(57)【要約】  一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ1は、水素、（Ｃ1~4）アルキル又は（Ｃ1~4）アルコキシである）の１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである）の化合物をシクロヘキサノンと反応させ、しかもこの反応を有機又は無機塩基の存在下で行い、且つこの有機又は無機塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の量を基準として少なくとも等モル量にて反応混合物中に存在する方法。2008546818.tif 000007
2008546818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008546818.tif 000005
〔ここで、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1~4）アルキル又は（Ｃ1~4）アルコキシである〕
の１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008546818.tif 000006
〔ここで、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである〕
の化合物をシクロヘキサノンと反応させ、しかもこの反応を有機又は無機塩基の存在下で行い、且つこの有機又は無機塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の量を基準として少なくとも等モル量にて反応混合物中に存在することを特徴とする方法。
【請求項２】
不活性溶媒の存在下で又は溶媒の添加なしに反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びジエチルエーテルを含む群から選択された溶媒の存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、水素又はメチル好ましくは水素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機塩基が、アルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート、アルミニウムアルコラート及び水酸化四置換アンモニウム好ましくはアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属アルコラート並びに水酸化四置換アンモニウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
有機塩基が、アルカリ金属アルコラート好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート特に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウム又はカリウムアルコラートそして非常に特に好ましくはエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのそれとりわけナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート又はカリウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有機塩基が、アルカリ土類金属アルコラート好ましくはマグネシウムアルコラート特に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートそして非常に特に好ましくはエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートとりわけマグネシウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
有機塩基が、アルミニウムアルコラート好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートそして特に好ましくはエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートとりわけアルミニウムｔｅｒｔ−ブチラートであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
有機塩基が、水酸化四置換アンモニウム、好ましくは水酸化テトラ（Ｃ1~4）アルキルアンモニウムそして特に好ましくは水酸化テトラブチルアンモニウム、又は水酸化トリエチル（ベンジル）アンモニウムのような水酸化トリ（Ｃ1~4）アルキル（ベンジル）アンモニウムであり、そして水酸化テトラブチルアンモニウムが好ましいことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物中の有機塩基の量が、一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり少なくとも１．０から２．５ｍｏｌの範囲好ましくは１．０から２．０ｍｏｌの範囲そして特に好ましくは約１．０ｍｏｌであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択されそして好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化マグネシウムそして特に好ましくは水酸化カリウムであり、しかもアルコール好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールそして特に好ましくはエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールと組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
用いられる水酸化物の量が、一般式（ＩＩ）の化合物のモル単位当たり水酸化物の少なくとも１モル単位でありそして好ましくは一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり水酸化物の１．０から２．５当量の範囲にあることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
有機塩基を用い、そして式（ＩＩ）の化合物とシクロヘキサノンと塩基とを任意の順序で３０℃未満（＜３０℃）の温度にて混合し、好ましくは式（ＩＩ）の化合物をシクロヘキサノンと混合しそして次いで塩基を添加することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
