(57)【要約】  本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項２】
定常状態で１２時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項３】
定常状態で２４時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項４】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、メタドン、オキシモルフォン、フェンタニル及びスフェンタニルを含む群から選択されるオピオイドアゴニストを含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オピオイドアゴニストと、ナルトレキソン、ナルメフェン及びナロキソンを含む群から選択されるオピオイドアンタゴニストとの混合物を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記経口投与剤型が、オキシコドン又はその製薬上許容される塩を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記経口投与剤型が、モルフィン又はその製薬上許容される塩を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オキシコドンとナロキソンとの混合物を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記経口投与剤型は、保存に安定した医薬製剤であり、その活性化合物が持続的に、不変的に且つ独立して前記製剤から放出される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
オキシコドンがナロキソンの単位投与量より多く存在する、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
ナロキソンが１〜５０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項８〜１０に記載の使用。
【請求項１２】
オキシコドンが１０〜１５０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項８〜１１に記載の使用。
【請求項１３】
オキシコドンとナロキソンとが、最大２５：１、好ましくは最大２０：１、１５：１、特に好ましくは５：１、４：１、３：１、２：１又は１：１の範囲の重量比で存在する、請求項８〜１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に関する。特に、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための製剤の製造のためのオピオイドの使用に関する。本発明の製剤は、ＣＯＰＤに関連する呼吸困難及び重症ＣＯＰＤにおける２つの定型のうちの１つである「やせ型（pink puffer）」のＣＯＰＤ患者を治療するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患、又は略してＣＯＰＤは、毎年数百万人が罹患する肺の進行性疾患である。肺の気道の閉塞によって引き起こされ、治療法はない。
【０００３】
ＣＯＰＤは、気道を閉塞する多くの慢性肺疾患、例えば気腫及び慢性気管支炎に関連する。気腫は、肺の深部の気嚢の一部が損傷されたときに起こる。これは、ガス交換能力の低いより大きな気嚢の数の減少をもたらす。
【０００４】
最も日常生活に支障を来す症状である呼吸困難は、通常は５０歳以降に始まり、徐々に悪化する。呼吸困難の程度に大きな日差変動があることは気管支痙攣を示唆し得る。呼吸困難は女性においてより重症であり、より一般的である。ぜん鳴は、存在する場合、通常患者が仰臥位であるときに最初に認められる。後期にはどのような体位でも起こることがあり、通常は気管支痙攣に結びつく。
【０００５】
低酸素血症が発現する場合は、精神機能障害の微妙な徴候、例えば集中力の欠如及び短期記憶の低下が起こり得る。もっと後に高炭酸ガス症が発現することがあり、脳腫脹、さらには機能不全へと緩やかに導き、錯乱、嗜眠及び進行性傾眠を生じさせる。
【０００６】
重症閉塞の徴候は、大きな１回換気量を維持することができ、呼吸筋がより効率的に機能できるように気道の閉鎖を遅延させる口すぼめ呼吸；上部胸郭を固定し、横隔膜の湾曲を増大させて、呼吸をより効率的にし得る、肘を大腿又はテーブルの上に置いた座位での呼吸；及び胸郭外筋（例えば胸鎖乳突）の使用を含む。
【０００７】
ＣＯＰＤ患者における閉塞性気管支炎の増悪は通常、ウイルス、インフルエンザ菌又は肺炎連鎖球菌による感染から生じる。発熱及び白血球増加は現われないことがある。気道閉塞の悪化はしばしば呼吸困難の進行を導く。呼吸器感染を伴う低酸素血症又は高炭酸ガス症は、加齢性の変化と誤って解釈されることがある、錯乱や不穏を導き得る。
【０００８】
重症ＣＯＰＤでは、２つの定型−やせ型（赤やせ）と肥満型（青ぶとり）−が、疾患の境界を定義するのに役立つ。大部分の患者は両方の定型の特徴を有する。やせ型は、典型的には口すぼめ呼吸を示し、チアノーゼ又は水腫を有さない虚弱な洋樽形胸郭気腫患者である。通常、そのような患者は呼吸するために胸郭外筋を使用し、ごくわずかしか痰を生じず、呼吸困難の毎日のレベルの変動をほとんど経験しない。胸郭可動域は減少し、呼吸と心音が離れる。高齢者は一般的に肺のコンプライアンスが上昇し、より大きな安静時肺容積を有するので、洋樽形胸郭は非特異的である。肥満型は、典型的には過体重、チアノーゼ及び水腫性であり、慢性の喀痰を伴う咳を有する。肥満型はしばしば、適切に治療しなければ速やかに死を導く肺性心を有するので、高齢肥満型はまれである。
【０００９】
慢性気管支炎及び気腫のための治療は姑息的であり、治癒的ではない。症状の緩和と薬剤に関連する有害作用の間に良好なバランスを生じさせたときに成功とみなされる。
【００１０】
テオフィリンは、気管支拡張薬であることに加えて、穏やかな呼吸刺激薬でもあり得る。吸入β2−交感神経作用薬もしばしば有効である。コルチコステロイドは、重症ＣＯＰＤを有する高齢患者における気管支痙攣の急性増悪のときに有益であり、集中治療室及び病院の滞在期間を短縮し得る。長期的全身コルチコステロイド治療（プレドニゾン１０〜２０ｍｇ／日又はその等価物）も、他の全ての形態の治療が無効である末期ＣＯＰＤの選択された患者において有益である。
【００１１】
高炭酸ガス症は一般に重症気道閉塞を伴う。ｐＨの低下を伴うＣＯ2分圧（Ｐco2）の急速な上昇は、患者が呼吸筋の疲弊を有しており、場合により換気補助を含む、より集中的な治療を必要とすることを示唆する。
【００１２】
呼吸困難は、所与のレベルの換気に対する不適切な仕事量又は低酸素血症によって引き起こされる呼吸筋疲労から生じると考えられた。そのため、呼吸筋を強化し、呼吸筋の仕事量を低下させて、酸素必要量を減少させ、適切な酸素供給送達を確実にするための試みが為されている。口すぼめ呼吸は、肺をより完全に空にし、それが次に、横隔膜がより効率的な長さを達成することを可能にすることによって呼吸困難を低減し得る。ＣＯＰＤを有する患者の頬に扇風機で冷気を送ると呼吸困難の感覚を軽減するという証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
特にやせ型の重症気腫を有する患者は、低レベルの活動でも呼吸困難のために症候限界性である。しかし、重症呼吸困難を治療するために使用可能な適切な薬剤は現在のところ存在しない。オピオイドは呼吸困難の治療のために有効であることが示唆されてきた。しかし、ＣＯＰＤは主として高齢者において診断されるので、例えば腎機能不全による、薬剤蓄積の観点からオピオイドの正しい投与及び適用の便利さに関して、特別な注意が必要である。また、長期的なコンプライアンスも極めて望ましい。
【００１４】
本発明の１つの目的は、中等度から重度のＣＯＰＤ症状、好ましくは重症ＣＯＰＤ症状の治療のための、長い作用期間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間の作用期間を有するオピオイド経口投与剤型を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、副作用、例えば呼吸抑制及び便秘を生じさせることがより少なく、乱用防止特性を備える、上述したオピオイド製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ＣＯＰＤ症状を有する患者を本発明の製剤の１つで治療する方法、及びＣＯＰＤに罹患している患者の治療のための医薬製剤を製造するときのそのような製剤の使用をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に関して、「オピオイド組成物」、「オピオイド」又は「有効成分」という用語は、交換可能に使用され、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト及び混合オピオイドアンタゴニスト／アゴニスト並びにそれらの混合物を包含するとみなされる。本発明における製剤は少なくとも１種のオピオイドを含有する。
【００１８】
本発明に関して、「徐放性製剤又は投与剤型」、「制御放出製剤又は投与剤型、「遅延放出製剤又は投与剤型」、「持続放出製剤又は投与剤型」若しくは「長い作用期間を有する製剤又は投与剤型」は、交換可能に使用され、組み込まれた有効成分に関して持続的な放出プロフィールを示し、定常状態で少なくとも１２時間十分な治療作用を提供する製剤又は投与剤型と理解される。
【００１９】
本発明は、オピオイドアゴニストがＣＯＰＤ症状、例えば呼吸困難の治療のために有用であるという事実を前提とする。特に、オピオイド持続放出経口投与剤型の使用は、より良好な患者のコンプライアンスをもたらし、持続的な投薬中の患者を昼間及び夜間の服用からより自由にする。治療上必要な薬剤の最小量を投与することができ、それによって副作用の蓄積と嗜癖の危険性を低下させる。特に、オピオイドアゴニストとアンタゴニストとの組合せは副作用の低減に関して有益であり、また付加的に乱用の危険度を低下させる。
有効成分
【００２０】
本発明によれば、オピオイドアゴニストは、ＷＨＯのＡＴＣ分類に従ってクラスＮＯ２Ａのオピオイド鎮痛薬に属し、本発明に従って適用したとき治療作用を示す全ての化合物を含む。本発明における製剤は少なくとも１種のオピオイドを含有する。好ましくは、オピオイドアゴニストは、モルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、プロポキシフェン、ニコモルフィン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、コデイン、エチルモルフィン、フェニルピペリジン及びその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドール並びにヒドロコドンの群から選択される。本発明に従って使用可能な鎮痛薬のさらなる例は、メペリジン、オキシモルフォン、アルファプロジン、アニレリジン、デキストロモラミド、メトポン、レボルファノール、フェナゾシン、エトヘプタジン、プロピラム、プロファドール、フェナンプロミド、チアンブテン、フォルコデイン、コデイン、ジヒドロコデイノン、フェンタニル、３−トランス−ジメチルアミノ−４−フェニル−４−トランス−カルボエトキシ−Λ’−シクロヘキセン、３−ジメチルアミノ−０−（４−メトキシフェニル−カルバモイル）−プロピオフェノンオキシム、（−）β−２’−ヒドロキシ−２，９−ジメチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、（−）２’−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−９−メチル−５−フェニル−６，７−ベンゾモルファン、ピリニトラミド、（−）α−５，９−ジエチル−２’ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、エチル１−（２−ジメチルアミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−インドール−２−カルボキシレート、１−ベンゾイルメチル−２，３−ジメチル−３−（ｍ−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン、Ｎ−アリル−７α（１−Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６，１４−エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビン、（−）２’−ヒドロキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン、ノルアシルメタドール、フェノペリジン、α−ｄ１−メタドール、α−１−メタドール、β−ｄ１−アセチルメタドール、α−１−アセチルメタドール及びβ−１−アセチルメタドールである。これらのリストは、排他的と理解されるべきではない。
【００２１】
特に好ましい鎮痛薬として有効なオピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、メタドン、オキシモルフォン、フェンタニル及びスフェンタニルである。より好ましい実施形態は、オキシコドン又はモルフィンを含む。
【００２２】
本発明によれば、アンタゴニストは、オピオイドアゴニスト（先に定義したような）に拮抗する化合物を含む。そのような化合物はまた、ＷＨＯのＡＴＣ分類でも見出すことができる。本発明によれば、本発明に従って適用したとき、オピオイドアゴニストによって引き起こされる副作用、習慣作用及び潜在的中毒性を低下させる化合物が好ましい。アンタゴニストは、中でも特に、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソネアジネン（naloxoneazinen）、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソール及び６−β−ナルトレキソールを含み得る。
