(57)【要約】  新規のプロテアーゼ阻害剤およびヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症の治療における前記プロテアーゼ阻害剤の使用方法が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008546789.tif 000087
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化２】
2008546789.tif 000088
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘ１が存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアラルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化３】
2008546789.tif 000089
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化４】
2008546789.tif 000090
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｘ１が存在しない請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が
【化５】
2008546789.tif 000091
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が
【化６】
2008546789.tif 000092
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が
【化７】
2008546789.tif 000093
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が
【化８】
2008546789.tif 000094
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化９】
2008546789.tif 000095
であり、そしてＲ４が
【化１０】
2008546789.tif 000096
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化１１】
2008546789.tif 000097
であり、そしてＲ６が
【化１２】
2008546789.tif 000098
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が
【化１３】
2008546789.tif 000099
であり、そしてＲ６が
【化１４】
2008546789.tif 000100
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化１５】
2008546789.tif 000101
であり、Ｒ４が
【化１６】
2008546789.tif 000102
であり、そしてＲ６が
【化１７】
2008546789.tif 000103
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１８】
2008546789.tif 000104
【化１９】
2008546789.tif 000105
【化２０】
2008546789.tif 000106
【化２１】
2008546789.tif 000107
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
【化２２】
2008546789.tif 000108
【化２３】
2008546789.tif 000109
【化２４】
2008546789.tif 000110
【化２５】
2008546789.tif 000111
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
式ＩＩＩ：
【化２６】
2008546789.tif 000112
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化２７】
2008546789.tif 000113
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化２８】
2008546789.tif 000114
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｘ１が存在しない請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２が存在しない請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が−ＯＨである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が水素である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項４５】
式ＩＶ：
【化２９】
2008546789.tif 000115
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は
【化３０】
2008546789.tif 000116
（式中、Ｒ３Ａは水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は
【化３１】
2008546789.tif 000117
（Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Ｘ１が存在しない請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が
【化３２】
2008546789.tif 000118
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が
【化３３】
2008546789.tif 000119
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ７が
【化３４】
2008546789.tif 000120
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が
【化３５】
2008546789.tif 000121
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化３６】
2008546789.tif 000122
であり、そしてＲ４が
【化３７】
2008546789.tif 000123
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化３８】
2008546789.tif 000124
であり、Ｒ７が
【化３９】
2008546789.tif 000125
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が
【化４０】
2008546789.tif 000126
であり、そしてＲ７が
【化４１】
2008546789.tif 000127
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化４２】
2008546789.tif 000128
であり、Ｒ４が
【化４３】
2008546789.tif 000129
であり、そしてＲ７が
【化４４】
2008546789.tif 000130
である請求項４５に記載の化合物。
【請求項６０】
【化４５】
2008546789.tif 000131
【化４６】
2008546789.tif 000132
【化４７】
2008546789.tif 000133
【化４８】
2008546789.tif 000134
【化４９】
2008546789.tif 000135
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６１】
式Ｖ：
【化５０】
2008546789.tif 000136
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化５１】
2008546789.tif 000137
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化５２】
2008546789.tif 000138
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６２】
Ｘ１が存在しない請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１が−Ｏ−である請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ２が存在しない請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ１が存在しないか、または−Ｏ−であり、そしてＸ２が存在しない請求項６１に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が−ＯＨである請求項６１に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２がアラルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ３がヘテロシクリルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４が（ヘテロシクリル）アルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ５がアルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ１が存在しないか、または−Ｏ−であり、Ｘ２が存在せず、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がヘテロシクリルであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ５がアルキルである請求項６１に記載の化合物。
【請求項７４】
式ＶＩ：
【化５３】
2008546789.tif 000139
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は
【化５４】
2008546789.tif 000140
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化５５】
2008546789.tif 000141
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７５】
Ｒ１が−ＯＨである請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が−ＮＨ２である請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘ１が−Ｏ−である請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３がヘテロシクリルである請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３が
【化５６】
2008546789.tif 000142
である請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｘ１が−Ｏ−であり、そしてＲ３がヘテロシクリルである請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ１が−Ｏ−であり、そしてＲ３が
【化５７】
2008546789.tif 000143
である請求項７４に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４がヘテロシクリルである請求項７４に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ６がアルキルである請求項７４に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項７４に記載の化合物。
【請求項８５】
式ＶＩＩ：
【化５８】
2008546789.tif 000144
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化５９】
2008546789.tif 000145
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化６０】
2008546789.tif 000146
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８６】
Ｘ１が存在しない請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘ２が存在しない請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない請求項８５に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＮＨ２である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２がアラルキルである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ５がアルキルまたはアリールである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ５がアルキルまたはアリールである請求項８５に記載の化合物。
【請求項９７】
式ＶＩＩＩ：
【化６１】
2008546789.tif 000147
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化６２】
2008546789.tif 000148
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化６３】
2008546789.tif 000149
