(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に示した意義を有する）で示される化学的化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。これらの化合物は、医薬の製造に用いることができる。そして、式中、Ｃ４およびＣ６は、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、更なる環状部分を形成している。
2008540368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540368.tif 000049
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化２】
2008540368.tif 000050
を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ１５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
2008540368.tif 000051
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（II）：
【化４】
2008540368.tif 000052
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（IIａ）：
【化５】
2008540368.tif 000053
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（III）：
【化６】
2008540368.tif 000054
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、  式（IIIａ）：
【化７】
2008540368.tif 000055
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素である、請求項７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化８】
2008540368.tif 000056
を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化９】
2008540368.tif 000057
を形成する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、水素、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５が、シクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６が、シクロプロピルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１７が、水素である、請求項１〜１１および１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（Ｒ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−７−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１−（（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−イル）−エタノン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，３，３，５−ペンタメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，１０−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，８Ｒ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，８Ｓ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−イル）−メタノール；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−メトキシメチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；及び
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；及び
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
以下の反応：
ａ）式：
【化１０】
2008540368.tif 000058
で示される化合物を、還元的アミノ化により、アルデヒドもしくはケトンと反応させるか、またはアシル化により、活性化炭酸誘導体と反応させ、得られたアミンを水素化アルミニウムリチウムにより還元して、式（Ｉ）：
【化１１】
2008540368.tif 000059
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される化合物を得る反応、
ｂ）式：
【化１２】
2008540368.tif 000060
で示される化合物を還元して、式：
【化１３】
2008540368.tif 000061
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１２は、請求項１に定義されている）
で示される化合物を得る反応、
ｃ）式：
【化１４】
2008540368.tif 000062
で示される化合物を還元して、式：
【化１５】
2008540368.tif 000063
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、請求項１に定義されている）で示される化合物を得る反応、
の一つを含む、請求項１〜２１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
治療的に活性な物質として使用される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
５−ＨＴ２受容体に関連する障害により引き起こされる疾病の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物および治療的に不活性の担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
摂食障害および肥満の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症およびインスリン抵抗性の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
II型糖尿病の処置のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症(diabetes insipidus)および睡眠時無呼吸の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢に関係する行動障害、痴呆に関係する行動障害、基質性精神障害、小児期の精神障害、攻撃性、年齢に関係する記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール依存、多食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎および尿失禁から選択される、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
請求項２２により製造される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の効果的な量を投与することを含む、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症(diabetes insipidus)および睡眠時無呼吸の処置および予防の方法。
【請求項３３】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢に関係する行動障害、痴呆に関係する行動障害、基質性精神障害、小児期の精神障害、攻撃性、年齢に関係する記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール依存、多食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎および髄膜炎から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の効果的な量を投与することを含む、摂食障害および肥満の処置および予防の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の効果的な量を投与することを含む、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性から選択される障害の処置および予防の方法。
【請求項３６】
II型糖尿病の処置および予防のための請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ヒトに、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の治療的な効果量およびリパーゼ阻害剤の治療的な効果量を投与することを含む、そのような処置を必要とするヒトの肥満の処置方法。
【請求項３８】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
同時投与、分別投与（separate administration）または連続投与用の、請求項３７および３８記載の方法。
【請求項４０】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者における肥満の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４１】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者における、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症およびインスリン抵抗性の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者におけるII型糖尿病の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４３】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項４０、４１および４２記載の使用。
【請求項４４】
治療的な効果量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項４５】
本明細書内の上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学的化合物、特に、新規なフルオレン誘導体、その製造の方法および中間体、それを含む医薬組成物、ならびにその医薬の使用に関する。本発明の化合物は、肥満および他の疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１６】
2008540368.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【０００５】
【化１７】
2008540368.tif 000004
【０００６】
を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ１５は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【０００７】
肥満が環境因子により影響を受ける疾患工程であり、食事制限および運動での伝統的な体重減量法は治療製品を補う必要があることが認識された（S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996）。
【０００８】
ヒトが過体重または肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（kg）を身長の二乗（ｍ２）で割って計算される、ボデーマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。つまり、ＢＭＩの単位はkg/m2であり、一生のうちの１０年ごとの最小死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０kg/m2の範囲のＢＭＩと定義され、肥満は、３０kg/m2を超えるＢＭＩと定義されている。この定義には、脂肪（脂肪組織）に対する筋肉というボデーマスの割合が考慮されていないという問題がある。これを考慮するために、肥満を、体脂肪量に基づき、男性および女性で、それぞれ２５％超および３０％超と定義することもできる。
【０００９】
ＢＭＩが上昇するに連れ、別の危険因子と独立した様々な原因による死亡リスクが上昇する。肥満による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に、高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進展を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、癌）および生殖器の疾患である。研究は、体重のわずかな減少でも、冠動脈性心臓疾患を進展するリスクの有意な低下に対応できることを示す。
【００１０】
抗肥満剤として市販される化合物は、オルリスタット（XENICAL（登録商標））およびシブトラミンを含む。オルリスタット（リパーゼ阻害剤）は、脂肪吸収を直接阻害し、下痢などの不快な（しかし、比較的害の少ない）副作用の高い発生率を生じる傾向がある。シブトラミン（５−ＨＴ／ノルアドレナリン混合の再取込み阻害剤）は、一部の患者の血圧および心拍数を上昇させ得る。セロトニン放出剤／再取込み  阻害剤であるフェンフルラミン（Pondimin（登録商標））およびデクスフェンフラミン（Redux（商標））は、長期にわたって（６ヶ月を超えて）摂食量および体重を減少させることが報告された。しかし、それらの製品は両者とも、使用に関連する心臓弁異常の予備的証拠の報告後に、中止された。それゆえ、より安全な抗肥満剤の開発が求められている。
【００１１】
本発明の目的は、治療に使用される、特に、抗肥満剤として使用される、選択的で直接に作用する５−ＨＴ２受容体リガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療に使用される、特に、抗肥満剤として使用される、５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的で直接に作用するリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療に使用される、特に、抗肥満剤として使用される、選択的で直接に作用する５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンド、好ましくは、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストを提供することである。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、血漿グルコース上昇に関わる障害、特に、真性糖尿病（II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；およびIII型または栄養失調に関連する糖尿病など）の処置および／または予防に有用である。該糖尿病は、膵臓疾患に派生する糖尿病；またはステロイド使用に関連する糖尿病であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物は、高血糖の後遺症の処置および／または予防；糖尿病合併症の処置および／または予防；ならびにインスリン依存性の処置にも有用である。
【００１３】
本発明は、特に、真性糖尿病（II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；およびIII型または栄養失調に関連する糖尿病など）の処置または予防、特に、II型糖尿病の処置または予防に使用される。
【００１４】
本発明は、血漿グルコース上昇に関わる障害の急性および／または慢性処置および／または予防のため、特に、血漿グルコース上昇に関わる障害の急性および／または慢性処置のため、ことに、血漿グルコース上昇に関わる障害の急性処置のための、式Ｉで示される化合物の使用を包含する。
【００１５】
糖尿病は、インスリンの作用に適切に応答する能力が部分的に喪失したことで、血糖値を管理する、患者の能力が損なわれる疾患である。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれることが多く、先進国の糖尿病患者全体の８０〜９０％を悩ませているII型糖尿病では、膵臓のランゲルハンス島は依然としてインスリンを産生している。しかし、標的器官（主に、筋肉、肝臓および脂肪組織）が、インスリン刺激への重大な抵抗性を示し、そのため、体は、異常に高レベルのインスリンを産生することで補う。しかし、疾患の後期段階では、膵臓の消耗によりインスリン分泌が減少する。
【００１６】
現在の糖尿病の処置の第一線は、一般に、低脂肪で低糖の規定食の摂取、及び定期的な運動をすることを含む。しかし、コンプライアンスが、そこそこであり得、疾患の進行に伴い、血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素またはメトホルミン）での処置が必要になってくる。患者にインスリンへの感受性を回復させ、それにより、血糖値およびトリグリセリド値を正常値に戻して、外因性インスリンの必要性をなくす（または必要性を少なくとも低下させる）、有望な新規分類の薬剤（インスリン感受性改善薬）が、最近導入された。トログリタゾン（Resulin（商標））およびロシグリタゾン（Avandia（商標））は、ＰＰＡＲγアゴニストであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類に属し、複数の国々で、ＮＩＤＤＭ処置用に認可された、分類の最初の代表物質であった。しかし、これらの化合物には、稀であるが重度の肝臓毒性（トリグリタゾンで認められるような）およびヒトの体重増加などの副作用に見舞われる。それゆえ、高血糖、特に、ＮＩＤＤＭなどの状態を処置するための、新規でより良好かつ有効な薬剤が、緊急に求められている。近年の研究は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのコアゴニズム（coagonism）が、結果として、治療可能性の高い化合物、即ち、グルコースおよびインスリンレベルの正常化に加えて、改善された脂質プロファイル効果を有する化合物になることの証拠を提供した（Keller and Wahli; Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp. 618-621 (1995)）。本発明の新規な化合物は、糖尿病、特に、非インスリン依存性糖尿病の処置および予防用の有効な薬剤として用いることができる。