【００２３】
特に好ましいアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナルメフェン及びナロキソンを含む。より好ましい実施形態はナロキソンを含む。
【００２４】
本発明の最も好ましい実施形態は、持続放出経口投与剤型中にオキシコドンとナロキソンとの組合せを含有する。好ましくは、オキシコドンはナロキソンの単位投与量より多く存在する。
【００２５】
オキシコドンとナロキソンとの場合、アゴニスト対アンタゴニストの好ましい重量比は、最大で２５：１、好ましくは最大で２０：１の重量比範囲内にあり、１５：１及び１０：１の重量比範囲が特に好ましく、５：１、４：１、３：１、２：１及び１：１がより好ましい。
【００２６】
使用するアゴニストとアンタゴニストとの絶対量は活性化合物の選択に依存する。好ましくは、アゴニストとアンタゴニストとは、独立して及び不変的にのみ医薬製剤から放出される。
【００２７】
オキシコドンとナロキソンとを配合剤のために使用する場合は、単位投与量当り好ましくは１０〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１０〜８０ｍｇの間のオキシコドン（使用のための典型的量）及び好ましくは１〜５０ｍｇの間のナロキソンを使用する。
【００２８】
本発明の他の好ましい実施形態では、製剤は、単位投与量当り５〜５０ｍｇのオキシコドン、１０〜４０ｍｇのオキシコドン、１０〜３０ｍｇのオキシコドン、又は約２０ｍｇのオキシコドンを含有し得る。本発明の好ましい実施形態はまた、１〜４０ｍｇのナロキソン、１〜３０ｍｇのナロキソン、１〜２０ｍｇのナロキソン、又は１〜１０ｍｇのナロキソンを有する製剤を含有し得る。
【００２９】
好ましくは、オキシコドンとナロキソンとの比率は、両方の活性物質の放出プロフィールが保証され、アゴニストがその治療作用を発揮できるように選択しなければならないが、アンタゴニストの量は、アゴニストの治療作用に（実質的に）影響を及ぼさずに、アゴニストの習慣性又は嗜癖促進作用及び副作用を低減する又は排除するように選択される。本発明によれば、習慣性及び嗜癖並びに便秘及び呼吸抑制の発現は、治療的に有効なオピオイドアゴニストの副作用とみなすべきである。
【００３０】
本発明に関して、有効成分の全ての種類の製薬上許容される塩及び誘導体（プロドラッグを含む）が、ここで示す非修飾有効成分の量と等しい量で、非修飾有効成分の代わりに又は非修飾有効成分と共に使用し得る。
【００３１】
オキシコドン及びナロキソンは、それらの塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩として存在し得る。
剤型
【００３２】
好ましくは、オピオイドは経口投与剤型として提供される。経口投与剤型は、制御放出製剤として設計し得るか又は配合即時放出及び制御放出経口投与剤型であり得る。そのため、投与剤型は、例えば即時放出製剤で外側を被覆された制御放出部分を含み得る。有効成分は、これらの異なる部分中、同じであるか又は異なっていてもよい。
【００３３】
ある実施形態では、本発明の経口投与剤型は、賦形剤（すなわち当技術分野で公知の、経口投与に適した製薬上許容される有機又は無機担体物質）と組み合わせたオピオイドを含有する。適切な製薬上許容される担体は、水、塩類溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ｇｅｌａｔｅ、炭水化物、例えばラクトース、アミロース又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石（タルク）、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、可消化長鎖置換又は非置換炭化水素、例えば脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、親水性又は疎水性ポリマー、例えばセルロース及びセルロース誘導体、例えばアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロース、アクリル樹脂、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標名で知られるポリマー、ポリビニルピロリドン等を含むが、これらに限定されない。医薬組成物は滅菌することができ、必要な場合は、助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を及ぼすための塩、着色料、着香料及び／又は芳香物質と混合し得る。
【００３４】
本発明の経口医薬組成物は、錠剤、被覆錠剤、液体、点滴剤、ジェルキャップ、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、顆粒、ペレット、マトリックススフェロイド、ビーズ又は被覆不活性ビーズを含む多粒子製剤、乳剤、硬又は軟カプセル又はシロップ又はエリキシル、微粒子（例えばマイクロカプセル、ミクロスフェア等）、口腔錠等の形態であり得る。
【００３５】
経口組成物は当技術分野で公知の方法に従って製造でき、そのような組成物は、錠剤の製造に適する不活性で非毒性の製薬上許容される賦形剤から成る群より選択される１又はそれ以上の物質を含有し得る。そのような賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース；造粒及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン；結合剤、例えばデンプン；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は上品さのため又は有効成分の放出を遅延させるために公知の手法によって被覆されていてもよい。経口使用のための製剤はまた、その中で有効成分が不活性希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルの形態をとり得る。
【００３６】
水性懸濁液は、好ましくは懸濁化剤として適する１又はそれ以上の賦形剤、例えば製薬上許容される合成ゴム、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又は天然ゴムを有する混合物中にオピオイドを含む。油性懸濁液は、上記で特定した薬剤の組合せを植物油又は鉱物油に懸濁することによって製剤し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう又はセチルアルコールを含み得る。甘くした賦形剤を用いる、シロップ、エリキシル等が使用できる。
【００３７】
本発明の医薬経口組成物は、持続放出製剤中に有効量のオピオイド（少なくとも１種）を含有する。例えば持続放出性担体は、１２〜２４時間にわたるオピオイドアンタゴニストの放出を提供するために製剤中に含まれ得る。ここで使用されるオピオイドの有効量は、その量が、所望の期間内に所望の治療作用を提供するために十分であることを意味する。また、治療作用はアンタゴニストの作用でもあり得る。
【００３８】
例えば定常状態条件で２４時間有効である持続放出経口投与剤型は、約１〜約６４０ｍｇのオキシコドン又はその製薬上許容される塩（例えば塩酸オキシコドン）を含む。好ましくは、持続放出経口投与剤型は、約５〜約５００ｍｇのオキシコドン又はその製薬上許容される塩、より好ましくは約１０〜約３２０ｍｇのオキシコドン又はその製薬上許容される塩、さらに好ましくは約１０〜約１６０ｍｇのオキシコドン又はその製薬上許容される塩を含む。
【００３９】
例えば定常状態条件で１２時間有効である持続放出経口投与剤型は、約１〜約１６０ｍｇのオキシコドン又はその製薬上許容される塩（例えば塩酸オキシコドン）を含む。
【００４０】
他のオピオイドは、所望の治療作用に関して上記のオキシコドンの量に等しい量で存在し得る。
【００４１】
ある好ましい実施形態では、経口投与剤型は、作用物質の持続放出を提供するために、少なくとも１種のオピオイドと共にマトリックス中に組み込まれた持続放出性物質を含む。持続放出性物質は、必要に応じて、疎水性又は親水性であり得る。本発明の経口投与剤型は、錠剤に圧縮し得る又はカプセルに被包し得る持続放出性マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを含有する、顆粒、スフェロイド、マトリックス多粒子物等として製造し得る。本発明の経口投与剤型は、場合により、他の製薬上許容される成分（例えば希釈剤、結合剤、着色料、潤滑剤等）を含み得る。
【００４２】
ある他の実施形態では、本発明の経口投与剤型は、少なくとも１種のオピオイドを投与剤型から押し出すための二重層コアの層の１つとして推進又は移動組成物（displacement composition）、及びコアを取り巻く半透壁組成物を有し、その壁が、投与剤型から少なくとも１種のオピオイドを送達するための少なくとも１つの出口手段又は経路を有する、浸透投与剤型であり得る。あるいは、浸透投与剤型のコアは、制御放出性ポリマーと少なくとも１種のオピオイドを含む単層コアを含み得る。
【００４３】
本発明の投与剤型は、好ましくは、投与後少なくとも約１２時間効果を提供する。
持続放出性マトリックス製剤
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、製剤は、オピオイドの持続放出を提供するための、持続放出性担体中に分散したオピオイドを有するマトリックスであり得る。
【００４５】
本発明における持続放出性マトリックス中に含め得る適切な持続放出性物質の非限定的なリストは、親水性及び／又は疎水性物質、例えばゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来物質、ろう、シェラック、及び油、例えば硬化ヒマシ油及び硬化植物油を含む。しかし、オピオイドの持続放出を与えることができるいかなる製薬上許容される疎水性又は親水性持続放出性物質も、本発明に従って使用し得る。好ましい持続放出性ポリマーは、アルキルセルロース、例えばエチルセルロース、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー；及びセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びカルボキシアルキルセルロースを含む。好ましいアクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマーは、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチル）メタクリレート、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含む。ある好ましい実施形態は、本発明のマトリックスにおいて前記持続放出性物質のいずれかの混合物を使用する。
【００４６】
マトリックスはまた、結合剤を含み得る。そのような実施形態では、結合剤は、好ましくは持続放出性マトリックスからのオピオイドの持続放出に寄与する。
【００４７】
付加的な疎水性結合剤物質が含まれる場合、好ましくは天然及び合成ろう、脂肪酸、脂肪アルコール、及びそれらの混合物から選択される。例は、蜜ろう、カルナバろう、ステアリン酸及びステアリルアルコールを含む。このリストは排他的であることを意図しない。ある好ましい実施形態では、２又はそれ以上の疎水性結合剤物質の組合せをマトリックス製剤中に含める。
【００４８】
本発明に従って使用し得る好ましい疎水性結合剤物質は、可消化長鎖（Ｃ8−Ｃ50、特にＣ12−Ｃ40）、置換又は非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物及び植物油、天然及び合成ろう及びポリアキレングリコール(plyakylene)を含む。２５〜９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素結合剤物質のうちで、ある実施形態では脂肪アルコールが好ましい。経口投与剤型は、８０（重量）％までの少なくとも１種の可消化長鎖炭化水素を含有し得る。
【００４９】
ある実施形態では、疎水性結合剤物質は、天然又は合成ろう、脂肪アルコール（例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル又は好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド）、硬化脂肪、炭化水素、標準ろう、ステアリン酸、ステアリルアルコール及び炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性物質を含むがこれらに限定されない、脂肪酸を含み得る。適切なろうは、例えば蜜ろう、グリコワックス、カスターワックス及びカルナバろうを含む。本発明のために、ろう様物質は、通常は室温で固体であり、約３０〜約１００℃の融点を有する物質と定義される。
【００５０】
ある好ましい実施形態では、投与剤型は、オピオイド及び少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のＣ12−Ｃ36、特にＣ14−Ｃ22脂肪アルコール、及び場合により少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む持続放出性マトリックスを含有する。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び、特に、ヒドロキシエチルセルロースである。本経口投与剤型中の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、中でも特に、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定され得る。
