(57)【要約】本発明は、イオンチャネルのインヒビタとして有用である、式（Ｉ）の２環式化合物（式中、Ｚ、ＲＮ、ｑ、ＲＭ、Ｑ、ＲＱは、請求項１で定義される通りである）に関する。本発明は、化合物を含む薬学的に許容される組成物および各種の障害（例えば、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、脳卒中、双極性障害、または癌性疼痛）の処置に組成物を使用する方法も提供する。
2008540661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008540661.tif 000058
（式中：
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を有する、５〜７員不飽和または芳香族環であり；
ここでＺは、環Ａに場合により縮合され；ここでＡは、場合により置換された５〜７員不飽和または芳香族環であり；そして
ここでＺまたは前記縮合環ＡとひとまとめにされたＺは、ＲＺのｚ回までの出現によって置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択され；
ｑは、０〜２であり；
Ｑは、結合あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでＱの２個までの非隣接メチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換され；
ＲＭおよびＲＮは独立して、Ｒ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２個のＲ１はひとまとめにされて、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基によって場合により置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ここでｍは０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルであり；そして
前記化合物がＮ−［４−シアノ−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−（トリフロオロメチル）−６−キノリンスルホンアミドでないという条件である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが：
【化２】
2008540661.tif 000059
【化３】
2008540661.tif 000060
から選択される場合により置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｚが０〜２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各ＲＺがＲ１、Ｒ２、またはＲ５から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各ＲＺが、水素、ハロ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、あるいはＣ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環から独立して選択される場合により置換された基から独立して選択され；前記脂環式、前記アリール、前記複素環式、または前記へテロアリールが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各ＲＺが、水素、ハロ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはフェニルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物
【請求項８】
ＲＭが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＮが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、結合、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの２個までのメチレン単位がＯ、Ｓ、ＯＣＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはスピロシクロアルキレン基によって独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、
式中：
Ｘ２は、結合またはＲ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ｐは、０または１であり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２が結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキリデンであり、前記アルキルおよびアルキリデンがＲ１またはＲ４によって独立して場合により置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＱが場合により置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＱが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基によって場合により置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＱが：
【化４】
2008540661.tif 000061
【化５】
2008540661.tif 000062
【化６】
2008540661.tif 000063
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＱが場合により置換された３〜８員脂環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＱが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される場合により置換された環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＱが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、場合により置換された５〜６員単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＱが：
【化７】
2008540661.tif 000064
【化８】
2008540661.tif 000065
から選択される場合により置換された環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＱが場合により置換されたフェニル環に場合により縮合される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＱが場合により置換された８〜１０員２環式、複素環式、または複素芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＱが：
【化９】
2008540661.tif 000066
【化１０】
2008540661.tif 000067
から選択される場合により置換された環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＱが、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−メチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される、請求項１９または請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、または式Ｉ−Ｃ：
【化１１】
2008540661.tif 000068
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
表２から選択される化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む薬学組成物。
【請求項２８】
（ａ）患者；または
（ｂ）生体サンプル；
におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２活性の１つ以上を阻害する方法であって：
式Ｉ：
【化１２】
2008540661.tif 000069
（式中：
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を有する、５〜７員不飽和または芳香族環であり；
ここでＺは、環Ａに場合により縮合され；ここでＡは、場合により置換された５〜７員不飽和または芳香族環であり；そして
ここでＺまたは前記縮合環ＡとひとまとめにされたＺは、ＲＺのｚ回までの出現によって置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択され；
ｑは、０〜２であり；
Ｑは、結合あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでＱの２個までの非隣接メチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換され；
ＲＭおよびＲＮは独立して、Ｒ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２個のＲ１はひとまとめにされて、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基によって場合により置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ここでｍは０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与するステップ、または前記生体サンプルに接触させるステップを含む方法。
【請求項２９】
前記化合物が式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、または式Ｉ−Ｃを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉ、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃによる化合物、または請求項２７に記載の組成物の有効量を前記患者に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、脳卒中、双極性障害、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または状態の重症度を処置または軽減するための方法。
【請求項３１】
前記化合物が請求項１〜２６のいずれか一項に記載されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
疾患、状態、または障害が電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
疾患、状態、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、またはニューロパシーである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
疾患、状態、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
疾患、状態、または障害が電位型カルシウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
疾患、状態、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、あるいは炎症性突出痛である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルのインヒビタとして有用な化合物に関するものである。本発明は、また、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および各種の障害の処置に組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織で重要な役割を果たす。そのようなものとして、それらは各種の疾患状態、たとえばてんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）を参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８を参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１  ａｎｄ  Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２を参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２，およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）２３５−４２を参照）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌ，ら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓ��ｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６を参照）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉ，ら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６を参照）はもちろんのこと、一連の精神障害、たとえば不安およびうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３を参照）においても、重要な役割を果たす。
【０００３】
電位型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）から成る遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４を参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバ（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、公知のＮａチャネルブロッカーＴＴＸに対するブロックに対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示す。突然変異解析は、グルタメート３８７をＴＴＸ結合にとって重要な残基であることを確認している（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ，ら（１９８９）“Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）２１３−６を参照）。
