(57)【要約】  本発明は細胞増殖性疾患の治療、ＭＥＴ活性に関連する障害の治療、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体に関する。本発明はこれらの化合物を含有する組成物と、哺乳動物における癌を治療するためのその使用方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008540535.tif 000024
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ３は独立して
１）水素、
２）ハロゲン及び
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲ６から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロシクリル、及び
４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
１）水素、
２）ＮＲ８Ｒ９、
３）ハロゲン、及び
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されているか；あるいは
同一炭素原子に結合している２個のＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、前記式中、ｕは３〜６であり、炭素原子の１又は２個は場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｄは独立して非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘは場合によりＲ６から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＩ：
【化２】
2008540535.tif 000025
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は
１）水素、
２）ハロゲン及び
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲ６から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリルから選択され、
前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されているか；あるいは
同一炭素原子に結合している２個のＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、前記式中、ｕは３〜６であり、炭素原子の１又は２個は場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；又はＲｃとＲｃ’は一緒になってオキソを形成する］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
請求項２に記載の式ＩＩＩ：
【化３】
2008540535.tif 000026
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ２は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリルから選択され、
前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノン；
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
から選択される化合物又はその立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項７】
治療を必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することから構成される前記方法。
【請求項８】
癌が脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭及び肺の癌から選択される請求項７に記載の癌の治療又は予防方法。
【請求項９】
癌が組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、膠芽腫及び乳癌から選択される請求項７に記載の癌の治療又は予防方法。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
治療を必要とする哺乳動物における受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物の癌の転移の予防又は抑制に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用方法。
【請求項１３】
癌が卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結直腸癌、子宮頸癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、膠芽腫及び肉腫から選択される請求項１２に記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシンキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤であり、細胞増殖性疾患（例えば癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害及び炎症）の治療に有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路の研究に伴い、癌治療における治療阻害の有望な各種分子ターゲットが明らかになった。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は重要な部類のこのような治療ターゲットである。最近、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーであるＭＥＴプロトオンコジーンファミリーのメンバーは浸潤と転移の関連について特に注目されている。ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔとも言う）及びＲＯＮ受容体を含むＭＥＴファミリーは大半のチロシンキナーゼと同様に癌遺伝子として機能することができる。ＭＥＴは各種悪性腫瘍で過剰発現及び／又は突然変異していることが示されている。ＭＥＴ活性化突然変異の多くはチロシンキナーゼドメインに位置するが、多数のこのような突然変異が各種充実性腫瘍で検出されており、腫瘍細胞の浸潤と転移に関わっているとみなされている。
【０００３】
ｃ−ＭｅｔプロトオンコジーンはＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＭＥＴ受容体は１４５ｋＤａβ鎖にジスルフィド結合した５０ｋＤａα鎖から構成される１９０ｋＤａグルコシル化二量体複合体である。α鎖は細胞外に存在し、β鎖は細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞質ドメインを含む。ＭＥＴは前駆体として合成され、蛋白分解により開裂して成熟α及びβサブユニットを生じる。細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリーであるセマフォリンとプレキシンに構造類似性を示す。
【０００４】
ＭＥＴの天然リガンドは間葉細胞により主に産生され、内分泌及び／又は傍内分泌の様式でＭＥＴ発現上皮及び内皮細胞に主に作用する分散因子ファミリーのジスルフィド結合ヘテロダイマーメンバーである肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦはプラスミノーゲンと多少の相同性をもつ。
【０００５】
肝細胞増殖因子（分散因子、ＨＧＦ／ＳＦとも言う）によるＭＥＴの刺激は細胞に多くの生物学的及び生化学的効果をもたらすことが知られている。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は増殖、生存、血管新生、創傷治癒、組織再生、分散、遊走、侵襲及び分岐形態形成を含む多様な細胞応答を生じる。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングは軟骨、骨、血管、及びニューロンを含む大半の組織に検出される侵襲性増殖にも重要な役割を果たす。
【０００６】
各種ｃ−Ｍｅｔ突然変異が複数の充実性腫瘍と一部の血液悪性腫瘍で詳細に記載されている。典型的なｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は遺伝性及び散発性ヒト乳頭状腎癌に見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ら，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００）。報告されているｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の例としては卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌及び胃癌が挙げられる。ＨＧＦ／ＭＥＴは頭頸部扁平上皮癌細胞で足場喪失によるプログラム細胞死（アポトーシス）であるアノイキスを抑制することが示されている。
【０００７】
ＭＥＴシグナリングは各種癌、特に腎癌に関係があるとみなされている。ＭＥＴと結直腸癌の関連も立証されている。結直腸癌進行中のｃ−Ｍｅｔ発現分析によると、分析した癌検体の５０％が隣接する正常結腸粘膜の５〜５０倍のレベルのＭＥＴ  ｍＲＮＡ転写産物及び蛋白質を発現した。更に、原発腫瘍に比較すると、結直腸癌肝臓転移の７０％はＭＥＴ過剰発現を示した。
【０００８】
ＭＥＴは膠芽腫にも関係があるとみなされている。高グレード悪性神経膠腫は中枢神経系の最も一般的な癌である。外科切除、放射線療法、及び化学療法による治療にも拘わらず、平均余命は＜１．５年であり、生存期間が＞３年の患者は殆どいない。ヒト悪性神経膠腫はＨＧＦとＭＥＴの両者を発現していることが多く、生物学的に重要なオートクラインループが裏付けられる。神経膠腫ＭＥＴ発現は神経膠腫グレードと相関しており、ヒト腫瘍検体の分析によると、悪性神経膠腫はＨＧＦ含量が低グレード神経膠腫の７倍であった。ヒト神経膠腫はＨＧＦとＭＥＴを同時に発現していることが多いことと、高レベル発現は悪性腫瘍進行に関連することは複数の研究により立証されている。更に、ＨＧＦ−ＭＥＴはＡｋｔを活性化し、神経膠腫細胞株をアポトーシスから保護できることもｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両者で示されている。
【０００９】
ＲＯＮはＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴及び生物学的特性をもつ。ＲＯＮは乳癌と結直腸腺癌の有意部分で過剰発現しているが、正常乳腺上皮細胞又は良性病変組織ではそうでないことが研究により示されている。架橋実験によると、ＲＯＮとＭＥＴは細胞表面に非共有結合による複合体を形成し、細胞内シグナリングにおいて共働することが分かった。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は卵巣癌細胞遊走及び浸潤において有意に同時発現される。従って、これらの２種の近縁受容体の同時発現は腫瘍発症又は進行中に卵巣癌細胞を選択的に優位にするものと思われる。
【００１０】
ＭＥＴと癌遺伝子としてのその機能については、多数の研究が最近発表されている：Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの調節異常は多くの腫瘍で腫瘍形成及び疾患進行の要因とみなされているので、この重要なＲＴＫ分子の治療阻害の種々のストラテジーを検討する必要がある。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリング及びＲＯＮ／ＭＥＴシグナリングに対する特定の小分子阻害剤はＭｅｔ活性が侵襲／転移表現型に寄与する癌の治療に大きな治療価値がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は細胞増殖性疾患の治療、ＭＥＴ活性に関連する障害の治療、及び受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン誘導体に関する。本発明の化合物は式Ｉ：
【００１３】
【化４】
2008540535.tif 000002
