(57)【要約】  本発明は、式（Ｘ）    【化１】2008531689.tif 000096のアリール化合物及びヘテロアリール化合物を提供する。本発明の化合物は、アンタゴニストもしくは第ＩＸ因子及び／又は第ＸＩ因子の部分アンタゴニストとして有用であり、血液凝固の内因性経路を阻害するのに使用することができる。式（Ｘ）において、Ｒ１０２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、Ｒ１０１、Ｒ１０３、Ｒ１０４及びＹは本明細書中に定義される。
2008531689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ。
【化１】
2008531689.tif 000077
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルから成る群より選択され、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−プロペニル、−３，３−ジメチル−ブテニル、−イソプロペニル、−フェニル、−フェニレン−メチル、−フェニレン−プロピル、−フェニレン−トリフルオロメチル、−フェニレン−クロリド、−シクロペンチル、−シクロペンテニル及び−フラニルから成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は−Ｏ−シクロヘキシレン−エチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｔ−ブチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｉ−プロピル、−Ｏ−フェニレン−ｔ−ブチル、−フェニレン−ｔ−ブチル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−ｔ−ブチルから成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、−メチレン−シクロペンチル、−アミノ−シクロヘキシル、−メチレン−チエニレン−メチル、メチレン−チエニレン−ブロミド及びテトラヒドロピラニルから成る群より選択される。
【請求項２】
式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ。
【化２】
2008531689.tif 000078
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−
チエニル及びベンゾチエニルから成る群より選択され、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化３】
2008531689.tif 000079
から成る群より選択される１つ又は複数ので置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【化４】
2008531689.tif 000080
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【化５】
2008531689.tif 000081
から成る群より選択される。
【請求項３】
Ｒ１０４が
【化６】
2008531689.tif 000082
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０１が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが
【化７】
2008531689.tif 000083
から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｘ）の化合物が、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン
−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−イソプロピル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フラン−２−イル−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸、
［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
｛（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸、
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−トランス−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｓ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ベンジルオキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド、及び
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ヒドロキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが−メチレン−シクロペンチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグを含む医薬組成物。
【化８】
2008531689.tif 000084
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルから成る群より選択され、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化９】
2008531689.tif 000085
から成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【化１０】
2008531689.tif 000086
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【化１１】
2008531689.tif 000087
から成る群より選択される。
【請求項１１】
Ｒ１０４が
【化１２】
2008531689.tif 000088
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１０１がＨである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｙが
【化１３】
2008531689.tif 000089
から成る群より選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｙが−メチレン−シクロペンチルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で調製されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｘ）の化合物が第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性のアンタゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｘ）の化合物が第ＸＩ因子及び第ＸＩ／ＩＸ因子の活性の部分アンタゴニストであり、生理学的投与量で完全には活性を阻害しない化合物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療的に有効な量の式（Ｘ）の化合物を含み、該治療的に有効な量の式（Ｘ）は外因性血液凝固カスケードに比べて、内因性血液凝固カスケードを優先的に阻害する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の式（Ｘ）が、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性に少なくとも部分的に拮抗する血液レベルの持続を達成及び維持するのに十分な量である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｘ）の化合物が第ＩＸ因子の活性のアンタゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｘ）の化合物が第ＩＸ因子の活性の部分アンタゴニストであり、生理学的投与量で完全には活性を阻害しない化合物を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療的に有効な量の式（Ｘ）の化合物を含み、該治療的に有効な量が、被療体において少なくとも部分的に第ＩＸ因子の生物活性を阻害するのに十分な量の式（Ｘ）の化合物である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療的に有効な量の式（Ｘ）の化合物を含み、該治療的に有効な量が、被療体において少なくとも部分的に第ＩＸ因子の生物活性を阻害するのに十分な式（Ｘ）の化合物の量である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療的に有効な量の式（Ｘ）が外因性血液凝固カスケードに比べて、内因性血液凝固カスケードを優先的に阻害する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療的に有効な量の式（Ｘ）が、少なくとも１つの第ＩＸ因子介在性疾患の少なくとも部分的な改善に十分な量の式（Ｘ）の化合物である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
経口投与量単位又は非経口投与量単位の形態である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグを被療体に投与する方法。
【化１４】
2008531689.tif 000090
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルから成る群より選択され、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化１５】
2008531689.tif 000091
から成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【化１６】
2008531689.tif 000092
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【化１７】
2008531689.tif 000093
から成る群より選択される。
【請求項３０】
式（Ｘ）の化合物が、治療的に有効な量の式（Ｘ）の該化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物の一部として送達される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１０４が
【化１８】
2008531689.tif 000094
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１０１が−Ｈである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｙが
【化１９】
2008531689.tif 000095
から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙが−メチレン−シクロペンチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｘ）の化合物が、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−イソプロピル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フラン−２−イル−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−
プロピオン酸、
［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
｛（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）
−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸、
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ）｝−酢酸、３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−フラン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−トランス−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、及び
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｓ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ベンジルオキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド、及び
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ヒドロキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド
から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｘ）の化合物が、第ＩＸ因子の活性を最大９５％阻害する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２９に記載の方法を含む、脳卒中、心筋梗塞、動脈瘤又は血栓症の治療法。
【請求項３９】
式（Ｘ）の化合物が第ＩＸ因子の活性のアンタゴニストである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｘ）の化合物が第ＩＸ因子の部分アンタゴニストであり、生理学的投与量で完全には活性を阻害しない化合物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｘ）の化合物が、第ＩＸ因子によって介在される血液凝固に拮抗する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｘ）の化合物が、被療体における第ＩＸ因子の生物活性に部分的に拮抗するのに十分な量で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
治療的に有効な量の式（Ｘ）の化合物が、被療体において内因性血液凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するのに十分な量の式（Ｘ）の化合物である、請求項３０の方法。
【請求項４４】
治療的に有効な量の式（Ｘ）が外因性血液凝固カスケードに比べて、内因性血液凝固カスケードを優先的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
治療的に有効な量の式（Ｘ）が、第ＩＸ因子介在性疾患の治療又は予防に十分な量の式（Ｘ）の化合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
医薬組成物が、経口投与量単位又は非経口投与量単位の形態で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｘ）の化合物が１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量として投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４８】
第ＩＸ因子介在性疾患が脳卒中を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
第ＩＸ因子介在性疾患が深部静脈血栓症を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
血栓症が、外科手術、長期間の出産、抗リン脂質抗体症候群、Ｃタンパク質欠乏症及びＳタンパク質欠乏症を含む後天性または遺伝性の凝固促進状態、又は再発性流産及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む急性または慢性炎症に関連する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第ＩＸ因子介在性疾患が、血液透析及び／又は静脈血液ろ過による腎臓病の治療に関連する血液凝固を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
第ＩＸ因子介在性疾患が心疾患を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
心疾患が心筋梗塞、不整脈又は動脈瘤を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
血液凝固を低減する化合物を置換するか、又は補うために式（Ｘ）の化合物を使用する、請求項２９に記載の方法。
【請求項５５】
医薬組成物が、１つ又は複数の治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項５６】
第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の正常な生物機能を阻害する方法であって、請求項２９に記載の方法を含む方法。
【請求項５７】
血液凝固を阻害する方法であって、請求項２９に記載の方法を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、第ＸＩ因子又は第ＸＩ因子及び第ＩＸ因子の両方と結合し、その機能を阻害することにより、内因性凝固経路の拮抗剤となり得るアリール及びヘテロアリール化合物及び組成物、並びにこのような化合物及び組成物の使用法に関する。
【０００２】
［関連出願の記載］
本願は、２００４年８月６日に出願された米国特許出願第１０／９１３，１６８号に対する一部継続出願であり、これは米国特許法第１１９条に基づき、本明細書中に参照により援用される以下の：２００３年８月８日付けで出願された「抗ウイルス剤としてのアリール及びヘテロアリール化合物」と題される、米国仮特許出願第６０／４９３，８７９号；２００３年８月８日付けで出願された「アリール及びヘテロアリール化合物並びに赤血球産生の調節法」と題される、同第６０／４９３，８７８号；及び２００３年８月８日付けで出願された「アリール及びヘテロアリール化合物並びに凝固の調節法」と題される、同第６０／４９３，９０３号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
止血、すなわち損傷した血管からの出血の阻止には、最終的に止血シール又は血液凝固を形成するために血管、血小板、及び血漿因子の協調的な作用を必要とする。正常な止血において、これらの因子の集団的な働きは、損傷の領域における血小板及びフィブリンの蓄積を制限するための調節機構によって平衡化される。
【０００４】
血管損傷の際に、血管因子は、損傷血管の局部的な血管収縮及び圧迫によって、血管からの血流を低減させる。同時に、血小板が損傷した血管壁部位に付着し、止血血栓と呼ばれる凝集体を形成することにより止血シールの第１の鍵となる要素が形成される。血小板は、血液凝固反応における酵素／コファクター複合体の形成のための表面膜部位及び成分を与える因子も放出する。一連の相互作用及びチモーゲン活性の増大を介して、活性化形態の一つの血漿因子が次の血漿因子の活性化を触媒する。最終的に、血液凝固反応のこのカスケードがフィブリン凝集塊を形成する。放射状に拡がり、止血血栓を固定する不溶性のフィブリンマトリクスであるフィブリン凝集塊が、止血シールの第２の鍵となる要素である。
【０００５】
具体的に、説明される血液凝固反応のカスケードは、２つの相互依存性の経路である、内因性経路及び外因性経路を伴う。最終的に両方の経路が、第Ｘ因子から第Ｘａ因子へのタンパク質分解活性を触媒する。
【０００６】
血管損傷又は負に帯電した表面は、内因性経路によって血液凝固を開始する。図１で示されるように、内因性経路の主成分としては、非酵素的なコファクターである第ＶＩＩＩ因子、及びチモーゲンセリンプロテアーゼである第ＩＸ因子及び第ＸＩ因子が挙げられる。内因性経路の開始によって、第ＸＩ因子から第ＸＩａ因子への活性化が引き起こされる。第ＸＩａ因子並びに外因性経路に関与する第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体の存在によって、第ＩＸ因子から第ＩＸａ因子への活性化が触媒される。適切なリン脂質表面上の活性化形態の第ＶＩＩＩ因子と組み合わせて、第ＩＸａ因子の存在により、テナーゼ複合体の形成がもたらされる（１０）。テナーゼ複合体は、第Ｘａ因子のチモーゲンである第Ｘ因子からの第Ｘａ因子の形成を触媒する。
【０００７】
損傷組織が血液に曝されることによって、外因性経路による血液凝固が開始される。図１で示されるように、外因性経路の主成分は、チモーゲンセリンプロテアーゼである第ＶＩＩ因子、及び膜結合タンパク質である組織因子である。組織因子は第ＶＩＩ因子に対する必須の非酵素的なコファクターとして作用する。外因性経路の開始は、微量の活性化した第ＶＩＩ因子（第ＶＩＩａ因子）による第ＶＩＩ因子の活性化に起因する自己触媒であると考えられ、この両方が血管損傷部位の膜表面上で新たに曝される組織因子と結合する（２０）。第ＶＩＩａ／組織因子複合体は、第Ｘ因子からの第Ｘａ因子の形成を直接触媒する。
【０００８】
最初の内因性又は外因性のカスケードによって、第Ｘ因子の活性化がもたらされると、第Ｘａ因子が、血液凝固カスケードにおける最後から２番目の過程であるセリンプロテアーゼトロンビンの形成を触媒する。図２に示されるように、非酵素的な第Ｖａコファクターである第Ｘａ因子と基質であるプロトロンビンとを含むプロトロンビナーゼ複合体が適切なリン脂質表面上で集合する場合、トロンビンの形成が起こる（３０）。
【０００９】
形成されると、トロンビンはフィードバックループの一部として機能し、第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子の活性化を制御する。トロンビンはさらに、第ＶＩＩＩ因子の活性化及びフィブリノゲンのフィブリンへの変換の両方を触媒する。最終的に、第ＶＩＩＩａ因子はフィブリンと相互作用し、血栓又はクロスリンクしたフィブリン凝集塊の形成を触媒する。
【００１０】
正常な止血において、凝集塊形成（血液凝固）及び凝集塊溶解（フィブリン溶解）の過程は、微妙に均衡を保っている。凝集塊形成と溶解過程との間のわずかな不均衡によって、過剰な出血又は血栓症が引き起こされる可能性がある。多くの重大な病状が止血異常と関連する。確立されたアテローム硬化性プラークの破裂による、冠動脈血管系における異常な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。さらに、血栓溶解療法又は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のいずれかによる、冠動脈内血栓性閉塞の治療は、即座の融解が必要とされる罹患血管の重大な血栓による閉鎖をしばしば伴う。また、下肢又は異常領域の大手術を受ける患者は、高い割合で、静脈血管系の血栓形成を患い、これにより、罹患した手足の血流の減少及び肺血栓症の素因がもたらされる。播種性血管内凝固症候群は敗血性ショック又は特定のウイルス感染中の血管系、及び癌の両方で起こり、急速な凝固因子の消費、及び広範な臓器不全をもたらし、血管系全体で生じる生死にかかわる血栓の形成をもたらす全身の凝固により特徴付けられる。
【００１１】
動脈血管系における病原性血栓症は、今日の医学において重大な臨床上の関心の一つである。これは、急性心筋梗塞の主原因であり、西欧諸国における死亡の主原因の一つである。また、再発性動脈血栓症も依然として、血栓溶解剤又は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）をそれぞれ用いた、閉塞した冠状動脈の酵素的又は機械的な再疎通の後に続く不全の主原因の一つである(Ross, A. M.著「心血管障害における血栓症」、p.327, W. B. Saunders Co.(Fuster, V. and Verstraete, M. edit. 1991)； Califf,R.M.and Willerson, J. T., Id. at p389)。静脈血管系での血栓性の現象とは対照的に、動脈血栓症は、血液凝固カスケードによるフィブリン形成と、細胞構成成分、特に血小板との間での複雑な相互作用の結果であり、これが動脈血栓の大半を占めている。最も広く使用されている、静脈内投与される臨床用抗凝固剤であるヘパリンは、急性動脈血栓症や血栓症再発の治療や予防において普遍的に有効性があるとは示されていない(Prins, M.H. and Hirsh, J., J.
