(57)【要約】  本発明は、ピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、並びに脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患の予防および／または処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008501703.tif 000490
［式中、
Ｒ1はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
【化２】
2008501703.tif 000491
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1であり、そしてここでＲ1-1は水素または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、および（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで
置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｑ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２、もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
ｒ）ハロゲン、
ｓ）アミノ、
ｔ）アルキルアミノ、
ｕ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
ｖ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
・ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4は水素、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1がフェニルおよび５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
・トリフルオロメチルチオ
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、および５もしくは６個
の環原子を有する単環式複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｅ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素およびハロゲンよりなる群から選択される、
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ1がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・シクロプロピル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、フルオロおよびクロロよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・シクロプロピルカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよく、ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ３-Ｃ3）シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）で置換
されていてもよい、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルから選択されるヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アルキルアミノ、およびメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル（ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニル（ここでピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルは
ａ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２、もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、および
ｆ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２、もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素およびフルオロよりなる群から選択される、
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
2008501703.tif 000492
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ４は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ1-ＮＣＯ      （ＩＩＩ）
のイソシアネート化合物と、または式（ＶＩ）
Ｒ1-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＰｈ      （ＶＩ）
［式中、Ｒ1は請求項１に示された意味を有する］
のカルバメートと反応させるか、或いは
式（ＩＶ）
【化４】
2008501703.tif 000493
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ４は請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ1-ＮＨ2      （Ｖ）
［式中、Ｒ1は請求項１に示された意味を有する］
のアミンと反応させる、
請求項１の化合物の製造方法。
【請求項５】
疾患の処置または予防のための請求項１の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わされた請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる、請求項７の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】
増殖性疾患の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
増殖性疾患の処置または予防のための請求項６または７の製薬学的組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾患または症状の処置方法。
【請求項１２】
疾患または症状が癌である請求項１１の方法。
【請求項１３】
該治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物が脈管形成に対する影響を示す請求項１１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、並びに脈管形成に関連する高増殖性障害および疾患の予防および／または処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１−２ｍｍ３の寸法を越える進行性腫瘍成長を維持するためには、腫瘍細胞は線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックス蛋白質、および可溶性因子よりなる維持構造である機能性支質を必要とすることは認識されている（非特許文献１）。腫瘍は例えばＰＤＧＦおよび形質転換性成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）の如き可溶性成長因子の分泌により支質組織の生成を誘発し、それらは一方で例えば線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、および脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の如き宿主細胞による補体因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は新血管の形成すなわち脈管形成を包含し、それは酸素および養分を腫瘍に運びそしてそれを成長させそして転移経路を提供する。支質形成の阻止に向けられたある種の療法は広範囲の病歴タイプからの内皮腫瘍の成長を阻止するであろう（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。しかしながら、脈管形成工程および腫瘍進行に関係する複雑な性質および複数の成長因子のために、単一経路に標的を当てる剤は限定された効果を有することがある。宿主支質内の脈管形成を誘発するために腫瘍により利用される多くの重要な信号化経路に対する処置を提供することが望ましい。これらは、支質形成の有効な刺激剤であるＰＤＧＦ（非特許文献５）、ＦＧＦ、化学−誘引剤並びに線維芽細胞および内皮細胞用の有糸分裂促進剤、並びに脈管新生の有効な調節剤であるＶＥＧＦを包含する。
【０００３】
胚の発達およびある種の脈管形成−依存性疾患の両者における脈管形成および脈管新生の多くの調節剤は脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；脈管透過性因子、ＶＰＦとも称する）である。ＶＥＧＦは交互ＲＮＡスプライシングによりホモ二量体形態で存在する有糸分裂促進剤のイソ形態群を代表する。ＶＥＧＦイソ形態は脈管内皮細胞に高度に特異的であると報告されている（非特許文献６）。
【０００４】
ＶＲＧＦ発現は低酸素症（非特許文献７）により、並びに種々のサイトカイン類および成長因子、例えばインターロイキン−１、インターロイキン−６、表皮成長因子および形質転換性成長因子により、誘発されることが報告されている。現在までに、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ族の構成員は３種のトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼ類（非特許文献８）であるＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ−類似チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（受容体を含有するキナーゼ挿入領域としても知られる）の１種もしくはそれ以上と結合し、ＫＤＲのネズミ同族体は胎肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られる）として知られる。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１は異なる信号形質導入性質を有することが示された（非特許文献９、非特許文献１０）。それ故、ＫＤＲは無傷の細胞内では強い配位子−依存性チロシンホスホリル化を受けるが、ｆｌｔ−１は弱い応答を示す。それ故、ＫＤＲの結合は全範囲のＶＥＧＦが介在する生物学的応答の誘発に関する必須条件であると信じられる。
【０００５】
インビボで、ＶＥＧＦは脈管新生における中心的役割を演じ、そして脈管形成および血管の透過性化を誘発する。調節されないＶＥＧＦ発現が、異常な脈管形成および／または高透過性工程により特徴づけられる多くの疾患の進行に寄与する。ある種の剤によるＶＥ
ＧＦが介在する信号形質導入カスケードの調節が異常な脈管形成および／または高透過性工程の調節のための有用な方式を提供しうると信じられる。
【０００６】
脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの受容体（ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）は腫瘍脈管形成だけなくリンパ管形成の重要な調節剤であもる。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは多くの腫瘍内で、主として腫瘍成長期間中に、しばしば実質的に増加するレベルで、発現される。ＶＥＧＦ発現は低酸素症、サイトカイン類、発癌遺伝子、例えばｒａｓ、により、または腫瘍抑制遺伝子の不活性化により、刺激される（非特許文献１１、非特許文献１２）。
【０００７】
ＶＥＧＦ類の生物学的活性はそれらの受容体との結合により介在される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４とも称する）は主として正常な成人組織内のリンパ管内皮上で発現する。ＶＥＧＦＲ３機能は新しいリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要ない。ＶＥＧＦＲ３はまた腫瘍内の血管内皮上でも上方調節される。最近では、ＶＥＧＦＲ３のための配位子であるＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄが哺乳動物におけるリンパ管形成の調節剤として同定された。腫瘍−関連性リンパ管形成因子により誘発されるリンパ管形成は腫瘍内での新しい脈管の成長を促進して腫瘍細胞を全身的な循環に到達させうる。リンパ管を侵襲する細胞は胸郭管を介して血液流内に進む。腫瘍発現研究は、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤおよびＶＥＧＦＲ３発現と原発性腫瘍が拡大する能力と直接関係する臨床病理因子（例えば、リンパ節関連性、リンパ管侵襲、二次転移、および無疾患生存）との直接的な比較を可能にした。多くの場合、これらの研究はリンパ管形成因子および原発性固体腫瘍が転移する能力の間の統計学的関係を示す（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８）。
【０００８】
低酸素症は悪性細胞内のＶＥＧＦ生成に対する重要な刺激剤であるようである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化が低酸素症に応答する腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘発に必要である（非特許文献１９、非特許文献２０）。ＶＥＧＦ分泌の調節による脈管形成におけるその関連性の他に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは悪性細胞侵襲並びにコラゲナーゼ活性およびウロキナーゼプラシミノーゲン活性剤発現の調節による異なる腫瘍タイプの泳動も促進する（非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４）。さらに、ＶＥＧＦは人間の臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）内で細胞外信号−調節された蛋白質キナーゼ（ＥＲＫ）を活性化する（非特許文献２５）。
【０００９】
ＰＤＧＦは、多くの腫瘍によりパラクリン方式で分泌されそして線維芽細胞、平滑筋および内皮細胞を促進して支質形成および脈管形成を進めると信じられる支質形成の重要な調節剤である。ＰＤＧＦは最初は類人猿の肉腫細胞のｖ−ｓｉｓ発癌遺伝子生成物として同定された（非特許文献２６）。成長因子は、それらの主要なアミノ酸配列中で６０％の相同性を共有するＡまたはＢ連鎖と称する２種のペプチド連鎖から構成される。連鎖は二硫化物架橋結合されてＡＡ、ＢＢもしくはＡＢホモ−またはヘテロ二量体のいずれかから構成される３０ｋＤａ成熟蛋白質を生成する。ＰＤＧＦは血小板内で高レベルであることが見出され、そして内皮細胞および脈管平滑筋細胞により発現される。さらに、ＰＤＧＦの製造は例えば劣悪に脈管された腫瘍組織内で見られるもののような低酸素条件下では上方調節される（非特許文献２７）。ＰＤＧＦはＰＤＧＦ受容体である１１０６アミノ酸１２４ｋＤａトランスメンブランチロシンキナーゼ受容体と高い親和力で結合する（非特許文献２８）。ＰＤＧＦＲは、それらのアミノ酸配列における全体的に３０％の相同性およびそれらのキナーゼ領域間の６４％相同性を有するホモ−またはヘテロ二量体連鎖として見出されている（非特許文献２９）。ＰＤＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）、ｃ−Ｋｉｔ、およびＦＬＴ３を包含する分裂したキナーゼ領域を有するチロシンキナーゼ群の構成員である。ＰＤＧＦ受容外は主として線維芽細胞、平滑筋細胞、および周皮細胞上で、そしてそれより少ない程度でニューロン、腎臓糸状体間質、リ
ディグ（Ｌｅｙｄｉｇ）、および中枢神経系のシュバーン（Ｓｃｈｗａｎｎ）細胞上で発現する。受容体との結合時に、ＰＤＧＦは受容体二量体化を誘発しそして受容体のキナーゼ活性を高め且つＳＨ２蛋白質結合領域の活性化による下流エフェクターの再成長を促進するチロシン基の自己−およびトランス−ホスホリル化を受ける。多くの信号化分子がＰＥ−３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−ガンマ、ｓｒｃおよびＧＡＰを包含する活性化されたＰＤＧＦＲとの複合体を生成する（非特許文献３０）。ＰＩ−３−キナーゼの活性化により、ＰＤＧＦは細胞運動および泳動を包含するＲｈｏ信号化経路を活性化し、そしてＧＡＰの活性化により、ｐ２１−ｒａｓの活性化およびＭＡＰＫ信号化経路による有糸分裂誘発を誘発する。
【００１０】
成体においては、ＰＤＧＦの主要な機能は外傷治癒速度を促進し且つ高めそして血管ホメオスタシスを維持することである（非特許文献３１、非特許文献３２）。ＰＤＧＦは血小板内で高濃度で見られそして線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球および大食細胞のための化学的誘引剤である。外傷治癒におけるその役割の他に、ＰＤＧＦは脈管ホメオスタシスの維持を助けることが知られている。新血管の発達中に、ＰＤＧＦは血管の構造的一体性にとって必要な周皮細胞および平滑筋細胞を再成長させる。ＰＤＧＦは腫瘍の新脈管形成中に同様な役割を演ずると思われる。脈管形成におけるその役割の一部として、ＰＤＧＦは間隙流体圧力を調節して、連結組織細胞および細胞外マトリックスの間の相互作用のその調節により血管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性の阻止は間隙圧力を低下させそして腫瘍内の細胞毒性流入を促進してこれらの剤の抗−腫瘍効力を改良しうる（非特許文献３３、非特許文献３４）。
【００１１】
ＰＤＧＦは、ＰＤＧＦＲ受容体のパラクリンまたはオートクリン刺激のいずれかによる支質細胞もしくは腫瘍細胞上での直接的な、または再組み合わせによる受容体の増殖もしくは受容体の活性化による、腫瘍成長を促進する。過剰発現されたＰＤＧＦは、多分支質形成および脈管形成の誘発に対するＰＤＧＦの直接的な影響によりＰＤＧＦ受容体を発現しない２種の細胞タイプであるヒト黒色腫細胞および角質細胞を形質転換させうる（非特許文献３５、非特許文献３６）。腫瘍支質のこのパラクリン刺激は直腸、肺、乳房、および前立腺の癌においても観察され（非特許文献３７、非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０、非特許文献４１）、そこでは腫瘍はＰＤＧＦを発現するが、受容体は発現しない。分析された腫瘍の大きなファクション（ｆａｃｔｉｏｎ）が配位子ＰＤＧＦおよび受容体の両方を発現する腫瘍細胞成長のオートクリン刺激は、神経膠芽腫（非特許文献４２）、軟質組織肉腫（非特許文献４３）および卵巣癌（非特許文献４４）、前立腺癌（非特許文献４５）、膵臓癌（非特許文献４６）および肺癌（非特許文献４７）において報告されていた。受容体の配位子非依存性活性化はそれより少ない程度で見られたが、慢性骨髄性単球白血病（ＣＭＭＬ）においては報告されており、そこでは染色体転座事象がＥｔｓ−類似転写因子ＴＥＬおよびＰＤＧＦ受容体の間の融合蛋白質を生成する。さらに、ＰＤＧＦＲ中の活性化変異が、ｃ−Ｋｉｔ活性化が関与しない胃腸支質腫瘍内で見出された（非特許文献４８）。ある種のＰＤＧＦＲ抑制剤は腫瘍支質発達を妨害するであろうしそして腫瘍成長および転移を阻止すると信じられる。
【００１２】
インビトロでの腫瘍細胞増殖検定における活性および臨床設定における抗−腫瘍活性の間の関連性は当該技術で確立していた。例えば、タキソール抑制剤（非特許文献４９）、タキソテレ抑制剤（非特許文献５０）、およびトポイソメラーゼ抑制剤（非特許文献５１）の治療用途。
【００１３】
クロマチンと称するより高位の複合体を選択することにより、細胞はそれらのＤＮＡを保護する。クロマチン縮合は糸状体分裂およびアポプトーシスにより誘発される細胞死滅中に明白であるが、クロマチン脱縮合は複製、修復、組み換えおよび転写に必要である。ヒストン類はＤＮＡ縮合の調節に関与するＤＮＡ−結合蛋白質の一部であり、そしてヒス
トンテイルの転写後修飾は細胞サイクル中に起きる動的縮合／脱縮合における重要な役割を演ずる。ヒストンＨ３のテイルのホスホリル化は転写および細胞分割の両者に関与する（非特許文献５２）。多くの蛋白質キナーゼ類はヒストンＨ３をホスホリル化することが報告されており、そしてこれらのキナーゼ類は信号形質誘導および糸状体キナーゼ類の両者として機能する。
【００１４】
ピロロトリアジン誘導体は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８にキナーゼ抑制活性を有するとして記載されていた。
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願第10/289,010号明細書
【特許文献２】米国特許第6,670,357号明細書
【特許文献３】国際公開第2001/19828号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2003/042172号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2004/009542号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2004/009601号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/009784号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2004/013145号パンフレット
【非特許文献１】Folkman、J.、Semin Oncol、2002.29(6 Suppl 16)、15-8
【非特許文献２】George、D. Semin Oncol、2001.28(5 Suppl 17)、27-33
【非特許文献３】Shaheen、R.M.、et al.、CancerRes、2001. 61(4)、1464-8
【非特許文献４】Shaheen、R.M.、et al. CancerRes、1999. 59(21)、5412-6
【非特許文献５】Ostman、A. and C.H. Heldin、AdvCancer Res、2001、80、1-38
【非特許文献６】Farrara et al. Endocr. Rev.1992、13、18; Neufield et al. FASEB J. 1999、13、9
【非特許文献７】Shweiki et al. Nature 1992、359、843
【非特許文献８】Mustonen et al. J. CellBiol.、1995、129、895
【非特許文献９】Waltenberger et al. J. Biol.Chem. 1994、269、26988
【非特許文献１０】Park et al. Oncogene 1995、10、135
【非特許文献１１】McMahon、G. Oncologist 2000、5(Suppl. 1)、3-10
【非特許文献１２】McDonald、N.Q.; Hendrickson、W.A. Cell 1993、73、421-424
【非特許文献１３】Skobe、M. et al. Nature Med. 2001、7(2)、192-198
【非特許文献１４】Stacker、S.A. etal.. Nature Med. 2001、7(2)、186-191
【非特許文献１５】Makinen、T. et al. NatureMed. 2001、7(2)、199-205
【非特許文献１６】Mandriota、S.J. etal. EMBO J. 2001、20(4)、672-82
【非特許文献１７】Karpanen、T. et al.Cancer Res.  2001、61(5)、1786-90
【非特許文献１８】Kubo、H.et al. Blood  2000、96(2)、546-53
【非特許文献１９】Blaschke、F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002、296、890-896
【非特許文献２０】Shemirani、B. et al. Oral Oncology 2002、38、251-257
【非特許文献２１】Laferriere、J.et al. J. Biol. Chem. 2001、276、33762-33772
【非特許文献２２】Westermarck、J.et al. Cancer Res. 2000、60、7156-7162
【非特許文献２３】Huang、S. et al. J. Biol. Chem. 2000、275、12266-12272
【非特許文献２４】Simon、C.et al. Exp. Cell Res. 2001、271、344-355
【非特許文献２５】Yu、Y.; Sato、D. J. CellPhysiol 1999、178、235-246
【非特許文献２６】Heldin、C.H.、et al.、J CellSci Suppl、1985、3、65-76
【非特許文献２７】Kourembanas、S.、et al.、KidneyInt、1997、51(2)、438-43
【非特許文献２８】Heldin、C.H.、A. Ostman、and L.Ronnstrand、Biochim Biophys Acta、1998. 1378(1)、79-113
【非特許文献２９】Heldin、C.H.、et al.. EmboJ、1988、7(5)、1387-93
【非特許文献３０】Soskic、V.、et al. Biochemistry、1999、38(6)、1757-64
【非特許文献３１】Baker、E.A. and D.J. Leaper、WoundRepair Regen、2000. 8(5)、392-8
【非特許文献３２】Yu、J.、A. Moon、and H.R. Kim、BiochemBiophys Res Commun、2001. 282(3)、697-700
【非特許文献３３】Pietras、K.、et al. CancerRes、2002. 62(19)、5476-84
【非特許文献３４】Pietras、K.、et al. CancerRes、2001. 61(7)、2929-34
【非特許文献３５】Forsberg、K.、et al. ProcNatl Acad Sci U S A.、1993. 90(2)、393-7
【非特許文献３６】Skobe、M. and N.E. Fusenig、ProcNatl Acad Sci U S A、1998. 95(3)、1050-5
【非特許文献３７】Bhardwaj、B.、et al. ClinCancer Res、1996、2(4)、773-82
【非特許文献３８】Nakanishi、K.、et al. ModPathol、1997、10(4)、341-7
【非特許文献３９】Sundberg、C.、et al. AmJ Pathol、1997、151(2)、479-92
【非特許文献４０】Lindmark、G.、et al. Lab Invest、1993、69(6)、682-9
【非特許文献４１】Vignaud、J.M.、et al、Cancer Res、1994、54(20)、5455-63
【非特許文献４２】Fleming、T.P.、et al. CancerRes、1992、52(16)、4550-3
【非特許文献４３】Wang、J.、M.D. Coltrera、andA.M. Gown、Cancer Res、1994、54(2)、560-4
【非特許文献４４】Henriksen、R.、et al. CancerRes、1993、53(19)、4550-4
【非特許文献４５】Fudge、K.、C.Y. Wang、and M.E.Stearns、Mod Pathol、1994、7(5)、549-54
【非特許文献４６】Funa、K.、et al. CancerRes、1990、50(3)、748-53
【非特許文献４７】Antoniades、H.N.、et al.、ProcNatl Acad Sci U S A、1992、89(9)、3942-6
【非特許文献４８】Heinrich、M.C.、et al.、Science、2003、9、9
【非特許文献４９】Silvesトリniet al. Stem Cells 1993、11(6)、528-35
【非特許文献５０】ビスsery et al. Anti Cancer Drugs 1995、6(3)、339
【非特許文献５１】Edelman et al. Cancer Chemother
【非特許文献５２】Prigent et al. J. CellScience 2003、116、3677
【発明の開示】
【００１６】
一つの態様において、本発明は式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2008501703.tif 000002
［式中、
Ｒ1はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ
で置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
【００１８】
【化２】
2008501703.tif 000003
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1であり、そしてここでＲ1-1は水素または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、および（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキル
アミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）アミノ、
ｄ）アルキルアミノ、
ｅ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立
して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
・ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4は水素、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
それらの構造によって、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマー類、ジアステレオマー類）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマー類またはジアステレオマー類およびそれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマー類および／またはジアステレオマー類のそのような混合物は既知の方法で立体異性体的単位成分に分離することができる。
【００２０】
本発明は、また、化合物の構造によって、化合物の互変異性体にも関する。
【００２１】
塩は、本発明の目的のためには本発明に従う化合物の製薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００２３】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、普遍的な塩基の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミンから誘導される塩、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンも包含する。
【００２４】
溶媒和物は、本発明の目的のためには溶媒分子と配位して固体または液体状態の複合体を生成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とである溶媒和物の特定の形態である。
【００２５】
本発明の目的のためには、断らない限り、置換基は下記の意味を有する：
アルキルは、一般的に１〜６個の、１〜４個のまたは１〜３個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表し、代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２６】
アルコキシは、一般的に１〜６個の、１〜４個のまたは１〜３個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。非限定例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを包含する。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同義に使用されうる。
【００２７】
アルキルアミノは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノ基を表し、代表例はメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノである。
【００２８】
アルキルチオは、一般的に１〜６個の炭素原子を有し且つ硫黄原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。非限定例はメチルチオまたはエチルチオを包含する。
【００２９】
アリールアミノは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アリール置換基を有するアミノ基を表し、代表例はフェニルアミノである。
【００３０】
アミノアルキルは、アミノ基で置換されたアルキル基を表す。非限定例はアミノメチルおよびアミノエチルを包含する。
【００３１】
アミノカルボニルは、遊離アミド基を表す。
【００３２】
アルキルカルボニルは、アルキル置換基を有するカルボニル基を表す。非限定例はアセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、およびヘキサノイルを包含する。
【００３３】
アルキルアミノカルボニルは、１もしくは２個の（互いに独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノカルボニル基（アミドを含まない）を表し、代表例はメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ-カルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-カルボニルおよびN-n-ヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルである。
【００３４】
アルコキシカルボニルは、アルコキシ置換基を有するカルボニル基を表す。それは代表的にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３５】
シクロアルキルは、一般的に３〜８個のまたは５〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを表し、代表例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３６】
アリールは、一般的に６〜１０個の炭素原子を有する、少なくとも１個の環内で芳香族性である単−ないし二環式炭素環式基を表し、代表例はフェニルおよびナフチルである。
【００３７】
ヘテロアリールは、一般的に５〜１０個のまたは５もしくは６個の環原子および５個までの、別の態様では４個までの、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される選択されるヘテロ原子を有する、少なくとも１個の環内で芳香族性である単−ないし二環式基を表す。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。それが二環を表し、１個の環が芳香族性でありそして他方がそうでない場合には、それはいずれかの環で結合さ
れうる。代表例はチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、1,3-ベンゾジオキシニル、1,4-ベンゾジオキシニル、またはベンゾジオキソリルである。
【００３８】
ヘテロアリールカルボニルは、カルボニル炭素原子を介して結合されたヘテロアリール基を表す。
【００３９】
ヘテロシクリルは、単−もしくは二環式の、別の態様では単環式の、非芳香族性の一般的に４〜１０個のまたは５〜８個の環原子および３個までの、別の態様では２個までの、窒素、酸素および硫黄、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択されるヘテロ原子および／またはへテロ基を有する飽和もしくは部分的不飽和基を表す。二環式の場合には、それは縮合されたまたはスピロ−連結された二環でありうる。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。代表例はテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。
【００４０】
ヘテロシクリルカルボニルは、カルボニル炭素原子を介して結合されたヘテロシクリル基を表す。
【００４１】
メチルスルホニルは、-S(O)2CH3基を表す。
【００４２】
ハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、別の態様ではフルオロおよびクロロ、よりなる群から選択される置換基を表す。
【００４３】
(C1-C3)アルコキシ(C2-C3)アルコキシは、2もしくは3位置で炭素数1〜3のアルコキシで置換された炭素数２〜３のアルコキシ基を表し、代表例は2-メトキシエトキシ(CH3-O-CH2CH2-O-)、3-エトキシプロポキシ(CH3CH2-O-CH2CH2CH2-O-)、2-メトキシプロポキシ(CH3-O(CH3)CHCH2-O-)、2-イソプロポキシエトキシ(CH3(CH3)CH-O-CH2CH2-O-)、2-メトキシ-1-メチルエトキシ(CH3OCH2(CH3)CH-O-)または3-プロポキシエトキシ(CH3CH2CH2-O-CH2CH2-O-)である。
【００４４】
場合により(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキルアミノカルボニルは、場合により窒素上で(C1-C3)アルキルにより置換されていてもよく且つ独立していずれかの利用可能な炭素原子上で１もしくは２個の(C1-C3)アルキル基により置換されている１個の（独立して選択される）シクロアルキル置換基を有するアミノカルボニル基(アミドを含まない)を表し、代表例はN-シクロプロピルアミノカルボニル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル、N-(2-メチルシクロプロピル)アミノカルボニル、N-シクロブチルアミノカルボニル、N-(2,2-ジメチル)シクロプロピル)アミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、N-(3-エチルシクロペンチル)アミノカルボニル、N-シクロヘキシルアミノカルボニル、N-シクロヘキシル-N-エチルアミノカルボニル、N-(3-プロピルシクロヘキシル)アミノカルボニル、およびN-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノカルボニルである。
【００４５】
結合の次のＡ*記号は分子内の結合点を示す。或いは、点線(---)は基を介する結合が分子の残部に結合されることを示す。
【００４６】
例えば(C1-C4)の如き接頭辞が置換基の前に使用される時には、それらは炭素原子のそれぞれの数、例えば(C1-C4)場合には１〜３、を示すことを意味する。
【００４７】
１個より多い置換基がある群から選択される時には、選択は互いに独立しうる。置換基の最大数が示されていない限り、置換は利用可能な置換位置まで、例えばハロゲン化の場合にはペルハロレベルまで起きうる。
【００４８】
別の態様においては、本発明は
Ｒ1がフェニルおよび５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
・トリフルオロメチルチオ
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、および５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ａ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個の５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、
ｅ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
ｆ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素およびハロゲンよりなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４９】
別の態様においては、本発明は、
Ｒ1がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・シクロプロピル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
よりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、フルオロおよびクロロよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・シクロプロピルカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヒドロキシル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよく、ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ３-Ｃ3）シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよい、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルから選択されるヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アルキルアミノ、およびメトキシよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル（ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは５もしくは６個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
ｌ）シアノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニル（ここでピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルは
ａ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｂ）ハロゲン、および
ｆ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素およびフルオロよりなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５０】
別の態様においては、本発明は、
Ｒ1がフェニルおよび単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニルもしくはモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルチオ、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合により（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・カルボキシル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、および複素環から選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、および（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合により０もしくは１個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により０もしくは１個のハロゲン、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシで置換されていてもよく、・場合により０もしくは１個のアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、シクロアルキル、または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により０もしくは１個のアミノまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで複素環は場合により０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい）、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
ｋ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｇ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、
ｈ）ハロゲン、
ｉ）アミノ、
ｊ）アルキルアミノ、
ｋ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
ｌ）（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・５もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル（ここでヘテロシクリルは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素またはフルオロである、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５１】
別の態様においては、本発明は、
Ｒ1がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合によりアルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシよりなる群から選択され、
Ｒ3が
・（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲンよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい）、および
・場合により（Ｃ1-Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５２】
別の態様においては、本発明は、
Ｒ1がフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・メチル、エチル、プロピルまたはブチル（ここでメチル、エチル、プロピルまたはブチルは０、１、２もしくは３個のフルオロまたはクロロで置換されていてもよい）、
・フルオロまたはクロロ、
・トリフルオロメチル、および
・フェノキシ（ここでフェノキシは場合によりメチル、エチル、プロピルまたはブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が
・メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ４）アルキルアミノカルボニルは場合により０、１、２もしくは３個のフルオロで置換されていてもよい）、および
・場合によりメチル、エチルまたはプロピルで置換されていてもよいシクロプロピルアミ
ノカルボニル、
・ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
Ｒ4が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５３】
別の態様においては、本発明は、
式（Ｉｃ）
【００５４】
【化３】
2008501703.tif 000004
［式中、
Ｒ1はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・（Ｃ1-Ｃ4）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のピロリジニル、０もしくは１個のモルホリニル、または０もしくは１個の（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（ここで（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシは場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノで置換されていてもよい）、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
・場合により１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
【００５５】
【化４】
2008501703.tif 000005
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1であり、そしてここでＲ1-1は水素または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルである）、
・ニトロ、
・シアノ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・（Ｃ1-Ｃ3）アルキルカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、および（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシから選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3は
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により１、２もしくは３個の弗素で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルカルボニル、
・（Ｃ１-Ｃ6）アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは０もしくは１個のヒドロキシルまたは０もしくは１個のヘテロシクリルで置換されていてもよい）、
・ヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
ａ）ヒドロキシル、
ｂ）アミノ、
ｃ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｄ）アリールアミノ（ここでアリールアミノは（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい）、
ｅ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよい）、
ｆ）イミダゾリル、
ｇ）ピリジルアミノ、
ｈ）場合によりペルフルオロ水準までのフルオロにより置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、
ｉ）（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2-Ｃ3）アルコキシ、および
ｊ）（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシカルボニル
よりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、
・場合によりアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ（ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）、
・場合により（Ｃ1-Ｃ3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３-Ｃ6）シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、および
・ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは
ｍ）（Ｃ1-Ｃ6）アルキル（ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは０、１、２もしくは３個のハロゲン、０もしくは１個のヘテロシクリル、０もしくは１個のアルキルアミノ、または０もしくは１個のメトキシで置換されていてもよい）、
ｎ）ハロゲン、
ｏ）アミノ、および
ｐ）アルキルアミノ
よりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５６】
別の態様においては、本発明は、
式（Ｉｃ）：
【００５７】
【化５】
2008501703.tif 000006
［式中、
Ｒ1はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、
ハロゲン、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、
場合により０、１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、および
【００５８】
【化６】
2008501703.tif 000007
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1であり、そしてここでＲ1-1は水素または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルである）
よりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ3はカルボキシル、（Ｃ１-Ｃ6）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルよりなる群から選択され、
ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ3は場合によりヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ピリジル、およびピリジルアミノよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルキルであり、
ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メ
チルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルは０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよく、
そしてここでアリールアミノは場合により（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ3は場合によりアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシであり、ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５９】
