(57)【要約】  本発明は、ＲＯＣＫキナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ阻害活性を有する式(Ｉ)：【化１】2008546751.tif 000246[式中、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項で定義される通りである]の化合物を提供する。
2008546751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008546751.tif 000234
[式中、
Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾール基、および、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式(Ｉａ)：
【化２】
2008546751.tif 000235
[式中、
Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、各々所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、請求項１に記載の使用のための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ａが、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基が、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つが所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子が所望により、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される、請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記リンカー基ＡがＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長３原子(より好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子)を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記リンカー基ＡがＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長３原子を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記リンカー基ＡがＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長２または３原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長２または３原子とを有する、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記基Ｅに直接結合しているリンカー基原子が炭素原子であり、そして、前記リンカー基Ａが全て炭素の骨格を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３が式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ−Ｏｂ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３{式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｗは基Ｅと結合し、かつ、(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、そして、ｐは０または１であり；ｂとｋの和は０または１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；そして、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される}で示される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３が式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３{式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｘは基Ｅと結合し、かつ、(ＣＨ２)ｊ−ＣＨ、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、そして、ｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えず；そして、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する}で示される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１、２または３であり、そして、ｐが０である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、そして、ｐが１である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｘが(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、そして、ｐが０である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ｘが(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１または２であり、そして、ｐが１である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ｊが０である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
ｊが１である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
ＣＲ６Ｒ７がＣ(ＣＨ３)２である、請求項９、１２および１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３が式Ｒ１−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３(式中、Ｘは基Ｅと結合し、かつ基ＣＨであり、そして、ｎは２である)で示される、請求項９に記載に使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｒ１−Ａ(Ｅ)−ＮＲ２Ｒ３が本明細書の表１に示される基Ａ１〜Ａ１１から選択される、請求項１または請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ｒ１−Ａ(Ｅ)−ＮＲ２Ｒ３が表１の基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ１０から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｒ１−Ａ(Ｅ)−ＮＲ２Ｒ３が表１の基Ａ１０である、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
Ｅが単環式基である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
Ｅがアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
Ｅが所望により置換されていてもよいフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジン基から選択される、請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
Ｅがフェニル基である、請求項２３に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
Ｅが、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン類ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環類から選択される非芳香族単環式基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
前記基Ａおよびピラゾール基がメタまたはパラ相対配向で基Ｅと結合し、すなわち、Ａとピラゾール基が基Ｅの隣接する環員と結合していない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
Ｅが１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレン、２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニルおよび１,４−ピペラゾニルから選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
Ｅが非置換であるか、あるいはヒドロキシ、オキソ(Ｅが非芳香族である場合)、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される４個までの置換基Ｒ８を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
Ｅが０〜３個の置換基、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば０または１個の置換基を有する、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
Ｅが非置換である、請求項２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
前記基Ｅが、５員または６員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリール基またはヘテロアリール基であり、該基Ｅが式：
【化３】
2008546751.tif 000236
[式中、
＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；
ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同じまたは異なり、各々水素であるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であり、ただし、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は併せて１０を超えず；
あるいはＲ１２ａおよびＲ１２ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される。]
で示される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
Ｅが式：
【化４】
2008546751.tif 000237
(式中、Ｐ、ＱおよびＴは同じまたは異なり、かつＮ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択され、ただし、基Ａは炭素原子と結合している。)
で示される、請求項３１に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記基Ｅが表２の基Ｂ１〜Ｂ１３から選択される、請求項３２に記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
式(ＩＩ)：
【化５】
2008546751.tif 000238
(式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位と結合し、そして、ｑは０〜４である。)
を有する、請求項２４に記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
ｑが０、１または２、好ましくは０または１、最も好ましくは０である、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
式(ＩＩＩ)：
【化６】
2008546751.tif 000239
(式中、Ａ’は基Ａの残基であり、そして、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１〜３５のいずれか一項で定義された通りである。)
を有する、請求項２４に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
式(ＩＶ)：
【化７】
2008546751.tif 000240
(式中、ｚは０、１または２であり、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、ただし、ｚが０である場合、Ｒ２０はヒドロキシ以外である。)
を有する、請求項３６に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
式(Ｖ)：
【化８】
2008546751.tif 000241
を有する、請求項３６に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１−４アルキルから選択され、より好ましくはＲ３が水素である、請求項３８に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がフェニルである、請求項３４に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が非置換であるか、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；各々所望によりＣ１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５員および６員のヘテロアリール基およびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ{ここで、該ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基は各々所望により、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル(各々所望によりメトキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい}から選択される１以上の置換基を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が非置換であるか、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；およびＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は所望により１以上のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい)から選択される５個までの置換基で置換されている、請求項４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される５個までの置換基で置換されている、請求項４３に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が非置換であるか、あるいは０、１、２、３または４個の置換基、好ましくは０、１、２または３個、より好ましくは０、１または２個の置換基で置換されている、請求項４３または請求項４４に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記基Ｒ１がフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有する、請求項４５に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がモノクロロフェニル基またはジクロロフェニル基である、請求項４６に記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が水素およびメチルから選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ{ここで、Ｒ９ｂはフェニルまたはベンジルであり、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよい。}から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素およびメチルから選択される、請求項５０に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
Ｒ２およびＲ３が双方とも水素である、請求項５１に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
１０００以下、より通常には７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満の分子量を有する、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
分子量が５２５未満、例えば５００以下である、請求項５３に記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｓ)；
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン；
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン；
ジメチル−(４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン；
{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン；
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド；
{２−(３−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン；
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン；
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール；
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４’]ビピリジニル；
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン；
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；および
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド
からなる群から選択される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の使用のための式(Ｉ)の化合物。
【請求項５６】
塩、溶媒和物(水和物など)、エステルまたはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５７】
式Ｉの化合物が、
(ａ) ２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)：
【化９】
2008546751.tif 000242
(ｂ) ４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン：
【化１０】
2008546751.tif 000243
(ｃ) {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)：
【化１１】
2008546751.tif 000244
(ｄ) ３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン：
【化１２】
2008546751.tif 000245
から選択される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５８】
疾病または症状が、(ａ)腫瘍転移；(ｂ)腫瘍浸潤；(ｃ)腫瘍進行；(ｄ)腫瘍接着(例えば、腫瘍細胞接着)；(ｅ)アクチノマイシン収縮性に依存する腫瘍転移、浸潤または進行；(ｆ)細胞の悪性転換；(ｇ)ＲＯＣＫ介在性の腫瘍転移、浸潤、進行または接着；(ｈ)ＲＯＣＫ介在性のアクチノマイシン収縮性に依存する腫瘍転移、浸潤または進行；(ｉ)ＲＯＣＫ介在性の細胞の悪性転換から選択される場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
疾病または症状が癌(例えば、ＲＯＣＫ介在性の癌)である場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記癌(例えば、ＲＯＣＫ介在性の癌)が、(ａ)精巣胚細胞腫瘍；(ｂ)転移能を有する小乳癌；(ｃ)膀胱癌；(ｄ)卵巣癌；(ｅ)前立腺癌；および(ｆ)肝細胞癌から選択される、請求項５９に記載の使用のための化合物。
【請求項６１】
疾病または症状が本明細書で定義される(例えば、請求項５６で定義される)いずれかの癌の浸潤、転移および腫瘍進行である場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
疾病または症状が心血管疾患または症状である場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記心血管疾患または症状が、(ａ)高血圧症；(ｂ)心不全(例えば、慢性心不全およびうっ血性心不全)；(ｃ)心肥大；(ｄ)再狭窄；(ｅ)腎不全(例えば、慢性腎不全)；(ｆ)アテローム性動脈硬化症(動脈硬化症)；(ｇ)心保護；(ｈ)同種異系移植の生着率；(ｉ)脳虚血；(ｊ)冠動脈血管攣縮；および(ｋ)血管炎症から選択される、請求項６２に記載の使用のための化合物。
【請求項６４】
疾病または症状が筋肉(例えば、平滑筋)機能異常を含む場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記筋肉(例えば、平滑筋)機能異常を含む疾病または症状が、(ａ)喘息；(ｂ)陰茎勃起不全；(ｃ)女性の性機能障害；(ｄ)Ｉ型過活動膀胱症候群；および(ｅ)平滑筋異常(例えば、高血圧症関連)から選択される、請求項６４に記載の使用のための化合物。
【請求項６６】
疾病または症状が炎症を含む場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
前記炎症が、(ａ)関節リウマチ；(ｂ)過敏性腸症候群；(ｃ)炎症性腸疾患；(ｄ)血管炎症、および(ｅ)神経炎症性疾患または症状を含む、またはそれらの疾病または症状により顕在する、請求項６６に記載の使用のための化合物。
【請求項６８】
請求項６６の(ｅ)神経炎症性疾患または症状が、(ａ)卒中；(ｂ)多発性硬化症；(ｃ)アルツハイマー病；(ｄ)パーキンソン病；(ｅ)筋萎縮性側索硬化症；および(ｆ)炎症性疼痛から選択される、請求項６７に記載の使用のための化合物。
【請求項６９】
疾病または症状がＣＮＳ疾患または症状である場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記ＣＮＳ疾患または症状が、(ａ)脊髄損傷または外傷；(ｂ)脳損傷または外傷；(ｃ)急性神経細胞損傷(例えば、卒中または外傷性脳損傷)；(ｄ)パーキンソン病；(ｅ)アルツハイマー病；(ｆ)神経変性症状または疾患；(ｇ)卒中(例えば、高血圧症関連)；(ｈ)脳血管攣縮；(ｉ)神経突起の成長および発芽の阻害；(ｊ)神経突起再生阻害；(ｋ)外傷後機能回復障害；(ｌ)脱髄疾患または障害；(ｍ)炎症性ＣＮＳ疾患または障害；(ｎ)神経因性疼痛；および(ｏ)神経変性から選択される、請求項６９に記載の使用のための化合物。
【請求項７１】
疾病または症状が(ａ)インスリン抵抗性；(ｂ)移植片保護(例えば、心血管移植片または炎症性移植片保護)；(ｃ)糖尿病；(ｄ)喘息；(ｅ)肺血管収縮；(ｆ)緑内障；および(ｇ)繊維症(例えば、肝臓繊維症および腎臓繊維症)から選択される場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
疾病または症状が感染性疾患または症状である場合の、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
前記疾病または症状が後生動物、原虫、真菌、プリオン、ウイルスまたは細菌の疾患、感染または寄生である、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７４】
前記感染性疾患または症状が、病原体が介在する細胞骨格の再配列を含む、請求項７２または請求項７３に記載の使用のための化合物。
【請求項７５】
処置または予防が(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)；または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの活性レベルへの介入を含む、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
処置または予防が(ａ)筋肉(例えば、平滑筋)弛緩；(ｂ)血管筋弛緩(例えば、血管血流の増強を目的としたもの)；(ｃ)移植療法(例えば、移植片保護を含む)；(ｄ)神経細胞の調節；(ｅ)細胞増殖の低減；(ｆ)細胞移動の低減；(ｇ)病原体の侵入または感染時の細胞骨格再配列の抑制；(ｇ)組織再生の促進；および(ｈ)外傷後機能回復の増進を果たす介入を含む、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
前記(ｄ)の神経細胞の調節が、(ａ)ニューロンの再生；(ｂ)新たな軸索成長の誘導；(ｃ)ＣＮＳ内の傷害部の軸索再配線；(ｄ)神経突起の成長；(ｅ)神経突起の分化；(ｆ)軸索誘導；(ｇ)樹状突起棘の形成；(ｈ)樹状突起棘の維持；(ｉ)神経突起成長円錐退縮の調節；および(ｊ)神経突起伸張阻害の調節を含む、請求項７６に記載の使用のための化合物。
【請求項７８】
処置または予防が病態または症状の診断および処置方法を含み、その方法が(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が、ＲＯＣＫキナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ｉｉ)患者の疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合、その後、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物を患者に投与することを含む、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
対象または患者集団が(ａ)ＲＯＣＫキナーゼが機能異常(例えば、機能亢進)である対象または患者集団；(ｂ)ＲＯＣＫ機能異常(例えば、ＲＯＣＫ機能亢進)に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｃ)Ｒｈｏシグナル伝達経路が機能異常である対象または患者集団；および(ｄ)Ｒｈｏシグナル伝達経路機能異常に関する診断試験を受けた対象または患者集団から選択される、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
(ａ)本明細書で定義される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)本明細書で定義される対象または患者集団の処置に使用するための薬剤の製造を目的とした、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
(ａ)本明細書で定義される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)本明細書で定義される対象または患者集団の処置のための方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８２】
前記ＲＯＣＫキナーゼがＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の発明。
【請求項８３】
疾病または症状が(ａ)癌(例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋ介在性の癌)；(ｂ)腫瘍転移；(ｃ)免疫機能異常；(ｄ)組織傷害(例えば、炎症から起こるもの)；(ｅ)染色体１７ｑ２３の増幅(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｆ)ポイツ−イエーガー(Peutz-Jeghers)症候群(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｇ)ＬＫＢ１の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｈ)ＢＲＣＡ１の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｉ)ＢＲＣＡ２の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｊ)アポトーシスプログラム機能異常；(ｋ)腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化；(ｌ)代謝疾患または障害；(ｍ)異常な細胞増殖および／または代謝に関連するもの；および(ｎ)神経細胞傷害から選択される場合の、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
前記(ｅ)の染色体１７ｑ２３の増幅から起こる、またはそれに関連する疾病または症状が(ａ)原発性乳癌；(ｂ)ＢＲＣＡ２の突然変異を含む腫瘍(例えば、乳癌)；(ｃ)ＢＲＣＡ１の突然変異を含む腫瘍(例えば、乳癌)；(ｄ)膵臓腫瘍；(ｅ)膀胱腫瘍；および(ｆ)神経芽腫から選択される、請求項８３に記載の使用のための化合物。
【請求項８５】
前記(ｇ)のＬＫＢ１の突然変異から起こる、またはそれに関連する疾病または症状がＬＫＢ１の突然変異(例えば、不活性化ＬＫＢ１突然変異)を含む肺腺癌である、請求項８３に記載の使用のための化合物。
【請求項８６】
前記(ｈ)または(ｉ)のＢＲＣＡ１／２の突然変異から起こる、またはそれに関連する疾病または症状が乳癌である、請求項８３に記載の使用のための化合物。
【請求項８７】
前記代謝疾患または障害が(ａ)肥満(例えば、加齢誘発性肥満または食事誘発性肥満)；(ｂ)糖尿病；(ｃ)代謝症候群；(ｄ)インスリン抵抗性；(ｅ)高血糖症；(ｆ)高アミノ酸血症；および(ｇ)高脂血症から選択される、請求項８３に記載の使用のための化合物。
【請求項８８】
処置または予防が(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ調節(例えば、阻害)；(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性レベルへの介入；(ｂ)ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞周期のＧ１期からＳ期への進行の阻害；(ｃ)細胞周期のＧ１期からＳ期への細胞周期増殖の阻害；(ｄ)ラパマイシン代替物としての使用；(ｅ)ワートマニン代替物としての使用；(ｆ)適切なアポトーシスプログラム再確立；(ｇ)腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害；(ｈ)神経細胞分化の調節；(ｉ)細胞運動の調節；(ｊ)細胞応答の調節；および(ｋ)インスリン感受性の増強を含む、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
処置または予防が病態または症状の診断および処置方法を含み、その方法が(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が、タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ｉｉ)患者の疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合、その後、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の使用のための化合物を患者に投与することを含む、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
対象または患者集団が(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能異常(例えば、機能亢進)である対象または患者集団；(ｂ)ｐ７０Ｓ６Ｋの機能異常(例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋの機能亢進)に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｃ)染色体１７ｑ２３が増幅されている対象または患者集団；(ｄ)染色体１７ｑ２３の増幅に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｅ)ＢＲＣＡ１の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｆ)ＢＲＣＡ１の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｇ)ＢＲＣＡ２の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｈ)ＢＲＣＡ２の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｉ)ＬＫＢ１の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｊ)ＬＫＢ１の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；および(ｋ)請求項６１(ｉ)で定義されるスクリーニングを受けた対象または患者集団から選択される、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置；および／または(ｃ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｄ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置における、ピラゾールを含有するアリール−アルキルアミン化合物およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物の使用に関する。本発明はまた、該使用のための化合物および該ピラゾールを含有するアリール−アルキルアミン化合物およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物を含有する種々の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
タンパク質キナーゼ
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など)によりファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、１を超える機構により調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをはじめとする多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調節または調節することができる分子のオン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など)、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を(直接または間接的に)活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の制御が損なわれたことによる細胞内シグナル伝達の異常が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾病に関連づけられている。
【０００５】
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、生物がもはや必要としなくなった細胞を除去する重要な生理プロセスである。このプロセスは、細胞成分の非壊死性の制御された崩壊、除去および再生を可能とする初期の胚成長および胚発達に重要である。このアポトーシスによる細胞の除去はまた、増殖中の細胞集団の染色体およびゲノムの完全性の維持においても重要である。細胞増殖周期には、ＤＮＡの傷害やゲノム完全性が注意深く監視されるいくつかの既知のチェックポイントが存在する。このようなチェックポイントでの異常の検知に対する応答は、このような細胞の増殖を停止し、修復プロセスを開始させることである。その傷害または異常が修復できなければ、欠陥やエラーの伝播を防ぐために傷害を受けた細胞によりアポトーシスが誘導される。癌細胞は一貫して、それらの染色体に多くの突然変異、誤差または再配列を含む。これは１つには大多数の腫瘍がアポトーシスプロセスの開始を担う１以上のプロセスに欠陥を有するために起こると広く考えられている。通常の制御機構はこれらの癌細胞を死滅させることができず、エラーをコードする染色体またはＤＮＡが増殖し続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させること、または調節されない生存シグナルを抑制することが癌治療の魅力的な手段となる。
【０００６】
とりわけ酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、ＰＤＫ１およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路が多くの細胞においてアポトーシスまたは生存シグナルに対する耐性の増強を媒介することは以前から知られていた。この経路がアポトーシスを抑制するために多くの増殖因子により用いられている重要な生存経路であることを示すかなりのデータが存在している。酵素ＰＩ３Ｋは、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦなどのある範囲の増殖因子または生存因子により、また、ポリホスファチジルイノシトールの生成によって活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびＡｋｔとしても知られるタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を誘発する。このことはまた、例えば血管内皮細胞ならびに新生物などの宿主組織でも同様である。
【０００７】
タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ
７０ｋＤａリボゾームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ(ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５  Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボゾームＳ６キナーゼおよびｐｐ７０ｓ６ｋとしても知られる)は、タンパク質キナーゼＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)／ＡＫＴ経路の成分であるセリン−トレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、多くのマイトジェン、ホルモンおよび増殖因子に応答して多くの部位におけるリン酸化を介して活性化が起こる。この応答は、ラパマイシンが、特に、リボゾームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳のダウンレギュレーションの結果として、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害し、タンパク質合成を遮断する働きをすることからｍＴＯＲの制御下にある可能性がある。ｐ７０Ｓ６ＫはまたＰＩ３Ｋおよびその下流標的ＡＫＴによっても調節される。ワートマニンおよびラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ経路に依存する部位におけるｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化の低下を起こす。突然変異株ｐ７０Ｓ６Ｋはワートマニンによって阻害されるが、ラパマイシンによっては調節されず、このＰＩ３Ｋ経路はｍＴＯＲ活性の調節とは独立にｐ７０Ｓ６Ｋに対して作用を示し得ることが示唆される。
【０００８】
酵素ｐ７０Ｓ６ＫはＳ６リボゾームタンパク質のリン酸化によりタンパク質合成を調節し、Ｓ６のリン酸化は、その発現の増強が細胞の成長および増殖に不可欠なリボゾームタンパク質および翻訳延長因子をはじめとする、翻訳成分の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増強と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部分にオリゴピリミジンを含むが(５’ＴＯＰと呼ばれる)、これはそれらの翻訳レベルにおける調節に不可欠であることが示されている。
【０００９】
翻訳における関与の他、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性化はまた、細胞周期の制御、神経細胞の分化、細胞運動の調節、ならびに腫瘍転移、免疫応答および組織修復に重要な細胞応答に関連づけられている。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、マイトジェン応答により駆動されるラット繊維芽細胞のＳ期への移行を無効にし、ｐ７０Ｓ６Ｋの機能が細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に不可欠であることを示唆する。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期への細胞周期増殖の阻害は、過剰にリン酸化された活性型のｐ７０Ｓ６Ｋの産生の阻害の結果であることが確認されている。
【００１０】
腫瘍サプレッサーＬＫＢ１は、ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路のＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、従って、ＰＫＢ独立経路によりｐ７０Ｓ６Ｋに送る。ＬＫＢ１における突然変異はポイツ−イエーガー(Peutz-Jeghers)症候(ＰＪＳ)を引き起こし、ＰＪＳ患者は一般集団より癌を発症する見込みが１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は不活性型のＬＫＢ１突然変異を保持している。
【００１１】
腫瘍細胞の増殖およびアポトーシスからの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化におけるその関与を裏付けとしている。例えば、ノーザン分析およびウエスタン分析により、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅がそれぞれ対応するｍＲＮＡ発現およびタンパク質発現を伴っていることが明らかとなっている(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11 -Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer)。
【００１２】
染色体１７ｑ２３は原発性乳癌の最大２０％、ＢＲＣＡ２の突然変異を含む乳癌の８７％、そしてＢＲＣＡ１の突然変異を含む腫瘍、ならびに膵臓、膀胱および神経芽腫などの他の癌腫の５０％で増幅されている(M Barlund, O Monni, J Kononen, R Cornelison, J Torhorst, G Sauter, O-P Kallioniemi and Kallioniemi A, Cancer Res., 2000, 60:5340-5346参照)。乳癌における１７ｑ２３増幅はＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子を含むことが示されている(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375)。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子はこの領域における増幅および過剰発現の標的であることが確認され、増幅と予後の悪さとの間に統計学的に有意な関係が見出されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的阻害が、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９(ラパマイシンエステル)で処置された腎臓癌患者で見られている。疾病の進行とｐ７０Ｓ６Ｋの阻害との間に有意な直線的関係が報告されている。
【００１５】
ｐ７０Ｓ６Ｋは代謝疾患および障害に関連づけられている。ｐ７０Ｓ６Ｋが存在しないと、インスリン感受性が増強するとともに、加齢誘発性および食事誘発性肥満から保護されることが報告されている。肥満、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症および高脂血症などの代謝疾患および障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割はこれらの治験を裏付けとしている。
【００１６】
ＲＯＣＫキナーゼ
ＲＯＣＫキナーゼファミリーは既知の２つのメンバー：ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含む。
ＲＯＣＫ１  別称：Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ１；ｐ１６０  ＲＯＣＫ；Ｐ１６０  ＲＯＫ；ｐ１６０  ＲＯＣＫ−１、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ１；Ｒｈｏキナーゼ１；ＲＯＫβ
ＲＯＣＫ２  別称：Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２；ｐ１６４  ＲＯＣＫ；ｐ１６４  ＲＯＫ；ｐ１６４  ＲＯＣＫ−２；Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ２、Ｒｈｏキナーゼ２；ＲＯＫα
【００１７】
転移のプロセスは細胞骨格の再構築ならびに細胞を腫瘍塊から離脱させ、その部分の組織に侵入させ、やがて体中に拡散させる細胞−細胞接着および細胞−マトリックス接着を含む。これらの細胞形態および接着に対する作用はＲｈｏＧＴＰアーゼファミリーのメンバーによって調節される。
【００１８】
活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫキナーゼＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用し得る。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、物理的会合を介してＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化され得る。活性化されたＲＯＣＫはいくつかの基質をリン酸化し、中枢的細胞機能に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫの基質としては、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット(ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１とも呼ばれる)、アデュシン(adducin)、モエシン(moesin)、ミオシン軽鎖(ＭＬＣ)、ＬＩＭキナーゼ、および転写因子ＦＨＬが挙げられる。これらの基質のリン酸化は、これらのタンパク質の生体活性を調節し、外部刺激に対する細胞の応答を変更する手段を提供する。
【００１９】
ＲｈｏＡおよびＲｈｏＣ、ならびにＲｈｏエフェクタータンパク質ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の発現増強は、精巣胚細胞腫瘍、転移能を有する小乳癌の進行、膀胱癌の浸潤および転移、卵巣癌の腫瘍進行をはじめ、ヒト癌においてよく見られる。
【００２０】
腫瘍の浸潤型および転移型への進行には、腫瘍細胞がＲｈｏ  ＧＴＰアーゼにより調節されるプロセスである劇的な形態的変化を受ける必要がある。アクトミオシン収縮性は、細胞がそれらの環境に対して運動力を発揮する機構である。小ＧＴＰアーゼＲｈｏの下流のシグナル伝達は、ミオシン−ＩＩ軽鎖(ＭＬＣ２)のリン酸化のＲＯＣＫ介在性調節を介して収縮性を増強する。
【００２１】
ＲＯＣＫキナーゼは接着斑ストレス繊維の誘導に関与し、ミオシンの調節軽鎖のリン酸化を促進することにより平滑筋収縮のカルシウム感作を媒介すると考えられる。
【００２２】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、ＲＯＣＫの阻害がいくつかの腫瘍細胞系統の浸潤性を低下させたことが示されている。Ｙ−２７６３２またはＷＦ−５３６などのＲＯＣＫ阻害剤はこれらの特性を証明するためのいくつかの研究で用いられた。
【００２３】
ＲＯＣＫの阻害剤は種々の疾病の処置に用いるために提案されている。これらには高血圧症、慢性心不全およびうっ血性心不全、心肥大、再狭窄、慢性腎不全およびアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患が含まれる。また、その筋弛緩性のために、阻害剤は喘息、男性の勃起不全、女性の性機能障害およびＩ型過活動膀胱症候群にも好適である可能性がある。
【００２４】