【００５１】
ある他の好ましい実施形態では、投与剤型は、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種のアクリル樹脂、少なくとも１種のＣ12−Ｃ36、特にＣ14−Ｃ22、脂肪アルコール、及び場合により少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む持続放出性マトリックスを含有する。アクリル樹脂は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含む。ある好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、１又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから成る。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野において周知であり、第四級アンモニウム基の含量の低い、アクリル及びメタクリル酸エステルの十分に重合したコポリマーと称されている。好ましくは、アクリル樹脂は、アクリルポリマー又はアクリルコポリマー、例えばポリアクリレート（メタクリレート）又はメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、又は塩化トリメチルアンモニウムアクリレート（メタクリレート）と共重合したポリアクリレート（メタクリレート）、例えば５％塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートとのポリアクリレート（メタクリレート）である。本経口投与剤型中の少なくとも１種のアクリル樹脂の量は、中でも特に、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定され得る。所望の溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば第四級アンモニウム基対中性アクリル（メタクリル）エステルの異なるモル比を有する２又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要な場合がある。ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用し得るｐＨ依存性マトリックスを製造するために有用である。例えばＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている、ジエチルアミノエチルメタクリル酸コポリマー又はポリマーメタクリレートから合成されるコポリマーのファミリーがある。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）がある。例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは、約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、約ｐＨ＞６で可溶性である、メタクリル酸コポリマーの一例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞７で可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＲＳを含む投与剤型はｐＨ非依存性である。ある好ましい実施形態では、アクリルマトリックスは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商標名の下にＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２つのアクリル樹脂の混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉ��（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性アクリル（メタクリル）エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約150,000である。コード名、ＲＬ（高透過性）及びＲＳ（低透過性）はこれらの物質の透過特性を表す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水及び消化液に不溶性である。しかし、それらから形成される被覆剤は、水溶液及び消化液中で膨潤性及び透過性である。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散体は、最終的に所望の溶解プロフィールを有する制御放出製剤を得るために、所望のいかなる比率にでも混合し得る。望ましい制御放出製剤は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから誘導される遅延マトリックスから入手し得る。言うまでもなく、当業者は、他のアクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌも使用し得ることを認識する。
【００５２】
脂肪アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール又はステアリルアルコールであり得る。しかしながら、本経口投与剤型の特に好ましい実施形態では、少なくとも１種の脂肪アルコールはセチルアルコール又はセトステアリルアルコールである。本経口投与剤型中の脂肪アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定され得る。また、少なくとも１種のポリアルキレングリコールが経口投与剤型中に存在するか否かについても依存し得る。少なくとも１種のポリアリレン(polyalylene)グリコールが存在しない場合、経口投与剤型は、好ましくは約２０％〜約５０％（重量）の脂肪アルコールを含む。ポリアルキレングリコールが経口投与剤型中に存在するとき、脂肪アルコールとポリアルキレングリコールを合わせた重量は、好ましくは総投与剤型の約２０％〜約５０％（重量）を構成する。
【００５３】
１つの好ましい実施形態では、例えば少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロース又はアクリル樹脂対少なくとも１種の脂肪アルコール／ポリアルキレングリコールの比率は、かなりの程度まで、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。ある実施形態では、ヒドロキシアルキルセルロース対脂肪アルコール／ポリアルキレングリコールの比率は、１：１〜１：４が好ましく、１：２〜１：３が特に好ましい。
【００５４】
ある実施形態では、ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコール又はポリエチレングリコールであり得、ポリエチレングリコールが好ましい。少なくとも１種のポリアリレングリコールの平均分子量は、好ましくは1,000〜15,000、特に1,500〜12,000の間である。
【００５５】
もう１つの適切な持続放出性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ12−Ｃ36脂肪アルコール及び、場合により、ポリアルキレングリコールを含む。
【００５６】
上記成分に加えて、持続放出性マトリックスはまた、適切な量の他の物質、例えば製薬技術分野において慣例的な希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色料、着香料及び流動促進剤を含み得る。
【００５７】
本発明における固体の持続放出経口投与剤型の製造を容易にするために、マトリックスへのオピオイドの組込みは、例えば：
（ａ）オピオイドと共に上述した少なくとも１種の疎水性及び／又は親水性物質（例えば水溶性ヒドロキシアルキルセルロース）を含む顆粒を形成すること；
（ｂ）少なくとも１種の疎水性及び／又は親水性物質を含む顆粒を、少なくとも１種のＣ12−Ｃ36脂肪アルコール（及び、該当する場合は、他のマトリックス成分）と混合すること；及び
（ｃ）場合により、顆粒を圧縮し、成形すること
によって実施し得る。
【００５８】
顆粒は、医薬製剤の技術分野の当業者に周知の手法のいずれかによって形成し得る。例えば１つの好ましい方法では、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを水と共に湿式造粒することによって形成し得る。この工程の特に好ましい実施形態では、湿式造粒工程の間に添加する水の量は、好ましくはオピオイドの乾燥重量の１．５〜５倍、特に１．７５〜３．５倍である。
【００５９】
持続放出性マトリックスはまた、例えば溶融造粒又は溶融押出手法によっても製造できる。一般に、溶融造粒手法は、通常は固体の疎水性結合剤物質、例えばろうを融解し、粉末薬剤をその中に組み込むことを含む。持続放出投与剤型を得るために、疎水性持続放出性物質、例えばエチルセルロース又は水不溶性アクリルポリマーを溶融ろう疎水性結合剤物質に組み込むことが必要であり得る。溶融造粒手法によって製造される持続放出製剤の例は、例えば米国特許第４，８６１，５９８号（参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。
【００６０】
付加的な疎水性結合剤物質は、製剤中に１又はそれ以上の水不溶性ろう様熱可塑性物質を、場合により、それよりも疎水性でない１又はそれ以上のろう様熱可塑性物質と混合して、含み得る。前記水不溶性ろう様熱可塑性物質は、初期放出期の間、胃腸液中で実質的に非分解性であり、不溶性であるべきである。有用な水不溶性ろう様結合剤物質は、水溶解度が約１：５，０００（ｗ／ｗ）より低いものであり得る。
【００６１】
例えばドイツ特許第１９９１８３２５ Ａ１号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているような、デンプンを用いる押出製剤は、本発明に関して好適に使用することができる。
【００６２】
本発明における適切な溶融押出マトリックスの製造は、例えば持続放出性物質及び好ましくは結合剤物質と共に、オピオイドを混練して均一な混合物を得る工程を含む。次に均一混合物を、少なくとも混合物を押し出すのに十分なほど柔らかくするために十分な温度に加熱する。その後、例えば二軸押出機を使用して、生じた均一混合物を押し出してストランドを形成する。押出物を、好ましくは冷却し、当技術分野で公知の手段によって多粒子に切断する。マトリックス多粒子を、次に、単位用量に分割する。押出物は、好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、少なくとも約２４時間にわたるオピオイドの持続放出を提供する。
【００６３】
本発明の溶融押出製剤を製造するための任意の工程は、疎水性持続放出性物質、少なくとも１種のオピオイド及び任意の結合剤物質を計量して直接押出機に加えること；その均一な混合物を加熱すること；均一混合物を押し出してストランドを形成すること；均一混合物を含むストランドを冷却すること；ストランドを、約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍの大きさを有するマトリックス多粒子に切断すること；及び前記粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様では、比較的連続的な製造手順が実現される。
【００６４】
上述したような可塑剤を溶融押出マトリックスに含めてもよい。可塑剤は、好ましくはマトリックスの約０．１〜約３０重量％含まれる。他の製薬賦形剤、例えば滑石、単糖又は多糖類、着色料、着香料、潤滑剤等も、必要に応じて本発明の持続放出性マトリックスに含め得る。含まれる量は、達成しようとする所望の特性に依存する。
【００６５】
押出機開口部又は出口の直径は、押し出されるストランドの厚さを変化させるために調節できる。さらに、押出機の出口は円形である必要はない；楕円形、長方形等であり得る。出てきたストランドを、熱線カッター、裁断機等を用いて粒子にし、低減することができる。
【００６６】
溶融押出マトリックス多粒子系は、例えば押出機の出口に依存して顆粒、スフェロイド又はペレットの形態であり得る。本発明のために、「溶融押出マトリックス多粒子」、「溶融押出マトリックス多粒子系」及び「溶融押出マトリックス粒子」という用語は、好ましくは類似の大きさ／形状の範囲内で、１又はそれ以上の活性物質及び、好ましくはここで述べる疎水性持続放出性物質を含む１又はそれ以上の賦形剤を含有する、複数の単位を指す。好ましくは、溶融押出マトリックス多粒子は、約０．１〜約１２ｍｍの範囲の長さであり、約０．１〜約５ｍｍの直径を有する。加えて、溶融押出マトリックス多粒子は、このサイズ範囲内の何らかの幾何学的形状であり得ると理解されるべきである。ある実施形態では、押出物は、球状化工程を必要とせずに、単に所望の長さに切断され、治療活性物質の単位用量に分割され得る。
【００６７】
１つの好ましい実施形態では、カプセル中に有効量の溶融押出マトリックス多粒子を含む経口投与剤型が製造される。例えば複数の溶融押出マトリックス多粒子を、摂取されて胃腸液と接触したとき有効な持続放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに充填し得る。
【００６８】
もう１つの実施形態では、適切な量の多粒子押出物を、従来の打錠機を使用し、標準手法を用いて経口錠剤に圧縮する。錠剤（圧縮及び成形された）、カプセル（硬及び軟ゼラチン）及び丸剤を製造するための手法及び組成物も、Remington's Pharmaceutical Sciences,(Arthur Oso, editor),1553-1593(1980)に開示されている。
【００６９】
