(57)【要約】  本発明は、ヒトコルチコステロイド合成ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための化合物、それらの化合物の製造、ならびに高コルチゾール症および真性糖尿病または心不全および心筋線維症を治療するためのそれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高コルチゾール症、真性糖尿病、心不全および心筋線維症の治療のための、式（Ｉ）：
【化１】
2008506753.tif 000045
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル（該アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールおよびヘテロアリールラジカル、ならびにそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシラジカル（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上述の意味である）、−ＣＯＯＲ11、−ＳＯ3Ｒ11、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＲ11、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＨＣＯＲ11および−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11から選択され；
Ｒ3は、窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルおよびそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されており、また、メチリデン炭素原子に結合されておらず、且つ、置換されていない少なくとも一つの窒素原子を含む）から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）スルホニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニルおよび（低級アルキル）スルホニル（該低級アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；−Ｎ（Ｒ11）2、−ＣＯＯＲ11および−ＳＯ3Ｒ11から選択され；または
Ｒ8またはＲ9は、隣接炭素原子のＲ6もしくはＲ7及び／又はＲ8もしくはＲ9と共に、１個もしくは２個の二重結合を形成しており；または
Ｒ8（およびＲ9）は、隣接炭素原子および関連炭素原子のＲ6（およびＲ7）またはＲ8（およびＲ9）と共に、飽和型または不飽和型のアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、前記アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環の原子は１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ4およびＲ10は、一体となって、メチレン、エチレンまたはエチリデンブリッジを形成しており、ここで、該ブリッジの原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ3のヘテロアリールラジカルのオルト位置における環原子は、直接的に、またはメチレンもしくはメチリデンブリッジを介して、Ｒ6及び／又はＲ7との結合を形成しており、ここで、前記ブリッジ原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；
Ｒ11は、他のＲ11ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、低級アルキル（該低級アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよく、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）およびアリール（１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）から選択され；
Ｒ12は、他のＲ12ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、ニトロ、アミノ、モノ−およびビス−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、ヒドロキシ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニル、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルオキシ、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ（低級アルキル）チオ、ヒドロキシ（低級アルキル）スルフィニル、ヒドロキシ（低級アルキル）スルホニル、モノ−およびビス−（ヒドロキシ（低級アルキル）アミノ、ならびにモノ−およびポリハロゲン化（低級アルキル）（ここで、該（低級アルキル）ラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよい）から選択され；
ｎは１〜３の整数である］
の構造を有する化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
上記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）：
【化２】
2008506753.tif 000046
［式中、すべての可変記号は前記の意味であり、
【化３】
2008506753.tif 000047
は単結合または二重結合である］の化合物であり、特に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物が好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）該アルキルラジカルおよびアルコキシラジカルが飽和型であり、または一つもしくはそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有しており、特に該直鎖状または分枝鎖状のアルキルラジカルが１〜１０個の炭素原子、より好適には１〜６個の炭素原子を有しており、該環状アルキルラジカルが３〜１５個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキルラジカルであり、好適には３〜８個の炭素原子を有する単環式のアルキルラジカルであり；
（ｉｉ）アリールが、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされていてよい、３〜１８個の環原子を有する単環式、二環式および三環式のアリールラジカルであり、特に、アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニルまたはテトラリニルであり；
（ｉｉｉ）該ヘテロアリールラジカルが、好適には窒素、酸素およびイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１２個の環原子を有する、単環式または二環式のヘテロアリールラジカルであり、場合によっては一つもしくはそれ以上の飽和環とアネレートされており；及び／又は
（ｉｖ）該低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルが飽和型であり、または二重結合もしくは三重結合を有しており、特に該直鎖状のものは１〜６個の炭素原子、より好適には１〜３個の炭素原子を有しており、特に該環状のものは３〜８個の炭素原子を有しており；及び／又は
（ｖ）該窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルから選択され；及び／又は
（ｖｉ）アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環が、２個の隣接環原子を介して隣接する環とアネレートされた５〜７個の環原子を有する単環式の環であり、飽和型であってもよいし、または不飽和型であってもよく、ヘテロアリール環の場合には、１〜３個のヘテロ原子、好適には窒素、酸素またはイオウ原子を含み、より好適には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、ベンジル、フラノイル、ジヒドロピラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルから選択される、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシラジカルから選択され、ここで、前記アルキルラジカルまたはアルコキシラジカルは、直鎖型または分枝鎖型であり、１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｉ）Ｒ3が、１〜３個の窒素原子を含む５〜１０個の環原子を有する、単環式の窒素含有ヘテロアリールラジカルから選択され、特にイソキノリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾイルから選択され；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシラジカルから選択され、該ラジカルは１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｖ）Ｒ12がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；及び／又は
（ｖ）ｎが１または２である、
請求項１〜３の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項５】
上記式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物、好適には上記式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ12がＨである、
請求項４に記載の使用。
【請求項６】
上記式（Ｉｄ）の化合物において、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12がＨであり；
（ｖ）
【化４】
2008506753.tif 000048
が二重結合である、
請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記式（Ｉ）の化合物が、
異性体の混合物または該二つの異性体のうちの一方として、
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
であり、特に
Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロインダニリデンメチル）−ピリミジン、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン；
である、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項８】
上記式（Ｉ）の化合物が、Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾールである、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の項に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化５】
2008506753.tif 000049
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、以下の事項：
（ａ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルまたは４−ピリジルではない；
（ｂ）ｎ＝２であり、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ1がＣｌまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｃ）ｎ＝２であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｄ）ｎ＝１であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｅ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリル、４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジルまたは３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルではない；
（ｆ）ｎ＝１または２であり；ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは場合によって置換されたアミノであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｒ8が水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-4−アルコキシであり、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｇ）ｎ＝１または２であり、ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの一つがＣ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキルメチルまたはＣ3-7−シクロアルケニルメチル（ここで、このメチルラジカルは１個または２個のＣ1-6−アルキルラジカルで置換されていてよい）であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの二つが、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの残りが水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-6−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｈ）ｎ＝１であり、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシであり、Ｒ2がヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｉ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ4〜Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｊ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素または共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｋ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｌ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−メチル−３−ピリジルではない；
を条件として、請求項１に記載の意味である。］
の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
上記可変記号であるＲ1〜Ｒ12およびｎが請求項４または５に記載の意味であり、好適には請求項６または７に記載の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物を合成するためのプロセスであって、
化合物（ＩＩ）：
【化６】
2008506753.tif 000050
を対応するアルコールに変換した後、化合物（ＩＩＩ）：
【化７】
2008506753.tif 000051
とのＷｉｔｔｉｇ反応を行うことを含み、
ここで、該可変記号は請求項９に記載の意味であり、Ｒ1〜Ｒ10中の官能基は場合によって適当な保護基が与えられていてよい、
前記プロセス。
【請求項１２】
請求項９または１０に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物およびヒトにおける心不全、心筋線維症、高コルチゾール症または真性糖尿病の治療に適する、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒトまたは哺乳動物のアルドステロンシンターゼまたはステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼを阻害すること、特にヒトステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼＣＹＰ１１Ｂ１またはアルドステロンシンターゼＣＹＰ１１Ｂ２を阻害すること、特にヒトＣＹＰ１１Ｂ１には殆ど影響を及ぼさずにＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害することを目的として、
哺乳動物のＰ４５０オキシゲナーゼを選択的に阻害するための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
上記化合物が、
（ｉ）個々の化合物として；または
（ｉｉ）請求項１〜７に記載の一つの化合物、または二つもしくはそれ以上の化合物の組合せを含有する混合物の成分として；または
（ｉｉｉ）更なる薬理学的に活性な化合物と組み合わせて；
使用される、請求項１〜８および１４に記載の使用。
【請求項１６】
それぞれ個体における高血圧の発生と関連する、または関連しない、真性糖尿病、高コルチゾール症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腎症、冠状動脈心疾患、コラーゲンの形成増大、線維症の予防、進行の遅延または治療のためのプロセスであって、前記個体に請求項１〜８の一つまたはそれ以上の項に記載の化合物を投与することを含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトコルチコイドシンターゼＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための化合物、それらの化合物の調製、ならびに高コルチゾール症および真性糖尿病または心不全および心筋線維症を治療するためのそれらの化合物の使用に関係する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの副腎は二つの領域、副腎髄質と副腎皮質に細分される。副腎皮質はコルチコイドとして知られている数多くのホルモンを分泌し、これらのホルモンは二つのカテゴリーに分類される。グルココルチコイド（主にヒドロコルチゾンおよびコルチゾール）は、一次的には、カルボヒドラートおよびグルコースの代謝に作用し、二次的には、炎症性事象および線維組織の形成に干渉することにより傷の治癒を遅らせることができる。第二のカテゴリーである鉱質コルチコイドは、ナトリウムの保持およびカリウムの排出における主要な関与物質である。最も重要で効果的な鉱質コルチコイドはアルドステロンである。
【０００３】
グルココルチコイドの生合成は、中でもとりわけ、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）により制御される。ステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）がヒトにおけるグルココルチコイドの生合成の鍵酵素である。従って、コルチゾール形成の増大を伴うすべての疾患においては、この酵素が重要な役割を果たしているものと考えられる。そのような臨床像は、高コルチゾール症、特にＣｕｓｈｉｎｇ症候群、およびコルチゾール血漿レベルの極端な早朝上昇を特徴とする特殊な形態の真性糖尿病を含む。
【０００４】
Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群のケースにおいては、治療は、通常、その疾患の原因に依存して行われる。Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群は下垂体−視床下部性の原因または副腎性の原因に分類され、後者は副腎皮質のコルチコイド産生腫瘍により発現する。
【０００５】
下垂体−視床下部性Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群の治療では、通常、神経調節物質、例えばブロモクリプチン、シプロヘプタジン、ソマスチタチンまたはバルプロ酸などが使用され、これらの物質は、ＡＣＴＨ放出に及ぼすこれらの物質の影響によりコルチゾール産生を低減させるものと想定されている。これまでに、この療法は殆ど効果がないことが判明している。
【０００６】
副腎性Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群においては、特に原発腫瘍の外科的除去が不可能な場合に、ステロイド生合成の阻害剤を用いる治療が行われる。使用される物質は非特異的ＣＹＰ酵素阻害剤であるアミノグレテチミド、メチラポン、ケトコナゾールおよびミトタンであり、これらの物質は、しばしば、組合せ療法の形態において適用される。しかし、アミノグレテチミドのケースにおいては、ステロイド生成への作用はＣＹＰ１１Ａ１、即ち、デスモラーゼへの攻撃に基づくものであり、また、ケトコナゾールのケースにおいては、ＣＹＰ１７の阻害に基づくものである。上述の他の化合物も非特異的に作用する。ステロイド生成ＣＹＰ酵素の幾つかの非特異的阻害剤の組合せおよび使用されねばならない高用量は、どちらも、治療学的に安全ではない。これは、主に、上述の化合物が選択性を欠いているために重大な副作用を起こす傾向がある治療を生涯にわたって行われなければならないという事実に鑑みて、重要である（Nieman, L.K., Pituitary 5:77-82 (2002)）。一つのアプローチは、グルココルチコイド合成の鍵酵素であるＣＹＰ１１Ｂ１の高度に選択的な阻害剤を用いる治療法である。このケースにおいても、特に男性におけるアンドロゲン形成（ケトコナゾール）で、または鉱質コルチコイドの生合成でこれまでに述べられているような副作用が起こらないように、これらの化合物が選択性を有していることが望ましい。
【０００７】
また、コルチゾールの増加は神経変性疾患とも関連している。外因性および内因性の両方のグルココルチコイド（コルチゾール）濃度の増大に暴露されたときの記憶能力および学習能力の低減が開示されている（Heffelfinger et al., Dev. Psychopzthol. 13: 491-513 (2001)）。
【０００８】
ストレス依存性真性糖尿病の特殊な形態においては、早朝時における血漿コルチゾールレベルの急速な上昇が起こる。更に、真性糖尿病においては、コルチゾールレベルの増大は、インスリン抵抗性の形成およびグルコース耐性に関する有害な影響とも関連する（Phillips et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 757-760 (1998)）。このケースにおいても、鍵酵素ＣＹＰ１１Ｂ１の直接的および選択的な阻害によるグルココルチコイド生合成の阻害は治療学的な代替手段となり得よう。
【０００９】
アルドステロンの分泌は、広範囲にわたる様々なシグナルにより調節される：ナトリウムおよびカリウムの血漿レベル、ならびに多段階レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）。この系においては、腎臓が低血圧に応答してレニンを分泌し、レニンが前駆ペプチドからアンギオテンシンＩを放出する。次に、アンギオテンシンＩがアンギオテンシンＩＩに開裂され、アンギオテンシンＩＩは８個のアミノ酸を含んでおり、強力な血管収縮薬である。更に、アンギオテンシンＩＩは、アルドステロン放出を刺激するためのホルモンとしても作用する（Weber, K.T. & Brilla, C.G., Circulation 83: 1849-1865 (1991)）。
【００１０】
鉱質コルチコイドの生合成の鍵酵素、ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、ミトコンドリアのシトクロムＰ４５０酵素は、ステロイド基質１１−デオキシコルチコステロンからの、最も強力な鉱質コルチコイドであるアルドステロンの形成を触媒する（Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458-1462 (1992)）。血漿アルドステロンレベルの増大は、臨床像、例えば鬱血性心不全および鬱血性心機能不全、心筋線維症、心室性不整脈、心臓線維芽細胞の刺激、心臓肥大、腎性の低循環および高血圧などと関係しており、また、このような疾患の進行とも深く関わっている（Brilla, C.G. Herz 25: 299-306 (2000)）。特に、慢性心不全、または腎性低循環もしくは腎臓動脈狭窄症を患っている患者の場合には、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＡＳ）の生理学的な効力が病態生理学的活性化により置き換えられる（Young, M., Funder, J.W., Trends Endocrinol. Metab. 11: 224-226 (2000)）。アンギオテンシン−ＩＩ介在性の血管収縮、ならびにアルドステロンレベルの増大により生じる水分およびナトリウムの制限（restriction）は、既にそもそも不全な状態にある心筋に付加的な負荷をもたらす。一種の悪循環で、腎性循環の更なる低減およびレニン分泌の増大が起こる。更に、血漿アルドステロンレベルおよびアンギオテンシンＩＩレベルの増大、ならびに心臓で局所的に分泌されたアルドステロンの両者は、心筋の線維症性の構造的な変化を誘発し、その結果として、心筋線維症の漸進的な変化が心臓の機能の更なる低減をもたらす（Brilla, C.G., Cardiovasc. Res. 47: 1-3 (2000)；Lijnen, P. & Petrov, V.J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 865-879 (2000)）。
【００１１】
線維症性の構造的な変化は、線維症性物質（主にコラーゲン鎖）の量が異常に多いことにより特徴付けられる組織の形成を特徴とする。このような線維形成は、幾つかの状況、例えば傷の治癒などにおいては有益であるが、例えば内部器官の機能に悪影響を及ぼす場合などには有害であり得る。心筋線維症の場合、心筋には線維症性の鎖が横行しており、これらの線維症性の鎖が、筋肉を堅くし、且つ、柔軟性のない状態にしており、これにより筋肉の機能に影響を及ぼしている。
【００１２】
軽い心不全の患者の場合でさえ死亡率が１０〜２０％であるため、適切な薬物適用療法に干渉する（interfere with）ことが絶対に必要である。ジギタリスグリコシド、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ−ＩＩアンタゴニストを用いる長期療法にもかかわらず、これらの患者の血漿アルドステロンレベルは高値のままであり、この薬物療法は、線維症性の構造的な変化の観点において、何ら効果がない。
【００１３】
鉱質コルチコイドアンタゴニスト、特にアルドステロン遮断薬に関係する多くの特許および特許出願が既に存在する。従って、ステロイド系鉱質コルチコイドアンタゴニスト、スピロノラクトン（１７−ヒドロキシ−７−アルファ−メルカプト−３−オキソ−１７−α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸−γ−ラクトンアセタート；Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））がアルドステロン受容体をアルドステロンから競合的に遮断し、これにより、受容体介在性のアルドステロン活性を防止することが知られている。ＵＳ２００２／００１３３０３号、ＵＳ６，１５０，３４７号およびＵＳ６，６０８，０４７号には、患者の正常な電解質および水分平衡を維持しながら、心臓血管疾患および心筋線維症を治療または予防するためのスピロノラクトンの投薬について開示されている。
【００１４】
「Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)」（Pitt, B. et al., New Engl. J. Med. 341: 709-717 (1999)）は、ＡＣＥ阻害剤およびループ利尿薬を用いる基礎療法に加えたアルドステロン受容体アンタゴニスト、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））の投与が、アルドステロンの活性を充分に抑制したことにより、重度な心不全患者の生存率を有意に改善できたことを見事に実証した（Kulbertus, H., Rev. Med. Liege 54: 770-772 (1999)）。しかし、スピロノラクトンの適用は、強い副作用、例えば女性化乳房、月経困難および乳房痛などを伴っており、また、これらの副作用は、この物質のステロイド構造によるものであり、この物質が更なるステロイド受容体との相互作用をもたらすことによるものである（Pitt, B. et al., New Eng. J. Med. 341: 709-717 (1999)；MacFadyen, R.J. et al., Cardiovasc. Res. 35: 30-34 (1997)；Soberman, J.E. & Weber, K.T., Curr. Hypertens. Rep. 2: 451-456 (2000)）。
【００１５】
メスピレノン（１５，１６−メチレン−１７−スピロラクトン）およびメスピレノンの誘導体は、スピロノラクトンよりも低い割合の抗アンドロゲン作用を呈するに過ぎないため、スピロノラクトンに対する有望な代替物質であると考えられた（Losert, W. et al., Drug Res. 36: 1583-1600 (1986)；Nickisch, K. et al., J Med Chem 30 (8): 1403-1409 (1987)；Nickisch, K. et al., J. Med. Chem. 34: 2464-2468 (1991)；Agarwal, M.K., Lazar, G., Renal Physiol. Biochem. 14: 217-223 (1991)）。メスピレノンは、鉱質コルチコイドの生合成の完全な阻害の一部としてアルドステロン生合成を遮断する（Weindel, K. et al., Arzneimittelforschung 41 (9): 946-949 (1991)）。スピロノラクトンと同様に、メスピレノンはアルドステロン生合成を阻害するが、非常に高濃度の場合だけである。
【００１６】
ＷＯ０１／３４１３２号には、あるアルドステロンアンタゴニスト、即ち、エプレレノン（アルドステロン受容体アンタゴニスト）または部分的にエポキシステロイド系であり、すべて２０−スピロキサンから誘導され得る関連構造物を投与することにより、哺乳動物における血管損傷（再発狭窄症）による病因となる変化を治療、予防または遮断するための方法が開示されている。
【００１７】
ＷＯ９６／４０２５５号、ＵＳ２００２／０１２３４８５号、ＵＳ２００３／０２２０３１２号およびＵＳ２００３／０２２０３１０号には、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストおよびエポキシステロイド系アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレロンまたはエポキシメキシレノン（epoxymexrenone）などの組合せ療法を用いることにより、心臓血管疾患、心筋線維症または心臓肥大を治療するための治療法が開示されている。
【００１８】
最近発表された研究、ＥＰＨＥＳＵＳ（「Eplerenone's Heart Failure Efficacy and Survival Study」、２００３年）は、ＲＡＬＥＳの結果を支持することができた。基礎療法に加えて適用される、第一の選択的なステロイド系鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、エプレロン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））は、急性心筋梗塞患者の罹患率および死亡率、ならびに合併症の発生率、例えば左室駆出率の低下および心不全などの発生率を明らかに低減させる（Pitt, B. et al., N. Eng. J. Med. 348: 1390-1382 (2003)）。
【００１９】
ＲＡＬＥＳおよびＥＰＨＥＳＵＳは、アルドステロンアンタゴニストが過小評価されるべきではない治療学的な選択肢であることを明確に示した。しかし、それらが呈する副作用プロフィールは、結果的に、スピロノラクトンの場合とは異なる構造および作用メカニズムを有する物質の必要性をもたらす。有望な代替物質は、鉱質コルチコイドの生合成の非ステロイド系阻害剤であり、これは、非ステロイド系阻害剤が、単に受容体を遮断するだけの場合よりも、病理学的に増大したアルドステロン濃度を良好に低減させることができることによるものである。これに関連して、鍵酵素としてのＣＹＰ１１Ｂ２が特異的阻害剤のターゲットとして現れ、ＣＹＰ１１Ｂ２は、従前の研究において既にそのような物質として提唱されている（Hartmann, R. et al., Eur. J. Med. Chem. 38: 363-366 (2003)；Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002) ）。従って、高められた全身性（generalized）のアルドステロン放出、特に心臓のアルドステロン産生は、その生合成の狙い澄ました阻害により低減させることができ、これが、順に、心筋の構造的な変化を低減させる。
【００２０】
また、選択的アルドステロンシンターゼ阻害剤も有望な一群の物質であり得、これらの物質は、心筋梗塞後の瘢痕形成を低減させた状態で、損なわれた心筋組織の治癒を促進させることができ、従って、重度の合併症の発生率を下げることができよう。
【００２１】
ＷＯ０１／７６５７４号には、場合によっては他の活性物質と組み合わせた形態での、アルドステロン形成の阻害剤またはその阻害剤の薬剤学的に許容可能な一つの塩を含む薬剤が開示されている。ＷＯ０１／７６５７４号は、その時点で商業的に入手可能であったアルドステロン形成の非ステロイド系阻害剤、特にファドロゾールの（＋）鏡像異性体、４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−５−イル）ベンゾニトリルの使用、およびアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの相乗効果に関するものである。
【００２２】
アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））およびエキセメスタン（Ｃｏｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））は更なる非ステロイド系アロマターゼ阻害剤である。これらの阻害剤の適用分野は、アンドロステンジオンおよびテストステロンをエストロゲンに変換するアロマターゼを阻害することによる乳癌の治療である。
【００２３】
ヒトステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼ、ＣＹＰ１１Ｂ１は、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２と９３％以上の相同性を共有している（Kawamoto, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1458-1462 (1992)；Taymans, S.E. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1033-1036 (1998)）。これら二つの酵素間における高い構造的および機能的類似性にもかかわらず、アルドステロン合成の強力な阻害剤は、ステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼに影響を及ぼしてはならず、それ故、選択性について試験が為されなければならない。これに加え、アルドステロンシンターゼの非ステロイド系阻害剤は、内分泌系への副作用が比較的少ないことが期待されているため、好適には、治療薬として適用可能であることが必要である。この件に関しては、従前の研究において、ＣＹＰ１１Ｂ１に影響を及ぼさない選択的なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤の開発がこれら二つの酵素間における高い類似性により一層困難になっているという事実があることが指摘されている（Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002)；Hartmann, R. et al., Eur. J. Med. Chem. 38: 363-366 (2003)）。
【００２４】
また、これらの阻害剤は、他のＰ４５０（ＣＹＰ）酵素にも可能な限り僅かにしか影響を及ぼさないことが必要である。ヒトにおけるコルチコイド合成に影響を及ぼす、今日知られている唯一の活性物質は、乳癌の治療で使用されているアロマターゼ（エストロゲンシンターゼ、ＣＹＰ１９）阻害剤、ファドロゾールである。この物質は、アルドステロンおよびコルチゾンレベルにも影響を及ぼすことができるが、これは治療用量の１０倍の量を投与した場合のみである（Demers, L.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 70: 1162-1166 (1990)）。