ＲＯＣＫ阻害剤は抗炎症性特性を有することが示されている。よって、ＲＯＣＫ阻害剤は、卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛などの神経炎症性疾患、ならびに関節リウマチ、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患などの他の炎症性疾患の処置として使用することができる。ＲＯＣＫ阻害剤は、それらの神経突起伸張誘導作用に基づき、ニューロン再生、新たな軸索成長の誘導およびＣＮＳ内の傷害部の軸索再配線に有用な薬剤であり得る。よって、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性神経細胞損傷(卒中、外傷性脳損傷)、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性疾患などのＣＮＳ疾患の再生処置に有用である可能性がある。ＲＯＣＫ阻害剤は細胞増殖および細胞移動を低下させるので、癌および腫瘍転移の処置に有用であり得る。最後に、ＲＯＣＫ阻害剤はウイルス侵入時の細胞骨格の再配列を抑制することを示唆する証拠があることから、抗ウイルス適用および抗細菌適用にも潜在的な治療価値を持つ。ＲＯＣＫ阻害剤はまたインスリン抵抗性および糖尿病の処置にも有用である。
【００２５】
ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２
宿主細胞層への腫瘍細胞の接着とそれに続く細胞透過移動が癌の浸潤および転移の中枢的段階である。小ＧＴＰアーゼＲｈｏは、アクチン細胞骨格の再編成とアクトミオシン収縮性の調節を介して細胞間の接着および運動性を制御する。培養ラットＭＭ１肝細胞腫細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて血清依存性のＲｈｏ介在様式で中皮細胞単層を移動する。Ｒｈｏの推定標的分子として単離されたいくつかのタンパク質の中でも、ＲＯＣＫキナーゼは、培養細胞における接着斑およびストレス繊維の誘導に関与し、ミオシンの調節軽鎖のリン酸化を促進することにより平滑筋収縮のカルシウム感作を媒介すると考えられる。ＭＭ１細胞をＲＯＣＫのドミナントアクティブ突然変異体をコードするｃＤＮＡでトランスフェトすると、血清およびＲｈｏとは独立に浸潤活性が付与される。これに対し、ドミナントネガティブキナーゼ欠損ＲＯＣＫ突然変異体が発現すると、この浸潤性の表現型は実質的に減弱される。
【００２６】
特異的ＲＯＣＫ阻害剤(Ｙ−２７６３２)は、これらの細胞のアクトミオシンのＲｈｏ介在性の活性化と浸潤活性の双方を遮断した。さらに、浸透圧ポンプを用いてこの阻害剤を継続的に送達すると、同系ラットの腹腔に移植されたＭＭ１細胞の内転移を著しく低下させた。これらの結果は、ＲＯＣＫが腫瘍細胞浸潤の不可欠な役割を果たしていることを示し、癌の浸潤および転移の予防の治療標的としてのその可能性を実証する。
【００２７】
ＶＥＧＦはＲｈｏＡの活性化を誘導し、ヒトＥＣの細胞膜へＲｈｏＡを補充した。このＲｈｏＡ活性の増強は、ドミナントネガティブＲｈｏＡのアデノウイルストランスフェクションにより実証されているように、ＶＥＧＦにより誘導されるＦ−アクチン細胞骨格の再編成に必要である。Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤であるＹ−２７６３２の使用により実証されたように、ＲｈｏキナーゼはこのＲｈｏＡの作用を媒介した。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、機械的創傷に応答してＶＥＧＦにより促進されるＥＣの移動を妨げたが、基本的なＥＣ移動には作用を持たなかった。さらに、脈管形成のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおいて、ＲｈｏＡまたはＲｈｏキナーゼのいずれかを阻害すると、三次元フィブリンマトリックスにおけるＶＥＧＦが介在するＥＣの成長を減弱した。結論：ＶＥＧＦにより誘導されるＥＣの細胞骨格変化はＲｈｏＡおよびＲｈｏキナーゼを必要とし、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達の活性化はＶＥＧＦにより誘導されるｉｎ  ｖｉｔｒｏＥＣ移動および脈管形成に関与している。
【００２８】
Ｙ−２７６３２は平滑筋を弛緩し、血管血流を高めることができる。Ｙ−２７６３２は、細胞内に入ることができ、ラットにおいて３０mg／ｋｇで１０日間投与しても無毒である小分子である。この化合物の使用の有効用量はおよそ３０μＭである。これは高血圧ラットでは血圧を降下するが、正常ラットでは血圧に影響を及ぼさない。これにより高血圧症の処置においてＲｈｏシグナル伝達アンタゴニストを同定するに至った(Somlyo, 1997 Nature 389:908; Uehata et al., 1997 Nature 389:990)。
【００２９】
ＲＯＣＫの特異的阻害剤Ｙ−２７６３２の使用(Uehata, et al., Nature, 389, 990 994, 1997,  Davies, et al., Biochemical Journal., 351, 95-105, 2000, and Ishizaki, et al., Molecular Pharmacology., 57, 976-983, 2000)により、血管平滑筋(Uehata, et al., Nature., 389, 990-994, 1997)、気道平滑筋(Ilikuka et al., European Journal of 30 Phaemacology., 406, 273-279, 2000)および生殖器平滑筋(Chitaley et al., Nature Medicine., 7(1), 119-122, 2001)をはじめとするいくつかの組織の収縮の、Ｃａ２＋非依存性調節におけるこの酵素の役割が実証された。さらに、Jezior et al. British Journal of Phaemacology., 134, 78-87, 2001は、Ｙ−２７６３２が単離されたウサギ３５膀胱平滑筋におけるベタニコールにより誘発された収縮を減弱することを示した。
【００３０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ−２７６３２は次の疾病適用に関して試験された。
●高血圧症(Uehata et al., 1997 IBID; Chitaley et al., 2001a IBID; Chrissobolis and 15 Sobey, 2001 C. Circ. Res 88:774)
●喘息(Iizuka et al., 2000 Eur. J. Pharmacol 406:273; Nakahara et al. Eur. J. Pharmacol 389:103, 2000)
●肺血管収縮(Takamura et al., 2001 Hepatology 33:577)
●血管疾患(Miyata et al., 2000 Thromb Vasc Biol 20:2351; Robertson et al., 2000 Br. J. Pharmacol 131:5)
●陰茎勃起不全(Chitaley et al. , 2001b Nature Medicine 7:119; Mills et al., 2001 J. Appl. Physiol. 91: 1269; Rees et al., Br. J. Pharmacol 133:455 2001)
●緑内障(Honjo et al., 2001 Methods Enzymol 42:137; Rao et al., 2001 Invest. Opthalmol. Urs. Sci. 42:1029)
●細胞の悪性転換(Sahai et al., 1999 Curr. Biol. 9:136-5)
●前立腺癌転移(Somlyo et al., 2000 BBRC 269:652)
●肝細胞癌および転移(Imamura et al., 2000; Takamura et al., 2001)
●肝臓繊維症(Tada et al., 2001 J. Hepatol 34:529; Wang et al., 2001 Am. J. Respir. Cell Mol Biol. 25:628)
●腎臓繊維症(Ohlci et al., J. Heart Lung Transplant 20:956 2001)
●心保護および同種異系移植の生着率(Ohlci et al., 2001 IBID)
●脳血管攣縮(Sato et al., 2000 Circ. Res 87: 195)
【００３１】
ＲＯＣＫキナーゼおよび心血管疾患
小グアノシン三リン酸結合タンパク質Ｒｈｏのすぐ下流の標的ＲＯＣＫは心血管疾患の原因となり得るという証拠が増えている。ＲＯＣＫは平滑筋収縮、ストレス繊維の形成ならびに細胞の移動および増殖などの多様な細胞機能に中枢的役割を果たす。ＲＯＣＫの過剰活性は脳虚血、冠動脈血管攣縮、高血圧症、血管炎症、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症に見られる。よって、ＲＯＣＫは重要かつ、なお比較的検討されていない心血管疾患の治療標的と言える。Ｙ−２７６３２およびファルジル(fasudil)などのＲＯＣＫ阻害剤を用いた最近の実験および臨床試験により、胚発達、炎症および発癌におけるＲＯＣＫの中枢的役割が明らかになっている。この総説は細胞機能におけるＲＯＣＫの潜在的役割に焦点を当て、新たに登場した心血管疾患療法としてのＲＯＣＫ阻害剤の展望を考察している。
【００３２】
異常な平滑筋収縮は高血圧症などの病態の主因となり得、このプロセスを調節する平滑筋弛緩薬が治療上有用となる。平滑筋収縮は、サイトゾルのＣａ２＋濃度により、また、筋フィラメントのＣａ２＋感受性により調節され、前者はミオシン軽鎖キナーゼを活性化し、後者は１つにはミオシンホスファターゼの阻害により達成される。
【００３３】
血管平滑筋細胞におけるＲｈｏシグナル伝達経路は、再狭窄傷害およびアテローム性動脈硬化症をはじめとする種々の血管疾患に関連する症状である高血圧症において活性が高い。
【００３４】
高血圧症は、末梢血管抵抗の増大および／または欠陥構造のリモデリングを特徴とする心血管疾患である。最近、高血圧動物モデルから、小ＧＴＰアーゼＲｈｏおよびその下流エフェクターであるＲｈｏ−キナーゼが高血圧症の病因に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が急速に増えている。高血圧症における平滑筋収縮には、Ｒｈｏ／Ｒｈｏ−キナーゼ経路の活性化が不可欠である。遺伝的自然発症高血圧ラットおよびＮ(ｏｍｅｇａ)−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステルにより誘導された高血圧症などの高血圧ラットの大動脈では、高いＲｈｏＡ発現とＲｈｏＡ活性の増強が見られた。
【００３５】
ＲＯＣＫキナーゼおよび神経疾患
中枢神経系の種々の疾病ではＲｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が見られている。成体脊椎動物の脳および脊髄の傷害がＲＯＣＫを活性化し、それにより神経突起の成長および発芽が阻害される。ＲＯＣＫの阻害は、哺乳類における脊髄損傷後では再生の促進と機能回復の増進をもたらし、卒中、炎症性疾患および脱髄疾患、アルツハイマー病および神経因性疼痛の動物モデルでは、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害は有効であることも分かった。従って、ＲＯＣＫ阻害剤は、種々の神経疾患における神経変性の予防および神経再生の刺激の可能性を有する。
【００３６】
ニューロンの発達には、その産生場所からの移動および伸張プロセスの開始で始まる一連のステップが必要であり、やがて分化およびそれを適当な標的と連絡させる接続の形成に至る。ここ数年で、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーおよび関連の分子が、神経突起の伸張および分化、軸索誘導、および樹状突起棘の形成と維持を含む、ニューロン発達の様々な側面において重要な役割を果たすことが明らかになった。
【００３７】
神経突起伸張の阻害と神経突起の反発の双方の１つの共通する特徴が、成長円錐内のアクチンの再配列である。神経細胞と非神経細胞の双方におけるアクチン細胞骨格の調節の中枢は小ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーである。Ｒｈｏファミリーメンバーは、不活性なＧＤＰ結合型と活性なＧＴＰ結合型との間で循環している。Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼの活性状態を操作すれば、成長円錐の退縮と神経突起伸張の阻害が調節できることを示唆するいくつかの系統の証拠がある。
【００３８】
さらに最近では、行動上、Ｒｈｏ経路の不活性化は歩行運動の急速な回復および前足と後足の協調の段階的回復を誘導することができる。これらの知見は、Ｒｈｏシグナル伝達経路が脊髄損傷後の治療介入の可能性のある標的であるという証拠となる。
【００３９】
先行技術
ＷＯ００／０７９９６(Chiron)は、エストロゲン受容体アゴニスト活性を有する置換ピラゾールを開示している。これらの化合物は、とりわけ、エストロゲン受容体介在性の乳癌を処置または予防に有用であると記載されている。
【００４０】
ＷＯ００／３１０６３(Searle)は、ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物を開示している。
【００４１】
ＷＯ０１／３２６５３(Cephalon)は、ピラゾロンキナーゼ阻害剤を開示している。ＷＯ０３／０５９８８４(X-Ceptor Therapeutics)は、核受容体のモジュレーターとしてのＮ−置換ピリジン化合物を開示している。
【００４２】
ＷＯ０３／０６８２３０(Pharmacia)は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレーターとしての置換ピリドンを開示している。
【００４３】
ＷＯ００／６６５６２(Dr Reddy's Research Foundation)は、抗炎症薬として使用するための１−フェニル−置換ピラゾール類を開示している。この１−フェニル基は、スルホンアミド基またはスルホニル基としての硫黄含有置換基で置換されている。
【発明の開示】
【００４４】
発明の概要
本発明は、少なくとも１つには、本明細書で定義される式(Ｉ)を有する化合物の種々の新規な医薬適用の発見に基づいている。
【００４５】
特に、本発明者らは、今般、式(Ｉ)の化合物が、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に適用が見出せることを発見した。
【００４６】
第１の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2008546751.tif 000003
[式中、
Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾール基、および、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００４７】
本発明はまた、式(Ｉａ)：
【化２】
2008546751.tif 000004
[式中、
Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、各々所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、前記使用のための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００４８】
また、一般式(Ｉｂ)：
【化３】
2008546751.tif 000005
[式中、
Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく；
Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択されるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであり、各々所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、前記使用のための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００４９】
本発明はさらに下記を提供する。
●前記使用のための、式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)の化合物それ自体または本明細書で定義される式(Ｉ)の他のいずれかのサブグループもしくは具体例。
【００５０】
●前記使用のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物。
【００５１】
●前記使用のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
【００５２】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する病態または症状の予防または処置方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物を投与することを含む方法。
【００５３】
●哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれから起こる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物をＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００５４】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する方法であって、そのキナーゼを、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループのキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む方法。
【００５５】
●本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物を用い、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
【００５６】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死から起こる病態または症状の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
【００５７】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する哺乳類における異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００５８】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する哺乳類における異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含む、またはそれから起こる疾病または症状を緩和する、またはその罹患率を軽減する方法であって、その哺乳類に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効量で投与することを含む方法。
【００５９】
●本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物の使用。
【００６０】
●本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの処置または予防のための方法であって、患者(例えば、それを必要とする患者)に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物(例えば、治療上有効な量)を投与することを含む方法。
【００６１】
●本明細書で開示される病態または症状を緩和する、またはその罹患率を軽減する方法であって、患者(例えば、それを必要とする患者)に、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物(例えば、治療上有効な量)を投与することを含む方法。
【００６２】
●ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する病態または症状の診断および処置のための方法であって、(i)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合、その後、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかのサブグループの化合物を患者に投与することを含む方法。
【００６３】
●スクリーニングされ、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による処置に感受性があると考えられる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の処置または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)またはそのいずれかの化合物の使用。
【００６４】
本発明はまた、特許請求の範囲に記載されているような種々のさらなる化合物、組成物、方法および使用に関する。
【００６５】
一般選択肢および定義
本明細書において、「ＲＯＣＫキナーゼ」および「ＲＯＣＫ」とは、ＲＯＣＫキナーゼファミリーの全てのメンバーを包含する同義の(synonomous)一般用語であり、従って、この属内の種としてＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の双方が含まれる。とりわけ、ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤という場合には、それに応じてＲＯＣＫキナーゼ調節およびＲＯＣＫキナーゼ活性が説明される。
【００６６】
「Ｒｈｏタンパク質」とは、ＲｈｏＡおよびＲｈｏＣをはじめ、アクチンの組織化に関与するＧＴＰ結合タンパク質の大きなファミリーを定義するために用いられる技術用語である。
【００６７】
本明細書において「Ｒｈｏシグナル伝達経路」とは、Ｒｈｏタンパク質の１以上のメンバーが含まれる細胞シグナル伝達経路を定義する。特に本発明に関連があるのは、ＲＯＣＫキナーゼ(例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２)が１以上のＲｈｏタンパク質に対する近位エフェクター(例えば、結合相手)であるＲｈｏシグナル伝達経路であり、このようなＲｈｏシグナル伝達経路は、とりわけＲｈｏシグナル伝達経路に関して定義される本発明の実施形態では好ましい。
【００６８】
本明細書において「調節」とは、本明細書に記載されるＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して適用される場合、キナーゼの生物活性レベルにおける変化と定義するものとする。よって、調節は、キナーゼ活性の増強または低減を果たす生理学的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」ということができる。調節は直接的に起こっても間接的に起こってもよく、いずれの機構が、いずれの生理学的レベルで介在してもよく、例えば、遺伝子発現レベル(例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む)、キナーゼ活性レベルに直接的または間接的に働く調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベル、あるいは酵素レベル(例えば、ＲＯＣＫまたはｐ７０Ｓ６Ｋ)活性 (例えば、アロステリック機構、競合的阻害、活性部位の不活性化、フィードバック阻害経路の摂動などによる)が含まれる。よって、調節は、遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および／または転写作用による発現の増強または低減、ならびに突然変異によるキナーゼの活性亢進(または活性低下)および(不)活性化(不(活性化)を含む)をはじめとする、キナーゼの発現増強／抑制または過剰発現もしくは発現低下を意味し得る。「調節された」および「調節する」も、これに応じて解釈すべきである。
【００６９】
本明細書において「介在する」とは、本明細書に記載されるキナーゼ(すなわち、ＲＯＣＫおよびタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ)に関して用いる場合(また、例えば、種々の生理学的プロセス、疾病、状態、症状、療法、処置または介入に適用される場合)、この用語が適用される種々の生理学的プロセス、疾病、状態、症状、療法、処置または介入が、キナーゼがある生物学的役割を果たすものとなるように、限定的に機能することを意図する。この用語が疾病、状態または症状に対して適用される場合、キナーゼが果たす役割は直接的なものでも間接的なものでもよく、疾病の徴候、状態もしくは症状(またはその病因もしくは進行)の顕在化に必要かつ／または十分なものであり得る。よって、キナーゼ活性(特に、キナーゼ活性の異常なレベル、例えば、キナーゼの過剰発現)はこの疾病、状態または症状の直接の原因である必要は必ずしもなく、ＲＯＣＫまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する疾病、状態または症状は、キナーゼが単に部分的に関与している多因子病因や複雑な進行を有するものを含むと考えられる。この用語が処置、予防または介入(例えば、本発明の「ＲＯＣＫ介在性処置」「ＲＯＣＫ介在予防」、「タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ介在処置」および「ｐ７０Ｓ６Ｋ介在予防」における)に対して適用される場合、キナーゼが果たす役割は直接的なものでも間接的なものでもよく、本発明の処置、予防または転帰の実施に必要かつ／または十分なものであり得る。多くのＲＯＣＫが介在する本発明の生理学的プロセス、疾病、状態、症状、療法、処置または介入は、Ｒｈｏシグナル伝達経路(本明細書で定義される通り)を含み、従って、拡大すれば、「Ｒｈｏが介在する」生理学的プロセス、疾病、状態、症状、療法、処置または介入と称することができる。
【００７０】
「適応される」とは、疾病、症状、対象または患者集団に関して、その疾病、症状、対象または患者集団に関する特定の介入の臨床的望ましさまたは必要性を示唆するために本明細書で用いる技術用語である。よって、本明細書において「ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される」疾病、症状、対象または患者集団という場合には、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節が臨床上望ましいか、または必要である疾病などを定義するものとする。これは例えばＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節が軽減的、予防的または(少なくとも部分的に)治癒的となる場合であり得る。
【００７１】
「介入」とは、いずれのレベルであってもよいが、生理学的変化を果たす何らかの働きかけを定義するために本明細書で用いる技術用語である。よって、この介入は、いずれかの生理学的プロセス、事象、生化学的経路または細胞／生化学的事象の誘導または抑制を含み得る。本発明の介入は一般に疾病または症状の治療、処置または予防を果たす(またはそれらに寄与する)。
【００７２】
次の一般選択および定義は、特に断りのない限り、部分Ａ、ＥならびにＲ１〜Ｒ５およびＲ９、さらにはその部分適宜、サブグループまたは具体例の各々に当てはまるものとする。
【００７３】
本明細書の式(Ｉ)についての言及はいずれも、特に断りのない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)および式(Ｉ)の範囲内の化合物の他のサブグループにも当てはまるものと考えるべきである。
【００７４】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００７５】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式(例えば、二環式)環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００７６】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００７７】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、あるいは縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【００７８】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００７９】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００８０】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る。
ａ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｇ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｈ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｉ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｊ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｋ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｌ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｍ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｎ) １または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｏ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｐ) １、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００８１】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００８２】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００８３】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００８４】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００８５】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基である。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、一般に、通常窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員(より通常には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員)を有する。
【００８６】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンの場合)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンの場合)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ(例えば、チオモルホリン)を含み得る。非芳香族複素環式基の他の例としては、環状アミド部分(例えば、ピロリドンの場合)、および環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンの場合)が挙げられる。
【００８７】
単環式非芳香族複素環式基の例としては、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特に、チオモルホリン)、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、Ｎ−アルキルピペリジン(Ｎ−メチルピペリジンなど)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンなど)が挙げられる。
【００８８】
単環式非芳香族複素環式基の１つのサブグループとしては、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(Ｎ−メチルピペラジンなど)が挙げられる。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。上記の好ましい非芳香族複素環式群の一部もなす、基非芳香族複素環式基のさらなる特定の例は、アゼチジンである。
【００８９】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書において炭素環式基および複素環式基の各定義は所望により次の部分のいずれか１つ、または２以上の組合せを排除してもよい。
●置換または非置換ピリドン環
●置換または非置換ピロロ[１,２−ａ]ピリミド−４−オン
●置換または非置換ピラゾロン
【００９１】
本明細書において炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基
{ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびに所望によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基Ｒ１０で置換されている。
【００９２】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式(Ｉ)の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは一般にそれ自体さらに置換されていない。式(Ｉ)の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選択される。
【００９３】
これらの置換基Ｒ１０は、せいぜい２０個の非水素原子、例えば、せいぜい１５個の非水素原子、例えば、せいぜい１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個の非水素原子を含むように選択することができる。
【００９４】
これらの炭素環式基および複素環式基が、隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１以上のヘテロ原子および所望により置換されていてもよいアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような連結置換基の例としては、以下のものが挙げられる。
【化４】
2008546751.tif 000006
【００９５】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【００９６】
上記式(Ｉ)で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。本明細書で定義される特定の場合では、炭素主鎖を形成する１以上の炭素原子は明示された原子または原子群により置き換えられていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換であっても、または記載のように、本明細書で定義される１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式(Ｉ)の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００９７】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基(例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基)のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別値または値の組合せである。
【００９８】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基(例えば、Ｃ１−３アルキル基)のようなＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００９９】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１００】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基のようなＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１０１】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１０２】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１０３】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。
【０１０４】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１０５】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、所望によりヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２(一般に３〜１０、より通常には５〜１０)の環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１０６】
記載のように、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１つの炭素原子は残っている。)で置き換えられていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに置き換わる基の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記で定義した置き換えられる原子または基で置き換えられた基の例としては、エーテルおよびチオエーテル(ＯまたはＳで置き換えられたＣ)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)またはＣ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ)、スルホンおよびスルホキシド(ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられたＣ)、アミン(ＮＲｃで置き換えられたＣ)が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ−Ｃ)が挙げられる。
【０１０７】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一体となって、かつ、所望により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一体となって、連結して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１０８】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式(Ｉ)での化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２(ここで、Ｒｃは上記で定義した通りである)から選択される化合物が含まれる。
【０１０９】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２(一般に３〜１０、より一般的には５〜１０)環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義された所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【０１１０】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一体となってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ(例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ)、シクロアルコキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ)といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１１】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシの場合)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシの場合)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシの場合)または環式基(例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基)で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１２】
アルコキシ基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１１３】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロアルキル(トリフルオロメチルなど)が挙げられる)、またはヒドロキシで置換されたアルキル基(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシで置換されたアルキル基(例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ)、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１１４】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１１５】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１１６】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または所望によりＮ−置換されたピペラジン(Ｎ−メチルピペラジンなど)といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１１７】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１１８】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)ならびにシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)が挙げられる。
【０１１９】
Ａ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ９の具体例および選択肢
基「Ａ」
式(Ｉ)では、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有する。これらの制約内で、部分ＥとＲ１は各々基Ａ上のいずれの位置にも結合することができる。
【０１２０】
本明細書において「最大鎖長」とは、対象とする２部分間に直接配置されている原子数を指し、存在し得る鎖内の分枝または水素原子は考慮に入れない。例えば、以下に示されている構造Ａでは、
【化５】
2008546751.tif 000007
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は３原子であり、ＥとＮＲ２Ｒ３の間の鎖長は２原子である。
【０１２１】
一般に、該リンカー基が最大鎖長３原子(例えば、１または２原子)を有することが現在のところ好ましい。
【０１２２】
一実施形態では、該リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長１原子を有する。
【０１２３】
別の実施形態では、該リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長２原子を有する。
【０１２４】
さらなる実施形態では、該リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長３原子を有する。
【０１２５】
該リンカー基はＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長３原子を有することが好ましい。
【０１２６】
１つの特に好ましい化合物群では、該リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長２または３原子と、ＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖長２または３原子を有する。
【０１２７】
該リンカー基の炭素原子の１つは、所望により、酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよい。
【０１２８】
存在する場合、窒素原子は基Ｅに直接結合していてもよい。
【０１２９】
一実施形態では、基Ｒ１が結合している炭素原子は酸素原子で置き換えられていていてもよい。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｒ１およびＥはリンカー基の同じ炭素原子と結合しており、ＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる鎖内の炭素原子は酸素原子で置き換えられている。
【０１３１】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、この窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基は少なくとも２つの介在炭素原子により隔てられているのが好ましい。
【０１３２】
式(Ｉ)内の１つの特定の化合物群では、基Ｅに直接結合しているリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全て炭素の骨格を有する。
【０１３３】
リンカー基Ａの炭素原子は、所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基はＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にある。一般に、該ヒドロキシ基が存在する場合には、ＮＲ２Ｒ３基に対してβ位にある。一般に、ヒドロキシ基は１個だけ存在する。フッ素が存在する場合には、単独のフッ素置換基として存在してもよいし、あるいは例えばジフルオロメチレン基またはトリフルオロメチル基中に存在していてもよい。一実施形態では、フッ素原子はＮＲ２Ｒ３基に対してβ位にある。
【０１３４】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在する場合には、式(Ｉ)の化合物はアミドとなると考えられる。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、リンカー基Ａにフッ素原子は存在しない。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、リンカー基Ａにヒドロキシ基は存在しない。
【０１３７】
さらなる実施形態では、リンカー基Ａにオキソ基は存在しない。
【０１３８】
式(Ｉ)のある化合物群では、リンカー基Ａにはヒドロキシ基もフッ素原子も存在せず、例えば、リンカー基Ａは非置換である。
【０１３９】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子で置き換えられている場合、基Ａはヒドロキシ置換基を１個だけ有するか、より好ましくは、ヒドロキシ置換基を持たない。
【０１４０】
ＥとＮＲ２Ｒ３の間に鎖長４原子が存在する場合、リンカー基Ａは窒素原子を含まないことが好ましく、より好ましくは全て炭素の骨格を有する。
【０１４１】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける代謝分解の感受性を改変するために、リンカー基Ａは、ＮＲ２Ｒ３基と結合している炭素原子において分枝構造を有することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３基と結合している炭素原子はｇｅｍ−ジメチル基対と結合させることができる。
【０１４２】
式(Ｉ)の１つの特定の化合物群では、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ−Ｏｂ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３{式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｗは基Ｅと結合し、かつ、(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｂは０または１であり、ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、そして、ｐは０または１であり；ｂとｋの和は０または１であり；ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えず；Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成し；そして、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される}で置換されている。
【０１４３】
