合物Ｖ：
【００８１】
【化１４】
2008506696.tif 000012
は、ジアステレオマーＶａ及びＶｂ：
【００８２】
【化１５】
2008506696.tif 000013
に対応する。
【００８３】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により又は光学的に活性の固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。代わりに、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ及びＶｂの化合物のあらゆる立体異性体又はジアステレオマーは、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００８４】
本明細書に記載した化合物の幾つかは、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体及びこれらの混合物は、構造式Ｉの化合物の範囲内に包含される。本明細書に記載した化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を含有しており、及び他の方法で特定されない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むように意味される。
【００８５】
塩
用語「医薬適合性の塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に対する参照は、また、医薬適合性の塩、例えば塩酸塩を含むように意味されることが理解されるであろう。
【００８８】
有用性
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作用薬であり、従って、これらに限定されないが、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５を含む、メラノコルチン受容体の１種又はそれ以上の活性化に応答性である疾患、異常症又は状態の、治療、制御又は予防に於いて有用である。このような疾患、異常症又は状態には、これらに限定されないが、肥満症、真性糖尿病、高血圧、高脂質血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性及び女性性機能不全、熱病、炎症、免疫変調、関節リウマチ、皮膚黒ずみ、ニキビ及び他の皮膚異常症、アルツハイマー病の治療を含む神経保護並びに認識及び記憶増強が含まれる。式Ｉによって包含される幾つかの化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ又はＭＣ−５Ｒに比較して、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）について高度に選択的なアフィニティを示し、これは、これらの化合物を、肥満症並びに勃起機能不全を含む男性及び女性性機能不全の予防及び治療に於いて、特に有用にする。
【００８９】
本発明の組成物は、肥満症及び肥満関連異常症のような、過剰の食物摂取に付随する異常症の治療又は予防のために有用である。本明細書に於いて肥満症は、遺伝子的又は環境的のあらゆる原因に起因するであろう。
【００９０】
本明細書に於いて、肥満関連異常症は、肥満症に付随する、肥満症によって起こされる又は肥満症からの結果である。肥満関連異常症の例には、食べ過ぎ及び過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高脂質血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠落被検者、正常変異短身長、ターナー症候群並びに全無脂肪質量のパーセンテージとしての減少した代謝活性又は休息時エネルギー消費に於ける減少を示す他の病的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病にかかっている子供が含まれる。肥満関連異常症の更なる例は、症候群Ｘとしても知られているメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常性、性及び生殖機能不全、例えば、悪化した受胎力、不妊症、男性に於ける性機能低下症及び女性に於ける多毛症、母性肥満症に付随する胎児脱落（ｄｅｆｅｃｔ）、胃腸運動異常症、例えば、肥満関連胃食道逆流、呼吸異常症、例えば、肥満−過換気症候群（ピクウィック症候群）、息切れ、心臓血管異常症、炎症、例えば、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低いバックペイン、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌並びに増加した麻痺危険である。本発明の組成物は、また、肥満症の二次結果の危険を減少させるために、例えば、左心室肥大の危険を減少させるために有用である。本発明の組成物は、また、アルツハイマー病を治療するために有用である。
【００９１】
症候群Ｘとしても知られている、用語「メタボリック症候群」は、「成人に於ける高血液コレステロールの検出、評価及び治療での、国家コレステロール教育プログラム専門家委員会の第三次報告（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （ＡＴＰ−ＩＩＩ））」、Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、第２８７（３）巻、２００２年１月１６日、第３５６−３５９頁に定義されている。簡潔に言うと、ヒトが、下記の症状、即ち、腹部肥満、高トリグリセリド血、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースの３個またはそれ以上を有する場合、ヒトは、メタボリック症候群を有するとして定義される。これらについての基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義される。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」には、インスリン依存性真性糖尿病（即ち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）及び非インスリン依存性真性糖尿病（即ち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（即ち、非インスリン依存性真性糖尿病）は、しばしば、インスリンの正常レベルな又は上昇したレベルの側面で起こり、及びインスリンに対して適切に応答するための組織の無力の結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の大部分は、また肥満である。本発明の組成物は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方を治療するために有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するために特に有効である。本発明の化合物又は組成物は、また、妊娠性真性糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【００９３】
真性糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための本発明の化合物又は組合せの投与を指す。治療の一つの結果は、上昇したグルコースレベルを有する被検者に於いて、グルコースレベルを下げることであろう。治療の別の結果は、血糖調節を改善することであろう。治療の別の結果は、上昇したインスリンレベルを有する被検者に於いて、インスリンレベルを下げることであろう。治療の別の結果は、上昇した血漿トリグリセリドを有する被検者に於いて、血漿トリグリセリドを下げることであろう。治療の別の結果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを有する被検者に於いて、ＬＤＬコレステロールを下げることであろう。治療の別の結果は、低いＨＤＬコレステロールレベルを有する被検者に於いて、ＨＤＬコレステロールを増加することであろう。別の結果は、必要である被検者に於いて、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させることであろう。治療の別の結果は、インスリン感度を上昇させることであろう。治療の別の結果は、グルコース不耐性を有する被検者に於いて、グルコース耐性を増強することであろう。治療の別の結果は、増加したインスリン抵抗性又はインスリンの上昇したレベルを有する被検者に於いて、インスリン抵抗性を下げることであろう。別の結果は、上昇したトリグリセリドを有する被検者に於いて、トリグリセリドを減少させることであろう。更に別の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質分析物プロフィールを改善することであろう。
【００９４】
真性糖尿病の予防は、この危険性がある哺乳動物に於ける糖尿病の開始を防止するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。
【００９５】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の使用できる定義は、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）に基づいており、ＢＭＩは、体重／二乗したメートルでの身長（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満症」は、他の点では健康な被検者が、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する状態又は少なくとも１種の共罹患状態（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）を有する被検者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満の被検者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する他の点では健康な被検者又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも１種の共罹患状態を有する被検者である。「肥満の危険がある被検者」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する他の点では健康な被検者又は２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する少なくとも１種の共罹患状態を有する被検者である。
【００９６】
肥満に付随する増加する危険は、アジアに於いてはより低いボディ・マス指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、体重減少を必要とする又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の糖尿病誘導又は糖尿病関連共罹患状態を有する被検者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジアの国では、「肥満の被検者」は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、体重減少を必要とする又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連共罹患状態を有する被検者を指す。アジア−太平洋に於いては、「肥満の危険がある被検者」は、２３ｋｇ／ｍ２よりも大きいから２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被検者である。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満症」は、肥満症の上記の定義の全てを包含するように意味される。
【００９８】
肥満症誘導又は肥満症関連共罹患状態には、これらに限定されないが、糖尿病、非インスリン依存性真正糖尿病−ＩＩ（２）型、悪化したグルコース耐性、悪化した空腹時グルコース、インスリン抵抗性症候群、異常脂質血症、高血圧、高尿酸症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科異常症、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれる。特に、共罹患状態には、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連状態が含まれる。
【００９９】
肥満症及び肥満関連異常症の治療は、肥満した被検者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の、被検者の体重に比較して、この肥満した被検者の体重を減少させることであろう。治療の別の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することであろう。治療の別の結果は、肥満関連疾患の発生及び／又は酷度を減少させることであろう。この治療は、適切に、全食物摂取に於ける減少又は炭水化物若しくは脂肪のような食餌の特定の成分の摂取の減少及び／又は栄養吸収の阻害及び／又は代謝速度の減少の阻害を含む、被検者による食物又はカロリー摂取に於ける減少並びに必要である被検者に於ける体重減少になるであろう。この治療は、また、代謝速度の変更、例えば、代謝速度の減少の阻害ではなくて若しくはこれに加えて代謝速度の増加及び／又は通常、体重低下の結果である代謝抵抗性の最小化になるであろう。
【０１００】
肥満及び肥満関連異常症の予防は、肥満の危険がある被検者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は薬物組合せの投与を指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物又は組合せの投与の直前の、被検者の体重に比較して、この肥満の危険がある被検者の体重を減少させることであろう。予防の別の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することであろう。肥満の危険がある被検者に於いて肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満症が発生するのを予防することであろう。予防の別の結果は、肥満の危険がある被検者に於いて肥満の開始の前に治療が施された場合、肥満関連異常症の発生及び／又は酷度を減少させることであろう。更に、既に肥満した被検者に於いて治療が開始された場合、このような治療は、肥満関連異常症、例えば、これに限定されないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節症、皮膚異常症、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発生、進行又は酷度を防止するであろう。
【０１０１】
「男性性機能不全」には、不能症、リビドーの喪失及び勃起機能不全が含まれる。
【０１０２】
「勃起機能不全」は、男性哺乳動物が、勃起、射精又は両方を達成することができないことを含む異常症である。勃起機能不全の症状には、勃起を達成若しくは維持することができないこと、射精不全、早漏又はオルガスムを達成できないことが含まれる。勃起機能不全及び性機能不全に於ける増加は、これらに限定されないが、（１）老化、（ｂ）根本的物理的機能不全、例えば、外傷、手術及び末梢血管疾患並びに（３）薬物治療、鬱病及び他のＣＮＳ異常症からもたらされる副作用を含む、多数の根本的原因を有し得る。
【０１０３】
男性性機能不全の治療は、必要である男性哺乳動物に於ける、不能症及び／又はリビドーの喪失及び／又は勃起機能不全を治療するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。治療の一つの結果は、不能症に於ける減少であろう。治療の別の結果は、リビドーに於ける増加であろう。治療の更に別の結果は、勃起機能不全の大きさ及び頻度に於ける減少であろう。
【０１０４】
男性性機能不全の治療は、必要である男性哺乳動物に於ける、男性性機能不全の症状の１種又はそれ以上を治療するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。治療の一つの結果は、勃起を達成するための能力を増加させることであろう。治療の別の結果は、勃起を維持するための能力を増加させることであろう。治療の別の結果は、射出不全を減少させることであろう。治療の別の結果は、早漏を減少させることであろう。治療の更に別の結果は、オルガスムを達成する能力を増加させることであろう。
【０１０５】
男性性機能不全及び男性勃起機能不全の予防は、この危険がある男性哺乳動物に於ける、性機能不全及び勃起機能不全の症状を予防するための、本発明の化合物又は組合せの投与を指す。
【０１０６】
「女性性機能不全」は、隠核、膣、尿道周囲亀頭及び他の性的機能の引き金点に於ける障害に関係する、欲望、性的覚醒、性的受容性及びオルガスムに於ける機能不全を含む、複数の成分からもたらされるとして見ることができる。特に、このような引き金点の解剖学的及び機能的変容は、乳癌及び婦人科癌患者に於けるオルガスムの潜在能力を減少するであろう。ＭＣ−４受容体作用薬による女性性機能不全の治療は、改善された血流、改善された潤滑、改善された感覚、オルガスムに到達することの容易性、オルガスムの間の無反応期間の減少並びに覚醒及び欲望に於ける改善になり得る。広い意味で、「女性性機能不全」には、また、性的疼痛、早期分娩及び月経困難症が含まれる。
【０１０７】
用語、化合物「の投与」及び／又は「を投与すること」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療が必要である被検者に与えることを意味するように理解すべきである。
【０１０８】
本発明の治療方法を実施するための、本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防が必要である被検者に、治療的に有効量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法に従った予防的投与についての必要性は、公知の危険因子の使用によって決定される。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、システム、被検者、哺乳動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を引き出す、活性化合物又は薬物の量を意味し、これには、治療される異常症の症状の軽減が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知である異常症のためである。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、用語「予防的に有効量」は、肥満症又は異常症の危険として被検者に於ける異常症の開始を予防するために、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、システム、被検者、哺乳動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を引き出す、活性化合物又は薬物の量を意味する。
【０１１１】
個々の化合物の、治療的に又は予防的に有効な量又は用量は、最終分析に於いて、症状に応じて医師により決定されるが、治療すべき正確な疾患、被検者が罹っているこの疾患及び他の疾患又は状態の酷度、投与の選択された経路、被検者が付随的に必要とする他の薬物及び治療並びに医師の判断による他の要因のような要因に依存する。
【０１１２】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに、有効量又は用量の本発明の化合物を与えるために、あらゆる適切な投与の経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、水剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾルなどが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口で又は局所に投与される。
【０１１３】
糖尿病及び／若しくは高血糖症と関連させて又は単独で、肥満を治療するとき、一般的に、満足できる結果は、本発明の化合物が、好ましくは、１回用量で若しくは１日２から６回の分割された用量で又は持効性剤形で与えられる、約０．００１ミリグラムから約１００ミリグラム／体重キログラムの１日用量で投与されるときに得られる。７０ｋｇの成人の場合に、全１日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムであろう。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。或る場合には、これらの限界外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１１４】