により表すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の化合物は受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、式Ｉ：
【００１５】
【化５】
2008540535.tif 000003
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ３は独立して
１）水素、
２）ハロゲン及び
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲ６から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロシクリル、及び
４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
１）水素、
２）ＮＲ８Ｒ９、
３）ハロゲン、及び
４）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲｄから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されているか；あるいは
同一炭素原子に結合している２個のＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、前記式中、ｕは３〜６であり、炭素原子の１又は２個は場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｄは独立して非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｘは場合によりＲ６から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体により例証される。
【００１６】
本発明の別の態様は式ＩＩ：
【００１７】
【化６】
2008540535.tif 000004
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は
１）水素、
２）ハロゲン及び
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
前記アルキルは場合によりＲ６から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリルから選択され、
前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されているか；あるいは
同一炭素原子に結合している２個のＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成し、前記式中、ｕは３〜６であり、炭素原子の１又は２個は場合によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；又はＲｃとＲｃ’は一緒になってオキソを形成する］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体により例証される。
【００１８】
本発明の別の態様は式ＩＩＩ：
【００１９】
【化７】
2008540535.tif 000005
［式中、
ａは独立して０又は１であり；
ｂは独立して０又は１であり；
ｍは独立して０、１、又は２であり；
Ｒ２は
１）アリール、
２）ヘテロシクリル、及び
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
１）アリール、及び
２）ヘテロシクリルから選択され、
前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、又は
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ８及びＲ９は独立して
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記単環又は二環式複素環は場合によりＲ７から選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は独立してＨ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体により例証される。
【００２０】
本発明の化合物の特定例としては、
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノン；
フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物の他の特定例としては、
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム；
又はその立体異性体が挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸、及びキラル面をもつ場合があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体、これらの全立体異性体を含む可能な全異性体とその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性体構造しか示していない場合にも両方の互変異性形態を本発明の範囲に含むものとする。
【００２３】
任意変数（例えばＲ７，Ｒ８，Ｒｂ等）が任意成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基と変数の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。置換基から環系の内側に引いた線は指定する結合が置換可能な任意環原子に結合できることを意味する。環系が多環の場合には、結合は近接環上のみの適切な任意炭素原子と結合するものとする。
【００２４】
当然のことながら、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法により容易に合成可能な化学的に安定な化合物が得られるように当業者が選択することができる。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合には、当然のことながら、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同一炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよい。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換された」なる表現と同義であり、このような場合には、別の態様は０〜３個の置換基をもつ。
【００２５】
本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖又は分岐鎖配置の基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明の１態様では、「シクロアルキル」なる用語は上記基に加え、更に単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この態様で定義する「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００２６】
「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」なる表現で使用する場合に、「Ｃ１−Ｃ６」なる用語はこの部分のアルキル部分を意味し、この部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数を表すものではない。
【００２８】
「アルコキシ」とは酸素橋を介して結合した指定炭素原子数の環状又は非環状アルキル基を意味する。従って、「アルコキシ」は上記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００２９】
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の非芳香族直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましく、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換のアルケニル基と記載している場合には置換されていてもよい。
【００３０】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。３個までの炭素−炭素三重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が挙げられる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換のアルキニル基と記載している場合には置換されていてもよい。
【００３１】
場合により、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で置換基を定義する場合がある。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
【００３２】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリールエレメントの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香環を介する。
【００３３】
本明細書で使用するヘテロアリールなる用語は少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員環までの安定な単環式又は二環式環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は任意窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むものとする。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香環又はヘテロ原子含有環を介する。
【００３４】
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語はＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリールに加え、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例としては限定されないが、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子又はヘテロ原子を介することができる。
【００３５】
１態様では、本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語はＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環式基を含む。従って、本態様における「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリールに加え、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子又はヘテロ原子を介することができる。
【００３６】
別の態様では、複素環は２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
【００３７】
当業者に自明の通り、本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。
【００３８】
特に指定しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル（例えばモルホリニル、ピペリジニル等）から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソであり、他の置換基がＯＨであるならば、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が定義に含まれる。
【００３９】
同一炭素原子上の２個のＲ７が一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を形成すると定義される場合に形成される部分は下式：
【００４０】
【化８】
2008540535.tif 000006
により表される。
【００４１】
更に、このような環状部分は場合により１又は２個のヘテロ原子を含むことができる。このようなヘテロ原子含有環状部分の例としては限定されないが、
【００４２】
【化９】
2008540535.tif 000007
が挙げられる。
