(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有するインダゾール化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を調製するための方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、抗血管形成薬ならびにプロテインキナーゼの活性を調節および／または阻害するための薬剤として有用であり、したがって癌またはプロテインキナーゼによって媒介される細胞増殖に関連する他の疾患のための治療を提供する。    【化１】2008518901.tif 000053
2008518901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008518901.tif 000045
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、式−ＣＨ＝ＣＨＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ４の基であり、またＲ１は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−ＮＨ（５〜１２員ヘテロアリール）、−Ｎ＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、または−ＮＨ２であり、またＲ２は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、または（５〜１２員）ヘテロアリールであり、またＲ４は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ５は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、または−Ｏ（ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）である］
を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させて、式ＩＶの化合物を生成するステップ
【化２】
2008518901.tif 000046
［式中、反応は、触媒および塩基の存在下で起こり、Ｗは、保護基であり、Ｘは、活性化置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記の通りである］と、
ｂ）前記式ＩＶの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記触媒がパラジウム触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が炭酸セシウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩの化合物と前記式ＩＩＩの化合物との間の前記反応中に溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記反応を約８０℃で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｗがテトラヒドロピラン保護基またはトリメチルシリルエトキシメチル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性化置換基Ｘが塩化物、臭化物、またはヨウ化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記活性化置換基Ｘがヨウ化物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記保護基Ｗがテトラヒドロピランであり、前記脱保護のプロセスがアルコール溶媒中で前記式ＩＶの化合物を酸と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸がメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であり、前記アルコール溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物が式Ｖを有し、前記式ＩＩＩの化合物が式ＶＩを有する、請求項１に記載の方法。
【化３】
2008518901.tif 000047
【請求項１５】
前記式ＩＶの化合物が式ＶＩＩを有する、請求項１に記載の方法。
【化４】
2008518901.tif 000048
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が式ＶＩＩＩを有する、請求項１に記載の方法。
【化５】
2008518901.tif 000049
【請求項１７】
式ＩＩの化合物
【化６】
2008518901.tif 000050
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、式−ＣＨ＝ＣＨＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ４の基、またＲ１は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、または（５〜１２員）ヘテロアリールであり、またＲ４は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ５は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、または−Ｏ（ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）であり、
Ｗは、保護基であり、
Ｘは、活性化置換基である］
を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＸの化合物とジアゾ化剤を反応させて、ジアゾニウム塩を形成するステップと、
ｂ）前記ジアゾニウム塩を金属ハロゲン化物で処理するステップ
【化７】
2008518901.tif 000051
［式中、Ｒ１、ＷおよびＸは、上記の通りである］と
を含む方法。
【請求項１８】
前記活性化置換基Ｘが塩化物、臭化物、またはヨウ化物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性化置換基Ｘがヨウ化物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔ−ブチルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウムであり、前記金属ハロゲン化物がヨウ化カリウムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
触媒量のヨウ素をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＩＸの化合物が式Ｘを有し、前記式ＩＩの化合物が式Ｖを有する、請求項１７に記載の方法。
【化８】
2008518901.tif 000052
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼのモジュレーターおよび／または阻害剤として有用であるインダゾール化合物、およびその中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における本発明に対する背景の考察は、本発明の状況を説明するために含めている。これは、言及した物質のいずれかが、特許請求の範囲のいずれかの優先日の時点で任意の国において公表されていた、既知であった、または周知の事実の一部であったという了承事項として受け取られるべきではない。
【０００３】
それぞれがその全体を参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３１，４９１号および第６，５３４，５２４号は、ＶＥＧＦ−Ｒ（血管内皮細胞増殖因子受容体）、ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＣＤＫ（サイクリン依存キナーゼ）複合体、ＣＨＫ１、ＬＣＫ（リンパ球特異的チロシンキナーゼとしても知られている）、ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、および／またはホスホリラーゼキナーゼなどいくつかのプロテインキナーゼの活性を調節および／または阻害するインダゾール化合物を対象としている。こうした化合物は、癌およびプロテインキナーゼによって媒介される血管形成または細胞増殖に関連する他の疾患の治療に有用である。
【０００４】
上記参照米国特許で論じられているインダゾール化合物の一群は、以下に示す式
【０００５】
【化１】
2008518901.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、あるいは式ＣＨ＝ＣＨＲ３またはＣＨ＝ＮＲ３基であり、式中、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ９は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルコキシル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ＝ＣＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＨ２であり、式中、Ｒ１１は、それぞれ独立に水素、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される］によって表され、またその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に許容できる代謝産物、および薬学的に許容できる塩である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうした化合物を調製するための方法は既に言及されていたが、当技術分野では効率的で費用対効果が大きい新しい合成経路を依然として必要としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【０００８】
【化２】
2008518901.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、式−ＣＨ＝ＣＨＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ４の基であり、またＲ１は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−ＮＨ（５〜１２員ヘテロアリール）、−Ｎ＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、または−ＮＨ２であり、またＲ２は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、または（５〜１２員）ヘテロアリールであり、またＲ４は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ５は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、または−Ｏ（ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）である］
を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させて、式ＩＶの化合物を生成するステップ
【０００９】
【化３】
2008518901.tif 000005
［式中、反応は、触媒および塩基の存在下で起こり、Ｗは、保護基であり、Ｘは、活性化置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記の通りである］と、
ｂ）式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を生成するステップと
を含む方法に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、触媒がパラジウム触媒である、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２である、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、およびその混合物からなる群から選択される、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、塩基が炭酸セシウムである、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応中に溶媒をさらに含む式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、反応を約８０℃で実施する、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、Ｗがテトラヒドロピラン保護基またはトリメチルシリルエトキシメチル保護基である、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、活性化置換基Ｘが塩化物、臭化物、またはヨウ化物である、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、活性化置換基Ｘがヨウ化物である、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、保護基Ｗがテトラヒドロピランであり、脱保護のプロセスがアルコール溶媒中で式ＩＶの化合物を酸と反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、酸がメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であり、アルコール溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールである、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物が式Ｖを有し、式ＩＩＩの化合物が式ＶＩを有する、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２３】