さらにもう１つの好ましい実施形態では、米国特許第４，９５７，６８１号(Klimesch,et.al.)に開示されているように押出物を錠剤に成形することができる。
【００７０】
場合により、持続放出性マトリックス多粒子系、錠剤又はカプセルは、持続放出性被覆剤、例えばここで述べる持続放出性被覆剤で被覆することができる。そのような被覆剤は、好ましくは約２〜約２５％の重量増加レベルを得るために十分な量の疎水性及び／又は親水性持続放出性物質を含むが、例えば所望の放出速度に依存して、保護膜はより大きくても良い。
【００７１】
本発明の投与剤型はさらに、少なくとも１種のオピオイドを含有する溶融押出マトリックス多粒子の組合せを含み得る。さらに、投与剤型はまた、迅速な治療効果のために即時放出治療活性オピオイドの一定量を含み得る。即時放出オピオイドは、例えば別の多粒子物としてゼラチンカプセル内に組み込まれ得るか、又は例えば溶融押出マトリックス多粒子の表面に被覆し得る。
【００７２】
本発明の溶融押出製剤の持続放出プロフィールは、例えば持続放出性物質の量を変化させること、他のマトリックス成分に比べて可塑剤の量を変化させること、疎水性物質の量を変化させること、付加的な成分又は賦形剤を含めること、製造方法を変えること等によって、変化させることができる。
【００７３】
本発明の他の実施形態では、溶融押出製剤は、オピオイドを含めずに製造し、その後押出物にオピオイドを添加する。そのような製剤は、典型的には押出マトリックス材料と共に混練したオピオイドを有し、その後徐放性製剤を提供するために混合物を錠剤化する。そのような製剤は、例えば製剤中に含まれる治療活性物質が、疎水性物質及び／又は遅延剤物質を柔らかくするために必要な温度に感受性を有するとき、好適であり得る。
【００７４】
本発明における使用のための典型的な溶融押出生産システムは、可変速度及び一定なトルク制御、開始−停止制御、及びメーターを有する適切な押出機駆動モーターを含む。加えて、生産システムは、押出機の長さ全体にわたる温度センサー、冷却手段及び温度指示器を含む温度調節コンソールを含む。加えて、生産システムは、押出機、例えばその出口に開口部又は金型を有するバレルの円筒内に入った、２つの逆方向に回転するかみ合ったスクリューから成る二軸押出機を含む。供給材料は、フィードホッパーを通して供給され、スクリューによってバレルを通って移動し、金型を通ってストランドになり、その後、例えば冷却を可能にする連続可動ベルトによって運搬され、押し出されたロープをマトリックス多粒子系にするためのペレタイザー又は他の適切な装置に送られる。ペレタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転式カッター等から構成され得る。適切な装置及びシステムは、C.W.Brabender Instruments,Inc.of South Hackensack、ニュージャージー(New Jersey)などの配給業者から入手可能である。他の適切な装置は当業者には明白である。
【００７５】
上述した溶融押出マトリックス多粒子の製造において、押出物中に含まれる空気の量を調節することができ、その少なくとも１種のオピオイドの放出速度を変化させ得る。
【００７６】
そこで、溶融押出物は、工程の押出期の間実質的に空気を排除する方法で製造される。これは、例えば真空装置を有するライストリッツ(Leistritz)押出機を使用することによって達成し得る。真空下でライストリッツ押出機を使用して本発明に従って製造される押出マトリックス多粒子は、種々の物理的性質を有する溶融押出生成物を提供する。特に、押出物は、例えば操作型電子顕微鏡を用いて拡大したとき、実質的に無孔性である。そのような実質的に無孔の製剤は、非真空下で製造した同じ製剤に比べて、治療活性物質のより速い放出を提供する。真空下で押出機を使用して製造したマトリックス多粒子の操作型電子顕微鏡写真は、非真空下で製造した多粒子物と比較すると、非常に滑らかであると思われる。少なくともある種の製剤では、真空下での押出の使用は、非真空下で製造したその対応製剤よりもｐＨ依存性である押出マトリックス多粒子生成物を提供することが認められている。
【００７７】
あるいは、溶融押出生成物は、Ｗｅｒｎｅｒ−Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ二軸押出機を用いて製造される。
【００７８】
ある種の実施形態では、球状化剤を顆粒又はマトリックス多粒子に添加し、その後球状化して持続放出性スフェロイドを生産する。スフェロイドは、その後、場合により上述したような方法によって持続放出性被覆剤で被覆される。
【００７９】
本発明のマトリックス多粒子製剤を製造するために使用し得る球状化剤は、当技術分野で公知のいかなる球状化剤も包含する。
【００８０】
セルロース誘導体が好ましく、微結晶セルロースが特に好ましい。適切な微結晶セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販されている物質である。球状化剤は、好ましくはマトリックス多粒子の約１〜約９９重量％で含まれる。
【００８１】
ある実施形態では、有効成分及び球状化剤に加えて、スフェロイドは結合剤も含み得る。適切な結合剤、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、製薬技術分野の当業者に周知である。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。付加的に（又は選択的に）、スフェロイドは水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、又はエチルセルロースを含み得る。
【００８２】
ある実施形態では、持続放出性被覆剤を持続放出性スフェロイド、顆粒又はマトリックス多粒子に適用する。そのような実施形態では、持続放出性被覆剤は、水不溶性物質、例えば（ａ）単独又は脂肪アルコールと混合した、ろう；又は（ｂ）シェラック又はゼインを含み得る。被覆剤は、好ましくは疎水性持続放出性物質の水分散体に由来する。
【００８３】
ある実施形態では、持続放出製剤を得るために、約２〜約５０％、例えば約２〜約２５％の重量増加レベルが得られるように、十分な量の、例えばアルキルセルロース又はアクリルポリマーの水分散体と共に、オピオイド及び持続放出性担体を含有する持続放出性スフェロイド、顆粒又はマトリックス多粒子を被覆する必要がある。被覆剤は、例えば所望の放出速度、水分散体中に可塑剤を含むこと及びその組込みの方法に依存して、より少なくてもよく又はより多くてもよい。アルキルセルロースを含むセルロース材料及びポリマーは、本発明における持続放出性スフェロイド、顆粒又はマトリックス多粒子を被覆するのに良好に適する持続放出性物質である。単なる一例として、１種の好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロース及び／又はアルキルセルロースポリマーも、単独で又は組合せとして、本発明における疎水性被覆剤の全部又は一部として容易に使用し得ることを認識する。
【００８４】
エチルセルロース市販の水分散体としてはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、フィラデルフィア(Philadelphia)、ペンシルヴァニア(Pennsylvania)、Ｕ．Ｓ．Ａ．）がある。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は、エチルセルロースを水非混和性有機溶媒に溶解し、次にそれを界面活性剤と安定剤の存在下で水に乳化することによって製造される。サブミクロン小滴を生成するために均質化した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて疑似ラテックス（pseudolatex）を形成する。製造期の間は疑似ラテックスに可塑剤を組み込まない。そのため、被覆剤として使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を使用前に適切な可塑剤と密接に混合する必要がある。
【００８５】
他のエチルセルロースの水分散体は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｅｔ  Ｐｏｉｎｔ，ペンシルヴァニア(Pennsylvania)，Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造工程の間に可塑剤を分散体に組み込むことによって製造される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）及び安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均一な混合物として調製し、次にそれをアルカリ溶液で希釈して水分散体を得、それを直接持続放出性スフェロイド、顆粒又はマトリックス多粒子に適用することができる。
【００８６】
本発明の他の好ましい実施形態では、持続放出性被覆剤を含む持続放出性物質は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定されない、製薬上許容されるアクリルポリマーである。有用なアクリル酸ポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標名で知られる樹脂である。これらのアクリル樹脂は、活性物質のｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の放出速度を与えるように調整することができる。
【００８７】
また、上記成分に加えて、スフェロイド、顆粒又はマトリックス多粒子は、必要に応じ、製剤の約５０重量％までの量で、適切な量の他の物質、例えば製薬技術分野において慣例的な希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色料、着香料及び流動促進剤を含み得る。これらの付加的な物質の量は、所望の製剤に所望の作用を提供するために十分な量である。
【００８８】
経口投与剤型を製剤するために使用し得る経口的に許容される担体及び賦形剤の特定例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)に開示されている。
【００８９】
持続放出性被覆剤への少量の滑石の添加は、加工の間に水分散体が接着する傾向を低下させ、研磨剤として働くことがさらに認められた。
【００９０】
オキシコドンを製造のために使用する場合は、マトリックスが上述したように少なくとも１種のアクリル樹脂及び少なくとも１種のＣ12−Ｃ36脂肪アルコールを含む製剤を選択する。製造は、好ましくは上述した好ましい量の成分で、上述した造粒法によって達成される。
【００９１】
オキシコドンとナロキソンを配合製剤のために使用する場合、製剤は、活性化合物が持続的に、独立してかつ不変的に製剤から放出されることを確実にするように選択される。好ましくは、それらの製剤は保存に安定したものである。
【００９２】
ここで使用する「持続的に、独立してかつ不変的に製剤から放出される」及び「保存に安定した」という用語は、国際公開公報第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４号におけるように定義される。
【００９３】
オキシコドンとナロキソンとを配合製剤のために使用する場合は、国際公開公報第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４号の中で定義される、実質的に非水膨潤性又は非緩衝液膨潤性及び非腐食性分散マトリックスの特徴を有する放出マトリックスを含む製剤が選択される。国際公開公報第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４１号は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
オキシコドンとナロキソンとを配合製剤のために使用する場合は、エチルセルロース又はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０をマトリックス構築物質として、ステアリルアルコールを脂肪アルコールとして、ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として、ラクトースを充填剤として、及びポビドンを造粒助剤として含む製剤が特に好ましい。
【００９５】
そのような製剤は、原則として、遅延製剤に適し、活性化合物が上記で概説したように放出されることを確実にする、全ての共通適用形態として生産できる。特に適するのは錠剤、多層錠剤及びカプセルである。顆粒又は粉末のような付加的な投与形態も使用できるが、但し、上記で概説した十分な遅延及び放出動態を提供する適用形態だけが許容される。
【００９６】
そのような医薬製剤はまた、フィルム被覆剤を含み得る。しかし、フィルム被覆剤は、マトリックスからの活性化合物の放出特性及びマトリックス内での活性化合物の保存安定性に負の影響を及ぼさないことが確保されなければならない。そのようなフィルム被覆剤は着色してもよく、又は必要な場合は活性化合物の初期用量を含有してもよい。この初期用量の活性化合物は、治療上有効な血漿レベルが非常に速やかに達成されるように即時放出される。
【００９７】
これらのオキシコドン／ナロキソン配合製剤の製造の詳細な説明は国際公開公報第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４１号から入手し得る。
マトリックスビーズを製造するための工程
【００９８】
本発明における制御放出投与剤型はまた、マトリックスビーズ製剤としても製造し得る。マトリックスビーズは、球状化剤と少なくとも１種のオピオイドを含む。
【００９９】
少なくとも１種のオピオイドは、好ましくはマトリックスビーズの約０．０１〜約９９重量％を構成する。少なくとも１種のオピオイドは、マトリックスビーズの約０．１〜約５０重量％で含まれることが好ましい。