【００２５】
ヒトアルドステロンシンターゼ、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤の場合、安定的にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ細胞を用いて化合物をスクリーニングするための試験システムおよび、その後に、安定的にＣＹＰ１１Ｂ２またはＣＹＰ１１Ｂ１を発現するＶ７９ＭＺ細胞を用いて選択性について調べるための試験システムが既に開発されている（Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002)）。上述のＳ．ｐｏｍｂｅシステムにより、１０種類の代表的な物質が試験され、そのうちの一つが、Ｖ７９ＭＺシステムにより、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２の強力な選択的非ステロイド系阻害剤（および強力なアロマターゼ阻害剤）として確認されており、また、４種類の他の物質が、非選択的ではあるが、ＣＹＰ１１Ｂ１に対して比較的強力な阻害剤として確認されている（Ａ：ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤；Ｂ〜Ｄ：非選択的ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤）。
【化８】
2008506753.tif 000002
【００２６】
しかし、この刊行物は、選択的ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤をスクリーニングするための有効な試験システムの提供に焦点を当てたものであり、また、どちらかと言えば寧ろ、上記芳香族Ｎ原子および三つの構造物への一般的な参照であり、最終的に幾つかのクラスの物質が特に効果的であり得るというほんの僅かな指示を与えているに過ぎない。更に、この刊行物で提示されている殆どの構造物は強力なＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤であり、従って、選択的ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤としてそのまま使用するための候補物質ではあり得ない。
【００２７】
Ｅｈｍｅｒら（Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002)）により提示された試験システムを用いる、ウシアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１８、ＣＹＰ１１Ｂ）の阻害剤に対する１００種類以上の物質からなるＰ４５０阻害剤ライブラリーのスクリーニング（部分的に、Hartmann, R.W. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. 339: 251-61 (1996)で公表されている）は、化合物１ａ／ｂおよび２ａ／ｂを含め、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害作用を持った多数の化合物をもたらした（Hartmann, R. et al., Eur. J. Med. Chem. 38: 363-366 (2003)）。引用されている研究の範囲内において、これらの物質は、経口的利用可能性、更には酵母で安定的に発現されるヒトＣＹＰ１１Ｂ２のインビトロ阻害についても試験され、また、これらの試験がＣＹＰ１１Ｂ２のストリング（string）阻害を示した場合には、Ｖ７９ＭＺ細胞で安定的に発現されるヒトＣＹＰ１１Ｂ２のインビトロ阻害についても試験された。これらの試験物質の選択性を確証するため、ＣＹＰ１１Ｂ１を含め、Ｖ７９ＭＺ細胞で発現される他のＣＹＰｓの阻害との比較も行われた。構造的変形物を用いることにより、最終的に、低いナノモルレンジにおけるＩＣ50値を示したＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤、即ちシクロプロパテトラヒドロナフタレン誘導体およびアリールメチル置換インダンが見出された。このＣＹＰ１１Ｂ阻害は、ベンゼン環における置換基およびヘテロアリールラジカルにより強く影響されることが証明された。これらの化合物ＥおよびＦは有望な手掛かりであることが見出された。
【化９】
2008506753.tif 000003
【００２８】
上述の科学刊行物は、芳香族窒素原子の存在が標的酵素における鉄原子の錯化にとって必須であることを示している（Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002)；Hartmann, R. et al., Eur. J. Med. Chem. 38: 363-366 (2003) ）。更に、このＮ原子は、非置換型でなければならず、また、立体的に到達可能でなければならない（Ehmer, P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 81: 173-179 (2002)）。
【００２９】
既に、本発明に先立って、幾つかのヘテロアリールメチレン置換テトラヒドロナフタレンおよびインダンが、非特異的ウシＣＹＰ１１Ｂの阻害剤としての活性について試験されている。しかし、これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための治療薬の候補物質となるにはあまりにも特異性が低すぎることが判明した（Mitrenga, M., Dissertation Universitat Saarbrucken 1996, Shaker-Verlag, Aachen, Germany (1997)）。更に、このウシ酵素は、これらのウシ酵素とヒト酵素との間の相同性（７５％）が高くないため、ヒトＣＹＰＢ１１酵素を阻害するための化合物の治療学的適切性を評価するのに至極適したものではなかった（Mornet, E. et al., J. Biol. Chem. 264: 20961-20967 (1989)）。
【００３０】
今日までに知られているアルドステロンまたはグルココルチコイド形成のすべての阻害剤は、本質的な欠点を有している：エトミデートおよびメチラポンは、アルドステロン形成と比べて、グルココルチコイド形成をより強力に阻害する。エトミデートは強力な麻酔薬であり、また、メチラポンは比較的非選択性のＣＹＰ阻害剤であって、このため、メチラポンは診断薬としてのみ使用されている。ファドロゾールの場合、グルココルチコイド形成と比べて、アルドステロン形成をより強力に阻害することが報告されている（Bhatnagar, A.S. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37: 1021-1027 (1990)；Hausler, A. et al., J. Steroid Biochem. 34: 567-570 (1989)；Dowsett, M. et al., Clin. Endocrinol. (Oxf.) 32: 623-634 (1990)；Santen, R.J. et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 73: 99-106 (1991)；Demers, L.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. 70: 1162-1166 (1990)）。この物質は、非常に強力なアロマターゼ阻害剤であり、それ故、性ホルモンの形成に大いに干渉するため、アルドステロンまたはグルココルチコイド形成の阻害剤として適用するための候補物質ではない。上述の先行技術に照らし、１１β−ヒドロラーゼ、ＣＹＰ１１Ｂ１、およびアルドステロンシンターゼ、ＣＹＰ１１Ｂ２の強力な選択的阻害剤が必要になっている。
【００３１】
その一方で、１−ヘテロアリールメチリデン置換インダンが、以下の刊行物から既知である。
ＷＯ９７／１２８７４号から、以下の式（Ｉ）：
【化１０】
2008506753.tif 000004
の化合物が既知であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5のうちの三つは、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ニトロまたは場合によって置換されたアミノであり、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5のうちの一つは水素であり；Ｒ3は４−イミダゾリルラジカルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は水素またはＣ1-4−アルキルであり；Ｒ8は水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-4−アルコキシであり；Ｒ9は水素またはＣ1-4−アルキルであり；Ｒ10は水素またはＣ1-4−アルキルであり；ｎ＝１または２である。これらの化合物はα２受容体に対して親和性を有しており、数ある中でもとりわけ、高血圧、緑内障、慢性または急性の疼痛の治療に適している。
【００３２】
ＷＯ０１／５１４７２号から、上記式（Ｉ）による化合物が既知であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は水素であり、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5のうちの１〜３個が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはＨＯ−（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3は４−イミダゾリルラジカルであり；Ｒ6およびＲ7は水素であり；ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの一つは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびＣ5-7−シクロアルケニルから選択される環状ラジカル、またはそのような環状ラジカルおよび場合によって１個または２個のＣ1-6−アルキルラジカルを担持したメチルラジカルであり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの二つは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキルであり；そして、残りのラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素であり；Ｒ10は水素またはＣ1-6−アルキルであり；ｎ＝１または２である。これらの化合物はα２受容体に対して親和性を有しており、中枢神経系の疾患、更には末梢系の疾患、例えば糖尿病および性機能障害などの治療に適している。
【００３３】
ＵＳ３，４４２，８９３号から、上記式（Ｉ）による化合物が既知であり、ここで、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはアルキルカルボニルオキシであり；Ｒ2はヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシまたはメトキシであり；Ｒ3は４−ピリジルまたは４−ピペリジルラジカルであり；Ｒ4〜Ｒ10は水素であり；ｎ＝１である。ＤＥ１６４５９５２号から、上記式（Ｉ）による化合物が既知であり、ここで、Ｒ1は水素であり；Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルカルボニルオキシであり；Ｒ3は４−ピリジルラジカルまたは４−ピペリジルラジカルであり；Ｒ4〜Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素であり；Ｒ10は水素またはＣ1-2−アルキルであり；ｎ＝２である。これらの化合物は、温血動物の性腺に対する成長調節剤として適している。
【００３４】
Ｋｕｍｌｅｒ，Ｐ．Ｌ．およびＤｙｂａｓ，Ｒ．Ａ．は、J. Org. Chem. 35 (11), 3835-3831 (1970)において、光環化反応における、上記式（Ｉ）による化合物の振る舞いを調べており、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5とＲ8からＲ10までは水素であり；Ｒ3は２−ピリジルラジカルであり；Ｒ6およびＲ7は共に水素であるか、または共にメチルであり；ｎ＝１または２である。
【００３５】
Reimann, E. and Hargasser, E., Arch. Pharm. 322: 159-164 (1989)において、上記式（Ｉ）による化合物の合成について記述しており、ここで、Ｒ1は水素であり；Ｒ2は水素またはメトキシであり；Ｒ3は３−（４−メチル）ピリジルラジカルであり；Ｒ4からＲ10までは水素であり；ｎ＝２である。
【００３６】
最後に、Vanelle, P. et al., Tetrahedron 47 (28), 5173-5184 (1991)において、上記式（Ｉ）による化合物について記述しており、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10はすべて水素であり；Ｒ3は３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルであり；ｎ＝２である。
【００３７】
ヘテロアリール亜鉛クロリドを用いる４−（ｏ−ヨードフェニル）−１−ブチンのＰｄ（ＰＰｈ3）4触媒反応による１−ヘテロアリールメチレン置換インダンの合成がこれまでに開示されている（Luo, F.T. & Wang, R.T., Heterocycles 31 (8): 1543-1548 (1990)）。しかし、この科学刊行物においては、インダンのＣ原子またはヘテロ環に更なる置換基を伴うことなく、単にＺ立体配置における基礎的な骨格が示されているに過ぎない。窒素ヘテロ環を伴う更なる例が記載されている：Ｚ−２−（１−ウンダニリデンメチル）ピリジン、Ｚ−３−（１−ウンダニリデンメチル）ピリジン（ＣＡＳ１３２８１９−７１−７）、Ｚ−２−（１−ウンダニリデンメチル）−ｒ−メチルピロールおよびＺ−２−（ウンダニリデンメチル）ベンゾチアゾール。
【００３８】
Ｅ異性体の合成はこの経路では可能でなく、更に、この合成経路では高価な化学物質（ＰｄおよびＺｎ誘導体）が必要である。それぞれ、対応するテトラロンまたはインダノンを介する多数の異なる具合に置換されたテトラリンまたはインダンに適した調製方法は今日まで知られていない。
【００３９】
本出願以前に、イミダゾリル置換インダンを調製するための合成方法が開発された（Mitrenga, M., Dissertation Universitat Saarbrucken 1996, Shaker-Verlag, Aschen, Germany (1997)）；その方法は、以下の合成スキームに基づいている：
【化１１】
2008506753.tif 000005
反応条件：（ａ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、０℃において１５分間、室温において１時間；（ｂ）ＰＰｈ3・ＨＢｒ、ベンゼン、１２時間、還流；（ｃ）ＥｔＯＮａ、４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド、Ｎ2、１２時間、還流；（ｄ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによる光学分離。
【００４０】
しかし、比較実験（実施例３参照）において、この反応は、すべてのイミダゾール誘導体に対して再現可能ではないことが判明した。この反応の困難性は、明らかにＮａＯＥｔによるイミダゾリルアニオンの生成にある。このアニオンは、特に安定であるとは考えられない。その上、この合成方法は、使用されるイミダゾリルアルデヒドが塩基として使用され、同時に、反応物としても使用されるため、単にイミダゾリル化合物の調製に適しているに過ぎない。
【００４１】
従って、広い範囲のヘテロアリールに適用可能であり、メチリデン化合物のＥおよびＺ異性体の取得も可能にする、ヘテロアリールメチレン置換インダンおよびテトラリンのための合成プロセスが必要になっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４２】
特定の芳香族化合物は１１β−ヒドロキシラーゼＣＹＰ１１Ｂ１及び／又はアルドステロンシンターゼＣＹＰ１１Ｂ２の選択的阻害に適していることが判明した。ウシＣＹＰ１１ＢおよびヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１１Ｂ１の阻害に関して調べ、且つ、ヒトＣＹＰ１７（１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼ、アンドロゲン生合成の鍵酵素）およびＣＹＰ１９の選択性を証明するため、これらの化合物の生物学的活性を試験した。既に開示されているＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤（Hartmann, R.W. et al., Eur. J. Med. Chem 38: 363-366 (2003)）およびコルチコイド生合成の既知の阻害剤（ファドロゾール）またはステロイド生合成の既知の阻害剤（ケトコナゾール）に比べ、以下で示されている化合物は、それら以上の効力および選択性を有している。
【００４３】
更に、主要な代表物がイミダゾリルメチレンテトラヒドロナフタレンおよび−インダンであるこれらの芳香族化合物に対する適切な合成プロセスが開発されている。
【００４４】
従って、本発明は、以下の事項に関する。
（１）高コルチゾール症、真性糖尿病、心不全および心筋線維症の治療のための、式（Ｉ）：
【化１２】
2008506753.tif 000006
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニル（これらのアルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールおよびヘテロアリールラジカル、ならびにそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシラジカル（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上述の意味である）、−ＣＯＯＲ11、−ＳＯ3Ｒ11、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＲ11、−Ｎ（Ｒ11）2、−ＮＨＣＯＲ11および−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ11から選択され；
Ｒ3は、窒素を含有する単環式または二環式のヘテロアリールラジカルおよびそれらの部分的または完全に飽和した相当物（場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されており、また、メチリデン炭素原子に結合されておらず、且つ、置換されていない少なくとも一つの窒素原子を含む）から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）スルホニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニルおよび（低級アルキル）スルホニル（これらの低級アルキルラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であって、飽和型もしくは不飽和型であり、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されている）；−Ｎ（Ｒ11）2、−ＣＯＯＲ11および−ＳＯ3Ｒ11から選択され；または
Ｒ8またはＲ9は、隣接炭素原子のＲ6もしくはＲ7及び／又はＲ8もしくはＲ9と共に、１個もしくは２個の二重結合を形成しており；または
Ｒ8（およびＲ9）は、隣接炭素原子および関連炭素原子のＲ6（およびＲ7）またはＲ8（およびＲ9）と共に、飽和型または不飽和型のアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、前述のアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環の原子は１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ4およびＲ10は、一体となって、メチレン、エチレンまたはエチリデンブリッジを形成しており、ここで、このブリッジの原子は１個もしくは２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；または
Ｒ3のヘテロアリールラジカルのオルト位置における環原子は、直接的に、またはメチレンもしくはメチリデンブリッジを介して、Ｒ6及び／又はＲ7との結合を形成しており、ここで、前述のブリッジ原子は１個または２個のラジカルＲ12で置換されていてよく；
Ｒ11は、他のＲ11ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、低級アルキル（この低級アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよく、場合によっては１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）およびアリール（１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよい）から選択され；
Ｒ12は、他のＲ12ラジカルの存在とは独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、ニトロ、アミノ、モノ−およびビス−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルキル）カルボニル、（低級アルキル）カルボニルオキシ、（低級アルキル）カルボニルアミノ、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）スルフィニル、（低級アルキル）スルホニル、ヒドロキシ（低級アルキル）、ヒドロキシ（低級アルコキシ）、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニル、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルオキシ、ヒドロキシ（低級アルキル）カルボニルアミノ、ヒドロキシ（低級アルキル）チオ、ヒドロキシ（低級アルキル）スルフィニル、ヒドロキシ（低級アルキル）スルホニル、モノ−およびビス−（ヒドロキシ（低級アルキル）アミノ、ならびにモノ−およびポリハロゲン化（低級アルキル）（ここで、これらの（低級アルキル）ラジカルは、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の、飽和型もしくは不飽和型であってよい）から選択され；
ｎは１から３までの整数である。］
の構造を有する化合物、またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩の使用。
（２）以下の事項：
（ａ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルまたは４−ピリジルではない；
（ｂ）ｎ＝２であり、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ1がＣｌまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｃ）ｎ＝２であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｄ）ｎ＝１であり、Ｒ1およびＲ4〜Ｒ10が水素であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｅ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−イミダゾリル、４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジルまたは３−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルではない；
（ｆ）ｎ＝１または２であり；ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは場合によって置換されたアミノであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素またはＣ1-4−アルキルであり、Ｒ8が水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-4−アルコキシであり、Ｒ9およびＲ10が、独立して、水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｇ）ｎ＝１または２であり、ラジカルＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの三つが、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの第四のラジカルが水素であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの一つがＣ3-7−シクロアルキル、Ｃ5-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキルメチルまたはＣ3-7−シクロアルケニルメチル（ここで、このメチルラジカルは１個または２個のＣ1-6−アルキルラジカルで置換されていてよい）であり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの二つが、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、ハロ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルであり、ラジカルＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうちの残りが水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-6−アルキルである場合には、Ｒ3は４−イミダゾリルではない；
（ｈ）ｎ＝１であり、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシであり、Ｒ2がヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｉ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がヒドロキシ、Ｃ1-4−アルコキシまたはＣ1-4−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ4〜Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素またはＣ1-4−アルキルである場合には、Ｒ3は４−ピリジルではない；
（ｊ）ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共に水素または共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｋ）ｎ＝２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8〜Ｒ10が水素であり、Ｒ6およびＲ7が共にメチルである場合には、Ｒ3は２−ピリジルではない；
（ｌ）ｎ＝２であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ4〜Ｒ10が水素である場合には、Ｒ3は４−メチル−３−ピリジルではない；
を条件として、すべての可変記号が前記（１）に記載の意味である、式（Ｉ）の化合物もしくはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの化合物の薬剤学的に許容可能な塩。
（３）前記（２）による化合物を合成するためのプロセスであって、化合物（ＩＩ）：
【化１３】
2008506753.tif 000007
を対応するアルコールに変換した後、化合物（ＩＩＩ）：
【化１４】
2008506753.tif 000008
とのＷｉｔｔｉｇ反応を行うことを含む［ここで、これらの可変記号は前記（２）に記載の意味であり、Ｒ1〜Ｒ10中の官能基は、場合によって、適当な保護基が与えられていてよい。］プロセス。
（４）前記（２）に記載の化合物を含有する薬剤組成物。
（５）ヒトまたは哺乳動物のアルドステロンシンターゼまたはステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼを阻害すること、特にヒトステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼＣＹＰ１１Ｂ１またはアルドステロンシンターゼＣＹＰ１１Ｂ２を阻害すること、特にヒトＣＹＰ１１Ｂ１には殆ど影響を及ぼさずにＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害することを目的とする、哺乳動物のＰ４５０オキシゲナーゼを選択的に阻害するための前記（１）に記載の化合物の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、それらの化合物を特徴付けるために使用されている可変記号および表記は、以下の意味である：
本発明で言う「アルキルラジカル」および「アルコキシラジカル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状であってよく、また、飽和型であってもよいし、または（部分的に）不飽和型であってもよい。好適なアルキルラジカルおよびアルコキシラジカルは、飽和型であり、または一つもしくはそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有している。直鎖状または分枝鎖状のアルキルラジカルの場合、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルラジカル、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルが特に好適である。環状アルキルラジカルの場合には、３〜１５個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキルラジカル、特に３〜８個の炭素原子を有する単環式アルキルラジカルが特に好適である。
【００４６】
本発明で言う「低級アルキルラジカル」および「低級アルコキシラジカル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状、または環状の飽和低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカル、または二重結合もしくは三重結合を有する低級アルキルラジカルおよび低級アルコキシラジカルである。直鎖型の場合、１〜６個の炭素原子を有するもの、特に１〜３個の炭素原子を有するものが特に好適である。環状型の場合、３〜８個の炭素原子を有するものが特に好適である。
【００４７】
本発明で言う「アリール」は、３〜１８個の環原子を有する単環式、二環式および三環式のアリールラジカルを含み、これらの環原子は、場合によって、一つまたはそれ以上の飽和環とアネレートされていてよい。特に好適なアリールは、アントラセニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、ヒドリンダニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフテニル、フェナントレニル、フェニルおよびテトラリニルである。
【００４８】
別途言及しない限り、「ヘテロアリールラジカル」は、３〜１２個の環原子を有し、好適には、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式のヘテロアリールラジカルであり、これらの環原子は、場合によって、一つまたはそれ以上の飽和環とアネレートされていてよい。窒素を含有する好適な単環式および二環式のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピロリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含む。特に好適なものは、５〜１０個の環原子を有し、好適には１〜３個の窒素原子を含む、単環式または二環式のヘテロアリールラジカルであり、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルが特に好適である。
【００４９】
本発明で言う「アネレートされたアリール環またはヘテロアリール環」は、隣接環原子を介して隣接した環とアネレートされた５〜７個の環原子を有する単環式の環を含む。これらのアネレートされたアリール環またはヘテロアリール環は飽和型であってもよいし、または不飽和型であってもよい。そのようなアネレートされたヘテロアリール環は、１〜３個のヘテロ原子、好適には窒素、イオウまたは酸素原子、より好適には酸素原子を含む。好適なアネレートされたアリール環は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびベンジルであり、好適なヘテロアリール環は、フラノイル、ジヒドロピラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルである。
【００５０】
本発明で言う「薬剤学的に許容可能な塩」は、有機酸（例えば乳酸、酢酸、アミノ酸、シュウ酸など）との本化合物の塩、および無機酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸など）との本化合物の塩を含み、また、本化合物が酸性置換基を有している場合には、有機塩基または無機塩基との本化合物の塩も含む。好適な塩はシュウ酸およびＨＣｌとの塩である。
【００５１】
本発明の実施形態（１）の好適な化合物は式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）までの化合物であり、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物が特に好適である：
【化１５】
2008506753.tif 000009
［式中、
【化１６】
2008506753.tif 000010
は、単結合または二重結合、好適には二重結合であり；化合物（Ｉｆ）および（Ｉｇ）においては、アネレートされた環Ｒ3は、本発明の実施形態（１）に記載の単環式または二環式のヘテロ環Ｒ3の残基である］。
【００５２】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の好適な実施形態は、以下の式（Ｉｈ）：
【化１７】
2008506753.tif 000011
［式中、Ｒ1はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ｎは１〜３であり、Ｈｅｔは１〜３個の窒素原子を含む５〜１０個の環原子を有するヘテロ芳香族基である］の化合物およびそれらの化合物の薬剤学的に許容可能な塩である。
【００５３】
化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の特に好適な実施形態は、以下の式（Ｉｉ）：
【化１８】
2008506753.tif 000012
［式中、Ｒ1はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ｎは１または２であり、式中の二重結合はＥまたはＺ立体配置を有している］の化合物およびそれらの化合物の薬剤学的に許容可能な塩である。
【００５４】
特に好適な化合物は、（１）および（２）に記載の、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物であり、ここで、
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシラジカルから選択され、ここで、前述のアルキルラジカルまたはアルコキシラジカルは、直鎖型または分枝鎖型であり、１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｉ）Ｒ3が、１〜３個の窒素原子を含む５〜１０個の環原子を有する、単環式の窒素含有ヘテロアリールラジカルから選択され、特にイソキノリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾイルから選択され；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシラジカルから選択され、これらのラジカルは１〜３個のラジカルＲ12で置換されていてよく；及び／又は
（ｉｖ）Ｒ12がＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；及び／又は
（ｖ）ｎが１または２である。
【００５５】
これらのうち、特に好適な化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）〜（Ｉｇ）までの化合物、特に式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）までの化合物であり、ここで