【化４】
2008518901.tif 000006
【００２４】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物が式ＶＩＩを有する、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２５】
【化５】
2008518901.tif 000007
【００２６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物が式ＶＩＩＩを有する、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２７】
【化６】
2008518901.tif 000008
【００２８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物
【００２９】
【化７】
2008518901.tif 000009
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１は、式−ＣＨ＝ＣＨＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ４の基であり、またＲ１は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、または（５〜１２員）ヘテロアリールであり、またＲ４は、０〜４個のＲ５基で置換されており、
各Ｒ５は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、または−Ｏ（ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）であり、
Ｗは、保護基であり、
Ｘは、活性化置換基である］
を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＸの化合物とジアゾ化剤を反応させて、ジアゾニウム塩を形成するステップと、
ｂ）ジアゾニウム塩を金属ハロゲン化物で処理するステップ
【００３０】
【化８】
2008518901.tif 000010
［式中、Ｒ１、ＷおよびＸは、上記の通りである］
を含む方法に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、活性化置換基Ｘが塩化物、臭化物、またはヨウ化物である、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、活性化置換基Ｘがヨウ化物である、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ｔ−ブチルである、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、ジアゾ化剤が亜硝酸ナトリウムであり、金属ハロゲン化物がヨウ化カリウムである、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、触媒量のヨウ素をさらに含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、式ＩＸの化合物が式Ｘを含み、式ＩＩの化合物が式Ｖを含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００３７】
【化９】
2008518901.tif 000011
【００３８】
当技術分野で使用されている規則によれば、
【００３９】
【化１０】
2008518901.tif 000012
は、部分（ｍｏｉｅｔｙ）または置換基がコアまたは骨格構造に結合するポイントである結合を示すために本明細書において構造式中で使用されている。「１種または複数の置換基で任意選択により置換されている」という表現が本明細書において使用されている場合、当該の基が提供される１種または複数の置換基によって置換されていてもよいことを示す。本発明の化合物中の基が含んでいてよい置換基の数は、置換に利用できる位置の数によって決まる。例えば、本発明の化合物中のアリール環では、環上に存在する置換の程度に応じて１〜５個の別の置換基が含まれていてよい。本発明の化合物中の基が含んでいてよい置換基の最大数は、容易に決定することができる。
【００４０】
本明細書では、「反応する（ｒｅａｃｔ）」、「反応した（ｒｅａｃｔｅｄ）」および「反応している（ｒｅａｃｔｉｎｇ）」という用語は、２種以上の反応体を互いに接触させて化学変化または変換を引き起こす化学プロセスまたは複数のプロセスを意味する。例えば、反応体Ａと反応体Ｂを互いに接触させて新しい化合物Ｃ（単複）をもたらす場合、ＡはＢと「反応して（ｒｅａｃｔｅｄ）」Ｃを生成したということである。
【００４１】
本明細書では、「保護する（ｐｒｏｔｅｃｔ）」、「保護した（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」、および「保護している（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語は、化合物中の官能基を非反応性官能基によって選択的にマスクして、前記化合物上の他の場所で選択反応（単複）を引き起こさせるプロセスを意味する。こうした非反応性官能基は、本明細書において「保護基」と呼ばれている。例えば、本明細書では、「窒素保護基」という用語は、窒素（Ｎ）基の反応性を選択的にマスクすることが可能な基を意味する。本明細書では、「適当な保護基」という用語は、本発明の化合物の調製で有用な保護基を意味する。こうした基は一般に、対象化合物の他の部分に干渉しない温和な反応条件を用いて選択的に導入および除去することができる。本発明のプロセスおよび方法で使用するのに適した保護基は、よく知られている。こうした保護基の化学的性質、それらの導入およびそれらの除去のための方法は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見つけることができる。本明細書では、「脱保護する（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）」、「脱保護した（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」、および「脱保護している（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」という用語は、化合物から保護基を除去するプロセスを意味することになっている。
【００４２】
本明細書では、「脱離基」という用語は、一般にそれが結合する原子で求核置換反応を生じさせる化学官能基を意味する。例えば、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアルキル、アリール、または複素環である）の酸塩化物の場合、カルボニル炭素で求核置換反応を生じさせるので、−Ｃｌ基が一般に脱離基と呼ばれている。適当な脱離基はよく知られており、カルボジイミドなどの化合物との反応によって活性化されたハロゲン化物、芳香族複素環、シアノ、アミノ基（一般に酸性条件下）、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸基、ギ酸、およびヒドロキシ基を含んでいてよい。例えば、適当な脱離基には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（任意選択によりヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下で）などのカルボジイミドまたはカルボジイミド誘導体と反応させた塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアノ、イミダゾール、およびヒドロキシ基があるが、それだけには限定されない。
【００４３】
本明細書では、「活性化置換基」という用語は、一般にそれが結合する原子で置換反応を生じさせる化学官能基を意味する。例えば、ヨウ化アリールの場合、アリール炭素で置換反応を生じさせるので、−Ｉ基が一般に活性化置換基と呼ばれている。適当な活性化置換基はよく知られており、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、活性化ヒドロキシル基（例えば、トリフレート、メシレート、およびトシレート）、ならびにジアゾニウム塩を含んでいてよい。
【００４４】
本明細書では、「アルキル」という用語は、非置換であっても下記の１種もしくは複数の置換基によって置換されていてよい１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を表す。例示的なアルキル置換基には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含み、非置換であっても下記の１種もしくは複数の置換基によって置換されていてよい２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。例示的なアルケニル置換基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニルなどがあるが、それだけには限定されない。
【００４６】
本明細書では、「フェニル」という用語は、完全不飽和６員炭素環基を意味する。「フェニル」基は、本明細書においてベンゼン誘導体と呼ぶこともできる。
【００４７】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、非置換であっても下記の１種もしくは複数の置換基によって置換されていてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含めた、５〜１８環原子を含有する、芳香族一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を意味する。本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において記載された窒素含有ヘテロアリール基のＮ−酸化物誘導体（または２個以上のＮ−酸化物誘導体が形成され得るようにヘテロアリール基が２個以上の窒素を含む場合には複数のＮ−酸化物誘導体）も包含するものとする。ヘテロアリール基の例示的な例には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルがあるが、それだけには限定されない。ヘテロアリール基のＮ−酸化物誘導体の例示的な例には、Ｎ−酸化ピリジル、Ｎ−酸化ピラジニル、Ｎ−酸化ピリミジニル、Ｎ−酸化ピリダジニル、Ｎ−酸化トリアジニル、Ｎ−酸化イソキノリル、およびＮ−酸化キノリルがあるが、それだけには限定されない。ヘテロアリール基の他の例には、以下の部分
【００４８】
【化１１】
2008518901.tif 000013
［式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、または適当な窒素保護基である］
がある。
【００４９】
「ハロゲン化物」、「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。
【００５０】
本発明の化合物または本発明中の中間体が塩基の場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸など、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸などによる遊離塩基の処理を含む、当技術分野で既知の任意の適当な方法によって調製することができる。
【００５１】
本発明の化合物または本発明中の中間体が酸の場合、所望の塩は、無機塩基またはアミン（第一級、第二級、もしくは第三級）などの有機塩基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理を含む、当技術分野で既知の任意の適当な方法によって調製することができる。適当な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩がある。
【００５２】
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含んでいてよく、単一立体異性体（例えば、単一鏡像異性体もしくは単一ジアステレオ異性体）、立体異性体の任意の混合物（例えば、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の任意の混合物）またはそのラセミ混合物として存在していてよい。特に指示がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体、混合物およびラセミ化合物は、本発明の範囲内に包含されていることを特に企図している。
【００５３】
本明細書において単一立体異性体として特定されている化合物は、化合物中に存在する各キラル中心の少なくとも約９０％から少なくとも約９９％の単一立体異性体を少なくとも含む形態で存在する化合物を表現している。本明細書において例示されている化学構造中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合には、考えられるすべての立体異性体がそこに包含されていることを特に企図している。本発明の化合物は、立体異性的に純粋な形態または実質的に立体異性的に純粋な形態で調製および使用することができる。
【００５４】
本明細書では、用語「立体異性的」純度は、化合物の「鏡像異性的」純度および／または「ジアステレオ異性的」純度を意味する。本明細書では、「立体異性的に純粋な形態」という用語は、少なくとも約９５％から少なくとも約９９％（およびその間のすべての値）の単一立体異性体を含む化合物を包含することを表す。
【００５５】
本明細書では「実質的に鏡像異性的に純粋」という用語は、少なくとも約９０％から少なくとも約９５％（およびその間のすべての値）の単一立体異性体を含む化合物を包含することを表す。
【００５６】
本明細書では、「ジアステレオ異性的に純粋」という用語は、少なくとも約９５％から少なくとも約９９％（およびその間のすべての値）の単一ジアステレオ異性体を含む化合物を包含することを表す。
【００５７】
