(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)のオキサジアゾール誘導体[式中、Ｂ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ1及びＲ2は明細書中に記載される]である新規化合物に関する。本発明の化合物は、中枢又は抹消神経系障害、並びにｍＧｌｕＲ５受容体により調節されるほかの障害の予防又は治療に有用である。
2008540635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉ：
【化１】
2008540635.tif 000124
[式中、
Ｗは、(Ｃ5-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルケニル環を表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成でき；
Ｐ及びＱは各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の：
【化２】
2008540635.tif 000125
(基中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり、ここで、場合により２個の置換基は介在原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は場合により、１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；そのいずれかは、場合により１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
Ｒ8及びＲ9は、独立して上で定義される通りであり；
任意のＮはＮ‐オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
以下の式Ｉ‐Ａ：
【化３】
2008540635.tif 000126
[式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1‐Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ、又は炭素二重結合を形成することができ；
Ｐ及びＱは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化４】
2008540635.tif 000127
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで、場合により２個の置換基が、介在性原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は場合により、１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3‐Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれかは、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
Ｒ8及びＲ9は独立して上で定義される通りであり；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
Ｒ11、Ｒ12は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
任意のＮはＮ‐オキシドでありうる]
を有する、請求項１に記載される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
以下の式Ｉ‐Ｂ：
【化５】
2008540635.tif 000128
[式中、
Ｐ及びＱは各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化６】
2008540635.tif 000129
(基中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1‐Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ))Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は介在原子と一緒になって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；そのいずれかが、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す]
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し； 
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1‐Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；そのいずれかは、場合により１-５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
任意のＮはＮ‐オキシドでありうる]
を有する、請求項１又は２に記載される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
光学異性体として存在することができ、ここで当該化合物がラセミ混合物又は個々の光学異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が以下の：
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン、
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝‐(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(３５４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
(２.６-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,５-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,３-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物、及び医薬として許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により作用されるか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
不安障害：広場恐怖、全般性不安障害(ＧＡＤ)、強迫神経症(ＯＣＤ)、パニック障害、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘導性不安障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
小児障害：注意欠陥多動性障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
摂食障害(神経性無食欲症、神経性大食症)からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
気分障害：双極性障害(Ｉ型及びＩＩ型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病、物質誘導性気分障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
精神病:統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘導性精神病障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
認知障害:譫妄、物質誘導性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患のため生じる認知症、ハンチントン病のため生じる認知症、パーキンソン病のため生じる認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘導性持続性認知症、軽度認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療又は予防のために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
人格障害：強迫性人格障害、統合失調症、統合失調症型障害からなる群から選ばれる、中枢神経系障害の治療又は予防のために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
物質関連障害：アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール退薬症候、アルコール離脱性譫妄、アルコール誘導性精神病、アンフェタミン依存症、アンフェタミン退薬症候、コカイン依存症、コカイン退薬症候、ニコチン依存症、ニコチン退薬症候、オピオイド依存症、オピオイド退薬症候からなる群から選ばれる中枢神経系を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発多発性硬化症などの多発性硬化症から選ばれる炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
請求項９〜１７のいずれか一項に定義される治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物の使用。
【請求項１９】
代謝型グルタミン酸受容体のイメージング用のトレーサーを製造するための本発明の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
2008540635.tif 000003
本発明は、代謝型受容体-サブタイプ５(ｍＧｌｕＲ５)の正のアロステリック調節因子として、式Ｉの新規化合物を提供する。当該化合物は、例えば認知低下、統合失調症における正及び負の両方の症状、並びに代謝型グルタミン酸受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する他の様々な中枢又は抹消神経系障害などの中枢神経障害の治療又は予防に有用である。本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５が関与する当該疾患の予防又は治療における医薬品及び医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系(ＣＮＳ)において主要なアミノ酸伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体受容体-チャネル(ｉＧｌｕＲ、つまりＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイニン酸)及び代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)の活性化を通して興奮性シナプス神経伝達を媒介する。ｉＧｌｕＲは、迅速な興奮伝達に寄与する(Nakanishiら、(1998) Brain Res. Rev., 26:230- 235)一方、ｍＧｌｕＲは、シナプス効力を微調節することに寄与するさらに調節的な役割を有する。グルタミン酸は、長期増強電位(ＬＴＰ)、つまり、学習と記憶ばかりでなく、心血管調節、知覚、及びシナプス可塑性の発達の基礎をなすと信じられている過程、などの多くの生理学的機能を発揮する。さらに、グルタミン酸は、特にグルタミン酸作動性の神経伝達の不均衡が生じる場合、種々の神経疾患及び精神疾患の病態生理学において重要な役割を果たす。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体である。当該ファミリーの８個のメンバーは、その配列相同性及び薬理学的特性に従って３つの群(群Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ)に分類される(Schoepp DDら、(1999) Neuropharmacology、38:1431-1476)。ｍＧｌｕＲの活性化は、多様な細胞内応答を導き、そして種々の伝達カスケードの活性化を導く。ｍＧｌｕＲのメンバーのなかで、ｍＧｌｕＲ５サブタイプが神経精神学的疾患において神経伝達物質の欠乏又は過剰量を平衡化させることについて高い関心がある。ｍＧｌｕＲ５は、群Ｉに属し、そしてその活性化は、Ｇタンパク質媒介性のメカニズムを通して細胞応答を開始する。ｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣに結合し、そしてホスホイノシチドの加水分解及び細胞内カルシウム動態化を刺激する。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５タンパク質は、シナプス後肥厚に隣接するシナプス後要素に局在することが示されてきており(Lujan Rら、(1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan Rら、(1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41)、そしてシナプス前要素においてほとんど検出されない(Romano Cら、(1995) J. Comp. Neurol, 355:455-69)。ｍＧｌｕＲ５受容体は、その結果、神経伝達物質に対するシナプス後応答を調節することができるか又は神経伝達物質の放出を調節できる。
【０００５】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５受容体は、主に大脳皮質、海馬、尾状核被殻、及び側坐核に豊富に存在する。これらの脳領域は、感情、動機付け過程、及び認知機能の多くの態様に関与することが示されてきたので、ｍＧｌｕＲ５調節因子は、治療上関心が高いと予測される。
【０００６】
様々な潜在的な臨床適応症が、サブタイプ選択的ｍＧｌｕＲ調節因子の開発の標的であると示唆されてきた。これらは、てんかん、神経病及び炎症性疼痛、多くの精神病理学の障害(例えば、不安症及び統合失調症)、動作障害(例えば、パーキンソン病)、神経保護(脳卒中及び脳損傷)、偏頭痛及び中毒/薬剤依存症を含む(総説については、Brauner- Osborne Hら、(2000) J. Med. Chem., 43:2609-45; Bordi F及び Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol., 59:55-79; Spooren Wら、(2003) Behav. Pharmacol、14:257-77を参照のこと)。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体機能低下により反映されるグルタミン酸作動性システムの機能低下が、統合失調症の推定の原因であるという仮説は、過去数年に渡り多くの支持を受けてきた(Goff及びCoyle JT (2001) Am. J. Psychiatry、158:1367-1377;総説として、Carlsson Aら、(2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol、41:237-260)。グルタミン酸作動性神経伝達の機能低下が関与しているという証拠は、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡサブタイプのアンタゴニストが、統合失調症の全ての症状並びに生理学的兆候、例えば前頭葉機能低下、プレパルス抑制の低下、皮質下のドーパミン放出の亢進、を再現することによって支持されている。さらに、臨床研究により、特定のコホートにおいてｍＧｌｕＲ５アレル頻度が統合失調症と関連すること(Devon RSら、(2001) Mol. Psychiatry., 6:311-4)、並びに統合失調症の脳の皮質錐体細胞層においてｍＧｌｕＲ５のメッセンジャーＲＮＡの増加がみれられたということが示唆された(Ohnuma Tら、(1998) Brain Res. Mol. Brain Res., 56:207-17)。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５が神経障害及び精神障害に関与することは、群ＩのｍＧｌｕＲのｉｎ ｖｉｖｏ活性化が、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を主に通して様々な脳領域においてＮＭＤＡ受容体機能の増強を誘導するということを示す証拠により支持される(Mannaioni Gら、(2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad Hら、(2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani Aら、(2001) Neuroscience、106:579-87; Benquet Pら、(2002) J. Neurosci., 22:9679-86)。
【０００９】
記憶過程におけるグルタミン酸の役割は、過去十数年間に確かに確立されてきた(Martin SJら、(2000) Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M and Lynch G. (2001) Neurobiol. Learn. Mem., 76:284-297)。ｍＧｌｕＲ５ヌル突然変異体マウスは、学習及び記憶におけるｍＧｌｕＲ５の役割を強く支持してきた。これらのマウスは、空間学習と記憶の両方のタスクにおいて選択的な低下を示し、そしてＣＡ１ ＬＴＰの低下を示す(Luら、(1997) J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz Bら、(2001) Neuropharmacology、41 :1-7; Jia Zら、(2001) Physiol. Behav、73:793-802; Rodriguesら、(2002) J. Neurosci、22:5219-5229)。
【００１０】
ｍＧｌｕＲ５がＮＭＤＡ受容体媒介性の電流の増強に関連するという発見は、当該受容体のアゴニストが認知増強薬剤として有用であるばかりか、ＮＭＤＡ受容体機能を選択的に高めることにより作用する新規の抗精神病薬としても有用であるという可能性を高める。
【００１１】
ＮＭＤＡＲの活性化は、統合失調症に関連する神経回路におけるＮＭＤＡＲの機能低下を増強することができる。近年のｉｎ ｖｉｖｏデーターにより、ｍＧｌｕＲ５の活性化が認知低下並びに統合失調症における正及び負の両方の症状を治療する新規かつ効果的なアプローチでありうるということが強く示唆される(Kinney GGら、(2003) J. Pharmacol. Exp. Ther., 306(１):１ 16-123)。
【００１２】
ｍＧｌｕＲ５受容体は、その結果、精神障害及び神経障害用の潜在的な薬剤標的として考えられており、当該障害は、この関係で、不安障害、注意障害、摂食障害、気分障害、精神病、認知障害、人格障害、及び化学物質関連障害である治療可能な疾患を含む。
【００１３】
ｍＧｌｕＲ５機能の現在の調節因子の多くは、グルタミン酸の構造アナログ、例えばキスカル酸又はフェニルグリシンとして開発された(Schoepp DDら、(1999) Neuropharmacology、38:1431-1476)。グルタミン酸結合部位に作用し、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて活性であり選択的であるｍＧｌｕＲ５調節因子を開発することはかなり大変なことである。選択的調節因子を開発するための新たな道のりは、アロステリック・メカニズムを通して作用し、高度に保存されたオルソステリック(orthosteric)結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する分子を同定することである。
【００１４】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、新規の医薬品として最近現れてきており、この魅力的な代替手段を提示する。このタイプの分子は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ４、及びｍＧｌｕＲ５について発見された(Knoflach Fら、(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 98:13402-13407; O'Brien JAら、(2003) MoI. Pharmacol., 64:731-40 ; Johnson Kら、(2002) Neuropharmacology、43:291; Johnson MPら、(2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJら、(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 100(23):13668-73; for a review see Mutel V (2002) Expert Opin. Ther. Patents、12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-44; Johnson MPら、(2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-7)。ＤＦＢ及び関連分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子として記載されたが、低い効力しか有さなかった(O'Brien JAら、(2003) MoI. Pharmacol., 64:731-40)。ベンズアミド誘導体に特許付与され(WO 2004/087048; O'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:568-77)、そして最近、アミノピラゾール誘導体がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子として開示された(Lindsleyら、(2004) J. Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048)。アミノピラゾール誘導体の中で、ＣＤＰＰＢは、ラットの行動モデルにおいて抗精神病様効果を示した(Kinney GGら、(2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206)。この報告は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック増強が抗精神病薬の開発に新たなアプローチを提供しうるという仮定と一致している。近年、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子の新たなシリーズが開示された(WO2005/044797)。アリールオキサジサゾールが開示された(WO 04/014902及びWO 04/014370);これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の負のアロステリック調節因子である。国際公開第WO 04/054973号は、アリールオキシオキサジアゾールをヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして記載した。２-ピペリジニルアリールオキサジアゾールの別のクラスは、WO99/45006号に開示されている。これらの誘導体は、ロタマーゼ(rotamase)酵素阻害剤である。シクロプロピルオキサジアゾール化合物は、US 3966748に開示されている。
