(57)【要約】  式(I)で示される化合物(その置換基については請求項1に記載のとおりである)は殺菌剤として有用である。
2008503528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2008503528.tif 000254
(式中Het1とHet2はそれぞれ独立に、酸素、窒素および硫黄よりそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であり；Het1は1〜3個の基Ryにより置換されており、そしてHet2は基R6により置換されており、そして随意に1〜3個の基Ryにより置換されている; R1は水素、ホルミル、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ(C1-4)アルキレン、CO-C1-4アルキレンオキシ(C1-4)アルキル、プロパルギルまたはアレニルである; R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、メチルまたはCF3である; R6は(Z)mC≡C(Y1)、(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)またはトリ(C1-4)アルキルシリルである; Ryは独立にハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ(C1-3)アルキレンまたはシアノである; XはOまたはＳである; Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル[随意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシおよびトリ(C1-4)アルキルシリルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されている]、C2-4アルケニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されている]、C2-4アルキニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されている]、C3-7シクロアルキル [随意に、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されている]またはトリ(C1-4)アルキルシリルである; ZはC1-4アルキレン[随意に、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、COOHおよびCOO-C1-4アルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基により置換されている]である; そしてmは0または1である。)
で示される化合物。
【請求項２】
有用植物の植物病原性微生物による感染を制御または予防する方法であって、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または活性成分として該化合物を含む組成物を、該植物に、該植物の部分に、または該植物の場所に、適用することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項1に記載の式(I)で示される化合物と不活性担体とを含んで成る、植物病原性微生物を制御または予防するための組成物。
【請求項４】
式(II)
【化２】
2008503528.tif 000255
(式中R1、R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)で定義されたとおりである。)
で示される化合物。
【請求項５】
式(III )
【化３】
2008503528.tif 000256
(式中R1、R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)で定義されたとおりである。)
で示される化合物。
【請求項６】
式(IV)
【化４】
2008503528.tif 000257
(式中R1、R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)で定義されたとおりであり、そしてHalはブロモ、クロロまたはヨードである。) 
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌活性特に殺真菌活性を有する活性成分としての新規なカルボキサミド誘導体類に関する。本発明は該活性成分の調製に、該活性成分の調製における中間体として使用される新規な複素環誘導体に、該中間体の調製に、該活性成分を少なくとも1つ含む農薬組成物に、該組成物の調製に、および農業または園芸への、植物の植物病原性微生物好ましくは真菌感染の制御または予防を目的とした該活性成分または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
殺真菌活性を有するカルボキサミド誘導体はたとえば特許出願第JP2001302605号で開示されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式(I)で示される化合物を提供する:
【化１】
2008503528.tif 000003
(式中Het1とHet2はそれぞれ独立に、酸素、窒素および硫黄よりそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であり；Het1は1〜3個の基Ry1により置換されており、そしてHet2は基R6により置換されており、そして随意に1〜3個の基Ry2により置換されている; R1は水素、ホルミル、CO-C1-4アルキル、COO-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ(C1-4)アルキレン、CO-C1-4アルキレンオキシ(C1-4)アルキル、プロパルギルまたはアレニルである; R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、メチルまたはCF3である; R6は(Z)mC≡C(Y1)、(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)またはトリ(C1-4)アルキルシリルである; Ry1またはRy2はそれぞれ独立にハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ(C1-3)アルキレンまたはシアノである; XはOまたはＳである; Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル[随意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルオキシおよびトリ(C1-4)アルキルシリルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C2-4アルケニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C2-4アルキニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C3-7シクロアルキル [随意に、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]またはトリ(C1-4)アルキルシリルである; ZはC1-4アルキレン[随意に、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、COOHおよびCOO-C1-4アルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]である; そしてmは0または1である。)
【０００４】
本発明は一態様で、前記式(I)で示される化合物であって、式中R6は(Z)mC≡C(Y1)または(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)であり、またY1、Y2およびY3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル[随意に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルおよびトリ(C1-4)アルキルシリルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C2-4アルケニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C2-4アルキニル[随意に、ハロゲンよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]、C3-7シクロアルキル[随意に、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]またはトリ(C1-4)アルキルシリルである化合物を提供する。
【０００５】
本発明は一態様で、前記式(I)で示される化合物であって、式中R6は(Z)mC≡C(Y1)または(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)であり、またZはC1-4アルキレン[随意に、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4アルキルチオ、COOHおよびCOO-C1-4アルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する]である化合物を提供する。
【０００６】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素(好ましくはフッ素、塩素または臭素)である。
各アルキル部は直鎖または分岐鎖であり、その例はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、またはtert-ブチルである。同様に、各アルキレン部は直鎖または分岐鎖である。
ハロアルキル部は、1つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子を置換基として有するアルキル部であり、その例はCF3、CF2Cl、CHF2、CH2F、CCl3、CF3CH2、CHF2CH2、CH2FCH2、CH3CHFまたはCH3CF2である。
アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよい。アルケニル部は必要に応じて(E)-配置または(Z)-配置のいずれでもよい。例はビニル、アリル、エチニルおよびプロパルギルである。
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
トリ(C1-4)アルキルシリルとジ(C1-4)アルキルシリルではアルキル部はそれぞれ独立に選択される。
本明細書では終始、Meはメチルを、Etはエチルを、それぞれ表す。
【０００７】
Het1は好ましくはビラゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、5,6-ジヒドロピランまたは5,6-ジヒドロ-1,4-オキサチインである[なお好ましくはビラゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたは5,6-ジヒドロピランであり、さらに好ましくはビラゾール、ピロール、チオフェン、チアゾールまたはピリジンであり、なお好ましくはビラゾール、ピロール、チアゾールまたはピリジンである]。
【０００８】
Het2は、好ましくはビラゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはイミダゾールである。この実施形態では、Het2はビラゾール、ピロールまたはチオフェンであるのがなお好ましい。この実施形態の別の態様では、Het2はビラゾール、チオフェンまたはフランであるのが好ましい。
【０００９】
R1は、好ましくは水素、プロパルギル、アレニル、ホルミル、COMe、COEtまたはCOCH2OMeであり、より好ましくは水素、プロパルギル、アレニルまたはCOMeであり、さらに好ましくは水素である。
【００１０】
R2は水素であるのが好ましい。R3は水素であるのが好ましい。R4は水素であるのが好ましい。
R5は、好ましくは水素またはハロゲンであり、なお好ましくは水素またはフッ素であり、さらに好ましくは水素である。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、R6は(Z)mC≡C(Y1)または(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)である。本発明の別の好ましい実施形態では、R6は(Z)mC≡C(Y1)である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、R6は(Z)mC(Y1)=C(Y2)(Y3)である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、R6はトリ(C1-4)アルキルシリルである。
【００１２】
好ましくは、Y1、Y2およびY3は独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4(ハロアルコキシ)C1-4アルキル、C1-4(ハロアルキルチオ)C1-4アルキル、トリメチルシリル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニルまたはC3-6シクロアルキル(随意に、ハロゲンおよびC1-2アルキルよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する)である。
【００１３】
Zは(随意に、ハロゲン、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ハロアルコキシよりそれぞれ独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する)C1-2アルキレンであるのが好ましい。
【００１４】
好ましくは、R6はビニル[随意に、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C3-6シクロアルキル(随意に、ハロゲン、CH3およびC1-2ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基を有する)およびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]、エチニル[随意に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル(それぞれ随意に、ハロゲン、CH3およびC1-2ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基を有する)、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニルおよびトリ(C1-4)アルキルシリルより選択される1個の置換基を有する]、アリル[随意に、ハロゲン、CH3、C1-2ハロアルキルおよびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]、プロパルギル[随意に、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2ハロアルキルおよびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]またはトリ(C1-4)アルキルシリルである。
【００１５】
また好ましくは、R6はビニル[随意に、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C3-6シクロアルキル(随意に、ハロゲン、CH3およびC1-2ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基を有する)およびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]、エチニル[随意に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル(それぞれ随意に、ハロゲン、CH3およびC1-2ハロアルキルよりそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基を有する)、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4ハロアルケニルおよびトリ(C1-4)アルキルシリルより選択される1個の置換基を有する]、アリル[随意に、ハロゲン、CH3、C1-2ハロアルキルおよびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]またはプロパルギル[随意に、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2ハロアルキルおよびトリメチルシリルよりそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基を有する]である。
【００１６】
