(57)【要約】  この発明は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種の、疼痛の防止又は治療のための薬物の製造のための利用に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種の、疼痛の防止または治療を意図した医薬の製造のための利用。
【請求項２】
疼痛が、神経障害及び／又は炎症によって引き起こされる、請求項１に記載の利用。
【請求項３】
疼痛が、抗癌治療により引き起こされる、上記の請求項の一つに記載の利用。
【請求項４】
抗癌治療が、化学療法又は放射線療法による治療である、請求項３に記載の利用。
【請求項５】
疼痛が、癌により引き起こされる疼痛、例えば前立腺、乳房、卵巣、膵臓、大腸、肺又は皮膚の癌に関係した疼痛である、上記の請求項の一つに記載の利用。
【請求項６】
疼痛が、炎症、慢性或は、癌以外の慢性疾患、神経根障害、疼痛性肥胖症、片頭痛、慢性疾患、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー又は複合局所疼痛症候群、脳血管偶発症候、関節症、関節炎、糖尿病性神経障害又はＨＩＶ、座骨神経痛、疼痛性筋萎縮、中毒、火傷、ヘルペス後神経痛、視床障害又は多発性硬化症に関係する、上記の請求項の一つに記載の利用。
【請求項７】
疼痛が、皮膚損傷により引き起こされる疼痛又は手術前及び／若しくは後の疼痛である、上記の請求項の一つに記載の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ジヒドロイミダゾピラジン誘導体即ち(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種の、疼痛の防止又は治療を意図した医薬の製造のための利用に関係する。
【背景技術】
【０００２】
鎮痛効果を有する多くの化合物が存在するが、その最も知られているものは、モルヒネである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、これらの化合物により治療されているある患者は、投与された生成物に対して「耐性」を示し、抵抗性さえ示しうる(これは、該化合物の効力の減少により明示される)。この場合には、投与する投与量を増大させることが必要であるが、これは、副作用を引き起こしうる。
【０００４】
製造業者の求めに応じるために、疼痛の防止又は治療を意図した医薬を製造するための新規な化合物を見出すことが必要となってきている。
【０００５】
やはりこの発明が解決することを提案する問題は、疼痛の防止又は治療を意図した医薬の製造に適した新規な手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
思いがけなく、本発明者は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種を、疼痛の防止又は治療を意図した医薬の製造に利用することが可能であることを示した。
【０００７】
この目的のために、本発明者は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種の、疼痛の防止又は治療を意図した医薬の製造のための利用を提案する。
【０００８】
この発明は、決定的利点を有しており、特に、この発明による化合物の利用は、殆ど又は全く鎮静効果を引き起こさない。
【０００９】
その上、有利には、この発明の化合物は、ヘテロダイマーＧタンパク質インヒビターであるので、この発明によるその利用は、疼痛に関与する多数のメディエーターの効果を無効にする。
【００１０】
この発明の他の利点及び特徴は、この説明と後続の実施例を読むことにより明らかとなろう(該実施例は、純粋に、例示のためのものであって、制限するものではない)。
【００１１】
この発明は、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミン又はその製薬上許容しうる塩の一種の、疼痛の防止又は治療を意図した医薬の製造のための利用に関係する。
【００１２】
