(57)【要約】【解決課題】本発明は、加圧製品を提供する容器と、泡として加圧製品を放出することができる流出口とを含むエアロゾル包装組立品を含む血管作用薬の安全で有効な用量を提供する。【解決手段】治療キットに関し、加圧製品が、血管作用薬と、 重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、有機極性溶媒、 皮膚軟化剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの有機担体と、界面活性剤と、 重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、水と、全組成物重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤とを含む発泡性組成物から成る、治療キットに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ) 加圧製品を提供する容器と、
ｂ)泡として加圧製品を放出することができる流出口とを含み、エアロゾル包装組立品を含む血管作用薬の安全で有効な用量を提供する、治療キットであって、
加圧製品が、
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、有機極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの有機担体と、
ｉｉｉ.界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、
ｖ.水と、
ｖｉ.全組成物重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤とを含む発泡性組成物から成る、治療キット。
【請求項２】
水中油滴型エマルジョンおよび油中水滴型エマルジョンから成る群から発泡性組成物が選択される、請求項１記載のキット。
【請求項３】
流出口が、軸中に形成された１〜４の開口を備えた軸を含む弁から成る、請求項１記載のキット。
【請求項４】
軸中に形成された各開口が、(ｉ)約０.２ｍｍ〜約１ｍｍと、(ｉｉ)約０.３ｍｍ〜約０.８ｍｍと、(ｉｉｉ)約０.０１ｍｍ２〜１ｍｍ２から成る群から選択される直径である、請求項３記載のキット。
【請求項５】
軸におけるすべての開口領域の合計は約０.０４mm２〜０.５mm２の間にある、請求項３記載のキット。
【請求項６】
弁が定量装置に添付される、請求項３記載のキット。
【請求項７】
少なくとも１つの有機担体が、(ｉ)約２％〜約５％と、 (ｉｉ)約５％〜約１０％と、 (ｉｉｉ)約１０％〜約２０％と、 (ｉｖ)約２０％〜約５０％から成る群から選択された量で存在する、請求項１記載のキット。
【請求項８】
発泡性組成物が実質的にアルコール不含である、請求項１のキット。
【請求項９】
治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％さらに含み、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸と、その混合物から成る群から泡補助剤が選択される、請求項１記載のキット。
【請求項１０】
血管作用薬が血管拡張薬である、請求項１または９記載のキット。
【請求項１１】
血管拡張薬が、
ｉ. 一酸化窒素生産調節剤、または他の場合には一酸化窒素の効果の調節剤もしくは活性剤と、
ｉｉ.酵素の一酸化窒素シンターゼの活性調節剤と、
ｉｉｉ.ホスホジエステラーゼ群からの酵素の阻害によってＮＯ効果を促進する薬剤と、
ｉｖ.亜硝酸、硝酸およびそれらのアナログを含む血管拡張薬、エステルならびに塩と、
ｖ.ＯＮＯおよびＯＮＯ２から成る群からの選択された部分を有する薬剤と、
ｖｉ. 亜硝酸アミル、硝酸アミル、亜硝酸エチル、硝酸イソブチル、亜硝酸イソブチル、三硝酸グリセリン、亜硝酸オクチル、亜硝酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、クロニトラート、四硝酸エリトリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、六硝酸マンニトール、四硝酸ペンタエリスリトール、ペネトリニトール、三硝酸トリエタノールアミン、リン酸トロルニトレート(二リン酸三硝酸トリエタノールアミン)、プロパチルニトラート、糖亜硝酸エステル、多価アルコール亜硝酸エステル、糖硝酸エステル、 多価アルコール硝酸エステル、 ニコランジル、アプレゾリン、ジアゾキシド、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ミノキシジル、ペンタエリトリトール、トラゾリンおよびスコパロン(６、７ージメトキシクマリン)を含む群からの選択された血管拡張薬と、
ｖｉｉ.血管拡張効果をもたらす、βーアドレナリン遮断薬、αーアドレナリン受容体遮断薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン様化合物、ホスホジエステラーゼ５型(ＰＤＥー５)の阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、直接作用型平滑筋血管拡張薬、アドレナリン阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤を含む群と、
ｖｉｉｉ.シルデナフィル、ジピリダモール、カテコールアミン、イソプロテルノール、フロセミド、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、エナラプリラト(ＡＣＥ阻害薬)、モルヒネ(麻薬)、アセプロマジン(αー遮断薬)、プラゾシン(αー遮断薬)、エナラプリル(ＡＣＥ阻害薬)、カプトプリル(ＡＣＥー阻害剤)、アムロジピン(カルシウムチャネル遮断薬)、ミノキシジル、タダラフィル、バルデナフィル、フェニレフリン、エチレフェイン、カフェインおよびカプサイシンを含む群と、
ｉｘ.ブラジキニン、ブラジキニン様ペプチドI、ブラジキニン様ペプチドIIIフィロキニン(ブラジキニルーイソロイシルーチロシンＯ硫酸)、メガスコリアキニン([Ｔｈｒ６]ブラジキニンＬｙｓーＡｌａ)、リシルブラジキニン様ハチ毒キニン、リシルブラジキニン、マキシマキニン(ボンビナキニンＭ)、ボンビナキニンーＧＡＰおよびキニノーゲンー１関連するペプチド、キニノーゲンー２関連するペプチド、Ｔーキニン、チオスタチン、プロリキシンーS、ヴェスプラキニン、ヴェスパキニンＸ、リラキシン、アドレノメデュリン２、グレリン、マキサディラン、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(ＣＧＲＰ)、ナトリウム利尿ペプチド(ＮＰ)、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド(ＣＮＰ)、およびアドレノメデュリン(ＡＤＭ)、アドレノメデュリン、ヒツジ副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ソーヴァジンおよびウロテンシンを含む群と、
ｘ.血管拡張性ペプチド生産誘導剤、または他の場合には血管拡張性ペプチドの効果の調節剤もしくは活性剤と、
ｘｉ.薬草由来またはそれから抽出された血管拡張薬と、
ｘｉｉ．ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ(ノコギリソウ)、ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ(ニンニク)、ａｍｏｒａｃｉａ ｒｕｓｔｉｃａｎａ(西洋ワサビ)、ｂｅｒｂｅｒｉｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ(メギ)、ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ ｒａｃｅｍｏｓａ(サラシナショウマ)、ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｈｏｌｉｉ(コリウス)、ｃｏｐｔｉｓ属(オウレン)、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ属(サンザシ)、ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ(シベリアチョウセンニンジン)、ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ(イチョウ)、ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｉｃｎａｌｉｓ(西洋ヤマハッカ)、ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ(オリーブの葉)、 ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ(中国チョウセンニンジン)、ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ ｃｒｉｓｐｕｍ(パセリ)、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ(コガネバナ)、ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ(ボダイジュの花)、ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ―ｇｒａｅｃｕｍ(コロハ)、ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ(イラクサ)、Ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(カノコソウ)、ｖｉｂｕｒｎｕｍ属(セイヨウカンボク、ガマズミ)、ｖｅｒａｔｒｕｍ ｖｉｒｉｄｅ(アメリカンヘリボー)、ｖｅｒｂｅｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(クマツヅラ)、ｘａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ(アメリカサンショウ)、ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ(ショウガ)、 ｒａｕｗｏｌｆｉａ ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ(インドジャボク)、ｖｉｓｃｕｍ ａｌｂｕｍ、野生ヤマノイモ、サスパリラ、カンゾウ、ダミアナ、イトラン、ノコギリパルメット、ゴツコーラ(ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ)、ヨヒンビンおよび塩、ヘーゼルナッツ、ブラジルナッツ、クルミを含む薬草の群からの選択された、薬草に由来またはそれから抽出された血管拡張薬と、
その塩から成る群から選択される、請求項１０記載のキット。
【請求項１２】
血管作用薬が血管収縮薬である、請求項１または９記載のキット。
【請求項１３】
血管収縮薬が、
ｉ.血管作用性のアゴニスト、昇圧薬および血管収縮薬の群と、
ｉｉ.バソプレッシン受容体またはアドレナリン受容体作用剤と、
ｉｉｉ.カルシウムチャンネルアゴニストと、
ｉｖ.エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、アンジオテンシンおよびバソプレッシンを含む群からの選択された血管収縮薬と、
ｖ.ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ(マオウ)、ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ(イブキトラノオの根)、ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ (アメリカマンサク)、ｈｙｄｒａｓｔｉｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ(ヒドラスチス)、ｌｙｃｏｐｕｓ ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ(ムラサキセンダイハギ)、ａｓｐｉｄｏｓｐｅｒｍａ ｑｕｅｂｒａｃｈｏ(ケブラチョビアンコ)、ｃｙｔｉｓｕｓ ｓｃｏｐａｒｉｕｓ(エニシダ)、およびイトヒバを含む群から選択された血管収縮薬と、
ｖｉ. 明確にマッケンジー血管収縮薬分析に影響する薬剤と、
その塩から成る群からの選択される、請求項１２記載のキット。
【請求項１４】
血管作用薬の濃度域が、(ｉ)約０.００５％〜約０.５％と、(ｉｉ)約０.５％〜約２％と、(ｉｉｉ)約２％〜約５％と、(ｉｖ)約５％〜約１２％の群から選択される、請求項１または９のいずれか一項記載のキット。
【請求項１５】
血管作用薬が血管拡張薬であり、容器からの放出に際して、(１)約０.０２ｇｒ／ｍＬ〜約０.１ｇｒ／ｍＬと、 (２)約０.０２ｇｒ／ｍＬ〜約０.１ｇｒ／ｍＬから選択された濃度範囲を有する剪断感受性の泡が生産される、請求項１または９記載のキット。
【請求項１６】
エマルジョン水相中の血管作用薬の溶解度の程度が、
(ｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１容未満と、
(ｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１〜１０容と、
(ｉｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１〜３０容と、
(ｉｖ)１容の溶質に必要な溶媒が３０〜１００容と、
(ｖ)１容の溶質に必要な溶媒が１００〜１０００容と、
(ｖｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１０、０００容以上
から成る群から選択される、請求項２記載のキット。
【請求項１７】
エマルジョン油相中の血管作用薬の溶解度の程度が、
(ｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１容未満と、
(ｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１〜１０容と、
(ｉｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１０〜３０容と、
(ｉｖ)１容の溶質に必要な溶媒が３０〜１００容と、
(ｖ)１容の溶質に必要な溶媒が１００〜１０００容と、
(ｖｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１０、０００容以上
から成る群から選択される、請求項２記載のキット。
【請求項１８】
血管作用薬が少なくとも１つのエマルジョン相中に溶解される、請求項２記載のキット。
【請求項１９】