Am. Coll. Cardiol., 67： 3A(1991))。
【００１２】
一般にＰＴＣＡの後に起こる予測不可能な再発性血栓再閉塞に加えて、再疎通した血管の深在性再狭窄が、この処置の１〜６ヶ月後に患者の３０〜４０％で発生している(Calif
f, R. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17： 2B (1991))。これらの患者は、新しく形成された狭窄を軽減するために、ＰＴＣＡの反復又は冠動脈バイパス手術のいずれかの治療がさらに必要となる。機械的な損傷を受けた血管の再狭窄は、血栓性のプロセスではなく、周辺の平滑筋細胞における過剰増殖反応の結果であり、時間の経過と共に筋肉質量が増大することにより、患部血管の管腔径が減少する（同書）。動脈血栓症については、今のところ機械的再疎通の後の血管性再狭窄を予防する有効な薬物学的治療は存在しない。
【００１３】
血栓症の治療に関して多くの戦略が展開されてきた。多くの抗血栓治療が止血系の阻害に基づいている。止血系は潜在的な損傷にもはや十分な応答性がないので、このアプローチには出血の危険性が内在している。したがって、抗血栓の利点は通常、抗止血の危険性と関係がある。利点対危険性の比を改善する試みにおいて、抗血栓剤が継続的に開発されている。様々な抗血栓戦略としては、ヘパリン又はビタミンＫアンタゴニスト等の一般的なトロンビン形成阻害剤を投与すること、特定のトロンビン阻害剤を投与すること、特定の第Ｘａ因子阻害剤を投与すること、並びに血小板の活性化及び接着阻害剤を投与することが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
抗止血の危険性対抗血栓の利点という点における現行の抗血栓戦略の評価によって、利点対危険性の比は、止血系における一般的な段階においてよりも、１つの特定の過程を妨げる戦略に適している傾向があることが明らかになった(L. A. Harker, Biomedical Progress vol 8, 1995, 17-26)。例えば、第Ｘａ因子に特異的な阻害剤の開発は、一般的且つ特定のトロンビン阻害剤からの改善である。しかしこのアプローチによって、トロンビン生成の一般的な（内因性及び外因性）経路が阻害され（図１を参照のこと）、それによりトロンビン依存性の血小板の活性化が阻害される。このように、１つの止血経路単独を選択的に阻害する一方で、他の経路には影響を与えない、より特異的な抗血栓剤の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ又はＸ）の化合物、医薬組成物、及び心疾患の治療法を提供する。本発明の実施の形態は、以下で示されるように、式（Ｉ又はＸ）の化合物を提供する。本発明の実施の形態は、式（Ｉ又はＸ）の化合物及び式（Ｉ又はＸ）の化合物を含む医薬組成物を調製する方法も提供する。
【００１６】
別の実施の形態では、本発明は式（Ｉ又はＸ）の化合物の使用法、及びヒト又は動物の疾患を治療する式（Ｉ又はＸ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ因子、及び／又は第ＩＸ因子及び第ＸＩ因子の両方の生物活性を阻害することによる内因性凝固経路の調節因子として有用である。式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ／ＩＸ因子を利用した内因性凝固経路を部分的な原因とするヒトの疾患の管理、治療、抑制を含む様々な用途において、及び／又はそれら疾患の補助剤として用いられる。このような疾患や病状としては、心肺バイパス、脳卒中、心筋梗塞、外科手術又は長期間の出産に伴う深部静脈血栓症、急性及び慢性炎症、並びに血液透析に伴う凝固等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明を添付の図面を参照して説明する。
【００１９】
２つの血液凝固経路は、内因性及び外因性の正常な止血に関連している。これらの２つ
の凝固経路は第Ｘａ因子の形成に収束する（図１及び図２）。しかし、内因性経路を完全に絶つことにより、出血が制御できなくなる可能性があるので、これらの２つの凝固経路は相互依存的である。例えば、Ｂ型の血友病患者は、第ＩＸ因子又は第ＩＸ因子の機能が完全に不足し、重症の出血性障害で特徴付けられる表現型を有する。したがって、第Ｘ因子の直接的な第ＶＩＩａ因子／組織因子活性化は、第ＶＩＩＩ因子と第ＩＸ因子の必要性を回避するが、正常な止血に不十分である。反対に、第ＶＩＩＩａ因子／第ＩＸａ因子リン脂質第Ｘ因子活性化因子（テナーゼ複合体）（２０）の形成は、正常な止血にとって不可欠である。
【００２０】
第ＸＩ因子アンタゴニスト又は二つの部分からなる第ＸＩ／ＩＸ因子アンタゴニストを用いた凝固の内因性経路の選択的抑制は、一部の手術、脳卒中、心筋梗塞、及び血液透析に関連した凝固カスケードを阻害し、その一方で外傷又は無傷膿瘍等の外部の病変に関連する凝固経路には何も影響しない方法を提供する。第ＸＩ因子及び第ＩＸ因子は、主に内因性凝固経路に関連する。第ＸＩ因子の活性を有する、又は第ＸＩ／ＩＸ因子の二つの活性を有するアンタゴニストには、血管内血栓症を阻害することによる、内因性経路の凝固に関連した疾患における治療上の利点を有する。さらに、第ＸＩ因子のアンタゴニスト又は二つの部分からなる第ＸＩ／ＩＸ因子のアンタゴニストは、創傷治癒に関連する血管外止血を損なうことにより、望ましくない出血又は手に負えない出血といった副作用を引き起こさない。
【００２１】
第ＩＸ因子における幾つかの点突然変異は、第ＩＸ因子の機能を部分的に阻害し、生死にかかわらない出血性疾患として見られる軽度又は中程度の表現型をもたらす（Bowen, D. J., J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 55: 1-18 (2002)）。これらの点突然変異によって、第ＩＸ因子は部分アンタゴニストの影響下にあるように作用する。部分アンタゴニストの存在下では、部分アンタゴニストの飽和レベルであっても、第ＩＸ因子はいくらかの活性を維持する。第ＩＸ因子における点突然変異の結果、その活性は内因性経路に関連する凝固と共に減少するが、外因性経路は損なわれないようにいくらかの残りの活性が維持される。さらに、第ＸＩ因子のγ−カルボキシグルタミン酸ドメインを対象とする抗体は、出血時間を増大させることなく、血栓症の動物モデルにおいて有効性を示した（Refino, C. J., et al. Thromb Haemost. 82 (3) 1188-1195 (1999)）。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ又はＸ）の化合物、医薬組成物、及び第ＸＩ因子、及び／又は第ＩＸ因子及び第ＸＩ因子の両方の凝固活性を阻害する方法を提供する。第Ｘ因子活性の内因性経路を選択的に阻害し得る薬剤を用いた止血の阻害は、外因性経路を損なわずに残し、少量ではあるが止血において重要な量の第Ｘａ因子及びトロンビンの形成を可能にする。
【００２３】
本発明の実施形態は、以下に示されるように、式（Ｉ又はＸ）の化合物を提供する。本発明の実施形態は、式（Ｉ又はＸ）の化合物及び式（Ｉ又はＸ）を含有する医薬組成物を調製する方法も提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、ヒト又は動物の疾患の治療における、式（Ｉ又はＸ）の化合物及び式（Ｉ又はＸ）の化合物を含有する医薬組成物を使用する方法を提供する。式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ因子、及び／又は第ＩＸ因子及び第ＸＩ因子の両方の生物活性を阻害することにより、内因性凝固経路の調節因子として有用である。式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ／ＩＸ因子を利用する内因性凝固経路により部分的に生じたヒトにおける疾患の、管理、治療、制御を含む様々な用途において及び／又は補助剤として有用である。このような疾患又は病状には、心肺バイパス、脳卒中、心筋梗塞、外科手術又は長期間の出産に伴う深部静脈血栓症、急性的及び慢性的な炎症、並びに血液透析に伴う凝固が含まれる。
【００２５】
第１の態様において、本発明は式（Ｉ又はＸ）の少なくとも一部分を含む化合物を提供する。
【００２６】
一態様において、本発明は、式Ｉによって示される化合物を提供する。
Ａｒ２−Ｋ                                                            （Ｉ）
式中、Ａｒ２は任意に１〜７回置換された、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含む。一実施形態において、Ａｒ２は任意に１〜７回置換された、アリール基、ヘテロアリール基又は縮合アリールヘテロシクリル基を含む。別の実施形態において、Ａｒ２は任意に１〜７回置換された、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリル基、ピリミジル基、テトラヒドロイソキノリル基、キノキサゾイル基又はキナゾリル基を含む。別の実施形態において、Ａｒ２は１〜５個の置換基を有する、置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基、２−キナゾリル基又は３−テトラヒドロイソキノリル基を含み、この置換基は独立して、
ａ）−フルオロ；
ｂ）−クロロ；
ｃ）−ブロモ；
ｄ）−ヨード；
ｅ）−シアノ；
ｆ）−ニトロ；
ｇ）−ペルフルオロアルキル；
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０；
ｉ）−アルキル；
ｊ）−アリール；
ｋ）−ヘテロアリール；
ｌ）−ヘテロシクリル；
ｍ）−シクロアルキル；
ｎ）−アルキレン−アリール；
ｏ）−アルキレン−アリーレン−アリール；
ｐ）−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｑ）−アリーレン−アルキル；
ｒ）−アリーレン−アリール；
ｓ）−アリーレン−ヘテロアリール；
ｔ）−ヘテロアリーレン−アリール；
ｕ）−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール；
ｖ）−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル；
ｗ）−アリーレン−ヘテロシクリル；
ｘ）−アリーレン−アリーレン−アルキル；
ｙ）−Ｔ１−アルキル；
ｚ）−Ｔ１−アリール；
ａａ）−Ｔ１−アルキレン−アリール；
ｂｂ）−Ｔ１−アルケニレン−アリール；
ｃｃ）−Ｔ１−アルキレン−ヘテロアリール；
ｄｄ）−Ｔ１−アルケニレン−ヘテロアリール；
ｅｅ）−Ｔ１−シクロアルキレン−アリール；
ｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキレン−ヘテロアリール；
ｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−アリール；
ｈｈ）−Ｔ１−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール；
ｉｉ）−Ｔ１−アリーレン−アルキル；
ｊｊ）−Ｔ１−アリーレン−アルケニル；
ｋｋ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール；
ｌｌ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アリール；
ｍｍ）−Ｔ１−アリーレン−アリーレン−アリール；
ｎｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｏｏ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリール；
ｐｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル；
ｑｑ）−アリーレン−Ｔ１−アルキレン−アリール；
ｒｒ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アリール；
ｓｓ）−Ｔ１−アルキレン−アリール；
ｔｔ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロアリール；
ｕｕ）−アルキレン−Ｔ１−シクロアルキル；
ｖｖ）−アルキレン−Ｔ１−ヘテロシクリル；
ｗｗ）−アルキレン−Ｔ−アリーレン−アルキル；
ｘｘ）−アルキレン−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｙｙ）−アルキレン−Ｔ１−アルキル；
ｚｚ）−アルキレン−Ｔ１−Ｒ２０；
ａａａ）−アリーレン−Ｔ１−Ｒ２０；
ｂｂｂ）−アルキレン−シクロアルキル；
ｃｃｃ）−Ｔ１−アリーレン−Ｔ２−アルキレン−アリール；
ｄｄｄ）−Ｔ１−アリーレン−アリール；
ｅｅｅ）−Ｔ１−アルキレン−シクロアルキル；
ｆｆｆ）−Ｔ１−シクロアルキル；
ｇｇｇ）−Ｔ１−ヘテロシクリル−Ｔ２−アリール；
ｈｈｈ）−Ｔ１−アルキニル；
ｉｉｉ）−Ｔ１−アルキレン−Ｔ２−アルキル；又は
ｊｊｊ）−水素
であり、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＣＯＮ（Ｒ２２）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−、
【００２７】
【化１】
2008531689.tif 000003
【００２８】
を含み、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アリーレン、又はアルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリールを含み、Ｔ２は直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＣＯＮ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−を含み、Ｒ２４及びＲ２５は独立して、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、及び−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。
【００２９】
別の実施の形態において、Ａｒ２は、
ａ）−フルオロ；
ｂ）−クロロ；
ｃ）−ブロモ；
ｄ）−ヨード；
ｅ）−シアノ；
ｆ）−ニトロ；
ｇ）−ペルフルオロアルキル；
ｈ）−Ｔ１−Ｒ２０；
ｉ）−アルキル；
ｊ）−アリール；
ｋ）−アリーレン−アルキル；
ｌ）−Ｔ１−アルキル；
ｍ）−Ｔ１−アルキレン−アリール；
ｎ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール；
ｏ）−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｐ）−アリーレン−Ｔ１−アルキル；又は
ｑ）−水素；
を独立して含む１〜５個の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基、又は２−キナゾリル基を含み、Ｔ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−を含み、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。
【００３０】
Ｋは、式：
【００３１】
【化２】
2008531689.tif 000004
【００３２】
の基を含み、式中、ｃは０、１又は２と等しく、０、１及び２の値は、置換基で任意に１〜４回置換された直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含み、当該置換基又は置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルから成る基を示す。一実施形態において、ｃは０又は１と等しい。別の実施形態において、ｃは０と等しい。
【００３３】
Ｇは、水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２、酸アイソスター、又はエステルアイソスターを含み、Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アシル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキルを含むか、又は、Ｒ１及びＲ２がＧ中の窒素と結合している場合、Ｒ１及びＲ２は共に、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎを有する環を形成し、式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２４）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４）−を含み、Ｒ２４は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む。一実施形態において、Ｇは、水素、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、又は酸アイソスターを含み、Ｒ１及びＲ２は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態において、Ｇは、−水素又は−ＣＯ２Ｒ１を含み、Ｒ１は−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。別の実施形態において、Ｇは、−水素又は−ＣＯ２Ｈを含む。別の実施形態において、Ｇは、−ＣＯ２Ｒ１又はエステルアイソスターを含み、Ｒ１は−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アリールを含む。
【００３４】
Ｒ３は、−水素、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。一実施形態において、Ｒ３は水素を含む。別の実施形態にお
いて、Ｒ３は−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。
【００３５】
Ｒ４は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、又は−アルキレンを含む。Ｒ５は−水素、−アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アルキル−Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−アミノ、又は−アルキル−アミノ−アシルを含む。一実施形態において、Ｒ４は水素を含み、Ｒ５はアルキル、−アルコキシ、−アルキルヒドロキシ、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。
【００３６】
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５は独立して、−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−又は直接結合を含み、Ｒ２５及びＲ２６は独立して、水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターを含み、窒素及びＪ１〜Ｊ５を含む環は、少なくとも４個の炭素原子を含み、少なくとも１個のＪ１〜Ｊ５は−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−酸アイソスター、又は−エステルアイソスターで置換される。
【００３７】
Ｚ１は、−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−を含み、Ｒ６は、−水素、−アルキル、−アリール、又は−アルキレン−アリールを含む。一実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）−を含み、Ｒ６はアルキル又はアルキレン−アリールを含む。
【００３８】
Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ａは０、１又は２と等しく、ｂは１又は２と等しく、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、０、１及び２の値は、置換基で任意に１〜４回置換された直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含み、当該置換基又は置換という用語は−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む基を示す。一実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｎ（Ｒ７）、−（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ａは０、１又は２と等しく、ｂは１又は２と等しく、Ｒ７は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含み、０、１及び２の値は、置換基で任意に１〜４回置換された直接結合、−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−を含み、この置換基又は置換という用語は−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、又は−ヒドロキシルを含む基を示す。別の実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−
（ＣＨ２）ａ−、又は直接結合を含み、ａは１又は２と等しく、ｂは１と等しい。別の実施形態において、Ｖは、−（ＣＨ２）ａ−又は直接結合を含み、ここで、ａは１と等しい。
【００３９】
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−を含み、Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ−（Ｒ１０）（Ｒ１１）、又は−アルキレン−シクロアルキルを含み、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールを含み、Ｒ１１は、水素、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アリール、又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールを含み、
Ｒ１０及びＲ１１は共に、Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素原子又は炭素原子と結合した、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−であって、式中、ｍ及びｎは独立して、１、２、３又は４であり、Ｚ２は独立して−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１２）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２）−を有する環を形成するか、又は、
Ｒ１０及びＲ１１は共に、窒素原子又は炭素原子と結合しヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００４０】
Ｒ１２は、水素、アリール、アルキル又はアルキレン−アリールを含む。
【００４１】
一実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−を含み、Ｒ８及びＲ９は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−を含み、Ｒ８は−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。別の実施形態では、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ８）−を含み、Ｒ８は−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−シクロアルキルを含む。
【００４２】
Ａｒ１は、任意に１〜７回置換されたアリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基、又は縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基を含む。一実施形態において、Ａｒ１は、任意に１〜７回置換された単環式又は二環式のアリール基又はヘテロアリール基を含む。別の実施の形態において、Ａｒ１は任意に１〜７回置換されたフェニル基、ピリジル基、イ
ンドリル基、ナフチル基、チオフェニル基、チアゾール基、又はベンゾチアゾール基を含む。別の実施形態において、Ａｒ１は１〜５個の置換基を有するフェニル基を含み、この置換基は独立して
ａ）−フルオロ；
ｂ）−クロロ；
ｃ）−ブロモ；
ｄ）−ヨード；
ｅ）−シアノ；
ｆ）−ニトロ；
ｇ）−ペルフルオロアルキル；
ｈ）−Ｄ１−Ｒ１４；
ｉ）−アルキル；
ｊ）−アリール；
ｋ）−ヘテロアリール；
ｌ）−ヘテロシクリル；
ｍ）−シクロアルキル；
ｎ）−アルキレン−アリール；
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール；
ｐ）−アルキレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｑ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｒ）−アルキレン−アリーレン−アリール；
ｓ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール；
ｔ）−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール；
ｕ）−アルキレン−アリーレン−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｖ）−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｗ）−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル；
ｘ）ｙ）−アリーレン−シクロアルキル；
ｚ）−ヘテロアリーレン−アルキル；
ａａ）−アリーレン−アリーレン−アルキル；
ｂｂ）−Ｄ１−アルキル；
ｃｃ）−Ｄ１−アリール；
ｄｄ）−Ｄ１−ヘテロアリール；
ｅｅ）−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｆｆ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｇｇ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール；
ｈｈ）−Ｄ１−アルキレン−アリール；
ｉｉ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｊｊ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｋｋ）−Ｄ１−アリーレン−アルキル；
ｌｌ）−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル；
ｍｍ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アリール；
ｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール；
ｏｏ）−Ｄ１−アリーレン−アリーレン−アリール；
ｐｐ）−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｑｑ）−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ；
ｓｓ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリール；
