(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2008540379.tif 000026（式中、置換基は説明において定義したとおりである）を有する２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、またはこの医薬的に許容される塩に関する。本発明はさらに、前記誘導体を含む医薬組成物、ならびにこれらの２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の治療、さらに詳細には受精障害の治療における使用にも関する。
2008540379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008540379.tif 000024
（式中：
Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、または（２−６Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または（ｌ−４Ｃ）アルコキシであって、場合により、１以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＸはＯまたはＮＲ７であり；
Ｒ４はＲ８−（２−８Ｃ）アルキル、Ｒ８−（３−８Ｃ）アルケニル、Ｒ８−（３−８Ｃ）アルキニルまたはＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルであり；
ＺはＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたは（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
Ｒ５はＲ６およびこれらが結合しているＮと一緒になって、３−８員飽和環であって、場合により、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し；
Ｒ８はＯＨ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ９は独立して、Ｈまたは（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１０は（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキル、もしくはフェニル（ｌ−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルであって、どちらも場合により、（ヘテロ）芳香族環上で、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ、もしくはフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであって、どちらも場合により、（ヘテロ）芳香族環上で、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）
に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が（ｌ−６Ｃ）アルキルである、請求項１または２に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ２がＣｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１から３のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項５】
ＺがＣＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ３がＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１から５のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項７】
治療において用いられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、および医薬的に適した助剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の、受精障害の治療用医薬を製造するための使用。
【化２】
2008540379.tif 000025
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、これを含む医薬組成物および不妊症の治療用医薬を製造するための前記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節および繁殖プロセスを含む様々な身体機能において重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは特定の生殖細胞種類に対して作用して、卵巣および精巣分化およびステロイド産生を開始させる。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、たとえば、卵胞発生および成熟の刺激において中心的役割を果たし、一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための卵巣過剰刺激および不妊の無排卵の女性において排卵を誘発するために（Ｉｎｓ１ｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５：３−１３，１９８８）、ならびに男性の性腺機能低下および男性の不妊症について臨床的に適用される。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、および妊娠中の胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは卵胞の発生を促進する卵巣に作用し、エストロゲンの分泌を調節する主なホルモンである。男性において、ＦＳＨは細精管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して、配偶子形成を支持する。精製されたＦＳＨは女性において不妊症を治療するために、および男性においてある種の精子形成障害に関して臨床的に用いられる。治療目的のゴナドトロピンはヒト尿源から単離することができ、純度が低い（Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７：１４３，１９８８）。別法として、これらは組み換えゴナドトロピンとして調製することができる。組み換えヒトＦＳＨは商業的に入手可能であり、生殖補助において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ  ｅｔ  ａｌ．ＭｏＩ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３３９：１１７０，１９９２）。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質結合レセプターの大ファミリーのメンバーである特定の原形質膜レセプターにより媒介される。これらのレセプターは、７個のトランスメンブランドメインを有する１つのポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用することができ、アデニレートサイクラーゼの活性化に至る。
【０００５】
ＦＳＨレセプターは、卵巣卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。レセプターのブロッキングまたはシグナル化の阻害は、通常、ＦＳＨ媒介レセプター活性化後に誘発され、卵胞発生を妨害し、従って排卵および受精を妨害する。低分子量ＦＳＨ拮抗物質は、新規避妊薬の基礎を形成し、低分子量ＦＳＨ作用物質は、天然のＦＳＨと同じ臨床的目的で、すなわち、不妊症の治療および体外受精のための卵巣過剰刺激のために使用できる。
【０００６】
アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣物質は国際出願ＷＯ２０００／０８０１５  （Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ  ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において開示された。
【０００７】
あるテトラヒドロキノリン誘導体が最近、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、作用物質または拮抗物質特性のいずれかを有するＦＳＨ調節物質として開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＦＳＨレセプターを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣物質が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的に関して、本発明は、一般式Ｉ：
【００１０】
【化３】
2008540379.tif 000003
（式中
Ｒ１は（ｌ−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３はＳＯ２ＮＲ５Ｒ６または（ｌ−４Ｃ）アルコキシであって、場合により、１以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
ＸはＯまたはＮＲ７であり；
Ｒ４はＲ８−（２−８Ｃ）アルキル、Ｒ８−（３−８Ｃ）アルケニル、Ｒ８−（３−８Ｃ）アルキニルまたはＲ８−（２−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルであり；
ＺはＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈまたは（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；もしくは
Ｒ５はＲ６およびこれらが結合しているＮと一緒になって、３−８員飽和環であって、場合により、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し；
Ｒ８はＯＨ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７およびＲ９は独立して、Ｈまたは（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１０は（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキル、もしくはフェニル（ｌ−４Ｃ）アルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルであって、どちらも場合により、（ヘテロ）芳香族環上で、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ、もしくはフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであって、どちらも場合により、（ヘテロ）芳香族環上で、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）
の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、有効なＦＳＨレセプター活性化剤であり、これらは作用物質のように挙動するので、天然のＦＳＨと同じ臨床目的に使用でき、合成により調製でき、変更された安定性を示し、別々に投与できるという利点を有する。
【００１２】
従って、本発明のＦＳＨレセプター作用物質は、受精障害の治療、たとえば、制御された卵巣過剰刺激およびＩＶＦ法に使用できる。
【００１３】
定義において用いられるように、（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
（１−６Ｃ）アルキルなる用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。
【００１５】
定義において用いられるように（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、２から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１６】
定義において用いられるように（２−８Ｃ）アルキルなる用語は、２から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１７】
（３−８Ｃ）アルケニルなる用語は、３から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、およびオクテニルを意味する。
【００１８】
（２−６Ｃ）アルケニルなる用語は、２から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、エテニル、ｎ−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを意味する。
【００１９】
（２−４Ｃ）アルケニルなる用語は、同様に、２から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、および３−ブテニルを意味する。
【００２０】
（３−８Ｃ）アルキニルなる用語は、３から８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル基、たとえば、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびオクチニルを意味する。
【００２１】
（２−６Ｃ）アルキニルなる用語は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、たとえば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを意味する。
【００２２】
（２−４Ｃ）アルキニルなる用語は、同様に、２から４個の炭素原子を有するアルキニル基、たとえば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、および３−ブチニルを意味する。
【００２３】
（ｌ−４Ｃ）アルコキシなる用語は、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、アルキル部分が前記定義と同じ意味を有するものを意味する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００２４】
（３−６Ｃ）シクロアルキルなる用語は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２５】
