(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ及びＲ１からＲ８は、明細書及び特許請求の範囲に定義されるとおりである］及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。その化合物は、肥満などの、ＣＢ１レセプターのモデュレーションに関連する疾患の処置及び／又は予防に有用である。
2008534648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008534648.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される］の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がヒドロキシである、請求項１、２、４、又は５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されいる）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヘテロアリールアルキルより選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が低級アルコキシアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ８が、相互に独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、Ｒ６が、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、かつＲ４からＲ８の全てが水素であることはない、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ＸがＮＲ１４であり、Ｒ１４が水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ１４が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６、又は７員複素環を形成する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２が、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３が低級アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８が、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される；
請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−ペンチルオキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−カルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
３′−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（＋）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその全ての塩。
【請求項１７】
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその全ての塩。
【請求項１８】
式
【化２】
2008534648.tif 000019
［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、請求項１に定義するとおりである］の化合物を、式
【化３】
2008534648.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義するとおりである］のアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件でカップリングさせ、
所望により、生じた式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるその塩に変換することを含む、請求項１〜１７のいずれかに定義される式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式
【化４】
2008534648.tif 000021
［式中、Ｘ及びＲ３は、前記請求項に定義するとおりである］の化合物を、式
【化５】
2008534648.tif 000022
［式中、Ｒ４〜Ｒ８は前記請求項に定義するとおりであり、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］のアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下で、塩基性条件でカップリングさせ、
所望により、生じた式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるその塩に変換することを含む、請求項１〜１７のいずれかに定義される式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１８又は１９に記載の方法により製造した場合の、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は佐剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２５】
摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病、ならびに物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）の治療ならびに／又は予防のための、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２７】
摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病、ならびに物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）の治療ならびに／又は予防のための、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
実質的に前記請求項記載の、新規な化合物、工程、方法、及び該化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−ピリジンカルボキサミド誘導体、その製造法、それらを含む薬学的組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関するものである。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
具体的には、本発明は、一般式
【０００３】
【化６】
2008534648.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより一置換若しくは二置換されている）、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される］の化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。
【０００５】
本発明の式Ｉの化合物は、ＣＢ１レセプターの調節物質である。
【０００６】
二つの異なるサブタイプのカンナビノイドレセプター（ＣＢ１及びＣＢ２）が単離されており、この両方はＧタンパク質共役型レセプタースーパーファミリーに属する。選択的スプライシングされた形態のＣＢ１であるＣＢ１Ａ及びＣＢ１Ｂもまた記載されているが、被験組織にわずかに低レベル発現しているだけである。（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264）。ＣＢ１レセプターは、主に脳に、そしてそれよりも少ない程度でいくつかの末梢器官に局在するが、ＣＢ２レセプターは主として脾臓に局在する末梢及び免疫系の細胞に優位に分布している（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61）。したがって、副作用を回避するためにはＣＢ１選択的化合物が望ましい。
【０００７】
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インドタイマ（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc, 86 (1964) 1646）であるcannabis sativa（マリファナ）中の主要精神賦活化合物であり、医学的用途を有する（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986. pp.1-20, CRC Press）。Δ９−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２レセプターアゴニストであり、米国ではガン化学療法により誘発される嘔吐（ＣＩＥ）を軽減するための、及びＡＩＤＳ患者に経験される体重減少を食欲刺激により逆転するためのドロナビノール（marinol（登録商標））として入手可能である。英国では、Δ９−ＴＨＣの合成アナログであるナボリノン（Nabolinone）（ＬＹ−１０９５１４、Cesamet（登録商標））が、ＣＩＥに使用されている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545、E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314）。
【０００８】
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１の内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664；W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9）。アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経終末でアデニル酸シクラーゼ及び電位感受性Ｃａ２＋チャネルを負に調節し、内向き整流Ｋ＋チャネルを活性化し（V. Di Marzo, D. Melck、T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それにより神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響し、そのことから神経伝達物質の放出が減少する（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1) (2001) 45-60）。
【０００９】
アナンダミドも、Δ９−ＴＨＣと同様にＣＢ１レセプター介在メカニズムにより摂食を増加させる。ＣＢ１選択的アンタゴニストは、アナンダミド投与に伴う摂食増加を遮断し（C. M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16) (1993) 7656-60）、食欲抑制及び体重減少を引き起こす（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117）。
【００１０】
レプチンは一次シグナルであって、そのシグナルを介して視床下部が栄養状態を感知し、食物摂取及びエネルギーバランスを調節する。一時的な食事制限の後に、ＣＢ１レセプターノックアウトマウスは野生型同腹仔よりも食餌量が減り、ＣＢ１アンタゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａは、ノックアウトマウスではなく野生型マウスでの食物摂取を減少させる。さらに、レプチンシグナル伝達の欠損は、肥満ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、及びＺｕｃｋｅｒラットにおけるエンドカンナビノイドの小脳レベルではなく、視床下部レベルの上昇と関連する。レプチンを用いた正常ラット及びｏｂ／ｏｂマウスの急速処置は、視床下部におけるアナンダミド及び２−アラキドイルグリセロールを減少させる。これらの結果は、視床下部中のエンドカンナビノイドがＣＢ１レセプターを持続的に活性化して、食物摂取を維持し、レプチンにより調節される神経回路の部分を形成しうることを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
【００１１】
少なくとも二つのＣＢ１選択的アンタゴニスト／逆アゴニスト（ＳＲ−１４１７１６及びＳＬＶ−３１９）が、現在、肥満及び／又は禁煙の処置のための臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ対照試験において１日１０及び２０mgの用量で、ＳＲ１４１７１６は、プラセボに比べて有意に体重を減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL., United States, August 26-30, 2001）。いくつかの第ＩＩＩ相試験において、ＳＲ−１４１７１６は、体重及び胴囲を減少させ、代謝パラメータ（血漿ＨＤＬ、トリグリセリド、及びインスリン感受性）を改善した（RIO-lipids、RIO-Europe及びRIO-North America）。そのうえ、ＳＲ−１４１７１６は、禁煙についての第ＩＩＩ相試験で有効性を示した（STRATUS-US）。
【００１２】
カンナビノイドレセプターに対して活性を有する置換ピラゾールが、米国特許第５６２４９４１号、第６０２８０８４号、第６５０９３６７号、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０３１２２７、ＷＯ９８／０４１５１９、ＷＯ９８／０４３６３６、ＷＯ９８／０４３６３５、ＷＯ０４／１９２６６７、ＷＯ０４／００９９１５７、及び特許出願ＥＰ６５８５４６に開示されている。
【００１３】
カンナビノイドレセプターに対して活性を有する置換ピリジン、ピリミジン、及びピラジンが、米国特許出願ＵＳ０４／０２５９８８７、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０８４９３０、ＷＯ０４／１１０４５３、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／１１１０３９、及び特許出願ＦＲ２８５６６８４に開示されている。
【００１４】
それぞれＣＢ１レセプターアンタゴニスト、逆アゴニストとして提案されている他の化合物は、アミノアルキルインドール（ＡＡＩ; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183）である。その例は、６−ブロモ−（ＷＩＮ５４６６１; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（ＡＭ６３０、K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118；R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。さらに、ＷＯ９６／０２２４８又はＵＳ５５９６１０６に開示されているアリールベンゾ［ｂ］チオフェン及びベンゾ［ｂ］フラン誘導体（ＬＹ３２０１３５、C. C. Felder, K E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K P. Mackie, K J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15) (1999) 2233-2236）、及び３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、それぞれｈＣＢ１レセプターに対する逆アゴニストとしてＣＢ１レセプターに拮抗することが公知である。ＷＯ００／１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１／６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２／２８３４６、ＷＯ０１／６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）、及びＷＯ０１／６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）には、置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体がＣＢ１のアンタゴニストとして開示されている。ＷＯ０１／７０７００には、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体がＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。いくつかの特許文献には、架橋及び非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキサミド誘導体が、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストとして開示されている（ＷＯ０１／３２６６３、ＷＯ００／４６２０９、ＷＯ９７／１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７、及びＵＳ３９４０４１８）。しかし、ヒト用の薬物として使用するために適した、改善された薬物動態学的性質及び薬力学的性質を有する強力な低分子量ＣＢ１調節物質が依然として求められている。
【００１５】
したがって、選択的で、直接作用するＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストを提供することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／逆アンタゴニストは、医療、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の処置及び／又は予防に有用である。
【００１６】
特に示さない限り、本明細書において発明を記載するために使用する多様な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義がなされる。
【００１７】
本明細書において、用語「低級」は、１から７個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する基を意味するために使用される
【００１８】
単独又は他の基と組み合わせた用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１６個の炭素原子、さらに好ましくは１から１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
【００１９】
単独又は他の基と組み合わせた用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、１から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキル基を表す。この用語は、さらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基で例示される。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を表す（ここで、Ｒ′はアルキルである）。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を表す（ここで、Ｒ′は低級アルキルである）。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、上に定義される低級アルコキシ基により一置換又は多置換されている、上に定義される低級アルキル基を表す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書に具体的に例示される基である。さらに好ましくは、低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
