(57)【要約】  本発明は、インスリン抵抗性又は高血糖に関連した代謝異常の治療に有用な式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、糖尿病及びその他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用なタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤を含む。本発明の化合物は、上記の状態を治療する薬剤組成物及び方法にも有用である。
2008518937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2008518937.tif 000022
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｋは、０又は１であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基はフェニル環に縮合されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部、前記フェニル部又はその両方は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールであり、ここで、上記アリール基のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、フェニルで置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａ環は、フェニル、ナフチル及びフルオレニルからなる群から選択されるアリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール−アリールであり、ここで、前記アリール基は、フェニル、ナフチル又はフルオレニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２であり、
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−フェニル、フルオレニル、−フルオレニル−ピリジル、−フルオレニル−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ベンズイミダゾリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾオキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ環は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、フラニル、イソインドリル又はインドリルから選択され、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ＮＨＳＯ２−フェニル又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
次式の請求項４記載の化合物
【化２】
2008518937.tif 000023
［式中、
Ｇは、結合又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｖは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−である］。
【請求項６】
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、フルオレニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル又は−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル又は−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル又は−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次式の請求項２記載の化合物
【化３】
2008518937.tif 000024
［式中、
Ｇは、結合又はＣＲ２であり、
ｖは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい］。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２である、
請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル又はジベンゾ［ｂ，ｄ］フランであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい、
請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する方法。
【請求項２９】
（３Ｅ）−４−［４’−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］−２−フェニルブト−３−エン酸メチル、
（３Ｅ）−４−（４’−｛［３−（シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルカルボニル）フェノキシ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−フェニルブト−３−エン酸メチル、
（３Ｅ）−２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジル−４−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−３−ニトロビフェニル−４−イル］ブト−３−エン酸、
（３Ｅ）−４−［４’−（２−ベンジル−１−ベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−イル］−２−エチルブト−３−エン酸、
（３Ｅ）−４−（４’−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルビフェニル−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ブト−３−エン酸；
２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ブト−３−エン酸；
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−アクリル酸；３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリル酸；
又は薬学的に許容されるその塩、
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
糖尿病治療用医薬品の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３１】
その必要のある患者に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害する方法。
【請求項３２】
その必要のある患者に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝異常を治療する方法。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３４】
次式の化合物
【化４】
2008518937.tif 000025
［式中、
Ｘは、官能基であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、フェニルで置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ａ環は、フェニル、ナフチル及びフルオレニルからなる群から選択されるアリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−アルキル、−アリール−ヘテロアリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール−アリール又は−アリール−Ｏ−アリールであり、ここで、前記アリール基は、フェニル、ナフチル又はフルオレニルであり、その水素ではないＱ基のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］。
【請求項３５】
Ｌ２が結合の場合、Ａ環はフェニルではない、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、スルホンアミド、カルボキシル、−ＣＯ２Ｒｅであり、ここで、Ｒｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はベンジル、アルデヒド、ケト、アミド、ニトロ、アニリノ、ヒドロキシル、スルフィド又はハロである、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ又はＩＩ−ｆの化合物
【化５】
2008518937.tif 000026
［式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項３８】
５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン；
２−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン；
５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン；
５−ベンジル−５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン；
２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イル］−４−オキソ酪酸；
ジアリル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネート；
ジアリル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネート；
メチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブチレート；
メチル−４−（４’−ヒドロキシビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブチレート；
メチル−４−オキソ−４−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレート；
メチル−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレート；
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチベンジル）酪酸；又は
エチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリレート、
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換カルボン酸、より具体的には糖尿病の治療に有用なそのような化合物に関する。より具体的には、インスリンシグナル伝達経路の負の調節物質であり、インスリン感受性を改善させるタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）を阻害することが可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンホスファターゼは、種々の調節過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型酵素又は細胞内酵素の大きなファミリーである（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５３：４０１−４０６）。タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は約５０ｋｄの細胞内タンパク質であり、これは種々のヒト組織に大量に存在する（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５２５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、１９９３、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３：１−１５）。
【０００３】
どのタンパク質がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかを決定することは、かなり興味をもたれてきた。特に興味を喚起してきた１つの基質はインスリン受容体である。インスリンのその受容体への結合は、そのドメインの自己リン酸化につながる。これは、インスリン受容体チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、これは、インスリンシグナル伝達事象をさらに下流に伝播してインスリンの種々の生物学的作用を仲介する種々のインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質をリン酸化する。
【０００４】
Ｓｅｅｌｙら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１３７９−１３８５（「Ｓｅｅｌｙ」）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係を研究している。Ｓｅｅｌｙは、点変異をＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインに有するＰＴＰ−１ＢのグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を構築した。触媒的に不活性であるが、この融合タンパク質は、精製した受容体調製物及びインスリン受容体を発現する細胞由来の全細胞溶解液からインスリン受容体を析出する能力により示される通り、インスリン受容体に結合することができた。
【０００５】
