(57)【要約】  ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−１介在疾患の処置に有用な、式Ｉ【化１】2008524141.tif 000090〔式中、基Ｒ１−Ｒ４、ＸおよびＹは明細書で定義の通りである。〕の化合物。
2008524141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008524141.tif 000085
〔式中、
ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であり；
Ｒ３はＨ、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は互いに連結して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環を形成し、ここでＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は１個、２個または３個の同一または異なり得るハロゲン置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【請求項２】
式Ｉ'、Ｉ''またはＩ'''
【化２】
2008524141.tif 000086
〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【請求項３】
式II
【化３】
2008524141.tif 000087
〔式中、
ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であり、
Ｒ１'はハロ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり；
Ｒ２'およびＲ３'は、互いに独立して、Ｈまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、Ｃ５−Ｃ７Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルケニル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキニル)であり、ここで、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルは所望により第二のヘテロ原子ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１または２個の置換基を含む、所望の置換を含んでよいか、または
Ｒ２'およびＲ３'はメチレンジオキシリンカーにより架橋されているか、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているイミダゾール環内で連結されている。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【請求項４】
実施例１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２：[３−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例３：[３−(２−クロロ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例６：[３−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例１２：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例１５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１６：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２０：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例２１：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブチル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例９：{３−[２−クロロ−５−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例１０：{３−[２−クロロ−４−メトキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例１７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−プロピルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル)−アミン
実施例１１および１９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例２３：３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
実施例２４：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例２５：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
実施例２６：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブタン−２−オール
実施例２７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例２８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例２９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
実施例３０：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニルエチニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例３１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−プロペニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例３２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−((Ｅ)−３−モルホリン−４−イル−プロペニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例３３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(Ｅ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロペニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
実施例３４：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
実施例３５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル}−アミン
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【請求項５】
処置を必要とする対象における可溶性ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαの産生を阻害する、または炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む、方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、「本発明の薬剤」。
【請求項７】
「本発明の薬剤」を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、医薬組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。
【請求項９】
式II
【化４】
2008524141.tif 000088
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の「本発明の薬剤」の製造法であって、式III
【化５】
2008524141.tif 000089
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の６−クロロ−３−フェニル−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジンと２,４−ジフルオロアニリンをカップリングさせることを含む、方法。
【請求項１０】