【０１００】
本発明のマトリックスビーズ製剤を製造するために使用し得る球状化剤は、当技術分野で公知のいかなる球状化剤も包含する。セルロース誘導体が好ましく、微結晶セルロースが特に好ましい。適切な微結晶セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販されている物質である。球状化剤は、好ましくはマトリックスビーズの約１〜約９９重量％で含まれる。
【０１０１】
有効成分及び球状化剤に加えて、スフェロイドは結合剤も含み得る。適切な結合剤、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、製薬技術分野の当業者に周知である。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【０１０２】
少なくとも１種のオピオイドと球状化剤に加えて、本発明のマトリックスビーズ製剤は、ここで上述したような制御放出性物質を含み得る。マトリックスビーズ製剤に含めるための好ましい制御放出性物質は、アクリル及びメタクリル酸ポリマー又はコポリマー、及びエチルセルロースを含む。製剤中に存在するとき、制御放出性物質はマトリックスビーズの約１〜約８０重量％の量で含まれる。制御放出性物質は、好ましくはビーズからの少なくとも１種のオピオイドの制御放出を提供するために有効な量でマトリックスビーズ製剤中に含まれる。
【０１０３】
製薬加工助剤、例えば結合剤、希釈剤等も、マトリックスビーズ製剤に含まれ得る。製剤に含まれるこれらの物質の量は、製剤によって発揮されるべき所望の作用によって異なる。
【０１０４】
マトリックスビーズは、ここで上述したような制御放出性物質を含む制御放出性被覆剤で被覆し得る。制御放出性被覆剤は、約５〜約３０％の重量増加に適用できる。適用する制御放出性被覆剤の量は、様々な因子、例えばマトリックスビーズの組成によって異なる。
【０１０５】
マトリックスビーズは一般に、球状化剤を作用物質と共に造粒することによって、例えば湿式造粒によって製造される。次に顆粒を球状化してマトリックスビーズを生産する。マトリックスビーズは、その後、場合により、ここで上述したような方法によって制御放出性被覆剤で被覆される。
【０１０６】
マトリックスビーズを製造するためのもう１つの方法は、例えば（ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースとオピオイドとを含む顆粒を形成すること；（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を少なくとも１種のＣ12−Ｃ36脂肪アルコールと混合すること；及び（ｃ）場合により、顆粒を圧縮し、成形することによる。好ましくは、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを水と共に湿式造粒することによって形成される。
【０１０７】
さらにもう１つの選択的実施形態では、球状化剤を有効成分と共に球状化してスフェロイドを形成することができる。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロースは、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として市販されている物質である。そのような実施形態では、有効成分及び球状化剤に加えて、スフェロイドは結合剤も含み得る。適切な結合剤、例えば低粘度の水溶性ポリマーは、製薬技術分野の当業者に周知である。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。付加的に（又は選択的に）、スフェロイドは水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、又はエチルセルロースを含み得る。そのような実施形態では、持続放出性被覆剤は、水不溶性物質、例えば（ａ）単独又は脂肪アルコールと混合した、ろう；又は（ｂ）シェラック又はゼインを含み得る。
【０１０８】
１つの特に好ましい実施形態では、経口投与剤型は、ゼラチンカプセル内に含まれる有効数の制御放出性スフェロイドを含有する。
【０１０９】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、制御放出投与剤型は、制御放出性物質を含む制御放出性被覆剤で被覆された有効成分を含有するスフェロイドを含む。スフェロイドという用語は製薬技術分野において公知であり、例えば０．１ｍｍ〜２．５ｍｍの間、又は０．５ｍｍ〜２ｍｍの間の直径を有する球状顆粒を意味する。直径は上記で開示したよりも高くてもよく又は低くてもよいので、この範囲は限定を意図しない。
【０１１０】
スフェロイドは、好ましくは水性媒質において制御速度でのオピオイドの放出を許容する制御放出性物質でフィルム被覆される。フィルム被膜は、その他の上記性質と組み合わせて、所望のインビトロ放出速度を達成するように選択される。本発明の制御放出性被覆製剤は、好ましくは、滑らかで優美であり、色素及び他の被覆添加物を支持することができ、非毒性、不活性及び不粘着性である、強力で連続的なフィルムを生産する。
持続放出性被覆製剤
【０１１１】
本発明の経口投与剤型は、場合により、放出の調節又は製剤の保護のために適切な１又はそれ以上の被覆剤で被覆し得る。１つの実施形態では、被覆剤は、例えば胃腸液に暴露されたとき、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性放出を可能にするために提供される。ｐＨ非依存性被覆剤とする場合は、被覆剤は、用量の低下を避けるために環境液中、例えば胃腸管でのｐＨ変化に関わりなく最適放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形態は、胃腸（ＧＩ）管、例えば胃又は小腸の所望の領域において少なくとも１種のオピオイドアンタゴニストを放出するｐＨ依存性被覆剤を含む。また、胃腸管の１つの所望の領域、例えば胃で用量の一部を放出し、胃腸管のもう１つ別の領域、例えば小腸において残りの用量を放出する組成物を製剤することも可能である。
【０１１２】
ｐＨ依存性被覆剤を使用する本発明における製剤はまた、保護されていない薬剤が腸溶剤皮の上に被覆されており、それが胃で放出され、一方腸溶剤皮で保護されている残りの部分は胃腸管のさらに下方で放出される、復効作用を与え得る。本発明に従って使用し得るｐＨ依存性の被覆剤は、制御放出性物質、例えばシェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン等を含む。
【０１１３】
もう１つの好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）アルキルセルロース；（ｉｉ）アクリルポリマー；又は（ｉｉｉ）それらの混合物、から選択される疎水性制御放出性物質で被覆されたオピオイドを含有する、安定化された固体制御投与剤型に関する。被覆剤は、有機若しくは水溶液又は分散の形態で適用し得る。
【０１１４】
ある好ましい実施形態では、制御放出性被覆剤は、疎水性制御放出性物質の水分散に由来する。オピオイドを含有する被覆された基質（例えば錠剤コア又は不活性医薬ビーズ又はスフェロイド）を、次に、基質が安定な溶解を提供するエンドポイントに達するまで硬化する。硬化エンドポイントは、硬化直後の投与剤型の溶解プロフィール（曲線）を、例えば４０℃の温度及び相対湿度７５％で少なくとも１ヶ月間の加速保存条件に暴露した後の投与剤型の溶解プロフィール（曲線）と比較することによって決定し得る。これらの製剤は、米国特許第５，２７３，７６０号及び同第５，２８６，４９３号に詳細に開示されている。本発明において使用し得る制御放出製剤及び被覆剤の他の例は、本出願人の米国特許第５，３２４，３５１号、同第５，３５６，４６７号及び同第５，４７２，７１２号を含む。
【０１１５】
好ましい実施形態では、制御放出性被覆剤は以下で述べるような可塑剤を含む。
【０１１６】
ある実施形態では、制御放出製剤を得るために、約２〜約５０％、例えば約２〜約２５％の重量増加レベルが得られるように、十分な量の、例えばアルキルセルロース又はアクリルポリマーの水分散体でオピオイドを含有する基質を被覆する必要がある。被覆剤は、例えば治療活性物質の物理的性質及び所望の放出速度、水分散体中に可塑剤を含むこと及びその組込みの方法に依存して、より少なくてもよく又はより多くてもよい。
アルキルセルロースポリマー
【０１１７】
アルキルセルロースを含むセルロース材料及びポリマーは、本発明に従って基質、例えばビーズ、錠剤等を被覆するのに良好に適する制御放出性物質である。単なる一例として、１種の好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は、本発明における他のセルロース及び／又は疎水性被覆剤の一部を認識する。
【０１１８】
エチルセルロースの市販の水分散体としては、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，フィラデルフィア(Philadelphia)，ペンシルヴァニア(Pennsylvania)，Ｕ．Ｓ．Ａ．）がある。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は、エチルセルロースを水非混和性有機溶媒に溶解し、次にそれを界面活性剤と安定剤の存在下で水に乳化することによって製造される。サブミクロン小滴を生成するために均質化した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて疑似ラテックスを形成する。製造期の間は疑似ラテックスに可塑剤を組み込まない。そのため、被覆剤として使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を使用前に適切な可塑剤と密接に混合する必要がある。
【０１１９】
他のエチルセルロースの水分散体は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ペンシルヴァニア(Pennsylvania)，Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造工程の間に可塑剤を分散体に組み込むことによって製造される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）及び安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均一な混合物として調製し、次にそれをアルカリ溶液で希釈して水分散体を得、それを直接基質に適用することができる。
アクリルポリマー
【０１２０】
本発明の他の好ましい実施形態では、制御放出性被覆剤を含む制御放出性物質は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定されない、製薬上許容されるアクリルポリマーである。
【０１２１】
ある好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、１又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから成る。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野において周知であり、第四級アンモニウム基の含量の低い、アクリル及びメタクリル酸エステルの十分に重合したコポリマーと記述されている。
【０１２２】
所望の溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば第四級アンモニウム基対中性アクリル（メタクリル）エステルの異なるモル比を有する２又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要な場合がある。
【０１２３】
ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明において使用し得るｐＨ依存性被覆剤を製造するために有用である。例えばＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている、ジエチルアミノエチルメタクリル酸コポリマー又はポリマーメタクリレートから合成されるコポリマーのファミリーがある。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）がある。例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅは、約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、約ｐＨ＞６で可溶性であるメタクリル酸コポリマーの一例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞７で可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ及びＲＳで被覆した投与剤型はｐＨ非依存性である。
【０１２４】
ある好ましい実施形態では、アクリル被覆剤は、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商標名の下にＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性アクリル（メタクリル）エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約150,000である。コード名、ＲＬ（高透過性）及びＲＳ（低透過性）はこれらの物質の透過特性を表す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水及び消化液に不溶性である。しかし、それらから形成される被覆剤は、水溶液及び消化液中で膨潤性及び透過性である。
【０１２５】