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９８】
Ｘ１が存在しない請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ３が
【化６４】
2008546789.tif 000150
である請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ４が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ４が
【化６５】
2008546789.tif 000151
である請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ６がアルキルまたはアリールである請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ６が
【化６６】
2008546789.tif 000152
である請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ３が
【化６７】
2008546789.tif 000153
であり、Ｒ４が、
【化６８】
2008546789.tif 000154
であり、そしてＲ６が
【化６９】
2008546789.tif 000155
である請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０６】
【化７０】
2008546789.tif 000156
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０７】
医薬キャリアおよび治療的に有効な量の請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項１０８】
治療的に有効な量の請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、ＨＩＶ感染症の治療方法。
【請求項１０９】
治療的に有効な量の請求項１０７に記載の医薬品組成物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、ＨＩＶ感染症の治療方法。
【請求項１１０】
前記化合物が高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与される請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記医薬品組成物が高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与される請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
第２の治療薬を投与することをさらに含む請求項１０８〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記第２の治療薬が、非核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、核酸逆転写酵素阻害剤、侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、または代謝酵素の阻害剤である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記第２の治療薬が、エファビレンツ（ＳｕｓｔｉｖａＴＭ）、ネビラピン（ＶｉｒａｍｕｎｅＴＭ）、デラビルジン（ＲｅｓｃｒｉｐｔｏｒＴＭ）、ＡＺＴ（ジドブジン、ＲｅｔｒｏｖｉｒＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、ＥｐｉｖｉｒＴＭ）、ｄ４Ｔ（スタブジン、ＺｅｒｉｔＴＭ）／３ＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン、ＶｉｄｅｘＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣＴＭ）、ｄｄＣ（ザルシタビン、ＨｉｖｉｄＴＭ）、ｄ４Ｔ、テノホビル（ＶｉｒｅａｄＴＭ）、およびエンフビルチド（ＦｕｚｅｏｎＴＭ）からなる群から選択される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第２の治療薬が、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）、ＡＰＶ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）、ＴＰＶ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、ＩＤＶ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ＳＱＶ）、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、ＦＰＶ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、ＲＴＶ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）、ＡＴＺ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、ＮＦＶ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、およびダルナビルからなる群から選択される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記第２の治療薬が、リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記第２の治療薬が、ジドブジン（ＡＺＴ、アジドチミジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、Ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、コハク酸アバカビル（コハク酸１５９２Ｕ８９、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）ＡＢＣ）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン＆ジドブジン、（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴ）、およびＴｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＆ラミブジン＆ジドブジン、ＡＢＣ＆（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴ）からなる群から選択される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１８】
前記第２の治療薬が、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、および（エファビレンツ、ＤＭＰ−２６６、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））からなる群から選択される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】
前記第２の治療薬が、Ｔ−２０（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）、エンフビルチド、ＤＰ−１７８、ペンタフシド、ＧＰ４１  １２７−１６２ＡＡ）である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２０】
前記第２の治療薬がＴＭＣＣ１１４である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
逆転写酵素阻害剤を投与することをさらに含む請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記第２の治療薬がルピナビルである請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
逆転写酵素阻害剤を投与することをさらに含む請求項１２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照によって本明細書に明確に援用される２００５年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６９３，１３４号から優先権を主張する。
【０００２】
政府の支援
本発明は、ＮＩＨ／ＮＩＡＩＤ（認可番号：Ｐ０１ＧＭ０６６５２４）によって提供される支援によって成された。そのため、政府は本発明に特定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染した患者の治療のための強力な抗レトロウィルス薬である。国際エイズ学会−米国（ＩＡＳ−ＵＳＡ）および米国保健福祉省（ＤＨＨＳ）のガイドラインでは、いくつかの既知のＰＩが患者のための「好ましい療法」の一部として推奨されている。しかしながら、これらの薬物の使用は、ウィルスの突然変異に起因する不可逆的なＨＩＶ耐性の発生と関連していることがある。
【０００４】
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の開発は、構造に基づいた薬物設計の大きな成功であるとみなされ、実際、既知のプロテアーゼ阻害剤は通常ＡＩＤＳの治療のために現在利用可能な最も強力な薬物であると考えられる。これらの薬剤は、高活性抗レトロウィルス治療（ＨＡＡＲＴ）を確立するために他の薬剤と併用されることが多く、１９９５年頃からＡＩＤＳによる死亡率がおよそ３倍低下していることが認められる。この目覚しい成功にもかかわらず、依然としてＡＩＤＳの治療に対して大きな関心があり、それは主として、現在の治療に耐性であるＨＩＶ突然変異体の出現のためである。薬物耐性は、標的タンパク質における突然変異によって、タンパク質が機能を保持できるがもはや薬物によって効率的に阻害されない場合に生じる。ＨＩＶ−１プロテアーゼの場合、薬物耐性は、プロテアーゼ阻害剤の存在下でも、酵素がＧａｇおよびＰｏｌポリタンパク質を少なくとも９つの異なる位置で切断することができ、ウィルス成熟が可能であるときに生じる。ウィルス耐性は、抗ウィルス療法の臨床的な失敗における重要な因子であると見なされる。治療されたＨＩＶ患者の中で、耐性ウィルス突然変異体の比較的速い出現は、ＨＩＶ逆転写酵素の不正確性のために突然変異の固有速度が高いことと共に、ウィルスの複製速度が速いことに起因される。さらに、現在のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤は、主としてＨＩＶ−１プロテアーゼの単一の変異体を特異的に阻害するように設計されたものである。
【０００５】
様々な種類の治療薬の開発は、プロテアーゼ阻害剤への耐性の問題の適切な解法である可能性が低い。これは主に、同じ基本メカニズムが他の薬剤に耐性のウィルス菌株を容易に生じるからである。従って、耐性は、他の主要な種類のＨＩＶ薬物、逆転写酵素阻害剤の重要な臨床的問題であり、融合阻害剤などの最新の前臨床的な薬剤への耐性は、培養中に容易に誘発される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため、研究団体にとっての難題は、薬物耐性を起こしにくく、および／または現在のプロテアーゼ耐性ＨＩＶ−１単離体に対してより活性である薬物、例えばＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を開発することである。本発明は、臨床データ、インビトロウィルス学、タンパク質結晶学、計算モデリングおよび化学設計、ならびに高処理化学および化合物スクリーニングを統合することによってこの難題に対処する。ＨＩＶプロテアーゼは、その活性の阻害が臨床的に有効なので特に魅力的な標的であるが、酵素機能を保持しながら薬物耐性を与える広範囲の突然変異を許容するように進化することができる。初期のプロテアーゼ阻害剤の設計は構造に基づいていたので、このタンパク質について膨大な知識の蓄積がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、少なくとも部分的に、新しい小分子プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の発見に基づいている。これらの阻害剤ならびにその製造方法および使用方法が本明細書において記載されている。これらの阻害剤はプロテアーゼ上の基質結合エンベロープを越えて突出しないので、これらの阻害剤は耐性菌株の発生を誘発する可能性が低いことが期待される。
【０００８】
１つの態様では、本発明は、本明細書中に記載されるＰＩ、もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容可能な塩と、医薬キャリアおよび治療的に有効な量の本明細書中に記載されるＰＩを含むＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬品組成物とを特徴とする。
【０００９】
もう１つの態様では、本発明は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物または医薬品組成物を投与することによって被験者においてＨＩＶを治療するための方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本方法は、第２の治療薬、例えば、エファビレンツ（ＳｕｓｔｉｖａＴＭ）、ネビラピン（ＶｉｒａｍｕｎｅＴＭ）およびデラビルジン（ＲｅｓｃｒｉｐｔｏｒＴＭ）などの非核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＡＺＴ（ジドブジン、ＲｅｔｒｏｖｉｒＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、ＥｐｉｖｉｒＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、ＺｅｒｉｔＴＭ）／３ＴＣ、およびｄ−薬物（ｄｄＩ［ジダノシン、ＶｉｄｅｘＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、ＨｉｖｉｄＴＭ］、ｄ４Ｔ）などの核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、テノホビル（ＶｉｒｅａｄＴＭ）などの核酸逆転写酵素阻害剤、そしてエンフビルチド（ＦｕｚｅｏｎＴＭ）などの融合阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物または医薬品組成物は、高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与される。