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がイソキノリル、ピリジル、イミダゾリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10がＨである。
【００５６】
これらのうち、更に好適な化合物は、式（Ｉｄ）の化合物であり、ここで
（ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素であり；
（ｉｉ）置換基Ｒ1またはＲ2のうちのもう一方がＨ、フッ素、塩素、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルコキシから選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ3がピリジル、イミダゾリル、イソキノリルおよびピリミジルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ12がＨであり；
（ｖ）
【化１９】
2008506753.tif 000013
が二重結合である。
【００５７】
置換基Ｒ3およびＲ10の位置に依存して、式（Ｉ）の化合物はＥまたはＺ立体配置であり得る。本発明は、異性体の混合物、ならびに単離されたＥおよびＺ化合物の両方を含む。また、化合物（Ｉ）はキラリティーの中心も有している（例えば、Ｒ6／Ｒ7およびＲ8／Ｒ9で置換された炭素原子）。このケースにおいても、立体異性体の混合物および単離された個々の化合物の両方が本発明に含まれる。
【００５８】
式（Ｉ）の好適な化合物は、以下の化合物である：
Ｅ，Ｚ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−ブロモ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−エトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（６−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（６−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−メチル−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（６−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−４−（６−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−５−（１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（６−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（６−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−５−（６−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、
Ｅ，Ｚ−４−（１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−ブロモ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−シアノ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−ブロモ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン。
【００５９】
これらのうち、特に好適な化合物は：
Ｅ，Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−４−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ，Ｚ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（４−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ，Ｚ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリミジン、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン；
特に
Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｚ−４−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデンメチル）−イミダゾール、
Ｅ−３−（１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−クロロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（４−フルオロ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（７−メトキシ−１−インダニリデンメチル）−ピリジン、
Ｅ−３−（５−フルオロインダニリデンメチル）−ピリミジン、および
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン；
である。
【００６０】
実施形態（３）によるプロセスにおいては、本発明による化合物は、化合物（ＩＩ）を対応するアルコールに還元した後、Ｗｉｔｔｉｇ反応（実施例１〜３参照）を行うことにより合成することができる。このプロセスは、好適には、以下の一般的な合成スキームにより果たされる：
【化２０】
2008506753.tif 000014
反応条件：（ａ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、０℃において１５分間、室温において１時間；（ｂ）ＰＰｈ3・ＨＢｒ、ベンゼン、１２時間還流；（ｃ）ヘテロ環式カルボニル化合物（ＩＩＩ）、塩基（好適には、１８−クラウン−６を伴うＫ2ＣＯ3またはＥｔＯＮａ）、１２時間還流。
【００６１】
この合成の極めて重要なステップは、種々の異なるヘテロ環式カルボニル化合物、好適にはアルデヒド、および二環式成分の適切な塩、特にホスホニウム塩を用いる、Ｗｉｔｔｉｇ反応である。対応するケトンＩＩから始め、このケトンＩＩが、適切な還元剤、好適にはＮａＢＨ4を用いて、対応するアルコールに還元され、アルコール中間体が形成される。これらのアルコール中間体がホスホニウム塩に変換される。続いて、反応物としてのホスホニウム塩およびヘテロ環式カルボニル化合物、適切な塩基、例えば乾性ＣＨ2Ｃｌ2中における適切な塩基、特にＫ2ＣＯ3、および適切な相間移動触媒、好適には１８−クラウン−６を用いる改変Ｗｉｔｔｉｇ反応が行われる。イミダゾール化合物の場合には、相間移動触媒を加えることなく、ＮａＯＥｔ、例えばエタノール中におけるＮａＯＥｔが適切な塩基として好適に使用される。
【００６２】
Ｗｉｔｔｉｇ反応により得られるＥおよびＺ異性体の混合物は、混合物としてそのまま使用することができ、または各異性体に分離された形態で使用することもできる。分離は、結晶化またはクロマトグラフィー法により果たすことができ、好適にはカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーにより果たされる。これらの異性体は、安定した塩に変換することができ、好適にはＨＣｌ塩またはシュウ酸塩に変換される。分光分析では、これらの塩は、好適には、安定したヒドロクロリドまたはオキサラートであり、本発明による実施形態（１）による使用では、これらの塩は、好適には、薬剤学的に許容可能な塩である。
【００６３】
本発明による合成は、本発明による化合物のＥおよびＺ異性体を調製するために使用することができる。本発明による合成により、その収率は、これまでに知られている方法に比べ、ある程度大幅に（９０％まで）、特に生成物におけるＺ異性体の割合を明らかに高めることができる。従って、本合成の一つの好適な適用は、本発明の実施形態（３）による化合物のＺ異性体の調製である。
【００６４】
Ｗｉｔｔｉｇ反応の条件下において脱プロトン化され得るヘテロ環式カルボニル化合物の置換基または官能基を有する化合物を調製するための合成（３）においては、それらの化合物に適切な保護基を与えることが必要である。適切な保護基およびそれらの保護基の脱保護は、当業者であれば、例えばT.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Harvard University, John Wiley & Sons (1981)から得ることができる。勿論、これは、本発明によるプロセス（３）においてそのような保護基が使用されたときに、後に脱保護ステップが必要であることを意味する。従って、例えばイミダゾール誘導体の合成は次の反応スキームにより果たされる：
【化２１】
2008506753.tif 000015
反応条件：（ａ）適切な反応、好適にはＭｅ2ＮＳＯ2Ｃｌ、ＮＥｔ3、ＣＨ2Ｃｌ2、室温における１２時間の還流による、保護基（ＰＧ）（ここで、ＰＧは好適にはＳＯ2ＮＭｅ2である）の適用；（ｂ）ホスホニウム塩（Ｖ）を用いるＷｉｔｔｉｇ反応、好適にはＫ2ＣＯ3、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2、１２時間の還流によるＷｉｔｔｉｇ反応；（ｃ）フラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離；（ｄ）好適にはＨＣｌ（４Ｎ）、ジオキサン、１２時間の還流による脱保護。
【００６５】
（実施例３の「代替的合成方法」参照）。この合成プロセスは、これまでに知られている方法（Mitrenga, M., Dissertation Universitat Saarbrucken 1996, Shaker-Verlag, Aachen, Germany (1997)）により、高い経費を掛けてしか得ることができなかった、または全く得ることができなかった、特殊なイミダゾール誘導体およびそれらの誘導体のヒドロクロリドの調製を可能にする。好適には、異性体の分離中に環に留まる保護基がイミダゾールに適用され、これにより、特に、遊離イミダゾール基ではしばしば困難であったクロマトグラフィーによる分離が明らかに促進される。これらの保護基は、最終生成物を得るべく、適切な試薬により開裂させることができる。
【００６６】
四段階ステップ合成において、構造式（Ｉｄ）の化合物は、アセナフテンまたはアセナフテンの適切な誘導体から、場合によっては、続いて精製することにより、例えばクロマトグラフィーで分離することにより、調製することができる（以下の反応スキームも参照のこと）：数ある中でもとりわけ、アセナフテンのニトロ化（Chen, M. et al., Ranliao Gongye 38: 21-23 (2001)）およびそれに続く水素化（Friedman, O.M. et al., J. Am. Chem. Soc. 71: 3010-3013 (1949)）は、３−アミノアセナフテンをもたらす。続くＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応の後、得られた臭素化合物の混合物を単離し、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて３−ピリジンボロン酸と直接的に反応させることにより、所望の生成物が得られる。この後、所望生成物であるアセナフテン誘導体５０は、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離される。このようにして調製されたオイルは、安定性を高めるため、対応するヒドロクロリドに変換することができる。
【化２２】
2008506753.tif 000016
反応条件：ＨＮＯ3、アセトアンヒドリド中、１０℃において２０時間；（ｂ）Ｈ2、Ｐｔ／Ｃ（５％）、ＴＨＦ中；（ｃ）１．ＮａＮＯ2、ＨＢｒ中、０℃、２．ＣｕＢｒ、ＨＢｒ／トルエン中、０℃、ジアゾニウム塩の付加、０℃において１０分間、１００℃において２時間；（ｄ）Ｎａ2ＣＯ3溶液、３−ピリジンボロン酸、メタノール中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、Ｎ2、還流、１２時間。
【００６７】
本発明による化合物の実施形態（１）による有用性についての試験は、インビトロ試験系を用いて、好適には一つより多くのインビトロ試験系を用いて行われる。本発明によるこれらの試験系の第一ステップは、ミトコンドリアから得た非特異的ウシ副腎ＣＹＰ１１Ｂを用いて試験物質の活性を試験することを含む（Hartmann, R. et al., J. Med. Chem. 38: 2103-2111 (1995)）。第二ステップは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ酵素、好適にはヒトＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を用いて試験することを含む。これらのヒト酵素は、組換え技術により、特にSchizosaccharomyces pombeもしくはＶ７９細胞において発現された酵素であってもよいし、または被試験ヒト細胞株、特に副腎皮質腫瘍細胞株、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ（実施例５参照）において発現された酵素であってもよい。本発明による（１）の使用の場合、ウシ酵素での試験データとヒト酵素での試験データとの間には相関が全くまたは殆どないため、ヒトＣＹＰ１１Ｂ酵素への効力を示す物質を使用すことが特に好適である（実施例９参照）。ヒトに対する、実施形態（１）による新規な治療学的に活性な化合物を同定する場合には、組換え技術によりＣＹＰ１１ＢおよびＣＹＰ１１Ｂ２を発現する分裂酵母およびＶ７９ＭＺｈ細胞が特に適している。
【００６８】
イミダゾール誘導体のうち、本発明によるウシＣＹＰ１１Ｂの阻害に特に適している誘導体は、化合物４１ｂ、４２ｂ、４４ｂ、４５ａ、４５ｂ、４８ｂ、４９ｂであり、これらの化合物は、非選択的ＣＹＰ阻害剤、ケトコナゾール（７８％）に比べ、９０％のオーダーでの高い阻害効率を示す（表４）。
【００６９】
実施形態（１）および（２）によるイミダゾール誘導体のうち、Ｚ異性体が（５）による使用に特に適しており、Ｚ−４−（５−クロロ−１−インダニリデン−メチル）−イミダゾール４８ｂが特に好適である（実施例９）；後者は非常に強力なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤（ＩＣ50：４ｎＭ）であり、ＣＹＰ１１Ｂ１（ＩＣ50：２０ｎＭ）の５倍の選択性である。
【００７０】
試験化合物によるヒトＣＹＰ１１Ｂ２の阻害を決定するため、ＣＹＰ１１Ｂ２を発現する組換えＳ．ｐｏｍｂｅ、特にＳ．ｐｏｍｂｅ  Ｐ１におけるスクリーニング試験を用いることができる（実施例５Ａ）。その後、使用（５）による有用性についての更なる試験で、特に、基準のファドロゾールよりも高い阻害作用を示す化合物が選択される。
【００７１】
驚くべきことに、ウシ酵素とヒト酵素の阻害値の間には、低い相関性しか存在せず、または相関性が全く存在しない。
【００７２】
第三ステップで、ＣＹＰ１１Ｂ１またはＣＹＰ１１Ｂ２のどちらかを発現するＶ７９  ＭＺｈ細胞（ハムスター肺線維芽細胞）において、化合物の活性および選択性に関して、化合物を（５）によって有用性を試験することができる（実施例５Ｂ）。種々の異なる阻害プロフィールが見出される：ＣＹＰ１１Ｂ１またはＣＹＰ１１Ｂ２のどちらかに選択的な阻害剤、および両方のＣＹＰ１１Ｂ酵素を阻害することができる阻害剤。
【００７３】
実施形態（１）および（２）によるＣＹＰ１１Ｂ１の選択的阻害では、イミダゾール誘導体４１ｂ、４２ｂ、４４ｂ、４５ａ、４５ｂ、４６ａ、４８ａおよび４９ａ、特に化合物６ａ、８ａ、１０ａ、１３ｂが適しており、ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的阻害では、イミダゾー誘導体４８ｂおよび４９ｂ、更にはここで提示されている化合物のうちのもっと多くの化合物が適している（実施例６〜９参照）。また、アセナフテン誘導体５０（「ハイブリッド阻害剤」）も、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高度に活性であることが判明し（ＩＣ50：１０ｎＭ）、ＣＹＰ１１Ｂ１に対する付加的な選択性も有している（ＩＣ50：２４５２ｎＭ）。
【００７４】
試験化合物によるＣＹＰ１９の阻害は、ヒト胎盤ミクロソームおよび基質としての［１β，２β−3Ｈ］テストステロン（Thompson, E.A.Jr. & Siterii, P.K. J. Biol. Chem. 249: 5364-5372 (1974)：により改変）を用いてインビトロで果たすことができる（実施例４）。最強のＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤である塩素誘導体４８ｂはＣＹＰ１９の弱い阻害剤であった（ＩＣ50：３９ｎＭ）。
【００７５】
試験物質によるＣＹＰ１７の阻害は、組換え技術によりＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉから得られたミクロソームおよび基質としてのプロゲステロンを用いてインビトロで決定することができる（実施例４）。試験された殆どすべての化合物が、基準のケトコナゾールに比べ、阻害を示さないか、または弱い阻害を示したに過ぎなかった。
【００７６】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株は商業的に入手することができ、ヒト副腎皮質に対するモデルとして頻繁に使用されている。これらの細胞は１９８０年に初めて単離され（Gazdar, A.F. et al., Cancer Res. 50: 5488-5496 (1990)）、１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ、ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２を含め、５種類のステロイド産生ＣＹＰ４５０酵素を含んでいる。副腎皮質で生じるこれらすべてのＣＹＰ酵素がこの細胞株で発現されるため、この細胞株は、インビトロにおける阻害剤の選択性を評価する上で重要なツールである。従って、Ｖ７９細胞との本質的な相異は、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒがヒト細胞であるということだけでなく、Ｖ７９ＭＺｈ１１Ｂ１およびＶ７９ＭＺｈ１１Ｂ２では、それぞれ、一つの標的酵素のみが、さもなければＣＹＰ酵素を全く含まない系において組換え技術により発現されるのに対し、一方のＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは実質的にもっと複雑なモデルであるという事実である。この新規なモデルを使用することにより、副腎皮質の複合酵素に及ぼす作用および副作用の予測を明らかにもっと精確にすることができる。
【００７７】
本発明において見出された物質がＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞におけるヒトＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２に及ぼす影響を、先ず、幾つかの化合物のみを用いて典型的な仕方で試験した（実施例１０）。
【００７８】
ラットモデルを用いる最初の実験で、ここに提示されている化合物のインビボ活性を実証することができた。ファドロゾールは、ＡＣＴＨ刺激ラットにおけるアルドステロンレベルおよびコルチコステロンレベルを低下させる（Hausler et al., J. Steroid Biochem. 34: 567-470 (1989)）。ここで提示されている幾つかの化合物、例えば１ａ、５ａおよび４８ａなどは、インビボにおいて、ファドロゾールの場合と同様の作用を示した。
【００７９】
化合物５０を、Ｖ７９細胞において、ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して試験した。化合物５０は、低いナノモルレンジにおいてヒトアルドステロンシンターゼを阻害し、付加的に、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１に対しては非常に弱い阻害を呈するに過ぎない。この物質は、非常に強力であるだけでなく、非常に選択性に優れる。
【００８０】
実施形態（５）による使用に適した式（Ｉ）の物質は、心不全または心筋線維症を患っている患者の生命の質を改善し、且つ、死亡率を有意に低減させ得る薬剤の開発に供することができる。本発明の結果は、明らかに、高度に活性ではあるが、ＣＹＰ１１Ｂ２と大いなる構造的および機能的相同性を分かち合っているＣＹＰ１１Ｂ１には僅かな影響しか及ぼさない、標的酵素、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害剤の開発が可能であり、また、その逆の阻害剤の開発も同様に可能であることを示している。
【００８１】
更に、実施形態（５）による使用に適した式（Ｉ）の物質は、高コルチゾール症または真性糖尿病を患っている患者の生命の質を改善し、死亡率を有意に低減させ得る薬剤の開発に供することができる。本発明の結果は、明らかに、高度に活性ではあるが、ＣＹＰ１１Ｂ２と大いなる構造的および機能的相同性を分かち合っているＣＹＰ１１Ｂ１には僅かな影響しか及ぼさない、標的酵素、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害剤の開発が可能であることを示している。
【００８２】
本発明による化合物は、例えばヒトおよび哺乳動物のＰ４５０オキシゲナーゼを阻害するため、特にヒトまたは哺乳動物のアルドステロンシンターゼを阻害するため、より特定的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１には殆ど影響を及ぼさずにヒトアルドステロンシンターゼ、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害するため、ならびに、その逆で、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２には殆ど影響を及ぼさずにＣＹＰ１１Ｂ１を阻害するため、個々の化合物として、また、他の活性物質および補助剤と組み合わせた形態で、インビトロおよびインビボで使用するのに適している。ＣＹＰ１１Ｂ２に選択的な化合物は、ヒトおよび哺乳動物における心不全、心筋（心臓）線維症、（鬱血性）心機能不全、高血圧および原発性高アルドステロン症を治療するための薬剤の調製に使用することができる。ＣＹＰ１１Ｂ１に選択的な化合物は、高コルチゾール症および真性糖尿病を治療するための薬剤の調製に使用することができる。
【００８３】
本発明の実施形態（４）によるこれらの薬剤または薬剤組成物は、本発明による化合物に加え、他の活性物質、更には適切な補助剤および担体を含んでいてよい。適切な補助剤および担体は、適用分野および投薬剤形に応じて、当業者により決定される。
【００８４】
更に、本発明は、本発明による薬剤調合物を投与することによる、以下の疾患または臨床像のうちの一つを予防、進行の遅延または治療するためのプロセスおよび本発明による化合物の使用を含む：それぞれ高血圧の発生と関連する、または関連しない、真性糖尿病、高コルチゾール症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、腎症、冠状動脈心疾患、コラーゲンの形成増大、線維症。
【００８５】
一つの好適な実施形態においては、このプロセスは、心筋線維症、鬱血性心不全または鬱血性心機能不全を予防、進行の遅延または治療するのに適しており、有効な用量の本発明によるアルドステロンシンターゼ阻害剤または前述の化合物の薬剤学的に許容可能な塩を罹患したヒトまたは哺乳動物に投与することを含む。
【００８６】
更なる一つの好適な実施形態においては、このプロセスは、ストレス依存性の治療抵抗性真性糖尿病または高コルチゾール症を予防、進行の遅延または治療するのに適しており、有効な用量の本発明によるステロイドヒドロキシラーゼ阻害剤、特にステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼ阻害剤、または前述の化合物の薬剤学的に許容可能な塩を罹患したヒトまたは哺乳動物に投与することを含む。
【００８７】
上述のプロセスのための好適な投与経路は経口的な適用であり、ここで、活性物質の含有量は、当業者により、個々の治療および患者に合わせて決定され得る。
【００８８】
本発明を更に以下の実施例により例証するが、これらの実施例は、本発明によるプロセスを限定するものではない。
【００８９】
実施例
材料および分析方法：融点の測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ１またはＳｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＭＰ．３融点測定装置で行われたものであり、補正はされていない。粉末からのＩＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ３３  ＦＴ−赤外線分光計で記録され、またはＫＢｒもしくはＮａＣｌペレットの場合には、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３９８−赤外線分光計で記録された。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＷ−８０（８０ＭＨｚ）、ＡＭ−４００（４００ＭＨｚ）またはＤＲＸ−５００（５００ＭＨｚ）装置で記録された。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表されており、ＤＭＳＯ−ｄ6およびＣＤＣｌ3における記録ではＴＭＳが内部標準である。すべての結合定数（Ｊ）はＨｚ単位で表されている。元素分析はLehrstuhl fuer Anorganische Chemie, Universitat des Saarlandes, Germanyで行われた。試薬および溶媒は商業的なソースから誘導したものであり、更なる精製を行うことなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）はシリカゲル（４０−６３μｍ）上で実施され、反応の推移がＡＬＵＧＲＡＭ  ＳＩＬ  Ｇ／ＵＶ254プレート（Macherey-Nagel, Duren, Germany）上での薄層クロマトグラフィーによりモニタリングされた。
【実施例１】
【００９０】
化合物１から３８までの合成
【００９１】
【表Ａ】
2008506753.tif 000017
【００９２】
【表Ｂ】
2008506753.tif 000018
【００９３】
この合成は、次の一般的な合成スキームにより果たされた：
【化２３】
2008506753.tif 000019
反応条件：（ａ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、０℃において１５分間、室温において１時間；（ｂ）ＰＰｈ3・ＨＢｒ、ベンゼン、１２時間還流；（ｃ）ヘテロ環式カルボニル化合物、ＣＨ2Ｃｌ2中におけるＫ2ＣＯ3および１８−クラウン−６、１２時間還流。
【００９４】
この合成の極めて重要なステップは、種々の異なるヘテロ環式アルデヒドおよび二環式成分のホスホニウム塩を用いるＷｉｔｔｉｇ反応であった。対応するケトンから始め、このケトンを、ＮａＢＨ4を用いて、対応するアルコールに還元し、そのインダノールおよびテトラヒドロナフトール中間体をベンゼン中におけるＰＰｈ3・ＨＢｒを用いてホスホニウム塩に変換した。続いて、反応物としてのホスホニウム塩およびヘテロ環式アルデヒド、乾性ＣＨ2Ｃｌ2中における塩基としてのＫ2ＣＯ3、および相間移動触媒としての数ｍｇの１８−クラウン−６を用いる改変Ｗｉｔｔｉｇ反応を実施した。
【００９５】
Ｗｉｔｔｉｇ反応により得られたＥおよびＺ異性体の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。これらの異性体を安定したヒドロクロリドまたはオキサラートに変換し、ＮＭＲにより特徴付けを行った。
【００９６】
Ａ）商業的に入手不可能な前駆体の合成：既知の合成方法により、以下の化合物を調製した：
５−エトキシインダン−１−オン−（１９ｉ）および５−（ベンジルオキシ）インダン−１−オン（２０ｉ）：
【化２４】
2008506753.tif 000020
反応条件：（ａ）ＮａＯＥｔ、エチルブロミド、エタノール、２時間還流；（ｂ）ＮａＯＥｔ、ベンジルブロミド、エタノール、２時間還流（Donbrow, M., J. Chem. Soc. 1613-1615 (1959)）。
【００９７】
６−メチルインダン−１−オン（２１ｉ）および７−メトキシインダン−１−オン（２６ｉ）：
【化２５】
2008506753.tif 000021
反応条件：（ａ）ポリリン酸（ＰＰＡ）、９５℃において３時間；（ｂ）ＰＰＡ、７０℃において２０分間（Budhram, R.S. et al., J. Org. Chem. 51: 1402-1406 (1986)）。
【００９８】
４−置換インダノンを調製するため、３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸（Houghton, R.P. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 15: 925-931 (1984)）を二段ステップで開始材料として合成した：マロン酸と２−フルオロベンズアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応（Rabjohn, M. Org. Synth. Collective 327-329 (1963).）、それに続く、生成された３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸（２４ｉｖ）の、ＰｔＯ2・Ｈ2Ｏ（Musso, D.L. et al., J. Med. Chem. 46: 399-408 (2003)）を用いる、触媒による還元（Luo, J.K. et al., J. Heterocycl. Chem. 27: 2047-2052 (1990)）。３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸（２４ｉｉｉ）および商業的に入手可能な３−（２−クロロフェニル）プロパン酸を酸クロリド、３−（２−フルオロフェニル）プロパノイルクロリド（２４ｉｉ）および３−（２−クロロフェニル）プロパノイルクロリド（２５ｉｉ）に変換し、最終的に、ＡｌＣｌ3を用いて環化し（Musso, D.L. et al., J. Med. Chem. 46: 399-408 (2003)）、４−フルオロインダン−１−オン（２４ｉ）（Olivier, M. & Marechal, E., Bull. Soc. Chim. Fr. 3092-3095 (1973)）および４−クロロインダン−１−オン（２５ｉ）（Takeuchi, R. & Yasue, H., J. Org. Chem. 58: 5386-5392 (1993)）を形成した：
【化２６】
2008506753.tif 000022
反応条件：（ａ）ピリジン、ピペリジン、１）６０℃において１５分間、２）８５℃において４５分間、３）１１０℃において３時間；（ｂ）ＰｔＯ2・Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、室温において１２時間；（ｃ）オキサリルクロリド、ＤＭＦ、室温において１２時間；（ｄ）ＡｌＣｌ3、０℃、３．５時間還流、その後室温で１２時間。
【００９９】
１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（２７ｉ）を二段ステップで調製した（Dondoni, A. et al., Synthesis 11: 998-1001 (1987)）：
【化２７】
2008506753.tif 000023
反応条件：（ａ）１．Ｅｔ2Ｏ中におけるｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃において１．５時間、２．Ｅｔ2Ｏ中におけるＮ−ホルミルモルホリン、−７８℃において４５分間；（ｂ）ＴＨＦ中におけるＨＣｌ、室温において２時間。
【０１００】
ピリミジン−５−カルバルデヒド（２８ｉ）をＲｈｏらと類似の方法（僅かに改変）により調製した（Rho, T. & Abuh, Y.F., Synth. Comm. 24: 253-256 (1994)）：
【化２８】
2008506753.tif 000024
反応条件：（ａ）ＴＨＦ中におけるｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、−１００℃において１５分間；（ｂ）１．エチルホルマート、−１００℃において２０分間、２．ジエチルエーテル（１Ｍ）中におけるＨＣｌ、−１００℃において１時間、その後室温で一晩。
【０１０１】
Ｂ）化合物１〜３８の合成：５０ｍｍｏｌのケトンをメタノール（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物中に溶解し、０℃に冷却しながら、１．８９ｇのＮａＢＨ4（５０ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。０℃において１０分後、この溶液を室温（ｒ．ｔ．）で１時間撹拌した。その生成物を水およびエチルエステルで抽出した。得られた有機相を初めに１ＮのＨＣｌで洗い、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗った後、最後に水で洗った。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去した。
【０１０２】
この後、このようにして得られたアルコールがホスホニウム塩に直接的に変換された。つまり、４０ｍｍｏｌのアルコールおよび１３．７ｇのトリフェニルホスホニウムブロミド（４０ｍｍｏｌ）（Hercouet, A. & Le Corre M., Synth. Comm. 157-158 (1988)）を５０ｍｌのベンゼン中に懸濁させ、窒素雰囲気下において１２時間還流させた。沈殿物を濾過し、乾燥させた。この固体を乾性ジエチルエーテル中に懸濁させ、１０分間撹拌した。このホスホニウム塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。
【０１０３】
標記化合物の合成では、５ｍｍｏｌのホスホニウム塩、５ｍｍｏｌのヘテロ環式カルボニル化合物（ニコチンアルデヒド、イソニコチンアルデヒド、２７ｉ、２８ｉ、キノリン−４−カルバルデヒド、キノリン−５−カルバルデヒド、イソキノリン−４−カルバルデヒドまたは１−ピリジン−３−イルエタノン）、５０ｍｍｏｌのＫ2ＣＯ3および２５ｍｌの乾性ＣＨ2Ｃｌ2中における１５０−２００ｍｇの１８−クラウン−６の懸濁液が窒素雰囲気下において１２時間還流された。この反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で繰返し抽出した。これらを合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフ法で精製した後、この遊離塩基は、オキサラートを得るべく、アセトン中に溶解され、且つ、アセトン中における過剰量のシュウ酸と混ぜ合わされるか、または、ヒドロクロリドを得るべく、乾性ジエチルエーテル中に溶解され、且つ、ジエチルエーテル中における過剰量のＨＣｌと混ぜ合わされた。
【０１０４】
殆どのケースにおいて、この合成はＥおよびＺ異性体をもたらし、インダンまたはテトラリン核の芳香環の７−位置に置換基がある場合にのみ、非立体障害性のＥ異性体だけが形成された。これらの収率は９０％までであった。
【０１０５】
Ｃ）標記化合物の精製条件、収率および特徴付け：
３−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］ピリジンヒドロクロリド（１ａ）。
精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率５３％、白色の固体、融点２３５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１０−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４５（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６５（ｄｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２４１１，１６３６，１５５１，１４７１，８２５，８０６，７５１。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１０６】
３−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］ピリジンヒドロクロリド（１ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２２％、白色の固体、融点２２９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．９８−３．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−７）；７．８８（ｄｄ，3Ｊ＝５．５Ｈｚ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．３４（ｄ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．７３（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲ  ｃｍ-1：νmax３０２２，２９３４，２８４１，２４２７，１６０９，１５４８，１４５５，１０１６，９０２，８１５，７６０，７４９。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１０７】