【００１５】
具体的に開示された化合物のどれも、本発明の化合物と構造的に関連していない。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響又は促進される、前記方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に従って、一般式Ｉ：
【化２】
2008540635.tif 000004
[式中、
Ｗは、(Ｃ5-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルケニル環を表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表し、又はＲ1及びＲ2は一緒になって、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成でき；
Ｐ及びＱは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化３】
2008540635.tif 000005
(基中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は、介在原子にまとめられて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環が、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれも、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2,-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、
Ｒ8とＲ9は、独立して上で定義されるとおりであり；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
で表される新規の化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００１９】
誤解を避けるために、本明細書において、「(Ｃ1-Ｃ6)」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。「(Ｃ0-Ｃ6)」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。本明細書において「Ｃ」は炭素原子を意味する。
【００２０】
上記定義において、「(Ｃ1-Ｃ6)アルキル」として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、ヘキシルなどの基が挙げられる。
【００２１】
「(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル」として、エテニル、１-プロペニル、アリル、イソプロペニル、１-ブテニル、３-ブテニル、４-ペンテニルなどの基が挙げられる。
【００２２】
「(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル」として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン」として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「シクロアルキル」は、場合により置換されるヘテロ原子を含まない炭素環を指し、単環、二環、及び三環の飽和炭素環、並びに融合環系を含む。このような融合環系は、環上に部分的または完全に不飽和である環、例えばベンゼン環を含むことができて、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。シクロアルキルは、スピロ融合環系などの融合環系を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓから独立して選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含有する場合により置換される炭素環を指す。ヘテロシクロアルキルは、単環、二環、三環の飽和炭素環、並びに融合環系を含む。このような融合環系は、部分的又は完全に不飽和１の環、例えばベンゼン環を含むことができて、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。ヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオフェン、インドリン、イソキノリンなどが挙げられる。
【００２５】
「アリール」として、(Ｃ6-Ｃ10)アリール基、例えばフェニル、１-ナフチル、２-ナフチルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」として、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基、例えばベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエチル基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル基、３-フェニルプロピル基、１-ナフチルメチル基、２-ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、又は硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環基を含み、フリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン環)、チエニル(チオフェン環)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン環)、ピロリル(ピロール環)、イミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チアゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジニル(ピラジン環)、ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、ベンゾイミダゾリル(ベンズイミダゾール環)、プリニル基(プリン環)、キノリル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シンノリル(シンノリン環)、プテリジニル(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサゾリル(イソオキサゾール環)、ベンズオキサゾリル(ベンズオキサゾール環)、ベンゾチアゾリル(ベンゾチアゾール環)、フラザニル(フラザン環)などの環を形成する。
【００２７】
「ヘテロアリールアルキル」として、ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)基が挙げられ、ここでヘテロアリールの例は、上の定義に記載されるヘテロアリールと同じであり、例えば２-フリルメチル基、３-フリルメチル基、２-チエニルメチル基、３-チエニルメチル基、１-イミダゾリルメチル基、２-イミダゾリルメチル基、２-チアゾリルメチル基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、１-キノリルメチル基などである。
【００２８】
「溶媒和物」は、溶質(例えば、式Ｉの化合物)と溶媒により形成される様々な化学量論的複合体を指す。溶媒は、好ましくは水などの医薬として許容される溶媒であり；このような溶媒は、当該溶質の生物活性に影響を与えることはない。
【００２９】
「場合により」は、次に記載される事象（単数又は複数）が、起こらなくとも起こってもよいことを意味し、そして起こった事象と起こっていない事象の両方を含む。
【００３０】
「置換」という用語は、指定された置換基(単数又は複数)で置換されることを指し、他に記載がない限り、多重置換が許容される。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、以下の式Ｉ-Ａ：
【化４】
2008540635.tif 000006
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成でき；
Ｐ及びＱは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化５】
2008540635.tif 000007
(基中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は、介在原子にまとめられて二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール) 基でさらに置換され;
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれも、場合により１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、Ｒ8及びＲ9は、独立して上で定義されたとおりであり；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれも、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる］
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
【００３２】
本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物ばかりでなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００３３】
本発明のより好ましい化合物は、以下の式Ｉ-Ｂ：
【化６】
2008540635.tif 000008
[式中、
Ｐ及びＱは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化７】
2008540635.tif 000009
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は介在原子にまとめられて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれかは、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
【００３４】
本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物ばかりでなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００３５】
特に好ましい化合物は、以下の：
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン、
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００３６】
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
【００３７】
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
【００３８】
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
【００３９】
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００４０】
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
(２,６-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,５-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,３-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンである。
【００４１】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩又は医薬として許容される担体又は賦形剤に関する。
【００４２】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子及び特に正のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進される、前記方法に関する。
【００４３】
本発明は、添付の特許請求の範囲に規定されているように、末梢性及び中枢神経系障害、例えば抵抗性又は依存性、不安症、うつ病、精神障害、例えば精神病、炎症性又は神経因性疼痛、記憶機能障害、アルツハイマー病、虚血、薬物乱用、及び薬物中毒の治療又は予防に有用な方法に関する。
【００４４】
本発明は、単位用量あたり約０.０１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する医薬組成物に関する。組成物は、任意の適切な経路：例えば、カプセル又は錠剤の形態で経口により、注射溶液の形態で非経口的に、軟膏剤又はローションの形態で局所的に、点眼薬の形態で眼に、坐剤の形態で直腸から投与されてもよい。
【００４５】
本発明の医薬製剤は、当該技術分野において慣用される方法により製造されてもよい。使用される医薬組成物の性質は、所望の投与経路に依存するであろう。一日の総用量は、通常約０.０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００４６】
合成方法
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成の技術において知られている方法により製造することができる。以下に記載されるスキームの全てにおいて、感受性又は反応性である基についての保護基は、化学の一般原則に従って必須である場合に使用されることがよく理解されよう。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される(Green T. W.及び Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley et Sons)。これらの基は、当業者に自明である方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で取り除かれる。製造方法の選別、並びに反応条件、及びその実行順序は、式Ｉの化合物の製造に対応するであろう。
【００４７】
式Ｉの化合物はエナンチオマーの混合物として表されてもよく、当該混合物は、個々の純粋なＲ又はＳ-エナンチオマーに分離されてもよい。例えば、式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成により製造されてもよいし、又はキラル補助基を用いた誘導体化により製造されてもよい。ここで、得られたジアステレオ混合物を分離し、そして当該補助基を切断して、純粋な所望されるエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、この分離は、光学活性な酸と式Ｉの化合物の塩を様々な溶媒から分画結晶化することによりうまく行われてもよいし、又は文献に知られている他の方法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより行われてもよい。最終生成物、中間体、又は開始物質の分離は、Eliel E.L., Wilen S.H.及びMander L.N. (1984) 「Stereochemistry of Organic Compounds、Wiley - Interscience」により記載されるように当該技術分野に知られている適切な方法のいずれかにより行われてもよい。
【００４８】
式Ｉの複素環化合物の多くは、当該技術分野に周知の合成経路を用いて製造することができる(Katrizky A.R. 及び Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press)。
【００４９】
標準技術、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて当該反応からえた生成物を単離及び精製できる。
【００５０】
式Ｉの化合物[式中、Ｗは、３置換ピペリジン環である]は、スキーム１に記載される合成順序に従って調製されうる。
ここで、
Ｐ及びＱは、各々独立して、上記のアリール又はへテロアリールであり、
Ｂが、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-；-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表す。
【００５１】
以下に記載されるオキサジアゾール環は、当該技術分野に周知の合成経路に従って調製される(Katrizky A.R. and Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
【化８】
2008540635.tif 000010
【００５２】
開始ニトリル誘導体は、スキーム１に概説されるように対応するＮ-保護ニペコチン酸から開始して、２段階で調製できる。Ｎ-保護ニペコチン酸の対応する一級アミドへの変換は、カルボン酸を適切な活性化試薬で活性化し、次にアンモニアと反応させることにより行うことができる。例えば、具体的な方法では、カルボン酸は、適切な溶媒(例えばアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど)の中に溶解され、そして適切な活性試薬、例えばカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチルなどを、０℃〜室温の範囲で加える。ある場合、適切な有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの添加が必須でありうる。次に、反応混合液を０℃〜室温の範囲で、１０分から最大１時間の範囲で攪拌し、そしてアンモニア(ガス)又は濃アンモニア水を加える。一般的に反応は、約１時間〜１２時間の範囲のあいだ室温で進行する。
【００５３】
一級アミドを、適切な溶媒(例えばアセトニトリル、ピリジンなど)中で、又は溶媒なしで、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどの適切な脱水剤と反応させる。一般的に、３時間〜１晩の間、室温〜溶媒の還流温度の温度で反応を進行させる。
【００５４】
ニトリル誘導体を適切な溶媒(例えば、メチルアルコール、エチルアルコール)中で、中性又は塩基性条件、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの下でヒドロキシルアミンと反応させる。約１時間〜最大４８時間の範囲の時間のあいだ、７０℃〜最大８０℃の範囲の温度に室温からゆっくりと暖めることにより、一般的に反応が進行する(例えば、Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova、Beverly; Klabe, Ronald M.ら、; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Founder, Jean ら、; Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 そして、 Sendzik, Martin; Hui, Hon C; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700並びに中性条件下についてそこでの参考文献を参照のこと)。
【００５５】
置換アミドキシム誘導体は、スキーム１に概説されるアプローチを用いてアシル-アミドオキシム誘導体に変換されてもよい。スキーム１において、ＰＧ1は、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルなどのアミノ保護基である。カップリング反応は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)中で、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの存在下で、ＥＤＣＩ(１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド)、ＤＣＣ(Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)などの有機合成の分野で知られているカップリング試薬により行われてもよい。一般的に、ＨＯＢＴ(ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)、ＨＯＡＴ(１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール)などの共触媒は、反応混合液中に存在してもよい。当該反応は、一般的に、室温〜６０℃の範囲の温度で、約２時間〜１２時間の範囲の時間を含んで進行して、中間体であるアシル-アミドキシムを生成する。環化反応は、約２時間〜１８時間の範囲の温度で、約８０℃から約１５０度の温度範囲で熱的に影響されてもよい(例えば、Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keijiら、; Chem.Pharm.Bull; EN; 47; 1; 1999; 120 - 122を参照のこと)。環化反応は、約２時間〜５時間の範囲の時間のあいだ、約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度にマイクロ波の照射下で加熱することにより行われてもよい。当該反応からの生成物は、標準技術、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などを行うことにより単離及び精製できる。
【００５６】
次に、保護基ＰＧ1は、標準方法を用いて取り除かれる。スキーム１において、Ｂは上で定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン又は水酸基であり；例えばピペリジン誘導体は、当業者に自明である方法を用いて、アリール又は塩化ヘテロアリールと反応される。当該反応は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン)中のトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの塩基により促進されてもよい。一般的に、当該反応は、約４〜１２時間の範囲の時間をかけて反応温度を０℃から室温にゆっくり暖めることにより一般的に行われる。