（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、シクロアルキルアルキル基を意味し、このシクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有し、すでに定義したのと同じ意味を有し、アルキル基は、１から４個の炭素原子を有し、すでに定義されたのと同じ意味を有する。
【００２６】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールなる用語は、２から５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換または非置換芳香族基を意味し、たとえば、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルである。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリルおよびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子（可能であるならば）により結合させることができる。
【００２７】
（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルなる用語は、ヘテロアリールアルキル基を意味し、このヘテロアリール基は、２から５個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味および優先性を有し、アルキル基は１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有する。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、（ヘテロ）芳香族環上で、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換され得る。
【００２８】
フェニル（ｌ−４Ｃ）アルキルなる用語は、前記定義のような１−４個の炭素原子を有するアルキル基に結合したフェニル基を意味する。フェニル基は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換することができる。
【００２９】
本明細書において用いられる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は、アルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味し、このそれぞれは１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有する。
【００３０】
式Ｉの定義において、Ｒ５はＲ６およびこれらが結合しているＮと一緒になって、場合により、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい３−８員環を形成してもよい。このような環の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびチオモルホリン−４−イルである。
【００３１】
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
【００３２】
用語、医薬的に許容される塩なる用語は、医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、接触して使用するのに適し、適度な利益／リスク比に相応した塩を意味する。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終単離および精製の間に得ることができるか、または遊離塩基官能基を適した無機酸、たとえば、塩酸、リン酸、または硫酸、もしくは有機酸、たとえば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別々に得ることができる。
【００３３】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏである）に記載の化合物に関する。
【００３４】
本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである）にも関する。詳細には、本発明はＲ１が（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。最も詳細には、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００３５】
本発明の別の態様は、式中、Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、またはＩである式Ｉの化合物である。
【００３６】
さらに別の態様において、本発明は、式中、ＺがＣＮである式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明は、式中、Ｒ３がＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である一般式Ｉの化合物にも関する。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、前記定義のＲ１からＲ１１およびＸおよびＺの１以上の定義が式Ｉの２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の定義に組み入れられる化合物に関する。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、結合分析において１０−８  Ｍ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する（実施例３３において記載するとおり）。
【００４０】
本発明の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体を調製するための適した方法を以下に概説する。
【００４１】
【化４】
2008540379.tif 000004
【００４２】
本発明の１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体Ｉは、一般式ＩＩのシクロヘキサン−１，３−ジオン、一般式ＩＩＩのエナミンおよび一般式ＩＶのベンズアルデヒド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは前記定義のとおりである）から出発して、十分に裏付けられた３成分Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応により調製することができる。
【００４３】
関連するＨａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４８１−１４８４、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（２００２）１１４１−１１５６、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２）８９−９２、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２３３−２４３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）１４２２−１４２７、ｉｂｉｄ．５２６６−５２７１、ｉｂｉｄ．４１（１９９８）２６４３−２６５０、ＷＯ  ９４０８９６６、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４５（１９９５）１０５４−１０５６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）２２４８−２２６０、ｉｂｉｄ．１７（１９７４）９５６−６５、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７２（１９７２）、１−４２において見出すことができる。前記反応は、典型的には高温で、プロトン性溶媒、たとえば、酢酸、（イソ）プロパノール、エタノール、メタノールまたはこの混合物中で行われる。
【００４４】
【化５】
2008540379.tif 000005
【００４５】
別法として、一般式Ｉ−ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｏ）の化合物は、一般式Ｖ−ａの化合物の標準的Ｏ−アルキル化により得ることができる。典型的な実験において、化合物Ｖ−ａを溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはトルエン中、式ＶＩ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の適切に置換されたアルキルハライドと、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの存在下、場合により、触媒量のヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で反応させて、式Ｉ−ａのＯ−アルキル化誘導体を得る。別法として、一般式Ｉ−ａのＯ−アルキル化化合物は、適切な溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、高温または周囲温度での、式ＶＩＩのアルコール、トリフェニルホスフィン（場合により樹脂結合）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレート）との、当分野において公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いることにより得ることができる。
【００４６】
同様に、一般式Ｉ−ｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義のとおりであり、Ｘ＝ＮＲ７）の化合物は、化合物Ｖ−ａからＩ−ａへの変換について記載されたのと同じ方法を用いて、一般式Ｖ−ｂの化合物の式ＶＩの化合物でのＮ−アルキル化により得ることができる。
【００４７】
【化６】
2008540379.tif 000006
【００４８】
別法として、一般式Ｉ−ｂの化合物は、式ＶＩＩＩ（式中、Ｅ−Ａは置換アルキル基（たとえば、３−エトキシ−プロピオンアルデヒド、（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアルデヒド、７−ヒドロキシ−ペンタナールである）の適切に置換されたアルデヒドの化合物Ｖ−ｂおよび適切な還元剤、たとえば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、または亜鉛／酢酸を用いて還元的することによりにアミノ化により調製することができる。還元的アミノ化反応は当分野において周知である。さらに、一般式Ｖ−ｂの化合物は、当業者に周知の方法によるアルデヒドＶＩＩＩとの反応により、式Ｖ−ｃの対応するイミンに変換することができ、続いて還元剤、たとえば、ナトリウムボロヒドリドで還元して、化合物Ｉ−ｂを得る。
【００４９】
【化７】
2008540379.tif 000007
【００５０】
さらに、本発明の１、４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、一般構造式ＩＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｙは置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシアルキル基であり、ＦＧは官能基（たとえば、ハライド、保護されたヒドロキシル、保護されたアミノ、アジド、シアノ、カルボン酸、エステルなど）であって、最終的にＲ８について定義された基に変換することができる）の適切に官能化された１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体から出発して調製することができる。
【００５１】
たとえば、一般式Ｉ−ｃの化合物は、一般式ＩＸ−ａ（式中、ＰＧは適した保護基、たとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンゾアートである）の化合物から保護基を除去することにより得ることができる。保護基操作は、当分野において周知である。たとえば：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９参照。
【００５２】
【化８】
2008540379.tif 000008
【００５３】
【化９】
2008540379.tif 000009
【００５４】
一般式Ｉ−ｄ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、一般式ＩＸ−ｂ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物から、適切な溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、水性アンモニアでの処理により調製される。別法として、一般式ＩＸ−ｂの化合物は、適切な溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、アジ化ナトリウムで処理することができ、一般式ＩＸ−ｃの化合物を得、これは、トリフェニルホスフィン（場合により、樹脂結合）を湿潤ＴＨＦ中、場合により水性ＨＣｌの存在下で用いる、当分野において公知のＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元により還元することができ、一般式Ｉ−ｄの化合物を得る。
【００５５】
化合物ＩＸ−ｄ（式中、ＬＧはアリル位のブロミドである）の場合、アジ化ナトリウムとの反応、続いてＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元により、位置異性体生成物を得ることができ、これはそれぞれ式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物である。
【００５６】
【化１０】
2008540379.tif 000010
【００５７】
【化１１】
2008540379.tif 000011
【００５８】