この文書を読みやすくするために、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、以後、化合物(Ｉ)と称する。
【００１３】
好ましくは、この発明によるその利用は、神経障害及び／又は炎症により引き起こされる疼痛を防止し又は治療することを可能にする。
【００１４】
用語「疼痛」は、この発明のコンテキストにおいては、「存在する又は潜在的な組織ダメージと関連するか又は患者によりかかる用語で述べられる任意の不快な感情及び知覚経験」(International Association for the Study of Pain (ＩＡＳＰ)による定義)を意味する。以後、この出願では、この用語疼痛を、疼痛又は痛覚を示すために、交換可能に用いる。
【００１５】
神経障害とは、この発明のコンテキストにおいては、末梢神経系を冒す機能障害又は病理学的変化を意味する。
【００１６】
一層詳細には、この発明により治療される疼痛は、抗癌治療例えば化学療法又は放射線療法による治療によって引き起こされるものである。
【００１７】
やはり、一層詳細には、この発明による利用は、癌により引き起こされる疼痛、特に転移に関連した疼痛例えば前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌又は皮膚癌と関連した疼痛を防止し又は治療することを可能にする。
【００１８】
最後に、この発明によるその利用は、他の内で、炎症(慢性又はその他)、癌以外の慢性疾患、神経根障害、疼痛性肥胖症、片頭痛、慢性疾患、結合組織炎、疼痛性神経ジストロフィー(algoneurodystrophy)又は複合局所疼痛症候群、脳血管偶発症候、関節症、関節炎、糖尿病性神経障害又はＨＩＶによる神経障害、座骨神経痛、疼痛性筋萎縮、中毒、火傷、ヘルペス後神経痛、視床障害又は多発性硬化症に関係する疼痛を防止し又は治療することを可能にする。
【００１９】
最後に、この発明によるこの利用は、皮膚損傷により引き起こされる疼痛又は手術前及び／若しくは後の疼痛例えば物理的疼痛(外傷又は切断による疼痛)を防止し又は治療することを可能にする。
【００２０】
この発明により利用される化合物(Ｉ)又はその塩は、固体の形態例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬であってよい。適当な支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【００２１】
この発明により利用される化合物(Ｉ)又はその塩は又、液体形態例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップで提供することもできる。適当な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコールであってよく；同様に、それらの混合物(水中で様々な割合)であってよい。
【００２２】
この発明により利用される化合物(Ｉ)又はその塩の投与は、局所、経口(ｐ.ｏ.)又は非経口経路により、静脈(ｉ.ｖ.)、筋肉(ｉ.ｍ.)、皮下(ｓ.ｃ.)注射などによって行なうことができる。
【００２３】
上述の疼痛の治療のために考えられるこの発明による生成物の投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重並びに患者の状態によって変化し、所属医師又は獣医師によって最終的に決定される。かかる所属医師又は獣医師によって決定された量を、ここでは、「有効な治療的量」と呼ぶ。
【００２４】
図１は、カラゲーニン誘導された炎症性痛覚過敏症モデルにおける静脈経路による注射後の化合物(Ｉ)の効果を示している。
図２は、座骨神経損傷により誘導された神経障害のモデルにおける化合物(Ｉ)の静脈経路による注射後の効果を示している。
図３及び４は、抗癌剤の投与により誘導された神経障害モデルにおける化合物(Ｉ)の静脈又は腹腔内経路による注射後の効果を示している。
【００２５】
下記の実施例は、この発明を、その範囲を制限することなく説明するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