本明細書では、「実質的にジアステレオ異性的に純粋」という用語は、少なくとも約９０％から少なくとも約９５％（およびその間のすべての値）の単一ジアステレオ異性体を含む化合物を包含することを表す。
【００５８】
本明細書では、「ラセミ」または「ラセミ混合物」という用語は、配置が逆の立体異性体化合物を等量含む混合物を意味する。例えば、１個の立体異性中心を含む化合物のラセミ混合物は、その立体異性中心が（Ｓ）−および（Ｒ）−配置のものである化合物を等量含むはずである。
【００５９】
本明細書では、「鏡像異性的に豊富」という用語は、化合物の一方の立体異性体が逆の立体異性体よりも大量に存在する組成物を意味する。
【００６０】
同様に、本明細書では、「ジアステレオ異性的に豊富」という用語は、化合物の一方のジアステレオ異性体が逆のジアステレオ異性体よりも大量に存在する組成物を意味する。
【００６１】
本発明の化合物は、立体異性的に純粋（すなわち、鏡像異性的におよび／またはジアステレオ異性的に純粋）または実質的に立体異性的に純粋（すなわち、実質的に鏡像異性的におよび／またはジアステレオ異性的に純粋）な形態で得ることができる。こうした化合物は、立体異性的に純粋または実質的に立体異性的に純粋な物質を用いて本明細書において記載されている手順によって、合成的に得ることができる。あるいは、これらの化合物は、既知の手順を用いて、ラセミおよびジアステレオ異性体混合物を含む立体異性体の混合物の分解／分離によって得ることができる。立体異性体混合物の分解／分離に有用であり得る例示的な方法には、ジアステレオ異性体混合物を形成するための立体化学的に純粋な試薬による誘導、ジアステレオ異性体混合物のクロマトグラフ分離、キラル固定相を用いた鏡像異性体混合物のクロマトグラフ分離、共有結合誘導体の酵素的分解、および結晶化／再結晶がある。他の有用な方法は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、ｅｔ  ａｌ．、１９８１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹに見つけることができる。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書において記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
式Ｉの化合物は、６−ニトロインダゾールから調製することができる。インダゾール環は、一般に知られている試薬および反応を用いて、本明細書において記載されたＲ１基によってＣ−３位で置換され得る。例えば、インダゾール環のＣ−３位は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で、かつＤＭＦなどの溶媒中で６−ニトロインダゾールとヨウ素（Ｉ２）を反応させて３−ヨード−６−ニトロ−インダゾールを生成することによって官能化することができる。
【００６３】
【化１２】
2008518901.tif 000014
【００６４】
次いで、インダゾール環のＣ−３位は、Ｓｕｚｕｋｉ反応またはＨｅｃｋ反応などの既知の反応を用いて所望のＲ１基に合成することができる。
【００６５】
しかし、Ｃ−３  Ｒ１基の合成の前に、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体には、保護基の使用が必要となるかもしれない。例えば、求核インダゾール環窒素（Ｎ−１）は、適当な保護基の使用によってマスキングを必要とするかもしれない。さらに、これらの中間体の置換基が、それら自体本発明の合成法と適合しない場合、置換基は、これらの方法で使用する反応条件に対して安定な適当な保護基で保護されていてよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を生成するために、方法の反応シーケンス中の適当な点で除去することができる。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いた異なる置換基を保護および脱保護するための方法はよく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に見つけることができる。
【００６６】
適当な窒素保護基、Ｗは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を生成する反応条件に対して安定なものである。さらに、このような保護基は、式Ｉの化合物を生成するために後で除去できるように選択すべきである。
【００６７】
前述の通り、適当な窒素保護基はよく知られており、本発明の化合物を調製する方法で有用なまたは本発明のプロテインキナーゼ阻害化合物で有用かもしれない任意の窒素保護基を使用することができる。例示的な窒素保護基には、シリル、置換シリル、アルキルエーテル、置換アルキルエーテル、シクロアルキルエーテル、置換シクロアルキルエーテル、アルキル、置換アルキル、カルバミン酸、尿素、アミド、イミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、酸化物、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸およびボロン酸基がある。これらのそれぞれの基、これらの基を用いた窒素部分を保護するための方法およびこれらの基を窒素部分から除去するための方法の例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に開示されている。
【００６８】
したがって、Ｗとして有用な適当な窒素保護基には、シリル保護基（例えば、ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、シクロアルキルエーテルなどのアルキルエーテル保護基（例えば、ＴＨＰ：テトラヒドロピラン）、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、およびＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル、置換アルキル、特にアリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジルおよび置換ベンジル）などのカルバミン酸保護基などがあるが、それだけには限定されない。
【００６９】
Ｗがシリル保護基（例えば、ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）の場合、こうした基を既知条件下で使用し、その後除去することができる。例えば、こうしたシリル保護基は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）、触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））、および溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でそれらの塩化シリル（例えば、ＳＥＭＣＩ：塩化トリメチルシリルエトキシメチル、ＴＢＤＭＳＣＩ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）によって窒素部分およびヒドロキシル基に結合させることができる。こうしたシリル保護基は、フッ化テトラアルキルアンモニウム塩などの有機フッ化塩、または無機フッ化塩の使用など、フッ化物イオンの供給源に対象化合物を暴露することによって切断することができる。適当なフッ化物イオン供給源には、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラプロピルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、およびフッ化カリウムがあるが、それだけには限定されない。あるいは、こうしたシラン保護基は、緩衝薬を使用してまたは使用しないで、有機酸または鉱酸を用いた酸性条件下で切断することができる。例えば、適当な酸には、フッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸、およびメタンスルホン酸があるが、それだけには限定されない。こうしたシラン保護基は、適切なルイス酸を用いて切断することもできる。例えば、適当なルイス酸には、ジメチルブロモボラン、テトラフルオロホウ酸トリフェニルメチル、および特定のＰｄ（ＩＩ）塩があるが、それだけには限定されない。こうしたシラン保護基は、適切な有機または無機塩基性化合物を使用する塩基性条件下で切断することもできる。例えば、こうした塩基性化合物には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムがあるが、それだけには限定されない。シラン保護基の切断は、選択した特定の反応条件に適合し、かつ望まれる変換に干渉しないであろう適切な溶媒中で実施することができる。こうした適当な溶媒の中には、例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエステル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトン、または非プロトン性複素環化合物がある。例えば、適当な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物があるが、それだけには限定されない。さらに、必要に応じてこの変換では水を補助溶媒として使用することができる。最後に、こうした反応は、使用する特定の反応体に応じて−２０℃〜１００℃の適切な温度で行うことができる。他の適当な反応条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に見つけることができる。
【００７０】
Ｗが環状エーテル保護基（例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基）の場合、こうした基を既知条件下で使用し、その後除去することができる。例えば、こうした環状エーテルは、適当な酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）、および溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でそれらのエノールエーテル（例えば、ジヒドロピラン（ＤＨＰ））によって窒素部分およびヒドロキシル基に結合させることができる。こうした環状エーテル基は、対象化合物を有機もしくは無機酸またはルイス酸で処理することによって切断することができる。特定の試薬の選択は、存在するエーテルの種類ならびに他の反応条件によって決まるはずである。適当な試薬の例には、塩酸、硫酸、硝酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸があるが、それだけには限定されない。
【００７１】
これらの反応は、選択した特定の反応条件に適合し、かつ望まれる変換に干渉しないであろう溶媒中で実施することができる。こうした適当な溶媒の中には、例えば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエステル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトン、または非プロトン性複素環化合物がある。例えば、適当な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物があるが、それだけには限定されない。さらに、必要に応じてこの変換では水を補助溶媒として使用することができる。最後に、こうした反応は、使用する特定の反応体に応じて−２０℃〜１００℃の適切な温度で行うことができる。他の適当な反応条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に見つけることができる。
【００７２】
Ｎ−１インダゾール環窒素の保護は、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの溶媒中で３−ヨード−６−ニトロインダゾールを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよびメタンスルホン酸と反応させて３−ヨード−６−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを生成することによって達成される。
【００７３】
【化１３】
2008518901.tif 000015
【００７４】
式Ｉの化合物、およびそれらの中間体、例えばＲ１がＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−アリール、−アリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロアルキル、または−Ｏ（ハロアルキル）の場合を考慮した種々の置換基は、適当な保護基の使用を必要とすることがある。適当な窒素保護基（上記）、ヒドロキシル保護基、カルボン酸保護基、アミド保護基、またはスルホンアミド保護基、それらの適用およびそれらのその後の除去の選択は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に開示されている。
【００７５】
本発明で有用な適当なヒドロキシル保護基には、アルキルもしくはアリールエステル、アルキルシラン、アリールシランもしくはアルキルアリールシラン、炭酸アルキルもしくは炭酸アリール、ベンジル基、置換ベンジル基、エーテル、または置換エーテルがあるが、それだけには限定されない。種々のヒドロキシル保護基は、いくつかの既知の反応条件を利用して適用しおよび適切に切断することができる。使用する特定の条件は、特定の保護基ならびに対象化合物中に含まれているその他の官能基によって決まるはずである。さらに、適当な条件には、利用した反応条件に適合し、かつ望まれる変換に干渉しないであろう適切な溶媒の使用が含まれる。種々の保護基の適用およびそれらのその後の除去に有用な適当な溶媒には、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アリールエステル、アルキルエーテル、アリールエーテル、アルキルアリールエステル、環状エーテル、炭化水素、アルコール、ハロゲン化溶媒、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルケトン、アリールケトン、アルキルアリールケトン、および非プロトン性複素環化合物が含まれていてよい。例えば、適当な溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ−アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、２−ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、およびピリジン、または上記溶媒の任意の混合物があるが、それだけには限定されない。さらに、必要に応じてこの変換では水を補助溶媒として使用することができる。最後に、こうした反応は、使用する特定の反応体に応じて−２０℃〜１００℃の適切な温度で行うことができる。他の適当な反応条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ、上掲書に見つけることができる。
