(57)【要約】本発明は、統合失調症を治療するためのＧｌｙＴ１阻害剤として式（Ｉ）の化合物2008524316.tif 000043（式中、両方のｐは１または２であり、Ｒ１は一般にヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。）およびこの医薬的に許容される塩、これを含む医薬組成物、ならびにこれらの調製のための方法を提供する。
2008524316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008524316.tif 000042
［式中：
ｐはともに、１または２であり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛式中、ｎは、独立して、０から６であり、Ｒ１ａは、
（１）（ａ）非置換の、または１から６個のハロゲン原子もしくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、または
（ｃ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（２）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピペリジニル、
（４）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピラニル、
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、または１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から選択される。）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｃ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される。）、および
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から選択される。｝であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−８アルキル（前記フェニルもしくは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換の、または
（ａ）１から６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）−ＮＯ２
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、および
（２）非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
から選択され、
またはＲ４およびＲ５は、ともにＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−ＮＲ１０−
から選択され；
ｍは、０または１であり、ｍが０である場合には、Ｒ２は、カルボニルと直接結合している。］
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−６シクロアルキルまたは複素環であり（前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有し、多くとも１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員の不飽和環、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する６員の不飽和環である。）、Ｒ１が、ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアミノで場合により置換されているフェニルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有し、多くとも１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員の不飽和環、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する６員の不飽和環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはアミノで場合により置換されている、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療法によりヒトの身体の治療の方法に用いるための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
統合失調症を治療するための薬剤の製造のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項８】
統合失調症に罹患している対象を治療する方法であって、治療上有効量の、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩を、この被験体に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に統合失調症の治療に使用するための、ＧｌｙＴ１阻害薬としての複素環式スルホニルアゼチジンおよびピペリジンを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
統合失調症は、陰性症状（感情鈍麻、禁断症状、無快感症）および陽性症状（偏執症、幻覚、妄想）ならびに顕著な認知障害の組合せを特徴とする消耗性の精神障害である。統合失調症の病因は現在不明であるが、この疾患は生物学的因子、環境因子および遺伝学的因子の複雑な相互作用により引き起こされると思われる。４０年以上前にフェンシクリジン（ＰＣＰ）がヒトにおいて統合失調症患者で見られる状態と非常に類似した精神病的状態を誘発することが見出された。ＰＣＰの主要な作用様式がイオンチャネル型グルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的拮抗薬のものであるという知見は、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能低下モデルの開発を導き、一連の研究を促した（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。
【０００３】
哺乳類の中枢神経系における速いグルタミン酸作動性神経伝達は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）に作用する興奮性アミノ酸グルタミン酸によって主に媒介される。ｉＧｌｕＲはα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸およびＮＭＤＡ受容体サブタイプを含む３つの主要なサブクラスから構成されている（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これら３つのサブクラスは、多重結合のリガンド依存性陽イオンチャネルであり、グルタミン酸の結合に反応して開き、脱分極性の興奮性後シナプス電流を誘発する。分子クローニングから、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要なサブユニットであるＮＲ１およびＮＲ２から構成されることが明らかとなっている。さらに、ＮＲ３と名付けられた、発生学的に調節されている新規の抑制性のサブユニットが最近報告されている。それぞれの一連のサブユニットには、高度の分子多様性がある。現在まで、ただ１つのＮＲ１サブユニット遺伝子がクローニングされているが、ＮＲ１遺伝子の選択的スプライシングは８つの異なるサブユニットを生成できる。これとは対照的に、ＮＲ２サブユニットに関して４つの遺伝子がクローニングされており（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、およびＮＲ２Ｄ）、このうちのいくつかは選択的スプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの複数のサブユニットはヘテロマーのグルタミン酸依存性イオンチャネルを形成する。天然に存在する受容体の正確なサブユニットの化学量論は依然として不明であるが、ＮＲ１およびＮＲ２サブユニットはいずれもが哺乳類の発現系において機能的に活性な受容体−チャネル複合体の発現に必要とされる。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、グルタミン酸およびグリシンの両方の結合を必要とする（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＪＷ  ａｎｄ  Ａｓｃｈｅｒ  Ｐ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５：５２９）。興味深いことに、部位特異的変異誘発試験によれば、これら２つのコアゴニストの結合部位は、別々のサブユニット上に存在している（Ｌａｕｂｅ  Ｂ，Ｈｉｒａｉ  Ｈ，Ｓｔｕｒｇｅｓｓ  Ｍ，Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９７，Ｎｅｕｒｏｎ  １８：４９３）。ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニット上には、受容体のＮ末端と細胞外ループとの間の相互作用により、グルタミン酸のための結合ポケットが形成されている。類似の実験では、ＮＲ１サブユニットの相同領域にグリシン結合部位が置かれている（Ｋｕｒｙａｔｏｖ  Ａ，Ｌａｕｂｅ  Ｂ，Ｂｅｔｚ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｈｓｅ  Ｊ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ  １２：１２９１）。実際のサブユニット構成にもよるが、グルタミン酸およびグリシンはＮＭＤＡ受容体を活性化し、ＥＣ５０値は高ナノモルから低マイクロモルの範囲である。さらに、ＮＭＤＡ受容体の細孔はマグネシウムを透過させない。正常な安静時には、細胞外マグネシウムは細孔内の部位に結合することが可能であり、チャネルのマグネシウムブロックを形成する。このマグネシウムブロックはチャネル��強い電圧依存性を与え、これによりＮＭＤＡ受容体はグルタミン酸、グリシンの結合、および電流を伝える前のシナプス後脱分極の発生を必要とする同時検出器として働くことができる。特に興味深いのは、精神異常発現薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰおよびケタミンはすべて、マグネシウム結合部位と重複する部位と結合することによりＮＭＤＡ受容体−チャネルのオープンチャネルブロッカーとして働くという知見である。ＮＭＤＡ受容体サブユニットおよび調節部位の豊富な多様性が、生理学的および薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せをもたらし、ＮＭＤＡ受容体を新規な治療化合物のデザインのための理想的な標的としていることは明らかである。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、限定されるものではないが、シナプス可塑性、認知、注意および記憶など、さまざまな神経生理学的現象において重要な役割を果たしている（Ｂｌｉｓｓ  Ｔ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  Ｗ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ  ＲＧＭ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：７７４）。精神異常発現性薬は、精神運動興奮薬（コカイン、アンフェタミン）、幻覚剤（ＬＳＤ）、およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）を含む幅広い薬物群を構成している。これらのうちで、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのみが統合失調症の陽性症状、陰性症状および認知症状を確実に誘導するように思われる。ヒト被験体におけるケタミン誘発性精神病の比較試験、ならびにレクリエーショナルドラッグとしてＰＣＰを乱用している患者の症状の所見から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発性精神病と統合失調症との間の確かな類似性一覧が作成された（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ  ＲＨ，１９９９  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を忠実に模倣し、診察室でこの２つを区別するのは困難なほどである。さらに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の患者の症状を悪化させ、安定している患者の症状の再発を引き起こす可能性がある。最後に、グリシン、Ｄ−サイクロセリンおよびＤ−セリンなどのＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者に利益をもたらすという知見は、この障害にＮＭＤＡ受容体機能低下が関与し、ＮＭＤＡ受容体活性の増加が治療上の利益をもたらす可能性があることを示している（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３９：２１３，Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５１：１２３４，Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３，Ｔｓａｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４４：１０８１）。動物モデルでの多数の試験は、統合失調症におけるＮＭＤＡ機能低下説を支持する。ＮＭＤＡ  ＮＲ１サブユニットの正常なレベルのわずか５％しか発現しない変異マウスの最近の作製は、機能性ＮＭＤＡ受容体の減少が、統合失調症の他の動物モデルで観察された状態に非常に良く似た状態を誘発することを示している（Ｍｏｈｎ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：４２７）。統合失調症のほかに、限定されるものではないが、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および双極性障害を含むヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の多数の疾患状態にグルタミン酸作動性経路の機能障害が関係している。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用可能性を変化させることにより調節できる。グルタミン酸不在下ではグリシンのシナプス濃度を増加させてもＮＭＤＡ受容体の活性化を引き起こさないので、このアプローチはＮＭＤＡ受容体の活性依存性の活性化を維持するという重大な強みがある。シナプスのグルタミン酸レベルは、高親和性輸送メカニズムにより厳重に維持されており、グリシン部位の活性化の増大は、活性化されたシナプスのＮＭＤＡ成分を強化するだけである。標準的な神経遮断薬療法の追加として高用量のグリシンが経口投与された臨床試験では、統合失調症患者の症状の改善がみられた（Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）  ４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与せずにシナプスのグリシンレべルを増加させる一方法は、シナプスからのグリシンの除去を阻害することである。このアプローチが統合失調症の治療に有用であるエビデンスは、統合失調症であるが抗精神病薬に対する反応が不十分な患者にサルコシンを投与した二重盲検プラセボ比較試験から得られている。有益な効果が陽性症状、陰性症状および認知症状において認められ、グリシン再取り込みの阻害が統合失調症治療に対する合理的なアプローチであることを示している。
【０００６】
