(57)【要約】  （Ａ）水とプロピレングリコールとを含む溶媒媒体Ｍを形成する工程；（Ｂ）この溶媒媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、任意に水の添加によって得られた媒体を希釈し、それによってメトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで（Ｃ）組成物のゲル化が確保される十分な量で、得られた溶液Ｓをゲル化ポリマーと混合する工程からなる連続工程を含む、メトロニダゾールに基づく安定な水性ゲルの調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）水とプロピレングリコールとを含む溶媒媒体Ｍを形成する工程；
（Ｂ）この溶媒媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、任意に水の添加によって得られた媒体を希釈し、それによってメトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（Ｃ）組成物のゲル化が確保される十分な量で、得られた溶液Ｓをゲル化ポリマーと混合する工程
からなる連続工程を含む、メトロニダゾールに基づく安定な水性ゲルの調製方法。
【請求項２】
工程（Ａ）で形成された媒体Ｍ中のプロピレングリコール／水の重量比が２から１５％の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（Ａ）で形成された媒体Ｍが更に防腐剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記防腐剤がメチルパラベンとプロピルパラベンとの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（Ｂ）において、媒体Ｍ中のメトロニダゾールの溶解が４０から６０℃の間の温度で実施される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（Ｂ）において、メトロニダゾールが０．５から２．５％の間の重量比（メトロニダゾール／媒体Ｍ）で媒体Ｍに導入される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（Ｂ）の最後で得られるメトロニダゾールの溶液Ｓが、水溶液の全重量に対して０．５重量％より高いメトロニダゾール濃度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（Ｂ）の最後で得られるメトロニダゾールの溶液Ｓにおいて、メトロニダゾールの全重量の１％未満が不溶化状態で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ａ１）９６から９８％の水、２から５％のプロピレングリコール、０から２％の防腐剤、０から２％のＥＤＴＡを含む媒体Ｍを形成する工程；
（ｂ１）０．５から１％の間のメトロニダゾール／媒体Ｍの重量比で、かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓを形成する工程；及び次いで
（ｃ１）０．５から１％の間のゲル化ポリマー／溶液Ｓの重量比で、カルボキシレートの形態で中和された遊離カルボキシル基を有するゲル化ポリマーを、得られた溶液Ｓに導入する工程
からなる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（Ａ２）水とプロピレングリコールとを含む媒体Ｍを形成する工程；
（Ｂ２）かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓ’を形成し、次いでこの溶液Ｓ’に水を添加して、メトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（Ｃ２）組成物全体のゲル化をもたらすのに十分な量でゲル化ポリマーを含むゲル化水性相と、得られた溶液Ｓを混合する工程
からなる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ２）９０から９５％の水、５から１０％のプロピレングリコール、０から０．５％の防腐剤を含む媒体Ｍを形成する工程；
