(57)【要約】  医薬品(例えば、温血動物においてグルココルチコイド受容体を調節する)としての使用のための式(Ｉ)：    【化１】2008518003.tif 000007の化合物；もしくはその薬学的に許容される塩、および該化合物を含む医薬組成物。
2008518003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品としての使用のための、式(Ｉ)：
【化１】
2008518003.tif 000006
[式中、
ＴはＣＨもしくはＮであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＮＲ１０Ｒ１１であって；そしてＷおよびＸならびに／またはＹおよびＺは結合して、縮合ベンゼン環またはピリジン環を形成し得て；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＬはＣＨ２もしくはＣ(Ｏ)であり；
結合Ａは一重もしくは二重結合である。]の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
医薬品としての使用のための、ＴがＮである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
医薬品としての使用のための、ＴがＣＨである請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
医薬品としての使用のための、ＷおよびＸが両方とも水素である、請求項１、２もしくは３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
医薬品としての使用のための、ＹおよびＺが独立して水素もしくはハロである、請求項１、２、３もしくは４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
医薬品としての使用のための、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１〜４アルキルである、請求項１、２、３、４もしくは５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための、ＴがＮであり；ＷおよびＸが両方とも水素であり；ＹおよびＺが独立して水素もしくはハロであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＣ１〜４アルキルであり；ＬがＣＨ２もしくはＣ(Ｏ)であり；結合Ａが一重もしくは二重結合である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
グルココルチコイドが介在する病態の処置に使用の医薬品の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
哺乳動物にグルココルチコイド受容体が介在する病態の処置をする方法であって、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバンド、希釈剤または担体を含んでいる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不飽和キノリンもしくはナフタレン誘導体の医薬品(例えば、炎症病態の処置において)としての使用に、そのような誘導体を使用する方法に、およびそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキノリン誘導体は、ＥＰ−Ａ１−０３４７９６０で開示されている。
ある特定の非ステロイド系化合物は、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)と相互作用し、そして、この相互作用の結果として、炎症の抑制を生成する(例えば、ＵＳ  ６３２３１９９を参照)ことが知られている。該化合物は、抗炎症作用および代謝作用の間に明らかな解離を示すことができ、それにより、以前に報告されたステロイド系ならびに非ステロイド系グルココルチコイドより優れているとされる。本発明は、それらの抗炎症作用および代謝作用の間に解離を有する能力のあるグルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストおよび部分アンタゴニスト)としての非ステロイド系化合物をさらに提供する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)：
【化１】
2008518003.tif 000003
[式中、
ＴはＣＨもしくはＮであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＮＲ１０Ｒ１１であって；そしてＷおよびＸならびに／またはＹおよびＺは結合して、縮合ベンゼン環またはピリジン環を形成し得て；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＬはＣＨ２もしくはＣ(Ｏ)であり；
結合Ａは一重のもしくは二重の結合である。]の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
式(Ｉ)の化合物は、異なる異性体の形態(例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体)で存在することができる。本発明は、全てのそのような異性体の使用、および全ての比率における異性体の全ての混合物の使用をカバーする。
【０００５】
適当な塩としては、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、グルタール酸塩もしくはマロン酸塩が含まれる。
式(Ｉ)の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得て、本発明は、全てのそのような溶媒和物の使用をカバーする。
【０００６】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
【０００７】
一つの特定の態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＷおよびＸは両方とも水素であり；ＹおよびＺは、独立して、水素もしくはハロ(例えばフルオロもしくはクロロ)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；ＬはＣＨ２もしくはＣ(Ｏ)であり；結合Ａは一重もしくは二重結合である]の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
もう一つの態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＴはＮである]の化合物を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＴはＣＨである]の化合物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＷおよびＸは両方とも水素である]の化合物を提供する。
【０００９】
もう一つの態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＹおよびＺは、独立して、水素もしくはハロ(例えばフルオロもしくはクロロ)である]の化合物を提供する。
