(57)【要約】  本発明は、特定のアリールアルキルスルホンアミド及びその誘導体に関し、ここで、該アリールアルキルスルホンアミド及びその誘導体は、とりわけ、破骨細胞の生存、生成及び/若しくは活性を抑制し、並びに/又は、骨吸収を抑制する。本発明は、より詳細には、式(I)[式中、Ar1は、独立して、C5-20アリール(例えば、ビフェニル、フェナントリル、フルオレニル又はカルバゾリル、最も好ましくは、ビフェニル)であり、また、場合により置換されていてもよい；RNは、独立して、H、アシル、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、また、場合により置換されていてもよい；Ralkは、C2-10アルキレン基であり、また、場合により置換されていてもよい；及び、Qは、独立して、-Hであるか、又は、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有する有機基(例えば、オキシ型の基、アミン型の基など)である]で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態及びプロドラッグに関する。本発明は、さらにまた、そのような化合物を含んでいる医薬組成物にも関し、並びに、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患及びパジェット病などの骨疾患の治療、及び/又は、炎症若しくは免疫系の活性化を伴う状態の治療において、インビトロ及びインビボの両方で、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制するための、及び、破骨細胞が介在するか及び/又は骨吸収を特徴とする状態を抑制するための、そのような化合物及び組成物の使用にも関する。2008501670.tif 000191
2008501670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2008501670.tif 000165
[式中；
Ar1は、独立して、ビフェニルであり、そして、場合により置換されていてもよい；
RNは、独立して、-H、アシル、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい；
Ralkは、C2-10アルキレン基であり、そして、場合により置換されていてもよい；
Qは、次のいずれかである；
Qは、独立して、オキシ型の基であり、そして、独立して、-OH又は-OROTであり；
ここで、基-OROTは、存在している場合には、独立して：
-O-RE1；
-O-C(=O)-RE2；
-O-C(=O)-O-RE3；
-O-C(=O)-O-SO3RE4；
-O-C(=O)-O-(CH2)n-COORE5；
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE1RNE2；
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE3-C(=O)RE6；
-O-C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NRNE4RNE5；
-O-P(=O)(ORE7)(ORE8)；
-O-RPA；
から選択され、
その際、
RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、独立して、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよく；
RE2、RE4、RE5、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることもでき；
-NRNE1RNE2及び-NRNE4RNE5は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9(ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-H、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか；又は、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成している)であり；
RPAは、存在している場合には、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、クロリド、臭素及びヨウ素から選択される5〜40個の原子を有し、ホスホン酸基を含んでいる有機基である；
又は：
Qは、独立して、アミン型の基であり、そして、独立して：
-NRNF1RNF2；
-NRNF3-C(=O)-RF1；
-NRNF4C(=O)-NRNF5RNF6；
-NRNF7C(=S)-NRNF8RNF9；
-NRNF10C(=NRNF11)-NRNF12RNF13；
-NRNF14S(=O)2RF2；
-NRNF15C(=NRNF16)-RF3；
-NRNF17C(=NRNF18)-S-RF4；
-NRNF19CN；
から選択され、
その際、
RF1、RF2、RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、独立して、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよく；
RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることもでき；
-NRNF1RNF2、-NRNF5RNF6、-NRNF8RNF9及び-NRNF12RNF13は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9(ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-H、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか；又は、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成している)である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ar1が、独立して、下記式：
【化２】
2008501670.tif 000166
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
rは、独立して、0〜5の整数である]
で表される場合により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar1が、独立して、下記式：
【化３】
2008501670.tif 000167
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
rは、独立して、0〜5の整数である]
で表される場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ar1が、独立して、下記式：
【化４】
2008501670.tif 000168
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
rは、独立して、0〜5の整数である]
で表される場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ar1が、独立して、下記式：
【化５】
2008501670.tif 000169
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
sは、独立して、0〜4の整数である]
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ar1が、独立して、下記式：
【化６】
2008501670.tif 000170
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である]
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ar1が、独立して、下記式：
【化７】
2008501670.tif 000171
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
sは、独立して、0〜4の整数である]
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ar1が、独立して、下記式：
【化８】
2008501670.tif 000172
[式中、RPは、独立して、フェニル置換基である]
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ar1が、独立して、下記式：
【化９】
2008501670.tif 000173
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
sは、独立して、0〜4の整数である]
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１０】
2008501670.tif 000174
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
sは、独立して、0〜4の整数である]
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１１】
2008501670.tif 000175
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である]
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１２】
2008501670.tif 000176
[式中、各RPは、独立して、フェニル置換基である]
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１３】
2008501670.tif 000177
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
tは、独立して、0〜3の整数である]
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１４】
2008501670.tif 000178
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
tは、独立して、0〜3の整数である]
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１５】
2008501670.tif 000179
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である]
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１６】
2008501670.tif 000180
[式中、各RPは、独立して、フェニル置換基である]
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar1が、独立して、下記式：
【化１７】
2008501670.tif 000181
で表される非置換ビフェニル-4-イル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ralkが、脂肪族基、分枝鎖状の基、直鎖状の基、部分的に不飽和の脂肪族基又は完全に飽和している脂肪族基である、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ralkが完全に飽和している脂肪族基である、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
RalkがC3-7アルキレン基である、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ralkが、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル、アミノ及びアミドから選択される1個以上の置換基で置換されている、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ralkが置換されていない、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ralkが-(CH2)n-[ここで、nは、2〜10の整数である]である、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
nが、3〜6の整数である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
nが4又は5である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
RNが、独立して、-H又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
RNが、独立して、-H又は非置換C1-7アルキルである、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２８】
RNが、独立して、-H又は-Meである、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】
RNが、独立して、-Hである、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】
Qが、独立して、オキシ型の基であり、そして、独立して、-OH又は-OROTである、請求項１〜２９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
Qが、独立して、-OHである、請求項１〜２９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３２】
Qが、独立して、-OROTである、請求項１〜２９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３３】
Qが、独立して、アミン型の基である、請求項１〜２９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３４】
RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8及びRNE3が、それぞれ、存在している場合には、独立して、C1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３５】
RNE3が、存在している場合には、独立して、-Hである、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３６】
RF1、RF2、RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19が、それぞれ、存在している場合には、独立して、C1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19が、それぞれ、存在している場合には、独立して、-Hである、請求項１〜３６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３８】
各RPが、存在している場合には、独立して、
(1)  カルボン酸；
(2)  エステル；
(3)  アミド；
(4)  アシル；
(5)  ハロ；
(6)  シアノ；
(7)  ニトロ；
(8)  ヒドロキシ；
(9)  エーテル；
(10)  チオール；
(11)  チオエーテル；
(12)  アシルオキシ；
(13)  アミノ；
(14)  アシルアミノ；
(15)  アミノアシルアミノ；
(16)  スルホンアミノ；
(17)  スルホニル；
(18)  スルホネート；
(19)  スルホンアミド；
(20)  C5-20アリール-C1-7アルキル；
(21)  C5-20アリール；
(22)  C3-20ヘテロシクリル；
(23)  C1-7アルキル；
(24)  オキソ；
(25)  イミノ；
(26)  ヒドロキシイミノ；
(27)  ホスフェート；
から選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３９】
各RPが、独立して、
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OR1[ここで、R1は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(3)  -C(=O)NR2R3又は-C(=S)NR2R3[ここで、R2及びR3は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(4)  -C(=O)R4[ここで、R4は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OR5[ここで、R5は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(10)  -SH；
(11)  -SR6[ここで、R6は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(12)  -OC(=O)R7[ここで、R7は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(13)  -NR8R9[ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(14)  -NR10C(=O)R11又は-NR10C(=S)R11[ここで、R10は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R11は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(15)  -NR12C(=O)NR13R14又は-NR12C(=S)NR13R14[ここで、R12は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R13及びR14は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R13とR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(16)  -NR15SO2R16[ここで、R15は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R16は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(17)  -SO2R17[ここで、R17は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(18)  -OSO2R18[ここで、R18は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(19)  -SO2NR19R20[ここで、R19及びR20は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R19とR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(20)  C5-20アリール-C1-7アルキル[ここで、例えば、C5-20アリールは、(21)で定義されているとおりであり；置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(21)  C5-20アリール[ここで、これは、C6-20カルボアリール及びC5-20アリールを包含し；置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(22)  C3-20ヘテロシクリル[ここで、これは、置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(23)  C1-7アルキル[ここで、これは、以下のものを包含する：不飽和C1-7アルキル、例えば、C2-7アルケニル及びC2-7アルキニル；環状C1-7アルキル、例えば、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル及びC3-7シクロアルキニル；(1)〜(22)及び(24)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されているC1-7アルキル]；
(24)  =O；
(25)  =NR21[ここで、R21は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(26)  =NOH；
(27)  -P(=O)(OR22)2及び-OP(=O)(OR22)2[ここで、R22は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
から選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４０】
各RPが、独立して、
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)；-C(=O)O(cPr)；-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt；-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph；
(3)  -(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2；-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph；
(4)  -(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph；-(C=O)CH2Ph；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；
(10)  -SH；
(11)  -SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；
(12)  -OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu)；-OC(=O)(cPr)；-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt；-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph；
(13)  -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
(14)  -NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph；-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph；
(15)  -NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph；-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph；
(16)  -NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph；
(17)  -SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；
(18)  -OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph；
(19)  -SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；
(20)  -CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；
(21)  -Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル；
(22)  ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピペラジンジオニル、オキサゾリノニル；
(23)  -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH=CH2、-CH2-CH=CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；
(24)  =O；
(25)  =NH、=NMe；=NEt；
(26)  =NOH；
(27)  -OP(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(OMe)2、-P(=O)(OMe)2；
から選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４１】
各RPが、独立して、
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh；
(3)  -C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHPh；
(4)  -C(=O)Me；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn、-OCF3；
(11)  -SMe；
(12)  -OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph；
(13)  -NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2；
(14)  -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph；
(17)  -S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph；
(19)  -SO2NH2；
(21)  -Ph；
(23)  -Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF3；
(27)  -P(=O)(OMe)2；
から選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４２】
各RPが、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-Ph、-OEt、-SMeから選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
各RPが、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3及び-OCF3から選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
各RPが、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2及び-CNから選択される、請求項２〜３７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の化合物：
【化１８】
2008501670.tif 000182
2008501670.tif 000183
2008501670.tif 000184
2008501670.tif 000185
2008501670.tif 000186
2008501670.tif 000187
及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態又はプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の化合物：
【化１９】
2008501670.tif 000188
及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態又はプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の化合物：
【化２０】
2008501670.tif 000189
2008501670.tif 000190
及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態又はプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含んでいる組成物。
【請求項４９】
療法によりヒト又は動物の体を治療する方法で使用するための、請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５０】
骨吸収を特徴とする及び/又は破骨細胞が介在している状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
前記状態が、破骨細胞が介在している状態である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記状態が、骨吸収を特徴とする状態である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
前記状態が、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
免疫系の活性化又は炎症に関連した状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
インビボ又はインビトロにおいて、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制する方法であって、破骨細胞を有効量の請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項５６】
インビボ又はインビトロにおいて、骨吸収を抑制する方法であって、骨微小環境内の細胞を治療上有効量の請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項５７】
骨吸収を特徴とする及び/又は破骨細胞が介在している状態を治療する方法であって、そのような状態を患っている被験体に治療上有効量の請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項５８】
骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病を治療する方法であって、治療を必要としている被験体に治療上有効量の請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項５９】
免疫系の活性化又は炎症に関連した状態を治療する方法であって、そのような状態を患っている被験体に治療上有効量の請求項１〜４７のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、骨状態などを治療するための治療効果を有する化合物の分野に関する。本発明は、さらに詳細には、とりわけ破骨細胞の生存、生成及び/若しくは活性を抑制し並びに/又は骨吸収を抑制するアリールアルキルスルホンアミド類及びそれらの誘導体に関する。本発明は、さらに、そのような化合物を含んでいる医薬組成物にも関し、また、骨疾患(例えば、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患及びパジェット病など)の治療において、並びに/又は、免疫系の活性化若しくは炎症に関連した状態の治療において、インビトロ及びインビボの両方で、破骨細胞の生存、生成及び/若しくは活性を抑制するための、並びに、骨吸収を特徴とする及び/若しくは破骨細胞が介在している状態を抑制するための、上記化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許請求の範囲を含む本明細書を通して、前後関係により特に別途規定されていない限り、単語「含む(comprise)」並びにその変形、例えば、「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」は、明示されている整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、他の任意の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を排除することはないことを意味すると理解される。
【０００３】
本明細書及び添付されている特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により特に別途明瞭に示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が複数のものを包含することは留意されなければならない。従って、例えば、「製薬用担体(a pharmaceutical carrier)」について言及されている場合、それは、2種類以上のそのような担体の混合物なども包含する。
【０００４】
範囲は、本明細書においては、多くの場合、「約」1つの特定の値から、及び/又は、「約」別の特定の値まで、として表される。そのような範囲が表されている場合、別の実施形態は、1つの特定の値から、及び/又は、別の特定の値までを包含する。同様に、前に記載される「約」を用いて値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成することは理解されるであろう。
【０００５】
骨の機能
骨の機能は、関節、腱及び靱帯に機械的な支持をもたらすこと、生体器官を損傷から保護すること、及び、正常な無機質恒常性の維持において、カルシウムとホスフェートの貯蔵器官として作用することである。骨の病気は、これらの機能を危うくし、その結果、骨痛、骨変形、骨折、及び、カルシウムとホスフェートの恒常性の異常などの臨床上の問題を引き起こす。
【０００６】
骨の種類
正常の骨格は、2種類の骨を含んでいる：皮質骨又は緻密骨(これは、大腿骨及び脛骨などの長骨の骨幹の大部分を構成する)、及び、骨梁骨又は海綿骨(これは、椎体及び長骨の末端の大部分を構成する)。
【０００７】
骨梁骨は、皮質骨よりも大きな表面積を有し、そのため、より迅速に再造形される。このことは、骨代謝回転の増大を伴う状態が皮質骨よりも骨梁骨に対してより迅速に且つより大きな影響を及ぼすことを意味する。皮質骨は、血管を含む中心管を取り巻いている一連のコラーゲン線維の同心円層板からなるいわゆるハーバース系内に配置されている。栄養素は、骨基質内に深く埋もれている骨細胞と骨表面上の管壁細胞の間に延びている小管の相互連絡系によって、骨の中心部に到達する。骨梁骨は同様の構造を有するが、層板は皮質骨の場合のように同心円状ではなく、骨表面と平行に延びている。
【０００８】
骨の組成
骨基質の有機成分は、主にＩ型コラーゲンを含んでいるが、これは、三重螺旋に巻き合わされた3つのタンパク質鎖から形成される線維状タンパク質である。Ｉ型コラーゲンは、組織的な平行な層(層板)になった造骨細胞(骨芽細胞)により合成され、次いで、そのコラーゲン鎖が特殊化した共有結合によって架橋され、これが骨に抗張力を付与する助けとなっている。骨が急速に形成される場合(例えば、パジェット病又は骨転移)、層板は無秩序に積層し、機械的に脆弱で容易に骨折する「網状骨」が生成される。骨基質は、少量の他のコラーゲン並びに数種類の非コラーゲンタンパク質及び糖タンパク質も含んでいる。これらの中には、オステオカルシンなどのように骨に特異的なものもあるが、オステオポンチン及びフィブロネクチンなどや、種々のペプチド成長因子は、他の結合組織の中にも見いだされる。非コラーゲン骨タンパク質の機能は明かではないが、骨リモデリングの過程における骨細胞の骨基質への結合の媒介及び骨細胞の活性の調節に関与すると考えられている。骨の有機成分は間質を形成し、そこで、鉱化が起こる。骨形成に際しては、骨芽細胞は、上記成分及び少量の他のタンパク質(これらは、細胞外液から吸着される)を含有する非石灰化骨基質(類骨)を合成する。約10日間の誘導期の後、ヒドロキシアパタイト((Ca10(PO4)6(OH)2)の結晶がコラーゲン原線維間の空間にデポジットするにつれて、基質は鉱化される。鉱化は、骨に機械的硬性の性質(これが、抗張力を補足する)及び骨コラーゲンに由来する弾性を付与する。
【０００９】
骨細胞の機能及び骨リモデリング
骨格の機械的完全性(integrity)は、骨リモデリングの過程によって維持され、この骨リモデリングは、損傷を受けた骨を新しい骨と置き換えることができるように生涯にわたって起こる。リモデリングは、以下の4つの相に分けることができる：吸収；逆転；形成；及び、休止(例えば、以下の文献を参照されたい：Raisz, 1988；Mundy, 1996)。常に、成人骨格の骨表面の約10%が活動的なリモデリング状態にあり、残りの90%は、休止している。
【００１０】
破骨細胞の生成及び分化
リモデリングは、吸収されようとしている部位への骨吸収細胞(破骨細胞)の誘引で始まる。これらは、酵素(酒石酸耐性酸性ホスファターゼ)を多く含んでいる多核食細胞であり、単球/マクロファージ系統の細胞から誘導される前駆体の融合によって生成される。最近の研究により、破骨細胞分化の調節において決定的に重要ないくつかの分子が同定されている(例えば、以下の文献を参照されたい：Ralston, 1997)。転写因子PU-1は、初期の破骨細胞前駆体で発現されるが、これは、破骨細胞及び単球の分化の初期段階に必要であり、一方、c-fos及びNFkBなどの他の転写因子は、方向付けられた前駆体(committed precursors)の成熟破骨細胞への分化の刺激において本質的な役割を果たす。さらにまた、破骨細胞の生成及び活性化は、破骨細胞前駆体と骨髄間質細胞の間の密接な接触にも依存する。間質細胞はサイトカインM-CSF(マクロファージコロニー刺激因子)を分泌するが、これは、破骨細胞とマクロファージの両方が共通の前駆体から分化するのに必須である。さらにまた、間質細胞は、細胞表面上でRANKリガンド(RANKL)と呼ばれる分子も発現し、これは、RANK(Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B(核因子κＢの受容体活性化物質))と呼ばれる破骨細胞前駆体上に存在する別の細胞表面受容体と相互作用して、破骨細胞前駆体から成熟破骨細胞への分化を促進する。RANK-RANKL相互作用は、オステオプロテゲリン(OPG)と呼ばれる別の分子で遮断されるが、これは、RANKに対する「おとり」リガンドであり、破骨細胞生成の強力な抑制剤として作用する(例えば、以下の文献を参照されたい：Kong et al., 1999；Yasuda et al., 1998)。最近の研究により、破骨細胞の生成及び骨吸収を促進する因子のうちの多くは、これらの分子の発現を調節することでそれを行っているということが示唆されている。
【００１１】