（ｂ２）１．５から２．５％の間のメトロニダゾール／媒体Ｍの重量比で、かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓ’を形成し、次いでこの溶液Ｓ’に水を添加して、１から２．２％のメトロニダゾール含量を有するメトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（ｃ２）１．４：１から１．８：１の間のゲル化水性相／溶液Ｓの重量比で、カルボキシレートの形態で中和された遊離カルボキシル基を有する０．５から１．５％のゲル化ポリマーと９８から９９．５％の水とを含むゲル化水性相と、得られた溶液Ｓとを混合する工程
からなる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる組成物。
【請求項１３】
特にヒトにおける皮膚疾患の予防上または治療上の処置のための局所経路による適用を企図した医薬の調製のための、請求項１２に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
紅斑の治療を企図した医薬の調製のための、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に酒さのような皮膚病の治療のための、特に局所用皮膚科学的組成物として有用であるメトロニダゾールに基づく水性ゲルの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトロニダゾール、または1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-5-ニトロイミダゾールは、式（Ｉ）の化合物である：
【化１】
2008531517.tif 000002
【０００３】
この化合物及びその調製態様は周知であり、特に米国特許第2,944,061号明細書に記載されている。
【０００４】
メトロニダゾールは、多くの疾患の治療に有用である承認された抗菌抗寄生虫薬である。この化合物は、酒さのような皮膚疾患の治療において特に有効であることが特に既知である。
【０００５】
酒さは、特に成人が罹患する慢性的皮膚疾患である。それは特に紅斑、丘疹、膿疱、鼻瘤、及び／または毛細管拡張症を含む再発性の症状を有するタイプの皮膚病であり、それ自体主に鼻、頬、及び額の領域に現れる。
【０００６】
そのような疾患の治療のため、メトロニダゾールは局所経路によって好ましくは投与される。実際、全身性の経路、特に経口経路による投与は、多くの場合で胃腸不寛容または膣炎のような所望されない副作用を導き、それに対して他の慢性疾患が、長期的な投与の場合では加えられるであろう。
【０００７】
各種の局所用製剤が、メトロニダゾールの局所投与のために提案されており、それらは主にオイルベースの組成物、特にクリーム（水中油型エマルション）または軟膏（特にワセリンに基づく組成物）である。これらの組成物では、メトロニダゾールは油性相中に溶解している。これらのオイルベースの組成物は、局所適用に利用可能な溶解状態で大量のメトロニダゾールを含むことができるという利点を有する。しかしながらそれらは、実際には皮膚科学的使用にはあまり適していないことが見出されている。事実それらは、特にオイル、乳化剤、または界面活性剤といった成分の存在を必要とし、それらは皮膚に対してにきび発生特性、ざ瘡発生特性、乾燥特性、及び／または刺激特性を示すことが見出されている。更に、このタイプの組成物で治療された患者は、ヒリヒリ感やチクチク感をしばしば感じるものである。
【０００８】
これらの問題を避けるために、特に米国特許第4,837,378号明細書において、前述のオイルベースの組成物に存在するにきび発生剤、ざ瘡発生剤、乾燥剤、及び／または刺激剤の存在を必要としない水性ゲルの形態の組成物が提案されている。
【０００９】
米国特許第4,837,378号明細書の組成物は、ポリカルボキシル化ビニルポリマーのようなポリマー状ゲル化剤でゲル化された水性相中にメトロニダゾールを含む。米国特許第4,837,378号明細書に記載されたようなこれらの組成物の調製方法は、メトロニダゾールの水溶液とゲル化ポリマーを混合することを含む。
【００１０】
米国特許第4,837,378号明細書の組成物は、メトロニダゾールの投与効率を改善するプロピレングリコール、またはメチルパラベン若しくはプロピルパラベンのような防腐剤といった更なる試薬を更に含んでも良い。適切な場合、これらの添加剤は水中のメトロニダゾールの事前に形成された溶液に添加され、次いで得られた混合物がゲル化ポリマーと混合される。