【００２２】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基に交換された、上に定義される低級アルキル基を表す。好ましいのはＣ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素又は塩素である。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより一置換又は多置換されている低級アルキル基を表す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに交換された、上に定義される低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオルメトキシ、及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ヒドロキシハロゲンアルキル」又は「ヒドロキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ヒドロキシ基により更に置換されている、本明細書前記に定義される低級ハロゲンアルキル基を表す。低級ヒドロキシハロゲンアルキル基の例は、例えば３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００２７】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を表す。
【００２８】
用語「低級カルバモイルアルキル」又は「カルバモイル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つがカルバモイル基に交換された、上に定義される低級アルキル基を表す。好ましい低級カルバモイルアルキル基の例は、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、及び５−カルバモイルペンチルであり、最も好ましくは４−カルバモイルブチルである。
【００２９】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３から７個、好ましくは３から５個の炭素原子の一価炭素環基を表す。この用語は、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの基で例示され、シクロプロピルが特に好ましい。
【００３０】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、上に定義されるシクロアルキル基により一置換又は多置換されている、上に定義される低級アルキル基を表す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、及び本明細書に具体的に例示される基である。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄より選択される１、２、又は３個の原子を含むことができる、飽和又は部分不飽和の３、４、５、６、又は７員環を表す。ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリリジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニル及び［１，３］ジオキソラニルである。
【００３２】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、上に定義されるヘテロシクリル基に交換された、上に定義される低級アルキル基を表す。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄より選択される１、２、又は３個の原子を含むことができる、芳香族５又は６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えばフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキルにより一置換又は二置換されていることができる。用語「ヘテロアリール」には、１から３個の複素原子を有する９から１０個の環原子を有する、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、及びベンゾチエニルなどの二環式芳香族部分もまた含まれる。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びチアゾリルであり、これらの基は、場合により低級アルキルにより一置換又は二置換されていることができる。特に好ましいのは、３−メチルイソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピリジル、３−メチルピリジル、ピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、２−メチル［１，２，４］トリアゾリル、及び４−メチルチアゾリルである。
【００３４】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、上に定義されるヘテロアリール基に交換された、上に定義される低級アルキル基を表す。
【００３５】
用語「５、６、又は７員複素環を形成する」は、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルなどのＮ−複素環を表す。好ましくはピペリジニルである。
【００３６】
用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸との、生物に無毒性の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００３７】
詳細には、本発明は、一般式
【００３８】
【化７】
2008534648.tif 000004
【００３９】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより一置換若しくは二置換されている）、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される］の化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。
【００４０】
本発明による好ましい式Ｉの化合物は、ＸがＯである化合物である。
【００４１】
Ｒ１が、（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）シクロアルキルである、本発明の式Ｉの化合物もまた好ましく、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである化合物が特に好ましい。
【００４２】
本発明による別の群の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルである（ここで、Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである）化合物であり、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルである（ここで、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はヒドロキシである）式Ｉの化合物が、さらに好ましい。
【００４３】
さらに、Ｒ３が、低級アルキル，シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される、本発明による式Ｉの化合物が好ましく、Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヘテロアリールアルキルより選択される式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００４４】
特に好ましいのは、Ｒ３が低級シクロアルキルアルキルであるか、又はＲ３が低級アルコキシアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
さらに、Ｒ４及びＲ８が、相互に独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、Ｒ６が、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、Ｒ４〜Ｒ８の全てが水素になることはない、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４６】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が水素である、本発明による式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４７】
本発明によるさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８が水素である化合物である。
【００４８】
加えて、ＸがＮＲ１４であり、Ｒ１４が、水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ１４が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６、又は７員複素環を形成する、本発明による式Ｉの化合物が好ましい。
【００４９】
本発明のさらに好ましい群の式Ｉの化合物は、式
【００５０】
【化８】
2008534648.tif 000005
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される］を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５２】
好ましいのは、Ｒ１が、（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）シクロアルキルである、上に定義される式Ｉ−Ａの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、式Ｉの化合物である。最も好ましくは、Ｒ１は、ヒドロキシにより置換されているシクロヘキシルである。
【００５３】
同様に好ましいのは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルである（ここで、Ｒ９は水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである）、本発明による式Ｉ−Ａの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルである（ここで、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はヒドロキシである）、式Ｉの化合物である。この群の化合物について、最も好ましいシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００５４】
さらに、Ｒ３が、低級アルキル、シクロアルキル、及び低級シクロアルキルアルキルからなる群より選択される、本発明による式Ｉ−Ａの化合物が好ましい。
【００５５】
さらに好ましいのは、Ｒ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルアルキルである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００５６】
特に好ましいのは、Ｒ３が低級アルキルである式Ｉ−Ａの化合物である。最も好ましくは、Ｒ３はブチルである。
【００５７】
同様に特に好ましいのは、Ｒ３が低級シクロアルキルアルキルである式Ｉ−Ａの化合物である。さらに好ましくは、Ｒ３はシクロアルキルメチルである。最も好ましくは、Ｒ３はシクロプロピルメチルである。
【００５８】
さらに、Ｒ４及びＲ８が相互に独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され、Ｒ６が、水素、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され、Ｒ４からＲ８の全てが水素になることはない、本発明の式Ｉ−Ａの化合物が好ましい。
【００５９】
特に好ましいのは、Ｒ６がハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が水素である、式Ｉ−Ａの化合物である。さらに好ましくは、Ｒ６はハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ６は、フルオロ又はクロロである。
【００６０】
本発明のさらに特に好ましい式Ｉ−Ａの化合物は、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が水素である化合物である。さらに好ましくは、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ７は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は水素である。最も好ましいＲ４はフルオロであり、Ｒ７はトリフルオロメチルである。
【００６１】
本発明の一般式Ｉの好ましい化合物は、以下の化合物：
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−ペンチルオキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−カルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
３′−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（＋）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
及び薬学的に許容されるその全ての塩である。
【００６２】
好ましい化合物の群は、以下：
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
及び薬学的に許容されるその全ての塩である。
【００６３】
特に好ましいのは、以下：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
からなる群より選択される化合物、及び薬学的に許容されるその全ての塩である。
【００６４】
本発明は、上に定義される式Ｉの化合物の製造方法にも関するものであり、その工程は、式
【００６５】
【化９】
2008534648.tif 000006
【００６６】
［式中、Ｘ及びＲ３〜Ｒ８は、本明細書中、上記に定義するとおりである］
の化合物を、式
【００６７】
【化１０】
2008534648.tif 000007
【００６８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中、上記に定義するとおりである］
のアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件でカップリングさせ、
及び所望により、生じた式Ｉの化合物を薬学的に許容されるその塩に変換することを含む。
【００６９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び、好ましくはヒューニッヒ塩基が挙げられる。
【００７０】
あるいは、本発明は、上記に定義する式Ｉの化合物の製造方法にも関するものであり、その工程は、式
【００７１】
【化１１】
2008534648.tif 000008
【００７２】
［式中、Ｘ及びＲ３は本明細書中、上記に定義するとおりである］の化合物を、式
【００７３】
【化１２】
2008534648.tif 000009
【００７４】
［式中、Ｒ４からＲ８は本明細書中、上記に定義するとおりであり、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］のアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下で、塩基性条件でカップリングさせ、
所望により、生じた式Ｉの化合物を薬学的に許容されるその塩に変換することとを含む。
【００７５】
このアリール金属種は、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルである。パラジウム触媒は、好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体であり、これは塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で使用される。
【００７６】
このように、式Ｉの化合物は、下記に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、又は下記若しくは実施例に示す方法に類似した方法により、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００７７】
一般構造Ｉを有する化合物の合成は、以下のスキーム１から４により達成することができる。
【００７８】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、ＣＡＳ  ＲＮ７８６８６−７７−８）を出発物質として使用することができる。ＡＡは、市販されているか、あるいは６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸から、酢酸中での臭素を用いた臭素化、オキシ塩化リン及び／又は五塩化リンを用いた５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸塩化物の調製、ならびにメタノールを用いた加溶媒分解により、文献の手順に従って３工程の順序により調製することができる。
【００７９】
化合物ＡＣは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、室温から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは室温で、適切に置換されている式ＡＢの第一級若しくは第二級アルコール、又は式ＡＢのフェノールとの反応によりＡＡから調製することができる。
【００８０】
化合物ＡＥは、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体と、塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在下で、ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの不活性溶媒中で、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルを、ＡＣとカップリングさせることにより調製することができる。
【００８１】
次に、化合物ＡＦは、適切な溶媒、例えばジオキサン及び水の混合物中、当技術分野で公知の方法による化合物ＡＣのケン化により、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムとのケン化により得ることができる。
【００８２】
以下の工程では、適切なアミド結合形成反応により化合物ＡＦ及び対応する式ＩＩＩのアミンから式Ｉの化合物が得られる。これらの反応は、当技術分野で公知である。例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を用いて、そのような変換に作用させることができる。好都合な方法は、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で、ＴＢＴＵ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を使用することである。
【００８３】
【化１３】
2008534648.tif 000010
【００８４】
あるいは、式Ｉの化合物は、化合物ＢＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピコリン、ＣＡＳ  ＲＮ１７２８２−０３−０）から出発して、スキーム２により調製することができる。化合物ＢＡは、市販されているか、あるいは６−ヒドロキシ−３−ピコリンから出発して、文献の手順に従ってＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた臭素化及びオキシ塩化リンを用いた反応により調製することができる。
【００８５】
【化１４】
2008534648.tif 000011
【００８６】
化合物ＢＢは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは７０℃で、式ＡＢの適切に置換されている第一級若しくは第二級アルコール又は式ＡＢのフェノールとの反応により、ＢＡから調製される。
【００８７】
次に、化合物ＢＣは、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、適切に置換されている式ＡＤのアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＢＢとカップリングさせることにより調製することができる。
【００８８】
化合物ＡＤは、ＢＣから出発して、例えばMarch, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. 2001, Wiley & Sonsに総説されている方法などの、当技術分野において公知の方法によりメチル基の直接酸化又は多段階酸化により得ることができる。さらに具体的には、化合物ＢＣを、例えばアゾ−ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル連鎖開始剤の存在下、不活性溶媒、例えば四塩化炭素中、照射及び加熱により、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて臭素化し、生成した一臭化物又は二臭化物を、例えば水酸化アンモニウムを用いてアルデヒド又はアルコールにケン化し、最終的にピリジンなどの不活性溶媒中で適切な酸化剤、例えば過マンガン酸テトラブチルアンモニウムを用いて酸化することができる。
