(57)【要約】  本発明は、細胞間受容体に結合するおよび／もしくは細胞間受容体の活性を調節する請求項１に記載のＲ1〜Ｒ10の定義を持つ式Ｉ、IIまたはIIIの化合物に、ならびにそのような化合物を作成しそして使用するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、II、またはIII：
【化１】
2008506689.tif 000051
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグであって、
式中：
Ｒ1ならびにＲ2は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
Ｒ3は(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、および(ｎ)：
【化２】
2008506689.tif 000052
からなる群より選択されて、
式中、
Ｒ11は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｒ16、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ12は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ20、−ＮＲ17ＣＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されるかもしくはＲ11と一緒になったＲ12は３〜７員環を形成して；
それぞれのＲ13は水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるかもしくはＲ12と一緒になったＲ13は３〜７員環を形成して；
Ｒ21は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ22は水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ32ならびにＲ33は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
それぞれのＲ23は水素、ハロゲン、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択されて；
それぞれのＲ24は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より独立して選択されて；
Ｒ25は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ26は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
それぞれのＲ29は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より独立して選択されて；
Ｕは酸素、硫黄、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
ＱならびにＴはＳ、Ｏ、およびＣＲ34からなる群よりそれぞれ選択されて(そこでは、Ｑが−ＣＲ34でありそしてＴがＳ、Ｏ、および−ＮＲ17からなる群より選択されるか、もしくはＴがＣＲ34でありそしてＱがＳ、Ｏ、および−ＮＲ17からなる群より選択されるかのどちらかである)；
ＶはＯ、Ｓ、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
Ｗは−ＣＲ27およびＮからなる群より選択されて；
Ｙは−ＮＲ36、Ｓ、およびＯからなる群より選択されて；
ＺならびにＬはＣＨ2、−ＮＲ28、ならびにＯからなる群よりそれぞれ選択されて(そこでは、Ｚが−ＣＨ2でありそしてＬがＮＲ28およびＯからなる群より選択されるか、もしくはＬがＣＨ2でありそしてＺがＮＲ28およびＯからなる群より選択されるかのどちらかである)；
ＫはＯおよび−ＮＲ35からなる群より選択されて；
ＪはＯおよびＳからなる群より選択されて；
ＢはＯおよびＣＲ27からなる群より選択されて；
ＭはＯおよび−ＮＯＲ30からなる群より選択されて；
それぞれのＰは、最大２個のＰがＮであるという条件で、ＮおよびＣＲ31からなる群より独立して選択されて；
ｎは０、１、２、３および４から選択されて；そして
ｑは０、１および２から選択されて；
Ｒ4は水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＣＮ、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＮＲ17(ＯＲ16)、ＣＲ3(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ5は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ6は水素およびＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ7ならびにＲ8は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
Ｒ9は水素、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ10は水素およびＯＲ16からなる群より選択されて；そして
ＸはＯ、Ｓ、ならびにＮＯＲ16(式中、Ｒ16は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される)からなる群より選択されて；
Ｒ17ならびにＲ18は水素、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ2Ｒ20、Ｓ(Ｏ)Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか；もしくはＲ17およびＲ18は一緒に３〜７員環を形成して；
Ｒ20ならびにＲ37は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか；もしくはＲ37およびＲ20は一緒に３〜７員環を形成して；
Ｒ34は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ36は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ27は水素、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＲ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されるかもしくはＲ26と一緒になったＲ27は３〜７員環を形成して；
Ｒ28は水素、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＳＯ2Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ35は水素、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＳＯ2Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ30は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；そして
Ｒ31は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
式中、
少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ4は水素でなく；そして
少なくとも１個のＲ11、Ｒ12および一つのＲ13は水素でない、化合物。
【請求項２】
Ｒ3が(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、および(ｎ)：
【化３】
2008506689.tif 000053
からなる群より選択されて、
Ｒ4が水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ16、ＮＲ17Ｒ18、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ7ならびにＲ8が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
Ｒ17ならびにＲ18が水素、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ2Ｒ20、Ｓ(Ｏ)Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
Ｒ20ならびにＲ37が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；そして
Ｒ27が水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
それからＲ1が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素もしくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が水素、ハロゲン、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
それからＲ2が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
それからＲ2が選択されるハロゲンがクロロもしくはブロモである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が水素もしくはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が水素、ハロゲン、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
それからＲ4が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ハロゲンがフルオロもしくはクロロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、および所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
それからＲ5が選択されるアルキルがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
それからＲ5が選択されるアルキルが所望により置換されるアリールで所望により置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
所望により置換されるアリールＲ5が所望により置換されるフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
それからＲ5が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
それからＲ5が選択されるアルケニルがアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
それからＲ5が選択されるアルケニルがエテニル、プロペニル、ブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が水素、メチル、ベンジル、３−メチル−２−ブテニルおよび２−プロペニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6が水素もしくはＯＲ16である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ16が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6が水素もしくはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ8アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
それからＲ7ならびにＲ8が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ7およびＲ8がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ9が水素、、ＯＲ16、およびＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
それからＲ9が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ16が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ9が水素、メチル、およびヒドロキシからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ10が水素もしくはＯＲ16である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ16が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ10が水素もしくはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3が所望により置換されるインドリル、所望により置換されるインドリニル、所望により置換されるピリジル、所望により置換されるジベンゾフラニル、所望により置換されるベンゾジオキシニルおよび所望により置換されるベンゾチオフェニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ11が水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ11がハロゲンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
それからＲ11が選択されるハロゲンがフルオロもしくはクロロである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ11が−ＯＲ16であり、そしてＲ16が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
それからＲ16が選択される所望により置換されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
それからＲ16が選択される所望により置換されるアルキルがアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
それからＲ16が選択される所望により置換されるアルキルがフェニルで置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
それからＲ16が選択されるハロアルキルが過フルオロアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
それからＲ16が選択される過フルオロアルキルがトリフルオロメチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ11が−ＮＲ17Ｒ18であり、そしてＲ17およびＲ18がそれぞれ独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
それからＲ17ならびにＲ18が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ11が−ＮＨ2である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ11が−ＣＯＲ20であり、Ｒ20が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５２】
それからＲ20が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ11がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択されるアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ11がエテニル、プロペニル、ブテニル、およびペンテニルからなる群より選択されるアルケニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５５】
それからＲ11が選択されるアルケニルがアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ11がハロアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ11が過フルオロアルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ11がトリフルオロメチルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ11がアリールである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ11がフェニルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ11が水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、および２−メチル−２−ブテニルからなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ12が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ20、−ＮＲ17ＣＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、−ＯＲ16、および−ＮＲ17Ｒ18からなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項６３】
それからＲ12が選択されるハロゲンがフルオロもしくはクロロである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
それからＲ12が選択されるハロアルキルが過フルオロアルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
それからＲ12が選択される過フルオロアルキルがトリフルオロメチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ17ならびにＲ18が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
それからＲ17ならびにＲ18が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ17およびＲ18がそれぞれ水素である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ20が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７０】
アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ16が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７２】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ12が水素、ヒドロキシ、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯｔＢｕ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７４】
それぞれのＲ13が水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2およびＯＲ16からなる群より独立してかつ任意に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項７５】
それからそれぞれのＲ13が選択されるハロゲンがフルオロもしくはクロロである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ16が水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
それぞれのＲ13が水素、クロロ、ＣＮ、−ＮＯ2および−ＯＣＨ3からなる群より独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ3が式Ｖ
【化４】
2008506689.tif 000054
[式中、
Ｕは酸素もしくは−ＮＲ17であり；
Ｒ21は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択されて；そして
Ｒ22は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｕが酸素である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ21が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
それからＲ21が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ22が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、およびアリールからなる群より選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
それからＲ22が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ17ならびにＲ18が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
それからＲ17ならびにＲ18が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ17およびＲ18がそれぞれ水素である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
それからＲ22が選択されるアリールがフェニルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｕが−ＮＲ17である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ17が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および−ＣＯＲ20からなる群より選択される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ3が式VI
【化５】
2008506689.tif 000055
[式中、
Ｕは硫黄でありそしてＲ21ならびにＲ22は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
それからＲ21ならびにＲ22が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ水素である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ3が式VII
【化６】
2008506689.tif 000056
[式中、
ＱはＣＲ34でありそしてＴは硫黄、酸素、および−ＮＲ17からなる群より選択されるか；もしくはＴはＣＲ34でありそしてＱは硫黄、酸素、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
Ｒ34は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択されて；そして
Ｒ32ならびにＲ33は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ34が水素、−ＣＯＲ20、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
それからＲ34が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ20が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
それからＲ20が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ32ならびにＲ33が水素、−ＣＯＲ20、およびＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項９４に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ20が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
それからＲ20が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ32が水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ33が水素もしくは−ＣＯＣＨ3である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ3が式VIII
【化７】
2008506689.tif 000057
[式中、
Ｖは酸素、硫黄、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
それぞれのＲ23は水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびＯＲ16からなる群より独立して選択され；そして
ｎは０、１、２、３、もしくは４である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｖが硫黄もしくは−ＮＲ17である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ17が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
それからＲ17が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ17が水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｖが硫黄である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ23が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
それからＲ23が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ23が水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ3が式IX
【化８】
2008506689.tif 000058
[式中、
Ｗは−ＣＲ27および窒素からなる群より選択されて；
Ｙは−ＮＲ26、硫黄、および酸素からなる群より選択されて；
Ｒ24は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ25は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択され； 
Ｒ36は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；そして
ｎは０、１、もしくは２である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ26が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
それからＲ26が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ26が水素である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ27が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１８】
それからＲ27が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ27が水素である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ24、Ｒ25、ならびにＲ36が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１２１】
それからＲ24、Ｒ25、ならびにＲ26が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ24、Ｒ25、およびＲ36がそれぞれ水素である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ3が式Ｘ
【化９】
2008506689.tif 000059
[式中、
Ｗは−ＣＲ27および窒素からなる群より選択されて；
Ｙは−ＮＲ26、硫黄、および酸素からなる群より選択されて；
Ｒ24は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ25は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択されて； 
Ｒ36は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択されて；そして
ｎは０、１、もしくは２である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ26が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２５】
それからＲ26が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ26が水素もしくはメチルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ27が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２８】
それからＲ27が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
それからＲ27が選択されるハロゲンがフルオロ、クロロ、およびブロモからなる群より選択される、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３０】
それからＲ27が選択されるハロゲンがブロモである、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
それからＲ27が選択されるヘテロアルキルが−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ24が水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択される、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１３３】
それからＲ24が選択されるハロゲンがフルオロ、クロロ、およびブロモからなる群より選択される、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ16が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３５】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ24が水素、フルオロ、クロロ、およびメトキシからなる群より選択される、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ25が水素もしくは−ＯＲ16である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ16が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
それからＲ16が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ25が水素もしくはメトキシである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ36が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１４２】
それからＲ36が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ36が水素もしくはメチルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ3が式XI
【化１０】
2008506689.tif 000060
[式中、
ＺはＣＨ2でありそしてＬはＮＲ28もしくは酸素であるか、またはＬはＣＨ2でありそしてＺはＮＲ28もしくは酸素であって；
Ｒ24は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ25は水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、および所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルからなる群より選択されて；そして
ｎは０、１、もしくは２である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４５】
ＬがＣＨ2である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｚが−ＮＲ28である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ24、Ｒ25、ならびにＲ28が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４８】
それからＲ24、Ｒ25、ならびにＲ26が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ24、Ｒ25、およびＲ28がそれぞれ水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ3が式XII
【化１１】
2008506689.tif 000061
[式中、
それぞれのＲ13は水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、およびＯＲ16からなる群より独立して選択されて；ならびに
ｎは０、１、２、もしくは３であり；
Ｋは酸素もしくは−ＮＲ35であり；
Ｊは酸素もしくは硫黄であり；
Ｂは酸素もしくはＣ(Ｒ27)2であり；
Ｒ35は水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ4ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、所望により置換されるヘテロハロアルキル、所望により置換されるアリール、および所望により置換されるヘテロアリールからなる群より選択されて；そして
ｑは０もしくは１である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ13が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
それからＲ13が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ13が水素である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｊが酸素である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｂが酸素である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５６】
それぞれのＲ27が独立して水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５７】
それからＲ27が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
ＢがＣＨ2である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｋが−ＮＲ35である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ35が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１５９に記載の化合物。
【請求項１６１】
それからＲ35が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１６０に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ35が水素もしくはメチルである、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ3が式XIII
【化１２】
2008506689.tif 000062
[式中、
Ｍは酸素もしくは−ＮＯＲ30であって；
Ｒ29は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ30は水素もしくは所望により置換されるＣ1〜Ｃ4アルキルであって；
ｑは１もしくは２であって；そして
ｎは１もしくは２である]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｍが酸素である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ30が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
それからＲ30が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ30が水素である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ29が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６９】
それからＲ29が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ29が水素である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ3が式XIV
【化１３】
2008506689.tif 000063
[式中、
Ｐは窒素もしくは−ＣＲ31であって；(式中、少なくとも５個のＰは−ＣＲ31である)；
Ｒ31は水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択される]である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ31が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
それからＲ31が選択されるアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ31が水素である、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ3が
【化１４】
2008506689.tif 000064
である、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ3が、所望により置換される２−インドリル、所望により置換される３−インドリル、所望により置換される４−インドリル、所望により置換される６−インドリル、所望により置換される７−インドリル、および所望により置換される７−インドリニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルで所望により置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ3を所望により置換しているアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ3が３−メチルピリド−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ3が所望により置換されるジベンゾフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ3が２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８２】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(チアゾール−２−イル)キノリン(化合物１０１)、
(±)−６−(４−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０３)、
(±)−５−クロロ−６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５)、
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５Ａ)、
(−)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５Ｂ)、
(±)−６−(３−アミノ−５−メチルイソキサゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物１０８)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)キノリン(化合物１１０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)キノリン(化合物１１１)、
(±)−５−クロロ−６−(２,４−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１２)、
(±)−６−(２−アミノフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１３)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４)、
(−)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ｂ)、
(＋)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ａ)、
(±)−６−(５−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１５)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１６)、
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１７)、
(±)−５−クロロ−６−(２−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１８)、
(±)−６−(２−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−４−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２０)、
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２２)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物１２４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチル−３−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２５)、
(±)−６−(２−ビフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２６)、
(±)−５−クロロ−６−(ジベンゾフラン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−６−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２８)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２９)、
(±)−５−クロロ−６−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン(化合物１３１)、
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３２)、
(±)−６−(１−アセチル−３,５−ジメチルピラゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−３−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１３５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルピリド−２−イル)キノリン(化合物１３６)、
(±)−５−クロロ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３９)、
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４０)、
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４１)、
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４２)、
(±)−５−クロロ−６−(４,５−ジフルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(４−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４４)、
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４５)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジメチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４６)、
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１４８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９)、
(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ｂ)、
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ａ)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５１)、
(±)−５−クロロ−６−(１−テトラロン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５２)、
(±)−５−クロロ−６−(１−インダノン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５３)、
(±)−５−クロロ−６−(１−ヒドロキシイミノインダン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−６−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５７)、
(±)−６−(２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５８)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１５９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(チオフェン−３−イル)キノリン(化合物１６０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１)、
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ａ)、
(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ｂ)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１６２)、
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６３)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６８)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１６９)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７０)、
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７１)、
(±)−７−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７２)、
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７３)、
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７４)、
７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７５)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７６)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７７)、
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１７８)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１７９)、
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８０)、
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８１)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８２)、
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８３)、
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８４)、
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８５)、
(±)−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８６)、
５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８７)、
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８８)、
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８９)、
(±)−４−アリル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１９０)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９１)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９３)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１９５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９６)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９７)、
(±)−６−(３−アミノ−２−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メトキシフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２００)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(メチルブテ−２−エニルオキシ)−３−ニトロフェニル]キノリン(化合物２０３)、
(±)−６−(２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)キノリン(化合物２０５)、
(±)−６−(２−ベンゾキサゾリノン−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０６)、
(±)−６−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０７)、
(±)−６−(２−アミノ−６−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１０)、
(±)−６−(３−ブロモインドール−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−オキシンドール−７−イル)キノリン(化合物２１２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１３)、
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１５)、
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１６)、
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１７)、
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１８)、
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２１９)、
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２１)、
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−(ブタン−３−オン−１−イル)インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２３)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２４)；
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５)；
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ａ)；
(−)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ｂ)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチルキノリン(化合物２２６)；
５−クロロ−８−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２７)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２８)；
６−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２９)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物２３０)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３１)；
５−クロロ−６−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３２)；
６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３３)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルフェニル)キノリン(化合物２３４)；
５−クロロ−６−[４−クロロ−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３５)；
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３６)；
５−クロロ−６−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３７)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(プロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２３８)；
６−(３−カルバモイルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２３９)；
６−(３−カルボキシメチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４０)；
５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４１)；
５−クロロ−６−(５−シアノピリド−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４２)；
(±)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３)；
(＋)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ａ)；
(−)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ｂ)；
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４４)；
(±)−５−アセトキシ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４５)；
６−[３−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２４６)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(２−メチルプロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２４７)；
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４８)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４９)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５０)；
(±)−６−(５−カルバモイルピリド−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５１)；
(±)−５−クロロ−６−(２−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５２)；
(±)−５−クロロ−６−[３−(シアノメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５３)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−ニトロチオフェン−２−イル)キノリン(化合物２５５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ピリミジン−５−イル)キノリン(化合物２５６)；
６−(３−アセチルフェニル)−５,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２５７)；
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５８)；
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５９)；
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物２６０)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−アリルインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２６１)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(２−ニトロ−６−フルオロフェニル)−キノリン(化合物２６２)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル)キノリン(化合物２６４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４,６−ジフルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６６)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(６−メトキシ−２−ニトロフェニル)−キノリン(化合物２６７)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６８)；
(±)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６９)；
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７０)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフチ−１−イル)キノリン(化合物２７１)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７２)；
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロピリド−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(２−メトキシピリド−３−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−フルオロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α−トリメチルキノリン(化合物２７５)；
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７６)；
(±)−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７７)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン(化合物２７８)；
(±)−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７９)；
(±)−５−カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８０)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８１)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(オキサゾール−５−イル)キノリン(化合物２８２)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ピリド−４−イル)キノリン(化合物２８４)；
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２８６)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−５−(メトキシイミノ)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８７)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８８)；
(±)−５−(３−(２−フルオロエトキシ)ベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８９)；
(±)−５−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メトキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９０)；
(±)−５−(２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９１)；
からなる群より選択される化合物および上のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８３】
選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーターである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８４】
選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８５】
選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８６】
糖質コルチコイド受容体のアゴニストである請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８７】
糖質コルチコイド受容体のアンタゴニストである請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８８】
糖質コルチコイド受容体の部分的アゴニストである請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８９】
鉱質コルチコイド受容体のアゴニストである請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９０】
鉱質糖質コルチコイド受容体のアンタゴニストである請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９１】
鉱質コルチコイド受容体の部分的アゴニストである請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９２】
請求項１に記載の、選択的糖質コルチコイド受容体結合性化合物。
【請求項１９３】
選択的な鉱質コルチコイド受容体に結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項１９４】
請求項１に記載の選択的糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体結合性化合物。
【請求項１９５】
化合物が組織特異的なモジュレーターである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９６】
化合物が組織特異的なモジュレーターである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１９７】
化合物が組織特異的なモジュレーターである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１９８】
化合物が遺伝子特異的なモジュレーターである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９９】
化合物が遺伝子特異的なモジュレーターである、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項２００】
化合物が遺伝子特異的なモジュレーターである、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項２０１】
受容体を請求項１に記載の化合物と接触することを含む糖質コルチコイド受容体の活性を調節するための方法。
【請求項２０２】
受容体を請求項１に記載の化合物と接触することを含む鉱質コルチコイド受容体の活性を調節するための方法。
【請求項２０３】
糖質コルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体を請求項１に記載の化合物と接触することを含む糖質コルチコイド受容体の活性ならびに鉱質コルチコイド受容体の活性を調節するための方法。
【請求項２０４】
糖質コルチコイド受容体を発現している細胞を請求項１に記載の化合物と接触することおよび該細胞に対する作用をモニターすることを含む方法。
【請求項２０５】
鉱質コルチコイド受容体を発現している細胞を請求項１に記載の化合物と接触することおよび該細胞に対する作用をモニターすることを含む方法。
【請求項２０６】
糖質コルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体を発現している細胞を請求項１に記載の化合物と接触することならびに該細胞に対する作用をモニターすることを含む方法。
