(57)【要約】  構造式（Ｉ）：2008518968.tif 000030を有する化合物はアンドロゲン受容体（ＡＲ）の組織選択的モジュレーターである。前記化合物は、弱まった筋緊張の強化において、並びに骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、肌の老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不能性貧血及び他の造血障害、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪症、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経及び自己免疫疾患を含めたアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン投与により改善され得る状態の治療において単独でまたは他の活性物質との組合せで有用である。
2008518968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物、その医薬的に許容され得る塩または立体異性体
【化１】
2008518968.tif 000028
（式中、
Ｗは
【化２】
2008518968.tif 000029
であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
ＺはＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキルから選択され、前記したアルキル及びシクロアルキルは場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、ただしＲ２またはＲ３の少なくとも１つは水素以外であり、またＲ２がＯＨのときにはＲ３はＯＨ以外であり；
Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−ｌ０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ０−ｌ０アルキル
から選択され、ただしフェニル環の１個の炭素がリンカーとしての酸素で直接置換されている場合この酸素置換炭素に隣接しているフェニル環の炭素は酸素リンカー以外で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）ｌ−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃｌ−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−ｌ０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）ｌ−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５シクロアルキルから選択され、前記したアルキル及びシクロアルキルは場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８中の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは各々場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル及びＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２−｛［３−（｛［（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ベンジル
から選択される請求項１に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体。
【請求項３】
弱まった筋緊張、骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱（ｆｒａｉｌｔｙ）、肌の老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不能性貧血、造血障害、関節炎状態及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、前立腺肥大、腹部脂肪症、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、うつ病、早期閉経及び自己免疫疾患から選択される状態の治療または予防を要する哺乳動物における前記状態の治療または予防用薬剤の製造における請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体の使用。
【請求項４】
前記状態が骨粗しょう症である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
更に、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体単独またはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体との組合せ、ビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログ、成長ホルモン分泌促進剤、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ３８タンパク質キナーゼ阻害剤、骨形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニズム阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フルオリド塩、栄養カルシウムサプリメント、オステオプロテゲリン、α−１アドレナリン遮断薬及び５α−レダクターゼ阻害剤から選択される活性成分を含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体及び医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
関節炎状態が関節リウマチ及び骨関節症から選択される請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
前記状態が骨格筋減少症または癌悪液質から選択される請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−フェニルブタンアミド誘導体、その合成、及びそのアンドロゲン受容体モジュレーターとしての使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であり、よってアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン投与により改善され得る状態、例えば骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、虚弱(frailty)及び骨格筋減少症を治療するために使用される。更に、本発明のＳＡＲＭは、低テストステロンに関連する精神障害、例えばうつ病、性機能不全及び認知低下を治療するためにも使用され得る。特定組織でアンタゴニストであるＳＡＲＭは高アンドロゲン緊張または活性が症状を引き起こす状態、例えば前立腺肥大及び睡眠時無呼吸においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核内受容体のスーパーファミリーに属し、他のメンバーとしてはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体及びミネラルコルチコイド受容体が挙げられる。ＡＲは身体の多数の組織で発現し、アンドロゲン（例えば、テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の生理学的及び病態生理学的作用を媒介する受容体である。構造的に、ＡＲは３つの機能ドメイン、すなわちリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン及びアミノ末端ドメインから構成されている。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの作用に似ている化合物はＡＲアゴニストと称され、内因性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと称される。
【０００３】
アンドロゲンリガンドがＡＲに結合するとリガンド／受容体複合体が誘導され、この複合体は細胞の核内に転位した後核中に存在する標的遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答配列と称される）に結合する。次に、補助因子と称される他のタンパク質が動員され、受容体に結合して遺伝子転写が生ずる。
【０００４】
アンドロゲン治療は、各種の男性疾患、例えば生殖障害及び原発性または続発性男性性腺機能低下症を治療してきた。更に、多数の天然または合成ＡＲアゴニストは筋骨格障害、例えば骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ疾患、消耗病の治療のために、ホルモン補充治療、例えば女性のアンドロゲン欠乏症のために研究されてきた。更に、フルタミドやビカルタミドのようなＡＲアンタゴニストは前立腺癌を治療するために使用されている。従って、男性化や高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の抑制のようなネガティブなアンドロゲン特性を呈することなくアンドロゲンの所望のオステオ−及びミオアナボリック作用を生ずる組織選択的方法でＡＲの機能を活性化（“アゴナイズ”）し得る化合物を入手することが有効である。
【０００５】
閉経後骨粗しょう症における骨に対するアンドロゲンの有益な作用はテストステロンとエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究で立証されている［Ｈｏｆｂａｕｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模な２年間の二重盲検比較研究で、結合型エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの併用経口投与が脊椎及び股関節の骨量増加を促進させるのに有効であることが立証され、一方結合エストロゲン治療単独では骨減少が予防された［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
更に、ＣＥＥ及びメチルテストステロンで治療した女性では顔面潮紅が減るという証拠がある。しかしながら、治療を受けた女性の３０％では、いずれも現在のアンドロゲン薬物療法の合併症であるざ瘡及び顔毛が有意に増加した［Ｗａｔｔｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ，８５：５２９−５３７（１９９５）］。ＣＥＥにメチルテストステロンを付加すると他の研究でも見られるようにＨＤＬレベルが低下したことが判明した。よって、現在のアンドロゲン治療の男性化の可能性及び脂質プロフィールに対する影響により、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストの開発が理由づけられる。
【０００７】
アンドロゲンは男性における骨代謝で重要な役割を果たす［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ”，Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗しょう症を患っている性腺機能が正常な男性でも、テストステロン治療に対する治療応答からアンドロゲンはオステオアナボリック効果を発揮することが分かる。２５０ｍｇのテストステロンエステルの筋肉内投与に応答して、平均腰部ＢＭＤは５〜６ヶ月で０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。従って、ＳＡＲＭは男性の骨粗しょう症を治療するために使用され得る。
【０００８】
アンドロゲン抑制治療（ＡＤＴ）を受けているＤ段階の前立腺癌（転移）の男性ではアンドロゲンが欠乏している。内分泌性睾丸摘出術は長時間作用するＧｎＲＨアゴニストにより達成され、アンドロゲン受容体遮断はＡＲアンタゴニストで実施される。ホルモン抑制に応答して、これらの男性は顔面潮紅、有意な骨減少、衰弱及び疲労を受けている。Ｄ段階前立腺癌の男性のパイロット研究において、ＡＤＴを１年以上受けている男性ではＡＤＴを受けていなかった患者よりも骨減少症（５０％対３８％）及び骨粗しょう症（３８％対２５％）がより一般的であった［Ｗｅｉら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。ＡＤＴを受けていた男性の腰椎ＢＭＤは有意に低かった。骨及び筋肉における拮抗作用を欠く前立腺における組織選択的ＡＲアンタゴニストは単独でまたは従来のＡＤＴに対する補助剤として前立腺癌の治療のための有用な物質であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）も参照］。
【０００９】
組織選択的ＡＲアンタゴニストは閉経後女性における多房胞性卵巣症候群をも治療し得る。Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら，“Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）を参照されたい。
【００１０】
アンドロゲンは腎肥大及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するので、ＳＡＲＭは特定の造血障害をも治療し得る。組換えヒトＥＰＯが導入されるまで、アンドロゲンが慢性腎不全に起因する貧血を治療するために使用されていた。また、アンドロゲンは軽度の再生不能性貧血及び骨髄形成異常症候群を呈している貧血患者の血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血の治療にはＳＡＲＭが与え得るような選択的作用が必要である。
【００１１】
ＳＡＲＭは肥満治療に対する補助剤としての臨床価値をも有し得る。体脂肪を低下させるこのアプローチは、アンドロゲン投与により肥満患者の皮下及び内臓脂肪が減るという公開された所見により裏付けられる［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，“Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｏｒｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，“Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ−Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、望ましくないアンドロゲン作用を欠くＳＡＲＭは肥満の治療において有効であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはメタボリック症候群（インスリン耐性症候群、症候群Ｘ）、特に男性のメタボリック症候群に対しても治療価値をも有し得る。男性における低レベルの総テストステロン及び遊離テストステロン及び性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は２型糖尿病、内臓肥満、インスリン耐性（高インスリン血症、異脂肪血症）及びメタボリック症候群に関係している。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）；Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：９９１−９９７（１９９２）及びＰ．Ｍａｒｉｎら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．，１（４）：２４５−２５１（１９９３）も参照。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患に対しても治療価値を有し得る。アンドロゲンがアンドロゲン受容体を介して神経保護を誘導し得る能力はＪ．Ｈａｍｍｏｎｄら，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）により報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を抑え、従ってＡＤの治療に使用され得ると報告した［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００））。ＡＤの進行に関与するタンパク質のリン酸化過剰の抑制によるメカニズムも公知である［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストは筋緊張及び強度に対しても有利な影響を有し得る。最近の研究で、「健康な性腺機能低下した男性における生理的アンドロゲン補充は除脂肪重、筋肉サイズ及び随意最大強力の有意な増加に関係している」ことが立証された［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは男性及び女性における低下した性欲の治療において有用であり得る。男性のアンドロゲン欠乏は低下した性欲に関連している［Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１］。アンドロゲンレベルが低いと、多くの女性において妊娠可能年齢の後期の性的興味を低下させる［Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１８８６−１８９１（１９９９）］。１つの研究で、循環遊離テストステロンは性欲にポジティブに相関している。別の研究では、原発性または続発性副腎不全の女性は生理学的ＤＨＥＡ補充（５０ｍｇ／日）を受けた。プラセボを投与された女性と比較して、ＤＨＥＡを投与された女性は性的考え、興味及び満足の頻度の増加を示した［Ｗ．Ａｒｌｔら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：１０１３−１０２０（１９９９）；Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）も参照］。
【００１６】
更に、アンドロゲン受容体モジュレーターは認知障害の治療にも有用であり得る。最近の研究で、高用量の経口エストロゲンを単独でまたは高用量の経口メチルテストステロンと組み合わせて閉経後女性に対して４ヶ月間投与した。４ヶ月のホルモン治療の前後に認知検査を実施した。この研究で、エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の組合せを投与された女性はＢｕｉｌｄｉｎｇ記憶検査で一定レベルの性能を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）のみを投与された女性では性能の低下を示したことが判明した［Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，５８：１５０−１５５（２００２）］。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１８】
【化３】
2008518968.tif 000003
を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体、その使用及び医薬組成物に関する。
【００１９】
前記化合物はアンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特にＳＡＲＭとして有効である。従って、前記化合物はアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン投与により改善され得る状態の治療のために有用である。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２１】
