(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のエナンチオマー富化した化合物の製造方法に関する。これらは、この相応する酸のキラルなアミノ塩基を用いた有機溶媒中での典型的な分割により得られる。
2008506729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008506729.tif 000005
［前記式中、
Ｘ＝Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、Ｒ
及び
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル残基を示す］
のエナンチオマー富化した化合物の製造方法であって、
アルコール、エステル、ケトン、及びエーテルからなるグループから選択される有機溶媒又は溶媒混合物中で、塩の形成下で、Ｘ＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物を、エナンチオマー純粋である２−アミノ−１−ブタノールと共に晶析することによる、エナンチオマー富化した化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ＝メチル又はエチルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
使用される有機溶媒がケトン及びアルコールの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘ＝Ｈである（Ｉ）と２−アミノ−１−ブタノールとのモル比が、１対０．４〜１の比にあることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシプロピオン酸及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールの塩。
【請求項６】
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシプロピオン酸及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノールの塩。
【請求項７】
生物活性のある化合物の製造のための請求項５及び６記載の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2008506729.tif 000003
のエナンチオマー富化した化合物の製造方法に関する。
【０００２】
一般式（I）の化合物は、生物活性のある化合物の製造のための重要な開始物質である。特に、式（I）のエナンチオマー富化した誘導体は、「インスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）」に対して活性のある化合物の製造のために使用される。
【０００３】
ＷＯ  ０１４０１５９及びＷＯ  ０２２４６２５において、一般式（Ｉ）のエナンチオマー富化したエステル及びその他の誘導体の、このラセミ前駆体化合物の分割による製造方法が言及されている。ＷＯ  ０１４０１５９は詳細に、この相応するラセミ混合物の、塩のジアステレオマー対の晶析による分離、置換により得られる一般式（Ｉ）のジアステレオマー化合物の晶析又はクロマトグラフィ、及びキラル相に対するクロマトグラフィ、及び式（Ｉ）の不飽和前駆体のエナンチオ選択的な水素化を開示する。ここで言及される塩のジアステレオマー対の晶析はキラルアミンを介して進行し、しかしながら、このうち、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンが、フェノール性ＯＨ基で保護された一般式（Ｉ）の化合物に関連した例として開示されている。
【０００４】
ＷＯ  ０２２４６２５は同様に、キラル塩基の存在下での一般式（Ｉ）の化合物の分割に言及する。キラル塩基の例として、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノール、キニジン、エフェドリン、Ｎ−オクチルグルカルアミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｒａｍｉｎ）及びＮ−メチルグルカルアミンが明示されている。またもや、フェノール性ＯＨ基で保護されている一般式（Ｉ）の化合物の晶析のみが説明されている。
【０００５】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）のエナンチオマー富化した化合物の更なる製造方法であって、特に、付加的な保護及び脱保護工程を介する他に、典型的な分割を利用して、生物活性のある化合物の製造のために必要とされるフェノール性ＯＨ基で保護されていない一般式（Ｉ）の化合物をも製造できる製造方法を示すことである。
【０００６】
この主題及びそれ自体ではより詳細には言及されていないが公知技術から明白に生じる更なる主題は、対象となる請求項１記載の製造方法により達成される。有利な実施態様は、請求項１の従属請求項２〜４において保護されることが望まれる。請求項５及び６は、有利な塩の対を対象とする。請求項７は有利な使用に関する。
【０００７】
一般式（Ｉ）
【化２】
2008506729.tif 000004
［前記式中、
Ｘ＝Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、Ｒ
及び
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル残基を示す］
のエナンチオマー富化した化合物の製造方法において、