【００１１】
米国特許第4,837,378号明細書の水性ゲルは、前述のオイルベースの組成物で観察された副作用を導き得る成分を含まないという点に加えて、数多くの利点を有する。特にそれらは、良好に制御された適用と、均一な活性成分の分配が可能である。更にそれらは、長期間に亘る治療上の有効量で、局所的に活性成分を次第にデリバリーする持続放出システムとして作用する。
【特許文献１】米国特許第2,944,061号明細書
【特許文献２】米国特許第4,837,378号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一つの目的は、米国特許第4,837,378号明細書の組成物の利点を有するが、更に増大した経時的安定性を有するメトロニダゾールの局所投与用の水性ゲルを提供することである。
【００１３】
本明細書の目的のため、水性メトロニダゾールゲルの用語「安定性」は、主に溶解され且つ非結晶化状態のメトロニダゾールを有する長期に亘りそのゲル構造を維持する能力を意味するように解される。主に溶解状態のメトロニダゾールを有するそのゲル構造が維持される期間が長ければ、何よりもより安定であると考慮される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的のため、第一の特徴点によれば、本発明の主題は、
（Ａ）水とプロピレングリコールとを含む溶媒媒体Ｍを形成する工程；
（Ｂ）かくして得られた溶媒媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、任意に水の添加によって得られた媒体を希釈し、それによってメトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（Ｃ）組成物のゲル化が確保される十分な量で、得られた溶液Ｓをゲル化ポリマーと混合する工程
からなる連続工程を含む、メトロニダゾールに基づく安定な水性ゲルの調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書の目的のため、用語「メトロニダゾールに基づく水性ゲル」は、好ましくは単一相のメトロニダゾールを含むゲル化水性相を意味するように解される。有利にはこのゲルは、化粧品または医薬品効果を有する単一の活性成分としてメトロニダゾールを含む。
【００１６】
好ましくはメトロニダゾールは、治療上の有効量でゲル中に存在する。このメトロニダゾールの含量は、考慮されるゲルの応用に従って変化してよいが、有利には、水性ゲルの全重量に対して０．２５から１．０重量％の間を維持し、典型的には０．７５から０．８重量％のオーダーである。
【００１７】
本明細書の文脈では、本発明者らは、そのような水性ゲルの調製の間で、工程（Ｂ）のＭ媒体タイプの、最初に水とプロピレングリコールとを含む媒体中のメトロニダゾールの溶解が、高安定性を有する水性メトロニダゾールゲルを得ることを可能にすることを示した。予期せぬことに、本発明者らによる実験は、メトロニダゾールを最初に水に溶解し、プロピレングリコールを後に媒体に導入する米国特許第4,837,378号明細書の方法によって得られるゲルと比較して、プロピレングリコールに基づく媒体中のこの特定の溶解工程の使用が、増大した安定性を有するゲルを得ることが可能であることを特に確立することができたものである。
【００１８】
更により驚くべきことに、この安定化効果は、工程（Ａ）で形成された媒体Ｍ中のプロピレングリコール／水の重量比が２から１５％の間、典型的には３から１０％の間である場合、とりわけ顕著であることが見出される。かくして本発明の方法は、プロピレングリコールをメトロニダゾール分散物中に７．９重量％の量で導入する米国特許第4,837,378号明細書の方法よりも、一般的にずっと少ないプロピレングリコールしか必要としない。制限された量のこのプロピレングリコールの使用は、特に経済的な観点から、本発明の方法の別の利点を構成する。
【００１９】