式(Ｉ)の化合物の別のサブグループでは、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３{式中、ＧはＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；Ｘは基Ｅと結合し、かつ、(ＣＨ２)ｊ−ＣＨ、(ＣＨ２)ｊ−Ｎおよび(ＮＨ)ｊ−ＣＨから選択され；ｊは０または１であり、ｋは０または１であり、ｍは０または１であり、ｎは０、１、２または３であり、そして、ｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの和は４を超えず；そして、Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する}で示される。
【０１４４】
特定の基ＣＲ６Ｒ７はＣ(ＣＨ３)２である。
【０１４５】
好ましくは、Ｘは(ＣＨ２)ｊ−ＣＨである。
【０１４６】
化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３が式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示される特定の構成としては、次のものがある。
●ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１、２または３であり、そして、ｐが０であるもの
●ｋが０であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、そして、ｐが１であるもの
●Ｘが(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、そして、ｐが０であるもの
●Ｘが(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１または２であり、そして、ｐが１であるもの
●Ｘが(ＣＨ２)ｊ−ＣＨであり、ＧがＯであり、ｋが１であり、ｍが０であり、ｎが０、１、２または３であり、そして、ｐが０であるもの
【０１４７】
化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３が式Ｒ１−(Ｇ)ｋ−(ＣＨ２)ｍ−Ｗ−Ｏｂ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＲ６Ｒ７)ｐ−ＮＲ２Ｒ３で示される特定の構成としては、次のものがある。
●ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０が水素であり、ｂが１であり、ｎが２であり、そして、ｐが０であるもの
●ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がヒドロキシであり、ｂが０であり、ｎが１であり、そして、ｐが０であるもの
●ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がメチルであり、ｂが０であり、ｎが１であり、そして、ｐが０であるもの
●ｋが０であり、ｍが０であり、Ｗが(ＣＨ２)ｊ−ＣＲ２０であり、ｊが０であり、Ｒ２０がフッ素であり、ｂが０であり、ｎが１であり、そして、ｐが０であるもの
【０１４８】
１つの好ましい構成では、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３(式中、Ｘは基Ｅと結合し、基ＣＨであり、そして、ｎは２である。)で示される。
【０１４９】
リンカー基Ａの特定の例を、基Ｒ１、ＥおよびＮＲ２Ｒ３との結合点とともに、下表１に示す。
表１：
【表１】
2008546751.tif 000008
【表２】
2008546751.tif 000009
【０１５０】
現在のところ好ましい基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ６、Ａ１０、Ａ１１、Ａ２２およびＡ２３を含む。
【０１５１】
１つの特定セットの基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０およびＡ１１を含む。
【０１５２】
さらなる特定セットの基としては、Ａ２およびＡ１１を含む。
【０１５３】
別の特定セットの基としては、Ａ６、Ａ２２およびＡ２３を含む。
【０１５４】
さらなるセットの基としては、Ａ１、Ａ２およびＡ３を含む。
【０１５５】
基Ａ２では、アステリスクはキラル中心を示す。このキラル中心においてＲ配置を有する化合物は、本発明の化合物の１つの好ましいサブグループを表す。
【０１５６】
Ｒ１
基Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、「一般選択肢および定義」と題された節に示されている基の一覧から選択することができる。
【０１５７】
Ｒ１は単環式または二環式であってよく、１つの好ましい実施形態では、単環式である。単環式アリール基およびヘテロアリール基の特定の例は、２個までの窒素環員を含む６員のアリール基およびヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む５員ヘテロアリール基である。
【０１５８】
このような基の例としては、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンが挙げられ、フェニルが特に好ましい。
【０１５９】
基Ｒ１は非置換であっても、あるいは５個までの置換基で置換されていてもよく、置換基の例は上記の基Ｒ１０で挙げられたものである。
【０１６０】
特定の置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ニトロ；各々所望によりＣ１−２アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５員および６員のヘテロアリール基およびヘテロアリールオキシ基；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；フェニル−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ{ここで、該ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルコキシおよびフェノキシ基は各々所望により、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル(各々所望によりメトキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。}が挙げられる。
【０１６１】
好ましい置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；各々所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、５員および６員のヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は所望により１以上のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい。)；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ{ここで、該フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は各々所望により、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル(各々所望によりメトキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい}が挙げられる。
【０１６２】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１の置換基はヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；各々所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０１６３】
５個までの置換基が存在してよいが、より一般には０、１、２、３または４個、好ましくは０、１、２または３個、より好ましくは０、１または２個の置換基が存在する。
【０１６４】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換であるか、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；各々所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される５個までの置換基で置換されている。
【０１６５】
さらなる実施形態では、基Ｒ１はヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ、ピラジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る。
【０１６６】
別の実施形態では、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有し得る。
【０１６７】
Ｒ１がフェニル基である場合、置換基の組合せの特定の例としては、モノクロロフェニルとジクロロフェニルである。
【０１６８】
置換基の組合せのさらなる例としては、Ｒ１がヒドロキシフェニル、フルオロクロロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、メトキシ−クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フェノキシフェニル、ピラジニルオキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルであるものが挙げられる。
【０１６９】
Ｒ１が６員のアリール基またはヘテロアリール基である場合、置換基は有利にはこの６員環のパラ位に存在し得る。置換基がパラ位に存在する場合、それはフッ素原子よりも大きい。
【０１７０】
Ｒ２およびＲ３
式(Ｉ)の１つの化合物群では、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、ここで、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
該ヒドロカルビル部分がヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメトキシ基で置換されている場合、一般にその置換基と基ＮＲ２Ｒ３の窒素原子との間には少なくとも２個の炭素原子が存在する。置換ヒドロカルビル基の特定の例としては、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルがある。
【０１７２】
本発明の別の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択される。
【０１７３】
一般に、ヒドロカルビル基は、置換されていても非置換であっても、アルキル基、より通常にはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、好ましくはメチル基である。化合物の１つの特定のサブグループでは、Ｒ２およびＲ３は独立に水素およびメチルから選択され、従って、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基であり得る。１つの特定の実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基であり得る。別の特定の実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基であり得る。
【０１７４】
別の実施形態では、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基またはシクロブチル基であり得る。
【０１７５】
別の化合物では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾール基、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成する。
【０１７６】
さらなる化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ、所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１７７】
該飽和単環式複素環式基は非置換であるか、あるいは本願の上記「一般選択肢および定義」の節で定義された１以上の置換基Ｒ１０で置換され得る。しかしながら、一般に、この複素環式基上の置換基は、Ｃ１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの比較的小さな置換基である。特定の置換基はメチル基である。
【０１７８】
飽和単環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環などのアザシクロアルキル基であってよく、このような環は一般に非置換である。あるいは、該飽和単環式環はＯおよびＮから選択される付加的なヘテロ原子を含むことができ、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。環に付加的Ｎ原子が存在する場合、これはＮＨ基、またはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルもしくはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成することができる。
【０１７９】
ＮＲ２Ｒ３がイミダゾール基を形成する場合、このイミダゾール基は非置換であるか、あるいは例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびブチル)、フッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノなどの１以上の比較的小さな置換基で置換され得る。特定の置換基はメチル基である。
【０１８０】
さらなる化合物群では、Ｒ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成する。
【０１８１】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化６】
2008546751.tif 000010
(式中、ｔおよびｕは各々０、１、２または３であり、ただし、ｔとｕの和は２〜４の範囲内にある。)
の単位を形成している化合物が挙げられる。
【０１８２】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化７】
2008546751.tif 000011
(式中、ｖおよびｗは各々０、１、２または３であり、ただし、ｖとｗの和は２〜５の範囲内にある。)
の環式基を形成している化合物が挙げられる。環式化合物の特定の例は、ｖおよびｗが双方とも２であるものである。
【０１８３】
このような化合物のさらなる例としては、ＮＲ２Ｒ３とＡが式：
【化８】
2008546751.tif 000012
(式中、ｘおよびｗは各々０、１、２または３であり、ただし、ｘとｗの和は２〜４の範囲内にある。)
の環式基を形成している化合物が挙げられる。環式化合物の特定の例は、ｘが２であり、ｗが１であるものである。
【０１８４】
Ｒ４
式(Ｉ)において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択される。
【０１８５】
より一般には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選択される。Ｒ４の好ましいものとしては、水素およびメチルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１８６】
Ｒ５
式(Ｉ)において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９{ここで、Ｒ９は基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、Ｒ９ａは所望により置換されていてもよい単環式基または二環式基(炭素環式または複素環式であり得る)である。}から選択される。
【０１８７】
炭素環式基および複素環式基の例は、上記の「一般選択肢および定義」の節に示されている。
一般に、該炭素環式基および複素環式基は単環式である。
好ましくは、該炭素環式基および複素環式基は芳香族である。
【０１８８】
Ｒ９の特定の例としては、所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(ここで、Ｒ９は所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。)から選択される。
【０１８９】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９(ここで、Ｒ９は所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。)から選択される。
【０１９０】
基Ｒ９は一般に非置換のフェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；フェニル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員および６員のヘテロアリール基；ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和炭素環式基および複素環式基から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはベンジルである。
【０１９１】
部分Ｒ５の特定の例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ｂおよびＮＨＣＯＮＨＲ９ｂ{ここで、Ｒ９ｂは所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ(例えば、アルコキシ)およびＣ１−４ヒドロカルビル(例えば、アルキル)(所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。}が挙げられる。
【０１９２】
Ｒ５の好ましい例としては、水素、メチルおよびシアノが挙げられる。好ましくは、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１９３】
基「Ｅ」
式(Ｉ)において、Ｅは単環式もしくは二環式の炭素環式基または複素環式基であり、上記の「一般選択肢および定義」と題された節に示されている基から選択することができる。
【０１９４】
好ましい基Ｅは、単環式および二環式アリール基およびヘテロアリール基、特に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環、より詳しくはフェニル、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環などの、６員の芳香環または複素芳香環を含む基である。
【０１９５】
二環式基の例としては、基Ａおよびピラゾール環が双方ともベンゾ部分またはピリド部分と結合しているベンゾ縮合基およびピリド縮合基が挙げられる。
一実施形態では、Ｅは単環式基である。
【０１９６】
単環式基の特定の例としては、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジンおよびピリジンなどの単環式アリール基およびヘテロアリール基が挙げられ、現在のところフェニルが好ましい。
【０１９７】
単環式アリール基およびヘテロアリール基の１つのサブセットは、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジンを含む。
【０１９８】
非芳香族単環式基の例としては、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環が挙げられる。
【０１９９】
基Ａとピラゾール基は基Ｅの隣接する環員と結合していないことが好ましい。例えば、ピラゾール基は基Ｅとメタまたはパラ相対配向で結合することができる。このような基Ｅの例としては、１,４−フェニレン、１,３−フェニレン、２,５−ピリジレン、２,４−ピリジレン、１,４−ピペラジニルおよび１,４−ピペラゾニルが挙げられる。さらなる例としては、１,３−二置換５員環が挙げられる。
【０２００】
基Ｅは非置換であってもよいし、あるいは前記で定義された基Ｒ１０から選択され得る４個までの置換基Ｒ８を有してもよい。しかしながら、より一般には、置換基Ｒ８はヒドロキシ；オキソ(Ｅが非芳香族である場合)；ハロゲン(例えば、塩素および臭素)；トリフルオロメチル；シアノ；所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；ならびに所望によりＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０２０１】
好ましくは０〜３個の置換基が存在し、より好ましくは０〜２個の置換基、例えば０または１個の置換基が存在する。一実施形態では、基Ｅは非置換である。
【０２０２】
Ｅは次のもの以外である。
●置換ピリドン基；
●置換チアゾール基；
●置換または非置換ピラゾールまたはピラゾロン基；
●置換または非置換二環式縮合ピラゾール基；
●チオフェン環と縮合したフェニル環またはチオフェン環と縮合した６員の窒素含有ヘテロアリール環；
●置換または非置換ピペラジン基。
【０２０３】
基Ｅは、５員または６員を有し、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むアリール基またはヘテロアリール基であってよく、この基Ｅは式：
【化９】
2008546751.tif 000013
[式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；
ｒは０、１または２であり；
ＵはＮおよびＣＲ１２ａから選択され；
ＶはＮおよびＣＲ１２ｂから選択され；ここで、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同じまたは異なり、各々水素であるか、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、ＣｌおよびＳから選択される１０個までの原子を含む置換基であり、ただし、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は併せて１０を超えず；
あるいはＲ１２ａおよびＲ１２ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、ＯおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む、非置換５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し；そして
Ｒ１０は以上に定義された通りである。]
で示される。
【０２０４】
１つの好ましい化合物群では、Ｅは基：
【化１０】
2008546751.tif 000014
[式中、
＊はピラゾール基との結合点を表し、「ａ」は基Ａの結合を表し；
Ｐ、ＱおよびＴは同じまたは異なり、Ｎ、ＣＨおよびＮＣＲ１０から選択され、ただし、基Ａは炭素原子と結合しており；そして
Ｕ、ＶおよびＲ１０は以上で定義された通りである。]
である。
【０２０５】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素およびせいぜい１０個の非水素原子を有する、以上で定義された置換基Ｒ１０が挙げられる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノおよびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
【０２０６】
好ましくは、ＵがＣＲ１２ａかつ／またはＶがＣＲ１２ｂである場合、炭素原子環員Ｃと直接結合しているＲ１２ａおよびＲ１２ｂの原子または基は、Ｈ、Ｏ(例えば、メトキシの場合)、ＮＨ(例えば、アミノおよびメチルアミノの場合)、およびＣＨ２(例えば、メチルおよびエチルの場合)から選択される。
【０２０７】
リンカー基Ｅの特定の例を、基Ａとの結合点(ａ)およびピラゾール環との結合点(＊)とともに、下表２に示す。
表２：
【表３】
2008546751.tif 000015
【０２０８】
この表では、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される。
【０２０９】
次の任意選択の排除条件は、本明細書で定義される式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および(Ｖ)ならびにそのサブグループまたは部分定義におけるＥの定義にも当てはまる。
●Ｅは、ピラゾール基に対してパラ位に結合している硫黄原子を有するフェニル基以外であり得る
●Ｅは置換または非置換ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾールまたはベンズチアゾール基以外であり得る
【０２１０】
式(Ｉ)の化合物の１つのサブグループは一般式(ＩＩ)：
【化１１】
2008546751.tif 000016
[式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位と結合し、ｑは０〜４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式(Ｉ)ならびにそのサブグループ、例および選択肢に関して本明細書で定義される通りであり；そしてＲ８は以上で定義される通りの置換基である。]
を有する。式(ＩＩ)において、ｑは好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、基Ａはベンゼン環のパラ位と結合している。
【０２１１】
式(ＩＩ)の範囲内で、本発明の化合物の１つの特定のサブグループは式(ＩＩＩ)：
【化１２】
2008546751.tif 000017
(式中、Ａ’は基Ａの残基であり、Ｒ１〜Ｒ５は本明細書で定義される通りである。)
で示される。
【０２１２】
式(ＩＩＩ)内で、１つの好ましい化合物群は式(ＩＶ)：
【化１３】
2008546751.tif 000018
(式中、ｚは０、１または２であり、Ｒ２０は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、Ｒ１〜Ｒ５は本明細書で定義される通りであり、ただし、ｚが０である場合、Ｒ２０はヒドロキシ以外である。)
で示される。
【０２１３】
式(ＩＩＩ)内の別の化合物群は式(Ｖ)：
【化１４】
2008546751.tif 000019
(式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ５は本明細書で定義される通りである。)
で示される。
【０２１４】
式(Ｖ)において、Ｒ３は好ましくは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１−４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０２１５】
式(ＩＩ)〜(Ｖ)の各々で、Ｒ１は好ましくは、本明細書で定義された所望により置換されていてもよいフェニル基である。
【０２１６】
本発明の化合物の別のサブグループでは、Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。
【０２１７】
不明確とならないように、基Ｒ１の各一般的かつ具体的選択肢、実施形態および例は、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の各一般的かつ具体的選択肢、実施形態および例と組み合わせてもよく、このような組合せは全て本願に包含されるものと理解される。
【０２１８】
式(Ｉ)の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば５００以下である。
【０２１９】
本発明の特定の化合物は以下の例で示される通りであり、これらから選択される。
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン；
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン；
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｓ)；
【０２２０】
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン；
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン；
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン；
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン；
ジメチル−(４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン；
【０２２１】
{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン；
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン；
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール；
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
【０２２２】
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド；
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド；
{２−(３−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール；
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン；
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン；
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール；
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸；
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸,メチルエステル；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸；
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４’]ビピリジニル；
【０２２３】
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール；
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン；
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン；
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン；
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール；
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン；および
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン；
ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【０２２４】
一実施形態では、式(Ｉ)の化合物は、
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)；
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン；
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン；
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン；および
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
からなる群から選択される。
【０２２５】
式(Ｉ)の化合物のさらなるサブセットとしては、
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン；
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ異性体)；
ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド
からなる。
【０２２６】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
この節では、本願の他の全ての節と同様に、特に断りのない限り、式(Ｉ)に対する言及は、本明細書で定義される式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および(Ｖ)、ならびにそれらの他の全てのサブグループ、選択肢および例に対する言及を含んだ。
【０２２７】
特に断りのない限り、特定の化合物に対する言及は、例えば以下に論じるようなそのイオン、塩、溶媒和物および保護形態も含む。
【０２２８】
式(Ｉ)の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式(Ｉ)の化合物という場合には、それら化合物の塩形態も含む。本願の前節同様、特に断りのない限り、式(Ｉ)の化合物という場合には常に、式(ＩＩ)およびそのサブグループも指すと考えるべきである。
【０２２９】
塩形態は、PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法に従って選択および製造することができる。例えば、酸付加塩は、その塩形態が不溶または難溶である有機溶媒に遊離塩基を溶解させた後、溶液から塩が沈殿するように、適当な溶媒に必要な酸を加えることにより製造することができる。
【０２３０】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)樟脳酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−２−スルホン酸)、ナフタレン−１,５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸)、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０２３１】
酸付加塩の１つの特定の群としては、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸を伴って形成された塩が挙げられる。
【０２３２】
酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに従って一塩または二塩として存在し得る。より強酸中では、塩基性ピラゾール窒素、ならびに基ＮＲ２Ｒ３中の窒素原子は塩形態を採り得る。例えば、酸が約３未満のｐＫａを有する場合(例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの酸)、本発明の化合物は一般に２モル当量の酸と塩を形成する。
【０２３４】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基(例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る)を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、ＮＨ４＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋)が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ(ＣＨ３)４＋が挙げられる。
【０２３５】
式(Ｉ)の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式(Ｉ)の範囲内にある。
【０２３６】
また、アミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。
【０２３７】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０２３８】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる(例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照)。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と反応させる。
【０２３９】
式の(Ｉ)の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式(Ｉ)の化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確とならないように、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式(Ｉ)に含まれる。
【０２４０】
例えば、式(Ｉ)の化合物では、ピラゾール基は、以下の２つの互変異性体型ＡおよびＢのいずれかを採り得る。
【化１５】
2008546751.tif 000020
【０２４１】
簡単なように、一般式(Ｉ)はＡ型を示すが、この式はＡ型とＢ型の双方を包含すると考えるべきである。
【０２４２】
式(Ｉ)の化合物が１以上のキラル中心を含み、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式(Ｉ)の化合物という場合には、特に断りのない限り、その全ての光学異性型(例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体)を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物として含む。
【０２４３】
例えば、基Ａは１以上のキラル中心を含み得る。よって、ＥおよびＲ１は双方とも、リンカー基Ａの同じ炭素原子に結合され、該炭素原子は一般にキラルであり、従ってこの式(Ｉ)の化合物は一対の鏡像異性体(または化合物に１を超えるキラル中心が存在する場合には１対を超える鏡像異性体)として存在する。
【０２４４】
これらの光学異性体はそれらの光学活性(すなわち、＋および−異性体として)特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照)によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２４５】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラル支持体上でのクロマトグラフィー)をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０２４６】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、(＋)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルロイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２４７】
式(Ｉ)の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含有し、式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在している組成物を提供する。一般的な一実施形態では、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％以上(例えば、実質的に全部)が単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在することができる。
【０２４８】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式(Ｉ)に包含される。本発明の一実施形態では、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態では、式(Ｉ)はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である)を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である)で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２４９】
また、式(Ｉ)には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物(例えば、水和物)、錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体)、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで式(Ｉ)の生物有効化合物に変換される化合物を意味する。
【０２５０】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル)である。代謝の際、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２５１】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
【０２５２】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物(例えば、antigen-directed enzyme pro-drug therapy (ADEPT)、gene-directed enzyme pro-drug therapy (GDEPT)およびligand-directed enzyme pro-drug therapy (LIDEPT)の場合)を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２５３】
式(Ｉ)の化合物の製造方法
この節では、特に断りのない限り、本願の他の全ての節と同様に、式(Ｉ)という場合には、本明細書で定義される式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および(Ｖ)、ならびに他の全てのそのサブグループ、選択肢および例も含む。
【０２５４】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)の化合物と式(ＸＩ)の化合物またはそのＮ保護誘導体と反応させることにより製造することができる。
【化１６】
2008546751.tif 000021
[式中、Ａ、ＥおよびＲ１〜Ｒ５は以上に定義された通りであり、基ＸおよびＹの一方は塩素、臭素またはヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)基であり、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロン酸エステルまたはボロン酸残基である。]
【０２５５】
この反応は、典型的なSuzukiカップリング条件下、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒および塩基(例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩)の存在下で行うことができる。この反応は、水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、反応混合物は一般に、例えば１００℃を超える温度まで加熱する。
【０２５６】
Suzukiカップリング工程を含む例示的合成経路をスキーム１に示す。スキーム１で示される合成経路の出発材料は、Ｘが塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基である、ハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルニトリル(ＸＩＩ)である。このニトリル(ＸＩＩ)を、水性エタノールなどの水性溶媒系で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、アルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合させる。この反応は室温で行うことができる。
【０２５７】
次に、得られた置換アクリロニトリル誘導体(ＸＩＩＩ)を、ニトリル基を還元せずにアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤で処理する。この目的で水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素を用いて置換アセトニトリル誘導体(ＸＩＶ)を得る。この還元反応は一般に、エタノールなどの溶媒中、通常は例えば約６５℃までの温度に加熱しながら行う。
【０２５８】
次に、還元されたニトリル(ＸＩＶ)を、上記のSuzukiカップリング条件下でピラゾールボロン酸エステル(ＸＶ)とカップリングさせ、Ａ−ＮＲ２Ｒ３が置換アセトニトリル基である式(Ｉ)の化合物を得る。
スキーム１
【化１７】
2008546751.tif 000022
【０２５９】
次に、この置換アセトニトリル化合物(ＸＶＩ)をエタノール中、ラネーニッケルおよびアンモニアなどの好適な還元剤で処理することにより、対応するアミン(ＸＶＩＩ)へと還元することができる。
【０２６０】
スキーム１で示される合成経路により、アリールまたはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に対して基Ａのβ位に結合している式(Ｉ)のアミノ化合物が得られる。Ｒ１がアミノ基に対してβ位に結合している式(Ｉ)のアミノ化合物を得るには、縮合工程の２つの出発材料上の官能基を逆にして、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である式Ｘ−Ｅ−ＣＨＯの化合物を式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＮの化合物と縮合させれば、置換アクリロニトリル誘導体が得られ、次に、これを対応するアセトニトリル誘導体へと還元し、その後ボロン酸ピラゾール(ＸＶ)とカップリングさせ、そのシアノ基をアミノ基へと還元することができる。
【０２６１】
Ｒ１がアミノ基に対してα位に結合している式(Ｉ)の化合物は、スキーム２で示される一連の反応により製造することができる。
【０２６２】
スキーム２では、出発材料はハロ−置換アリール−またはヘテロアリールメチルグリニャール試薬(ＸＶＩＩＩ、Ｘ＝臭素または塩素)であり、これをジエチルエーテルなどの乾燥エーテル中でニトリルＲ１−ＣＮと反応させて中間体イミン(示されていない)を得、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いてこれを還元し、アミン(ＸＩＸ)を得る。このアミン(ＸＩＸ)を上記のSuzukiカップリング条件下でボロン酸エステル(ＸＶ)と反応させてアミン(ＸＸ)を得ることができる。
スキーム２
【化１８】
2008546751.tif 000023
【０２６３】
式(Ｉ)の化合物はまた、置換ニトリル化合物(ＸＸＩ)：
【化１９】
2008546751.tif 000024
(式中、ＰＧはテトラヒドロピラニル基などの保護基である)
から製造することもできる。このニトリル(ＸＸＩ)を式Ｒ１−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨＯ(式中、ｒは０または１である)のアルデヒドと縮合させ、次に、得られた置換アクリロニトリルを上記スキーム１で示したものと同じ条件下で、対応する置換ニトリルへと還元することができる。その後、保護基ＰＧを適当な方法で除去することができる。次に、このニトリル化合物を、上記のように好適な還元剤を用いて、対応するアミンへと還元することができる。
【０２６４】
このニトリル化合物(ＸＸＩ)は、標準的なグリニャール反応条件下で式Ｒ１−(ＣＨ２)ｒ−ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させた後に脱保護を行い、式(ＸＸＩＩ)で示される構造を有する本発明のアミノ化合物を得ることもできる。
【化２０】
2008546751.tif 000025
【０２６５】
上記で概略を示した製法において、アリールまたはヘテロアリール基Ｅとピラゾールのカップリングは、パラジウム触媒と塩基の存在下、ハロ−ピラゾールまたはハロ−アリールまたはヘテロアリール化合物をボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させることにより達成される。本発明の化合物の製造において用いるのに好適な多くのボロネートが、例えば、オーストラリア、ノーブルパークのＢｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、または米国サンディエゴのＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販されている。ボロネートが市販されていない場合は、例えば、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457による総説に記載されいているものなど、当技術分野で公知の方法により製造することができる。例えば、ボロネートは、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させた後、ホウ酸エステルと反応させることにより製造することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、望ましいならば、加水分解して対応するボロン酸を得てもよい。
【０２６６】
