(57)【要約】  本発明は、血管の増殖および成長を調節するためのＮｏｄ因子およびその誘導体、ならびに血管新生を調節するための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に対して治療有効量のＮｏｄ因子またはその誘導体を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法。
【請求項２】
哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2008534519.tif 000021
式Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され；
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＮ）−から選択され、ここでＲＮは、水素、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアリール、または置換されていてもよいアリールであり；
Ａｌｋは、２〜３０個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択され；
Ａｌｋ１は、存在しないか、あるいは存在して、置換されていてもよい二価のＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルケニル、または置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルキニル鎖から選択され；
Ｑは、存在しないか、あるいは存在して、置換されていてもよい二価のシクロアルキル、置換されていてもよい二価のシクロアルケニル、置換されていてもよい二価の複素環、置換されていてもよい二価のアリール、または置換されていてもよい二価のヘテロアリール環系から選択され；
Ｙは、存在しないか、あるいは存在して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳＯ３−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−Ｎ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（ＲＧ）−から選択され、ここで、ＲＧは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである：但し、ＱおよびＹの双方が同時に存在しないことはない；
Ａｌｋ２は、存在しないか、あるいは存在して、水素、または１〜３０個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基から選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ２はＲ１およびＮと一緒になってアジドを形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、水素、カルバモイルおよびＣ１〜４アシルから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、フコピラノシル、カルバモイルまたはＣ１〜４アシルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アシルまたは単糖から選択され；
Ｒ７は、アセトアミドまたはヒドロキシル基から独立に選択され；
Ｒ８は、水素、スルホナト、Ｃ１〜４アシルまたは単糖から選択され；
Ｒ９は、水素または単糖から選択され；
Ｒ１０は、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、単糖、グリセロール、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、フコピラノシルまたはＣ１〜４アシルから選択され；
Ｒ１３は、水素またはフコピラノシルから独立に選択され；
ｍは、０および１から選択される整数であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
ここで、還元末端の糖環は開環状態であるか、閉環形態である］
で示されるオリゴ糖またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素であるところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｘ−Ａｌｋであり、Ａｌｋが、５〜２５個の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択されるところの、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ａｌｋが、１０〜２５個の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択されるところの、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ａｌｋが、１４〜２２個の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択されるところの、請求項４または請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であるところの、請求項２ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ｍが１であり、ｎが１または２から選択される整数であるところの、請求項２ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり、ここでＸが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋ１が二価のＣ１〜４アルキルであるか、または存在せず、Ｑが置換されていてもよい二価のアリール、または置換されていてもよい二価のヘテロアリールから選択され、Ｙが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ａｌｋ２が置換されていてもよいＣ１〜２５アルキルまたはＣ２〜２４アルケニル基であるところの、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋ１が二価のＣ１〜４アルキルであるか、または存在せず、Ｑが置換されていてもよい二価のアリールから選択され、Ｙが−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ａｌｋ２が置換されていてもよいＣ５〜２５アルキルまたはＣ５〜２４アルケニル基であるところの、請求項２または請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋ１が二価のメチレンであるか、または存在せず、Ｑが置換されていてもよい二価のフェニルであり、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｌｋ２が置換されていてもよいＣ１０〜２０アルキルまたはＣ１０〜２０アルケニル基であるところの、請求項２、９または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が水素であるところの、請求項２ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、カルバモイルまたはアセチルから選択されるところの、請求項２ないし１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩのＲ３およびＲ４が、独立して、カルバモイルまたは水素から選択され、Ｒ５が水素であるところの、請求項２ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ６が水素、アセチルまたはフコピラノシルから選択されるところの、請求項２ないし１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６が水素であるからところの、請求項２ないし１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７がアセトアミドであるところの、請求項２ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ８が水素、スルホナト、Ｃ１〜４アシル、非置換単糖、または式ＩＩＩ：
【化２】
2008534519.tif 000022
式ＩＩＩ
［式中：
ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルから選択され；
Ｒｙは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルから選択され；
ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アシルから選択され；および
ＲＨは、ＨまたはＯＲＰから選択され、ここでＲＰは水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルから選択される］
で示される置換された単糖から選択されるところの、請求項２ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ８が水素、アラビノシル、スルホナト、Ｃ１〜４アシルまたは式ＩＶ： 
【化３】
2008534519.tif 000023
式ＩＶ
［式中：
ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルから選択され；
ＲＹは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルから選択され；
ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルから選択される］
で示される置換された単糖から選択されるところの、請求項２ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ８が、スルホナトまたは式ＩＶ（式中：ＲＺはアセチルまたは水素から選択され、ＲＹは水素であり、ＲＸは水素またはメチルから選択される）で示される置換された単糖から選択されるところの、請求項２ないし１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ９が水素、α−Ｌ−フコシルまたはアラビノシルから選択されるところの、請求項２ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ９が水素であるところの、請求項２ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９がスルホナトであるところの、請求項２ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１０が水素、メチルまたはヒドロキシメチルから選択されるところの、請求項２ないし２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１０がメチルであるところの、請求項２ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１１が水素、マンノピラノシル、グリセロールまたはＣ１〜４アルキルから選択されるところの、請求項２ないし２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１１が水素であるところの、請求項２ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１２が水素またはＣ１〜４アシルから選択されるところの、請求項２ないし２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１２が水素であるところの、請求項２ないし２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、カルバモイルまたはＣ１〜４アシルから選択され；
Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アシル、またはα−Ｌ−フコピラノシルであり；
Ｒ７が、各々独立して、アセトアミドまたはヒドロキシル基から選択され；
Ｒ８が水素、アラビノシル、スルホナト、Ｃ１〜４アシル、または式ＩＶ：
【化４】
2008534519.tif 000024
式ＩＶ
［式中：
ＲＸは水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、Ｒｙが水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＺが水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルである］
で示される置換されている単糖であり；
Ｒ９が水素、α−Ｌ−フコシルまたはアラビノシルであり；
Ｒ１０が水素、メチルまたは置換されているメチルであり；
Ｒ１１が水素、マンノシル、グリセロールまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１〜４アシルであり；
ｍが１であり；
ｎが１または２であるところの、請求項２ないし２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
オリゴ糖が、式Ｖ：
【化５】
2008534519.tif 000025
式Ｖ
［式中：
Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され；
Ｒ２は水素またはメチルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびカルバモイルから選択され；
ＲＺは水素またはアセチルから選択され；
ＲＸは水素またはメチルから選択され；および
ｎは１または２である］
で示されるところの、請求項２記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１が−Ｘ−Ａｌｋであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が水素であり、ＲＺが水素またはアセチルから選択され、ＲＸが水素またはメチルから選択されるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が水素であり、ＲＺが水素またはアセチルであり、ＲＸが水素またはメチルであるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が−Ｘ−Ａｌｋであり、Ｒ２が水素またはメチルから選択され、Ｒ３およびＲ４の各々がカルバモイルであり、ＲＺが水素またはアセチルから選択され、ＲＸが水素またはメチルから選択されるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
オリゴ糖が、式ＶＩ：
【化６】
2008534519.tif 000026
式ＶＩ
［式中：
Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され；および
ｎは１または２である］
で示されるところの、請求項２記載の方法。
【請求項３６】
オリゴ糖が、式ＶＩＩ：
【化７】
2008534519.tif 000027
式ＶＩＩ
［式中：
Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され；および
ｎは１または２である］
で示されるところの、請求項２記載の方法。
【請求項３７】
オリゴ糖が、式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008534519.tif 000028
式ＶＩＩＩ
［式中：
Ｒ１は、−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＮ）−から選択され、ここで、ＲＮは、水素、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアリール、および置換されていてもよいアリールであり；