特定の理論によって結び付けられることを期待しないが、本発明者らによって観察された安定化効果は、特に水とプロピレングリコールとが上述の有利な範囲で存在する場合、水とプロピレングリコールとの混合物が、メトロニダゾールの非常に良好な溶解を可能にする点に少なくとも部分的に起因する一方で、プロピレングリコールが水中のメトロニダゾールの溶解後に導入される場合、米国特許第4,837,378号明細書の方法のように、プロピレングリコールが大量に後に導入されるような場合でさえ、より低い溶解が観察される。この点で本発明者らは、メトロニダゾールが０．７８％のオーダーの水中への溶解度を示す一方で、水／プロピレングリコール混合物はより高い溶解度をもたらすことができることを示した。
【００２０】
本発明の方法の有利な実施態様によれば、工程（Ａ）で形成される媒体Ｍは、水とプロピレングリコールに加えて防腐剤を含み、この防腐剤は、貯蔵の間でのゲル中の微生物の増殖を阻害するのに有効な量で好ましくは存在する。有利にはこの防腐剤は、パラベンファミリーから選択される。特にメチルパラベンとプロピルパラベンとの混合物は、この効果に対して特に有利であることが見出される。特にこれらの量では、媒体Ｍ中のパラベンのような防腐剤の存在は、ある場合に、工程（Ｂ）の間のメトロニダゾールの溶解を改善することも可能であり、それは更に得られるゲルの安定性の改善をも導く。
【００２１】
媒体Ｍは、しばしば水と、プロピレングリコールと任意に前述のタイプの防腐剤との混合物からなり、いずれかの他の化合物を排除するものである。言うまでもなく、他の化学物質の存在は、それらが工程（Ｂ）でのメトロニダゾールの有効な溶解を阻害しない範囲で排除されるものではない。
【００２２】
かくして、特定の実施態様によれば、工程（Ａ）の媒体は、更なる成分として例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩の一つを含んでも良いが、この酸は工程（Ｂ）でのメトロニダゾールの溶解の後に導入されることがより好ましい。
【００２３】
皮膚科学組成物で一般的に使用されるＥＤＴＡは、特に組成物中に不純物として存在するかもしれない金属カチオンをキレートするために特に有用であり、特にある患者における非所望の副作用を避けることが可能である。ＥＤＴＡはまた、特にゲルのｐＨが３．５から５．４のオーダーを有する場合に、ゲルの貯蔵の間で生じ得る組成物の褐色化の現象を阻害する。本発明の方法によって調製されるゲルは、有利には０．０１から０．１重量％の量、典型的には０．０５重量％のオーダーの量でＥＤＴＡを含む。
【００２４】
工程（Ａ）で形成される媒体Ｍの正確な組成に関わらず、工程（Ｂ）では、この媒体Ｍ中のメトロニダゾールの溶解は、４０℃より高温で実施されることが一般的に好ましく、この温度は、特にメトロニダゾールの最適な溶解を得るために、有利には少なくとも４５℃、最も好ましくは少なくとも５０℃である。更にこの温度は、特に経済的な理由のため７０℃未満、好ましくは６０℃以下に維持されることが好ましい。かくしてこの温度は、典型的に５０から５５℃のオーダーを有する。
【００２５】
更に工程（Ｂ）では、メトロニダゾールは、０．５から２．５の間、例えば０．８から２．２の間、典型的には１から２の間である重量比（メトロニダゾール／媒体Ｍ）で媒体Ｍに導入される。
【００２６】
特定の実施態様によれば、工程（Ｂ）は単に工程（Ａ）で調製された媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解することからなる。
【００２７】
工程（Ｂ）の別の変形例では、第一の例では、工程（Ａ）で調製された媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、次いで水の添加によってメトロニダゾール溶液を希釈することからなる。この変形例によれば、水は一般的に希釈媒体として単独で導入されるが、特定の実施態様によれば、希釈のための水が、水溶性化合物、例えばＥＤＴＡを含む水溶液の形態で導入することが不可能ではない。
【００２８】
工程（Ｂ）の実施態様に関わらず、この工程は得られる水性媒体中のメトロニダゾールの溶液Ｓを導く。この溶液Ｓは一般的に、溶液Ｓの全重量に対して０．５重量％より高い濃度、典型的に０．７から２．５重量％の間のメトロニダゾール濃度を有する。この溶液では、メトロニダゾールは主に溶解形態で存在する。かくして、工程（Ｂ）の最後で得られる溶液Ｓ中では、メトロニダゾールの全重量の１％未満、とりわけ０．５％未満、更には０．１％未満が不溶化状態で存在する。
【００２９】