【００４３】
場合により、Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって場合により窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の付加ヘテロ原子を含む５〜７員単環又は二環式複素環を形成してもよく、前記複素環は場合によりＲ６から選択される１個以上の置換基で置換されていると定義される。このように形成することができる複素環の例としては限定されないが、
【００４４】
【化１０】
2008540535.tif 000008
が挙げられ、上記複素環は場合によりＲ６から選択される１個以上（別の態様では１、２又は３個）の置換基で置換されている。
【００４５】
１態様では、Ｒ１は水素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。式Ｉ及びＩＩの別の態様では、Ｒ１は水素である。
【００４６】
１態様では、Ｒ２は場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたアリール及びヘテロシクリルから選択される。別の態様では、Ｒ２は場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、ピロリル及びピラゾリルから選択される。
【００４７】
１態様では、Ｒ３は水素及びメチルから選択される。式Ｉの別の態様では、Ｒ３は水素である。
【００４８】
１態様では、Ｒ４は場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたアリール及びヘテロシクリルから選択される。別の態様では、Ｒ４は場合によりＲ６から選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル及びピリジルから選択される。
【００４９】
式Ｉの１態様では、Ｒ５は水素である。
【００５０】
１態様では、Ｒ６は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、及びＳ（Ｏ）ｍＲａから選択され；前記アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは場合によりＲ７から選択される１又は２個の置換基で置換されている。
【００５１】
式Ｉの化合物の遊離形態に加え、その医薬的に許容可能な塩及び立体異性体も本発明に含まれる。本明細書に例示する特定化合物にはアミン化合物のプロトン化塩も含まれる。「遊離形態」なる用語は非塩形態のアミン化合物を意味する。本発明の医薬的に許容可能な塩は本明細書に記載する特定化合物について例示する塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の全ての典型的な医薬的に許容可能な塩を含む。記載する特定塩化合物の遊離形態は当分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウム希水溶液等の適切な希塩基水溶液で塩を処理することにより遊離形態を再生することができる。遊離形態は極性溶媒溶解度等の所定の物性の点でその夫々の塩形態と多少異なる場合もあるが、その他の点では酸及び塩基塩は本発明の趣旨ではその夫々の遊離形態と医薬的に等価である。
【００５２】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーにより製造されるか、あるいは適切な溶媒又は各種混合溶媒中で遊離塩基を化学量論的量又は過剰の所望塩形成無機又は有機酸と反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００５３】
従って、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては本発明の塩基性化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用非毒性塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「医薬的に許容可能な塩」とは無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性である場合には、「遊離形態」なる用語は酸性官能基がまだプロトン化形態であるようなその非塩形態の化合物を意味する。
【００５５】
上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造についてはＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。
【００５６】
更に、生理的条件下で本発明の化合物の脱プロトン化酸性部分（例えばカルボキシル基）はアニオン性となる可能性があり、その場合、この電荷はプロトン化又はアルキル化塩基性部分（例えば第４級窒素原子）のカチオン電荷に対して内部で均衡するので、本発明の化合物は潜在的に内部塩又は両性イオンの場合もある。内部均衡電荷をもち、従って、分子間対イオンと会合していない単離化合物も化合物の「遊離形態」とみなすことができる。
【００５７】
スキーム及び実施例で使用する所定の略語を以下に定義する。
【００５８】
【表１】
2008540535.tif 000009
【００５９】
本発明の化合物は文献公知であるか又は実験手順に例示する他の標準操作に加え、下記スキームに示すような反応を利用することにより製造することができる。従って、下記スキームは指定化合物又は例証の目的で利用する特定置換基により限定されない。スキームに示す置換基番号は請求の範囲で使用する番号と必ずしも一致せず、多くの場合には分かりやすくするために、上記式Ｉの定義で複数の置換基が許容される化合物にも置換基が１個だけ結合している状態を示す。
【００６０】
スキーム
スキームＡに示すように、適切に置換された４−ブロモ−２−アミノピリミジンＡ−１をブロモアセトアルデヒドアセタールと反応させると、ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン中間体Ａ−２が得られる。Ｒ２基の鈴木カップリングにより中間体Ａ−３が得られ、マイクロ波によりアシル化すると、本発明の化合物Ａ−４が得られる。その後、化合物Ａ−４を還元すると、ヒドロキシメチル化合物Ａ−５が得られる。
【００６１】
スキームＢに示すように、中間体Ａ−３を適切に置換されたアルデヒドと反応させると、本発明の化合物Ｂ−１が得られる。あるいは、化合物Ａ−１を適切に置換されたブロモプロパナールＣ−２と反応させると、ベンジル誘導体Ｃ−３が得られる。
【００６２】
スキームＤはベンゾイルで置換された本発明の化合物Ｄ−３を製造する代替反応系列を示し、その後、スキームＡに記載するように更に修飾してもよい。
【００６３】
イミダゾピリミジンへのアルキルＲ５置換基の導入は一般にスキームＥに示すように実施することができる。即ち、アミノピリミジンＡ−１を適切に置換されたブロモメチルケトンと反応させると、中間体Ｅ−１が得られ、その後、上記のように反応させると、本発明の化合物が得られる。
【００６４】
Ｒ５が置換又は非置換のアミンである本発明の化合物の製造はスキームＦに示すように中間体Ｆ−２を介して行われ、無水トリフルオロ酢酸で環化すると、保護アミン化合物Ｆ−３が得られる。次に、中間体Ｆ−３を上記スキームＡ及びＢに記載したように置換すると、保護中間体（例えばＦ−６）が得られる。脱保護後に段階的還元アルキル化により本発明の化合物Ｆ−７及びＦ−８が得られる。
【００６５】
スキームＧに示すように、中間体（例えばＧ−２）の第１級アミン置換基を対応する塩化物に変換した後に、第２級アミンとＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングすると、本発明の化合物Ｇ−４が得られる。あるいは、中間体Ｇ−３をアミンとＳｎＡｒ置換すると、本発明の化合物が得られる。
【００６６】
【化１１】
2008540535.tif 000010
2008540535.tif 000011
2008540535.tif 000012
【００６７】
用途
本発明の化合物は各種用途に利用される。当業者に自明の通り、ＭＥＴのキナーゼ活性は種々の方法で調節することができ、即ち、蛋白質の初期リン酸化を調節するか又は蛋白質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することによりＭＥＴのリン酸化／活性化を変化させることができる。あるいは、ＭＥＴのキナーゼ活性はＭＥＴリン酸化の基質の結合を変化させることにより調節することもできる。
【００６８】
本発明の化合物は受容体チロシンキナーゼと結合するか及び／又はその活性を調節するために有用である。１態様では、受容体チロシンキナーゼはＭＥＴサブファミリーのメンバーである。別の態様では、ＭＥＴはヒトＭＥＴであるが、他の生物に由来する受容体チロシンキナーゼの活性も本発明の化合物により調節することができる。なお、調節とはＭＥＴのキナーゼ活性を増減することを意味する。１態様では、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【００６９】
本発明の化合物は細胞増殖性疾患を治療又は予防するために使用される。本発明の方法及び組成物により治療することができる疾患状態としては限定されないが、癌（以下に詳述）、自己免疫疾患、関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、医療処置（限定されないが、外科手術、血管形成術等）後に誘発される増殖が挙げられる。当然のことながら、細胞は増殖亢進状態又は増殖低下状態（異常状態）でなくても治療を必要とする場合がある。従って、１態様では、本発明はこれらの障害又は状態の任意１種に冒されているか又は最終的に冒される可能性のある細胞又は個体への適用を含む。
【００７０】
本発明の化合物、組成物及び方法は特に皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌等の充実性腫瘍を含む癌の治療及び予防に有用であるとみなされる。１態様では、本発明の化合物は癌の治療に有用である。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療することができる癌としては限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性テラトーマ）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒肉腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽腫が挙げられる。従って、本明細書に記載する「癌細胞」なる用語は上記疾患の任意１種に冒された細胞を意味する。別の態様では、本発明の化合物は組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、膠芽腫及び乳癌から選択される癌の治療又は予防に有用である。更に別の態様では、本発明の化合物は組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、膠芽腫及び乳癌から選択される癌の治療に有用である。
【００７１】
別の態様では、本発明の化合物は癌細胞及び癌の転移の予防又は抑制に有用である。特に、本発明の化合物は卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結直腸癌、子宮頸癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、膠芽腫及び肉腫の転移を予防又は抑制するために有用である。
【００７２】
本発明の化合物は標準医薬プラクティスに従って哺乳動物、好ましくはヒトに単独で投与するか、あるいは医薬的に許容可能なキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に医薬組成物として投与することができる。化合物は経口又は非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸又は局所投与経路を含む）投与することができる。
【００７３】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、薬剤の不味さをマスクするため又は胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性味マスキング剤や、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース等の時間遅延剤を使用することができる。
