(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規なナフチル置換アザビシクロ誘導体に関する。他の態様において、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008524305.tif 000009
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
結合
【化２】
2008524305.tif 000010
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｑはナフチル基を表し；
このナフチル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
ここで、Ｒ’及びＲ”は互いに独立に水素又はアルキルである］。
【請求項２】
結合
【化３】
2008524305.tif 000011
が二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、次式を表す、請求項１又は２に記載の化合物
【化４】
2008524305.tif 000012
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、互いに独立に、
水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”を表し、
ここで、Ｒ’及びＲ”は互いに独立に水素又はアルキルであるが、
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素を表さない］。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々が、互いに独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル又はシクロアルコキシアルキルを表すが、但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素を表さない、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つがアルコキシを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りの３つは水素を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つがヒドロキシを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りの３つは水素を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが６−メトキシ−ナフタレン−２−イルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン；
６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ナフタレン−２−オール；
又は、これらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１種と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品を製造するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の使用。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物を製造するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患、障害又は状態が、気分障害、鬱病、非定型鬱病、鬱病併発疼痛、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、加齢による認知症、老年痴呆、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群痴呆複合、加齢による記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカインの乱用、ニコチンの乱用、タバコの乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗症、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、腹圧性尿失禁症、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早すぎる女性のオルガスム、むずむず脚症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、卒中誘発脳損傷、卒中誘発ニューロン損傷又はジルドラトゥレット病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、前記疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性であり、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、それを必要としている、このような動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規なナフチル置換アザビシクロ誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、鬱病及びパニック障害を含めて、いくつかのＣＮＳ障害の治療に効果をもたらしている。ＳＳＲＩは一般に、精神科医及びプライマリケア医により、効果的であり、忍容性が良好であり、また投与しやすいと認められている。しかし、それらは、かなりの数の望ましくない特徴に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このため、セロトニン再取り込みとノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性との比のような、モノアミン神経伝達物質のセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みについての活性に関して薬理学的特徴が最適化された化合物が依然として強く求められている。
【０００５】
ＷＯ  ０２／４４１７６（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）は、３−置換キヌクリジン及びニコチン性アゴニストとしてのこれらの使用を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は式Ｉの化合物：
【化１】
2008524305.tif 000002
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩を提供し、式中、結合
【化２】
2008524305.tif 000003
は、単結合又は二重結合を表し、またＱは下に定義される通りである。
【０００７】
その第２の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１種と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の使用を提供し、この疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性である。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法に関し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性であり、この方法は、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、それを必要としている、このような動物生体に投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例によって当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（ナフチル置換アザビシクロ誘導体）
第１の態様において、本発明は式Ｉの化合物：
【化３】
2008524305.tif 000004
又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩を提供し、
式中、
結合
【化４】
2008524305.tif 000005
は、単結合又は二重結合を表し；
Ｑはナフチル基を表し；