【００７６】
ヨウ素によるＣ−３位の官能化、および適当な窒素保護基Ｗによるインダゾール環窒素（Ｎ−１）の保護の後、インダゾール環のＣ−３位は、適切な触媒、配位子、アリール、ヘテロアリールおよび／またはオレフィン種を用いてＳｕｚｕｋｉ反応またはＨｅｃｋ反応によって所望のＲ１基に合成することができる。
【００７７】
Ｓｕｚｕｋｉ反応は、任意置換アリールボロン酸または任意置換ヘテロアリールボロン酸の反応を、アリール基またはヘテロアリール基上の置換基がハロゲン化物、トリフレート、もしくはジアゾニウム塩である置換アリール基または置換ヘテロアリール基に結合させ、ジ−アリール種を生成する、パラジウム触媒カップリング反応である。
【００７８】
【化１４】
2008518901.tif 000016
【００７９】
Ｓｕｚｕｋｉ反応に有用なパラジウム触媒には、Ｐｄ（Ｃ１７Ｈ１４Ｏ）Ｘ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］３などがあるが、それだけには限定されない。無機塩基または有機塩基（例えば、有機アミン）などの塩基も、遊離酸を中和するのに必要とされる。一般に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は、Ｈｅｃｋ反応よりも温和な条件を必要とする。
【００８０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基の場合、式Ｉの化合物は、任意置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸と、アリールもしくはヘテロアリール基上の置換基がハロゲン化物、トリフレート、もしくはジアゾニウム塩である置換アリールまたはヘテロアリール基との間のＳｕｚｕｋｉ反応によって調製することができる。
【００８１】
Ｈｅｃｋ反応は、Ｃ−Ｃ結合の触媒カップリングを伴い、その場合ビニル水素はビニル、アリール、またはベンジル基で置き換えられ、その後者はハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物として導入される。
【００８２】
【化１５】
2008518901.tif 000017
【００８３】
１−５％モル濃度の、Ｐｄ（ＩＩ）塩または錯体およびＰｄ（０）の形態のパラジウムが、これらのタイプの反応に対してもっとも広く使用されている金属触媒である。無機塩基または有機塩基（例えば、有機アミン）などの塩基も、遊離酸を中和するのに必要とされる。Ｈｅｃｋ反応で使用する通常の触媒には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］３、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ（Ｃ１７Ｈ１４Ｏ）Ｘ、ならびにＰｄ（ＰＰｈ３）４およびｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのＰｄ（０）−ホスフィン錯体またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３などのｉｎ  ｓｉｔｕ触媒などがあるが、それだけには限定されない。Ｃｐ２Ｆｅ（ＰＰｈ２）２およびＰｈ２Ｐ（ＣＨ２）２−４ＰＰｈ２など配位挟角がより大きいキレート化ホスフィンは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（π−アリル）Ｐｄ錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄＣｌ２などの触媒と一緒だと有用である。ホスフィンの存在によりこれらの触媒が「安定化」する。一般に、これらのタイプの反応は、極性非プロトン性媒体（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドなどのσ供与型溶媒）中で実施する。反応時間および温度は、活性化すべき有機ハロゲン化物の性質によって決まる。ヨード誘導体は、より反応性に富み、したがって補助配位子（ホスフィン）を必要としないことがある。これらの場合には、塩基として酢酸ナトリウムと併せたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジンなどの極性溶媒は、特に有益である。
【００８４】
Ｒ１が式ＣＨ＝ＣＨＲ４またはＣＨ＝ＮＲ４（式中、Ｒ４は、本明細書に記載の通りである）の基である場合、式Ｉの化合物は、ビニル水素を含有している化合物とハロゲン化物、ハロゲン化物、ジアゾニウム塩、アリールトリフレートまたは超原子価ヨード化合物で置換されているビニル、アリール、またはベンジル基を含有している化合物との間のＨｅｃｋ反応によって調製することができる。
【００８５】
３−ヨード−６−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと２−ビニルピリジンとの間のＨｅｃｋ反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどの配位子、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの適当な塩基、およびＤＭＦなどの溶媒の存在化でこれらの反応体を加熱することによって達成されて、６−ニトロ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが生成する。
【００８６】
【化１６】
2008518901.tif 000018
【００８７】
式Ｉの化合物は、スルフィド基によって架橋したインダゾール環およびフェニル環を含む。こうしたスルフィド結合環構造は、活性化置換基Ｘ（式ＩＩの化合物）によって置換されたインダゾール誘導体とチオフェノール誘導体（式ＩＩＩの化合物）をカップリングすることによって得られる。Ｘに適した活性化置換基には、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシル誘導体（例えば、トリフレート、メシレート、およびトシレート基）、ならびにジアゾニウム塩があるが、それだけには限定されない。
【００８８】
活性化置換Ｘ基を用いた、上記の６−ニトロインダゾール環化合物の誘導体化は、６−ニトロ基を６−アミノインダゾール化合物に還元し、続いてジアゾ化し、かつＮ２をハロゲン化物、水、または塩基性水溶液などの求核試薬で任意選択により置換することによって達成することができる。
【００８９】
６−ニトロインダゾール環化合物は、還元によって６−アミノインダゾール化合物に転換することができる。ニトロ基のアミノ基への還元はよく知られている。Ｆｅ（鉄）、Ｚｎ（亜鉛）、Ｓｎ（スズ）およびＩｎ（インジウム）などの金属は、Ｈ＋供給源と一緒に使用して、一連の単電子移動（ＳＥＴ）／プロトン付加反応によりニトロ基をアミノ基に還元することができる。
【００９０】
６−ニトロ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールは、塩化アンモニウム水溶液の存在下で鉄金属を用いて処理することにより６−アミノ化合物に還元されて、６−アミノ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが生成する。
【００９１】
【化１７】
2008518901.tif 000019
【００９２】
アミノ基をジアゾニウム塩に転換するのに有用なジアゾ化試薬には、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルがあるが、それだけには限定されない。これらのジアゾ化反応は、アミノ基をジアゾニウム塩に転換するために塩酸などの強酸の存在を必要とする。ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウムおよびハロゲン化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物は、求核ハロゲン化アニオンの好都合な供給源である。ヒドロキシル基は、標準的な手順を用いてトリフレート基、メシレート基およびトシレート基に容易に転換される。
【００９３】
塩酸に溶かした亜硝酸ナトリウムなどのジアゾ化試薬を用いた６−アミノ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの処理により、中間体Ｃ−６ジアゾニウム塩が生成する。ヨウ化カリウム（ＫＩ）およびヨウ素（Ｉ２）（Ｉ２は、ヨウ素化プロセスを促進するための触媒として使用する）などの金属ハロゲン化物を添加することにより、６−ヨード−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールが生成する。
【００９４】
【化１８】
2008518901.tif 000020
【００９５】
式ＩＶの化合物を生成するための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間のカップリング反応は、触媒、塩基、および任意選択により、１種または複数の溶媒の存在下で達成される。触媒は、パラジウムまたは銅触媒のいずれかであってよい。硫化アリールと活性化置換基Ｘを含むアリール化合物を結合するためにパラジウムまたは銅触媒を使用する方法は、よく知られている。例えば、上記カップリング反応で有用なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）（μ−Ｂｒ）］２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（Ｐ（ＯＰｈ−２，４−ｔ−Ｂｕ））２Ｃｌ］２、ＦｉｂｒｅＣａｔ（登録商標）１００７（ＰＣｙ２−ｆｉｂｒｅ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（登録商標）１０２６（ＰＣｙ２−ｆｉｂｒｅ／ＰｄＣｌ２／ＣＨ３ＣＮ）、ＦｉｂｒｅＣａｔ（登録商標）１００１（ＰＰｈ２−ｆｉｂｒｅ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などがあるが、それだけには限定されない。上記変換に有用な他の触媒には、１種または複数の配位子、特にホスフィン配位子が、パラジウム触媒にさらに配位結合するもの、例えば、２−（ｔｅｒｔ−ブチル２−ホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子に配位結合したＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３に配位結合したＰｄ（ｄｂａ）２、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２に配位結合したＰｄ（ＯＡｃ）２、および（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｃｙ）２に配位結合したＰｄ２（ｄｂａ）３がある。上記カップリング反応に有用な銅触媒には、銅に１種または複数の配位子が配位結合した触媒が含まれ、ＣｕＩ／エチレングリコール錯体、ＣｕＢｒ／ＤＢＵ錯体のＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ、および１，１０−フェナントロリンまたはネオクプロインにさらに配位結合したＣｕ（ＰＰｈ３）Ｂｒ（例えば、それぞれＣｕ（ｐｈｅｎ）（ＰＰｈ３）ＢｒおよびＣｕ（ｎｅｏｃｕｐ）（ＰＰｈ３）Ｂｒ）などがあるが、それだけには限定されない。
【００９６】
上記カップリング反応で有用な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド、トリエチルアミンなど、またはその混合物があるが、それだけには限定されない。溶媒は、こうしたカップリング反応で使用でき、それだけには限らないが、トルエン、キシレン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジメチルエチルエチレングリコールなど、またはその混合物を含む。
【００９７】
一般に、式ＩＩＩの化合物中の活性化置換基Ｘは、式ＩＩの化合物と反応するのに十分な反応性をもたらして式ＩＶの化合物を生成させるようなものであるべきである。こうした活性化置換基を含む式ＩＩＩの化合物を、調製、単離および／または精製し、続いて式ＩＩの化合物と反応させることができる。
【００９８】
あるいは、適当な活性化置換基を含んでいる式ＩＩＩの化合物を調製し、単離またはさらなる精製なしにさらに式ＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物をもたらすことができる。Ｘに適した活性化置換基の中には、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、誘導体化ヒドロキシル基（例えば、トリフレート、メシレート、およびトシレート）、ならびにジアゾニウム塩がある。他の適当な活性化置換基は、周知であり、例えば、米国特許第５，５７６，４６０号ならびにＨｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ａ．Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７、９７、２２４３、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．、Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９１）；Ｖｏｌ．６、ｐｐ．３０１〜４３４、およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．；ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９８９）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ９に見つけることができる。