実質的に、明細書中の実施例を特に言及して開示されている、全ての新規化合物、工程、方法および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ−ヘテロアリール化合物、特にピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン、ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジンおよびピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン誘導体ならびにリウマチ性関節炎および骨代謝の疾患、例えば骨粗鬆症のようなＴＮＦαおよびＩＬ−１介在疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008524141.tif 000003
〔式中、
ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であり；
Ｒ３はＨ、または所望により置換されている(ヘテロシクリル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は互いに連結して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環を形成し、ここでＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は１個、２個または３個の同一または異なり得るハロゲン置換基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
【０００３】
好ましくは式Ｉ中の−Ｘ＝Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、式Ｉの化合物は、式Ｉ'、Ｉ''、Ｉ'''
【化２】
2008524141.tif 000004
〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。〕
のピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン、ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジンおよびピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン誘導体である。
【０００４】
本明細書の上記および全ての場所において、下記の用語は下記の意味を有する。
【０００５】
ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ、好ましくはＣｌまたはＦである。
有機ラジカルまたは化合物と関連して上記および下記で記載の用語“低級”は、例えば各々７個まで(７個を含む)、好ましくは４個まで(４個を含む)および有利には１個または２個の炭素原子の、分枝または非分枝鎖と定義する。
【０００６】
低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、かつ１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含む。低級アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
【０００７】
ハロ置換低級アルキルは、６個までのハロ原子で置換されているＣ１−Ｃ７低級アルキルである。
低級アルコキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシである。
【０００８】
低級アルケンまたはアルケニル基は分枝または非分枝であり、かつ２個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケンまたは低級アルケニルは、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
【０００９】
低級アルキンまたはアルキニル基は、分枝または非分枝であり、かつ２個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。
【００１０】
ヘテロシクリルは芳香族性、すなわち、３〜１８環員を含む部分的に不飽和なＣ３−１８ヘテロアリール、または飽和、すなわち少なくとも３環原子を含み、その少なくとも１個がヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは低級アルキルであるＣ３−１８ヘテロシクロアルキルであり得る。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたは低級アルキルである)から独立して選択される、１個以上、例えば６個までの、置換基でさらに置換されていてよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６置換基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロシクリルまたはＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである)から独立して選択される、１個以上、各々６個まで、通常３個まで、例えば１個または２個の置換基でさらに置換されていてよい。
【００１２】
Ｒ１は好ましくはハロ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４低級アルキルである。最も好ましくはＲ１はＣｌ、Ｆ、メトキシまたはＣＦ３である。
【００１３】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに独立して、Ｈまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、Ｃ５−Ｃ７Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルケニル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキニル)であり、ここで、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルは、所望により第二のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ(ここで、ＲはＨまたは低級アルキルである)、ならびに、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１個または２個の置換基を含む、所望の置換を含んでよい。
【００１４】
特にＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、またはＣ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルコキシである。例えば、特定の態様においてＲ２はＨ、メトキシおよびＮ−モルホリニルエトキシである。
【００１５】
より好ましくはＲ３はＨまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルケニル、Ｃ１−Ｃ４低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、モルホリノ、ピリジル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、イミダゾリル、ピペリジル、Ｃ１−Ｃ４低級アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、ピペラジルＣ１−Ｃ４低級アルキル、モルホリノＣ１−Ｃ４低級アルキル、テトラヒドロピラニルアミノＣ１−Ｃ４低級アルキル、ピリジルアミノカルボニル、モルホリノＣ１−Ｃ４低級アルケニル、ピペリジルＣ１−Ｃ４低級アルケニル、ピペラジルＣ１−Ｃ４低級アルケニル、モルホリノＣ１−Ｃ４低級アルキニル、ピペリジルＣ１−Ｃ４低級アルキニル、ピペラジルＣ１−Ｃ４低級アルキニル)である。
【００１６】
Ｒ３としての置換基の具体例は：Ｈ、メトキシ、Ｎ−モルホリノ、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルアミノカルボニル２−(Ｎ−モルホリノ)エトキシ、１,５−ジメチルイミダゾル−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシピペリド−４−イル、メチルアミノメチル、１−メチルピペラズ(methylpiperaz)−４−イルメチル、ピペラズ(piperaz)−１−イルメチル、プロピルアミノメチル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノメチル、Ｎ−モルホリニルメチル、メチルアミノメチル、メトキシ、３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル、３−アミノ−３−メチル−ブチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−ジメチルアミノプロプ−１−イニル、３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル、１−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリド−４−イルエチニル、(Ｅ)−３−ジメチルアミノ−プロペニル、(Ｅ)−３−モルホリン−４−イルプロペニル、(Ｅ)−３−(４−メチル−ピペラジ(piperazi)−１−イル)−プロペニルを含み、ここで、所望による置換基は上記で定義の通りである。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３が連結してヘテロ環式環を形成するとき、それらは好ましくはメチレンジオキシリンカーにより連結されているか、または該ヘテロ環式環が、好ましくは所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているイミダゾール環である。最も好ましくはＲ２およびＲ３が連結してヘテロ環式環を形成するとき、それらは好ましくはメチレンジオキシリンカーにより連結されている。