このナフチル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されており、
ここで、Ｒ’及びＲ”は互いに独立に水素又はアルキルである。
【００１２】
一実施形態において、結合
【化５】
2008524305.tif 000006
は単結合を表す。さらなる実施形態において、結合
【化６】
2008524305.tif 000007
は二重結合を表す。
【００１３】
なおさらなる実施形態において、Ｑは、次式を表し：
【化７】
2008524305.tif 000008
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、互いに独立に、
水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”を表し、
ここで、Ｒ’及びＲ”は互いに独立に水素又はアルキルであるが、
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素を表さない。
【００１４】
特別な実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、互いに独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル又はシクロアルコキシアルキルを表すが、但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素を表さない。
【００１５】
さらに特別な実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つはアルコキシを表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りの３つは水素を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒ６がアルコキシを表し、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８の各々は水素を表す。
【００１６】
なおさらなる実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１つはヒドロキシを表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りの３つは水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒ６がヒドロキシを表し、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８の各々は水素を表す。
【００１７】
さらなる実施形態において、Ｒ６はヒドロキシ又はアルコキシを表す。
【００１８】
なおさらなる実施形態において、Ｑは、６−メトキシ−ナフタレン−２−イルを表す。さらなる実施形態において、Ｑは、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルを表す。
【００１９】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン；
６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ナフタレン−２−オール；
又は、これらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
上記の実施形態の２つ以上のどのような組合せも本発明の範囲内であると考えられる。
【００２１】
（置換基の定義）
本発明との関連において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２２】
本発明との関連において、アルキル基は１価の線状又は分岐状飽和炭化水素鎖を表す。この炭化水素鎖は、好ましくは、１から６個の炭素原子を含み（Ｃ１〜６アルキル）、これには、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキル基を表し、これには、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００２３】
本発明との関連において、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含めて、１つ又は複数の二重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は２から６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルケニル）、少なくとも１つの二重結合を含む。最も好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は、エテニル、１−又は２−プロペニル、１−、２−又は３−ブテニル、或いは１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、或いは１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２４】
本発明との関連において、アルキニル基は、ジイン、トリイン及びポリインを含めて、１つ又は複数の三重結合を含む炭素鎖を表す。好ましい実施形態において、本発明でのアルキニル基は、２から６個の炭素原子を含み（Ｃ２〜６アルキニル）、少なくとも１つの三重結合を含む。その最も好ましい実施形態において、本発明でのアルキニル基は、エチニル、１−又は２−プロピニル、１−、２−、又は３−ブチニル、或いは１，３−ブタジイニル、１−、２−、３−、４−ペンチニル、或いは１，３−ペンタジイニル、１−、２−、３−、４−、又は５−ヘキシニル、或いは１，３−ヘキサジイニル又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２５】
本発明との関連において、シクロアルキル基は、好ましくは３から７個の炭素原子を含む（Ｃ３〜７シクロアルキル）環状アルキル基を表し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２６】
アルコキシはＯ−アルキルであり、アルキルは上で定義された通りである。
【００２７】
シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは上で定義された通りである。
【００２８】
シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。
【００２９】
アミノは、ＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２を表し、アルキルは上で定義された通りである。
【００３０】
（薬学的に許容される塩）
本発明の化合物は意図される投与に適する任意の形において提供され得る。適切な形には、本発明の化合物の薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形が含まれる。
【００３１】
薬学的に許容される付加塩の例（限定ではない）には、無毒の無機及び有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボニン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野においてよく知られ記載されている手順により生成され得る。
【００３２】
シュウ酸のような他の酸は、薬学的に許容されるとは考えられていないかもしれないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩の例（限定ではない）には、陰イオン基を含む本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウムの塩などが含まれる。このような陽イオン塩は、当技術分野においてよく知られ記載されている手順により生成され得る。
【００３４】
本発明との関連において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩として想定されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形の例には、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の反応性の基又は誘導体化できる基の１つ又は複数で修飾された化合物が含まれる。特に重要であるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適切な誘導体の例はエステル又はアミドである。