成熟破骨細胞は、骨表面上に密着し、「波状縁」を通して塩酸及びタンパク分解酵素を破骨細胞下の空間(ハウシップ窩)に分泌することにより骨を吸収する。この波状縁の生成は、c-src(細胞膜に関係するシグナルグタンパク質)の存在に決定的に依存する。破骨細胞から分泌される塩酸は、ヒドロキシアパタイトを溶解し、その結果、タンパク分解酵素(主にカテプシンＫ及び基質メタロプロティナーゼ)によるコラーゲン及び他の基質タンパク質の分解が可能となる。破骨細胞活性の調節に重要であることが確認されている分子には以下のものなどがある：炭酸脱水酵素II(Ca-II)(これは、破骨細胞内での水素イオンの生成を触媒する)；TCIRG1(これは、破骨細胞プロトンポンプのサブユニットをコードする)；及び、カテプシンＫ(これは、コラーゲン及び他の非コラーゲンタンパク質を分解する)。これらのタンパク質の欠乏は、大理石骨病(骨密度の上昇及び破骨細胞機能不全を伴う疾患)の原因となる。吸収が完了した後、破骨細胞は、いわゆる逆転期において、プログラム細胞死(アポトーシス)を起こし、これが、骨形成の開始の前触れとなる。最近、骨吸収を抑制するために臨床的に使用される薬剤のうちの多く(例えば、ビスホスホネート系及びエストロゲンなど)は、破骨細胞のアポトーシスを促進することでそれを行っていることが発見された(例えば、以下の文献を参照されたい：Hughes et al., 1997)。
【００１２】
骨芽細胞の生成と分化
骨形成は、骨芽細胞前駆体(骨髄中の間葉幹細胞から誘導される)の骨表面への誘引で開始される。これらの細胞は、脂肪細胞、筋細胞及び軟骨細胞などの多くの細胞型に分化する可能性を有するが、骨芽細胞分化の重要な引き金は前骨芽細胞におけるCbfa1と呼ばれる調節分子の発現であることが現在知られている(例えば、以下の文献を参照されたい：Rodan et al., 1997)。Cbfa1は、骨芽細胞の表現型(例えば、オステオカルシン、Ｉ型コラーゲン及びアルカリホスファターゼなど)に特徴的な遺伝子の共役発現を活性化する転写因子である。これに対して、転写因子PPARgの発現は、細胞を脂肪細胞分化の方へ促進する。現在は、骨粗鬆症の一部の症例は、骨内における骨芽細胞の分化速度と脂肪細胞の分化速度の間の平衡失調によって起こり得ると考えられている。成熟骨芽細胞は、ふっくらとした(plump)立方細胞であり、骨基質の生成に関与している。それらは、酵素(アルカリホスファターゼ)とタンパク質(オステオカルシン)を豊富に含んでおり、骨芽細胞活性の血清マーカーとして臨床で使用される。骨芽細胞は骨基質を合成するが、この骨基質は、初めは鉱化されておらず(類骨)、その後、約10日後には、石灰化されて成熟骨を形成する。骨形成に際して、骨芽細胞の中には、基質内に捕捉されて骨細胞へ分化するものもあれば、骨表面を覆う平らな「管壁細胞(lining cells)」に分化するものもある。骨細胞は、骨基質内の小管内に延びている細胞質突起の複雑なネットワークによって、互いに、また、骨表面上の管壁細胞と連結している。骨細胞は、骨格における機械的な圧力のセンサーとして作用していると思われ、隣接した骨細胞の機能を調節するシグナル分子(例えば、プロスタグランジン及び一酸化窒素(NO)など)を放出する。
【００１３】
骨リモデリングの調節
骨リモデリングは、非常に組織化されている過程であるが、いつどこでリモデリングが起こるかを決定する機構は、十分理解されていない。機械的刺激及び微小損傷部分は、正常な骨格内でリモデリングが起こる部位の決定において重要であると考えられる。骨リモデリングの増大は、炎症性疾患におけるインターロイキン-１及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの局所的又は全身的な放出に起因し得る。副甲状腺ホルモン(PTH)及び1,25-ジヒドロキシビタミンDなどのカルシウム代謝活性型(calciotropic)ホルモンは、一緒に作用して、全身の骨リモデリングを増大させ、それにより、骨格カルシウムを血漿カルシウムの恒常性を維持するために動員することが可能となる。骨リモデリングは、さらにまた、甲状腺ホルモン及び成長ホルモンなどの他のホルモンによっても増大するが、エストロゲン、アンドロゲン及びカルシトニンによって抑制される。
【００１４】
一般的な骨疾患
骨粗鬆症は、骨密度の低下、骨組織の劣化及び骨折するリスクの増大を特徴とする一般的な疾患である。多くの因子が骨粗鬆症の病因に関与しており、そのような因子としては、不十分な摂食、運動の不足、喫煙及び過剰なアルコール摂取などがある。骨粗鬆症は、さらにまた、炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチ)、内分泌性疾患(例えば、甲状腺中毒症)及び特定の薬物治療(例えば、グルココルチコイド)に関連しても起こり得る。しかしながら、骨粗鬆症の病因における最も重要な因子の一つは、遺伝である。
【００１５】
骨のパジェット病は、原因が知られていない一般的な症状であって、骨代謝回転の増大と無秩序な骨リモデリングを特徴とし、破骨細胞活性及び骨芽細胞活性が増大している領域を伴っている。パジェット病の骨は、多くの場合、正常な骨より密度が高いが、異常な構築によって骨が機械的に脆弱になり、その結果、骨奇形が生じ、また、病的骨折を起こしやすくなる。
【００１６】
多発性骨髄腫は、形質細胞の癌である。他の殆どの血液学的悪性疾患と異なり、腫瘍細胞は、血液中を循環せずに骨髄に蓄積する。そこで、高レベルのサイトカインを生成させ、そのサイトカインが、破骨細胞の骨吸収を活性化する(例えば、インターロイキン-６)。該疾患は、血液癌全体の約20%を占め、主に、高齢者の疾患である。
【００１７】
骨吸収抑制剤
数種類の一般的な疾患、例えば、骨粗鬆症及び慢性関節リウマチなどは、破骨細胞による過剰な骨吸収を原因とする骨損失を特徴とする。現在、これらの疾患において破骨細胞活性を抑制するのに使用される薬剤のうちで、最も一般的に使用される種類は、ビスホスホネート系(BP)及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。
【００１８】
ビスホスホネート系(ジホスホネート系としても知られる)は、過剰な骨の破壊及び吸収を伴う骨疾患(例えば、パジェット病、腫瘍関連骨溶解及び閉経後骨粗鬆症など)の治療に使用される、重要な種類の薬物である。ビスホスホネート系は、天然に存在するピロリン酸塩の構造的類似体である。ピロリン酸塩が酸素原子で連結された2つのリン酸基から成るのに対し(P-O-P)、ビスホスホネート系は、炭素原子で連結された2つのリン酸基を有する(P-C-P)。これにより、ビスホスホネート系は非常に安定となり、分解に対して耐性となる。さらに、ピロリン酸塩と同様に、ビスホスホネート系は、カルシウムに対して非常に高い親和性を有し、その結果、インビボにおいて骨塩を標的とする。2つのリン酸基を連結している炭素原子は、それに結合する2つの側鎖を有し、これは構造中で変えることができる。これにより、種々の抗再吸収能を有する多数のビスホスホネート化合物が得られる。骨吸収には、高度に特殊化した多核破骨細胞が介在している。ビスホスホネート薬は、これらの細胞の活性及び生存を特異的に抑制する。まず第一に、静脈投与又は経口投与による投与後、ビスホスホネート系は循環中から迅速に除去され、骨塩に結合する。その後、該骨塩は破骨細胞によって吸収及び分解されるので、該薬物は、骨塩から放出され、破骨細胞によって内在化されると考えられる。該薬物が細胞内に蓄積することにより、(おそらくは、シグナル伝達経路又は細胞代謝を妨げることで)細胞の骨吸収能力を抑制し、また、破骨細胞のアポトーシスを引き起こす。
【００１９】
NSAIDは、炎症性疾患の治療に広く使用されるが、多くの場合、胃腸(GI)の重い副作用を引き起こす。Nicox SA(Sophia Antipolis, フランス)により開発された、一酸化窒素(NO)供与基を含んでいるNSAID(NO-NSAID)は、GIの副作用を引き起こすことなく、抗炎症性を示す。そのような化合物の例は、HCT 1026であり、これは、NSAIDフルルビプロフェンのニトロシル化誘導体である(例えば、以下の文献を参照されたい：Armour et al., 2001)。
【化１】
2008501670.tif 000003
【００２０】
Augsteinら(1965)は、以下の化合物について記述しており、この化合物は、心血管活性を有しているようである。
【化２】
2008501670.tif 000004
【００２１】
Takasukaら(1991)は、以下の化合物(S-145)について記述しており、この化合物は、トロンボキサンA2受容体の拮抗薬のようである。
【化３】
2008501670.tif 000005
【００２２】
Ralstonら(2003)及びRalstonら(2004)は、骨疾患の治療に使用するためのビフェニル化合物について記述している。
【００２３】
例えば以下の利点のうちの1つ以上を示す、骨関連疾患のよりすぐれた治療についての必要性が認識されている：
(a)  向上した活性；
(b)  向上した効力；
(c)  向上した特異性；
(d)  低減した毒性(例えば、細胞毒性)；
(e)  他の治療(例えば、化学療法薬)の活性の補足；
(f)  低減した望ましくない副作用の強度；
(g)  より少ない望ましくない副作用；
(h)  より容易な投与方法(例えば、経路、時期、コンプライアンス)；
(i)  必要とされる投与量の低減；
(j)  必要とされる投与回数の低減；
(k)  合成、精製、取扱い及び貯蔵などの向上した容易性；
(l)  合成、精製、取扱い及び貯蔵などのための低減したコスト。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
かくして、本発明の1つの目的は、上記利点のうちの1つ以上を示す活性化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の一態様は、活性化合物、特に、本明細書に記載されている特定のアリールアルキルスルホンアミド類及びその誘導体に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている活性化合物及び製薬上許容される担体又は希釈剤を含んでいる組成物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、インビトロ又はインビボにおいて、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制する方法に関し、ここで、該方法は、破骨細胞を有効量の本明細書に記載されている活性化合物と接触させることを含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、インビトロ又はインビボにおいて、骨吸収を抑制する方法に関し、ここで、該方法は、骨微小環境内の細胞を治療上有効量の本明細書に記載されている活性化合物と接触させることを含む。
【００２９】
本発明の別の態様は、治療方法に関し、ここで、該治療方法は、治療が必要な被験体に、治療上有効量の本明細書に記載されている活性化合物、好ましくは、医薬組成物の形態にある活性化合物を投与することを含む。
【００３０】
本発明の別の態様は、療法によりヒト又は動物の体を治療する方法において使用するための本明細書に記載されている活性化合物に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療で使用するための薬剤の製造における本明細書に記載されている活性化合物の使用に関する。
【００３２】
一実施形態では、前記治療は、骨疾患の治療、例えば、本明細書に記載されているような、骨吸収を特徴とする及び/又は破骨細胞が介在している状態の治療である。一実施形態では、前記治療は、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在している状態の治療である。一実施形態では、前記治療は、本明細書に記載されているような、骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【００３３】
一実施形態では、前記治療は、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病の治療である。
【００３４】
一実施形態では、前記治療は、本明細書に記載されているような、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療である。
【００３５】
本発明の別の態様は、
(a)本明細書に記載されている活性化合物、好ましくは、適切な容器に入れられ及び/又は適切に包装された医薬組成物としての活性化合物；
及び、
(b)使用説明書、例えば、該活性化合物の投与方法について記載された使用説明書；
を含んでいるキットに関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法又は本明細書に記載されている合成方法を含んでいる方法により得ることが可能な化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法又は本明細書に記載されている合成方法を含んでいる方法で得られた化合物に関する。
【００３８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法で使用するのに適した、本明細書に記載されている新規中間体に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されている当該新規中間体の使用に関する。
【００４０】
当業者には理解されるように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関連する。
【００４１】
図面の簡単な説明
図１は、Alamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイで測定したJ774マクロファージ生存能("J774")(黒菱形，◆)及びAlamar Blue マウス骨芽細胞アッセイで測定した骨芽細胞生存("OB")(白四角，□)のグラフであり、これらは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)を化合物の濃度の関数として示してある。
【００４２】
図２は、TRAcP染色により測定された破骨細胞数を薬物の濃度の関数として表したグラフであり、マウス共培養系における破骨細胞の生成に対するABD-155及びABD-295の効果を示している。このグラフは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)(白四角，□)又は2',4'-ジフルオロ,3-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-295)(黒三角)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)として示してある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明の一態様は、「アリールアルキルスルホンアミド類及びそれらの誘導体」として記述し得る化合物と、破骨細胞の抑制及び再吸収の抑制についてのそれら化合物の予期されない驚くべき効果に関する。
【００４４】
本発明の一態様は、下記式：
【化４】
2008501670.tif 000006
【００４５】
で表される化合物及びその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護されている形態又はプロドラッグに関する。
【００４６】
基Ar1
基Ar1は、独立して、C5-20アリール基であり、そして、場合により、(例えばRPに関して記載されているような例えば1つ以上の基で)置換されていてもよい。
【００４７】
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、アントラセニル；フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；インドリル；ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフラニル；キノリニル；アクリジニル又はカルバゾリルであり；そして、場合により置換されていてもよい。
【００４８】
一実施形態では、Ar1は、独立して、C5-6アリール基であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【００４９】
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり；そして、場合により置換されていてもよい。
【００５０】
一実施形態では、Ar1は、独立して、C5-20カルボアリール基であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【００５１】
一実施形態では、Ar1は、本明細書に記載されているとおりであるが、但し、それは非置換のフェニルではない。
【００５２】
基Ar1：場合により置換されていてもよいフェニル
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェニルであり、そして、場合により置換されていてもよい。
【００５３】
一実施形態では、Ar1は、独立して、置換されているフェニルである。
【００５４】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化５】
2008501670.tif 000007
【００５５】
[式中、各RPは、独立して、フェニル置換基であり；そして、pは、独立して、0〜5の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいフェニル基である。
【００５６】
一実施形態では、pは、独立して、0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【００５７】
一実施形態では、pは、独立して、1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【００５８】
基Ar1：場合により置換されていてもよいビフェニル、フェナントリル、フルオレニル、カルバゾリル
一実施形態では、Ar1は、独立して、ビフェニル、フェナントリル、フルオレニル又はカルバゾリル(例えば、それぞれ、ビフェニル、フェナントレン、フルオレン又はカルバゾールから誘導されたもの)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【化６】
2008501670.tif 000008
【００５９】
基Ar1：場合により置換されていてもよいビフェニル
一実施形態では、Ar1は、独立して、ビフェニルであり、そして、場合により置換されていてもよい。
【００６０】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化７】
2008501670.tif 000009
【００６１】
[式中、
各RPは、独立して、フェニル置換基である；
qは、独立して、0〜4の整数である；
rは、独立して、0〜5の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル基である。
【００６２】
一実施形態では、qは、独立して、0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【００６３】
一実施形態では、qは、独立して、1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【００６４】
一実施形態では、rは、独立して、0〜5の整数；0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【００６５】
一実施形態では、rは、独立して、1〜5の整数；1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【００６６】
一実施形態では、qは0であり、そして、Ar1は、下記式：
【化８】
2008501670.tif 000010
【００６７】
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル基(例えば、ビフェニル-2-イル、ビフェニル-3-イル、ビフェニル-4-イル)である。
【００６８】
基Ar1：場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化９】
2008501670.tif 000011
【００６９】
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル基である。
【００７０】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１０】
2008501670.tif 000012
【００７１】
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル基である。
【００７２】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１１】
2008501670.tif 000013
【００７３】
で表される、場合により置換されていてもよいビフェニル-4-イル基である。
【００７４】
基Ar1：4'-置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１２】
2008501670.tif 000014
【００７５】
[式中、sは、独立して、0〜4の整数である]
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００７６】
一実施形態では、sは、独立して、0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【００７７】
一実施形態では、sは、独立して、1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【００７８】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１３】
2008501670.tif 000015
【００７９】
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００８０】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１４】
2008501670.tif 000016
【００８１】
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００８２】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１５】
2008501670.tif 000017
【００８３】
で表される4'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００８４】
基Ar1：3'-置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１６】
2008501670.tif 000018
【００８５】
で表される3'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００８６】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１７】
2008501670.tif 000019
【００８７】
で表される3'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００８８】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１８】
2008501670.tif 000020
【００８９】
で表される3'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００９０】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化１９】
2008501670.tif 000021
【００９１】
で表される3'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【００９２】
基Ar1：3',4'-二置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２０】
2008501670.tif 000022
【００９３】
[式中、tは、独立して、0〜3の整数である]
で表される3',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【００９４】
一実施形態では、tは、独立して、0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【００９５】
一実施形態では、tは、独立して、1〜3の整数；1又は2；1である。
【００９６】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２１】
2008501670.tif 000023
【００９７】
で表される3',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【００９８】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２２】
2008501670.tif 000024
【００９９】
で表される3',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１００】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２３】
2008501670.tif 000025
【０１０１】
で表される3',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１０２】
基Ar1：2'-置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２４】
2008501670.tif 000026
【０１０３】
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１０４】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２５】
2008501670.tif 000027
【０１０５】
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１０６】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２６】
2008501670.tif 000028
【０１０７】
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１０８】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２７】
2008501670.tif 000029
【０１０９】
で表される2'-置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１１０】
基Ar1：2',4'-二置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２８】
2008501670.tif 000030
【０１１１】
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１１２】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化２９】
2008501670.tif 000031
【０１１３】
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１１４】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３０】
2008501670.tif 000032
【０１１５】
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１１６】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３１】
2008501670.tif 000033
【０１１７】
で表される2',4'-二置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１１８】
基Ar1：非置換ビフェニル-4-イル
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３２】
2008501670.tif 000034
【０１１９】
で表される非置換ビフェニル-4-イル基である。
【０１２０】
基Ar1：場合により置換されていてもよいフェナントリル
一実施形態では、Ar1は、独立して、フェナンチル(例えば、フェナントル-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【０１２１】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３３】
2008501670.tif 000035
【０１２２】
[式中、
各RPは、独立して、フェナンチル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である；
uは、独立して、0〜4の整数である；
vは、独立して、0〜3の整数である；
wは、独立して、0〜2の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいフェナンチル基である。
【０１２３】
一実施形態では、wは、独立して、0〜2の整数；0又は1；0である。
【０１２４】
一実施形態では、wは、独立して、1又は2の整数；1である。
【０１２５】
基Ar1：場合により置換されていてもよいフルオレニル
一実施形態では、Ar1は、独立して、フルオレニル(例えば、フルオレン-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【０１２６】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３４】
2008501670.tif 000036
【０１２７】
[式中、
各RPは、独立して、フルオレニル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である；
uは、独立して、0〜4の整数である；
vは、独立して、0〜3の整数である]
で表される、場合により置換されていてもよいフルオレニル基である。
【０１２８】
一実施形態では、uは、独立して、0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【０１２９】
一実施形態では、uは、独立して、1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【０１３０】
一実施形態では、vは、独立して、0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【０１３１】
一実施形態では、vは、独立して、1〜3の整数；1又は2；1である。
【０１３２】
基Ar1：場合により置換されていてもよいカルバゾリル
一実施形態では、Ar1は、独立して、カルバゾリル(例えば、カルバゾール-2-イル)であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【０１３３】
一実施形態では、Ar1は、独立して、下記式：
【化３５】
2008501670.tif 000037
【０１３４】
[式中、
各RPは、独立して、カルバゾリル置換基(フェニル置換基に関して本明細書で定義されているとおり)である；
uは、独立して、0〜4の整数である；
vは、独立して、0〜3の整数である；
RCは、独立して、-Hであるか、又は、下記(4)、(17)、(20)、(21)、(22)若しくは(23)において定義されているとおりである]
で表される、場合により置換されていてもよいカルバゾリル基である。
【０１３５】
一実施形態では、uは、独立して、0〜4の整数；0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【０１３６】
一実施形態では、uは、独立して、1〜4の整数；1〜3の整数；1又は2；1である。
【０１３７】
一実施形態では、vは、独立して、0〜3の整数；0〜2の整数；0又は1；0である。
【０１３８】
一実施形態では、vは、独立して、1〜3の整数；1又は2；1である。
【０１３９】
フェニル置換基，RP
フェニル置換基(RP)の例としては、限定するものではないが、項目「置換基」のもとに以下に記載してあるものなどがある。
【０１４０】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、以下のものから選択される：(1)カルボン酸；(2)エステル；(3)アミド；(4)アシル；(5)ハロ；(6)シアノ；(7)ニトロ；(8)ヒドロキシ；(9)エーテル；(10)チオール；(11)チオエーテル；(12)アシルオキシ；(13)アミノ；(14)アシルアミノ；(15)アミノアシルアミノ；(16)スルホンアミノ；(17)スルホニル；(18)スルホネート；(19)スルホンアミド；(20)C5-20アリール-C1-7アルキル；(21)C5-20アリール；(22)C3-20ヘテロシクリル；(23)C1-7アルキル；(24)オキソ；(25)イミノ；(26)ヒドロキシイミノ；(27)ホスフェート。
【０１４１】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、以下のものから選択される：
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OR1[ここで、R1は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(3)  -C(=O)NR2R3又は-C(=S)NR2R3[ここで、R2及びR3は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(4)  -C(=O)R4[ここで、R4は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OR5[ここで、R5は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(10)  -SH；
(11)  -SR6[ここで、R6は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(12)  -OC(=O)R7[ここで、R7は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(13)  -NR8R9[ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(14)  -NR10C(=O)R11又は-NR10C(=S)R11[ここで、R10は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R11は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(15)  -NR12C(=O)NR13R14又は-NR12C(=S)NR13R14[ここで、R12は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R13及びR14は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R13とR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(16)  -NR15SO2R16[ここで、R15は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであり；R16は、独立して、-Hであるか、又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(17)  -SO2R17[ここで、R17は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(18)  -OSO2R18[ここで、R18は、独立して、(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである]；
(19)  -SO2NR19R20[ここで、R19及びR20は、それぞれ、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりであるか；又は、R19とR20は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している]；
(20)  C5-20アリール-C1-7アルキル[ここで、例えば、C5-20アリールは、(21)で定義されているとおりであり；置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(21)  C5-20アリール[ここで、これは、C6-20カルボアリール及びC5-20アリールを包含し；置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(22)  C3-20ヘテロシクリル[ここで、これは、置換されていないか、又は、(1)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されている]；
(23)  C1-7アルキル[ここで、これは、以下のものを包含する：不飽和C1-7アルキル、例えば、C2-7アルケニル及びC2-7アルキニル；環状C1-7アルキル、例えば、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル及びC3-7シクロアルキニル；(1)〜(22)及び(24)〜(27)で定義されている1個以上の基で置換されているC1-7アルキル、例えば、ハロ-C1-7アルキル；例えば、アミノ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-アミノ、wは、1、2、3又は4)；        例えば、カルボキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-COOH、wは1、2、3又は4)；例えば、ヒドロキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-OH、wは1、2、3又は4)；例えば、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-O-C1-7アルキル、wは1、2、3又は4)]；
(24)  =O；
(25)  =NR21[ここで、R21は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]；
(26)  =NOH；
(27)  -P(=O)(OR22)2及び-OP(=O)(OR22)2[ここで、R22は、独立して、-Hであるか；又は、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである]。