【００８９】
【化１５】
2008534648.tif 000012
【００９０】
あるいは、式Ｉの化合物は、化合物ＣＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ＣＡＳ  ＲＮ２９２４１−６２−１）から出発して、スキーム３により調製することができる。化合物ＣＡは市販されているか、あるいは文献の方法又はピリジン中で過マンガン酸テトラブチルアンモニウムを用いて化合物ＢＡを酸化することにより得ることができる。
【００９１】
化合物ＣＢは、２当量以上の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは７０℃で、式ＡＢの適切に置換されている第一級若しくは第二級アルコール又は式ＡＢのフェノールとの反応により、化合物ＣＡから得られる。
【００９２】
次に、化合物ＡＦは、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＣＢとカップリングさせることにより調製することができる。
【００９３】
あるいは、式Ｉの化合物は、化合物ＣＡから出発して、当技術分野で公知の方法により酸基を適切な保護基（Ｐ）で保護して化合物ＤＡを得ることにより調製することができる（スキーム４）。適切な酸保護基は、例えばベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ）、又はアリル基、ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステルなどのシリル基である（さらなる詳細については、T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照されたい）。
【００９４】
化合物ＤＢは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは室温で、式ＡＢの適切に置換されている第一級若しくは第二級アルコール、又は式ＡＢのフェノールと反応させることにより、ＤＡから調製することができる。
【００９５】
適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＤＢとカップリングさせることにより、化合物ＤＣが得られる。化合物ＡＦは、今度は当技術分野で公知の方法により化合物ＤＣの脱保護により調製することができる。
【００９６】
【化１６】
2008534648.tif 000013
【００９７】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム５により、化合物ＥＡから出発して、アルキル化剤ＥＢを用いて直接アルキル化して中間体ＥＣを得ることにより調製することができる。好都合には、そのようなアルキル化は、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、マイクロ波装置中、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、高温で達成することができる。
【００９８】
化合物ＡＦは、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下で、トルエンなどの不活性溶媒中で、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＥＣとカップリングさせることにより、ＥＣから調製することができる。
【００９９】
【化１７】
2008534648.tif 000014
【０１００】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム６により化合物ＥＣから出発して、適切なアミド結合形成反応を使用して、式ＡＧのアミンと最初に反応させて式ＦＡの化合物を得ることにより調製することができる。これらの反応は、当技術分野で公知である。例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、そのような変換をさせることができる。好都合な方法は、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で、例えばＴＢＴＵと、塩基、例えばヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）とを使用することである。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＦＡとカップリングさせることにより、ＦＡから調製することができる。
【０１０２】
【化１８】
2008534648.tif 000015
【０１０３】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム７により化合物ＧＡから出発して、脱水剤の存在下、例えば脱水剤及び活性化剤としてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレートを使用して、アルキル化剤として式ＡＢのアルコールを使用した光延型アルキル化により中間体ＧＢを得ることにより調製することができる。
【０１０４】
式ＡＥの化合物は、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体と、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとの存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、式ＡＤの適切に置換されているアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをＦＡとカップリングさせることにより、ＧＢから調製することができる。
【０１０５】
【化１９】
2008534648.tif 000016
【０１０６】
本発明は、さらに、上記に定義される工程により製造された場合の、上記に定義される式Ｉの化合物に関するものである。
【０１０７】
式Ｉの一部の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、一つを超える立体異性体形態で存在することができる。このように、本発明は、一つ又は複数の不斉中心で、実質的に純粋な異性体形態にある化合物、及びラセミ混合物を含むその混合物にも関するものである。そのような異性体は、不斉合成により、例えばキラル中間体を使用して調製してもよいし、従来の方法、例えばクロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液を用いたクロマトグラフィー）又は溶解剤の使用により混合物を分割してもよい。
【０１０８】
本発明の一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで戻し変換することができる誘導体を提供してもよいことが認識されているであろう。
【０１０９】
上述するように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【０１１０】
したがって、本発明は、上記に定義される化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物にも関するものである。
【０１１１】
さらに、本発明は、治療活性物質、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記に定義される化合物に関するものである。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関するものであり、その方法は、上記に定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１３】
本発明は、さらに、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記に定義される化合物の使用に関するものである。
【０１１４】
加えて、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、上記に定義される化合物の使用に関するものである。そのような医薬は、上記に定義される化合物を含む。
【０１１５】
この状況において、「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、ＣＢ１レセプターの調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患には、精神障害、特に不安、精神病、統合失調症、うつ病、向精神薬の乱用（例えばアルコール依存及びニコチン依存を含む、物質の乱用及び／又は依存についての）、神経障害、多発性硬化症、片頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、健忘、認知障害、記憶障害、老人性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害（urinary disorder）、心臓血管障害、不妊障害、炎症、感染、ガン、特にアテローム性動脈硬化症又はギランバレー症候群における神経炎症、ウイルス性脳炎、脳血管事象、及び頭蓋外傷が包含されるが、それに限定されるわけではない。
【０１１６】
好ましい局面では、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）に関する。さらに好ましい局面では、該用語は、摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）に関し、肥満が特に好ましい。
【０１１７】
肥満及び肥満関連障害の治療又は予防のための方法を提供することがさらなる好ましい目的であり、その方法は、治療有効量の式Ｉによる化合物を、肥満又は摂食障害の処置のための治療有効量の他の薬物と組み合わせて、又はそれと共同して投与することにより、それらが一緒になって有効な軽減を与えることを含む。適切な他の薬物には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられるが、それに限定されるわけではない。上記薬剤の組み合わせ又は共同は、別々の、連続した、又は同時の投与を包含してもよい。
【０１１８】
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて有用な、適切な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、及びシブトラミン、ならびに薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１２０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて有用な、適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１２２】
ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することが、さらなる好ましい目的であり、その方法は、治療有効量の式Ｉによる化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（ここで、特にそのリパーゼ阻害剤はオーリスタットである）と組み合わせて、又はそれと共同して投与することを含む。同様に、本発明の目的は、式Ｉによる化合物と、リパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンとの同時の、別々の、又は連続した投与のための上記の方法である。
【０１２３】
ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することが、さらなる好ましい目的であり、その方法は、治療有効量の式Ｉによる化合物を、以下からなる群より選択される治療有効量の抗糖尿病剤と組み合わせて、又はそれと共同して投与することを含む：１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアナイド剤；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ−阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼアクチベーター。同様に、本発明の目的は、式Ｉによる化合物と、以下のような治療有効量の抗糖尿病剤とを同時に、別々に、又は連続して投与するための、上記の方法である：１）ピオグリタゾン又はロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアナイド剤；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）又はＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ−阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示された化合物などのグルコキナーゼアクチベーター。
【０１２４】
ヒトにおける異脂肪血症の治療又は予防の方法を提供することが、さらなる好ましい目的であり、その方法は、治療有効量の式Ｉによる化合物を、以下のような治療有効量の脂質低下剤と組み合わせて、又はそれと共同して投与することを含む：１）コレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；３）エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ及びＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート（beclofibrate）及びフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害剤；ならびに７）ナイアシンレセプターアゴニスト。同様に、本発明の目的は、式Ｉによる化合物と、以下のような治療有効量の脂質低下剤とを同時に、別々に、又は連続して投与するための上記の方法である：１）コレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；３）エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ及びＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート（beclofibrate）及びフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害剤；ならびに７）ナイアシンレセプターアゴニスト。
【０１２５】
本発明の化合物の追加的な生物学的活性の実証は、当技術分野において周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ，及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより達成することができる。例えば、糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化疾患などの肥満関連障害、ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症などの関連障害の処置のための薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを使用することができる。
【０１２６】
血中グルコース濃度を測定するための方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）から（眼又は尾静脈のいずれかから）採血し、平均血中グルコース濃度が等しくなるように群分けする。これらのマウスに（薬学的に許容されるビヒクルを用い強制投与により）被験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与する。この時点で、動物の眼又は尾静脈からもう一度採血し、血中グルコース濃度を決定する。
【０１２７】
トリグリセリド濃度を測定するための方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）から（眼又は尾静脈のいずれかから）採血し、平均血清トリグリセリド濃度が等しくなるように群分けする。これらのマウスに（薬学的に許容されるビヒクルを用い、強制投与により）被験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与する。次に、動物の眼又は尾静脈からもう一度採血し、血清トリグリセリド濃度を決定する。
【０１２８】
ＨＤＬ−コレステロール濃度の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度を決定するために、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、平均血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度が等しくなるように群分けする。これらのマウスにビヒクル又は被験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、翌日採血する。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１２９】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、以下のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用してもよい。
【０１３０】
課題学習及び空間記憶の試験方法
Ｍｏｒｒｉｓの水迷路は、課題学習及び空間記憶を評定するために通常使用されている（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990；Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を、４分割された水のプールに入れる。四分円の一つに一つの台が隠れている。動物を水のプールに入れると、所定の時間内に、隠れた台を見つけることが予想される。訓練を何度も試行するうちに、動物は台の場所及びプールからの逃避を学習する。動物に何度もこの課題を試行させる。移動した合計距離、台の場所を探り当てるまでの試行回数、台を見つけるまでの潜時、及び泳動経路を各動物について記録する。隠れた台を見つけるまでに必要な時間又は試行回数により動物の学習能力を測定する。習得から所定の遅延時間後での台を見つけるまでの試行回数又は潜時により、記憶障害又は記憶増進を決定する。習得期の間に台が存在する４分円を動物が横切る回数によって、学習及び記憶を測定してもよい。
【０１３１】
薬物依存の試験方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物乱用の可能性の予測因子である。乱用可能性を有する薬物の強化性を予防又は遮断する化合物を同定するために、この手順の改変を使用することができる。薬物の自己投与を消失させる化合物は、その薬物の乱用又は依存を予防しうる。（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験では、有効なレバーと無効なレバーとの両方を有するオペラントチャンバーに動物を入れる。有効なレバーに対する各応答により、被験化合物又は自己投与されることが知られている薬物のいずれかが注入される。無効なレバーを押しても作用は生じないが、これも記録する。次に、それぞれ毎日のセッションの間に薬物を入手できるようにすることにより、設定した期間にわたり化合物／薬物を自己投与するように動物を訓練する。チャンバーハウスの照明を灯すことが、セッションの開始及び化合物／薬物を入手できることの合図である。セッションが終わると、ハウスの照明が消える。最初は、薬物注入は有効なレバーを押す度に起こる。レバーを押す行動がいったん確立すると、薬物を注入するための押下回数は増加する。化合物／薬物の安定な自己投与が得られた後で、薬物強化行動に及ぼす第２の化合物の効果を評価することができる。セッション前にこの第２の化合物を投与することは、自己投与行動を促進するか、消失させるか、又はそれに変化を生じないかのいずれかである。
【０１３２】
式Ｉの化合物の活性を決定するために、以下の試験を行った。
【０１３３】
セムリキ森林ウイルス系を使用して、ヒト−カンナビスＣＢ１レセプターが一時的にトランスフェクションされているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５９４０と共に使用して、カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。本発明の化合物を添加した状態又は未添加の状態で、新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベーションした後に、ガラス繊維フィルターによる濾過により、結合したリガンドと遊離リガンドとの分離を行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数により測定した。