【００１７】
本明細書において単独または組合わせて用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜８個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子が１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。直鎖および分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体およびオクチル異性体であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルである。特に好ましいのは、メチルおよびエチルである。
【００１８】
単独または組合わせて用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子が３〜６個のシクロアルキル環を示す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルおよびシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。
【００１９】
単独または組合わせて用いられる用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が先に示した意義を有する、式：アルキル−Ｏ−で示される基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを示し、好ましくはメトキシおよびエトキシを示す。
【００２０】
単独または組合わせて用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、一個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換された、先に定義したとおりのアルキル基を示す。例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルである。
【００２１】
単独または組合わせて用いられる用語「カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−で示される基を示す。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を示し、特にフッ素および塩素を示す。
【００２３】
単独または組合わせて用いられる用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００２４】
単独または組合わせて用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００２５】
単独または組合わせて用いられる用語「オキシ」は、−Ｏ−基を示す。
【００２６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性、および遊離塩基または遊離酸の性質を保持し、生物学的にも他についても望ましくはない、それらの塩を指す。好ましいものは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）、および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。
【００２７】
加えて、「薬学的に許容され得る塩」は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することから製造されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含み、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などである。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。
【００２８】
本発明は、特に、式Ｉで示される化合物の薬学的に使用され得る溶媒和物を包含する。式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよく、または最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起り得る（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に使用され得る溶媒化合物も包含する。
【００２９】
「薬学的に許容され得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得て、代謝により変化し易いエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容され得る均等物は、一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで製造し得る、代謝により変化し易いエステルと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
詳細には、例えば、薬学的に使用され得るエステルは、例えば、ヒドロキシ基がエステル化され得る、式Ｉで示される化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００３１】
本発明は、特に、式Ｉで示される化合物のプロドラッグを包含する。
【００３２】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼおよび膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化からの結果物である。他のリパーゼ阻害剤は、一般にパンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物類を含む。パンクリシンは、オルリスタットと類似している（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはオルリスタットを指す。
【００３３】
オルリスタットは、肥満および高脂血症の阻害または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示され、１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、および適切な医薬組成物が開示する米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122およびWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願第185,359号、同第189,577号、同第443,449号、および同第524,495号に開示されている。
【００３４】
オルリスタットは、好ましくは、１日２〜３回の分割投与で、６０〜７２０mg/日、経口投与される。好ましくは、リパーゼ阻害剤１８０〜３６０mg/日、最も好ましくは３６０mg/日を、好ましくは１日２回の、特に１日３回の分割投与で、対象に投与する。対象は、好ましくは肥満または過体重のヒト、即ちボディーマス指数が２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含む食事の摂取の約１または２時間以内に、リパーゼ阻害剤を投与することが好ましい。一般に、先に定義したリパーゼ阻害剤を投与する場合、肥満の強い家族暦のヒト、およびボディーマス指数２５以上のヒトに投与する処置が好ましい。
【００３５】
オルリスタットは、従来の経口組成物中で、例えば、錠剤、コート錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、エマルジョンまたは懸濁液中で、ヒトに投与することができる。錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセルに用いられ得る担体の例は、ラクトース、他の糖および糖アルコール（ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンなど）または他の充填剤；界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96、またはTween 80など）；崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体など）；ポリマー（ポビドン、クロスポビドンなど）；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールなどである。その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング剤および抗酸化剤を含有することができる。それらは、更に他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。該配合剤は、都合よく、単位用量形態で存在してもよく、医薬の技術分野で公知の方法により製造してもよい。好ましくは、オルリスタットは、それぞれ、実施例および米国特許第6,004,996号に示された配合により投与される。
【００３６】
好ましいのは、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。好ましい塩は、塩酸塩である。特に好ましいのは、式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
式Ｉで示される化合物は、複数の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００３８】
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、異なる置換基を４個含む炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-prelog則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置をとることができる。
【００３９】
好ましいのは、式Ｉで示されるキラル化合物である。好ましいのは、式Ｉで示されるそれらの化合物のうち、式（Ｉｂ）：
【００４０】
【化１８】
2008540368.tif 000005
【００４１】
（式中、炭素原子：Ｃ＊は、Ｓ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される化合物である。
【００４２】
特に好ましいのは、式Ｉで示されるそれらの化合物のうち、式（Ｉａ）：
【００４３】
【化１９】
2008540368.tif 000006
【００４４】
（式中、炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される化合物である。
【００４５】
式Ｉ：
【００４６】
【化２０】
2008540368.tif 000007
【００４７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）の中の点線（＊を付す）は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表す。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の式（II）および（III）：
【００４８】
【化２１】
2008540368.tif 000008
【００４９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）の一方である。
【００５０】
好ましい式Ｉで示される化合物は、式IIIで示されるそれらのものである。特に好ましいのは、式IIで示される、式Ｉで示される化合物である。
【００５１】
更に好ましいのは、式（II）で示されるそれらの化合物のうち、式（IIb）：
【００５２】
【化２２】
2008540368.tif 000009
【００５３】
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｓ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される化合物である。
【００５４】
特に好ましいのは、化合物が、式（IIａ）：
【００５５】
【化２３】
2008540368.tif 000010
【００５６】
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５７】
更に好ましいのは、化合物が、式(ＩＩＩb)：
【００５８】
【化２４】
2008540368.tif 000011
【００５９】
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｓ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される、式（ＩＩＩ）で示される化合物である。
【００６０】
特に好ましいのは、化合物が、式（IIIａ）：
【００６１】
【化２５】
2008540368.tif 000012
【００６２】
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される、式（ＩＩＩ）で示される化合物である。
【００６３】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ４が、水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルである、式Ｉで示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ４が水素である、それらの化合物である。
【００６４】
式Ｉで示される更に好ましい化合物は、Ｒ３が水素である、それらのものである。
【００６５】
式Ｉで示される別の好ましい化合物は、Ｒ５がメチルである、それらのものである。
【００６６】
本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００６７】
【化２６】
2008540368.tif 000013
【００６８】
を形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００７０】
【化２７】
2008540368.tif 000014
【００７１】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVａ）：
【００７２】
【化２８】
2008540368.tif 000015
【００７３】
を有する。
【００７４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００７５】
【化２９】
2008540368.tif 000016
【００７６】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｂ）：
【００７７】
【化３０】
2008540368.tif 000017
【００７８】
を有する。
【００７９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００８０】
【化３１】
2008540368.tif 000018
【００８１】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｃ）：
【００８２】
【化３２】
2008540368.tif 000019
【００８３】
を有する。
【００８４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００８５】
【化３３】
2008540368.tif 000020
【００８６】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｄ）：
【００８７】
【化３４】
2008540368.tif 000021
【００８８】
を有する。
【００８９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００９０】
【化３５】
2008540368.tif 000022
【００９１】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｅ）：
【００９２】
【化３６】
2008540368.tif 000023
【００９３】
を有する。
【００９４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【００９５】
【化３７】
2008540368.tif 000024
【００９６】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｆ）：
【００９７】
【化３８】
2008540368.tif 000025
【００９８】
を有する。
【００９９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【０１００】
【化３９】
2008540368.tif 000026
【０１０１】
を形成している、式Ｉで示される化合物は、以下の式（IVｇ）：
【０１０２】
【化４０】
2008540368.tif 000027
【０１０３】
を有する。
【０１０４】
好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【０１０５】
【化４１】
2008540368.tif 000028
【０１０６】
を形成している、式Ｉで示される化合物である。
【０１０７】
特に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【０１０８】
【化４２】
2008540368.tif 000029
【０１０９】
を形成している、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１０】
更に好ましいのは、化合物が式IVｂで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１１】
同じく好ましいのは、化合物が式IVｃで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１２】
加えて好ましいのは、化合物が式IVｄで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１３】
本発明の別の好ましい実施形態は、化合物が式IVｅで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１４】
更に好ましいのは、化合物が式IVｆで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１５】
好ましいのは、化合物が式IVｇで示される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１６】
加えて好ましいのは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびメチルから選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１７】
好ましいのは、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１８】
更に好ましいのは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１９】