【００１８】
Ｒ４の好ましい意味は、ジハロ、より好ましくはジフルオロ、とりわけ２,４−ジフルオロである。
【００１９】
故に、好ましい態様において、本発明は、式II
【化３】
2008524141.tif 000005
〔式中、
ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であり、
Ｒ１'はハロ、Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４低級アルキルであり；
Ｒ２'およびＲ３'は、互いに独立して、Ｈまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、Ｃ５−Ｃ７Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルコキシ、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルケニル、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４低級アルキニル)であり、ここで、Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリルは所望により第二のヘテロ原子ならびにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１または２個の置換基を含む、所望の置換を含んでよいか、または
Ｒ２'およびＲ３'はメチレンジオキシリンカーにより架橋されているか、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、または所望によりモノ−またはジ−Ｎ−Ｃ１−４アルキル置換されているアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているイミダゾール環内で連結されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を提供する。
【００２０】
特に本発明は下記化合物を含む：
実施例１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２：[３−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例３：[３−(２−クロロ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例６：[３−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例１２：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例１５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１６：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例２０：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例２１：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブチル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例９：{３−[２−クロロ−５−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【００２１】
実施例１０：{３−[２−クロロ−４−メトキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例１７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−プロピルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
実施例１８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル)−アミン
実施例１１および１９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
実施例２３：３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
実施例２４：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
実施例２５：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
実施例２６：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブタン−２−オール
実施例２７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例２８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例２９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
実施例３０：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニルエチニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例３１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−プロペニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例３２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−((Ｅ)−３−モルホリン−４−イル−プロペニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
実施例３３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(Ｅ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロペニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
実施例３４：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
実施例３５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル}−アミン
またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
【００２２】
本発明の新規ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンおよびピラゾロピラジン化合物、特に式ＩおよびIIの化合物ならびに上記に挙げた特定の化合物を、以後“本発明の薬剤”と呼ぶ。
【００２３】
遊離ヒドロキシル基を含む「本発明の薬剤」は、薬学的に許容され、生理学的に開裂可能なエステルの形態でも存在でき、それ自体本発明の範囲内に包含される。そのような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、加溶媒分解または生理学的条件下の開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する「本発明の薬剤」に変換可能であるような、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のもの、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００２４】
「本発明の薬剤」はまた薬学的に許容される塩の形でも存在でき、それ自体本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される塩は、通常の酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族性カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を含む本発明の化合物について、薬学的に許容される塩はまた金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩でもある。
【００２５】
式II'
【化４】
2008524141.tif 000006
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の「本発明の薬剤」は、式III