なおもう一つの態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである]の化合物を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、医薬品としての使用のための、式(Ｉ)[式中、ＴはＮであり；ＷおよびＸは両方とも水素であり；ＹおよびＺは、独立して、水素もしくはハロ(例えばフルオロもしくはクロロ)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；ＬはＣＨ２もしくはＣ(Ｏ)であり；結合Ａは一重もしくは二重結合である]の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
当分野において開示されている方法を用いてもしくは適応して、式(Ｉ)の化合物を作製することができる。作製方法のための出発原料は、市販で入手可能であるかもしくは文献方法により、文献方法を適合させて作製され得る。
【００１２】
グルココルチコイド受容体に結合するそれらの能力のために、式(Ｉ)の化合物は、抗炎症剤として有用であり、そしてまた抗アレルギー作用、免疫抑制作用、および抗増殖作用を発揮することができる。かくして、式(Ｉ)の化合物は、哺乳動物(例えばヒト)における下記の病態の処置もしくは予防のための医薬品として使用することができる。
【００１３】
(ｉ) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる肺疾患：
・何らかの原因による慢性閉塞性肺疾患、主として気管支喘息
・種々の原因による気管支炎
・主としてアレルギー性肺胞炎である全ての型の拘束性肺疾患
・主として中毒性肺水腫である全ての型の肺水腫
・サルコイドーシスおよび肉芽腫症、例えばベック病
【００１４】
(ii) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こるリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変形性関節疾患：
・全ての型のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛、膠原病
・反応性関節炎
・他の原因による炎症性軟組織疾患
・変形性関節疾患における関節炎症状(関節症)
・外傷性関節炎
・他の原因による膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
・シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
【００１５】
(iii)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こるアレルギー:
・全ての型のアレルギー反応、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫刺咬症、医薬品、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触皮膚炎
【００１６】
(iv) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる皮膚疾患：
・アトピー性皮膚炎(主として小児における)
・乾癬
・種々の病毒、例えば放射線、化学物質、火傷などにより引き起こされる紅斑性疾患
・酸火傷
・水疱性皮膚症
・苔癬状疾患
・掻痒(例えばアレルギーが原因の)
・脂漏性湿疹
・酒さ
・尋常性天疱瘡
・多形滲出性紅斑
・結節性紅斑
・亀頭炎
・外陰炎
・炎症性脱毛症、例えば円形脱毛症
・皮膚Ｔ細胞リンパ腫
【００１７】
(v) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる腎障害：
・ネフローゼ症候群
・全ての腎炎
【００１８】
(vi) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる肝疾患：
・急性肝細胞破壊
・種々の原因、例えばウイルス、毒物、もしくは医薬品で誘導された急性肝炎
・慢性持続性および／もしくは慢性間欠性肝炎
【００１９】
(vii)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる胃腸管疾患:
・限局性腸炎(クローン病)
・潰瘍性大腸炎
・他の原因による胃腸炎、例えば熱帯性スプルー
【００２０】
(viii)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる直腸疾患：
・肛門湿疹
・亀裂
・痔核
・特発性直腸炎
【００２１】
(ix) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる眼疾患：
・アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
・結膜炎
・眼瞼炎
・視神経炎
・脈絡膜炎
・交感性眼炎
【００２２】
(x)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる耳鼻咽喉疾患:
・アレルギー性鼻炎、枯草熱
・外耳炎、例えば接触皮膚炎、感染等より生じる外耳炎
・中耳炎
【００２３】
(xi) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる神経疾患：
・脳浮腫、主として腫瘍により誘発される脳浮腫
・多発性硬化症
・急性脳脊髄炎
・異なる型の痙攣、例えば小児点頭痙攣
【００２４】
(xii) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる血液疾患：
・後天性溶血性貧血
・特発性血小板減少症
【００２５】
(xiii)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる腫瘍疾患：
・急性リンパ性白血病
・悪性リンパ腫
・リンパ肉芽腫症
・リンパ肉腫
・主として乳癌および前立腺癌における広範な転移
【００２６】
(xiv)炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる内分泌疾患:
・内分泌性眼窩疾患(endocrine orbitopathy)
・甲状腺クリーゼ
・ド・ケルヴァン甲状腺炎
・橋本甲状腺炎
・甲状腺機能亢進症
【００２７】
(xv) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる移植：
(xvi) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる重症ショック異常、例えばアナフィラキシーショック
(xvii) 以下と共に炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる補充療法：
・先天性原発性副腎皮質機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
・後天性原発性副腎皮質機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後(meta-infective)、腫瘍、転移等
・先天性続発性副腎皮質機能不全、例えば先天性下垂体機能不全,
・後天性続発性副腎皮質機能不全、例えば後感染性、腫瘍等
(xviii) 炎症性、アレルギー性および／もしくは増殖性プロセスが同時に起こる嘔吐：
・例えば細胞増殖抑制剤で誘発される嘔吐における５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組み合わせにおける。
【００２８】