基Ａが基Ｅと結合している窒素原子を含む式(Ｉ)の化合物は、周知の合成法により、式(ＸＸＩＩＩ)の化合物またはその保護形態から製造することができる。式(ＸＸＩＩＩ)の化合物は、式(ＸＶ)の化合物(スキーム１参照)と４−ブロモアニリンなどの式Ｂｒ−Ｅ−ＮＨ２の化合物とのSuzukiカップリング反応により得ることができる。
【化２１】
2008546751.tif 000026
【０２６７】
Ｒ１とＥが同じ炭素原子に結合している式(Ｉ)の化合物は、スキーム３で示されるように製造することができる。
スキーム３
【化２２】
2008546751.tif 000027
【０２６８】
スキーム３では、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基であるアルデヒド化合物(ＸＸＩＶ)を、塩基の存在下でシアノ酢酸エチルと縮合させ、シアノアクリル酸エステル中間体(ＸＸＶ)を得る。この縮合は一般に塩基、好ましくは、ピペリジンなどの非水酸化物の存在下、Dean Stark条件下で加熱することにより行う。
【０２６９】
次に、このシアノアクリル酸中間体(ＸＸＶ)を、炭素−炭素二重結合に対するアクリル酸部分のMichael付加によって基Ｒ１を導入するのに好適なグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させる。このグリニャール反応は、例えば０℃前後の低温で、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。このグリニャール反応の生成物はシアノプロピオン酸エステル(ＸＸＶＩ)であり、これに加水分解と脱炭酸を行い、プロピオン酸誘導体(ＸＸＶＩＩ)を得る。この加水分解および脱炭酸工程は、例えば硫酸と酢酸の混合物などの酸性媒体中で加熱することにより行うことができる。
【０２７０】
このプロピオン酸誘導体(ＸＸＶＩＩ)を、アミド結合の形成に適した条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることによりアミド(ＸＸＶＩＩＩ)に変換させる。このプロピオン酸誘導体(ＸＸＶＩＩ)とアミンＨＮＲ２Ｒ３の間のカップリング反応は好ましくは、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプの試薬の存在下で行う。このような試薬の例としては、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ぶ)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２７１】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合によって１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合(例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合)、適当な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０２７２】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアを添加する前にカルボン酸を活性化させるために１,１’−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)を用いて行うことができる。
【０２７３】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でアミンと無水物を攪拌することにより達成される。
【０２７４】
このアミド(ＸＸＶＩＩＩ)は、上記のようなSuzukiカップリング条件下でボロネート(ＸＶ)と反応させることにより、式(ＸＸＸ)の化合物(ＡがＮＲ２Ｒ３基に隣接するオキソ置換基を有する式(Ｉ)の化合物に相当)へと変換することができる。次に、このアミド(ＸＸＸ)を、塩化アルミニウムの存在下、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤を用いて還元し、式(ＸＸＸＩ)のアミン(ＡがＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である式(Ｉ)の化合物に相当)を得ることができる。この還元反応は一般に、例えばジエチルエーテルなどのエーテル溶媒中で溶媒の還流温度に加熱しながら行う。
【０２７５】
アミド(ＸＸＶＩＩＩ)とボロネート(ＸＶ)を反応させるのではなく、代わりに、例えばエーテル溶媒中、周囲温度で、水素化リチウムアルミニウム／塩化アルミニウムを用いアミドを還元してアミン(ＸＸＩＸ)を得、次にこれを上記のSuzukiカップリング条件下でボロネート(ＸＶ)と反応させてアミン(ＸＸＸ)を得てもよい。
【０２７６】
メチレン基が１つ少ないアミン(ＸＸＩＸ)同族体を得るには、標準的な方法によりカルボン酸(ＸＸＶＩＩ)をアジドに変換し、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下でクルチウス転位を行えばカルバメートを得ることができる(Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Jerry March, John Wiley & sons, 1992, pages 1091-1092参照)。このベンジルカルバメートは次のSuzukiカップリング工程でアミンの保護基として働き、その後、このカルバメート基のベンジルオキシカルボニル部分はカップリング工程後に標準的な方法により除去することができる。あるいは、ベンジルカルバメート基を水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物還元剤で処理して、ＮＲ２Ｒ３がアミノ基ではなくメチルアミノ基である化合物を得ることができる。
【０２７７】
部分Ｘが塩素、臭素またはヨウ素原子であって、Ａが基ＣＨ−ＣＨ２−である式(Ｘ)の中間化合物は、式(ＸＸＸＩＩ)：
【化２３】
2008546751.tif 000028
のアルデヒド化合物と式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの、標準的な還元的アミノ化条件下、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での、還元的アミノ化により製造することができる。
【０２７８】
このアルデヒド化合物(ＸＸＸＩＩ)は、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc., 1983, 48, 4155 and Organic Syntheses, Vol. 77, 141参照)を用いた、対応するアルコール(ＸＸＸＩＩＩ)の酸化により得ることができる。
【化２４】
2008546751.tif 000029
【０２７９】
Ａ、ＮおよびＲ２が一体となって環式基を形成する式(Ｉ)の化合物は、式(ＸＶ)のボロネート化合物と式(ＸＸＸＩＶ)の環状中間体またはそのＮ保護誘導体のSuzukiカップリングにより形成することができる。
【化２５】
2008546751.tif 000030
【０２８０】
Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基などのアリール基である式(ＸＸＸＩＶ)の環状中間体は、アリール化合物Ｒ１−Ｈと式(ＸＸＸＶ)：
【化２６】
2008546751.tif 000031
の化合物のFriedel Craftsアルキル化により形成することができる。
【０２８１】
このアルキル化は一般に、例えば５℃未満などの低温で、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で行う。
【０２８２】
このFriedel Crafts反応は、式(Ｘ)の一定範囲の中間体の製造に一般に適当であることが分かっている。よって、式(Ｘ)の化合物を製造する一般法では、式(ＬＸＸ)：
【化２７】
2008546751.tif 000032
の化合物を、例えば、ハロゲン化アルミニウム(例えば、ＡｌＣｌ３)の存在下、Friedel Craftsアルキル化条件下で、式Ｒ１−Ｈの化合物と反応させる。
【０２８３】
部分ＮＲ２Ｒ３が部分ＡのＣＨ２基と結合している式(Ｉ)の化合物を製造するためのさらなる方法では、式(ＸＸＸＶＩ)のアルデヒドを、上記のような還元的アミノ化条件下で式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとカップリングさせることができる。この式(ＸＸＸＶＩ)および(ＸＸＸＶＩＩ)では、Ａ’は基Ａの残基であり、すなわち、この部分Ａ’とＣＨ２は一体となって基Ａを形成する。アルデヒド(ＸＸＸＶＩＩ)は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナンを用い、対応するアルコールの酸化により形成することができる。
【化２８】
2008546751.tif 000033
【０２８４】
また、式(ＸＸＸＩＶ)の中間体の合成のための上記のタイプのFriedel Craftsアルキル化法を用いて、Ｘが臭素である式(Ｘ)の中間体を製造することもできる。このような手順の一例をスキーム４に示す。
スキーム４
【化２９】
2008546751.tif 000034
【０２８５】
スキーム４で示される合成経路の出発材料はエポキシド(ＸＸＸＶＩＩＩ)であり、商業的に入手できるか、または例えばアルデヒドＢｒ−Ｅ−ＣＨＯとトリメチルスルホニウムヨージドを反応させるなど、当業者に周知の方法により製造することができる。このエポキシド(ＸＸＸＶＩＩＩ)を、エポキシドによる開環反応に好適な条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させて、式(ＸＸＸＩＸ)の化合物を得る。この開環反応は、エタノールなどの極性溶媒中、室温または所望により穏やかに加熱しながら、一般には過剰量のアミンを用いて行うことができる。
【０２８６】
次に、このアミン(ＸＸＸＩＸ)を、Friedel Craftsアルキル化(例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, pages 534-542参照)に寄与し得るアリール化合物Ｒ１Ｈ、一般にはフェニル化合物と反応させる。よって、式(ＸＸＸＩＸ)のアミンは一般に、室温前後で、塩化アルミニウム触媒の存在下、アリール化合物Ｒ１Ｈと反応させる。例えば、メトキシベンゼン(例えば、アニソール)またはクロロベンゼンなどのハロベンゼンの場合のように、このアリール化合物Ｒ１Ｈが液体である場合、そのアリール化合物は溶媒として働き得る。そうでない場合には、ニトロベンゼンなどの反応性の低い溶媒を用いることができる。化合物Ｒ１Ｈとアミン(ＸＸＸＩＸ)のFriedel Craftsアルキル化により、Ｘが臭素であって、ＡがＣＨＣＨ２である式(Ｘ)の化合物に相当する式(ＸＬ)の化合物が得られる。
【０２８７】
また、スキーム４のヒドロキシ中間体(ＸＸＸＩＸ)を用い、基Ｒ１に隣接する炭化水素リンカー基Ａの炭素原子が酸素原子で置き換えられている式(Ｘ)の化合物を製造することもできる。よって、式(ＸＸＸＩＸ)の化合物またはそのＮ保護誘導体(Ｒ２またはＲ３が水素である)を、Mitsunobuアルキル化条件下、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、で式Ｒ１−ＯＨのフェノール化合物と反応させることができる。この反応は一般に、周囲温度などの中温、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で行う。
【０２８８】
ヒドロキシ−中間体(ＸＸＸＩＸ)のさらなる使用としては、対応するフルオロ−化合物の製造を目的とするものがある。よって、ヒドロキシ基を、ピリジン：フッ化水素複合体(Ｏｌａｈの試薬)と反応させることによりフッ素で置換することができる。次に、このフッ化中間体に対してSuzukiカップリング反応を行い、フッ化炭化水素基Ａを有する式(Ｉ)の化合物を得ることができる。あるいは、この式(Ｉ)のフッ化化合物は、まず、ヒドロキシ中間体(ＸＸＸＩＸ)またはその保護形態とピラゾールボロン酸またはボロネートをSuzuki条件下でカップリングさせた後、ピリジン：フッ化水素複合体を用いて、得られた式(Ｉ)の化合物のヒドロキシ基をフッ素で置換することにより製造することもできる。
【０２８９】
部分：
【化３０】
2008546751.tif 000035
が、基：
【化３１】
2008546751.tif 000036
(式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である。)
である式(Ｉ)の化合物は、スキーム５で示される一連の反応によって製造することができる。
スキーム５
【化３２】
2008546751.tif 000037
【０２９０】
スキーム５で示されるように、アルデヒド(ＸＸＩＶ)を、標準的なグリニャール条件下でグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させて、第二級アルコール(ＸＬＩ)を得る。次に、この第二級アルコールを、Ｒ２’およびＲ３’が基Ｒ２およびＲ３またはアミン保護基を表し、Ａ”が基Ａの残基であり、Ｘ’がヒドロキシ基または脱離基を表す式(ＸＬＩＩ)の化合物と反応させることができる。
【０２９１】
このアミン保護基は例えばフタロイル基であり、この場合、ＮＲ２’Ｒ３’はフタルイミド基である。
【０２９２】
Ｘ’がヒドロキシ基である場合、化合物(ＸＬＩ)と(ＸＬＩＩ)の間の反応は、トルエンスルホン酸に触媒される縮合反応の形態をとることができる。あるいは、Ｘ’がハロゲンなどの脱離基である場合、このアルコール(ＸＬＩ)をまず水素化ナトリウムなどの強塩基で処理してアルコレートを形成し、次に、化合物(ＸＬＩＩ)と反応させることができる。
【０２９３】
次に、得られた式(ＸＬＩＩＩ)の化合物に対して、上記のタイプの典型的なSuzukiカップリング条件下、ボロン酸ピラゾール試薬(ＸＶ)を用いてSuzukiカップリング反応を行い、式(ＸＬＩＶ)の化合物を得る。その後、この保護アミン基ＮＲ２’Ｒ３’から保護基を除去し、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０２９４】
部分：
【化３３】
2008546751.tif 000038
が基：
【化３４】
2008546751.tif 000039
(式中、Ａ”は基Ａの炭化水素残基である。)
である式(Ｉ)の化合物は、スキーム６で示される一連の反応により製造することができる。
スキーム６
【化３５】
2008546751.tif 000040
【０２９５】
スキーム６の出発材料はクロロアシル化合物(ＸＬＶ)であり、これは文献の方法(例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926に記載の方法)またはそれと類似の方法で製造することができる。化合物(ＸＬＶ)は、水／テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤と反応させることにより、第二級アルコール(ＸＬＶＩ)に変換することができる。
【０２９６】
次に、この第二級アルコール(ＸＬＶＩ)は、Mitsunobuアルキル化条件下、例えば、上記のように、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式Ｒ１−ＯＨのフェノール化合物と反応させて、アリールエーテル化合物(ＸＬＶＩＩ)を得ることができる。
【０２９７】
次に、このアリールエーテル化合物(ＸＬＶＩＩ)の塩素を、アミンＨＮＲ２Ｒ３との反応により置換して、式(ＸＬＶＩＩＩ)の化合物を得る。この求核置換反応は、例えばおよそ１００℃などの高温で、アルコールなどの極性溶媒中、アリールエーテルとともにこのアミンを加熱することで行うことができる。この加熱はマイクロ波加熱器を用いて行うと有利である。次に、得られたアミン(ＸＬＶＩＩＩ)に対して、上記のように式(ＸＶ)のボロネートを用いてSuzukiカップリング法を行い、化合物(ＸＬＩＸ)を得る。
【０２９８】
スキーム６で示される一連の反応のバリエーションとして、第二級アルコール(ＸＬＶＩ)に対し、アミンＨＮＲ２Ｒ３を用いて求核置換反応を行い、その後、Mitsunobuエーテル形成反応により基Ｒ１を導入することができる。
【０２９９】
ＥとＲ１が基Ａの同じ炭素原子に結合している式(Ｉ)の化合物に至る別の経路をスキーム７に示す。
スキーム７
【化３６】
2008546751.tif 000041
【０３００】
スキーム７では、Ｎ保護ピラゾリルボロン酸(Ｌ)をSuzukiカップリング条件下で、Ｘが一般に臭素または塩素などのハロゲンであるシアノ化合物Ｘ−Ｅ−ＣＮと反応させる。ピラゾール環の１位の保護基ＰＧは、例えばトリフェニルメチル(トリチル)基であり得る。ボロン酸(Ｌ)は、ＥＰ１３８２６０３に記載されている方法またはそれと類似の方法を用いて製造することができる。
【０３０１】
次に、得られたニトリル(ＬＩ)をグリニャール試薬Ｒ１−ＭｇＢｒと反応させて基Ｒ１を導入し、ケトン(ＬＩＩ)を形成することができる。このケトン(ＬＩＩ)を、アルキルリチウム、特にブチルリチウムなどの強塩基の存在下、ジフェニルホスフィノイルメチルアミン(ＬＩＩＩ)と反応させることによりエナミン(ＬＩＶ)に変換する。
【０３０２】
次に、このエナミン(ＬＩＶ)に対し、パラジウム／炭素触媒で水素化を行い、エナミンの二重結合を還元し、１−フェネチル基を除去する。保護基ＰＧがトリチル基である場合、水素化によりトリチル基も除去され、これにより式(ＬＶ)の化合物が得られる。
【０３０３】
あるいは、このエナミン(ＬＩＶ)は、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1309-1316に記載されている条件下、水素化物還元剤で還元し、キラル分割を行うことができる。次に、２−フェネチル基と保護基ＰＧを除去すると、光学的に活性な形態の式(ＬＶ)の化合物が得られる。
【０３０４】
ＡとＲ２が連結して酸素原子を含有する環を形成している式(Ｘ)の中間体は、スキーム８で示される一般法により製造することができる。
スキーム８
【化３７】
2008546751.tif 000042
【０３０５】
スキーム８では、ケトン(ＬＶＩ)をヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させてエポキシド(ＬＶＩＩ)を形成する。この反応は一般に、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、水素化ナトリウムなどの水素化物塩基の存在下で行う。
【０３０６】
このエポキシド(ＬＶＩＩ)に対し、アルコール(例えば、イソプロパノール)などの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの不干渉塩の存在下、通常は穏やかに加熱しながら(例えば、およそ５０℃まで)、エタノールアミンで開環反応を行う。次に、得られた第二級アルコールを、エタノール性ジクロロメタンなどの溶媒中、濃硫酸で処理することにより、環化してモルホリン環を形成させる。
【０３０７】
次に、このモルホリン中間体(ＬＩＸ)をSuzukiカップリング条件下でボロネート(ＸＶ)と反応させ、Ａ−ＮＲ２Ｒ３がモルホリン基を形成している式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＬＸ)の化合物を得ることができる。
【０３０８】
エポキシド(ＬＶＩＩ)をエタノールアミンと反応させる代わりに、モノアルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応させ、それにより部分：
【化３８】
2008546751.tif 000043
を含む化合物へ至る経路を提供することもできる。
【０３０９】
Ｒ２およびＲ３が双方とも水素である化合物は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、エポキシド(ＬＶＩＩ)とカリウムフタルイミドを反応させることにより製造することができる。Suzukiカップリング工程の際、このフタルイミド基は部分加水分解を受けて対応するフタルアミド酸が得られ、これをヒドラジンで開裂させてアミノ基ＮＨ２を得ることができる。あるいは、フタルアミド酸を、標準的なアミド形成試薬を用いてフタルイミドへと再環化し、その後、ヒドラジンを用いてフタロイル基を除去するとアミンが得られる。
【０３１０】
ＡとＮＲ２Ｒ３が一体となって環を形成している式(Ｉ)の化合物へ至るさらなる合成経路をスキーム９に示す。
スキーム９
【化３９】
2008546751.tif 000044
【０３１１】
スキーム９では、出発材料(ＬＸＩ)は一般にジ−アリール／ヘテロアリールメタンであり、これらのアリール／ヘテロアリール基の一方または双方がＥとＲ１の間のメチレン基上に形成される陰イオンの形成を安定化または助長することができる。例えば、Ｒ１は有利にはピリジン基であり得る。出発材料(ＬＸＩ)を、低温(例えば、０℃前後)下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの不干渉強塩基の存在下で、ビス−２−クロロエチルアミン(ＬＸＩＩ)と反応させて、Ｎ保護環状中間体(ＬＸＩＩＩ)を得る。この保護基は、Ｂｏｃ基などの標準的ないずれのアミン保護基であってもよい。環化後、中間体(ＬＸＩＩＩ)を、Suzukiカップリング条件下で式(ＸＶ)のボロネートとカップリングさせ、その後脱保護して式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３１２】
部分：
【化４０】
2008546751.tif 000045
が基：
【化４１】
2008546751.tif 000046
(式中、「Ａｌｋ」はメチルまたはエチルなどの小アルキル基である。)
である式(Ｉ)の化合物は、スキーム１０で示される合成経路により形成することができる。
スキーム１０
【化４２】
2008546751.tif 000047
【０３１３】
スキーム１０では、式(ＬＸＩＶ)のカルボン酸を、塩酸などの酸触媒の存在下、メタノールで処理することによりエステル化する。次に、このエステル(ＬＸＶ)を、低温(例えば、０℃〜−７８℃の間)で、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)などの強塩基およびヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルと反応させる。その後、この分枝エステル(ＬＸＶＩ)を加水分解して酸(ＬＸＶＩＩ)を得、上記のタイプの標準的なアミド形成条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３とカップリングする。次に、このアミド(ＬＸＶＩＩＩ)を、水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン(ＬＸＩＸ)へと還元し、その後、このアミン(ＬＸＩＸ)を、Suzukiカップリング条件下でボロン酸ピラゾールまたはボロン酸と反応させて式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０３１４】
形成すれば、式(Ｉ)の化合物の多くは、標準的な官能基の相互変換を用いて、式(Ｉ)の他の化合物へと変換することができる。例えば、ＮＲ２Ｒ３がニトリル基の一部をなす式(Ｉ)の化合物を対応するアミンへ還元することができる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２である化合物を、還元的アルキル化により対応するアルキルアミンへ、または環式基へ変換することができる。Ｒ１基が塩素または臭素などのハロゲン原子を含む化合物は、Suzukiカップリング反応により、Ｒ１基にアリールまたはヘテロアリール置換基を導入するために使用することができる。式(Ｉ)のある化合物を式(Ｉ)の別の化合物へ相互変換するさらなる例は、以下の例に見出すことができる。官能基の相互変換ならびにこのような変換を行うための試薬および条件のさらなる例は、例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)に見出すことができる。
【０３１５】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０３１６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)がジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に転化される、それぞれ、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、例えば、メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ)として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として、９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として、６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として、アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として、または２(−フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護することができる。
【０３１７】
式(Ｉ)の化合物またはその前駆体のピラゾール基の１(Ｈ)位は種々の基で保護することができ、その保護基は、その基が曝される反応条件の性質に応じて選択される。ピラゾールＮ−Ｈの保護基の例としては、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよび４−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０３１８】
医薬製剤
本発明に従って使用するための化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、および所望により他の治療薬または予防薬とともに含む医薬組成物(例えば、製剤)として提供するのが好ましい。
【０３１９】
よって、本発明はさらに、上記で定義された医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または本明細書に記載される他の物質と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３２０】
本明細書において「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、対象(例えば、ヒト)の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３２１】
式(Ｉ)の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って調剤することができる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.参照)。
【０３２２】
よって、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３２３】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方してもよいし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達できるように処方してもよい。この送達は、ボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものであってもよく、受動送達によるものでも好適な注入ポンプの利用を介したものであってもよい。
【０３２４】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(エマルション製剤を形成および安定化させるため)、リポソームを形成させるためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成させるためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、およびとりわけ有効成分を可溶型で安定化させ、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にするためのそれらの組合せを含み得る水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤はまた、沈殿防止剤および増粘剤(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液の形態をとってもよい。
【０３２５】
リポソームは、外側の脂質二重膜と内側の水性核からなり、全体の径が１００μｍ未満の、閉じられた球形小胞である。疎水性のレベルに応じ、ある程度の疎水性薬剤をリポソーム内に封入または取り込ませた場合、このような薬剤はリポソームにより可溶化され得る。また、疎水性薬剤も、その薬剤を脂質二重膜の一体部分なるようにすると、リポソームにより可溶化することができ、この場合、疎水性薬剤を脂質二重層の脂質部分に溶解させる。
【０３２６】
これらの製剤は単回用量または多回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけの凍結乾燥(リオフィライズ)状態で保存することもできる。
【０３２７】
該医薬製剤は、本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物またはそのサブグループをリオフィライジングさせることにより製造することができる。リオフィライゼーションとは、組成物を凍結乾燥させる手法を指す。よって、凍結乾燥とリオフィライゼーションは本明細書では同義語として用いられる。
【０３２８】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０３２９】
非経口注射用の本発明の医薬組成物はまた、医薬上許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０３３０】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物作用の回避は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを含めることで確保することができる。また、糖類および塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射医薬形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによりもたらすことができる。
【０３３１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与では、この溶液はそのまま投与することもできるし、あるいは投与前に点滴バッグ(０.９％生理食塩水または５％デキストロースなどの医薬上許容される賦形剤を含有する)へ注入することもできる。
【０３３２】
もう１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、皮下投与に好適な形態である。
【０３３３】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０３３４】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン)、酸化防止剤(例えば、ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液)、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に説明する必要はない。
【０３３５】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンであっても軟質ゼラチンであってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成できる。
【０３３６】
固形投与形(例えば、錠剤、カプセル剤など)はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを施す。コーティング(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(商標)型ポリマー)は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を放出するように選択することができる。
【０３３７】
コーティングの代わりまたはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬物を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０３３８】
当該医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態などの単位投与形であってもよい。
【０３３９】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体を合わせ、望ましいならば得られた混合物を造粒し、適当な賦形剤を加えた後に、望ましいならばまたは必要であれば、その混合物を加工して錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤とすることにより得ることができる。また、医薬組成物をプラスチック担体に配合し、有効成分を計量で分散または放出させることもできる。
【０３４０】
本発明に従って使用するための化合物はまた、固体分散物として調剤することもできる。固体分散物は２種類以上の固体の均質な微細分散相である。固体分散の一種である固溶体(分子分散系)は、製薬技術用として周知であり((Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)参照)、溶解速度を上昇させ、水溶性の低い薬剤のバイオアベイラビリティを高めるのに有用である。
【０３４１】
本発明はまた、上記の固溶体を含む固体投与形も提供する。固体投与形としては、錠剤、カプセル剤およびチュアブル錠が挙げられる。既知の賦形剤をこの固溶体とブレンドし、所望の投与形とすることができる。例えば、カプセル剤は、(ａ)崩壊剤および滑沢剤と、または(ｂ)崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤とブレンドした固溶体を含むことができる。錠剤は、少なくとも１種類の崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、および磨砕剤とブレンドした固溶体を含むことができる。チュアブル錠は、増量剤、滑沢剤、および望ましいならばさらに甘味剤(人工甘味剤など)および好適な香味剤とブレンドした固溶体を含むことができる。
【０３４２】
これらの医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの処置薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
【０３４３】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物(例えば、眼内挿入物)が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３４４】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３４５】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与用の粉末製剤は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３４６】
式(Ｉ)の化合物は、一般的に単位投与形で提供され、それ自体、一般には所望のレベルの生物活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ng〜２ｇの有効成分、例えば、１ng〜２mgの有効成分を含有し得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲は、０.１mg〜２ｇの有効成分(より一般には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜５００mg)、または１mg〜２０mg(例えば、１mg〜１０mg、例えば、０.１mg〜２mgの有効成分)である。
【０３４７】
経口組成物では、単位投与形は、１mg〜２ｇ、より一般には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜１ｇ、例えば、１００mg〜１ｇの有効化合物を含み得る。
【０３４８】
有効化合物は、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３４９】
治療的使用
式(Ｉ)の化合物は、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を調節する(例えば、阻害する)。よって、当該化合物は、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置；および／または(ｃ)Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｄ)Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に適用が見出せる。
【０３５０】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関して適用可能な疾病および症状
よって、本発明は、(ａ)腫瘍転移；(ｂ)腫瘍浸潤；(ｃ)腫瘍進行；(ｄ)腫瘍接着(例えば、腫瘍細胞接着)；(ｅ)アクチノマイシン収縮性に依存する腫瘍転移、浸潤または進行；(ｆ)細胞の悪性転換；(ｇ)ＲＯＣＫ介在性の腫瘍転移、浸潤、進行または接着；(ｈ)ＲＯＣＫ介在性のアクチノマイシン収縮性に依存する腫瘍転移、浸潤または進行；(ｉ)ＲＯＣＫ介在性の細胞の悪性転換から選択される疾病および症状に関して適用が見出せる。
【０３５１】
本発明はまた、癌(例えば、ＲＯＣＫ介在性の癌)に関して、特に、癌(例えば、ＲＯＣＫ介在性の癌である)が(ａ)精巣胚細胞腫瘍；(ｂ)転移能を有する小乳癌；(ｃ)膀胱癌；(ｄ)卵巣癌；(ｅ)前立腺癌；および(ｆ)肝細胞癌から選択される場合に適用が見出せる。
【０３５２】
他の適用可能な疾病および症状としては、本明細書で定義されるいずれかの癌の浸潤、転移および腫瘍進行が挙げられる。
【０３５３】
本発明はまた、心血管疾患または症状、特に(ａ)高血圧症；(ｂ)心不全(例えば、慢性およびうっ血性心不全)；(ｃ)心肥大；(ｄ)再狭窄；(ｅ)腎不全(例えば、慢性腎不全)；(ｆ)アテローム性動脈硬化症(動脈硬化症)；(ｇ)心保護；(ｈ)同種異系移植の生着率；(ｉ)脳虚血；(ｊ)冠動脈血管攣縮；および(ｋ)血管炎症から選択されるものに関して適用が見出せる。
【０３５４】
他の適用可能な疾病および症状としては、例えば、(ａ)喘息；(ｂ)陰茎勃起不全；(ｃ)女性の性機能障害；(ｄ)Ｉ型過活動膀胱症候群；および(ｅ)平滑筋異常(例えば、高血圧症関連)から選択される筋肉(例えば、平滑筋)機能異常が挙げられる。
【０３５５】
他の適用可能な疾病および症状としては炎症が挙げられ、例えば、炎症は(ａ)関節リウマチ；(ｂ)過敏性腸症候群；(ｃ)炎症性腸疾患；(ｄ)血管炎症、および(ｅ)神経炎症性疾患または症状を含む、またはそれらの疾病または症状により顕在する。
【０３５６】
神経炎症性疾患または症状に関する具体例では、これらは(ａ)卒中；(ｂ)多発性硬化症；(ｃ)アルツハイマー病；(ｄ)パーキンソン病；(ｅ)筋萎縮性側索硬化症；および(ｆ)炎症性疼痛から選択され得る。
【０３５７】
他の適用可能な疾病および症状としては、ＣＮＳ疾患または症状が挙げられ、(ａ)脊髄損傷または外傷；(ｂ)脳損傷または外傷；(ｃ)急性神経細胞損傷(例えば、卒中または外傷性脳損傷)；(ｄ)パーキンソン病；(ｅ)アルツハイマー病；(ｆ)神経変性症状または疾患；(ｇ)卒中(例えば、高血圧症関連)；(ｈ)脳血管攣縮；(ｉ)神経突起の成長および発芽の阻害；(ｊ)神経突起再生の阻害；(ｋ)外傷後機能回復障害；(ｌ)脱髄疾患または障害；(ｍ)炎症性ＣＮＳ疾患または障害；(ｎ)神経因性疼痛；および(ｏ)神経変性症状から選択されるものが含まれる。
【０３５８】
他の適用可能なＣＮＳ疾患または障害としては、ダウン症候群およびβ−アミロイド血管障害(限定されるものではないが、脳アミロイド血管障害など)、遺伝性脳出血、認知障害関連障害(限定されるものではないが、ＭＣＩ(「軽度認知障害」)など)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病関連の注意欠陥症状、アルツハイマー病または痴呆(血管および変性の複合起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆およびパーキンソン病関連の痴呆を含む)などの疾病に関連する神経変性、進行性核上麻痺または大脳皮質基底核変性、パーキンソン病、パーキンソン型前頭側頭骨性痴呆、グアム島のパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原繊維錯綜病態に関連する疾病、拳闘家痴呆、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム(postencephelatic parkinsonism)、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、不安症、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬投薬、前痴呆状態、加齢性記憶障害、加齢性認知機能低下、非痴呆性認知障害、軽度認知機能低下、高齢性健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体型痴呆、前頭側頭骨性痴呆およびアンドロゲン性脱毛症から選択されるものが挙げられる。
【０３５９】
さらに他の適用可能な疾病および症状としては、(ａ)インスリン抵抗性；(ｂ)移植片保護(例えば、心血管移植片または炎症性移植片保護)；(ｃ)糖尿病；(ｄ)喘息；(ｅ)肺血管収縮；(ｆ)緑内障；および(ｇ)繊維症(例えば、肝臓繊維症および腎臓繊維症)が挙げられる。
【０３６０】
他の適用可能な疾病および症状としては、後生動物、原虫、真菌、プリオン、ウイルスまたは細菌の寄生、疾病または感染を含む、感染性疾患または症状が挙げられる。
【０３６１】
このような具体例では、感染性疾病または症状は病原体が介在する細胞骨格の再配列を含む。
【０３６２】
増殖性疾患(癌を含む)：本発明はまた、新生物の増殖を妨げる、またはアポトーシスを誘導する手段としての適用が見出せる。従って、本発明は、癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であると考えられる。このような異常の例としては、限定されるものではないが、１以上のＲｈｏシグナル伝達経路メンバーの過剰発現、またはＲＯＣＫキナーゼもしくはＲｈｏシグナル伝達経路の定常活性の増強をもたらす該メンバーにおける突然変異が挙げられる(例えば、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、インスリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)および血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)ファミリーから選択される増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションまたは過剰発現または突然変異的活性化に関連するものであり得る)。
【０３６３】
また、本発明は、例えばウイルス感染などの増殖または生存における疾患、および神経変性疾患から起こる他の症状を処置するにも有用であると考えられる。
【０３６４】
よって、本発明は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾病の処置に広い適用が見出せる。
【０３６５】
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓癌、上皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄急性白血病；甲状腺濾胞性癌；間葉起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３６６】
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が含まれる。癌のさらなるサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。
【０３６７】
免疫障害：本発明が有用であり得る免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
【０３６８】
その他の治療的使用：ＲＯＣＫ介在性の生理プロセスはアポトーシス、増殖、分化に役割を果たし、従って、本発明は癌および免疫機能異常関連のもの以外の下記疾病：免疫機能異常；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の抑制；例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症などの神経変性疾患；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群；心筋梗塞関連の虚血性傷害、卒中および再潅流傷害；例えば、骨粗鬆症および関節炎などの筋骨格系変性疾患；アスピリン感受性副鼻腔炎；嚢胞性繊維症；多発性硬化症；腎臓疾患の処置にも有用であり得る。
【０３６９】
本発明はまた、インスリン抵抗性および不応性から起こる疾病、ならびに代謝疾患および肥満症など、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の障害にも有用であり得る。
【０３７０】
タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ調節に関して適用可能な疾病および症状
よって、本発明は、(ａ)癌(例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋ介在性の癌)；(ｂ)腫瘍転移；(ｃ)免疫機能異常；(ｄ)組織傷害(例えば、炎症から起こるもの)；(ｅ)染色体１７ｑ２３の増幅(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｆ)ポイツ−イエーガー(Peutz-Jeghers)症候群(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｇ)ＬＫＢ１の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｈ)ＢＲＣＡ１の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｉ)ＢＲＣＡ２の突然変異(またはそれから起こる、もしくはそれに関連する症状)；(ｊ)アポトーシスプログラム機能異常；(ｋ)腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化；(ｌ)代謝疾患または障害；(ｍ)異常な細胞増殖および／または代謝に関連するもの；および(ｎ)神経細胞傷害から選択される疾病および症状に関して適用が見出せる。
【０３７１】
このような具体例では、染色体１７ｑ２３の増幅から起こる、またはそれに関連する疾病または症状は、(ａ)原発性乳癌；(ｂ)ＢＲＣＡ２の突然変異を含む腫瘍(例えば、乳癌)；(ｃ)ＢＲＣＡ１の突然変異を含む腫瘍(例えば、乳癌)；(ｄ)膵臓腫瘍；(ｅ)膀胱腫瘍；および(ｆ)神経芽腫から選択され得る。
【０３７２】
前記のＬＫＢ１の突然変異から起こる、またはそれに関連する疾病または症状は、ＬＫＢ１の突然変異(例えば、不活性化ＬＫＢ１突然変異)を含む肺腺癌であり得る。
【０３７３】
前記のＢＲＣＡ１／２の突然変異から起こる、またはそれに関連する疾病または症状は、乳癌であり得る。
【０３７４】
前記代謝疾患または障害は、(ａ)肥満(例えば、加齢誘発性肥満または食事誘発性肥満)；(ｂ)糖尿病；(ｃ)代謝症候群；(ｄ)インスリン抵抗性；(ｅ)高血糖症；(ｆ)高アミノ酸血症；および(ｇ)高脂血症から選択され得る。
【０３７５】
増殖性疾患(癌を含む)：本発明はまた、新生物の増殖を妨げる、またはアポトーシスを誘導する手段としての適用が見出せる。従って、本発明は、癌などの増殖性疾患の処置または予防に有用であると考えられる。このような異常の例としては、限定されるものではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰発現(または本明細書に記載される他の症候群)が挙げられる。
【０３７６】
また、本発明は、例えばウイルス感染などの増殖または生存における疾患、および神経変性疾患から起こる他の症状を処置するにも有用であると考えられる。
【０３７７】
よって、本発明は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾病の処置に広い適用が見出せる。
【０３７８】
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓癌、上皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄急性白血病；甲状腺濾胞性癌；間葉起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３７９】
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が含まれる。癌のさらなるサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。
【０３８０】
免疫障害：本発明が有用であり得る免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
【０３８１】
その他の治療的使用：ｐ７０Ｓ６Ｋ介在性の生理プロセスはアポトーシス、増殖、分化に役割を果たし、従って、本発明は癌および免疫機能異常関連のもの以外の下記疾病：免疫機能異常；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の抑制；例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症などの神経変性疾患；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群；心筋梗塞関連の虚血性傷害、卒中および再潅流傷害；例えば、骨粗鬆症および関節炎などの筋骨格系変性疾患；アスピリン感受性副鼻腔炎；嚢胞性繊維症；多発性硬化症；腎臓疾患にも有用であり得る。