【０００４】
表１（省略形：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【化１３】
2008540661.tif 000003
【０００６】
【化１４】
2008540661.tif 000004
一般に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常および異常疼痛感覚を構成およびコードする電気シグナルを伝達する、神経系の興奮性組織における活動電位の迅速なアップストロークを開始させる原因である。ＮａＶチャネルのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減弱させ、これに限定されないが、急性、慢性、炎症性、および神経障害性疼痛を含む、各種の疼痛状態を処置するのに有用である。既知のＮａＶアンタゴニスト、たとえばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８を参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７を参照）は、ヒトおよび動物モデルで疼痛を減弱するのに有用であることが見出されている。
【０００７】
組織損傷または炎症の存在時に発生する痛覚過敏（痛いものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部は、損傷部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の変調がニューロン興奮性を制御するために使用される内在性機構であることを示す、増加しつつある一連の証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４を参照）。複数の動力学的および薬理学的に別個の電位型ナトリウムチャネルが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに見出される。ＴＴＸ耐性電流はテトロドトキシンのマイクロモル濃度には非感受性であり、他の電位型ナトリウムチャネルと比較したときに低速の活性化および非活性化速度論ならびにより脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は主に、侵害受容に関与すると思われる感覚ニューロンの部分母集団に限定される。詳細には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さい細胞体直径を有するニューロンにてほぼ独占的に示され、小径低速伝達軸索およびカプサイシンに反応性である軸索を生じさせる。多くの一連の実験的証拠は、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維にて発現され、脊髄への侵害受容性情報の伝達において重要であることを証明する。
【０００８】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独自の領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、ＰＧＥ２誘起痛覚過敏の著しい低下をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ら（１９９８）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０を参照）。さらに最近では、機能性ＮａＶ１．８を欠損したノックアウトマウス系統がＷｏｏｄおよび共同研究者によって産生された。変異は、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ら（１９９９）“Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８を参照）。加えて機械刺激受容および温度受容の両方の欠失がこれらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウトミュータントによって示された無痛覚は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察と一致している。
【０００９】
免疫組織化学インサイチューハイブリダイゼーションおよびインビトロ電気生理実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化される（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ら（１９９６）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）２５７−６２を参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠も、また、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ら（２００２）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２，およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ，ら（２０００）“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する未損傷Ｃ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆行させる。ひとまとめにされた遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【００１０】
神経障害性疼痛の状態において、Ｎａチャネル分布およびサブタイプの再構築がある。損傷神経において、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は著しく低下されるのに対して、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌ，ら（１９９９）“Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００を参照）。ＮａＶ１．３における増加の時間経過は、神経損傷に続く動物モデルにおける異痛の出現に匹敵する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、それが活動電位に続く不活性化後に非常に高速な再プライミングを示すという点で特有である。このことは、損傷神経でしばしば見られるような高い発火率の持続を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏ，ら（２００１）“Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１を参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系で発現される。ＮａＶ１．９は、後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化されるので、ＮａＶ１．８と類似している（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉ，ら（２００２）．“Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３を参照）。それは低速の不活性化および活性化に対する左シフト電圧依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋ，ら（２００２）“ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）２５３−９を参照）。これらの２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９に侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立するのに役割を果たさせる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、大半の他の末梢および中枢ニューロンの−６５ｍＶと比較して、−５５〜−５０ｍＶの範囲にある。この持続性分極は、大部分はＮａＶ１．９チャネルの持続した低レベル活性化のためである。この分極は、ニューロンが侵害受容刺激に応答して活動電位を発火させる閾値にさらに容易に到達させるようにする。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、有痛性刺激の検出の設定点を確立するのに重要な役割を果たしうる。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は膨潤および感受性となり、弱い刺激によって、または刺激がなくても高い頻度で活動電位発火を示す。これらの病的神経膨潤は神経腫と呼ばれ、それらの中で発現された主なＮａチャネルは、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌ，ら（２００２）“Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７も後根神経節ニューロンで発現され、これらの細胞で見られる小さいＴＴＸ感受性構成要素の原因となる。したがってＮａＶ１．７は特に、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛ターゲットでありうる（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ．Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａ，ら（１９９５）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０を参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，ら（２００１）“Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５を参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，ら（２００１）“Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９を参照）は、熱性けいれんを含むてんかん状態に関連している。熱性けいれんに関連するＮａＶ１．１内の９つを超える遺伝子変異がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１を参照）。
【００１２】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストは、心不整脈を処置するために開発および使用されている。電流に対してより大きい非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、ヒトにおける長いＱＴに関連付けられており、経口で利用できる局所麻酔剤メキシレチンがこの状態を処置するために使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）。
【００１３】
複数のＮａチャネルブロッカーは、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，ａｎｄ  Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）“Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１を参照）、炎症（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）“Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９を参照）、および神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，ら（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，ら（１９９６）“Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８を参照）を処置するために、そして麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏ��ｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照）、現在使用されているか、臨床試験されている。
【００１４】