【化５】
2008524141.tif 000007
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の６−クロロ−３−フェニル−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジンと２,４−ジフルオロアニリンとのカップリングにより製造できる。好ましくは本カップリング反応は、Buchwald縮合として；例えば、溶液、例えば熱ジオキサン中、例えばＲ−(＋)−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、およびＮａＯｔＢｕの存在下、例えば約３時間還流しながら行う。
【００２６】
式IIIの化合物は、式IV
【化６】
2008524141.tif 000008
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の対応する(２,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−フェニル−メタノンとヒドラジン(Ｈ２ＮＮＨ２)との；例えば、有機溶媒、例えばＥｔＯＨ／１−ＢｕＯＨ中、還流下の環化により得ることができる。
【００２７】
あるいはＲ２'がＨである式IIIの化合物は、式Ｖ
【化７】
2008524141.tif 000009
〔式中、Ｒ１'は上記で定義の通りである。〕
のブロモ誘導体と、対応するＲ３'前駆体、例えばＲ３'が１−ヒドロキシ−４−Ｎ−メチルピペリジン−１−イルであるときはＮ−メチル−４−ピペリドン、Ｒ３'が４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イルであるときはＮ−メチルピペラジン、またはＲ３'が３−アミノ−３−メチルブチン−１−イルであるときは３−アミノ−３−メチルブチン−１−イルとのカップリングにより得ることができる。これらのカップリング反応に使用する条件は、実施例において下記に記載する。
【００２８】
Ｒ３'がアルキル置換基、例えば３−アミノ−３−メチルブチン−１−イル置換基のようなアミノ置換アルキルである式IIの化合物は、式IIの対応するアルキン置換された、例えば３−アミノ−３−メチルブチン−１−イル化合物の；例えば実施例において下記の通りの還元により製造できる。
【００２９】
Ｒ２'がＨであり、そしてＲ３'が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５がＨであり、そしてＲ６が低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６が連結して少なくとも３環原子および所望によりＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ(ここで、ＲはＨまたは低級アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得るＮ−ヘテロシクリルである式IIIの化合物は、式VI
【化８】
2008524141.tif 000010
〔式中、Ｒ１'は上記で定義の通りである。〕
の３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド化合物と、低級アルキルアミンまたはＮ−ヘテロ環式前駆体の；例えば実施例において下記の通りの反応により、製造できる。Ｒ２'がＨであり、そしてＲ３'が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６が連結して少なくとも３環原子および所望によりＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ(ここで、ＲはＨまたは低級アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得るＮ−ヘテロシクリルである式IIIの化合物を、上記の通り式IIの化合物に変換し得る。
【００３０】
式VIの化合物は、式Ｖのブロモ誘導体とＤＭＦの反応により；例えばｎＢｕＬｉのようなアルキルリチウム剤での、好ましくは冷却しながらの処理の後に製造できる。
【００３１】
上記で定義の式IVの化合物は式VII
【化９】
2008524141.tif 000011
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の対応するアルコールの酸化により得ることができる。酸化はJones試薬を使用して；例えば実施例において下記の通りに行い得る。
【００３２】
式VIIのアルコールは、２,６−ジクロロピリジンと式VIII
【化１０】
2008524141.tif 000012
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の適当なベンズアルデヒド前駆体のカップリングにより得ることができる。例えば、本カップリング反応は、好ましくはｎＢｕＬｉで前処理したジイソプロピルアミンを含む溶液中、例えばＴＨＦ中、好ましくは冷却しながら行い得る。
【００３３】
上記の新規合成工程、特に式IIIの化合物と２,６−ジフルオロアニリンのカップリングは、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
従って本発明は、さらに式II
【化１１】
2008524141.tif 000013
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の「本発明の薬剤」の製造法であって、式III
【化１２】
2008524141.tif 000014
〔式中、Ｒ１'、Ｒ２'、およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕
の６−クロロ−３−フェニル−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジンと２,４−ジフルオロアニリンをカップリングさせることを含む、方法を提供する。
【００３５】
本発明は、式IIの「本発明の薬剤」の製造に関する下記実施例において、説明の目的のみでさらに記載する。
【実施例】
【００３６】
方法は、「本発明の薬剤」の製造について具体的に記載する。「本発明の薬剤」は、スキーム１に従い、アルデヒドＩから製造できる：
【化１３】
2008524141.tif 000015
【００３７】
実施例１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
１ａ)(２,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(２−メトキシ−フェニル)−メタノール
【化１４】
2008524141.tif 000016
ジイソプロピルアミン(１０.３ml；７４mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ(４２ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液６７.６mmol)で処理する。５分、−７８℃、の後２,６−ジクロロピリジン(１０ｇ；６７.６mmol)のＴＨＦ(２０ml)を滴下し、５０分、−７８℃で撹拌する。２−メトキシベンズアルデヒド(８.７５ｇ；６４.３mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液を滴下する。１０分の−７５℃での撹拌後、反応混合物を−３０℃に温め、水性２０％ＮａＣｌ溶液(５００ml)に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ５／９５→３／７)で精製し、表題化合物(１６.０ｇ；８７％)をわずかに着色した粘性油状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.73(s, 3H): 6.07(d, 1H); 6.15(d, 1H); 6.97(m, 2H); 7.29(m, 2H); 7.55(d, 1H); 7.83(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 284(MH-; 30); 282(35); 146(100)。
【００３８】
１ｂ)(２,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(２−メトキシ−フェニル)−メタノン
【化１５】
2008524141.tif 000017
(２,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(２−メトキシ−フェニル)−メタノール(１６ｇ；５６.３mol)をアセトン(２５０ml)に溶解し、Jones試薬(２４ml；５６mmol)で５分処理する。反応混合物をヘキサン(１０００ml)で希釈し、ＳｉＯ２の短ベッドを通して濾過し、表題化合物(１４.３ｇ；９０％)を、溶媒蒸発後、褐色がかった結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.60(s, 3H); 7.13(t, 1H); 7.18(d, 1H); 7.62-7.75(m, 3H); 7.98(d, 1H); 
MS(m/z)EI: 283(M+1, 50); 281(M-1, 70); 246(100); 135(70); 77(50)。