ＸがＯＨである場合、カップリング反応は、有機合成の分野に知られているカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ(１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド)、ＤＣＣ(Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)などにより、又は適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)中で、トリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ポリマー支持カップリング試薬、例えばポリマー支持カルボジイミド(ＰＳ-ＤＣＣ、例えば、Argonaut Technologies)により促進される。典型的に、共触媒、例えばＨＯＢＴ(１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)、ＨＯＡＴ(１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール)などが反応混合液中に存在してもよい。当該反応は、典型的に、約２時間〜約１２時間の範囲の間、室温で進行する。
【００５７】
本来的に塩基性である式Ｉの化合物は、無機及び有機酸との様々な異なる医薬として許容される塩を形成できる。これらの塩は、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノール中において、実質的に等しい量の選択されたミネラル又は有機酸で塩基性化合物を処理することにより容易に製造できる(Stahl P.H., Wermuth C. G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002を参照のこと)。
【００５８】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明することを意図する。例示された化合物について与えられた物理データーは、これらの化合物の割り当てられた構造に一致する。
【実施例】
【００５９】
他に記載がない限り、全ての開始物質は、販売元から得ることができ、そしてさらに精製することなく用いられる。
具体的に、以下の省略語が実施例及び本明細書の全体において使用される。
【００６０】
【表１】
2008540635.tif 000011
【００６１】
塩類溶液についての全ての記載は、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。他に記載がない限り、全ての温度は℃(摂氏)で表現される。全ての反応は、他に記載がない限り室温で不活性雰囲気下で行われる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ５００ＭＨｚ又はＢｒｕｃｋｅｒ３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、１００万分の１(ｐｐｍ、δ単位)で表現される。カップリング定数は、へルツ(Ｈｚ)の単位である。分離パターンとして見かけ上の多重度を記載し、そしてｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｑ(四重線)、ｑ(五重線)、ｍ(多重線)と記す。
【００６２】
ＬＣＭＳを以下の条件の下で記録した：
方法  Ａ)  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＴ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ. カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８(５０×４.６ｍｍ、２.５μｍ)。流速１ｍｌ/分、移動相：  Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％のＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％のＴＦＡ。
０〜１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、１〜４分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、４〜６分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、６〜６.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００６３】
方法  Ｂ)  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＴ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８(５０×４.６ｍｍ、２.５μｍ)。流速１.２ｍｌ／分。移動層：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.８分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、０.８〜３.３分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、３.３〜５分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５〜５.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００６４】
方法  Ｃ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８(７５×４.６ｍｍ、３.５μｍ)。流速１ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、１〜１１分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１１〜１２分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１２〜１２.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００６５】
方法  Ｄ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８(７５×４.６ｍｍ、３.５μｍ)。流速１.５ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.５分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、０.５〜７分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、７〜８分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、８〜８.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００６６】
方法  Ｅ)：Ｐｕｍｐ５１５、２７７７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ(Ｗａｔｅｒｓ)。カラム：３.５μｍＳｕｎＦｉｒｅＲＰ Ｃ-１８(Ｗａｔｅｒｓ)が充填された２.１×５０ｍｍステンレス鋼；流速０.２５ｍｌ/分。分割比、ＭＳ：廃液（１：４）。移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.１％ＴＦＡ。
０〜１.０分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、１.０〜５.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.０〜９.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、９.１〜１２分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ；注入体積：５μｌ
【００６７】
方法Ｆ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ＨＴ ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ。カラム：ＷａｔｅｒｓＸＴｅｒｒａＭＳＣ１８(５０×４.６ｍｍ、２.５μｍ)。流速１.２ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.５分(Ａ：９０％、Ｂ：１０％)、０.５〜３.５分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、３.５〜５.５分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.５〜５.５１分(Ａ：９０％、Ｂ：１０％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００６８】
方法Ｇ)：Ｐｕｍｐ１５２５ｕ(Ｗａｔｅｒｓ)、２７７７Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ(Ｗａｔｅｒｓ)；ＰＤＡ検出器：２９９６(Ｗａｔｅｒｓ)。カラム：３.０μｍのＬｕｎａＣ１８を充填された２.１×３０ｍｍステンレス鋼；流速０.２５ｍｌ／分。分割比、ＭＳ：廃液（１：４）；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.１％ＴＦＡ。
０〜１.５分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、１.０〜８.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、８.０-１１.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１１.１-１３分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ；注入体積５μｌ。
【００６９】
方法  Ｈ)  ＵＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ(Ｗａｔｅｒｓ)。カラム：１.７μｍＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ-ＢＥＨで充填された２.１×５０ｍｍのステンレス鋼；流速０.４０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.１％ＴＦＡ。
０〜０.２５分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、０.２５〜４.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、４.０〜５.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.１〜６分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ。
【００７０】
方法  Ｉ)  ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＭＳ検出器：ＷａｔｅｒｓＺＱ２０００。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ-ＢＥＨＣ１８、５０×２.１ｍｍ×ｌ.７μｍ；流速０.４ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.１％ＴＦＡ。
０〜０.２５分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、０.２５〜４.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、４.０〜５.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.１〜６分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ。
【００７１】
方法  Ｌ)：ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＭＳ検出器：ＷａｔｅｒｓＺＱ２０００。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ-ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２.１ｍｍ×１.７μｍ；流速０.３ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.１％ＴＦＡ。
０〜０.５分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、２.０分(Ａ：２０％、Ｂ：８０％)、６.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、６.０-９.５分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、９.６分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、９.６〜１１.０分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ。
【００７２】
方法  Ｍ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。カラム：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８(７５×４.６ｍｍ、３.５μｍ)。流速１.５ｍｌ／分、移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜２分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、６分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、６〜８分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、８〜８.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００７３】
方法  Ｎ)  ＵＰＬＣシステムＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ(Ｗａｔｅｒｓ).カラム：１.７μｍＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ-ＢＥＨを充填された２.１×５０ｍｍステンレス鋼；流速０.５０ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル（９５：５）＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル（５：９５）＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、１.６分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１.６〜１.９分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、２.４分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ。
【００７４】
全ての質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)モードの下で得た。
【００７５】
０.２５ｍｍのMacherey‐Nagel シリカゲル・プレート(６０F‐２２５４)上で薄層クロマトグラフィーし、ＵＶ光で可視化することにより多くの反応をモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った(２２０〜４４０メッシュ、Ｆｌｕｋａ)。
Ｂｕｃｈｉ Ｂ‐５４０装置上で融点を決定した。
【００７６】
実施例１
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化９】
2008540635.tif 000012
【００７７】
１(Ａ).  (Ｓ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
トリエチルアミン(１.２１ｍＬ、８.７２ｍｍｏｌ)次にクロロギ酸エチル(０.８ｍＬ、８.３０ｍｍｏｌ)を０℃で窒素雰囲気下において(Ｓ)-１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(２ｇ、８.７２ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(４０ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。０℃で１０分間攪拌後、ＮＨ3(ガス)を１時間溶液にバブリングした。次に反応混合液を室温で３時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ3(ａｑ)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量(quantitative)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.３１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：２２９.０を与えた。
【００７８】
１(Ｂ).  (Ｓ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
オキシ塩化リン(８１２μＬ、８.７２ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で０℃において(Ｓ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２ｇ、８.７２ｍｍｏｌ)を含むピリジン(２０ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌した後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を１０％ＨＣｌで洗浄し(２回)した。相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。表題の化合物を、更に精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.４８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ+)はｍ/ｚ：２１１.１を与えた。
【００７９】
１(Ｃ).  (Ｓ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｓ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.８ｇ、８.７２ｍｍｏｌ)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に５０％、２.１ｍＬ、３４.８８ｍｍｏｌ)を含むエタノール(２０ｍＬ)を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ+)はｍ/ｚ：２４４.０を与えた。
【００８０】
１(Ｄ).  (Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｓ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５００ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ)、４-フルオロ安息香酸(０.２８８ｇ、２.０５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.２７７ｇ、２.０５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.５９０ｇ、３.０８ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(０.５７１ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(５ｍＬ)の混合液を室温で２０時間窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を次に２時間還流し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)及び酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(４０ｍｌ、２回)、１ＮのＮａ2ＣＯ3(４０ｍＬ、２回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製された残渣を与え(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、９：１)て、純粋な表題の化合物を与える(１６１  ｍｇ)。
収率：２３％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６５分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４８.０を与えた。
【００８１】
１(Ｅ).  (Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.１６０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)、１.５ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で加え、そして反応混合液を室温におき、そして１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与える。当該化合物をさらに精製することなく次のステップで用いる。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.０３分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４８.０を与えた。
【００８２】