４−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］ピリジンオキサラート（２ａ）。
精製：ＦＣＣ（アセトン：ガソリンエーテル、３：１０）。収率３３％、黄色の固体、融点１６７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１０−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．５５（ｄ，3Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．５９（ｄ，3Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６６０，１６１０，１５１０，９００，８３０，８１０，７６０，７５０，７３０，７１０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１０８】
４−［（Z）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］ピリジンオキサラート（２ｂ）。
精製：ＦＣＣ（アセトン：ガソリンエーテル、３：１０）。収率２２％、薄黄色の固体、融点１４０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８８−２．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）；７．３５（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４０（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．５７（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，３０４０，１６１０，１５００，９００，８４０，８２０，７６０，７５０，７００；Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１０９】
３−［（Ｅ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］ピリジンヒドロクロリド（３ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４６％、白色の固体、融点２０９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７７−２．８３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４）；７．１９−７．２９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｈ−８）；７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）；７．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；８．４８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；８．７３（ｄ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０５６，３０１９，２９５３，２２７８，１６２１，１５６９，１４６０，１３５１，８６０，８１８，７８９，７５６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１０】
３−［（Ｚ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］ピリジンヒドロクロリド（３ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１８％、白色の固体、融点２０６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９８（ｍ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．５５（ｔ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８８（ｔ，3Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−７）；７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−８）；７．７４（ｄ，3Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．３１（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；８．５９−８．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１３，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４６，２９３６，１５２４，１４５８，８１３，７５７。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１１】
４−［（Ｅ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］ピリジン（４ａ）。
精製：ヘキサンからの再結晶化。収率４３％、薄緑色の結晶、融点６６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７８−２．８６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４）；６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．２０−７．２６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−１１，Ｈ−１５）；７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．５８（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２，Ｈ−１４）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，３０４０，１６１０，１５００，８４０，８２０，７６０，７５０，７００；Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１２】
３−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（５ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率２４％、白色の固体、融点２４５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−６）；７．２４（ｄｄ，3Ｊ＝８．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．８０（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。７．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６８（ｄ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０１７，２３９９，１６３７，１５９１，１４８４，１２４０，９３６，８５９。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＦ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｎ；Ｈ：ｃａｌｃ．５．２１，実測値４．５９。
【０１１３】
３−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（５ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率１９％、ベージュ色の固体、融点２４５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３５（ｄｄ，3Ｊ＝８．７Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３９（ｄｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，4Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４２（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．７７（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２），８．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０５０，３０１４，２３９５，１５５２，１２４４，１２２４，９３３，８５８，８１３，７０５。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＦ・ＨＣｌ）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．６８．８４，実測値６８．２７。
【０１１４】
４−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（６ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：３）。収率１５％、黄色の固体、融点２２４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．２４（ｄｔ，3Ｊ＝８．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３１（ｄｄ，3Ｊ＝８．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．００（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７８（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２３６１，１５８３，１５１１，１２４７，１２０９，８３３，８０５。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＦ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１５】
４−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（６ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：３）。収率１８％、黄色の固体、融点２２３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１０（ｄｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−７）；７．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．８１（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４６，２６４６，１５９６，１５１０，１４９７，１３３１，１２４８，１２１０，８６０，８１８，８０８。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＦ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１６】
３−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（７ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率５２％、白色の固体、融点２３４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１−３．１８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３９（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７８（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．５３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−１４）；８．７０（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０８７，２９２４，２３７７，１６３５，１５４８，１２０１，１１７９，１０７３，９１９，８６４，８２５，８０１。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１７】
３−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（７ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率２１％、白色の固体、融点２３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０８−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９１（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９７（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６８（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。７．９６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．５１（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−１４）；８．６５（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８８（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３００３，２９５５，２６３０，１６１９，１５９０，１４９９，１１９９，１１８９，１０７２，８７５，８１５，７９０，７５０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１８】
４−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（８ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２９％、黄色の固体、融点２１３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２７−３．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．３９（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．５５（ｄ，4Ｊ＝Ｉ．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．９１（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。７．０２（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７９（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２３５９，１５８９，１４９８，１２６８，１１９８，８９７，８７７，８２７，８０３，７５３。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ・１．６Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１１９】
４−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（８ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１９％、白色の固体、融点２００℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９６−３．０４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１３（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．９５（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７９（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０６６，２９５５，２６３０，１６１９，１５９０，１４９９，１１９９，１１８９，１０７２，８７５，８１５，７９０，７５０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２０】
３−［（Ｅ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（９ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率３０％、白色の固体、融点２４１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１０−３．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．５２（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６２（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７１（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６９（ｄｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９１（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０８６，２３８９，１６３５，１５４８，１５２９，１０６５，９１９，８６１，８２２，８０２。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＢｒ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２１】
３−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（９ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率１８％、白色の固体、融点２４３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；４．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３４（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４６（ｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６８（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）。７．８４（ｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，3Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．２９（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．７２（ｄ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０６９，３００３，２５１５，２３６１，１５５８，９６５，９１０，８４４，８１７。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＢｒ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２２】
４−［（Ｅ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１０ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２８％、黄色の固体、融点２６６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．３８（ｔ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．５７（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．８３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９７（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７７（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２７０２，１６０８，１５８６，１５０９，１１９９，８２８，８０７。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＢｒ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２３】
４−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１０ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１９％、黄色の固体、融点２５６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９６−２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．８３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９１（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７８（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２４８１，１６２５，１６０８，１５８７，１５０７，１４９７，１１９，８６４，８２０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＢｒ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２４】
３−［（Ｅ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１１ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４２％、薄黄色の固体、融点２３０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０８−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９１（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９７（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．０５（ｔ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６８（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ−１３）；８．５１（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６５（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２８３８，２３６２，１６３２，１６０２，１５４５，１４９０，１３１０，１２５８，１２２７，１１１０，８３３，７９８。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２５】
３−［（Ｚ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１１ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率１８％、黄色の固体、融点２２０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０８−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９１（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９７（ｄ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６８（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ−１３）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６４（ｄ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８７（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２８４４，２３６１，１６３２，１６０２，１５４５，１４８９，１３０９，１２５６，１２２７，１１０９，１０２１，８３２，７９７。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｎ；Ｈ：ｃａｌｃ．６．２２，実測値５．３４。
【０１２６】
４−［（Ｅ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１２ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２５％、黄色の固体、融点２４３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１４−３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９６（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０３（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．１９（ｔ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．８１（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９２（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７１（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２８３４，２４２７，１５８０，１５０１，１２４９，１０９２，８２５，８０２。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２７】
４−［（Ｚ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１２ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１８％、黄色の固体、融点２３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１４−３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９７（ｄｄ，3Ｊ＝８．７Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０３（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．８２（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９３（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７１（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ−１：νmax２４２８，１５８１，１５０２，１２５０，１０９４，８６９，８２５，８０２。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２８】
３−［（Ｅ）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１３ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率３６％、黄色の固体、融点１６３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．７９−２．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．７６（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．８４（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．７９（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．９０（ｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．４０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；８．６７（ｄｄ，3Ｊ＝５．６Ｈｚ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．８４（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax２３８６，１６０２，１５８６，１５４３，１５０２，１２３６，１１２４，１０３５，８９９，８４８，８３３，８０１。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１２９】
３−［（Ｚ）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１３ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率４％、ベージュ色の固体、融点１５１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．６９−２．７２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；３．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．６７（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７７（ｄ，3Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１４（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２３６０，２３４２，１６０９，１５５４，１４９６，１２４９，１１３９，８２３，８０４，７８７。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３０】
４−［（Ｅ）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１４ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率７９％、黄色の固体、融点１７３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．８２（ｔ，3Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８９（ｔ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４）；３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ3）；６．８０（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．８７（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．８９（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．９４（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１５）；８．７５（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２，Ｈ−１４）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４４，１９４３，２８４３，２４２９，１６２６，１５０４，１２５８，１２３４，１１８９，１１７８，１０３２，８８１，８５３，８３１，８０９。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３１】
４−［（Ｚ）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１４ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１０％、黄色の固体、融点１９８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７４（ｔ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；５．９１（ｔ，4Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−７）；６．７７（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．０５（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．８２（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１５）；８．７３（ｄ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２，Ｈ−１４）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４１，２９３５，２８２３，１６３１，１５９５，１５６５，１４９４．１２５３，１１３９，８２０，７９７。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３２】
３−［（Ｅ）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１５ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１９％、白色の固体、融点２２２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１４−３．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．２３（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２９（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３２（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９３（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６７（ｄ，3Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９０（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）ＩＲｃｍ-1：νmax２９８０，２８４６，２６４３，１６３６，１６０６，１５５５，１４８９，１２９８，１２８３，１２２２，１０２６，９０８，８６７，７９６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３３】
