(57)【要約】【課題】ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮγの産生を阻害する化合物であり、特に免疫抑制及び／若しくは炎症性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。【解決手段】本発明は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグであり、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｌ及びｎが本発明において定められるものに関する。これらの化合物は、免疫抑制剤として、また炎症及び免疫疾患の治療及び防止にとって有用である。【選択図】化１
2008513508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを細胞に投与することからなる、免疫細胞の活性化の阻害方法。
【化１】
2008513508.tif 000091
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項２】
免疫細胞の活性化が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項１記載の阻害方法。
【請求項３】
前記患者がヒトである、請求項２記載の阻害方法。
【請求項４】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを細胞に投与することからなる、細胞のサイトカイン産生の阻害方法。
【化２】
2008513508.tif 000092
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項５】
サイトカイン産生が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項４記載の阻害方法。
【請求項６】
前記患者がヒトである、請求項５記載の阻害方法。
【請求項７】
阻害される前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４記載の阻害方法。
【請求項８】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを細胞に投与することを含む細胞のイオンチャネルの調節方法であって、該イオンチャネルが免疫細胞活性化に関係している前記調節方法。
【化３】
2008513508.tif 000093
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項９】
前記イオンチャネルが、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項８記載の調節方法。
【請求項１０】
前記患者がヒトである、請求項９記載の調節方法。
【請求項１１】
前記イオンチャネルがＣＲＡＣイオンチャネルである、請求項８記載の調節方法。
【請求項１２】
前記イオンチャネルがＴＲＰＭ４又はＫｖ１．３イオンチャネルである、請求項８記載の調節方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを細胞に投与することからなる、抗原に応答した免疫細胞の増殖の阻害方法。
【化４】
2008513508.tif 000094
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項１４】
免疫細胞の増殖が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される請求項１３記載の阻害方法。
【請求項１５】
前記免疫細胞がＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞である、請求項１４記載の阻害方法。
【請求項１６】
前記患者がヒトである、請求項１４記載の阻害方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の免疫不全を治療又は防止する方法。
【化５】
2008513508.tif 000095
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項１８】
前記患者がヒトである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病等、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の炎症を治療又は予防する方法。
【化６】
2008513508.tif 000096
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項２１】
前記患者がヒトである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、移植拒絶；関節炎、関節リウマチ、骨関節症及び骨吸収の増大を伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；喘息、成人呼吸困難、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎及び眼内炎；歯肉炎と歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい；尿毒症の合併症、糸球体腎炎及びネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、心臓の炎症性疾患、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症；並びに子癇前症などの主要な炎症性構成要素による他の疾患；慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、癌から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の免疫系の抑制方法。
【化７】
2008513508.tif 000097
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項２４】
前記患者がヒトである、請求項２３記載の抑制方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のアレルギー性障害を治療又は予防する方法。
【化８】
2008513508.tif 000098
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【請求項２６】
前記患者がヒトである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
化合物が以下の式によって表される、請求項２、５、９、１４、１７、２０、２３又は２５記載の方法。
【化９】
2008513508.tif 000099
（式中、Ｘ１がＮ、ＣＨ又はＣＺであり；
（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｍが０又は１から４のいずれかの整数である。）
【請求項２９】
Ｙがアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル及び置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリル基からなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ６が、各々独立に、−Ｏ−（低級アルキル）、シアノ、−ＮＨ２、（級アルキル、−ＯＨ、低級ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（低級アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択され；
Ｒ７が、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、−Ｓ−（低級アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項２８記載の方法。
【化１０】
2008513508.tif 000100
（式中、Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが、０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項３２】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項２８記載の方法。
【化１１】
2008513508.tif 000101
（式中、Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが、０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項３３】
前記患者が、以下の群から選択される一つ以上の化合物を投与される、請求項２、５、９、１４、１７、２０、２３又は２５記載の方法：
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−５−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２（３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，３−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−チオ尿素；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−３−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−４−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ニコチン酸アミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−尿素；
１−オキソ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−アセチルアミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］｝アミド；
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メタンスルフォニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝）アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
４−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸アミド；
４−プロピル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘキサン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘプタン酸アミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−アセチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（ティエン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−トリフルオロメチル−１−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−イソプロポキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−カルバモイル−ベンゾイミダゾール−１−ｙｉ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルスルファニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド酸エチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン；
並びに、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項３４】
以下の構造式によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【化１２】
2008513508.tif 000102
（式中、Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２であり；
ｍが０又は１から４のいずれかの整数である。）
【請求項３５】
Ｙが低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル及び置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリル基からなる群から選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６が、各々独立に、−Ｏ−（低級アルキル）、シアノ、−ＮＨ２、（級アルキル、−ＯＨ、低級ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（低級アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択され；
Ｒ７が、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、−Ｓ−（低級アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項３６記載の化合物。
【化１３】
2008513508.tif 000103
【請求項３８】
Ｒ６が、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＮＨ２であり；
Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨ３、−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項３４記載の化合物。
【化１４】
2008513508.tif 000104
（式中、Ｘ１がＮ、ＣＨ又はＣＺであり；
Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項４０】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項３４の化合物。
【化１５】
2008513508.tif 000105
（式中、Ｘ１がＮ、ＣＨ又はＣＺであり；
Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項４１】
以下の構造式によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【化１６】
2008513508.tif 000106
（式中、Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２であり；
ｔが、０又は１から８のいずれかの整数である。）
【請求項４２】
以下の構造式によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【化１７】
2008513508.tif 000107
（式中、Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２であり；
ｍが０又は１から４のいずれかの整数である。）
【請求項４３】
以下の構造式によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【化１８】
2008513508.tif 000108
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの一つがＮであり、その他が、各々独立に、ＣＨ又はＣＲ６であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２であり；
ｑが、０又は１から３のいずれかの整数である。）
【請求項４４】
以下からなる群から選択される、化合物：
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−５−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２（３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，３−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−チオ尿素；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−３−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−４−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ニコチン酸アミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−尿素；
１−オキソ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−アセチルアミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］｝アミド；
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メタンスルフォニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝）アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
４−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸アミド；
４−プロピル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘキサン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘプタン酸アミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−アセチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（ティエン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−トリフルオロメチル−１−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−イソプロポキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−カルバモイル−ベンゾイミダゾール−１−ｙｉ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルスルファニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド酸エチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン；
並びに、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項４５】
薬学的に許容できる担体及び一つ以上の請求項３４記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４６】
Ｙが、アルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル及び置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリル基からなる群から選択される、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ｒ６が、各々独立に、−Ｏ−（低級アルキル）、シアノ、−ＮＨ２、（級アルキル、−ＯＨ、低級ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（低級アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択され；
Ｒ７が、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、−Ｓ−（低級アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）−（低級アルキル）基からなる群から選択される、請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項４８】
化合物が以下の式によって表される、請求項４７記載の医薬組成物。
【化１９】
2008513508.tif 000109
【請求項４９】
Ｒ６が、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＮＨ２であり；
Ｒ７が、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨ３、−Ｃｌ又は−Ｂｒである、請求項４８記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項４５記載の医薬組成物。
【化２０】
2008513508.tif 000110
（式中、Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項５１】
前記化合物が以下の式によって表される、請求項４５記載の医薬組成物。
【化２１】
2008513508.tif 000111
（式中、Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが０又は１から５のいずれかの整数である。）
【請求項５２】
薬学的に許容できる担体及び一つ以上の請求項４１記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５３】
薬学的に許容できる担体及び一つ以上の請求項４２の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容できる担体及び一つ以上の請求項４３の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５５】
薬学的に許容できる担体及び一つ以上の以下の構造式によって表される化合物：
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−５−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２（３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝―２，３−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−チオ尿素；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−３−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−４−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ニコチン酸アミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−尿素；
１−オキソ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−アセチルアミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］｝アミド；
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メタンスルフォニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝）アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
４−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸アミド；
４−プロピル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘキサン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘプタン酸アミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−アセチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（ティエン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−トリフルオロメチル−１−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−イソプロポキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−カルバモイル−ベンゾイミダゾール−１−ｙｉ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルスルファニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド酸エチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン；
並びに、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５６】
一つ以上の追加的な治療薬を更に含んでなる、請求項４５、５２、５３、５４、又は５５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記追加的な治療薬が、免疫抑制剤及び抗炎症薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記追加的な治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項５７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についてのクロスリファレンス）