【０１３４】
セムリキ森林ウイルス系を使用してヒト−カンナビスＣＢ２レセプターが一時的にトランスフェクションされているヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５９４０と共に使用して、カンナビノイドＣＢ２レセプターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。本発明の化合物を添加した状態又は未添加の状態で、新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと共にインキュベーションした後に、ガラス繊維フィルターによる濾過により、結合したリガンドと遊離リガンドとの分離を行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数により測定した。
【０１３５】
ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプターが安定に発現しているＣＨＯ細胞を使用した機能的実験により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性を決定した（M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871参照）。細胞系におけるヒトカンナビノイドレセプターの安定な発現は、最初にNature 1990, 346, 561-564（ＣＢ１）及びNature 1993, 365, 61-65（ＣＢ２）にそれぞれ記載された。フォルスコリンを使用してアデニリルシクラーゼを刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量することによりアデニリルシクラーゼを測定した。ＣＢ１レセプターアゴニスト（例えばＣＰ−５５９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１レセプターの同時活性化は、濃度依存的にｃＡＭＰのフォルスコリン誘導性蓄積を軽減することができる。このＣＢ１レセプター介在性応答は、本発明の化合物などのＣＢ１レセプターアンタゴニストにより拮抗されうる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、Devane et.al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載されている実験条件を用いて測定したところ、ＣＢ１レセプターに対する優れた親和性を示す。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＣＢ１レセプターに対してアンタゴニストであり、ＩＣ５０＝０．５μM未満、好ましくは２００nM未満、さらに好ましくは１nMから１００nMの親和性で選択的である。それらはＣＢ２レセプターに対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１３７】
【表１】
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【０１３８】
ＮＭＲＩマウスにおけるＣＰ５５９４０誘導低体温に及ぼすＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストの効果
動物
この実験では雄性ＮＭＲＩマウスを使用し、そのマウスは、Fullinsdorf（スイス）のResearch Consulting Company Ltd（ＲＣＣ）から得た。体重３０〜３１gのマウスをこの実験に使用した。周囲温度は約２０〜２１℃、相対湿度は５５〜６５%である。室内で１２時間の明暗サイクルを維持し、全ての試験を明期に行う。水道水及び食物は自由摂取とする。
【０１３９】
方法
全ての測定を午前１２：００から午後５：００の間に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも２時間慣らしてから実験を開始した。マウスは常に食物及び水を自由に摂取できた。各用量についてマウス８匹を使用した。直腸プローブ（PhysitempのＲＥＴ２)及びデジタル体温計（Cole Partner, Chicago USAのDigi-sense n゜8528-20）により、直腸体温の測定値を記録した。各マウスにプローブを約３．５cm挿入した。
【０１４０】
ビヒクル又はＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストのいずれかの投与の１５分前に体温を測定した。この化合物のｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．投与のそれぞれ３０又は９０分後に、化合物自体の影響を評価するために直腸体温を記録した。ＣＢレセプターアゴニストであるＣＰ５５９４０（０．３mg/kg）を直ちに静脈内注射し、次に、ＣＰ５５９４０のｉ．ｖ．投与の２０分後に体温をもう一度測定した。
【０１４１】
摂食制限動物における食物摂取量を記録することにより、式（１）の化合物が摂食行動を調節する能力についてのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評定した。
【０１４２】
１日２時間、食物入手が可能なようにラットを訓練し、２２時間は摂食制限した。このスケジュールでラットを訓練したところ、この２時間の食物摂取セッションの間に摂取される食物の量は毎日同じであった。
【０１４３】
式Ｉの化合物が食物摂取を減少させる能力を試験するために、動物８匹をクロスオーバー実験に使用した。床に格子を備えるプレキシガラス製の箱に、ラットを個別に入れ、ケージの床下に紙を敷き、いかなる漏出物も収集した。予め計量した食物を満たした給餌器（コップ）をラットに２時間提示した。食物摂取セッションの終わりに、ラットをホームケージに戻した。実験の開始前に各ラットの体重を測定し、この２時間の食物摂取セッションの間に摂取された食物の量を記録した。２時間の食物摂取セッションの６０分前に、各種用量の被験化合物又はビヒクルのいずれかを経口投与した。陽性対照であるリモナバント（ＳＲ１４１７１６）をこの実験に組み入れた。繰り返し測定のあるＡｎｏｖａ解析に続いて、Ｓｔｕｄｅｎｔ  Ｎｅｕｍａｎｎ−Ｋｅｕｌｓの事後検定を使用した。＊生理食塩水処置ラットに比べてＰ＜０．０５。
【０１４４】
さらに、疾患又は障害における式Ｉの化合物の有用性は、文献に報告された動物疾患モデルで実証することができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘味食餌の摂取減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるスクロース及びエタノールの摂取減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活動及び場所条件付けの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332；Psychopharmacol 2000, 151: 25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるアヘン自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。
【０１４５】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、例えば経腸、非経口、又は局所投与用製剤形態で医薬として使用することができる。それらの化合物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、若しくは懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で経直腸的に、例えば注射溶液若しくは点滴溶液の形態で非経口的に、又は例えば軟膏、クリーム、若しくは油剤の形態で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１４６】
製剤の生産は、記載した式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩を、所望により他の治療学的に価値のある物質と組み合わせて、適切な無毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質及び所望により通常の薬学的アジュバントと一緒に製剤投与形態にすることにより、いかなる当業者によく知られているであろう方法で実施することができる。
【０１４７】
無機担体物質だけでなく、有機担体物質も適切な担体物質である。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体物質は、例えば植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて軟ゼラチンカプセルの場合は担体は必要ないことがあろう）。液剤及びシロップ剤の生産に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１４８】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、ならびに抗酸化剤が薬学的佐剤として考慮される。
【０１４９】
式Ｉの化合物の薬用量は、対象疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与方法に応じて広範囲に変動させることができ、もちろん各特定の例における個別の必要条件に適合されるであろう。成人患者について、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日薬用量が考慮される。疾患の重症度及び精密な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物を１日に１又は数投薬単位で、例えば１から３投薬単位で投与することができよう。
【０１５０】
本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式Ｉの化合物を含む。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例示するためのものである。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（電子スプレー）に対応；ＮＭＲデータは内部のテトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）で記録し、サンプル溶媒（特記しない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロック信号を参照する；カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表され、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン，ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。
【０１５２】
実施例１
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ａ）５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸
酢酸（７５mL）中の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジンカルボン酸（４０ｇ、２８８mmol）の懸濁液に、臭素（６９ｇ、４３１mmol）を撹拌しながら滴下した。温度を４５℃に上げ、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸の粗残渣を精製しないで次の工程で使用した。
【０１５３】
ｂ）５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
前記粗物質６３ｇに、機械的に撹拌しながらオキシ塩化リン（７５mL）、次に温度が３０℃より高く上がらないように五塩化リン（１２０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を９５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、メタノール（１５０mL）を滴下した。混合物を２時間沸騰し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４ｇを無色の固体として得た。融点７８〜７９℃。
【０１５４】
ｃ）５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
シクロペンタノール（１mL、１１mmol）をＤＭＦ（２５mL）に溶解し、油状物中の水素化ナトリウムの分散物（５５〜６５％、４８０mg）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）を加えた。室温で１時間撹拌を続け、その後混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４８ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）２９９．０、３０１．０（Ｍ）＋。
【０１５５】
ｄ）５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．１mmol）をＤＭＦ（３．５mL）に溶解した。この溶液に、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸（３７０mg、１．６mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７mg）、トリフェニルホスフィン（１８mg）及びトリエチルアミン（０．４６mL）を加えた。混合物全体を撹拌しながら１００℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンと水及び濃水酸化アンモニウム溶液（水／アンモニア  ４：１  ｖ／ｖ）の混合物に分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２７ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｅ）５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．２７ｇ、０．７mmol）をジオキサン（６mL）に溶解した。水（６mL）及び水酸化ナトリウム溶液（２mL、２Ｎ）を加え、混合物を撹拌しながら２．５時間沸騰し、室温に冷却し、ジエチルエーテルと塩酸（１Ｎ）に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣、橙色−黄色の固体としての標記化合物０．２７ｇを精製しないで次の工程に導入した。ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ｆ）５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．１４ｇ、０．３mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（０．１２ｇ、０．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（５８mg、０．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１１ｇを無色の固体油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例２
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ａ）３−ブロモ−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（５０ｇ、０．４６mol）をジクロロメタン（５００mL）に懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８２ｇ、０．４６mol）を冷却しながら少量ずつ加えた。１５分後、添加を終了し、混合物を室温で１時間撹拌し、その後ジクロロメタンと水に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を結晶化により酢酸エチルから精製して、標記化合物５５ｇを明黄色の固体として得た。融点１５６〜１６１℃。
【０１５９】
ｂ）３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン
３−ブロモ−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２５ｇ、０．１３mol）及びオキシ塩化リン（５００mL）の混合物を撹拌しながら２０時間沸騰した。オキシ塩化リンを蒸留により除去し、残渣を氷／水（８００mL）に注いだ。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣、灰色の固体としての標記化合物２３．４ｇを精製しないで次の工程に導入した。ＭＳ（ＥＩ）２０４．９、２０６．９（Ｍ）＋。
【０１６０】
ｃ）３−ブロモ−２−ブトキシ−５−メチル−ピリジン
油状物中の水素化ナトリウム分散物（５５〜６５％、１．１６ｇ）をＤＭＦ（５０mL）中のよく撹拌した１−ブタノールの溶液（２．４mL、２７mmol）に少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン（５．０ｇ、２４mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間、７０℃で４時間続けた。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ８：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．２ｇを明赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）２４３．１、２４５．１（Ｍ）＋。
【０１６１】
ｄ）２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
３−ブロモ−２−ブトキシ−５−メチル−ピリジン（０．９６ｇ、３．９mmol）をトルエン（６mL）に溶解した。この溶液に、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸（１．２ｇ、５．９mmol）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（１６１mg）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５．９mL）を加えた。混合物全体を撹拌しながら９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ChemElut（Varian）１０ｇ上の酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．９９ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｅ）６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．７mmol）及び２，２′−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）（５mg）を、四塩化炭素（３０mL）中の２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン（０．９６ｇ、２．９mmol）の溶液に加えた。混合物に２時間ハロゲンランプを照射、沸騰し、その間２，２′−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）５mgを３０分毎に加えた。冷却後、混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液（３８〜４０％、３０mL）に注いだ。これをジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣（５−ブロモメチル−２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン及び２−ブトキシ−５−ジブロモメチル−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの混合物）をエタノール（１９mL）に溶解した。（濃）水酸化アンモニウム溶液（５mL）を加え、混合物を１時間沸騰した。冷却後、反応混合物を塩酸（１Ｎ、１００mL）に注ぎ、ジエチルエーテルに分配した。溶媒を蒸発し、残渣（［６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール及び６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドの混合物）をピリジン（２８mL）に溶解した。過マンガン酸テトラブチルアンモニウム（３．１ｇ、８．８mmol）を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水（１００mL）に注ぎ、重亜硫酸ナトリウム溶液（３８〜４０％、４０mL）を加え、混合物を塩酸（２５０mL、２Ｎ）で酸性のｐＨに調整し、ジエチルエーテルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５１ｇを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６３】