４−［（Ｅ）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１６ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２０％、黄色の固体、融点２２０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０９−３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２７−３．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；７．０４（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．３６（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．４５（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．０１（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７９（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０５１，３００１，２７３６，１６０４，１５０８，１４９７，１２２２，１２００，１０２０，８９３，８０６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３４】
４−［（Ｚ）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１６ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１３％、黄色の固体、融点２０７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０３−３．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．７３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．９８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９１−７．９６（ｄ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７２−８．７７（ｄ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３００５，２９４６，２３５９，１６３８，１６０９，１５０７，１４７５，１２８９，１２１９，１１７８，１０２６，８０８。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３５】
３−［（Ｅ）−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１７ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率６５％、黄色の固体、融点１９７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７３−２．７７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．７４（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９３１，２８３５，２４１９，１７１４，１６０３，１５８６，１５５０，１５１４，１４６６，１４５４，１２５４，１２１５，１１３９，１０２８，１０１６，８７１，８５５，８３３，８００。Ａｎａｌ．（Ｃ18Ｈ19Ｏ2Ｎ・ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３６】
４−［（Ｅ）−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１８ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率６８％、黄色の固体、融点１９７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７７−２．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．００（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１５）；８．７８（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１２，Ｈ−１４）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０２７，２９３０，２３６０，１６２７，１５９７，１５７１，１５０３，１３５８，１２５７，１２１８，１１９２，１１４１，１０２５，８７２，８４４，７８６。Ａｎａｌ．（Ｃ18Ｈ19Ｏ2Ｎ・ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３７】
３−［（Ｅ）−（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１９ａ）。
（１９ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４３％、黄色の固体、融点２２５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３４（ｔ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．０７−３．１４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；４．０６（ｑ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；６．８９（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６）；６．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０４（ｔ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６７（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６４（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０５７，３０３１，２９８４，２５９５，１６３２，１５９０，１５５０，１４７５，１２４７，１０９３，１０４４，８２４，８０５。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３８】
３−［（Ｚ）−（５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（１９ｂ）。
（１９ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１１％、黄色の固体、融点２１９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３４（ｔ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；４．０７（ｑ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；６．８９（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−６）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０２（ｔ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６６（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．８９（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４３（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０３２，２９８４，２９２１，２８８０，２５９５，１６３２，１５９０，１５５２，１４７５，１２４７，１０９２，１０４５，８２５，８０６。Ａｎａｌ．（Ｃ17Ｈ17ＯＮ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１３９】
３−｛（Ｅ）−［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン］メチル｝ピリジンヒドロクロリド（２０ａ）。
（２０ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）。収率１３％、黄色の固体、融点２０９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０８−３．１６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；５．１６（ｓ，２Ｈ，ＯＢｎ）；６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−８）；７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ，ＯＢｎ）；７．６９（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．０２（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．５７（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６８（ｄ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３３８５，３０９７，３０３３，２９１４，２５０５，１６２４，１５９５，１５３１，１２４３，１２２６，１１５３，１０９１，９９６，８２９，７７４。Ａｎａｌ．（Ｃ22Ｈ19ＯＮ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４０】
３−［（Ｅ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２１ａ）。
（２１ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）。収率３７％、ベージュ色の固体、融点２４５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；３．０６−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１８（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５）；７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２９（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．０６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．６３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．７３（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２６５８，１６３６，１６００，１５５２，８８８。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４１】
３−［（Ｚ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２１ｂ）。
（２１ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）。収率９％、白色の固体、融点２４１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；３．４０−３．１６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−４，Ｈ−５）；７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．５２（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６８（ｄ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２４２０，１６３７，１６１７，１５９８，１５４９，８９５，８１７，７８６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４２】
４−［（Ｅ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２２ａ）。
（２１ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）。収率４２％、薄黄色の固体、融点２００℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５）；８．０３（ｄ，3Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；８．７８（ｄ，3Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）；８．９７（ｄ，3Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲｃｍ-1：νmax１５９１，１５０６，１４９６，８８７，７９４。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・２．６Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４３】
４−［（Ｚ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２２ｂ）。
（２１ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）。収率１０％、黄色の固体、融点２２８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１６−７．３５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−７）；７．９３（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；７．９９（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）；８．７６（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９１７，２４６０，１５９６，１５１０，１２０４，８８０，８１３。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４４】
３−［（Ｅ）−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２３ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４８％、黄色の固体、融点２３１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．０３（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０９（ｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．１９（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４１（ｄｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．５５（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．４５（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７０（ｄ，4Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０１３，２４０８，１６３５，１５５２，９３８，８８５，８２５，７８４。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．７４．５６，実測値７５．５２。
【０１４５】
３−［（Ｚ）−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２３ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４３％、黄色の固体、融点１７３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．８４（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０５（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７８（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．５１（ｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．５５（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９８２，２９３３，１６１４，１２３２，８５６，７６４。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４６】
３−［（Ｅ）−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２４ａ）。
（２４ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２０％、黄色の固体、融点２４６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０７−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１４（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．４３（ｄｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７２（ｄｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９１（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．４３（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７１（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０９７，３０６２，２４０５，１６３９，１５５１，１１３０，８７３，７８６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＮＦ・ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４７】
３−［（Ｚ）−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２４ｂ）。
（２４ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率９％、黄色の固体、融点２１３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９４−３．０１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．９２（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．０５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３０（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７５（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．５０−８．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０７５，２９１９，２４３１，１７２７，１６１０，１５４６，１４５５，１１２８，７８０。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＮＦ・ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４８】
３−［（Ｅ）−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２５ａ）。
（２５ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率３５％、白色の固体、融点２４４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８６−２．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．８７（ｔ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．２１（ｄｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．３８（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７０（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．２１（ｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２４０３，１５５３，１４７４，１２４０，９３６，７８５。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１４９】
３−［（Ｚ）−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２５ｂ）。
（２５ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１１％、黄色の固体、融点２０８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−７）；７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７６（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．５２−８．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４２，２３９４，１６３８，１５５１，１４７３，１２３９，８５８，７８１。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ12ＮＣｌ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５０】
３−［（Ｅ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（２６ａ）。
（２６ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率９０％、黄色の固体、融点２３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；２．９４（ｓ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９４（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９７（ｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３０（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４１（ｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６２（ｄ，3Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９１７，２４６０，１５９６，１５１０，１２０４，８８０，８１３。ＩＲｃｍ-1：νmax３００３，２８３９，２３６３，２０８３，１６０５，１５８４，１４８１，１４６８，１４５５，１３０３，１０６７，８９４，７９４。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15ＯＮ・ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５１】
５−［（Ｅ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］−１，３−チアゾールヒドロクロリド（２７ａ）。
（２７ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）。収率２８％、ベージュ色の固体、融点１９９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．８５（ｄｄ，3Ｊ＝８．６Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６２（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）；９．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０８７，２９２４，２３７７，１６３５，１５４８，１２０１，１１７９，１０７３，９１９，８６４，８２５，８０１。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ13ＯＮＳ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５２】
５−［（Ｚ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］−１，３−チアゾールヒドロクロリド（２７ｂ）。
（２７ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）。収率９％、白色の固体、融点２１１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．８５（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６２（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）；９．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９４０，２３６１，１５９８，１５４９，１４９２，１３１８，１２９８，１２５３，１１１０，１０３２，８２２，７９８，７８２，７７０。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ13ＯＮＳ・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５３】
５−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリミジンヒドロクロリド（２８ａ）。
（２８ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率４４％、黄色の固体、融点２１２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０８−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９９（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．２１（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７８（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．９３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；９．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０７４，２９７０，２３２２，１６３８，１５６９，１５２８，１４８３，９０１，８５９，８４５。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ11Ｎ2Ｆ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５４】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリミジンヒドロクロリド（２８ｂ）。
（２８ｉ）から調製。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１３％、黄色の固体、融点２０４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９８（ｄｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，4Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７８（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；８．７７（ｓ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１４）；９．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲｃｍ-1：νmax３１０２，３０５５，２９５５，２９２３，２８５４，２２４４，１７２９，１６３７，１５８６，１４７６，１４１１，８６８，８３０，７５７，７０２。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ11Ｎ2Ｆ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５５】
５−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］キノリンヒドロクロリド（２９ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２８％、黄色の固体、融点２２８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９４（ｄｔ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９９（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３６（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；７．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−１０）；１．１３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）；７．７８（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．４９（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９２５，２８５４，１５７８，１３５６，１２４４，８１３。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５６】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］キノリンヒドロクロリド（２９ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率１２％、黄色の固体、融点１８５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１７−３．２４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．５３（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７８（ｄｔ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８；；７．２８（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６４（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；７．７１（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）；７．９３（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．１６（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）；８．５２（ｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；９．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９３０，２８５２，１５６３，１３４０，１２５０，９７９，８１３。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５７】
５−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］イソキノリンヒドロクロリド（３０ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２８％、黄色の固体、融点２３４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０３（ｓ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１３（ｄｔ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．１７（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．７０（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）；７．９１（ｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）；７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−１２）；８．１２（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）；８．５２（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；９．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４５，２４９０，１６４５，１６０２，１４８１，１２４３，８２５。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５８】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］イソキノリンヒドロクロリド（３０ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率９％、黄色の固体、融点２０１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．４８（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７０（ｄｔ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２１（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０，H−１１）；７．８６（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）；８．１８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．５３（ｄ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；９．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）。ＩＲｃｍ-1：νmax３６７５，２９６９，２９０１，２４９８，１７３０，１６４７，１４７１，１０６５，８１８。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１５９】