より好ましくは、R6はCH=CH2、CH=CH(CH3)、CH=CHSiMe3、CH=CF2、CH=CCl2、C(CH3)=CCl2、CH=CBr2、C(CH3)=CBr2、C(CH3)=CF2、CH=CFCl、CH=CFBr、C(CH3)=CFCl、C(CH3)=CFBr、CH=CFMe、CH=CBrMe、CH=CClMe、CH=CHBr、CH=CHF、CH=CHCl、CF=CF2、CCl=CF2、CCl=CH2、CBr=CH2、CF=CH2、C(CF3)=CFBr、C(CF3)=CFCl、C(CF3)=CBr2、C(CF3)=CCl2、C(CF3)=CF2、C(CF3)=CH2、CF=CHF、CH=CHCF3、CH=CFCF2Cl、CH=CClCF2Cl、CH=CBrCF2Cl、CH=C(CF3)2、CH=CHC2F5、CH=CHCF(CF3)2、C(CH3)=CHCF3、C(CH3)=CFCF3、C(CH3)=CClCF3、C(CH3)=CBrCF3、CH=CClCF3、CH=CClC2F5、CH=CBrCF3、CH=CFC2F5、CH=CFCF3、CH2CH=CH2、CH2CH=CF2、CH2CH=CCl2、CH2CH=CBr2、CH2CH=CFBr、CH2CH=CFCl、CH2CH=CClCF3、CH2CH=CHSiMe3、C≡CH、C≡CSiMe3、C≡CSiEt3、C≡CSiMe2C(CH3)3、C≡CCl、C≡CBr、C≡CF、C≡CCF3、C≡CCF2H、C≡CCF2Cl、C≡CCF2Me、C≡CCF2Et、C≡CCHFCl、C≡CCF2Br、C≡CC2F5、C≡CCF(CF3)2、C≡CCHF(CF3)、C≡CCH2F、C≡CCH(Me)F、C≡CCH(Et)F、C≡CMe、C≡CCH2Me、C≡CCHMe2、C≡CCH2CHMe2、C≡CCMe3、C≡CCH2CMe3、C≡CCH2SiMe3、C≡CCMe2Cl、C≡CCMe2F、C≡CCH2OMe、C≡CCH2CF3、C≡CCMe2OMe、C≡CCMe2OH、C≡CCMe2OCOMe、C≡CC(Me)=CH2、C≡CCF=CF2、C≡C(シクロプロピル)、C≡C(シクロペンチル)、C≡C(1-F-シクロペンチル)、CH2C≡CH、CF2C≡CH、CHFC≡CH、CH(CF3)C≡CH、SiMe3、CH2C≡CCMe3またはCH2C≡CSiMe3である。
【００１７】
本発明のこの実施形態では、R6はCH=CH2、CH=CH(CH3)、CH=CHSiMe3、CH=CF2、CH=CCl2、C(CH3)=CCl2、CH=CBr2、C(CH3)=CBr2、C(CH3)=CF2、CH=CFCl、CH=CFBr、C(CH3)=CFCl、C(CH3)=CFBr、CH=CFMe、CH=CBrMe、CH=CClMe、CH=CHBr、CH=CHF、CH=CHCl、CF=CF2、CCl=CF2、CCl=CH2、CBr=CH2、CF=CH2、C(CF3)=CFBr、C(CF3)=CFCl、C(CF3)=CBr2、C(CF3)=CCl2、C(CF3)=CF2、C(CF3)=CH2、CF=CHF、CH=CHCF3、CH=CFCF2Cl、CH=CClCF2Cl、CH=CBrCF2Cl、CH=C(CF3)2、CH=CHC2F5、CH=CHCF(CF3)2、C(CH3)=CHCF3、C(CH3)=CFCF3、C(CH3)=CClCF3、C(CH3)=CBrCF3、CH=CClCF3、CH=CClC2F5、CH=CBrCF3、CH=CFC2F5、CH=CFCF3、CH2CH=CH2、CH2CH=CF2、CH2CH=CCl2、CH2CH=CBr2、CH2CH=CFBr、CH2CH=CFCl、CH2CH=CClCF3、CH2CH=CHSiMe3、C≡CH、C≡CSiMe3、C≡CSiEt3、C≡CSiMe2C(CH3)3、C≡CCl、C≡CBr、C≡CF、C≡CCF3、C≡CCF2H、C≡CCF2Cl、C≡CCF2Me、C≡CCF2Et、C≡CCHFCl、C≡CCF2Br、C≡CC2F5、C≡CCF(CF3)2、C≡CCHF(CF3)、C≡CCH2F、C≡CCH(Me)F、C≡CCH(Et)F、C≡CMe、C≡CCH2Me、C≡CCHMe2、C≡CCH2CHMe2、C≡CCMe3、C≡CCH2CMe3、C≡CCH2SiMe3、C≡CCMe2Cl、C≡CCMe2F、C≡CCH2OMe、C≡CCH2CF3、C≡CCMe2OMe、C≡CCMe2OH、C≡CCMe2OCOMe、C≡CC(Me)=CH2、C≡CCF=CF2、C≡C(シクロプロピル)、C≡C(シクロペンチル)、C≡C(1-F-シクロペンチル)、CH2C≡CH、CF2C≡CH、CHFC≡CH、CH(CF3)C≡CH、CH2C≡CCMe3またはCH2C≡CSiMe3であるのが好ましい。
【００１８】
なお好ましくは、R6はCH=CF2、CH=CCl2、C(CH3)=CCl2、CH=CBr2、C(CH3)=CBr2、C(CH3)=CF2、CH=CFCl、CH=CFBr、C(CH3)=CFCl、C(CH3)=CFBr、CH=CHBr、CH=CHF、CH=CHCl、CCl=CH2、CH=CHCF3、CH=CFCF2Cl、CH=CClCF2Cl、CH=CBrCF2Cl、CH=C(CF3)2、CH=CHC2F5、CH=CHCF(CF3)2、C(CH3)=CHCF3、CH=CClCF3、CH=CClC2F5、CH=CFC2F5、CH=CBrCF3、CH=CFCF3、CH2CH=CClCF3、CH2CH=CCl2、CH2CH=CBr2、C≡CH、C≡CSiMe3、C≡CSiEt3、C≡CSiMe2C(CH3)3、C≡CCl、C≡CCF3、C≡CCF2H、C≡CCF2Cl、C≡CCHFCl、C≡CCF2Me、C≡CCF2Et、C≡CCHFEt、C≡CCF2Br、C≡CCF(CF3)2、C≡CCF2CF3、C≡CCHF(CF3)、C≡CCH2F、C≡CCH(Me)F、C≡CMe、C≡CCHMe2、C≡CCH2Me、C≡CCH2CHMe2、C≡CCMe3、C≡CCH2CMe3、C≡CCMe2F、C≡CCH2CF3、C≡C(シクロプロピル)、C≡C(シクロペンチル)、C≡C(1-F-シクロペンチル)、C≡CC(Me)=CH2、C≡CCF=CF2、C≡CCH2SiMe3、CH2C≡CH、CF2C≡CHまたはCHFC≡CHである。
【００１９】
さらになお好ましくは、R6はCH=CF2、CH=CCl2、CH=CBr2、CH=CFCl、CH=CFBr、CH=CHBr、CH=CHF、CH=CHCl、CCl=CH2、CH=CFCF3、CH=CFCF2Cl、CH=CClCF2Cl、CH=CBrCF2Cl、CH=C(CF3)2、CH=CHC2F5、CH=CClCF3、CH=CBrCF3、CH=CHCF3、C≡CH、C≡CSiMe3、C≡CCl、C≡CCF3、C≡CCF2H、C≡CCHFCl、C≡CCHF(CF3)、C≡CCF2Cl、C≡CCF2Me、C≡CCF2Br、C≡CCF2CF3、C≡CCH2F、C≡CCH(Me)F、C≡CMe、C≡CCHMe2、C≡CCH2CHMe2、C≡CCMe3、C≡CCCH2CMe3、C≡CCMe2F、C≡CCH2CF3、C≡C(シクロプロピル)、C≡C(シクロペンチル)、C≡C(1-F-シクロペンチル)、CH2C≡CH、CF2C≡CH、CHFC≡CHまたはC≡CC(Me)=CH2である。R6はC≡CCMe3であるのが最も好ましい。
【００２０】
好ましくは、Het1内窒素原子は独立に非置換体またはRy1置換体である。
【００２１】
Ry1は、窒素原子上の置換基であるとき、好ましくはC1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはメトキシメチレンであり、なお好ましくはC1-2アルキル、CF3、CF2Cl、CHF2、CH2Fまたはメトキシメチレンであり、さらに好ましくはメチル、CHF2またはメトキシメチレンであり、さらになお好ましくはメチルまたはメトキシメチレンであり、最も好ましくはメチルである。
【００２２】
好ましくは、CXNR1で置換された原子に結合していないHet1内炭素原子は独立に非置換体またはRy1置換体である。
【００２３】
Ry1は、CXNR1で置換された原子に結合していない炭素原子上の置換基であるとき、好ましくはハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはメトキシメチレンであり、なお好ましくはクロロ、メトキシメチレン、CH3、CHF2またはCF3であり、さらに好ましくはクロロ、CH3、CHF2またはCF3であり、さらになお好ましくはCH3またはCF3である。
【００２４】
Het1環内にはCXNR1で置換された原子に結合している炭素原子が1つまたは複数存在してもよい。好ましくは、そうした炭素原子は独立に非置換体またはRy1置換体である。
【００２５】
Ry1は、CXNR1で置換された原子に結合しているHet1環内炭素原子上の置換基であるとき、好ましくはハロゲン、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、なお好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモ、C1-2アルキル、CF3、CF2Cl、CHF2またはCH2Fであり、さらに好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、CF3、CHF2またはCH2Fである。
【００２６】
より好ましくは、Het1環内にCXNR1で置換された原子に結合している炭素原子が1個存在するとき、該炭素原子はRy1置換体である。
【００２７】
より好ましくは、Het1環内にCXNR1で置換された原子に結合している炭素原子が2個存在するとき、該炭素原子のうちの1個はRy1置換体であり、もう1個は非置換体であるか、またはフルオロ、クロロ、またはメチル置換体である。
【００２８】
好ましくは、R6に結合していないHet2環内炭素原子およびヘテロ原子は独立にRy2置換体または非置換体である。Het2環内炭素原子およびヘテロ原子がRy2置換体であるとき、Ry2は、好ましくはハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはシアノであり、なお好ましくはフルオロ、クロロ、CH3またはCF3であり、さらになお好ましくはクロロまたはCF3である。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、Het2はR6だけに置換され、いかなるRy2にも置換されない。
【００３０】
mは好ましくは0である。
【００３１】
Xは好ましくはOである。
【００３２】
次の式(II)で示される化合物もまた新規であり、式(I)の化合物の製造で中間体として有用である:
【化２】
2008503528.tif 000004
(式中R1、R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりである。)
従って別の態様では、本発明は式(II)で示される化合物を提供するが、式中R1、R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりである。
式(II)で示される化合物の場合も、R1、R2、R3、R4、R5およびHet2の好ましい値は式(I)の化合物で説明したとおりである。
【００３３】
次の式(III )で示される化合物もまた新規であり、式(II)の化合物の製造で中間体として有用である:
【化３】
2008503528.tif 000005
(式中R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりである。)
従って別の態様では、本発明は式(III )で示される化合物を提供するが、式中R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりである。
式(III )で示される化合物の場合も、R2、R3、R4、R5およびHet2の好ましい値は式(I)の化合物で説明したとおりである。
【００３４】
次の式(IV)で示される化合物もまた新規であり、式(I)の化合物の製造で中間体として有用である:
【化４】
2008503528.tif 000006
(式中R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
従って別の態様では、本発明は式(IV)で示される化合物を提供するが、式中R2、R3、R4、R5およびHet2は式(I)の化合物で説明したとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。
式(IV)で示される化合物の場合も、R2、R3、R4、R5およびHet2の好ましい値は式(I)の化合物で説明したとおりである。
【００３５】
式(I)、(II)、(III )および(IV)で示される化合物は種々の幾何または光学異性体として、あるいは種々の互変異性体として存在してもよい。本発明は各式について、そうした諸々の異性体および互変異性体、およびそれらの全ての割合における混合物、ならびに重水素化化合物などのような同位体置換体を包含する。
【００３６】
Table 1〜7に記載の化合物は本発明の化合物の例である。
【００３７】
Table 1XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 1aa (X=aa); Table 1ab (X=ab); Table 1ac (X=ac); Table 1ad (X=ad); Table 1ae (X=ae); Table 1af (X=af); Table 1ag (X=ag); Table 1ah (X=ah); Table 1ai (X=ai); Table 1aj (X=aj); Table 1ak (X=ak); Table 1al (X=al); Table 1am (X=am); Table 1an (X=an); Table 1ao (X=ao); Table 1ap (X=ap); Table 1aq (X=aq); Table 1ar (X=ar); Table 1as (X=as); Table 1at (X=at); Table 1au (X=au); Table 1av (X=av); Table 1aw (X=aw); Table 1ax (X=ax)。
【００３８】
【表１】
2008503528.tif 000007
【００３９】
【表２】
2008503528.tif 000008
【００４０】
【表３】
2008503528.tif 000009
【００４１】
【表４】
2008503528.tif 000010
【００４２】
【表５】
2008503528.tif 000011
【００４３】
【表６】
2008503528.tif 000012
【００４４】
【表７】
2008503528.tif 000013
【００４５】
【表８】
2008503528.tif 000014
【００４６】
【表９】
2008503528.tif 000015
【００４７】
【表１０】
2008503528.tif 000016
【００４８】
【表１１】
2008503528.tif 000017
【００４９】
【表１２】
2008503528.tif 000018
【００５０】
Table 1aaは320種の式(I.aa)化合物をもたらす:
【化５】
2008503528.tif 000019
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1aaに記載のとおりである。)
Table 1aaに開示する化合物の例は次の構造を有する化合物1aa.001である:
【化６】
2008503528.tif 000020
【００５１】
Table 1abは320種の式(I.ab)化合物をもたらす:
【化７】
2008503528.tif 000021
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1abに記載のとおりである。)
【００５２】
Table 1acは320種の式(I.ac)化合物をもたらす:
【化８】
2008503528.tif 000022
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1acに記載のとおりである。)
【００５３】
Table 1adは320種の式(I.ad)化合物をもたらす:
【化９】
2008503528.tif 000023
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1adに記載のとおりである。)
【００５４】
Table 1aeは320種の式(I.ae)化合物をもたらす:
【化１０】
2008503528.tif 000024
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1aeに記載のとおりである。)
【００５５】
Table 1afは320種の式(I.af)化合物をもたらす:
【化１１】
2008503528.tif 000025
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1afに記載のとおりである。)
【００５６】
Table 1agは320種の式(I.ag)化合物をもたらす:
【化１２】
2008503528.tif 000026
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1agに記載のとおりである。)
【００５７】
Table 1ahは320種の式(I.ah)化合物をもたらす:
【化１３】
2008503528.tif 000027
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1ahに記載のとおりである。)
【００５８】
Table 1aiは320種の式(I.ai)化合物をもたらす:
【化１４】
2008503528.tif 000028
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1aiに記載のとおりである。)
【００５９】
Table 1ajは320種の式(I.aj)化合物をもたらす:
【化１５】
2008503528.tif 000029
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1ajに記載のとおりである。)
【００６０】
Table 1akは320種の式(I.ak)化合物をもたらす:
【化１６】
2008503528.tif 000030
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1akに記載のとおりである。)
【００６１】
Table 1alは320種の式(I.al)化合物をもたらす:
【化１７】
2008503528.tif 000031
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1alに記載のとおりである。)
【００６２】
Table 1amは320種の式(I.am)化合物をもたらす:
【化１８】
2008503528.tif 000032