同じく好ましいのは、Ｒ１４が、水素、ヒドロキシルまたはメトキシである、式Ｉで示される化合物である。
【０１２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１５が、シクロプロピルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１２１】
好ましいのは、Ｒ１６が、シクロプロピルである、式Ｉで示される化合物である。
【０１２２】
更に好ましいのは、Ｒ１７が、水素である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１２３】
好ましい式Ｉで示される化合物の例は、
【０１２４】
１．  （５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２．  （５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
３．  （Ｒ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
４．  ５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
５．  （５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
６．  （５Ｒ，８ａＲ）−７−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
７．  １−（（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−イル）−エタノン；
８．  （５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
９．  （３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１０．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１１．  （３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１２．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１３．  （３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１４．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１５．  （３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１６．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１７．  （３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１８．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１９．  （５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２０．  （５Ｒ，８ａＲ）−１，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２１．  （５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２２．  （５Ｒ，８ａＲ）−１，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２３．  （５Ｒ，８ａＲ）−１，１，３，３，５−ペンタメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２４．  （５Ｒ，８ａＲ）−５，１０−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
２５．  （４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
２６．  （４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
２７．  （４Ｒ，８Ｒ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
２８．  （４Ｒ，８Ｓ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
２９．  （（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−イル）−メタノール；
３０．  （３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−メトキシメチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
３１．  （５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
３２．  （５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
３３．  （５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；及び
３４．  （５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレンである。
【０１２５】
特に好ましい式Ｉで示される化合物の例は、
【０１２６】
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；及び
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
【０１２７】
である。
【０１２８】
式Ｉで示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。以下のスキームで用いられる置換基およびしるしは、相反することが示されていない限りは、先に示した意義を有する。
【０１２９】
四環式フルオレン（Ｉ）１の構築の一般的手順（スキーム１）
【０１３０】
異なるフルオレン誘導体の製造は、例えば、WO2003064423 A1およびWO2005000849 A1に記載されている。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、純粋に明瞭さのために、一般式（Ｉ）ａ１〜ｋ１（式中、置換基Ｒ３〜Ｒ１７は、先に定義されている）で示される化合物に分類している。
【０１３２】
【化４３】
2008540368.tif 000030
【０１３３】
【化４４】
2008540368.tif 000031
【０１３４】
一般構造Ａで示される化合物（合成Ａは、上述の特許出願に記載されており、それらの特許出願には、Ｒ８がＲ９と等しくなく、特にＲ９＝Ｈである場合の立体化学の制御が含まれており、式中、基：Ｒ３〜Ｒ９は、先に定義したとおりで、Ｐｇは、適切なアミン保護基、例えばアルキルカルバマート、特にtert−ブチルカルバマートを意味する）は、適切な溶媒（例えばエーテル、好ましくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン）中、適切なハロゲン化剤、例えばＮ−ハロスクシンイミド（ここで、用語ハロは、塩素、臭素またはヨウ素を意味する）、特にＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、一般構造Ｂで示される化合物を得ることができる。
【０１３５】
一般構造Ｂで示される化合物のアルコール基は、例えばエーテル、好ましくはシリルエーテル、特にトリアルキルシリルエーテル、例えばtert−ブチルジメチルシリエーテルまたはテキシルジメチルシリエーテルのような、文献によく記載された方法で保護され、一般構造Ｃで示される化合物を生成し得る。ハロゲン化反応およびアルコール保護の順序を逆にして、一般構造Ａで示される化合物を最初にエーテルとして保護し、第２段階でハロゲン化して、一般構造Ｃで示される化合物を得るように、逆にすることができる。
【０１３６】
構造Ｃで示される化合物は、適切な溶媒（例えば、エーテル、アルカン、好ましくは芳香族物質、特にトルエン）中、適切な金属化剤（例えば有機金属化合物、好ましくは有機リチウム化合物、特にtert−ブチルリチウム）で金属化して、カルボニル化合物、例えばアルデヒドと反応させ一般式Ｅで示される化合物を得るか、またはケトンと反応させ一般構造Ｈで示される化合物を得ることができる。
【０１３７】
あるいは、金属化された物質をアミド（好ましくはジアルキルアミド、特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミド、特にWeinrebアミド）と反応させて、一般構造Ｄで示される化合物を得ることができる。一般式Ｄで示される化合物への別の進路は、適切な溶媒（例えばアルカン、ハロアルカンおよびエステル、好ましくはジクロロメタン）中、適切な酸化剤（例えば、第二級アルコールをケトン酸化する目的でよく記載されたもの、特に金属酸化物、好ましくは二酸化マンガン）で一般式Ｅで示される化合物を酸化することからなる。
【０１３８】
有機金属化合物（好ましくは有機マグネシウムおよび有機リチウム化合物）を一般構造Ｄで示される化合物に添加することは、結果的に、一般構造Ｈで示される化合物を、また、もたらす。この特別なステップ順により、基：Ｒ６およびＲ７が独立して選択され得る一般構造Ｇで示される化合物へのアクセスをさせることができる。
【０１３９】
一般式Ｄで示される化合物を、選択的に酸素の位置で脱保護することができる。シリルエーテルで表わされるＰｇ２の好ましい例では、選択的脱シリル化は、通常、適切な溶媒（例えば、アルコール、エーテルまたはアミド、特に、テトラヒドロフラン、メタノールまたはジメチルホルムアミド）中、金属化合物または（アルキル）ｎアンモニウムフルオリド（ｎ＝０〜４）、好ましくは特にフッ化セシウムおよびフッ化アンモニウムで表されるようなフッ素化合物の存在下で実施することができる。得られた中間体のホルミルまたはケトアルコールは、それぞれ、環状互変的、ヘミアセタールまたはヘミケタールと平衡に存在する。本発明の一つの態様において、適切な還元剤（例えば金属水素化物、特に水素化ホウ素錯体、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の添加は、結果として、一般式Ｆで示される化合物の形成をもたらす。この一般的プロトコルの特別な態様は、Ｒ８がＲ９と等しくない場合、Ｒ８およびＲ９置換基を持っている炭素原子で立体化学の転換からなる。あるいは、一般式Ｄで示される化合物は、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下、適切な還元剤（例えばシラン、特にトリエチルシラン）で処理することにより、一般式（Ｉ）ｂで示される化合物に変換させられ得る。
【０１４０】
一般式Ｄで示される化合物への別の進路（アクセス）は、適切な溶媒（例えば、アルカン、ハロアルカンおよびエステル、好ましくはジクロロメタン）中、適切な酸化剤（例えば、第二アルコールをケトンに酸化する目的でよく記載されたようなもの）、特に金属酸化物、好ましくは二酸化マンガン）で、一般式Ｅで示される化合物を酸化することからなる。
【０１４１】
一般式Ｆで示される化合物は、文献によく記載された方法で、保護基：Ｐｇを除去することにより、式（Ｉ）ｂ１で示される化合物に変換させられ得る。あるいは、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル保護基を適切な還元剤（例えば金属水素化物、特に水素化アルミニウムリチウム）でメチル基に還元することにより、保護基が基：Ｒ４に変換させられ、式（Ｉ）ｅ１で示される化合物を製造することができる。
【０１４２】
標準的方法（例えば、アルデヒドもしくケトンでの還元アミノ化、または活性化炭酸誘導体でのアシル化および水素化アルミニウムリチウムによる得られたアミドの還元）により、置換基：Ｒ４の導入が実行され得る。
【０１４３】
本発明の更なる態様において、四環式フルオレンの構築は、パラジウム触媒によるカルボニル化により実行される。
【０１４４】
文献に記載された方法と同様に、特に適切な溶媒（例えば、アルコール、エーテルおよびエステル）中、遷移金属触媒でのカルボニル化（好ましくは、メタノール中でのパラジウム触媒によるカルボニル化）により、一般式Ｂで示される化合物が一般式Ｇで示される化合物に変換させられ得る。
【０１４５】
一般式Ｇで示される化合物から一般式Ｌで示される化合物への変換は、適切な活性化剤（例えば、アルキル化剤、アシル化剤またはシリル化剤、好ましくは塩化トリメチルシリル）の存在下、適切な還元剤（例えば、低原子価金属塩、金属水素化物または水素化ホウ素錯体、好ましくは水素化ホウ素リチウム）での還元により実行され得る。
【０１４６】
文献によく記載された方法で、保護基：Ｐｇを除去することにより、一般式Ｌで示される化合物式が（Ｉ）ａで示される化合物に変換させられ得る。あるいは、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル保護基を適切な還元剤（例えば金属水素化物、特に水素化アルミニウムリチウム）でメチル基に還元することにより、保護基を基：Ｒ４に変換して、式（Ｉ）ｄ１で示される化合物を製造することができる。
【０１４７】
標準的方法（例えば、アルデヒドもしくケトンでの還元アミノ化、または活性化炭酸誘導体でのアシル化、および水素化アルミニウムリチウムによる得られたアミドの還元）により置換基：Ｒ４の導入を更に実行することができる。
【０１４８】
本発明の更なる態様において、四環式フルオレン（Ｉ）の構築は、ジオールから出発して、水の要素を除去することにより実行され得る。
【０１４９】
例えば、一般式Ｈで示される化合物を、適切な脱水剤（例えば非限定的に、通常はMitsunobu反応で用いられるような試薬、例えば、ホスフィン、特にトリフェニルホスフィンと、アゾ化合物、例えばジアルキルアゾジカルボキシラート、特にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートとの組合わせ）の存在下で脱水して、一般式Ｋで示される化合物を得ることができ、それを、上述の方法で、一般式（Ｉ）ｃ１および（Ｉ）ｆ１で示される化合物に変換することができる。
【０１５０】
一般式Ｈで示される化合物への別の進路（アクセス）を、スキーム２に概要する。
【０１５１】
【化４５】
2008540368.tif 000032
【０１５２】
一般式Ａで示される化合物から一般式Ｂで示される化合物への転換についての上記と同様の手法で、Ｈａｌで示される置換基が塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する、一般式Ｍで示される化合物をハロゲン化して、一般式Ｎで示される化合物を得ることができる。一般式Ｎで示される化合物は、適切な溶媒（例えばメタノール）中、遷移金属触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在下、一酸化炭素で２箇所においてカルボニル化され、一般式Ｏで示される化合物を得ることができる。過剰の有機金属化合物（例えば有機リチウム化合物）またはGrignard化合物との反応により、一般式Ｈで示される化合物が形成される。一般式Ｏで示される化合物から、適切な還元剤（例えば金属水素化物、例えば水素化ホウ素錯体、特に水素化ホウ素リチウム）で還元することにより、基：Ｒ６〜Ｒ９が水素で表される、一般式Ｈで示される化合物を得ることができる。
【０１５３】
チエノおよびジヒドロチエノ化合物の合成のための一般的手順
【０１５４】
【化４６】
2008540368.tif 000033
【０１５５】
当該技術分野で公知の方法、例えば、適切な溶媒中、塩基（例えば第三級アミン）の存在下、ハロゲン化スルホニル（特に塩化トルオールスルホニルおよび塩化メタンスルホニル）との反応により、一般式Ｂで示される化合物中のヒドロキシル基は、脱離基（Ｌｇ）に変換され得る。あるいは、テトラハロメタン（例えば四塩化炭素または四臭化炭素）の存在下、ホスフィン（例えばトリアリールホスフィン、特にトリフェニルホスフィン）との反応により、一般式Ｂで示される化合物中のヒドロキシル基は、ハロゲン脱離基に変換され得る。
【０１５６】
周知の方法、例えばチオ化合物（例えば、チオ尿素またはチオ酢酸）との反応と、次の、形成したチオウロニウム塩またはチオ酢酸の塩基性加水分解により、一般式Ｐで示される中間体は一般式Ｑで示される化合物に変換され得る。
【０１５７】
その後、例えば、トリアルキルアミン（特にトリエチルアミン）またはＮ−トリチルピリジニウムテトラフルオロボラートなどの適切な塩基と共に、例えば、トリフェニルクロロメタンを用いて、適切な保護基：Ｐｇ３（例えばアリールメチル基、例えばベンジル基）を導入することにより、好ましくは窒素保護基（Ｐｇ）（例えばトリアリールメチル基、特にトリチル基）と付随的に除去される保護基により、一般式Ｑで示される化合物中のメルカプト基が保護され、一般式Ｒで示される化合物が得られ得る。上記と同様の手順により、一般式Ｒで示される化合物を金属化して、カルボニル化合物と反応させ、一般式ＳおよびＴで示される化合物を得ることができる。一般式Ｓで示される化合物を適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸またはギ酸）で処理して、両方の保護基の除去を実行し、Ｒ１２またはＲ１３の少なくとも一方が水素である場合、一般型（Ｉ）ｈ１で示される化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ１２およびＲ１３の両方が水素と異なる場合、適切な還元剤（例えばギ酸またはシラン、例えばトリアルキルシラン、特にトリエチルシラン）の存在下、（Ｉ）ｈ１への変換と同様の条件下で、一般式Ｓで示される化合物を一般型（Ｉ）ｊ１で示される化合物に変換することができる。両方の保護基の除去および水の要素の引抜きに有用な酸（例えばトリフルオロ酢酸またはギ酸）での処理により、一般式Ｔで示される化合物を一般型（Ｉ）ｇ１で示される化合物に変換することができる。パラジウム塩（特に酢酸パラジウム）などの金属触媒およびフッ素供給源（例えばフッ化水素酸の塩、特にフッ化カリウム）の存在下、Ｂｏｃ誘導体としてのピペラジンの保護後、適切な還元剤（例えばシラン、特にポリメチルヒドロキシシラン）で、一般型（Ｉ）ｈ１で示される化合物の還元が実行され得る。Ｂｏｃ保護基の除去は、一般型（Ｉ）ｉ１で示される化合物を与える。一般式（Ｉ）ｇ１、（Ｉ）ｈ１、（Ｉ）ｉ１および（Ｉ）ｊ１で示される化合物から、Ｈと異なる基：Ｒ４を持つ化合物への変換は、一般型（Ｉ）ａ１、（Ｉ）ｂ１および（Ｉ）ｃ１で示される化合物から、それぞれ、一般型（Ｉ）ｄ１、（Ｉ）ｅ１および（Ｉ）ｆ１で示される化合物への変換に関する上記の方法と同様に実行され得る。
【０１５８】
ピロロピリジンおよびピロリノピリジン：（Ｉ）ｋ１、（Ｉ）ｌ１の一般的合成（スキーム４）
【０１５９】
【化４７】
2008540368.tif 000034
【０１６０】