Ａｌｋ１は、存在しないか、あるいは存在して、置換されていてもよい二価のＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルケニル、および置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルキニル鎖から選択され；
Ｑは、存在しないか、あるいは存在して、置換されていてもよい二価のシクロアルキル、置換されていてもよい二価のシクロアルケニル、置換されていてもよい二価の複素環、置換されていてもよい二価のアリール、または置換されていてもよい二価のヘテロアリール環系から選択され；
Ｙは、存在しないか、あるいは存在して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳＯ３−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−Ｎ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ（ＲＧ）−から選択され、ここでＲＧは、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ａｌｋ２は、存在しないか、あるいは存在して、１〜３０個の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択され；および
ｎは１または２より選択される整数である］
で示されるところの、請求項２記載の方法。
【請求項３８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋ１が存在せず、Ｑが置換されていてもよい二価のアリール環系、Ｙが−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、Ａｌｋ２が１〜３０個の炭素原子を有する、置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択され；およびｎが１または２より選択される整数であるところの、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋ１が置換されていてもよい二価のＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルケニル、および置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルキニル鎖から選択され；Ｑが置換されていてもよい二価のシクロアルキル、置換されていてもよい二価のシクロアルケニル、置換されていてもよい二価の複素環、置換されていてもよい二価のアリール、または置換されていてもよい二価のヘテロアリール環系から選択され、Ｙが存在せず、Ａｌｋ２が存在せず、およびｎが１または２より選択される整数であるところの、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
Ｎｏｄ因子またはその誘導体が中性であるか、あるいは１を超える大きさの正または負の電荷を有さないところの、請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
その治療を必要とする対象に治療有効量のＮｏｄ因子またはその誘導体を投与することを含む、血管新生に関連する障害を予防または治療する方法。
【請求項４２】
哺乳動物における血管新生に関連する障害の予防または治療が血管新生を阻害することによりなされるところの、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
血管新生阻害が一次腫瘍形成および充実性腫瘍の転移を阻害するところの、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｎｏｄ因子またはその誘導体が少なくとも１種の付加的な抗癌剤、抗転移剤または抗新生物剤と組み合わされるところの、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍が、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞種、骨肉種、結腸癌、前立腺癌、頭頸部癌、乳癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、ＣＮＳ、パジェット病、および白血病および血管腫などの血管由来腫瘍から選択される癌に関連付けられるところの、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
血管新生関連の障害が慢性炎症性疾患であるところの、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
慢性炎症性疾患が、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性労狼瘡、多発性硬化症、乾癬、サルコイド／サルコイドーシス、およびベーチェット病を包含するところの、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
血管新生関連の障害が肥満であるところの、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
血管新生関連の障害が眼血管新生疾患であるところの、請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
眼血管新生疾患が、糖尿病性網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、未熟児網膜症、イールズ病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラズマ症、外傷性およびレーザー後合併症、ならびに、限定はしないが、ルベオーシス（角の血管新生）に付随する疾患およびすべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常増殖で引き起こされる疾患を包含するところの、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物における血管新生関連の障害の予防または治療が血管新生を誘発することによりなされるところの、請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
血管新生の誘発が脈管化の確立、維持または拡大を含むところの、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
該障害が、人工器官を含む組織または器官移植、側副循環の刺激、不十分または最適下の血管新生を示す障害、組織梗塞、動脈狭窄、冠状動脈性心疾患、閉塞性血栓血管炎、創傷治癒、虚血、新血管増殖促進、血流改善、および組織傷害の低減に関連するところの、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
組織または器官の脈管化の確立、維持または拡大を含む、請求項５２または請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
器官が心臓、肝臓、肺、腎臓、皮膚、膵臓、眼および移植用人工器官を包含するところの、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
組織が、線維、筋肉、内皮、上皮、小胞、心臓、脳血管、血管、無血管、眼の透明構造、椎間板、靭帯、軟骨、腱または表皮を包含するところの、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
Ｎｏｄ因子、オリゴ糖または塩が移植前の組織または器官に適用されるか、あるいは器官移植受容者に投与されるところの、請求項５４、５５または５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
血管新生の確立、維持または拡大が、より良好な血管新生ならびにインプラントもしくは補綴の耐性を促進するか、あるいは人工インプラントのステントの再狭窄を阻害するところの、請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
インプラントが、乳房インプラント、陰茎インプラント、人工泌尿器括約筋または補綴を含むところの、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
その必要とする対象に、請求項２記載の式Ｉのオリゴ糖または塩を投与することを含む、血管新生に付随する障害の予防または治療方法。
【請求項６１】
血管新生の調節におけるＮｏｄ因子または請求項２に記載の式Ｉのオリゴ糖または塩の使用。
【請求項６２】
血管新生に付随する障害を予防または治療するための医薬の製造におけるＮｏｄ因子または請求項２に記載の式Ｉのオリゴ糖または塩の使用。
【請求項６３】
血管新生の誘発または維持が望ましい病態または症状を予防または治療するための医薬の製造におけるＮｏｄ因子または請求項２に記載の式Ｉのオリゴ糖または塩の使用。
【請求項６４】
請求項２に記載の式Ｉの化合物が使用されるところの、請求項６０または６１記載の使用。
【請求項６５】
Ｎｏｄ因子または請求項２に記載の式Ｉのオリゴ糖または塩を含む血管新生調節用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管の増殖および成長を調節するための、Ｎｏｄ因子およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生とは、先に存在する血管から新たな血管が生まれる過程を指す。その過程は、正常な生理学的状態および病理学的状況の双方で起こる。生理学的血管新生は、胎児における正常な血管成長に関連し、一方、病理学的血管新生は、癌、虚血性心疾患、糖尿病、慢性炎症および異常創傷治癒などの重要な疾患状態で現われる（Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ．、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００２年、２９巻、１５頁；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００３年、９巻、６５３〜６０頁；Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００３年、１６２巻、１７４７〜５７頁）。これらの症候群の多くは、一般に、血管新生依存性疾患と呼ばれている。さらに、血管新生は、多くの内因性の血管新生阻害および血管新生促進因子で厳重に調節されることが知られている。したがって、一連の疾患における血管新生を標的にした取り組みは、極めて大きな治療上の可能性を有する（Ｋｅｒｂｅｌ  Ｒ、Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２００２年、２巻、７２７〜３９頁；Ｓｏｒｉａ  Ｊ．Ｃ．、Ｆａｙｅｔｔｅ  Ｊ、Ａｒｍａｎｄ  ＪＰ．、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００４年、１５巻増補４、２２３〜７頁）。
【０００３】
かなりの数の血管新生阻害薬が確認されており、多くは、既に臨床試験に進んでいる（Ｓｏｒｉａ，Ｊ．Ｃ．、Ｆａｙｅｔｔｅ  Ｊ．、Ａｒｍａｎｄ，Ｊ．Ｐ．、Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００４年、１５巻増補４、２２３〜７頁）。ＦＤＡによって登録予定の最初の血管新生阻害薬は、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するヒト化モノクロナール抗体（ｍＡｂ）、血管新生の開始に関連する鍵増殖因子である。進んだ開発段階にあるさらなる血管新生阻害薬としては、ＶＥＧＦによってシグナルを伝達するＶＥＧＦ受容体を遮断するチロシンキナーゼ阻害薬、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体の相互作用を遮断するｍＡｂ、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、内因性ポリペプチド阻害薬（例えば、アンジオスタチン、エンドスタチン）、表皮細胞増殖因子受容体拮抗薬、インテグリン拮抗薬、硫酸ヘパリン模擬薬（例えば、ＰＩ−８８）、エストロゲン代謝産物、さらには他の目的のために開発された古い薬物（例えば、サリドマイド）が挙げられる。固形腫瘍増殖の阻害は、これら血管新生阻害薬の主要な臨床的標的であるが、血管新生阻害薬は、糖尿病性網膜症および慢性炎症の抑制など、その他の疾患状態で使用できる。最近、血管新生阻害薬は、肥満動物の脂肪低減を誘導するのにも使用されている（Ｒｕｐｎｉｃｋ，Ｍ．Ａ．、Ｐａｎｉｇｒａｐｙ，Ｄ．、Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｙ．、Ｄａｌｌａｂｒｉｄａ，Ｓ．Ｍ．、Ｌｏｗｅｌｌ，Ｂ．Ｂ．、Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｍ．、Ｊ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、２００２年、９９巻、１０７３０〜５頁を参照されたい）。キトサンなど、その他の部類の分子が、最近、血管新生阻害剤として二義的活性を示している（Ｐｒａｓｈａｎｔｈ，Ｋ．Ｖ．Ｈ．，およびＴｈａｒａｎａｔｈａｎ，Ｒ．Ｎ．、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、２００５年、１７２２巻、２２〜２９頁を参照されたい）。
【０００４】
血管新生が、例えば組織または器官移植後に確立または拡大すること、あるいは、冠状動脈性心疾患および閉塞性血栓血管炎などの組織梗塞または動脈狭窄において側副循環の確立を刺激することである状況下では、血管新生を誘導することが望ましい。血管新生増殖因子／増殖因子受容体作用薬は、創傷治癒を助けるのに、および心血管および肢虚血を含む虚血状態を治療するのに使用できる可能性がある。
【０００５】
根粒形成（Ｎｏｄ）因子は、根粒成長および細菌成長の開始に際して中枢的役割を演じる重要なシグナル伝達分子である。それらの因子は、特定のマメ科宿主植物および非マメ科Ｐａｒａｓｐｏｎｉａに結節を作るリゾビウム属根粒菌により産生される。イゾビウム属根粒菌と植物の間のこのような共生は、大気中窒素を固定し、それぞれの宿主植物にその窒素を供給し、それによって利用できる土壌窒素とは独立に植物成長を促進する、分化細菌によって占拠された新たな器官、根粒の形成に帰着する。Ｎｏｄ因子は、β（１→４）で結合したＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミニル残基のオリゴマー性骨格から構成され、非還元末端残基が脂肪族鎖でＮ−アシル化されると、リポキトオリゴ糖を与える。一般に、Ｎｏｄ因子類は、次のように異なる、すなわち、キトオリゴ糖骨格中に存在するＧｌｃＮＡｃ残基の数、脂肪属アシル置換基の性質、および非還元末端および／または還元末端残基の置換基。しかし、Ｎｏｄ因子類は、非末端残基において置換されることもできる（Ｄ’Ｈａｅｚｅ，Ｗ．、およびＨｏｌｓｔｅｒｓ，Ｍ．、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、１２（６）巻、７６Ｒ〜１０５Ｒ頁を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまで、種々のＮｏｄ因子が、従来技術の中に記載されている（Ｐｒｉｃｅ，Ｎ．Ｐ．，ら、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９２年、２３巻、３５７５〜８４頁；米国特許第５，６４６，０１８号；米国特許第５，５４９，７１８号；Ｒｏｃｈｅ，Ｐ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、２６６巻、１０９３３〜１０９４０頁；Ｎａｔｈａｌｉｅ，Ｆａｂｉｅｎｎｅ，Ｄ−Ｃ．、Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９年；１２０（１）巻、８３〜９２頁；およびＣａｒｌｓｏｎ  ＲＷら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、２６８巻、１８３７２〜１８３８１頁を参照のこと）。意外にも、Ｎｏｄ因子は、血管新生状態を調節するのに有用な薬剤であることが見出された。最近、ほとんどの血管新生療法は、血管新生に影響を及ぼす抗体または薬剤を発見することに向けられている。抗体はタンパク質なので、これらの療法は、受容者に免疫応答を発生させる危険を冒し、一方、小型オリゴ糖は、免疫系によって有害と認識されにくいと考えられる。さらに、小型オリゴ糖は、他の部類の薬剤（ホルモン誘導体など）よりも毒性効果を誘発しにくい可能性がある。例えば、現在、血管新生阻害因子として試験されている１つの薬剤が、先天異常を引き起こすことが知られているサリドマイドである。したがって、Ｎｏｄ因子およびその誘導体を用いて血管新生を誘導または阻害する方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１態様において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量のＮｏｄ因子またはその誘導体を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉのオリゴ糖