発泡性組成物が、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、 ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル酸、乳酸、グリコール酸、βーヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、レチノイド、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸マグネシウム、 皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化物、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、請求項１記載のキット。
【請求項２０】
界面活性剤の濃度が約０.１％〜約５％である、請求項１記載のキット。
【請求項２１】
界面活性剤が、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つのイオン性界面活性剤の混合物を、約１００:１〜約６:１の範囲の比率で含む、請求項１記載のキット。
【請求項２２】
界面活性剤が、約１:１〜約２０:１の比率の、非イオン性の界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せから成る、請求項１記載のキット。
【請求項２３】
エマルジョンが油中水滴型エマルションであり、界面活性剤のＨＬＢ範囲が、(１)約２〜約９と、(２)約９〜約１４から選択される、請求項２記載のキット。
【請求項２４】
界面活性剤が、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから成り、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の比率が１:８〜８:１である、請求項１記載のキット。
【請求項２５】
高分子剤が、水溶性セルロースエーテルおよび天然に存在する高分子材料から成る群から選択される、請求項１記載のキット。
【請求項２６】
水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル)、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、カラゲーニンガム、ローカストビーンガムおよびトラガカントゴムから成る群から選択される、請求項２５記載のキット。
【請求項２７】
発泡性組成物が、少なくとも１つの治療活性のある油を含む、請求項１または９記載のキット。
【請求項２８】
発泡性組成物が、少なくとも１つの治療上有効な泡補助剤をさらに含む、請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
組成物がさらに浸透促進剤を含む、請求項１または９記載のキット。
【請求項３０】
浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項２９記載のキット。
【請求項３１】
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.治療活性のある油と、
ｉｉｉ.界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、
ｖ.水と、
ｖｉ.全組成物の重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤ガスまたは圧縮ガス噴霧剤とを
含む治療発泡性組成物。
【請求項３２】
炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸およびその混合物から成る群から選択される、治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％さらに含む、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
発泡性組成物が少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
追加治療薬が、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル酸、乳酸、グリコール酸、βヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、血管作用薬、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、マグネシウム次亜塩素酸塩、皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化物、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択される、請求項３１記載の組成物。
【請求項３５】
発泡性組成物が少なくとも１つの治療上活性のある油を含む、請求項３１の発泡性組成物。
【請求項３６】
発泡性組成物が少なくとも１つの治療上有効な泡補助剤をさらに含む、請求項３５記載の発泡性組成物。
【請求項３７】
組成物がさらに浸透促進剤を含む請求項３１記載の発泡性組成物。
【請求項３８】
浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項３７記載の発泡性組成物。
【請求項３９】
障害の病因因子のうちの１つとして炎症を含む、皮膚、体腔または粘膜表面の障害の治療、緩和または予防の方法であって、
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から選択された少なくとも１つの有機担体と、
ｉｉｉ.重量で約０.１％〜約５％の界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から選択された高分子添加剤と、
ｖ.水と
を含む発泡組成物を障害がある被験者に局所的に投与を含む方法であり、
血管作用薬が治療上有効な量で投与される方法。
【請求項４０】
組成物が、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸とその混合物から成る群から選択される、治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％さらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
障害が、皮膚病、皮膚炎、腟障害、外陰障害、肛門障害、体腔障害、耳障害、鼻障害、呼吸系障害、細菌感染、真菌感染症、ウイルス感染、皮膚病、皮膚炎、寄生虫感染症、毛嚢および皮脂腺の障害、落屑状丘疹性疾患、良性腫瘍、悪性腫瘍、日光に対する反応、水疱性疾患と色素異常症、角化障害、褥瘡、発汗の障害、炎症反応、乾皮症、魚鱗癬、アレルギー、熱傷、創傷、切り傷、クラミジア感染、淋病感染、B型肝炎、ヘルペス、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、性器疣贅、細菌性腟症、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(ＭＰＣ)、伝染性軟疣、非淋菌性尿道炎(ＮＧＵ)、トリコモナス症、外陰障害、外陰部痛、外陰の痛み、酵母感染、外陰ジストロフィー、外陰上皮内腫瘍形成(ＶＩＮ)、接触性皮膚炎、骨関節炎、関節痛、ホルモン障害、骨盤内炎症、子宮内膜炎、耳管炎、卵巣炎、性器癌、頚部癌、外陰癌、膣癌、腟乾燥、性交疼痛、肛門および直腸病、肛門周囲膿瘍/痔瘻、肛門癌、痔裂、肛門疣贅、クローン病、痔疾、肛門のそう痒、肛門痒み症、大便失禁、便秘、大腸および直腸ポリープから成る群から選択される方法であって、障害が血管作用薬による治療に反応する、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
発泡性組成物が、少なくとも１つの治療活性のある油を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
発泡性組成物が、少なくとも１つの治療上有効な泡補助剤をさらに含む請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
組成物が、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル酸、乳酸、グリコール酸、βーヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、血管作用薬、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸マグネシウム、皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化物、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
組成物がさらに浸透促進剤を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８から１０のエチレンオキサイド単位を有しているエトキシ化グリセリドのモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
界面活性剤が、約４:１〜約１０:１の比率の、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せから成る、請求項１記載のキット。
【請求項４８】
発泡性組成物が約０.１ｇ／ｍＬ未満の比重を有する、請求項４７記載のキット。
【請求項４９】
界面活性剤が１つまたは複数の非イオン性界面活性剤から成る、請求項１記載のキット。
【請求項５０】
少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから生じるＨＬＢ値が、約９〜約１４である、請求項２４記載のキット。
【請求項５１】
界面活性剤が、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢがある非イオン性界面活性剤の組合せから成り、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の比率が１:４〜４:１である、請求項１記載のキット。
【請求項５２】
少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから生じるＨＬＢ値が、約９〜約１４である、請求項５１記載のキット。
【請求項５３】
界面活性剤が１つまたは複数の非イオン性の界面活性剤から成る、請求項３１記載の組成物。
【請求項５４】
界面活性剤が、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢがある非イオン性界面活性剤の組合せから成り、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の比率が１:８〜８:１である、請求項３１記載の組成物。
【請求項５５】
少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから生じるＨＬＢ値が、約９〜約１４の間にある、請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
界面活性剤が、約４:１〜約１０:１の比率の、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せから成る、請求項３１記載の組成物。
【請求項５７】
発泡性組成物が、約０.１ｇ／ｍＬ未満の比重である、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
界面活性剤が１つまたは複数の非イオン性の界面活性剤から成る、請求項３９記載の方法。
【請求項５９】
界面活性剤が、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢがある非イオン性界面活性剤の組合せから成り、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の比率が１:８〜８:１である、請求項３９記載の方法。
【請求項６０】
少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから生じるＨＬＢ値が、約９〜約１４の間にある、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
界面活性剤が、約４:１〜約１０:１の比率の、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せから成る、請求項３９記載の方法。
【請求項６２】
発泡性組成物が約０.１ ｇ／ｍＬ未満の比重である、請求項６１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧製品を提供する容器と、泡として加圧製品を放出することができる流出口とを含むエアロゾル包装組立品を含む、エアロゾル包装組立品を含む血管作用薬の安全で有効な用量を提供する、液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤を含む発泡性組成物とを含む発泡性組成物から成る、治療キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
血管作用薬は様々な全身性および表在性障害を軽減するために用いられてきた。古典的な治療の適用は皮膚の発赤、拡張蛇行静脈、出血、毛髪成長障害および性的機能障害を含む。
【０００３】
血管作用薬は局所的投薬形態で利用可能である。皮膚障害の局所的治療用の血管作用薬を含む組成物は、主としてクリーム、ローションゲルおよび軟膏の形式で利用可能である。クリーム、ローション、ゲルおよび軟膏のような半固形組成物が消費者によって一般に用いられているが、そのような産物の皮膚への有益な特性を維持しまたは与えながら、適用をさらによく制御するためには新規の形式が望ましい。したがって、容器から放出された場合に壊れやすい泡の堅さを有し、皮膚上に適用された場合に液状の特性を有する新規の組成物の開発は有利である。
【０００４】
泡および特に泡エマルジョンは、すべての状況下で形成されない複雑なシステムである。有効成分の追加によるような泡エマルジョン組成物における軽微な変化は、泡を不安定にするかもしれない。
【０００５】
特許文献１は、(ａ)有効成分と、(ｂ)閉塞剤と、(ｃ)水性溶媒と、(ｄ)有機共溶媒とを含み、有効成分は水に溶けず、水および閉塞剤の両方に溶けず、皮膚上で閉塞層を形成するのに十分な閉塞剤がある、薬学的泡組成物を教示する。
【０００６】
特許文献２は、ミノキシジル、ミノキシジル硫酸、他の可溶性ミノキシジル塩類およびその混合物から成る群から選択された有効成分を含む、投薬形態における水性薬学的泡製剤を記述する。
【特許文献１】ＰＣＴ／ＡＵ９９/００７３５
【特許文献２】米国特許２００５００７９１３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、
ａ) 加圧製品を提供する容器と、
ｂ)泡として加圧製品を放出することができる流出口とを含むエアロゾル包装組立品を含む、エアロゾル包装組立品を含む血管作用薬の安全で有効な用量を提供する、治療キットに関し、
加圧製品が、
i. 血管作用薬と、
ii.重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、有機極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの有機担体と、