【００１０】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明において使用するための方法および材料が本明細書において記載されているが、当該技術分野において既知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は単なる実例であって、限定することは意図されない。本明細書において記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によってその全体が援用される。抵触の場合には、定義を含む本明細書が制御するであろう。
【００１１】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、そして特許請求の範囲から明白であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書に記載されるプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの変異体配列（ｈｉｖｄｂ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕにてオンラインで入手可能）およびホモダイマーＨＩＶプロテアーゼが許容することができる三次元構造のアンサンブルを用いて合理的に設計され、これらのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤が変異的な耐性を回避し得る可能性を最大にした。近年、基質を認識するのに必要とされる同じ残基のみと相互作用をする阻害剤を設計することによって、薬物耐性の可能性を低減するための構造に基づいた戦略が提唱された（Ｋｉｎｇ，Ｎ．Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，１３３３−１３３８、およびＰｒａｂｕ−Ｊｅｙａｂａｌａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，１３０６−１３１５）。基質ペプチドとの複合体中のＨＩＶ−１プロテアーゼの結晶構造の分析によって、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する基質の特異性は、特定のアミノ酸配列だけでなく保存形状（「基質エンベロープ」）にも基づいていることが示唆された（Ｐｒａｂｕ−Ｊｅｙａｂａｌａｎ，Ｍ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００２，１０、３６９−３８１）。基質構造とプロテアーゼ阻害剤構造との比較によって、酵素に結合する阻害剤と基質との重要な差異が明らかにされる。基質の場合、保存水素結合のほとんどは、主にプロテアーゼの骨格と基質の骨格との間で生じる。従って、阻害剤は、相対的に保存された残基との水素結合、好ましくはプロテアーゼの側鎖原子ではなく骨格原子との結合を形成するように設計されることが重要であると決定された。
【００１３】
著しく、新しい化合物は、プロテアーゼ分子の活性部位である基質エンベロープの中央に結合する競合的阻害剤である。しかしながら、新しい化合物は、基質エンベロープを大きく越えて突出せず、そのために逃避的な突然変異を生じる可能性が低いように設計されている。新しいプロテアーゼ阻害剤は感染しやすい哺乳類、例えばヒトおよび特定の他の霊長類でのＨＩＶの治療において有用であり、単独療法として投与することもできるし、あるいは他の治療薬と併用して、例えば高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として投与されてもよい。
【００１４】
本発明の選択されたプロテアーゼ阻害剤  本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2008546789.tif 000002
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化２】
2008546789.tif 000003
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＨである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化３】
2008546789.tif 000004
であり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化４】
2008546789.tif 000005
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素であり、そしてＡ３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化５】
2008546789.tif 000006
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５が水素であり、そしてＡ４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ５がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３０】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
【化６】
2008546789.tif 000007
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化７】
2008546789.tif 000008
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化８】
2008546789.tif 000009
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化９】
2008546789.tif 000010
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が
【化１０】
2008546789.tif 000011
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が
【化１１】
2008546789.tif 000012
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化１２】
2008546789.tif 000013
であり、そしてＲ４が
【化１３】
2008546789.tif 000014
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化１４】
2008546789.tif 000015
であり、そしてＲ６が
【化１５】
2008546789.tif 000016
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化１６】
2008546789.tif 000017
であり、そしてＲ６が
【化１７】
2008546789.tif 000018
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化１８】
2008546789.tif 000019
であり、Ｒ４が
【化１９】
2008546789.tif 000020
であり、そしてＲ６が
【化２０】
2008546789.tif 000021
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００４５】
本発明のもう１つの態様は、
【化２１】
2008546789.tif 000022
【化２２】
2008546789.tif 000023
【化２３】
2008546789.tif 000024
【化２４】
2008546789.tif 000025
【化２５】
2008546789.tif 000026
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、
【化２６】
2008546789.tif 000027
【化２７】
2008546789.tif 000028
【化２８】
2008546789.tif 000029
【化２９】
2008546789.tif 000030
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、
【化３０】
2008546789.tif 000031
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩＩ：
【化３１】
2008546789.tif 000032
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化３２】
2008546789.tif 000033
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化３３】
2008546789.tif 000034
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＨである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化３４】
2008546789.tif 000035
であり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化３５】
2008546789.tif 000036
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素であり、そしてＡ３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化３６】
2008546789.tif 000037
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５が水素であり、そしてＡ４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５が水素である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【化３７】
2008546789.tif 000038
であり、そしてＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【化３８】
2008546789.tif 000039
であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４およびＢ５が水素であり、そしてＢ３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【化３９】
2008546789.tif 000040
であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ５が水素であり、そしてＢ４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ７がアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００６８】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＶ：
【化４０】
2008546789.tif 000041
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはアラルキルであるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は
【化４１】
2008546789.tif 000042
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は
【化４２】
2008546789.tif 000043
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、Ｒ４がアリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル（ヘテロシクリル）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ７がアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化４３】
2008546789.tif 000044
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化４４】
2008546789.tif 000045
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ７が
【化４５】
2008546789.tif 000046
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＲ３が
【化４６】
2008546789.tif 000047
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化４７】
2008546789.tif 000048
であり、そしてＲ４が
【化４８】
2008546789.tif 000049
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化４９】
2008546789.tif 000050
であり、Ｒ７が
【化５０】
2008546789.tif 000051
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化５１】
2008546789.tif 000052
であり、そしてＲ７が
【化５２】