Ａｈｍａｄら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２０５０８は浸透圧負荷を使用してＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。抗体が細胞に存在することは、インスリン刺激ＤＮＡ合成及びホスファチジイノシトール３’キナーゼ活性をそれぞれ４２％及び３８％増加させることにつながる。インスリン受容体自己リン酸化及びインスリン受容体基質１チロシンリン酸化は、抗体担持細胞においてそれぞれ２．２倍及び２．０倍増加した。抗体担持細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリン刺激インスリン受容体キナーゼ活性の５７％の増加を示した。
【０００６】
Ｋｅｎｎｅｄｙら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：１５４４−１５４８は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリンシグナル伝達経路の負の調節物質であることを示した。これは、この酵素の阻害剤が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなくインスリンシグナル伝達の初期過程の欠陥に関与すると思われる２型糖尿病の治療に有益であることを示している。（Ｊ．Ｍ．Ｏｌｅｆｓｋｙ、Ｗ．Ｔ．Ｇａｒｖｅｙ、Ｒ．Ｒ．Ｈｅｎｒｙ、Ｄ．Ｂｒｉｌｌｏｎ、Ｓ．Ｍａｔｔｈａｉ及びＧ．Ｒ．Ｆｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｒ．（１９８８）。）インスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病におけるインスリン抵抗性の細胞機序。（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ．５Ａ，８６−１０５。）インスリン感受性を改善させた薬物はスルホニル尿素を使用するＮＩＤＤＭの伝統的な療法よりもいくつかの利点を有しているであろうが、インスリン抵抗性を軽減するものではなく、代わりにインスリン分泌を増加させることによって相殺するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤は、その必要のある患者において２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善するのに有用である。この化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
広い態様では、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、その化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物又は組成物を糖尿病治療に使用する方法を包含する。
【０００９】
一態様では、本発明は、次式の化合物
【化１】
2008518937.tif 000003
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｋは、０又は１であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基はフェニル環に縮合されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部、前記フェニル部又はその両方は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、フェニルで置換されていてもよく、前記フェニルは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ａ環は、フェニル、ナフチル及びフルオレニルからなる群から選択されるアリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリール−アルキル、−アリール−ヘテロアリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−ヘテロアリール−アリール又は−アリール−Ｏ−アリールであり、ここで、前記アリール基は、フェニル、ナフチル又はフルオレニルであり、その水素ではないＱ基のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］
を包含する。
【００１０】
式Ｉの化合物はＰＴＰ−１Ｂに結合する。好ましくはその相互作用は酵素の阻害につながる。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を作製するのに有用な中間体を含む。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物又は塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物又は塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者の疾患を治療する方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝異常を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、医薬品を製造するための式Ｉによる化合物又は塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、それらの方法で使用する本発明の化合物及び中間体を調製する方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。これらの実施形態において、本発明は、式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤及び以下により詳細に開示する追加の化合物及び医薬品でＩ型及びＩＩ型糖尿病を治療する製剤、薬剤組成物、並びに方法を提供する。これらの実施形態では、本発明の方法は、式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤が治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と製剤されるＩ型及びＩＩ型糖尿病の治療方法を含むことができる。代替の実施形態では、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病のための本発明の治療方法は、本明細書で開示の式Ｉの本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤を治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と併用して、同時に又は一緒に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
式Ｉの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル又はフェネチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピル、又はペンチル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２であり、
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、イソインドリル、アダマンタニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ピリジル−フェニル、フルオレニル、−フルオレニル−ピリジル、−フルオレニル−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ベンズイミダゾリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾオキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００２０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ１がＨであるものである。Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル及びアリルであるＲ１基を有する式Ｉの化合物が中間体として好ましい。
【００２１】
化合物の好ましい群は、ｋが０であるものである。ｋが０である場合、Ｒ２基及びそれを担持するメチレンは存在しない。
【００２２】
化合物の別の好ましい群は、ｋが１であるものである。ｋが１である場合、Ｒ２は存在する。
【００２３】
特に好ましいＱ基はアダマンタニルである。別の好ましいＱ基は、ジベンゾフラニル、より好ましくはジベンゾフラン−３−イル又はジベンゾフラン−４−イル、最も好ましくはジベンゾフラン−４−イルである。これらの好ましいＱ基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２４】
他の好ましいＱ基としては、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルがある。これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びＮＲ６Ｒ７から選択される１〜４個、より好ましくは１〜３個、最も好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２５】
Ｒ２がＨである化合物も好ましい。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａ環がフェニレン環上、Ｌに対してメタ位にある化合物がある。
【００２７】
式Ｉの好ましい化合物としてはさらに、Ａ環がフェニレン環上、Ｌに対してパラ位にある化合物がある。
【００２８】
式Ｉ−ａの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｂの化合物であり、式中、
Ａ環は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、フラニル、イソインドリル又はインドリルから選択され、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ＮＨＳＯ２−フェニル又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００２９】
式Ｉ−ｂの化合物の好ましいクラスとしては、式Ｉ−ｃの化合物があり、式中、
Ｌは、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−又は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−であり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい。
【００３０】
式Ｉ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｄの化合物であり、式中、
Ａ環は、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イソインドリル又はインドリルから選択され、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３１】
式Ｉ−ｄの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｅの化合物であり、
Ａ環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル又はインドリルであり、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３２】
式Ｉ−ｅの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｆの化合物であり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよいインドリルである。
【００３３】
式Ｉ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｇの化合物であり、
Ａ環は、ピリジル、ピロリル又はフラニルから選択され、そのそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００３４】
式Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ又はＩ−ｇの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｈの化合物であり、式中、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、フルオレニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３５】
式Ｉ−ｈの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｉの化合物であり、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、又はベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３６】
式Ｉ−ｉの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｊの化合物であり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル又はフェネチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピル、イソブチル又はペンチル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３７】
式Ｉ−ｊの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｋの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−フェニル又はＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３８】
式Ｉ−ｋの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−１の化合物であり、式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、両方とも水素であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【００３９】