iii.界面活性剤と、
iv.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、
v.水と、
vi.全組成物重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤を含む発泡性組成物とを含む発泡性組成物から成る、治療キットに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つまたは複数の態様では、組成物は、水中油滴型エマルジョンおよび油中水滴型エマルジョンから成る群から選択される。
【０００９】
１つまたは複数の態様では、キットは弁を含み、定量装置に任意で付着されている。
【００１０】
１つまたは複数の好ましい態様では、キットはさらに治療活性のある泡補助剤を含み、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来しアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸および水酸基と置換された脂肪酸から成る群から泡補助剤が選択される。
【００１１】
１つまたは複数の態様では、組成物はさらに浸透促進剤を含む。
【００１２】
本発明に記載のキットは、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、 ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル酸、乳酸、グリコール酸、βヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、 アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、レチノイド、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸マグネシウム、 皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化膜、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの追加治療薬を、任意でさらに含むことができる。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、皮膚、体腔または粘膜表面の、病因因子のうちの１つとして炎症を含む障害の治療、緩和または予防の、障害がある被験者への局所的投与を含む方法であって、発泡組成物が
(１)血管作用薬と、
(２)重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から選択された少なくとも１つの有機担体と、
(３)重量で約０.１％〜約５％の界面活性剤と、
(４)重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から選択された高分子添加剤と、
(５)水とを含む方法であり、
血管作用薬が治療上有効な量で投与される方法を提供する。
【００１４】
１つまたは複数の態様で、治療される障害は、皮膚病、皮膚炎、腟障害、外陰部障害、肛門障害、体腔障害、耳障害、鼻障害、呼吸系障害、細菌感染、真菌感染症、ウイルス感染、皮膚病、皮膚炎、寄生虫感染症、毛嚢および皮脂腺障害、 落屑状丘疹性疾患、良性腫瘍、悪性腫瘍、日光への反応、 水疱性疾患、色素異常症、 角化の障害、 褥瘡、発汗障害、炎症反応、乾皮症、魚鱗癬、アレルギー、熱傷、創傷、切り傷、クラミジア感染、淋病感染、Ｂ型肝炎、ヘルペス、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、性器疣贅、細菌性腟症、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、 粘液膿性子宮頸管炎(ＭＰＣ)、伝染性軟疣、非淋菌性尿道炎(ＮＧＵ)、トリコモナス症、外陰障害、外陰部痛、外陰痛、酵母感染、外陰ジストロフィー、外陰上皮内腫瘍形成(ＶＩＮ)、接触性皮膚炎、骨関節炎、関節痛、ホルモン障害、骨盤内炎症、 子宮内膜炎、耳管炎、卵巣炎、性器癌、 頚部癌、 外陰癌、膣癌、腟乾燥、性交疼痛、肛門および直腸病、肛門周囲膿瘍/痔瘻、肛門癌、痔裂、肛門疣贅、クローン病、痔疾、肛門そう痒、肛門痒み症、大便失禁、便秘、大腸および直腸ポリープから成る群から選択される。
【００１５】
本発明は、血管作用薬を含む治療キットを提供する。キットは、加圧製品、および泡として加圧製品を放出することができる流出口を提供する容器を有するエアロゾル包装組立品を含む。
エアロゾル包装組立品
【００１６】
エアロゾル包装組立品は、典型的には加圧製品、および泡を放出することができる流出口を提供するのに適切な容器を含む。流出口は典型的には弁である。図１は典型的なエアロゾル弁１００を説明する。この弁は、典型的にはスズめっきされた鋼またはアルミニウムから構築された弁カップ１１０、弁カップおよびエアロゾル缶(図示せず)の間の漏防止である外部ガスケット１２０、 弁棒１３２を含む弁枠組１３０、 ばね１３４および内部ガスケット１３６、 および液体が弁に入ることを可能にする浸漬管１４０から構成される。弁棒は製品が流出する口である。内部のガスケット１３６は、弁棒の開口１５０(孔)を覆う。弁ばね１３４は、ステンレス鋼で通常作られている。
【００１７】
弁棒に、製品が流出する小さな開口１５０(「穴」および「孔」とも称される)が、取り付けられている。弁は、分注される製品の性質に依存して、１、２、３または４以上の開口を含んでいてもよい。閉位置では、開口は内部ガスケットによって覆われる。作動装置が押し下げられるとき、それが内部ガスケットを通して弁軸を押し、開口の覆いが取られて、液体が弁を通して作動装置へ通り抜けることを可能にする。
【００１８】
弁には、１〜４つの開口または１〜２つの開口を備えた軸がありえる。各々の開口は、約０.２ｍｍ〜約１ｍｍの直径または約０.３ｍｍ〜約０.８ｍｍの直径である。合計の開口面積(すなわち規定の軸のすべての開口面積の合計)は、約０.０１ｍｍ２〜１ｍｍ２、または合計の開口面積は約０.０４ｍｍ２〜０.５ｍｍ２の間にある。
【００１９】
適切な治療を提供するために、正確な投薬が望ましい。１つまたは複数の態様によれば、泡形式薬剤の正確な用量の分注のために、弁は、定量装置へ、直接またはチューブを通して付着されている。定量弁は、皮膚、体表面、体腔または粘膜表面、例えば鼻、口、眼、耳、呼吸系、膣または直腸の粘膜の標的部位へ適切な治療量を提供する量で泡を放出するために選択される。
【００２０】
１つまたは複数の態様では、定量弁は約１０μＬ〜約１０００μＬの単位用量を提供する。代表的な発泡体密度(比重)を０.０６ｇ／ｍＬと仮定すると、１０μＬの弁は容量約０.１７ｍＬの泡を提供し、１０００μＬ定量弁は約１７ｍＬの泡を提供する。したがって、特異的な定量弁を選択し、微調整製剤形態パラメーターにより発泡体密度を調節し、組成物の液体成分および噴霧剤間の比を調節することによって、特異的な標的部位に従って適切な投薬形態を計画することができる。
医薬組成物
【００２１】
％値はすべて重量(ｗ／ｗ)単位で提供される。
【００２２】
本発明の１つまたは複数の態様によれば、皮膚、体表面、体腔または粘膜表面、例えば鼻、口、眼、耳、呼吸系、膣または直腸の粘膜 (本明細書において、個別に同じ意味で「標的部位」と呼ばれる)への投与のための、発泡性治療の組成物は、
(１) 血管作用薬の量の量が標的部位の障害の治療に有効であることを特徴とする血管作用薬と、
(２)重量で約２％〜約５％、 または約５％〜約１０％; または約１０％〜約２０％; または約２０％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から選択された少なくとも１つの有機担体と、
(３)重量で約０.１％〜約５％の界面活性剤と、
(４)重量で約０.０１％〜約５％の生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から選択された、少なくとも１つの高分子剤と、
(５)全組成物の重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤とを含む。
【００２３】
合計量を１００％にするために、水および任意の成分を加える。エアロゾル容器からの放出に際して、発泡性組成物は局所性投与に適切な発泡性の泡を形成する。
【００２４】
１つまたは複数の態様によれば、発泡性組成物は実質的にアルコール不含、すなわち短鎖アルコール不含である。エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tーブタノールおよびペンタノールのような、炭素鎖骨格中に５つまでの炭素原子を有している短鎖アルコールおよび水酸基は、皮膚刺激効果のためにそれほど望ましくない溶媒または極性溶媒と考えられる。したがって、組成物は実質的にアルコール不含であり、低級アルコールを最終濃度の約５％未満、好ましくは約２％未満、より好ましくは約１％未満を含む。
【００２５】
１つまたは複数の態様では、少なくとも血管作用薬の一部は組成物で懸濁され、さらに、他の態様では、血管作用薬は組成物で溶解される。
【００２６】
１つまたは複数の態様では、泡組成物は、水中油滴型エマルジョンまたは水中油滴型マイクロエマルジョンとして処方される。
【００２７】
１つまたは複数の態様では、界面活性剤の濃度は約０.１％〜約５％、または約０.２％〜約２％である。
【００２８】
本発明の文脈では、血管作用薬は血管径を変化させる物質である。
【００２９】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は血管拡張薬である。血管拡張薬は、血管を弛緩または拡張させ、それによって血圧を維持または低下させる種々の薬剤のいずれかである。
【００３０】
内皮由来の血管作用性因子の放出および作用における変化は、脈管疾患の初期過程の血管反応性における変化の原因である。これらの因子は一酸化窒素、エイコサノイド、内皮由来過分極因子、エンドセリンおよびアンジオテンシンIIを含む。
【００３１】
一酸化窒素(ＮＯ)は、生理的制御から病理的細胞毒性１〜３にわたる多くの生物学的システム中に広範囲の機能を有する重要なメッセンジャー分子として認識されている。プロスタサイクリンに加えて、ＮＯは、すべての血管型の内皮由来の緊張弛緩の原因である。ＮＯは、イソ酵素のファミリーの一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作用を介してＬーアルギニンから形成される。したがって、１つまたは複数の態様では血管作用薬は一酸化窒素の生産の調節、もしくは他の場合には一酸化窒素の効果の調節、または活性化を行なう治療薬の群から選択される。１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、酵素の一酸化窒素シンターゼの活性を調節する治療薬の群から選択される。１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、ホスホジエステラーゼ５型(ＰＤＥ５)のようなホスホジエステラーゼ群の酵素を阻害することによって、ＮＯの効果を促進する治療薬の群から選択される。
【００３２】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、亜硝酸、硝酸およびそれらのアナログのエステルおよび塩を含む群から選択される。１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から成る群から選択された部分を有する。
【００３３】
例示的な血管拡張薬は、亜硝酸アミル、硝酸アミル、亜硝酸エチル、硝酸イソブチル、亜硝酸イソブチル、三硝酸グリセリン(ニトログリセリンとしても知られている)、亜硝酸オクチル、亜硝酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、クロニトラート、四硝酸エリトリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、六硝酸マンニトール、四硝酸ペンタエリスリトール、ペネトリニトール、三硝酸トリエタノールアミン、リン酸トロルニトレート(二リン酸三硝酸トリエタノールアミン)、プロパチルニトラート、糖亜硝酸エステル、多価アルコール亜硝酸エステル、糖硝酸エステル、多価アルコールの硝酸エステル、ニコランジル、アプレゾリン、ジアゾキシド、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ミノキシジル、ペンタエリトリトール、トラゾリン、スコパロン(６、７ージメトキシクマリン)および塩、異性体、アナログおよびその誘導体を含むが、限定されない。
【００３４】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、公知の血管拡張作用を有する薬剤のクラスに属する。血管拡張作用を有する薬剤クラスの非限定例は、βーアドレナリン遮断薬、アドレナリン受容体ブロッカー、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン様化合物、ホスホジエステラーゼ５型(ＰＤＥー５)阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、直接作用型平滑筋血管拡張薬、アドレナリン阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤を含むが、限定されない。他のクラスに属する活性薬剤と同様に、血管拡張効果をもたらすような薬剤クラスへ属する活性薬剤も、本発明に記載の血管作用薬の範囲に含まれる。
【００３５】
異なるクラスからの非硝酸血管拡張薬は、シルデナフィル、ジピリダモール、カテコールアミン、イソプロテルノール、フロセミド、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、エナラプリラト(ＡＣＥ阻害薬)、モルヒネ(麻薬)、アセプロマジン(αー遮断薬)、プラゾシン(αー遮断薬)、エナラプリル(ＡＣＥ阻害薬)、カプトプリル(ＡＣＥ阻害薬)、アムロジピン(カルシウムチャンネル遮断薬)、ミノキシジル、タダラフィル、バルデナフィル、フェニレフリン、エチレフェイン、カフェイン、カプサイシンおよび塩、異性体、アナログおよびその誘導体を含むが、限定されない。
【００３６】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は血管拡張性ペプチドおよびタンパク質の群から選択される。血管拡張性ペプチドの非限定例は、ブラジキニン、ブラジキニン様ペプチドＩ、ブラジキニン様ペプチドIIIフィロキニン(ブラジキニルーイソロイシルーチロシンＯー硫酸)、メガスコリアキニン([Ｔｈｒ６]ブラジキニンＬｙｓ―Ａｌａ)、リシルブラジキニン様ハチ毒キニン、リシルブラジキニン、マキシマキニン(ボンビナキニンＭ)、ボンビナキニンーＧＡＰおよびキニノーゲンー１関連ペプチド、キニノーゲンー２関連ペプチド、Ｔーキニン、チオスタチン、プロリキシンーＳ、ヴェスプラキニン２、ヴェスパキニンＸ、リラキシン、アドレノメデュリン、グレリン、マキサディラン、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(ＣＧＲＰ)、ナトリウム利尿ペプチド(ＮＰ)、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド(ＣＮＰ)、およびアドレノメデュリン(ＡＤＭ)、アドレノメデュリン、ヒツジ副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ソーヴァジン、ウロテンシンおよび塩、異性体、アナログおよびその誘導体を含むが、限定されない。
