(57)【要約】  バルブを装備した容器内に医療用組成物を含む医療用エアロゾル装置であって、架橋パーフルオロ化エラストマーを含む少なくとも１つのシーリング部材を含む装置。架橋パーフルオロ化エラストマーを含むシーリング部材を含む医療用エアロゾル装置に用いるバルブ。
2008532567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルブを装備した容器内に医療用組成物を含む医療用エアロゾル装置であって、架橋パーフルオロ化エラストマーを含む少なくとも１つのシーリング部材を含む装置。
【請求項２】
前記医療用組成物がヒドロフルオロアルカン推進剤を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ヒドロフルオロアルカンが、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記医療用組成物が極性共溶媒を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記極性共溶媒がエタノールである、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記シーリング部材がバルブシールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
架橋パーフルオロ化エラストマーを含むシーリング部材を含む医療用エアロゾル装置に用いるバルブ。
【請求項８】
前記バルブがバルブステムを含み、前記シーリング部材によって前記バルブステムの相互動作を可能とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記パーフルオロ化エラストマーが、パーフルオロ（アルキルビニル）エーテルおよびパーフルオロ（アルコキシビニル）エーテルおよびこれらの混合物からなる群より選択されるモノマーから誘導された共重合単位を含む、請求項１〜６及び８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記パーフルオロ化エラストマーが、テトラフルオロエチレンから誘導された共重合単位をさらに含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記パーフルオロ化エラストマーが、窒素含有硬化部位モノマーから誘導された共重合単位を有するフルオロポリマーを含む、請求項１〜６及び８〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記シーリング部材がフィラーをさらに含む、請求項１〜６及び８〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記フィラーが、パーフルオロアルコキシ樹脂、硫酸バリウム、酸化マグネシウムおよびカルシウムからなる群より選択される、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
バルブステムと、架橋パーフルオロ化エラストマーを含み、ダイアフラムアパーチャを画定する壁を有するダイアフラムと、処方チャンバとケーシングアパーチャとを画定する壁を有するケーシング部材とを含み、前記バルブステムが前記ダイアフラムアパーチャを貫通し、前記ケーシングアパーチャが、前記ダイアフラムアパーチャとスライド可能にシーリング係合しており、前記ダイアフラムが、前記ケーシング部材とシーリング係合しているエアロゾルを投与する装置であって、前記処方チャンバ内に医療用エアロゾル処方を含有している装置。
【請求項１５】
医療用エアロゾル処方を含有するように構成された容器を提供する工程と、
前記容器にバルブを装備する工程と、
バルブにおける、または前記容器と前記バルブとの間の少なくとも１つの界面を架橋パーフルオロ化エラストマーシールによりシーリングする工程と、
前記容器を医療用組成物で充填する工程と
を含む医療用エアロゾル装置を製造する方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの架橋パーフルオロ化エラストマーシールを提供する工程と、
前記容器、バルブおよび少なくとも１つのシールを組み立てて、前記シールが前記容器および／または前記バルブに沿うようにすることによって、バルブにおける、または前記容器と前記バルブとの間の少なくとも１つの界面を架橋パーフルオロ化エラストマーシールでシーリングする工程と、
前記容器を医療用組成物で充填する工程と
を含むバルブを装備した容器を有する医療用エアロゾル装置をシーリングする方法。
【請求項１７】
前記容器に前記バルブを装備する前に、前記容器が医療用組成物で充填される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記容器に前記バルブを装備した後に、前記容器が医療用組成物で充填される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記医療用組成物が、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７およびこれらの混合物からなる群より選択される推進剤を含む、請求項１４に記載の装置または請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６０／６３６，１７７号明細書の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、医療用エアロゾル装置に用いるシール、特に、定量式吸入器などの医療用エアロゾル装置のバルブに関する。
【背景技術】
【０００３】
医療用エアロゾル装置は、例えば、薬剤を肺または鼻道に投与するなど、エアロゾル化された薬剤を患者に投与するのに一般的に用いられている。代表的な医療用エアロゾル装置としては、定量式吸入器、噴霧器、ドライパウダー吸入器および点鼻スプレーが挙げられる。一般的な装置は、バルブを装備した容器内に保持される医療用組成物を含む。バルブによって、患者に投与される薬剤の徐放がなされる。バルブには、通常、保管および／または使用中の医療用組成物の意図しない漏れを防ぐために、１つ以上のエラストマーシールが必要とされる。医療用組成物は、圧力下で保持され、エラストマーシールがこの圧力に耐え得ることが必要な場合がある。
【０００４】