２つの特異的なグリシン輸送体、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン類およびオーファン輸送体を含む神経伝達物質輸送体のＮａ＋／Ｃｌ−依存性ファミリーに属することが示されている（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ  １０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２；Ｋｉｍ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６０８；Ｍｏｒｒｏｗ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４３９：３３４；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｎ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：１７８５）。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は異なる種から単離されており、アミノ酸レベルの同一性はわずか５０％であることが示されている。哺乳類の中枢神経系におけるこれらの発現パターンも異なっており、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳で発現し、ＧｌｙＴ１はこれらの領域ならびに皮質、海馬、中隔および視床などの前脳領域に存在する（Ｓｍｉｔｈ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ  １０：８５１；Ｌｉｕ  ＱＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２）。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄においてグリシン作動性神経終末により発現されると報告されているのに対して、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により選択的に発現されると思われる（Ｚａｆｒａ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９５２）。発現に関するこれらの諸研究から、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスでグリシンの取り込みを担うのに対して、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でグリシン濃度の監視に関与しているという結論が導かれている。最近のラットでの機能的研究では、強力な阻害薬（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）を用いるＧｌｙＴ１の遮断がラットにおいてＮＭＤＡ受容体活性を高め、ＮＭＤＡ受容体依存性の長期増強作用を促進することが示されている（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９５：１５７３０；Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。さらに、ＮＦＰＳはマウスにおいて、感覚入力の手段であり統合失調症患者において欠乏していることが知られているプレパルス抑制を促進することが報告されている（Ｋｉｎｎｅｙ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的効果は、統合失調症患者の症状改善におけるＧｌｙＴ１阻害薬であるサルコシンの有益な効果を示す臨床報告（ＴｓａｉおよびＣｏｙｌｅ  ＷＯ  ９９／５２５１９）と共に、選択的ＧｌｙＴ１取り込み阻害薬が新しい種類の抗精神病薬を代表するものであることを示している。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−０５０９４５１４号（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｌｔｄ．）には、ＧｌｙＴ１阻害薬としてのピペリジン誘導体が開示されている。しかし、Ｒ３の位置に複素環を有する化合物の例は開示されていない。
【０００８】
ＷＯ−Ａ−０５１１０９８３号（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｌｔｄ．）には、ＧｌｙＴ１阻害薬としてのアゼチジン誘導体が開示されている。しかし、Ｒ３が複素環である化合物の開示はない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する、グルタミン酸神経伝達機能不全に関連する神経障害および精神障害、ならびにこのグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与している疾患の治療に有用である化合物を対象とする。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化２】
2008524316.tif 000003
［式中：
ｐはともに、１または２であり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛式中、ｎは、独立して、０から６であり、Ｒ１ａは、
（１）（ａ）非置換の、または１から６個のハロゲン原子もしくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、または
（ｃ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（２）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピペリジニル、
（４）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピラニル、
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、または１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から選択される。）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｃ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される。）、および
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から選択される。｝であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−８アルキル（前記フェニルもしくは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換の、または
（ａ）１から６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）−ＮＯ２
から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、および
（２）非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
から選択され、
またはＲ４およびＲ５は、ともにＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−ＮＲ１０−
から選択され、
ｍは、０または１であり、ｍが０である場合には、Ｒ２は、カルボニルと直接結合している。］、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とする。
【００１２】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルまたは複素環であり（前記複素環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有し、多くとも１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員の不飽和環、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する６員の不飽和環である。）、Ｒ１が、ハロゲンもしくはヒドロキシで所望により置換されている。特に、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルまたは窒素含有複素環（ピリジンなど）である。従って、Ｒ１は、シクロプロピルまたはピリジン（ピリド−３−イルもしくは３−フルオロピリド−２−イルなど）であり得る。
【００１３】
Ｎは、好ましくは、０または１である。
【００１４】
Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（メチルなど）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはアミノで置換されているフェニルまたはＣ３−６シクロアルキルである。Ｒ２は、特に、ハロゲン（クロロもしくはフルオロなど）で場合により置換されているフェニルまたはシクロヘキシルである。Ｒ２の具体例は、シクロヘキシル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、５−フルオロ−２，４−ジクロロフェニルおよび６−クロロ−２，５−ジフルオロフェニルである。
【００１５】
Ｒ３は、一般に、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含有し、多くとも１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員の不飽和環、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する６員の不飽和環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロもしくはアミノで場合により置換されている。Ｒ３は、好ましくは、５員環である。Ｒ３は、好ましくは、非置換であるか、またはＣ１−４アルキル（メチルもしくはエチルなど）もしくはハロゲン（クロロなど）で置換されている。Ｒ３は、置換もしくは非置換トリアゾール、置換もしくは非置換ピラゾール、置換もしくは非置換インダゾール、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換チオフェンであってよい。Ｒ３の特定の具体例は、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルインダゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、チオフェン−２−イル、１，２−ジメチルインダゾール−５−イル、２−メチルチオフェン−５−イル、２−クロロチオフェン−５−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルおよび２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
【００１６】
Ｒ４およびＲ５は、一般に、水素である。
【００１７】
Ｍは、一般に、０である。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物
【００１９】
【化３】
2008524316.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛式中、ｎは独立して０から６であり、Ｒ１ａは、
（１）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、もしくはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピペリジニル、
（４）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピラニル、
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、または１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から選択される。）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｃ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される。）、および
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される。｝であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−８アルキル（前記フェニルもしくは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換の、または
（ａ）１から６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、および
（２）非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、
またはＲ４およびＲ５は、ともにＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは、０または１であり、ｍが０である場合には、Ｒ２は、カルボニルと直接結合している。］、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とする。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物［式中、Ｒ１は、ＣＨ２Ｒ１ａ（式中、Ｒ１ａは、非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃによって置換されている複素環である。）からなる群から選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂもしくはＲ２ｃで置換されている複素環である。］、またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００２１】
さらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ１が、ＣＨ２Ｒ１ａ（式中、Ｒ１ａは、Ｃ３−６環状アルキル（シクロプロピルなど）、または複素環、適切には、不飽和複素環（ピリジンなど）である。）からなる群から選択される化合物を含む。
【００２２】
さらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ１が複素環である化合物を含む。適切には、この複素環は不飽和複素環（ピリジンなど）である。前記複素環は、適切には、上文に定義されているＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。適切には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうちの少なくとも２個は、水素であり、３個目のものは水素、メチルまたはフッ素である。
【００２３】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’ａの化合物
【００２４】
【化４】
2008524316.tif 000005
（式中：
Ｒ２ｄは、
（１）水素、
（２）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、特に、フッ素、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）、
またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００２５】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’ａ’の化合物
【００２６】
【化５】
2008524316.tif 000006
（式中：
Ｒ１ｂは、
（１）水素、
（２）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、特に、フッ素、および
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）、
またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００２７】
式Ｉ’ａおよびＩ’ａ’において、Ｒ１ａおよびＲ２ｄは、好ましくは、水素またはフッ素である。
【００２８】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’ａ’’の化合物
【００２９】
【化６】
2008524316.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、上文に定義されているとおりである。）；またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【００３１】