この発明の生成物の薬理学的研究
注意として、以後、実施例を含むこのテキスト全部において、(１Ｒ)−１−[({(２Ｒ)−２−アミノ−３−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−３−オキソプロピル}ジチオ)メチル]−２−[(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル]−２−オキソエチルアミンは、「化合物(Ｉ)」と呼ばれる。
【００２７】
化合物(Ｉ)は、下記の式に相当する：
【化１】
2008524174.tif 000002
【実施例】
【００２８】
実施例１：カラゲーニン誘導された炎症性痛覚過敏症モデル
この発明の化合物(Ｉ)又はその塩の活性を、ラットの肢におけるカラゲーニン誘導された炎症性痛覚過敏症モデルにおいてイン・ビボで評価した。
【００２９】
体重約２００ｇの雄のSprague Dawley (Charles River)ラットを、動物室条件下に５〜８日間閉じ込めて、実験前及び実験中グリッド上で１８時間絶食させる。４つのグループを、少なくとも６匹の動物から構成する。これらの生成物を、カラゲーニンの注射の２時間３０分後に静脈経路(ｉ.ｖ.、１ｍｌ／ｋｇ)により投与する。２ｍｇ／０．１ｍｌの濃度のカラゲーニンを、ラットの右後肢の足底経路により注射した(動物当たり０．１ｍｌを注射)。痛みの閾値(又は痛み反応閾値)を、無痛覚計を用いて増大する圧力(初期圧力２１０ｇ／ｍｍ2)の機械的刺激によりラットが肢を引っ込めるのを測定すること(Randall-Selitto試験)により評価した。これらの測定を、カラゲーニンの注射の直前(ｔ＝−２時間３０分)に行ない、その後、試験すべき生成物の注射(ｔ＝０で実施)の後、０．５時間、２時間３０分及び４時間の時点で行なった。
【００３０】
これらの生成物の効力を、それらの、カラゲーニン痛覚過敏症を有意に低減させる能力により評価する。この効力は、分散分析試験(１経路)及び／又はDunnett試験(２経路)により統計的に決定される。
【００３１】
化合物(Ｉ)のカラゲーニン誘導された痛覚過敏症に対する効果
上記のようにラットの肢におけるカラゲーニン誘導された炎症性過敏症モデルにおいて化合物(Ｉ)の種々の投与量を用いることにより得られた結果を図１に示す。
【００３２】
図１において、対照は、増大する圧力を加えた場合にラットがその炎症を起こした肢において許容する痛みの閾値を示している。カラゲーニンの注射の時点において、この閾値は、３７０〜４３０ｇ／ｍｍ2であり、その後、減少しているが、これは、肢が一層炎症を起こして痛いほど、それに加えられる圧力に耐えられないことを示している。
【００３３】
化合物(Ｉ)の効果は、ラットがその炎症を起こした肢において許容する痛みの閾値が、一層多くの化合物(Ｉ)を有意の投与量で投与した場合に増大することを示している。化合物(Ｉ)の１ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｖ.)の投与量から開始して、ラットの肢に加える機械的刺激後の痛みの閾値は、有意に増大し、０．５時間の時点において、対照の２４０ｇ／ｍｍ2と比較して約４００ｇ／ｍｍ2に達する。これは、化合物(Ｉ)の投与量依存性の鎮痛活性を、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症試験において示している。
【００３４】
有効投与量(ＥＤ50)を決定した。ＥＤ50とは、試験したモデルにおいて誘導される痛みを半分だけ減らす投与量を意味する。
【００３５】
ＥＤ50は、このカラゲーニン誘導された痛覚過敏症モデルにおいて、０．５時間の時点で、０．４２ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
実施例２：座骨損傷(又は「慢性的緊縮損傷」)により誘導された神経障害のモデル
この発明の化合物(Ｉ)又はその塩の活性を、ラットの肢に対する慢性的緊縮損傷により誘導した神経障害モデルにてイン・ビボで評価した。
【００３７】