【０００９】
【化１】
2008534519.tif 000002
式Ｉ
またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり、［ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＮ）−から選択され（ここで、ＲＮは、水素、ヒドロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアリール、および所望により置換されていてもよいアリールである）、
Ａｌｋは、２〜３０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択され、
Ａｌｋ１は、存在しないか、あるいは存在して、所望により置換されていてもよい二価のＣ１〜１０アルキル、所望により置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルケニル、および所望により置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルキニル鎖から選択され、
Ｑは、存在しないか、あるいは存在して、所望により置換されていてもよい二価のシクロアルキル、所望により置換されていてもよい二価のシクロアルケニル、所望により置換されていてもよい二価の複素環、所望により置換されていてもよい二価のアリール、または所望により置換されていてもよい二価のヘテロアリール環系から選択され、
Ｙは、存在しないか、あるいは存在して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳＯ３−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−Ｎ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ（ＲＧ）−から選択され（ここで、ＲＧは、水素、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、但し、ＱおよびＹの双方が同時に不在ではない）、
Ａｌｋ２は、存在しないか、あるいは存在して、１〜３０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基から選択される］、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは、Ｒ２は、Ｒ１およびＮと組み合わさってアジドを形成することができ、
Ｒ３およびＲ４は、水素、カルバモイルおよびＣ１〜４アシルから独立に選択され、
Ｒ５は、水素、カルバモイル、フコピラノシルおよびＣ１〜４アシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アシルまたは単糖であり、
Ｒ７は、アセトアミドまたはヒドロキシル基から独立に選択され、
Ｒ８は、水素、スルホナト、Ｃ１〜４アシルまたは単糖であり、
Ｒ９は、水素または単糖であり、
Ｒ１０は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、単糖、グリセロール、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、フコピラノシルまたはＣ１〜４アシルであり、
Ｒ１３は、水素またはフコピラノシルから独立に選択され、
ｍは、０および１から選択される整数であり、
ｎは、０〜３から選択される整数であり、
ここで、還元末端の糖環は開環状態であるか、閉環形態である。
【００１０】
本明細書中で使用する場合、用語「所望により置換されていてもよい」は、ある基が、式Ｉの化合物の生物学的活性を妨害しない１つまたは複数の置換基を含むことができることを意味する。場合によっては、該置換基を、生理学的条件下での溶解度などの特定の物理化学的特性を改善するように選択できる。任意選択の置換基の例には、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アシル、Ｃ１〜７アシルオキシ、ヒドロキシ、アリール、アミノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、シアノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、メルカプト、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ホルミル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アリールスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが含まれる。
【００１１】
「二価の」化学部分とは、独立でかつ好ましくは安定な分子であるために２個の水素原子を必要とする化学部分を指す。したがって、ジラジカルは、１つまたは複数の原子上に、ジラジカルがそれを通して他の原子（群）に結合できる２つの空位原子価を有する。
【００１２】
用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つのへテロ原子を含む単環式もしくは二環式の環または環系を指す。環または環系は、へテロ原子（群）に加え１〜９個の炭素原子を含み、飽和、不飽和、芳香族または擬芳香族でよい。芳香族および擬芳香族複素環は、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール環と称される場合もある。複素環の例には、限定はしないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれる。好ましい複素環には、限定はしないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、またはイサチノイルなどが含まれ、それらのそれぞれは、所望によりＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、カルバモイル、アミノシアノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてもよい。また、例えば上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式または多環式の環系を指す。好ましい環の大きさの単環式環系は、約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルキルは、所望により、同一または異なるものでよく本明細書中で規定される通りの１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。典型的な多環式シクロアルキルには、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、ノルボルニル、アダマント−（１−または２−）イルなどが含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子からなり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式または多環式環系を指す。好ましい環の大きさの単環式環系は、約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルケニルは、所望により、同一または異なるものでよく本明細書中で規定される通りの１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。典型的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」は、安定な共有結合を形成する能力のある任意の環位置で共有的に結合している６〜１４個の炭素原子からなる、所望により置換されていてもよい単環式、二環式、およびビアリール炭素環式芳香族基を指し、特定の好ましい結合位置は当業者にとって明らかである。単環式芳香族基の例には、フェニル、トルイル、キシリルなどが含まれ、そのそれぞれは、所望により、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、カルバモイル、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてもよい。二環式芳香族基の例には、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニルなどが含まれ、そのそれぞれは、所望により、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、カルバモイル、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてもよい。ビアリール芳香族基の例には、ビフェニル、フルオレニルなどが含まれ、そのそれぞれは、所望により、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、カルバモイル、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独でまたは「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」のように基の一部として使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環式のアルキル基を指す。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。同様に、例えば、Ｃ１〜４、Ｃ１〜８、Ｃ１〜１０およびＣ１〜３０アルキルは、それぞれ、１〜４個、１〜８個、１〜１０個および１〜３０個の炭素原子を有する基を指す。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」および「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を指す。Ｃ１〜６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、および種々のブトキシ異性体が含まれる。同様に、Ｃ１〜４、Ｃ１〜８、およびＣ１〜１０アルコキシは、それぞれ、１〜４個、１〜８個、および１〜１０個の炭素原子を有する基を指す。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アシル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の、芳香族または脂肪族の、飽和または不飽和のアシル基を指す。Ｃ１〜１０アシルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ベンゾイルおよび２−フェニルアセチルが含まれる。同様に、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６、およびＣ１〜８アシルは、それぞれ、１〜４個、１〜６個、および１〜８個の炭素原子を有する基を指す。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ２〜８アルケニル」は、Ｃ２〜８の直鎖、分枝または環式のアルケンから形成される基を指す。Ｃ２〜８アルケニルの例には、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニルおよび１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。同様に、例えば、Ｃ２〜４、Ｃ２〜６、Ｃ２〜１０、およびＣ２〜２９アルケニルは、それぞれ、２〜４個、２〜６個、２〜１０個、および２〜２９個の炭素原子を有する基を指す。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ２〜８アルキニル」は、三重結合を含む前に定義した通りのＣ２〜８の直鎖または分枝の基から形成される基を指す。Ｃ２〜８アルキニルの例には、２，３−プロピニルおよび２，３−もしくは３，４−ブチニルが含まれる。同様に、例えば、Ｃ２〜４、Ｃ２〜６、Ｃ２〜１０、およびＣ２〜２９アルキニルは、それぞれ、２〜４個、２〜６個、２〜１０個、および２〜２９個の炭素原子を有する基を指す。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールＣ１〜４アルキル」は、芳香族環で置換されたＣ１〜４の直鎖、分枝アルカンから形成される基を指す。アリールＣ１〜４アルキルの例には、メチルフェニル（ベンジル）、エチルフェニル、プロピルフェニルおよびイソプロピルフェニルが含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、スルホニル橋を通して結合している「Ｃ１〜６アルキル」基を指す。「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールスルホニル」は、スルホニル橋を通して結合している「アリール」基を指す。「アリールスルホニル」基の例には、フェニルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、３−フルオロフェニルスルホニル、４−ニトロフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ビフェニルスルホニルなどが含まれる。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」基が今度はアミノ基の窒素原子を通して結合している「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」基を指す。「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」基の例には、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミドなどが含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「アリールスルホンアミド」は、「アリールスルホニル」が今度はアミノ基の窒素原子を通して結合している「アリールスルホニル」基を指す。「アリールスルホンアミド」基の例には、フェニルスルホンアミド、４−メチルフェニルスルホンアミド、３−フルオロフェニルスルホンアミド、４−ニトロフェニルスルホンアミド、ナフチルスルホンアミド、ビフェニルスルホンアミドなどが含まれる。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミン橋を通して結合している「Ｃ１〜６アルキル」基を指す。「Ｃ１〜６アルキルアミノ」の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノなどが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」は、アミン橋を通して結合している指定された数の炭素原子を有する２つの「Ｃ１〜６アルキル」基を指す。「ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例には、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロピルアミノなどが含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１８：１」および「Ｃ１８：１」のような変形表現は、鎖中に配置された１つの二重結合をもつ１８炭素のアシル基を指す。同様に、用語「Ｃ１６：２」および「Ｃ１６：２」のような用語は、鎖中に配置された２つの二重結合をもつ１６炭素のアシル基を指す。