本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制及び（ｉｉｉ）転写活性化のようなＡＲのリガンド媒介活性化をプロフィールする一連のインビトロ細胞アッセイを用いてＳＡＲＭとして機能する化合物を同定した。上記した方法で同定した本発明のＳＡＲＭ化合物はインビボで組織選択的ＡＲアゴニズム、すなわち骨ではアゴニズム（骨粗しょう症のげっ歯類モデルで骨形成を刺激する）、前立腺ではアンタゴニズム（去勢げっ歯類において前立腺成長に対して最小の影響及びＡＲアゴニストにより誘発される前立腺成長のアンタゴニズム）を示す。
【００２２】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与により改善され得るアンドロゲン欠乏に起因する疾患または状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、単独療法としてまたは骨吸収阻害剤（例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン及びプロトンポンプ阻害剤）と組み合わせて女性及び男性の骨粗しょう症の治療のために理想的である。本発明の化合物は骨形成を刺激する物質（例えば、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログ）と併用され得る。本発明のＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺疾患（例えば、前立腺癌及び前立腺肥大（ＢＰＨ））を治療するために単独でまたは組み合わせて使用され得る。更に、本発明の化合物は皮膚（ざ瘡及び顔毛）に対して最小の影響しか示さず、多毛症の治療のために有用であり得る。加えて、本発明の化合物は筋成長を刺激し得、骨格筋減少症及び虚弱を治療するために使用され得る。本発明の化合物は肥満の治療において内臓脂肪を減らすために使用され得る。更に、本発明の化合物は中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを発揮し得、血管運動症候群（顔面潮紅）を治療するため、エネルギー及び性欲を増やすために有用であり得る。本発明の化合物はアルツハイマー病の治療に使用され得る。
【００２３】
本発明の化合物は、単独で、或いは骨を再建する能力のためにＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト治療の補助剤として、または前立腺中のアンドロゲンを拮抗し、骨欠乏を最小限とする能力のために抗アンドロゲン治療の補充治療として前立腺癌の治療においても使用され得る。更に、本発明の化合物は、抗アンドロゲンを用いる治療に対する補助剤としてまたは抗アンドロゲン特性のために単独治療として前立腺癌の治療において骨を再建する能力のために使用され得、骨予備である従来の抗アンドロゲンよりも有利である。更に、本発明の化合物は血球（例えば、赤血球及び血小板）の数を増加させ得、造血障害（例えば、再生不能性貧血）を治療するために有用であり得る。よって、上記した組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムに鑑みて、本発明の化合物は性腺機能低下している（アンドロゲン欠乏している）男性においてホルモン補充治療のために理想的である。
【００２４】
本発明は、腹部脂肪症、メタボリック症候群（“インスリン耐性症候群”及び“症候群Ｘ”としても公知）及びＩＩ型糖尿病を患っている男性被験者を安全に、特別に治療することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして、特に選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００２６】
【化４】
2008518968.tif 000004
（式中、
Ｗは
【００２７】
【化５】
2008518968.tif 000005
であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
ＺはＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキルから選択され、前記したアルキル及びシクロアルキルは場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、ただしＲ２またはＲ３の少なくとも１つは水素以外であり、またＲ２がＯＨのときにはＲ３はＯＨ以外であり；
Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、及び
ヒドロキシＣ0−ｌ０アルキル
から選択され、ただしフェニル環の１個の炭素がリンカーとしての酸素で直接置換されている場合この酸素置換炭素に隣接しているフェニル環の炭素は酸素リンカー以外で置換されており；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
水素、
ハロゲン、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）ｌ−２アミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、
ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃｌ−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−ｌ０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）ｌ−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、及び
ヒドロキシＣ０−１０アルキル
から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５シクロアルキルから選択され、前記したアルキル及びシクロアルキルは場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８中の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは各々場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル及びＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）
で表され、その医薬的に許容され得る塩または立体異性体を含む。
【００２８】
本発明化合物の非限定例は以下の通りである：
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−フェニルブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）ブタンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）プロパンアミド、
２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３−クロロフェニル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルプロパンアミド、
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド、
（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−フェニルブタンアミド、
（２−｛［３−（｛［（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ベンジル、
並びにその医薬的に許容され得る塩及び立体異性体。
【００２９】
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１１９−１１９に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、個別のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含めたすべての可能性ある異性体及びその混合物が本発明に含まれる。
【００３０】
用語「アルキル」は、全部で１〜１０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）を意味する。（「Ｃ０−８アルキルアリール」の場合のように）用語「Ｃ０アルキル」はアルキル基が存在しないことを指す。
【００３１】
用語「アルケニル」は、全部で２〜１０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルケンを意味する。
【００３２】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状、分岐状または環状炭化水素基を指す。最高３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニル基にはエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルニルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖状、分岐状または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されているならば置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含み、この基は架橋されていてもよく、構造的に拘束されていてもよいと意図される。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の例には
【００３４】
【化６】
2008518968.tif 000006
が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００３６】
「ペルフルオロアルキル」は、対応する水素がフッ素原子で完全に置換されている最高１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を表す。
【００３７】
本明細書中で使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるとして、各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。アリール置換基が二環式で、１つの環が非芳香族の場合には芳香族を介して結合されていると理解される。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有するとして、各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基にはアザベンゾイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル及びインダニルが含まれるが、これらに限定されない。下記するヘテロシクリルの定義のように、「ヘテロアリール」は窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むとも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式で、１つの環が芳香族でもヘテロ原子も含有していない場合、芳香族環またはヘテロ原子含有環を介して結合されると理解される。
【００３９】
用語「アルキル」または「アリール」、或いはそのいずれかの接頭語が置換基の名前（例えば、アリールＣ０−８アルキル）に現れている場合にはいつでも、「アルキル」または「アリール」に関する上記限定を含むと理解される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ０−８）は独立してアルキルまたは環状アルキル部分、或いはアルキルが接頭語として現れているより大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子の数を指す。
【００４０】
当業者は認識しているように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員の芳香族または非芳香族環系を意味すると意図され、二環式基も含む。従って、「ヘテロシクリル」は上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の例にはアザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル，ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。
【００４２】
用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記したように定義されているアルキル部分及びアリールが上記したように定義されているアリール部分を含む。アリールアルキルの例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル及びナフチルエチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例にはトルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「オキシ」は酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は“＝Ｏ”を意味する。用語「カルボニル」は“Ｃ＝Ｏ”を意味する。
【００４４】
用語「置換されている」は、挙げられている置換基による複数置換も含むと見なす。複数の置換基部分が開示乃至請求されている場合、置換化合物は独立して１個以上の開示乃至請求されている置換基部分により置換され得る。独立して置換されているとは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【００４５】
変数（例えば、Ｒｌ、Ｒ４等）が置換基または式Ｉ中に複数回現れるとき、その定義は毎回独立している。また、安定な化合物が得られる限り置換基及び／または変数の組合せも許容され得る。
【００４６】
本明細書を通じて使用されている標準の命名法で、指定されている側鎖の末端部分をまず記載し、その後結合点に対して隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は
【００４７】
【化７】
2008518968.tif 000007
と均等である。
【００４８】
本発明化合物を選択するとき、当業者は各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５等は化学構造の結合性の公知原則に整合させて選択されることを認識している。
【００４９】
置換基から環系に引き出される線は、指定した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。環系が多環式ならば、結合は近位環上の適当な炭素原子に結合されると意図される。
【００５０】
本発明化合物の置換基及び置換パターンは化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業者に公知の技術及び下記する方法により容易に合成され得る化合物が得られるように当業者により選択され得ると理解される。置換基それ自体が１個以上の基で置換されているならば、安定な構造が得られる限り複数の基が同一炭素または異なる炭素原子上に存在し得ると理解される。フレーズ「場合により１個以上の置換基で置換されている」とは「場合により少なくとも１個の置換基で置換されている」というフレーズと均等であると解釈されるべきであり、この場合１実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００５１】
本発明の１実施態様では、Ｗは
【００５２】
【化８】
2008518968.tif 000008
である。別の実施態様では、Ｗは
【００５３】
【化９】
2008518968.tif 000009
である。
【００５４】
本発明の１実施態様では、ＺはＯＲ６である。更に別の実施態様では、ＺはＮＲ７Ｒ８である。
【００５５】
１実施態様では、Ｒ６は水素及び場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−５アルキルから選択される。この実施態様の１変形例では、Ｒ６は水素、メチル、エチル及びプロピルから選択される。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ６は水素及び場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−５シクロアルキルから選択される。この実施態様の１変形例では、Ｒ６は場合により１個以上のフッ素原子で置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００５７】
１実施態様では、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ、場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、ただしＲ２またはＲ３の少なくとも１つは水素以外であり、またＲ２がＯＨのときにはＲ３はＯＨ以外である。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は水素及び場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣｌ−４アルキルから選択される。
【００５９】
本発明の１実施態様では、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣｌ−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６０】
この実施態様の１変形例では、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣｌ−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６１】
別の変形例では、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣｌ−６アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６２】
本発明の１実施態様では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣｌ−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６３】
この実施態様の変形例では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣｌ−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃｌ−ｌ０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキルアミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−ｌ０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６４】
