(57)【要約】  本発明は、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、それを利用して特に自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、がん、呼吸器疾患、線維症を治療および／または予防する方法、例えば、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓線維症、肺線維症を治療および／または予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体：
【化１】
2008506752.tif 000064
、その幾何異性体、その光学的に活性な形態、鏡像異性体やジアステレオマー、そのラセミ体の形態、これらの薬理学的に許容可能な塩（ただし一般式（I）において、
R1は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アシル、アシルC1〜C6アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、スルホニルの中から選択され；
R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルの中から選択される）。
【請求項２】
R1がアリールである、請求項1に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項３】
R1がフェニルである、請求項1または2に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項４】
R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)N R8R9、-SO2-R15の中からなされ；R8とR9の選択が、独立に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R15の選択が、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mとnは、独立に、0、1、2の中から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項５】
R3、R4、R5、R6が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項６】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NR8R9の中からなされ；R8の選択が、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R9がHであり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項７】
R1が置換されたフェニルであり；R2が-SO2-R15であり；R15の選択が、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6は水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項８】
R1が置換されたフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NHR8の中からなされ；R8の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；R10の選択が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの中からなされ；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項９】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-シクロペンチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸2-メトキシエチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ドデカノイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(シクロペンチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-フェニルプロパノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1,6-ビス[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-1-｛[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル｝オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルの中から選択された、請求項1〜8のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その異性体、ならびにこれらの混合物の、炎症性疾患、神経変性疾患、心臓血管疾患、早期陣痛、子宮内膜症、脳卒中、がん、線維症、呼吸器疾患を予防および／または治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項１２】
上記疾患の選択が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチを含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
上記疾患の選択が、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１４】
上記疾患の選択が、肺線維症、皮膚線維症、膵臓線維症、肝臓線維症を含むグループの中からなされる。請求項11に記載の使用。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼを変化させるための請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体の使用。
【請求項１６】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つのオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、その薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa）の化合物：
【化２】
2008506752.tif 000065
をヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１８】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（IIa'）の化合物：
【化３】
2008506752.tif 000066
をトリメチルアンモニウムおよび一般式H2NO-R12の保護されたヒドロキシルアミン誘導体と反応させるステップを含む方法（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はHとC1〜C6アルキルの中から選択され；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項１９】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、（i）一般式（IIa'）の化合物をエタノール中でヒドロキシルアミンと反応させ、（ii）その生成物を一般式（Ia）の化合物に変換する操作を含む方法：
【化４】
2008506752.tif 000067
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11はC1〜C6アルキルであり；R12はベンジルであり；R13は、H、-SO2R1並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択される保護基の中から選択され；R14は、水素、R2、並びにBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル及びベンジルの中から選択されるの中から選択される保護基。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体を調製する方法であって、一般式（Ia）の化合物の保護を外す操作を含む方法：
【化５】
2008506752.tif 000068
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R11、R12は上に定義したのと同じものである）。
【請求項２１】
一般式（IV）の化合物：
【化６】
2008506752.tif 000069
（ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R14は、水素、R2並びに（Boc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル及びFmocの中から選択される保護基の中から選択され；Aは、OH、C1〜C6アルコキシ、-NHOR12の中から選択され；R12は、H並びにt-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル及びテトラヒドロピラニルの中から選択される保護基の中から選択される）。
【請求項２２】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの中から選択された、請求項21に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体と、その医薬組成物と、それを利用した自己免疫疾患および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、がん、呼吸器疾患、線維症の治療および／または予防に関する。本発明は特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（その中でもゼラチナーゼとメタロエラスターゼ）の活性または機能を変化させる（特に抑制する）ためのオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、活性部位の金属イオン（亜鉛）に依存するという理由で名づけられたプロテイナーゼ（酵素）の1つのスーパーファミリーである。
【０００３】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）はメタロプロテイナーゼの1つのサブファミリーを形成しており、結合組織または細胞外マトリックスのさまざまな成分（例えばコラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン）を加水分解する能力があるため、触媒として作用してその組織またはマトリックスを破壊するという主要な1つの生物学的機能を有する。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーはその機能と基質に従ってさらに分類され（Visse他、2003年、Circ. Res.、第92巻、827〜839ページ）、その中には、コラゲナーゼ（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18）、ゼラチナーゼ（MMP-2、MMP-9）、ストロメリシン（MMP-3、MMP-10、MMP-11）、膜タイプのMMP（MT-MMP-1〜MT-MMP-6と、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）、マトリリシン（MMP-7、MMP-26）のほか、分類されていない他のMMP（例えばメタロエラスターゼ（MMP-12）、エナメリシン（MMP-20）、エピリシン（MMP-28）、MMP-19、MMP-22、MMP-23）が含まれる。
【０００５】
MMPは、結合組織を分解するという役割以外に、TNF-αの生合成や、生物学的に重要な膜タンパク質の翻訳後タンパク質分解プロセシングまたは放出に関与する（Hooper他、1997年、Biochem. J.、第321巻、265〜279ページ）。MMPは例えば悪性腫瘍の局所的な増殖や拡散に寄与するため、抗腫瘍薬を開発する際の標的とされてきた（Fingleton他、2003年、Expert Opin. Ther. Targets、第7巻(3)、385〜397ページ）。関節炎などの炎症性疾患（Clark他、Expert Opin. Ther. Targets、第7巻(1)、19〜34ページ）、肺気腫などの呼吸器疾患やアテローム性動脈硬化症（Galis他、2002年、Circ. Res.、第90巻、251〜262ページ）、神経系変性疾患や多発性硬化症などの神経疾患（Leppert他、2001年、Brain Res. Rev.、第36巻、249〜257ページ）、歯周炎（Ingman他、1996年、J. Clin. Periodontal.、第23巻、127〜132ページ）、傷の治癒といった疾患が、MMPの発現および／または活性と関係していることが証明されている。
【０００６】
これまでに多彩なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（MMPI）が開発されてきた（Skiles他、2001年、Current Medicinal Chemistry、第8巻、425〜474ページ；Peterson、2004年、Heart Failure Reviews、第9巻、63〜79ページ；Henrotin他、2002年、Expert Opin. Ther. Patents、第12巻(1)、29〜43ページ）。しかし多くのMMPIは副作用として筋骨格症候群（腱炎、線維増殖症、関節痛）を示すため、投与量が制限される。MMP-1またはMMP-14の抑制が原因となってこうした効果が生じている可能性があるという考え方が提出されている。
【０００７】
したがって特異性プロファイルが明確なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を開発する必要性がますます大きくなっている。
【０００８】
特異的阻害剤、中でもMMP-1に対する特異的阻害剤が報告されている。それは例えば、MMP-13阻害剤（Stotnicki他、2003年、Current Opinion in Drug Discovery and Development、第6巻(5)、742〜759ページ）、MMP-12阻害剤（WO 01/83461）、MMP-2阻害剤とMMP-9阻害剤（Wada他、2002年、J. Biol. Chem.、第45巻、219〜232ページ）である。
【０００９】
広く見られるいくつかの疾患にメタロプロテイナーゼ経路が強く関係しているため、阻害剤を開発する必要がある。それは例えば、MMPの選択的阻害剤、特にゼラチナーゼ（MMP-2、および／またはMMP-9、および／またはMMP-12など）の選択的阻害剤である。
【００１０】
本発明の1つの目的は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、早期陣痛、脳卒中、がん、呼吸器疾患、子宮内膜症、線維症の治療および／または予防に適した物質を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、線維症の治療および／または予防に適した物質を提供することである。
【００１２】
本発明の特別な1つの目的は、哺乳動物、特にヒトのマトリックスメタロプロテイナーゼ（その中でもゼラチナーゼとエラスターゼ）の活性または機能を変化させる（特に抑制する）ための化合物を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、早期陣痛、脳卒中、がん、呼吸器疾患、子宮内膜症、線維症の中から選択した疾患を治療および／または予防するための新しいカテゴリーの医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物を製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の最後の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、早期陣痛、がん、呼吸器疾患、脳卒中、子宮内膜症、線維症の中から選択した疾患を治療および／または予防する方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第1の特徴により、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体：
【化１】
2008506752.tif 000002
が提供される。ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は、「発明を実施するための最良の形態」の項に定義されている。
【００１７】
本発明の第2の特徴により、薬として使用される一般式（I）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の第3の特徴により、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、脳卒中、神経変性疾患、早期陣痛、がん、呼吸器疾患、子宮内膜症、線維症の中から選択した疾患を治療するための医薬組成物を調製するための一般式（I）の化合物の使用が提供される。
【００１９】
本発明の第4の特徴により、少なくとも1種類の一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の第5の特徴により、一般式（I）の化合物を、それを必要としている患者に投与する操作を含む治療法が提供される。
【００２１】
本発明の第6の特徴により、一般式（I）の化合物の合成方法が提供される。
【００２２】
本発明の第7の特徴により、一般式（IV）の化合物：
【化２】
2008506752.tif 000003
が提供される。ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R14、Aは、「発明を実施するための最良の形態」の項に定義されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下の段落で本発明の化合物を構成するさまざまな部分の定義を与える。この定義は、別の表現で定義することによってより広い範囲の定義を与えるのでない限り、この明細書と請求項の全体を通じて適用されるものとする。
【００２４】
“MMP”という用語は“マトリックスメタロプロテイナーゼ”を意味する。MMPに関する最近の概説としては、Visse他、2003年、上記文献；Fingleton他、2003年、上記文献；Clark他、2003年、上記文献；Doherty他、2002年、Expert Opinion Therapeutic Patents、 第12巻(5)、665〜707ページを参照のこと。
【００２５】
MMPの代表例として以下のものがあるが、すべてを列挙してあるわけではない。
【００２６】
コラゲナーゼ：コラーゲンをベースとした組織の破壊と結びついた疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎）に通常は関係する。
【００２７】
MMP-1（コラゲナーゼ1または線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られる）：コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、ゼラチン、プロテオグリカンの基質。この酵素の過剰発現は、肺気腫、角質増殖症、アテローム性動脈硬化症と関係していると考えられており、乳頭状癌で単独に過剰発現している。
【００２８】
MMP-8（コラゲナーゼ2または好中球コラゲナーゼとしても知られる）：コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンIX、ゼラチンの基質であり、過剰発現すると慢性潰瘍になって治癒しない可能性がある。
【００２９】
MMP-13（コラゲナーゼ3としても知られる）：コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンIX、コラーゲンX、コラーゲンXIV、フィブロネクチン、ゼラチンの基質であり、乳がんで単独に過剰発現していることと、関節リウマチに関与していることが最近突き止められた。
【００３０】
ストロメリシン：
【００３１】
MMP-3（ストロメリシン1としても知られる）：コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンV、コラーゲンIX、コラーゲンX、ラミニン、ニドジェンの基質であり、過剰発現は、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、再狭窄と関係していると考えられている。
【００３２】
ゼラチナーゼ：抑制するとがん（特に浸潤と転移）に対して好ましい効果があると考えられている。
【００３３】
MMP-2（ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、プロテオグリカナーゼとしても知られる）：コラーゲンI、コラーゲンII、コラーゲンIV、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンX、コラーゲンXI、コラーゲンXIV、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドジェンの基質であり、タイプIVのコラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍の増殖と関係する（高度な発現が固形腫瘍で観察されているため、固形腫瘍の増殖と浸潤、新しい血管の成長、固形腫瘍の転移の能力と関係していると考えられている）とともに、急性肺炎や呼吸逼迫症候群に関与していると考えられている（Krishna他、2004年、Expert Opin. Invest. Drugs、第13巻(3)、255〜267ページ）。
【００３４】
MMP-9（ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼとしても知られる）：コラーゲンI、コラーゲンIII、コラーゲンIV、コラーゲンV、コラーゲンVII、コラーゲンX、コラーゲンXIV、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ニドジェンの基質である。この酵素は、タイプIVのコラーゲンに対する特異性を通じて腫瘍の増殖と関係すること、外部因子（例えば空気汚染物質、アレルゲン、ウイルス）に応答して好酸球によって放出されること、多発性硬化症における炎症応答に関与すること（Opdenakker他、2003年、The Lancet Neurology、第2巻、747〜756ページ）、喘息における炎症応答に関与すること、急性肺炎、呼吸逼迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息に関与すること（Krishna他、2004年、上記文献）が考えられる。MMP-9は、脳卒中にも関与していると考えられている（Horstmann他、2003年、Stroke、第34巻(9)、2165〜2170ページ）。
【００３５】
分類されていないMMP：
【００３６】
MMP-12（メタロエラスターゼ、ヒト・マクロファージエラスターゼ（HME）としても知られる）：フィブロネクチン、ラミニンの基質であり、腫瘍の増殖抑制や炎症調節（多発性硬化症）においてある役割を演じる（Vos他、2003年、Journal of Neuroimmunology、第138巻、106〜114ページ）とともに、肺気腫、COPDにおける1つの病因であり（Belvisi他、2003年、Inflamm. Res.、第52巻、95〜100ページ）、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、再狭窄でも1つの病因であると考えられている。
【００３７】
“MMP関連疾患”という表現は、本発明によって治療できる疾患を意味し、その中には、原因が何であるかに関係なく、少なくとも1つのMMPの発現および／または活性を低下させる必要があるあらゆる疾患が含まれる。そのような疾患として、例えば、細胞外マトリックス（ECM）の不適切な分解によって起こる疾患がある。