臨床的有意性を備えた各種の動物モデルは、多くの異なる疼痛適応に対するナトリウムチャネルモジュレータの研究のために開発されている。たとえば悪性慢性痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ら、ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）３８２−３を参照；大腿骨癌性疼痛（たとえばＫｏｈａｓｅ，Ｈ．，ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）３８２−３を参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６を参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９を参照）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４を参照）；脊柱管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８を参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）２８３−９を参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）２８３−９を参照）；筋筋膜痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）３７−４６を参照）；線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９を参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７を参照）；腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６を参照）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．，ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４を参照）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．，ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）２７９１−５を参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３を参照）；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．，ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１を参照）；ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）２１８−２５；���ｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照）；糖尿病性ニューロパシー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８を参照）；ＨＩＶ関連ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．，ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照）；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．，ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ．Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）２７６−８３を参照）；異所性近位および遠位発射（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７を参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を参照）；化学療法誘発神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）２５９−６５を参照）；放射線療法誘発神経障害性疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）２０５−８を参照）；中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４を参照）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．，ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照）；脳卒中後痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３を参照）；複合性局所性疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を参照）；幻肢痛（��ｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３を参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．，ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３を参照）；急性疼痛、急性術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．，ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．，ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）３３３−４３を参照）；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３を参照）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９を参照）；心臓痛を含む、胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．，ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照）；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９を参照）；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１を参照）；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照）；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．，ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．，ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７を参照）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８を参照）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）２７２−７を参照）；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）２４０−１を参照）；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照）；ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０）；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を参照）；機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０を参照）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒ���，Ｎ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒｍ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）２０３−８を参照）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）３２３−８を参照）。
【００１５】
電位型カルシウムチャネルは、膜分極に応答して開き、細胞外環境からのＣａ進入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは最初に、チャネル開放の時間および電圧依存に、そして薬理学的遮断に対する感受性に基づいて分類された。種類は低電圧活性型（主にＴ型）および高電圧活性型（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂにまとめたような分子サブユニット組成に基づく命名法によって取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを構成する４つの主要なサブユニット型−α１、α２δ、βおよびγがある（Ｄｅ  Ｗａａｒｄら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６を参照）。α１サブユニットは、薬理学的特性の主要な決定因子であり、チャネル孔および電位センサを含有する（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９）。下の表Ｉに示すような、α１サブユニットの１０個のアイソフォームが既知である。α２δサブユニットは、２つのジスルフィド結合サブユニットである、主に細胞外であるα２および膜貫通δサブユニットより成る。α２δの４つのアイソフォーム、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４が既知である。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と呼ばれる、４つのアイソフォームが既知である。γサブユニットは、Ｃａｖ１およびＣａｖ２チャネルの成分として生物化学的に単離された膜貫通タンパク質である。少なくとも８つのアイソフォーム（γ１〜γ８）が既知である［Ｋａｎｇ  ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８］。電位型カルシウムチャネルの命名法は、表１に示されるようにα１サブユニットの内容に基づいている。α１サブユニットの各型は、各種のβ、α２δまたはγサブユニットと関連付けることができるので、各Ｃａｖ型はサブユニットの多くの異なる組合せに対応している。
表Ｂ
【００１６】
【化１５】
2008540661.tif 000005
Ｃａｖ２電流は、中枢および末梢系ならびに神経内分泌細胞にほぼ独占的に見出され、シナプス前電位型カルシウム電流の主要な形を構成する。シナプス前活動電位はチャネル開放を引き起こし、神経伝達物質放出は次のカルシウム流入に著しく依存している。それゆえＣａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出を媒介するのに中枢の役割を果たす。
【００１７】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、ペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシンＧＶＩＡに対してそれぞれ高親和性結合部位を含有し、これらのペプチドは各チャネル型の分布および機能を決定するために使用されてきた。Ｃａｖ２．２は、後根神経節からのニューロンの、および後角のラミナＩおよびＩＩのニューロンのシナプス前神経終末にて高度に発現される（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９８．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ，ら、２００２．Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルは、脊髄における２次および３次介在ニューロン間のシナプス前終末にも見出される。神経伝達のどちらの部位も、疼痛情報を脳に中継するのに非常に重要である。
【００１８】
疼痛は３つの種類に大きく分けられる：急性、炎症性、および神経障害性。急性疼痛は、組織損傷を生じうる刺激から生物を安全に確保する重要な保護機能を果たす。激しい熱的、機械的、または化学的インプットは、注意されていない場合には生物に激しい損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷環境から個体を迅速に除去するように作用する。急性疼痛はまさにその本質から、一般に短時間で激烈である。これに対して炎症性疼痛ははるかに長期間続くことがあり、その強度はさらに段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体侵入を含む多くの理由のために発生しうる。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質放出より成る「炎症性スープ」によって媒介される。疼痛の第３のクラスは神経障害性であり、神経タンパク質および回路の再構成を生じさせて、数年間続く慢性疼痛を発生させうる病的「感作」状態をもたらす神経損傷を含む。この種類の疼痛は、適応的利益を提供せず、既存の治療法によって処置することが特に困難である。
【００１９】
疼痛、特に神経障害性および難治性疼痛は、大規模な未だに対応されていない医療上の要求である。数百万人が現在の治療学によって十分制御されない重篤な疼痛に苦しんでいる。疼痛を処置するために使用される現在の薬物としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２インヒビタ、オピオイド、三環系抗うつ薬、および抗痙攣薬が挙げられる。神経障害性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないため、処置することは特に困難であった。ガバペンチンは現在、神経障害性疼痛の処置のために好ましい治療薬であるが、それが中程度の有効性を示す場合に患者の６０％のみで作用する。しかしながらガバペンチンは非常に安全であり、鎮静は高用量での問題であるが、副作用は一般に容認されうる。
【００２０】
神経障害性疼痛の処置のための標的としてのＣａｖ２．２の検証は、ジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても既知）、このチャネルの選択的ペプチドブロッカー（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８）を用いた研究によって供給される。ヒトにおいて、ジコノチドのくも膜下腔内注射は、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛、および神経障害性疼痛に有効である。該毒素は、モルヒネよりも高い効力と共に、ヒトにおける疼痛の処置に対して８５％の成功率を有する。Ｃａｖ２．２の経口で利用できるアンタゴニストは、くも膜下腔内注射を必要とせずに同様の有効性を有するはずである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３も侵害受容経路のニューロン内であり、これらのチャネルのアンタゴニストは疼痛を処置するために使用されうる。
【００２１】
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２またはＣａｖ２．３のアンタゴニストは、明らかに過剰なカルシウム流入を伴う中枢神経系の他の病状を処置するのにも有用であるべきである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム流入に関連している。Ｃａｖ２．２アンタゴニストのジコニチドは、実験動物を使用する局所的虚血モデルにおける梗塞サイズを縮小するのに有効であり、Ｃａｖ２．２アンタゴニストが脳卒中の処置に使用されうることを示唆している。同様にニューロンへの過剰なカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳血管性認知症および認知症の他のクラス、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物または他の毒性物質によって引き起こされた神経損傷に有用でありうる。
