(57)【要約】  医薬組成物を含む酒石酸ラドスチジルの製剤、その製造方法、およびその使用について開示する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の5重量％以下の水を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
2〜5％の水を含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
2〜3.5％の水を含んでなる、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の0.5重量％以下のステアリン酸マグネシウムを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
ステアリン酸マグネシウムを含まない、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の1.5重量％以下のナトリウムステアリルフマレートを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
組成物の0.5重量％以下のナトリウムステアリルフマレートを含んでなる、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
ナトリウムステアリルフマレートを含まない、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物の0.5％以下がステアリン酸マグネシウムである、請求項1〜3または6〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ステアリン酸マグネシウムを含まない、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物の0.5重量％以下がナトリウムステアリルフマレートである、請求項1〜3、9、または10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ナトリウムステアリルフマレートを含まない、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物の0.5重量％以下がステアリン酸である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ステアリン酸を含まない、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤が、第1の充填剤、第2の充填剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、または滑沢剤である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記滑沢剤がタルクである、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記タルクが組成物の4重量％以下の量で存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記滑沢剤がステアリン酸をさらに含んでなる、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ステアリン酸が組成物の2重量％以下の量で存在する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記滑沢剤がステアリン酸である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
タルクを含まない、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ステアリン酸を含まない、請求項15、16、または17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第1の充填剤は、6〜16重量％の量で存在するマンニトールであり、前記第2の充填剤は、0〜56重量％の量で存在するマンニトール顆粒であり、前記崩壊剤は、15〜38重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、1〜2重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、3〜8重量％の量で存在するポリビニルピロリドンである、請求項15〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第1の充填剤は、6.6重量％の量で存在するマンニトールであり、前記第2の充填剤は、56.1重量％の量で存在するマンニトール顆粒であり、前記崩壊剤は、15.2重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、0.9重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、3.4重量％の量で存在するポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤は、3.8重量％の量で存在するタルクおよび1.9重量％の量で存在するステアリン酸である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第1の充填剤は、16.4重量％の量で存在するマンニトールであり、前記崩壊剤は37.4重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、2.1重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、8.4重量％の量で存在するポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤は、3.7重量％の量で存在するタルクおよび1.9重量％の量で存在するステアリン酸である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、または顆粒剤の形態である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
錠剤の形態である、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
カプセル剤の形態である、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトの患者に投与した場合に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が少なくとも0.7nmol/mlとなる、請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物であって、ヒトの患者に投与した場合に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が少なくとも0.7nmol/mlとなる組成物。