【請求項２０７】
鉱質コルチコイド受容体に関連する障害もしくは糖質コルチコイド受容体に関連する障害を有する患者を処置する方法であり、それを必要とする患者を同定し、そして当該患者を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２０８】
患者が炎症、移植片拒絶反応、乾癬、皮膚炎、自己免疫障害、悪性腫瘍、副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、肉芽腫症、免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎系の異常、高コルチゾール血症、サイトカイン不均衡、腎疾患、肝疾患、脳卒中、脊椎損傷、高カルシウム血症、高血糖、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、アジソン病、嚢胞性線維症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症、鼻ポリープ、敗血症、感染症、II型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安、睡眠障害、健忘症、緑内障、るいそう、心疾患、線維症、高血圧、高アルドステロン症ならびにナトリウムのおよび／もしくはカリウムの不均衡：からなる群より選択される状態を有する、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
生理的に許容される担体、賦形剤、もしくは添加物；および請求項１に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項２１０】
生理的に許容される担体、賦形剤、もしくは添加物；および請求項１８２に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項２１１】
炎症、移植片拒絶反応、乾癬、皮膚炎、自己免疫障害、悪性腫瘍、副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、肉芽腫症、免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎系の状態、高コルチゾール血症、サイトカイン不均衡、腎疾患、肝疾患、脳卒中、脊椎損傷、高カルシウム血症、高血糖、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、アジソン病、嚢胞性線維症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症、鼻ポリープ、敗血症、感染症、II型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安、睡眠障害、健忘症、緑内障、るいそう、心疾患、線維症、高血圧、高アルドステロン症ならびにナトリウムのおよび／もしくはカリウムの不均衡：からなる群より選択される状態の処置に使用するための請求項２０９または請求項２１０に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
本発明は、細胞間受容体に結合するおよび／もしくは細胞間受容体の活性を調節する化合物に、ならびにそのような化合物を作成し、そして使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(関連分野の説明)
特定の細胞間受容体類(ＩＲ)は、特定の遺伝子の転写を調節すると示されている。例えば、R. M. Evans, Science, 240, 889 (1988)を参照されたい。そのようなＩＲのいくつかは、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、エストロゲン受容体、鉱質コルチコイド受容体、およびプロゲステロン受容体のような、ステロイド受容体である。そのような受容体による遺伝子調節は典型的には、リガンドによるＩＲの結合を伴う。
【０００３】
特定の例では、リガンドはＩＲに結合して、受容体／リガンド複合体を形成している。次いで、その受容体／リガンド複合体は、細胞の核に移行し得て、そこでそれは、１個もしくはそれ以上の遺伝子調節領域のＤＮＡに結合し得る。特定の遺伝子調節領域のＤＮＡに一旦結合すると、受容体／リガンド複合体は、その特定の遺伝子によりコード化されるタンパク質の生産を調節し得る。特定の例では、受容体／リガンド複合体は、特定のタンパク質の発現を調節する。特定の例では、受容体／リガンド複合体は、特定の遺伝子調節領域のＤＮＡと直接に相互作用し得る。特定の例では、受容体／リガンド複合体は、活性化因子タンパク質−１(ＡＰ−１)もしくは核因子κＢ(ＮＦκＢ)のような、他の転写因子と相互作用し得る。特定の例では、そのような相互作用は、転写活性化のモジュレーションをもたらす。
【発明の開示】
【０００４】
(発明の概要)
特定の態様では、本発明は、式Ｉ、II、またはIII：
【化１】
2008506689.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを提供して、
式中：
Ｒ1ならびにＲ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
【０００５】
Ｒ3は、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、および(ｎ)：
【化２】
2008506689.tif 000003
からなる群より選択されて、
【０００６】
式中、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｒ16、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ20、−ＮＲ17ＣＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されるかもしくはＲ11と一緒になったＲ12は３〜７員環を形成して；
それぞれのＲ13は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるかもしくはＲ12と一緒になったＲ13は３〜７員環を形成して；
【０００７】
Ｒ21は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ22は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ32ならびにＲ33は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
それぞれのＲ23は、水素、ハロゲン、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択されて；
それぞれのＲ24は、水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より独立して選択されて；
【０００８】
Ｒ25は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ26は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
それぞれのＲ29は、水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より独立して選択されて；
Ｕは、酸素、硫黄、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
ＱならびにＴはＳ、Ｏ、およびＣＲ34からなる群よりそれぞれ選択されて(そこでは、Ｑが−ＣＲ34でありそしてＴがＳ、Ｏ、および−ＮＲ17からなる群より選択されるか、もしくはＴがＣＲ34でありそしてＱがＳ、Ｏ、および−ＮＲ17からなる群より選択されるかのどちらかである)；
【０００９】
Ｖは、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲ17からなる群より選択されて；
Ｗは、−ＣＲ27およびＮからなる群より選択されて；
Ｙは、−ＮＲ36、Ｓ、およびＯからなる群より選択されて；
ＺならびにＬは、ＣＨ2、−ＮＲ28、ならびにＯからなる群よりそれぞれ選択されて(そこでは、ＺがＣＨ2でありそしてＬが−ＮＲ28およびＯからなる群より選択されるか、もしくはＬがＣＨ2でありそしてＺが−ＮＲ28およびＯからなる群より選択されるかのどちらかである)；
Ｋは、Ｏおよび−ＮＲ35からなる群より選択されて；
Ｊは、ＯおよびＳからなる群より選択されて；
Ｂは、ＯおよびＣＲ27からなる群より選択されて；
Ｍは、Ｏおよび−ＮＯＲ30からなる群より選択されて；
それぞれのＰは、最大２個のＰがＮであるという条件で、ＮおよびＣＲ31からなる群より独立して選択されて；
ｎは、０、１、２、３および４から選択されて；そして
ｑは、０、１および２から選択されて；
【００１０】
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ16、ＮＲ17Ｒ18、ＣＮ、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＮＲ17(ＯＲ16)、ＣＲ3(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ5は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ6は、水素およびＯＲ16からなる群より選択されて；
Ｒ7ならびにＲ8は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されて；
【００１１】
Ｒ9は、水素、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ10は、水素およびＯＲ16からなる群より選択されて；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ならびにＮＯＲ16(式中：
Ｒ16は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される)からなる群より選択されて；
【００１２】
Ｒ17ならびにＲ18は、水素、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ2Ｒ20、Ｓ(Ｏ)Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか；もしくはＲ17ならびにＲ18は連結されて、３〜７員環を形成して；
Ｒ20ならびにＲ37は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか；もしくはＲ37ならびにＲ20は連結されて、３〜７員環を形成して；
Ｒ34は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ36は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
【００１３】
Ｒ27は、水素、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＲ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されるかもしくはＲ26と一緒になったＲ27は３〜７員環を形成して；
Ｒ28は、水素、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、、ＳＯ2Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
Ｒ35は、水素、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＳＯ2Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；
【００１４】
Ｒ30は、水素、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ8ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択されて；そして
Ｒ31は、水素、ハロゲン、および−ＯＲ16からなる群より選択されて；
式中、
少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ4は水素でなく；そして
少なくとも１個のＲ11、Ｒ12および一つのＲ13は水素でない。
【００１５】
特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーターを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体のアゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体のアンタゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体の部分的アゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的糖質コルチコイド受容体結合性化合物を提供する。
【００１６】
特定の態様では、本発明は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のアゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な鉱質コルチコイド受容体の部分的アゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的鉱質コルチコイド受容体結合性化合物を提供する。
【００１７】
特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のアゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体の部分的アゴニストを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体結合性化合物を提供する。
【００１８】
特定の態様では、本発明は、生理的に許容される担体、賦形剤、および／もしくは添加物；ならびに本発明の１個もしくはそれ以上の化合物を含む薬剤を提供する。
【００１９】
特定の態様では、本発明は、患者を処置するための化合物を提供する。特定の態様では、本発明は、炎症、移植片拒絶反応、乾癬、皮膚炎、自己免疫障害、悪性腫瘍、副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、肉芽腫症、免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎系の状態、高コルチゾール血症、サイトカイン不均衡、腎疾患、肝疾患、脳卒中、脊椎損傷、高カルシウム血症、高血糖、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群(Little's syndrome)、アジソン病、嚢胞性線維症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症、鼻ポリープ、敗血症、感染症、II型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安、睡眠障害、健忘症(poor memory)、緑内障、るいそう、心疾患、線維症、高血圧、高アルドステロン症ならびにナトリウムのおよび／もしくはカリウムの不均衡からなる群より選択される状態の処置のための化合物を提供する。
【００２０】
特定の態様では、本発明は、糖質コルチコイド受容体の活性を調節するための方法を提供する。特定のそのような方法は、糖質コルチコイド受容体を本発明の１個もしくはそれ以上の化合物と接触させることを含む。
【００２１】
特定の態様では、本発明は、鉱質コルチコイド受容体の活性を調節するための方法を提供する。特定のそのような方法は、鉱質コルチコイド受容体を本発明の１個もしくはそれ以上の化合物と接触させることを含む。
【００２２】
特定の態様では、本発明は、糖質コルチコイド受容体の活性および鉱質コルチコイド受容体の活性の両方を調節するための方法を提供する。特定のそのような方法は、鉱質コルチコイド受容体および糖質コルチコイド受容体を本発明の１個もしくはそれ以上の化合物と接触させることを含む。
【００２３】
特定の態様では、本発明は、糖質コルチコイド受容体および／もしくは鉱質コルチコイド受容体を発現している細胞を本発明の化合物と接触させそして該細胞に対する作用をモニターすることを含む糖質コルチコイド受容体ならびに／または鉱質コルチコイド受容体の活性を調節する能力のある化合物を同定するための方法を提供する。特定のそのような態様では、化合物はキノリンである。特定のそのような態様では、化合物はキノリンから誘導される。特定の態様では、化合物は６−アリールキノリンである。
【００２４】
特定の態様では、本発明は、患者に本発明の化合物を投与することを含む患者を処置する方法を提供する。特定の態様では、本発明は、炎症、移植片拒絶反応、乾癬、皮膚炎、自己免疫障害、悪性腫瘍、副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、肉芽腫症、免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎系の状態、高コルチゾール血症、サイトカイン不均衡、腎疾患、肝疾患、脳卒中、脊椎損傷、高カルシウム血症、高血糖、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、アジソン病、嚢胞性線維症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、多発性硬化症、鼻ポリープ、敗血症、感染症、II型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安、睡眠障害、健忘症、緑内障、るいそう、心疾患、線維症、高血圧、高アルドステロン症ならびにナトリウムのおよび／もしくはカリウムの不均衡からなる群より選択される状態を処置する方法を提供する。
【００２５】
(詳細な説明)
前述の一般的説明および以下の詳細な説明の両方は例示的でかつ説明的でのみあって、請求される本発明を限定しないことを理解すべきである。この出願では、単数表現の使用は、それ以外に具体的な言及がない限り、複数を含む。この出願では、“または”の使用は、それ以外に言及がない限り、“および／または”を意味する。さらに、用語“含む”ならびに“含む”、および“含まれる”のような他の形は限定的ではない。
【００２６】
本明細書中で使用される節の見出しは、構成上の目的のみでありそして記述される対象事項を限定すると解釈されるべきではない。特許、特許出願、文献、本、マニュアル、および学術論文が含まれるが、それらに限定されない、出願の中で引用される全ての資料、もしくは資料の一部は、全ての目的のために、その全体的を出典明示により特に本明細書の一部とする。
【００２７】
(定義)
具体的な定義が提供されない限り、本明細書中で記述される分析化学、合成有機化学、ならびに薬化学および製薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当分野で既知のものである。標準的な化学記号は、そのような記号により表される完全名称と区別なく用いられる。かくして、例えば、用語“水素”および“Ｈ”は、同一の意味を有すると理解される。標準的な技法が、化学合成、化学分析、製剤、調合、および送達、ならびに患者の処置のために使用され得る。標準的な技法が、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレチド合成、ならびに組織の培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために使用され得る。反応のおよび精製の技法は、例えば、製造業者の仕様書にしたがってキットを使用して、または当分野で一般に達成されるようにもしくは本明細書中で記述されるように、実施され得る。前述の技法および手順は、当分野で周知の従来の方法にしたがって、ならびに本明細書全体を通して引用されかつ議論される種々の一般的なかつ更に具体的な参照文献の中で記述されるように、一般的に実施され得る。例えば、Sambrook等「分子クローン化：実験室便覧(第２版」(Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed.)、Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))(全ての目的のために、出典明示により本明細書の一部とする)を参照されたい。
【００２８】
本明細書中で使用される際には、下記用語は、それ以外で特に言及がない限り、下記の意味で定義される。
【００２９】
用語“選択的に結合している化合物”とは、１個もしくはそれ以上の標的受容体の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【００３０】
用語“選択的糖質コルチコイド受容体結合性化合物”とは、糖質コルチコイド受容体の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【００３１】
用語“選択的鉱質コルチコイド受容体結合性化合物”とは、鉱質コルチコイド受容体の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【００３２】
用語“選択的糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体結合性化合物”とは、糖質コルチコイド受容体の任意の部分に選択的に結合するそして鉱質コルチコイド受容体の任意の部分にまた結合する化合物を指す。
【００３３】
用語“選択的に結合する”とは、選択的に結合している化合物がそれが非標的受容体に結合するより大きい親和性を持って標的受容体に結合する能力を指す。特定の態様では、選択的な結合とは、非標的に対する親和性より少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、もしくは１０００倍大きい親和性での標的への結合を指す。
【００３４】
用語“標的受容体”とは、選択的な結合している化合物により結合される能力のある受容体もしくは受容体の部分を指す。特定の態様では、標的受容体は糖質コルチコイド受容体である。特定の態様では、標的受容体は鉱質コルチコイド受容体である。特定の態様では、糖質コルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体は両方とも標的受容体である。
【００３５】
用語“モジュレーター”とは、分子の活性を変える化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下における活性の大きさに比較して、分子の特定の活性の大きさの増加もしくは減少を引き起こし得る。特定の態様では、モジュレーターは、分子の１個もしくはそれ以上の活性の大きさを減少する、阻害剤である。特定の態様では、阻害剤は、分子の１個もしくはそれ以上の活性を完全に防止する。特定の態様では、モジュレーターは、分子の少なくとも１個の活性の大きさを増加する、活性化因子である。特定の態様では、モジュレーターの存在は、モジュレーターの不在下では起らない活性をもたらす。
【００３６】
用語“選択的なモジュレーター”とは、標的の活性を選択的に調節する化合物を指す。
【００３７】
用語“選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーター”とは、糖質コルチコイド受容体に関連する少なくとも１個の活性を選択的に調節する化合物を指す。
【００３８】
用語“選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーター”とは、鉱質コルチコイド受容体に関連する少なくとも１個の活性を選択的に調節する化合物を指す。
【００３９】
用語“選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーター”とは、糖質コルチコイド受容体に関連する少なくとも１個の活性および鉱質コルチコイド受容体に関連する少なくとも１個の活性を選択的に調節する化合物を指す。
【００４０】
用語“選択的に調節する”とは、選択的なモジュレーターが、それが非標的の活性を調節するより大きい程度に標的の活性を調節する能力を指す。
【００４１】
用語“標的の活性”とは、選択的なモジュレーターにより調節される能力のある生化学的な活性を指す。特定の例示的な標的の活性としては、結合親和性、シグナル伝達、酵素的活性、腫瘍の増殖、および炎症もしくは炎症に関連するプロセスが含まれるがそれらに限定されない。
【００４２】
用語“受容体に仲介される活性”とは、受容体へのリガンドの結合に、直接的にもしくは間接的にのいずれかで、起因する何らかの生化学的な活性を指す。
【００４３】
用語“アゴニスト”とは、その存在が受容体に対する天然由来のリガンドの存在に起因している生化学的な活性と同一である受容体の生化学的な活性をもたらす、化合物を指す。
【００４４】
用語“部分的アゴニスト”とは、その存在が受容体に対する天然由来のリガンドの存在に起因している生化学的な活性と同一タイプであるが、低い強度の受容体の生化学的な活性をもたらす化合物を指す。
【００４５】
用語“アンタゴニスト”とは、その存在が受容体の生化学的な活性の大きさの減少をもたらす化合物を指す。特定の態様では、アンタゴニストの存在が受容体の生化学的な活性の完全な阻害をもたらす。
【００４６】
用語“アルキル”とは、脂肪族の炭化水素基を指す。アルキルは、“飽和のアルキル”であり得て、これはそれが如何なるアルケンのもしくはアルキンの基を含有しないことを意味する。アルキル基は、“不飽和のアルキル”であり得て、これはそれが少なくとも１個のアルケンのもしくはアルキンの基を含むことを意味する。アルキルは、飽和であれもしくは不飽和であれ、枝分かれのもしくは直鎖の鎖であり得る。アルキルは、置換されるかもしくは未置換であり得る。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、それらに限定されないで、それらのそれぞれは所望により置換され得る。
【００４７】
特定の態様では、アルキルは、１〜２０個の炭素原子(それが本明細書中で現れるときは何時も、“１〜２０個”のような数値範囲とは、与えられた範囲でのそれぞれの整数を指す；例えば、“１〜２０個の炭素原子”は、用語“アルキル”はまた、炭素原子の数値範囲が何も指定されていない例を含むけれども、アルキル基が単に１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個までのかつそれを含む炭素原子を含み得ることを意味する)を含む。
【００４８】
用語“低級アルキル”とは、１〜５個の炭素原子を含むアルキルを指す。用語“中級アルキル”とは、５〜１０個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルは、“Ｃ1〜Ｃ4アルキル”もしくは同様な名称として呼ばれ得る。例のみの目的で、“Ｃ1〜Ｃ4アルキル”は、１個、２個、５個もしくは４個の炭素原子を有しているアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、およびブチニル)を指示する。
【００４９】
用語“アルケニル”とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を指す。
【００５０】
用語“アルキニル”とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むアルキル基を指す。
【００５１】
用語“ハロアルキル”とは、その中で少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で取り換えられているアルキルを指す。その中で２個もしくはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で取り換えられているいくつかの態様では、ハロゲン原子は、お互いに全て同一である。そのようないくつかの態様では、ハロゲン原子は、お互いに全ては同一でない。
【００５２】
用語“ヘテロアルキル”とは、アルキルおよび１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む基を指す。特定のヘテロアルキルは、その中で１個もしくはそれ以上のヘテロ原子がアルキル鎖内にある、アシルアルキルである。特定の他のヘテロアルキルは、その中でヘテロ原子がアルキル鎖内にない、アシルアルキルである。ヘテロアルキルの例としては、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨＣＨ2−等が含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
用語“ヘテロハロアルキル”とは、その中で少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で取り換えられているヘテロアルキルを指す。
【００５４】
用語“炭素環”とは、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、共有結合で閉鎖される環を含む基を指す。炭素環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の炭素原子により形成され得る。炭素環は所望により置換され得る。
【００５５】
用語“複素環”とは、環を形成する原子の少なくとも一つがヘテロ原子である、共有結合で閉鎖される環を含む基を指す。複素環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の原子により形成され得る。任意の数のこれらの原子は、ヘテロ原子であり得る(即ち、複素環式環は、一つ、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上のヘテロ原子を含み得る)。２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式環では、これらの２個もしくはそれ以上のヘテロ原子は、お互いに同一であるかもしくは異なり得る。複素環は所望により置換され得る。複素環への結合は、ヘテロ原子においてかもしくは炭素原子を介してあり得る。例えば、ベンゾ縮合誘導体のための結合は、ベンゼノイド環の炭素を介してあり得る。複素環の例としては、以下のものが含まれるが、それらに限定されない。
【化３】
2008506689.tif 000004
【化４】
2008506689.tif 000005
式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧはヘテロ原子を独立して表す。Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧのそれぞれは、お互いに同一であるかもしくは異なり得る。
【００５６】
用語“ヘテロ原子”とは、炭素もしくは水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、およびリンからなる群より典型的に独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。その中で２個もしくはそれ以上のヘテロ原子が存在する態様では、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子はお互いに全て同一であり得るか、または２個もしくはそれ以上のヘテロ原子のいくらかもしくは全ては、それぞれ他のものから異なり得る。
【００５７】
用語“芳香族”とは、非局在化されたπ−電子システムを有している、共有結合で閉鎖される環を含む基を指す。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の原子により形成され得る。芳香族は所望により置換され得る。芳香族基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれるが、それらに限定されない。用語の芳香族としては、環を形成する炭素原子の一つを介して接続され、そしてアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族複素環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜6アミノアルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルからなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基を所望により保持している、ベンゼノイド基が例えば含まれる。特定の態様では、芳香族基は、一つまたはそれ以上のパラ、メタ、および／もしくはオルトの位置において置換される。置換を含む芳香族基の例としては、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−(２−オキソピロリジン−１−イル)フェニル、が含まれるが、それらに限定されない。
【００５８】
用語“アリール”とは、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、芳香族基を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の炭素原子により形成され得る。アリール基は所望により置換され得る。
【００５９】
用語“ヘテロアリール”とは、芳香族環を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である、芳香族基を指す。ヘテロアリール環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の原子により形成され得る。ヘテロアリール基は所望により置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、一個の酸素もしくは硫黄原子または４個までの窒素原子、または一つの酸素もしくは硫黄原子および２個までの窒素原子の組合せを含む芳香族Ｃ3〜8複素環基、ならびにそれらの置換されたならびに、例えば、環を形成する炭素原子の一つを介して接続される、ベンゾでおよびピリドで縮合された誘導体が含まれるが、それらに限定されない。特定の態様では、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ1〜6−アルコキシ、Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ1〜6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜6−アミノアルキル、Ｃ1〜6−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、もしくはトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される。ヘテロアリール基の例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ならびにキノキサリンの未置換のならびにモノ−もしくはジ−置換の誘導体が含まれるが、それらに限定されない。ある態様では、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ1〜6−アルキル、Ｃ1〜6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜6−アルキル、およびアミノ−Ｃ1〜6−アルキルである。
【００６０】
用語“非芳香族環”とは、非局在化されたπ−電子システムを有しない共有結合で閉鎖される環を含む基を指す。
【００６１】
用語“シクロアルキル”とは、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、非芳香族環を含む基を指す。シクロアルキル環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の原子により形成され得る。シクロアルキルは所望により置換され得る。特定の態様では、シクロアルキルは１個もしくはそれ以上の不飽和結合を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１,３−シクロヘキサジエン、１,４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプテンが含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
用語“非芳香族複素環”とは、環を形成する１個もしくはそれ以上の原子がヘテロ原子である、非芳香族環を含む基を指す。非芳香族複素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の原子により形成され得る。非芳香族複素環は所望により置換され得る。特定の態様では、非芳香族複素環は、例えば、オキソをおよびチオを含有している基のような一つまたはそれ以上のカルボニルもしくはチオカルボニル基を含む。非芳香族複素環の例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１,３−ジオキシン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピペラジン、１,３−オキサチアン、１,４−オキサチイン、１,４−オキサチアン、テトラヒドロ−１,４−チアジン、２Ｈ−１,２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピイラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、１,３−ジチオール、１,３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１,３−オキサチオランが含まれるが、それらに限定されない。
【００６３】
用語“アリールアルキル”とは、アルキル基に結合されるアリール基を含む基を指す。
【００６４】
用語“カルボシクロアルキル”とは、炭素環のシクロアルキル環を含む基を指す。カルボシクロアルキル環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個以上の炭素原子により形成され得る。カルボシクロアルキル環は所望により置換され得る。
【００６５】
用語“環”とは、任意の共有結合で閉鎖される構造を指す。環としては、例えば、炭素環(例えば、アリールおよびシクロアルキル)、複素環(例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環)、芳香族化合物(例えば、アリールおよびヘテロアリール)、ならびに非芳香族化合物(例えば、シクロアルキルおよび非芳香族複素環)、が含まれる。環は所望により置換され得る。環は、環システムの部分を形成し得る。
【００６６】
用語“環システム”とは、２個もしくはそれ以上の環が縮合される、２個もしくはそれ以上の環を指す。用語“縮合される”とは、その中で２個またはそれ以上の環が１個もしくはそれ以上の結合を共有する構造を指す。
【００６７】
用語“連結して、環を形成する”および同様な用語とは、単一の原子にまたは連結基を通して結合するかもしくは連結する原子にのいずれかに結合する２個の原子が、生じた構造が環を形成するように、連結基にそれぞれ結合する、例を指す。その生じた環は、連結して、環を形成する２個の原子、それらの原子を以前に連結した原子(もしくは複数の原子)およびリンカーを含む。例えば、もし下のＡおよびＢが“連結して、環を形成する”ならば
【化５】
2008506689.tif 000006
生じた環は、Ａ、Ｂ、Ｃならびに連結基を含む。それ以外の指示がない限り、その連結基は、任意の長さを持ち得てそして所望により置換され得る。上の例を参照して、生じた構造としては
【化６】
2008506689.tif 000007
が含まれるが、それらに限定されない。
【００６８】
特定の態様では、一緒に環を形成する２個の置換基は、同一の原子に直ぐには結合されない。例えば、もしＡおよびＢ、下、が連結して、環を形成するならば
【化７】
2008506689.tif 000008
生じた環は、Ａ、Ｂ、既にＡおよびＢを連結する２個の原子ならびに連結基を含む。生じた構造の例としては
【化８】
2008506689.tif 000009
等が含まれるが、それらに限定されない。
【００６９】
特定の態様では、一緒に環を形成する原子は、三つもしくはそれ以上の原子により隔てられる。例えば、もし下記ＡおよびＢ
【化９】
2008506689.tif 000010
が連結して、環を形成するならば、生じた環は、Ａ、Ｂ、既にＡおよびＢを連結する３個の原子ならびに連結基を含む。生じた構造の例としては
【化１０】
2008506689.tif 000011
が含まれるが、それに限定されない。
【００７０】
それ自身でかつ番号の指定なしに現れている置換基“Ｒ”とは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通して結合される)および非芳香族複素環(環炭素を通して結合される)からなる群より選択される置換基を指す。
【００７１】
用語“Ｏ−カルボキシ”とは、式ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−の基を指す。
【００７２】
用語“Ｃ−カルボキシ”とは、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲの基を指す。
【００７３】
用語“アセチル”とは、式−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3の基を指す。
【００７４】
用語“トリハロメタンスルホニル”とは、式Ｘ3ＣＳ(＝Ｏ)2−(式中、Ｘはハロゲンである)の基を指す。
【００７５】
用語“シアノ”とは、式−ＣＮの基を指す。
【００７６】
用語“イソシアナト”とは、式−ＮＣＯの基を指す。
【００７７】
用語“チオシアナト”とは、式−ＣＮＳの基を指す。
【００７８】
用語“イソチオシアナト”とは、式−ＮＣＳの基を指す。
【００７９】
用語“スルホニル”とは、式−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｒの基を指す。
【００８０】
用語“Ｓ−スルホンアミド”とは、式−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲの基を指す。
【００８１】
用語“Ｎ−スルホンアミド”とは、式ＲＳ(＝Ｏ)2ＮＨ−の基を指す。
【００８２】
用語“トリハロメタンスルホンアミド”とは、式Ｘ3ＣＳ(＝Ｏ)2ＮＲ−の基を指す。
【００８３】
用語“Ｏ−カルバミル”とは、式−Ｏ(＝Ｏ)Ｏ−ＮＲの基を指す。
【００８４】
用語“Ｎ−カルバミル”とは、式ＲＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−の基を指す。
【００８５】
用語“Ｏ−チオカルバミル”とは、式−Ｏ(＝Ｓ)Ｏ−ＮＲの基を指す。
【００８６】
用語“Ｎ−チオカルバミル”とは、式ＲＯＣ(＝Ｓ)ＮＨ−の基を指す。
【００８７】
用語“Ｃ−アミド”とは、式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2の基を指す。
【００８８】
用語“Ｎ−アミド”とは、式ＲＣ(＝Ｏ)ＮＨ−の基を指す。
【００８９】
用語“エステル”とは、式−(Ｒ)ｎ−ＣＯＯＲ'[式中、ＲならびにＲ'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通して結合される)および非芳香族複素環(環炭素を通して結合される)からなる群より独立して選択される](式中、ｎは０もしくは１である)を持つ化学部分を指す。
【００９０】
用語“アミド”とは、式−(Ｒ)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'もしくは−(Ｒ)ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'[式中、ＲならびにＲ'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通して結合される)および非芳香族複素環(環炭素を通して結合される)からなる群より独立して選択される](式中、ｎは０もしくは１である)を持つ化学部分を指す。特定の態様では、アミドはアミノ酸もしくはペプチドである。
【００９１】
用語“アミン”、“ヒドロキシ”および“カルボキシル”は、エステル化もしくはアミド化されているような基を含む。エステル化およびアミド化を達成するために使用される手順ならびに具体的な基は、当業者に公知でありそしてGreene and Wuts、[有機合成における保護基、第３版](Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.)、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 (全体的な出典明示により本明細書の一部とする)のような引用文献出典の中に容易に見出され得る。
【００９２】
それ以外の指示がない限り、用語“所望により置換される”とは、その中で水素原子のない、一つ、もしくは２個以上が、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香族複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含む、アミノ、ならびにアミノ基の保護誘導体からなる群より個別にかつ独立して選択される１個もしくはそれ以上の基(複数を含む)で置換されている基を指す。そのような保護誘導体(およびそのような保護誘導体を形成し得る保護基)は、当業者に公知でありそしてGreeneおよびWuts、上掲、のような引用文献の中に見出され得る。その中で２個もしくはそれ以上の水素原子が置換されている態様では、置換基は一緒になって環を形成し得る。
【００９３】
用語“担体”とは、細胞もしくは組織の中にもう一つの化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)は、細胞もしくは組織の中への特定の有機化合物の取り込みを改良するために一般的に使用される担体である。
【００９４】
用語“薬剤”とは、患者に望ましい治療作用を誘発する能力のある化学的な化合物もしくは組成物を指す。特定の態様では、薬剤は、望ましい治療作用を誘発する薬剤である、有効薬剤を含む。特定の態様では、薬剤はプロドラッグを含む。特定の態様では、薬剤は、担体、添加物等のような不活性成分を含む。
【００９５】
用語“治療的に有効な量”とは、望ましい治療作用を達成するのに十分な薬剤の量を指す。
【００９６】
用語“プロドラッグ”とは、低活性な形からインビボで更に活性な形へと変換される薬剤を指す。
【００９７】
用語“薬学的に許容される”とは、製剤された化合物が患者に投与されるときに、化合物の生物学的活性、薬理学的活性および／もしくは他の性質を顕著に妨げない化合物の製剤を指す。特定の態様では、薬学的に許容される製剤は、患者に顕著な刺激を引き起こさない。
【００９８】
用語“共投与する”とは、患者に２個以上の薬剤を投与することを指す。特定の態様では、共投与される薬剤は、単一の投与単位で一緒に投与される。特定の態様では、共投与される薬剤は別々に投与される。特定の態様では、共投与される薬剤は同時に投与される。特定の態様では、共投与される薬剤は異なる時間で投与される。
【００９９】
用語“患者”は、ヒトのおよび動物の対象を含む。
【０１００】
用語“実質的に純粋な”は、目的の化学種(例えば、化合物)が、存在する優先的な化学種(即ち、モルベースで、それが組成物の中で全ての他の個別な化学種より豊富である)であることを意味する。特定の態様では、実質的に精製されたフラクションは、目的の化学種が存在する全ての化学種の少なくとも約５０パーセントを含む、組成物である。特定の態様では、実質的に純粋な組成物は、組成物の中に存在する全ての化学種の約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％以上を含むであろう。特定の態様では、目的の化学種は、組成物が単一な化学種から本質的に成る、本質的な均質性(汚染化学種が従来の検出方法により組成物の中に検出され得ない)にまで精製される。
【０１０１】
用語“組織選択的な”とは、化合物が、それがもう一つの組織で生物学的活性を調節するより更に大きいかもしくは更に少ない程度で一つの組織で生物学的活性を調節する能力を指す。異なる組織での生物学的活性は、同一であり得るかもしくはそれらは異なり得る。異なる組織での生物学的活性は、同一のタイプの標的受容体により仲介され得る。例えば、特定の態様では、組織選択的な化合物は、一つの組織で受容体により仲介される生物学的活性を調節しそしてもう一つの組織タイプでは受容体により仲介される生物学的活性を調節しないか、もしくは更に少ない程度で調節し得る。
【０１０２】
用語“モニターすること”とは、作用もしくは如何なる作用の不在を観察することを指す。特定の態様では、細胞を、それらの細胞を本発明の化合物と接触させた後で、モニターする。モニターされ得る作用の例としては、細胞の表現型、細胞の増殖、受容体活性、もしくは受容体および受容体に結合すると知られる化合物の間の相互作用における変化が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０３】
用語“細胞の表現型”とは、物理的なもしくは生物学的な特性を指す。表現型を構成する特性の例としては、細胞のサイズ、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス(細胞死)、もしくは代謝栄養物の利用(例えば、グルコース摂取)が含まれるが、それらに限定されない。細胞の表現型の特定の変化もしくは変化の不在は、当分野で既知の技法を用いて容易にモニターされる。
【０１０４】
用語“細胞の増殖”とは、細胞が分裂する速度を指す。容器の中で増殖している細胞の数は、当業者により(例えば、光学顕微鏡を用いて規定される区域の中の細胞を計数することにより、もしくは適切な媒体の中で細胞の密度を測定する実験室の装置を用いることにより)定量化され得る。その当業者は、２回もしくはそれ以上の時間における細胞の数を測定することにより細胞の増殖を計算することができる。
【０１０５】
用語“接触すること”とは、２個もしくはそれ以上の物質を、それらが相互作用し得る十分な近傍に入れることを指す。特定の態様では、接触することは、試験管、ペトリ皿等のような容器の中で達成され得る。特定の態様では、接触することは、さらに別な物質の存在で実施され得る。特定の態様では、接触することは、細胞の存在下に実施され得る。そのようないくつかの態様では、接触されている１個もしくはそれ以上の物質は細胞の内部にあり得る。細胞は生きてい得るかもしくは死んでいてよい。細胞は無傷であってもなくてもよい。
【０１０６】
(特定の化合物)
糖質コルチコイド受容体および／もしくは鉱質コルチコイド受容体に結合する特定の化合物ならびに／またはそのような受容体の活性を調節する特定の化合物は、健康(例えば、正常な成長、発育、ならびに／または疾患の不在)に役割を演じている。特定の態様では、本発明の化合物は、種々の疾患および状態のいずれかを処置するために有用である。
【０１０７】
特定の化合物は、受容体のモジュレーターとしてもしくは可能な受容体のモジュレーターとして以前に記述されている。例えば、米国特許第６,４６２,０３８号、第５,６９３,６４６号；第６,３８０,２０７号；第６,５０６,７６６号；第５,６８８,８１０号；第５,６９６,１３３号；第６,５６９,８９６号、第６,６７３,７９９号；第４,６３６,５０５号；第４,０９７,５７８号；第３,８４７,９８８号； 米国出願第１０/２０９,４６１号(公開番号ＵＳ  ２００３／００５５０９４)；ＷＯ  ０１／２７０８６；ＷＯ  ０２／２２５８５；Zhi, et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418; Pooley, et. al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3461; Hamann, et al. J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623; and Yin, et al., Molecular Pharmacology, 2003, 63 (1), 211-223(それらの全ての開示は全体的な出典明示により本明細書の一部とする)を参照されたい。
【０１０８】
特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体を結合している薬剤を提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターならびに／または選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイドを結合している薬剤を作成する方法ならびに使用する方法を提供する。特定の態様では、選択的な糖質コルチコイドならびに／または鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターは、糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のためのアゴニスト、部分的アゴニストならびに／またはアンタゴニストである。
【０１０９】
特定の態様では、本発明は、式Ｉ、II、またはIII：
【化１１】
2008506689.tif 000012
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグに関する。
【０１１０】
特定の態様では、Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ1は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ1は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ1は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ1は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ1はメチルである。特定の態様では、Ｒ1はトリフルオロメチルである。Ｒ1がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ1はＦもしくはＣｌである。
【０１１１】
特定の態様では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ2は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ2は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ2は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ2は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ2はメチルである。特定の態様では、Ｒ2はトリフルオロメチルである。Ｒ2がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ2はＦもしくはＣｌである。
【０１１２】
特定の態様では、Ｒ3は、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、および(ｎ)： 
【化１２】
2008506689.tif 000013
からなる群より選択される。
【０１１３】
特定の態様では、Ｒ3は、所望により置換される２−インドリル、所望により置換される３−インドリル、所望により置換される４−インドリル、所望により置換される６−インドリル、所望により置換される７−インドリル、および所望により置換される７−インドリニル、からなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキルで所望により置換される、ピリジルであり、そこではそのアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ3は、３−メチルピリド−２−イルである。特定の態様では、Ｒ3は、所望により置換されるジベンゾフラニルである。特定の態様では、Ｒ3は、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルである。特定の態様では、Ｒ3は
【化１３】
2008506689.tif 000014
である。
【０１１４】
特定の態様では、Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＮＲ17(ＯＲ16)、ＣＲ3(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ4は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ4は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ4は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ4は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ4はメチルである。特定の態様では、Ｒ4はトリフルオロメチルである。Ｒ4がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ4はＦもしくはＣｌである。
【０１１５】
特定の態様では、少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ4は水素ではない。特定の態様では、少なくとも２個のＲ1、Ｒ2およびＲ4は水素ではない。特定の態様では、少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ4はメチルではない。特定の態様では、もし少なくとも１個のＲ1、Ｒ2およびＲ4は水素であるならば、これらの基の他の２個の少なくとも一つはメチルではない。
【０１１６】
特定の態様では、Ｒ5は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ5は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ5は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ5は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ5は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ5はメチルである。特定の態様では、Ｒ5はトリフルオロメチルである。Ｒ5がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ5はＦもしくはＣｌである。
【０１１７】
Ｒ5がヘテロアルキルである特定の態様では、そのヘテロアルキルのヘテロ原子は硫黄もしくは酸素ではない。Ｒ5が所望により置換されるアルキルである、いくつかの態様では、その所望により置換されるアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される。特定のそのような態様では、所望により置換されるアルキルは、所望により置換されるフェニルである。Ｒ5が所望により置換されるアルケニルである、いくつかの態様では、その所望により置換されるアルケニルは、所望により置換されるエテニル、プロペニル、ブテニル、およびペンテニルからなる群より選択されて、それらのそれぞれは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される。特定の態様では、Ｒ5は水素、メチル、ベンジル、３−メチル−２−ブテニル、および２−プロペニルからなる群より選択される。
【０１１８】
特定の態様では、Ｒ6は、水素およびＯＲ16からなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ6はヒドロキシである。
【０１１９】
特定の態様では、Ｒ7ならびにＲ8は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ7および／またはＲ8は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ7および／またはＲ8は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ7および／またはＲ8は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ7および／またはＲ8は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ7および／またはＲ8はメチルである。特定の態様では、Ｒ7および／またはＲ8はトリフルオロメチルである。Ｒ7および／またはＲ8がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ7および／またはＲ8はＦもしくはＣｌである。特定の態様では、Ｒ7はメチルである。特定の態様では、Ｒ8はメチルである。特定の態様では、Ｒ7はメチルでありそしてＲ8はメチルである。特定の態様では、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つはメチルではない。特定の態様では、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つは水素ではない。特定の態様では、もしＲ7が水素であれば、Ｒ8はメチルではない。
【０１２０】
特定の態様では、Ｒ9は、水素、ＯＲ16、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ9は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ9は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ9は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ9は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ9はメチルである。特定の態様では、Ｒ9はトリフルオロメチルである。Ｒ9がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ9はＦもしくはＣｌである。特定の態様では、Ｒ9は、水素、メチル、およびヒドロキシからなる群より選択される。
【０１２１】
特定の態様では、Ｒ10は、水素およびＯＲ16からなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ10はヒドロキシである。
【０１２２】
特定の態様では、Ｒ11は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＨ2Ｒ16、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、−ＳＯＲ20、−ＳＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ11は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ11は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ11は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ11は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ11はメチルである。特定の態様では、Ｒ11はトリフルオロメチルである。Ｒ11がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ11はＦもしくはＣｌである。Ｒ11が所望により置換されるアルケニルである、特定の態様では、その所望により置換されるアルケニルは、所望により置換されるエテニル、プロペニル、ブテニル、およびペンテニルからなる群より選択される。Ｒ11が所望により置換されるアルケニルである、特定の態様では、その所望により置換されるアルケニルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で所望により置換される。特定の態様では、Ｒ11は過フルオロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ11はトリフルオロメチルである。特定の態様では、Ｒ11はアリールである。特定のそのような態様では、Ｒ11はフェニルである。特定の態様では、Ｒ11は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、および３−メチル−２−ブテニルからなる群より選択される。
【０１２３】
特定の態様では、Ｒ12は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ17ＳＯ2Ｒ20、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ20、ＮＲ17ＣＯ2Ｒ20、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＣＮ，−ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯｔＢｕ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＲ17Ｒ18、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ12は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ12は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ12は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ12は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ12はメチルである。特定の態様では、Ｒ12はトリフルオロメチルである。Ｒ12がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ12はＦもしくはＣｌである。Ｒ12が所望により置換されるハロアルキルである、いくつかの態様では、その所望により置換されるハロアルキルは、所望により置換されるフルオロアルキルである。特定の態様では、Ｒ11およびＲ12は、一緒に連結されて、３〜７員環を形成する。一つの態様では、３〜７員環はフェニル基である。
【０１２４】
特定の態様では、それぞれのＲ13は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＣＨ3、ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ13は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ13は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ13は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ13は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ13はメチルである。特定の態様では、Ｒ13はトリフルオロメチルである。Ｒ13がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ13はＦもしくはＣｌである。特定の態様では、Ｒ12およびＲ13は、一緒に連結されて、３〜７員環を形成する。一つの態様では、３〜７員環はフェニル基である。
【０１２５】
特定の態様では、Ｒ11、Ｒ12および一つのＲ13の少なくとも一つは水素ではない。特定の態様では、Ｒ11、Ｒ12および一つのＲ13の少なくとも２個は水素ではない。特定の態様では、もしＲ11、Ｒ12もしくは一つのＲ13のいずれかが水素であれば、これらの基の他の２個の少なくとも一方はメチルではない。
【０１２６】
特定の態様では、それぞれのＲ16は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ16は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ16は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ16は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ16は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ16はメチルである。特定の態様では、Ｒ16はトリフルオロメチルである。Ｒ16がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ16はＦもしくはＣｌである。特定のそのような態様では、それらの所望により置換されるメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルは、所望により置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基からなる群より任意に選択される。特定の態様では、Ｒ16は、過フルオロアルキルである。
【０１２７】