【００２９】
本明細書中で定義される場合、用語「飽和または不飽和の、分枝または直鎖のＣ１〜３０アシル」は、式ＲＡＣ−Ｃ（Ｏ）−の置換基を指し、ここで、ＲＡＣは、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝の、１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。このようなアシル置換基は、所望により、例えば１つまたは複数のヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはハロ基で置換されていてもよい。Ｃ１〜３０アシル置換基は、飽和脂肪酸、モノエンおよびポリエン脂肪酸、多不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸、α−ヒドロキシ脂肪酸、ジ−ヒドロキシ脂肪酸、α−メトキシ脂肪酸、ハロゲン化脂肪酸、単−または多分枝脂肪酸、分枝ヒドロキシ脂肪酸、分枝メトキシ脂肪酸、および環を含む脂肪酸などの対応する脂肪酸から誘導できる。脂肪酸の例には、酪酸（ブタン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、パルミトオレイン酸（９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（９−オクタデセン酸）、バクセン酸（１１−オクタデセン酸）、リノール酸（９，１２−オクタデカジエン酸）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）（９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）（６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、アラキジン酸（エイコサン酸）、ガドール酸（９−エイコセン酸）、アラキドン酸（ＡＡ）（５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）、ＥＰＡ（５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ベヘン酸（ドコサン酸）、エルカ酸（１３−ドコセン酸）、ＤＨＡ（４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）およびリグノセリン酸（テトラコサン酸）を始めとする、テトラデカン酸、テトラデセン酸、テトラデカジエン酸、ヒドロキシ−テトラデセン酸、メチル−テトラデセン酸、ヘキサデセン酸、ヘキサデセン酸、ヘキサデカジエン酸、ヘキサデカトリエン酸、メチル−ヘキサデカン酸、メチル−ヘキサデセン酸、オクタデカン酸、ヒドロキシ−オクタデカン酸、ジ−ヒドロキシ−オクタデカン酸、オクタデセン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、オクタデカテトラエン酸、エイコサン酸、エイコサエン酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、ヒドロキシ−エイコサエン酸、ドコサン酸、ドコセン酸、ドコサジエン酸、ヒドロキシ−ドコセイン酸、テトラコサン酸、テトラコセン酸、ヘキサコサン酸、ヘキサコセン酸、シクロペンテ−１−エン−１−テトラデカン酸、シクロペンテ−２−エン−１−テトラデカン酸、シクロペンテ−３−エン−１−テトラデカン酸、シクロペンタン−１−テトラデセン酸が含まれる。
【００３０】
１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ブテニル、ペンチル、ペンテニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘプチル、ヘプテニル、オクチル、オクテニル、ノニル、ノネニル、デシル、デセニル、ウンデカニル、ウンデセニル、ドデカニル、ドデセニル、テトラデカニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、ヒドロキシ−テトラデセニル、メチル−テトラデセニル、ヘキサデセニル、ヘキサデカジエニル、ヘキサデカトリエニル、メチル−ヘキサデカニル、メチル−ヘキサデセニル、オクタデカニル、ヒドロキシ−オクタデカニル、ジ−ヒドロキシ−オクタデカニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、オクタデカトリエニル、オクタデカテトラエニル、エイコサニル、エイコサエニル、エイコサジエニル、エイコサトリエニル、エイコサテトラエニル、ヒドロキシ−エイコサエニル、ドコサニル、ドコセニル、ドコサジエニル、ヒドロキシ−ドコセニル、テトラコサニル、テトラコセニル、ヘキサコサニル、およびヘキサコセニルなどが含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「単糖」は、３つまたはそれ以上の炭素原子をもつポリヒドロキシアルデヒドＨ−［ＣＨＯＨ］ｕ−ＣＨＯまたはポリヒドロキシケトンＨ−［ＣＨＯＨ］ｕ−ＣＯ−［ＣＨＯＨ］ｖ−Ｈを指す。包括的用語「単糖」には、アルドース、ジアルドース、アルドケト−ス、ケトースおよびジケトース、ならびにデオキシ糖およびアミノ糖、およびそれらの誘導体（但し、親化合物はカルボニル基または潜在的なカルボニル基を有する）が含まれる。アルデヒド性カルボニルまたは潜在的アルデヒド性カルボニル基をもつ単糖はアルドースト呼ばれ、ケトン性カルボニルまたは潜在的ケトン性カルボニル基をもつ単糖はケトースと呼ばれる。用語「潜在的アルデヒド性カルボニル基」は、閉環から生じるヘミアセタール基を指す。同様に、用語「潜在的ケトン性カルボニル基」は、ヘミケタール構造を指す。５員環（テトラヒドロフラン）をもつ糖の環状ヘミアセタールまたはヘミケタールは、フラノースと呼ばれ、６員環（テトラヒドロピラン）をもつ糖のそれはピラノースと呼ばれる。２つ（潜在的）のアルデヒド性カルボニル基を含む単糖は、ジアルドースと呼ばれる。２つ（潜在的）のケトン性カルボニル基を含む単糖は、ジケトースと称される。（潜在的）アルデヒド性基および（潜在的）ケトン性基を含む単糖は、ケトアルドースと呼ばれる。アルコール性ヒドロキシ基が水素原子で置き換えられている単糖は、デオキシ糖と呼ばれる。アルコール性ヒドロキシ基がアミノ基で置き換えられている単糖は、アミノ糖と呼ばれる。ヘミアセタールのヒドロキシ基が置き換えられている場合、その化合物はグリコシルアミンと呼ばれる。単糖中のカルボニル基をＣＨＯＨ基で置き換えることによって形式上生じる多価アルコールは、アルジトールと称される。アルデヒド性基をカルボキシル基で置き換えることによってアルドースから形式上誘導されるモノカルボン酸は、アルドン酸と称される。第２級ＣＨＯＨ基をカルボニル基で置き換えることによってアルドン酸から形式上誘導されるオキソカルボン酸は、ケトアルドン酸と呼ばれる。ＣＨ２ＯＨ基をカルボキシ基で置き換えることによってアルドースから形式上誘導されるモノカルボン酸は、ウロン酸と称される。両末端基（ＣＨＯおよびＣＨ２ＯＨ）をカルボキシ基で置き換えることによってアルドースから形成されるジカルボン酸は、アルダル酸と呼ばれる。単糖は、ＤまたはＬ型でよい。単糖の個々の例は、次のように与えられる。すなわち、アルドトリオースの例がグリセルアルデヒドであり、アルドテトラオースの例がエリトロースおよびトレオースであり、ペントースの例がリボース、アラビノース、キシロースおよびリキソースであり、ヘキソースの例がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースであり、アミノ糖の例がＮ−アセチル−グルコサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、およびＮ−アセチル−マンノサミンであり、デオキシ糖の例がフコースであり、ケトペントースの例がリブロースであり、ケトヘキソースの例がフルクトースであり、ウロン酸の例がガラクツロン酸、グルクロン酸およびイズロン酸であり、単糖を含むその他のカルボン酸がシアル酸およびＫＤＯである。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、次の定義の１つまたは複数を適用することができる。すなわち、
好ましくは、Ｒ１は、水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり、
好ましくは、Ａｌｋは、６〜２５個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、より好ましくは、Ａｌｋは、１０〜２５個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、さらにより好ましくは、Ａｌｋは、１４〜２２個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
好ましくは、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＮ）−であり、より好ましくは、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、
好ましくは、Ａｌｋ１は、二価のＣ１〜４アルキルであるか、あるいは存在せず、
好ましくは、Ｑは、所望により置換されていてもよい二価のアリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくは、Ｑは、所望により置換されていてもよい二価のアリールであり、さらにより好ましくは、Ｑは、所望により置換されていてもよい二価のフェニルであり、
好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、より好ましくは、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
好ましくは、Ａｌｋ２は、１〜２５個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、より好ましくは、Ａｌｋ２は、５〜２５個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、さらにより好ましくは、Ａｌｋ２は、１０〜２０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、カルバモイルまたはアセチルから独立に選択され、より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、カルバモイルおよび水素から独立に選択され、Ｒ５は水素であり、
好ましくは、Ｒ６は、水素、アセチルまたはフコピラノシルであり、より好ましくは、Ｒ６は、水素であり、
好ましくは、Ｒ７は、アセトアミドであり、
好ましくは、Ｒ８は、水素、スルホナト、Ｃ１〜４アシル、非置換単糖、または式ＩＩＩの置換単糖
【００３３】
【化２】
2008534519.tif 000003
式ＩＩＩ
（式中、ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、Ｒｙは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アシルであり、ＲＨは、ＨまたはＯＲＰであり、ここでＲＰは水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルである）であり、
より好ましくは、Ｒ８は、水素、アラビノシル、スルホナト、Ｃ１〜４アシルまたは式ＩＶの単糖
【００３４】
【化３】
2008534519.tif 000004
式ＩＶ
（式中、ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＹは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルである）であり、
最も好ましくは、Ｒ８は、スルホナトまたは式ＩＩＩの基（式中、ＲＺはアセチルまたは水素であり、ＲＹは水素であり、ＲＸは水素またはメチルである）であり、
好ましくは、Ｒ９は、水素、α−Ｌ−フコピラノシルまたはアラビノシルであり、より好ましくは、Ｒ９は水素であり、
好ましくは、Ｒ１０は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、より好ましくは、Ｒ１０はメチルであり、
好ましくは、Ｒ１１は、水素、マンノピラノシル、グリセロールまたはＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１１は水素であり、
好ましくは、Ｒ１２は、水素またはＣ１〜４アシルであり、より好ましくは、Ｒ１２は水素であり、
好ましくは、ｍは１であり、
好ましくは、ｎは２である。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉのオリゴ糖（式中、Ｒ１は−Ｘ−Ａｌｋであり、ここでＸは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｌｋは２〜３０個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉのオリゴ糖またはその医薬上許容される塩［式中、Ｒ８は、水素、スルホナト、Ｃ１〜４アシル、非置換単糖、または式ＩＩＩの置換単糖
【００３７】
【化４】
2008534519.tif 000005
式ＩＩＩ
（式中、ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、Ｒｙは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＨは水素またはＯＲＰであり、ここでＲＰは水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルである）である］を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉのオリゴ糖［式中、
Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２−であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、カルバモイルおよびＣ１〜４アシルから独立に選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アシル、またはα−Ｌ−フコピラノシルであり、
Ｒ７は、アセトアミドまたはヒドロキシル基から独立に選択され、
Ｒ８は、水素、アラビノシル、スルホナト、Ｃ１〜４アシル、または式ＩＶの置換単糖
【００３９】
【化５】
2008534519.tif 000006
式ＩＶ
（式中、ＲＸは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、Ｒｙは、水素、スルホナトまたはＣ１〜４アシルであり、ＲＺは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルである）であり、
Ｒ９は、水素、α−Ｌ−フコピラノシルまたはアラビノシルであり、