【００２２】
Ｃａｖ２．２は、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介して、アンタゴニストは、高血圧、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの心血管疾患を処置するために使用されうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種のＣＮＳ障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を備えたアンタゴニストを開発するための要求が残存している。不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種のＣＮＳ障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を備えたアンタゴニストを開発するための要求が残存している。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の概要）
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型ナトリウムチャネルのインヒビタとして有用であることが今や見出されている。別の実施形態において、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型カルシウムチャネルのインヒビタとして有用である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００２５】
【化１６】
2008540661.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００２６】
これらの化合物およびその薬学的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または状態を処置または軽減するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
定義
一実施形態において、本発明は式Ｉ：
【００２８】
【化１７】
2008540661.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を有する、５〜７員不飽和または芳香族環であり；
ここでＺは、環Ａに場合により縮合され；ここでＡは、場合により置換された５〜７員不飽和または芳香族環であり；そして
ここでＺまたは前記縮合環ＡとひとまとめにされたＺは、ＲＺのｚ回までの出現によって置換され；
ｚは、０〜４であり；
各ＲＺは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択され；
ｑは、０〜２であり；
Ｑは、結合あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでＱの２個までの非隣接メチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯＮＲ２ＮＲ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２−、−ＯＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され；
ＲＱは、Ｃ１−６脂肪族基、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり；
ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換され；
ＲＭおよびＲＮは独立して、Ｒ２であり；
Ｒ１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）、Ｒ６、または（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、またはＯＲ６であり；あるいは
隣接する環原子上の２個のＲ１はひとまとめにされて、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで各Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ５）であり；
Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここでＲ６は、Ｒ７置換基によって場合により置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（ここでｍは０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８複素環式、またはＣ５−Ｃ１０へテロアリール環であり；
Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択され；そして
Ｒ８は、アセチル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである。
【００２９】
一実施形態において、次の化合物は、式Ｉの化合物から除外される：
Ｎ−［４−シアノ−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−（トリフロオロメチル）−６−キノリンスルホンアミド。
【００３０】
本発明の目的では、化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、そのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【００３１】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、たとえば一般に上で例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基によって場合により置換されうる。句「場合により置換される」は、句「置換または非置換」と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、用語「置換」は、用語「場合により」が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる交換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な（すなわち所与の置換基に対して利用可能な必要価数を有する）位置を有することができ、いずれかの所与の構造において１個を超える位置が、規定された基から選択された１個を超える置換基によって置換されうるとき、置換基は各位置において同じまたは異なるかのどちらかである。本発明により考えられる置換基の組み合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合せである。用語「安定な」は、本明細書で使用するように、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化を受けない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下で４０℃以下の温度にて、少なくとも１週間保管されたときに実質的に変化をしない化合物である。
【００３２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用するように、完全に飽和された、または１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち非分岐）または分岐、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基を含む。用語「脂環式」は、完全に飽和された、または１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環炭化水素、２環、または３環炭化水素を意味する。ある実施形態において、「脂環式」は、完全に飽和された、または１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環Ｃ８−Ｃ１２炭化水素を指し、ここで前記２環式環系のいずれの個々の環も３〜７員を有する。
【００３３】
別途規定しない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」は、本明細書で使用するように、１個以上の環員の１個以上の環原子が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族単環式、２環式、または３環式環系を意味する。複素環式環は飽和されうるか、または１個以上の不飽和結合を含有しうる。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、環系内の各環は３〜７個の環員を含有する。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれの酸化形；いずれの塩基性窒素の４級化形または；複素環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなどの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなどの）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなどの）を含む）を含む。
【００３５】
用語「不飽和」は、本明細書で使用するように、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３６】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」は、本明細書で使用するように、上で定義したような、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に結合されたアルキル基を指す。
【００３７】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４個の環炭素原子を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、ここで系内の各環は３〜７環炭素原子を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されうる。
【００３８】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、環内の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで系内の各環は３〜７環炭素原子を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「複素芳香族」と互換的に使用されうる。
【００３９】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されうる、または１個以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの２個の結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【００４０】
用語「スピロシクロアルキレン」は、同じ炭素からの分子の残りへの２個の結合点を有する脂環式環を指す。
【００４１】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；たとえば各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものである。したがって本発明の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。加えて別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４２】
（詳細な実施形態）
一実施形態において、環Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を有する、場合により置換された５〜７員不飽和または芳香族環である；
一実施形態において、Ｚは：
【００４３】
【化１８】
2008540661.tif 000008
【００４４】
【化１９】
2008540661.tif 000009
から選択される場合により置換された環である。
【００４５】
本発明の化合物のある実施形態において、Ｚは：
【００４６】
【化２０】
2008540661.tif 000010
【００４７】
【化２１】
2008540661.tif 000011
から選択され、式中、Ｚは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ５から選択される２個までの置換基を有する。
【００４８】
一実施形態において、Ａはフェニルである。
【００４９】
他の実施形態において、Ｚは：
【００５０】
【化２２】
2008540661.tif 000012
から選択される。
【００５１】
またはＺは、式ａ−ｉ−ａである。
【００５２】
他の実施形態において、Ｚは：
【００５３】
【化２３】
2008540661.tif 000013
から選択される。
【００５４】
本発明のある実施形態において、Ｚは：
【００５５】
【化２４】
2008540661.tif 000014
から選択される。
【００５６】
またはＺは：
【００５７】
【化２５】
2008540661.tif 000015
から選択される。
【００５８】
またはＺは：
【００５９】
【化２６】
2008540661.tif 000016
から選択される。
【００６０】
ある実施形態において、Ｚは：
【００６１】
【化２７】
2008540661.tif 000017
から選択される。
【００６２】
ある実施形態において、Ｚは：
【００６３】
【化２８】
2008540661.tif 000018
から選択される。
【００６４】
ある実施形態において、Ｚは：
【００６５】
【化２９】
2008540661.tif 000019
から選択される。
【００６６】
他の実施形態において、Ｚは：
【００６７】
【化３０】
2008540661.tif 000020
から選択される。
【００６８】
他の実施形態において、Ｚは：
【００６９】
【化３１】
2008540661.tif 000021
から選択される。
【００７０】
ある実施形態において、Ｚは：
【００７１】
【化３２】
2008540661.tif 000022
から選択される。
【００７２】
ある実施形態において、Ｚは：
【００７３】
【化３３】
2008540661.tif 000023
から選択される。
【００７４】
【化３４】
2008540661.tif 000024
式（Ｉ）の一実施形態により、Ｒ１はオキソである。またはＲ１は、＝ＮＮ（Ｒ６）２、＝ＮＮ（Ｒ７）２、または＝ＮＮ（Ｒ６Ｒ７）である。別の実施形態により、Ｒ１はＲ６である。