【化７】
2008524316.tif 000008
（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）、またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、およびＲ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。
【００３３】
この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ４が（Ｓ）配置のＣ１−３アルキルであり、およびＲ５が水素である化合物を含む。
【００３４】
また、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ４がメチルであり、およびＲ５が水素である化合物も含む。
【００３５】
また、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ４がメチルであり、およびＲ５がメチルである化合物も含む。
【００３６】
また、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ４が水素であり、およびＲ５が水素である化合物も含む。
【００３７】
本発明の一実施形態は、ｍが０である化合物を含む。
【００３８】
この実施形態の範囲内で、本発明は、式Ｉｃの化合物
【００３９】
【化８】
2008524316.tif 000009
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。）、またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００４０】
さらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているチエニル、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、フェニルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１−８アルキル（前記フェニルは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、および
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、および
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４１】
またさらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２が、フェニルまたはチエニルであり、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、および
（１０）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物も含む。
【００４２】
またさらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２が、フェニルであり、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、および
（７）−ＮＨ２
からなる群から選択される化合物も含む。
【００４３】
またさらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２が、フェニルであり、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、および
（４）ブロモ
からなる群から選択される化合物も対象とする。
【００４４】
この実施形態の範囲内で、本発明は、式Ｉｄの化合物
【００４５】
【化９】
2008524316.tif 000010
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。）；ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００４６】
この実施形態の範囲内で、本発明は、式Ｉｄ’の化合物
【００４７】
【化１０】
2008524316.tif 000011
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義されている。）；ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００４８】
また、この実施形態の範囲内で、本発明は、式Ｉｄ’’の化合物
【００４９】
【化１１】
2008524316.tif 000012
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義されている。）；ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含む。
【００５０】
適切には、Ｒ３は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている、１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する不飽和複素環（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、好ましくは、水素、フッ素およびＣ１−６アルキル、最も好ましくは、水素またはメチルから選択される。）である。
【００５１】
最も適切には、Ｒ３は、１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する５員の不飽和複素環であり、前記複素環の炭素原子のうちの１個を通じてスルホニル基に結合されている。
【００５２】
好ましくは、Ｒ３は、以下の基
【００５３】
【化１２】
2008524316.tif 000013
（式中、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個は窒素であり、およびその他の基のうちの１個は窒素であって、第３の位置は炭素であり；およびＲ３ａは、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは、メチルである。）であるか、またはＲ３はピリジンである。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ３は、以下の基
【００５５】
【化１３】
2008524316.tif 000014
であり、Ｒ３ａは、水素またはメチルである。
【００５６】
式Ｉ’の化合物の好ましいクラスは、式Ｉ’ｅのもの：
【００５７】
【化１４】
2008524316.tif 000015
（式中、Ｒ１ｃは、基ＣＨ２Ｒ１ｂでありまたはＲ２ａ、Ｒ２ｂもしくはＲ２ｃで置換されている複素環であり、およびＲ１ｂ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、上文に定義されているとおりである。）；ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体である。
【００５８】
式（Ｉ’ｅ）の化合物の一群は、式Ｉ’ｆのもの：
【００５９】
【化１５】
2008524316.tif 000016
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、上文に定義されているとおりである。）；ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体である。
【００６０】
好ましくは、Ｒ１ｂは、シクロプロピル基または不飽和複素環（ピリジンなど）である。
【００６１】
式（Ｉ’ｅ）の化合物のさらなる群は、式Ｉ’ｇのもの：
【００６２】
【化１６】
2008524316.tif 000017
（式中、複素環Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、上文に定義されているとおりである。）；ならびに医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体である。
【００６３】
好ましくは、前記複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃによって置換されている不飽和複素環である。
【００６４】
適切には、前記複素環は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうちの少なくとも２個は水素であり、３個目のものは水素、メチルまたはフッ素である。好ましくは、前記複素環はピリジンである。
【００６５】
もう１つの実施形態では、式Ｉ’’の化合物
【００６６】
【化１７】
2008524316.tif 000018
［式中：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ａ｛式中、ｎは、独立して、０から６であり、Ｒ１ａは、
（１）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、もしくはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピペリジニル、
（４）非置換の、またはＣ１−６アルキル、１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているピラニル、
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９
（式中、Ｒ９は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、または１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、および
（ｄ）フェニル
から選択される。）、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。）、
（ｃ）非置換の、またはヒドロキシ、１から６個のフルオロもしくは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、
（ｅ）フェニル
から選択される。）、および
（８）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される。｝
であり；
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−８アルキル（前記フェニルもしくは複素環は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（５）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換の−Ｃ１−６アルキルまたは
（ａ）１から６個のハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、もしくは
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）非置換の、または１から６個のハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１、もしくはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環で置換されているＣ１−６アルキル、
（２）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（３）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシもしくはＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、および
（４）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（５）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、および
（２）非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、ともにＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａは、
（１）−Ｏ−、および
（２）−ＮＲ１０−
からなる群から選択され；
ｍは、０または１であり、ｍが０である場合には、Ｒ２は、カルボニルと直接結合している。］、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ’’の化合物［式中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、非置換の、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているＣ３−６シクロアルキルである。）からなる群から選択される。］を含む。適切には、ｎは１であり、およびＲ１ａは、非置換のＣ３−６シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである。
【００６８】
さらに、この実施形態の範囲内で、本発明は、式Ｉ’’の化合物（式中、Ｒ１は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている複素環である。）を含む。前記複素環は、好ましくは不飽和複素環部分、例えば、窒素含有不飽和複素環（ピリジルなど）であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素であり、およびＲ２ｃは水素もしくはフッ素であるか、または飽和複素環部分、例えば、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている窒素含有飽和複素環（ピペリジルなど）である。
【００６９】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’’ａの化合物
【００７０】
【化１８】
2008524316.tif 000019
（式中：
Ｒは、
（１）水素、および
（２）Ｃ１−６アルキル；好ましくは、メチル
からなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、
（１）水素、
（２）非置換の、または１から６個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ハロゲン、および
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）；またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
Ｒ１ｂは、好ましくは、水素である。
【００７１】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’’ａ’の化合物
【００７２】
【化１９】
2008524316.tif 000020
（式中：
Ｒ１ｂは、ハロゲン、適切には、フッ素であり；
およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）；またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
Ｒ１ｂは、好ましくは、水素またはフッ素である。
【００７３】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’’ａ’’：
【００７４】
【化２０】
2008524316.tif 000021
（式中、Ｒ１ｃは、非置換の、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；
およびＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｍは、本明細書に定義されている。）；またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む。適切には、ｎは１であり、およびＲ１ｃは、非置換のＣ３−６シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい基は、式Ｉ’’ｅのもの
【００７６】
【化２１】
2008524316.tif 000022
（式中、Ｒ１ｃならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、上文に定義されているとおりであり、およびＲ３ａは、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基で場合により置換されている不飽和複素環である。）である。
【００７７】
Ｒ１ｃの好ましい値は、上文に定義されているとおりである。