【００３６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と一緒に、溶けるか又は溶けない形において提供され得る。溶ける形にはまた、水和形、例えば一水和物、二水和物、０．５水和物、三水和物、四水和物なども含まれ得る。一般に、溶ける形は、本発明の目的にとっては溶けない形と等価であると考えられる。
【００３７】
（立体異性体）
本発明の化合物は１つ又は複数のキラル中心を含み得ること、またこのような化合物は異性体の形で存在することが、当業者によって理解されるであろう。
【００３８】
また、−Ｃ＝Ｃ−二重結合を有する本発明の化合物のいくつかは、二重結合の回りの置換基の配置構成に応じて、ｓｙｎ体及びａｎｔｉ体（Ｚ体及びＥ体）として存在し得る。こうして、本発明の化合物は、ｓｙｎ体又はａｎｔｉ体であるか、或いはこれらの混合物であり得る。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は、（＋）及び（−）体のエナンチオマー、並びにラセミ体（±）として存在し得る。
【００４０】
本発明は、このような異性体、及びこれらの任意の混合物（ラセミ混合物も含まれる）の全てを含む。
【００４１】
ラセミ体は知られている方法及び技術により光学対掌体に分割できる。異性体塩を分離する１つの方法は、光学活性な酸を使用して、塩基による処理によって光学活性アミン化合物を遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の例えば分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割できる。
【００４２】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学活性な活性化カルボン酸（例えば、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）ショウノウ酸から誘導されるもの）との反応によるジアステレオマーアミドの生成によっても、或いは、本発明の化合物と光学活性クロロギ酸エステルなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの生成によっても分割できる。
【００４３】
光学異性体を分割するさらなる方法は当技術分野において知られている。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって、「エナンチオマー、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１））に記載されているものが含まれる。
【００４４】
光学活性化合物はまた、光学活性な出発材料からも調製できる。
【００４５】
（標識化合物）
本発明の化合物はそれらの標識又は無標識の形において使用され得る。本発明との関連において、「標識化合物」は、自然に通常見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１個又は複数の原子を有する。標識により、その化合物の定量的検出が容易にできる。
【００４６】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサー、又はモニタリング剤として、またｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体イメージングにとって有用であり得る。
【００４７】
本発明の標識異性体は、好ましくは、少なくとも１種の放射性核種を標識として含む。陽電子放出放射性核種は全て使用される候補である。本発明との関連において、放射性核種は、好ましくは、２Ｈ（デューテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００４８】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択され得る。
【００４９】
（調製方法）
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法（例えば、実施例に記載されているもの）によって調製できる。本出願に記載されている方法のための出発材料は知られているか、或いは、市販の化学薬品から通常の方法によって調製できる。
【００５０】
また、本発明の１つの化合物は、本発明の別の化合物に、通常の方法を用いて変換できる。
【００５１】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技法によって（例えば、抽出、晶析、蒸留、クロマトグラフィーなどによって）単離できる。
【００５２】
（生物活性）
本発明の化合物は、シナプトソームへのモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれらの能力について、例えば、ＷＯ  ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）に記載されているようにして、試験され得る。これらの試験において認められる釣合の取れた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態（この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答性である）の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
【００５３】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、以下の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる：気分障害、鬱病、非定型鬱病、鬱病併発疼痛（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｐａｉｎ）、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、老化による認知症、老年痴呆、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群痴呆複合、加齢による記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカインの乱用、ニコチンの乱用、タバコの乱用、アルコール依存症（ａｌｃｏｈｏｌ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、アルコール中毒（ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ）、窃盗症、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛（ｐａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、筋筋膜痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群（ｌａｔｅ  ｌｕｔｅａｌ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、腹圧性尿失禁症、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早すぎる女性のオルガスム（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｆｅｍａｌｅ  ｏｒｇａｓｍ）、むずむず脚症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、卒中誘発脳損傷、卒中誘発ニューロン損傷又はジルドラトゥレット病。好ましい実施形態において、本発明の化合物は鬱病の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
【００５４】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投薬量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内にあると現時点では想定されているが、正確な投与方式、それが投与される形態、考慮されている徴候、被治療動物及び特に関係する被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に依存する。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル及びマイクロモルの領域で、すなわち１未満から約１００μＭで生物活性を示す。
【００５６】
（医薬組成物）