更に別の変形例では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣｌ−６アルキル、ペルフルオロＣｌ−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、ペルフルオロＣｌ−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）ｌ−２アミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル及びヒドロキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００６６】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において記載されているように、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルの各々は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル及びＮＨ２から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００６７】
本発明化合物がアンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることが判明した。１態様で、本発明化合物は哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を活性化するため、特に骨及び／または筋肉組織ではアンドロゲン受容体の機能を活性化し、男性の前立腺または女性の子宮ではアンドロゲン受容体の機能を阻止または抑制（アンタゴナイズ）するために有用である。
【００６８】
本発明の更なる態様は、式Ｉを有する化合物の、男性の前立腺または女性の子宮ではＡＲアゴニストにより誘発されるアンドロゲン受容体の機能を減衰または阻止するが、毛が生えている肌または声帯では減衰または阻止せず、骨及び／または筋肉ではアンドロゲン受容体の機能を活性化させるが、血液脂質レベルをコントロールする臓器（例えば、肝臓）では活性化させないための使用である。
【００６９】
本発明の代表的化合物は通常アンドロゲン受容体に対してマイクロモル以下の結合親和性を示す。従って、本発明化合物はアンドロゲン受容体機能に関連する疾患を患っている哺乳動物を治療する際に有用である。医薬的に許容され得る塩を含めた化合物の治療有効量をアンドロゲン受容体機能に関連する疾患（例えば、アンドロゲン欠乏）、アンドロゲン補充により改善され得るかまたはアンドロゲン補充により改善され得る障害（例えば、弱まった筋緊張の強化、骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、骨折（例えば、脊椎及び非脊椎骨折）、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、肌の老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不能性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経及び自己免疫疾患）を治療するために投与する。治療は、その治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の構造式Ｉを有する化合物を投与することによりなされる。またこれらの化合物は単独で、他の活性物質と組み合わせて医薬組成物中の成分として使用される。
【００７０】
１実施態様では、本発明化合物は、男性においてアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン補充により改善され得る状態を治療するために単独でまたは他の活性物質と組み合わせて使用され得、前記状態には骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎状態、貧血（例えば、再生不能性貧血）、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、前立腺肥大（ＢＰＨ）、腹部脂肪症、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない。前記治療は、治療有効量の構造式Ｉを有する化合物を治療を要する男性に対して投与することによりなされる。
【００７１】
「関節炎状態」は、炎症病巣が関節に限定されている疾患または関節の炎症状態、最も顕著には骨関節症及び関節リウマチを指す（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２年１月１５日）発行）。式Ｉを有する化合物は、関節炎状態、例えばベーチェット病；滑液嚢炎及び腱炎；ＣＰＰＤ沈着病；手根管症候群；エーレルス−ダンロー症候群；線維筋痛；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；エリテマトーデス；ライム病；マルファン症候群；筋炎；骨関節症；骨形成不全；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；乾せん性関節炎；レイノー現象；反射交換神経ジストロフィー症候群；ライター症候群；関節リウマチ；強皮症；及びシェーグレン症候群を治療または予防するためにも単独でまたは組み合わせて使用される。本発明の実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む関節炎状態の治療または予防を包含する。サブ実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む骨関節症の治療または予防である。Ｍ．Ｃｕｔｏｌｏ，Ｂ．Ｓｅｒｉｏｌｏ，Ｂ．Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ，Ｃ．Ｐｉｚｚｏｒｎｉ，Ｃ．Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ，Ａ．Ｓｕｌｌｉ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６６：１３１−４２（２００２年６月）；Ｍ．Ｃｕｔｏｌｏ，Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ．，２６（４）：８８１−９５（２０００年１１月）；Ｊ．Ｗ．Ｂｉｊｌｓｍａ，Ｈ．Ｒ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８（３−４）：２３１−４（１９９２年１０−１２月）；Ｌ．Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｒ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４４（９）：２１６８−７５（２００１年９月）；及びＤ．Ｗ．Ｐｕｒｄｉｅ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ，５６（３）：８０９−２３（２０００）を参照されたい。メルクマニュアル，第１７版，ｐ．４４９−４５１も参照されたい。
【００７２】
関節炎状態を治療するために組み合わせて使用する場合、式Ｉを有する化合物は併用治療のために有用であると本明細書中に開示されている薬物と一緒に使用され得、または関節炎状態を治療または予防することが公知である薬物、例えばコルチコステロイド、細胞毒性薬物（または、他の疾患修飾または緩解誘導薬物）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤と共に使用され得る。
【００７３】
別の実施態様では、本発明化合物は女性においてアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン補充により改善され得る状態を治療するために単独でまたは他の活性物質と組み合わせて使用され得、前記状態には骨粗しょう症、骨減少症、肌の老化、ステロイド性骨粗しょう症、閉経後症候群、歯周疾患、ＨＩＶ消耗、癌悪液質、肥満、貧血（例えば、再生不能性貧血）、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早期閉経、認知低下、性機能不全、うつ病、炎症性関節炎及び関節損傷、アテローム性動脈硬化症及び自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。前記治療は、治療有効量の構造式Ｉを有する化合物をその治療を要する女性に対して投与することによりなされる。
【００７４】
式Ｉを有する化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における筋緊張の強化においても有用である。構造式Ｉを有する化合物は、骨を再建するため、骨の減少を最小限とするため及び骨ミネラル密度を維持するために前立腺癌の治療における従来のアンドロゲン抑制療法に対する補助剤としても使用され得る。このように、式Ｉを有する化合物は、例えばＰ．Ｌｉｍｏｎｔａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒａｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；及びＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されているようなＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを含めた従来のアンドロゲン抑制療法と一緒に使用され得る。構造式Ｉを有する化合物は、前立腺癌の治療においてフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物質）、ニルタミド及びビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商品名））のような抗アンドロゲンと組み合わせて使用され得る。
【００７５】
更に、本発明化合物は、前立腺癌の治療においてアンドロゲンアンタゴニスト特性のためにまたはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物質）、ニルタミド及びビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商品名））のような抗アンドロゲンに対する補助剤としても使用され得る。
【００７６】
用語「癌を治療する」または「癌の治療」は、癌性状態を患っている哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことにより癌性状態を改善する効果及び癌の増殖及び／または転移を抑制する効果を指す。
【００７７】
構造式Ｉを有する化合物は脂質代謝に対するネガティブ作用を最小限とし得る。従って、組織選択的アンドロゲンアゴニスト特性を考慮して、本発明化合物は性腺機能低下（アンドロゲン欠乏）男性におけるホルモン補充療法のための既存アプローチよりも有利である。
【００７８】
更に、本発明化合物は血球（例えば、赤血球及び血小板）の数を増加させ得、造血障害（例えば、再生不能性貧血）の治療のために有用であり得る。
【００７９】
本発明の１実施態様では、治療有効量の式Ｉを有する化合物は弱まった筋緊張の強化、骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、肌の老化、男性性腺機能低下症、女性における閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不能性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経及び自己免疫疾患から選択される障害を治療または改善するために哺乳動物に対して投与される。
【００８０】
別の実施態様では、治療有効量の化合物は弱まった筋緊張、骨粗しょう症、骨減少症、ステロイド性骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、アルツハイマー病及び虚弱から選択される障害を治療または改善するために使用され得る。
【００８１】
別の実施態様では、本発明化合物は男性性腺機能低下、女性における閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不能性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、前立腺肥大（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認知低下、性機能不全、睡眠時無呼吸、うつ病、早期閉経及び自己免疫疾患のような障害を治療または改善するために使用し得る。
【００８２】
本発明化合物はエナンチオマー的に純粋な形態で投与され得る。ラセミ混合物は多数の慣用方法により個々のエナンチオマーに分離され得る。これらの方法にはキラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いて誘導体化した後クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明化合物はアンドロゲン受容体に結合し、該受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始し得る。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、幾つかの組織では天然リガンドの作用に似ているが、他の組織では似ていないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分アゴニスト」は、適用する化合物の量に関係なく受容体集団の最大活性化を誘導できないアゴニストを指す。「完全アゴニスト」は、所与濃度でアンドロゲン受容体集団の完全活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明化合物はアンドロゲン受容体に結合し、通常天然アンドロゲン受容体リガンドにより誘導されるアンドロゲン関連応答を阻止または抑制し得る。
【００８４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩の非限定的代表例にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム，第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。本発明の１変形例では、塩はアンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択される。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩の非限定例には第１級，第２級及び第３級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００８５】
本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機酸や有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。使用可能な代表的な例には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。１変形例では、酸はクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸から選択される。
【００８６】
上記した医薬的に許容され得る塩及び他の典型的な医薬的に許容され得る塩の製造はＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）により詳しく記載されている。
【００８７】
本発明化合物中の脱プロトン化酸性部分（例えば、カルボキシル基）は生理的条件下ではアニオン性であり得、この電子電荷はプロトン化またはアルキル化塩基性部分（例えば、４級窒素原子）に対して内部的に相殺され得るので、本発明化合物は潜在的に内部塩または双イオン性であることも注目すべきである。
【００８８】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医者または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す構造式Ｉを有する化合物の量を意味する。
【００８９】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００９０】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９１】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００９２】
用語「アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的にモジュレートする」とは、アンドロゲン受容体により媒介される機能をアンドロゲン（生殖）組織（例えば、前立腺、睾丸、精嚢、卵巣、子宮及び他の性付属組織）ではモジュレートすることなく、アナボリック（骨及び／または筋肉）組織（骨及び筋肉）では選択的に（または、差別的に）モジュレートすることを意味する。１実施態様では、アンドロゲン受容体の機能はアナボリック組織では活性化され、アンドロゲン受容体の機能はアンドロゲン組織では阻止または抑制される。別の実施態様では、アンドロゲン受容体の機能はアナボリック組織では阻止または抑制され、アンドロゲン受容体の機能はアンドロゲン組織では活性化される。
【００９３】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉを有する化合物の投与は、治療または予防を要する患者に対して有効量の構造式Ｉを有する化合物を投与することにより実施される。本発明の方法に従う予防的投与の必要性は公知のリスクファクターを用いて決定される。各化合物の有効量は最終分析で担当医により決定されるが、複数の要因、例えば治療対象の正確な疾患、その疾患及び患者が患っている他の疾患または状態の重症度、選択した投与ルート、患者が同時に必要とされ得る他の薬物及び治療、及び担当医が判断する他の要因に依存する。
【００９４】
一定用量で製剤化するならば、配合製剤は下記する用量範囲内の本発明化合物及び認可されている用量範囲の他の医薬的に活性な物質を用いる。或いは、配合製剤が適当でない場合には本発明化合物及び公知の医薬的に許容され得る物質を順次使用してもよい。
【００９５】
通常、構造式Ｉを有する化合物の１日用量は約０．０１〜約１０００ｍｇ／成人／日の広範囲で変更可能である。例えば、用量は約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は、治療しようとする哺乳動物に対する投与量を症状にあわせて調節するために約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５及び５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。
【００９６】
前記用量を１日１回で投与してもよいし、全１日用量を１日２〜４回の分割用量で投与してもよい。更に、投与のために選択した各化合物の特性に基づいて、より少ない頻度で（例えば、週１回、週２回、月１回等）投与してもよい。勿論、より少ない頻度で投与するためにそれに合わせて単位剤形を大きくしてもよい。
【００９７】
鼻内ルートを介して、経皮ルートを介して、肛門または膣座剤により、または静脈内溶液により投与する場合、投与は勿論投与レジメンを通じて間断的よりもむしろ持続的になされる。
【００９８】
本発明の具体化は、上記した化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物である。本発明の別の具体化は、上記した化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される医薬組成物である。本発明は、上記した化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法も示す。