【０１４２】
一実施形態では、該置換基(例えば、RA)は、それぞれ、独立して、以下のものから選択される：
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)；-C(=O)O(cPr)；-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt；-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph；
(3)  -(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2；-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph；
(4)  -(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph；-(C=O)CH2Ph；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph；-OCF3、-OCH2CF3；-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；
(10)  -SH；
(11)  -SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph；
(12)  -OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu)；-OC(=O)(cPr)；-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt；-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph；
(13)  -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
(14)  -NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph；-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph；
(15)  -NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph；-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph；
(16)  -NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph；-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph；
(17)  -SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph；
(18)  -OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph；
(19)  -SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph；
(20)  -CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl；
(21)  -Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル；フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル；
(22)  ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピペラジンジオニル、オキサゾリノニル；
(23)  -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；-cPr、-cHex；-CH=CH2、-CH2-CH=CH2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3；-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2；-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2；
(24)  =O；
(25)  =NH、=NMe；=NEt；
(26)  =NOH；
(27)  -OP(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(OMe)2、-P(=O)(OMe)2。
【０１４３】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、以下のものから選択される：
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh；
(3)  -C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHPh；
(4)  -C(=O)Me；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn；
(11)  -SMe；
(12)  -OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph；
(13)  -NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2；
(14)  -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph；
(17)  -S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph；
(19)  -SO2NH2；
(21)  -Ph；
(23)  -Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF3；
(27)  -P(=O)(OMe)2。
【０１４４】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、以下のものから選択される：
(1)  -C(=O)OH；
(2)  -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)OPh；
(3)  -C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、-C(=O)NMe2、-C(=O)NHPh；
(4)  -C(=O)Me；
(5)  -F、-Cl、-Br、-I；
(6)  -CN；
(7)  -NO2；
(8)  -OH；
(9)  -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(nPr)、-O(tBu)、-OPh、-OBn、-OCF3；
(11)  -SMe；
(12)  -OC(C=O)Me、-OC(C=O)Et、-OC(C=O)(tBu)、-OC(C=O)Ph；
(13)  -NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2；
(14)  -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Ph；
(17)  -S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-S(=O)2Ph；
(19)  -SO2NH2；
(21)  -Ph；
(23)  -Me、-Et、-iPr、-nPr、-cPr、-tBu、-CF3；
(27)  -P(=O)(OMe)2。
【０１４５】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-Ph、-OEt、-SMeから選択される。
【０１４６】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2、-CN、-CF3及び-OCF3から選択される。
【０１４７】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-Me、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2及び-CNから選択される。
【０１４８】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-Me、-F、-Cl、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-NO2及び-CNから選択される。
【０１４９】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2及び-OHから選択される。
【０１５０】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2から選択される。
【０１５１】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-F、-Cl、-Br、-Iから選択される。
【０１５２】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、独立して、-F及び-Brから選択される。
【０１５３】
一実施形態では、該置換基(例えば、RP)は、それぞれ、-Fである。
【０１５４】
好ましいフルオロ置換フェニルAr1基の例
Ar1として適切な置換フェニル基の例には、以下のものなどがある。
【化３６】
2008501670.tif 000038
【０１５５】
Ar1として適切な1つの特に好ましい置換フェニル基は、以下のものである。
【化３７】
2008501670.tif 000039
【０１５６】
好ましい置換ビフェニル-4-イルAr1基の例
Ar1として適切な置換ビフェニル-4-イル基の例には、以下のものなどがある。
【化３８】
2008501670.tif 000040
【０１５７】
Ar1として適切な置換ビフェニル-4-イル基のさらなる例には、以下のものなどがある。
【化３９】
2008501670.tif 000041
【０１５８】
2008501670.tif 000042
【０１５９】
好ましいフルオロ置換ビフェニル-4-イルAr1基の例
Ar1として適切な置換ビフェニル-4-イル基の例には、以下のものなどがある。
【化４０】
2008501670.tif 000043
【０１６０】
2008501670.tif 000044
【０１６１】
Ar1として適切なビフェニル-4-イル基のさらなる例は、下記「特定の実施形態の例」において記載してある。
【０１６２】
基RN
スルホンアミド窒素置換基(RN)は、独立して、-H、アシル(例えば、C1-7アルキル-アシル；C5-20アリール-アシル；C5-20アリール-C1-7アルキル-アシル)、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい(例えば、項目「フェニル置換基、RP」のもとに上記で記載した1個以上の置換基で置換されていてもよい)。
【０１６３】
一実施形態では、RNは、独立して、-Hであるか、又は、(4)、(20)、(21)、(22)若しくは(23)で定義されているとおりである。
【０１６４】
一実施形態では、RNは、独立して、置換されていない。
【０１６５】
一実施形態では、RNは、独立して、置換されている。
【０１６６】
一実施形態では、RNは、独立して、-H又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されててもよい。
【０１６７】
一実施形態では、RNは、独立して、-H又は非置換C1-7アルキルである。
【０１６８】
一実施形態では、RNは、独立して、-H又は-Meである。
【０１６９】
一実施形態では、RNは、独立して、-Hである。
【０１７０】
基Ralk
アルキレン基(Ralk)は、C2-10アルキレン基であり、そして、場合により置換されていてもよい。
【０１７１】
用語「C2-10アルキレン」は、本明細書で使用される場合、飽和、部分的不飽和又は完全な不飽和であることが可能な脂肪族又は脂環式又はそれらの組合せであり得る2〜10個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同一の炭素原子から2個の水素原子を除去するか又は2個の異なった炭素原子からそれぞれ1個の水素原子を除去することにより得られた二座成分に関連する。接頭辞(即ち、「C2-10」)は、当該成分内の炭素原子の数を示している。
【０１７２】
一実施形態では、Ralkは、C3-10アルキレン；C4-10アルキレンである。
【０１７３】
一実施形態では、Ralkは、C2-8アルキレン；C3-8アルキレン；C4-8アルキレンである。
【０１７４】
一実施形態では、Ralkは、C2-7アルキレン；C3-7アルキレン；C4-7アルキレンである。
【０１７５】
一実施形態では、Ralkは、C2-6アルキレン；C3-6アルキレン；C4-6アルキレンである。
【０１７６】
一実施形態では、Ralkは、C3アルキレン；C4アルキレン；C5アルキレン；C6アルキレンである。
【０１７７】
一実施形態では、Ralkは、脂肪族基である。
【０１７８】
一実施形態では、Ralkは、分枝鎖基である。
【０１７９】
一実施形態では、Ralkは、直鎖基である。
【０１８０】
一実施形態では、Ralkは、部分的に不飽和の脂肪族基である。
【０１８１】
一実施形態では、Ralkは、完全に飽和している脂肪族基である。
【０１８２】
一実施形態では、Ralkは、部分的に不飽和の分枝鎖基である。
【０１８３】
そのような基の例としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：-C(Me)=CH-、-CH=C(Me)-、-C(Me)=C(Me)-、-C(Et)=CH-、-CH=C(Et)-、-C(Et)=C(Et)-、-C(Me)=CH-CH2-、-CH=C(Me)-CH2-、-CH=CH-CH(Me)-、-C(Et)=CH-CH2-、-CH=C(Et)-CH2-、-CH=CH-CH(Et)-、-C(Me)=CH-CH2CH2-、-CH=C(Me)-CH2CH2-、-CH=CH-CH(Me)CH2-、-C(Et)=CH-CH2CH2-、-CH=C(Et)-CH2CH2-及び-CH=CH-CH(Et)CH2-。
【０１８４】
一実施形態では、Ralkは、完全に飽和している分枝鎖基である。
【０１８５】
そのような基の例としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：-CH(Me)-、-CH(Et)-、-CH(Me)CH2-、-CH(Et)CH2-、-CH2CH(Me)-、-CH2CH(Et)-、-CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2CH2CH(Me)-、-CH(Et)CH2CH2-、-CH2CH(Et)CH2-、-CH2CH2CH(Et)-、-CH(Me)CH2CH2CH2-、-CH2CH(Me)CH2CH2-、-CH(Et)CH2CH2CH2-及び-CH2CH(Et)CH2CH2-。
【０１８６】
一実施形態では、Ralkは、部分的に不飽和の直鎖基である。
【０１８７】
そのような基の例としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-及び-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-。
【０１８８】
一実施形態では、Ralkは、完全に飽和している直鎖基である。
【０１８９】
そのような基の例としては、-(CH2)2-(エチレン)、-(CH2)3-(プロピレン)、-(CH2)4-(ブチレン)、-(CH2)5-(ペンチレン)、-(CH2)6-(ヘキシレン)、-(CH2)7-(ヘプチレン)、-(CH2)8-(オクチレン)、-(CH2)9-(ノニレン)及び-(CH2)10-(デシレン)などを挙げることができる。
【０１９０】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)n-であり、ここで、nは、2〜10の整数である。
【０１９１】
一実施形態では、nは、2〜10；3〜10；4〜10である。
【０１９２】
一実施形態では、nは、2〜8；3〜8；4〜8である。
【０１９３】
一実施形態では、nは、2〜7；3〜7；4〜7である。
【０１９４】
一実施形態では、nは、2〜6；3〜6；4〜6である。
【０１９５】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)4-、-(CH2)5-又は-(CH2)6-である。
【０１９６】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)4-又は-(CH2)5-である。
【０１９７】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)3-である。一実施形態では、Ralkは、-(CH2)4-である。
【０１９８】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)5-である。一実施形態では、Ralkは、-(CH2)6-である。
【０１９９】
一実施形態では、Ralkは、場合により置換されていてもよい(即ち、置換されていないか又は置換されている)。
【０２００】
一実施形態では、Ralkは、置換されていない。
【０２０１】
一実施形態では、Ralkは、置換されている。
【０２０２】
一実施形態では、Ralkは、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル(例えば、C1-7アルコキシ)、アミノ及びアミドから選択される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【０２０３】
一実施形態では、Ralkは、F、-Cl、-Br及び-Iから選択される1個以上の置換基で、場合により置換されていてもよい。
【０２０４】
一実施形態では、Ralkは、1個以上の-F基で、場合により置換されていてもよい。
【０２０５】
一実施形態では、Ralkは：
【化４１】
2008501670.tif 000045
【０２０６】
である。
【０２０７】
Ralkの骨格における置換
一実施形態では、Ralkの骨格鎖の1個以上の炭素原子は、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2-及び-NH-から選択される成分で置き換えられている。一実施形態では、炭素原子1個のみが置き換えられている。
【０２０８】
一実施形態では、Ralkは、-(CH2)n-(ここで、nは、上記で定義されているとおりである(例えば、2〜10の整数である))であり；また、1個以上の-CH2-基は、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2-及び-NH-から選択される成分で置き換えられている(例えば、-CH2-O-CH2-)。一実施形態では、1つの-CH2-基のみが置き換えられている。
【０２０９】
一実施形態では、置き換えられた炭素原子又は置き換えられた-CH2-基は、Ralk内の末端位ではない(例えば、-CH2-O-CH2-であり、-O-CH2-CH2-や-CH2-CH2-O-ではない)。
【０２１０】
基Q
一実施形態では、Qは、独立して、-Hであるか、又は、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有する有機基(即ち、少なくとも炭素原子及び水素原子を有する基)である。
【０２１１】
一実施形態では、Qは、独立して、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有する有機基である。
【０２１２】
一実施形態では、Qは、独立して、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有し、酸素原子を介して結合している有機基(例えば、オキシ型の基)である。
【０２１３】
一実施形態では、Qは、独立して、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有し、窒素原子を介して結合している有機基(例えば、アミン型の基)である。
【０２１４】
基Q：オキシ型の基
一実施形態では、Qは、独立して、-OH又は-OROTである。
【０２１５】
一実施形態では、Qは、独立して、-OHである。
【０２１６】
一実施形態では、ROTは、存在している場合には、独立して、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1〜30個の原子を有する有機基(即ち、少なくとも炭素原子及び水素原子を有する基)である。
【０２１７】
一実施形態では、基-OROTは、存在している場合には、独立して、以下のものから選択される：
-O-RE1；
-O-C(=O)-RE2；
-O-C(=O)-O-RE3；
-O-C(=O)-O-SO3RE4；
-O-C(=O)-O-(CH2)n-COORE5；
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE1RNE2；
-O-C(=O)-(CH2)n-NRNE3-C(=O)RE6；
-O-C(=O)-(CH2)n-C(=O)-NRNE4RNE5；
-O-P(=O)(ORE7)(ORE8)；
-O-RPA；
[ここで、
RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)；
RE2、RE4、RE5、RE7、RE8及びRNE3は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である；
また、
-NRNE1RNE2及び-NRNE4RNE5は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
【０２１８】
一実施形態では、RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8及びRNE3の1以上又はそれぞれは、存在している場合には、独立して、上記(23)で定義されているとおりである(例えば、C1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)。
【０２１９】
一実施形態では、RNE3は、存在している場合には、独立して、-Hである。
【０２２０】
基Q：アミノ型の基
一実施形態では、Qは、独立して、以下のものから選択される：
-NRNF1RNF2；
-NRNF3-C(=O)-RF1；
-NRNF4C(=O)-NRNF5RNF6；
-NRNF7C(=S)-NRNF8RNF9；
-NRNF10C(=NRNF11)-NRNF12RNF13；
-NRNF14S(=O)2RF2；
-NRNF15C(=NRNF16)-RF3；
-NRNF17C(=NRNF18)-S-RF4；
-NRNF19CN；
[ここで、
RF1、RF2、RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)；
RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である；
また、
-NRNF1RNF2、-NRNF5RNF6、-NRNF8RNF9及び-NRNF12RNF13は、それぞれ、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
【０２２１】
一実施形態では、RF1、RF2、RF3、RF4、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19の1以上又はそれぞれは、存在している場合には、独立して、(23)で定義されているとおりである(例えば、C1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)。
【０２２２】
一実施形態では、RNF3、RNF4、RNF7、RNF10、RNF11、RNF14、RNF15、RNF16、RNF17、RNF18及びRNF19の1以上又はそれぞれは、存在している場合には、独立して、-Hである。
【０２２３】
基Q：他の基
一実施形態では、Qは、独立して、以下のものから選択される：
-H；
-C(=O)-OH；
-C(=O)-ORG1；
-C(=O)-RG2；
-S-C(=NRNG1)-RG3；
-S-C(=NRNG2)-S-RG4；
-S-C(=NRNG3)-NRNG4RNG5；
-CH(CN)2；
-P(=O)(ORG5)(ORG6)；
-RPA；
[ここで、
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RNG1、RNG2及びRNG3は、それぞれ、存在している場合には、独立して、上記(20)、(21)、(22)又は(23)で定義されているとおりである(例えば、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル又はC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)；
また、
RG3、RG4、RG5、RG6、RNG1、RNG2及びRNG3は、それぞれ、存在している場合には、さらに、-Hであることも可能である；
また、
-NRNG4RNG5は、存在している場合には、独立して、-NR8R9について定義されているとおりである(例えば、-NR8R9であり、ここで、R8及びR9は、それぞれ、独立して、-Hであるか、又は、C5-20アリール-C1-7アルキル、C5-20アリール、C3-20ヘテロシクリル若しくはC1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよいか、あるいは、R8とR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成している)]。
【０２２４】
一実施形態では、RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、RNG1、RNG2及びRNG3の1以上又はそれぞれは、存在している場合には、独立して、上記(23)で定義されているとおりである(例えば、C1-7アルキルであり、そして、場合により置換されていてもよい)。
【０２２５】
一実施形態では、RNG1、RNG2及びRNG3の1以上又はそれぞれは、存在している場合には、独立して、-Hである。
【０２２６】
基RPA
基RPAは、存在している場合には、ホスホン酸基を含んでいる有機基である。
【０２２７】
どのような特定の理論にも制約されることは望まないが、ホスホン酸基が、骨を標的化する成分として作用して該化合物の骨環境への送達を改善するものと考えられる。
【０２２８】
骨粗鬆症、パジェット病及び癌に関連した骨疾患の治療において現在使用されているビスホスホネート化合物の例としては、以下のものを挙げることができる：
【化４２】
2008501670.tif 000046
【０２２９】
現在開発中にあるビスホスホネート化合物の例としては、以下のものを挙げることができる：
【化４３】
2008501670.tif 000047
【０２３０】
一実施形態では、Qは、独立して、-RPA又は-ORPAであり、その際、RPAは、ホスホン酸基を含んでいる有機基である。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホン酸基」は、ホスホン酸及びそれから誘導される基、例えば、ホスホン酸及びその塩(例えば、ホスホネート)及びそのエステル(例えば、ホスホネートエステル)に関する。
【０２３２】
そのような基の例について以下に示す。ホスホネートエステルに関し、基R1及びR2は、独立して、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル又はC5-20アリールであり、好ましくは、C1-7アルキル、例えば、エチルである。
【化４４】
2008501670.tif 000048
【０２３３】
該基が、(-1)又は(-2)の電荷を有するホスホネートである場合、それは、適切な数のカチオン又は適切な電荷のカチオンと結合する。適切なカチオンの例については、以下で論じる。
【０２３４】
一実施形態では、RPAは、存在している場合には、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素、クロリド、臭素及びヨウ素(水素を除く)から選択される、好ましくは、炭素、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される、好ましくは、炭素、酸素及びリンから選択される5個〜40個の原子、好ましくは、5個〜30個の原子、好ましくは、5個〜20個の原子を有する有機基(即ち、少なくとも炭素と水素を含んでいる基)であり、そして、ホスホン酸基を含んでいる。
【０２３５】
一実施形態では、RPAは、存在している場合には、独立して、1つのホスホン酸基を含んでいる。
【０２３６】
一実施形態では、RPAは、存在している場合には、独立して、2つのホスホン酸基を含んでいる。
【０２３７】
一実施形態では、RPAは、存在している場合には、独立して、以下の基又はその塩若しくはエステルを含んでいる。
【化４５】
2008501670.tif 000049
【０２３８】
一実施形態では、RPAは、存在している場合には、以下の基又はその塩若しくはエステルである：
【化４６】
2008501670.tif 000050
【０２３９】
ここで、
wは、0〜5の整数であり；
RBPは、-H、-OH、ハロ又はC1-7アルキル(例えば、上記(23)で定義されているとおりである)である。
【０２４０】
一実施形態では、wは、0〜3の整数である。
【０２４１】
一実施形態では、wは、0、1又は2である。
【０２４２】
一実施形態では、RBPは-Hである。例えば(ここで、基RPAは、それぞれ、炭素、酸素及びリンから選択される9個、10個及び11個の原子を有する)：
【化４７】
2008501670.tif 000051
【０２４３】
一実施形態では、RBPは-OHである。例えば(ここで、基RPAは、炭素、酸素及びリンから選択される12個の原子を有する)：
【化４８】
2008501670.tif 000052
【０２４４】
一実施形態では、RBPは-CH2CH2COOHである。例えば(ここで、基RPAは、炭素、酸素及びリンから選択される16個の原子を有する)：
【化４９】
2008501670.tif 000053
【０２４５】
特定の実施形態の例
本発明の幾つかの特定の実施形態としては、以下の化合物を挙げることができる(例えば、オキシ型の基(特に、-OH)としてのQを有する「スルホンアミド」)：
【表Ａ】
2008501670.tif 000054
2008501670.tif 000055
2008501670.tif 000056
2008501670.tif 000057
2008501670.tif 000058
2008501670.tif 000059
2008501670.tif 000060
本発明の幾つかの特定の実施形態としては、以下の化合物を挙げることができる(例えば、オキシ型の基(特に、-OROT)としてのQを有する「スルホンアミド」)：
【表Ｂ】
2008501670.tif 000061
本発明の幾つかの特定の実施形態としては、以下の化合物を挙げることができる(例えば、アミン型の基としてのQを有する「スルホンアミド」)：
【表Ｃ】
2008501670.tif 000062
本発明の幾つかの特定の実施形態としては、以下の化合物を挙げることができる(例えば、他のQ基を有する「スルホンアミド」)：
【表Ｄ】
2008501670.tif 000063
2008501670.tif 000064
化学用語
用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」及び「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子と水素原子のみを含んでいる化合物及び/又は基に関する(但し、下記「炭素環式」参照)。
【０２４６】
用語「ヘテロ」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄及びセレン(さらに一般的には、窒素、酸素及び硫黄)などの多価ヘテロ原子(これらは、環ヘテロ原子としても適している)、並びに、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などの一価ヘテロ原子を有する化合物及び/又は基に関する。
【０２４７】
用語「飽和」は、本明細書で使用される場合、炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を全く含んでいない化合物及び/又は基に関する。
【０２４８】
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を含んでいる化合物及び/又は基に関する。
【０２４９】
用語「脂肪族」は、本明細書で使用される場合、直鎖又は分枝鎖であるが環式ではない化合物及び/又は基(「非環式」基又は「開鎖(open-chain)」基としても知られている)に関する。
【０２５０】
用語「環」は、本明細書で使用される場合、共有結合で結合している3個〜10個の原子、さらに好ましくは、共有結合で結合している3個〜8個の原子、さらに好ましくは、共有結合で結合している5個〜6個の原子からなる閉鎖環(closed ring)に関する。環は、脂環式環又は芳香環であり得る。用語「脂環式環」は、本明細書で使用される場合、芳香環ではない環に関する。
【０２５１】
用語「炭素環式環」は、本明細書で使用される場合、環原子が全て炭素原子である環に関する。
【０２５２】
用語「ヘテロ環式環」は、本明細書で使用される場合、環原子のうちの少なくとも1つが多価環ヘテロ原子、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素又は硫黄(さらに一般的には、窒素、酸素又は硫黄)である環に関する。好ましくは、該ヘテロ環式環は、1個〜4個のヘテロ原子を有する。
【０２５３】
用語「環式化合物」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの環を有する化合物に関する。用語「シクリル」は、本明細書で使用される場合、環式化合物の環原子から1つの水素原子を除くことにより得られた一価の部分に関する。
【０２５４】
環式化合物が2つ以上の環を有している場合、それらは、縮合(例えば、ナフタレンにおけるように)していてもよく、架橋(例えば、ノルボルナンにおけるように)していてもよく、スピロ(例えば、スピロ[3.3]ヘプタンにおけるように)でもよく、又は、それらを組み合わせたものであってもよい。1つの環を有している環式化合物は、「単環式(monocyclic)」又は「単核(mononuclear)」と称することができ、一方、2つ以上の環を有している環式化合物は、「多環式(polycyclic)」又は「多核(polynuclear)」と称することができる。
【０２５５】
用語「炭素環式化合物」は、本明細書で使用される場合、炭素環式環のみを有している環式化合物に関する。
【０２５６】
用語「ヘテロ環式化合物」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つのヘテロ環式環を有している環式化合物に関する。
【０２５７】
用語「芳香族化合物」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの芳香環を有している環式化合物に関する。
【０２５８】
用語「炭素芳香族化合物」は、本明細書で使用される場合、炭素芳香環のみを有している環式化合物に関する。
【０２５９】
用語「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つのヘテロ芳香環を有している環式化合物に関する。
【０２６０】
用語「単座置換基」は、本明細書で使用される場合、1つの共有結合点を有する置換基に関する。
【０２６１】
用語「一価単座置換基」は、本明細書で使用される場合、単結合による1つの共有結合点を有する置換基に関する。そのような置換基の例には、ハロ、ヒドロキシ及びアルキルなどがある。
【０２６２】
用語「多価単座置換基」は、本明細書で使用される場合、1つの共有結合点を有するが、それが、二重結合又は三重結合による置換基に関する。そのような置換基の例には、オキソ、イミノ、アルキリデン及びアルキリジンなどがある。
【０２６３】
用語「二座置換基」は、本明細書で使用される場合、2つの共有結合点を有し、2つの別の成分の連結基(linking group)として作用する置換基に関する。そのような置換基の例には、アルキレン及びアリーレンなどがある。
【０２６４】
置換基
表現「場合により置換されていてもよい(optionally substituted)」は、本明細書で使用される場合、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよい親基に関する。
【０２６５】
特に別途示されていない限り、用語「置換されている(substituted)」は、本明細書で使用される場合、1つ以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書においては慣習的な意味で使用されており、親基に、共有結合により結合しているか又は付加されているか又は適切な場合には縮合している化学的成分に関する。種々の置換基がよく知られており、また、そのような置換基の形成方法及びさまざまな親基への導入方法についてもよく知られている。
【０２６６】
置換基については、以下において、さらに詳細に説明する。
【０２６７】
アルキル：用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、(特に別途示されていない限り)1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られた一価部分に関し、ここで、該炭化水素化合物は、脂肪族又は脂環式であることができ、また、飽和していても又は部分的に不飽和であっても又は完全に不飽和であってもよい。かくして、用語「アルキル」には、そのサブクラスとして、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが包含される。これらについては、以下で論じる。
【０２６８】
これに関連して、接頭辞(例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など)は、炭素原子の数、又は、炭素原子の数の範囲を表している。例えば、用語「C1-4アルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の群の例には、C1-4アルキル(「低級アルキル」)、C1-7アルキル及びC1-20アルキルなどがある。
【０２６９】