ｔｔ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｕｕ）−アリーレン−Ｄ１−アルキル；
ｖｖ）−アリーレン−Ｄ１−シクロアルキル；
ｗｗ）−アリーレン−Ｄ１−ヘテロシクリル；
ｘｘ）−アルキレン−Ｄ１−アリール；
ｙｙ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール；
ｚｚ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ａａａ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
ｂｂｂ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリール；
ｃｃｃ）−アルキレン−Ｄ１−シクロアルキル；
ｄｄｄ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロシクリル；
ｅｅｅ）−アルキレン−Ｄ１−アリーレン−アルキル；
ｆｆｆ）−アルキレン−Ｄ１−ヘテロアリーレン−アルキル；
ｇｇｇ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル；
ｈｈ）−アルキレン−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル；
ｉｉｉ）−アルキレン−Ｄ１−アルキル；
ｊｊｊ）−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｋｋｋ）−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｌｌｌ）−ヘテロアリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
ｍｍｍ）−Ｄ１−アルキニル；
ｎｎｎ）−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル；
ｏｏｏ）−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；又は
ｐｐｐ）−水素
を含み、
Ｄ１は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、
【００４３】
【化３】
2008531689.tif 000005
【００４４】
を含み、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルを含む。
【００４５】
Ｄ２は、−ＣＨ２−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＮ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）−を含み、Ｒ１８及びＲ１９は独立して、
−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。
【００４６】
別の実施形態において、Ａｒ１が一置換フェニル基を含み、置換基は−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アリーレン−Ｄ１−アルキルを含み、Ｄ１は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−ＣＯＮ（Ｒ１５）−、又は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−を含み、また、ここで、Ｒ１５は、−水素、−アルキル、又は−アリールを含む。
【００４７】
別の実施形態において、Ａｒ１は、少なくとも１つの以下の置換基：
−Ｄ１−Ｒ１４；
−アルキル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−アリーレン−アルキル；
−Ｄ１−アルキル；
−Ｄ１−アリール；
−Ｄ１−ヘテロアリール；
−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
−Ｄ１−アルキレン−ヘテロアリール；
−Ｄ１−アルキレン−アリール；
−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４；
−アリーレン−Ｄ１−アルキル；
−アルキレン−Ｄ１−アルキル；
−アルキレン−Ｄ１−Ｒ１４；
−アリーレン−Ｄ１−Ｒ１４；
−Ｄ１−アルキニル；
−Ｄ１−アルキレン−シクロアルキル；又は
−アリーレン−Ｄ１−アリーレン−Ｄ２−Ｒ１４
で置換されたフェニル基を含み、Ｄ１及びＤ２は独立して、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ２）−を含み、Ｒ１４は、水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アリール、又は−アルキレン−アリールを含む。
【００４８】
別の実施形態において、Ａｒ１は非置換のフェニル基又はビフェニル基を含む。
【００４９】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ２６におけるアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、及びアリーレン基は、任意に置換基で１〜４回置換されてもよく、当該置換基又は置換されたという用語は、
ａ）−水素；
ｂ）−フルオロ；
ｃ）−クロロ；
ｄ）−ブロモ；
ｅ）−ヨード；
ｆ）−シアノ；
ｇ）−ニトロ；
ｈ）−ペルフルオロアルキル；
ｉ）−Ｑ−ペルフルオロアルキル；
ｊ）−Ｑ−Ｒ２７；
ｋ）−Ｑ−アルキル；
ｌ）−Ｑ−アリール；
ｍ）−Ｑ−アルキレン−アリール；
ｎ）−Ｑ−アルキレン−ＮＲ２７Ｒ２８；又は
ｏ）−Ｑ−アルキル−Ｗ−Ｒ２８；
を示し、Ｑ及びＷは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）−を含み、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は独立して、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、又は−アルキレン−アリーレン−アルキルを含む。
【００５０】
別の実施形態において、化合物が式（Ｉ）で表され、式中ｃは０であり、Ｇは−水素又は−ＣＯ２Ｈを含み、Ｖは−ＣＨ２−又は直接結合を含み、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ８）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−を含み、Ｒ８は−水素を含み、Ａｒ１は一置換フェニル基を含み、この置換基は−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｄ１−アリール、−Ｄ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アリーレン−Ｄ１−アルキルを含み、Ｄ１は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ１５）−を含み、Ｒ１５は−水素、−アルキル又は−アリールを含み、Ａｒ２は−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−Ｔ１−Ｒ１４、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−Ｔ１−アルキル、−Ｔ１−アルキレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アリール、−Ｔ１−アルキレン−アリーレン−アルキル、又は−アリーレン−Ｔ１−アルキルを独立して含む１〜５個の置換基を有する置換フェニル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−イソキノリル基、２−ピリミジル基又は２−キナゾリル基を含み、Ｔ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−ＣＯＮ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−を含み、Ｒ２１は−水素、−アルキル又は−アリールを含む。Ａｒ１及びＡｒ２におけるアルキル基、アリール基、アルキレン基及びアリーレン基は、任意に１〜４回置換基で置換してもよく、当該置換基又は置換されたという用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、又は−ペルフルオロアルキルを含む基を示す。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【００５２】
【化４】
2008531689.tif 000006
【００５３】
であって、
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルから成る群より選択され、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−プロペニル、−３，３−ジメチル−ブテニル、−イソプロペニル、−フェニル、−フェニレン−メチル、−フェニレン−プロピル、−フェニレン−トリフルオロメチル、−フェニレン−クロリド、−シクロペンチル、−シクロペンテニル及び−フラニルから成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は−Ｏ−シクロヘキシレン−エチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｔ−ブチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｉ−プロピル、−Ｏ−フェニレン−ｔ−ブチル、−フェニレン−ｔ−ブチル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−ｔ−ブチルから成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、−メチレン−シクロペンチル、−アミノ−シクロヘキシル、−メチレン−チエニレン−メチル、メチレン−チエニレン−ブロミド及びテトラヒドロピラニルから成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグに関する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグである。
【００５５】
【化５】
2008531689.tif 000007
【００５６】
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルであって、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−プロペニル、−３，３−ジメチル−ブテニル、−イソプロペニル、−フェニル、−フェニレン−メチル、−フェニレン−トリフルオロメチル、−フェニレン−クロリド、−シクロペンチル、−シクロペンテニル及び−フラニルから成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は−Ｏ−シクロヘキシレン−エチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｔ−ブチル、−Ｏ−シクロヘキシレン−ｉ−プロピル、−Ｏ−フェニレン−ｔ−ブチル、−フェニレン−ｔ−ブチル及び−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−ｔ−ブチルから成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、−メチレン−シクロペンチル、−アミノ−シクロヘキシル、−メチレン−チ
エニレン−メチル、メチレン−チエニレン−ブロミド及びテトラヒドロピラニルから成る群より選択される。
【００５７】
本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【００５８】
【化６】
2008531689.tif 000008
【００５９】
であって、
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、チエニル及びベンゾチエニルであって、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【００６０】
【化７】
2008531689.tif 000009
【００６１】
から成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【００６２】
【化８】
2008531689.tif 000010
【００６３】
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【００６４】
【化９】
2008531689.tif 000011
【００６５】
から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグにも関する。
【００６６】
別の実施形態は、Ｒ１０４が
【００６７】
【化１０】
2008531689.tif 000012
【００６８】
であり、Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである化合物である。また、別の実施形態は、Ｒ１０１が−Ｈである化合物、及びＹが
【００６９】
【化１１】
2008531689.tif 000013
【００７０】
から成る群より選択される化合物に関する。
【００７１】
別の実施形態において、Ｙは−メチレン−シクロペンチルである。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、治療に効果的な量の式（Ｘ）の化合物：
【００７３】
【化１２】
2008531689.tif 000014
【００７４】
を含有する医薬組成物であって、式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルであって、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【００７５】
【化１３】
2008531689.tif 000015
【００７６】
から成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【００７７】
【化１４】
2008531689.tif 000016
【００７８】
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【００７９】
【化１５】
2008531689.tif 000017
【００８０】
から成る群より選択される医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ、並びに１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００８１】
他の実施形態は、Ｒ１０４が
【００８２】
【化１６】
2008531689.tif 000018
【００８３】
であり、Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである医薬組成物である。別の実施形態において、Ｒ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニルである。
【００８４】
他の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１０１が−Ｈであり、Ｙが
【００８５】
【化１７】
2008531689.tif 000019
【００８６】
から成る群より選択され、さらに詳細にはＹが−メチレン−シクロペンチルである場合、上記の式（Ｘ）の化合物を有する。
【００８７】
本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【００８８】
【化１８】
2008531689.tif 000020
【００８９】
であって、
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、−チエニル及びベンゾチエニルであって、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【００９０】
【化１９】
2008531689.tif 000021
【００９１】
から成る群より選択される１つ又はそれ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【００９２】
【化２０】
2008531689.tif 000022
【００９３】
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【００９４】
【化２１】
2008531689.tif 000023
【００９５】
から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグを被療体に投与することを含む第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を阻害する方法に
も関する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を阻害する方法に関し、式（Ｘ）の化合物が医薬組成物の一部として送達される。
【００９７】
別の実施形態において、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を阻害する方法は、式（Ｘ）の化合物を使用し、Ｒ１０４が
【００９８】
【化２２】
2008531689.tif 000024
【００９９】
であるか、又はＲ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。
【０１００】
別の実施形態は、第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を阻害する方法であり、式（Ｘ）の化合物が投与され、Ｒ１０１が−Ｈであり、Ｙが
【０１０１】
【化２３】
2008531689.tif 000025
【０１０２】
から成る群より選択される。
【０１０３】
第ＩＸ因子の正常な生物学的機能を阻害する別の方法は、Ｙが−メチレン−シクロペンチルである化合物を投与することである。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
【０１０５】
【化２４】
2008531689.tif 000026
【０１０６】
であって、
式中、Ｒ１０１は−Ｈ、又はチエニル基が任意に−Ｂｒ又は−ＣＨ３で置換された−ＣＨ２−チエニルから成る群より選択され、
Ｒ１０２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から成る群より選択され、
Ｒ１０３は−Ｈ、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−フラニル、チエニル及びベンゾチエニルであって、−Ｈを除くＲ１０３の候補のそれぞれが任意に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
【０１０７】
【化２５】
2008531689.tif 000027
【０１０８】
から成る群より選択される１つ又は複数の基で置換されてもよく、
Ｒ１０４は
【０１０９】
【化２６】
2008531689.tif 000028
【０１１０】
から成る群より選択され、
Ｙは−Ｈ、
【０１１１】
【化２７】
2008531689.tif 000029
【０１１２】
から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグを被療体に投与することを含む、脳卒中、心筋梗塞、動脈瘤、又は血栓症の治療法を含む。
【０１１３】
別の実施形態において、上記で列挙された疾患を治療する方法は、医薬組成物の一部として、式（Ｘ）の化合物を投与することを含む。
【０１１４】
別の実施形態において、上記で列挙された疾患を治療する方法は、式（Ｘ）の化合物であって、式中、Ｒ１０４が
【０１１５】
【化２８】
2008531689.tif 000030
【０１１６】
であるか、又はＲ１０３が任意に置換された−ＣＨ２−２−イル−チエニル又は任意に置換された−ＣＨ２−フェニルである化合物を投与することを含む。Ｒ１０１が−Ｈである請求項３０に記載の方法。
【０１１７】
上記で列挙された疾患の治療法の１つが、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−イソプロピル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フラン−２−イル−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸、
［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
｛（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル
−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸、
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ）｝−酢酸、３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−
シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−トランス−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸、
３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−２（Ｓ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド、
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ベンジルオキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド、及び
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ヒドロキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド
から成る群より選択される化合物を使用する。
【０１１８】
別の実施形態において、上記で列挙された疾患の治療法は、式（Ｘ）の化合物であって、式中、Ｙが、
【０１１９】
【化２９】
2008531689.tif 000031
【０１２０】
から成る群より選択される化合物を投与することを含む。
【０１２１】
別の実施形態において、上記で列挙された疾患の治療法が、Ｙが−メチレン−シクロペンチルである式（Ｘ）の化合物の投与を含む。また、上記の式（Ｉ又はＸ）によって表される化合物の個々の光学異性体並びにそれらの任意の完全な又は部分的なラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１つ又は複数の立体中心が反転するこれらのジアステレオ異性体との混合物として、上記の式で表される化合物の個々の光学異性体も含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、以下の表１で列挙される。
【０１２３】
【表１−１】
2008531689.tif 000032
【表１−２】
2008531689.tif 000033
【表１−３】
2008531689.tif 000034
【表１−４】
2008531689.tif 000035
【表１−５】
2008531689.tif 000036
【表１−６】
2008531689.tif 000037
【表１−７】
2008531689.tif 000038
【表１−８】
2008531689.tif 000039
【表１−９】
2008531689.tif 000040
【表１−１０】
2008531689.tif 000041
【表１−１１】
2008531689.tif 000042
【０１２４】
表１で列挙された化学構造における酸素及び窒素等のヘテロ原子の不完全な原子価は、水素によって完全になると考えられる。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ又はＸ）の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する基を示す。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換された、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルキル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルキレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキレン」の例としては、メチレン及びエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルケニル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。
【０１３０】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個又は複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルケニレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、及びメチレン−１，１−ジイル等が挙げられるが、これに限定されない。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルキニル」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び１個又は複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような「アルキニレン」基は、１個又は複数のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル及びプロピン−１，３−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」とは、不飽和度が１以上であり、３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル等が挙げられる。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、不飽和度が１以上の非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、及びシクロオクチル−１，５−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「複素環式」という用語又は「ヘテロシクリル」という用語は、不飽和度が１以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環式環を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カル
ボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような環は、１個又は複数の別の「複素環式」環又はシクロアルキル環と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、及びピペラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリレン」という用語は、不飽和度が１以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環式環ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。このような環は、１個又は複数のベンゼン環、あるいは１個又は複数の別の「複素環式」環又はシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、及びピペラジン−１，４−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン環、又は１個又は複数の任意に置換されたベンゼン環と縮合した置換ベンゼン環系を示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、及び１−アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカル、又は１個又は複数の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを示し、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノアルキル、アミノアルキル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルアミノ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル及びナフタレン−１，８−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７員環である芳香環、又は１個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環を示し、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換であり、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。多環式芳香族環系については、１個又は複数の環は、１個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾール等である。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７員環の芳香環ジラジカル、又は１個又は複数の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香族環ジラジカルを示し、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、及び二酸化硫黄が許容できる複素環式芳香族置換であり、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで任意に置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで任意に置換されたカルバモイル、アルキルで任意に置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリルオキシ、アルコキシ、アルキル、又はアリールで任意に置換されたシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換されてもよく、複数の置換が可能である。多環式芳香族環系ジラジカルについては、１個又は複数の環は、１個又は複数のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、及びキノリン−２，３−ジイル等である。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、及び
【０１４２】
【化３０】
2008531689.tif 000043
【０１４３】
等が挙げられる。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である縮合シクロアルキルアリールを示す。例としては、
【０１４５】
【化３１】
2008531689.tif 000044
【０１４６】
等が挙げられる。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、及び
【０１４８】
【化３２】
2008531689.tif 000045
【０１４９】
等が挙げられる。
【０１５０】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である縮合アリールシクロアルキルを示す。例としては、
【０１５１】
【化３３】
2008531689.tif 000046
【０１５２】
等が挙げられる。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、アリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、及び
【０１５４】
【化３４】
2008531689.tif 000047
【０１５５】
等が挙げられる。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である縮合ヘテロシクリルアリールを示す。例としては、
【０１５７】
【化３５】
2008531689.tif 000048
【０１５８】
等が挙げられる。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、及び
【０１６０】
【化３６】
2008531689.tif 000049
【０１６１】
等が挙げられる。
【０１６２】
本明細書中で使用される場合、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である縮合アリールヘテロシクリルを示す。例としては、
【０１６３】
【化３７】
2008531689.tif 000050
【０１６４】
等が挙げられる。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、及び
【０１６６】
【化３８】
2008531689.tif 000051
【０１６７】
等が挙げられる。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である縮合シクロアルキルヘテロアリールを示す。例としては、
【０１６９】
【化３９】
2008531689.tif 000052
【０１７０】
等が挙げられる。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合したヘテロアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、及び
【０１７２】
【化４０】
2008531689.tif 000053
【０１７３】
等が挙げられる。
【０１７４】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である縮合ヘテロアリールシクロアルキルを示す。例としては、
【０１７５】
【化４１】
2008531689.tif 000054
【０１７６】
等が挙げられる。
【０１７７】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、及び
【０１７８】
【化４２】
2008531689.tif 000055
【０１７９】
等が挙げられる。
【０１８０】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを示す。例としては、
【０１８１】
【化４３】
2008531689.tif 000056
【０１８２】
等が挙げられる。
【０１８３】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を示し、これらの２つの基は２個の原子を共有し、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で使用される場合「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル及び
【０１８４】
【化４４】
2008531689.tif 000057
【０１８５】
等が挙げられる。
【０１８６】
本明細書中で使用される場合、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを示す。例としては、
【０１８７】
【化４５】
2008531689.tif 000058
【０１８８】
等が挙げられる。
【０１８９】
本明細書中で使用される場合、「酸アイソスター」という用語は、生理学的ｐＨでイオン化し、正味の負電荷を保持し得る置換基を示す。このような「酸アイソスター」の例としては、非限定的にイソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル等のヘテロアリール基が挙げられるが、これに限定されない。このような酸アイソスターとしては、非限定的にイミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、又は５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル、１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−４−イル若しくは１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−５−イル等のヘテロシクリル基が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９０】
本明細書中で使用される場合、「エステルアイソスター」という用語は、代謝的に安定であり、標的タンパク質に対する対応するエステルの選択性及び親和性を保持することができる置換基を示す。このような「エステルアイソスター」の例としては、非限定的に１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、５−アルキル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−アルキル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−アルキル−１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、３−アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、４−アルキル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、３−アルキル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−アルキル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−アルキル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル及び１−アルキル−テトラゾール−５−イル等のヘテロアリール基、並びに、非限定的に３，５−ジフルオロ−４−アルコキシフェニル等のアリール基、並びに非限定的に１−アルキル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、３−アルキル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル及び５−アルコキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル等のヘテロシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない。エステルアイソスターのヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基におけるアルキル基は、フェニル基又はアルキルフェニル基に置換されてもよい。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、「直接結合」という用語は、構造上の可変部を特定した場合、「直接結合」をする可変部に隣接（先行及び後続）する置換基の直接的な連結を意味する。
【０１９２】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、ＲａがアルキルであるＲａＯ−基を示す。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、ＲａがアルケニルであるＲａＯ−基を示す。
【０１９４】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、ＲａがアルキニルであるＲａＯ−基を示す。
【０１９５】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルファニル」という用語は、ＲａがアルキルであるＲａＳ−基を示す。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルファニル」という用語は、ＲａがアルケニルであるＲａＳ−基を示す。
【０１９７】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルファニル」という用語は、ＲａがアルキニルであるＲａＳ−基を示す。
【０１９８】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、ＲａがアルキルであるＲａＳ（Ｏ）−基を示す。
【０１９９】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルフェニル」という用語は、ＲａがアルケニルであるＲａＳ（Ｏ）−基を示す。
【０２００】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルフェニル」という用語は、ＲａがアルキニルであるＲａＳ（Ｏ）−基を示す。
【０２０１】
本明細書中で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、ＲａがアルキルであるＲａＳＯ２−基を示す。
【０２０２】
本明細書中で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は、ＲａがアルケニルであるＲａＳＯ２−基を示す。
【０２０３】
本明細書中で使用される場合、「アルキニルスルホニル」という用語は、ＲａがアルキニルであるＲａＳＯ２−基を示す。
【０２０４】
本明細書中で使用される場合、「アシル」という用語は、Ｒａがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであるＲａＣ（Ｏ）−基を示す。
【０２０５】
本明細書中で使用される場合、「アロイル」という用語は、ＲａがアリールであるＲａＣ（Ｏ）−基を示す。
【０２０６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイル」という用語は、ＲａがヘテロアリールであるＲａＣ（Ｏ）−基を示す。
【０２０７】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、ＲａがアルキルであるＲａＯＣ（Ｏ）−基を示す。
【０２０８】
本明細書中で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、Ｒａがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであるＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を示す。
【０２０９】
本明細書中で使用される場合、「アロイルオキシ」という用語は、ＲａがアリールであるＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を示す。
【０２１０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基を示し、ここでＲａはヘテロアリールである。
【０２１１】
本明細書中で使用される場合、「任意に」という用語は、その後に記載される事象が発生する場合又は発生しない場合があること意味し、発生する事象及び発生しない事象の両方を含む。
【０２１２】
本明細書中で使用される場合、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基による置換を示し、別途明記のない限り複数の置換が可能である。
【０２１３】
本明細書中で使用される場合、「含む」又は「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル置換基の任意の位置で、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３等を含む１個又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ−アルキルとインライン置換することを示す。
【０２１４】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、
式（Ｘ又はＸＩ）の化合物）及び溶媒から形成されたさまざまな化学量論の複合物である。本発明の目的のこのような溶媒は、溶質の生物活性を実質的に干渉しない。溶媒の例は、水、エタノール又は酢酸である。
【０２１５】
本明細書中で使用される場合、「生分解性エステル」という用語は、製剤原料（本発明においては、式（Ｘ又はＸＩ）の化合物）のエステルであって、これはａ）親物質の生物活性は干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を与えるか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで被療体により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生分解性エステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ又はＸ）に変換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルエステル類（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル類、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられる。
【０２１６】
本明細書中で使用される場合、「生分解性アミド」という用語は、製剤原料（本発明においては、一般式（Ｉ又はＸ）の化合物）のアミドであって、これはａ）親物質の生物活性は干渉しないが、その物質に、作用の持続期間、作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を与えるか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで被療体により、生物学的に活性な成分に容易に変換される。この利点は、例えば、生分解性アミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ又はＸ）に変換されるということである。このようなものの多くの例が当該技術分野で既知であり、一例として、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられる。
【０２１７】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生分解性アミド類及び生分解性エステル類を含み、ａ）このようなプロドラッグ中の生分解官能性が式（Ｉ又はＸ）の化合物中に包含される化合物、及びｂ）所定の官能基で生物学的に酸化又は還元され、式（Ｉ又はＸ）の製剤原料を生成し得る化合物を包含する。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン及び、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
「アルキル」若しくは「アリール」又はそれらの前置基のいずれかが置換基の名称にある場合（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、「アルキル」及び「アリール」について上記に定めたこれらの制限事項を含めるものとして解釈される。指定された数の炭素原子（Ｃ１〜１０等）は独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、若しくは環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは「アルキル」という用語をその前置基として有するより大きい置換基のアルキル部分を意味するものとする。
【０２１９】
本明細書中で使用される場合、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを示すものとする。
【０２２０】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含むものとする。
【０２２１】
本明細書中で使用される場合、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを示すものとする。
【０２２２】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを示す
ものとする。
【０２２３】
本明細書中で使用される場合、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを示すものとする。
【０２２４】
本明細書中で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を示すものとする。
【０２２５】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を示すものとする。
【０２２６】
本明細書中で使用される場合、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を示すものとする。
【０２２７】
本明細書中で使用される場合、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を示すものとする。
【０２２８】
本明細書中で使用される場合、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を示すものとする。
【０２２９】
化合物は、容易に入手可能な開始材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下の反応スキーム（スキームの変数は上記で定義済みか又はこれから定義される）に従い調製することができる。これらの反応において、当該技術分野の当業者に既知の変異体を使用することも可能であるが、それについては詳しくは言及しない。
【０２３０】
また、本発明は、式（Ｉ又はＸ）の化合物の調製方法に沿った式（Ｉ又はＸ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
【０２３１】
スキームＸＩＶは、式（６６）の化合物の合成を記載する。Ｒ８５及びＲ８６は水素、アルキル、又は−アルキレン−アリール等の基であるが、これらに限定されない。Ｒ８１は天然又は非天然のアミノ酸側鎖等の基である。Ｒ８２はアリール、ヘテロアリール、アルキル、又はシクロアルキル等の基である。Ｒ８４はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、又は−アルキレン−アリール等の基であるが、これらに限定されない。
【０２３２】
化合物（６２）は、含窒素縮合ヘテロシクリルアリール環系を示し、当該技術分野で既知の方法、例えば、対応するアミノ酸とカルボニル化合物Ｒ８５Ｃ（Ｏ）Ｒ８６との酸触媒縮合の後、非限定的にＢＯＣ等の保護基で窒素を保護することにより合成される。（６２）を、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下又は非存在下、ＤＣＭのＤＭＦ等の溶媒中で、ＤＩＣ又はＨＢＴＵ等のペプチドカップリング試薬及び（６３）のようなアミノエステルで処理すると、（６４）が生成する。また、（６３）と類似した構造のアミンを用いてメトキシカルボニル官能性なしで、（６４）が生成する。（６４）のフェノール官能性を、ＴＨＦ等の溶媒中の第一級又は第二級アルコールで、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いて−２０℃〜２５℃の温度で（６４）を処理することにより官能化し、Ｒ８２がアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルである（６５）が生成する。また（６４）を、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸及び酢酸銅（ＩＩ）で処理するとＲ８２がアリール又はヘテロアリールである（６５）が生成する。（６５）のＰＧ１基は適宜除去されてもよく、それにより遊離した窒素は、非限定的にアルキルスルフェニル基、アルコキシカルボニル基、又はアシル基若しくはアルカノイル基等の基を示すＲ８３で官能化される。中間物質のメチルエステルは、例えば、ＴＨＦ−メタノー
ル水溶液中の水酸化リチウムで、０℃〜２５℃の温度で処理することにより除去されて、（６６）が生成する。
【０２３３】
【化４６】
2008531689.tif 000059
【０２３４】
スキームＸＶは、式（７０）の化合物の合成を示す。Ｒ８５、Ｒ８２及びＲ８１は、スキームＸＩＶで記載された意味を有する。（６７）のフェノール官能性は、スキームＸＩＶに示されたように官能化され、ＰＧ１保護基は、ＰＧ１がｔＢＯＣの場合、ＴＦＡ等の試薬を用いて除去される。（６８）を、トルエン等の溶媒中のジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）等の試薬で、２５℃〜１１０℃の温度で処理し、ＴＨＦ水溶液等の溶媒中の水酸化リチウム等の試薬でエステルを加水分解した後に、酸（６９）が生成する。スキームＸＩＶに記載されたのと類似した方法で、酸（６９）は、アミノエステル又は他のアミンとカップリングされ、エステルが存在する場合、エステルはアルカリ水溶液で加水分解されて（７０）が生成する。
【０２３５】
【化４７】
2008531689.tif 000060
【０２３６】
スキームＸＶＩは、式Ｉの中間物質及びさらなる化合物の合成を記載する。酸（６９）を、官能化ブロモアリールアラニンエステル、又は他の類似したブロモ芳香族置換アミンと、上記の条件下でカップリングして、（７１）を生成する。（７１）は、スキームＩＩにおいて記載された条件を用いて、（７２）に変換される。同様に、（６９）を、ヒドロキシアリールアラニンエステル、又は他の類似したヒドロキシアリール若しくはヒドロキシヘテロアリール置換アミンでカップリングすることにより、（７３）が生成し、（６９）が、スキームＩＩＩにおいて記載されたように官能化されて、（７４）を生成する。
【０２３７】
【化４８】
2008531689.tif 000061
【０２３８】
スキームＸＶＩＩは、式（７９）の化合物の合成を記載する。Ｒ８５、Ｒ８２及びＲ８１は、スキームＸＩＶで記載された意味を有する。ＰＧ２はヒドロキシル保護基を示す。
Ｎ−アシル化アミノ酸エステル（７５）を、ＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル等の試薬で、０℃〜２５℃の温度で処理して、塩化イミドイル中間体を生成し、これをＤＣＭ中で非限定的にＦｅＣｌ３等の試薬で処理した後、メタノール中の硫酸で処理して環化生成物を生成し、同時にＰＧ２の除去（ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルの場合）が起こり、（７６）が生成する。これら上記の工程中にＰＧ２が除去されない場合で、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルの場合は、ＰＧ２はジオキサン中のＴＦＡ又はＨＣｌで処理することにより、除去される。（７６）は、キシレン中のＰｄ／Ｃで２５℃〜１３０℃の温度で処理することにより、又はＤＣＭ中の酢酸銅（ＩＩ）で処理することにより、脱水されて、（７７）を生成する。（７７）のフェノール官能性は、スキームＸＩＶに関するように官能化され、同様に、エステル加水分解後の生成物（７８）をアミン又はアミノ酸エステルでカップリングして、加水分解後に、酸（７９）が生成する。