【００７４】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水溶性キャリヤー（例えばポリエチレングリコール）又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００７５】
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤として例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムが挙げられ；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液剤は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
【００７６】
油性懸濁液剤は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルソルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤を提供するために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソールやα−トコフェロール等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００７７】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の付加賦形剤も添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤、香味剤、防腐剤及び酸化防止剤を添加することができる。
【００７９】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を配合することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤、着色剤及び酸化防止剤を添加することができる。
【００８０】
医薬組成物は注射用滅菌水溶液剤の形態でもよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【００８１】
注射用滅菌製剤は活性成分を油相に溶かした注射用滅菌水中油マイクロエマルションでもよい。例えば、まず活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶かす。次に油溶液を水とグリセロールの混合物に導入して処理し、マイクロエマルションを形成する。
【００８２】
注射用溶液剤又はマイクロエマルションは局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の循環濃度を一定に維持するように溶液剤又はマイクロエマルションを投与すると有利な場合がある。このような一定濃度を維持するためには、持続静脈送達装置を利用することができる。このような装置の１例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【００８３】
医薬組成物は筋肉内及び皮下投与用注射用滅菌水性又は油性懸濁液剤の形態でもよい。この懸濁液剤は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の注射用滅菌溶液剤又は懸濁液剤でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。更に、従来通りに滅菌不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意無刺激性不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【００８４】
式Ｉの化合物は薬剤を直腸投与するために座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料としてはカカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００８５】
局所用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤等を利用する。（本願の趣旨では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬も含む。）
本発明の化合物は適切な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内形態で投与することもできるし、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムの形態で投与するためには、当然のことながら投与レジメンの全期間を通して断続的ではなく持続的に投与する。本発明の化合物はカカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の基剤を利用する座剤として送達することもできる。
【００８６】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、用量は一般に個々の患者の年齢、体重、性別及び応答と、患者の症状の重篤度により異なる。
【００８７】
典型的な１適用例では、適量の化合物を癌治療下の哺乳動物に投与する。投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日とする。
【００８８】
本発明の化合物は公知治療剤及び抗癌剤と併用しても有用である。例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤と併用すると有用である。本明細書に開示する化合物と他の抗癌剤又は化学治療剤の併用も本発明の範囲に含まれる。このような薬剤の例はＶ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ編，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日刊），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者は薬剤の特定特性と該当する癌に基づいてどの薬剤併用が有用であるかを判断することができよう。このような抗癌剤としては限定されないが、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質が挙げられる。本発明の化合物は放射線療法と併用投与する場合に特に有用である。
【００８９】
１態様では、本発明の化合物はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管新生阻害剤等の公知抗癌剤と併用しても有用である。
【００９０】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００９１】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリドと他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００９２】
「レチノイド受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、レチノイドが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としてはベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００９３】
「殺細胞剤／細胞増殖抑制剤」とは主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を誘発もしくは細胞増殖を抑制するか、又は細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ハイポキシアで活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血細胞増殖因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
【００９４】
殺細胞剤の例としては限定されないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が挙げられる。
【００９５】
ハイポキシアで活性化される化合物の１例はチラパザミンである。
【００９６】
プロテオソーム阻害剤の例としては限定されないが、ラクタシスチンとボルテゾミブが挙げられる。
【００９７】
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としてはパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号参照）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００９８】
トポイソメラーゼ阻害剤の例をいくつか挙げると、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリューシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナである。
【００９９】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例はＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０と係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３号（出願日２００３年３月４日）、ＵＳ０３／１５８６１号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１５８１０号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１８４８２号（出願日２００３年６月１２日）及びＵＳ０３／１８６９４号（出願日２００３年６月１２日）に記載されている。１態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤としては限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０１００】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例としては限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイドが挙げられる。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてはＭｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に記載されている。
【０１０１】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。
【０１０２】
「増殖抑制剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチドや、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗薬が挙げられる。
【０１０３】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては殺細胞剤又は放射性同位体を癌細胞特異的又はターゲット細胞特異的モノクローナル抗体に結合した治療剤が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１０４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号，４，９１１，１６５号，４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）が挙げられる。本発明の方法で使用することができる上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環が開環して遊離酸を形成）と塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
【０１０５】
「プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤」とはファルネシル−蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別称Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅ）等のプレニル−蛋白トランスフェラーゼ酵素の任意１種又は任意組み合わせを阻害する化合物を意味する。
【０１０６】
プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の公開公報及び特許に記載されている。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、ヨーロッパ特許公開第０  ６１８  ２２１号、ヨーロッパ特許公開第０  ６７５  １１２号、ヨーロッパ特許公開第０  ６０４  １８１号、ヨーロッパ特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に及ぼすプレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１例についてはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）参照。
【０１０７】
「血管新生阻害剤」とはメカニズムに関係なく、新しい血管の形成を抑制する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とセレコキシブやロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、並びに抗ＶＥＧＦ抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６参照）が挙げられる。
【０１０８】
血管新生を調節又は抑制する治療剤として同様に本発明の化合物と併用することができる他の治療剤としては、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は抑制する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）参照）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は抑制するこのような薬剤の例としては限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ  ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビンにより活性化可能な繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６と米国出願第６０／３４９，９２５号（出願日２００２年１月１８日）に記載されている。
【０１０９】
「細胞周期チェックポイントを妨害する物質」とは細胞周期チェックポイントシグナルを伝達する蛋白キナーゼを阻害することにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に感受性にする化合物を意味する。このような物質としてはＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤やｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１１０】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」とは細胞表面受容体と前記表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を意味する。このような薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブやエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲ阻害剤、サイトカイン受容体阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（限定されないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔ阻害剤）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０やＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）が挙げられる。このような薬剤としては小分子阻害剤化合物や抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０１１１】
「アポトーシス誘導剤」としてはＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体等）のアクチベーターが挙げられる。
【０１１２】
本発明は選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も含む。本明細書の趣旨では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは細胞又はミクロソームアッセイによりＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比として測定した場合にＣＯＸ−１に比較してＣＯＸ−２の阻害特異性が少なくとも１００倍であるものとして定義される。このような化合物としては限定されないが、いずれも参考資料として本明細書に組込む米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられる。
【０１１３】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明で有用な化合物としては限定されないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１１５】
血管新生阻害剤の他の例としては限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１１６】
上記に使用した「インテグリン拮抗剤」とは生理的リガンドがαｖβ３インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意組み合わせのアンタゴニストも意味する。
【０１１７】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン，４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１１８】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に含まれる。例えば、本発明の化合物とＰＰＡＲ−γ（即ちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（即ちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストを併用すると、所定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現と血管新生におけるその関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストはＶＥＧＦに対する血管新生応答をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害することが示されており、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両者はマウスで網膜血管新生の進行を抑制することが示されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）が挙げられる。
【０１１９】
本発明の別の態様は癌治療のための遺伝子治療と本明細書に開示する化合物の併用である。癌治療の遺伝子ストラテジーの概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）参照。任意腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子治療を使用することができる。このような遺伝子の例としては限定されないが、組換えウイルスによる遺伝子導入により送達可能なｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物は先天的多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポーター蛋白の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）等のｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物は本発明の化合物の単独使用又は放射線療法との併用に起因する悪心ないし嘔吐（急性、遅延、晩期、及び予期嘔吐を含む）を治療するための制吐剤と併用することができる。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物は他の制吐剤と併用することもでき、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）、コルチコステロイド（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ又は米国特許第２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号及び３，７４９，７１２号に開示されているもの）、抗ドーパミン作用薬（例えばフェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール）が挙げられる。１態様では、本発明の化合物の投与により生じる可能性のある嘔吐の治療又は予防用アジュバントとしてニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を投与する。
【０１２２】
本発明の化合物と併用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば米国特許第５，１６２，３３９号、５，２３２，９２９号、５，２４２，９３０号、５，３７３，００３号、５，３８７，５９５号、５，４５９，２７０号、５，４９４，９２６号、５，４９６，８３３号、５，６３７，６９９号、５，７１９，１４７号；ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０  ３６０  ３９０号、０  ３９４  ９８９号、０  ４２８  ４３４号、０  ４２９  ３６６号、０  ４３０  ７７１号、０  ４３６  ３３４号、０  ４４３  １３２号、０  ４８２  ５３９号、０  ４９８  ０６９号、０  ４９９  ３１３号、０  ５１２  ９０１号、０  ５１２  ９０２号、０  ５１４  ２７３号、０  ５１４  ２７４号、０  ５１４  ２７５号、０  ５１４  ２７６号、０  ５１５  ６８１号、０  ５１７  ５８９号、０  ５２０  ５５５号、０  ５２２  ８０８号、０  ５２８  ４９５号、０  ５３２  ４５６号、０  ５３３  ２８０号、０  ５３６  ８１７号、０  ５４５  ４７８号、０  ５５８  １５６号、０  ５７７  ３９４号、０  ５８５  ９１３号、０  ５９０  １５２号、０  ５９９  ５３８号、０  ６１０  ７９３号、０  ６３４  ４０２号、０  ６８６  ６２９号、０  ６９３  ４８９号、０  ６９４  ５３５号、０  ６９９  ６５５号、０  ６９９  ６７４号、０  ７０７  ００６号、０  ７０８  １０１号、０  ７０９  ３７５号、０  ７０９  ３７６号、０  ７１４  ８９１号、０  ７２３  ９５９号、０  ７３３  ６３２号及び０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５号、９０／０５７２９号、９１／０９８４４号、９１／１８８９９号、９２／０１６８８号、９２／０６０７９号、９２／１２１５１号、９２／１５５８５号、９２／１７４４９号、９２／２０６６１号、９２／２０６７６号、９２／２１６７７号、９２／２２５６９号、９３／００３３０号、９３／００３３１号、９３／０１１５９号、９３／０１１６５号、９３／０１１６９号、９３／０１１７０号、９３／０６０９９号、９３／０９１１６号、９３／１００７３号、９３／１４０８４号、９３／１４１１３号、９３／１８０２３号、９３／１９０６４号、９３／２１１５５号、９３／２１１８１号、９３／２３３８０号、９３／２４４６５号、９４／００４４０号、９４／０１４０２号、９４／０２４６１号、９４／０２５９５号、９４／０３４２９号、９４／０３４４５号、９４／０４４９４号、９４／０４４９６号、９４／０５６２５号、９４／０７８４３号、９４／０８９９７号、９４／１０１６５号、９４／１０１６７号、９４／１０１６８号、９４／１０１７０号、９４／１１３６８号、９４／１３６３９号、９４／１３６６３号、９４／１４７６７号、９４／１５９０３号、９４／１９３２０号、９４／１９３２３号、９４／２０５００号、９４／２６７３５号、９４／２６７４０号、９４／２９３０９号、９５／０２５９５号、９５／０４０４０号、９５／０４０４２号、９５／０６６４５号、９５／０７８８６号、９５／０７９０８号、９５／０８５４９号、９５／１１８８０号、９５／１４０１７号、９５／１５３１１号、９５／１６６７９号、９５／１７３８２号、９５／１８１２４号、９５／１８１２９号、９５／１９３４４号、９５／２０５７５号、９５／２１８１９号、９５／２２５２５号、９５／２３７９８号、９５／２６３３８号、９５／２８４１８号、９５／３０６７４号、９５／３０６８７号、９５／３３７４４号、９６／０５１８１号、９６／０５１９３号、９６／０５２０３号、９６／０６０９４号、９６／０７６４９号、９６／１０５６２号、９６／１６９３９号、９６／１８６４３号、９６／２０１９７号、９６／２１６１１号、９６／２９３０４号、９６／２９３１７号、９６／２９３２６号、９６／２９３２８号、９６／３１２１４号、９６／３２３８５号、９６／３７４８９号、９７／０１５５３号、９７／０１５５４号、９７／０３０６６号、９７／０８１４４号、９７／１４６７１号、９７／１７３６２号、９７／１８２０６号、９７／１９０８４号、９７／１９９４２号及び９７／２１７０２号；並びに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、２  ２６８  ９３１号、２  ２６９  １７０号、２  ２６９  ５９０号、２  ２７１  ７７４号、２  ２９２  １４４号、２  ２９３  １６８号、２  ２９３  １６９号及び２  ３０２  ６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の製造は参考資料として本明細書に組込む上記特許及び公開公報に詳細に記載されている。