(非置換)飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)、ヘプチル(C7)、オクチル(C8)、ノニル(C9)、デシル(C10)、n-ウンデシル(C11)、ドデシル(C12)、トリデシル(C13)、テトラデシル(C14)、ペンタデシル(C15)及びエイコデシル(C20)などを挙げることができる。
【０２７０】
(非置換)飽和直鎖アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル(アミル)(C5)、n-ヘキシル(C6)及びn-ヘプチル(C7)などを挙げることができる。
【０２７１】
(非置換)飽和分枝鎖アルキル基の例としては、イソ-プロピル(C3)、イソ-ブチル(C4)、s-ブチル(C4)、t-ブチル(C4)、イソ-ペンチル(C5)及びネオ-ペンチル(C5)などを挙げることができる。
【０２７２】
シクロアルキル：用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、シクリル基でもあるアルキル基、即ち、環式炭化水素化合物(炭素環式化合物)の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られた一価部分に関し、ここで、該一価部分は、(特に別途示されていない限り)3〜20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、3〜7個の環原子を有する。
【０２７３】
(非置換)飽和シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、ノルボルナン(C7)、ノルピナン(C7)、アダマンタン(C10)及びデカリン(デカヒドロナフタレン)(C10)などを挙げることができる。
【０２７４】
(置換)飽和シクロアルキル基(これは、本明細書においては、「アルキル-シクロアルキル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシルなどを挙げることができる。
【０２７５】
(置換)不飽和環状アルケニル基(これは、本明細書においては、「アルキル-シクロアルケニル」基とも称される)の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニル及びジメチルシクロヘキセニルなどを挙げることができる。
【０２７６】
親シクロアルキル基に縮合した1個以上の他の環を有する(置換)シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：インデン(C9)、インダン(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン)(C9)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C10)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)などを挙げることができる。例えば、2H-インデン-2-イルは、縮合した置換基(フェニル)を有するC5シクロアルキル基である。
【０２７７】
アルケニル：用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の群の例には、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルなどがある。
【０２７８】
(非置換)不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH=CH-CH3)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)及びヘキセニル(C6)などを挙げることができる。
【０２７９】
(非置換)不飽和環状アルケニル基(これは、本明細書においては、「シクロアルケニル」基とも称される)も例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル(C3)、シクロブテニル(C4)、シクロペンテニル(C5)及びシクロヘキセニル(C6)などを挙げることができる。
【０２８０】
アルキニル：用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の群の例には、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルなどがある。
【０２８１】
(非置換)不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル(エチニル、-C≡CH)及び2-プロピニル(プロパルギル、-CH2-C≡CH)などを挙げることができる。
【０２８２】
アルキリデン：用語「アルキリデン」は、本明細書で使用される場合、(特に別途示されていない限り)1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物(ここで、該炭化水素化合物は、脂肪族又は脂環式又はそれらを組み合わせたものであることができ、また、飽和していてもよく又は部分的に不飽和でもよく又は完全に不飽和でもよい)の炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られた二価単座部分に関する。アルキリデン基の群の例には、C1-4アルキリデン、C1-7アルキリデン、C1-20アルキリデンなどがある。
【０２８３】
アルキリデン基の例としては、限定するものではないが、メチリデン(=CH2)、エチリデン(=CH-CH3)、ビニリデン(=C=CH2)及びイソプロピリデン(=C(CH3)2)などを挙げることができる。
【０２８４】
アルキリジン：用語「アルキリジン」は、本明細書で使用される場合、(特に別途示されていない限り)1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物(ここで、該炭化水素化合物は、脂肪族又は脂環式又はそれらを組み合わせたものであることができ、また、飽和していてもよく又は部分的に不飽和でもよく又は完全に不飽和でもよい)の炭素原子から3個の水素原子を除去することにより得られた三価単座部分に関する。アルキリジン基の群の例には、C1-4アルキリジン、C1-7アルキリジン、C1-20アルキリジンなどがある。
【０２８５】
アルキリジン基の例としては、限定するものではないが、メチリジン(≡CH)及びエチルリジン(≡C-CH3)などを挙げることができる。
【０２８６】
カルボシクリル：用語「カルボシクリル」は、本明細書で使用される場合、炭素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られた一価部分に関し、ここで、該一価部分は、(特に別途示されていない限り)3〜20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、3〜7個の環原子を有する。
【０２８７】
これに関連して、接頭辞(例えば、C3-20、C3-7、C5-6など)は、環原子の数、又は、環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「C5-6カルボシクリル」は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するカルボシクリル基に関する。カルボシクリル基の群の例には、C3-20カルボシクリル、C3-10カルボシクリル、C5-10カルボシクリル、C3-7カルボシクリル及びC5-7カルボシクリルなどがある。
【０２８８】
炭素環式基の例には、限定するものではないが、シクロアルキル基として上記で挙げたもの；カルボアリール基として下記で挙げられているものなどがある。
【０２８９】
ヘテロシクリル：用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られた一価部分に関し、ここで、該一価部分は、(特に別途示されていない限り)3〜20個の環原子を有し、そのうちの1〜10個は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個は環ヘテロ原子である。
【０２９０】
これに関連して、接頭辞(例えば、C3-20、C3-7、C5-6など)は、炭素原子であろうと又はヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は、環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「C5-6ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の群の例には、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルなどがある。
【０２９１】
(非芳香族)単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：
N1：  アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロール又は3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)；
O1：  オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)；
S1：  チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7)；
O2：  ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、ジオキセパン(C7)；
O3：  トリオキサン(C6)；
N2：  イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6)；
N1O1：  テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)；
N1S1：  チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)；
N2O1：  オキサジアジン(C6)；
O1S1：  オキサチオール(C5)、オキサチアン(チオキサン)(C6)；
及び
N1O1S1：  オキサチアジン(C6)。
【０２９２】
置換(非芳香族)単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状形態にある糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソピラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース類(C5)、並びに、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース類(C6)などを挙げることができる。
【０２９３】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、以下のアリール基のところで説明する。
【０２９４】
アリール：用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られた一価部分に関し、ここで、該一価部分は、(特に別途示されていない限り)3〜20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、5〜7個の環原子を有する。
【０２９５】
これに関連して、接頭辞(例えば、C3-20、C5-7、C5-6など)は、炭素原子であろうと又はヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は、環原子の数の範囲を表している。例えば、用語「C5-6アリール」は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基の群の例には、C3-20アリール、C3-12アリール、C5-12アリール、C5-7アリール及びC5-6アリールなどがある。
【０２９６】
該環原子は、「カルボアリール(carboaryl)基」(例えば、C5-20カルボアリール)などの場合のように、全て炭素原子であり得る。
【０２９７】
カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：ベンゼン(即ち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)及びピレン(C16)。
【０２９８】
縮合環を含んでいて、その環のうちの少なくとも1つは芳香族環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：インデン(C9)、イソインデン(C9)及びフルオレン(C13)。
【０２９９】
あるいは、該環原子は、「ヘテロアリール基」(例えば、C5-20ヘテロアリール、C5-12ヘテロアリール、C5-7ヘテロアリール、C5-6ヘテロアリール)などの場合のように、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０３００】
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：
N1：  ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)；
O1：  フラン(オキソール(oxole))(C5)；
S1：  チオフェン(チオール(thiole))(C5)；
N1O1：  オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6)；
N2O1：  オキサジアゾール(フラザン)(C5)；
N3O1：  オキサトリアゾール(C5)；
N1S1：  チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)；
N2：  イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6)；
N3：  トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)；
及び
N4：  テトラゾール(C5)。
【０３０１】
縮合環を含んでいるヘテロ環式基(そのうちの一部はヘテロアリール基でもある)の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
以下のものから誘導されたC9ヘテロ環式基(2つの縮合環含有)：ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)；
以下のものから誘導されたC10ヘテロ環式基(2つの縮合環含有)：ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、フタラジン(N2)、プテリジン(N4)；
以下のものから誘導されたC13ヘテロ環式基(3つの縮合環含有)：カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)；
及び
以下のものから誘導されたC14ヘテロ環式基(3つの縮合環含有)：アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)。
【０３０２】
-NH-基の形態の窒素環原子を有するヘテロ環式基(これは、ヘテロアリール基を包含する)は、N-置換(即ち、-NR-として)であり得る。例えば、ピロールは、Nがメチルで置換されて、N-メチルピロールであり得る。N-置換基の例としては、限定するものではないが、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、C5-20アリール基及びアシル基などを挙げることができる。
【０３０３】
-N=基の形態の窒素環原子を有するヘテロ環式基(これは、ヘテロアリール基を包含する)は、N-オキシドの形態で(即ち、-N(→O)=(これは、-N+(→O-)=とも表される)として)置換され得る。例えば、キノリンは、置換されて、キノリンN-オキシドであることができ；ピリジンは、ピリジンN-オキシドであることができ；ベンゾフラザンは、ベンゾフラザンN-オキシド(ベンゾフロキサンとしても知られている)であることができる。
【０３０４】
環式基は、さらに、環炭素原子上に1つ以上のオキソ(=O)基を有することもできる。そのような基の単環式の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：
C5：  シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
C6：  シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
O1：  フラノン(C5)、ピロン(C6)；
N1：  ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6)；
N2：  イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例えば、シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例えば、チミン、ウラシル)、バルビツール酸(C6)；
N1S1：  チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5)；
N1O1：  オキサゾリノン(C5)。
【０３０５】
そのような基の多環式の例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：
C9：  インデンジオン；
C10：  テトラロン、デカロン；
N1：  オキシインドール(C9)；
O1：  ベンゾピロン(例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン)(C10)；
N1O1：  ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10)；
N2：  キナゾリンジオン(C10)；
N4：  プリノン(C9)(例えば、グアニン)。
【０３０６】
環炭素原子上に1つ以上のオキソ(=O)基を有している環式基のさらなる例としては、限定するものではないが、以下のものから誘導された基を挙げることができる：
環状無水物(環内の-C(=O)-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)及び無水グルタル酸(C6)など；
環状カルボネート(環内の-O-C(=O)-O-)、例えば、エチレンカルボネート(C5)及び1,2-プロピレンカルボネート(C5)など；
イミド(環内の-C(=O)-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド及びグルタルイミド(C6)など；
ラクトン(環状エステル、環内の-O-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)及びε-カプロラクトンなど；
ラクタム(環状アミド、環内の-NR-C(=O)-)、例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)及びε-カプロラクタム(C7)など；
環状カルバメート(環内の-O-C(=O)-NR-)、例えば、2-オキサゾリドン(C5)など；
環状尿素(環内の-NR-C(=O)-NR-)、例えば、2-イミダゾリドン(C5)及びピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)(C6)など。
【０３０７】
上記アルキル基、アルキリデン基、アルキリジン基、ヘテロシクリル基及びアリール基は、単独で存在していようと又は別の置換基の一部として存在していようと、それら自体、場合により、それら自体及び以下に挙げてあるさらなる置換基から選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【０３０８】
水素：-H。ここで留意すべきことは、特定の部位における置換基が水素である場合、好都合には、当該化合物はその部位において「非置換」であると言い得ることである。
【０３０９】
ハロ：-F、-Cl、-Br及び-I。
【０３１０】
ヒドロキシ：-OH。
【０３１１】
エーテル：-OR、ここで、Rは、エーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルコキシ基とも称されるが、これに関しては、以下で論じる)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される)又はC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも称される)であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。
【０３１２】
C1-7アルコキシ：-OR、ここで、Rは、C1-7アルキル基である。C1-7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OMe(メトキシ)、-OEt(エトキシ)、-O(nPr)(n-プロポキシ)、-O(iPr)(イソプロポキシ)、-O(nBu)(n-ブトキシ)、-O(sBu)(s-ブトキシ)、-O(iBu)(イソブトキシ)及び-O(tBu)(t-ブトキシ)などを挙げることができる。
【０３１３】
アセタール：-CH(OR1)(OR2)、ここで、R1及びR2は、独立して、アセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基若しくはC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。あるいは、「環状」アセタール基の場合は、R1とR2は、それらが結合している2つの酸素原子と一緒になり、また、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成している。アセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2及び-CH(OMe)(OEt)などを挙げることができる。
【０３１４】
ヘミアセタール：-CH(OH)(OR1)、ここで、R1は、ヘミアセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OH)(OMe)及び-CH(OH)(OEt)などを挙げることができる。
【０３１５】
ケタール：-CR(OR1)(OR2)、ここで、R1及びR2は、アセタールについて定義されているとおりであり、Rは、水素以外のケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。ケタール置換基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2及び-C(Et)(OMe)(OEt)などを挙げることができる。
【０３１６】
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1)、ここで、R1は、ヘミアセタールについて定義されているとおりであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。ヘミケタール基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)及び-C(Et)(OH)(OEt)などを挙げることができる。
【０３１７】
オキソ(ケト、-オン)：=O。
【０３１８】
チオン(チオケトン)：=S。
【０３１９】
イミノ(イミン)：=NR、ここで、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、水素又はC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、=NEt及び=NPhなどを挙げることができる。
【０３２０】
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド)：-C(=O)H。
【０３２１】
アシル(ケト)：-C(=O)R、ここで、Rは、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシル又はC1-7アルカノイルとも称される)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも称される)又はC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも称される)であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピニル)、-C(=O)C(CH3)3(t-ブチリル)及び-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)などを挙げることができる。
【０３２２】
カルボキシ(カルボン酸)：-C(=O)OH。
【０３２３】
チオカルボキシ(チオカルボン酸)：-C(=S)SH。
【０３２４】
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸)：-C(=O)SH。
【０３２５】
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸)：-C(=S)OH。
【０３２６】
イミド酸：-C(=NH)OH。
【０３２７】
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
【０３２８】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-C(=O)OR、ここで、Rは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3及び-C(=O)OPhなどを挙げることができる。
【０３２９】
アシルオキシ(逆エステル)：-OC(=O)R、ここで、Rは、アシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph及び-OC(=O)CH2Phなどを挙げることができる。
【０３３０】
オキシカルボイルオキシ：-OC(=O)OR、ここで、Rは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3及び-OC(=O)OPhなどを挙げることができる。
【０３３１】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-C(=O)NR1R2、ここで、R1及びR2は、独立して、アミノ基に関して定義したアミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3及び-C(=O)N(CH2CH3)2などを挙げることができ、また、R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルなどにおけるような、ヘテロ環式構造を形成しているアミド基も挙げることができる。
【０３３２】
アシルアミド(アシルアミノ)：-NR1C(=O)R2、ここで、R1は、アミド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは、水素又はC1-7アルキル基であり、R2は、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは、水素又はC1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3及び-NHC(=O)Phなどを挙げることができる。R1とR2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジル：
【化５０】
2008501670.tif 000065
【０３３３】
などにおけるような、環状構造を形成し得る。
【０３３４】
チオアミド(チオカルバミル)：-C(=S)NR1R2、ここで、R1及びR2は、独立して、アミノ基に関して定義したアミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2及び-C(=S)NHCH2CH3などを挙げることができる。
【０３３５】
ウレイド：-N(R1)CONR2R3、ここで、R2及びR3は、独立して、アミノ基に関して定義したアミノ置換基であり、R1は、ウレイド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、水素又はC1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2及び-NMeCONEt2などを挙げることができる。
【０３３６】
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
【０３３７】
テトラゾリル：4個の窒素原子と1個の炭素原子を有する5員芳香環。
【化５１】
2008501670.tif 000066
【０３３８】
アミノ：-NR1R2、ここで、R1及びR2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアミノ又はジ-C1-7アルキルアミノとも称される)、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、H又はC1-7アルキル基である。あるいは、「環状」アミノ基である場合は、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4個〜8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成している。アミノ基は、第一級(-NH2)、第二級(-NHR1)又は第三級(-NHR1R2)であることが可能であり、また、カチオン形態では、第四級(-+NR1R2R3)であり得る。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2及び-NHPhなどを挙げることができる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノなどを挙げることができる。
【０３３９】
アミジン(アミジノ)：-C(=NR)NR2、ここで、各Rは、アミジン置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、H又はC1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2及び-C(=NMe)NMe2などを挙げることができる。
【０３４０】
ニトロ：-NO2。
【０３４１】
ニトロソ：-NO。
【０３４２】
アジド：-N3。
【０３４３】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-CN。
【０３４４】
イソシアノ：-NC。
【０３４５】
シアナト：-OCN。
【０３４６】
イソシアナト：-NCO。
【０３４７】
チオシアノ(チオシアナト)：-SCN。
【０３４８】
イソチオシアノ(イソチオシアナト)：-NCS。
【０３４９】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-SH。
【０３５０】
チオエーテル(スルフィド)：-SR、ここで、Rは、チオエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルチオ基とも称される)、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-SCH3及び-SCH2CH3などを挙げることができる。
【０３５１】
ジスルフィド：-SS-R、ここで、Rは、ジスルフィド置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基(本明細書では、C1-7アルキルジスルフィドとも称される)である。C1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-SSCH3及び-SSCH2CH3などを挙げることができる。
【０３５２】
スルホン酸(スルホ)：-S(=O)2OH、-SO3H。
【０３５３】
スルホネート(スルホン酸エステル)：-S(=O)2OR、ここで、Rは、スルホネート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2OCH3及び-S(=O)2OCH2CH3などを挙げることができる。
【０３５４】
スルフィン酸：-S(=O)OH、-SO2H。
【０３５５】
スルフィネート(スルフィン酸エステル)：-S(=O)OR、ここで、Rは、スルフィネート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)OCH3及び-S(=O)OCH2CH3などを挙げることができる。
【０３５６】
スルフェート：-OS(=O)2OR、ここで、Rは、スルフェート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフェート基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2OCH3及び-SO(=O)2OCH2CH3などを挙げることができる。
【０３５７】
スルホン(スルホニル)：-S(=O)2R、ここで、Rは、スルホン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基、例えば、フッ素化されているか又は完全にフッ素化されているC1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2CH3(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)2CF3(トリフリル)、-S(=O)2CH2CH3(エシル)、-S(=O)2C4F9(ノナフリル)、-S(=O)2CH2CF3(トレシル)、-S(=O)2Ph(フェニルスルホニル、ベシル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-クロロフェニルスルホニル(クロシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、4-ニトロフェニル(ノシル)、2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)及び5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)などを挙げることができる。
【０３５８】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-S(=O)R、ここで、Rは、スルフィン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)CH3及び-S(=O)CH2CH3などを挙げることができる。
【０３５９】
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R、ここで、Rは、スルホニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2CH3(メシラート)及び-OS(=O)2CH2CH3(エシラート)などを挙げることができる。
【０３６０】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R、ここで、Rは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)CH3及び-OS(=O)CH2CH3などを挙げることができる。
【０３６１】
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH、ここで、R1は、アミノ基に関して定義したアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2OH及び-N(CH3)S(=O)2OHなどを挙げることができる。
【０３６２】
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R、ここで、R1は、アミノ基に関して定義したアミノ置換基であり、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2CH3及び-N(CH3)S(=O)2C6H5などを挙げることができる。
【０３６３】
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R、ここで、R1は、アミノ基に関して定義したアミノ置換基であり、Rは、スルフィンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)CH3及び-N(CH3)S(=O)C6H5などを挙げることができる。
【０３６４】
スルファミル：-S(=O)NR1R2、ここで、R1及びR2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2及び-S(=O)NHPhなどを挙げることができる。
【０３６５】
スルホンアミド：-S(=O)2NR1R2、ここで、R1及びR2は、独立して、アミノ基に関して定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2及び-S(=O)2NHPhなどを挙げることができる。
【０３６６】
ホスフィノ(ホスフィン)：-PR2、ここで、Rは、ホスフィノ置換基、例えば、-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2及び-P(Ph)2などを挙げることができる。
【０３６７】
ホスホ：-P(=O)2。
【０３６８】
ホスフィニル(ホスフィンオキシド)：-P(=O)R2、ここで、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、-P(=O)(CH3)2、-P(=O)(CH2CH3)2、-P(=O)(t-Bu)2及び-P(=O)(Ph)2などを挙げることができる。
【０３６９】
ホスホン酸(ホスホノ)：-P(=O)(OH)2。
【０３７０】
ホスホネート(ホスホノエステル)：-P(=O)(OR)2、ここで、Rは、ホスホネート置換基、例えば、-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、限定するものではないが、-P(=O)(OCH3)2、-P(=O)(OCH2CH3)2、-P(=O)(O-t-Bu)2及び-P(=O)(OPh)2などを挙げることができる。
【０３７１】
リン酸(ホスホノオキシ)：-OP(=O)(OH)2。
【０３７２】
ホスフェート(ホスホノオキシエステル)：-OP(=O)(OR)2、ここで、Rは、ホスフェート置換基、例えば、-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、限定するものではないが、-OP(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)2、-OP(=O)(O-t-Bu)2及び-OP(=O)(OPh)2などを挙げることができる。
【０３７３】
亜リン酸：-OP(OH)2。
【０３７４】