【００３７】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、血管拡張性ペプチドの生産の誘導、または他の場合には血管拡張性ペプチドの効果の促進もしくは活性化を行なう治療薬の群から選択される。
【００３８】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、血管拡張効果のある薬草に由来、またはそれから抽出された物質である。血管作用薬含有薬草の非限定例は、ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ(ノコギリソウ)、ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ(ニンニク)、ａｍｏｒａｃｉａ ｒｕｓｔｉｃａｎａ(西洋ワサビ)、ｂｅｒｂｅｒｉｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ(メギ)、ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ ｒａｃｅｍｏｓａ(サラシナショウマ)、ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｈｏｌｉｉ(コリウス)、ｃｏｐｔｉｓ属(オウレン)、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ属(サンザシ)、ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ(シベリアチョウセンニンジン)、ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ(イチョウ)、ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｉｃｎａｌｉｓ(西洋ヤマハッカ)、ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ(オリーブの葉)、 ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ(中国チョウセンニンジン)、ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ ｃｒｉｓｐｕｍ(パセリ)、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ(コガネバナ)、ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ(ボダイジュの花)、ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ(コロハ)、ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ(イラクサ)、Ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(カノコソウ)、ｖｉｂｕｒｎｕｍ 属(セイヨウカンボク、ガマズミ)、ｖｅｒａｔｒｕｍ ｖｉｒｉｄｅ(アメリカンヘリボー)、ｖｅｒｂｅｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(クマツヅラ)、ｘａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ(アメリカサンショウ)、ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ(ショウガ)、 ｒａｕｗｏｌｆｉａ ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ(インドジャボク)、ｖｉｓｃｕｍ ａｌｂｕｍ(ヤドリギ)、野生ヤマノイモ、サスパリラ、カンゾウ、ダミアナ、イトラン、ノコギリパルメット、ゴツコーラ(ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ)、ヨヒンビンおよび塩、ヘーゼルナッツ、ブラジルナッツ、クルミ、ならびにアナログおよびその誘導体を含む。
【００３９】
１つまたは複数の態様によれば、血管拡張薬が血管作用薬の容易な浸透を急速に促進することによって相乗効果を有することができるように、発泡性組成物は血管拡張薬および血管作用薬を含む。
【００４０】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は血管収縮薬である。血管収縮薬は、血管を狭くし、それによって血圧を維持または増加させるおよび/または血流を減少させる様々な薬剤のいずれかである。血管収縮薬を用いた治療が役立つ多くの障害がある。例えば、典型的には、毛細血管を縮小させることによって好ましくない発赤を減少させる血管収縮薬による治療が役立つ、拡大した血管を含む皮膚の発赤(例えば紅斑またはキュぺロース)である。
【００４１】
血管収縮の群の他の記述的な名称は血管作用性アゴニスト、昇圧薬および血管収縮薬を含む。特定の血管収縮薬は、バソプレッシン受容体またはアドレナリン受容体のような特異的受容体に作用する。
【００４２】
１つまたは複数の態様では、血管収縮薬はカルシウムチャンネルアゴニストである。カルシウムチャンネルアゴニストは興奮性組織のカルシウムチャンネルへカルシウム流入を増加させる薬剤で、それによって血管収縮を起こす。
【００４３】
血管収縮薬の非限定例は、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、アンジオテンシン、バソプレッシン、ならびにアナログおよびその誘導体を含む。
【００４４】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、血管収縮効果がある薬草に由来、またはそれから抽出された物質である。
【００４５】
したがって、１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ(マオウ)、ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ(イブキトラノオの根)、ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ (アメリカマンサク)、ｈｙｄｒａｓｔｉｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ(ヒドラスチス)、ｌｙｃｏｐｕｓ ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ(ムラサキセンダイハギ)、ａｓｐｉｄｏｓｐｅｒｍａ ｑｕｅｂｒａｃｈｏ(ケブラチョビアンコ)、ｃｙｔｉｓｕｓ ｓｃｏｐａｒｉｕｓ(エニシダ)、イトヒバ、ならびに塩、異性体、アナログおよびその誘導体を含む群から選択された薬草起源に由来またはそれから抽出された物質である。
【００４６】
さらに、追加の態様では、血管作用薬は、酸化亜鉛および次没食子酸ビスマスのような、金属酸化物または無機物である。
【００４７】
マッケンジー血管収縮薬分析は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９７５；９３：５６３−７１およびその変形で記述されたように、血管収縮薬の臨床的有効度の分類のために用いられた主要な方法であった。したがって、１つまたは複数の態様では、血管作用薬は血管収縮試験にポジティブに影響する薬剤である。
【００４８】
これらの血管作用薬の混合物も本発明に従って用いられてもよい。
【００４９】
血管作用薬の溶解度は、本発明に記載の安定した発泡性組成物の開発における重要な要素である。
【００５０】
本発明の文脈における定義の目的のために、米国薬局方(ＵＳＰ ２３、 １９９５、 ｐ．１０)、ヨーロッパ薬局方(ＥＰ、 ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ (２００４)、 ｐａｇｅ ７) 、および薬学技術分野において用いられる他のいくつかの教科書(例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、 Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、 ３０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ (１９９３)、 ｐａｇｅ ｘｉｖ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｅｆａｃｅ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ (１９９０)、 ｐａｇｅ ２０８を参照のこと)に記載の溶解度のための記述的用語が適応される：
2008540509.tif 000002
【００５１】
したがって、１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、エマルジョンの水相において、「可溶」、「自由に可溶」、または「非常に可溶」(上で定義されたように)である。他の態様では、薬剤が疎水性特性を有する場合には、血管作用薬は、エマルジョンの油相において、「可溶」、「自由に可溶」、または「非常に可溶」である。
他の場合では、血管作用薬は、エマルジョンの水相または油相のいずれかにおいて、「非常にわずかに可溶」、「わずかに可溶」、または「控え目に可溶」である。
【００５２】
他の態様では、血管作用薬は、組成物の水相または組成物の油相のいずれかにおいて、しかし両方においてではなく不溶である、すなわち、「可溶とするために溶媒１０、０００容以上を必要とする」。
【００５３】
さらに他の態様では、血管作用薬は、エマルジョンの油相水相の両方において完全には同時に溶解されず、したがってエマルジョンにおいて懸濁される(すなわち、少なくとも血管作用薬部分の一部は最終組成物において固形状態で残る)。そのような場合では、本明細書においてリストされた高分子剤は、組成物を安定させるために懸濁物安定剤となる。
【００５４】
本発明の特定の態様において、エマルジョン水相の組成物および特性(例えばｐＨ、電解質濃度およびキレート剤)および/またはエマルジョン油相の組成物は、活性薬剤の望ましい溶解度プロファイルに達するために調節される。
【００５５】
血管作用薬は、有効性および安全性の間の望ましい比率を提供する濃度で、本発明の組成物に含まれる。典型的には、血管作用薬は、約０.００５％〜約１２％の濃度で組成物に含まれる。しかしながら、いくつかの態様では約０.００５％〜約０.５％の間の濃度で、他の態様では約０.５％〜約２％、およびさらなる態様では約２％〜約５％または約５％〜約１２％である。
【００５６】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、粒子、微粒子、ナノ粒子、マイクロカプセル、球体、ミクロスフェア、ナノカプセル、ナノスフェア、リポソーム、ニオゾーム、ポリマーマトリックス、ナノ結晶またはマイクロスポンジで封入される。
【００５７】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、約０.０５％〜約１２％の濃度で存在している血管作用薬前駆物質である。
【００５８】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、血管作用薬の検出に適切な検査室手法を用いて、明確に同定される化合物である。
【００５９】
１つまたは複数の態様では、血管作用薬は、競合的核レチノイン酸受容体結合分析を用いて、明確に同定される物質である。
【００６０】
皮膚、体腔または粘膜表面(例えば鼻、口、眼、耳、膣または直腸の粘膜)のいくつかの障害は、病因因子の組合せを含み、そのうちのいくつかは血液循環の状態(それは血管作用薬により影響される場合がある)；およびさらなる治療手段を必要とする他の病因因子と関連する。例えば、脱毛は、細胞増殖の異常および混乱だけでなく毛周期での不十分な血液循環も含み、したがって血管作用薬およびホルモン剤による併用治療が有益だろう。同様に、慢性潰瘍は不十分な血液供給および潜在的な細菌、真菌およびウイルス感染を含んでおり、血管作用薬および抗感染薬の組合せの薬効を保証する。したがって多くの場合に、本発明の発泡性医薬組成物における追加治療薬の含有は、血管作用薬の臨床的活性に寄与する。したがって１つまたは複数の態様では、発泡性組成物は、さらに治療上有効な濃度で少なくとも１つの追加治療薬を含む。
【００６１】
１つまたは複数の態様では、少なくとも１つの追加治療薬は、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル酸、乳酸、グリコール酸、βヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、血管作用薬、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属酸化物(例えば二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄)、シリコーン酸化物、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物体から成る群から選択される。
【００６２】
特定の場合には、治療される障害は、覆われる必要のある不快な病変を含む。例えば、血管作用薬による治療に部分的に応答する紅斑、毛細管拡張症および発赤と同様に、血管作用薬で治療することができる酒さは丘疹および膿疱を含む。したがって、１つまたは複数の態様では、追加活性薬剤はマスキング剤、すなわち色素である。適切な色素の非限定例は、茶、黄もしくは赤酸化鉄または水酸化鉄、酸化クロムまたは水酸化クロム、酸化チタンまたは水酸化チタン、酸化亜鉛、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色２号アルミニウムレーキおよびＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキを含む。
【００６３】
本発明の発泡性組成物は、水相および有機担体相を含むエマルジョン、またはマイクロエマルジョンになりえる。有機担体は、疎水性の有機担体(本明細書において「疎水性溶媒」とも呼ばれる)、皮膚軟化剤、極性溶媒およびその混合物から選択される。「溶媒」の同定は、本明細書において用いられたように、いかなる特異的活性薬剤の溶媒の可溶化能、または他のいかなる発泡性組成物の構成要素も特徴づけるようには意図されない。むしろそのような情報は、本明細書において記述された発泡性組成物の担体としての用途に適切な材料の同定を支援するために提供される。