真正糖尿病及び／又は高血糖症並びに式Ｉの化合物が有用である他の疾患又は異常症、例えば肥満関連異常症を治療するとき、一般的に、満足できる結果は、本発明の化合物が、好ましくは、１回用量で若しくは１日２から６回の分割された用量で又は持効性剤形で与えられる、約０．００１ミリグラムから約１００ミリグラム／体重キログラムの１日用量で投与されるときに得られる。７０ｋｇの成人の場合に、全１日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。或る場合には、これらの限界外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１１５】
性機能不全の治療のために、本発明の化合物は、好ましくは１回用量として、経口的に又は鼻スプレーとして、０．００１ミリグラムから約１００ミリグラム／体重キログラムの用量範囲で与えられる。
【０１１６】
経口組成物が使用される場合に、適切な用量範囲は、例えば、１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。経口投与のために、組成物は、治療すべき被検者への、用量の症状にあった調節のために、０．０１から１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０１１７】
静脈内投与のための組成物が使用される使用のために、適切な用量範囲は、体重１ｋｇ当たり１日当たり、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ）である。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。或る場合には、これらの限界外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１１８】
本発明の化合物の予防的又は治療的用量の大きさは、勿論、使用する特定の化合物、投与の方式、治療される状態及び治療される状態の酷度に依存して変わるであろう。これは、また、個々の被検者の年齢、体重及び応答に従って変わるであろう。このような用量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１１９】
組合せ治療
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の、治療／予防／抑制又は改善で使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、これらのために一般的に使用される経路により及び量で、構造式Ｉの化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。構造式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の他の薬物と同時に使用するとき、構造式Ｉの化合物の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。本発明の組成物を１種又はそれ以上の他の薬物と同時に使用するとき、このような他の薬物及び本発明の組成物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療には、また、本発明の組成物と１種又はそれ以上の他の薬物とを、異なったオーバーラップスケジュールで投与する治療が含まれる。１種又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の組成物と他の活性成分とを、それぞれを単独で使用するときよりも低い用量で使用できることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、構造式Ｉの化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０１２０】
別々に又は同じ医薬組成物内で投与される、肥満症及び／又は糖尿病の治療又は予防のための、構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる。
【０１２１】
（ａ）（ｉ）ＰＰＡＰγ作用薬、例えば、グリタゾーン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、シグリタゾーン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾーン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾーン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾーン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾーン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イソグリタゾーン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＢＲＬ４９６５３、ロシグリタゾーン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２など）並びにＷＯ９７／１０８１３号、ＷＯ９７／２７８５７号、９７／２８１１５号、９７／２８１３７号及び９７／２７８４７号に開示されている化合物、（ｉｉ）ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ）、例えばメトフォルミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）（グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）（登録商標））、ブフォルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）及びフェンフォルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン疑似薬、例えば、ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インスリングラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ（ｌｅｎｔｅ）及びウルトラレンテ（ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ））及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；
（ｃ）スルホニルウレア、例えば、トルブタミド及びグリピジド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）及びトラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボーゼ（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボーゼ（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリタート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボーゼ（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４など）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）及び架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレセベルム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｕｍ）、コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標）、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はこの塩、（ｉｉｉ）増殖活性剤受容体α作用薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）及びベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害薬、例えば、β−シトステロール（ｂｅｔａ−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）、スタノールエステル、ステロールグリコシド、例えば、チケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）及びアゼチジノン、例えば、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、エフシミベ（ｅｆｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７など並びに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、例えば、メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）及びアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、（ｖｉ）ビタミンＥ並びに（ｖｉｉ）甲状腺類似物質；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作用薬、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ９７／２８１４９号明細書に開示されているもの並びにＧＷ５０１５１６及びＧＷ５９０７３５など；
（ｇ）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；
（ｈ）β３−アドレナリン受容体作用薬、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＧＷ４２７３５３、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ並びに米国特許出願第５，７０５，５１５号明細書及び米国特許第５，４５１，６７７号明細書並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１８１６１号、ＷＯ９５／２９１５９号、ＷＯ９７／４６５５６号、ＷＯ９８／０４５２６号及びＷＯ９８／３２７５３号、ＷＯ０１／７４７８２号、及びＷＯ０２／３２８９７号に開示されているもの；
（ｉ）膵リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット（ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチル−ウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌ−ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−ｌ２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７並びにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７７０９４号、及び米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号、及び同第４，２４２，４５３号に開示されているもの；
（ｊ）給餌挙動改質剤、例えば、神経ペプチドＹ  Ｙ１及びＹ５拮抗薬、例えば、ＷＯ９７／１９６８２号、ＷＯ９７／２０８２０号、ＷＯ９７／２０８２１号、ＷＯ９７／２０８２２号、ＷＯ９７／２０８２３号、ＷＯ０１／１４３７６号、及び米国特許第６，１９１，１６０号に開示されているもの、神経ペプチドＹ１拮抗薬、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、及びＰＣＴ特許公報第ＷＯ９６／１４３０７号、ＷＯ０１／２３３８７号、ＷＯ９９／５１６００号、ＷＯ０１／８５６９０号、ＷＯ０１／８５０９８号、ＷＯ０１／８５１７３号、及びＷＯ０１／８９５２８号に開示されているもの並びに神経ペプチドＹ５拮抗薬、例えば、１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、並びに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３３５，３４５号、及び同第６，３４０，６８３号、欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号、及びＥＰ−０１０４４９７０号、及びＰＣＴ特許公報第ＷＯ９７／１９６８２号、ＷＯ９７／２０８２０号、ＷＯ９７／２０８２１号、ＷＯ９７／２０８２２号、ＷＯ９７／２０８２３号、ＷＯ９８／２７０６３号、ＷＯ００／１０７４０９号、ＷＯ００／１８５７１４号、ＷＯ００／１８５７３０号、ＷＯ００／６４８８０号、ＷＯ００／６８１９７号、ＷＯ００／６９８４９号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ０１／１４３７６号、ＷＯ０１／８５７１４号、ＷＯ０１／８５７３０号、ＷＯ０１／０７４０９号、ＷＯ０１／０２３７９号、ＷＯ０１／０２３７９号、ＷＯ０１／２３３８８号、ＷＯ０１／２３３８９号、ＷＯ０１／４４２０１号、ＷＯ０１／６２７３７号、ＷＯ０１／６２７３８号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ０２／２０４８８号、ＷＯ０２／２２５９２号、ＷＯ０２／４８１５２号、ＷＯ０２／４９６４８及びＷＯ０２／０９４７８９号、並びにＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、第４２８８−４３１２頁（２０００年）に開示されているもの；
（ｋ）オレキシン−１（ｏｒｅｘｉｎ−ｌ）受容体拮抗薬、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ並びにＰＣＴ特許公報第ＷＯ０１／９６３０２号、ＷＯ０１／６８６０９号、ＷＯ０２／５１２３２号、ＷＯ０２／５１８３８号、及びＷＯ０３／０２３５６１号に開示されているもの；
（ｌ）例えば、Ｇｌａｘｏによる国際特許出願公開第ＷＯ９７／３６５７９号明細書に記載されているようなＰＰＡＲα作用薬並びにＰＰＡＲα作用薬、例えば、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４及びＬＹ５１８６７４並びに他のフィブリル酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）（登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）（登録商標）及びトリコル（Ｔｒｉｃｏｒ）（登録商標）など；
（ｍ）国際特許出願公開第ＷＯ９７／１０８１３号明細書に記載されているようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）セロトニン再利用阻害薬、例えば、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）；
（ｏ）成長ホルモン分泌促進薬、例えば、ＭＫ−０６７７並びに成長ホルモン分泌促進薬受容体作用薬／拮抗薬、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５並びに例えば、米国特許第５，５３６，７１６号、及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願公報第２００２／０４９１９６号及び２００２／０２２６３７号、及びＰＣＴ特許公報第ＷＯ０１／５６５９２号及びＷＯ０２／３２８８８号に開示されているもの；
（ｐ）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬又は反作用薬、例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（サノフィ・シンセラボ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））並びにＳＲ−１４７７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Ｓｏｌｖａｙ））、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Ｂａｙｅｒ））並びに米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願第ＷＯ９６／３３１５９号、ＷＯ９８／３３７６５号、ＷＯ９８／４３６３６号、ＷＯ９８／４３６３５号、ＷＯ０１／０９１２０号、ＷＯ９８／３１２２７号、ＷＯ９８／４１５１９号、ＷＯ９８／３７０６１号、ＷＯ００／１０９６７号、ＷＯ００／１０９６８号、ＷＯ９７／２９０７９号、ＷＯ９９／０２４９９号、ＷＯ０１／５８８６９号、ＷＯ０１／６４６３２号、ＷＯ０１／６４６３３号、ＷＯ０１／６４６３４号、ＷＯ０２／０７６９４９号、ＷＯ０３／００６０００７号、及びＷＯ０３／００７８８７；及びＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号、ＥＰ−６５６３５４号、ＥＰ−５７６３５７号に開示されているもの；