４−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］キノリンヒドロクロリド（３１ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率３４％、黄色の固体、融点２４１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２９−３．３８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４６（ｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−１５）；７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．０１（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１６）；８．６１（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１３（ｄ，3Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９２９，２３６０，２３４１，１５７４，１２４４，８３６，７５９。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６０】
４−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］キノリンヒドロクロリド（３１ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率２４％、黄色の固体、融点２２９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２７−３．３８１９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．８２（ｄｔ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３２（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６４（ｄ，3Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）；７．７２（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５）；７．９４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．１９（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）；８．２３（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．０５（ｄ，3Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９２８，２５９３，１５８１，１２４４，８５６，８２９，７６１。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ14ＮＦ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６１】
３−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデンメチル）ピリジンヒドロクロリド（３２）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率３５％、黄色の固体、融点２４１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１４（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６．ａｒｏｍ−Ｈ）；７．８９（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；７．９９（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ，Ｈ−１１）；８．５８（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８８（ｄｄ，3Ｊ＝４．１Ｈｚ，4Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）；９．０８（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０４２，３００７，２９５５，２４２３，１５４０，１４４２，８０９，７６７，７２２。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ13Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６２】
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデンメチル）ピリジンヒドロクロリド（３４）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率５７％、黄色の固体、融点２５８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１５（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；７．３９−７．５０（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ，Ｈ−６）；７．８９（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）；８．１６（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−１２）；８．９４（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０５０，３００４，２９５０，１６２７，１５８５，１４９８，１４８１，８０７，７７５，７２７。Ａｎａｌ．（Ｃ19Ｈ13Ｎ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６３】
３−［（Ｅ）−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（３６ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：３）。収率３６％、黄色の固体、融点１９１．３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．７０（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．４８（ｄ，3Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．６４（ｄ，3Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）８．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９５７，２５３８，１６３４，１５５１，１４７４，７６２。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６４】
３−［（Ｚ）−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（３６ｂ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：３）。収率１４％、白色の固体、融点ｎ．ｄ．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．０６−３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．１６−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−７，Ｈ−１３）；７．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７４−８．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９５５，２８６５，２４２４，１６１０，１５４６，１４５４，８１８，７６５。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１６５】
３−［（Ｅ）−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］ピリジンヒドロクロリド（３７ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：８）。収率１４％、黄色の固体、融点１８８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）；３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）；４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；７．００（ｔ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１０−７．４０（ｍ，８Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６，フェニル）；７．５７（ｄｄ，3Ｊ＝８．１Ｈｚ，3Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７１（ｄ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．０７（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．４６（ｄ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０２４，２８６３，２４７１，１６３９，１５４２，８１１，７６６，７５７。Ａｎａｌ．（Ｃ21Ｈ17Ｎ・ＨＣｌ）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．７８．８６，実測値８０．００。
【０１６６】
３−［（１Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）エチル］ピリジンヒドロクロリド（３８ａ）。
精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率６％、黄色の固体、融点１８７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３３（ｔ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６３−２．８４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；７．１０（ｄｔ，3Ｊ＝９．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．１７（ｄｄ，3Ｊ＝９．１Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−１４）；８．４６（ｄｄ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．５５（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝０，６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０２９，２９６１，２９２５，２３６０，１７３０，１５４７，１４７５，１２５０，１０８４，１０１９，９３３，８５９，８２５，８１６。Ａｎａｌ．（Ｃ16Ｈ15Ｎ・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【実施例２】
【０１６７】
イミダゾリルメチレン−テトラヒドロナフタレンおよび−インデンの合成
【０１６８】
【表Ｃ】
2008506753.tif 000025
【０１６９】
一般的な合成は、以下の合成スキームにより果たされた：
【化２９】
2008506753.tif 000026
反応条件：（ａ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、０℃において１５分間、室温において１時間；（ｂ）ＰＰｈ3・ＨＢｒ、ベンゼン、１２時間還流；（ｃ）ＥｔＯＮａ、４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド、Ｎ2、１２時間還流；（ｄ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによる異性体の分離。
【０１７０】
Ａ）商業的に入手不可能な前駆体の合成：以下の化合物は既知の合成方法により調製された：
７−ヒドロキシ−１−テトラロン（４３ｉｉｉ）、６−ヒドロキシテトラロン（４４ｉｉｉ）、５−ヒドロキシインダン−１−オン（４５ｉｉｉ）（すべて：Woo, L.W. et al., J. Med. Chem. 41: 1068-1083 (1998)；による）、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル−トリフルオロメチルスルホナート（４３ｉｉ）（Almansa, C. et al., Synth. Commun. 23: 2965-2971 (1993)；Gerlach, U. & Wollmann, T., Tetrahedron Letters 33: 5499-5502 (1992)）、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル−トリフルオロメチルスルホナート（４４ｉｉ）、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−トリフルオロメチルスルホナート（４５ｉｉ）（Almansa, C. et al., Synth. Commun. 23: 2965-2971 (1993)）、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４３ｉ）、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４４ｉ）（Almansa, C. et al., Synth. Commun. 23: 2965-2971 (1993)）、１−オキソインダン−５−カルボニトリル（４５ｉ）（Almansa, C. et al., Synth. Commun. 23: 2965-2971 (1993)；Arnold, D.R. et al., Can. J. Chem. 73: 307-318 (1995)）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト−１−オン（４６ｉ）（Kerr, C.A. & Rae, I.D., Aust. J. Chem. 31: 341-346 (1978)；Skraup, S. & Schwamberger, E., Liebigs Ann. Chem. 462: 135-158 (1928)；Martin, E.L., J. Am. Chem. Soc. 58: 1438-1442 (1936)；Koo, J., J. Am. Chem. Soc. 75: 1891-1895 (1953)）。
【０１７１】
この合成は、以下の反応スキームにより果たされた。
【０１７２】
【表Ｄ】
2008506753.tif 000027
反応条件：（ａ）ＡｌＣｌ3、ベンゼン、３時間還流；（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸アンヒドリド、乾性ピリジン、０〜５℃において１５分間、その後、室温において２時間；（ｃ）Ｚｎ、ＰＰｈ3、ＫＣＮ、Ｎｉ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＭｅＣＮ、６０℃において２時間。
【０１７３】
【化３０】
2008506753.tif 000028
反応条件：（ａ）ＡｌＣｌ3、４０〜５０℃；（ｂ）ＨｇＣｌ2／Ｚｎ、Ｈ2Ｏ、トルエン、２４時間還流、６時間毎にＨＣｌの付加；（ｃ）ＰＰＡ、７０℃において４０分間。
【０１７４】
前駆体の精製条件、収率および特徴付け：
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−トリフルオロメチルスルホナート（４５ｉｉ）。精製：バルブチューブ蒸留。収率８２％、黄色のオイル。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．５０−２．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．００−３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．２０−７．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）；７．９５（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（ＮａＣｌ）ｃｍ-1：νmax３０６０，２９２０，１７２０，１６１０，１５９０，１２１０，１１４０，１０９０，９３０。
【０１７５】
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（４３ｉ）。精製：リグロインからの再結晶化。収率６７％、黄色の結晶、融点１５４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．７１（ｔ，3Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４）；３．０５（ｔ，3Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２）；７．４２（ｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．７１（ｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．２９（ｄ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０６０，３０２０，２２２０，１６８０，１６００，１４９０，１４３０，１４２０，１３２０，１２８０，１１７０，１１４０，１０３０，９２０，８３０。
【０１７６】
Ｂ）化合物４１〜４９の一般的な合成方法：メタノール（１１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５５ｍｌ）の混合物中に５０ｍｍｏｌのケトンを溶解した。１．８９ｇのＮａＢＨ4（５０ｍｍｏｌ）を小分けして加え、反応混合物を０℃に冷却した。０℃において１５分後、その混合物を室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を初めに１ＮのＨＣｌで洗い、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗った後、最後に水で洗った。それをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、続いて、溶媒を真空下で除去した。
【０１７７】
得られたアルコールがホスホニウム塩に変換された。つまり、４０ｍｍｏｌのアルコールおよび１３．７ｇのトリフェニルホスホニウムブロミド（４０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのベンゼン中に懸濁させ、窒素下において１２時間還流させた。沈殿物を濾過して乾燥させ、乾性ジエチルエーテル中に入れ、１０分間撹拌した。最後に、このホスホニウム塩を濾過し、アセトンで洗った。
【０１７８】
０．５ｇのナトリウム（２２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノール中に溶解することによりナトリウムエタノラート溶液を調製し、２．１ｇのイミダゾール−４（５）−カルバルデヒド（２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、透明になるまで、数分間、少し加熱した。第二のフラスコで、２０ｍｍｏｌのホスホニウム塩を１４ｍｌのエタノール中に懸濁させ、窒素雰囲気下において還流させた。上述のイミダゾリド溶液を、２時間以内で、隔膜を通じて小分けして加え、得られた反応混合物を更に１２時間還流させた。室温にまで冷却した後、固形物を濾過し、廃棄した。濾液を濃縮し、残分を１００ｍｌの水に入れ、ジエチルエーテルで繰返し抽出した。これらを合わせた有機相をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフ法で精製した後、この遊離塩基は、オキサラートを得るべく、アセトン中に溶解され、且つ、アセトン中における過剰量のシュウ酸と混合されるか、または、ヒドロクロリドを得るべく、乾性ジエチルエーテル中に溶解され、且つ、ジエチルエーテル中における過剰量のＨＣｌと混合された。
【０１７９】
Ｃ）標記化合物の精製条件、収率および特徴付け：
５−［（Ｅ）−３，４−ジヒドロナフト−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール（４１ａ）。精製：ＦＣＣ（アセトン）および再結晶化（アセトン）；収率１４％、無色の結晶、融点１３６〜１３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，遊離塩基）δ１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１０−７．２２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−７，Ｈ−１４）；７．６６（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ，遊離塩基）ｃｍ-1：νmax３１１０，３０５５，３０２０，２９３５，２８６５，２８３０，１６６６，１６２１，１５９７，１４８１，１４５３，１４４１，１４３０，９５１，９４３，７６５。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ14Ｎ2，遊離塩基）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８０】
５−［（Ｚ）−３，４−ジヒドロナフト−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４１ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）。収率５％、白色の固体、融点１８７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．４６−２．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．００−７．２０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｈ−１４）；７．３７（ｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６１０，１４８０，１４５０，９２０，８５０，７６０。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ14Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８１】
５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール（４２ａ）。精製：ＦＣＣ（アセトン）；収率２８％、白色の固体、融点１４８−１５１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，遊離塩基）δ２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９２（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−１３）；７．３０（ｄ，3Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５７（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ，遊離塩基）ｃｍ-1：νmax３０５５，３０２０，２９６０，２９２０，２８４０，１６４３，１６０１，１４６０，９８５，７５７。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８２】
５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４２ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１０％、白色の固体、融点１９６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８５−２．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１４（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．２４（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３１（ｄ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．１３（ｄ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．３０（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６１０，１４５０，７５０，７２０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2−０．７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８３】
（８Ｅ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（４３ａ）。化合物（４３ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１１％、緑色の結晶、融点２１７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．７１−２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．４２（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．６８（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ，遊離塩基）ｃｍ-1：νmax２９４０，２２２０，１６２０，１６００，１４９０，１０００，９００，８８０，８４０，８２０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ3，遊離塩基）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８４】
（８Ｚ）−８−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルオキサラート（４３ｂ）。化合物（４３ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率３％、白色の固体、融点１９７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８８−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）；７．３６（ｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．５８（ｄｄ；3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax２８４０，２２４０，１６００，１６００，１０００，９４０，９３０，８５０，８２０，７１０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８５】
（５Ｚ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルオキサラート（４４ｂ）。化合物（４４ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率３％、白色の固体、融点２０６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．４１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）；７．４５（ｄｄ，3Ｊ＝８．１Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６６−７．６８（ｍ；２Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ５，Ｈ−８）；８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax２２２０，１６１０，８５０，７１０。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ13Ｎ3・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８６】
（１Ｅ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）インダン−５−カルボニトリルオキサラート（４５ａ）。化合物（４５ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率３９％、白色の固体、融点２１７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１４−３．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．７２−７．７９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）；７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，２２２０，１６００，８３０。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ12Ｎ3・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ：ｃａｌｃ．１６．３１；実測値１５．７１。
【０１８７】
（１Ｚ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチレン）インダン−５−カルボニトリルオキサラート（４５ｂ）。化合物（４５ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１０％、白色の固体、融点２０７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８９−２．９９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；９．１３（ｄ；3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax２２２０，１６２０，８９０，８３０，７８０，７２０。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ12Ｎ3・０．８Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８８】
５−［（Ｅ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロナフト−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（４６ａ）。化合物（４６ｉ）から。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率３５％、真珠色の結晶、融点２０３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，遊離塩基）δ１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；２．６７−２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．８０−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４）；６．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９）；７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−１４）；７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１２）。ＩＲ（ＫＢｒ，遊離塩基）ｃｍ-1：νmax３０６０，２９４０，２８４０，１５９０，１１２０，９５０，８７０，８５０，８４０，８００。Ａｎａｌ．（Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１８９】
５−［（Ｅ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（４７ａ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率４９％、ベージュ色の結晶、融点２４５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９６−３．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．２１（ｄ，3Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６４（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，１６００，１５９０，１０９０，９４０，８７０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＦＮ2・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１９０】
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４７ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１５％、白色の固体、融点２０５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８８−２．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．１４（ｄ，3Ｊ（Ｈ，Ｆ）＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．２７−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６００，１４８０，１２２０，９３０，８６０，８３０，７２０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＦＮ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．５９．２１；実測値５９．７０。
【０１９１】
５−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（４８ａ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率３７％、白色の固体、融点２３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９５−２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３４（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６４（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，１６００，１４７０，１２９０，１２００，１１１０，１０７０，８３０，６１０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１９２】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４８ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１７％、白色の固体、融点２１８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８７−２．９６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２０（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−１３）；８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．５０（ｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６００，１４７０，１２１０，８８０，８６０，８３０，７１０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０１９３】