【００６４】
本明細書において用いられるような「疎水性の有機担体」は、室温で１００ｍＬ当たり約１ｇｍ未満、より好ましくは１００ｍＬ当たり約０.５ｇｍ未満、 および最も好ましくは１００ｍＬ当たり約０.１ ｇｍ未満の蒸留水中の溶解度を有している物質を指す。それは室温で液体である。疎水性の有機担体または「疎水性溶媒」の同定は、本明細書において用いられたように、いかなる特異的活性薬剤の溶媒の可溶化能または他のいかなる発泡性組成物の構成要素も特徴づけるようには意図されない。むしろそのような情報は、本明細書において記述された発泡性組成物の疎水性担体としての用途に適切な材料の同定を支援するために提供される。
【００６５】
１つまたは複数の態様では、疎水性の有機担体は鉱物油のような油である。鉱物油(Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＡｂｓｔｒａｃｔＲｅｇｉｓｔｒｙ ｎｕｍｂｅｒ ８０１２−９５−１)は、石油に由来する脂肪族液化炭化水素、ナフタリン液化炭化水素および芳香族液化炭化水素の混合物である。それは典型的には液体である；粘性は約３５ＣＳＴ〜約１００ＣＳＴの範囲であり(４０℃で)、流動点(油を過剰量のワックス結晶成形なしで扱うことができ、流動を防ぐ最低気温)は、０℃以下である。疎水性の有機担体は、さらに「ワセリン」と呼ばれる、白色ワセリンのような濃い材料または半固形材料を含まず、特定の組成物においてはろう質の性質および半固形テクスチャーのために不利である。
【００６６】
１つまたは複数の態様によれば、疎水性溶媒は植物、海産または動物起源から生じる液体油である。適切な液体油は飽和油、不飽和油、または多価不飽和油を含んでいる。例として、不飽和の油はいかなる割合の、オリーブオイル、トウモロコシ油、大豆油、キャノーラ油、綿実油、やし油、胡麻油、ひまわり油、ルリヂサ種子油、syzigium aromaticum(チョウジ)油、麻実油、にしん油、たら肝油、サーモンオイル、アマニ油、麦芽油、月見草油またはその混合物であってもよい。
【００６７】
適切な疎水性溶媒は、さらに多価不飽和脂肪酸を含有する多価不飽和油を含む。１つまたは複数の態様では、不飽和脂肪酸は、ωー３脂肪酸およびωー６脂肪酸の群から選択される。そのような多価不飽和脂肪酸の例は、リノレインおよびリノレン酸、γリノール酸(ＧＬＡ)エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)およびドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)である。そのような不飽和脂肪酸は、皮膚コンディショニング効果で知られており、本発泡性組成物の治療の利点に寄与する。したがって、疎水性溶媒は、ωー３油、ωー６油およびその混合物から選択された油の少なくとも６％含むことができる。本発明の文脈では、治療上有益な特性を有する油は「治療活性のある油」と呼ばれる。
【００６８】
他のクラスの疎水性溶媒は精油であり、治療活性もある油と考えられ、活性のある生物学上生じる分子を含んでおり、局所適用に際して治療効果を発揮し、多分、組成物の血管作用薬の薬効に相乗効果がある。
【００６９】
他のクラスの治療活性のある油は、液体の疎水性の植物由来油を含み、局所的に適用された場合に治療上の利点を有することが知られている。
【００７０】
シリコーンオイルも用いられてもよく、それらの既知の皮膚の保護および閉塞性の特性により望ましい。適切なシリコーンオイルは、ポリアルキルシロキサン、ポリアリルシロキサン、ポリアルキルアリルシロキサンおよびポリエーテルシロキサン共ポリマー、ポリジメチルシロキサン(ジメチコン)およびポリ(ジメチルシロキサン)ー(ジフェニルーシロキサン共ポリマーのような不揮発性のシリコーンを含む。これらは、約３〜約９、好ましくは約４〜約５のケイ素原子を含む環状または直鎖状ポリジメチルシロキサンから選択される。シクロメチコンのような揮発性シリコーンも用いることができる。シリコーンオイルもバリア保持特性および保護特性により、治療活性のある油と考えられる。
【００７１】
１つまたは複数の態様では、疎水性担体は、少なくとも重量で２％、または少なくとも重量で５％のシリコーンオイルを含む。
【００７２】
溶媒は、いかなる比率の上記の疎水性溶媒の２つまたは複数の混合物であってもよい。
【００７３】
もう一つのクラスの溶媒は、特に皮膚および粘膜表面のような身体領域に適用された場合、軟化または鎮静効果がある「皮膚軟化剤」を含む。皮膚軟化剤は必ずしも疎水性ではない。適切な皮膚軟化剤の例は、ヘキシレングリコールおよびプロピレングリコール、イソステアリン酸誘導体、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、ジイソプロピルアジパート、ジイソプロピルダイメレート、マレイン酸化大豆油、パルミチン酸オクチル、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェロール、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェロール、コムギ麦芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、リシノール酸プロピレングリコール、ラノリン脂肪酸イソプロピル、テトラステアリン酸ペンタエリスリチル、ジカプリル酸ネオペンチルグリコール/ジカプリン酸ネオペンチルグリコール 、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、オクチルドデカノール、脂肪酸ショ糖エステル、ヒドロキシステアリン酸オクチルおよびその混合物を含む。
【００７４】
本発明の１つまたは複数の態様によれば、疎水性の有機担体は、疎水性溶媒および皮膚軟化剤の混合物を含む。１つまたは複数の態様によれば、発泡性組成物は鉱物油および皮膚軟化剤の重量ベースで２:８〜８:２間の比率の混合物である。
【００７５】
「極性溶媒」は有機溶媒であり、典型的には水および油の両方において可溶性である。極性溶媒の実施例は、グリセロール(グリセリン)のような多価アルコールおよびプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールｎーアルカノール、テルペン、ジテルペン、トリテルペン、テルペンーｏｌｓ、リモネン、テルペンーｏｌ、１ーメントール、ジオキソラン、エチレングリコール、他のグリコール；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシドのようなスルホキシド、ジメチルアセトアミド、エトキシ化グリセリルモノステアレート(８〜１０のエチレンオキサイド単位をともなう)、アゾン(１ードデシルアザシクロヘプタンー２ーオン)、２ー(ｎーノニル)ー１、３ージオキソラン；ミリスチン酸イソプロピル/パルミチン酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロプリオン酸メチル、トリカプリン酸グリセリル/トリカプリルグリセリル、ミリスチン酸オクチル、ミリスチン酸ドデシルのようなエステル、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、乳酸ラウリルケトン；トリオレインのような、オレイン酸アセトアミドのようなアミド；カプリル酸のような様々なアルカン酸；アゾンのようなラクタム化合物；ジアルキルアミノ酢酸のようなアルカノールおよびその混合剤を含む。
【００７６】
１つまたは複数の態様によれば、極性溶媒は、ＰＥＧ２００(約１９０〜２１０ ｋＤ ＭＷ(分子量))、ＰＥＧ３００(約２８５〜３１５ ｋＤ ＭＷ)、ＰＥＧ４００(約３８０〜４２０ ｋＤ ＭＷ)、ＰＥＧ６００(約５７０〜６３０ ｋＤ ＭＷ)、ならびにＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、およびＰＥＧ １００００のようなより高分子量のＰＥＧ、ならびにその混合物を含む、室温で液体のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはＰＥＧ誘導体である。
【００７７】
高分子剤は、泡組成物を安定させて、かつ標的器官における薬剤滞留を制御する。例示的な高分子剤は、非限定的方法で下に分類される。特定の場合には、規定のポリマーは、下に提供されるクラスの２つ以上に属することができる。
【００７８】
１つまたは複数の態様では、本発明の組成物は少なくとも１つのゲル化剤を含んでいる。ゲル化剤は、組成物の粘性を増加させることによって治療の標的部位における治療上の組成物の滞留を制御し、それによってその部位からの組成物除去率を限定する。多くのゲル化剤が粘膜付着特性を有することが当技術分野において知られている。
【００７９】
ゲル化剤は、天然ゲル化剤、合成ゲル化剤および無機ゲル化剤となりえる。本発明の１つまたは複数の態様に従って用いることができる例示的なゲル化剤は、例えば、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵アルブミン、ゼラチン寒天、カラゲーニンゴム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、デンプン、化工でんぷんおよび同種のもののような天然に存在する高分子材料、セルロースエーテル(例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、可溶性でんぷん、カチオンセルロース、カチオンのグアーおよび同種のもののような半合成高分子材料、 およびカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマーおよび同種のもののような合成高分子材料を含んでいる。上記の化合物の混合物が検討される。
【００８０】
さらに例示的なゲル化剤は、例えばカルボポール(Ｃａｒｂｏｐｏｌ)(登録商標)樹脂の商標下でＢ． Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙによって販売される、アクリル酸/アクリル酸エチルコポリマーおよびカルボキシビニルポリマーを含む。これらの樹脂は本質的には、ポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリトリトールのような、０.７５％〜２％の橋架剤により架橋されたアクリル酸のコロイド状水溶性のポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマーから成る。例は、カルボポール(登録商標)９３４、カルボポール(登録商標)９４０、カルボポール(登録商標)９５０、カルボポール(登録商標)９８０、カルボポール(登録商標)９５１およびカルボポール(登録商標)９８１を含む。カルボポール(登録商標)９３４は、各々のショ糖分子につき平均約５.８のアリル基を有するショ糖の、ポリアリルエーテル約１％で架橋されたアクリル酸の水溶性ポリマーである。
【００８１】
１つまたは複数の態様では、本発明の組成物は少なくとも１つの高分子剤を含んでおり、水溶性セルロースエーテルである。好ましくは、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル)、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシーエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースから成る群から選択される。より好ましくは、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル)から成る群から選択される。１つまたは複数の態様では、組成物は、水溶性セルロースエーテルの組合せ；およびキサンタンガム、グアーガム、カラゲーニンガム、ローカストビーンガムおよびトラガカントゴムを含むグループから選択された天然に存在する高分子材料を含む。
【００８２】
さらに、他の態様では、ゲル化剤は、二酸化ケイ素(ヒュームドシリカ)のような無機ゲル化剤を含んでいる。
【００８３】
粘膜付着/生体接着は、生物組織への合成高分子または生体高分子の吸着として定義される。粘膜付着剤は、ハイドロゲルの基本特性を示す高分子生体材料のクラスであり、すなわち、水を吸収することによって膨潤し、上皮を覆う粘液との付着によって相互作用する。本発明の組成物は、生体接着特性を付与するのに十分量の粘膜付着高分子またはポリマーを含んでもよい。生体接着高分子は、標的表面上で、またはその表面を介して生理活性物質の送達を促進する。粘膜付着高分子は、ポリ(アクリル)酸および/またはポリ(メタクリル)酸(例えばカルボポール(登録商標)、カルボマー(Ｃａｒｂｏｍｅｒ)(登録商標))、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)コポリマー、およびそれらの混合物およびコポリマーような、好ましくは４つの反復部分または単量体サブユニット部分当たり少なくとも１つの酸性基を有している酸性合成高分子；カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)のような合成的に修飾された酸性天然高分子；メチルセルロースのような(ヒドロキシプロピル)合成的に修飾された中性天然高分子；キトサンのような塩基性アミンを持つポリマー；アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、トラガカントゴムおよびカラヤゴムのような天然起源から入手可能な酸性ポリマー；およびポリビニルアルコールまたはそれらの混合物のような中性合成高分子から選択されてもよい。粘膜付着ポリマーの追加群は、化学的に修飾された天然シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピルーβーシクロデキストリンを含んでいる。そのようなポリマーは遊離した酸、塩基または塩として、通常重量で約０.０１％〜約０.５％の最終濃度で存在してもよい。
【００８４】
適切な生体接着高分子は、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー(例えばカルボポール(登録商標))の一群である。これらのポリマーは一般構造のー[ＣＨ２―ＣＨ(ＣＯＯＨ)ー]nを含んでいる。ヒアルロン酸および他の生体由来ポリマーが用いられてもよい。
【００８５】
例示的な生体接着高分子または粘膜付着高分子は、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも３００ｋＤａ、または少なくとも１、０００ｋＤａの分子量である。好まれる重合イオン化高分子は、単量体単位数に対して、最低２モルパーセントの酸性基(例えばＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ)、または塩基性基(ＮＨ２、ＮＲＨ、ＮＲ２)を有している。酸性または塩基性基は、高分子単量体単位数に対して、少なくとも５モルパーセント、少なくとも１０モルパーセント、または少なくとも２５、少なくとも５０パーセント以上、または１００モルパーセントまでも構成することができる。
【００８６】