ｆ）６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（０．１０ｇ、０．３mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（０．１０ｇ、０．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、１．４mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（４７mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７８mgを明黄色の固体として得た。融点１７２〜１７８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例３
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、１−ブタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例４
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
ａ）２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
１−シクロプロピル−エタノン（５ｇ、５９mmol）、シアン化カリウム（０．４９ｇ、７mmol）、トリメチルシリルシアニド（８．８ｇ、８９mmol）及び１８−クラウン−６（０．９８ｇ、４mmol）の混合物を１４５℃に３０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物を含有する残渣を精製しないで次の工程で使用した。
【０１６６】
ｂ）１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（１２０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（４．５ｇ、１２０mmol）の懸濁液に、０℃で、テトラヒドロフラン（５mL）中の２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（１０．９ｇ、５９mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温まで温め、６０時間撹拌した。注意深く飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えて、過剰水素化アルミニウムリチウムを破壊した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４パッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発すると、残渣は十分な純度の標記化合物からなり、その後アミドカップリング反応に付した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．３１（Ｍ，３Ｈ），０．４８（Ｍ，１Ｈ），０．７７（Ｍ，１Ｈ），１．０７（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ〜１２Ｈｚ），２．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ〜1２Ｈｚ），３．６８（Ｓ，〜１Ｈ，ＯＨ）．
【０１６７】
ｃ）６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、１−ブタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロプロパンメタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロプロパンメタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロプロパンメタノール、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例８
６−ブトキシ−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、１−ブタノール、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例９
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロプロパンメタノール、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１０
６−ブトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、１−ブタノール、［２，４−ジクロロ−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１１
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド
ＴＨＦ  ６mL中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル１．５ｇ（６mmol）、プロパノール１．８ｇ（３０mmol）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１．８２ｇ（１２mmol）の混合物を７４℃に一晩加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、続いて水及び酢酸エチルを加えた。有機相を１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗中間体を更に精製しないで連続する工程で使用した。残渣を分配して、幾つかの連続する反応に影響を及ぼし、トルエン１０mL及び水４．５mL中の残渣の１／２、２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸８５６mg（４．４９mmol）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１：１）１０９mg（０．１５mmol）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液４．４９mLを８０℃に一晩加熱した。ＫＯＨを加え、８０℃への加熱を２時間続けた。混合物を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、蒸発した。残渣を、アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−プロポキシ−ニコチン酸２３６mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
１  ＤＭＦ中の５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−プロポキシ−ニコチン酸２３．５mg（０．０７２mmol）、ＴＢＴＵ  ２９mg（０．０９mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール１０mg（０．０８６mmol）及びＤＩＰＥＡ４７．８mg（０．３７mmol）の混合物を室温で一晩振とうした。酢酸を加え、アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物２４．９mg（８５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例１２
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−ペンチルオキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ペンタノール（市販）、２，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．２（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例１３
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、２，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（市販）及び−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例１４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピル−メタノール（市販）、２，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（市販）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例１５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例１６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．３（ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例１７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（トランス）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．３（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例１８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、３−メトキシ−プロパノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例１９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、３−メトキシ−プロパノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．１（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例２０
６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ａ）工程１：６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ニコチン酸
ＤＭＳＯ  ０．４mL中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル０．３ｇ（１．２７mmol）及びベンジルアミン０．３４ｇ（３．１７mmol）の混合物をマイクロ波で１６０℃に４分間加熱した。水０．６mL及び５Ｎ  ＫＯＨ水溶液０．４mLを加え、マイクロ波で１６０℃に２分間加熱した。酢酸及びＤＭＦを加え、混合物をアセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物０．１９５g（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１８５】
ｂ）工程２：６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸
水０．５mL及びジオキサン２mL中の６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ニコチン酸７７mg（０．２５mmol）、４−クロロフェニルボロン酸５８mg（０．３７５mmol）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体１：１  ９．１mg及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．３８mLの混合物を８５℃に２０時間加熱した。ギ酸を加え、濾過し、混合物をアセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物３２．４mg（３８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１８６】
ｃ）工程３：６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ中の６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸１６．２mg（０．０４７mmol）、ＴＢＴＵ  １９．６mg（０．０６mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール６．９mg（０．０６mmol）及びＤＩＰＥＡ  ２３mg（０．１８mmol）の混合物を室温で一晩振とうした。酢酸を加え、アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１４．１mg（５５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．４（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例２１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２０の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロパンメチルアミン、４−クロロフェニル−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．５（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例２２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２０の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エチルアミン、４−クロロフェニル−ボロン酸及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例２３
Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ａ）工程１：５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル３２５mg（１．３mmol）、２−メトキシエタノール２３３mg（３．２４mmol）及びＤＢＵ  ４９３mg（３．２４mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃に２分間加熱した。水０．６５mL及び５Ｎ  ＫＯＨ水溶液０．４９mLを加え、混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃に２分間加熱した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残渣を、アセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物２３７mg（６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４（Ｍ−Ｈ）。
【０１９０】
ｂ）工程２：５−ブロモ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１の合成について記載したアミドカップリング手順と同様に、５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸及びトランス−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１（ＭＨ＋）。
【０１９１】
ｃ）工程３：Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１の調製例について記載したSuzuki反応手順と同様に、５−ブロモ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド及び４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例２４
Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド及び４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例２５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例２６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド及び４−フルオロフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．４（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例２７
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（実施例２３の合成について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）及びトランス−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）から合成）及び４−フルオロフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例２８
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（トランス）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例２９
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び４−シアノメトキシフェニルボロン酸（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例３０
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び１−アミノブタノールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例３１
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（CAS[431-38-9]）を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３２
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ａ）６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ニコチン酸
ＤＭＳＯ（４ml）中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（CAS[29241-62-1]、１ｇ）、ベンジルアルコール（０．６８６ｇ）及びＫＯＨ（１．１０４ｇ）の懸濁液を１４０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ml）を加え、混合物を１４０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却した。氷を加え、１Ｍ  ＨＣｌを使用して混合物を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＝＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ニコチン酸（０．３０８ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０１】