Ｒ１０は、水素、または所望により置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ１１は、水素、マンノシル、グリセロールまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２は水素またはＣ１〜４アシルであり、
ｍは１であり、ｎは１または２である）である］を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４０】
さらにさらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｖのオリゴ糖
【００４１】
【化６】
2008534519.tif 000007
式Ｖ
（式中、
Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２−であり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３およびＲ４は、水素およびカルバモイルから独立に選択され、
ＲＺは、水素またはアセチルであり、
ＲＸは、水素またはメチルであり、
ｎは、１または２である）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４２】
なおさらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｖのオリゴ糖（式中、Ｒ１は、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、ＲＺは、水素またはアセチルであり、ＲＸは、水素またはメチルである）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４３】
なおさらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｖのオリゴ糖（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、ＲＺは、水素またはアセチルであり、ＲＸは、水素またはメチルである）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４４】
なおさらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式Ｖのオリゴ糖（式中、Ｒ１は、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２から選択され、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれカルバモイルであり、ＲＺは、水素またはアセチルであり、ＲＸは、水素またはメチルである）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４５】
なおさらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式ＶＩのオリゴ糖
【００４６】
【化７】
2008534519.tif 000008
式ＶＩ
（式中、Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり、ｎは１または２である）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４７】
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式ＶＩＩのオリゴ糖
【００４８】
【化８】
2008534519.tif 000009
式ＶＩＩ
（式中、Ｒ１は水素、−Ｘ−Ａｌｋまたは−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり、ｎは１または２である）またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供する。
【００４９】
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量の式ＶＩＩＩのオリゴ糖
【化９】
2008534519.tif 000010
式ＶＩＩＩ
またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における血管新生を調節する方法を提供し、式中、
Ｒ１は、−Ｘ−Ａｌｋ１−Ｑ−Ｙ−Ａｌｋ２であり［ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲＮ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＮ）−（ここで、ＲＮは、水素、ヒドロキシ、アミノ、所望により置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル、所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアリール、および所望により置換されていてもよいアリールである）から選択され、
Ａｌｋ１は、存在しないか、あるいは存在して、所望により置換されていてもよい二価のＣ１〜１０アルキル、所望により置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルケニル、および所望により置換されていてもよい二価のＣ２〜１０アルキニル鎖から選択され、
Ｑは、存在しないか、あるいは存在して、所望により置換されていてもよい二価のシクロアルキル、所望により置換されていてもよい二価のシクロアルケニル、所望により置換されていてもよい二価の複素環、所望により置換されていてもよい二価のアリール、または所望により置換されていてもよい二価のヘテロアリール系から選択され、
Ｙは、存在しないか、あるいは存在して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＳＯ３−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−Ｎ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（ＲＧ）＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ（ＲＧ）−（ここで、ＲＧは、水素、
所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ１〜４アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールである）から選択され、
Ａｌｋ２は、存在しないか、あるいは存在して、１〜３０個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される］、
ＲＺは、水素またはアセチルであり、
ＲＸは、水素またはメチルであり、
ｎは、１または２である。
【００５０】
本発明により使用されるＮｏｄ因子またはその誘導体は、中性であるか、あるいは１を超える大きさの正または負の電荷を有さないことが好ましい。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物に対して治療有効量のＮｏｄ因子またはその誘導体を投与することを含む、哺乳動物における血管新生に関連する障害を予防または治療する方法を提供する。
【００５２】
一般に、本発明は、血管新生の調節を通して哺乳動物における障害を予防または治療する方法を提供する。したがって、本発明は、Ｎｏｄ因子またはその誘導体を用いて血管新生を阻害することを通して哺乳動物における障害を予防または治療する方法を提供する。
【００５３】
血管新生を阻害することによって治療できる障害には、限定はしないが、あらゆるタイプの癌、慢性炎症性疾患および眼血管新生疾患、ならびに肥満が含まれる。癌治療は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞種、骨肉種、結腸、前立腺、頭および首、胸、膀胱、肝臓、膵臓、肺、ＣＮＳ、パジェット病などの固形癌、白血病などの血管由来腫瘍、ならびに血管種などの良性腫瘍における一次腫瘍形成および転移を阻害することを含む。慢性炎症性疾患には、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性労狼瘡、多発性硬化症、乾癬、サルコイド／サルコイドーシス、およびベーチェット病が含まれる。眼疾患には、糖尿病性網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、未熟児網膜症、イールズ病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、眼ヒストプラズマ症、外傷性およびレーザー後合併症、ならびに、限定はしないが、ルベオーシス（角の血管新生）に関連した疾患およびすべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常増殖で引き起こされる疾患が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて合併療法を構成することができ、例えば、癌関連障害を治療する場合、本発明の化合物は、少なくとも１種のさらなる抗癌、抗転移または抗新生物薬と組み合わせることができることを想定している。
【００５５】
本発明は、血管新生の調節を通した哺乳動物における障害の治療に関連する。一態様において、該治療は、Ｎｏｄ因子またはその誘導体を用いて血管新生を誘導することによって提供される。この治療は、血管新生を確立、維持または拡大することと関連する。
【００５６】
本発明は、したがって、Ｎｏｄ因子またはその誘導体を用い、血管新生を誘導することによって、哺乳動物における血管新生に関連する障害を予防または治療する方法を提供し、ここで、該障害は、組織または器官移植（人工器官を含む）、側副循環の刺激、不十分または最適状態に及ばない血管新生を示す状態、組織梗塞、動脈狭窄、冠状動脈性心疾患、閉塞性血栓血管炎、創傷治癒、虚血、新血管増殖促進、血流改善、および組織傷害の低減に関連する。
【００５７】
Ｎｏｄ因子およびその誘導体を利用する、血管新生関連障害の治療方法は、限定はしないが、虚血発作（例えば、狭窄からの）、脳虚血、心筋虚血（例えば、冠状動脈疾患）、腸虚血、網膜または眼虚血、脊髄虚血を含む虚血；循環障害；血管障害；心筋疾患；心膜疾患；先天性心臓疾患；末梢血管病理（例えば、糖尿病に関連した）；不十分な子宮内膜血管新生による不妊；例えばアテローム性動脈硬化症による血管閉塞；糖尿病における内皮潰瘍などの内皮細胞の病理を伴う状態；消化性潰瘍；または創傷（例えば、手術、火傷破裂、切傷、または感染による）を含む障害および状態を治療または予防するために、血管新生を確立、維持、拡大することに関連している可能性がある。
【００５８】
Ｎｏｄ因子またはその誘導体を用いる、血管新生関連障害の治療方法は、また、限定はしないが、線維、筋肉、内皮、上皮、小胞、心臓、脳血管、血管組織、または眼の透明構造（例えば、角膜、レンズ、硝子体）、椎間板、靭帯、軟骨、腱、表皮などを含む無血管組織を含む組織における；および限定はしないが、心臓、肝臓、肺、腎臓、皮膚、膵臓、眼を含む移植のための器官（人工器官を含む）、および再生に必要な器官における血管新生を確立、維持または拡大することに関連する可能性がある。器官を移植する予定の場合、本発明の化合物、組成物または方法は、移植に先立って組織または器官に適用してもよい（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで）が、器官移植の受容者に投与してもよい（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで）。
【００５９】
Ｎｏｄ因子またはその誘導体を用いる血管新生関連障害の治療方法は、より良好な血管新生およびインプラントもしくは補綴の耐性を促進するため、あるいはインプラントが、限定はしないが、乳房インプラント、陰茎インプラント、人工泌尿器括約筋または補綴を含む場合の、人工インプラントのステントの再狭窄を抑制するために血管新生を確立、維持または拡大することと関連する可能性もある。
【００６０】
式Ｉの化合部は、生化学的方法により製造できる。Ｎｏｄ因子を含む細菌を、酵母エキスマンニトール培養液（ＹＥＭ）などの培養液中で培養し、対数増殖期の終末にゲニステインなどのフラボノイドでスパイクできる。さらにインキュベートした後、培地をｎ−ブタノールなどのアルコールで抽出することによってＮｏｄ因子オリゴ糖を採取できる。相を分離し、続いて有機画分をロータリー蒸発させた後、典型的には、得られた残留物を、アセトニトリルなどの溶媒に再溶解し、例えば、Ｃ−１８分取クロマトグラフィーカラムを用いる逆相クロマトグラフィーで精製する。溶離されたＮｏｄ因子の画分を、分取ＨＰＬＣでさらに精製できる（Ｓｏｕｌｅｍａｎｏｖ，Ａ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、１５７巻、２５〜２８頁）。
【００６１】
上記手順に対する変形形態で、Ｎｏｄ因子は、培養された培地から、Ｒｏｃｈｅ，Ｐ．らの論文、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、２６６（１７）巻、１０９３３〜１０９４０頁に記載の方法により単独で単離できる。上記手順のさらなる変形形態で、Ｎｏｄ因子は、ペレット化細胞の膜脂質抽出物から、Ｏｒｇａｍｂｉｄｅ，Ｇ．らの論文、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、３４巻、３８３２〜３８４０頁に記載の方法により、単離できる。
【００６２】
本発明の化合物は、また、保護、脱保護および互いに直交する保護基の適切な選択を含む、保護基の取扱い方法を使用して化学的に合成できる。これらの方法は、従来技術に開示されている方法と類似しており、例えば、適切な保護基の説明は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、１９９９年６月、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に見出すことができる。
【００６３】
必要な場合、炭水化物の単糖構築ブロックは、直交する保護基の化学を使用することによって広範な範囲の選択的に誘導体化されたＮｏｄ因子に対する接近を可能にするように設計できることを想定している。
【００６４】
本発明の化合物は、従来技術に記載されている方法と類似の化学的合成方法を使用して調製できることをさらに想定している。例えば、実施例の化合物２および３は、炭水化物の化学に関する技術分野で一般に周知である以下の一連の合成変換に従って調製できる可能性のあることが提案される。仮保護基（Ｔ１）で保護され、かつ脱離基（Ｌ１）で誘導体化された単糖供与体８は、直交的に保護された受容体９（ここで、受容体９の仮保護基Ｔ２およびＴ３は、受容体８のＴ１に対して直交している）と潜在的に反応する可能性がある。受容体９の永久的保護基（Ｐ１）は、仮保護基を開裂するのに使用されるすべての条件に対して直交でなければならず、かつ基ＮＰＮは、永久的な窒素保護基でなければならない。
【００６５】
提案される典型的な方法において、その中のＬ１がチオフェニル基であり、Ｔ１がアセチル基である受容体８を、ＮＩＳ  ＴｆＯＨなどの活性化剤の存在下で、その中のＴ２がｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｔ３が４−メトキシベンジル基であり、Ｐ１がベンジル基であり、ＮＰＮがフタルイミド基である受容体９と反応させて、β（１→４）で結合した二糖１０を形成する。類似する二糖の形成が、従来技術、例えば、Ｒｏｂｉｎａ，Ｉ．らの論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８巻、５１２〜５３０頁に記載されている。一般的な意味で、１０のような二糖を、次いで、Ｔ１基を開裂するための標準的な保護基操作に逐次的にかけて、選択的に誘導体化された二糖１１を得ることができる。例えば、Ｔ１がアセチル基なら、誘導体１０を、Ｚｅｍｐｌｅｎ条件、ベンジリデン環形成、ベンジル化、続いて選択的開環にかけて、典型的な直交的に保護された二糖受容体１１（ここで、Ｐ１、ＮＰＮ、Ｔ２およびＴ３は上記の通り）を得ることができる。次いで、選択的に保護された二糖１１を選択的に誘導体化された三糖供与体１２（その合成は、以下のスキーム２で考察される）によってグリコシル化することができる。典型的な三糖１２は、トリクロロアセトイミデートのような脱離基Ｌ２、およびアジド保護基のようなＮＰＮ１を有することができる。
