(57)【要約】  本発明は、置換されたベンゾキサゾール化合物、特に２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾキサゾール−５−オールの調製のためのプロセスに関する。このプロセスは、適切な置換可能な部分を有する置換されたベンゾキサゾール化合物のビニル化を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008531747.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで：
Ｒ１は２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここでアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここで、アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子トリフルオロアルコキシであり；ここでアルキル部分、アルケニル部分，またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ５、Ｒ６は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；そして
Ｒ７は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５であり；
以下の工程：
式ＩＩの化合物：
【化２】
2008531747.tif 000011
を、適切なパラジウム触媒および適切な塩基の存在下で、式Ｉの化合物を形成するのに十分な時間および十分な条件下で、アルケンと反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ８は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート、トリフレート、ノナフレートまたはジアゾニウム塩であり；
ここで、アルケンが２〜約７個の炭素原子を有し、そしてこれはヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５ＣＯＲ６により必要に応じて置換される；
プロセス。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、構造：
【化３】
2008531747.tif 000012
を有し、式ＩＩの化合物が、構造：
【化４】
2008531747.tif 000013
を有し、そして前記アルケンがエチレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パラジウム触媒が、パラジウム（ＩＩ）塩および１つ以上の適切なホスフィンリガンドを含む、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記パラジウム触媒が、二酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンを含む、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
二酢酸パラジウムに対するトリ−ｏ−トリルホスフィンのモル比が約２〜約４である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
二酢酸パラジウムに対するトリ−ｏ−トリルホスフィンのモル比が約３．３である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
前記二酢酸パラジウムが、式ＩＩの化合物に対して、約３モル％以下の量で存在する、請求項４または請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩基が窒素塩基である、請求項１〜７のいずいれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記塩基がトリアルキルアミンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記塩基がトリエチルアミンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物に対する前記塩基のモル比が約４〜約８である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。 
【請求項１２】
前記塩基がトリエチルアミンを含み、式ＩＩの化合物に対する塩基のモル比が約４である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記反応が極性有機化合物を含む溶媒中で実施される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載されるプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記反応が約１００℃未満の温度で実施される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記反応が約５０℃〜約１００℃の温度で実施される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記反応が約７０℃〜約８０℃の温度で実施される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記反応が大気圧よりも高い圧力下で実施される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記反応が約５０ｐｓｉの圧力の下で実施される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記反応が約２４時間以下の時間に実施される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記反応が約１６時間以下の時間に実施される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセスであって：
