(57)【要約】本発明は、７−（２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリド−１−イル）エチル）イソキノリンベシル酸塩に関する。本発明はまた、７−（２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の調製方法、ならびにこの治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンベシル酸塩。
【請求項２】
エタノールの溶液中の７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンを、エタノール中のベンゼンスルホン酸の溶液と反応させることを特徴とする、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の調製方法。
【請求項３】
７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項４】
有効成分として７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
免疫性または炎症性障害に関連する疾患を治療するように意図される医薬の調製における、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の使用。
【請求項６】
関節リウマチを治療するように意図される医薬の調製における請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンの新規の塩、この調製、および治療におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）の７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンは、ＷＯ２００１／０２９０２６公報に開示されている。
【０００３】
【化１】
2008534450.tif 000002
【０００４】
この化合物は、他のテトラヒドロピリジン誘導体の中でも、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）の活性を調節する分子として記載されている。
【０００５】
ＷＯ２００１／０２９０２６公報は、遊離塩基の形態または種々の塩（例えば、二塩酸塩またはフマル酸塩）の形態の、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この同一化合物のモノベンゼンスルホン酸（ベシル酸ともいう）の塩形態は、これを医薬中の有効成分としての使用に特に好適にする有利な特性を示すということが、今回見出された。
【０００７】
したがって、本発明の主題は、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩、この調製、および治療におけるこの適用である。
【０００８】
７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩は、下記式（ＩＩ）で規定される。
【０００９】
【化２】
2008534450.tif 000003
【００１０】
特に、予想外なことに、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態は、この同一化合物の二塩酸塩またはフマル酸塩形態よりもさらに改善されている、特に湿気に関する、安定性を有することが示された。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態は、この同一化合物の二硫酸水素塩、二ベシル酸塩または二塩酸塩形態よりも改善されている、吸湿性をさらに有することも示された。
【００１２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００１／０２９０２６出願に開示された方法に従って調製され得る。以下において、出発材料および反応物質は、これらの調製が記載されていない場合、市販されているかまたは文献等に記載されており、これらに記載されているかまたは当業者に公知である方法に従って調製され得る。
【００１３】
二塩酸塩およびフマル酸塩等の、遊離塩基または他の塩形態に対して式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態に関連する利点は、下記の物理化学的分析から明らかとなる。
【実施例１】
【００１４】
７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の調製
３．８６ｇのベンゼンスルホン酸を、５０ｍｌのエタノール中に、７０℃で撹拌しながら溶解する。６０ｍｌのエタノール中の１１ｇの７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンを、撹拌しながら、前記ベンゼンスルホン酸のエタノール溶液へ添加する。引き続いて、前記溶液を、１時間当たり−２０℃の温度勾配で７０℃から２０℃へ冷却する。
【００１５】
引き続いて、回収された析出物を濾別し、２２ｍｌのエタノールで２回洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥する。
【００１６】
９９％の純度で、表題生成物が、白色粉末の形態で得られる。
収率：８７．３％
融点＝１８９．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３０３ｋＨｚ，ｄ４−メタノール）δ（ｐｐｍ）：２．９３（混合，２Ｈ），３．３５−３．４２（混合，２Ｈ），３．５９−３．６４（混合，２Ｈ），３．６６（幅広  ｔ，Ｊ＝５．１３，２Ｈ），４．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８９，３．４６，１．６２，１Ｈ），７．３４（混合，２Ｈ），７．３７（混合，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７０，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７２，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９１，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，−−，１．７２，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．５７，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ），８．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８２，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【００１７】
種々の塩で得られた物理化学的特性の比較
【実施例２】
【００１８】
化学的安定性
二塩酸塩、二硫酸水素塩、フマル酸塩、ジベンゼンスルホン酸塩、およびモノベンゼンスルホン酸塩形態の、式（Ｉ）の化合物の化学的安定性を研究した。
【００１９】
上記の５つの塩の各々を、下記の条件下で、熱、湿気、および光へ暴露する。
−  ８０℃の温度で１４日間、
−  ８０℃の温度および８０％の相対湿度（ＲＨ）レベルで１４日間、
−  ４００Ｗ．Ｈｒｓ．ｍ−２の光への暴露。
【００２０】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定された結果を下記表１に示す。
【００２１】
【表１】
2008534450.tif 000004
【００２２】
明らかであるように、ベシル酸塩形態の式（Ｉ）の化合物が、中でも最も高い、熱に対する化学的安定性を示す。
【００２３】
ベシル酸塩形態の化合物（Ｉ）はまた、温度および湿度で行われる試験の間、前記塩の中で最も少なく分解される。
【実施例３】
【００２４】
含水量
上記５つの塩の含水量を、熱重量分析（ＴＧＡ）によって研究した。
【００２５】
ＴＧＡ試験を、ＴＧＡ８５０モジュールを備えたＴＡ８０００装置において行う。温度較正を、インジウムの融解を使用して、従来通り行う。
【００２６】
使用した実験パラメータは以下であった：
出発温度：２５℃
加熱勾配：１０℃／分
最終温度：二塩酸塩について２５０℃、フマル酸塩について３００℃、二硫酸水素塩について２００℃もしくは２５０℃、二ベシル酸塩およびベシル酸塩について２５０℃もしくは３００℃。
【００２７】
前記システムを、７０ｍｌ／分の流速で窒素を使用してパージする。
【００２８】
使用したパンは７０μｌシリカパンであった。
【００２９】
結果を下記表ＩＩに与える。
【００３０】
【表２】
2008534450.tif 000005
【００３１】