別の態様においては、本発明は、
Ｒ１がフェニル並びに５、６、９もしくは１０個の環原子および窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する単−もしくは二環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル、および
【００６０】
【化７】
2008501703.tif 000008
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1であり、ここでＲ1-1は水素または（Ｃ1-Ｃ6）アルキルである）
よりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2が水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシよりなる群から選択され、
Ｒ3がカルボキシル、（Ｃ１-Ｃ6）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、および（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され、
ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ3がアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、ピリジル、または窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５−ないし６−員のヘテロシクリルで置換された（Ｃ1-Ｃ6）アルキルであり、
ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルは場合により０、１もしくは２個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルは場合により１もしくは２個のメトキシまたはピリジルで置換されていてもよく、或いは
Ｒ3が場合によりアミノ、（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノ、および窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５−ないし６−員のヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシであり、ここでヘテロシクリルは０、１、２もしくは３個の（Ｃ1-Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００６１】
別の態様においては、本発明は、式（Ｉｃ）
【００６２】
【化８】
2008501703.tif 000009
［式中、
Ｒ1は
・場合によりハロ、（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、および
【００６３】
【化９】
2008501703.tif 000010
（ここでＸはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ1-1、ここでＲ1-1は水素または(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）から選択される１−２個の基で置換されていてもよいフェニル、
・場合によりＣＦ3で置換されていてもよいピリジル、
・場合により(Ｃ1-Ｃ４)アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)シクロアルキル、および場合によりＣＦ3で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいピラゾリル、
・場合により(Ｃ1-Ｃ４)アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
・場合により(Ｃ1-Ｃ３)アルコキシで置換されていてもよいピリミド−４−イル、
・場合によりＮ上で(Ｃ1-Ｃ４)アルキルで置換されていてもよいインダゾリル
よりなる群から選択され、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ3は
【００６４】
【化１０】
2008501703.tif 000011
よりなる群から選択され、
ｍは１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、
ｐは１、２または３であり、
ｑは２または３であり、
ｒは２または３であり、
ｓは１、２または３であり、
ｔは０、１または２であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ3-1はＨまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ3-2およびＲ3-3はＨおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
Ｒ3-4およびＲ3-5はＨおよび（Ｃ1-Ｃ6）アルキルから独立して選択され、
Ｒ3-6はＣＦ3、（Ｃ1-Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ1-Ｃ４）アルキルである］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００６５】
別の態様においては、本発明は、式（Ｉａ）
【００６６】
【化１１】
2008501703.tif 000012
［式中、
Ｒ3は
【００６７】
【化１２】
2008501703.tif 000013
・上記の如く置換されたアミノカルボニルまたは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニル
よりなる群から選択され、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ5はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびモルホリノよりなる群から独立して選択され、そしてｖは０、１または２である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００６８】
別の態様においては、本発明は、式（Ｉｂ）
【００６９】
【化１３】
2008501703.tif 000014
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００７０】
別の態様においては、本発明は、Ｒ1が
【００７１】
【化１４】
2008501703.tif 000015
を表す式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００７２】
別の態様においては、本発明は、Ｒ3がエトキシカルボニルを表す式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００７３】
別の態様においては、本発明は、Ｒ3が（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルであり、ここで（Ｃ1-Ｃ6）アルキルアミノカルボニルは場合によりハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシおよびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでアリールアミノは場合により１もしくは２個のメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００７４】
別の態様においては、本発明は、本出願の操作例の実施例部分として記載されている化合物を提供する。
【００７５】
別の態様においては、本発明は、生理的条件下で代謝または加水分解して式（Ｉ）の化合物になりうる化合物に関する。これは、例えば、エステルおよびアミド誘導体（これらは加水分解してそれぞれの酸、アルコールおよびアミンになりうる）、並びにオルトエステル類およびアミナールエステル類（これらは加水分解してそれぞれの酸になりうる）、アセタール類およびヘミアセタール類（これらは加水分解してそれぞれのケト誘導体、例えば４−オキソピリミジン環部分のオキソ基になりうる）を包含する。
【００７６】
別の態様においては、本発明は、式（ＩＩ）
【００７７】
【化１５】
2008501703.tif 000016
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ４は以上で示された意味を有する］
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ1-ＮＣＯ      （ＩＩＩ）
のイソシアネート化合物と、または式（ＶＩ）
Ｒ1-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-ＯＰｈ      （ＶＩ）
［式中、Ｒ1は以上で示された意味を有する］
のカルバメートと反応させるか、或いは
式（ＩＶ）
【００７８】
【化１６】
2008501703.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3およびＲ４は以上で示された意味を有する］
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ1-ＮＨ2      （Ｖ）
［式中、Ｒ1は以上で示された意味を有する］
のアミンと反応させる、
式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７９】
本発明に従う化合物の製造は下記の合成スキームにより説明することができる。断らない限り、置換基プレースホルダー、例えばＲ１〜Ｒ３は以上で示された意味を有する。
【００８０】
ピロロトリアジン類の製造方法は、全て引用することにより本発明の内容となる公告された米国特許出願第10/289,010号明細書(公告番号US 2003-0186982 A1)、米国特許第6,670,357号明細書(米国出願第10/036,293号)、並びに国際公開第2003/042172号パンフレット、国際公開第2004/009542号パンフレット、国際公開第2004/009601号パンフレット、国際公開第2004/009784号パンフレットおよび国際公開第2004/013145号パンフレットにも開示されている。
【００８１】
発明の化合物の一般的な製造方法
式（Ｉ）の本発明の化合物は簡便には対応する式（ＩＩ）のアミノ化合物から以下の反応スキームに記載されるような直接的手段によりまたは当業者に既知である手段により製造することができる。これらのスキームにおいては、断らない限り、Ｒ1-Ｒ3、Ｒ3-2、Ｒ3-3、Ｒ3-4、Ｒ4およびｒは上記のものと同一である。
【００８２】
反応スキーム１は、標準的なウレア生成方法による式（ＩＩ）の対応するアミノ化合物からの式（Ｉ）の化合物の一般的製造方法を示す。このスキームでは、式（ＩＩ）の化合物を、一般的には不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）のイソシアネートまたはより好ましくは式（ＶＩ）のカルバミン酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を直接与える。或いは、式（ＩＩ）のアミンを最初に、不活性溶媒中で、式（ＶＩＩ）のクロロ蟻酸エステルで処理して、式（ＩＶ）の中間体を与える。式（ＩＶ）の化合物を次に、不活性溶媒中で、式（Ｖ）のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００８３】
【化１７】
2008501703.tif 000018
【００８４】
反応スキーム１のより具体的な例は以下の反応スキーム２に示される。このスキームでは、式（ＩＩ−１）[Ｒ3がＣＯ2Ｅｔである式（ＩＩ）]のアミンを出発物質として使用してイソシアネート（ＩＩＩ）もしくはカルバミン酸（ＶＩ）と反応させるか、または二段階工程で（ＶＩＩ）およびその後に（Ｖ）を使用して、式（Ｉ−１）[Ｒ3がＣＯ2Ｅｔである式（Ｉ）]の化合物を与える。式（Ｉ−１）の化合物を次に出発物質として使用して、以下の反応スキーム３に示されているような式（Ｉ）の他の化合物を製造することができる。
【００８５】
【化１８】
2008501703.tif 000019
【００８６】
反応スキーム３は、Ｒ3がＣＯ2Ｅｔである式（Ｉ−１）の化合物から出発するＲ3が種々の置換基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。例えば、水性塩基または酸のいずれかである（Ｉ−１）の加水分解が式（Ｉ−２）のカルボン酸化合物を与える。この酸と式（Ｒ3-2）（Ｒ3-3）ＮＨとのカップリングが式（Ｉ−３）のアミド化合物を与える。
【００８７】
例えばＤＩＢＡＬの如き還元剤を用いる式（Ｉ−１）エステルの還元が式（Ｉ−４）のアルコールを与える。例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナンの如き標準的手段によるアルコールの酸化が式（Ｉ−５）のアルデヒドを与える。アルデヒドから式（Ｉ−６）のアミン化合物への転化は還元的アミノ化工程により行われる。この工程では、式Ｒ3-4-ＮＨ2の第一級アミンを酢酸の存在下で式（Ｉ−５）の化合物に加え、そして中間体イミン化合物を単離せずに、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き試薬を用いて選択的に還元して式（Ｉ−６）のアミンを与える。
【００８８】
【化１９】
2008501703.tif 000020
【００８９】
式（Ｉ−４）のアルコールを以下の反応スキーム４でさらに処理し、そして式（Ｉ−５）のアルデヒドを以下の反応スキーム５でさらに処理する。
【００９０】
反応スキーム４では、アルコールを標準的手段、すなわち、それぞれ塩化トシルまたはメシル並びに例えばピリジンまたはＥｔ3Ｎの如き塩基を用いるトシレートまたはレシレートへの転化、により同族アルデヒドに転化して、式（Ｉ−７）の中間体を与える。例えばＤＭＦの如き有極性溶媒中での（Ｉ−７）とシアニド源、例えば、ＫＣＮまたはＮａＣＮ、との反応が式（Ｉ−８）のニトリルを与える。加水分解処理を伴うＤＩＢＡＬを用いる選択的還元が式（Ｉ−９）のアルデヒドを与える。反応スキーム３において（Ｉ−６）
の製造に関して記載された還元的アミノ化工程により式（Ｉ−９）のアルデヒドを式（Ｉ−１０）[Ｒ3が(Ｒ3-4)ＮＨＣＨ2ＣＨ2-である（Ｉ）]の化合物に転化する。
【００９１】
【化２０】
2008501703.tif 000021
【００９２】
式（Ｉ−５）のアルデヒドは以下の反応スキーム５に示されるような別の式（Ｉ）の化合物の製造用出発物質として作用する。（Ｉ−５）とホスホン酸エステルおよび強塩基、例えばＬｉＨ、とのワズワース−エモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）タイプ反応が式（Ｉ−１１）の不飽和エステルを与え、式（Ｉ−１２）の飽和化合物へのこのエステルの還元は酢酸中での酸化白金を用いる水素化により行われる。式（Ｉ−１３）のアルコールへのエステルの還元後に、式（Ｉ−１４）の化合物である式（Ｉ−５）のアルデヒドの２−炭素同族体への酸化が続く。反応スキーム３および４において以上ですでに記載されているような（Ｉ−１４）の還元的アミノ化が式（Ｉ−１５）[Ｒ3が(Ｒ3-4)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である式（Ｉ）]の化合物を与える。
【００９３】
【化２１】
2008501703.tif 000022
【００９４】
中間体の一般的製造方法
反応スキーム２のための出発物質として以上で示された重要な中間体（ＩＩ−１）の製造は以下の反応スキーム６に説明されている通りにして製造される。式（ＶＩＩＩ）の４−ニトロ桂皮酸エステルを例えばリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）の如き強塩基の存在下で例えばＴＨＦの如き非プロトン性溶媒中で式（ＩＸ）のイソシアニド試薬と反応させて、式（Ｘ）の置換されたピロールを与える。フィルスマイヤー条件（例えば、ＤＭＦ、ＰＯＣｌ3）下での（Ｘ）のホルミル化が式（ＸＩ）の２−ホルミルピロールを与える。アルデヒド（ＸＩ）をヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により式（ＸＩＩ）のニトリルに転化させて中間体オキシムを生成し、それをその場で例えば無水酢酸の如き試薬を用いて脱水して式（ＸＩＩ）のニトリルとする。式（ＸＩＩ）のニトリルを次に例えばＮａＨの如き強塩基および例えば（Ｐｈ）2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ2の如きアミノ化試薬を用いてＮ−アミノ化して、式（ＸＩＩＩ）のＮ−アミノニトリルを与える。（ＸＩＩＩ）とホルムアミド[ＨＣ（Ｏ）ＮＨ2]との反応が式（ＸＩＶ−１）のプロロトリアジン中間体を与える。フェニル環のニトロ置換基の選択的還元を第一段階において例えばＴＨＦ中ラネーニッケルの如き触媒を用いて行って、中間体（ＩＩ−１）を与える。これらの
同じ還元条件は、以下の反応スキーム８−１１に示されているようにして製造された一般式（ＸＩＶ）の付加化合物を対応する式（ＩＩ）中間体に転化するために使用される。
【００９５】
【化２２】
2008501703.tif 000023
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の桂皮酸エステル類は市販されているかまたは反応スキーム７に示された通りにして製造される。この工程では、式（ＸＶ）の置換されたニトロトルエンを例えば過マンガン酸カリウムの如き試薬を用いて酸化して対応する式（ＸＶＩ）の酸を与え、この酸を例えばボランの如き還元剤を用いて式（ＸＶＩＩ）のアルコールに還元しそして次に例えばデス−マーチンペリオジナンの如き試薬を用いて式（ＸＶＩＩＩ）のアルデヒドに酸化する。(ＥｔＯ)2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔおよび例えばＬｉＨの如き強塩基を用いる（ＸＶＩＩＩ）のワズワース−エモンズタイプ反応が式（ＶＩＩＩ）の桂皮酸エステルを与える。
【００９７】
【化２３】
2008501703.tif 000024
【００９８】
式（ＩＩ−２）の中間体の製造のための中間体（ＸＩＶ−１）の使用は以下の反応スキーム８に示される。式（ＸＩＶ−１）の化合物を過剰のメチルグリニヤール試薬と反応させて式（ＸＩＸ）の第三級アルコールを与える。この化合物を過酸化水素およびルイス酸、例えばＢＦ3、を用いる酸化的転位および加水分解にかけて、式（ＸＸ）のヒドロキシ化合物を与える。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件、例えば、ＤＥＡＤ、ＴＰＰ、下における（ＸＸ）と式（ＸＸＩ）の置換されたアルコールとの反応が式（ＸＩＶ−２）の中間体を与える。反応スキーム６において式（ＩＩ−１）の製造に関して記載されているような式（ＸＩＶ−２）中のニトロ基の還元が、式（ＩＩ−２）[Ｒ3がＲ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ2）rＯ−でありそしてＲ”およびＲ’が反応スキーム８に記載されている通りである式（ＩＩ）]の中間体を与える。
【００９９】
式（ＩＩ−２）の化合物は、反応スキーム１に概略記載されている工程により式（Ｉ）[ここでＲ3はＲ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ2）rＯ−の基であり、そしてＲ”およびＲ’は反応スキーム８に記載されている通りである]の化合物を製造するために、使用することができる。
【０１００】
【化２４】
2008501703.tif 000025
【０１０１】
以上の反応スキーム６で示されているようにして製造された式（ＸＩＶ−１）の化合物を使用して、以下の反応スキーム９に示されているような種々の式（ＩＶ−３）−（ＸＩＶ−７）の他の中間体を製造する。例えば、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬを用いる式（ＸＩＶ−１）中のエステル基の選択的還元が、例えば、式（ＸＩＶ−３）の化合物を与える。式８ＸＩＶ−４）のアルデヒドへのアルコール（ＸＩＶ−３）の酸化は例えば塩化メチレン中のデス−マーチンペリオジナン試薬の如き標準的条件を用いて行われる。式（ＸＩＶ−３）の化合物を、例えば、塩化チオニルを用いて、対応する式（ＸＩＶ−５）のクロリドに転化することもできる。Ｒａ−Ｎｉを用いる式（ＸＩＶ−５）中のニトロ基および塩素の両者の還元が、式（ＩＩ−３）の中間体を与える。式（ＸＩＶ−５）と式Ｒ3-9−ＯＨのアルコールおよび例えば水素化ナトリウムの如き塩基の反応が式（ＸＩＶ−６）のエーテルを与える。
【０１０２】
【化２５】
2008501703.tif 000026
【０１０３】
以下の反応スキーム９に示されているように、二段階工程：ヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンとの反応、その後の無水酢酸を用いる中間体オキシムの脱水、による（ＸＩＶ−７）のニトリルの製造用に式（ＸＩＶ−４）の化合物を使用することもできる。式（ＸＩＶ−４）のアルデヒドを例えば炭酸カリウムの如き塩基の存在下における例えばメタノールの如きプロトン性溶媒中のトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）との反応により式（ＸＩＶ−８）のイソキサゾール中間体に転化することもできる。
【０１０４】
【化２６】
2008501703.tif 000027
【０１０５】
式（ＸＩＶ−１）の中間体を反応スキーム１１に示されているように他のアミド類および複素環類の製造用に使用することもできる。標準的条件下における式（ＸＩＶ−９）の対応する酸への式（ＸＩＶ−１）の加水分解後に、式Ｒ3-11-1−ＮＨ2のアミン、ＢＯＰ、および例えばＴＥＡの如き塩基を用いて直接的に、または式（ＸＩＶ−１０）の酸クロリドへの予めの転化および次の式Ｒ3-11-1−ＮＨ2のアミンとの反応により、式（ＸＩＶ−１１）のアミドへの転化が続く。式（ＸＩＶ−１０）の酸クロリドを、１）式（ＸＩＶ−１２）のオキサジアゾールを与えるためのヒドラジンおよびオルト蟻酸トリメチル、または２）式（ＸＩＶ−１３）の置換されたオキサジアゾールを与えるためのヒドラジン、式Ｒ3-11-1−ＣＯ2Ｈ、および例えばＰＯＣｌ3の如き脱水剤との反応による式（ＸＩＶ−１２）および（ＸＩＶ−１３）のオキサジアゾール類の製造用に使用して、式（ＸＩＶ−１３）の置換されたオキサジアゾールを与えることもできる。
【０１０６】
【化２７】
2008501703.tif 000028
【０１０７】
式（ＸＩＶ−１）−（ＸＩＶ−１３）の中間体を次に所望するように還元して式（ＩＩ）の対応するアミノ化合物、そしてまた式（Ｉ）の化合物、を与えることができる。
【０１０８】
【化２８】
2008501703.tif 000029
【０１０９】
【化２９】
2008501703.tif 000030
【０１１０】
出発物質は市販されているかまたは当該技術で既知である標準的方法により容易に製造されることも理解すべきである。そのような方法はここに挙げられた転換を包含するが、それらに限定されない。
【０１１１】
断らない限り、一般的に反応は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒中で行われる。これらは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、アルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。
【０１１２】
反応は一般的には０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃、の温度範囲内で行われる。反応は大気圧、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜５バール）で行うことができる。一般的に、それらは空気または不活性気体、典型的には窒素、の大気圧で行われる。
【０１１３】
本発明のプロ−ドラッグは一般的には当該技術で既知である従来方法により製造することができる。例えば、標準的条件下で化合物をカルボン酸クロリドまたは無水物と反応させることによりヒドロキシル基をエステル基に転化させることができる。標準的条件下で化合物をクロロ蟻酸エステル類と反応させることによりヒドロキシル基をカーボネート類に転化させることができる。
【０１１４】
ここで同定された化合物の塩類は、化合物を例えばＴＨＦの如き適当な溶媒中での無水ＨＣｌを用いる遊離塩基の処理により製造される塩酸塩として単離することにより、得られうる。一般的に、本発明の化合物の所望する塩はその場で化合物の最終的単離および精製中に当該技術で既知である方法により製造することができる。或いは、精製された化合物をその遊離塩基形態で適当な有機または無機酸と別個に反応させそしてこのようにして生成した塩を単離することにより所望する塩を製造することもできる。これらの方法は普遍的でありそして当業者には容易に明らかになるであろう。
【０１１５】
さらに、本発明の化合物上の敏感性または反応性の基を上記方法のいずれかの間に保護
しそして脱保護する必要がありうる。保護基は一般的には当該技術で既知である従来方法により加えそして除去することができる（例えば、T. W. Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups in OrganicSynthesis; Wiley: New York、(1999)参照）。
【０１１６】
活性化合物として使用される場合には、本発明に従う化合物は好ましくはほぼ純粋な形態で、すなわち合成工程からの残渣をほぼ含まない形態で単離される。純度は化学者または製薬学者に既知である方法により測定できる（特にRemington's Pharmaceutical Sciences、18thed. 1990、Mack Publishing Group、Enolo参照)。好ましくは、化合物は９９％（ｗ／ｗ）より高い純度であるが、必要なら９５％、９０％または８５％より高い純度を使用することができる。
【０１１７】
本発明に従う化合物は予期せぬ有用な薬理学的および薬物動力学的活性範囲を示す。それらは従って、人間および動物における疾患の処置および／または予防用の薬品としての使用に適する。
【０１１８】
それらの抗増殖性質のために、本発明に従う化合物は単独でまたは哺乳動物の高−増殖性障害を処置しおよび／もしくは予防するための他の活性成分と組み合わせて有用である。高増殖性障害に関係する徴候は、その進行が少なくとも一部で増殖を介して生ずる疾患または症状を意味する。
【０１１９】
本発明はまた、哺乳動物の高増殖性障害の処置もしくは予防のための、またはそれを処置もしくは予防するための薬品の製造における、ここに記載された化合物または組成物の使用方法にも関する。この方法は、必要とする人間を包含する患者（または哺乳動物）に障害を処置または予防するのに有効な量の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または本発明の組成物を投与することを含んでなる。本発明はまた、ここに記載された哺乳動物の高−増殖性障害の予防のための予防または化学予防剤としての本発明の化合物の使用方法にも関する。この方法は、必要とする人間を包含する患者に障害の開始を遅延または減少させるのに有効な量の本発明の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含んでなる。
【０１２０】
高−増殖性障害は固体腫瘍、例えば乳房、呼吸管、脳、再生器官、消化管、尿管、目、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、甲状腺旁およびそれらの遠隔転移の癌を包含するが、それらに限定されない。これらの障害はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。本発明は、また、本発明の化合物をここに記載された哺乳動物の高−増殖性障害の予防のための予防または化学予防剤として使用する方法にも関する。この方法は、必要とする人間を含む哺乳動物に、障害の開始を遅延または減少させるために有効な量の本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含んでなる。
【０１２１】
乳癌の例は侵襲性小管癌、侵襲性小葉癌、その部位での小管癌、およびその部位での小葉癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２２】
呼吸管の癌の例は小細胞および非−小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１２３】
脳癌の例は脳幹および低フタルミック神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄細胞腫、脳室上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【０１２４】
雄生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。雌生殖器官の腫瘍は子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰部癌、並びに子宮の肉腫を包含
するが、それらに限定されない。
【０１２５】
消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２６】
尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎骨盤、尿管、および尿道癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２７】
目の癌は眼内黒色腫および網膜芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１２８】
肝臓癌の例は肝臓細胞癌（線維層板変種を有するかもしくは有しない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、および混合肝臓細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１２９】
皮膚癌は鱗屑状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非−黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１３０】
頭部および頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、並びに唇および口腔癌を包含するが、それらに限定されない。
【０１３１】
リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１３２】
肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維質組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【０１３３】
白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病を包含するが、それらに限定されない。
【０１３４】
これらの障害は人間においては充分に特徴が明らかにされており、そして本発明の化合物および／または製薬学的組成物の投与により処置できる他の哺乳動物における同様な病因でも存在する。
【０１３５】
本出願で記載されるアッセイは、ここで同定された障害の処置に関する化合物活性を測定できる方法の１種である。
【０１３６】
別の態様においては、本発明は、少なくとも１種の本発明に従う化合物を含有する薬品を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質、例えばヒドロキシプロピルセルロースと一緒に含有する薬品並びに上記目的のためのそれらの使用も提供する。
【０１３７】
活性成分は全身的におよび／または局所的に作用しうる。この目的のためには、それは適当な方法で、例えば経口的に、非経口的に、肺に、鼻に、舌下に、舌に、頬に、直腸に、経皮的に、結膜に、目にまたは移植片として適用できる。
【０１３８】
これらの適用経路に関しては、活性化合物を適当な適用形態で投与することができる。適用形態の概観はRemington's Pharmaceutical Sciences、18th ed. 1990、MackPublishing Group、Enoloに示されている。
【０１３９】
有用な経口的適用形態は、活性成分を急速におよび／または偏向された形態で放出する
適用形態、例えば錠剤（非−コーティングおよびコーティング錠剤、例えば腸溶コーティング）、カプセル剤、糖衣錠、粒剤、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエーロゾル剤を包含する。そのような持続−放出性の製薬学的組成物はPart 8、Chapter 91 of Remington's Pharmaceutical Sciences、18thed. 1990、Mack Publishing Group、Enoloに記載されている。
【０１４０】
非経口的適用は吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内もしくは腰椎内）または吸収を介在して（筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）行うことができる。有用な非経口的適用形態は液剤、懸濁剤、乳剤、親液性剤および殺菌性粉剤の形態の注射および注入調剤を包含する。そのような非経口的な製薬学的組成物はPart 8、Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences、18thed. 1990、Mack Publishing Group、Enoloに記載されている。
【０１４１】
１つの態様では、本発明は活性化合物の、例えば大型丸剤注射として（すなわち例えば１回の注射当たりの１回服用量としての）静脈内（ｉ.ｖ.)適用、短期間（例えば１時間までの）注入または長期間（例えば１時間以上の）注入、に関する。適用は間欠的投薬により行うこともできる。適用量は条件によって変動することができそして一般的には大型丸剤注射用には０．５〜３０、もしくは１〜２０ｍｌ、短期間注入用には２５〜５００、もしくは５０〜２５０ｍｌ、そして長期間注入用には５０〜１０００、もしくは１００〜５００ｍｌである。
【０１４２】
適用形態は殺菌性であり且つ発熱物質を含んでいてはならない。それらは水性溶媒または水性および有機溶媒の混合物をベースにしうる。例はエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００もしくは４００、シクロデキストリン類または乳化剤、例えばレシチン、プルロニック（Ｐ；ｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８(R)、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５(R)またはクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）(R)、を含有する水溶液である。
【０１４３】
静脈内適用のためには、液剤は一般的に例えば３〜１１、６〜８または約７．４を有する等張性且つ体水分正常性である。
【０１４４】
ガラスまたはプラスチック容器をｉ.ｖ.-液剤用の包装物、例えばゴムシール瓶、として使用することができる。それらは１〜１０００、または５〜５０ｍｌの液体容量を含有できる。液剤は瓶から直接吸引されて患者に適用される。この目的のためには、活性化合物を固体形態で（例えば親液性剤として）提供しそして溶媒を投与の直前に瓶に加えることにより溶解させることが有利でありうる。
【０１４５】
注入用の液剤は有利にはガラスまたはプラスチック製の容器、例えば瓶または破壊可能な容器、例えばバッグ、の中に包装することができる。それらは１〜１０００、または５０〜５００ｍｌの液体容量を含有する。
【０１４６】
他の適用経路に適する形態は例えば、吸入性の製薬学的形態（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤／液剤、噴霧剤、舌に、舌下にもしくは頬に適用される錠剤もしくはカプセル剤、坐剤、耳および目の調剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、シェーク混合物）、親液性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、ペースト剤、散布粉剤または移植片を包含する。
【０１４７】
活性成分を列挙された適用形態にそれ自体既知である方法で転化することができる。これは不活性な無毒の製薬学的に適する賦形剤を用いて行われる。これらはとりわけ、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散化剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、
合成および天然生重合体（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸の如き酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄の如き無機顔料）または味覚および／もしくは臭気矯正剤を包含する。
【０１４８】
人間使用のためには、経口的投与の場合には、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの服用量で投与することが推奨される。非経口的投与、例えば、静脈内または粘膜を介する鼻、頬、または吸入の場合には、０．００１〜０．６０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの服用量を使用することが推奨される。
【０１４９】
これにもかかわらず、ある種の環境では、すなわち体重、適用経路、活性成分に対する個々の反応、形成方法および適用が起きる時間または間隔の関数として、上記量から逸脱することが必要でありうる。ある場合には上記の最少量より少なく使用することで例えば充分でありうるが、他の場合には上記の上限を超えなければならないであろう。大量適用の場合には、それらを１日を通して複数の個別服用量に分割することが推奨できる。
【０１５０】
以下の試験および実施例中の百分率は、断らない限り、重量により、部数は重量による。液体／液体溶液に関して報告される溶媒比、希釈比および濃度は各々容量基準である。
【実施例】
【０１５１】
一般的製造方法
断らない限り、用語「減圧下で濃縮した」は約１５ｍｍＨｇにおけるブッチ（Ｂｕｃｈｉ）回転蒸発器の使用をさす。
【０１５２】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はワットマン(Whatman)（Ｒ）予備−コーティングされたガラス裏張りシリカゲル６０ＡＦ−２５４ ２５０μｍプレート上で行われた。プレートの可視化は、１種もしくはそれ以上の下記の技術：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気への露出、（ｃ）ホスホモリブデン酸のエタノール中１０％溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、並びに／または（ｄ）硫酸ナトリウム溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱、により行われた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンス（Science)（Ｒ）シリカゲルを用いて行われた。「シェーカーブロック」は１５０−１８０の速度におけるジェー−ケム・サイエンティフィック(J-KemScientific)からのシューカーモデルＢＴＳ３０００の使用をさす。
【０１５３】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＭｅ4Ｓｉ(δ 0.00)または残存するプロトン化された溶媒(ＣＨＣｌ3δ 7.26; MeOH δ 3.30; DMSO δ 2.49)のいずれかを基準として用いるバリアン（Varian）400マーキュリー・プラス（MercuryPlus）(400 MHz)分光計で測定された。炭素 (13C)NMRスペクトルは溶媒（CDCl3 δ 77.0; ｄ3−ＭｅＯＤ; δ49.0; ｄ6−ＤＭＳＯ δ 39.5）を基準として用いるバリアン400マーキュリー・プラス(400 MHz)(100 MHz)分光計で測定された。
【０１５４】
同定用のHPLC-電子噴霧質量スペクトル(HPLC ES-MS)は２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム(2x 23 mm、120A)、および電子噴霧イオン化を有するフィニガン（Finnigan）LCQイオントラップ質量分光計が装備されたギルソン（Gilson）HPLCシステムを用いて得られた。スペクトルは１２０−１２００ａｍｕから源内のイオン数に応じた可変的イオン時間を用いて走査された。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリルであった。１．０ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９５％への勾配溶離が、０．５分間の初期保持時間および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持時間と共に使用された。合計操作時間は６．５分間であった。
【０１５５】
必要な場合には、分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、両者ともYMC パック・プロ（PacPro）C18カラム(150 x 20 mm)が装備された、２５４ｎｍに設定されたギルソン（Gilson）322ポンプおよびUV-VIS-155検知器を有するギルソン215液体ハンドラーまたは２２０ｎｍに設定されたシマズ（Shimadzu）SPD-10A検知器を有するシマズLC-8Aポンプのいずれかを用いて操作された。溶離剤Ａは０．０１％のトシフルオロ酢酸を含むアセトニトリルでありそして溶離剤Ｂは０．０１％のトシフルオロ酢酸を含む水である。典型的には、勾配は１０％Ａ／９９％Ｂ〜９０％Ａ／１０％Ｂで行われた。当該画分を集めそして溶媒を真空中で除去して最終化合物をトリフルオロ酢酸塩として与えた。
【０１５６】
キラルカラムを用いるＨＰＬＣを使用してエナンチオマー類を分離することができる。分析条件は、シマズＨＰＬＣ上のキラセル（Chiralcel）OD-H(R) (4.6 x 150mm)カラム、１５分間にわたる３０％溶離剤Ａ＝ヘキサン（０．１％Ｅｔ3Ｎ）および７０％溶離剤Ｂ＝1:1 MeOH-EtOH (0.1% Et3N)を、1.0 mL/分の流速、235 nmにおけるＵＶによる検知を使用した。分取条件は、ギルソン２１５ＨＰＬＣ上のキラセルOD(R) (20 x 150 mm)カラム、１５分間にわたる３０％溶離剤Ａ＝ヘキサン（０．１％Ｅｔ3Ｎ）および７０％溶離剤Ｂ＝1:1 MeOH-EtOH (0.1 % Et3N)を、1.0 mL/分の流速、１回の注射当たり約７５ｍｇの物質を用いる235 nmにおけるＵＶによる検知を使用した。
【０１５７】
ＲＰＭＩ成長培地はギブコ（GIBCO）(R)から得られた。
【０１５８】
ＩＵＰＡＣ名称はアドバンスト・ケミストリー・デベロップメント（Advanced Chemistry Development）（米国）からのＡＣＤ／名称バージョン７．０を用いて作成された。
【０１５９】
【表１】
2008501703.tif 000031
【０１６０】
【表２】
2008501703.tif 000032
【０１６１】
【表３】
2008501703.tif 000033
【０１６２】
中間体の製造
中間体A:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０１６３】
【化３０】
2008501703.tif 000034
【０１６４】
段階1:  4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０１６５】
【化３１】
2008501703.tif 000035
-77℃に冷却された1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中溶液(102.4mL、102.4ミリモル)に1-[(イソシアノメチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(20.0 g、102.4ミリモル)をTHF(100 mL)中溶液として３０分間にわたり滴々添加した。溶液をそのままさらに１５分間撹拌し、そして次に(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(22.66g、102.4ミリモル)をTHF(250 mL)中溶液として１時間にわたり滴々転化した。反応物をそのまま１７時間にわたり室温に暖めた。水性飽和NaHCO3(200 mL)を、引き続きEtOAc (500 mL)を、反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそしてH2O(100 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 150 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH2Cl2-EtOAcまで勾配をなす100% CH2Cl2)により精製して、16.65gの上記化合物を橙色/黄色固体(63.98ミリモル、収率62%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 11.78 (br s、1H)、8.19−8.15 (m、2H)、7.76−7.73(m、2H)、7.57−7.56 (m、1H)、7.22−7.21 (m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21(t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.90 min; TLC Rf= 0.47 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).
【０１６６】
段階2:  5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０１６７】
【化３２】
2008501703.tif 000036
DCE (100mL)の溶液にDMF (14.96 mL、194.4ミリモル)を加え、それを氷−塩浴中で冷却した。POCl3 (18.12 mL、194.4ミリモル)を加える間に、白色沈殿が生成した。溶液を３０分間にわたり激しく撹拌しながらそのまま室温に暖めた。スラリーを再び氷−塩浴中で冷却した。4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(46.00g、176.8ミリモル)をDCE (500 mL)中懸濁液として加えた。氷−塩浴中で１時間にわたり冷却しながら反応は進行し、そして次に１７時間にわたり自然に室温に暖めた。水(600mL)中の酢酸ナトリウム(79.75 g、972.2ミリモル)を反応物に加え、そして溶液を１時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、溶液を分離漏斗に移しそして水層をCH2Cl2(2 x 150 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をトルエン(2L)中で加熱還流しそして熱い溶液にヘキサン類(200 mL)を加えた。溶液を自然にゆっくり冷却し、そして２日後に結晶が生成した。結晶を集め、Et2O(500 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、25.53 gの上記化合物を金色の針状物として与えた(88.57ミリモル、収率50%)。1H-NMR(DMSO-d6) δ  12.94 (brs、1H)、9.29 (d、J = 0.8 Hz、1H)、8.25−8.22 (m、2H)、7.81 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.7
4−7.71(m、2H)、4.12−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 2.75 min; TLC Rf = 0.16 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).
【０１６８】
段階3:  5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０１６９】
【化３３】
2008501703.tif 000037
ピリジンの溶液(400 mL)に5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(24.55 g、85.17ミリモル)を加え、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(6.51g、93.7ミリモル)を加えた。溶液を室温において２時間にわたり撹拌し、無水酢酸(17.68 mL、187.4ミリモル)を加え、そして溶液を１７時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で部分的に濃縮しそして次にEtOAc(300 mL)およびH2O (300 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 100 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質を次にCH2Cl2-Et2O(1:1 v/v、300 mL)と共に粉砕した。固体を集め、Et2O
(150 mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、18.94 gの上記化合物をふわふわした白色固体(66.40ミリモル、収率78%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.24 (br s、1H)、8.30−8.27(m、2H)、7.92 (s、1H)、7.74−7.71 (m、2H)、4.16−4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.18−1.15(t、J = 7.0 Hz、3H); LCMS RT = 2.97 min; TLC Rf= 0.20 (95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).
【０１７０】
段階4:  (アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドの製造
【０１７１】
【化３４】
2008501703.tif 000038
氷−塩浴中で冷却されたH2O (35 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(15.86 g、228.2ミリモル)に7.1 N NaOH(27.4 mL、194.4ミリモル)を、引き続き1,4-ジオキサン(100 mL)を加えた。溶液を１５分間にわたり激しく撹拌し、そして次にクロロジフェニルホスフィンオキシド(20.00g、84.52ミリモル)を1,4-ジオキサン中溶液(100 mL)として加えた。溶液をさらに１５分間撹拌する間に白色沈殿が生成し、それを濾過した。氷−塩浴中で１時間にわたり撹拌しながら固体を0.25N NaOH (250mL)中に懸濁させた。固体を次に集め、H2O (100 mL)で洗浄し、そして真空中で充分に乾燥して、7.09 gの上記化合物を白色粉末(30.4ミリモル、収率36%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.72−7.67 (m、4H)、7.50−7.40(m、6H); 31P-NMR (DMSO-d6) δ  23.11 (br s、1P).
【０１７２】
段階5:  1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０１７３】
【化３５】
2008501703.tif 000039
DMFの溶液(625mL)に5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(17.97 g、63.00ミリモル)を、引き続きNaHの鉱油中60%分散液(3.02g、75.59ミリモル)を加えた。溶液を室温において１５分間にわたり撹拌しそして次に(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(17.63 g、75.59ミリモル)を加え、そして溶液を１７時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、水性飽和NaHCO3(500 mL)を、引き続きEtOAc (400
mL)を加え、それを分離漏斗に移しそして水層をEtOAc (2 x 200mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。粗製物質をCH2Cl2-ヘキサン類(1:1v/v 400 mL)と共に粉砕した。固体を集め、ヘキサン類(100 mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、予め１５分間に渡り加熱還流されたEtOAcの中に懸濁させ、そして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして次に真空下で乾燥して、14.15gの上記化合物を黄色粉末(47.12ミリモル、収率75%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.29−8.27 (m、2H)、7.73 (s、1H)、7.71−7.69(m、2H)、6.71 (br s、2H)、4.14−4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.17−1.14 (t、J= 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 2.91 min; TLC Rf = 0.30(95:5 v/v CH2Cl2-EtOAc).
【０１７４】
段階6:  標記化合物の製造
ホルムアミドの溶液(74.9 mL、1.88 mol)に1-アミノ-5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(14.15g、47.12ミリモル)を加えた。溶液を２時間にわたり195℃に加熱しそして次に１７時間にわたり放冷した。結晶性固体を集めそしてEtOAc (2 x 100mL)でそして次にH2O(100mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、10.20 gの上記化合物を青銅色の結晶性固体(31.16ミリモル、収率66%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.27−8.25 (m、2H)、8.20(s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.64 (m、2H)、5.52 (br s、1H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.11−1.07 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ =328; LCMS RT = 2.51 min; TLC Rf = 0.20 (3:1 v/vCH2Cl2-EtOAc).