反応温度が１５℃から２５℃の範囲にあり、式（ＩＩ）の化合物を基準としてシクロヘキサノンを過剰にて好ましくは約１〜３当量の過剰にて用い、そして随意に溶媒の添加後、生成物を本質的に知られた態様で単離しそして随意に更に精製することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、随意に置換された１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物とりわけ化合物１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（Ｏ−デメチルベンラファクシン（O-demethylvenlafaxin）の製造のための重要な中間体である）の製造方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、随意に置換された４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンとの直接反応に関する。１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを生じさせるために塩基の存在下で４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルとシクロヘキサノンとの直接反応を行うことは、これまで不可能になっていた。それ故、１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールは、出発化合物として４−アルコキシフェニルアセトニトリル化合物すなわち保護ヒドロキシル基を備えたアセトニトリル化合物を用いて製造され、しかしてアルコキシ基は次いでヒドロキシル基に変換される。かくして、１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製造を単純化しそして随意に置換された４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを反応に直接的に用いるべきニーズがある。これは、出発物質としての４−アルコキシ化合物の製造を及び反応において得られた化合物中に含まれるアルコキシ基のヒドロキシル基への引き続く変換を省くことを可能にする。
【０００３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008546818.tif 000003
〔ここで、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1~4）アルキル又は（Ｃ1~4）アルコキシである〕
の１−［シアノ（フェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008546818.tif 000004
〔ここで、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである〕
の化合物をシクロヘキサノンと反応させ、しかもこの反応を有機又は無機塩基の存在下で行い、且つこの有機又は無機塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の量を基準として少なくとも等モル量にて反応混合物中に存在することを特徴とする方法に関する。
【０００４】
本発明は、更に、このようにして製造された化合物に関する。本発明は、更に、本発明により製造された化合物１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールの、Ｏ−デメチルベンラファクシンの製造のための使用に関する。
【０００５】
本反応は、適当な不活性溶媒の存在下で又は溶媒の添加なしに遂行され得る。適当な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル又は関連溶媒である。溶媒の選択は、当業者に精通されている。好ましくは、反応は、溶媒の添加なしに遂行される。
【０００６】
Ｒ1は、好ましくは水素又はメチル、特に好ましくは水素である。本発明によれば、化合物１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを製造することが好ましい。
【０００７】
有機塩基は、好ましくは、アルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート、アルミニウムアルコラート及び水酸化四置換アンモニウムを含む群から選択され、そしてアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属アルコラート並びに水酸化四置換アンモニウムが特に好ましい。
【０００８】
アルカリ金属アルコラートの群からの好ましい塩基の例は、本質的に知られたナトリウム及びカリウムアルコラート、とりわけメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウム及びカリウムアルコラートである。エタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのナトリウム及びカリウムアルコラートが好ましく、そしてナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート及びカリウムｔｅｒｔ−ブチラートが特に好ましい。
【０００９】
アルカリ土類金属アルコラートの群からの好ましい塩基は、本質的に知られたマグネシウムアルコラート、とりわけメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートであり、そしてエタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのマグネシウムアルコラートが特に好ましく、そしてマグネシウムｔｅｒｔ−ブチラートが非常に特に好ましい。
【００１０】
アルミニウムアルコラートからの好ましい塩基は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートであり、そしてエタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのアルミニウムアルコラートが特に好ましく、そしてアルミニウムｔｅｒｔ−ブチラートが非常に特に好ましい。
【００１１】
水酸化四置換アンモニウムの群からの好ましい塩基の例は、水酸化テトラブチルアンモニウムのような水酸化テトラ（Ｃ1~4）アルキルアンモニウム及び水酸化トリエチル（ベンジル）アンモニウムのような水酸化トリ（Ｃ1~4）アルキル（ベンジル）アンモニウムである。水酸化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。
【００１２】
反応混合物中の有機塩基の量は、一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり少なくとも１．０から２．５ｍｏｌの範囲好ましくは１．０から２．０ｍｏｌの範囲そして特に好ましくは約１．０ｍｏｌである。
【００１３】