【００６６】
２つの異なるアミノ保護基ＮＰＮおよびＮＰＮ１の重要性は、典型的にはＮｏｄ因子の非還元末端グルコサミニル残基が、Ｎｏｄ因子の残留２−デオキシ−２−アミノ官能基と異なる２−デオキシ−２−アミノ官能基で誘導体化されることである。例えば、末端非還元２−デオキシ−２−アミノ基は、典型的には、Ｎ−アルキル化されていても、されていなくともよい飽和または負飽和の脂肪酸であり、一方、Ｎｏｄ因子の２−デオキシ−２−アミノ官能基の残りは、典型的には、常にではないが、アセトアミド基である。したがって、２つの異なる直交するアミノ保護基の使用は、Ｎｏｄ因子の非還元グルコサミニル末端の選択的誘導体化を可能にするであろう。
【００６７】
したがって、上で言及したように、トリクロロアセトイミデート供与体１２は、ＴＭＳＯＴｆなどのプロモーターおよび適切に保護された受容体１１の存在下で活性化され、β（１→４）で連結された５量体を形成できる。５量体は、さらに選択的に誘導体化されることができ、例えば、ＮＰＮがフタルイミドで保護された官能基であるなら、加熱下のアルコール中での水和ヒドラジンとの反応、それに続く、例えば無水酢酸を用いるアセチル化は、１３などの五糖の形成を可能にする。
【００６８】
多くのＮｏｄ因子は、フコース、アラビノースなどの還元末端グルコサミニル残基の６−位、アセチルまたはサルフェート部分および標準ヒドロキシル基での選択的官能化を有する。Ｔ１およびＴ２の双方に対して直交する仮保護基Ｔ３の使用は、必要ならこの位置の選択的誘導体化を可能にするはずである。例えば、Ｔ３は、中性酸化条件下、例えば、硝酸アンモニウムセリウムまたはＤＤＱを用いて、あるいは例えばＴＦＡを用いる酸性条件下で選択的に除去できるｐ−メトキシベンジル保護基でよい。得られる第１級ヒドロキシル基を、次いで、例えばフコピラノシル供与体を用いるグリコシル化によって誘導体化し、１５などの六糖を得ることができる。本発明のスキームで採用されるものに類似する適切なフコピラノシル供与体は、従来技術、例えば、Ａｋｉｒａ  Ｈａｓｅｇａｗａらの論文、Ｃａｒｂｏｙｈｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、２７４巻、１５５〜１６３頁、およびＤｅｂｅｎｈａｍ，Ｊ．Ｓ．らの論文、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、６４７８〜６４７９頁に記載されている。
【００６９】
合成のこの段階で、直交アミノ保護基ＮＰＮ１を、除去し、適切に活性化された脂肪酸基と反応させることができる。例えば、六糖１５のＮＰＮ１がアジド官能基なら、それを、例えば塩化アンモニウムの存在下に活性化された亜鉛で選択的に還元し、次いで適切な脂肪酸でアシル化して保護されたリポ−キトオリゴ糖を形成できる。
【００７０】
別法として、実施例の化合物６および７などのアミノ誘導体が所望であれば、誘導体化された遊離アミンを、さらに反応させない。最終生成物を生成させるための残りの工程は、残っている仮保護基および永久的保護基のすべてを除去することを必要とする。例えば、Ｔ２がｔ−ブチルジフェニルシリル基であるなら、それを、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオン源で処理して選択的に除去できる。Ｐ１がベンジル基であるなら、それを最終工程で水素化分解により除去して、脱保護されたリポキトオリゴ糖１６を得ることができる。
【００７１】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がＣ１８：１脂肪酸である場合、スキーム１の化合物１６は、実施例の化合物３を記述する。Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１がＣ１８：１脂肪酸である場合、スキーム１の化合物１６は実施例の化合物３を記述する。
【００７２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である場合、スキーム１の化合物１４は実施例の化合物６を記述する。Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である場合、スキーム１の化合物１４は実施例の化合物７を記述する。
【００７３】
【化１０】
2008534519.tif 000011
スキーム１
【００７４】
スキーム１の三糖１２は、スキーム２に示す方法論で調製できることが想定される。供与体糖、例えば、アジドで保護されたトリス−ベンジルトリクロロアセトイミデート（ＴＣＡ）供与体糖（Ｌ１＝ＴＣＡ、Ｐ１＝Ｂｎ、およびＮＰＮ１＝Ｎ３）は、ＴＭＳＯＴｆなどの反応促進剤の存在下に二糖受容体１８ともしかすると反応して、三糖１９を与えることができる。受容体１８などの二糖の調製方法は、従来技術、例えば、Ｒｏｂｉｎａ，Ｉ．らの論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８巻、５１２〜５３０頁に記載されている。保護された単糖１７と二糖１８との反応から得られるアノマー比率は、βアノマーの優勢な形成を推進するための温度変更、および溶媒選択を通して影響を受ける可能性があると想定される。保護されたオリゴ糖のアノマー混合物は、結晶化およびクロマトグラフィー精製などの当技術分野で周知の方法で精製できる。仮保護基Ｔ３を除去し、得られたヒドロキシル基を脱離基Ｌ２に変換する。例えば、Ｔ１がアノマー性ｐ−メトキシベンジルエーテル保護基であるなら、それを、上で既に説明したのと同様の条件を使用して除去し、ラクトールを得ることができ、続いて、ラクトールを炭酸カリウムまたはＤＢＵなどの塩基の存在下にトリクロロアセトニトリルと反応させてＴＣＡ三糖供与体１２を形成できる。
【００７５】
【化１１】
2008534519.tif 000012
スキーム２
【００７６】
本発明の化合物は、組換え酵素技術で調製できることが想定される。例えば、組換えＮｏｄ因子グリコシルトランスフェラーゼを使用してオリゴマー性グルコサミニル骨格を合成できる（Ｓａｍａｉｎ，Ｅ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、３０２巻、２３５〜２４２頁；Ｋａｍｓｔ，Ｅ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、３２１巻、１７６〜１８９頁；Ｓａｍａｉｎ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９９９年、７２巻、３３〜４７頁；Ｄｕｍｏｎ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．、２００４年、２０（２）巻、４１２〜４１９頁；およびＲａｍｕｓｓｅｎ，Ｍ．Ｏ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、２巻、１９０８〜１９１０頁）。α（１→２）−、α（１→３）−およびα（１→６）−フコシル化（例えば、Ａ．ｃａｕｌｉｎｏｄａｎｓ  ｎｏｄＺ遺伝子からのα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ）は、類似の組換え技術を使用して達成することもできると想定され、例えば、酵素的フコシル化の方法は従来技術、国際公開第０１／２３３９８号中に見出すことができる。
【００７７】
式ＩのＮｏｄ因子の脂質性および芳香族側鎖は、従来技術に開示されているものと類似の方法によって調製することもできると想定される（Ｇｈｏｍｓｉ，Ｊ−Ｎ．，Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、４６巻、１５３７〜１５３９頁参照）。さらに、遊離アミン、すなわち非還元末端で官能化された２−デオキシ−２−アミノである完全に非保護のＮｏｄ因子オリゴ糖は、アミノおよびヒドロキシル官能基の間の反応性の相違の結果として有機酸を用いて選択的にＮ−アシル化され、対応するリポ−キトオリゴ糖を提供することができる。例えば、所望により置換されていてもよい安息香酸、所望により置換されていてもよい２−フェニル−酢酸、所望により置換されていてもよい３−フェニル−プロピオン酸、所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の脂肪酸、またはスルホ−もしくはホスホ−リピドなどの任意の適切な有機酸。有機酸は、例えば酸クロリド形への変換によって、あるいはインサイチュでのカルボジイミド中間体への変換によって活性化できる。
【００７８】
前記の５量体および６量体に加え、本発明の式Ｉの化合物（ｍ＋ｎ＝２）は、Ｒｏｂｉｎａ，Ｉらの論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８巻、５１２〜５３０頁に開示されているものに類似の方法によって調製することができ、さらに、ｎ＝１で、かつその中の還元グルコサミニル部分がフコシル化されている式Ｉの化合物は、Ｓｈｉｎｊｉ  Ｉｋｅｓｈｉｔａらの論文、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５年、２６６巻、Ｃ１〜Ｃ６頁に開示されているものに類似の方法によって調製できる。式ＩのＮｏｄ因子である、還元末端６−Ｏ−スルホナト−４量体Ｎｏｄ因子およびその誘導体の合成は、Ｇｒｅｎｏｕｉｌｌａｔ，Ｎ．らの論文、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４年、４３巻、４６４４〜４６４６頁に開示されている。同様に、式ＩのＮｏｄ因子である、ＮｏｄＲｍ−ＩＶ因子の合成は、Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．らの論文、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２年、１１４巻、８７０１〜８７０２頁に開示されている。
【００７９】
式ＩのＮｏｄ因子またはその誘導体は、当技術分野で周知の類似方法によって特徴付けることができ、例えば、式ＩのＮｏｄ因子またはその誘導体は、質量分光法で同定できる（Ｐｒｏｍｅ，Ｊ．，Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、２００２年、２１９巻、７０３〜７１６頁）。別法として、式ＩのＮｏｄ因子またはその誘導体は、質量分光分析と結び付けた分解研究によって構造的に解析できる（Ｓｏｒｉａ−Ｄｉａｚ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、３３８巻、２３７〜２５０頁；Ｇｉｌ−Ｓｅｒｒａｎｏ，Ａ．Ｍ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、３０３巻、４３５〜４４３頁）。さらに、式ＩのＮｏｄ因子またはその誘導体の官能性側鎖は、当技術分野で周知の類似方法によって特徴付けることができる（Ｔｒｅｉｌｈｏｕ，Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、２０００年、１１巻、３０１〜３１１号）。
【００８０】
式ＩのＮｏｄ因子の調製、単離、精製および特徴付けのためのその他の類似方法は、米国特許第５，４４９，７１７号および同５，６４６，０１８号中に見出すことができる。
【００８１】
適切なら、式Ｉの化合物の塩は、薬学上許容されることが好ましいが、薬学上許容されない塩も、薬学上許容される塩の調製における中間体として有用であるので、本発明により有用であることを認識されたい。薬学上許容される塩としては、例えば有機または無機の酸または塩基から形成できるこれら化合物の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を挙げることができる。このような酸付加塩の例には、限定はしないが、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、塩酸、オルトリン酸、硫酸および臭化水素酸などの薬学上許容される酸を用いて形成される付加塩が含まれる。塩基塩には、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学上許容されるカチオンを用いて形成される塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハライド、ジメチルおよびジエチル硫酸などのようなジアルキル硫酸などの薬剤を用いて第４級化できる。
【００８２】
本発明の化合物は、結晶の形態でまたは溶媒和物（例えば、水和物）として存在することができ、双方の形態とも本発明の範囲に包含されると解釈される。溶媒和の方法は、当技術分野で一般的に周知である。
【００８３】
薬学上許容される誘導体としては、任意の薬学上許容される水和物、あるいは、対象に投与されると式Ｉの化合物または望ましくは活性のある代謝産物もしくはその残留物を提供（直接または間接的に）することができる、任意のその他の化合物またはプロドラッグを挙げることができる。
【００８４】
式Ｉの化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神に包含される。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換されるそれら誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者にとって容易に思いつくものであり、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換されている化合物が挙げられる。エステル誘導体の例には、アルキルエステルおよびリン酸エステルが含まれる。
【００８５】
式Ｉの化合物の誘導体は、不斉中心を有し、したがって、１つを超える立体異性形の状態で存在する能力を有する。本発明は、これらの形態のそれぞれ各個に、およびラセミ化合物を含むそれらの混合物に及ぶ。異性体は、クロマトグラフィー的な方法によって、または分割剤を使用して通常的に分離できる。別法として、個々の異性体を、キラル中間体を使用する不斉合成により調製できる。
【００８６】
本発明は、また、特定の程度までの血管新生の調節が望まれる疾患状態または健康状態を治療するための医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。したがって、本発明は、Ｎｏｄ因子またはその誘導体を含む血管新生調節医薬組成物を提供し、さらに血管新生の調節におけるＮｏｄ因子またはその誘導体の使用を提供する。
【００８７】
医薬組成物は、血管新生が介在する各種疾患の治療で使用できる。血管新生を阻害することによって治療できる障害には、限定はしないが、すべてのタイプの癌、慢性炎症性疾患および眼血管新生疾患、ならびに肥満が含まれる。癌治療は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞種、骨肉種、結腸、前立腺、頭および首、胸、膀胱、肝臓、膵臓、肺、ＣＮＳ、パジェット病などの固形癌、白血病などの血管由来腫瘍、ならびに血管種などの良性腫瘍における一次腫瘍形成および転移を阻害することを含む。慢性炎症性疾患には、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、サルコイド／サルコイドーシス、およびベーチェット病が含まれる。眼疾患には、糖尿病性網膜症、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、未熟児網膜症、イールズ病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、眼ヒストプラズマ症、外傷性およびレーザー後合併症、ならびに、限定はしないが、ルベオーシス（角の血管新生）に関連した疾患、およびすべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常増殖で引き起こされる疾患が含まれる。