【００３８】
MMP関連疾患の代表例は、がん（例えば乳がん、固形腫瘍）；炎症性疾患（例えば炎症性腸疾患）、神経炎（例えば多発性硬化症）；肺疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、喘息、急性肺損傷、急性呼吸逼迫症候群）；歯の疾患（例えば歯周疾患、歯肉炎）；関節や骨の疾患（例えば変形性関節炎、関節リウマチ）；肝臓疾患（例えば肝臓線維症、肝硬変、慢性肝疾患）；線維症（例えば肺線維症、膵臓炎、ループス、糸球体硬化症、全身性硬化症、皮膚線維症、照射後線維症、嚢胞性線維症）；血管疾患（例えば動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋症、脳卒中、心筋梗塞）；再狭窄；眼科疾患（例えば糖尿病性網膜症、ドライアイ症候群、黄斑変性、角膜潰瘍）、中枢神経系の変性疾患（例えば筋萎縮側索硬化症）；子宮内膜症、早期陣痛であるが、これですべてはない。
【００３９】
“C1〜C6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。この用語の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、メチルブタノイルなどである。同様に、“C1〜C12アルキル”は、1〜12個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味し、その中に“C1〜C6アルキル”基と、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基が含まれる。“C1〜C10アルキル”は、1〜10個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味し、“C1〜C8アルキル”は、1〜8個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味し、“C1〜C5アルキル”は、1〜5個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。
【００４０】
“ヘテロアルキル”は、少なくとも1個の炭素原子が、O、N、Sの中から選択されたヘテロ原子で置換されているC1〜C12アルキル（好ましくはC1〜C6アルキル）を意味し、例えば2-メトキシエチルが挙げられる。
【００４１】
“アリール”は、炭素原子が6〜14個の不飽和芳香族炭素環基で単環を有するもの（例えばフェニル）または縮合した複数の環を有するもの（例えばナフチル）を意味する。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどがある。
【００４２】
“C1〜C6アルキルアリール”は、C1〜C6アルキル置換基を有するアリール基を意味し、例えばメチルフェニル、エチルフェニルなどが挙げられる。
【００４３】
“アリールC1〜C6アルキル”は、アリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば3-フェニルプロパノイル、ベンジルなどが挙げられる。
【００４４】
“ヘテロアリール”は、単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族縮合環基、三環式複素芳香族縮合環基を意味する。複素芳香族基の具体例として、場合によっては置換されているピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがある。
【００４５】
“C1〜C6アルキルヘテロアリール”は、C1〜C6アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、例えばメチルフリルなどがある。
【００４６】
“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”は、ヘテロアリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えばフリルメチルなどがある。
【００４７】
“C2〜C6アルケニル”は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含んでいて、アルケニルが不飽和である部位を少なくとも1箇所または2箇所有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などがある。
【００４８】
“C2〜C6アルケニルアリール”は、C2〜C6アルケニル置換基を有するアリール基を意味し、例えばビニルフェニルなどがある。
【００４９】
“アリールC2〜C6アルケニル”は、アリール置換基を有するC2〜C6アルケニル基を意味し、例えばフェニルビニルなどがある。
【００５０】
“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”は、C2〜C6アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、例えばビニルピリジニルなどがある。
【００５１】
“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”は、ヘテロアリール置換基を有するC2〜C6アルケニル基を意味し、例えばピリジニルビニルなどがある。
【００５２】
“C2〜C6アルキニル”は、好ましくは2〜6個の炭素原子を含んでいて、アルキニルが不飽和である部位を少なくとも1箇所または2箇所有するアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）などがある。
【００５３】
“C3〜C8シクロアルキル”は、炭素原子が3〜8個の飽和炭素環基で単環を有するもの（例えばシクロヘキシル）または縮合した複数の環を有するもの（例えばノルボルニル）を意味する。C3〜C8シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがある。
【００５４】
“ヘテロシクロアルキル”は、上記の定義に従うC3〜C8シクロアルキル基のうちで、3個までの炭素原子が、O、S、NR（ただしRは水素またはメチルである）の中から選択したヘテロ原子で置換されたものを意味する。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランなどがある。
【００５５】
“C1〜C6アルキルシクロアルキル”は、C1〜C6アルキル置換基を有するC3〜C8シクロアルキル基を意味し、メチルシクロペンチルなどがある。
【００５６】
“シクロアルキルC1〜C6アルキル”は、C3〜C8シクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば3-シクロペンチルプロパノイルなどがある。
【００５７】
“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”は、C1〜C6アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、例えば1-メチルピペラジンなどがある。
【００５８】
“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば4-メチルピペリジルなどがある。
【００５９】
“カルボキシ”は、-C(O)OH基を意味する。
【００６０】
“カルボキシC1〜C6アルキル”は、カルボキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-カルボキシエチルなどがある。
【００６１】
“アシル”は、-C(O)R基を意味する。ただしRは、“C1〜C12アルキル”（“C1〜C6アルキル”が好ましい）、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“C3〜C8シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”などである。
【００６２】
“アシルC1〜C6アルキル”は、アシル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-アセチルエチルなどがある。
【００６３】
“アシルアリール”は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、例えば2-アセチルフェニルなどがある。
【００６４】
“アシルオキシ”は、-OC(O)R基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”などである。
【００６５】
“アシルオキシC1〜C6アルキル”は、アシルオキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えばアミノ-プロピオン酸エチルエステルなどがある。
【００６６】
“アルコキシ”は、-O-R基を意味する。ただしRは、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”などである。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどがある。
【００６７】
“アルコキシC1〜C6アルキル”は、C1〜C6アルキル置換基を有するアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、メトキシエチルなどがある。
【００６８】
“アルコキシカルボニル”は、-C(O)OR基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアルキル”などである。
【００６９】
“アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル”は、アルコキシカルボニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどがある。
【００７０】
“アミノカルボニル”は、-C(O)NRR'基を意味し（ただしR、R'は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”などである）、例えばN-フェニルホルムアミドなどがある。
【００７１】
“アミノカルボニルC1〜C6アルキル”は、アミノカルボニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、N-エチルアセトアミド、N,N-ジエチルアセトアミドなどがある。
【００７２】
“アシルアミノ”は、-NRC(O)R'基を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”のいずれかである。
【００７３】
“アシルアミノC1〜C6アルキル”は、アシルアミノ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(プロピオニルアミノ)エチルなどがある。
【００７４】
“ウレイド”は、-NRC(O)NR'R"を意味する。ただしそれぞれのR、R'、R"は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”のいずれかであり、R'とR"は、これらの基が結合している窒素原子と合わさって、場合によっては3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００７５】
“ウレイドC1〜C6アルキル”は、ウレイド置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(N'-メチルウレイド)などがある。
【００７６】
“カルバメート”は、-NRC(O)OR'を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”のいずれかである。
【００７７】
“アミノ”は、-NRR'基を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”のいずれかであり、RとR'は、これらの基が結合している窒素原子と合わさって、場合によっては3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００７８】
“アミノC1〜C6アルキル”は、アミノ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(1-ピロリジニル)エチルなどがある。
【００７９】
“アンモニウム”は、正に帯電した-N+RR'R"基を意味する。ただしそれぞれのR、R'、R"は、独立に、“C1〜C6アルキル”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”のいずれかであり、RとR’は、これらの基が結合している窒素原子と合わさって、場合によっては3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００８０】
“アンモニウムC1〜C6アルキル”は、アンモニウム置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば1-エチルピロリジニウムなどがある。
【００８１】
“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００８２】
“スルホニルオキシ”は、-OSO2-R基を意味する。ただしRの選択は、H、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-OSO2-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”の中から行なう。
【００８３】
“スルホニルオキシC1〜C6アルキル”は、スルホニルオキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルホニルオキシ)エチルなどがある。
【００８４】
“スルホニル”は、“-SO2-R”基を意味する。ただしRの選択は、H、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-SO2-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”の中から行なう。
【００８５】
“スルホニルC1〜C6アルキル”は、スルホニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルホニル)エチルなどがある。
【００８６】
“スルフィニル”は、“-S(O)-R”基を意味する。ただしRの選択は、H、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-SO-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”の中から行なう。
【００８７】
“スルフィニルC1〜C6アルキル”は、スルフィニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルフィニル)エチルなどがある。
【００８８】
“スルファニル”は、-S-R基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-SO-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“アルキニルヘテロアリールC2〜C6”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”などである。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどがある。
【００８９】
“スルファニルC1〜C6アルキル”は、スルファニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(エチルスルファニル)エチルなどがある。
【００９０】
“スルホニルアミノ”は、-NRSO2-R'基を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”などである。
【００９１】
“スルホニルアミノC1〜C6アルキル”は、スルホニルアミノ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(エチルスルホニルアミノ)エチルなどがある。
【００９２】
“アミノスルホニル”は、-SO2-NRR'基を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“アリールC2〜C6アルケニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルケニル”、“アリールC2〜C6アルキニル”、“ヘテロアリールC2〜C6アルキニル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”などである。
【００９３】
“アミノスルホニルC1〜C6アルキル”は、アミノスルホニル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどがある。
【００９４】
“置換された、または置換されていない”：個々の置換基に関して異なる定義を与えない限り、上記の基（例えば“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”など）は、場合によっては1〜5個の置換基で置換されていてもよい。その置換基の選択は、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリールC1〜C6アルキル”、“ヘテロアリールC1〜C6アルキル”、“シクロアルキルC1〜C6アルキル”、“ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル”、“アミノ”、“アンモニウム”、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“ウレイド”、“アリール”、“カルバメート”、“ヘテロアリール”、“スルフィニル”、“スルホニル”、“アルコキシ”、“スルファニル”、“ハロゲン”、“カルボキシ”、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなるグループの中からなされる。
【００９５】
“薬理学的に許容可能な塩または錯体”は、以下に示す一般式（I）の化合物の塩または錯体のうちで望む生物活性を保持しているものを意味する。そのような塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）とで形成される酸添加塩、有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリ-ガラクツロン酸）とで形成される酸添加塩などがある。上記化合物は、当業者に知られている薬理学的に許容可能な第四級塩として投与することもできる。そのような第四級塩として、特に、一般式-NRR'R"+Z-の第四級アンモニウム塩がある。ただしR、R'、R"は、独立に、水素、アルキル、ベンジル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、Zは対イオンであり、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、シナモン酸塩、マンデル酸塩、ジフェニル酢酸塩など）がある。
【００９６】
“薬理学的に活性な誘導体”は、レシピエントに投与したとき、直接または間接にこの明細書に開示した活性を示すことのできるあらゆる化合物を意味する。“間接に”という用語には、内在性酵素または代謝によって薬の活性な形態に変換できるプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、活性な薬化合物そのものと、化学的なマスク基からなる。
【００９７】
この明細書では、“インターフェロン”または“IFN”に、文献においてそのように定義されているあらゆる分子が含まれるものとする。例えば、「背景技術」の項で言及したあらゆるタイプのIFNが含まれる。特に、IFN-α、IFN-β、IFN-γが上記の定義に含まれる。IFN-βが、本発明において好ましいIFNである。本発明に適したIFN-βは、例えばレビフ（登録商標）（セロノ社）、アボネックス（登録商標）（バイオジェン社）、ベータフェロン（登録商標）（シェリング社）として市販されている。
【００９８】
この明細書では、“インターフェロン-ベータ（IFN-ベータ、またはIFN-β）”という用語に、特にヒト由来の線維芽細胞インターフェロンと、その塩、その機能的誘導体、その変異体、そのアナログ、その活性な断片が含まれるものとする。線維芽細胞インターフェロンは、体液からの単離によって得られるか、原核宿主細胞または真核宿主細胞からDNA組み換え技術によって得られる。IFN-ベータは、組み換えインターフェロン-ベータ-1aを意味することが好ましい。
【００９９】
本発明に適したIFN-βは、例えばレビフ（登録商標）（セロノ社）、アボネックス（登録商標）（バイオジェン社）、ベータフェロン（登録商標）（シェリング社）として市販されている。本発明では、ヒト由来のインターフェロンを使用することも好ましい。この明細書では、インターフェロンという用語に、その塩、その機能的誘導体、その変異体、そのアナログ、その活性な断片が含まれるものとする。
【０１００】
レビフ（登録商標）（組み換えインターフェロン-β）は多発性硬化症（MS）のインターフェロン療法における最新の薬であり、治療が大きく進展する。レビフ（登録商標）はインターフェロン（IFN）-ベータ1aであり、哺乳動物の細胞系から産生される。インターフェロン-ベータ1aを1週間に3回皮下投与すると再発弛緩性多発性硬化症（RRMS）の治療に有効であることが確立された。インターフェロン-ベータ1aはMSに対して長期の効果を持っており、再発の数と程度が減り、MRIを利用した測定によると、この疾患の苦しみと活性が低下する。
【０１０１】
本発明による再発弛緩性MSの治療におけるIFN-βの投与量は、使用するIFN-βのタイプによって異なる。
【０１０２】
本発明によれば、IFNとして大腸菌が産生した組み換えIFN-β1bである市販のベータフェロン（登録商標）を用いる場合には、一人あたり約250〜300μg、すなわち8MIU〜9.6MIUの投与量を2日に1回皮下投与することが好ましい。
【０１０３】
本発明によれば、IFNとしてチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（CHO細胞）が産生した組み換えIFN-β1aである市販のアボネックス（登録商標）を用いる場合には、一人あたり約30〜33μg、すなわち6MIU〜6.6MIUの投与量を1週間に1回筋肉内投与することが好ましい。
【０１０４】
本発明によれば、IFNとしてチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（CHO細胞）が産生した組み換えIFN-β1aである市販のレビフ（登録商標）を用いる場合には、一人あたり22〜44μg、すなわち6MIU〜12MIUの投与量を1週間に3回（TIW）皮下投与することが好ましい。
【０１０５】
本発明の化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ（特にゼラチナーゼとエラスターゼ）の調節剤であることがわかった。マトリックスメタロプロテイナーゼという酵素が本発明の化合物によって抑制されると、その抑制されたMMPは、酵素効果、および／または生物学的効果、および／または薬理学的効果を及ぼせなくなる。したがって本発明の化合物は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、がん、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患、線維症の治療と予防に役立つ。
【０１０６】
本発明の一般式（I）には、その互変異性体、その幾何異性体、その光学的に活性な形態（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー）、そのラセミ形態と、これらの薬理学的に許容可能な塩が含まれる。一般式（I）の好ましい薬理学的に許容可能な塩は、薬理学的に許容可能な酸との酸添加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩がある。
【０１０７】
一般式（I）の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼの活性を変化させる（特に抑制する）のに適している。したがって本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（特にゼラチナーゼとエラスターゼ）を媒介とする疾患の治療および／または予防にも特に役立つと考えられる。治療には、MMP（例えばMMP-2および／またはMMP-9および／またはMMP-12）を変化させること（特に抑制または下方調節すること）が含まれる。
【０１０８】
本発明の一実施態様では、一般式（I）において、R1の選択が、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R2の選択が、水素、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアシル、場合によっては置換されているアシルC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているアミノカルボニル、場合によっては置換されているアミノカルボニルC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているアルコキシカルボニル、場合によっては置換されているスルホニルの中からなされる誘導体が提供される。R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、ハロゲン、場合によっては置換されているC1〜C6アルキルの中から選択される。
【０１０９】
本発明の好ましい一実施態様では、一般式（I）において、R1が、場合によっては置換されているアリールである誘導体が提供される。
【０１１０】
本発明の好ましいさらに別の一実施態様では、一般式（I）において、R1が、場合によっては置換されているフェニル（例えばフェニル、4-メトキシフェニル、4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル）である誘導体が提供される。
【０１１１】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R1が、場合によっては置換されているヘテロアリール（例えばピリジニル）である誘導体が提供される。
【０１１２】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NR8R9、-SO2-R15の中からなされ；R8とR9の選択が、独立に、水素、場合によっては置換されているC1〜C12アルキル（例えばC1〜C6アルキル、メチル、エチル、3-メチルブタノイル、ドデカノイル）、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール（例えばフェニル、ビフェニル、4-メトキシフェニル）、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル（例えばシクロペンチル）、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R10の選択が、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているヘテロアルキル（例えば2-メトキシエチル）、場合によっては置換されているアリール（例えばフェニル）、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R15の選択が、場合によっては置換されているC1〜C12アルキル（例えばメチル、エチル、3-メチルブタノイル、ドデカノイル）、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール（例えばフェニル、ビフェニル、4-メトキシフェニル）、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル（例えばシクロペンチル）、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；mとnが、独立に、0、1、2の中から選択される誘導体が提供される。
【０１１３】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R3、R4、R5、R6が水素である誘導体が提供される。
【０１１４】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、nが0または1である誘導体が提供される。
【０１１５】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R1が、場合によっては置換されているフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)N R8R9の中からなされ；R8の選択が、水素、場合によっては置換されているC1〜C10アルキル（例えばメチル、エチル、3-メチルブタノイル、ドデカノイル）、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール（例えばフェニル、ビフェニル、4-メトキシフェニル）、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル（例えばシクロペンチル）、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R9がHであり；R10の選択が、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール（例えばフェニル）、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される誘導体が提供される。
【０１１６】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R1がフェニルであり；R2が-SO2-R15であり；R15の選択が、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素である誘導体が提供される。
【０１１７】
本発明の好ましい別の一実施態様では、一般式（I）において、R1がフェニルであり；R2の選択が、水素、-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8、-C(O)-O-R10、-(CH2)nC(O)NHR8の中からなされ；R8の選択が、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；R3、R4、R5、R6が水素であり；R10の選択が、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているC3〜C8シクロアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルの中からなされ；mが、0、1、2の中から選択され、nが0と1の中から選択される誘導体が提供される。
【０１１８】
本発明の化合物として、以下に示す一群の化合物が挙げられる。
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-シクロペンチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸2-メトキシエチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ドデカノイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(シクロペンチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-フェニルプロパノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1,6-ビス[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-1-｛[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル｝オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルの中から選択された、請求項1〜8のいずれか1項に記載のオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体。
【０１１９】
本発明の別の一実施態様では、薬として使用するための一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体が提供される。
【０１２０】
本発明の別の一実施態様では、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、脳卒中、早期陣痛、がん、呼吸器疾患、線維症、子宮内膜症、その中でも多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肝臓線維症、皮膚線維症、肺線維症の中から選択した疾患を予防および／または治療する薬を、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を利用して調製する方法が提供される。
【０１２１】
本発明の別の一実施態様では、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を利用してマトリックスメタロプロテイナーゼの活性を変化させる（特に抑制する）方法が提供される。本発明により、特に、マトリックスメタロプロテイナーゼが、MMP-2、MMP-9、MMP-12の中から選択される方法が提供される。
【０１２２】
本発明の別の一実施態様では、一般式（I）の化合物を、それを必要としている患者に投与する操作を含む疾患の治療法および／または予防法が提供される。その疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、脳卒中、早期陣痛、がん、呼吸器疾患、線維症、子宮内膜症の中から、その中でも特に、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肝臓線維症、皮膚線維症、肺線維症の中から選択される。
【０１２３】
本発明の別の一実施態様では、本発明によるオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を調製するため、一般式（IIa）の化合物を、保護されているか保護されていないヒドロキシルアミンH2NO-R12誘導体：
【化３】
2008506752.tif 000004
と反応させるステップを含む方法が提供される。ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R11は、Hと、場合によっては置換されているC1〜C6アルキルの中から選択され；R14は、水素、R2、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）の中から選択され；R12は、Hと保護基（t-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（THP）など）の中から選択される。その後、得られた化合物から公知の方法で保護を外し、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体にすることができる。
【０１２４】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を調製するための好ましい1つの方法を以下のスキーム3に示してある。この方法は、中間体である一般式（IIa'）のカルボン酸エステル（ただしR11はC1〜C6アルキルであり；R13は、H、-SO2R1、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）のいずれかであり；R14は、水素、R2、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）のいずれかである）を変換して一般式（IIa）のカルボン酸（ただしR11はHであり；R13とR14は上に定義したのと同じものである）にすることからなる。次に、一般式（IIa）のカルボン酸を保護されたヒドロキシルアミンH2NO-R12およびアミド-カップリング試薬と反応させて一般式（Ia）の中間体（ただしR12はt-ブチル部分、ベンジル部分、トリアルキルシリル部分のいずれかである）に変換することができる。
【０１２５】
あるいは一般式（Ia）の中間体は、一般式（IIa'）のカルボン酸エステルをトリメチルアルミニウムおよび保護されたヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12（ただしR12はベンジルである）と反応させて調製することもできる（以下のスキーム3）。次に、一般式（Ia）で表わされるその前駆体から公知の方法によって保護を外すことにより、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体が得られる。
【０１２６】
より経済的な方法は、一般式（IIa'）のカルボン酸エステル（ただしR11はC1〜C6アルキルであり；R13は、H、-SO2R1、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）であり；R14は、H、R2、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）である）を極性溶媒（例えばエタノール）の中で一般式（Ia）の化合物と反応させることからなる。一般式（IIa'）のカルボン酸エステルをヒドロキシルアミンおよびアミド-カップリング試薬と反応させて一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジンを直接得ることもできる。
【０１２７】
【化４】
2008506752.tif 000005
【０１２８】
本発明の別の一実施態様では、一般式（IV）の化合物：
【化５】
2008506752.tif 000006
が提供される。ただしR1、R2、R3、R4、R5、R6は上に定義したのと同じものであり；R14は、H、R2、保護基（Boc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、Fmocなど）の中から選択され；Aは、-OH、C1〜C6アルコキシ、-NHOR12の中から選択され；R12は、Hと保護基（t-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（THP）など）の中から選択される。
【０１２９】
本発明の別の一実施態様により、以下のグループの中から選択された一般式（IV）の化合物が提供される。
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド；
rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチル；
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
rel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル；
6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸；
6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド。
【０１３０】
本発明の化合物は、アドヴァンスト・ケミストリー・デヴェロップメント社のプログラム“ACD/Name”であるACD/Labs（7.00リリース）で使用されている基準に従って名づけられている。
【０１３１】
一般式（I）の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、がん、呼吸器疾患、線維症の治療および／または予防、例えば、多発性硬化症、関節炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓線維症、肺線維症の治療および／または予防に役立つ。
【０１３２】
本発明で例示した誘導体は、以下の一般的な方法および手続きを利用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられた場合、特に断わらない限り、他の実験条件も利用することができる。最適な反応条件は、使用する具体的な試薬や溶媒が何であるかによって異なる可能性があるが、そのような条件は当業者が定型的な最適化手続きを用いて決定することができる。
【０１３３】
一実施態様では、本発明の化合物を用いて自己免疫疾患（特に多発性硬化症などの脱髄疾患）を治療することができる。その際、本発明の化合物は、単独で使用されるか、自己免疫疾患の治療に役立つ共同作用薬と組み合わされる。共同作用薬は、例えば以下の化合物の中から選択される。
（a）例えば皮下経路、筋肉内経路、経口経路で投与されるインターフェロン（例えばポリエチレングリコール化されたインターフェロン、またはポリエチレングリコール化されていないインターフェロンであり、インターフェロン-ベータが好ましい）；
（b）グラチラマー（例えば酢酸塩の形態になったもの）；
（c）場合によっては抗増殖／抗がん活性を有する免疫抑制剤（例えばミトキサントロン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド（例えばメチルプレドニソロン、プレドニソン、デキサメタゾン）、ステロイド分泌剤（例えばACTH））；
（d）アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばクラドリビン）；
（e）VCAM-1の発現阻害剤、またはそのリガンドのアンタゴニスト（例えばα4/β1インテグリンVLA-4および／またはα-4-β-7インテグリンのアンタゴニストであるナタリズマブ（アンテグレノ社））。
【０１３４】
本発明の化合物は、医薬として使用する場合、一般に医薬組成物の形態で投与される。したがって一般式（I）の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物も、本発明の範囲に含まれる、当業者であれば、医薬組成物にするのに適したそのような基剤、希釈剤、賦形剤をすべて知っているであろう。
【０１３５】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、基剤、希釈剤、賦形剤と組み合わせて医薬組成物やその単位用量形態にすることができる。そのような形態は、経口使用される固体（例えば錠剤や、カプセルに装填した固体）または液体（例えば溶液、懸濁液、エリキシル、そのような液体を装填したカプセル）として使用すること、あるいは非経口投与される（皮下投与も含む）無菌注射溶液の形態で使用することができる。このような医薬組成物とその単位用量形態は、諸成分を、追加の活性化合物または活性成分とともに、または追加の活性化合物または活性成分なしで、従来と同じ割合で含むことができる。このような単位用量形態は、予定する毎日の投与量の範囲に合致した適切な任意の有効量の活性成分を含むことができる。
【０１３６】
本発明のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を含む医薬組成物は、薬理学においてよく知られている方法で調製することができ、少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる。一般に、本発明の化合物は薬理学的に有効な量が投与される。実際に投与される化合物の量は、一般に、関係する状況（例えば治療すべき疾患、選択する投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢や体重や反応、患者の症状の重篤度など）を考慮して医師が決定する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物はさまざまな経路で投与することができる。例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内といった経路がある。経口投与用の組成物は、バルクの溶液または懸濁液の形態、またはバルクの粉末の形態にすることができる。しかしより一般的には、組成物は、正確な投与が容易になるように単位投与形態の中に入れる。“単位投与形態”という用語は、ヒトの患者や他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に離散した単位を意味する。それぞれの単位は、望む治療効果を生じさせるように計算した所定量の活性材料と、適切な医薬用賦形剤を含んでいる。典型的な単位用量形態としては、液体組成物をあらかじめ測定して装填したアンプルまたは注射器や、固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセルなどがある。このような組成物の中で本発明の誘導体は通常は少量成分であり（約0.1〜約50重量％であり、約1〜約40重量％であることが好ましい）、残りは、望む投与形態を形成するのに役立つさまざまなビヒクルまたは基剤と処理助剤である。
【０１３８】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性または非水性のビヒクルを、緩衝液、懸濁剤、分散剤、着色剤、香味料などとともに含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分またはそれと性質が似た化合物のうちの任意のものを含むことができる。その成分とは、結合剤（例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴム、ゼラチン）；賦形剤（デンプン、ラクトース）、崩壊剤（例えばアルギン酸、プリモゲル、コーン・スターチ）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）；香味剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料）である。
【０１３９】
注射用組成物は、一般に、注射用の無菌生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水、または従来技術で知られている他の注射用基剤をベースとしている。上に述べたように、このような組成物に含まれる一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体は一般に少量成分であり、0.05〜10重量％の範囲であることがしばしばある。残りは注射用の基剤などである。
【０１４０】
経口投与用組成物または注射用組成物のための上記成分は単なる例示である。さらに別の材料や処理法などが、『レミントンの薬理科学』、第20版、2000年、マーク出版社、イーストン、ペンシルヴェニア州の第5部に記載されており、その内容は参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【０１４１】
本発明の化合物は、持続放出形態で投与すること、または持続放出ドラッグ・デリバリー系から投与することもできる。代表的な持続放出材料に関する説明は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』の「組み込まれる材料」にも見いだすことができる。
【０１４２】
本発明による化合物の合成
【０１４３】
一般式（I）の新規な誘導体は、溶液相化学のプロトコルと固相化学のプロトコルの両方を利用し、容易に入手できる材料からいくつかの合成法で調製することができる。本発明の化合物を合成する経路の具体例をあとで説明する。
【０１４４】
以下の略号は、それぞれ以下のように定義される。