特定の態様では、それぞれのＲ17は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ2Ｒ20、Ｓ(Ｏ)Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ17は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ17は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ17は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ17は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ17はメチルである。特定の態様では、Ｒ17はトリフルオロメチルである。Ｒ17がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ17はＦもしくはＣｌである。
【０１２８】
特定の態様では、それぞれのＲ18は、水素、ハロゲン、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＳＯ2Ｒ20、Ｓ(Ｏ)Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ18は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ18は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ18は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ18は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ18はメチルである。特定の態様では、Ｒ18はトリフルオロメチルである。Ｒ18がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ18はＦもしくはＣｌである。
【０１２９】
特定の態様では、Ｒ17およびＲ18は連結されて、環を形成する。特定のそのような態様では、環は３〜７員を有する。特定の態様では、環は芳香族である。特定の態様では、環は非芳香族である。
【０１３０】
特定の態様では、それぞれのＲ20は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ20は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ20は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ20は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ20は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ20はメチルである。特定の態様では、Ｒ20はトリフルオロメチルである。Ｒ20がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ20はＦもしくはＣｌである。
【０１３１】
特定の態様では、それぞれのＲ37は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ37は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ37は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ37は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ37は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ37はメチルである。特定の態様では、Ｒ37はトリフルオロメチルである。Ｒ37がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ37はＦもしくはＣｌである。
【０１３２】
特定の態様では、Ｒ20およびＲ37は連結されて、環を形成する。特定のそのような態様では、環は３〜７員を有する。特定の態様では、環は芳香族である。特定の態様では、環は非芳香族である。
【０１３３】
特定の態様では、Ｒ21は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ21は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ21は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ21は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ21は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ21はメチルである。特定の態様では、Ｒ21はトリフルオロメチルである。Ｒ21がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ21はＦもしくはＣｌである。
【０１３４】
特定の態様では、Ｒ22は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ22は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ22は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ22は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ22は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ22はメチルである。特定の態様では、Ｒ22はトリフルオロメチルである。Ｒ22がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ22はＦもしくはＣｌである。
【０１３５】
特定の態様では、それぞれのＲ23は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。特定の態様では、Ｒ23は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ23は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ23は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ23は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ23はメチルである。特定の態様では、Ｒ23はトリフルオロメチルである。Ｒ23がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ23はＦもしくはＣｌである。
【０１３６】
特定の態様では、Ｒ24は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ24は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ24は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ24は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ24は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ24はメチルである。特定の態様では、Ｒ24はトリフルオロメチルである。Ｒ24がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ24はＦもしくはＣｌである。特定の態様では、Ｒ24はメトキシである。
【０１３７】
特定の態様では、Ｒ25は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ25は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ25は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ25は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ25は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ25はメチルである。特定の態様では、Ｒ25はトリフルオロメチルである。Ｒ25がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ25はＦもしくはＣｌである。特定の態様では、Ｒ25はメトキシである。
【０１３８】
特定の態様では、Ｒ26は、水素、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＲ20、ＣＯＮＲ20Ｒ37、Ｃ＝Ｎ(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ26は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ26は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ26は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ26は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ26はメチルである。特定の態様では、Ｒ26はトリフルオロメチルである。Ｒ26がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ26はＦもしくはＣｌである。
【０１３９】
特定の態様では、Ｒ27は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ27は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ27は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ27は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ27は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ27はメチルである。特定の態様では、Ｒ27はトリフルオロメチルである。Ｒ27がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ27はＦもしくはＣｌである。Ｒ27がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ27は、Ｆ、Ｂr、もしくはＣlである。特定の態様では、Ｒ27は−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＣＨ3である。特定の態様では、Ｒ26およびＲ27は、一緒に連結されて、３〜７員環を形成する。一つの態様では、３〜７員環はフェニル基である。
【０１４０】
特定の態様では、Ｒ28は、水素、ハロゲン、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、ＳＯ2Ｒ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ28は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ28は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ28は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ28は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ28はメチルである。特定の態様では、Ｒ28はトリフルオロメチルである。Ｒ28がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ28はＦもしくはＣｌである。
【０１４１】
特定の態様では、Ｒ29は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ29は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ29は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ29は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ29は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ29はメチルである。特定の態様では、Ｒ29はトリフルオロメチルである。Ｒ29がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ29はＦもしくはＣｌである。
【０１４２】
特定の態様では、Ｒ30は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ30は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ30は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ30は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ30は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ30はメチルである。特定の態様では、Ｒ30はトリフルオロメチルである。Ｒ30がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ30はＦもしくはＣｌである。
【０１４３】
特定の態様では、Ｒ31は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ31は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ31は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ31は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ31は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ31はメチルである。特定の態様では、Ｒ31はトリフルオロメチルである。Ｒ31がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ31はＦもしくはＣｌである。
【０１４４】
特定の態様では、Ｒ32は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ32は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ32は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ32は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ32は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ32はメチルである。特定の態様では、Ｒ32はトリフルオロメチルである。Ｒ32がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ32はＦもしくはＣｌである。
【０１４５】
特定の態様では、Ｒ33は、水素、ハロゲン、−ＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ33は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ33は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ33は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ33は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ33はメチルである。特定の態様では、Ｒ33はトリフルオロメチルである。Ｒ33がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ33はＦもしくはＣｌである。
【０１４６】
特定の態様では、Ｒ34は、水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＲ16、−ＮＲ17Ｒ18、−ＣＮ、−ＣＯＲ20、ＮＲ17(ＯＲ16)、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ34は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ34は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ34は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ34は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ34はメチルである。特定の態様では、Ｒ34はトリフルオロメチルである。Ｒ34がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ34はＦもしくはＣｌである。
【０１４７】
特定の態様では、Ｒ35は、水素、ハロゲン、−ＣＯＲ20、−ＣＯ2Ｒ20、−ＣＯＮＲ20、−ＣＯＮＲ20Ｒ37、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ35は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ35は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ35は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ35は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ35はメチルである。特定の態様では、Ｒ35はトリフルオロメチルである。Ｒ35がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ35はＦもしくはＣｌである。
【０１４８】
特定の態様では、Ｒ36は、水素、ハロゲン、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、所望により置換されるＣ1〜Ｃ6ヘテロハロアルキル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8複素環、所望により置換されるＣ5〜Ｃ8アリール、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8ヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ36は、完全に飽和されている所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定の態様では、Ｒ36は、完全に飽和されていない所望により置換されるＣ1〜Ｃ8アルキルもしくは所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。特定のそのような態様では、Ｒ36は、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルケニル、所望により置換されるＣ2〜Ｃ8アルキニル、所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルケニル、および所望により置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキニルからなる群より選択される。いくつかの態様では、Ｒ36は、所望により置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。特定の態様では、Ｒ36はメチルである。特定の態様では、Ｒ36はトリフルオロメチルである。Ｒ36がハロゲンである、いくつかの態様では、Ｒ36はＦもしくはＣｌである。
【０１４９】
特定の態様では、Ｕは、酸素、硫黄、窒素および−ＮＲ17からなる群より選択される。
【０１５０】
特定の態様では、Ｑは、窒素、リン、硫黄、酸素、−ＮＲ17、および−ＣＲ34からなる群より選択される。特定の態様では、Ｔは、窒素、リン、硫黄、酸素、−ＮＲ17、および−ＣＲ34からなる群より選択される。特定の態様では、Ｑは−ＣＲ34でありそしてＴは、硫黄、酸素、および−ＮＲ17からなる群より選択される。特定の態様では、Ｔは−ＣＲ34でありそしてＱは、硫黄、酸素、および−ＮＲ17からなる群より選択される。特定の態様では、ＱもしくはＴのいずれか一つは−ＣＲ34でありそして他は、硫黄、酸素、および−ＮＲ17からなる群より選択される。
【０１５１】
特定の態様では、Ｖは、窒素、リン、酸素、硫黄、および−ＮＲ17からなる群より選択される。
【０１５２】
特定の態様では、ｎは、０、１、２、３および４からなる群より選択される。特定の態様では、ｑは、０、１および２からなる群より選択される
【０１５３】
特定の態様では、Ｗは、−ＣＲ27および窒素からなる群より選択される。
【０１５４】
特定の態様では、Ｙは、−ＮＲ36、硫黄、および酸素からなる群より選択される。
【０１５５】
特定の態様では、Ｚは、ＣＨ2、−ＮＲ28、および酸素からなる群より選択される。特定の態様では、Ｌは、ＣＨ2、−ＮＲ28、および酸素からなる群より選択される。特定の態様では、ＺはＣＨ2でありそしてＬは−ＮＲ28もしくは酸素である。特定の態様では、ＬはＣＨ2でありそしてＺは−ＮＲ28もしくは酸素である。特定の態様では、ＬもしくはＺのいずれか一つはＣＨ2でありそして他は、−ＮＲ28および酸素からなる群より選択される。
【０１５６】
特定の態様では、Ｋは、酸素もしくは−ＮＲ35である。
【０１５７】
特定の態様では、Ｊは、酸素もしくは硫黄である。
【０１５８】
特定の態様では、Ｂは、酸素、もしくはＣＲ27、ＣＨ2、およびＣ(Ｒ27)2からなる群より選択される。
【０１５９】
特定の態様では、Ｍは、酸素もしくは−ＮＯＲ30である。
【０１６０】
特定の態様では、Ｐは、窒素もしくは−ＣＲ31である。特定の態様では、少なくとも５個のＰは−ＣＲ31である。
【０１６１】
特定の態様では、Ｘは、酸素、硫黄、およびＮＯＲ16からなる群より選択される。
【０１６２】
２個もしくはそれ以上の特定の基が存在する態様では、それらの２個もしくはそれ以上の特定の基の同一性は独立して選択されそして、かくして、お互いに同一かもしくは異なり得る。例えば、本発明の特定の化合物は、２個もしくはそれ以上のＲ16基を含む。それらの２個もしくはそれ以上のＲ16基の同一性は独立してそれぞれ選択される。かくして、特定の態様では、それらのＲ16基は、お互いに全て同一であって；特定の態様では、それらのＲ16基は、お互いに全て異なって；特定の態様では、それらのＲ16基のいくつかは、お互いに同一でありそしていくつかは、お互いに異なっている。この独立する選択は、化合物の中で二回以上存在する全ての基に当てはまる。
【０１６３】
特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド受容体のアゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド受容体のアンタゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド受容体の部分的アゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、組織特異的な選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、遺伝子特異的な選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド受容体に結合している化合物である。
【０１６４】
特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のアゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な鉱質コルチコイド受容体の部分的アゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、組織特異的な選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、遺伝子特異的な選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な鉱質コルチコイド受容体に結合している化合物である。
【０１６５】
特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のアゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体の部分的アゴニストである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、組織特異的な選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、遺伝子特異的な選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターである。特定の態様では、式Ｉ、式II、もしくは式IIIの化合物は、選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体に結合している化合物である。
【０１６６】
特定の態様では、本発明は、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(チアゾール−２−イル)キノリン(化合物１０１)、
(±)−６−(４−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０３)、
(±)−５−クロロ−６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５)、
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５Ａ)、
(−)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５Ｂ)、
(±)−６−(３−アミノ−５−メチルイソキサゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物１０８)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)キノリン(化合物１１０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)キノリン(化合物１１１)、
(±)−５−クロロ−６−(２,４−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１２)、
(±)−６−(２−アミノフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１３)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４)、
(−)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ｂ)、
(＋)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ａ)、
(±)−６−(５−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１５)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１６)、
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１７)、
(±)−５−クロロ−６−(２−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１８)、
(±)−６−(２−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−４−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２０)、
【０１６７】
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２２)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物１２４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチル−３−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２５)、
(±)−６−(２−ビフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２６)、
(±)−５−クロロ−６−(ジベンゾフラン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−６−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２８)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２９)、
(±)−５−クロロ−６−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン(化合物１３１)、
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３２)、
(±)−６−(１−アセチル−３,５−ジメチルピラゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−３−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１３５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルピリド−２−イル)キノリン(化合物１３６)、
(±)−５−クロロ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３９)、
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４０)、
【０１６８】
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４１)、
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４２)、
(±)−５−クロロ−６−(４,５−ジフルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４３)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(４−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４４)、
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４５)、
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジメチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４６)、
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１４８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９)、
(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ｂ)、
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ａ)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５１)、
(±)−５−クロロ−６−(１−テトラロン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５２)、
(±)−５−クロロ−６−(１−インダノン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５３)、
(±)−５−クロロ−６−(１−ヒドロキシイミノインダン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−６−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５７)、
(±)−６−(２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５８)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１５９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(チオフェン−３−イル)キノリン(化合物１６０)、
【０１６９】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１)、
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ａ)、
(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ｂ)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１６２)、
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６３)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６４)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６６)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６７)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６８)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１６９)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７０)、
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７１)、
(±)−７−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７２)、
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７３)、
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７４)、
７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７５)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７６)、
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７７)、
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１７８)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１７９)、
【０１７０】
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８０)、
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８１)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８２)、
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８３)、
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８４)、
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８５)、
(±)−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８６)、
５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８７)、
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８８)、
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８９)、
(±)−４−アリル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１９０)、
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９１)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９３)、
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１９５)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９６)、
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９７)、
【０１７１】
(±)−６−(３−アミノ−２−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メトキシフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２００)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(メチルブテ−２−エニルオキシ)−３−ニトロフェニル]キノリン(化合物２０３)、
(±)−６−(２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)キノリン(化合物２０５)、
(±)−６−(２−ベンゾキサゾリノン−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０６)、
(±)−６−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０７)、
(±)−６−(２−アミノ−６−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０８)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０９)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１０)、
(±)−６−(３−ブロモインドール−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１１)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−オキシンドール−７−イル)キノリン(化合物２１２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１３)、
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１４)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１５)、
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１６)、
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１７)、
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１８)、
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２１９)、
【０１７２】
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２０)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２１)、
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２２)、
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−(ブタン−３−オン−１−イル)インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２３)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２４)；
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５)；
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ａ)；
(−)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ｂ)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチルキノリン(化合物２２６)；
５−クロロ−８−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２７)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２８)；
６−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２９)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物２３０)；
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３１)；
５−クロロ−６−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３２)；
６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３３)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルフェニル)キノリン(化合物２３４)；
５−クロロ−６−[４−クロロ−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３５)；
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３６)；
５−クロロ−６−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３７)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(プロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２３８)；
６−(３−カルバモイルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２３９)；
【０１７３】
６−(３−カルボキシメチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４０)；
５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４１)；
５−クロロ−６−(５−シアノピリド−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４２)；
(±)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３)；
(＋)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ａ)；
(−)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ｂ)；
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４４)；
(±)−５−アセトキシ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４５)；
６−[３−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２４６)；
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(２−メチルプロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２４７)；
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４８)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４９)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５０)；
(±)−６−(５−カルバモイルピリド−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５１)；
(±)−５−クロロ−６−(２−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５２)；
(±)−５−クロロ−６−[３−(シアノメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５３)；
(±)６−(３−シアノフェニル)−５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−ニトロチオフェン−２−イル)キノリン(化合物２５５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ピリミジン−５−イル)キノリン(化合物２５６)；
６−(３−アセチルフェニル)−５,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２５７)；
【０１７４】
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５８)；
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５９)；
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物２６０)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−アリルインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２６１)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(２−ニトロ−６−フルオロフェニル)−キノリン(化合物２６２)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル)キノリン(化合物２６４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４,６−ジフルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６６)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(６−メトキシ−２−ニトロフェニル)−キノリン(化合物２６７)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６８)；
(±)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６９)；
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７０)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフチ−１−イル)キノリン(化合物２７１)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７２)；
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロピリド−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(２−メトキシピリド−３−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７４)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−フルオロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α−トリメチルキノリン(化合物２７５)；
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７６)；
(±)−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７７)；
【０１７５】
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン(化合物２７８)；
(±)−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７９)；
(±)−５−カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８０)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８１)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(オキサゾール−５−イル)キノリン(化合物２８２)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８３)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ピリド−４−イル)キノリン(化合物２８４)；
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８５)；
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２８６)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−５−(メトキシイミノ)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８７)；
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８８)；
(±)−５−(３−(２−フルオロエトキシ)ベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８９)；
(±)−５−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メトキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９０)；
(±)−５−(２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９１)；
からなる群より選択される化合物およびこれら化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１７６】
本発明の特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本開示は、全ての立体異性体ならびにそのような立体異性体のラセミ混合物および当分野で既知であるもしくは、もう一つのものに比べて優先的に一つの鏡像異性体を生じるようにデザインされる当分野で既知の合成スキームにより除外され得る、方法にしたがって分離され得る個別な鏡像異性体の両方を含むことを意図している。
【０１７７】
式Ｉ、IIもしくはIIIの特定の例示的な化合物を以下に示す。
【化１４】
2008506689.tif 000015
【表１】
2008506689.tif 000016
【０１７８】
【化１５】
2008506689.tif 000017
【表２】
2008506689.tif 000018
【表３】
2008506689.tif 000019
【表４】
2008506689.tif 000020
【表５】
2008506689.tif 000021
【０１７９】
【化１６】
2008506689.tif 000022
【表６】
2008506689.tif 000023
【０１８０】
(特定の合成方法)
特定の合成方法が本発明により、提供される。合成スキームは、本発明の特定の化合物を作成するための可能な方式を例示するために単に提供しそして本発明を決して限定しない。当業者は、本発明の化合物が、種々の異なる出発物質を用いて種々のスキームのいずれかにより合成され得ることを認識するであろう。
【０１８１】
特定の態様では、６−アリール−および６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(例えば、構造６、(＋)−６、および(−)−６)の合成は、スキームＩを用いて達成される。
スキームＩ
【化１７】
2008506689.tif 000024
【０１８２】
スキームＩの方法は、高温度で封管の中において加熱されるヨードの存在下にアニリン(構造１)の、ケトン、例えば、アセトンとのスクラウプのキノリン合成で始まって、ジヒドロキノリン(構造２)を得る。Pooley, C. L. F., et.al, J. Med. Chem. 41:3461 (1998)(全体的な出典明示により本明細書の一部とする)を参照されたい。ジヒドロキノリンのオレフィンを数多くの方式で機能化することができる。例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下に、還元剤、例えばトリエチルシランでの処理により、キノリンを還元して、テトラヒドロキノリン(構造３、Ｒ6、Ｒ9＝Ｈ)を得ることができる。これに代えて、例えば、ジヒドロキノリンをヒドロホウ素化剤、例えば、ジボランでの処理により水和し、そして塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、過酸化水素のような、酸化剤と引き続いて処理して、４−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造３、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝ＯＨ)、もしくは４α−アルキル−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造３、Ｒ6＝ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)を得ることができる。これに代えて、酸化剤、例えば四酸化オスミウムでの処理により、ジヒドロキノリンを酸化して、３,４−ジヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造３、Ｒ6、Ｒ9＝ＯＨ)を得ることができる。ブロム化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により６−位置において、構造３をハロゲン化して構造４を得ることができる。塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸との構造４の処理は、構造６の化合物を得る。
【０１８３】
塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、ホウ素化剤、例えば４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランでの処理により、構造４の化合物を構造５の化合物へメタル化して、構造５の化合物を得ることができる。塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、ハロゲン化物、例えば、臭化アリールとの構造４の処理は、構造６の化合物を得る。ヘキサン：イソプロパノールで溶離される、例えば、分取Chiracel OJカラムでの、キラルＨＰＬＣにより、構造６のテトラヒドロキノリン化合物(もしくは構造６の任意のキラル合成前駆体)をそれらの相当する鏡像異性体、(＋)−６および(−)−６)に分離することができる。これに代えて、例えば、構造２の不斉ヒドロホウ素化により、構造６の合成前駆体のエナンチオ特異的合成を経由して、鏡像異性体の(＋)−６および(−)−６)を、鏡像異性的に富化される形で作製して、構造３の化合物を鏡像異性的に富化される形で得ることができた。
【０１８４】
特定の態様では、６−アリール−もしくは６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームIIを用いて達成される。
スキームII
【化１８】
2008506689.tif 000025
【０１８５】
スキームIIの方法は、塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、４−ブロモアニリンのような、例えば、ハロゲン化アリール(構造７)と、アリールホウ素酸との、アリール交差カップリングで始まって、構造８の化合物を得る。構造８の代わりの合成は、ハロニトロベンゼン、例えば４−ブロモニトロベンゼン、およびアリールホウ素酸で始まって、構造１０の化合物を得る。還元剤、例えば、亜鉛金属との構造１０の処理は構造８を得る。高温度で封管の中において加熱されるアセトン中の、例えば、ヨードでの処理により、構造８をジヒドロキノリンに変換して、構造１１の化合物を得ることができる。酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下に、還元剤、例えばトリエチルシランでの処理により、キノリンを還元して、テトラヒドロキノリン(構造６、Ｒ6、Ｒ9＝Ｈ)を得ることができる。これに代えて、ジヒドロキノリンを、ヒドロホウ素化剤、例えば、ジボランとの、例えば、処理により水和し、そして塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、過酸化水素のような、酸化剤と引き続いて処理して、４−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造６、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝ＯＨ)、もしくは４α−アルキル−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造６、Ｒ6＝ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)を得ることができる。ヘキサン：イソプロパノールで溶離される、例えば、分取Chiracel OJカラムでの、キラルＨＰＬＣにより、構造６のテトラヒドロキノリン化合物(もしくは構造６の任意のキラル合成前駆体)を、それらの相当する鏡像異性体、(＋)−６、および(−)−６)に分離することができる。これに代えて、例えば、構造１１の不斉ヒドロホウ素化により、構造６のエナンチオ特異的合成を経由して、鏡像異性体の(＋)−６、および(−)−６)を鏡像異性的に富化される形で作製して、構造６の化合物を鏡像異性的に富化される形で得ることができた。
【０１８６】
特定の態様では、４α−アルキル−３α−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(例えば構造１４)、１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−オン化合物(例えば構造１３および１５)、ならびに４,４−ジアルキル−３−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(例えば構造１６)の合成は、スキームIIIを用いて達成される。
スキームIII
【化１９】
2008506689.tif 000026
【０１８７】
スキームIIIの方法は、４α−アルキル−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、例えば、５−クロロ−６−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン、の酸化剤、例えば、三酸化硫黄／ピリジンでの処理で始まって、構造１３の１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−オンを得る。２Ｈ−キノリン−３−オンの水素化物還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムでの処理は、構造１４の４α−アルキル−３α−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物を得る。これに代えて、アルキル化剤、例えば、臭化アリル、および塩基、例えば水素化ナトリウムとの構造１３の処理は、構造１５の化合物を得る。還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの構造１５の処理は、構造１６の化合物を得る。構造１３、１４、１５、もしくは１６の化合物を、ヘキサン：イソプロパノールで溶離される、例えば、分取Chiracel OJカラムでの、キラルＨＰＬＣにより、それらの相当する鏡像異性体に分離することができる。
【０１８８】
特定の態様では、４α−アルキル−３α−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(例えば構造２２)の合成は、スキームIVを用いて達成される。
スキームIV
【化２０】
2008506689.tif 000027
【０１８９】
４α−アルキル−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造１８)の酸化剤、例えば三酸化硫黄／ピリジンでの処理は、構造１９の化合物を得る。水素化物還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの構造１９の処理は、構造２０の化合物を得る。ブロム化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドとの構造２０の処理は、構造２１の化合物を得る。遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールとの構造２１の処理は、構造２２の化合物を得る。ヘキサン：イソプロパノールで溶離される、例えば、分取Chiracel OJカラムでの、キラルＨＰＬＣにより、構造２２のテトラヒドロキノリン化合物(もしくは構造２２の任意のキラル合成前駆体)をそれらの相当する鏡像異性体、(＋)−２２および(−)−２２)に分離することができる。
【０１９０】
特定の態様では、４α−アルキル−３α−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(例えば構造２６)、１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−３−オン化合物(構造２４Ａおよび２８)、ならびに４,４−ジアルキル−３−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物(構造２９)の合成は、スキームＶを用いて達成される。
スキームＶ
【化２１】
2008506689.tif 000028
【０１９１】
４α−アルキル−６−ブロモ−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造２３)を、酸化剤、例えば、三酸化硫黄／ピリジンと処理して、構造２４の化合物を得る。水素化物還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの構造２４の処理は、構造２５の化合物を得る。遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールとの構造２５の処理は、構造２６の化合物を得る。これに代えて、構造２４の化合物をアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、および塩基、例えば、水素化ナトリウムと処理して、構造２７の化合物を得得る。遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールとの構造２７の処理は、構造２８の化合物を得る。還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの構造２８の処理は、構造２９の化合物を得る。これに代えて、構造２７を還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと処理して、構造２７Ａの化合物を得ることができる。次いで、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールとの構造２７Ａの処理は、構造２９の化合物を得る。これに代えて、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールとの構造２４の処理は、構造２４Ａの化合物を得る。
【０１９２】
特定の態様では、６−アリールのおよび６−ヘテロアリールの臭化物、ホウ素酸、およびホウ素酸エステルの合成は、スキームVI〜Ｘを用いて達成される。スキームVIの方法は、フェノール、例えば２−シアノフェノールを、塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下に、ブロム化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドで処理することから始まり、ｏ−ブロモフェノール(構造３１)を得る。構造３１を、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルでの処理によりアルキル化して、構造３２の化合物を得ることができる。塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、遷移金属触媒、例えば、Ｐｄ2ｄｂａ3、およびリンリガンド、例えば、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの存在下で、ホウ素化剤、例えば４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランでの処理により、構造３２の化合物を構造３３の化合物へ変換して、構造３３の化合物を得ることができる。
スキームVI
【化２２】
2008506689.tif 000029
【０１９３】
スキームVIIの方法は、構造３４の１,３−ジメトキシベンゼン、例えば、２,４−ジメトキシベンゾニトリルを、塩基、例えばリチウムテトラメチルピペリジド、およびシリル化剤、例えば、クロロトリメチルシランでメタル化することから始まり、構造３５の化合物を得る。ブロム化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により、化合物３５を相当する臭化物に変換して、構造３６の化合物を得る。
スキームVII
【化２３】
2008506689.tif 000030
【０１９４】
スキームVIIIの方法は、構造３７、例えば、例えば、塩化アルミニウムの存在下、１−インダンのルイス酸臭素での処理であって、構造３８の化合物を得る。
スキームVIII
【化２４】
2008506689.tif 000031
【０１９５】
スキームIXの方法は、２−ニトロハロベンゼン(構造３９)、例えば、１−ブロモ−２−ニトロベンゼンのビニルグリニャール試薬、例えば、臭化ビニルマグネシウムでの処理であって、構造４０の化合物を得る。
スキームIX
【化２５】
2008506689.tif 000032
【０１９６】
スキームＸの方法は、構造４１の酸、例えば、酢酸中の塩酸での処理であって、構造４２の化合物を得る。
スキームＸ
【化２６】
2008506689.tif 000033
【０１９７】
構造４４および４５の化合物の合成は、スキームXIに図示されていて、還元剤、例えば亜鉛末との構造４３の処理で始まって、構造４４の相当するアミノ化合物を得る。例えば、それぞれ、ヨウ化メチル、クロロギ酸メチル、もしくは塩化メタンスルホニルでの処理により、構造４４をアルキル化、アシル化、またはスルホニル化して、構造４５の化合物を得ることができる。
スキームXI
【化２７】
2008506689.tif 000034
【０１９８】