【００９９】
医療用に本発明で使用される組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式Ｉを有する化合物、その許容され得る担体及び場合により他の治療上活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と相容性であり且つ製剤のレシピエント被験者にとって有害でない点で医薬的に許容性でなければならない。
【０１００】
従って、本発明は更に、構造式Ｉを有する化合物及びその医薬的に許容され得る担体を含む医薬製剤を提供する。前記製剤には経口、直腸内、膣内、鼻腔内、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含めた）非経口に適したものが含まれる。１実施態様では、製剤は経口投与に適したものである。
【０１０１】
式Ｉを有する化合物の適当な局所製剤には経皮デバイス、エアゾール剤、クリーム剤、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散粉剤等が含まれる。本発明化合物を含有する局所用医薬組成物は通常約０．００５〜約５重量％の活性化合物を医薬的に許容され得るビヒクルと混合して含む。本発明化合物を投与するために有用な経皮パッチには当業者に公知のものが含まれる。
【０１０２】
製剤は単位剤形で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性化合物を１個以上の成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、活性化合物を液体担体、ワックス状固体担体または微細な固体担体と均一且つ均密に混合した後、所要により生成物を所望の剤形に成形することにより製造される。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の活性化合物を含有するばらばらの単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤；散剤または顆粒剤；または水溶液または非水溶液中に含まれる懸濁液または溶液、例えばシロップ剤、エリキシル剤またはエマルジョン剤として提供され得る。
【０１０４】
錠剤は、場合により１個以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより作成され得る。圧縮錠剤は、適当な装置において場合により補助成分（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤）と混合した自由流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性化合物を圧縮することにより作成され得る。すりこみ錠剤は、活性化合物、好ましくは粉末形態の活性化合物と適当な担体の混合物を適当な機械において成形することにより作成され得る。適当な結合剤には、非限定的にデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。前記剤形に使用される滑沢剤の非限定的代表例にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１０５】
経口用液体剤形、例えば適当に着香させた懸濁／分散剤（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等の天然及び合成ガム）中のシロップ剤または懸濁液剤は、活性成分を溶液または懸濁液に添加することにより作成され得る。使用可能な追加の分散剤にはグリセリン等が含まれる。
【０１０６】
膣内または直腸内投与用製剤は、慣用されている担体、すなわち粘膜に対して非毒性で非刺激性であり、構造式Ｉを有する化合物と相容性であり、貯蔵安定性を有し、構造式Ｉを有する化合物に結合したり該化合物の放出を干渉しない基剤を用いた座剤として提供され得る。適当な基剤にはココア脂（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス及びポリグリコール）、グリコール−界面活性剤組合せ、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ及びＡｒｌａｃｅｌ）、グリセリンゼランチン及び水素化植物油が含まれる。グリセリンゼランチン座剤を使用するときには、保存剤（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）を使用してもよい。
【０１０７】
活性薬物成分を含有する局所製剤は、例えばアルコール性溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション、及びクリームまたはゲル形態のシャンプーを形成するために当業界で公知の各種担体材料（例えば、アルコール、アロエベラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート等）と混合され得る。
【０１０８】
本発明化合物はリポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１０９】
本発明化合物は、該化合物分子をカップリングさせる個別担体としてモノクローナル抗体を用いてもデリバリーされ得る。本発明化合物を標的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパラミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、本発明化合物を薬物を徐放させるのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）にカップリングさせてもよい。
【０１１０】
非経口投与に適した製剤には、レシピエントの血液と等張性であり得る活性化合物の滅菌水溶液からなる製剤が含まれる。前記製剤は適当にはレシピエント被験者の血液と等張性である化合物の溶液または懸濁液からなる。前記製剤は蒸留水、蒸留水中５％  デキストロースまたは食塩液及び活性化合物からなり得る。多くの場合、使用する溶媒に対して適当な溶解度を有する活性化合物の医薬的及び薬理学的に許容され得る酸付加塩を使用することが好ましい。有用な製剤は活性化合物を含む濃厚溶液または固体からなり得、これを適当な溶媒で希釈すると非経口投与に適した溶液が得られる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、骨粗しょう症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、骨格筋減少症、虚弱、肌の老化、男性性腺機能低下症、女性の閉経後症候群、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、造血障害（例えば、再生不能性貧血）、前立腺癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎及び関節修復を含めた上記状態の治療において通常適用される他の治療上活性化合物を含み得る。
【０１１２】
骨粗しょう症を治療及び予防するために、本発明化合物は骨吸収抑制剤、オステオアナボリック剤、及び現在正確に規定されていないメカニズムにより骨格に対して有効な他の物質から選択される少なくとも１つの骨強化剤（例えば、カルシウムサプリメント、フラボノイド及びビタミンＤアナログ）と組み合わせて投与され得る。この併用療法は歯周疾患、骨折及び骨再建術後の骨損傷の状態にも有効であり得る。例えば、本発明化合物は有効量の他の物質、例えばエストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、タンパク質キナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びアナログ、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズム阻害剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩及びフルオリド塩と組み合わせて効果的に投与され得る。この併用療法は歯周疾患、骨折及び骨再建術後の骨損傷の状態にも有効であり得る。
【０１１３】
本発明の１実施態様では、本発明化合物は有効量のエストロゲン及びエストロゲン誘導体の単独またはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体ての組合せ、ビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、カルシトニン及びオステオプロテゲリンから選択される少なくとも１つの骨強化剤と組み合わせて効果的に投与され得る。
【０１１４】
骨粗しょう症の治療において、本発明化合物の活性は骨吸収抑制剤：エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を干渉する物質、ｐ３８阻害剤、または破骨細胞生成または破骨細胞活性化の他の阻害剤の活性とは異なる。構造式Ｉを有する化合物は、骨吸収を阻害するというよりは、例えば骨強度の大部分に関与する皮質骨に作用して骨形成の刺激を促進する。皮質骨の肥厚化は骨折、特に股関節の骨折のリスクの低下に実質的に寄与する。構造式Ｉを有する組織ＳＡＲＭと骨吸収抑制剤（例えば、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤及びカテプシンＫ阻害剤）の組合せは骨アナボリック作用及び骨吸収抑制作用の相補効果のために特に有用である。
【０１１５】
エストロゲン及びエストロゲン誘導体の非限定代表例にはエストロゲン活性を有するステロイド化合物、例えば１７β−エストラジオール、エストロン、結合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール等が含まれる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は単独でまたはプロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と組合せて使用され得る。プロゲスチン誘導体の非限定例はノルエチンドロン及びメドロキシ−酢酸プロゲステロンである。
【０１１６】
本発明化合物と組み合わせても使用され得るビスホスホネート化合物の非限定例には、
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロネートナトリウム、アレンドロネートモノナトリウム三水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物としても公知；アレンドロネートは１９９０年５月１日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された米国特許第４，９２２，００７号明細書；１９９１年５月２８日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに付与された米国特許第５，０１９，６５１号明細書；１９９６年４月２３日にＤａｕｅｒらに付与された米国特許第５，５１０，５１７号明細書；１９９７年７月１５日にＤａｕｅｒらに付与された米国特許第５，６４８，４９１号明細書に記載されている）、
（ｂ）１９９０年１１月１３日にＩｓｏｍｕｒａらに付与された米国特許第４，９７０，３３５号明細書に記載されている［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）、
（ｃ）ベルギー特許第６７２，２０５（１９６６）号及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２：４１１１（１９６７）に記載されている（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）及びジナトリウム塩（クロドロネート）、
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）、
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）、
（ｆ）１９９０年５月２２日に付与された米国特許第４，９２７，８１４号明細書に記載されている［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）、
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）、
（ｆ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）、
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）、
（ｊ）米国特許第４，７６１，４０６号明細書に記載されている［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）、
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）、
（ｌ）１９８９年１０月２４日にＢｒｅｌｉｅｒらに付与された米国特許第４，８７６，２４８号明細書に記載されている｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）、
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）、及び
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］ビス−ホスホネート（ミノドロネート）
が含まれる。
【０１１７】
本発明の方法及び組成物の１実施態様では、ビスホスホネートはアレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらビスホスホネートの医薬的に許容され得る塩及びその混合物から選択される。１変更例では、ビスホスホネートはアレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート及びクロドロネートから選択される。このクラスの亜群では、ビスホスホネートはアレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩及び水和物、並びにその混合物である。アレンドロネートの具体的な医薬的に許容され得る塩はアレンドロネートモノナトリウムである。アレンドロネートモノナトリウムの医薬的に許容され得る水和物には一水和物及び三水和物が含まれる。リセドロネートの具体的な医薬的に許容され得る塩はリセドロネートモノナトリウムである。リセドロネートモノナトリウムの医薬的に許容され得る水和物にはヘミ五水和物が含まれる。
【０１１８】
更に、本発明の方法及び組成物において抗エストロゲン化合物、例えばラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号明細書参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ及びその塩等（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号明細書及び同第４，８９４，３７３号明細書参照）が構造式Ｉを有する化合物と組合せて使用され得る。これらの物質は、エストロゲンの経路と同様と考えられる経路を介して骨吸収を抑制することにより骨減少を予防することが当業界で公知の物質であり、ＳＥＲＭまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしても公知である。
【０１１９】
ＳＥＲＭの非限定的代表例にはタモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ  ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びレボルメロキシフェン［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，“Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎら，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１）及び“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：１４９−１５８（２００１）］が含まれる。
【０１２０】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨吸収を抑制し、骨粗しょう症を含めた骨疾患を治療するために構造式Ｉを有するＳＡＲＭと組み合わせて使用され得る。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジル及びペプチドミメティックアンタゴニストは科学文献及び特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ及びＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５：１９５−２０４（１９９８）及びここに引用されている文献：国際特許出願公開第９５／３２７１０号パンフレット、同第９５／３７６５５号パンフレット、同第９７／０１５４０号パンフレット、同第９７／３７６５５号パンフレット、同第９８／０８８４０号パンフレット、同第９８／１８４６０号パンフレット、同第９８／１８４６１号パンフレット、同第９８／２５８９２号パンフレット、同第９８／３１３５９号パンフレット、同第９８／３０５４２号パンフレット、同第９９／１５５０６号パンフレット、同第９９／１５５０７号パンフレット、同第００／０３９７３号パンフレット、欧州特許出願公開第８５３０８４号明細書、同第８５４１４０号明細書、同第８５４１４５明細書、米国特許第５，２０４，３５０号明細書、同第５，２１７，９９４号明細書、同第５，６３９，７５４号明細書、同第５，７４１，７９６号明細書、同第５，７８０，４２６号明細書、同第５，９２９，１２０号明細書、同第５，９５２，３４１号明細書、同第６，０１７，９２５号明細書及び同第６，０４８，８６１号明細書を参照されたい。
【０１２１】
他のαｖβ３アンタゴニスは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：３１６５−３１７０（１９９８）；及びＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。
【０１２２】