これが、アルコール、エステル、ケトン、及びエーテルからなるグループから選択される有機溶媒又は溶媒混合物中で、塩の形成下で、Ｘ＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物を、エナンチオマー純粋である２−アミノ−１−ブタノールと共に晶析することにより分割できるとの事実により、前記主題のセットは、意外ではあるがにもかかわらず有利な様式において達成される。特異的なキラルアミンと選択した有機溶媒又は溶媒混合物との使用との組み合わせにより、前記分割において、公知技術により提案されたフェノール性ＯＨ基の保護及び脱保護工程を省くことができる。
【０００８】
本発明による反応を、有利には、Ｘ＝Ｈである一般式（Ｉ）の誘導体を用いて使用してよく、その際Ｒは１〜４つのＣ原子を有するアルキル残基である。Ｘ＝Ｈ、Ｒ＝メチル又はエチルの式（Ｉ）の化合物が使用される方法が極めて有利である。
【０００９】
上記で示した有機溶媒又は溶媒混合物の範囲において、当業者は、典型的な分割において使用した有機溶媒又は溶媒混合物を自由に選択できる。有利なエステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸メチルであってよい。エーテルは有利には、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジフェニルエーテル、ジオキサンを選択してよい。可能性のあるアルコールは、特に、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又は、ｓｅｃ−ブタノール又はｎ−ブタノールであるアルコールである。有機ケトンは、有利には、アセトン、ＭＩＢＫ、ジイソプロピルケトンであってよい。特に有利には、前記分割において使用される有機溶媒は、ケトン及びアルコールの混合物である。特に有利には１０：１〜０．１：１、有利には５：１〜０．２：１、より有利には４：１〜０．３：１、とりわけ有利には３：１〜０．５：１（ｖ／ｖ）の範囲の比にある、ＭＩＢＫ／イソプロパノールの混合物の使用である。
【００１０】
使用される、Ｘ＝Ｈである一般式（Ｉ）のラセミ混合物と、前記のエナンチオマー純粋なキラル開裂剤とのモル比は、有利には、０．３〜１．２、より有利には０．３５〜１．１、特に有利には０．４〜１の範囲にある。
【００１１】
本発明は更に、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシプロピオン酸及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールの、及び（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシプロピオン酸及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノールの塩の２つのジアステレオマー対に関し、かつこれらの塩の対の生物活性のある化合物の製造のための使用に関する。
【００１２】
本発明において、有利には、Ｘ＝Ｈである式（Ｉ）のラセミ混合物を、適した有機溶媒又は溶媒混合物中で溶解させる手法が使用され、この溶液を、３０℃より高い、有利には４０℃より高い、特に有利には５０℃より高い、最高で１００℃の温度に加熱し、かつ引き続きキラル開裂剤を添加する。この反応混合物の温度を次いで、ゆっくりと室温に冷却する。この相において、本発明による塩からなる種結晶を、３０℃以下で添加する。引き続き、前記反応混合物を室温で撹拌し、かつ晶析の終了後に濾別する。この濾過ケークを有機溶媒で洗浄し、引き続き真空乾燥させる。本発明による塩は、４０％を上回る非常に良好な収率及び極めて良好なジアステレオ選択性で得られる。この更なる後処理は、特に、Ｘ−Ｈである式（Ｉ）の化合物の遊離は、当業者に公知である変形方法により行われる（酸性化及びイオン交換クロマトグラフィを用いた抽出）。必要であれば、しかしながら、前もって塩のジアステレオマー対の更なる再晶析を実施することも可能である。このようにして、式（Ｉ）の化合物の光学純度を、＞９９％ｅｅの値にまで増加させてよい。所望であれば、引き続き、Ｘ＝Ｈである式（Ｉ）のエナンチオマー純粋な化合物を、エステル化又は塩の形成により、Ｘ＝アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は、Ｒを有する式（Ｉ）のこの相応する誘導体へと変換してよい。
【００１３】
（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルは、Ｃ原子１〜８つの数を有する全てのアルキル残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、又はオクチルを、全ての結合異性体を含めて、考慮してよい。
【００１４】
実施例：
（Ｓ，Ｓ）−アンモニウム塩の製造
ラセミ（Ｒ，Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸７８．４ｇ（０．４モル）を、メチルイソブチルケトン４００ｍｌ及びイソプロパノール１６０ｍｌ中に溶解した。この溶液を、５０℃に加熱し、かつこの温度で、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール３６．４ｇ（０．４モル）を１５分間の間に滴加した。この反応混合物をゆっくりと室温に冷却した。３０℃で、種結晶を添加した。前記反応混合物を１２時間室温で撹拌した。この沈殿した（Ｓ，Ｓ）−アンモニウム塩を室温で濾別した。この濾過ケークを、２０ｍｌのアセトンで洗浄し、引き続き４０℃で真空乾燥した。（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸及び(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ブタノールの(Ｓ，Ｓ)アンモニウム塩４５．９ｇ(４０％)を得た。
【００１５】