ゲル化ポリマーと溶液Ｓを混合する工程（Ｃ）は、当業者に既知のいずれかの手段によって実施されて良い。かくしてゲル化剤は、特に溶液Ｓに単純に導入されて良い。別法として、前記ポリマーは最初に水と、任意にＥＤＴＡのような他の水溶性化合物、または水酸化ナトリウムのようなｐＨ調節剤と混合されてプレゲルを形成してもよく、次いでこのプレゲルを溶液Ｓと混合しても良い。
【００３０】
工程（Ｃ）で使用されるゲル化ポリマーは、均一な構造のゲルを形成するために、水性相をゲル化するのに適したいずれかのポリマーであって良い。これは好ましくは、水に対する親和性を有する水分散性ポリマーであり、このポリマーは好ましくは、塩基によりカルボキシラートの形態で完全にまたは部分的に中和可能である遊離カルボキシル基を有するポリマーである。工程（Ｃ）における特に有利なゲル化ポリマーは、水分散性カルボキシレート基を有するビニルポリマー、特に塩基で中和されたポリ（アクリル酸）である。１２５００００から４００００００のオーダーの分子量を有するポリマーが、とりわけ有利である。かくして適切なポリ（アクリル酸）は、例えばカーボマーのようなポリアルケニルポリエーテルタイプの化合物で架橋されたポリ（アクリル酸）、例えばCarbopol 934、940、または941の商標名でGoodrich社により入手可能なポリマーであり、Carbopol 940がとりわけ好ましい。
【００３１】
上述のゲル化ポリマーにおけるカルボキシル基の中和は、例えばアンモニア水、ＮａＯＨ、または有機アミン、例えばアルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン）、または別法としてジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン、またはジアルカノールアミンといった塩基をゲルに添加することによって実施されて良い。この文脈では、メトロニダゾール自体は、酸基の部分的な中和をもらたし、かくしてゲル化の開始を少なくとももたらすのに十分に塩基性であることに注意すべきである。ゲルの最終ｐＨは、考慮される応用に従って広範に変化して良い。しかしながら大体の場合、このｐＨは３から６．９のオーダー、好ましくは４から５．５の間を有する。
【００３２】
ゲル化ポリマーは、最後にゲルが得られるようにする十分な量で工程（Ｃ）に導入される。有利にはこの量は、特に皮膚科学的な応用のためのゲルの局所適用に適した粘度を生ずるのに十分である。特にそのような粘度を得るために、ゲル化ポリマーは有利には、ゲル中のその最終含量が、ゲルの全重量に対して０．２から７．０重量％の間、好ましくは０．５から１．５重量％の間である量で工程（Ｃ）に導入され、この含量は典型的に０．６重量％のオーダーを有する。
【００３３】
有利な実施態様によれば、本発明の方法の工程（Ａ）から（Ｂ）は、
（Ａ１）好ましくは防腐剤とＥＤＴＡと組み合わせた、水とプロピレングリコールとを含む媒体Ｍを形成する工程；
（Ｂ１）かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓを形成する工程；及び次いで
（Ｃ１）組成物のゲル化をもたらすのに十分な量で、得られた溶液Ｓにゲル化ポリマーを導入する工程
よりなる。
【００３４】
この実施態様によれば、工程（Ａ１）から（Ｃ１）は有利には、
（ａ１）９６から９８％の水、２から５％（好ましくは２．５から３．５％）のプロピレングリコール、０から２％（好ましくは０．５から１．５％）の防腐剤（典型的にメチルパラベンとプロピルパラベンの混合物）、０から２％（好ましくは０．８から１．２％のオーダー、典型的に１％のオーダーを有する）のＥＤＴＡを含む媒体Ｍを形成する工程；
（ｂ１）０．５から１％の間（有利には０．７から０．９％のオーダーを有する）のメトロニダゾール／媒体Ｍの重量比で、かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓを形成する工程；及び次いで
（ｃ１）０．５から１％の間、典型的に０．６から０．８％の間のゲル化ポリマー／溶液Ｓの重量比で、カルボキシレートの形態で中和された遊離カルボキシル基を有するゲル化ポリマーを、得られた溶液Ｓに導入する工程
からなる。
【００３５】
別の有利な実施態様によれば、本発明の工程（Ａ２）から（Ｃ２）は、
（Ａ２）好ましくは防腐剤と組み合わせた、水とプロピレングリコールとを含む媒体Ｍを形成する工程；