【０１７５】
中間体B:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０１７６】
【化３６】
2008501703.tif 000040
20 mLabs EtOHを含有するフラスコにラネーニッケルを加えた。触媒を無水EtOH (3 x 20 mL)と共に粉砕した。触媒を有するフラスコに4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(4.0g、12.2ミリモル)の無水EtOH (600 mL)
/THF (200 mL)中懸濁液を加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応物を次に水素雰囲気(1気圧)下で入れそして室温において一晩にわたりそのまま撹拌した。反応物をCelite（Ｒ）パッドを通して濾過しそして大量のEtOH/THF(3:1)で洗浄して、3.60 gの上記化合物を褐色固体(収率96%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.05
(s、1H)、8.04 (br s、2H)、7.88 (s、1H)、7.01(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.31 (br s、2H)、4.07 (q、J= 7.4 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 298; LCMSRT = 1.64 min; TLC Rf = 0.30 (アセトン/ CH2Cl21:3).
【０１７７】
中間体C:  4-アミノ-5-{4-[(フェノキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０１７８】
【化３７】
2008501703.tif 000041
中間体B (1.0g、3.4ミリモル)のTHF (33 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(0.33 mL、4.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.42 mL、3.4ミリモル)を-40℃において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。さらにクロロ蟻酸フェニル(0.02mL、0.10ミリモル)を加えそして混合物を室温においてさらに３０分間にわたり撹拌した。反応物を濾過し、水(3 x 5 mL)およびEtOAc-ヘキサン類(9:1v/v)(3
x 5 mL)で洗浄して、淡黄色固体(600 mg、43%)を与えた。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(30:70:1−80:20:1v/v/v EtOAc-ヘキサン類-NH4OH)によりさらに精製して、標記化合物(570 mg、40%)のより多くの量を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.42 (s、1H)、8.13(s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46−7.39 (m、2H)、7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.29−7.21 (m、3H)、5.07 (br s、1H)、4.06 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.08 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 418; LCMSRT = 2.81 min.
【０１７９】
中間体D:  4-アミノ-5-(4-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０１８０】
【化３８】
2008501703.tif 000042
中間体Cの製造に使用された工程を用いてクロロ蟻酸フェニルをクロロ蟻酸4-ニトロフ
ェニルで置換して標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.66 (s、1H)、8.32(d、J = 9.3 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.56(d、J
= 8.9 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.07 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 463; LCMSRT = 3.29 min.
【０１８１】
中間体E:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０１８２】
【化３９】
2008501703.tif 000043
中間体C (210 mg、0.45ミリモル)のTHF:DMF 4:1(8 mL)中懸濁液にEt3N (0.20 mL、1.4ミリモル) および2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (0.18mL、1.36ミリモル)を加えた。これを室温において反応が完了するまで撹拌し、その時点で反応物を蒸発乾固しそしてHPLC (10-90% ACN/H2O)により精製して、生成物を黄色固体(80mg、35%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ  9.33 (s、1H)、8.97 (d、J = 4.0 Hz、1H)、8.62 (d、J = 12.0 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.11 (br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.6-7.3 (m、5H)、4.10 (q、J = 8.0 Hz、2H)、1.11(t、J = 8.0 Hz、3H); MS [M+H]+ = 503; LCMS RT =3.50 min; TLC Rf = 0.40 (3:1 v/v CH2Cl2-アセトン).
【０１８３】
中間体F:  N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０１８４】
【化４０】
2008501703.tif 000044
段階1:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０１８５】
【化４１】
2008501703.tif 000045
THFの溶液(8.0mL)に中間体E (80.0 mg、0.16ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.8 mL、0.8ミリモル、THF中1.0M溶液)を加えた。DIBAL(2.4 mL、2.4ミリモル、THF中1.0M溶液)を３バッチで添加しながら、HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC (10-90%ACN/H2O)により精製して黄色固体(40.0 mg、55%)を生じた。1H-NMR (CD3CN)δ  8.61 (d、J= 8.0 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.66-7.60 (m、3H)、7.42-7.32 (m、4H)、4.50 (s、2H); MS [M+H]+= 461; LCMS RT = 2.87 min.
【０１８６】
段階2:  標記化合物の製造
N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(40.0 mg、0.09ミリモル)をTHF (5.0 mL)中に溶解しそしてそれにデス−マーチンペリオジナン試薬(44.0 mg、0.10ミリモル)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO3/Na2S2O31:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製して黄色固体(35.0 mg、88%)を与えた。1H-NMR(CD3OD) δ 9.76 (s、1H)、8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.87 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.30(d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]+ = 459; LCMS RT =2.95 min.
【０１８７】
中間体G:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０１８８】
【化４２】
2008501703.tif 000046
中間体E(720.0 mg、1.433ミリモル) の5 mL MeOHおよび3 mL THF中溶液に1M NaOH (3.58 mL、3.58ミリモル)を加え、そして反応物を60℃において１２時間にわたりそのまま撹
拌した。反応混合物を冷却しそしてCHCl3およびpH2 サルフェート緩衝液の間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして濃縮して、褐色固体(623mg、92%収率)を生じた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.17 (bs、1H)、9.34 (s、1H)、8.98 (d、J = 2 Hz、1H)、8.62(dd、J = 2 Hz、8 Hz、1H)、8.07 (3、1H)、8.0 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.53 (d、J = 8Hz、2 H)、7.55-7.45(m、1H)、7.42-7.35 (m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.0 (bs、1H); MS [M+H]+= 475.2; LCMS RT = 2.56min; TLC Rf = 0.26 (1:1:0.02v/v/v THF:CH2Cl2:MeOH). 
【０１８９】
中間体H:  3-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]プロパン酸エチルの製造
【０１９０】
【化４３】
2008501703.tif 000047
段階1:   [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造
【０１９１】
【化４４】
2008501703.tif 000048
THFの溶液(10mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル) を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において１時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに１時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  8.29 (d、J=9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J= 9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J=5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 286;
LCMSRT = 0.59 min.
【０１９２】
段階2:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドの製造
【０１９３】
【化４５】
2008501703.tif 000049
THFの溶液(80mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノール(435 mg、1.53ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(4 mL、1.89ミリモル、CH2Cl2中15重量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(5時間)反応物を室温において撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO3/Na2S2O3(1:1 v/v) (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製黄色固体(433mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  9.79 (s、1H)、8.39(s、1H)、8.29 (d、J= 8.7
Hz、2H)、8.00 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.8 Hz、2H); MS[M+H]+ = 284; LCMS RT = 2.48 min.
【０１９４】
段階3:  (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチルの製造
【０１９５】
【化４６】
2008501703.tif 000050
水素化リチウム(68 mg、4.0ミリモル) のTHF (5 mL)中懸濁液にN2雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル(498 mg、2.22ミリモル)を加えた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌しそして反応混合物に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(433mg、1.53ミリモル)のTHF (15 ml)中スラリーを加えた。反応物を２時間にわたり加熱還流した。それを室温に冷却した後に、水性NaHCO3を、引き続きEtOAcをゆっくり加えた。有機層を集めそして水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製黄色固体を与え、それをカラムクロマトグラフィー(10:90−90:10v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(480 mg、89%)を与えた。1H-NMR (CD3OD)δ 8.42 (d、J = 8.0 Hz、2H)、8.17 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.68 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 16 Hz、1H)、6.36 (d、J =16 Hz、1H)、4.16 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.23 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]+ = 354; LCMS RT = 3.12 min.
【０１９６】
段階4:標記化合物の製造
PtO2 (16 mg、0.070ミリモル)の酢酸(0.5 ml)中懸濁液を (2E)-3-[4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アクリル酸エチル(144mg、0.408ミリモル)の酢酸(2 ml) 中懸濁液にN2雰囲気下で加えた。フラスコを空にしそして水素気体(3x)を再充填しそして反応を水素雰囲気(1atm)中で１時間にわたり進めた。酢酸(0.5 ml)
中のさらなるPtO2 (50 mg、0.22ミリモル)を加えそして反応をH2雰囲気さらに１日間にわたり進めた。反応物をセライトパッドを通して濾過しそしてMeOHで洗浄した。それを蒸発乾固し、EtOAcで希釈しそして水性Na2CO3で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、上記化合物を黄色固体(120mg、収率90%)として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 7.70 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.12(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.06 (q、J = 7.8Hz、2H)、2.82 (t、J = 7.8 Hz、2H)、2.48 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.18(t、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]+ = 326; LCMS RT = 1.20 min.
【０１９７】
中間体I:  N-{4-[4-アミノ-6-(3-オキソプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０１９８】
【化４７】
2008501703.tif 000051
段階1:   [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルの製造
【０１９９】
【化４８】
2008501703.tif 000052
2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.00 g、16.7ミリモル)のTHF (80 mL)中の撹拌された溶液にピリジン(2.71 mL、33.5ミリモル)を、引き続きクロロ蟻酸フェニル(3.15mL、25.1ミリモル) を室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。水を反応物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(2x)で洗浄しそしてMgSO4上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー(10:90−30:70v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(3.1 g、62%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.36 (br s、1H)、8.15 (d、J = 7.1Hz、1H)、7.59−7.47 (m、2H)、7.46−7.38 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3H); TLC Rf= 0.39 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).
【０２００】
段階2:  3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造
【０２０１】
【化４９】
2008501703.tif 000053
THFの溶液(2.0mL)に中間体H (80 mg、0.25ミリモル) を、引き続き [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニル(74 mg、0.25ミリモル)およびトリエチルアミン(34μL、0.25ミリモル)を加えた。反応物を0℃において撹拌しそしてそのまま一晩にわたり室温にゆっくり暖めた。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次にカラムクロマトグラフィー(5:95−50:50v/v EtOAc-ヘキサン類)により精製して、標記化合物(66 mg、50%)を与えた。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H)、4.06 (q、J = 7.0 Hz、2H)、2.84(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.50 (t、J = 7.4 Hz、2H)、1.18 (t、J = 7.0Hz、3H); MS [M+H]+
= 531; LCMS RT = 3.29 min.
【０２０２】
段階3:  N-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０２０３】
【化５０】
2008501703.tif 000054
THFの溶液(6mL)に3-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチル(62mg、0.12ミリモル)を、引き続きDIBAL (0.6 mL、0.6ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL(1.2 mL、1.2ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えそして室温においてさらに1時間にわたり撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、粗製黄色固体(56 mg、98%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.61(d、J = 7.6 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.50 (t、J = 7.1 Hz、2H)、2.61(t、J = 7.8 Hz、2H)、1.77−1.65 (m、2H); MS [M+H]+ = 489; LCMSRT = 2.50 min.
【０２０４】
段階4:  標記化合物の製造
THFの溶液(5 mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(3-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(55mg、0.11ミリモル)を、引き続きデス−マーチンペリオジナン試薬(0.29 mL、0.14ミリモル、CH2Cl2中15量%)を加えた。HPLCが反応の完了を示すまで(2h)反応物を撹拌した。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性NaHCO3/Na2S2O31:1 (3x)で洗浄した。水層をEtOAc (2x)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、粗製黄色固体(53mg、96%)を与え、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.35 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.62(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.62−7.28 (m、6H)、2.71 (t、J = 7.5 Hz、2H)、2.41(t、J = 7.4 Hz、2H); MS [M+H]+ = 487; LCMS RT =2.62 min.
【０２０５】
中間体J:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０２０６】
【化５１】
2008501703.tif 000055
段階1:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０２０７】
【化５２】
2008501703.tif 000056
DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応物をN2下で室温において1時間にわたり撹拌し、そして次に水性2N HCl (0.50 mL、1.01ミリモル)を反応物に加え、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液を1時間にわたり80℃において加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH2Cl2-MeOH)により精製した。生成物を含有する生
じた画分を濃縮しそしてCH2Cl2およびヘキサン類を用いて粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体 (0.79ミリモル、収率78%)として与えた。１H-NMR (DMSO-d6)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]+ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC Rf= 0.26 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).
【０２０８】
段階2:  標記化合物の製造
MeOH (20 mL)およびTHF (50 mL)の溶液に4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(381mg、0.73ミリモル)を、引き続き水性1N NaOH (7.34 mL、7.34ミリモル)を加えた。反応物を次にN2下で60℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却すると、溶液は部分的にロータバップされ（rotavapped）そして次に1NHCl (7.34 mL、7.34ミリモル)で処理された。生成した沈殿を集めそして水で洗浄して、324 mgの上記化合物を白色固体(0.66ミリモル、収率90%)として生じた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.29 (br s、1H)、9.75 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.08 (s、1H)、8.03(br s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.37(m、1H)、7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.05 (br s、1H); MS [M+H]+= 491; LCMS RT = 3.15 min;
TLC Rf < 0.1(5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０２０９】
中間体K:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０２１０】
【化５３】
2008501703.tif 000057
中間体A (1.04 g、3.18ミリモル) のEtOH (10 mL)、THF (5 mL)および1N NaOH (5.56mL、5.56ミリモル)中懸濁液を80℃において6時間にわたり撹拌した。均質溶液を室温に冷却しそして1NHCl (5.56 mL)で滴々処理した。反応物を真空中で濃縮しそして水と共に粉砕して、上記化合物を黄褐色固体として与えた。MS [M+H]+= 300.2; LCMS RT = 1.37 min.
【０２１１】
中間体L:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２１２】
【化５４】
2008501703.tif 000058
段階1:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２１３】
【化５５】
2008501703.tif 000059
トルエンの溶液(10 mL)にヘキサン(1.37 mL、2.75ミリモル)中2Mトリメチルアルミニウムを、引き続き2-メチルプロパン-2-アミン(0.14mL、1.37ミリモル)を加えた。溶液を室温において15分間にわたり撹拌しそして次に中間体A (300 mg、0.92ミリモル)を加えた。溶液を110℃において17時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、泡立ちが止むまで1NHClをゆっくり加えた。EtOAcを加え、引き続き水性NaHCO3を注意深く加えた。溶液を分離漏斗に移し、有機層を集めそして水層をEtOAc(3 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(50:45:5v/v/v CH2Cl2/EtOAc/MeOH)により精製して、181 mgの上記化合物(0.51ミリモル、収率56%)を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) 8.25 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.59(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39 (s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]+ =355; LCMS RT = 2.42 min.
【０２１４】
段階2:  標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ７．９１(s、1H)、７．８９(br s、1H)、７．８４(s、1H)、7.07 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.69(d、J = 8.3 Hz、2H)、6.15 (s、1H)、5.44 (s、2H)、5.04 (br s、1H)、1.14 (s、9H); MS[M+H]+ = 325; LCMS RT = 1.38 min; TLC Rf= 0.15 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).
【０２１５】
中間体M:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２１６】
【化５６】
2008501703.tif 000060
段階1:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２１７】
【化５７】
2008501703.tif 000061
塩化チオニルの溶液(15 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (495 mg、1.73ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物を濃縮乾固する。反応混合物を次にTHF(8mL)中の2,2,2-トリフルオロ-エチルアミン塩酸塩(587 mg、4.33ミリモル) およびトリエチルアミン (1.15 ml、8.66ミリモル)で希釈しそして室温において撹拌した。溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロータバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、490 mgの上記化合物を黄色固体(収率74%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.77 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、 8.23 (d、J = 8.9Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.97−3.91 (m、2H); MS[M+H]+ = 381.1; LCMS RT = 2.33 min).
【０２１８】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用した工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドにより置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.00 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.03−3.85(m、2H); MS [M+H]+ = 351.2; LCMS RT = 1.14 min.
【０２１９】
中間体N:   (5-(4-アミノフェニル)-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造
【０２２０】
【化５８】
2008501703.tif 000062
段階1:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２２１】
【化５９】
2008501703.tif 000063
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.22 (d、J = 8.7 Hz、2H)、8.18 (s、1H)、8.11 (t、J = 5.6Hz、1H)、7.93 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.28−3.26 (m、2H)、3.21 (s、3H)、3.16−3.14(m、2H); MS [M+H]+ = 357; LCMS RT = 1.83 min.
【０２２２】
段階2:   [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルの製造
【０２２３】
【化６０】
2008501703.tif 000064
DMFの溶液(100 mL)に4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(4.03g、11.3ミリモル)を、引き続き鉱油中60重量%NaH(1.13g、28.3ミリモル)を加えた。溶液を15分間にわたり撹拌しそして次に炭酸4-ニトロフェニル 2-(トリメチルシリル)エチル(3.52 g、12.4ミリモル)を加えた。溶液をN2下で2時間にわたり撹拌した。泡立ちが止むまでMeOHを加え、そして次にEtOAc(50 mL)を加えた。溶液を分離漏斗に移しそして1N NaOH (20 mL)および水(20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.60gの上記化合物(7.15ミリモル、収率63%)を与えた。1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、8.16 (s、1H)、8.14(s、1H)、7.69 (d、J = 8.5 Hz、2H)、5.87−5.86 (m、1H)、4.17 (t、J = 8.3 Hz、2H)、3.48−3.46(m、2H)、3.36 (t、J = 5.0 Hz 2H)、3.21 (s、3H)、0.93 (t、J = 8.1 Hz 2H)、-0.01(s、9H); MS [M+H]+ = 501; LCMS RT = 3.17 min.
【０２２４】
段階3:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を [6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]カルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.26 (s、1H)、8.23 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.42 (br s、1H)、7.04 (d、J= 8.3 Hz、2H)、6.61 (d、J = 8.3 Hz、2H)、5.36 (br s、2H)、3.99 (t、J =8.3 Hz
、2H)、3.29−3.25 (m、4H)、3.18 (s、3H)、0.88−0.84 (m、2H)、-0.01 (s、9H); MS[M+H]+ = 471; LCMS RT = 3.04 min.
【０２２５】
中間体O:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造
【０２２６】
【化６１】
2008501703.tif 000065
ピリジンの溶液(8.75 mL)に4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2)(500 mg、1.77ミリモル) を、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩(135 mg、1.94ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌した。無水酢酸(.366mL、3.88ミリモル)を加え、そして溶液を17時間にわたり80℃に加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を部分的にロータバップしそして次にEtOAc (50mL)およびH2O (50 mL)で希釈した。溶液を分離漏斗に移し、そして水層をEtOAc (2 x 25 mL)で逆抽出しながら有機層を単離した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。これは標記化合物およびアセトアミドの1:1比であることを証明した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.67(s、1H)、8.96 (s、1H)、8.62
(s、1H)、8.57(s、1H)、8.40−8.30 (m、4H)、8.05 (s、1H)、7.79−7.68(m、4H)、1.74
(s、3H); MS [M+H]+ = 281.2、323.0; LCMS RT =2.48 min.
【０２２７】
中間体P:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボニトリルの製造
【０２２８】
【化６２】
2008501703.tif 000066
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Oで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.29 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.57 (d、J = 9.0
Hz、2H)、7.33 (d、J = 9.0 Hz、2H);MS [M+H]+ = 251.3; LCMS RT = 0.40 min.
【０２２９】
中間体Q:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２３０】
【化６３】
2008501703.tif 000067
段階1:  4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２３１】
【化６４】
2008501703.tif 000068
中間体O (80 mg、0.29ミリモル)の硫酸(1 mL)中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で気体発生が止むまでゆっくりクエンチした。反応混合物を次にEtOAc (3 x 5mL)およびTHF (3 x 5 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、褐色固体を与えた。1H-NMR(CD3OD) δ8.22 (d、J = 9.0 Hz、2H)、8.04 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H);MS [M+H]+ = 299.1; LCMS RT = 1.15 min.
【０２３２】
段階2:  標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.26 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.98 (br s、2H)、 7.53 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.33(d、J = 9.0 Hz、2H); MS [M+H]+ = 269.3; LCMS RT =0.19 min.
【０２３３】
中間体R:  [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]メタノールの製造
【０２３４】
【化６５】
2008501703.tif 000069
THFの溶液(10 mL)に中間体A (500 mg、1.53ミリモル)を、引き続きDIBAL (3 mL、3ミリモル、トルエン中1.0M溶液)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌した。さらなるDIBAL (1.5 mL、1.5ミリモル、トルエン中1.0 M溶液)を加えそして撹拌を室温にお
いてさらに1時間続けた。反応物をEtOAcで希釈しそして飽和水性ロシェル塩でクエンチした。反応物をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製固体(435 mg、100%)を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  8.29 (d、J= 9.2 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.67 (d、J=9.3 Hz、2H)、5.07 (t、J= 5.5 Hz、1H)、4.38 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS[M+H]+ = 286; LCMS RT =
0.59 min.
【０２３５】
中間体S:  6-(クロロメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２３６】
【化６６】
2008501703.tif 000070
中間体R (522 mg、1.83ミリモル)の塩化チオニル(10 mL)中混合物を50℃において1時間にわたり撹拌した。それを次に濃縮乾固して、褐色固体を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.37 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.19 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.74 (d、J= 8.9 Hz、2H)、4.70 (s、2H); MS [M+H]+ = 304.3; LCMS RT =2.44 min.
【０２３７】
中間体T:  5-(4-アミノフェニル)-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２３８】
【化６７】
2008501703.tif 000071
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体Ｓで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD) δ 7.74 (s、1H)、7.52(s、1H)、7.13 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.86 (d、J = 8.5 Hz、2H)、2.11 (s、3H);MS [M+H]+ = 240.3; LCMS RT = 1.06 min.
【０２３９】
中間体U:  5-(4-アミノフェニル)-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２４０】
【化６８】
2008501703.tif 000072
段階1:  6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２４１】
【化６９】
2008501703.tif 000073
塩化チオニルの溶液(20 mL)に、N2下で2時間にわたり加熱還流された中間体R (873 mg、3.06ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、CH2Cl2を用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にMeOH(20 mL)で希釈しそして次に鉱油を含む60重量%のNaH(489 mg、12.2ミリモル)を加えた。溶液を6時間にわたり加熱還流した。冷却したら、溶液をロートバップ乾固し、EtOAc(50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH2CL2:MeOH)により精製した。生じた透明な画分を集め、蒸発させ、そしてCH2Cl2/ジエチルエーテルと共に粉砕した。生成物を集めて、470mgの上記化合物を黄色固体(1.57ミリモル、収率51%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.30 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.29 (s、2H)、3.21 (s、3H); MS[M+H]+ = 300; LCMS RT = 2.07 min; TLC Rf= 0.54
(95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).
【０２４２】
段階2:  標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.79 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.64 (d、J= 8.7 Hz、2H)、5.30 (s、2H)、)、4.24 (s、2H)、3.19 (s、3H); MS [M+H]+= 270; LCMS RT = 0.26 min; TLC Rf = 0.30 (95:5v/v CH2Cl2-MeOH).
【０２４３】
中間体V:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２４４】
【化７０】
2008501703.tif 000074
段階1:  4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２４５】
【化７１】
2008501703.tif 000075
中間体K (550 mg、1.84ミリモル)、3-アミノ-1,2-プロパンジオール(251 mg、2.76ミリモル)、トリエチルアミン(1.0mL、7.4ミリモル)、およびDMF (20 mL) の溶液にpy-BOP(1051 mg、2.02ミリモル)を加えそして反応物を1時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣を最初に水と共にそして次に30%水性エタノールと共に粉砕して、318mgの上記化合物を橙色/黄色固体(収率47%)として与えた。MS [M+H]+ = 373.2;  LCMS RT= 1.21.
【０２４６】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.02 (s、1H)、7.84 (s、1H)、 7.28 (t、J = 6 Hz、1H) 7.02 (d、J= 8 Hz、2H)、5.34 (s、2H)、5.05 (bs、1H)、4.75 (bs、1H)、4.52 (bs、1H)、4.38−3.43 (m. 1H)、3.36−3.16(m、3H)、3.03−2.85 (m、1H).  MS [M+H]+ = 343.2; LCMS RT = 1.02min.
【０２４７】
中間体W:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２４８】
【化７２】
2008501703.tif 000076
段階1:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２４９】
【化７３】
2008501703.tif 000077
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体L段階1)の製造用に使用された工程を用いて2-メチルプロパン-2-アミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.23 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.14 (s、1H)、8.13 (br s、1H)、7.93 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.58 (s、1H)、2.67−2.59 (m、1H)、0.62−0.54 (m、2H)、0.46−0.41 (m、2H); MS[M+H]+ = 339.2; LCMS RT = 1.40 min.
【０２５０】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを4-アミノ-N-シクロプロピル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.68 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.07 (s、1H)、6.73 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.33 (d、J= 8.3 Hz、2H)、5.05 (s、2H)、2.38−2.28 (m、1H)、0.34−0.24 (m、2H)、0.067−-0.032 (m、2H);MS [M+H]+ = 309.3; LCMS RT = 0.23 min.
【０２５１】
中間体X:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２５２】
【化７４】
2008501703.tif 000078
段階1:  4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２５３】
【化７５】
2008501703.tif 000079
塩化チオニルの溶液(10 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (300 mg、1.00ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロートバップ乾固した。反応混合物を次にTHF中2Mメチルアミン(40mL)を加えそして室温において一晩にわたり撹拌し、EtOAc (50 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして水(50 mL)で希釈した。水層をEtOAc (4x 20 mL)で逆抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてロータバップ乾固した。次にそれをEtOAc/MeOHと共に粉砕した。生成物を集めて、240mgの上記化合物を黄色固体(240 mg、収率76%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.22 (d、J = 8.9 Hz、2H)、8.15(s、1H)、7.94 (s、1H)、7.58 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.60−3.55 (m、1H)、2.62 (d、J= 4.6 Hz、3H); MS [M+H]+ = 313.2; LCMS RT = 0.58 min).
【０２５４】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Ｂの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.61(d、J = 8.5 Hz、2H)、5.31 (s、2H)、4.19−4.12 (m、1H)、2.59 (d、J = 4.6 Hz、3H);MS [M+H]+ = 281.3; LCMS RT = 1.03 min
【０２５５】
中間体Y:  4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２５６】
【化７６】
2008501703.tif 000080
段階1:  4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２５７】
【化７７】
2008501703.tif 000081
4-アミノ-N-メチル-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(中間体X段階1)の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-モルホリン-4-イル-エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.34 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.66−3.61(m、4H)、3.39 (t、J = 6.6 Hz、2H)、 2.49−2.40 (m、6H); MS [M+H]+= 412.2; LCMS RT = 0.28 min.
【０２５８】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (br s、2H)、7.99 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.20 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.85 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.64−3.57 (m、4H)、3.42−3.36 (m、2H)、 2.35−2.27 (m、6H); MS[M+H]+ = 382.3; LCMS RT =
0.17 min.
【０２５９】
中間体Z:  5-(4-アミノフェニル)-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６０】
【化７８】
2008501703.tif 000082
段階1:  6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６１】
【化７９】
2008501703.tif 000083
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2-メトキシ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.35 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.85 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.75 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.45(s、2H)、3.59−3.49 (m、4H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]+ = 344.1; LCMSRT = 2.14 min.
【０２６２】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.74 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.17 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.42(s、2H)、3.57−3.47 (m、4H)、3.32 (s、3H); MS [M+H]+ = 314.3; LCMSRT = 0.25 min.
【０２６３】
中間体AA:  5-(4-アミノフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６４】
【化８０】
2008501703.tif 000084
段階1:  5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６５】
【化８１】
2008501703.tif 000085
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールを2,2,2-トリフルオロ-エタノールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(アセトン-d6) δ 8.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、4.04−3.94 (m、2H); MS [M+H]+ = 368.3;LCMS RT = 2.68 min.
【０２６６】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD)  δ7.75 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.53(s、2H)、3.93−3.72 (m、2H); MS [M+H]+ = 338.2; LCMS RT = 1.69min.
【０２６７】
中間体AB:  5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６８】
【化８２】
2008501703.tif 000086
段階1:  5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２６９】
【化８３】
2008501703.tif 000087
4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒド(中間体H、段階2) (692mg、2.44ミリモル)の溶液にMeOH中のトシルメチルイソシアニド(477 mg、2.44ミリモル)および炭酸カリウム(338 mg、2.44ミリモル) を加えた。溶液をそのまま一晩にわたり還流撹拌した。溶液を乾燥しそしてEtOAc(50 mL)およびTHF (50 mL)で希釈した。水(50 mL)を反応混合物に加えた。溶液を分離漏斗に移し、そして有機層を単離しそして食塩水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 50 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、シリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH2Cl2-EtOAcに勾配する100% CH2Cl2)により精製して、310mgの上記化合物を黄色固体(収率39%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 11.70 (s、1H)、8.31 (d、J= 8.5 Hz、2H)、8.28 (s、1H)、8.17 (s、1H)、7.66 (d、J = 7.1 Hz、2H)、6.75 (s、1H);MS [M+H]+ = 323.2; LCMS RT = 2.57 min.
【０２７０】
段階2:  標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体A を5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3-
オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79 (s、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.87 (d、J= 8.6 Hz、2H)、6.45 (s、1H); MS [M+H]+ = 293.2; LCMS RT =1.23 min.
【０２７１】
中間体AC:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０２７２】
【化８４】
2008501703.tif 000088
中間体F (段階2)の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.69 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.62 (d、J=
2.1 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、8.20 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.53(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35 (dd、J = 8.8、1.6 Hz、1H)、7.30 (d、J =8.6 Hz、2H)、3.30 (s、6H); MS [M+H]+ = 560.1; LCMS RT =3.36 min.
【０２７３】
中間体AD:  5-(4-アミノフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２７４】
【化８５】
2008501703.tif 000089
段階1:  5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０２７５】
【化８６】
2008501703.tif 000090
塩化チオニルの溶液(5 mL)に、3時間にわたり50℃に加熱された中間体K (183 mg、0.613ミリモル)を加えた。室温に冷却したら、THFを用いて追い出しながら反応混合物をロータバップ乾固した。反応混合物を次にピリジン(5mL)で希釈し、ヒドラジン(100 mg、3.15ミリモル)を加え、そして室温において一晩にわたり撹拌した。溶液をロートバップ乾固し、トリメトキシ-メタン(10mL)で希釈し、そして5時間にわたり撹拌還流した。溶液をロートバップ乾固し、そしてHPLCにより精製して、標記化合物(27 mg、14%)を与えた; 1H-NMR(CD3OD) δ8.71 (s、1H)、8.24 (d、J = 9.1 Hz、2H)、8.20 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]+ = 324.2; LCMS RT = 2.07 min.
【０２７６】
段階2:  標記化合物の製造
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを5-(4-ニトロフェニル)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.64 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.08 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.66 (d、J= 8.9 Hz、2H); MS [M+H]+ = 294.2; LCMS RT = 0.21 min.
【０２７７】
中間体AE:  5-(4-アミノ-フェニル)-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
【０２７８】
【化８７】
2008501703.tif 000091
段階1:  6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
【０２７９】
【化８８】
2008501703.tif 000092
6-(メトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(中間体U 段階1)の製造用に使用された工程を用いてメタノールをイミダゾールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(アセトン-d6) δ 8.22 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.77 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.54 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.82 (s、1H)、6.73 (s、1H)、5.14 (s、2H); MS [M+H]+= 336.0; LCMS RT = 0.25 min.
【０２８０】
段階2:  標記化合物の製造
中間体B の製造用に使用された工程を用いて中間体Aを6-イミダゾール-1-イルメチル-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 306.0; LCMS RT = 1.02 min.
【０２８１】
中間体AF:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０２８２】
【化８９】
2008501703.tif 000093
実施例51 (0.25 g、0.515ミリモル)をTHF (5 mL)中に懸濁させそしてDIBALのTHF中1M溶液(2mL、2.06ミリモル)で処理した。生じた溶液を室温において3時間にわたり撹拌しそして飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌した。混合物を分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を次に水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体を次にEtOAcと共に粉砕しそして濾過して、0.22gの生成物を黄褐色固体(0.496ミリモル、96 % 収率)として与えた。1H-NMR (DMSO) δ 11.66 (s、1H)、9.86(s、1H)、9.73 (s、1H)、8.53 (d、J = 8.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65(s、1H)、7.61 (d、J = 6.6 Hz、2H)、7.38-7.35 (m、3H)、4.95 (t、J = 5.2 Hz、1H)、4.37(d、J = 5.1 Hz、2H); MS [M+H]+ = 444.0; LCMS RT =2.3 min.
【０２８３】
中間体AG :  N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０２８４】
【化９０】
2008501703.tif 000094
中間体AF(1.9 g、4.29ミリモル)をTHF (20 mL)中に懸濁させそしてデス−マーチンペリオジナン(2.0 g 、4.71ミリモル)で処理した。混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそしてNa2S2O3を有する飽和NHCO3溶液でクエンチした。混合物を1時間にわたり撹拌し、次に分離漏斗に移した。粗製生成物をEtOAcで抽出しそして水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を次にMgSO4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残存固体をEtOAと共に粉砕しそして濾過して、1.8gの生成物を黄褐色固体(4.08ミリモル、95 % 収率)として与えた。1H-NMR (DMSO) δ 10.05 (bs、1H)、9.82 (s、1H)、9.72 (s、1H)、8.52 (d、J= 5.1 Hz、1H)、8.26 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.44(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.8 Hz、1H); MS [M+H]+= 442.0; LCMS
RT = 2.81 min.
【０２８５】
中間体AH:  4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０２８６】
【化９１】
2008501703.tif 000095
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO) δ 10.29 (bs、1H)、8.03−7.96 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.53(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.45 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.6Hz、2H); MS [M+H]+ = 458.1; LCMS RT = 2.51 min.
【０２８７】
中間体AI:  4-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０２８８】
【化９２】
2008501703.tif 000096
段階1:  3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドの製造
【０２８９】
【化９３】
2008501703.tif 000097
CH2Cl2の溶液(1L)に3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(100g、540ミリモル)およびEDCI (155.3 g、810ミリモル)を、引き続きNMM (178 mL、1.62 mol)およびN-メトキシメタナミン塩酸塩(79.0 g、810ミリモル)を加えた。溶液をそのままN2下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に1N HCl (1L)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N NaOH (2 x 500 mL)および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2x 500 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、102.3 gの上記化合物を黄色固体(448ミリモル、収率83%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.22−8.18 (t、J= 8.0 Hz、1H)、7.79−7.76 (d、J = 11.5 Hz、1H)、7.60−7.58 (d、J = 8.3 Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28 (s、3H); MS [M+H]+ = 229.1; LCMS RT = 2.27min.