（Ｓ，Ｓ）−アンモニウム塩の開裂
４５．９ｇ(Ｓ，Ｓ)−アンモニウム塩を、ＤＩ水２５０ｍｌ中に溶解した。攪拌しながら、約１６ｍｌの濃塩酸(３６％)を滴加し、ｐＨ＝０．８〜１のｐＨに定めた。この水相を３回、各２７５ｍｌのＭＩＢＫでもって抽出した。この一緒にした抽出物を、真空５０℃で完全に濃縮した。この生じる油はゆっくりと完全に結晶化した。光学純度、ｅｅ＝９２．０％を有する粗(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸３３．０ｇを得た。この油をまた、制御した様式で結晶化するようにしてもよい。この最後に、前記油をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル７５ｍｌ中に４０〜５０℃で溶解させ、次いで撹拌しながらシクロヘキサン１２５ｍｌをゆっくりと滴加した。この溶液をゆっくりと室温に冷却した。３０℃で、種結晶を添加した。室温で４時間後、この生成物を濾別し、この濾過ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン混合物１０ｍｌで洗浄した。真空中での５０℃での乾燥後、(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸３０．０ｇ(３８％)を得た。光学純度ｅｅ＞９９％。化学純度＞９９％。
【００１６】
(Ｓ，Ｓ)−アンモニウム塩４５．９ｇをＤＩ水２５０ｍｌ中に溶解した。攪拌しながら、約１６ｍｌの濃塩酸(３６％)を滴加し、ｐＨ＝０．８〜１のｐＨに定めた。この水相を３回、各２７５ｍｌのＭＩＢＫでもって抽出した。この一緒にした抽出物を、残留容積４２０ｍｌにまで真空中で濃縮した。
【００１７】
(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸の酢酸ナトリウムを用いた中和
上記からの(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸溶液４２０ｍｌを、攪拌しながら１３６ｍｌのメタノール中の酢酸ナトリウム１６．３２ｇの溶液を用いて処理した。種結晶の添加後、この混合物を１２時間室温で撹拌した。この沈殿した生成物を濾別し、この濾過ケークを２回、各２０ｍｌのＭＩＢＫで洗浄した。この生成物を真空中で５０℃で１２時間乾燥した。(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸ナトリウム３０．２ｇ(３４．８％)を得た。光学純度ｅｅ＝９５〜９７％。化学純度＞９９％。
【００１８】
光学純度の向上
光学純度ｅｅ＝９５％を有する(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸ナトリウム１０ｇを、攪拌しながら、メタノール４０ｍｌ中に４０℃で再懸濁した。室温への冷却後、この生成物を濾過により単離した。この濾過ケークを、冷メタノール５ｍｌで洗浄し、引き続き真空中で５０℃で１２時間乾燥した。光学純度ｅｅ＝９９．６％を有する(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸ナトリウム９ｇを得た。
【００１９】
（Ｒ，Ｒ）−アンモニウム塩の製造
(Ｒ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸１９．９ｇ(０．１０１５モル)をＭＴＢＥ１５０ｍｌ中に溶解した。室温で、(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール９．０５ｇ(０．１０１５モル)を攪拌しながらゆっくりと滴加した。この反応混合物を４時間室温で撹拌した。この沈殿物を濾別し、この濾過ケークをＭＴＢＥ１０ｍｌで洗浄した。乾燥後、結晶性の(Ｒ，Ｒ)−アンモニウム塩２６ｇ(９０％)を得た。
【００２０】
以下の実験は、(Ｒ，Ｓ)アンモニウム塩及び(Ｓ，Ｒ)アンモニウム塩両方を、結晶化する傾向を全く示さない油の形で得ることを実証する。
【００２１】
（Ｒ，Ｓ）−アンモニウム塩の製造
(Ｒ)−(−)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸１９．９ｇ(０．１０１５モル)をＭＴＢＥ１５０ｍｌ中に溶解した。室温で、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ブタノール９．０５ｇ(０．１０１５モル)を撹拌しながら滴加し、この生成物を油として分離した。この混合物を１２時間室温で撹拌した。二相の混合物が生じた。相分離後に、この低相を分離し、揮発性成分を真空中で除去した。分光分析により均質の生成物３１．８ｇが油の形で生じ、これは結晶化する傾向を全く示さなかった。この実験を様々な溶液において繰り返した。全ての場合において、いかなる結晶化をも達成することはなかった。
【００２２】
(Ｓ，Ｒ)−アンモニウム塩の製造
(Ｓ)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシプロピオン酸１３．７２ｇ(０．０７モル)をＭＴＢＥ１００ｍｌ中に溶解させ、(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール６．２ｇ(０．０７モル)を室温で撹拌しながら滴加し、この生成物を油として分離した。この混合物を１２時間室温で撹拌した。二相の混合物が生じた。
【００２３】
相分離後に、この低相を分離し、揮発性成分を真空中で除去した。分光分析により均質の生成物２２．３ｇが油の形で生じ、これは結晶化する傾向を全く示さなかった。
この実験を様々な溶液において繰り返した。全ての場合において、いかなる結晶化をも達成することはなかった。
【国際調査報告】
2008506729.tif 000006
2008506729.tif 000007