適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、一般式Ｐ’で示される化合物を第一級アミンと反応させて、一般式Ｕで示される化合物を得ることができ、それを、好ましくはピペラジン窒素上の保護基と同じ性質の保護基：Ｐｇの導入により、一般式Ｖで示される化合物に転換することができる。一般式Ｖで示される化合物から一般式Ｗで示される化合物への変換は、一般式Ｃで示される化合物から一般式Ｄで示される化合物への転換についての上述の方法と同様に実行することができる。例えばＰｇがＢｏｃ保護基で表される場合、保護基：Ｐｇを、酸（例えばトリフルオロ酢酸またはギ酸）を用いて除去することにより、一般式（Ｉ）ｋ１で示される化合物が形成される。例えば、適切な溶媒（例えば水性の酸、特に水性酢酸）中、適切な触媒（例えばパラジウム−炭素）の存在下で水素化することにより、一般式（Ｉ）ｋ１で示される化合物から一般式（Ｉ）ｌ１で示される化合物への還元を実行することができる。一般式（Ｉ）ｋ１および（Ｉ）ｌ１で示される化合物から、Ｈと異なる基：Ｒ４を持つ化合物への転換は、一般型（Ｉ）ａ１、（Ｉ）ｂ１および（Ｉ）ｃ１で示される化合物から、それぞれ、一般型（Ｉ）ｄ１、（Ｉ）ｅ１および（Ｉ）ｆ１で示される化合物への転換についての上記の方法と同様に実行することができる。
【０１６１】
テトラヒドロピラノピリジンの一般的合成
化合物型（Ｉ）ｍ１の一般的合成（スキーム５）
【０１６２】
【化４８】
2008540368.tif 000035
【０１６３】
一般式Ｘで示される化合物を、一般式Ｃで示される化合物の金属化についての上記したように金属化し、保護した２−ヒドロキシアセトアルデヒドと反応させて、一般式Ｙで示される化合物を得ることができる。保護基：Ｐｇ３は、例えばエーテル（例えば、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルまたはシリルエーテル、好ましくはtert−ブチルジメチルシリルエーテル）により表すことができる。不活性溶媒中、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、一般式Ｙで示される化合物を適切なアルキル化試薬（例えばハロゲン化アルキル、アルキルトリフラートまたは四フッ化ホウ酸トリアルキルオキソニウム）でアルキル化することができる。周知の方法、例えば適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）を用いたケトンへの酸化と、続くアルキル金属化合物（例えばGrignard化合物）の添加により、一般式Ｙで示される化合物中に存在する第二級アルコールを第三級アルコールに転換することができる。本発明の一つの態様において、一般式Ｙで示される化合物およびそれから誘導した第三級アルコール類似物中のヒドロキシ官能基は、例えば触媒水素化により、水素で置換することができる。本発明の他の一つの態様において、一般式Ｙで示される化合物中のヒドロキシ官能基は、他の２個の酸素保護基に関してオルト位的(orthogonally)に保護することができ、例えば、Ｐｇ２およびＰｇ３がシリルエーテルで表される場合、メトキシメチルエーテルによりオルト位的保護（orthogonal protection）を実行して、一般式Ｚ（式中、基：Ｒ’１４は、保護されたヒドロキシ官能基を含むＲ１４に関して先に定義した意義を有する）で示される化合物を得ることができる。適切な溶媒（例えばアルコールまたはエーテル、好ましくはテトラヒドロフランまたはメタノール）中、フッ素供給源（例えばフッ化水素酸の塩、例えばテトラヒドロアンモニウムフロリドまたはフッ化アンモニウム）の存在下で、例えばＰｇ２およびＰｇ３がシリルエーテルにより表される場合、保護基：Ｐｇ２およびＰｇ３を選択的に除去することにより、一般式Ｚで示される化合物を一般式Ａａで示される化合物に転換することができる。一般式Ａｂで示される化合物への転換は、適切な脱水剤（例えば非限定的に、通常はMitsunobu反応で用いられるような試薬、例えばホスフィン、特にトリフェニルホスフィンと、アゾ化合物、例えばジアルキルアゾジカルボキシラート、特にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートとの組合わせ）の存在下で実行することができる。窒素保護基：Ｐｇの除去と、続く水素と異なる基：Ｒ４の導入、または窒素保護基：Ｐｇからそのような基への直接転換を、先の同様の転換で記載した方法により実行して、一般式（Ｉ）ｍ１で示される化合物を得ることができる。Ｒ’１４が保護されたヒドロキシ官能基を表す場合、この保護基を窒素保護基と共に優先的に除去し、例えば酸（例えばトリフルオロ酢酸またはギ酸）により、メトキシメチルエーテル保護基をＮ−Ｂｏｃ保護基と付随して開裂する。
【０１６４】
化合物型（Ｉ）ｎ１の一般的合成（スキーム６）
【０１６５】
【化４９】
2008540368.tif 000036
【０１６６】
一般式Ｘで示される化合物を先の記述のように金属化して、不活性溶媒中で酸化エチレンと反応させて、一般式Ａｃで示される化合物を得ることができる。一般式（Ｉ）ｎで示される化合物への転換は、一般式Ｙで示される化合物から一般式（Ｉ）ｍで示される化合物への変換に関する上記の転換と同様に実行することができる。
【０１６７】
化合物型（Ｉ）ｏ１の一般的合成（スキーム７）
【０１６８】
【化５０】
2008540368.tif 000037
【０１６９】
一般式Ａｄで示される化合物を、上記の一般式Ｃで示される化合物と同様に金属化し、保護された２−ヒドロキシアセトアルデヒドと反応させて、一般式Ａｅで示される化合物を得ることができ、それを、一般式Ｙで示される化合物から一般式Ｚで示される化合物への上記転換と同様に、一般式Ａｆで示される化合物に転換することができる。一般式Ａで示される化合物から一般式Ｄで示される化合物への転換と同様に、一般式Ａｆで示される化合物を一般式Ａｇで示される化合物に変換して、一般式Ｄで示される化合物からの一般式Ｆで示される化合物の製造と同様に、一般式Ａｈで示される化合物に更に加工することができる。一般式（Ｉ）ｏ１で示される化合物への転換は、一般式Ｙで示される化合物から一般式（Ｉ）ｍ１で示される化合物への変換についての上記転換と同様に、実行することができる。
【０１７０】
本発明の更なる目的は、治療的に活性な物質として使用される式Ｉで示される化合物を提供することである。
【０１７１】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ２受容体、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプ、特に５−ＨＴ２Ｃサブタイプに関連する障害により引き起こされる疾病の予防および治療用の医薬を製造するための、上記の式Ｉで示される化合物を提供することである。
【０１７２】
同様に、本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物を提供することである。
【０１７３】
本発明の更なる目的は、摂食障害および肥満の処置および予防用の医薬を製造する際に使用される、式Ｉで示される化合物を提供することである。
【０１７４】
同じく好ましいのは、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、崩尿症(diabetes insipidus)、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性を含む真性糖尿病（ＤＭ）の処置および予防用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１７５】
特に好ましいのは、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症およびインスリン抵抗性の処置用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１７６】
本発明の更に特別に好ましい目的は、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置用の医薬を製造する際に使用される、式Ｉで示される化合物を提供することである。
【０１７７】
本発明の目的は、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症(diabetes insipidus)および睡眠時無呼吸の処置および予防用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１７８】
特に本発明の目的は、中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂症、片頭痛、頭痛または他の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢に関係する行動障害、痴呆に関係する行動障害、基質性(organic)精神障害、小児期の精神障害、攻撃性、年齢に関係する記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール依存、多食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、（心的）外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎および尿失禁から選択される、先の使用である。
【０１７９】
本発明の更に好ましい実施形態は、心臓血管疾患が血栓症である、式Ｉで示される化合物の上述の使用である。
【０１８０】
同じく好ましいのは、胃腸障害が胃腸の運動性の機能不全である、式Ｉで示される化合物の上述の使用である。
【０１８１】
本発明の更なる目的は、本明細書に記載された方法で製造される、式Ｉで示される化合物である。
【０１８２】
本発明の更なる実施形態は、上記の式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸の処置および予防の方法である。
【０１８３】
好ましいのは、中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂症、片頭痛、頭痛または他の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢に関係する行動障害、痴呆に関係する行動障害、基質性(organic)精神障害、小児期の精神障害、攻撃性、年齢に関係する記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール依存、多食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、（心的）外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎、および尿失禁から選択される、この方法である。
【０１８４】
本発明の更なる目的は、上記の式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、性機能不全の処置および予防の方法である。
【０１８５】
好ましいのは、式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、崩尿症(diabetes insipidus)、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置および予防の方法である。
【０１８６】
特に好ましいのは、式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置および予防の方法である。
【０１８７】
本発明の好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、摂食障害および肥満の処置および予防の方法を提供することである。
【０１８８】
本発明の好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の効果的な量を投与することを含む、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置および予防の方法を提供することである。
【０１８９】
本発明の更に好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の治療上効果的な量およびリパーゼ阻害剤の治療上効果的な量の投与を含む（ここで、特にリパーゼ阻害剤はオルリスタットである）、ヒトの肥満の処置方法を提供することである。同じく本発明の目的は、同時投与、分別投与、または連続投与のための、上記の方法である。
【０１９０】
更に好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の治療上効果的な量、およびリパーゼ阻害剤の治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤の投与を含む（ここで、特にリパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特にオルリスタット）の、同時投与、分別投与または連続投与のための、上記の方法である。
【０１９１】
本発明の更に好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の治療上効果的な量、およびリパーゼ阻害剤の治療上効果的な量の投与を含む（ここで、特にリパーゼ阻害剤はオルリスタットである）、ヒトの、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、崩尿症、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特にオルリスタット）の、同時投与、分別投与または連続投与のための、上記の方法を提供することである。
【０１９２】
本発明の更に特別に好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の治療上効果的な量、およびリパーゼ阻害剤の治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤の投与を含む（ここで、特にリパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）、ヒトの、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特にオルリスタット）の、同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法を提供することである。
【０１９３】
本発明の更なる目的は、リパーゼ阻害剤（特にリパーゼはオルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満の処置および予防用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９４】
本発明の更なる目的は、以下のリスト：神経成長因子アゴニスト（例えばアクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えばＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン作動性取込み阻害剤（例えばＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えばProzac）、５−ＨＴ／ＮＡ再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、ＤＡ再取込み阻害剤（例えばブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡおよびＤＡ再取込み阻害剤、ステロイド系植物抽出物（例えばＰ５７）、ＮＰＹ１または５アンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、ＣＣＫＡアゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト（例えばＳＮＡＰ７９４１）、Ｈ３受容体アンタゴニスト、Ｈ１アゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、非カップリング蛋白質、オレキシンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、α−ＭＳＨアゴニスト、ＡＧＲＰアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＮＮ２２１１、エキセンジン−４アゴニスト、およびＣＢ−１インバースアゴニストまたはアンタゴニストから選択される化合物での処置も受けている患者の肥満の処置および予防用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９５】
本発明の更なる目的は、リパーゼ阻害剤（特にリパーゼはオルリスタットである）での処置も受けている患者のII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置および予防用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９６】
本発明の更に好ましい目的は、リパーゼ阻害剤（特にリパーゼはオルリスタットである）での処置も受けている患者の、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、崩尿症、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置および予防用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９７】
本発明の更に特別に好ましい目的は、リパーゼ阻害剤（特にリパーゼはオルリスタットである）での処置も受けている患者の、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発派生糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病（栄養失調に関連する糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症、およびインスリン抵抗性の処置および予防用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９８】
本発明の更なる目的は、性機能不全の処置用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物の使用である。
【０１９９】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物、治療的に不活性な担体およびリパーゼ阻害剤の治療上効果的な量（ここで、特にリパーゼ阻害剤はオルリスタットである）を含む医薬組成物を提供することである。
【０２００】
考慮され得る別の併用は、シブトラミンを含む併用、またはＣＢ−１インバースアゴニスト／アンタゴニストとの併用である。
【０２０１】
同じく本発明の好ましい目的は、式Ｉで示される化合物の治療上効果的な量を投与することを含む、血糖濃度の低下が有利となる哺乳類の障害の処置および／または予防方法を提供することである。特に好ましいのは、障害が血漿グルコース上昇に関わる障害である、この使用または方法である。
【０２０２】