式Ｉ−１の化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｍの化合物であり、式中、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００４０】
式Ｉ−ｍの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｎの化合物であり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル又はペンチル）であり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００４１】
式Ｉ−ｎの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｏの化合物であり、式中、
Ｒ２は、Ｈ又はフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００４２】
式Ｉ−ｏの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｐの化合物であり、式中、
Ｒ２は、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル又はフェネチル）であり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。別の態様では、前記フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ベンジル又はフェネチルである。
【００４３】
式Ｉ−ｎの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｑの化合物であり、式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はペンチル）である。
【００４４】
別の態様では、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル又はイソブチルである。
【００４５】
式Ｉ−ｍの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ｒの化合物であり、式中、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり、ここで、
ｂは、０、１又は２である。
【００４６】
式Ｉ−ｃの化合物の好ましいクラスは、式ＩＩの化合物
【化２】
2008518937.tif 000004
［式中、
Ｇは、結合又はＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり（好ましくは、Ｒ１はＨである）、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ペンチル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｖは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ３は、結合であるか、存在しないか、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−である］
を含む。
【００４７】
式ＩＩの好ましい化合物としては、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してメタ位にある化合物がある。
【００４８】
式ＩＩの好ましい化合物としてはまた、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してパラ位にある化合物がある。
【００４９】
式ＩＩの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｑは、Ｈ、ピリド［１，２−ａ］インドリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、フルオレニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−フェニル−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５０】
式ＩＩ−ａの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩ−ｂの化合物があり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル又はフェネチル）、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【００５１】
式ＩＩ−ｂの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩ−ｃの化合物があり、式中、
Ｒ２２及びＲ２３は、両方とも水素である。
【００５２】
式ＩＩ−ｃの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩ−ｄの化合物があり、式中、
Ｒ１及びＲ６は、水素であり、
ｖは、０又は１である。
【００５３】
式ＩＩ−ｂの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩ−ｅの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、フェニル又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５４】
式ＩＩ−ｅの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩの化合物
（ＩＩＩ）
がある。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００５６】
式ＩＩＩ−ａの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｂの化合物があり、式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５７】
式ＩＩＩ−ｂの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｃの化合物があり、式中、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい。
【００５８】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、式ＩＩＩ−ｄの化合物、即ち、
Ｌが、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルである
ものがある。
【００５９】
式Ｉのより好ましい化合物としては、式ＩＩＩ−ｅの化合物、即ち、
Ｌが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである
ものがある。
【００６０】
式ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ又はＩＩＩ−ｅの任意の１つによる化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｇの化合物があり、式中、
Ｒ２は、フェニル又はベンジルであり、そのそれぞれは、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されている。
【００６１】
式ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ又はＩＩＩ−ｅの任意の１つによる化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｈの化合物があり、式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
式ＩＩＩ−ｂの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｉの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６３】
式ＩＩＩ−ｉの化合物の好ましいクラスとしては、式ＩＩＩ−ｊの化合物があり、式中、
Ｑは、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００６４】
式ＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、式ＩＩＩ−ｔの化合物があり、式中、
Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００６５】
式Ｉの好ましい化合物としては、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである
ものがある。
【００６６】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、
Ｒ２が、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい
ものがある。
【００６７】
式Ｉのさらにその他の好ましい化合物は、
Ｒ２が、フェニル又はベンジルであり、ここで、それぞれが、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい
ものがある。
【００６８】
式のさらにその他の好ましい化合物としては、
Ｒ２が、フェニル又はベンジルであり、そのそれぞれは、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されている
ものがある。
【００６９】
式Ｉの化合物の別の好ましいクラスとしては、
Ｒ２が、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されているフェニルである
ものがある。
【００７０】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、
Ｒ２が、ベンジルであり、そのそれぞれは、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されている
ものがある。
【００７１】
式Ｉのさらにその他の好ましい化合物としては、
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルである
ものがある。
【００７２】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、式ＩＶの化合物
【化３】
2008518937.tif 000005
［式中、
Ｇは、結合又はＣＲ２であり、
ｖは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１０は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニルである］
がある。
【００７３】
式ＩＶの好ましい化合物としては、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してメタ位にある化合物がある。
【００７４】
式ＩＶの好ましい化合物としては、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してパラ位にある化合物もある。
【００７５】
式ＩＶの好ましい化合物としては、式ＩＶ−ａの化合物があり、式中、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル又はフェネチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ｂは、０、１又は２である。
【００７６】
式ＩＶ−ａの好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｂの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、インドリル、−フェニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ベンゾフラニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン又はジベンゾチエニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００７７】
式ＩＶ−ｂのその他の好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｃの化合物があり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００７８】
式ＩＶ−ｃのさらにその他の好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｄの化合物があり、式中、
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニルであり、ここで、前記フタルイミジル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル基は、フェニル環に縮合されていてもよく、前記フタルイミジル、ピペリジニル又はピロリジニル基は、前記フェニル部、又は両方が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００７９】
式ＩＶ−ｄの好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｅの化合物があり、式中、
Ｒ２は、フェニル環に縮合されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フタルイミジルであり、前記フタルイミジル、又はフェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００８０】
式ＩＶ−ｃのより好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｆの化合物があり、式中、