ａ）  前記得られた反応混合物の液体部分を固体部分から分離する工程；
ｂ）  必要に応じて固体部分を有機溶媒で洗浄する工程、および洗浄物を分離した液体部分と合わせる工程；
ｃ）  液体部分を濃縮する工程；
ｄ）  前記式Ｉの化合物を塩基水溶液中に抽出する工程；
ｅ）  塩基水溶液を酸性化する工程；および
ｆ）  式Ｉの化合物を収集する工程；
をさらに包含する、プロセス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプロセスであって、工程（ｄ）が：
ｉ）  前記濃縮された溶液に水および有機溶媒を添加する工程；
ｉｉ）  工程（ｉ）より得られた混合物のｐＨを、約１１〜約１２に調節する工程；
ｉｉｉ）  ｐＨ調節した溶液の相を分けて、有機相および水相を提供する工程；
ｉｖ）  水性塩基を用いて有機相を抽出する工程；
ｖ）  工程（ｉｖ）からの水相および水性抽出物を合わせて、合わせた水相を形成する工程；ならびに
ｖｉ）  必要に応じて有機溶媒により合わせた水相を洗浄する工程；
を包含する、プロセス。
【請求項２４】
工程（ａ）において、前記分離する工程がろ過によって実施される、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程（ｂ）において、前記有機溶媒が１，２−ジエトキシエタンを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程（ｃ）において、前記液体部分が初期容量の約２０％〜約３０％まで濃縮される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（ｉ）において、前記有機溶媒が１，２−ジエトキシエタンである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
工程（ｉ）において、前記濃縮された液体部分の容量の約１００％〜約１２５％である水の量が添加される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
工程（ｉ）において、前記濃縮された液体部分の容量の約９０％〜約１１０％である有機溶媒の量が添加される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
工程（ｉｉ）において、前記ｐＨが金属水酸化物の水溶液の添加によって調節される、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
工程（ｉｖ）において、前記水性塩基が金属水酸化物の水溶液である、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｖｉ）において、前記有機溶媒が１，２−ジエトキシエタンである、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ｅ）において、前記塩基水溶液がプロトン酸の水溶液の添加によって酸性化される、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記プロトン酸がＨＣｌである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
エタノールおよび水を含む溶液から、少なくとも１回、前記収集された式Ｉの化合物を再結晶する工程をさらに包含する、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
エタノールおよび水（２：１、ｖ／ｖ）を含む溶液から、少なくとも１回、前記収集された式Ｉの化合物を再結晶させる工程をさらに包含する、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載のプロセスの生成物。
【請求項３８】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載のプロセスにより得ることのできる生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年３月７日に出願された、米国仮特許出願第６０／６５９，１３８号に対する優先権の利益を要求する。この仮出願は、本明細書によりその全体が援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換されたベンゾキサゾール化合物、および特に２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾキサゾール−５−オールの調製のためのプロセスに関する。このプロセスは、適切な置換可能部分を有する置換されたベンゾキサゾール化合物のビニル化を含む。
【０００３】
（発明の背景）
哺乳動物組織中のエストロゲンの多面的効果は、十分に文書化されており、エストロゲンは多くの器官系に影響することが現在理解されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に対する効果を発揮し得、そしてその作用の最も十分に特徴付けられた機構は、エストロゲンレセプターと相互作用して遺伝子転写の変化を導くことである。エストロゲンレセプターは、リガンド活性化型の転写因子であり、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプター、グルココルチコイドレセプター、およびミネラルコルチコイドレセプターが挙げられる。リガンドを結合する際、これらのレセプターは二量体化し、ＤＮＡ上の特定の配列（応答エレメントとして公知）に直接結合するか、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、次いで特異的なＤＮＡ配列に直接結合することのいずれかによって、遺伝子の転写を活性化し得る（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。「共同調節（ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）」タンパク質のクラスもまた、リガンドが結合したレセプターと相互作用し得、その転写活性をさらに調節し得る（非特許文献１３）。エストロゲンレセプターは、リガンド依存性様式および非依存性様式の両方で、ＮＦκＢ媒介性の転写を抑制し得ることもまた示されている（非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。