【０３８２】
本発明はまた、インスリン抵抗性および不応性から起こる疾病、ならびに代謝疾患および肥満症など、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の障害にも有用であり得る。
【０３８３】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関して適用可能な介入、処置および予防方法
本発明は、ＲＯＣＫが介在する各種介入、処置または予防を意図する。よって、本発明は、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼの調節(例えば、阻害)；または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼの活性レベルへの介入；または(ｃ)Ｒｈｏシグナル伝達経路のレベル(例えば、ＲｈｏＡおよび／またはＲｈｏＣのレベル)への介入を含む処置または予防に関して適用が見出せる。
【０３８４】
他の適用可能な方法としては、(ａ)筋肉(例えば、平滑筋)弛緩；(ｂ)血管筋弛緩(例えば、血管血流の増強を目的としたもの)；(ｃ)神経細胞の調節；(ｅ)細胞増殖の低減；(ｆ)細胞移動の低減；(ｇ)病原体の侵入または感染時の細胞骨格再配列の抑制；(ｇ)組織再生の促進；および(ｈ)外傷後機能回復の増進を果たす介入を含む。
【０３８５】
このような具体例では、前記の神経細胞の調節は、(ａ)ニューロンの再生；(ｂ)新たな軸索成長の誘導；(ｃ)ＣＮＳ内の傷害部の軸索再配線；(ｄ)神経突起の成長；(ｅ)神経突起の分化；(ｆ)軸索誘導；(ｇ)樹状突起棘の形成；(ｈ)樹状突起棘の維持；(ｉ)神経突起成長円錐退縮の調節；および(ｊ)神経突起伸張阻害の調節を含む。
【０３８６】
他の適用可能な処置としては、移植療法(例えば、移植片の保護を含む)がある。
【０３８７】
さらに他の適用可能な方法は、病態または症状の診断および処置方法を含み、その方法は(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が、ＲＯＣＫキナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ｉｉ)患者の疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合、その後、本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０３８８】
タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節に関して適用可能な介入、処置および予防方法
本発明は、タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する各種介入、処置または予防を意図する。よって、本発明は、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ調節(例えば、阻害)；(ｂ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性レベルへの介入；(ｂ)ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞周期のＧ１期からＳ期への進行の阻害；(ｃ)細胞周期のＧ１期からＳ期への細胞周期増殖の阻害；(ｄ)ラパマイシン代替物としての式(Ｉ)の化合物の使用；(ｅ)ワートマニン代替物としての式(Ｉ)の化合物の使用；(ｆ)適切なアポトーシスプログラム再確立；(ｇ)腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害；(ｈ)神経細胞分化の調節；(ｉ)細胞運動の調節；(ｊ)細胞応答の調節；および(ｋ)インスリン感受性の増強を含む処置または予防に関して適用が見出せる。
【０３８９】
該処置または予防は、病態または症状の診断および処置方法も含み、その方法は、(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が、タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングすること、および(ｉｉ)患者の疾病または症状にそのような感受性があることが示された場合、その後、本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物を患者に投与することを含む。
【０３９０】
ＲＯＣＫキナーゼの調節に関する標的対象または患者集団
該対象または患者集団は、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能異常(例えば、機能亢進)である対象または患者集団；ＲＯＣＫ機能異常(例えば、ＲＯＣＫ機能亢進)に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｃ)Ｒｈｏシグナル伝達経路が機能異常である対象または患者集団；および(ｄ)Ｒｈｏシグナル伝達経路の機能異常に関する診断試験を受けた対象または患者集団から選択され得る。
【０３９１】
タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節に関する標的対象または患者集団
該対象または患者集団は、(ａ)タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能異常(例えば、機能亢進)である対象または患者集団；(ｂ)ｐ７０Ｓ６Ｋの機能異常(例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋの機能亢進)に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｃ)染色体１７ｑ２３が増幅されている対象または患者集団；(ｄ)染色体１７ｑ２３の増幅に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｅ)ＢＲＣＡ１の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｆ)ＢＲＣＡ１の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｇ)ＢＲＣＡ２の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｈ)ＢＲＣＡ２の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；(ｉ)ＬＫＢ１の突然変異が存在する対象または患者集団；(ｊ)ＬＫＢ１の突然変異に関する診断試験を受けた対象または患者集団；および(ｋ)本明細書で定義されるスクリーニングを受けた対象または患者集団から選択され得る。
【０３９２】
処置方法および薬量
本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物およびサブグループはＲＯＣＫキナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが介在する一定範囲の病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は本明細書に示されている。
【０３９３】
式(Ｉ)の化合物は、一般にこのような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０３９４】
当該化合物は、一般に治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況(例えば、生命をおびやかす疾病においては)では式(Ｉ)の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、一定の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０３９５】
当該化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的または連続的に投与してもよい。
【０３９６】
式(Ｉ)の化合物の一般的な一日量は、体重１kg当たり１００pg〜１００mg、より典型的には体重１kg当たり１０ng〜１５mg(例えば、１０ng〜１０mg、より典型的には体重１kg当たり１mg〜体重１kg当たり２０mg、例えば、体重１kg当たり１mg〜１０mg)であり得るが、必要に応じてより高い用量またはより低い用量を投与してもよい。式(Ｉ)の化合物は毎日投与することもできるし、あるいは例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日、または２８日おきに反復投与することもできる。
【０３９７】
本発明に従って使用するための化合物は、一定範囲の用量、例えば、１〜１５００mg、２〜８００mg、または５〜５００mg、例えば、２〜２００mgまたは１０〜１０００mgで経口投与することができ、特定の用量例としては、１０、２０、５０および８０mgである。当該化合物は１日１回、またはそれを超える回数で投与することができる。この化合物は連続投与(すなわち、治療計画中、絶え間なく毎日投与)可能である。あるいは、この化合物は間欠投与する(すなわち、治療計画中、１週間といったある期間連続投与し、その後、１週間といった期間中断し、その後また、１週間といったさらなる期間連続投与する)こともできる。間欠投与を含む治療計画の例としては、投与が、１週間投与して１週間休む、または２週間投与して１週間休む、または３週間投与して１週間休む、または２週間投与して２週間休む、または４週間投与して２週間休む、または１週間投与して３週間休むサイクルを、１回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回またはそれを超える回数という計画が挙げられる。
【０３９８】
ある特定の投与計画では、患者に毎日１時間、最大１０日間、特に、１週間に最大５日間、式(Ｉ)の化合物の注入を施し、この処置を２〜４週間といった所望の期間、特に３週間おきに繰り返す。
【０３９９】
より詳しくは、患者に、５日間毎日１時間、式(Ｉ)の化合物の注入を施し、この処置を３週間おきに繰り返す。
【０４００】
別の特定の投与計画では、患者に３０〜１時間かけて注入を施した後、可変の時間、例えば、１〜５時間、例えば、３時間注入を維持する。
【０４０１】
さらなる特定の投与計画では、患者に１２時間〜５日間の期間持続的注入を施し、特に、２４時間〜７２時間持続的注入を施す。
【０４０２】
しかしながら、結局のところ、投与される化合物の量および用いる組成物のタイプは、処置する疾病の性質または生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０４０３】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療薬として投与してもよいし、または特定の病態、例えば、上記で定義した癌などの新生物性疾患を処置するための１種以上の他の化合物との併用療法で投与してもよい。式(Ｉ)の化合物とともに投与(同時であれ、時間差であれ)できる他の治療薬または療法の例としては、限定されるものではないが、下記のものが挙げられる。
●トポイソメラーゼＩ阻害剤
●代謝拮抗薬
●チューブリン標的化剤
●ＤＮＡ結合・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤
●アルキル化剤
●モノクローナル抗体
●抗ホルモン剤
●シグナル伝達阻害剤
●プロテアソーム阻害剤
●ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
●サイトカインおよびレチノイド
●クロマチン標的療法
●放射線療法、および
●他の治療薬または予防薬；例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を軽減または緩和する薬剤。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、および化学療法に伴う好中球減少症を予防する、またはその持続時間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)が挙げられる。また、ビスホスホネート薬、例えば、ゾレドロネート(zoledronate)、パミドロネート(pamidronate)およびイバンドロネート(ibandronate)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症応答を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど)、ならびに天然ホルモンのソマトスタチンを模倣する薬理特性を有する長時間作用型オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンのソマトスタチンの合成形態など、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるのに使用される薬剤も含まれる。さらに、それ自体葉酸またはフォリン酸のレベルを低下させる薬剤に対して解毒薬として使用されるロイコボリン(leucovorin)などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓エピソードを含む副作用の処置に使用可能な酢酸メゲストロールなどの薬剤も含まれる。
【０４０４】
組合せ中に存在する各化合物は、個々に異なる投与計画で、異なる投与経路によって投与してもよい。
【０４０５】
式(Ｉ)の化合物を１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の他の治療薬(好ましくは、１つまたは２つ、より好ましくは、１つ)との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与しても逐次投与してもよい。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で(例えば、５〜１０分)投与してもよいし、長時間間隔で(例えば、１、２、３、４またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて)投与してもよく、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものである。
【０４０６】
本発明に従って使用するための化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法のような非化学療法薬処置；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０４０７】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式(Ｉ)の化合物と１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の他の治療薬を例えば２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、所望によりそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
【０４０８】
当業者ならば、共通の一般知識により、用いる投与計画および併用療法を了解している。
【０４０９】
診断方法
本明細書で定義される式(Ｉ)の化合物の投与の前に、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾病または症状が処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。例えば、ＲＯＣＫ活性の機能異常(例えば、ＲＯＣＫ発現の増強もしくはアップレギュレーション、ＲＯＣＫ遺伝子もしくはＲＯＣＫ遺伝子調節エレメントの突然変異)またはＲｈｏシグナル伝達異常(本明細書に記載されている通り)に関して患者をスクリーニングしてもよい。
【０４１０】
アップレギュレーションとは、遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化を含む活性亢進および活性化をはじめとする、発現の増強または過剰発現を含む。診断とは、スクリーニングを含む。本発明者らはマーカーに、例えば、突然変異の同定のためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝子マーカーを含める。マーカーという用語には、酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えば、リン酸化されているかいないか)およびｍＲＮＡレベルをはじめとするアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。
【０４１１】
上記の診断試験およびスクリーニングは一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(解離させた腫瘍細胞の単離および富化)、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０４１２】
突然変異を有する個体を確認することは、その患者が本発明の処置に特に好適であることを意味し得る。処置前に、腫瘍を特定の突然変異／対立遺伝子の存在に関して優先的にスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０４１３】
突然変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０４１４】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット(例えば、Roche Molecular biochemicals)、または米国特許第４,６６６,８２８号；同第４,６８３,２０２号；同第４,８０１,５３１号；同第５,１９２,６５９号；同第５,２７２,０５７号；同第５,８８２,８６４号および同第６,２１８,５２９号に示されている方法が使用でき、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０４１５】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)がある(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照)。
【０４１６】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；(３)その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および(５)ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. ; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０４１７】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価してもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、このような周知の技術は全て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０４１８】
ＬＫＢ１に関して特に起こる問題
ＤＮＡシーケンシングは、診断検査室においてＬＫＢ１の突然変異に関して試験する実施可能な方法である(例えば、J Med Genet (1999) 36: 365-368参照)。この論文は１２名からなる１組のポイツ・イエーガー(Peutz-Jeghers)患者の、ＬＫＢ１における生殖細胞系突然変異に関するスクリーニングについて記載し、このスクリーニングの結果を報告している。このようなプロトコールは本発明に適用可能である。
【０４１９】
適当なプロトコールのさらなる詳細は例えば、Shaw et al. (2004) Cancer Cell 6: 91-99(ＬＫＢ１腫瘍サプレッサーがｍＴＯＲのシグナル伝達にどのようにして負の調節を行うかが記載されている)およびJimenez et al. (2003) Cancer Res. 63: 1382-1388に見出すことができる。
【０４２０】
ＲＯＣＫキナーゼの増幅および検出
ＲＯＣＫの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行うことができる。
【０４２１】
臨床サンプルにおいてＲｈｏおよびＲＯＣＫのレベルが決定された方法の具体例としては次のものが挙げられる。
●American Journal of Pathology. 2002;160:579-584。この論文には、ヒト乳房組織においてＲｈｏＣの発現を特徴付けるためにホルマリン固定組織に対して行った免疫組織化学が記載されている。
●Clinical Cancer Research Vol. 9, 2632-2641, July 2003。この論文には、膀胱癌を有する１０７名の一連の日本人患者由来の腫瘍および非腫瘍外科術サンプル対におけるＲｈｏおよびＲＯＣＫタンパク質発現を定量するためのウエスタンブロット法が記載されている。
●Pancreas. 24(3):251-257, April 2002。この論文には、免疫ブロット法および免疫組織化学によるヒト膵臓組織におけるＲＯＣＫ−１の発現が記載されている。
●World J Gastroenterol 2003 September;9(9):1950-1953。この論文には、肝細胞癌(ＨＣＣ)における逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)によるＲｈｏＣ遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルの検討が記載されている。
【０４２２】
上記の刊行物に含まれるＲｈｏおよび／またはＲＯＣＫ活性または発現のレベルの定量に関する関連の方法論の開示は出典明示により本明細書の一部とされる。
【０４２３】
タンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの増幅および検出
ｐ７０Ｓ６Ｋの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行うことができる。
【０４２４】
方法例は例えば、J Naltl Cancer Inst (2000): 92, pp.1252-9 (相補的ＤＮＡおよび組織マイクロアレイ分析によるリボゾームタンパク質Ｓ６キナーゼの活性化の検出は、比較ゲノムハイブリダイゼーション(ＣＧＨ)およびｃＤＮＡを用い、増幅され、過剰発現した遺伝子を同定するために組織マイクロアレイを分析することが記載されている)。
【０４２５】
過剰発現したｐ７０Ｓ６Ｋの検出は、Int J Oncol (2004): 24 (4), pp. 893-900に記載されている。この論文には、高いｐ７０Ｓ６Ｋ、ＡＫＴ発現を腫瘍感受性と比較するために免疫組織化学を用いた、一般的なヒト腫瘍におけるＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路のファーマコゲノミック・プロファイリングが記載されている。
【実施例】
【０４２６】
以下、本発明を、限定されるものではないが、以下の手順および実施例に記載される具体例により説明する。
【０４２７】
下記の各手順の出発材料は、特に断りのない限り、市販されている。
【０４２８】
これらの実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィー、質量分析および１Ｈ核磁気共鳴法により同定した。
【０４２９】
プロトン磁気共鳴(１Ｈ  ＮＭＲ)スペクトルは、特に断りのない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機で、２７℃、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ、４００.１３ＭＨｚで作動させて記録し、次のように報告した：化学シフト  δ／ｐｐｍ(プロトン数、多重度ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード)。内部標準としては残留プロトン性溶媒ＭｅＯＨ(δＨ＝３.３１ｐｐｍ)を用いた。
【０４３０】
質量スペクトルに関しては、塩素が存在する場合には、化合物に対して示される質量は３５Ｃｌのものである。
【０４３１】
各実施例において、化合物が遊離塩基として単離または形成される場合、それらは酢酸塩または塩酸塩などの塩の形態に変換することができる。逆に、化合物が塩として単離または形成される場合は、当業者に周知の方法により、その塩は対応する遊離塩基に変換することができ、その後所望により別の塩に変換することができる。
【０４３２】
いくつかの液体クロマトグラフィー系を用い、それらを以下に記載する。
プラットフォームシステム：
ＨＰＬＣシステム：Waters 2795
質量検出器：Micromass Plarform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０４３３】
酸性分析条件１：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：３.５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：１.５ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、５０×４.６ｍｍ
【０４３４】
酸性分析条件２:
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：３.５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、５０×２.０ｍｍ
【０４３５】
酸性分析条件３：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：１５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０.４ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、５０×２.０ｍｍ
【０４３６】
塩基性分析条件１：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：３.５分間で０５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：１.５ml／分
カラム：Waters XTerra MS C18  ５μｍ  ４.６×５０ｍｍ
【０４３７】
塩基性分析条件２：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：３.５分間で０５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：Thermo Hypersil-Keyston BetaBasic-18  ５μｍ、５０×２.１ｍｍ
【０４３８】
塩基性分析条件３：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：３.５分間で０５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：Phenomenex Luna C18(2)  ５μｍ、５０×２.０ｍｍ
【０４３９】
塩基性分析条件４：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
濃度勾配：１５分間で０５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０.８ml／分
カラム：Phenomenex Luna C18(2)  ５μｍ、１５０×２.０ｍｍ
【０４４０】
極性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：３分間で００〜５０％溶出剤Ｂ
流速：１.５ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ Hydro 80A、５０×４.６ｍｍ
【０４４１】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶまたは３.６ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ・ネガティブ
【０４４２】
ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム
システム：Waters FractionLynx(二重分析／分取)
ＨＰＬＣポンプ：Waters 2525
インジェクター−オートサンプラー：Waters 2767
質量スペクトル検出器：Waters-Micromass ZQ
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０４４３】
酸性分析条件:
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：２.０ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、５０×４.６ｍｍ
【０４４４】
極性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
濃度勾配：５分間で００〜５０％溶出剤Ｂ
流速：２.０ml／分
カラム：Phenomenex Synergi 4μ Max-RP 80A、５０×４.６ｍｍ
【０４４５】
酸性および極性分析条件のＭＳパラメーター：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
【０４４６】
キラル分析条件：
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：１.２ml／分
総時間：１６.００分
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２mg／ml
カラム：Astec, Chirobiotic V；２５０×４.６ｍｍ
質量分析計はオフラインとした。
【０４４７】
Ａｇｉｌｅｎｔシステム
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
質量スペクトル検出器：Agilent LC/MSD VL
マルチ波長検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＭＷＤ
ソフトウエア：HP Chemstation
【０４４８】
キラル分析条件：
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ、室温
流速：２.０ml／分
総時間：８.５分
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：２mg/ml
カラム：Astec, Chirobiotic V；２５０×４.６ｍｍ
【０４４９】
キラル分取条件１：
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０.１％ＮＨ４／ＴＦＡ、室温
流速：６.０ml/分
総時間：１０分
注入量：１００μＬ
サンプル濃度：２０mg/ml
カラム：Astec, Chirobiotic V；２５０×１０ｍｍ
【０４５０】
キラル分取条件２：
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０.２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ、室温
流速：２０.０ml／分
総時間：１９分
注入量：９５０μＬ
サンプル濃度：２５mg／ml
カラム：Astec, Chirobiotic V2；２５０×２１.２ｍｍ
【０４５１】
ＭＳ条件(分析法そのもの)：
フラグメンター：１５０
増分：１.００
乾燥ガス：１２.０Ｌ／分
乾燥ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：３５(ｐｓｉｇ)
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ
【０４５２】
以下の実施例では、用いたＬＣＭＳ条件を区別するために次の凡例を用いる。
ＰＳ−Ａ  プラットフォームシステム−酸性分析条件１
ＰＳ−Ａ２  プラットフォームシステム−酸性分析条件２
ＰＳ−Ａ３  プラットフォームシステム−酸性分析条件３
ＰＳ−Ｂ  プラットフォームシステム−塩基性分析条件１
ＰＳ−Ｂ２  プラットフォームシステム−塩基性分析条件２
ＰＳ−Ｂ３  プラットフォームシステム−塩基性分析条件３
ＰＳ−Ｂ４  プラットフォームシステム−塩基性分析条件４
ＰＳ−Ｐ  プラットフォームシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ａ  ＦｒａｔｃｉｏｎＬｙｎｘシステム−酸性分析条件
ＦＬ−Ｐ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−極性分析条件
ＦＬ−Ｃ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＡ  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分析条件
ＡＧ−ＣＰ１  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件１
ＡＧ−ＣＰ２  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件２
【０４５３】
実施例１
２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化４３】
2008546751.tif 000048
トルエン(０.８ml)中、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩(１３４mg、０.５mmol、１.０当量)(Ａｒｒａｙ  ＰＰＡ−Ｑ０２−１)の懸濁液に、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(３mg、１mol％)(Ｓｔｒｅｍ)を加え、この混合物を窒素でパージした。エタノール(０.８ml)中、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１０７mg、０.５５mmol、１.１当量)(Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２,５０５−７)の懸濁液、次いで水(２.５ml)中の炭酸カリウム(４１５mg、３.０mmol、６当量)を加えた。この混合物を窒素でパージし、密閉した。この反応混合物をCEM Explorer(商標)マイクロ波にて５０ワットで１３５℃まで１５分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨの層間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ジクロロメタン(９０ml)：メタノール(１８ml)：酢酸(３ml)：Ｈ２Ｏ(２ml)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物１４mg(９％)を得た。
LCMS (PS-A) Rt 1.79分; m/z [M+H]+ 264。
【０４５４】
実施例２
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
２Ａ.  ２−(３−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリル
【化４４】
2008546751.tif 000049
エタノール(１３ml)中、４０％ＫＯＨ(Ｈ２Ｏ  ５.０ml中、２.８３ｇ)の溶液を、エタノール(９ml)中、ベンズアルデヒド(２.８５ml、２８.０５mmol)および３−ブロモフェニルアセトニトリル(５ｇ、２５.５０mmol)の溶液に加えた。次に、この反応混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿を吸引濾過により回収し、冷エタノールで洗浄した(６.６８ｇ、９２％)。次に、粗生成物(３.４５ｇ、１２.１４mmol)をエタノール(３５ml)に溶解し、６５℃まで加熱した。水素化ホウ素ナトリウム(４５９mg、１２.１４mmol)を少量ずつ加え、反応混合物をこの温度でさらに２時間維持した。冷却時に、水(１０ml)を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水(１００ml)と酢酸エチル(１００ml)の層間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して目的生成物(１.８０ｇ、５２％)を得、これを精製せずに用いた。
【０４５５】
２Ｂ.  ３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化４５】
2008546751.tif 000050
実施例１に示される手順に従い、２−(３−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A) Rt 2.98 [M+H]+ 274
【０４５６】
実施例３
２−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン
【化４６】
2008546751.tif 000051
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄ０３−ＢＭ１５２)を用いること以外は、実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 292
【０４５７】
実施例４
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化４７】
2008546751.tif 000052
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩＊の代わりに２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミンを用いること以外は、実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A) Rt 1.99 [M+H]+ 298。
＊この出発材料はJ. Amer. Chem. Soc., 1983, 105, 3183-3188に記載されている方法により製造することができる。
【０４５８】
実施例５
２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン
５Ａ.  ２−(３−ブロモ−フェニル)−１−フェニル−エチルアミン
【化４８】
2008546751.tif 000053
室温、窒素雰囲気下で、３−ブロモベンジルマグネシウムブロミドの溶液(ジエチルエーテル中０.２７５Ｍ溶液、２１.１ml、５.８１８mmol)に、ベンゾニトリル(５００mg、４.８４９mmol)を滴下した。次にこの反応混合物を２時間の間加熱還流した後、冷却した。次に、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.８５ml、４.８４９mmol)を注意深く加え、反応混合物をさらに１６時間還流下で加熱した。冷却したところで、水(５ml)を注意深く滴下することで反応をクエンチし、その後、水(２０ml)と酢酸エチル(１００ml)の層間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(４２０mg、３１％)を得た。
【０４５９】
５Ｂ.  ２−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミン
【化４９】
2008546751.tif 000054
実施例１に示される手順に従い、５Ｂの生成物を３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B) Rt 2.54 [M+H]+ 292
【０４６０】
実施例６
３−フェニル−２−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化５０】
2008546751.tif 000055
エタノール(２５ml)中、実施例２の生成物(７０mg、０.２５６mmol、１.０当量)の溶液に、濃アンモニア(０.５ml)およびラネーニッケル(水懸濁液およそ０.５ml)を加え、この反応混合物を１７時間水素雰囲気下に置いた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、母液を減圧下で濃縮して標題化合物を得、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製した。
LC/MS: (PS-A) Rt 1.89 [M+H]+ 278
【０４６１】
実施例７
３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
７Ａ.  ２−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリル
【化５１】
2008546751.tif 000056
３−ブロモフェニルアセトニトリルの代わりに４−ブロモフェニルアセトニトリルを用いること以外は、実施例２Ａに記載される手順に従って標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
【０４６２】
７Ｂ.  ３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化５２】
2008546751.tif 000057
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミンの代わりに２−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェニル−プロピオニトリルを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
【０４６３】
７Ｃ.  ３−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化５３】
2008546751.tif 000058
実施例６に記載される条件を用い、実施例７Ｂのニトリル生成物を還元し、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B) Rt 3.03 [M+H]+ 278。
【０４６４】
実施例８
{３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
８Ａ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル
(J.Med.Chem, 1983, 26, 935-947)
【化５４】
2008546751.tif 000059
トルエン中、４−ブロモベンズアルデヒド(３ｇ、１６.２１mmol)およびシアノ酢酸エチル(１.９ml、１７.８４mmol)にピペリジン(２７μｌ)を加え、この反応混合物を、Dean Stark分離器を用いて１時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を温酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、目的生成物を黄色固体として得た(４.０３ｇ、収率８９％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.44。
【０４６５】
８Ｂ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
【化５５】
2008546751.tif 000060
０℃にて、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中０.５Ｍ溶液、６.９６ml、６.９６mmol)に、乾燥トルエン(１２ml)中、３−(４−ブロモ−フェニル)−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル(１.５ｇ、５.３６mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を３時間８５℃に加熱し、氷中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル／石油エーテル(５：９５)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た(１.９１ｇ、収率９１％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.78 [M+H]- 391.93。
【０４６６】
８Ｃ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸
【化５６】
2008546751.tif 000061
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−シアノ−プロピオン酸エチルエステル(１.９１、４.８７mmol)、酢酸(１０ml)、濃硫酸(５ml)および水(５ml)の混合物を２時間還流させた。この反応混合物を氷水中に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：１)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た(０.８２ｇ、収率５０％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.39 [M+H]- 338.86。
【０４６７】
８Ｄ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化５７】
2008546751.tif 000062
ジクロロメタン(３ml)中、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸(０.２５ｇ、０.７４mmol)および１−ヒドロキシベンゾ(bena)トリアゾール(０.１２ｇ、０.８８mmol)の混合物を１５分間攪拌した後、メチルアミン(４０％水溶液、０.１１μｌ、１.４７mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１７ｇ、０.８８mmol)を加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌの層間に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 353.95。
【０４６８】
８Ｅ.  [３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン
【化５８】
2008546751.tif 000063
窒素雰囲気下、粗３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(０.０７５ｇ、１.９７mmol)およびジエチルエーテル(３ml)を加えた。冷却しながら、塩化アルミニウム(０.２３ｇ、１.６９mmol)をジエチルエーテル(２ml)に溶かし、加えた。この反応混合物を１６時間攪拌し、水を加えることでクエンチし、塩基性とし(２Ｎ  ＮａＯＨ)、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を、メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た(０.２５４ｇ、ステップ１Ｄと１Ｅを併せて収率６２％)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.20 [M+H]+ 339.85。
【０４６９】
８Ｆ.  {３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化５９】
2008546751.tif 000064
実施例１に示される手順に従い、[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M+H]+ 326.00。
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s), 8.51 (1H, br s−ギ酸による)。
【０４７０】
実施例９
{３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
９Ａ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化６０】
2008546751.tif 000065
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８Ａ〜実施例８Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.12 [M+H]+ 355.84。
【０４７１】
９Ｂ.  ３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化６１】
2008546751.tif 000066
実施例１に示される手順に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]+ 341.93。
【０４７２】
９Ｃ.  {３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化６２】
2008546751.tif 000067