【０２３９】
【化４９】
2008531689.tif 000062
【０２４０】
本明細書中で使用される場合、「アミノ保護基」という用語は、化合物の他の官能基と反応しながらも、アミノ官能性を遮断又は保護するために一般に利用されるアミノ基の置換基を示す。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基；トリチル基；フタルイミド基；トリクロロアセチル基；クロロアセチル基；ブロモアセチル基；ヨードアセチル基；ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボ
ニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等のウレタン型ブロッキング基；ベンゾイルメチルスルホニル基；２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基；ジフェニルホスフィンオキシド基；及び類似したアミノ保護基等が挙げられる。利用するアミノ保護基の種類は、誘導されたアミノ基が式（Ｉ又はＸ）の化合物の他の位置におけるその後の反応条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を破壊させることなく、目的の段階で除去することができる。一般に用いられるアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。関連のある「保護されたアミノ」又は「保護されたアミノ基」という用語は、上記したようなアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。
【０２４１】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシル保護基」という用語は、化合物の他の官能基と反応しながらも、アルコール官能性を遮断又は保護するために一般に利用されるアルコール基の置換基を示す。このようなアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基；２−エトキシエチル基；トリチル基；トリクロロアセチル基；ベンジルオキシカルボニル等のウレタン型ブロッキング基；並びにトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及びテキシルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基等が挙げられる。利用するアルコール保護基の選択は、誘導されたアルコール基が式の化合物の他の位置におけるその後の反応条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を破壊させることなく、目的の段階で除去することができる。関連のある「保護されたヒドロキシル」又は「保護されたアルコール」という用語は、上記にしたようなヒドロキシル保護基で置換されたヒドロキシル基のことである。
【０２４２】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシル保護基」という用語は、化合物の他の官能基と反応しながらも、−ＯＨ官能性を遮断又は保護するために一般に利用されるカルボキシル基の置換基を示す。このようなアルコール保護基の例としては、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、並びにトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル及びテキシルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基等が挙げられる。利用するカルボキシル保護基の選択は、誘導されたアルコール基が式の化合物の他の位置におけるその後の反応条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を破壊させることなく、目的の段階で除去することができる。これに関連した「保護されたカルボキシル」という用語は、上記したようなカルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基のことである。
【０２４３】
上記の用語により参照される保護基のさらなる例は、J. W. Barton著「有機化学の保護基」, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973及びT. W. Greene著「有機合成の保護基」, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981に記載される。
【０２４４】
本発明はさらに、本発明の第ＸＩ因子又は二つの部分からなる第ＩＸ／ＸＩ因子調節化合物を含む医薬組成物を提供する。「医薬組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、従来の非毒性の担体、希釈剤、補助剤、ビヒクル等を含有する調製物が単位投与量で、例えば、経口的に、局所的に、経皮的に、吸入スプレーにより、又は直腸的に、哺乳類ホストに投与される組成物を意味する。「経皮的」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、嚢内注射、又は注入手法によることを含む。
【０２４５】
「第ＩＸ因子」という用語は、本明細書中で使用される場合、血液凝固因子ＩＸを示し、活性型及び非活性型の両方を含む。
【０２４６】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書中で使用される場合、動物又はヒトの治療反応を誘発するのに必要な、薬剤又は医薬作用物質の量を意味する。
【０２４７】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳液、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシルである。経口使用を意図した組成物は、任意の既知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、薬学的に優れた口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される１つ又は複数の作用物質を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として含有し得る。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤を含み得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供するために既知の技法によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の遅延物質が利用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載された手法によりコーティングされ、放出を制御する浸透性治療用錠剤を形成することができる。
【０２４８】
また、経口使用用の調製物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提供される。
【０２４９】
水性懸濁液は、活性化合物を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物として含有し得る。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤；レシチン等の天然のホスファチド、又はステアリン酸ポリオキシエチレン等の、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチル−エネオキシセタノール等の、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等の、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン等の酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物等の分散剤又は湿潤剤である。また、この水性懸濁液は、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香料剤、及びスクロース又はサッカリン等の１つ又は複数の甘味剤を含有してもよい。
【０２５０】
油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油といった植物油中又は液体パラフィン等の鉱物油中に懸濁することにより調製される。この油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有し得る。上記したような甘味剤、及び香料剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するのに添加される。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存される。
【０２５１】
水を添加することによる水性懸濁液調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料との混合物として活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香料剤及び着色剤も存在含有し得る。
【０２５２】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油等の植物油又は液体パラフィン等の鉱物油、又はこれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然のゴム類（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）又は自然発生的なホスファチド類、例えば、ダイズ、レシチン、及びモノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の上記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物である。乳液は、甘味剤及び香料剤も含有してもよい。
【０２５３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に調製され得る。このような調製物は、粘滑剤、保存料並びに香料及び着色剤も含有し得る。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、既知の方法に従って、上記した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて配合される。また滅菌注射用調製物は、非毒性の経皮的に投与可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用の溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で利用され得るものは、水、リンガー液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から利用される。この目的で、任意の無刺激固定油は、合成モノグリセリド類又は合成ジグリセリド類を利用することで用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射液の調製において使用される。
【０２５４】
また組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２５５】
局所的使用としては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が含まれる。この投与目的に関し、局所投与は、マウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。
【０２５６】
また本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞等のリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンといったさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０２５７】
また、本発明のプロドラッグも、本発明により提供される。
【０２５８】
また、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性基又は酸性基がその構造中に存在する場合、本発明の範囲内に包含される。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の無毒性の塩を示し、この塩は、一般に遊離塩基を適切な有機酸若しくは
無機酸と反応させるか、又は酸を適当な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシラート、カーボネート、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨ等の酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等が投与形態としての使用のために形成される。アミノ、又はピリジル等の塩基性ヘテロアリールラジカル等の塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等の酸性塩は、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p.1-19に記載の薬学的に許容可能な塩に関連した酸を含む。
【０２５９】
薬学的に許容可能ではない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは本発明のさらなる態様を形成し得る。
【０２６０】
さらに、式（Ｉ又はＸ）の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【０２６１】
したがって、本発明の別の態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物の一実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子に対するアンタゴニスト又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性に対するアンタゴニストである。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子活性又はＸＩ／ＩＸ因子活性の両方に対する部分アンタゴニストであって、該部分アンタゴニストは生理学的に耐性な投与量で完全には活性を阻害しない化合物を含む。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分アンタゴニストであって、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大９５％阻害する。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分アンタゴニストであって、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大８０％阻害する。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子活性又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性の部分アンタゴニストであって、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の活性を最大５０％阻害する。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子によって媒介される血液凝固を拮抗させる。
【０２６２】
本発明の別の態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む薬学的に許容可能な組成物であって、上記治療的
に有効な量の式（Ｉ又はＸ）が、外因性凝固カスケードよりも内因性凝固カスケードを優先的に阻害する医薬組成物が提供される。医薬組成物の一実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）は、内因性凝固カスケードを８０％超阻害し、外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する。医薬組成物の別の実施形態において、式（Ｉ又はＸ）の上記治療的に有効な量は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を少なくとも部分的に拮抗させる持続性血液レベルを達成、維持するのに十分な量である。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは、約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度を含む。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは、約０．０５μＭ〜１００μＭの範囲の濃度を含む。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは、約０．１μＭ〜約３０μＭの範囲の濃度を含む。
【０２６３】
本発明の別の態様において、治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物であって、上記治療的に有効な量が、被療体内の第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するのに十分な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患の少なくとも１つを少なくとも部分的に改善するのに十分な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物、又は被療体内の内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するのに十分な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物の一実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は脳卒中を含む。医薬組成物の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は深部静脈血栓症を含む。医薬組成物の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は深部静脈血栓症を含み、当該血栓症は、外科手術、長期間の出産、抗リン脂質抗体症候群を含む後天性若しくは先天性の凝固原状態、Ｃタンパク質欠乏症及びＳタンパク質欠乏症、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む急性及び慢性炎症に関連する。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は、腎臓病を血液透析及び／又は静脈血液ろ過により治療することに伴う過剰な凝固を含む。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は心疾患を含む。別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は心疾患を含み、当該心疾患は心筋梗塞、不整脈又は動脈瘤を含む。
【０２６４】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物、及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物であって、当該医薬組成物は、凝固を低減させる化合物の代わりとなるか、それを補うのに使用される医薬組成物を提供する。
【０２６５】
別の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物、及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含み、さらに１つ又は複数の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている被療体に式（Ｉ又はＸ）の化合物を投与することを含む阻害する方法を提供する。本方法の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性のアンタゴニストである。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子により仲介される血液凝固を拮抗させる。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は、上記被療体における第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を部分的に拮抗させるのに十分な量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性のアンタゴニスト
である。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子により仲介される血液凝固を拮抗させる。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は上記被療体における第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を部分的に拮抗させるのに十分な量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記医薬組成物は経口投与単位又は経皮的投与単位の形態で投与される。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は１日当たり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。本方法の別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は１日当たり約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。別の実施形態において、上記の式（Ｉ又はＸ）の化合物は凝固を減少させる化合物の代わりとなるか、又はそれを補うのに使用される。
【０２６７】
別の態様において、本発明は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている被療体に、式（Ｉ又はＸ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ又はＸ）の化合物は、上記被療体に治療的に有効な量の上記式（Ｉ又はＸ）の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物として投与される方法を提供する。本方法の一実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物は上記被療体における内因性凝固カスケードを少なくとも部分的に阻害するのに十分な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物を含む。本方法の別の実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）は外因性凝固カスケードよりも内因性凝固カスケードを優先的に阻害する。本方法の別の実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）は内因性凝固カスケードを８０％超阻害し、外因性凝固カスケードを５０％未満阻害する。本方法の別の実施形態において、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の生物活性を少なくとも部分的に拮抗させる持続性血液レベルを達成、維持するのに十分な量である。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは約０．０１μＭ〜２ｍＭの範囲の濃度である。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは約０．０５μＭ〜１００μＭの範囲の濃度である。別の実施形態において、上記持続性血液レベルは約０．１μＭ〜３０μＭの範囲の濃度である。本方法の別の実施形態において、上記医薬組成物は１つ又は複数の治療薬をさらに含む。
【０２６８】
別の態様において、本発明は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている被療体に、式（Ｉ又はＸ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の部分アンタゴニストであって、部分アンタゴニストが生理学的に耐性な量で完全には活性を阻害しない化合物を含む方法を提供する。本発明の一実施形態において、上記式（Ｉ又はＸ）の化合物はＩＸ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大９５％阻害する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大８０％阻害する。本方法の別の実施形態において、上記式（Ｉ又はＸ）の化合物は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子活性を最大５０％阻害する。
【０２６９】
別の態様において、本発明は第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子の通常の生物学的機能を阻害する方法であって、それを必要としている被療体に式（Ｉ又はＸ）の化合物を投与することを含み、当該式（Ｉ又はＸ）の化合物は上記被療体に治療的に有効な量の上記式（Ｉ又はＸ）の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物として投与され、上記治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物が第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患を治療又は予防するのに十分な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物を含む方法を提供する。本方法の一実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は脳卒中を含む。本方法の別の実施形態において、
上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は深部静脈血栓症を含む。血栓症は外科手術、長期間の出産、抗リン脂質抗体症候群を含む後天性若しくは先天性の凝固原状態、Ｃタンパク質欠乏症及びＳタンパク質欠乏症、又は再発性流産若しくは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む急性及び慢性炎症に関連する。本方法の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は腎臓病を血液透析及び／又は静脈血液ろ過により治療することに伴う凝固を含む。本方法の別の実施形態において、上記第ＸＩ因子又は第ＩＸ／ＸＩ因子を媒体とする疾患は心疾患を含む。心疾患は心筋梗塞、不整脈又は動脈瘤を含む。
【０２７０】