【０００４】
エストロゲンレセプターはまた、リン酸化によって活性化され得る。このリン酸化は、ＥＧＦにような増殖因子によって媒介され、リガンド非存在下での遺伝子の転写の変化を引き起こす（非特許文献１７、非特許文献１８）。
【０００５】
エストロゲンが細胞に影響し得る余り特徴付けられていない手段は、いわゆる膜レセプターを介することである。このようなレセプターの存在は論争が多いが、エストロゲンが細胞由来の迅速な非遺伝子性応答を導き得ることは、十分に文書化されている。これらの効果を伝達するのを担う分子の存在は、決定的には単離されていないが、これが、エストロゲンレセプターの核内形態と少なくとも関係することを示唆する証拠が存在する（非特許文献１９、非特許文献２０）。
【０００６】
２つのエストロゲンレセプターが今日まで発見されている。第一のエストロゲンレセプターは、約１５年前にクローニングされて、現在、ＥＲαといわれる（非特許文献２１）。エストロゲンレセプターの第二の形態は、比較的最近見出されており、ＥＲβといわれる（非特許文献２２）。ＥＲβの初期の研究は、種々のリガンドに対するその親和性を定義することに集中していたが、実際にＥＲαといくらかの差異が認められた。ＥＲβの組織分布はげっ歯類においてよくマッピングされており、これはＥＲαとは一致しない。マウスおよびラットの子宮のような組織はＥＲαを優先的に発現するが、マウスおよびラットの肺はＥＲβを優先的に発現する（非特許文献２３、非特許文献２４）。同一器官内であっても、ＥＲαおよびＥＲβの分布は区別され得る。例えばマウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒膜細胞において高度に発現され、ＥＲαは莢膜細胞および間質細胞に限定される（非特許文献２５、非特許文献２６）。しかしながら、これらのレセプターが同時発現される例が存在し、ＥＲαとＥＲβとがヘテロ二量体を形成し得る、インビトロ研究からの証拠が存在する（非特許文献２７）。
【０００７】
１７β−エストラジオールの活性を模倣するかまたはブロックするかのいずれかである多くの化合物が記載されている。１７β−エストラジオール（最も強力な内在性エストロゲン）と概ね同じ生物学的効果を有する化合物は、「エストロゲンレセプターアゴニスト」といわれる。１７β−エストラジオールと組み合わせて投与される場合にその１７β−エストラジオールの効果をブロックする化合物は、「エストロゲンレセプターアンタゴニスト」といわれる。実際には、エストロゲンレセプターアゴニスト活性とエストロゲンレセプターアンタゴニスト活性との間は一続きであり、実際にいくつかの化合物は、いくつかの組織においてエストロゲンレセプターアゴニストとして、他の組織においてはエストロゲンレセプターアンタゴニストとして挙動する。混成活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭＳ）といわれ、そして治療上有用な薬剤である（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）（非特許文献２８、非特許文献２９）。同じ化合物が細胞特異的効果を有し得る正確な理由は導かれていないが、レセプターの構造における差異および／または共同調節タンパク質の環境における差異が提案されている。
【０００８】
エストロゲンレセプターが、リガンドを結合する場合に異なる構造をとることが以前から知られている。しかしながら、これらの変化の結果および巧妙さは、ごく最近明らかになった。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造が、種々のリガンドとの共結晶化によって解明されており、そしてエストロゲンレセプターアンタゴニストの存在下でのへリックス１２の再配置を示し、このことがレセプター−共同調節因子タンパク質の相互作用に必要とされるタンパク質配列を立体的に妨げる（非特許文献３０、非特許文献３１）。さらに、ファージディスプレイ技術を使用して、異なるリガンドの存在下でエストロゲンレセプターと相互作用するペプチドを同定した（非特許文献３２）。例えば、完全なエストロゲンレセプターアゴニストの１７β−エストラジオールに結合したＥＲαとジエチルスチルベストールに結合したＥＲαとの間を区別するペプチドが、同定された。異なるペプチドが、ＥＲαに結合したクロミフェンとＥＲβに結合したクロミフェンとの間を区別することを示された。これらのデータは、各々のリガンドが、異なる生物学的活性を有する可能性がある特有かつ予想不能な立体構造に、レセプターを強力に配置することを示す。
【０００９】
上述のように、エストロゲンは一揃いの生物学的プロセスに影響する。さらに、性の差（例えば、疾患頻度、問題に対する対応、など）が説明されている場合、この説明が雄雌間のエストロゲンレベルにおける差異に関係する可能性がある。
【００１０】
【非特許文献１】ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＫａｒａｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４０：１８０１−１８１１（１９９９）
【非特許文献２】Ｅｐｐｅｒｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６１：６７６−６９７（１９９９）
【非特許文献３】Ｃｒａｎｄａｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｇｅｎｄｅｒ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：１１５５−１１６６（１９９９）
【非特許文献４】ＭｏｎｋおよびＢｒｏｄａｔｙ、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ＆  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １１：１−１０（２０００）
【非特許文献５】ＨｕｒｎおよびＭａｃｒａｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０：６３１−６５２（２０００）
【非特許文献６】Ｃａｌｖｉｎ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３４：１９５−２１０（２０００）
【非特許文献７】Ｆｉｎｋｉｎｇら、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ  ８９：４４２−４５３（２０００）
【非特許文献８】Ｂｒｉｎｃａｔ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３５：１０７−１１７（２０００）
【非特許文献９】Ａｌ−Ａｚｚａｗｉ、Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ７７：２９２−３０４（２００１）
【非特許文献１０】ＭｏｇｇｓおよびＯｒｐｈａｎｉｄｅｓ、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２：７７５−７８１（２００１）
【非特許文献１１】Ｈａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：３６８６９−３６８７２（２００１）
【非特許文献１２】ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  Ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  ｐ３５１−３６１（２０００）
【非特許文献１３】ＭｃＫｅｎｎａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０：３２１−３４４（１９９９）
【非特許文献１４】Ｑｕａｅｄａｃｋｅｒｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：１１５６−１１６６（２００１）
【非特許文献１５】Ｂｈａｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６７：２３３−２４０（１９９８）
【非特許文献１６】Ｐｅｌｚｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８６：１１５３−７（２００１）
【非特許文献１７】ＭｏｇｇｓおよびＯｒｐｈａｎｉｄｅｓ、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２：７７５−７８１（２００１）
【非特許文献１８】Ｈａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：３６８６９−３６８７２（２００１）
【非特許文献１９】Ｌｅｖｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１８６０−１８６７（２００１）
【非特許文献２０】Ｌｅｖｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １０：３７４−３７７（１９９９）
【非特許文献２１】Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：１３４−９（１９８６）
【非特許文献２２】Ｋｕｉｐｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：５９２５−５９３０（１９９６）
【非特許文献２３】Ｃｏｕｓｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：４６１３−４６２１（１９９７）
【非特許文献２４】Ｋｕｉｐｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：８６３−８７０（１９９７）
【非特許文献２５】ＳａｒおよびＷｅｌｓｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：９６３−９７１（１９９９）
【非特許文献２６】Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：２５８１−２５９１（１９９９）
【非特許文献２７】Ｃｏｗｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７２：１９８５８−１９８６２（１９９７）
【非特許文献２８】ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ７：Ｓ１０−Ｓ１５（２０００）
【非特許文献２９】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ６：２１２−２２４（２０００）
【非特許文献３０】Ｐｉｋｅら、Ｅｍｂｏ  １８：４６０８−４６１８（１９９９）
【非特許文献３１】Ｓｈｉａｕら、Ｃｅｌｌ  ９５：９２７−９３７（１９９８）
【非特許文献３２】Ｐａｉｇｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９６：３９９９−４００４（１９９９）
【００１１】
米国特許第６，７９４，４０３号（本明細書中でその全体が参照して援用される）は、以下の式Ｉを有する、置換ベンゾキサゾールＥＲβ選択性リガンドの調製を記載する。可能性のある治療薬としてこれらの化合物の重要性を考えると、それら化合物の調製のための改善したプロセスは、大いに価値があると認められ得る。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
【００１２】
（発明の要旨）
１局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
2008531747.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｒ１は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここでアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６；によって必要に応じて置換され；