（Ｂ２）かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓ’を形成し、次いでこの溶液Ｓ’に水を添加して、メトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（Ｃ２）好ましくはＥＤＴＡを組み合わせた、組成物全体のゲル化をもたらすのに十分な量でゲル化ポリマーを含むゲル化水性相と、得られた溶液Ｓとを混合する工程
からなる。
【００３６】
有利な変形例によれば、これらの工程（Ａ２）から（Ｃ２）は、
（ａ２）９０から９５％の水、５から１０％（好ましくは７から８％の間）のプロピレングリコール、０から０．５％（好ましくは０．２から０．４％）の防腐剤（好ましくはメチルパラベンとプロピルパラベンの混合物）を含む媒体Ｍを形成する工程；
（ｂ２）１．５から２．５％の間（有利には１．９から２．２％のオーダー）のメトロニダゾール／媒体Ｍの重量比で、かくして形成された水性媒体Ｍにメトロニダゾールを溶解し、メトロニダゾールの溶液Ｓ’を形成し、次いでこの溶液Ｓ’に水を添加して、１から２．２重量％、好ましくは１．８から２．１重量％（好ましくは１．９重量％のオーダーを有する）のメトロニダゾール含量を有するメトロニダゾールの溶液Ｓを得る工程；及び次いで
（ｃ２）１．４：１から１．８：１の間、典型的に１．５：１から１．７：1の間のゲル化水性相／溶液Ｓの重量比で、カルボキシレートの形態で中和された遊離カルボキシル基を有する０．５から１．５％（好ましくは０．８から１．１％）のゲル化ポリマーと９８から９９．５％の水とを含むゲル化水性相と、得られた溶液Ｓを混合する工程
からなる。
【００３７】
その実施態様に関わらず、本発明の方法は、貯蔵の間で高安定性を有するメトロニダゾールに基づく水性ゲルを得ることを可能にする。これらの特に安定な組成物は、本発明の第二の特徴点を構成する。
【００３８】
本発明の主題は、上述の方法の一つによって得ることができる組成物、特に水性ゲルに関する。
【００３９】
これらの組成物、とりわけこれらの水性ゲルは、特にヒトにおける皮膚疾患の予防上または治療上の処置のための局所経路による適用を企図した医薬の調製のために特に適している。
【００４０】
本発明の文脈では、これらの組成物、特にこれらのゲルは、特に紅斑、または各種の形態のざ瘡、例えば尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、または特定のタイプの皮膚炎、例えば口周囲若しくは脂漏性皮膚炎の治療に特に適している。
【００４１】
上述の工程（Ａ）から（Ｃ）によって得ることができるゲルのこれらの各種の使用は、更に本発明の別の特徴点を構成する。
【００４２】
本発明の各種の特徴点及び利点は、以下に示される説明的な実施例から明らかとなるであろう。
【実施例】
【００４３】
実施例１−メトロニダゾールに基づく水性ゲルＧ１の調製方法
メトロニダゾールに基づく水性ゲルＧ１を、以下の条件下で調製した。
【００４４】
・水とプロピレングリコールに基づく溶媒媒体の調製
５０±３℃に維持した製造タンクに、９００ｋｇの精製水、３０ｋｇのプロピレングリコール、０．５ｋｇのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を混合した。２５回転／分でのスクレーパーと１０００回転／分のタービンの補助で、１０分間の混合を実施した。
【００４５】
次いで、０．８ｋｇのメチルパラベンと０．２ｋｇのプロピルパラベンとを媒体に添加した。次いで、２５回転／分のスクレーパーと３０００回転／分のタービンの補助で、−０．３ｂの真空と５０±３℃の温度で２０分間媒体をホモジナイズした。
【００４６】
かくして水とプロピレングリコールとに基づく均一な溶媒媒体を得た。
【００４７】
・メトロニダゾールの溶解
７．５ｋｇのメトロニダゾールを、かくして調製された溶媒媒体に導入した。媒体を５０±３℃に維持しながら、２５回転／分のスクレーパーと１０００回転／分のタービンの補助で、−０．３ｂの真空下で１５分間攪拌しながら溶解を実施した。
【００４８】
約０．８重量％のメトロニダゾールの溶液（ｓ１）をかくして得た。
【００４９】
・ゲル化
得られた溶液（ｓ１）を、乾燥形態の６．５ｋｇのカーボマー９４０(Goodrich社により販売）を添加することによりゲル化した。２５回転／分のスクレーパーと３０００回転／分のタービンの補助で、３０分間攪拌しながらゲル化剤を次第に導入した。