さらに、粘膜付着剤の他の群は、ＡＥＲＯＳＩＬ ２００(ＤＥＧＵＳＳＡ)を含む二酸化ケイ素(ヒュームドシリカ)のような無機のゲル化剤を含んでいるが、限定されない。
【００８７】
当技術分野において、多くの粘膜付着剤はゲル化特性も有することが知られている。
【００８８】
泡組成物は皮膜形成構成要素を含んでもよい。皮膜形成構成要素は、少なくとも１つの不水溶性のアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースを含んでもよい。例示的なアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびエチルヒドロキシエチルセルロースを単独または組合せで含む。さらに、可塑剤または橋架剤は、ポリマーの特性を修飾するために用いられてもよい。例えば、ジブチルまたはフタル酸ジエチルのようなエステル、ジエチルジフェニル尿素のようなアミド、植物油、脂肪酸、ならびにオレイン酸およびミリスチル酸のようなアルコールは、セルロース誘導体と組み合わせて用いられてもよい。
【００８９】
１つまたは複数の態様では、本発明の組成物は相転移ポリマーを含んでいる、投与前に流動性様である状態から、標的粘膜表面との接触に際して固体様へと組成物挙動を変える。そのような相転移は、温度またはｐＨおよび特異的なイオン(例えばＣａ２＋)への暴露における変化のような外部刺激に起因する。
【００９０】
相転移ポリマーの非限定例は、ポリ(Ｎーイソプロピルアミド)およびポロキサマー(Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ)４０７(登録商標)を含んでいる。
【００９１】
高分子剤は泡組成物の重量で約０.０１％〜約５.０％の範囲の量で存在する。１つまたは複数の態様では、典型的には発泡性組成物の約１重量％未満である。
【００９２】
界面を活性化する薬剤(「界面活性剤」と呼ばれる)は、組成物中の油および水をエマルジョンの形で結び付けるいかなる薬剤も含む。界面活性剤の親水性/親油性バランス(ＨＬＢ)は、乳化剤の水または油への親和性を説明する。ＨＬＢ尺度は１(完全に親油性)〜２０(完全に親水性)まで変動し、１０は両特性の均等なバランスを表わす。親油性乳化剤は油中水滴型(ｗ／ｏ)エマルジョンを形成する；親水性界面活性剤は水中油滴型(ｏ／ｗ)エマルジョンを形成する。２つの乳化剤の混合のＨＬＢは、乳化剤Ａの重量分率×そのＨＬＢ値＋乳化剤Ｂの重量分率×そのＨＬＢ値(加重平均)と等しい。
【００９３】
本発明の１つまたは複数の態様によれば、界面活性剤は約９〜約１４の間の親水性親油性バランス(ＨＬＢ)を有しており、ほとんどの油および疎水性溶媒に必要とされるＨＬＢ(規定の油のＯ／Ｗエマルジョンを安定化するのに必要なＨＬＢ)である。したがって、１つまたは複数の態様では、組成物は、約９〜１４のＨＬＢ値を有する単一の界面活性剤を含み、および１つまたは複数の態様では、組成物は１つ以上表面活性薬剤を含んでおり、それらのＨＬＢ値の加重平均は約９〜約１４である。さらに他の態様では、油中水滴型エマルションが望ましい場合、組成物は約２〜約９のＨＬＢ値を有する１つまたは複数の界面活性剤を含む。
【００９４】
界面活性剤は、これらの界面活性剤の混合物だけでなく、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、双極性イオン性、両性(酸塩基性)、および両性(陰イオンに陽イオン電離できる)界面活性剤からも選択される。そのような界面活性剤は、治療技術および化粧品処方技術についての当業者に周知である。可能な界面活性剤の非限定例は、ポリオキシエチレン(２０)モノステアリン酸ソルビタン(ツイーン６０)およびポリ(オキシエチレン)(２０)モノオレイン酸ソルビタン(ツイーン８０)のようなポリソルベート；Ｍｙｒｊ ４５、Ｍｙｒｊ ４９、Ｍｙｒｊ ５２およびＭｙｒｊ ５９のようなポリ(オキシエチレン)(ＰＯＥ)脂肪酸エステル； ポリ(オキシエチレン)セチルエーテル、ポリ(オキシエチレン)パルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、ｂｒｉｊ ３８、ｂｒｉｊ ５２、ｂｒｉｊ ５６およびｂｒｉｊ Ｗ１のようなポリ(オキシエチレン)アルキルイルエーテル；ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンモノラウレートのようなショ糖エステル類、ソルビトールの部分的エステルおよびその無水物類；モノまたはジグリセリド、イソセテスー２０、ココイルメチルタウリンナトリウム、オレオイルメチルタウリンナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミンおよびベタインを含む。
【００９５】
本発明の１つまたは複数の態様では、界面活性剤は少なくとも１つの非イオンの界面活性剤を含む。イオン性界面活性剤は刺激物であることが知られている。したがって、非イオン性界面活性剤は、大部分の粘膜の組織で明らかにされたように、特に過敏な組織が感染または炎症を起こした場合、それらの組織での適用が好まれる。我々は、非イオン性界面活性剤だけが優れた質の泡を提供することを意外にも発見した、すなわち本明細書において以下で考察された評価尺度に従って「Ｅ」のスコアであった。
【００９６】
１つまたは複数の態様では、界面活性剤は、約１００:１〜６:１の比率の範囲で、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つのイオン性界面活性剤の混合物を含む。１つまたは複数の態様では、非イオン性界面活性剤対イオン性界面活性剤の比率は、約６:１よりも大きい、または約８:１よりも大きい；または約１４:１よりも大きい、または約１６:１よりも大きい、または約２０:１よりも大きい。
【００９７】
本発明の１つまたは複数の態様では、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せ(ラウリル硫酸ナトリウムおよびコカミドプロピルベタインのような)が、１:１〜２０:１の比率で、または４:１〜１０:１の比率で用いられる。結果として生じた泡には低比重、例えば０.１ｇ／ｍｌ未満のものがある。
【００９８】
少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せが用いられた場合、組成物の安定性が特に顕著であることは意外にも発見された。少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の間の比率は、１:８〜８:１または４:１〜１:４の比率である。少なくとも２つの乳化剤のそのような混合の結果として生じたＨＬＢは、約９〜約１４である。
【００９９】
したがって例示的な態様では、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せが、１:８〜８:１または４:１〜１:４の比率で用いられ、乳化剤の組合せのＨＬＢは約９〜約１４である。
【０１００】
本発明の１つまたは複数の態様では、界面活性剤は、脂肪酸のショ糖およびエステルから、またはショ糖グリセリドからの抽出で調製された、脂肪酸(ショ糖エステル)をともなうショ糖のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルを含んでいる。適切なショ糖エステル類は、高いモノエステル含有量を持つものを含み、より高いＨＬＢ値を有している。
【０１０１】
界面活性剤の合計は、発泡性組成物の約０.１〜約５％の範囲であり、典型的には約２％未満または約１％未満である。
【０１０２】
好ましくは、界面活性剤の発泡能力を増加させるためにおよび/または泡を安定化させるために、治療上有効な泡補助剤が本発明の発泡性組成物中に含まれる。本発明の１つまたは複数の態様では、泡補助剤は、セチルアルコールおよびステアリルアルコール(またはその混合物)ような、炭素鎖中に１５以上の炭素を有している脂肪族アルコールを含む。脂肪族アルコールの他の実施例は、長炭素鎖(Ｃ５０までの)のアルコールだけでなく、アラキジルアルコール(Ｃ２０)、ベヘニルアルコール(Ｃ２２)、１ートリアコンタノール(Ｃ３０)である。蜜蝋に由来し、アルコールの混合物を含む脂肪族アルコール(大多数は炭素鎖中に少なくとも２０炭素原子を有する)は、特に泡補助剤としてよく適する。泡系の保持に必要な脂肪族アルコール量は、炭素鎖長に反比例する。泡補助剤は、本明細書において定義されたように、組成物の展延性および吸収の改善の促進にも有用である。
【０１０３】
本発明の１つまたは複数の態様では、泡補助剤は、長炭素鎖(Ｃ５０までの)の脂肪酸だけでなく、ヘキサデカン酸(Ｃ１６)、ステアリン酸(Ｃ１８)、アラキジン酸(Ｃ２０)、ベヘン酸(Ｃ２２)、オクタコサン酸(Ｃ２８)、またはその混合物ような、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸を含む。脂肪族アルコールに関しては、泡系の保持に必要な脂肪酸量は炭素鎖長に反比例する。
【０１０４】
１つまたは複数の態様では、脂肪酸および脂肪酸エステルの組合せが用いられる。
【０１０５】
任意で、脂肪族アルコールまたは脂肪酸の炭素原子鎖には少なくとも１つの二重結合があってもよい。もう一つのクラスの泡補助剤は、分岐脂肪族アルコールまたは脂肪酸を含む。さらに脂肪酸または脂肪族アルコールの炭素鎖は、１２ーヒドロキシステアリン酸のような水酸基と置換することができる。
【０１０６】
本発明の組成物の文脈で用いられる脂肪族アルコールおよび脂肪酸の重要な特性は、それらの治療上の特性とそれ自体関連する。飽和長鎖脂肪族アルコールおよび一価不飽和脂肪族アルコール、例えば、ステアリルアルコール、エルシルアルコール、アラキジルアルコールおよびベヘニルアルコール(ドコサノール)は、抗ウイルス性、抗感染性、抗増殖性、および抗炎症性特性を持つと報告された(米国特許４、８７４、７９４番を参照)。長鎖脂肪族アルコール、例えばテトラコサノール、ヘキサコサノール、ヘプタコサノール、オクタコサノール、トリアコンタノールなども、代謝を修飾する特性および組織にエネルギーを与える特性で知られている。長鎖脂肪酸も抗感染薬特性を有すると報告されている。
【０１０７】
したがって本発明の好ましい態様では、同一の組成物中に血管作用薬および治療上有効な泡補助剤の両方を含んでいることによって、組み合わせて促進された治療効果は実現され、したがって両構成要素から同時に抗炎症剤および抗感染性の効果が提供される。更に、もう一つの好ましい態様では、上に詳述されるように、組成物は同時に血管作用薬、治療上有効な泡補助剤および治療上活性のある油から成る。そのような組合せはさらに促進された治療上の利点を提供する。したがって、泡補助剤を含んでいる発泡性担体は、現在使用される不活性で活性がない賦形剤と比較して、追加の治療上の利点を提供している。
【０１０８】
本発明の１つまたは複数の好ましい態様による泡補助剤は、任意の比率の脂肪族アルコール、脂肪酸およびオキシ脂肪酸の混合物ならびにその誘導体を含んでおり、合計量が担体量の０.１％〜５％(ｗ／ｗ)となる。より好ましくは、合計量は担体量の０.４％〜２.５％(ｗ／ｗ)である。
【０１０９】
任意で、組成物はさらに浸透促進剤を含む。浸透促進剤の非限定例は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、 ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンを含む。
【０１１０】
本発明の治療の泡はさらに、任意で様々な製剤添加剤を含んでいてもよく、それは製剤の堅さを微調整し、分解および酸化から製剤構成要素を保護し、密度を加減するために加えられる。そのような添加剤は、例えば、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤および芳香剤、および当技術分野における製剤で用いられる他の製剤構成要素から選択されてもよい。
【０１１１】
エアロゾル噴霧剤は泡として発泡性組成物を生じさせて投与するために用いられる。噴霧剤、発泡性組成物、および任意の成分を含む全組成物は、発泡性担体と呼ばれる。噴霧剤は発泡性担体の約３％〜約２５重量％を占める。適切な噴霧剤例は、ブタン、プロパン、イソブタンまたはその混合物のような揮発性炭化水素およびフロン系ガスを含む。
組成物および泡の物理的特性
【０１１２】
本発明の１つまたは複数の態様に従って泡担体を用いて製造された医薬組成物または化粧品組成物は、非常に使用しやすい。哺乳類、すなわちヒトまたは動物の罹患体表面上に適用された場合、流出することなく、自由適用を可能にする泡状態である。機械的な力をさらに適用して、例えば体表面上に組成物をすりこむことによって、自由に表面上で広がり、急速に吸収される。
【０１１３】
本発明の泡組成物は、室温で少なくとも１年または少なくとも２年の許容可能な有効期限がある、安定したエマルジョンを生成する。化粧品または医療用の製品の特徴は長期安定性である。低分子量炭化水素の混合物である噴霧剤は、エマルジョンの安定性を損なう傾向がある。しかしながら、本発明によるエマルジョン泡組成物は意外にも安定していることが観察された。続いて行なわれたさらなる安定性の研究で、好ましいテクスチャーであることが実証される；表面との接触に際して、すぐに壊れない微細気泡構造を形成し、治療部位上で容易に広がり、迅速に吸収される。
【０１１４】
組成物は、容器(例えばおよびエアロゾル容器)の開口を通しての流出、および許容可能な泡を生成を可能にするために自由な流れでもあるべきである。エマルジョンの油相の主要成分として、半固形疎水性溶媒、例えば白色ワセリンを含んでいる組成物は、高粘度および不十分な流動性を示し、発泡性組成物の不適当な候補である。
【０１１５】
泡品質は以下のように類別することができる：
グレードＥ(優)：外観では非常に濃厚なクリーム状で、いかなる気泡構造も示さない、または非常に細かい(小さな)気泡構造を示す；急速に潰れない；皮膚上で広がる際、泡はクリーム状の特性を保持し、水っぽく見えない。
グレードＧ(良)：外観では濃厚なクリーム状で、非常に小さな気泡サイズで、優の泡よりも急速に「潰れる」、皮膚上で広がる際にクリーム状を維持し、水っぽくならない。
グレードＦＧ(かなり良)：中程度の顕著なクリーム状で、気泡構造は顕著である；皮膚上で広がる際、製品は急速に潰れ、見掛粘度は多少低くなる。
グレードＦ(良好)：非常に小さな顕著なクリーム状で、「かなり良」の泡よりも大きな気泡構造で、皮膚上で広がる際外観では薄くなり水っぽい。
グレードＰ(劣った)：顕著にクリーム状ではなく、大きな気泡構造で、皮膚に広げられた場合、外観は非常に薄く水っぽくなる。
グレードＶＰ(非常に劣った)：水気のない泡、大きな非常に鈍い気泡で、皮膚上で広がるのに困難。
【０１１６】
エアロゾル容器から放出された場合、局所的に投与することができる泡は、典型的には品質グレードＥまたはＧである。より小さな気泡はより安定した泡を示し、容器からの放出に際してすぐに自然には崩壊しない。より細かい泡構造は、より滑らかな外見および触感があり、それにより有用性および魅力が増す。
【０１１７】
泡のさらなる局面は壊れやすさである。壊れやすい泡は熱的に安定であり、さらに剪断力によって壊れる。剪断力による泡の壊れやすさは、熱誘導の壊れやすさよりも明らかに有利である。熱感受性の泡は皮膚温度に対する暴露に際してすぐに崩壊し、したがって手に適用することができず、その後罹患領域に送られることがない。