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここで、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６により必要に応じて置換され；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここで、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；そして
Ｒ７は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５であり；
以下の工程：
式ＩＩの化合物：
【化６】
2008531747.tif 000003
を、適切なパラジウム触媒および適切な塩基の存在下で、式Ｉの化合物を形成するのに十分な時間および十分な条件下で、アルケンと反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ８は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、ノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）またはジアゾニウム塩であり；
ここで、アルケンが２〜約７個の炭素原子を有し、そしてこれはヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−ＮＲ５ＣＯＲ６により必要に応じて置換される；
プロセスを提供する。
【００１３】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、構造ＩＩＩ：
【化７】
2008531747.tif 000004
を有し；そして
式ＩＩの化合物は構造ＩＶ：
【化８】
2008531747.tif 000005
を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、アルケンはエチレンである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物：
【化９】
2008531747.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
Ｒ１は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；ここで、アルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここで、アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；ここで、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６または−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６によって必要に応じて置換され；
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；そして
Ｒ７は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５であり；
以下の工程：
式ＩＩの化合物：
【化１０】
2008531747.tif 000007
を、適切なパラジウム触媒および適切な塩基の存在下で、式Ｉの化合物を形成するのに十分な時間および十分な条件下で、アルケンと反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ８は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート、トリフレート、ノナフレートまたはジアゾニウム塩であり；
ここで、アルケンは２〜約７個の炭素原子を有し、そしてこれはヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ５ＣＯＲ６によって必要に応じて置換される；
プロセスを提供する。
【００１６】
本明細書において記載されるプロセスの各々のいくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、構造ＩＩＩ：
【化１１】
2008531747.tif 000008
を有し；
式ＩＩの化合物は、構造ＩＶ：
【化１２】
2008531747.tif 000009
を有し；
そしてアルケンがエチレンである。
【００１７】
本発明のプロセスに従って、式ＩＩの化合物のビニル化は、触媒の存在下で達成される。好ましくは、触媒はパラジウム触媒であり、より好ましくはパラジウム（ＩＩ）塩および１つ以上の適切なホスフィンリガンドを含む。１つの好ましい触媒−リガンドの組み合わせは、二酢酸パラジウムとトリ−ｏ−トリルホスフィンとである。触媒に対するリガンドのモル比は、所望の生成物収率が得られるように選択される。典型的には、触媒に対するリガンドのモル比は、約１〜約６であるか；または約２〜約４であるか；または約３．３である。
【００１８】
一般的に、このパラジウム触媒は、式ＩＩの化合物に対して、約５モル％以下、例えば約３モル％以下の量で反応混合物中に存在する。
【００１９】
広範な種々の塩基がビニル化反応において使用され得る。いくつかの実施形態において、この塩基は、窒素塩基であり、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む。一般的に、塩基は、式ＩＩの化合物に対するこの塩基のモル比が約２〜約１０、例えば約４〜約８であるような量で使用される。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチレンを、約４の、式ＩＩの化合物に対する塩基のモル比で含む。