１(Ｆ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(１１４ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(１２８μＬ、０.９２ｍｍｏｌ)及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(６５μＬ、０.５５ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶液を次に水(５ｍｌ)で処理し、そして相を分離した。有機相を１Ｎ・ＨＣｌ(１０ｍＬ、２回)、５％ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ、２回)で順次洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、７：３)で精製して純粋な表題の化合物(７９ｍｇ)を白色固体として与えた。
収率：  ４７％；ｍｐ＝１５７〜１６０℃；［α］D20  ＝＋６５.４°(ｃ＝０.４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.５４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【００８３】
【化１０】
2008540635.tif 000013
【００８４】
実施例２
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１１】
2008540635.tif 000014
【００８５】
２(Ａ).(Ｒ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
トリエチルアミン(３０４μＬ、２.１８ｍｍｏｌ)及び次にクロロギ酸エチル(０.２２ｍＬ、２.２９ｍｍｏｌ)を０℃で減圧下において(Ｒ)-１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(０.５ｇ、２.１８ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(１０ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。１０分間０℃で攪拌後、ＮＨ3(ガス)を溶液に１時間バブリングした。次に反応混合液を室温で３時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ3(ａｑ)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物を、さらに精製することなく次のステップで用いた。収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.３１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２９.０を与えた。
【００８６】
２(Ｂ).  (Ｒ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
オキシ塩化リン(２０３μＬ、２.１８ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で０℃にて(Ｒ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.５ｇ、２.１８ｍｍｏｌ)を含むピリジン(１０ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌後、酢酸エチルを加え、そして溶液を１０％ＨＣｌ(２回)で洗浄した。当該相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
表題の化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.４８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２１１.１を与えた。
【００８７】
２(Ｃ).  (Ｒ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｒ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４５７ｇ、２.１８ｍｍｏｌ)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に５０％、０.５３４ｍＬ、８.７２ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１０ｍＬ)の溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、さらに精製することなく次のステップで使用される表題の化合物を与えた。
収率：８０％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ/ｚ：２４４.０を与えた。
【００８８】
２(Ｄ).  (Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｒ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４２３ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)、４-フルオロ安息香酸(０.２４４ｇ、１.７４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(２３５ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(５００ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(０.４８５ｍＬ、３.４８ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(５ｍＬ)の混合物を窒素雰囲気下で、室温で２０時間攪拌して維持した。反応混合液を次に２時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)及び酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(４０ｍｌ、２回)、１Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3(４０ｍｌ、２回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて残渣を与えた。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル/酢酸エチル９：１)により精製して、純粋な表題の化合物を与えた(２６３ｍｇ)。
収率：４４％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６５分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ+)は、ｍ／ｚ：３４８.０を与えた。
【００８９】
２(Ｅ).  (Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の溶液に１ｍｌの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、そして１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与え、当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.０３分  (方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：２４８.０を与えた。
【００９０】
２(Ｆ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
(Ｒ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(７１ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(５ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.１２１ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ)及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(４１μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして２時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を水で処理し(５ｍｌ)、そして相を分離した。有機相を１Ｎ・ＨＣｌ(１０ｍｌ、２回)、５％ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ、２回)で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル/酢酸エチル、７：３)により精製して、純粋な表題の化合物(７９ｍｇ)を白色固体として与えた。
収率：５１％；ｍｐ＝１２０〜１２３℃；［α］D20＝-７６.３８°(ｃ＝０.７、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【００９１】
【化１２】
2008540635.tif 000015
【００９２】
実施例３
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１３】
2008540635.tif 000016
【００９３】
３(Ａ).  ３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
トリエチルアミン(０.９６ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ)そして次にクロロギ酸エチル(０.６９ｍＬ、７.２３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で０℃にて１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(１.５８ｇ、６.８９ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(１０ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。１０分間０℃で攪拌後、ＮＨ3(気体)を当該溶液に１時間通気した。次に反応混合液を室温で３時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ3(ａｑ)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.３１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２９.０を与えた。
【００９４】
３(Ｂ).  ３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
オキシ塩化リン(０.６４ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で０℃にて３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１.５８ｇ、６.８９ｍｍｏｌ)を含むピリジン(１５ｍＬ)の溶液に滴下して加えた。一晩室温で攪拌後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を１０％ＨＣｌで洗浄した(２回)。相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.４８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：２１１.１を与えた。
【００９５】
３(Ｃ).  ３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.４ｇ、６.８９ｍｍｏｌ)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に５０％、１.７ｍＬ、２７.５ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１５ｍＬ)を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４４.０を与えた。
【００９６】
３(Ｄ).  ３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１ｇ、４.１ｍｍｏｌ)、２-フルオロ安息香酸(５７４ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(５５４ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１.１８ｇ、６.１５ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(１.１４ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(１５ｍＬ)を窒素雰囲気下で室温にて２０時間攪拌を維持した。反応混合液を次に２時間還流し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)及び酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(４０ｍＬ、２回)、１Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3(４０ｍＬ、２回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得た。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル/酢酸エチル、９：１)により精製して純粋な表題の化合物(５２４ｍｇ)を与えた。
収率：３５％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.４８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ+)はｍ/ｚ：３７０.０を与えた。
【００９７】
３(Ｅ).  ３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.５２４ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の溶液に、１.５ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、そして１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として与える。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８４分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４８.０を与えた。
【００９８】
３(Ｆ).  (３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(５１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(５ｍｌ)の懸濁液に、トリエチルアミン(８８μＬ、０.６３ｍｍｏｌ)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイル(６５μＬ、０.５５ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして２時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を水(５ｍｌ)で処理し、そして層を分離した。有機相を１Ｎ・ＨＣｌ((１０ｍｌ、２回)、５％ＮａＨＣＯ3(１０ｍＬ、２回)で順次洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、７：３)、純粋な表題の化合物(７９ｍｇ)を白色固体として与えた。
収率：４７％；ｍｐ＝８０〜８３℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【化１４】
2008540635.tif 000017
【００９９】
実施例４
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１５】
2008540635.tif 000018
【０１００】
当該化合物を実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３(Ｅ)に記載されるように調製)及び２,４-ジフルオロベンゾイル・クロリドを用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ、ヘキサン、５：５)。
収率：定量(白色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：  ３８８.１を与えた。
【０１０１】
【化１６】
2008540635.tif 000019
【０１０２】
実施例５
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１７】
2008540635.tif 000020
【０１０３】
３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(５１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、実施例３(Ｅ)に記載されるように調製される)、４-フルオロ-２-メチルアミノ-安息香酸(４３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(２８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ(０.０８８ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(１０ｍＬ)の混合液を、窒素雰囲気下で室温いて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(５ｍｌ)で希釈し、そして酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を２Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3(５ｍＬ×２回)で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製固体を与え、当該固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、７：３から石油エーテル／酢酸エチル、１：１)。
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを無色の油として得た(６４ｍｇ)。
収率：７５％(無色の油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.９５分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３９９.２を与えた。
【０１０４】
【化１８】
2008540635.tif 000021
【０１０５】
実施例６
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン
【化１９】
2008540635.tif 000022
【０１０６】
当該化合物を、６-フルオロニコチン酸を選択した酸として用い、そして３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３(Ｅ)に記載されるように調製される)から始めることにより、実施例５に記載される方法に従って製造した。最終化合物の精製は、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより製造した(溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、７：３〜石油エーテル／酢酸エチル、１：１)。
収率：定量(白色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０１０７】
【化２０】
2008540635.tif 000023
【０１０８】
実施例７
｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化２１】
2008540635.tif 000024
【０１０９】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択した酸として用い、そして３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３(Ｅ)に記載されるように調製される)から開始して製造した。当該最終化合物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行われた(溶出勾配：石油エーテル/酢酸エチル７：３〜石油エーテル／酢酸エチル１：１)。
収率：９５％(白色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９０分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３５７.１を与えた。
【０１１０】
【化２２】
2008540635.tif 000025
【０１１１】
実施例８
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化２３】
2008540635.tif 000026
【０１１２】
８(Ａ).  ３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載される様に調整される)及びチアゾール-４-カルボン酸から製造した。最終化合物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行われた(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：１)。
収率：６３％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３７.０を与える。
【０１１３】
８(Ｂ).  ３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
当該化合物を実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例８(Ａ)に記載されるとおりに調製される)
収率：  定量的(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１.２４分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３７.０を与えた。