【００９９】
６−ヨード−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールは、８０℃で触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、炭酸セシウムおよび２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミドのＤＭＦ溶液と反応させて、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを生成する。
【０１００】
【化１９】
2008518901.tif 000021
【０１０１】
Ｘ基、特にヨウ化物基で置換された他の適切に官能化したインダゾール化合物は、チオフェノール化合物と同様に反応して結合生成物を生成すると予想されるはずである。
【０１０２】
Ｎ−１インダゾール環窒素基、Ｗを脱保護するのに適した試薬および反応条件の選択は、よく知られている。例えば、Ｗがテトラヒドロピラン保護基の場合、適当な試薬には、塩酸、硫酸、硝酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸があるが、それだけには限定されない。これらの反応は、選択した特定の反応条件に適合し、かつ望まれる変換に干渉しないであろう溶媒中で実施することができる。
【０１０３】
パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）のメタノール／水溶液を用いた６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの脱保護により、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾールが生成する。
【０１０４】
【化２０】
2008518901.tif 000022
【０１０５】
パラジウム触媒を上記反応ステップのいずれかで使用する場合、残留パラジウムの除去が重要な目的である。こうしたパラジウム除去は、その全体を参照により本明細書に組み込む、２００４年１１月１日出願の、代理人整理番号ＰＣ０３２２１５、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｖｙ  Ｍｅｔａｌｓと題した米国仮特許出願で論じられているように、１０％システイン−シリカを用いて達成することができる。パラジウム除去は、合成した化合物の様々な多形形態における結晶化を可能にする条件と組み合わせることもできる。例えば、Ｒ１が２−ビニルピリジン、Ｒ２がメチル、およびＲ３がそれぞれ水素である式Ｉの化合物を調製する場合、形態ＩＶと名付けられた多形形態は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびメタノール中で還流させ、続いて酢酸およびキシレンを加えることによって生成することができる。形態ＩＶならびに他の多形体の形成および特徴付けは、その全体を参照により本明細書に組み込む、２００４年１１月１日出願の、代理人整理番号ＰＣ０１９１７１、６−［２−（メチルカルボアモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］−インダゾールの多形形態と題した米国仮特許出願中でより詳細に論じられている。このパラジウム除去プロセスおよび多形体制御ステップはまた、以下に示した実施例中でさらに詳細に説明している。
【０１０６】
２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミドは、以下のようにして調製することができる。２，２’−ジチオサリチル酸を、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリアルキルアミン、トリエチルアミンなどの適当な塩基、またはピリジンなどの複素環式芳香族塩基の存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬で処理して、２，２’−ジチオサリチル酸ジクロリドを生成する。２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いたジクロリド化合物の処理により、２，２’−ジチオ−Ｎ−メチルベンズアミドが生成する。水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液を用いたジスルフィド結合の還元により、２当量の２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミドが生成する。
【０１０７】
【化２１】
2008518901.tif 000023
【０１０８】
選択した特定の反応条件は、選択した特定の対象化合物および試薬によって決まるだろう。他の適切に官能化したチオフェノール化合物は、適当に官能化した二硫化物を出発原料として用いて生成することができる。得られた硫化物（式ＩＩＩの化合物）は、光から保護して二硫化物形成を防がなければならない。これらの硫化物は、単離し、さらに式ＩＩの化合物と反応させてよく、あるいは単離またはさらなる精製なしに式ＩＩの化合物と反応させてもよい。
【０１０９】
式Ｉの化合物への別の合成経路は、以下の実施例の項で提供する。
【実施例】
【０１１０】
以下のプロセスは、プロテインキナーゼのモジュレーターおよび／または阻害剤として有用な式Ｉのインダゾール化合物の調製を例示している。本発明の方法によって調製したこれらの化合物は、抗血管形成薬ならびにプロテインキナーゼの活性を調節および／または阻害するための薬剤として有用であり、したがって癌またはプロテインキナーゼによって媒介される細胞増殖に関連する他の疾患のための治療薬を提供する。
【０１１１】
特に指示がない限り、以下のプロセスに基づく変数は、前記で定義した通りである。その合成法が本明細書において明確に説明されていないまたは公表された参考文献の参照と共に提供されていない出発原料は、市販されているか、あるいはよく知られている方法を用いて調製できるかのどちらかである。いくつかの合成法の変更は、当業者によく知られている方法によって行うことができる。
【０１１２】
下記の実施例では、特に指示がない限り、以下の記述中のすべての温度は摂氏温度（℃）であり、特に指示がない限り、すべての部および百分率は重量による。
【０１１３】
様々な出発原料および他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの商業供給業者から購入し、特に指示がない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１１４】
以下に記載されている反応は、無水溶媒中、周囲温度（特に指定のない限り）で、窒素、アルゴンの正圧下または乾燥管を用いて行った。分析用薄層クロマトグラフィーを背面がガラス（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）のシリカゲル６０°Ｆ  ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってアッセイし、出発原料の消費量で判断して停止させた。ＴＬＣプレートをＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで操作したブルカー機器に記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、対象標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得る。他のＮＭＲ溶媒は、必要に応じて使用した。ピークの多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードな線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線。結合定数を示す場合は、ヘルツで報告する。
【０１１６】
赤外スペクトルは、ニートオイル、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ３溶液としてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計に記録し、報告する場合は波数（ｃｍ−１）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを用いて得た。すべての融点は、訂正されていない。すべての最終生成物の純度（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長におけるＨＰＬＣによる）は、９５％より高かった。
【０１１７】
以下の実施例および調製では、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「Ｅｔ」はエチルを表し、「Ａｃ」はアセチルを表し、「Ｍｅ」はメチルを表し、「Ｐｈ」はフェニルを表し、「ＨＣｌ」は塩酸を表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを表し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）を表し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを表し、「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを表し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを表し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを表し、「Ｈ２Ｏ」は水を表し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを表し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを表し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを表し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを表し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを表し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを表し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを表し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを表し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを表し、「Ｈ３ＰＯ４」はリン酸を表し、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を表し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を表し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＤＨＰ」は３，４ジヒドロ−２Ｈ−ピランを表す。
【０１１８】
（実施例１）
３−ヨード−６−ニトロインダゾールの調製
【０１１９】
【化２２】
2008518901.tif 000024
６−ニトロインダゾール（４５．０８Ｋｇ）をＤＭＦ（２２８Ｋｇ）中に溶かし、溶液温度を≦３０℃に保持している間に粉末炭酸カリウム（７７Ｋｇ）を加える。反応温度を≦３５℃に保持している間に、ＤＭＦ（１００Ｋｇ）に溶かしたヨウ素（１２３Ｋｇ）溶液を５〜６時間にわたって加える。（注意：この反応は発熱性である）。反応混合物を２２℃で１〜５時間攪拌する（ＨＰＬＣによって反応が完了するまで）。次いで、溶液温度を≦３０℃に保持している間に、混合物を水（４５５Ｋｇ）に溶かしたチオ硫酸ナトリウム（６８Ｋｇ）と炭酸カリウム（０．４６Ｋｇ）の溶液に加える。混合物を２２℃で１．５時間攪拌する。固体を沈殿させる水（６８３Ｋｇ）を加え、スラリーを２２℃で１〜２時間攪拌する。固体をろ過し、水（２×４６Ｋｇ）で洗浄し、真空乾燥器中で２４〜４８時間（５０℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、３−ヨード−６−ニトロインダゾール７４．７Ｋｇを黄白色固体として得る（収率９３．６％でＨＰＬＣによる純度８６％；ＫＦは０．２％）。
【０１２０】
（実施例２）
３−ヨード−６−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１２１】
【化２３】
2008518901.tif 000025
３−ヨード−６−ニトロインダゾール（７４．６Ｋｇ）を塩化メチレン（３０６Ｋｇ）およびＴＨＦ（２１１Ｌ）中に溶かし、メタンスルホン酸（３．０Ｋｇ）を慎重に加える。（注意：残留重炭酸ナトリウムによってＣＯ２の発生が引き起こされることがある。反応器中の圧力をモニターすること）。反応温度を≦２２℃に保持している間に、ＤＨＰ（５５Ｋｇ）の塩化メチレン（９７Ｋｇ）溶液を５〜６時間にわたって加える。混合物を２２℃で２〜６時間攪拌する（ＨＰＬＣによって反応が完了するまで）。次いで、溶液温度を２２℃に保持している間に、混合物を慎重に１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（水３７０Ｋｇに溶かしたＮａＨＣＯ３  ３７Ｋｇ）に加える（注意：ＣＯ２が発生している。反応器中の圧力をモニターすること）。混合物を２２℃で１時間攪拌し、層を分離する。有機層を１０％ＮａＣｌ（４０７Ｋｇ）水溶液で洗浄し、層を分離する。有機層を５５℃および大気圧で濃縮して体積を半分（約５００Ｌ）に低減し、次いで減圧下で残りの溶媒を除去する。最終体積が約８０Ｌになるまで、濃縮物（約１３８Ｌ）を５５℃の減圧下でアセトニトリル（１×２２４Ｋｇ、１×７５Ｋｇ、１×６０Ｋｇ）と共蒸発させる。得られたスラリーをアセトニトリル（６０Ｋｇ）で希釈し、−５℃で８時間攪拌する。スラリーをろ過し、固体を冷アセトニトリル（１５Ｋｇ）ですすぐ。固体を減圧下に室温で乾燥させて、３−ヨード−６−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール７７．６Ｋｇを得る（収率８０．５％でＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０１２２】