【００３９】
１ｃ)６−クロロ−３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン
【化１６】
2008524141.tif 000018
ＥｔＯＨ／１−ＢｕＯＨ(６６ml  １０／１)に溶解した(２,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(２−メトキシ−フェニル)−メタノン(４ｇ；１４.２mmol)をＨ２ＮＮＨ２.Ｈ２Ｏ(２４％水溶液)(５ml；３７.５mmol)で還流下３０分処理する。２回目のＨ２ＮＮＨ２.Ｈ２Ｏ(２４％水溶液)(４ml；３０mmol)を添加し、さらに３０分還流する。１−ＢｕＯＨを蒸発させ、残存水性相をＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２／８)で精製し、少量のアセトン(８００mg；２２％)でトリチュレート後、純粋形態の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.82(s, 3H); 7.09(t, 1H); 7.22(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.47(t, 1H); 7.64(dd, 1H); 8.21(d, 1H)。
MS(m/z)EI: 259(M+, 100); 230(40); 194(30); 152(25); 77(25)。
【００４０】
１ｄ)：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化１７】
2008524141.tif 000019
６−クロロ−３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(７１０mg；２.７４mmol)を熱ジオキサン(１０ml)に溶解し、Ｒ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(４０mg；０.０６mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４０mg；０.１７mmol)、２,４−ジフルオロアニリン(１.１ml；１０.９mmol)およびＮａＯｔＢｕ(１.０５ｇ；１０.９mmol)を連続的に添加し、反応混合物を３時間還流する。次いでそれを直接シリカゲルカラムに注ぎ、クロマトグラフィー(ＴＢＭＥ／ヘキサン  ４／６＞８／２、次いでアセトン／ヘキサン  １／１)で精製し、アセトン／ヘキサンからの再結晶後、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(６７５mg；６９％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.85(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.07(t, 1H); 7.12(t, 1H); 7.20(1H); 7.35(t, 1H); 7.43(t, 1H); 7.60(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.1(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 351(MH-, 100); 331(20)。
【００４１】
実施例２、３、４および５の化合物を、実施例１と同様にして市販のアルデヒドから製造する：
【００４２】
実施例２：[３−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化１８】
2008524141.tif 000020
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.15(s, 2H); 6.82(d, 1H); 7.08(s, 1H); 7.12(dt, 1H); 7.23(s, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.78(d, 1H); 8.13(m, 1H); 9.04(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 401(MH+, 100); 259(35); 213(40); 179(60); 169(70); 141(80); 131(100)。
【００４３】
実施例３：[３−(２−クロロ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化１９】
2008524141.tif 000021
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.84(d, 1H); 7.13(bt, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.48(m, 2H); 7.62(m, 2H); 7.81(d, 1H); 8.14(m, 1H); 9.05(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 355(MH-, 100); 335(15)。
【００４４】
実施例４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化２０】
2008524141.tif 000022
1H-NMR(400MHz; DMSO): 6.82(d, 1H); 7.11(bt, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.63(d, 1H); 7.71(t, 2H); 7.80(t, 1H); 7.92(d, 1H); 8.12(m, 1H); 9.05(s, 1H), 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 389(MH-, 100); 369(30)。
【００４５】
実施例５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化２１】
2008524141.tif 000023
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.82(s, 3H); 3.84(s, 3H); 6.64(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 6.78(d, 1H); 7.10(bt, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.50(d, 1H); 7.83(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.94(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 381(MH-, 100); 361(50)。
【００４６】
アルデヒド１−５および８(スキーム２)を下記の通り製造し、その後、実施例１に記載の実験法に準じて、スキーム１に従い実施例６−１０の生成物に変換する。
【化２２】
2008524141.tif 000024
【００４７】
アルデヒド１の製造：L.L.Miller et al J.Org.Chem 1978, 43(8), 1580-6に従う。
【００４８】
２−クロロ−４−メトキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒドの製造(２)
ａ)２−クロロ−４−メトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化２３】
2008524141.tif 000025
２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(５.７ｇ；３３.１mmol)、ＭｅＩ(２.０ml；３３.１mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.６ｇ；３３.１mmol)をアセトン(２５０ml)中、１.５時間還流する。アセトンを蒸発させ、残渣をＴＢＭＥに取り込み、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(アセトン／ヘキサン  １５／８５)による精製により、第一のフラクション中に２−クロロ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド(１.４ｇ；２３％)、続いて表題化合物２−クロロ−４−メトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(２.４５ｇ；４０％；無色結晶)、２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド(０.２３ｇ；３.８％)および２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(２.１１ｇ；３７％未反応出発物質)。
1H-NMR(400MHz; CHCl3): 3.90(s, 3H); 5.52(s, 1H); 6.81(s, 1H); 7.37(s, 1H); 10.22(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 187(30); 185(MH-, 100)。