Ｒ２は、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００８１】
式ＩＶ−ｆのさらにより好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｇの化合物があり、式中、
Ｒ２は、フェニル又はベンジルであり、ここで、それぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００８２】
式ＩＶ−ｇの特に好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｈの化合物があり、式中、
Ｒ２は、フェニル又はベンジルであり、そのそれぞれは、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されている。
【００８３】
式ＩＶ−ｈのその他の好ましい化合物としては、式ＩＶ−ｉの化合物があり、式中、
Ｒ２は、Ｒ２フェニル環の３位又は４位がハロゲン、ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されているフェニルである。
【００８４】
別の態様では、本発明は、式１の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、式１の化合物、又は式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する方法を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、式Ｖ、即ち、式中、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、各フェニルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ａ環は、
（ａ）ベンゾフラニル又はジベンゾフラニルで置換されたフェニル、ここで、
前記フェニルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
前記ジベンゾフラニル及びベンゾフラニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、又は
（ｂ）ベンゾフラニル又はジベンゾフラニル、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい
である、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８７】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｖ−１の化合物、即ち、Ｒ１がＨである式Ｖの化合物を提供する。
【００８８】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｖ−２の化合物、即ち、式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２２及びＲ２３は、両方とも水素であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される
式Ｖ−１の化合物を提供する。
【００８９】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｖ−３の化合物、即ち、Ｒ２が、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１又は２個の基で置換されていてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである式Ｖ−２の化合物を提供する。別の態様では、Ｒ２は、上記の通り置換されていてもよいベンジル又はフェネチルである。さらに別の態様では、Ｒ２は、上記の通り置換されていてもよいベンジルである。さらに別の態様では、Ｒ２は、上記の通り置換されていてもよいフェネチルである。さらに別の態様では、Ｒ２基は、置換されていないか、一置換されている。
【００９０】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｖ−４の化合物、即ち、Ｒ２が、置換されていないか、一置換されたベンジルである式Ｖ−３の化合物を提供する。
【００９１】
別の態様では、式Ｖの好ましい化合物としては、式ＶＩの化合物
【化４】
2008518937.tif 000006
［式中、
Ｇは、結合又はＣＲ２であり、
Ｌは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル又は−（ＣＨ２）４−フェニル））であり、ここで、各フェニル基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
ｖは、０、１又は２であり、
各Ｒ１０は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ３は、結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−であり、
Ｑは、ベンゾフラニル又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ＮＯ２又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
がある。
【００９２】
式ＶＩの好ましい化合物としては、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してメタ位にある化合物がある。
【００９３】
式ＶＩの好ましい化合物としてはまた、フェニル環がＱ−Ｌ３−を担持し、Ｒ１０基がＬに対してパラ位にある化合物がある。
【００９４】
一態様では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物、即ち、式中、
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、ベンジル又はフェネチルであり、ここで、それぞれのフェニル部は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される
式ＶＩの化合物を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、式ＶＩ−２の化合物、即ち、Ｒ２２及びＲ２３が両方とも水素である式ＶＩ−１の化合物を提供する。
【００９６】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩ−３の化合物、即ち、Ｒ１及びＲ６が水素であり、ｖが０又は１である式ＶＩ−２の化合物を提供する。
【００９７】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩ−４の化合物、即ち、Ｌ３が結合である式ＶＩ−１、ＶＡ−２又はＶＩ−３の化合物を提供する。
【００９８】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物、即ち、以下の構造を有する式ＶＩ−４の化合物を提供する。
【化５】
2008518937.tif 000007
【００９９】
式ＶＩＩの好ましい化合物としては、フェニル環がＱを担持し、Ｒ１０基がＬに対してメタ位にある化合物がある。
【０１００】
式ＶＩＩの好ましい化合物としてはまた、フェニル環がＱを担持し、Ｒ１０基がＬに対してパラ位にある化合物がある。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ−１の化合物、即ち、Ｒ１がＨであり、Ｒ２１が、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（別の態様では、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はハロゲンである式ＶＩＩの化合物を提供する。
【０１０２】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ−２の化合物、即ち、ＬがＣ２〜Ｃ４アルケニルである式ＶＩＩ−１の化合物を提供する。
【０１０３】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ−３の化合物、即ち、式中、Ｑは、ベンゾフラニル又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（一態様では、ＣＦ３）である１又は２個の基で置換されていてもよい式ＶＩＩ−２の化合物を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ−４の化合物、即ち、式中、Ｒ２は、フェニル、ベンジル又はフェネチル（より好ましくは、フェニル又はベンジル）であり、ここで、それぞれのフェニル部は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（一態様では、メチル又はエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（一態様では、メトキシ又はエトキシ）、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１又は２個の基で置換されていてもよい式ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−２、ＶＩＩ−３の任意の１つによる化合物を提供する。異なる態様では、Ｒ２は置換されていない。さらに別の態様では、Ｒ２は、３位又は４位で一置換されている。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物、即ち、以下の構造を有する式ＶＩの化合物を提供する。
【化６】
2008518937.tif 000008
式中、ｎは、０又は１である。
【０１０６】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物としては、Ｑ基を担持するフェニル環が、Ｌに対してメタ位にある化合物がある。
【０１０７】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物としてはまた、Ｑ基を担持するフェニル環が、Ｌに対してパラ位にある化合物がある。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ−１の化合物、即ち、Ｒ２１が、Ｈ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はハロゲンである式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１０９】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ−２の化合物、即ち、式中、Ｑは、ベンゾフラニル又はジベンゾフラニルであり、そのそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（一態様では、ＣＦ３）である１又は２個の基で置換されていてもよい式ＶＩＩＩ−１又は式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１１０】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ−３の化合物、即ち、式中、Ｒ２は、フェニル、ベンジル又はフェネチル（より好ましくは、フェニル又はベンジル）であり、ここで、それぞれのフェニル部は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（一態様では、メチル又はエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（一態様では、メトキシ又はエトキシ）、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１又は２個の基で置換されていてもよい式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−２の化合物を提供する。異なる態様では、Ｒ２は置換されていない。さらに別の態様では、Ｒ２は、３位又は４位で一置換されている。
【０１１１】
さらに別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ−４の化合物、即ち、ＬがＣ２〜Ｃ３アルケニルである式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２又はＶＩＩＩ−３の化合物を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉ又は前述の式のいずれかの化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物若しくは塩、又は式Ｉ若しくは前述の式のいずれかの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法を包含する。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉ若しくは前述の式のいずれかの化合物若しくは塩、又は式Ｉ若しくは前述の式のいずれかの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、ＴＰＴ−１Ｂの阻害方法を包含する。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉ若しくは前述の式のいずれかの化合物若しくは塩、又は式Ｉ若しくは前述の式のいずれかの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、癌又は神経変性疾患の治療方法を包含する。
【０１１６】
本発明の代表的化合物としては、マサチューセッツ州ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍから販売されているＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．８．０．３を使用して、又は９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、ＣａｎａｄａのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して命名したか、そこから導出した以下のものがある。
【表１】
2008518937.tif 000009