一般式Ｉ−ｇおよびＩ−ｈ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＸおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、誘導体ＩＸ−ｅおよび一般式Ｈ２Ｎ−ＡＩｋの（ｌ−４Ｃ）アルキルアミンから合成される一般式ＩＸ−ｆの化合物の標準的Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化により調製することができる。典型的な実験において、化合物ＩＸ−ｆを、溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ｌ−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジン中、適切に置換されたアシルハライド（たとえば、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）、酸無水物（Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）またはスルホニルハライド（たとえば、Ｒ１１−ＳＯ２−Ｃｌ）と、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）またはピリジンの存在下で、反応させて、それぞれ式Ｉ−ｇおよびＩ−ｈのＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化誘導体を得る。別法として、一般式Ｉ−ｇのＮ−アシル化化合物は、誘導体ＩＸ−ｆを、一般式Ｒ１１−ＣＯＯＨのカルボン酸と、カップリング試薬、たとえば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および第三アミン塩基（たとえば、ＤｉＰＥＡ）の存在下、溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、周囲温度または高温で、反応させることにより得ることができる。
【００５９】
化合物ＩＸ−ｆからの誘導体Ｉ−ｇの調製について前述されたようなカップリング剤を使用して、対応するアルキルエステルＩＸ−ｇのケン化により得られる一般式ＩＸ−ｈのカルボン酸誘導体を、一般構造Ｒ９Ｒ１０ＮＨのアミンと縮合させることができ、式Ｉ−ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、およびＺは前記定義の通りであり、Ｙはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルコキシアルキル基である）の化合物を得る。別法として、一般式ＩＸ−ｈの化合物は、当分野において公知の方法により、対応する酸塩化物ＩＸ−ｉに変換することができる。一般式ＩＸ−ｈのカルボン酸をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドおよびＤＭＦで、適した溶媒、たとえば、ジクロロメタンまたはトルエン中で処理することにより、対応する酸塩化物ＩＸ−ｉを得る。その後、一般構造Ｒ９Ｒ１０ＮＨのアミンと、場合により適した第三アミン塩基の存在下で反応させて、一般式Ｉ−ｉの化合物を得る。
【００６０】
【化１２】
2008540379.tif 000012
【００６１】
一般式Ｉ−ｄの化合物をＮ−アシル化することができ、一般式Ｉ−ｊ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＸおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物を得る。これらのアシル化は、誘導体Ｉ−ｇの化合物ＩＸ−ｆからの調製について記載されたのと同じ合成手順を用いて達成することができる。
【００６２】
【化１３】
2008540379.tif 000013
【００６３】
化合物Ｉ−ｈを得るための誘導体ＩＸ−ｆのＮスルホニル化反応と同様に、化合物Ｉ−ｄをスルホニル化して、化合物Ｉ−ｋ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、ＸおよびＺは前記定義のとおりである）を得ることができる。
【００６４】
【化１４】
2008540379.tif 000014
【００６５】
一般式Ｉ−１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、化合物Ｉ−ｂのＶ−ｂからの調製について記載されたのと同じ方法を用いて、単純なアルデヒドまたはケトン（ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、アセトンまたはブタン−２−オン）で還元的アルキル化して、一般式Ｉ−ｍ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは前記定義のとおりである）の化合物を得ることができる。
【００６６】
【化１５】
2008540379.tif 000015
【００６７】
一般式ＩＩの置換シクロヘキサン−１，３−ジオンは商業的に入手可能であるか、または文献の手順により調製することができる。関連する例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４６７８−４６９３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０００）４７５３−４７５８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）３４２９−３４４７、ｉｂｉｄ．２４（１９８１）１０２６−１０３４、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ（１９７３）４００、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８（１９５５）３１６−３２７、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５７０（１９５０）１５−３１において見出すことができる。
【００６８】
式ＩＩＩ−ａの化合物は商業的に入手可能であり、化合物ＩＩＩ−ｂは文献において記載されている。たとえば：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２２５−２３２参照。
【００６９】
一般式ＩＶ−ａ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｏ）のベンズアルデヒドは、一般式Ｘ−ａのベンズアルデヒドから、式Ｖ−ａからＩ−ａの化合物への変換について記載されたのと同じ方法を用いて容易に調製される。同様に、一般式ＩＶ−ｂ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｎ−Ｒ７）の化合物は、誘導体Ｘ−ｂから、式Ｖ−ｂの化合物から誘導体Ｉ−ｂへの変換について記載されたのと同じ方法を用いて調製される。
【００７０】
【化１６】
2008540379.tif 000016
【００７１】
一般式Ｖの１、４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、シクロヘキサンジオンＩＩ、エナミンＩＩＩおよびアルデヒドＸ間の前記Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応により調製することができる。
【００７２】
【化１７】
2008540379.tif 000017
【００７３】
一般式Ｖ−ｄ−ｅ（式中、Ｒ２はＢｒである）の化合物は、当業者に周知である、フェノールまたはアニリンのオルト臭素化によっても得ることができる。従って、式Ｖ−ｆ−ｇの化合物（化合物ＩＩおよびＩＩＩならびにアルデヒドＸＩからＨａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応により合成される）は、適した溶媒、たとえば、酢酸、エタノールまたはジクロロメタンまたはこの混合物中、場合により、酢酸ナトリウムの存在下での臭素での処理により、式Ｖ−ｄ−ｅの化合物を生成する。別法として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、この変換を行うことができる。たとえば：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  ６（２０００）１１１３−１１１８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）、４７３３−４７３５参照。
【００７４】
【化１８】
2008540379.tif 000018
【００７５】
【化１９】
2008540379.tif 000019
【００７６】
さらに、一般式Ｖ−ｊ（式中、Ｒ３はアミノスルホニル基であり、Ｘ＝Ｏ）の化合物は、一般式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンを一般式Ｖ−ｉの化合物と、場合により第三アミン塩基、たとえば、トリエチルアミンまたはＤｉＰＥＡの存在下で反応させることにより得ることができる。化合物Ｖ−ｉは、一般式Ｖ−ｈの化合物のクロロスルホニル化により得られる。フェノールのクロロスルホニル化に関する文献における例としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（１９９７）４１４５−４１５８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３（２００３）３７９−３８２参照。
【００７７】
一般式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、文献において記載されているか、または当業者により容易に調製される。
【００７８】
【化２０】
2008540379.tif 000020
【００７９】
一般式ＩＸの１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、シクロヘキサンジオンＩＩ、エナミンＩＩＩおよびアルデヒドＸＩＩ間の前記Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合により調製することができる。別法として、一般式Ｖの誘導体の、試薬ＸＩＩＩ−ＸＶ（文献において十分に裏付けられているか、商業的に入手可能であるか、または容易に調製される）を用いたアルキル化によっても、前述のように、化合物Ｉ−ａ−ｂのＶ−ａ−ｂからの調製についてと同じ方法により、誘導体ＩＸを得ることができる。
【００８０】
一般式ＸおよびＸＩのベンズアルデヒドは商業的に入手可能であるか、または文献の方法に従って調製することができる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１１１９−１１２４．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４（１９９３）４１９−４２０，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（１９９０）２６５９−２６６６，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（１９８６）１２１−１２９，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ  ２０（１９８１）１０１０−１０１３，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１０６（１９７５）１１９１−１２０１，ＤＥ  １０７０１６２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３（１９５８）１２０，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５（１９８４），２９０１−２９０４，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５（１９６０），２０５３−２０５５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２（１９９２），２２３５−２２４２。さらに、一般式Ｘ−ｃ（式中、Ｒ２はブロミドであり、ＸはＮ−Ｈである）のベンズアルデヒドは、一般式Ｖ−ｇの化合物のＶ−ｅへの変換について記載されたのと同じ手順を用いた一般式ＸＶＩの化合物の臭素化により得ることができる。
【００８１】
【化２１】
2008540379.tif 000021
【００８２】
一般式ＸＶＩの化合物は、一般式ＸＶＩＩの化合物中のニトロ基を対応するアミノ基に還元することにより得ることができる。典型的には、化合物ＸＶＩＩを、亜鉛および酢酸で、適した溶媒、たとえば、ＴＨＦまたはジオキサン中、０℃から還流温度の間の温度で処理する。代替法は、鉄、ＳｎＣｌ２、または木炭上パラジウムまたは白金などの遷移金属触媒の存在下での水素を用いて、当業者に周知の方法および試薬を用いて処理することを含む。
【００８３】
一般式Ｘ−ｄ（式中、Ｒ２は前記定義のとおりであり、Ｒ３  はアミノスルホニル基であり、ＸはＯである）のベンズアルデヒドは、一般式ＸＩ−ｃの化合物のクロロスルホニル化と、これに続いて、一般式Ｖ−ｊの化合物のＶ−ｈからのＶ−ｉを経た合成について記載されたのと同じ方法を用いた、一般式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンとの反応により、得ることができる。Ｘ−ｄの化合物のヒドロキシル基は、当分野において公知の方法によりトリフラート化して、化合物ＸＶＩＩＩを得、これはアンモニアでの求核芳香族置換を受けて、ベンズアルデヒドＸ−ｅを得ることができる。芳香族置換反応に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１９６３）２７２−２７５、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ  １８（１９７９）、８８−９０参照。さらに、誘導体Ｘ−ｄは式ＸＩＸ（式中、ＰＧはＨまたは任意の保護基、たとえば、４−ニトロベンジルまたは２，５−ジメトキシベンジルである）の化合物に変換することができ、続いて当分野において公知のＳｍｉｌｅｓ転位により、（必要ならば）脱保護後、一般式Ｘ−ｅの生成物を得る。この種類の転位反応の例については、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８（１９８３）５１４０−５１４３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０（１９８９）９３１−９３４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（１９９７）１１９１９−１１９２８、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３（２００３）２７２５−２７３６参照。
【００８４】
【化２２】
2008540379.tif 000022
【００８５】