【００５０】
実施例２−メトロニダゾールに基づく水性ゲルＧ２の調製方法
メトロニダゾールに基づく水性ゲルＧ２を、以下の条件下で調製した。
【００５１】
・水とプロピレングリコールに基づく溶媒媒体の調製
１．０４ｋｇのメチルパラベンと０．２６ｋｇのプロピルパラベンの混合物を、３６ｋｇのプロピレングリコールに攪拌しながら次第に添加した。メチルパラベンとプロピルパラベンの完全な溶解が得られるまで攪拌を維持した。
【００５２】
かくして得られた媒体を４２９リットルの精製水に導入し、７００リットルの被覆反応器で５０から５５℃の間の温度で攪拌を維持した。混合を分散装置の補助で実施した。
【００５３】
水とプロピレングリコールに基づく均一な溶媒媒体をかくして得た。
【００５４】
・メトロニダゾールの溶解
９．７５ｋｇのメトロニダゾールを、かくして調製された溶媒媒体に導入した。媒体を５０から５５℃の間に維持しながら、前記工程の分散装置の補助で、被覆反応器において溶解を実施した。
【００５５】
約２重量％のメトロニダゾールの溶液（ｓ２）をかくして得た。
【００５６】
・ゲル化
１５００リットルの反応器において、７７２ｋｇの精製水を０．６５ｋｇのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と７．８ｋｇのカーボマー９４０ＮＦ(Goodrich)と混合した。８５０−１１００回転／分で６０分間攪拌しながら混合を実施した。
【００５７】
次いで１３リットルの水中に１．３ｋｇのＮａＯＨの溶液を媒体に導入した。次いで媒体を、３０回転／分で９０分間の攪拌に供した。
【００５８】
攪拌の最後で、カーボマー９４０ＮＦでゲル化された水性相を得た。
【００５９】
このゲル化相を、上記得られたメトロニダゾールの溶液（ｓ２）と５５℃で混合した。ゲル化水性相に溶液（ｓ１）を導入し、媒体を３３℃に冷却し、次いで３０回転／分で１２０分間の同軸攪拌で混合することによって、混合物を調製した。
【００６０】
攪拌の最後で、メトロニダゾールに基づくゲルＧ２を得た。
【００６１】
実施例３−メトロニダゾールに基づく水性ゲルＧ３の調製方法
メトロニダゾールに基づく水性ゲルを、以下の条件下で調製した。
【００６２】
水とプロピレングリコールとに基づく溶媒媒体の調製
６０ｋｇのプロピレングリコール、１．６ｋｇのメチルパラベン、０．４ｋｇのプロピルパラベンを混合した。
【００６３】
かくして得られた混合物を６６０リットルの精製水に導入し、５３±２℃の温度に維持された反応器に１０００回転／分で攪拌を維持した。
【００６４】
水とプロピレングリコールとに基づく均一な溶媒媒体がかくして得られた。
【００６５】
・メトロニダゾールの溶解
１５ｋｇのメトロニダゾールを、かくして調製された溶媒媒体に導入した。媒体を５３±２℃で維持しながら、１０００回転／分で攪拌するタービンと３０回転／分で攪拌する同軸で５分間溶解を実施した。
【００６６】
約２重量％のメトロニダゾールの溶液（Ｓ３）がかくして得られた。
【００６７】
・ゲル化
２０００リットルの反応器で、１１４８ｋｇの精製水を１ｋｇのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と、１０００回転／分で攪拌するタービンと３０回転／分で攪拌する同軸で５分間混合した。次いで１２ｋｇのカーボマー９４０ＮＦ(Goodrich)を−０．４ｂの真空下でこの媒体に添加した。１０００回転／分で６０分間攪拌して混合を実施した。
【００６８】
次いで、２０リットルの精製水中に２ｋｇのＮａＯＨの溶液を媒体に導入した。次いで媒体を、−０．６ｂの真空下で９０分間、１０００回転／分の攪拌に供した。
【００６９】
攪拌の最後で、カーボマー９４０ＮＦでゲル化された水性相が得られた。
【００７０】
上記調製されたメトロニダゾールの溶液（ｓ１）を、このゲル化相と混合した。上記調製された溶液（ｓ３）をゲル化水性相に導入し、媒体を３１±２℃に冷却し、次いで−０．８ｂの真空下で１２０分間、３０回転／分での同軸攪拌で混合することによって、混合物を調製した。
【００７１】
攪拌の最後で、メトロニダゾールに基づくゲルＧ３を得た。
【国際調査報告】
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