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００５７】
治療に使用される本発明の化合物は、原体化合物の形で投与されてもよいが、（任意選択で、生理学的に許容される塩の形の）活性成分を、アジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の常用される医薬補助剤の１種又は複数と共に医薬組成物に加えることが好ましい。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は誘導体を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当技術分野において知られ使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の他の成分に適合性があり、またその受容体に有害でないという意味において「許容される」のでなければならない。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔内、経肺、局所（口腔及び舌下が含まれる）、経皮、経膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入が含まれる）投与に適するもの、或いは、吸入又は吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）（粉末及び液体エアロゾル投与が含まれる）によって、又は徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）システムによって投与するのに適する形態のものであり得る。徐放性システムの適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品（例えばフィルム又はマイクロカプセル）の形になっていてもよい。
【００６０】
このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びそれらの投薬単位の形態にされ得る。このような形態には、固体（特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態）、及び液体（特に、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらを充填したカプセル）が含まれ、全て、経口使用、直腸投与のための坐薬、及び非経口使用の滅菌注射液に向けられる。このような医薬組成物及びそれらの投薬単位形態は、さらなる活性化合物又は活性成分と共に、或いはこれら無しで、通常の成分を通常の割合で含んでいてよく、このような投薬単位の形態は、用いられる１日当たりの計画投薬量範囲に対応する活性成分の適切な任意の有効量を含み得る。
【００６１】
本発明の化合物は、多様な経口及び非経口投薬形態で投与され得る。以下の投薬形態は、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明白であろう。
【００６２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐薬、及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料でもあり得る物質の１種又は複数であってよい。
【００６３】
粉末では、担体は細かく砕かれた固体であり、これが細かく砕かれた活性成分と混合されている。
【００６４】
錠剤では、活性成分と必要な結合能力を有する担体とが適切な割合で混合され、望みの形状と大きさに固められる。
【００６５】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語には、活性化合物と、カプセル（活性成分が、担体と共に、或いはそれら無しで、担体によって囲まれており、こうして担体は活性化合物と結びついている）を与える担体としてのカプセル化材料との製剤が含まれると想定されている。同様に、カシェ及びドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ、及びドロップは経口投与に適する固体の形態として使用され得る。
【００６６】
坐薬の調製では、最初に、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）が融解され、活性成分がそれに均一に分散される。次いで、融解した均一混合物が使いやすい大きさの型に注がれ、放冷されて固化する。
【００６７】
経膣投与に適する組成物は、活性成分以外に、当技術分野において適切であることが知られている担体を含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）又はスプレーとして提供され得る。
【００６８】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水溶液、又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液に溶液として製剤化され得る。
【００６９】
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば注射によって、例えば、ボーラス注射又は連続注入）のために製剤化することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容積注入として単位用量の形態で、或いは保存剤が添加された多数回使用（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）容器で提供され得る。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、或いはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤作用剤を含み得る。別法として、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば無菌のパイロジェンフリー水）で溶かすための粉末の形態（滅菌固体の無菌単離によって、或いは溶液からの凍結乾燥によって得られる）であってもよい。
【００７０】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶かし、望みに応じて、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製できる。
【００７１】
経口使用に適する水性懸濁液は、細かく砕かれた活性成分を、粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、又は他のよく知られた懸濁剤と共に水に分散させることによって製造できる。
【００７２】
やはり含まれるのは、使用の直前に経口投与のための液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤である。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。活性成分以外に、このような製剤は、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【００７３】
表皮への局所投与では、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性ベースにより製剤化できる。ローションは水性又は油性ベースにより製剤化でき、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤の１種又は複数もまた含むであろう。
【００７４】
口内への局所投与に適する組成物には、風味を付けたベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むドロップ不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）中に活性成分を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）並びに、適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００７５】
溶液又は懸濁液は、通常の手段（例えば、スポイト、ピペット又はスプレー）によって鼻腔に直接付けられる。これらの組成物は１回使用又は多数回使用の形態で提供され得る。
【００７６】
気道への投与もまた、エアロゾル製剤によって実現でき、この製剤では、活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な圧縮不活性ガスと共に加圧されたパックとして提供される。エアロゾルはまた使用しやすいようにレシチンのような界面活性剤を含んでいてもよい。薬剤の用量は計量バルブを備えることによって制御できる。