【０１２３】
１態様では、本発明の化合物と併用するニューロキニン−１−受容体アンタゴニストは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１２４】
本発明の化合物はビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を含むものとする）と併用して骨癌を含む癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。ビスホスホネートの例としては限定されないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートとその医薬的に許容可能な全塩、誘導体、水和物及び混合物が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は貧血の治療に有用な薬剤と併用投与することもできる。このような貧血治療剤は例えば持続型エリスロポエシス受容体アクチベーター（例えばエポエチンα）である。
【０１２６】
本発明の化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の生産と機能を調節する造血細胞増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物はレバミゾール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎ等の免疫強化薬と併用投与することもできる。
【０１２８】
本発明の化合物はビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を含むものとする）と併用して骨癌を含む癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。ビスホスホネートの例としては限定されないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートとその医薬的に許容可能な全塩、誘導体、水和物及び混合物が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤と併用して乳癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。アロマターゼ阻害剤の例としては限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクセメスタンが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物はｓｉＲＮＡ治療薬と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
【０１３１】
従って、本発明の範囲はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第２の化合物と本発明の化合物の併用を含む。
【０１３２】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語又はその活用形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば殺細胞剤等）と併用投与する場合には、「投与」及びその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時及び逐次導入を含むものとする。
【０１３３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１３４】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１３５】
「癌を治療する」又は「癌の治療」なる用語は癌疾患に冒された哺乳動物に投与することを意味し、癌細胞を死滅させることにより癌疾患を緩和させる効果のみならず、癌の増殖及び／又は転移を抑制する効果も意味する。
【０１３６】
１態様では、第２の化合物として使用する血管新生阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、又は抗ＶＥＧＦ抗体から選択される。１態様では、エストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１３７】
治療有効量の式Ｉの化合物を放射線療法と併用投与するか及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される化合物と併用投与することを含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
【０１３８】
本発明の更に別の態様は治療有効量の式Ｉの化合物をパクリタキセル又はトラスツズマブと併用投与することを含む癌の治療方法である。
【０１３９】
本発明は更に治療有効量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２阻害剤と併用投与することを含む癌の治療又は予防方法も含む。
【０１４０】
本発明は治療有効量の式Ｉの化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される化合物を含有する癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も含む。
【０１４１】
本発明の上記及び他の側面は本明細書の教示から自明である。
【０１４２】
アッセイ
実施例に記載する本発明の化合物を下記アッセイで試験した処、ＭＥＴ阻害活性をもつことが判明した。他のアッセイも文献公知であり、当業者が容易に実施することができる（例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５／００７５３４０  Ａ１、２００５年４月７日、１８−１９頁；及びＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０２８４７５、２００５年３月３１日、２３６−２４８頁参照）。
【０１４３】
Ｉ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔ及び他の受容体チロシンキナーゼ（マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２）の組換えＧＳＴタグ付き細胞質ドメインを使用して本発明の化合物がこれらのキナーゼの酵素活性を調節するか否かを判定する。
【０１４４】
ｃ−Ｍｅｔ及び他の受容体チロシンキナーゼの可溶性組換えＧＳＴタグ付き細胞質ドメインを製造業者により推奨されるプロトコールに従ってバキュロウイルスシステム（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で発現させる。インフレーム６×ヒスチジンタグとＧＳＴタグを含むバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ，Ｂ又はＣ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に各細胞質ドメインをコードするｃ−ＤＮＡをサブクローニングする。得られたプラスミド構築物とＢａｃｕｌｏＧｏｌｄバキュロウイルスＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用してＳｆ９又はＳｆ２１昆虫細胞にコトランスフェクトする。ＧＳＴタグ付きキナーゼ融合体の発現の確認後、高力価組換えバキュロウイルスストックを作製し、発現条件を最適化し、ラットＫＤＲ−ＧＳＴ融合体の拡大発現を実施する。次にグルタチオンアガロース（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用してアフィニティークロマトグラフィーにより昆虫細胞溶解液から融合キナーゼを精製する。精製蛋白を５０％グリセロール，２ｍＭ  ＤＴＴ，５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で透析し、−２０℃で保存する。ＢＳＡを標準としてＣｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して融合蛋白の蛋白濃度を測定する。
【０１４５】
Ｐａｒｋら（１９９９，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）により記載されている均一時分割チロシンキナーゼアッセイの変法を使用してｃ−Ｍｅｔ及び他のキナーゼのキナーゼ活性を測定する。
【０１４６】
化合物がｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する能力を測定する手順は以下の段階を含む：
１．９６ウェルプレートで所望最終濃度の２０倍となるように１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３倍系列希釈化合物溶液を調製する。
２．６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔ及び６６６．７ｎＭビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号１）を含有するマスター反応混合物を調製する。
３．黒色アッセイプレートに、ウェル当たり２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）と３７．５μｌのマスター反応混合物を加える。ウェル当たり１０μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを加えることによりキナーゼ反応を開始する。室温で８０分間反応を進行させる。反応の最終条件は０．２ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）及び５％  ＤＭＳＯとする。
４．１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌ  Ｅｕキレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（ｃａｔ．＃  ＡＤ００６７，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及び４５μｇ／ｍｌストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（ｃａｔ．＃  ＰＪ２５Ｓ，Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含有する停止／検出用緩衝液５０μｌを加えてキナーゼ反応を停止する。
５．６０分後にＨＴＲＦモードのＶｉｃｔｏｒリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．化合物濃度とＨＴＲＦシグナルの間に観察された関係を４パラメーターロジスティック方程式でフィットさせることによりＩＣ５０を決定する。