【０２９０】
段階2:  エチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドの製造
【０２９１】
【化９４】
2008501703.tif 000098
氷−塩／水浴中で冷却されたTHFの溶液(800 mL)に3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミドを加え、引き続きTHF中1 M DIBAを添加漏斗により３０分間にわたり加えた。溶液をそのままN2下で1時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に注意深く1NHCl
(500 mL)およびEtOAc (500 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。有機相を1N HCl (3 x 250 mL)、1NNaOH (2 x 250 mL)、および水(250 mL)で洗浄した。全ての水層をEtOAc (2 x 250 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、67gの上記化合物(396ミリモル、収率88%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ  10.06 (s、1H)、8.36−8.32 (t、J= 7.8 Hz、1H)、8.06−8.03(d、J = 11.2 Hz、1H)、7.95−7.93 (d、J = 9.1 Hz、1H).
【０２９２】
段階3:  (2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルの製造
【０２９３】
【化９５】
2008501703.tif 000099
中間体H 段階3の製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルバルデヒドをエチル3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.17−8.13 (t、J= 8.2 Hz、1H)、8.04−8.01 (d、J = 12.7 Hz、1H)、7.79−7.77 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.71−7.67(d、J = 16.1 Hz、1H)、6.93−6.87 (d、J = 15.9 Hz、1H)、4.24−4.18 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.29−1.25 (t、J = 7.1 Hz、3H); LCMS RT = 3.18. 
【０２９４】
段階4:  4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０２９５】
【化９６】
2008501703.tif 000100
中間体A 段階1の製造用に使用された工程を用いて(2E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸エステルを(2E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリル酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.86 (s、1H)、8.10−8.06(t、J = 8.5 Hz、1H)、7.74−7.71 (d、J = 13.5 Hz、1H)、7.57−7.54 (m、2H)、7.31−7.30(m、1H)、4.18−4.13 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.25−1.21 (t、J = 7.0 Hz、3H); LCMSRT = 3.05
min. 
【０２９６】
段階5:  4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０２９７】
【化９７】
2008501703.tif 000101
中間体A 段階2の製造用に使用された工程を用いて4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  12.99 (s、1H)、9.33(s、1H)、8.17−8.13 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.81−7.74 (m、2H)、7.52−7.50 (d、J= 6.6 Hz、1H)、4.13−4.07 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16−1.13 (t、J = 7.0 Hz、3H);LCMS RT = 2.92. 
【０２９８】
段階6:  5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０２９９】
【化９８】
2008501703.tif 000102
中間体A 段階3の製造用に使用された工程を用いて5-ホルミル-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エステルを4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-5-ホルミル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.29 (s、1H)、8.22−8.18(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.74−7.71 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.51−7.50(d、J = 6.5 Hz、1H)、4.16−4.10 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.0 Hz、3H). 
【０３００】
段階7:  1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
【０３０１】
【化９９】
2008501703.tif 000103
中間体A 段階5の製造用に使用された工程を用いて5-シアノ-4-(ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.23 8.21 (t、J= 8.3 Hz、1H)、7.72 (s、1H)、7.69 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.49−7.47 (d、J =8.5 Hz、1H)、6.72 (s、2H). 
【０３０２】
段階8: 標記化合物の製造
EtOHの溶液(75mL)に1-アミノ-5-シアノ-4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル(1.68 g、5.28ミリモル)および酢酸ホルムアミジン(5.49g、52.8ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり80℃に加えた。室温に冷却したら、溶液を水で処理しそして生成した沈殿を濾過しそしてさらなる水で洗浄した。固体を次にDCMおよびEt2Oの中に懸濁させた。固体を集めそしてEt2Oで洗浄して、1.22gの橙色−黄色固体(3.52ミリモル、収率67%)を生じた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.20 (s、1H)、8.18−8.14 (t、J = 8.2Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.66−7.63 (d、J = 12.4 Hz、1H)、7.41−7.39 (d、J =8.4 Hz、1H)、4.12−4.07 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.13−1.10 (t、J = 7.0 Hz、3H);MS [M+H]+ = 346.2; LCMS RT = 2.77 min.
【０３０３】
中間体AJ:  4-アミノ-5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３０４】
【化１００】
2008501703.tif 000104
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて中間体Aを中間体2で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.07 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.04−7.01 (d、J = 12.3 Hz、1H)、6.88−6.85 (m、2H)、6.81−6.77 (m、1H)、5.36(s、2H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15−1.11 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS[M+H]+ = 316.1; LCMS RT = 2.16 min.
【０３０５】
中間体AK:  N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０３０６】
【化１０１】
2008501703.tif 000105
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例258で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.90 (s、1H)、9.74(s、1H)、9.48 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.68−7.66(d、J =
8.6 Hz、2H)、7.45−7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.85(m、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]+ = 388.1; LCMS RT = 2.09min.
【０３０７】
中間体AL:  N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０３０８】
【化１０２】
2008501703.tif 000106
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例242で置換することにより
標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.16 (s、1H)、10.13−10.08 (br s、1H)、9.76(s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.34−8.29 (t、J = 8.6 Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.48−7.45 (d、J = 11.2 Hz、1H)、7.39−7.38 (d、J= 5.7 Hz、1H)、7.29−7.27 (d、J = 8.1 Hz、1H); MS [M+H]+ =459.9; LCMS RT = 2.96 min.
【０３０９】
中間体AM:  N-{4-[4-アミノ-6-(4-ホルミル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３１０】
【化１０３】
2008501703.tif 000107
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例237で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.79 (s、1H)、9.37 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.87(s、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.34 (s、1H)、7.96 (s、1H)、7.60−7.58 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.40 (m、3H); MS [M+H]+ =526.1; LCMS RT = 2.93 min.
【０３１１】
中間体AN:  N-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３１２】
【化１０４】
2008501703.tif 000108
中間体F の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.75 (s、1H)、9.45(s、1H)、9.33 (s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.1 Hz、1H)、8.34−8.29 (m、2H)、7.97 (s、1H)、7.54−7.40(m、3H)、7.27−7.25 (d、J = 9.4 Hz、1H); MS [M+H]+ = 477.1;LCMS RT = 3.07 min.
【０３１３】
中間体AO:  {4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジ
ン-5-イル]フェニル}カルバミン酸フェニルの製造
【０３１４】
【化１０５】
2008501703.tif 000109
中間体Cの製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.48 (s、1H)、8.29(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.45−7.38 (m、4H)、7.28−7.23(m、3H)、6.54 (s、1H); MS [M+H]+ = 413.1; LCMS RT = 2.51min.
【０３１５】
実施例1:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３１６】
【化１０６】
2008501703.tif 000110
DCEの溶液(2mL)に中間体B (75 mg、0.25ミリモル)を、引き続き1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (52 mg、0.25ミリモル)を加えた。溶液を室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H2O)により生成した。生じた画分を分離漏斗に移し、EtOAc (20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(20 mL)およびH2O (20 mL)で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、30mgの上記化合物(0.060ミリモル、収率24%)を与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 503; LCMS RT =3.22 min; TLC Rf = 0.15 (95:5 v/v CH2Cl2-MeOH).
【０３１７】
実施例2:  4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３１８】
【化１０７】
2008501703.tif 000111
実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換しそしてカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.22 (br s、1H)、9.02(br s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.92 (s、1H)、7.63 (d、J= 2.3 Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.55−7.53 (m、2H)、7.32−7.30 (m、2H)、4.10−4.05 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.12−1.09 (t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]+ =519; LCMS RT = 3.06 min; TLC Rf =
0.48 (5:4:1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０３１９】
実施例3:  4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３２０】
【化１０８】
2008501703.tif 000112
THFの溶液(1mL)に中間体C (55 mg、0.13ミリモル) を、引き続き4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (30μL、0.24ミリモル)およびトリエチルアミン(55μL、0.40ミリモル)を加えた。反応物を40℃において48時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC (0.1% TFAを有する10-100%ACN/H2O)により精製した。生じた画分を一緒にし、真空中で濃縮し、EtOAc (5 mL)で希釈し、そして水性飽和Na2CO3(5 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、37mgの上記化合物(0.074ミリモル、収率56%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.92 (dd、J = 6.4、2.7 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.69−7.62 (m、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26(t、J = 8.7
Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]+ = 503; LCMS RT = 3.02 min.
【０３２１】
実施例4:  4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３２２】
【化１０９】
2008501703.tif 000113
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体Dでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.38 (s、1H)、8.02 (s、1H)、8.01 (d、J= 2.2 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.5、2.2 Hz、1H)、7.62 (d、J =
8.2 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.17 (q、J = 7.2Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 547; LCMSRT = 3.29 min.
【０３２３】
実施例5:  4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３２４】
【化１１０】
2008501703.tif 000114
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.93 (br s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.48 (t、J = 8.0Hz、1H)、7.38 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.30 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J= 7.3 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.3 Hz、3H); MS [M+H]+ = 485; LCMSRT = 3.43 min.
【０３２５】
実施例6:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３２６】
【化１１１】
2008501703.tif 000115
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.60−7.55 (m、4H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.14 (q、J =7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 485; LCMSRT = 3.47 min.
【０３２７】
実施例7:  4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３２８】
【化１１２】
2008501703.tif 000116
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.96 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.70−7.56 (m、4H)、7.37 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (t、J = 7.9 Hz、1H)、4.11(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+= 485; LCMS RT = 2.80 min.
【０３２９】
実施例8:  4-アミノ-5-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３３０】
【化１１３】
2008501703.tif 000117
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.26 (dd、J = 8.5、2.1 Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.83 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.28 (m、4H)、7.14−7.07 (m、1H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+= 501; LCMS RT = 3.07 min.
【０３３１】
実施例9:  4-アミノ-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３３２】
【化１１４】
2008501703.tif 000118
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.64 (br s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.28 (m、5H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.57 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 501; LCMS RT = 3.08 min.
【０３３３】
実施例10:  4-アミノ-5-{4-[({[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３３４】
【化１１５】
2008501703.tif 000119
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.68
(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.60−7.54 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.08(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+= 563; LCMS RT = 3.19 min.
【０３３５】
実施例11:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３３６】
【化１１６】
2008501703.tif 000120
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(トリフルオロメトキシ)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.57 (d、J= 7.3 Hz、2H)、7.54 (d、J =
6.8 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.20(d、J = 8.8 Hz、2H)、4.10 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]+ = 501; LCMS RT = 3.11 min.
【０３３７】
実施例12:  4-アミノ-5-[4-({[(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３３８】
【化１１７】
2008501703.tif 000121
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.12 (s、1H)、7.93 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.59−7.51 (m、3H)、7.36 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、4.00 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]+ = 471; LCMS RT = 2.90 min.
【０３３９】
実施例13:  4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３４０】
【化１１８】
2008501703.tif 000122
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.55 (d、J= 9.0 Hz、2H)、7.35 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.13 (t、J = 1.4Hz、1H)、6.92(br s、1H)、6.76 (d、J = 1.2 Hz、2H)、5.92 (s、2H)、4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 461; LCMS RT =3.04 min.
【０３４１】
実施例14:  4-アミノ-5-[4-({[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３４２】
【化１１９】
2008501703.tif 000123
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.59 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.12(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.03 (dd、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、6.92 (br s、1H)、4.09(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+= 497; LCMS RT = 3.44 min.
【０３４３】
実施例15:  4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３４４】
【化１２０】
2008501703.tif 000124
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロ-4-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.73 (dd、J= 6.3、2.4 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.33−7.27(m、1H)、7.17 (t、J = 9.2 Hz、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 469; LCMS RT = 3.37 min.
【０３４５】
実施例16:  4-アミノ-5-[4-({[(3-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３４６】
【化１２１】
2008501703.tif 000125
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、3H)、7.26−7.19 (m、2H)、6.92 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.15(q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+= 459; LCMS RT = 3.07 min.
【０３４７】
実施例17:  4-アミノ-5-[4-({[(4-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３４８】
【化１２２】
2008501703.tif 000126
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-イソプロピルアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.37−7.32 (m、4H)、7.18 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.15 (q、J =7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 459; LCMSRT = 3.09 min.
【０３４９】
実施例18:  4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３５０】
【化１２３】
2008501703.tif 000127
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジクロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.82 (d、J= 2.1 Hz、1H)、7.57 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44−7.29 (m、4H)、6.92 (s、2H)、4.15 (q、J= 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 485; LCMSRT = 3.14 min.
【０３５１】
実施例19:  4-アミノ-5-[4-({[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３５２】
【化１２４】
2008501703.tif 000128
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-ブロモ-2-フルオロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.14 (s、1H)、8.12−8.07 (m、1H)、7.88 (s、1H)、7.59(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.27 (m、3H)、6.92 (s、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1
Hz、3H); MS [M+H]+ = 513; LCMS RT =3.42 min.
【０３５３】
実施例20:  4-アミノ-5-{4-[({[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３５４】
【化１２５】
2008501703.tif 000129
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J= 8.9 Hz、2H)、7.40−7.35 (m、4H)、6.83 (s、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 515; LCMS RT = 3.11 min.
【０３５５】
実施例21:  4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３５６】
【化１２６】
2008501703.tif 000130
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.65 (d、J= 10.9 Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.58 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.05 (d、J = 9.1 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.16 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 503; LCMS RT = 3.56 min.
【０３５７】
実施例22:  4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３５８】
【化１２７】
2008501703.tif 000131
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.63 (t、J= 1.3 Hz、1H)、7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.20(d、J = 1.3 Hz、2H)、4.12 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.15 (t、J = 7.2Hz、3H); MS [M+H]+ = 547; LCMS RT = 3.66 min.
【０３５９】
実施例23:  4-アミノ-5-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３６０】
【化１２８】
2008501703.tif 000132
実施例3の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンをアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.09 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.56 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.36 (d、J
= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.27(m、2H)、7.03 (t、J = 7.4 Hz、1H)、4.15 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 417; LCMS RT = 2.53 min.
【０３６１】
実施例24:  4-アミノ-5-[4-({[(2-イソプロピルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３６２】
【化１２９】
2008501703.tif 000133
段階1:(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニルの製造
【０３６３】
【化１３０】
2008501703.tif 000134
2-イソプロピルアニリン(200mg、1.5ミリモル)のTHF (9 mL)中溶液にピリジン(0.24 mL、3.0ミリモル)を、次にクロロ蟻酸フェニル(0.28 mL、2.2ミリモル)を、室温において加えた。少量の固体が沈殿した。混合物を室温において4.5時間にわたり撹拌した。水を反応混合物に加えそしてそれをEtOAcで抽出した。有機溶液を水(5mL)で洗浄しそしてMgSO4上で乾燥しそして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてEtOAc-ヘキサン類 (1:9 v/v)から結晶化させて、標記化合物(130mg、34%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.45 (s、1H)、7.44−7.36 (m、2H)、7.35−7.28 (m、2H)、7.25−7.14(m、5H)、3.27 (m、1H)、1.17 (d、J = 6.9 Hz、2H); TLC Rf =0.33 (9:1 v/v ヘキサン類-EtOAc).
【０３６４】
段階2: 標記化合物の製造
THFの溶液(1.5mL)に(2-イソプロピルフェニル)カルバミン酸フェニル(43 mg、0.17ミリモル)を、引き続き中間体B (50 mg、0.17ミリモル)およびトリエチルアミン(23μL、0.17ミリモル)を加えた。反応物を50℃において36時間にわたり撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固しそして次に分取HPLC(0.1% TFA を有する10-100% ACN/H2O)により精製した。生じた画分を一緒にしそして真空中で濃縮した。EtOAc (5mL)を加えそして水性飽和Na2CO3 (5
mL)で洗浄した。水層をEtOAc (5 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮乾固して、19mgの上記化合物(0.042ミリモル、収率25%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.08 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.53−7.49(m、1H)、7.38−7.32 (m、3H)、7.21−7.16 (m、2H)、6.92 (s、1H)、4.09 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.28−3.18(m、1H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 459; LCMSRT = 3.31 min.
【０３６５】
実施例25:  4-アミノ-5-{-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３６６】
【化１３１】
2008501703.tif 000135
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.15 (s、1H)、8.44(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.05 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.57 (dd、J = 9.1、5.0 Hz、2H)、7.49(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37
(t、J = 8.8 Hz、2H)、7.28 (d、J = 9.1Hz、2H)、6.38 (s、1H)、5.05 (br s、1H)、4.02 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.27 (s、9H)、1.08(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 557; LCMS RT =3.12 min.
【０３６７】
実施例26:  4-アミノ-5-{4-[({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３６８】
【化１３２】
2008501703.tif 000136
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ  8.11 (s、2H)、8.09 (s、1H)、7.86 (s、1H)、7.60(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.52 (s、1H)、7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、4.07 (q、J= 7.1 Hz、2H)、1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 553; LCMSRT = 3.40 min.
【０３６９】
実施例27:  4-アミノ-5-{4-[({[2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３７０】
【化１３３】
2008501703.tif 000137
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.50 (s、1H).. 8.09 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.62(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.42−7.29 (d、J = 8.7 Hz、4H)、4.08 (q、J =7.1 Hz、2H)、3.98−3.93 (m、4H)、2.98−2.89 (m、4H)、1.16 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]+ = 570; LCMS RT = 3.18 min.
【０３７１】
実施例28:  4-アミノ-5-[4-({[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３７２】
【化１３４】
2008501703.tif 000138
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.10 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.59 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.38 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.23 (t、J= 8.2 Hz、1H)、6.93 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.10 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.16(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 547; LCMS RT =3.27 min.
【０３７３】
実施例29:  4-アミノ-5-[4-({[(6-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０３７４】
【化１３５】
2008501703.tif 000139
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを6-メトキシピリミジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.82
(s、1H)、9.60 (s、1H)、8.50 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93(s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.09 (d、J= 1.1 Hz、1H)、4.07 (q、J = 7.1 Hz、2H)、3.89 (s、3H)、1.09 (t、J = 7.1Hz、3H); MS [M+H]+ = 449; LCMS RT = 2.94 min.
【０３７５】
実施例30:  N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３７６】
【化１３６】
2008501703.tif 000140
中間体F(40.0 mg、0.08ミリモル)のCH2Cl2 (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.03 mL、0.46ミリモル)およびモルホリン(0.01mL、0.11ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(49.0 mg、0.23ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO3(2x)で洗浄した。水相をCH2Cl2 (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製して、標記化合物(30 mg、70%)を与えた。1H-NMR(CD3OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.66(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.60 (s、1H)、7.40 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.0 Hz、2H)、3.65-3.62(m、4H)、3.48 (s、2H)、2.40-2.36 (m、4H); MS [M+H]+ = 530; LCMSRT = 2.22 min; TLC Rf = 0.27 (1:3 v/v アセトン: CH2Cl2).
【０３７７】
実施例31:  N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N’-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３７８】
【化１３７】
2008501703.tif 000141
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそして分取TLC(20:180:1 v/v/v MeOH-CH2Cl2-NH4OH)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.41-7.33 (m、4H)、3.53 (s、2H)、3.35 (s、3H)、2.50(br s、4H)、2.32 (m、4H); MS [M+H]+ = 543; LCMS RT = 2.15min; TLC Rf = 0.23 (20:180:1 v/v/v MeOH-CH2Cl2-NH4OH).
【０３７９】
実施例32:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３８０】
【化１３８】
2008501703.tif 000142
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシメタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH2Cl2 を用いるMPLC（アナロギックス（Analogix））により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.79 (s、1H)、7.67−7.65 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.41−7.39 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.99 (s、2H)、3.48−3.46 (t、J= 5.1
Hz、2H)、3.31 (s、3H)、2.91−2.89 (t、J = 5.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 518; LCMS RT= 2.26 min; TLC Rf = 0.30 (15:85 v/v MeOH- CH2Cl2).
【０３８１】
実施例33:  N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルチオ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３８２】
【化１３９】
2008501703.tif 000143
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルチオ)エタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH2Cl2 を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.71 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.80 (s、2H)、2.75−2.72 (t、J= 6.5 Hz、2H)、2.58−2.55 (t、J = 6.6 Hz、2H)、1.99 (s、3H); MS [M+H]+= 534; LCMS RT = 2.36
min; TLC Rf = 0.50 (15:85v/v MeOH- CH2Cl2).
【０３８３】
実施例34:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３８４】
【化１４０】
2008501703.tif 000144
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそして0-15%MeOH-CH2Cl2 を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.61−8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.78 (s、1H)、7.66−7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35−7.32 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.90 (s、2H)、3.47−3.44 (t、J= 5.4 Hz、2H)、3.29 (s、3H)、2.79−2.77 (t、J = 5.4 Hz、2H)、2.39 (s、3H); MS [M+H]+ =
532; LCMS RT= 2.69 min; TLC Rf = 0.16 (15:85 v/v MeOH- CH2Cl2).
【０３８５】
実施例35:  N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３８６】
【化１４１】
2008501703.tif 000145
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピロリジンで置換しそして0-15%MeOH-CH2Cl2 を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.74 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.39−7.37 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、2.63−2.60 (m、4H)、1.82−1.78(m、4H); MS [M+H]+ = 514; LCMS RT = 2.69 min; TLCRf = <0.10 (15:85 v/v MeOH- CH2Cl2).
【０３８７】
実施例36:  N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３８８】
【化１４２】
2008501703.tif 000146
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-(メチルスルホニル)エタナミン塩酸塩で置換しそして0-15%MeOH-CH2Cl2 を用いるMPLC（アナロギックス）により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.69 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.9 Hz、2H)、7.35−7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.77 (s、2H)、3.22−3.19 (t、J= 6.5 Hz、2H)、3.03−2.99 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.96 (s、3H); MS [M+H]+= 566; LCMS RT = 2.25 min; TLC Rf = 0.21 (15:85v/v MeOH- CH2Cl2).
【０３８９】
実施例37:  N-{4-[4-アミノ-6-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]ウレアの製造
【０３９０】
【化１４３】
2008501703.tif 000147
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.71(s、1H)、7.64 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33 (d、J= 8.0 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.61 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.37 (t、J = 6.9Hz、2H)、2.17 (s、6H); MS [M+H]+ = 531; LCMS RT = 1.96min.
【０３９１】
実施例38:  N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３９２】
【化１４４】
2008501703.tif 000148
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピペリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.63 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.73(s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.50 (s、2H)、2.36−2.27 (m、4H)、1.60−1.50 (m、4H)、1.40−1.35 (m、2H); MS[M+H]+ = 528; LCMS RT = 2.34 min.
【０３９３】
実施例39:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３９４】
【化１４５】
2008501703.tif 000149
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 7.4 Hz、2H)、3.73 (s、2H)、2.74 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.37−2.22 (m、2H); MS[M+H]+ = 556; LCMS RT = 2.41 min.
【０３９５】
実施例40:  N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３９６】
【化１４６】
2008501703.tif 000150
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.3 Hz、1H)、8.43 (dd、J= 4.6、1.6 Hz、2H)、7.97 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.41−7.31(m、6H)、3.54 (s、2H)、3.51 (s、2H)、3.32−3.29 (m、4H); MS [M+H]+ = 620;LCMS RT = 2.32 min.
【０３９７】
実施例41:  N-[4-(4-アミノ-6-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０３９８】
【化１４７】
2008501703.tif 000151
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-(2-メトキシエチル)ピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 7.1 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.67(s、1H)、7.62
(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.50(s、3H)、3.48 (t、J = 5.3 Hz、2H)、3.29 (s、2H)、2.58−2.38 (m、10H);MS [M+H]+ = 587; LCMS RT = 2.55 min.
【０３９９】
実施例42:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４００】
【化１４８】
2008501703.tif 000152
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-メトキシアニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR
(CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.58(m、3H)、7.41 (d、J
= 8.1 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.8 Hz、2H)、6.56 (d、J = 8.9 Hz、2H)、4.16 (s、2H)、3.68 (s、3H); MS[M+H]+ = 566; LCMS RT = 2.93 min.
【０４０１】
実施例43:  N-(4-{4-アミノ-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４０２】
【化１４９】
2008501703.tif 000153
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR
(CD3OD)δ 8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.63 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.37 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.52 (s、2H)、2.18 (s、6H); MS [M+H]+ = 488; LCMSRT = 2.55 min.
【０４０３】
実施例44:  N-(4-{4-アミノ-6-[(メチルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４０４】
【化１５０】
2008501703.tif 000154
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをメタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.70(s、1H)、7.64 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.70 (s、2H)、2.33 (s、3H);
MS [M+H]+ = 474; LCMSRT = 2.55 min.
【０４０５】
実施例45:  N-{4-[4-アミノ-6-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４０６】
【化１５１】
2008501703.tif 000155
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをN,N-ジメチルエタン1,2-ジアミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.60 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69
(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.20 (s、2H)、3.04 (t、J = 7.3 Hz、2H)、2.94 (t、J = 7.3Hz、2H)、2.79 (s、6H)、2.00−1.89 (m、2H); MS [M+H]+ = 545; LCMSRT = 2.28 min.
【０４０７】
実施例46:  N-{4-[4-アミノ-6-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４０８】
【化１５２】
2008501703.tif 000156
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを4-(トリフルオロメチル)アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.68 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.76 (s、1H)、7.67−7.62(m、3H)、7.43 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.36−7.27 (m、4H)、6.61 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.67(s、2H); MS [M+H]+ = 604; LCMS RT = 3.31 min.
【０４０９】
実施例47:  N-(4-{4-アミノ-6-[(ピリジン-3-イルアミノ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４１０】
【化１５３】
2008501703.tif 000157
実施例30 の製造用に使用された工程を用いてモルホリンをピリジン-3-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.82 (d、J= 2.9 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.72 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、7.64−7.59 (m、3H)、7.41(d、J = 7.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.09 (dd、J = 8.3、4.8Hz、1H)、6.94−6.88 (m、1H)、4.24 (s、2H); MS [M+H]+ = 537; LCMSRT = 2.08 min.
【０４１１】
実施例48:  4-アミノ-5-{4-[({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４１２】
【化１５４】
2008501703.tif 000158
段階1: [5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルの製造
【０４１３】
【化１５５】
2008501703.tif 000159
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.617ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(159.5 mg、215μL、1.234ミリモル)の5 mL CH2Cl2中溶液をクロロ蟻酸フェニル(106mg、85μL、0.68ミリモル) で処理しそしてそのまま3時間にわたり室温において撹拌した。溶液をEtOAcで希釈しそして1 N HClで2回そして食塩水で2回洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして濃縮して、白色固体を与えた。ヘキサン中10% EtOAc を用いる粉砕が120 mg (69%、0.42ミリモル)の上記化合物を白色固体として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26 (s、1H)、8.70(s、1H)、8.22−8.16 (m、1H)、7.99 (d、J = 8 Hz、1H)、7.45−7.40 (m、2H)、7.30−7.20 (m、3 H)
【０４１４】
段階2: 標記化合物の製造
中間体B(57.9 mg、0.195ミリモル)およびトリエチルアミンの2 mL THF中混合物を55 ℃に加熱して、濁った溶液を与えた。[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニル(50 mg、0.177ミリモル) を固体として加え、そして混合物をそのまま一晩にわたり撹拌した。16時間後に、固体沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、66mg (77 %、0.14ミリモル)の上記化合物を黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.33 (s、1H)、8.95 (d、J = 2.3 Hz、1H)、8.63−8.61(m、1H)、8.13 (s、1H)、8.07
(br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.56−7.53 (m、2H)、7.51−7.48 (m、1H)、7.40(br s、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (br s、1H)、4.11−4.06 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.13−1.10(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 486.0; LCMS RT =3.36 min; TLC Rf = 0.46 (100%
EtOAc).
【０４１５】
実施例49:  4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４１６】
【化１５６】
2008501703.tif 000160
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンで置換しそして再結晶化(EtOAc/EtOH)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.08 (s、1H)、8.56(s、1H)、8.12 (s、1H)、8.11-8.04 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.30 (d、J= 8.7 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.14-5.01 (bs、1H) 4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.09 (t、J =7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ = 477.2; LCMS RT = 2.60 min.
【０４１７】
実施例50:  4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４１８】
【化１５７】
2008501703.tif 000161
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-tert-ブチルピリジン-2-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.88 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.19 (d、J = 5.7 Hz)、8.12 (s、1H)、8.11-8.10 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.61 (d、J= 8.4 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H) 7.09-7.03 (m、1H)、5.01-5,18 (bs、1H)、4.07(q、J = 7.2 Hz、2H)、1.25 (s、9H)、1.08 (t、J=7.2 Hz、3H); MS [M+H]+= 474.2; LCMS RT = 2.63 min; TLC Rf = 0.27 (3:7 v/vTHF-CH2Cl2).
【０４１９】
実施例51:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４２０】
【化１５８】
2008501703.tif 000162
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンで置換しそしてフラッシュクロマトグラフィー(1:3v/v THF-CH2Cl2)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.19 (s、1H)、9.89(s、1H)、8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、8.12−8.10 (m、2H)、7.93 (s、1H)、7.59 (d、J= 6.9 Hz、2H)、7.48−7.30 (m、3H)、5.15−5.10 (m、1H)、4.06 (q、J = 7.2 Hz、2 H)、1.11 (t、J= 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ =
486.1; LCMS RT = 3.33 min;TLC Rf = 0.27 (3:7 v/v THF-CH2Cl2).
【０４２１】
実施例52:  4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４２２】
【化１５９】
2008501703.tif 000163
実施例48の製造用に使用された工程を用いて5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンを3-tert-ブチルイソキサゾール-5-アミンで置換しそして反応中に生成した沈殿を(1:1v/v EtOAC-ヘキサン類)洗浄することにより精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.17 (s、1H)、9.02 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.0-8.1(bs、1H)、7.93 (s、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32 (J = 8.7 Hz、2H)、6.07 (s、1H)、5.2-5.0(bs、1H)、4.07 (q、J = 6.9 Hz、2H)、1.25 (ms、9H)、1.09 (t、J = 6.9 Hz、3H); MS [M+H]+= 464.2; LCMS RT = 3.25 min; TLC Rf = 0.33 (3:7 v/v THF-CH2Cl2).
【０４２３】
実施例53:  4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０４２４】
【化１６０】
2008501703.tif 000164
MeOHの溶液(1.5mL)に4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル、実施例2、(22mg、0.042ミリモル)、THF (3.0 mL)、および1N NaOH (0.42 mL、0.42ミリモル)を加えた。反応物を17時間にわたり65℃に加熱した。室温に冷却したら、反応物を85:15v/v CH2Cl2-MeOHで溶離するセライト（Ｒ）シリカゲの栓を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、CH2Cl2で希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮乾固して、3.8mgの上記化合物(0.0077ミリモル、収率18%)を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.18 (br s、1H)、7.98 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.67(br s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.53−7.51 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.34−7.32(d、J = 8.0 Hz、2H)、6.56 (s、1H)、5.06 (br s、1H); MS [M+H]+= 491; LCMS RT = 3.18 min; TLC Rf = 0.20 (85:15v/v CH2Cl2-MeOH).
【０４２５】
実施例54:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造
【０４２６】
【化１６１】
2008501703.tif 000165
MeOHの溶液(4.0mL)に中間体E (30 mg、0.060ミリモル)、THF (2.0 mL)、および1N NaOH
(0.24 mL、0.24ミリモル)を加えた。反応物を室温において2日間にわたり撹拌した。溶液をビオタージェ・サンプレット（BiotageSamplet）に移しそして真空オーブン中で乾燥した。物質を5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ビオタージェ）により精製した。透明な画分を一緒にし、真空中で濃縮乾固して、14mgの上記化合物(0.029mmol、収率48%)を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.96(d、1H、J = 2.4 Hz)、8.63−8.61 (dd、7.3 Hz、2.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.09 (br s、1H)、7.93(s、1H)、7.56−7.54 (m、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40 (m、1H)、7.34−7.32 (m、2H)、5.09 (brs、1H)、3.63 (s、3H); MS [M+H]+ = 489; LCMS RT = 2.85min; TLC Rf = 0.55 (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０４２７】
実施例55:  4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４２８】
【化１６２】
2008501703.tif 000166
中間体G(41 mg、0.09ミリモル)の0.5 mL DMF中溶液にpy-BOP (32.0 mg、0.13ミリモル N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(13.25 mg、0.13ミリモル) をTHF中溶液として、ジイソプロピルエチルアミン(24.9 mg、0.19ミリモル) および4-ジメチルアミノピリジン(4mg、0.04ミリモル)を加えた。12時間後に、反応物を150 mL CH2Cl2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮しそして残渣をフラッシュカラム(CH2Cl2中20% THF)により精製して、25.4 mgの不純物質を生じた。酢酸エチルを用いる粉砕が10.3mgの所望する生成物(0.018ミリモル、21 mg)を与えた。1H-NMR (MeOD-d4) δ 8.60 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (3、1H)、7.84 (s、1H)、7.65(d、J = 9 Hz、1H)
、7.43 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.33 (d、J = 9 Hz、2H)、3.25 (t、J = 7 Hz、2H)、2.23(t、J = 7 Hz、2H)、2.21 (s、6H)、1.61 (ap quintet、J = 7 Hz、2H); MS [M+H]+= 559.3; LCMS RT = 2.63 min; TLC Rf = 0.14 (1:2v/v THF:CH2Cl2). 
【０４２９】
実施例56:  4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４３０】
【化１６３】
2008501703.tif 000167
この化合物の製造は実施例55に記載されており、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンで置換すると、23.7mgの生成物を白色固体(0.044ミリモル、34 % 収率)として与えた。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8 Hz、1H)、7.42 (d、J = 8 Hz、2 H)、7.35 (d、J = 8 Hz、2H)、3.90 (t、J= 7 Hz、2H)、2.40 (t、J = 7 Hz、2H)、2.20 (s、6H); MS [M+H]+ =545.2; LCMS RT = 2.13 min; TLC Rf = 0.31 (1:3:9v/v/v 2 M NH3 in MeOH:THF:CH2Cl2).
【０４３１】
実施例57:  N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４３２】
【化１６４】
2008501703.tif 000168
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをモルホリンで置換すると、7.2 mgの生成物を白色固体(0.013ミリモル、16%)として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.62 (d、J = 8 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.66(d、J = 9 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.26-3.45 (m、4H)
、3.2-3.0(m、4H)、MS [M+H]+ = 544.6; LCMS RT = 2.49 min; TLCRf = 0.34 (1:2 v/v THF:CH2Cl2).
【０４３３】
実施例58:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４３４】
【化１６５】
2008501703.tif 000169
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをN-メチルメタナミンで置換すると、7.0 mgの生成物を白色固体(0.014ミリモル、17 %)として与えた。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.79(s、1H)、7.60 (d、J = 9 Hz、1H)、7.38 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、2.93
(s、3H)、2.72(s、3H)、MS [M+H]+ = 502.2; LCMS RT = 2.54 min; TLCRf = 0.29 (1:2 v/v THF:CH2Cl2).