５−［（Ｅ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（４９ａ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率４７％、白色の固体、融点２２８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４２−２．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１０−３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．４７（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−７）；７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，１６００，１５９０，１４７０，８３０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＢｒＮ2・ＨＣｌ）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．５０，１１；実測値４９．６９。
【０１９４】
５−［（Ｚ）−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４９ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）；収率１１％、白色の固体、融点２１８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８７−２．９５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−１３）；７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．５３（ｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６２０，１４６０，１４００，１１００，１０７０，８２０，７８０，７２０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＢｒＮ2・０．８Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【実施例３】
【０１９５】
イミダゾール化合物の代替的な調製方法
Ａ）比較合成方法：Ｍｉｔｒｅｎｇａによるイミダゾリル置換インダンの合成（Mitrenga, M., Dissertation Universitat Saarbrucken 1996, Shaker-Verlag, Aachen, Germany (1997) ）
【０１９６】
この合成は、次の反応スキームにより、実施例２Ｂ（一般的な合成）に記載のようにして達成された：
【化３１】
2008506753.tif 000029
反応条件：（ａ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、０℃において１５分間、室温において１時間；（ｂ）ＰＰｈ3・ＨＢｒ、ベンゼン、１２時間還流；（ｃ）ＥｔＯＮａ、４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド、Ｎ2、１２時間還流；（ｄ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによる異性体の分離。
【０１９７】
しかし、第一に、この合成は、用いたイミダゾリルアルデヒドが塩基としてと同時に反応物として使用されたため、イミダゾリル化合物の調製にのみ適していた。Ｚ異性体の収率は常に２０％より低く、更に、殆どのケースで１０％よりも低かった。
【０１９８】
第二に、この合成は、驚くべきことに、４２ａ／ｂおよび４８ａ／ｂのルーチン的な調製には適していなかった：比較実験において、生成物を単離することができなかった。この反応の難しさは、おそらく、ＮａＯＥｔによるイミダゾリルアニオンの調製にある。このアニオンは特に安定しているようには思えない。それ故、常に成功するような仕方でこの反応を実施するためには、このアニオンが一つのフラスコから別のフラスコへ半不活性的に移されたときには既に崩壊しているため、保護ガスの下での非常に乾燥した条件が必要になるであろう。
【０１９９】
その上、Ｂ）に記載の調製方法による収率は、この一般的な方法に比べ、通常、明らかに高かった。
【０２００】
Ｂ）ヒドロクロリドとしての化合物（４２ａ、４２ｂ、４８ａ、４８ｂ）の代替的な調製方法
この代替的な合成は、次の合成スキームにより果たされた：
【化３２】
2008506753.tif 000030
反応条件：（ａ）Ｍｅ2ＮＳＯ2Ｃｌ、ＮＥｔ3、ＣＨ2Ｃｌ2、室温において１２時間；（ｂ）Ｋ2ＣＯ3、１８−クラウン−６、ＣＨ2Ｃｌ2、１２時間還流；（ｃ）フラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離；（ｄ）ＨＣｌ（４Ｎ）、ジオキサン、１２時間還流。
【０２０１】
この反応は、イミダゾール置換基が保護されており、保護されていないイミダゾールの場合（カラムに「シミが付き」、生成物をきちんと分離するためには、より複雑な移動溶媒の混合物が必要になる）よりも、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離を容易に果たすことができるという利点を有している。これらの保護基の分離はＨＣｌにより問題なく定量的に果たされ、この反応の終わりに、所望の塩が直接的に沈殿する。この方法を用いることにより、一般的な方法に比べ、収率を明らかに増大させることができよう。
【０２０２】
実行：４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリル−１−スルホンアミド（４１９）は開示されているようにして調製された（Kim, J. et al., J. Heterocycl. Chem, 32: 611-620 (1995)；Chadwick, D.J. & Ngochindo, R.I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3: 481-486 (1984)）。２５ｍｌの乾性ジクロロメタン中における５ｍｍｏｌのホスホニウム塩（一般的な合成方法参照）、５ｍｍｏｌの対応するアルコール、５０ｍｍｏｌのＫ2ＣＯ3および１５０〜２００ｍｇの１８−クラウン−６の懸濁液を窒素下において１２時間還流させた。次いで、この反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで繰返し抽出した。それらを合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。精製した後、２．５ｍｍｏｌのスルホンアミド（４２ｉａ／４２ｉｂ、４８ｉａ／４８ｉｂ）を数ｍｌのジオキサンに入れ、７５ｍｌの４N  ＨＣｌを加えた。この混合物を一晩撹拌しながら還流させた。室温に冷却すると、ヒドロクロリドが沈殿し、そのヒドロクロリドを濾過し、乾性ジエチルエーテルで洗うことができた（スルホン酸アミドに基づく定量的な収率）。
【０２０３】
Ｃ）この代替的な方法Ｂ）により調製したときの、標記化合物の精製条件、収率および特徴付け：
５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−スルホン酸ジメチルアミド（４２ｉａ）。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２）。収率４３％、黄色の固体、融点１２２−１２３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９２（ｓ，６Ｈ，Ｈ−メチル）；３．１２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）；７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．２８（ｄ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（粉末）ｃｍ-1：νmax３１２２，２９２９，２３６０，１６８４，１４６９，１３８４，１１６９，１０８２，７２４。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ17Ｎ3ＳＯ2）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２０４】
５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−スルホン酸ジメチルアミド（４２ｉｂ）。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２）。収率１６％、黄色の固体、融点８１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８２（ｓ，６Ｈ，Ｈ−メチル）；２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）；７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．８２（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（粉末）ｃｍ-1：νmax３１２２，２９２９，２３６１，１４６１，１３８８，１１７６，１０８１，９６２，７２５。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ17Ｎ3ＳＯ2）Ｈ；Ｎ；Ｃ：ｃａｌｃ．５９．３８；実測値６０．０６。
【０２０５】
５−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−スルホン酸ジメチルアミド（４８ｉａ）。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２）。収率４７％、黄色の固体、融点１５９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８４（ｓ，６Ｈ，Ｈ−メチル）；３．０６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２７（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３９（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；７．６６（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（粉末）ｃｍ-1：νmax３１３３，２９３９，２３６０，１４６７，１３７９，１１６５，１０８８，７２６。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ16Ｎ3ＳＯ2Ｃｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２０６】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−スルホン酸ジメチルアミド（４８ｉｂ）。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：２）。収率２０％、黄色の固体、融点１３５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８３（ｓ，６Ｈ，Ｈ−メチル）；２．８８−２．９７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２４（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３６（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．２８（ｄ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１１）；９．００（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（粉末）ｃｍ-1：νmax３１２４，２９２３，２３６１，１４６５，１３８６，１１７４，１０８０，９６２，７２４。Ａｎａｌ．（Ｃ15Ｈ16Ｎ3ＳＯ2Ｃｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２０７】
５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（ヒドロクロリドとしての４２ａ）。５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４２ａｉ）から調製。精製：４N  ＨＣｌでの塩の沈殿、乾性ジエチルエーテルでの濾液の洗浄。収率：４２ａｉに基づき定量。ベージュ色の針状物体、融点２４７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．４６（ｄ，3Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７０（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；１４．６０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。ＩＲｃｍ-1：νmax３３８１，３１６５，３０８２，２９８９，２８２２，２３６２，２６８６，２６５１，１５１９，１２６７，１１４２，８４１，８１５，７４８。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２０８】
５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（ヒドロクロリドとしての４２ｂ）。５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４２ｂｉ）から調製。精製：４N  ＨＣｌでの塩の沈殿、乾性ジエチルエーテルでの濾液の洗浄。収率：４２ｂｉに基づき定量；白色の固体、融点２４４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．０９（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）；７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；１４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，２８１８，１６５１，１６０５，１４７９，１１７８，１０９７，８４０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・ＨＣｌ・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ：ｃａｌｃ，１１．１７；実測値，１１．９５。
【０２０９】
５−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（ヒドロクロリドとしての４８ａ）。５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４８ａｉ）から調製。精製：４N  ＨＣｌでの塩の沈殿、乾性ジエチルエーテルでの濾液の洗浄。収率：４８ａｉに基づき定量。黄色の固体、融点２４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０１−３．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９６（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．４３（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．５４（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．７４（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲｃｍ-1：νmax３０８０，１６００，１４７０，１２９０，１２００，１１１０，１０７０，８３０，６１０。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８７，２９９８，２９３１，２７７２，２６１５，１６０３，１４６７，１０６９，８３１，８１６。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２１０】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（ヒドロクロリドとしての４８ｂ）。５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（４８ｂｉ）から調製。精製：４N  ＨＣｌでの塩の沈殿、乾性ジエチルエーテルでの濾液の洗浄。収率：４８ａｉに基づき定量。黄色の固体、融点２４３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．７６（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２２（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３４（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５３（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８６，２９９８，２９３１，２７７１，２６１４，１６０１，１４６７，１０６８，８３０，８１６。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２１１】
Ｄ）比較合成方法Ａ）により調製したときの、標記化合物の精製条件、収率および特徴付け：
５−［（Ｅ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾール（４２ａ）。精製：ＦＣＣ（アセトン）；収率２８％、白色の固体、融点１４８−１５１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，遊離塩基）δ２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９２（ｔ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−１３）；７．３０（ｄ，3Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５７（ｄ，3Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ，遊離塩基）ｃｍ-1：νmax３０５５，３０２０，２９６０，２９２０，２８４０，１６４３，１６０１，１４６０，９８５，７５７。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２１２】
５−［（Ｚ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−１−イリデンメチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４２ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）。収率１０％、白色の固体、融点１９６℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８５−２．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．１４（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．２４（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３１（ｄ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；８．１３（ｄ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；８．３０（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６１０，１４５０，７５０，７２０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ12Ｎ2・０．７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２１３】
５−［（Ｅ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド（４８ａ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）。収率３７％、白色の固体、融点２３８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．９５−２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．３４（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．６４（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１３）；９．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax３０８０，１６００，１４７０，１２９０，１２００，１１１０，１０７０，８３０，６１０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・ＨＣｌ）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【０２１４】
５−［（Ｚ）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウムオキサラート（４８ｂ）。精製：ＦＣＣ（ＣＨＣｌ3：ＤＭＦ、９：２）。収率１７％、白色の固体、融点２１８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８７−２．９６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３）；６．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；７．２０（ｄｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−１３）；８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１１）；８．５０（ｄ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：νmax１６００，１４７０，１２１０，８８０，８６０，８３０，７１０。Ａｎａｌ．（Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）Ｃ；Ｈ；Ｎ。
【実施例４】
【０２１５】
化合物［５０］を合成するための一般的な作業プロトコル
２５０ｍｌのアセトアンヒドリド中における２０ｇの１，２−ジヒドロアセナフチレン（１３０ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃（クリオステート（cryostate））において撹拌した。１０．４ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の濃硝酸を滴下させながらゆっくりと加えた後、その反応混合物を１０℃で更に２０時間撹拌した。反応が終了し、黄色い沈殿物を濾過した後、エタノール／エチルアセタート中において再結晶化を果たした。３−ニトロ−１，２−ジヒドロ−アセナフチレンを含有するニトロ化生成物をカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により抽出物から精製した。ニトロ化生成物の収率：７１％、黄色の固体。
【０２１６】
ニトロ化に続き、直ちに、このニトロ化生成物の水素化が実施された。つまり、１３．８ｇのニトロ化生成物（６９．３ｍｍｏｌ）を活性炭（５％）上の１．３ｇ（重量で１０％）の白金と共に２５０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、それ以上水素の消費のないことが確証できるまで、Ｈ2ガスを室温で加えた。溶液を濾過した後、溶媒を蒸留して取り除いた。この反応は分取ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物中において二回展開）によりモニタリングされ、強く蛍光を発する二つのスポットを1Ｈ ＮＭＲにより分析することができた。残りの溶液は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーに掛けられた。再度、１，２−ジヒドロ−アセナフチレン−３−アミンを含有する混合物のみを得ることができた。混合物の収率：８８％、褐色の固体。
【０２１７】
１，２−ジヒドロ−アセナフチレン−３−アミン。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０９−３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１）；３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）；６．９５−６．９７（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）；７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）。
【０２１８】
その後のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応では、２．５ｇの上述のアミン混合物（１５．７ｍｍｏｌ）を８．３ｍｌの濃縮ＨＢｒ中に溶解し、冷却して０℃まで下げた。激しく撹拌しながら、その溶液とヨウ素−デンプン紙との反応が陽性になるまで、約７ｍｌの２．５Ｍ ＮａＮＯ2溶液（１００ｍｌの水中において１７．２５ｇ）を、温度が５℃を超えないようにして、滴下させながらゆっくりと加えた。過剰な亜硝酸は、幾分かの尿素のスパチュラチップ−フル（tip-fuls）を用いて破壊しなければならなかった。第二のフラスコで、３．０ｇの銅ブロミド（２１ｍｍｏｌ）を、０℃における１５ｍｌの濃縮ＨＢｒ中に溶解し、上面に３０ｍｌのトルエンの層を被せた。前もって調製されたジアゾニウム塩の溶液をそのブロミド溶液に素速く加え、得られた混合物を１０分間激しく撹拌しながら０℃で放置しておく必要があった。反応溶液を１００℃で加熱し、還流させながら２時間反応させた後、その混合物をトルエンおよび水で希釈し、繰返し抽出した。その有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸留して取り除いた。３−ブロモ−１，２−ジヒドロ−アセナフチレンを含む、得られた生成混合物は、褐色のオイルとして単離することができた。
【０２１９】
生成混合物の収率：５３％、褐色のオイル。
【０２２０】
その後のＳｕｚｕｋｉカップリングでは、０．４２５ｇの上述の混合物（４．３ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液、０．２６８ｇの３−ピリジンボロン酸（５．１４８ｍｍｏｌ）および０．１０６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１５ｍｍｏｌ）をメタノール中に懸濁させ、窒素雰囲気下において、還流下で１２時間沸騰させた。ジクロロメタンおよび水でその混合物を抽出し、得られた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を蒸留して取り除いた。このようにして得られた原産物から、ＦＣＣ（移動溶媒として１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン（５０）が単離された。得られた薄茶色のオイルを無水エーテル中に溶解し、エーテル中におけるＨＣｌと混ぜ合わせた。ヒドロクロリドが定量的に沈殿し、そのヒドロクロリドを濾過することができた。
【０２２１】
３−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−３−イル）ピリジン（５０）。精製：ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）。収率：３６％、ベージュ色の固体、融点２０８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３．３８−３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２）；３．５１−３．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）；７．３７−７．７９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−７，Ｈ−１３）；８．０７（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１４）；８．５８（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，3Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１２）；８．８８（ｄ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０）。ＩＲｃｍ-1：νmax２９７１，２９０１，１６１２，１５７８，１５５０，１４４９，１３２９，１２６１，１０６５，１０４８，８０５。Ａｎａｌ．（Ｃ21Ｈ17Ｎ・ＨＣｌ）：２３２．１６［ＭＨ−Ｈ］+。
【実施例５】
【０２２２】
インビトロにおけるＣＹＰ酵素の阻害に関して種々の化合物を試験するための酵素試験系
以下の種々のＣＹＰ酵素を調製し、開示されている方法により試験した：ヒトＣＹＰ１７（組換え技術によりＥ．ｃｏｌｉで発現）（Hutschenreuter, T.U. et al., J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19: 17-32 (2004)）、ヒト胎盤ＣＹＰ１９（Hartmann, R.W. & Batzl, C., J. Med. Chem. 29: 1362-1369 (1986)）およびウシ副腎ＣＹＰ１１Ｂ（Hartmann, R.W. et al., J. Med. Chem. 38: 2103-2111 (1995)）。
【０２２３】
Ａ）Ｅ．ｃｏｌｉ  ｐＪＬ１７／ＯＲからのＣＹＰ１７含有膜画分の単離
ヒトＣＹＰ１７およびラットＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０−レダクターゼが共発現されるように組換え技術により改変されたＥ．ｃｏｌｉ株ｐＪＬ１７／ＯＲを、Ｅｈｍｅｒらの方法により増殖し、保存した（Ehmer, P.B. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 75: 57-63 (2000)）。この膜画分を単離するため、ＯＤ578が５０の５ｍｌの細菌細胞懸濁液をホスファート緩衝液（０．０５Ｍ；ｐＨ７．４；１ｍＭのＭｇＣｌ2；０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１ｍＭのＤＴＴ）で洗った。これらの細菌を遠心分離により取り除き、１０ｍｌの氷冷ＴＥＳ緩衝液（０．１Ｍのトリス−アセタート；ｐＨ７．８；０．５ｍＭのＥＤＴＡ；０．５Ｍのスクロース）中に再懸濁させた。１０ｍｌの氷冷水中に４ミリグラムのリゾチームを加えて最終濃度を０．２ｍｇ／ｍｌにした。続いて、氷上での連続的な振盪の下で３０分間インキュベーションを行った。１２，０００ｇで１０分間の新たな遠心分離ステップによりスフェロブラストが得られ、３ｍｌの氷冷ホスファート緩衝液（上述の組成、付加的に０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中に再懸濁させた。
【０２２４】
冷凍および解凍後、それらの細胞は、超音波破砕器を用いて氷上で溶解された。３０００ｇで７分間遠心分離することにより、全細胞および細胞残屑を取り除いた。上澄液を、４℃において、５０，０００ｇで２０分間、再び遠心分離した。膜ペレットが沈降し、その膜ペレットを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサーにより、２０％のグリセロールを伴う２ｍｌのホスファート緩衝液（上述の組成）中に再懸濁させた。Ｌｏｗｒｙらの方法（Lowry, O.H. et al., J Biol Chem 193: 265-275 (1951)）によりタンパク質濃度を決定した。使用するまで、大凡５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有するアリコートを−７０℃で保存した。
【０２２５】
Ｂ）ＣＹＰ１９（アロマターゼ）の単離
この酵素は、ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＳｉｉｔｅｒｉの方法（Thompson, E.A. & Siiteri, P.K., J. Biol.Chem. 249: 5364-5372 (1974)）により、新鮮なヒト胎盤のミクロソーム画分から得られた（St. Josephs Krankenhaus, Saarbrucken-Dudweiler, Germany）。これらの単離されたミクロソームを最小体積のホスファート緩衝液（０．０５Ｍ；ｐＨ７．４；２０％のグリセロール）中に懸濁させた。更に、分解反応から酵素を保護するため、ＤＴＴ（１０ｍＭ）およびＥＤＴＡ（１ｍＭ）を加えた。タンパク質濃度がＬｏｗｒｙらの方法（Lowry, O.H. et al., J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951)）により決定され、処理後には約３５ｍｇ／ｍｌのはずであった。
【０２２６】
Ｃ）ウシＣＹＰ１１Ｂの処理
屠殺後直ぐに得られたウシ副腎が、処理されるまで、氷冷Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液（０．２５Ｍのスクロース、０．０５ＭのＴｒｉｓ；ｐＨ７．４）中で保存された。付随する脂肪組織を取り除いた後、ハサミを用いて、副腎皮質から副腎髄質を慎重に分離した。副腎皮質の小片をハサミで粗く挽き、Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝液で洗い、計量し、ハンドミキサーを用いて上述の緩衝液（１ｇの組織当たり２ｍｌ）中で細かく挽いた。この後、その組織をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサーでホモジナイズした。粗い細胞残屑と核とを分離するため、このホモジナイゼート（homogenizate）を、９００ｇおよび４℃において１５分間、二回遠心分離した。その後、ミトコンドリア画分を回収するため、上澄液を１１，０００ｇで３５分間遠心分離した。そのミトコンドリア画分を精製するため、沈殿物をＴｒｉ−スクロース緩衝液中に再懸濁させ、再び、１１，０００ｇで３５分間遠心分離した。この洗浄ステップが合計二回実施された。最後の遠心分離後、そのペレットを、０．００１ＭのＥＤＴＡを含むＴｒｉｓ−スクロース緩衝液中に再懸濁させ、−７０℃で凍結させた。酵素がＣＹＰ１１Ｂ阻害アッセイで使用される前に、このミトコンドリア懸濁液を１８−ヒドロキシラーゼ緩衝液（０．０５ＭのＴｒｉｓ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ2、６．０ｎＭのＫＣｌ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ2）で希釈して、タンパク質濃度を５ｍｇ／ｍｌにした（Ayub, M. & Levell, M.J., J. Steroid Biochem. 32: 515-524 (1989)）。タンパク質の測定はLowryによる方法（Lowry, O.H. et al., J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951)）で実施された。
【０２２７】
Ｄ）ＣＹＰ１７の阻害率の決定
６．２５ｎｍｏｌのプロゲステロン（５μｌのＭｅＯＨ中における）の溶液を１４０μｌのホスファート緩衝液（０．０５Ｍ；ｐＨ７．４；１ｍＭのＭｇＣｌ2；０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１ｍＭのＤＴＴ）中に溶解し、５０μｌのＮＡＤＰＨ再生系（１０ｍＭのＮＡＤＰ(+)、１００ｍＭのグルコース−６−ホスファートおよび２，５単位のグルコース−６−ホスファートデヒドロゲナーゼを伴うホスファート緩衝液）および阻害剤（５μｌのＤＭＳＯ中）と共に、３７℃で５分間プレインキュベートした。尿素を伴わない５μｌのＤＭＳＯを用いて、対照インキュベーションを並行して実施した。この反応は、ホスファート緩衝液中において１対５に希釈された５０μｌの膜懸濁液（１ｍｌあたり０．８ｍｇから１ｍｇまでのタンパク質）を加えることにより開始された。それらの成分を充分に混合した後、その混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。この反応は、５０μｌの１N  ＨＣｌを加えることによりクエンチングされた。