体重約２００ｇの雄のSprague Dawley(Charles River)ラットを、動物室条件下に６日間閉じ込めた。実験開始の前(０日目)に、痛みの閾値(又は、痛み反応閾値)を、無痛覚計を用いて加えられた機械的刺激(初期圧力２１０ｇ／ｍｍ2)によりラットが肢を引込めるのを測定すること(Randall-Selitto試験)により評価した。この閾値は、痛みベースの閾値である。次いで、やはり０日目に、ラットを、Bennett及びXies (1988) に従って、慢性的緊縮損傷により神経障害にする：約２ｍｍ間隔でラットの右肢の座骨神経を、三分岐より上で４箇所を縛ることを行なう(モノクリル縫合糸：５．０)。この外科手術後の１３日目に、痛みに最も敏感なラットを３２匹の手術を受けたラットから、無痛覚計を用いて増大する圧力(初期圧力２１０ｇ／ｍｍ2)の機械的刺激によりラットが肢を引っ込めるのを測定すること(Randall-Selitto試験)によって選択する。これらの結果は、最も敏感な２８匹のラットを選択することを可能にする。４つの群が、７匹の動物により構成される。手術後１４日目に、痛みの閾値を再評価した。その後、化合物(Ｉ)を、３つの異なる濃度で、静脈経路(ｉ.ｖ.)により投与する。次の時点で読みを行なう：化合物(Ｉ)の注射後、０．５時間、２．５時間及び４時間。対照群を、試験すべき生成物と同じ条件下での、ビヒクル(０．９％(ｇ／１００ｍｌ)ＮａＣｌ溶液)の注射により生成する。
【００３８】
これらの生成物の効力は、慢性的緊縮損傷により誘導される疼痛を有意に低減させるそれらの能力により評価される。この効力は、統計的に、分散分析試験(１経路)及び／又はDunnett試験(２経路)により決定される。
【００３９】
化合物(Ｉ)の、慢性的緊縮損傷により誘導された神経障害モデルに対する効果：
ラットの肢において慢性的緊縮損傷により誘導された神経障害のモデルにおいて、化合物(Ｉ)の種々の投与量を用いることにより得られた結果を、図２に示す。
【００４０】
図２において、対照は、増大する圧力を加えた場合にラットがその損傷した肢において許容する痛みの閾値を示している。０日目(損傷前)には、この閾値は、約４２０ｇ／ｍｍ2であったが、その後、減少して、１３日目には、約２００ｇ／ｍｍ2に達している。これらの結果は、肢を損傷した場合には、それは痛くなり、それに対して加えられる圧力に耐えることは一層困難となることを示めしている。
【００４１】
化合物(Ｉ)の投与は、ラットがその損傷した肢において許容する痛みの閾値が、化合物(Ｉ)の投与量に比例して増大することを示す。化合物(Ｉ)の３ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｖ.)の投与量から出発して、このラットの肢に加える機械的刺激を、０．５時間の時点で、約３２０ｇ／ｍｍ2(対照の２００ｇ／ｍｍ2と比べて)達するまで有意に増大させる。これは、化合物(Ｉ)の投与量依存性の鎮痛活性を、この慢性的緊縮損傷により誘導された神経障害の試験において示している。
【００４２】
有効投与量(ＥＤ50)を測定した。ＥＤ50とは、試験したモデルにおいて、誘導された痛みを半分だけ減少させる投与量を意味する。
【００４３】
このＥＤ50は、慢性的緊縮損傷により誘導された神経障害のモデルにおいては、０．５時間の時点で、２．５ｍｇ／ｋｇである。
【００４４】
実施例３：抗癌剤の投与により誘導された神経障害のモデル
この発明の化合物(Ｉ)又はその塩の活性を、ラットの肢における、抗癌剤(パクリタクセル(タキソール))の投与により誘導された神経障害のモデルにおいて、イン・ビボで評価した。
【００４５】
体重約２００ｇの雄のSprague Dawley (Charles River)ラットを、動物室条件下に６日間閉じ込める。３群は、少なくとも１０匹の動物により構成される。
【００４６】
この神経障害を、２ｍｇ／ｋｇのパクリタクセル(Taxus Yannanensisの抽出物)の、０日目、２日目、４日目及び７日目における腹腔内注射(ｉ.ｐ.)により誘導する。
【００４７】