2008546789.tif 000053
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｒ３が
【化５３】
2008546789.tif 000054
であり、Ｒ４が
【化５４】
2008546789.tif 000055
であり、そしてＲ７が
【化５５】
2008546789.tif 000056
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８３】
本発明のもう１つの態様は、
【化５６】
2008546789.tif 000057
【化５７】
2008546789.tif 000058
【化５８】
2008546789.tif 000059
【化５９】
2008546789.tif 000060
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８４】
本発明のもう１つの態様は、式Ｖ：
【化６０】
2008546789.tif 000061
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化６１】
2008546789.tif 000062
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化６２】
2008546789.tif 000063
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が−Ｏ−である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しないか、または−Ｏ−であり、そしてＸ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＨである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化６３】
2008546789.tif 000064
であり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化６４】
2008546789.tif 000065
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素であり、そしてＡ３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化６５】
2008546789.tif 000066
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５が水素であり、そしてＡ４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（ヘテロシクリル）アルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しないか、または−Ｏ−であり、Ｘ２が存在せず、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３がヘテロシクリルであり、Ｒ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ５がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１００】
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩ：
【化６６】
2008546789.tif 000067
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化６７】
2008546789.tif 000068
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化６８】
2008546789.tif 000069
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＯＨである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＨ２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が−Ｏ−である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化６９】
2008546789.tif 000070
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が−Ｏ−であり、そしてＲ３がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が−Ｏ−であり、そしてＲ３が
【化７０】
2008546789.tif 000071
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４がヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がアルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１１】
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩ：
【化７１】
2008546789.tif 000072
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒは、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアシルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
立体中心における立体化学的配置は、Ｒ、Ｓ、またはこれらの配置の混合であるが、
ただし、Ｘ１が存在しない場合には、Ｒ３は
【化７２】
2008546789.tif 000073
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化７３】
2008546789.tif 000074
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、そしてＸ２が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＮＨ２である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２がアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化７４】
2008546789.tif 000075
であり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５が、水素、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から独立して選択される上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１１９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化７５】
2008546789.tif 000076
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５が水素であり、そしてＡ３がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化７６】
2008546789.tif 000077
であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５が水素であり、そしてＡ４がハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルまたはシアノである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３がアルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ５がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２５】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在せず、Ｘ２が存在せず、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２がアラルキルであり、Ｒ３が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ４が（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ５がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２６】
本発明のもう１つの態様は、式ＶＩＩＩ：
【化７７】
2008546789.tif 000078
（式中、それぞれの存在に対して独立して、
Ｘ１は存在しないか、または−Ｏ−であり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そして
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるが、ただし
ただしＸ１が存在しない場合には、Ｒ３は、
【化７８】
2008546789.tif 000079
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとし、そして
Ｘ２が存在しない場合には、Ｒ４は、
【化７９】
2008546789.tif 000080
（式中、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、（アミノ）アルキル、（アミド）アルキル、（ケト）アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）ではないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１が存在しない上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化８０】
2008546789.tif 000081
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３０】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が（アミノ）アルキル、（アミド）アルキルまたはヘテロシクリルである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が
【化８１】
2008546789.tif 000082
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６がアルキルまたはアリールである上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６が
【化８２】
2008546789.tif 000083
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が
【化８３】
2008546789.tif 000084
であり、Ｒ４が
【化８４】
2008546789.tif 000085
であり、そしてＲ６が
【化８５】
2008546789.tif 000086
である上記の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３５】
本発明の選択された化合物の合成  プロテアーゼ阻害剤Ｉ〜ＶＩＩＩは、図１ａ〜ｂに概説される合成スキームを用いて合成することができる。それぞれの変数の定義は上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩで示されるものと同一であり得る。
【０１３６】
プロテアーゼ阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩは、図１ａ（上側）に示される合成スキームを用いて調製することができる。そこに示されるように、例えば、エポキシドをアミンと立体選択的な形で反応させて、アミン２を得ることができる。アミン２を塩化スルホニルまたは塩化アシルと反応させて３が得られる。脱保護の後、例えば酸クロリドとの反応により、阻害剤Ｉ、ＩＩ、ＶまたはＶＩが得られる。
【０１３７】
プロテアーゼ阻害剤ＩＩＩおよびＩＶは、図１ａ（下側）に示される合成スキームを用いて調製することができる。標準的な合成手順を用いてアミノ酸５をアミン６に転換することができる。酸との反応によりアミド７が得られる。脱保護の後、酸クロリドとの反応により、阻害剤ＩＩＩまたはＩＶが得られる。
【０１３８】
プロテアーゼ阻害剤ＩＶは、図１ｂの合成スキームを用いて調製することができる。スキームに示されるように、例えば、エポキシドを保護ヒドラジンと立体選択的な形で反応させて、脱保護の後にヒドラジン９を得ることができる。ヒドラジン９を酸と反応させて、アミド１０が得られる。さらに、脱保護によりアミン１１が得られた後、酸クロリドとの反応によって、阻害剤ＶＩＩまたはＶＩＩＩが得られる。
【０１３９】
図１ａおよび１ｂから分かるように、阻害剤のＲ基は、適切な試薬および出発材料を選択することによって決定される。同様に、阻害剤の立体化学は、適切な出発材料および試薬を選択することによって決定される。
【０１４０】
医薬品組成物  本明細書において記載される方法には、本明細書において記載されるプロテアーゼ阻害剤を活性成分として含む医薬品組成物の製造および使用が含まれる。同様に、医薬品組成物自体も含まれる。これらの組成物は、既知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のために使用されるものと同様の投与経路および投薬量を用いて投与することができる。
【０１４１】