ホスフィト：-OP(OR)2、ここで、Rは、ホスフィト置換基、例えば、-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフィト基の例としては、限定するものではないが、-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2及び-OP(OPh)2などを挙げることができる。
【０３７５】
ホスホルアミダイト：-OP(OR1)-NR22、ここで、R1及びR2は、ホスホルアミダイト置換基、例えば、-H、(場合により置換されていてもよい)C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスホルアミダイト基の例としては、限定するものではないが、-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2及び-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2などを挙げることができる。
【０３７６】
ホスホルアミデート：-OP(=O)(OR1)-NR22、ここで、R1及びR2は、ホスホルアミデート置換基、例えば、-H、(場合により置換されていてもよい)C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基であり、好ましくは、-H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスホルアミデート基の例としては、限定するものではないが、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2及び-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2などを挙げることができる。
【０３７７】
多くの場合、置換基は、それ自体も置換され得る。例えば、C1-7アルキル基は、例えば、ヒドロキシ(C1-7ヒドロキシアルキル基とも称される)、C1-7アルコキシ(C1-7アルコキシアルキル基とも称される)、アミノ(C1-7アミノアルキル基とも称される)、ハロ(C1-7ハロアルキル基とも称される)、カルボキシ(C1-7カルボキシアルキル基とも称される)及びC5-20アリール(C5-20アリール-C1-7アルキル基とも称される)で置換され得る。
【０３７８】
同様に、C5-20アリール基も、例えば、ヒドロキシ(C5-20ヒドロキシアリール基とも称される)、ハロ(C5-20ハロアリール基とも称される)、アミノ(C5-20アミノアリール基とも称される、例えばアニリンにおける場合)、C1-7アルキル(C1-7アルキル-C5-20アリール基とも称される、例えばトルエンにおける場合)及びC1-7アルコキシ(C1-7アルコキシ-C5-20アリール基とも称される、例えばアニソールにおける場合)で置換され得る。
【０３７９】
上記のような置換されている置換基のこれらの例及び他の特定の例について、以下で説明する。
【０３８０】
C1-7ハロアルキル基：用語「C1-7ハロアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の水素原子(例えば、1個、2個、3個)がハロゲン原子(例えば、F、Cl、Br、I)で置き換えられているC1-7アルキル基に関する。2個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている場合、該ハロゲン原子は、独立して、同一であっても又は異なっていてもよい。全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていてもよく、その場合、該基は、好都合には、C1-7ペルハロアルキル基と称することもできる。C1-7ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2及び-CH2CF3などを挙げることができる。
【０３８１】
C1-7ハロアルコキシ：-OR、ここで、Rは、C1-7ハロアルキル基である。C1-7ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2及び-OCH2CF3などを挙げることができる。
【０３８２】
C1-7ヒドロキシアルキル：用語「C1-7ヒドロキシアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているC1-7アルキル基に関する。C1-7ヒドロキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2OH、-CH2CH2OH及び-CH(OH)CH2OHなどを挙げることができる。
【０３８３】
C1-7カルボキシアルキル：用語「C1-7カルボキシアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられているC1-7アルキル基に関する。C1-7カルボキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2COOH及び-CH2CH2COOHなどを挙げることができる。
【０３８４】
C1-7アミノアルキル：用語「C1-7アミノアルキル基」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の水素原子がアミノ基で置き換えられているC1-7アルキル基に関する。C1-7アミノアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2NH2,-CH2CH2NH2及び-CH2CH2N(CH3)2などを挙げることができる。
【０３８５】
C1-7アミノアルキルアミノ：用語「C1-7アミノアルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、アミノ基-NR1R2に関し、ここで、該置換基の一方(R1又はR2)は、それ自体、C1-7アミノアルキル基(-C1-7アルキル-NR1R2)である。そのようなC1-7アミノアルキルアミノは、例えば、式-NR1-C1-7アルキル-NR1R2で表すことができる。アミノ-C1-7アルキルアミノ基の例としては、限定するものではないが、式-NR1(CH2)nNR1R2(ここで、nは1〜6である)で表される基、例えば、-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)及び-NH(CH2)6NH(Et)などを挙げることができる。
【０３８６】
C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル：用語「」は、本明細書で使用される場合、C3-7シクロアルキル基で置換されている特定のC1-7アルキル基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルなどを挙げることができる。
【０３８７】
C3-7シクロアルケニル-C1-7アルキル：用語「」は、本明細書で使用される場合、C3-7シクロアルケニル基で置換されている特定のC1-7アルキル基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニルメチル及びシクロヘキセニルメチルなどを挙げることができる。
【０３８８】
C1-7アルキル-C5-20アリール：用語「C1-7アルキル-C5-20アリール」は、本明細書で使用される場合、C1-7アルキル基で置換されている特定のC5-20アリール基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、トリル(トルエンの場合)、キシリル(キシレンの場合)、メシチル(メシチレンの場合)、スチリル(スチレンの場合)及びクメニル(クメンの場合)などを挙げることができる。
【０３８９】
C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ：用語「C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、C1-7アルキル基で置換されている特定のC5-20アリールオキシ基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、トリルオキシ、キシリルオキシ、メシチルオキシ及びクメニルオキシなどを挙げることができる。
【０３９０】
C5-20アリール-C1-7アルキル：用語「C5-20アリール-C1-7アルキル」は、本明細書で使用される場合、C5-20アリール基で置換されている特定のC1-7アルキル基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、トリルメチル、フェニルエチル、トリフェニルメチル(トリチル)及びシンナミル(3-フェニル-2-プロペニル、C6H5-CH=CH-CH2-)などを挙げることができる。
【０３９１】
C5-20アリール-C1-7アルコキシ：用語「C5-20アリール-C1-7アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、C5-20アリール基で置換されている特定のC1-7アルコキシ基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、ベンジルオキシ、トリルメトキシ及びフェニルエトキシなどを挙げることができる。
【０３９２】
C5-20ハロアリール：用語「C5-20ハロアリール」は、本明細書で使用される場合、1つ以上のハロ基で置換されている特定のC5-20アリール基のことを示している。そのような基の例としては、限定するものではないが、ハロフェニル(例えば、オルト、メタ又はパラのいずれかで置換されている、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル又はヨードフェニル)、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル及びペンタハロフェニルなどを挙げることができる。
【０３９３】
包含される他の形態
特に別途示されていない限り、上記には、それら置換基のよく知られているイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態が包含される。例えば、カルボン酸(-COOH)について言及されている場合、それは、該カルボン酸のアニオン(カルボキシレート)形態(-COO-)、塩又は溶媒和物も包含し、また、慣習的な保護されている形態も包含している。同様に、アミノ基について言及されている場合、それは、該アミノ基のプロトン化形態(-N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩なども包含し、また、アミノ基の慣習的な保護されている形態も包含している。同様に、ヒドロキシル基について言及されている場合、それは、該ヒドロキシル基のアニオン形態(-O-)、塩又は溶媒和物も包含し、また、ヒドロキシル基の慣習的な保護されている形態も包含している。
【０３９４】
異性体、塩、溶媒和物、保護されている形態及びプロドラッグ
特定の化合物は、1種類以上の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、立体異性体形態、互変異性体形態、配座異性体形態又はアノマー形態で存在し得る。そのような形態には、シス形及びトランス形；Ｅ形及びＺ形；ｃ形、ｔ形及びｒ形；エンド形及びエキソ形；Ｒ形、Ｓ形及びメソ形；Ｄ形及びＬ形；ｄ形及びｌ形；(＋)形及び(−)形；ケト形、エノール形及びエノラート形；シン形及びアンチ形；シンクリナル形及びアンチクリナル形；α形及びβ形；アキシアル形及びエクアトリアル形；舟形、いす型、ねじれ形、エンベロープ形及び半いす形；並びに、それらの組合せなどがあるが、それらに限定されない。以下では、集合的に、「異性体(isomer)」(又は、「異性体形態(isomeric forms)」)と称する。
【０３９５】
ここで留意すべきことは、互変異性体形態についての以下の記述を除いて、構造異性体(即ち、単に空間内の原子の位置によるのではなく、原子間の結合が異なっている異性体)は、本明細書で使用される用語「異性体」から明確に除外されるということである。例えば、メトキシ基(-OCH3)について言及されている場合、それは、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(-CH2OH)について言及していると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについて言及されている場合、それは、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについて言及していると解釈されるべきではない。しかしながら、ある類の構造についての言及は、その類の範囲に入る構造異性体の形態を適切に含み得る(例えば、C1-7アルキルは、n-プロピル及びイソプロピルを包含し；ブチルは、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルを包含し；メトキシフェニルは、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。
【０３９６】
上記で記載した「除外」は、互変異性型、例えば、以下の互変異性型の対：ケト/エノール(以下で例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒロキシアゾ(hyroxyazo)、及び、ニトロ/アシ-ニトロなどにおけるような、例えば、ケト形、エノール形及びエノラート形には当てはまらない。
【化５２】
2008501670.tif 000067
【０３９７】
ここで留意すべきことは、1つ以上の同位体の置換基を有する化合物は、用語「異性体」に明確に含まれるということである。例えば、Hは、1H、2H(D)及び3H(T)などのいずれの同位体の形態であってもよく；Cは、12C、13C及び14Cなどのいずれの同位体の形態であってもよく；Oは、16O及び18Oなどのいずれの同位体の形態であってもよい。
【０３９８】
特に別途示されていない限り、特定の化合物についての言及は、そのような全ての異性体形態を包含し、その際、該異性体形態は、(完全な又は部分的な)ラセミ混合物及び他の混合物を包含している。そのような異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー法)は、当技術分野で公知であるか、又は、当技術分野で教示されている方法若しくは公知方法を知られているやり方で適合させることにより容易に実施することができる。
【０３９９】
特に別途示されていない限り、特定の化合物についての言及は、例えば以下で論じられているように、該化合物のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護されている形態も包含する。
【０４００】
当該活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を、調製すること、精製すること及び/又は取り扱うことは、都合がよいか又は望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例については、以下の文献で論じられている：Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19。
【０４０１】
例えば、当該化合物がアニオン性であるか、又は、アニオン性であり得る官能基を有している場合(例えば、-COOHは、-COO-であり得る)、塩は、適切なカチオンを用いて形成させることができる。適切な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Na+及びK+、アルカリ土類カチオン、例えば、Ca2+及びMg2+、並びに、別のカチオン、例えば、Al+3などを挙げることができる。適切な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン(即ち、NH4+)及び置換されているアンモニウムイオン(例えば NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)などを挙げることができる。置換されている適切な一部のアンモニウムイオンの例は、以下のものから誘導されたアンモニウムイオンである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びに、アミノ酸、例えば、リシン及びアルギニン。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０４０２】
当該化合物がカチオン性であるか、又は、カチオン性であり得る官能基を有している場合(例えば、-NH2は、-NH3+であり得る)、塩は、適切なアニオンを用いて形成させることができる。適切な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸から誘導されたアニオンなどを挙げることができる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。
【０４０３】
適切な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されたアニオンを挙げることができる：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸。適切な高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸から誘導されたアニオンなどを挙げることができる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０４０４】
当該活性化合物の対応する溶媒和物を、調製すること、精製すること及び/又は取り扱うことは、都合がよいか又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣習的な意味で使用され、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の錯体のことを示している。溶媒が水である場合、当該溶媒和物は、好都合には、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと称してもよい。
【０４０５】
化学的に保護されている形態にある当該活性化合物を、調製すること、精製すること及び/又は取り扱うことは、都合がよいか又は望ましい場合がある。用語「化学的に保護されている形態」は、本明細書では、慣習的な化学的意味で使用され、含まれている1つ以上の反応性官能基が特定の条件下(例えば、pH、温度、放射、溶媒など)において望ましくない化学的反応から保護されている化合物に関連している。実際には、特定の条件下において反応性を有するであろう官能基を、よく知られている化学的方法を用いて可逆的に非反応性とする。化学的に保護されている形態においては、1つ以上の反応性官能基は、保護されている基(protected group)若しくは保護基(protecting group)(マスクされている基(masked group)若しくはマスク基(masking group)、又は、ブロックされている基(blocked group)若しくはブロック基(blocking group)とも称される)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、その保護された基に影響を及ぼすことなく、保護されていない別の反応性官能基が関与する反応を行わせることができる。その保護基は、通常、その後のステップで、当該分子の残りの部分に実質的な影響を及ぼすことなく取り除くことができる。例えば、以下の文献を参照されたい：Protective Groups in Organic Synthesis (T.Green and P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons, 1999)。
【０４０６】
有機合成においては、広範な、当該「保護」方法、「ブロック(blocking)」方法又は「マスク(masking)」方法が広く使用され、また、よく知られている。例えば、反応性が等価ではないが特定の条件下ではいずれも反応性を示すであろう2つの官能基を有する化合物は、当該官能基の一方を「保護」し、その結果、当該特定条件下において非反応性となるように誘導体化することができる。そのように保護することにより、該化合物は、効果的に1つの反応性官能基のみを有する反応体として用いることができる。所望の反応(保護しなかった方の官能基が関与する反応)が完結した後、当該保護されている基を「脱保護」して、元の官能性に戻すことができる。
【０４０７】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば、t-ブチルエーテルとして、ベンジルエーテル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)エーテル若しくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテルとして、トリメチルシリルエーテル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテルとして、又は、アセチルエステル(-OC(=O)CH3, -OAc)として、保護することができる。
【０４０８】
例えば、アルデヒド基又はケトン基は、例えば、第一級アルコールと反応させることにより、それぞれ、アセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR)2)として保護することができる。その際、当該カルボニル基(>C=O)は、ジエーテル(>C(OR)2)に変換される。酸の存在下で大過剰量の水を用いて加水分解させることにより、アルデヒド基又はケトン基を容易に再生させることができる。
【０４０９】
例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)として、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)として、ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)として、t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)として、2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、若しくは、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として保護することができるか、又は、適切な場合には(例えば、環状アミン)、ニトロキシドラジカル(>N-O・)として保護することができる。
【０４１０】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル, t-ブチルエステル)として、C1-7ハロアルキルエステル(例えば、C1-7トリハロアルキルエステル)として、トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステルとして、若しくは、C5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル, ニトロベンジルエステル)として保護することができるか、又は、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０４１１】
例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテルとして、又は、アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０４１２】
プロドラッグの形態にある当該活性化合物を、調製すること、精製すること及び/又は取り扱うことは、都合がよいか又は望ましい場合がある。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、代謝されたときに(例えば、インビボで)、所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、該プロドラッグは不活性であるか又は当該活性化合物よりも活性が低いが、しかしながら、有利な取扱い特性、投与特性又は代謝特性をもたらし得る。
【０４１３】
例えば、一部のプロドラッグは、該活性化合物のエステル(例えば、代謝による変化を受けやすい生理学的に許容されるエステル)である。代謝中に、当該エステル基(-C(=O)OR)が切断されて、活性な薬物を生じる。そのようなエステルは、適切な場合には前もって親化合物内に存在している他の任意の反応性基を保護した後、親化合物内の例えばカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかをエステル化することにより形成させることが可能であり、その後、必要に応じて脱保護する。
【０４１４】
そのような代謝による変化を受けやすいエステルの例としては、式-C(=O)ORで表されるエステルなどを挙げることができ、ここで、Rは、以下のとおりである：
C1-7アルキル
(例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル；2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル；2-(4-モルホリノ)エチル)；
及び
アシルオキシ-C1-7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
1-アセトキシエチル；
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシルエチル；
1-(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル；
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシメチル；
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；及び
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)。
【０４１５】
さらにまた、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又は、さらに化学的な反応により活性化合物を生じる化合物である(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどの場合)。例えば、そのようなプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであり得るか、又は、アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０４１６】
頭字語
便宜上、多くの化学的成分は、よく知られている略語を用いて表す。そのような略語としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソ-プロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、s-ブチル(sBu)、イソ-ブチル(iBu)、t-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)。
【０４１７】
便宜上、多くの化学的化合物は、よく知られている略語を用いて表す。そのような略語としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソ-プロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテル又はジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、アセトニトリル(ACN)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)及びジメチルスルホキシド(DMSO)。
【０４１８】
化学的合成
本発明で使用するのに適した化合物は、公知方法を用いて合成することができる。適切な試薬及び中間体は市販されている。さらに、本発明で使用するのに適した化合物を化学的に合成するための数種類の方法について、本明細書に記載してある。これらの方法は、本発明で使用するのに適したさらなる化合物の合成を容易にするために、公知方法で修正することができるか及び/又は適合させることができる。
【０４１９】
本発明の化合物を合成するのに適した幾つかの方法の例について、以下で説明する。
【０４２０】
一つのアプローチでは、クロロスルホン酸を用いて適切な芳香環をスルホニル化することにより、スルホン酸を生成させる。次いで、そのスルホン酸を塩化チオニルと反応させて、アリールスルホニルクロリドを生成させる。最後に、そのスルホニルクロリドをアミンとカップリングさせて、所望のスルホンアミドを生成させることができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４２１】
スキーム１
【化５３】
2008501670.tif 000068
【０４２２】
別のアプローチでは、Ha-Duongら(2001)によって記述されているようにして、所望のボロン酸と臭化物を用いたスズキ型カップリングによりスルホンアミドを形成させた後、該ビフェニルを調製することができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４２３】
スキーム２
【化５４】
2008501670.tif 000069
【０４２４】
別のアプローチでは、スズキカップリング法を用いて、2-スルホニルアミノ誘導体及び3-スルホニルアミノ誘導体などの別のスルホンアミドを調製することができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４２５】
スキーム３
【化５５】
2008501670.tif 000070
【０４２６】
別のアプローチでは、該スルホンアミドの窒素原子を、さらに、例えばアルキル化剤と反応させることができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４２７】
スキーム４
【化５６】
2008501670.tif 000071
【０４２８】
別のアプローチでは、さらにハロ-アルケンと反応させることにより、第二のアルコール基を導入することができる。そのアルケンを、次いで、ヒドロホウ素化によりアルコールに変換する。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４２９】
スキーム５
【化５７】
2008501670.tif 000072
【０４３０】
別のアプローチでは、そのアルコール基を、さらに、例えばアシル化剤と反応させることができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４３１】
スキーム６
【化５８】
2008501670.tif 000073
【０４３２】
別のアプローチでは、特定の電子供与性アリール置換基が存在している場合、スルホニル基を所望の部位に付加することができるように、不活性化基を付加するのが必要であり得る。そのような置換基には、例えば、ヒドロキシ基及びアミノ基などがある。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４３３】
スキーム７
【化５９】
2008501670.tif 000074
【０４３４】
別のアプローチでは、該不活性化基は、そのままにしておくことが可能であるか、又は、除去することが可能である。そのような方法(除去)の例を以下のスキームで示す。
【０４３５】
スキーム８
【化６０】
2008501670.tif 000075
【０４３６】
別のアプローチでは、適切なジアミンと反応させることにより、末端アミノ基を有する誘導体を調製することもできる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４３７】
スキーム９
【化６１】
2008501670.tif 000076
【０４３８】
別のアプローチでは、末端アミンをさらに誘導体化する。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４３９】
スキーム１０
【化６２】
2008501670.tif 000077
【０４４０】
別の例では、同様の方法により、末端カルボン酸基を有する誘導体を調製することもできる。それらは、さらに、アルキル化剤と反応させて、エステルを生成させることができる。そのような方法の例を以下のスキームで示す。
【０４４１】
スキーム１１
【化６３】
2008501670.tif 000078
【０４４２】
得られた生成物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、エーテルを用いた摩砕又は結晶化により、精製することができる。
【０４４３】
用途
本発明は、活性化合物、特に、本明細書に記載されている特定の活性なアリールアルキルスルホンアミド類及びそれらの誘導体を提供し、それらは、例えば、破骨細胞を抑制し(例えば、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性の抑制)、及び/又は、骨吸収を抑制する。該化合物は、従って、「破骨細胞抑制薬」及び/又は「骨吸収抑制薬」と称することができ、本明細書に記載されている骨の異常、骨疾患、破骨細胞により介在される状態及び骨吸収を特徴とする状態などの治療において有用である。
【０４４４】
用語「活性な(active)」は、本明細書で使用される場合、例えば、破骨細胞の生存、生成及び/若しくは活性を抑制することが可能であるか、並びに/又は、骨吸収を抑制することが可能な化合物に関し、特に、固有の活性を有する化合物(薬物)とそのような化合物のプロドラッグの両方を包含する。ここで、該プロドラッグは、それ自体は、固有の活性を殆ど示さないか又は全く示さない。
【０４４５】
当業者は、候補化合物が、破骨細胞の生存、生成及び/若しくは活性を抑制するか否かについて、並びに/又は、骨吸収を抑制するか否かについて、容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が示す抑制効果を評価するために都合よく使用し得る適切な方法については、下記実施例に記載してある。
【０４４６】
抑制方法における使用
本発明の一態様は、インビトロ又はインビボにおいて、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制する方法に関し、ここで、該方法は、破骨細胞を有効量の本明細書に記載されている活性化合物と接触させることを含む。
【０４４７】
本発明の別の態様は、インビトロ又はインビボにおいて、骨吸収を抑制する方法に関し、ここで、該方法は、骨微小環境内の細胞を治療上有効量の本明細書に記載されている活性化合物と接触させることを含む。
【０４４８】
用語「骨微小環境内の細胞」は、本明細書で使用される場合、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞及び骨髄間質細胞などの、骨に極めて近いところ(例えば、骨表面から100μm以内)に位置している細胞に関する。
【０４４９】
骨疾患
本発明の化合物は、さらに、骨疾患、例えば、破骨細胞が介在する状態の治療(「破骨細胞抑制薬」として)、及び/又は、骨吸収を特徴とする状態の治療(「骨吸収抑制薬」として)においても有用である。
【０４５０】
そのような状態の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
骨格の疾患、例えば、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：生理学的に低い骨密度、例えば：
骨粗鬆症(例えば、ステロイド誘発性骨粗鬆症など)；
大理石骨病；
変形性関節症；
異所性骨形成；
骨のパジェット病(変形性骨炎)；
慢性関節リュウマチ；
増加した骨吸収に関連した状態に起因するカルシウム過剰血症、例えば、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ビタミンＤ中毒、原発性若しくは三次性の上皮小体機能亢進症、不動化及び類肉腫症；
骨の新生組織形成(原発腫瘍として、及び、転移として)、例えば、限定するものではないが、骨肉腫及び骨腫など(Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121)、及び、癌に関連した骨疾患(例えば、悪性カルシウム過剰血症、骨転移、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌)；
補綴学的インプラントの無菌性のゆるみ(例えば、人工関節、例えば、膝、股関節などは、局所性炎症により誘発された破骨細胞の活性によってゆるみ得る)(例えば、「Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338-347」を参照されたい)。
【０４５１】
一実施形態では、該骨疾患は、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病である。
【０４５２】
一実施形態では、該骨疾患は、骨粗鬆症(例えば、炎症を伴わない骨粗鬆症；例えば、遺伝性素因、性ホルモン欠乏又は加齢に関連した骨粗鬆症)、癌に関連した骨疾患及び骨のパジェット病である。
【０４５３】
一実施形態では、該骨疾患は、骨粗鬆症(例えば、炎症を伴わない骨粗鬆症、及び/又は、遺伝性素因、性ホルモン欠乏若しくは加齢に関連した骨粗鬆症)である。
【０４５４】
炎症/免疫障害
本発明の化合物は、マクロファージ抑制効果も有しており、従って、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療においても有用である。
【０４５５】
そのような状態の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