【０１１７】
上記の通り、本発明の化合物はＰＴＰ−１Ｂに結合し、好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する。その結果、本発明の化合物は、その必要のある患者において２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善することを含む、種々の疾患の治療に有用である。本化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。
【０１１８】
用語「アルコキシ」は、親分子部分に酸素架橋を介して結合している指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシがある。
【０１１９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどがある。
【０１２０】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この芳香環は、その他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合しているか、或いは結合していてよい。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルがある。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルがある。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
【０１２１】
用語「シクロアルキル」は、１個の環又は２個若しくは３個の縮合環を有するＣ３〜Ｃ１０環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンタニル及びシクロオクチルがある。
【０１２２】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【０１２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子であって、非芳香環にあるヘテロ原子を含有する環又は環系を指す。このヘテロシクロアルキル環は、その他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３から７個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリルがある。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルがある。
【０１２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。このヘテロアリール環は、１種又は複数のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環又はヘテロシクロアルキル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンがある。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルがある。
【０１２５】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、異なる立体異性形態で存在できる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物、キラルの非ラセミ又はジアステレオマーであることができる。これらの状態では、単一のエナンチオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化などの通常の方法；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；又はラセミ混合物を分解試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、そのジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、分解剤を除去してエナンチオマーが多い形態の元の化合物を生成することによって達成できる。上記の手順のいずれも繰り返して化合物のエナンチオマー純度を上昇させることができる。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の記載がない限り、化合物はシス配置、トランス配置、Ｚ配置及びＥ配置を含むこと意図する。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図する。
【０１２７】
一般式Ｉの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸引又はスプレーによって、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与してもよい。本明細書で使用される用語「非経口的」は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内若しくは鞘内注射又は注入技術などを含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。一般式Ｉの１種又は複数の化合物は、１種又は複数の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望によりその他の活性成分と一緒になって存在してもよい。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。
【０１２８】
経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造の技術分野で知られた任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の物質を含有して、薬学的に上質で美味な製剤を提供してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は既知の技術でコーティングされていてもよい。ある場合には、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持効性を提供する既知の技術によって調製してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。
【０１２９】
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されており、或いは軟ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている。
【０１３０】
経口製剤はまた、ロゼンジとして存在してもよい。
【０１３１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液はまた、１種又は複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香味剤及び１種又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１３２】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤及び香味剤を加えて美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存してもよい。
【０１３３】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は既に上記で言及したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０１３４】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油又は鉱物油又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール、無水物から導出されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【０１３５】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと共に製剤されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有してもよい。薬剤組成物は、滅菌注射剤水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射剤製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液又は懸濁液であることができる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用できる。
【０１３６】
一般式Ｉの化合物はまた、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
【０１３７】
一般式Ｉの化合物は、非経口的に滅菌媒体中で投与してもよい。薬物は、使用するビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、溶解させることができる。好都合には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
【０１３８】
眼又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚の障害では、製剤は好ましくは、活性成分を、例えば０．０７５から３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．２から２０ｗ／ｗ％、最も好ましくは０．４から１５ｗ／ｗ％の総量で含有する局所ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリームとして、又は坐剤として施用する。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。
【０１３９】
別法として、活性成分は、クリーム中で水中油型クリーム基剤と共に製剤してもよい。所望により、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０ｗ／ｗ％含むことができる。局所製剤は望ましくは、活性成分の皮膚又はその他の患部への吸収又は浸透を高める化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体がある。本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与することができる。好ましくは、局所投与は、レザバー及び多孔性膜タイプ又は固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して実施する。いずれの場合も、活性剤はレザバー又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤に連続的に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能できる。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を有する適切な溶媒系中の化合物及びポリエステルパッチを含んでもよい。本発明のエマルジョンの油相は既知の成分から既知の方法で構成されていることができる。この相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪、油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含む。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤（複数可）を含むか含まない乳化剤（複数可）はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、特に、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤用に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づいており、それは、薬学的エマルジョン製剤で使用され得る殆どの油中の活性化合物の安定性が非常に低いからである。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又はその他の容器からの漏出を回避するのに適切なコンシステンシーを有する、非脂肪性、非汚染性及び可洗性の製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよい。これらは、求められる特性に応じて単独で又は組み合わせて使用できる。或いは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィン又はその他の鉱油などの高融点脂質を使用できる。
【０１４０】
眼への局所投与に適した製剤としてはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤がある。抗炎症活性成分は好ましくは、このような製剤中に、０．５から２０％、好都合には０．５から１０％、特に約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。治療目的では、この組合せ発明の活性化合物は、指示された投与経路に適切な１種又は複数のアジュバントと通常組み合わされている。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで好都合に投与するために打錠されるかカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物中に提供されることができる制御放出製剤を含有してもよい。非経口投与用製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤での使用で言及した担体又は希釈剤の１種又は複数を有する滅菌粉末又は顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々のバッファーに溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与の方法は、製薬技術でよく、且つ広く知られている。