式Ｉで示される化合物は、５−ＨＴ２受容体機能に関連する障害の処置（予防的処置を含む）における使用であってもよい。該化合物は、受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして作用しうる。好ましくは該化合物は、５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体機能に関連する障害の処置（予防的処置を含む）において使用してもよい。好ましくは、該化合物は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが必要となる障害の処置（予防的処置を含む）において使用してもよい。
【０２０３】
本発明の更に好ましい実施形態は、以下の反応：
ａ）式：
【０２０４】
【化５１】
2008540368.tif 000038
【０２０５】
で示される化合物を、還元アミノ化によりアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、またはアシル化により活性化炭酸誘導体と反応させ、得られたアミンを水素化アルミニウムリチウムにより還元して、式（Ｉ）：
【０２０６】
【化５２】
2008540368.tif 000039
【０２０７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義されている）で示される化合物を得ること、
ｂ）式：
【０２０８】
【化５３】
2008540368.tif 000040
【０２０９】
で示される化合物を還元して、式：
【０２１０】
【化５４】
2008540368.tif 000041
【０２１１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１２は、先に定義されている）で示される化合物を得ること（特に好ましいのは、還元がＢｏｃ誘導体としてのピペラジンの保護の後、金属触媒（例えばパラジウム塩、特に酢酸パラジウム）およびフッ素供給源（例えばフッ化水素酸塩、特にフッ化カリウム）の存在下、適切な還元剤（例えばシラン、特にポリメチルヒドロキシシラン）により行われる先の反応である）、
ｃ）式：
【０２１２】
【化５５】
2008540368.tif 000042
【０２１３】
で示される化合物を還元して、式：
【０２１４】
【化５６】
2008540368.tif 000043
【０２１５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、先に定義されている）で示される化合物を得ること（好ましいのは、還元が適切な溶媒（例えば水性酸、特に水性酢酸）中、適切な触媒（例えばパラジウム−炭素）の存在下での水素化により行われる、上記方法である）、
の一つを含む、式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【０２１６】
上記の方法を実行して、本発明の化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で得てもよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、該方法の生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を製造するための従来の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解して、その溶液を酸で処理することにより、酸付加塩（特に薬学的に許容され得る酸付加塩）を得てもよい。
【０２１７】
本発明の組成物は、薬学的に許容され得る担体を１種以上用いて、従来の手法で配合させてもよい。つまり本発明の活性化合物を、経口、口腔（バッカル）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、経皮もしくは直腸内投与用に、または吸入もしくはガス注入投与に適した形態で配合させてもよい。
【０２１８】
経口投与では、該医薬組成物を、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に、従来の手段により製造した、例えば、錠剤またはカプセルの形態をとっていてもよい。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によりコーティングされていてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとっていてもよく、またはそれらは、使用前に、水または他の適切な担体と構成するための、乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）と共に、従来の手段で調製してもよい。
【０２１９】
口腔内投与の場合、該組成物は、従来の手法で配合させた錠剤またはロゼンジの形態をとっていてもよい。
【０２２０】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技術または注入を使用することを含む、注射による非経口投与用に配合させてもよい。注射用の配合剤は、添加した防腐剤と共に、単位用量形態（例えばアンプル）でまたは多回投与容器内で存在してもよい。該組成物は、油性または水性担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとっていてもよく、配合剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含んでいてもよい。
【０２２１】
あるいは、活性成分が、使用前に適切な担体（例えば殺菌パイロジェンフリー水）を用いて再構成するための、粉末形態であってもよい。
【０２２２】
本発明の活性化合物は、例えば、従来の坐剤用ベース（例えばココアバターまたは他のグリセリド）を含有する、直腸内組成物（例えば坐剤または保持浣腸）中に配合させてもよい。
【０２２３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が絞るまたはポンプ送出するポンプ噴霧容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を使用して、加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして簡便に送達させる。加圧エアロゾルの場合、定量を送達する弁を具備することにより、用量単位を決定してもよい。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有していてもよい。吸入器またはガス注入器内で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから製造されたもの）は、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えばラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有して配合させてもよい。
【０２２４】
上記参照の状態（例えば肥満）の処置用に平均的な成人への、経口、非経口または口腔内投与の、本発明の活性化合物の提案される用量は、単位用量あたり活性成分０．１〜５００mgであり、それを例えば１日あたり１〜４回投与してもよい。
【０２２５】
ここに、以下の実施例を参照しながら、本発明を詳細に記載する。本発明を例示的に記載しているに過ぎず、本発明の範囲を逸脱せずに細部の修飾が可能であることは理解されよう。
【０２２６】
アッセイの手順
【０２２７】
１．セロトニン受容体への結合
式（Ｉ）で示される化合物の、セロトニン受容体への結合を、標準的方法により、インビトロで測定した。該製剤を、以後に示すアッセイにより検討した。
【０２２８】
方法（ａ）：５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合では、５−ＨＴ２Ｃ受容体を［３Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識した。ＣＨＯ細胞系での５−ＨＴ２Ｃ受容体への化合物の親和力を、D. Hoyer, G. Engel and H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23の手順により測定した。
【０２２９】
方法（ｂ）：５−ＨＴ２Ｂ受容体への結合では、５−ＨＴ２Ｂ受容体を［３Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識した。ＣＨＯ細胞系でのヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体への化合物の親和力を、K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90の手順により測定した。
【０２３０】
方法（ｃ）：５−ＨＴ２Ａ受容体への結合では、５−ＨＴ２Ａ受容体を［１２５Ｉ］−ＤＯＩで放射線標識した。ＣＨＯ細胞系での５−ＨＴ２Ａ受容体への化合物の親和力を、D. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90の手順により測定した。
【０２３１】
こうして測定された実施例の化合物の活性を、表１に示す。
【０２３２】
【表１】
2008540368.tif 000044
【０２３３】
上記の式Ｉで示される好ましい化合物は、１００００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、ことに好ましい化合物は、１０００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、特に好ましい化合物は、１００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。最も好ましい化合物は、３０nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。
【０２３４】
２．機能的活性
式（Ｉ）で示される化合物の機能的活性を、Fluorimetric Imaging Plate Reader(FLIPR)を用いてアッセイした。テストの前日に、ヒト５−ＨＴ２Ｃまたはヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞をカウントして、標準的な９６穴マイクロタイタープレートに播種し、コンフルエントな単層を得た。その後、細胞にカルシウム感受性染色剤：Fluo-3-AMを加えた。自動細胞洗浄器を用いて非取込み染色剤を除去し、アッセイ緩衝液（２０mM Hepesおよび２．５mMプロベネシドを含有するHanks平衡塩溶液）を総容量で１００μL/ウェル残しておいた。薬物（アッセイ緩衝液５０μLに溶解）を蛍光測定時に、FLIPR９６穴プレートの各ウェルに速度７０μL/秒で添加した。１秒間隔で測定し、最大蛍光シグナルを測定し（添加の約１０〜１５秒後）、１０μM  ５−ＨＴ（１００％と定義）で生じる応答と比較して、応答％（相対効果）として表した。用量相関曲線を、Graphpad Prism(Graph Software Inc.)を用いて作成した。
【０２３５】
【表２】
2008540368.tif 000045
【０２３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性が１０，０００〜０．０１nMの範囲である。
【０２３７】
上記の好ましい式Ｉで示される化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性が１００００nM未満であり、ことに好ましい化合物は１０００nM未満であり、特に好ましい化合物は１００nM未満である。最も好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性が３０nM未満である。
【０２３８】
３．摂食行動の管理
式（Ｉ）で示される化合物のインビボ活性を、絶食動物の摂食量を記録することによる、摂食行動の管理能力について評価した。
【０２３９】
ラットを、１日あたり２時間、食事に接近するように訓練し、２２時間は絶食した。このスケジュールでラットを訓練すると、これらの２時間の摂食セッションの間の連日の摂食量が、毎日一定となった。
【０２４０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストによる摂食量を減少させる能力をテストするために、動物８匹をクロスオーバー試験で使用した。ラットを、床に格子の入ったプレキシガラスの箱で個別に飼育し、ケージの床下に紙を敷いて、こぼしたものを回収した。予め測量した食事を入れた給餌器（ベッヒャー（becher））を、動物に２時間供与した。摂食セッションの終了時に、ラットをホームケージに戻した。実験の開始前に、各ラットを体重測定し、この２時間摂食セッションの間に摂取した食事量を記録した。様々な用量の検査化合物または担体のいずれかを、２時間摂食セッションの６０分前に経口投与した。ポジテイブコントロールとして、シブトラミンを実験に含ませた。
【０２４１】
反復測定のAnova解析を利用し、その後、Posthoc検定Student Neumann-Keulsを利用した。
＊  生理食塩水で処理したラットと比較してＰ＜０．０５
【０２４２】
最小効果用量（ｍ．ｅ．ｄ．）を、摂食量の統計学的に有意な減少を生じる最小用量と定義した。選択した特に好ましい式Ｉで示される化合物の最小効果用量は、３０mg/kg p.o.か、それ未満であった。
【実施例】
【０２４３】
実施例１
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン  二水素ホスファート
【０２４４】
メタノール５００ml中の、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル２２．７ｇ（０．０４６mol）及びフッ化アンモニウム２２．７ｇ（０．６１mol）の混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をジクロロメタン２３０mlにとり、０℃に冷却した。得られた溶液にトリエチルシラン２３ml及びトリフルオロ酢酸１１３mlを加え、混合物を１７時間室温に仮処理しながら撹拌した。得られた橙赤色の溶液を吸引真空下で蒸発した。残渣を水２００ml及び酢酸エチル２００mlに分配した。相を分離し、有機相を水１００mlで２回抽出した。合わせた水相をジクロロメタン３００mlと混合し、混合物のｐＨを、水中の２８％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、１２．００に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタン１００mlでさらに２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ジクロロメタン：メタノール：２５％アンモニア水＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン８．１１ｇ（７６％）を黄橙色の泡状物として得た。（ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２４５】
この物質をメタノール１５０mlに取った。得られた溶液に、メタノール８５ml中のオルトリン酸３．４３６ｇの溶液を１０分間で滴下した。混合物を室温で１時間及び０℃で２時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、氷冷メタノール７０mlで洗浄し、吸引真空下で恒量まで乾燥し、白色の結晶の標記化合物９．１２５ｇ（７９．６％）をリン酸二水素塩として得た。母液の濃縮により、わずかに黄色の結晶の第２産出物１．０６ｇ（９．２％）を得た。（元素分析計算値  Ｃ：４７．４２ Ｈ：６．１２ Ｎ：１２．７６、 実測値  Ｃ：４７．２８ Ｈ：５．９９ Ｎ：１２．７２）
【０２４６】
出発物質（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、既知の前駆体から出発して、以下の一連の工程により得た。
【０２４７】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド１００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル１６．１ｇ（０．０５０４mol）の溶液に、イミダゾール６．８６ｇ（０．１００mol）及びテキシルジメチルクロロシラン１１．９ml（０．０５０５mol）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液２５０mlに分配した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液２５０mlで１回、水２５０mlで２回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２５０mlで１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン並びにジクロロメタンと酢酸エチル＝９：１の混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２２．７８ｇ（９７．９％）を無色の油状物として得た。（ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２４８】
工程２：（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル２２．７８ｇの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド８．７８ｇ（０．０４９mol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５００mlで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、水及びブラインで順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引真空下で蒸発し、高真空下で恒量まで乾燥して、標記化合物２６．５ｇを無色の油状物として得た。（ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２４９】
工程３：（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
トルエン８００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル２６．５ｇ（０．０４９mol）の溶液に、−７８℃で１０分間で、ペンタン中のtert．ブチルリチウム１．５Ｍ溶液５０mlを加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた橙色の溶液に、ジメチルホルムアミド３０mlを３分間で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を、１０％クエン酸水溶液３００mlの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引真空下で蒸発し、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜３：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２２．７０ｇ（９４．６％）を黄色の泡状物として得た。（ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５０】
実施例２
（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