炎症又は自己免疫成分を有する疾患、例えば、アレルギー性疾患、例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、過敏症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症及び過敏性肺炎(ハト飼育者疾患、農夫肺疾患、加湿機肺疾患、麦芽労働者肺疾患)など；アレルギー、例えば、哺乳動物(例えば、家畜動物、例えば、イヌ及びネコ)におけるノミアレルギー性皮膚炎、接触アレルゲン、例えば、蚊に刺されたあと又は他の虫刺されアレルギー、ツタウルシ(poison ivy)、ウルシ(有毒オーク)、ドクウルシ(poison sumac)又は他の皮膚アレルギー；自己免疫障害、例えば、限定するものではないが、Ｉ型糖尿病、クローン病、多発性硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ(Ogata et at.,  1997, J. Pathol., Vol. 182, p. 106；Gong et al., 1997, J. Exp. Med., Vol 186, p. 131)、全身性エリテマトーデス、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、自己免疫性肝疾患、例えば、肝炎及び原発性胆汁性肝硬変、甲状腺機能亢進症(グレーブス病；甲状腺中毒症)、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎機能障害(アジソン病)、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、赤芽球癆、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡及び他の水疱性疾患、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎及び強皮症；局所又は全身の不適切な炎症に起因する疾患状態、例えば、過敏性腸症候群又は炎症性腸症候群(Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201)、皮膚疾患、例えば、乾癬及び扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎症、例えば、肺胞炎及び肺肉芽種、歯肉炎又は他の歯周疾患、及び、歯内治療に起因する外傷に関連した骨の炎症(Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711)、過敏性肺疾患、例えば、過敏性肺炎(Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084)、及び、好塩基球からのヒスタミンの放出に関連した炎症(Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355)、例えば、枯草熱、肥満細胞からのヒスタミンの放出(Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53)又は肥満細胞腫、Ｉ型過敏性反応のタイプ(過敏症、皮膚アレルギー、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性胃腸炎)；潰瘍性大腸炎。
【０４５６】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、療法によりヒト又は動物の体を治療する方法において使用するための本明細書に記載されている活性化合物に関する。
【０４５７】
一実施形態では、該治療は、骨疾患の治療、例えば、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在するか及び/又は骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４５８】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在する状態の治療である。
【０４５９】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４６０】
一実施形態では、該治療は、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病の治療である。
【０４６１】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療である。
【０４６２】
薬剤の製造における使用
本発明の別の態様は、治療で使用するための薬剤の製造における本明細書に記載されている活性化合物の使用に関する。
【０４６３】
一実施形態では、該治療は、骨疾患の治療、例えば、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在するか及び/又は骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４６４】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在する状態の治療である。
【０４６５】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４６６】
一実施形態では、該治療は、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病の治療である。
【０４６７】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療である。
【０４６８】
治療方法
本発明の別の態様は、治療方法に関し、ここで、該方法は、治療が必要な患者に、治療上有効量の本明細書に記載されている活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、投与することを含む。
【０４６９】
一実施形態では、該治療は、骨疾患の治療、例えば、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在するか及び/又は骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４７０】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、破骨細胞が介在する状態の治療である。
【０４７１】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、骨吸収を特徴とする状態の治療である。
【０４７２】
一実施形態では、該治療は、骨粗鬆症、慢性関節リュウマチ、癌に関連した骨疾患又はパジェット病の治療である。
【０４７３】
一実施形態では、該治療は、本明細書に記載されているような、炎症又は免疫系の活性化に関連した状態の治療である。
【０４７４】
治療
用語「治療(treatment)」は、ある状態の処置に関連して本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物(例えば、獣医学的な適用)であろうと、望ましい治療効果、例えば、当該状態の進行の抑制などを達成する、治療及び療法に関連し、進行速度の低減、進行速度の休止、当該状態の改善及び当該状態の治癒などを包含する。予防的な手段としての治療(即ち、予防)も同様に包含される。例えば、まだ骨粗鬆症を発症していないと思われるが骨粗鬆症のリスクを有する閉経前後の女性での使用は、用語「治療」に包含される。
【０４７５】
用語「治療上有効量」は、本明細書で使用される場合、望ましい治療計画に従って投与されたときに、理にかなった受益性/危険性比に相応した望ましい何らかの治療効果を生じるのに有効な、活性化合物の量、又は、活性化合物を含んでいる物質、組成物若しくは投与形態の量に関する。
【０４７６】
用語「治療」は、2種類以上の治療又は療法が、例えば順次又は同時に、組み合わせて行われる併用治療(combination treatment)及び併用療法を包含する。治療又は療法の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法の場合)、プロドラッグ(例えば、光力学療法、GDEPT、ADEPTなどの場合)などの活性剤の投与；手術；放射線療法；及び、遺伝子療法。
【０４７７】
他の用途
活性化合物は、さらに、破骨細胞を抑制するための、例えば、破骨細胞の生存、生成及び/又は活性を抑制するための細胞培養添加剤としても使用することができる。
【０４７８】
活性化合物は、さらに、例えば、候補受容者が当該化合物での治療から利益を得ることができそうであるか否かについて決定するために、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０４７９】
活性化合物は、さらに、他の活性化合物、他の破骨細胞抑制薬などを同定するために、例えばアッセイにおける標準として使用することもできる。
【０４８０】
キット
本発明の一態様は、キットに関し、ここで、該キットは、
(a)  例えば、好ましくは、適切な容器に入れて提供されているか及び/又は適切に包装されて提供されている、本明細書に記載されている活性化合物、又は、本明細書に記載されている活性化合物を含んでいる組成物；
及び、
(b)  使用説明書、例えば、活性な化合物又は組成物の投与方法について記載されている使用説明書；
を含んでいる。
【０４８１】
書面による上記使用説明書には、当該活性成分が適切な治療である適応症の一覧も含ませることができる。
【０４８２】
投与経路
該活性化合物又は該活性化合物を含んでいる医薬組成物は、全身的であろうと末梢的又は局所的(即ち、望まれる作用の部位における)であろうと、いずれにせよ、都合のよいいずれかの投与経路により被験体に投与することができる。
【０４８３】
投与経路としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：経口投与(例えば、摂取による)；口腔投与；舌下投与；経皮投与(例えば、貼付剤、膏薬などによるものを包含する)；経粘膜的投与(例えば、貼付剤、膏薬などによるものを包含する)；鼻腔内投与(例えば、鼻内噴霧による)；眼内投与(例えば、点眼による)；肺内投与(例えば、エアゾールで、例えば、口又は鼻を通した、例えば、吸入療法又は吹入療法による)；直腸投与(例えば、坐剤又は浣腸剤による)；膣内投与(例えば、膣坐剤による)；非経口投与、例えば、注射(例えば、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、心臓内注射、鞘内注射、髄腔内注射、嚢内注射、嚢下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、クモ膜下注射及び胸骨内注射など)による投与；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤又はリザーバのインプラントによる投与。
【０４８４】
被験体/患者
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、鳥類、爬虫類(例えば、蛇、トカゲ、ワニ)、両生類(例えば、カエル、ヒキガエル)、硬骨魚(例えば、サケ、ツノガレイ、ウナギ、肺魚)、軟骨魚(例えば、サメ、エイ)又は円口類の魚(例えば、ヤツメウナギ、メクラウナギ)であり得る。
【０４８５】
被験体/患者は、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウオンバット)、単孔類動物(例えば、カモノハシ)、齧歯類動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科の動物(例えば、マウス)、ウサギ科の動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科の動物(例えば、イヌ)、ネコ科の動物(例えば、ネコ)、ウマ科の動物(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ亜科の動物(例えば、ウシ)、霊長類の動物、類人猿(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであり得る。
【０４８６】
さらに、被験体/患者は、その発生形態のいずれか、例えば、胎児などであり得る。
【０４８７】
好ましい一実施形態では、被験体/患者は、ヒトである。
【０４８８】
製剤
該活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、該活性化合物を、当業者には周知の製薬上許容される1種類以上の別の成分と一緒に上記で定義した少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる医薬製剤(例えば、組成物、調製物、薬剤)として提供するのが好ましい。ここで、当業者には周知の製薬上許容される1種類以上の別の成分としては、限定するものではないが、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、増量剤、バッファー、保存薬、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭薬及び甘味剤などがある。当該製剤には、さらに、他の活性剤、例えば、治療薬又は予防薬なども含ませることができる。
【０４８９】
かくして、本発明は、さらに、上記で定義されている医薬組成物を提供し、また、上記で定義されている少なくとも1種類の活性化合物を当業者にはよく知られている1種類以上の製薬上許容される別の成分(例えば、担体、希釈剤、賦形剤など)と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。分離した単位(例えば、錠剤など)として製剤する場合、各単位には、予め定められた量(投与量)の該活性化合物を含有させる。
【０４９０】
用語「製薬上許容される」は、本明細書で使用される場合、理にかなった受益性/危険性比と釣り合いがとれており、過度の毒性、刺激、アレルギー応答又は別の問題若しくは合併症を伴うことなく、正常な医学的判断の範囲内で当該被験体(例えば、ヒト)の組織に接触させて使用するのに適した化合物、成分、材料、組成物及び投与形態などに関する。担体、希釈剤、賦形剤なども、それぞれ、製剤中の残りの成分と適合性であるという意味において「許容される」ものでなくてはならない。
【０４９１】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤などは、標準的な製薬用のテキスト、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990」及び「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994」の中に見いだすことができる。
【０４９２】
上記製剤は、製薬学の技術分野でよく知られているいずれかの方法で調製することができる。そのような方法には、活性化合物を1種類以上の副成分を構成する担体と混合するステップが含まれている。一般に、該製剤は、活性化合物を担体(例えば、液体担体、微粉砕固体担体など)と均質且つ緊密に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製する。
【０４９３】
該製剤は、急速放出(rapid release)若しくは緩慢放出(slow release)；即時放出(immediate release)、遅延放出(delayed release)、持続放出(timed release)若しくは持続放出(sustained release)；又は、それらを組み合わせたものとなるように調製することができる。
【０４９４】
製剤は、適切には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口内洗浄剤、滴剤、錠剤(これは、例えば、コーティング錠を包含する)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(これは、例えば、ハードゼラチンカプセル剤及びソフトゼラチンカプセル剤を包含する)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤、坐剤、膣坐剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡剤、スプレー剤、ミスト剤又はエアゾール剤の形態であり得る。
【０４９５】
製剤は、適切には、1種類以上の活性化合物及び場合により1種類以上の別の製薬上許容される成分(例えば、浸透促進薬(penetration enhancer)、浸透促進薬(permeation enhancer)及び吸収促進薬など)を含浸させてある貼付剤、絆創膏、包帯(bandage)又は包帯剤(dressing)などとして提供し得る。製剤は、さらにまた、適切には、デポー剤又はリザーバの形態でも提供し得る。
【０４９６】
該活性化合物は、1種類以上の他の製薬上許容される成分に、溶解させることができるか、又は、懸濁させることができるか、又は、1種類以上の他の製薬上許容される成分と混合させることができる。該活性化合物は、該活性化合物を例えば血液成分又は1種類以上の器官に向かわせるように設計されているリポソーム又は別の微粒子の中に入れて供することもできる。
【０４９７】
経口投与(例えば、摂取による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤アンプル剤、巨丸剤などがある。
【０４９８】
口腔内投与に適した製剤には、口内洗浄剤、ロゼンジ剤、トローチ剤や、貼付剤、絆創膏、デポー剤及びリザーバなどがある。ロゼンジ剤は、典型的には、風味を付けてある基剤(通常、蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム)中に活性化合物を含有している。トローチ剤は、典型的には、ゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含有している。口内洗浄剤は、典型的には、適切な液体担体中に活性化合物を含有している。
【０４９９】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤及び丸剤などがある。
【０５００】
経口経粘膜的投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、口内洗浄剤、ロゼンジ剤、トローチ剤や、貼付剤、絆創膏、デポー剤及びリザーバなどがある。
【０５０１】
非経口経粘膜的投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、膣坐剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤や、貼付剤、絆創膏、デポー剤及びリザーバなどがある。
【０５０２】
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤や、貼付剤、絆創膏、包帯(bandage)、包帯剤(dressing)、デポー剤及びリザーバなどがある。
【０５０３】
錠剤は、慣習的な手段によって、例えば、場合により1種類以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性化合物を、場合により、1種類以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；増量剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)；崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)；界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)；保存薬(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)；香味、香味増強剤及び甘味剤と混合した状態で、適切な機械中で圧縮することにより製造することができる。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングしてもよいし又は刻み目を付けてもよい。また、錠剤は、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、活性化合物を緩慢放出(slow release)又は制御放出できるように製剤することもできる。錠剤は、場合により、コーティングを施して、例えば、放出に変化をもたらすことが可能であり、例えば、腸溶コーティングを施して、胃以外の消化管の一部で放出するようにすることもできる。
【０５０４】
軟膏剤は、典型的には、活性化合物とパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤から調製する。
【０５０５】
クリーム剤は、典型的には、活性化合物と水中油型のクリーム基剤から調製する。望ましい場合には、当該クリーム基剤の水性相に、例えば、約30%(w/w)以上の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物のような2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。前記局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は別の患部を通して活性化合物が吸収されるか又は浸透するのを増強する化合物を含有し得る。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似化合物などを挙げることができる。
【０５０６】
エマルション剤は、典型的には、活性化合物と油相から調製し、ここで、該油相は、場合により、単に乳化剤(あるいは、エマルゲンとしても知られている)を含有することもできるし、又は、油相は、少なくとも1種類の乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪と油の両方との混合物を含有することもできる。好ましくは、親水性の乳化剤を、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させるのも好ましい。総合して、1種類又は複数種の乳化剤は、1種類又は複数種の安定剤の存在下又は非存在下に、いわゆる乳化ワックスを形成し、当該ワックスは、油及び/又は脂肪と一緒に、いわゆる乳化軟膏基剤(emulsifying ointment base)を形成し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０５０７】
適切なエマルゲン及びエマルション安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。製剤に適する油又は脂肪は、所望の化粧用特性を達成することに基づいて選択される。それは、医薬用のエマルション製剤におそらく使用される殆どの油に対する本発明の活性化合物の溶解度が極めて低いからである。従って、そのようなクリーム剤は、好ましくは、脂っこくなく、汚染性でなく、チューブ又は別の容器から漏出するのを避けるために適切な稠度を有する洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又は、Crodamol CAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンドなどを使用し得る。最後に記載した3種類が好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独で使用し得るか又は組み合わせて使用し得る。あるいは、高融点脂質、例えば、白色ソフトパラフィン(white soft paraffin)及び/又は流動パラフィン又は別の鉱油を用いることができる。
【０５０８】
鼻腔内投与に適する、担体が液体である製剤には、例えば、鼻腔用スプレー剤、点鼻剤などがあり、又は、噴霧器でのエアゾール投与によるものには、活性化合物の水性溶液又は油性溶液などがある。
【０５０９】
鼻腔内投与に適する、担体が固体である製剤には、例えば約20ミクロン〜約500ミクロンの範囲の粒度を有し、鼻から吸い込むようなやり方で、即ち、鼻に近接して保持されている粉末の入った容器から鼻孔を通して素早く吸入することによって投与される粗粉末として供されるものなどがある。
【０５１０】
肺投与(例えば、吸入療法又は吹入療法)に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は別の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて、加圧容器からエアゾールスプレーとして供される製剤などがある。
【０５１１】
眼内投与に適した製剤には、活性化合物を、適切な担体、特に、当該活性化合物のための水性溶媒に溶解又は懸濁させてある点眼剤などがある。
【０５１２】
直腸内投与に適した製剤は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール若しくは液体ポリオール、例えば、カカオバター若しくはサリチレートなどを含んでいる適切な基剤を用いる坐剤として供し得るか；又は、浣腸による治療のための溶液剤若しくは懸濁液剤として供し得る。
【０５１３】
膣内投与に適した製剤は、活性化合物の他に当技術分野で適切であることが知られているような担体を含んでいる膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー製剤として供し得る。
【０５１４】
非経口投与(例えば、注射による)に適した製剤には、等張で発熱因子を含んでいない水性又は非水性の無菌液(例えば、溶液又は懸濁液)などがあり、ここで、活性化合物は、溶解しているか又は懸濁しているか又は別の方法で(例えば、リポソーム又は他の微粒子に入れられた状態で)提供されている。そのような液体には、さらに、製薬上許容される他の成分、例えば、酸化防止剤、バッファー、保存薬、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、濃稠化剤及び製剤を意図されたレシピエントの血液(又は、他の関連する体液)と等張にする溶質などを含有させることができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などを挙げることができる。そのような製剤で使用するのに適した等張な担体の例としては、食塩注射剤(Sodium Chloride Injection)、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液(Lactated Ringer's Injection)などを挙げることができる。典型的には、前記液体中の活性化合物の濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL、例えば、約10ng/mL〜約1μg/mLである。前記製剤は、単回投与量又は反復投与量用の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル瓶などに入れて供することができ、使用する直前に無菌の液体担体(例えば、注射用蒸留水)を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することができる。必要に応じて調合される注射用の溶液又は懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０５１５】
投与量
本発明の活性化合物及び該活性化合物を含有する組成物の適切な投与量が患者によって異なり得るということは、当業者には理解されるであろう。最適な投与量を決定することは、一般に、危険性又は有害な副作用に対する治療上の受益性のレベルのバランスを取ることを含んでいる。選択された投与量レベルは、例えば、限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、当該化合物の排出速度、治療の継続時間、組合せて使用する別の薬物、化合物及び/又は物質、状態の重症度、並びに、患者の種、性別、年齢、体重、状態、身体全体の健康及び事前の病歴などの様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最後には医師、獣医師又は臨床医の裁量であるが、一般に、投与量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を得ることができる作用部位における局所的な濃度を達成するように選択される。
【０５１６】
投与は、治療を施している全期間を通して、1回用量で、連続的に、又は、断続的に(例えば、分割された用量で、適切な間隔をあけて)行うことができる。最も効果的な投与方法及び投与量を決定する方法は、当業者にはよく知られており、治療に使用する製剤、治療目的、治療対象の標的細胞及び治療対象の被験体によって異なる。単回投与又は反復投与は、治療を行う医師、獣医師又は臨床医によって選択された投与量レベルと投与様式で実行することができる。
【０５１７】
一般に、本発明の活性化合物の適切な投与量は、1日当たり、被験体の体重1kg当たり、約100μg〜約250mg(より典型的には、約100μg〜約25mg)の範囲である。本発明の活性化合物が、塩、エステル、アミド又はプロドラッグなどである場合、投与する量は、親化合物に基づいて計算する。従って、使用する実際の重さは、それ相応に増加する。
【実施例】
【０５１８】
以下の実施例は、単に本発明を例証するために提供されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【０５１９】
実施例１
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)
【化６４】
2008501670.tif 000079
【０５２０】
ビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタンに溶解させた。その混合物を室温で2時間撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の固体として得た
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.6, 139.4, 143.8；
δH(DMSO, 250MHz)：1.40(4H, m), 2.75(2H, m), 3.36(3H, m), 4.20(1H, s), 7.43-7.54(3H, m), 7.75(2H, d, J7.0), 7.88(4H, m)。
【０５２１】
実施例２
ビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-180)
【化６５】
2008501670.tif 000080
【０５２２】
ビフェニルスルホニルクロリド及び5-アミノペンタノールを使用し、実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５２３】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.6, 139.3, 143.8。
【０５２４】
実施例３
ビフェニル-4-スルホン酸-(3-ヒドロキシプロピル)-アミド(ABD-203)
【化６６】
2008501670.tif 000081
【０５２５】
ビフェニルスルホニルクロリド及び3-アミノプロパノールを使用し、実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５２６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：32.4, 40.0, 58.1, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.6, 139.3, 143.8。
【０５２７】
実施例４
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-メチル-アミド(ABD-156)
【化６７】
2008501670.tif 000082
【０５２８】
ジメチルホルムアミド(20mL)中で、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(0.4g)、ヨウ化メチル(0.2mL)及びK2CO2(0.5g)から、標題化合物を調製した。上記混合物を室温で4時間撹拌し、水の中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で繰り返し洗浄し、蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た(80%)。
【０５２９】
δC(DMSO, 62.9MHz)：23.7, 29.5, 34.5, 49.6, 60.2, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 135.8, 138.4, 144.3；
δH(DMSO, 250MHz)： 1.45(4H, m), 2.68(3H, s), 2.97(2H, t, J7.0), 3.40(2H, m), 7.49(3H, m), 7.75(2H, d, J7.0), 7.83(2H, d, J8.5), 7.91(2H, d, J8.2)。
【０５３０】
実施例５
ビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-メチル-アミド(ABD-186)
【化６８】
2008501670.tif 000083
【０５３１】
ビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド及びヨウ化メチルを使用し、実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、標題化合物をを得た。
【０５３２】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：22.7, 27.4, 32.2, 34.7, 50.0, 62.7, 127.4, 127.9, 128.5, 129.1, 136.0, 139.3, 145.4。
【０５３３】
実施例６
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-ペンチル-アミド(ABD-164)
【化６９】
2008501670.tif 000084
【０５３４】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド及びブロモペンタンを使用し、実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、60℃で3時間反応させて、標題化合物を白色の非晶質固体として得た。
【０５３５】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：14.0, 22.3, 25.3, 28.4, 29.6, 48.1, 48.4, 62.2, 127.3, 127.6, 128.4, 129.0, 138.5, 139.4, 145.2；
δH(CDCl3, 250MHz)：0.84(3H. t, J7.0), 1.24(4H, m), 1.50(6H, m), 2.06(1H, s), 3.14(4H, m), 3.62(2H, t, J5.95), 7.41(3H, m), 7.56(2H, d, J7.94), 7.67(2H, d, J8.55), 7.83(2H, d, J8.24)。
【０５３６】
実施例７
ビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-ペンチル-アミド(ABD-185)
【化７０】
2008501670.tif 000085
【０５３７】
ビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド及びブロモペンタンを使用し、実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、60℃で3時間反応させて、標題化合物を白色の非晶質固体として得た。
【０５３８】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：14.0, 22.3, 22.9, 28.4, 28.6, 28.9, 32.2, 48.2, 48.4, 62.7, 127.3, 127.6, 128.4, 129.1, 138.6, 139.4, 145.2。
【０５３９】
実施例８
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-ペンテン-1-イル-アミド(ABD-176)
【化７１】
2008501670.tif 000086
【０５４０】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド及び5-ブロモペンテンを使用し、実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、60℃で3時間反応させて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５４１】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：25.4, 28.0, 29.6, 30.9, 48.0, 48.3, 62.4, 115.4, 127.3, 127.7, 128.5, 129.1, 137.5, 138.4, 139.4, 145.3；
δH(CDCl3, 250MHz)：1.56-1.67(8H, m), 2.03(2H, m), 3.16(4H, m), 3.65(2H, t, J7.1), 4.94(2H, m), 5.74(1H, m), 7.43(3H, m), 7.59(2H, d, J7.0), 7.69(2H, d, J8.2), 7.84(2H, d, J8.2)。
【０５４２】
実施例９
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-ブテン-1-イル-アミド(ABD-179)
【化７２】
2008501670.tif 000087
【０５４３】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド及び4-ブロモブテンを使用し、実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、60℃で3時間反応させて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５４４】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：25.2, 29.6, 33.4, 47.8, 48.3, 62.4, 117.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.5, 129.1, 134.6, 138.4, 139.3, 145.3；
δH(CDCl3, 250MHz)：1.58(4H, m), 2.34(3H, m), 3.21(4H, m), 3.66(2H, t, J6.1), 5.04(2H, m), 5.69(1H, m), 7.46(3H, m), 7.60(2H, d, J7.3), 7.70(2H, d, J8.2), 7.86(2H, d, J8.2)。
【０５４５】
実施例１０
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-178)
【化７３】
2008501670.tif 000088
【０５４６】
ジグリム(9mL)中の0.5M NaBH4にビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-ペンテン-1-イル-アミド(1g)を溶解させ、氷浴内で冷却した。強く撹拌しながら、ジグリム(4mL)中のBF3.OEt2(1mL)を添加した。撹拌を1時間継続し、水(1mL)を添加した。3M NaOH(2mL)を添加し、次いで、30% H2O2(3mL)を添加した。無水K2CO3(5g)を添加し、溶媒をデカントした。K2CO3を酢酸エチルで洗浄した。有機質を合して脱水し(Na2SO4)、蒸発させた。減圧下に蒸留して、残留しているジグリムの大部分を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ガソリン)で精製して、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５４７】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.7, 25.2, 28.3, 29.6, 32.1, 48.0, 60.3, 60.5, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.1, 138.4, 144.1。