【００７８】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、好ましくは、水素またはハロゲン、適切には、塩素またはフッ素である。好ましくは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃのうちの１個だけが水素である。
【００７９】
Ｒ３ａは、好ましくは、１個以上の窒素原子を含有する６員の複素環（例えば、ピリジン）、または硫黄原子もしくは１から３個の窒素原子、好ましくは、２から３個の窒素原子を含有する５員の複素環である（前記複素環は、１個もしくは２個のハロゲン原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル基（メチルまたはエチルなど）で場合により置換されている。）。
【００８０】
前記複素環は、好ましくは、環炭素を通じてスルホニル基に結合される。
【００８１】
好ましい複素環としては、チエニル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。
【００８２】
前記複素環の置換基は、環炭素原子およびまたは環窒素原子と結合し得る（窒素含有複素環の場合）。
【００８３】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物、ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む可能性があるため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして生じる場合がある。分子の様々な置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもある。このような不斉中心はそれぞれ、独立して、２種類の光学異性体を生み出し、起こり得る光学異性体およびジアステレオマーの全てが、混合物としても、純粋または部分的に精製された化合物としても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体の全てを含むものである。式Ｉは、好ましい立体化学を含まない化合物クラスの構造を示している。
【００８５】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはこれらのクロマトグラフ分離は、当分野で公知のように、本明細書に開示されている手法の適当な改変により行ってよい。これらの絶対立体化学は、結晶生成物、または必要に応じて、公知絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００８６】
必要に応じて、個々のエナンチオマーを単離するために、化合物のラセミ混合物を分割してよい。この分割は、当分野で周知の方法により行うことができる（例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を作り、その後、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーの分離を行う）。カップリング反応では、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いて塩が生成される。その後、ジアステレオマー誘導体は、追加されたキラル残基を切断することによってこの純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によってを直接分割することもでき、この方法については当分野で周知である。
【００８７】
または、当分野で周知の方法により、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を用いた立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得てもよい。
【００８８】
当業者には分かるように、本明細書において用いられる、ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものである。同様に、Ｃ１−６アルキルなどの場合のＣ１−６は、この基が直線または分枝配置で１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素を有することを特定することを定義するものであり、Ｃ１−８アルキルは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む。独立して置換基で置換されていると表されている基は、独立して、複数のこのような置換基で置換されていてよい。本明細書において用いられる用語「複素環」とは、不飽和複素環部分と飽和複素環部分の両方を包含し、この場合、前記不飽和複素環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびこれらのＮ−オキシドが挙げられ、前記飽和複素環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００８９】
用語「医薬的に許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される毒性のない塩基または酸から調製した塩をさす。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は、２種類以上の結晶構造で存在する可能性があり、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容される毒性のない有機塩基から得られる塩としては、一級アミン、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機および有機酸を含む医薬的に許容される毒性のない酸から塩を調製してよい。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書において、本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩も含むことを意味する。
【００９０】
例示する本発明は、実施例および本明細書において開示する化合物の使用である。本発明内の特定の化合物には、以下の実施例において開示される化合物、ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００９１】
対象化合物は、有効量の前記化合物の投与段階を含む、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の活性の阻害を必要とする患者（哺乳類など）においてグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の活性を阻害する方法に有用である。本発明は、本明細書において開示する化合物の、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害薬としての使用を対象とする。本発明の方法によれば、霊長類（特に、ヒト）の他に、様々なその他の哺乳類も治療することができる。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物を薬剤担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトおよび動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の活性を阻害するための薬剤の製造のための方法を対象とする。
【００９３】
本方法で治療される被験体は、一般に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の活性を阻害することが望まれる、哺乳類、好ましくは、ヒト、男性または女性である。用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医学者によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す対象化合物の量を意味する。当業者が、有効量の本発明の化合物で、神経障害および精神障害に現在苦しむ患者を治療することにより、または神経障害および精神障害に苦しむ患者を予防的に治療することにより、神経障害および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識されている。本明細書において用いられる、用語「治療」および「治療すること」とは、本明細書に記載される神経障害および精神障害の進行を遅延、中断、阻止、制御または停止させ得る全てのプロセスをさすが、必ずしも全ての障害症状の完全消失を示すものではなく、特に、このような疾患または障害に罹りやすい患者において進行を遅延させるか、または顕著な症状の危険性を低下させるための予防的治療もさす。
【００９４】
本明細書において用いられる、用語「組成物」とは、特定成分を特定量で含む生成物、ならびに特定成分の特定量での組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物も含むものである。このような用語は、医薬組成物に関して、有効成分と、担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種類以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物も包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が処方の他の成分と相溶性であり、この受容者に対して有害ではないものでなければならないということを意味する。
【００９５】
用語、「（化合物）の投与」およびまたは「（化合物）を投与すること」とは、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると考えるべきである。
【００９６】
本発明に従う化合物の、グリシン輸送体の活性、特に、ＧｌｙＴ１の活性を阻害する際の有用性は、当分野で公知の方法論で立証することができる。ペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下、１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ  １６４０培地を入れた９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＧｌｙＴ１を内因的に発現しているヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１４４））を培養した。アッセイの前に、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて４０から４８時間、細胞を増殖させた。Ｃｙｔｏｓｔａｒプレートから培養培地を除去し、ＪＡＲ細胞をＴＢ１Ａ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  Ｌ−アラニン、ｐＨ７．５  Ｔｒｉｓ塩基で調整）３０μｌとともに、本発明の化合物を加えてまたは加えないで１分間インキュベートした。次に、各ウェルに、ＴＢ１Ａで希釈した［１４Ｃ］−グリシン３０μｌを加えて、終濃度を１０マイクロモルとした。室温にて３時間のインキュベーション後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートを密封し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。１０ｍＭ非標識グリシンの存在下で、［１４Ｃ］−グリシンの非特異的取り込みを確認した。［１４Ｃ］タウリン取り込み試験は、非特異的取り込みを確認するために１０ｍＭ非標識タウリンを使用したことを除いて同じプロトコールに従って行った。効力を確認するために、細胞に、様々な濃度の本発明の化合物、続いて、一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを加えた。［１４Ｃ］グリシンの特異的取り込みの５０％を阻害する本化合物の濃度（ＩＣ５０値）を、アッセイデータから非線形曲線フィッティングにより決定した。
【００９７】
特に、以下の実施例の化合物は、前述のアッセイでの［１４Ｃ］グリシンの特異的取り込みの阻害において、一般に、ＩＣ５０値が約１０マイクロモル未満の活性を有していた。本発明内の好ましい化合物は、前述のアッセイでの［１４Ｃ］グリシンの特異的取り込みの阻害においてＩＣ５０値が約１マイクロモル未満の活性を有していた。これらの化合物は、［１４Ｃ］タウリン取り込み（ＪＡＲ細胞におけるタウリン輸送体ＴａｕＴによる）と比べて、［１４Ｃ］グリシン取り込み（ＪＡＲ細胞におけるＧｌｙＴ１による）に対して選択的であった。このような結果は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の阻害薬として使用されるときの前記化合物の固有の活性を示している。
【００９８】
ＮＭＤＡ受容体は、幅広いＣＮＳプロセスに中心的なものであり、ヒトまたは他の種における様々な病態において役割を果たす。ＧｌｙＴ１輸送体の作用はＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。選択的ＧｌｙＴ１阻害薬は、シナプスからのグリシンの除去を遅らせ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。このことにより、次には、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の占有が高まり、これによってＮＭＤＡ受容体の活性化が高まり、続いて、シナプス前終末からグルタミン酸が放出される。ＮＭＤＡ受容体が効率的に機能するには一定量のグリシンが必要であるため、この局所濃度への任意の変化はＮＭＤＡ媒介性神経伝達に影響を及ぼすことが可能である。認知症、鬱病および精神病（例えば、統合失調症）などの特定の神経精神障害、ならびに学習記憶障害（例えば、注意欠陥障害および自閉症）には、ＮＭＤＡ媒介性神経伝達の変化が関与している。
【００９９】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１以上を含む、グルタミン酸神経伝達機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害の治療において有用性を有する。統合失調症または精神病｛統合失調症（偏執型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、感応性精神病性障害、一般的な医学的症状に起因する精神病性障害および物質誘発性または薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン）精神病精神病性障害、情動障害を伴う精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、「統合失調症スペクトル」障害（分裂病質人格障害または統合失調症性人格障害など）、または、統合失調症および他の精神病の陽性症状および陰性症状の両方を含む精神病を伴う病気（大鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）を含む。｝；認知障害｛認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管問題もしくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的症状または薬物乱用に関連するもの）を含む。｝；せん妄、健忘障害または加齢に伴う認知機能低下；不安障害（急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的な医学的症状に起因する不安症を含む。）；物質関連障害および常習行為（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン類、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬を含む物質への耐性、依存または禁断症状を含む。）；肥満症、神経性大食症および強迫性摂食障害；双極性障害、気分障害（抑鬱障害を含む。）；鬱病（単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病を含む）、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般的な医学的症状に起因する気分障害、ならびに物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害（自閉性障害を含む。）、注意障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む）および行為障害；ＮＭＤＡ受容体関連障害（自閉症、鬱病、良性健忘症、小児期学習障害および閉鎖性頭部外傷など）；運動障害｛無動症および無動硬直性症候群（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化症を含む。）、投薬誘発性パーキンソン症候群（神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性失調症、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振戦など）、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および筋痙直または筋脱力を伴う障害（振戦を含む。）を含む。｝；ジスキネジア［振戦（静止時振戦、姿勢振戦および企図振戦など）、舞踏病（シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクロヌス（全身性ミオクロヌスおよび限局性ミオクロヌスを含む。）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む。）、ならびにジストニア｛全身性ジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなど）、および限局性ジストニア（眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアなど）を含む。｝を含む。］；尿失禁；神経損傷（眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴り、聴覚障害および難聴、ならびに脳浮腫を含む。）；嘔吐；ならびに睡眠障害（不眠症および睡眠発作を含む）。