本発明のさらなる態様において、本発明の第ＸＩ因子又は二つの部分を含む第ＩＸ／ＸＩ因子調節化合物は、補助的な治療上の処置、又は他の既知の治療薬と併用した治療上の処置において利用される。
【０２７１】
「治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、患者が患っている所定の疾病に対する広範な治療を示し、特定の疾病の完全な治癒又は疾病発症の予防のためのこの疾病から生じる全症状の１つ又は大部分の緩和を含む。
【０２７２】
以下は、本発明の第ＩＸａ因子アンタゴニストと組み合わせて利用され得る補助剤及び付加的な治療薬の非包括的な列挙である。
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキサート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的応答調節物質、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
【０２７３】
別の実施形態において、本発明は第ＩＸａ因子介在性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要としている被療体に治療的に有効な量の式（Ｉ又はＸ）の化合物を単独で、又は抗生物質、ホルモン、生物学的応答調節物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、血栓溶解剤、抗うつ薬及び抗痙攣薬から成る群より選択される治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２７４】
本発明の式（Ｉ又はＸ）の化合物は、治療される被療体の体重の約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで投与される。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ又はＸ）の化合物は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量範囲で投与される。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ又はＸ）の化合物は１日当たり０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲で投与される。担体材料と組み合わされて単回投与量をもたらし得る活性成分の量は、治療されるホスト及び特定の投与形態に応じて変わる。例えば、ヒトに対する経口投与が意図される調製物は、式（Ｉ又はＸ）の化合物１ｍｇ〜２ｇを、組成物全体の約５〜９５％の適切且つ都合の良い量の担体材料と共に含有する。投与量単位形態は、一般的に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。この投与量は、臨床医により、治療される被療体の特異的な臨床症状に基づいて個別化される。したがって、任意の特定の患者に対して特異的な投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ及び療法を受ける特定の疾患の重篤性を含む、さまざまな要因によることが理解されるであろう。
【０２７５】
本発明の方法において使用される一般的手順を以下に記載する。
【０２７６】
本開示で使用した樹脂試薬の慣用名及び定義は以下の通りである。
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ  ｐ−クロロメチルポリスチレン
ヒドロキシ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ  ｐ−ヒドロキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇ  （４−ヒドロキシメチル）フェノキシメチルポリスチレン
Ｗａｎｇカーボネート  ４−（ｐ−炭酸ニトロフェニル）フェノキシメチルポリスチレンＲｉｎｋ樹脂  ４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｃｏ−アミノメチル）−フェノキシポリスチレン樹脂
Ｗａｎｇ  Ｂｒｏｍｏ樹脂  （４−ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン
ＴＨＰ樹脂  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシメチルポリスチレン
【０２７７】
アルデヒド樹脂は、以下のいずれかを言及する。
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリル−アミノメチルポリスチレン
２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシ−メチルポリスチレン
２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシポリスチレン
（３−ホルミルインドリル）アセトアミドメチルポリスチレン
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）グラフト（ポリエチレングリコール）−ポリスチレン又は、
（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチルポリスチレン
【０２７８】
実施例で使用する略語は以下の通りである。
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着法
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝規定濃度
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐ．ｏ．＝経口的
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＭＡ＝ミリスチン酸ホルボールアセテート
ｐｐｍ＝パーツパーミリオン
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Ｔｒ＝保持時間
【０２７９】
一般的手順Ａ
カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした溶液に、アミノ酸メチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、十分な量の水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することによりアミドを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋な生成物を得た。
【０２８０】
一般的手順Ｂ
フェノール（１ｍｍｏｌ）とフッ化アリール又はフッ化へテロアリール（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした混合物に、固体の炭酸カリウム（５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、十分な量の水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的のエーテルを得た。
【０２８１】
一般的手順Ｃ
エステルをＴＨＦ−ＣＨ３ＯＨ（４：１）に溶かした溶液に、２Ｎの水酸化リチウム溶液（５当量）を加え、得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで温めた。反応の完了後、混合物を２ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を鹹水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。
【０２８２】
一般的手順Ｄ
臭化アリール又は臭化へテロアリール（１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ又はトルエンに溶かした溶液に、ボロン酸（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（約１０ｍｏｌ％）、２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残りをカラムクロマトグラフィーで精製し、目的のエステルを得た。得られたエステルを手順Ｃで記載したように加水分解して酸を得た。
【０２８３】
一般的手順Ｅ
アニリン又はアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、アルデヒド（２．０〜２．２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２８４】
一般的手順Ｆ
アニリン又はアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化スルホニル（１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、５０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び鹹水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、スルホンアミドを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２８５】
一般的手順Ｇ
フラスコに、フェノール又はアニリン（１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０当量）、アリールボロン酸（１．０〜３．０）、及び粉末状の４Åモレキュラーシーブを入れた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、約０．１Ｍのフェノール又はアニリンの溶液を得て、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）を加えた。この有色の不均一な反応混合物を、周辺雰囲気下２５℃で２４時間攪拌した後、得られたスラリーをろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより有機ろ液からジアリールエーテル又はジアリールアミンを単離した。
【０２８６】
一般的手順Ｈ
フェノール（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ハロゲン化アルキル（１．２ｍｍｏｌ）（塩化アルキルに触媒作用の起こる量のＮａＩを加える）及び炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応の完了後、５ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水を加えた。有機層を水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、エーテルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２８７】
一般的手順Ｉ
エステルをＴＨＦに溶かした溶液に、水酸化リチウム（３〜４当量）、水及びメタノールを加えた。ＴＨＦ／水／メタノールの比率は４：１：１である。反応混合物を室温で１〜１．５時間攪拌した。クエン酸の１０％溶液を加えて、ｐＨを６〜７に調節した。酢酸エチルを加えて有機層を分離した。酢酸エチルで２回水層を抽出した。混合有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより生成物を得た。
【０２８８】
一般的手順Ｊ
アニリン（２ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに溶かした攪拌溶液に、酸塩化物（２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭを用いて抽出し、１ＭのＨＣｌと鹹水で洗浄し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製によりアミドを得た。
【０２８９】
一般的手順Ｋ
アミン又はアニリン（１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに溶かした攪拌溶液に、クロロギ酸（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１〜１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製してカルバメートを得た。
【０２９０】
一般的手順Ｌ
アミン又はアニリン（１ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭに溶かした攪拌溶液に、イソシアネート（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１〜１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して尿素を得た。
【０２９１】
一般的手順Ｍ
無水ジオキサンに臭化アリール又は臭化へテロアリール（１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を溶かした溶液を１０分間溶液にＮ２ガスを吹き込むことによって脱気した。この溶液にアルケニルスズ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気して、それからＮ２雰囲気下で８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷やし、ＫＦ溶液を加えて、反応混合物を３０分間撹拌した。沈澱した固体をろ過し、ろ過漏斗上に残った固体を多量の酢酸エチルで洗浄し、生成物を揮散させた。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、対応する結合した生成物を得た。これを一般的手順Ｃで記載したように加水分解して酸を得た。
【０２９２】
一般的手順Ｎ
無水メタノール又は酢酸エチルにアルケンを溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）を加え、反応物をＨ２ガス（１ａｔｍ）雰囲気下で２〜１８時間撹拌した。幾つかのアルケン基質に対しては、Ｈ２ガス３〜４ａｔｍの圧力下で反応を行った。反応混合物をセリットパッドでろ過し、メタノールで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、目的の還元生成物を得た。
【０２９３】
上記の一般的手順は例示にすぎない。任意に使用してもよい代替的な条件としては、代替的な溶媒、反応試薬の代替的な化学量論、代替的な反応温度及び代替的な精製方法の使用が挙げられる。
【実施例】
【０２９４】
Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８多チャンネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５ｎＭ及び２５４ｎＭで記録）及びＳｅｐａｘ  ＧＰ−Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍのカラムを使用したLeap Technologies社のＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏサンプラーを備えた４つのWaters社の１５２５バ
イナリーＨＰＬＣポンプを作動させる並列ＭＵＸ（商標）システムにおいて、グラジエント溶出を利用してＬＣ−ＭＳデータを得た。３分間のグラジエントを２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂまで実行した。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を利用するWaters社のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱマススペクトロメータと連動する。別途言及しない限り、全てのＭＳデータがポジティブモードで得られた。Varian社の４００ＭＨｚのスペクトロメータで１Ｈ  ＮＭＲが得られた。
【０２９５】
実施例Ｅ−１
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
【０２９６】
【化５０】
2008531689.tif 000063
【０２９７】
Ｈ−Ｔｙｒ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ、ＨＣｌ（１５ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１３．１ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＤＣＭ４００ｍＬに溶かした撹拌溶液に、シクロペンチルアセチルクロリド（８．４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４５分間撹拌を続けた。それから、水、１．０ＮのＨＣｌ及び鹹水で有機層を洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、アミド１９ｇが得られ、これを精製せずにさらなる工程で使用した。
ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋１）＋
【０２９８】
上記のアミド（１９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＤＣＭ４００ｍＬに溶かした撹拌溶液に、塩化オキサリル（７．９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで戻し、撹拌をさらに１時間続けた。それから、反応混合物を−１０℃まで冷却し、無水ＦｅＣｌ３（１０．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で１２時間撹拌を続け、２．０ＭのＨＣｌ  ２００ｍＬで反応混合物を２時間処理した。有機層を単離し、水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。泡沫状残渣にメタノール（４００ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えて、反応物を１２時間還流しながら加熱し、メタノールを蒸発させて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にして（ｐＨ＞９）、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル７．０ｇを得た。
ＬＣＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋
【０２９９】
上記の化合物（７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２００ｍＬに溶解した後、酢酸銅（ＩＩ）８．８ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３１２．３ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．０時間撹拌し、ろ過して、その濾液を濃縮した後に酢酸エチル及びヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーを行い、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル６．６ｇを得た。ＬＣＭＳ：２８６（Ｍ＋１）＋
【０３００】
上記のフェノール３．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸２．７ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）１．９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、及び粉砕した４Åモレキュラーシーブ１ｇをＤＣＭ１１５ｍＬに入れた。この攪拌溶液にＮＥｔ３５．３ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間続けた。溶媒のろ過及び蒸発の後に、溶出液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを行い、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル１．５ｇを得た。
ＬＣＭＳ：４１８（Ｍ＋１）＋
【０３０１】
エステル１．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ９．０ｍＬ及びＭｅＯＨ２．１６ｍＬに溶かした撹拌溶液に、室温で２ＮのＬｉＯＨ２．１６ｍＬを加えた。撹拌を３０分間続け、混合物を１．０ＮのＨＣｌで酸性にして（ｐＨ＝３以下）、酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで濃縮乾燥させ、淡黄色の固体として目的の化合物１．３７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋１）＋
【０３０２】
実施例Ｅ−２
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【０３０３】
【化５１】
2008531689.tif 000064
【０３０４】
一般的手順Ａに従って、市販の（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から調製した（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌで化合物Ｅ−１を処理することによって、上記化合物を調製した。
【０３０５】
実施例Ｅ−３
７−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３０６】
【化５２】
2008531689.tif 000065
【０３０７】
１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｅ−１で調製）０．７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）３．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、及びシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール０．４２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２５ｍＬに入れた。これに、０℃でＤＩＡＤ（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間振盪した。ろ過及び溶媒の蒸発の後に、ヘキサン／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを行い、生成物０．７５ｇを得て、これを一般的手順Ｃに記載されるように加水分解して、淡黄色の固体として上記化合物６６９ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：４１０（Ｍ＋１）＋
【０３０８】
実施例Ｅ−４
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３０９】
【化５３】
2008531689.tif 000066
【０３１０】
一般的手順Ａで記載されるように、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル１２．５ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）をシクロペンチル酢酸（６．９７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）と反応させた。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたグラジエント溶出を利用して化合物を精製し、２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル９．１ｇを得た。
ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋１）＋
【０３１１】
この工程から、物質の一部（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ１２０ｍＬに溶解して、これに４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（２．０当量、２６．２ｍｍｏｌ、４．６６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１当量、１４．４ｍｍｏｌ、２．６２ｇ）、及び粉末状の４Åモレキュラーシーブ２．０ｇを加えた。撹拌混合物にトリエチルアミン（３．０当量、３９．３ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）を加え、一般的手順Ｇに従って反応させた。ヘキサン中の酢酸エチルでの溶出により、シリカ上でクロマトグラフィー精製することによって、３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル２．５０ｇを得た。
ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋１）＋
【０３１２】
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２−（２−シクロペ
ンチル−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル１．７７ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を無水トルエン４０ｍＬに溶解し、塩化ホスホリルを加えて、混合物を９０℃で数時間加熱した後に冷却した。溶媒及び過剰な試薬を除去し、残りをヘキサン中の２０〜３０％の酢酸エチルでの溶出により、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、結晶化した生成物、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル３８０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：４２１（Ｍ＋１）＋
【０３１３】
この反応生成物（３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ９ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（５．０当量、４．５３ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（２．２当量、１．９９ｍｍｏｌ、３６２ｍｇ）を加えて、混合物を室温で数時間撹拌した。溶液を酢酸エチル／ヘキサンでの溶出により、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって濃縮精製し、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチルイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル３７８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋１）＋
【０３１４】
上記の物質を全量（３７８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ｃに従って加水分解して、白色固体として目的の化合物を得た（３６５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：４０５（Ｍ＋１）＋