【０１１４】
８(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例８(Ｂ)に記載される様に記載された)と４-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、４：ｌ)
収率：６３％(白色固体)；ｍｐ＝１２８℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.１８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５９.１を与えた。
【０１１５】
【化２４】
2008540635.tif 000027
【０１１６】
実施例９
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化２５】
2008540635.tif 000028
【０１１７】
９(Ａ).  ３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載されるとおりに調製される)及び４-フルオロ安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：５１％(黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.８分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４８.１を与えた。
９(Ｂ).  ３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例９(Ａ)に記載される様に製造した)から初めて製造した。
収率：７９％(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.６分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４８.１を与えた。
【０１１８】
９(Ｃ).  ｛３-［５-(４-フルオロ〜フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択した酸として、及び３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例９(Ｂ)に記載される様に製造した)を用いて製造した。最終化合物の精製を、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションすることにより行った。
収率：７１％(白色固体)；ｍｐ＝１３１〜１３４℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０１１９】
【化２６】
2008540635.tif 000029
【０１２０】
実施例１０
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化２７】
2008540635.tif 000030
【０１２１】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例９(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製を、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションすることにより行った。
収率：８１％(白色固体)；ｍｐ＝１４９〜１５２℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.４２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【０１２２】
【化２８】
2008540635.tif 000031
【０１２３】
実施例１１
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化２９】
2008540635.tif 000032
【０１２４】
１１(Ａ).  ３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載されるように製造される)及びピリジン-２-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ/ヘキサン、４：６)。
収率：５１％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.７９分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３１.０を与えた。
【０１２５】
１１(Ｂ).  ２-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１(Ａ)に記載されるとおりに調製される)から初めて製造した。
収率：定量(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：０.７１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３１.１を与えた。
【０１２６】
１１(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、２-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例１１(Ｂ)に記載される様に調製される)及び４-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて、製造した。最終化合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡＣＯＥｔ、３：７)。
収率：６４％(白色固体)；ｍｐ＝１２６〜１２９℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.２３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.１を与えた。
【０１２７】
【化３０】
2008540635.tif 000033
【０１２８】
実施例１２
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化３１】
2008540635.tif 000034
【０１２９】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして２-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例１１(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：  ヘキサン：ＡＣＯＥｔ、３：７)。
収率：５０％(白色固体)；ｍｐ＝１２４〜１２６℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.７８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：  ３５４.１を与えた。
【０１３０】
【化３２】
2008540635.tif 000035
【０１３１】
実施例１３
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン
【化３３】
2008540635.tif 000036
【０１３２】
１３(Ａ).  ３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ-安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：  ＡｃＯＥｔ：ヘキサン１：４)。
収率：５５％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.０を与えた。
【０１３３】
１３(Ｂ).  ３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１３(Ａ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
収率：定量(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：２６６.０を与えた。
【０１３４】
１３(Ｃ).  ｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載される様に製造される)及び４-フルオロ塩化ベンゾイルから初めて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：３)。
収率：７１％(白色固体)；ｍｐ＝８８℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【０１３５】
【化３４】
2008540635.tif 000037
【０１３６】
実施例１４
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化３５】
2008540635.tif 000038
【０１３７】
１４(Ａ).  ３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載される様に製造される)及びピリジン-４-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、４：６)。
収率：４４％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.２７分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３１.１を与えた。
【０１３８】
１４(Ｂ).  ４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１４(Ａ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。収率：定量(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：０.８１分(方法Ａ)；ＭＳ  (ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３１.１を与えた。
【０１３９】
１４(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造される)及び４-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡＣＯＥｔ、３：７)。
収率：６５％(白色固体)；ｍｐ＝１４９〜１５１℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.７９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.１を与えた。
【０１４０】
【化３６】
2008540635.tif 000039
【０１４１】
実施例１５
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化３７】
2008540635.tif 000040
【０１４２】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ジヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造した)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、３：７)。
収率：４５％(白色固体)；ｍｐ＝１３２〜１３４℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.９６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０１４３】
【化３８】
2008540635.tif 000041
【０１４４】
実施例１６
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化３９】
2008540635.tif 000042
【０１４５】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、３：７)。
収率：７１％(白色固体)；ｍｐ＝１３７〜１３９℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.８９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０１４６】
【化４０】
2008540635.tif 000043
【０１４７】
実施例１７
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化４１】
2008540635.tif 000044
【０１４８】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：３)。
収率：７０％(白色固体)；ｍｐ＝９１℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０６.１を与えた。
【０１４９】
【化４２】
2008540635.tif 000045
【０１５０】
実施例１８
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化４３】
2008540635.tif 000046
【０１５１】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例９(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製を、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションすることにより行った。
収率：８１％(白色固体)；ｍｐ＝１３７〜１３９℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【０１５２】
【化４４】
2008540635.tif 000047
【０１５３】
実施例１９
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化４５】
2008540635.tif 000048
【０１５４】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載されるように製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：３)。
収率：７４％(白色固体)；  ｍｐ＝１０１℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０６.１を与えた。
【０１５５】
【化４６】
2008540635.tif 000049
【０１５６】
実施例２０
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化４７】
2008540635.tif 000050
【０１５７】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用いて、そして４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、３：７)。
収率：５５％(灰白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.３２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３４０.１を与えた。
【０１５８】
【化４８】
2008540635.tif 000051
【０１５９】
実施例２１
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化４９】
2008540635.tif 000052
【０１６０】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジンジヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、３：７)。
収率：４７％(白色固体)；ｍｐ＝１３２〜１３４℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.３８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５４.１を与えた。
【０１６１】
【化５０】
2008540635.tif 000053
【０１６２】
実施例２２
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化５１】
2008540635.tif 000054
【０１６３】
当該化合物は、実施例５に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして４-(３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジンジヒドロクロリド(実施例１４(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、３：７)。
収率：３７％(白色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.９６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.１を与えた。
【０１６４】
【化５２】
2008540635.tif 000055
【０１６５】
実施例２３
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化５３】
2008540635.tif 000056
【０１６６】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(２-フルオロフェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３(Ｅ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、７：３〜石油エーテル／酢酸エチル、１：１)。
収率：７７％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８４.１を与えた。
【０１６７】
【化５４】
2008540635.tif 000057
【０１６８】
実施例２４
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化５５】
2008540635.tif 000058
【０１６９】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：１)。
収率：４６％(白色固体)；ｍｐ＝７９℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７５.２を与えた。
【０１７０】
【化５６】
2008540635.tif 000059
【０１７１】
実施例２５
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化５７】
2008540635.tif 000060
【０１７２】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：１)。
収率：５６％(白色固体)；ｍｐ＝８７℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８９.１を与えた。
【０１７３】
【化５８】
2008540635.tif 000061
【０１７４】
実施例２６
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化５９】
2008540635.tif 000062
【０１７５】
２６(Ａ).  ３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載される様に製造される)及び安息香酸を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：４７％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.１分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３０.１を与えた。
【０１７６】
２６(Ｂ).  ３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例２６(Ａ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
収率：定量(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.４分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３０.１を与えた。
【０１７７】
２６(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例２６(Ｂ)に記載される様に製造される)及び４-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：８％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５２.１を与えた。
【０１７８】
【化６０】
2008540635.tif 000063
【０１７９】
実施例２７
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化６１】
2008540635.tif 000064
【０１８０】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例９(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して、製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：２３％(白色固体)；ｍｐ＝１２９〜１３１℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.４５分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８４.１を与えた。
【０１８１】
【化６２】
2008540635.tif 000065
【０１８２】
実施例２８
｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化６３】
2008540635.tif 000066
【０１８３】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例９(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：４４％；ｍｐ＝１０５〜１０７℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５７.１を与えた。