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1amに記載のとおりである。)
【００６３】
Table 1anは320種の式(I.an)化合物をもたらす:
【化１９】
2008503528.tif 000033
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1anに記載のとおりである。)
【００６４】
Table 1aoは320種の式(I.ao)化合物をもたらす:
【化２０】
2008503528.tif 000034
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1aoに記載のとおりである。)
【００６５】
Table 1apは320種の式(I.ap)化合物をもたらす:
【化２１】
2008503528.tif 000035
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1apに記載のとおりである。)
【００６６】
Table 1aqは320種の式(I.aq)化合物をもたらす:
【化２２】
2008503528.tif 000036
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1aqに記載のとおりである。)
【００６７】
Table 1arは320種の式(I.ar)化合物をもたらす:
【化２３】
2008503528.tif 000037
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1arに記載のとおりである。)
【００６８】
Table 1asは320種の式(I.as)化合物をもたらす:
【化２４】
2008503528.tif 000038
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1asに記載のとおりである。)
【００６９】
Table 1atは320種の式(I.at)化合物をもたらす:
【化２５】
2008503528.tif 000039
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1atに記載のとおりである。)
【００７０】
Table 1auは320種の式(I.au)化合物をもたらす:
【化２６】
2008503528.tif 000040
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1auに記載のとおりである。)
【００７１】
Table 1avは320種の式(I.av)化合物をもたらす:
【化２７】
2008503528.tif 000041
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1avに記載のとおりである。)
【００７２】
Table 1awは320種の式(I.aw)化合物をもたらす:
【化２８】
2008503528.tif 000042
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1awに記載のとおりである。)
【００７３】
Table 1axは320種の式(I.ax)化合物をもたらす:
【化２９】
2008503528.tif 000043
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 1axに記載のとおりである。)
【００７４】
Table 2XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 2ba (X=ba); Table 2bb (X=bb); Table 2bc (X=bc); Table 2bd (X=bd); Table 2be (X=be); Table 2bf (X=bf); Table 2bg (X=bg); Table 2bh (X=bh); Table 2bi (X=bi); Table 2bj (X=bj); Table 2bk (X=bk); Table 2bl (X=bl); Table 2bm (X=bm); Table 2bn (X=bn); Table 2bo (X=bo); Table 2bp (X=bp); Table 2bq (X=bq); Table 2br (X=br); Table 2bs (X=bs); Table 2bt (X=bt); Table 2bu (X=bu); Table 2bv (X=bv); Table 2bw (X=bw); Table 2bx (X=bx)。
【００７５】
【表１３】
2008503528.tif 000044
【００７６】
【表１４】
2008503528.tif 000045
【００７７】
【表１５】
2008503528.tif 000046
【００７８】
【表１６】
2008503528.tif 000047
【００７９】
【表１７】
2008503528.tif 000048
【００８０】
【表１８】
2008503528.tif 000049
【００８１】
【表１９】
2008503528.tif 000050
【００８２】
【表２０】
2008503528.tif 000051
【００８３】
【表２１】
2008503528.tif 000052
【００８４】
【表２２】
2008503528.tif 000053
【００８５】
【表２３】
2008503528.tif 000054
【００８６】
【表２４】
2008503528.tif 000055
【００８７】
Table 2baは320種の式(I.ba)化合物をもたらす:
【化３０】
2008503528.tif 000056
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2baに記載のとおりである。)
【００８８】
Table 2bbは320種の式(I.bb)化合物をもたらす:
【化３１】
2008503528.tif 000057
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bbに記載のとおりである。)
【００８９】
Table 2bcは320種の式(I.bc)化合物をもたらす:
【化３２】
2008503528.tif 000058
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bcに記載のとおりである。)
【００９０】
Table 2bdは320種の式(I.bd)化合物をもたらす:
【化３３】
2008503528.tif 000059
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bdに記載のとおりである。)
【００９１】
Table 2beは320種の式(I.be)化合物をもたらす:
【化３４】
2008503528.tif 000060
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2beに記載のとおりである。)
【００９２】
Table 2bfは320種の式(I.bf)化合物をもたらす:
【化３５】
2008503528.tif 000061
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bfに記載のとおりである。)
【００９３】
Table 2bgは320種の式(I.bg)化合物をもたらす:
【化３６】
2008503528.tif 000062
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bgに記載のとおりである。)
【００９４】
Table 2bhは320種の式(I.bh)化合物をもたらす:
【化３７】
2008503528.tif 000063
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bhに記載のとおりである。)
【００９５】
Table 2biは320種の式(I.bi)化合物をもたらす:
【化３８】
2008503528.tif 000064
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2biに記載のとおりである。)
【００９６】
Table 2bjは320種の式(I.bj)化合物をもたらす:
【化３９】
2008503528.tif 000065
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bjに記載のとおりである。)
【００９７】
Table 2bkは320種の式(I.bk)化合物をもたらす:
【化４０】
2008503528.tif 000066
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bkに記載のとおりである。)
【００９８】
Table 2blは320種の式(I.bl)化合物をもたらす:
【化４１】
2008503528.tif 000067
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2blに記載のとおりである。)
【００９９】
Table 2bmは320種の式(I.bm)化合物をもたらす:
【化４２】
2008503528.tif 000068
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bmに記載のとおりである。)
【０１００】
Table 2bnは320種の式(I.bn)化合物をもたらす:
【化４３】
2008503528.tif 000069
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bnに記載のとおりである。)
【０１０１】
Table 2boは320種の式(I.bo)化合物をもたらす:
【化４４】
2008503528.tif 000070
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2boに記載のとおりである。)
【０１０２】
Table 2bpは320種の式(I.bp)化合物をもたらす:
【化４５】
2008503528.tif 000071
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bpに記載のとおりである。)
【０１０３】
Table 2bqは320種の式(I.bq)化合物をもたらす:
【化４６】
2008503528.tif 000072
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bqに記載のとおりである。)
【０１０４】
Table 2brは320種の式(I.br)化合物をもたらす:
【化４７】
2008503528.tif 000073
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2brに記載のとおりである。)
【０１０５】
Table 2bsは320種の式(I.bs)化合物をもたらす:
【化４８】
2008503528.tif 000074
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bsに記載のとおりである。)
【０１０６】
Table 2btは320種の式(I.bt)化合物をもたらす:
【化４９】
2008503528.tif 000075
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2btに記載のとおりである。)
【０１０７】
Table 2buは320種の式(I.bu)化合物をもたらす:
【化５０】
2008503528.tif 000076
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2buに記載のとおりである。)
【０１０８】
Table 2bvは320種の式(I.bv)化合物をもたらす:
【化５１】
2008503528.tif 000077
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bvに記載のとおりである。)
【０１０９】
Table 2bwは320種の式(I.bw)化合物をもたらす:
【化５２】
2008503528.tif 000078
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bwに記載のとおりである。)
【０１１０】
Table 2bxは320種の式(I.bx)化合物をもたらす:
【化５３】
2008503528.tif 000079
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 2bxに記載のとおりである。)
【０１１１】
Table 3XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 3ca (X=ca); Table 3cb (X=cb); Table 3cc (X=cc); Table 3cd (X=cd); Table 3ce (X=ce); Table 3cf (X=cf); Table 3cg (X=cg); Table 3ch (X=ch); Table 3ci (X=ci); Table 3cj (X=cj); Table 3ck (X=ck); Table 3cl (X=cl); Table 3cm (X=cm); Table 3cn (X=cn); Table 3co (X=co); Table 3cp (X=cp); Table 3cq (X=cq); Table 3cr (X=cr); Table 3cs (X=cs); Table 3ct (X=ct); Table 3cu (X=cu); Table 3cv (X=cv); Table 3cw (X=cw); Table 3cx (X=cx)。
【０１１２】
【表２５】
2008503528.tif 000080
【０１１３】
【表２６】
2008503528.tif 000081
【０１１４】
【表２７】
2008503528.tif 000082
【０１１５】
【表２８】
2008503528.tif 000083
【０１１６】
【表２９】
2008503528.tif 000084
【０１１７】
【表３０】
2008503528.tif 000085
【０１１８】
【表３１】
2008503528.tif 000086
【０１１９】
【表３２】
2008503528.tif 000087
【０１２０】
【表３３】
2008503528.tif 000088
【０１２１】
【表３４】
2008503528.tif 000089
【０１２２】
【表３５】
2008503528.tif 000090
【０１２３】
【表３６】
2008503528.tif 000091
【０１２４】
Table 3caは320種の式(I.ca)化合物をもたらす:
【化５４】
2008503528.tif 000092
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3caに記載のとおりである。)
【０１２５】
Table 3cbは320種の式(I.cb)化合物をもたらす:
【化５５】
2008503528.tif 000093
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cbに記載のとおりである。)
【０１２６】
Table 3ccは320種の式(I.cc)化合物をもたらす:
【化５６】
2008503528.tif 000094
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3ccに記載のとおりである。)
【０１２７】
Table 3cdは320種の式(I.cd)化合物をもたらす:
【化５７】
2008503528.tif 000095
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cdに記載のとおりである。)
【０１２８】
Table 3ceは320種の式(I.ce)化合物をもたらす:
【化５８】
2008503528.tif 000096
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3ceに記載のとおりである。)
【０１２９】
Table 3cfは320種の式(I.cf)化合物をもたらす:
【化５９】
2008503528.tif 000097
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cfに記載のとおりである。)
【０１３０】
Table 3cgは320種の式(I.cg)化合物をもたらす:
【化６０】
2008503528.tif 000098
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cgに記載のとおりである。)
【０１３１】
Table 3chは320種の式(I.ch)化合物をもたらす:
【化６１】
2008503528.tif 000099
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3chに記載のとおりである。)
【０１３２】
Table 3ciは320種の式(I.ci)化合物をもたらす:
【化６２】
2008503528.tif 000100
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3ciに記載のとおりである。)
【０１３３】
Table 3cjは320種の式(I.cj)化合物をもたらす:
【化６３】
2008503528.tif 000101
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cjに記載のとおりである。)
【０１３４】
Table 3ckは320種の式(I.ck)化合物をもたらす:
【化６４】
2008503528.tif 000102
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3ckに記載のとおりである。)
【０１３５】