口腔または鼻孔吸入用の加圧された定量式吸入器、特に、ヒドロフルオロアルカン推進剤ＨＦＡ−１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７を含有するようなものにおいては、バルブシールは、重要な性能構成要素と考えられる。例えば、ブチルゴム、ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ネオプレン、ニトリルゴム、オレフィン熱可塑性エラストマー、フルオロポリマー、エチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）ゴムおよびエチレン−プロピレン（ＥＰＭ）ゴムをはじめとする医療用エアロゾル装置のエラストマーシールとして用いられる数多くの材料が以前から用いられ、提案されてきた。しかしながら、現在用いられている材料に勝る改善されたシールが尚必要とされている。シーリング材料の所望の特性としては、医療組成物と接触したときの過剰の膨潤に対する抵抗性、ＭＤＩに用いるときの低い漏れ率、粘着したり、バルブステムを動かすのに過剰に強い力を必要とすることなく、バルブステムの相互動作を可能とする能力（すなわち、作動するだけの許容できる力）、および低レベルの抽出可能な材料を有すること、が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
架橋パーフルオロ化エラストマーが、医療用エアロゾル装置にとって良好なシール材料であることを見出した。パーフルオロ化されていないビトン（Ｖｉｔｏｎ）（登録商標）（デュポンダウ（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｄｏｗ））などの従来のフルオロエラストマーはＨＦＡ推進剤中で過剰に膨潤する可能性があるため、これは意外である。
【０００６】
このように、本発明は、特に、バルブを装備した容器内に医療用組成物を含む医療用エアロゾル装置であって、架橋パーフルオロ化エラストマーを含む少なくとも１つのシーリング部材を含む装置を提供するものである。
【０００７】
他の実施形態において、本発明は、架橋パーフルオロ化エラストマーを含むシーリング部材を含む医療用エアロゾル装置に用いるバルブを提供する。
【０００８】
他の実施形態において、本発明は、バルブステムと、架橋パーフルオロ化エラストマーを含み、ダイアフラムアパーチャを画定する壁を有するダイアフラムと、処方チャンバとケーシングアパーチャを画定する壁を有するケーシング部材とを含み、バルブステムがダイアフラムアパーチャを貫通し、ケーシングアパーチャが、ダイアフラムアパーチャとスライド可能にシーリング係合しており、ダイアフラムが、ケーシング部材とシーリング係合しており、処方チャンバ内に医療用エアロゾル処方を含有している装置を提供する。
【０００９】
他の実施形態において、本発明は、医療用エアロゾル処方を含有するように構成された容器を提供する工程と、容器にバルブを装備する工程と、バルブにおける、または容器とバルブとの間の界面を架橋パーフルオロ化エラストマーシールによりシーリングする工程と、容器を医療用組成物で充填する工程とを含む医療用エアロゾル装置を製造する方法を提供する。
【００１０】
他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの架橋パーフルオロ化エラストマーシールを提供する工程と、容器、バルブおよび少なくとも１つのシールを組み立てて、シールが容器および／またはバルブに沿うようにすることによって、バルブにおける、または容器とバルブとの間の少なくとも１つの界面をシーリングする工程と、容器を医療用組成物で充填する工程とを含むバルブを装備した容器を有する医療用エアロゾル装置をシーリングする方法を提供する。
【００１１】
上記の実施形態は、医療組成物がＨＦＡ−１３４ａおよび／または２２７などのＨＦＡ推進剤を含むとき、特に有益である。
【００１２】
本発明は、発明を実施するための最良の形態および添付の特許請求の範囲を含めた残りの開示を考慮すれば当業者にさらに理解されるであろう。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態を添付の図面を参照して詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
架橋されたエラストマーという用語は、伸張または圧縮を行った後に、その元の寸法に略または完全に回復できるポリマー材料（例えば、ゴム状の弾性を示す材料）を示すのに用いる。架橋には、隣接するポリマー鎖間の化学結合（一般的に、加硫とも呼ばれる）が含まれる、またはセグメント化またはグラフトコポリマーのハードセグメントの結晶化または相分離により提供される物理的架橋が含まれる。従来の化学的に架橋したエラストマーとしては、ブチルゴム、ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ネオプレン、ニトリルゴムおよびエチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）ゴムが例示される。従来の物理的に架橋したエラストマーとしては、スチレン−イソプレンブロックコポリマーが例示される。
【００１５】
本発明の架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材は、ゴム状材料の特性を求めるのに用いる様々な試験に従って特性を求めてもよい。例えば、本発明に用いるシーリング部材のショアＡ硬度は、約５０〜約９０、より一般的には約７０〜約８５であることが多い。
【００１６】
本発明の架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材は、長期フローまたはクリープに対する抵抗性により特性を求めてもよい。特定の未架橋エラストマーは、比較的短期間にわたってゴム状挙動を示すが、長期のフローまたはクリープを受け易い。本発明のシーリング部材は、シーリング部材と装置の他の構成要素との間のシールを装置の寿命にわたって適正なままとするために、好適な圧縮硬化を有するのが好ましい。圧縮硬化試験は、定温で一定期間にわたって一定の力をかけた後のエラストマー材料中の回復不可能な変形の量を測定するものである。これは、アメリカ材料試験協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）（ＡＳＴＭ）規格試験方法Ｄ３９５−９７に従って測定してもよい。簡単に述べると、一定サイズの試験試料を２枚のプレート間に置き、一定の力で、定温（一般的に７０℃）で一定期間（一般的に２２時間）にわたって圧縮する。試験試料の厚さを圧縮前後で測定する。圧縮硬化は、試験試料の元の厚さと最終の厚さとの差であり、元の合計厚さの相対パーセンテージで記録される。ＡＳＴＭ  Ｄ３９５試験方法Ａ（２２時間および７０℃）、空気中での一定の力の下での圧縮硬化、に従って試験した圧縮硬化値は、約４０％未満、多くは約３０％未満、場合によっては約２０％未満である。