（実施例３）
６−ニトロ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１２３】
【化２４】
2008518901.tif 000026
３−ヨード−６−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７７Ｋｇ）を、２−ビニルピリジン（３１Ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１Ｋｇ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（５．４１４Ｋｇ）のＤＭＦ（１６３Ｋｇ）溶液に加える。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５０３Ｋｇ）を加え、混合物を１００℃で１２〜１８時間攪拌する（ＨＰＬＣによって反応が完了するまで）。次いで混合物を４５℃まで冷却し、イソプロパノール（２４８Ｋｇ）を加える。混合物を４５℃で３０分間攪拌し、水（１，２３８Ｌ）で希釈し、混合物を２２℃で１〜２時間攪拌する。得られたスラリーをろ過し、水（７７Ｌ）ですすぎ、固体をイソプロパノール（３８８Ｋｇ）と混合する。混合物を５５℃で３０〜９０分間、次いで１０℃で３０〜９０分間攪拌し、ろ過し、固体を冷（約１０℃）イソプロパノール（２×３０Ｌ）で洗浄する。固体を真空乾燥器中で２４〜４８時間（５０℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、６−ニトロ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６１．８Ｋｇを得る（収率８５％でＨＰＬＣによる純度８８％）。
【０１２４】
（実施例４）
６−アミノ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１２５】
【化２５】
2008518901.tif 000027
６−ニトロ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１．４Ｋｇ）を塩化アンモニウム（水２５７Ｋｇ中ＮＨ４Ｃｌ  ７１．４Ｋｇ）水溶液に溶かし、エタノール（２４４Ｋｇ）を加える。鉄粉末（３９Ｋｇ）を加え、混合物を５０℃で２〜８時間攪拌する（ＨＰＬＣによって反応が完了するまで）。（８時間後に反応が完了していない場合鉄粉末（約９．８Ｋｇ）を追加する）。次いで混合物を２２℃まで冷却し、ＴＨＦ（１，０８６Ｋｇ）を加える。混合物を２２℃で１時間攪拌し、けい藻土（約５Ｋｇ）に通してろ過する。ケーキをＴＨＦ（２１４Ｋｇ）ですすぎ、ろ液を５０℃の減圧下で体積約３０５Ｌまで濃縮する。濃縮物を２２℃まで冷却し、水（６０３Ｋｇ）で希釈し、２２℃で１時間攪拌する。混合物をろ過し、ヘプタン（６２Ｋｇ）ですすぎ、２４〜４８時間（５０℃および２５ｍｍＨｇ）真空乾燥器中で乾燥させて、６−アミノ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール５１．５Ｋｇを得る（収率９１．８％でＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０１２６】
（実施例５）
６−ヨード−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１２７】
【化２６】
2008518901.tif 000028
酢酸（６．５Ｌ）に溶かした６−アミノ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１Ｋｇ）を、０℃の水（３．０Ｌ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（３５０ｇ）溶液に１．５時間にわたって加える。混合物を０℃で１時間攪拌し、０℃の塩酸（５６０ｍＬを水１Ｌに希釈）溶液を１５分間にわたって加える。混合物を０℃で１時間攪拌する。ジアゾニウム塩の形成をＨＰＬＣによってモニターする。０℃のジアゾニウム塩溶液に０℃の塩化メチレン（４Ｌ）を１０分間にわたって加え、０℃の水（３Ｌ）に溶かしたヨウ化カリウム（１．０６２Ｋｇ）とヨウ素（３９６ｇ）の溶液を１．５時間にわたって加える。反応混合物を０℃で３時間攪拌する（ＨＰＬＣによって完了するまで）。次いで混合物を０℃の２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（水１０Ｌ中チオ硫酸ナトリウム２Ｋｇ）と塩化メチレン（４Ｌ）の溶液に注ぎ、攪拌し、層を分離する。水層を０℃の塩化メチレン（２×４Ｌ）で抽出し、合わせる。０℃の３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７Ｌ）を、水相が塩基性（ｐＨ＝９〜１２）になるまで４０分間にわたって複合有機層に加える。乳濁液の形成によって相分離は明らかではない。２８％水酸化アンモニウム水溶液（１Ｌ）と水（２Ｌ）の溶液を加え、混合物を１０℃で３０分間攪拌し、２４時間沈殿させて、明らかな相分離をもたらす。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×６Ｌ）で抽出する。複合有機層（約３５Ｌ）を、シリカゲル（４Ｋｇ）を含んだガラスフリットカラム（内径７インチおよび長さ２０インチ）に導入し、窒素圧下に塩化メチレン（８Ｌ）で溶離する。ろ過物を３個のカーボイ（ｃａｒｂｏｙ）に捕集し、それぞれ画分１、２および３と名付ける。次いでカラムを５％酢酸エチルの塩化メチレン（３２Ｌ）溶液で溶離し、ろ過物を３個のカーボイに捕集し、それぞれ画分４、５および６と名付けた。カラムを１０％酢酸エチルの塩化メチレン（２４Ｌ）溶液でさらに溶離し、ろ過物を３個のカーボイに捕集し、それぞれ画分７および８と名付けた。画分１〜６を合わせ、減圧下で濃縮し、真空乾燥器中で２４〜４８時間（４０℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、６−ヨード−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１，１１０ｇを得る（収率７５％で純度９７％）。
【０１２８】
（実施例６）
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１２９】
【化２７】
2008518901.tif 000029
ＤＭＦ（１６２Ｋｇ）に溶かした６−ヨード−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３４．３Ｋｇ）を、ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）（２．９Ｋｇ）、および炭酸セシウム（３８．８Ｋｇ）を含む［１，１’−ビス（ビフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体に加える。２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１７．２Ｋｇ）を加え、混合物を８０℃で４〜１６時間攪拌する（ＨＰＬＣによって反応が完了するまで）。次いで混合物を２２℃まで冷却し、酢酸エチル（４１２Ｋｇ）を加え、混合物を２２℃で１時間攪拌する。水（６８６Ｋｇ）を加え、混合物を２２℃で２時間攪拌する。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル（６２Ｋｇ）、水（１３７Ｋｇ）、および酢酸エチル（６２Ｋｇ）で洗浄する。固体をＴＨＦ（９３．３Ｋｇ）および塩化メチレン（６８６Ｋｇ）中に溶かし、溶液を、ＴＨＦ（１５．４Ｋｇ）および塩化メチレン（１１３Ｋｇ）３５℃の溶液と一緒に砂（２５Ｋｇ、カラムの底部）、フロリジル（４５３Ｋｇ、カラムの中央）および砂（９７．８Ｋｇ、カラムの上部）を含むカラムに通して溶離し、それに５部分のＴＨＦ（３１Ｋｇ）および塩化メチレン（２２６Ｋｇ）３５℃が続く。生成物を含む画分を捕集し、減圧下で体積約１０３Ｌまで濃縮する。酢酸エチル（２０６Ｋｇ）を加え、溶液を減圧下で体積約１７２Ｌまで濃縮する。水（６９ｇ）を加え、溶液を２２℃で２時間攪拌する。固体をろ過し、酢酸エチル（６２Ｋｇ）で洗浄し、２４〜４８時間（５５℃および２５ｍｍＨｇ）真空乾燥器中で乾燥させて、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２０．２Ｋｇを薄茶色固体として得る（収率５４％で純度９８％）。金属含有量は、パラジウムが１７．３ｐｐｍ、鉄が４２．５ｐｐｍである。生成物は感光性であり、暗所に０℃で貯蔵すべきである。
【０１３０】
（実施例７）
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１３１】
【化２８】
2008518901.tif 000030
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０．２Ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０Ｋｇ）、メタノール（１１１Ｋｇ）および水（２０Ｋｇ）を混合し、６４℃で１〜５時間攪拌する（ＨＰＬＣ分析によって脱保護が完了するまで）。次いで混合物を２２℃まで冷却し、減圧下で体積約９０Ｌまで濃縮する。メタノール（１１１Ｋｇ）を加え、混合物を６４℃で１時間攪拌する。水（７１Ｋｇ）を加え、混合物を２２℃まで冷却し、減圧下で体積約１００Ｌまで濃縮する。このプロセスを繰り返して、水を用いた副生成物（ＤＨＰ）の蒸発によって反応を促進して完了させる。メタノール（１１１Ｋｇ）を加え、混合物を６４℃で１時間攪拌し、水（７１Ｋｇ）で希釈し、混合物を０℃で１時間攪拌する。混合物をろ過し、固体を冷メタノール（６１Ｋｇ）で洗浄する。固体を反応器に移し、酢酸エチル（６１Ｋｇ）を加える。混合物を６５℃で３０分間攪拌し、３℃まで冷却し、固体をろ過し、冷酢酸エチル（６１Ｋｇ）で洗浄する。中和ステップ中に微量のメタノールが所望の多形体形態ＩＩＩの形成を妨げるかもしれないので、この手順により任意の残留メタノールを除去する。固体を反応器に移し、酢酸エチル（８２Ｋｇ）で希釈し、０℃で３分間攪拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１７５Ｋｇ）を加えることによって中和する（水相ｐＨ≧７）。注意：二酸化炭素が発生する。スラリーを２２℃で２時間攪拌し、試料を回収（６０ｍＬ）して、ｐＨをチェックし、多形体形態の検査をする。ＤＳＣが、多形体形態ＶＩから多形体形態ＩＩＩ（〜１／２酢酸エチル溶媒和物）への転換が完全でないことを示す場合、２２℃で攪拌を続け、多形体形態ＩＩＩの形成が確認されるまで４時間毎にＤＳＣをチェックすること。完全な多形体転換には、長時間の攪拌（約１６時間）が必要とされるかもしれない。ＤＳＣが形態ＩＩＩの形成を示した後、固体をろ過し、酢酸エチル（６１Ｋｇ）、水（６１Ｋｇ）、および酢酸エチル（６１Ｋｇ）で洗浄し、真空乾燥器中で２４〜４８時間（４０℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール１７．８Ｋｇを得る（収率９８％でＨＰＬＣによる純度９８．８％）。生成物は感光性であり、暗所に０℃で貯蔵すべきである。
【０１３２】
（実施例８）
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）１Ｈ−インダゾールの多形体制御
実施例７からの６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾールがオフホワイト固体（多形体ＩＩＩ）の場合、次に実施例８ａを行う。
【０１３３】
実施例７からの６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾールがピンク色固体（多形体  ）の場合、次に実施例８ｂを行う。
【０１３４】
ａ．多形体ＩＩＩから多形体ＩＶへの転換
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール（多形体ＩＩＩ、１７．６Ｋｇ）を酢酸（１１５Ｋｇ）およびメタノール（１８９．４Ｋｇ）に加え、混合物を６８℃で１時間攪拌して、固体を溶かす。溶液をろ過し、キシレン（１９３Ｋｇ）で希釈し、減圧下に６８℃で約８１Ｌまで濃縮する。プロセス中のＤＳＣチェックによって所望の多形体形態ＩＶが確認されるまでキシレンの追加およびその後の濃縮を繰り返す。場合によっては、多形体形態ＩＩＩから形態ＩＶへの完全な転換には追加の攪拌（約１６時間）が必要となる。多形体形態ＩＩＩから多形体形態ＩＶへの転換後、溶液を５０℃まで冷却し、固体をろ過し、ヘプタン（４４Ｋｇ）ですすぎ、真空乾燥器中７５℃で２４時間乾燥させて、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール多形体形態ＩＶ  １３．４Ｋｇをオフホワイト固体として得る（収率８４％でＨＰＬＣによる純度９９％）。この生成物は感光性であり、暗所に０℃で貯蔵すべきである。
【０１３５】
ｂ．色除去および多形体制御
６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール（ピンク色、２．４２３Ｋｇ）をメタノール（７５Ｌ）に加え、混合物を１５〜２５℃で１．５時間攪拌する。スラリーをろ過し、固体をメタノール（１２．５Ｌ）で洗浄し、真空乾燥器中室温で２４時間乾燥させる。乾燥させた固体を約３５℃の酢酸溶液（１００Ｌ）に加え、透明な溶液が得られるまで混合物を約３５℃で４５分間攪拌する。溶液を室温まで冷却し、活性化炭素（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、２．５Ｋｇ）を加える。混合物を室温で２〜３時間攪拌し、セライト（３．０Ｋｇ）に通してろ過し、体積２５Ｌまでろ液を減圧下に７０℃で濃縮する。溶液を２５℃まで冷却し、キシレン（２５Ｌ）を加える。溶液を７０℃まで加熱し、体積２５Ｌまで減圧下に７０℃で濃縮する。固体が現れるまでこの手順を４回繰り返す。スラリーを室温まで冷却し、ろ過し、キシレン（２５Ｌ）およびヘプタン（２５Ｌ）で洗浄し、固体を真空乾燥器中で２４時間（４０℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、６−（２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール１．９８８Ｋｇをオフホワイト固体として得る（収率７９．５％でＨＰＬＣによる純度＞９９％）。