ｂ）６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
実施例１ｆと同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＴＢＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ニコチン酸を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（CAS[5456-63-3]）とカップリングして、６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを橙色の固体として得た。
【０２０２】
ｃ）６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
１，２−ジメトキシエタン（１．６ml）中の６−ベンジルオキシ−５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（８５mg）の溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４．５mg）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。４−クロロフェニル−ボロン酸（３７．２mg）をＥｔＯＨ  ０．７mlに溶解し、反応混合物に加えた。水（１ml）中のＮａ２ＣＯ３（１９０mg）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＝＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（５０．６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例３３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例３４
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び２−（アミノメチル）−１−ブタノール（CAS[16519-75-8]）を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例３５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例３６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
ＴＨＦ（０．５ml）中の５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド（実施例１６、５０mg）の懸濁液に、水素化ナトリウム分散体（鉱油中６０％、５．４mg）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１８．４mg）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＝＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド（２７mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びトランス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例３８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例３９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−シクロプロピル−メトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、１−メチルシクロプロパンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例４０
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド（実施例１５）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、α２０D：−１．４°  ＣＨＣｌ３中。
【０２１１】
実施例４１
（＋）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド（実施例１５）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（＋）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：＋４．９°  ＣＨＣｌ３中。
【０２１２】
実施例４２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロペンタンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例４３
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロプロピルエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例４４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｏ−シクロブチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロブタンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例４５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３，３−ジメチル−１−ブタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例４６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、１−メチル−シクロプロパンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例４７
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ベンジルアルコール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例４８
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．２（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例４９
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例５０
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例５１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−イソプロポキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．２（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例５２
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−イソプロポキシ−エタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．３（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例５３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（市販）、４−クロロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．３（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例５４
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（市販）、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例５５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、［１，３］ジオキソラン−４−イル−メタノール（市販）、４−クロロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．２（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例５６
６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、［１，３］ジオキソラン−４−イル−メタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．１（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例５７
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例５８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−メチル−プロパノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例５９
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−エトキシ−エタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例６０
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−ブタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例６１
（−）−シス−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、ヒドロキシメチルシクロプロパン、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを得た。ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールでの分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−１７．８°。
【０２３２】
実施例６２
６−（４−カルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−ヒドロキシバレルアミド、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、６−（４−カルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例６３
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２と同様に、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、ヒドロキシメチルシクロプロパン、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び２−アミノメチル−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミドを得た。ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールでの分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−４．６°。
【０２３４】
実施例６４
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び２−（アミノメチル）−１−ペンタノールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例６５
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例６６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ヒドロキシメチルオキセタン、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例６７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例６８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例６９
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例７０
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例７１
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例７２
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例７３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１１の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を出発物質として使用して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例７４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド
ａ）５−ブロモ−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５１９ｇ）中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１ｇ）及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．８９ｇ）の懸濁液を６０℃で３時間、９０℃で１時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．９９ml）を加え、混合物を９０℃で１５分間撹拌した。室温に冷却後、２Ｍ  ＨＣｌ（３．９９ml）を加えた。混合物を濃クエン酸溶液を使用して酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＝＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、５−ブロモ−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸（１．０６ｇ）を白色の固体として得た。
【０２４５】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸
実施例３２ｃと同様に、５−ブロモ−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸を４−クロロフェニルボロン酸と反応させて、５−（４−クロロ−フェニル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た。
【０２４６】
ｃ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド
実施例１ｆと同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＴＢＴＵ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチン酸をシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩とカップリングして、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例７５
（−）−シス−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
ａ）５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
水酸化カリウム（３．８ｇ、５１mmol）を、ジメチルスルホキシド（１２mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（CAS29241-62-1；３ｇ、１３mmol）及びシクロプロパンメタノール（１．５mL、１９mmol）の溶液に加えた。混合物に１００℃で４分間マイクロ波を照射し、水（５０mL）及びクエン酸（１５０mL、１０％）の混合物に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、固体を得て、それをヘプタン／酢酸エチル（４０mL、１：１）の混合物と共に撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、標記化合物２．４５ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２７０．１、２７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４８】
ｂ）６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（２．２８ｇ、８mmol）を、トルエン（４０mL）及びジメチルホルムアミド（４mL）の混合物に溶解した。この溶液に、［４−フルオロ−フェニル］−ボロン酸（１．２ｇ、８mmol）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（３０７mg）及び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３３mL）を加えた。混合物全体を、撹拌しながら９０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。相を分離し、有機相を廃棄し、水相を１Ｎ塩酸（ｐＨ２）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、小さなシリカゲルパッド（２０ｇ）上で濾過した。溶媒を除去して、固体を得て、それをヘプタン（２００mL）と共に撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、標記化合物１．７７ｇをベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４９】
ｃ）シス−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸（０．５０ｇ、２mmol）をＤＭＦ（２０mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（０．６２ｇ、２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５mL、９mmol）及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール（３１７mg、２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５８５mgを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ｄ）（−）−シス−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いたシス−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドのキラル分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−１６．７°。
【０２５１】
実施例７６
（−）−シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−メトキシエタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いた分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−１６．６°。
【０２５２】
実施例７７
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロプロパンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び２−アミノメチル−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミドを得た。ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いた分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−４．９°。