【００１７】
本発明に関連して用いる「パーフルオロ」および「パーフルオロ化」という用語は、各化合物の実質的に全ての水素原子がフッ素原子で置換されていることを意味している。ただし、いくつかの水素原子が塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている可能性を排除するものではない。具体的に、「パーフルオロ化エラストマー」とは、パーフルオロ化骨格、すなわち、水素原子がフッ素原子で置換された骨格を有するフルオロエラストマーを意味するものである。ただし、フルオロポリマーが、クロロトリフルオロエチレンを包含する重合から誘導される場合など、いくつかの水素原子がフッ素以外の他のハロゲン、例えば、塩素で置換されているポリマーを排除するものではない。パーフルオロ化化合物としては、ＡＳＴＭ  Ｄ１４１８−０１ａに従ってＦＦＫＭと指定されるものが挙げられる。パーフルオロエラストマーの好適な例としては、パーフルオロ（アルキルビニル）エーテルおよびパーフルオロ（アルコキシビニル）エーテルおよびこれらの混合物から誘導されたポリマーが挙げられる。ポリ［テトラフルオロエチレン−コ−パーフルオロ（メチルビニルエーテル）］（以降、ＴＦＥ−ＰＭＶＥコポリマーと称す）をはじめとするテトラフルオロエチレンおよびパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルおよび／またはパーフルオロ（アルコキシビニル）エーテルのコポリマーもまた好適である。フルオロエラストマー、特に、パーフルオロエラストマーの詳細については、ジョンシャイヤ（Ｊｏｈｎ  Ｓｃｈｅｉｒｓ）編、ウィリーサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）１９９７年、「最新フルオロポリマー（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」に記載されている。フルオロエラストマーは、１つ以上のフッ素原子を含有するモノマー、またはかかるモノマーとその他のモノマーのコポリマー、質量基準で最大量で存在するフルオロモノマーから作製されたフルオロエラストマー前駆体（「フルオロエラストマーガム」）を硬化することにより調製されるエラストマーである。フルオロエラストマー前駆体は、所望の弾性特性を有するフルオロエラストマーを調製するのに好適なフルオロポリマーである。一般的に、フルオロエラストマー前駆体は、アモルファスフルオロポリマーまたは融点をほとんど示さないフルオロポリマーである。フルオロポリマーがパーフルオロ化骨格を有するときは、パーフルオロエラストマーが得られる。
【００１８】
架橋パーフルオロ化エラストマーは、一般的に、硬化系を含有するフルオロカーボンエラストマーガムに硬化添加剤を処方し、硬化することにより調製されて、架橋エラストマーが得られる。フィラーおよび金属酸化物などのその他の添加剤を添加して、エラストマーの物理的または化学的特性を調整してもよい。かかるポリマーは、高圧、フリーラジカル、水性乳化重合により調製されることが多い。
【００１９】
架橋パーフルオロ化エラストマーを含むシーリング部材は、一般的に、フルオロポリマー調合に利用されるカーボンブラック、安定剤、可塑剤、潤滑剤、フィラーおよび処理助剤などのその他の添加剤をさらに含んでいてもよい。
【００２０】
フルオロポリマーフィラーがシーリング部材に存在していてもよい。フルオロポリマーフィラーのフルオロエラストマー１００部当たり、通常、１〜５０部のフィラーを用いる。一実施形態において、フルオロポリマーフィラーは微粉化して、シーリング部材の製造および硬化に用いる最高温度で固体として容易に分散させることができる。固体とは、フィラー材料が、部分的に結晶の場合、硬化可能なシーリング部材の処理温度より高い結晶融点を有することを意味する。フルオロポリマーフィラーを組み込む好ましいやり方は、ラテックスのブレンドによる。様々な種類のフルオロポリマーフィラーを包含する、この手順は、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第６，７２０，３６０号明細書（２０００年２月１日出願、米国特許出願第０９／４９５，６００号明細書）に記載されている。
【００２１】
１種類以上の酸受容体もまた処方に添加することができる。一般的に用いられる酸受容体としては、例えば、酸化亜鉛、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムが挙げられる。
【００２２】
硬化可能なフルオロエラストマー組成物は、硬化系を含有するフルオロエラストマーを、従来のゴム処理装置において、硬化添加剤、触媒、追加の任意の硬化剤、任意の助剤およびその他任意の添加剤と混合することにより調製することができる。所望量の調合成分およびその他助剤または成分を、未加硫フルオロカーボンガムストックに添加して、内部ミキサー（例えば、バンブリー（Ｂａｎｂｕｒｙ）ミキサー）、ロールミルなどの通常のゴム混合装置またはその他従来の混合装置により、それらと密に混合または調合することができる。混合プロセス中の混合物の温度は約１２０℃より高く保つのが望ましい。効率的な硬化のために、混合中、成分および助剤をガム全体に均一に分配するのが望ましい。
【００２３】