【０１００】
上述の障害のうち、統合失調症、双極性障害、鬱病（単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病を含む。）、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害（自閉性障害を含む。）、注意障害（注意欠陥／多動性障害を含む。）、自閉症、チック障害（トゥーレット障害を含む。）、不安障害（恐怖症および心的外傷後ストレス障害を含む。）、認知症に関連する認知障害、エイズ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクロヌス、筋肉痙攣、耳鳴りならびに聴覚障害および難聴の治療が特に重要である。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、認知障害を治療するための方法を提供する。特定の認知障害は、認知症、せん妄、健忘障害および加齢性の認知機能低下である。現在、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第四版用修正版は、認知症、せん妄、健忘障害および加齢性の認知機能低下をはじめとする認知障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「認知障害」には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神病の治療が含まれる。当業者であれば、精神障害に別の学名、疾病分類および分類体系があること、ならびに、これらの体系が医学的および科学的進歩とともに発展することを理解する。従って、用語「認知障害」は、他の診断原因に説明されるような障害を含むことが意図される。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、不安神経症を治療するための方法を提供する。特定の不安神経症は、全身性不安神経症、強迫性障害、強迫症および不安発作である。現在、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第四版用修正版は、全身性不安神経症、強迫性障害、強迫症および不安発作である不安神経症を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「不安神経症」には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療が含まれる。当業者であれば、精神障害に別の学名、疾病分類および分類体系があること、ならびに、これらの体系が医学的および科学的進歩とともに発展することを理解する。従って、用語「不安神経症」は、他の診断原因に説明されるような障害を含むことが意図される。
【０１０３】
別の特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、統合失調症または精神病を治療するための方法を提供する。特定の統合失調症または精神病の症状は、偏執型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。現在、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第四版用修正版は、偏執型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「統合失調症または精神病」には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療が含まれる。当業者であれば、精神障害に別の学名、疾病分類および分類体系があること、ならびに、これらの体系が医学的および科学的進歩とともに発展することを理解する。従って、用語「統合失調症または精神病」は、他の診断原因に説明されるような障害を含むことが意図される。
【０１０４】
別の特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、物質関連障害および常習行為を治療するための方法を提供する。特定の物質関連障害および常習行為は、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または物質乱用に誘導される不安神経症；および、乱用物質への耐性、乱用物質への依存または乱用物質からの離脱である。現在、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第四版用修正版は、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または物質乱用に誘導される不安神経症；および、乱用物質への耐性、乱用物質への依存または乱用物質からの離脱を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「物質関連障害および常習行為」には、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療が含まれる。当業者であれば、精神障害に別の学名、疾病分類および分類体系があること、ならびに、これらの体系が医学的および科学的進歩とともに発展することを理解する。従って、用語「物質関連障害および常習行為」は、他の診断原因に説明されるような障害を含むことが意図される。
【０１０５】
別の特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、疼痛を治療するための方法を提供する。特定の疼痛の実施形態は、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般的な外科手術、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛である。
【０１０６】
別の特定の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与する段階を含む、肥満症または過剰な食物摂取に関連する摂食障害およびこれに関連する合併症を治療するための方法を提供する。現在、肥満症は、「疾病および関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）」の第十版（ＩＣＤ−１０）（１９９２  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に一般的な医学的症状として含まれている。「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第四版用修正版は、医学的症状に影響を及ぼす心理的要因の存在下での肥満症を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「肥満症または過剰な食物摂取に関連する摂食障害」には、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている医学的症状および障害の治療が含まれる。当業者であれば、一般的な医学的症状に別の学名、疾病分類および分類体系があること、ならびに、これらの体系が医学的および科学的進歩とともに発展することを理解する。従って、用語「肥満症または過剰な食物摂取に関連する摂食障害」は、他の診断原因に説明されるような症状および障害を含むことが意図される。
【０１０７】
対象化合物は、本明細書に記される疾病、障害および症状の予防、治療、制御、寛解、またはリスクの低下のための方法においてさらに有用である。
【０１０８】
対象化合物は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害剤を含むその他の薬剤と組合せた、前述の疾病、障害および症状の予防、治療、制御、寛解、またはリスクの低下のための方法においてさらに有用である。
【０１０９】
本発明の化合物は、本発明の化合物またはその他の薬物が有用性を有する疾病または症状の治療、予防、制御、寛解、またはリスクの低下において、１種類以上のその他の薬物と組合せて用いてよく、この場合、共に用いる薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか、またはより効果的である。このようなその他の薬物は、一般的に用いられる経路および量で本発明の化合物と同時にまたは連続して投与してよい。本発明の化合物を１種類以上のその他の薬物と同時に用いる場合、このようなその他の薬物と本発明の化合物を含有する単位投与形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、本発明の化合物と１種類以上のその他の薬物を異なった重複するスケジュールで投与する治療法も含まれる。１種類以上のその他の有効成分と組合せて用いる場合、本発明の化合物とその他の有効成分は、各々が単独で用いられる場合よりも少ない用量で用いられることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上のその他の有効成分を含有するものが含まれる。
【０１１０】
上記の組合せには、本発明の化合物の１種類のその他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上のその他の活性化合物との組合せが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病または症状の予防、治療、制御、寛解、またはリスクの低下に用いられるその他の薬物を組合せて用いてよい。このようなその他の薬物は、一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与してよい。本発明の化合物を１種類以上のその他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてこのようなその他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上のその他の有効成分も含有するものが含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は様々であってよく、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がその他の薬剤と組み合わされている場合、本発明の化合物のその他の薬剤に対する重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物とその他の有効成分の組合せも一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効量を用いるべきである。
【０１１２】
このような本発明の化合物とその他の活性薬剤の組合せは、別々にまたは併用して投与してよい。さらに、１つの成分の投与は、その他の薬剤の投与よりも前であっても、同時であっても、または後であってもよい。
【０１１３】
従って、対象化合物は、単独で、または対象適応症に有益であることが公知のその他の薬剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、簡便性を増大させるかまたは望まれない副作用もしくは毒性を減少させる、受容体もしくは酵素に影響を及ぼすその他の薬物と組合せて用いることができる。対象化合物およびその他の薬剤は、併用療法で、または固定した組合せで同時投与してよい。
【０１１４】
一実施形態では、対象化合物は、抗アルツハイマー病薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ビタミンＥを含むＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体を組合せて用いてよい。
【０１１５】
もう１つの実施形態では、対象化合物を、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）、抗精神病薬、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド（ｔｒｉｃｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびこれらの塩、およびこれらの組合せなどと組合せて用いるか、または対象化合物を光療法または電気刺激を用いるものなどの物理的方法の使用と併用して投与してよい。
【０１１６】
もう１つの実施形態では、対象化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的な脳外のデカルボキシラーゼ阻害剤を含むまたは含まない）、ビペリデンなどの抗コリン薬（場合によりこの塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ））、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組合せて用いてよい。当然のことではあるが、ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であってよい。リスリドおよびプラミペキソールは、一般的に塩でない形態で用いられる。
【０１１７】
もう１つの実施形態では、対象化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの神経遮断薬由来の化合物と組合せて用いてよい。フェノチアジンの適した例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適した例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）である。その他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。当然のことではあるが、対象化合物と組合せて用いられる場合、神経遮断薬は、医薬的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジンエナタート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンの形態であってよい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的に塩でない形態で用いられる。従って、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて用いてよい。
【０１１８】
もう１つの実施形態では、対象化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系抗うつ薬および二級アミン三環系抗うつ薬を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストをはじめとする、抗うつ薬または抗不安薬と組合せて用いてよい。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）により、吸入スプレーにより、鼻腔の、膣の、直腸の、舌下の、または局所の投与経路により投与してよく、単独または共に、従来の毒性のない医薬的に許容される担体、アジュバントおよび各投与経路に適切なビヒクルを含有する、適した投薬単位の剤形に処方してよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に効果的である。