本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散体は、最終的に所望の溶解プロフィールを有する制御放出製剤を得るために、所望のいかなる比率にでも混合し得る。望ましい制御放出製剤は、例えば１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及び５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、並びに１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから誘導される遅延被覆剤から入手し得る。言うまでもなく、当業者は、他のアクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌも使用し得ることを認識する。
可塑剤
【０１２６】
被覆剤が疎水性制御放出性物質の水分散体を含む本発明の実施形態では、疎水性物質の水分散体中に有効量の可塑剤を含むことは、制御放出性被覆剤の物理的性質をさらに改善する。例えばエチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有しており、通常の被覆条件下では柔軟なフィルムを形成しないので、被覆材料として使用する前に、制御放出性被覆剤を含むエチルセルロース被覆剤に可塑剤を組み込むことが好ましい。一般に、被覆溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基づき、例えばほとんどの場合フィルム形成剤の約１〜約５０重量％である。可塑剤の濃度は、しかしながら、個々の被覆溶液及び適用方法に関する慎重な実験の後で初めて適切に決定することができる。
【０１２７】
エチルセルロースのための適切な可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート及びトリアセチンを含むが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することも可能である。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水分散体のための特に好ましい可塑剤である。
【０１２８】
本発明のアクリルポリマーのための適切な可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばトリエチルシトレートＮＦ  ＸＶＩ、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、及び場合により１，２−プロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。アクリルフィルム、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液から形成されるフィルムの弾性を高めるのに適することが証明されている他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油及びトリアセチンを含む。トリエチルシトレートは本発明のエチルセルロースの水分散体のための特に好ましい可塑剤である。
【０１２９】
制御放出性被覆剤への少量の滑石の添加は、加工の間に水分散体が接着する傾向を低下させ、研磨剤として働くことがさらに認められた。
被覆ビーズ製剤の製造
【０１３０】
疎水性物質の水分散体を基質、例えば不活性医薬ビーズ、例えばｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズを被覆するために使用するとき、生じた複数の安定化された固体制御放出性ビーズを、摂取されて環境液、例えば胃液又は溶解媒質と接触したとき有効な制御放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに充填し得る。
【０１３１】
本発明の安定化された制御放出性ビーズ製剤は、例えば摂取されて胃液に暴露され、次に腸液に暴露されるとき、オピオイドアンタゴニストを緩やかに放出する。本発明の製剤の制御放出プロフィールは、例えば疎水性制御放出性物質の水分散体による被覆の量を変化させること、可塑剤を疎水性制御放出性物質の水分散体に添加する方法を変えること、疎水性制御放出性物質に比べて可塑剤の量を変化させること、付加的な成分又は賦形剤を含めること、製造方法を変えること等によって、変化させることができる。最終製品の溶解プロフィールも、例えば制御放出性被覆剤の厚さを上昇させる又は低下させることによって改変し得る。
【０１３２】
治療活性物質で被覆された基質は、例えば治療活性物質を水に溶解し、次にＷｕｓｔｅｒインサートを使用して、その溶液を基質、例えばｎｕ  ｐａｒｉｅｌ  １８／２０ビーズに噴霧することによって製造される。場合により、オピオイドのビーズへの結合を助ける及び／又は溶液を着色する等のために、ビーズを被覆する前に付加的な成分も添加する。例えば着色料（例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されている、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））と共に又は着色料なしで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含む生成物を溶液に添加し、基質に適用する前に溶液を混合し得る（例えば約１時間）。生じた被覆基質を、その後場合により、治療活性物質を疎水性制御放出性被覆剤から分離するためにバリア剤で被覆し得る。
【０１３３】
適切なバリア剤の一例はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当技術分野で公知のいかなるフィルム形成剤も使用し得る。バリア剤は最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。
【０１３４】
次に、基質を疎水性制御放出性物質の水分散体で被覆しうる。疎水性制御放出性物質の水分散体は、好ましくは有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートをさらに含む。エチルセルロースのあらかじめ製剤された水分散体、例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）又はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用し得る。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合は、別途に可塑剤を添加する必要はない。あるいは、アクリルポリマーのあらかじめ製剤された水分散体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が使用できる。
【０１３５】
本発明の被覆溶液は、好ましくはフィルム形成剤、可塑剤及び溶媒系（すなわち水）に加えて、優美さと製品の識別を提供するための着色料を含む。疎水性物質の水分散体の代わりに又はそれに加えて、治療活性物質の溶液に染料を添加し得る。例えばアルコール又はプロピレングリコールベースの染料分散体、粉砕したアルミニウムレーキ及び乳白剤、例えば二酸化チタンを使用して、せん断によって染料を水溶性ポリマー溶液に添加し、次に可塑化したＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に低せん断を用いることによって、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に染料を添加することができる。あるいは、本発明の製剤に色を与えるいかなる適切な方法も使用し得る。アクリルポリマーの水分散体を使用するとき、製剤に色を与えるための適切な成分は、二酸化チタン及び色素、例えば酸化鉄色素を含む。色素の組込みは、しかしながら、被覆剤の遅延作用を上昇させ得る。
【０１３６】
可塑化した疎水性制御放出性物質の水分散体は、当技術分野で公知の適切な噴霧装置を用いて噴霧することによって治療活性物質を含む基質に適用し得る。好ましい方法では、アクリルポリマー被覆剤が噴霧されている間、下方から注入される空気ジェットがコア材料を流動化し、乾燥を行うＷｕｒｓｔｅｒ流動床システムを使用する。好ましくは、治療活性物質の物理的特徴、可塑剤の組込みの方法等を考慮に入れて、被覆された基質が水溶液、例えば胃液に暴露されたとき前記治療活性物質のあらかじめ定められた制御放出を得るために十分な量の疎水性物質の水分散体を適用する。疎水性制御放出性物質で被覆した後、場合により、フィルム形成剤、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）のさらなる保護膜をビーズに適用する。この保護膜は、存在する場合、ビーズの凝集を実質的に低減するために提供される。
【０１３７】
本発明の制御放出製剤からの治療活性物質の放出は、１又はそれ以上の放出修飾剤の添加によって、又は被覆を通して１又はそれ以上の通路を提供することによって、さらに影響され得る、すなわち所望の速度に調節され得る。疎水性制御放出性物質対水溶性物質の比率は、数ある因子の中でも特に、必要とされる放出速度及び選択した物質の溶解度特性によって決定される。
【０１３８】
孔形成剤として働く放出修飾剤は、有機又は無機であり得、使用環境において溶解、抽出又は浸出され得る物質を含む。孔形成剤は、１又はそれ以上の疎水性物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。
【０１３９】
本発明の制御放出性被覆剤はまた、腐食促進剤、例えばデンプン及びゴムを含み得る。
【０１４０】
本発明の制御放出性被覆剤はまた、使用環境において微小孔性薄膜を作製するために有用な物質、例えば炭酸基がポリマー鎖において再形成されるカルボン酸の線状ポリエステルから成るポリカーボネートを含み得る。
【０１４１】
放出修飾剤はまた、半透性ポリマーを含み得る。ある好ましい実施形態では、放出修飾剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、及び前記のいずれかの混合物から選択される。
【０１４２】
本発明の制御放出性被覆剤はまた、少なくとも１つの通路、開口部等を含む出口手段を含み得る。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８８９号；同第４，０６３，０６４号；及び同第４，０８８，８６４号に開示されているような方法によって形成され得る。通路はいかなる形状でもよく、例えば円形、三角形、正方形、楕円形、不規則等を有し得る。
【０１４３】
約２４時間投与に適する制御放出性ビーズ製剤を生産するもう１つの方法は、粉体積層法によるものである。米国特許第５，４１１，７４５号は、基本的に微細な含水ラクトースから成る加工助剤を用いた粉体積層手法によって製造される２４時間モルヒネ製剤の製造を教示する。粉体積層ビーズは、粘着性表面を得るために結合剤水溶液を不活性ビーズに噴霧し、その後硫酸モルヒネと微細含水ラクトースの均一混合物である粉体を粘着性ビーズに噴霧することによって製造される。次にビーズを乾燥し、最終製剤が環境液に暴露されたときに薬剤の所望の放出を得るために、ここで上述したような疎水性物質で被覆する。次に適切な量の持続放出性ビーズを、約２４時間モルヒネの有効血漿濃度を与える最終投与剤型を得るために、例えばカプセルに被包する。
持続放出性浸透投与剤型
【０１４４】
本発明における持続放出投与剤型はまた、浸透投与製剤としても製造し得る。浸透投与剤型は、好ましくは薬剤層と送達又は推進層を含む二重層コアを含み、二重層コアは半透性の壁によって取り囲まれ、場合によりその中に配置された少なくとも１つの通路を有する。
【０１４５】
本発明のために使用される「通路」という表現は、少なくとも１種のオピオイドが、線維、毛細管、多孔性重層、多孔性インサート、多孔性成員又は多孔性組成物を通して送り込まれる、拡散する又は移動する、口、開口部、穴、孔、多孔性要素を含む。通路はまた、少なくとも１つの通路を生成するために液体環境内へと壁を侵食する又は壁から浸出する化合物を含み得る。通路を形成するための代表的化合物は、壁内の腐食性ポリ（グリコール酸）又はポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液体除去可能な孔形成多糖類、酸、塩又は酸化物を含む。通路は、持続放出寸法の孔通路を形成するために壁から化合物、例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース又はフルクトースを浸出させることによって形成できる。通路は、投与剤型から少なくとも１種のオピオイドの持続的な定量放出を助けるために、いかなる形状でもよく、例えば円形、三角形、正方形及び楕円形を有し得る。投与剤型は、投与剤型の１又はそれ以上の表面上に、空間的に離れた関係で１又はそれ以上の通路を有するように製造できる。通路及び通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号；及び同第４，０８８，８６４号に開示されている。持続放出速度の放出孔を提供するように、水性浸出によって形成される放出孔として大きさを合わせ、成形し、適合させた持続放出寸法を含む通路が、米国特許第４，２００，０９８号及び同第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０１４６】