【０１４７】
アッセイ毎に酵素濃度を変えた（０．２ｎＭマウスｃ−Ｍｅｔ；２．５ｎＭ  Ｒｏｎ；８ｎＭ  ＫＤＲ；０．２４ｎＭ  ＩＧＦＲ；０．２４ｎＭ  ＥＧＦＲ；０．１４ｎＭ  ＦＧＦＲ；１６ｎＭ  Ｍｅｒ；８ｎＭ  ＴｒｋＡ；８ｎＭ  Ｔｉｅ２）以外はほぼ同一手順を使用して化合物がマウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２を阻害する能力を測定した。
【０１４８】
実施例の化合物１〜８を上記アッセイで試験した処、ＩＣ５０≦５０μＭであることが判明した。
【０１４９】
ＩＩ．細胞レベルのｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用して、ＭＥＴが構成的に活性化されるＭＫＮ４５胃癌細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を評価する。要約すると、細胞単層を化合物又はビヒクルで前処理した後に溶解させる。細胞溶解液中のＭＥＴをプラスチック表面に固相化した抗ＭＥＴ抗体により捕獲する。次に、捕獲したＭＥＴと一般的ホスホチロシン抗体又は数種の特異的抗ホスホ−ＭＥＴ抗体の１種を結合させ、ＨＲＰで標識した二次抗体を使用して検出する。
【０１５０】
化合物がＭＫＮ４５細胞中でＭＥＴ自己リン酸化を阻害する能力を測定する手順は以下の段階を含む：
１日目
１．９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに１μｇ／ｍｌ捕獲抗体溶液（Ａｆ２７６，Ｒ＆Ｄ）１００μｌ／ウェルを４℃で一晩コーティングする。
２．別の９６ウェル培養プレートに増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、１００μｇ／ｍＬ  Ｌ−グルタミン、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）０．１ｍｌ中ＭＫＮ４５細胞９０，０００個／ウェルを播種し、３７℃／５％  ＣＯ２で８０〜９０％コンフルエンスまで一晩培養する。
２日目
１．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄用緩衝液（ＴＢＳＴ＋０．２５％  ＢＳＡ）２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。ＥＬＩＳＡプレートにブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ＋１．５％  ＢＳＡ）２００μｌ／ウェルを加えて室温で３〜５時間インキュベートする。
２．ＤＭＳＯで２００倍化合物の中間希釈系列を調製する。系列をアッセイ培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  ＦＢＳ、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で１０倍まで希釈する。
３．ＭＫＮ４５細胞を含む培養プレートに１０倍化合物溶液（１１μｌ／ウェル）を加える。プレートを３７℃／５％  ＣＯ２で６０分間インキュベートする。
４．細胞に溶解用緩衝液（３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭビスパーオキソ（１、１０−フェナントロリン）−オキソバナジウム酸カリウム、０．５％  ＮＰ４０、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセロール、及びプロテアーゼインヒビターカクテル）１００μｌ／ウェルを加えて４℃で９０分間溶解させる。
５．ＥＬＩＳＡプレートからブロッキング緩衝液を排出し、プレートを洗浄用緩衝液２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。ＭＫＮ４５細胞溶解液９０μｌ／ウェルを培養プレートからＥＬＩＳＡプレートに移す。アッセイプレートを密閉し、４℃で静かに振盪しながら一晩インキュベートする。
３日目
１．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄用緩衝液２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。
２．一次検出抗体（ＴＢＳＴ＋１％  ＢＳＡ中１μｇ／ｍｌ）１００μｌ／ウェルを加えて１．５時間周囲温度でインキュベートする。以下の一次抗体を使用した：４Ｇ１０（ＵｐＳｔａｔｅ製品）、抗ｐＭｅｔ（１３４９）及びｐＭｅｔ（１３６９）（いずれもＢｉｏｓｏｕｒｃｅ製品）。
３．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄用緩衝液で４回洗浄する。二次抗体１００μｌ／ウェルを加える（４Ｇ１０には抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰをＴＢＳＴ＋１％  ＢＳＡで１０００倍に希釈し、抗ｐＭｅｔ（１３４９）と抗ｐＭｅｔ（１３６５）には抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを１０００倍に希釈して加える）。室温で静かに混合しながら１．５時間インキュベートする。洗浄用緩衝液２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。
４．Ｑｕａｎｔａ  ＢＩｕ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）１００μｌ／ウェルを加え、室温で８分間インキュベートする。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光（励起波長：３１４ｎｍ、発光波長：４２５ｎｍ）を読み取る。
５．化合物濃度と蛍光シグナルの関係を４パラメーターロジスティック方程式でフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。
【０１５１】
ＩＩＩ．ＭＫＮ４５細胞増殖／生存アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は構成的に活性化されたｃ−ｍｅｔを過剰発現することが知られている。ｓｉＲＮＡによるｃ−Ｍｅｔの部分的ノックダウンはＭＫＮ４５細胞に顕著な増殖抑制とアポトーシスを誘導することが判明し、ｃ−Ｍｅｔはこの細胞株で重要な役割を果たしていることが示唆された。本アッセイはＭＫＮ４５細胞の増殖／生存に及ぼすｃ−Ｍｅｔ阻害剤の効果を測定する。化合物がＭＫＮ４５増殖／生存を抑制する能力を測定する手順は以下の段階を含む：
【０１５２】
１日目に、ＭＫＮ４５細胞３０００個／９５μｌ培地（ＲＰＭＩ／１０％  ＦＣＳ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ペニシリン及びストレプトマイシン）／ウェルを９６ウェルプレートに播種する。プレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターに維持する。所望最終濃度の１０００倍となるようにＤＭＳＯで３倍系列希釈化合物溶液を調製する。
【０１５３】
２日目に、１０００倍化合物溶液を培地で希釈することにより５０倍化合物溶液を調製する。２０倍化合物溶液５μｌ／ウェルを上記ＭＫＮ４５細胞培養液に加える。プレートをインキュベーターに戻す。
【０１５４】
５日目に、溶解用緩衝液（ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｋｉｔ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＬＴ０７−２２１，Ｃａｍｂｒｅｘ）５０μｌ／ウェルを加える。細胞を室温で１５分間溶解させる。次に、検出試薬（ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｋｉｔ）５０μｌを加え、３分間インキュベートする。プレートを発光モードのＴＯＰＣＯＵＮＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取る。化合物濃度と発光シグナルの関係を４パラメーターロジスティック方程式でフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。
【０１５５】
ＩＶ．ＨＧＦ誘導による細胞遊走アッセイ
ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  Ｆｌｕｏｒｏｂｌｏｃｋ  ９６マルチウェルインサートプレート（Ｃａｔ  ＃  ３５１１６４，ＢＤ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ）を使用してＨＧＦ誘導によるＨＰＡＦ膵臓癌細胞の遊走を評価した。プレートは各々微孔膜により上下チャンバーに分割されたウェルから構成される。膵臓癌細胞を膜の上側に撒くと、下部チャンバーに添加した化学誘引剤に応答して膜の下側に遊走する。膜の上側の細胞を蛍光色素で標識し、蛍光プレートリーダーで検出する。化合物が細胞遊走を阻害する能力を測定する手順は以下の段階を含む。
１．１００％  ＤＭＳＯで最終濃度の１０００倍の試験化合物溶液を調製する。
２．上記溶液をＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳで５０倍に希釈し、最終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．Ｆｌｕｏｒｏｂｌｏｃｋ  ９６マルチウェルインサートプレートの各下部チャンバーにＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  １８０μｌを充填し、各上部チャンバーにＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ５０μｌ中ＨＰＡＦ膵臓癌細胞８，０００個を播種する。
４．播種から１〜２時間後に上部チャンバーと下部チャンバーに夫々２０倍化合物溶液２．５μｌ及び１０μｌを加える。プレートを３７℃で６０分間インキュベートした後、濃縮ＨＧＦを下部チャンバーに最終ＨＧＦ濃度１５ｎｇ／ｍｌまで加える。インサートプレートを一晩２０時間インキュベートする。
５．カルセイン色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）のアリコートを各下部チャンバーに加え、５μｇ／ｍｌ最終色素濃度とし、細胞を１時間標識する。各下部チャンバーをＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ２００μｌで洗浄する。
６．ボトム読み取りモード（励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）のＶｉｃｔｏｒリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光を読み取る。
７．化合物濃度と蛍光シグナルの関係を４パラメーターロジスティック方程式でフィットさせることによりＩＣ５０を計算する。
【０１５６】
（実施例）
本発明を更に理解し易くするために実施例を記載する。使用する特定材料、種及び条件は本発明の例証を目的とし、その妥当な範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【０１５７】
【化１２】
2008540535.tif 000013
【０１５８】
ステップ１：臭化水素酸６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム。５−ブロモ−２−アミノピリミジン（６．００ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０．４ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、４８％  ＨＢｒ水溶液４．０ｍＬ及びエタノール４０ｍＬの懸濁液を還流下に一晩撹拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、減圧乾燥すると、記化合物がオフホワイト固体として得られた。生成した上記ＨＢｒ塩をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すると、減圧濃縮後に淡黄色結晶が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｂｒ）必要値ｍ／ｚ  １９８．０，２００．０；実測値１９７．７，１９９．７。
【０１５９】
【化１３】