【０２２８】
１ｍｌのＥｔＯＡｃを用いてステロイドを抽出した。遠心分離ステップ（２，５００ｇで５分間）の後、９００μｌの有機相を２５０μｌのインキュベーション緩衝液および５０μｌの１N  ＨＣｌの入ったＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器に移し、再度振盪した。遠心分離の後、８００μｌの有機相を取り出して新たな容器に入れ、蒸発乾固させた。これらのサンプルを５０μｌの水−メタノール混合物（１：１）中に溶解し、ＨＰＬＣで分析した。基質変換は、生成物ピーク（１７α−ヒドロキシプロゲステロンおよび１６α−ヒドロキシプロゲステロン）の面積と基質ピークの面積との比から算出された。阻害剤の活性は、以下の式に従って、阻害剤付加後の基質変換の低減から算出された。
【数Ａ】
2008506753.tif 000031
【０２２９】
Ｅ）ＣＹＰ１９のＩＣ50の決定
このアッセイは、Ｆｏｓｔｅｒら、ならびにＧｒａｖｅｓおよびＳａｌａｈａｎｉｃｋに開示されている試験法と大凡類似の方法により実施された；詳細な説明はＨａｒｔｍａｎｎおよびＢａｔｚｌ  （１９８６）の文献に見出すことができる（Foster, A.B. et al., J Med Chem 26: 50-54 (1983)；Graves, P.E. & Salhanick, H.A., Endocrinology 105: 52-57 (1979)；Hartmann, R.W. & Batzl, C., J. Med. Chem. 29: 1362-1369 (1986)）。酵素活性は、芳香族化の間に［１β−3Ｈ］アンドロステンジオンから形成された3Ｈ2Ｏを測定することによりモニタリングされた。各反応容器は、ホスファート緩衝液（０．０５Ｍ；ｐＨ７．４）中における１５ｎＭの放射活性物質標識［１β−3Ｈ］アンドロステンジオン（０．０８μＣｉに相当）および４８５ｎＭの非標識アンドロステンジオン、２ｍＭのＮＡＤＰ(+)、２０ｍＭのグルコース−６−ホスファート、０，４単位のグルコース−６−ホスファートデヒドロゲナーゼ、ならびに阻害剤（０−１００μＭ）を含んだ。試験されるべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、緩衝液で希釈して所望の濃度にした。対照インキュベーションおよび阻害剤インキュベーションの最終的なＤＭＳＯ濃度は約２％であった。それぞれの容器が水浴中において３０℃で５分間プレインキュベートされた。反応は、ミクロソームタンパク質（０．１ｍｇ）を加えることにより開始された。各混合物の合計体積は２００μｌであった。１４分後、２００μｌの氷冷された１ｍＭ  ＨｇＣｌ2溶液を加えることによりこの反応がクエンチングされた。ステロイドを吸収するために、２００マイクロリットルのデキストラン被覆活性炭、ＤＣＣ）の２％水性懸濁液が加えられ、容器が２０分間振盪された。その後、１５００ｇで５分間遠心分離することにより活性炭が取り除かれた。上澄液中に存在する放射性の水（3Ｈ2Ｏ）が、ＬＫＢ−Ｗａｌｌａｃベータカウンターを用いるシンチレーション測定により分析された。ＩＣ50値の計算は、阻害剤濃度に対して阻害率を半対数プロットすることにより行われた。このプロットから、５０％の阻害が生じたモル濃度を読み取った。
【０２３０】
Ｆ）ウシＣＹＰ１１Ｂの阻害率の決定
基質コルチコステロンをメタノール中に溶解し、Ｔｒｉｓ緩衝液で希釈して、最終濃度を２００μＭにした。また、種々の阻害剤もメタノール中に溶解し、緩衝液で希釈して、最終濃度を１μＭにした。インキュベーションにおけるメタノールの濃度は、０．５ｍｌのインキュベーション体積中において２．４％であった。コルチコステロン（２００μＭ）を、阻害剤（１μＭ）、ならびにＮＡＤＰ+（１ｍＭ）、グルコース−６−ホスファート（７ｍＭ）およびグルコース−６−ホスファートデヒドロゲナーゼ（１ＩＵ／０．５ｍｌ）からなる再生系の付加を伴うミトコンドリア酵素（０．５ｍｇ／０．５ｍｌ）と共にインキュベートした。１つの試験当たり５つまでの阻害剤を二重でインキュベートすることができた。４つの対照反応および２つのブラインド反応は、阻害剤溶液の代わりに、相当する体積の緩衝液およびメタノール（２％）を含んだ。５分間のプレインキュベーション（３０℃；水浴）後、ミトコンドリア懸濁液を加えることにより反応が開始された。この酵素反応は、１０分間のインキュベーション時間の後、２５０μｌの１N  ＨＣｌを加えることによりクエンチングされた。それらのブラインド値は、酵素をピペッティングして加える前に、２５０μｌのＨＣｌと混ぜ合わされた。１ｍｌのエチルアセタートと共に振盪（１０分間）することにより、ステロイドが分離された。遠心分離（１５，０００ｇ、１０分間）後、９００μｌの有機相を２５０μｌの１N  ＮａＯＨと共に振盪（１０分間）し、８００μｌの上澄液を再び２５０μｌの緩衝液で洗った。７００μｌの有機相を蒸発させた後、ステロイドを２０μｌの蒸留メタノール中に入れ、それぞれ１０μｌのメタノール溶液がＨＰＬＣ（固定相：長さが１ｃｍの７μｍのプレカラムを伴うＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  １２０−５  Ｃ１８カラム；移動溶媒：水中における５０％のメタノール；流量：１．１ｍｌ／分；検出：ＵＶ検出器）により分離された。１８−ＯＨ−コルチコステロン（保持時間：１０分）およびコルチコステロン（保持時間：２１分）が分離された。１８−ＯＨ−コルチコステロンのピーク高さを評価に使用した。阻害剤によるコルチコステロンの１８−ヒドロキシル化の阻害率は、ブラインド値を考慮に入れ、対照インキュベーションの中位値を基準にした。各阻害剤が、１μＭの濃度において、１８−ヒドロキシラーゼの阻害に関して少なくとも二回試験された。インキュベーション時間および基質の飽和を試験するための１８−ＯＨ−コルチコステロン生成量の決定は、直線較正線により行われた。
【実施例６】
【０２３１】
インビトロでヒトＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２の選択的阻害に関して種々の化合物を試験するための生物学的試験系
Ａ）トランスジェニック分裂酵母におけるスクリーニング試験：３・１０7個の細胞／ｍｌの細胞密度を有する分裂酵母（Ｓ．ｐｏｍｂｅ  ＰＥ１）を、Ehmerらによる変法（Ehmer, P.B. et al., J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 81, 173-479 (2002)）通りに、新鮮なＥＭＭＧ（ｐＨ７．４）を用いて新たに増殖された培養で調製した。４９２．５μｌのこの細胞懸濁液を５μｌの阻害剤溶液（エタノールまたはＤＭＳＯ中における、５０μＭの被試験化合物）と混ぜ合わせ、３２℃で１５分間インキュベートした。対照は５μｌのエタノールと混ぜ合わされた。酵素反応は、２．５μｌの１１−デオキシコルチコステロン（２０μＭ、エタノール中において１．２５ｎＣｉの［４−14Ｃ］１１−デオキシコルチコステロンを含有）を加え、続いて、３２℃で６時間、水平に振盪することにより開始された。この試験は、サンプルを５００μｌのＥｔＯＡｃで抽出することによりクエンチングされた。遠心分離（１０，０００ｇ、２分間）後、ＥｔＯＡｃ相が取り出され、蒸発乾固された。残分を１０μｌのクロロホルム中に入れた。コルチコステロンを形成するためのこの基質の反応をＨＰＴＬＣで分析した（以下参照）。
【０２３２】
基質、デオキシコルチコステロンおよび生成物、コルチコステロン（ならびに、もし検出可能な場合には、１８−ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロン）に対するスポットの定量化が、関連評価プログラムＡＩＤＡを用いて行われた。Ｓ．ｐｏｍｂｅで発現されたヒトアルドステロンシンターゼの場合には、生成物としての唯一コルチコステロンと基質としてのデオキシコルチコステロンが検出された。６時間のインキュベーション時間においては、検出可能などのような濃度においても１８−ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンが形成されず、それ故、この評価から除外された。転化率（変換率）の計算は式１により行われた。
式１：
【数１】
2008506753.tif 000032
【０２３３】
使用されたそれぞれの濃度における阻害剤によりもたらされた阻害率は、式２により算出された。
式２：
【数２】
2008506753.tif 000033
【０２３４】
Ｂ）選択的なＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤に関する試験：
細胞の維持：組換え技術により、それぞれ、ヒトアルドステロンシンターゼおよびステロイド−１１β−ヒドロキシラーゼを発現し、Ｄｅｎｎｅｒらの方法（Denner, K. et al., Pharmacogenetics 5: 89-96 (1995)）により調製された、Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ１およびＶ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２を、３７℃におけるＣＯ２インキュベーター内において、および、直径が６０ｍｍまたは９０ｍｍの細胞培養皿内における５％のＣＯ２を伴う水蒸気飽和雰囲気中において培養した。どちらの細胞株も、１０％のＦＣＳ、ならびに細菌汚染を防止するための抗生物質、ペニシリンおよびストレプトマイシン（１％）を含有するＤＭＥＭ+中において培養された。これらの細胞は、倍加速度が細胞数に依存して１−２日であったため、トリプシン／ＥＤＴＡ処理の２〜３日後毎に継代された。また、これらの細胞は、あらゆる細胞変質を排除するため、最大で１２〜１５回継代された。更に必要であった場合には、新たに解凍した細胞を使用した。
ＤＭＥＭ+−培地
ＤＭＥＭ粉末培地  １３．４ｇ
ＮａＨＣＯ3  ３．７ｇ
Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）  ２０．０ｍｌ
ペニシリン（100ユニット/ml）／ストレプトマイシン（0.1mirig/ml）  １０．０ｍｌ
ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）  １０．０ｍｌ
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）  １００ｍｌ
Ｈ2Ｏ  ｂｉｄｉｓｔ．  １ｌまで。
【０２３５】
これらの培地のｐＨは７．２〜７．３に調節された。ＦＣＳは無菌濾過後にのみ加えられた。
【０２３６】
阻害試験：Ｖ７９  ＭＺｈ  １１Ｂ１およびＶ７９  ＭＺｈ  １１Ｂ２細胞（１つのウェル当たり８・１０5個の細胞）を、１つのウェル当たり１．９ｃｍ2の培養面積を有する２４−ウェル細胞培養プレート（Nunc, Roskilde, Denmark）上で、密集状態になるまで増殖させた。試験の前に、存在していたＤＭＥＭ培地を除去し、阻害剤を伴う４５０μｌの新たなＤＭＥＭが、ＩＣ50を決定するため、少なくとも３種類の濃度で各ウェルに加えられた。プレインキュベーション（６０分間、３７℃）後、２．５μｌの基質、１１−デオキシコルチコステロン（２０μＭ、エタノール中における１．２５ｎＣｉの［４−14Ｃ］１１−デオキシコルチコステロン）の溶液と共に５０μｌのＤＭＥＭを加えることにより、反応が開始された。その後、このプレートを、ＣＯ2インキュベーター内において３７℃および５％  ＣＯ2の条件下で保存した。Ｖ７９  ＭＺｈ  １１Ｂ１細胞は１２０分間インキュベートされ、Ｖ７９  ＭＺｈ  １１Ｂ２細胞は４０分間インキュベートされた。阻害剤を伴わない対照を同じ仕方で処理した。これらの酵素反応は、上澄液を５００μｌのＥｔＯＡｃで抽出することによりクエンチングされた。これらのサンプルを遠心分離（１０，０００ｇ、２分間）し、溶媒を除去および蒸発させた。残分を１０μｌのクロロホルム中に入れ、ＨＰＴＬＣで分析した（以下参照）。
【０２３７】
Ｖ７９  ＭＺｈ  １１Ｂ１についての転化率は式１（実施例５Ａ）と類似の方法により算出されたものであり、ここで：
ＰＳＬB  コルチゾールまたはコルチコステロンに対するＰＳＬ；
ＯＳＬDOC  デオキシコルチゾール（ＲＳＳ）またはデオキシコルチコステロンに対するＰＳＬ；
である。
Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２についての転化率は式３により得られたものである。
式３：
【数３】
2008506753.tif 000034
【０２３８】
使用されたそれぞれの濃度における阻害剤によりもたらされた阻害率は、式２（実施例５Ａ）により算出された。
【０２３９】
ＩＣ50の決定：ＩＣ50は、酵素が５０％阻害される阻害剤の濃度として定義される。ＩＣ50は、すべてがＳ字状ＩＣ50曲線（ｌｏｇ Ｃ／阻害率（％））の直線範囲に存在していなくてはならない少なくとも３つの異なる阻害剤濃度での阻害率を決定することにより算出された。
【０２４０】
この計算は線形回帰により行われた。決定された数値は、それらの数値がｒ＜０．９５の信頼性を持って直線を形成した場合にのみ使用された。
【０２４１】
Ｃ）放射活性物質標識ステロイドのＨＰＴＬＣ分析およびリン酸イメージング：放射活性物質標識ステロイドを含んだ実施例６Ａまたは６Ｂからの再懸濁残分が、濃縮ゾーンを伴うＨＰＴＬＣプレート（２０×１０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254）に適用された（Merck, Darmstadt, Germany）。このプレートが移動溶媒、クロロホルム：メタノール：水（３００：２０：１）で二回展開された。標識されていない１１−デオキシコルチコステロンおよびコルチコステロンがＣＹＰ１１Ｂ１反応に対する基準として適用された。ＣＹＰ１１Ｂ２反応に対しては、１１−デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、１８−ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンが基準として使用された。非標識基準の検出は２６０ｎｍで行われた。その後、イメージングプレート（ＢＡＳ  ＭＳ２３４０、14Ｃサンプル用、Raytest、Straubenhardt、Germany）がＨＰＴＬＣプレートに４８時間暴露された。これらのイメージングプレートをリン酸イメージャーシステム、Ｆｕｊｉ  ＦＬＡ  ３０００(Raytest, Straubenhardt, Germany)を用いてスキャニングし、ステロイドを定量した。
【実施例７】
【０２４２】
［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−３−ピリジンによるインビトロでの副腎ＣＹＰ１１Ｂ酵素の阻害
実施例５および６で説明した通りに、［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−３−ピリジンを阻害剤として試験した。これらの試験の結果が表１にまとめられている。
【０２４３】
【表１】
2008506753.tif 000035
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。bヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳ．ｐｏｍｂｅ細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ；阻害剤、５００ｎＭ。c４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。dヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。eヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。fヒトＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉ；５ｍｇ／ｍｌのタンパク質；プロゲステロン基質、２．５μＭ；阻害剤、２．５μＭ。g４回の測定の平均値、標準誤差＜５％。hヒト胎盤ＣＹＰ１９、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；テストステロン基質、２．５μＭ；（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【実施例８】
【０２４４】
［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−４−ピリジンによるインビトロでの副腎ＣＹＰ１１Ｂ酵素の阻害
実施例５および６で説明した通りに、［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−４−ピリジンを阻害剤として試験した。これらの試験の結果が表２にまとめられている。
【０２４５】
【表２】
2008506753.tif 000036
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。bヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳ．ｐｏｍｂｅ細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ；阻害剤、５００ｎＭ。c４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。dヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。eヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。fヒトＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉ；５ｍｇ／ｍｌのタンパク質；プロゲステロン基質、２．５μＭ；阻害剤、２．５μＭ。g４回の測定の平均値、標準誤差＜５％。hヒト胎盤ＣＹＰ１９、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；テストステロン基質、２．５μＭ；（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【実施例９】
【０２４６】
他の［ジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］ヘテロ環による副腎ＣＹＰ１１Ｂ酵素、ＣＹＰ１７およびＣＹＰ１９の阻害
実施例５および６で説明した通りに、他の［ジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］ヘテロ環を阻害剤として試験した。これらの試験の結果が表３にまとめられている。
【０２４７】
【表３】
2008506753.tif 000037
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。bヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳ．ｐｏｍｂｅ細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ；阻害剤、５００ｎＭ。c４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。dヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。eヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。fヒトＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉ；５ｍｇ／ｍｌのタンパク質；プロゲステロン基質、２．５μＭ；阻害剤、２．５μＭ。g４回の測定の平均値、標準誤差＜５％。hヒト胎盤ＣＹＰ１９、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；テストステロン基質、２．５μＭ；（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【実施例１０】
【０２４８】
［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−４−イミダゾールによるインビトロでの副腎ＣＹＰ１１Ｂ酵素、ならびにＣＹＰ１７およびＣＹＰ１９の阻害
実施例５および６で説明した通りに、［ジヒドロナフタレン−またはジヒドロインダン−１（２Ｈ）−イリデンメチル］−４−イミダゾールを阻害剤として試験した。これらの試験の結果が表４および表５にまとめられている。
【０２４９】
【表４】
2008506753.tif 000038
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。bウシ副腎ミトコンドリア、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；コルチコステロン基質、２００μＭ；阻害剤、１μＭ（R. Hartmann et al., J. Med. Chem. 38, 2103-2111 (1995)）。cヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳ．ｐｏｍｂｅ細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ；阻害剤、５００ｎＭ。d４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。eヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。fヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【０２５０】
【表５】
2008506753.tif 000039
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。ヒトＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉ；５ｍｇ／ｍｌのタンパク質；プロゲステロン基質、２．５μＭ；阻害剤、２．５μＭ。b４回の測定の平均値、標準誤差＜５％。ヒト胎盤ＣＹＰ１９、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；テストステロン基質、２．５μＭ；cBhatnagar, A.S. et al., J. Steroid Biochem Mol. Biol. 37: 363-367 (1990)による；（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【実施例１１】
【０２５１】
基準化合物、ケトコナゾールおよびファドロゾールによるインビトロでのＣＹＰ酵素の阻害
実施例５および実施例６で説明したように、ケトコナゾールまたはファドロゾールを阻害剤として試験した。これらの試験の結果が表６にまとめられている。
【０２５２】
【表６】
2008506753.tif 000040
a４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％。bヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するＳ．ｐｏｍｂｅ細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ；阻害剤、５００ｎＭ。c４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。dヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。eヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。f４回の測定の平均値、標準誤差＜１０％；ヒトＣＹＰ１７を発現するＥ．ｃｏｌｉ；５ｍｇ／ｍｌのタンパク質；プロゲステロン基質、２．５μＭ；阻害剤、２．５μＭ。g４回の測定の平均値、標準誤差＜５％。ヒト胎盤ＣＹＰ１９、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質；テストステロン基質、２．５μＭ；（ｎ．ｄ．＝非決定）。
【実施例１２】
【０２５３】
選択された化合物のＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞での試験
実施例６および表７で示した化合物のうち、一つがＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ系で試験された。比較のため、ファドロゾールを基準として用いた。得られたこれらの例証的な結果は、数ある中でもとりわけ、このＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒでの阻害剤アッセイで他の試験パラメーターおよび異なる基質が使用されたため、Ｖ７９細胞で得られたＩＣ50値および阻害率値と直接的に比較できるものではない（説明に関しては表７参照）。
【０２５４】
ファドロゾールとの比較において、これら二つの試験系の間に大まかな相関を確立することができた。
【０２５５】
【表７】
2008506753.tif 000041
ａ：ＮＣＩ−Ｈ２９５ＲにおけるＣＹＰ１１Ｂ１の阻害率、阻害剤の濃度２．５μＭ（ＩＣ50の決定では：少なくとも３つの異なる濃度）；プレインキュベーション  １時間、基質：［3Ｈ］−デオキシコルチゾール（ＲＳＳ、５００ｎＭ）；インキュベーション時間：４８時間；ジクロロメタンでの抽出；ＨＰＬＣ分離（メタノール−水 ５０：５０；ＲＰ１８）後におけるコルチゾールの測定
ｂ：ＮＣＩ−Ｈ２９５ＲにおけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害率、阻害剤の濃度２．５μＭ（ＩＣ50の決定では：少なくとも３つの異なる濃度）；Ｋ+イオン［２０ｍＭのＫ+］を含有する塩溶液での刺激、プレインキュベーション  １時間、基質：［3Ｈ］−コルチコステロン（Ｂ、５００ｎＭ）；インキュベーション時間：２４時間；ジクロロメタンでの抽出；ＨＰＴＬＣ分離（クロロホルム−メタノール−水  ３００：２０：１；ホスホイメージャー）後における［3Ｈ］１８−ヒドロキシコルチコステロンおよび［3Ｈ］アルドステロンの測定
ｃ：ＮＣＩ−Ｈ２９５ＲにおけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害率、阻害剤の濃度２．５μＭ（ＩＣ50の決定では：少なくとも３つの異なる濃度）；プレインキュベーション  １時間、基質：［14Ｃ］デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ、５００ｎＭ）；インキュベーション時間：３時間；ジクロロメタンでの抽出；ＨＰＴＬＣ分離（クロロホルム−メタノール−水  ３００：２０：１；ホスホイメージャー）後における［14Ｃ］コルチコステロン、［14Ｃ］１８−ヒドロキシコルチコステロンおよび［14Ｃ］アルドステロンの測定
ｄ：Ｓ．ｐｏｍｂｅ  ＰＥ１におけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害率、阻害剤の濃度５００ｎＭ；プレインキュベーション  １時間、基質：［14Ｃ］デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ、１００ｎＭ）；インキュベーション時間：６時間；エチルアセタートでの抽出；ＨＰＴＬＣ分離（クロロホルム−メタノール−水  ３００：２０：１；ホスホイメージャー）後における［14Ｃ］コルチコステロンの測定
ｅ：Ｖ７９ＭＺｈ１１Ｂ１におけるＣＹＰ１１Ｂ１に対するＩＣ50の決定；少なくと３つの異なる阻害剤濃度におけるＩＣ50の決定；プレインキュベーション  １時間、基質：［14Ｃ］デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ、１００ｎＭ）；インキュベーション時間：１４０分；エチルアセタートでの抽出；ＨＰＴＬＣ分離（クロロホルム−メタノール−水  ３００：２０：１；ホスホイメージャー）後における［14Ｃ］コルチコステロンの測定
ｆ：Ｖ７９ＭＺｈ１１Ｂ２におけるＣＹＰ１１Ｂ２に対するＩＣ50の決定；少なくと３つの異なる阻害剤濃度におけるＩＣ50の決定；プレインキュベーション  １時間、基質：［14Ｃ］デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ、１００ｎＭ）；インキュベーション時間：４０分；エチルアセタートでの抽出；ＨＰＴＬＣ分離（クロロホルム−メタノール−水  ３００：２０：１；ホスホイメージャー）後における［14Ｃ］コルチコステロン、［14Ｃ］１８−ヒドロキシコルチコステロンおよび［14Ｃ］アルドステロンの測定。
【０２５６】
種々の異なる阻害剤がＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒに及ぼす効果を試験するため、２４−ウェルフォーマットにおける試験法を開発した。阻害剤を試験するため、初めに１時間のプレインキュベーションを実施し、その後、基質（５００ｎＭ）を加えることにより酵素反応を開始させた。
【０２５７】
Ａ）播種：集密的な細胞ローンが形成されるまで、細胞株を増殖させ、継代させた。トリプシン処理により、少なくとも二つの培養皿の細胞材料を獲得し、ＣＡＳＹ  ＴＴ細胞計数器（１５０μｌの毛細管）により細胞数を測定した。その細胞懸濁液をＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２で希釈することにより、細胞密度を１×１０6個の細胞／ｍｌに調節した。このようにして得られた細胞懸濁物のうち、それぞれ１ｍｌを２４−ウェルプレートのウェルに載せ、従って、各ウェルが１×１０6個の細胞で被覆された。二つの集密的に増殖された培養皿の細胞材料を用いて、二つの２４−ウェルプレートを被覆することができた。２４時間後、細胞は既に増殖しており、カリウムイオン（最終濃度：２０ｍＭのＫＣｌ）を含有する溶液を用いる更に２４時間の刺激相の後、それらの細胞を試験に使用することができた。
【０２５８】
Ｂ）基質溶液：ＣＹＰ１１Ｂ１に及ぼす種々の阻害剤の影響を試験するため、トリチウム標識デオキシコルチゾールを基質として使用した（［3Ｈ］−ＲＳＳ＝１７−ヒドロキシ−１１−デオキシコルチコステロン、４１．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。標識基質と非標識基質の混合物を調製するため、３８μｌの非標識デオキシコルチゾール（エタノール中において０．５ｍＭ）およびエタノール中における４１．６μｌの［１，２−3Ｈ（Ｎ）］デオキシコルチゾール（１ｍＣｉ／ｍｌ、５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ−Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を１２０．４μｌのエタノールで希釈した。この溶液のうち、１つのサンプル毎に２．５μｌを使用し、これは、５００μｌの試験体積での試験における５００ｎＭの最終濃度に相当した。
【０２５９】
ＣＹＰ１１Ｂ２に関して試験するための基質溶液では、コルチコステロン基質溶液（試験での最終濃度：５００ｎＭ）は、エタノール中における３８．４μｌの［１，２−3Ｈ（Ｎ）］コルチコステロン（１ｍＣｉ／ｍｌ、７６．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ−Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、３９．０μｌの非標識コルチコステロン溶液（エタノール中において０．５ｍＭ）および１２２．６μｌのエタノールから構成された。同じく５００ｎＭの最終濃度で使用されたデオキシコルチコステロンは、５４μｌの非標識物質（エタノール中において０．５ｍＭ）および２２８μｌのエタノールと混ぜ合わせた形態での、エタノール中における１８μｌの［14Ｃ］−標識デオキシコルチコステロン（６０．０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；０．５ｎＣｉ／μｌ）からなっていた。
【０２６０】
Ｃ）阻害剤溶液：ＩＣ50値の決定に必要な濃度は、原液（１０ｍＭ）をエタノールで１：４０に希釈することにより調節された。この溶液のうち、それぞれ５μｌをサンプルに加えた。
【０２６１】
Ｄ）試験の実施：
プレインキュベーション：存在していた培地を吸引して取り除き、４５０μｌのＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２で置き換え、そこに阻害剤を対応する濃度（この試験の最終体積（５００μｌ）における阻害剤の最終濃度：２．５μＭ）で加え、この後、１時間のプレインキュベーションを行った。
【０２６２】
試験の開始：反応は、２．５μｌの個々の基質混合物（基質の最終濃度：０．５μＭ）を含有する５０μｌのＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２を加えることにより開始された。
【０２６３】
この後、２４−ウェルプレートを、３７℃および５％  ＣＯ2においてＣＯ2インキュベーター内で保存した。インキュベーション時間は、基質としてデオキシコルチコステロンが使用されたときには３時間であり、コルチコステロンの場合には２４時間であり、デオキシコルチゾールの場合には４８時間であった。
【０２６４】
試験の終了：インキュベーション時間が経過した後、プレートをサッと振り、次いで、ウェルの内容物を可能な場合には定量的に取り出し、２ｍｌ用のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器内において１０００μｌのジクロロメタンと混合することにより不活性化した。１０分間振盪した後、遠心分離して相を分離させ、上部の有機相を１．５ｍｌ用のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器に移した。
【０２６５】
フードの下で溶媒を一晩蒸発させた後、残分を１０μｌのクロロホルム中に入れ、ＨＰＴＬＣプレートの濃縮ゾーンの中央に適用した。３００：２０：１の比のクロロホルム、メタノールおよび水からなる移動溶媒で二回展開することにより、ステロイドが分離された。基質としてデオキシコルチゾールを使用した場合には、分離は、１：１のメタノール：水を移動溶媒とするＲＰ１８カラムおよび０．２５ｍｌ／分の流量でのＨＰＬＣにより果たされ、検出は、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｒａｄｉｏｍｏｎｉｔｏｒ  ５０９により行われた。
【０２６６】
ＴＬＣでステロイドを検出する場合には、放射線に暴露されたフィルムが二日後にホスホイメージャーＦＬＡ  ３０００でスキャニングされた。
【０２６７】
ＨＰＬＣ分離後における基質、デオキシコルチゾールに対する転化率は、式４により計算された。
式４：
【数４】
2008506753.tif 000042
デオキシコルチコステロン基質については、転化率は、式３（実施例５Ｂ）により得られた。
コルチコステロン基質については、式５が妥当であった。
式５：
【数５】
2008506753.tif 000043
【０２６８】
使用されたそれぞれの濃度における阻害剤によりもたらされた阻害率は、式２（実施例５Ａ）により算出された。
【０２６９】
ＩＣ50の決定は、実施例５Ｂで説明されているようにして行われた。
【実施例１３】
【０２７０】
化合物５０の試験
化合物５０を、Ｖ７９細胞において、ＣＹＰ１１Ｂ１およびＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して試験した。化合物５０は、低いナノモルレンジにおいてヒトアルドステロンシンターゼを阻害し、付加的に、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２の非常に弱い阻害を示す。この物質は、非常に強力であるだけでなく、非常に選択的でもある。従って、３−位置において置換された１，２−ジヒドロアセナフチレンのクラスに属する物質は、更に一層強力であると同時に非常に選択的なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤を導き得る新たな手掛かりを表している。
【０２７１】
【表８】
2008506753.tif 000044
a ４回の測定の平均値、標準誤差＜２０％。b ヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。c ヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現するハムスター線維芽細胞；デオキシコルチコステロン基質、１００ｎＭ。d ＩＣ50（ＣＹＰ１１Ｂ１）／ＩＣ50（ＣＹＰ１１Ｂ２）。
【国際調査報告】
2008506753.tif 000052
2008506753.tif 000053
2008506753.tif 000054
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2008506753.tif 000056
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