【０１２０】
本明細書において用いられる用語「組成物」は、特定の成分を既定された量または割合で含む生成物、ならびに、特定成分の特定量での化合から直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関して、この用語は、１種類以上の有効成分および随意の不活性成分を含む担体を含む生成物、ならびに、任意の２種類以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。一般に、医薬組成物は均一および密に調製され、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体または双方と会合させた後、必要に応じて生成物を所望の剤形へ成形する。医薬組成物には、活性のある目的化合物が、疾病の過程または症状に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合して作製される任意の組成物を含む。
【０１２１】
経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に簡潔および口当りの良い製剤をもたらすため、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。錠剤は、コートされていなくても、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたる持続作用もたらす公知の技法でコートされていてもよい。経口使用のための組成物は、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または、有効成分が水または油性媒質（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、水中油型エマルジョン、および無菌水性注射液または油性懸濁液は、当分野で公知の標準法により調製することができる。
【０１２２】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害を必要とする症状の治療において、適当な投薬量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇであり、単回または複数回投与で投与できる。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適した投薬量レベルは１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇである。この範囲内で、投薬量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである。経口投与には、治療される患者に対して投薬量を症候により調節するため、組成物は、１．０から１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、５．０、１０、１５．２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。化合物は、１日に１から４回、好ましくは、１日に１回または２回の投与計画で投与してよい。この投与計画を最適な治療応答が得られるよう調節することができる。しかし、当然のことながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変動する可能性があり、種々の要因（用いる特定の化合物の活性、前記化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与回数、排泄率、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む。）に依存する。化学反応の記述および続く実施例に用いられる略語は以下の通りである。
【０１２３】
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＭＡＰ  ポリスチレン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ  ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｒａ−Ｎｉ  ラネーニッケル
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ  メタノール
【０１２４】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例で説明される。出発物質および必要な中間体は、いくつかの場合に市販されているが、そうでなければ、文献の手順に従って、または本明細書に説明されるように調製することもできる。
【０１２５】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されるその他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示される反応を用いて調製することができる。スキーム中に示される置換基の番号は、請求項で用いられる番号とは必ずしも相関しておらず、明確にするために、これまでの定義下で複数の置換基が前記化合物と結合可能である場合も単一の置換基が前記化合物と結合しているとして示される。本発明の化合物を生成するために用いられる反応は、文献で公知であるか実験手順に例示されるエステル加水分解、保護基の切断などのその他の標準的な操作に加えて、本明細書のスキームおよび実施例に示される反応を用いて調製される。
【０１２６】
いくつかの場合、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾してよい。これらの操作としては、限定されるものではないが、当業者に一般的に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が挙げられ得る。いくつかの場合、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進にするため、または望まれない反応性生物を避けるために変動する可能性がある。以下の実施例は、本発明がより十分理解されるように提供される。これらの実施例は単に説明のためのものであって、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２７】
また、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【０１２８】
【化２２】
2008524316.tif 000023
の化合物の、それぞれアシル化剤Ｘ  ＳＯ２Ｒ３またはＹ  ＣＯ（Ａｍ）Ｒ２とのアシル化を含む、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供し、ｐ、Ｒ１からＲ５、Ａおよびｍは前記定義の通りであり、ＸおよびＹは置換可能な基であって、その後、場合により当業者に公知の方法によって１つの基Ｒ１からＲ５を別の基Ｒ１からＲ５に変換される。
【０１２９】
従って、式ＩＩＩの化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの塩基およびＤＣＭなどの溶媒の存在下でＲ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏと（Ｒ２は上記定義の通りである）、または、ＨＯＢｔ、ＤＣＭおよびＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下でＲ２ＣＯ２Ｈと（この場合もＲ２は上記定義の通りである）、またはＣＤＩなどの触媒の存在下でＲ２ＯＨもしくはＲ２ＮＨ２と（Ｒ２は上記定義の通りである）反応させることができる。
【０１３０】
ＸおよびＹは、塩素などのハロゲン原子であることが便宜である。アシル化反応は、通常塩基の存在下で非極性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で行われる。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩの方法により調製することができる。
【０１３２】
【化２３】
2008524316.tif 000024
【０１３３】
Ｒ４およびＲ５が水素である場合、式（ＩＩａ）の化合物は、スキームＩＩの方法により調製することができる。
【０１３４】
【化２４】
2008524316.tif 000025
【０１３５】
Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである場合、式（ＩＩａ）の化合物は、スキームＩＩＩの方法により調製することができる。
【０１３６】
【化２５】
2008524316.tif 000026
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームＩＶまたはＶの方法により調製することができる。
【０１３７】
【化２６】
2008524316.tif 000027
Ｌは、ハロゲン化物などの脱離基である。
【０１３８】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である、本発明の化合物の一般的な反応スキームＩＶに説明されるように、ＫＨＭＤＳなどの塩基を用いて適当に置換された４−シアノピペリジンを脱プロトン化し、続いて、例えば２−フルオロピリジンを用いる求核置換反応によりＩ−２が得られる。この物質をＨＣｌに暴露するとＢｏｃ保護基が除去されて遊離アミンが得られ、これを標準的な反応条件下で塩化スルホニルと処理させて対応するスルホンアミドを得る。水素雰囲気下でＲａ−Ｎｉを用いる水素化により対応するアミンが得られ、これを標準的な反応条件下でアシル化すると最終物質が得られる。この場合、用いた全ての塩化スルホニル、酸塩化物およびカルボン酸は市販のものであったか、または出発４−シアノピペリジンなどのように文献による方法で調製した。
【０１３９】
【化２７】
2008524316.tif 000028
【０１４０】
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルである、化合物の一般的な反応スキームＶに説明されるように、適当に置換された４−シアノピペリジンを標準的な反応条件下で塩化スルホニルと反応させて対応するスルホンアミドを得る。グリニャール試薬を用いるニトリルへの求核付加反応またはアルキルセリウム試薬を用いるニトリルへの二重求核付加反応により対応するアミンが得られる。ラセミ化合物をクロマトグラフィー分割した後、標準条件下でこの物質をアシル化すると最終物質が得られる。この場合、全ての塩化スルホニル、酸塩化物、グリニャール試薬、およびアルキルリチウム試薬、酸塩化物、およびカルボン酸は市販のものであった。出発４−シアノピペリジンは市販されている。
【実施例１】
【０１４１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
４−シアノ−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
−７０℃にて、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；６０ｍｌ；０．１２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｇ；０．１ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。混合物を−７０℃にて１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２０ｍｌ）中、（ブロモメチル）シクロプロパン（１７．５３ｇ；０．１３ｍｏｌ）を添加した。溶液を−７０℃にて１時間撹拌し、次に２時間かけて周囲温度まで温めた。反応物をブライン（１５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、標題生成物を無色油状物質（２４．８ｇ）として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：４．１５−４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．４９（１３Ｈ，ｍ）、１．００−０．８４（１Ｈ，ｍ）、０．６１−０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
４−アミノメチル−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
前段階の生成物（１９ｇ；７１．８６ｍｍｏｌ）エタノール（３００ｍｌ）および水酸化アンモニウム（２５％；２５ｍｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５０％水性スラリー約１０ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）、パール装置上で１８時間振とうした。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の不在が示され、目的とする質量イオン（ｍ／ｅ＝２６８）の生成物が得られた。触媒フィルターで混合物を濾過し、エタノール（５×５０ｍｌ）を用いて十分に触媒を洗浄した。溶媒を蒸発させると標題化合物が無色の油状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した（１９ｇ）。
【０１４４】
４−シクロプロピルメチル−４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
前段階の生成物（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却し、この間に２，４−塩化ジクロロベンゾイル（２．９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、溶出剤として２０％酢酸エチル：８０％ジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して所望の生成物を得た。（８．１ｇ）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５１−３．４１（４Ｈ，ｍ）、１．５３（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７２−０．６５（１Ｈ，ｍ）、０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．０６（２Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
前段階の生成物（８．１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かして氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温にまで温め、２時間攪拌した。溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、濾過し、蒸発させて所望の生成物を得た。（５．２ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
前段階の生成物（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（１１６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌して、次に溶出剤として２０％酢酸エチル：８０％ジクロロメタン混合物を用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２２−３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．０２−２．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．２７−１．２５（２Ｈ，ｍ）、０．６７−０．６１（１Ｈ，ｍ）、０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．０５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
以下の化合物は、実施例１の方法により調製した。
【０１５０】
【表１】
2008524316.tif 000029
【実施例２】
【０１５１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（シクロプロピルメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−スルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］−ベンズアミド：