窒素雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル中、３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミドの懸濁液に水素化リチウムアルミニウムを加えた後、ジエチルエーテル中塩化アルミニウムの溶液を加えた。トルエンを加え、この反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却したところで、水を加えることで反応をクエンチし、塩基性とし(２Ｎ  ＮａＯＨ)、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、目的化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.15 [M+H]+ 328.06.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.19-2.29 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (2H, t), 4.00 (1H, t), 7.06-7.24 (3H, m), 7.27 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０４７３】
実施例１０
{３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化６３】
2008546751.tif 000068
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.67 [M+H]+ 326.00.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.43-2.50 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.94 (2H, m), 4.13 (1H, t), 7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.50 (2H, s)。
【０４７４】
実施例１１
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化６４】
2008546751.tif 000069
３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例９Ａおよび９Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 326.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.95 (2H, d), 4.53 (1H, t), 7.27 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０４７５】
実施例１２
３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
１２Ａ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド
【化６５】
2008546751.tif 000070
ジクロロメタン中、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸＊(０.２５ｇ、０.７４mmol)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.４７mmol)の溶液を４５分間攪拌した後、アンモニア(メタノール中２Ｍ溶液、３.６８ml、７.３６mmol)を加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(０.０９１ｇ、収率３６％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.08 [M+H]+ 339.93。
＊この出発材料は実施例８Ａ〜８Ｃに記載されている方法により製造することができる。
【０４７６】
１２Ｂ.  ３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピルアミン
【化６６】
2008546751.tif 000071
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの代わりに３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオンアミドを用いること以外は、実施例８Ｅに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 3.88 [M+H]+ 359.87。
【０４７７】
１２Ｃ.  ３−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化６７】
2008546751.tif 000072
実施例１に示される手順に従い、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピルアミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.54 [M+H]+ 312.04.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.39 (2H. m), 2.84 (2H, t), 4.06 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０４７８】
実施例１３
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化６８】
2008546751.tif 000073
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３,４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例１２に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.17 [M+H]+ 345.95.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.39 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.07 (1H, t), 7.24-7.31 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０４７９】
実施例１４
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
１４Ａ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン
【化６９】
2008546751.tif 000074
０℃にて、クロロベンゼン(１０ml)中、塩化アルミニウム(７.３２ｇ、５４.９mmol)の懸濁液に、クロロベンゼン(３０ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(４.０２ｇ、１５.７mmol)の懸濁液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、氷を加えることでクエンチした後、メチルｔ−ブチルエーテルを加えた。１時間攪拌した後、沈殿を濾取し、水、メチルｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄し、標題化合物を得た(５.５９ｇ、収率９２％)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.57 [M+H]+ 350, 352。
【０４８０】
１４Ｂ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化７０】
2008546751.tif 000075
実施例１に示される手順に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A3) Rt 7.22 [M+H]+ 338.08.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.64-2.74 (4H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 7.65 (2H, d), 8.37 (2H, s)。
【０４８１】
実施例１５
４−(４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化７１】
2008546751.tif 000076
クロロベンゼンの代わりにアニソールを用いること以外は、実施例１４に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 334.00.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.69 (4H, m), 3.23 (4H, m), 3.76 (3H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.53 (2H, s)。
【０４８２】
実施例１６
４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
１６Ａ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
2008546751.tif 000077
ジクロロメタン(１０ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン＊(０.２８ｇ、０.８０mmol)の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(０.４５ml、３.２mmol)およびクロロギ酸エチル(０.０８５ml、０.８８mmol)を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(０.２９ｇ、収率９４％)。
LCMS: (PS-A2), Rt 4.02 [M+H]+ 422, 424。
＊この出発材料は実施例１４Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０４８３】
１６Ｂ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン
【化７３】
2008546751.tif 000078
窒素雰囲気下、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(０.２８ｇ、０.６６mmol)および水素化リチウムアルミニウム(０.０５１ｇ)をテトラヒドロフラン(５ml)に懸濁させ、２時間攪拌した。この反応混合物を水を加えることでクエンチし、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨの層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、目的生成物(０.２４１ｇ、収率９９％)を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.78 [M+H]+ 363.95, 365.73。
【０４８４】
１６Ｃ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化７４】
2008546751.tif 000079
実施例１に示される手順に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.90 [M+H]+ 352.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.41-2.53 (2H, m), 2.82 (3H, d), 2.97-3.12 (4H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 7.28 (2H, s), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.52 (2H, d)。
【０４８５】
実施例１７
４−フェニル−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化７５】
2008546751.tif 000080
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに４−(４−クロロ−フェニル)−４−フェニル−ピペリジンを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.88 [M+H]+ 304.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.65-2.71 (4H, m), 3.21 (4H, t), 7.18-7.22 (1H, m), 7.32-7.38 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０４８６】
実施例１８
４−[４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−４−フェニル−ピペリジン
【化７６】
2008546751.tif 000081
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩と４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−(４−クロロ−フェニル)−４−フェニル−ピペリジンと３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.95 [M+H]+ 315.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.22 (6H, s), 2.66-2.76 (4H, m), 3.16-3.28 (4H, m), 7.19-7.44 (9H, m)。
【０４８７】
実施例１９
ジメチル−{３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−ピリジン−２−イル−プロピル}−アミン
【化７７】
2008546751.tif 000082
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりにマレイン酸ブロモフェニラミンを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.29 [M+H]+ 307.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.44-2.54 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.25-7.28 (1H, m), 7.32-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.75 (1H, dt), 7.94 (2H, br s)。
【０４８８】
実施例２０
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
２０Ａ.  ２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化７８】
2008546751.tif 000083
実施例８Ｄに示される手順に従い、ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸をジメチルアミンと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.40 [M+H]+ 309.95。
【０４８９】
２０Ｂ.  [２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ジメチル−アミン
【化７９】
2008546751.tif 000084
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの代わりに２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミドを用いること以外は、実施例８Ｅに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 3.75 [M+H]+ 295.99。
【０４９０】
２０Ｃ.  {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
【化８０】
2008546751.tif 000085
実施例１に示される手順に従い、[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ジメチル−アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 3.07 [M+H]+ 325.99.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.5 (6H, s), 2.98 (2H,dd), 4.34 (1H, t), 7.31-7.36 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０４９１】
実施例２１
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化８１】
2008546751.tif 000086
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.83 [M+H]+ 312.07.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.42 (3H, s), 3.20-3.23 (2H, dd), 4.18 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, br s)。
【０４９２】
実施例２２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｒ)
【化８２】
2008546751.tif 000087
方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離すること以外は、実施例２１と同様の手順を用いて製造した。
LCMS: (AG-CA) Rt 5.58分, 97.4%ee.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.75 (3H, s), 3.78 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, s), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.43 (2H, s)。
【０４９３】
実施例２３
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(Ｓ)
【化８３】
2008546751.tif 000088
方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離すること以外は、実施例２１と同様の手順を用いて製造した。
LCMS: (AG-CA) Rt 4.51分, 98.0%ee.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.75 (3H, s), 3.79 (2H, d), 4.51 (1H, t), 7.37-7.43 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.66 (2H, s)。
【０４９４】
実施例２４
４−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン
【化８４】
2008546751.tif 000089
ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.07 [M+H]+ 368.05.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.50 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.60 (4H, t), 4.26 (1H, t), 7.27 (6H, m). 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０４９５】
実施例２５
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化８５】
2008546751.tif 000090
ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.06 [M+H]+ 354.01.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.85 (4H, m), 2.87 (4H, m), 3.47 (2H, d), 4.31 (1H, t), 7.30-7.37 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０４９６】
実施例２６
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン
【化８６】
2008546751.tif 000091
ジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.10 [M+H]+ 340.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.31 (6H, d), 3.38-3.45 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.39 (1H, br t), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 (2H, s)。
【０４９７】
実施例２７
ジメチル−{２−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
【化８７】
2008546751.tif 000092
実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.82 [M+H]+ 292.11.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.25 (6H, s), 2.95-3.04 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.26-7.33 (6H, m), 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０４９８】
実施例２８
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
【化８８】
2008546751.tif 000093
実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.45 [M+H]+ 358.11.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.69 (6H, s), 3.59 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, d), 7.57 (4H, d), 7.93 (4H, s)。
【０４９９】
実施例２９
{２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化８９】
2008546751.tif 000094
実施例２１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.18 [M+H]+ 344.11.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.65 (3H, s), 3.60 (2H, d), 4.34 (1H, t), 7.36 (4H, d), 7.59 (4H, d), 7.94 (4H, s)。
【０５００】
実施例３０
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｒ)
【化９０】
2008546751.tif 000095
方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離すること以外は、実施例４と同様の手順を用いて製造した。
LCMS: (FL-C) Rt 10.97分, 95.7%ee.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.65 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.16 (2H, s)。
【０５０１】
実施例３１
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン(Ｓ)
【化９１】
2008546751.tif 000096
方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離すること以外は、実施例４と同様の手順を用いて製造した。
LCMS: (FL-C) Rt 9.63分, 100%ee.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.66 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.15 (2H, s)。
【０５０２】
実施例３２
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化９２】
2008546751.tif 000097
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の代わりにビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸を用いること以外は、実施例１２Ａ〜１２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.53 [M+H]+ 312.
1H NMR (Me-d3-OD)δ4.99 (1H, s), 7.30-7.33 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.86-8.02 (2H, br s)。
【０５０３】
実施例３３
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン
３３Ａ.  ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒド
【化９３】
2008546751.tif 000098
ジクロロメタン(４０ml)中、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールの溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(３.１７ｇ、７.４９mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で１７時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨを加え(１５ml)、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.62 [M+H]+ 262.91。
【０５０４】
３３Ｂ.  ４−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2008546751.tif 000099
窒素雰囲気下、メタノール中、ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒド(３.７４mmol)の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン(１.０５ｇ、５.６１mmol)を加え、この反応混合物を１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.２８ｇ、４.４９mmol)を加えた。この反応混合物を１８時間攪拌し、水を加え(３ml)、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水の層間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル(３：７)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(０.１８ｇ、ステップ３０Ａと３０Ｂを合わせて収率１１％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.66 [M-BOC+H]+ 335.02。
【０５０５】
３３Ｃ.  １−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン
【化９５】
2008546751.tif 000100
４−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酢酸エチル中ＨＣｌ(飽和、５ml)で１時間処理し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０５０６】
３３Ｄ.  １−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン
【化９６】
2008546751.tif 000101
実施例１に示される手順に従い、１−[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M+H]+ 326.00.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.55-3.68 (8H, m), 3.74 (1H, t), 4.10-4.17 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.57 (2H, br s)。
【０５０７】
実施例３４
１−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン
【化９７】
2008546751.tif 000102
Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジンの代わりにピペリジンを用いること以外は、実施例３３Ａ、３３Ｂおよび３３Ｄに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 366.09.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.44 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.39-2.57 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 4.26 (1H, t), 7.22-7.35 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０５０８】
実施例３５
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
３５Ａ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化９８】
2008546751.tif 000103
実施例１に示される手順に従い、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.72 [M+H]+ 299.00。
【０５０９】
３５Ｂ.  (４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアルデヒド
【化９９】
2008546751.tif 000104
２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノールの代わりに２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノールを用いること以外は、実施例３３Ａに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.97 [M+H]- 294.98。
【０５１０】
３５Ｃ.  ４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化１００】
2008546751.tif 000105
ビス−(４−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒドとＮ−ＢＯＣ−ピペラジンの代わりに(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアルデヒドとアゼチジンを用いること以外は、実施例３３Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.99 [M+H]+ 338.09.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.57-3.60 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 4.01 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.40 (1H, t), 7.40 (4H, br s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.69 (2H, br s)。
【０５１１】
実施例３６
１−フェニル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化１０１】
2008546751.tif 000106
３−ブロモベンジルマグネシウムブロミドと３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモベンジルマグネシウムブロミドと４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを用いること以外は、実施例５に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B2) Rt 2.44 [M+H]+ 264.04.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.99 (2H, d), 4.13 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
【０５１２】
実施例３７
[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル
３７Ａ.  ４−ブロモ−５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０２】
2008546751.tif 000107
クロロホルム(３１ml)中、４−ブロモ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール(１.４ｇ、６.２mmol、１.０当量)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１１８mg、０.６２mmol、０.１当量)を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(０.８５ml、９.３mmol、１.５当量)を５分かけて滴下した。この混合物を１時間室温まで温め、減圧下で溶媒を除去した。粗混合物を、０→２５％ＥｔＯＡｃ−石油の直線濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物１.４ｇ(５９％)を得た。
LCMS (PS-A) Rt 3.72分 [M+H]+ 314。
【０５１３】
３７Ｂ.  {４−[５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−アセトニトリル
【化１０３】
2008546751.tif 000108
実施例１に記載される条件下で、実施例３７Ａの生成物、４−ブロモ−５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを４−(シアノメチルフェニル)ボロン酸(Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＵＳＡサンディエゴ、カタログ番号２４４４−００１)と反応させ、標題化合物を得た。
【０５１４】
３７Ｃ.  [４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル
【化１０４】
2008546751.tif 000109
酢酸エチル(１ml)中、{４−[５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−アセトニトリル(実施例８Ｂ)(３５mg、０.１mmol、１.０当量)に、酢酸エチル(１ml)中ＨＣｌを加え、この混合物を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を直線濃度勾配(０→３０％酢酸エチル−石油)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製した(１６mg(６０％))。
LCMS (PS-A) Rt 2.85分 [M+H]+ 266。
【０５１５】
３７Ｄ.  [４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリルからの式(Ｉ)の化合物の製造
(i) 実施例３７Ｂの生成物を実施例２に記載される条件下でベンズアルデヒドと反応させて２−[４−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルを得、これを実施例３７Ｃに示される条件下で１−テトラヒドロピラニル基を除去することで脱保護し、２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルを得ることができる。
【０５１６】
２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピオニトリルまたはその１−テトラヒドロピラニル誘導体を実施例６の方法に従って還元し(その後必要であれば、実施例４１Ｃの方法に従って脱保護し)、２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−３−フェニル−プロピルアミンを得ることができる。
【０５１７】
また、実施例３７Ｂの生成物を実施例５に記載されるグリニャール反応条件下でベンジルマグネシウムブロミドまたはフェニルマグネシウムブロミドと反応させれば、(実施例３７Ｃの方法による脱保護の後)それぞれ１ ベンジル−２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミンおよび２−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１−フェニル−エチルアミンが得られる。
【０５１８】
実施例３８
ピラゾール環構造の構築
３８Ａ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１０５】
2008546751.tif 000110
４−ブロモフェニルアセトン(５.０ｇ、２３.５mmol、１.０当量)(Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ３４２１６)に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１１.３ml、８４.６mmol、３.６当量)を加え、この混合物を６時間９０℃に加熱した。溶媒を除去し、得られたゴム状物質をさらに攪拌しながらエタノール(２３５ml)にとかした。ヒドラジン水和物(１.３７ml、２８.２mmol、１.２当量)を加え、この混合物を１５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、固体をジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物２.２４ｇ(４０％)を得た。
LCMS (PS-A) Rt 2.87分 [M+H]+ 238。
この母液からさらなる物質を単離することができる。
【０５１９】
３８Ｂ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの、式(Ｉ)の化合物への変換
(i) ４−(４−ブロモ−フェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールは、実施例３８Ａに示される手順に従い、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)誘導体の形成により、ピラゾール環の１位で保護することができる。次に、この保護誘導体を標準的な方法(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 1992, John Wiley, New York, pages 622-625参照)で、エーテル溶媒中マグネシウムで処理することにより、ブロモ−フェニル部分からグリニャール試薬を作製することができる。このグリニャール試薬をニトロスチレン(Organic Syntheses, Collective Volume 1, page 413に記載されている方法などの標準的な方法により製造されたニトロスチレン)と反応させ、得られたニトロエチル化合物を還元して２−{４−[３−メチル−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−２−フェニル−エチルアミンを得ることができる。実施例８Ｃの方法を用いてテトラヒドロピラニル基を除去すると、２−{４−[３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−２−フェニル−エチルアミンが得られる。
【０５２０】
(ii) 実施例３８Ａのブロモ化合物は、基Ａが、基Ｅと結合している窒素原子を含む式(Ｉ)の化合物に変換することができる。窒素含有部分の導入は、実施例３８Ａの化合物を、Organic Letters, 2002, vol. 4, No. 17, pp2885-2888に記載の種類の、パラジウムを触媒とするアミノ化条件下で[３−(４−クロロ−フェニルアミノ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させた後、標準的な方法によりｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することによって達成することができる。
【０５２１】
実施例３９
[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリル
【化１０６】
2008546751.tif 000111
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミンの代わりに３−ブロモフェニル−アセトニトリルを用いること以外は、実施例１に示される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A) 2.35分 [M+H]+ 184。
【０５２２】
３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトニトリルは、例えば、実施例２に記載されるようなアルデヒド縮合反応または実施例５に記載されるグリニャール反応により、式(Ｉ)の化合物の製造における中間体として使用することができる。
【０５２３】
実施例４０
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化１０７】
2008546751.tif 000112
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の代わりにビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸およびアンモニアの代わりにメチルアミンを用いること以外は、実施例１２Ａ、その後１２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS (PS-A2): Rt 2.64 [M+H]+ 326.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.79 (3H, s), 4.94, (1H, br s), 7.26-7.35 (6H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.96 (2H, br s)。
【０５２４】
実施例４１
Ｎ−メチル−２,２−ビス−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化１０８】
2008546751.tif 000113
実施例４０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS (PS-A2): Rt 2.19 [M+H]+ 358.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.80 (3H, s), 4.95, (1H, br s), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H, d), 7.98 (4H, br s)。
【０５２５】
実施例４２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
４２Ａ.  １−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール
【化１０９】
2008546751.tif 000114
窒素雰囲気下、室温で、メチルアミン(６.６ml、エタノール中３３容量％、２５.１２mmol)中、２−(４−ブロモフェニル)−オキシラン(０.５ｇ、２.５１mmol)の溶液を攪拌した。１８時間後、溶媒を真空除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(１２０：１５：３：２)で溶出するフラッシュシリカで精製し、目的化合物を酢酸塩として得た。メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムでさらに精製し、目的生成物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 230。
【０５２６】
４２Ｂ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
【化１１０】
2008546751.tif 000115
クロロベンゼン(３ml)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(１６０mg、０.６９６mmol)の攪拌溶液に、塩化アルミニウム(２７８mg、２.０８７mmol)を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。水(２ml)を滴下した後、この反応混合物をジクロロメタン(１００ml)と飽和ＮａＨＣＯ３(３０ml)の層間に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.58 [M+H]+ 324。
【０５２７】
４２Ｃ.  {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１１１】
2008546751.tif 000116
エタノール(７.５ml)、メタノール(１１.５ml)、トルエン(７.５ml)および水(１１.５ml)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(６.１ｇ、１３.７１６mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５.３ｇ、２７.４３１mmol)およびＫ３ＰＯ４(１０.１９ｇ、４８.００mmol)の溶液を窒素で２分間パージした。次に、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(１７５mg、２.５mol％)を加え、この反応混合物を窒素でさらに２分間パージした。次に、この混合物を窒素下で１７時間の間、８０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨの層間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物(３.６ｇ)を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.08分 [M+H]+ 312。
【０５２８】
実施例４３
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン
【化１１２】
2008546751.tif 000117
メチルアミンの代わりにエチルアミンを用いること以外は、実施例４２Ａ〜４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.11 [M+H]+ 326.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.15 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.35-3.43 (2H, m), 4.25 (1H, t), 7.30-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０５２９】
実施例４４
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−２−イミダゾール−１−イル−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化１１３】
2008546751.tif 000118
メチルアミンの代わりにイミダゾールを用いること以外は、実施例４２Ａ〜４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M+H]+ 349.