ある実施形態では、二重層コアは、オピオイドを有する薬剤層と移動又は推進層とを含む。ある実施形態では、薬剤層はまた、少なくとも１種のポリマーヒドロゲルを含み得る。ポリマーヒドロゲルは、約500〜約6,000,000の間の平均分子量を有し得る。ポリマーヒドロゲルの例は、式（Ｃ6Ｈ12Ｏ5）n・Ｈ2Ｏ［式中、ｎは３〜７，５００である］を有し、５００〜1,250,000の数平均分子量を含むマルトデキストリンポリマー；例えば50,000〜750,000の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）によって代表される、より特定すると100,000、200,000、300,000又は400,000のうち少なくとも１つの重量平均分子量のポリ（エチレンオキシド）によって代表されるポリ（アルキレンオキシド）；アルカリカルボキシアルキルセルロース［但し、アルカリはナトリウム又はカリウムであり、アルキルは10,000〜175,000の重量平均分子量のメチル、エチル、プロピル又はブチルである］；及び10,000〜500,000の数平均分子量のメタクリル及びエタクリル酸を含む、エチレン−アクリル酸のコポリマー、を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明のある実施形態では、送達又は推進層はオスモポリマー（osmopolymer）を含む。オスモポリマーの例は、ポリアルキレンオキシド及びカルボキシアルキルセルロースから成る群より選択される成員を含むが、これらに限定されない。ポリアルキレンオキシドは1,000,000〜10,000,000の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、5,000,000の平均分子量を含む、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、7,000,000の平均分子量を含むポリエチレンオキシド、1,000,000の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキシド、及び1,200,000の平均分子量のポリプロピレンオキシドから成る群より選択される成員であり得る。典型的なオスモポリマーであるカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択される成員を含む。移動層のために使用されるオスモポリマーは、半透壁を横切る浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、投与剤型中に液体を吸収し、それによって浸透ハクロゲル（hacrogel）（オスモゲルとしても知られる）として膨潤し拡大して、浸透投与剤型からオピオイドを押し出す。
【０１４８】
推進層はまた、オスマジェント（osmagent）として及び浸透有効な溶質としても知られる１又はそれ以上の浸透有効な化合物を含み得る。それらは、例えば胃腸管から投与剤型中に環境液を吸収して、移動層の送達動力学に寄与する。浸透活性化合物の例は、浸透塩及び浸透炭水化物から成る群より選択される成員を含む。特定オスマジェントの例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトース及びマルトースを含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
推進層は、場合により9,000〜450,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含み得る。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースから成る群より選択される成員に代表される。
【０１５０】
推進層は、場合により非毒性着色料又は染料を含み得る。着色料又は染料の例は、米国食品医薬品局認可着色料（ＦＤ＆Ｃ）、例えばＦＤ＆Ｃ青色１号染料、ＦＤ＆Ｃ赤色４号染料、赤色酸化第二鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック及びインジゴを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
推進層はまた、成分の酸化を抑制するために抗酸化剤を含み得る。抗酸化剤の一部の例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２及び３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアヤレチック酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、αトコフェロール、及び没食子酸プロピルから成る群より選択される成員を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
ある選択的実施形態では、投与剤型は、オピオイド、製薬上許容されるポリマー（例えばポリエチレンオキシド）、場合により崩壊剤（例えばポリビニルピロリドン）、場合により吸収促進剤（例えば脂肪酸、界面活性剤、キレート化剤、胆汁酸塩等）を含有する均一なコアを含む。均一コアは、オピオイドの放出のための通路（上記で定義した）を有する半透壁によって取り囲まれる。
【０１５３】
ある実施形態では、半透壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー及びセルロースエステル−エーテルポリマーから成る群より選択される成員を含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアクリレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレート、及びモノ−、ジ−及びトリセルロースアルキニレートから成る群より選択される成員を含む。本発明のために使用するポリ（セルロース）は、20,000〜7,500,000の数平均分子量を含む。
【０１５４】
本発明のための付加的な半透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；同第３，２７６，５８６号；同第３，５４１，００５号；同第３，５４１，００６号及び同第３，５４６，８７６号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成される半透性架橋ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号においてＬｏｅｂ及びＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示されている半透性ポリマー；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋（ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性架橋ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）；及び半透壁を横切る静水圧又は浸透圧差の気圧当りで表わした２．５×１０-8〜２．５×１０-2（ｃｍ2／時・気圧）の液体透過率を有する半透性ポリマーを含む。本発明において有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号及び同第４，１６０，０２０号；及びHandbook of Common Polymers, Scott, J.R. and W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohioにおいて当技術分野で公知である。
【０１５５】
ある実施形態では、好ましくは半透壁は、非毒性、不活性であり、薬剤の配給寿命の間その物理的及び化学的完全性を維持する。ある実施形態では、投与剤型は結合剤を含む。結合剤の一例は、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、及びビニルアセテート、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルブチレート、ラウリン酸ビニル及びステアリン酸ビニルから成る群より選択される成員とのポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーら成る群より選択される成員に代表される、5,000〜350,000の粘度平均分子量を有する治療上許容されるビニルポリマーを含むが、これらに限定されない。他の結合剤は、例えばアカシア、デンプン、ゼラチン及び9,200〜250,000の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。
【０１５６】
ある実施形態では、投与剤型は、金型壁又はｐｕｃｈ面への接着を防ぐために投与剤型の製造の間使用し得る潤滑剤を含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びパルミチン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
ある好ましい実施形態では、本発明は、オピオイド１〜６４０ｍｇ、150,000〜500,000の平均分子量を有するポリアルキレンオキシド２５〜５００ｍｇ、40,000の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）１〜５０ｍｇ、及び潤滑剤０〜約７．５ｍｇを含有する治療組成物を含む。
【０１５８】
ある実施形態では、本発明はまた、オピオイド１〜６４０ｍｇ、水性生体液に浸透性であり、オピオイドの通路に対して不浸透性の半透壁を含む投与剤型を経口的に摂取することによって少なくとも１種のオピオイドを投与するための方法を提供し、半透壁は、オピオイド組成物と推進組成物を含む内部空間を取り囲み、前記オピオイド組成物は、オピオイド  １〜６４０ｍｇ、150,000〜500,000の平均分子量を有するポリ（アルキレンオキシド）２５〜５００ｍｇ、40,000の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）１〜５０ｍｇ、及び潤滑剤０〜約７．５ｍｇを含有し、前記推進組成物は、3,000,000〜7,500,000の平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）１５〜２５０ｍｇ、オスマジェント  ０〜７５ｍｇ、ヒドロキシアルキルセルロース  １〜５０ｍｇ、酸化第二鉄０〜１０ｍｇ、潤滑剤０〜１０ｍｇ、及び抗酸化剤０〜１０ｍｇを含有し、及び半透壁を通して投与剤型中に吸収される液体の通路は、オピオイド組成物を配薬可能にし、推進組成物を拡大させて、通路を通してオピオイド組成物を押し出させ、それにより、投与剤型の結合操作を通して、オピオイドは持続的な期間にわたって制御された速度で、治療有効用量で送達される。
【０１５９】
本発明の投与剤型は、場合により放出の調節又は製剤の保護のために適切な１又はそれ以上の被覆剤で被覆し得る。１つの実施形態では、被覆剤は、例えば胃腸（ＧＩ）液に暴露されたとき、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性放出を可能にするために提供される。ｐＨ非依存性被覆剤とする場合は、被覆剤は、環境液中、例えば胃腸管でのｐＨ変化に関わりなく最適放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形態は、少なくとも約１２時間、好ましくは約２４時間又はそれ以上の治療作用を患者に提供することができる吸収プロフィールを与えるように、胃腸管、例えば胃又は小腸の所望の領域においてオピオイドを放出するｐＨ依存性被覆剤を含む。また、胃腸管の１つの所望の領域、例えば胃で用量の一部を放出し、胃腸管のもう１つ別の領域、例えば小腸において残りの用量を放出する組成物を製剤することも可能である。
【０１６０】
ｐＨ依存性被覆剤を使用する本発明における製剤はまた、保護されていない薬剤が腸溶剤皮の上に被覆されており、それが胃で放出され、一方、腸溶剤皮で保護されている残りの部分は胃腸管のさらに下方で放出される、復効作用を与え得る。本発明において使用し得るｐＨ依存性の被覆剤は、持続放出性物質、例えばシェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン等を含む。
【０１６１】
本発明のある実施形態では、即時放出形態の有効量のオピオイドを製剤に含める。そのような有効量の即時放出オピオイドを単位用量中に含めることによる。そのような実施形態では、即時放出形態の有効量のオピオイドを本発明の錠剤の上に被覆し得る。例えば製剤からのオピオイドの長期放出が持続放出性被覆剤による場合は、即時放出層を持続放出性被覆剤の上に被覆する。他方で、オピオイドが持続放出性マトリックスに組み込まれている場合は、即時放出層を錠剤の表面に被覆し得る。当業者は、即時放出性オピオイド部分を製剤に組み込むさらなる他の代替的方法を認識する。そのような代替的方法は、添付の特許請求の範囲に包含されるとみなされる。
【０１６２】
以下の実施例は一部の好ましい製剤を例示するものである。それらは、いかなる意味においても特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１６３】
噴霧造粒による、非膨潤性拡散マトリックス中に種々の量のオキシコドン／ナロキソンを含む錠剤の生産：
以下に列挙した成分を以下の量で、本発明におけるオキシコドン／ナロキソン錠剤の生産のために使用した。
【０１６４】
【表１】
2008501750.tif 000002
【０１６５】
使用したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０ポリマー混合物は、以下の組成であった。
【０１６６】
【表２】
2008501750.tif 000003
【０１６７】