本願は、２００４年９月２１日に出願の米国特許仮出願第６０／６１１，９１３号の優先権を主張し、その全内容は援用により本願明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、免疫抑制、又は、炎症及び免疫不全の治療若しくは予防に使用できる、生理活性化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症とは、哺乳類における病原体の侵入に対する防御機構である。しかしながら、一過性の炎症が哺乳類における感染防御に必要である一方で、制御されざる炎症は組織の損傷を引き起こし、多くの疾患の根本原因となる。炎症とは、典型的にはＴ細胞抗原受容体への抗原の結合によって誘導される。Ｔ細胞と抗原との結合により、例えばＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などをカルシウムイオンチャネル介した細胞へのカルシウム流入が誘導される。カルシウムイオン流入は、次々にシグナル伝達カスケードを活性化し、これらの細胞の活性化とサイトカイン産生を特徴とする炎症反応とを生じさせる。
【０００４】
ＴＲＰＭ４は、細胞膜の脱分極を媒介するＣａ２＋活性化型の非選択的カチオンチャネル（ＣＡＮ）である。ＴＲＰＭ４の活性化は細胞膜を脱分極させ、細胞へのカルシウムイオン流入のポテンシャルを低下させる。逆に、Ｔリンパ球でのＴＲＰＭ４チャネルの抑制は、細胞へのカルシウムイオン流入を増加させ、サイトカイン産生、特にインターロイキン２（ＩＬ−２）の顕著な増加を誘発することが示されている。
【０００５】
Ｋｖ１．３は、Ｔリンパ球に選択的に存在する、電位依存性カリウムイオンチャネルである。Ｋｖ１．３チャネルの活性化により細胞膜が過分極し、細胞へのカルシウムイオン流入が促進される。Ｋｖ１．３の抑制は、Ｔ細胞活性化を阻害すると考えられている。多発性硬化症（ＭＳ）患者において、ミエリン反応性Ｔ細胞がミエリン抗原による活性化の後、Ｋｖ１．３発現の上方制御されることが最近示されている。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤はＭＳ及び他のＴ細胞に由来する自己免疫性疾患の治療に役立ちうる。
【０００６】
ＩＬ−２は、細胞へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞から分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫系の多くの細胞における免疫反応を調節する。例えば、Ｔ細胞増殖に必要な強力なＴ細胞マイトジェンであり、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行を促進し、ＮＫ細胞の成長を刺激し、更にＢ細胞に対する成長因子としても作用し、抗体産生を刺激する。
【０００７】
免疫応答において有用であるにもかかわらず、ＩＬ−２は様々な問題を生じさせうる。すなわちＩＬ−２は血液脳関門及び脳血管内皮に損傷を与える。これらの作用は、ＩＬ−２療法の実施中に観察される神経精神病的な副作用、例えば疲労感、見当識障害及び抑うつの原因となる可能性がある。更には、神経細胞の電気生理学的反応を変化させる。
【０００８】
Ｔ細胞とＢ細胞の両者に作用する、ＩＬ−２は免疫反応における中心的なレギュレーターといえる。それは抗炎症反応、腫瘍監視及び造血において一定の役割を果たす。更にはＩＬ−１を含む他のサイトカインの産生、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びＴＮＦ−βの分泌に影響を与え、並びに末梢血白血球におけるインターフェロンγ（ＩＮＦ−γ）の合成も刺激する。
【０００９】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー：馴化）細胞となる。それにより、将来受けることが考えられる何らかの抗原性刺激に対し不活性になる可能性がある。ゆえに、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤が、免疫抑制又は炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用されうる。この方法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤を用いて臨床において有用性が立証されている。しかしながら、この概念が立証されたにもかかわらず、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は依然として理想とはかけ離れている。多くの課題のうち、特に有効性の限定や、望ましくない副作用（用量依存性腎毒及び高血圧を含む）により、それらの使用が妨げられている。
【００１０】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰生産が、多くの自己免疫性疾患において観察されている。たとえば、インターロイキン５（ＩＬ−５）（好酸球の産生を増加させるサイトカイン）は、喘息患者において増加する。ＩＬ−５の過剰生産は、喘息患者の気管支の粘膜での好酸球の蓄積（アレルギー性炎症にて顕著な特徴）を伴う。したがって、好酸球の蓄積を有する喘息及び他の炎症性障害の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けることとなる。
【００１１】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息時に見られる、平滑筋の過収縮の調節物質であると確認されている。したがって、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受ける。
【００１２】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系細胞の熟成化のレギュレーターであり、炎症及び自己免疫疾患において鍵となる因子として知られている。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体によるブロックにより、自己免疫性疾患が改善することが示されている。したがって、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発は、炎症性又は自己免疫性の疾患の患者にとって有益である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
以上より、免疫抑制、又は炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に一般的に用いられる薬剤に内在する一つ以上の課題を克服する新薬が現在も求められている。新薬の望ましい特徴としては、現在治療不可能な、若しくはほとんど治療できない疾患若しくは障害に対して有効であること、新しい作用機序であること、経口摂取が可能であること、及び／若しくは副作用が少ないことが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮγの産生を阻害する化合物が提供されるため、上記の要望が満足される。これらの化合物は特に免疫抑制、及び／若しくは炎症性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００１５】
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１】
2008513508.tif 000003
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【００１６】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化２】
2008513508.tif 000004
（式中、Ｙ１が、アルキル、ヘテロシクリル又はアラルキルであって、そのアルキル、ヘテロシクリル又はアラルキルが、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ及びｐが式（Ｉ）と同様に定義される。）
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化３】
2008513508.tif 000005
（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｍが０又は１から４のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ及びｐが式（Ｉ）と同様に定義される。）
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化４】
2008513508.tif 000006
（式中、ｔが、０又は１から８のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
他の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化５】
2008513508.tif 000007
（式中、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍが、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
他の実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化６】
2008513508.tif 000008
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうちの一つがＮであり、その他が、各々独立に、ＣＨ又はＣＲ６であり；
ｑが０又は１から３のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００１７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞）の活性（例えば抗原に応答する活性）の抑制に有用である。特に、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の増殖を阻害でき、また免疫細胞の活性を制御する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関連する一つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣ、ＴＲＰＭ４及びＫｖ１．３イオンチャネル）の活性を制御できる。
【００１８】
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特に免疫抑制、又は、炎症、免疫疾患又はアレルギー性障害の治療又は予防に有用である。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、並びに薬学的に許容できる担体又はビヒクルを含む医薬組成物に関する。これらの組成物には、更に他の薬剤を含めてもよい。これらの組成物は、炎症、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療又は予防に有用である。
【００２０】
本発明は更に、炎症、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療又は予防方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又は薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた、更に他の薬剤を、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組合せた組成物として、患者に投与することも含まれる。
【００２１】
本発明は更に、患者の免疫系の抑制方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた、更に他の薬剤を、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組合せた組成物として、患者に投与することも含まれる。
【００２２】
本発明には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞）の増殖抑制を含む、免疫細胞の活性阻害方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２３】
本発明には更に、サイトカイン産生（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γ産生）の阻害方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２４】
本発明には更に、イオンチャネル活性の調節方法、特に免疫細胞の活性化に関係するイオンチャネル（例えばＣＲＡＣ、ＴＲＰＭ４及び／又はＫｖ１．３）の活性の調節方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２５】
全ての本発明の方法において、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は他の薬剤（例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤又は抗免疫不全薬）と組み合わせて使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
定義
特に記載のない限り、本願明細書における用語は以下のとおり定義される。本発明において、用語「芳香環」又は「アリール」とは、炭素及び水素原子からなる単環又は多環の芳香環又は環状基を意味する。適切なアリール基の例としては、−フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基のようなベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換または一つ以上の置換基（限定されないが、アルキル（好ましくは低級アルキル）、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、アルコキシル（好ましくは低級アルコキシル）アルキルスルファニル（好ましくは低級アルキルスルファニル）、シアノ、ハロ、アミノ及びニトロ基が含まれる）によって置換されてもよい。一つの実施態様において、上記アリール基は単環であり、その環は６つの炭素原子を含む。
【００２７】
本発明において、用語「アルキル」とは、典型的には１から１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル基が挙げられ、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル基などが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物に含まれるアルキル基は、一つ以上の置換基、例えばアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ基などによって任意に置換されてもよい。
【００２９】
更に、上記アルキル部分のいかなる炭素原子も酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）又は窒素（＝ＮＲ２３（Ｒ２３が水素原子、アルキル、アセチル又はアラルキル基）によって置換されてもよい。
本発明の化合物には、特に低級アルキル基の使用が好ましい。
【００３０】
アルキレンの用語は、少なくとも２つの部分（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化７】
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などであり、そのブラケットが付着位置を示す）に対する少なくとも２つの付着箇所を有するアルキル又はシクロアルキル基を意味する。アルキレン基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３１】
本発明における「アラルキル」又は「アリールアルキル」の用語は、アルキレンリンカーを介して他の部分に付着するアリール基を意味する。アラルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３２】
本発明における「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して他の部分と結合するアルキル基を意味する。アルコキシ基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３３】
本発明において、用語「アルケニル」は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルケニル基には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチルエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル基などが含まれる。アルケニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３４】
本発明において、用語「アルキニル」は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルキニル基としては、アセチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル基等が挙げられる。アルキニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３５】
本発明において、用語「シクロアルキル」は、典型的には３から１０個の炭素原子を有する飽和環式アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシル基等が挙げられる。シクロアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３６】
本発明において、用語「ビシクロアルキル」とは、典型的には、８から１４個の炭素原子、及び少なくとも一つの飽和環状アルキルを有する、二環式のアルキル基を意味する。代表的な二環式のシクロアルキル基には、デカヒドロナフチル、アダマンチル、ビシクル［４．３．３］ドデシル基などが含まれる。二環式アルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３７】
本発明において、用語「シクロアルケニル」とは、環系内に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、５から１０個の炭素原子を典型的に有する環状の非芳香族のアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが含まれる。シクロアルケニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３８】
本発明において、用語「炭素環式化合物」又は「カルボシクリル」は、シクロアルキル、シクロアルケニル及び二環式アルキル基の総称を指す。炭素環式化合物は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３９】
本発明において、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」とは、単環（典型的には３〜１０員環を有する）又は多環（典型的には８〜１４員環を有する）の複素環であって、飽和又は不飽和の非芳香族の環状構造を意味する。３〜１０員環のヘテロ環には、最高５個のヘテロ原子が含まれ、８〜１４員環のヘテロ環には、最高６個のヘテロ原子が含まれうる。典型的には、ヘテロ環は、少なくとも一個の炭素原子を環中に有する。各ヘテロ原子は、窒素（酸化（例えばＮ（Ｏ））、四級化してもよい）、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から任意に選択される。
【００４０】
ヘテロ環は、いかなるヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロ環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオ−フェニル、テトラヒドロチオピラニル基などが含まれる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基（例えば窒素に結合した水素の場合はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換してもよい。更に、ヘテロシクリル基を、一つ以上の置換基（限定されないがハロゲン原子、アルキル基又は芳香族炭化水素基を含む）で任意に置換してもよい。このような置換された複素環基のうち、安定な異性体のみがこの定義の中に含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００４１】
本発明における「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の用語は、炭素原子の環部分及び一つ以上のヘテロ原子の環部分（例えば酸素、硫黄（Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む）又は窒素（Ｎ（Ｏ）又は四級化窒素を含む））からなる単環式（典型的には、５〜１０員環を有する）又は多環式（典型的には８〜１４員環を有する）の芳香族複素環式化合物（又はその基）を意味する。一つの実施態様において、ヘテロ芳香環は５〜８員環のヘテロアリール環から選択される。他の実施態様において、ヘテロ芳香環は５又は６員環のヘテロアリール環である。他の実施態様において、芳香族複素環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１乃至約４個のヘテロ原子を有する。
【００４２】
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、フラニル、チオ−フェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、プリニル、［１，２，３］チアジアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、イミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル又はベンゾ（ｂ）チエニル基などが含まれる。これらのヘテロアリール基は任意に、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシル、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ基など（これらに限定されない）の一つ以上の置換基によって置換してもよい。特定のヘテロアリール置換基には、ハロ、低級シアノ、ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルスルファニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）基が含まれる。
【００４３】
本明細書における「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」の用語は、アルキレンリンカーを介して他の部分に結合するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、置換されても、置換されなくてもよい。
【００４４】
本発明における「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００４５】
本発明における「ハロアルキル」の用語は、一つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００４６】
本発明における「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」の用語は、一つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４７】
本発明において「アルコキシ」「カルボニル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）の式を有する基を意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００４８】
本発明における「アラルコキシカルボニル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アラルキル）の式を有する基を意味する。アラルコキシカルボニルの例としては、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００４９】
本発明において、「被験者」、「患者」及び「動物」の用語は交換して使用でき、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、チキン、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトを含むが、これらに限定されない。好適な被験者、患者又は動物は、ヒトである。
【００５０】
本発明において、「低級」という用語は、４個までの原子を有する基を意味する。例えば、「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は２〜４個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を指し、また「低級アルコキシ」は１から４つの炭素原子を有するアルコキシ基を指す。特に低級の置換基が好ましい。
【００５１】
ある特定の構造又は部分で特定の置換基が複数個存在する場合、置換基の同一性はそれぞれ独立しており、同一でもよく、又はその構造又は部分中の他の置換基と異なってもよい。更に、本発明の個々の具体例及び代表的な化合物に記載された個々の置換基は、本発明のその他の置換基と組み合わせるのが好ましく、たとえそのような置換基同士の組み合わせが好ましいとの明記又は開示がない場合であっても、その解釈には変わりはない。
【００５２】
本発明の化合物は、本願明細書において化学構造及び／若しくは化学名で定義される。化合物が化学構造及び／若しくは化学名で記述されている場合、そして化学構造と化学名が矛盾する場合、その化合物の同一性に際しては化学構造が優先する。