1H NMR (d6-DMSO)δ4.60 (1H, t), 4.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (2H, s), 9.0 (1H, s)。
【０５３０】
実施例４５
メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４５Ａ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
【化１１４】
2008546751.tif 000119
クロロベンゼンの代わりにジフェニルエーテルを用い、かつ、溶媒としてニトロベンゼンを用いること以外は、実施例４２Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 382。
【０５３１】
４５Ｂ.  メチル−{２−(４−フェノキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
【化１１５】
2008546751.tif 000120
[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンの代わりに[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フェノキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンを用いること以外は、実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.04 [M+H]+ 370.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.75 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.38 (1H, t), 6.98 (4H, dd), 7.12 (1H, t), 7.33-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０５３２】
実施例４６
{２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
４６Ａ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
【化１１６】
2008546751.tif 000121
クロロベンゼンの代わりにアニソールを用いること以外は、実施例４２Ｂに記載される手順に従い  、標題化合物を対応するオルトメトキシ類似体との位置異性体混合物(およそ４：１)として得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.24 [M+H]+ 320。
【０５３３】
４６Ｂ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
【化１１７】
2008546751.tif 000122
ジクロロメタン(１０ml)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(およびその位置異性体)(１.３８ｇ、４.３０９mmol)の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ(９４１mg、４.３０９mmol)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体ＢＯＣ保護化合物を目的の単独異性体として得た(５４０mg)。その後、この生成物をジエチルエーテル中ＨＣｌの飽和溶液(３０ml)中で３日間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.21 [M+H]+ 320。
【０５３４】
４６Ｃ.  {２−(４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１１８】
2008546751.tif 000123
[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンの代わりに[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンを用いること以外は、実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 308.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.75 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 4.38 (1H, t), 6.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.52 (2H, s)。
【０５３５】
実施例４７
メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４７Ａ.  ４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノール
【化１１９】
2008546751.tif 000124
窒素雰囲気下、０℃にて、ジクロロメタン(８ml)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン(５００mg、１.５６mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(７.８ml、ジクロロメタン中１.０Ｍ)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温めた後、さらに１時間攪拌した。この混合物を氷中に注いだ後、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、目的生成物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.76 [M+H]+ 306。
【０５３６】
４７Ｂ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2008546751.tif 000125
ジクロロメタン(２０ml)中、４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノール(３６０mg、１.１８mmol)の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ(２６９mg、１.２３mmol)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た。
LC/MS: (FL-A) Rt 3.85 [M+H]+ 406。
【０５３７】
４７Ｃ.  {２−(４−ブロモ−フェニル)−２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１２１】
2008546751.tif 000126
ジメチルホルムアミド(８ml)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２５mg、０.３１mmol)、２−クロロピラジン(３５.２mg、０.３１mmol)およびＫ２ＣＯ３(２１３mg、１.５４mmol)の溶液を１００℃で１７時間加熱した。冷却したところで、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物をジエチルエーテル中飽和ＨＣｌ(１５ml)で処理し、室温で７２時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た(８２mg)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.17 [M+H]+ 384。
【０５３８】
４７Ｄ.  メチル−{２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
【化１２２】
2008546751.tif 000127
[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンの代わりに{２−(４−ブロモ−フェニル)−２−[４−(ピラジン−２−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−メチル−アミンを用いること以外は、実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 372.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.80 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50 (1H, t), 7.23 (2H, d), 7.50 (4H, t), 7.75 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.42 (2H, s), 8.48 (1H, s)。
【０５３９】
実施例４８
メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
４８Ａ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2008546751.tif 000128
ジクロロメタン(２０ml)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノール(２.００ｇ、８.６９mmol)の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ(１.９０ｇ、８.６９mmol)を加えた。室温で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、目的生成物(２.１ｇ)を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.16 [M+H]+ 330。
【０５４０】
４８Ｂ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェノキシ−エチル]−メチル−アミン
【化１２４】
2008546751.tif 000129
テトラヒドロフラン(１０ml)中、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.５１mmol)、トリフェニルホスフィン(５９６mg、２.２７mmol)およびフェノール(２８５mg、３.０３mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(３５８μｌ、２.２７mmol)を滴下し、この反応混合物を室温、窒素雰囲気下で１７時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の層間に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して中間体ＢＯＣ保護化合物を得、その後、これをジエチルエーテル(２０ml)中ＨＣｌの飽和溶液中で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た(９４mg)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 4.04 [M+H]+ 406。
【０５４１】
４８Ｃ.  メチル−{２−フェノキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
【化１２５】
2008546751.tif 000130
[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンの代わりに[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェノキシ−エチル]−メチル−アミンを用いること以外は、実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M-PhO+H]+ 200.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.50 (3H, s), 2.90 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 5.40 (1H, dd), 6.85 (1H, t), 6.90 (2H, d), 7.18 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０５４２】
実施例４９
２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン
４９Ａ.  (４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール
【化１２６】
2008546751.tif 000131
窒素雰囲気下、０℃にて、テトラヒドロフラン(２５ml)中、４−ブロモベンズアルデヒド(２.０ｇ、１０.８１mmol)の溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド(１２.９７ml、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、１７時間攪拌した。次に、水(３ml)を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液の層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：９)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(２.３０ｇ)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.49 [M-H]+ 297。
【０５４３】
４９Ｂ.  ２−{２−[(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メトキシ]−エチル}−イソインドール−１,３−ジオン
【化１２７】
2008546751.tif 000132
トルエン(５０ml)中、(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール(２.３ｇ、７.７３mmol)、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)フタルイミド(１.４ｇ、７.３６mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(５６０mg、２.９４mmol)の混合物をDean Stark条件下で１７時間、加熱還流した。冷却したところで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。次に、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(１.９５ｇ)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 4.07、質量イオンは観測されなかった。
【０５４４】
４９Ｃ.  Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタルアミド酸
【化１２８】
2008546751.tif 000133
[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミンの代わりに２−{２−[(４−ブロモ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メトキシ]−エチル}−イソインドール−１,３−ジオンを用いること以外は、実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (FS-A) Rt 2.85 [M-H]+ 474。
【０５４５】
４９Ｄ.  ２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン
【化１２９】
2008546751.tif 000134
メタノール(６ml)中、Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタルアミド酸(２６０mg、０.５５mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(１５９μｌ、３.２８mmol)を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却したところで、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製した。メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た(１２０mg)。
LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.85 (2H, t), 3.55 (2H, t), 5.45 (1H, s), 7.35-7.40 (6H, m), 7.58 (2H, d), 7.95 (2H, s)。
【０５４６】
実施例５０
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−ピロリジン−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化１３０】
2008546751.tif 000135
メチルアミンの代わりにピロリジンを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.25 [M+H]+ 366.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.83-1.95 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.02 (2H, dd), 3.52-3.61 (2H, m), 4.02 (1H, t), 7.25 (4H, q), 7.32 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.41 (2H, s)。
【０５４７】
実施例５１
４−{４−[３−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化１３１】
2008546751.tif 000136
メチルアミンの代わりにピロリジンを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.18 [M+H]+ 352.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.12-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.85-3.98 (5H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.19 (4H, s), 7.45 (2H, d), 7.83 (2H, s)。
【０５４８】
実施例５２
メチル−{３−ナフタレン−２−イル−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
【化１３２】
2008546751.tif 000137
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに２−ナフチルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.26 [M+H]+ 342.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.57-2.70 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 4.32 (1H, t), 7.40-7.52 (5H, m), 7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 8.70 (2H, s)。
【０５４９】
実施例５３
ジメチル−(４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン
【化１３３】
2008546751.tif 000138
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)アニリンマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.55 [M+H]+ 335.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.46-2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.27 (6H, s), 4.25 (1H, t), 7.45 (2H, d), 7.60-7.72 (6H, m), 8.50 (2H, s)。
【０５５０】
実施例５４
{３−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化１３４】
2008546751.tif 000139
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 310.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.40-2.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.90-3.0 (2H, m), 4.12 (1H, t), 7.05 (2H, t), 7.32-7.40 (4H, m), 7.63 (2H, d), 8.33 (2H, s)。
【０５５１】
実施例５５
４−{４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化１３５】
2008546751.tif 000140
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペリジンを、また、２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを用いること以外は、実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.22 [M+H]+ 363.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.52-2.70 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 7.25 (4H, s), 7.37 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.02 (1H, s)。
【０５５２】
実施例５６
３−(４−フェノキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１３６】
2008546751.tif 000141
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミド、およびメチルアミンの代わりにアンモニアを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.28 [M+H]+ 370.34.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.38-2.46 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, t), 4.03-4.10 (1H, t), 6.94-7.0 (4H, d), 7.08-7.14 (1H, t), 7.30-7.39 (6H, m), 7.55-7.58 (2H, d), 7.90-7.97 (2H, br s), 8.54-8.60 (1H, br s)。
【０５５３】
実施例５７
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
【化１３７】
2008546751.tif 000142
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに１−(４,４’−ジクロロ−ベンズヒドリル)−ピペラジンを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.82 [M-H]+ 351.27.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.0-3.25 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 5.05-5.25 (1H, br s), 7.40-7.50 (2H, d), 7.65-7.83 (6H, m), 8.45 (2H, s)。
【０５５４】
実施例５８
１−メチル−４−{フェニル−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−[１,４]ジアゼパン
【化１３８】
2008546751.tif 000143
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりに１−[ｐ−クロロジフェニルメチル]−４−メチル−１,４−ジアザシクロヘプタン二塩酸塩を用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.85 [M+H]+ 347.18.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.25-2.60 (2H, br m), 3.00 (3H, s), 3.40-4.18 (8H, br m), 5.78 (1H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.82-7.98 (4H, m), 8.32 (2H, s)。
【０５５５】
実施例５９
{３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
５９Ａ.  １−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オール
(J.Med.Chem, 2004,47,3924-3926)
【化１３９】
2008546751.tif 000144
テトラヒドロフラン(９ml)および水(０.５８ml)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オン(１ｇ、４.０４mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.１６ｇ、４.２８mmol)を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を注意深く加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.07 [M+H]+ イオン化無し。
【０５５６】
５９Ｂ.  [３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−クロリド
【化１４０】
2008546751.tif 000145
実施例４８Ｂに示される手順に従い、３−クロロフェノールを１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オールと反応させて標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
【０５５７】
５９Ｃ.  [３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−メチル−アミン
【化１４１】
2008546751.tif 000146
エタノール中３３％のメチルアミン(４ml)中、３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−クロリドの溶液を、ＣＥＭマイクロ波にて５０Ｗで１００℃まで３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXイオン交換カラムで精製した。生成物を、SP4 biotageを用い、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 3.42 [M+H]+ 356.19。
【０５５８】
５９Ｄ.  {３−(３−クロロ−フェノキシ)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化１４２】
2008546751.tif 000147
実施例１に示される手順に従い、[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−メチル−アミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.80 [M+H]+ 342.26.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.19-2.30 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 6.80-6.88 (1H,d), 6.88-6.94 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, t), 7.38-7.45 (2H, d), 7.57-7.65 (2H, d), 7.98 (2H, s)。
【０５５９】
実施例６０
メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン
６０Ａ.  ６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル
【化１４３】
2008546751.tif 000148
エチレングリコールジメチルエーテル(３ml)中、６−クロロ−ニコチノニトリル(０.２ｇ、１.４９mmol)および３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊(０.５ｇ、１.３６mmol)の溶液に、水(１.５ml)中、炭酸ナトリウム(０.３６ｇ、３.３９mmol)を加えた。この反応混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を加え、その後、ＣＥＭマイクロ波にて１３５℃で３０分間(５０Ｗ)で加熱した。反応物を水と酢酸エチルの層間に分配し、水相を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去した。粗生成物を少量のメタノールに懸濁させ、白色沈殿を濾過し、標題化合物を得た(０.３２ｇ、収率５３％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 4.52 [M+H]+ 427.26。
＊この出発材料はＥＰ１３８２６０３Ａ１に記載されている方法により製造することができる。
【０５６０】
６０Ｂ.  (４−クロロ−フェニル)−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノン
【化１４４】
2008546751.tif 000149
乾燥テトラヒドロフラン(４ml)中、６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル(０.５ｇ、１.１７mmol)の溶液に、４−クロロベンゼンマグネシウムブロミド(１.５２ml、１.５２mmol、ジエチルエーテル中１Ｍ)を加え、この反応混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この反応物を、２Ｎ  ＨＣｌを加えることでｐＨ２以下にクエンチし、１時間攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去し、残渣を、石油〜酢酸エチル：石油エーテル(１５：８５)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(０.４９mg、収率７７％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 4.45 [M+H]+ 540.30, 542.28。
【０５６１】
６０Ｃ.  {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ビニル}−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミン
【化１４５】
2008546751.tif 000150
−１５℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(９ml)中、(Ｒ)(ジフェニル−ホスフィノイルメチル)−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミン＊(０.１８ｇ、０.５１mmol)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(０.４７ml、０.７６mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン(０.９ml)中、(４−クロロ−フェニル)−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノン(０.１４ｇ、０.２５mmol)の溶液を加え、この反応混合物を−１５℃でさらに３０分間攪拌し、その後、１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して標題化合物を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。
＊この出発材料はTetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316に記載されている方法により製造することができる。
【０５６２】
６０Ｄ.  メチル−{２−フェニル−２−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミン
【化１４６】
2008546751.tif 000151
エタノール中、{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[６−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−ビニル}−メチル−(１−フェニル−エチル)−アミンの溶液に、パラジウム／活性炭  １０重量％を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に１７時間置いた。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、母液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(２４０：２０：３：２)〜ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(９０：１８：３：２)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.59 [M+H]+ 293.18.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.25 (2H, s), 4.15-4.20 (1H, t), 7.10-7.18 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, s)。
【０５６３】
実施例６１
４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
６１Ａ.  １−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール
【化１４７】
2008546751.tif 000152
ジメチルホルムアミド(１８ml)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オール＊(１.５ｇ、６.０１mmol)およびイミダゾール(１.２３ｇ、１８.０３mmol)の溶液を１００℃で１８時間加熱した後、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、メタノール：ジクロロメタン(２：９８)〜メタノール：ジクロロメタン(６：９４)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(０.７５ｇ、収率４４％)。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 281.14, 283.11。
＊この出発材料は実施例４３Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０５６４】
６１Ｂ.  １−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール
【化１４８】
2008546751.tif 000153
実施例４２Ｂに示される手順に従い、クロロベンゼン(５ml)を１−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール(０.４１mg、１.４６mmol)と反応させ、標題化合物を得た(０.３７ｇ、収率６７％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.40 [M+H]+ 375.16, 377.17。
【０５６５】
６１Ｃ.  ４−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロピル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化１４９】
2008546751.tif 000154
実施例１に示される手順に従い、１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−１Ｈ−イミダゾールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 363.28.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.55-2.70 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.10-7.60 (9H, m), 7.65 (1H, s), 7.90-8.00 (2H, d)。
【０５６６】
実施例６２
４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール
６２Ａ.  １−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェノキシ−プロピル]−１Ｈ−イミダゾール
【化１５０】
2008546751.tif 000155
実施例４８Ｂに示される手順に従い、フェノールを１−(４−ブロモ−フェニル)−３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−オール＊と反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.30 [M+H]+ 357.26, 359.27。
＊この出発材料は実施例４７Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０５６７】
６２Ｂ.  ４−[４−(３−イミダゾール−１−イル−１−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール
【化１５１】
2008546751.tif 000156
実施例１に示される手順に従い、１−[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−フェノキシ−プロピル]−１Ｈ−イミダゾールを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 345.30.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.30-2.55 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 5.10-5.15 (1H, m), 6.80-6.90 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, t), 7.25 (1H, s), 7.35-7.40 (2H, d), 7.55-7.60 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.95 (2H, s)。
【０５６８】
実施例６３
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノール
【化１５２】
2008546751.tif 000157
溶媒としてニトロベンゼンを用い、クロロベンゼンの代わりにフェノールを用いること以外は、実施例１４に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A3) Rt 5.07 [M+H]+ 320.
1H NMR (d6-DMSO)δ7.97 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.68 (2H, d), 2.840 (4H, bs), 2.376 (4H, bs)。
【０５６９】
実施例６４
１−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
【化１５３】
2008546751.tif 000158
実施例５７に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS: (PS-A3) Rt 6.38 [M+H]+ 319.
1H NMR (Me-d3-OD)δ8.53 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.40-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 3.68 (4H, bs), 3.51-3.48 (4H, m)。
【０５７０】
実施例６５
{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
６５Ａ.  [２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１５４】
2008546751.tif 000159
０℃にて、アセトン(４ml)中、３−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ブロモフェニル)プロピオン酸＊(１.０ｇ、３.０９mmol)の溶液に、アセトン(１.６ml)中トリエチルアミン(５６１μｌ、４.０２mmol)とアセトン(１.６ml)中クロロギ酸エチル(４４３μｌ、４.６４mmol)を順次加えた。この反応物を室温まで温め、３０分間攪拌した後、再び０℃に冷却し、水(１.６ml)中アジ化ナトリウム(４０２mg、６.１８mmol)を加えた。得られた茶色の溶液を４５分間攪拌した後、水(１０ml)およびジエチルエーテル(１０ml)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(１０ml)で抽出した。合わせた有機液を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を無水トルエン(１２ml)に溶かした後、ベンジルアルコール(５６７μｌ、９.２７mmol)を加え、４０分間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)を加える。有機液を分離し、さらに重炭酸溶液(５０ml)、塩酸(２Ｎ、１００ml)および飽和塩水(５０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮する。残渣を、酢酸エチル／石油(５：９５)〜(１５：８５)濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(５９４mg、４５％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.18 イオン化無し。
＊この出発材料は、４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例８Ａ〜８Ｃに記載されている方法により製造することができる。
【０５７１】
６５Ｂ.  {２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１５５】
2008546751.tif 000160
実施例１に示される手順に従い、[２−(４−ブロモ−フェニル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 416。
【０５７２】
６５Ｃ.  {２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１５６】
2008546751.tif 000161
窒素下、０℃にて、テトラヒドロフラン(５ml)中、{２−(４−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(４３９mg、１.０６mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(５.３ml、５.３０mmol、テトラヒドロフラン中１Ｍ)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで温め、５１時間攪拌し、水(５ml)、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、５ml)および酢酸エチル(１０ml)でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機液を飽和塩水で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水(１２０：１５：３：２)〜(９０：１８：３：２)濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製して標題化合物を得、その後これを塩酸塩に変換した(１００mg、３２％)。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.87 [M+H]+ 296.
1H NMR (Me-d3-OD)δ8.20 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, t), 4.32 (1H, t), 3.67 (2H, d), 2.65 (3H, s)。
【０５７３】
実施例６６
{２−(３−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１５７】
2008546751.tif 000162
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例６５に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A3) Rt 4.92 [M+H]+ 312.
1H NMR (Me-d3-OD)δ8.50 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.30-7.20 (3H, m), 4.40 (1H, t), 3.70 (2H, d), 2.65 (3H, s)。
【０５７４】
実施例６７
４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
６７Ａ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2008546751.tif 000163
４−[１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エチル]−フェノールの代わりに４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノール＊を用いること以外は、実施例４７Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO)δ7.45 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.35-3.18 (4H, m), 2.31-2.20 (4H, m), 1.38 (9H, s)。
＊この出発材料は、実施例６３に記載されている方法により製造することができる。
【０５７５】
６７Ｂ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2008546751.tif 000164
ジメチルホルムアミド(２ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２３mmol)、２−ブロモエチルメチルエーテル(２００μｌ)および炭酸カリウム(６４mg、０.４６mmol)の溶液をCEM Explorer(商標)マイクロ波にて５０ワットで５０℃まで３０分間加熱した。この反応物を水酸化ナトリウム(２Ｎ、４ml)中に注ぎ、５分間攪拌した後、酢酸エチル(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油(２５：７５)〜(５０：５０)濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(８２mg)。
LCMS: (PS-A2) Rt 4.00 [M+H]+ 490。
【０５７６】
６７Ｃ.  ４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１６０】
2008546751.tif 000165
実施例１に示される手順に従い、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)を用いて４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 3.27 [M+H]+ 478。
【０５７７】
６７Ｄ.  ４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１６１】
2008546751.tif 000166
ジクロロメタン(１ml)中、４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(８７mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。室温で３０分後、この反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした後、塩酸(２Ｎ、２×２０ml)で抽出した。合わせた水性画分を酢酸エチルで洗浄した後、塩基性とし(２Ｎ  ＮａＯＨ)、その後、酢酸エチル(２×２０ml)に逆抽出した。合わせた有機液を飽和塩水溶液で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、標題化合物を得た(６６mg)。
LCMS: (PS-A3) Rt 6.08 [M+H]+ 378.
1H NMR (Me-d3-OD)δ7.92 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.13 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.94 (4H, bs), 2.44 (4H, bs)。
【０５７８】
実施例６８
４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
６８Ａ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６２】
2008546751.tif 000167
ピリジン(１ml)中、３−メトキシプロパノール(１９１μｌ、２.０mmol)の溶液に、塩化トシル(５７２mg、３.０mmol)を加えた。これは室温で５.５時間攪拌した後、酢酸エチル(２０ml)で希釈し、塩酸(２Ｎ、３×１０ml)および飽和塩水(１０ml)で洗浄した。この液体を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、無色の油状物(６００mg)を得た。この油状物をジメチルホルムアミド(２ml)に溶かし、この溶液に炭酸カリウム(６４mg、０.４６mmol)および４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊(１００mg、０.２３１mmol)を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷却したところで、水(２０ml)を加え、この混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機液を塩水(１０ml)で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残渣を、１０〜２０％酢酸エチル／石油濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(１３１mg)。
LCMS: Rt 4.20 [M+H]+ 504。
＊この出発材料は、実施例６７Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０５７９】
６８Ｂ.  ４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１６３】
2008546751.tif 000168
４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−(４−ブロモ−フェニル)−４−[４−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は、実施例６７Ｃおよび６７Ｄに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS: Rt 6.65 [M+H]+ 392.
1H NMR (Me-d3-OD)δ7.94 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.34-3.33 (5H, m), 3.24-3.22 (4H, m), 2.67-2.66 (4H, m)。
【０５８０】
実施例６９
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
【化１６４】
2008546751.tif 000169
３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３,４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例９Ａおよび９Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A3) Rt 9.82 [M+H]+ 360.14, 362.12.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.90-3.00 (2H, d), 4.50-4.60 (1H, t), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, d), 7.50-7.55 (2H, d), 7.85-8.05 (2H, br s)。
【０５８１】
実施例７０
２−(４−{２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド
【化１６５】
2008546751.tif 000170
２−クロロピラジンの代わりに２−クロロ−４−シアノピリジンを用いること以外は、実施例４７に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.27 [M+H]+ 414.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 4.25 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.95 (2H, s), 8.22 (1H, d)。
【０５８２】
実施例７１
{２−(４−クロロ−フェノキシ)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化１６６】
2008546751.tif 000171
フェノールの代わりに４−クロロフェノールを用いること以外は、実施例４８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A3) Rt 2.29 [M-ClPhO+H]+ 200.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.50 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 5.35 (1H, dd), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.93 (2H, s)。
【０５８３】
実施例７２
３−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−１−オール
【化１６７】
2008546751.tif 000172
ジメチルアミンの代わりに３−アミノプロパン−１−オールを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 356.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.87 (2H, quintet), 1.98 (AcOH, s), 3.23 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.75 (2H, dd), 4.4 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.4 (4H, s), 7.62 (2H, d), 7.97 (2H, s)。
【０５８４】
実施例７３
２−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール
【化１６８】
2008546751.tif 000173
ジメチルアミンの代わりに２−アミノエタン−１−オールを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 342.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.98 (AcOH, s), 3.10 (2H, s), 3.69 (2H, dd), 3.78, (2H, t), 4.39 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.38 (4H, s), 7.61 (2H, d), 7.97 (2H, s)。
【０５８５】
実施例７４
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン
【化１６９】
2008546751.tif 000174
ジメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いること以外は、実施例２０に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 352.
1H NMR (Me-d3-OD)δ-0.4-0.3 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.78-0.87 (1H, m), 2.42 (2H, d), 3.15-3.25 (2H, m), 4.11 (1H, t), 7.16-7.27 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.82, (2H, s)。
【０５８６】
実施例７５
メチル−[２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−２−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−エチル]−アミン
【化１７０】
2008546751.tif 000175
４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンを用い、{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン＊とカップリングすること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 355.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.94 (AcOH, s), 2.72 (3H, s), 3.73 (2H, d), 4.46 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.51-7.56 (3H, m), 7.63 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.96 (2H, s), 8.10 (1H, dt), 8.53 (1H, dd), 8.80 (1H, d)。
＊この出発材料は、実施例２１に記載されている方法により製造することができる。
【０５８７】
実施例７６
４−{３−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール
【化１７１】
2008546751.tif 000176
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−アニシルマグネシウムブロミドを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.82 [M+H]+ 308.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.92 (AcOH, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 3.96 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.93 (2H, d)。
【０５８８】
実施例７７
３−(４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化１７２】
2008546751.tif 000177
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−アニシルマグネシウムブロミド、およびメチルアミンの代わりにアンモニア(メタノール中２Ｍ)を用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 1.82 [M+H]+ 308.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.23-2.32 (2H, m), 2.74 (2H, dd), 3.65 (3H, s), 3.89 (1H, t), 6.77 (2H, d), 7.11 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.41 (HCO2H, br s)。
【０５８９】
実施例７８
４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
７８Ａ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１７３】
2008546751.tif 000178
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いること以外は、実施例１に示される手順に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン塩酸塩を３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸＊と反応させ、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.78分 [M+H]+ 594。
＊この出発材料はＥＰ１３８２６０３に記載されている方法により製造することができる。
【０５９０】
７８Ｂ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１７４】
2008546751.tif 000179
５Ｎ塩酸(５ml)、ＴＨＦ(５ml)およびメタノール(５ml)中、４−(４−クロロ−フェニル)−４−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン(１７８mg、０.３０mmol)の懸濁液を１４０分間攪拌した。有機溶媒を真空除去した後、得られた溶液を２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、エーテルで洗浄した。水相を、水酸化ナトリウムペレットを加えることで塩基性とし、その後酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、メタノール中２Ｍのアンモニア(５％〜７.５％)濃度勾配およびジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得、これを二塩酸塩に変換した(８４mg、８０％)。
LCMS (PS-A3) Rt 6.86分 [M+H]+ 352.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.55 (3H, s), 2.70-2.75 (4H, m), 3.22-3.27 (4H, m), 7.35-7.41 (4H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 8.32 (2H, s)。
【０５９１】
実施例７９
２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン
７９Ａ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン
【化１７５】
2008546751.tif 000180
水素化ナトリウム(油中６０％分散物、１２８mg、３.２mmol)をＮ２下に置き、その後、ＤＭＳＯ(５ml)を加えた。１５分後にヨウ化トリメチルスルホニウム(０.６６ｇ、３.２mmol)を固体として加え、さらに３０分後に(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンを加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１：２ 水／塩水、水および塩水(×２)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して標題化合物(１.０１ｇ、９７％)を得、それ以上精製せずに用いた。
LCMS (PS-A2) Rt 4.07分 [M-H]- 355。
【０５９２】
７９Ｂ.  １−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノール
【化１７６】
2008546751.tif 000181
イソ−プロパノール(５ml)中、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン(０.６０ｇ、１.６８mmol)、エタノールアミン(０.５ml、８.３mmol)およびトリエチルアミン(０.５ml、３.６mmol)の溶液を５０℃で７２時間維持した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸カリウム溶液／水(１：９)で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、標題化合物(７０１mg、定量的)を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.29分 [M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400。
【０５９３】
７９Ｃ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−モルホリン
【化１７７】
2008546751.tif 000182
ＤＣＭ(１０ml)中、１−(４−クロロ−フェニル)−２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−１−(４−ヨード−フェニル)−エタノール(７０１mg、１.６８mmol)の溶液を濃Ｈ２ＳＯ４(０.１ml、１.９mmol)で処理した。２０時間後、Ｈ２ＳＯ４(１.０ml、１９mmol)を追加し、この混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウムおよび塩水で洗浄した後、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中０.５％のトリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(２９０mg、４３％)。
LCMS (PS-A2) Rt 2.40分 [M+H]+ 400。
【０５９４】
７９Ｄ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−モルホリン
【化１７８】
2008546751.tif 000183
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いること以外は、実施例１に示される手順に従い、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−モルホリンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 6.88分 [M+H]+ 340.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.84-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.40 (4H, apparent d), 7.56 (2H, d), 7.92 (2H, br.s)。
【０５９５】
実施例８０
(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸および(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
８０Ａ.  {４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
【化１７９】
2008546751.tif 000184
クロロベンゼンの代わりにフェノキシ酢酸エチルを用い、かつ、溶媒としてニトロベンゼンとを用いること以外は、実施例４２Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.37分 [M+H]+ 418。
【０５９６】
８０Ｂ.  (４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸および(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
【化１８０】
2008546751.tif 000185
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用い、かつ、８０℃で３０分間加熱すること以外は、実施例１に示される手順に従い、{４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物の混合物を得た。後処理として、塩基性水性抽出液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した(×２)後、これらの有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを水から再結晶させ、(４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸(１２mg、５％)を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 5.33分 [M+H]+ 378.