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（シクロプロピルメチル）−１−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−スルホニル）ピペリジン−４−イルメチル］ベンズアミド（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８１μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。
【０１５２】
混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分液した。水相をさらに酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ（無水）、濾過して蒸発させ、油状物質を得た。これを溶出剤として１５％酢酸エチル：８５％ジクロロメタン混合物を用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次に溶出剤として２０％酢酸エチル：８０％ジクロロメタン混合物を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０１５３】
１Ｈ  ΝＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１８（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．３４−３．２８（２Ｈ，ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６７−０．６１（１Ｈ，ｍ）、０．５３−０．５０（２Ｈ，ｍ）、０．０５−０．０２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
【表２】
2008524316.tif 000030
【実施例３】
【０１５５】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンズアミド：
４−シアノ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
氷浴中で冷却した、トルエン（３．６ｍｌ）中、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ；２．３８ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリジン（３３４ｍｇ；２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ；５．７ｍｌ；２．８６ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。反応混合物を１．５時間撹拌しながら周囲温度まで温めた。反応物をブライン（２５ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させ、橙色の油状物質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質として得た（３７５ｍｇ）。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５７−８．５５（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．２２−７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１．６５−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｅ＝２０２（ｍ−Ｂｏｃ）。
【０１５７】
４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
メタノール（５ｍｌ）中、前段階の化合物（３６３ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍアンモニア溶液に、ラネーニッケル（５０％水性スラリー約０．５ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）、パール装置上で１５．５時間振とうした。触媒フィルターで混合物を濾過し、メタノール（５×２５ｍｌ）を用いて十分に触媒を洗浄した。溶媒を蒸発させて所望の化合物を緑色の油状物質として得、これを次の段階に直接使用した（３５１ｍｇ）。ｍ／ｅ＝３０６。
【０１５８】
４−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
０℃にて、ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中、前段階の化合物（３４９ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）およびｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２２ｇ；０．３０ｍｌ；１．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−塩化ジクロロベンゾイル（０．３１４ｇ；０．２１ｍｌ；１．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら３時間攪拌した。水（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、反応物を５分間攪拌し、次に５μＰＴＦＥフリットを通過させた。有機相を回収して蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を白色泡沫状固体として得た（３６０ｍｇ）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．３８（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．１７−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７−２．７７（８Ｈ，ｍ）、１．５２−１．４４（１３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４７８／４８０（３：２）。
【０１６０】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、前段階の化合物（３５６ｍｇ；０．７４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５７ｍｌ；７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）との間で分液した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて水相のｐＨを１０に調節し、次に水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて泡沫状の白色固体（１５０ｍｇ）を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。ｍ／ｅ＝３７８／３８０（３：２）。
【０１６１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル］−ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（２ｍｌ）中、前段階の化合物（１４８ｍｇ；０．３９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７４２ｇ；０．１０ｍｌ；０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（９２ｍｇ；０．５０８ｍｍｏｌ）を添加して溶液を周囲温度にて３．５時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間激しく攪拌し、次に５μＰＴＦＥ分離フリットに流し込んで通過させた。ＤＣＭ層を蒸発させて油状物質を得、これをＤＣＭ中０．５％から５％メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、生成物を油状物質として得た。油状物質をイソヘキサンでトリチュレートし、薄い橙色の固体を得た（３９ｍｇ）。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ）、７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝−０．０Ｈｚ）、１．７４−１．６４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｅ＝５２２／５２４（３：２）。
【実施例４】
【０１６３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
４−シアノ−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
窒素雰囲気下、アセトン／氷浴中で冷却した、トルエン（４０ｍｌ）中、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ；３３．２９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロピリジン（４．８２ｇ；３６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ；７９．９ｍｌ；３９．９５ｍｍｏｌ）溶液を、内部温度を−１０℃以下に保ちながら３０分かけて添加した。次に、反応混合物を２時間撹拌しながら周囲温度まで温めた。反応物をブライン（１５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質として得た（４．８ｇ）。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．２Ｈｚ）、７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。；ｍ／ｅ＝２０６（ｍ−Ｂｏｃ）。
【０１６５】
４−アミノメチル−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
メタノール（１５ｍｌ）中、前段階の生成物（４ｇ；１３．０９９７ｍｍｏｌ）の２．０Ｍアンモニア溶液に、ラネーニッケル（５０％水性スラリー約１ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、パール装置上で１８時間振とうした。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン（ｍ／ｅ＝３０９）の生成物が得られた。触媒を濾過により除去し、メタノール（５×１０ｍｌ）で十分に洗浄して、濾液を蒸発させると所望の化合物がゴム状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した（３．９ｇ）。
【０１６６】
４−｛２，４−ジクロロベンゾイル｝アミノメチル−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、前段階の化合物（１ｇ；３．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４６ｇ；０．６１５ｍｌ；３．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−塩化ジクロロベンゾイル（０．６７７ｇ；０．４５ｍｌ；３．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら４８時間攪拌した。水（４ｍｌ）を添加し、反応物を１０分間攪拌し、次に５μＰＴＦＥフリットを通過させた。有機相を回収して蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た（１．２３ｇ）。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。；ｍ／ｅ＝４８２：４８４（３：２）。
【０１６８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、前段階の化合物（１．２ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ；２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させると泡沫状の白色固体（０．９４ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ｍ／ｅ＝３８２／３８４（３：２）。
【０１６９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、前段階の化合物（０．３ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４０６ｇ；０．５４３ｍｌ；３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，２，３−トリアゾール−４−塩化スルホニル（０．３２ｇ；０．２５２ｍｌ；１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて２．５時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間激しく攪拌し、次に５μＰＴＦＥ分離フリットに流し込んで通過させた。ＤＣＭ層を蒸発させると油状物質が得られ、これをＤＣＭ中５％メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフフィーを行い、標題生成物を白色の泡沫状固体として得た（１０５ｍｇ）。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．６２−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝５１３：５１５（３：２）。
【０１７１】
以下の化合物は、適切な塩化スルホニルおよび酸塩化物を用いて実施例４の方法により調製した。
【０１７２】
【表３】
2008524316.tif 000031
2008524316.tif 000032
2008524316.tif 000033
【実施例５】
【０１７３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド：
トルエン（５ｍｌ）中、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド（０．１５ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３５ｇ；０．４ｍｌ；２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流させた。真空下で溶媒を除去し、トルエンを用いて残渣を２回共沸させた。粗生成物を、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出するシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を最も極性の強い異性体として得た（３０ｍｇ）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，７．９Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、４．１７（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．６Ｈｚ）、２．７０−２．６４（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝５２７：５２９。
【０１７５】
以下の化合物は、ＮＨ複素環のアルキル化により（実施例４において調製されたように）実施例５の方法により調製した。
【０１７６】
【表４】
2008524316.tif 000034
2008524316.tif 000035
【実施例６】
【０１７７】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−チエニルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド：
３−シアノ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