【０１８４】
【化６４】
2008540635.tif 000067
【０１８５】
実施例２９
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化６５】
2008540635.tif 000068
【０１８６】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例２６(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。当該最終化合物の精製は、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレーションすることにより行われた。収率：７９％(白色固体)；ｍｐ＝１０９〜１１１℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.１を与えた。
【０１８７】
【化６６】
2008540635.tif 000069
【０１８８】
実施例３０
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化６７】
2008540635.tif 000070
【０１８９】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして３-(５-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例８(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、４：１)。
収率：６５％(白色固体)；ｍｐ＝９０℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.７５分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６０.１を与えた。
【０１９０】
【化６８】
2008540635.tif 000071
【０１９１】
実施例３１
｛３-［５-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン
【化６９】
2008540635.tif 000072
【０１９２】
当該化合物は、実施例５に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(２,４-ジフルオロフェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、１：３)。
収率：５８％(白色固体)；ｍｐ＝１１０℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)をｍ／ｚ：４０２.２として与えた。
【０１９３】
【化７０】
2008540635.tif 000073
【０１９４】
実施例３２
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化７１】
2008540635.tif 000074
【０１９５】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例２６(Ｂ)に記載されるように製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：７８％(白色固体)；ｍｐ＝１１６〜１１８℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【化７２】
2008540635.tif 000075
【０１９６】
実施例３３
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化７３】
2008540635.tif 000076
【０１９７】
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例２６(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：７８％(白色固体)；ｍｐ：１１６〜１１７℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【０１９８】
【化７４】
2008540635.tif 000077
【０１９９】
実施例３４
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［３-(５-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化７５】
2008540635.tif 000078
【０２００】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして３-［５-(フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例２６(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。最終化合物の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行った(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)。
収率：７８％(淡黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１０分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.２を与えた。
【０２０１】
【化７６】
2008540635.tif 000079
【０２０２】
実施例３５
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化７７】
2008540635.tif 000080
３５(Ａ).  ３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３(Ｄ)に記載される方法に従って、３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３(Ｃ)に記載される様に製造される)及びシクロペンタンカルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製は、粗生成物をシリカゲルカートリッジを通過させることにより行われた(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９.５：０.５)。
【０２０３】
３５(Ｂ).  ３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３(Ｅ)に記載される方法に従って、３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例３５(Ａ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。収率：定量(淡黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.０３分(方法Ｆ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２２.３を与えた。
【０２０４】
３５(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、３-(５-シクロペンチル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３５(Ｂ)に記載される様に製造される)及び４-フルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製は、粗生成物をシリカゲルカートリッジに通し(溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１)、そして続いてペンタンを用いてトリチュエーションすることから行われる。収率：３４％(白色固体)；ｍｐ＝７４〜７６℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１１.６分(方法Ｇ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６２.２を与える。
【０２０５】
【化７８】
2008540635.tif 000081
【０２０６】
実施例３６
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化７９】
2008540635.tif 000082
【０２０７】
(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(１０３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、実施例１(Ｅ)において記載される様に製造される)、６-フルオロニコチン酸(６１ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１０４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(８２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ(０.１０２ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の混合液を、室温で５時間窒素雰囲気下で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(５ｍｌ)及び酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し(５ｍｌ×２回)、次に塩類溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。当該溶媒を減圧下で蒸発させることは、フラッシュクロマトグラフィーにより精製された粗製固体を与え、当該固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル１：１)。
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノンを白色固体として得た(１０４  ｍｇ)。
収率：７７％(白色固体)；ｍｐ＝１０３〜１０４℃；［α］Ｄ20＝＋９５.８０°(ｃ＝０.９５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２０８】
【化８０】
2008540635.tif 000083
【０２０９】
実施例３７
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化８１】
2008540635.tif 000084
当該化合物を、実施例３(Ｆ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルを用いて製造した。最終化合物の精製は、ジエチルエーテルから結晶化することにより行われた。
収率：６９％(白色固体)；ｍｐ＝１２０℃；［α］Ｄ20＝＋７８.７５°(ｃ＝０.９９５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.３８分(方法Ｇ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.２を与えた。
【０２１０】
【化８２】
2008540635.tif 000085
【０２１１】
実施例３８
(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化８３】
2008540635.tif 000086
【０２１２】
当該化合物を、実施例３６に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：１)。
収率：６７％(白色固体)；ｍｐ＝８５℃；［α］D20＝＋７３.６５°(ｃ＝１.０１５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：９.２８分(方法Ｇ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２１３】
【化８４】
2008540635.tif 000087
【０２１４】
実施例３９
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化８５】
2008540635.tif 000088
【０２１５】
当該化合物を、実施例３６において記載された方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４〜フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び５-メチルイソオキサゾール-４-カルボン酸を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル、溶出剤：  石油エーテル／酢酸エチル  １：１)。
収率：６９％(白色固体)；ｍｐ＝６５℃；［α］D20＝＋８３.１１°(ｃ＝１.０１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５７.２を与えた。
【０２１６】
【化８６】
2008540635.tif 000089
【０２１７】
実施例４０
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
【化８７】
2008540635.tif 000090
【０２１８】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び２-フルオロイソニコチン酸を用いて製造した。表題の化合物を、精密検査後に純粋な物として得た。
収率：定量(白色固体)；ｍｐ＝１１７-１１９℃；［α］D20＝＋７４.４９°(ｃ＝０.５２、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.９３分(方法Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２１９】
【化８８】
2008540635.tif 000091
【０２２０】
実施例４１
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
【化８９】
2008540635.tif 000092
【０２２１】
当該化合物を、実施例５に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び３-フルオロイソニコチン酸を用いて製造できる。表題の化合物を、精密検査後に純粋な物として得た。
収率：定量(粘性黄色固体)；［α］D20＝＋６６.６７°(ｃ＝０.５８、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７６分(方法Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２２２】
【化９０】
2008540635.tif 000093
【０２２３】
実施例４２
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メタノン
【化９１】
2008540635.tif 000094
【０２２４】
当該化合物を実施例５に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び５-フルオロピリジン-２-カルボン酸を用いて製造した。表題の化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０.２)により精製し、次にヘキサン／ジエチルエーテル、１：１でトリチュレーションすることにより得た。
収率：１６％(白色粉末)；ｍｐ＝９３〜９５℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.９２分(方法Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０２２５】
【化９２】
2008540635.tif 000095
【０２２６】
実施例４３
｛(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化９３】
2008540635.tif 000096
【０２２７】
当該化合物を、実施例３６に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例１(Ｅ)に記載される様に製造される)及び５-フルオロピリジン-３-カルボン酸を用いて製造した。当該化合物を、一回目のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：１)を行い、次に二回目のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、６：４)を行い精製したのちに純粋な物質として得た。
収率：４３％(粘着性白色固体)；［α］D20＝＋７９.３°(ｃ＝０.９９５ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８１分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２２８】
【化９４】
2008540635.tif 000097
【０２２９】
実施例４４
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化９５】
2008540635.tif 000098
【０２３０】
４４(Ａ).  (Ｓ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
トリエチルアミン(１.２１ｍＬ、８.７２ｍｍｏｌ)及び次にクロロギ酸エチル(０.８ｍＬ、８.３０ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で、(Ｓ)-１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(２ｇ、８.７２ｍｍｏｌ)を含むクロロホルム(４０ｍＬ)の溶液に０℃で滴下して加えた。１０分間０℃で攪拌したのちに、ＮＨ3(気体)を１時間当該溶液にバブリングした。次に反応混合液を室温で３時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ3(ａｑ)を加え、そして相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.３１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２９.０を与えた。
【０２３１】
４４(Ｂ).  (Ｓ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
オキシ塩化リン(８１２μＬ、８.７２ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で(Ｓ)-３-カルバモイル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２ｇ、８.７２ｍｍｏｌ)を含むピリジン(２０ｍＬ)の溶液に０℃で滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後に、酢酸エチルを加え、そして溶液を１０％ＨＣｌで洗浄した(２回)。当該相を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.４８分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２１１.１を与えた。
【０２３２】
４４(Ｃ).  (Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-３-カルボニトリル
(Ｓ)-３-シアノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.５ｇ、７.１４ｍｍｏｌ)をジオキサン(１５ｍＬ)に溶解し、そして１０ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で滴下して加えた。得られた混合液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-ピペリジン-(Ｓ)-ピペリジン-３-カルボニトリル・ヒドロクロリド(７.１４ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１００ｍＬ)、トリエチルアミン(３ｍＬ、２１.４ｍｍｏｌ)、及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(９３０μＬ、７.８５ｍｍｏｌ)を、０℃で滴下して加える。反応混合液を室温に暖め、そして３時間窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を５％ＮａＨＣＯ3で処理し(５０ｍｌ、２回)、そして相を分離した。有機相を１Ｎ・ＨＣｌ(５０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、７：３〜石油エーテル／酢酸エチル、１：１)、１.０１ｇの表題の化合物を与えた。
収率：６１％(黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.７分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３３.１を与えた。
【０２３３】
４４(Ｄ).  (Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン
(Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-３-カルボニトリル(１.０１ｇ、４.３５ｍｍｏｌ)及び水性ヒドロキシルアミン(水中に５０％、１.１ｍＬ、１７.４ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１０ｍＬ)を４時間還流した。当該溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物(１.１５ｇ)を与えた。当該化合物は、さらに精製することなく次のステップに使用された。収率：定量
【０２３４】
【化９６】
2008540635.tif 000099
【０２３５】
４４(Ｅ).  (Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
(Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン(１５０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、５-フルオロ-ピリジン-２-カルボン酸(７９ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(７６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１６３ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(１５ｍＬ)を窒素雰囲気下で一晩室温にて攪拌下で維持した。次に反応混合液を８０℃で５時間熱し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)と酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(４０ｍｌ、２回)、１Ｎ・ＮａＯＨ(４０ｍｌ、２回)、及び塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を吸引下で取り除いて残渣を与え、当該残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより(シリカゲル、溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル、１：１)そして続いて調製的ＨＰＬＣにより精製されて、純粋な表題の化合物を与えた(５０ｍｇ)。
収率：２４％(白色粉末)；［α］D20＝＋６７.５°(ｃ＝１.ＭｅＯＨ)；ｍｐ＝１０８〜１１０℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７０分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０２３６】
【化９７】
2008540635.tif 000100
【０２３７】
実施例４５
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化９８】
2008540635.tif 000101
【０２３８】
４５(Ａ).  (Ｓ)-３-［５-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３-フルオロ-ピリジン-６-カルボン酸(０.２ｇ、１.４３ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(０.１９５ｇ、１.４３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.４１５ｇ、２.１４ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(３０ｍＬ)の混合液を５０℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱し、次に(Ｓ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３５０ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ)、は、実施例１(Ｃ)に記載される様に製造される)を加え、そして反応混合液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)と酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、相を分離し、そして有機相を水(４０ｍｌ、２回)、１Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3(４０ｍｌ、２回)、そして塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出勾配：ヘキサン／酢酸エチル、８：２〜ヘキサン／酢酸エチル、６：４)、純粋な表題の化合物(７０ｍｇ)を与えた。
収率：１４％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.３分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４９.０を与えた。
【０２３９】
４５(Ｂ).  ５-フルオロ-２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド
(Ｓ)-３-［５-(５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１０ｍｌ)中に溶解し、そして２ｍｌの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で滴下して加えた。残りの混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、５-フルオロ-２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(６８ｍｇ)を淡黄色油として与え、当該化合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：０.８１分(方法Ｎ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４９.０.を与えた。
【０２４０】
４５(Ｃ).  (Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(５-フルオロピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
５-フルオロ-２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(０.２０ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(４５μＬ、０.３０ｍｍｏｌ)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイル(３５μＬ、０.２６ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして一晩窒素雰囲気下で攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより(シリカゲル、溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル、１：１)そして次に調製的ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物(１０ｍｇ)を白色固体として与えた。
収率：１３％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８１分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８９.３を与えた。
【０２４１】
【化９９】
2008540635.tif 000102
【０２４２】
実施例４６
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１００】
2008540635.tif 000103
【０２４３】
４６(Ａ).  (Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、実施例４５(Ａ)に記載される実験方法に従って、ピリジン-２-カルボン酸及び(Ｓ)-３-(Ｎ-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して得た。精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、８：２〜石油エーテル／酢酸エチル、７：３)により精製して純粋な表題の化合物を与えた。
【０２４４】
収率：５４％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.３１分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３１.１を与えた。
【０２４５】
４６(Ｂ).  ２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド
２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリドを、実施例４５(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して得た。
収率：定量；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：０.７５分(方法Ｍ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３１.０を与えた。
【０２４６】
４６(Ｃ).  (Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
(Ｓ)-(４-フルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド及び４-フルオロ塩化ベンゾイルから開始して得た。精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)により行われて、純粋な表題の化合物を与える。
収率：６７％(白色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.１４分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.５を与えた。
【０２４７】
【化１０１】
2008540635.tif 000104
【０２４８】
実施例４７
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［ｌ,２５４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０２】
2008540635.tif 000105
【０２４９】
(Ｓ)-(３,４-ジフルオロフェニル)-｛３-［５-(ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載されるように製造される)、及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して得た。精製を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出剤：  石油エーテル／酢酸エチル、１：２)により、そして次に調製的ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：１５％(無色粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.６１分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.３を与えた。
【０２５０】
【化１０３】
2008540635.tif 000106
【０２５１】
実施例４８
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０４】
2008540635.tif 000107
【０２５２】
１-メチル-イミダゾール-４-カルボン酸(０.１５ｇ、１.２ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(０.１３６ｇ、１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.１９２ｇ、１ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(４００μＬ)を含む乾燥ＤＣＭ(１０ｍＬ)及びＤＭＦ(５ｍＬ)の混合液を室温で１５分間攪拌し、次に(Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン(２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ)(実施例４４(Ｄ)に記載される様に製造される)を加えた。反応混合液をＲＴで２時間攪拌した。混合液をＤＣＭで希釈し、そして０.２Ｎ・ＮａＯＨで洗浄した。溶媒を取り除き、そして粗残渣をシリカゲルカートリッジを通過させることにより精製した(溶出勾配：酢酸エチル〜メタノール／酢酸エチル、１：９)。こうして得られた白色個体をアセトニトリル(２ｍｌ)中で溶解し、そして電子レンジ中で８０℃で１時間熱し、次に９５℃で１時間熱し、次に１２０℃で１時間熱した。溶媒を取り除き、そして残渣をシリカゲルカートリッジにロードして(溶出勾配：酢酸エチル〜メタノール／酢酸エチル、６：９４)、(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを無色のガラスとして与えた(１２０ｍｇ)。
【０２５３】
収率：５７％；［α］D20＝＋８６°(ｃ＝０.５５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.０２分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３５６.２を与えた。
【０２５４】
【化１０５】
2008540635.tif 000108
【０２５５】
実施例４９
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０６】
2008540635.tif 000109
【０２５６】
３-フルオロ-ピリジン-４-カルボン酸(０.１３３ｇ、０.９４ｍｍｏｌ)、(Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン(２５０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)(実施例４４(Ｄ)に記載される様に製造される)、ＨＯＢＴ(０.１２７ｇ、０.９４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.２７０ｇ、１.４１ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２６２μＬ)を含む乾燥ジオキサン(３０ｍＬ)の混合液を室温で４時間攪拌し、次に反応混合液を８０℃で４時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残基をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、６：４)純粋な表題の化合物を与えた(１４６ｍｇ)。
収率：４２％；［α］d20＝＋６５.５°(ｃ＝０.６１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.４２分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０２５７】
【化１０７】
2008540635.tif 000110
【０２５８】
実施例５０
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０８】
2008540635.tif 000111
５０(Ａ).  (Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-３-カルボニトリル
【０２５９】
(Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-３-カルボニトリルを実施例４４(C)に記載される実験方法に従って、３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルをアシル化試薬として使用して得た。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル／酢酸エチル、７：３〜石油エーテル／酢酸エチル、１：１)。
収率：１８％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.０分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２５１.０を与えた。
【０２６０】
５０(Ｂ).  (Ｓ)-１-(３５４-ジフルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン
(Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジンを、実施例４４(Ｄ)に記載される実験方法に従って、(Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-３-カルボニトリルから始めて得た。
ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１.１９分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２８４.２を与えた。
５０(Ｃ).  (３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［５-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
表題の化合物を、実施例４９に記載される実験方法に従って(Ｓ)-１-(３,４-ジフルオロ-ベンゾイル)-Ｎ-ヒドロキシ-ピペリジン-３-カルボキサミジン及び３-フルオロ-ピリジン-４-カルボン酸から初めて得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル；溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、６：４)。
収率：４４％；［α］D20＝＋６０.４°(ｃ＝０.５５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７８分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３８９.１を与えた。
【０２６１】
【化１０９】
2008540635.tif 000112
【０２６２】
実施例５１
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン
【化１１０】
2008540635.tif 000113
【０２６３】
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載される様に製造される)、及び２,４,６-トリフルオロ塩化ベンゾイルから始めて得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：４２％(無色粘性固体)；［α］D20＝＋６８.２８°(ｃ＝０.６３、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.６８分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８９.２を与えた。
【０２６４】
【化１１１】
2008540635.tif 000114
【０２６５】
実施例５２
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-メタノン
【化１１２】
2008540635.tif 000115
【０２６６】
［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載される様に製造される)、及び２,３,４-トリフルオロ塩化ベンゾイルから開始して得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：５４％(白色粘性固体)；［α］D20＝＋６２.９°(ｃ＝１.８、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７０分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８９.２を与えた。
【０２６７】
【化１１３】
2008540635.tif 000116
【０２６８】
実施例５３
(２,６-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１４】
2008540635.tif 000117
【０２６９】
(２,６-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジンヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,６-ジフルオロ塩化ベンゾイルから始めて得た。.  精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：４２％(無色粘性固体)；［α］D20＝＋７０.７６°(ｃ＝Ｏ.５２、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.５３分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.３を与えた。
【０２７０】
【化１１５】
2008540635.tif 000118
【０２７１】
実施例５４
(２,５-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１６】
2008540635.tif 000119
【０２７２】
(２,５-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載される様に製造される)、及び２,５-ジフルオロ塩化ベンゾイルから製造した。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：３０％(無色の粘性固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.２７分(方法Ｌ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.３を与えた。
【０２７３】
【化１１７】
2008540635.tif 000120
【０２７４】
実施例５５
(２,３-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１８】
2008540635.tif 000121
【０２７５】
(２,３-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(５-ピリジン-２-イル-［１,,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、実施例４５(Ｃ)に記載される実験方法に従って、２-((Ｓ)-３-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピリジンヒドロクロリド(実施例４６(Ｂ)に記載される様に製造される)、及び２,６-ジフルオロ塩化ベンゾイルから始めて得た。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行い(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル、１：２)、純粋な表題の化合物を与えた。
収率：３７％(無色粘性固体)；［α］D20＝＋６４.７６°(ｃ＝０.８７５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.５８分(方法Ｉ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.３を与えた。