Table 3clは320種の式(I.cl)化合物をもたらす:
【化６５】
2008503528.tif 000103
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3clに記載のとおりである。)
【０１３６】
Table 3cmは320種の式(I.cm)化合物をもたらす:
【化６６】
2008503528.tif 000104
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cmに記載のとおりである。)
【０１３７】
Table 3cnは320種の式(I.cn)化合物をもたらす:
【化６７】
2008503528.tif 000105
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cnに記載のとおりである。)
【０１３８】
Table 3coは320種の式(I.co)化合物をもたらす:
【化６８】
2008503528.tif 000106
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3coに記載のとおりである。)
【０１３９】
Table 3cpは320種の式(I.cp)化合物をもたらす:
【化６９】
2008503528.tif 000107
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cpに記載のとおりである。)
【０１４０】
Table 3cqは320種の式(I.cq)化合物をもたらす:
【化７０】
2008503528.tif 000108
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cqに記載のとおりである。)
【０１４１】
Table 3crは320種の式(I.cr)化合物をもたらす:
【化７１】
2008503528.tif 000109
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3crに記載のとおりである。)
【０１４２】
Table 3csは320種の式(I.cs)化合物をもたらす:
【化７２】
2008503528.tif 000110
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3csに記載のとおりである。)
【０１４３】
Table 3ctは320種の式(I.ct)化合物をもたらす:
【化７３】
2008503528.tif 000111
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3ctに記載のとおりである。)
【０１４４】
Table 3cuは320種の式(I.cu)化合物をもたらす:
【化７４】
2008503528.tif 000112
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cuに記載のとおりである。)
【０１４５】
Table 3cvは320種の式(I.cv)化合物をもたらす:
【化７５】
2008503528.tif 000113
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cvに記載のとおりである。)
【０１４６】
Table 3cwは320種の式(I.cw)化合物をもたらす:
【化７６】
2008503528.tif 000114
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cwに記載のとおりである。)
【０１４７】
Table 3cxは320種の式(I.cx)化合物をもたらす:
【化７７】
2008503528.tif 000115
(式中R1、R6、R8、R9およびXはTable 3cxに記載のとおりである。)
【０１４８】
Table 4XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 4da (X=da); Table 4db (X=db); Table 4dc (X=dc); Table 4dd (X=dd); Table 4de (X=de); Table 4df (X=df); Table 4dg (X=dg); Table 4dh (X=dh); Table 4di (X=di); Table 4dj (X=dj); Table 4dk (X=dk); Table 4dl (X=dl); Table 4dm (X=dm); Table 4dn (X=dn); Table 4do (X=do); Table 4dp (X=dp); Table 4dq (X=dq); Table 4dr (X=dr); Table 4ds (X=ds); Table 4dt (X=dt); Table 4du (X=du); Table 4dv (X=dv); Table 4dw (X=dw); Table 4dx (X=dx)。
【０１４９】
【表３７】
2008503528.tif 000116
【０１５０】
【表３８】
2008503528.tif 000117
【０１５１】
【表３９】
2008503528.tif 000118
【０１５２】
【表４０】
2008503528.tif 000119
【０１５３】
【表４１】
2008503528.tif 000120
【０１５４】
【表４２】
2008503528.tif 000121
【０１５５】
【表４３】
2008503528.tif 000122
【０１５６】
【表４４】
2008503528.tif 000123
【０１５７】
【表４５】
2008503528.tif 000124
【０１５８】
【表４６】
2008503528.tif 000125
【０１５９】
【表４７】
2008503528.tif 000126
【０１６０】
【表４８】
2008503528.tif 000127
【０１６１】
【表４９】
2008503528.tif 000128
【０１６２】
Table 4daは320種の式(I.da)化合物をもたらす:
【化７８】
2008503528.tif 000129
(式中R1、R6、R8、XはTable 4daに記載のとおりである。)
【０１６３】
Table 4dbは320種の式(I.db)化合物をもたらす:
【化７９】
2008503528.tif 000130
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dbに記載のとおりである。)
【０１６４】
Table 4dcは320種の式(I.dc)化合物をもたらす:
【化８０】
2008503528.tif 000131
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dcに記載のとおりである。)
【０１６５】
Table 4ddは320種の式(I.dd)化合物をもたらす:
【化８１】
2008503528.tif 000132
(式中R1、R6、R8、XはTable 4ddに記載のとおりである。)
【０１６６】
Table 4deは320種の式(I.de)化合物をもたらす:
【化８２】
2008503528.tif 000133
(式中R1、R6、R8、XはTable 4deに記載のとおりである。)
【０１６７】
Table 4dfは320種の式(I.df)化合物をもたらす:
【化８３】
2008503528.tif 000134
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dfに記載のとおりである。)
【０１６８】
Table 4dgは320種の式(I.dg)化合物をもたらす:
【化８４】
2008503528.tif 000135
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dgに記載のとおりである。)
【０１６９】
Table 4dhは320種の式(I.dh)化合物をもたらす:
【化８５】
2008503528.tif 000136
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dhに記載のとおりである。)
【０１７０】
Table 4diは320種の式(I.di)化合物をもたらす:
【化８６】
2008503528.tif 000137
(式中R1、R6、R8、XはTable 4diに記載のとおりである。)
【０１７１】
Table 4djは320種の式(I.dj)化合物をもたらす:
【化８７】
2008503528.tif 000138
(式中R1、R6、R8、XはTable 4djに記載のとおりである。)
【０１７２】
Table 4dkは320種の式(I.dk)化合物をもたらす:
【化８８】
2008503528.tif 000139
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dkに記載のとおりである。)
【０１７３】
Table 4dlは320種の式(I.dl)化合物をもたらす:
【化８９】
2008503528.tif 000140
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dlに記載のとおりである。)
【０１７４】
Table 4dmは320種の式(I.dm)化合物をもたらす:
【化９０】
2008503528.tif 000141
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dmに記載のとおりである。)
【０１７５】
Table 4dnは320種の式(I.dn)化合物をもたらす:
【化９１】
2008503528.tif 000142
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dnに記載のとおりである。)
【０１７６】
Table 4doは320種の式(I.do)化合物をもたらす:
【化９２】
2008503528.tif 000143
(式中R1、R6、R8、XはTable 4doに記載のとおりである。)
【０１７７】
Table 4dpは320種の式(I.dp)化合物をもたらす:
【化９３】
2008503528.tif 000144
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dpに記載のとおりである。)
【０１７８】
Table 4dqは320種の式(I.dq)化合物をもたらす:
【化９４】
2008503528.tif 000145
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dqに記載のとおりである。)
【０１７９】
Table 4drは320種の式(I.dr)化合物をもたらす:
【化９５】
2008503528.tif 000146
(式中R1、R6、R8、XはTable 4drに記載のとおりである。)
【０１８０】
Table 4dsは320種の式(I.ds)化合物をもたらす:
【化９６】
2008503528.tif 000147
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dsに記載のとおりである。)
【０１８１】
Table 4dtは320種の式(I.dt)化合物をもたらす:
【化９７】
2008503528.tif 000148
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dtに記載のとおりである。)
【０１８２】
Table 4duは320種の式(I.du)化合物をもたらす:
【化９８】
2008503528.tif 000149
(式中R1、R6、R8、XはTable 4duに記載のとおりである。)
【０１８３】
Table 4dvは320種の式(I.dv)化合物をもたらす:
【化９９】
2008503528.tif 000150
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dvに記載のとおりである。)
【０１８４】
Table 4dwは320種の式(I.dw)化合物をもたらす:
【化１００】
2008503528.tif 000151
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dwに記載のとおりである。)
【０１８５】
Table 4dxは320種の式(I.dx)化合物をもたらす:
【化１０１】
2008503528.tif 000152
(式中R1、R6、R8、XはTable 4dxに記載のとおりである。)
【０１８６】
Table 5XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 5a (X=a); Table 5b (X=b); Table 5c (X=c); Table 5d (X=d); Table 5e (X=e); Table 5f (X=f); Table 5g (X=g); Table 5h (X=h); Table 5i (X=i); Table 5j (X=j); Table 5k (X=k); Table 5l (X=l); Table 5m (X=m); Table 5n (X=n); Table 5o (X=o); Table 5p (X=p); Table 5q (X=q); Table 5r (X=r); Table 5s (X=s); Table 5t (X=t); Table 5u (X=u); Table 5v (X=v); Table 5w (X=w); Table 5x (X=x)。
【０１８７】
【表５０】
2008503528.tif 000153
【０１８８】
【表５１】
2008503528.tif 000154
【０１８９】
【表５２】
2008503528.tif 000155
【０１９０】
【表５３】
2008503528.tif 000156
【０１９１】
【表５４】
2008503528.tif 000157
【０１９２】
Table 5aは100種の式(II.a)化合物をもたらす:
【化１０２】
2008503528.tif 000158
(式中R1およびR6はTable 5aに記載のとおりである。)
【０１９３】
Table 5bは100種の式(II.b)化合物をもたらす:
【化１０３】
2008503528.tif 000159
(式中R1およびR6はTable 5bに記載のとおりである。)
【０１９４】
Table 5cは100種の式(II.c)化合物をもたらす:
【化１０４】
2008503528.tif 000160
(式中R1およびR6はTable 5cに記載のとおりである。)
【０１９５】
Table 5dは100種の式(II.d)化合物をもたらす:
【化１０５】
2008503528.tif 000161
(式中R1およびR6はTable 5dに記載のとおりである。)
【０１９６】
Table 5eは100種の式(II.e)化合物をもたらす:
【化１０６】
2008503528.tif 000162
(式中R1およびR6はTable 5eに記載のとおりである。)
【０１９７】
Table 5fは100種の式(II.f)化合物をもたらす:
【化１０７】
2008503528.tif 000163
(式中R1およびR6はTable 5fに記載のとおりである。)
【０１９８】
Table 5gは100種の式(II.g)化合物をもたらす:
【化１０８】
2008503528.tif 000164
(式中R1およびR6はTable 5gに記載のとおりである。)
【０１９９】
Table 5hは100種の式(II.h)化合物をもたらす:
【化１０９】
2008503528.tif 000165
(式中R1およびR6はTable 5hに記載のとおりである。)
【０２００】
Table 5iは100種の式(II.i)化合物をもたらす:
【化１１０】
2008503528.tif 000166
(式中R1およびR6はTable 5iに記載のとおりである。)
【０２０１】
Table 5jは100種の式(II.j)化合物をもたらす:
【化１１１】
2008503528.tif 000167
(式中R1およびR6はTable 5jに記載のとおりである。)
【０２０２】
Table 5kは100種の式(II.k)化合物をもたらす:
【化１１２】
2008503528.tif 000168
(式中R1およびR6はTable 5kに記載のとおりである。)
【０２０３】
Table 5lは100種の式(II.l)化合物をもたらす:
【化１１３】
2008503528.tif 000169
(式中R1およびR6はTable 5lに記載のとおりである。)
【０２０４】
Table 5mは100種の式(II.m)化合物をもたらす:
【化１１４】
2008503528.tif 000170
(式中R1およびR6はTable 5mに記載のとおりである。)
【０２０５】
Table 5nは100種の式(II.n)化合物をもたらす:
【化１１５】
2008503528.tif 000171
(式中R1およびR6はTable 5nに記載のとおりである。)
【０２０６】
Table 5oは100種の式(II.o)化合物をもたらす:
【化１１６】
2008503528.tif 000172
(式中R1およびR6はTable 5oに記載のとおりである。)
【０２０７】
Table 5pは100種の式(II.p)化合物をもたらす:
【化１１７】
2008503528.tif 000173
(式中R1およびR6はTable 5pに記載のとおりである。)
【０２０８】
Table 5qは100種の式(II.q)化合物をもたらす:
【化１１８】
2008503528.tif 000174
(式中R1およびR6はTable 5qに記載のとおりである。)
【０２０９】
Table 5rは100種の式(II.r)化合物をもたらす:
【化１１９】
2008503528.tif 000175
(式中R1およびR6はTable 5rに記載のとおりである。)
【０２１０】
Table 5sは100種の式(II.s)化合物をもたらす:
【化１２０】
2008503528.tif 000176
(式中R1およびR6はTable 5sに記載のとおりである。)
【０２１１】
Table 5tは100種の式(II.t)化合物をもたらす:
【化１２１】
2008503528.tif 000177
(式中R1およびR6はTable 5tに記載のとおりである。)
【０２１２】
Table 5uは100種の式(II.u)化合物をもたらす:
【化１２２】
2008503528.tif 000178
(式中R1およびR6はTable 5uに記載のとおりである。)
【０２１３】
Table 5vは100種の式(II.v)化合物をもたらす:
【化１２３】
2008503528.tif 000179
(式中R1およびR6はTable 5vに記載のとおりである。)
【０２１４】
Table 5wは100種の式(II.w)化合物をもたらす:
【化１２４】
2008503528.tif 000180
(式中R1およびR6はTable 5wに記載のとおりである。)
【０２１５】
Table 5xは100種の式(II.x)化合物をもたらす:
【化１２５】
2008503528.tif 000181
(式中R1およびR6はTable 5xに記載のとおりである。)
【０２１６】
Table 6XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 6a (X=a); Table 6b (X=b); Table 6c (X=c); Table 6d (X=d); Table 6e (X=e); Table 6f (X=f); Table 6g (X=g); Table 6h (X=h); Table 6i (X=i); Table 6j (X=j); Table 6k (X=k); Table 6l (X=l); Table 6m (X=m); Table 6n (X=n); Table 6o (X=o); Table 6p (X=p); Table 6q (X=q); Table 6r (X=r); Table 6s (X=s); Table 6t (X=t); Table 6u (X=u); Table 6v (X=v); Table 6w (X=w); Table 6x (X=x)。
【０２１７】
【表５５】
2008503528.tif 000182
【０２１８】
【表５６】
2008503528.tif 000183
【０２１９】
【表５７】
2008503528.tif 000184
【０２２０】
【表５８】
2008503528.tif 000185
【０２２１】
【表５９】
2008503528.tif 000186
【０２２２】
Table 6aは100種の式(III .a)化合物をもたらす:
【化１２６】
2008503528.tif 000187
(式中R6はTable 6aに記載のとおりである。)
【０２２３】
Table 6bは100種の式(III .b)化合物をもたらす:
【化１２７】
2008503528.tif 000188
(式中R6はTable 6bに記載のとおりである。)
【０２２４】
Table 6cは100種の式(III .c)化合物をもたらす:
【化１２８】
2008503528.tif 000189
(式中R6はTable 6cに記載のとおりである。)
【０２２５】
Table 6dは100種の式(III .d)化合物をもたらす:
【化１２９】
2008503528.tif 000190
(式中R6はTable 6dに記載のとおりである。)
【０２２６】
Table 6eは100種の式(III .e)化合物をもたらす:
【化１３０】
2008503528.tif 000191
(式中R6はTable 6eに記載のとおりである。)
【０２２７】
Table 6fは100種の式(III .f)化合物をもたらす:
【化１３１】
2008503528.tif 000192
(式中R6はTable 6fに記載のとおりである。)
【０２２８】
Table 6gは100種の式(III .g)化合物をもたらす:
【化１３２】
2008503528.tif 000193
(式中R6はTable 6gに記載のとおりである。)
【０２２９】
Table 6hは100種の式(III .h)化合物をもたらす:
【化１３３】
2008503528.tif 000194
(式中R6はTable 6hに記載のとおりである。)
【０２３０】
Table 6iは100種の式(III .i)化合物をもたらす:
【化１３４】
2008503528.tif 000195
(式中R6はTable 6iに記載のとおりである。)
【０２３１】
Table 6jは100種の式(III .j)化合物をもたらす:
【化１３５】
2008503528.tif 000196
(式中R6はTable 6jに記載のとおりである。)
【０２３２】
Table 6kは100種の式(III .k)化合物をもたらす:
【化１３６】
2008503528.tif 000197
(式中R6はTable 6kに記載のとおりである。)
【０２３３】
Table 6lは100種の式(III .l)化合物をもたらす:
【化１３７】
2008503528.tif 000198
(式中R6はTable 6lに記載のとおりである。)
【０２３４】
Table 6mは100種の式(III .m)化合物をもたらす:
【化１３８】
2008503528.tif 000199
(式中R6はTable 6mに記載のとおりである。)
【０２３５】
Table 6nは100種の式(III .n)化合物をもたらす:
【化１３９】
2008503528.tif 000200
(式中R6はTable 6nに記載のとおりである。)
【０２３６】
Table 6oは100種の式(III .o)化合物をもたらす:
【化１４０】
2008503528.tif 000201
(式中R6はTable 6oに記載のとおりである。)
【０２３７】
Table 6pは100種の式(III .p)化合物をもたらす:
【化１４１】
2008503528.tif 000202
(式中R6はTable 6pに記載のとおりである。)
【０２３８】
Table 6qは100種の式(III .q)化合物をもたらす:
【化１４２】
2008503528.tif 000203
(式中R6はTable 6qに記載のとおりである。)
【０２３９】
Table 6rは100種の式(III .r)化合物をもたらす:
【化１４３】
2008503528.tif 000204
(式中R6はTable 6rに記載のとおりである。)
【０２４０】
Table 6sは100種の式(III .s)化合物をもたらす:
【化１４４】
2008503528.tif 000205
(式中R6はTable 6sに記載のとおりである。)
【０２４１】
Table 6tは100種の式(III .t)化合物をもたらす:
【化１４５】
2008503528.tif 000206
(式中R6はTable 6tに記載のとおりである。)
【０２４２】
Table 6uは100種の式(III .u)化合物をもたらす:
【化１４６】
2008503528.tif 000207
(式中R6はTable 6uに記載のとおりである。)
【０２４３】
Table 6vは100種の式(III .v)化合物をもたらす:
【化１４７】
2008503528.tif 000208
(式中R6はTable 6vに記載のとおりである。)
【０２４４】
Table 6wは100種の式(III .w)化合物をもたらす:
【化１４８】
2008503528.tif 000209
(式中R6はTable 6wに記載のとおりである。)
【０２４５】
Table 6xは100種の式(III .x)化合物をもたらす:
【化１４９】
2008503528.tif 000210
(式中R6はTable 6xに記載のとおりである。)
【０２４６】
Table 7XはXの値に応じてそれぞれ次のTable(表)となる: Table 7a (X=a); Table 7b (X=b); Table 7c (X=c); Table 7d (X=d); Table 7e (X=e); Table 7f (X=f); Table 7g (X=g); Table 7h (X=h); Table 7i (X=i); Table 7j (X=j); Table 7k (X=k); Table 7l (X=l); Table 7m (X=m); Table 7n (X=n); Table 7o (X=o); Table 7p (X=p); Table 7q (X=q); Table 7r (X=r); Table 7s (X=s); Table 7t (X=t); Table 7u (X=u); Table 7v (X=v); Table 7w (X=w); Table 7x (X=x)。
【０２４７】
【表６０】
2008503528.tif 000211
【０２４８】
【表６１】
2008503528.tif 000212
【０２４９】
【表６２】
2008503528.tif 000213
【０２５０】
【表６３】
2008503528.tif 000214
【０２５１】
Table 7aは300種の式(IV.a)化合物をもたらす:
【化１５０】
2008503528.tif 000215
(式中R6はTable 7aに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
たとえばTable 7aは次の3化合物を化合物セットNo. 7a.001として開示する:
【化１５１】
2008503528.tif 000216
【０２５２】
Table 7bは300種の式(IV.b)化合物をもたらす:
【化１５２】
2008503528.tif 000217
(式中R6はTable 7bに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５３】
Table 7cは300種の式(IV.c)化合物をもたらす:
【化１５３】
2008503528.tif 000218
(式中R6はTable 7cに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５４】
Table 7dは300種の式(IV.d)化合物をもたらす:
【化１５４】
2008503528.tif 000219
(式中R6はTable 7dに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５５】
Table 7eは300種の式(IV.e)化合物をもたらす:
【化１５５】
2008503528.tif 000220
(式中R6はTable 7eに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５６】
Table 7fは300種の式(IV.f)化合物をもたらす:
【化１５６】
2008503528.tif 000221
(式中R6はTable 7fに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５７】
Table 7gは300種の式(IV.g)化合物をもたらす:
【化１５７】
2008503528.tif 000222
(式中R6はTable 7gに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５８】
Table 7hは300種の式(IV.h)化合物をもたらす:
【化１５８】
2008503528.tif 000223
(式中R6はTable 7hに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２５９】
Table 7iは300種の式(IV.i)化合物をもたらす:
【化１５９】
2008503528.tif 000224
(式中R6はTable 7iに記載のとおりでああり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードでる。)
【０２６０】
Table 7jは300種の式(IV.j)化合物をもたらす:
【化１６０】
2008503528.tif 000225
(式中R6はTable 7jに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６１】
Table 7kは300種の式(IV.k)化合物をもたらす:
【化１６１】
2008503528.tif 000226
(式中R6はTable 7kに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６２】
Table 7lは300種の式(IV.l)化合物をもたらす:
【化１６２】
2008503528.tif 000227
(式中R6はTable 7lに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６３】
Table 7mは300種の式(IV.m)化合物をもたらす:
【化１６３】
2008503528.tif 000228
(式中R6はTable 7mに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６４】
Table 7nは300種の式(IV.n)化合物をもたらす:
【化１６４】
2008503528.tif 000229
(式中R6はTable 7nに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６５】
Table 7oは300種の式(IV.o)化合物をもたらす:
【化１６５】
2008503528.tif 000230
(式中R6はTable 7oに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６６】
Table 7pは300種の式(IV.p)化合物をもたらす:
【化１６６】
2008503528.tif 000231
(式中R6はTable 7pに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６７】
Table 7qは300種の式(IV.q)化合物をもたらす:
【化１６７】
2008503528.tif 000232
(式中R6はTable 7qに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６８】
Table 7rは300種の式(IV.r)化合物をもたらす:
【化１６８】
2008503528.tif 000233
(式中R6はTable 7rに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２６９】
Table 7sは300種の式(IV.s)化合物をもたらす:
【化１６９】
2008503528.tif 000234
(式中R6はTable 7sに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７０】
Table 7tは300種の式(IV.t)化合物をもたらす:
【化１７０】
2008503528.tif 000235
(式中R6はTable 7tに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７１】
Table 7uは300種の式(IV.u)化合物をもたらす:
【化１７１】
2008503528.tif 000236
(式中R6はTable 7uに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７２】
Table 7vは300種の式(IV.v)化合物をもたらす:
【化１７２】
2008503528.tif 000237
(式中R6はTable 7vに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７３】
Table 7wは300種の式(IV.w)化合物をもたらす:
【化１７３】
2008503528.tif 000238
(式中R6はTable 7wに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７４】
Table 7xは300種の式(IV.x)化合物をもたらす:
【化１７４】
2008503528.tif 000239
(式中R6はTable 7xに記載のとおりであり、またHalはブロモ、クロロまたはヨードである。)
【０２７５】
本明細書では終始、温度の単位は℃であり、NMRは核磁気共鳴スペクトルを意味し、また%は対応する濃度が特に示されない限り重量%をいう。
本明細書では終始、以下の略語を使用する:
m.p.=融点               b.p.=沸点
s=一重項                br=ブロード
d=二重項                dd=二重項の二重項
t=三重項                q=四重項
m=多重項                ppm=100万分率。
【０２７６】
Table 8に示すのは、Tables 1aa〜1ax、Tables 2aa〜2ax、Tables 3aa〜3ax、Tables 4aa〜4ax、Tables 5a〜5x、Tables 6a〜6x、Tables 7a〜7xの化合物に関する特定の融点およびNMRデータ(使用溶媒はいずれもCDCl3。特に断らない限り、記載データは一例にとどまる)である。特に断らない限り、記載のデータは各化合物のシス/トランス混合物に関する。
【０２７７】
【表６４】
2008503528.tif 000240
【０２７８】
【表６５】
2008503528.tif 000241
【０２７９】
本発明の化合物は以下の反応スキームに従って調製することができる。ほかに言及しない限り、スキーム中のそれぞれの定義は式(I)化合物に関する前記の定義に従う。
【０２８０】
式(I)化合物の調製には多数の代替方法がある。
【０２８１】
方法A  式(I)化合物は、強塩基[たとえばNaHまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンなど]の存在下、式(II)化合物を式Het1-C(=O)OR’化合物[ただしR’はC1-5アルキルである]と無水極性溶媒[好ましくはTHF]中、-10℃〜溶媒沸点の範囲内の温度[好ましくは室温]で反応させて調製することができる。類似の調製方法の詳細はJ. Wang et al, Synlett 2001, 1485に記載されている。
【０２８２】