【０４３５】
実施例59:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４３６】
【化１６６】
2008501703.tif 000170
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンをメタナミンで置換すると、    mgの生成物を白色固体(    ミリモル、    収率)として与えた。1H-NMR(CD3OD) δ 8.61 (d、J = 8 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.97(s、1H)、7.83 (d、J = 9 Hz、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2 H)、7.43-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J =9 Hz、2H)、2.93 (s、3H); MS [M+H]+ = 488.5; LCMS RT = 2.50min; TLC Rf = 0.26 (1:2 v/v THF:CH2Cl2).
【０４３７】
実施例60:  N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４３８】
【化１６７】
2008501703.tif 000171
この化合物は実施例55と同じ工程により製造され、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを1-メチルピペラジンで置換すると、6.2mgの生成物を白色固体(0.011ミリモル、9%収率)として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.62-8.59 (m、1H)、7.86 (s、1H)、7.80 (d、J =
9 Hz、1H)、7.64(d、J = 9 Hz、2 H)、7.42-7.39 (m、2H) 7.34 (d、J = 9 Hz、2H)、3.65-3.57 (m、2H)、3.56-3.50(m、2H)、3.20-3.11 (m、2H)、2.13 (s、3H); MS [M+H]+ = 557.0; LCMSRT = 2.13 min; TLC Rf = 0.21 (1:1 v/v THF:CH2Cl2).
【０４３９】
実施例61:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４４０】
【化１６８】
2008501703.tif 000172
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを4-ピロリジン-1-イルブタン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.66 (d、J = 7.3 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.3 Hz、2H)、3.24 (t、J = 5.8 Hz、2H)、2.73−2.63 (m、4H)、2.57 (t、J =5.8 Hz、2H)、1.86−1.78 (m、4H)、1.48−1.39 (m、4H); MS [M+H]+ =599; LCMS RT = 2.66 min.
【０４４１】
実施例62:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４４２】
【化１６９】
2008501703.tif 000173
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.7 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.2 Hz、2H)、3.28−3.21 (m、2H)、2.64−2.55 (m、4H)、2.44−2.36 (m、2H)、1.84−1.76 (m、4H)、1.71−1.60(m、2H); MS [M+H]+ = 585; LCMS RT = 2.63 min.
【０４４３】
実施例63:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４４４】
【化１７０】
2008501703.tif 000174
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-ピロリジン-1-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.35 (d、J= 8.5 Hz、2H)、3.25−3.20 (m、2H)、2.64−2.50 (m、6H)、1.82−1.74 (m、4H); MS
[M+H]+ = 571; LCMS RT = 2.23 min.
【０４４５】
実施例64:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４４６】
【化１７１】
2008501703.tif 000175
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを3-モルホリン-4-イルプロパン-1-アミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.62 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.66 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.44 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.7 Hz、2H)、3.64 (t、J = 3.6 Hz、4H)、3.26 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.43−2.37(m、4H)、2.21 (t、J = 7.7 Hz、2H)、1.68−1.54 (m、2H); MS [M+H]+= 601; LCMS RT = 2.21 min.
【０４４７】
実施例65:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４４８】
【化１７２】
2008501703.tif 000176
実施例55の製造用に使用された工程を用いて、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを2-モルホリン-4-イルエタナミンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.5Hz、2H)、7.35 (d、
J= 8.2 Hz、2H)、3.60 (t、J = 5.0 Hz、4H)、3.39−3.33 (m、2H)、2.37−2.30 (m、6H); MS[M+H]+ = 587; LCMS RT = 2.21min.
【０４４９】
実施例66:  N-{4-[4-アミノ-6-(3-モルホリン-4-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４５０】
【化１７３】
2008501703.tif 000177
中間体I(53 mg、0.11ミリモル)の CH2Cl2 (3.0 mL)中溶液にAcOH (0.036 mL、0.63ミリモル)およびモルホリン(0.019 mL、0.22ミリモル)を加えた。反応物を室温において1時間にわたり撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(66mg、0.31ミリモル)を加えた。反応物を室温において完了まで撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、分離漏斗に移しそして飽和水性NaHCO3(2x)で洗浄した。水相をCH2Cl2 (2x)で逆抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)そして蒸発させて、粗製油を与え、それをHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製して、標記化合物(15mg、24%)を与えた。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.62(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.53 (s、1H)、7.38−7.31 (m、4H)、3.62 (t、J = 5.2 Hz、4H)、2.59(t、J = 7.3 Hz、2H)、2.38−2.23 (m、6H)、1.74−1.62 (m、2H); MS [M+H]+= 558; LCMS RT = 2.18 min.
【０４５１】
実施例67:  N-{4-[4-アミノ-6-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４５２】
【化１７４】
2008501703.tif 000178
実施例66の製造用に使用された工程を用いて、モルホリンをピロリジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.61 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.55 (s、1H)、7.39−7.31 (m、4H)、2.72−2.55 (m、8H)、1.86−1.70(m、6H); MS [M+H]+ = 542; LCMS RT = 2.15 min.
【０４５３】
実施例68:  4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０４５４】
【化１７５】
2008501703.tif 000179
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3,4-ジメトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.27 (s、1H)、8.15 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.67 (d、J = 8 Hz、2H)、7.39(d、J = 8 Hz、2H)、7.34 (s、1H)、6.95 (d、J = 9 Hz、1H)、6.86 (d、J= 9 Hz、3H)、4.15 ( q、j = 7、2H)、3.81 (s、3H)、3.78 ( s、3H)、1.18 ( t、j = 7Hz、3H); MS[M+H]+ = 477.1 LCMS RT = 2.50 min.
【０４５５】
実施例69:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４５６】
【化１７６】
2008501703.tif 000180
中間体G (50 mg、0.105ミリモル)、シクロプロピルアミン (11μL、0.106ミリモル)、py-BOP (82 mg、0.158ミリモル)およびトリエチルアミン(22μL、0.158ミリモル) をそのまま室温において15分間にわたり撹拌しそして次に真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2中20% THFを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を次に30％水
性メタノールと共に粉砕して、31.5 mgの上記化合物(0.061ミリモル、収率71%)を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.32  (s、1H)、8.96 (s、1H)、8.64 (bd、J = 6 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.85−7.82 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.53−7.50  (m、2H)、7.45−7.35(m、1H)、7.31 (d、J = 8 Hz、1H)、5.03 (bs、1H)、2.63-2.59 (m 1H)、0.62−0.58 (m、2H)、0.41−0.39(m、2H). MS [M+H]+ = 514.2; LCMS RT = 3.11 min;
TLCRf = 0.33 (2:1 v/v CH2Cl2-THF).
【０４５７】
実施例70:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４５８】
【化１７７】
2008501703.tif 000181
実施例69の製造用に使用された工程を用いて、2,2,2-トリフルオロエタナミン塩酸塩をシクロプロパンアミンで置換することにより、標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.29 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.64-8.58(m、1H)、8.51 (t、J = 6 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.00 (bs、1H)、7.91 (s、1H)、7.52 (d、J= 8 Hz、2H)、7.51−7.46 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.28 (d、J = 8 Hz、2H)、5.05(bs、1H)、4.00−3.85 (m、2H). MS [M+H]+ = 556.2; LCMS RT =3.32 min; TLC Rf = 0.33 (2:1 v/v CH2Cl2-THF).
【０４５９】
実施例71:  4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４６０】
【化１７８】
2008501703.tif 000182
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンをエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.62−8.60 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.42−7.41(m、1H)、7.34 (d、J = 7 Hz、2H)、1.04 (t、J = 7Hz、3H); MS [M+H]+= 502.1; LCMS RT = 2.68 min; TLC Rf = 0.
44 (3:2v/v CH2Cl2-THF). 
【０４６１】
実施例72:  N-(4-{4-アミノ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４６２】
【化１７９】
2008501703.tif 000183
実施例66の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを1-メチルピペラジンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD)  δ8.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.74 (s、1H)、7.63 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.54 (s、1H)、7.37(d、J = 8.0 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、2H)、2.79−2.37 (m、12 H)、2.47(s、3H)、1.75−1.62 (m、2H); MS [M+H]+ = 571.4; LCMS RT =2.48. 
【０４６３】
実施例73:  4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４６４】
【化１８０】
2008501703.tif 000184
DMFの溶液(1 mL)に中間体X (50 mg、0.18ミリモル)を、引き続き (4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニル(48mg、0.18ミリモル)およびトリエチルアミン(25 mL、0.18ミリモル)を加えた。反応物を室温において一晩にわたり撹拌し、濃縮乾固し、そしてHPLCにより精製して、22 mgの上記化合物 (0.04ミリモル、収率26%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (s、1H)、9.48 (s、1H)、8.17 (d、J= 5.4 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.02 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.61−7.54 (m、3H)、7.29(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.04 (dd、J = 5.5、1.6 Hz、1H)、2.61 (d、J =4.7 Hz、3H)、1.25 (s、9H); MS
[M+H]+ = 459.2; LCMS RT =2.49. 
【０４６５】
実施例74:  4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４６６】
【化１８１】
2008501703.tif 000185
実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.97 (s、1H)、7.91 (dd、J = 6.4、3.0 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.68−7.62 (m、1H)、7.59(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.27 (t、J = 9.9Hz、1H)、2.76 (s、3H); MS [M+H]+ = 488.3; LCMS RT = 2.31.
【０４６７】
実施例75:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４６８】
【化１８２】
2008501703.tif 000186
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.35 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.61 (d、J = 5Hz、1H)、8.02 (s、1H)、7.88(s、1H)、7.98−7.92 (m、1H)、7.57 (d、J = 8 Hz、2H)、7.45−7.44 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.34 ( d、J = 8Hz、2H)、6.62 (s、1H)、1.15 (s、9H); MS [M+H]+= 530.3; LCMS RT = 2.94 min; TLC Rf = 0.68 (3:2v/v CH2Cl2-THF). 
【０４６９】
実施例76:  4-アミノ-5-[4-({[(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４７０】
【化１８３】
2008501703.tif 000187
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.22 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.83
(s、1H)、7.71 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.42(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (s、1H)、7.10 (dd、J = 5.6、1.7 Hz、1H)、2.72−2.59(m、1H)、1.31 (s、9H)、0.72−0.62 (m、2H)、0.42−0.33 (m、2H); MS [M+H]+= 485.3; LCMS RT = 2.70. 
【０４７１】
実施例77:  4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４７２】
【化１８４】
2008501703.tif 000188
実施例73の製造用に使用された工程を用いて(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.04 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.61 (d、J = 11.0 Hz、1H)、7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.21 (d、J = 8.1Hz、1H)、3.11−3.08 (m、1H)、2.62 (d、J = 3.4
Hz、3H); MS [M+H]+= 488.2; LCMS RT = 3.05. 
【０４７３】
実施例78:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４７４】
【化１８５】
2008501703.tif 000189
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体で置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.62 (s、1H)、7.55 (dd、J = 7.8、2.8 Hz、1H)、7.47 (s、1H)、7.34−7.27 (m、1H)、7.24(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.91 (t、J = 9.8Hz、1H)、2.36−2.24 (m、1H)、0.39−0.28 (m、2H)、0.058−-0.027 (m、2H); MS [M+H]+= 514.2; LCMS RT = 3.11. 
【０４７５】
実施例79:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４７６】
【化１８６】
2008501703.tif 000190
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(アセトン-d6) δ 7.67 (s、1H)、7.51 (s、1H)、7.33 (s、1H)、7.24 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.15(d、J = 9.0 Hz、2H)、6.92 (d、J = 9.0 Hz、2H)、6.84 (d、J = 8.6Hz、1H)、2.74−2.69 (m、1H)、2.29−2.21 (m、1H)、0.24−0.15 (m、2H)、0.045−-0.021 (m、2H);  MS[M+H]+ = 514.3; LCMS RT = 3.19. 
【０４７７】
実施例80:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４７８】
【化１８７】
2008501703.tif 000191
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.02 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (dd、J = 9.1、2.8Hz、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.40 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.25 (d、J= 9.1 Hz、1H)、2.72−2.63 (m、1H)、0.73−0.65 (m、2H)、0.42−0.35 (m、2H); MS[M+H]+ = 558.2; LCMS RT = 3.29. 
【０４７９】
実施例81:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４８０】
【化１８８】
2008501703.tif 000192
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(アセトン-d6) δ 7.64 (s、1H)、7.47 (s、1H)、7.38 (d、J = 4.0 Hz、1H)、7.11 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.06 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.89−6.83 (m、4H)、3.22−3.09 (m、2H)、2.74−2.68(m、1H)、2.30−2.20 (m、1H)、0.25−0.17 (m 2H)、0.040−-0.027 (m、2H); MS [M+H]+= 510.2; LCMS RT = 3.01. 
【０４８１】
実施例82:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４８２】
【化１８９】
2008501703.tif 000193
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.52 (d、J = 5.8 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.56(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.34 (d、J = 5.0 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.4Hz、2H)、3.12−3.09 (m、1H)、2.68−2.60 (m、1H)、0.62−0.55 (m 2H)、0.44−0.36 (m、2H);
MS[M+H]+ = 497.2; LCMS RT = 2.94. 
【０４８３】
実施例83:  4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４８４】
【化１９０】
2008501703.tif 000194
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.11 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.66−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (d、J = 8.4 Hz、2H)、3.13−3.09 (m、1H)、2.69−2.60(m、1H)、0.64−0.56 (m 2H)、0.43−0.37 (m、2H); MS [M+H]+ = 530.2;
LCMSRT = 3.25. 
【０４８５】
実施例84:  4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４８６】
【化１９１】
2008501703.tif 000195
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシ-N-メチルエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.07 (s、1H)、8.98−8.91 (m、1H)、8.01−7.97 (m、1H)、7.90 (s、1H)、7.87−7.81(m、1H)、7.68−7.60 (m、1H)、7.59−7.50 (m、2H)、7.48−7.40 (m、1H)、7.17−7.10 (m、1H)、3.44−3.40(m、2H)、3.25−3.10 (m、5H)、2.83 (s、3H -回転異性体A)、2.65 (s、3H -回転異性体b) ; MS[M+H]+ = 546.2; LCMS RT = 3.04 min; TLC Rf= 0.47 (55:40:5 v/v CH2Cl2-THF-EtOH).
【０４８７】
実施例85:  N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４８８】
【化１９２】
2008501703.tif 000196
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.61 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.49 (s、1H)、7.37−7.31(m、4H)、2.14 (s、3H); MS [M+H]+ = 445.1; LCMS RT = 2.80.
【０４８９】
実施例86:  N-[4-(4-アミノ-6-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０４９０】
【化１９３】
2008501703.tif 000197
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Tで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.05 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.67−7.58 (m、3H)、7.50
(s、1H)、7.48 (d、J= 8.1 Hz、1H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、2.18 (s、3H);  MS [M+H]+= 461.1; LCMS RT = 2.89. 
【０４９１】
実施例87:  4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４９２】
【化１９４】
2008501703.tif 000198
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、8.00 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (dd、J = 8.4、2.8Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.49 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.38 (d、J= 8.4 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H);  MS [M+H]+ = 572.1;LCMS RT = 3.07. 
【０４９３】
実施例88:  4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４９４】
【化１９５】
2008501703.tif 000199
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、7.90 (dd、J = 6.3、2.7 Hz、1H)、7.85 (s、1H)、7.68−7.63 (m、1H)、7.59(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.26 (t、J = 9.8Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H);  MS [M+H]+ = 556.1; LCMSRT = 2.94. 
【０４９５】
実施例89:  4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４９６】
【化１９６】
2008501703.tif 000200
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.66−7.53 (m、4H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.2 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 556.1;LCMS RT = 3.02. 
【０４９７】
実施例90:  4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０４９８】
【化１９７】
2008501703.tif 000201
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3,4-ジクロロフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04
(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.81 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.43−7.37(m、3H)、7.31 (dd、J = 8.9、2.5 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS[M+H]+ = 538.1; LCMS RT = 2.97. 
【０４９９】
実施例91:  4-アミノ-5-[4-({[(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５００】
【化１９８】
2008501703.tif 000202
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、8.01 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.66 (dd、J = 9.2、2.8Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.23 (d、J= 9.3 Hz、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 600.0;LCMS
RT = 3.11. 
【０５０１】
実施例92:  4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５０２】
【化１９９】
2008501703.tif 000203
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2Hz、2H)、3.42 (q、J = 10.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 552.1; LCMSRT = 2.84. 
【０５０３】
実施例93:  4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５０４】
【化２００】
2008501703.tif 000204
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.54 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、8.06 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.6 Hz、2H)、7.31 (d、J = 8.9 Hz、2H)、3.94(q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 539.0; LCMS RT =2.77. 
【０５０５】
実施例94:  4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５０６】
【化２０１】
2008501703.tif 000205
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.04 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.59 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.39 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.13(s、1H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H)、3.70 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]+= 530.1; LCMS RT = 2.45. 
【０５０７】
実施例95:  4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシフェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０５０８】
【化２０２】
2008501703.tif 000206
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-4-メトキシアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.26(s、1H)、6.91 (d、J = 1.1 Hz、2H)、4.20−4.10 (m、4H)、3.81 (s、3H)、3.18−2.99 (m、2H)、2.86−2.74(m、4H)、1.18−1.10 (m、9H); MS [M+H]+ = 562.4; LCMS RT =2.57. 
【０５０９】
実施例96:  4-アミノ-5-{4-[({[4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０５１０】
【化２０３】
2008501703.tif 000207
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-メトキシ-3-(モルホリン-4-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.36−7.32 (m、2H)、7.27 (d、J= 8.5 Hz、2H)、6.89 (d、J  = 9.6、1H)、4.08 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.71 (s、2H)、3.59−3.53(m、4H)、3.28 (s、3H)、2.39−2.33 (m、4H)、1.08 (t、J  = 7.2 Hz、3H); MS[M+H]+ = 546.2; LCMS RT = 2.47. 
【０５１１】
実施例97:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０５１２】
【化２０４】
2008501703.tif 000208
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.07 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.56 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.33(t、J = 8.9 Hz、4H)、4.13 (q、J = 7.3 Hz、2H)、3.78 (s、2H)、2.79−2.70 (m、4H)、1.91−1.84(m、4H)、1.15 (t、J  = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+
= 500.2; LCMSRT = 2.46. 
【０５１３】
実施例98:  4-アミノ-5-(4-{[({3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０５１４】
【化２０５】
2008501703.tif 000209
実施例3 の製造用に使用された工程を用いて4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]アニリンで置換しそしてHPLC(10-90% ACN/H2O)により精製することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 8.05 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.57(d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35−7.30 (m、3H)、7.20 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.94(dd、J = 7.9、2.0 Hz、1H)、6.63 (dd、J = 8.4、1.9 Hz、1H)、4.17−4.03 (m、4H)、3.29−3.25(m、2H)、3.10−2.97 (m、4H)、1.28−1.19 (m、9H);  MS [M+H]+ = 532.4; LCMSRT = 2.57. 
【０５１５】
実施例99:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０５１６】
【化２０６】
2008501703.tif 000210
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.62 (d、J = 7.0 Hz、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]+=
456.1; LCMS RT = 3.10. 
【０５１７】
実施例100:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０５１８】
【化２０７】
2008501703.tif 000211
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.61 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.40(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.33 (d、J = 8.7 Hz、2H)、4.35 (s、2H)、3.30 (s、3H);MS [M+H]+ = 475.2; LCMS RT = 2.81. 
【０５１９】
実施例101:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０５２０】
【化２０８】
2008501703.tif 000212
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.52 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.71−7.67 (m、3H)、7.43 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.36 (s、2H)、3.29 (s、3H);  MS[M+H]+ = 458.1; LCMS RT = 2.66. 
【０５２１】
実施例102:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０５２２】
【化２０９】
2008501703.tif 000213
実施例76の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Uで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ7.77 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.66−7.60 (m、4H)、7.39 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.03 (d、J= 8.9 Hz、1H)、4.34 (s、2H)、3.20 (s、3H); MS [M+H]+ = 475.2; LCMSRT = 2.88. 
【０５２３】
実施例103:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０５２４】
【化２１０】
2008501703.tif 000214
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.70−7.62 (m、3H)、7.59 (s、1H)、7.49(d、J = 8.9 Hz、2H)、7.06(d、J = 8.9 Hz、1H); MS [M+H]+ = 456.4; LCMS RT =3.26. 
【０５２５】
実施例104:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５２６】
【化２１１】
2008501703.tif 000215
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Qで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.61 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.23 (s、1H)、7.99 (s、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.46(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.7 Hz、2H); MS [M+H]+=
474.3; LCMS RT = 2.89. 
【０５２７】
実施例105:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０５２８】
【化２１２】
2008501703.tif 000216
DCEの溶液(5 mL)に中間体B (300 mg、1.01ミリモル)を、引き続き2-クロロ-1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.32mL、2.12ミリモル)を加えた。反応をN2下で室温において1時間にわたり撹拌しそして次に反応物に水性2N HCl(0.50 mL、1.01ミリモル)を、引き続きDMF(5 mL)を加えた。溶液をさらに1時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、溶液をEtOAcで希釈し、分離漏斗に移し、そして水性飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層を集め、乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5v/v CH2Cl2-MeOH)により精製した。生成物を含有する生じた画分を濃縮しそしてCH2Cl2およびヘキサン類と共に粉砕した。生成物を濾過しそして真空中で乾燥して、408mgの上記化合物を白色固体(0.79ミリモル、収率78%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.72 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64(s、1H)、8.13 (s、1H)、8.08 (br s、1H)、7.93 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.56(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.39−7.36 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、5.10(br s、1H)、4.09 (q、J = 7.0 Hz、2H)、1.12
(t、J = 7.1 Hz、3H); MS[M+H]+ = 519; LCMS RT = 3.58 min; TLC Rf= 0.26 (95:5 v/v
CH2Cl2-MeOH).
【０５２９】
実施例106:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５３０】
【化２１３】
2008501703.tif 000217
実施例105 の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.74 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (d、J =
8.6 Hz、2H)、7.39 (s、1H)、7.36(d、J = 8.7 Hz、2H)、6.64 (s、1H)、1.19 (s、9H);
MS [M+H]+ =546; LCMS RT = 3.09 min; TLC Rf = 0.47 (9:1 v/vCH2Cl2-MeOH). 
【０５３１】
実施例107:  4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５３２】
【化２１４】
2008501703.tif 000218
中間体N (50 mg、0.11ミリモル)が充填されたEPA瓶にCH2Cl2(2 mL)を加えた。1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン(15 mg、0.11ミリモル)を加えそして室温において20分間にわたり撹拌した。次に反応物を42 ℃に加熱しそしてこの温度において一晩にわたり振った。3:7 v/v EtOAc-ヘキサン類でTLCを行いそして反応物がほとんど全てSMを消費したことを示した。瓶にTFA (100μL)を加えた。それを室温において一晩にわたり撹拌した。LCMSは、所望する生成物が生成したことを示した。試料をジーンバック（GeneVac）により濃縮しそしてDMSO (2 mL)を加えた。試料をプレップ（Prep）LCMSにより精製して27.3 mgの上記化合物(0.059ミリモル、収率58%)を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 7.0 (m、1H) 7.2 (t、J = 7.3 Hz、1H)7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H)7.9 (s、1H) 8.2 (m、3H) 8.6 (s、1H) 9.2 (s、1H). MS [M+H]+=
464; LCMS RT = 2.86 min.
【０５３３】
実施例108:  4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニ
ル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５３４】
【化２１５】
2008501703.tif 000219
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (d、J = 11.2 Hz、2H)3.3 (d、J = 11.7 Hz、2H) 3.3 (s、1H) 6.8 (m、1H) 7.1 (d、J = 7.8 Hz、1H)7.3 (d、J = 8.8 Hz、1H) 7.5 (m、4H) 7.6 (s、2H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J= 19.6 Hz、3H); MS [M+H]+ = 464; LCMS RT =2.90 min. 
【０５３５】
実施例109:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５３６】
【化２１６】
2008501703.tif 000220
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-メトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、5H) 6.6 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.0 (d、J = 8.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.8Hz、2H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)8.9 (s、1H); MS [M+H]+ = 476; LCMS RT = 2.84min.
【０５３７】
実施例110:  4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５３８】
【化２１７】
2008501703.tif 000221
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H) 7.3 (m、4H) 7.5 (t、J = 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (d、J= 13.7 Hz、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]+= 514; LCMS RT = 3.17 min. 
【０５３９】
実施例111:  4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５４０】
【化２１８】
2008501703.tif 000222
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.2Hz、3H) 3.3 (s、2H) 7.0 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.3 (m、2H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 9.0 (d、J = 4.9 Hz、3H);MS [M+H]+ = 480; LCMS RT = 3.02 min.
【０５４１】
実施例112:  4-アミノ-5-[4-({[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５４２】
【化２１９】
2008501703.tif 000223
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジクロロ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =5.9 Hz、2H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H)7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.2 (d、J = 8.3
Hz、1H) 8.5 (s、1H) 9.7 (s、1H);MS [M+H]+ = 514; LCMS RT = 3.12 min. 
【０５４３】
実施例113:  4-アミノ-5-[4-({[(3-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５４４】
【化２２０】
2008501703.tif 000224
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ブロモ-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.2 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.3 (t、J = 7.8 Hz、2H)
7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、3H);MS [M+H]+ = 524; LCMS RT = 3.04 min. 
【０５４５】
実施例114:  4-アミノ-5-[4-({[(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５４６】
【化２２１】
2008501703.tif 000225
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、3H) 7.5 (m、4H) 7.7 (s、1H) 7.7 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H) 8.5 (s、1H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]+ = 509; LCMS RT= 2.93 min. 
【０５４７】
実施例115:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５４８】
【化２２２】
2008501703.tif 000226
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (d、J =4.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H)
7.6 (d、J = 7.3 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.8 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H)8.1 (s、1H) 8.6 (m、1H) 9.1 (s、1H) 9.3 (s、1H); MS [M+H]+= 491; LCMS RT = 2.92 min.
【０５４９】
実施例116:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５５０】
【化２２３】
2008501703.tif 000227
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 11.7Hz、2H) 3.3 (s、1H)
7.4 (dd、J = 16.9、8.6 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.7 (s、2H) 7.7 (d、J = 8.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.7 (d、J =12.2 Hz、3H) 9.7 (s、1H); MS [M+H]+ = 548; LCMS RT= 3.24 min. 
【０５５１】
実施例117:  4-アミノ-5-{4-[({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５５２】
【化２２４】
2008501703.tif 000228
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (m、2H) 7.3 (d、J= 7.3 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.6 (m、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、3H)9.1 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]+ = 548; LCMS RT= 3.26 min. 
【０５５３】
実施例118:  4-アミノ-5-[4-({[(2,5-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５５４】
【化２２５】
2008501703.tif 000229
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2,4-ジフルオロ-1-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ H) 6.8 (s、1H) 7.3 (d、J =7.8 Hz、3H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H)9.3 (s、1H); MS [M+H]+ = 482; LCMS RT = 2.97min. 
【０５５５】
実施例119:  4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５５６】
【化２２６】
2008501703.tif 000230
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,3-ジクロロ-5-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 17.1Hz、3H) 7.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、6H) 7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H)9.1 (s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]+ = 514; LCMS RT= 3.23 min.
【０５５７】
実施例120:  5-[4-({[(3-アセチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５５８】
【化２２７】
2008501703.tif 000231
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-(3-イソシアナトフェニル)エタノンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、1H) 3.3 (s、1H) 3.3 (s、1H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、2H) 7.6 (m、7H) 7.7 (d、J= 7.3 Hz、2H) 8.0 (s、1H) 8.1 (d、J = 15.7 Hz、3H) 8.9 (s、2H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]+ = 488; LCMS RT = 2.78 min. 
【０５５９】
実施例121:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５６０】
【化２２８】
2008501703.tif 000232
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (d、J = 16.6Hz、3H) 7.4 (m、5H) 7.4 (s、2H) 7.6 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、2H) 8.5 (s、2H) 8.9 (s、1H) 9.3 (s、2H); MS [M+H]+= 532; LCMS RT = 3.14 min. 
【０５６１】
実施例122:  4-アミノ-5-{4-[({[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５６２】
【化２２９】
2008501703.tif 000233
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.5 (m、5H) 3.4 (s、2H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.5 (t、J = 9.5 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 4.9 Hz、3H) 7.9 (s、1H) 8.0 (d、J = 4.9 Hz、1H) 8.1 (s、1H) 9.0(s、1H) 9.1 (s、1H); MS [M+H]+ = 532; LCMS RT =3.16 min. 
【０５６３】
実施例123:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(2-ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５６４】
【化２３０】
2008501703.tif 000234
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを2-イソシアナトナフタレンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J = 14.7Hz、2H) 7.4 (m、4H) 7.5 (t、J = 7.3 Hz、2H) 7.5 (d、J = 8.8 Hz、2H) 7.6(d、J = 8.3 Hz、5H) 7.8 (m、4H) 8.1 (s、3H) 9.0 (s、3H); MS[M+H]+ = 496; LCMS RT = 3.07 min.
【０５６５】
実施例124:  4-アミノ-5-[4-({[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５６６】
【化２３１】
2008501703.tif 000235
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3,5-ジメトキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.0 (s、1H) 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H)3.7 (s、4H) 6.7 (s、3H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.5 (d、J = 7.8 Hz、3H)7.6 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.7 (s、2H) 8.8 (s、1H); MS [M+H]+= 506; LCMS RT = 2.88 min. 
【０５６７】
実施例125:  4-アミノ-5-[4-({[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５６８】
【化２３２】
2008501703.tif 000236
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-3-イソシアナト-2-メチルベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.3 (s、3H) 2.5 (d、J = 16.6Hz、9H) 3.5 (s、1H) 5.2 (s、1H) 7.2 (m、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、2H) 7.6 (s、1H) 7.8 (d、J = 6.4 Hz、1H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、1H)8.2 (s、1H) 9.2 (s、1H); MS [M+H]+ = 494; LCMS RT= 3.00 min. 
【０５６９】
実施例126:  4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５７０】
【化２３３】
2008501703.tif 000237
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-イソシアナト-4-ニトロベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.3 (d、J =5.4 Hz、1H) 3.3 (s、1H) 7.4 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (t、J = 9.0 Hz、5H)7.7 (s、2H) 7.9 (d、J = 11.2 Hz、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、1H) 9.2 (s、1H) 9.4(s、1H); MS [M+H]+ = 509; LCMS RT = 2.95 min. 
【０５７１】
実施例127:  4-アミノ-5-[4-({[(3,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５７２】
【化２３４】
2008501703.tif 000238
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1,2-ジフルオロ-4-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 7.1 (d、J= 7.8 Hz、1H) 7.3 (m、4H) 7.6 (d、J = 8.3 Hz、3H) 7.6 (s、3H) 7.9 (s、1H)8.1 (s、1H) 9.0 (d、J = 11.2 Hz、3H); MS [M+H]+ =482; LCMS RT = 2.95 min.
【０５７３】
実施例128:  4-アミノ-5-[4-({[(3-iodoフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５７４】
【化２３５】
2008501703.tif 000239
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-ヨード-3-イソシアナトベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、4H) 3.3 (m、1H) 7.1 (t、J= 7.6 Hz、1H) 7.3 (m、5H) 7.5 (m、3H)
7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.9 (d、J = 18.6 Hz、3H); MS [M+H]+ = 572; LCMSRT = 3.09 min. 
【０５７５】
実施例129:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[3-(メチルチオ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５７６】
【化２３６】
2008501703.tif 000240
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-(メチルチオ)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、3H) 6.9 (d、J= 7.3 Hz、1H) 7.2 (m、3H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (s、2H) 7.6 (d、J= 7.8 Hz、3H) 7.6 (s、2H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、1H) 8.9 (s、2H);MS [M+H]+ = 492; LCMS RT = 2.97 min. 
【０５７７】
実施例130:  3-[({[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸メチルの製造
【０５７８】
【化２３７】
2008501703.tif 000241
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナト安息香酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、3H) 3.3 (m、2H) 3.9 (s、2H)7.3 (d、J = 7.8 Hz、3H) 7.4 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J = 7.8Hz、4H) 7.6 (m、3H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.2 (s、1H)
8.9 (s、1H) 9.0 (s、1H);MS [M+H]+ = 504; LCMS RT = 2.87 min. 
【０５７９】
実施例131:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[({3-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５８０】
【化２３８】
2008501703.tif 000242
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.5 (d、J = 16.1 Hz、9H)5.2 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、3H) 7.5 (t、J = 7.6 Hz、1H) 7.6 (d、J= 6.4 Hz、3H) 7.6 (s、1H) 7.9 (s、1H) 8.0 (s、1H) 8.1 (s、1H) 9.0 (s、1H) 9.1 (s、1H);MS [M+H]+ = 546; LCMS RT = 3.26 min. 
【０５８１】
実施例132:  4-アミノ-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５８２】
【化２３９】
2008501703.tif 000243
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.5 (s、3H) 7.2 (s、2H) 7.3 (d、J= 8.3 Hz、4H) 7.6 (s、2H) 7.6 (s、4H) 7.7 (s、2H) 8.1 (s、2H) 9.1 (s、2H) 9.3 (s、2H);MS [M+H]+ = 532; LCMS RT = 3.22 min.
【０５８３】
実施例133:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５８４】
【化２４０】
2008501703.tif 000244
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-イソシアナト-3-フェノキシベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 3.5 (s 2 H) 6.6 (s、1H)7.0 (d、J = 7.8 Hz、2H) 7.2 (s、3H) 7.3 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.8 Hz、5H)7.4 (s、3H) 7.5 (s、1H) 7.6 (s、1H) 7.9
(s、1H) 8.1 (s、1H) 8.8 (d、J = 15.7Hz、3H); MS [M+H]+ = 538; LCMS RT = 3.22 min. 
【０５８５】
実施例134:  4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５８６】
【化２４１】
2008501703.tif 000245
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを5-イソシアナト-1,3-ベンゾジオキソールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.2 (s、2H) 6.0 (s、5H) 6.8 (s、2H)7.2 (s、2H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、5H) 7.5 (s、2H) 8.1 (s、2H) 8.6 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]+ = 490; LCMS RT = 2.78 min. 
【０５８７】
実施例135:  4-アミノ-5-[4-({[(3-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５８８】
【化２４２】
2008501703.tif 000246
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-3-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.3 (s、3H) 6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H)7.1 (s、4H) 7.3 (s、4H) 7.4 (s、1H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H) 8.8 (s、2H);MS [M+H]+ = 478; LCMS RT = 2.82 min. 