（４Ｒ，９ａＳ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発して、標記化合物を、実施例１と類似の一連の工程により、無色の泡状物として得た。ＭＳ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例３
（Ｒ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
ジクロロメタン３ml中の（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．０５０ｇの溶液に、二酸化マンガン０．２０ｇを３０分の間隔で４回に分けて加えた。次に混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得、それをトリフルオロ酢酸１mlに取り、室温で３０分間保持した。溶媒を蒸発し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１２に中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を半分に濃縮したブラインで洗浄し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：０．１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０１１ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５２】
出発物質を以下の方法で得た。
ジクロロメタン２ml中の（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン０．２００ｇの溶液に、ジtert．ブチルジカルボナート０．２００を加え、混合物を室温で１時間保持した。溶媒を蒸発し、残渣をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．２２ｇを無色の固体として得た。（ＭＳ：３３２．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５３】
あるいはまた、出発物質が（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから実施例９ｂと同様に得られる。
【０２５４】
実施例４
５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
（４Ｓ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発して、標記化合物を、実施例１と類似の一連の工程により、無色の泡状物として得た。（ＭＳ：２３２．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５５】
実施例５
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
テトラヒドロフラン３ml中の（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．１００ｇ及び水素化アルミニウムリチウム０．０４０ｇの混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０５３ｇをわずかに黄色のガム状物として得た。（ＭＳ：２４６．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５６】
実施例６
（５Ｒ，８ａＲ）−７−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
１−（（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−イル）−エタノンから出発して、実施例５と同一の手順により、標記化合物をわずかに黄色のガム状物として得た。（ＭＳ：２６０．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５７】
実施例７
１−（（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−イル）−エタノン
水４ml中の（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン二水素ホスファート０．３３の溶液に、ジクロロメタン４ml中の無水酢酸１．３mlの溶液を加え、混合物のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりに１２．００に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌した。相を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物０．２５ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２５８】
実施例８
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（Ｓ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル又は（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（ＲＳ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発。
【０２５９】
標記化合物を、実施例１と同様にして、わずかに黄色ガム状物（ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を収率７７％で２：１エピマー混合物として得た。
【０２６０】
出発物質（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（ＲＳ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、以下の一連の工程で得た。
【０２６１】
工程１（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン２０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル２．００ｇの溶液に、二酸化マンガン６．００ｇを１時間間隔で、室温で２．００ｇずつ３回に分けて攪拌しながら加えた。反応混合物をさらに２時間室温で攪拌した。固体をdicaliteで濾過することにより除去し、母液を蒸発し、残渣をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．６００ｇをわずかに黄色の結晶として得た。（ＭＳ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２６２】
工程２：（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル１０．００ｇの溶液に、エーテル中の約３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液の溶液２０mlを０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０５クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、高真空下で恒量まで乾燥して、標記化合物１０．０ｇを無色の油状物として得た。（ＭＳ：３３４．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２６３】
工程３（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（ＲＳ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
実施例１（工程１から工程３）と同一の一連の反応を適用することにより、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、標記化合物（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（ＲＳ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルに変換し、それを無色の油状物として得た。（ＭＳ：５０４．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２６４】
実施例９
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
ａ）実施例８の生成物から出発して、標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムで分取キラルＨＰＬＣにより、わずかに黄色の結晶として得た。融点：９０〜９１℃
【０２６５】
ｂ）あるいはまた、（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン及び（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン  二水素ホスファートを、（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（Ｓ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから以下の一連の反応により得られた。
【０２６６】
工程１：（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル
メタノール１０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−｛（Ｓ）−１−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−エチル｝−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル１．００８ｇ及びフッ化アンモニウム０．０８８９ｇの混合物を、２２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２２８ｇを加えた。混合物を０℃まで冷却し、氷酢酸２．００mlを５分間で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、黄褐色を帯びた結晶０．７７ｇを得て、それをヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．５８７ｇを白色の結晶として得た。融点：１４３〜１４４℃
【０２６７】
工程２
工程１の生成物を、トリフルオロ酢酸で、０℃で３０分間処理した。混合物を吸引真空下で蒸発し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンと混合した。この混合物のｐＨを、２８％水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより１２．００に調整した。相を分離し、有機相を半分に濃縮したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレンをわずかに黄色の結晶として得た。融点：９０〜９１℃
【０２６８】
工程３
メタノール９０ml中の（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン６．７０ｇ（０．０２７３mol）の溶液に、メタノール３０ml中のオルトリン酸２．６７ｇ（０．０２７３mol）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をエタノール１３０mlに取った。混合物に種結晶を加え、撹拌を２２時間続けた。固体を濾過により回収し、高真空下で恒量まで乾燥して、（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン  二水素ホスファート８．７４ｇを白色の結晶として得た。（元素分析計算値  Ｃ：４８．８３ Ｈ：６．４７ Ｎ：１２．２０、 実測値  Ｃ：４８．７７ Ｈ：６．３８ Ｎ：１２．０８）
【０２６９】
実施例１０
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
実施例８の生成物から出発して、標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用する、Chiralpak ADカラムの分取キラルＨＰＬＣにより、わずかに黄色の結晶として得た。融点：７８〜７９℃
【０２７０】
実施例１１
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、マイナーエピマーとしてわずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ＋））立体化学をＸ線単結晶構造決定により確認した。
【０２７１】
実施例１２
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、メジャーエピマーとして、わずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２６０．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７２】
実施例１３
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにｎ−プロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、メジャーエピマーとしてわずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７３】
実施例１４
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにｎ−プロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、マイナーエピマーとしてわずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋））立体化学をＸ線単結晶構造決定により確認した。
【０２７４】
実施例１５
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、イソプロパノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣによりメジャーエピマーとしてわずか、に黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７４．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７５】
実施例１６
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、イソプロパノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、マイナーエピマーとして、わずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７６】
実施例１７
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、メジャーエピマーとして、わずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７２．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７７】
実施例１８
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発し、メチルマグネシウムブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミドを使用して、実施例８と同一の一連の反応により得た。標記化合物を、エタノールとヘプタンの混合物を溶離剤として使用して、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、マイナーエピマーとして、わずかに黄色の油状物として単離した。（ＭＳ：２７２．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２７８】
実施例１９
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから実施例１と同様にして得た。
【０２７９】
出発物質（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル６−メチルエステルから以下の手順により得た。
【０２８０】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル１．６ｇの溶液に、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミドの溶液５mlを、０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、蒸発した。残渣をジメチルホルムアミド１０ml及びイミダゾール１．００ｇにとり、トリメチルクロロシラン２．００mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと１０％クエン酸水溶液に分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、高真空下で恒量まで乾燥して、標記化合物１．８００ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：４２０．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８１】
実施例２０
（５Ｒ，８ａＲ）−１，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、工程３におけるジメチルホルムアミドの代わりにジメチルアセトアミドを使用して、わずかに黄色の油状物として実施例１と同様にして得た。（ＭＳ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８２】
実施例２１
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
テトラヒドロフラン５ml中の（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１−オキソ−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．３４５ｇの溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液２．００mlを０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸５mlに取り、室温で２時間保持した。溶媒を蒸発し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンと混合した。混合物のｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加し、１２．００に調整した。相を分離し、有機相を半分に濃縮したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア；９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１８ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８３】