【００８８】
予防的適用において、Ｎｏｄ因子またはその誘導体からなる医薬組成物または薬剤は、血管新生に関連した疾患または健康状態（新生物性または転移性疾患）にかかりやすい、あるいはそうでなくとも危険な状態にある患者に対して、危険を排除または低減するのに、重症度を弱めるのに、または、疾患、その合併症および該疾患の発生中に呈示される中間的病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動的症状を含む疾患の開始を遅延させるのに十分な量で投与される。
【００８９】
治療的適用において、組成物または薬剤は、このような疾患に罹患している疑いのあるまたは既に罹患している患者に対して、その合併症および疾患の発症中の中間的な病理学的表現型を含む疾患の症状（生化学的、組織学的および／または行動学的）を治癒または少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で投与される。治療または予防的処置を達成するのに適切な量は、治療上または予防上有効な投与量と定義される。予防および治療の投薬計画の双方において、薬剤は、通常、十分な予防または治療応答が達成されるまでいくつかの投与量で投与される。典型的には、予防または治療応答を監視し、応答が衰え始めたら、繰り返して投与する。
【００９０】
治療で使用するためには、本発明の化合物を混ざりもののない化学薬品として投与できるが、有効成分を医薬製剤として提供することが好ましい。
【００９１】
したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または誘導体を、薬学上許容される１種または複数のそれらのための担体、および所望によりその他の治療および／または予防用成分と一緒に含有する医薬製剤を提供する。担体（群）は、製剤中のその他の成分と適合性があり、その受容者にとって有害でないという意味で許容されなければならない。
【００９２】
前に定義した抗血管新生治療は、唯一の療法として適用されるか、あるいは、本発明の化合物に加えて、１種または複数のその他の物質および／または治療を含むことができる。このような合同治療は、治療の個々の構成要素を同時的、逐次的または個別的に投与する手段によって達成できる。例えば、内科腫瘍学の分野で、癌をもつそれぞれの患者を治療するのに異なる形態の治療の組合せを使用することは、通常的な手段である。内科腫瘍学において、前に定義した抗血管新生治療に加えたこのような合同治療のその他の構成要素（群）は、手術、放射線療法または化学療法でよい。このような化学療法は、治療薬剤の３つの主要カテゴリーを受け持つことができる。すなわち、（ｉ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、アバスチン）、および前に定義したものと異なる機序で作用するもの（例えば、ＰＩ−８８、リノマイド、インテグリンＡＶＰ３機能の阻害、アンジオスタチン、ラゾキシン）および血管標的薬（例えば、リン酸コンブレタスタチンおよびＮ−アセチルコルチノール−Ｏ−ホスフェート）を含むその他の血管新生阻害薬、（ｉｉ）抗エストロゲン薬などの細胞分裂阻害薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下向き調節薬（例えば、フルベストラント）、プロゲストゲン薬（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エグゼメスタン）、抗プロゲストゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作用薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド、ブセレリン）、５ａ−レダクターゼの阻害薬（例えば、フィナステリド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）、および増殖因子機能の阻害薬（このような増殖因子は、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子を含む）、このような阻害薬には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体、トラスズマブおよび抗−ＥＲＢＢＬ抗体、エルビタックス）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害薬（すなわち、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬）、および（ｉｉｉ）代謝拮抗薬などの内科腫瘍学で使用されるような抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ（例えば、メトトレキサートなどの葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、テガファー、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質。（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなどのアントラサイクリン）、白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロルアンブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール、タキソテレのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシンさらにはイリノテカン）；さらに酵素剤（例えば、アスパラギナーゼ）；およびチミジラートシンターゼ阻害薬（例えば、ラルチトレキセドおよびヒストンデアセチラーゼ阻害薬）；およびさらなるタイプの化学療法剤には、（ｉｖ）生物学的応答調節薬（例えば、インターフェロン）；（ｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；（ｖｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなどの上で挙げた標的に向けられた療法；（ｖｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）の方法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加する方法；および（ｖｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ法を含む免疫療法的方法、Ｔ−細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法、イデオタイプ抗体を使用する方法。さらに、本発明で記載された化合物は、他の形態の癌療法と組み合わせて使用できる（例えば、放射線療法）。
【００９３】
本発明は、ある程度まで、血管新生の誘導または維持が望ましい場合、疾患状態または健康状態の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。例えば、新規な血管増殖を促進すること、血流を改善すること、または組織傷害を低減すること。このような障害または健康状態には、例えば、不十分なまたは最適状態に達しない血管新生を示すそれらの健康状態が含まれる。
【００９４】
したがって、本発明の化合物、組成物または方法は、限定はしないが、虚血発作（例えば、狭窄からの）脳虚血、心筋虚血（例えば、冠状動脈疾患）腸虚血、網膜または眼虚血、脊髄虚血、循環障害、血管障害、心筋疾患、心膜疾患、先天性心臓疾患、末梢血管病理（例えば、糖尿病と関連した）、不十分な子宮内膜血管新生による不妊、例えば、アテローム性動脈硬化症による閉塞血管；糖尿病、消化性潰瘍、または創傷（例えば、手術、火傷破裂、切傷、または感染による）における内皮潰瘍などの内皮細胞の病理を伴う状態を含む健康状態を含む虚血などの障害および状態を治療または予防するために使用できる。
【００９５】
本発明の化合物、組成物または方法は、例えば、線維、筋肉、内皮、上皮、小胞、心臓、脳血管、血管組織、または眼の透明構造体（例えば、角膜、レンズ、硝子体）、椎間板、靭帯、軟骨、腱、表皮などを含む無血管組織における；器官、例えば、移植または人工器官（例えば、心臓、肝臓、肺、腎臓、皮膚、膵臓、眼）のための器官における、または再生の必要がある器官における血管新生を促進するのに使用できる。組織または器官移植の場合、本発明の化合物、組成物または方法は、移植に先立って組織または器官に適用することができる（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで）が、器官移植の受容者に投与してもよい（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで）。本発明の化合物、組成物または方法は、人工インプラント、例えば、乳房インプラント、陰茎インプラント、人工泌尿器括約筋を使用する場合、または補綴を使用する場合に、血管新生を促進し、より良好な血管新生およびインプラントまたは補綴の耐性を促進し、あるいはステントの再狭窄を抑制するのに使用できる。
【００９６】
医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適した、または吸入もしくは吹込みによる投与に適した形態の製剤が含まれる。したがって、本発明の化合物は、従来からの補助剤、担体、または希釈剤と一緒にして、医薬組成物およびその単位投与量の形態として採用することができ、このような形態で、すべて経口使用のための、錠剤または充填カプセルなどの固体として、または溶液、懸濁液、乳液、エレキシルなどの液体として、または同一物を充填したカプセルとして、直腸投与のための坐剤の形態で、または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射溶液の形態で採用できる。このような医薬組成物およびその単位剤形は、従来からの成分を従来からの比率で、さらなる有効化合物または成分と一緒にまたは一緒にしないで含むことができ、このような単位剤形は、採用を予定した１日当たり投与量範囲と釣り合う任意の適切な有効量の有効成分を含む。錠剤当たり１０ｍｇの、より広くは０．１〜２００ｍｇの有効成分を含む製剤は、したがって、適切な代表的単位剤形である。本発明の化合物は、広範な種類の経口および非経口剤形で投与できる。次の剤形が、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学上許容される塩を含むことができることは当業者にとって明らかであろう。
【００９７】
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学上許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても機能を発揮できる１種または複数の物質でよい。
【００９８】
粉剤の場合、担体は、微粉砕された固体であり、それは、微粉砕された有効成分との混合物の状態で存在する。錠剤の場合、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧密される。
【００９９】
粉剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％から約７０％までの有効化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「製剤」は、有効成分のカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との有効化合物の製剤を含むと解釈され、カプセル中で、担体と共存するまたは共存しない有効成分は、担体に取り囲まれてそれと一体化している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用できる。
【０１００】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混和物などの低融点ワックスを、まず溶融し、その中に有効成分を撹拌などにより均一に分散させる。次いで、溶融均一混合物を好都合な大きさの型に流し込み、放冷し、それによって凝固する。
【０１０１】
経膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤、または有効成分に加え適切であることが当技術分野で周知である担体を含むスプレーとして提供できる。
【０１０２】
液状製剤には、溶液、懸濁液、および乳液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化できる。
【０１０３】
本発明による化合物は、したがって、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続点滴による）に製剤化することができ、かつ、アンプル、事前充填シリンジ、小容量点滴または保存剤を添加した多回投与容器の単位投与形態で提供できる。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳液のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いて構成するための、滅菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態で存在できる。
【０１０４】
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶解し、所望なら適切な着色剤、風味料、安定剤および増粘剤を添加することによって調製できる。
【０１０５】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕有効成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性材料、またはその他の周知の懸濁剤と共に水に懸濁することによって製造できる。
【０１０６】
使用前に簡単に経口投与用の液状製剤に変換されることを意図した固体状製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳液が含まれる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１０７】
表皮に対する局所投与の場合、本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ローションとして、または経皮パッチとして製剤される。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて製剤できる。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤することができ、一般には、また、１種または複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。
【０１０８】
溶液または懸濁液は、従来からの手段、例えば、滴ビン、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または多回投与用の形態で提供できる。滴ビンまたはピペットの後者の場合、このことは、患者が適切な所定容積の溶液または懸濁液を投与することによって達成できる。スプレーの場合、このことは、例えば、計量霧化噴霧ポンプの手段を用いて達成できる。経鼻での送達および保持を改善するため、本発明による化合物を、シクロデキストリンでカプセル化してもよいし、あるいは鼻粘膜における送達および保持を強化することが期待されるそれら薬剤と共に製剤化できる。
【０１０９】
また、気道に対する投与は、有効成分を、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）などの適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を用いた加圧容器中に準備したエアゾール製剤の手段で達成できる。エアゾールは、また、好都合にはレシチンなどの界面活性剤を含むことができる。薬剤の用量は、計量バルブを備えることによって調節できる。