【００７５】
一実施形態により、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。またはＲ１はＹである。
【００７６】
例示的なＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ＮＲ（Ｃ１−４脂肪族）Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−４脂肪族）、またはＯ（Ｃ１−４脂肪族）を含む。または、隣接する環原子上の２個のＲ１はひとまとめにされて、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。別の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｙである。一実施形態において、ｎは、０または１である。またはｎは、２である。一実施形態において、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、またはＣＯＯＲ６である。別の実施形態において、Ｙは、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００７８】
一実施形態において、隣接する環原子上の２個のＲ１はひとまとめにされて、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する。
【００７９】
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態により、Ｒ２は、２個までのＲ１置換基によって場合により置換される、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルあるいは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ４から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換される。または、Ｒ２は、Ｒ１またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換される。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されたＣ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ５またはＯＲ６から選択される。あるいはＲ４は、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＯＣ（Ｏ）Ｒ５から選択される。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、またはＮ（Ｒ５Ｒ６）から選択される。またはＲ４は、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択される。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５は、３個までのＲ１置換基によって場合により置換された、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ６はＨである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。またはＲ６は、Ｒ７置換基によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは、０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８脂環式である。例示的な脂環式としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは、０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。例示的なアリール環としては、フェニルまたはナフチルが挙げられる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは、０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ３−Ｃ８複素環である。例示的な複素環式環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。または、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、または（ＣＨ２）ｍ−Ｚ’（式中、ｍは、０〜２である）から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換された、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環である。例示的なヘテロアリール環としては、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルが挙げられる。
【００８６】
一実施形態において、Ｚ’は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族）、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族から選択される。
【００８７】
一実施形態において、Ｑは、結合である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２である。実施形態において、Ｑは、Ｏである。またはＱは、Ｓである。またはＱは、ＮＲ２である。またはＱは、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでＱの１個までのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置換される。
【００９０】
別の実施形態において、Ｑは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで１個のメチレン基が、スピロシクロアルキレン基、たとえばスピロシクロプロピレンによって置換される。
【００９１】
別の実施形態において、Ｑは、−Ｘ２−（Ｘ１）ｐ−であり、ここで：
Ｘ２は、結合またはＲ１、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；そして
ｐは、０または１であり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２である。
【００９２】
一実施形態において、Ｘ２は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキリデンである。またはＸ２は、Ｒ１またはＲ４によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。一実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（Ｐｈ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、または−ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）−から選択される。
【００９３】
ある実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。またはＸ１は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００９４】
一実施形態において、ｐは０である。
【００９５】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＯである。
【００９６】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＳである。
【００９７】
別の実施形態において、ｐは１であり、Ｘ１はＮＲ２である。好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００９８】
一実施形態において、ＲＱは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換される。
【００９９】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜３個のへテロ原子を有する、３〜８員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基によって場合により置換される。
【０１００】
一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されたフェニルであり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される３個までの置換基によって場合により置換されたフェニルである。
【０１０１】
一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されたナフチルであり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択される５個までの置換基によって場合により置換されたナフチルである。
【０１０２】
または、ＲＱは、場合により置換された３〜８員脂環式環であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から独立して選択される４個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【０１０３】
または、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、場合により置換された５〜６員単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である。または、ＲＱは、３〜７員単環式、複素環式環である。
【０１０４】
一実施形態において、ＲＱは：
【０１０５】
【化３５】
2008540661.tif 000025
【０１０６】
【化３６】
2008540661.tif 000026
から選択される場合により置換された環である。
【０１０７】
別の実施形態において、ＲＱは、環ｉ−ｘｉｖまたはｘｖｉのいずれかから選択され、ここで該環は、場合により置換されたフェニル環に縮合される。
【０１０８】
一実施形態において、ＲＱは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される場合により置換された環である。
【０１０９】
一実施形態において、ＲＱは：
【０１１０】
【化３７】
2008540661.tif 000027
から選択される場合により置換された環である。
【０１１１】
別の実施形態において、ＲＱは、環ｘｖｉｉ〜ｘｘｉｖのいずれか１つであり、ここで該環は、場合により置換されたフェニル環に縮合される。
【０１１２】
別の実施形態において、ＲＱは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＨから独立して選択される０〜５個のへテロ原子を有する、８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、ここでＲＱは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される４個までの置換基によって場合により置換される。一実施形態において、ＲＱは、場合により置換されたナフチルである。またはＲＱは、場合により置換された８〜１０員２環式複素芳香族環である。またはＲＱは、場合により置換された８〜１０員２環式複素環である。
【０１１３】
一実施形態において、ＲＱは：
【０１１４】
【化３８】
2008540661.tif 000028
から選択される場合により置換された環である。
【０１１５】
別の実施形態において、ＲＱは：
【０１１６】
【化３９】
2008540661.tif 000029
から選択される場合により置換された環である。
【０１１７】
別の実施形態において、ＲＱは：
【０１１８】
【化４０】
2008540661.tif 000030
から選択される場合により置換された環である。
【０１１９】
他の実施形態において、ＲＱは下の：
【０１２０】
【化４１】
2008540661.tif 000031
【０１２１】
【化４２】
2008540661.tif 000032
から選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、ＲＱは、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，５−ジメチル−４−モルホリン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、インドール−１−イル、４−フルオロ−インドール−１−イル、５−クロロ−インドール−１−イル、７−クロロ−インドール−１−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−メチル−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、７−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、６−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は式Ｉ−Ａ：
【０１２４】
【化４３】
2008540661.tif 000033
の化合物を提供し、式中、環Ｚ、Ｑ、およびＲＱは、上で定義した通りである。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は式Ｉ−Ｂ：
【０１２６】
【化４４】
2008540661.tif 000034
の化合物を提供し、式中、環Ｚ、Ｑ、およびＲＱは、上で定義した通りである。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は式Ｉ−Ｃ：
【０１２８】
【化４５】
2008540661.tif 000035
の化合物を提供し、式中、環Ｚ、Ｑ、およびＲＱは、上で定義した通りである。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、下の表２の化合物を提供する。
表２
【０１３０】
【化４６】
2008540661.tif 000036
【０１３１】
【化４７】
2008540661.tif 000037
調製
本発明の化合物は、当分野で既知の方法を使用して容易に調製されうる。下のスキーム１に、本発明の化合物を調製するためのそのような一方法を示す。
【０１３２】
スキーム１
【０１３３】
【化４８】