錠剤の生産のために、オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ポビドン３０及びラクトースＦｌｏｗ  Ｌａｃ  １００をタンブラーミキサー（Ｂｏｈｌｅ）で混合し、その後流動浴造粒装置（ＧＰＣＧ３）においてＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０で噴霧造粒した。物質をＣｏｍｉｌｌ  １．４ｍｍふるいで篩過した。付加的な造粒工程は、高せん断ミキサー（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）において溶融脂肪アルコールで実施した。このアプローチによって生産された全ての錠剤コアは、乾燥物質ベースで１２３ｍｇの重量を有していた。
【実施例２】
【０１６８】
押出しによる、非膨潤性拡散マトリックス中にオキシコドン及びナロキソンを含む錠剤の生産：
以下に列挙した成分を以下の量で、本発明におけるオキシコドン／ナロキソン錠剤の生産のために使用した。
【０１６９】
【表３】
2008501750.tif 000004
【０１７０】
オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、エチルセルロース４５ｃｐｓ、ポビドン３０、ステアリルアルコール及びラクトースＦｌｏｗ  Ｌａｃ  １００を、列挙した量で、タンブラーミキサー（Ｂｏｈｌｅ）により混合した。その後、この混合物を、Ｍｉｃｒｏ  １８  ＧＧＬ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＡＧ、ニュールンベルグ(Nurnberg)、ドイツ(Germany)）型の逆方向に回転する二軸スクリュー押出機で押し出した。加熱区域１の温度は２５℃、加熱区域２は５０℃、加熱区域３〜５は６０℃、加熱区域６〜８は５５℃、加熱区域９は６０℃、及び加熱区域１０は６５℃であった。スクリュー回転速度は１５０回転／分（ｒｐｍ）、生じる融解温度は８７℃、供給量は１．５ｋｇ／時、ノズル開口部の直径は３ｍｍであった。押し出された物質をＦｒｅｗｉｔｔ  ０．６８×１．００ｍｍふるいで篩過した。次いで、粉砕した押出物を、１ｍｍの手ふるいを通して添加した滑石粉及びステアリン酸マグネシウムと混合し、その後錠剤に加圧成形した。
【０１７１】
噴霧造粒によって生産したＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に基づく非膨潤性拡散マトリックスを有するオキシコドン／ナロキソン錠剤（実施例１参照）と比較して、押出製剤はより少ない成分を含む。
【実施例３】
【０１７２】
実施例１のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：
活性化合物の放出を、ＨＰＬＣを使用してｐＨ１．２で、ＵＳＰに従ったバスケット法を適用して１２時間にわたって測定した。錠剤オキシコドン／ナロキソン−０（Ox/Nal-0）、オキシコドン／ナロキソン−５（Ox/Nal-5）及びオキシコドン／ナロキソン−１０（Ox/Nal-10）を試験した。
【０１７３】
表から、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に基づく非膨潤性拡散マトリックスの場合、異なるオキシコドン量の放出速度は、ナロキソンの量とは無関係に、等しい（不変）のままであることが認識される。対応して、異なるオキシコドン量のナロキソンに関して不変の放出プロフィールが認められる。
【０１７４】
【表４】
2008501750.tif 000005
【０１７５】
放出値はオキシコドン又はナロキソン（２列目）を表わし、百分率で示している。例えば４２０分でのナロキソンの放出についての平均値は９２．７％である。
【０１７６】
４２０分での最大偏差は１％である。Ｏｘｙ及びＮａｌはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定した活性化合物を示す。
【実施例４】
【０１７７】
異なるｐＨ値における、実施例２のオキシコドン／ナロキソン錠剤の放出プロフィール：
錠剤からの活性化合物の放出を、ｐＨ１．２で１２時間又はｐＨ１．２で１時間、及びその後ｐＨ６．５で１１時間にわたって測定した。放出速度は、ＨＰＬＣを用いてＵＳＰに従ったバスケット法によって測定した。
【０１７８】
以下の放出速度は、ｐＨ１．２で１２時間測定した：
【０１７９】
【表５】
2008501750.tif 000006
【０１８０】
以下の放出速度は、ｐＨ１．２で１時間及びｐＨ６．５で１１時間測定した。
【０１８１】
放出速度はオキシコドン又はナロキソン（２列目）を表わし、百分率で示している。Ｏｘｙ及びＮａｌはオキシコドン及びナロキソンを表し、測定した活性化合物を示す。
【０１８２】
【表６】
2008501750.tif 000007
【０１８３】
アゴニストとしてのオキシコドン及びアンタゴニストとしてのナロキソンの組合せに関するさらなる適切な例は、国際公開公報第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０３５４１号に開示されている。
【実施例５】
【０１８４】
【実施例６】
【０１８５】
制御放出オキシコドン製剤、１０及び２０ｍｇ錠剤：
Ｅｕｄｒａｇｉｔｅ（登録商標）ＲＳ３０Ｄとトリアセチンとを、６０メッシュスクリーンを通過させながら組み合わせ、低せん断下で約５分間又は均一な分散が認められるまで混合する。
【０１８６】
次に、適切な量のオキシコドンＨＣｌ、ラクトース及びポビドンを流動床造粒機／乾燥機（ＦＢＤ）ボールに入れ、懸濁液を流動床中の粉末に噴霧する。噴霧後、塊を低減するために必要に応じて顆粒をＮｏ．１２スクリーンに通す。乾燥顆粒を混合機に入れる。
【０１８７】
一方で、必要量のステアリルアルコールを約７０℃の温度で融解する。溶融ステアリルアルコールを混合しながら顆粒に組み込む。ろうを加えた顆粒を流動床造粒機／乾燥機又はトレーに移し、室温又はそれ以下に放置冷却する。次に、冷却した顆粒をＮｏ．１２スクリーンに通す。その後、ろう顆粒を混合機／混練機に入れ、必要量の滑石及びステアリン酸マグネシウムで約３分間潤滑化し、次いで、顆粒を適当な打錠機で１２５ｍｇに圧縮する。
【０１８８】
実施例５の錠剤（１０ｍｇ錠剤）についての配合を以下の表に示す：
【０１８９】
【表７】
2008501750.tif 000008
【０１９０】
実施例６の錠剤（２０ｍｇ錠剤）についての配合を以下の表に示す：
【０１９１】
【表８】
2008501750.tif 000009
【実施例７】
【０１９２】
実施例５の錠剤を、３７℃、１００ｒｐｍ、最初の１時間はｐＨ１．２の擬似胃液７００ｍｌで、その後はｐＨ７．５の擬似胃液９００ｍｌに変えて、ＵＳＰバスケット法により溶解性について試験する。その結果を以下の表に示す：
【０１９３】
【表９】
2008501750.tif 000010
【実施例８】
【０１９４】
実施例６の錠剤を、３℃、１００ｒｐｍ、最初の１時間はｐＨ１．２の擬似胃液７００ｍｌ、その後はｐＨ７．５の擬似胃液９００ｍｌに変えて、ＵＳＰバスケット法により溶解性について試験する。その結果を以下の表に示す：
【０１９５】
【表１０】
2008501750.tif 000011
【０１９６】
アゴニストとしてのオキシコドンに関するさらなる適切な例及び対応するインビボデータは、欧州特許第０ ５７６ ６４３号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【実施例９】
【０１９７】
２４時間の１６０ｍｇオキシコドン持続放出カプセルを、以下の表に示す配合で調製した：
【０１９８】
【表１１】
2008501750.tif 000012
【０１９９】
上記製剤は以下の手順に従って調製した：
１．ステアリルアルコールフレークを衝撃式粉砕機に通す。
２．オキシコドンＨＣｌ、ステアリン酸、ステアリルアルコール及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯを適切な混練機／混合機において混合する。
３．混合した材料を高温の二軸押出機に持続的に供給し、生じたストランドをコンベア上に収集する。
４．ストランドをコンベア上で放置冷却する。
５．ペレタイザーを用いてストランドを１ｍｍペレットに切断する。
６．ペレットを、微細なペレットと大き過ぎるペレットに関して約０．８〜１．４ｍｍの大きさの許容範囲にスクリーニングする。
７．400ｍｇ／カプセルの充填重量でカプセルに充填する（サイズ００カプセルに充填する）。
【実施例１０】
【０２００】
次に、実施例９の錠剤の溶解性について試験する。以下の手順を用いてペレットを試験した：
擬似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ及び擬似腸液（ＳＩＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を用いて、２８２ｎｍで観測する、光ファイバーＵＶ溶解。
【０２０１】
上記製剤に関する溶解パラメータを以下の表に示す：
【０２０２】
【表１２】
2008501750.tif 000013
【０２０３】
臨床試験
実施例１１は、多施設無作為プラセボ対照二重盲検平行群試験である。試験は、５４歳〜７６歳までの７名の男性及び女性のやせ型定型II期又はIII期（ＡＴＳ病期分類）ＣＯＰＤ気腫患者に関して実施された。
【０２０４】
４名の患者をＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）（１日２回のオキシコドン経口制御放出投与剤型）で治療し、３名の患者にはプラセボを投与した。生理的緊張及び呼吸困難に関する耐性への経口制御放出オキシコドンの作用を測定した。
【０２０５】
生理的緊張に関する耐性は、治療開始後０、７及び４２日目に６分間でカバーされた平均距離を測定することによって評価した。その結果を以下の表に示す：
６分間でカバーされた平均距離（ｍ）：
【０２０６】
【表１３】
2008501750.tif 000014
【０２０７】
呼吸困難は、−３〜＋３までのスケール（−３＝著明な低下、−２＝低下、−１＝わずかな低下、０＝変化なし、＋１＝わずかに改善、＋２＝改善、＋３＝著明に改善）で評価した。症例報告書式からの結果を以下の表に示す：
症例報告書式からの呼吸困難評価：
【０２０８】
【表１４】
2008501750.tif 000015
【０２０９】
患者の日誌に基づく１４日間の治療期間における０〜１０までのスケールでの呼吸困難評価を図１に要約する。
【０２１０】
全体的効果は、１〜７まで（１＝非常に良好、７＝非常に劣悪）のスケールにおいて、Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）による治療に関しては患者及び試験者がそれぞれ２．８及び２．５と評価され、プラセボ治療に関してはそれぞれ５．０及び３．７と評価された。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】患者の日誌に基づく１４日間の治療期間における０〜１０までのスケールでの呼吸困難評価。
【図１】
2008501750.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者における気道閉塞による呼吸困難を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項２】
定常状態で１２時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項３】
定常状態で２４時間ごとに投与したとき有効な治療を提供する、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者を治療する薬剤の製造のための、少なくとも１種のオピオイドを含有するオピオイド制御放出経口投与剤型の使用。
【請求項４】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、メタドン、オキシモルフォン、フェンタニル及びスフェンタニルを含む群から選択されるオピオイドアゴニストを含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オピオイドアゴニストと、ナルトレキソン、ナルメフェン及びナロキソンを含む群から選択されるオピオイドアンタゴニストとの混合物を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記経口投与剤型が、オキシコドン又はその製薬上許容される塩を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記経口投与剤型が、モルフィン又はその製薬上許容される塩を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記経口投与剤型が、遊離塩基又は製薬上許容される塩の形態の、オキシコドンとナロキソンとの混合物を含有する、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記経口投与剤型は、保存に安定した医薬製剤であり、その活性化合物が持続的に、不変的に且つ独立して前記製剤から放出される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
オキシコドンがナロキソンの単位投与量より多く存在する、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
ナロキソンが１〜５０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項８〜１０に記載の使用。
【請求項１２】
オキシコドンが１０〜１５０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項８〜１１に記載の使用。
【請求項１３】
オキシコドンとナロキソンとが、最大２５：１、好ましくは最大２０：１、１５：１、特に好ましくは５：１、４：１、３：１、２：１又は１：１の範囲の重量比で存在する、請求項８〜１２に記載の使用。
【国際調査報告】
2008501750.tif 000017
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