構造４８および４９の化合物の合成は、スキームXIIに図示されている。構造４６のエーテルの脱保護を、酸、例えばメタンスルホン酸での処理により達成して、構造４７のフェノールを得ることができる。ハロギ酸エステルもしくはハロ酢酸エステル、例えば、ブロモ酢酸エチルとの構造４７の処理に引き続く、例えば亜鉛末との還元は、構造４８の化合物を得る。塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下に、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルとの構造４８の処理は、構造４９の化合物を得る。これに代えて、構造４７の還元剤、例えば亜鉛末での処理は、構造４７Ａの化合物を得る。これに代えて、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に、アルキル化剤、例えば、臭化アリルとの構造４７の処理は、構造４７Ｂの化合物を得る。
スキームXII
【化２８】
2008506689.tif 000035
【０１９９】
構造５１の化合物の合成は、スキームXIIIに図示されている。構造５０のニトロ誘導体をハロゲン化エテニルマグネシウム、例えば、臭化ビニルマグネシウムと処理して、構造５１の化合物を得る。還元剤、例えば、亜鉛金属との構造５０の処理は、構造５１Ｂの化合物を得る。
スキームXIII
【化２９】
2008506689.tif 000036
【０２００】
構造５３および５４の化合物の合成は、スキームXIVに図示されている。構造５２のインドール化合物を、ルイス酸、例えば、三塩化インジウムの存在下に、エテニルケトン、例えば、メチルビニルケトンでの処理によりインドールの３−位置においてアルキル化して、構造５３の化合物を得ることができる。
スキームXIV
【化３０】
2008506689.tif 000037
【０２０１】
構造５５，５６および５７の化合物の合成は、スキームXVに図示されている。構造５４のインドールを、水の存在下に、ブロム化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドと処理して、構造５５および５６の化合物の混合物を得る。塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、構造５６を有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸と処理して、構造５７の化合物を得得る。これに代えて、構造５４の化合物を、酸、例えば、酢酸の存在下に、還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムと処理して、構造５８の化合物を得ることができる。
スキームXV
【化３１】
2008506689.tif 000038
【０２０２】
構造６０の化合物の合成は、スキームXVIに図示されている。構造５９の化合物を、塩酸ヒドロキシルアミンもしくは塩酸アルコキシアミンで処理して、構造６０の化合物を得る。
スキームXVI
【化３２】
2008506689.tif 000039
【０２０３】
構造６３の化合物の合成は、スキームXVIIに図示されている。４−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造６１)の酸、例えば、トリフルオロ酢酸での処理は、構造６２の化合物を得る。塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸との構造６２の処理は、構造６３の化合物を得る。これに代えて、構造６４の４−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンの酸、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により、構造６３の化合物を得ることができる。
スキームXVII
【化３３】
2008506689.tif 000040
【０２０４】
構造６８の化合物の合成は、スキームXVIIIに示されているように達成され得る。金属触媒、例えばＰｄ2ｄｂａ3の存在下に、シアン化剤、例えば、シアン化亜鉛との３,４−ジヒドロキノリンの処理は、構造６５の化合物を得る。構造６５のオレフィンを数多くの方式で処理することができる。例えば、ジヒドロキノリンをヒドロホウ素化剤、例えば、ジボランでの処理により水和し、そして塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、過酸化水素のような、酸化剤と引き続いて処理して、４−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造６６、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝ＯＨ)もしくは４α−アルキル−３β−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(構造６６、Ｒ6＝ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)のいずれかを得ることができる。構造３から出発している、スキームＩに記述されるように、構造６６を望ましい生成物に変換し得る。
スキームXVIII
【化３４】
2008506689.tif 000041
【０２０５】
これに代えて、構造６６のシアノ誘導体を、還元剤、例えば、水素化ジブチルアルミニウム、で相当するアルデヒドに部分還元して、構造６７の化合物を得ることができる。構造６７を、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理により６位においてハロゲン化して、構造６８の化合物を得ることができる。
スキームXIX
【化３５】
2008506689.tif 000042
【０２０６】
いかに構造６８の化合物を仕上げることができるかの例が、スキームXIXに例示されている。塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミン、および(トリメチルシリル)ジアゾメタンでの処理により、構造６８Ａの化合物を相当するアセチレンに変換して、構造６９の化合物を得ることができる。塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸との構造６９の処理は、相当するアシル化生成物を得る。シリルエーテルの脱保護を、フッ化物源、例えば、ＴＢＡＦでの処理によりもたらして、構造７０の化合物を得る。
スキームＸＸ
【化３６】
2008506689.tif 000043
【０２０７】
特定の態様では、構造７２のテトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームＸＸを用いて達成される。オレフィン化剤、例えば、ベンジルホスホン酸ジエチル、および塩基、例えば、水素化ナトリウムとの構造６８の化合物の処理は、構造７１の化合物を得る。塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸との構造７１の処理は、構造７２の化合物を得る。
スキームXXI
【化３７】
2008506689.tif 000044
【０２０８】
特定の態様では、構造７３の化合物の合成は、スキームXXIに図示されている。反応を促進する試薬、例えば、水素化ナトリウムの存在下に、構造５２の化合物を求電子試薬、例えば、臭化アリルと処理して、構造７３の化合物を得る。
スキームXXII
【化３８】
2008506689.tif 000045
【０２０９】
特定の態様では、構造７６の６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームXXIIに図示されている。構造７４の化合物をシリル化剤、例えば、トリイソプロピルシリルトリフレートで処理して、例えば、ＰＯＣｌ3およびＤＭＦ、から発生されるアシル化剤での処理に引き続けて、構造７５を得る。次いで、例えば、トシルメチルイソシアニドでの処理により、構造７５を処理して、複素環、例えば、オキサゾールを形成して、構造７６の化合物を得る。
スキームXXIII
【化３９】
2008506689.tif 000046
【０２１０】
特定の態様では、構造７６の６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームXXIIIに図示されている。構造６の化合物を塩基、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、でアルキル化して、構造７７の化合物を得る。
スキームXXIV
【化４０】
2008506689.tif 000047
【０２１１】
特定の態様では、構造７９の６−アリールおよび６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームXXIVに図示されている。構造６７を塩酸アルコキシアミン、例えば、塩酸メトキシアミンでの処理により、相当するオキシムに変換して、構造７８の化合物を得る。ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理により６位において構造７８をハロゲン化して、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸での処理に引き続けて、構造７９の化合物を得ることができる。
スキームXXV
【化４１】
2008506689.tif 000048
【０２１２】
特定の態様では、構造８３および８４の６−アリールおよび６−ヘテロアリール１,２,３,４−テトラヒドロキノリン化合物の合成は、スキームXXVに図示されているように実施される。構造８０の化合物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムでの処理により、構造８１に変換して、構造８１の化合物を得る。塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、構造８１の有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸での処理は、構造８４の化合物を得る。これに代えて、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下に、ハロゲン化アルキル、例えば臭化ベンジルでの処理により構造８１の化合物を酸素においてアルキル化して、構造８２の化合物を得ることができる。塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、遷移金属触媒、例えば、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下で、有機金属試薬、例えば、アリールホウ素酸との構造８２の処理は、構造８３の化合物を得る。
【０２１３】
特定の態様では、本発明は、本明細書中で提供される化合物のいずれかに相当する塩を提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーター、選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターおよび／もしくは選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターに相当する塩を提供する。特定の態様では、本発明は、選択的な糖質コルチコイド受容体に結合している薬剤、選択的な鉱質コルチコイド受容体に結合している薬剤および／もしくは選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体に結合している薬剤に相当する塩を提供する。特定の態様では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸等と化合物を反応させることにより塩が得られる。特定の態様では、化合物を塩基と反応させることにより塩を得て、アンモニウム塩、ナトリウムもしくはカリウム塩のような、アルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウム塩のような、アルカリ土金属塩、のような塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのような有機塩基の塩、ならびにアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を形成する。
【０２１４】
特定の態様では、本発明の化合物の１個もしくはそれ以上の原子は、シリコンで置換される。例えば、ＷＯ  ０３/０３７９０５Ａ１; Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); Bains and Tacke, Curr. Opin. Drug Discov Devel. Jul:6(4):526-43(2003)を参照されたい。特定の態様では、１個もしくはそれ以上のシリコン原子を含む本発明の化合物は、炭素原子の何もシリコン原子で置換されていない同一の化合物と比較して、患者における大きい安定性および／もしくは長い半減期を含むが、それらに限定されない、特定の望ましい性質を所有する。
【０２１５】
(特定のアッセイ)
特定の態様では、本発明の化合物は、以前に議論されている、“共トランスフェクション”アッセイ(“シス−トランス”アッセイとまた呼ばれる)において糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体の活性を調節する能力がある。例えば、Evans et al., Science, 240:889-95 (1988)；米国特許第 ４,９８１,７８４号および第５,０７１,７７３号；Pathirana et al., [Marie alga Cymopolia Barbataからの非ステロイド系ヒトプロゲステロン受容体のモジュレーター](“Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata,”) Mol. Pharm. 47:630-35 (1995))を参照されたい。共トランスフェクションアッセイでのモジュレーター活性は、インビボのモジュレーター活性と相関すると示されている。かくして、特定の態様では、そのようなアッセイは、インビボ活性を予測する。例えば、Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773 (1992)を参照されたい。
【０２１６】
特定の共トランスフェクションアッセイでは、２個の異なる共トランスフェクションプラスミドを作製する。第一の共トランスフェクションプラスミドでは、細胞内の受容体(例えば、糖質コルチコイドもしくは鉱質コルチコイド受容体)をコード化しているクローン化ｃＤＮＡが、構成的プロモーター(例えば、ＳＶ４０プロモーター)に作動可能なように連結される。第二の共トランスフェクションプラスミドでは、ホタルのルシフェラーゼ(ＬＵＣ)のような、レポータータンパク質をコード化しているｃＤＮＡが、受容体に依存する活性化因子により活性化されるプロモーターに作動可能なように連結される。両方の共トランスフェクションプラスミドは、同一の細胞の中に共トランスフェクトされる。第一の共トランスフェクションプラスミドの発現は、細胞内受容体タンパク質の生産をもたらす。その細胞内受容体タンパク質の活性化(例えば、アゴニストの結合による)は、第二の共トランスフェクションプラスミドのプロモーターのための受容体に依存する活性化因子の生産をもたらす。その受容体に依存する活性化因子は順番に、第二の共トランスフェクションプラスミドの上でコード化されるレポータータンパク質の発現をもたらす。かくして、レポータータンパク質の発現は、受容体の活性化に連結される。典型的には、そのレポーター活性を便利に測定する(例えば、増加されたルシフェラーゼ生産として)ことができる。
【０２１７】
特定の共トランスフェクションアッセイを用いて、細胞内受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、および／もしくはアンタゴニストを確認することができる。特定の態様では、アゴニストを確認するために、共トランスフェクトされた細胞を試験化合物に露出する。もしも試験化合物がアゴニストもしくは部分的アゴニストであるならば、レポーター活性は、試験化合物の不在下で共トランスフェクトされた細胞に比較して更に高いと期待される。特定の態様では、アンタゴニストを確認するために、試験化合物の存在下でもしくは不在下で既知のアゴニスト(例えば、受容体に対する天然のリガンド)に細胞を露出する。もしも試験化合物がアンタゴニストであるならば、レポーター活性は、既知のアゴニストにのみ露出される細胞のそれより更に低いと期待される。
【０２１８】
特定の態様では、本発明の化合物を用いて、試料の中の受容体の存在、量および／もしくは状態を検出する。そのようないくつかの態様では、試料は、患者から得られる。特定の態様では、化合物は、放射性にもしくは同位体的に標識されている。例えば、糖質コルチコイドおよび／または鉱質コルチコイド受容体に選択的に結合する本発明の化合物を用いて、細胞のホモジネートおよび溶菌液のような、試料の中のそのような受容体の存在もしくは量を測定し得る。
【０２１９】
(特定の薬剤)
特定の態様では、少なくとも１個の選択的な糖質コルチコイド受容体のモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、および／もしくはプロドラッグは、単独でまたは１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合されてのいずれかで、薬剤を形成する。特定の態様では、少なくとも１個の選択的な鉱質コルチコイド受容体のモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、および／もしくはプロドラッグは、単独でまたは１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合されてのいずれかで、薬剤を形成する。特定の態様では、少なくとも１個の選択的な糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体のモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、および／もしくはプロドラッグは、単独でまたは１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合されてのいずれかで、薬剤を形成する。特定の態様では、薬剤は、本明細書中で定義されてかつ記述されるように、式Ｉ、II、もしくはIIIの少なくとも１個の化合物を含む。本発明の化合物の処方および投与のための技法は、例えば、「レミントンの薬剤学」(“Remington's Pharmaceutical Sciences,”) Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990(全体的な出典明示により本明細書の一部とする)の中に見出され得る。
【０２２０】
特定の態様では、式Ｉ、II、もしくはIIIの化合物のような、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の作成、研和、乳化、カプセル化、混入もしくは錠剤化のプロセスを含むが、それらに限定されない、既知の技法を用いて調製される。
【０２２１】
特定の態様では、一つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、液剤(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および／もしくは水剤)である。そのようないくつかの態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む液体の薬剤は、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、および着色剤を含むが、それらに限定されない、当分野で既知の成分を用いて調製される。
【０２２２】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、固形剤(例えば、粉剤、錠剤および／もしくはカプセル)である。そのようないくつかの態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む固体の薬剤は、でんぷん、砂糖、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を含むが、それらに限定されない、当分野で既知の成分を用いて調製される。
【０２２３】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、デポ製剤として製剤される。そのようなデポ製剤のいくつかは、非デポ製剤より典型的には長時間作用性である。特定の態様では、そのような製剤は、インプラント(例えば、皮下にもしくは筋肉内に)によりまたは筋肉内注射により投与される。特定の態様では、デポ製剤は、適当な高分子のもしくは疎水性の物質(例えば、許容される油の中の乳剤)またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶け難い誘導体として、例えば、やや溶け難い塩として調製される。
【０２２４】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、送達システムを含む。送達システムの例としては、リポソームおよび乳剤が含まれるがそれらに限定されない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含むそれらを含む特定の薬剤を調製するために有用である。特定の態様では、ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒が使用される。
【０２２５】
特定の態様では、一つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、特異的な組織もしくは細胞タイプへ薬剤を送達するようにデザインされる、一つまたはそれ以上の組織特異的な送達分子を含む。例えば、特定の態様では、薬剤は、組織特異的な抗体でコーティングされるリポソームを含む。
【０２２６】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、共溶媒システムを含む。そのような共溶媒システムのいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性表面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む。特定の態様では、そのような共溶媒システムは、疎水性化合物のために使用される。そのような共溶媒システムの非限定的な例は、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性表面活性剤のポリソルベート８０[登録商標]、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水アルコールの溶液である、ＶＰＤ共溶媒システムである。そのような共溶媒システムの比率は、それらの溶解性のおよび毒性の特性を顕著に変更することなしに相当に変動され得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変動され得る：例えば、他の表面活性剤がポリソルベート８０[登録商標]の代わりに使用され得る；ポリエチレングリコールのフラクションサイズが変動され得る；他の生体適合性の高分子がポリエチレングリコールを取り換え得る、例えば、ポリビニルピロリドン；そして他の糖類もしくは多糖類がデキストロースの代わりに代用され得る。
【０２２７】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、徐放性システムを含む。そのような徐放性システムの非限定的な例は、固体の疎水性高分子の半浸透性マトリックスである。特定の態様では、徐放性システムは、それらの化学的性質に依存して、数時間、数日、数週もしくは数ヶ月にわたって化合物を放出する。
【０２２８】
本発明の薬剤の中で使用される特定の化合物は、薬学的に適合性の対イオンとの薬学的に許容される塩として提供され得る。薬学的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むが、それらに限定されない、多くの酸で形成され得る。
【０２２９】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、治療的に有効な量で活性成分を含む。特定の態様では、治療的に有効な量は、疾患の症状を予防する、軽減するもしくは改善するためにまたは処置されている対象の生存を延長するために十分である。治療的に有効な量の決定は、当業者の能力内に十分ある。
【０２３０】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、プロドラッグとして製剤される。特定の態様では、プロドラッグは、それらが相当する活性型よりも容易に投与されるので、有用である。例えば、特定の例では、プロドラッグは、相当する活性型よりも、より生物が利用可能(例えば、経口投与により)であり得る。特定の例では、プロドラッグは、相当する活性型に比較して改良された溶解性を有し得る。特定の態様では、プロドラッグはエステルである。特定の態様では、そのようなプロドラッグは、相当する活性型より水溶性が低い。特定の例では、そのようなプロドラッグは、水の溶解性が移動性に好ましくない場所である、細胞膜を越える優れた透過率を有する。特定の態様では、そのようなプロドラッグにおけるエステルは、カルボン酸に代謝的に加水分解される。特定の例では、カルボン酸を含有している化合物は、相当する活性型である。特定の態様では、プロドラッグは、酸基に結合される短いペプチド(ポリアミノ酸)を含む。そのようないくつかの態様では、ペプチドは代謝されて、相当する活性型を形成する。
【０２３１】
特定の態様では、一つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、哺乳動物における、そして特に人の患者における、状態もしくは障害を処置するために有用である。適当な投与経路としては、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、局所、坐剤、吸入を通して、クモ膜下、心室内、腹腔内、鼻腔内、眼内ならびに注射(静脈の、筋肉内の、髄内の、および皮下の)が含まれるが、それらに限定されない。特定の態様では、くも膜下内医薬を投与して、全身的よりむしろ局所的な露出を達成する。例えば、薬剤を望ましい作用の領域に(例えば、腎臓のもしくは心臓の領域に)直接注射し得る。
【０２３２】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む薬剤は、投与単位(例えば、錠剤、カプセル、ボーラス等)の形で投与される。特定の態様では、そのような投与単位は、約１μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを含む。特定の態様では、そのような投与単位は、約２μｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを含む。特定の態様では、そのような投与単位は、約１０μｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で選択的な糖質コルチコイドおよび／もしくは鉱質コルチコイド受容体のモジュレーターを含む。特定の態様では、薬剤は、必要に応じ、一日当り一回、一日当り二回、一日当り三回、または一日当り四回もしくはそれ以上で、投与される。投与の特定の服用量、頻度、および持続期間が、望ましい生物学的活性、患者の状態、および薬剤の許容量を、限定なしに含む、数多くの因子に依存することは、当業者により認識される。
【０２３３】
特定の態様では、本発明の化合物を含む薬剤は、経口投与用に調製される。そのようないくつかの態様では、薬剤は、本発明の１個もしくはそれ以上の化合物を１個もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて処方される。そのような担体のいくつかは、患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として本発明の化合物が処方されるのを可能にする。特定の態様では、経口使用用の薬剤は、本発明の１個もしくはそれ以上の化合物および１個もしくはそれ以上の固体の添加物を混合することにより得られる。適当な添加物としては、ラクトース、スクロース、マニトール、もしくはソルビトールを含む、糖類；例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、馬鈴薯でんぷん、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／もしくはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)のようなセルロース製品のような賦形剤が含まれるが、それらに限定されない。特定の態様では、そのような混合物は、所望により粉末にされそして助剤が所望により加えられる。特定の態様では、薬剤を形成して、錠剤もしくは糖衣錠コアを得る。特定の態様では、崩壊剤(例えば、橋かけポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのような、その塩)が加えられる。
【０２３４】
特定の態様では、糖衣錠コアは、コーティングを付される。そのようないくつかの態様では、アラビヤゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合液を所望により含有し得る濃厚な糖溶液を使用し得る。染料もしくは色素を錠剤のまたは糖衣錠のコーティングに加え得る。
【０２３５】
特定の態様では、経口投与用の薬剤は、ゼラチンから作られる押込嵌めのカプセルである。そのようなプッシュフィット型カプセルのいくつかは、ラクトースのような１個もしくはそれ以上の賦形剤、でんぷんのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤ならびに、所望により、安定化剤と混合して１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を含む。特定の態様では、経口投与用の薬剤は、ゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールのような、可塑剤から作られるシールされた軟カプセル剤である。特定の軟カプセル剤では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を、脂肪油、流動パラフィン、もしくは液状のポリエチレングリコールのような、適当な液体の中に溶解するかまたは懸濁する。加えて、安定化剤を加え得る。
【０２３６】
特定の態様では、薬剤は、バッカル投与用に調製される。そのような薬剤のいくつかは、従来の様式で製剤される錠剤もしくはトローチ剤である。
【０２３７】
特定の態様では、薬剤は、注射(静脈の、皮下の、筋肉内の等)による投与用に調製される。そのような態様でのいくつかでは、薬剤は、担体を含みそして水またはハンクス液、リンゲル液、もしくは生理的食塩緩衝液のような生理的に適合性の緩衝液のような、水溶液の中で処方される。特定の態様では、他の成分が含まれる(例えば、溶解性を助けるかもしくは保存剤として役立つ成分)。特定の態様では、注射用の懸濁液は、適切な液体の担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注射用の特定の薬剤は、単位投与剤型で、例えば、アンプルでもしくは多回投与容器で、提示される。注射用の特定の薬剤は、油性のもしくは水性のビークル中の懸濁液、溶液または乳剤でありそして懸濁化の、安定化のおよび／または分散化の薬剤のような配合剤を含有し得る。注射用の薬剤における使用に適する特定の溶媒としては、ゴマ油、オレイン酸エチルもしくはトリグセリドのような、合成脂肪酸エステル、およびリポソームのような親油性の溶媒ならびに脂肪油が含まれるが、それらに限定されない。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、もしくはデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。所望により、そのような懸濁液は、適当な安定化剤もしくは化合物の溶解性を増加して、高度に濃縮された溶液の調製を許容する薬剤をまた含有し得る。
【０２３８】
特定の態様では、薬剤は、経粘膜の投与用に調製される。そのような薬剤のいくつかは、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が製剤で用いられる。そのような浸透剤は、当分野で一般的に公知である。
【０２３９】
特定の態様では、薬剤は、吸入による投与用に調製される。そのような吸入用の薬剤のいくつかは、加圧パックもしくは噴霧吸入器の中でエアゾール噴霧器の型で調製される。そのような薬剤のいくつかは、噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当なガスを含む。加圧エアゾールを用いる特定の態様では、投与単位は、計量される量を送達するバルブで決定され得る。特定の態様では、吸入器もしくは注入器の中で使用用のカプセルおよびカートリッジを製剤し得る。そのような処方のいくつかは、本発明の化合物およびラクトースもしくはでんぷんのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含む。
【０２４０】
特定の態様では、薬剤は、坐薬もしくは保持浣腸剤のように、直腸の投与用に調製される。そのような薬剤のいくつかは、ココアバターおよび／もしくは他のグリセリドのような、既知の成分を含む。
【０２４１】
特定の態様では、薬剤は、局所の投与用に調製される。そのような薬剤のいくつかは、軟膏もしくはクリームのような、無刺激性の加湿基剤を含む。例示的な適当な軟膏基剤としては、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコン、ラノリンおよびBeiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerin[登録商標]のような油中水型乳剤が含まれるが、それらに限定されない。例示的な適当なクリーム基剤としては、Beiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なNivea[登録商標]クリーム、コールドクリーム(ＵＳＰ)、Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurposeクリーム[登録商標]、親水性軟膏(ＵＳＰ)およびPfizer (Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubriderm[登録商標]が含まれるが、それらに限定されない。
【０２４２】
特定の態様では、本発明の薬剤のための製剤、投与の経路および投与量を、特定の患者の状態を考慮して選ぶことができる。(例えば、「治療学の薬理学的基準、第１章、１ページ」(“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1 p. 1)の中のFingl等、１９７５を参照)。特定の態様では、薬剤は、単回の服用量として投与される。特定の態様では、薬剤は、一日もしくはそれ以上に亘って投与される一連の二回もしくはそれ以上の服用量として投与される。
【０２４３】
特定の態様では、本発明の薬剤は、確立されたヒトの投与量の約０.１％および５００％、５％および２００％、１０％および１００％、１５％および８５％、２５％および７５％、もしくは４０％および６０％の間で患者に投与される。ヒトの投与量が何も確立されていない場合には、適当なヒトの投与量は、インビトロのもしくはインビボの研究から誘導されるＥＤ50またはＩＤ50値、または他の適切な値から推測され得る。
【０２４４】
特定の態様では、患者のための一日投与計画量は、本発明の化合物の０.１ｍｇおよび２０００ｍｇ、５ｍｇおよび１５００ｍｇ、１０ｍｇおよび１０００ｍｇ、２０ｍｇおよび５００ｍｇ、３０ｍｇおよび２００ｍｇ、もしくは４０ｍｇおよび１００ｍｇの間の経口服用量を含む。特定の態様では、一日投与計画量は、単回の一日服用量として投与される。特定の態様では、一日投与計画量は、二回、三回、四回、もしくは五回以上の服用量として投与される。
【０２４５】
特定の態様では、本発明の薬剤は、連続点滴静注により投与される。そのような態様でのいくつかでは、本発明の組成物の０.１ｍｇ〜５００ｍｇが一日当り投与される。
【０２４６】
特定の態様では、本発明の薬剤は、連続治療の一定期間の間投与される。例えば、本発明の薬剤は、数日、数週間、数ヶ月、もしくは数年の期間に亘って投与され得る。
【０２４７】
処置の投与量、投与の間の間隔、および持続期間を調整して、望ましい作用を達成し得る。特定の態様では、投与量および投与の間の間隔を調整して、患者の中で化合物の望ましい濃度を維持する。例えば、特定の態様では、投与量および投与の間の間隔を調整して、望ましい作用を達成するのに十分な量で本発明の化合物の血漿濃度を提供する。そのような態様でのいくつかでは、血漿濃度を、最低有効濃度(ＭＥＣ)以上に維持する。特定の態様では、本発明の薬剤は、１０〜９０％の時間の間、３０〜９０％の時間の間、もしくは５０〜９０％の時間の間、濃度をＭＥＣ以上に維持するようにデザインされる投与計画量をもって投与される。
【０２４８】
薬剤が局部的に投与される特定の態様では、投与計画量を調整して、本発明の化合物の望ましい局所濃度を達成する。
【０２４９】
特定の態様では、薬剤は、活性成分を含む一回もしくはそれ以上の単位投与剤型を含有し得るパックまたは分配容器の中で提供され得る。パックは、ＰＴＰ包装のような、金属のもしくはプラスチックの箔を例えば含み得る。パックもしくは分配容器には投与用の指示書を添付し得る。パックもしくは分配容器には、医薬品の製造、使用、販売を規制する政府機関により規定される形式で容器に関連する表示をまた添付し得て、その表示は、ヒトのもしくは動物の投与用の薬物の形式の機関による承認を反映している。そのような表示は、例えば、処方箋薬物について米国食品医薬品庁により承認されたラベル、もしくは承認製品添付書であり得る。適合性の製薬的担体の中で処方された本発明の化合物を含む組成物をまた調製し、適切な容器の中に置いて、適用される状態の処置についてラベルを付け得る。
【０２５０】
特定の態様では、薬剤は、使用前に、適当なビークル、例えば、無菌のパイロジェンフリーな水での構成用の粉末型である。
【０２５１】
(特定の併用治療)
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤は、１個もしくはそれ以上の他の薬剤と共に共投与される。特定の態様では、そのような１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤と同一の疾患または状態を処置するようにデザインされる。特定の態様では、そのような１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤と異なる疾患または状態を処置するようにデザインされる。特定の態様では、そのような１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤の望ましくない作用を処置するようにデザインされる。特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤は、もう一つの薬剤と共に共投与されて、その他の薬剤の望ましくない作用を処置する。特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤および１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、同時に投与される。特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤および１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、異なる時間に投与される。特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤および１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、単一な製剤で一緒に調製される。特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の薬剤および１個もしくはそれ以上の他の薬剤は、別々に調製される。
【０２５２】
本発明の薬剤と共に共投与され得る薬剤の例としては、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）；限定するものではないが、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ-１阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤)を含む抗炎症剤；サリチル酸類、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗糖尿病剤（例えば、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、スルホニルウレア、およびチアゾリデンジオン）；アドレナリン作動性神経修飾剤；利尿薬；ホルモン(例えば、タンパク質同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタン、および甲状腺ホルモン)；免疫修飾剤；筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症剤（例えば、ビホスホネート、カルシトニン、およびエストロゲン）；プロスタグランディン、抗悪性腫瘍剤；精神治療薬；鎮静剤；ウルシ(poison oak or poison sumac)製品；抗体；ならびにワクチンが含まれるが、それらに限定されない。
【０２５３】
(特定の適応症)
特定の態様では、本発明は、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。特定の態様では、そのような患者は、糖質コルチコイド受容体が仲介する状態を有する。特定の態様では、そのような患者は、鉱質コルチコイド受容体が仲介する状態を有する。特定の態様では、そのような患者は、糖質コルチコイド／鉱質コルチコイド受容体が仲介する状態を有する。特定の態様では、患者を予防的に処置して、状態の発生を低減するかもしくは予防する。
【０２５４】
特定の態様では、１個もしくはそれ以上の本発明の化合物を使用して、関節リウマチ、喘息（急性のもしくは慢性の）、慢性閉塞性肺疾患、狼瘡、変形性関節炎、鼻副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、蕁麻疹、皮膚脈管炎、腱炎、滑液包炎、自己免疫性慢性肝炎、および肝硬変；移植片拒絶反応；乾癬；皮膚炎；自己免疫障害；白血病、骨髄腫、およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない、悪性腫瘍；副腎不全；先天性副腎過形成；リウマチ熱；肉芽腫症；免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部-下垂体-副腎系状態；高コルチゾール血症；Ｔｈ／1／Ｔｈ２サイトカイン不均衡を含むが、これに限定されない、サイトカイン不均衡；腎疾患；肝疾患；脳卒中；脊椎損傷；高カルシウム血症；高血糖；脳浮腫；血小板減少症；リトル症候群；アジソン病；嚢胞性線維症；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；ブドウ膜炎；尋常性天疱瘡；多発性硬化症；鼻ポリープ；敗血症；細菌性の、ウイルス性の、リケッチア性のおよび寄生虫性の感染症を含むがこれらに限定されない、感染症；II型糖尿病；肥満症；メタボリック症候群；統合失調症；うつ病を含むがこれに限定されない気分障害；クッシング症候群；不安；睡眠障害；健忘症；緑内障；るいそう；心疾患；線維症；高血圧；高アルドステロン症；ならびにナトリウムのおよび／もしくはカリウムの不均衡を含むがこれらに限定されない、炎症を処置する。
【実施例】
【０２５５】
実験および達成される結果を含む以下の実施例は、例示的目的のためにのみ提供されそして本発明を限定することとして解釈されるべきではない。
【０２５６】
実施例１
(一般法)
一般１法：アニリンの１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリンへのスクラウプ環化。アセトン中のアニリン(１.０当量)、ヨード(０.２〜０.４当量)、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセタミド(２当量)の溶液(０.１〜０.２Ｍ)を、封管(１１０〜１３０℃)の中で１６〜２４時間加熱する。加熱後に、次いで、非水性の後処理によるかもしくは水性の後処理によるかのいずれかで、溶液を加工処理する。非水性の後処理では、溶液を減圧下に蒸発して、シリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてクロマトグラフして、望ましい生成物を油として得る。水性の後処理では、溶液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液およびＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１：１混合溶液の第一の有機層と混合する。第一の有機層を収集する。次いで、水層をＥｔＯＡｃ：ヘキサン(１：１)の第二の層で二回目に抽出する。第一のおよび第二の有機層を合併して、その合併した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮する。そのプロセスの生成物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを用いている)は、望ましい化合物を得る。
【０２５７】
一般２法：１,２−ジヒドロキノリンの１,２,３,４−テトラヒドロキノリンへの還元。１,２−ジクロロエタン中の１,２−ジヒドロキノリン(１当量)、トリエチルシラン(５当量)およびトリフルオロ酢酸(５当量)の溶液(０.５Ｍ)を、還流で１２〜１８時間加熱して、暗褐色の溶液をもたらす。その暗褐色の溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和の重炭酸ナトリウムと混合して、水層ならびに第一の有機層をもたらす。第一の有機層を収集して、水層をＥｔＯＡｃの第二の有機層で抽出する。第一の有機層および第二の有機層を合併して、その合併した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)は、望ましい化合物を油として得る。
【０２５８】
一般３法：１,２,３,４−テトラヒドロキノリンの芳香族ブロム化。クロロホルム中の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン(１当量)の溶液(０.２Ｍ)に−１０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.０３当量)を部分的に１５分に亘って加える。１.５時間後に、混合液を水で洗浄して、水層および第一の有機層をもたらす。第一の有機層を収集して、水層をジクロロメタンの第二の有機層で抽出する。第一のおよび第二の有機層を合併して、その合併した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)は、望ましい６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンを得る。
【０２５９】
一般４法：臭化アリールのホウ素酸アリールピナコールへのパラジウム触媒変換。シュレンク反応フラスコの中で、臭化アリール(１当量)および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(３〜１０ｍｏｌ％)の混合物を真空下に置いて、窒素で入れ戻す。ジオキサン(０.１〜０.２Ｍ)に引き続いて、トリエチルアミン(３〜５当量)、およびピナコールボラン(２〜４当量)を加える。溶液を加熱して、１８時間還流する。さらに別のトリエチルアミンおよびピナコールボランを必要により加えて、反応を完結する。混合液を冷たい飽和塩化アンモニウムの中に注いで、水層および第一の有機層をもたらす。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出からの有機層を第一の有機層と合併する。その合併した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)は、望ましい化合物を得る。
【０２６０】
一般５法：臭化アリールおよびアリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールピナコールのパラジウム触媒鈴木交差カップリング。シュレンク反応フラスコの中で、臭化アリール(１当量)；アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールピナコール(１.０〜１.３当量)；および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(３〜１０ｍｏｌ％)の混合物を真空下に置いて、窒素で入れ戻す。ジオキサン(０.１〜０.２Ｍ)および２Ｍ炭酸ナトリウム(２当量)を遂次的に導入する。混合液を１６〜２４時間加熱(９５〜１００℃)する。混合液を飽和塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃの間に分配して、第一の有機層ならびに水層をもたらす。第一の有機層を収集して、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。その抽出からの有機層を第一の収集された有機層と合併して、その合併した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンもしくは他の指定の溶媒)、分取薄層クロマトグラフィーは(分取ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンもしくは他の指定の溶媒)、分取ＨＰＬＣおよび／または再結晶は、望ましい化合物を得る。
【０２６１】
一般６法：ラセミ化合物のキラルＨＰＬＣを経由するそれらの相当する鏡像異性体(＋)−６および(−)−６)への分割。Beckman Gold HPLCの上の分取キラルＨＰＬＣカラム(２０×２５０ｍｍもしくは１０×２５０ｍｍ)をヘキサン：イソプロパノールの溶離液で平衡化する。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、もしくはｉＰｒＯＨ中のラセミ化合物の溶液を調製して、注入をモニターして、ベースラインの分離が達成されていることを保証する。化合物の溶離を２５４ｎＭでの吸光度の検出によりモニターする。分離された鏡像異性体の溶媒を真空で除去する。
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造２、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ)。
【０２６２】
この化合物は、１３０℃で１８時間加熱されたアセトン３００ｍＬ中の５−クロロ−２−メチルアニリン(６.４ｇ、４５ｍｍｏｌ)、ヨード(３.８ｇ、１５ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセタミド(１８ｇ、９０ｍｍｏｌ)から一般１法を用いて作製されて、水性の後処理の後で、５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン、琥珀色の油、３.９９ｇ(４０％)をフラッシュクロマトグラフィー(５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で、得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 8.3, 1H), 6.62 (d, J = 8.3, 1H), 5.45 (d, J = 1.5, 1H), 3.73 (broad s, 1H), 2.31 (d, J = 1.5, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
【０２６３】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、１６時間加熱された５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(４.５ｇ、２０.４ｍｍｏｌ)から一般２法を用いて作製されて、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン、淡琥珀色の油、２.７ｇ(５９％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.80 (d, J = 7.8, 1H), 6.62 (d, J = 7.8, 1H), 3.47 (broad s, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 13.7, 7.3, 1H), 1.74 (dd, J = 13.7, 5.2, 1H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０２６４】
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３.１３ｇ、１４ｍｍｏｌ)から一般３法を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン、褐色の固体、２.８０ｇ(６６％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 1H), 3.47 (broad s, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 13.6, 7.2, 1H), 1.75 (dd, J = 13.6, 4.8, 1H), 1.37 (d, J = 7.2, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０２６５】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(スキームＩの構造５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(１.６３ｇ、５.４０ｍｍｏｌ)から一般４法を用いて作製されて、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン、褐色の固体、１.４５ｇ(７７％)をフラッシュクロマトグラフィー(１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.27 (s, 1H), 3.68 (broad s, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 1.76 (dd, J = 13.6, 4.5, 1H), 1.38 (d, J = 7.2, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０２６６】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(チアゾール−２−イル)キノリン(化合物１０１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝チアゾール−２−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−チアゾール(６１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)から一般５法を用いて作製されて、分取ＴＬＣ(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製の後で３１ｍｇ(６９％)の化合物１０１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (d, J = 3.3, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.2, 1H), 3.76 (broad s, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.6, 6.8, 1H), 1.82 (dd, J = 13.6, 4.2, 1H) 1.42 (d, J = 7.1, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２６７】
実施例２
(±)−６−(４−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−アセチルチオフェン−２−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１２３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および４−アセチル−２−ブロモ−チオフェン(９０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、分取ＴＬＣ(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、５９ｍｇ(４６％)の化合物１０２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 1.5, 1H), 7.55 (d, J = 1.5, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.65 (broad s, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.7, 7.0, 1H), 1.81 (dd, J = 13.7, 4.3, 1H), 1.42 (d, J = 7.1, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２６８】
実施例３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−２−イル)。
この化合物を作製するために、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび１−(ｔ−ブトキシカルボニル)インドール−２−ホウ素酸を一般５法(実施例１)に記述されるように処理して、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[１−(ｔ−ブトキシカルボニル)インドール−２−イル)]−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。その化合物をトリフルオロ酢酸と混合して、混合液を室温で攪拌し、水でクエンチして、炭酸カリウムで中和した。そのクエンチさせて、中和させた混合液をＥｔＯＡｃで抽出して、生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、化合物１０３を得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.56 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2, 1H), 6.66 (s, 1/2H), 6.65 (s, 1/2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz), 1.44 (d, J = 7.2, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)
【０２６９】
実施例４
(±)−５−クロロ−６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２,６−ジメトキシフェニル)。
この化合物を作製するために、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(７１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)；２,６−ジメトキシフェニルホウ素酸(６４ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)；酢酸パラジウム(２.６ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)；２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１０ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ)；およびフッ化カリウム(４１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)をシュレンクフラスコの中に置き、脱気して、窒素と共に二回再充填した。ＴＨＦ(２.３ｍＬ)を加えて、生じた懸濁液を７０℃で２０時間加熱した。加熱後に、懸濁液をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配して、生じた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、１１ｍｇ(１３％)の化合物１０４を得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.29 (t, J = 8.2, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (broad s, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 1.78 (dd, J = 13.7, 4.0, 1H), 1.44 (d, J = 7.0, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０２７０】
実施例５
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(２７９ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル(２５４ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(８０％ジクロロメタン／ヘキサン)の後で、２２０ｍｇ(７８％)の化合物１０５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.40-7.50 (m,1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.68 (broad s, 3H), 3.61 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.6, 7.3, 1H), 1.81 (dd, J = 13.6, 4.4, 1H), 1.43 (d, J = 7.0, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０２７１】
実施例５Ａ
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５Ａ、スキームＩの構造(＋)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)、および(−)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０５、スキームＩの構造(−)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
これらの化合物は、Chiracel ADカラム(２０×２５０ｍｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例５のラセミ化合物から単離されて、化合物１０５Ａおよび１０５Ｂを得た。化合物１０５Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiracel AD、５％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１３.０分；[α]Ｄ＝＋１０.５。化合物１０５Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiracel AD、５％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１３.９分；[α]Ｄ＝−１０.１。
【０２７２】
実施例６
(±)−６−(３−アミノ−５−メチルイソキサゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−アミノ−５−メチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)および３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール(３４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、４ｍｇ(１１％)の化合物１０６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.79 (s, 1/2 H), 6.78 (s, 1/2 H), 3.86 (broad s, 1H), 3.83 (broad s, 1H), 3.62 (broad s, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.23 (s, 3/2 H), 2.21 (s, 3/2 H), 2.08 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.6, 4.2, 1H), 1.42 (d, J = 7.1, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3/2 H), 1.24 (s, 3/2 H)。
【０２７３】
実施例７
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｏｌ)、および２−メトキシフェニルホウ素酸(２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で化合物１０７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.38 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (broad s, 3H), 3.51 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.4, 7.0, 1H), 1.78 (dd, J = 13.4, 3.9, 1H), 1.45 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.42 (d, J = 6.9, 3/2 H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２７４】
実施例８
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物１０８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝キノリン−８−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および８−キノリンホウ素酸(２２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２２ｍｇ(６３％)の化合物１０８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.91-8.95 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.4, 6.9, 1H), 1.81 (broad d, J = 13.4, 1H), 1.48 (d, J = 7.2, 3/2 H), 1.45 (d, J = 7.1, 3/2 H), 1.28 (s, 3H)。
【０２７５】
実施例９
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１０９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ベンゾチオフェン−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)およびチアナフテン−３−ホウ素酸(２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(５０％ジクロロメタン／ヘキサン)の後で、１２ｍｇ(３３％)の化合物１０９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85-7.90 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.82 (dd, J = 13.5, 4.4, 1H), 1.46 (d, J = 7.1, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０２７６】
実施例１０