方法B  式(I)化合物は、式(II)化合物を式Het1-C(=O)OR”化合物[ただしR”はOHまたは脱離基たとえばCl、Br、FまたはOC(=O)C1-4アルキルである]と不活性有機溶媒[酢酸エチル、ジクロロメタン、ジオキサンまたはDMF]中、-10℃〜溶媒沸点の範囲内の温度[好ましくは室温]で反応させて調製することができる。R”がOHである場合には、反応は不活性化剤[たとえばBOP-Cl]と2つの塩基等価物[第3級アミン、無機炭酸塩または炭酸水素塩など]との存在下に行う。あるいは、R”が脱離基である場合には、反応は少なくとも1つの塩基等価物[ピリジン、第3級アミン、無機炭酸塩または炭酸水素塩など]との存在下に行う。
【０２８３】
方法C  式(I)化合物[ただしR1は前記のとおりであるが、水素ではない]は、式(I)化合物[ただしR1は水素である]を式R1-L1化合物[ただしR1は前記のとおりであるが、水素ではない; またL1は脱離基たとえばCl、Br、I、スルホナート(メシラート、トシラートなど)またはOC(=O)C1-4アルキルである]と、溶媒[たとえばハロゲン化溶媒(ジクロロメタンなど)、エーテル、酢酸エチル、DMFまたはただの水(随意に相関移動触媒たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に、二相混合物として)]中、かつ塩基[たとえば第3級アミン、アルカリ炭酸塩、アルカリ炭酸水素塩、アルカリ水酸化物またはNaHなど]の存在下に、反応させて調製することができる[ただしL1がOC(=O)C1-4アルキルである場合には加熱するだけで、塩基を使用しなくてもよい]。
【０２８４】
方法D  式(I)化合物は式(IV)化合物[ただし式中のHalは好ましくはブロモまたはヨードである]を式Het1-C(=O)NH2化合物と、Cu(I)化合物および非プロトン性溶媒[ジオキサンなどのような環式エーテルなど]の存在下に、高温で、好ましくは還流下に、反応させて調製することができる。好ましい条件は、リガンド形成性物質としての1,2-ジアミン(1,2-ジアミノシクロヘキサンまたはエチレンジアミンなど)と少なくとも1つの塩基等価物(アルカリ炭酸塩またはアルカリリン酸塩など)との存在下に、CuIを式(IV)化合物に対して2%〜100%mol/molの濃度で使用することである。類似の調製法はA. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc. 123, 7727(2001)に詳しく記載されている。
【０２８５】
方法E  式(I)化合物は式(V)
【化１７５】
2008503528.tif 000242
(式中FGは1つまたは複数の合成ステップでR6へと変換しうる官能基である。)
で示される化合物の変換により調製することができる。官能基相互変換は当業者には標準手順である。文献には、そのまま、または存在する官能基に応じた変更を加えて、使用しうるような多数の方法が記載されている。Table Aは、FGのR6への変換による式(I)化合物の調製に特に関連する参考文献(間接引用文献も含まれる)の一覧である。当業者には自明であろうが、Table A記載文献の例は明記したR6への変換に必ずしも限定されず、構造的に類似する他のR6への変換にも適用可能である。
【０２８６】
【表６６】
2008503528.tif 000243
【０２８７】
【表６７】
2008503528.tif 000244
【０２８８】
【表６８】
2008503528.tif 000245
【０２８９】
式(II)、(III )または(IV)で示される化合物の調製には多数の代替方法がある。
【０２９０】
方法F  式(II)、(III )または(IV)で示される化合物の調製:
【化１７６】
2008503528.tif 000246
【０２９１】
式(II)、(III )、(IV)または(VII )で示される化合物は、官能基相互変換により、式(VI)化合物[式中FGは式(V)化合物で述べたとおりであり、またTはハロゲン、ニトロ、アミノ、NHR1または保護アミノ基T’のいずれかである(たとえばカルバマート、アミド、環状イミド、N-アルキル-、N-アルケニル-、N-ベンジル-、N-ジフェニルメチル-またはN-トリチル-誘導体、イミン誘導体またはN-シリル-またはN-ジシリル-誘導体)]より調製することができる。官能基FGのR6への変換は、式(VI)化合物より出発して前記の方法Eに類似する方法で行ってもよい。この変換は以下の化合物の生成に直結する: 式(II)化合物[T=NHR1のとき]、式(III )化合物[T=ニトロのとき]、式(IV)化合物[T=ハロゲン(好ましくはクロロ、ブロモまたはヨード)のとき]または式(VII )化合物[T=T’のとき]。
【０２９２】
式(II)化合物[R1がH以外のとき]は第2ステップで、前述の方法により式(II)化合物(式中R1=H)へと変換することができる。
【０２９３】
T’の様々な値および脱保護法の例はT.W. Green and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (John Wiley & Sons 1999), Chapter 7に記載されている。
T”をNH2、T’またはNHR1に変換するためのT”の有用な値および文献はM.B. Smith, Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. 1-10, Chapter 7 (Wiley, Vol.10:2002)に求められる。
【０２９４】
方法G
【化１７７】
2008503528.tif 000247
【０２９５】
式(II)、(III )、(IV)または(VII )で示される化合物は、式(VIII)化合物と式(IX)化合物[式中RaとRa’は各々独立に、ハロゲン(好ましくはCl、BrまたはI)、トリフラート、または含金属官能基(金属としてたとえばB、Sn、Mg、ZnまたはCuを含む)である; 例はB(OH)2、ボロン酸エステル(好ましくは1,2-または1,3-ジオールから誘導したエステル)、トリアルキルスズ(好ましくはSn(CH3)3またはSn(nBu)3)、Mgのハロゲン塩、ZnまたはCuのハロゲン塩である]のカップリング反応で調製することができる。RaまたはRa’のいずれか一方が含金属官能基であるならば、他方の置換基はハロゲンまたはトリフラートでなければならない。
【０２９６】
そうしたカップリング反応は文献で広く知られている。特に好適なのはStille反応、鈴木反応、根岸反応、Ullmann反応などのような技術上周知のPd(0)、Ni(0)または銅触媒カップリング反応である。こうした反応の包括的な概説はMetal-Catalysed Cross-Coupling Reactions; F. Diederich and P. Stang (eds.); Wiley-VCH; Weinheim 1998およびHandb. Organopalladium Chem. Org. Synth (2002)に求めることができる。
【０２９７】
式(II)[R1がH以外のとき]、式(III )または式(VII )で示される化合物は第2ステップで、前述の方法により式(II)化合物(式中R1=H)へと変換することができる。
【０２９８】
驚くべきことに、新規の式(I)化合物は、真菌に起因する病気だけでなく細菌やウイルスに起因する病気からも植物を防護するうえできわめて有利な抗微生物スペクトルを事実上有することが今日では判明している。
【０２９９】
式(I)化合物は農業や関連使用分野で植物病害制御または予防のための活性成分として使用することができる。該新規化合物の特徴は低適用量での優れた有効性、植物による耐容性の高さ、環境安全性などである。該化合物はきわめて有用な治癒、予防および浸透特性を有しており、種々の栽培植物を守るために使用される。式(I)化合物は、種々の有用植物群を構成する植物または植物部分(実、花、葉、茎、塊茎、根)に起こる病害の制御または予防に、また後から成長してくる植物部分のたとえば植物病原性微生物からの保護に、使用することができる。
【０３００】
従って、本発明はまた植物病原性微生物の有用植物への侵入を制御または予防する方法であって、式(I)化合物が活性成分として該植物に、その部分に、またはそれらの場所に、適用されることを特徴とする方法にも関連する。
【０３０１】
式(I)化合物は、植物繁殖物質特に種子(果実、塊茎、穀物)やさし穂(たとえばイネ)の処理、真菌感染予防、さらには土壌中の植物病原性真菌発生の予防のための粉衣剤として使用することも可能である。
【０３０２】
さらに、本発明の化合物は関連分野で、たとえば木工・関連技巧品を含む技巧物の防護、食品貯蔵、衛生管理などで、真菌の制御または予防に使用してもよい。
【０３０３】
式(I)化合物はたとえば次のような種類の植物病原性真菌に対して有効である: 不完全菌類(例: Botrytis属、Pyricularia属、Helminthosporium属、Fusarium属、Septoria属、Cercospora属およびAlternaria属)および担子菌類(Rhizoctonia属、Hemileia属、Puccinia属)。また、式(I)化合物は子嚢菌類(Venturia属およびErysiphe属、Podosphaera属、Monilinia属、Uncinula属)や卵菌類(Phytophthora属、Pythium属、Plasmopara属)に対しても有効である。うどん粉病(Erysiphe spp.)とさび病(Puccinia spp.)に対しては際立った活性が観測された。さらに、新規の式(I)化合物は植物病原性細菌およびウイルスに対して(たとえばXanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora、およびタバコモザイクウイルスに対して)有効である。
【０３０４】
本発明の範囲内で、病害制御または予防の対象となる有用植物は一般に次の種類である: 穀物(コムギ、オオムギ、ライムギ、エンバク、イネ、トウモロコシ、モロコシおよび関連種); ビート(てん菜および飼料用ビート); ナシ状果、核果および柔らかい果物(リンゴ、ナシ、プラム、モモ、アーモンド、オウトウ、イチゴ、ラズベリー、ブラックベリー); マメ科植物(インゲン、ヒラマメ、エンドウ、ダイズ); 油料植物(ナタネ、カラシ、ケシ、オリーブ、ヒマワリ、ココヤシ、ヒマ、カカオ、ラッカセイ); ウリ科植物(カボチャ、キュウリ、メロン); 繊維料植物(ワタ、アマ、ヘンプ、ジュート); かんきつ類果物(オレンジ、レモン、グレープフルーツ、ミカン); 野菜(ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、バレイショ、パプリカ); クスノキ科植物(アボカド、シナモン、クスノキ); またはタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、チャ、コショウ、ブドウ、ホップ、バナナ、天然ゴムの木、観葉植物などの植物。
【０３０５】
用語「有用植物」は、ブロモキシミルなどのような除草剤または除草剤群[例: HPPD阻害剤; ALS阻害剤たとえばプリミスルフロン、プロスルフロン、トリフルオキシスルフロン; EPSPS(5-エノール-ピルビル-シキメート-3-リン酸合成酵素)阻害剤; GS(グルタミン合成酵素)阻害剤]   に対する耐性を、通常の育種法または遺伝子組み換え法で、もたせた有用植物を含むものする。イミダゾリノン系除草剤たとえばイマザモックスに対して通常の育種法(突然変異誘発法)で耐性をもたせた作物の例はClearfield（登録商標）夏ナタネ(キャノーラ種)である。除草剤または除草剤群への耐性を遺伝子組み換え法でもたせた作物の例は、RoundupReady（登録商標）、Herculex I（登録商標）およびLibertyLink（登録商標）の商品名で市販されているグリホサート耐性およびグルホシネート耐性トウモロコシなどである。
【０３０６】
用語「有用植物」は、遺伝子組み換え技術により1つまたは複数の選択活性毒素たとえば毒素産生菌特にBacillus属菌に由来する毒素を合成しうるように形質転換された有用植物を含むものとする。
【０３０７】
そうした遺伝子組み換え植物による発現が可能となる毒素の例は次のとおりである: 殺虫タンパク質たとえばBacillus cereusまたはBacillus popliaeに由来する殺虫タンパク質; またはBacillus thuringiensisに由来する殺虫タンパク質たとえばδ内毒素であるCryIA(b)、CryIA(c)、CryIF、CryIF(a2)、CryIIA(b)、CryIII A、cryIII B(b1)またはcry9c; 植物性殺虫タンパク質(VIP)たとえばVIP1、VIP2、VIP3またはVIP3A; センチュウを侵す細菌たとえばPhotorhabdus spp.やXenorhabdus spp.(例: Photorhabdus luminescens、Xenorhabdus nematophilus)などの殺虫タンパク質; 動物性毒素たとえばサソリ毒、クモ毒、ハチ毒および他の昆虫特異的な神経毒; 真菌毒素たとえばStreptomycetes毒素、植物レクチンたとえばエンドウレクチン、オオムギレクチンまたはユキノハナレクチン; 凝集素; プロテイナーゼ阻害剤たとえばトリプシン阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、パタチン、シスタチン、パパイン阻害剤; リボソーム不活性化タンパク質(RIP)たとえばリシン(ricin)、トウモロコシ-RIP、アブリン、ラフィン、サポニンまたはブリオジンなど;  ステロイド代謝酵素たとえば3-ヒドロキシステロイド酸化酵素、エクジステロイド-UPD-グリコシル-転移酵素、コレステロール酸化酵素、エクジソン阻害剤、HGM-COA-還元酵素、イオンチャンネルブロッカーたとえばNaチャンネルまたはCaチャンネルのブロッカー、幼若ホルモンエステラーゼ、利尿ホルモン受容体、スチルベン合成酵素、ビベンジル合成酵素、キチナーゼおよびグルカナーゼなど。
【０３０８】
本発明との関連では、δ内毒素たとえばCryIA(b)、CryIA(c)、CryIF、CryIF(a2)、CryIIA(b)、CryIII A、cryIII B(b1)またはcry9c、あるいは植物性殺虫タンパク質(VIP)たとえばVIP1、VIP2、VIP3またはVIP3Aはハイブリッド毒素、切断型毒素または修飾型毒素をも明示に含むものとする。ハイブリッド毒素は遺伝子組み換えによりこれらのタンパク質の種々の領域の新たな組み合わせによって生成される(たとえば国際公開第WO 02/15701号パンフレットを参照)。短縮型毒素の例は、後述のようにBt11トウモロコシ(Syngenta Seed SAS)で発現する短縮型CryIA(b)である。修飾型毒素では、天然型毒素の1つまたは複数のアミノ酸が置換される。そうしたアミノ酸置換では、好ましくは非天然型のプロテアーゼ認識配列を毒素に挿入する。たとえばCryIII A055の場合には、CryIII A毒素にカテプシン-D-認識配列を挿入する(国際公開第WO 03/018810号パンフレットを参照)。
【０３０９】
そうした毒素の例またはそうした毒素を合成しうる遺伝子組み換え植物の例はたとえばEP-A-0 374 754、WO 93/07278、WO 95/34656、EP-A-0 427 529、EP-A-451 878およびWO 03/052073などの特許文献で開示されている。
【０３１０】
そうした遺伝子組み換え植物を作製する方法は技術上周知であり、またたとえば前記特許文献で開示されてもいる。CryI型デオキシリボ核酸およびそれらの調製はたとえばWO 95/34656、EP-A-0 367 474、EP-A-0 401 979およびWO 90/13651などの文献で開示されている。
【０３１１】
遺伝子組み換え植物に含まれる毒素は該植物に殺虫剤抵抗性を付与する。そうした害虫は任意の分類群中に存在しうるが、特に甲虫(Coleoptera)、双翅目昆虫(Diptera)およびチョウ(Lepidoptera)などによく見られる。
【０３１２】
殺虫剤抵抗性をコードし1つまたは複数の毒素を発現する1つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子組み換え植物は周知であり、また商品化されているものもある。そうした植物と商品名の例は次のとおりである: YieldGard(CryIA(b)毒素を発現するトウモロコシ品種); YieldGard Rootworm(CryIII B(b1)毒素を発現するトウモロコシ品種); YieldGard Plus(CryIA(b)およびCryIII B(b1)毒素を発現するトウモロコシ品種); Starlink(Cry9(c)毒素を発現するトウモロコシ品種); Herculex I(CryIF(a2)毒素と酵素ホスフィノトリシンN-アセチルトランスフェラーゼ(PAT)とを発現して除草剤グルホシナートアンモニウムに対する耐性を実現するトウモロコシ品種); NuCOTN 33B(CryIA(b)毒素を発現するワタ品種); Bollgard I(CryIA(b)毒素を発現するワタ品種); Bollgard II(CryIA(b)およびCryIIA(b)毒素を発現するワタ品種); VIPCOT  (VIP毒素を発現するワタ品種); NewLeaf (CryIII A毒素を発現するバレイショ品種); NatureGardおよびProtecta。
【０３１３】
そうした遺伝子組み換え作物のさらなる例:
1. Bt11トウモロコシ(Syngenta Seeds SAS, Chemin de l’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, France; 登録番号C/FR/96/05/10)。短縮型CryIA(b)毒素を遺伝子組み換え的に発現させることによりトウモロコシ害虫European corn borer(Ostrinia nubilalisおよびSesamia nonagrioides)に対して抵抗性をもたせた遺伝子組み換えトウモロコシ(Zea mays)。Bt11トウモロコシはまた、遺伝子組み換えで酵素PATを発現させることにより、除草剤グルホシナートアンモニウムに対する耐性を実現する。
【０３１４】