【０５８９】
実施例136:  4-アミノ-5-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５９０】
【化２４３】
2008501703.tif 000247
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを6-イソシアナト-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.0 (s、3H) 3.2 (s、2H) 3.5 (s、2H)6.8 (s、2H) 7.1 (s、1H) 7.3 (d、J = 7.3 Hz、4H) 7.5 (s、4H) 7.9 (s、1H) 8.1 (s、2H)8.5 (s、2H) 8.8
(s、2H); MS [M+H]+ = 504; LCMS RT= 2.78 min.
【０５９１】
実施例137:  4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-5-(4-{[(3-チエニルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５９２】
【化２４４】
2008501703.tif 000248
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを3-イソシアナトチオフェンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.0 (s、4H) 7.3 (s、5H) 7.6 (s、3H)7.9 (s、2H) 8.1 (s、3H) 8.8 (s、2H) 9.0 (s、2H); MS [M+H]+= 452; LCMS RT = 2.77 min. 
【０５９３】
実施例138:  4-アミノ-5-[4-({[(2-フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５９４】
【化２４５】
2008501703.tif 000249
実施例107の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼンを1-フルオロ-2-(イソシアナトメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.5 (s、4H) 4.4 (s、3H) 7.3 (d、J= 7.8 Hz、9 H) 7.4 (s、2H)
7.5 (s、 H) 8.1 (s、1H) 8.8 (s、2H); MS[M+H]+ = 478; LCMS RT = 2.82 min. 
【０５９５】
実施例139:  4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５９６】
【化２４６】
2008501703.tif 000250
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.05 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.67 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.56 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46−7.41 (m、3H)、3.94 (q、J = 8.9 Hz、2H); MS [M+H]+= 539.0; LCMS RT = 2.71. 
【０５９７】
実施例140:  4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０５９８】
【化２４７】
2008501703.tif 000251
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.47 (d、J = 5.9 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、8.03 (d、J = 2.9 Hz,1H)、7.85 (s、1H)、7.66(dd、J = 5.4、1.9 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.9 Hz、2H)、7.41 (d、J
=8.8 Hz、2H)、3.94 (q、J = 9.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 539.0; LCMSRT = 2.56. 
【０５９９】
実施例141:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６００】
【化２４８】
2008501703.tif 000252
実施例105の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを1-フルオロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.34 (s、1H)、9.14 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.72−7.70 (m、1H)、7.65−7.62(m、1H)、7.61−7.57 (m、2H)、7.35−7.34 (m、2H)、7.24−7.22 (m、1H)、6.61 (m、1H)、1.18 (s、9H);MS [M+H]+ = 530; LCMS RT = 3.09 min; TLC Rf= 0.54 (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０６０１】
実施例142:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６０２】
【化２４９】
2008501703.tif 000253
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.91 (s、1H)、9.76 (s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.35
(d、J= 8.6 Hz、2H)、6.67 (s、1H)、1.19 (s、9H); MS [M+H]+ = 513; LCMSRT = 2.84 min; TLC Rf = 0.37 (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０６０３】
実施例143:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６０４】
【化２５０】
2008501703.tif 000254
DMFの溶液(2 mL)に中間体J (50 mg、0.10ミリモル)を、引き続きヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(45 mg、0.10ミリモル)、4-メチルモルホリン(0.01 mL、0.10ミリモル)、および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01 mL、0.10ミリモル)を加えた。溶液をN2下で室温いおいて17時間にわたり撹拌した。反応混合物を回転蒸発により蒸発させそして次にカラムクロマトグラフィー(5:4:1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH)により精製して、38 mgの上記化合物(0.068ミリモル、収率67%)を与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.73 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.72 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.6
Hz、2H)、7.39−7.38 (m、1H)、7.36(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.52 (s、1H)、4.77 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.29 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.12 (s、6H); MS [M+H]+ = 562; LCMS RT =3.16 min; TLC Rf = 0.32 (5:4:1 v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH).
【０６０５】
実施例144:  4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０６０６】
【化２５１】
2008501703.tif 000255
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.89 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.02−7.97 (m、2H)、7.92 (s、1H)、7.55(d、J = 9 Hz、2H)、7.53−7.50 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.12 (bs、1H)、4.07(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]+= 486.0; LCMS RT = 2.92 min; TLC Rf = 0.38 (3:1 v/v CH2Cl2-THF).
【０６０７】
実施例145:  4-アミノ-N-(2-フルオロ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６０８】
【化２５２】
2008501703.tif 000256
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) σ 9.20 (bs、1H)、8.60 (d、J = 7 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.57 (d、J = 8Hz、2H)、7.45−7.41 (m、1H)、7.40−7.30 (m、1H)、7.35 (d、J= 8 Hz、2H)、6.86 (s、1H)、5.02 (bs、1H) 4.39 (d、J = 24 Hz、2H)、1.15 (s、9H); MS[M+H]+ = 548.4; LCMS RT = 3.35 min; TLC Rf= 0.58 (3:2 v/v CH2Cl2-THF). 
【０６０９】
実施例146:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６１０】
【化２５３】
2008501703.tif 000257
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.32 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.63−8.59 (m. 1H)、8.08 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.60−7.55 (m、1H)、7.54 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.34(m、1H)、7.32 (d、J = 8 Hz、2H)、5.01 (bs、1H)、3.80−3.72 (m、1H) 3.76−3.60 (m、1H)、3.58−3.50(m、1H)、3.20−3.12 (m、1H)、1.80−1.69 (m、1H) ; MS [M+H]+
= 558.3;LCMS RT = 3.13 min; TLC Rf = 0.29 (3:2 v/v CH2Cl2-THF).
【０６１１】
実施例147:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６１２】
【化２５４】
2008501703.tif 000258
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.70 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.52 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.39−7.36(m、1H)、7.30 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.98−3.91 (m、2H); MS [M+H]+= 573; LCMS RT = 3.11 min; TLC Rf = 0.43 (5:4:1v/v/v CH2Cl2-EtOAc-MeOH). 
【０６１３】
実施例148:  4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６１４】
【化２５５】
2008501703.tif 000259
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2,2-ジメチルプロパン-1-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.94 (d、J = 3 Hz、1H)、8.61 (dd、J = 7、2Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.41−7.36(m、1H)、7.35 (d、J
= 9 Hz、2H) 7.26 (t、J = 6 Hz、1H)、5.00 (bs、1H)、2.91(d、J = 6 Hz、1H)、0.72 (s、9H) ; MS [M+H]+ = 544.5; LCMSRT = 3.13 min; TLC Rf = 0.51 (3:2  v/v CH2Cl2-THF).
【０６１５】
実施例149:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６１６】
【化２５６】
2008501703.tif 000260
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体A Cで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.66 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.72 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.62(d、J = 8.7 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.31 (dd、J = 8.5、2.1Hz、1H)、3.62−3.53 (m、4H)、2.44 (s、2H)、2.42−2.34 (m、4H)、1.18 (s、6H); MS[M+H]+ = 631.2; LCMS RT = 2.84. 
【０６１７】
実施例150:  4-アミノ-5-{4-[({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチルエチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６１８】
【化２５７】
2008501703.tif 000261
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体ACで置換することによりそしてモルホリンをN-メチルメタナミンで置換することにより標記化合物を製造した1H-NMR(CD3OD) δ8.66 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.63 (d、J= 8.7 Hz、1H)、7.46 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.32 (d、J = 8.9 Hz、1H)、2.27(s、2H)、2.04 (s、6H)、1.13 (s、6H); MS [M+H]+ = 456.1; MS[M+H]+ = 589.4; LCMS RT = 2.50. 
【０６１９】
実施例151:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６２０】
【化２５８】
2008501703.tif 000262
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.18 (s、1H)、7.94−7.89 (m、2H)、7.69−7.64 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26(t、J = 9.9 Hz、1H); MS [M+H]+ = 456.1; LCMS RT =3.09. 
【０６２１】
実施例152:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
【０６２２】
【化２５９】
2008501703.tif 000263
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.61 (m、3H)、7.48 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.40−7.29(m、2H)、6.91 (d、J = 8.0 Hz、1H); MS [M+H]+ = 454.1; LCMSRT = 3.11.
【０６２３】
実施例153:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]ウレアの製造
【０６２４】
【化２６０】
2008501703.tif 000264
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.47 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.05 (d、J = 2.2 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、7.71−7.64(m、3H)、7.50 (d、J = 8.1 Hz、2H); MS [M+H]+ = 439.0; LCMSRT = 2.72. 
【０６２５】
実施例154:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造
【０６２６】
【化２６１】
2008501703.tif 000265
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.18 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.65 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.47 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.17(m 1H)、7.11 (m、1H)、6.13 (s、1H)、3.71 (s、3H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]+= 430.1; LCMS RT = 2.56. 
【０６２７】
実施例155:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６２８】
【化２６２】
2008501703.tif 000266
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.63 (d、J = 6.8 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.69 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.42 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.3 Hz、2H)、6.49(s、1H); MS [M+H]+ = 498.1; LCMS RT = 2.82. 
【０６２９】
実施例156:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０６３０】
【化２６３】
2008501703.tif 000267
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.50 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.12 (s、1H)、7.98 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.76(d、J = 8.1 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.29 (d、J =
6.3Hz、1H)、6.51 (s、1H); MS [M+H]+ = 481.0; LCMS RT = 2.70.
【０６３１】
実施例157:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６３２】
【化２６４】
2008501703.tif 000268
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.1、2H)、7.44(d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9.0 Hz、2H)、4.45 (s、2H)、3.59−3.48(m、4H)、3.33(s、3H); MS [M+H]+ = 519.2; LCMS RT = 3.13. 
【０６３３】
実施例158:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６３４】
【化２６５】
2008501703.tif 000269
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.53 (d、J = 6.7 Hz、1H)、7.70 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.52 (d、J = 8.3、2H)、7.33(d、J = 8.3 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.3 Hz、2H)、4.47 (s、2H)、4.00 (q、J= 7.9 Hz、2H); MS [M+H]+ = 543.3; LCMS RT = 3.10. 
【０６３５】
実施例159:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６３６】
【化２６６】
2008501703.tif 000270
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.71−7.60 (m、4H)、7.42 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.05(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.49 (s、1H); MS [M+H]+ = 498.2; LCMSRT = 2.90. 
【０６３７】
実施例160:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０６３８】
【化２６７】
2008501703.tif 000271
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AAで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.90 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 4.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.82 (s、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.39−7.32 (m、J = 8.0 Hz、3H)、4.49(s、2H)、3.97 (q、J = 9.1 Hz、2H); MS [M+H]+ = 526.0; LCMSRT = 2.90. 
【０６３９】
実施例161:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール5-イル)ウレアの製造
【０６４０】
【化２６８】
2008501703.tif 000272
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.17 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.48 (d、J = 7.8
Hz、2H)、6.13(s、1H)、1.31 (s、9H); MS [M+H]+ = 417.1; LCMS RT = 2.87.
【０６４１】
実施例162:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６４２】
【化２６９】
2008501703.tif 000273
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.12 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.92 (dd、J = 2.7、6.2 Hz、1H)、7.83 (s、1H)、7.70−7.62(m、3H)、7.41 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.28 (t、J = 9.5 Hz、1H)、6.49 (s、1H);MS [M+H]+ = 498.2; LCMS RT = 3.14. 
【０６４３】
実施例163:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６４４】
【化２７０】
2008501703.tif 000274
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ADで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.80 (s、1H)、8.62 (d、J = 6.7 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.2 Hz、2H)、7.45 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.9 Hz、2H); MS[M+H]+ = 499.2; LCMS RT = 2.82. 
【０６４５】
実施例164:  4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６４６】
【化２７１】
2008501703.tif 000275
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Lで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.88 (s、1H)、9.73 (s、1H)、8.05−7.99 (m、1H)、8.04 (d、J = 8 Hz、hH)、7.88 (s、1H)、7.55 (d、J = 8 Hz、2H)、7.50−7.46 (m、1H)、7.36 (d、J =8
Hz、2H)、6.66 (s、1H)、5.00 (bs、1H)、1.16 (s、9H); MS [M+H]+ = 513.1;LCMS RT =
2.84 min; TLC Rf = 0.64 (3:2 v/v CH2Cl2-THF).
【０６４７】
実施例165:  4-アミノ-N-(2,2-ジメチルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６４８】
【化２７２】
2008501703.tif 000276
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.06−7.81 (m、3 H)、7.89 (s、1H)、7.54(d、J = 8 Hz、2H)、7.55−7.50 (m、1H)、7.36 (d、J = 8 Hz、2H)、7.28−7.20(m、1H)、4.95 (bs、1H)、2.91 (d、J = 6 Hz、2H)、0.72 (s、9H); MS [M+H]+= 527.1; LCMS RT = 2.89 min; TLC Rf = 0.64 (3:2v/v CH2Cl2-THF).
【０６４９】
実施例166:  1-[4-(4-アミノ-6-イミダゾール-1-イルメチル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-フェニル]-3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの製造
【０６５０】
【化２７３】
2008501703.tif 000277
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AEで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.61 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.46(s、1H)、7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.24 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.93 (d、J= 5.1 Hz、2H)、5.17 (s、2H); MS [M+H]+ = 511.3; LCMS RT =2.63 min. 
【０６５１】
実施例167:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６５２】
【化２７４】
2008501703.tif 000278
実施例69の製造用に使用された工程を用いてシクロプロパンアミンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.84(s、1H)、7.69 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9.0、2H)、7.35 (d、J= 8.8 Hz、2H)、3.39−3.34 (m、4H)、3.24 (s、3H); MS [M+H]+ = 532.1;LCMS RT = 3.05 min. 
【０６５３】
実施例168:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０６５４】
【化２７５】
2008501703.tif 000279
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.89 (s、1H)、9.75 (s、1H)、8.51 (s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.63(d、J = 8.4、2H)、7.51−7.44 (m、3H); MS [M+H]+ = 439; LCMSRT = 2.62 min. 
【０６５５】
実施例169:  3-(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)プロパン酸エチルの製造
【０６５６】
【化２７６】
2008501703.tif 000280
中間体Iの製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.88 (s1H)、9.73(s、1H)、8.05−7.98 (m、3H)、7.79 (s、1H)、7.61−7.57 (m、3H)、7.51−7.49 (m、1H)、7.33 (d、J= 8.7、2H)、4.03−3.97 (m、2H)、2.74−2.70 (m、2H)、2.55−2.51 (m、2H)、1.15−1.11 (m、3H); MS[M+H]+ = 514; LCMS RT = 2.65 min. 
【０６５７】
実施例170:  N-{4-[4-アミノ-6-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０６５８】
【化２７７】
2008501703.tif 000281
実施例166の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.55−8.58
(m、1H)、7.98 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.65−7.80 (m、2H)、7.63 (d、J = 9 Hz、2H)、7.41−7.43(m、1H)、7.2−7.4 (m、1H)、7.25 (d、J = 9 Hz、2H)、7.00 tp 7.1 (m、1H)、5.46 (s、2H)、4.89(bs、4H); MS [M+H]+ = 511.0; LCMS RT = 2.29 min. 
【０６５９】
実施例171:  4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０６６０】
【化２７８】
2008501703.tif 000282
実施例1の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンをイソシアン酸3-フェノキシフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.60 (s、1H)、8.82(s、1H)、8.11 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.50−7.48 (m、2H)、7.41−7.37 (m、2H)、7.29−7.25 (m、4H)、7.15−7.11(m、2H)、7.04−7.01 (m、2H)、4.10−4.04 (m、2H)、1.12−1.08 (m、3H); MS [M+H]+= 509.1; LCMS RT = 3.48 min. 
【０６６１】
実施例172:  (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの製造
【０６６２】
【化２７９】
2008501703.tif 000283
実施例55の製造用に使用された工程を用いてN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルでそして[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.88 (s、1H)、9.72(s、1H)、8.06−7.97 (m、3H)、7.89 (s、1H)、7.78−7.75 (m、1H)、7.53−7.48 (m、3H)、7.33−7.31(m、2H)、6.75−6.72 (m、1H)、3.11−3.06 (m、2H)、2.91−2.86 (m、2H)、1.52−1.48 (m、2H)、1.35(s、9H); MS [M+H]+ = 614.2; LCMS RT = 2.55 min. 
【０６６３】
実施例173:  4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６６４】
【化２８０】
2008501703.tif 000284
DMFの溶液(5mL)に中間体G (100 mg、0.21ミリモル)およびBOP (93 mg、0.21ミリモル)を、引き続きNMM (23μL、0.21ミリモル)、および (3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(37mg、0.21ミリモル)を加えた。反応物おそのままN2下で室温において2時間にわたり撹拌した。溶液を次にEtOAc (20 mL)および水性NaHCO3(20 mL)で希釈し、分離漏斗に移し、そして分離した。水層をEtOAc (2 x 20 mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1v/v CH2Cl2/MeOH)により生成した。単離した生成物である (3-{[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバミン酸te
rt-ブチルをCH2Cl2 (5 mL)およびTFA (5 mL)で処理しそしてそのままN2下で室温において17時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮しそして分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H2O)により精製した。生じた精製された画分をEtOAc (20 mL)および水性NaHCO3(20 mL)中で希釈しそして分離した。有機層をH2Oで洗浄し、単離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固して、29 mgの上記化合物を白色固体(0.055ミリモル、収率26%)として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.59−9.55 (br s、1H)、8.58−8.56(d、J = 9.7 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.74 (m、1H)、7.57−7.55 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.50−7.45 (m、1H)、7.39−7.35 (m、1H)、7.32−7.29 (d、J = 8.6 Hz、2H)、3.19−3.14(m、2H)、2.57−2.54 (m、2H)、1.57−1.50 (m、2H); MS [M+H]+ = 531.3; LCMSRT = 2.52 min. 
【０６６５】
実施例174:  4-アミノ-N-(3-アミノプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６６６】
【化２８１】
2008501703.tif 000285
実施例173の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 7.99 (s、1H)、7.98−7.94 (m、1H)、7.84 (s、1H)、7.68−7.65(m、2H)、7.52 (d、J = 8.5、1H)、7.47−7.43 (m、3H)、3.35 (m、2H)、2.83−2.80 (m、2H)、1.82−1.75(m、2H); MS [M+H]+ = 514.1; LCMS RT = 1.85 min. 
【０６６７】
実施例175:  4-アミノ-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６６８】
【化２８２】
2008501703.tif 000286
中間体AH (40mg、1当量)およびHATU (50mg、1.5当量)の1ml無水DMF中溶液を室温において0.5時間にわたり撹拌した。次に上記混合物をアミン(1.5eq)の0.2ml無水DMF溶液中に加えた。トリエチルアミン(26.5mg、3当量)を反応物中に加えそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をプレップLC-MSなしで改質剤としての0.1% TFAを有する水およびアセトニトリル勾配を用いて精製した。MS [M+H]+ = 471.14; LCMSRT = 2.97 min. 
【０６６９】
実施例176:  4-アミノ-N-エチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６７０】
【化２８３】
2008501703.tif 000287
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 485.16; LCMS RT= 2.91 min. 
【０６７１】
実施例177:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６７２】
【化２８４】
2008501703.tif 000288
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 497.16; LCMS RT= 2.94 min. 
【０６７３】
実施例178:  4-アミノ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６７４】
【化２８５】
2008501703.tif 000289
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-(2-アミノエチル)-ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 554.22; LCMS RT = 2.6
min. 
【０６７５】
実施例179:  4-アミノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６７６】
【化２８６】
2008501703.tif 000290
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジメチルブチレンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 528.2; LCMS RT = 2.6 min. 
【０６７７】
実施例180:  4-アミノ-N-(3-メトキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６７８】
【化２８７】
2008501703.tif 000291
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-メトキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 528.18; LCMS RT = 2.9min.
【０６７９】
実施例181:  4-アミノ-N-(2-エトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６８０】
【化２８８】
2008501703.tif 000292
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-エトキシエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 529.18; LCMS RT= 2.96 min.
【０６８１】
実施例182:  N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０６８２】
【化２８９】
2008501703.tif 000293
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをモルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 527.17; LCMS RT = 2.84 min. 
【０６８３】
実施例183:  4-アミノ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６８４】
【化２９０】
2008501703.tif 000294
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(2-アミノエチル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 570.21; LCMS RT = 2.58 min. 
【０６８５】
実施例184:  N-(4-{4-アミノ-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０６８６】
【化２９１】
2008501703.tif 000295
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 540.2; LCMS RT = 2.55min.
【０６８７】
実施例185:  4-アミノ-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６８８】
【化２９２】
2008501703.tif 000296
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 597.26; LCMS RT= 2.5 min. 
【０６８９】
実施例186:  4-アミノ-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６９０】
【化２９３】
2008501703.tif 000297
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 582.21; LCMS RT
= 2.81 min. 
【０６９１】
実施例187:  4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)-3,3-ジメチルエチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６９２】
【化２９４】
2008501703.tif 000298
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2,2,N*1*,N*1*-テトラメチル-ブタン-1,4-ジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。S[M+H]+ = 570.25; LCMS RT = 2.65 min. 
【０６９３】
実施例188:  4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６９４】
【化２９５】
2008501703.tif 000299
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N,N'-トリメチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 556.23; LCMS RT= 2.57 min. 
【０６９５】
実施例189:  4-アミノ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６９６】
【化２９６】
2008501703.tif 000300
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(3- アミノプロピル)モルホリンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 584.23; LCMS RT = 2.6 min. 
【０６９７】
実施例190:  4-アミノ-N-(4-ピロリジン-1-イルエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０６９８】
【化２９７】
2008501703.tif 000301
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-(1- ピロリジノ)エチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 582.25; LCMS RT= 2.6
min. 
【０６９９】
実施例191:  4-アミノ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７００】
【化２９８】
2008501703.tif 000302
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 568.23; LCMS
RT= 2.6 min. 
【０７０１】
実施例192:  4-アミノ-N-[4-(ジメチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７０２】
【化２９９】
2008501703.tif 000303
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジメチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 556.23; LCMS RT = 2.6
min. 
【０７０３】
実施例193:  N-{4-[4-アミノ-6-({4-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７０４】
【化３００】
2008501703.tif 000304
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 611.27; LCMS RT= 2.45 min. 
【０７０５】
実施例194:  N-{4-[4-アミノ-6-({4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７０６】
【化３０１】
2008501703.tif 000305
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 597.26; LCMS
RT= 2.52 min. 
【０７０７】
実施例195:  4-アミノ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７０８】
【化３０２】
2008501703.tif 000306
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 542.22; LCMS RT =
2.6 min. 
【０７０９】
実施例196:  4-アミノ-N-[4-(ジエチルアミノ)ブチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７１０】
【化３０３】
2008501703.tif 000307
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-ジエチルアミノブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 598.28; LCMS RT = 2.67 min. 
【０７１１】
実施例197:  4-アミノ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７１２】
【化３０４】
2008501703.tif 000308
実施例175 の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをビス(2-メトキシエチル)アミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 573.21; LCMS RT = 2.93 min. 
【０７１３】
実施例198:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デセ-8-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７１４】
【化３０５】
2008501703.tif 000309
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンで置換することにより標記化合物を製造したMS [M+H]+ = 583.2; LCMSRT =
2.93 min. 
【０７１５】
実施例199:  4-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７１６】
【化３０６】
2008501703.tif 000310
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロヘキサンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 553.22; LCMS RT= 3.31 min. 
【０７１７】
実施例200:  4-アミノ-N-シクロペンチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７１８】
【化３０７】
2008501703.tif 000311
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロペンチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 525.19; LCMS RT= 3.1 min. 
【０７１９】
実施例201:  4-アミノ-N-(2-イソプロポキシエチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７２０】
【化３０８】
2008501703.tif 000312
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-アミノエチルイソプロピルエーテルで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 543.2; LCMS RT = 3.05 min.
【０７２１】
実施例202:  4-アミノ-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７２２】
【化３０９】
2008501703.tif 000313
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN,N-ジエチル-1,3-プロパンジアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 570.25; LCMS RT=
2.62 min. 
【０７２３】
実施例203:  4-アミノ-N-(シクロプロピルメチル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７２４】
【化３１０】
2008501703.tif 000314
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをシクロプロパンメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 511.17; LCMS RT= 3.04 min. 
【０７２５】
実施例204:  4-アミノ-N-[3-(メチルチオ)プロピル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７２６】
【化３１１】
2008501703.tif 000315
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-(メチルチオ)プロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+= 545.16; LCMS RT = 3.06 min. 
【０７２７】
実施例205:  4-アミノ-N-(3-イソプロポキシプロピル)-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７２８】
【化３１２】
2008501703.tif 000316
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3-イソプロポキシプロピルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 557.22; LCMS RT = 3.05 min. 
【０７２９】
実施例206:  N-(4-{4-アミノ-6-[(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７３０】
【化３１３】
2008501703.tif 000317
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを1-シクロヘキシルピペラジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 608.26; LCMS RT = 2.63min.
【０７３１】
実施例207:  4-アミノ-N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７３２】
【化３１４】
2008501703.tif 000318
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 568.23; LCMS RT= 2.64 min. 
【０７３３】
実施例208:  N-[4-(4-アミノ-6-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７３４】
【化３１５】
2008501703.tif 000319
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを3- (ジメチルアミノ)ピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 554.22; LCMS RT = 2.54 min. 
【０７３５】
実施例209:  N-(4-{4-アミノ-6-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７３６】
【化３１６】
2008501703.tif 000320
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンを4-エチルピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 553.22; LCMS RT= 3.25 min. 
【０７３７】
実施例210:  4-アミノ-N-イソブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７３８】
【化３１７】
2008501703.tif 000321
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをイソブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 513.19; LCMS RT= 3.11 min. 
【０７３９】
実施例211:  4-アミノ-N-ブチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７４０】
【化３１８】
2008501703.tif 000322
実施例175の製造用に使用された工程を用いてメチルアミンをN-ブチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 513.19; LCMS RT = 3.14min.
【０７４１】
実施例212:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０７４２】
【化３１９】
2008501703.tif 000323
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.0 (s、1H)、9.15(s、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.57−7.55 (m、2H)、7.35−3.33 (m、2H)、1.12−1.09(m、3H); MS [M+H]+ = 492; LCMS RT = 2.73 min. 
【０７４３】
実施例213:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０７４４】
【化３２０】
2008501703.tif 000324
間体Jの製造における段階２用に使用された工程を用いて[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6)
δ 12.3−12.2 (br s,1H)、11.2−11.1(br s、1H)、9.41−9.18 (br s、1H)、8.30 (s、1H)、8.29−8.1 (br s、1H)、7.90 (s,1H)、7.82(s、1H)、7.65−7.58 (m、2H)、7.55−7.30 (m、2H)、5.27−4.71 (br s、1H); MS [M+H]+= 464; LCMS RT = 2.28 min. 
【０７４５】
実施例214:  4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７４６】
【化３２１】
2008501703.tif 000325
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを実施例213で置換しそしてシクロプロパンアミンを2,2,2-トリフルオロエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.0 (s、1H)、9.13(s、1H)、8.55−8.52 (m、1H)、8.19 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.85 (s、1H)、7.55−7.52 (m、2H)、7.32−7.30(m、2H)、3.97−3.93 (m、2H); MS [M+H]+ = 544.9; LCMS RT =2.52 min. 
【０７４７】
実施例215:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０７４８】
【化３２２】
2008501703.tif 000326
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.52−8.45 (m、1H)、8.16 (s、1H)、8.10 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.57 (d、J =9.0 Hz、2H)、7.40−7.34 (m、4H)、5.14 (bs、1H)、4.10(q、J = 8.0 Hz、2H)、1.12 (q、J= 7.8 Hz、3H); MS [M+H]+ = 503.2; LCMS RT
= 3.14 min. 
【０７４９】
実施例216:  エチルN-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
【０７５０】
【化３２３】
2008501703.tif 000327
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-メトキシアニリンで置換しそして中間体Bを中間体Uで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.81 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.65−7.71 (m、2H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40((d、J = 9Hz、2H)、7.37 (m、1H)、7.33−7.36 (m、2H)、6.90−6.95 (m、1H)、4.36 (s、2H)、3.30(s、3H); MS [M+H]+ = 473.1; LCMS RT = 2.69 min. 
【０７５１】
実施例217:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
【０７５２】
【化３２４】
2008501703.tif 000328
実施例24の製造用に使用された工程を用いて2-イソプロピルアニリンを3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (CD3OD)δ 7.78 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.52−7.58(m、2H)、7.52 (d、J = 9 Hz、2H) 7.37 (d、J = 9Hz、2H)、7.28−7.31 (m、2H)、6.44 (s、1H)、4.34(s、2H)、3.30 (s、3H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]+ = 529.2; LCMS RT= 3.04 min. 
【０７５３】
実施例218:  N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７５４】
【化３２５】
2008501703.tif 000329
実施例246の製造用に使用された工程を用いて1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.99 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.56 (d、J = 5 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.62−7.65 (m、1H)、7.30−7.42 (m、4 H)、4.32 (s、2H)、3.40(q、J = 7 Hz、2H)、1.09 (t、J = 7 Hz、3H); MS [M+H]+ = 472.1; LCMSRT = 2.73 min. 
【０７５５】
実施例219:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７５６】
【化３２６】
2008501703.tif 000330
中間体F の製造の段階1で使用された工程を用いて中間体Eを実施例144で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.71(s、1H)、8.03−7.99 (m、3H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.57−7.55 (m、3H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.37(d、J = 8.5 Hz、2H)、4.97−4.94 (m、1H)、4.36 (d、J = 5.2 Hz、2H); MS[M+H]+ = 444.0; LCMS RT = 2.24 min. 
【０７５７】
実施例220:  エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造
【０７５８】
【化３２７】
2008501703.tif 000331
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを中間体Gで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.33 (s、1H)、8.95(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.62−8.60 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78−7.76(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.55−7.53 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.50−7.47 (m、1H)、7.40−7.37(m、1H)、7.34−7.32 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.98−4.95 (t、J = 5.9 Hz、1H)、4.38−4.34(m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.2 Hz、2H)、3.70−3.61 (m、2H)、1.18−1.15 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 590.0; LCMS RT = 2.69 min. 
【０７５９】
実施例221:  エチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネートの製造
【０７６０】
【化３２８】
2008501703.tif 000332
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメチルセリネート塩酸塩で置換しそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J =
5.4 Hz、1H)、8.20 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.79−7.77(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.33 (m、3H)、4.98−4.95(t、J = 5.8
Hz、1H)、4.39−4.34 (m、1H)、4.08−4.03 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.72−3.61(m、2H)、1.18−1.14 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 573.0;LCMS RT = 2.55 min.
【０７６１】
実施例222:  N-[4-(4-アミノ-6 ビニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７６２】
【化３２９】
2008501703.tif 000333
カリウムtert-ブトキシド(0.51g、4.53ミリモル)を1,4-ジオキサン (40mL) 中に懸濁させそしてメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(1.6 g、4.53ミリモル)で処理した。生じた黄色懸濁液を室温において30分間にわたり撹拌した。混合物を次に中間体AG(1.0
g、2.27ミリモル)で処理した。混合物を室温いおいて3時間にわたり撹拌した。混合物を次に水中に注ぎそして1時間にわたり撹拌した。混合物を次に濾過しそして水およびメタノールですすいだ。残存固体を減圧下で乾燥して、0.62gの生成物を淡褐色固体(1.41ミリモル、62 % 収率)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.0(bs、1H)、9.86 (bs、1H)、8.53(d、J = 5.1 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.64 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.35 (d、J = 5.2 Hz、H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.39 (q、J= 11.0 Hz、1H)、5.63 (dd、J = 1.6 Hz、1H)、5.11 (dd、J = 1.6 Hz、1H); MS[M+H]+ = 440.0; LCMS
RT = 2.89 min.
【０７６３】
実施例223:  N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０７６４】
【化３３０】
2008501703.tif 000334
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例XXXで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.32 (s、1H)、8.95 (d、J = 2Hz、1H)、8.61 (dd、J = 2、5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.05(bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.54 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46−7.52 (m、1H)、7.36−7.40 (m、1H)、7.31、d、J= 9 Hz、2H)、5.02 (bs、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]+ = 473.3; LCMSRT = 2.95 min. 
【０７６５】
実施例224:  4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０７６６】
【化３３１】
2008501703.tif 000335
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mで置換しそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸フェニルエステルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.34 (s、1H)、8.94(s、1H)、8.58−8.48 (m、2H)、8.23 (s、1H)、7.98 (bs、1H)、7.96 (s、1H)、7.56 (d、J =7.5 Hz、2H)、7.41−7.33 (m、4H)、5.11 (bs、1H)、4.10(m、2H); MS [M+H]+= 556.1; LCMS RT = 3.00 min. 
【０７６７】
実施例225:  N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７６８】
【化３３２】
2008501703.tif 000336
実施例30の製造用に使用された工程を用いて中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.54 (s、1H)、8.06 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.64−7.41(m、2H)、7.39−7.38 (m、2H)、3.57−3.50 (m、2H)、3.42−3.41 (m、2H)、2.67−2.66 (m、2H)、2.47−2.32(m、4H); MS [M+H]+ = 513.0; LCMS RT = 1.92 min. 
【０７６９】
実施例226:  N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７７０】
【化３３３】
2008501703.tif 000337
段階1:    [4-アミノ-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造
【０７７１】
【化３３４】
2008501703.tif 000338
中間体U 段階1の製造用に使用された工程を用いてメタノールをDMFで置換することにより標記化合物を製造した。MS [M+H]+ = 295.4; LCMS RT= 2.11 min. 
【０７７２】
段階2:   4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルの製造
【０７７３】
【化３３５】
2008501703.tif 000339
4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリル(250 mg、0.85ミリモル)および塩化錫（ＩＩ）(1.61g、8.5ミリモル)の75 mL EtOH中溶液を1時間にわたり80℃に加熱した。反応物を次にEtOAcで希釈しそして飽和NaHCO3で希釈した。15分間の激しい撹拌後に、混合物を背ライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで良く洗浄した。有機層を次に分離し、乾燥し(Na2SO4)そして蒸発乾固した。Et2Oを用いる粉砕が、210mgの標記化合物(93% 収率). MS [M+H]+ = 265; LCMS RT = 2.63 min.
【０７７４】
段階3:   [N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７７５】
【化３３６】
2008501703.tif 000340
実施例101の製造用に使用された工程を用いて中間体Uを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]アセトニトリルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  8.54 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.87 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.66 (d、J =9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.36 (m、1H)、3.81 (s、2H); MS [M+H]+= 453.1; LCMS RT = 2.67 min.