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−３−イル)キノリン(化合物１１０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−３−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(４２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)および４−ヨード−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール(４１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、１３ｍｇ(２８％)の化合物１１０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.53 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.74 (s, 1/2 H), 6.69 (s, 1/2 H), 3.58 (broad s, 1H), 3.20 -3.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3/2 H), 2.32 (s, 3/2 H), 2.06 (s, 3/2 H), 2.02 (s, 3/2 H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.41 (d, J = 3/2 H), 1.38 (s, 3/2 H), 1.37 (s, 3/2 H), 1.30 (d, J = 7.0, 3/2 H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.24 (s, 3/2 H)。
【０２７７】
実施例１１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)キノリン(化合物１１１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(２９ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ)および４−ブロモ−１,３,５−トリメチルピラゾール(２１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(HiChrom C18、１０×２５０ｍｍ、８０％ＭｅＯＨ／水、２.５ｍＬ／分)の後で４.５ｍｇ(１６％)の化合物１１１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.72 (s, 1/2H), 6.71 (s, 1/2H), 3.77 (s, 3/2 H), 3.76 (s, 3/2 H), 3.52 (broad s, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.2, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.2, 3/2 H), 1.24 (s, 6H)。
【０２７８】
実施例１２
(±)−５−クロロ−６−(２,４−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２,４−ジメトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３４ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２,４−ジメトキシベンゼン(２８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(Beckman Ultrasphere ODS、１０×２５０ｍｍ、８０％ＭｅＯＨ／水)の後で１６ｍｇ(４６％)の化合物１１２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.05-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 1.78 (dd, J = 13.5, 4.1, 1H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２７９】
実施例１３
(±)−６−(２−アミノフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−アミノフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(８７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)および２−ブロモアニリン(５２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、４０ｍｇ(５１％)の化合物１１３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.13-7.18 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 1.5, 1/2 H), 7.03 (dd, J = 7.3, 1.5, 1/2 H), 6.86 (s, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 3.56 (broad s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.39 (s, 3/2 H), 1.38 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H), 1.24 (s, 3/2 )。
【０２８０】
実施例１４
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(６８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および４−ブロモ３,５−ジメチルイソキサゾール(４８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１００％ジクロロメタンから２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、グラジエント溶離)の後で３６ｍｇ(５８％)の化合物１１４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.70 (s, 1H), 3.59 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.27 (s, 3/2 H), 2.25 (s, 3/2 H), 2.15 (s, 3/2 H), 2.13 (s, 3/2 H), 2.08 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.41 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０２８１】
実施例１４Ａ
(＋)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ａ、スキームＩの構造(＋)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)、および(−)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−キノリン(化合物１１４Ｂ、スキームＩの構造(−)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
これらの化合物は、Chiracel OJカラム(２０×２５０ｍｍ、１０％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例１４のラセミ化合物から単離されて、化合物１１４Ａおよび１１４Ｂを得た。化合物１１４Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１７.９分；[α]Ｄ＝＋２.９。化合物１１４Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１６.０分；[α]Ｄ＝−３.０。
【０２８２】
実施例１５
(±)−６−(５−アセチルチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−アセチルチオフェン−２−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(６０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および５−アセチル−２−チオフェンホウ素酸(４１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(６５％ジクロロメタン／ヘキサンから８０％ジクロロメタン／ヘキサン、グラジエント溶離５０％)の後で２７ｍｇ(３９％)の化合物１１５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.64 (d, J = 3.9, 1H), 7.24 (d, J = 3.9, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.71 (broad s, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 13.7, 6.8, 1H), 1.82 (dd, J = 13.7, 3.9, 1H), 1.42 (d, J = 7.3, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０２８３】
実施例１６
(±)−６−(ベンゾチオフェン−２−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ベンゾチオフェン−２−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)およびチアナフテン−２−ホウ素酸(２１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ジクロロメタン／ヘキサン)の後で、３０ｍｇ(８４％)の化合物１１６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０２８４】
実施例１７
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−フルオロフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−フルオロフェニルホウ素酸(１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１７ｍｇ(５３％)の化合物１１７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.26-7.29 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 3.8, 13.2 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０２８５】
実施例１８
(±)−５−クロロ−６−(２−クロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−クロロフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−クロロフェニルホウ素酸(１９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で８ｍｇ(２４％)の化合物１１８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.32-7.35 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 6.80 (s, 1/2H), 6.79 (s, 1/2H), 3.56 (s, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.39 (s, 3/2H), 1.38 (s, 3/2H), 1.26 (s, 3/2H), 1.25 (s, 3/2H)。
【０２８６】
実施例１９
(±)−６−(２−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１１９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−アセチルフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−アセチルフェニルホウ素酸(２０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１２ｍｇ(３５％)の化合物１１９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1/2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1/2H), 6.78 (s, 1/2H), 6.76 (s, 1/2H), 3.58 (s, 1H), 3.32-3.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3/2H), 2.08 (s, 3/2H), 2.07 (s, 3/2H), 2.05 (s, 3/2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.38 (s, 3/2H), 1.37 (s, 3/2H), 1.24 (s, 3/2H), 1.23 (s, 3/2H)。
【０２８７】
実施例２０
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−４−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(６２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)および４−ブロモインドール(３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２３ｍｇ(３８％)の化合物１２０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０２８８】
実施例２１
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−クロロ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および５−クロロ−２−メトキシフェニルホウ素酸(２２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１１ｍｇ(３２％)の化合物１２１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.25-7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1/2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1/2 H), 6.80 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２８９】
実施例２２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−ニトロベンゼンホウ素酸(２０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１２ｍｇ(３５％)の化合物１２２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.95-7.99 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1/2H), 7.34 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1/2H), 6.81 (s, 1/2H), 6.80 (s, 1/2H), 3.59 (s, 1/2H), 3.58 (s, 1/2H), 3.22-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3/2H), 2.08 (s, 3/2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 6H), 1.25 (s, 3/2H), 1.24 (s, 3/2H)。
【０２９０】
実施例２３
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２,３−ジクロロフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロベンゼンホウ素酸(２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１４ｍｇ(３８％)の化合物１２３を得た。低分解能 MS (EI) m/e 367, 369。
【０２９１】
実施例２４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物１２４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−(トリフルオロメチル)フェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸(２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１３ｍｇの化合物１２４を得た。低分解能 MS (EI) m/e 367。
【０２９２】
実施例２５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチル−３−ニトロフェニル)キノリン(化合物１２５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メチル−３−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)および４−ブロモ−６−ニトロトルエン(３６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で４３ｍｇ(８０％)の化合物１２５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.79-7.83 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5, 1/2 H), 7.37 (dd, J = 7.3, 1.5, 1/2 H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.59 (broad s, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.30 (s, 3/2 H), 2.25 (s, 3/2 H), 2.09 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.42 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０２９３】
実施例２６
(±)−６−(２−ビフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ビフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２−ビフェニルホウ素酸(２４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、８ｍｇの化合物１２６を得た。低分解能 MS (EI) m/e 375。
【０２９４】
実施例２７
(±)−５−クロロ−６−(ジベンゾフラン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ジベンゾフラン−４−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および４−ジベンゾフランホウ素酸(２５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１０ｍｇの化合物１２７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 3.9, 13.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【０２９５】
実施例２８
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−６−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−６−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)および６−ブロモインドール(２２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で６ｍｇの化合物１２８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.16 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.38-3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例２９
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１２９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.97 (s, 1H), 6.83-6.91 (m, 3H), 4.29 (s, 4H), 3.66 (s, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (dd, 1H), 1.79 (dd, 1H), 1.42 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 1H), 1.24 (s, 3H)。
【０２９７】
実施例３０
(±)−５−クロロ−６−[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド(２４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１４ｍｇの化合物１３０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.43-7.58 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０２９８】
実施例３１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン(化合物１３１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および１−ヨード−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(２９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で化合物１３１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.26-7.36 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０２９９】
実施例３２
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル(５３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィーの後で２７ｍｇの化合物１３０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61(dd, J = 2.1, J = 8.5, 1H), 7.45 (broad s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.42 (broad s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３００】
実施例３３
(±)−６−(１−アセチル−３,５−ジメチルピラゾール−４−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝１−アセチル−３,５−ジメチルピラゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(４９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および１−アセチル−４−ブロモ−３,５−ジメチルピラゾール(４６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(Beckman Ultrasphere ODS、１０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡ含有の７５％ＭｅＯＨ／水)の後で化合物１３３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.68 (s, 1H), 3.58 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3/2 H), 2.38 (s, 3/2 H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3/2 H), 2.09 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.0, 3/2 H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０３０１】
実施例３４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−３−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−３−イル)。
この化合物を作製するために、先ず(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(トリイソプロピルシリル)インドール−３−イル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−１−(トリイソプロピルシリル)インドール(７４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製して、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(トリイソプロピルシリル)インドール−３−イル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン２３ｍｇを得た。その化合物をＴＨＦ１ｍＬの中に溶解し、０℃に冷却して、フッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１Ｍ、０.０５ｍＬ)で処理した。その溶液を室温に温めさせ、４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。化合物１３８(３ｍｇ、４％通算)をフラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)および分取ＨＰＬＣ(Beckman Ultrasphere ODS、１０×２５０ｍｍ、９０％ＭｅＯＨ／水)の後で単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.18 (broad s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 1H), 7.30 (d, J = 2.4, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.53 (broad s, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H), 1.81 (dd, J = 13.2, 4.4, 1H), 1.47 (d, J = 7.3, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０３０２】
実施例３５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１３５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および１−ナフタレンホウ素酸(２２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ジクロロメタン／ヘキサン)の後で２０ｇ(５７％)の化合物１３５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 8.3, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 1H), 7.65 (d, J = 8.3, 1/2 H), 7.56 (d, J = 8.3, 1/2 H), 7.33-7.53 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 3.59 (s, 1/2 H), 3.58 (s, 1/2 H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.45 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.42 (s, 3/2 H), 1.41 (s, 3/2 H), 1.30 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０３０３】
実施例３６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルピリド−２−イル)キノリン(化合物１３６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−メチルピリド−２−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−３−メチルピリジン(２１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で７ｍｇ(１６％)の化合物１３６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.52 (br s, 1H), 7.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.9. 7.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1/2H), 6.86 (s, 1/2H), 3.57 (s, 1/2H), 3.61 (s, 1/2H) 3.28-3.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3/2H), 2.20 (s, 3/2H), 2.12 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3/2H), 1.22 (s, 3/2H)。
【０３０４】
実施例３７
(±)−５−クロロ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１３７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−フルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−５−フルオロインドール(３２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２９ｍｇ(８０％)の化合物１３７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (broad s, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.64 (broad s, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.6, 6.8, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.45 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０３０５】
実施例３８
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−２−メチルインドール(３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２０ｍｇ(５７％)の化合物１３８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.74 (broad s, 1/2 H), 7.72 (broad s, 1/2 H), 7.48 (d, J = 7.8, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 (broad s, 1/2 H), 3.59 (broad s, 1/2 H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3/2 H), 2.40 (s, 3/2 H), 2.12 (s, 3H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.4, 3/2 H), 1.45 (d, J = 7.4, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 50 ℃) δ 10.3 (broad s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8, 1H), 6.96 (t, J = 7.3, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.3, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.81 (broad s, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 13.7, 6.8, 1H), 1.83 (dd, J = 13.7, 3.6, 1H), 1.43 (d, J = 7.3, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【０３０６】
実施例３９
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１３９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−３−メチルインドール(３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１４ｍｇ(４０％)の化合物１３９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.79 (broad s, 1/2 H), 7.78 (broad s, 1/2 H), 7.57 (d, J = 7.8, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 7.3, 1H), 7.14 (d, J = 7.3, 1/2 H), 7.10 (d, J = 6.8, 1/2 H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1/2 H), 6.94 (s, 1/2 H), 3.60 (broad s, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.48 (d, J 6.8, 3/2 H), 1.46 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０３０７】
実施例４０
(±)−５−クロロ−６−(５−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−クロロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−５−クロロインドール(５５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(HiChrom C18、１０×２５０ｍｍ、８０％ＭｅＯＨ／水、３ｍＬ／分)の後で８ｍｇ(１１％)の化合物１４０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (broad s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0, 1H), 7.21 (s, 1/2 H), 7.19 (s, 1/2 H), 7.12 (s, 1/2 H), 7.08 (s, 1/2 H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.63 (broad s, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０３０８】
実施例４１
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−フルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１３６ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４−フルオロインドール(７５ｍｇ、０.３５ｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で５９ｍｇ(４４％)の化合物１４１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1/2 H), 8.12 (s, 1/2 H) 7.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.88-7.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.62 (broad s, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3/2H) 1.27 (s, 3/2H)。
【０３０９】
実施例４２
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−クロロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１２６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４−クロロインドール(７５ｍｇ、０.３３ｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１００ｍｇ(７５％)の化合物１４２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.20 (br s, 1H), 7.27 (s, 1/2), 7.24 (s, 1/2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1/2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1/2H), 6.72 (s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.48 (d, J = 7.3, 3/2H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3/2H), 1.31 (s, 3/2H)。
【０３１０】
実施例４３
(±)−５−クロロ−６−(４,５−ジフルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４,５−ジフルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１２６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４,５−ジフルオロインドール(７０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１００ｍｇ(８９％)の化合物１４３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.07 (br s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０３１１】
実施例４４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(４−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−メトキシインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(８５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４−メトキシインドール(５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で４０ｍｇ(４９％)の化合物１４４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.42 (br s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (s, 1/2H), 6.62 (s, 1/2H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (broad s, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.49 (d, J = 6.8, 3/2H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3/2H), 1.31 (s, 3/2H)。
【０３１２】
実施例４５
(±)−５−クロロ−６−(４−クロロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−クロロ−３−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(７６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４−クロロ−３−メチルインドール(５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で３０ｍｇの化合物１４５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.82 (broad s, 1/2H), 7.83 (broad s, 1/2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.65 (broad s, 1/2H), 3.64 (broad s, 1/2H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H), 1.48 (d, J = 7.3, 3/2H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3/2H), 1.30 (s, 3/2H)。
【０３１３】
実施例４６
(±)−５−クロロ−６−(２,３−ジメチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２,３−ジメチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(８６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−２,３−ジメチルインドール(５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１５ｍｇの化合物１４６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1/2H), 7.59 (s, 1/2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 1/2H), 7.06 (d, J = 6.2 Hz, 1/2H), 7.02 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3/2H), 2.37 (s, 3/2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3/2H), 1.31 (s, 3/2H)。
【０３１４】
実施例４７
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(８５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−４−フルオロ−３−メチルインドール(５０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で３５ｍｇの化合物１４７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.81 (br s, 1H), 6.98-7.21 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1/2H), 6.89 (s, 1/2H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.38-3.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8, 3/2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3/2H), 1.30 (s, 3/2H)。
【０３１５】
実施例４８
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(１−メチルインドール−７−イル)キノリン(化合物１４８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝１−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)および７−ブロモ−１−メチルインドール(２８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(HiChrom C18、１０×２５０ｍｍ、８０％ＭｅＯＨ／水、２.５ｍＬ／分)の後で８ｍｇ(２１％)の化合物１４８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 7.8, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 7.4, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H), 6.51 (s, 1/2 H), 6.50 (s, 1/2 H), 3.54 (broad s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.79 (dd, J = 13.5, 5.2, 1H), 1.43 (s, J = 6.8, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０３１６】
実施例４９
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および７−ブロモインドール(２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、３ｍｇ(９％)の化合物１４９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (broad s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.45 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０３１７】
実施例４９Ａ
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ａ、スキームＩの構造(＋)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)、および(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１４９Ｂ、スキームＩの構造(−)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
これらの化合物は、Chiracel OJカラム(２０×２５０ｍｍ、３０％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例４９のラセミ化合物から単離されて、化合物１４９Ａおよび１４９Ｂを得た。化合物１４９Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ４７.５分；[α]Ｄ＝＋１９.３。化合物１４９Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ３８.８分；[α]Ｄ＝−２０.７。
【０３１８】
実施例５０
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２,６−ジメトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２,６−ジメトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２,６−ジメトキシベンゾニトリル(５８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)ならびに分取ＨＰＬＣ(Beckman Ultrasphere ODS、１０×２５０ｍｍ、７５％ＭｅＯＨ／水、３ｍＬ／分)の後で、６ｍｇ(８％)の化合物１５０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56 (d, J = 8.6, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 3.81 (s, 3/2 H), 3.80 (s, 3/2 H), 3.63 (s, 3/2 H), 3.60 (s, 3/2 H), 3.58 (broad s, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.4, 7.3, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.40 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.39 (s, 3/2 H), 1.38 (s, 3/2 H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０３１９】
実施例５１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(２１ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(９０％ジクロロメタン／ヘキサンから２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、グラジエント溶離)の後で１２ｍｇ(５７％)の化合物１５１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.00 (dd, J = 7.9, 7.8, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 5.86 (broad s, 1H), 3.56 (broad s, 1H), 3.45 (broad s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.5, 7.2, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 4.5, 1H), 1.43 (d, J = 6.8, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３２０】
実施例５２
(±)−５−クロロ−６−(１−テトラロン−５−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝１−テトラロン−５−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(１１４ｍｇ、０.３４ｍｏｌ)および５−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ−１−テトラロン(１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、４５ｍｇの化合物１５２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05-8.07 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 3H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.6, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.7, 3/2 H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.24 (s, 3/2 H)。
【０３２１】
実施例５３
(±)−５−クロロ−６−(１−インダノン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝１−インダノン−４−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)および４−ブロモ−インダン−１−オン(２８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２２ｍｇ(６３％)の化合物１５３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J = 7.4, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.4, 7.3, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H), 1.82 (broad d, J = 13.3, 1H), 1.44 (d, J = 7.0, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)
【０３２２】
実施例５４
(±)−５−クロロ−６−(１−ヒドロキシイミノインダン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５４、スキームXVIの構造６０、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ30＝Ｈ、ｎ＝１)。
この化合物を作製するために、ＥｔＯＨ１ｍＬ中の化合物１５３(実施例５３)(１５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)、塩酸ヒドロキシルアミン(１５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、および酢酸ナトリウム(１７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の溶液を還流で２時間加熱した。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は化合物１５４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.91 (broad s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.3, 1.0, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.3, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.55 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.80-3.10 m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H), 1.81 (broad d, J = 13.2, 1H), 1.44 (d, J = 6.8, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
【０３２３】
実施例５５
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メチルフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１２ｍｇの化合物１５５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.59 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.0, 7.8 Hz, 1/2H), 7.34 (d, J = 1.0, 7.3 Hz, 1/2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.58 (broad s, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.36 (s, 3/2H), 2.31 (s, 3/2H), 2.17 (s, 3/2H), 2.09 (s, 3/2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2H), 1.25 (s, 3/2H)。
【０３２４】
実施例５６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メトキシ−３−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３３０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−６−ニトロアニソール(２００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、２６０ｍｇ(７３％)の化合物１５６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1/2H), 6.88 (s, 1/2H), 3.62 (br s, 1H), 3.56 (s, 3/2H), 3.53 (s, 3/2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 7.3, 13.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０３２５】
実施例５７
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−メトキシ−６−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メトキシ−６−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−３−ニトロアニソール(２１ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２２ｍｇ(６５％)の化合物１５７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.40-7.46 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.68 (s, 1/2 H), 6.67 (s, 1/2 H), 3.81 (s, 3/2 H), 3.80 (s, 3/2 H), 3.56 (s, 1/2 H), 3.54 (s, 1/2 H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.05 (s, 3/2 H), 2.04 (s, 3/2 H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.41 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.37 (s, 3/2 H), 1.36 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H), 1.23 (s, 3/2 H)。
【０３２６】
実施例５８
(±)−６−(２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１５８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(３８４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)および２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−ニトロベンゼン(３００ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で３００ｍｇ(６０％)の化合物１５８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.75-7.76 (m, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1/2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1/2H), 7.21-7.26 (m, 5H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.68-4.75 (m, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.07 (s, 3/2H), 2.05 (s, 3/2H), 1.99 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (3/2H), 1.41 (s, 3/2H), 1.23 (s, 3H)。
【０３２７】
実施例５９
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)
この化合物は、４−アルキル−１,２−ジヒドロキノリンのヒドロホウ素化により作製されて、４α−アルキル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシキノリン(トランス−異性体)を、本明細書中において一般７法といわれる、以下のように、生産した。無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン５.０ｇ(２２.６ｍｍｏｌ)の迅速に攪拌している溶液(０.２３Ｍ)に０℃で窒素下に、テトラヒドロフラン中のボランの１.５Ｍ溶液２７.０ｍＬ(１.８当量)を、２０分に亘って、滴下して加えた。ボランの添加を完了した後で、混合液を０℃でさらに２０分間、次いで、室温で５時間攪拌して、中間体の有機ボランを生産した。２.０Ｎ水酸化カリウム水溶液２５ｍＬ(２.２当量)および３０％過酸化水素２０ｍＬ(８.７当量)を、引き続いて、０℃で加えることにより、その中間体の有機ボランを酸化した。次いで、その混合液を室温で２時間攪拌して、次いで、混合液を水８０ｍＬで希釈して、第一の有機層および水層をもたらした。第一の有機層を収集して、水相を酢酸エチルで抽出した。その抽出からの有機層を第一の有機層と合併して、その合併した有機層を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過およびろ液の真空での濃縮は、褐色の油を得て、それをシリカゲルの上でクロマトグラフした。ヘキサン−酢酸エチル(４：１)での溶離は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン３.４７ｇ(６５％)を、白色の固体として、得た。
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)
【０３２８】
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンから一般３法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィーの後で(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１５９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ベンゾチオフェン−３−イル)。
【０３２９】
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび１−チアナフテン−３−ホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１５９を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.88-7.81 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.47 (d, 1H, J=6.8), 2.94 (qn, 1H, J=6.8), 2.15 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J=6.8), 1.35 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０３３０】
実施例６０
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル６−(チオフェン−３−イル)キノリン(化合物１６０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝チオフェン−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３−チオフェンホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６０を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.36-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.43 (d, 1H, J=6.8), 2.89 (qn, 1H, J=6.8), 2.12 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J=6.8), 1.32 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)
【０３３１】
実施例６１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.8), 7.18-7.07 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, 0.5H, J=7.8), 1.85 (d, 0.5H, J=7.8), 1.57 (d, 1.5H, J=6.8), 1.53 (d, 1.5H, J=6.8), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 1.5H), 1.22 (s, 1.5H)。
【０３３２】
実施例６１Ａ
(＋)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ａ、スキームＩの構造(＋)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)および(−)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１Ｂ、スキームＩの構造(−)−６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)
化合物は、Chiracel OJカラム(１０×２５０ｍｍ、３５％イソプロパノール／ヘキサン、２.５ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例６１のラセミ化合物から単離されて、化合物１６１Ａおよび１６１Ｂを得た。化合物１６１Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２.５ｍｌ／分)ｔＲ２３.２分；[α]Ｄ＝＋５６(ｃ＝０.１、ＥｔＯＨ)。化合物１６１Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel OJ、３５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２.５ｍｌ／分)ｔＲ１５.３分；[α]Ｄ＝−４８(ｃ＝０.１、ＥｔＯＨ)。