上述の事項を侵すことなく、式(１)の化合物をまた用いて、以下のような障害の処置に使用できる：コニー症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増大、マグネシウムおよびカリウム排泄増大(多尿)、水貯留増大、高血圧(孤立性収縮期および収縮期／拡張期混合型)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンレベル過剰と関連する障害、拡張期性および収縮期性鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水をともなう肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着増大、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖症、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫性障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、白血病およびリンパ腫のような悪性腫瘍、急性副腎皮質機能不全、先天性副腎皮質過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系抑制および制御、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの修飾、慢性腎疾患、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能不全、慢性原発性副腎皮質機能不全、続発性副腎皮質機能不全、先天性副腎皮質過形成、脳浮腫、血小板減少症およびリトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、蕁麻疹、血管運動神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精神病、認知障害(例えば記憶障害)、気分障害(例えばうつ病および双極性障害)、不安障害および人格障害。
【００２９】
本明細書中で使用される際には、用語“鬱血性心不全”(ＣＨＦ)もしくは“鬱血性心疾患”とは、それにより身体の組織および器官系の要請を満たすのに十分な量の血液を心臓が効果的に送り出せない、心血管系の病態を指す。典型的には、ＣＨＦは左心室機能不全(収縮期機能不全)または肺の体液貯留により特徴付けられ、その根本的な原因は冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症、および心筋症を含む１つもしくはそれ以上の心臓もしくは心血管系の病態に帰せられる。用語“拡張期鬱血性心不全”とは、心臓が適切に弛緩して血液で満たされる能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を指す。これに反して、用語“収縮期鬱血性心不全”とは、心臓が適切に収縮して血液を排出する能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を指す。
【００３０】
当業者により認識されるように、生理的障害は、“慢性の”状態もしくは“急性の”エピソードとして提示し得る。本明細書中で使用される際には、用語“慢性の”とは、遅い進行および長い継続の状態を意味する。それ自体では、慢性の状態は、それが診断されるときに処置され、そして疾患の過程を通して処置が継続される。
【００３１】
それに反して、用語“急性の”とは、短期過程の、悪化するイベントもしくは発作、それに続く鎮静の期間を意味する。かくして、生理的障害の処置は、急性のイベントおよび慢性状態の両方を意図する。急性のイベントでは、化合物を症状の発症時に投与して、症状が消えるときに中断する。
【００３２】
もう一つの態様では、本発明は、グルココルチコイドが介在する病態(例えば、上で記述される病態)の処置に使用する医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
なおさらなる態様では、本発明は、炎症状態(例えば関節炎)の処置に使用する医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３４】
もう一つの態様では、本発明は、喘息状態の処置に使用する医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３５】
なおもう一つの態様では、本発明は、皮膚状態の処置に使用する医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、ＣＯＰＤの処置に使用する医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３７】
なおさらなる態様では、本発明は、哺乳動物(例えばヒト)において、グルココルチコイド受容体が介在する病態を処置する方法を提供して、その方法は式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００３８】
もう一つの態様では、本発明は、哺乳動物(例えばヒト)において、炎症状態(例えば関節炎)を処置する方法を提供して、その方法は式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００３９】
なおもう一つの態様では、本発明は、哺乳動物(例えばヒト)において、喘息状態を処置する方法を提供して、その方法は式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４０】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物(例えばヒト)において、皮膚状態を処置する方法を提供して、その方法は式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４１】
なおさらなる態様では、本発明は、哺乳動物(例えばヒト)において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供して、その方法は式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
哺乳動物の治療処置のために、式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を使用するためには、当該活性成分を標準的な製薬上の常法にしたがって通常は医薬組成物として製剤化される。
【００４３】
それ故に、もう一つの態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することより成る当該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ(例えば０.１０〜５０％ｗ)の活性成分(全ての重量パーセントは組成物の総量に基づいている)を含み得る。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所(肺および／もしくは気道へまたは皮膚へ)、経口、直腸または非経腸投与により、処置が望まれる病態に対して標準的な方法で投与され得る。かくして、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、エアゾール、粉剤(例えば乾燥もしくは分散可能)、錠剤、カプセル、シロップ、顆粒剤、水性もしくは油性の溶液または懸濁液、(脂質)乳化液、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤、または無菌の注射可能な水性もしくは油性の溶液または懸濁液の形態で製剤化され得る。
【００４５】