Atm（気圧）、min（分）、eq（当量）、g（グラム）、hr（時間）、kDa（キロ）、kg（キログラム）、mg（ミリグラム）、μg（マイクログラム）、MHz（メガヘルツ）、ml（ミリリットル）、μl（マイクロリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、rt（室温）、ALAT（アラニンアミノ基転移酵素）、AMEBA（4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)-ブチルAM樹脂）、ASAT（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）、Boc（t-ブトキシカルボニル）、CMC（カルボキシメチルセルロース）、DCM（ジクロロメタン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、Fmoc（9-フルオレニルメトキシカルボニル）、HPLC（高性能液体クロマトグラフィ）、IL-2（インターロイキン-2）、i.p.（腹腔内）、LC（液体クロマトグラフィ）、MMP（マトリックスメタロプロテイナーゼ）、NMM（N-メチルモルホリン）、NMR（核磁気共鳴）、PBS（リン酸緩衝整理食塩水）、p.o.（経口）、s.c.（皮下）、SPE（固相抽出）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、THP（テトラヒドロピラニル）、TLC（薄層クロマトグラフィ）、Z（ベンジルオキシカルボニル）。
【０１４５】
合成法：
【０１４６】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジンを合成する1つの方法（以下のスキーム1）は、一般式（IIa）のカルボン酸（ただしR11はHであり；R13は、H、SO2R1、保護基（Boc、Fmoc、Z、ベンジルなど）の中から選択され；R14は、H、R2、保護基（Boc、Fmoc、Z、ベンジルなど）の中から選択される）を対応する酸塩化物または酸無水物に変換し、あるいはそれを適切なペプチド・カップリング試薬と反応させた後、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12と反応させて一般式（Ia）の化合物（ただしR12は、H、または保護基（t-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、適切な保護基など）である）を得ることからなる。次に、一般式（Ia）の化合物から公知の方法で保護を外すと一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を得ることができる。
【０１４７】
【化６】
2008506752.tif 000007
【０１４８】
あるいは一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジンは、スキーム1に従って一般式（IIa）のカルボン酸エステルをトリメチルアルミニウムおよび保護されたヒドロキシルアミン誘導体H2NO-R12と反応させて一般式（IIa）のカルボン酸エステル（ただしR11はC1〜C6アルキルであり；R13は、H、-SO2R1、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）の中から選択され；R14は、H、R2、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）の中から選択される）を対応する一般式（Ia）の保護された誘導体H2NO-R12（ただしR12は、t-ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、適切な保護基のいずれかである）に変換することによっても調製できる。次に、一般式（IIa）のカルボン酸エステルから公知の方法で保護を外して一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン誘導体を得ることができる。
【０１４９】
別の方法によると、一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジンは、一般式（IIb）または（IIc）のカルボン酸またはカルボン酸エステル（ただしR11は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R13は、H、-SO2R1、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）のいずれかであり、R14は、H、R2、保護基（Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルなど）のいずれかである）をそれぞれ上記の手続きに従って対応するヒドロキサミン酸（IIb’）または（IIc’）に変換した後、一般式（IIb’）の構造のピロール環または一般式（IIc’）のピリジン環を適切な触媒（例えばPd/C、Rh/Al2O3、ウィルキンソン触媒）との反応によって水素化することによって調製できる。
【０１５０】
一般式（I）のオクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジンの前駆体である一般式（IIa）のカルボン酸またはカルボン酸エステルは、一般式（IIb）の構造のピロール環または一般式（IIc）の構造のピリジン環の不飽和を適切な触媒を用いて水素化することによって調製できる。
【０１５１】
一般式（IIa）、（IIb）、（IIc）のカルボン酸またはカルボン酸エステルは、以下のスキーム2に従って一般式（III）の化合物を適切な触媒（例えばPd/C、Rh/Al2O3、ウィルキンソン触媒）を用いて還元することによって調製できる。
【０１５２】
【化７】
2008506752.tif 000008
【０１５３】
本発明による一般式（I）の化合物とその前駆体である一般式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）の化合物は、置換基R2と-SO2R1を合成の任意の段階で修飾または導入することによって調製できる。ただしR2は、H、場合によっては置換されているC1〜C6アルキル、場合によっては置換されているC2〜C6アルケニル、場合によっては置換されているC2〜C6アルキニル、場合によっては置換されているアシル、場合によっては置換されているアシルC1〜C6アルキル（例えば-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8部分）、場合によっては置換されているアルコキシカルボニル（例えば-C(O)-O-R10部分）、場合によっては置換されているスルホニル（例えば-SO2-R15部分）、場合によっては置換されているアミノカルボニル、場合によっては置換されているC1〜C6アルキルアミノカルボニル（例えば(CH2)nC(O)NR8R9部分）のいずれかであり；R1、R8、R9、R10、R15、m、nは、上に定義したのと同じものである。
【０１５４】
一般式（I）の化合物と、一般式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）の前駆体へのR2または R14の導入は、R2または R14がアシル部分-COR8またはスルホニル部分-SO2R15である場合には、一般式（I）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）においてR2または R14がHである対応するアミンをもとにして実現することができる。この方法は、当業者によく知られた条件と方法を利用してアミンとカルボン酸またはカルボン酸誘導体（例えば酸塩化物）からアミド結合を準備すること、またはアミンとスルホン酸誘導体（例えば塩化スルホニル）とからスルホンアミド結合を準備することからなる。
【０１５５】
一般式（I）の化合物と、一般式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）の前駆体へのR2または R14の導入は、R2または R14がアルキル基-(CH2)nC(O)-NR8R9または-(CH2)nC(O)-(CH2)m-R8（ただしR8とR9は上に定義したのと同じものであり、nは0ではない）である場合には、対応するアミンとアルキル化剤（すなわちハロゲン化アルキル）から、または対応するアミンとカルボニル化合物（すなわちアルデヒドまたはケトン）と還元剤（例えばNaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、水素のいずれかと、適切な触媒）から実現することができる。
【０１５６】
一般式（I）の化合物と、一般式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）の前駆体へのR2の導入は、R2がカルボキサミド部分-C(O)NR8R9である場合には、一般式（I）、（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IIb’）、（IIc’）、（III）においてR2がHである対応するアミンから、アミンとイソシアン酸塩誘導体から、または2種類の異なるアミンとホスゲンまたはホスゲンの等価物（例えばトリホスゲン）とから尿素を調製するための当業者によく知られた条件と方法を利用して実現できる。
【０１５７】
より一般的な方法によると、一般式（I）の化合物は、当業者によく知られた適切な相互変換法を利用して一般式（I）の別の化合物に変換することができる。
【０１５８】
上記の一般的な合成法を適用して一般式（I）の化合物および／または一般式（I）の化合物の合成に必要な中間体が得られない場合には、当業者に知られている適切な調製法を利用すべきである。一般に、一般式（I）の個々の化合物を合成する経路は、それぞれの分子の具体的な置換基が何であるかや、必要な中間体が容易に利用できるかに依存する。ここでも、当業者であればそのような因子を知っているであろう。保護するあらゆる方法と保護を外すあらゆる方法に関しては、Philip J. Kocienski、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ』、ゲオルク・ティーメ社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年と、Theodora W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』、ワイリー・インターサイエンス社、第3版、1999年を参照のこと。当業者であれば、ある種の反応は、分子上の潜在的な反応性官能基がマスクされたり保護されたりしたときにもっともうまくいき、したがって副反応が回避されること、および／または反応の収率が増大することを認識しているであろう。保護基の部分の例は、Philip J. Kocienski、1994年、上記文献と、 Greene他、1999年、上記文献に見いだすことができる。特定の反応に保護基が必要であるかどうかと保護基の選択は、当業者には知られており、保護する官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質、分子の構造と安定性（その分子の置換基が反応条件の一部となる）によって異なる。
【０１５９】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させて結晶化することにより、溶媒分子とともに分離することができる。一般式（I）の化合物に関する薬理学的に許容可能で塩基性中心を含む酸添加塩は、従来法で調製することができる。例えば遊離塩基の溶液を適切な酸（そのままのもの、または適切な溶液にしたもの）で処理し、反応溶媒を濾過することによって、または真空下で蒸発させることによって、得られた塩を分離する。薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、同様の方法に従い、一般式（I）の化合物を適切な塩基で処理することによって得られる。両方のタイプの塩は、イオン交換樹脂法を利用して形成すること、または互いに変換することができる。
【０１６０】
以下に本発明をいくつかの実施例によって説明するが、本発明がその実施例に限定されると考えてはならない。
【０１６１】
市販されている以下の試薬／樹脂を使用した。
【０１６２】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（Fisher他、1969年、J. Heterocycl. Chem.、第6巻、775〜776ページの調製法による）；ジカルボン酸ジ-t-ブチル（オールドリッチ社から）；N-メチルモルホリン（フルカ社から）；クロロギ酸イソブチル（オールドリッチ社から）；O-ベンジルヒドロキシルアミン（ランカスター社から）；3-メチルブタノイルクロリド（オールドリッチ社から）；プロピルアミン（フルカ社から）；p-アニソイルクロリド（オールドリッチ社から）；3-シクロペンチル-プロピオニルクロリド（オールドリッチ社から）；4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリド（フルカ社から）；クロロギ酸2-メトキシエチル（オールドリッチ社から）；塩化ラウロイル（オールドリッチ社から）；シクロペンタンカルボニルクロリド（オールドリッチ社から）；3-フェニル-プロピオニルクロリド（オールドリッチ社から）；メタンスルホニルクロリド（フルカ社から）；4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニルヒドロクロリド（アレー社から）；4-ビフェニルカルボニルクロリド（オールドリッチ社から）；2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド（オールドリッチ社から）；ヨウ化t-ブチルアンモニウム（オールドリッチ社から）；(N-クロロアセチル)エチルアミン（オールドリッチ社から）；O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（オールドリッチ社から）；イソシアン酸フェニル（オールドリッチ社から）；モルホリノメチルポリスチレン樹脂（ノヴァバイオケム社から）；アミノメチルポリスチレン（ポリマーラブ社から）；カーボネート樹脂（アルゴノート社から）。
【実施例１】
【０１６３】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（1）の調製
【０１６４】
ステップa）1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIc）において、R11がエチルで、R13がBocである化合物）
【０１６５】
【化８】
2008506752.tif 000009
【０１６６】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（Fisher他、1969年、上記文献）（480mg、2.52ミリモル）を0℃のDMF（12ml）に溶かした溶液に、60％水素化ナトリウム（121mg、3.02ミリモル、1.2当量）を添加した。この反応混合物を0℃にて30分間にわたって撹拌した後、ジカルボン酸ジ-t-ブチル溶液（DMFの中に1M、659mg、3.02ミリモル、1.2当量）を添加した。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、水とDCMに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残ったDMFを蒸発させ、得られた残留物をカラム・クロマトグラフィ（c-Hex/EtOAc勾配：25分で80/20から30/70へ）で精製すると、表題の化合物が得られた（656mg、90％）。HPLCによる純度：99％。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.1Hz)、1.67 (s, 9H)、4.42 (q, 2H, J=7.1Hz)、7.01 (s, 1H)、7.55 (d, 1H, J=4.9Hz)、8.47 (br s, 1H)、9.41 (br s, 1H)。Rf (c-Hex/EtOAc：70/30)=0.2。
【０１６７】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がBocで、R3、R4、R5、R6、R14がHである化合物）
【０１６８】
【化９】
2008506752.tif 000010
【０１６９】
ステップa）で得られた1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（290mg、1ミリモル）をTHF（20ml）に溶かした後、5％Rh/Al2O3（411mg、0.2当量）を添加した。この懸濁液を25バールの圧力下で室温にて5日間にわたって水素化した後、45バールの圧力下で50℃にて1日間にわたって水素化した。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、THFで洗浄し、濾液を蒸発させた。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc/TEA：90/10）を実施した後、残った触媒をEtOAc中で活性炭を用いて除去すると、表題の化合物が得られた（210mg、70％）。M+(LC-MS(ESI))：299。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.27 (m, 3H)、1.41 (d, 9H, J=12.6Hz)、1.62 (d, 1H, J=13.7Hz)、1.78〜1.95 (m, 1H)、1.95〜2.10 (m, 2H)、2.10〜2.23 (m, 1H)、2.32〜2.50 (m, 1H)、2.64 (dq, 2H, J1=3.0Hz, J2=12.5Hz)、2.83 (dd, 1H, J1=5.1Hz, J2=12.6Hz)、3.31 (dq, 1H, J1=5.7Hz, J2=32.2Hz)、3.78〜3.97 (m, 1H)、4.08〜4.30 (m, 3H)。Rf (EtOAc/TEA：90/10)=0.2。
【０１７０】
ステップc）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がBocで、R14が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１７１】
【化１０】
2008506752.tif 000011
【０１７２】
ステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（160mg、0.54ミリモル）とモルホリノメチルポリスチレン樹脂（318mg、1.08ミリモル、2当量）をDCM（3.18ml）に溶かした溶液を0℃に冷却し、10分間にわたって撹拌した。塩化ベンゾイル（75μl、0.65ミリモル、1.2当量）を添加し、得られた反応物を室温にて14時間にわたって撹拌した。アミノメチルポリスチレン（280mg、0.54ミリモル、1当量）を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、DCMとEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発させると、表題の化合物が得られた（196mg、91％）。HPLCによる純度：89％。M+(LC-MS(ESI))：403。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.13〜1.38 (m, 12H)、1.71 (d, 1H, J=12.8Hz)、1.83〜2.14 (m, 2H)、2.19〜2.32 (m, 1H)、2.41〜2.57 (m, 1H)、2.80〜3.20 (m, 2H)、3.67〜3.81 (m, 1H)、3.90〜4.03 (m, 1H)、4.03〜4.28 (m, 3H)、4.38 (d, 1H, J=12.4Hz)、7.37 (s, 5H)。Rf (c-Hex/EtOAc：50/50)=0.2。
【０１７３】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がHで、R14が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１７４】
【化１１】
2008506752.tif 000012
【０１７５】
ステップc）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（196mg、0.49ミリモル）をDCM（5ml）に溶かした後、HCl溶液（ジオキサン中に4M、2.45ml、20当量）を添加し、得られた反応混合物を室温にて8時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた（147mg、100％）。M+(LC-MS(ESI))：303。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.25 (t, 3H, J=7.2Hz)、1.42〜1.60 (m, 1H)、1.69〜1.83 (m, 1H)、2.16〜2.30 (m, 2H)、2.39 (s, 1H)、3.00〜3.74 (m, 5H)、3.74〜3.88 (m, 1H)、4.17 (q, 2H, J=7.2Hz)、7.35 (m, 5H)。Rf (EtOAc/TEA：90/10)=0.5。
【０１７６】
ステップe）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R14が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１７７】
【化１２】
2008506752.tif 000013
【０１７８】
ステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（147mg、0.49ミリモル）とモルホリノメチルポリスチレン樹脂（288mg、0.98ミリモル、2当量）をTHF（2.88ml）に溶かした溶液を0℃に冷却し、10分間にわたって撹拌した。4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（122mg、0.59ミリモル、1.2当量）を添加し、得られた反応物を室温にて14時間にわたって撹拌した。アミノメチルポリスチレン（381mg、0.49ミリモル、1当量）を添加し、得られた反応混合物を室温にて6時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、DCMとEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発させると、表題の化合物が得られた（203mg、88％）。HPLCによる純度：95％。M+(LC-MS(ESI))：473。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.27 (t, 3H, J=7.2Hz)、1.56〜1.74 (m, 1H)、1.78〜1.85 (m, 2H)、1.99〜2.30 (m, 3H)、2.82〜3.22 (m, 2H)、3.65〜3.76 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、4.14〜4.32 (m, 3H)、6.78〜7.02 (m, 2H)、7.29〜7.43 (m, 5H)、7.59〜7.90 (m, 2H)。Rf (c-Hex/EtOAc：50/50)=0.1。
【０１７９】
ステップf）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R14が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１８０】
【化１３】
2008506752.tif 000014
【０１８１】
ステップe）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（203mg、0.43ミリモル）を室温でエタノール（4ml）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム溶液（4mlのH2Oの中に103mg、2.58ミリモル、6当量）を添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、1NのHClとDCMに分けた。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた（101mg、53％）。HPLCによる純度：96％。M+(LC-MS(ESI))：445、M-(LC-MS(ESI))：443。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.49〜2.01 (m, 2H)、2.05〜2.32 (m, 3H)、2.89〜3.31 (m, 2H)、3.51〜3.81 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、4.12〜4.62 (m, 2H)、6.80〜7.09 (m, 2H)、7.30〜7.48 (m, 5H)、7.59〜7.99 (m, 2H)。Rf (EtOAc/EtOH：90/10)=0.1。