【０３１５】
実施例Ｅ−５
２（Ｒ）−アミノ−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ
【０３１６】
【化５４】
2008531689.tif 000067
【０３１７】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に（２Ｒ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（１４．０ｇ、４６．５９ｍｍｏｌ）（市販の（２Ｒ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から調製）を溶かした懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（９．７８ｇ、１１６．４９ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、Ｂｏｃ−無水物（１２．２０ｇ、５５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。有機層を分離し、鹹水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル１７．０ｇを得た。
【０３１８】
一般的手順Ｍで記載されるように、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル１５．０ｇ（４１．１７ｍｍｏｌ）をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン（１７．８８ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）で処理して、２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル８．５０ｇを得た。
【０３１９】
一般的手順Ｎにより、２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル８．５０ｇをＰｄ／Ｃ及びＨ２ガス（１ａｔｍ）で処理して、２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル８．２０ｇを得た。このエステルをＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）で処理し、上記化合物７．１０ｇを得た。
【０３２０】
実施例Ｅ−６
２（Ｓ）−アミノ−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ
【０３２１】
【化５５】
2008531689.tif 000068
【０３２２】
化合物Ｅ−５を調製するのに使用した手順に類似した手順で上記化合物を調製した。
【０３２３】
実施例Ｅ−７
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３２４】
【化５６】
2008531689.tif 000069
【０３２５】
シクロペンチルアセチルクロリドの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリドを使用すること以外、化合物Ｅ−１を調製するのに使用した手順に類似した手順で上記化合物を合成した。
【０３２６】
実施例Ｅ−８
１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３２７】
【化５７】
2008531689.tif 000070
【０３２８】
化合物Ｅ−１（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液に、４−イソプロピルシクロヘキサノール（１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンポリスチレン樹脂（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製し、１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃでこのエステルを加水分解し、上記化合物を得た。
【０３２９】
実施例Ｅ−９
１−シクロペンチルメチル−７−（４−トランス−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３３０】
【化５８】
2008531689.tif 000071
【０３３１】
４−シス−４−エチル−シクロヘキサノールを使用すること以外、化合物Ｅ−８を調製するのに使用した手順に類似した手順で上記化合物を調製した。
【０３３２】
実施例Ｅ−１０
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３３３】
【化５９】
2008531689.tif 000072
【０３３４】
（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を常温で乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨードメタン（１．２当量、６．０ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、７．５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ
）を連続して加えて、反応混合物を室温で３〜４時間撹拌したが、この時点ではＬＣ／ＭＳ分析によって生成物の存在が示された。水５０ｍＬに反応混合物を注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合ＤＣＭ抽出物を水（３×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（１．１３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋１）＋
【０３３５】
一般的手順Ｇで示されるように、上記のフェノール（１．２０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルボロン酸（１．６当量、６．２６ｍｍｏｌ、１．１１ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０当量、３．９１ｍｍｏｌ、７１０ｍｇ）と反応させた。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって、目的の生成物、（３Ｓ）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル７５０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋１）＋
【０３３６】
マグネチックスターバーを含む乾燥した４ドラムのバイアルに上記の物質の一部（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を入れ、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．４当量）に溶かした４Ｎの無水ＨＣｌ溶液で処理した。反応物を１時間、ＴＬＣが完了するまで常温で撹拌した。溶媒及び残りのＨＣｌを真空下で除去し、さらに精製することなく、粗生成物、（３Ｓ）−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を使用した。
ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ＋１）＋
【０３３７】
上記の粗生成物を乾燥トルエン１８ｍＬに溶解し、ＤＤＱ（３．０当量、２．７３ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ）を一度に加えた。混合物を２時間還流しながら加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム上に直接置き、酢酸エチルとヘキサンの混合物で溶出して、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル２２９ｍｇを得た。一般的手順Ｃに記載されるように、エステル（２０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の一部を加水分解し、白色固体として上記化合物１９９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋１）＋
【０３３８】
実施例Ｅ−１１
［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３９】
【化６０】
2008531689.tif 000073
【０３４０】
一般的手順Ｅにより、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドをアミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理することによって上記化合物を調製した。
【０３４１】
実施例Ｅ−１２
［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【０３４２】
【化６１】
2008531689.tif 000074
【０３４３】
一般的手順Ｅにより、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドをアミノ酢酸メチルエステルで処理することによって上記化合物を調製した。
【０３４４】
実施例Ｅ−１３
［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【０３４５】
【化６２】
2008531689.tif 000075
【０３４６】
一般的手順Ｅにより、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドをアミノ酢酸メチルエステルで処理することによって上記化合物を調製した。
【０３４７】
実施例Ｅ−１４
［（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
【０３４８】
【化６３】
2008531689.tif 000076
【０３４９】
一般的手順Ｅにより、５−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドをアミノ酢酸メチルエステルで処理することによって上記化合物を調製した。
【０３５０】
実施例１
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｄにより、化合物Ｅ−２をフェニルボロン酸で処理することによって、上記
化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２４（Ｍ＋１）＋
【０３５１】
実施例２
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
一般的手順Ｄにより、化合物Ｅ−２を４−トリフルオロフェニルボロン酸で処理することによって、上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：７０２（Ｍ＋１）＋
【０３５２】
実施例３
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｄにより、化合物Ｅ−２をシクロペンテン−１−イルボロン酸で処理することによって上記化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：６３８（Ｍ＋１）＋
【０３５３】
実施例４
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペント−１−エニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃによって実施例３の化合物を加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２４（Ｍ＋１）＋
【０３５４】
実施例５
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
一般的手順Ｎにより、実施例３の化合物をＰｄ／Ｃ及びＨ２ガス（１ａｔｍ）で処理することによって上記化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：６４０（Ｍ＋１）＋
【０３５５】
実施例６
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−シクロペンチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃにより、実施例５の化合物を加水分解し上記化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：６２６（Ｍ＋１）＋
【０３５６】
実施例７
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フラン−３−イル−チオフェ
ン−２−イル）−プロピオン酸
化合物Ｅ−２をフラン−３−ボロン酸で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−フラン−３−イル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃによってエステルを加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２４（Ｍ＋１）＋
【０３５７】
実施例８
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−イソプロピフェニル）−チオフェン−２イル］プロピオン酸
化合物Ｅ−２を４−イソプロピルフェニルボロン酸で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−イソプロピフェニル）−チオフェン−２イル］プロピオン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃによってエステルを加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６７６（Ｍ＋１）＋
【０３５８】
実施例９
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍにより、化合物Ｅ−２をトリブチルビニルスタンナン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃによってエステルを加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８４（Ｍ＋１）＋
【０３５９】
実施例１０
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｄにより、化合物Ｅ−２を４−メチルフェニルボロン酸で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃによってエステルを加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６４８（Ｍ＋１）＋
【０３６０】
実施例１１
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
一般的手順Ｄにより、化合物Ｅ−２を４−クロロフェニルボロン酸で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般的手順Ｃによってエステルを加水分解し上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６６８（Ｍ＋１）＋
【０３６１】
実施例１２
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｎにより、実施例９の化合物をＰｄ／Ｃ及びＨ２（１ａｔｍ）で処理することによって上記化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：５８６（Ｍ＋１）＋
【０３６２】
実施例１３
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フラン−２−イル］−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、化合物Ｅ−１（０．０５０ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ））を（２Ｓ）−アミノ−３−フラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（０．０３８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、市販の（２Ｓ）−アミノ−３−フラン−２−イル−プロピオン酸から調製）と反応させ、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フラン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル０．０６６ｇを得た。
【０３６３】
得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物０．０６０ｇを得た。
ＬＣＭＳ：５４２（Ｍ＋１）＋
【０３６４】
実施例１４
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から調製）を使用すること以外、実施例１３の化合物を調製するのに使用したものと類似の手順によって上記化合物を調製した。
【０３６５】
得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２０（Ｍ＋１）＋
【０３６６】
実施例１５
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１１（０．０６０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ−１（０．０７９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）で処理し、上記化合物３６ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：６９３（Ｍ＋１）＋
【０３６７】
実施例１６
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸
２（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオン
酸から調製）を使用すること以外、実施例１３の化合物を調製するのに使用したものと類似の手順によって、上記化合物を調製した。
【０３６８】
得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８８（Ｍ＋１）＋
【０３６９】
実施例１７
［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１４を化合物Ｅ−１で処理し、［［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを得て、一般的手順Ｃによる加水分解で上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５７２（Ｍ＋１）＋
【０３７０】
実施例１８
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
一般的手順Ｅによって、化合物Ｅ−１２を化合物Ｅ−１で処理し、上記化合物を得た。ＬＣＭＳ：６５１（Ｍ＋１）＋
【０３７１】
実施例１９
｛（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１３を化合物Ｅ−１で処理し、｛（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルを得て、一般的手順Ｃによる加水分解で上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６３７（Ｍ＋１）＋
【０３７２】
実施例２０
｛（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
一般的手順Ｃによって、実施例１８の化合物を加水分解して、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６３７（Ｍ＋１）＋
【０３７３】
実施例２１
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステルＨＣｌ（市販のアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−酢酸から得た）を使用する以外、実施例１３の化合物を調製するのに使用したものと類似の手順によって、上記化合物を調製した。
【０３７４】
得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５９４（Ｍ＋１）＋
【０３７５】
実施例２２
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
２（Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸から得た）を使用する以外、実施例１３の化合物を調製するのに使用したものと類似の手順によって、上記化合物を調製した。
【０３７６】
得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５７０（Ｍ＋１）＋
【０３７７】
実施例２３
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍによって、化合物Ｅ−２をトリブチル−プロペニル−スタンナンで処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５９８（Ｍ＋１）＋
【０３７８】
実施例２４
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｎにより、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２３で調製）をＰｄ／Ｃ及びＨ２（１ａｔｍ）で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−プロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋１）＋
【０３７９】
実施例２５
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍによって、化合物Ｅ−２をトリブチル−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−スタンナンで処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６４０（Ｍ＋１）＋
【０３８０】
実施例２６
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）］−プロピオン酸メチルエステル（実施例２６）
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−ビニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例９で調製）（０．６５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をアセトン：水に溶かした溶液にメチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．３４０ｍＬ）及び四酸化オスミウム（２つの結晶）を加えた。溶液を０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（飽和）溶液で抽出し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル０．６００ｇを得た。
【０３８１】
このメチルエステル（０．６００ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１：１、７ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＮａＩＯ４（０．８１６ｇ、３．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、鹹水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより、油状物質として生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で粗生成物を精製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（ホルミル−チオフェン−２−イル）］−プロピオン酸メチルエステル０．２２０ｇを得た。
【０３８２】
このメチルエステル（０．０６０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１５ｍｇ）を加えた。反応物を０℃で２０分撹拌した。ＬＣＭＳによって、目的の生成物におけるエステル基がアルコールに対して約２５％減少したことが示された。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）］−プロピオン酸メチルエステル（実施例２６）２２ｍｇを得た。
実施例２６−ＬＣＭＳ：６０２（Ｍ＋１）＋
【０３８３】
実施例２７
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）］−プロピオン酸
一般的手順Ｃにより、実施例２６の化合物を加水分解することよって、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８８（Ｍ＋１）＋
【０３８４】
実施例２８
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（メチル−チオフェン−２−イル）］−プロピオン酸
実施例２６の化合物（０．０６０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å  ＭＳ及びＴＭＳＣｌ（０．０７６ｍＬ）を加えた。これに、０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３８ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−
イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−［５−（メチル−チオフェン−２−イル）］−プロピオン酸メチルエステル８．５ｍｇを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物５．０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：５７２（Ｍ＋１）＋
【０３８５】
実施例２９
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍに記載されるように、化合物Ｅ−２をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５９８（Ｍ＋１）＋
【０３８６】
実施例３０
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｎにより、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９で調製）をＰｄ／Ｃ及びＨ２ガス（１ａｔｍ）で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋１）＋
【０３８７】