2008540535.tif 000014
【０１６０】
ステップ２：６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。臭化水素酸６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム（３．００ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．４４ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．５６ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン１００ｍＬの懸濁液を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を次に減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン，ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３）必要値ｍ／ｚ  １９６．１；実測値１９６．１。
【０１６１】
【化１４】
2008540535.tif 000015
【０１６２】
ステップ３：フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノン（化合物１）。塩化ベンジル（１７７μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物をマイクロ波照射により１６０℃まで１０分間加熱し、室温まで冷却した後、１６０℃まで更に２０分間再加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、減圧濃縮し、濃ＮＨ４ＯＨ  １ｍＬと１：１トルエン：ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬに分配し、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン勾配）により精製すると、標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３００．１；実測値３００．１。
【０１６３】
【化１５】
2008540535.tif 000016
【０１６４】
ステップ４：フェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール（化合物２）。水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をフェニル（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノン（６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に加えた。２時間後に１０％  ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン勾配）により精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）５．３３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３０２．１；実測値３０２．１。
【実施例２】
【０１６５】
【化１６】
2008540535.tif 000017
【０１６６】
ステップ１：３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（化合物３）。トリフルオロ酢酸（３９．５μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（４６．７μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１６４μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２  １．０ｍＬの懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃まで１０分間加熱し、室温まで冷却し、１４０℃まで１５分間加熱し、室温まで冷却した後、１４０℃まで２時間加熱した。一晩放置後に反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％  ＮａＨＣＯ３に分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン，ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３１６．１；実測値３１６．１。
【０１６７】
【化１７】
2008540535.tif 000018
【０１６８】
ステップ２：トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム（化合物４）。ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１１３μＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８．９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）溶液に−７８℃で撹拌下に滴下した。１時間後に得られた懸濁液を０℃まで２時間加温した後、１０％  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ  ２５ｍＬで５回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２Ｏ勾配＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３０２．１；実測値３０２．１。
【実施例３】
【０１６９】
【化１８】
2008540535.tif 000019
【０１７０】
ステップ１：６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。５−ブロモ−２−アミノピリミジン（８４８ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ水溶液（１．０ｍＬ）、（４−メトキシヒドロシンナムアルデヒド（１．００ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １２ｍＬ中でプロリン触媒（３５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）下にＮＢＳ（１．１９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）で臭素化することにより得られた）２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）プロパナールのエタノール（１０ｍＬ）溶液を１８時間還流させた。粗反応混合物を次に１０％  ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン勾配）により精製すると、標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３ＯＢｒ）必要値ｍ／ｚ  ３１８．０，３２０．０；実測値３１８．０，３２０．０。
【０１７１】
【化１９】
2008540535.tif 000020
【０１７２】
ステップ２：３−（４−メトキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（化合物５）。６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４０．２ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（３２．３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１９０μＬ，０．３９７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン１０ｍＬの溶液を脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．３ｍｇ，０．００６３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃まで加熱した。４２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、１０％  ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン，ＭｅＯＨ勾配）により精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３ＯＳ）必要値ｍ／ｚ  ３２２．１；実測値３２２．１。
【０１７３】
【化２０】
2008540535.tif 000021
【０１７４】
ステップ３：トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム（化合物６）。ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３１４μＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）を３−（４−メトキシベンジル）−６−（３−チエニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２５．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下に滴下した。０．５時間後に、得られた懸濁液を０℃まで２時間加温した後、１０％  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２Ｏ勾配＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３ＯＳ）必要値ｍ／ｚ  ３０８．１；実測値３０７．８。
【実施例４】
【０１７５】
【化２１】
2008540535.tif 000022
【０１７６】
ステップ１：３−（４−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（化合物７）。６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３０．７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ  ２ｍＬの懸濁液を脱気後、１８０℃まで２０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１０％  ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン，ＭｅＯＨ勾配）と逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２Ｏ勾配＋０．０５％  ＴＦＡ）により順次精製すると、遊離塩基化後に標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３２０．２；実測値３２０．１。
【０１７７】
【化２２】
2008540535.tif 000023
【０１７８】
ステップ２：トリフルオロ酢酸３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム（化合物８）。ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２４８μＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を３−（４−メトキシベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１９．８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に−７８℃で撹拌下に滴下した。０．５時間後に、得られた懸濁液を０℃まで２時間加温した後、１０％  ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ，Ｈ２Ｏ勾配＋０．０５％  ＴＦＡ）により精製すると、凍結乾燥後に標記化合物がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ）必要値ｍ／ｚ  ３０６．１；実測値３０６．１。
【配列表】
2008540535000001.app
【国際調査報告】
2008540535.tif 000027