【００５３】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基の好適な置換基には、本発明において安定な化合物を生じさせるあらゆる置換基が含まれる。アルキル基の置換基の例としては、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｈ及びｐは上記の定義と同様）が挙げられる。
【００５４】
更に、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ４によって置換できる。
【００５５】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、それは置換されてもよく、置換されなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、窒素は四級窒素でもよい。
【００５６】
本発明によって予見される置換基の選択及び組み合わせ、並びに変更は、安定な化合物を生成するもののみが用いられる。本発明における「安定な」の用語は、製造工程に耐えうる十分な安定性を有し、十分な期間にわたり、本願明細書において詳述される目的（例えば患者に対する治療又は予防のための投与）に使用できる程の化合物の完全性が維持される化合物を意味する。典型的には、この種の化合物は、４０℃以下の温度で、過剰な水分が存在しない場合、少なくとも一週間安定である。このような選択及び組み合わせは当業者にとり自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００５７】
特に明記しない限り、反応性官能基（例えば、限定されないがカルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基部分）を含む本発明の化合物はまた、その被保護誘導体を含む。「被保護誘導体」とは、反応部位が一以上の保護基によってブロックされている化合物を指す。カルボキシ部分のための好適な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが含まれる。アミノ及びアミド基のための好適な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基などが含まれる。ヒドロキシのための好適な保護基には、ベンジル、メトキシメチル基などが含まれる。他の適切な保護基は当業者に公知で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが含まれ、その全開示内容は本願明細書に援用される。
【００５８】
本発明における「本発明の化合物」及び同様の用語は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）若しくは表１のいずれか一つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ、更にはそれらの被保護誘導体を意味する。
【００５９】
特に明記しない限り、本発明における「プロドラッグ」の用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）下における加水分解、酸化又はその他の反応により本発明の化合物を提供できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのこの種の反応によってのみ活性化してもよく、または未反応の形態において活性を有してもよい。本発明において考察されるプロドラッグの例には、限定されないが、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）、又は生分解性部分（例えば生分解性アミド、生分解性エステル、生分解性カルバミン酸エステル、生分解性炭酸塩、生分解性ウレイド及び生分解性リン酸塩の類似体）を含む表１記載のいずれか一つの化合物の類似体又は誘導体が含まれる。その他のプロドラッグの例として、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）、又は表１記載のいずれか一つの化合物の誘導体であって−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は、−ＯＮＯ２部分を含むものが挙げられる。プロドラッグは典型的には、「１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載の方法（その全開示内容が本願明細書に援用される）などの公知の方法により調製できる。
【００６０】
本発明において、特に明記しない限り、それぞれ、語「生分解性アミド」「生分解性エステル」「生分解性カルバミン酸エステル」「生分解性炭酸塩」「生分解性ウレイド」及び「生分解性リン酸塩の類似体」は、アミド、エステル、カルバミン酸エステル、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩の類似体であって、
１）化合物の生物的活性を損なわず、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性（例えば取り込み、活性の期間又は活性の開始に関する）をその化合物に付与するか；又は
２）それ自身は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性を有する化合物に変換される；
ものを意味する。
【００６１】
生分解性アミドの例として、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生分解性エステルの例として、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが含まれる。生分解性カルバミン酸エステルの例として、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれる。
【００６２】
本発明における「薬学的に許容できる塩」の用語は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）、又は表１記載のいずれか一つの化合物に含まれる一つの酸性基及び塩基性基から形成される塩を意味する。例示的な塩類としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸エステル、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が含まれるが、これに限定されない。
【００６３】
「薬学的に許容できる塩」の用語はまた、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）及び薬学的に許容できる無機塩基又は有機塩基を有する、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）、又は表１記載のいずれか一つの化合物から調製される塩を意味する。適切な塩基としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、及び未置換又は水酸基で置換されたモノ、ジ若しくはトリアルキルアミン類等の有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はｔｒｉ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸等が含まれる。
【００６４】
本発明における「薬学的に許容できる溶媒和物」の用語は、一つ以上の溶媒分子が、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）の、又は表１記載のいずれか一つの化合物の一つ以上の分子に結合して形成される溶媒和物を意味する。溶媒和物の用語には、水和物（例えば半水塩、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６５】
本発明における「包接化合物」の用語は、結晶格子の形を有する本発明の化合物又はその塩であって、外部分子（例えば溶媒又は水）をトラップする空間（例えばチャネル）を有するものを意味する。
【００６６】
本発明における「喘息」の用語は、可逆性気道閉塞、気道の炎症、及び様々な刺激に対する気道反応の亢進を特徴とする肺の疾患、障害又は症状を意味する。
【００６７】
「免疫抑制」とは、免疫系の任意の構成要素に障害を及ぼし、免疫機能を低下させることを意味する。この障害は、リンパ球機能の全血検査、リンパ球増殖の確認及びＴ細胞表面抗原発現の解析を含む従来法によって測定できる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次抗体（ＩｇＭ）反応アッセイ（通常プラークアッセイと称する）が一つの特殊な方法である。この方法及び他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ、Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ、Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．、Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．、Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ、Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．及びＲｏｓｅｎｔｈａｌ，ＧＪ．（１９９２）、「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。その他、Ｔ細胞依存性抗原に反応する免疫反応の測定が特に有用な一分析法として挙げられる（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．及びＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．」Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：第４版（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ編），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６８】
免疫抑制を必要とする患者には、腎臓、心臓、肺、肝臓、腸、骨髄、植皮片及びランゲルハンス島の移植を含む臓器移植術を受けるか又は受けようとしている患者、又は免疫性、炎症性、アレルギー性障害を有する患者が含まれる。本発明の化合物は、免疫疾患を患う被験者の治療に使用できる。
【００６９】
本発明における「免疫疾患」の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫系によって引き起こされる疾患等（疾患、障害又は症状）を表す。免疫疾患には、免疫構成要素が関与する疾患、障害又は症状と、実質的又は完全に免疫系が関与する疾患、障害又は症状が含まれる。
【００７０】
自己免疫疾患とは、動物自身の免疫系が誤って動物自身を攻撃し、それによって動物自身の体の細胞、組織及び／若しくは臓器が標的とされる疾患を指す。例えば、自己免疫反応は、脳においては多発性硬化症として、また腸においてはクローン病として作用する。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のような他の自己免疫疾患では、罹患した組織及び臓器は同じ疾患に罹患する患者間でも異なる。あるＳＬＥ患者は皮膚及び関節がおかされ、他の患者は皮膚、腎及び肺がおかされるということもある。最終的に、免疫系による幾つかの組織の損傷は、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に永久的なこともある。
【００７１】
本発明の方法及び化合物を使用して改善できる特定の自己免疫疾患には、限定されないが、神経系における自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害（例えばギラン−バレー症候群）及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液における自己免疫疾患（例えば自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血及び自己免疫性血小板減少症）、血管における自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（例えばウェゲナー肉芽腫症）及びベーチェット病）、皮膚における自己免疫疾患（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び白斑）、胃腸系における自己免疫疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症及び自己免疫肝炎）、内分泌腺における自己免疫疾患（例えば１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病等、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全）、複数の器官（結合組織及び筋骨格系疾患を含む）の自己免疫疾患（例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎）及びシェーグレン症候群）が含まれる。
【００７２】
更に、移植片対宿主病及びアレルギー性疾患のような他の免疫系の関与する疾患も、本発明における免疫疾患の定義に含まれる。多数の免疫疾患が炎症によって生じるため、免疫疾患とも炎症性疾患とも考えられる、両者間で重複する疾患が存在する。本発明の課題を考慮した場合、このような重複する疾患の症例においては、免疫疾患と炎症性疾患かのどちらでもあると考えるのが好ましい。本発明における「免疫疾患の治療」とは、本発明の化合物又は組成物を、免疫疾患、この種の徴候又はこの種の疾患の傾向を有する患者に、自己免疫疾患、その徴候又はその傾向を、治療、緩和、改善、処置又は予防する目的で投与することを意味する。
【００７３】
本発明における「アレルギー性疾患」の用語は、通常は無害の物質に対するアレルギー反応に関連する疾患等（疾患、障害又は症状）を意味する。これらの物質は環境に存在（例えば屋内空気汚染物質及び空気中アレルゲン）する場合もあり、または環境中に存在しない（皮膚アレルギー又は食物アレルギーの誘導物質）場合もある。アレルゲンは、吸入、食物摂取、皮膚への接触又は注射（昆虫刺傷による場合も含む）等の多様な経路を経て生体内に侵入する。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー抗体ＩｇＥを産生する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体全体の肥満細胞の感受性を高めるため、アトピー性の患者では多くの場合複数の臓器において疾病が生じる。本発明におけるアレルギー性疾患には、感受性アレルゲンに対する再曝露によって生じる過敏症であって、炎症性因子の遊離を引き起こすあらゆる過敏症が含まれる。アレルギー疾患には、限定されないが、アレルギー性鼻炎（例えば花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーが含まれる。
【００７４】
本発明の化合物は、炎症性疾患を有する被験者の予防又は治療に使用できる。本発明における「炎症性疾患」の用語は、生体組織の炎症を特徴とする疾患等（疾患、障害又は症状）を意味する。それらには局所的炎症反応及び全身的炎症が含まれる。このような炎症性疾患の例としては、以下のものが挙げられる：移植拒絶；関節炎、関節リウマチ、骨関節症及び骨吸収の増大を伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸困難、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎及び眼内炎などの眼の炎症性疾患；歯肉炎と歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい；尿毒症の合併症、糸球体腎炎及びネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹などの皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；及び心筋症などの心臓の炎症性疾患、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症；並びに子癇前症などの主要な炎症性構成要素による他の疾患；慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、癌。
【００７５】
あるいは、グラム陽性又はグラム陰性細菌ショック、出血性又はアナフィラキシーショック、若しくは前炎症性サイトカインに反応する、癌化学療法によって誘発されたショック（例えば前炎症性サイトカイン関連ショック）のような、全身性の炎症も挙げられる。このようなショックは、例えば癌化学療法に用いられる化学療法剤によって誘発されうる。本発明において「炎症性障害の治療」とは、本発明の化合物又は組成物を、免疫疾患、この種の徴候又はこの種の疾患の傾向を有する患者に、自己免疫疾患、その徴候又はその傾向を、治療、緩和、改善、処置又は予防する目的で投与することを意味する。
【００７６】
「有効量」とは、被験者に投与したときに有効な効果が得られる程の化合物の量、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及び  ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて望ましい活性が得られる程の化合物の量のいずれかを指す。炎症性障害、アレルギー性障害及び自己免疫不全の場合、有効な臨床効果には、治療行わなかった場合には見られない、その疾患又は障害に関連する徴候の範囲又は重症度の減少、及び／又は患者の寿命及び／又は生活の質の向上が含まれる。患者に投与される化合物の正確な量は、疾患又は状態のタイプ及び重症度、並びに患者の特徴（例えば健康状態、年齢、性交、体重及び薬に対する許容度）に依存する。それは更に、炎症性障害又は自己免疫疾患、アレルギー性障害の程度、重症度及びタイプ、又は探索された免疫抑制の重症度にも依存する。熟練した当業者であれば、これらの要因及びその他の要因に応じて適切な投与量を決定できるであろう。
【００７７】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、それにより立体異性体、例えば二重結合による異性体（すなわち幾何異性体を結合するエナンチオマー又はジアステレオマー）として存在してもよい。本発明においては、表される化学構造は、本発明の化合物を含む、対応するその化合物の幾何異性体、エナンチオマー及び立体異性体の全て（すなわち立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ的に純粋）、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の混合物）を含む。場合によっては、あるエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体が、他と比較して優れた活性を有し、又は毒性若しくは動態プロファイルが改善されていることもある。そのような場合、本発明の化合物のこの種のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が好ましい。
【００７８】
「ＩＬ−２産生阻害」などの用語は、ＩＬ−２合成の（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）又は翻訳（タンパク質発現）を阻害することによる）阻害、及び／又はＩＬ−２を産生及び／又は分泌する細胞（例えばＴリンパ球）からのＩＬ−２分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α又はＩＮＦ−γの産生抑制」の用語は、その（例えば転写又は翻訳を阻害することによる）合成の阻害、及び／又はこれらのサイトカインを産生及び／又は分泌する細胞からのそれらの分泌の阻害を意味する。
【００７９】
本発明において、化合物を「実質的に」含む組成物は、その組成物が化合物の約８０重量％以上、より好ましくは約９０重量％以上、より好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９７重量％以上含まれることを意味する。
【００８０】
本発明において、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物が化合物全体の約２０重量％以下、より好ましくは約１０重量％以下、更に好ましくは約５％重量以下、最も好ましくは約３重量％以下含まれることを意味する。
【００８１】
本発明において、反応が「実質的に完了する」とは、その反応物に目的の生成物が約８０重量％以上、より好ましくは目的の生成物を約９０重量％以上、更に好ましくは目的の生成物を約９５重量％以上、最も好ましくは目的の生成物を約９７重量％以上含まれることを意味する。
本発明において、「ラセミ混合物」とは、分子内の全てのキラルの中心に対する、一のエナンチオマー約５０％に対し、対応するエナンチオマーが約５０％である状態のものを指す。
【００８２】
本発明には、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）又は表１記載のいずれか一つの化合物に係る、すべての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に強化された、ジアステレオ的に純粋な、ジアステレオ的に強化された、及びラセミ化された混合物が含まれる。
【００８３】
キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の晶出、又はキラル溶媒中の化合物の晶出のような公知の方法によって、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物から、そのエナンチオマー又は立体異性体の成分を分離できる。また、エナンチオマーとジアステレオマーは、公知の非対称合成法によって、ジアステレオ的に純粋な、又は幾何異性的に純粋な中間体、試薬及び触媒から調製できる。
【００８４】
本発明の化合物は、例えばヒトでない動物に獣医学的な目的で、若しくは家畜類の疾病の改善目的で、又はヒトに対する診療目的で患者に投与する場合、例えば単離された形態で、又は医薬組成物中における単離された形態で投与する。本発明において、「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物又は細胞、好ましくは細菌培養細胞のような天然給源、又は（ｂ）有機合成反応混合物のいずれかの他の成分から分離された状態を意味する。本発明の化合物は、好ましくは従来法により精製される。本発明において、「精製された」とは、分離により、その分離物中に、その重量に対して本発明の単一の化合物が少なくとも９５％（好ましくは少なくとも９８％）含まれる状態を意味する
【００８５】
結果として安定な構造となる置換基の選択及び組み合わせのみが本発明に含まれる。このような選択及び組み合わせは当業者に自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００８６】
本発明は、以下の詳細な説明及び実施例を参照することにより更に十分に理解可能であるが、それらは本発明の実施態様の例証に過ぎず、本発明をいささかも限定するものではない。
【００８７】
（特定の実施態様）
本発明は、特に免疫抑制、又は炎症性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
本発明の一実施例は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化８】
2008513508.tif 000010
（式中、Ｘが、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［一つの，２−ａ］ピリジル、置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり；
Ｙが、非置換のアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚが、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｌが、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒが、各々独立に、水素原子、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選択され；
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子を伴って結合した、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル又は置換基を有していてもよい異型アラルキルであり；
ｈが１又は２であり；
ｎが０又は１から４のいずれかの整数であり；
ｐが、各々独立に０、１又は２である。）
【００８８】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化９】
2008513508.tif 000011
（式中、Ｙ１が、アルキル、ヘテロシクリル又はアラルキルであって、そのアルキル、ヘテロシクリル又はアラルキルが、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ及びｐが式（Ｉ）と同様に定義される。）
【００８９】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１０】
2008513508.tif 000012
（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｍが０又は１から４のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ及びｐが式（Ｉ）と同様に定義される。）
【００９０】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）よって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１１】
2008513508.tif 000013
（式中、Ｘ１がＮ、ＣＨ又はＣＺであり；
Ｙ、Ｌ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９１】
他の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１２】
2008513508.tif 000014