窒素雰囲気下、アセトン／氷浴中で冷却した、トルエン（１００ｍｌ）中の３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ；２７．４３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロピリジン（５．０５ｇ；３８．４１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ溶液；７１．３４ｍｌ；３５．６７ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃以下に保ちながら３０分かけて添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、次にさらに２時間攪拌した。反応物をブライン（１５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質（２．６７ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．６Ｈｚ）、７．５５−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
３−アミノメチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
メタノール（３０ｍｌ）中、前段階の生成物（２．５ｇ；９．０１５７ｍｍｏｌ）の２．０Ｍアンモニア溶液に、ラネーニッケル（５０％水性スラリー約１ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、パール装置上で１２時間振とうした。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン（ｍ／ｅ＝２８２）の生成物が得られた。濾過により触媒を除去し、メタノール（５×１０ｍｌ）で十分に洗浄した。濾液を蒸発させると所望の化合物がゴム状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した（２．５ｇ）。
【０１７９】
３−｛２，４−ジクロロベンゾイル｝アミノメチル−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃にて、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、前段階の生成物（２．２ｇ；７．８２０１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２１ｇ；１．６２ｍｌ；９．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，４−塩化ジクロロベンゾイル（１．８０２ｇ；１．２０ｍｌ；８．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら４時間攪拌した。水（１ｍｌ）を添加して反応を停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た（３．２ｇ）。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２０．７Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。；ｍ／ｅ＝４５４：４５６。
【０１８１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン）メチル］ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、前段階の生成物（２．８ｇ；６．１６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３７ｍｌ；３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を次に周囲温度にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると泡沫状の白色固体（２．０５ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ｍ／ｅ＝３５４／３５６。
【０１８２】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−（２−チエニルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、前段階の生成物（０．１ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）およびｎ−エチルジイソプロピルアミン（．０９１ｇ；０．１２ｍｌ；０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、チオフェン−２−塩化スルホニル（０．０５６ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、単一の生成物を示した（ｍ／ｅ＝５００：５０２（３：２））。反応物をＤＣＭ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。混合物を５μＰＴＦＥ分離フリットに流し込んで通過させ、ＤＣＭ層を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を泡沫状の白色固体として得た（６９ｍｇ）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：８．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，１．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ）、７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．０，８．８Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝５００：５０２（３：２）。
【０１８４】
以下の化合物は、適切な塩化スルホニルを用いて実施例６の方法により調製した。
【０１８５】
【表５】
2008524316.tif 000036
2008524316.tif 000037
2008524316.tif 000038
【実施例７】
【０１８６】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド：
３−シアノ−３−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃にて、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（３．３３ｇ；４．６４ｍｌ；３２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１３．１７ｍｌ；３２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌し、次に−７８℃まで冷却した。３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ；２７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を添加し、溶液を１時間攪拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（４．８１ｇ；３．４２ｍｌ；３５．６７ｍｍｏｌ）を次に撹拌しながら滴下し、溶液を−７８℃にて３０分間撹拌し、次に周囲温度まで温め、３時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）との間で分液した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、橙色の油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグに通し、生成物を淡黄色の油状物質として得た（５．２５ｇ）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、０．８８−０．７８（１Ｈ，ｍ）、０．６３−０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．２６（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
３−（アミノメチル）−３−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
前段階の生成物（２．２ｇ；９．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０Ｍ；２０ｍｌ）中アンモニア溶液に、ラネーニッケル（５０％水性スラリー約１ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、パール装置上で１２時間振とうした。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン（ｍ／ｅ＝２４０）の新規生成物のピークが得られた。触媒を窒素下での濾過により除去し、メタノール（６×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させると無色の油状物質が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１８９】
３−｛２，４−ジクロロベンゾイル｝アミノメチル−３−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
０℃にて、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、前段階の生成物（２．１２ｇ；８．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．７１ｇ；２．３ｍｌ；１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に２，４−塩化ジクロロベンゾイル（２．２１ｇ；１．４８ｍｌ；１０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら４時間攪拌した。水（５ｍｌ）の添加により反応を停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）との間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た（２．５８ｇ）。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３３−７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、３．８０−３．７２（６Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、０．７２−０．６４（１Ｈ，ｍ）、０．５７−０．５１（２Ｈ，ｍ）、０．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ＝４１３：４１５。
【０１９１】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、前段階の生成物（２．５８ｇ；６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５１ｇ；２．３７ｍｌ；３０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン（ｍ／ｅ＝３１３：３１５［３：２］）の生成物が得られた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）との間で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると泡沫状の白色固体が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した（１．９５ｇ）。
【０１９２】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド：
０℃にて、ＤＣＭ（８ｍｌ）中、前段階の生成物（０．５ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２ｇ；０．６９ｍｌ；３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，２，３−トリアゾール−４−塩化スルホニル（０．４５ｇ；２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより単一の生成物が示された（ｍ／ｅ＝４４４：４４６（３：２））。反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）で希釈し、１０分間激しく攪拌した。混合物を５μＰＴＦＥ分離フリットに流し込んで通過させ、ＤＣＭ層を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて油状物質を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、得られた泡沫状の白色固体の標題化合物をメタノールから再結晶させて白色固体を得た（３５０ｍｇ）。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：８．４１（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）、３．８２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、１．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．５０（１Ｈ，ｓ）、０．４９（１Ｈ，ｍ）、０．３９（２Ｈ，ｍ）、０．００（２Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
以下の化合物は、適切な塩化スルホニルを用いて実施例７の方法により調製した。
【０１９５】
【表６】
2008524316.tif 000039
【実施例８】
【０１９６】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛３−（シクロプロピルメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド：
０℃にて、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．０６２ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．０４８ｇ；０．０２１ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を周囲温度にて１８時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、同一の質量イオンの３つの新規の生成物が示された（ｍ／ｅ＝４５８：４６０（３：２））。水（１ｍｌ）を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共に２回共沸させた。粗生成物を、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出するシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を最も極性の強い異性体として得た（２４ｍｇ）。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．１４（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．４３（１Ｈ，ｍ）、０．３３−０．２９（２Ｈ，ｍ）、−０．０５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ＝４５８：４６０（３：２）。
【０１９８】
以下の表中の化合物は、適切なＮＨ複素環（実施例６または７でのように調製されたもの）および適切なヨウ化アルキルから、実施例８の方法により調製した。
【０１９９】
【表７】
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2008524316.tif 000041
【国際調査報告】
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