また、本発明の化合物のいくつかは、治療のための遊離型で、または適切な場合にはその薬学的に許容可能な誘導体として存在できることも認識されるであろう。本発明によると、薬学的に許容可能な誘導体には、薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、もしくは必要な患者に投与したときに本明細書中で別の形で記載されている化合物を直接または間接的に提供することができる本発明の化合物のプロドラッグまたは他の付加生成物または誘導体、あるいはその代謝産物または残渣が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を指す。アミン、カルボン酸、および他の種類の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書中に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９７７，６６：１−１９において、薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することもできるし、あるいは以下に概略的に記載されるように、遊離塩基または遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることにより独立して調製することもできる。例えば、遊離塩基官能基を適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適切な薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。薬学的に許容可能な無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と共に形成される、あるいは、当該技術分野において使用されるイオン交換などの他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがあげられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがある。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される無毒性アンモニウム塩、４級アンモニウム塩、アミンカチオン塩があげられる。
【０１４３】
さらに、本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は生体内で加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩が残るものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（各アルキルまたはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有するのが有利である）から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルがある。
【０１４４】
さらに、本明細書中で使用される「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に釣り合っており、そしてその意図される用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって生体内で急速に変化して上記の式の親化合物をもたらす化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（いずれも参照によって本明細書中に援用される）において、徹底的な議論が提供されている。
【０１４５】
医薬品組成物の処方方法は当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）が参照される。医薬品組成物は、通常、薬学的に許容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という言葉は、医薬品投与に適合する生理食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。補助的な活性化合物が組成物中に取り込まれてもよい。
【０１４６】
医薬品組成物は、通常、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、例えば静脈内、皮内、または皮下注射による非経口投与、あるいは粘膜（例えば、経口摂取、吸入による、または直腸または膣投与）投与などがある。非経口投与が意図される組成物は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤と、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤と、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤と、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤と、酢酸、クエン酸またはリン酸などの緩衝液と、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調整剤とを含むことができる。ｐＨは、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジまたは複数回投与のバイアル内に封入することができる。
【０１４７】
注射のための使用に適した医薬品組成物は、無菌水溶液（活性成分が水溶液の場合）または分散液、および注射用無菌溶液または分散液の調製のための無菌粉末を含むことができる。静脈内の投与のために、適切なキャリアは、生理学的な食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ニュージャージー州パーシッパニーのＢＡＳＦ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、そしてシリンジによる投与を可能にするために必要な程度に流動性でなければならない。組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そしてバクテリアおよび菌類などの微生物の汚染作用に備えて保存しなければならない。キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体でよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって保持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えばマンニトール、ソルビトール、および／または塩化ナトリウムなどの糖、多価アルコールを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長引く吸収は、吸収を遅延させる薬剤を、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン組成物中に含ませることによって達成することができる。
【０１４８】
注射用無菌溶液は、必要に応じて上記で列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に、必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に混ぜた後、ろ過殺菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒体および上記で列挙された成分からの必要とされる他の成分を含有する無菌媒体中に活性化合物を混ぜることによって調製される。注射用の無菌溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、前もって無菌ろ過されたその溶液から活性成分および所望される追加成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１４９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。経口治療投与のために、活性化合物は、賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カプセル、例えばゼラチンカプセルの形態で使用することができる。また、経口組成物は、口腔洗浄薬として使用するために流体キャリアを用いて調製することもできる。薬学的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント材料が組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物：微結晶性セルロース、ガムトラガガントまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、もしくはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味料のいずれを含有することもできる。
【０１５０】
吸入による投与のために、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などの気体を含有する加圧容器またはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。本方法は、参照によって本明細書に援用される米国特許第６，４６８，７９８号明細書に記載されるものを含む。
【０１５１】
また本明細書中で記載される治療化合物の全身投与は、経粘膜または経皮的な手段によることもできる。経粘膜または経皮的な投与のためには、浸透すべきバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜的投与のためには、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって達成することができる。経皮的投与のためには、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているように軟膏、膏薬、ゲル、またはクリーム中に処方される。医薬品組成物は、直腸送達のために坐薬（例えば、ココアバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を有する）または停留浣腸の形態で調製することもできる。
【０１５２】
１つの実施形態では、植え込み型およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤など、治療化合物は、体内からの急速な排除に対して治療化合物を保護し得るキャリアと共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技法を用いて調製することができる。また材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。これらは、例えば参照によって本明細書に援用される米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。
【０１５３】
医薬品組成物は、任意で投与のための説明書と共に、容器、キット、パック、またはディスペンサー内に含まれてもよい。キットは、本明細書において記載される１つまたは複数の化合物および／または１つまたは複数の他の治療化合物および／またはその投与のためのデバイス、例えばシリンジを含むことができる。
【０１５４】
本発明の選択された化合物の生物学的評価。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の活性は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法によって決定した（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，２４７，９５４−９５８）。プロテアーゼ基質（Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ）を、その２つの端部においてエネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）染料によって標識化してＦＲＥＴを実施した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ公式に基づく阻害剤濃度の関数としての初期速度のプロットへの非線形回帰フィッティングによって、阻害剤の結合解離定数（Ｋｉ値）を得た（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２５４，１２１０４−１２１０９）。野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｑ７Ｋ）に対する全ての合成阻害剤の活性を３通り決定した。阻害剤の化学構造およびその阻害活性（Ｋｉ値）は図面に提示される。
【０１５５】
治療の方法。本明細書において記載される方法は、ウィルス感染症、例えばＨＩＶ感染症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）の治療または予防ための方法を含む。一般に、本方法は、本明細書において記載される治療的に有効な量のプロテアーゼ阻害剤を、それを必要としているか、またはこのような治療が必要であると決定された被験者（例えば、ヒトまたは他の霊長類）、例えばＨＩＶに感染した（または感染が決定された）被験者に投与することを含む。ＨＩＶに感染した可能性がある被験者、例えば高リスクグループの人も、本明細書において指示されるように治療され得る。被験者には、出産予定の女性（妊婦）も含まれ、この場合、治療が子供へのＨＩＶの伝染の可能性を低減する。
【０１５６】
ＨＩＶ−１感染症に加えて、本明細書において記載される方法は、ＨＩＶ−２感染症の治療または予防のためにも有益であることが期待される。ＨＩＶ−１ウィルスの中で、本方法は、グループＭ、ＯおよびＮ、ならびにサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ、そして「循環組換え型（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｆｏｒｍ）」またはそのＣＲＦなどのどのＨＩＶ−１菌株に対しても有効であることが期待される。本明細書において記載される化合物は、本明細書において記載される化合物によって阻害することができるプロテアーゼ阻害剤をウィルス病原体が有するような他のウィルス感染症の治療のために使用されてもよい。
【０１５７】