典型的には、ビニル化反応は溶媒中で実施される。種々の広範な溶媒が使用され得るが、極性の有機溶媒（すなわち、少なくとも１つの極性有機化合物を含む溶媒またはそれからなる溶媒）が一般には好ましい。いくつかの非限定的な溶媒としては、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジエトキシエタン、および１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態において、溶媒はアセトニトリルを含むかまたはアセトニトリルからなる。
【００２０】
一般的に、ビニル化反応は高温；すなわち、室温よりも高い温度で実施される。典型的には、約１００℃未満の温度が、生成物の許容可能な収率をもたらすのに十分である。好ましくは、ビニル化反応は、約５０℃〜約１００℃；好ましくは約７０℃〜約８０℃の温度で実施される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、アルケンは気体である。このような実施形態において、ビニル化反応を大気圧よりも高い圧力の下で実施することが有利である。一般的に、圧力は約３０ｐｓｉより高いか；または約４０ｐｓｉより高いか、約５０ｐｓｉより高いかもしくはそれ以上である。いくつかの好ましい実施形態において、圧力は約５０ｐｓｉである。
【００２２】
ビニル化反応は、許容可能な収率の生成物をもたらすのに十分な、任意の長さの時間の間、実施され得る。一般的に、約１６時間以下；または約２４時間以下の反応時間が十分である。
【００２３】
いくつかの好ましい実施形態において、パラジウム触媒は、二酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンを含み；二酢酸パラジウムに対するトリ−ｏ−トリルホスフィンのモル比は、約２〜約４であり；二酢酸パラジウムは、式ＩＩの化合物に対して、約３モル％以下の量で存在し；塩基はトリアルキルアミンを含み；そして式ＩＩの化合物に対する塩基のモル比は、約４〜約８である。いくつかの特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は構造ＩＩＩを有し；そして式ＩＩの化合物は構造ＩＶを有する。
【００２４】
いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は構造ＩＩＩを有し；式ＩＩの化合物は構造ＩＶを有し；パラジウム触媒は、二酢酸パラジウムおよびトリ−ｏ−トリルホスフィンを含み；二酢酸パラジウムに対するトリ−ｏ−トリルホスフィンのモル比は約３〜約４であり；二酢酸パラジウムは式ＩＩの化合物に対して約１モル％の量で存在し；塩基はトリエチルアミンを含み；式ＩＩの化合物に対する塩基のモル比は約４であり；反応が約５０℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約８０℃の温度で実施され；圧力が大気圧よりも高く、好ましくは約５０ｐｓｉであり；そして溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかの好ましい実施形態において、反応は、約１６時間以下の間実施される。
【００２５】
ビニル化反応が完了した後、生成物は回収および精製される。いくつかの実施形態において、回収は：
ａ）  反応混合物の液体部分を固体部分から分離する工程；
ｂ）  必要に応じてその固体部分を有機溶媒で洗浄する工程、およびこの洗浄物を分離した液体部分と合わせる工程；
ｃ）  液体部分を濃縮する工程；
ｄ）  式Ｉの化合物を塩基水溶液中に抽出する工程；
ｅ）  この塩基水溶液を酸性化する工程；および
ｆ）  式Ｉの化合物を収集する工程；
を含む。
【００２６】
反応混合物の液体部分を固体部分から分離することは、種々の物理的分離技術により達成され得る。このような技術の１つはろ過によるものであり、例えば、反応混合物をカートリッジ式ろ過デバイスに通過させることによる。
【００２７】
所望の場合、反応混合物の固形部分は次いで、溶媒により１度以上洗浄されて、反応混合物の液体部分の回収を最大にする。種々の洗浄溶媒が適切であり、そして当業者によって容易に決定される。いくつかの好ましい実施形態において、洗浄溶媒は１，２−ジエトキシエタンを含むか、または１，２−ジエトキシエタンからなる。
【００２８】
典型的には、溶媒洗浄は、液体部分と合わされ、そして式Ｉの化合物は塩基水溶液中に抽出される。一般的に、最初に液体部分を濃縮し、その後抽出することが有利である。一般的に、液体部分はその初期容量の約半分未満、好ましくはその初期容量の約２０％〜約３０％に濃縮される。濃縮は、当業者に公知の種々の技術により達成され得る。好ましい１実施形態において、液体部分は、例えば、Ｒｏｔａｖａｐまたは同様のデバイスの使用により、減圧下で濃縮される。
【００２９】
次いで、生成物（すなわち式Ｉの化合物）は、塩基水溶液中に抽出される。抽出のための１つの通常の技術は、濃縮した溶液に水および有機溶媒を加え；その混合物を約１１〜約１２のｐＨに調節し；そしてこのｐＨを調節した溶液の相を分離すること、である。一般的に、濃縮した液体部分の量の約１００％〜約１２５％である量の水が十分であり、そして濃縮した液体部分の量の約９０％〜約１１０％である量の有機溶媒が十分である。抽出のために種々の溶媒を使用し得るが、好ましい１つの有機溶媒は１，２−ジエトキシエタンである。金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）の水溶液の添加によって、ｐＨは簡単に調節される。
【００３０】
典型的には、次いで有機相および水相は分離され、次いで有機相が水および水性塩基（例えば、２Ｎ  水酸化ナトリウム）により抽出される。この水相を合わせ、必要に応じて有機溶媒（例えば、１，２−ジエトキシエタン）により洗浄する。次いでこの合わせた水相から、この水溶液を酸性化すること（例えばＨＣｌのようなプロトン酸（ｐｒｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）の水溶液の添加による）、および固形生成物を回収することによって、生成物が収集され得る。好ましくは、次いでこの生成物は、例えば水により洗浄される。
【００３１】