【０３３３】
実施例６２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１６２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび１−ナフタレンホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.88 (dd, 1H, J=1.9, J=7.3), 7.85 (d, 1H, J=7.8), 7.61 (d, 0.5H, J=8.2), 7.52-7.33 (m, 4.5H), 6.92 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (d, 0.5H, J=8.2), 1.85 (d, 0.5H, J=8.2), 1.57 (d, 1.5H, J=6.8), 1.53 (d, 1.5H, J=6.8), 1.39 (s, 1.5H), 1.38 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.24 (s, 1.5H)。
【０３３４】
実施例６３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(スキームＩの構造５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンから一般４法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンを得た。
【０３３５】
(±)−５−クロロ−６−(４−フルオロインドール−７−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン (化合物１６３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−フルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび７−ブロモ−４−フルオロインドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (br s, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3/2H), 2.16 (s, 3/2H), 1.76-2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2H), 1.22 (s, 3/2H)。
【０３３６】
実施例６４
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６４を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.77 (s, 1H), 3.37 (d, J=6.8, 1H), 2.91 (qn, 0.5H, J=6.8), 2.89 (qn, 0.5H, J=6.8), 2.23 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.46 (d, 1.5H, J=6.8), 1.45 (d, 1.5H, J=6.8), 1.33 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
【０３３７】
実施例６５
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−メトキシベンゾニトリルから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６５を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.62 (dd, J=1.5, J=7.8, 1H), 7.48-7.42 (br m, 1H), 7.25 (t, J=7.8, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.62-3.53 (m, 3H), 3.44 (d, J=6.8, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.8, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
【０３３８】
実施例６６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４−フルオロ−３−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび７−ブロモ−４−フルオロ−３−メチルインドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.78 (br s, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1/2 H), 6.85 (s, 1/2 H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1/2 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1/2 H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (d, J = 8.0 Hz, 1/2H), 1.83 (d, J = 7.8 Hz, 1/2 H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3/2 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3/2 H), 1.26 (s, 3/2 H)。
【０３３９】
実施例６７
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−フルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび７−ブロモ−５−フルオロインドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.62-3.64 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3/2H), 2.17 (s, 3/2H), 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 1/2H), 1.86 (d, J = 7.3 Hz, 1/2H), 1.52-1.57 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 3/2H), 1.27 (s, 3/2H)。
【０３４０】
実施例６８
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−メチルインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび７−ブロモ−３−メチルインドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１６８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.98 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1/2H), 6.96 (s, 1/2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 3/2H), 1.26 (s, 3/2H)。
【０３４１】
実施例６９
７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキーム１の構造２、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ)。
この化合物は、１３０℃で１８時間加熱されたアセトン３３５ｍＬ中で３−クロロ−２−メチルアニリン(９.５ｇ、６７ｍｍｏｌ)、ヨード(５.０ｇ、２０ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセタミド(２６ｇ、１３０ｍｍｏｌ)から一般１法(実施例１)を用いて作製されて、水性の後処理の後で、７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン、琥珀色の油、７.３ｇ(４９％)をフラッシュクロマトグラフィー(１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.87 (d, J = 8.3, 1H), 6.66 (d, J = 8.3, 1H), 5.31 (d, J = 1.5, 1H), 3.68 (broad s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (d, J = 1.5, 3H), 1.29 (s, 6H)。
【０３４２】
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキーム１の構造３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、３時間加熱された７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３.９ｇ、１７ｍｍｏｌ)から一般２法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン１.７ｇ(４３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, J = 8.3, 1H), 6.69 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (broad s, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 12.6, 12.6, 1H), 1.31 (d, J = 6.7, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキーム１の構造４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
【０３４３】
この化合物は、７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(１.６ｇ、７.０ｍｍｏｌ)から一般３法を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン、褐色の固体、１.２５ｇ(５９％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (s, 1H), 3.53 (broad s, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 12.6, 12.6, 1H), 1.31 (d, J = 6.7, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０３４４】
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１６９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(４３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)および２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(４３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で３２ｍｇ(６４％)の化合物１６９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55, (dd, J = 7.8, 1.8, 1H), 7.44 (broad d, J = 7.7, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (broad s, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.78 (dd, J = 13.0, 5.5, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０３４５】
実施例７０
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)および３−シアノフェニルホウ素酸(２１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２２ｍｇ(６１％)の化合物１７０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.70 broad s, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 1.45 (dd, J = 12.7,12.6, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０３４６】
実施例７１
７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール。
この化合物は、７−ブロモインドール(０.２９ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)から一般４法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１５％酢酸エチル／ヘキサン)の後で７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール０.２０ｇ(５４％)の化合物１６９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.27 (broad s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8, 1H), 7.69 (dd, J = 6.8, 1.0, 1H), 7.29 (t, J = 2.4, 1H), 7.16 (d, J = 7.8, 1H), 6.58 (dd, J = 2.9, 2.4, 1H), 1.42 (s, 12H)。
【０３４７】
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(３６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)および７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(３２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で、１２ｍｇ(２９％)の化合物１７１を得た。分取ＨＰＬＣ(Ultrasphere ODS、１０×２５０ｍｍ、８５％ＭｅＯＨ／水、３ｍＬ／分)によるさらに別の精製は、２ｍｇ(５％)の最終の化合物１７１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.04 (broad s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 6.58-6.61 (m, 1H), 3.66 (broad s, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 12.7, 12.7, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4, 3/2 H), 1.29 (d, J = 6.4, 3/2 H), 1.24 (s, 3H)。
【０３４８】
実施例７２
７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(スキーム１の構造３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)
この化合物は、７−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(１.６ｇ、７.４ｍｍｏｌ)から一般７法(実施例５９)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン０.９０ｇ(４９％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, J = 8.3, 1H), 6.73 (d, J = 8.3, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.31 (dd, J = 9.5, 6.3, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.3, 1H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
【０３４９】
(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(スキーム１の構造３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)
この化合物は、７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(０.８８ｇ、３.７ｍｏｌ)から一般３法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン０.６７ｇ(５７％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.29 (s, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.29 (dd, J = 9.8, 5.9, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.73 (d, J = 5.9, 1H), 1.40 (d, J = 6.3, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０３５０】
(±)−７−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、修飾一般５法(ハロゲン化アリールおよびアリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールピナコールへのパラジウム触媒鈴木交差カップリング)を用いて、以下のように、作製された。シュレンク反応フラスコの中で、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(４５ｍｇ、０.１４ｍｏｌ)；３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸(２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)；およびＰｄ2ｄｂａ3(５.５ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ)、ならびにＤＰＰＦ(７.３ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ)の混合物を真空下で脱気して、窒素で入れ戻した。ジオキサン(０.１〜０.２Ｍ)および２Ｍ炭酸ナトリウム(２当量)を遂次的に導入した。混合液を１６〜２４時間加熱(９５〜１００℃)した。混合液を飽和塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃの間に分配して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、３２ｍｇ(６８％)の化合物１７２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.86 (s, 1H), 3.72 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.27 (s, 3/2 H), 2.26 (s, 3/2 H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3/2 H), 2.13 (s, 3/2 H), 1.78 (d, J = 5.9, 1/2 H), 1.77 (d, J = 5.9, 1/2 H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.13 (s, 3 H)。
【０３５１】
実施例７３
(±)−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１７３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−７−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(７１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)および７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(５９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)(実施例７１)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で５６ｍｇ(７１％)の化合物１７３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (broad s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8, 1H), 7.03-7.20 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 3.73 (broad s, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.78 (d, J = 5.9, 1/2 H), 1.75 (d, J = 6.3 1/2 H), 1.41 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4, 3/2 H), 1.15 (s, 3H)。
【０３５２】
実施例７４
４'−アミノ−２'−クロロ−２−メトキシビフェミル−３−カルボニトリル(スキーム２の構造８、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ)。
この化合物は、３−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニルアミン(０.２０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メトキシゼンゾニトリル(０.１９ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で４'−アミノ−２'−クロロ−２−メトキシビフェミル−３−カルボニトリル０.１４ｇ(６８％)を得た。
【０３５３】
実施例７５
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７４、スキーム２の構造１１、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)および７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７５、スキーム２の構造１１、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｃｌ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
これらの化合物は、４'−アミノ−２'−クロロ−２−メトキシビフェミル−３−カルボニトリル(実施例７４)(０.１１ｇ、０.４２ｍｍｏｌ)から一般１法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２１ｍｇ(１５％)の化合物１７４および６１ｍｇ(４２％)の化合物１７５を得た。
【０３５４】
化合物１７４についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 6.87 (d, J = 8.2, 1H), 6.50 (d, J = 8.2, 1H), 5.51 (d, J = 1.3, 1H), 3.98 (broad s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.5, 1H)., 1.29 (s, 6H)。化合物１７５についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (dd, J = 7.7, 1.7, 1H), (7.46 (dd, J = 7.7, 1.7, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.36 (broad s, 1H), 3.87 (broad s, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.94 (d, J = 1.5, 3H), 1.32 (s, 6H)。
【０３５５】
実施例７６
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７６、スキームIIの構造６、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、化合物１７４(実施例７５)(１４ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ)から一般２法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１２ｍｇ(８６％)の化合物１７６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56 (dd, J = 7.6, 1.8, 1H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 6.88 (d, J = 8.2, 1H), 6.43 (d, J = 8.2, 1H), 3.79 (broad s, 1H), 3.68 (broad s, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.4, 7.0, 1H), 1.79 (dd, J = 13.4, 4.3, 1H), 1.43 (d, J = 7.0, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３５６】
実施例７７
(±)−７−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物１７７、スキームIIの構造６、式中、Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、化合物１７５(実施例７５)(２７ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ)から一般２法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で１９ｍｇ(７０％)の化合物１７７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56 (dd, J = 7.7, 1.6, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 7.06 (s, 1/2 H), 7.05 (s, 1/2 H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (broad s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 12.8, 5.5, 1H), 1.45 (dd, J = 12.8, 12.5, 1H), 1.31 (d, J = 6.7, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０３５７】
実施例７８
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１７８、スキーム２の構造１１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、２−メチル−４−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)フェニルアミン(９６ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)から一般１法(実施例１)を用いて作製されて、２２ｍｇ(１７％)の化合物１７８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 (s, 1H), 5.50 (broad s, 1H), 3.84 (broad s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.30 (s, 6H)。
【０３５８】
実施例７９
一般８法：アルコールのケトンへのＰＣＣ酸化。無水ジクロロメタン中のアルコール(１当量)の溶液(０.０２５Ｍ)に室温で、クロロクロム酸ピリジニウム(３.５当量)を加える。４.５時間攪拌の後、反応混合液をエーテルで希釈して、１０分間激しく攪拌する。懸濁液をセライト−シリカゲルのパッドを通してろ過して、引き続いてエーテルで洗浄する。ろ液を真空で濃縮して、シリカゲルの上でクロマトグラフする。ヘキサン−酢酸エチルでの溶離は、望ましいケトンを得る。
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１７９、スキームIIIの構造１３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
【０３５９】
この化合物は、化合物１６５(実施例６５)から一般８法を用いて作製されて、化合物１７９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.59 (dd, J =1.9, 7.8, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.3, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.3, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (br s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.3, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０３６０】
実施例８０
一般１０法：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、２Ｈ−キノリン−３−オンのハロゲン化アルキルでのアルキル化。無水テトラヒドロフラン(８ｍＬ)中のケトン(０.２２ｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に室温で窒素下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０.３１ｇ(２.７８ｍｍｏｌ、４当量)を加える。２０分間攪拌の後、ハロゲン化アルキル(５当量)を３分間に亘って滴下して加える。反応混合液をさらに１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬの添加によりクエンチして、水および酢酸エチルで希釈して、水層および第一の有機層をもたらす。第一の有機層を収集して、水層を酢酸エチルの第二の有機層で抽出する。第一のおよび第二の有機層を合併して、その合併した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮して、黄色の固体を得る。粗生成物を、シリカゲル６ｇの上でクロマトグラフする。ヘキサン−酢酸エチルでの溶離は、望ましいケトンを得る。
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８０、スキームIIIの構造１５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝ベンジル、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
【０３６１】
この化合物は、化合物１７９(実施例７９)および臭化ベンジルから一般１０法を用いて作製されて、化合物１８０を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J = 1.9, 7.8, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 7.8, 1H), 7.27 (t, J = 7.8, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【０３６２】
実施例８１
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８１、スキームIIIの構造１５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝メチル、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、化合物１７９(実施例７９)およびヨードメタンから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、化合物１８１を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J = 1.9 7.8, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 7.8, 1H), 7.27 (t, J = 7.8, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【０３６３】
実施例８２
一般９法：アルコールのケトンへのスワーン酸化。無水ジクロロメタンの中に溶解された無水ジメチルスルホキシド(１０当量)の溶液(０.６Ｍ)を−７８℃で窒素下に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル(５当量)の溶液(２Ｍ)で滴下して処理する。−７８℃で２０分間攪拌の後、無水ジクロロメタンの中に溶解された、アルコール(１当量)(０.４Ｍ)を５分に亘り滴下して加える。反応液を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、−４０℃に温めて、２０分間攪拌する。−７８℃に再び冷却の後、無水トリエチルアミン(１０当量)を３分に亘り滴下して加える。反応液を１.５時間に亘り０℃に温めさせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に注ぐ。水層をジクロロメタンで抽出して、合併した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮する。粗残渣を、シリカゲルの上でクロマトグラフする。ヘキサン−酢酸エチルでの溶離は、望ましいケトンを得る。
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８２、スキームIIIの構造１３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
【０３６４】
この化合物は、化合物１６４(実施例６４)から一般９法を用いて作製されて、化合物１８２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.82 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.3, 0.5H), 3.89 (q, J = 7.3, 0.5H), 3.71 (br s, 1H), 2.29 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H),1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 1.4, 1.5H), 1.40 (d, J = 1.4,1.5H), 1.22 (s, 3H)
【０３６５】
実施例８３
５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８３、スキームIIIの構造１５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、化合物１８２(実施例８２)およびヨードメタンから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、化合物１８３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.82 (s, 1H), 3.72 (brs, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
【０３６６】
実施例８４
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８４、スキームIIIの構造１５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝ベンジル、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、化合物１８２(実施例８２)および臭化ベンジルから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、化合物１８４を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.00-6.97 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.4, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.61 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.58 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.49 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.47 (d, J = 13.1, 0.5H), 2.30 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.95-1.93 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H)。
【０３６７】
実施例８５
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８５、スキームIIIの構造１５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝３,３−ジメチルアリル、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、化合物１８２(実施例８２)および臭化３,３−ジメチルアリルから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、化合物１８５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.81 (s, 1H), 4.68 (t, 0.5H), 4.65 (t, 0.5H), 3.69 (br s, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 7.3, 14.6, 0.5H), 2.86 (dd, J = 7.3, 14.6, 0.5H), 2.27 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.15 (br s, 3H), 2.14 (s, 1.5), 2.11 (s, 1.5H), 1.79 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.41 (s, 1.5H), 1.38 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.34 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H)。
【０３６８】
実施例８６
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(スキームＶの構造２４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例５９)から一般９法(実施例８２)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン０.７８ｇ(７９％)を得た。
【０３６９】
(±)−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８６、スキームＶの構造２４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１８６を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.75-7.73 (m, 1H), 7.18-7.14 (m 1H), 7.09-7.01 (m 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.03-3.88 (bm, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (br s, 3H), 1.13 (br s, 1H)。
【０３７０】
実施例８７
６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(スキームＶの構造２７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよびヨードメタンから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンを得た。
【０３７１】
５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８７、スキームＶの構造２８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１８７を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.55 (dd, 1H, J = 1.5, J = 8.3), 7.19 (d, 1H, J = 3.4), 7.19-7.05 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 1.5, J = 8.3), 6.50 (d, 1H, J = 3.4), 2.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
【０３７２】
実施例８８
(±)−４−ベンジル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(スキームＶの構造２７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝ベンジル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび臭化ベンジルから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、(±)−４−ベンジル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンを得た。
【０３７３】
(±)−４−ベンジル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８８、スキームＶの構造２８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝ベンジル、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−４−ベンジル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１８８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (br s, 0.5H), 7.68 (d, 0.5H, J = 8.2), 7.64 (d, 0.5H, J = 7.8), 7.57 (br s, 0.5H), 7.24-6.98 (m, 7H), 6.84 (dd, 1H, J = 1.4, J = 7.8), 6.68 (dd, 1H, J = 1.4, J = 7.8), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.77 (d, 0.5H, J = 13.6), 3.67 (d, 0.5H, J = 13.2), 3.58 (d, 0.5H, J = 13.6), 3.52 (br s, 0.5H), 3.47 (d, 0.5H, J = 13.2), 3.24 (br s, 0.5H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.20 (s, 1.5H)。
【０３７４】
実施例８９
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(スキームＶの構造２７、４−(３,３−ジメチルアリル)−式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝３,３−ジメチルアリル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび臭化３,３−ジメチルアリルから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンを得た。
【０３７５】
(±)−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８９、スキームＶの構造２７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝３,３−ジメチルアリル，Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−４−(３,３−ジメチルアリル)−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１８９を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ10.0 (br s, 0.5H), 9.78 (br s, 0.5H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (dd, 0.5H, J = 0.9, J = 7.3), 6.93 (dd, J = 0.9, J = 7.3), 6.52-6.49 (m, 1H), 4.90-4.81 (m 0.5H), 4.78-4.75 (m, 0.5H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 0.5H), 2.86-2.81 (m, 0.5H), 2.26 (s, 1.5H), 2.23 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 1.54 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 3H)。
【０３７６】
実施例９０
(±)−４−アリル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(スキームＶの構造２７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝アリル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび臭化アリルから一般１０法(実施例８０)を用いて作製されて、(±)−４−アリル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンを得た。
【０３７７】
(±)−４−アリル−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１９０、スキームＶの構造２８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝アリル，Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−４−アリル−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (br s, 0.5H), 7.91 (br s, 0.5H), 7.28 (d, 1H, J = 7.8), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.05-4.83 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 0.5H), 3.00-2.96 (m, 0.5H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H)。
【０３７８】
実施例９１
一般１１法：アルコールを得るために２Ｈ−キノリン−３−オンの水素化ホウ素ナトリウムでの還元。無水メタノール中の２Ｈ−キノリン−３−オン(１.０当量)の溶液(０.１７Ｍ)に室温で窒素下に、水素化ホウ素ナトリウム(２.０当量)を加える。反応液を４０分間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ／ｍｍｏｌ)の中に注ぐ。水相を酢酸エチル(３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルの上でクロマトグラフして望ましいアルコールを得る。
【０３７９】
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(スキームＶの構造２５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ)
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(０.２７ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)から一般１１法を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン０.２３ｇ(８６％)を得た。
【０３８０】
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９１、スキームＶの構造２６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３−シアノ−２−メトキシフェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９１を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.60 (dd, 1H, J = 1.4, J = 7.3), 7.49-7.41 (br m, 1H), 7.22(t, 1H, J = 7.3), 6.80 (s, 1H), 3.80-3.74 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 6.8), 1.32 (s, 6H)。
【０３８１】
実施例９２
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９２、スキームＶの構造２６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９２を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.74 (s, 1H), 3.77 (d, 0.5H, J = 6.4), 3.69 (d, 0.5H, J = 6.4), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.23 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 1.5H), 1.36 (d, 1.5H, J = 7.3), 1.35 (d, 1.5H, J = 7.3), 1.31 (s, 6H)。
【０３８２】
実施例９３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９３、スキームＶの構造２６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９３を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.49 (d, 1H, J = 7.8), 7.14 (br s, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 7.3), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 2.4), 3.81 (d, 1H, J = 5.9), 3.51-3.40 (br m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
【０３８３】
実施例９４
(±)−６−(ベンゾチオフェン−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１９４、スキームＶの構造２６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝ベンゾチオフェン−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよびチアナフテン−３−ホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９４を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.88-7.86 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.88 (br s, 1H), 3.82 (d, 1H, J = 6.3), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 6.8), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
【０３８４】
実施例９５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物１９５、スキームＶの構造２６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび１−ナフタレンホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.88 (d, 1H, J = 8.2), 7.85 (d, 1H, J = 8.2), 7.62 (d, 0.5H, J = 8.2), 7.53-7.32 (m, 4.5H), 6.91 (d, 1H, J = 2.4), 3.83 (dd, 0.5H, J = 5.9, J = 7.8), 3.77 (dd, 0.5H, J = 5.9, J = 7.8), 3.57 (br s, 0.5H), 3.55 (br s, 0.5H), 3.43 (dq, 0.5H, J = 5.9, J = 6.8), 3.34 (dq, 0.5H, J = 5.9, J = 6.8), 2.14 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.97 (d, 0.5H, J = 7.8), 1.93 (d, 0.5H, J = 7.8), 1.53 (d, 1.5H, J = 6.8), 1.47 (d, 1.5H, J = 6.8), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H)。
【０３８５】
実施例９６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９６、スキームＶの構造２９、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、５−クロロ−１,４−ジヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オン(化合物１８７)から一般１１法(実施例９１)を用いて作製されて、化合物１９６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02-7.92 (br m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.8), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 7.3), 7.08 (d, 1H, J = 6.8), 6.99 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.61-3.60 (br m, 1H), 3.53 (d, 0.5H, J = 8.2), 3.49 (d, 0.5H, J = 8.2), 2.11 (s, 3H), 2.09 (d, 0.5H, J = 8.2), 2.03 (d, 0.5H, J = 8.2), 1.73 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 1.67 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.35 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.30 (s, 1.5H)。
【０３８６】
実施例９７
(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(スキームＶの構造２７Ａ、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ)。
この化合物は、６−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジヒドロ−２,２,４,４,８−ペンタメチル−２Ｈ−キノリン−３−オンから一般１１法(実施例９１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリンを得た。
【０３８７】
(±)−５−クロロ−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリン(化合物１９７、スキームＶの構造２９、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ9＝Ｍｅ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２,４,４,８−ペンタメチルキノリンおよび３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物１９７を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.76 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.22 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.61 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
【０３８８】
実施例９８
(±)−６−(３−アミノ−２−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９８、スキームXIの構造４４、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、３ｍＬの９５％ＥｔＯＨ／水中の化合物１５６(実施例５６)、亜鉛末(７２ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)および塩化カルシウム二水和物(７９ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)の混合液を還流で終夜加熱した。溶液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた油をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムの中に溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、７５ｍｇ(８１％)の化合物１９７を得た。1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ6.80-6.83 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０３８９】
実施例９９
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メトキシカルボニルアミノ)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物１９９、スキームXIの構造４５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ17＝メトキシカルボニル)。
この化合物を作製するために、ジクロロメタン１ｍＬ中の化合物１９８(実施例９８)(１５ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)、クロロギ酸メチル(５μＬ、０.０６５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１ｍｇ)およびピリジン(３５μＬ、０.４３ｍｍｏｌ)の溶液を室温で終夜攪拌した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、７ｍｇ(４０％)の化合物１９９を得た。1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.41 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)
【０３９０】
実施例１００
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メトキシフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２００、スキームXIの構造４５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ17＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)。
この化合物を作製するために、ジクロロメタン１ｍＬ中の化合物１９８(実施例９８)(１５ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)、塩化ピバロイル(１０μＬ、０.０８６ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１ｍｇ)およびピリジン(３５μＬ、０.４３ｍｍｏｌ)の溶液を室温で終夜攪拌した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、１５ｍｇ(８１％)の化合物２００を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.38 (dd, J = 8.3, 1.5, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.45 (s, 3/2H), 3.42 (s, 3/2H), 3.35-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 6.3, 13.2 Hz, 1H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)。
【０３９１】
実施例１０１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[２−メトキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０１、スキームXIの構造４５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ17＝３−メチルスルホニル)。
この化合物を作製するために、ジクロロメタン１ｍＬ中の化合物１９８(実施例９８)(１５ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)、塩化メタンスルホニル(７μＬ、０.０６４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１ｍｇ)およびピリジン(３５μＬ、０.４３ｍｍｏｌ)の溶液を室温で終夜攪拌した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、１６ｍｇ(８４％)の化合物２０１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-7.08 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 (s, 3/2H), 3.38 (s, 3/2H), 3.30-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３９２】
実施例１０２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(２−ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−３−ニトロフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝(２−ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−３−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(２００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２−(２−ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−３−ニトロベンゼン(１７３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(２−ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−３−ニトロフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン７５ｍｇ(２８％)を得た。
【０３９３】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０２、スキームXIIの構造４７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、ＴＨＦ２ｍＬ中の)(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[(２−ｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−３−ニトロフェニル]−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)およびＴＢＡＦ(１Ｍ溶液０.２４ｍＬ)の溶液を０℃で攪拌し、次いで、室温に温めさせた。室温で１６時間後に、混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、２９ｍｇ(５０％)の化合物２０２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.88 (s, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H), 1.78-2.05 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０３９４】