【０５４８】
実施例１１
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-187)
【化７４】
2008501670.tif 000089
【０５４９】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-ブテン-1-イル-アミドを使用し、実施例１０で記載した方法と同様の方法を用いて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０５５０】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.2, 29.6, 48.1, 60.3, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.1, 138.4, 144.1。
【０５５１】
実施例１２
ビフェニル-4-スルホン酸 [2-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド(ABD-188)
【化７５】
2008501670.tif 000090
【０５５２】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(1g)及びt-ブチル-(2-ヨード-エトキシ)ジフェニルシラン(2g)をDMF(30mL)中で60℃で3時間加熱した。得られた混合物を水の中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ガソリン/酢酸エチル)に付して、標題化合物を非晶質固体として得た。
【０５５３】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：19.2, 25.1, 26.8, 29.5, 49.3, 49.8, 62.4, 62.9, 127.3, 127.6, 127.7, 127.8, 128.5, 129.1, 129.9, 133.2, 135.6, 138.4, 139.4, 145.3。
【０５５４】
実施例１３
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-(2-ヒドロキシエチル)-アミド(ABD-189)
【化７６】
2008501670.tif 000091
【０５５５】
ビフェニル-4-スルホン酸[2-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド(1g)をt-ブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M, 15mL)に溶解させ、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル)で精製して、標題化合物を得た。
【０５５６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.1, 29.5, 48.9, 51.2, 57.9, 60.3, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.1, 138.4, 144.1。
【０５５７】
実施例１４
酢酸4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ブチルエステル(ABD-192)
【化７７】
2008501670.tif 000092
【０５５８】
ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(1g)を無水酢酸(25mL)に溶解させた。ピリジン(5mL)を添加し、得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。その混合物を水(200mL)の中に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて、標題化合物を非晶質固体として得た。
【０５５９】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：21.0, 25.7, 26.3, 42.8, 63.8, 127.3, 127.6, 127.8, 128.0, 129.1, 138.4, 139.3, 145.6, 171.2。
【０５６０】
実施例１５
4'-ブロモ-ビフェニルスルホン酸
【化７８】
2008501670.tif 000093
【０５６１】
4'-ブロモビフェニル(14g)を、室温で、クロロホルム(140mL)に溶解させた。クロロスルホン酸(8.4g)を滴下して加えた。クロロスルホン酸の添加の完了直後に沈澱物が出現した。さらに4時間撹拌を継続した後、濾過により固体を採集した。その濾液から、さらなる結晶を採集した。その固体を冷クロロホルムで洗浄し、その洗液も結晶化させて、標題化合物を得た。
【０５６２】
実施例１６
4'-ブロモ-ビフェニルスルホニルクロリド
【化７９】
2008501670.tif 000094
【０５６３】
4'-ブロモ-ビフェニルスルホン酸(5g)を、触媒量のDMF(0.5mL)を含んでいる塩化チオニル(30mL)中で4時間還流した。トルエンを添加し、減圧下に溶媒を蒸発させた。採集した残渣をガソリン/酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物を無色の大きな結晶として得た。
【０５６４】
実施例１７
4-ブロモビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-199)
【化８０】
2008501670.tif 000095
【０５６５】
4'-ブロモビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び5-アミノペンタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の結晶質固体として得た。
【０５６６】
δC DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 122.1, 127.2, 127.3, 129.2, 132.0, 137.8, 139.7, 142.5。
【０５６７】
実施例１８
4'-フルオロビフェニルスルホン酸
【化８１】
2008501670.tif 000096
【０５６８】
4'-フルオロビフェニル(5g)を、室温で、クロロホルム(100mL)に溶解させた。クロロスルホン酸(5g)を滴下して加えた。さらに4時間撹拌を継続した後、沈澱物が見られるようになるまで溶媒を徐々に蒸発させた。その混合物を静置して一晩再結晶させた。濾過により固体を採集した。その濾液からさらなる結晶を採集した。
【０５６９】
実施例１９
4'-フルオロビフェニルスルホニルクロリド
【化８２】
2008501670.tif 000097
【０５７０】
4'-フルオロビフェニルスルホン酸(3g)を、触媒量のDMF(0.5mL)を含んでいる塩化チオニル(30mL)中で4時間還流した。トルエンを添加し、減圧下に溶媒を蒸発させて、標題化合物を非晶質固体として得た。
【０５７１】
実施例２０
4'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-200)
【化８３】
2008501670.tif 000098
【０５７２】
4'-フルオロビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０５７３】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 115.9(d, J22.5), 127.1, 128.9(d, J8.8), 129.1, 135.0(d, J2.9), 139.3, 142.7, 162.5(d, J245.1)。
【０５７４】
実施例２１
4'-ブロモビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-201)
【化８４】
2008501670.tif 000099
【０５７５】
4'-ブロモビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の結晶質固体として得た。
【０５７６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 122.1, 127.2, 127.3, 129.2, 132.0, 137.8, 139.7, 142.5。
【０５７７】
実施例２２
4'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-205)
【化８５】
2008501670.tif 000100
【０５７８】
4'-フルオロ-ビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び5-アミノペンタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０５７９】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 115.9(d, J22.5), 127.1, 128.9(d, J8.8), 129.1, 135.0(d, J2.9), 139.3, 142.7, 162.5(d, J245.1)。
【０５８０】
実施例２３
2'-ニトロビフェニルスルホン酸
【化８６】
2008501670.tif 000101
【０５８１】
2'-ニトロビフェニル(5g)を、室温で、クロロスルホン酸(25mL)にゆっくりと添加し、撹拌を2時間継続した。その混合物を氷水中に注意深く滴下し、DCMで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ガソリン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た。
【０５８２】
実施例２４
2'-ニトロビフェニルスルホン酸
【化８７】
2008501670.tif 000102
【０５８３】
2'-ニトロビフェニルスルホン酸(2g)を、触媒量のDMF(0.5mL)を含んでいる塩化チオニル(30mL)中で4時間還流した。トルエンを添加し、減圧下に溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得た。
【０５８４】
実施例２５
2'-ニトロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-227)
【化８８】
2008501670.tif 000103
【０５８５】
2'-ニトロビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させて、褐色の油状物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ガソリン)で精製して、黄色の油状物を得た。その油状物は静置することにより結晶化した。それをエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５８６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 124.6, 126.7, 128.9, 129.3, 131.9, 133.4, 134.1, 140.3, 141.1, 148.5。
【０５８７】
実施例２６
2'-ニトロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-234)
【化８９】
2008501670.tif 000104
【０５８８】
2'-ニトロビフェニルスルホニルクロリド(0.5g)及び5-アミノペンタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルで繰り返し洗浄した後、標題化合物を黄色の油状物として得た。
【０５８９】
実施例２７
5-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(ABD-222)
【化９０】
2008501670.tif 000105
【０５９０】
ビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び5-アミノ吉草酸(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタンに溶解させた。その混合物を室温で2時間撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテル(90%)を用いて摩砕した後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０５９１】
δC(DMSO, 62.9MHz)：21.7, 28.6, 33.1, 42.3, 127.1, 127.2, 127.6, 128.6, 129.2, 138.6, 139.3, 143.8, 174.3。
【０５９２】
実施例２８
4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ブタン酸(ABD-230)
【化９１】
2008501670.tif 000106
【０５９３】
ビフェニルスルホニルクロリド(1g)及びγ-アミノ酪酸(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタンに溶解させた。その混合物を室温で2時間撹拌した。水で洗浄した後、その混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色の固体として得た。
【０５９４】
実施例２９
ビフェニル-4-スルホン酸(4-アミノ-ブチル)アミド(ABD-250)
【化９２】
2008501670.tif 000107
【０５９５】
1,4-ジアミノブタン(1g)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。ビフェニルスルホニルクロリド(1g)を添加した後、ピリジン(1mL)を添加した。その混合物を1時間撹拌した。固体を濾過して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０５９６】
実施例３０
N-(4-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ブチル]-アセトアミド(ABD-251)
【化９３】
2008501670.tif 000108
【０５９７】
ビフェニル-4-スルホン酸(4-アミノ-ブチル)アミド(1g)を無水酢酸(45mL)とピリジン(15mL)の混合液に懸濁させ、80℃で4時間撹拌した。得られた溶液を一晩撹拌し、次いで、氷水中に注ぎ入れた。その水性混合物をジクロロメタンで抽出し、脱水し(Na2SO4)、蒸発させて、褐色の油状物を得た。その油状物をジクロロメタンに再度溶解させ、少量のガソリンを添加することにより、標題化合物が白色の固体として沈殿した。
【０５９８】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：23.2, 26.6, 26.8, 39.1, 42.9, 127.3, 127.6, 127.8, 128.5, 129.1, 138.4, 139.3, 145.6, 170.9。
【０５９９】
実施例３１
4'-ブロモビフェニル-4-スルホン酸(4-アミノ-ブチル)アミド(ABD-252)
【化９４】
2008501670.tif 000109
【０６００】
1,4-ジアミノブタン(4g)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。4'-ブロモビフェニルスルホニルクロリド(2g)を添加し、次いで、ピリジン(1mL)を添加した。その混合物を1時間撹拌した。その混合物を濾過し、標題化合物を白色の固体として採集した。その濾液に飽和Na2CO3溶液を添加し、それを酢酸エチルで抽出し、蒸発させて、さらなる生成物を得た。
【０６０１】
δC(DMSO, 62.9MHz)： 26.7, 30.4, 41.2, 42.6, 122.1, 127.2, 127.3, 129.2, 132.0, 137.8, 139.8, 142.5。
【０６０２】
実施例３２
3'-ニトロビフェニルスルホン酸
【化９５】
2008501670.tif 000110
【０６０３】
3'-ニトロビフェニル(10g)を、室温で、クロロスルホン酸(20mL)にゆっくりと添加し、2時間撹拌を継続した。その混合物を氷水に注意深く滴下し、DCMで抽出した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０６０４】
実施例３３
3'-ニトロビフェニルスルホニルクロリド
【化９６】
2008501670.tif 000111
【０６０５】
3'-ニトロビフェニルスルホン酸(2g)を、触媒量のDMF(0.5mL)を含んでいる塩化チオニル(30mL)中で4時間還流した。トルエンを添加し、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ガソリンから再結晶させて、標題化合物を白色の結晶として得た。
【０６０６】
実施例３４
3'-ニトロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-226)
【化９７】
2008501670.tif 000112
【０６０７】
3'-ニトロビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物として得た。その油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ガソリン)で精製して、標題化合物を油状物として得たが、この油状物は最終的には固化し、白色の粉末を得た。
【０６０８】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 121.6, 123.1, 127.4, 127.9, 130.6, 133.5, 140.5, 141.4, 148.5。
【０６０９】
実施例３５
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニルスルホン酸
【化９８】
2008501670.tif 000113
【０６１０】
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニル(5g)を、室温で、クロロホルム(80mL)に溶解させた。クロロスルホン酸(5g)を滴下して加えた。クロロスルホン酸の添加が完了した直後に沈澱物が出現した。さらに4時間撹拌を継続した後、濾過により固体を採集した。その濾液からさらなる結晶を採集した。その固体を冷クロロホルムで洗浄し、その洗液も結晶化させた。
【０６１１】
実施例３６
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニルスルホニルクロリド
【化９９】
2008501670.tif 000114
【０６１２】
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニルスルホン酸(5g)を、 触媒量のDMF(0.5mL)を含んでいる塩化チオニル(30mL)中で4時間還流した。トルエンを添加し、減圧下に溶媒を蒸発させた。採集した残渣をガソリン/酢酸エチルから再結晶させて、白色の結晶を得た。
【０６１３】
実施例３７
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-265)
【化１００】
2008501670.tif 000115
【０６１４】
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニルスルホニルクロリド(1g)及び4-アミノブタノール(1g)を、ピリジン(1mL)を含んでいるジクロロメタン(30mL)に溶解させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを用いて摩砕した後、標題化合物を白色の結晶質固体として得た。
【０６１５】
δC(DMSO, 62.9MHz)： 25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 119.3, 122.1(d, J9.8), 126.3(d, J12.7), 126.7(d J13.7), 128.2, 129.4, 132.2, 137.8, 140.2, 158.9(d, J252.0)。
【０６１６】
実施例３８
4-ブロモフェニルスルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１０１】
2008501670.tif 000116
【０６１７】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６１８】
実施例３９
4-ブロモフェニルスルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド
【化１０２】
2008501670.tif 000117
【０６１９】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニルスルホニルクロリドを5-アミノペンタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６２０】
実施例４０
4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-246)
【化１０３】
2008501670.tif 000118
【０６２１】
4-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(1g)をエタノール(8mL)及びトルエン(8mL)に溶解させた。4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1g)を添加し、次いで、2M Na2CO3(8mL)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g)を添加し、得られた混合物を、窒素下、強く撹拌しながら3時間加熱還流した。有機溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(100mL)で洗浄し、次いで、飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ガソリン)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６２２】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, indistinct m, 140.4, 142.2, 142.6；
δH(DMSO, 250MHz)：1.41(4H, m), 2.77(2H, m), 3.33(2H, m), 4.39(1H, t, NH), 7.83-7.94(6 H, m), 7.96(2H, d, J8.5)。
【０６２３】
実施例４１
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-248)
【化１０４】
2008501670.tif 000119
【０６２４】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６２５】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：22.7, 29.3, 31.9, 43.1, 62.5, 104.7(t, J25.8), 112.0(dd, J22.9 及び 3.5), 127.3, 129.6, 131.5(d, J8.8), 131.5(d, J9.8), 139.1, 139.4, 159.8(dd, J252.0, 11.7), 163.0(dd, J252.0, 11.7)。
【０６２６】
実施例４２
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-256)
【化１０５】
2008501670.tif 000120
【０６２７】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６２８】
δC(CDCl3, 62.9MHz)： 25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 104.7(t, J25.8), 112.0(dd, J22.9 及び 3.5), 127.3, 129.6, 131.5(d, J8.8), 131.5(d, J9.8), 139.1, 139.4, 159.9(dd, J252.0, 11.7), 163.0(dd, J252.0, 11.7)。
【０６２９】
実施例４３
3',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-257)
【化１０６】
2008501670.tif 000121
【０６３０】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６３１】
δC(CDCl3, 62.9MHz)： 22.7, 29.3, 31.9, 43.1, 62.5, 116.4(d, J17.6), 118.0(d, J17.6), 123.5(d, J4.9), 127.6, 127.8, 136.4(m), 139.2, 143.3, 150.5(d, J250.0), 150.7(d, J250.0)。
【０６３２】
実施例４４
4'-メチルチオビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-258)
【化１０７】
2008501670.tif 000122
【０６３３】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-メチルチオフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６３４】
δC(DMSO, 62.9MHz)：14.5, 25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 125.9 126.2, 127.1, 127.3, 127.5, 134.8, 139.1, 143.1。
【０６３５】
実施例４５
4'-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-260)
【化１０８】
2008501670.tif 000123
【０６３６】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-メチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６３７】
δC(DMSO, 62.9MHz)：20.8, 22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 126.9, 127.0, 127.3, 129.7, 135.7, 138.0, 139.0, 143.7。
【０６３８】
実施例４６
4'-アセチルビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-261)
【化１０９】
2008501670.tif 000124
【０６３９】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-アセチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６４０】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 26.9, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 127.0, 127.3, 127.9, 128.9, 136.4, 140.2, 142.5, 142.9, 197.6。
【０６４１】
実施例４７
4'-シアノビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-262)
【化１１０】
2008501670.tif 000125
【０６４２】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-シアノフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６４３】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 111.0, 118.7, 127.3 127.0, 127.9, 128.1, 133.0, 140.6, 141.9, 143.1。
【０６４４】
実施例４８
2'-アミノビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-263)
【化１１１】
2008501670.tif 000126
【０６４５】
2'-ニトロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(0.5g)をメタノール(50mL)に溶解させた。10% Pd/C(0.5g)を添加し、得られた混合物を水素下で4時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、褐色の油状物とした。カラムクロマトグラフィーに付して透明な油状物とし、エーテル/ガソリンから結晶化させて、白色の粉末を得た。
【０６４６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.3, 115.6, 116.8, 124.1, 126.8, 128.8, 129.3, 129.9, 138.6, 143.8, 145.2。
【０６４７】
実施例４９
4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-266)
【化１１２】
2008501670.tif 000127
【０６４８】
実施例１４で記載した方法と同様の方法を用いて、4'-ブロモ-2'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドを無水酢酸とピリジンでアセチル化して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６４９】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：21.0, 25.7, 26.3, 42.9, 63.8, 120.0(d, J26.4), 122.8(d, J9.8), 126.4(d, J13.7), 127.3, 128.2(d, J2.9), 129.6, 131.6(d, J2.9), 139.3, 139.3, 159.4(d, J254.0), 171.2。
【０６５０】
実施例５０
2'-メトキシビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-267)
【化１１３】
2008501670.tif 000128
【０６５１】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと2-メトキシフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を透明な油状物として得た。
【０６５２】
δC(DMSO, 62.9MHz)： 22.7, 29.0, 32.0, 42.7, 55.6, 60.6, 115.5, 121.4, 125.3, 126.1, 128.2, 129.8, 130.2, 138.8, 142.1, 156.1。
【０６５３】
実施例５１
4'-カルボキシビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-271)
【化１１４】
2008501670.tif 000129
【０６５４】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-カルボキシフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６５５】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 127.2, 127.4, 127.7, 130.2, 130.5, 140.1, 142.7, 142.7, 167.0。
【０６５６】
実施例５２
2'-ヨードビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-275)
【化１１５】
2008501670.tif 000130
【０６５７】
実施例１８〜２０で記載した方法と同様の方法を用いて、2-ヨードビフェニルから標題化合物を白色の固体として調製した。
【０６５８】
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 98.2, 126.2, 126.3, 128.4, 129.7, 130.0, 139.8, 144.6, 147.2。
【０６５９】
実施例５３
4'-ジメチルアミノビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-276)
【化１１６】
2008501670.tif 000131
【０６６０】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-ジメチルアミノフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６６１】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.7, 28.9, 32.0, 39.9, 42.6, 60.5, 112.6, 125.5, 125.8, 127.1, 127.8, 137.5, 143.9, 150.5。
【０６６２】
実施例５４
4'-ヒドロキシビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-277)
【化１１７】
2008501670.tif 000132
【０６６３】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-ヒドロキシフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６６４】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 116.0, 126.4, 127.2, 128.2, 129.2, 138.1, 143.8, 158.1。
【０６６５】
実施例５５
2',4'-ジクロロビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-278)
【化１１８】
2008501670.tif 000133
【０６６６】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと2,4-ジクロロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６６７】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 29.0, 32.0, 42.7, 60.5, 126.5, 127.8, 129.5, 130.0, 132.3, 132.7, 133.7, 137.4, 140.3, 141.3。
【０６６８】
実施例５６
p-テルフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-279)
【化１１９】
2008501670.tif 000134
【０６６９】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモビフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-199)とフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６７０】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.7, 29.0, 32.0, 42.7, 60.5, 126.7, 127.4, 129.1, 137.5, 139.4, 139.4, 140.1, 143.2。
【０６７１】
実施例５７
3-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド
【化１２０】
2008501670.tif 000135
【０６７２】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、3-ブロモフェニルスルホニルクロリドを5-アミノペンタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６７３】
実施例５８
4'-トリフルオロメチルビフェニル-3-スルホン酸(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド(ABD-283)
【化１２１】
2008501670.tif 000136
【０６７４】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、3-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６７５】
実施例５９
2'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-284)
【化１２２】
2008501670.tif 000137
【０６７６】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６７７】
δC(DMSO, 62.9MHz)：22.6, 28.9, 32.0, 42.7, 60.5, 121.9, 126.2, 126.5, 127.1, 128.8, 129.8, 132.0, 132.6, 139.2, 140.2, 143.1。
【０６７８】
実施例６０
4-ブロモ-2-フルオロフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１２３】
2008501670.tif 000138