（式中、Ｙ及びＬが式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９２】
他の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１３】
2008513508.tif 000015
（式中、Ｒ８が、各々独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい異型アラルキル、ハロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒが、０又は１から５のいずれかの整数であり；
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｈ、ｎ及びｐが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍが、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ１が、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。）
【００９３】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＸ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１４】
2008513508.tif 000016
（式中、Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｒ８及びｒが、式（ＶＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９４】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１５】
2008513508.tif 000017
（式中、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍが、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ１が、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；
Ｒ８及びｒが、式（ＶＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９５】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１６】
2008513508.tif 000018
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びｍが、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｒ８及びｒが、式（ＶＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９６】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化１７】
2008513508.tif 000019
（式中、ｔが、０又は１から８のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９７】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はそのプロドラッグに関する。
【化１８】
2008513508.tif 000020
（式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ１が、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；
ｔが、式（ＩＶ）と同様に定義される。）
【００９８】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｘ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【化１９】
2008513508.tif 000021
（式中、Ｙが式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【００９９】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【化２０】
2008513508.tif 000022
（式中、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍが、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【０１００】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【化２１】
2008513508.tif 000023
（式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６、Ｒ７及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ１が、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。）
【０１０１】
実施例において、本発明は、式（ＸＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【化２２】
2008513508.tif 000024
（式中、Ｙが式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。）
【０１０２】
他の実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【化２３】
2008513508.tif 000025
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のうち一つがＮであり、その他が任意にＣＨ又はＣＲ６であり；
ｑが、０又は１から３のいずれかの整数であり；
Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【０１０３】
他の実施態様において、本発明は、式（ＸＶ）によって表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【化２４】
2008513508.tif 000026
（式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ及びｎが、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７が、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ１が、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｑが、式（ＶＩ）と同様に定義される。）
【０１０４】
他の実施態様において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物に関する。
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−５−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝−２，４，５−トリフルオロフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝−２，３−ジフルオロフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−チオ尿素；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−３−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−４−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ニコチン酸アミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−尿素；
１−オキソ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−アセチルアミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］｝アミド；
２，４，６−Ｔｒｉクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メタンスルフォニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝）アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
４−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ニトロＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸アミド；
４−プロピル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘキサン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘプタン酸アミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−アセチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（ティエン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルＮ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−トリフルオロメチル−１−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−イソプロポキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−カルバモイル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルスルファニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド酸エチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロＮ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロＮ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨウ化−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロＮ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨウ化−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン；
並びに、それらの薬学的に許容できる塩類、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【０１０５】
上記式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの特定の化合物は、下記の態様を有する。
【０１０６】
一実施態様において、環Ａは、置換基を有していてもよいフェニル基である。
【０１０７】
他の実施態様において、環Ａは、置換基を有していてもよいピリジル基である。
【０１０８】
他の実施態様において、環Ａは、置換基を有していてもよいチエニル基である。
【０１０９】
他の実施態様において、環Ａは、置換基を有していてもよいフラニル基である。
【０１１０】
他の実施態様において、環Ａは、置換基を有していてもよいピロリル基である。
【０１１１】
一実施態様において、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１１２】
他の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１１３】
一実施態様において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）及び−ＮＲ−（例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）からなる群から選択されるリンカーである。
【０１１４】
他の実施態様において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−ＮＨＣＨ２−である。
【０１１５】
他の実施態様において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。
【０１１６】
一実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよい５又は６員環からなるアリール、置換基を有していてもよい５又は６員環からなるヘテロアリール、又は置換基を有していてもよい５又は６員環からなるシクロアルキル基である。
【０１１７】
他の実施態様において、Ｙは、アルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリ基ルからなる群から選択される。
【０１１８】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１１９】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいチオフェニル、［１，２，３］チアジアゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換基を有していてもよいナフチル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル又はイソブチル基である。
【０１２０】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル又はイソブチル基である。
【０１２１】
他の実施態様において、Ｙは、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル、プロピル、ｔ−ブチル又は２，２−ジメチルプロピル基である。
【０１２２】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいシクロアルキル基である。
【０１２３】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（例えば−フェニル、ピリジル、チオ−フェニル、［１，２，３］チアジアゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はナフチル基）であり、各々独立に、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、低級アルキル（例えばメチル及びエチル）、低級ハロアルキル（例えばＣＦ３）、ニトロ、低級ハロアルコキシ、アミノ、−フェニル、シアノ又は低級アルコキシル基から選択される、１から３（例えば１から２）の置換基によって任意に置換してもよい。
【０１２４】
他の実施態様において、Ｙは、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ又はニトロ基からなる群から独立に選択される１から５の置換基によって置換基を有していてもよいフェニル基である。
【０１２５】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいアリール基である。
【０１２６】
例えば、Ｙは以下からなる群から選択される。
【化２５】
2008513508.tif 000027
【化２６】
2008513508.tif 000028
【化２７】
2008513508.tif 000029
【化２８】
2008513508.tif 000030
【化２９】
2008513508.tif 000031
【０１２７】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよいピリジルである。例えば、Ｙは以下からなる群から選択される。
【化３０】
2008513508.tif 000032
【０１２８】
他の実施態様において、Ｙは、置換基を有していてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。
例えば、Ｙは以下からなる群から選択される。
【化３１】
2008513508.tif 000033
【化３２】
2008513508.tif 000034
【０１２９】
好ましい実施例において、Ｙは以下から選択される。
【化３３】
2008513508.tif 000035
【０１３０】
一実施態様において、Ｙ１は、プロピル、１−エチル−ペンチル、ヘキシル、イソブチル、フェニルスルファニルメチル、及びＯ−エチル−２−カルボキシエチル、ベンジルオキシメチル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアルキル基である。
【０１３１】
他の実施態様において、Ｙ１は、ｐ−メトキシベンジル、ベンジル、又はｍ，ｐ−ジメトキシベンジル基である。
【０１３２】
一実施態様において、Ｘは、ベンゾイミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、イミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、又はイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基であり、各々任意に、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニル、５−ｔ−ブチルオキサゾリル基、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択される１〜４の置換基によって、任意に置換されてもよい。他の実施態様において、Ｘは、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基である。例えば、Ｘは、以下からなる群から選択される。
【化３４】
2008513508.tif 000036
【化３５】
2008513508.tif 000037
【０１３３】
他の実施態様において、Ｘは、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル基である。例えば、Ｘは、以下からなる群から選択される。
【化３６】
2008513508.tif 000038
【化３７】
2008513508.tif 000039
【０１３４】
他の実施態様において、Ｘは、置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基（例えば２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル基）のように置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基（例えば２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル基）、又は置換基を有していてもよいイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル基（例えば２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル基）である。
【０１３５】
一実施態様において、Ｚは、各々独立に、低級アルキル（例えばＣＨ３）、低級ハロアルキル（例えばＣＦ３）、シアノ及びハロ（例えばＦ及びＣｌ）基からなる群から選択される。
【０１３６】
一実施態様において、ｎは０であり、Ｚは存在しない。
【０１３７】
他の実施態様において、ｎは１である。
【０１３８】
一実施態様において、Ｒは、各々独立に、−Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基から選択される（例えば−Ｈ）。
【０１３９】
一実施態様において、Ｒ６は、各々独立に、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、低級アルキル、−ＯＨ、低級ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（低級アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択される。
【０１４０】
他の実施態様において、Ｒ６は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は−ＮＨ２である。
【０１４１】
一実施態様において、Ｒ７は、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、−Ｓ−（低級アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択される。
【０１４２】
他の実施態様において、Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨ３、−Ｃｌ、又は−Ｂｒである。
【０１４３】
一実施例において、Ｒ８は、各々独立に、ハロ、低級アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−フェニル、シアノ、低級ハロアルキル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４４】
他の実施態様において、Ｒ８は、各々独立に、ハロ、シアノ又はニトロ基である。
【０１４５】
上記のリストは、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）で表される化合物に使用する置換基に関する実施態様である。式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）の化合物又は表１に示される特定の化合物のいずれかに使用する置換基は、安定な化合物の形成をもたらすいかなる組合せでも使用できる。そのようないかなる組み合わせも本発明に含まれる。
【０１４６】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを有効成分として含み、並びに薬学的に許容できる担体若しくはビヒクルを含む医薬組成物に関する。組成物は免疫抑制又は、炎症、アレルギー性障害及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【０１４７】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）によって表される化合物のいずれか一つ若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の免疫抑制方法、又は炎症、アレルギー性障害又は免疫疾患の治療又は予防方法に関する。
【０１４８】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）によって表される化合物のいずれか一つ若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の免疫抑制方法、又は炎症、アレルギー性障害又は免疫疾患の治療又は予防方法に関する。
【０１４９】
他の実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞）の活性化（例えば抗原に応答する活性化）、及び／又はＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞の増殖の抑制に有効である。免疫細胞活性化の指標には、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞の激増などが含まれる。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物又は表１に示される化合物により、哺乳類（例えばヒト）の免疫細胞活性化及び／又はＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞の増殖を阻害する。
【０１５０】
他の実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグにより、免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグにより、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＩＬ−２の産生を阻害する。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物又は表１に示される化合物により、哺乳類（例えばヒト）のサイトカイン産生を阻害する。
【０１５１】
他の実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、免疫細胞の活性化に関係する一つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル、ＴＲＰＭ４及びＫｖ１．３）の活性を調節できる。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性の阻害によって、カルシウムイオンの免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又は肥満細胞）への流入を阻害することができる。一般に、化合物の細胞への接触によるＩＣＲＡＣ流の減少は、化合物によるＣＲＡＣイオンチャネル阻害の一つの指標である。例えば、ＩＣＲＡＣ流はパッチクランプ法を使用して測定でき、それは下記の実施例において更に詳細に記載されている。他の実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＴＲＰＭ４イオンチャネルを活性化する。
【０１５２】
他の実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグにより、Ｋｖ１．３イオンチャネルを阻害する。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、哺乳類（例えばヒト）のイオンチャネルを調節する。
【０１５３】
（本発明の例示的な化合物）