【請求項３１】
投与してから12時間後に、ヒトの患者において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの血漿中濃度が少なくとも0.01nmol/mlとなるように配合される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトの患者において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの血漿中濃度が少なくとも1.88nmol/mlとなるように配合される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、59％〜91％のモノアミンオキシダーゼB阻害を示すように配合される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、75％のモノアミンオキシダーゼB阻害を示すように配合される、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、28％〜86％の3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール血漿中濃度の減少を示すように配合される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、57％の3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール血漿中濃度の減少を示すように配合される、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
投与される医薬組成物が25〜105mgのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートを含んでなる、請求項30〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
1回の投与後に、ヒトの患者において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度を少なくとも0.7nmol/mlとするための方法であって、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる固体の医薬組成物をヒトの患者に投与することにより、患者において前記血漿中濃度を誘導することを含んでなる方法。
【請求項３９】
投与してから12時間後のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの血漿中濃度が少なくとも0.01nmol/mlである、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が1.88nmol/mlである、請求項38または39に記載の方法。
【請求項４１】
投与された医薬組成物が25〜105mgのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートを含んでなる、請求項38〜40のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは認知症、うつ病、または神経性の障害に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項1〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項４３】
前記患者が神経性の障害で苦しんでおり、前記神経性の障害が、てんかん、ナルコレプシー、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、記憶障害、パニック、心的外傷後ストレス症候群(PTSD)、性的な機能障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、注意欠陥障害、またはツレット症候群である、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が認知症に苦しんでおり、前記認知症が、静的な認知症、アルツハイマー型認知症、老年性認知症、初老期認知症、進行性認知症、血管性認知症、またはレーヴィ体認知症である、請求項42に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者がアルツハイマー病に苦しんでいる、請求項42に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者がパーキンソン病に苦しんでいる、請求項42に記載の方法。
【請求項４７】
湿式顆粒化のステップを含んでなる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項４８】
水の添加をすることなく湿式顆粒化のステップを含んでなる、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記湿式顆粒化のステップがイソプロパノールの存在下で行われる、請求項47または48に記載の方法。
【請求項５０】
エタノールの非存在下で行われる、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この出願を通して、種々の出版物、公開された特許出願、および公開された特許が参照される。本発明が属する技術分野の状況をより完全に述べるために、それら出版物の開示の全体を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの酒石酸塩の製剤に関する。
【発明の背景】
【０００３】
PCT出願公開番号WO98/27055は、以下の式Iのようなインダニルアミンおよびアミノテトラリン誘導体化合物を開示しており、それらは、うつ病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、ツレット症候群、アルツハイマー病、および他の認知症の治療に有用である。開示されているインダニルアミン誘導体は、神経性の疾患の動物モデルにおいて生物学的な効果を有することが示されている。さらに、PCT出願公開番号WO98/27055は、インダニルアミン誘導体化合物の製造方法について開示している。
【化１】
2008531594.tif 000002
【０００４】
ここで、式中のbは1または2であり; mは0〜3であり; YはOまたはSであり; Xはハロであり; R1は水素またはC1〜4 アルキルであり; R2は水素、C1〜4 アルキル、または任意に置換されたプロパルギルであり; R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、C1〜8 アルキル、C6〜12 アリール、C6〜12 アラルキルであって、任意にハロで置換される。