（ｑ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｒ）抗肥満薬、例えば、（１）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ０１／２１５７７号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ０１／２１１６９号明細書に開示されているもの、（２）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１並びにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／８２９２５号、ＷＯ０１／８７８３４号、ＷＯ０２／０５１８０９号、ＷＯ０２／０６２４５号、ＷＯ０２／０４４３３号、ＷＯ０２／０７６９２９号、ＷＯ０２／０７６９４７号、ＷＯ０２／５１８０９号、ＷＯ０２／０８３１３４号、ＷＯ０２／０９４７９９号、及びＷＯ０３／００４０２７号、及び日本特許出願第ＪＰ１３２２６２６９号に開示されているもの、（３）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作用薬／拮抗薬、（４）セロトニン再利用阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン並びに米国特許出願第６，３６５，６３３号明細書並びにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／２７０６０号明細書及び同第ＷＯ０１／１６２３４１号明細書に開示されているもの、（５）メラノコルチン作用薬、例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩ又は国際特許出願公開第ＷＯ９９／６４００２号明細書及び同第ＷＯ００／７４６７９号明細書に記載されているもの、（６）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作用薬、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（チロン（Ｃｈｉｒｏｎ））、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（メラキュア（Ｍｅｌａｃｕｒｅ））並びにＰＣＴ出願第ＷＯ０１／９９１７５２号、ＷＯ０１／７４８４４号、ＷＯ０２／１２１６６号、ＷＯ０２／１１７１５号、及びＷＯ０２／１２１７８号に開示されているもの、（７）５ＨＴ−２作用薬、（８）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作用薬、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＩＫ２６４及びＰＮＵ２２３９４並びに米国特許第３，９１４，２５０号、及びＰＣＴ出願第ＷＯ０２／３６５９６号、ＷＯ０２／４８１２４号、ＷＯ０２／１０１６９号、ＷＯ０１／６６５４８号、ＷＯ０２／４４１５２号、ＷＯ０２／５１８４４号、ＷＯ０２／４０４５６号、及びＷＯ０２／４０４５７号に開示されているもの、（９）ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）拮抗薬、（１０）ＣＣＫ作用薬、（１１）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ）作用薬、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８ｌ７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１並びに米国特許第５，７３９，１０６号明細書に記載されているもの、（１２）ＧＬＰ−１（グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）様ペプチド１作用薬）、（１３）コルチコトロピン放出ホルモン作用薬、（ｌ４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、（１５）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／反作用薬、例えば、ヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピト（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピト（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファ���（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２３９４（グリアテック（Ｇｌｉａｔｅｃｈ））、Ａ３３１４４０及びＰＣＴ特許出願第ＷＯ０２／１５９０５号明細書に記載され、開示されているもの並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバマート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、第５５巻、第３４９−５５頁（２０００年））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、第５６巻、第９２７−３２頁（２００１年））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）第３３４巻、第４５−５２頁（２００１年））、置換Ｎ−フェニルカルバマート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、第５５巻、第８３−６頁（２０００年））及びプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、第３３３５−４３頁（２０００年））、（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（１１β−ＨＳＤ−１）、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３並びに国際特許出願公開第ＷＯ０１／９００９１号明細書、同第ＷＯ０１／９００９０号明細書、同第０１／９００９２号明細書に開示されているこれらの化合物、（１７）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、例えば、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、（１８）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬、（１９）ＮＥ（ノルエピネフリン）運搬阻害薬、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）及びノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、（２０）グレリン受容体拮抗薬、例えば、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０１／８７３３５号明細書及び同第ＷＯ０２／０８２５０号明細書に開示されているもの、（２１）レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン・ラ・ロッシェ（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））及び組換えメチオニルヒトレプチン（アムゲン（Ａｍｇｅｎ））を含む、（２２）レプチン誘導体、例えば、米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、及びＰＣＴ国際公報第ＷＯ９６／２３５１３号、ＷＯ９６／２３５１４号、ＷＯ９６／２３５１５号、ＷＯ９６／２３５１６号、ＷＯ９６／２３５１７号、ＷＯ９６／２３５１８号、ＷＯ９６／２３５１９号、及びＷＯ９６／２３５２０号に開示されているもの、（２３）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作用薬、（２４）ＣＮＴＦ（毛様体向神経性因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７  １（グラクソ−スミスクライン（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンセラボ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、（２５）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）（レジェネロン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））並びにＰＣＴ特許出願第ＷＯ９４／０９１３４号明細書、同第ＷＯ９８／２２１２８号明細書及び同第ＷＯ９９／４３８１３号明細書に開示されているもの、（２６）モノアミン再利用阻害薬、例えば、シブトラミン（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ）（登録商標）／レダクチル（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ）（登録商標））並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、及び同第５，４３６，２７２号、及び米国特許公報第２００２／０００６９６４号、ＷＯ０１／２７０６８号、及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されているもの、（２７）ＵＣＰ−１（非カップリングタンパク質−１）、２又は３活性化剤、例えば、フィタン酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸及びＰＣＴ特許出願第ＷＯ９９／００１２３号明細書に開示されているもの、（２８）甲状腺ホルモンβ作用薬、例えば、ＫＢ−２６１１（カロバイオ（ＫａｒｏＢｉｏ）ＢＭＳ）並びにＰＣＴ特許出願第ＷＯ０２／１５８４５号明細書及び日本特許出願第ＪＰ２０００２５６１９０号明細書に開示されているもの、（２９）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬、例えば、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）及びＣ７５、（３０）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬、（３１）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬、（３２）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬、（３３）グルココルチコイド拮抗薬、（３４）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第９巻、第２０２−９頁（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン、（３５）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ３２／９８Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、並びにＷＯ０３／００４４９８号、ＷＯ０３／００４４９６号、ＥＰ１２５８４７６号、ＷＯ０２／０８３１２８号、ＷＯ０２／０６２７６４号、ＷＯ０３／０００２５０号、ＷＯ０３／００２５３０号、ＷＯ０３／００２５３１号、ＷＯ０３／００２５５３号、ＷＯ０３／００２５９３号、ＷＯ０３／０００１８０号、及びＷＯ０３／０００１８１号；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ２２５に開示されている化合物、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害薬、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４並びにＷＯ０３／００４４９８号、ＷＯ０３／００４４９６号、ＥＰ１２５８４７６号、ＷＯ０２／���８３１２８号、ＷＯ０２／０６２７６４号、ＷＯ０３／０００２５０号、ＷＯ０３／００２５３０号、ＷＯ０３／００２５３１号、ＷＯ０３／００２５５３号、ＷＯ０３／００２５９３号、ＷＯ０３／０００１８０号、及びＷＯ０３／０００１８１号に開示されている化合物、（３６）脂肪酸運搬体阻害薬、（３７）ジカルボキシラート運搬体阻害薬、（３８）グルコース運搬体阻害薬、（３９）ホスファート運搬体阻害薬、（４０）トピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）（登録商標））、（４１）５ＨＴ（セロトニン）運搬体阻害薬、例えば、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）及びイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、（４２）オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（レベックス（Ｒｅｖｅｘ）（登録商標））、３−メトキシナルトレクソン、ナロキソン及びナルトレクソン並びに国際特許出願公開第ＷＯ００／２１５０９号明細書に開示されているもの、（４３）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン−３受容体）作用薬、（４４）フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（４５）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬、例えば、セルレニン及びＣ７５、（４６）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬など、（４７）アミノレックス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）、（４８）アムフェクロラル（ａｍｐｈｅｃｈｌｏｒａｌ）、（４９）アムフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、（５０）ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、（５１）クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、（５２）クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、（５３）クロフォレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、（５４）クロミノレックス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、（５５）クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、（５６）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、（５７）デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、（５８）ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、（５９）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、（６０）Ｎ−エチルアンフェタミン、（６１）フェンブトラザート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔ
ｅ）、（６２）フェニゾレックス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、（６３）フェンプロポレックス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、（６４）フルドレックス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、（６５）フルミノレックス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、（６６）フルフリルメチルアンフェタミン、（６７）レバムフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、（６８）レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、（６９）マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、（７０）メフェノレックス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）、（７１）メタムフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、（７２）メタムフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、（ノルシュードエフェドリン（ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、（７３）ペントレックス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、（７４）フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、（７５）フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、（７６）フェニルプロパノールアミン、（７７）ピシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）、（７８）ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、（７９）ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及び国際特許出願公開第ＷＯ０３／０２６５９１号明細書に開示されているもののようなＰＹＹ作用薬などなど；
（ｓ）脂質低下剤、例えば、（１）ＣＥＴＰ阻害薬、例えば、ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など、（２）スクアレンシンテターゼ阻害薬、（３）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など、（４）ＬＸＲ受容体、例えば、ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８など、（５）リポタンパク質合成阻害薬、例えば、ニアシン（ｎｉａｃｉｎ）、（６）レニンアンギオテンシン系阻害薬、（７）ＰＰＡＲδ部分作用薬、（８）胆汁酸再吸収阻害薬、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２ｌ、ＡＺＤ７７０６など、（９）トリグリセリド合成阻害薬、（１０）ミクロソームトリグリセリド運搬（ＭＴＴＰ）阻害薬、例えば、インプリタピド（ｉｎｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６など、（１１）転写モジュレーター、（１２）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、（１３）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー、（１４）血小板凝集阻害薬、（１５）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害薬並びに（１６）ニアシン受容体作用薬；
（ｔ）抗糖尿病薬、例えば、（１）メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）など、（２）α−アミラーゼ阻害薬、例えば、テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）及びＡｌ−３６８８など、（３）インスリン分泌促進物質、例えば、リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）及びＡ−４１６６など、（４）脂肪酸酸化阻害薬、例えば、クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）及びエトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）など、（５）Ａ２拮抗薬、例えば、ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）及びフルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）など、（６）非−チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１及びファルグリタザル（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など、（７）ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＳＢ２１９９９４、及びＭＫ−７６７など、（８）他のインスリン増感薬並びに（９）ＶＰＡＣ２受容体作用薬；
（ｕ）抗高血圧薬、例えば、（１）利尿薬、例えば、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェンアミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）及びヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）；係蹄利尿薬、例えば、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エタクリン酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）及びトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）；カリウムスパーリング薬（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓｐａｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）及びトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）並びにアルドステロン拮抗薬、例えば、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など、（２）β−アドレナリン作用性遮断薬、例えば、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタクソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）及びチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）など、（３）カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）及びベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）など、（４）アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐ���ｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、ロシノプリル（ｌｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ）、クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）及びゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）など、（５）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）及びエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など、（６）エンドセリン拮抗薬、例えば、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など、（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）及びニコチニルアルコールなど、（８）アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など、（９）α／βアドレナリン作用性遮断薬、例えば、ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）及びアモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）など、（１０）アルファ１遮断薬、例えば、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０など、（１１）アルファ２作用薬、例えば、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）及びグアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など並びに（１２）アルドステロン阻害薬など。