本発明の例示的な化合物を、下記の表１に表す。
【表１】
2008513508.tif 000040
2008513508.tif 000041
2008513508.tif 000042
2008513508.tif 000043
2008513508.tif 000044
2008513508.tif 000045
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2008513508.tif 000072
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2008513508.tif 000074
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2008513508.tif 000076
【０１５４】
（作用機構）
抗原に応答したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Ｔリンパ球のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞抗原レセプタの刺激で誘発され、貯蔵−制御されたＣａ２＋−遊離−活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通したカルシウムイオン流入が行われる。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は確認されていないが、チャネルの詳細な電子生理的プロフィールは存在する。それにより、ＣＲＡＣイオンチャネルの抑制は、ＩＣＲＡＣ流の抑制の測定により定量できる。Ｔ細胞のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞活性化に必要である幾つかの転写制御因子（例えばＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ及びＮＦＫＢ）の活性化に関連すると言われている（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３７：９２５−９２９を参照。その全開示内容が本願明細書に援用される。）。式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの特定の化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性が阻害される。いかなる理論であれ、本発明の化合物によりＣＲＡＣイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
【０１５５】
式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、一時的な受容体ポテンシャルメラスタチン４イオンチャネル（ＴＲＰＭ４）を起動させる。ＴＲＰＭ４イオンチャネルは細胞の膜電位を調整し、活性化されたときには細胞膜が脱分極し、それにより他のカルシウム透過経路によるカルシウム流入が阻害されることが示されている（Ｌａｕｎａｙら、Ｃｅｌｌ（２００２），１０９：３９７−４０７を参照。その全開示内容が本願明細書に援用される）。それにより、ＴＲＰＭ４チャネルの活性化により、カルシウムイオンのシグナリングに依存する転写制御因子の活性化が阻害され、それによりＴ細胞活性化が阻害されることが示唆されている。
【０１５６】
式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、Ｋｖ１．３カリウムイオンチャネルの活性が阻害される。Ｋｖ１．３は、膜電位及びカルシウム流入の制御に関与する他のイオンチャネルである。Ｋｖ１．３の遮断は、Ｔ細胞活性化を防止し、ｉｎ  ｖｉｖｏで免疫反応を減少させることが示されている（Ｋｏｏら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９９），７９７：９９−１０７を参照。その全開示内容が本願明細書に援用される）。
【０１５７】
（治療及び予防方法）
本発明においては、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制を必要とする、又は炎症又は免疫不全の治療又は予防を必要とする患者に投与する。この種の患者は治療に敏感でもよく、又は、従来の治療に対して部分的に反応又は無反応であってもよい。
【０１５８】
患者の特定の炎症症状への反応又は免疫不全は、直接測定してもよく（例えば、本発明の化合物又は製剤の投与の後、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血液濃度の測定）、又は疾患病因及び進行の解析に基づいて推定してもよい。ヒトへの使用の前に、所望の治療又は予防効果を得るため、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで試験してもよい。例えば、本発明の化合物の安全性と有効性を実証するため、公知の炎症性疾患又は免疫疾患モデル動物を用いてもよい。
【０１５９】
（医薬組成物及び製剤）
本発明の医薬組成物及び製剤は、適当量の一つ以上の有効成分を含み、所定の医薬組成物又は製剤を免疫抑制、又は炎症性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防のために投与可能な製剤に製剤化される。好適な医薬組成物及び製剤には、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物又は表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグが、任意に一つ以上の付加的な活性薬剤との組合せにて含まれる。
【０１６０】
本発明における単回投与型の製剤は、患者への経口、経粘膜（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、経直腸）、非経口的（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、粘膜内、又は動脈内）、又は経皮投与に適する。製剤の例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：錠剤；カプレット；カプセル（例えば柔軟で弾力性のゼラチンカプセル）；カシェ剤；トローチ剤；菱形；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト；粉；ドレッシング；クリーム；絆創膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えば鼻内噴霧又は吸入器）；ゲル類；サスペンション（例えば水性であるか非水溶液体懸濁液、水中油滴型乳剤又は油中水滴型エマルション）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口又は経粘膜投与に適する液体製剤；患者に対する非経口的適用に適する液体製剤；並びに、患者に非経口的適用に適する液体製剤を調製するために再調製できる、滅菌された固体（例えば結晶又は非結晶の固体）。
【０１６１】
本発明における製剤の組成、形状、及び種類は、特にその投与法によって異なる。例えば経粘膜投与に適した製剤は、同じ適応症の治療に用いる経口投与向けの製剤に比較して有効成分の量が少ないと考えられる。本発明のこの特徴は、当業者であれば容易に理解できると考えられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照。
【０１６２】
典型的医薬組成物及び製剤は、一つ以上の賦形剤を含む。適切な医薬用賦形剤は薬学分野の当業者に公知であり、適切な医薬添加物の非限定的な実施例を本願明細書において開示する。特定の医薬用賦形剤が医薬組成物又は製剤への添加に適するかどうかは、その製剤が患者に投与される方法など（これに限定されない）、当業者に公知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤のような経口投与用の製剤は、非経口投与用製剤における投与には適さない添加物を含みうる。
【０１６３】
個々の賦形剤の適合性は、その製剤の個々の有効成分によって左右される可能性がある。例えば、乳糖のような一部の賦形剤によって、又は水に曝露された場合に、一部の有効成分の分解が促進されるおそれがある。第一級又は第二級アミンを含む有効成分は、特にこの種の分解促進に影響されやすい。したがって、本発明には、たとえ乳糖を含有したとしてもそれが微量である、医薬組成物及び製剤が含まれる。本発明における「乳糖を含まない」という用語は、含まれる乳糖の量が、たとえ含まれるとしても、有効成分の分解速度を顕著に増大させるのには不十分であることを意味する。本発明における乳糖を含まない組成物に、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）  ＳＰ（ＸＸ１）／ＮＦ（ＸＶＩ）にリストされている公知の医薬品添加物を含めてもよい。一般に、乳糖を含まない医薬組成物には、医薬的に適合し、医薬的に許容可能な量の有効成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤が含まれる。乳糖を含まない製剤として好適なものには、有効成分、微晶性セルロース、非ゼラチン化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０１６４】
水が一部の化合物の分解を促進するため、本発明には更に、有効成分を含む乾燥形態の医薬組成物及び製剤が含まれる。例えば、水の添加（例えば５％）は、医薬組成物の有効期間又は経時的な安定性のような特徴を確認するための、長期保存性に関する模擬実験法として製薬業界の当業者に広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照。実際には、水と熱は一部の化合物の分解を促進する。すなわち、医薬組成物の製造、操作、包装、保存、出荷、及び投与中に水分及び／若しくは湿気との接触が頻繁に生じるため、医薬組成物への水の作用は非常に重要な問題である。
【０１６５】
本発明の乾燥医薬組成物及び製剤は、乾燥した又は水分含量の少ない有効成分を用い、また湿気の少ない又は湿度の低い条件において調製できる。製造、包装、及び／若しくは保存中に、湿気及び／若しくは湿度の高い条件との頻繁な接触が予想される場合、乳糖及び第一級又は第二級アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物と製剤は、乾燥しているのが好ましい。
【０１６６】
乾燥医薬組成物は、乾燥した状態が維持されつつ調製及び保存されるべきである。したがって、乾燥医薬組成物は、医薬組成物を公知の包材を用いて適切にキット化した状態で包装し、水に対する曝露を防ぐのが好ましい。適する包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、投薬単位ごとの容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本発明には更に、有効成分の分解速度を低下させる一つ以上の化合物を含む医薬組成物及び製剤が含まれる。本発明において「安定剤」と呼ばれる化合物には、限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩の緩衝液が含まれる。
【０１６８】
賦形剤の量と種類と同様に、製剤中の有効成分の量と個々の種類は、患者への投与経路など（これに限定されない）の要因によって変化しうる。しかしながら、本発明の典型的な製剤には、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグが、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量にて含まれる。式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグの典型的な１日当たりの投与量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇから約１５００ｍｇ／日、より好ましくは、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量の範囲である。個々の患者への適切な投与量及び製剤を決定することは、当業者にとり容易である。
【０１６９】
（経口用製剤）
本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（矯味剤入りシロップ）など、適切な製剤にて提供できる。このような製剤には一定量の有効成分が含まれ、当業者に公知の調剤方法によって調製できる。一般論については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、イーストン、ペンシルベニア州、を参照のこと。
【０１７０】
本発明の代表的な経口用製剤は、従来の製薬法に従って、有効成分を、少なくとも一つの賦形剤と組み合わせて混合することにより調製する。添加物は、目的とする投与方法に従い、様々な形態をとることができる。例えば、経口用の液状製剤又はエアゾル製剤による投与に適する賦形剤としては、限定されないが、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、及び着色料が含まれる。固形の経口用製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に適する賦形剤には、限定されないが、デンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【０１７１】
投与の容易性の点で、錠剤及びカプセルが最適な経口用投薬単位であり、その場合は固形の賦形剤が用いられる。望ましくは、錠剤は水を用いた又は水を用いない標準法によってコーティングされる。このような製剤は、いかなる製薬法によっても調製できる。一般に、医薬組成物及び製剤は、有効成分を液体の基剤、細かく分割された固体の基剤、又はその両方と十分均一となるまで混合し、その後必要に応じて医薬品を適切な形態に成型して調製する。
【０１７２】
例えば、錠剤は圧力成型又は鋳形によって調製できる。錠剤の圧力成型の場合、有効成分を、散剤又は顆粒のような流動状になるように（任意に賦形剤と混合しながら）適当な装置を用いて圧縮して調製できる。錠剤の鋳形の場合、不活性の液体賦形剤により湿らせた粉末状の混合物を、適切な装置を用いて成型して調製できる。
【０１７３】
本発明における経口用製剤に使用できる賦形剤の例としては、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれる。医薬組成物及び製剤への使用に適合する結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸又はその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース、並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
微結晶性セルロースの適切な形態は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）として市販の原料、及びそれらの混合物を含むが、これに限定されない。具体的な結合剤の一例として、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物が挙げられる。乾燥又は低水分含量の賦形剤（又は添加剤）には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが含まれる。
【０１７５】
本発明において開示される医薬組成物及び製剤への使用に適する充填材の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビット、澱粉、未糊化澱粉及びそれらの混合物が含まれる。本発明において医薬組成物の結合剤又は充填剤は、通常医薬組成物又は製剤の約５０〜約９９重量％含まれる。
【０１７６】
崩壊剤は、水性の環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を調製する際、本発明の組成物に用いられる。崩壊剤を過多に含有する錠剤は保存中に崩壊するおそれがあり、一方過少に含有する錠剤は適切な速度で、又は適切な条件下で崩壊しないおそれがある。したがって、本発明において固体の経口用製剤を調製するためには、過不足により有効成分の放出に影響が出ない程度の量の崩壊剤を用いる必要がある。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって変化し、当業者であれば容易に調節できる。通常、医薬組成物中には約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜５重量パーセントの崩壊剤が含まれる。
【０１７７】
本発明の医薬組成物及び製剤に使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、非ゼラチン化澱粉、他の澱粉、クレー、他のアルギン酸類、他のセルロース類、ガム類、並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明の医薬組成物及び製剤に使用できる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加した植物油（例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。添加される潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００（Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ社製））、合成二酸化ケイ素の凝固エアゾール（Ｄｅｇｕｓｓａ社より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱原性の二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社より市販）及びそれらの混合物が含まれる。それらを用いる場合、潤滑剤は、それが添加される医薬組成物又は製剤の約１重量％以下の量で用いるのが望ましい。
【０１７９】
（徐放性の製剤）
本発明における有効成分は、徐放性手段又は当業者に公知の送達手段を用いて投与できる。例えば、限定されないが、米国特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、４，００８，７１９、５，６７４，５３３、５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３、５，６３９，４７６、５，３５４，５５６及び５，７３３，５６６（本願明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。この種の製剤は、一つ以上の有効成分の放出を徐々に、制御された態様で行うために採用でき、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル類、浸透膜、浸透の系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組み合わせを使用して、その比率の変化により所望の放出プロファイルが得られる。当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本願明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分の使用の際に適切に選択できる。すなわち本発明には、経口投与に適する一つの単位用量形態（限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレット）であって、徐放に適するものが含まれる。
【０１８０】
全ての徐放性医薬組成物は、それと同じ力価の非徐放性の医薬組成物よりも薬物療法の効果を高めるという共通の目的において調製される。理想的には、医学的治療のために最適にデザインされた徐放性医薬組成物の投与は、最小の時間内に疾患を治療又は制御するのに必要な最小限の薬剤が用いられることである。徐放性医薬組成物の利点としては、薬剤の持続的な活性、投与回数の減少、及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。更に、徐放性医薬組成物の使用により、作用の開始時期、又は薬剤の血中濃度のような他の特徴に影響を与えることができ、またそれにより、副作用（有害作用）の発現率に影響を与えることもできる。
【０１８１】
大部分の徐放性医薬組成物は、適切な治療効果を生み出す一定量の薬剤（有効成分）を初期に放出し、その後長期間にわたってそれと異なる量の薬剤を、この治療又は予防効果レベルを維持するために徐々に持続的に放出するよう設計されている。体内における一定の薬剤濃度を維持するためには、代謝され体内から排出される量を補う程度の速度で、薬剤が製剤から放出される必要がある。有効成分の徐放性は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理学的条件又は化合物を含む様々な条件によって刺激されることもある。
【０１８２】
本発明における特殊な持続性の徐放性製剤は、治療的又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグをスフェロイドの形で含み、更に微結晶性セルロース及び、任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、またエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。このような持続性徐放性医薬組成物は、米国特許第６，２７４，１７１に従って調製でき、その全開示内容は本発明に援用される。
【０１８３】
本発明の特異的な徐放性製剤は、式（Ｉ）から（ＸＶＩＩ）のいずれか一つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、包接化合物若しくはプロドラッグを約６重量％〜約４０重量％、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース（ＮＦ）、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）を含み、そこにおいて、スフェロイドはエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング組成物で覆われている。
【０１８４】
（非経口投与用製剤）
非経口用の製剤は、皮下、静脈（ボーラス注射を含む）、筋肉内、動脈内など（これらに限定されない）を含む様々な経路で患者に投与できる。それらの投与法は通常異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は、滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌可能な状態であるのが好ましい。非経口投与用製剤の例には、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。本発明の非経口投与用製剤の調製に使用できる適合した賦形剤は、当業者に公知である。その例としては、限定されないが：注射用蒸留水（ＵＳＰ）；限定されないが、塩化ナトリウム注、リンガー液、デキストロース注、デキストロースと塩化ナトリウム注、及び乳酸リンガー液のような、水性賦形剤；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような水混和性賦形剤；限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及びベンジル安息香酸のような非水溶性賦形剤が含まれる。本発明にて開示される一つ以上の有効成分の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口投与用製剤に含めてもよい。
【０１８５】
（経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤）
本発明の経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤には、これらに限定されないが、眼科用溶液、スプレー、エアゾール、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に公知の他の製剤が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版・１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４版、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ、フィラデルフィアを参照のこと。口腔中の粘膜組織の治療に適する製剤は、うがい薬又は口腔用ゲルとして調製できる。更に経皮投与用の製剤には、「リザーバー型」又は「マトリックス型」のパッチのように、皮膚に適用でき、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に付着させることができるものが含まれる。
【０１８６】
本発明に含まれる経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤の調製に使用可能な最適な賦形剤（例えば、基剤及び希釈剤）及び他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、またその医薬組成物又は製剤を処方する個々の組織に依存する。この点を考慮すると、望ましい賦形剤には、限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられ、それらを用いて無毒で医薬的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲル又は軟膏の形態が形成される。必要な場合、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ又はｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）も医薬組成物及び製剤に添加できる。このような追加的な成分は当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版と１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０１８７】