【０００５】
R(+)-6-(N-メチル,N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダンは、(3R)-3-(プロプ-2-イニルアミノ)-2,3,-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル エチルメチルカルバメートとしても既知であり、PCT出願公開番号WO98/27055、特に表5の化合物76に開示されている。さらに、塩が開示されており、1/2 L-酒石酸塩が含まれる。この塩は、一般名称が酒石酸ラドスチジル(ladostigil)である。そのCAS登録番号は209394-46-7である。
【０００６】
特別な医薬組成物、すなわち保管に適し、望ましい薬物動態である酒石酸ラドスチジルを含んでなる製剤は、これまでに開示されていない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの酒石酸塩の結晶を含んでなる製剤を提供する。
【０００８】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の5重量％以下の水を含んでなる医薬組成物も提供する。
【０００９】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の0.5重量％以下のステアリン酸マグネシウムを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の1.5重量％以下のナトリウムステアリルフマレートを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物であって、ヒトの患者に投与した場合に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が少なくとも0.7nmol/mLとなるように配合される組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、ヒトの患者において、1回の投与の後に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度を少なくとも0.7nmol/mLにするための方法であって、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる固体の医薬組成物をヒトの患者に経口投与することにより、患者において前記血漿中濃度を誘導することを含んでなる方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の5重量％以下の水を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
1つの実施形態において、前記医薬組成物は2〜5％の水を含んでなる。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は1〜5％の水を含んでなる。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は1.5〜4％の水を含んでなる。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は2〜3.5％の水を含んでなる。
【００１５】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の0.5重量％以下のステアリン酸マグネシウムを含んでなる医薬組成物も提供する。  
1つの実施形態において、前記医薬組成物はステアリン酸マグネシウムを含まない。
【００１６】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラート、少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤、および組成物の1.5重量％以下のナトリウムステアリルフマレートを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１７】
1つの実施形態において、前記組成物は、組成物の0.5重量％以下のナトリウムステアリルフマレートを含んでなる。  
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物はナトリウムステアリルフマレートを含まない。
【００１８】
もう1つの実施形態において、前記組成物の0.5重量％以下はステアリン酸マグネシウムである。  
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含まない。
【００１９】
もう1つの実施形態において、前記組成物の0.5重量％以下はナトリウムステアリルフマレートである。  
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物はナトリウムステアリルフマレートを含まない。
【００２０】
もう1つの実施形態において、前記組成物の0.5重量％以下はステアリン酸である。  
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物はステアリン酸を含まない。
【００２１】
さらにもう1つの実施形態において、前記少なくとも1の薬学的に許容可能な賦形剤は、第1の充填剤、第2の充填剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、および滑沢剤である。
【００２２】
さらにもう1つの実施形態において、前記滑沢剤はタルクである。  
さらにもう1つの実施形態において、タルクは、組成物の4重量％以下の量で存在する。
【００２３】
さらにもう1つの実施形態において、前記滑沢剤は、さらにステアリン酸を含んでなる。  
さらにもう1つの実施形態において、ステアリン酸は、組成物の2重量％以下の量で存在する。
【００２４】
さらにもう1つの実施形態において、前記滑沢剤はステアリン酸である。  
さらにもう1つの実施形態において、前記医薬組成物はタルクを含まない。  
さらにもう1つの実施形態において、前記医薬組成物はステアリン酸を含まない。
【００２５】
さらなる実施形態において、前記第1の充填剤は、6〜16重量％の量で存在するマンニトールであり、前記第2の充填剤は、0〜56重量％の量で存在するマンニトール顆粒であり、前記崩壊剤は、15〜38重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、1〜2重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、3〜8重量％の量で存在するポリビニルピロリドンである。
【００２６】