本発明の適当な医薬組成物は、単一投与形で経口投与に適するもの、例えば０.１ｍｇ〜１ｍｇの活性成分を含んでいる錠剤もしくはカプセルである。
もう一つの態様では、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下もしくは筋肉内注射に適するものである。
【００４６】
製剤化を助けるために、緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)を使用してもよい。
【００４７】
上記の製剤は、薬学分野で周知である慣用の手順により得られる。錠剤を慣用の手段により、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供して、腸溶性コートされてもよい。
【００４８】
本発明はさらに、併用療法または組み合わせ組成物[ここで、式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が上の病態のいずれか一つの処置のための薬剤と同時に(可能なれば同一の組成物の中で)または連続して投与される]に関する。
【００４９】
特に、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、喘息もしくはアレルギー性鼻炎)の処置において、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤(抗−ＴＮＦモノクローナル抗体のような(レミケード、ＣＤＰ−８７０およびＤ．ｓｕｂ2．Ｅ．ｓｕｂ７のような)、またはＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ．ｒｅｇ．のような))、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムもしくはジクロフェナク；ナプロキセンのようなプロピオン酸類、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェン；メフェナミン酸のようなフェナメート類、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン；フェニルブタゾンのようなピラゾロン類；またはアスピリンのようなサリチレート類)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブもしくはエトリコキシブのような)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンもしくはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口金製剤と組み合わせることができる。
【００５０】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と以下の化合物との併用に関する。
●ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤もしくはジロートンのような５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、アボット−８５７６１、Ｎ−(５位置換)−チオフェン−アルキルスルホンアミド類、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１，ＭＫ−８８６もしくはＢＡＹ  ｘ  １００５のようなインドールまたはキノリン化合物；
●Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミニド化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン類；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミドアミド類；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５，Ｒｏ−２４５９１３，イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ  ｘ  ７１９５のような化合物からなる群より選択されるロイコトリエンＬＴＢ．ｓｕｂ４．、ＬＴＣ．ｓｕｂ４．、ＬＴＤ．ｓｕｂ４．またははＬＴＥ．ｓｕｂ４．に対する受容体アンタゴニスト；
●ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミドール、アゼラスチンもしくはクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ．ｓｕｂ１．受容体アンタゴニスト；
●胃保護Ｈ．ｓｕｂ２．受容体アンタゴニスト；
【００５１】
●ピロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナフェゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンもしくは塩酸エチルノルエピネフリンのようなα．ｓｕｂ１．−およびα．ｓｕｂ２．−アドレナリン受容体作動血管収縮交感神経様作動薬；
●臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのような抗コリン作動薬；
●メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールもしくはピルブテロールのようなβ．ｓｕｂ１.〜β．ｓｕｂ１.４−アドレナリン受容体作動薬(β２アドレナリン受容体作動薬のような)、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含んでいるメチルキサンチン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１．Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
●Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)様作用薬；
●プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンもしくはフロン酸モメタゾンのような全身性副作用の低減された吸入グルココルチコイド；
●コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、もしくはＭＭＰ−１２のような、ストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼもしくはアグリカナーゼのようなマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤；
●ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体機能のモジュレーター：
●ロロキシフェン、ドロキシフェン、ラソフォキシフェンもしくはフォソマックスのような骨粗鬆症薬；
●ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセートのような免疫抑制剤；