【０２５３】
実施例７８
（−）−シス−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−メトキシエタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いた分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０D：ＭｅＯＨ中−１７．１°。
【０２５４】
実施例７９
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチルメチルアミン塩酸塩、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例８０
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチルメチルアミン塩酸塩、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例８１
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチルメチルアミン塩酸塩、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例８２
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチルメチルアミン塩酸塩、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例８３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びα−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例８４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．４、４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例８５
シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例８６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び２−アミノメチル−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例８７
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
及び
【０２６３】
実施例８８
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
２個の標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成し、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより２個の鏡像異性体に分離した。
実施例８７；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．５（ＭＨ＋）。
実施例８８；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例８９
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例９０
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸及び−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例９１
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例９２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例９３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びα−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例９４
（−）−シス−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いた６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例８９）の鏡像異性体の分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例９５
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、メトキシエタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。２個の鏡像異性体をキラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例９６
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例９７
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、メトキシエタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。２個の鏡像異性体をキラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０２７３】
実施例９８
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例２３の調製例について記載した手順と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及び２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（市販）を出発物質として使用して合成した。２個の鏡像異性体をキラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例９９
３′−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピペリジン、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、３′−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例１００
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ａ）２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
シクロプロピルメチルケトン（２７．８mL、０．３mol）、トリメチルシリルシアニド（５５．８mL、０．４５mol）及び１８−クラウン−６（４．８７ｇ、１８．５mmol）のよく撹拌した混合物に、シアン化カリウム（２．４４ｇ、３７．５mmol）を加えた。温度を〜１００℃に上げ、１４５℃に加熱しながら、撹拌を１時間続けた。冷却後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇシリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）により精製して、標記化合物４７．１ｇを明褐色の油状物として得た。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２３（ｓ，９Ｈ），０．５６（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
【０２７６】
ｂ）α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル
アセトニトリル（１０００mL）中の２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（１８８．５ｇ、１．０３mol）のよく撹拌した氷冷溶液に、無水酢酸（１９４mL、２．０６mol）及びスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（５ｇ、１０．３mmol）を加えた。温度を〜１０℃に上げ、撹拌を室温で１５分間続けた。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を蒸留して、標記化合物１３８ｇを無色の液体として得た。沸点：８４〜８６℃／６mbar。
【０２７７】
ｃ）（Ｓ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル
（警告：実験中、高い毒性のシアン化水素が形成される；適切な保護策を用いること）。ラセミ体α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１１１．１ｇ（７２５mmol）を、撹拌により０．１Ｍ塩化ナトリウム６．０Ｌ／リン酸ナトリウム緩衝液３．８mM（ｐＨ７．０）に乳化した。エマルションを１０℃に冷却し、カンジダ・シリンドラセ（Roche Applied Sciences; Cat. No. 10129046）由来のコレステラーゼ６．０ｇを加えて加水分解反応を開始し、激しく撹拌しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を制御して加えて、ｐＨを７．０に維持した。６１８．３mLの溶液の消費後（８５％の変換に相当）、激しく撹拌しながらジクロロメタン５Ｌを加えて反応を停止した。エマルションを放置し、相を分離した。有機相を除去した（濁った部分をシリコンで処理した相分離器(IPS; Whatman)で濾過し、濾液をSpeedex filter aid  約１Ｌを用いて撹拌した）。水相をジクロロメタン２×５Ｌで再び抽出した。合わせた有機相を減圧下で約４０mLの容量に濃縮し、蒸留して（最終的に約６９〜７０℃／４mbar）、（Ｓ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１３．７０ｇ（８９mmol；１２％）を無色の油状物として得た。分析：＞９９％ＧＣ；６．８％ｅｅ（カラム：ＢＧＢ−１７６；３０ｍ ｘ ０．２５ｍｍ；１００〜１４０℃，２℃／分；Ｈ２；９０ｋＰａ；Ｉｎｊ．２００℃；Ｄｅｔ．２１０℃）；α２０Ｄ：−３１．６１℃（ｃ＝１．００；ＥｔＯＨ）；ＥＩ−ＭＳ：１５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
ｄ）（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール
ＴＨＦ（２５０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１０．１ｇ、０．２６６mol）のよく撹拌した氷冷懸濁液に、冷却した反応混合物の温度が３０℃より高く上がらないように、ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル（１３．６ｇ、８９mmol）の溶液を加えた。いったん添加を終了して、混合物を撹拌しながら２時間、室温で一晩還流した。混合物を冷却し、残りの水素化アルミニウムリチウムを連続的に水（１７mL）、水酸化ナトリウム溶液（１５％；３４mL）及び水（５１mL）を加えて破壊した。混合物をＴＨＦ（１５０mL）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を蒸留して、標記化合物４．４ｇを無色の油状物として得た。沸点：６９〜７０℃／７mbar，α２０D：−１３．３２°（ＭｅＯＨ）。
【０２７９】
ｅ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（５）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１０１
（−）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例９０）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）カラム上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例１０２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ａ）５−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３mmol）を、テトラヒドロフラン、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール（０．７２ｇ、６．５mmol）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（１．７０ｇ、６．５mmol）を加えた。この混合物に、撹拌しながら、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（１．３５mL、６．５mmol）を室温で加えた。撹拌を室温で１時間続け、溶媒を除去し、残渣をヘプタン／酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３８ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２６．０、３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．１mmol）をトルエン（６mL）に溶解した。この溶液に、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸（０．１７ｇ、１．１mmol）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（４３mg）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２mL）を加えた。混合物全体を撹拌しながら９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ChemElut（Varian）１０ｇ上の酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．２９ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
ｃ）５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．８mmol）をテトラヒドロフラン（４．５mL）に溶解した。水（１．５mL）及び水酸化リチウム（９９mg、２．３mmol）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、クエン酸（４mL、１０％）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、定量的収率の標記化合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８４】
ｄ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５ｃと同様に、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例１０３
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−メチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例１０４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１０５
シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１０６
シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１０２と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ―ル−２−メタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１０７
シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリミジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、ラセミシス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１０８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリミジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び２−アミノメチル−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例１０９
（−）−シス−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールを用いた６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド（実施例１０３）の鏡像異性体の分離により、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例１１０
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−メチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−シアノフェニルボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例１１１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリミジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例１１２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例１１３
シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びシス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、シス−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例１１４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び２−アミノメチル−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、ラセミ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例１１５
（ＲＳ）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−シアノフェニルボロン酸及び２−（アミノメチル）−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１１６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
ａ）（Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル
警告：実験中、高い毒性のシアン化水素が形成される；適切な保護策を用いること）。ラセミ体α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１１９．８ｇ（７８２mmol）を、撹拌により０．１Ｍ塩化ナトリウム７．０Ｌ／リン酸ナトリウム緩衝液３．８mM（ｐＨ７．０）に乳化した。エマルションを１０℃に冷却し、小麦胚芽（Sigma-1-3001）由来のトリアシルグリセロールリパーゼ８．０ｇを加えて加水分解反応を開始し、１０℃で激しく撹拌しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を制御して加えて、ｐＨを７．０に維持した。６０５．８mLの溶液の消費後（７８％の変換に相当）、１１８時間後、激しく撹拌しながらジクロロメタン６Ｌを加えて反応を停止した。エマルションを一晩放置し、相を分離した。有機相を除去した（濁った部分をシリコンで処理した相分離器(IPS; Whatman)で濾過し、濾液をSpeedex filter aid  約１Ｌを用いて撹拌した）。水相をジクロロメタン２×６Ｌで再び抽出した。合わせた有機相を減圧下で約４０mLの容量に濃縮し、蒸留して（最終温度、約６８〜６９℃／４mbar）、（Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１７．８８ｇ（１１７mmol；１５％）を無色の油状物として得た。分析:純度＞９９％ＧＣ；９８．０％ｅｅ（カラム：ＢＧＢ−１７６；３０mm ｘ ０．２５mm；１００〜１４０℃，２℃／分；Ｈ２；９０ｋＰａ；Ｉｎｊ．２００℃；Ｄｅｔ．２１０℃）；α２０Ｄ：＋３２．９２℃（ｃ＝１．００；ＥｔＯＨ）。