【０１４１】
１日体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの用量レベルが上記の状態の治療に有用である（患者１人当たり１日約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一剤形を製造する担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定の方法に応じて変化する。単位剤形は一般に、活性成分を約１ｍｇから約５００ｍｇ含有する。１日量は、１日当たり１回から４回で投与できる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０１４２】
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。
【０１４３】
ヒト以外の動物への投与では、組成物を動物飼料又は飲料水に加えてもよい。動物が食餌と共に治療的に適切な量の組成物を摂取するように動物飼料及び飲料水組成物を配合することが好都合であることがある。組成物は飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に存在することも好都合であることがある。好ましいヒト以外の動物には、家畜が含まれる。
【０１４４】
上述の通り、本発明は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物も提供する。そのような一態様では、本発明は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用方法を提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１４５】
これらの方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含む。これらの方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書での方法はさらに、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を阻害、予防若しくは低減するのに、又はそのリスク因子を低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０１４６】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０１４７】
本明細書で記載の発明と共に利用できるＡＣＥ阻害剤は、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、フォシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン、トランドラプリル及びモエキシプリル、又はこれらの化合物の１種又は複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０１４８】
本発明はまた、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスク又は脳血管系リスクのプロファイルを向上させるための式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤の使用方法も提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１４９】
本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘを治療するための、１種又は複数のＰＴＰアーゼ阻害剤、１種又は複数のビグアニド剤、及び任意選択で１種又は複数のスルホニル尿素剤の薬理学的組合せを使用する方法も提供する。そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するこれらの薬剤の使用方法も提供する。本発明はさらに、そのような必要のある患者における血中グルコース濃度の調節方法を含む。
【０１５０】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤、及び
ｂ）ビグアニド剤、及び
ｃ）任意選択でスルホニル尿素剤
を投与することを含む。
【０１５１】
本発明で有用なビグアニド剤としては、メトフォルミン及びその薬学的に許容される塩形態がある。本発明の方法及び組合せに有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド若しくはトラザミド、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択できる。
【０１５２】
本発明はまた、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせた式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。これらの方法は、そのような必要のある患者における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１５３】
これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書における方法はさらに、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのいずれかのリスク因子を阻害、予防又は低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０１５４】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０１５５】
本明細書で記載の発明と共に利用できるαグルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール若しくはアカルボース又はこれらの化合物の１種若しくは複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０１５６】
本発明はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病を管理するため、及びこれらの疾病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤の使用方法を提供する。これらの方法は、そのような患者における、ＩＩ型糖尿病での心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。このような方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含み、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度及びリポタンパク質全体の血中濃度を低下させる方法を含む。本明細書の方法はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患しやすい、若しくは罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するものと特徴付けてもよい。そのような方法はさらに、そのような患者の遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させることを含む。
【０１５７】
代表的なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメプリリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｒｉｄｅ）、又はこれらの薬学的に許容される塩形態がある。
【０１５８】
さらに、本発明は、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤と少なくとも１種のチアゾリジンジオン剤との組合せを提供する。そのような組合せは、そのような治療を必要とする患者の症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病の治療、阻害又は管理に有用である。したがって、そのような組合せの使用方法が本発明によって提供される。よって、本発明は、そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するための、これらの薬剤の使用方法を提供する。さらに、本発明には、そのような必要のある患者の血中グルコース濃度の調節方法が含まれる。
【０１５９】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）チアゾリジンジオン剤、例えばピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択されるもの、及び
ｂ）式Ｉの化合物
を投与することを含む。
【０１６０】
本発明はまた、１種又は複数の抗高脂血剤と組み合わせたＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。このような方法及び組成物は、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘにおける心血管系リスクのプロファイルを向上させるのに有用である。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減も含む。このような方法はさらに、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させるような方法を含む。これらの組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するのにも有用である。この態様では、組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させるのに有用である。
【０１６１】
抗高脂血症剤としても知られ、本発明での使用に適した代表的な抗高脂血剤又は物質は、胆汁酸抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸抑制剤としては、コレスチポール及びコレセベラム、並びにそれらの薬学的に許容される塩形態がある。本発明で使用してもよいフィブリン酸誘導体としては、クリフォフィブレート（ｃｌｉｆｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートがある。スタチンとしても知られ、本発明で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩形態がある。ナイアシンは、本発明の方法で使用してもよいニコチン酸化合物の例である。オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤も有用である。
【０１６２】
本発明は、式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）との組合せである薬剤組成物も提供する。そのような組合せは、ＩＩ型糖尿病、又はその関連の及び付随する症状、障害及び疾病を治療、阻害又は予防する方法で有用である。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者に薬学的に有効な量の式Ｉの化合物とＡＲＩとの組合せを含む薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの組成物及び方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障の治療、予防又は阻害に有用である。
【０１６３】
代表的な適切なＡＲＩは、米国特許第６，４２０，４２６号及び同第６，２１４，９９１号で開示されている。
【０１６４】
式Ｉの化合物とＡＲＩとの組合せは、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減にも有用である。したがって、この態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病における高脂血及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度の低減に有用である。この態様には、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減する方法も含まれる。この態様は、遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下を含む。
【０１６５】
本発明は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の管理のための式Ｉの化合物及びインスリン（複数可）の使用方法も提供する。したがって、本発明は、併用療法、即ち式Ｉの化合物がインスリンと組み合わせて投与される療法を提供する。そのような併用療法は、式Ｉの化合物とインスリンを同時に又は逐次的に投与することを包含する。この態様で有用なインスリンには、天然のインスリン及び合成のインスリンの両方が含まれる。
【０１６６】
本発明の方法及び組合せに有用なインスリンには、即効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、及び中間型インスリンと即効型インスリンとの組合せが含まれる。
【０１６７】
即効型の市販のインスリン製品としては、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｌｉｓｐｒｏ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｒＤＮＡ由来）；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＲＥＧＵＬＡＲ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩ（インスリン注射、ＵＳＰ、精製ブタ）Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．から入手可能；及びＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ及びＶＥＮＯＳＵＬＩＮ（登録商標）ＢＲ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、それぞれＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、がある。