【０１８２】
ステップg）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R14が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１８３】
【化１４】
2008506752.tif 000015
【０１８４】
ステップf）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（63mg、0.14ミリモル）とN-メチルモルホリン（18μl、0.17ミリモル、1.2当量）をTHF（1ml）に溶かした溶液を-15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（19μl、0.15ミリモル、1.1当量）を添加した。反応をこの条件下で維持し、30分間にわたって撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン（21mg、0.17ミリモル、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、水とEtOAcに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（c-Hex/EtOAc：20/80）を実施すると、表題の化合物が得られた（54mg、69％）。HPLCによる純度：95％。M+(LC-MS(ESI))：550、M-(LC-MS(ESI))：548。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.38〜1.83 (m, 2H)、1.96〜2.10 (m, 3H)、2.10〜2.28 (m, 1H)、2.88〜3.18 (m, 2H)、3.25〜3.79 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、4.01〜4.21 (m, 2H)、4.80〜5.04 (m, 2H)、6.93 (br s, 2H)、7.25〜7.50 (m, 10H)、7.54〜7.90 (m, 2H)、9.10〜9.97 (m, 1H)。Rf (c-Hex/EtOAc：20/80)=0.2。
【０１８５】
ステップh）rel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（1）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０１８６】
【化１５】
2008506752.tif 000016
【０１８７】
ステップg）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.09ミリモル）をエタノール（1ml）に溶かし、10％Pd/C（20mg、0.2当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて5時間にわたって水素化（1バール）した。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させると、表題の化合物（1）が得られた（41mg、98％）。HPLCによる純度：100％。M+(LC-MS(ESI))：460、M-(LC-MS(ESI))：458。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.40〜1.87 (m, 2H)、1.89〜2.14 (m, 2H)、2.16〜2.39 (m, 1H)、3.07〜3.54 (m, 2H)、3.56〜3.81 (m, 2H)、3.86 (s, 3H)、3.94〜4.39 (m, 2H)、6.98 (br s, 2H)、7.40 (s, 5H)、7.59〜7.99 (m, 2H)、9.00〜10.51 (br s, 1H)。Rf (EtOAc)=0.1。
【実施例２】
【０１８８】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（2）の調製
【０１８９】
ステップa）4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIb）においてR11がエチルで、R3、R4、R5、R6、R13、R14がHである化合物）
【０１９０】
【化１６】
2008506752.tif 000017
【０１９１】
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（4.225g、22.21ミリモル）を酢酸（150ml）に溶かし、5％Rh/Al2O3（9.144g、0.2当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて4日間にわたって水素化（45バール）した後、50℃で7日間にわたって水素化した（45バール）。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、酢酸で洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をDCMに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相をDCMで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた（4.183g、97％）。HPLCによる純度：92％。M+(LC-MS(ESI))：195、M-(LC-MS(ESI))：193。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.31 (t, 3H, J=7.1Hz)、2.69 (t, 2H, J=5.6Hz)、3.17 (t, 2H, J=6.0Hz)、4.00 (s, 2H)、4.25 (q, 2H, J=7.1Hz)、6.59 (s, 1H)、8.38 (br s, 1H)。
【０１９２】
ステップb）6-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIb）においてR11がエチルで、R3、R4、R5、R6、R13がHで、R14がAcである化合物）
【０１９３】
【化１７】
2008506752.tif 000018
【０１９４】
ステップa）で得られた4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（2.000g、10.30ミリモル）を0℃のDCM（64ml）に溶かした溶液にTEA（2.14ml、15.45ミリモル、1.5当量）と無水酢酸（1.27ml、13.39ミリモル、1.3当量）を添加した。この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和NaHCO3水溶液とDCMに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた（1.900g、78％）。HPLCによる純度：97％。M+(LC-MS(ESI))：237、M-(LC-MS(ESI))：235。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.34 (t, 3H, J=7.2Hz)、2.17 (d, 3H, J=8.3Hz)、2.63 (dt, 2H, J1=5.7Hz, J2=17.7Hz)、3.74 (dt, 2H, J1=5.6Hz, J2=51.6Hz)、4.30 (q, 2H, J=7.2Hz)、4.62 (d, 3H, J=16.2Hz)、6.70 (d, 1H, J=2.3Hz)、8.89 (br s, 1H)。
【０１９５】
ステップc）6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIb）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０１９６】
【化１８】
2008506752.tif 000019
【０１９７】
ステップb）で得られた6-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（1.8000g、7.62ミリモル）を0℃のDMF（36ml）に溶かした溶液に60％水素化ナトリウム（366mg、9.14ミリモル、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を0℃にて30分間にわたって撹拌し、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（1.889g、9.14ミリモル、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、ブラインとDCMに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。SPE NH2カラム（アイソリュート社、DCMへの溶離）上で精製した後、シリカ・カラム（CHCl3）で精製すると、表題の化合物が得られた（1.730g、56％）。HPLCによる純度：95％。M+(LC-MS(ESI))：407、M-(LC-MS(ESI))：405。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.30 (t, 3H, J=7.2Hz)、2.17 (s, 3H)、2.50〜2.63 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、3.86 (s, 3H)、4.25 (q, 2H, J=7.2Hz)、4.92 (d, 2H, J=47.4Hz)、6.73 (m, 1H)、6.97〜7.05 (m, 2H)、7.93〜8.15 (m, 2H)。Rf (CHCl3/MeOH：98/2)=0.4。
【０１９８】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０１９９】
【化１９】
2008506752.tif 000020
【０２００】
ステップc）で得られた6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（200mg、0.49ミリモル）をTHF（6ml）に溶かし、10％Pd/C（210mg、0.4当量）を添加した。得られた懸濁液を90℃にて48時間にわたって水素化した（40バール）。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、THFで洗浄し、濾液を蒸発させた。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc）により表題の化合物が得られた（147mg、73％）。HPLCによる純度：95％。M+(LC-MS(ESI))：411。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.31 (t, 3H, J=7.2Hz)、1.55 (d, 1H, J=14.7Hz)、1.65〜1.83 (m, 1H)、2.11 (s, 3H)、2.94 (dt, 1H, J1=3.8Hz, J2=10.6Hz)、3.45 (dd, 1H, J1=8.6Hz, J2=13.5Hz)、3.61〜3.81 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.98 (d, 1H, J=13.2Hz)、4.23 (q, 2H, J=7.2Hz)、7.00 (d, 2H, J=8.6Hz)、7.81 (d, 2H, J=9.0Hz)。Rf (EtOAc)=0.2。
【０２０１】
ステップe）rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIb）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０２０２】
【化２０】
2008506752.tif 000021
【０２０３】
ステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（82mg、0.20ミリモル）を室温のエタノール（2ml）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム溶液（2mlのH2Oの中に48mg、1.2ミリモル、6当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて14時間にわたって撹拌し、1NのHClとEtOAcに分けた。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた（39mg、51％）。HPLCによる純度：92％。M+(LC-MS(ESI))：383、M-(LC-MS(ESI))：381。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ1.38〜1.58 (m, 2H)、1.60〜1.90 (m, 2H)、1.99 (d, 3H, J=19.6Hz)、2.05〜2.23 (m, 1H)、3.00 (dt, 1H, J1=10.9Hz, J2=63.3Hz)、3.42〜3.78 (m, 3H)、3.85 (d, 3H, J=1.1Hz)、3.87〜4.07 (m, 2H)、7.14 (dd, 2H, J1=2.6Hz, J2=9.0Hz)、7.8 (dd, 2H, J1=9.0Hz, J2=15.4Hz)、12.70 (br s, 1H)。
【０２０４】
ステップf）rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０２０５】
【化２１】
2008506752.tif 000022
【０２０６】
ステップe）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（36mg、0.09ミリモル）とN-メチルモルホリン（12μl、0.11ミリモル、1.2当量）をTHF（2ml）に溶かした溶液を-15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（13μl、0.10ミリモル、1.1当量）を添加した。反応をこの条件下で維持し、30分間にわたって撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン（14mg、0.11ミリモル、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、ブラインとDCMに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc）を実施すると表題の化合物が得られた（13mg、28％）。M+(LC-MS(ESI))：488、M-(LC-MS(ESI))：486。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.39〜1.51 (m, 1H)、1.54〜1.71 (m, 1H)、1.72〜2.00 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.12〜2.26 (m, 1H)、2.89〜3.11 (m, 1H)、3.13〜3.28 (m, 1H)、3.51〜3.67 (m, 2H)、3.68〜3.81 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.96〜4.05 (m, 1H)、4.84〜5.04 (m, 2H)、7.01 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.30〜7.42 (m, 3H)、7.46 (d, 2H, J=6.8Hz)、7.74 (d, 2H, J=8.7Hz)、9.31 (m, 1H)。Rf (EtOAc)=0.1。
【０２０７】
ステップg）rel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（2）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2がAcで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２０８】
【化２２】
2008506752.tif 000023
【０２０９】
ステップf）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（13mg、0.03ミリモル）をエタノール（0.5ml）に溶かし、10％Pd/C（7mg、0.2当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて14時間にわたって水素化した（1バール）。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させると、表題の化合物（2）が得られた（8.4mg、79％）。HPLCによる純度：90％。M+(LC-MS(ESI))：398、M-(LC-MS(ESI))：396。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.42〜1.78 (m, 3H)、1.83〜2.35 (m, 7H)、3.27〜3.43 (m, 2H)、3.49〜3.67 (m, 2H)、3.89 (s, 3H)、4.05〜4.28 (m, 1H)、7.04 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.79 (d, 2H, J=8.3Hz)、9.70 (m, 1H)。
【実施例３】
【０２１０】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの調製
【０２１１】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がBocで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が3-メチルブタノイルである化合物）
【０２１２】
【化２３】
2008506752.tif 000024
【０２１３】
実施例1のステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（100mg、0.335ミリモル）をDCM（5ml）に溶かした溶液を作った。次にカーボネート樹脂（268mg、0.67ミリモル、2.5ミリモル/g装填）を添加し、得られた懸濁液を振盪した。次に3-メチルブタノイルクロリドを添加し（0.402ミリモル）、反応物を一晩にわたって振盪した後、AMEBAII樹脂に担持されたプロピルアミン（251mg、0.201ミリモル、0.8ミリモル/g装填）を添加した。この反応物をさらに4時間にわたって振盪した後、樹脂を濾過して除去し、DCM（3×20ml）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物が得られた。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２１４】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R3、R4、R5、R6、R13がHで、R14が3-メチルブタノイルである化合物）
【０２１５】
【化２４】
2008506752.tif 000025
【０２１６】
ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（0.335ミリモル）をDCM（2.5ml）に溶かした溶液を作り、そこにTFA（2.5ml）を添加した。得られた反応物を1時間にわたって撹拌した後、TLC（ヘプタン中に60％EtOAc）によって調べた。反応が終了していなかった場合には、そのまま撹拌を続け、さらに1/2時間ごとに調べた。この反応には一般に2時間かかる。反応が終了すると、TFA/DCMを真空中で除去した後、2時間にわたって高真空ラインに置いた。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２１７】
ステップc）rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が3-メチルブタノイルである化合物）
【０２１８】
【化２５】
2008506752.tif 000026
【０２１９】
ステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（0.335ミリモル）をDCM（5ml）に溶かした溶液を作った。次にカーボネート樹脂（268mg、0.67ミリモル、2.5ミリモル/g装填）とp-アニソイルクロリドを添加し（0.402ミリモル）、得られた反応物を一晩にわたって振盪した後、AMEBAII樹脂に担持されたプロピルアミン（251mg、0.201ミリモル、0.8ミリモル/g装填）を添加した。この反応物をさらに4時間にわたって振盪した後、樹脂を濾過して除去し、DCM（3×20ml）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空中で除去した。生成物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製した。
【０２２０】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が3-メチルブタノイルである化合物）
【０２２１】
【化２６】
2008506752.tif 000027
【０２２２】
ステップc）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（0.3ミリモル）を乾燥DCM（5ml）に溶かした溶液を作った。O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加し（239mg、1.5ミリモル）、反応容器にアルゴンを流した。次にこの反応物を1時間にわたって撹拌した後、トリメチルアルミニウム（0.750ml、1.5ミリモル、ヘプタン中に2M）を室温にて注意深く添加した。次に、得られた反応物を、変換率に応じて2〜5日間にわたって撹拌した。変換が終了したとき、飽和ロシェル塩を用いて反応を停止させた。次に、反応停止した生成混合物を新鮮な飽和ロシェル塩と混合し、酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製した。
【０２２３】
ステップe）rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（3）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-2-メチルブチルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２２４】
【化２７】
2008506752.tif 000028
【０２２５】
ステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルブタノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（0.2ミリモル）をエタノール（5ml）に溶かした溶液に10％パラジウムを担持させた活性炭（0.02ミリモル）を添加した。この反応物を水素雰囲気（1.1気圧）下に置き、24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、エタノール（3×5ml）で洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物（3）がピンク色の油として得られた（10mg）。精製は不要であった。M+(LC-MS(ESI))：440。1H NMR (400MHz, CDCl3)；0.9 (m, 6H)、1.0〜2.2 (m, 8H)、3.2〜3.3 (m, 1H)、3.5〜3.7 (m, 4H)、3.8 (br s, 3H)、4.0〜4.1 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.7 (m, 2H)。
【実施例４】