その後、混合物は、押出しによる（例えば、フラットシールの形状で）または成形による（例えば、Ｏ−リングシールの形態で）などして処理および成形してよい。成形物品を加熱して、ガム組成物を硬化し、硬化した物品を形成してもよい。好適な圧力下で所望の時間、混合物を硬化するのに十分な温度で調合した混合物のプレス（すなわち、プレス加硫）が行われることが多い。通常、これは、約１分〜１５時間、一般的に５分〜３０分の間、約９５℃〜約２３０℃、好ましくは約１５０℃〜約２０５℃である。約７００ｋＰａ〜約２０，６００ｋＰａの圧力が、通常、鋳型にある調合した混合物に与えられる。鋳型はまず、離型剤でコートされてプレベークされる。成形した加硫物は、硬化を完了するのに十分な時間にわたって、通常、約１５０℃〜約３００℃、一般的に約２３２℃で、約２時間〜５０時間以上（通常、物品の断面の厚さと共に増加する）にわたって、後硬化（例えば、オーブン硬化）されることが多い。厚い部分については、後硬化中の温度は、範囲の下限から所望の最大温度まで徐々に上がることが多い。用いる最大温度は、好ましくは約３００℃であり、この値は約４時間以上保持される。硬化後、物品を空気中で熱老化する。熱老化プロトコルの有用な例を挙げると、物品を空気中で約２９０℃の温度で約７０時間老化するものである。
【００２４】
フルオロポリマー組成物は、医療用エアロゾル装置に用いるＯ−リング、ダイヤフラムおよびガスケットなどのシーリング部材の製造に有用である。一実施形態において、かかる物品は、圧力下で様々な添加剤によりフルオロポリマー組成物の調合された処方を成形し、物品を硬化し、それに後硬化サイクルを行うことにより製造してもよい。他の実施形態において、かかる物品は、材料の硬化したシートを作製することにより製造し、これを後に、所望の物品へと穿孔、切断または成形してもよい。
【００２５】
架橋パーフルオロ化エラストマーの調製、処方および調合についてのさらなる詳細は、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第４，９４８，８５３号明細書、同第５，２６０，３５１号明細書、同第６，６５７，０１２号明細書、同第６，６５７，０１３号明細書、同第６，７３０，７６０号明細書および同第６，７９４，４５７号明細書、米国特許出願公開第２００２／００１７７６６６号明細書、同第２００２／０１４５２２８号明細書、同第２００２／０１８３４５８号明細書、同第２００４／００４４１３９号明細書、同第２００４／００７２９５９号明細書および国際公開第９９／４８９３９号パンフレットにある。
【００２６】
本発明の装置の一実施形態を図１および２を参照して説明する。図１に、バルブステム１２、ケーシング部材１４およびダイヤフラム１６を含む装置１０を示す。ケーシング部材はケーシングアパーチャ１８を画定する壁を有しており、ダイヤフラムはダイヤフラムアパーチャ１７を画定する壁を有している。バルブステムは貫通して、ダイヤフラムアパーチャとスライド可能にシーリング係合している。ダイヤフラムもまた、ケーシング部材１４とシーリング係合している。ダイヤフラム１６は、架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材を含む。かかるシーリング部材はワンピースとしたり、スタックで配置された複数の薄層の形態とすることができる。
【００２７】
例示の実施形態は、製薬処方で用いる装置である。例示の実施形態のダイヤフラムは、ケーシング部材で有効なシールを形成するのに十分な厚さ、好ましくは約０．１２５ｍｍ（０．００５インチ）〜約１．２５ｍｍ（０．０５０インチ）の一体成形品である。それは、約８．６ｍｍ（０．３４０インチ）の外径、バルブステムで有効なシールを形成するのに十分な内径を有している。外径約２．７９ｍｍ（０．１１０インチ）を有するバルブステムは一般的に用いられているため、好適なダイヤフラム内径は約２．０３ｍｍ（０．０８０インチ）〜約２．６７ｍｍ（０．１０５インチ）の範囲とすることができる。装置のその他の一般的なタイプに用いるのに好適なダイヤフラム寸法は、当業者であれば容易に選択することができる。
【００２８】
バルブステム１２は、ダイヤフラムアパーチャ１７とスライド可能に係合している。コイルバネ２０は、図１に示すとおり、伸張した密閉位置でバルブステムを保持する。バルブステム１２は、バルブステムにおいて出口チャンバ２４と連通するオリフィス２２を画定する壁を有している。バルブステムはまた、チャネル２６を画定する壁も有している。
【００２９】
例示の実施形態において、ケーシング部材１４は、マウンティングカップ２８およびキャニスタ本体３０を含み、処方チャンバ３２を画定している。例示の実施形態は、タンクシールアパーチャ３５を画定する壁を有するタンクシール３４と、入口端部３８、入口アパーチャ４０および出口端部４２を有する計量タンク３６とをさらに含む。計量タンクはまた、所定の容積（例えば、５０μＬ）の計量チャンバ４４を画定する壁も有している。計量タンク３６の出口端部４２は、ダイヤフラム１６とシーリング係合しており、バルブステム１２は入口アパーチャ４０を貫通し、タンクシール３４とスライド可能に係合している。タンクシール３４は、架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材を含む。
【００３０】
装置１０を、懸濁エアロゾル処方用に用いるときは、マウンティングカップ２８に固定され、保持チャンバ４８とアパーチャ５０とを画定する壁を有する保持カップ４６をさらに含んでいてもよい。溶液エアロゾル処方に用いるときは、保持カップ４６は任意である。同じく装置１０に示されているのは、マウンティングカップ２８およびキャニスタ本体３０により画定される処方チャンバ３２を実質的にシールするＯ−リングの形態のシーリング部材５２である。シーリング部材５２は、上述したエラストマーを含むのが好ましい。
【００３１】
装置１０の操作を図１および２に示す。図１において、装置は伸張した密閉位置にある。アパーチャ５０によって、保持チャンバ４８と処方チャンバ３２との間が連通し、それによって、エアロゾル処方が保持チャンバに入る。チャネル２６によって、保持チャンバと計量チャンバ４４との間が連通し、それによって所定量のエアロゾル処方が入口アパーチャ４０を通して計量チャンバに入る。ダイヤフラム１６は、計量タンクの出口端部４２をシールする。
【００３２】
図２に、圧縮した開放位置にある装置１０を示す。バルブステム１２が押圧されると、チャネル２６はタンクシール３４に対して動いて、入口アパーチャ４０およびタンクシールアパーチャ３５が実質的にシールされ、このようにして計量チャンバ４４内の定量の処方が分離される。バルブステムをさらに押圧すると、オリフィス２２がアパーチャ１８を貫通し、計量チャンバへ入り、そこで定量が周囲圧力に露出される。推進剤の急速蒸発により、定量がオリフィスに押されて、出口チャンバ２４を通る。装置１０は、得られるエアロゾルの患者による吸入を促すアクチュエータと組み合わせて用いられるのが一般的である。