治療を行う個々の組織に応じ、本発明の有効成分を用いた治療の前後に、他の医薬組成物を併用してもよい。例えば、組織への有効成分の送達を助長する透過促進剤を用いてもよい。適切な透過促進剤は、以下を含むが、これらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類；ジメチルアセタミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類；コリドン（登録商標）グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの水溶性又は不溶性の糖エステル類。
【０１８８】
医薬組成物又は製剤のｐＨ、又は医薬組成物又は製剤が処方される組織のｐＨを、一つ以上の有効成分の送達の改善のために調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、あるいは浸透圧の調整により送達を改善してもよい。ステアリン酸塩のような化合物を医薬組成物あるいは製剤に添加し、一つ以上の有効成分の親水性又は親油性を好適に変化させ、送達を改善してもよい。すなわち、ステアリン酸塩は医薬組成物に対する脂質性の賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、又は輸送促進剤若しくは浸透促進剤として利用できる。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒化合物を、得られる組成物の特性を更に調整するために使用できる。
【０１８９】
（併用療法）
患者の免疫抑制方法、又は炎症性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防方法には、本発明の化合物を投与した患者に、更に一つ以上のその他の有効成分の有効量を投与することが含まれる。このような有効成分には、免疫抑制又は炎症性疾患又は免疫疾患に一般的に使用されるものを含めてもよい。それらの他の有効成分は、本発明の化合物と併用して投与されたときに、他の有効性を発揮するものでもよい。例えば、他の治療薬には、これらに限定されないが、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤及びそれらの適切な混合物が含まれる。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤は共に、従来法により被験者（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与できる。この薬剤は単一の製剤で又は別々の製剤で投与してもよい。他の治療薬及び製剤の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の至適有効量の範囲を決定することは、当業者が通常なしうる範囲内である。
【０１９０】
本発明の一実施態様において、他の治療薬を被験者に投与する場合は、本発明の薬剤の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。他の実施態様において、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量以下である。この方法により、いずれかの薬剤の多量の使用による副作用を最小限に抑制できる。また、他の潜在的な有用性（限定されないが、薬物療法の改良及び／若しくは薬剤費の減少等）も当業者にとり自明と考えられる。
【０１９１】
自己免疫疾患及び炎症性疾患に関連した一つの実施態様において、他の治療薬として、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤が使用可能である。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン；を含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むｐ‐アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸類；トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）を含むエノール酸；及びピラゾリジンジオン類（−フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；及びナブメトンを含むアルカノン類及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ＮＳＡＩＤの詳細に関しては、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ及びＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ、第９版、１９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ第２巻、１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１９版、１９９５）、を参照のこと（全開示内容が本発明に援用される）。
【０１９３】
特にアレルギー性障害の場合は、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤には、ロラチジン、セチリジン、フェゾフェナジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、臭素フェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニインダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン及びそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。抗ヒスタミン剤の詳細に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７、第１０版、を参照のこと。
【０１９４】
免疫抑制剤には、糖質コルチコイド、コルチコステロイド（例えばプレドニソン又はソルメドロール）、Ｔ細胞ブロッカー（例えばシクロスポリンＡ及びＦＫ５０６）、プリンアナログ（例えばアザチオプリン（イムラン））、ピリミジンアナログ（例えばシトシンアラビノシド）、アルキル化剤（例えばニトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン及びシクロホスファミド）、葉酸アンタゴニスト（例えばアミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（例えばラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン及びクロラムフェニコール）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）及び抗体（例えば抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２レセプター、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２及び抗イムノトキシン抗体）が含まれる。
【０１９５】
当業者であれば前記及びその他の有用な併用療法を容易に認識し、適用できるであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる有効性プロファイル、個々の有効成分の投与量の減少による有毒な副作用の最小限化、相乗的な薬理効果、投与又は使用の簡便化及び／若しくは化合物の調製又は製剤化の費用削減が挙げられる。
【０１９６】
（他の実施態様）
本発明の化合物は、例えば他の潜在的ＴＲＰＭ４活性剤、ＣＲＡＣ又はＫｖ１．３インヒビター、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γのインヒビターの解析に使用する陽性コントロールなどの、リサーチツールとしても使用できる。
【０１９７】
本発明の化合物および組成物に関する上記、及びその他の用途および実施態様は、当業者にとり自明であると考えられる。本発明は、本発明の化合物の詳細な調製法を記載している以下の実施例を参照することで、更に明確となる。材料および方法に関して、本発明の目的および関心から逸脱することなく多様に変更することは、当業者にとり自明であると考えられる。以下の実施例は、本発明の理解の補助のために記載されているに過ぎず、本願明細書の記載及び特許請求の範囲を特に限定するものと解釈すべきでない。現在公知の技術又は今後開発されるいかなる均等物との置換を含む、本発明の各種のバリエーションは当業者の創意工夫の範囲内であり、また、製剤又は試験計画における軽微な変更は、本願明細書に記載の本発明の範囲内と考えられる。
【０１９８】
（実施例）
（実験の妥当性）
理論的な点についてはともあれ、本発明の化合物がＴＲＰＭ４を起動させ、及び／又はＫｖ１．３及びＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２産生及び炎症反応及び免疫反応と関係する、その他の主要なサイトカインを阻害すると考えられる。以下の実施例は、これらの特性を示すものである。
【０１９９】
（材料及び方法）
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）が使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。主要なピークを、以下の順序で示した。
δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、広い一重項），カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）及びプロトン数（ｓ）。
【０２００】
ＦＬＡＧ−ｈｕｍａｎＴＲＰＭ４／ｐＣＤＮＡ４／ＴＯコンストラクトでトランスフェクションしたヒト白血病由来Ｔ細胞（Ｊｕｒｋａｔ細胞）及びＨＥＫ２９３細胞を、１０％のＦＢＳ、ブラスチシジン（５μｇ／ｍＬ）及びゼオシン（０．４ｇ／ｍＬ）を添加したＤＭＥＭ培地を有するガラス製ペトリ皿で増殖させた。使用の１日前に１μｇ／ｍＬテトラサイクリンを培地に添加してＴＲＰＭ４の発現を誘導し、パッチクランプ試験を誘導後１６〜２４時間に行った（詳細はＬａｕｎａｙその他（２０００）を参照）。
【０２０１】
パッチクランプ実験は、密封した全細胞計測（ホールセル）で、２１〜２５℃にて行った。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ランブレヒト社、ドイツ）を用い、高分解電流を測定した。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。ホールセルを構成した直後、−１００〜＋１００ｍＶの電圧で、５０〜２００ｍｓの時間の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用するとき、全ての電圧を、外部及び内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０のμｓ間隔でデジタル化した。小電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正を使用して各電圧ランプの前に較正した。膜電流の低分解における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶで電流の振幅を抽出することにより解析した。
【実施例１】
【０２０２】
（本発明の代表的な化合物の合成例）
Ａ．Ｘがベンゾイミダゾリル基である化合物の一般合成法（方法１）
【化３８】
2008513508.tif 000077
【０２０３】
置換ベンゾイミダゾール（２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（５０ｍｌ）を、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間、１５０℃にて加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）によって抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した。油中の濃縮物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０〜９０％の収率で化合物１６２を得た。
【０２０４】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）中の化合物１６２（１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４〜１２時間Ｈ２バルーンを取り付けた。混合物をセライト濾過濃縮し、化合物１６３を得た。
【０２０５】
化合物１６３（４．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３ｍＬ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の混合物に、室温で、酸塩化物（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２〜１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルム抽出し、乾燥した。得られた濃縮物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混液又はフラッシュクロマトグラフィーにより結晶化し、３０％〜９５％の収率で生成物１６４を得た。
【０２０６】
Ｂ．Ｘがベンゾイミダゾリル基である化合物の一般合成法（方法２）
【化３９】
2008513508.tif 000078
【０２０７】
（置換基を有していてもよい）−１−クロロ−２−ニトロベンゼン（６０ｍｍｏｌ）、（置換基を有していてもよい）−ベンゼン−１，４−ジアミン（３３ｇ、０．３０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中懸濁液を、４〜１２０時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した。油中の濃縮物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０〜９０％の収率で化合物１６５を得た。
【０２０８】
化合物１６５（１５ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）撹拌懸濁液を、４〜１２時間室温で水素化した。混合物をセライト濾過して濃縮した（工程１）。得られた油状物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ）と混合し、３０分間の８０℃で加熱した。混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウムによって中和し、ＥｔＯＡｃ抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した（工程２）。得られた油状物をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を２４時間還流した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥した（工程３）。溶媒を除去し、２０〜９５％の収率で化合物１６６を得た。
【０２０９】
化合物１６６（０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍｌ）のクロロホルム中混合物（５ｍｌ）に、室温で、アシルクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルム抽出し、乾燥した。得られた濃縮物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化し、３０％〜９５％の収率で生成物１６７を得た。
【０２１０】
Ｃ．Ｘがベンゾイミダゾリル基である化合物の一般合成法（方法３）
【化４０】
2008513508.tif 000079
【０２１１】
ベンズイミダゾール１６８（６．００ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロニトロベンゼン１６９（６．００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の撹拌溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（ｔ−ＢｕＯＫ）（７．６１ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ。）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に５０ｍＬの水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルの混合液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２５〜４５％の収率で化合物１７０を得た。
【０２１２】
化合物１７０（１．３１のｍｍｏｌｓ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨの１：１溶液中の撹拌溶液２０ｍＬに、ＳｎＣｌ２（１３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、２、３滴の水を更に滴下した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。２０ｍＬの水を残余物に添加し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ８〜９に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）によって抽出し、塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濃縮の後７０〜９７％の収率で化合物１７１を得た。
【０２１３】
化合物１７１（０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液５ｍＬに、アシルクロリド１７２（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、更にジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル混合液を使用してシリカゲルの短いパッドで溶出し、濃縮形態で８０〜９６％の収率で生成物１７３を得た。
【０２１４】
Ｄ．化合物３４及び５０の合成
【化４１】
2008513508.tif 000080
【０２１５】
中間体Ａ（方法１（化合物１６３）を参照）（２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジフルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（２ｍｍｏｌ）又は１，４−ジフルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を４８時間室温で撹拌した。溶媒及び揮発性成分の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、及び５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分離し、化合物３４又は化合物５を得た。
【０２１６】
Ｅ．化合物１２の合成
【化４２】
2008513508.tif 000081
【０２１７】
化合物９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流しつつ加熱した。非溶解物質をセライトで濾過して除去し、濃縮の後、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）し、黄色の固形物質として化合物１２を得た。
【０２１８】
Ｆ．化合物５２の合成
【化４３】
2008513508.tif 000082
【０２１９】
−１０℃にて２，３−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１５ｍｌ）の水溶液（２５ｍｌ）を撹拌し、そこに３０分間にわたり、ＮａＮＯ２（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴下した。１０分後、０℃にて、この混合物にＳＯ２の濃塩酸への飽和溶液（２ｍＬ）及びＣｕＣｌ（０．６ｇ）を含む酢酸（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、水層及びＥｔＯＡｃ層に分割した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。このように得られた粗生成の２，３−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニルを、更なる洗浄を行わずに直接使用した。上記で得られた２，３−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニル（１．２等量）を、「中間体Ａ」のクロロホルム及びピリジン中の溶液に添加し、混合物を３時間室温で反応させた。混合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、希塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、化合物５２の純粋な生成物が、白色固体として得られた。
【０２２０】
Ｇ．化合物４６及び４７の合成
【化４４】
2008513508.tif 000083
【０２２１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１６時間１５０℃にて加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水層及びＥｔＯＡｃ層に分割した。通常の化学分析の後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、得られた黄色の油状物を更に第２のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＣ）し、白色固体（４．０ｇ）としてアルデヒド中間体である４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得た。
【０２２２】
上記の４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．１５５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、ＫＯＨ（０．２ｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を更に１時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ層に分割した。有機層を乾燥し、濃縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、無色の油状物として化合物４７を得た。
【０２２３】
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）溶液を撹拌し、０℃にてジョーンズ試薬（１．０ｍｌ、２．０Ｍ）を添加した。２時間室温で撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分割した。通常の化学分析の後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）で分離し、酸中間体の４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸を白色の固体（４９０ｍｇ）として得た。
【０２２４】
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）溶液を撹拌し、室温で塩化オキサリル（０．０９ｍｌ）、更に１滴のＤＭＦを添加した。１時間後、反応器を濃縮し、真空乾燥した。無水クロロホルム（１５ｍｌ）及びピリジン（０．１ｍｌ）を添加し、更に２，３−ジフルオロアニリン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＴＬＣでモニターし、その完了後、混合液を１Ｎ  ＨＣｌ及びＤＣＭに分割した。有機層を分離し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、白色固体として化合物４６を得た。
【０２２５】
方法１〜３（上記）を、適切な開始材料及び試薬に応用し、本発明の以下の化合物を調製した。本発明の他の化合物を調製するための、適切な開始材料及び試薬の選択は、当業者にとって自明である。
【０２２６】
化合物３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４６５．１；Ｆｏｕｎｄ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
化合物６
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃａｌｃｄ（Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２）：４３０．１１；Ｆｏｕｎｄ：４３１．１１（Ｍ＋１）。
【０２２８】
化合物９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１７．１０；Ｆｏｕｎｄ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
化合物１１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
化合物２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、６．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、５．８（ｂｒ、２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４３２．１；Ｆｏｕｎｄ：４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