2. Bt176トウモロコシ(Syngenta Seeds SAS, Chemin de l’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, France; 登録番号C/FR/96/05/10)。CryIA(b)毒素を遺伝子組み換え的に発現させることによりトウモロコシ害虫European corn borer(Ostrinia nubilalisおよびSesamia nonagrioides)に対して抵抗性をもたせた遺伝子組み換えトウモロコシ(Zea mays)。Bt176トウモロコシはまた、遺伝子組み換えで酵素PATを発現させることにより、除草剤グルホシナートアンモニウムに対する耐性を実現する。
【０３１５】
3. MRI604トウモロコシ(Syngenta Seeds SAS, Chemin de l’Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, France; 登録番号C/FR/96/05/10)。修飾CryIII A毒素を遺伝子組み換え的に発現させることにより害虫抵抗性をもたせたトウモロコシ。この毒素はカテプシン-D-プロテアーゼ認識配列の挿入により修飾したCry3A055である。こうした遺伝子組み換えトウモロコシ植物の作製は国際公開第WO 03/018810号パンフレットで開示されている。
【０３１６】
4. MON 863トウモロコシ(Monsanto Europe S.A.  270-277 Avenue du Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium; 登録番号C/DE/02/9)。MON 863はCryIII B(b1)毒素を発現し、ある種の鞘翅目(Coleoptera)昆虫に対する抵抗性をもつ。
【０３１７】
5. IPC 531ワタ(Monsanto Europe S.A.  270-277 Avenue du Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium; 登録番号C/ES/96/02)。
【０３１８】
6. 1507トウモロコシ(Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7B-1160 Brussels, Belgium; 登録番号C/NL/00/10)。タンパク質CryIFの発現によりある種の鞘翅目昆虫に対する抵抗性を、またタンパク質PATの発現により除草剤グルホシナートアンモニウムに対する耐性を、それぞれもつようにした遺伝子組み換えトウモロコシ。
【０３１９】
7. NK603×MON 810トウモロコシ(Monsanto Europe S.A.  270-277 Avenue du Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium; 登録番号C/GB/02/M3/03)。遺伝子組み換え品種のNK603とMON 810の交雑という通常育種法による雑種トウモロコシ品種。NK603×MON 810トウモロコシは遺伝子組み換えにより、グリホサート系除草剤Roundup（登録商標）に対する耐性を付与するタンパク質CP4 EPSPS(Agrobacterium sp.株CP4に由来)とEuropean corn borerを含むある種の鞘翅目害虫に耐性をもたらすCryIA(b)毒素(Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki由来)とを発現する。
【０３２０】
昆虫抵抗性植物という遺伝子組み換え作物はBATS (Zentrum fur Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basel, Switzerland) Report 2003 でも開示されている(http://bats.ch)。
【０３２１】
用語「有用植物」は、選択活性を有する感染特異的物質たとえばいわゆる「感染特異的タンパク質」(PRP; たとえば欧州特許出願第EP-A-0 392 225号明細書を参照)を合成しうるように遺伝子組み換え技術の使用により形質転換した有用植物をも意味するものとする。そうした感染特異的物質やそうした感染特異的物質を合成しうる遺伝子組み換え植物の例はたとえばEP-A-0 392 225、WO 95/33815およびEP-A-0 353 191などの特許文献で開示されている。そうした遺伝子組み換え植物の作製方法は一般に技術上周知であり、また前記文献などでも開示されている。
【０３２２】
そうした遺伝子組み換え植物によって発現される感染特異的物質の例はイオンチャンネルブロッカーたとえばNaまたはCaチャンネル; たとえばウイルス性KP1、KP4またはKP6毒素; スチルベン合成酵素; ビベンジル合成酵素; キチナーゼ; グルカナーゼ; いわゆる「感染特異的タンパク質」(PRP; たとえば欧州特許出願第EP-A-0 392 225号明細書を参照); 細菌が産生する感染特異的物質たとえばペプチド系抗生物質または複素環系抗生物質(たとえば国際公開第WO 95/33818号パンフレットを参照)または植物の病原体からの生体防御に関連するタンパク質またはポリペプチド因子(国際公開第WO 03/000906号パンフレットで開示されているいわゆる「植物病害抵抗性遺伝子」)などである。
【０３２３】
有用植物の「場所」という用語は本明細書では有用植物が生育する場所であって、そこに有用植物の植物繁殖物質が植え付けられる、または有用植物の植物繁殖物質が土壌中に配置される場所を包摂する。そうした場所の一例は作物が生育する圃場である。
【０３２４】
用語「植物繁殖物質」は植物の増殖に使用しうる種子などのような植物の生殖体(generative parts)および栄養繁殖材料たとえばさし穂や塊茎(たとえばバレイショ)をいうものとする。
【０３２５】
式(I)化合物は非修飾型で、または好ましくは製剤の分野で常用される補助剤と共に、使用する。
【０３２６】
従って、本発明は植物病原性微生物を制御または予防するための式(I)化合物と不活性担体とを含む組成物に、また式(I)化合物と不活性担体とを含む組成物を有用植物またはその部分または場所に適用することを特徴とする有用植物の植物病原性微生物感染の制御または予防方法に、関する。
【０３２７】
該組成物はこの目的を達成するために、乳剤原液、塗布ペースト剤、直接散布または希釈可能溶液、希釈乳剤、水和剤、水溶剤、粉剤、粒剤、またはポリマー被覆などによるカプセル剤へと公知の方法で適宜調合する。適用方法たとえば散布、噴霧、散粉、まき散らし、塗布、注入などは組成物の種類に合わせて、所期目的と環境条件に応じて選択する。組成物はさらに、補助剤たとえば安定剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤または粘着付与剤、さらには肥料、微量要素補給剤、または他の特殊効果剤を含んでもよい。
【０３２８】
好適な担体および補助剤は固体または液体のいずれでもよいが、製剤技術に有用な物質たとえば天然または再生ミネラル物質、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤または肥料などである。そうした担体はたとえば国際公開第WO 97/33890号パンフレットで開示されている。
【０３２９】
式(I)化合物は通常、組成物の形で使用するが、処理対象となる栽培地域または作物に、他の追加化合物と同時にまたは相次いで、適用することができる。これらの追加化合物の例はたとえば肥料または微量要素補給剤、または作物の生育に影響を及ぼす他の製剤などである。また選択除草剤、殺虫剤、殺真菌剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺貝剤、またはこれらのうちいくつか製剤の混合剤でもよい。必要なら、製剤の分野で常用されるさらなる担体、界面活性剤または適用促進補助剤などと併用してもよい。
【０３３０】
式(I)化合物の、または該化合物を少なくとも1つ含有する農薬組成物の、好ましい適用方法は葉面散布である。適用頻度と適用量は対応する病原体の感染リスク次第であろう。しかし、植物体の場所を液剤で処理することにより、または該化合物を固形物たとえば粒剤として土壌に散布することにより(土壌散布)、式(I)化合物を土壌経由で根から植物体に浸透させることもできる(全身作用)。水稲作物の場合は、そうした粒剤を湛水水田に散布することができる。式(I)化合物はまた、種子または球根を殺真菌剤の液剤に浸漬するまたはそれらに固形剤をからめるという形で、種子に適用(被覆)してもよい。
【０３３１】
製剤[すなわち式(I)化合物と必要なら固体または液体補助剤とを含む組成物]は周知の方法で、一般に該化合物を増量剤たとえば溶媒、固体担体および随意に界面活性剤と共に十分に混合および/または粉砕することにより、調製する。
【０３３２】
農薬製剤は通常、0.1〜99重量%好ましくは0.1〜95重量%の式(I)化合物、99.9〜1重量%好ましくは99.8〜5重量%の固体または液体補助剤、0〜25重量%好ましくは0.1〜25重量%の界面活性剤を含むであろう。
【０３３３】
有利な適用量は通常、5g〜2kg-活性成分(a.i.)/ヘクタール(ha)好ましくは10g〜1kg-a.i./ha最も好ましくは20g〜600kg-a.i./haである。
【０３３４】
種子処理剤として使用するとき、適当な用量は10mg〜1g-活性成分/種子である。
【０３３５】
所期作用の達成に必要な適用量は実験で求めることができる。該適用量はたとえば作用の種類、有用植物の生育段階、および適用形態(地域、時期、方法)に左右されるし、またこれらの条件によって大幅に変動しうる。
【０３３６】
商品は濃縮体として製造するのが好ましいが、エンドユーザーは希釈体として使用するのが普通であろう。
【０３３７】
驚くべきことに、前述の式(I)化合物またはその医薬的に許容される塩は動物の微生物感染症の治療および/または予防に有利な抗微生物スペクトルを有することが今日では判明している。
【０３３８】
「動物」は任意の動物たとえば昆虫、哺乳類、爬虫類、魚類、両生類などであるが、哺乳類特に人間であるのが好ましい。「治療」は微生物感染症にかかった動物への、該感染症の増大または拡大を軽減または減速または停止させることを目的とした、または該感染症の軽減または治癒を目的とした、使用を意味する。「予防」は、微生物感染症の兆候が見当たらない動物に対する、将来の感染症の予防または将来の感染症の増大または拡大の軽減または減速を目的とした、使用を意味する。
【０３３９】
本発明によれば、動物の微生物感染症の治療および/または予防薬の製造への式(I)化合物の使用が提供される。また、式(I)化合物の医薬としての使用も提供される。また、動物の治療への抗微生物薬としての式(I)化合物の使用も提供される。本発明によれば、活性成分としての式(I)化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物もまた提供される。この組成物は動物の微生物感染症の治療および/または予防に使用することができる。この医薬組成物は経口投与に適した剤形たとえば錠剤、ロゼンジ錠、硬カプセル剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、乳剤、粉末水和剤、顆粒水和剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることができる。あるいは局所適用に適した剤形たとえばスプレー剤、クリーム剤またはローション剤としてもよい。あるいは非経口投与たとえば注射に適した剤形にしてもよい。あるいは吸入に適したエアゾールスプレーなどの剤形でもよい。
【０３４０】
式(I)化合物は、動物に微生物感染症を引き起こす種々の微生物種に対して有効である。そうした微生物種の例: アスペルギルス症を引き起こす種たとえばAspergillus fumigatus、A. flavus、A. terrus、A. nidulansおよびA. niger; ブラストミセス症を引き起こす種たとえばBlastomyces dermatitidis; カンジダ症を引き起こす種たとえばCandida albicans、C. glabrata、C. tropicalis、C. parapsilosis、C. kruseiおよびC. lusitaniae; コクシジオイデス症を引き起こす種たとえばCoccidioides immitis; クリプトコックス症を引き起こす種たとえばCryptococcus neofomans; ヒストプラスマ症を引き起こす種たとえばHistoplasma capsulatum; および接合菌症を引き起こす種たとえばAbsidia corymbifera、Rhizomucor pusillusおよびRhizopus arrhizusなど。さらなる例はFusarium spp.たとえばF. oxysporumやF. solani、およびScedosporium spp.たとえばS. apiospermumやS. prolificansであり、またMicrosporum spp.、Trichophyton spp.、Epidermophyton spp.、Mucor spp.、Sporothorix spp.、Phialophora spp.、Cladosporium spp.、Petriellidium spp.、Paracoccidioides spp.、Histoplasma spp.などである。
【０３４１】
以下、開示の発明を非限定的な実施例でさらに詳しく説明する。
【実施例１】
【０３４２】
本実施例では1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛2-[5-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-チオフェン-2-イル]-フェニル｝-アミド(化合物No. 1ai.098)の調製を説明する。
【０３４３】
a)  2-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェンの調製
塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(350mg)と2-(トリブチルスタニル)チオフェン(57g, 0.15mol)を、1-ヨード-2-ニトロベンゼン(35g, 0.14mol)/N,N-ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に加えた。この混合物を16時間、100℃に加熱した。減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、2-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン23gを得た。
【０３４４】
b)  2-ヨード-5-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン
2-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン(23g, 0.11mol)とN-ヨードスクシンイミド(37g, 0.165mol)を110mlのメタノールに溶解した。反応混合物を4時間、室温で撹拌後、溶媒を留去した。残渣を氷水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮して、2-ヨード-5-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン(28g)を得た。
【０３４５】
c)  2-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-5-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン(化合物No. 6i.030)の調製
2-ヨード-5-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン(28g, 84mmol)/ピペリジン(235ml)溶液に、ヨウ化銅(I)(2.9g, 4.2mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.9g, 4.2mmol)および3,3-ジメチル-1-ブチン(14g, 0.17mol)を順次加えた。この混合物を16時間、室温で撹拌した。次いで、混合物を1Lの水の中に注ぎ、15分間撹拌し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、化合物No. 6i.030 (22g)を得た。
【０３４６】
d)  2-[5-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-チォフェン-2-イル]-フェニルアラニン(化合物No. 5i.030)
2-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-5-(2-ニトロ-フェニル)-チオフェン(22g, 76mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)および酢酸(5%水溶液425ml)の混合物を80℃に加熱した。この温度で鉄粉(66g, 1.2mol)を少しずつ加えた。反応混合物を5時間、加熱還流した。冷却後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮して化合物No. 5i.030 (20g)を得た。
【０３４７】
e) N,N-ジメチルホルムアミドを5滴加えたジクロロメタン(25ml)に1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.5g, 13mmol)を溶解した。塩化オキサリル(1.8g, 14mmol)/ジクロロメタン(5ml)溶液を室温で滴下した。この混合物を同じ温度で2時間撹拌し、次いで2-[5-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-チォフェン-2-イル]-フェニルアラニン(3.3g, 13mmol)とトリエチルアラニン(2.0g, 20mmol)/ジクロロメタン(30ml)の混合物にゆっくりと加えた。この混合物を8時間、室温で撹拌後、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、化合物No. 1ai.098 (1.2g)を得た。