【００３３】
本発明の装置の一実施形態は、実質的に上述した定量構成であり、図１および２に示されている。その他の特定の構成、定量その他は、当業者であれば周知であり、好適なものである。例えば、米国特許第４，８１９，８３４号明細書（ティール（Ｔｈｉｅｌ））、同第４，４０７，４８１号明細書（ボルトン（Ｂｏｌｔｏｎ））、同第３，０５２，３８２号明細書（ゴースロップ（Ｇａｗｔｈｒｏｐ））、同第３，０４９，２６９号明細書（ゴースロップ（Ｇａｗｔｈｒｏｐ））、同第２，９８０，３０１号明細書（デゴルテル（ＤｅＧｏｒｔｅｒ））、同第２，９６８，４２７号明細書（メッシュバーグ（Ｍｅｓｈｂｅｒｇ））、同第２，８９２，５７６号明細書（ワード（Ｗａｒｄ））、同第２，８８６，２１７号明細書（ティール（Ｔｈｉｅｌ））および同第２，７２１，０１０号明細書（メッシュバーグ（Ｍｅｓｈｂｅｒｇ））（その開示内容が参照により本明細書に援用される）に記載された装置は、本明細書に記載した一般的な関係にあるバルブステム、ダイヤフラムおよびケーシング部材を包含する。通常、成分、特に、推進剤が、かかるアセンブリから漏れるのを最小にする、かつ／または防ぐ役割を果たすシーリング部材（ダイヤフラム、シールおよびガスケットなど）は、上述したエラストマーを含む。
【００３４】
図１および２に示す実施形態において、装置は、３つの別個のシーリング部材、すなわち、ダイヤフラム１６、タンクシール３４およびＯ−リング５２を含み、そのうち少なくとも１つが架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材を含む。装置に追加のシーリング部材、例えば、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第５，７７５，３２１号明細書（アルバンド（Ａｌｂａｎｄ））に記載されているようなフェルールガスケットが含まれていてもよい。従来のシーリング部材もまた、装置の１つ以上のシーリング部材に用いてもよい。例えば、上述した実施形態において、装置は、架橋パーフルオロ化エラストマーダイヤフラム１６および／またはタンクシール３４と共に用いられる従来のシーリング部材を含むＯ−リング５２を有していてもよい。好適な従来のシーリング材料としては、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第５，２９０，５３９号明細書（マーレッキィ（Ｍａｒｅｃｋｉ））に開示されているエチレン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）ゴム、エチレン−プロピレン（ＥＰＭ）ゴム、ブチルゴム、ネオプレン、ブタジエン−アクリロニトリル（または「ブナ（Ｂｕｎａ）」ゴム、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマー、エチレンと、ブテン、ヘキセンまたはオクテンのいずれかとのコポリマーまたはこれらの混合物が例示される。従来のシーリング材料を、本発明の架橋パーフルオロ化エラストマー材料と組み合わせて用いて、例えば、架橋パーフルオロ化エラストマーの層を、従来のシーリング材料の層と組み合わせることにより、単一のシーリング部材を形成してもよい。かかる多層シーリング部材の一例は、その開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１０／８７８７８３号明細書（ウィンカー（Ｗｉｎｋｅｒ）ら）に開示されている。
【００３５】
本発明の架橋パーフルオロ化エラストマーシーリング部材はまた、参照により本明細書に援用される米国特許第５，７７２，０８５号明細書（ブライアント（Ｂｒｙａｎｔ）ら）、同第６，４５４，１４０号明細書（ジンクス（Ｊｉｎｋｓ））、同第６，６４４，５１７号明細書（ティール（Ｔｈｉｅｌ）ら）、同第６，６４０，８０５号明細書（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら）、米国特許出願公開第２００３／０１０７９４号明細書（ハートル（Ｈｅｒｄｔｌｅ）ら）、同第２００３／１２７４６４号明細書（ブライアント（Ｂｒｙａｎｔ）ら）、同第２００３／１２１９３５号明細書（アーセノー（Ａｒｓｅｎａｕｌｔ）ら）、同第２００４／１３９９６５号明細書（グリーンリーフ（Ｇｒｅｅｎｌｅａｆ）ら）および同第２００４／１３９９６６号明細書（ホドソン（Ｈｏｄｓｏｎ））に開示されているような医療用組成物を含むその他の定量装置に用いるのにも好適である。
【００３６】
本発明のエアロゾル処方に用いるのに好適な推進剤としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）、フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよび１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびこれらの混合物が例示される。好ましい推進剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）およびこれらの混合物である。
【００３７】
好ましい医療用組成物は、通常、エアロゾル推進剤として機能するのに有効な量で、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７またはこれらの混合物、局所または全身作用をし、吸入により用いるのが好適な薬品および任意の処方賦形剤を含む。好ましい実施形態において、本発明の医療用組成物は、合計処方の１〜２５重量％のエタノールを含む。
【００３８】
本明細書において用いる「薬品」という用語は、その等価物「生物活性剤」および「薬剤」を含み、診断、治療、緩和、処置または疾病予防に用いる物質を含む最も広い意味を有し、体の構造または機能に影響するものである。薬品は中性またはイオン性とすることができる。それらは、口腔および／または鼻孔吸入に好適であるのが好ましい。気管支拡張をして、ぜんそくや慢性閉塞性肺疾患などの状態を処置するためには、気道および／または肺への投与は経口吸入によるのが好ましい。あるいは、鼻炎またはアレルギー性鼻炎などの状態を処置するには、投与は鼻孔吸入によるのが好ましい。好ましい薬品は、ぜんそく、アレルギーまたは慢性閉塞性肺疾患薬剤である。