【０２２６】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-シクロペンチルプロパノイル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（4）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-3-シクロペンチルプロパノイルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２２７】
【化２８】
2008506752.tif 000029
【０２２８】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）3-シクロペンチルプロピオニルクロリドを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（4）がピンク色の油として得られた（36mg）。M+(LC-MS(ESI))：480。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.0〜1.7 (m, 16H)、2.1〜2.4 (m, 2H)、3.2〜3.3 (m, 1H)、3.5〜3.8 (m, 4H)、3.8 (s, 3H)、4.0〜4.1 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.7 (m, 2H)、9.5〜10.2 (br, 1H)。
【実施例５】
【０２２９】
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸2-メトキシエチル（5）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)O-2-メトキシエチルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２３０】
【化２９】
2008506752.tif 000030
【０２３１】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）クロロギ酸2-メトキシエチルを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（5）が茶色の油として得られた（10mg）。M+(LC-MS(ESI))：458。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.3〜1.6 (m, 3H)、1.9〜2.0 (m, 1H)、2.1〜2.2 (m, 1H)、2.8〜3.1 (m, 1H)、3.3〜3.7 (m, 7H)、3.8〜3.9 (m, 3H)、4.0〜4.2 (m, 4H)、4.4〜4.6 (m, 1H)、6.9〜7.0 (m, 2H)、7.7〜7.8 (m, 2H)。
【実施例６】
【０２３２】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-ドデカノイル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（6）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-ドデカノイルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２３３】
【化３０】
2008506752.tif 000031
【０２３４】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）塩化ラウロイルを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（6）がピンク色の固形物として得られた（62mg）。M+(LC-MS(ESI))：538。1H NMR (400MHz, CDCl3)；0.8 (t, 3H)、1.2 (m, 18H)、1.3〜1.9 (m, 5H)、2.1〜2.3 (m, 2H)、3.2〜3.3 (m, 1H)、3.5〜3.8 (m, 4H)、3.8 (m, 3H)、4.1〜4.2 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.7 (m, 2H)、8.3〜8.7 (br, <1H)、9.6〜10.0 (br, 1H)。
【実施例７】
【０２３５】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(シクロペンチルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（7）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-シクロペンチルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２３６】
【化３１】
2008506752.tif 000032
【０２３７】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）塩化シクロペンタンカルボニルを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（7）がピンク色の固形物として得られた（47mg）。M+(LC-MS(ESI))：452。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.3〜1.9 (m, 13H)、2.0〜2.3 (m, 1H)、2.7〜3.2 (m, 2H)、3.4〜3.8 (m, 6H)、4.0〜4.4 (m, 1H)、6.8〜7.0 (m, 2H)、7.7〜7.8 (m, 2H)。
【実施例８】
【０２３８】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(3-フェニルプロパノイル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（8）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-フェニルエチルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２３９】
【化３２】
2008506752.tif 000033
【０２４０】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）3-フェニルプロピオニルクロリドを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（8）がピンク色の固形物として得られた（44mg）。M+(LC-MS(ESI))：488。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.3〜1.5 (m, 2H)、1.6〜2.0 (m, 2H)、2.1 (m, 1H)、2.4〜2.7 (m, 2H)、2.9 (m, 2H)、3.0〜3.2 (m, 2H)、3.6 (m, 1H)、3.7 (m, 2H)、3.8 (m, 3H)、4.0〜4.2 (m, 1H)、6.9 (m, 2H)、7.1〜7.3 (m, 5H)、7.7 (m, 2H)、9.6〜10.2 (br, <1H)。
【実施例９】
【０２４１】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（9）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-SO2-Meで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２４２】
【化３３】
2008506752.tif 000034
【０２４３】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）塩化メタンスルホニルを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（9）がピンク色の固形物として得られた（10.4mg）。M+(LC-MS(ESI))：434。1H NMR (400MHz, CD3OD)；1.5〜1.8 (m, 3H)、1.9〜2.1 (m, 2H)、2.7〜2.8 (m, 4H)、2.9〜3.0 (m, 1H)、3.3〜3.4 (m, 1H)、3.6〜3.7 (m, 1H)、3.7〜3.8 (m, 1H)、3.8 (s, 3H)、3.8〜3.9 (m, 1H)、7.0〜7.1 (m, 2H)、7.7〜7.8 (m, 2H)。
【実施例１０】
【０２４４】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1,6-ビス[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（10）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２４５】
【化３４】
2008506752.tif 000035
【０２４６】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaとステップc）で4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（10）が白色の固形物として得られた（33mg）。M+(LC-MS(ESI))：526。1H NMR (400MHz, CD3COCD3)；1.5〜2.0 (m, 5H)、2.3〜2.5 (m, 1H)、2.6〜2.7 (m, 1H)、3.4〜3.5 (m, 1H)、3.7〜3.8 (m, 1H)、3.8〜4.0 (m, 8H)、7.1〜7.2 (m, 4H)、7.7〜7.8 (m, 2H)、7.9〜8.0 (m, 2H)。
【実施例１１】
【０２４７】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-1-｛[4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]スルホニル｝オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（11）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-SO2-Meで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２４８】
【化３５】
2008506752.tif 000036
【０２４９】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）塩化メタンスルホニルを用い、（ステップcで）4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニルヒドロクロリドを用いると、表題の化合物（11）が茶色の固形物として得られた（7.7mg）。M+(LC-MS(ESI))：497。1H NMR (400MHz, CD3OD)；1.7〜2.0 (m, 3H)、2.0〜2.2 (m, 2H)、2.8〜2.9 (m, 4H)、3.0〜3.1 (m, 1H)、3.4〜3.5 (m, 1H)、3.5〜3.6 (m, 1H)、3.9〜4.0 (m, 1H)、4.1〜4.2 (m, 1H)、7.5〜7.6 (m, 4H)、8.1〜8.2 (m, 2H)、8.7〜8.8 (m, 2H)。
【実施例１２】
【０２５０】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（12）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-ビフェニルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２５１】
【化３６】
2008506752.tif 000037
【０２５２】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）4-ビフェニルカルボニルクロリドを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（12）がピンク色の固形物として得られた（26mg）。M+(LC-MS(ESI))：536。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.5〜2.6 (m, 5H)、3.2〜3.8 (m, 3H)、3.8〜4.1 (m, 4H)、4.1〜4.5 (m, 2H)、6.9〜7.2 (m, 2H)、7.4〜8.1 (m, 11H)。
【実施例１３】
【０２５３】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（13）の調製（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-SO2-ビフェニルで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２５４】
【化３７】
2008506752.tif 000038
【０２５５】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）4-ビフェニルスルホニルクロリドを用い、（ステップcで）4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（13）が白色の固形物として得られた（18mg）。M+(LC-MS(ESI))：572。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.5〜1.6 (m, 1H)、1.6〜1.7 (m, 1H)、1.7〜1.8 (m, 1H)、1.9〜2.0 (m, 2H)、2.5〜2.6 (m, 1H)、2.6〜2.7 (m, 1H)、3.2〜3.3 (m, 1H)、3.6〜3.7 (m, 1H)、3.7〜3.8 (m, 4H)、4.0〜4.1 (m, 1H)、6.9〜7.0 (m, 2H)、7.3〜7.4 (m, 3H)、7.5〜7.6 (m, 2H)、7.6〜7.7 (m, 2H)、7.7〜7.8 (m, 4H)。
【実施例１４】
【０２５６】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（14）の調製
【０２５７】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がBocで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が2-ジエチルアミノ-2-オキソエチルである化合物）
【０２５８】
【化３８】
2008506752.tif 000039
【０２５９】
実施例1のステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（100mg、0.335ミリモル）をトルエン（5ml）に溶かした溶液を作った。炭酸カリウム（92.4mg、0.67ミリモル）を添加した後、2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド（0.352ミリモル）を添加した。次にヨウ化t-ブチルアンモニウム（24.7mg、0.067ミリモル）を添加し、得られた反応物を撹拌しながら36時間にわたって還流させた。この反応混合物を放置して冷却した後、水（10ml）を用いて反応を停止させ、反応混合物をDCM（3×10ml）で抽出した。有機抽出液を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。次に溶媒を真空中で除去した。溶離液として2％のメタノールを含むDCMを用い、生成物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製した。
【０２６０】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（14）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-CH2C(O)-N(C2H5)2で、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２６１】
【化３９】
2008506752.tif 000040
【０２６２】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップcで）ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルと4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用いると、表題の化合物（14）が黄色の固形物として得られた（2.6mg）。M+(LC-MS(ESI))：469。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.1 (t, 3H)、1.2 (t, 3H)、1.9〜2.1 (m, 5H)、3.1〜3.5 (m, 10H)、3.8 (s, 3H)、3.9 (m, 1H)、4.1〜4.5 (m, 1H)、7.0 (d, 2H)、7.8 (d, 2H)。
【実施例１５】
【０２６３】
rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（15）の調製
【０２６４】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が2-(エチルアミノ)-2-オキソエチルである化合物）
【０２６５】
【化４０】
2008506752.tif 000041
【０２６６】
実施例14の調製と同じ手続きにしたが、（ステップaで）(N-クロロアセチル)エチルアミンを用いると表題の化合物が得られた。
【０２６７】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が2-(エチルアミノ)-2-オキソエチルである化合物）
【０２６８】
【化４１】
2008506752.tif 000042
【０２６９】
ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（62mg、0.13ミリモル）をTHF：H2O（1：1、20容積）に溶かした溶液を作った。水酸化リチウム一水和物（65.5mg、1.56ミリモル）を添加し、得られた反応物を室温にて18時間にわたって撹拌した。THFを真空中で除去し、水層をEtOAc（3×10ml）で抽出した。有機抽出液を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。次に、溶媒を真空中で除去した後、2時間にわたって高真空ラインに置いた。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２７０】
ステップc）rel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-フェニルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が2-(エチルアミノ)-2-オキソエチルである化合物）
【０２７１】
【化４２】
2008506752.tif 000043
【０２７２】
ステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（50mg、0.11ミリモル）を無水THFに溶かした溶液を作り、フラスコに窒素を流した。この混合物を氷／塩浴の中で-15℃に冷却した後、n-メチルモルホリン（29.0μl、0.264ミリモル）を添加し、次いでクロロギ酸イソブチル（17.1μl、0.132ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を-15℃にて1時間にわたって撹拌した後、放置して室温まで温めた。次に、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（21.1mg、0.132ミリモル）を添加し、得られた反応物を室温にて72時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物を分離用逆相LCで精製した。
【０２７３】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（15）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-CH2C(O)-NH(C2H5)で、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２７４】
【化４３】
2008506752.tif 000044
【０２７５】
実施例3の調製と同じ手続きにしたが、（ステップeで）ステップc）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-N-(ベンジルオキシ)-6-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドを用いると、表題の化合物（15）が黄色の油として得られた（4.3mg）。M+(LC-MS(ESI))：441。1H NMR (400MHz, CDCl3)；1.1 (t, 3H)、1.3〜1.9 (m, 5H)、3.0 (m, 3H)、3.2 (m, 2H)、3.6 (m, 4H)、3.8 (s, 3H)、4.1 (m, 1H)、6.9 (m, 3H)、7.7 (d, 2H)。
【実施例１６】
【０２７６】
rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド（16）の調製
【０２７７】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がBocで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が-CONH-Phである化合物）
【０２７８】
【化４４】
2008506752.tif 000045
【０２７９】
実施例1のステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（50mg、0.17ミリモル）とイソシアン酸フェニル（24mg、0.2ミリモル）を2mlのTHFに溶かした溶液を室温にて撹拌した。5時間後、100mgのアミノメチルポリスチレンを添加した。その混合物を濾過した後、減圧下で濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc/c-Hex：2/3）により表題の化合物が得られた（66mg、94％）。HPLCによる純度：98％。M+(LC-MS(ESI))：318、M-(LC-MS(ESI))：416。1H NMR (CDCl3)δ7.46〜7.32 (m, 2H)、7.07〜6.88 (m, 3H)、4.36〜4.07 (m, 3H)、4.02〜3.91 (m, 1H)、3.89〜3.60 (m, 2H)、3.43〜3.27 (m, 1H)、2.60〜2.38 (m, 1H)、2.39〜2.22 (m, 1H)、2.06〜1.80 (m, 3H)、1.53〜1.35 (s, 9H)、1.33〜1.04 (m, 3H)。
【０２８０】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-2-(エトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イウムクロリドの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がHで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が-CONH-Phである化合物の塩酸塩）
【０２８１】
【化４５】
2008506752.tif 000046
【０２８２】
ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（66mg、0.16ミリモル）を2mlのDCMに溶かした溶液と、1,4-ジオキサン（0.79ml、20当量）に4MのHClが含まれた溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。表題の化合物が得られた（48mg、93％）。HPLCによる純度：99％。M+(LC-MS(ESI))：319、M-(LC-MS(ESI))：317。1H NMR (CDCl3)δ8.08 (s, 1H)、7.62〜7.42 (m, 2H)、7.32〜7.14 (m, 3H)、7.05〜6.89 (m, 1H)、4.62〜4.39 (m, 2H)、4.32〜4.19 (m, 2H)、4.13〜3.97 (m, 1H)、3.93〜3.82 (m, 1H)、3.70 (s, 3H)、3.51〜3.37 (m, 1H)、3.12〜2.92 (m, 1H)、2.63〜2.38 (m, 2H)、2.22〜1.92 (m, 3H)、1.32〜1.07 (t, 3H)。
【０２８３】
ステップc）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が-CONH-Phである化合物）
【０２８４】
【化４６】
2008506752.tif 000047
【０２８５】
ステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-2-(エトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イウムクロリド（48mg、0.15ミリモル）とDIEA（0.2ml、7.85当量）を2mlのDCMに溶かした溶液を0℃に冷却した。0℃にて4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（130mg、4.15当量）を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。過剰な4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドを除去するため、313mgのアミノメチルポリスチレンを添加した。1日後、樹脂を濾過によって除去し、DCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、望む生成物をカラム・クロマトグラフィで精製した（40mg、53％）。HPLCによる純度：98％。M+(LC-MS(ESI))：488、M-(LC-MS(ESI))：486。1H NMR (CDCl3)δ7.78〜7.70 (d, 2H, J=8.77)、7.43〜7.36 (d, 2H, J=7.54)、7.29〜7.17 (m, 3H)、7.01〜6.89 (m, 3H)、4.19〜4.04 (m, 3H)、4.02〜3.91 (m, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.77〜3.61 (m, 1H)、3.53〜3.35 (m, 2H)、3.20〜3.09 (m, 1H)、2.18〜1.84 (m, 2H)、1.78〜1.38 (m, 3H)、1.36〜0.99 (t, 3H)。
【０２８６】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が-CONH-Phである化合物）
【０２８７】
【化４７】
2008506752.tif 000048
【０２８８】
ステップc）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（39mg、0.08ミリモル）を2mlのEtOHに溶かした溶液に1MのNaOH（0.48ml、6当量）を室温にて添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。1NのHClとEtOAcを用いてワークアップを行なった。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られた（32mg、87％）。HPLCによる純度：94％。M+(LC-MS(ESI))：460。1H NMR (CDCl3)δ7.81〜7.70 (d, 2H, J=7.9)、7.37〜7.28 (d, 2H, J=8.01)、7.25〜7.17 (m, 3H)、7.02〜6.92 (m, 2H)、4.21〜4.12 (m, 1H)、4.09〜3.91 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.52〜3.37 (m, 2H)、3.12〜2.65 (m, 2H)、2.19〜2.09 (m, 1H)、2.04〜1.89 (m, 2H)、1.68〜1.40 (m, 2H)。
【０２８９】
ステップe）rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミドの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14が-CONH-フェニルである化合物）
【０２９０】
【化４８】
2008506752.tif 000049
【０２９１】
ステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-(アニリノカルボニル)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（32mg、0.07ミリモル）を2mlのTHFに溶かした溶液にNMM（8mg、1.2当量）を添加した。この混合物を-15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（10mg、1.1当量）を添加した。反応をこの条件下で維持し、20分間にわたって撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン（10mg、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。H2OとEtOAcを用いてワークアップを行なった。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（AcOEt/c-Hex：4/1）により表題の化合物が得られた（16mg、40％）。HPLCによる純度：100％。M+(LC-MS(ESI))：465、M-(LC-MS(ESI))：463。1H NMR (CDCl3)δ9.25 (s, 1H)、7.78〜7.66 (d, 2H, J=8.25)、7.52〜7.44 (d, 2H, J=6.42)、7.34〜7.16 (m, 8H)、7.05〜6.95 (m, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.45〜3.29 (m, 2H)、2.91〜2.79 (m, 1H)、2.16〜2.00 (m, 1H)、1.98 (s, 1H)、1.76〜1.44 (m, 2H)。
【０２９２】
ステップf）rel-(2S,3aS,7aR)-N2-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド（16）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2が-C(O)-NH-Phで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２９３】
【化４９】
2008506752.tif 000050
【０２９４】
ステップe）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-N2-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-N6-フェニルオクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボキサミドを5mlのEtOHに溶かした溶液に10％Pd/C（3mg、0.1当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて3時間にわたって水素化した。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、EtOHで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物（16）が得られた（12mg、89％）。HPLCによる純度：94％。M+(LC-MS(ESI))：475、M-(LC-MS(ESI))：473。1H NMR (CDCl3)δ9.46 (s, 1H)、7.96〜7.62 (d, 2H, J=8.25)、7.52〜7.35 (d, 2H, J=6.42)、7.31〜7.13 (m, 2H)、7.04〜6.83 (m, 3H)、4.94 (s, 1H)、4.24〜3.99 (s, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.67〜3.24 (m, 2H)、3.07〜2.83 (m, 1H)、2.34〜2.07 (m, 2H)、1.66〜1.42 (m, 3H)、1.29〜0.99 (m, 3H)。
【実施例１７】
【０２９５】
rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（17）の調製
【０２９６】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2,6(2H)-トリカルボン酸6-ベンジル 1-t-ブチル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13がBocで、R14がZで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０２９７】
【化５０】
2008506752.tif 000051
【０２９８】
実施例1のステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2-ジカルボン酸1-t-ブチル 2-エチル（500mg、1.68ミリモル）とDIEA（373ml、2.2当量）を20mlのDCMに溶かした溶液を0℃に冷却した。0℃にて3-フェニルプロピオニルクロリド（343mg、1.2当量）を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。DCMと1NのHClを用いてワークアップを行なった。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、フラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/c-Hex：20/80）を行なうと、表題の化合物が得られた（519mg、73％）。HPLCによる純度：94％。M+(LC-MS(ESI))：333。1H NMR (CDCl3)δ7.41〜7.20 (m, 5H)、5.23〜5.03 (m, 2H)、4.53〜4.35 (m, 1H)、4.31〜4.07 (m, 2H)、4.02〜3.77 (m, 2H)、3.02〜2.79 (m, 2H)、2.51〜2.38 (m, 1H)、2.30〜2.16 (m, 1H)、2.07〜1.82 (m, 3H)、1.70〜1.55 (m, 1H)、1.34 (s, 9H)、1.32〜1.17 (m, 3H)。
【０２９９】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-(エトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イウムクロリドの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13がHで、R14がZで、R3、R4、R5、R6がHである化合物の塩酸塩）
【０３００】
【化５１】
2008506752.tif 000052
【０３０１】
ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1,2,6(2H)-トリカルボン酸6-ベンジル 1-t-ブチル 2-エチル（519mg、1.20ミリモル）を13mlのDCMに溶かした溶液と、1,4-ジオキサン（6ml、20当量）に4MのHClが含まれた溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。表題の化合物が得られた（488mg、かなりの収率）。HPLCによる純度：96％。1H NMR (CDCl3)δ7.48〜6.85 (m, 5H)、5.27〜4.91 (m, 2H)、4.64〜4.46 (m, 1H)、4.31〜4.18 (m, 2H)、4.11〜3.89 (m, 2H)、3.77〜3.54 (m, 4H)、3.15〜2.99 (m, 1H)、2.66〜2.46 (m, 2H)、2.08〜1.94 (m, 1H)、1.79〜1.65 (m, 1H)、1.39〜1.15 (m, 3H)。
【０３０２】
ステップc）rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチルの形成（一般式（IIa）においてR11がエチルで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がZである化合物）
【０３０３】
【化５２】
2008506752.tif 000053
【０３０４】
ステップb）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-(エトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イウムクロリド（488mg、1.32ミリモル）とDIEA（0.5ml、2.20当量）を17mlのDCMに溶かした溶液を0℃に冷却した。0℃にて4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド（301mg、1.1当量）を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。DCMと1NのHClを用いてワークアップを行なった。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題の化合物が得られた（211mg、32％）。HPLCによる純度：97％。M+(LC-MS(ESI))：503。1H NMR (CDCl3)δ7.91〜7.76 (d, 2H, J=7.55)、7.45〜7.30 (m, 5H)、7.03〜6.88 (d, 2H, J=7.55)、5.21〜5.08 (m, 2H)、4.32〜4.10 (m, 4H)、3.75 (s, 3H)、3.83〜3.72 (m, 2H)、3.09〜2.77 (m, 2H)、2.17〜2.01 (m, 3H)、1.90〜1.74 (m, 1H)、1.69〜1.53 (m, 1H)、1.37〜1.22 (t, 3H, J=5.66)。
【０３０５】
ステップd）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がZである化合物）
【０３０６】
【化５３】
2008506752.tif 000054
【０３０７】
ステップc）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジル 2-エチル（100mg、0.2ミリモル）を8mlのエタノールに溶かした溶液に1MのNaOH（0.48ml、6当量）を室温で添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。1NのHClとEtOAcを用いてワークアップを行なった。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られた（85mg、91％）。HPLCによる純度：100％。M+(LC-MS(ESI))：475。1H NMR (CDCl3)δ7.80〜7.69 (d, 2H, J=6.60)、7.35〜7.22 (m, 5H)、6.97〜6.85 (d, 2H, J=6.92)、5.11〜5.38 (m, 2H)、4.22〜4.11 (m, 2H)、3.75 (s, 3H)、3.73〜3.62 (m, 2H)、3.05〜2.80 (m, 2H)、2.01〜1.89 (m, 3H)、1.78〜1.63 (m, 1H)、1.54〜1.43 (m, 1H)。
【０３０８】
ステップe）rel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルの形成（一般式（Ia）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がZである化合物）
【０３０９】
【化５４】
2008506752.tif 000055
【０３１０】
ステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（85mg、0.18ミリモル）を2mlのTHFに溶かした溶液にN-メチルモルホリン（22mg、1.2当量）を添加した。この混合物を-15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（27mg、1.1当量）を添加した。反応をこの条件下で維持し、20分間にわたって撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン（26mg、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。H2OとEtOAcを用いてワークアップを行なった。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc/c-Hex：5/5）により表題の化合物が得られた（66mg、74％）。HPLCによる純度：99％。M+(LC-MS(ESI))：580、M-(LC-MS(ESI))：578。1H NMR (CDCl3)δ9.30〜9.01 (s, 1H)、7.71〜7.61 (d, 2H, J=8.02)、7.41〜7.17 (m, 10H)、6.95〜6.83 (d, 2H, J=8.66)、5.16〜5.00 (m, 2H)、4.95〜4.76 (m, 2H)、3.90〜3.88 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.67〜3.46 (m, 2H)、3.03〜2.78 (m, 2H)、2.14〜2.02 (m, 1H)、2.00〜1.83 (m, 3H)、1.78〜1.48 (m, 2H)、1.44〜1.31 (m, 1H)。
【０３１１】
ステップf）rel-(2S,3aS,7aR)-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（17）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2がHで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０３１２】
【化５５】
2008506752.tif 000056
【０３１３】
ステップe）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-2-｛[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル｝-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジルを10mlのEtOHに溶かした溶液に10％Pd/C（12mg、0.1当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて1日間にわたって1バールで水素化した。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、EtOHで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物（17）が得られた（18mg、44％）。M+(LC-MS(ESI))：356。1H NMR (DMSO)δ10.80〜10.62 (d, 1H, J=22.64)、7.84〜7.67 (d, 1H, J=11.32)、7.84〜7.67 (m, 2H)、7.18〜7.02 (m, 2H)、3.88〜3.69 (s, 3H)、3.12〜3.04 (m, 1H)、2.85〜2.62 (m, 2H)、1.96〜1.82 (m, 2H)、1.66〜1.42 (m, 3H)、1.29〜0.99 (m, 3H)、0.87〜0.70 (m, 1H)。
【実施例１８】
【０３１４】
rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル（18）の調製
【０３１５】
ステップa）rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がZである化合物）
【０３１６】
【化５６】
2008506752.tif 000057
【０３１７】
実施例17のステップd）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（100mg、0.2ミリモル）を8mlのEtOHに溶かした溶液に1MのNaOH（0.48ml、6当量）を室温で添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。1NのHClとEtOAcを用いてワークアップを行なった。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られた（85mg、91％）。HPLCによる純度：100％。M+(LC-MS(ESI))：475。1H NMR (CDCl3)δ7.80〜7.69 (d, 2H, J=6.60)、7.35〜7.22 (m, 5H)、6.97〜6.85 (d, 2H, J=6.92)、5.11〜5.38 (m, 2H)、4.22〜4.11 (m, 2H)、3.75 (s, 3H)、3.73〜3.62 (m, 2H)、3.05〜2.80 (m, 2H)、2.01〜1.89 (m, 3H)、1.78〜1.63 (m, 1H)、1.54〜1.43 (m, 1H)。
【０３１８】
ステップb）rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ベンジル（18）の形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2がHで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０３１９】
【化５７】
2008506752.tif 000058
【０３２０】
ステップa）で得られたrel-(2S,3aS,7aR)-6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（20mg、0.04ミリモル）を1mlのDCMに溶かした溶液にHOBT（6.84mg、0.05ミリモル、1.20当量）を添加し、次いでDCC（10.44mg、0.05ミリモル、1.20当量）を添加し、室温にて5分間にわたって撹拌した。次に、DIEA（0.02ml、0.08ミリモル、2.00当量）を添加し、最後に塩酸ヒドロキシルアミン（5.86mg、0.08ミリモル、2.00当量）を添加した。3時間30分後、DCMを用いてNH2-カラム・クロマトグラフィを行なうと、表題の化合物（18）が得られた（14mg、68％）。HPLCによる純度：93％。M+(LC-MS(ESI))：490、M-(LC-MS(ESI))：488。1H NMR (MeOH)δ7.73〜7.71 (d, 2H, J=6.13)、7.28 (s, 5H)、7.00〜6.97 (d, 2H, J=7.07)、5.02 (m, 2H)、4.05〜3.92 (m, 1H)、3.89〜3.86 (m, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.67〜3.52 (m, 2H)、3.23〜3.03 (m, 3H)、2.24〜2.12 (m, 1H)、2.10〜1.93 (m, 3H)、1.88〜1.58 (m, 1H)、1.54〜1.41 (m, 1H)。
【実施例１９】
【０３２１】
6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（19）の調製
【０３２２】
ステップa）6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸の形成（一般式（IIa）においてR11がHで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０３２３】
【化５８】
2008506752.tif 000059
【０３２４】