これに関連して使用される場合、「治療する」は、ＨＩＶ感染症の少なくとも１つの臨床症状またはパラメータを改善すること、または悪化するのを防止すること、またはＨＩＶの伝染（例えば、母親から子供への）を防止することを意味する。例えば、治療は、ウィルス量の低下および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数（「ＣＤ４カウント」）の増大をもたらすことができる。被験者がウィルス量の低下、および／またはＣＤ４カウントの増大を達成したら、治療は、ウィルス量の低下および／またはＣＤ４カウントの増大を維持すること、例えば、ウィルス量の復活および／またはＣＤ４カウントの減少を防止することを含むこともできる。これらのおよびその他の臨床的に関連するパラメータは、当該技術分野において既知の方法を用いて測定することができる。例えば、ウィルス量は、当該技術分野で既知の例えばＰＣＲまたは枝分れＤＮＡ（ｂＤＮＡ）アッセイを用いて測定することができる。ＣＤ４カウントは、例えば、血液学、ＤＹＮＡｂｅａｄｓＴＭ（ウィスコンシン州ブラウンディアのＤｙｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）、フローサイトメトリー（例えば、ニュージャージー州フランクリンレークスのＦＡＣＳＣｏｕｎｔＴＭ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を用いて測定することができる（例えば、Ｌｙａｍｕｙａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９５（１−２）：１０３−１２（１９９６）、Ｐａｘｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１）：１０４−１１４（１９９５）、Ｓａａｈら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２１（９）：９６０−２（１９９７）、Ｍｗａｂａら、Ｌａｎｃｅｔ  ３６２  １４５９−６０（２００３）を参照）。健常な成人および十代の若者は、通常、血液１立方ミリメートルあたり少なくとも８００細胞のＣＤ４カウントを有し、２００よりも低いＣＤ４カウントは病気の深刻なリスク（例えば、カポージ肉腫またはニューモシスチス肺炎などのＡＩＤＳ関連疾患）に関連する。現在のガイドラインでは、ＨＩＶの治療は、ＣＤ４カウントが約３５０未満である場合、および／またはウィルス量が約５０，０００よりも多い場合に開始すべきであると提言されている。
【０１５８】
「治療的に有効な量」は、所望の治療効果、例えばウィルス量の低下、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増大をもたらすために十分な量である。有効な量は、１回または複数回の投与、適用または投薬で投与することができる。組成物の治療的に有効な量は、選択される組成物に依存し得る。組成物は、一度で、１日に１回または複数回、および／または１週間に１回または複数回（１日おきに１回を含む）投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、１日に２回または３回投与され得る。当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、全体的な健康および／または被験者の年齢、ならびに存在する他の兆候を含むがこれらに限定されない特定の因子が、被験者を有効に治療するために必要とされる投薬量およびタイミングに影響し得ることを認識するであろう。本明細書において記載される治療的に有効な量のプロテアーゼ阻害剤による被験者の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。
【０１５９】
化合物の投薬量、毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、例えば、細胞培養または動物実験における標準的な製薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されてもよいが、治療効力を最大にしながら深刻な副作用を最小限にする用量および投与計画を選択するために注意を払わなければならない。
【０１６０】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、人間で使用するための投薬量の範囲を処方する際に使用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性が少ししかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される剤形および使用される投与形態に依存してこの範囲内で変化し得る。本明細書において記載される方法で使用される化合物について、治療的に有効な投薬量の範囲は最初に細胞培養アッセイから評価することができる。用量はさらに動物モデルにおいて処方されて、細胞培養において決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を得る試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を得ることができる。このような情報を使用して、人間においてより正確に有用な用量を決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される新しいプロテアーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ、または約０．３〜５ｍｇ／日の範囲である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書において記載されるプロテアーゼ阻害剤のうちの１つまたは複数は、例えば１つまたは複数の他の抗レトロウィルス薬を含む高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）レジメンの一部として、１つまたは複数の他の治療薬と併用して投与され得る。例えば、本方法は、エファビレンツ（ＳｕｓｔｉｖａＴＭ）、ネビラピン（ＶｉｒａｍｕｎｅＴＭ）およびデラビルジン（ＲｅｓｃｒｉｐｔｏｒＴＭ）、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、ＵＣ７８２、カプラビリン、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−１３６６、ＴＳＡＯ、４’’−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０およびＭＶ０２６０４８などの非核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＡＺＴ（ジドブジン、ＲｅｔｒｏｖｉｒＴＭ）／３ＴＣ（ラミブジン、ＥｐｉｖｉｒＴＭ）、エムトリシタビン（ＥｍｔｒｉｖａＴＭ）およびｄ４Ｔ（スタブジン、ＺｅｒｉｔＴＭ）／３ＴＣ、およびｄ−薬物（ｄｄＩ［ジダノシン、ＶｉｄｅｘＴＭ／ＶｉｄｅｘＥＣＴＭ］、ｄｄＣ［ザルシタビン、ＨｉｖｉｄＴＭ］、ｄ４Ｔ）、アバカビル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、およびＤＰＣ８１７などの核酸逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、テノホビル（ＶｉｒｅａｄＴＭ）およびＰＭＥＡなどの核酸逆転写酵素阻害剤、エンフビルチド（ＦｕｚｅｏｎＴＭ）、Ｔ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックスおよびＤ−ペプチドＡＤＳ−Ｊ１などの融合阻害剤、侵入阻害剤、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ７７９などの補助受容体結合阻害剤、ホスカルネットおよびプロドラッグなどのＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤、ＳＰ１０９３ＶおよびＰＤ１２６３３８などのリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２およびＫ３７などのＴＡＴ阻害剤、Ｌ７０８９０６、Ｌ７３１９８８およびＳ−１３６０などのインテグラーゼ阻害剤、アンプレナビルおよびプロドラッグＧＷ９０８、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ−１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ−１４０１３５、ＴＭＣ１１４マスリン酸およびＵ−１４０６９０などの別のプロテアーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンなどのグリコシル化阻害剤、またはデキストラン硫酸、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２およびＢＭＳ−８０６などの結合阻害剤のうちの１つまたは複数の投与を含むことができる。その他の薬物には、参照によって本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／において示されるものが含まれる。
【０１６２】
本明細書において記載される１つまたは複数の薬剤と同時投与することができるその他の治療薬は、代謝酵素を阻害する薬剤、例えばチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の阻害剤である。例えば、本明細書において記載される化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、例えばリトナビル、もしくはＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ２Ｃ９の阻害剤と同時に投与されてもよいし、そうでなくてもよい。２Ｃ９の典型的な阻害剤は、例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許出願公開第２００６．００６９０４２号明細書に記載されている。
【０１６３】
また本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症およびその症状を改善し、それと戦い、排除するために、免疫調節物質（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ＨＥ−２０００およびナルトレキソン）、抗生物質（例えば、ペンタミジンイソチオラート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ））、サイトカイン（例えば、Ｔｈ２）、サイトカインの修飾物質、ケモカインまたはその受容体（例えば、ＣＣＲ５）またはホルモン（例えば、成長ホルモン）と併用して投与されてもよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）、ＡＰＶ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）、ＴＰＶ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、ＩＤＶ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ＳＱＶ）、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、ＦＰＶ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、ＲＴＶ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）、ＡＴＺ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、ＮＦＶ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、およびダルナビルからなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬はリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ＬＰＶ）である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、ジドブジン（ＡＺＴ、アジドチミジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ラミブジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、Ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、コハク酸アバカビル（コハク酸１５９２Ｕ８９、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）ＡＢＣ）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン＆ジドブジン、（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴ）、およびＴｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＆ラミブジン＆ジドブジン、ＡＢＣ＆（−）−３ＴＣ＆ＡＺＴからなる群から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、ネビラピン（Ｂｉ−ＲＧ−５８７、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、および（エファビレンツ、ＤＭＰ−２６６、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））からなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、Ｔ−２０（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）、エンフビルチド、ＤＰ−１７８、ペンタフシド、ＧＰ４１  １２７−１６２ＡＡ）である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、逆転写酵素阻害剤と併用されるＴＭＣＣ１１４、またはＴＭＣＣ１１４である。いくつかの実施形態では、本方法は第２の治療薬を投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、逆転写酵素阻害剤と併用されるリピナビル（Ｌｉｐｉｎａｖｉｒ）、またはルパニビル（Ｌｕｐａｎｉｖｉｒ）である。