●ＡＩＤＳおよび／もしくはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えば：関与する宿主細胞ＣＤ４由来のウイルスタンパク質ｇｐ１２０を抑止するかもしくは阻害するところの薬剤{可溶性ＣＤ４(組み換え)；抗ＣＤ４抗体(もしくは修飾／組み換え抗体)；例えばＰＲＯ５４２；抗グループ１２０抗体(もしくは修飾／組み換え抗体)；またはグループ１２０のＣＤ４への結合を阻害する例えばＢＭＳ８０６のようなもうひとつの薬剤}；ＨＩＶウイルスにより使用される、ＣＣＲ５以外のケモカイン受容体への結合を阻害するところの薬剤{ＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体のような}；ＨＩＶウイルスエンベロープと細胞膜との融合を阻害するところの化合物{抗グループ４１抗体；エンフュビルタイド(Ｔ−２０)もしくはＴ−１２４９のような}；ＤＣ−ＳＩＧＮ(別名ＣＤ２０９)の阻害剤{抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体もしくはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤のような}；ヌクレオシド／ヌクレオチドアナログ系逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン、ジダノシン(ｄｄｌ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、ラミブジン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビルもしくはテノフォビル(例えば遊離塩基もしくはフマール酸ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン、デラビルジンもしくはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インディナビル、サキナビル(例えば遊離塩基もしくはメシル酸塩として)；ネルフィナビル(例えば遊離塩基もしくはメシル酸塩として)、アンプレナビル、ロピナビルもしくはアタザナビル(例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として)}；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤{例えばヒドロキシ尿素}；もしくは抗レトロウイルス剤{例えばエントリシタビン}；または、
●変形性関節症の処置用の既存の治療薬、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナク、ナプロキセン、フビノプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸類、メフェナミン酸のようなフェナメート類、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチレート類、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブもしくはエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤のような非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと略記)、鎮痛薬、またはコルチコステロイドのような関節内療法、もしくはヒアルガンもしくはシンビスクのようなヒアルロン酸類、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト。
【００５２】
本発明はなおさらに、本発明の化合物と以下の化合物との併用に関する：(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含んでいる接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ．ｓｕｂ１．−およびＢ．ｓｕｂ２．−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスホーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ．ｓｕｂ１．およびＮＫ．ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される走化性因子受容体相同分子(ＣＲＨ２アンタゴニスト)。
【００５３】
以下の化合物は式(Ｉ)の化合物を例示し、そしてそれらのChemical Abstract登録番号を添付している。
【化２】
2008518003.tif 000004
【００５４】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
アッセイは、Panvera/Invitrogen(部品番号P2893)からの市販キットに基づいている。アッセイ技術は蛍光偏光である。キットは、組換えヒトＧＲ(Panvera、部品番号P2812)、 Fluoromone[登録商標]でラベルしたトレーサー(GS Red、Panvera、部品番号P2894)および安定化ペプチド１０Ｘ(Panvera、部品番号P2815)を利用する。ＧＲおよび安定化ペプチド試薬を−７０℃で保存する一方で、GS Redを−２０℃で保存する。キットの中にまた含まれるのは、１Ｍ  ＤＴＴ(Panvera、部品番号P2325、−２０℃で保存する)およびＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘ(Panvera、部品番号P2814、当初−７０℃で保存するが、一旦解凍すると室温で保存する)である。全ての試薬について、繰り返しの冷凍／解凍を避けること。ＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘは、１００ｍＭのリン酸カリウム、２００ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡおよび２０％のＤＭＳＯを含む。
【００５５】
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物(１μＬ)および対照(１μＬ)を、黒色ポリスチレン３８４ウェル・プレート(Greiner低容積黒色平底、部品番号784076)に加えた。０％の対照は１００％ＤＭＳＯであって、１００％の対照は１０μＭのデキサメタゾンであった。バックグラウンド溶液(８μＬ；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴおよび氷冷したＭＱ水)をバックグラウンド・ウェルに加えた。GS Red溶液(７μＬ；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷した水)をバックグラウンド・ウェルを除く全てのウェルに加えた。ＧＲ溶液(７μＬ；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷した水)を全てのウェルに加えた。プレートをシールして、暗黒化に室温で２時間インキュベートした。プレートをAnalyst plate reader (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)もしくは蛍光偏光(励起波長５３０ｎｍ、発光波長５９０ｎｍおよび５６１ｎｍにおける二色性鏡)を記録する能力のある他の同様なプレートリーダーの中で読み取った。ＩＣ５０値をXLfit model 205を用いて計算した。
【表１】
2008518003.tif 000005
【国際調査報告】
2008518003.tif 000008
2008518003.tif 000009
2008518003.tif 000010
2008518003.tif 000011
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