【０７７６】
実施例227:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７７７】
【化３３７】
2008501703.tif 000341
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体FをN-[4-(4-アミノ-6-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.88 (s、1H)、9.75(s、1H)、8.02−7.99
(m、2H)、7.82 (s、1H)、7.69 (s、1H)、7.57−7.48 (m、4H)、7.38−3.36 (m、2H)、3.67−3.66(s、2H)、3.28−3.14 (m、2H)、2.66−2.56 (m、2H); MS [M+H]+ = 525.0; LCMSRT = 2.10 min. 
【０７７８】
実施例228:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７７９】
【化３３８】
2008501703.tif 000342
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.77 (s、1H)、7.48(br s、1H)、7.70−7.68 (m、3H)、7.44−7.42 (m、2H)、7.29−7.27 (m、2H)、3.81 (s、2H)、3.18−3.11(m、2H); MS [M+H]+ = 525.1; LCMS RT = 2.19 min.
【０７８０】
実施例229:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７８１】
【化３３９】
2008501703.tif 000343
実施例30の製造用に使用された工程を用いてモルホリンを2-メトキシエタナミンでそして中間体Fを中間体AGで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.51 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.80 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.75−7.72 (m、3H)、7.43−7.41 (m、2H)、7.28 (d、J = 5.6 Hz、1H)、3.97 (s、2H)、3.48−3.45(m、2H)、2.89−2.86
(m、2H); MS [M+H]+ = 501.0; LCMS RT = 1.99min.
【０７８２】
実施例230:  2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０７８３】
【化３４０】
2008501703.tif 000344
THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN2下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K2CO3を次に加えそして溶液をそのまま30分間にわたり室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3 (20 mL)およびH2O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H2O)により精製した。画分を一晩にわたり放置すると、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、9 mgの標記化合物(0.016ミリモル、18%)の単離を生じた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.91 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、8.05
(s、1H)、7.91 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.36 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.34−7.32 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.75−4.71 (m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J = 7.1 Hz、2H)、1.21−1.18(t、J = 7.0 Hz、3H); MS [M+H]+ = 555.1; 
LCMS RT =2.84 min. 
【０７８４】
実施例231:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸2-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピルの製造
【０７８５】
【化３４１】
2008501703.tif 000345
THFの溶液(2mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(50 mg、0.09ミリモル)を加えた。DAST (13μL、0.10ミリモル)を加えそしてN2下で撹拌しながら反応を進行させた。無水K2CO3を次に加えそして溶液を引き続き30分間にわたりそのまま室温に暖めた。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (20 mL)およびH2O (20 mL)で洗浄した。有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。粗製物質を分取HPLC(0.1% TFAを有する10-90% ACN/H2O)により精製した。画分を一晩にわたり放置して、新しい生成物を生じた。2種の生成物はカラムクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより分離され、4 mgの標記化合物 (0.0075ミリモル、9%)の単離を生じた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.92 (s、1H)、9.78(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 6.4
Hz、1H)、7.33−7.31 (d、J= 8.6 Hz、2H)、4.25−4.21(m、1H)、4.12−4.08 (m、1H)、4.07−4.02 (q、J = 7.0 Hz、2H)、3.55−3.52(t、J = 4.9 Hz、1H)、1.15−1.11 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+= 573.1; LCMS RT = 2.38 min. 
【０７８６】
実施例232:  2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０７８７】
【化３４２】
2008501703.tif 000346
THFの溶液(16mL)に-78℃に冷却されたエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例221)(437 mg、0.76ミリモル)に加えた。DAST (0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそしてN2下で撹拌しながら反応を進行させた。追加のDAST(0.14 mL、1.07ミリモル)を加えそして溶液を30分間にわたり撹拌した。アセトン/ドライアイス冷却浴を氷/水浴で交換しそしてDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl3(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま17時間にわたり室温に暖めた。追加のDBU (0.41 mL、2.75ミリモル)およびBrCCl3(0.27 mL、2.75ミリモル)を加えそして溶液をそのまま6時間にわたり撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移し、EtOAc (50 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(50 mL)およびH2O (50 mL)で洗浄した。水性画分をDCM (3 x 30 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させそして5:4:1v/v/v
DCM/EtOAc/MeOHでフラッシュして、33 mgの標記化合物(0.060ミリモル、収率8%)の単離を生じた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.93 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.70 (s、1H)、8.55−8.54
(d、J = 5.0 Hz、1H)、8.30 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.95(s、1H)、7.64−7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.38−7.36(d、J = 6.2 Hz、1H)、4.28−4.23 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.28−1.25 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 553.1; LCMS RT = 3.04 min. 
【０７８８】
実施例233:  N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７８９】
【化３４３】
2008501703.tif 000347
中間体F 段階2の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアを実施例269で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.51(d、J = 5 Hz、1H)、8.15 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.77 (d、J = 9 Hz、2H)、7.38(d、J = 9 Hz、2H)、7.26 (d、J = 5Hz、1H)、2.29 (s、3H
);  MS [M+H]+ =456.0; LCMS RT = 2.71 min. 
【０７９０】
実施例234:  N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７９１】
【化３４４】
2008501703.tif 000348
実施例241の製造用に使用された工程を用いて実施例237を実施例232で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.91 (s、1H)、9.76(s、1H)、8.53 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.62 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.40−7.36 (m、3H)、5.14−5.11 (m、1H)、4.31(d、J = 5.7 Hz、2H); MS [M+H]+ = 511.0; LCMS RT =2.33 min.
【０７９２】
実施例235:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７９３】
【化３４５】
2008501703.tif 000349
段階1: 5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンの製造
【０７９４】
【化３４６】
2008501703.tif 000350
中間体Mの第一段階の製造用に使用された工程を用いて2,2,2-トリフルオロ-エチルアミ
ンン塩酸塩を2,2-ジメトキシ-エチルアミンで置換することにより4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミドを製造した。メタンスルホン酸の溶液 (1.5ml)にP2O5 (225.0mg、1.58ミリモル)を加え、引き続き4-アミノ-5-(4-ニトロ-フェニル)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(2,2-ジメトキシ-エチル)-アミド(150 mg、0.388ミリモル)を加えた。濃褐色混合物を100℃に加熱しそしてそのまま18時間にわたり撹拌した。混合物を次に氷(15g)上に注ぎ、15分間にわたり撹拌しそして充分飽和した炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を中和した。白色沈殿を濾過しそして集めた( 35 mg、27%)。1H-NMR(DMSO-d6) δ  8.33 (s、1H)、8.31 (m、2H)、8.03 (d、J = 10 Hz、2H)、7.73 (d、J = 10Hz、2H)、7.28 (s、1H).  MS [M+H]+ = 323.2; LCMS RT = 2.51min.
【０７９５】
段階2:  5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4] トリアジン-4-イルアミンの製造
【０７９６】
【化３４７】
2008501703.tif 000351
中間体Bの製造用に使用された工程を用いて4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロール[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6カルボン酸エステルを5-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。MS[M+H]+ = 293.3; LCMS RT = 0.38 min.
【０７９７】
段階3: N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０７９８】
【化３４８】
2008501703.tif 000352
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを5-(4-アミノ-フェニル)-6-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンでそして(4-tertブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.2 Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.61 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.40(d、J = 7.9 Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.18 (s,1H); MS [M+H]+ =481.1; LCMS RT = 3.11 min.
【０７９９】
実施例236:  2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
ノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０８００】
【化３４９】
2008501703.tif 000353
実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)をエチルN-[(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)カルボニル]セリネート(実施例220)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.31 (s、1H)、8.96−8.95(d、J = 2.9 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.2 Hz、1H)、8.08 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.54−7.52(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48 (d、J = 10.9 Hz、1H)、7.41−7.38 (m、1H)、7.33−7.31(d、J = 8.6 Hz、2H)、4.76−4.71(m、1H)、4.38−4.29 (m、2H)、4.13−4.08 (q、J= 6.5 Hz、2H)、1.21−1.18 (t、J = 7.2 Hz、3H); MS [M+H]+ =572.2; LCMS RT = 2.94 min.
【０８０１】
実施例237:  2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの製造
【０８０２】
【化３５０】
2008501703.tif 000354
氷/水浴中で冷却されたTHF(2mL) およびDCM (2 mL)の溶液に2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例236)を、引き続きDBU (24μL、0.16ミリモル)およびBrCCl3 (16μL、0.16ミリモル)を加えた。溶液をN2下で1時間にわたりそのまま撹拌しそして次に17時間にわたり撹
拌しながら溶液をそのまま室温に暖めた。反応混合物を真空中で蒸発させそして次にフラッシュクロマトグラフィー50:45:5v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製して、16 mgの標記化合物を白色固体(0.028ミリモル、収率65%)として単離した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.35 (s、1H)、8.96(d、J = 2.8 Hz、1H)、8.69 (s、1H)、8.62−8.60 (d、J = 9.3 Hz、1H)、8.29 (s、1H)、7.94(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.52−7.47 (m、1H)、7.40−7.37 (m、3H)、4.27−4.23(q、J = 6.3 Hz、2H)、1.28−1.24 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+= 570.1; LCMS RT = 3.16 min.
【０８０３】
実施例238:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８０４】
【化３５１】
2008501703.tif 000355
実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノールでそして実施例262を中間体F(段階1)で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58−8.57 (m、1H)、8.05−7.93 (m、2H)、1.68−7.64 (m、2H)、7.51−7.46(m、1H)、7.38−7.36 (m、2H)、4.46 (s、2H)、4.02−4.00 (m、1H)、3.27−3.09 (m、4H)、2.66 (s、3H)、1.62−1.55(m、2H)、1.25−1.15 (m、2H); MS [M+H]+ = 572.1; LCMS RT =2.06 min.
【０８０５】
実施例239:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
【０８０６】
【化３５２】
2008501703.tif 000356
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例25で置換することにより標記化合物を製造した。H-NMR(DMSO-d6) δ 9.11 (s、1H)、8.42 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.48−7.58 (m、5 H)、7.28−7.48(m、5H)、6.36 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1H)、4.34 (d、J = 5 Hz、2H)、1.26 (s、9H); MS[M+H]+ = 515.2; LCMS RT = 2.48 min.
【０８０７】
実施例240:  N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８０８】
【化３５３】
2008501703.tif 000357
実施例226の製造用に使用された工程を用いて[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H)、5.35(dd、J = 2、6 Hz)、3.82 (s、2H); MS [M+H]+ = 470.1; LCMS RT= 2.80 min.
【０８０９】
実施例241:  N-(4-{4-アミノ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８１０】
【化３５４】
2008501703.tif 000358
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを2-(4-アミノ-5-{4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例232)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s、1H)、8.97−8.96(d、J = 3.4 Hz、1H)、8.63−8.61 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.75(s、1H)、7.58−7.56 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.36 (m、3H)、5.16−5.13(t、J = 5.6 Hz、1H)、4.32−4.31 (d、J = 5.5 Hz、2H); MS [M+H]+= 528.1; LCMS RT = 2.68 min.
【０８１１】
実施例242:  4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０８１２】
【化３５５】
2008501703.tif 000359
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.14 (s、1H)、10.11−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.28−8.23 (t、J = 8.4 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.01 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.39−7.33 (m、2H)、7.18−7.16 (d、J = 10.0 Hz、1H)、4.12−4.06(q、J = 8.3 Hz、2H)、1.14−1.10 (t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+= 504.1; LCMS RT = 3.12 min.
【０８１３】
実施例243:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８１４】
【化３５６】
2008501703.tif 000360
中間体F 段階の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例242)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.13 (s、1H)、10.07−10.02(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.29−8.24 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.84 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.39 (s、1H)、7.38−7.35 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.21−7.19(d、J = 9.7 Hz、1H)、5.02−5.00 (t、J = 5.1 Hz、1H)、4.39−4.37 (d、J= 5.2 Hz、2H); MS [M+H]+ = 462.0; LCMS RT = 2.44 min.
【０８１５】
実施例244:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８１６】
【化３５７】
2008501703.tif 000361
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Pで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.96 (s、1H)、9.78 (s、1H)、8.55 (d、J = 5 Hz、1H)、8.52 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.99(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.45 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H); MS[M+H]+ = 439.1; LCMS RT = 3.01 min.
【０８１７】
実施例245:  4-アミノ-5-{4-[({[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルの製造
【０８１８】
【化３５８】
2008501703.tif 000362
実施例25の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1f][1,2,4] トリアジン-6-カルボン酸メチルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.14 (s、1H)、8.43 (s、1H)、8.13 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.25−7.60 (m、8H)、6.36(s、1H)、 7.32−7.40 (m、4H)、7.17−7.25 (m、1H)、7.14 (bs、1H)、6.34 (s、1H)、3.61 (s、1H);MS [M+Na]+ = 565.2; LCMS RT = 3.13 min.
【０８１９】
実施例246:  N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８２０】
【化３５９】
2008501703.tif 000363
段階1:  6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの製造
【０８２１】
【化３６０】
2008501703.tif 000364
中間体Uの製造用に使用された工程を用いてメタノールをエタノールで置換することに
より標記化合物を製造したMS [M+H]+ = 284.1; LCMS RT = 0.35min.
【０８２２】
段階2:  N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８２３】
【化３６１】
2008501703.tif 000365
実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DCM-d2) δ 12.19 (s、1H)、8.51 (d、J = 7.5 Hz、1H)、8.01 (s、1H)、7.74(s、1H)、7.4-7.3 (bs、1H)、7.29-7.14 (m、5H)、6.8 (s、1H)、4.34 (s、2H)、3.40 (q、J= 7.0 Hz、2H)、0.80 (m、3H); MS [M+H]+ = 489.2; LCMS RT =3.92 min.
【０８２４】
実施例247:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８２５】
【化３６２】
2008501703.tif 000366
実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.14 (s、1H)、10.09−10.04(br s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.30−8.26 (t、J = 8.5
Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.86 (s、1H)、7.76 (s、1H)、7.39−7.38 (d、J = 5.2 Hz、1H)、7.35−7.32 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.18 (d、J = 10.2 Hz、1H)、4.28 (s、2H)、3.22 (s、3H); MS[M+H]+ = 476.1; LCMS RT = 2.77 min.
【０８２６】
実施例248:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
【０８２７】
【化３６３】
2008501703.tif 000367
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Zで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-)-カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ9.13 (s、1H)、8.43 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.58-7.49 (m、4H)、7.38 (d、J= 9.4 Hz 2H)、7.31 (d、J = 9.4 Hz、2H)、6.37 (s、1H)、4.30(s、2H)、3.46-3.43 (m、2H)、3.40-3.37(m、2H)、3.20 (s、3H)、1.26
(s、9H); MS [M+H]+ = 573.1; LCMS RT= 2.71 min.
【０８２８】
実施例249:  4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０８２９】
【化３６４】
2008501703.tif 000368
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体AJで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.42 (s、1H)、9.28(s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.27−8.22
(m、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、4.11−4.06 (m、2H)、1.14−1.10(m、3H); MS [M+H]+ = 521.3; LCMS RT = 2.98 min.
【０８３０】
実施例250:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０８３１】
【化３６５】
2008501703.tif 000369
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.3 (s、1H)、9.87(s、1H)、9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5.3 Hz、2H)、8.07−8.06 (m、3H)、7.86 (s、1H)、7.58−7.56(m、2H)、7.36−7.33 (m、3H); MS [M+H]+ = 458.0; LCMS RT =2.28 min.
【０８３２】
実施例251:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８３３】
【化３６６】
2008501703.tif 000370
中間体AFの製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.41 (s、1H)、9.40(s、1H)、9.26−8.63
(m、1H)、8.28−8.24 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.41−7.33(m、2H)、7.18 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.01−4.98 (m、1H)、4.37 (d、J = 5.0 Hz、2H);MS [M+H]+ = 479.1; LCMS RT = 2.49 min.
【０８３４】
実施例252:  4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０８３５】
【化３６７】
2008501703.tif 000371
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例249で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.3 (s、1H)、9.43(s、1H)、9.27 (s、1H)、8.65−8.63 (m、1H)、8.25−8.20 (m、1H)、8.07 (s、1H)、8.02 (s、1H); MS[M+H]+ =
433.1; LCMS RT = 2.58 min.
【０８３６】
実施例253:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８３７】
【化３６８】
2008501703.tif 000372
実施例104の製造用に使用された工程を用いて[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ8.52 (d、J = 5
Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.70 (d、J = 9 Hz、2H)、7.46(d、J = 9 Hz、2H)、7.28 (d、J = 5 Hz、1H); MS [M+H]+ = 457.0; LCMSRT = 2.36 min.
【０８３８】
実施例254:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８３９】
【化３６９】
2008501703.tif 000373
実施例271の製造用に使用された工程を用いて実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.65 (d、J = 8.0 Hz、1H)、8.31−8.27(m、1H)、7.80 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.35−7.23 (m、4H)、4.37 (s、2H)、3.33 (s、3H); MS[M+H]+ = 493.1; LCMS RT = 2.84 min.
【０８４０】
実施例255:  N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８４１】
【化３７０】
2008501703.tif 000374
実施例271の製造用に使用された工程を用いてN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)をN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア(実施例243)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(アセトン-d6) δ 10.99 (s、1H)、9.39(s、1H)、8.59−8.58 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.51−8.47 (t、J = 8.5 Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.82−7.81 (d、J = 6.4 Hz、1H)、7.75 (s、1H)、7.38−7.35 (m、2H)、7.30−7.28(d、J = 8.4 Hz、1H)、3.86 (s、2H); MS [M+H]+ = 471.0; LCMSRT = 2.75
min.
【０８４２】
実施例256:  N-[4-(4-アミノ-6-シアノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８４３】
【化３７１】
2008501703.tif 000375
中間体Oの製造用に使用された工程を用いて中間体Hを中間体ANで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.66−8.64 (m、1H)、8.41−8.37 (m、1H)、8.20(s、1H)、7.92 (s、1H)、7.40−7.31 (m、4H); MS [M+H]+ = 474.1; LCMSRT = 2.92 min.
【０８４４】
実施例257:  N-(4-{4-アミノ-6-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８４５】
【化３７２】
2008501703.tif 000376
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AMで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.62−8.60 (d、J = 7.6 Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.85 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.35−7.33 (m、2H)、3.69−3.66 (t、J = 4.7 Hz、4H)、3.46 (s、2H)、2.53−2.50(t、J = 4.6 Hz、4H); MS [M+H]+ = 597.1; LCMS RT =2.44 min.
【０８４６】
実施例258:  4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルの製造
【０８４７】
【化３７３】
2008501703.tif 000377
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Bで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(4-メチルピリジン-2-イル) イミド炭酸ジフェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.83 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.13 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J= 8.3 Hz、2H)、7.34−7.32 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.3 Hz、1H)、4.11−4.06 (q、J = 7.1 Hz、2H)、2.30 (s、3H) 1.13−1.10 (t、J= 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 432.1; LCMS RT = 2.30 min.
【０８４８】
実施例259:  N-{4-[4-アミノ-6-(エトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８４９】
【化３７４】
2008501703.tif 000378
実施例1の製造用に使用された工程を用いて中間体Bを6-(エトキシメチル)-5-(4-ニトロフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンで置換することによりそして1-フルオロ-2-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを2-フルオロ-1-イソシアナト-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSOD6) δ 9.28 (s、1H)、8.89(s、1H)、8.48-8.42 (m、1H)、7.83 (s、1H)、7.73 (s、1H)、7.59 (s、1H)、7.56 (s、1H)、7.36-7.32(m、4H)、4.28(s、2H)、3.37 (q、J= 5.2 Hz、2H)、1.06 (t、J= 7 Hz、3H); MS[M+H]+ = 489.1; LCMS RT = 2.87.
【０８５０】
実施例260:  4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０８５１】
【化３７５】
2008501703.tif 000379
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.28 (s、1H) 10.82(s、1H)、9.46 (s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.60−7.58(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.9 Hz、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]+ = 404.2; LCMSRT = 0.38 min.
【０８５２】
実施例261:  4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８５３】
【化３７６】
2008501703.tif 000380
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを1-アミノプロパン-2-オールでそして中間体Jを実施例250で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.74(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.0
Hz、1H)、8.11 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.37−7.31 (m、4H)、4.65−4.62 (t、J = 5.8 Hz、1H)、3.85−3.79(m、1H)、3.23−3.16 (m、2H)、1.01−1.00 (d、J = 6.7 Hz、3H); MS [M+H]+= 515.0; LCMS RT = 2.41 min.
【０８５４】
実施例262:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０８５５】
【化３７７】
2008501703.tif 000381
中間体F 段階1の製造用に使用された工程を用いて中間体Eを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチル(実施例258)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.84 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.64−7.62 (d、J= 8.5 Hz、2H)、7.37−7.35 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、4.97−4.95 (t、J = 5.3 Hz、1H)、4.38−4.37 (d、J = 5.4 Hz、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]+ = 390.0; LCMS RT = 1.51
min.
【０８５６】
実施例263:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-2-フルオロフェニル)-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０８５７】
【化３７８】
2008501703.tif 000382
実施例271の製造用に使用された工程を用いてメタノールを3-メトキシプロパン-1-オールでそして実施例262を実施例251で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.64 (d、J = 6.9 Hz、1H)、8.31−8.26(m、1H)、7.79 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.37−7.33 (m、3H)、7.25 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.49(s、2H)、3.54−3.52 (m、2H)、3.33 (s、3H); MS [M+H]+ = 537.1; LCMSRT = 2.82 min.
【０８５８】
実施例264:  4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８５９】
【化３７９】
2008501703.tif 000383
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2,2,2-トリフルオロエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.80 (s、1H)、9.44(s、1H)、8.52−8.49 (t、J = 6.2 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、8.14−8.13
(d、J =5.3 Hz、1H)、7.91 (s、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.28 (d、J= 8.6 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 5.2 Hz、1H)、3.97−3.93 (m、2H)、2.30(s、3H); MS [M+H]+ = 485.1; LCMS RT = 2.06 min.
【０８６０】
実施例265:  4-アミノ-N-メチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８６１】
【化３８０】
2008501703.tif 000384
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをメタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.82−7.80 (m、1H)、7.59−7.57(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.31−7.29 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.28 (s、1H)、6.86−6.85(d、J = 5.1 Hz、1H)、2.64−2.63 (d、J = 4.7 Hz、3H)、2.30 (s、3H);
MS[M+H]+ = 417.0; LCMS RT = 1.54 min.
【０８６２】
実施例266:  4-アミノ-N-エチル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８６３】
【化３８１】
2008501703.tif 000385
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをエタナミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.80 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.76−7.73 (t、J= 5.9 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.32−7.30 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.28(s、1H)、6.86−6.85 (d、J = 6.9 Hz、1H)、3.16−3.09 (m、2H)、2.30 (s、3H) 1.03−1.00(t、J = 7.1 Hz、3H); MS [M+H]+ = 431.1; LCMS RT =1.80 min.
【０８６４】
実施例267:  4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８６５】
【化３８２】
2008501703.tif 000386
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを2-アミノプロパン-1-オールでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.82 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.10 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.33−7.31 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (m、2H)、6.87−6.85 (d、J= 5.8 Hz、1H)、4.65−4.62 (t、J = 5.7 Hz、1H)、3.84−3.78 (m、1H). 3.22−3.16 (m、2H)、2.30 (s、3H)、1.01−0.99(d、J = 6.7 Hz、3H)); MS [M+H]+ = 461.1; LCMS RT= 1.62 min.
【０８６６】
実施例268:  N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８６７】
【化３８３】
2008501703.tif 000387
実施例51 (78 mg、0.155ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.78 mL、2.3ミリモル、Et2O中3N)で処理しそして4時間にわたり60℃に加熱した。反応物をEtOAcでクエンチしそして飽和NH4Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt2Oと共に粉砕して64mgの標記化合物(87% 収率)を与えた。1H-NMR
(DMSO-d6) δ 9.98 (s、1H)、9.79 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.70 (s、1H)、7.77 (s、1H)、7.58 (d、J = 9 Hz、2H)、7.56 (s、1H)、7.33 (d、J = 9Hz、2H)、7.30−7.35 (m、1 H)、7.11 (bs、2 H)、4.91 (s、1 H)、1.24 (s、6H); MS[M+H]+ = 472.1; LCMS RT = 2.48 min.
【０８６８】
実施例269:  N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８６９】
【化３８４】
2008501703.tif 000388
段階1:   4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造;
【０８７０】
【化３８５】
2008501703.tif 000389
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.97 (s、1H)、9.78 (s、1H)、9.75 (s、1H)
、8.54 (d、J = 5Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.07(s、1H)、7.96 (s、1H)、7.67 (d、J = 9
Hz、2H)、7.75 (d、J = 9 Hz、2H)、7.36 (d、J = 5 Hz、1H)、5.33−5.37(m、1H); MS [M+H]+ = 422.0; LCMS RT = 2.77 min. 
【０８７１】
段階2:   N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８７２】
【化３８６】
2008501703.tif 000390
4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル] アミノ} カルボニル )アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(60 mg、0.136ミリモル)の5 mL THF中溶液をメチルマグネシウムブロミド(0.68 mL、2.1ミリモル、Et2O中3 M)で2分間にわたり滴々処理した。反応物をそのまま15分間にわたり撹拌し、次にMeOHでクエンチし、EtOAcで希釈しそして水性NH4Clで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾固した。残渣をEt2Oと共に粉砕して50.1mgの標記化合物(82% 収率)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (s、1H)、9.82 (s、1H)、8.52 (d、J = 5Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34 (d、J = 9Hz、2H)、4.96 (d、J = 5 Hz、1 H)、4.63 (dq、J = 5、6 Hz、1 H)、1.24 (d、J = 6 Hz、3 H);
MS[M+H]+ = 458.0; LCMS RT = 2.41 min.
【０８７３】
実施例270:  N-[4-(4-アミノ-6-プロピオニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８７４】
【化３８７】
2008501703.tif 000391
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例274で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.98 (s、1H)、9.85 (s,1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.37 (s、1H)、8.07 (s、1H)、8.00−8.10(bs、1H)、7.59 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30−7.39 (m、3H)、2.71 (d、J = 7 Hz、2H)、0.92 (t、J =7 Hz、3H); MS [M+Na]+ = 492.0; LCMS RT = 2.87 min.
【０８７５】
実施例271:  N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０８７６】
【化３８８】
2008501703.tif 000392
DCMの溶液(5mL)にN-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレア(実施例262)(40 mg、0.10ミリモル)を、引き続きDCM 中2M塩化チオニル(0.51 mL、1.03ミリモル)を加えた。溶液を室温において1時間にわたり撹拌しそして次に真空中で蒸発させた。粗製反応物にTHF(5mL)およびMeOH(5 mL)を、引き続きトリエチルアミン (43μL、0.31ミリモル)を加えた。溶液を3日間にわたり50℃に加熱しそして次に真空中で蒸発させそしてMPLC(Isco) 0-5% MeOH/DCMにより精製した。報じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、25 mgの標記化合物(0.061ミリモル、収率60%)を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.86 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 6.3 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.63 (d、J= 8.7 Hz、2H)、7.36−7.34 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86 (d、J= 5.0 Hz、1H)、4.27 (s、2H)、3.20 (s、3H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]+ =404.0; LCMS RT = 1.99 min.
【０８７７】
実施例272:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０８７８】
【化３８９】
2008501703.tif 000393
実施例271の製造用に使用された工程を用いてMeOHを2-メトキシエタノールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.85 (s、1H)、9.46(s、1H)、8.14−8.13 (d、J = 5.4 Hz、1H)、7.84 (s、1H)、7.75 (s、1H)、7.65−7.62 (d、J= 8.6
Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85 (d、J= 5.9 Hz、1H)、4.33 (s、2H)、3.49−3.46 (m、2H)、3.43−3.40 (m、2H)、3.22 (s、2H)、2.30 (s、3H);MS [M+H]+ = 448.0; LCMS RT = 2.00 min.
【０８７９】
実施例273:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８８０】
【化３９０】
2008501703.tif 000394
実施例143の製造用に使用された工程を用いて2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールをシクロプロパンアミンでそして中間体Jを4-アミノ-5-[4-({[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(実施例260)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.79 (s、1H)、9.45(s、1H)、8.15−8.13 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.83−7.82 (d、J= 3.6 Hz、1H)、7.59−7.57 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.31−7.29 (m、3H)、6.86−6.85 (d、J= 5.1 Hz、1H)、2.68−2.63 (m、1H)、2.30 (s、3H). 0.63−0.58 (m、2H)、0.44−0.40 (m、2H); MS [M+H]+= 465.1; LCMS RT = 1.86 min.
【０８８１】
実施例274:  N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８８２】
【化３９１】
2008501703.tif 000395
実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.95 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.04 (s、1H)、.1−8.2(bs、1H)、8.05−8.10 (m、1H)、7.65 (d、J = 9 Hz、2H)、7.39 (d、J = 9 Hz、2H)、7.32−7.40
(m、1H);MS [M+H]+ = 472.0; LCMS RT = 2.59 min.
【０８８３】
実施例275:  N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８８４】
【化３９２】
2008501703.tif 000396
実施例269の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.95 (s、1H)、9.83 (s、1H)、8.61 (d、J = 5 Hz、1H)、8.14 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.78(s、1H)、7.69 (d、J = 9 Hz、2H)、7.40−46 (m、3H)、5.00 (d、J = 5 Hz、1H)、4.00-4.02 (m、1H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H); MS [M+H]+ = 484.0; LCMS RT =2.60 min.
【０８８５】
実施例276:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８８６】
【化３９３】
2008501703.tif 000397
氷/水浴中で冷却されたTHF(10 mL)およびMeOH (10 mL)の溶液にMeOH中0.5 Mナトリウムメトキシド(0.96 mL、0.48ミリモル) を、引き続きTosMIC(93 mg、0.48ミリモル)を加えた。溶液をそのまま5分間にわたり撹拌しそして次に中間体AL (73 mg、0.16ミリモル)を加えた。溶液を17時間にわたり60℃に加熱した。反応混合物を放冷しそして分離漏斗に移し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3 (20 mL)およびH2O (20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 20 mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させそしてフラッシュクロマトグラフィー5:4:1v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製し、生じた精製された画分を一緒にしそして蒸発させて、26 mgの標記化合物を白色固体(0.052ミリモル、収率33%)として与えた。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.18 (s、1H)、10.16−10.12(br s、1H)、8.55−8.54 (d、J = 5.4 Hz、1H)、8.35−8.31 (t、J = 8.3 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.10 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.39−7.36 (m、2H)、7.23−7.21 (d、J= 10.4 Hz、1H)、6.63 (s、1H); MS [M+H]+ = 499.0; LCMS RT= 2.85 min.
【０８８７】
実施例277:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０８８８】
【化３９４】
2008501703.tif 000398
実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体5を中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.92 (s、1H)、9.50(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.15−8.14 (d、J = 4.9 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.69−7.67(d、J =
8.4 Hz、2H)、7.38−7.36 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.27 (s、1H)、6.87−6.86(d、J = 5.8 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、2.30 (s、3H); MS [M+H]+ =427.1; LCMS RT = 2.09 min.
【０８８９】
実施例278:  N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８９０】
【化３９５】
2008501703.tif 000399
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例275で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.74 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.51 (s、1H)、8.05 (s、1H)、8.00−8.05(bs、1H)、 7.57 (d、J = 9
Hx、2H)、7.30−7.40 (m、3H)、2.40 (m、1H)、0.76−0.9 (m、4H); MS[M+H]+ = 482.0;
LCMS RT = 2.96 min.
【０８９１】
実施例279:  4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８９２】
【化３９６】
2008501703.tif 000400
段階1:  4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０８９３】
【化３９７】
2008501703.tif 000401
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例51で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.28 (bs、1H)、9.87 (s、1H) 9.75 (s、1H)、8.53 (d、J = 5 Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.06 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.57 (d、J = 9 Hz、2H)、7.34−7.37 (m、1H)、7.34 (d、J= 9 Hz、2H); MS [M+H]+ = 458.1; LCMS RT
= 2.53 min.
【０８９４】
段階2:  4-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０８９５】
【化３９８】
2008501703.tif 000402
実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフ
ルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.92 (s、1H)、9.77 (s、1H)、8.54 (d、J= 5.0Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.62 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.36 (d、J=8.8Hz、4H)、6.53(s、1H)、4.75 (t、J= 6.2 Hz、2H)、3.27 (d、J= 5.9 Hz、2H)、1.09(s、6H);MS [M+H]+ = 529.0; LCMS RT = 2.59 min.
【０８９６】
実施例280:  N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８９７】
【化３９９】
2008501703.tif 000403
実施例279 (25 mg、0.047ミリモル)の2 mL CH2Cl2中溶液を塩化チオニル(0.95ミリモル、11.2mg)で処理しそして15分間にわたりそのまま撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈しそして炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しそして濃縮乾固した。残渣をEt2O/ヘキサン類と共に粉砕して、19.4mgの上記化合物を黄色固体(収率81%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.40 (s、1H)、9.96 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.54 (d、J=6.2Hz、1H)、8.13 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.64 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.44 (d、J=8.8Hz、4H)、7.35 (d、J= 5.3Hz、1H)、5.67 (bs、1H)、4.54 (s、2H)、1.47 (s、6H); MS[M+H]+ = 511.0; LCMS RT = 2.44 min.
【０８９８】
実施例281:  N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０８９９】
【化４００】
2008501703.tif 000404
実施例230の製造用に使用された工程を用いて2-(4-アミノ-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル(実施例221)を4-
アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド(実施例261)で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.89 (s、1H)、9.77(s、1H)、8.54−8.53 (d、J = 5.3 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.58−7.56(d、J = 8.7 Hz、2H)、7.37−7.36 (m、1H)、7.35−7.33 (d、J = 8.6 Hz、2H)、4.28−4.24(t、J = 8.6 Hz、2H )、4.15−4.06 (m、1H)、3.71−3.67 (t、J = 7.9 Hz、2H、1.13−1.11(d、J = 6.6 Hz、3H); MS [M+H]+ = 497.0; LCMS RT =2.43 min.
【０９００】
実施例282:  N-[4-(4-アミノ-6-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０９０１】
【化４０１】
2008501703.tif 000405
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKでそしてモルホリンを2-メトキシエタナミンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(CD3OD) δ 8.15−8.14 (d、J = 5.3 Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.80 (s、1H)、7.74−7.72 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.42−7.40 (d、J =8.6 Hz、2H)、7.00 (s、1H)、6.90−6.89 (d、J = 5.3 Hz、1H)、4.04 (s、2H)、3.49−3.46(t、J = 5.1 Hz、2H)、2.95−2.92 (t、J = 5.1 Hz、2H)、2.37 (s、3H)、1.93 (s、3H);MS [M+H]+ = 446.9; LCMS RT = 1.25 min.