【０１６８】
本発明に有用な市販の中間型インスリンとしては、これらだけに限定するものではないが、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＬブランドＬＥＮＴＥ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］亜鉛懸濁液、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］イソファン懸濁液、ＬＥＮＴＥ（登録商標）ＩＬＥＴＩＮ．ＲＴＭ．ＩＩインスリン亜鉛懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、及びＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩイソファン  インスリン懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、及びＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ  Ｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン亜鉛懸濁液（組換えＤＮＡ由来）、及びＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリンイソファン懸濁液（組換えＤＮＡ由来）製品、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎから入手可能、がある。
【０１６９】
また、本発明の方法及び製剤に有用なものは、中間型インスリンと即効型インスリンの組合せ、例えばＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）Ｍｉｘ７５／２５（７５％インスリンリスプロプロタミン懸濁液及び２５％インスリンリスプロ注射）、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）５０／５０（５０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び５０％ヒトインスリン注射）及びＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％ヒトインスリン注射）、それぞれＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、である。Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能な組合せ製品のＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ＮＰＨ、ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％レギュラーヒトインスリン注射）ラインも有用である。
【０１７０】
本発明での使用のための市販の持続型インスリンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｕ  Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］持続型亜鉛懸濁液である。
【０１７１】
また、本発明の方法で有用なものは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．及びＡｖｅｎｔｉｓ  ＳＡが開発したＥＸＵＢＥＲＡ（登録商標）吸入型インスリン製品などの吸入型インスリン製品である。
【０１７２】
これらのインスリン製品のそれぞれは、医療専門家に指示された通り、当技術分野で知られた管理、用量及びレジメン、例えばその関連部分を参照により本明細書に援用する、ニュージャージー州ＭｏｎｔｖａｌｅのＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．発行のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５５版、２００１中の各製品について公表されたものなどを使用して投与できる。この態様では、本発明は、例えばＩ型又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）、好ましくはヒトＩＩ型糖尿病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系及び脳血管系リスクのプロファイルを向上させる方法を含む。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減として特徴付けることもできる。
【０１７３】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用して調製してもよい。本発明の化合物を合成する代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に求められる置換基の性質が合成の好ましい方法をしばしば決定することは理解される。これらの方法の全ての可変の基は、以下で特に定義されていないとしても一般的な記載で説明した通りである。
【０１７４】
調製の方法
種々のＬリンカーを有する化合物（式Ｉ）は、一般スキームＩで記載の化学反応を使用して調製できる。ここで、アリール又はヘテロアリールブロミドＥ−１は、修飾されて所望のＬ−ＣＯ２Ｒ置換基を提供できる官能基Ｘを含有する中間体Ｅ−２とカップリングさせる。中間体Ｅ−１とＥ−２との最初のカップリング反応はしばしば、遷移金属カップリング反応を使用して実施できる。このタイプの最も有用な反応のいくつかとしては、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応及びＮｅｇｉｓｈｉ反応がある。或いは、一部の例では、金属ＭがＥ−１中間体に、ハロゲン、好ましくはＢｒ又はＩがＥ−２中間体にあるようにカップリング官能基を逆にすることが、より好都合なことがある。種々のＸ置換基は、特定のＬ１−ＣＯ２Ｒ基を有する化合物を調製するのに有用なことがある。いくつかの有用なＸ置換基としては、スルホンアミド、酸、エステル、アルデヒド、ケトン、アミド、ニトロ基、アニリノ基、ヒドロキシル基、スルフィド及びハロゲン化物がある。アルデヒド又はケトンに等しいＸを有する中間体Ｅ−３から調製した標的化合物のいくつかの例をスキームＥで例示する。
【化７】
2008518937.tif 000010
【０１７５】
カルボニル化合物Ｅ−４をウィッティヒタイプ試薬で処理すると、不飽和誘導体Ｅ−５が得られる。飽和化合物Ｅ−６が求められる場合、例えば炭素上パラジウムによる単純な水素化を使用できる。いくつかの場合、カルボン酸部分（Ｒ＝Ｈ）をエステルとして保護してスキーム中の反応を促進する必要があることがある。カルボニル化合物Ｅ−４をアミン誘導体と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して還元的アミノ化反応でカップリングさせて対応するアミンＥ−７を得ることもできる。アルデヒド又はケトンＥ−４を水素化ホウ素ナトリウムで還元して対応するアルコールを得る。続いて、このアルコールをメシレート又はハロゲン化物などの脱離基に変換し、次いでチオールなどの求核剤で置換してスルフィドＥ−８を得、これを所望ならば酸化して、スルホキシド又はスルホンを形成する。同様に、同じメシレート又はハロゲン脱離基をアミン又はアルコールなどのその他の求核剤で置換して対応するアミン及びエーテルリンカーを得ることができる。水素化ホウ素ナトリウム還元生成物はまた、それぞれ単純なアルキル化又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用してアルキルハライド又は置換フェノールと直接カップリングさせることができる。
【０１７６】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−アルキル−である化合物を調製する１つの方法をスキームＩＩで開示する。このスキームでは、マロネート、ＩＩ−ｂをハロゲン化物、ＩＩ−ａと反応させて、カップリングした生成物、ＩＩ−ｃを形成させ、これを次いで、遷移金属媒介反応を介してＩＩ−ｄにカップリングさせる。当業者であれば、種々の塩基を使用してＩＩ−ａをＩＩ−ｂとカップリングさせることができ、ＩＩ−ｂのフェニル基が種々の基で置換されていてもよいことを理解するであろう。さらに、ＩＩ−ｄの構造はジベンゾフランに限定されず、ＩＩ−ｄの官能基はホウ素誘導体に限定されず、ハロゲン化物及び種々のスルホネートも有用である。同様に、他のカップリング反応、例えばＨｅｃｋ  ｏｒ  Ｓｔｉｌｌｅ反応もＩＩ−ｃのＩＩ−ｄとのカップリングを行うのに有用である。次いで、ＩＩ−ｅを加水分解して二酸を形成し、次にこれを脱炭酸して、当技術分野で知られた方法を使用して最終生成物を生成する。
【化８】
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【０１７７】
当業者は、以下の実施例で示す通り、本発明に包含される化合物を生成するために、出発材料及び反応条件は変化し得ること、反応の順序は変更し得ること、及び追加のステップを使用し得ることを理解されよう。いくつかの場合では、上記の変換の一部を達成するために、ある反応性官能基の保護が必要なことがある。一般に、そのような保護基の必要性、並びにそのような基を付加及び除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。
【０１７８】
特許を含め、本出願で言及した全ての論文及び参考文献の開示は参照により本明細書に援用する。
【０１７９】
本発明の化合物の調製を、本発明の範囲又は精神をそこに記載した特定の手順及び化合物に限定すると解釈されるものではない以下の実施例によりさらに例示する。
【実施例１】
【０１８０】
２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ブト−３−エン酸の調製
ステップ１：５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの調製
メルドラム酸（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（９５％、９６０ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に注意深く加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。２，４’−ジブロモアセトフェノン（１１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１６〜２４時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。磨砕し、ＭｅＯＨから濾過すると、標題化合物（６．５６ｇ）が白色の固体として得られた。
【０１８１】
ステップ２：２−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフランの調製
ビス−（ピナコラト）ジボロン（２．６４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸−４−（２−ベンジルベンゾフラン−３イル）フェニルエステル（４．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（７７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として１０％酢酸エチル／ヘプタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２．９６ｇ）が白色の固体として得られた。
【０１８２】
ステップ３：５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの調製
２−ベンジル−３−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ベンゾフラン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を、５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた懸濁液を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜６０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（５０２ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【０１８３】
ステップ４：５−ベンジル−５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの調製
５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１；６ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（９５％、１０．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。この透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、次に固体としてのヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃に４時間加温し（ＴＬＣ対照）、室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。磨砕による精製及びＭｅＯＨからの濾過により、標題化合物（２１０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【０１８４】
ステップ５：２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イル］−４−オキソ酪酸の調製