【００３９】
好適な薬品としては、例えば、抗アレルギー性物質、抗がん剤、抗真菌剤、抗腫瘍薬、鎮痛剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス薬、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症薬、免疫賦活剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、 ロイコトリエン拮抗薬、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ペプチド、プロテイン、ステロイドおよびワクチン製剤が挙げられる。好ましい薬品の群としては、アドレナリン、アルブテロール、アトロピン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコート、クレマスチン、クロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、フルチカゾン、フォルモテロール、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、リドカイン、モルヒネ、ネドクロミル、ペンタミジンイソエチオネート、ピルブテロール、プレドニゾロン、サルメテロール、テルブタリン、テトラサイクリン、４−アミノ−a，a，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレアおよびこれらの薬事上許容可能な塩および溶媒和物ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましい薬品としては、ピルブテロール、４−アミノ−a，a，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルウレアおよびこれらの薬事上許容可能な塩および溶媒和物ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
薬品は、吸入により所定数の治療的有効量を与えるのに十分な量で処方中に存在する。これは、処方中に特定の薬品を検討する当業者であれば容易に決めることができる。任意の賦形剤としては、共溶媒（例えば、エタノール、水）および界面活性剤（例えば、オレイン酸、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン、グリコール）および当業者に知られたその他のものが挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、医療用エアロゾル装置は、医療用エアロゾル処方を含有するように構成された容器を提供し、その容器にバルブを装備することにより作製される。バルブにおける、または容器とバルブとの間の１つ以上の界面が、架橋パーフルオロ化エラストマーシールでシールされている。容器は医療用組成物で充填される。一態様において、容器にバルブを装備する前に、容器は医療用組成物で充填される。これは、例えば、医療用組成物が十分に冷却されて、シールされていない容器に入れるときに、過剰に蒸発しないようにする冷間充填プロセスにより行われる。容器は、バルブを装備してシールされ、その後、組成物が室温まで暖められる。他の態様において、容器にバルブを装備した後に、容器は医療用組成物で充填される。これは、例えば、容器がバルブを装備し、医療用組成物が続いて、圧力下で保持されながら、バルブに導入される、圧力充填プロセスにより行われる。
【００４２】
一実施形態において、バルブを装備した容器を有する医療用エアロゾル装置は、容器、バルブおよび少なくとも１つのシールを組み立てて、シールが容器および／またはバルブに沿うようにすることによって、バルブにおける、または容器とバルブとの間の少なくとも１つの界面を架橋パーフルオロ化エラストマーシールでシーリングすることによりシールされている。容器は医療用組成物で充填される。上述したとおり、容器にバルブを装備する前または装備した後に、容器は医療用組成物で充填される。
【００４３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されており、本発明は決してこれに限定されるものではない。ｐｈｒという用語は、フルオロエラストマー１００部当たりの成分の部数を示すのに用いられている。
【実施例】
【００４４】
漏れ率法
試験前、エアロゾル装置を少なくとも２４時間静置させた。エアロゾル装置は別々に秤量し、２５℃、６０％の相対湿度の条件で与えられた時間にわたって保管した。特に断りのない限り、装置は４週間の保管後に再秤量した。年間漏れ率をｍｇ／年で計算した。水分吸着または放出の原因とならないやり方でエアロゾル装置を識別した。秤量は室温で実施した。試験するエアロゾル装置は周囲条件と平衡させた。示した結果は、６つの別個の装置から求めた値の平均である。
【００４５】
抽出可能物法−テトラヒドロフラン
架橋パーフルオロ化エラストマー材料（約０．５ｇ）を小片（寸法約１〜２ｍｍ）へと切断し、１０ｍＬのテトラヒドロフランと共に１１ドラムの透明ガラス瓶に添加し、１５〜１７時間超音波をかけて、エラストマーから材料を抽出した。抽出後、溶液を、清浄な１１ドラム（４０．６ｍＬ）の透明なガラス瓶へデカンテーションし、テトラヒドロフランを蒸発させたところ、乾燥した残渣が残った。記録されたパーセント抽出物は、残渣の質量を求め、エラストマーの元の質量のパーセンテージとして表わしてある。
【００４６】
抽出可能物法−Ｐ１１
架橋パーフルオロ化エラストマー材料（約１．２ｇ）を小片（寸法約１〜２ｍｍ）へと切断し、１０ｍＬのトリクロロフルオロメタン（フレオン（Ｆｒｅｏｎ）−１１またはＰ１１）と共に１１ドラム（４０．６ｍＬ）の透明ガラス瓶に添加し、１５〜１７時間超音波をかけて、エラストマーから材料を抽出した。抽出後、溶液を、清浄な１１ドラム（４０．６ｍＬ）の透明なガラス瓶へデカンテーションし、Ｐ１１を蒸発させたところ、乾燥した残渣が残った。記録されたパーセント抽出物は、残渣の質量を求め、エラストマーの元の質量のパーセンテージとして表わしてある。
【００４７】
膨潤法
シールを作製し、透明な窓を有するセルに圧力をかけて置いた。シールの外径を光学顕微鏡で測定した。圧力セルに試験液体または処方を充填して、一定期間にわたって周囲温度で静置させた。シールの外径を一定期間の最後に測定した。膨潤は、元の直径のパーセンテージとしてのシールの直径の増加で記録してある。結果は、特に断りのない限り、３つの別個のシールから求めた値の平均である。