さらなる実施形態において、前記第1の充填剤は、6.6重量％の量で存在するマンニトールであり、前記第2の充填剤は、56.1重量％の量で存在するマンニトール顆粒であり、前記崩壊剤は、15.2重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、0.9重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、3.4重量％の量で存在するポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤は、3.8重量％の量で存在するタルクおよび1.9重量％の量で存在するステアリン酸である。
【００２７】
さらなる実施形態において、前記第1の充填剤は、16.4重量％の量で存在するマンニトールであり、前記崩壊剤は、37.5重量％の量で存在するデンプンであり、前記流動化剤は、2.1重量％の量で存在するコロイド性二酸化ケイ素であり、前記結合剤は、8.4重量％の量で存在するポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤は、3.7重量％の量で存在するタルクおよび1.9重量％の量で存在するステアリン酸である。
【００２８】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、または顆粒剤の形態である。
【００２９】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は錠剤の形態である。  
さらなる実施形態において、前記医薬組成物はカプセル剤の形態である。
【００３０】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、ヒトの患者に投与された場合、少なくとも0.7nmol/mLのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度を与える。
【００３１】
本発明は、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物であって、ヒトの患者に投与した場合に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が少なくとも0.7nmol/mLとなるように配合される組成物も提供する。
【００３２】
1つの実施形態において、前記医薬組成物は、ヒトの患者において、投与してから12時間後のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの血漿中濃度が少なくとも0.01nmol/mLとなるように配合される。
【００３３】
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は、ヒトの患者において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度が少なくとも1.88nmol/mLとなるように配合される。
【００３４】
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は、液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、59〜91％のモノアミンオキシダーゼB阻害を提供するように配合される。
【００３５】
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は、液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、75％のモノアミンオキシダーゼB阻害を提供するように配合される。
【００３６】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール血漿中濃度を28〜86％減少させるように配合される。
【００３７】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、液体シンチレーションカウンティングにより測定する場合、ヒトの患者に対する投与において、3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール血漿濃度を57％減少させるように配合される。
【００３８】
さらなる実施形態において、投与される医薬組成物は、25〜105mgのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートを含んでなる。
【００３９】
本発明は、ヒトの患者において、1回の投与後に、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度を少なくとも0.7nmol/mlとするための方法であって、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる固体の医薬組成物をヒトの患者に経口投与することにより、患者において前記血漿中濃度を誘導することを含んでなる方法も提供する。
【００４０】
前記方法の1つの実施形態において、投与してから12時間後のR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの血漿中濃度は、少なくとも0.01nmol/mLである。
【００４１】
前記方法のもう1つの実施形態において、R(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダンの最高血漿中濃度は、1.88nmol/mLである。
【００４２】
前記方法のもう1つの実施形態において、投与される医薬組成物は、25〜105mgのR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N’-プロパルギル-1-アミノインダン 1/2 タータラートを含んでなる。
【００４３】
本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは認知症、うつ病、または神経性の障害に苦しんでいる患者を治療する方法であって、ここで述べる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法も提供する。
【００４４】
1つの実施形態において、前記患者は神経性の障害で苦しんでおり、前記神経性の障害は、てんかん、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、記憶障害、パニック、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、性的な機能障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、注意欠陥障害、またはツレット症候群である。
【００４５】
もう1つの実施形態において、前記患者は認知症に苦しんでおり、前記認知症は、静的な認知症、アルツハイマー型認知症、老年性認知症、初老期認知症、進行性認知症、血管性認知症、またはレーヴィ体認知症である。