最初の注射の前に、これらのラットに番号を付けて体重を計り、痛覚を、増大する圧力の機械的刺激(ラットの２つの後肢に対して実施される初期圧(２１０ｇ／ｍ2)の誘導)後に評価する(Randall及びSelitto法により無痛覚計を用いる)。これらの測定値は、神経障害の発生前に(０日目)、規定すべき基礎値を与える。
【００４８】
神経障害による痛覚閾値の減少は、パクリタクセルの最初の注射後、１６日目から２４日目の間で最大となる。これらのラットの２つの後肢の痛覚閾値は、同様に低下し、計算を容易にするためにこれらの値を平均することを可能にする。この神経障害防護研究は、それ故、１６及び２４日目で行われる。
【００４９】
実験の日に、これらのラットの体重を計り、痛覚を測定し、この日に神経障害(０日目の読みと比較して痛覚の低下)を発生していない動物を、研究から除外する。試験される生成物を投与し、投与後、種々の時点で痛覚を測定する。
【００５０】
化合物(Ｉ)の、タキソール誘導された神経障害に対する効果：
タキソール誘導された神経障害モデルにおいて化合物(Ｉ)の種々の投与量を用いることにより得られた結果を、図３に示した。
【００５１】
図３において、対照は、増大する圧力をラットの肢に加えたときにラットに許容される疼痛閾値を示している。０日目には、この閾値は、約４００ｇ／ｍｍ2であり、その後、減少して、１６日目に約２７０ｇ／ｍｍ2に達している。これらの結果は、パクリタクセルの腹腔内注射後に、ラットの肢の敏感度が、それらに圧力を加えた後で増大していることを示している。
【００５２】
化合物(Ｉ)の投与は、パクリタクセルによる神経障害の誘導後にラットがその肢において許容する疼痛閾値が、３ｍｇ／ｋｇ(ｉ.ｖ.)の投与量の化合物(Ｉ)によって増大することを示している。ラットの肢に加えた機械的刺激の後の疼痛閾値は、有意に増大して、０．５時間の時点で、パクリタクセル単独についての２５０ｇ／ｍｍ2と比べて、約３７０ｇ／ｍｍ2に達している。これは、化合物(Ｉ)の鎮痛活性を、このパクリタクセルの慢性的な全身注射によって誘導した神経障害の試験で示すことを可能にする。
【００５３】
図４においては、対照は、ラットが、その肢に増大する圧力が加えられたときに許容する疼痛閾値を示している。０日目には、この閾値は、約４５０ｇ／ｍｍ2であり、その後、減少して、１６日目には、約２３５ｇ／ｍｍ2に達している。これらの結果は、パクリタクセルの腹腔内注射後に、ラットの肢の敏感度が、それらに圧力を加えた後で増大していることを示している。
【００５４】
化合物(Ｉ)の投与は、パクリタクセルによる神経障害の誘導後にラットがその肢において許容する疼痛閾値が、化合物(Ｉ)により、１００ｍｇ／ｋｇの投与量(ｐ.ｏ.)で増大することを示している。ラットの肢に加えた機械的刺激の後に、疼痛閾値は、１時間の時点で、パクリタクセル単独に対する２４０ｇ／ｍｍ2と比較して、有意に増大して、約４００ｇ／ｍｍ2に達している。これは、化合物(Ｉ)の鎮痛活性を、このパクリタクセルの慢性的な全身注射により誘導された神経障害の試験において示すことを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】カラゲーニン誘導された炎症性痛覚過敏症モデルにおける静脈経路による注射後の化合物(Ｉ)の効果を示している図である。
【図２】座骨神経損傷により誘導された神経障害のモデルにおける化合物(Ｉ)の静脈経路による注射後の効果を示している図である。
【図３】抗癌剤の投与により誘導された神経障害モデルにおける化合物(Ｉ)の静脈又は腹腔内経路による注射後の効果を示している図である。
【図４】抗癌剤の投与により誘導された神経障害モデルにおける化合物(Ｉ)の静脈又は腹腔内経路による注射後の効果を示している図である。
【図１】
2008524174.tif 000003
【図２】
2008524174.tif 000004
【図３】
2008524174.tif 000005
【図４】
2008524174.tif 000006
【国際調査報告】
2008524174.tif 000007
2008524174.tif 000008
2008524174.tif 000009
2008524174.tif 000010
2008524174.tif 000011
2008524174.tif 000012