2008540661.tif 000038
【０１３４】
【化４９】
2008540661.tif 000039
使用、調合および投与
薬学的に許容される組成物
上で議論したように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルのインヒビタである化合物を提供し、それゆえ本化合物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む疾患、障害、および状態の処置に有用である。したがって本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
【０１３５】
本発明の化合物のいくつかが、処置のための遊離形で、または適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体として存在しうることも認識されるであろう。本発明により、薬学的に許容される誘導体としては、限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与時に本明細書に別途記載されるような化合物を直接または間接的に提供できる、いずれかの付加体または誘導体、あるいはその代謝産物または残留物が挙げられる。
【０１３６】
本明細書で使用するように、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残留物を直接または間接的にどちらかで提供することができる、本発明の化合物のいずれかのエステルの非毒性塩または塩を意味する。本明細書で使用するように、用語「その阻害活性代謝産物または残留物」は、その代謝産物または残留物が電位型ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルのインヒビタでもあることを意味する。
【０１３７】
薬学的に許容される塩は、当分野で公知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸添加塩の例は、無機塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も考える。水または油溶性あるいは分散性生成物は、そのような４級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【０１３８】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物はさらに、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または分散助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体バインダ、潤滑剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を調合するのに使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物効果を生成することによって、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することによって、いずれかの在来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として作用しうる材料のある例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液はもちろんのこと、他の非毒性適合性潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、同様に着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料、および抗酸化剤も、調合者の判断に従って組成物中に存在しうる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。なお他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。
【０１３９】
本発明のある実施形態において、化合物およびその薬学的に許容される組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の１つ以上の重症度を処置または軽減するために有効な量である。
【０１４０】
本発明の方法による化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、耳鳴、または癌性疼痛の１つ以上の重症度を処置または軽減するために有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を使用して投与されうる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、対象間で変化するであろう。本発明の化合物は好ましくは、投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形で調合される。表現「投薬単位形」は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医療上の判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用された具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；利用された具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の期間；利用された具体的な化合物と組み合せて、または同時に使用された薬物；および医療分野で公知の同様の因子を含む各種の因子によって変化するであろう。用語「患者」は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与されうる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回以上、経口または非経口的に投与されうる。
【０１４２】
経口投与用の液体投薬形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および香料などのアジュバントも含みうる。
【０１４３】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、懸濁化または湿潤剤および乳化剤を使用して既知の技術に従って調合されうる。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもありうる。利用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１４４】
注射用調合物は、たとえば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることによって、滅菌されうる。
【０１４５】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化させることがしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を持つ結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁剤の使用によって実現されうる。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存しうる。あるいは非経口投与化合物形の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成されうる。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーへの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および利用された特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【０１４６】
経直腸および経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製されうる坐剤である。
【０１４７】
経口投与用の固体投薬形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤、または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含みうる。
【０１４８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティングおよび当分野で公知の他のコーティングを用いて調製されうる。それらは乳白剤を場合により含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。
【０１４９】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形でもありうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび薬学調合分野で公知の他のコーティングによって調製されうる。そのような固体投薬形において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されうる。そのような投薬形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含みうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含みうる。それらは場合により乳白剤を含有し、活性成分のみを、または腸間のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形でもありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要とされうるようないずれかの必要な保存料または緩衝剤と混合されうる。眼用調合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて本発明は、化合物の体への制御放出を提供する追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そのような投薬形は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁させることによって調製される。皮膚での化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによってのどちらかで制御されうる。
【０１５１】
一般に上述したように、本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルのインヒビタとして有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上のインヒビタであり、それゆえいずれかの特定の理論に縛られることなく、化合物および組成物は、疾患、状態、または障害であって、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化または機能亢進が示唆される疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態、または障害において示唆されるとき、疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９媒介疾患、状態、または障害」あるいは「ＣａＶ２．２媒介疾患、状態、または障害」とも呼ばれる。したがって別の態様において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１つ以上の活性化または機能亢進が疾患状態において示唆される疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。
【０１５２】
本発明でＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２のインヒビタとして利用される化合物の活性は、本明細書の実施例で一般に述べる方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされうる。
【０１５３】
ある例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３のインヒビタとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３およびＣａＶ２．２のインヒビタとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビタとして有用である。
【０１５４】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および薬学的に許容される組成物が１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法（治療薬または処置）の特定の組み合せは、所望の治療薬および／または処置ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること（たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる）、またはそれらが異なる効果を達成しうる（たとえばいずれかの副作用の制御）ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として既知である。たとえば例示的な追加の治療剤は、限定されないが：非オピオイド鎮痛剤（インドール、たとえばエトドラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン、たとえばナブメトン；オキシカム、たとえばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体、たとえばアセトアミノフェン；プロピオン酸、たとえばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、およびオキサプロジン；サリチル酸塩、たとえばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル；フェナム酸塩、たとえばメクロフェナム酸、およびメフェナム酸；およびピラゾール、たとえばフェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬）、アゴニスト（たとえばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプロノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられる。加えて非薬物鎮痛剤手法が本発明の１つ以上の化合物の投与と合せて利用されうる。たとえば麻酔学的（髄腔内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、または心理的（認知方法−催眠状態、バイオフィードバック、または行動論的方法）手法も利用されうる。追加の適切な治療剤または手法は一般に、参照によりその全体の内容が本明細書に組み入れられている、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９，およびＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