２Ｎの塩酸（１ｍＬ）を、５−ベンジル−５−｛２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）−ビフェン−４−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に加え、得られた溶液を７０℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に再溶解させ、１５０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。磨砕による精製及びＭｅＯＨからの濾過により、標題化合物（６５ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。
【０１８５】
ステップ６：
ステップ５で生成した酸から、ケトンを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いてそのアルコールを脱水して所望のアルケンを得ることによって、標題化合物を好都合に調製する。
【実施例２】
【０１８６】
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブト−３−エン酸の調製
【化９】
2008518937.tif 000012
ステップ１：ジアリル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネートの調製
【化１０】
2008518937.tif 000013
マロン酸ジアリル（１．２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（９５％、１７２ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。この透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化３−トリフルオロメチルベンジル（１．７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に４時間加温し（ＴＬＣ対照）、室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（１．０３ｇ）が無色の油として得られた。
【０１８７】
ステップ２：ジアリル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネートの調製
【化１１】
2008518937.tif 000014
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジアリル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネート（１．０３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（９５％、８４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。この透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで２，４’−ジブロモアセトフェノン（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に３時間加温し（ＴＬＣ対照）、室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（１．２３ｇ）が無色の油として得られた。
【０１８８】
ステップ３：メチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブチレートの調製
【化１２】
2008518937.tif 000015
３Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を、ジアリル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネートのＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に滴下し、反応物を室温で完了するまで撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、６Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−［２−（ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）マロン酸を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
【０１８９】
粗製マロン酸をジオキサン（２５ｍＬ）に再溶解させた。６Ｎの塩酸（３滴）を加え、次いでこの溶液を１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）酪酸（７９０ｍｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９０】
前のステップからの粗製の酸を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化チオニル（３４０ｍｇ、２２０μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてｐＨを８〜９に調整し、次いでこの溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（６４０ｍｇ）が無色の油として得られた。
【０１９１】
ステップ４：メチル−４−（４’−ヒドロキシビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブチレートの調製
【化１３】
2008518937.tif 000016
４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、メチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）ブチレート（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１ｍｇ、４ｍｏｌ％）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を９０℃（油浴温度）に４〜５時間完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、０．５Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。磨砕し、ＭｅＯＨから濾過すると、標題化合物（２００ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【０１９２】
ステップ５：メチル−４−オキソ−４−（４’−トリルフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレートの調製
【化１４】
2008518937.tif 000017
メチル−４−（４’−ヒドロキシビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）ブチレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９１ｍｇ、１２５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］ピリジン（１７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（２４０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【０１９３】
ステップ６：メチル−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレートの調製
【化１５】
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ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、メチル−４−オキソ−４−（４’−トリルフルオロメタンスルホニル−ビフェン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレート（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を９０℃（油浴温度）に２〜３時間完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。
【０１９４】
反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜３０％酢酸エチル）で精製すると、標題化合物（２３０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【０１９５】
ステップ７：４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチベンジル）酪酸の調製
【化１６】
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２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、メチル−４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−トリフルオロメチ−ベンジル）ブチレート（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。透明な反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中５〜１０％メタノール）で精製すると、標題化合物（１９０ｍｇ）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．６０（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化１７】
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【０１９６】
ステップ８：
ステップ５で生成した酸から、ケトンを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いてそのアルコールを脱水して所望のアルケンを得ることによって、標題化合物を好都合に調製する。
【実施例３】
【０１９７】
３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリル酸
１．エチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリレート
４−（ジベンゾフラン−４−イル）フェニルボロン酸（１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、エチル−ｔｒａｎｓ−４−ブロモシンナメート（１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）のトルエン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を８０℃（油浴温度）に２〜３時間完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、カップリングした生成物を得た。溶離液として２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、対応するエチルエステル、エチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリレートが得られた。
【０１９８】
２．３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリル酸
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、エチル−３−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イル）−アクリレート（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。透明な反応混合物を室温で、反応が完了するまで撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中の１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（９２％）が白色の固体として得られた。；Ｒｆ：０．６６（ジクロロメタン中１０％メタノール）；
【化１８】
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【実施例４】
【０１９９】
ＰＴＰ−１Ｂ活性を測定する方法
ホスホチロシルドデカペプチドＴＲＤＩ（Ｐ）ＹＥＴＤ（Ｐ）Ｙ（Ｐ）ＹＲＫ［配列番号１］を用いて、組換えヒトＰＴＰ１Ｂに対する試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を評価する。これは、基質源としての１１４６、１１５０及び１１５１チロシン残基がリン酸化された１１４２−１１５３インスリン受容体キナーゼ調節ドメイン、ＩＲ−トリホスホペプチドに対応する。酵素反応の進行をマラカイトグリーンによって検出した無機リン酸の放出によって監視する（ホスホペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法）。
【０２００】
本発明の好ましい化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、本発明のより好ましい化合物は１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特に好ましい化合物は３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０２０１】
本発明、並びにそれを作製及び使用する様式及び方法は、当業者がそれを作製及び使用可能なように、十分、明瞭、簡潔及び正確な用語で今回記載している。上記は本発明の好ましい実施形態を記載し、請求項に挙げた本発明の精神又は範囲から逸脱することなくそれらを変更できることは理解されよう。発明と見なした主題を特に指摘し、明確に請求するために、請求項により本明細書をまとめる。
【国際調査報告】
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