実施例１０３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[２−(メチルブテ−２−エニルオキシ)−３−ニトロフェニル]キノリン(化合物２０３、スキームXIIの構造４７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ16＝３,３−ジメチルアリル)。
この化合物を作製するために、ＤＭＦ２ｍＬ中の化合物２０２(実施例１０２)(１０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ)、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン(１０μＬ、０.０８４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)の混合液を４０℃で４時間加熱した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、化合物２０３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1/2H), 6.88 (s, 1/2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.40-1.44 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３９５】
実施例１０４
(±)−６−(２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０４、スキームXIIの構造４８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、ｎ＝１)。
この化合物を作製するために、ＤＭＦ１.５ｍＬ中の化合物２０２(５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)、ブロモ酢酸エチル(２３μＬ、０.２１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の混合液を８０℃で２時間加熱した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、油２８ｍｇを得た。油を、ＥｔＯＨ１.５ｍＬ中で亜鉛末(１６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)および塩化カルシウム二水和物(１８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)で処理して、還流で２時間加熱した。混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、８ｍｇ(３５％)の化合物２０４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1/2H), 7.37 (s, 1/2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 1.32-1.41 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０３９６】
実施例１０５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン−８−イル)キノリン(化合物２０５、スキームXIIの構造４８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ35＝Ｍｅ)。
この化合物を作製するために、ＴＨＦ１ｍＬ中の化合物２０４(実施例１０４)(１０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)、水素化ナトリウム(油中６０％、３ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(５０μＬ)の混合液を０℃で攪拌し、次いで、室温に温めさせた。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、化合物２０５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 3.9, 13.7 Hz, 1H), 1.41-1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【０３９７】
実施例１０６
(±)−６−(２−ベンゾキサゾリノン−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０６、スキームXIIの構造４８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、ｎ＝０)。
この化合物を作製するために、ジクロロメタン３ｍＬ中の化合物２０２(９２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、クロロギ酸メチル(６８μＬ、０.８８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１ｍｇ)およびピリジン(０.３ｍＬ)の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、油１００ｍｇを得る。油を、ＥｔＯＨ１.５ｍＬ中の塩化スズ(II)二水和物(６３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)で処理して、還流で３時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、溶媒を蒸発して、油１５ｍｇにした。この物質を、ＤＭＦ１.５ｍＬ中の炭酸カリウム(６ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)で処理して、１１０℃で１時間加熱した。混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、１０ｍｇの化合物２０６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.80 (br s, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.63 (broad s, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.3, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０３９８】
実施例１０７
(±)−６−(３−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０７、スキームXIIの構造４７Ａ、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、ＥｔＯＨ１５ｍＬ中の化合物２０２(実施例１０２)(１７８ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)、亜鉛末(１２８ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ)、塩化カルシウム二水和物(１４４ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)の混合液を還流で４時間加熱した。混合液をセライトを通してろ過して、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、９９ｍｇ(６１％)の化合物２０７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.92 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.85-2.01 (m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.39-1.45 (m, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０３９９】
実施例１０８
(±)−６−(２−アミノ−６−メトキシフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０８、スキームXIIIの構造５１Ｂ、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝ＯＭｅ)。
この化合物を作製するために、２ｍＬの９５％ＥｔＯＨ／水中の化合物１５７(実施例５７)(２１ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ)、亜鉛末(２２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)および塩化カルシウム二水和物(２５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の混合液を還流で１８時間加熱した。混合液をセライトを通して熱い間にろ過して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、ｐＨが３〜４の間にあるまで、ＨＣｌを加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、１７ｍｇ(８９％)の化合物２０８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, J = 7.8, 1H), 6.81 (s, 1/2 H), 6.80 (s, 1/2 H), 6.38-6.45 (m, 2H), 3.72 (s, 3/2 H), 3.71 (s, 3/2 H), 3.52 (broad s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 3/2 H), 1.24 (s, 3/2 H)。
【０４００】
実施例１０９
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２０９、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝Ｈ、ＲＡ＝ＯＭｅ、ＲＢ＝Ｈ)。
この化合物は、オルトで置換したニトロベンゼンの７で置換したインドールへの変換により、以下のように、作製した。臭化ビニルマグネシウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０.４５ｍＬ)を、ＴＨＦ中の化合物１５７(実施例５７)(４８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１当量)の溶液(０.１５Ｍ)に、−４０℃で加えた。その混合液を−４０℃で０.５〜２時間攪拌して、次いで、飽和塩化アンモニウムの中に注いだ。生じた混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で２１ｍｇ(４５％)の化合物２０９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.76 (broad s, 1/2 H), 7.75 (broad s, 1/2 H), 7.56 (d, J = 8.3, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 3.83 (s, 3/2 H), 3.81 (s, 3/2 H), 3.58 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.5, 7.1 H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9, 3/2 H), 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.40 (s, 3/2 H), 1.39 (s, 3/2 H), 1.28 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０４０１】
実施例１１０
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１０、スキームXVの構造５８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、酢酸１ｍＬ中の化合物１４９(実施例４９)(１５ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(１９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)の混合液を室温で２時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(７０％ジクロロメタン／ヘキサンから１００％ジクロロメタン)は、６ｍｇ(４０％)の化合物２１０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 (d, J = 7.2, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 3.60-3.90 (broad s, 1H), 3.45-3.65 (m, 3H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０４０２】
実施例１１１および１１２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(２−オキシンドール−７−イル)キノリン(化合物２１２、スキームXVの構造５５、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)および(±)−６−(３−ブロモインドール−７−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１１、スキームXVの構造５６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ)。
これらの化合物を作製するために、１.５ｍＬの９０％ｔ−ブタノール／水中の化合物１４９(実施例４９)(２０ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)およびＮ−ブロモスクシンイミド(１４ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)の溶液を室温で４時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)は、３.５ｍｇ(１７％)の化合物２１２および４.５ｍｇ(１８％)の化合物２１１を得た。
【０４０３】
化合物２１２についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.08 (broad s, 1/2 H), 8.07 (broad s, 1/2 H), 7.57 (d, J = 7.8, 1H), 7.14-7.28 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.62 (broad s, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.7, 6.8, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.44 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3/2 H), 1.27 (s, 3/2 H)。
【０４０４】
化合物２１１についてのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.24 (broad s, 1H), 7.17-7.20 (m, 3/2 H), 7.12 (d, J = 7.8, 1/2 H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.83 (s, 1/2 H), 6.82 (s, 1/2 H), 3.53-3.67 (m, 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０４０５】
実施例１１３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝ＯＨ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２１３を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.51-7.49 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J=3.4), 7.04-6.89 (m, 3H), 6.45-6.43 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.33 br s, 6H)。
【０４０６】
実施例１１４
６−ブロモ−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(スキームXVIIの構造６２、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを、ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸の中で室温で１時間攪拌した。混合液を重炭酸ナトリウムで中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、６−ブロモ−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。
【０４０７】
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−６−(インドール−２−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２１４、スキームXVIIの構造６３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、６−ブロモ−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２１４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.06 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=7.8), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H, J=1.0, J=7.3), 5.55 (br s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
【０４０８】
実施例１１５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝ＯＨ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび１−ナフタレンホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２１５を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.81-7.75 (m, 2H), 7.42-7.19 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.94 (d, 0.5H, J=13.6), 1.92 (d, 0.5H, J=13.6), 1.77 (s, 1.5H), 1.75 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 3H)。
【０４０９】
実施例１１６
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｍｅ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物を作製するために、先ず１,２−ジヒドロ−２,２,４,５,８−ペンタメチルキノリンを２,５−ジメチルアニリンから一般１法(実施例１)を用いて作製した。その１,２−ジヒドロ−２,２,４,５,８−ペンタメチルキノリンを一般７法(実施例５９)にしたがって処理して、１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリンを得た。その１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリンを一般３法(実施例１)にしたがって処理して、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリンを得た。最後に、化合物２１６を、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(実施例７１)から一般５法(実施例１)を用いて作製して、化合物２１６を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.52 (d, 0.5H, J=7.8) 7.51 (d, 0.5H, J=7.8), 7.19 (d, 0.5H, J=2.9), 7.16, (d, 0.5H, J=3.1), 7.06 (t, 1H, J=7.3), 6.91 (d, 0.5H, J=6.8), 6.86-6.85 (m, 1.5H), 6.49 (d, 0.5H, J=2.9), 6.48 (d, 0.5H, J=2.9), 3.51 (d, 0.5H, J=7.3), 3.49 (d, 0.5H, J=7.3), 2.89 (dq, 0.5H, J=6.8, 6.3), 2.84 (dq, 0.5H, J=6.8, 6.3), 2.18 (s, 3H), 2.07 s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.46 (d, 1.5H, J=6.8), 1.41 (d, 1.5H, J=6.8), 1.39 (s, 3H), 1.09 (s, 1.5H), 1.06 (s, 1.5H)。
【０４１０】
実施例１１７
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(化合物２１７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｍｅ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,５,８−ペンタメチルキノリン(実施例１１６)および３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２１７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 3.60 (dd, 0.5H, J= 5.0, 8.1 Hz), 3.59 (dd, 0.5H J = 5.0, 8.1 Hz), 3.52 (s, 1H), 2.99 (dq, 0.5H J= 4.7, 7.0 Hz), 2.98 (dq, 0.5H, J= 4.7, 7.0 Hz), 2.25 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 1.95 (d, 1H J=8.1 Hz), 1.43 (d,1.5H, J=7.1 Hz), 1.42 (d, 1.5H, J=7.0 Hz), 1.37 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.22 (s, 3H)。
【０４１１】
実施例１１８
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２１８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｆ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル)。
この化合物を作製するために、先ず５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを５−フルオロ−２−メチルアニリンから一般１法(実施例１)を用いて作製した。その５−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを一般７法(実施例５９)にしたがって処理して、５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。その５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを一般３法(実施例１)にしたがって処理して、６−ブロモ−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。最後に、化合物２１８を、６−ブロモ−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび１−ナフタレンホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製して、化合物２１８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.88 (d, 1H, J=8.1), 7.84 (d, 1H, J=8.3), 7.78 (d, 0.5H, J=8.1), 7.72 (d, 0.5H, J=8.2), 7.53-7.39 (m, 4H), 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (s, 0.5H), 3.62 (s, 1H), 3.49 (dd, 0.5H, J=6.8, 7.2), 3.47 (dd, 0.5H, J=6.8, 7.3), 2.98 (qn, 0.5H, J=6.8), 2.91 (qn, 0.5H, J=6.8), 2.13 (s, 3H), 1.87 (d, 0.5H, J=7.2, 1.84 (d, 0.5H, J=7.2), 1.53 (dd, 1.5H, J=6.7, 1.3), 1.48 (dd, 1.5H, J=6.8, 1.3), 1.38 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.22 (s, 1.5H), 1.18 (s, 1.5H)。
【０４１２】
実施例１１９
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２１９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｆ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、６−ブロモ−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例１１８)および３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２１９を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.79 (m, 0.5H), 6.78 (m, 0.5H), 3.32 (d, 1H, J=8.8), 2.81 (dq, 1H, J=8.5, 6.6), 2.33 (s, 1.5H), 2.33 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (d, 1.5H, J=6.6), 1.46 (d, 1.5H, J=6.6), 1.37 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
【０４１３】
実施例１２０
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｆ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、６−ブロモ−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例１１８)および７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(実施例７１)から一般５法(実施例１)を用いて作製して、化合物２２０を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.95 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J=7.6, 1.3), 7.18 (d, 0.5H, J=2.9), 7.17 (d, 0.5H, J=2.9), 7.02 (t, 1H, J=7.4), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J=3.1), 3.34 (d, 1H, J=6.7), 2.82 (dq, 1H, J=8.5, 6.7), 2.15 (s, 3H), 1.48 (d, 1.5H, J=6.6), 1.46 (d, 1.5H, J=6.6), 1.34 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０４１４】
実施例１２１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２１、スキームXVの構造５８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物１６１、実施例６１)を、実施例１１０に記述される化合物１４９の代わりに出発物質として使用した以外は、化合物２１０を作製するための実施例１１０に記述される手順を用いて作製されて、化合物２２１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.11 (dd, 1H, J=7.2, 1.1 Hz), 6.971-6.890 (m, 2H), 6.75 (t, 1H, J=7.4 Hz), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.10 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.52 (d, 1.5H, J=7.2), 1.51 (d, 1.5H, J=7.1), 1.33 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【０４１５】
実施例１２２
(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２２、スキームXVの構造５８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｆ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、(±)−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２０、実施例１２０)を、出発物質として使用した以外は、化合物２１０を作製するための実施例１１０に記述される手順を用いて作製されて、化合物２２２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.16 (m, 0.5H), 7.14 (m, 0.5H), 7.07 (d, 1H , J=7.7 Hz), 6.98 (d, 1H J= 8.1 Hz), 6.87 (t, 1H J= 7.4 Hz), 3.61 (t, 1H J= 8.4 Hz), 3.60 (t, 1H J= 8.2 Hz), 3.47 (d, 1H J=6.8 Hz), 3.15 (t, 2H, J:=8.2 Hz), 2.95 (qn, 1H J=6.8 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, 1.5H J=6.8 Hz), 1.52 (d, 1.5H J=6.8 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【０４１６】
実施例１２３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(３−(ブタン−３−オン−１−イル)インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２２３、スキームXIVの構造５３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物を作製するために、新しく蒸留されたメチルビニルケトン(３０μＬ、０.３７２ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン２ｍＬ中の化合物１６１(実施例６１)(２２ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ)の溶液に室温で加えた。次いで、三塩化インジウム(７ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)を加えた。１時間攪拌した後で、その混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５ｍＬ)の中に注いで、水相を酢酸エチル(２×１０ｍＬ)で二回抽出した。これらの二回の抽出からの合併した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮した。粗残渣をヘキサン−酢酸エチル(３：１)で溶離している、シリカゲルの上でクロマトグラフして、８ｍｇ(３１％)の化合物１２３を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8), 7.17 (t, 1H, J=7.6), 7.13 (d, 0.5H, J=7.3), 7.08 (d, 0.5H, J=7.3), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 6.95 (s, 0.5H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.07 (t, 2H, J=7.5), 2.87 (t, 2H, J=7.5), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, 0.5H, Ｊ=7.6), 1.85 (d, 0.5H, J=7.6), 1.56 (d, 1.5H, J=6.8), 1.52 (d, 1.5H, J=6.8), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 1.5H), 1.23 (s, 1.5H)。
【０４１７】
施例１２４
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２４、スキームIIの構造１１)。
この化合物を作製するために、先ず４−ブロモ−３−クロロアニリンおよび３−シアノフェニルホウ素酸を用いて、一般５法を実施した。次いで、このプロセスの生成物を、一般１法(実施例１)のための出発物質として用いて、化合物２２４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.63 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.6, 1H), 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 6.49 (d, J = 8.0, 1H), 5.51 (broad s, 1H), 3.96 (broad s, 1H), 2.32 (d, J = 1.6, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４１８】
実施例１２５
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５、スキームIIの構造６)。
この化合物は、化合物２２４から一般２法を用いて作製されて、化合物２２５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69-7.70 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 6.89 (d, J = 8.1, 1H), 6.43 (d, J = 8.2, 1H), 3.81 (broad s, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０４１９】
実施例１２５Ａ
(＋)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ａ、スキームIIの構造(＋)−６)および(−)−５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２５Ｂ、スキームIIの構造(−)−６)。
これらの化合物は、Chiracel ASカラム(２０×２５０ｍｍ、３％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例１２５のラセミ化合物から単離されて、化合物２２５Ａおよび２２５Ｂを得た。化合物２２５Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel AS、３％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ２３.０分；[α]Ｄ＝＋３６。化合物２２５Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel AS、３％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ２７.２分；[α]Ｄ＝−２８。
【０４２０】
実施例１２６
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−１,２,２,４−テトラメチルキノリン(化合物２２６)。
この化合物を作製するために、化合物２２５を、ＴＨＦ／ＤＭＦ中のＮａＨ(１.５当量)およびＭｅＩ(１.５当量)で処理して、８０〜９０℃に加熱した。分取ＴＬＣ(９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／)は化合物２２６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.70 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.6, 1H), 7.02 (d, J = 8.2, 1H), 6.62 (d, J = 8.2, 1H), 5.55 (d, J = 1.6, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.6, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４２１】
実施例１２７
５−クロロ−８−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２７、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−５−クロロアニリンおよび３−ニトロフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２２７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (t, J = 1.9, 1H), 8.20 (dd, J =1.2, J = 7.5, 1H), 7.69 (dd, J = 1.3, J = 7.7, 1H), 7.55 (t, J = 7.9, 1H), 6.85 (d, J = 10.7, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24 (broad s, 1H), 2.33 (d, J = 1.5, 3H), 1.32 (s, 6H)。
【０４２２】
実施例１２８
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−ニトロフェニル)キノリン(化合物２２８、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンおよび３−ニトロフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２２８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.25 (t, J = 1.8, 1H), 8.16 (dd, J = 1.2, J = 7.6, 1H), 7.72 (dd, J = 1.3, J = 7.7, 1H), 7.52 (t, J = 8.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.53 (d, J = 1.5, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.33 (d, J = 1.3, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。
【０４２３】
実施例１２９
６−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２２９、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−３−クロロアニリンおよび３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２２９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80-7.83 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2, 1H), 6.51 (d, J = 8.2, 1H), 5.52 (broad s, 1H), 4.00 (broad s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４２４】
実施例１３０
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン(化合物２３０、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−３−クロロアニリンおよび３−(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３０を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55-7.63 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.5, 1H), 6.91 (d, J = 8.2, 1H), 6.49 (d, J = 8.1, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.93 (broad s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４２５】
実施例１３１
５−クロロ−６−(３−シアノフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３１、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンおよび３−シアノフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.59 (d, J = 7.8, 1H), 7.47 (t, J = 7.8, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.86 (broad s, 1H), 2.32 (d, J = 0.9, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。
【０４２６】
実施例１３２
５−クロロ−６−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３２、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56-7.58 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４２７】
実施例１３３
６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３３、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンおよび３−アセチルフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４２８】
実施例１３４
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(３−メチルフェニル)キノリン(化合物２３４、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンおよび３−メチルフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.25-7.27 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.5, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４２９】
実施例１３５
５−クロロ−６−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３５、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４３０】
実施例１３６
５−クロロ−６−(３−シアノ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３６、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリルを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０４３１】
実施例１３７
５−クロロ−６−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２３７、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンおよび２−フルオロ−３−メチルフェニルホウ素酸を出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.10-7.18 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 8.3, 1H), 6.91 (d, J = 7.5, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.49 (broad s, 1H), 3.78 (broad s, 1H), 2.30 (d, J = 1.2, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J = 2.4, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０４３２】
実施例１３８
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(プロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２３８、スキームIIの構造１１)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび３'−ブロモプロピオフェノンを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２３８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４３３】
実施例１３９
６−(３−カルバモイルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２３９)。
この化合物を作製するために、化合物２２４(実施例１２４)をイソプロパノール中の２Ｎ  ＫＯＨと混合して、還流で数時間加熱した。混合液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、化合物２３９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.00-6.20 (broad s, 1H), 5.50-5.70 (broad s, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４３４】
実施例１４０
６−(３−カルボキシメチルフェニル)−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４０)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび３−ブロモ安息香酸エチルを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２４０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４３５】
実施例１４１
５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４１)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび４−ブロモ−２−シアノチオフェンを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２４１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 1.6, 1H), 7.47 (d, J = 1.5, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.85 (broad s, 1H), 2.31 (d, J = 1.2, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)。
【０４３６】
実施例１４２
５−クロロ−６−(５−シアノピリド−３−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４２)。
この化合物は、５−クロロ−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンおよび５−ブロモニコチノニトリルを出発物質として使用した以外は、実施例１２４に記述される方法を用いて作製されて、化合物２４２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, J = 2.1, 1H), 8.80 (d, J = 1.9, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.93 (broad s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
【０４３７】
実施例１４３
(±)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３、スキームＩの構造６)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび３−アセチルフェニルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２４３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (dd, J = 1.6, 1.5, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.59 (broad s, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 13.6, 7.0, 1H), 1.81 (dd, J = 13.6, 4.3, 1H), 1.44 (d, J = 6.9, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０４３８】
実施例１４３Ａ
(＋)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ａ)および(−)−６−(３−アセチルフェニル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４３Ｂ)。
これらの化合物は、Chiracel ADカラム(２０×２５０ｍｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン、６.５ｍｌ／分)の上で一般６法(実施例１)を用いて、実施例１４３のラセミ化合物から単離されて、化合物２４３Ａおよび２４３Ｂを得た。化合物２４３Ａについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel AD、５％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１４.６分；[α]Ｄ＝＋１７.５。化合物２４３Ｂについてのデータ：ＨＰＬＣ(Chiralcel AD、５％イソプロパノール／ヘキサン、６ｍｌ／分)ｔＲ１５.３分；[α]Ｄ＝−１９.２。
【０４３９】
実施例１４４
(±)−５−クロロ−６−(５−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４４)。
この化合物は、化合物２４１(実施例１４１)から一般２法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２４４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 1.1, 1H), 7.49 (d, J = 1.1, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.63 (broad s, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 13.6, 6.9, 1H), 1.81 (dd, J = 13.6, 4.3, 1H), 1.41 (d, J = 7.2, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０４４０】
実施例１４５
(±)−５−アセトキシ−６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４５、スキームＩの構造６)。
この化合物を作製するために、先ず５−アセトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを５−アセトキシ−２−メチルアニリンから一般１法(実施例１)を用いて作製した。その５−アセトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを一般２法(実施例１)にしたがって処理して、５−アセトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。その５−アセトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを一般３法(実施例１)にしたがって処理して、５−アセトキシ−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。最後に、化合物２４５を、５−アセトキシ−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび３−シアノフェニルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製して、化合物２４５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 7.1, 13.3 Hz, 1H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.31-1.34 (m, 6H), 1.16 (s, 3H)。
【０４４１】
実施例１４６
６−[３−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル)フェニル]−５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２４６)。
この化合物を作製するために、化合物２４０(実施例１４０)を、ＴＨＦ中の塩酸メトキシメチルアミン(１.５当量)および塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、当量)と−１０℃で３０分間混合した。その混合液を２Ｍ重硫酸ナトリウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２４６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【０４４２】
実施例１４７
５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−[３−(２−メチルプロピオニル)フェニル]キノリン(化合物２４７)。
この化合物を作製するために、化合物２４６(実施例１４６)を、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ、３当量)(０.１３Ｍ)と−７８℃で混合し、次いで、室温に温めさせた。次いで、その混合液を２Ｎ重硫酸ナトリウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２４７を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7..6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.56 (sept., J = 6.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8, 6H)。
【０４４３】
実施例１４８
(±)−５−クロロ−６−(３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４８)。
この化合物を作製するために、化合物１０５(実施例５)を、ジクロロメタン中の三臭化ボロン(ヘプタン中１Ｍ、１.１当量)(０.０８Ｍ)と−７８℃で混合した。次いで、その混合液を室温で終夜攪拌した。混合液を水性炭酸ナトリウムで中和して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、分取ＴＬＣ(９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２４８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J = 7.9, 1H), 7.40 (d, J = 7.9, 0.5H), 7.39 (d, J = 7.9, 0.5H), 7.00 (t, J = 7.6, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.69 (s, 0.5H), 5.59 (s, 0.5H), 3.70 (broad s, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 13.8, 7.1, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.42-1.43 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25-1.27 (m, 3H)。
【０４４４】
実施例１４９
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２４９)。
この化合物を作製するために、化合物２４５(実施例１４５)を、２：１ＴＨＦ：トルエン中の水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中２Ｍ、１当量)(０.１Ｍ)と混合して、混合液を１００℃に加熱した。混合液を冷却させて、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２４９を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.53 (broad s, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 13.4, 7.4, 1H), 1.65 (dd, J = 13.4, 7.4, 1H), 1.42 (d, J = 6.9, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０４４５】
実施例１５０
(±)６−(３−シアノフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５０)。
この化合物を作製するために、化合物２４９(実施例１４９)を、ＤＭＦ中のヨードメタン(２.５当量)およびフッ化セシウム(２.５当量)(０.１Ｍ)と混合した。１０分後に、混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 7.1, 13.3 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 7.8, 13.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０４４６】
実施例１５１
(±)−６−(５−カルバモイルピリド−３−イル)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５１、スキームＩの構造６)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび５−ブロモニコチンアミドから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(痕跡のメタノール入り１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で化合物２５１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (t, J = 2.0, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.20-6.40 (v broad s, 1H), 5.95-6.15 (v broad s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.6, 6.9, 1H), 1.82 (dd, J = 13.7, 4.3, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 7.1, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０４４７】
実施例１５２
(±)−５−クロロ−６−(２−シアノチオフェン−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５２、スキームＩの構造６)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび３−ブロモ−２−シアノチオフェンから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、分取ＴＬＣ(９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 5.0, 1H), 7.23 (d, J = 5.0, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.70 (broad s, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 13.6, 6.9, 1H), 1.81 (dd, J = 13.5, 4.2, 1H), 1.42 (d, J = 7.0, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０４４８】
実施例１５３
(±)−５−クロロ−６−[３−(シアノメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５３、スキームＩの構造６)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび３−ブロモフェニルアセトニトリルから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36-7.39 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (broad s, 1H), 3.35-3.36 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (dd, J 13.5, 7.0, 1H), 1.81 (dd, J = 13.5, 4.3, 1H), 1.44 (d, J = 7.2, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０４４９】
実施例１５４
(±)６−(３−シアノフェニル)−５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２５４、スキームＩの構造６)。
この化合物を作製するために、先ず５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−２−メチルアニリン(スキームＩの構造１、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)から一般１法(実施例１)を用いて作製した。その５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを一般２法(実施例１)にしたがって処理して、５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。その５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを一般３法(実施例１)にしたがって処理して、６−ブロモ−５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。最後に、化合物２５４を、６−ブロモ−５−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび３−シアノフェニルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製して、化合物２５４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (s, 6H), 1.07 (s, 9H)。
【０４５０】
実施例１５５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(５−ニトロチオフェン−２−イル)キノリン(化合物２５５)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび２−ブロモ−５−ニトロチオフェンから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、分取ＴＬＣ(９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 4.4, 1H), 7.16 (d, J = 4.4, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.82 (broad s, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【０４５１】
実施例１５６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(ピリミジン−５−イル)キノリン(化合物２５６)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび５−ブロモピリミジンから一般５法(実施例１)を用いて作製されて、分取ＴＬＣ(９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (broad s, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 13.6, 6.9, 1H), 1.83 (dd, J = 13.6, 4.2, 1H), 1.43 (d, J = 7.2, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０４５２】
実施例１５７
６−(３−アセチルフェニル)−５,７−ジクロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチルキノリン(化合物２５７、スキームIIの構造１１)。