【０１５５】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示される組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲で変化するであろう。
【０１５６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、埋め込み型医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は別の態様において、埋め込み型機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、該埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み型機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、該埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み型機器を含む。コートされた埋め込み型機器の適切なコーティングおよび一般調製物は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは、組成物中に制御放出特徴を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組み合せの適切なトップコートによって場合によりさらに被覆されうる。
【０１５７】
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２活性の１つ以上を阻害することに関し、該方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するステップ、または前記生体サンプルに接触させるステップを含む。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用するように、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。
【０１５８】
生体サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２活性の１つ以上の阻害は、当業者に既知である各種の目的に有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、生物および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネルインヒビタの比較評価が挙げられる。
【実施例】
【０１５９】
一般的方法。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液として得た。マススペクトル（ＭＳ）は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５０ｘ４．６０ｍｍ  ｌｕｎａ−５□Ｃカラムを装着したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ＥＸ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。ＬＣ／ＭＳ溶離システムは、４．５分線形勾配および４．０ｍＬ／分の流速を使用する、０．０３５％  ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中の１０〜９９％アセトニトリルであった。シリカゲルクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュの粒径のシリカゲル−６０を用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、乾燥窒素下で維持されたＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルからであった。すべての反応物は別途記載しない限り磁気撹拌した。別途規定しない限り、すべての温度は内部反応温度を指す。
【０１６０】
１−ブロモ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタン
【０１６１】
【化５０】
2008540661.tif 000040
２，４−ジクロロフェノール（１０５ｇ、０．６４ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１５７ｇ、０．８４ｍｏｌ）および水（５００ｍＬ）の混合物を還流下で加熱し、その期間に水酸化ナトリウム（２８．０ｇ、０．７０ｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）溶液を混合物に１時間にわたって添加した。溶液を１０時間還流させて、冷却して、分離した有機相を蒸留して１−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタン（１０６ｇ、収率６２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８  Ｊ２＝２．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０１６２】
【化５１】
2008540661.tif 000041
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１３．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）の懸濁物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８４．０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。０℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を−７０℃まで冷却し、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン（３２．４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注入した。分離した水相はＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物を最初にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．９ｇ、５．８％収率）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】
【化５２】
2008540661.tif 000042
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のラクタム（６０．５ｍｏｌ）の懸濁物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６０．０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。０℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を−７０℃まで冷却し、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン（１９．６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）に注入した。分離した水相をＥｔＯＡｃによって３回抽出した。合せた抽出物を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗残渣を石油エーテルで、次にＭｅＣＮで洗浄し、生成物を得た。
【０１６４】
３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１６５】
【化５３】
2008540661.tif 000043
一般手順１に従って合成した。３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．０ｇ、３９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６．Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７９−２，７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）３３５．９４．
３−（２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−６−スルホニルクロライド
【０１６６】
【化５４】
2008540661.tif 000044
クロロスルホン酸をＮ２下で０℃まで冷却した後、３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを低速で添加し、０℃にて１時間撹拌した。溶液を５０℃まで１０分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を氷に注いだ後に、白色沈殿が生成し、これをＣＨ２Ｃｌで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥して、完全な乾燥まで真空中で濃縮し、生成物を白色固体として得た（２．４ｇ、４７％収率）。
【０１６７】
一般手順２
【０１６８】
【化５５】
2008540661.tif 000045
３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン−６−スルホニルクロライドをピリジンに溶解し、アミンに添加した。混合物をピリジン中で７２時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって得た。
【０１６９】
３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド（化合物＃１１）
【０１７０】
【化５６】
2008540661.tif 000046
一般手順２に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５１３；ｔＲ＝３．２５ｍｉｎ．
３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミド（化合物＃１０）
【０１７１】
【化５７】
2008540661.tif 000047
一般手順２に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５０７．２；ｔＲ＝３．１７ｍｉｎ．
３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド（化合物＃５）
【０１７２】
【化５８】
2008540661.tif 000048
一般手順２に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％  ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ｏｂｓ＝５４８．３；ｔＲ＝３．３４ｍｉｎ．
３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【０１７３】
【化５９】
2008540661.tif 000049
一般手順１を参照して、３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（５．４ｇ、２３％）をオフホワイト固体として得る。粗生成物を最初にクロマトグラフィーによって精製し、次にＭｅＯＨで洗浄して、純生成物１．５ｇを得た。母液を次に分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物３．９ｇを得、開始物質１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン４．４ｇを回収した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８．Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）３４９．９９．
本発明の代表的な化合物の分析データを下の表３に示す。
表３
【０１７４】
【化６０】
2008540661.tif 000050
【０１７５】
【化６１】
2008540661.tif 000051
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は以下のように評価した。目的とするＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからＮａＶ依存膜電位変化を引き起こすために化学的または電気的手段のどちらかによって刺激し、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，ａｎｄ  Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）２６９−７７を参照）による電圧感受性ＦＲＥＴセンサを、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合せて利用した。
化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび染料の添加
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位型ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコートプレートにウェル当たり６０，０００細胞にて播種する。他のサブタイプは、興味のあるＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施する。
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞をバス溶液＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄する。