【０１３６】
（実施例９）
２，２’−ジチオサリチル酸ジクロリドの調製
【０１３７】
【化２９】
2008518901.tif 000031
２，２’−ジチオサリチル酸（４２１ｇ）をトルエン（１．７Ｌ）中に溶かし、塩化チオニル（２１２ｍＬ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、混合物を８２℃で２０時間攪拌する。次いで混合物を７０℃まで冷却し、ヘキサン（２Ｌ）を加える。１０℃までさらに冷却すると、固体沈殿物が得られる。固体をろ過し、ヘキサン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器中で２４時間（５５℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、２，２’−ジチオサリチル酸ジクロリド３９０ｇを得る（収率９７％で１Ｈ  ＮＭＲ／ＤＭＳＯによる純度８０％）。
【０１３８】
（実施例１０）
２，２’−ジチオ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【０１３９】
【化３０】
2008518901.tif 000032
ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かした２，２’−ジチオサリチル酸ジクロリド（９０ｇ）を２ＭメチルアミンのＴＨＦ（６５５ｍＬ）溶液に０℃で４０分間にわたって加え、室温で１６時間攪拌する。次いで混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、得られたスラリーをろ過する。固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器中で１６時間（５５℃および２５ｍｍＨｇ）乾燥させて、２，２’−ジチオ−Ｎ−メチルベンズアミド５０ｇを得る（収率６５％でＨＰＬＣによる純度８６％）。
【０１４０】
（実施例１１）
２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【０１４１】
【化３１】
2008518901.tif 000033
２，２’−ジチオ−Ｎ−メチルベンズアミド（９６７．２ｇ）をエタノール（９．０Ｌ）中に懸濁させ、０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（２５３ｇ）を４時間にわたって少しずつ加え、混合物を０℃で５時間攪拌する。次いで３Ｍ塩酸（３．１５Ｌ）を１５分間にわたって混合物に加え、それによりｐＨが１．７３に調整された。混合物を減圧下で４５℃で濃縮して、エタノールを除去する。濃縮物を酢酸エチル（８Ｌ）および水（４Ｌ）で希釈し、２０分間攪拌する。層を分離させ（３０分間）、水層を取り出す。固体および乳濁液は有機層に残る。有機層に水（１Ｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌する。水層を取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３Ｌ）を有機層に加える。混合物を攪拌し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、固体が形成し始める前に体積約４Ｌまで蒸発させる。ヘプタン（２Ｌ）を濃縮物に加え、混合物を蒸発させて、２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド７０１．３ｇを得る（収率７２％でＨＰＬＣによる純度９５％）。この物質のＨＰＬＣから、二硫化物が１％しか存在しないことがわかった。この物質は容易に二硫化物を形成するので、空気への暴露を防ぐこと。
【０１４２】
（実施例１２）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１４３】
【化３２】
2008518901.tif 000034
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３９．１９ｇ）、２−ビニルピリジン（７５．７ｍＬ、７０２Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２３．１２ｇ）、プロトンスポンジ（１８７．８２ｇ）、ＬｉＢｒ（３１４．５９ｇ）、およびＤＭＡ（３．１Ｌ、３．５ｍＬ／ｇ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ三つ口フラスコに加えた。混合物を、ハウスバキュームおよび窒素に交互に接続することによって３回ガス抜きした。次いで混合物を１時間で１１０℃まで加熱し、温度を１１０℃で２４時間保持し、その時点ですべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが消費された（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を２２Ｌ抽出器に移し、続いてＣＨ２Ｃｌ２  ５．５Ｌ、水５．５Ｌおよび３７％ＨＣｌ水溶液２７５ｍＬを加えた。攪拌および分配後、有機相を水２．０Ｌおよび３７％ＨＣｌ  １００ｍＬで２回抽出した。この段階では、有機相（ＨＰＬＣ）は、任意の有意な量の最終生成物（ＨＰＬＣ）を含んでおらず、廃棄した。複合水層は、トルエン２．２Ｌで処理し、続いて２８％ＮＨ４ＯＨ  １．０５Ｌを４５分間にわたって加えた（添加漏斗によって）。この段階で厚い沈殿物が形成した。得られた混合物を約４８時間攪拌した。次いで混合物をろ過し、吸引乾燥した。トルエン３．５Ｌを用いてケーキを粉砕し、終夜攪拌し、ろ過し、吸引乾燥した。次いでケーキをガラス皿に移し、終夜ハウスバキューム下に５０℃で乾燥させて、最終生成物１６０．２０ｇをもたらした。
【０１４４】
（実施例１３）
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１４５】
【化３３】
2008518901.tif 000035
３，６−ジヨードインダゾール（２５０．００ｇ）、２−メルカプト−Ｎ−メチルベンズアミド（１１８．４８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２８ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１．７３ｇ）、ＤＭＦ（２．５Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）、続いてＣｓＯＨを、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた５Ｌ四つ口フラスコに連続的に加えた。次いで反応混合物を攪拌した。黒っぽい混合物を、ハウスバキューム、次いで窒素に交互に接続することによって３回ガス抜きした。混合物を３０分間にわたって７０℃まで加熱し、４つに対して同じ温度で保持し、その時点でアリコートのＨＰＬＣは、３，６−ジヨードインダゾールが３％未満であることを示した。冷却後、この混合物を、２２Ｌ抽出器中の水７．５Ｌ、トルエン１．２５ＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  １．２５Ｌの混合物に注いだ。混合物を周囲温度で終夜攪拌した。厚い沈殿物が終夜形成した。混合物をろ過し、ケーキを吸引乾燥した。ケーキをハウスバキューム下に３５℃で６時間さらに乾燥させて、最終生成物２１６ｇをもたらした。次いで母液をＥｔＯＡｃ  １．５Ｌで抽出した。分配後、水層を廃棄した。有機層をそれぞれ水２Ｌで２回洗浄し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍＬで処理し、終夜貯蔵した。厚い沈殿物が終夜形成した。混合物をろ過し、ケーキを吸引乾燥した。ケーキを終夜ハウスバキューム下に３５℃で乾燥させて、最終生成物２４．７１ｇをもたらした。合わせた収量は、最終生成物２４１ｇであった。この物質は、十分な純度を示し、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｐｐｍ：１３．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
（実施例１４）
３，６−ジヨ−ドインダゾールの調製
【０１４７】
【化３４】
2008518901.tif 000036
激しく攪拌しながらＤＩ水２５０ｍＬに固体ＮａＨＳＯ３  １３．６ｇを加えることによってＮａＨＳＯ３水溶液を調製した。６−ヨードインダゾール（３０．０ｇ）、続いてＤＭＦ（６０ｍＬ）を、メカニカルスターラー、温度プローブ、および１００ｍＬ滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。攪拌を開始した後、フラスコを氷／水浴中に浸漬した。３０分後、ＫＯＨを一部分加え、得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。Ｉ２  ５４．３ｇのＤＭＦ５５ｍＬ溶液（全体積は７１ｍＬであった）を滴下漏斗に加え、注入し始めた。３０分後、反応混合物に溶液４２ｍＬが加えられた。添加を止め、アリコート試料を取り、ＨＰＬＣで分析し（ＴＦＡＳＨ法）、それによりまだ６−ヨードインダゾールが存在することが示された。追加のヨウ素／ＤＭＦ溶液１０ｍＬを加えた後、第２のアリコート試料から、すべての出発６−ヨードインダゾールが消費されたことが示された。ＮａＨＳＯ３  １３．６ｇのＤＩ水溶液を反応混合物にゆっくり加えた。この段階で黒っぽい溶液は黄色懸濁液になった。１時間攪拌した後、混合物をろ過し、ケーキを水２００ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬで洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、真空乾燥器（２５インチ真空／６０℃）中で１８時間さらに乾燥させて、最終生成物３８．６０ｇを黄褐色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
（実施例１５）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを生成するための最終脱保護ステップ
【０１４９】
【化３５】
2008518901.tif 000037
Ｎ−１  ＴＨＰ  ６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（３５５ｇ）をメタノール２，４８５ｍＬに懸濁させ、その後ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１８ｇ）を加えた。次いで混合物をアルゴン下で４時間６５℃まで加熱し（強い還流）、その間反応をＨＰＬＣによってモニターした（ブドウ糖法（ｇｌｕｃｏ  ｍeｔｈｏｄ））。残存するＮ−１  ＴＨＰ保護出発原料が１％未満になるまで加熱を継続した。次いで加熱を解除し、反応物を室温まで冷却した。固体をろ過し、ウェットケーキをメタノール（２倍の体積量、７１０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体を酢酸エチル（２倍の体積量、７１０ｍＬ）ですすいだ。ウェットケーキを、重炭酸ナトリウム（１２６．８４ｇ）、脱イオン水（１８００ｍＬ）、および酢酸エチル（９７５ｍＬ）を含む反応器に移し、次いでそれを２０℃で２時間攪拌した。固体をろ過し、５倍の体積量の脱イオン水（１８００ｍＬ）、次いで２倍の体積量の酢酸エチル（７６０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥器中４０℃で１６時間乾燥させた。反応物の単離した収率は、９２．５％（２７４ｇ）であった。単離した物質は、結晶形態ＩＩＩ遊離塩基（０．５酢酸エチル溶媒和物）と同定された。１Ｈ  ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、ｐｐｍ；１３．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ）、７．３５〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ，７５  ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１６８．２３、１５５．１８、１４９．８１、１４２．３５、１４２．２２、１３７．３１、１３６．００、１３２．８９、１３０．６４、１３０．３６、１２９．５１、１２８．１４、１２６．５０、１２５．９３、１２４．０８、１２３．０１、１２２．８５、１２２．１２、１２０．６４２、１１５．０８、２６．４５。
【０１５０】
（実施例１６）
テトラヒドロピラニル保護基を用いた６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１５１】
【化３６】
2008518901.tif 000038