【実施例２】
【０３４８】
本実施例では3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛2-[4-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-ピラゾール-1-イル]-フェニル｝-アミド(化合物No. 1ar.099)の調製を説明する。
a)  4-ヨード-1-(2-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾールの調製
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(14.5g, 0.1mol)、4-ヨードピラゾール(20g, 0.1mol)、無水炭酸カリウム(14g, 0.1mol)、触媒量の酸化銅(II)およびピリジン(35ml)の混合物を16時間、加熱還流した。冷却後、混合物をジクロロメタン(1L)で希釈した。次いで活性炭(12g)を加え、混合物を1時間、加熱還流した。冷却後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮して、残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、4-ヨード-1-(2-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾール(24g)を得た。
【０３４９】
b)  4-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-1-(2-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾール(化合物No. 6r.030)の調製
4-ヨード-1-(2-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾール(24g, 76mmol)/ピペリジン(215ml)溶液に、ヨウ化銅(I)(0.7g, 3.8mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.7g, 3.8mmol)および3,3-ジメチル-1-ブチン(12.5g, 0.15mol)を順次加えた。この混合物を16時間、室温で撹拌した。次いで、混合物を1Lの水の中に注ぎ、15分間撹拌し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、化合物No. 6r.030 (20g)を得た。
【０３５０】
c)  2-[4-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-ピラゾール-1-イル]-フェニルアラニン(化合物No. 5r.030)
4-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-1-(2-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾール(20g, 74mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)および酢酸(5%水溶液425ml)の混合物を80℃に加熱した。この温度で鉄粉(66g, 1.2mol)を少しずつ加えた。反応混合物を5時間、加熱還流した。冷却後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮して化合物No. 5r.030 (20g)を得た。
【０３５１】
d) N,N-ジメチルホルムアミドを5滴加えたジクロロメタン(25ml)に3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.4g, 14mmol)を溶解した。塩化オキサリル(1.9g, 15mmol)/ジクロロメタン(5ml)溶液を室温で滴下した。この混合物を同じ温度で2時間撹拌し、次いで化合物No. 5r.030 (3.3g, 14mmol)とトリエチルアラニン(2.0g, 20mmol)/ジクロロメタン(30ml)の混合物にゆっくりと加えた。この反応混合物を8時間、室温で撹拌後、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残留油をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、化合物No. 1ar.099 (2.8g)を得た。
【０３５２】
式(I)化合物の製剤例
以下の製剤例において、Tables 1aa〜1ax、Table 2ba〜2bx、Table 3ca〜3cxおよびTable 4da〜4dxの化合物は「活性成分」を意味する。
【０３５３】
製剤例F-1.1〜F-1.3: 乳剤原液
【表６９】
2008503528.tif 000248
【０３５４】
いずれかの所望の濃度の乳剤は、このような濃縮物を水で希釈することにより調製することができる。
【０３５５】
製剤例F-2: 乳剤原液
【表７０】
2008503528.tif 000249
【０３５６】
いずれかの所望の濃度の乳剤は、このような濃縮物を水で希釈することにより調製することができる。
【０３５７】
製剤例F-3.1〜F-3.4: 溶液
【表７１】
2008503528.tif 000250
【０３５８】
溶液はマイクロ液滴として使用するのに適する。
【０３５９】
製剤例F-4.1〜F-4.4:粒剤
【表７２】
2008503528.tif 000251
【０３６０】
活性成分はジクロロメタンに溶解し、その溶液を担体上に噴霧し、次いで溶媒を減圧留去する。
【０３６１】
製剤例F-5.1〜F-5.2: 粉剤
【表７３】
2008503528.tif 000252
【０３６２】
すべての成分を十分に混合することで、そのまま使える粉剤が得られる。
【０３６３】
製剤例F-6.1〜F-6.3: 水和剤
【表７４】
2008503528.tif 000253
【０３６４】
すべての成分を混合し混合物を適当なミルで完全に粉砕して、水で希釈すれば任意の所期濃度の懸濁液としうる水和剤とする。
【０３６５】
製剤例F-7: 種子処理用のフロアブル剤
活性成分                                               40%
プロピレングリコール                             5%
コポリマーブタノールPO/EO                        2%
トリスチレンフェノール(10〜20 mol EO)            2%
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン(20%水溶液)       0.5%
モノアゾ色素カルシウム塩                         5%
シリコーン油(75%水中エマルジョン)                0.2%
水                                               45.3%
【０３６６】
微粉砕した活性成分を補助剤と十分に混合し、フロアブル剤とする。これを水で希釈すれば、任意の所期濃度の希釈懸濁液とすることができる。このように希釈して噴霧、注入または浸漬法で処理すれば、植物繁殖物質だけでなく生きた植物体もまた、微生物感染から守ることができる。
【０３６７】
生物学的作用例:殺真菌作用
作用例B-1: プッシニカ・レコンジタ（Puccinia recondita）／小麦（コムギ赤さび病）に対する作用
スプレーチャンバー内で1週齢のコムギ植物体cv. Arinaを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、試験植物体に胞子懸濁液(1×105夏胞子/ml)を噴霧するという方法でコムギ植物体に菌を接種する。温度20℃、95%r.h.(相対湿度)での2日間のインキュベーション後、植物体を温室に8日間、20℃、60%r.h.の条件で保持する。接種10日後に発病率を評価する。
【０３６８】
化合物1aa.098, 1aa.099, 1ab.098, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.081, 1ai.098, 1ai.099, 1ar.099, 3ci.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３６９】
作用例B-2: ポドスファエラ・レウコトリカ（Podosphaera leucotricha）／リンゴ（リンゴうどん粉病）に対する作用
スプレーチャンバー内で5週齢のリンゴ実生苗cv. McIntoshを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、リンゴうどん粉病に感染した植物体を試験植物体上で振動させるという方法でリンゴ植物体に菌を接種する。14L/10Dの明暗周期下、温度22℃、60%r.h.で12日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1ab.099, 1ai.77, 1ai.098, 1ai.099, 1ar.099, 2br.098, 3ci.098, 3cr.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７０】
作用例B-3: ベンツリア・イナエクアリス（Venturia inaequalis）／リンゴ（リンゴ黒星病）に対する作用
スプレーチャンバー内で4週齢のリンゴ実生苗cv. McIntoshを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、試験植物体に胞子懸濁液(4×105分生子/ml)を噴霧するという方法でリンゴ植物体に菌を接種する。温度21℃、95%r.h.で4日間のインキュベーション後、植物体を温室に4日間、21℃、60%r.h.の条件で保持する。21℃、95%r.h.でさらに4日間のインキュベーション後に発病率を評価する。
化合物1aa.099, 1ai.078, 1ai.099, 3ci.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７１】
作用例B-4: エリシフェ・グラミニス（Erysiphe graminis）／オオムギ（オオムギうどん粉病）に対する作用
スプレーチャンバー内で1週齢のオオムギ植物体cv. Reginaを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、オオムギうどん粉病に感染した植物体を試験植物体上で振動させるという方法でオオムギ植物体に菌を接種する。温室内での20℃/18℃(昼/夜)、60%r.h.で6日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.099, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.098, 1ar.099, 2br.098, 3cr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７２】
作用例B-5: ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）／ブドウ（ブドウ灰色かび病）に対する作用
スプレーチャンバー内で5週齢のブドウ実生苗cv. Gutedelを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布2日後、試験植物体に胞子懸濁液(1×106分生子/ml)を噴霧するという方法でブドウ植物体に菌を接種する。温室内での21℃、95%r.h.で4日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.098, 1aa.099, 1ab.098, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.081, 1ai.099, 1ar.099, 3ci.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７３】
作用例B-6: ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）／トマト（トマト灰色かび病）に対する作用
スプレーチャンバー内で4週齢のトマト植物体cv. Roter Gnomを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布2日後、試験植物体に胞子懸濁液(1×105分生子/ml)を噴霧するという方法でトマト植物体に菌を接種する。グロースチャンバー内での20℃、95%r.h.で4日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.098, 1aa.099, 1ab.098, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.081, 1ai.099, 1ar.099, 3ci.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７４】
作用例B-7: セプトリア・ノドルム（Septoria nodorum）／コムギ（コムギふ枯病(Septoria leaf spot on wheat)）に対する作用
スプレーチャンバー内で1週齢のコムギ植物体cv. Arinaを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、試験植物体に胞子懸濁液(5×105分生子/ml)を噴霧するという方法でコムギ植物体に菌を接種する。温度20℃、95%r.h.(相対湿度)での2日間のインキュベーション後、植物体を温室に10日間、20℃、60%r.h.の条件で保持する。接種11日後に発病率を評価する。
化合物1ai.078, 1ai.098, 1ar.099のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７５】
作用例B-8: ヘルミントスポリウム・テレス（Helminthosporium teres）／オオムギ（オオムギ網班病）に対する作用
スプレーチャンバー内で1週齢のオオムギ植物体cv. Reginaを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布2日後、試験植物体に胞子懸濁液(2×105分生子/ml)を噴霧するという方法でオオムギ植物体に菌を接種する。温室内での20℃、95%r.h.で4日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.098, 1aa.099, 1ab.098, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.081, 1ai.098, 1ai.099, 1ar.099, 2bc.098, 2br.098, 3ci.098, 3cr.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７６】
作用例B-9: アルテルナリア・ソラニ（Alternaria solani）／トマト（トマト夏疫病）に対する作用
スプレーチャンバー内で4週齢のトマト植物体cv. Roter Gnomを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布2日後、試験植物体に胞子懸濁液(2×105分生子/ml)を噴霧するという方法でトマト植物体に菌を接種する。グロースチャンバー内での20℃、95%r.h.で3日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.098, 1aa.099, 1ab.098, 1ab.099, 1ai.078, 1ai.081, 1ai.098, 1ai.099, 1ar.099, 2br.098, 3ci.098, 3cr.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７７】
作用例B-10: ウンシヌラ・ネカター（Uncinula necator）／ブドウ（ブドウうどん粉病）に対する作用
スプレーチャンバー内で5週齢のブドウ実生苗cv. Gutedelを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、ブドウうどん粉病に感染した植物体を試験植物体上で振動させるという方法でブドウ植物体に菌を接種する。14L/10Dの明暗周期下26℃、60%r.h.で7日間のインキュベーション後、発病率を評価する。
化合物1aa.099, 1ai.078, 1ai.099, 1ar.099, 2br.098, 3ci.098, 3cr.098, 4di.098, 4dr.098のいずれでも感染はほぼ完全に(感染率0〜5%)予防される。
【０３７８】
作用例B-11: セプトリア・トリチシ（Septoria tritici）／コムギ（コムギ葉枯病(Septoria leaf spot on wheat)）に対する作用
スプレーチャンバー内で2週齢のコムギ植物体cv. Ribandを試験化合物の製剤(活性成分0.02%)で処理する。散布1日後、試験植物体に胞子懸濁液(10×105分生子/ml)を噴霧するという方法でコムギ植物体に菌を接種する。23℃、95%r.h.での1日間のインキュベーション後、植物体を温室に16日間、23℃、60%r.h.の条件で保持する。接種18日後に発病率を評価する。
化合物1ai.078, 1ai.098, 1ai.099, 1ar.099のいずれもが良好な活性を示した(発病率<20%)。
【国際調査報告】
2008503528.tif 000258
2008503528.tif 000259
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2008503528.tif 000261
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