一般式ＸＩＩのベンズアルデヒドは、式Ｘの前記アルデヒドから、一般式ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物でのアルキル化により、アルデヒドＩＶ−ａ−ｂのＸ−ａ−ｂからの調製についてと同様にして調製される。別法として、式ＸＩＩ（式中、Ｘ＝ＮＨ）のベンズアルデヒドは、誘導体Ｘ−ｄのＸ−ｅへの変換について記載されたのと同じ方法により、一般式Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＦＧの適切に置換されたアミンを反応シーケンスにおいて用いて調製することができる。
【００８６】
【化２３】
2008540379.tif 000023
【００８７】
本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、従って、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得られる。純粋なエナンチオマーを得る方法は、当分野において周知であり、たとえば、光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用したクロマトグラフィーである。ジアステレオマーの分離のために、順相または逆相カラムを使用できる。
【００８８】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成することができる。水を用いて凍結乾燥された場合、帯電した化合物は水和した種を形成するか、または適した有機溶媒を含む溶液中で濃縮された場合に溶媒和した種を形成することが当業者には知られている。本発明の化合物は、本発明の化合物は記載された化合物の水和物および溶媒和物を包含する。
【００８９】
本発明の２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、ＦＳＨレセプターの作用物質であることが判明した。レセプター結合を決定する方法、ならびにゴナドトロピンの生物活性を決定するためのインビトロおよびインビボアッセイは周知である。一般に、発現されたレセプターを試験される化合物と接触させ、機能的反応の結合、刺激または阻害を測定する。
【００９０】
機能的反応を測定するために、ＦＳＨレセプター遺伝子、好ましくはヒトレセプターをコード化する単離されたＤＮＡは、適した宿主細胞中で発現される。このような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であるが、他の細胞も適している。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６、１９９１）。
【００９１】
組み換えＦＳＨ発現株細胞を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）。レセプターの発現は、所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの発現により達成される。部位指向性突然変異誘発、付加配列の結紮、ＰＣＲ、および適した発現系の構築のための技術はすべて、今のところ当分野において周知である。所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの一部、または全部は、好ましくは結紮を容易にするための制限部位を含む、標準的固相技術を用いて合成的に構築することができる。含められたコード配列の転写および翻訳のための適した調節エレメントをＤＮＡコード配列に提供することができる。周知のように、原核細胞宿主、たとえば細菌および真核細胞宿主、たとえば、酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などを含む様々な宿主と適合性である発現系が現在入手可能である。
【００９２】
次いでレセプターを発現する細胞を試験化合物と接触させると、結合、または機能的反応の刺激または阻害が観察される。
【００９３】
別法として、発現されたレセプターを含有する単離された細胞膜を使用して、化合物の結合を測定することができる。
【００９４】
結合の測定のために、放射性または蛍光化合物を使用できる。対照化合物として、ヒト組み換えＦＳＨを使用できる。
【００９５】
代替法においても、競合結合分析を行うことができる。
【００９６】
別の分析法は、レセプターによるｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨレセプター作用物質化合物のスクリーニングを含む。したがって、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上のレセプターの発現および細胞を試験化合物にさらすことを含む。次にｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰの量は、レセプターに対する結合に対しての試験化合物の刺激効果により増大する。
【００９７】
たとえば、暴露された細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、株細胞を使用することができ、この株細胞はＤＮＡをコード化するレセプターを用いたトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子をコード化する第二のＤＮＡでトランスフェクトすることもでき、前記レポーター遺伝子の発現はｃＡＭＰのレベルに対応する。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘発性であるか、または新規ｃＡＭＰ反応性エレメントに対して結合するような方法で構築することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの変化するレベルに対して反応する任意の反応エレメントにより制御される。適したレポーター遺伝子は、たとえば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化分析の原則は、当分野において周知であり、たとえば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。
【００９８】
本発明はさらに、一般式Ｉを有する２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物における医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、この受容体に対して有害でないという意味で「許容される」。
【００９９】
組成物は、たとえば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻、局所、または直腸投与に適したものなどを含み、すべて投与するための単位剤形である。
【０１００】
経口投与に関して、活性成分は独立した単位、たとえば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液などとして提供することができる。
【０１０１】
非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、単剤または多剤容器中、たとえば密封バイアルおよびアンプル中などの所定量の注射液などで提供することができ、使用前に無菌液体担体、たとえば、水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０１０２】
このような医薬的に許容される助剤と、たとえば、標準的文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように混合して、活性剤を圧縮して、固体投与単位、たとえば、丸薬、錠剤にするか、またはカプセルまたは坐剤に加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性剤を流体組成物として、たとえば、溶液、懸濁液、乳液の形態において、注射製剤として、またはスプレー、たとえば鼻スプレーとして適用することができる。
【０１０３】
固体投与単位を製造するために、通常の添加剤、たとえば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などが想定される。一般に、任意の医薬的に許容される添加剤であって、活性化合物の機能を妨害しないものを使用できる。適した担体であって、これとともに本発明の活性剤を固体組成物として投与できるものとしては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこの混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与に関して、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射可能な溶液であって、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、たとえば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有するものを使用できる。
【０１０４】
本発明はさらに、前述の医薬組成物を前記組成物に適した包装材料との組み合わせにおいて含み、前記包装材料は、前記のような使用に関して組成物の使用説明書を含む。
【０１０５】
活性成分、またはこの医薬組成物の投与の正確な用量および投与計画は、具体的な化合物、投与経路、および医薬が投与される個々の対象の年齢および状態によって変わる。
【０１０６】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも少ない用量を必要とする。しかしながら、ヒトについて適した用量は、体重１ｋｇあたり０．０５から２５ｍｇである。所望の用量は、１回、または１日を通して適した間隔で投与される複数回の副用量として提供することができるか、もしくは女性受容者の場合、月経周期全体にわたって適切に１日ごとに投与することができる用量として提供できる。用量ならびに投与計画は女性と男性受容者の間で異なり得る。
【０１０７】
このように、本発明による化合物を治療において使用できる。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨレセプターによる経路に応答した障害の治療、好ましくは受精障害の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。従って、これを必要とする患者に、適切な量の本発明による化合物を投与することができる。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、不妊症の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する２−メチル−４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。
【０１１０】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１１１】
概評
次の略語が実施例において使用される。ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤｉＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。
【０１１２】
別の記載がない限り、以下の実施例の全ての最終生成物を水／１，４−ジオキサン混合物、水／ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥した。化合物がＴＦＡ塩として調製されたならば、ＴＦＡを凍結乾燥の前に溶媒混合物に対して適切な量で添加した。
【０１１３】
実施例において記載される最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ  ｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ：２．０２．３０４）を用いて一般化された。
【０１１４】
以下の分析的ＨＰＬＣ法を、保持時間の決定のために使用した。
【０１１５】
方法１：カラム：５μｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）１５０×４．６ｍｍ；流量：１ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１  Ｍ水性トリフルオロ酢酸；勾配：３０．００分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１１６】
方法２：使用された勾配以外は方法１と同じ：勾配：２０．００分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５／０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１１７】
適した分析的ＨＰＬＣ法を用いて個々のジアステレオマーのベースライン分離が観察されたならば、ジアステレオマー比（Ｄｉａｓｔ．ｒａｔｉｏ）が決定された。別法として、ジアステレオマー比は、ジアステレオマーに対応する別個のシグナルが特定される場合、１Ｈ  ＮＭＲ分析により決定された。記載されたジアステレオマー比は、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリンコアのＣ−４およびＣ−７の構造に関連する。
【０１１８】
以下の方法を分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
方法Ａ：カラム＝Ｌｕｎａ  Ｃ−１８。勾配：分離の容易性に基づいて、３０−４５分で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ＝８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）中０．１％トリフルオロ酢酸。検出：２１０ｎｍ。
方法Ｂ：カラム＝Ｌｕｎａ  Ｃ−１８。勾配：分離の容易性に基づいて、３０−４５分で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ＝８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）検出：２１０ｎｍ。
【実施例１】
【０１１９】
フラン−２−カルボン酸  ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−アミド
（ａ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３
−カルボニトリル