次いで、生成物はさらに、適切な溶媒からの１回以上の再結晶によって精製される。１つの適切な溶媒は、エタノールと水とを、例えば、２：１（ｖ／ｖ）で含む溶液である。いくつかの実施形態において、再結晶は、生成物をアルコール中に懸濁し、そして生成物が溶解するのに十分な温度（例えば、約７０℃〜約８０℃）に加熱することによって、実施される。次いで、高温を維持しながら水が加えられる。
【００３２】
次いで、精製された生成物は、冷却すること（例えば、約０℃〜約５℃）およびその溶液からの固形生成物の物理的分離によって、溶液から収集される。一般的に、生成物の最大収率を得るため、冷却が完了した後、ある期間の間、溶液を低温に保持することが有利である。一般的に、１時間以上（例えば、約９０分以下）、溶液を０℃〜約５℃に保持することが十分である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、１段階より多くの段階で溶液を冷却することが有利である。例えば、いくつかの実施形態において、溶液は最初、中間の温度（例えば、約４５℃〜約５０℃）に冷却され、次いで一定時間その温度で保持され、その後上記のようにより低い温度まで冷却する。一般的に、約１０分以上、約２０分以上、約３０分以上、または約４５分以上の間、中間の温度で溶液を保持することが十分である。好ましくは、溶液は約５０℃〜約６０℃、より好ましくは約４５℃〜約５０℃の中間温度に、約３０分間保持される。
【００３４】
冷却が完了した後、粗精製の生成物が任意の有用な手段によって、例えば溶液をろ過することによって、収集され得る。好ましくは、生成物は、適切な溶媒（例えば、予め冷却したアルコール：水（２：１））により１回以上洗浄される。
【００３５】
好ましくは、上記の再結晶は、少なくとも１回繰り返され、次いで精製された生成物は、標準的な手順により乾燥され（例えば、減圧下で５５℃〜約６５℃において）、精製された化合物を得る。
【００３６】
本明細書に記載のプロセスは、式Ｉの化合物の調製に有用であり、そして特に２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールの調製に有用である。
【００３７】
本発明のプロセスは、典型的には、（式ＩＩの出発物質に対して）４０％以上、５０％以上または５５％以上の化合物の回収率を提供する。
【００３８】
本発明はまた、本明細書に記載のプロセスの生成物を提供する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」または「アルキレン」は、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指すように意味される。例示のアルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、１個〜約２０個、２個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個の炭素原子を含み得る。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素の二重結合を有するアルキル基を指す。例示のアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有するアルキル基を指す。例示のアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。例示のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４４】
必要に応じて置換されたアルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は、各々独立して、特定される一覧から独立して選択される１つ以上の置換基によって、必要に応じて置換される。特定の実施形態において、これらの部分は、特定される一覧から独立して選択される１〜６個の置換基によって、置換される。さらなる実施形態において、これらの部分は、特定される一覧から独立して選択される１〜３個の置換基によって、置換される。
【００４５】
トリフルオロアルキル部分およびトリフルオロアルコキシ部分は、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基である。いくつかの適切な実施形態としては、各々が直鎖または分枝鎖であり得る、１〜３個の炭素原子のトリフルオロアルキルまたは１〜３個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり、例えば、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語アリールは、６〜１０個の炭素原子の、単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニルおよびナフチル）を指す。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ１はビニルまたは１−プロペン−２−イルであり、好ましくはビニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａの各々の適切な例は、水素であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａは両方とも水素である。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは両方とも水素である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ３ａは全て水素である。いくつかの実施形態において、Ｘは好ましくはＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は塩化物、臭化物またはヨウ化物であり、好ましくは臭化物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物と反応させるアルケンはエテンまたは１−プロペンであり、好ましくはエテンである。
【００４８】
本明細書の種々の箇所に、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲のメンバーの各々および全ての個々の部分的組み合わせを含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することが特に意図される。