二塩酸塩のＴＧＡ曲線は、該塩が、無水塩１モル当たり３つの水分子を含み、三水和形態で存在していると見なされ得ることを示している。水の減少は、比較的低温で生じ、これは、この水和物の弱く結合された性質を反映している。このような形態は、不利であると判り得、周囲条件に従って化学量論が変化することが可能である。このタイプの結果は、有効成分が異なる水和形態で存在し得る可能性を潜在的に反映している。
【００３２】
フマル酸塩は、ＴＧＡにより２５℃から１１０℃間で重量の少量の減少を示し、これは、残存する溶媒および弱く結合された水に起因すると考えられる。同様に、二硫酸水素塩および二ベシル酸塩は、残存する溶媒または弱く結合された水に起因してＴＧＡにより重量の減少を示し、続いて、高温で、該生成物が分解する。
【００３３】
二硫酸水素塩および二ベシル酸塩は、３０から８０％相対湿度で、収着サイクルの間、水の顕著な獲得を示し、これは医薬組成物として回避することが一般的に望まれる。脱着の間に観察されたヒステリシスは、研究した生成物の物理的形態の変化を示し、これは、一般に活性物質について望ましくない。
【００３４】
ＤＶＳ試験はＤＶＳ−１システムを使用して行われる。２０から３２ｍｇの生成物を１分析当たり使用し、および温度を２５℃プラスまたはマイナス０．２℃に維持する。窒素を、サンプルチャンバ中、１００ｍｌ／分の流速で、担体ガスとして使用する。相対湿度は、サイクルに従って、３０％から９５％へ、次いで０％へ変化し、５分間にわたって０．０００２％の平衡条件（ｄｍ／ｄｔ）が達成されたとき、徐々に増加しながら、３０％で終了する。
【００３５】
フマル酸の収着等温線は、この塩は、低吸湿性であることを示している。二塩酸塩の収着等温線は、１．９重量％／水の重量が、３０から８０％相対湿度の収着サイクルの間に得られることを示している。この顕著な収着は、依然許容可能であるが、しかし、２０％から９５％ＲＨの全動作範囲にわたって弱いヒステリシスが観察されるので、ますますそうである。
【００３６】
他方で、ベシル酸塩は、水和されず、および、水収着等温線測定の間、優れた挙動を示す。この塩は、試験した全ての塩のうち吸湿性が最も低いようである。収着および脱着におけるＤＶＳ測定の間、ヒステリシスは記録されず、これは、医薬開発についてこれを潜在的に有利にする。
【００３７】
これらの分析から、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩は、乾燥または湿潤熱に対するかにかかわらず、吸湿性および安定性の両方を示すことが明らかであり、これらは、試験した他の塩のこれらよりも良好であり、および医薬の製造のためにこれを特に好適にする。
【００３８】
ベシル酸塩形態の式（Ｉ）の化合物の物理化学的性質はまた、光、温度および湿度の存在に関しての予防策を過度に制限することなく、通常の条件下でこれが保存されることを可能にする。
【００３９】
７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩は、ＴＮＦ−αに関して調節特性を示す。したがって、これは、医薬、特に、免疫性または炎症性障害に関連する疾患を治療するように意図される医薬の調製のために使用され得る。
【００４０】
このような疾患としては、以下が挙げられる。アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、ニューロンの脱髄へ至る疾患（例えば、多発性硬化症）、喘息、関節リウマチ、線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗しょう症、パジェット病、多発性骨髄腫、ぶどう膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、移植片拒絶、成人呼吸促進症候群、珪肺症、石綿肺症、肺サルコイドーシス、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種状紅斑性狼瘡（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｕｓ）、血流力学的ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、虚血性病的状態（心筋梗塞、心筋虚血、冠動脈攣縮（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ）、狭心症、心不全、心臓発作）、虚血後再灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染、髄膜炎、らい病、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、ＡＩＤＳ関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー性および接触皮膚病（ａｔｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ）、糖尿病、悪液質、癌および放射線媒介損傷（ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅ）。
【００４１】
したがって、本発明の主題は、この態様の別のものによれば、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩を含む医薬である。
【００４２】
これらの医薬は、治療において、特に、免疫系の低下もしくは炎症に関連するかまたは炎症性もしくは免疫性合併症が生じ得る臨床適応症（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の、治療および予防において、使用される。
【００４３】
したがって、本発明の別の主題は、免疫性または炎症性障害に関連する疾患を治療するように意図される医薬の調製における、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の使用である。
【００４４】
本発明は、この態様の別のものによれば、有効成分として、７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩を含む、医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。該賦形剤は、所望の医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【００４５】
これらの医薬組成物は、好適な賦形剤と組み合わせて、経口、非経口または静脈内投与に適切ないずれかの形態、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠）、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤）、経口摂取されるもしくは注射される懸濁剤または液剤などで提示され得る。全てのこれらの形態は、有利に、１以上の用量で、１患者１日当たり１から１０００ｍｇの投与を可能にするための投薬量を含む。より高いまたはより低い投薬量が適切である特定の場合が存在し得る。このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱していない。通常のプラクティスによれば、各患者に対して適切な投薬量は、投与方法ならびに患者の体重および応答に依存して医師により決定される。
【００４６】
例として、錠剤形態の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
−  ７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩      ５０．０ｍｇ
−  マンニトール                        ２２３．７５ｍｇ
−  クロスカルメロースナトリウム        ６．０ｍｇ
−  トウモロコシデンプン                １５．０ｍｇ
−  ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
本発明はまた、この態様の別のものによれば、有効量の７−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンのベシル酸塩の患者への投与を含む、炎症性または免疫性合併症が生じ得るかまたは免疫系の低下もしくは炎症に関連する臨床病理学の治療方法に関する。
【国際調査報告】
2008534450.tif 000006
2008534450.tif 000007
2008534450.tif 000008
2008534450.tif 000009
2008534450.tif 000010
2008534450.tif 000011
2008534450.tif 000012
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