【０２９９】
ｂ）（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール
標記化合物を、実施例１００ｄと同様に、（Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリルを出発物質として使用して合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。沸点：７０〜７２℃／７mbar、α２０Ｄ：−１２．０９°（ＭｅＯＨ）。
【０３００】
ｃ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロプロパンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピル−メトキシ−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１１７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例１１８
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸及び２−（アミノメチル）−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１１９
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸及び２−（アミノメチル）−１−ブタノールを出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例１２０
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド（実施例１１９）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０Ｄ：ＭｅＯＨ中−３．５°。
【０３０５】
実施例１２１
（−）−シス−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド（実施例１１０）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例１２２
（＋）−シス−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド（実施例１１０）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（＋）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１２３
（−）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド（実施例１１５）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１２４
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド（実施例１１５）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（＋）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例１２５
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−シアノフェニルボロン酸及び（＋）−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを出発物質として使用して合成して、（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，α２０Ｄ：ＭｅＯＨ中＋１．７°。
【０３１０】
実施例１２６
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び−１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例１２７
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド（実施例１１８）の鏡像異性体をChiralpakAD（登録商標）カラム上のヘプタン／エタノールで分離することにより、（−）−鏡像異性体を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例１２８
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び１−アミノメチル−シクロペンタノール塩酸塩（CAS[76066-27-8]）を出発物質として使用して合成して、６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１２９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例１３０
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例１３１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例１３２
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例１３３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例１３４
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例１３５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７４と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミン（CAS[644950-37-8]）、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１３６
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
ａ）１−アミノ−２−シクロブチル−プロパン−２−オール塩酸塩
アセチルシクロブタン（４．７ｇ）及びヨウ化亜鉛（０．０１６ｇ）を、アルゴン下、乾燥フラスコ内に置いた。混合物を氷浴中で冷却した。トリメチルシリルシアニド（５．２８ｇ）を滴下した。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。粗生成物をジエチルエーテル（７ml）に溶解し、僅かな還流を維持できるような速度でＬｉＡｌＨ４（ジエチルエーテル中４Ｍ溶液、３５．２５ml）に加えた。混合物を更に１時間加熱還流した。室温に冷却後、水（５．３５ml）をゆっくりと加えた。ＮａＯＨ溶液（水中１５％、５．３５ml）及び水（１６．０５ml）をゆっくりと加えた。混合物を濾過し、濾液をＫＯＨで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解した。ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、２３．５ml）を加えた。固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、１−アミノ−２−シクロブチル−プロパン−２−オール塩酸塩（６．９２ｇ）を無色の固体として得た。
【０３２１】
ｂ）（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び１−アミノ−２−シクロブチル−プロパン−２−オール塩酸塩を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例１３７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−メチル−３−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例１３８
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−メチル−３−イソオキサゾールメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１３９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−メチル−３−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１４０
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−メチル−３−イソオキサゾールメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１４１
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１４２
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAS[354-68-7]）を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１４３
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAS[354-68-7]）を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１４４
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAS[354-68-7]）を出発物質として使用して合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例１４５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１４６
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１４７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例１４８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例１４９
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例１５０
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１５１
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例１５２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例１５３
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７５と同様に、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを出発物質として使用して合成して、５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３４０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０３４１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３４２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３４３】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ポリエチレングリコール400         １５０．０mg
酢酸                      ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水                      全量を１．０mlにする量
【０３４４】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えてｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月4日(2007.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008534648.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は低級アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される］の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９が水素又は低級アルキルであり、Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がヒドロキシである、請求項１、２、４、又は５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されいる）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級ヘテロアリールアルキルより選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が低級アルコキシアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ８が、相互に独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、Ｒ６が、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、及びシアノからなる群より選択され、かつＲ４からＲ８の全てが水素であることはない、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ＸがＮＲ１４であり、Ｒ１４が水素若しくは低級アルキルであるか、又はＲ１４が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６、又は７員複素環を形成する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、
−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び
−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２が、相互に独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３が低級アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、及び
フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより一置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８が、相互に独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７が、相互に独立して、水素、ハロゲン、及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される；
請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−ペンチルオキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−シクロプロピル−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブチルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−ベンジルオキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ブトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−カルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
３′−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（−）−cis−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
cis−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（−）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（＋）−cis−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド、
（−）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−ニコチンアミド、
（＋）−５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（−）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−ブチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその全ての塩。
【請求項１７】
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその全ての塩。
【請求項１８】
式
【化２】
2008534648.tif 000024
［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、請求項１に定義するとおりである］の化合物を、式
【化３】
2008534648.tif 000025
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義するとおりである］のアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件でカップリングさせ、
所望により、生じた式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるその塩に変換することを含む、請求項１〜１７のいずれかに定義される式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式
【化４】
2008534648.tif 000026
［式中、Ｘ及びＲ３は、前記請求項に定義するとおりである］の化合物を、式
【化５】
2008534648.tif 000027
［式中、Ｒ４〜Ｒ８は前記請求項に定義するとおりであり、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］のアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下で、塩基性条件でカップリングさせ、
所望により、生じた式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるその塩に変換することを含む、請求項１〜１７のいずれかに定義される式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１８又は１９に記載の方法により製造した場合の、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は佐剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２１記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病、ならびに物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）の治療ならびに／又は予防のための、請求項２１記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２７】
摂食障害、肥満、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病、ならびに物質の乱用及び／又は依存（アルコール依存及びニコチン依存を含む）の治療ならびに／又は予防のための、請求項２６記載の使用。
【国際調査報告】
2008534648.tif 000028
2008534648.tif 000029
2008534648.tif 000030