【０１２２】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗肥満症薬の例は、「新規な抗肥満症薬での特許重点（Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第１０巻、第８１９−８３１頁（２０００年）；「新規な抗肥満症薬（Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第９巻、第１３１７−１３２６頁（２０００年）及び「給餌抑制剤に於ける最近の進歩：肥満症の治療のための可能性のある治療戦略（Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻、第１６７７−１６９２頁（２００１年）に開示されている。肥満症に於ける神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第９巻、第１３２７−１３４６頁（２０００年）で検討されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第９巻、第１５５３−１５７１頁（２０００年）で検討されている。肥満症の治療のための種々の薬理学的アプローチは、Ｊ−Ａ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ、Ｄｒｕｇｓ、第６２巻、第９１５−９４４頁（２００２年）に於いて；Ｈ．Ｂａｙｓら、「抗肥満症薬開発（Ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第１１巻、第１１８９−１２０４頁（２００２年）に於いて及びＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋら、「出現する抗肥満症薬（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｄｒｕｇｓ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、第８（１）巻、第２１７−２３７頁（２００３年）に於いて検討されている。
【０１２３】
別々に又は同じ医薬組成物内で投与される、男性又は女性性機能不全、特に男性勃起機能不全の治療又は予防のために、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、これらに限定されないが、（ａ）シルデナフィル及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）を含む、Ｖ型環式−ＧＭＰ−特異ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬、（ｂ）フェントラミン及びヨヒンビン又はこれらの医薬適合性の塩を含む、α−アドレナリン作用性受容体拮抗薬、（ｃ）ドパミン受容体作用薬、例えば、アポモルヒネ又はこの医薬適合性の塩並びに（ｄ）酸化窒素（ＮＯ）供与体が含まれる。
【０１２４】
本発明には、また、第二活性成分と組み合わせてＭＣ−４Ｒ作用薬を共に含有する単一の薬物用量配合物の投与並びにそれぞれの活性薬物の、それ自体分離した薬物用量配合物での投与が含まれる。分離した用量配合物が使用される場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時点で、即ち同時に又は別々に互い違いの時間で、即ち、組成物の他の成分の投与の逐次的に前又は後で投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互治療のこのような処方の全てを含むように理解されるべきであり、及び用語「投与」及び「投与すること」は、それなりに解釈されるべきである。これらの種々の方法に於ける投与は、ＭＣ−４Ｒ作用薬と第二活性成分との組合せの有利な薬物効果が、実質的に同時に被検者によって実現される限り、本発明の組成物のために適している。このような有利な効果は、好ましくは、それぞれの活性成分の目標血液レベル濃度が実質的に同時に維持されるとき達成される。ＭＣ−４Ｒ作用薬と第二活性成分との組合せが、１日１回投与スケジュールで同時に投与されることが好ましいが、投与スケジュールを、ＭＣ−４Ｒ作用薬を１日１回、及び第二活性成分を１日当たり１回、２回又はそれ以上のように変えることも、本発明に包含される。ＭＣ−４Ｒ作用薬及び第二活性成分の両方を含む単一経口用量配合物が好ましい。単一用量配合物は、被検者に便利性を与えるであろう。この便利性は、特に、糖尿病を患っている被検者又は複数の薬物治療が必要であり得る肥満した被検者にとって、重要な考慮事項である。
【０１２５】
上記の組合せには、本発明の組成物と、１種の他の活性化合物のみならず、２種又はそれ以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。限定されない例には、本発明の組成物と、脂質低下薬及び抗高血圧薬から選択された１種、２種又はそれ以上の活性化合物との組合せが含まれる。本発明の組成物と、脂質低下薬及び抗糖尿病薬から選択された１種、２種又はそれ以上の活性化合物との組合せは、メタボリック症候群を治療し、制御し又は予防するために有用である。特に、抗糖尿病薬及び／又は脂質低下薬に加えて、抗肥満症薬、例えば、メラノコルチン−４受容体作用薬、抗高血圧薬を含む組成物は、メタボリック症候群を相乗的に治療し、制御し又は予防するために有用であろう。
【０１２６】
本発明の組合せに於ける化合物は、別々に投与することができ、従って、本発明は、別個の医薬組成物を一つのキット形態に組み合わせることに関する。本発明に従ったキットには、２個の別個の医薬組成物、即ち、予防的に又は治療的に有効量のメラノコルチン−４受容体作用薬又はこの医薬適合性の塩若しくはエステル及び第一単位剤形中の医薬適合性の担体又は希釈剤を含む第一単位剤形並びに予防的に又は治療的に有効量の第二活性成分若しくは薬物又はこの医薬適合性の塩若しくはエステル及び第二単位剤形中の医薬適合性の担体又は希釈剤を含む第二単位剤形が含まれる。
【０１２７】
一つの実施態様に於いて、このキットには、更に、容器が含まれる。このようなキットは、固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤の付与のために特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の単位剤形が含まれる。このようなキットには、これらの意図される使用の順序で配置された用量を有するカードが含まれてよい。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装工業に於いて周知であり、薬物単位剤形を包装するために広く使用されている。所望により、例えば、番号、文字若しくは他の標識の形態で又は用量を投与することができる治療スケジュールに於ける日若しくは時間を指定したカレンダー装入物と共に、記憶補助具を提供することができる。
【０１２８】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物には、活性成分として式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩が含有され、及びまた、医薬適合性の担体及び場合により他の治療成分が含有されていてよい。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。
【０１２９】
この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（鼻又は頬吸入）又は鼻投与のために適した組成物が含まれるが、あらゆる与えられた場合に於ける最も適した経路は、治療する状態の性質及び酷度並びに活性成分の特性に依存するであろう。これらは便利には単位剤形で提供され、及び薬学の技術分野で周知の方法の何れによっても製造することができる。
【０１３０】
実際的使用に於いて、式Ｉの化合物は、活性成分として、一般的な薬物配合技術に従って薬物坦体と、緊密な混合物で組み合わせることができる。坦体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与のために所望される剤形に依存する、広範囲の種々の形態を取り得る。経口剤形のための組成物を製造する際に、通常の薬物媒体、例えば、経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び水剤の場合に、水、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤、保存剤、着色剤など、又は経口固体製剤、例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤並びに錠剤の場合に、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような坦体の何れも使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１３１】
これらの投与の容易性に基づいて、錠剤及びカプセル剤が、最も有利な経口用量単位剤形（この場合に、固体薬物担体が使用される）を表す。所望により、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。このような組成物及び製剤には、少なくとも０．１パーセントの活性化合物が含有されていなくてはならない。勿論、これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、変えることができ、及び便利には、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであろう。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与することもできる。
【０１３２】
錠剤、丸剤、カプセル剤などには、また、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンが含有されていてよい。用量剤形がカプセル剤であるとき、これには、また、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体が含有されていてよい。
【０１３３】
皮膜として又は用量単位の物理的形態を修正するために、種々の他の材料が存在していてよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖又は両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素並びに矯味・矯臭剤、例えば、チェリー又はオレンジフレーバーが含有されていてよい。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、また、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の水剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で製造することができる。分散剤は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中で製造することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤には、微生物の成長を防止するために、保存剤が含有されている。
【０１３５】
注射使用のために適している薬物形態には、無菌水溶液又は分散液及び無菌注射可能溶液又は分散液のこの場での調製のための無菌粉末が含まれる。全ての場合に、この形は無菌性でなくてはならず、及び容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなくてはならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、及び微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体であってよい。
【０１３６】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して、下記の反応図式及び実施例の手順に従って製造することができ、及び下記の特別の実施例によって更に例示される。更に、本明細書に含まれる開示と連係させて、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ０２／０６８３８７号明細書（２００２年９月６日）及び同第ＷＯ０２／０６８３８８号明細書（２００２年９月６日）（これらは、これらの全部を参照してここに組み込まれる）中に詳細に記載されている手順を使用することによって、当業者は、本件に於いて特許請求された本発明の追加の化合物を容易に製造することができる。しかしながら、実施例中に示された化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成するとして解釈されるべきではない。実施例は、更に、本発明の化合物の製造について詳細に例示する。当業者は、下記の製造手順の条件及びプロセスの公知の変形を使用して、これらの化合物を製造することができることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、一般的に、これらの医薬適合性の塩、例えば、本明細書に於いて前記したものの形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適切な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムで中和し、及び単離された遊離アミンを有機溶媒の中に抽出し、続いて蒸発させることによって、生じさせることができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒中に溶解させ、続いて適切な酸を添加し、次いで蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の医薬適合性の塩に転化させることができる。他の方法で記載しない限り、全ての温度はセルシウス度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分光法によって測定した。
【０１３７】
用語「標準的ペプチドカップリング反応条件」は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ＨＯＢＴのような触媒の存在下で、酸活性化剤、例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰを使用して、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を容易にし、及び所望しない反応を最小にするために、アミン官能基及びカルボン酸官能基のための保護基を使用することは、十分に文献に記載されている。保護基を除去するために必要な条件は、標準的教科書、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９１年刊に記載されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成に於いて一般的に使用される保護基であり、これらの除去条件は、当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、貴金属又はこの酸化物、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下で、プロトン性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で、接触水素化によって除去することができる。接触水素化が、他の潜在的に反応性の官能基の存在のために使用できない場合に、ＣＢＺ基の除去は、また、酢酸中の臭化水素の溶液による処理により又はＴＦＡと硫化ジメチルとの混合物による処理により達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中の、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスにより実施される。
【０１３８】
本発明の化合物の製造の説明中に使用する略語
ＢＯＣ（ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、Ｂｕはブチルであり、ｃａｌｃは「計算された」であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピルであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣは１−（３−ジメチル−アミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり、ｅｑは当量であり、ＥＳ−ＭＳは電子スプレーイオン質量分光法であり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｈｒは時間であり、ｍｉｎは分であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、ＨＯＡｔ又はＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラザンであり、ＭＣ−ｘＲはメラノコルチン受容体（ｘは数字である）であり、Ｍｅはメチルであり、ＭＦは分子式であり、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは質量スペクトルであり、Ｍｓはメタンスルホニルであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｒはプロピルであり、ｐｒｅｐは「製造した」であり、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、ＲＴ（ｒｔ）は室温であり、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンは（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、及びＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１３９】
反応図式ＡからＦは、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で使用される方法を示す。全ての置換基は、他の方法で示さない限り、前記定義された通りである。
【０１４０】