実施例2のステップc）で得られた6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル（500mg、1.23ミリモル）を室温のエタノール（22.5ml）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム溶液（22.5mlのH2Oの中に590mg、14.76ミリモル、12当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて48時間にわたって撹拌し、1NのHClとEtOAcに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。分離用HPLCで精製した後、凍結乾燥させると、表題の化合物が得られた（183mg、39％）。HPLCによる純度：98％。LC-MS+Q1：379、-Q1：378。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ2.19 (d, 3H, J=2.6Hz)、2.59 (dt, 2H, J1=5.6Hz, J2=27.5Hz)、3.76 (dt, 2H, J1=6.0Hz, J2=14.7Hz)、3.89 (d, 3H, J=1.5Hz)、4.95 (d, 2H, J=15.8Hz)、6.82 (d, 1H, J=2.6Hz)、7.05〜7.13 (m, 2H)、7.97〜8.04 (m, 2H)。
【０３２５】
ステップb）6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（IIa）においてR12が-CH2-Phで、R13が-SO2-4-メトキシフェニルで、R3、R4、R5、R6がHで、R14がAcである化合物）
【０３２６】
【化５９】
2008506752.tif 000060
【０３２７】
ステップa）で得られた6-アセチル-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸（178mg、0.47ミリモル）とN-メチルモルホリン（61μl、0.56ミリモル、1.2当量）をTHF（3ml）に溶かした溶液を-15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（67μl、0.52ミリモル、1.1当量）を添加した。反応をこの条件下で維持し、30分間にわたって撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン（69mg、0.56ミリモル、1.2当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、水とEtOAcに分けた。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（25分間で勾配c-Hex/EtOAc：20/80からEtOAcへ）を実施すると、表題の化合物が得られた（100mg、44％）。HPLCによる純度：98％。M+(LC-MS(ESI))：484、M-(LC-MS(ESI))：482。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ2.13 (s, 3H)、2.49 (br s, 2H)、3.64 (d, 2H, J=38.8Hz)、3.87 (s, 3H)、4.79 (d, 2H, J=47.5Hz)、5.07 (s, 2H)、6.27 (s, 1H)、7.00〜7.03 (m, 2H)、7.33〜7.44 (m, 3H)、7.48 (dd, 2H, J1=1.9Hz, J2=7.5Hz)、8.07〜8.24 (m, 2H)、8.40 (br s, 1H)。Rf (c-Hex/EtOAc：20/80)=0.2。
【０３２８】
ステップc）6-アセチル-N-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミドの形成（一般式（I）においてR1が4-メトキシフェニルで、R2がAcで、R3、R4、R5、R6がHである化合物）
【０３２９】
【化６０】
2008506752.tif 000061
【０３３０】
ステップb）で得られた6-アセチル-N-(ベンジルオキシ)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド（98mg、0.20ミリモル）をエタノール（2ml）に溶かし、10％Pd/C（43mg、0.2当量）を添加した。得られた懸濁液を室温にて14時間にわたって水素化した（1バール）。触媒を、セライト・パッドを通過させる濾過によって除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させると表題の化合物（19）が得られた（91mg）。HPLCによる純度：70％。
【０３３１】
生物学的アッセイ：
【０３３２】
本発明の化合物に対して以下のアッセイを行なった。
【実施例２０】
【０３３３】
酵素抑制アッセイ
【０３３４】
本発明の化合物をテストし、阻害剤としてのMMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-14、MMP-12の活性を評価した。
【０３３５】
MMP-9アッセイのプロトコル
【０３３６】
クマリンで標識したペプチド基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-プロリン-ロイシン-グリシン-ロイシン-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-アラニン-アルギニン-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight他、FEBS Lett.、1992年、263〜266ページ））を用いたアッセイにおいて、92kDaのゼラチナーゼ（MMP-9）に対する本発明の化合物の抑制活性を調べた。
【０３３７】
貯蔵溶液を以下のようにして作った。アッセイ・バター：100mMのNaClと、10mMののCaCl2と、0.05％のBrij35を含む100mMのトリス-HCl、pH7.6。
【０３３８】
基質：100％DMSOに0.4mMのMcaPLGLDpaAR（バケム社）（0.437mg/ml）が含まれた貯蔵溶液（-20℃で保管）。アッセイ・バターに希釈して8μMにする。
【０３３９】
酵素：アッセイ・バターに適度に希釈した組み換えヒト92kDaゼラチナーゼ（MMP-9；必要な場合にはAPMA（4-アミノフェニル酢酸第二水銀）で活性化）。
【０３４０】
テスト化合物は、まず最初は100％DMSOに10mMの化合物が含まれた溶液として調製し、それを希釈して100％DMSOに1mMの化合物が含まれた溶液にし、それを100％DMSOに3倍ずつ連続希釈してアッセイ用の濃度範囲にし、96ウエルの微量滴定プレートの列1〜10に入れた（100μM（列1）〜5.1nM（列10））。
【０３４１】
アッセイは、96ウエルの微量滴定プレートのウエル1つにつき合計100μlの体積で実施した。活性化した酵素（20μl）をウエルに添加した後、20μlのアッセイ・バターを添加した。次に、10μlのDMSOに溶かした適切な濃度のテスト化合物を添加した後、50μlのMcaPLGLDpaAR（8μM、DMSO貯蔵溶液をアッセイ・バターに希釈して調製）を添加した。各アッセイで10通りの濃度のテスト化合物を2つずつ調べた。対照ウエルには酵素またはテスト化合物が欠如している。反応物を37℃にて2時間にわたってインキュベートした。SLTフルオスター蛍光計（SLTラブインスツルメンツ社、グレーディッヒ、オーストリア国）を使用し、反応を停止させることなく、320nmの励起を利用して405nmにおける蛍光をただちに測定した。
【０３４２】
テスト化合物の効果は、10通りの濃度を用意した阻害剤から得られた用量-応答曲線から明らかにした。IC50（酵素活性を50％低下させるのに必要な化合物の濃度）は、データを式Y=a+((b-a)／(1+(c/X)d))（Yは特定の用量で実現される抑制；XはnM単位で表わした用量；aはyの最小値または抑制0％；bはyの最大値または抑制100％；cはIC50；dは勾配）にフィットさせることによって得た。結果は、四捨五入して1つの有意な数字にした。
【０３４３】
MMP-12アッセイのプロトコル
【０３４４】
クマリンで標識したペプチド基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-プロリン-ロイシン-グリシン-ロイシン-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-アラニン-アルギニン-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight他、1992年、上記文献））を用いたアッセイにおいて、メタロエラスターゼ（MMP-12）に対する本発明の化合物の抑制活性を調べた。このアッセイに関するプロトコルは、上記のMMP-9アッセイに関して説明したのと同じにした。
【０３４５】
MMP-1アッセイのプロトコル
【０３４６】
クマリンで標識したペプチド基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-プロリン-ロイシン-グリシン-ロイシン-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-アラニン-アルギニン-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight他、1992年、上記文献））を用いたアッセイにおいて、コラゲナーゼ（MMP-1）に対する本発明の化合物の抑制活性を調べた。このアッセイに関するプロトコルは、上記のMMP-9アッセイに関して説明したのと同じにした。
【０３４７】
MMP-14アッセイのプロトコル
【０３４８】
クマリンで標識したペプチド基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-プロリン-ロイシン-グリシン-ロイシン-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-アラニン-アルギニン-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight他、1992年、上記文献））を用いたアッセイにおいて、コラゲナーゼ（MMP-14）に対する本発明の化合物の抑制活性を調べた。このアッセイに関するプロトコルは、上記のMMP-9アッセイに関して説明したのと同じにした。
【０３４９】
MMP-2アッセイのプロトコル
【０３５０】
クマリンで標識したペプチド基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-プロリン-ロイシン-グリシン-ロイシン-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-アラニン-アルギニン-NH2（McaPLGLDpaAR）（Knight他、1992年、上記文献））を用いたアッセイにおいて、コラゲナーゼ（MMP-2）に対する本発明の化合物の抑制活性を調べた。このアッセイに関するプロトコルは、上記のMMP-9アッセイに関して説明したのと同じにした。
【０３５１】
結果はIC50（酵素活性を50％低下させるのに必要な化合物の濃度）で表示し、以下の表1に示してある。
【０３５２】
【表１】
2008506752.tif 000062
【実施例２１】
【０３５３】
IL-2によって誘導される腹腔へのリンパ球のリクルート
【０３５４】
IL-2を腹腔内に投与するとリンパ球が腹腔へと移動する。これは、炎症の間に起こる細胞移動の1つのモデルである。
【０３５５】
プロトコル
【０３５６】
C3H/HENマウス（エルヴァージュ・ジャンヴィエ社、フランス国）にIL-2（セロノ・ファーマシューティカルズ・リサーチ・インスティチュート社、20μg/kg、生理食塩水に含有）を腹腔内注射した。
【０３５７】
本発明の化合物を0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）／0.25％トゥイーン-20に懸濁させ、皮下経路または経口経路で投与（10ml/kg）してから15分後にIL-2を投与した。
【０３５８】
IL-2を投与してから24時間後、5mlのリン酸緩衝生理食塩水（PBS）+1mMのEDTA（+4℃）を用いて腹腔を3回続けて洗浄することにより、腹腔の白血球を回収した。その懸濁液を遠心分離した（4℃にて1700g×10分間）。得られたペレットを1mlのPBS+1mMのEDTAに懸濁させた。
【０３５９】
リンパ球を識別し、ベックマン／コールター・カウンタを用いてカウントした。
【０３６０】
実験設計
【０３６１】
動物を6つの群に分けた（各群に6匹）。
群1：（ベースライン）0.5％CMC／0.25％トゥイーン-20（本発明の化合物のビヒクル）と生理食塩水（IL-2のビヒクル）を与えた；
群2：（対照IL-2）0.5％CMC／0.25％トゥイーン-20を与えてIL-2を注射した；
群3：実験群（用量1にした本発明の化合物）であり、本発明の化合物を与えてIL-2を注射した；
群4：実験群（用量2にした本発明の化合物）であり、本発明の化合物を与えてIL-2を注射した；
群5：実験群（用量3にした本発明の化合物）であり、本発明の化合物を与えてIL-2を注射した；
群6：基準群であり、基準化合物であるデキサメタゾンを与えてIL-2を注射した。
【０３６２】
計算
【０３６３】
リンパ球のリクルートの抑制を以下のようにして計算した。
抑制率（％）= (1 - (LyX - Ly1))×100／(Ly2 - Ly1)  ％
ただしLy1は群1に含まれるリンパ球の数（E3/μl）であり、Ly2は群2に含まれるリンパ球の数（E3/μl）であり、LyXは群X（3〜5）に含まれるリンパ球の数（E3/μl）である。結果を以下の表2に示す。
【０３６４】
【表２】
2008506752.tif 000063
【実施例２２】
【０３６５】
CCl4によって誘発される肝臓線維症のモデル
【０３６６】
四塩化炭素（CCl4）は、腹腔内投与すると肝臓線維症を誘発する（Bulbena O.、Culat J.、Bravo M.L.、Inflammation、1997年1月、第21巻(5)、475〜488ページ）。CCl4によって誘発される肝臓線維症組織の形成を阻止する能力に関して本発明の化合物を評価することができる。
【０３６７】
動物
【０３６８】
生後7週間で体重が約300gのオスのスプレーグ-ドーリー・ラット（リバー／イッファ-クレド、サンジェルマン／ラルブレル、フランス国）。
【０３６９】
空調室の中でラットを5日間にわたって順化させた後、1つのケージに2匹入れて実験を開始した。温度：22℃±2℃、相対湿度：55％±10％、光：12時間サイクル（午前7時〜午後7時）、ケージ：ステンレス鋼製のカバーと餌供給ラックがそれぞれに取り付けてあるマクロロン（登録商標）ケージ42.5×26.6×15。
【０３７０】
実験には、以下に示す群が含まれる。それぞれの群は8匹のラットからなる。
群1：“見せかけ”ラットであり、CCl4ビヒクル（腹腔内）を与え、1日に1回テスト物質のビヒクルを与える。
群2：正の対照群であり、CCl4ビヒクル（腹腔内）を与え、1日に1回テスト物質のビヒクルを与える（皮下）。
群3：実験群であり、CCl4ビヒクル（腹腔内）を与え、1日に1回、本発明の化合物を2mg/kg皮下投与する。
群4：実験群であり、CCl4ビヒクル（腹腔内）を与え、1日に1回、本発明の化合物を10mg/kg皮下投与する。
群5：実験群であり、CCl4ビヒクル（腹腔内）を与え、1日に1回、本発明の化合物を20mg/kg皮下投与する。
【０３７１】
ラットの尾に標識した。標識をチェックし、必要な場合にはCCl4を注射するごとに更新した。
【０３７２】
手順
【０３７３】
CCl4（プロラボ社）を含むオリーブ油を3日ごとに3週間にわたって腹腔内注射する（体重1kgにつき0.25mlのCCl4。油の中に1：1の体積比で希釈して合計体積を0.5ml/kgにする）。ラットの体重を毎日測定する。体重が初期の体重よりも10％以上減少している場合には、そのラットを実験から外した。
【０３７４】
使用したビヒクルと化合物は以下の通りである：
・CCl4は、オリーブ油（プロラボ社）に1：1で希釈して投与した。
・本発明の化合物は、0.25％トゥイーン-80と0.25％カルボキシメチルセルロースを含む0.9％無菌NaClの中に懸濁させる。実験期間を通じてこの溶液を4℃に維持し、毎日この溶液を使用して懸濁液を調製する。
【０３７５】
本発明の化合物は、5ml/kgの体積を皮下（s.c.）注射によって毎日投与する。群1と群2には5ml/kgのビヒクルを皮下投与する。実験中は、毎日新たに調製した溶液を使用する。投与は、毎日同じ時刻に行なう。
【０３７６】
この実験における各群の治療は、最初にCCl4を投与したときに各ラットに対して開始し、21日間連続して行なう。テスト物質またはビヒクルの最終投与は、ラットを安楽死させる1日前に行なう。
【０３７７】
結果
【０３７８】
死亡したラットがいれば、その日付と考えられる原因を記録する。
【０３７９】
血清中の酵素レベル
【０３８０】
最初にCCl4を投与してから21日後に、イソフランの吸入によってラットを安楽死させる。安楽死させたとき、すなわちテスト物質またはビヒクルを最後に投与してから1日後に、個々のラットから血液を取り出す。血液を4℃で遠心分離する。血漿を注意深く回収し、3つの分画に分ける。血漿のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ASAT）とアラニンアミノ基転移酵素（ALAT）のレベルを測定し、肝臓の壊死を評価する。血清中のASATとALATのレベルの上昇は、肝臓の損傷と関係している。対照ラットと、本発明の化合物を異なる3通りの用量で使用して治療したラットのASATとALATの平均レベルを記録する。
【０３８１】
肝臓線維症の組織学的評価
【０３８２】
肝臓線維症は、マイクロコトミーを利用して肝臓内の線維症の面積を測定することによって評価する。結果は、線維症になっている面積の割合として示す。
【０３８３】
肝臓を取り出し、3つの葉を解剖してサンプルを取り出し、10％ホルムアミドの中で固定するか、-80℃で凍結させる。
【０３８４】
肝臓の切片をパラフィン・ブロックの中に包埋させる。切片を作成し、シリウス・レッドを用いて染色する。肝臓内の線維症の定量化は、肝臓の異なる場所から採取した3つの切片のうちで最小のものについて行なう。画像分析器（イムスター社）とモルフォスターというソフトウエアを用いて定量分析を実施する。
【０３８５】
それぞれの群についてラットの肝臓で線維症になっている部分の平均面積が肝臓全体に対して占める割合を計算する。
【実施例２３】
【０３８６】
慢性閉塞性肺疾患（COPD）のモデル
【０３８７】
タバコの煙によって誘発されるCOPDを本発明の化合物が阻止する能力を評価することができる。
【０３８８】
透明な個別の部屋に入れた5つの群のメスのAJマウス（ハーラン社、17〜25g）を、連続した11日間にわたって毎日タバコの煙（CS）に曝露する。治療前である曝露を開始してから6日目と12日目にラットの体重を測定する。CSは、タバコ研究所、ケンタッキー大学、アメリカ合衆国から購入した1R1シガレットを用いて発生させ、100ml/分の流速で部屋に入るようにした。
【０３８９】
毎日高レベルのCSに繰り返して曝露することによって何らかの問題が起こる可能性を最少にするため、マウスへのCSの曝露を時間をかけて徐々に増やし、5日目〜11日目が最も多いシガレット6本になるようにする（曝露は約48分間）。
【０３９０】
見せかけ群のマウスも、毎日、対照（CSへの曝露なし）と同じ時間、外気に曝す。
【０３９１】
治療
【０３９２】
ビヒクルとしての0.5％カルボキシメチルセルロースNa塩（CMC社、シグマ社の参照番号C-4888）に本発明の化合物が含まれたものを調製する。
【０３９３】
1日に2回、外気またはCSに曝露する1時間前と、曝露が終了してから6時間後に、ラットに対して強制飼養によって5ml/kgの用量を経口投与する。
【０３９４】
見せかけのラット（n=10）にはビヒクルを与え、最大で1日に50分間外気に曝す。対照群（n=10）にはビヒクルを与え、CS（最大で1日にタバコ6本まで）に曝す。別の群はCS（最大で1日にタバコ6本まで）に曝し、テスト化合物の1つまたは基準化合物で治療する。
【０３９５】
気管支肺胞洗浄とサイトスピン分析
【０３９６】
最後にCSに曝露してから24時間後、気管支肺胞洗浄を以下のようにして実施する。
【０３９７】
深い麻酔（ペントバルビトンナトリウム）下で気管を切開し、約8mmの長さまで短くしたポルテックス・ナイロン静脈内カニューレを挿入する。10単位/mlのヘパリン（0.4ml）を含むリン酸緩衝生理食塩水（PBS、ギブコ社）をゆっくりと点滴した後に取り出す操作を3回実施する。洗浄液をエッペンドルフ管に入れ、氷の上に保持した後、測定を行なう。次に、洗浄液を遠心分離によって細胞から分離する。上清を取り出して凍結させ、あとで分析する。細胞ペレットをPBSの中に再び懸濁させ、染色した（タークス染色）アリコートを血球計を用いて顕微鏡下でカウントすることによって全細胞数を計算した。
【０３９８】
次に、微分細胞計数を以下のようにして実施する。残った細胞ペレットを希釈して1mlに細胞が約105個となるようにする。500μlの体積をサイトスピン・スライドの漏斗に入れ、800rpmで8分間にわたって遠心分離する。スライドを大気中で乾燥させ、“Kwik-Diff”溶液（シャンドン社）を販売者の指示に従って用いて染色する。スライドを乾燥させ、カバーを被せ、光学顕微鏡を用いて微分細胞計数を行なう。それぞれのスライドに関して細胞を400個まで数える。標準的な形態計測法を利用して細胞数の差を明らかにした。
【０３９９】
統計学的分析
【０４００】
平均値±標準偏差を各実験群について計算した。
【０４０１】
結果は、一元配置分散分析（ANOVA）を利用して分析し、次いで多重比較に関してボンフェロニ補正を行なう。p<0.05だと統計的有意差があると考えられる。
【実施例２４】
【０４０２】
医薬製剤の調製
【０４０３】
以下に示す製剤の例は本発明による代表的な医薬組成物であり、本発明がこれらの例に限定されることはない。
【０４０４】
製剤1：錠剤
【０４０５】
乾燥粉末にした一般式（I）の化合物を乾燥したゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。得られた混合物を、錠剤プレスを用いて240〜270mgの錠剤（活性なオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体が80〜90mg）にする。
【０４０６】
製剤2：カプセル
【０４０７】
乾燥粉末にした一般式（I）の化合物をデンプン希釈剤と約1：1の重量比で混合する。この混合物を250mgのカプセルに満たす（カプセル1つにつき活性なオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体が125mg）。
【０４０８】
製剤3：液体
【０４０９】
一般式（I）の化合物（1250mg）と、スクロース（1.75g）と、キサンタン・ゴム（4mg）を混合し、U.S.篩第10番を通過させた後、あらかじめ調製したおいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロース（11：89、50mg）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（10mg）と、香料と、着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な量の水を添加して全体積を5mlにする。
【０４１０】
製剤4：錠剤
【０４１１】
乾燥粉末にした一般式（I）の化合物を乾燥したゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。得られた混合物を、錠剤プレスを用いて450〜900mgの錠剤（活性なオクタヒドロピロロ[2,3,c]ピリジン誘導体が150〜300mg）にする。
【０４１２】
製剤5：注射液
【０４１３】
一般式（I）の化合物を注射用の無菌緩衝生理食塩水性媒体に溶かして約5mg/mlの濃度にする。
【国際調査報告】
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2008506752.tif 000071
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