【０６７９】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-フルオロフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６８０】
実施例６１
4-ブロモ-3-フルオロフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１２４】
2008501670.tif 000139
【０６８１】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-3-フルオロフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６８２】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.5, 29.4, 43.2, 62.2, 114.5(d, J20.5), 115.3(d, J25.4), 123.7(d, 3.9), 134.5, 141.2(d, 5.9), 158.9(d, J252)。
【０６８３】
実施例６２
4-ブロモ-3-メチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１２５】
2008501670.tif 000140
【０６８４】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-3-メチルフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６８５】
実施例６３
4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１２６】
2008501670.tif 000141
【０６８６】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６８７】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.5, 29.4, 43.3, 62.1, 127.3, 131.7, 131.7, 133.1, 135.4, 137.9。
【０６８８】
実施例６４
2-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-294)
【化１２７】
2008501670.tif 000142
【０６８９】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-3-フルオロフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６９０】
δC(DMSO, 62.9MHz)：26.4, 29.5, 43.2, 62.2, 115.4(d, J25.4), 123.2, 125.7, 129.4, 130.8(d, J22.2), 131.6, 137.6, 141.5(d, J6.8), 159.3(d, J253.9)。
【０６９１】
実施例６５
2',4'-ジフルオロ-2-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-295)
【化１２８】
2008501670.tif 000143
【０６９２】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-3-メチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を濃厚な油状物として得た。
【０６９３】
δC(DMSO, 62.9MHz)：20.0, 26.4, 29.5, 43.1, 62.2, 104.2(t, 25.4), 111.6(d, J21.5), 123.8(d J11.7), 124.4, 128.4, 131.7, 131.8(m), 138.4, 139.4(d, J3.9), 159.4(d J250.0, 11.7), 162.8(dd 250.0, J11.7)。
【０６９４】
実施例６６
4'-エトキシビフェニル-4-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミド(ABD-297)
【化１２９】
2008501670.tif 000144
【０６９５】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(5-ヒドロキシペンチル)-アミドと4-エトキシフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６９６】
δC(DMSO, 62.9MHz)：14.7, 22.6, 28.9, 32.0, 42.6, 60.5, 63.2, 115.0, 126.6, 127.1, 128.2, 130.6, 138.4, 143.5, 158.9。
【０６９７】
実施例６７
3-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-302)
【化１３０】
2008501670.tif 000145
【０６９８】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-フルオロフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０６９９】
δC(DMSO, 62.9MHz)：26.4, 29.5, 43.2, 62.2, 115.4(d, J25.4), 123.2, 125.7, 129.4, 130.8(d, J22.2), 131.6, 137.6, 141.5(d, J6.8), 159.3(d, J253.9)。
【０７００】
実施例６８
4'-トリフルオロメトキシビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-306)
【化１３１】
2008501670.tif 000146
【０７０１】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た
δC(DMSO, 62.9MHz)：25.9, 29.6, 42.6, 60.2, 121.7, 127.1, 127.4, 129.0, 137.9, 139.8, 142.3, 148.5。
【０７０２】
実施例６９
3'-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-308)
【化１３２】
2008501670.tif 000147
【０７０３】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと3-メチルフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７０４】
δC(DMSO, 62.9MHz)：21.1, 25.8, 29.5, 42.6, 60.2, 124.1, 127.1, 127.3, 129.0, 138.4, 138.6, 139.2, 143.9。
【０７０５】
実施例７０
3-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-310)
【化１３３】
2008501670.tif 000148
【０７０６】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドとフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７０７】
δC(DMSO, 62.9MHz)：26.1, 29.5, 42.8, 60.2, 125.1, 126.6, 127.2, 127.4, 129.2, 130.8, 132.5, 137.1, 138.3, 144.0。
【０７０８】
実施例７１
4'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-320)
【化１３４】
2008501670.tif 000149
【０７０９】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-3-メチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-フルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を濃厚な油状物として得た。
【０７１０】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：20.6, 26.4, 29.6, 43.1, 62.2, 115.4(d, J21.5), 124.5, 128.8, 130.5, 130.6, 136.1(d, J2.9), 136.9, 138.6, 145.3, 162.4(d, J247.1)。
【０７１１】
実施例７２
4-ブロモ-2-クロロメチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１３５】
2008501670.tif 000150
【０７１２】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-クロロフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７１３】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.5, 29.4, 43.3, 62.1, 127.3, 131.7, 131.7, 133.1, 135.4, 137.9。
【０７１４】
実施例７３
3-クロロ-2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-325)
【化１３６】
2008501670.tif 000151
【０７１５】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-クロロフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７１６】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.4, 29.5, 41.2, 62.1, 104.9(t, J26.0), 112.3(dd, J21.3, 2.9), 122.3(dd, J12.7, 3.9), 127.5, 131.3, 131.5, 131.5, 131.7(d, J2.0), 136.2, 140.6, 159.9(dd, J252.0, 11.7), 163.3(dd, J252.0, 11.7)。
【０７１７】
実施例７４
4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド
【化１３７】
2008501670.tif 000152
【０７１８】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させ、エーテル/ガソリンから再結晶させた後、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７１９】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.5, 29.4, 43.3, 62.1, 127.3, 131.7, 131.7, 133.1, 135.4, 137.9。
【０７２０】
実施例７５
2',4'-ジフルオロ-3-トリフルオロメトキシビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-360)
【化１３８】
2008501670.tif 000153
【０７２１】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０７２２】
δC(CDCl3, 62.9MHz)：26.4, 29.5, 41.2, 62.1, 104.9(t, J26.0), 112.3(dd, J21.3, 2.9), 122.3(dd, J12.7, 3.9), 127.5, 131.3, 131.5, 131.5, 131.7(d, J2.0), 136.2, 140.6, 159.9(dd, J252.0, 11.7), 163.3(dd, J252.0, 11.7)。
【０７２３】
実施例７６
2'-ニトロ-3-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-365)
【化１３９】
2008501670.tif 000154
【０７２４】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2-ニトロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を濃厚な油状物として得た。
【０７２５】
δC(DMSO, 62.9MHz)：26.1, 29.5, 42.8, 60.2, 128.2, 124.9, 120.7, 128.7, 130.2, 132.6, 133.1, 133.5, 139.3, 139.8, 141.8, 147.9。
【０７２６】
実施例７７
4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-メチル-アミド(ABD-259)
【化１４０】
2008501670.tif 000155
【０７２７】
実施例４で記載した方法と同様の方法を用いて、4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシペンチル)-アミドとヨウ化メチルを反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７２８】
実施例７８
4'-ブロモビフェニル-4-スルホン酸(4-イソプロピルアミノ-ブチル)アミド(ABD-255)
【化１４１】
2008501670.tif 000156
【０７２９】
4'-ブロモビフェニル-4-スルホン酸(4-アミノ-ブチル)アミド(0.6g)をDMF(30mL)に溶解させた。K2CO3(1g)を添加し、次いで、2-ヨード-プロパン(0.3mL)を添加した。その混合物を3時間撹拌し、水の中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、脱水した。ガソリンを添加し、蒸発させることにより、標題化合物が白色の固体として沈殿した。
【０７３０】
実施例７９
2'-フルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-269)
【化１４２】
2008501670.tif 000157
【０７３１】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと2-フルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７３２】
実施例８０
2-ブロモフェニル-N-(4-ヒドロキシブチル)-ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2008501670.tif 000158
【０７３３】
実施例１で記載した方法と同様の方法を用いて、2-ブロモフェニルスルホニルクロリドを4-アミノブタノールと反応させて、標題化合物を透明な油状物として得た。
【０７３４】
実施例８１
4'-フルオロビフェニル-2-スルホン酸(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-282)
【化１４４】
2008501670.tif 000159
【０７３５】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、2-ブロモフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドと4-フルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を透明な油状物として得た。
【０７３６】
実施例８２
1',2',3',4',5',6'-ペンタフルオロビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-289)
【化１４５】
2008501670.tif 000160
【０７３７】
実施例４０で記載した方法と同様の方法を用いて、4-ブロモフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミドとペンタフルオロフェニルボロン酸を反応させて、標題化合物を白色の固体として得た。
【０７３８】
生物学的研究
候補化合物の第1次スクリーニングは、マクロファージ細胞系統J774の培養液に対して生存能アッセイを用いて行ったが、この細胞系統J774は、破骨細胞生存のモデルシステムとして以前から用いられていたものである(例えば、以下の文献を参照されたい：Luckmanet al., 1998)。このアッセイは、J774マクロファージ細胞系統の生存に基づくものである。マクロファージは、破骨細胞と密接な関係を有しており、破骨細胞と類似した高レベルのエステラーゼ活性を有している。
【０７３９】
Alamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイ
J774細胞を、96ウエルプレート内の150μLのαMEM(α修飾イーグル培地)中に、1ウエル当たり104個の細胞で平板培養し、一晩増殖させた。翌日、その培養液に化合物を添加し、培養をさらに72時間継続した。培養期間が終了した時点で、既に記述されているAlamar Blueアッセイ(例えば、以下の文献を参照されたい：Nociari et al., 1998)を用いて、細胞の生存について調べた。
【０７４０】
Alamar Blueは、酸化-還元に対して感受性の指示薬である。この色素自体は、酸化型の状態にあり、青色で蛍光は示さない。この色素は、還元性分子種(例えば、NADPH及びFADHなど)から電子を受け取って、還元型色素となり、赤色で蛍光を発する。従って、酸化型から還元型への転換を、蛍光定量的分析又は比色分析で測定することができる。蛍光測定には、一般的には、530〜560nmの励起波長と590nmの発光波長が用いられる。比色測定では、570nm(還元型)及び600nm(酸化型)で吸光度を測定し、単純な計算を行ってこの2つの分子種の相対量を求める。
【０７４１】
還元性分子種(NADPH及びFADH)の比率が、対応する酸化型の分子種(NADP及びFAD)に対して高い場合、それは、細胞が増殖しつつあること及び生存していることの指標である。この比率が低い場合、それは、細胞が活動を休止しているか又は生存していないことの指標である。
【０７４２】
簡潔に記せば、Alamar Blue(Biosource International)を、希釈せずに、各ウエルに添加した(1:10(v/v), 15μL)。そのプレートを37℃で3〜4時間インキュベートし、570nm、バンド幅25nmで、蛍光を測定した。読み取り値が高い場合、それは、細胞が正常な生存能を有していることを示しており、読み取り値が低い場合、それは、細胞が傷害を受けていて、もはや正常には増殖し得ないことを示している。対照は、蛍光の読み取り値が高いが、このことは、生存していて健康な細胞が多数あることを示している。強力な被験化合物は、蛍光の低い読み取り値を示した。各被験化合物(n=5)についての結果の平均を、対照値の平均に対する割合(%)で表した。
【０７４３】
化合物の添加
調べた化合物は、全て、DMSO中の100mM溶液とした。これらの原液を、次いで、培地(αMEM)中で、100倍又は1000倍に希釈した。これらの1mM溶液又は100μM溶液から都合の良い量(3〜15μL)をウエルに直接添加して、所望の最終化合物濃度とした。
【０７４４】
このアッセイには、MTTアッセイなどの他のアッセイと比較して多数の有利点がある。このアッセイは、より高いスループットが可能である；より感度が高い；細胞に傷害を与えない；より迅速である；一般に、MTTアッセイと同一の結果を与える。
【０７４５】
Alamar Blue マウス骨芽細胞アッセイ
骨芽細胞を上記で説明したように単離し、96ウェルプレート内の10% FCSと抗生物質を補足した100μLのMEM中で、104細胞/ウェルで平板培養した。24時間後に被験化合物を添加し、72時間静置した。J774マクロファージについて記載したAlamar Blueアッセイを用いて、細胞の生存能について評価した。Alamar Blue(Biosource International)を、希釈せずに、各ウエルに添加した(1:10(v/v), 10μL)。そのプレートを37℃で3〜4時間インキュベートし、570nm、バンド幅25nmで、蛍光を測定した。
【０７４６】
追加研究
いくつかの化合物については、真の破骨細胞のモデル系(マウス共培養系)でさらに評価した。
【０７４７】
マウス共培養系
第1のモデル系であるマウス共培養系は、骨髄中に存在している前駆体からの破骨細胞の生成を調べるものである。破骨細胞の数及び象牙質の吸収量を測定した。
【０７４８】
破骨細胞の生成と活性について、Takahashiら(1988)によって最初に記述された、骨芽細胞-骨髄共培養アッセイを改変した方法(例えば、以下の文献を参照されたい：van't Hof & Ralston, 1997)を用いて調べた。
【０７４９】
共培養方法
共培養(例えば、以下の文献を参照されたい：Van't Hof et al., 1997)は、破骨細胞のその前駆体からの生成について調べるための方法である。このアッセイでは、骨芽細胞は、生後2〜3日の新生仔マウスの頭蓋冠から得た。それを、象牙質の上で培養し、1,25-ジヒドロキシビタミンD3で刺激して、RANKLとM-CSFの発現を刺激した。初期破骨細胞前駆体は、成体マウスの骨髄中に存在していた。骨髄の懸濁液を精製して赤血球を除去し、残存物を骨芽細胞層の上で培養した。次いで、該刺激因子により、破骨細胞前駆体が成熟破骨細胞へと分化した。培養が終了した時点で、TRAcP染色で破骨細胞を同定し、ウサギ破骨細胞で行ったのと同様の方法で吸収活性を測定した。
【０７５０】
上記培養をRANKL及びM-CSFで処理することにより骨髄細胞のみから破骨細胞を生成させることも可能であるが、それでもなお、共培養系は、信頼性と再現性が最も高い利用可能な方法の1つであると考えられている。それは、破骨細胞前駆体と成熟破骨細胞の両方についての薬剤の効果を調べるのに有用である。
【０７５１】
象牙質の調製
上記象牙質は、ゾウの象牙であった。それは、その表面が均一であるという理由で骨より好ましく、ここで、均一な表面では、骨吸収による穴を容易に見ることができる。その象牙を、ダイアモンドウェハーリングブレード(diamond wafering blade)(シリーズ15 HC)を取り付けたBuehler Isomet低速鋸を用いて、約200μmの厚さに薄く切った。それらの薄片を、片側の面が光るまで手動でよく磨いた。これらの薄片から、ペーパーパンチを用いて、96ウエルプレートのウエルにぴったり合うディスクを打ち抜いた。磨くことで生じた余分な残査は、超音波処理で除去した。次いで、そのディスクは、必要とされるまで、70%エタノール中で保存した。次いで、それらのディスクを乾燥させ、光沢のある面を上に向けて96ウエルプレートのウエルの中に配置した。その象牙質の上に、細胞を播種した。培養が完了した後、これらの象牙質薄片をプレートから注意深く取り出し、顕微鏡下で調べた。
【０７５２】
骨芽細胞の単離
簡潔に記せば、骨芽細胞を、生後2日のマウスの頭蓋冠骨から連続的コラゲナーゼ消化(Ｉ型コラゲナーゼ, Sigma)によって単離し、10% FCS(ウシ胎児血清)及びペニシリン及びストレプトマイシンを補足したαMEM中で、5%CO2中37℃で培養した。
【０７５３】
さらに具体的に言うと、骨芽細胞は、生後2〜3日の新生仔C57/bl6マウスの頭蓋冠(頭蓋骨)をコラゲナーゼで消化して得た。これらのマウスの発達過程のこの段階では、頭蓋冠は柔らかく、容易に摘出することができる。5〜6匹のマウスの頭蓋冠を注意深く切開し、HBSS(ハンクスの平衡塩類溶液)中で洗浄した。その頭蓋冠を15mL容の試験管の中に入れ、4mLのコラゲナーゼ(10mg/mL)中で37℃で10分間振盪した。これにより、不要な余分な組織が除去される。その液体を廃棄し、さらに4mLのコラゲナーゼ(10mg/mL)を試験管に添加した。次いで、その頭蓋冠をさらに30分間消化させた。その後、上清(F1)を取り除き、それを保存した。頭蓋冠を2×4mLのPBSで洗浄し、それをF1に加えた。次いで、4mLのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)(PBS中4mM)を添加してカルシウムを錯体化させ、それにより、骨芽細胞のさらなる抽出が可能となった。これを、37℃で10分間振盪した。上清を取り除き、保存した(F2)。該頭蓋冠を2×4mLのHBSSで再度洗浄し、それをF2に加えた。コラゲナーゼ(10mg/mL)の最後の4mLを試験管に添加し、これを再度37℃で30分間振盪した。これを行っている間に、F1とF2を300gで3分間、ブレーキ3で遠心沈殿させた。得られたペレットを1mLの培地(10% FCS(ウシ胎児血清)及びペニシリン及びストレプトマイシンを補足したαMEM)中に再懸濁させ、それらを合し、75cm2のフラスコ2個に入れた10mLの培地に添加した。最後のコラゲナーゼ消化から得た液体を集め(F3)、頭蓋冠を洗浄し、抽出液を合して遠心機で遠心沈殿させた。得られたペレットを1mLの培地中に再懸濁させ、F1とF2を含有しているフラスコに同じ比率で添加した。それらのフラスコを4〜6時間37℃で静置した後、培地を変えて、付着しなかった細胞を全て除去した。これらのフラスコは、37℃、5%CO2で、4日間まではそのまま静置しておいても良い。
【０７５４】
骨芽細胞の平板培養
フラスコから培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。その細胞に2mLのトリプシンを添加し、37℃で2分間インキュベートした。細胞を十分に散開させるために、通常は、それらのフラスコを適度に振盪する必要がある。10%FCSを補足した4mLの培地を添加して、酵素作用を停止させた。細胞を取り出し、そのフラスコを培地で洗い流した。その細胞懸濁液を、300gで3分間遠心沈殿させ、培地を除去し、得られたペレットを1mLの培地中に再懸濁させた。細胞を計数し、次いで、象牙質の薄片を含ませた96ウエルプレート内で、RANKLの発現を刺激するために1,25-ジヒドロキシビタミンD3の原液の1000倍希釈液(最終濃度10nM/ウエル)を含ませてある、100μLの培地中に1ウエル当たり8×103個の細胞で播種し、一晩培養した。
【０７５５】
骨髄細胞の単離
簡潔に記せば、破骨細胞前駆体を含んでいる骨髄細胞集団を、3〜5ヶ月齢のマウスの長骨から単離し、Ficoll Hypaque密度勾配遠心で赤血球を除去した。得られた骨髄細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、培地中に再懸濁させた。
【０７５６】
さらに具体的に言うと、2〜3匹の成体のC57/bl6マウス(3〜6ヶ月齢)から大腿骨と脛骨を切り離し、その周囲の組織を除去した。それらの骨をトリミングして骨髄を採取できるようにした。骨髄を25Gの注射針とHBSS+10%FCSを用いて流し出した。注射針のサイズを小さくしながら(19Gから始めて、最後は25Gまで)その注射針を通して細胞の懸濁液を繰り返し押し出すことにより、単細胞懸濁液を得た。15mL容の試験管に5mLのFicollを添加し、該細胞懸濁液を層間の混合が最小量となるように注意深くその上に配置した。600gでの密度遠心をブレーキはオフとして25分間実施した。これは、赤血球を試験管の底部に集め、脂肪を液体の上部に残し、所望の骨髄細胞を界面で採集することを可能とするのに充分であった。その界面から濁った層をピペットで採集し、新しい15mLの試験管の中に入れ、HBSSを加えて12mLとした。その細胞懸濁液を、300gで3分間、遠心沈殿させた。得られたペレットを集め、1mLの培地中に再懸濁させた。骨髄細胞を計数し、次いで、50μLの培地中に骨芽細胞を2×105細胞/ウエルで含んでいる96ウエルプレートに添加した。
【０７５７】
破骨細胞前駆体での実験
破骨細胞前駆体に対する薬物の効力を調べるために、タイムテーブルは以下のとおりとした：
第０日−骨芽細胞の平板培養；
第１日−骨髄細胞の平板培養；
第２日−被験化合物の添加；
第４日−100%培地交換＋1,25-ジヒドロキシビタミンD3(最終濃度 10nM/ウエル)；
第６日−IL1(10μ/mL)及び1,25-ジヒドロキシビタミンD3(最終濃度 10nM/ウエル)の添加；
第10日−細胞の固定。
【０７５８】
成熟した破骨細胞での実験
成熟破骨細胞に対する薬物の効力を調べるために、タイムテーブルは以下のとおりとした：
第０日−骨芽細胞の平板培養；
第１日−骨髄細胞の平板培養；
第６日−50%培地交換＋10nM IL1及び1,25-ジヒドロキシビタミンD3；
第７日−薬物の添加、及び、第７日の対照の薄片の取り出しと固定；
第10日−細胞の固定。
【０７５９】
実験のおわりに、細胞を4%ホルムアルデヒド中で10分間固定し、PBS中で洗浄した。固定した細胞は、染色して70%エタノール中に保存するか、又は、水若しくはPBS中で冷凍保存した。50%の培地交換には、1,25-ジヒドロキシビタミンD3の500倍希釈物とIL1(インターロイキン１)の250倍希釈物を含んでいる150μLの新鮮な培地の添加が含まれていた。これを15分間静置した後、150μLの培地を注意深く除去した。培地交換は非常に注意深く行わなければならないが、それは、骨芽細胞のコンフルエント層が、非常に容易に乱されて分離し得るからである。そのような場合には、結果として、破骨細胞が全て失われてしまうであろう。一般に、最初の破骨細胞と吸収による穴は、第６日に出現した。第７日〜第１０日の間は、適度な数の破骨細胞が存在していた。
【０７６０】
培養が終了した時点で、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAcP)染色法で染色することにより破骨細胞を同定し、吸収による穴の面積は、既に記述されているように反射型光学顕微鏡で定量した(例えば、以下の文献を参照されたい：van't Hof & Ralston, 1997)。
【０７６１】
TRAcP染色
破骨細胞は、非常に高いレベルの酒石酸耐性酸性ホスファターゼ(TRAcP)酵素を発現するので、従って、例えば以下の方法により、この酵素を染色することで容易に可視化することができる。2種類の染色液(1)及び(2)を以下のように新たに作成した：
溶液１．  300μL  ナフトール-AS-BI-ホスフェートストック；
1.5mL  Veronalバッファー；
1.8mL  酢酸バッファー；
1.8mL  100mM酒石酸塩を含んでいる酢酸バッファー。
【０７６２】
溶液２．  240μL  パラローザニリン；
240μL  NaNO2(4%原液)。
【０７６３】
ナフトール-AS-BI-ホスフェートストック：  ジメチルホルムアミド中の10mg/mLのナフトール-AS-BI-ホスフェート。
【０７６４】
Veronalバッファー：  1.17gの無水酢酸ナトリウム及び2.94gのVeronal(バルビツール酸ナトリウム)を100mLの蒸留水中に溶解させたもの。
【０７６５】
酢酸バッファー 0.1M, pH5.2：  溶液(a)：0.82gの無水酢酸ナトリウムを100mLの蒸留水中に溶解させたもの；溶液(b)：0.6mLの氷酢酸に蒸留水を加えて100mLとしたもの；溶液(a)のpHを溶液(b)でpH5.2に調整。
【０７６６】
パラローザニリン：  20mLの蒸留水中の1gのパラローザニリン。5mLの濃塩酸を添加し、得られた溶液を水浴中で撹拌しながら注意深く加熱した。その溶液を冷却した後、濾過した。
【０７６７】
溶液(1)と溶液(2)を混合し、濾過して、染色溶液を得た。該ウエルからPBSを除去し、少なくとも50μLの染色溶液を添加した。細胞を、37℃で約45分間、又は、象牙質薄片が充分に赤色となるまで、インキュベートした。どのパスが充分であるかを決定するためには、象牙質薄片を取り出し、光学顕微鏡下で破骨細胞が適度に染色されたか調べる必要があった。次いで、染色溶液を除去し、70%エタノールで置き換えた。象牙質薄片は、冷蔵庫で保存した。
【０７６８】
破骨細胞の計数
破骨細胞の計数は光学顕微鏡を用いて実施し、各象牙質薄片上のTRAcP陽性多核細胞数を求めた。96ウエルプレートから、該薄片を、細胞層を乱さないように注意深く取り出し、スライドガラスの上に置いた。各薄片の上に2〜3滴70%エタノールをのせた後、カバーガラスを置いた。象牙質の端から端まで、赤く染色された多核細胞の数を数えた。通常は、小さな赤い単核細胞が多数存在していた。それらは、破骨細胞の前駆体であり、数えなかった。対照の薄片上の破骨細胞の数は300個〜1000個の範囲であり得る。調べた各化合物又は各濃度について、5個の薄片に対する値の平均をとり、対照での平均値に対する割合(%)で表した。明らかにはずれている値は全て無視した。これに対する最も一般的な理由は、どのような種類の細胞も全く存在していない場合であり、これは、一般に、骨芽細胞層が操作中に離れてしまったことを示している。
【０７６９】
本発明の化合物を評価し、使用する上で、適切であり得る生物学的なさらなる方法については、例えば、「Ralston et al., 2003」及び「Ralston et al., 2004」に記載されている。
【０７７０】
生物学的データ
特許請求されている化合物の代表例を合成し、それらの生物学的活性について、上記で記載した方法を用いて試験した。
【０７７１】
例えば、上記で記載したAlamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイを用いて、多くのビフェニル化合物についてのIC50値を決定した。その結果について、以下の表に要約する。
【表１】
2008501670.tif 000161
【０７７２】
2008501670.tif 000162
【０７７３】
被験化合物のうちで、最も強力な化合物は、環Ａの2位及び4位に電子求引性基を有する化合物である。多くの場合、これらの基は疎水性でもある。しかしながら、強力な特定の1つの化合物においては、該置換基はニトロ基である。上記データは、さらに、環Ｂ上にアルキル置換基、ハロアルキル置換基及び/又はハロアルコキシ置換基を存在させることにより効果をさらに増大させることが可能であることも示している。
【０７７４】
図１は、Alamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイで測定したJ774マクロファージ生存能("J774")(黒菱形，◆)及びAlamar Blue マウス骨芽細胞アッセイで測定した骨芽細胞生存("OB")(白四角，□)のグラフであり、これらは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)を化合物の濃度の関数として示してある。
【０７７５】
図１は、ABD-155が、J774マクロファージに対しては高い効果(IC50<20μM)を有しているが、骨芽細胞に対しては殆ど効果がない(IC50>100μM)ことを示している。これは、ABD-155が、骨粗鬆症などの過剰な骨損失を伴う疾患を治療するための有効な薬物である可能性、及び、慢性関節リュウマチなどの炎症又は自己免疫成分を有する疾患を治療するための有効な薬物である可能性を有していることを示している。
【０７７６】
図２は、TRAcP染色により測定された破骨細胞数を薬物の濃度の関数として表したグラフであり、マウス共培養系における破骨細胞の生成に対するABD-155及びABD-295の効果を示している。このグラフは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)(白四角，□)又は2',4'-ジフルオロ,3-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-295)(黒三角)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)として示してある。
【０７７７】
図２は、ABD-295が、破骨細胞前駆体に対して非常に高い効果(IC50 200nM)を有していることを示しており、また、J774マクロファージ実験で示された親化合物(ABD-155)に比較した効力の増大が、同様に、破骨細胞に対する高い効果にも転換されていることを示している。これは、ABD-295が、骨粗鬆症などの過剰な骨損失を伴う疾患を治療するための有効な薬物である可能性を有していることを示している。
【０７７８】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作様式について記載した。しかしながら、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、上記で記載した実施形態は、限定的というよりは例証的なものとみなされるべきであり、また、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者がこれらの実施形態に改変を加え得ることは理解されるべきである。
【０７７９】
本発明は、添付した「特許請求の範囲」に包含される実施形態に限定されない。「特許請求の範囲」は、実施形態の多くの好ましい群のうちの一部分にのみ関連しており、また、「特許請求の範囲」は、現時点では、主に、初期調査を目的として記載してある。
【０７８０】
参考文献
本発明及び本発明が関連する技術分野の状況をより十分に記載及び開示するために、上記において、多くの特許及び刊行物を引用した。これらの参考文献の完全な引用を以下に記載する。これらの参考文献は、それぞれ、個々の参考文献が参照により組み込まれることが特に個別的に示されているのと同じ程度に、ここで参照することによりその全体を本明細書の開示に組み入れる。
【表２】
2008501670.tif 000163
【０７８１】
2008501670.tif 000164
【図面の簡単な説明】
【０７８２】
【図１】Alamar Blue マクロファージJ774生存能アッセイで測定したJ774マクロファージ生存能("J774")(黒菱形，◆)及びAlamar Blue マウス骨芽細胞アッセイで測定した骨芽細胞生存("OB")(白四角，□)のグラフであり、これらは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)を化合物の濃度の関数として示してある。
【図２】TRAcP染色により測定された破骨細胞数を薬物の濃度の関数として表したグラフであり、マウス共培養系における破骨細胞の生成に対するABD-155及びABD-295の効果を示している。このグラフは、ビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-155)(白四角，□)又は2',4'-ジフルオロ,3-メチルビフェニル-4-スルホン酸-(4-ヒドロキシブチル)-アミド(ABD-295)(黒三角)に72時間接触させた後の対照に対する割合(%)として示してある。
【図１】
2008501670.tif 000192
【図２】
2008501670.tif 000193
【国際調査報告】
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