反応図式Ａは、本発明の構造式Ｉの新規な化合物の合成に於ける重要な工程を示す。反応図式Ａに示すように、タイプ１のピペリジン誘導体と式２のカルボン酸誘導体との反応によって、構造式Ｉの標題化合物が得られる。反応図式Ａに示されるアミド結合カップリング反応は、適切な不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ、塩化メチレンなど中で実施され、及びアミドカップリング反応のために適した種々の試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰと共に実施することができる。反応図式Ａに示されるアミド結合カップリング反応のための好ましい条件は、有機化学の当業者に知られている。このような修正には、これらに限定されないが、塩基性試薬、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮＭＭの使用又は添加物、例えば、ＨＯＡｔ又はＨＯＢｔの添加が含まれてよい。代わりに、式１の４−置換ピペリジンを、カルボン酸２から誘導される活性エステル又は酸クロリドで処理することができ、これによって、また、構造式Ｉの化合物が得られる。反応図式Ａに示されるアミド結合カップリングは、通常、０℃と室温との間の温度で、時々上昇した温度で実施され、及びこのカップリング反応は、典型的に、１から２４時間の間実施される。
【０１４１】
【化１６】
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【０１４２】
反応図式Ａ中のアミド結合カップリング反応に於いて使用される一般式２のカルボン酸の合成は、以前、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０６８３８７号明細書（２００２年９月６日）及び同第ＷＯ０２／０６８３８８号明細書（２００２年９月６日）に記載されている。反応図式ＢからＦは、反応図式Ａ中に示されるアミド結合カップリング反応に於いて使用される一般式２のカルボン酸の合成のための方法を示す。これらの反応図式は、また、一般式Ｉの化合物の修正又は仕上げのための方法を特徴付ける。
【０１４３】
反応図式Ｂは、一般式２（式中、ｒ及びｓの値は、得られる複素環が、３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体８であるように選択される）の化合物の合成のための戦略を示す。一般式８の化合物の合成のための好ましい方法には、一般式４のアゾメチンイリド前駆体と置換ケイ皮酸エステル３との、アゾメチンイリド３＋２シクロ付加反応が含まれる。３と４とのアゾメチンシクロ付加反応により、３，４−二置換ピロリジン５が得られ、及び新規に形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的関係は、ケイ皮酸エステル３内の二重結合の立体化学によって決定される。従って、トランスエステル３によって、式５のトランス３，４−二置換ピロリジンが得られる。対応するシスケイ皮酸エステル３によって、一般式５のシス３，４−二置換ピロリジンが得られる。一般式５のシス又はトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルは、５及びキラルカルボン酸から誘導されるジアステレオ異性体塩の結晶化による分割のような方法を使用するか又はキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用により直接的に分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応図式Ｂは、トランスケイ皮酸エステル３をトランス３，４−二置換ピロリジン５に転化させ、続くこの分割により、エナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル６及び７を得る場合を示す。最後に、一般式５のエステル（又はこれらの純粋なエナンチオマー６及び７）を加水分解して、反応図式Ｂの下部分に示されるような一般式８の対応するアミノ酸塩酸塩にする。
【０１４４】
一般式８のアミノ酸は双性イオン性である。従って、或る場合には、水性反応物又は仕上げ物からの、これらの化合物の有効な分離及び精製を達成することは困難である。これらの場合に、ジエチルエーテル中のカリウム  トリメチルシラノラートのような試薬を使用する加水分解を実施することが好ましい。これらの条件下で、カルボン酸のカリウム塩が製造され、エーテル中で容易に単離される沈殿が得られる。次いで、得られる塩を、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中で過剰の塩化水素で処理することによって、対応するアミノ酸塩酸塩に転化させる。代わりに、５のようなエステルを、酸性加水分解条件下で、アミノ酸塩酸塩８に直接的に加水分解させることができる。エステル５の加水分解は、上昇させた温度で濃塩酸との長時間の反応によって達成される。例えば、この反応は、８Ｍ塩酸中で、還流下で一晩実施することができる。次いで、この反応混合物を冷却し、及び真空中で蒸発させて、アミノ酸塩酸塩８を得る。一般式８のアミノ酸塩酸塩は、一般式２（式中、ｒ及びｓは１である）のアミノ酸塩酸塩に対応し、反応図式Ａ中に示したアミド結合カップリング工程に於いて直接使用して、構造式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。
【０１４５】
【化１７】
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【０１４６】
構造式Ｉの新規な標題化合物の個々のエナンチオマーを製造することを望む場合、有機合成の技術分野に於いて公知である方法の一つを使用して、構造式Ｉの化合物の分割を実施することが可能である。例えば、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、構造式Ｉのラセミ化合物及び光学活性カルボン酸から形成されたジアステレオ異性体塩の結晶化によって製造することができる。２種のジアステレオ異性体塩を、分別結晶によって互いに分離し、次いで、精製した塩を塩基で処理することによって、構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物を再生させる。代わりに、構造式Ｉのラセミ化合物を、市販のキラル固定相カラムを使用する分取ＨＰＬＣによって分割することができる。構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物の製造のための他の戦略には、一般式２のエナンチオマー的に純粋な化合物を製造し、次いで、反応図式Ａに於いて概説したアミド結合形成反応に於いて、これらを使用することが含まれる。前の反応図式に於いて記載したような、一般式２のラセミ化合物又は式２の化合物を製造するために使用される中間体（即ち、酸８又はエステル５）は、また、前に検討された古典的方法を使用して分割することができる。
【０１４７】
反応図式Ｃは、一般式９のアミンで出発する、式４のアゾメチン前駆体の製造を示す。高温度で、及び溶媒の不存在下での、式９のアミンとクロロメチルトリメチルシランとの反応によって、一般式１０のＮ−トリメチルシリルメチル置換アミンが得られる。次いで、メタノール及び塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での、１０とホルムアルデヒド水溶液との次の反応によって、一般化されたイリド前駆体４が得られ、これは、前記のシクロ付加反応で使用することができる。
【０１４８】
【化１８】
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【０１４９】
反応図式Ｄは、一般式２（式中、ｒは１又は２であり、及びｓは１である）の化合物の合成のための戦略を示す。この合成には、アルコール１２を与えるための化合物１１のケトンの立体選択的還元及び化合物１３を与えるためのｔｅｒｔ−ブチルアミンによる塩化物の置換が含まれる。次いで、窒素を、アクリロニトリルへのマイケル付加により又は離脱基置換アルキルニトリル、例えば、ブロモブチロニトリル若しくはブロモプロピオニトリルとの反応によりアルキル化して、化合物１４を得ることができる。次いで、化合物１４を環化して化合物１５を得、及び化合物１５のニトリルを加水分解して、ピロリジン酸１６を得ることができる。
【０１５０】
【化１９】
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【０１５１】
代わりに、反応図式Ｅに於いて示されるように、化合物１５のニトリルを、アミド１７を経てメチルエステル１８に転化させ、続いて加水分解して酸１６を得ることにより、化合物１５のニトリルをピロリジン酸１６に転化させることができる。
【０１５２】
【化２０】
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【０１５３】
反応図式Ｆは、構造式Ｉ（式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、メチレン（ＣＨ２）ｎは、１から２個の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択された置換基により場合により置換されている）の化合物を生じさせるための、アリールピペリジン置換基の仕上げのための好ましい方法を示す。極性不活性有機溶媒、例えば、メチルスルホキシド中で、適切なパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び酢酸カリウムの存在下で、約８０℃で不活性雰囲気下で、６から２４時間の間、エノールトリフラート１９（Ｒｏｈｒ，Ｍ．；Ｃｈａｙｅｒ，Ｓ．；Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｆ．；Ｍａｎｎ，Ａ．；Ｔａｄｄｅｉ，Ｍ．；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．−Ｇ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９６年、第４３巻、第２１３１頁に記載されているようにして製造した）をビス（ピナコラト）ジホウ素試薬で処理することによって、ビニルジオキサボロラン２０を得る。ボロラン２０の合成は、以前、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０６８３８８号明細書に開示された。トリフラート２３は、エタノール及びトルエンの脱気した混合物中で、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、加熱して、ボロラン２０と反応させることによって更に仕上げて、カップリングした４−アリールテトラヒドロピリジン生成物２４を得ることができる。トリフラート２３は、フェノール２１を、塩化アルミニウムの存在下でプロピオン酸クロリドによって処理して、置換されたフェノール２２を得ることによって、製造される。フェノール２１は、また、他の酸クロリドで処理して、適切なオルトケトン置換基を与えることができる。フェノール２２は、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン中で、第三級アミン、例えばトリエチルアミン及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、低い温度で、トリフラート化剤、例えばトリフル無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を使用して、トリフラートに転化させることができる。中間体２４の二重結合の還元は、不活性溶媒、例えば、エタノール、酢酸エチル、酢酸又はこれらの混合物中で、大気圧での水素及び炭素上の貴金属触媒、例えば、酸化白金（ＩＶ）又はパラジウム（０）で処理することによって実施することができる。カルボニル部分は、同じ条件で還元することができ又は希（ｎｏｂｌｅ）還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はこのシアノホウ水素化ナトリウムによる処理によって更に還元されて、４−アリールピペリジン２５を与える。アルコールのアミドへの転化及びピペリジン２５を硫酸及びアセトニトリルで処理することによるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去によって、２６のアミン塩が得られる。反応図式Ｆに示されるように、化合物２６は、反応図式Ａに記載されているように、多数のアミド結合形成試薬の何れかを使用することによって、酸２とカップリングさせて、化合物２７（式中、Ｒ５が−ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、���２、Ｒ３及びＲ４が前記の通りであり、及びＲがＣ１−４アルキルである構造式Ｉ）を形成させることができる。
【０１５４】
【化２１】
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【０１５５】
反応図式Ｇ及びＨは、構造式Ｉの化合物を製造するために有用な、ピロリジン酸中間体（Ｇ−６、Ｇ−７）及びピペリジン酸中間体（Ｈ−５）の合成のための好ましい方法を示す。
【０１５６】
【化２２】
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【０１５７】
中間体（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−６の製造
工程Ａ：ＭＴＢＥ（１０Ｌ）中の、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１３１ｍＬ、トルエン中１Ｍ）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４６．３６Ｌ）の溶液を、３８から４２℃に加熱し、次いで、ＭＴＢＥ（１６Ｌ）中の２−クロロ−２’，４’−ジ−フルオロ−アセトフェノンＧ−１（４８９１ｇ）の溶液を、１０時間かけて添加した。この均一溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで冷却させ、及び一晩撹拌した。メタノール（２．３Ｌ）を、冷却により温度を＜２０℃に維持しながら、６０分間かけて添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０Ｌ）を、冷却により温度を２２から２５℃に維持しながら、３０分間かけて添加した。３０分間撹拌した後、相を分離し、及び有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、化合物Ｇ−２の溶液を得た。
【０１５８】
工程Ｂ：工程ＡからのＭＴＢＥ溶液中の化合物Ｇ−２（５０４０ｇ、９８重量％、２５．６７モル）を、メタノール（５Ｌ）で希釈し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５Ｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで冷却し、固体ＮａＯＨペレット（１０４８ｇ）を添加し、及び得られる反応混合物を撹拌し、及び還流まで加温した。還流で１２から２０時間後に、この混合物を真空中で１／３体積にまで濃縮し、次いで水（５Ｌ）及びＭＴＢＥ（２０Ｌ）を添加した。相を分離し、及び水性相をＭＴＢＥ（２×２Ｌ）で再抽出した。一緒にした抽出液を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。ヘプタン（４０Ｌ）を添加し、及び濃縮を続けて、体積を２０Ｌにした。この混合物を約９０℃に加熱して全ての固体を溶解し、次いで２２℃まで冷却させて、４時間かけて結晶化させた。この混合物を０℃まで冷却し、１２から１５時間撹拌し、及び濾過した。得られた濾液を冷ヘプタン（２×５Ｌ）で洗浄し、次いで真空中で３５℃で乾燥して、化合物Ｇ−３を得た。
【０１５９】
工程Ｃ：化合物Ｇ−３（５．２０５ｋｇ、９９．９％、２２．６８モル）及びアクリロニトリル（２６．９Ｌ、４０８モル）の混合物を、窒素雰囲気下で還流（約７７℃）まで加熱した。２０時間加熱した（約９０％転化）後、それぞれ１当量のエタノール（１．３２Ｌ、２２．６８モル）及びホルムアミド（０．９Ｌ、２２．６８モル）を添加し、及び加熱を１２時間続けた。２２℃まで冷却した後、溶液を、蒸留（２０から２２℃のポット温度で８０から９０トール）により１２Ｌまで濃縮し、及び得られた残渣を酢酸イソプロピル（２２Ｌ）で希釈し、及び再濃縮した（５５から７５トール及び２２から２７℃のポット温度）。これを繰り返した。次いで、残渣を酢酸イソプロピルで３４Ｌの全体積にまで希釈し、及び１０から１５μｍの多孔性フィルターを使用して上澄み液を濾過した。フィルターケークを酢酸イソプロピルで洗浄し、及び濾液を合計２４Ｌの酢酸イソプロピルで希釈した。一緒にした濾液（約５４Ｌ）を、水（３１．２Ｌ）、酢酸（５２ｍＬ、４モル％）及び飽和ブライン（３．１Ｌ）から作った溶液で洗浄し、続いて１２％ＮａＣｌ水性洗浄液（２×３４Ｌ）で洗浄した。有機層を約１５Ｌ体積にまで濃縮し（１５から４５トール及び５から２９℃）、及び５×６Ｌのｎ−ヘプタンでフラッシュし、この間に生成物が結晶化した。このスラリーをｎ−ヘプタンで２３Ｌの体積にまで希釈し、及び１０ｇ／１８Ｌの濃度が得られるまで、０から５℃で１から３日間撹拌し、次いで濾過し、及び冷（５℃）ｎ−ヘプタン（１４Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを、窒素を流しながら真空中で２０℃で乾燥して、化合物Ｇ−４を得た。
【０１６０】
工程Ｄ：乾燥ＴＨＦ（３１．３Ｌ）中の化合物Ｇ−４（５．７３ｋｇ、９９．９％、２０．２８モル）の溶液を、−２０℃まで冷却し、次いでクロロジエチルホスファート（３．７９ｋｇ、２１．２９モル）を添加した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液中１．３５Ｍ、３１．５Ｌ、４２．５８モル）を、反応温度を−１５℃に維持しながら、１．５時間かけてゆっくり添加した。−１５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、水（５０．６Ｌ）で＜１５℃でクエンチし、及び２０℃でｎ−ヘプタン（４０．５Ｌ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（５２Ｌ）で洗浄し、温度を＜３５℃に維持するように冷却しながら、３Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０．６Ｌ、１２１．８モル）で抽出した。水性層（５８Ｌ）を、５０％ＮａＯＨ水溶液（６．１３Ｌ、１１６．１モル）でｐＨ１１から１２に調節し、及びｎ−ヘプタン（５４Ｌ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（２６Ｌ）で１回洗浄し、及び得られた化合物Ｇ−５を含有するヘプタン溶液を、工程Ｅで使用した。
【０１６１】
工程Ｅ：工程Ｄからのｎ−ヘプタン（合計約６５Ｌ）中の化合物Ｇ−５（４．８８ｋｇ、１８．４６モル）の溶液を、エタノール（合計約２０．６Ｌ）に溶媒切り替えした。この溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．７Ｌ、５１．１５モル）を撹拌しながら２分間かけて添加した。ＮａＯＨを添加すると、混合物の温度は１６℃から３４℃まで上昇した。次いで、この混合物を、窒素下で５から６時間、還流（７８から８０℃）まで加熱した。２０℃まで冷却した後、溶液をエタノール（２５．４Ｌ）及びメタノール（４０．６Ｌ）で希釈した。次いでこの溶液を１２℃まで冷却し、温度を約２０℃で維持しながら、ｐＨを、９６％Ｈ２ＳＯ４（１．４２Ｌ、２５．６モル）で見掛けｐＨ６．８に調節した。硫酸ナトリウムスラリーを、ソルカ−フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（登録商標）（５ｋｇ）及び無水粉末Ｎａ２ＳＯ４（４ｋｇ）の床に通して濾過し、及び１：１ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄した。濾液を、濾過し、濃縮し、及び２−プロパノール溶液（約１５Ｌ体積）に溶媒切り替えした。得られたスラリーを還流（約８０℃）で２時間加熱し、次いで１６℃にまで冷却した。この混合物に、ＭＴＢＥ（３０．４Ｌ、ＩＰＡに対して３体積）を、５時間かけて添加した。１６から１７℃で３日間撹拌した後、得られたスラリーを濾過し、及び１２Ｌの１：３ＩＰＡ：ＭＴＢＥで洗浄した。固体を、窒素を流しながら真空中（１５０トール）で５０℃で乾燥して、化合物Ｇ−６を得た。
【０１６２】
反応図式Ｇに於ける合成経路に従い、及び適切な試薬、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−７を製造した。
【０１６３】
【化２３】
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【０１６４】
【化２４】
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【０１６５】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｈ−５）の製造