出発物質（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１−オキソ−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステルを以下の一連の工程により得た。
【０２８４】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン５０ml中のＲＯ４３８９５０６−０００（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル５．００ｇの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．７５ｇを０℃で一度に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残渣をヘプタン：酢酸エチル＝１：３  約２０ml中でつき砕き、標記化合物５．７５ｇを白色の結晶として、融点１１０〜１１２℃で得た。
【０２８５】
工程２：（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１−オキソ−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−カルボン酸  tert−ブチルエステル
工程１の生成物を、酢酸パラジウム（０．０２当量）、ｄｐｐｐ（０．０２５当量）及びトリエチルアミン（３当量）の存在下、メタノール中、一酸化炭素（３５bar）で１１０℃（２４時間）でカルボニル化した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル：ヘプタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を結晶として得た。（ＭＳ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８６】
実施例２２
（５Ｒ，８ａＲ）−１，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、ピリジルリチウム中間体をクエンチするために、ジメチルホルムアミドの代わりにジメチルアセトアミドを使用して、実施例８と同様に得た。化合物をわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８７】
実施例２３
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，３，３，５−ペンタメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６，７−ビス−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから実施例２１と同様にしてわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２８８．２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２８８】
出発物質を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから以下の一連の工程により得た。
【０２８９】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを、（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから、実施例２１の工程１と同様にして、白色の結晶として得た。融点１１２〜１１４℃
【０２９０】
工程２：（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６，７−トリカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル６，７−ジメチルエステルを、酢酸パラジウム（０．０４当量）、ｄｐｐｆ（０．０２５当量）、ｄｐｐｐ（０．０２５当量）及びトリエチルアミン（３当量）の存在下、１１０℃で、一酸化炭素（５bar １５時間、３５bar ２２時間）で処理して、メタノール中の工程１の生成物から、白色の結晶として得た。（ＭＳ：４０６．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９１】
工程３：（４Ｒ，９ａＲ）−６，７−ビス−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン３．００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６，７−トリカルボン酸  ２−tert−ブチルエステル６，７−ジメチルエステル０．２８８ｇの溶液に、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミドの溶液２．３７mlを、−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１０５塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０８７ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：４０６．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９２】
実施例２４
（５Ｒ，８ａＲ）−５，１０−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４，８−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発して、実施例１と同様にして、わずかに黄色の結晶（融点：１１８〜１１９℃）として得た。
【０２９３】
実施例２５
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン
３．００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビニル］−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．１５４ｇ及びフッ化アンモニウム０．１５４ｇの溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン３．００ml中の残渣溶液に、トリエチルシラン０．１４ml及びトリフルオロ酢酸０．１４mlを０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液に、トリフルオロ酢酸０．７mlを加え、混合物を１７時間で室温に仮処理した。溶媒を蒸発し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により、１２．００に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．００４７ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９４】
出発物質（４Ｒ，９ａＲ）−７−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビニル］−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを以下の一連の工程により得た。
【０２９５】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−７−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
トルエン２５ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．８２５ｇの溶液に、ペンタン中の１．５Ｍ  tert．−ブチルリチウムの溶液１．５３mlを−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次にこの溶液をトルエン１０ml中の（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド０．７０５ｇの溶液にシリンジを介して−７８℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に１０％塩化アンモニウム水溶液２０mlでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２００ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：６３７．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９６】
工程２：（４Ｒ，９ａＲ）−７−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビニル］−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン４ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−６−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．２５０ｇの溶液に、ヒューニッヒ塩基０．０１７ml及びメタンスルホニルクロリド０．０４mlを０℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に１０％クエン酸水溶液でクエンチした。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１６７ｇを無色の油状物として得た。（ＭＳ：６１９．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９７】
実施例２６
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから出発して、実施例９ｂと同様にして、わずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：２４６．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０２９８】
出発物質（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルを以下の一連の工程により得た。
【０２９９】
工程１
トルエン１００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル４．００ｇの溶液に、ペンタン中の１．５Ｍ  tert−ブチルリチウムの溶液１０．８６mlを−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。得られた溶液に、（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド５．０１７ｇを加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を、１０％塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル２．３４ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：４６４．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３００】
工程２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．７０ｇの溶液に、テトラブロモメタン０．７９４ｇ及びトリフェニルホスフィン０．６２８ｇを室温で加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物（０．６６ｇ）をテトラヒドロフラン１０mlに取った。得られた溶液に、水２ml中のフッ化カリウム０．２１８ｇ、酢酸パラジウム０．０２８ｇ及びポリメチルヒドロキシシラン０．５０mlの溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．３２９ｇをわずかに黄色の油状物として得た。（ＭＳ：４４８．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０１】
工程３：
実施例１と同様にして、前工程の生成物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルに変換した。（ＭＳ：４７６．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０２】
実施例２７
（４Ｒ，８Ｒ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルに対して、実施例１及び９ｂで詳述した手順を適用することにより、標記化合物及びその５員環異性体（実施例２９）の混合物をもたらし、それをジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離して、純粋な標記化合物を無色の油状物として得た。（ＭＳ：２６２．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０３】
実施例２８
（４Ｒ，８Ｓ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン
標記化合物を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メトキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから、実施例２６と同様、に無色の泡状物として得た。（ＭＳ：２７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）２４４．４（Ｍ＋Ｈ＋−ＨＯＭｅ））
【０３０４】
出発物質を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルから、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルでアルキル化し、ヘプタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として得た。（ＭＳ：４７８．５（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０５】
実施例２９
（（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−イル）−メタノール
（４Ｒ，９ａＲ）−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルに対して、実施例１及び９ｂで詳述した手順を適用することにより、標記化合物及びその６員環異性体（実施例２７）の混合物をもたらし、それをジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離して、純粋な標記化合物を無色の油状物として得た。（ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０６】
実施例３０
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−メトキシメチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
標記化合物を実施例２９の生成物から、最初にＢｏｃ誘導体として保護し、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、ヨウ化メチルでアルキル化し、トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を除去し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、わずかに褐色を帯びた油状物として得た。（ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０７】
実施例３１
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
氷酢酸１．０ml及び水１．００ml中の２−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン０．０１４ｇの溶液に、１０％パラジウム担持活性炭０．００５ｇを加え、混合物を水素１気圧下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．００２５ｇを、わずかに褐色を帯びた油状物として得た。（ＭＳ：２７１．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０８】
実施例３２
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
トリフルオロ酢酸０．５０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−［（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．０４０ｇの溶液を、室温で１８時間保持した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．００２５ｇを無色の泡状物として得た。（ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３０９】
出発物質を、以下の一連の工程により、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから得た。
【０３１０】
工程１：（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ブロモメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル（実施例２１工程１）０．４００ｇの溶液に、トリフェニルホスフィン０．４ｇ及び四臭化炭素を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。赤橙色溶液を、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、蒸発した。得られた油状物（種結晶を示す）をヘキサンとつき砕いた。結晶質の固体を回収し、恒量まで乾燥して、標記化合物０．３０７ｇを得た。（ＭＳ：４０６．１；４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１１】
工程２：