各種αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを記載している特許公開明細書及び特許明細書の他の非限定的代表例には、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテンからなるもの：国際特許出願公開第９６／００５７４号パンフレット、同第９６／００７３０号パンフレット、同第９６／０６０８７号パンフレット、同第９６／２６１９０号パンフレット、同第９７／２４１１９号パンフレット、同第９７／２４１２２号パンフレット、同第９７／２４１２４号パンフレット、同第９８／１４１９２号パンフレット、同第９８／１５２７８号パンフレット、同第９９／０５１０７号パンフレット、同第９９／０６０４９号パンフレット、同第９９／１５１７０号パンフレット、同第９９／１５１７８号パンフレット、同第９７／３４８６５号パンフレット、同第９９／１５５０６号パンフレット及び米国特許第６，１５９，９６４号明細書；ジベンゾシクロヘプテン及びジベンゾオキサピンからなるもの：国際特許出願公開第９７／０１５４０号パンフレット、同第９８／３０５４２号パンフレット、同第９９／１１６２６号パンフレット、同第９９／１５５０８号パンフレット、米国特許第６，００８，２１３号明細書及び同第６，０６９，１５８号明細書；フェノール拘束を有するもの：国際特許出願公開第９８／００３９５号パンフレット、同第９９／３２４５７号パンフレット、同第９９／３７６２１号パンフレット、同第９９／４４９９４号パンフレット、同第９９／４５９２７号パンフレット、同第９９／５２８７２号パンフレット、同第９９／５２８７９号パンフレット、同第９９／５２８９６号パンフレット、同第００／０６１６９号パンフレット、欧州特許第０，８２０，９８８号明細書、同第０，８２０，９９１号明細書、米国特許第５，７４１，７９６号明細書、同第５，７７３，６４４号明細書、同第５，７７３，６４６号明細書、同第５，８４３，９０６号明細書、同第５，８５２，２１０号明細書、同第５，９２９，１２０号明細書、同第５，９５２，２８１号明細書、同第６，０２８，２２３号明細書及び同第６，０４０，３１１号明細書；単環式環拘束を有するもの：国際特許出願公開第９９／２６９４５号パンフレット、同第９９／３０７０９第号パンフレット、同第９９／３０７１３号パンフレット、同第９９／３１０９９号パンフレット、同第９９／５９９９２号パンフレット、同第００／００４８６号パンフレット、同第００／０９５０３号パンフレット、欧州特許出願公開第０，７９６，８５５号明細書、同第０，９２８，７９０号明細書、同第０，９２８，７９３号明細書、米国特許第５，７１０，１５９号明細書、同第５，７２３，４８０号明細書、同第５，９８１，５４６号明細書、同第６，０１７，９２６号明細書及び同第６，０６６，６４８号明細書；並びに二環式環拘束を有するもの：国際特許出願公開第９８／２３６０８号パンフレット、同第９８／３５９４９号パンフレット、同第９９／３３７９８号パンフレット、欧州特許第０，８５３，０８４号明細書、米国特許第５，７６０，０２８号明細書、同第５，９１９，７９２号明細書及び同第５，９２５，６５５号明細書が含まれる。
【０１２３】
以前カテプシンＯ２として公知のカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、国際特許出願公開第９６／１３５２３号パンフレット、米国特許第５，５０１，９６９及び同第５，７３６，３５７号明細書に記載されている。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは多数の病的状態、例えば腫瘍転移、炎症、関節炎及び骨リモデリングに関連している。酸性ｐＨでは、カテプシンは１型コラーゲンを分解し得る。カテプシンプロテアーゼ阻害剤はコラーゲン線維の分解を抑制することにより破骨細胞骨吸収を抑制し得、よって骨吸収疾患（例えば、骨粗しょう症）の治療において有用である。カテプシンＫ阻害剤の非限定例は国際特許出願公開第０１／４９２８８号パンフレット及び同第０１／７７０７３号パンフレット中に見つけることができる。
【０１２４】
「スタチン」として公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤クラスのメンバーは骨粗しょう症の結果としての骨量低下の代わりに新しい骨の成長をトリガーすることが判明した（１９９９年１２月３日（金）のＴｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，ｐ．Ｂ１参照）。従って、スタチンは骨吸収の治療のために有望である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例にはラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれる。例えばロバスタチン（米国特許出願第４，３４２，７６７号明細書参照）；シムバスタチン（米国特許出願第４，４４４，７８４号明細書参照）；ジヒドロキシ開酸シムバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許出願第４，３４６，２２７号明細書参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許出願第５，３５４，７７２号明細書参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許出願第５，２７３，９９５号明細書参照）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許出願第５，１７７，０８０号明細書参照）、ＺＤ−４５２２としても公知のロスバスタチン（米国特許出願第５，２６０，４４０号明細書）、及びＮＫ−１０４、イタバスタチンまたはニスバスタチンとも称されるピタバスタチン（国際特許出願公開第９７／２３２００号パンフレット参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
プロトンポンプ阻害剤とも称される破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤は構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。破骨細胞の頂端膜上に存在するプロトンＡＴＰアーゼは骨吸収プロセスにおいて重要な役割を発揮すると報告されている。従って、このプロトンポンプは骨粗しょう症及び関連する代謝疾患の治療及び予防のために潜在的に有用である骨吸収阻害剤を設計するための魅力的な標的となる［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参照］。
【０１２６】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体に結合することにより単離成熟家兎破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが判明している［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆ１ｋ−１やＦｌｔ−１のような破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタゴニストが開発されれば骨吸収を治療または予防するための別のアプローチが提供され得る。
【０１２７】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーターはインビトロで破骨細胞様細胞形成及び骨吸収を抑制する。Ｒ．ＯｋａｚａｋｉらがＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）で報告している結果は、骨髄細胞に対する局所的メカニズム及びグルコース代謝に対する全身的メカニズムを暗示している。ＰＰＡＲγアクチベータの非限定例にはグリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）及びＢＲＬ  ４９６５３が含まれる。
【０１２８】
カルシトニンも構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。カルシトニンは主にサケ点鼻スプレーとして使用されている［Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＡｚｒａら，“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ”；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ”，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６（２００１）］。
【０１２９】
タンパク質キナーゼ阻害剤も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。キナーゼ阻害剤には国際特許出願公開第０１／１７５６２号パンフレットに開示されているものが含まれ、１実施態様ではｐ３８阻害剤から選択される。本発明において有用なｐ３８阻害剤の非限定例にはＳＢ  ２０３５８０が含まれる［Ｂａｄｇｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１３０】
オステオアナボリック剤は、骨タンパク質マトリックスの産生を増加させることにより骨を構築することが公知の物質である。オステオアナボリック剤の例には副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びその断片（例えば、天然に存在するＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４））、その天然または置換を有するアナログ、及び特に副甲状腺ホルモン皮下注射が含まれる。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を増加させ、新しい骨の合成を促進することが判明している［Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｙｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８（２０００）］。ヒトＰＴＨの注射用組換え形態のＦｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は骨粗しょう症の治療用に米国で認可されている。
【０１３１】
本発明のＳＡＲＭとＧｏｗｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載されているようにＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストの組合せも有用である。
【０１３２】
追加のオステオアナボリック剤には成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン等が含まれ、骨粗しょう症の治療のために構造式Ｉを有する化合物と併用され得る。代表的な成長ホルモン分泌促進剤は米国特許第３，２３９，３４５号明細書、同第４，０３６，９７９号明細書、同第４，４１１，８９０号明細書、同第５，２０６，２３５号明細書、同第５，２８３，２４１号明細書、同第５，２８４，８４１号明細書、同第５，３１０，７３７号明細書、同第５，３１７，０１７号明細書、同第５，３７４，７２１号明細書、同第５，４３０，１４４号明細書、同第５，４３４，２６１号明細書、同第５，４３８，１３６号明細書、同第５，４９４，９１９号明細書、同第５，４９４，９２０号明細書、同第５，４９２，９１６号明細書及び同第５，５３６，７１６号明細書；欧州特許第０，１４４，２３０号明細書及び同第０，５１３，９７４号明細書；国際特許出願公開第９４／０７４８６号パンフレット、同第９４／０８５８３号パンフレット、同第９４／１１０１２号パンフレット、同第９４／１３６９６号パンフレット、同第９４／１９３６７号パンフレット、同第９５／０３２８９号パンフレット、同第９５／０３２９０号パンフレット、同第９５／０９６３３号パンフレット、同第９５／１１０２９号パンフレット、同第９５／１２５９８号パンフレット、同第９５／１３０６９号パンフレット、同第９５／１４６６６号パンフレット、同第９５／１６６７５号パンフレット、同第９５／１６６９２号パンフレット、同第９５／１７４２２号パンフレット、同第９５／１７４２３号パンフレット、同第９５／３４３１１号パンフレット及び同第９６／０２５３０号パンフレット；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１３３】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。インスリン様成長因子はインスリン様成長因子Ｉ単独またはインスリン様成長因子とＩＧＦ結合タンパク質３及びＩＧＦ  ＩＩの組合せから選択され得る［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＪｏｈａｎｎｓｏｎ及びＲｏｓｅｎ，“Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”；及びＧｈｉｒｏｎら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１０：１８４４−１８５２（１９９５）参照］。
【０１３４】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。骨形成タンパク質にはＢＭＰ２、３、５、６、７並びに関連分子ＴＧＦベータ及びＧＤＦ５が含まれる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＲｏｓｅｎら，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ”；及びＥ．Ａ．Ｗａｎｇ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１３５】
ＢＭＰアンタゴニズム阻害剤も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。１実施態様では、ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤はＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ｎｏｇｇｉｎ、ｃｈｏｒｄｉｎ、ｇｒｅｍｌｉｎ及びｄａｎの阻害剤から選択される［Ｍａｓｓａｇｕｅ及びＣｈｅｎ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４（２０００）；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：４９７−５００（２００１）；及びＢｒｕｎｋｏｗら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６８：５７７−８９（２００１）参照］。
【０１３６】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは骨減少を伴う状態（例えば、骨粗しょう症）を治療するためにポリペプチドオステオプロテゲリンとも組み合わされ得る。オステオプロテゲリンは哺乳動物オステオプロテゲリン及びヒトオステオプロテゲリンから選択され得る。腫瘍壊死因子受容体スーパーフアミリーの１つであるポリペプチドオステオプロテゲリンは高い骨減少を特徴とする骨疾患（例えば、骨粗しょう症）を治療するために有用である。米国特許第６，２８８，０３２号明細書を参照されたい。
【０１３７】
プロスタグランジン誘導体も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。プロスタグランジン誘導体の非限定的代表例はプロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰのアゴニスト及びその誘導体から選択される［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＰｉｌｂｅａｍら，“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”；Ｗｅｉｎｒｅｂら，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１３８】
線維芽細胞成長因子も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。線維芽細胞成長因子にはａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、及びＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが含まれる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＨｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ”］。
【０１３９】
骨吸収阻害剤及びオステオアナボリック剤に加えて、正確に規定されていないメカニズムにより骨格に対して有効であることが公知の物質は他にもある。これらの物質を構造式Ｉを有するＳＡＲＭと組み合わせることも有利であり得る。
【０１４０】
ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体及びアナログも構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体の例にはＤ３（コレカルシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ｌα−ＯＨ−ビタミンＤ３、ｌα−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−ｌα，２５（ＯＨ）ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、ｌα，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ｌα，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＧ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ”参照］が含まれる。
【０１４１】
ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体にはメナテトレノン（ビタミンＫ２）［Ｓｈｉｒａｋｉら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）参照］が含まれる。
【０１４２】
イプリフラボンを含めた大豆イソフラボンも構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。
【０１４３】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）及びフルオロリン酸モノナトリウム（ＭＦＰ）を含めたフルオリド塩も構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。栄養カルシウムサプリメントも構造式Ｉを有するＳＡＲＭと併用され得る。栄養カルシウムサプリメントには炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム及び天然カルシウム塩が含まれる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，サンジェゴに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行中のＨｅａｎｅｙ，“Ｃａｌｃｉｕｍ”）。
【０１４４】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療のためにα−１アドレナリン遮断薬または５αレダクターゼ阻害剤とも組み合わされ得る。α−１アドレナリン遮断薬の非限定例にはドキサゾシン（ファイザー社）、テラゾシンＨＣｌ（アボット社）、タムスロシンＨＣｌ（ベーリンガー・インゲルハイム社）及びアルフゾシンＨＣｌ（サノフィ−サンテラボ社）が含まれる。５αレダクターゼ阻害剤の非限定例には、構造式Ｉ：
【０１４５】
【化１０】
2008518968.tif 000010
（式中、Ｒは（ａ）未置換であるかまたは１〜３個のハロゲン置換基で置換されているＣ１−１０アルキル、及び（ｂ）未置換であるかまたはハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルから選択される）
を有する化合物、例えばフィナステリド（メルク社）、デュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ，グラクソスミスクライン社）及びエプリステリドが含まれる。
【０１４６】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わせて使用すると骨格に効果を与えるために使用され得る骨吸収抑制剤、オステオアナボリック剤及び他の物質の１日用量は当業界で公知の量である。前記組合せにおいて、通常構造式Ｉを有するＳＡＲＭの１日用量は約０．０１〜約１０００ｍｇ／成人／日、例えば約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。しかしながら、配合剤により効果が高まるので各物質の用量を低減させるように調節され得る。