工程Ａ：化合物Ｇ−３（２４ｇ、０．１０５モル）、４−ブロモブチロニトリル（４２ｇ、０．２８モル、２．７ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、０．１６モル、１．５２ｅｑ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物を、５０℃で６４時間加熱した。この反応物を水（５００ｍＬ）の中にクエンチし、及びエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１２５ｍＬ）で抽出し、及び得られた水性層をヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水性層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、及びエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理（シリカ、９／１ヘキサン／ＴＨＦ次いで４：１ヘキサン／ＴＨＦ）して、化合物Ｈ−１を無色油として得た。
【０１６６】
工程Ｂ：化合物Ｈ−１（５０ｇ、０．１６９モル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、及びこの溶液を−１５℃まで冷却した。ジエチルクロロホスホナート（２５ｍＬ、１．７４モル、１．０３ｅｑ）を添加し、続いてＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（３５０ｍＬ、２．０７ｅｑ）を滴下により添加した。ＬｉＨＭＤＳは、−１２℃と−１５℃との間の反応温度を維持しながら、１００分間かけて添加した。この反応物をＲＴにまでゆっくり加温し、及び一晩熟成させた。この反応物を水でクエンチし、及びエーテルで２回抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び濃縮して、化合物Ｈ−２を得た。
【０１６７】
工程Ｃ：化合物Ｈ−２をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、５０％ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を添加し、及びこの混合物を５時間還流させた。この反応物を１２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性にし、この時点でこれは固化した。この物体をエタノール（５０ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）で希釈し、及び濾過した。ケークをエタノールで洗浄し、及び濾液を濃縮し、及びイソプロピルアルコール（５００ｍＬ）でフラッシュした。追加のイソプロピルアルコールを添加し、及びこの混合物を約３００ｍＬにまで濃縮した。スラリーを濾過し、及び得られたケークをイソプロピルアルコールで洗浄した。固体ケークを一緒にして、化合物Ｈ−３を得た。
【０１６８】
工程Ｄ：化合物Ｈ−３をメタノール（１Ｌ）中に溶解し、及びＨＣｌガスで飽和させた。この溶液を７２時間還流させ、次いで濃縮し、及びエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配させた。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、化合物Ｈ−４を得た。上記の濾液から、ＨＣｌ／ＭｅＯＨによる同様の処理、続くクロマトグラフィー（シリカ  ９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、追加の化合物Ｈ−４を得た。
【０１６９】
工程Ｅ：化合物Ｈ−４を６Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を３時間還流させた。次いで、この溶液を濃縮し、得られた残渣を水中に溶解し、及び再濃縮した。次いで、残渣をイソプロピルアルコール（２×３００ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５００ｍＬ）でフラッシュした。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、及び濾過した。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、及び乾燥して、化合物Ｈ−５を得た。
【０１７０】
（実施例１）
【０１７１】
【化２５】
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【０１７２】
工程Ａ：４，５−ジメチル−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１−２）の製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ｍＬ、３１．９ミリモル）を、０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中のケトン１−１（５．０ｇ、３０．４ミリモル、アクロス社（ＡＣＲＯＳ））及びピリジン（７．４ｍＬ、９１．２ミリモル）の撹拌した混合物に添加した。この反応混合物をＲＴまでゆっくり加温し、及びＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、及び得られた残渣を、８０：２０ヘキサン／酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣによって精製して、１−２を白色固体として得た。
【０１７３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，５−ジメチル−２−プロピオニルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１−３）の製造
エタノール／トルエン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ／１０ｍＬ）中の、トリフラート１−２（４．４５ｇ、１５ミリモル）、炭酸ナトリウム（４．７７ｇ、４５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．６３５ｇ、１５ミリモル）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４７９ｇ、３．０ミリモル）の激しく撹拌した溶液を、３回の真空／窒素導入サイクルにより脱気し、及び６５℃に３日間加熱した。反応混合物中の得られた固体を濾別し、及び濾液を真空中で濃縮した。シリカゲル上でのＭＰＬＣ（勾配溶離：０％−２０％酢酸エチル／ヘキサン）による、得られた粗製残渣の精製によって、１−３を明褐色油として得た。
【０１７４】
工程Ｃ：１−４の製造
イソプロピルアミン（２．１ｍＬ、２４．３ミリモル）中のケトン１−３（２．０ｇ、６．０７ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．７７ｇ、１２．１４ミリモル）を添加した。ＲＴで週末を越えて撹拌した後、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（６７５．６ｍｇ、１８．２ミリモル）を添加した。３０分後に、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、及びＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これを更に精製することなく工程Ｄに於いて使用した。
【０１７５】
工程Ｄ：１−５の製造
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物１−４（１．６ｇ、４．３ミリモル）の撹拌した溶液に、室温で無水酢酸（４．１ｍＬ、２０．１ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮し、及びＭＰＬＣ（勾配溶離：０％ＥｔＯＡｃ→４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物１−５を得た。
【０１７６】
工程Ｅ：（１−６）の製造
ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物１−５（１．３５ｇ、３．２４ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この系を、２回の真空／水素導入サイクルにより脱気し、及びＲＴでＨ２の存在下で３日間撹拌した。触媒を濾別し、及び濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物１−６を白色固体として得た。
【０１７７】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５，４−ジメチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー（１−６ａ及び１−６ｂ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５，４−ジメチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートのラセミ混合物１−６（６４０ｍｇ）を、キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）ＯＤ２０×２５０ｍｍ上の高速液体クロマトグラフィー（注入当たり約５０ｍｇ；アイソクラチック溶出、ヘプタン中５％ＩＰＡ；流量＝９ｍＬ／分；ＵＶ検出器波長＝２５４）を使用して分離して、標題化合物１−６ａ及び１−６ｂを白色固体として得た。
【０１７８】
工程Ｇ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１−７ａ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１−６ａ（２２０ｍｇ、０．５２２ミリモル）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）をＲＴで添加した。この混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｈ−５（１８０ｍｇ、０．５３９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．３７５ｍＬ、０．６３６ミリモル）、ＨＯＡＴ（７３ｍｇ、０．５３９ミリモル）及びＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０７８ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、及び得られた残渣を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１−７ａを得た。化合物１−７ａを単離し、及びエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に転化させた。Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についてのＣａｌｃ  ＭＷ．：５９６；実測値：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
工程Ｈ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１−７ｂ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１−６ｂ（２２０ｍｇ、０．５２２ミリモル）に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）をＲＴで添加した。この混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。残渣の一部（７０ｍｇ、０．１９８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｈ−５（６６．２ｍｇ、０．１９８ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．６３６ミリモル）、ＨＯＡＴ（２７ｍｇ、０．１９８ミリモル）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９６ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。この残渣を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１−７ｂを得た。化合物１−７ｂを単離し、及びエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に転化させた。Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についてのＣａｌｃ  ＭＷ．：５９６；実測値：５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例１について上記したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１８１】
【化２６】
2008506696.tif 000027
【０１８２】
【表１】
2008506696.tif 000028
【０１８３】
（実施例１０）
【０１８４】
【化２７】
2008506696.tif 000029
2008506696.tif 000030
【０１８５】
工程Ａ：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１０−２）の製造
３−クロロ−４−メチルフェノール１０−１（５．００ｇ、３５．１ミリモル）及びプロピオン酸クロリド（３．３５ｍＬ、３８．６ミリモル）のスラリーに、三塩化アルミニウム（４．６８ｇ、３５．１ミリモル）を少しずつ添加し、ガス発生が始まった。ガス発生が終わったとき、反応物を１８０℃に１時間加熱し、及びスラリーは黄色固体になった。この反応混合物を室温にまで冷却し、及び２５ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液と１００ｍＬの水との混合物で処理した。この懸濁液を３時間激しく撹拌し、及び綿毛状の固体を濾過し、及び冷水で洗浄した。次いで、この固体を乾固まで高真空下に置いて、標題化合物１０−２を得た。
【０１８６】
工程Ｂ：５−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１０−３）の製造
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン１０−２（５．５０ｇ、２７．７ミリモル）の溶液に、ジメチルアミノ−ピリジン（０．３３８ｇ、２．７７ミリモル）を添加し、及びこの溶液を−７８℃にまで冷却した。トリエチルアミン（４．６３ｍＬ、３３．２ミリモル）を添加し、続いて、反応温度を−７０℃以下に維持して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４５ｍＬ、９．１４ミリモル）を、３０分間かけて添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷冷却した水の中に注ぎ、及びＥｔＯＡｃで希釈した。得られた層を分離し、水性層を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、及び濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による、この粗製残渣の精製によって、標題化合物１０−３を白色ワックス状固体として得た。
【０１８７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０−４）の製造
５−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホナート１０−３（９．００ｇ、２７．２ミリモル）、無水エタノール（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８．４２ｇ、２７．２ミリモル）を添加した。この混合物を排気し、及び窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１６ｇ、２．７２ミリモル）を添加した後、この混合物を７５℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を水の中に注ぎ、及びＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、黒色油を得た。この粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物１０−４を無色油として得た。
【０１８８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１０−５）の製造
２００ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニル）−ピペリド−３−エン−１−カルボキシラート１０−４（６．９０ｇ、１９．０ミリモル）の溶液に、酸化白金（０．４３１ｍｇ、１．９０ミリモル）を添加した。水素で３回パージした後、この混合物を大気圧の水素下で室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで３回洗浄した。濾液を一緒にし、及び濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、標題化合物１０−５を白色固体として得た。
【０１８９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０−６）の製造
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−クロロ−４−メチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート１０−５（２．００ｇ、５．４４ミリモル）の溶液に、３０ｍＬのアセトニトリル中の濃Ｈ２ＳＯ４（４．３５ｍＬ、８１．５ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温にまで冷却した後、この混合物を水でクエンチし、及び３０分間撹拌し、続いて混合物のｐＨがｐＨ９になるまで５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、及び一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、残渣を得た。この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、及びＢｏｃ２Ｏ（１．７８ｇ、８．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離：５→２０％イソプロパノール／ヘキサン）による、得られた粗製残渣の精製によって、標題化合物１０−６を油として得た。
【０１９０】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー（１０−６ａ及び１０−６ｂ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート１０−６のラセミ混合物（２．００ｇ、４．８９ミリモル）を、キラルセルＡＤ２０×２５０ｍｍ上の高速液体クロマトグラフィー（注入当たり約５０ｍｇ；アイソクラチック溶出、ヘプタン中３％ＥｔＯＨ；流量＝９ｍＬ／分；ＵＶ検出器波長＝２５４）を使用して分離して、標題化合物１０−６ａ及び１０−６ｂを白色固体として得た。
【０１９１】
工程Ｇ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１０−７ａ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１０−６ａ（０．０５０ｇ、０．１２２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−６（０．０４２ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０２０ｇ、０．１４７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６３６ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。溶離溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性に調節し、及びＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、標題化合物１０−７ａを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程Ｈ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１０−７ｂ）の製造
ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１０−６ｂ（０．１４０ｇ、０．３４２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−６（０．１１６ｇ、０．４１１ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、０．４１１ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０５６ｇ、０．４１１ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ、１．７８ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。溶離溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性に調節し、及びＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、標題化合物１０−７ｂを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
工程Ｉ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１０−８ａ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１０−６ａ（０．０５０ｇ、０．１２２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。この残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルボキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロリドＨ−５（０．０４９ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０２０ｇ、０．１４７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．６１１ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０−８ａを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
工程Ｊ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１０−８ｂ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１０−６ｂ（０．０８０ｇ、０．１９６ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルボキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロリドＨ−５（０．０７８ｇ、０．２３５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３５ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０３２ｇ、０．２３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９７８ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。ＨＰＬＣによる得られた粗製残渣の精製によって、標題化合物１０−８ｂを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１０について上記したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１９６】
【化２８】
2008506696.tif 000031
【０１９７】
【表２】
2008506696.tif 000032
【０１９８】
（実施例１７）
【０１９９】
【化２９】
2008506696.tif 000033
2008506696.tif 000034
2008506696.tif 000035
【０２００】
工程Ａ：１−（４−メチル−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン（１７−２）の製造
３−メチル−４−クロロフェノール１７−１（５．００ｇ、３５．１ミリモル）及びプロピオン酸クロリド（３．３５ｍＬ、３８．６ミリモル）のスラリーに、三塩化アルミニウム（４．６８ｇ、３５．１ミリモル）を少しずつ添加し、ガス発生が始まった。ガス発生が終わったとき、反応物を１８０℃に１時間加熱し、及び反応スラリーは黄色固体になった。この反応混合物を室温にまで冷却し、及び２５ｍＬの濃ＨＣｌ／１００ｍＬの水の溶液で処理した。この懸濁液を３時間激しく撹拌し、及び得られた綿毛状の固体を濾過し、及び冷水で洗浄した。この固体を高真空下で一晩乾燥し、標題化合物１７−２を灰白色固体として得た。
【０２０１】
工程Ｂ：５−メチル−４−クロロ−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１７−３）の製造
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の１−（４−メチル−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）プロパン−１−オン１７−２（５．５０ｇ、２７．７ミリモル）の溶液に、ジメチルアミノ−ピリジン（０．３３８ｇ、２．７７ミリモル）を添加した。この溶液を−７８℃にまで冷却し、次いで、トリエチルアミン（４．６３ｍＬ、３３．２ミリモル）を添加し、続いて、反応温度を−７０℃以下に維持して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４５ｍＬ、９．１４ミリモル）を、３０分間かけて添加した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで氷冷却した水の中に注ぎ、及びＥｔＯＡｃで希釈した。得られた層を分離し、水性層を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、及び濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による、この粗製残渣の精製によって、標題化合物１７−３を白色固体として得た。
【０２０２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メチル−４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１７−４）の製造
５−メチル−４−クロロ−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホナート１７−３（９．００ｇ、２７．２ミリモル）、無水エタノール（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８．４２ｇ、２７．２ミリモル）を添加した。この混合物を排気し、及び窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１６ｇ、２．７２ミリモル）を添加した後、この混合物を７５℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を水の中に注ぎ、及びＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、黒色油を得た。この粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１７−４を無色油として得た。
【０２０３】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−メチル−２−（１−ヒドロキシプロピル）−４−クロロフェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１７−５）の製造
２００ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−メチル−４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−ピペリド−３−エン−１−カルボキシラート１７−４（６．９０ｇ、１９．０ミリモル）の溶液に、酸化白金（０．４３１ｍｇ、１．９０ミリモル）を添加した。水素で３回パージした後、この混合物を大気圧の水素下で室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＨで３回洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離：１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１７−５を白色固体として得た。
【０２０４】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−メチル−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１７−６）の製造
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−メチル−４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート１７−５（２．００ｇ、５．４４ミリモル）の溶液に、３０ｍＬのアセトニトリル中の濃Ｈ２ＳＯ４（４．３５ｍＬ、８１．５ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで室温にまで冷却し、及び水でクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、続いて混合物のｐＨがｐＨ９になるまで５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、及び一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、及びＢｏｃ２Ｏ（１．７８ｇ、８．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離：５→２０％イソプロパノール／ヘキサン）による、この粗製残渣の精製によって、標題化合物１７−６を白色固体として得た。
【０２０５】
工程Ｆ：（１Ｓ）−及び（１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−メチル−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１７−６ａ及び１７−６ｂ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−メチル−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート３−６のラセミ混合物（２．００ｇ、４．８９ミリモル）を、キラルセルＡＤ２０×２５０ｍｍ上の高速液体クロマトグラフィー（注入当たり約５０ｍｇ；アイソクラチック溶出、ヘプタン中４％ＥｔＯＨ；流量＝９ｍＬ／分；ＵＶ検出器波長＝２５４）を使用して分離して、標題化合物１７−６ａ及び１７−６ｂを白色固体として得た。
【０２０６】
工程Ｇ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１７−７ａ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−メチル−４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１７−６ａ（０．０５０ｇ、０．１２２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、及びこの混合物を室温で３０分間撹拌し、及び揮発物質を減圧下で乾固まで除去した。この残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−６（０．０４２ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０２０ｇ、０．１４７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６３６ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。溶離溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性に調節し、及びＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、標題化合物１７−７ａを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
工程Ｈ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−クロロ−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１７−７ｂ）の製造
ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−メチル−４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１７−６ｂ（０．１４０ｇ、０．３４２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。この残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸Ｇ−６（０．１１６ｇ、０．４１１ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、０．４１１ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０５６ｇ、０．４１１ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．３０１ｍＬ、１．７８ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。溶離溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性に調節し、及びＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び濃縮して、標題化合物１７−７ｂを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｉ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１７−８ａ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−メチル−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１７−６ａ（０．０５０ｇ、０．１２２ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルボキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロリドＨ−５（０．０４９ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１４７ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０２０ｇ、０．１４７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．６１１ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１７−８ａを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＦ２Ν３Ｏ２についての計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｊ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチル−５−クロロフェニル］プロピル｝アセトアミドの単一ジアステレオマー（１７−８ｂ）の製造
ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛１−［アセチルアミノ］エチル｝−５−メチル−４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの単一エナンチオマー１７−６ｂ（０．０８０ｇ、０．１９６ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルボキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロリドＨ−５（０．０７８ｇ、０．２３５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３５ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０３２ｇ、０．２３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９７８ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗製残渣を得た。ＨＰＬＣによる粗製残渣の精製によって、標題化合物１７−８ｂを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＦ２Ν３Ｏ２についての計算値：５８７；実測値：５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例１７について上記したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２１１】
【化３０】
2008506696.tif 000036
【０２１２】
【表３】
2008506696.tif 000037
【０２１３】
（実施例２１）
【０２１４】
【化３１】
2008506696.tif 000038
2008506696.tif 000039
【０２１５】
工程Ａ：（１７−５ａ）及び（１７−５ｂ）の製造
酸化白金（１８２ｍｇ、５モル％）を、エタノール（２００ｍＬ）中の化合物１７−４（５．６ｇ、１６．０ミリモル）の溶液に添加した。水素の雰囲気下で１８時間撹拌した後、この反応物に酸化白金（１８２ｍｇ、５モル％）を再装入し、及び２４時間撹拌した。この反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）の短いパッドに通して濾過し、及び真空中で濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離：２％→４０％アセトン／塩化メチレン）によるこの粗製残渣の精製によって、ジアステレオマーの混合物として１７−５を得た。このジアステレオマーを、ＨＰＬＣ（９ｍＬ／分の流量で、５％イソプロパノール／ｎ−ヘプタンで溶離する、キラルセルＯＪ２０×２５０ｍｍカラム、１００ｍｇ／溶液ｍＬの注入当たり１ｍＬ）によって分離して、標題化合物１７−５ａ及び１７−５ｂを白色固体として得た。（ｍ／ｚ（ＥＳ）３５４（ＭＨ＋））。
【０２１６】
工程Ｂ：（２１−１ａ）及び（２１−１ｂ）の製造
化合物２１−１ａを、１７−７ａについて記載したものと同様の手順に従って、１７−５ａから製造した。（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ＋））。
【０２１７】
化合物２１−１ｂを、１７−７ｂについて記載したものと同様の手順に従って、１７−５ｂから製造した。（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ＋））。
【０２１８】
工程Ｃ：（２１−２ａ）及び（２１−２ｂ）の製造