３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６ｇ）、３−アミノクロトニトリル（２．０１ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３．８ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：６．３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５／４４７
（ｂ）４−［３−ブロモ−４−（４−ブロモ−ブト−２−エニルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（３．０４ｇ）、１，４−ジブロモブテン（１１．６８ｇ）および炭酸カリウム（１．８８７ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、およびジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に溶解させ、石油エーテルおよびヘプタンで洗浄して、過剰のジブロモブテンの大部分を除去した。アセトニトリル層を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびヘプタンから再結晶した。収量：３．０２ｇ。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２
（ｃ）４−［４−（４−アジド−ブト−２−エニルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび４−［４−（２−アジド−ブト−３−エニルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルの混合物
実施例１ｂにおいて得られた化合物（１．０ｇ）およびアジ化ナトリウム（０．３４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を２時間撹拌した。混合物を水中に注いだ。結果として得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。収量：９１４ｍｇ：２つの位置異性体の混合物。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．２／５４２．２
（ｄ）４−［４−（４−アミノ−ブト−２−エニルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび４−［４−（２−アミノ−ブト−３−エニルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルの混合物
実施例１ｃにおいて得られた位置異性体化合物の粗混合物（０．９１４ｇ）のＴＨＦ／ジクロロメタン（２／１（ｖ／ｖ）、１８ｍｌ）中溶液に、水（２ｍｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、３．０ミリモル／ｇ）を添加した。混合物を４０℃で８時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。合した有機層を真空中で濃縮した。収量：０．８ｇ。２つの位置異性体の混合物。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２／５１６．２
（ｅ）フラン−２−カルボン酸  ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−アミド
実施例１ｄにおいて得られた生成物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）および２−フロイルクロリド（３４μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：４６．４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．２／６１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．４５分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１９．７３分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例２】
【０１２０】
Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−イソブチルアミド
実施例１ｄにおいて記載された生成物（２００ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（３３９μｌ）およびイソブチリルクロリド（８１μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：８２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．２／５８６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．４１分。（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例３】
【０１２１】
シクロプロパンカルボン酸  ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−アミド
実施例１ｄにおいて記載された化合物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３１μｌ）の混合物から、実施例２において記載された手順に従って、標記化合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。位置異性体（実施例４）も単離することができた。収量：３９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．２／５８４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．７５分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１８．９９分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例４】
【０１２２】
シクロプロパンカルボン酸  ｛１−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−アリル｝−アミド
実施例３参照。実施例３の位置異性体も分取ＨＰＬＣにより単離した（方法Ｂ）。収量：１８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．２／５８４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．０５分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝２０．３７分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例５】
【０１２３】
Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−２−メトキシ−アセトアミド
実施例１ｄにおいて記載された化合物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）およびメトキシアセチルクロリド（３１μｌ）の混合物から実施例２において記載された手順に従って、標記化合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：４４．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４／５８８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．２６分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１７．５６分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例６】
【０１２４】
｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エニル｝−カルバミン酸エチルエステル
実施例１ｄにおいて記載された化合物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）およびエチルクロロホルメート（３３μｌ）の混合物から、実施例２において記載された手順に従って標記化合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。位置異性体（実施例７）も単離することができた。収量：４５．４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２／５８８．２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．２１分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝２１．５２分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例７】
【０１２５】
｛１−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−アリル｝−カルバミン酸エチルエステル
実施例６参照。実施例６の位置異性体を分取ＨＰＬＣにより単離した（方法Ｂ）。収量：２０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２／５８８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．９６分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝２３．３３分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例８】
【０１２６】
Ｎ−｛１−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−アリル｝−ベンズアミド
実施例１ｄにおいて記載された化合物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）およびベンゾイルクロリド（４０μｌ）の混合物から、実施例２において記載された手順に従って標記化合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：１４．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４／６２０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．９７分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝２３．２７分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：３：１
【実施例９】
【０１２７】
Ｎ−｛１−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシメチル］−アリル｝−アセトアミド
実施例１ｄにおいて記載された化合物（８８．８ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１５１μｌ）およびアセチルクロリド（２４μｌ）の混合物から、実施例２において記載された手順に従って標記化合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：１６．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２／５６８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．１３分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１７．４４分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：３：１
【実施例１０】
【０１２８】
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
（ａ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸メチルエステル
実施例１ａにおいて記載された化合物（１．４８ｇ）、炭酸カリウム（０．９１９ｇ）およびメチル４−ブロモクロトネート（４．７５９ｇ）のジオキサン（６０ｍｌ）中混合物を８０℃、窒素雰囲気下で１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１まで）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１．２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２／５４５．２
（ｂ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸メチルエステル（１．２ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍｌ）中溶液を５日間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを２に調節した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１．５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２／５３１．２
（ｃ）４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸（０．１ｇ）、ＨＡＴＵ（０．１０８ｇ）、ＤｉＰＥＡ（１６５μｌ）および２−メトキシエチルアミン（２５μｌ）のジクロロメタン中混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：６５．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４／５８８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．３９分。（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１１】
【０１２９】
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸イソプロピル−メチル−アミド