【０１４７】
特に、ビスホスホネートを使用する場合、治療のために（遊離ビスホスホン酸として測定して）約２．５〜約１００ｍｇ／日、例えば５〜２０ｍｇ／日または約１０ｍｇ／日の範囲の用量が適当である。予防的には、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量を使用すべきである。副作用を減らすためには、構造式Ｉを有する化合物及びビスホスホネートの組合せを週１回投与することが望ましい。週１回投与の場合、約１５〜約７００ｍｇ／週のビスホスホネート及び約０．０７〜約７０００ｍｇの構造式Ｉを有する化合物が別々にまたは配合剤形で使用され得る。構造式Ｉを有する化合物を徐放性デリバリーデバイスを用いて、特に週１回投与することが有利であり得る。
【０１４８】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高脂血症を治療するためには、構造式Ｉを有する化合物が１つ以上の追加活性物質と組み合わせて効果的に投与され得る。追加活性物質は、脂質変性化合物（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、他の医薬活性を有する物質、及び脂質変性効果と他の医薬活性を有する物質から選択され得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定例には、ラクトン化またはジヒドロキシ開酸形態のスタチン、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれ、スタチンにはロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号明細書参照）；シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号明細書参照）；ジヒドロキシ開酸シムバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号明細書参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号明細書参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号明細書参照）；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号明細書参照）、及びＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチ（国際特許出願公開第９７／２３２００号パンフレット参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わせて使用され得る追加活性物質にはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても公知）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブとしても公知のＳＣＨ−５８２３５、及び米国特許第５，７６７，１１５号明細書及び同第５，８４６，９６６号明細書に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン；胆汁酸スクエストラント；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば通常グリタゾンと称される化合物（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして公知の構造類に含まれる化合物並びにチアゾリジンジオン構造類の範囲外のＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、微粉化フェノフィブレートを含めたフェノフィブレート及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及びその医薬的に許容され得る塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；葉酸、或いはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、β−カロテン；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアゼム；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を強化するＬＸＲリガンドのような物質；ビスホスホネート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ、並びに上記状態の治療において有用であることが公知の他の物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わせて使用するときのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日用量は当業界で公知のものに相当する。また、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても公知）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤並びにＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２の二重阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；胆汁酸シクエストラント；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化性ビタミン；β−遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を強化するＬＸＲリガンドのような物質；ビスホスホネート化合物；及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の１日用量も当業界で公知のものに相当する。構造式Ｉを有する化合物との共働作用のために併用投与したときには用量を若干少なくすることもできる。
【０１５１】
本発明の１実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを哺乳動物における骨代謝回転マーカーに影響を及ぼす方法である。骨代謝回転マーカーの非限定例はＩ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収度測定、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、超音波骨密度測定法（ＱＵＳ）及びデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択され得る。
【０１５２】
本発明の方法によれば、配合剤の各成分を治療中異なる時期に別々に、または分割または１個の配合剤として同時に投与してもよい。従って、本発明は、同時または交互治療方法すべてを包含すると理解され、用語「投与する」はそのように解釈される。本発明の化合物とアンドロゲン欠乏に起因するかまたはアンドロゲン添加により改善され得る疾患の治療に有用な他の物質の併用も範囲と理解される。
【０１５３】
本発明化合物の製造の説明中に使用した略号
ＡｃＯＨ            酢酸、
ＡＤ−ｍｉｘ−β    シャープレス不斉酸化剤（β形態）、
ＢｕＯＨ            ブチルアルコール、
ＤＩＢＡＬ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＨＴ              ジヒドロテストステロン、
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥＭ            ダルベッコ改変イーグル培地、
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド、
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＥＡ                酢酸エチル、
ＥＤＣ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド・
ＨＣ１、
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸、
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル、
ＥｔＯＨ            エタノール、
Ｅｔ２Ｏ              エタノール、
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン、
ＦＣＳ              ウシ胎児血清、
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＥＰＥＳ          （２−ヒドロキシエチル）−ｌ−ピペラジンエタンスルホン酸、
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢＴ
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー、
ＫＨＭＤＳ          カリウムビストリメチルシリルアミド、
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド、
ＭｅＯＨ            メタノール、
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド、
Ｎｅｔ３            トリエチルアミン、
ｎ−Ｂｕ４ＮＩ      ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、
ＰＭＢＣＬ          ｐ−メトキシベンジルクロリド、
Ｐ（ｃＨｅｘ）３      トリシクロヘキシルホスフィン、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、
Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３  トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム、
Ｔｉ（ＯＥｔ）４      チタニウムエトキシド、
ｐ−ＴｏｓＣｌ      ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ＰｙＢｏｐ          ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート、
Ｒｔまたはｒｔ      室温、
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸、
ＴＬＣ              薄相クロマトグラフィー。
【０１５４】
本発明化合物は、以下スキームに示す反応に加えて文献から公知であるか実験手順に例示されている他の標準操作を用いて製造され得る。従って、以下に例示するスキームはリストされている化合物により限定されないし、例示の目的で使用されている特定置換基により限定されない。スキームに示した置換基ナンバリングは請求の範囲中に使用したナンバリングとは必ずしも相関せず、明確とするために上記式Ｉの定義中に入る複数の置換基に代えて１個の置換基しか化合物に結合していないことが多い。
【０１５５】
【化１１】
2008518968.tif 000011
【０１５６】
スキーム１は、置換フェニル酢酸または置換フェニルシクロプロピル炭素環式酸と置換３−アミノメチルピリジンのカップリングによる式Ｉを有する化合物の合成の概略的説明である。本発明化合物は適切に置換されている市販ピリジンを用いて製造され得る。
【実施例１】
【０１５７】
【化１２】
2008518968.tif 000012
【０１５８】
ステップＡ：１−Ｃ
３，４−ジクロロフェニル酢酸（１−Ａ，５０ｇ，２４４ミリモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−シュードエフェドリン（１−Ｂ，４４．３ｇ，２６８ミリモル）、ＨＯＢＴ（３７．３ｇ，２４４ミリモル）、ＥＤＣ（５１．４ｇ，２６８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｇ，２４４ミリモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に含む混合物を１８時間撹拌した後、トルエンと共沸させた。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、生成物１−Ｃが粘性の淡黄色油状物として得られた。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３５２，実測値３５２。
【０１５９】
ステップＢ：１−Ｄ
塩化リチウム（２５．８ｇ，６０８ミリモル）及びＬＤＡ（１５２ｍＬの１．５Ｍ  シクロヘキサン溶液）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に含む混合物に−７８℃で１−Ｃ（３５．７ｇ，１０１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液をゆっくり添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃で１５分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、ヨウ化エチル（２３．７ｇ，１５２ミリモル）をゆっくり添加し、０℃で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル中６６→０％  ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物１−Ｄを淡黄色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３８０，実測値３８０。
【０１６０】
ステップＣ：１−Ｅ
１−Ｄ（１４．１ｇ，３７．１ミリモル）をジオキサン（９０ｍＬ）中に含む溶液に１８Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間還流加熱し、氷（〜３００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、トルエンと共沸させて、生成物１−Ｅを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｍ）。
【０１６１】
ステップＤ：１−Ｇ
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸メチル（１−Ｆ，Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，２０ｇ，７９．８ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に１５．８ｇのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０％ｗ／ｗ，８７．８ミリモル）を添加した。生じた混合物を５０℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物１−Ｇをオフホワイト色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値２４６，実測値２４６。
【０１６２】
ステップＥ：１−Ｈ
１−Ｇ（４０ｇ，１６３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（１６．７ｇ，１９５ミリモル）、リン酸トリカリウム（１２１ｇ，５６９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．６ｇ，１６．３ミリモル）、酢酸パラジウム（１．８ｇ，８．１ミリモル）、トルエン（５００ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物を窒素流で１０分間脱ガスした後、３時間還流加熱した。次いで、水（４０ｍＬ）をディーン・スタークトラップを用いて共沸蒸留により集め、混合物を周囲温度まで冷却した。ＭｇＳＯ４（６０ｇ）を添加し、生じた混合物をセライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をヘキサン中３→１０％  酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物１−Ｈを油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値２０８，実測値２０８。
【０１６３】
ステップＦ：１−Ｉ
１−Ｈ（２４ｇ，１１５ミリモル）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物に−７８℃でＤＩＢＡＬ溶液（２９０ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ）を３０分間かけて添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後、エタノール（１６ｇ）をゆっくり添加してクエンチした。酒石酸ナトリウムカリウム（８５ｇ，４０５ミリモル）を水（４００ｍＬ）中に含む溶液及びエーテル（７００ｍＬ）を順次添加した後、混合物をＲＴまで加温し、４０分間撹拌した。層を分離し、水性層をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、生成物１−Ｉを明褐色油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値１８０，実測値１８０。
【０１６４】
ステップＧ：１−Ｊ
塩化オキサリル（２０．１ｇ，１５９ミリモル）及びジクロロメタン（４００ｍＬ）の混合物に−７８℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（１６．６ｇ，２１２ミリモル）を１０分間かけて添加した。更に１０分後、アルコール１−Ｉ（１９ｇ，１０６ミリモル）をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に含む混合物を１５分間かけて添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（５４ｇ，５３０ミリモル）を迅速に添加し、その後浴を外し、温水浴と交換した。３０分後、混合物をエーテル（６００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、生成物１−Ｊを暗褐色油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値１７８，実測値１７８。
【０１６５】
ステップＨ：１−Ｋ
ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１２．８ｇ，１０５ミリモル）、チタニウムエトキシド（１０９ｇ，４８０ミリモル）及びアルデヒド１−Ｊ（１７ｇ，９６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む混合物を５０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４．５ｇ，３８４ミリモル）を５分間かけて４回に分けて添加した。適度の発泡を確認し、浴を外した。溶液を１時間撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、メタノール（７０ｍｌ）を１時間かけてゆっくり添加し、クエンチするまで約１時間ゆっくりガスが発生した。激しく撹拌しながら、ブライン（２５０ｍＬ）を添加すると、白色沈澱が生じた。２回分のセライトを添加した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトパッドを介して濾過した。毎回濾過ケーキを酢酸エチル中で撹拌しながら、濾過ケーキを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。１／４容量まで蒸発させ、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサン中０→７５％  酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物１−Ｋを無色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値２８３，実測値２８３。
【０１６６】
ステップＩ：１−Ｌ
１−Ｊ（４．５ｇ，１５．９ミリモル）をクロロホルム（４１ｍＬ）中に含む混合物に０℃でＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，１２ｍＬ，４８ミリモル）を添加した。０℃で更に２時間後、溶媒を非加熱下で真空中で蒸発させて、生成物のアミン二塩酸塩１−Ｌを無色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値１７９，実測値１７９。
【０１６７】
ステップＪ：２−（Ｓ）−Ｎ−［（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブタンアミド（１−２）
カルボン酸１−Ｅ（１．４ｇ，６．００ミリモル）、アミン、１−Ｌ（１．４３ｇ，５．７１ミリモル）、ＮＭＭ（２．４３ｇ，２４．０２ミリモル，２．６４ｍｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）を含む溶液を撹拌し、ここにＨＢＴＵ（２．５１ｇ，６．６１ミリモル）を添加した。１．０時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０→３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−２を無色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３９３．１１３１，実測値３９３．１１４０。
【０１６８】
実施例１−２〜１−１６は実施例１−１に示したと同様の化学を用いて製造した。
【０１６９】
表１中の実施例１−１７〜１−１８１、１−１９２及び１−２０３のカルボン酸部分は公知の合成方法（１．Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４：２５４３（１９６９）；２．Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐｒａｋａｓｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：９８４（１９９１）；３．Ｇ．Ｓｉｍｉｇら，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，７６：９１（１９９６））により製造した。
【０１７０】
【表１】
2008518968.tif 000013
2008518968.tif 000014
2008518968.tif 000015
2008518968.tif 000016
【実施例２】
【０１７１】
【化１３】
2008518968.tif 000017
【０１７２】
ステップＡ：２−Ｂ
２−クロロ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン（Ｊｉａｏらの国際特許出願公開第０３／０９３２６６号パンフレットに記載されている通りに製造，７．７ｇ，３７．４ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でナトリウムメトキシドをメタノール中に含む溶液（７．０６ｇの３０重量％，３９．３ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温した。３時間後、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡで希釈した後、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、生成物２−Ｂを油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値２０３，実測値２０３。
【０１７３】
ステップＢ：２−Ｃ
２−Ｂ（７．６ｇ，３８ミリモル）、ラネーニッケル（７ｍｌの水中スラリー）及びメタノール中２Ｍ  アンモニア（５０ｍＬ）の混合物を水素バルーン下で８時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、蒸発した後、ジオキサン（１００ｍＬ）から蒸発させて、油状物を得た。油状物をジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。生じた残渣を蒸発させて、生成物の塩酸塩２−Ｃを無色油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値２０３，実測値２０３。
【０１７４】
ステップＣ：２−１
実施例１に記載されている手順を用いて、２−Ｃ及び（２Ｓ）−２−フェニルブタン酸から２−１を製造した。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３５３．１４７２，実測値３５３．１４７６。
【０１７５】
表２中の実施例２−１０〜２−１１１、２−１２２及び２−１３３のカルボン酸部分は公知の合成方法（１．Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，３４：２５４３（１９６９）；２．Ｇ．Ｓｉｍｉｇら，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，７６：９１（１９９６）；３．Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐｒａｋａｓｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：９８４（１９９１））により製造した。実施例２−１４のカルボン酸部分のエチルエステルは（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いて）分解した後、加水分解して（周囲温度で水性ＭｅＯＨ中ＫＯＨ）、アミン部分にカップリングさせた。
【０１７６】
【表２】
2008518968.tif 000018
2008518968.tif 000019
2008518968.tif 000020
【実施例３】
【０１７７】
【化１４】
2008518968.tif 000021
2008518968.tif 000022
【０１７８】
ステップＡ：３Ｂ
３−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｇ，１４．２９ミリモル）、２−ブロモ−１−デテン（２．１２ｇ，１５．７２ミリモル）、ＫＦ（２．７４ｇ，４７．１７ミリモル）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）を含む懸濁液を撹拌し、ここにＮ２を５分間パージした。Ｐ（ｔｅｒｔＢｕ）３及びＰｄ２（ｄｂａ）３を順次添加した。混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した後、シリカゲルパッドを介して濾過した。シリカゲルをＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した後、合わせた有機物を濃縮して、オレフィン３−Ｂを得た。このオレフィンを次反応ステップにそのまま使用した。
【０１７９】
ステップＢ：３−Ｃ
ＡＤ−ｍｉｘ−βを１：１  ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）中に含む溶液に０℃でｔＢｕＯＨ中に溶解させたオレフィン３−Ｂ（１．５ｇ，９．９９ミリモル）を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１５ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗なジオール３−Ｃを得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値１８５．２１，実測値１８５．２。
【０１８０】
ステップＣ：３−Ｄ
ジオール（１．５ｇ，８．１４ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）中に含む溶液にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）及び１０％  Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、混合物に空気を優しく通した。８時間後、反応物を周囲温度まで冷却した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、生じた溶液を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗な酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．４１（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１８１】
ステップＤ：３−１
実施例１に記載されている手順を用いて、３−１を製造した。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３８７．１３２７，実測値３８７．１３３５。
【０１８２】
【表３】
2008518968.tif 000023
2008518968.tif 000024
【実施例４】
【０１８３】
【化１５】
2008518968.tif 000025
【０１８４】
ステップＡ：４−Ａ
クロリド（２−Ａ，９９ｍｇ，０．４８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度でＣＨ３ＮＨ２（メタノール中２Ｎ，０．５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、疎水性ガラスカートリッジを介して濾過した。濾過した溶液を真空中で濃縮して、所望生成物４−Ａを白色固体として得た。
【０１８５】
ステップＢ：４−Ｂ
ニトリル（４−Ａ，９０ｍｇ，０．４５ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、これを０℃でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９３ｍｇ，１．３４ミリモル）及びＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ，０．０５ミリモル）で処理した。反応混合物が均質になったら、固体ＮａＢＨ４をすべてのニトリル（４−Ａ）がＴＬＣで消失するまで反応混合物に少しずつ添加した。反応混合物が真空中で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０→５０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−Ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
ステップＣ：４−Ｃ
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−Ｂ，７０ｍｇ，０．２３ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度でＨＣｌを飽和したエタノール（５ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、所望化合物（４−Ｃ）を得た。これを更に特徴付けすることなく使用した。
【０１８７】
ステップＤ：４−１
（２Ｓ）−フェニル酪酸（５３ｍｇ，０．３２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、これを周囲温度でＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１２６μＬ，０．９４ミリモル）及びＰｙＢｏｐ（１６７ｍｇ，０．３２ミリモル）で処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物にアミン（４−Ｃ，７０ｍｇ，０．２９ミリモル）を添加し、１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘキサン＝０→５０％）にかけて、所望生成物４−１を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４４（ｍ，６Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，６．８Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３，６．３Ｈｚ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１８８】
【表４】
2008518968.tif 000026
【０１８９】
【化１６】
2008518968.tif 000027
【実施例５】
【０１９０】
医薬組成物
本発明の具体的実施態様では、（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−メトキシ−５−（シクロプロピル）ピリジン−３−イル］メチル｝ブタンアミド（１００ｍｇ）を全量を５８０〜５９０ｍｇとするのに十分な微細ラクトースと混合して、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９１】
上記した明細書は例示の目的で提示した実施例とともに本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は請求の範囲及びその均等に入るとして通常の変更、改変または修飾のすべてを包含すると理解される。
【０１９２】
アッセイ
化合物のＳＲＡＭ活性同定のためのインビトロ及びインビボアッセイ
本明細書中に例示されている化合物は下記アッセイの１つ以上で活性を示した。
【０１９３】
内因性発現させたＡＲに対する化合物親和性のヒドロキシアパタイトベースの放射性リガンド置換アッセイ
材料
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ，１ｍＭ  ＢＤＴＡ、１０％  グリセロール，１ｍＭ  β−メルカプトエタノール，１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．２）、
５０％  ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ中Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍヒドロキシアパタイト，Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、
洗浄緩衝液：４０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．５），１００ｍＭ  ＫＣＬ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ、
９５％  ＥｔＯＨ、
メチルトリエノロン，［１７α−メチル−３Ｈ］，（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０、
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１），ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％  ＥｔＯＨ中に溶解）、
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３、
ヒドロキシアパタイトＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社カタログ番号３９１９４７、
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ，Ｍ１６５１）。
【０１９４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−１５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                      最終濃度
１０ｍｌ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                  ２０ｍＭ
５ｍｌ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                ４ｍＭ
０．５ｍｌ（１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン）  １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン        ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）
細胞継代
細胞（Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回濯ぎ、フェノールレッド非含有のトリプシン−ＥＤＴＡを同一のＰＢＳで１：１０希釈する。細胞層をトリプシンで１回濯ぎ、余分のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞脱離の兆候についてチェックする。細胞がフラスコから滑り落ち始めたら、トリプシンを殺すために完全培地を添加する。この時点で細胞をカウントした後、適切な濃度まで希釈し、更に培養するためにフラスコまたは皿に分割する（通常１：３〜１：６希釈）。
【０１９５】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞ライゼートの作成
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％の集密度のときに、細胞を上記したように脱離させ、４℃で１０００ｇで１０分間遠心することにより収集する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣＩ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％  グリセロール，１ｍＭ  β−メルカプトエタノール，１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を１０７細胞／ｍＬの濃度でＴＥＧＭ中に懸濁させる。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴を用いてスナップ凍結し、−８０℃フリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを始める前に、凍結させたサンプルを氷水に投入して丁度よく融解させる（〜１時間）。次いで、サンプルを４℃で１２，５００ｇ〜２０，０００ｇで３０分間遠心する。上清を使用して、アッセイを直ぐに始める。上清５０μＬを使用するなら、試験化合物は５０μＬのＴＥＧＭ緩衝液中で調製し得る。