1H NMR (DMSO-d6)δ2.22-2.26 (4H, m), 2.67-2.71 (4H, m), 4.65 (2H, s) 6.67 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.96 (2H, br.s)。
【０５９７】
塩基に抽出されなかった物質は、メタノール中で放置すると単一の化合物、{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルに変換した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た(１８mg、７％)。
LCMS (PS-A3) Rt 6.13分 [M+H]+ 392.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.34-2.45 (4H, m), 2.87 (4H, apparent t), 3.75 (3H, s), 6.83 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
【０５９８】
実施例８１
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル
８１Ａ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−４−(４−ヨード−フェニル)−ピペリジン
【化１８１】
2008546751.tif 000186
クロロベンゼンの代わりにヨードベンゼンを用いること以外は、実施例４２Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A2) 2.68分 [M+H]+ 398。
【０５９９】
８１Ｂ.  ４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ベンゾニトリル
【化１８２】
2008546751.tif 000187
ＤＭＦ中、４−(４−クロロ−フェニル)−４−(４−ヨード−フェニル)−ピペリジンと青酸銅(Ｉ)の混合物を窒素下１４０℃で６時間加熱した後、冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、濃アンモニアと塩水の混合物で洗浄し(×５)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、メタノール中２Ｍのアンモニア(５％〜１０％)濃度勾配およびジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により部分精製し、標題化合物を得た(４６mg、＜１６％)。これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
LCMS (PS-A2) Rt 2.39分 [M+H]+ 297。
【０６００】
８１Ｃ.  ４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−ベンゾニトリル
【化１８３】
2008546751.tif 000188
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用い、かつ、１００℃で１５分間加熱すること以外は、実施例１に示される手順に従い、４−[４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ベンゾニトリルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 6.68分 [M+H]+ 329.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.65-2.73 (4H, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.42 (2H, br.s)。
【０６０１】
実施例８２
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
８２Ａ.  ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル
【化１８４】
2008546751.tif 000189
ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸(４.３３ｇ、１５.４mmol)を無水メタノール(２０ml)に懸濁させ、濃塩酸(５滴)を加えた。１日後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることで反応をクエンチした後、有機溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルと５０％飽和炭酸カリウム溶液の層間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、１０％酢酸エチル／石油で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(３.５７ｇ、７８％)。
LCMS (PS-B3) Rt 3.79分, イオン化無し。
1H NMR (CDCl3)δ3.74 (3H, s), 4.96 (1H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m)。
【０６０２】
８２Ｂ.  ２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１８５】
2008546751.tif 000190
ＴＨＦ(２０ml)中、ビス−(４−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(１.１９ｇ、４.０mmol)の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ溶液(３.０ml、６.０mmol、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ)を５分かけて加えた後、さらに２０分後にヨードメタン(０.６３ml、１０.１mmol)を加えた。４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応をクエンチし、室温まで温めた後、真空濃縮して有機溶媒を除去した。この混合物を酢酸エチル／石油１：４で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル／石油濃度勾配(１％〜２％)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(２１０mg、１７％)。
LCMS (PS-B3) Rt 4.01分, イオン化無し。
1H NMR (CDCl3)δ1.88 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.11-7.14 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m)。
【０６０３】
８２Ｃ.  ２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸
【化１８６】
2008546751.tif 000191
ＴＨＦ／水／メタノール(１：１：１、１８ml)中、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２１０mg、０.６７mmol)の溶液を室温で５日間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸の層間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して標題化合物(１８６mg、９３％)を黄色固体として得、それ以上精製せずに用いた。
LCMS (PS-B3) Rt 2.40分 [M-CO2H]- 249。
【０６０４】
８２Ｄ.  ２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【化１８７】
2008546751.tif 000192
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の代わりに２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピオン酸を用いること以外は、実施例８Ｄに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B3) Rt 3.40分 [M+H]+ 308。
【０６０５】
８２Ｅ.  [２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン
【化１８８】
2008546751.tif 000193
３−(４−ブロモ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの代わりに２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを用いること以外は、実施例８Ｅに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (FL-A) Rt 2.35分 [M+H]+ 294。
【０６０６】
８２Ｆ.  {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化１８９】
2008546751.tif 000194
実施例１に示される手順に従い、[２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミンを、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 6.94分 [M+H]+ 326.
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.86 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.35 (2H, s)。
【０６０７】
実施例８３
１−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化１９０】
2008546751.tif 000195
エタノールアミンの代わりにメチルアミンを用いること以外は、実施例７９Ａ、７９Ｂおよび７９Ｄに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 5.28分 [M+H]+ 328, [M-H2O+H]+ 310.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.38 (3H, s), 3.34 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.92 (2H, s)。
【０６０８】
実施例８４
２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
８４Ａ.  ２−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヨード−フェニル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン
【化１９１】
2008546751.tif 000196
ＴＨＦ(５ml)およびＤＭＳＯ(２ml)中、２−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−オキシラン＊(５７１mg、１.６０mmol)とカリウムフタルイミド(３４０mg、１.８４mmol)の混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し(×２)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／石油濃度勾配(２.５％〜１００％)、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(２７３mg、３４％)。
LCMS (PS-A2) Rt 3.22分 [M+H]+ 504。
＊この出発材料は実施例７９Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０６０９】
８４Ｂ.  Ｎ−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フタルアミド酸
【化１９２】
2008546751.tif 000197
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いること以外は、実施例１に示される手順に従い、２−[２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヨード−フェニル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.62分 [M-H]- 460。
【０６１０】
８４Ｃ.  ２−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化１９３】
2008546751.tif 000198
Ｎ−(２−{(４−クロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチル)−フタルアミド酸の代わりにＮ−{２−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−フタルアミド酸を用いること以外は、実施例４９Ｄに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 6.29分 [M-H2O+H]+ 296.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.29-3.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.41-7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.94 (2H, s)。
【０６１１】
実施例８５
４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１９４】
2008546751.tif 000199
クロロベンゼンの代わりに１,２−ジクロロベンゼンを用いること以外は、実施例１４に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B4) Rt 7.20分 [M+H]+ 372.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.62-2.69 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 7.34 (1H, dd), 7.46-7.52 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.56 (2H, s)。
【０６１２】
実施例８６
４−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１９５】
2008546751.tif 000200
クロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いること以外は、実施例１４に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B4) Rt 6.24分 [M+H]+ 368.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.62-2.75 (4H, m), 3.23 (4H, apparent t), 3.86 (3H, s), 7.06 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.57 (2H, s)。
【０６１３】
実施例８７
４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
８７Ａ.  ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９６】
2008546751.tif 000201
窒素下、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０２ｇ、５.１mmol)に、４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液(１５ml、７.５mmol、ＴＨＦ中０.５Ｍ)を加えた。２４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、有機溶媒を真空除去した。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、この抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル／石油濃度勾配(０％〜２０％)で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(５１１mg、３０％)。
1H NMR (Me-d3-OD)δ1.48 (9H, s), 1.67 (2H, br.d), 1.92 (2H, td), 3.16-3.29 (2H, m), 3.99 (2H, br.d), 7.27 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.42 (1H, t)。
【０６１４】
８７Ｂ.  ４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−ピペリジン
【化１９７】
2008546751.tif 000202
クロロベンゼンの代わりにブロモベンゼンを用いること以外は、実施例４２Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.43分 [M+H]+ 368。
【０６１５】
８７Ｃ.  ４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化１９８】
2008546751.tif 000203
触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いること以外は、実施例１に示される手順に従い、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−ピペリジンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A3) Rt 7.11分 [M+H]+ 356.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.62-2.80 (4H, m), 3.18-3.30 (溶媒と一部重なっている, 4H, m), 7.23 (1H, t), 7.34-7.39 (1H, m), 7.22 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 7.43-7.49 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.55 (2H, s)。
【０６１６】
実施例８８
４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸
８８Ａ.  ４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
2008546751.tif 000204
窒素下、ＴＨＦ(５ml)中、４−(４−ブロモ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊(８８８mg、１.９７mmol)の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液(１.５ml、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴下し、この混合物をこの温度で２５分間維持した。二酸化炭素ガス(ドライアイスから発生され、塩化カルシウムペレットのカラムを通すことで乾燥させたもの)をこの陰イオン溶液に８０分間通気した後、この混合物を室温まで温めた。溶媒を真空除去した後、残渣を１Ｎ塩酸とジエチルエーテルの層間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。合わせた水相をさらに酢酸エチルで抽出し、この抽出液もまた乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、前記のエーテル抽出液と合わせ、濃縮し、４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８８９mg)を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 3.52分 [M-tBu+H]+ 360。
＊この出発材料は実施例１４Ａ、次いで実施例４８Ａに記載されている方法により製造することができる。
【０６１７】
８８Ｂ.  ４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２００】
2008546751.tif 000205
実施例１に示される手順に従い、４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−(４−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A2) Rt 2.92分 [M+H]+ 448。
【０６１８】
８８Ｃ.  ４−{４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−４−イル}−安息香酸
【化２０１】
2008546751.tif 000206
４−(４−カルボキシ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６mg、０.０６mmol)をジオキサン(２ml)および１Ｎ塩酸(２ml)に溶解させた。２４時間後、この混合物を真空濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を二塩酸塩として得た(２２mg、９０％)。
LCMS (PS-A3) Rt 5.22分 [M+H]+ 348.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.70-2.82 (4H, m), 3.26 (4H, apparent t), 7.46 (2H, d), 7.51 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.47 (2H, s)。
【０６１９】
実施例８９
４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４’]ビピリジニル
８９Ａ.  ４−(４−クロロ−フェニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[４,４’]ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０２】
2008546751.tif 000207
窒素下、トルエン(１０ml)中、ビス−(２−クロロ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＊(１.５４ｇ、６.３６mmol)の溶液を氷中で冷却した。４−(４−クロロ−ベンジル)−ピリジン(１.３０ｇ、６.３６mmol)を加えた後、２分かけてナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液(１０ml、２０mmol、ＴＨＦ中２Ｍ)を加えた。この混合物を、０℃で３.５時間攪拌した後、室温まで温め、さらに２０時間攪拌した。その後、メタノールを加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸(×３)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニア(１％〜５％)の濃度勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製した。５０％酢酸エチル／石油で溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により２回目の精製を行い、標題化合物を得た(１６mg、０.７％)。
LCMS (PS-A2) Rt 2.65分 [M+H]+ 373。
＊この出発材料はJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450に記載されている方法により製造することができる。
【０６２０】
８９Ｂ.  ４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−[４,４’]ビピリジニル
【化２０３】
2008546751.tif 000208
実施例１に示される手順に従い、４−(４−クロロ−フェニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[４,４’]ビピリジニル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させた後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理し、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B4) Rt 4.28分 [M+H]+ 305.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.76 (2H, br.t), 3.01 (2H, br.d), 3.24 (2H, br.t), 3.39 (2H, br.d), 7.58 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.37 (2H, s), 8.82 (2H, d)。
【０６２１】
実施例９０
３−(３−クロロ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２０４】
2008546751.tif 000209
４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−クロロフェニルマグネシウムブロミド、およびメチルアミンの代わりにアンモニアを用いること以外は、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B3) Rt 2.60分 [M+H]+ 312.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.44 (2H, apparent qd), 2.87 (2H, dd), 4.14 (1H, t), 7.24 (1H, dt), 7.27-7.33 (2H, m), 7.34 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.58 (2H, s)。
【０６２２】
実施例９１
２−メチルアミノ−１−(４−ニトロ−フェニル)−１−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エタノール
【化２０５】
2008546751.tif 000210
(４−クロロ−フェニル)−(４−ヨード−フェニル)−メタノンの代わりに(４−ブロモ−フェニル)−(４−ニトロ−フェニル)−メタノンを用いること以外は、実施例８３に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 339.
1H NMR (Me-d3-OD)δ8.27 (2H, d), 7.98 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.52 (2H, d), 4.00 (2H, dd), 2.73 (3H, s) -CH(OH)シグナルは水ピークの下にあると思われる。
【０６２３】
実施例９２
２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化２０６】
2008546751.tif 000211
１−(４−ブロモ−フェニル)−２−メチルアミノ−エタノールの代わりに２−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−エタノール、およびクロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いること以外は、実施例８７Ｂおよび実施例４２Ｃに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B3) Rt 2.55 [M+H]+ 328.20.
1H NMR (Me-d3-OD)δ3.65-3.70 (2H, d), 3.90 (3H, s), 4.30-4.35 (1H, t), 7.05-7.10 (1H, d), 7.30-7.35 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, d), 8.60 (2H, s)。
【０６２４】
実施例９３
２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
９３Ａ.  ２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミン
【化２０７】
2008546751.tif 000212
２−アミノ−１,１−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノール(２９３mg、１.０４mmol)を冷却しながらピリジン−ＨＦ(２ml)に溶かした。２４時間後、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した(×３)。各抽出液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過した後に合わせ、濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル中０.５％のトリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)により精製し、標題化合物を得た(１９２mg、６５％)。
LCMS (PS-B3) Rt 3.34分 [M-F-]+ 266.
1H NMR (DMSO-d6)δ3.41 (2H, d), 7.39-7.46 (8H, m)。
【０６２５】
９３Ｂ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化２０８】
2008546751.tif 000213
ＣＥＭマイクロ波の３００Ｗを用いて１００℃で５分間加熱を行うこと以外は、実施例１に示される手順に従い、２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミンを４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B4) Rt 6.69分 [M-F-]+ 296.
1H NMR (Me-d3-OD)δ4.04 (2H, d), 7.47-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, d), 8.41 (2H, d)。
【０６２６】
実施例９４
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−３−[６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−３−イル]−プロピルアミン
【化２０９】
2008546751.tif 000214
６−クロロ−ニコチノニトリルの代わりに６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド、および３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸の代わりに１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を用いること以外は、実施例６０に記載される手順に従い、その後、実施例８に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６２７】
実施例９５
２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化２１０】
2008546751.tif 000215
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに(２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いること以外は、実施例８７に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６２８】
実施例９６
４−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−４−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−ピペリジン
【化２１１】
2008546751.tif 000216
クロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−フルオロベンゼンを用いること以外は、実施例１４に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６２９】
実施例９７
１−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
９７Ａ.  (４−クロロ−フェニル)−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノール
【化２１２】
2008546751.tif 000217
J. Medicinal Chem., (2000), 43(21), 3878-3894に記載されている方法に従い、市販のクロロフェニルマグネシウムブロミドと３,４−ジクロロベンズアルデヒドとを反応させ、標題化合物を得た。
【０６３０】
９７Ｂ.  １,２−ジクロロ−４−[クロロ−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ベンゼン
【化２１３】
2008546751.tif 000218
Organic Letters, (2003), 5(8), 1167-1169に記載されている方法に従い、実施例９７Ａの生成物をＳＯ２Ｃｌ２と反応させ、標題化合物を得ることができる。
【０６３１】
９７Ｃ.  １−{(３,４−ジクロロ−フェニル)−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
【化２１４】
2008546751.tif 000219
標題化合物は、Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2002), 12(3), 125-129に記載されている方法および条件を用い、実施例９７Ｃの化合物から製造することができる。
【０６３２】
実施例９８
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチルアミン
【化２１５】
2008546751.tif 000220
実施例４２Ｂでクロロベンゼンの代わりに１,２−ジクロロ−ベンゼンを用いること以外は、実施例４２に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６３３】
実施例９９
{２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２１６】
2008546751.tif 000221
実施例４２Ｂでクロロベンゼンの代わりに２−クロロアニソールを用いること以外は、実施例４２に記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.03 [M+H]+ 342.
1H NMR (Me-d3-OD)δ2.45 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.15 (1H, t), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.92 (2H, s)。
【０６３４】
実施例１００
４−{４−[２−アゼチジン−１−イル−１−(４−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾール
【化２１７】
2008546751.tif 000222
メチルアミンの代わりにアゼチジンを用いること以外は、実施例４２Ａに記載される手順、その後、実施例４５の手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６３５】
実施例１０１
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピルアミン
【化２１８】
2008546751.tif 000223
実施例６１Ａでイミダゾールの代わりにカリウムフタルイミド、および実施例６１Ｂでクロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例６１に記載される手順に従い、その後、実施例８４Ｂおよび８４Ｃに示される条件下でフタロイル保護基を除去することで、標題化合物を製造することができる。
【０６３６】
実施例１０２
{３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−３−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
【化２１９】
2008546751.tif 000224
実施例６１Ａでイミダゾールの代わりにメチルアミンを用い、実施例６１Ｂでクロロベンゼンの代わりに１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例６１に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６３７】
実施例１０３
１−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン
１０３Ａ.  (３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール
【化２２０】
2008546751.tif 000225
標題化合物は、３,４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例９７Ａの方法を用いて製造することができる。
【０６３８】
１０３Ｂ.  ２−クロロ−４−[クロロ−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−１−メトキシ−ベンゼン
【化２２１】
2008546751.tif 000226
実施例９７Ｂの方法に従い、実施例１０３Ａのヒドロキシ化合物を標題のクロロ化合物に変換することができる。
【０６３９】
１０３Ｃ.  １−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン
【化２２２】
2008546751.tif 000227
標題化合物は、実施例９７Ｃの方法に従い、実施例１０３Ｂの生成物から製造することができる。
【０６４０】
実施例１０４
Ｃ−(４−クロロ−フェニル)−Ｃ−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−メチルアミン
【化２２３】
2008546751.tif 000228
２−(４−クロロフェニル)−２−フェニルエチルアミン塩酸塩の代わりにＣ,Ｃ−ビス−(４−クロロ−フェニル)−メチルアミンを用いること以外は、実施例１に記載される手順に従い、標題化合物を得ることができる。
【０６４１】
実施例１０５
{２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
１０５Ａ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化２２４】
2008546751.tif 000229
２,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミドは、実施例２１ａの方法を用い、市販の対応するカルボン酸とメチルアミンを反応させることにより製造した。このＮ−メチル−アセトアミド化合物を次に、実施例１に記載されている方法により標題化合物に変換した。
LCMS (PS-B3) Rt 4.21分; m/z [M+H]+ 582。
【０６４２】
１０５Ｂ.  ２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化２２５】
2008546751.tif 000230
実施例１０４Ａのトリチル保護化合物を、実施例６０Ｄに記載されている方法により脱保護し、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B3) Rt 2.41分; m/z [M+H]+ 340.
1H NMR (メタノール-d4)δ2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.95 (1H, s), 7.29-7.34 (6H, m), 7.41 (2H, d), 7.69 (1H, s)。
【０６４３】
１０５Ｃ.  {２−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
【化２２６】
2008546751.tif 000231
実施例２０Ｂに記載される手順に従い、標題化合物を得た。
LCMS (PS-B3) Rt 2.80分; m/z [M+H]+ 326.
1H NMR (メタノール-d4)δ2.52 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.46 (1H, t), 7.41 (4H, s), 7.49 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.24 (1H, s)。
【０６４４】
実施例１０６：医薬製剤
(i) 錠剤製剤
式(Ｉ)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０mgと、希釈剤としてのラクトース(ＢＰ)１９７mg、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０６４５】
(ii) カプセル製剤
カプセル剤は、式(Ｉ)の化合物１００mgとラクトース１００mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０６４６】
(iii) 注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１.５重量％となるように溶解させることにより作製することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０６４７】
(iv) 注射製剤ＩＩ
注射用非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)(２mg/ml)およびマンニトール(５０mg/ml)を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ml容のバイアルまたはアンプルに充填することにより作製される。
【０６４８】
(v) 注射製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩の形態)を水に２０mg/mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６４９】
(vi) 注射製剤ＩＶ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式の化合物(例えば、塩の形態)を、バッファーを含む水(例えば、０.２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４.６)に２０mg/mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６５０】
(vii) 皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式(Ｉ)の化合物を、濃度が５mg/mlとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより作製される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０６５１】
(viii) 凍結乾燥製剤
式(Ｉ)の調剤したアリコートを５０ml容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール(−４５℃)を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、その後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、次いで、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、８０ミリトルに設定する。
【０６５２】
実施例１０７：  ＲＯＣＫ−ＩＩ(ｈ)アッセイプロトコール
最終反応量２５μｌで、ＲＯＣＫ−ＩＩ(ｈ)(５〜１０ｍＵ)を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３０μＭ  ＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍ酢酸マグネシウムおよび[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](比活性およそ５００cpm/pmol、必要に応じて濃縮)とともにインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスを加えることで反応を開始させる。室温で４０分インキュベーションした後、３％リン酸溶液５μｌを加えることで反応を停止させる。次に、反応物１０μｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸で５分間３回、さらにメタノールで１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行う。
【０６５３】
実施例１０８：  抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性
実施例１４、２２、２３、５７、５９および８４の化合物の抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性を調べた(上記のようにアッセイ)。
【表４】
2008546751.tif 000232
従って、試験された化合物は全て、ＲＯＣＫ−ＩＩに対して阻害活性を示した。
【０６５４】
実施例１０９：  Ｐ７０ｓ６放射性測定アッセイ
概要
Ｐ７０Ｓ６酵素はＵｐｓｔａｔｅから入手し、このアッセイでは２ｎＭで用いる。基質Ｓ６カクテル(ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ)は２５μＭで用いる(Ｋｍは測定しなかった)。このホスホリル転移反応では、ＡＴＰからの３３Ｐ−リン酸基はセリン残基に転移する。この反応混合物をホスホセルロースフィルタープレートに移し、そこでペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰを洗い流す。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれた活性をシンチレーション計数により測定する。
【０６５５】
試薬
Ｕｐｓｔａｔｅ(＃１４−４８６)の活性型Ｐ７０Ｓ６キナーゼ(Ｔ４１２Ｅ)
Ｕｐｓｔａｔｅ(＃２０−１２２)のＳ６キナーゼ基質カクテル
アッセイバッファー  １０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７.０
０.１mg/ml  ＢＳＡ
０.００１％  Ｂｒｉｊ−３５
０.５％グリセロール
０.２ｍＭ  ＥＤＴＡ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０.０１％β−メルカプトエタノール
１０倍原液として作製、２mlアリコートにて２０℃で保存
１５μＭ  ＡＴＰ
濃縮原液から新しく添加したＡＴＰ(１０ｍＭ原液)
ＡＴＰは時間が経つにつれ分解するので、できる限り氷上で維持し、原液の鮮度を確保できるよう少量ずつ用いる。
γ３３Ｐ−ＡＴＰ  ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ(ＢＦ１０００)
１２.５％オルトリン酸
０.５％オルトリン酸
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０(Ｐａｃｋａｒｄ)
【０６５６】
アッセイ調製物
酵素混合物(１mlにつき１００アッセイ点)
７４３.７５μｌ  Ｈ２Ｏ
２５０μｌ  １０倍アッセイバッファー
３.７５μｌ  １０ｍＭ  ＡＴＰ
２.５μｌ酵素
基質混合物(１mlにつき１００アッセイ点)：
２５０μｌ  Ｓ６カクテル基質
７５０μｌ  Ｈ２Ｏ
３.５μｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ(ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ製ＢＦ１０００)
加えた３３Ｐ−ＡＴＰの量はその表示日に対して推定されるものである。厳密な量は経時的に調整する必要がある。
化合物−ポリプロピレン９６ウェルプレートにてＤＭＳＯ中、最終アッセイ濃度の４０倍(最終ＤＭＳＯ２.５％)希釈曲線を作製。
水で１：８希釈(３５μｌの水に５μｌの化合物を加えることで十分)。
【０６５７】
アッセイの設定
ポリプロピレン９６ウェルプレートに、
５μｌ  化合物
１０μｌ  基質混合物
１０μｌ  酵素混合物
の順で加える。
ＡＴＰ終濃度はおよそ１５μＭである。４７μＭに対するＡＴＰのＫＭを放射性測定により算出する。対照は「化合物無し(ＤＭＳＯ単独)」と「酵素無し」(酵素を加える前に１０μｌの酵素混合物を使用)である。プレートシール(ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ、Ｐａｃｋａｒｄ)を施すか、フィルタープレートのプラスチックの蓋をする(ある程度放射線を遮断)。穏やかに振盪して混合する。室温で５０分間インキュベートする。２％オルトリン酸２０μｌを加えることで反応を停止させる。
【０６５８】
濾過工程
Millipore MAPH NOBプレートのウェルを０.５％オルトリン酸洗浄バッファー５０μｌで予め湿らせる。この液体をMillipore真空濾過装置で濾過する。各ウェルで反応を停止させたものをそのまま移す。濾過する。０.５％オルトリン酸洗浄バッファー２００μｌで２回洗浄する。ほぼ乾固するまで吸引する。プレートの支持体を取り出し、これらのフィルターをティッシュペーパー上でさらに乾燥させる。このプレートをPackard TopCount用アダプターに取り付ける。Microscint ２０シンチラント２０μｌを加え、Topseal A シートで封止し、TopCountで３０秒間計数する。
【０６５９】
実施例１１０：  抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性
実施例４、１３、２１、２２、２３、４２、４７、７１、８４、８５および９８の化合物の抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を調べた(上記のようにアッセイ)。
【表５】
2008546751.tif 000233
従って、試験された化合物は全て、Ｐ７０Ｓ６Ｋに対して阻害活性を示した。
【０６６０】
均等物
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2008546751.tif 000247
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2008546751.tif 000250