無機塩基は、アルコールと組み合わせて、好ましくはアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物を含む群から選択され、そして特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化マグネシウムそして非常に特に好ましくは水酸化カリウムである。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールであり、そしてエタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールが特に好ましい。
【００１４】
用いられる水酸化物好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化マグネシウムそして特に好ましくは水酸化カリウムの量は、一般式（ＩＩ）の化合物のモル単位当たり水酸化物の少なくとも１モル単位（式単位）好ましくは一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり水酸化物の１．０モル単位であり、そして好ましくは一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり水酸化物の１．０から２．５当量の範囲特に好ましくは一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり水酸化物の１．０から２．０当量の範囲そして特に好ましくは約１．０当量である。より大きい過剰の水酸化物が存在するかどうかは、一般的に決定的には重要でない。
【００１５】
アルコールは、好ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物のｍｏｌ当たり少なくとも１から５ｍｏｌの量にて用いられる。より大きい過剰のアルコールが存在するかどうかは、一般的に決定的には重要でない。
【００１６】
反応のために有機塩基を用いる場合の手順は、２種の出発物質（すなわち、式（ＩＩ）の化合物とシクロヘキサノン）及び塩基を任意の順序で３０℃未満（＜３０℃）の温度にて混合することであり、そして反応が始まる。式（ＩＩ）の化合物をシクロヘキサノンと混合しそして次いで塩基を添加することが好ましい。好ましい反応温度は、１５℃から２５℃の範囲にある。シクロヘキサノンは、式（ＩＩ）の化合物を基準として好ましくは過剰にて特に好ましくは約１〜３当量の過剰にて用いられる。反応時間は、約１０分から２４時間好ましくは約１５分から１２０分の範囲にある。次いで、随意に溶媒の添加後、生成物は、本質的に知られた態様で単離されそして随意に更に精製され得る。
【００１７】
無機塩基を用いる場合の好ましい手順は、反応混合物として、アルコールと十分に混和し得る（すなわち、少なくとも５重量％好ましくは少なくとも１０重量％の量のアルコールを溶解することが可能である）か又はアルコールと全体的に混和し得る適当な不活性有機溶媒を選ぶことである。固体又は高濃厚水性アルカリ金属水酸化物及び反応のために要求される出発化合物は冷却しながら添加され、そして次いでこの反応混合物は４０℃〜８０℃にて好ましくは約５０℃〜６０℃にて好ましくは少なくとも１５分間加熱される。しかしながら、反応はまた、有機溶媒の添加なしに遂行され得る。適当な溶媒の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、非プロトン性溶媒又はこれらの溶媒の混合物である。溶媒の選択は、当業者に精通されている。
【００１８】
以下の実施例は、限定を意味することなく本発明を例示する。
【００１９】
実施例１
８．４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを、室温にて２２．１ｇのシクロヘキサノン中の１０ｇの４−ヒドロキシベンジルシアナイドの溶液に添加する。この混合物を室温にて１．５時間（ｈ）撹拌し、そして次いで１００ｍｌの水及び１００ｍｌのエチルアセテートを添加する。
【００２０】
この混合物を塩酸でｐＨ３〜４にもたらし、そして有機相を分別し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてロータリーエバポレーターで濃縮する。ヘプタンを残留物に添加し、この混合物を再び部分濃縮し、しかして白色固体が析出する。この固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、１１．５ｇの１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（理論量の６６％）が得られる。
【００２１】
実施例２
８．４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを、室温にて５０ｍｌのヘプタン中の１０ｇの４−ヒドロキシベンジルシアナイド及び２２．１ｇのシクロヘキサノンの懸濁液に添加する。この混合物を室温にて１８ｈ撹拌し、そして次いで１００ｍｌの水及び１００ｍｌのエチルアセテートを添加する。この混合物を塩酸でｐＨ３〜４にもたらし、そして有機相を分別し、硫酸ナトリウムで乾燥しそしてロータリーエバポレーターでその容量のおおよそ三分の一に濃縮する。得られた白色固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥すると、１１．１ｇの１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（理論量の６４％）が得られる。
【００２２】
実施例３
８．４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチラートを、室温にて５０ｇのトルエン中の１０ｇの４−ヒドロキシベンジルシアナイド及び２２．５ｇのシクロヘキサノンの溶液に添加する。この混合物を室温にて２４ｈ撹拌し、次いで５０ｇの水及び２０ｇの酢酸を添加し、そして生じた混合物を３０分間還流させる。次いで、この溶液を室温に冷却し、しかして白色固体が晶出する。この固体を濾別し、２０ｇのトルエンで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、３．５ｇの１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（理論量の２０％）が得られる。
【００２３】
実施例４
トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ペンチラートの４２．４ｇの２５％溶液を、水／氷浴中で冷却された５０ｇのトルエン中の１０ｇの４−ヒドロキシベンジルシアナイド及び２２．５ｇのシクロヘキサノンの溶液に滴加する。形成された懸濁液を０〜５℃にて８ｈ撹拌し、次いで５０ｇの水及び２０ｇの酢酸を添加し、そしてこの混合物を３０分間還流させる。次いで、この溶液を室温に冷却し、しかして白色固体が晶出する。この固体を濾別し、２０ｇのトルエンで洗浄し、そして真空下で...、７ｇの１−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（理論量の２０；）が得られる。
【国際調査報告】
2008546818.tif 000008
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