【０１９６】
複数化合物スクリーニングのための手法
１×ＴＥＧＭ緩衝剤を調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応物中２％の最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応物中０．５ｎＭの最終濃度）及び１×ＴＥＧＭ。［例えば、１００個のサンプルにつき、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００μＬ（１００×２３）の１×ＴＥＧＭ］。化合物を連続希釈する。例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が２５μＬの溶液中にあるならば、２つのサンプルについて７５μＬの４×１μＭ  溶液を調製し、３μＬの１００μＭを７２μＬの緩衝液に添加し、１：５連続希釈する。
【０１９７】
まず、２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレース及び２５μＬの化合物溶液を一緒に混合した後、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応物を優しく混合し、約２００ｒｐｍで軽くスピンさせ、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％  ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベートした反応物に添加した後、渦動させ、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応物をインキュベートしながら、反応混合物を２回以上渦動させてＨＡＰを再懸濁させる。次いで、９６ウェルフォーマット中のサンプルをＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）ユニバーサル・ハーベスター・プレート洗浄装置（Ｐａｃｋａｒｄ）において洗浄緩衝液で洗浄する。洗浄プロセスにより、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチリントと３０分間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計数する。ＩＣ５０を標準としてＲ１８８１を用いて計算する。
【０１９８】
表１及び２に示した化合物、すなわち実施例１−１〜１−１９及び実施例２−１〜２−１５を上記アッセイで試験し、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することが判明した。
【０１９９】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインのリガンド誘発相互作用に関する哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（アゴニストモード：ＶＩＲＣＯＮ）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体により媒介されるインビボ男性化可能性を反映するｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）間の相互作用を誘発するＡＲアゴニストの能力を評価する。ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳動物２−ハイブリッドアッセイとして、ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用をＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質間のリガンド誘発会合として定量する。
【０２００】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、計数した後、９６ウェルプレートまたは大型プレート（従って、規模拡大する）を用いて２０，０００細胞／ウェルでＤＭＥＭ＋１０％  ＦＣＳ中で平板培養する。翌日、ＣＶ−１細胞に業者が勧める手順に従ってＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いてｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現させたＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現させたＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築物）及びｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター，Ｐｒｏｍｅｇａ）を同時トランスフェクトする。簡単に説明すると、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２及び０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を３．４μＬの“ＰＬＵＳ試薬”（１．６μＬ，ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を混合したＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、予複合体化ＤＮＡを形成する。
【０２０１】
各ウェルについて、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第２チューブ中で４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭで希釈し、混合して、希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を形成する。（上記した）予複合体化ＤＮＡ及び（上記した）希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を合わせ、混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと交換し、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウェルに添加する。複合体を培地中に優しく混合し、３７℃、５％  ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベートした後、２００μＬ／ウェルのＤ−ＭＥＭ及び１３％  チャコールストリップしたＦＣＳを添加し、次いで３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、試験化合物を所望濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で添加する。４８時間後、ルシフェラーゼ活性をＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用いて製造業者のプロトコルに従って測定する。それぞれ５０μＬのアッセイ溶液１及びアッセイ溶液２を順次添加することによりアッセイを直接ウェルで実施する。室温で４０分間インキュベートした後、ルシフェラーゼを２〜５秒統合で直接測定する。
【０２０２】
試験化合物の活性は、３ｎＭ  Ｒ１８８１で得た活性に対するＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはこのアッセイにおいて１０マイクロモルで５０％未満のアゴニスト活性という全くない、または弱いアゴニスト活性を示す。
【０２０３】
Ｂ．Ｈｅ，Ｊ．Ａ．Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｖｏｅｇｅｌ，Ｈ．Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，Ｅ．Ｍ．Ｗｉｌｓｏｎ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）を参照されたい。
【０２０４】
アンドロゲン受容体のトランス活性化モジュレーション（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを自然に発現するヒト乳癌細胞系であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてＭＭＴＶ  ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写をコントロールする試験化合物の能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結した修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を調べる。
【０２０５】
２０，０００〜３０，０００細胞／ウェルを白色透明底部を有する９６ウェルプレートを用いて１０％  ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｌ０ｕｇ／ｍＬのヒトインスリン及び２０ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ  １６４０から構成される“指数的成長培地”中で平板培養する。インキュベーター条件は３７℃及び５％  ＣＯ２である。トランスフェクションはバッチモードで実施する。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮培地中の最適細胞数を計数し、次いでＦｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと優しく混合し、９６ウェルプレートで平板培養する。すべてのウェルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を添加した後、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、無血清Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬及びＤＮＡから構成されている。カクテル構成について製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（Ｔ１）対ＤＮＡ（Ｔｇ）の比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションから１６〜２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ヒビクル）濃度が＜３％であるように細胞を試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間曝す。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液により３０〜６０分間溶解させ、次いで抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェルフォーマットルミノメーターを用いてアッセイする。
【０２０６】
試験化合物の活性は、１００ｎＭ  Ｒ１８８１で得た活性に対するＥｍａｘとして計算する。
【０２０７】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，“ＭＤＡ  ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：８４−４９０（１９９４）及びＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５２：７７８−７８４（１９９２）を参照されたい。
【０２０８】
試験化合物の活性は、Ｒ１８８１で得た活性に対するＥｍａｘとして計算する。例示した本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターはこのアッセイにおいて１０％以上の部分アゴニスト活性を示す。
【０２０９】
インビボの前立腺アッセイ
性成熟の最も早期の年齢である９〜１０週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを予防モードで使用する。この目的は、アンドロゲン様化合物が睾丸を除去した（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）後７日間に生ずる腹側前立腺及び精嚢の迅速低下（〜８５％）を遅らす程度を調べることである。
【０２１０】
ラットに睾丸摘出を施す（ＯＲＸ）。各ラットの体重を測定した後、効果を維持するイソフルランガスにより麻酔する。陰嚢を１．５ｃｍ前後切開する。右睾丸を露出する。精索動脈及び精管を睾丸に近い０．５ｃｍで４．０シルクで結紮する。結紮部位から遠くを小型手術用鋏で１カ所切断して睾丸を取り出す。組織断端を陰嚢に戻す。左睾丸に対して同じことを繰り返す。両断端を陰嚢に戻したら、陰嚢及びその上にある皮膚を４．０シルクで縫合して閉じる。Ｓｈａｍ−ＯＲＸのために、結紮及び鋏切断を除くすべての手順を完了させる。ラットは１０〜１５分以内に意識を十分に取り戻し、十分に動ける。
【０２１１】
手術切開部分を縫合したら直ちにラットに対して試験化合物の用量を皮下または経口投与する。治療は更に６日間連続して続ける。
【０２１２】
（剖検査及び終点）
ラットの体重をまず測定した後、死が迫るまでＣＯ２チャンバで麻酔する。約５ｍＬの全血を心穿刺により得る。次いで、ラットを死の特定兆候及びＯＶＸの完全性について調べる。次いで、前立腺の腹側部分の位置を突き止め、十分に様式化されている方法で平滑解離する。腹側前立腺を３〜５秒間ドライブロッティングした後、重量を測定する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を突き止め、解離する。腹側精嚢を３〜５秒間ドライブロッティングした後、重量を測定する（ＳＶＷＴ）。
【０２１３】
このアッセイの一次データは腹側前立腺及び精嚢の重量である。二次データには血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（濾胞刺激ホルモン）、骨形成及び男性化の可能な血清マーカーが含まれる。データをＡＮＯＶＡ  ｐｌｕｓ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定で分析して、群間差を同定する。試験化合物がＶＰＷ及びＳＶＷＴのＯＲＸ誘導ロスを抑制する程度を評価する。
【０２１４】
インビボの骨形成アッセイ
７〜１０ヶ月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを成人女性をシミュレートするための治療モードで使用する。骨を減少させ、エストロゲンが欠乏している骨減少症の成人女性をシミュレートするために７５〜１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施す。０日目に、低用量の強力な抗吸収性アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ，２Ｘ／ｗｋ）を用いる前治療を始める。１５日目に、試験化合物を用いる治療を開始する。試験化合物治療は１５日目から３１日目まで実施し、３２日目に剖検する。この目的は、アンドロゲン様化合物が蛍光色素標識の増加で分かる骨膜表面での骨形成の量を増加させる程度を調べることである。
【０２１５】
典型的なアッセイでは、９群の各群７匹のラットで研究する。
【０２１６】
１９日目及び２９日目（治療の５日目及び１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を１回皮下注射する。
【０２１７】
（剖検査及び終点）
ラットの体重をまず測定した後、死が迫るまでＣＯ２チャンバで麻酔する。約５ｍＬの全血を心穿刺により得る。次いで、ラットを死の特定兆候及びＯＶＸの完全性について調べる。まず、子宮の位置を突き止め、十分に様式化されている方法で平滑解離し、３〜５秒間ドライブロッティングした後、重量を測定する（ＵＷ）。子宮を１０％  中性緩衝ホルマリン中に置く。次いで、右足を股関節で関節離断する。大腿骨及び頸骨を膝で分離し、実質的に筋肉を除いた後、７０％  エタノール中に置く。
【０２１８】
大腿の近位−遠位中点を中心とする中央右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアル中に入れ、脱水し、等級アルコール及びアセトン中で脱脂した後、高濃度のメタクリル酸メチルを有する溶液に導入する。４８〜７２時間かけて重合させるために９０％  メタンリル酸メチル：１０％  フタル酸ジブチルの混合物中に包埋する。ボトルを壊し、プラスチックブロックをＬｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様検体ホルダーにうまくフィットし、断面切片のために作成した骨の長軸を有する形状に整える。３つの厚さ８５μｍの断面を作成し、ガラススライド上に載せる。各ラットからの骨の中点に近似している１切片を選択し、ブラインドコードを付ける。各切片の骨膜表面を全骨膜表面、１つの蛍光色素標識、二重蛍光標識及び標識間距離について評価する。
【０２１９】
このアッセイの一次データは二重標識を有する骨膜表面の％、及び骨形成の半独立マーカーであるミネラル付着速度（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）である。二次データには子宮重量及び組織学的特徴が含まれる。三次終点には骨形成及び男性化の血清マーカーが含まれ得る。データをＡＮＯＶＡ  ｐｌｕｓ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定により分析する。試験化合物が骨形成終点を増加させる程度を評価する。
【０２２０】
インビボの除脂肪体重アッセイ
この目的は、ＳＡＲＭ化合物が２４日の治療期間中ＬＢＭの変化で示される除脂肪体重を変化させる程度を調べることである。典型的なアッセイでは、７群の各群９匹のラットについて研究する。７〜１０ヶ月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。骨を減少させ、エストロゲンが欠乏している骨減少症の成人女性のホルモン状態をシミュレートするために７５〜１８０日前にラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）を施す。０日目に、各ラットの除脂肪体重（ＬＢＭ）を非侵襲的（二重エネルギーＸ線吸収度測定；Ｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ＤＸＡ、またはテキサス州ヒューストンに所在のＥｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｍｓ製ＥｃｈｏＭＲｄ−７００）に測定する。１日目に、試験化合物を用いる治療を開始し、２４日間継続する。２４日目に各ラットの除脂肪体重を非侵襲的に再び測定する。
【０２２１】
このＬＢＭアッセイの一次データは治療中の“ＬＢＭ  （ｇ）の変化”である。データをＡＮＯＶＡ  ｐｌｕｓ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定により分析して、群間差を同定する。試験化合物がＬＢＭを変化させる程度を評価する。効果的なＳＡＲＭはＬＢＭをコントロールに比して２０〜３０ｇ増加させる（増加率５〜７％）（Ｐ＜．０２）。
【０２２２】
インビボでＬＢＭについて研究したラットは、ＳＡＲＭにより影響されるであろう他の終点、例えば子宮重量、皮脂腺肥大及び骨形成率についても研究され得る。
【国際調査報告】
2008518968.tif 000031