（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−［（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１００ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ブロモメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル１．００ｇの溶液に、シクロプロピルアミン５．００mlを加え、混合物を室温で１８時間保持した。溶媒を蒸発し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。混合物のｐＨを２Ｎ塩酸の添加により１．００に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタンと混合した。混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により、１２．００に調整した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をジクロロメタン２０mlに取り、ジ（tert−ブチル）ジカルボナート１．００ｇで、室温で４時間処理した。溶媒を蒸発し、残渣を、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．１２９ｇを無色の油状物として得た。（ＭＳ：５３９．；５３７．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１２】
工程３：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−［（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−７−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
トルエン３０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−［（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．８４７ｇの溶液に、−７８℃で、１．５Ｍ  tert−ブチルリチウム溶液１．５mlを加え、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。得られた混合物に、ジメチルホルムアミド２．００mlを加え、混合物を−７８℃で１時間及び０℃で３０分間撹拌した。反応物を、１０％クエン酸水溶液の添加でクエンチした。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２００ｇを橙黄色の固体として得た。（ＭＳ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１３】
実施例３３
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン０．０４６ｇの溶液
９０％ギ酸水溶液５ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−６−トリチルスルファニルメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．２７０ｇの溶液を、室温で６時間保持した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンと混合した。混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により１２．００に調整し、相を分離した。有機相を蒸発し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０９２ｇを、褐色を帯びた固体として得た。（ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１４】
実施例３４
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
９０％ギ酸水溶液５ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−６−トリチルスルファニルメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．２７０ｇの溶液を、室温で６時間保持した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンと混合した。混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により、１２．００に調整し、相を分離した。有機相を蒸発し、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９０：１０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．０９２ｇを、褐色を帯びた固体として得た。（ＭＳ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１５】
出発物質を、（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ブロモメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステルから以下の一連の工程により得た。
【０３１６】
工程１（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−メルカプトメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
エタノール１０ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−６−ブロモメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル０．９０ｇの懸濁液に、室温でチオ尿素０．２ｇを加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。得られた清澄な溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５１ｇを結晶質の固体として得た。（ＭＳ：４１４．１及び４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１７】
工程２（４Ｒ，９ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−６−トリチルスルファニルメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中の工程１の生成物０．２５ｇの溶液に、トリチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸０．２５ｇを室温で加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．３９ｇを無色の泡状物として得た。（ＭＳ：６５６．３及び６５８，４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１８】
工程３（４Ｒ，９ａＲ）−７−ホルミル−４−メチル−６−トリチルスルファニルメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
トルエン１０ml中の工程２の生成物０．３９ｇの溶液に、１．７Ｍ  tert−ブチルリチウムのペンタン溶液１．０mlを−７８℃で滴下した。得られた橙色溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した。得られた橙色溶液にジメチルホルムアミド１．００mlを−７８℃で加えた。初めに赤色であるがすぐに鮮黄色になる溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に３０分間室温に仮処理した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、相を分離し、有機相をジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２１ｇを無色の泡状物として得た。（ＭＳ：６０６．４（Ｍ＋Ｈ＋））
【０３１９】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤は従来の方法で製造されうる。
【０３２０】
【表３】
2008540368.tif 000046
【０３２１】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは従来の方法で製造されうる。
【０３２２】
【表４】
2008540368.tif 000047
【０３２３】
実施例Ｃ
注射液は以下の組成を有しうる。
【０３２４】
【表５】
2008540368.tif 000048
2008540368.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月17日(2006.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540368.tif 000065
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化２】
2008540368.tif 000066
を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
2008540368.tif 000067
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（II）：
【化４】
2008540368.tif 000068
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（IIａ）：
【化５】
2008540368.tif 000069
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（III）：
【化６】
2008540368.tif 000070
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、式（IIIａ）：
【化７】
2008540368.tif 000071
（式中、Ｒ５が結合する炭素原子：Ｃ＊は、Ｒ配置であり、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素である、請求項７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化８】
2008540368.tif 000072
を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子：ＣａおよびＣｂと一緒になって、
【化９】
2008540368.tif 000073
を形成する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、水素、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１７が、水素である、請求項１〜１１および１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＳ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（Ｒ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−７−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
１−（（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３，５，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−７−イル）−エタノン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，３，３，５−ペンタメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，１０−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，８Ｒ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，８Ｓ，１１ａＲ）−４，９−ジメチル−１，２，３，４，６，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−７Ｈ−８−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−イル）−メタノール；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３−メトキシメチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−２，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−１Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４，４ｂ，７−テトラアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；及び
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−５，６，７，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５，７−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−３，５−ジメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−エチル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−３−プロピル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−イソプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（３Ｓ，５Ｒ，８ａＲ）−３−シクロプロピル−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−３，３，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−１，１，５−トリメチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−オキサ−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（４Ｒ，１１ａＲ）−４−メチル−１，３，４，６，８，９，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−７−オキサ−２，４ａ，５−トリアザ−ベンゾ［ｂ］フルオレン；
（５Ｒ，８ａＲ）−５−メチル−１，３，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−２−チア−４，４ｂ，７−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン
から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
以下の反応：
ａ）式：
【化１０】
2008540368.tif 000074
で示される化合物を、還元アミノ化により、アルデヒドもしくはケトンと反応させるか、またはアシル化により活性化炭酸誘導体と反応させ、得られたアミンを水素化アルミニウムリチウムにより還元して、式（Ｉ）：
【化１１】
2008540368.tif 000075
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１に定義されている）
で示される化合物を得ること、
ｂ）式：
【化１２】
2008540368.tif 000076
で示される化合物を還元して、式：
【化１３】
2008540368.tif 000077
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１２は、請求項１に定義されている）
で示される化合物を得ること、
ｃ）式：
【化１４】
2008540368.tif 000078
で示される化合物を還元して、式：
【化１５】
2008540368.tif 000079
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は、請求項１に定義されている）
で示される化合物を得ること、
の一つを含む、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２１】
治療的に活性な物質として使用される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
５−ＨＴ２受容体に関連する障害により引き起こされる疾病の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
摂食障害および肥満の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症およびインスリン抵抗性の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
II型糖尿病の処置のための、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症(diabetes insipidus)および睡眠時無呼吸の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢に関係する行動障害、痴呆に関係する行動障害、基質性精神障害、小児期の精神障害、攻撃性、年齢に関係する記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール依存、多食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎および尿失禁から選択される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の肥満の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に派生する糖尿病、ステロイド使用に関係する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症およびインスリン抵抗性の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者のII型糖尿病の処置および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２９、３０、および３１記載の使用。
【請求項３３】
治療的な効果量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008540368.tif 000080
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