Ｎ−１  ＴＨＰ  ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２１．７７ｇ）、２−ビニルピリジン（５．９２ｍＬ、５４．９Ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９６ｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３．４２ｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（１１．３ｍＬ、６４．９Ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌ三つ口フラスコに加えた。次いで混合物を、ハウスバキュームおよび窒素に交互に接続することによって３回ガス抜きした。混合物を１００℃まで加熱し、温度を終夜１００℃に保持し、その時点ですべての出発原料が消費された（ＨＰＬＣ）。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３  ８００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ  ４００ｍＬを加えた。混合物を３０分間攪拌し、その時点で厚い沈殿物が形成した。固体をろ過して除き、ろ液を分配した。分配後、水層をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで２回抽出した。複合有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。室温で放置した状態で残留物が結晶化した。固体をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで処理し、ろ過した。ケーキを終夜空気乾燥させ、最終生成物１７．６６ｇをもたらした。
【０１５２】
（実施例１７）
Ｎ−１  ＴＨＰ保護２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【０１５３】
【化３７】
2008518901.tif 000039
ＥｔＯＡｃ  ６００ｍＬに溶かした２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４．６５ｇ）、ジヒドロピラン（５．５０ｍＬ、６０．３Ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４６ｇ）の混合物を終夜６０℃で加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上に前吸着させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、１：１、１：２、１：３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、最終生成物２１．７７ｇをもたらした。
【０１５４】
（実施例１８）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を用いた６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１５５】
【化３８】
2008518901.tif 000040
Ｎ−１  Ｂｏｃ  ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５１０ｍｇ）、および２−ビニルピリジン（０．１４ｍＬ、１．３Ｍｍｏｌ）を、攪拌子および温度プローブを備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに加えた。次いで混合物を、ハウスバキュームおよび窒素に交互に接続することによって３回ガス抜きした。混合物を２時間攪拌させ、その後アリコートから出発原料だけが存在することが示された（ＨＰＬＣ）。最初に、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２を触媒（９．２８ｇ）としてＤＭＦ  ２０ｍＬ、およびＣｙ２ＮＭｅ  １２４ｍＬ（７１１Ｍｍｏｌ）と一緒に室温で２時間使用したが、反応はうまくいかなかった。続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を触媒としてＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３と一緒に使用した場合、反応がうまくいったことがわかった。しかし、全反応中のＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２触媒の役割を除外することはできなかった。したがって、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ２２ｍｇおよびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３  ９１ｍｇをフラスコに加え、混合物を、ハウスバキュームおよび窒素に交互に接続することによって再度３回ガス抜きした。混合物を１００℃まで加熱し、温度を終夜１００℃に保持し、その時点ですべての出発原料が消費された（ＨＰＬＣ）。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０Ｍｍｏｌ）を加えてＢｏｃ保護基を除去した。冷却後、混合物を水１００ｍＬとＥｔＯＡｃ  １００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで２回抽出した。複合有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上に前吸着させ、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３、１：４、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：１、５０／１）にかけて、最終生成物１５５ｍｇを得た。
【０１５６】
（実施例１９）
Ｎ−１  Ｂｏｃ  ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【０１５７】
【化３９】
2008518901.tif 000041
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ）を少しずつ２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．２０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）の溶液に加え、それを氷水浴中で冷やした。添加の終了時に、アリコートのＨＰＬＣは、すべての２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチルベンズアミドが消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬおよび水１００ｍＬの混合物に注いだ。分配後、水層をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬでさらに２回抽出した。複合有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１：２、１：４、０：１）を用いてクロマトグラフィーによって分離して、最終生成物１．３５ｇをもたらした。
【０１５８】
（実施例２０）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１５９】
【化４０】
2008518901.tif 000042
２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．３０ｇ）、２−エチニルピリジン（０．２５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２８ｍｇ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、攪拌子および温度プローブを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに加えた。混合物を、ハウスバキュームおよび窒素に交互に接続することによって３回ガス抜きし、６６℃で１時間加熱した。温かい混合物に、２−エチニルピリジン０．１６ｍＬおよび（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ  ０．３０ｍＬを加えた。得られた混合物を６６℃で終夜攪拌し、その時点でＨＰＬＣがすべての出発原料が消費されたことを示した。冷却後、混合物をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機層にシリカ１０ｇを加え、強烈に攪拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を廃棄した。次いでシリカを、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（廃棄）、続いて純粋テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン溶液を真空中で濃縮して、最終生成物０．９５ｇを得た。
【０１６０】
（実施例２１）
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの調製
【０１６１】
【化４１】
2008518901.tif 000043
６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの溶液０．９５ｇを含む１００ｍＬ三つ口フラスコに、フェニルヨージドジアセテート２．５ｇ、続いてＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ  １．０ｍＬを加えた。泡立ちが静まった後、ＬＣ／ＭＳが６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾールの消失および６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｚ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの形成を示すまで、さらにフェニルヨージドジアセテートおよびＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏを少しずつ加えた。
【０１６２】
（実施例２２）
パラジウム除去および６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形体制御
【０１６３】
【化４２】
2008518901.tif 000044
メカニカルスターラーを備えた１２Ｌ三つ口フラスコに、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール１６０．２０ｇおよびＤＭＡ  １．６ＬおよびＴＨＦ  １．６Ｌを加えた。２０分間攪拌した後、混合物は均一になった。この透明な溶液に、１０％システイン−シリカ８００．９９ｇを加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。
【０１６４】
混合物をミディアム焼結ガラスフリット漏斗に通してろ過し、ケーキをＤＭＡ  ５００ｍＬおよびＴＨＦ  ５００ｍＬの溶液で洗浄した。ケーキをＴＨＦ  ２．０Ｌでさらに洗浄し、ろ液を分離フラスコ中に捕集した。後者のろ液中の揮発性部分を真空中で除去し、残留物を主要なろ液と合わせた。合わせたろ液を１２Ｌフラスコ中に再度充填し、続いて１０％システイン−シリカ８００ｇを充填した。フラスコはメカニカルスターラーを備えており、室温で週末にかけて攪拌した。
【０１６５】
次いで混合物をミディアム焼結ガラスフリット漏斗に通してろ過し、シリカをＤＭＡ  ５００ｍＬおよびＴＨＦ  ５００ｍＬの溶媒の混合物、続いてＴＨＦ  ３．０Ｌで洗浄した。ろ液中の揮発性部分を真空中で除去し、残りの溶液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、水１２Ｌで処理し（２０分間にわたって加えた）、この段階で厚い沈殿物が形成した。終夜攪拌後、混合物をろ過し、ケーキを水２．０Ｌで洗浄し、吸引乾燥した。
【０１６６】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、続いてＴＨＦ  １．６ＬおよびＤＭＦ  １６０ｍＬを充填した。フラスコは、メカニカルスターラー、還流冷却器を備えており、混合物を還流させながら８時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキンろ紙に通してろ過し、吸引乾燥した。
【０１６７】
ケーキを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、ＭｅＯＨ  １．６Ｌを加えた。フラスコは、メカニカルスターラー、水コンデンサーを備えており、内容物を還流しながら６時間加熱した。終夜冷却後、混合物をシャークスキンろ紙に通してろ過し、吸引乾燥した。
【０１６８】
ロータリーエバポレータの水浴中の穏やかな加熱の助けにより、ケーキをＨＯＡｃ  １．６Ｌに溶かした。溶液を＃３ろ紙に通してろ過し、ろ液の全体積を、体積で約５００ｍＬまでのロータリーエバポレータ上６０℃／６０ｍｍＨｇで低減させた。この段階では、混合物のバルクは黄色溶液のままであり、少量の沈殿物が形成した。フラスコにキシレン５００ｍＬを充填し（沈殿物が形成した）、全体積を、体積で約５００ｍＬまでのロータリーエバポレータ上６０℃／６０ｍｍＨｇで低減させた。このプロセスをさらに２回繰り返した。冷却後、混合物をろ過し、ケーキをキシレン５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥した。ケーキをガラス皿に移し、８０℃／２７インチ真空で終夜さらに乾燥させた。
【０１６９】
ケーキの色はオフホワイトであり、重量は１０８．３８ｇであった。粉末Ｘ線回折分析は、結晶形態が存在することを示し、それを以下のおよその回折角（２Θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって形態ＩＶと特徴付けた：８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２、および２７．５。
【０１７０】
本発明を、特定のおよび好ましい実施形態を参照することにより例示してきたが、当業者は、本発明の通常の実験および実施を通して変形形態および変更形態を作ることができることがわかるはずである。したがって、本発明は、前記説明によって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲およびそれらと同等のものによって定義されるものである。
【国際調査報告】
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