【０１７０】
異なる製剤における併用療法は、同時に、別々にまたは順次投与され得る。あるいは、このような併用は単一製剤として投与することができ、それによって活性成分は、同時にまたは別々に製剤から放出される。本明細書中に記載される少なくとも２つの阻害剤および／または１つまたは複数の他のプロテアーゼ阻害剤および／または他の治療薬を含む組成物も本明細書において提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＨＩＶ化合物（例えば、図６ａ〜ｋに記載されるもの）の１つまたは複数と併用することができる。本発明の化合物の１つまたは複数と併用することができる追加の化合物および併用療法についてのさらなる議論は、Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．ら、ＪＡＭＡ  ２００４，２９２（２），２５１−２６５、Ｐｏｚｎｉａｋ，Ａ．ら、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ＆Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００４，１−７、およびＣｈｉｔｔｉｃｋ，Ｇ．Ｅ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００６，１３０４−１３１０（これらは全て参照によって本明細書に援用される）において見出すことができる。
【０１７１】
定義。全ての定義は、本明細書において定義および使用される場合、辞書の定義、参照によって援用される文献の定義、および／または定義される用語の普通の意味を制御すると理解されなければならない。
【０１７２】
不定冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、明確に反対に指示されない限り「少なくとも１つ」を意味すると理解されなければならない。
【０１７３】
「ＨＩＶ」という用語がヒト免疫不全ウィルスを指すことは当業者には知られている。２つのタイプのＨＩＶ：ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が存在する。ＨＩＶ−１の多くの異なる菌株が存在する。ＨＩＶ−１の菌株は、３つのグループ：「主要」グループＭ、「アウトライアー」グループＯおよび「新しい」グループＮに分類することができる。これらの３つのグループは、サル免疫不全ウィルスのヒトへの３つの別個の導入を表し得る。Ｍグループ内には、少なくとも１０のサブタイプまたはクレイド、例えばクレイドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、およびＫが存在する。「クレイド」は、そのメンバーが共通の祖先に由来する相同の特徴を共有する種などの生物体グループである。本明細書におけるＨＩＶへの言及はこれらのタイプおよび菌株の全てを含む。
【０１７４】
当業者には知られているように、「レトロウィルス」は、組み込まれたＤＮＡ中間体（プロウィルスＤＮＡ）を通して複製する二倍体プラス鎖（ｄｉｐｌｏｉｄ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｔｒａｎｄ）ＲＮＡウィルスである。特に、ＲＮＡウィルスに感染すると、レンチウイルスゲノムは、各レトロウィルスのタンパク質として保有されるウィルスコードされた逆転写酵素によってＤＮＡに逆転写される。次にウィルスＤＮＡは、感染細胞の宿主細胞ゲノム内に疑似ランダムに組み込まれ、娘細胞により受け継がれる「プロウィルス」が形成される。レトロウィルスゲノムは、少なくとも３つの遺伝子：ウィルスのコアおよび構造タンパク質のためのｇａｇコード、逆転写酵素、プロテアーゼおよびインテグラーゼのためのｐｏｌコード、ならびにウィルス表面タンパク質のためのｅｎｖコードを含有する。レトロウィルスファミリー内では、ＨＩＶは、感染ネコ（ネコ免疫不全ウィルス）、ヒツジ（ビスナウィルス）、ヤギ（ヤギ関節炎脳炎ウィルス）、および非ヒト霊長類（サル免疫不全ウィルス）などの動物のレンチウィルスに対して遺伝的および形態的な類似性を有するレンチウィルスと分類される。
【０１７５】
「へテロ原子」という用語は当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の元素の原子を指す。実例となるへテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが含まれる。
【０１７６】
「アルキル」という用語は当該技術分野で認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、約３０個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）、あるいは約２０個またはそれより少ない炭素原子をその骨格に有する。同様に、シクロアルキルは約３〜約１０個の炭素原子をその環構造に有し、あるいは約５、６または７個の炭素をその環構造に有する。
【０１７７】
炭素の数が他で指定されない限り、「低級アルキル」は、上記したとおりであるが１〜約１０個の炭素、あるいは１〜約６個の炭素原子をその骨格構造にを有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【０１７８】
「アラルキル」という用語は当該技術分野で認識されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【０１７９】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は当該技術分野で認識されており、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【０１８０】
「アリール」という用語は当該技術分野で認識されており、０〜４個のへテロ原子を含むことができる５員環、６員環および７員環の単環芳香族基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを指す。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの本明細書に記載される置換基によって置換されてもよい。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が隣接する環に共通である２つ以上の環（環は「縮合環」である）を有し、環の少なくとも１つが芳香族である、例えば他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルでもよい多環式の環系も含む。
【０１８１】
オルト、メタおよびパラという用途は当該技術分野で認識されており、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。
【０１８２】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「複素環式基」という用語は当該技術分野で認識されており、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３員環〜約１０員環構造、あるいは３員環〜約７員環を指す。複素環は多環でもよい。ヘテロシクリル基は、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上記で記載されるような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどによって置換されてもよい。
【０１８３】
「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は当該技術分野で認識されており、２つ以上の炭素が２つの隣接している環に共通である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。非隣接原子によって結合された環は、「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの上記の置換基によって置換されてもよい。
【０１８４】
「炭素環」という用語は当該技術分野で認識されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環を指す。
【０１８５】
「ニトロ」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は当該技術分野で認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＳＨを指し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は当該技術分野で認識されており、−ＳＯ２−を指す。「ハライド」はハロゲンの対応するアニオンを示し、「疑似ハライド（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０頁に示される定義を有する。
【０１８６】
「アミン」および「アミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば一般式：−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５０）または［−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５２）（Ｒ５３）］＋によって表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、あるいはＲ５０およびＲ５１またはＲ５２は、これらが結合するＮ原子と一緒に４〜８個の原子を環構造に有する複素環を完成し、Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、そしてｍはゼロであるか、または１〜８の範囲の整数である。他の実施形態では、Ｒ５０およびＲ５１（および任意でＲ５２）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルが結合した上記で定義したアミン基を含み、すなわちＲ５０およびＲ５１の少なくとも１つはアルキルである。
【０１８７】
「アシルアミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５４で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０は上記で定義したとおりであり、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は上記で定義したとおりである。
【０１８８】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）によって表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で定義したとおりである。本発明においてアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないであろう。
【０１８９】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルが結合された上記で定義されたアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つによって表される。式中、ｍおよびＲ６１は上記で定義される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。
【０１９０】
「カルボキシル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ５０−Ｒ５５または−Ｘ５０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５６で表すことができるような部分を含む。式中、Ｘ５０は結合であるか、あるいは酸素または硫黄を表し、そしてＲ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１または薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は上記で定義される。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合には、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記で定義したとおりである場合には、この部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、特にＲ５５が水素の場合は、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、式は「ホルマート」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置換されると、式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合には、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。他方で、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【０１９１】
「カルバモイル」という用語は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は独立してＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【０１９２】
「オキソ」という用語はカルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【０１９３】
「オキシム」および「オキシムエーテル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｃ（Ｒ７５）（＝ＮＯＲ）で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ７５は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。この部分はＲがＨの場合には「オキシム」であり、そしてＲがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の場合には「オキシムエーテル」である。