【０１１８】
エアロゾル缶からの放出に際して測定されたように、泡の他の特性は比重である。典型的には、泡は０.１ｇ／ｍＬ未満または０.０５ｇ／ｍＬ未満の比重である。
薬学的適用の分野
【０１１９】
本発明の発泡性組成物は、皮膚、体表面、体腔または粘膜表面、例えば、鼻腔の粘膜、口、眼、外耳道、膣および直腸(本明細書において、個別に同じ意味で「標的部位」と呼ばれる)を含むが限定されない、治療を必要とする領域に対する投与に適切である。血管作用薬は血液循環異常を含む障害に影響するとまず考えられ、さらに多くの場合、循環には第二のさらに影響力のある役割があり、それは治療を最適化するために考慮に入れられるに違いない。例えば、皮膚の悪性腫瘍は不十分な血液循環によって特徴づけられ、そのことは腫瘍を薬物療法にそれほど反応させなくするので、血管作用薬の使用は癌治療に有益だろう。
【０１２０】
したがって、適切な血管作用薬、および任意で、追加の本発明の組成物中活性薬剤を含むことによって、組成物は、以下の群に従った非限定例示的方法で分類されたような様々な皮膚障害(「皮膚病」とも呼ばれる)のうちのいずれか１つがある動物または患者を治療するのに有用である：
末梢血流量異常を含む傷害、または血管作用薬をともなう治療に反応する障害；
接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、手および足の慢性皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、うっ血性皮膚炎を含む皮膚炎；慢性単純性苔癬；おむつかぶれ；
蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚の腫物、壊死性皮下感染、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、癰、爪甲周囲炎の感染、紅色陰癬を含む細菌感染；
皮膚糸状菌感染症、酵母感染を含む真菌感染；疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症を含む寄生虫感染症；
ウイルス感染；
にきび、酒さ、口周囲皮膚炎、多毛症(多毛)、壮年性脱毛症を含む脱毛、円形脱毛症、全身性脱毛症および完全脱毛症を含む毛嚢および皮脂腺の障害；偽鬚髯毛嚢炎、角質嚢腫；
乾癬、バラ色粃糖疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹を含む落屑状丘疹性疾患；
ほくろ、異形成母斑、軟性線維腫、脂肪腫、血管腫、化膿性肉芽腫、脂漏性角化症、皮膚線維腫、角化棘細胞腫、ケロイドを含む良性腫瘍；
基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、乳首のページェット病、カポジ肉腫を含む悪性腫瘍；
日焼け、日光の慢性効果、光過敏性を含む日光に対する反応；
天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、ライナー免疫グロブリンＡ疾患を含む水疱性疾患；
白斑、白皮症および炎症後色素沈着減少症のような色素沈着減少、およびしみ(肝斑)、薬剤誘導色素沈着過度、炎症後色素沈着過剰症のような色素沈着過度を含む色素異常症；
魚鱗癬、毛孔性角化症、皮膚硬結およびうおの目、紫外線角化症を含む角化障害；
褥瘡；
発汗障害；および
薬疹、中毒性表皮壊死症を含む炎症反応；多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫。
【０１２１】
本発明の１つまたは複数の態様によれば、組成物は、非皮膚障害に対して有効な、活性のある血管作用薬の経皮的送達の提供によって、非皮膚障害の治療にも有用である。
【０１２２】
組成物が、末梢血流量障害、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(ＭＰＣ)、伝染性軟疣、非淋菌性尿道炎(ＮＧＵ)、トリコモナス症、外陰障害、外陰部痛、外陰の痛み、酵母感染、外陰ジストロフィー、外陰の上皮内の腫瘍形成(ＶＩＮ)、接触性皮膚炎、骨盤内炎症、子宮内膜炎、耳管炎、卵巣炎、性器癌、頚部の癌、外陰癌、膣癌、腟乾燥、性交疼痛、肛門および直腸病、 肛門周囲膿瘍/痔瘻、肛門癌、痔裂、肛門疣贅、クローン病、痔疾、肛門のそう痒、肛門痒み症、大便失禁、便秘、大腸ポリープおよび直腸のような状態を治療するために、体腔または粘膜表面(例えば鼻、口、眼、耳、膣または直腸の粘膜)に局所的に適用される場合、同様の利点が期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２３】
以下の実施例は、本明細書において記述された治療キットならびに薬学的組成物および方法を例示する。本実施例はもっぱら説明のためのものであって、本発明を限定するようには意図されない。
【実施例】
【０１２４】
2008540509.tif 000003
【０１２５】
上に示されるように、組成物ＭＮ１およびＭＮ２は、エマルジョン均一性、エマルジョン安定度、泡品質および密度についてさらに検討され、安定していることが分かり、０.０１〜０.１ｇ／ｍＬ間の密度および優秀(Ｅ)品質の必要条件を満たす。
【０１２６】
2008540509.tif 000004
2008540509.tif 000005
【０１２７】
2008540509.tif 000006
【０１２８】
2008540509.tif 000007
【０１２９】
2008540509.tif 000008
【０１３０】
組成物ＵＬ１およびＧＫ１は、エマルジョン均一性、エマルジョン安定度、泡品質および密度についてさらに検討され、安定していることが分かり、０.０１〜０.１ｇ／ｍＬの密度および優秀(Ｅ)品質の必要条件を満たす。
【０１３１】
2008540509.tif 000009
【０１３２】
2008540509.tif 000010
【０１３３】
実施例８ーＰＣＴ／ＡＵ９９/００７３５記載の泡に対する本発明記載の発泡性組成物の官能的性質の評価、比較研究
【０１３４】
医薬組成物の有用性および使用の容易さは、高い治療コンプライアンスおよび続く好ましい治療結果の主要決定要素である。本調査は、本発明による発泡性組成物に対するＰＣＴ／ＡＵ９９/００７３５(７３５)による泡の官能的性質を評価するために行なわれた。
【０１３５】
上記の実施例１記載の組成物ＭＮ１(水中油滴型エマルション；〜１２％油)の賦形剤は、ＰＣＴ／ＡＵ９９/００７３５の実施例記載の組成物１番(水中油滴型エマルション；１０％ワセリンを含むが、泡補助剤および高分子剤を含んでいない)と、６人の被験者の消費者テスト委員会で比較された。参加者は、以下のパラメーターを評価するように依頼された：外観、物理的な分解、流動性、広がり易さ(展延性)、吸収性、残存感および油性感。以下の表に示されるように、大多数の参加者はＭＮ１の泡は、特許７３５の実施例記載の組成物１番よりもよいと判定した。
2008540509.tif 000011
【０１３６】
組成物ＭＮ１の複数の有利な特徴は、以下によりおそらく到達される： (１) ＭＮ１における、泡補助剤および高分子剤の存在、これは感覚的プロファイルおよび広がり易さおよび吸収性に寄与する；および(２)ＭＮ１におけるワセリンの不在、これによりワセリンを含む製品に典型的な残存感および油性感が回避される。この違いは、有用性、コンプライアンスそして結果的に治療成功の面から意味がある。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
本発明は図を参照して記述され、この図はもっぱら説明のために示され、本発明を限定するようには意図されない。
【０１３８】
【図１】発明の１つまたは複数の態様に従った、エアロゾル包装組立品で使用するのに適切なエアロゾル弁の概要の実例である。
【符号の説明】
【０１３９】
１００ エアロゾル弁
１１０ 弁カップ
１２０ 外部ガスケット
１３０ 弁枠組
１３２ 弁棒
１３４ ばね
１３６ 内部ガスケット
１４０ 浸漬管
【図１】
2008540509.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月9日(2008.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 加圧製品を提供する容器と、
b)泡として加圧製品を放出することができる流出口とを含み、エアロゾル包装組立品を含む血管作用薬の安全で有効な用量を提供する、治療キットであって、
流出口が、軸中に形成された１〜４の開口を備えた軸を含む弁から成り、軸中に形成された各開口が、(ｉ)約０.２ｍｍ〜約１ｍｍと、(ｉｉ)約０.３ｍｍ〜約０.８ｍｍと、(ｉｉｉ)約０.０１ｍｍ２〜１ｍｍ２から成る群から選択される直径を有する、治療キットであり、
弁が、定量装置または手段に任意で添付される、治療キットであり、
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、有機極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの有機担体と、
ｉｉｉ.界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、
ｖ.水と、
ｖｉ.全組成物重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤とを含み、実質的にアルコール不含の加圧製品が、水中油滴型または油中水滴型から成る発泡性エマルジョン組成物 である、治療キットであって、
組成物がワセリンを含まない、治療キット。
【請求項２】
軸中における全ての開口面積の合計が約０．０４ｍｍ２〜０．５ｍｍ２である、請求項１記載のキット。
【請求項３】
治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％さらに含み、泡補助剤が、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸と、その混合物から成る群から選択される、請求項１記載のキット。
【請求項４】
血管作用薬が、血管拡張薬または血管収縮薬である、キットであり、
血管拡張薬が、
i. 一酸化窒素生産調節剤、または他の場合には一酸化窒素の効果の調節剤もしくは活性剤と、
ii.酵素の一酸化窒素シンターゼの活性調節剤と、
iii.ホスホジエステラーゼ群からの酵素の阻害によってNO効果を促進する薬剤と、
iv.亜硝酸、硝酸およびそれらのアナログを含む血管拡張薬、エステルならびに塩と、
v.ＯＮＯおよびＯＮＯ２から成る群からの選択された部分を有する薬剤と、
vi. 亜硝酸アミル、硝酸アミル、亜硝酸エチル、硝酸イソブチル、亜硝酸イソブチル、三硝酸グリセリン、亜硝酸オクチル、亜硝酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、クロニトラート、四硝酸エリトリチル、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、六硝酸マンニトール、四硝酸ペンタエリスリトール、ペネトリニトール、三硝酸トリエタノールアミン、リン酸トロルニトレート(二リン酸三硝酸トリエタノールアミン)、プロパチルニトラート、糖亜硝酸エステル、多価アルコール亜硝酸エステル、糖硝酸エステル、 多価アルコール硝酸エステル、 ニコランジル、アプレゾリン、ジアゾキシド、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ミノキシジル、ペンタエリトリトール、トラゾリンおよびスコパロン(６，７ージメトキシクマリン)を含む群からの選択された血管拡張薬と、
vii.血管拡張効果をもたらす、βーアドレナリン遮断薬、αーアドレナリン受容体遮断薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン様化合物、ホスホジエステラーゼ５型(ＰＤＥー５)の阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、直接作用型平滑筋血管拡張薬、アドレナリン阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤およびレニン阻害剤を含む群と、
viii.シルデナフィル、ジピリダモール、カテコールアミン、イソプロテルノール、フロセミド、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、エナラプリラト(ＡＣＥ阻害薬)、モルヒネ(麻薬)、アセプロマジン(αー遮断薬)、プラゾシン(αー遮断薬)、エナラプリル(ＡＣＥ阻害薬)、カプトプリル(ＡＣＥー阻害剤)、アムロジピン(カルシウムチャネル遮断薬)、ミノキシジル、タダラフィル、バルデナフィル、フェニレフリン、エチレフェイン、カフェインおよびカプサイシンを含む群と、
ix.ブラジキニン、ブラジキニン様ペプチドI、ブラジキニン様ペプチドIIIフィロキニン(ブラジキニルーイソロイシルーチロシンＯ硫酸)、メガスコリアキニン([Ｔｈｒ６]ブラジキニンＬｙｓーＡｌａ)、リシルブラジキニン様ハチ毒キニン、リシルブラジキニン、マキシマキニン(ボンビナキニンＭ)、ボンビナキニンーＧＡＰおよびキニノーゲンー１関連するペプチド、キニノーゲンー２関連するペプチド、Ｔーキニン、チオスタチン、プロリキシンーS、ヴェスプラキニン２、ヴェスパキニンＸ、リラキシン、アドレノメデュリン、グレリン、マキサディラン、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(ＣＧＲＰ)、ナトリウム利尿ペプチド(ＮＰ)、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド(ＣＮＰ)、およびアドレノメデュリン(ＡＤＭ)、アドレノメデュリン、ヒツジ副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ソーヴァジンおよびウロテンシンを含む群と、
x.血管拡張性ペプチド生産誘導剤、または他の場合には血管拡張性ペプチドの効果の調節剤もしくは活性剤と、
ｘｉ.薬草由来またはそれから抽出された血管拡張薬と、