実施例１０ｂにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１６５μｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）およびイソプロピル−メチル−アミン（２９μｌ）から実施例１０ｃにおいて記載された手順に従って標記化合物を得た。収量：６５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．４／５８６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．２７分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１９．５４分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１２】
【０１３０】
４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブト−２−エン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１０ｂにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）、ＤｉＰＥＡ（１６５μｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）および２−ピコリルアミン（２９μｌ）から実施例１０ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。収量：６３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．４／６２１．４；  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９２分。（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１３】
【０１３１】
Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブチル｝−イソブチルアミド
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（４−ブロモ−ブトキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（２．２３ｇ）、１，４−ジブロモブタン（８．６５ｇ）および炭酸カリウム（３ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヘプタンで洗浄して、過剰のジブロモブタンのほとんどを除去した。ＤＭＦ層を水で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４／１から１／２まで）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：２．２３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．１
（ｂ）４−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ａの生成物（２ｇ）のジオキサン（６０ｍｌ）中溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍｌ）を添加した。混合物をオートクレーブ中、８０℃で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。収量：２．２１ｇ（ＨＢｒ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．４／５１８．４
（ｃ）Ｎ−｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブチル｝−イソブチルアミド
工程ｂの生成物（１１７ｍｇ）、トリエチルアミン（８１μｌ）およびイソブチリルクロリド（２４μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１まで）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：６９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．４／６１２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．４５分。（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１４】
【０１３２】
エタンスルホン酸  ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブチル｝−アミド
実施例１３ｂにおいて記載された化合物（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１０４μｌ）およびエタンスルホニルクロリド（２８μｌ）から、実施例１３ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：９９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．２／６１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．３２分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１９．５７分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例１５】
【０１３３】
シクロプロパンカルボン酸  ｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−プロピル｝−アミド
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（３−ブロモ−プロポキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（２ｇ）、１，３−ジブロモプロパン（３．６７ｍｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ）から、実施例１３ａにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：２．４７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２
（ｂ）４−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ａの生成物（２．３７ｇ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍｌ）から、実施例１３ｂにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：２．４５ｇ（ＨＢｒ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．３／５０４．３
（ｃ）シクロプロパンカルボン酸  ｛３−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−プロピル｝−アミド
工程ｂの生成物（１６５ｍｇ）、トリエチルアミン（１１８μｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３１μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３／１から０／１）中、クロマトグラフィーにかけた。
収量：１１１．２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．４／５７２．４；  ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．２３分。（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１６】
【０１３４】
Ｎ−｛５−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ペンチル｝−アセトアミド
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（２ｇ）、１，５−ジクロロペンタン（４．７６ｍｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ）から、実施例１３ａにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：２．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２／５５１．２
（ｂ）４−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ａの生成物（２．０ｇ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍｌ）から、実施例１３ｂにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：２．１ｇ（ＨＣｌ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３／５３２．３
（ｃ）Ｎ−｛５−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ペンチル｝−アセトアミド
工程ｂの生成物（１４７．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１０８μｌ）およびアセチルクロリド（２２μｌ）から、実施例１５ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：５３．６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４／５７４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．４４分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１７．７５分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１７】
【０１３５】
Ｎ−｛５−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ペンチル｝−２−メトキシ−アセトアミド
実施例１６ｂにおいて記載された化合物（１４７．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１０８μｌ）およびメトキシアセチルクロリド（２８μｌ）から、実施例１５ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：８８．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４／６０４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．８７分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１９．２０分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１８】
【０１３６】
フラン−２−カルボン酸  ｛４−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ブチル｝−アミド
実施例１３ｂにおいて記載された化合物（１１７ｍｇ）、トリエチルアミン（８１μｌ）および２−フロイルクロリド（２３μｌ）から、実施例１３ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：８５．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．４／６１２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．６６分。（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例１９】
【０１３７】
Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
（ａ）４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（４ｇ）、炭酸カリウム（３．７３ｇ）および２−ブロモエタノール（１．２７４ｍｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１から０／１まで）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：３．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．４／４９１．４
（ｂ）メタンスルホン酸  ２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−エチルエステル
工程ａの生成物（２．９ｇ）、トリエチルアミン（２．４６ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５５０μｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１／０から９５／５）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：３．３８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２／５６９．２
（ｃ）４−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｂの生成物（３．３８ｇ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０ｍｌ）のジオキサン（９０ｍｌ）中混合物を８０℃で、オートクレーブ中１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。収量：３．８２ｇ（ＭｅＳＯ３Ｈ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２／４９０．２
（ｄ）Ｎ−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