【０１９４】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は当該技術分野で認識されており、酸素ラジカルが結合された上記で定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。従って、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は上記で記載される）の１つによって表すことができるように、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基はアルコキシルであるか、アルコキシルに似ている。
【０１９５】
「スルホネート」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５７で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０１９６】
「スルファート」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ５７で表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５７は上記で定義したとおりである。
【０１９７】
「スルホンアミド」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｎ（Ｒ５０）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５６で表すことができる部分を含む。式中、Ｒ５０およびＲ５６は上記で定義したとおりである。
【０１９８】
「スルファモイル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記で定義したとおりである。
【０１９９】
「スルホニル」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５８で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５８は以下の：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの１つである。
【０２００】
「スルホキシド」という用語は当該技術分野で認識されており、一般式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５８で表すことができる部分を指す。式中、Ｒ５８は上記で定義される。
【０２０１】
類似の置換をアルケニルおよびアルキニル基に行うことができ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生じる。
【０２０２】
各式の定義、例えばアルキル、ｍ、ｎなどは、構造中に２つ以上存在する場合には、同じ構造の他の場所のその定義とは独立していることが意図される。
【０２０３】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者によって用いられる略語のより包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、通常、略語の標準リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）というタイトルの表に提示されている。
【０２０４】
「置換」または「で置換される」が、このような置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従い、そして置換が適切な化合物、例えば転移、環化、除去、または他の反応などによる変換を自然発生的に受けていない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。
【０２０５】
「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な全ての置換基を含むと考えられる。広義の態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。実例となる置換基としては、例えば、本明細書において上記で記載したものがある。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つでも複数でもよいし、同一でも異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのへテロ原子は、水素置換基、および／または本明細書中に記載されるへテロ原子の価数を満たす有機化合物の許容可能な置換基を有することができる。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によってどんな方法においても制限されることは意図されない。
【０２０６】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第６７版、１９８６−８７、内表紙に従って同定される。
【実施例】
【０２０７】
例証
本発明は今概略的に説明されているが、本発明の特定の態様および実施形態の説明のためだけに含まれており本発明を限定することは意図されない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【０２０８】
実施例１−ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成
ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアアイソスターを有する設計された阻害剤は、市販のキラルエポキシド（１Ｓ，２Ｓエナンチオマー）１２から出発して４段階で合成することができる。様々な第１級および第２級アミンを用いるエポキシド１２の開環により、化合物１３が得られた。１３と様々な塩化スルホニルとの反応により、化合物１４が生じた。Ｂｏｃ基の脱保護の後、得られたアミン１５を活性化カルボン酸の（Ｒ）または（Ｓ）異性体のいずれかと結合させ、設計した阻害剤１６を得た（図７Ａ）。
【０２０９】
実施例２−環状カルバマートを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成：ＨＥシリーズ
ヒドロキシエチレン（ＨＥ）アイソスターを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成は、Ｌ−フェニルアラニンから５段階で得られたコア１７の合成から始まる。Ｒ４Ｘ２ＣＯ２Ｈを１７に結合させた後、ジベンジル保護を除去し、遊離アミン１９を活性化酸に結合させて、阻害剤２０を得た（図７Ｂ）。
【０２１０】
実施例３−環状カルバマートを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成：Ａｚａ−ＨＥＡシリーズ
アザ−ヒドロキシエチルアミン（Ａｚａ−ＨＥＡ）アイソスターを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成は図８に概説される。ＣＢｚ保護されたヒドラジン誘導体２２を用いるキラルエポキシド（１Ｓ，２Ｒエナンチオマー）２１の開環によって化合物２３が得られた。ＣＢｚの脱保護の後、Ｒ４Ｘ２ＣＯ２Ｈとの結合によって化合物２４が得られた。Ｂｏｃ保護の除去およびＲ３Ｘ１ＣＯ２Ｈとの結合によって、所望の阻害剤２７が得られた。
【０２１１】
実施例４−設計されたＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤ライブラリーの合成
設計されたプロテアーゼ阻害剤ライブラリーの合成は、本明細書において記載される一般的な反応スキームを用いて実行することができる。
【０２１２】
実施例５−ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の活性は、蛍光ドナーおよび非蛍光アクセプターを分離する特異的なペプチド配列の切断時に蛍光になるプロテアーゼ基質を用いて、標準蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を用いて決定した。プロテアーゼ基質１は、その２つの端部でエネルギー移動ドナー（ＥＤＡＮＳ）およびアクセプター（ＤＡＢＣＹＬ）を用いてそれぞれ標識化した（例えば、Ｍａｇｇｉｏｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：３７２７−３７３０（１９９２）、ＳｈａｋｈｓｈｅｒおよびＳｅｉｔｚ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６２（１７）：１７５８−１７６２（１９９０）、Ｗａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１（４５）：６４９３−６４９６（１９９０）を参照、標識化された基質は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ／ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能である（カタログ番号Ｈ２９３０））。一般的な手法はＳｃｉｅｎｃｅ  ２４７：９５４（１９９０）に記載されている。
【０２１３】
測定をＰＴＩ蛍光分光光度計において実施した。励起および発光波長をそれぞれ３４０ｎｍおよび４９０ｎｍに設定した。全てのインキュベーションは、室温で１０〜２０分間行った。プロテアーゼ濃度は約５０ｎＭであり、基質濃度は１ｍＭに固定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ公式に基づく阻害剤濃度の関数としての初期速度のプロットをフィッティングすることによってＫｉを得た。結果は図面に示される。
【０２１４】
参照による援用
全ての引用文献（本出願において引用される文献参照、発行特許、公開特許出願およびＧｅｎＢａｎｋ受入番号を含む）の内容は、参照によって明白に本明細書に援用される。本明細書中に参照によって援用された文献の用語の定義が本明細書中で使用されるものと矛盾する場合には、本明細書中で使用される定義が制御する。
【０２１５】
等価物
当業者は、単なる決まりきった実験を用いるだけで本明細書において記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し得る、あるいは究明することができるであろう。このような等価物は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２１６】
【図１ａ−ｂ】選択された本発明の化合物への可能な合成経路を示す。
【図２ａ−ｆ】式Ｉの選択された化合物および関連のＫｉ値を示す。
【図３ａ−ｄ】式ＩＩＩの選択された化合物を示す。
【図４ａ−ｃ】式Ｉの追加の選択された化合物を示す。
【図５】式Ｉの追加の選択された化合物を示す。
【図６ａ−ｋ】抗ＨＩＶ薬物を種類によって示す。
【図７】［Ａ］ヒドロキシエチルアミン（ＨＥＡ）コアまたは［Ｂ］ヒドロキシエチレン（ＨＥ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成を示す。鍵：（ａ）ＥｔＯＨ、７０℃、（ｂ）Ｎａ２ＣＯ３水、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、（ｅ）Ｒ４Ｘ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、（ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、および（ｇ）ＮａＨＣＯ３水、ＥｔＯＡｃ、０℃〜室温。
【図８】アザ−ヒドロキシエチルアミン（Ａｚａ−ＨＥＡ）コアを含有するプロテアーゼ阻害剤の合成を示す。鍵：（ａ）（ＣＨ３）２ＣＨＯＨ、８０℃、（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、（ｃ）Ｒ４Ｘ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、および（ｅ）Ｒ３Ｘ１ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、０℃〜室温、ＮａＨＣＯ３水、ＥｔＯＡｃ。
【図１ａ】
2008546789.tif 000157
【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
2008546789.tif 000162
【図２ｅ】
2008546789.tif 000163
【図２ｆ】
2008546789.tif 000164
【図３ａ】
2008546789.tif 000165
【図３ｂ】
2008546789.tif 000166
【図３ｃ】
2008546789.tif 000167
【図３ｄ】
2008546789.tif 000168
【図４ａ】
2008546789.tif 000169
【図４ｂ】
2008546789.tif 000170
【図４ｃ】
2008546789.tif 000171
【図５】
2008546789.tif 000172
【図６ａ】
2008546789.tif 000173
【図６ｂ】
2008546789.tif 000174
【図６ｃ】
2008546789.tif 000175
【図６ｄ】
2008546789.tif 000176
【図６ｅ】
2008546789.tif 000177
【図６ｆ】
2008546789.tif 000178
【図６ｇ】
2008546789.tif 000179
【図６ｈ】
2008546789.tif 000180
【図６ｉ】
2008546789.tif 000181
【図６ｊ】
2008546789.tif 000182
【図６ｋ】
2008546789.tif 000183
【図７】
2008546789.tif 000184
【図８】
2008546789.tif 000185
【国際調査報告】
2008546789.tif 000186
2008546789.tif 000187
2008546789.tif 000188
2008546789.tif 000189
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