【００４９】
本発明の化合物は、不斉原子を含み得、そしていくつかの化合物は、１つ以上の不斉原子または不斉中心を含み得、従ってこれらは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じ得る。本発明は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）；ならびにラセミ体および分割されエナンチオマー的に純粋なＲ体およびＳ体の立体異性体；ならびにＲ体およびＳ体の立体異性体とその薬学的に受容可能な塩との他の混合物を含む。光学異性体は、当業者に公知の標準的な手順によって純粋形態で得られ得、そしてその手順としては、ジアステレオマー塩形成 (diastereomeric salt formation)、速度論的分割(kinetic resolution)、および不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明は、可能性ある全ての位置異性体およびその混合物を包含し、これらは、当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得られ得、その分離手順としては、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
明瞭さのため別々の実施形態の中で記載される本発明の特定の特徴が組み合わさって、また、１つの実施形態として提供され得ることが理解される。逆に、単純化のため単一の実施形態の中で記載される本発明の種々の特徴はまた、別々にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
【００５１】
本発明のプロセスは、任意の有用な規模（例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１０ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１ｇ、約１０ｇ、約１００ｇ、約１ｋｇ、約１０ｋｇ、またはそれ以上よりも大きな規模）での式Ｉの化合物の精製に適している。本プロセスは、大規模（例えば１０ｇよりも大きい）精製に特に有益である。
【００５２】
本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、本発明をいかようにも定しないことが意図される。当業者は、本質的に同じ結果を生じるように変更または改変され得る、決定的でない（ｎｏｎｃｒｉｔｉｃａｌ）種々のパラメーターを容易に認識する。
【実施例１】
【００５３】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニルベンゾキサゾール−５−オールの調製
２ガロンの水素化装置(hydrogenator)を、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ブロモベンゾキサゾール−５−オール（３００ｇ、０．９２６モル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９．１ｇ、３．３％）、二酢酸パラジウム（２．１ｇ  １％）、アセトニトリル（４．５Ｌ），およびトリエチルアミン（３７５ｇ、４当量）で満たした。この水素化装置を窒素、およびエチレンによりフラッシュし；次いで圧力を５０ｐｓｉに調節した。この反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間保持した。この時間のＨＰＬＣサンプリングは、０．２％の出発物質の残留を示した。この混合物を３５〜４０℃に冷却し、０．２μのカートリッジを通してろ過し、１，２−ジエトキシエタン（１．２Ｌ）により洗浄した。ろ液を減圧下で１．２Ｌに濃縮し、そして水（１．５Ｌ）および１，２−ジエトキシエタン（１．２Ｌ）を添加した。２Ｎ  ＮａＯＨを１５〜２０℃で１．４Ｌ添加することにより、ｐＨを１１〜１２に調節した。各相を分離し、有機相を水（３００ｍｌ）、および２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた水相を１，２−ジエトキシエタン（２×９００ｍＬ）で洗浄した。４Ｎ  ＨＣｌを１５−２０℃で５００ｍＬ添加することによって、そのｐＨを２．５−３．５に調節した。４時間保持した後、固形物をろ過して除き、水で洗浄した（３×２００ｍＬ）。次いで、この生成物を以下に記載のように、エタノール：水の溶液から２回、再結晶した。
【００５４】
湿気のあるケークをエタノール（１０５５ｍＬ）に懸濁し、７４〜８０℃に加熱した。７４〜８０℃に維持しながら水（４２２ｍＬ）を添加した。この溶液を４５−５５℃に冷却し、０．５時間保持し、次いで０〜８℃に冷却して、１時間保持した。固形物をろ過して除き、予め冷却したエタノール：水（２：１）（２×２００ｍＬ）により洗浄した。次いで、湿気のあるケークをエタノール（９４５ｍＬ）中に懸濁し、７４〜８０℃に加熱した。７４〜８０℃に維持しながら、水（４７２ｍＬ）を添加した。この溶液を４５〜５５℃に冷却し、０．５時間保持し、次いで０〜８℃に冷却して、１時間保持した。固形物をろ過して除き、予め冷却したエタノール：水（２：１）（２×２００ｍＬ）により洗浄した。この生成物を減圧オーブン内で５５〜６５℃および５〜１０ｍｍＨｇで２４時間乾燥させ、１４６ｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニルベンゾキサゾール−５−オール（収率  ５８％）を得た。
【００５５】
当業者が理解するように、本発明の本質から逸脱することなく、多くの変更および改変が本発明の好ましい実施形態になされ得る。このような改変は全て本発明の範囲内に帰することが意図される。
【００５６】
本特許文書に記載される、書籍を含めた各々の特許、出願および印刷刊行物は、本明細書によりその全体が参照して援用されることが、意図される。
【国際調査報告】
2008531747.tif 000014
2008531747.tif 000015
2008531747.tif 000016