実施例３１
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａに記載されるように、化合物Ｅ−１（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、市販の（２Ｒ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から調製された（２Ｒ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（０．１４５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）（市販の（２Ｒ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から精製）と反応させて、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル０．１８０ｇを得た。この得られたエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物０．１５８ｇを得た。
ＬＣＭＳ：６３７（Ｍ＋１）＋
【０３８８】
実施例３２
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１を２（Ｒ）−アミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（市販の２（Ｒ）−アミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から得た）で処理し、２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５９２（Ｍ＋１）＋
【０３８９】
実施例３３
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１を２（Ｓ）−アミノ−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸から得た）で処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５７６（Ｍ＋１）＋
【０３９０】
実施例３４
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１を２（Ｓ）−アミノ−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸から得た）で処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２６（Ｍ＋１）＋
【０３９１】
実施例３５
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１をアミノ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（市販のアミノ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸から得た）で処理し、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２２（Ｍ＋１）＋
【０３９２】
実施例３６
３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−１を２（Ｓ）−アミノ−（５−ブロモ−フラン−２
−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の２（Ｓ）−アミノ−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−プロピオン酸から得た）で処理し、３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６２０（Ｍ＋１）＋
【０３９３】
実施例３７
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−３を（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から調製）で処理し、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６４２（Ｍ＋１）＋
【０３９４】
実施例３８
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、化合物Ｅ−４を（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（市販の（２Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸から調製）で処理し、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６３６（Ｍ＋１）＋
【０３９５】
実施例３９
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍによって、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７で調製）をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６０４（Ｍ＋１）＋
【０３９６】
実施例４０
２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプ
ロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｎによって、２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３９で調製）をＰｄ／Ｃ及びＨ２（１ａｔｍ）で処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６０６（Ｍ＋１）＋
【０３９７】
実施例４１
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａによって、ＤＭＦに化合物Ｅ−１（１ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を２（Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ（１．２ｍｍｏｌ、市販の２（Ｓ）−アミノ−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−プロピオン酸から調製）で処理し、３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３９８】
一般的手順Ｍによって、上記臭化物（１ｍｍｏｌ）をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン（１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）で処理し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−フラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３９９】
一般的手順Ｎによって、上記のアルケンを還元し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８４（Ｍ＋１）＋
【０４００】
実施例４２
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａにより、化合物Ｅ−８（１ｍｍｏｌ）をＥ−６（１．２０ｍｍｏｌ）で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５９２（Ｍ＋１）＋
【０４０１】
実施例４３
２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍによって、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｒ）−｛［
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例３１で調製）０．３７０ｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン（０．３３０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と反応させて、結合したアルケン生成物０．２９５ｇを得た。得られたアルケン（９５ｍｇ）を一般的手順Ｎに記載されるように還元して、２（Ｒ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル８４ｍｇを得た。このエステル（７５ｍｇ）を一般的手順Ｃによって加水分解し、白色固体の上記化合物６５ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２１（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋２）＋
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋１）＋
【０４０２】
実施例４４
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａにより、化合物Ｅ−１０（１ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ−６（１．２ｍｍｏｌ）で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５１７（Ｍ＋１）＋
【０４０３】
実施例４５
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−トランス−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ａにより、化合物Ｅ−９（１ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ−６（１．２０ｍｍｏｌ）で処理することによって上記化合物を調製し、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５７８（Ｍ＋１）＋
【０４０４】
実施例４６
２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｇによって、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｅ−１で調製）を４−イソプロピルフェニルボロン酸で処理し、７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。この酸を一般的手順Ａによって化合物Ｅ−６と結合させ、２（Ｓ）−｛［１−シクロペンチルメチル−７−（４−イソプロピル−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−
２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解して、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８６（Ｍ＋１）＋
【０４０５】
実施例４７
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
化合物Ｅ−７を化合物Ｅ−６で処理することによって、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６０２（Ｍ＋１）＋
【０４０６】
実施例４８
２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｍに記載されるように、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例３８で調製）をトリブチル−イソプロペニル−スタンナン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロペニル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。これを一般的手順ＮによってＰｄ／Ｃ及びＨ２（１ａｔｍ）で処理し、２（Ｓ）−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解して、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋１）＋
【０４０７】
実施例４９
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
一般的手順Ｃによって、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｅ−１で調製）を加水分解し、１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸を得た。この酸（１ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ−６と結合させ、２（Ｓ）−［（１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４０８】
上記のフェノール（１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ．）をＤＣＭに溶かした撹拌溶液に、過剰なトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分撹拌した。有機層を分離し、クエン酸、水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することにより、次の工程のためにさらに精製することなく目的のトリフラートを得た。
【０４０９】
一般的手順Ｄによって、上記のトリフラート（１ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニルボロン酸（２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）溶液で処理して、２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：５８４（Ｍ＋１）＋
【０４１０】
実施例５０
２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
実施例４９のトリフラート（１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）、及び粉砕ＮａＩ（３ｍｍｏｌ）を燃焼乾燥したフラスコに加えた。フラスコをＣＯガスでフラッシングし、アニソールを充填した。混合物をＣＯの雰囲気下、８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。エステルを一般的手順Ｃによって加水分解して、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６１２（Ｍ＋１）＋
【０４１１】
実施例５１
３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
一般的手順Ｍによって、化合物Ｅ−２（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（０．８３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理して、３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−２（Ｓ）−｛［７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル０．６００ｇを得た。エステル（２０ｍｇ）を一般的手順Ｃによって加水分解し、上記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋１）＋
【０４１２】
実施例５２
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−（２Ｒ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド
実施例４３の化合物（０．１５０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした溶液に、塩化オキサリル（０．０６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４５分撹拌した。溶液を濃縮し、固体を真空下で乾燥させた。固体をＤＣＭに溶解し、メタンスルホンアミド（０．０７０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、その後にＮＥｔ３（０．１００ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、上記化合物７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：６７７（Ｍ＋１）＋
【０４１３】
実施例５３
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イルメチル）−（２Ｓ）−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル］−アミド
実施例３０の化合物（０．１０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液に、ＣＤＩ（０．０８５ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。メタンスルホンアミド（０．０３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０４０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液をこれに加え、反応物を６０℃で３時間加熱して、室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を実施例５２で使用したのと同じ手順で精製して、上記化合物８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：６７７（Ｍ＋１）＋
【０４１４】
実施例５４
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ベンジルオキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド
一般的手順Ａによって、実施例４３の化合物（０．０９０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした溶液を、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、上記化合物７４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：７０５（Ｍ＋１）＋
【０４１５】
実施例５５
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−１−シクロペンチルメチル−イソキノリン−３−カルボン酸［１−ヒドロキシカルバモイル−２−（５−イソプロピル−チオフェン−２−イル）−エチル］−アミド
一般的手順Ｎによって、実施例５４の化合物（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＨ２（１ａｔｍ）及びＰｄ／Ｃで処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、上記化合物６ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：６１５（Ｍ＋１）＋
【０４１６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法は、第ＩＸ因子の機能と拮抗させるのに効果のある式（Ｉ又はＸ）の化合物の同定に用いることができる。式（Ｉ又はＸ）の化合物は、第ＩＸ因子の機能と拮抗させるのに効果があり、内因性凝固経路の阻害剤となる可能性がある。
【０４１７】
アッセイの一般的手順
第ＩＸａ因子蛍光に基づく分子アッセイ
第ＩＸａ因子に対する式（Ｉ又はＸ）の化合物のＩＣ５０を決定するために、様々な濃度の式（Ｉ又はＸ）の化合物の溶液（ＤＭＳＯ最終濃度２％）１２μＬを、ＦＩＸａ（ＨＣＩＸＡ−００５０（Haemotologic Technologies Inc.製, Essex Junction, VT)３．９ユニット／ｍＬ）溶液２４μＬを溶解した、８０％のエチレングリコール、１０ｍＭのＣａＣｌ２、２００ｍＭのＮａＣｌ及び１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を含有し、ＦＩＸａ溶液２４μＬが３．９ユニット／ｍＬの活性を有するする緩衝液で、室温で１０分間インキュベートした。０．５ｍＭのＦＩＸａ基質（Ｐｅｆａ−１０１４８, Pentapharm製, Basel, Switzerland；メチルスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−グリシル−アルギニン−７−アミノ−４−メチルクマリンモノアセテート, Centerchem, Inc.から入手可能）１２μＬを加えて反応を開始させた。反応物を室温で１０分間インキュベートした後、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ蛍光プレートリーダーで、励起波長を３４０ｎｍ、及び放射波長を４４０ｎｍにして、プレートを読み取った。試験化合物の濃度を変
えることで、ＩＣ５０を計算した。
【０４１８】
第ＸＩａ因子発色に基づく分子アッセイ
第ＸＩａ因子に対する式（Ｉ又はＸ）の化合物のＩＣ５０を決定するために、様々な濃度の式（Ｉ又はＸ）の化合物の溶液（ＤＭＳＯ最終濃度２％）２０μＬを、２ユニット／ｍＬの活性を有し、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する緩衝液に溶解したＦＸＩａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０(Haemotologic Technologies Inc.製, Essex Junction, VT）溶液１０μＬと１５０μＬの緩衝液で、室温で１０分間インキュベートした。１０ｍＭのＦＸＩａ基質（Ｐｅｆａ−３３７１, Pentapharm製, Basel,
Switzerland；Ｐｙｒ−Ｐｈｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡモノアセテート, Centerchem, Inc.から入手可能）２０μＬを加えて反応を開始させた。反応物を室温で１０分間インキュベートした後、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  ＵＶ／可視光プレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを読み取った。
【０４１９】
ＦＩＸａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイ
本発明の式（Ｉ又はＸ）の化合物を、外因性第ＩＸａ因子が加えられた血漿における凝固阻害について評価した。２％のＤＭＳＯを含有する様々な濃度の式（Ｉ又はＸ）の化合物の溶液２０μＬを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含有するアッセイ緩衝液中で、３．２ユニット／ｍＬのＦＩＸａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０, Haemotologic Technologies Inc.製, Essex Junction, VT）３０μＬ、アッセイ緩衝液中で６４倍に希釈されたＡＬＥＸＩＮ(trinity biosciences)５０μＬ、及び再構成ヒトクエン酸添加血漿（Sigma）５０μＬと共に、３７℃で１０分間インキュベートした。４０ｍＭのＣａＣｌ２５０μＬをアッセイ緩衝液に加えて反応を開始させた。カルシウムを加えた直後から、キネティックモードで、４０５ｎｍ且つ３７℃でプレートを読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  ＵＶ／可視光プレートリーダーで、１０秒間隔で５〜１０分間（凝固時間に応じて）読み取った。
【０４２０】
ＦＸＩａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイ
本発明の式（Ｉ又はＸ）の化合物を、外因性第ＸＩ因子が加えられた血漿における凝固阻害について評価した。２％のＤＭＳＯを含有する様々な濃度の式（Ｉ又はＸ）の化合物の溶液２０μＬを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含有するアッセイ緩衝液中で、０．４ユニット／ｍＬのＦＸＩａ（ＨＣＸＩＡ−０１６０, Haemotologic Technologies Inc.製, Essex Junction, VT）３０μＬ、アッセイ緩衝液中で６４倍に希釈されたＡＬＥＸＩＮ(trinity biosciences)５０μＬ、及び再構成ヒトクエン酸添加血漿（Sigma）５０μＬと共に、３７℃で１０分間インキュベートした。４０ｍＭのＣａＣｌ２５０μＬをアッセイ緩衝液に加えて反応を開始させた。カルシウムを加えた直後から、キネティックモードで、４０５ｎｍ及び３７℃でプレートを読み取った。プレートを、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  ＵＶ／可視光プレートリーダーで、１０秒間隔で５〜１０分間（凝固時間に応じて）読み取った。
【０４２１】
表１の例は、第ＩＸａ因子の蛍光アッセイにおける第ＩＸ因子を阻害するか、第ＸＩａ因子の発色アッセイにおける第ＸＩ因子を阻害するか、第ＩＸａ因子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固アッセイにおける第ＩＸ因子を阻害するか、又はＩＣ５０が３０μＭ未満でｉｎ  ｖｉｔｒｏ凝固オアッセイにおける第ＸＩ因子を阻害するかのいずれかである。また、表１の様々な例では、２つ以上の上記のアッセイにおいてＩＣ５０が３０μＭ未満である。
【０４２２】
本発明について、ある特定の望ましい実施形態を参照して記載及び説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な変更、修正及び置換が可能であることは理解されるであろう。例えば、第ＩＸａ因子を媒体とする疾病を治療中である哺乳動物の応答性における差異の結果として、本明細書に記載した好ましい投与量以外
の有効な投与量を適用することができる。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性のある化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに利用する製剤の種類及び投与の様式に従い、且つそれに依存して変化する場合があり、また、結果におけるこのような予測される変化又は差異は、本発明の対象及び実施方法に従って考慮される。さらに、本明細書中に列挙される全ての化合物は、本明細書及び添付の請求項に見られるような、列挙された方法、プロセス、組成物及び／又は化合物のいずれかの候補として考慮される。
【図面の簡単な説明】
【０４２３】
【図１】内因性及び外因性の血液凝固カスケードに関与する、外傷時から第Ｘ因子の活性化までの過程を示す図である。
【図２】初期的な内因性及び外因性の血液凝固カスケード後の、Ｘａの形成から血栓が形成されるまでの過程を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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