ｘｉｉ.ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ(ノコギリソウ)、ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ(ニンニク)、ａｍｏｒａｃｉａ ｒｕｓｔｉｃａｎａ(西洋ワサビ)、ｂｅｒｂｅｒｉｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ(メギ)、ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ ｒａｃｅｍｏｓａ(サラシナショウマ)、ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｈｏｌｉｉ(コリウス)、ｃｏｐｔｉｓ属(オウレン)、ｃｒａｔａｅｇｕｓ属(サンザシ)、ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ(シベリアチョウセンニンジン)、ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ(イチョウ)、ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｉｃｎａｌｉｓ(西洋ヤマハッカ)、ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ(オリーブの葉)、 ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ(中国チョウセンニンジン)、ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ ｃｒｉｓｐｕｍ(パセリ)、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ(コガネバナ)、ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ(ボダイジュの花)、ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ(コロハ)、ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ(イラクサ)、ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(カノコソウ)、ｖｉｂｕｒｎｕｍ 属(セイヨウカンボク、ガマズミ)、ｖｅｒａｔｒｕｍ ｖｉｒｉｄｅ(アメリカンヘリボー)、ｖｅｒｂｅｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ(クマツヅラ)、ｘａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ(アメリカサンショウ)、ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ(ショウガ)、 ｒａｕｗｏｌｆｉａ ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ(インドジャボク)、ｖｉｓｃｕｍ ａｌｂｕｍ、野生ヤマノイモ、サスパリラ、カンゾウ、ダミアナ、イトラン、ノコギリパルメット、ゴツコーラ(ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ)、ヨヒンビンおよび塩、ヘーゼルナッツ、ブラジルナッツ、クルミを含む薬草の群からの選択された、薬草に由来またはそれから抽出された血管拡張薬と、
その塩から成る群から選択されるキットであって、
血管収縮薬が、
ｘｉｉｉ.血管作用性のアゴニスト、昇圧薬および血管収縮薬の群と、
ｘｉｖ.バソプレッシン受容体またはアドレナリン受容体作用剤と、
ｘｖ.カルシウムチャンネルアゴニストと、
ｘｖｉ. エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、アンジオテンシンおよびバソプレッシンを含む群からの選択された血管収縮薬と、
ｘｖｉｉ.ｅｐｈｅｄｒａ ｓｉｎｉｃａ(マオウ)、ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ(イブキトラノオの根)、ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ (アメリカマンサク)、ｈｙｄｒａｓｔｉｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ(ヒドラスチス)、ｌｙｃｏｐｕｓ ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ(ムラサキセンダイハギ)、ａｓｐｉｄｏｓｐｅｒｍａ ｑｕｅｂｒａｃｈｏ(ケブラチョビアンコ)、ｃｙｔｉｓｕｓ ｓｃｏｐａｒｉｕｓ(エニシダ)、およびイトヒバを含む群から選択された血管収縮薬と、
ｘｖｉｉｉ. 明確にマッケンジー血管収縮薬分析に影響する薬剤と、
その塩から成る群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項５】
血管作用薬の濃度域が、すべて重量で、(ｉ)約０.００５％〜約０.５％と、(ｉｉ)約０.５％〜約２％と、(ｉｉｉ)約２％〜約５％と、(ｉｖ)約５％〜約１２％の群から選択され、血管作用薬が、エマルジョン相では可溶化または懸濁される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項６】
血管作用薬が血管拡張薬であり、容器からの放出に際して、(１)約０.０２のｇｒ／ｍＬ〜約０.１ｇｒ／ｍＬと、 (２)約０.０２ｇｒ／ｍＬ〜約０.１ｇｒ／ｍＬから選択された濃度範囲を有する剪断感受性の泡が生産される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項７】
エマルジョン水相または油相中の血管作用薬の溶解度の程度が、 
(ｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１容未満と、 
(ｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１〜１０容と、 
(ｉｉｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１〜３０容と、 
(ｉｖ)１容の溶質に必要な溶媒が３０〜１００容と、 
(ｖ)１容の溶質に必要な溶媒が１００〜１０００容と、 
(ｖｉ)１容の溶質に必要な溶媒が１０,０００容以上 
から成る群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項８】
発泡性組成物が、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、 ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル基酸、乳酸、グリコール酸、βーヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、レチノイド、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸マグネシウム、 皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化物、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択された少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、請求項１記載のキット。
【請求項９】
界面活性剤の濃度が、約０.１％〜約５％であるキットであり、および/または
界面活性剤が、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つのイオン性界面活性剤の混合物を、約１００:１〜約６:１または約４:１〜約１０:１の範囲の比率で含むキットであり、および/または
界面活性剤が、約１:１〜約２０:１の比率の、非イオン性の界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組合せから成るキットであり、および/または
エマルジョンが油中水滴型エマルションであり、界面活性剤のＨＬＢ範囲が、(１)約２〜約９と、(２)約９〜約１４から選択されるキットであって、および/または
界面活性剤が、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の組合せから成り、少なくとも１つの９未満のＨＬＢの非イオン性界面活性剤 および少なくとも１つの９以上のＨＬＢの非イオン性界面活性剤の比率が１:８〜８:１およびまたは１:４〜４:１である、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項１０】
高分子剤が、水溶性セルロースエーテルおよび天然に存在する高分子材料から成る群から選択されるキットであって、好ましくは
水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル)、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、カラゲーニンガム、ローカストビーンガムおよびトラガカントゴムから成る群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項１１】
組成物がさらに浸透促進剤を含むキットであって、好ましくは
浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項記載のキット。
【請求項１２】
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.治療活性のある油と、
ｉｉｉ.界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から成る群から選択された少なくとも１つの高分子添加剤と、
ｖ.水と、
ｖｉ.全組成物の重量で約３％〜約２５％の濃度の液化ガス噴霧剤または圧縮ガス噴霧剤とを含み、
ｖｉｉ.任意でさらに、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸およびその混合物から成る群から選択される、治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％含み、
viii. 任意でさらに、少なくとも１つの追加治療薬を含み、好ましくは
追加治療薬が、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、ホルモン剤、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＦ、ビタミンＦ誘導体、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、創傷治癒剤、消毒剤、麻酔薬、アレルギー治療薬、αヒドロキシル基酸、乳酸、グリコール酸、βヒドロキシ酸、タンパク質、ペプチド、ニューロペプチド、アレルゲン、免疫原物質、ハプテン、酸化剤、抗酸化剤、ジカルボン酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、フマル酸、血管作用薬、抗増殖剤、制癌剤、光力学療法剤、塩化ベンゾイル、次亜塩素酸カルシウム、マグネシウム次亜塩素酸塩、皺取り剤、ラジカルスカベンジャー、金属、銀、金属酸化物、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化鉄、シリコーン酸化物、タルク、炭素、抗皺剤、皮膚美白剤、皮膚保護剤、マスキング剤、抗いぼ剤、再肥化剤、平滑剤およびその混合物から成る群から選択され、
ix. さらに浸透促進剤を含み、好ましくは
浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択される、治療発泡性組成物。
【請求項１３】
障害の病因因子のうちの１つとして炎症を含む、皮膚、体腔または粘膜表面の障害の治療、緩和または予防に使用するためのキットであり、
キットは、血管作用薬の安全で有効な用量を含み、
ｃ) 加圧製品を提供する容器と、
ｄ) 泡として加圧製品を放出することができる流出口と
を含むエアロゾル包装組立品を含み、
流出口が、軸中に形成された１〜４の開口を備えた軸を含む弁から成り、軸中に形成された各開口が、(ｉ)約０.２ｍｍ〜約１ｍｍと、(ｉｉ)約０.３ｍｍ〜約０.８ｍｍと、(ｉｉｉ)約０.０１ｍｍ２〜１ｍｍ２から成る群から選択される直径を有するキットであり、
弁が、定量装置または手段に任意で添付されるキットであり、
加圧製品が、
ｉ.血管作用薬と、
ｉｉ.重量で約２％〜約５０％の濃度の、疎水性有機担体、極性溶媒、皮膚軟化剤およびその混合物から選択された少なくとも１つの有機担体と、
ｉｉｉ.重量で約０.１％〜約５％の界面活性剤と、
ｉｖ.重量で約０.０１％〜約５％の、生体接着剤、ゲル化剤、皮膜剤および相転移剤から選択された高分子添加剤と、
ｖ.水とを含み、
ｖｉ.任意でさらに、炭素鎖中に１５以上の炭素を有する脂肪族アルコールと、炭素鎖中に１６以上の炭素を有する脂肪酸と、大多数は炭素鎖中に少なくとも２０の炭素原子を有しており、蜜蝋に由来したアルコールの混合物を含む脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪族アルコールと、少なくとも１つの二重結合がある脂肪酸と、分岐脂肪族アルコールと、分岐脂肪酸と、水酸基と置換された脂肪酸と、セチルアルコールと、ステアリルアルコールと、アラキジルアルコールと、ベヘニルアルコールと、１ートリアコンタノールと、ヘキサデカン酸と、ステアリン酸と、アラキジン酸と、ベヘン酸と、オクタコサン酸と、１２ーヒドロキシステアリン酸とその混合物から成る群から選択される、治療活性のある泡補助剤を重量で約０.１％〜約５％含み、
ｖｉｉ. 任意でさらに浸透促進剤を含み、浸透促進剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、オリゴサッカライド、ジメチルイソソルビド、約８〜１０のエチレンオキサイド単位を有するエトキシ化グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール２００ー６００、トランスキュートル、グリコフロールおよびシクロデキストリンから成る群から選択されるもの、を含む、実質的にアルコール不含の水中油滴型または油中水滴型から成る発泡性エマルジョン組成物であるキットであって、
障害が、皮膚病、皮膚炎、腟障害、外陰障害、肛門障害、体腔障害、耳障害、鼻障害、呼吸系障害、細菌感染、真菌感染症、ウイルス感染、皮膚病、皮膚炎、寄生虫感染症、毛嚢および皮脂腺の障害、落屑状丘疹性疾患、良性腫瘍、悪性腫瘍、日光に対する反応、水疱性疾患と色素異常症、角化障害、褥瘡、発汗の障害、炎症反応、乾皮症、魚鱗癬、アレルギー、熱傷、創傷、切り傷、クラミジア感染、淋病感染、Ｂ型肝炎、ヘルペス、ＨＩＶ/ＡIＤＳ、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、性器疣贅、細菌性腟症、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(ＭＰＣ)、伝染性軟疣、非淋菌性尿道炎(ＮＧＵ)、トリコモナス症、外陰障害、外陰部痛、外陰の痛み、酵母感染、外陰ジストロフィー、外陰上皮内腫瘍形成(ＶＩＮ)、接触性皮膚炎、骨関節炎、関節痛、ホルモン障害、骨盤内炎症、子宮内膜炎、耳管炎、卵巣炎、性器癌、頚部癌、外陰癌、膣癌、腟乾燥、性交疼痛、肛門および直腸病、肛門周囲膿瘍/痔瘻、肛門癌、痔裂、肛門疣贅、クローン病、痔疾、肛門のそう痒、肛門痒み症、大便失禁、便秘、大腸および直腸ポリープから成る群から選択され、
障害が血管作用薬を備えた治療に反応し、
発泡組成物が障害のある被験者への局所的投与され、血管作用薬は治療上有効な量であり、
組成物はワセリンを含まない、キット。
【請求項１４】
発泡性組成物が約０.１ｇ／ｍＬ未満の比重である、請求項１、１２および１３いずれか一項記載の組成物。
【国際調査報告】
2008540509.tif 000013
2008540509.tif 000014