化合物２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．０（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｂｒ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ３のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：５５０．１；Ｆｏｕｎｄ：５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
化合物２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ４ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４００．１；Ｆｏｕｎｄ：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
化合物３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ５Ｎ５ＳのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４４９．１；Ｆｏｕｎｄ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
化合物４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：３８２．１０；Ｆｏｕｎｄ：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
化合物４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．１（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｆ５Ｎ３のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４２５．１；Ｆｏｕｎｄ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
化合物６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４２−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）、５．５５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４９４．２；Ｆｏｕｎｄ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
化合物７４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｍ、６Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４６１．１；Ｆｏｕｎｄ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
化合物７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４５５．１；Ｆｏｕｎｄ：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
化合物７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４３６．１；Ｆｏｕｎｄ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
化合物７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８）、１．２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４３９．１；Ｆｏｕｎｄ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
化合物８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２（ｂｒ、１Ｈ）、９．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２）、９．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ６のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：５０１．１；Ｆｏｕｎｄ：５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
化合物８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：３７７．１；Ｆｏｕｎｄ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
化合物８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４６１．１；Ｆｏｕｎｄ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
化合物９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１１Ｆ８Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：５０１．１：Ｆｏｕｎｄ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
化合物９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４３３．１；Ｆｏｕｎｄ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
化合物１０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６）、８．１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４３６．１；Ｆｏｕｎｄ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
化合物１０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、８Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４０３．１；Ｆｏｕｎｄ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
化合物１０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１７．２；Ｆｏｕｎｄ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
化合物１１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１１．１；Ｆｏｕｎｄ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
化合物１１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４７５．１；Ｆｏｕｎｄ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
化合物１１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１２．１；Ｆｏｕｎｄ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
化合物１１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．１（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７）；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：３９１．２；Ｆｏｕｎｄ：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
異性体混合物１３６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．７５（ｍ、１７Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＭＳ  Ｃａｌｃｄ（Ｃ２８Ｈ１３ＣｌＦ７Ｎ３Ｏ２）：５９１．０６；Ｆｏｕｎｄ：５９２．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
Ｈ．Ｘがイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基である化合物（化合物７０）の典型的な合成法：
【化４５】
2008513508.tif 000084
２−アミノピリジン１．０４ｇ（１１ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロベンジルブロミド２．３９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮに溶解した。溶液を１時間還流において加温し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、及び固体をフィルターに通し、４倍量のＥｔ２Ｏで洗浄し、冷却し、オフホワイトの固体として１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン−臭化アンモニウム（１７４）３ｇ（８８％）を得た。
【０２５５】
１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン−臭化アンモニウム（１７４）１．０１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）４ｍＬを含む溶液を密封した試験管に調製し、トリフルオロ酢酸無水物０．５１ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）０．９６ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間１５５℃まで加熱し、更に室温に冷却し、５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出を行った。複合有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４濾過により乾燥し、真空濃縮した。粗生成物である油状物を、１：２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）溶液でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ニトロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１７５）７５３ｍｇ（７４％）を、黄色の固形物として得た。
【０２５６】
３−（４−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１７５）６９０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２及びエタノール（ＥｔＯＨ）の１：１混合液への溶液（３０ｍＬ）に、ＳｎＣｌ２の４．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）及び４滴のＨ２Ｏを添加した。反応液を、一晩撹拌しつつ真空濃縮し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ  ４０ｍＬに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬで３回洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４濾過により乾燥し、真空濃縮した。得られた固体７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、３，４ジフルオロベンゾイルクロリド０．０３５ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．０９ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を添加したＣＨ２Ｃｌ２溶液４ｍＬに溶解した。反応液を４時間撹拌し、その間２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、更に１５ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を更に、ＭｇＳＯ４濾過して乾燥し、真空濃縮した。粗生成物である油状物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ、［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７０）９１ｍｇ（８４％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１７．１；Ｆｏｕｎｄ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
Ｉ．化合物８の合成
【化４６】
2008513508.tif 000085
（置換された）−２−ピコリン（１０．７３ｍｍｏｌ）（１７７）及びｐ−ニトロベンジルブロミド（１０．７３ｍｍｏｌ）（１７８）の混合物を、室温で、１０ｍＬのアセトニトリル中で一晩撹拌した。得られた白色固体をフィルター濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥し、５０％〜９５％の収率で１７９を得た。
【０２５９】
１７９（３．２３ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロ酢酸１８０（３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．４７ｍｍｏｌｓ）の５ｍＬ無水ＮＭＰ中の塩混合物を、０．５〜８時間、１３０〜１４０℃にて圧力管で加熱した。管を冷却し、内容物を１００ｍＬの水に添加し、生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４に通して乾燥した。濃縮を行い、更にヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合液によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、１０％〜８０％の収率で環状の生成物１８１を得た。
【０２６０】
化合物１８１（１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１：１溶液２０ｍＬ中への溶液を撹拌し、ＳｎＣｌ２（１３．０６ｍｍｏｌ）及び２、３滴の水を添加した。混合液を一晩撹拌し、濃縮した。残余物に、水２０ｍＬを添加し、２Ｎ  ＮａＯＨを使用し溶液のｐＨをｐＨ〜８〜９に調整した。得られた混合物を、連続的に酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥した。Ｒｏｔａでの揮発濃縮を行い、７０〜９７％の収率で化合物１８２を得た。
【０２６１】
化合物１８２（０．３０ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、対応するアシルクロリド１８３（０．３０ｍｍｏｌ）、更にジイソプロピル−エチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間の室温で撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル混合液を用いてシリカゲルの短いパッドで溶出し、８０〜９６％の収率で生成物１８４を得た。
【化４７】
2008513508.tif 000086
３−（４−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチル−インドリジン４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の１２ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に、２００ｍｇ（１０％）のＰｄ／Ｃを添加した。溶液をＨ２雰囲気の下で２４時間撹拌し、更にセライトを通して濾過し、真空濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合液（勾配９：１〜１：１）を用いシリカゲルクロマトグラフィー精製し、４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルアミン３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０２６２】
更に方法１又は２と同様の方法で、４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルアミン及び２，３−ジフルオロ塩化ベンゼンから化合物８を合成した。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、６．０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈ）、２．８２（ｔ、６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ５Ｎ２ＯのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４２０．１３；Ｆｏｕｎｄ：４２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
化合物２４
化合物８の記載と同様の方法で、化合物２４を調製した。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（Ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４ＯＳのＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４０６．１；Ｆｏｕｎｄ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
Ｊ．化合物４４の合成
【化４８】
2008513508.tif 000087
置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル（２７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブトキシカリウム（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間１５０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥した。得られた濃縮油状物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、１０〜９０％の収率で化合物１８５を得た。
【０２６７】
化合物１８５（１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）懸濁液を撹拌し、Ｈ２バルーンと４〜１２時間接触させた。混合物をセライト濾過し、濃縮し化合物１８６を得た。
【０２６８】
化合物１８６（４．０ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）のピリジン（１．３ｍＬ）中の混合物に、室温で酸塩化物（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２〜１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルム抽出し、乾燥した。濃縮された生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン又はフラッシュクロマトグラフィーで結晶化し、３０％〜９５％の収率で化合物４４を得た。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１１Ｆ５Ｎ５Ｏ４のＥＳＭＳ  ｃｌｃｄ：４１８．０；Ｆｏｕｎｄ：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
Ｋ．化合物１８７、１８８及び１８９の合成
【化４９】
2008513508.tif 000088
４−クロロ−３−ニトロアニソール（１９０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び１，４−フェニレンジアミン（１９１ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間１２０℃で還流した。溶液を室温に冷却し、更に氷を添加した。溶液をＨ２Ｏ（６×６０ｍＬ）で洗浄し、複合水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機相をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濃縮した。濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、暗褐色の固体（２．４ｇ、３５％）として化合物１９２を得た。
【０２７１】
化合物１９２（１．５ｇ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ溶液含むフラスコに、水素バルーンを使用して水素を供給した。反応液を一晩撹拌し、フィルター濾過した。濾液を濃縮し、残余物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を２．５時間還流し、更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物を更にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液にＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０時間８０℃で還流し、その後濾過し、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、１９３（１．５ｇ）を得た。
【０２７２】
１９３（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温にて２，６−ジフルオロベンジルアルデヒド（１．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を一さじ添加した。３時間後、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応溶液を一晩撹拌し、更にＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、濃縮物はカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）、化合物１８７（１．９ｇ）を得た。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．３２−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ、４Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｃａｃｌｄ（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ）：４３３．１；Ｆｏｕｎｄ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
化合物１８７（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホン酸（１４８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液にエーテルを添加して再結晶化させ、濾過し、白色固体（２５０ｍｇ）として化合物１８８を得た。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．２４（ｍ、８Ｈ）、７．０９−６．７９（ｍ、６Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｃａｌｃｄ（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ）：４３３．１；Ｆｏｕｎｄ：４３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
化合物１８７（２５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、硫酸（０．０４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液を添加した。得られた溶液を１時間室温で撹拌し、その後濃縮した。再結晶（ＭｅＯＨ／エーテル）を行い、白色固体（２２０ｍｇ）として化合物１８９を得た。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．００（ｍ、６Ｈ）、６．７９−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＭＳ  ｃａｌｃｄ（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ）：４３３．１；Ｆｏｕｎｄ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
本発明の他の典型的な化合物の代表的な分析データ：