この化合物を作製するために、先ず２−(３−アセチルフェニル)−１,３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン(構造１０、スキームII)を２−ブロモ−１,３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン(構造９、スキームII、式中、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｂｒ)および３−アセチルフェニルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製した。次いで、その２−(３−アセチルフェニル)−１,３−ジクロロ−５−ニトロベンゼンを、還流で加熱された９５％ＥｔＯＨ／水中で亜鉛末(４当量)および塩化カルシウム二水和物(２当量)と混合した。２４時間後に、混合液を熱いエタノールで処理して、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、ＥｔＯＡｃの中に溶解して、ｐＨを２％ＨＣｌ(水性)で２〜４に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合併した有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で遂次的に洗浄して、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、４−(３−アセチルフェニル)−３,５−ジクロロアニリンを得た。次いで、その化合物を一般１法(実施例１)にしたがって処理して、フラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)の後で化合物２５７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, J = 7.8, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H), 7.44 (d, J = 7.6, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.00 (broad s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。
【０４５３】
実施例１５８
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５８、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、ｏ−トルイジンから一般１法(実施例１)、一般７法(実施例５９)、および一般３法(実施例１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールを一般５法(実施例１)にしたがって処理して、化合物２５８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.42 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.60 (dd, J=3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０４５４】
実施例１５９
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２５９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸から一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２５９を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.94 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.77 (dq, J=9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
【０４５５】
実施例１６０
(±)１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(キノリン−８−イル)キノリン(化合物２６０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝キノリン−８−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび８−キノリンホウ素酸から一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２６０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.94 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.40 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dq, J=8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０４５６】
実施例１６１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(３−アリルインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２６１、スキームXXIの構造７３、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、ＲＥ＝アリル)。
エーテル１.２ｍＬ中の化合物１４９(実施例４９)(２０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)の溶液に、臭化エチルマグネシウム(３Ｍ)４０μＬを０℃で加えた。臭化アリル(１４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温に温めさせた。１８時間後に、混合液を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。化合物２６１(２ｍｇ、９％)を、半分取ＨＰＬＣ(８５：１５ＭｅＯＨ：水、ＯＤＳカラム、１０×２５０ｍｍ、３ｍＬ／分)による精製の後で単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.85 (broad s, 1/2 H), 7.84 (broad s, 1/2 H), 7.58 (d, J = 7.3, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.98 (,. 1H), 6.05-6.15 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 3.59 (broad s, 1H), 3.55 (d, J = 6.8, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.8, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3/2 H), 1.26 (s, 3/2 H)。
【０４５７】
実施例１６２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(２−ニトロ−６−フルオロフェニル)−キノリン(化合物２６２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ニトロ−６−フルオロフェニル)。
一般１２法：ハロゲン化アリールおよびアリールホウ素酸のパラジウム触媒交差カップリング。封管もしくはシュレンク反応フラスコの中で、臭化アリール(１当量)；アリールホウ素酸もしくはホウ素酸アリールピナコール(１.０〜１.２当量)、テトラキス(トリフェニルホスヒン)パラジウム(０)(１０ｍｏｌ％)および水酸化バリウム(２当量)の混合物を窒素でフラッシュする。９０％ジオキサン／水の溶液を加えて、０.１Ｍ溶液を形成して、混合液を１００℃で１６〜２４時間加熱する。混合液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配して、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン)は生成物を得る。
【０４５８】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(２−ニトロ−６−フルオロフェニル)−キノリン(化合物２６２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−ニトロ−６−フルオロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(実施例６３)および３−フルオロ−２−ブロモニトロベンゼンから、一般１２法にしたがって作製されて、化合物２６２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.81 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.43 (td, J=8.2, 1.0 Hz, 0.5H),7.42 (td, J=8.2, 1.0 Hz, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.12 (dq, J=4.6, 7.0 Hz, 0.5H), 3.10 (dq, J=4.8, 7.0 Hz, 0.5H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 1.89 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 1.5H), 1.24 (s, 1.5H)。
【０４５９】
実施例１６３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６３、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝Ｆ)。
一般１３法：２−置換ニトロベンゼンからインドールの形成。ＴＨＦ中の２−置換ニトロベンゼン(１当量)の溶液(０.０２〜０.１５Ｍ)に、臭化ビニルマグネシウム(エーテルもしくはＴＨＦ溶液、５当量)を−４０℃で加える。さらに別の臭化ビニルマグネシウムを必要により加えて、反応を完結に変換する。１〜２時間後に、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過する。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン)は望ましい生成物を得る。
【０４６０】
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６３、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝Ｆ)。
この化合物は、化合物２６２および臭化ビニルマグネシウムから一般１３法にしたがって作製された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (dd, J=10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=3.0, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (dd, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.18 (dq, J=5.0, 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０４６１】
実施例１６４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル)キノリン(化合物２６４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝４,６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(実施例６３)および２−ブロモ−３,５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンから、一般１２法(実施例１６２)にしたがって作製されて、化合物２６４を得た。
【０４６２】
実施例１６５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(４,６−ジフルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６５、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈ、Ｒ24＝４−フルオロ、Ｒ25＝Ｆ)。
この化合物は、化合物２６４(実施例１６４)および臭化ビニルマグネシウムから一般１３法(実施例１６３)にしたがって作製されて、化合物２６５を得た。。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 7.16 (dd, J=3.2, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (t, J=10.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=3.2, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (dq, J=4.8, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０４６３】
実施例１６６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−フルオロインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−フルオロインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンおよび７−ブロモ−５−フルオロインドールから、一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２６６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 0.5H), 7.26 (d, J=2.5 Hz, 0.5H), 7.22 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=9.7 Hz, 0.5H), 6.85 (d, J=9.9 Hz, 0.5H), 6.55 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 1.86 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 1.5H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 1.5H), 1.23 (s, 1.5H)。
【０４６４】
実施例１６７
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(６−メトキシ−２−ニトロフェニル)−キノリン(化合物２６７、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝６−メトキシ−２−ニトロフェニル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(実施例６３)および２−ブロモ−３−ニトロアニソールから、一般１２法(実施例１６２)にしたがって作製されて、化合物２６７を得た。
【０４６５】
実施例１６８
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６８、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝ＯＭｅ)。
この化合物は、化合物２６７(実施例１６７)および臭化ビニルマグネシウムから一般１３法(実施例１６３)にしたがって作製されて、化合物２６８を得た。。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dq, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【０４６６】
実施例１６９
(±)−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２６９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｆ、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、３−フルオロ−２−メチルアニリンから一般１法(実施例１)、一般７法(実施例５９)、および一般３法(実施例１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−７−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールを一般５法(実施例１)にしたがって処理して、化合物２６９を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.22 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 6.60 (dd, J=3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.37 (dd, J=9.6, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.10 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
【０４６７】
実施例１７０
(±)−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＭｅ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)。
この化合物は、５−メトキシ−２−メチルアニリンから一般１法(実施例１)、一般７法(実施例５９)、および一般３法(実施例１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび３,５−ジメチル−４−イソキサゾリルホウ素酸を一般５法(実施例１)にしたがって処理して、化合物２７０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.74 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.80 (dq, J=8.1, 6.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０４６８】
実施例１７１
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフチ−１−イル)キノリン(化合物２７１、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＭｅ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ナフチ−１−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび１−ナフタレンホウ素酸から一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２７１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 6.89 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 3.55 (s, 1H), 3.51 (t, J=6.8 Hz, 0.5H), 3.51 (dd, J=6.8, 5.8 Hz, 0.5H), 3.18 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.99 (dq, J=5.8, 6.8 Hz, 0.5H), 2.92 (qn, J=6.8 Hz, 0.5H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 1.89 (d, J=7.3 Hz, 0.5H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.24 (s, 1.5H), 1.20 (s, 1.5H)。
【０４６９】
実施例１７２
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７２、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＭｅ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−５−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２７２を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 0.5H), 7.53 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 7.25 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 7.12 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 3.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (dq, J=8.0, 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
【０４７０】
実施例１７３
(±)−５−クロロ−６−(２−フルオロピリド−３−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−フルオロピリド−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび２−フルオロピリド−３−イルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２７３を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.19 (ddd, J=4.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=9.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.11 (dq, J=4.7, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０４７１】
実施例１７４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(２−メトキシピリド−３−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝２−メトキシピリド−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび２−メトキシピリド−３−イルホウ素酸から一般５法(実施例１)を用いて作製されて、化合物２７４を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.17 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.86 (q, J=0.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.12 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
【０４７２】
実施例１７５
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−８−フルオロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α−トリメチルキノリン(化合物２７５、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、５−クロロ−２−フルオロアニリンから一般１法(実施例１)、一般７法(実施例５９)、および一般３法(実施例１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α−トリメチルキノリンを得た。その(±)−６−５−クロロ−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α−トリメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールを一般５法(実施例１)にしたがって処理して、化合物２７５を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J=7.6, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.02 (d, J=7.2 Hz, 0.5H),1.95 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 1.5H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 1.5H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H)。
【０４７３】
実施例１７６
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＮ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン。
この化合物を作製するために、Ｐd2(ｄｂａ)3(９９０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)、ｄｐｐｆ(１.２ｇ、２.２ｍｍｏｌ)、亜鉛粉末(４２０ｍｇ、６.５ｍｍｏｌ)およびシアン化亜鉛(１.９２ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド(１２０ｍｌ)中の５−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(６.０ｇ、２７ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。反応容器を二回脱気してから窒素でパージして、次いで、１５０℃で４８時間加熱した。反応液を室温に冷却させ、水(５００ｍｌ)の中に注いで、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。合併した有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(２.４５ｇ、４２％)を得た。
【０４７４】
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン
この化合物は、５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンから一般７法(実施例５９)にしたがって作製されて、(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。
【０４７５】
(±)−６−ブロモ−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン
この化合物は、(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンから一般２法(実施例１)にしたがって作製されて、(±)−６−ブロモ−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。
【０４７６】
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７６、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＮ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２７６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.12 (br s, 1H), 7.66 (ddd, J=7.6, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.2, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.62 (dd, J=3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (dd, J=7.0, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dq, J=5.8, 7.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【０４７７】
実施例１７７
(±)−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７７、スキームXIXの構造７０、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
(±)−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン。
この化合物を作製するために、ヘキサン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ(１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(２００ｍｌ)中の(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例１７６)(１.０ｇ、４.３ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で適下して加えた。溶液を０℃で０.２５時間攪拌し、次いで、ロッシェル塩の飽和溶液の滴下的添加でクエンチした。層を分離して、水層をジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽出した。合併した有機抽出液を１Ｍ塩酸溶液(３００ｍｌ)、塩化アンモニウムの飽和溶液(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して、減圧下に濃縮して、(±)−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(７７０ｍｇ、７６％)を得た。
【０４７８】
(±)−６−ブロモ−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン
この化合物は、(±)−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンから一般３法(実施例１)にしたがって作製されて、(±)−６−ブロモ−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンを得た。
【０４７９】
(±)６−ブロモ−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリメチルシリルオキシ)キノリン
この化合物を作製するために、ヘキサン中の２.５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム(０.２７ｍｌ、０.６８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(６ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(０.１０ｍｌ、０.６８ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で適下して加えた。溶液を０℃で０.１時間攪拌し、−７８℃に冷却した後に、ヘキサン中の２Ｍ(トリメチルシリル)ジアゾメタン(０.３４ｍｌ、０.６８ｍｍｏｌ)の滴下的添加をした。反応液を−７８℃で０.２５時間攪拌し、(±)−６−ブロモ−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(９０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)をこの温度で滴下して加え、反応液を室温に温めさせて、１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(３０ｍｌ)を加え、層を分離して、水層を酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。合併した有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、(±)−６−ブロモ−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリメチルシリルオキシ)キノリン(２７ｍｇ、２５％)を得た。
【０４８０】
(±)−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２７７、スキームXIXの構造７０、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリメチルシリルオキシ)キノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、(±)−５−エチニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリメチルシリルオキシ)キノリンを得て、それをＴＨＦの中に溶解した。これを引き続いてテトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム(２０当量)で０℃で処理した。反応溶液をこの温度で０.２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いで、酢酸エチルをくわえて、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、化合物２７７(５８％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 7.62 (dt, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (dd, J=3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.18 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.86 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【０４８１】
実施例１７８
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン(化合物２７８、スキームＸＸの構造７２、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル、ＲＤ＝フェニル)。
(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン。
ベンジルホスホン酸ジエチル(０.０７９ｍｌ、０.３８ｍｍｏｌ)を、鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散剤(３１ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の懸濁液に０℃で適下して加えた。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中の(±)−６−ブロモ−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例１７７)(４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、反応液を室温で１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(３０ｍｌ)を加え、層を分離して、水層を酢酸エチル(３×１０ｍｌ)で抽出した。合併した有機抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン(２３ｍｇ、４６％)を得た。
【０４８２】
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリン(化合物２７８、スキームＸＸの構造７２、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル、ＲＤ＝フェニル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−５−[Ｅ−(２−フェニルエテニル)]キノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールから一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２７８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.19 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.55 (m, 1H), 7.23-6.87 (m, 9H), 6.62-6.20 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (br s, 0.5H), 1.90 (br s, 0.5H), 1.39 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０４８３】
実施例１７９
(±)−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２７９、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＯ2Ｍｅ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、３−アミノ−４−メチル安息香酸メチルから一般１法(実施例１)、一般２法(実施例１)、および一般３法(実施例１)を用いて作製されて、(±)−６−ブロモ−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンおよび７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールを一般５法(実施例１)にしたがって処理して、化合物２７９を得た。MS (EI) 362 (M+)。
【０４８４】
実施例１８０
(±)−５−カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８０、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＯ2Ｈ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物は、化合物２７９を２Ｍ水酸化カリウム溶液の中で攪拌することにより作製した。反応液を飽和塩化アンモニウムで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(６：１ヘキサン：酢酸エチル)は化合物２８０を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.02-8.06 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.8, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, 1H), 6.95 (d, J = 3.4, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 13.2, 7.3, 1H), 1.80 (dd, J = 13.2, 6.3, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【０４８５】
実施例１８１
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(６−メトキシ−３−メチルインドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８１、スキームXIIIの構造５１、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝Ｍｅ、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ9＝Ｈ、Ｒ24＝Ｈ、Ｒ25＝ＯＭｅ、ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｍｅ)。
この化合物は、化合物１５７(実施例５７)および臭化１−プロペニルマグネシウムから一般１３法(実施例１６３)にしたがって作製されて、化合物２８１を得た。。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 0.5H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 0.5H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (q, J=1.1 Hz, 0.5H), 6.81 (q, J=1.1 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.56 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 1.5H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 1.5H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (dd, J=13.5, 7.0 Hz, 0.5H), 1.97 (dd, J=13.5, 7.0 Hz, 0.5H), 1.81 (dd, J=13.5, 4.2 Hz, 0.5H), 1.80 (dd, J=13.5, 4.2 Hz, 0.5H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H)。
【０４８６】
実施例１８２
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(オキサゾール−５−イル)キノリン(化合物２８２、スキームXXIIの構造７６)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン、トリイソプロピルシリルトリフレートおよび２,６−ルチジンから作製されて、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリイソプロピルシリルオキシ)キノリンを得た。次いで、この化合物をＤＭＦ中のＰＯＣｌ3の混合液と−１０℃で混ぜ合わせて、(±)−５−クロロ−６−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４α,８−テトラメチル−３β−(トリイソプロピルシリルオキシ)キノリン得た。この化合物を、トシルメチルイソシアニド、炭酸カリウム、およびメタノールの混合液と加熱して、化合物２８２を得た。。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.13 (dq, J=4.9, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【０４８７】
実施例１８３
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(５−メトキシインドール−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８３、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍe、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝５−メトキシインドール−７−イル)。
この化合物は、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(実施例６３)および２−ブロモ−３−ニトロアニソールから一般１２法(実施例１６２)にしたがって作製されて、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)の上の精製の後で(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(６−メトキシ−２−ニトロフェニル)キノリンのアトロプ異性体を形成した。シリカゲルの上でさらに速く移動する生成物を、(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(６−メトキシ−２−ニトロフェニル)キノリンから一般１３法(実施例１６３)および臭化ビニルマグネシウムにしたがって処理して、
化合物２８３のアトロプ異性体の一つを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=3.0, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz), 6.54 (dd, J=3.0, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.19 (dq, J=4.3, 7.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０４８８】
実施例１８４
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ピリド−４−イル)キノリン(化合物２８４、スキームＩの構造６、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ピリド−３−イル)。
この化合物は、(±)−６−ブロモ−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリンおよび４−ピリジンホウ素酸から一般５法(実施例１)にしたがって作製されて、化合物２８４を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.58-8.62 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.65 (broad s, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.8, 1H), 1.52 (d, J = 7.3, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０４８９】
実施例１８５
(±)−５−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８５、スキームXVの構造５８、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＮ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ)。
この化合物は、室温で２時間攪拌された酢酸の中で化合物２７６(実施例１７６)および水素化シアノホウ素ナトリウム(＞１０当量)から作製された。混合液を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物２８５を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.12 (m, 1H), 7.09 (q, J=0.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.15-3.07 (m, 3H), 2.17 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
【０４９０】
実施例１８６
(±)−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３α−メトキシ−２,２,４α,８−テトラメチル−６−(ナフタール−１−イル)キノリン(化合物２８６、スキームXXIIIの構造７７、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝Ｃｌ、Ｒ5＝シス−Ｍｅ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝ナフタール−１−イル、Ｒ＝Ｍｅ)。
この化合物を作製するために、化合物１９５(実施例９５)(６ｍｇ)をＴＨＦ２ｍＬの中に溶解した。ＮａＨＭＤＳ(１Ｍ、６６μＬ)およびＭｅＩ(５０μＬ)を加えて、３０分間攪拌した。反応液を、水および酢酸エチルの間に分配して、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４)は化合物２８６を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.88 (d, J = 7.8, 1H), 7.85 (d, J = 8.3, 1H), 7.62 (d, J = 8.2, 0.5H), 7.57 (d, J = 8.3, 0.5H), 7.53-7.33 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.60 (broad s, 1H), 3.51 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.46 (d, J = 6.3, 0.5H), 3.43 (d, J = 6.3, 0.5H), 2.10 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 9H)。
【０４９１】
実施例１８７
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−６−(インドリン−７−イル)−５−(メトキシイミノ)−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(化合物２８７、スキームXXIVの構造７９、式中、Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ5＝α−Ｍｅ、Ｒ6＝β−ＯＨ、Ｒ9＝Ｈ、Ａｒ＝インドリン−７−イル、Ｒ＝Ｍｅ)。
この化合物を作製するために、エタノール中の(±)−５−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３β−ヒドロキシ−２,２,４α,８−テトラメチルキノリン(実施例１７７)、塩酸メトキシアミン(３当量)の混合液を４５℃で１時間加熱した。混合液を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。生じた油を一般３法(実施例１)のブロム化の条件および一般５法(実施例１)のアリールカップリングの条件に付して、化合物２８７を得た。MS (電気スプレー): 378.2 (M + H)。
【０４９２】
実施例１８８
(±)−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８８、スキームXXVの構造８４、式中、Ａｒ＝インドール−７−イル)。
この化合物を作製するために、(±)−６−ブロモ−５−カルボメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(実施例１７９)(４７０ｍｇ)をエーテル１５ｍＬの中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム(１４８ｍｇ)を０℃で２部分で加えた。反応液を室温に温めさせて、３時間攪拌した。反液液をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−−５−(ヒドロキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン２７５ｍｇを得た。(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−−５−(ヒドロキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(６０ｍｇ)を、一般５法(実施例１)にしたがって７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(６０ｍｇ)と処理して、化合物２８８を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.51 (broad s, 1/2 H), 8.29 (broad s, 1/2 H), 7.59 (d, J = 7.6, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 5.5, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.35-4.60 (m, 3H), 3.51 (broad s, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3/2 H), 2.11 (s, 3/2 H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.46 (t, J = 5.5, 1/2 H), 1.41 (s, 3H), 1.35-1.45 (m, 6H), 1.36 (t, J = 5.6, 1/2 H), 1.25 (s, 3/2H), 1.24 (3/2 H)。
【０４９３】
実施例１８９
(±)−５−(３−(２−フルオロエトキシ)ベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２８９、スキームXXVの構造８３、式中、Ａｒ＝インドール−７−イル、Ｒ＝３−(２−フルオロエトキシ)ベンジル)。
この化合物を作製するために、ＤＭＦ１ｍＬ中の(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(実施例１８８)(３０ｍｇ)、臭化３−(２−フルオロエトキシ)ベンジル(５０ｍｇ)、ＮａＨ(６０％鉱油分散剤、１０ｍｇ)の溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(４：１ヘキサン：酢酸エチル)は(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(３−(２−フルオロエトキシ)ベンジルオキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(３−(２−フルオロエトキシ)ベンジルオキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを、一般５法(実施例１)にしたがって７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドール(６０ｍｇ)と処理して、化合物２８９を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.8 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.10-4.45 (m, 6H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.84-1.98 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3/2 H), 1.37 (s, 3/2 H)。
【０４９４】
実施例１９０
(±)−５−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メトキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９０、スキームXXVの構造８３、式中、Ａｒ＝インドール−７−イル、Ｒ＝(６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)。
この化合物を作製するために、ＴＨＦ２ｍＬ中の(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(実施例１８８)(３０ｍｇ)、８−クロロメチル−６−フルオロ−４Ｈ−[１,３]−ベンゾジオキシン (５０ｍｇ)、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(１０ｍｇ)およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦの中で１Ｍ、過剰)の溶液を室温で攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)は(±)−６−ブロモ−５−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メトキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン１６ｍｇを得た。(±)−６−ブロモ−５−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン−８−イル)メトキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(１５ｍｇ)を、一般５法(実施例１)にしたがって７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールと処理して、化合物２９０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1/2 H), 8.72 (s, 1/2 H), 7.59 (d, J = 7.8, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.01 (t, J = 2.6, 1H), 6.96 (d, J = 7.8, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.87 (1H), 4.10-4.50 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 2H), 2.15 (s, 3/2 H), 2.14 (s, 3/2 H), 1.85-2.0 (m, 2H), 1.32-1.45 (6H), 1.27 (s, 3/2 H), 1.25 (s, 3/2 H)。
【０４９５】
実施例１９１
(±)−５−(２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(インドール−７−イル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(化合物２９１、スキームXXVの構造８３、式中、Ａｒ＝インドール−７−イル、Ｒ＝２−フルオロ−３−メチルベンジル)。
この化合物を作製するために、ＤＭＦ１ｍＬ中の(±)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−(ヒドロキシメチル)−２,２,４,８−テトラメチルキノリン(実施例１８８)(３０ｍｇ)、臭化２−フルオロ−３−メチルベンジル(３８ｍｇ)、ＮａＨ(６０％鉱油分散剤)の溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)は(±)−６−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを得た。(±)−６−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２,２,４,８−テトラメチルキノリンを、一般５法(実施例１)にしたがって７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)インドールと処理して、化合物２９１を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.11 (s, 1/2 H), 8.88 (s, 1/2 H), 7.64 (d, J = 7.3, 1H), 6.94-7.20 (m, 8H), 6.59-6.62 (m, 1H), 4.20-4.55 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 2.28-2.34 (3H), 2.18 (s, 3/2 H), 2.17 (s, 3/2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.44-1.50 (4.5H), 1.37 (d, J = 6.8, 3/2 H), 1.29 (s, 3H)。
【０４９６】
実施例１９２
(糖質コルチコイド結合アッセイ)
ＧＲの作製
ヒトの糖質コルチコイド受容体タンパク質(ＧＲ)をコード化しているｃＤＮＡを含むバキュロウイルス発現プラスミドを標準的な技法を用いて作製した。例えば、E. A. Allegretto et. al. 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan and B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990)；および「バキュロウイルス発現ベクター」(“Baculovirus Expression Vectors”)、D. R. O'Reilly et. al., eds., W. H. Freeman, New York, N. Y., pp. 139-179 (1992)の中のD. R. O'Reilly等を参照されたい。その発現プラスミドを野生型Autographa californica核多角体病ウイルスのＤＮＡと共にSpondopter frugipenla-21 (Ｓｆ−２１)の細胞の中に同時形質導入して、ＧＲ  ｃＤＮＡを含む遺伝子組換えウイルスを生成した。例えば、O'Reilly, D.R., Miller, L.K., Luckow, V.A.、「バキュロウイルスエクジステロイドＵＤＰグルコシル転移酵素遺伝子の発現の調節」(Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene)。「バキュロウイルス発現ベクター」(“Baculovirus Expression Vectors”)、WH Freeman, NY, 139179 (1992)を参照されたい。ＧＲ  ｃＤＮＡを含むその遺伝子組換えウイルスを収集した。
【０４９７】
非感染Ｓｆ２１細胞の懸濁培養を１.２×１０6細胞／ｍＬの密度に生育して、次いで、ＧＲ  ｃＤＮＡを含む遺伝子組換えウイルスと感染多重度２で感染した。それらの感染Ｓｆ２１細胞を４８時間インキュベートして、次いで、１０００×ｇで１０分間４℃での遠心分離により収集した。生じた細胞ペレットを、溶菌緩衝液(５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７.０、１０ｍＭモノチオグリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＴ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、および１０μｇ／ｍＬロイペプチン)の中に再懸濁して、氷上で１５分間インキュベートした。それらの再懸濁された細胞ペレットを、DounceホモゲナイザーおよびＢ型乳棒を用いてホモゲナイズした。一定容積の２Ｍ  ＫＣｌをホモゲナイズされた細胞ペレットに加えて０.４Ｍの最終濃度とした。生じたＧＲ溶菌物を１００,０００×ｇで６０分間４℃で遠心分離して、結合アッセイで使用のために保存した。
【０４９８】
結合アッセイ
結合アッセイサンプルを、９６穴フォーマットの中の別々のミニチューブの中で４℃で作製した。それぞれの結合アッセイサンプルを、ＧＲ溶菌物５０μｇ；８４Ｃｉ／ｍｍｏｌでの２〜４ｎＭの[3Ｈ]デキサメタゾン；および参照化合物もしくは試験化合物のいずれかを含むＧＲアッセイ緩衝液(１０％グリセロール、２５ｍＭリン酸ナトリウム、１０ｍＭ弗化カリウム、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、０.２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡ、(ｐＨ７．５に調整))の２５０μｌの容積の中で調製した。試験化合物は、本発明の選択的糖質コルチコイド受容体に結合している化合物を含んでいた。参照化合物は非標識デキサメタゾンおよびプレドニソンであり、これらは糖質コルチコイド受容体に結合すると以前に示されてきていた。それぞれの参照化合物および試験化合物を、０〜１０−5Ｍの範囲にある、種々の濃度でアッセイした。それぞれの濃度のそれぞれの参照化合物およびそれぞれの試験化合物を３組ずつアッセイした。アッセイサンプルを、１６時間４℃でインキュベートした。
【０４９９】
インキュベーションの後で、アッセイ緩衝液中の６.２５％ヒドロキシアパタイト２００μｌをそれぞれのアッセイサンプルに加えて、タンパク質を沈殿した。次いで、アッセイサンプルを遠心分離して、上清を廃棄した。生じたペレットを、ＤＴＴを欠如しているアッセイ緩衝液で２回洗浄した。それぞれの洗浄されたペレットの１分当りのカウントでの放射能(ＣＰＭ)を、液体シンチレーションカウンター(MicroBeta[登録商標]、Wallach)により測定した。
【０５００】
特定のサンプルについての特異的結合を式：
(サンプルのＣＰＭ)−(平均の非特異的ＣＰＭ)
を用いて計算した。平均の非特異的ＣＰＭは、過剰(即ち１０００ｎＭ)の非標識デキサメタゾンを含むサンプルからの放射能の量として定義された。ＩＣ50値(特異的結合を５０％だけ減少させるのに必要である試験化合物の濃度)を、対数ロジット(Hill)法を用いて決定した。Ｋｉ値を、デキサメタゾンについて以前に測定されたＫｄ値を使用しているCheng-Prusoff式を用いて決定した。
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋［Ｌ］／Ｋｄ)
［Ｌ］＝標識デキサメタゾンの濃度
Ｋｄ＝標識デキサメタゾンの解離定数
Ｋｉの計算の考察については、例えば、Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)を参照されたい。特定の糖質コルチコイド受容体結合性化合物のＫｉ値を表１に示す。
【表７】
2008506689.tif 000049
【０５０１】
実施例１９３
(鉱質コルチコイド結合アッセイ)
ＭＲの作製
ヒトの鉱質コルチコイド受容体タンパク質を、ＧＲについて記述されるように(実施例１９２)、ヒトの鉱質コルチコイド受容体−α(ＭＲα)をコード化しているｃＤＮＡを含むバキュロウイルス発現プラスミドから作製した。
【０５０２】
結合アッセイ
結合アッセイサンプルを、９６穴フォーマットの中の別々のミニチューブの中で４℃で作製した。それぞれの結合アッセイサンプルを、５〜１０μｇのＭＲ溶菌物；２〜４ｎＭの[3Ｈ]アルドステロン；非標識アルドステロン；および試験化合物を含むＭＲアッセイ緩衝液(１０％グリセロール、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１０ｍＭ弗化カリウム、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、０.２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ(ｐＨ７.３５に調整))の２５０μｌの容積の中で作製した。それぞれの試験化合物を、０〜１０−5Ｍの範囲にある、いくつかな異なる濃度でアッセイして、いくつかな異なる濃度の非標識アルドステロン存在下および非存在下でそれぞれを試験した。それぞれの濃度のそれぞれの試験化合物を３組ずつアッセイした。アッセイサンプルを、１６時間４℃でインキュベートした。
【０５０３】
インキュベーションの後で、タンパク質をヒドロキシアパタイトで沈殿し、収集して、ＧＲについて実施例１９２に記述されるように、計数した。特定のサンプルについての特異的結合を、ＧＲについて用いられたのと同一の式：
(サンプルのＣＰＭ)−(平均の非特異的ＣＰＭ)
を使用して計算した。平均の非特異的ＣＰＭを、過剰(即ち１０００ｎＭ)の非標識アルドステロンを含むサンプルからの放射能の量として定義した。ＩＣ50値(特異的結合を５０％だけ減少させるのに必要である試験化合物の濃度)を対数ロジット(Hill)法を用いて決定した。Ｋｉ値を、アルドステロンについて以前に測定されたＫｄ値を使用しているCheng-Prusoff式を用いて決定した。
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋［Ｌ］／Ｋｄ)
［Ｌ］＝標識アルドステロンの濃度
Ｋｄ＝標識アルドステロンの解離定数
【０５０４】
特定の鉱質コルチコイド受容体結合性化合物についてのＫｉ値を表２に示す。
【表８】
2008506689.tif 000050
【国際調査報告】
2008506689.tif 000065
2008506689.tif 000066
2008506689.tif 000067
2008506689.tif 000068