【０９０２】
実施例283:  N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-メチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０９０３】
【化４０２】
2008501703.tif 000406
実施例66の製造用に使用された工程を用いて中間体Iを中間体AKで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.90−10.87 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8
.14−8.13 (d、J = 5.1 Hz、1H)、7.82 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.64−7.62(d、J = 8.5
Hz、2H)、7.40−7.38 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.26 (s、1H)、6.87−6.85(d、J = 5.6 Hz、1H)、3.55−3.50 (m、4H)、3.34−3.33 (br s、2H)、2.32−2.28 (m、4H)、2.30(s、3H); MS [M+H]+ = 459.0; LCMS RT = 1.16 min.
【０９０４】
実施例284:  N-{4-[4-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９０５】
【化４０３】
2008501703.tif 000407
中間体Fの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.13 (s、1H)、8.96 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.56 (d、J = 9 Hz、2H)、7.35(d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、4.94 (t、J = 5 Hz、1 H)、4.35 (d、J = 5 Hz、2H)、1.24 (s、9H);MS [M+H]+ = 422.1; LCMS RT = 2.26 min.
【０９０６】
実施例285:  N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９０７】
【化４０４】
2008501703.tif 000408
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ  10.19 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H)、4.95 (m、1)、4.60−4.64 (m、1H)、1.36 (m、2H)、1.23 (s、9H); MS[M+H]+ = 436.1; LCMS RT =2.41 min.
【０９０８】
実施例286:  N-(4-{4-アミノ-6-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９０９】
【化４０５】
2008501703.tif 000409
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例52で置換することによりそしてメチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.24 (s、1H)、9.07 (s、1H)、8.81 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.56 (d、J = 8 Hz、2H)、7.30−7.40(m、2H)、6.05 (s、1H) 4.98 (d、J = 5Hz、1H)、3.97−4.01 (m、1H)、1.28 (s、9H)、0.25−0.48(m、3H)、0.00−0.08 (m、2H);   MS [M+H]+ = 434.1; LCMS RT=2.63 min.
【０９１０】
実施例287:  N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９１１】
【化４０６】
2008501703.tif 000410
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例285で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37 (s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53(d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05 (s、1H)、2.27 (s、3H); MS [M+H]+= 434.1; LCMS RT = 2.63 min.
【０９１２】
実施例288:  N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９１３】
【化４０７】
2008501703.tif 000411
実施例233の製造用に使用された工程を用いて実施例269を実施例286で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ δ 10.15 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.37(s、1H)、(8.01 (bs、1H)、7.92 (s、1H)、7.53 (d、J = 9 Hz、2H)、7.30 (d、J = 9 Hz、2H)、6.05(s、1H); MS [M+H]+ = 460.1; LCMS RT = 2.81 min.
【０９１４】
実施例289:  4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸の製造
【０９１５】
【化４０８】
2008501703.tif 000412
中間体Gの製造用に使用された工程を用いて中間体Eを実施例52で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.18 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.19 (s、1H)、7.52(d、J= 8.2 Hz、1H)、7.31 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.05 (s、1H)、5.73 (s、1H)、1.24(s、9H); MS [M+H]+ = 436.1; LCMS RT = 2.43 min.
【０９１６】
実施例290:  N-{4-[4-アミノ-6-(イソプロポキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０９１７】
【化４０９】
2008501703.tif 000413
実施例246の製造用に使用された工程を用いてエタノールをイソプロピルアルコールで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 12.25 (s、1H)、8.48 (d、J= 6.8Hz、1H)、8.27 (s、1H)、8.04(s、1H)、7.61-7.51 (m、3H)、7.18 (d、J= 8.2Hz、2H)、6.70 (d、J= 8.2Hz、2H)、4.33(s、2H)、3.55 (m、1H)、1.04 (d、J= 6.2Hz、6H); MS [M+H]+ = 503.1;LCMS RT = 3.70 min.
【０９１８】
実施例291:  4-アミノ-5-[4-({[(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９１９】
【化４１０】
2008501703.tif 000414
実施例143の製造用に使用された工程を用いて中間体Jを実施例289で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.14 (s、1H)、9.00 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.56(d、J= 8.8Hz、2H)、7.34 (d、J= 8.8Hz、4H)、6.51(s、1H)、6.06 (s、1H)、5.74(s、1H)、4.75 (t、J= 3.8 Hz、1H)、3.27 (bs、2) 1.24(s、9H)、1.09 (s、6H) ; MS[M+H]+ = 507.1; LCMS RT = 2.46 min.
【０９２０】
実施例292:  N-{4-[4-アミノ-6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９２１】
【化４１１】
2008501703.tif 000415
実施例280の製造用に使用された工程を用いて実施例279を実施例291で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.19 (s、1H)、9.43 (s、1H)、8.61 (s、1H)、8.41 (bs、1H)、8.01(s、1H)、 7.56 (d、J= 8.8Hz、2H)、7.40 (d、J= 8.8Hz、2H)、6.12(s、1H)、5.41(bs、1H)、4.45(s、2H)、1.41 (s、6H)、1.24(s、9H); MS [M+H]+ = 489.1;LCMS RT = 2.36 min.
【０９２２】
実施例293:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ウレアの製造
【０９２３】
【化４１２】
2008501703.tif 000416
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.96−10.93 (brs、1H)、9.48 (s、1H)、8.30 (s、1H)、8.20−8.18 (d、J = 6.1 Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.90(s、1H)、7.70−7.68 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50 (s、1H)、7.38−7.36 (d、J =8.5 Hz、2H)、7.08−7.06 (d、J = 5.4 Hz、1H)、6.57 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS[M+H]+ = 469.1; LCMS RT = 2.44 min.
【０９２４】
実施例294:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ウレアの製造
【０９２５】
【化４１３】
2008501703.tif 000417
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-tert-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.19 (s、1H)、8.45(s、1H)、8.28 (s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.58−7.54 (m、4H)、7.39−7.31 (m、4H)、6.53(s、1H)、6.36 (s、1H)、1.28 (s、9H); MS [M+H]+ = 552.1; LCMS RT= 2.88 min.
【０９２６】
実施例295:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９２７】
【化４１４】
2008501703.tif 000418
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.10 (s、1H)、8.54(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.35−7.33(d、J = 8.6 Hz、2H)、6.54 (s、1H)、6.05 (s、1H)、3.61 (s、3H)、1.22 (s、9H); MS[M+H]+ = 472.2; LCMS RT =
2.43 min.
【０９２８】
実施例296:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９２９】
【化４１５】
2008501703.tif 000419
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.21 (s、1H)、9.07(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.38−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H)、6.07 (s、1H)、1.26 (s、9H); MS [M+H]+= 459.1; LCMS RT = 2.65 min.
【０９３０】
実施例297:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアの製造
【０９３１】
【化４１６】
2008501703.tif 000420
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.11 (s、1H)、9.02(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.62−7.60 (d、J =8.4 Hz、2H)、7.42−7.38 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.36−7.34 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.32−7.29(d、J = 9.1 Hz、1H)、6.96−6.93 (d、J =
10.6、1H)、6.55 (s、1H); MS[M+H]+ = 496.1; LCMS RT = 2.89 min.
【０９３２】
実施例298:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０９３３】
【化４１７】
2008501703.tif 000421
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体ABで置換することによりそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.26 (s、1H)、9.08(s、1H)、8.30 (s、1H)、8.12 (s、1H)、8.09
(s、1H)、7.90 (s、1H)、7.64−7.61 (m、4H)、7.37−7.35(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]+ = 514.1; LCMSRT = 3.02 min.
【０９３４】
実施例299:  N-{4-[4-アミノ-6-(2-チエニルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)ウレアの製造
【０９３５】
【化４１８】
2008501703.tif 000422
実施例287の製造用に使用された工程を用いてメチルマグネシウムブロミドを2-チエニルマグネシウムブロミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) 8.26 (s、1H)、7.98 (dd、J = 1、4 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.75(dd、J = 1、3 Hz)、7.53 (d、J = 6 Hz、2H)、7.30 (d、J = 6 Hz、2H)、7.19 (dd、J = 3、4 Hz、1H)、6.05(s、1H) 1.25 (s、9H); MS [M+H]+ = 502.1; LCMS RT = 2.98min.
【０９３６】
実施例300:  N-{4-[4-アミノ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０９３７】
【化４１９】
2008501703.tif 000423
実施例269の製造用に使用された工程を用いて実施例51を実施例1で置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.41 (s、1H)、9.01 (d、J = 3 Hz、1H)、8.62 (d、J = 3、8 Hz、1H)、7.81 (s、1H)、7.77(s、1H)、7.61 (d、J = 9 Hz、2H)、7.47−7.54 (m、1H)、7.38−7.42 (m、1H)、7.35 (d、J = 9 Hz、2H);MS [M+H]+ = 475.1; LCMS RT =2.59 min.
【０９３８】
実施例301:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０９３９】
【化４２０】
2008501703.tif 000424
メタンスルホンアミド(65 mg、0.683ミリモル)をtert-ブタノール:水の1:1溶液(5mL)に］溶解しそしてAD-mix β (1.0 g)で処理した。混合物を次に実施例222 (0.3 g、0.683ミリモル)で処理しそして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。完了後に、溶液を固体硫酸水素ナトリウム(1.5g)で処理しそして1時間にわたり撹拌した。反応物を次に分離漏斗に移しそして粗製生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液を次にMgSO4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。0.3gの黄褐色固体(0.634ミリモル、93 % 収率)として単離された標記化合物には精製は必要なかった。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.88 (bs、1H)、9.76 (bs、1H)、8.53 (d、J = 5.7Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.37-7.35(m、3H)、5.03 (d、J = 4.6 Hz、2H)、4.65 (t、J = 5.8 Hz、1H)、4.47-4.43 (m、1H)、3.45-3.38(m、2H); MS [M+H]+ = 474.0; LCMS RT = 2.13 min.
【０９４０】
実施例302:  4-アミノ-N,N-ジメチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９４１】
【化４２１】
2008501703.tif 000425
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジメチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.87 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85 (s、1 H)、7.57−7.52 (m、2H)、7.49 (dd、J = 6.6、1.6 Hz、1 H)、7.32−7.27(m、2H)、2.81 (s、3H)、2.64 (s、3H); MS [M+H]+ = 485.0; LCMS RT= 2.43 min. 
【０９４２】
実施例303:  4-アミノ-N-エチル-N-メチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９４３】
【化４２２】
2008501703.tif 000426
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをN-エチル-N-メチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.30 (d、J = 8.1 Hz、2H)、3.31および3.06 (ジアステレオマー四重項、2H)、2.79および2.58(ジアステレオマー二重項、3H)、0.93および0.81 (ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]+ =499.1; LCMS RT = 2.55 min.
【０９４４】
実施例304:  4-アミノ-N,N-ジエチル-5-{4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９４５】
【化４２３】
2008501703.tif 000427
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをジエチルアミンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.85 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.05−7.96 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.85(s、1H)、7.55−7.46 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.32および3.02 (ジアステレオマー四重項、2H)、0.94および0.82(ジアステレオマー三重項、3H); MS [M+H]+ = 513.1; LCMS RT = 2.64min.
【０９４６】
実施例305:  N-{4-[4-アミノ-6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０９４７】
【化４２４】
2008501703.tif 000428
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピロリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s、1H)、9.67 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.91 (s、1H)、7.89(s、1H)、7.56−7.46 (m、3H)、7.34−7.29 (m、2H)、3.32 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.11 (t、J= 6.4 Hz、2H)、1.77−1.60 (m、4H); MS [M+H]+ = 511.1; LCMS RT= 2.53 min.
【０９４８】
実施例306:  N-{4-[4-アミノ-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０９４９】
【化４２５】
2008501703.tif 000429
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.04−7.98 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.28 (m、2H)、3.43 (br s、2 H)、3.04 (br s、2H)、1.43−1.31(m、4H)、0.98 (br s、2H); MS [M+H]+ = 525.1; LCMS RT =2.73 min.
【０９５０】
実施例307:  N-(4-{4-アミノ-6-[(2-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-N'-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレアの製造
【０９５１】
【化４２６】
2008501703.tif 000430
実施例69の製造用に使用された工程を用いて中間体Gを中間体AHでそしてシクロプロピルアミンをピペリジンで置換することにより標記化合物を製造した。反応物を16時間にわたり撹拌しそしてHPLC(水中20-85%アセトニトリル)により精製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.85 (s、1H)、9.68 (s、1H)、8.05−7.97 (m、2H)、7.89 (s、1H)、7.83(s、1H)、7.58−7.47 (m、3H)、7.33−7.27 (m、2H)、2.69−2.60 (m、1H)、2.50 (br s、2H)、1.50−1.31(m、4H)、0.99−0.90 (m、5H); MS [M+H]+ = 539.1; LCMS RT =2.81 min.
【０９５２】
実施例308:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０９５３】
【化４２７】
2008501703.tif 000431
実施例276の製造用に使用された工程を用いて中間体7を中間体ALで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.46 (s、1H)、9.32(s、1H)、8.65−8.64 (d、J = 7.4 Hz、1H)、8.35−8.30 (t、J = 8.5 Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.09 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.53−7.48 (m、1H)、7.42−7.39 (m、1H)、7.37−7.34 (d、J= 12.0 Hz、1H)、7.21−7.19 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.62 (s、1H); MS [M+H]+= 516.1; LCMS RT = 3.01 min.
【０９５４】
実施例309:  4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９５５】
【化４２８】
2008501703.tif 000432
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Wでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。1HNMR (DMSO-d6) δ8.81 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.88 (s、1H)、7.88 (d、J= 4.3 Hz、1H)、7.54−7.48 (m、2H)、7.31−7.23 (m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m、1H)、6.55(ddd、J = 8.1、2.7、0.7 Hz、1H)、4.66 (br s、1H)、3.73 (s、3H)、2.70−2.62 (m、1H)、0.64−0.58(m、2H)、0.44−0.38 (m、2H); HHH MS [M+H]+= 458.1; LCMS RT = 2.38 min.
【０９５６】
実施例310:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
【０９５７】
【化４２９】
2008501703.tif 000433
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-(トリフルオロメチル)アニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.23−9.16 (br s、2H)、8.28(s、1H)、8.07 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63−7.61 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.34−7.28(m、4H)、7.01−6.99 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]+= 480.0; LCMS RT = 2.84 min.
【０９５８】
実施例311:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(3-クロロフェニル)ウレアの製造
【０９５９】
【化４３０】
2008501703.tif 000434
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを3-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.29 (s、1H)、8.08(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.68−7.66 (m、3H)、7.51−7.47 (t、J = 8.1 Hz、1H)、7.34−7.32(d、J = 8.6 Hz、2H)、7.30−7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.56 (s、1H); MS[M+H]+ = 446.1; LCMS RT = 2.72 min.
【０９６０】
実施例312:  N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-(4-クロロフェニル)ウレアの製造
【０９６１】
【化４３１】
2008501703.tif 000435
実施例3の製造用に使用された工程を用いて中間体Cを中間体AOでそして4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-クロロアニリンで置換することにより標記化合物を製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.93 (s、1H)、8.90(s、1H)、8.29 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.90 (s、1H)、7.61−7.59 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.50−7.48(d、J = 9.1 Hz、2H)、7.35−7.32 (m、4H)、6.55 (s、1H); MS [M+H]+= 446.1; LCMS RT = 2.65 min.
【０９６２】
実施例313:  4-アミノ-5-[4-({[(3-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミドの製造
【０９６３】
【化４３２】
2008501703.tif 000436
実施例73の製造用に使用された工程を用いて中間体Xを中間体Mでそして(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)カルバミン酸フェニルを(3-メトキシフェニル)カルバミン酸フェニルで置換することにより標記化合物を製造した。反応物をTHF中で一晩にわたり加熱還流した。1HNMR (DMSO-d6) δ 8.79 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.48 (dd、J= 6.4、6.4 Hz、1H)、8.17 (s、1H)、8.00 (br s、1H)、7.91 (s、1H)、7.52−7.47 (m、2H)、7.30−7.23(m、2H)、7.21−7.12 (m、2H)、6.96−6.90 (m 1H)、6.54 (ddd、J = 8.2、2.6、0.8 Hz、1H)、5.08(br s、1H)、4.02−3.90 (m、2H)、3.73 (s、3H); MS [M+H]+ = 500.2; LCMSRT = 2.61 min.
【０９６４】
下記の別の実施例は以上で概略記載された合成工程に従い合成することができる:
4-アミノ-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９６５】
【化４３３】
2008501703.tif 000437
【０９６６】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９６７】
【化４３４】
2008501703.tif 000438
【０９６８】
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９６９】
【化４３５】
2008501703.tif 000439
【０９７０】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９７１】
【化４３６】
2008501703.tif 000440
【０９７２】
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９７３】
【化４３７】
2008501703.tif 000441
【０９７４】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９７５】
【化４３８】
2008501703.tif 000442
【０９７６】
4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９７７】
【化４３９】
2008501703.tif 000443
【０９７８】
4-アミノ-5-(4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)-N-シクロプロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９７９】
【化４４０】
2008501703.tif 000444
【０９８０】
4-アミノ-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９８１】
【化４４１】
2008501703.tif 000445
【０９８２】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-[4-({[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９８３】
【化４４２】
2008501703.tif 000446
【０９８４】
4-アミノ-5-{4-[({[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９８５】
【化４４３】
2008501703.tif 000447
【０９８６】
4-アミノ-5-{4-[({[3-(2-クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９８７】
【化４４４】
2008501703.tif 000448
【０９８８】
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(4-{[({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９８９】
【化４４５】
2008501703.tif 000449
【０９９０】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９９１】
【化４４６】
2008501703.tif 000450
【０９９２】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９９３】
【化４４７】
2008501703.tif 000451
【０９９４】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９９５】
【化４４８】
2008501703.tif 000452
【０９９６】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-[4-({[(3-フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９９７】
【化４４９】
2008501703.tif 000453
【０９９８】
4-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【０９９９】
【化４５０】
2008501703.tif 000454
【１０００】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１００１】
【化４５１】
2008501703.tif 000455
【１００２】
4-アミノ-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１００３】
【化４５２】
2008501703.tif 000456
【１００４】
4-アミノ-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１００５】
【化４５３】
2008501703.tif 000457
【１００６】
4-アミノ-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１００７】
【化４５４】
2008501703.tif 000458
【１００８】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{2-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１００９】
【化４５５】
2008501703.tif 000459
【１０１０】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-エチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０１１】
【化４５６】
2008501703.tif 000460
【１０１２】
4-アミノ-N-シクロプロピル-5-{3-(トリフルオロメトキシ)-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０１３】
【化４５７】
2008501703.tif 000461
【１０１４】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-フルオロ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０１５】
【化４５８】
2008501703.tif 000462
【１０１６】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{2-メチル-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０１７】
【化４５９】
2008501703.tif 000463
【１０１８】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{3-メトキシ-4-[({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０１９】
【化４６０】
2008501703.tif 000464
【１０２０】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(2-メチルフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０２１】
【化４６１】
2008501703.tif 000465
【１０２２】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０２３】
【化４６２】
2008501703.tif 000466
【１０２４】
4-アミノ-N-(tert-ブチル)-5-{4-[({[3-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０２５】
【化４６３】
2008501703.tif 000467
【１０２６】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-２，６−ジフルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-
2-イル]ウレア
【１０２７】
【化４６４】
2008501703.tif 000468
【１０２８】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-２，６−ジフルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０２９】
【化４６５】
2008501703.tif 000469
【１０３０】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
【１０３１】
【化４６６】
2008501703.tif 000470
【１０３２】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-クロロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０３３】
【化４６７】
2008501703.tif 000471
【１０３４】
N-[4-(6-アセチル-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０３５】
【化４６８】
2008501703.tif 000472
【１０３６】
N-{4-[4-アミノ-6-(シクロプロピルカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０３７】
【化４６９】
2008501703.tif 000473
【１０３８】
N-[4-(4-アミノ-6-グリコロイルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０３９】
【化４７０】
2008501703.tif 000474
【１０４０】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア 
【１０４１】
【化４７１】
2008501703.tif 000475
【１０４２】
N-{4-[4-アミノ-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
【１０４３】
【化４７２】
2008501703.tif 000476
【１０４４】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-チアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０４５】
【化４７３】
2008501703.tif 000477
【１０４６】
N-{4-[4-アミノ-6-(モルホリン-4-イルアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 
【１０４７】
【化４７４】
2008501703.tif 000478
【１０４８】
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシアセチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０４９】
【化４７５】
2008501703.tif 000479
【１０５０】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０５１】
【化４７６】
2008501703.tif 000480
【１０５２】
N-{4-[4-アミノ-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０５３】
【化４７７】
2008501703.tif 000481
【１０５４】
N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０５５】
【化４７８】
2008501703.tif 000482
【１０５６】
N-{4-[4-アミノ-6-(シアノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ウレア
【１０５７】
【化４７９】
2008501703.tif 000483
【１０５８】
N-{4-[4-アミノ-6-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０５９】
【化４８０】
2008501703.tif 000484
【１０６０】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０６１】
【化４８１】
2008501703.tif 000485
【１０６２】
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０６３】
【化４８２】
2008501703.tif 000486
【１０６４】
4-アミノ-5-{4-[({[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド
【１０６５】
【化４８３】
2008501703.tif 000487
【１０６６】
N-{4-[4-アミノ-6-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０６７】
【化４８４】
2008501703.tif 000488
【１０６８】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０６９】
【化４８５】
2008501703.tif 000489
【１０７０】
N-{4-[4-アミノ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-2-フルオロフェニル}-N'-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
【１０７１】
Ｂ．生理的活性の評価
本発明に従う化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる：
HUVEC中の成長因子刺激されたp-ERK検定
指数関数的に成長するヒト内皮HUVEC細胞(ヒト臍静脈内皮細胞、cat# CC-2517、カンブレックス（Cambrex）、ワーカースビル、メリーランド州)を成長因子(cat#CC-3202、カンブレックス)を含むEBM-2 MV培地の中で25000個の細胞/ウエルで96ウエル・プレート中に接種しそして37℃において5%CO2中で成長させる。接種から16時間後に、細胞を血清を含まない培地(0.1% BSA (牛血清アルブミン)を含有するRPMI 1640)に変えそして化合物を種々の濃度で2時間にわたり加え、その後に細胞を10分間にわたり50ng/mlのVEGF (脈管内皮成長因子、プロテイン・サイエンセス（Protein Sciences）、メリデン、コネチカット州)またはbFGF (基本的線維芽細胞成長因子cat#PHG0026、バイオソース・インターナショナル（Biosource International）、カマリロ、カリフォルニア州)のいずれかで刺激した。検定の残りは、ERK1/2バイオプレックス（Bioplex）検定(cat#171-304004、バイオ−ラド
（Bio-Rad）、ハーキュレス、カリフォルニア州)に関する製造業者の指示により行われた。培養培地を吸引により除去した後に、細胞を100mlの細胞洗浄緩衝液で急いですすいで処理反応を停止した。８０マイクロリットルの細胞溶解緩衝液を次に直ちに氷上に置かれた９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。マルチ−チャンネルピペットを用いて５回ピペット処理することにより各ウエル中の細胞を溶解させた。プレートを次にマイクロタイターシェーカー上で３００ｒｐｍで20分間にわたり4℃において撹拌した。細胞屑を４５００ｇにおける15分間にわたる4℃における遠心によりペレット化しそして上澄み液を集めた。４５マイクロリットルの上澄み液を等容量のバイオ−プレックス燐蛋白質検定緩衝液Bで希釈した。結合されそしてカラーコーティングされたビーズを９６ウエルフィルタープレート内に加え、そして製造された溶解物を加えた。ビーズおよび溶解物混合物を室温において15-18時間にわたりインキュベートした。翌日に、プレートを真空-濾過しそして次に3回洗浄した。25マイクロリットルの検出抗体溶液を各ウエルに加えそしてプレートを次に30分間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。50マイクロリットルのストレプタビジン−ＰＥ溶液を各ウエルに加え、プレートを10分間にわたり室温においてインキュベートしそして次に上記の通りにして真空−濾過しそして洗浄した。125マイクロリットルの再懸濁緩衝液を各ウエルに加えそしてデータをルミネックス（Luminex）100器具(バイオ−ラド）上で得た。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例1、8、9、12、23、27、30、32、49、59および70の化合物は50% @ 100 nMより大きい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例11、22、24、26、29、37、39、41、47、66、75、85、93、99、100、131、143、146および168の化合物は50%@ 1μMより大きいが50% @ 100 nMより小さい抑制を示す。HUVEC中のVEGF刺激されたホスホ-ERK検定において、実施例14、18、62、96、98、104および140の化合物は50% @ 10μMより大きいが50%@ 100 nMおよび1μMより小さい抑制を示す。
【１０７２】
HUVECのBRDU成長因子刺激された増殖
指数関数的に成長するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC; Cat# CC-2519A、カンブレックス、ワーカーズビル、メリーランド州)をコラーゲンIVでコーティングされた96ウエルプレート(Cat#35-4429、ベクトン・ディキンソン（Becton Dickinson）、ベッドフォード、マサチューセッツ州)中に2000個の細胞/ウエルでRPMI-1640(Cat# 11875-093、ギブコ(Gibco)、カールスバッド、カリフォルニア州)、0.5% の木炭−ストリッピングされた血清(Cat# SH30068.03、ハイクローン（HyClone）、ローガン、ユタ州)、および1%の N-2助剤(Cat# 17502-048、ギブコ、カールスバッド、カリフォルニア州)を含有する検定培地の中に接種した。プレートを37℃において5%CO2中でインキュベートしてから4時間後に、細胞を種々の濃度の化合物（検定培地中で希釈して最終的DMSO濃度=0.1%を有する)で処理しそして次に直ちに脈管内皮成長因子(VEGF、Cat#100-20、ペプロテク（PeproTech）、ロッキーヒル、ニュージャージー州)または1.5 ng/mlの基本的線維芽細胞成長因子(bFGF、Catt# 100-18B、ペプロテク、ロッキーヒル、ニュージャージー州)で刺激した。処理された細胞を3日間にわたり37℃において5%CO2中でインキュベートした。アメルシャム・セル・プロリフェレーション・バイオトラック・エリザ（Amersham CellProliferation BioTrack ELISA）システム(Cat# RPN250、アメルシャム（Amersham）、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を用いる新たに合成されたDNA中へのブロモデオキシウリジン(BrdU)の導入によりDNA合成が測定された。希釈されたBrdU溶液(検定培地中に1:20倍希釈された20μlのストックBrdU)を各ウエルに加えそしてインキュベートを6時間にわたり37℃において5%CO2中で進めた。培地を除去しそして細胞をアメルシャム検定キットの指示に従い30分間にわたり室温において固定した。固定剤を除去した後に、阻止緩衝液（アメルシャムキットにより供給される;200μl/ウエル)を加えそしてプレートを4℃において一晩にわたり貯蔵した。阻止緩衝液を吸引しそしてペルオキシダーゼ標識の付いた抗-BrdU抗体(アメルシャムキットにより供給される;100μl/ウエル)を加えそして3時間にわたり室温においてインキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(アメルシャムキットにより供給される;300μl/ウエル/
洗浄)で3回洗浄した。洗浄直後に、100μl のTMB-基質を各ウエルに分配しそしてプレートを30分間にわたり室温においてさらにインキュベートした。25μlof 1M H2SO4の添加により、反応を停止させた。プレートを直ちに450 nmにおいてスペクトラマックス（SpectraMAX）250分光計プレートリーダー(モレキュラー・デバイセス（Molecular Devices）、サニーベール、カリフォルニア州)を用いて読み取った。利用したソフトウエアはソフトマックス(SoftMAX)prov.2.4.1であった。
【１０７３】
VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、101、218および226の化合物は10nM より低いIC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例103、151、155、157、159、162、223、233、234、239および243の化合物は10nMより高いが100 nMより低いIC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、99、102、152、240および247は100nMより高いが500 nMより低い IC50を示す。VEGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例100および163の化合物は500 nMより高いが2μMより低いIC50を示す。
【１０７４】
FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例70、99、101、103、151および223の化合物は100nM より低いIC50 を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例30、102、152、155、157、159、162、218、226、233、234、239、243および247の化合物は100
nMより高いが500nMより低いIC50 を示す。FGFR刺激されたHUVEC増殖検定において、実施例240 の化合物は500 nMより低いが1 nM より高いIC50 を示す。 
【１０７５】
腫瘍細胞増殖
ヒト腫瘍細胞（例えば、HCT116またはMDA-MB-231細胞)をコスター（Costar）96-ウエルプレート内で3.0x103個の細胞/ウエルで接種しそして10%胎牛血清(ハイクローン、ローガン、ユタ州)を含有する150 mlのRPMI完全培地(インビトロゲン・コーポレーション（Invitrogen Corporation）、グランドアイランド、ニューヨーク州)中で37℃において16時間にわたり5% CO2を含むインキュベーター内で成長させる。各ウエルに、40 mM〜18 nM濃度の化合物を0.4%DMSOと共に含有する50 mlの追加成長培地を加える。細胞をさらに72時間にわたり37℃において5% CO2を用いてインキュベートする。20 mlのアラマー・ブルー（AlamarBlue）(トレク・ダイアグノスティック・システムズ・インコーポレーテッド（Trek
Diagnostic Systems、Inc.）、クリーブランド、オハイオ州)試薬を各ウエルに加えそして3時間にわたり37℃においてインキュベートする。プレートをスペクトラマックス・ジェミニ（SpectraMaxGemini）(モレキュラー・デバイセス、カリフォルニア州)の中で544 nm励起および590 nm発光波長で読み取る。IC50値はlog薬品濃度対百分率抑制の線状回帰分析により測定される。
【１０７６】
HCT116増殖検定において、実施例25、70、93、155、235および237の化合物は500 nMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例59、69、71、76、156、159、161、162、223、239、241、256および257は500 nMより高いが1.5 μMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例30、73、74、82、99、100、102、149、157、163、217、225、226、232、233、234、240、242、243、247、248、254および255は1.5μMより高いが5 μMより低いIC50を示す。HCT116増殖検定において、実施例84、94、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC50を示す。
【１０７７】
MDA-MB-231増殖検定において、実施例25、70、71、155および156は500 nMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例59、82、93、99、149、159、217、223、235、239、248、251、255、256および257は500 nMより高いが1.5μMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例69、73、74、76、94、100、157、161、162、163、225、226、232、233、234、237、240、241、242、243、247および254は1.5μMより高いが5 μMより低いIC50を示す。MDA-MB-231増殖検定において、実施例102、103、153および218は5 μMより高いが10μMより低いIC50を示す。
【１０７８】
p-ヒストン3
化合物を結腸癌(HCT116)におけるヒストン3ホスホリル化の抑制に関して検定した。簡単に述べると、20,000個の細胞/ウエルを96-ウエルの黒色壁のポリ-d-リシンプレート内でRPMI+ 10% FBS中に接種しそして37℃において5%CO2中で一晩にわたりインキュベートした。翌日に、細胞を化合物で２４時間にわたり37℃において処理した。化合物処理後に、プレートを1000 rpmで2分間にわたり遠心しそして100μlの冷たい殺菌性TBSで2回洗浄した。細胞を次に冷たいTBS中3.7%ホルムアルデヒドで固定し(1時間にわたる4℃)そして次にTBS中0.1% トリトン(Triton)-X-100で浸透性化した(30分間にわたる室温)。プレートを次に0.25%BSA-TBSで洗浄し、そして1時間にわたり室温において振りながらBSA溶液で阻止した。上澄み液を除去しそして希釈された一次抗体（抗−ホスホ−ヒストン３、セリン１０、セル・シグナリング（CellSignaling)）で1:250において0.25% BSA-TBS内で交換しそして4℃において一晩にわたりインキュベートした。プレートを洗浄しそして希釈された二次抗体（抗−ウサギEuで標識が付けられた)で1:10000において0.25%BSA-TBS中で交換した(1時間にわたる室温)。抗体溶液を各ウエルから除去しそして8回洗浄した。洗浄緩衝液を50μlの予め暖められた促進溶液で交換しそして軌道シェーカー上で10分間にわたり混合した。ビクター・Ｖ・フルオレッセンス・デテクター（VictorV Fluorescence Detector）を用いて蛍光を検出した。データは百分率抑制として表示される：%抑制= 100 -((抑制剤ありの信号-背景)/(抑制剤なしの信号-背景)) x 100。p-ヒストン3検定において、実施例88、92、139、164、165、171、176および177は500nMより低いIC50を示す。p-ヒストン3検定において、実施例7、13、59、167および204は500nMより高いが1μMより低いIC50を示す。
【１０７９】
本発明に従う化合物のインビボ効果は、例えばWilhelm、S. et al. Cancer Res. 2004、64、7099-09に記載されているように、腫瘍異種移植片において示すことができる。
【１０８０】
Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的組成物にすることができる：
錠剤:
組成:
100 mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50 mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25) (BASF、ルドウィヒシャフェン、ドイツ)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量 212 mg、直径8 mm、曲率半径 12 mm.
製造:
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中5％溶液(m/m)と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間にわたり混合する。この混合物を一般的錠剤プレス（錠剤形式、上記参照）を用いて成形する。適用される成形力は典型的には15kNである。
【１０８１】
経口投与用の懸濁剤:
組成:
1000 mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400 mgのロージゲル（Rhodigel）(FMC、ペンシルバニア州、米国からのキサンタンゴム) および99 gの水。100mgの本発明に従う化合物の1回服用量は10 mlの経口懸濁剤により供給される。
製造:
ロージゲルをエタノール中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで撹拌を約6時間にわたり続ける。
【１０８２】
静脈投与用の溶液1:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、15 gのポリエチレングリコール400および250 gの水、並びに場合により15%までのクレモフォル（Cremophor）EL、および場合により15%までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物およびポリエチレングリコール400を水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。
【１０８３】
静脈投与用の溶液2:
組成: 100-200 mgの実施例1の化合物、食塩水溶液、場合により15重量 %までのクレモフォルEL、および場合により15重量%までのエチルアルコール、および場合により2当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
製造:
実施例1の化合物を食塩水溶液中に撹拌しながら溶解させる。場合により、クレモフォルＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を殺菌濾過し(孔寸法0.22 μm)そして加熱殺菌された注入瓶に無菌条件下で充填する。注入瓶はゴムシールで密封される。
【１０８４】
ここに示されたような本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明に対して変更および改良を行いうることは当業者には明白であるはずである。
【国際調査報告】
2008501703.tif 000494
2008501703.tif 000495
2008501703.tif 000496