【０２７６】
【化１１９】
2008540635.tif 000122
【０２７７】
薬効薬理：
本発明に提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ5の正のアロステリック調節因子である。そのようなものとして、これらの化合物はオルソステリック・グルタミン酸認識部位に結合しないようであり、そしてそれ自身によりｍＧｌｕＲ5を活性化することはない。その代わりに、グルタミン酸又はｍＧｌｕＲ5アゴニストの濃度に対するｍＧｌｕＲ5の応答は、式Ｉの化合物が存在する場合に増加する。式Ｉの化合物は、当該受容体の機能を高める能力によって、ｍＧｌｕＲ5でその効果を有すると予期されている。
【０２７８】
実施例Ａ：ラット培養皮質星状細胞でのｍＧｌｕＲ5アッセイ
増殖因子(塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子)への暴露下で、ラット培養星状細胞は、Ｉ-Ｇｑ群が結合されたｍＧｌｕＲ転写産物、つまりｍＧｌｕＲ5、を発現するが、ｍＧｌｕＲ１のスプライスバリアントを発現せず、そして結果として、ｍＧｌｕＲ５受容体の機能発現である(Millerら、(1995) J. Neurosci. 15:6103-9)。ｍＧｌｕＲ５受容体を選択的アゴニストＣＨＰＧで刺激すること、及び特定のアンタゴニストとしてＭＰＥＰを用いてグルタミン酸誘導性のホスホイノシチド(ＰＩ)加水分解の完全な阻害し、そしてそれに続く細胞内カルシウムの動態化を阻害することによって、この標本におけるｍＧｌｕＲ５受容体の固有の発現が確認される。
この標本は、本発明の化合物が、グルタミン酸により誘導されるＣａ2+動態化を増加させるが、グルタミン酸の不存在下で適用された場合には有意な活性を全く示すことがないという性質を評価するために構築され、そして用いられた。
【０２７９】
皮質星状細胞の初代培養：
グリアの初代培養を、１６〜１９日齢のスプログ-ドーリーの胎児の大脳皮質から、Mc Carthy 及び de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 並びに Millerら、(1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9により記載される方法を改変して用いて調製した。大脳皮質を細かく切り、次に５.３６ｍＭ・ＫＣｌ、０.４４ｍＭ・ＮａＨＣＯ3、４.１７ｍＭ・ＫＨ2ＰＯ4、１３７ｍＭ・ＮａＣｌ、０.３４ｍＭ・ＮａＨ2ＰＯ4、１ｇ／Ｌグルコースを含む滅菌緩衝液中でトリチュエーションすることによりばらばらにした。２５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ及び２２.７ｍＭ・ＮａＨＣＯ3で緩衝化され、そして４.５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸、及び１５％胎児ウシ血清(ＦＢＳ、Invitrogen、Basel、Switzerland)、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(Ｄ-ＭＥＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ、Invitrogen、Basel、Switzerland)を入れたポリ-Ｄ-リジンでプレコートされたＴ１７５フラスコ(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium） 中に得られた細胞ホモジェネートを蒔き、そして５％ＣＯ2で３７℃にてインキュベートした。次の継代のために、ＦＢＳ添加量を１０％に低減した。１２日後、細胞をトリプシン処理して、培養緩衝液中に１ウェルあたり２００００細胞の密度で、ポリ-Ｄ-リジンでプレコートされた３８４ウェルプレートに蒔いた。
【０２８０】
ラット大脳星状細胞を用いたＣａ2+動態化アッセイ：
１日インキュベートした後に、１４２ｍＭ・ＮａＣｌ、６ｍＭ・ＫＣｌ、１ｍＭ・Ｍｇ2ＳＯ4、１ｍＭ・ＣａＣｌ2、２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌグルコース、０.１２５ｍＭスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液（ｐＨ７.４）で細胞を洗浄した。４μＭ・フルオ-４(TefLabs, Austin, TX）を６０分間取込ませた後に、細胞を５０μｌのＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして４５μｌのアッセイ緩衝液中に懸濁した。次に、細胞内カルシウム・フラックスの評価のために、プレートをフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー(ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準となる蛍光を１０秒間モニターしたのちに、アッセイ緩衝液中に希釈された(１５μｌの４倍希釈液）本発明の代表的な化合物１０μＭを含む溶液を、３００ｎＭのグルタミン酸の存在下又は不存在下で細胞プレートに加えた。これらの実験条件下で、この濃度は、グルタミン酸の最大応答の２０％未満を誘導し、そして本発明の化合物の正のアロステリック調節性質を検出するために使用された濃度であった。アッセイ溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％であった。各実験において、次に蛍光を時間の関数として３分間モニターし、そしてMicrosoft（登録商標）Excel及びGraphPadPrismを用いてデータを分析した。各データポイントを２回計測した。
【０２８１】
図１の結果は、３００ｎMのグルタミン酸の存在下又は不存在下で、大脳皮質ｍＧｌｕＲ５発現細胞の初代培養における１０μＭの実施例１の化合物の効果を示す。データを、３０μＭのグルタミン酸を細胞に適用して観測される最大応答に対する割合として示した。各棒グラフは、重複するデータの平均とＳ.Ｅ.Ｍであり、そして３個の独立した実験を表す。
【０２８２】
実施例Ａに示される結果により、本発明に記載される化合物が、それ自身ではｍＧｌｕＲ５に効果を有さないということが示された。その代わり、化合物がグルタミン酸などのｍＧｌｕＲ5アゴニストと一緒に加えられる場合、同じ濃度のアゴニストのみの効果に比べて、計測された効果が有意に増強される。このデータにより、本発明の化合物が、天然標本において、ｍＧｌｕｒＲ５受容体の正のアロステリック調節因子であるということが示される。
【０２８３】
実施例Ｂ
ＨＥＫ発現ラットｍＧｌｕＲ５でのｍＧｌｕＲ５アッセイ
細胞培養
ラットｍＧｌｕＲ５受容体を安定的に発現するＨＥＫ-２９３細胞の正の機能的発現を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて、グルタミン酸又は既知の選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニスト及びアンタゴニストに応答した細胞内Ｃａ２+の変化を計測することによって測定した。ＨＥＫ２９３細胞におけるラットｍＧｌｕＲ５のＲＴ-ＰＣＲ産物をシーケンスし、そしてラットｍＧｌｕＲ５ＧｅｎＢａｎｋ参照配列(ＮＭ＿０１７０１２)と１００％同一であるということを調べた。ｒｍＧｌｕＲ５を発現するＨＥＫ-２９３細胞を、ＤＭＥＭ、透析胎児ウシ血清(１０％)、Ｇｌｕｔａｍａｘ(商標)(２ｍＭ)、ペニシリン(１００ユニット/ｍｌ)、ストレプトマイシン(１００μｇ/ｍｌ)、ジェネティシン(１００μｇ/ｍｌ)及びハイグロマイシン-Ｂ(４０μｇ/ｍｌ)を含む培地中で３７℃/５％ＣＯ2で維持した
【０２８４】
蛍光細胞に基づくＣａ2+動態化アッセイ
１日インキュベートした後に、細胞を１４２ｍＭ・ＮａＣｌ、６ｍＭ・ＫＣｌ、１ｍＭ・Ｍｇ2ＳＯ4、１ｍＭ・ＣａＣｌ2、２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌグルコース、０.１２５ｍＭのスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液（ｐＨ７.４）で洗浄した。４μＭ・フルオ-４(ＴefLabs, Austin, TX)を６０分間取込ませた後、細胞を５０μｌのＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして４５μｌのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。次に細胞内カルシウムフラックスを評価するために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準の蛍光を１０秒間モニターした後に、アッセイ緩衝液(１５μｌの４×希釈液)に希釈された本発明の代表的な化合物を、濃度を増加させて細胞に加えた(０.０１〜６０μＭ)。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％であった。各実験において、時間の関数として３分間蛍光をモニターし、そしてデータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。各データポイントを２回計測した。
【０２８５】
これらの実験条件下において、当該ＨＥＫ-ラットｍＧｌｕｎＲ５細胞系列は、グルタミン酸又はｍＧｌｕＲ５アゴニストの共投与を必要とすることなく正のアロステリック調節因子を直接検出できる。こうして、公開されている正の参照アロステリック調節因子であるＤＦＢ、ＣＰＰＨＡ、及びＣＤＰＰＢであって、添加グルタミン酸の不存在下ではラット皮質星状細胞培養物において不活性である調節因子( (Liuら、(2006) Eur. J. Pharmacol. 536:262-268; Zhangら、(2005); J. Pharmacol. Exp. Ther. 315:1212-1219)は、当該システムにおいてラットｍＧｌｕＲ５受容体を活性化する。
【０２８６】
本発明の代表的な化合物の濃度-応答曲線が、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア(Graph Pad Inc, Sandiego, USA)を用いて生成される。当該曲線を４個のパラメーターのロジスティック方程式：
(Ｙ ＝ 下端 ＋(上端 - 下端) / １ + １０＾((Ｌｏｇ ＥＣ50 - Ｘ)＊傾き(Hill Slope))
に近似させて、ＥＣ50値を決定した。
以下の表１は、重複して行われた選択分子についての少なくとも３回の独立した実験から得た平均ＥＣ50値を表す。
【０２８７】
【表２】
2008540635.tif 000123
【０２８８】
実施例Ｃ
ｍＧｌｕＲ５結合アッセイ
本発明の化合物の活性を、ラットの全脳及びトリチウム化された２-メチル-６-(フェニルエチニル)-ピリジン(［3Ｈ］-ＭＰＥＰ)をリガンドとして用いた放射性リガンド結合技術に従い、そしてGaspariniら、(2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 and in Andersonら、(2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051に記載される方法に類似する方法に従って試験した。
【０２８９】
膜調製品：
２００〜３００ｇのスプログ-ドーリーラット(Charles River Laboratories, L'Arbresle, France)の脳から大脳皮質を切り出した。ポリトロン破壊機(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を用いて、１０体積(ｖｏｌ/ｗｔ)の氷冷５０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ-ＮａＯＨ(ｐＨ７.４)中で組織をホモジェナイズし、そして３０分間４００００ｇで遠心した(４℃)。上清を捨て、そして１０体積の５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ中に再懸濁することによりペレットを２回洗浄した。次に膜を遠心により集め、洗浄し、次に１０体積の２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ、ｐＨ７.４中に最後に懸濁した。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、ブラッドフォード法(Bio-Rad タンパク質アッセイ、Reinach, Switzerland)により測定した。
【０２９０】
[3Ｈ］-ＭＰＥＰ結合実験：
膜を融解させ、そして２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ、３ｍＭ・ＭｇＣｌ2、３ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｍＭ・ＮａＣｌを含む結合緩衝液(ｐＨ７．４）中に懸濁した。３ｎＭ［3Ｈ]-ＭＰＥＰ(３９Ｃｉ/ｍｍｏｌ、Tocris, Cookson Ltd, U.K.)、５０μgの膜、及び０.００３ｎＭ〜３０μＭの濃度範囲の化合物を含む合計体積３００μｌの反応液を１時間４℃でインキュベートすることにより競合実験を行った。非特異的結合を３０μＭ・ＭＰＥＰを用いて定義した。４×４００μｌの氷冷緩衝液、細胞回収器(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いてグラスファイバーフィルタープレート(Unifilter ９６ウェルＧＦ／Ｂフィルター・プレート、Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)上で急速ろ過をすることにより反応を終結させた。９６ウェルプレートリーダー(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いて液体シンチレーションスペクトロメーターにより放射活性を測定した。
【０２９１】
データ分析
Prism GraphPad プログラム(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)を用いて阻害曲線を作成した。非線形回帰分析を用いて、８点の濃度応答曲線から得たデータからＩＣ50を測定した。２回行われた選択された分子の少なくとも３回の独立実験から得たＩＣ50の平均を計算した。
【０２９２】
本出願の化合物は、１００μＭ未満の範囲でＩＣ50値を有する。実施例１の化合物は、３０μＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０２９３】
実施例Ａ、Ｂ、及びＣに示される結果は、本発明に記載される化合物が、ラットｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子であるということを示す。これらの化合物が、自然の系において活性であり、そしてグルタミン酸結合部位から離れて結合すると知られているｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子[3Ｈ]-ＭＰＥＰの、ｍＧｌｕＲ５受容体の膜貫通ドメインへの結合を阻害できる(Malherbeら(2003)Mol. Pharmacol. ６４(４)：８２３-３２)。
【０２９４】
こうして、本発明に提供される正のアロステリック調節因子は、ｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸又はｍＧｌｕＲ５アゴニストの有効性を増加させることが予期される。その結果、これらの正のアロステリック調節因子は、本明細書に治療されると記載されているグルタミン酸の機能不全に関連する様々な神経病及び精神障害、並びにこのような正のアロステリック調節因子により治療することができるほかの疾患の治療に有用であることが予期される。
【０２９５】
実施例Ｄ
統合失調症のアンフェタミンモデル
アンフェタミン誘導性の運動歩行(locomotor ambulation)は周知であり、そして統合失調症の正の症状のモデルとして広く使用されている。アンフェタミンが運動行動を増加させ、そして人において精神病状態を誘導できるという証拠に当該モデルは基づいている(Yuiら、(2000)Ann. N.Y. Acad. Sci. 914：１-１２)。さらに、アンフェタミン誘導性の運動活性の増加が、統合失調症の治療に有効である抗精神病薬により阻害されるということが周知である(Arnt (1995) Eur. J. Pharmacol. 283:55-62)。これらの結果により、アンフェタミンにより誘導される運動活性が、統合失調症の治療に有用である化合物をスクリーニングするための有用なモデルであるということが示される。
【０２９６】
対象：
本実験は、Addex Pharmaceuticalsの動物飼育と使用の方針、並びにスイス国の運営する動物飼育と使用の法律及び指針に従って行われた。デリバリーの際に７週齢である雄のＣ５７Ｂｌ６/ｊマウス(２０〜３０ｇ)を、使用前に１２時間の明暗サイクルで温度及び湿度が制御された設備で少なくとも７日間集団で飼育した。マウスは、運動活性実験の間を除いて、水及び食料を自由に摂取させた。
【０２９７】
運動(歩行)活性の評価：
マウスにおけるアンフェタミン誘導性の運動活性化についての化合物の効果を試験した。マウスの運動活性を、４０ｃｍの高さの壁を有する３５ｃｍ×３５ｃｍの白色プラスチックボックス中で試験した。運動(歩行)活性は、マウスの歩行移動を記録するビデオ追跡システム(VideoTrack,  Viewpoint, Champagne au Mont d'Or、France)によりモニターした。マウスを試験前に当該装置に慣れさせた。試験の日に、試験化合物(１０、３０、５０、又は１００ｍｇ/ｋｇi.p.(腹腔内))又はビヒクルをアンフェタミン(３.０ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.)又は生理食塩水の注射の１２０分前に投与した。アンフェタミン又は生理食塩水ビヒクルを注射した後にすぐにマウスを運動ボックス内に入れ、そして移動距離(ｃｍ)で定義されるその運動活性を６０分間計測した。
【０２９８】
化合物の投与：
試験化合物を５％ＤＭＳＯ/２０％Ｔｗｅｅｎ８０/７５％生理食塩水ビヒクル中に溶解し、そして１０ｍｌ/ｋｇの体積で投与した。化合物-ビヒクル処理されたマウスは、添加化合物の不存在下で等量のビヒクル溶液を腹腔内投与された。硫酸Ｄ-アンフェタミン(Amino AG、Neuenhof, Switzerland)を、生理食塩水に溶解し、そして３.０ｍｇ/ｋｇ(塩基として表される)の用量を１０ｍｌ/ｋｇの体積で皮下投与された。Ｄ-アンフェタミン-ビヒクル処理されたマウスは、皮下注射された生理食塩水ビヒクルと等しい体積を注射された。
【０２９９】
統計分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ統計ソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて統計分析を行った。対応のないｔ検定を用いてデータを分析した。
【０３００】
マウスにおけるアンフェタミン誘導性の運動活性についての化合物の効果
代表的な化合物を用いたこのような実験から得たデータを図２に示す。
図２は、３０ｍｇ/ｋｇの用量で腹腔内投与された本発明の代表的な化合物が、６０分の運動活性試験の最初の３０分の間アンフェタミンにより誘導される運動活性の増加を有意に低減することを示す(ｐ＜０.０１、ｔ＝３.３３８、ｄｆ＝１３、ビヒクル-アンフェタミン群についてｎ＝７、及び実施例１-アンフェタミン群についてｎ＝８)。
【０３０１】
ｉｎ ｖｉｖｏデータの要約
上で示されるデータにより、代表的な実施例１が、統合失調症の広く認められた動物モデルあるアンフェタミンの高い運動活性効果を有意に低減することが示される。これらの結果は、統合失調症及び関連する障害の治療において式Ｉの化合物の潜在能力を支持する。
【０３０２】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節因子であり、これらは、医薬品、特に中枢神経系障害、並びに当該受容体により調節されるほかの障害の予防又は治療用の医薬品の製造に有用である。
【０３０３】
本発明の化合物は、単独で、又は上で記載された病気の治療に有効である他の医薬品と組み合わせて投与することができる。
【０３０４】
製剤例
本発明の製剤のための一般的処方例は以下のとおりである：
１)錠剤
実施例１の化合物              ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム                ２０ｍｇ
ラクトース                        ３０ｍｇ
タルク                            １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
ジャガイモでんぷん              ２００ｍｇにする
【０３０５】
この例では、実施例１の化合物は、同じ量の実施例１〜５５に記載されるいずれかの化合物と置き換えることができる。
【０３０６】
２)懸濁液
１ｍｌあたり、１〜５ｍｇの実施例に記載される化合物、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、１ｍｌにする量の水を含むように、水性懸濁液を経口投与用に製造できる。
【０３０７】
３)注射液
１０体積％プロピレングリコール及び水に本発明の活性成分を１.５重量％を攪拌することにより非経口組成物を調製する。
【０３０８】
４)軟膏
実施例１の化合物      ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール            ３ｇ
ラノリン                        ５ｇ
白色ワセリン                  １５ｇ
水                          １００ｇにする
【０３０９】
この実施例では、化合物１は、同じ量の実施例１〜５５に記載されるいずれかの化合物に置換することができる。
【０３１０】
少しの変更によって、本発明の範囲から外れるとみなされるべきではない。こうして記載された発明が、当業者により多くの方法を用いて変更されうるということが明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０３１１】
【図１】図１は、３００ｎＭのグルタミン酸の存在下又は不存在下における一次皮質ｍＧｌｕＲ5発現細胞培養への本発明の実施例１の化合物（１０μＭ）の効果を示す。
【図２】図２は、本発明の代表的な化合物１が、３０ｍｇ/ｋｇ ｉｐの用量のアンフェタミンにより誘導される自発運動の増加を有意に低下させたことを示す。
【図１】
2008540635.tif 000130
【図２】
2008540635.tif 000131
【国際調査報告】
2008540635.tif 000132
2008540635.tif 000133
2008540635.tif 000134