２）１５ｕＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭクマリンストック溶液と１０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ１２７とを１：１で混合して、次に混合物を適切な体積のＢＳ＃２に溶解させることによって調製する。
３）９６ウェルプレートからバス溶液を除去した後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを添加する。プレートを暗所で室温にて３０分間インキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２による１５μＬオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含有すべきである。
５）３０分後に、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前と同様に、残りの体積は４０μＬであるべきである。
６）バスを除去するときに、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液８０μＬを添加し、その後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、所望の試験濃度を達成するために薬物添加プレートから各ウェルに添加して、完全に混合する。ウェル内の体積はほぼ１２１μＬであるべきである。細胞を次に２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム・アドバック・プロトコルを用いたＶＩＲＰ（登録商標）でアッセイする準備が整う。ＮａＶ依存分極を刺激するために、１２０μＬのバス溶液＃１を添加する。テトラカイン２００μＬを、ＮａＶチャネルの遮断のアンタゴニスト正の対照として使用した。
【０１７６】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する：
【０１７７】
【化６２】
2008540661.tif 000052
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってデータをさらに変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値がある。刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの応答を次に計算する。Ｎａ＋アドバック分析時間窓では、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒にてサンプリングする。
【０１７８】
テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の存在下で（負の対照）アッセイを実施することによって、対照応答を得る。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａを：
【０１７９】
【化６３】
2008540661.tif 000053
として定義する：
式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨによりｐＨ７．４（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯによる５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯによる１２ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏによる２００ｍＭストックとして調製し、室温にて貯蔵
細胞培養
ＣＨＯ細胞を、１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清、ｑｕａｌｉｆｉｅｄ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）中で培養する。細胞を、通気キャップフラスコ内で９０％の湿度および１０％のＣＯ２にて１００％コンフルエントまで培養する。それらを、通例、日程計画の要求に応じて、トリプシン化によって１：１０または１：２０で分割して、次の分割の前に２〜３日間培養する。
【０１８０】
電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
次は、光学膜電位法＃２を使用してＮａＶ１．３阻害活性を測定する方法の例である。他のサブタイプを、目的とするＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
【０１８１】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート内に播種する。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）によって次のように染色する。
【０１８２】
試薬：
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中、２００ｍＭのＡＢＳＣ１
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）を添加したハンクス液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）
添加プロトコル：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥは、等体積の１０％ｐｌｕｒｏｎｉｃと共にボルテックスにかけ、続いて１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳの必要量中でボルテックスにかける。各細胞プレートは、２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  ５ｍＬを必要とするであろう。２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ  ５０μＬを、洗浄した細胞を含有するウェルに加え、１０μＭの最終染色濃度を生じる。細胞を暗所で室温にて３０分間染色した。
【０１８３】
ＡＢＳＣ１を含む２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭのＢＳＣ１：２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）の必要量を５０ｍｌ円錐管に添加し、作製される溶液１ｍＬあたり１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃ１μＬと混合して、共にボルテックスにかける。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２Ｘ溶液を作製する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
【０１８４】
２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用することができる。化合物プレートを２Ｘ薬物濃度で作製することに注意する。染色プレートを再度洗浄して、５０μＬの残りの体積を残す。ＡＢＳＣ１を含む２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｕＬ／ウェルで添加する。暗所で室温にて３０分間染色する。
【０１８５】
有用な電気刺激器具および方法は、参照により本明細書に組み入れられている、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。器具は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェルに電極を挿入するための装置を含む。統合されたコンピュータ制御の下で、この器具はユーザがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達する。
【０１８６】
試薬：
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７
オキソノールストック（３３３３Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００Ｘ）水中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
アッセイプロトコル
アッセイされる各ウェル内へ電極を挿入し、またはアッセイされる各ウェル内で電極を使用する。
【０１８７】
電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達する。２秒間の刺激前記録を実施して、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を実施して、静止状態の緩和を調査する。
【０１８８】
データ分析
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する：
【０１８９】
【化６４】
2008540661.tif 000054
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらにデータを変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値がある。刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの応答を次に計算する。
【０１９０】
対照応答を、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の不在下で（負の対照）アッセイを実施することによって得る。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａを：
【０１９１】
【化６５】
2008540661.tif 000055
として定義する：
式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
【０１９２】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学アッセイ
後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの有効性および選択性を評価するために、パッチクランプ電気生理学を使用した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間培養状態で維持した（Ｂ２７を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡ、グルタミンおよび抗生物質より成る培地）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を、視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された先細ガラス電極によってプローブした。「電圧クランプ」モードは、−６０ｍＶにおいて細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用してきた。加えて、「電流クランプ」モードは、電流注入に応答して活動電位発生を遮断する化合物の有効性を試験するために利用してきた。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与してきた。
【０１９３】
ＤＲＧニューロンでの電圧クランプアッセイ
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流を、パッチクランプ技法の全細胞変化を使用して、ＤＲＧ細胞体から記録した。記録は室温にて（〜２２℃）、圧肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて、ＡｘｏｐａｔＣＨ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して行った。全細胞配置を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液を細胞内で平衡させるために約１５分が与えられた。電流を、２〜５ｋＨｚでローパスフィルタ処理し、１０ｋＨｚにてデジタルサンプルした。直列抵抗を６０〜７０％補償し、実験中連続して監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部電位（−７ｍＶ）は、データ分析には考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて細胞に加えた。
【０１９４】
用量依存関係は、実験固有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒ごとに１回、細胞を繰り返し分極させることによって、電圧クランプモードで決定した。次の試験濃度に進む前に、遮断効果を水平状態にさせた。
【０１９５】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０１９６】
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５Ｘ１０−３）。
【０１９７】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性の電流クランプアッセイ
細胞は、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いて全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）に：１５０Ｋ−グルコナート、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨによってｐＨ７．３４に緩衝した）を充填した（ｍＭ）。細胞は：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓに浸漬させた（ｍＭ）。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした；液体接合部電位は取り込み中には補正しなかった。記録は室温にて行った。
【０１９８】
ＮａＶ１．３チャネルに対して選択された化合物の活性データを表４に示す。活性範囲は次の通りである：
“＋＋＋”＜５μＭ＜“＋＋”２０μＭ＜“＋”
表４
【０１９９】
【化６６】
2008540661.tif 000056
【０２００】
【化６７】
2008540661.tif 000057
本明細書に記載した実施形態の多くの修飾および変更が、当業者に明らかであるように、範囲から逸脱することなく行える。本明細書に記載された具体的な実施形態は、例示のためのみに与えられている。
【国際調査報告】
2008540661.tif 000070
2008540661.tif 000071
2008540661.tif 000072