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２１ｍＬ、１．０８ミリモル）を、周囲温度で、塩化メチレン（５ｍＬ）中のテトラゾール（３．４３ｍＬ、アセトニトリル中の０．４５Ｍ溶液、１．５４ミリモル）及び２１−１ａ（８０ｍｇ、０．１５４ミリモル）の溶液中の、ジフェニルホスフィノ−ポリスチレン（２．２ミリモル／ｇ、５２５ｍｇ、１．１６ミリモル）の懸濁液に、３０分間かけて滴下により添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、この反応混合物を濾過し、及び真空中で濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離：０％→２０％メタノール／塩化メチレン）による、この粗製残渣の精製によって、２１−２ａを白色固体として得た。この固体を最小量の塩化メチレン中に溶解し、及び塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で酸性にし、及び真空中で濃縮して、２１−２ａのＨＣｌ塩を白色固体として得た。（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７１（ＭＨ＋））。
【０２１９】
化合物２１−２ｂを、２１−２ａについて記載したものと同様の手順に従って、２１−１ｂから製造した。（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７１（ＭＨ＋））。
【０２２０】
実施例２１について上記したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２２１】
【化３２】
2008506696.tif 000040
【０２２２】
【表４】
2008506696.tif 000041
【０２２３】
バイオアッセイ
Ａ．結合アッセイ。マウスＬ−又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞内で発現するクローン化ヒトＭＣＲに結合する、１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−メラニン細胞刺激ホルモン）の競争阻害薬を同定するために、膜結合アッセイを使用した。
【０２２４】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、組成：１Ｌの、４．５ｇのＬ−グルコース、２５ｍＭのヘペスを含有し、ピルビン酸ナトリウムを含有しない、ダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ／ＢＲｌ社（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ））；１００ｍＬの、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（シグマ社）；１０ｍＬの、１０，０００単位／ｍＬのペニシリン及び１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ギブコ／ＢＲｌ社）；１０ｍＬの、２００ｍＭのＬ−グルタミン（ギブコ／ＢＲｌ社）；１ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８）（ギブコ／ＢＲｌ社）の選択的培地を含有する、Ｔ−１８０フラスコ内で増殖させた。細胞を、所望の細胞密度及び細胞数が得られるまで、ＣＯ２及び湿度調節して３７℃で増殖させた。
【０２２５】
この培地を流し出し、及び１０ｍｌｓ／単層の酵素無し会合培地（スペシャルティ・メディア社（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．））を添加した。この細胞を、３７℃で１０分間又はフラスコを手に対してぶつけたとき細胞が無くなるまでインキュベーションした。
【０２２６】
細胞を、２００ｍＬの遠心管の中に取り込み、及び１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間回転させた。上澄み液を捨て、及び細胞を、組成：１０ｍＭのトリスｐＨ７．２から７．４；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）（シグマ社）；１０μＭのホスホラミドン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）（べーリンガー・マンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ））；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（シグマ社）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（シグマ社）；１０ｍＭのペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（べーリンガー・マンハイム社）を有する、５ｍｌｓ／単層膜調製緩衝液中に再懸濁させた。この細胞を、モーター駆動ドゥンス（ｄｏｕｎｃｅ）（タルボーイ（Ｔａｌｂｏｙ）セッティング４０）で、１０ストロークを使用して均質化し、及びこのホモジェネートを６，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離した。
【０２２７】
このペレットを、０．２ｍｌｓ／単層膜プレプ（ｐｒｅｐ）緩衝液中に再懸濁させ、及びアリコートを管の中に入れ（５００から１０００μＬ／管）、液体窒素中で急速冷凍し、及び−８０℃で貯蔵した。
【０２２８】
試験化合物又は未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１００μＬの膜結合緩衝液に１μＭの最終濃度まで添加した。この膜結合緩衝液は、組成：５０ｍＭのトリスｐＨ７．２；２ｍＭのＣａＣｌ２；１ｍＭのＭｇＣｌ２；５ｍＭのＫＣｌ；０．２％のＢＳＡ；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（シグマ社）；１０μＭのホスホラミドン（べーリンガー・マンハイム社）；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（シグマ社）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（シグマ社）及び１０ｍＭのペファブロック（べーリンガー・マンハイム社）を有していた。１０から４０μｇの膜タンパク質を含有する１００μＬの膜結合緩衝液を添加し、続いて１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを１００ｐＭの最終濃度まで添加した。得られた混合物を簡単にかき混ぜ、及び振盪させながら室温で９０から１２０分間インキュベーションした。
【０２２９】
この混合物を、０．１％のポリエチレンイミン（シグマ社）を含有するパッカード・ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）９６ウエルＧＦ／Ｃフィルターを使用してパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。このフィルターを、組成：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．２及び２０ｍＭのＮａＣｌを有する、室温のフィルター洗液で洗浄した（ウエル当たり合計１０ｍＬで５回）。このフィルターを乾燥し、底をシールし、及び５０μＬのパッカード・マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０を、それぞれのウエルに添加した。頂部をシールし、及びパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０２３０】
本発明の代表的化合物を試験し、及びメラノコルチン−４受容体に結合することが見出された。これらの化合物は、一般的に、１０μＭよりも小さいＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２３１】
Ｂ．機能アッセイ。機能細胞基本アッセイが、拮抗薬からメラノコルチン受容体作用薬を差別するために開発された。
【０２３２】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−若しくはＬ−細胞又は他の真核生物細胞）（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７年３月、第１１（３）巻、第２７４−８０頁参照）を、組織培養フラスコから、Ｃａ及びＭｇ非含有リン酸緩衝食塩水（１４１９０−１３６、ライフ・テクノロジーズ社（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、メリーランド州ガイテルスブルク（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））で洗浄することによって解離し、及び分離し、続いて酵素非含有解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、スペシャルティ・メディア社、ニュージャージー州ラベレッテ（Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ））と共に３７℃で５分間インキュベーションした。細胞を遠心分離によって集め、及びアールの平衡化塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１４０１５−０６９、ライフ・テクノロジーズ社、メリーランド州ガイテルスブルク）中に、１０ｍＭのヘペスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン及び１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンの添加と共に、再懸濁させた。細胞をカウントし、及び１から５×１０６／ｍＬにまで希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、細胞に０．６ｍＭまで添加した。
【０２３３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に希釈し（１０−５から１０−１０Ｍ）、及び０．１体積の化合物溶液を、０．９体積の細胞懸濁液に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーションした後、細胞を、１００℃で５分間のインキュベーションによって溶解させて、蓄積したｃＡＭＰを放出した。
【０２３４】
ｃＡＭＰを、アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（イリノイ州アーリントンハイツ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ））ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）で、細胞溶解物のアリコート中で測定した。未知の化合物からもたらされるｃＡＭＰ産生の量を、α−ＭＳＨ（１００％作用薬として定義した）に応答して産生されたｃＡＭＰの量に対して比較した。ＥＣ５０は、それ自体の最大刺激レベルに対して比較したとき、最大刺激の半分になる化合物濃度として定義される。
【０２３５】
拮抗薬アッセイ：拮抗薬活性は、α−ＭＳＨに応答するｃＡＭＰ産生を阻害するための化合物の能力として定義された。試験化合物の溶液及び受容体含有細胞の懸濁液を調製し、前記のようにして混合した。この混合物を１５分間インキュベーションし、及びＥＣ５０用量（約１０ｎＭのα−ＭＳＨ）を、細胞に添加した。このアッセイは、４５分間で終結し、及びｃＡＭＰは前記のように定量された。阻害パーセントは、試験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を、試験化合物の不存在下で産生されたものに対して比較することによって決定された。
【０２３６】
本発明の代表的化合物を、また、官能アッセイに於いて試験し、及び一般的に、１０μＭよりも小さいＥＣ５０値でメラノコルチン−４受容体を活性化することが見出された。
【０２３７】
Ｃ．インビボ食餌摂取及び体重モデル
１）ラットに於ける食餌摂取及び体重。スプレーグ・ドーリーラットに、暗サイクル（１２時間）の開始の１時間前に、試験化合物を投与する。食餌摂取は、投与に続く朝、予備秤量した食餌の残留量の測定により又はそれぞれのラットの食餌が、コンピュータモニターした天秤の上に置かれているコンピュータ化システムを使用することにより決定される。化合物投与後１６時間の蓄積食餌摂取を測定する。或る場合には、食餌摂取測定は２週間のように長く続く。体重は毎日測定し、或る場合には、肥満症がＤＥＸＡ走査分析によって測定され、組織重量、及び血漿薬物レベルが測定される。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与の経路には、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び大脳室内（ＩＣＶ）が含まれる。
【０２３８】
本発明に於いて有用な化合物は、プラシーボに対して、食餌摂取を少なくとも２０％ほど急速に減少させ、及び／又は体重を２週間以内に少なくとも４％ほど減少させる。
【０２３９】
２）食餌療法誘導肥満マウスに於ける食餌摂取。高脂肪食餌療法（３０から６０％脂肪カロリー）に維持された雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、１から３０日間試験化合物を投与する。食餌摂取及び体重を、夜間及び時々昼間に、３０日の長さ測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール及び血清グルコースレベルを含む肥満症に関する生化学的パラメーター並びに薬物動態学的パラメーターを決定することができる。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与の経路には、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）及び大脳室内（ＩＣＶ）が含まれる。
【０２４０】
本発明に於いて有用な化合物は、プラシーボに対して、体重を少なくとも４％ほど減少させる。
【０２４１】
Ｄ．男性性機能不全：マウス電気刺激した海綿体神経（ＥＳＣＮ）アッセイ
雄Ｃ５７ＢＬ６マウスに麻酔をかけ、内頚動脈を露出させ、動脈圧力の測定（ＭＡＰ）のためにカニューレを挿入する。ヘパリン化した食塩水を充填した、ＰＥ１０チューブに取り付けた３０Ｇ針を、動脈の中に挿入し、及び所定の位置に接着した。１分間隔でデータを集めるためにＰｏ−ｎｅ−ｍａｈソフトウエアを使用して、コンピュータに接続したグールド（Ｇｏｕｌｄ）８チャンネルオシロスコープで直接ＭＡＰを測定するために、このチューブを、圧力トランスデューサー及び増幅器に連結した。３０Ｇ針に取り付けた他のＰＥ１０ラインを、化合物又は賦形剤投与のための前頚静脈の中に挿入した。海綿体神経及び陰茎体を、正中切開により露出させた。同側性骨盤神経節から生じ、及び前立腺に対して背側に配置された海綿体神経の可視化のために、周囲筋肉を焼灼し、及び除去した。ヘパリン化した食塩水を充填した、ＰＥ１０チューブに取り付けた他の３０Ｇ針を、脚の近くの海綿体の底部の中に挿入し、及びグールドシステムに連結した。このカニューレを海綿体の中に挿入したとき、約５から１０ｍｍＨｇの海綿体内圧力（ＩＣＰ）に於ける僅かな増加が観察される。ヘパリン化した食塩水（２００単位／ｍＬ）を、カニューレを通してフラッシュして、腫脹性を誘導するカニューレの適切な位置を確実にする。次いで、海綿体神経を、湾曲した＃５デュモン（Ｄｕｍｏｎｔ）鉗子を使用して分離し、修正した固定位置両極銀電極（ハーバード・アパレイタス社（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ））の上に置いた。この電極をプラスチックのケースに入れて、周りの組織の追加の刺激無しに、この神経を刺激する。電極を前進させ、及びマイクロマニピュレーターによって保持し、及び０．５から６．０ｖ、２から１６Ｈｚ、１ｍｓの範囲内の刺激パラメーターで３０秒間、電気インパルスを与えるための方形波刺激装置に取り付けた。電気刺激は、刺激の間５分間隔で、個々の動物に与えられた。それぞれの時点で報告された応答は、２個の刺激の平均を表す。ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ応答を、実験の期間、１秒間隔で連続的に記録した。
【０２４２】
ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ比の測定値を解析し、応答を、化合物又は賦形剤の存在下又は不存在下で、神経刺激に対して比較した。モニターしたそれぞれのパラメーターについて、二重に行った電気刺激により起こされた応答を平均し、この平均値を比較のために使用した。１０秒の基線＋３０秒の刺激＋１５０秒の後刺激の応答セグメントを使用して、海綿体神経の電気刺激に対する応答に於けるＩＣＰに於ける変化を評価した。ＩＣＰへの化合物投与の直接影響を評価するために、３００秒の前化合物応答セグメントを、化合物投与直後の匹敵するセグメントに対して比較した。
【０２４３】
本発明に於いて有用である化合物は、プラシーボに対して、少なくとも１５分間の時間、少なくとも２５％ほど海綿体内圧力を上昇させる。
【０２４４】
Ｅ．女性性機能不全のモデル
女性性受容性に関するげっ歯動物アッセイには、脊柱前彎症の行動モデル及び交尾行動の直接観察が含まれる。また、雄ラット及び雌ラットの両方に於けるオルガスムを測定するための、麻酔をかけ脊椎で横切開したラットに於ける尿道性器反射モデルも存在する。女性性機能不全のこれらの及び他の確立された動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら、「麻酔をかけた雄及び雌ラットに於ける性機能の研究用のモデル（Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ）」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５、１９９１年；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら、「雌ラットに於ける性反射のためのしきい値の末梢セロトニンによるモジュレーション（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ）」、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．、第４０巻、第１５１−１５６頁、１９９１年；及びＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫら、「雌ゴールデンハムスターに於ける、間脳に於ける二重エストラジオール作用及び社会性挙動の調節（Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ）」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第３５９巻、第１９４−２０７頁、１９８５年に記載されている。
【０２４５】
（医薬組成物の実施例）
本発明の組成物の経口組成物の特別の実施態様として、５ｍｇの実施例３が、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルを充填するために５８０から１０００ｍｇの全量を与えるために十分な微細に分割されたラクトースと共に配合される。
【０２４６】
本発明の化合物の経口組成物の他の特別の実施態様として、２．５ｍｇの実施例４が、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルを充填するために５８０から１０００ｍｇの全量を与えるために十分な微細に分割されたラクトースと共に配合される。
【０２４７】
本発明を、このある種の好ましい実施態様を参照して記載し、例示したが、当業者は、種々の変更、修正及び置換を本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認めるであろう。例えば、前記したような好ましい用量以外の有効な投与量を、吸収によって起こる骨異常症の酷さのため又は上記の本発明の化合物について他の適応症のために、治療している哺乳動物の応答性に於ける変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特別の活性化合物又は医薬坦体が存在するか否か並びに配合の形式及び使用される投与の様式により及びこれらに依存して変化し得るものであり、結果に於けるこのような予想される変動又は差異が本発明の目的及び実施により考慮される。従って、本発明は前記の請求の範囲の範囲によってのみ制限され、このような請求の範囲は妥当であるように広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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