工程ｃの生成物（１３０．７ｍｇ）、トリエチルアミン（９３μｌ）およびメタンスルホニルクロリド２１μｌのジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：５７．１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０／５６８．０；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．４９分。（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例２０】
【０１３８】
プロパン−２−スルホン酸  ｛６−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−アミド
（ａ）４−［３−ブロモ−４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（１ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン（２．７８ｍｌ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ）から、実施例１３ａにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：０．９３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．４／６０９．４
（ｂ）４−［４−（６−アミノ−ヘキシルオキシ）−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ａの生成物（０．９３ｇ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）から、実施例１３ｂにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：１．０８ｇ（ＨＢｒ塩）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．４／５４６．４
（ｃ）プロパン−２−スルホン酸  ｛６−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−ヘキシル｝−アミド
工程ｂにおいて記載された化合物（１３４ｍｇ）、トリエチルアミン（８９μｌ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（２９μｌ）から、実施例１３ｃにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量：２２．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４／６５２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２０．２０分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝２０．５５分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例２１】
【０１３９】
４−｛４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（５ｇ）の（２−クロロエトキシ）−エタノール（１．４２ｍｌ）でのアルキル化は、実施例１０ａにおいて記載された方法に従って行われた。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ中、クロマトグラフィーにかけた。収量：３．０３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．２／５３５．２
（ｂ）メタンスルホン酸  ２−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−エトキシ｝−エチルエステル
実施例１９ｂにおいて記載された方法と同様にして、実施例２１ａにおいて記載された化合物（３．０ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（５２２μｌ）から出発して、標記化合物を得た。収量：２．９８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４／６１３．４
（ｃ）４−｛４−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−３−ブロモ−５−エトキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１９ｃにおいて記載された方法と同様にして、工程ｂにおいて記載された化合物（２．９８ｇ）から出発して標記化合物を得、これにより３．０ｇの標記化合物（ＭｅＳＯ３Ｈ塩）を得た。少量（２１４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。収量：２２１．７ｍｇ（ＴＦＡ  ｓａｌｔ）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２／５３４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．３９分（方法２）。ジアステレオマー比：５：１
【実施例２２】
【０１４０】
シクロプロパンカルボン酸（２−｛２−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−エトキシ−フェノキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド
実施例１９ｄにおいて記載された方法と同様にして、トリエチルアミン（１４１μｌ）の存在下、実施例２１ｃにおいて記載された粗化合物（ＭｅＳＯ３Ｈ塩）（２１４ｍｇ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３７μｌ）から出発して、標記化合物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：１６５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４／６０２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．４０分（方法２）。ジアステレオマー比：８：１
【実施例２３】
【０１４１】
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１３．０７ｇ）の３−アミノクロトニトリル（５．３４ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０．０２ｇ）との反応を実施例１ａにおいて記載された方法に従って行った。収量：２０．２５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１／４０３
（ｂ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
−１０℃、窒素雰囲気下で、実施例２３ａにおいて記載された化合物（２０．２５ｇ）を１時間で数回に分けてＣｌＳＯ３Ｈ（４７ｍｌ）に添加した。−１０℃で１時間撹拌後、反応混合物を温め（室温）、撹拌をさらに１７時間続けた。反応混合物をクラッシュアイス（８００ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶した。収量：２３．７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．０／５０１．０
（ｃ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルアミンを実施例２３ｂにおいて記載された化合物（４．１ｇ）のジオキサン（８５ｍｌ）中懸濁液に３０分間吹き込んだ。１７時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出の間、標記化合物が水層中で結晶化した。濾過により標記化合物を得た。収量：２．１９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２／５１０．２
（ｄ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２３ｃにおいて記載された化合物（７４０ｍｇ）の２−（２−クロロエトキシ）−エタノール（１８５μｌ）でのアルキル化を実施例１０ａにおいて記載された方法に従って行った。収量：３５．６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６／５９８；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．７３分（方法１）
【実施例２４】
【０１４２】
４−｛３−ブロモ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ）、４−ニトロベンジルブロミド（２ｇ）、炭酸リチウム（６８０ｍｇ）および少量のテトラブチルアンモニウムヨージド（約５０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：２．８２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．０／３５４．０
（ｂ）３−ブロモ−５−イソプロポキシ−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
工程ａの生成物（２．８２ｇ）、イソプロピルヨージド（１．６ｍｌ）および炭酸カリウム（２．２１ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１．６６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．０／３９６．０
（ｃ）４−［３−ブロモ−５−イソプロポキシ−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｂの生成物（１．０６ｇ）、３−アミノクロトニトリル（２２１ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（４１５ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：７５０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４／５９６．４
（ｄ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，−７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｃにおいて単離された生成物（７５０ｍｇ）および酢酸（１．５ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、亜鉛末（１．５ｇ）を激しく撹拌しながら添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：７２０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．６／４５９．６
（ｅ）４−｛３−ブロモ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｄにおいて記載された粗化合物（１００ｍｇ）、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（２７μｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ）および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１まで）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：２９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２／５４９．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．２５分。（方法１）。ジアステレオマー比：３：１
【実施例２５】
【０１４３】
４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
（ａ）１−ニトロ−プロパン−２−オン
ニトロメタン（１．７３ｍｌ）のＴΗＦ（５０ｍｌ）中冷却溶液に、水素化ナトリウム（１．２８ｇ）を添加した。２０分間撹拌後、混合物をアセチルイミダゾール（２．７２ｇ）のＴΗＦ（５０ｍｌ）中溶液に添加し、還流温度で１７時間加熱した。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。固体を水中に溶解させ、ｐΗを３に調節した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：１．８４ｇ。
【０１４４】
（ｂ）１−メチル−２−ニトロ−ビニルアミン
１−ニトロ−プロパン−２−オン（１．６ｇ）およびアンモニウムアセテート（１．３ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）中混合物を還流温度で１７時間加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、水を反応混合物から除去した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：１．０７ｇ。
【０１４５】
（ｃ）４−（３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
１−メチル−２−ニトロ−ビニルアミン（１ｇ）、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．６１ｇ）および３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．５７ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を還流温度で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させた。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。固体をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１まで）中クロマトグラフィーにかけた。収量：２．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝４６５．０／４６７．０