【００４８】
実施例１
厚さ約０．０４７インチ（１．２ｍｍ）の架橋パーフルオロ化エラストマーのシートを次のようにして作製した。６５．７モル％のテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、３３．０モル％のパーフルオロメチルパーフルオロビニルエーテル（ＰＭＶＥ）および１．３モル％のＣＦ２＝ＣＦＯ（ＣＦ２）５ＣＮ（ＭＶ５ＣＮ）の水性乳化重合に続いて、３０ｗｔ％のパーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）コポリマーとブレンドすることによりパーフルオロエラストマーを調製した。ブレンドを２本ロールミルで１〜２分にわたってこねた。次に、シリカフィラー（パーフルオロエラストマー１００部当たり１．５部またはｐｈｒ、アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（登録商標）Ｒ−９７２、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）製）を添加した。次に、ジメチルスルホン（０．５ｐｈｒ）を加えた。これに続いてビス−テトラブチルホスホニウムパーフルオロアジペート（１．２ｐｈｒ）の添加をした。二酸化チタン（２ｐｈｒ、日本、大阪の堺化学（Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を１５〜２０分の合計混合時間で添加した。厚さ約０．０４７インチ（１．２ｍｍ）の試料シートを、未加硫化合物を圧力下および温度３７０°Ｆ（１８８℃）で保持された鋳型で１５分間プレスすることにより作製した。シートに後硬化サイクルを行った。すなわち、温度を周囲から２００℃に４５分にわたって上げ、２００℃に２時間保持し、２５０℃まで３０分間にわたって増加し、２５０℃で２時間保持し、３００℃まで３０分間にわたって増加し、室温まで１時間にわたって冷却する前に３００℃で４時間保持した。
【００４９】
外径約０．３５インチ（８．９ｍｍ）および内径約０．０８インチ（２．０ｍｍ）のダイヤフラムシールをこのシートから穿孔した。
【００５０】
図１に示す装置は、１５−ｍＬのアルミニウムエアロゾル瓶に約９ｇのＨＦＡ−１３４Ａを冷間充填することにより作製した。瓶は全て、外径０．１１０インチ（２．７９ｍｍ）のステンレス鋼バルブステムを有する５０μＬバルブを備えていた。バルブは、上記のとおりに作成したダイヤフラムシールを備えていた。バルブはまた、従来のシーリング材料から作製したＯ−リングシール（ニトリルゴム、ＤＢ−２１８、アメリカンガスケット・アンド・ラバー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｋｅｔ  ａｎｄ  Ｒｕｂｂｅｒ））、タンクシール（ニトリルゴム、ＤＢ−２１８、アメリカンガスケット・アンド・ラバー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｇａｓｋｅｔ  ａｎｄ  Ｒｕｂｂｅｒ））およびフェルールガスケット（エチレン−ブテンコポリマー、フレキソマー（Ｆｌｅｘｏｍｅｒ）（登録商標）ＤＦＤＢ１０８５ＮＴポリオレフィン、ユニオンカーバイド（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））も備えていた。エアロゾル装置を、約５５℃で３分間水浴に置いた。水浴から取り出した後、５回のショットを各エアロゾル装置から行った。上述した方法に従って、漏れ率および膨潤結果を測定した。結果を表１に記録してある。
【００５１】
テトラヒドロフラン抽出可能物法に従って測定した抽出可能物の量はその方法の検出限界未満（＜０．０６％）であった。Ｐ１１抽出可能物法に従って測定した抽出可能物の量は０．８％であった。ＥＰＤＭシールを有する同様の装置についてのテトラヒドロフラン抽出可能物法に従って測定した抽出可能物は１．９％であった。ニトリルゴムシールを有する同様の装置についてのテトラヒドロフラン抽出可能物法に従って測定した抽出可能物は４．３％であった。
【００５２】
実施例２
アルミニウムエアロゾル瓶に９ｇの９０／１０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ−１３４Ａとエタノールの混合物を充填した以外は、実施例１の基本手順に従って、装置を作製した。漏れ率および膨潤結果を表１に示す。
【００５３】
実施例３
ＨＦＡ−１３４ａの代わりにＨＦＡ−２２７を用いた以外は、実施例１の基本手順に従って装置を作製した。漏れ率および膨潤結果を表１に示す。
【００５４】
実施例４
ＨＦＡ−１３４ａの代わりにＨＦＡ−２２７を用いた以外は、実施例２の基本手順に従って装置を作製した。漏れ率および膨潤結果を表１に示す。
【００５５】
実施例５
用いた架橋パーフルオロ化エラストマーを、６１．６モル％のＴＦＥ、３６．５モル％のＰＭＶＥおよび２０ｗｔ％ＰＦＡとブレンドした１．９モル％のＣＦ２＝ＣＦＯ（ＣＦ２）５ＣＮ（ＭＶ５ＣＮ)のパーフルオロエラストマーから調製した以外は、実施例１の基本手順に従って装置を作製した。膨潤結果を表１に示す。
【００５６】
実施例６
アルミニウムエアロゾル瓶に９ｇの９０／１０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ−１３４Ａとエタノールの混合物を充填した以外は、実施例５の基本手順に従って、装置を作製した。膨潤結果を表１に示す。
【００５７】
実施例７
用いた架橋パーフルオロ化エラストマーを、６５．７モル％のＴＦＥ、３３．０モル％のＰＭＶＥおよび２０ｗｔ％ＰＦＡとブレンドした１．３モル％のＣＦ２＝ＣＦＯ（ＣＦ２）５ＣＮ（ＭＶ５ＣＮ)のパーフルオロエラストマーから調製した以外は、実施例１の基本手順に従って装置を作製した。さらに、４ｐｈｒの二酸化チタンを用いた。漏れ率および膨潤結果を表１に示す。
【００５８】
実施例８
アルミニウムエアロゾル瓶に９ｇの９０／１０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ−１３４Ａとエタノールの混合物を充填した以外は、実施例７の基本手順に従って、装置を作製した。漏れ率および膨潤結果を表１に示す。