【００４６】
もう1つの実施形態において、前記患者はアルツハイマー病に苦しんでいる。  
もう1つの実施形態において、前記患者はパーキンソン病に苦しんでいる。
【００４７】
本発明は、湿式顆粒化のステップを含んでなる医薬組成物の製造方法も提供する。1つの実施形態において、前記方法は、水の添加をすることなく、湿式顆粒化のステップを含んでなる。
【００４８】
さらなる実施形態において、前記湿式顆粒化のステップは、イソプロパノールの存在下で行われる。  
さらなる実施形態において、前記方法は、エタノールの非存在下で行われる。
【００４９】
ここで用いられる場合、「薬学的に許容可能な」賦形剤は、適切な利益／リスク比と同程度の過度の有害な副作用（毒性、刺激作用、およびアレルギー反応等）がなく、ヒトおよび／または動物に対する使用に適しているものである。
【００５０】
製剤単位は、単一の化合物またはそれらの化合物の混合物を含んでなる。製剤単位は、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、および顆粒剤のように、経口的な剤形のために調製されてよい。
【００５１】
薬物実体は、意図される投与形態に関し、且つ通常の薬務と一致するように適切に選択された、適切な薬学的な希釈剤、増量剤、賦形剤、またはキャリア（一括して、ここでは薬学的に許容可能な賦形剤として言及される）との混合物として投与されてよい。その単位は、経口投与に適した形態であってよい。前記薬物実体は、単独で投与されてよいが、一般的に、薬学的に許容可能な賦形剤と混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソーム、または凝集粉末の形態でいっしょに投与される。カプセル剤または錠剤は、容易に配合することができ、嚥下または咀嚼することを容易にすることができ；他の固体の形態には、顆粒剤、およびバルク(bulk)粉末が含まれる。
【００５２】
本発明の経口的な剤形を構築するために使用されてよい薬学的に許容可能な賦形剤の特異的な例は、例えば米国特許第3,903,297号 to Robert, issued Sept. 2, 1975に述べられている。本発明において有用な剤形を作るための技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Science
s. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker,   Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【００５３】
錠剤には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動化剤、および融解剤が含まれてよい。例えば、投与単位形態の錠剤またはカプセル剤での経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等の経口的な、無毒の、薬学的に許容可能な、不活性な賦形剤と混合されてよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースのような天然の糖、コーンスターチ、アラビアゴム、トラガカント、またはナトリウムアルギネートのような天然および合成のゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、タルク等が含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート等が含まれる。
【実施例】
【００５４】
酒石酸ラドスチジルは、PCT国際出願公開番号WO98/27055の開示に従って調製することができる。
【００５５】
あるいは、酒石酸ラドスチジルは、以下の実施例において示すように調製することができる：250 lの反応器中で、イソプロパノール(52.4 l)中におけるR(+)-6-(N-メチル, N-エチル-カルバモイルオキシ)-N'-プロパルギル-1-アミノインダン(8.3 kg)の溶液を60〜65℃に加温した。前記溶液を50gの酒石酸ラドスチジルにまき、イソプロパノール(38.5 l)中におけるL-酒石酸(2.4 kg)の溶液を、2.5〜3.5時間にわたって滴下した。混合物を4〜15時間の間60〜65℃に維持し、その後、0〜5℃まで徐々に冷却した。生成物をろ過乾燥器中で集め、冷イソプロパノール(77 l)で洗浄した。水分含量が0.5％未満になるまで、湿った物質をろ過乾燥器中、3段階で乾燥した。第1の乾燥段階において、50〜60℃で4時間、50mbar未満の減圧下で静止乾燥により、生成物を乾燥した。第2の乾燥段階において、50〜60℃で2時間撹拌しながら、50mbar未満の減圧下で生成物を乾燥した。第3の乾燥段階において、78〜82℃で2時間撹拌しながら、50mbar未満の減圧下で生成物を乾燥した。
【００５６】
この代替の方法は、まくステップなしで行うことができ、PCT出願公開番号WO98/27055に従った方法よりもパイロット規模および生産規模における使用に適している。この代替の方法を用いて調製された酒石酸ラドスチジルは、0.22〜0.29の容積密度および0.38〜0.54g/mlのタップ密度を有する結晶を結果として生じる。
【００５７】
どのように結晶性の酒石酸ラドスチジルが調製されたかにかかわらず、酒石酸ラドスチジルの製剤における最初の試みは、流動性および圧縮性の点で問題に直面した。結果として、改善された酒石酸ラドスチジルの製剤について開示する。
【００５８】
乾式顆粒化により調製された第1の酒石酸ラドスチジルの製剤を表1に示す。
【表１】
2008531594.tif 000003
【００５９】
偽性の比例(Pseudo-proportional)配合において、酒石酸ラドスチジルおよびマンニトールの量は一定のままであるが、2つの間の比を変化させ；他の賦形剤の量は一定のままにする。比例(proportional)配合は、25mgの偽性の比例配合の2倍の配合である。
【００６０】
これらの製剤は、30℃/60％ RHおよびRT/60％ RHの条件において安定であることがわかったが、1〜2ヵ月後、促進された条件、特に40℃/75％ RHにおいて、錠剤の色の変化が起こった。
【００６１】
安定性を増大させる試みにおいて、錠剤は以下の表2の配合に従って調製した。
【表２】
2008531594.tif 000004
【００６２】
配合Oを用いた錠剤は、直接的な圧縮を用いて製造した。小さい規模において、配合Oを用いた錠剤は、スティッキングの問題なく製造された。しかしながら、より大きな規模において、異なる粒子サイズ分布の他のバッチの酒石酸ラドスチジルを使用した場合、打錠過程においてスティッキングの問題があった。
【００６３】
結果として、配合P、Q、およびRは、乾式顆粒化および2つの異なる滑沢剤を用いて製造された。これは、スティッキングの問題をいくらか排除した。
【００６４】