（ｄ）４−｛３−ブロモ−５−エトキシ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−３−ニトロ−７−プロピル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
工程ｃにおいて記載された生成物（１２０ｍｇ）、２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノール（３９ｍｇ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を６０℃で１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ΗＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：２１．７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝５５３．０／５５５．０；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．１２分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１６．４６分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：４：１
【実施例２６】
【０１４６】
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２３ｃにおいて記載された化合物（２０３ｍｇ）、２−ブロモエタノール（２９．５μｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を６０℃で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：１７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２／５５４．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．５６分。（方法１）
【実施例２７】
【０１４７】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ａにおいて記載された化合物（３５０ｍｇ）、２−ブロモエタノール（１１１μｌ）、炭酸カリウム（３２６ｍｇ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ）から、実施例２６において記載された手順に従って標記化合物を得た。収量：２７２．３ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２／４９１．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．１５分。（方法２）。ジアステレオマー比：６：１
【実施例２８】
【０１４８】
４−［３−ブロモ−５−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−２−エニルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例１ｂにおいて記載された化合物（１５０ｍｇ）のジオキサン（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カルシウム（１３０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／０から０／１）中、クロマトグラフィーにかけた。収量：９５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２／５１７．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．１９分。（方法１）
【実施例２９】
【０１４９】
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２３ｃにおいて記載された化合物（２００ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（３９μｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を６０℃で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酸化アルミニウム上、溶離剤としてＥｔＯＡｃ中クロマトグラフィーにかけた。収量：４６．８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０／５６８．０；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．８４分。（方法１）
【実施例３０】
【０１５０】
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２３ｃにおいて記載された化合物（２０２ｍｇ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（７８μｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（７５μｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ（１．６９ミリモル／ｇ装填）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびＴＨＦ（０．７５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：２２．５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２／６１２．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．１３分。（方法１）
【実施例３１】
【０１５１】
４−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−５−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸
３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸（２．０ｇ）をクロロスルホン酸（９７％、３５ｍｌ）中に溶解させ、１７０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水混合物に滴下した。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。収量：２．５ｇ。
【０１５２】
（ｂ）３−ブロモ−４−フルオロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−安息香酸
３−ブロモ−５−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸（３．０ｇ）のジオキサン／水（９／１（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ）中溶液に、ＤｉＰＥＡ（５ｍｌ）およびモルホリン（１．６５ｍｌ）を添加した。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：２．６ｇ。
【０１５３】
（ｃ）３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−安息香酸
３−ブロモ−４−フルオロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−安息香酸（５００ｍｇ）の２−メトキシ−エチルアミン中溶液を８０℃で３時間加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：５７５ｍｇ。
【０１５４】
（ｄ）３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンズアルデヒド
工程ｃにおいて記載された生成物（５７１ｍｇ）のＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（４．５ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中）を添加した。２時間室温で撹拌後、水性精密検査、抽出（ＥｔＯＡｃ）および真空中での濃縮により、粗アルコールを得、これをＴＨＦ中に溶解させた。ＭｎＯ２（５８７ｍｇ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物を得、これをジエチルエーテルからの結晶化により精製した。収量：２４３ｍｇ。
【０１５５】
（ｅ）４−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｄの生成物（６１ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１２．３ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２３．１ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：５７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．３／６０９．３；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．５１分。（ジアステレオマー１）Ｒｔ＝１６．８３分。（ジアステレオマー２）（方法１）。ジアステレオマー比：９：１
【実施例３２】
【０１５６】
４−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−４−フルオロ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸
３−ブロモ−５−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸（３．０ｇ）のジオキサン／水（９／１（ｖ／ｖ）、３０ｍｌ）中溶液に、ＤｉＰＥＡ（５ｍｌ）およびピロリジン（１．５５ｍｌ）を添加した。２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：２．３ｇ。
【０１５７】
（ｂ）３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸
３−ブロモ−４−フルオロ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸（５００ｍｇ）の２−メトキシ−エチルアミン中溶液を８０℃で３時間加熱した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：５４３ｍｇ。
【０１５８】
（ｃ）３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒド
工程ｃにおいて記載された生成物（５４２ｍｇ）のＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（４．０ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中）を添加した。２時間室温で撹拌後、水性精密検査、抽出（ＥｔＯＡｃ）および真空中での濃縮により、粗アルコールを得、これをＴＨＦ中に溶解させた。ＭｎＯ２（５７８ｍｇ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。デカライト上で濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得、これをジエチルエーテルからの結晶化により精製した。収量：２９４ｍｇ。
【０１５９】
（ｄ）４−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
工程ｃの生成物（５９ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１２．３ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２３．１ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。収量：５７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３／５９３．３；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．４３分。ジアステレオマー比：９：１
【実施例３３】
【０１６０】
ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性
ヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性を、ヒトＦＳＨレセプターで安定にトランスフェクトされ、ｃＡＭＰ反応性エレメント（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を行うプロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において試験した。化合物のＧｓとカップリングしたＦＳＨレセプターとの結合の結果、ｃＡＭＰが増大し、これは次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増大を誘発するであろう。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。化合物を０．１ｎＭから１０μＭの濃度範囲で試験した。ＥＣ５０（ルシフェラーゼ刺激の最大の半分（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を決定し、組み換えヒトＦＳＨと比較した化合物の有効性を決定するためにこの分析法を使用した。このために、ソフトウェアプログラムＸＬｆｉｔ（Ｅｘｃｅｌ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０、ｂｕｉ１ｔ  ３０、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用した。
【０１６１】
全ての実施例の化合物は、１０−６  Ｍより低い活性（ＥＣ５０）を有していた。化合物のいくつか、たとえば、２、３、５、６、１２、１３、１７、２０、２２、２３、２４、２６、２８、２９、３０、３１、および３２の化合物は１０−８  Ｍより低いＥＣ５０を示した。
【国際調査報告】
2008540379.tif 000027
2008540379.tif 000028
2008540379.tif 000029