【００５９】
実施例９
用いた架橋パーフルオロ化エラストマーを、６５．７モル％のＴＦＥ、３３．０モル％のＰＭＶＥおよびこねる前にＰＦＡとブレンドしなかった１．３モル％のＣＦ２＝ＣＦＯ（ＣＦ２）５ＣＮ（ＭＶ５ＣＮ）のパーフルオロエラストマーから調製した以外は、実施例１の基本手順に従って装置を作製した。さらに、硫酸バリウム（２５ｐｈｒ、日本、大阪の堺化学（Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を、二酸化チタンの添加中に添加し、４ｐｈｒの二酸化チタンを用いた。膨潤結果を表１に示す。
【００６０】
実施例１０
アルミニウムエアロゾル瓶に９ｇの９０／１０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ−１３４Ａとエタノールの混合物を充填した以外は、実施例９の基本手順に従って、装置を作製した。膨潤結果を表１に示す。
【００６１】
実施例１１
用いた架橋パーフルオロ化エラストマーを次のとおりにして調製した以外は、実施例１の基本手順に従って装置を作製した。６７．０モル％のＴＦＥ、３２．４モル％のＰＭＶＥおよび０．６モル％のブロモトリフルオロエチレン（ＢＴＦＥ）のパーフルオロエラストマーを、水性乳化重合により調製し、２本ロールミルで１〜２分間こねた。トリアリルイソシアヌレート（１．８ｐｈｒ、日本、東京の日本化成（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｓｅｉ，，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を添加した。これに続いて、二酸化チタン（２ｐｈｒ、日本、大阪の堺化学（Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））および硫酸バリウム（２５ｐｈｒ、日本、大阪の堺化学（Ｓａｋａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を添加した。２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ）（０．７ｐｈｒ、バロックス（Ｖａｒｏｘ）（登録商標）ＤＢＰＨ、Ｒ．Ｔ．コネチカット州、ノーウォークのヴァンダービルト（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ，Ｎｏｒｗａｌｋ  ＣＴ）を合計混合時間１５〜２０分で添加した。厚さ約０．０４７インチ（１．２ｍｍ）の試料シートを、未加硫化合物を圧力下および温度３５０°Ｆ（１７７℃）で保持された鋳型で１０分間プレスすることにより作製した。シートに、室温まで５分間にわたって冷却する前に、１６時間にわたって２００℃の後硬化サイクルを行った。膨潤結果を表１に示す。
【００６２】
実施例１２
アルミニウムエアロゾル瓶に９ｇの９０／１０（ｗ／ｗ）ＨＦＡ−１３４Ａとエタノールの混合物を充填した以外は、実施例１１の基本手順に従って、装置を作製した。膨潤結果を表１に示す。
【００６３】
比較例１〜４
非パーフルオロ化架橋フルオロエラストマーを、パーフルオロ化架橋フルオロエラストマーの代わりに用いた以外は、それぞれ実施例１〜４の基本手順に従って装置を作製した。
【００６４】
非パーフルオロ化架橋フルオロエラストマーを次のようにして調製した。５１．２モル％の二フッ素化ビニリデン（ＶＤＦ）、２４．２モル％のテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、２４．２モル％のヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）および０．４モル％のブロモトリフルオロエチレン（ＢＴＦＥ）のフルオロエラストマーを水性乳化重合により、２０ｗｔ％のパーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）コポリマーとブレンドすることにより調製した。ブレンドを２本ロールミルで１〜２分にわたってこねた。トリアリルイソシアヌレート（２．４ｐｈｒ、日本、東京の日本化成（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｓｅｉ，，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を添加した。２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ）（１．０ｐｈｒ、バロックス（Ｖａｒｏｘ）（登録商標）ＤＢＰＨ、Ｒ．Ｔ．コネチカット州、ノーウォークのヴァンダービルト（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ，Ｎｏｒｗａｌｋ  ＣＴ）を合計混合時間１０〜１５分で添加した。厚さ約０．０４７インチ（１．２ｍｍ）の試料シートを、未加硫化合物を圧力下および温度３５０°Ｆ（１７７℃）で保持された鋳型で１０分間プレスすることにより作製した。シートに、室温まで５分間にわたって冷却する前に、１６時間にわたって２３０℃の後硬化サイクルを行った。膨潤結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
2008532567.tif 000003
【００６６】
本発明を様々な実施形態を参照して説明してきた。上述の詳細な説明および実施例は理解のためとしてのみ示されており、そこから不必要な限定はされないものとする。本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく記載した実施形態に多くの変更を行えることは当業者には明白であろう。このように、本発明の範囲は、本明細書に記載した構成および構造の厳密な詳細に限定されるものではなく、特許請求の範囲の文言によって限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】バルブステムが伸張された密閉位置にある本発明による一実施形態の部分断面図である。
【図２】バルブステムが圧縮された開放位置にある図１に示した実施形態の部分断面図である。
【図１】
2008532567.tif 000004
【図２】
2008532567.tif 000005
【国際調査報告】
2008532567.tif 000006