【０１１０】
別法として、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシメチルセルロースなどのデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供できる。
【０１１１】
好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジの単位投与形態、または粉末を吸入器の手段で投与できるブリスターパックの形態で提供できる。
【０１１２】
鼻腔内製剤を含む気道への投与を意図した製剤において、化合物は、一般に、例えば、１〜１０ミクロンまたはそれ以下の程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で周知の手段、例えば微粉化により得ることができる。
【０１１３】
所望であれば、有効成分の徐放出を与えるように構成された製剤を採用できる。
【０１１４】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態で、該製剤は、適切な量の有効成分を含む単位用量に再分割される。単位剤形は、包装された製剤でよく、該包装は、小分けされた錠剤、カプセル、およびバイアル瓶またはアンプル中の粉末などの分離した量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジそれ自体でもよいし、あるいは包装された形態の適切な数のこれらのいずれかでよい。
【０１１５】
鼻腔内投与のための液体または粉末、経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内または非経口投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０１１６】
本発明の若干の好ましい態様を例示する以下の実施例を参照して、これより本発明を説明する。しかし、本発明に関する以下の説明の特殊性は、本発明に関するこれまでの説明の一般性に取って代わるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１１７】
以下で述べる化合物１〜３、６、７、および２１〜２６は、フランス、グルノーブル、ＣＥＲＭＡＶ−ＣＮＲＳのＥｒｉｃ  Ｓａｍａｉｎ博士から提供され、化合物４および化合物５（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ株ＮＲＧ２３４からのＮｏｄＮＲＧ−Ｖ因子の混合物）は、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊ．Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ博士（現在、ジュネーブ大学、Ｂｏｔａｎｙ  ａｎｄ  Ｐｌａｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔの部長）から提供された。
【０１１８】
化合物１は、次の刊行物、すなわち、Ｓａｍａｉｎ，Ｅ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、３０２巻、３５〜４２頁；Ｇｒｅｓｓｅｎｔ，Ｆ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、９６巻、４７０４〜４７０９頁；およびＳａｍａｉｎ，Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９年、７２巻、３３〜４７頁に記載されている。
【０１１９】
化合物２は、次の刊行物、すなわち、Ｂｅｃ−Ｆｅｒｔｅ，Ｍ−Ｐ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４年、３３巻、１１７８２〜１１７８８頁；Ｇｉｌ−Ｓｅｒｒａｎｏ，Ａ．Ｍ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、３０３巻、４３５〜４４３頁；Ｈｕｎｇｒｉａ，Ｍ．ら、Ｓｏｉｌ．Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９７年，２９（５／６）巻、８１９〜８３０頁；Ｃｏｈｎ  Ｊら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉ．、１９９８年、３巻、１０５〜１１０頁；およびＤ’Ｈａｅｚｅ，Ｗ．ら、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、１２巻、７９Ｒ〜１０５Ｒ（およびその中の参考文献）に記載されている。
【０１２０】
化合物３は、次の刊行物、すなわち、Ｓａｎｊｕａｎ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２年、８９巻、８７８９〜８７９３頁；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、２８６（２４）巻、１８３７２〜１８３８１頁；Ｓｔｏｋｋｅｒｍａｎｓ，Ｔ．Ｊ．Ｗ．ら、Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９５年、１０８巻、１５８７〜１５９５頁；Ｓｔａｃｅｙ，Ｇ．、Ｓｏｉｌ  Ｂｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２７（４／５）巻、４７３〜４８３頁；Ｃｏｈｎ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｌａｎｔ−Ｍｉｃｒｏｂｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、１９９９年、１２（９）巻、７６６〜７７３頁；Ｌｉａｎ，Ｂ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．、２００２年、１５７巻、１５７〜１６０頁；およびＳｏｕｌｅｍａｎｏｖ，Ａ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｓ．、２００２年、１５７巻、２５〜２８頁に記載されている。
【０１２１】
化合物４は、次の刊行物、すなわち、Ｐｒｉｃｅ  Ｎ．Ｐ．ら、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９２年、６（２３）巻、３５７５〜３５８４頁；Ｊａｂｂｏｕｒｉ，Ｓ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、２７０（３９）巻、２２９６８〜２２９７３頁；Ｊａｂｂｏｕｒｉ，Ｓ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、２７３（２０）巻、１２０４７〜１２０５５頁に記載されている。
【０１２２】
化合物５は、米国特許第５，６４６，０１８号に記載されている。
【０１２３】
化合物２０は、Ｄ’Ｈａｅｚｅ，Ｗ．ら、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、１２巻、７９Ｒ〜１０５Ｒ（およびその中の参考文献）に記載されている。
【０１２４】
化合物２５は、国際公開第２００５０６３７８４号に記載されている。
【０１２５】
化合物の式
【化１２】
2008534519.tif 000013
【０１２６】
【表１】
2008534519.tif 000014
【０１２７】
（実施例１）ラット大動脈の血管新生アッセイ＊
３〜９月齢の雌性フィッシャーラットから胸部大動脈を摘出し、２．５μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ）を含むハンクス平衡塩類溶液ですすぎ洗い、外膜周囲線維脂肪組織を除去し、１ｍｍ間隔で横に切断した。切片を残りの塊から離した。血管の切開および切断は、切開顕微鏡の助けを借りて実施した。
【０１２８】
アッセイは、４８ウェルの培養プレート（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、Ｃｏｓｔａｒ）中で実施した。血清不含−Ｍｅｄｉｕｍ１９９（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中の３ｍｇ／ｍｌフィブリノーゲン（ウシ血漿、カリフォルニア州、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５００μＬを、血管切片による線溶を防止するための５μｇ／ｍｌのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）を含む各ウェルに添加した。１つの血管切片をウェルの中心に置き、ウェルに１５μｌのトロンビン（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ中、５０ＮＩＨ  Ｕ／ｍｌ、ウシ血漿、ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ）を添加し、フィブリノーゲンと急速に混合した。フィブリンゲルの形成は、通常、３０秒以内に起こり、理想的には血管切片はゲルの中心に浮遊して残存する。ゲル形成の後、２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ）、０．１％ε−アミノカプロン酸、１％Ｌ−グルタミン、１％−アンホテリシンＢおよび０．６％ゲンタマイシンで補足された０．５ｍｌ／ウェルのＭｅｄｉｕｍ  Ｍ１９９を添加した。血管新生調節活性について試験される物質（化合物ＰＩ−８８、１、２、３、４、５、６および７）を、５０％アセトニトリル／超純水に溶解し、補充された培地Ｍ１９９で少なくとも１：１００に希釈した。フィブリンゲル中に血管切片を埋め込んだ直後に、試験物質を含む０．５ｍｌの培地を各ウェルに添加し、各処理を６つのウェル中で実施した。対照培養物には、試験物質を含まない培地を与えた。血管を、５％ＣＯ２／空気中、３７℃で５日間培養し、４日目に培地を交換した。５日目に４０倍に拡大し、血管切片周辺の血管成長で占拠された視野（×４０）のパーセンテージとして増殖を評価して、用手的に血管増殖を定量した。結果を、表１、表２、表３、および表４に示す。
＊Ｂｒｏｗｎ，Ｋ  Ｊ．、Ｍａｙｎｅｓ，Ｓ  Ｆ．、Ｂｅｚｏｓ，Ａ．、Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｄ  Ｊ．、Ｆｏｒｄ，Ｍ  Ｄ．＆  Ｐａｒｉｓｈ，Ｃ  Ｒ．、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９６年、７５巻、５３９〜５５５頁。
【０１２９】
（実施例２）マウス大動脈の血管新生アッセイ
６〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスから胸部大動脈を摘出し、２．５μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ）を含むハンクス平衡塩類溶液ですすぎ洗い、外膜周囲線維脂肪組織を除去し、１ｍｍ間隔で横に切断した。切片を残りの塊から離した。血管の切開および切断は、切開顕微鏡の助けを借りて実施した。アッセイは、４８ウェルの培養プレート（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、Ｃｏｓｔａｒ）中で実施した。血清不含−Ｍｅｄｉｕｍ１９９（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中の３ｍｇ／ｍｌフィブリノーゲン（ウシ血漿、カリフォルニア州、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５００μＬを、血管切片による線溶を防止するための５μｇ／ｍｌのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）を含む各ウェルに添加した。１つの血管切片をウェルの中心に置き、ウェルに１５μｌのトロンビン（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ中、５０ＮＩＨ  Ｕ／ｍｌ、ＥＣ３．４．２１．５ウシ血漿、ミズーリ州、セントルイス、Ｓｉｇｍａ）を添加し、フィブリノーゲンと急速に混合した。フィブリンゲルの形成は、通常、３０秒以内に起こり、理想的には血管切片はゲルの中心に浮遊して残存した。フィブリンゲル中に血管切片を埋め込んだ直後に、２０％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ）、０．１％ε−アミノカプロン酸、１％ｌ−グルタミン、１％−アンホテリシンＢおよび０．６％ゲンタマイシンで補足された０．５ｍｌ／ウェルのＭｅｄｉｕｍ  Ｍ１９９を添加した。試験物質を培地に添加し、各処理を６つのウェル中で実施した。対照培養物には、試験物質を含まない培地を与えた。血管を、５％ＣＯ２／空気中、３７℃で５日間培養し、４日目に培地を交換した。７日目に４０倍に拡大し、血管切片周辺の血管成長で占拠された視野（×４０）のパーセンテージとして増殖を評価して、用手的に血管増殖を定量した（表５参照）。
＊Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｊ．、Ｍａｙｎｅｓ，Ｓ．Ｆ．、Ｂｅｚｏｓ，Ａ．、Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｄ．Ｊ．、Ｆｏｒｄ，Ｍ．Ｄ．，＆  Ｐａｒｉｓｈ，Ｃ．Ｒ．、「Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９６年、７５巻、５３９〜５５５頁。
【０１３０】
（実施例３）ＨＵＶＥＣアッセイ
ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）は、マトリゲル支持体上に管腔を形成する。管腔は一夜のインキュベーション後に「舗装タイル」構造を形成する。Ｎｏｄ因子およびその誘導体を、１００μｇ／ｍｌで添加して、それらが管腔形成を抑制するか、かつ／または管腔形態の変化を引き起こすか否かを判定した。ＰＩ−８８およびすべての被験化合物が管腔形成に影響を与えた。（表６および図１参照）。
【０１３１】
【表２】
2008534519.tif 000015
【０１３２】
【表３】
2008534519.tif 000016
【０１３３】
【表４】
2008534519.tif 000017
【０１３４】
【表５】
2008534519.tif 000018
【０１３５】
【表６】
2008534519.tif 000019
【０１３６】
【表７】
2008534519.tif 000020
【０１３７】
本明細書の全体を通して、文脈が別途要求しない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた全体もしくは工程、または全体もしくは工程の群を包含するが、任意のその他の全体もしくは工程または全体もしくは工程の群を排除しないことを意味すると解釈される。
【０１３８】
当業者は、本明細書に記載の発明は、それら具体的に記載されたもの以外の変形形態および修正形態が可能であることを認識するであろう。本発明は、その精神および範囲に包含されるこのような変形形態および修正形態のすべてを包含することを理解されたい。本発明は、また、本明細書中で言及または指示されたすべての工程、特徴、組成物および化合物を個別的または集合的に、および、前記工程または特徴の任意の２つまたはそれ以上からなる任意のおよびすべての組合せを包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】ＰＩ−８８、化合物２および化合物３で処理した後の、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）における血管形態の変化を例示する写真である。対照結果もまた示される。
【図１】
2008534519.tif 000029
【国際調査報告】
2008534519.tif 000030
2008534519.tif 000031