配合O、P、Q、およびRの安定性は、3ヶ月間、40℃／75％ RHで試験し、0、1、2、および3ヶ月における錠剤の色により決定し、全不純物のHPLC分析により検証した。結果を以下の表3に示す。
【表３】
2008531594.tif 000005
【００６５】
配合Qは最も安定であり、明らかに、滑沢剤としてのナトリウムステアリルフマレートの欠如が原因であった。したがって、2倍の重さの配合Qの最適化は、圧縮性および安定性を増大させるために行われ、結果を以下の表4に示す。
【表４】
2008531594.tif 000006
【００６６】
注1：圧縮性は、0〜5の段階で測定され、0は最も圧縮でき、5は最も圧縮できない。5に類別された製剤は、打錠過程において深刻なスティッキングの問題に直面した。  
注2：表4の全ての配合において、マンニトールUSPは、各製剤について錠剤重量が200mgになるように充填剤として加えられた。
【００６７】
ステアリン酸を8mg/錠剤（3％/錠剤）に増大させることにより、スティッキングの問題が増大した。それ故、4mg/錠剤（2％/錠剤）のステアリン酸が至適な量であると決定された。  
加えて、崩壊剤、すなわちデンプン1500の量を増大させることは、圧縮性の助けとなった。
【００６８】
増大した安定性のスクリーニング
異なる製剤を55℃に保った。安定性は、6または14日後に、色の変化（加温していない錠剤と比較して）により評価し、結果を以下の表5に示す。
【表５】
2008531594.tif 000007
【００６９】
注1：表5の製剤において、マンニトールUSPは、各製剤に対して錠剤の重量を200mgにするために充填剤として加えた。
【００７０】
配合R1、Y、BB、およびCCは、促進された条件下で安定であった。しかしながら、粒子サイズ分布における大きなばらつきにより流動性の問題が生じ、酒石酸ラドスチジルの結晶化の方法を変化させた。
【００７１】
製造方法は、活性成分に対する流動性の問題の結果として、乾式顆粒化法から湿式顆粒化法へと変化した。水およびエタノールは、湿式顆粒化において使用される2つの最も一般的な薬剤である。顆粒化の実験は、最初に水を用いて行った。これらの顆粒を含有する製剤の外見は、55℃で1日後、クリームから茶色がかった色に変化し、酒石酸ラドスチジルが水の存在下では不安定であることを示した。さらに、酒石酸ラドスチジルは、エタノールと不適合であることが見出された。それ故、CC配合に基づく顆粒化の実験は、イソプロパノールを用いて行った。
【００７２】
均一な、流動性のある顆粒が得られ、錠剤は表6における2つの配合に従って圧縮した。
【表６】
2008531594.tif 000008
【００７３】
安定性の試験は、40℃/75％ RHの安定性条件において、2つの製剤について行い、結果を以下の表7および8に示す。
【表７】
2008531594.tif 000009
【００７４】
＊数字は、不純物ピークが0.05以上である場合にのみ記載する。単位は全て％である。
【００７５】
R-CAIおよびCIONEは、以下の不純物に対する頭字語である：それぞれ、エチル-メチル-カルバミン酸 3-アミノ-インダン-5-イル エステルおよびエチル-メチル-カルバミン酸 3-オキソ-インダン-5-イル エステル。
【表８】
2008531594.tif 000010
【００７６】
単位は全て％である。
【００７７】
これら2つの製剤は、均一且つ安定であることが見出された。全ての代替の製剤は、ストレス条件下（40℃/75％ RH）において明細書の範囲内であり、4ヵ月後でも色は変化しなかった。
【００７８】
顆粒化の後、構造および流動性の性質を改善するために、さらに結合剤(PVP)を後で加えた。
【００７９】
異なる量の酒石酸ラドスチジルを含んでなる最後の製剤について、以下の表9に示す。
【表９】
2008531594.tif 000011
【００８０】
安定性試験は、30℃/65％ RHで、最後の製剤について行った。錠剤はアルミニウムシルバー／アルミニウムソフトブリスターパックに入れた。
【表１０】
2008531594.tif 000012
【００８１】
不純物は、重量％で記載されている。
【００８２】
カプセルは表9の賦形剤から作られた。カプセルは、21ヶ月に対してはRTで、12ヶ月に対しては30℃で、安定であることを決定した。
【００８３】
アルツハイマー病患者に対する酒石酸ラドスチジルの投与
7人の女性および1人の男性、62〜81歳、中央値年齢68歳である、DSM-IV(290.00または290.10) およびNINCDSADRDA診断基準によってアルツハイマー病と診断されると予想される8人の患者に、以下のスケジュールに従って、表9において配合された酒石酸ラドスチジルを投与した。
【００８４】
1週：70mg(50＋20)、1日1回。  
2週：70mg(50＋20)、1日2回。  
3週〜9週：100mg(50×2)、1日2回。
【００８５】
70〜84歳の4人の患者（3人の男性および1人の女性）をプラセボ群とした。
【００８６】
薬物動態学的な分析は、4週（維持分析）および9週（終結分析）に行った。維持分析(M)においては、投与前ならびに投与後0.25、0.5、1、2、および3時間にサンプルを回収した。終結分析(T)においては、投与前ならびに投与後0.25、0.5、1、2、3、4、および6時間にサンプルを回収した。
【表１１】
2008531594.tif 000013
【００８７】
維持分析(M)および終結分析(T)における酒石酸ラドスチジルの投与後の平均Cmaxおよび平均Cmin（投与前の濃度）、ならびに終結における半減期(t1/2)を測定し、表12に記載した。濃度の測定値はnmol/mlで表し、t1/2は時間で表した。
【表１２】
2008531594.tif 000014
【００８８】
上述した患者からの血漿サンプル中のモノアミンオキシダーゼB(MAO-B)阻害は、液体シンチレーションカウンティングを用いて、ベースラインおよび終結分析において測定した。各患者に対する％阻害を計算し、平均％阻害は終結分析において75％であると決定した（標準偏差＝16）。
【００８９】
血漿中における3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール(DHPG)の減少は、特に脳におけるモノアミンオキシダーゼ阻害を示す。DHPG血漿中濃度は、6人の上述した患者において、電気化学的な検出器を備えたHPLCを用いて、ベースラインおよび終結分析において測定した。
【００９０】
6人の患者におけるDHPG濃度の減少を測定した。DHPG濃度の平均の減少は、57％であると測定され、標準偏差は29であった。
【００９１】
データは、維持分析および終結分析の両方において、検体が投与前（前回の投与後12時間に対応）に存在することを示した。
【００９２】
有意なMAO-B阻害の証拠がある。
【００９３】
維持分析および終結分析の両方で、投与前におけるコリンエステラーゼ阻害も明らかとなった。
【国際調査報告】
2008531594.tif 000015