化合物１：Ｆｏｕｎｄ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２：Ｆｏｕｎｄ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５：Ｆｏｕｎｄ：４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７：Ｆｏｕｎｄ：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０：Ｆｏｕｎｄ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２：Ｆｏｕｎｄ：４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３：Ｆｏｕｎｄ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１５：Ｆｏｕｎｄ：４３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１６：Ｆｏｕｎｄ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１７：Ｆｏｕｎｄ：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１８：Ｆｏｕｎｄ：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１９：Ｆｏｕｎｄ：４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０：Ｆｏｕｎｄ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２３：Ｆｏｕｎｄ：３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２５：Ｆｏｕｎｄ：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２６：Ｆｏｕｎｄ：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２８：Ｆｏｕｎｄ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２９：Ｆｏｕｎｄ：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３０：Ｆｏｕｎｄ：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３１：Ｆｏｕｎｄ：５３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３２：Ｆｏｕｎｄ：４７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３３：Ｆｏｕｎｄ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３５：Ｆｏｕｎｄ：４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３６：Ｆｏｕｎｄ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３７：Ｆｏｕｎｄ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３８：Ｆｏｕｎｄ：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３９：Ｆｏｕｎｄ：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４０：Ｆｏｕｎｄ：４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４１：Ｆｏｕｎｄ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４２：Ｆｏｕｎｄ：４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４３：Ｆｏｕｎｄ：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４６：Ｆｏｕｎｄ：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４８：Ｆｏｕｎｄ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４９：Ｆｏｕｎｄ：３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５０：Ｆｏｕｎｄ：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５１：Ｆｏｕｎｄ：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５２：Ｆｏｕｎｄ：４５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５３：Ｆｏｕｎｄ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５４：Ｆｏｕｎｄ：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５５：Ｆｏｕｎｄ：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５６：Ｆｏｕｎｄ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５７：Ｆｏｕｎｄ：５６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５８：Ｆｏｕｎｄ：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５９：Ｆｏｕｎｄ：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６０：Ｆｏｕｎｄ：４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６１：Ｆｏｕｎｄ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６２：Ｆｏｕｎｄ：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６３：Ｆｏｕｎｄ：５１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６４：Ｆｏｕｎｄ：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６５：Ｆｏｕｎｄ：４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６６：Ｆｏｕｎｄ：４６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６７：Ｆｏｕｎｄ：５４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６８：Ｆｏｕｎｄ：５４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７１：Ｆｏｕｎｄ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２：Ｆｏｕｎｄ：４８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７３：Ｆｏｕｎｄ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７６：Ｆｏｕｎｄ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７８：Ｆｏｕｎｄ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８０：Ｆｏｕｎｄ：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８４：Ｆｏｕｎｄ：３８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８５：Ｆｏｕｎｄ：４５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８６：Ｆｏｕｎｄ：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８７：Ｆｏｕｎｄ：４３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８８：Ｆｏｕｎｄ：４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８９：Ｆｏｕｎｄ：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９０：Ｆｏｕｎｄ：４５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９２：Ｆｏｕｎｄ：４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９３：Ｆｏｕｎｄ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９４：Ｆｏｕｎｄ：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９５：Ｆｏｕｎｄ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９７：Ｆｏｕｎｄ：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９８：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１００：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０２：Ｆｏｕｎｄ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０３：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０４：Ｆｏｕｎｄ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０７：Ｆｏｕｎｄ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０８：Ｆｏｕｎｄ：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０９：Ｆｏｕｎｄ：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１０：Ｆｏｕｎｄ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１３：Ｆｏｕｎｄ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１５：Ｆｏｕｎｄ：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１７：Ｆｏｕｎｄ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１８：Ｆｏｕｎｄ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１９：Ｆｏｕｎｄ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２０：Ｆｏｕｎｄ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２１：Ｆｏｕｎｄ：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２２：Ｆｏｕｎｄ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２３：Ｆｏｕｎｄ：４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２４：Ｆｏｕｎｄ：４５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２５：Ｆｏｕｎｄ：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２６：Ｆｏｕｎｄ：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２７：Ｆｏｕｎｄ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２８：Ｆｏｕｎｄ：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２９：Ｆｏｕｎｄ：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３０：Ｆｏｕｎｄ：４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３１：Ｆｏｕｎｄ：４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３２：Ｆｏｕｎｄ：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３３：Ｆｏｕｎｄ：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３５：Ｆｏｕｎｄ：４６９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２】
【０２７９】
ＩＬ−２産生の阻害
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６穴プレート（１％  ＦＢＳ培地中、１ウェル当たり５０万の細胞）に撒布し、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後に細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）によって活性化し、ＣＯ２条件下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終的な体積を２００μＬにした。インキュベート後、細胞を遠心分離し、回収し、その上清を、ＩＬ−２産生の解析前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、ベサンコン、フランス）用い、添加量による効果曲線を作成し、それを用いてＩＬ−２の産生を検出した。非刺激のコントロールに対する、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値とし、算出した。
【表２】
2008513508.tif 000089
【実施例３】
【０２８０】
ＴＲＰＭ４チャネルの活性化
ＴＲＰＭ４の流れを、ＴＲＰＭ４を過剰発現するＪｕｒｋａｔ細胞及びＨＥＫ−２９３細胞を用い解析した。外液は以下の組成（ｍＭ）である：ＮａＣｌ  １４０、ＫＣｌ  ２．８、ＭｇＣｌ２  ２、ＣａＣｌ２  １、グルコース  １０及びＨＥＰＥＳ  ＮａＯＨ  １０（ｐＨ７．２）。内液は、以下の組成である（ｍＭ）：Ｋ−グルタミン酸塩  １２０、ＮａＣｌ  ８、ＭｇＣｌ２  １、Ｋ−ＢＡＰＴＡ  １０、ＨＥＰＥＳ−ＣｓＯＨ  １０（ｐＨ７．２）。ランプを２秒毎に与え（５０ｍｓ中で−１００ｍＶから＋１００ｍＶ）、細胞をランプ間にて−８０ｍＶで維持した。遊離細胞内のカルシウム濃度を３００ｎＭに調整した。
【０２８１】
化合物９を含む本発明の代表的な化合物は、この方法を使用することにより、ＴＲＰＭ４チャネルを活性化することが明らかとなった。
【実施例４】
【０２８２】
ＲＢＬ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞及び初期Ｔ細胞におけるＩｃｒａｃ電流の阻害によるパッチクランプ試験
ホールセルパッチクランプ法を、Ｉｃｒａｃを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討するために用いた。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。更に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎ（又は吹き付け）、Ｉｃｒａｃに対する化合物の効果を測定した。Ｉｃｒａｃを調節（例えば阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０２８３】
１）ＲＢＬ細胞
細胞
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、使用の１〜３日前にガラス製のシャーレに播種した。
【０２８４】
記録条件
各細胞の膜電流を、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ランブレヒト、ドイツ）を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて記録した。ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）で電極（２〜５ＭΩ耐久）を構成した。室温にて記録を行った。
【０２８５】
細胞内ピペット溶液
グルタミン酸Ｃｓ  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭ；ＣｓＯＨによりｐＨを７．４に調整した（遮光し、実験前に氷上に静置した）。
【０２８６】
細胞外溶液
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １００ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ３ｍＭ；ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。
【０２８７】
化合物処理
各化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ濃縮液を用い、１０μＭ、３．２μＭ、１μＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３２ｎＭの希釈系列にて調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度を０．１％に保持した。
【０２８８】
実験手順
Ｉｃｒａｃ電流を、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターし、電圧勾配を−１００ｍＶから＋１００ｍＶとした。膜電位を、試験ランプ間にて０ｍＶに保持した。通常の実験では、ピークの内の電流は、５０〜１００秒以内に生じる。一旦Ｉｃｒａｃ電流が安定した後、細胞に化合物を含む細胞外溶液を注いだ。試験終了後、残りのＩｃｒａｃ電流に更にコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
【０２８９】
データ分析
ＭＡＴＬＡＢを使用したオフライン分析における電圧ランプの−８０ｍＶにおける内部電流の振幅を計測することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを測定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
【０２９０】
２）Ｊｕｒｋａｔ細胞
細胞
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞をガラスシャーレ中で増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成物の標準の変更リンガー液中に保持した：１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．８ｍＭ  ＫＣｌ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２９１】
細胞外溶液
外液には、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース及び後述の濃度の試験化合物が含まれる。
【０２９２】
細胞内ピペット溶液
標準の細胞内ピペット溶液は、以下の組成である：グルタミン酸Ｃｓ  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭ、ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整。溶液に、［Ｃａ２＋］ｉの最終濃度が１００〜１５０ｎＭになるように緩衝させた１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡ及び４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合溶液を添加した。
【０２９３】
パッチクランプ記録
パッチクランプ試験を、２１〜２５℃にて全細胞計測の構成において行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ社、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）を用いて行った。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）−コーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。全細胞計測を構成した直後に、５０ｍｓでの−１００ｍＶから＋１００ｍＶの電圧範囲の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から与えた。すべての電圧を、外部及び内部の溶液間の１０ｍＶの液間電位差で較正した。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
【０２９４】
データ分析
Ｉｃｒａｃの活性化の前の最初のランプ（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。低解像度における内部電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、リーク修正した個々のランプ電流記録から導出した。
【０２９５】
３）初期Ｔ細胞
初期Ｔ細胞の調製
全血２ｍＬに１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加して、ヒト全血試料から初期Ｔ細胞を調製した。混合液を室温で２０分間インキュベートし、更に２％  ＦＢＳを含む等量のＰＢＳで希釈した。混合液をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地の上に積層し、更に室温にて１２００×ｇで２０分間遠心分離した。濃縮されたＴ細胞が血漿／濃縮培地の界面に回収され、更に２％  ＦＢＳを含むＰＢＳで二回洗浄し、ＲＢＬ細胞において記載された手順の後、パッチクランプ試験に使用した。
【０２９６】
結果：
特定の本発明の化合物が、Ｉｃｒａｃ電流を減少させることが明らかとなった。
【実施例５】
【０２９７】
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞内のＫｖ１．３の阻害に関するパッチクランプ試験
細胞
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞をガラスシャーレで増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成物の標準の修飾リンガー液に保持した：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２９８】
細胞外溶液
外液には、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．８ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び後述の濃度のテスト化合物が含まれる。
【０２９９】
細胞内のピペット溶液
標準の細胞内のピペット溶液は、以下の組成である：グルタミン酸カリウム  １４０ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、カリウムＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ  １０ｍＭ。
【０３００】
パッチクランプ記録
パッチクランプ試験は、２１〜２５℃にて密封した全細胞計測構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ社、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）を用いて行った。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）−コーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。全細胞計測を構成した直後に、５０ｍｓでの−８０ｍＶから＋８０ｍＶの電圧範囲の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から与えた。
【０３０１】
結果
化合物１を含む特定の本発明の化合物が、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞のＫｖ１．３を阻害することが明らかとなった。
【実施例６】
【０３０２】
ヒトの初期ＰＢＭＣｓにおける様々なサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、本発明の化合物又はサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（公知のサイトカイン産生阻害物質）の様々な濃度条件下で、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により刺激された。市販のヒトＥＬＩＳＡ分析キット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用し、メーカーの指示に従い、サイトカイン産生を測定した。
【０３０３】
表３は、サイトカイン産生の５０％を阻害するＣｓＡ及び化合物１及び１３５の濃度を示す。データより、化合物３１、６６及び７５は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると示唆される。更に、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）を阻害しない。
【表３】
2008513508.tif 000090
サイトカイン抑制におけるＩＣ５０値。
【０３０４】
本発明において引用されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の文書は、その全内容が援用される。齟齬が存在する場合には、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に、材料、方法及び実施例は例示のみを目的として開示され、いかなる形であれ本発明を限定するものではない。
【国際調査報告】
2008513508.tif 000112
2008513508.tif 000113