【００７７】
別法として、活性成分は乾燥粉末の形態で、例えば、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））との粉末混合物として提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は鼻腔においてゲルを生成するであろう。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、或いは吸入器により粉末がそれから投与され得るブリスターパックとして単位用量の形態で提供され得る。
【００７８】
鼻腔内組成物も含めて、気道への投与を意図する組成物では、本発明の化合物は一般に、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒径を有するであろう。このような粒径は当技術分野において知られている手段、例えば微粒化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
【００７９】
望まれる場合、活性成分を徐放させるようになっている組成物を用いてもよい。
【００８０】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、投薬単位の形態になっている。このような形態では、製剤は活性成分の適量を含む単位用量にさらに分割される。投薬単位の形態は、パッケージ化製剤、個別の量の製剤を含むパッケージ（例えば、パッケージ化錠剤）、カプセル及びバイアル又はアンプル内の粉末であり得る。また、投薬単位の形態は、カプセル、錠剤、カシェ、又はドロップ自体であってもよく、或いは、それは、適当な数の、パッケージ状の形態のこれらのいずれかであってもよい。
【００８１】
経口投与のための錠剤又はカプセルと、静脈内投与及び連続注入のための液体とが本発明の好ましい組成物である。
【００８２】
製剤及び投与技術についてのさらなる詳細は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）の最新版に見出すことができる。
【００８３】
治療に有効な用量は、症状又は状態を改善する、活性成分の量を表す。治療効果及び毒性（例えばＥＤ５０及びＬＤ５０）は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手順によって求めることができる。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。
【００８４】
投与される用量は、言うまでもなく、治療される個体の年齢、体重及び状態、並びに、投与経路、投薬形態及び投薬計画に対して注意深く調節されなければならず、望まれる結果、及び正確な投薬量は、言うまでもなく医者によって決められるべきである。
【００８５】
実際の投薬量は、治療されている疾患の性質及び重篤度に応じて決められ、医師の裁量に委ねられ、望みの治療効果を生じるための、本発明での特定の状況に対する投薬量の漸増によって変更され得る。しかし、個々の投薬当たり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が薬物療法治療では適切であると、現時点では想定されている。
【００８６】
活性成分は１日当たり１回又は数回の投薬で投与され得る。満足な結果は、特定の事例において、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．、及び、約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【００８７】
（治療方法）
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法を提供し、この疾患、障害又は状態は中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答性であり、この方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている、このようなヒトを含む動物生体に投与することを含む。
【００８８】
適切な投薬範囲は、通常の通り、投与の正確な方式、投与形態、投与が対象とする徴候、関係する被治療動物、及び関係する被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に応じて、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムであると、現時点では想定されている。
【実施例】
【００８９】
本発明がさらに、以下の実施例を参照して例示されるが、実施例は本発明の請求範囲をいかなる仕方においても限定しようとするものではない。
【００９０】
一般的な事柄：空気に弱い試薬又は中間体が含まれる全ての反応は、窒素の下で、無水溶媒中で実施した。ワークアップ処理において硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下に蒸発させた。
【００９１】
（実施例１）
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンのフマル酸塩
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−オール（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び塩酸（９ｍｌ、２５％）の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を氷の上で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１０Ｍ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。混合物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発させた。この粗混合物を、ジクロロメタンの混合物：メタノール（９：１）及び１％のアンモニアを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。フマル酸で飽和した、ジエチルエーテルとメタノール（９：１）の混合物を加えることによって、対応する塩を得た。収量：１９０ｍｇ（３４％）。融点：２２６．９℃。
【００９２】
（＋／−）−３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（中間体）
ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．８６ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物に２０℃で加えた。温度を３５℃未満に３０分間保った。混合物を−７０℃に冷却し、３−キヌクリジノン（０．５３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温になるまで放置した。水（１ｍｌ）、その後で水酸化ナトリウム（１Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。結晶生成物を濾過し、冷ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗った。収量：０．４９ｇ（４１％）。融点：＞３３０℃。
【００９３】
（実施例２）
６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）−ナフタレン−２−オールの塩酸塩
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン（０．８０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶かした三臭化ホウ素（１０当量）（２１．０ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下して加えた。この混合物を４８時間撹拌した。濃アンモニア（２０ｍｌ）を加えた。相分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させた。エタノールに溶かした塩化水素の添加によって、標題化合物の遊離塩基を塩酸塩として析出させた。収量：２０ｍｇ（３％）。融点：２２７〜２３０℃。
【国際調査報告】
2008524305.tif 000013
2008524305.tif 000014
2008524305.tif 000015
2008524305.tif 000016