【００４９】
ｂ)２−クロロ−４−メトキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ベンズアルデヒド(２)
【化２４】
2008524141.tif 000026
２−クロロ−４−メトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(５００mg；２.７mmol)、Ｎ−(２−クロロエチル)モルホリン.ＨＣｌ(５１０mg；２.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(８３０mg；６mmol)をアセトニトリル(３ml)中、３時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン(１００ml)に取り込み、濾過し、表題化合物がわずかに黄色の結晶として分離するまで濃縮する(４８７mg；６０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.72(t, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.92(s, 3H); 4.15(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.40(s, 1H); 10.21(s, 1H)。位置化学はＲＯＥＳＹで確認。
MS(m/z)EI: 299(M+, 60); 100(100)。
【００５０】
２−クロロ−５−メトキシ−４−(２−Ｎ−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒドの製造(３)
ａ)２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−(２−Ｎ−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド
【化２５】
2008524141.tif 000027
２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(Kaiser, C. et al in J.Org.Chem. 1974, 17(10), 1071-5)(５００mg；２.９mmol)、Ｎ−(２−クロロエチル)モルホリン.ＨＣｌ(５４０mg；２.９mmol)、Ｋ２ＣＯ３(８８０mg；６.４mmol)をアセトニトリル(３ml)中、３時間還流し、冷却し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。水性相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加により塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をわずかに着色した結晶として得る(２０８mg；２５％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(bt, 4H); 2.73(bt, 2H); 3.59(bt, 4H); 4.25(t, 2H); 7.22(s, 1H); 7.27(s, 1H); 10.17(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
【００５１】
ｂ)２−クロロ−５−メトキシ−４−(２−Ｎ−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド(３)
【化２６】
2008524141.tif 000028
２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−(２−Ｎ−モルホリニルエチルオキシ)ベンズアルデヒド(２.５４ｇ：８.９mmol)のアセトン(６０ml)溶液を、１時間、ＭｅＩ(０.５６ml；８.９ｍml)およびＫ２ＣＯ３(１.２ｇ；８.９mmol)と還流する。反応混合物を水(１００ml)および２Ｎ  ＮａＯＨ(２０ml)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ４／６＞１／１)で精製して、表題化合物黄色結晶として得る(８５０mg；３２％)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.50(m, 4H); 2.73(t, 2H); 3.58(t, 4H); 3.83(s, 3H); 4.23(t, 2H); 7.26(s, 1H); 7.35(s, 1H); 10.20(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 286(MH+, 100)。
【００５２】
２−メトキシ−５−Ｎ−モルホリニルベンズアルデヒドの製造(４)
ａ)２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−Ｎ−モルホリニルアニソール
【化２７】
2008524141.tif 000029
２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−ブロモアニソール(Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(２.６ｇ；１０mmol)、モルホリン(２.１ｇ；２４mmol)、ＮａＯｔＢｕ(２.７ｇ；２８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４６mg；０.０５mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(６１mg；０.２mmol)をジオキサン(４０ml)中１時間還流し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；シクロヘキサン／アセトン８５／１５)で精製して、表題化合物黄色結晶として得る(５００mg；１９％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.00(bt, 4H); 3.77(s, 3H); 3.78(bt, 4H); 3.92(m, 2H); 4.06(m, 2H); 5.95(s, 1H); 6.96(s, 2H); 7.03(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 265(M+, 100); 250(5); 207(25); 135(50)。
【００５３】
ｂ)２−メトキシ−５−Ｎ−モルホリニルベンズアルデヒド(４)
【化２８】
2008524141.tif 000030
２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−Ｎ−モルホリニルアニソール(２６５mg；１mmol)をアセトン／Ｈ２ＳＯ４(１０ml／２１５mg)で１０分、室温で処理する。反応混合物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；シクロヘキサン／アセトン８５／１５)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る(２００mg；９０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.08(bt, 4H); 3.76(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 7.19(d, 1H); 7.20(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 10.35(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 221(M+; 100); 206(25); 163(80); 148(20); 134(20); 117(15)。
【００５４】
２−メトキシ−５−(４−ピリジニル)ベンズアルデヒドの製造(５)
ａ)２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−(４−ピリジニル)アニソール
【化２９】
2008524141.tif 000031
キシレン(１０ml)に溶解した２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−ブロモアニソール(Hall C. et al: J.Organomet.Chem. 1998, 561(1-2), 209-219)(５００mg；０.１９mmol)を４−トリメチルスタンニルピリジン(５６０mg；０.２３mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４０mg；０.０１９mmol)と合わせ、１５分還流する。反応混合物をトルエンで希釈し、デカントし、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  ２／８＞４／６)で精製して、表題化合物(３４６mg；７０％)を粘性油状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 3.95(m, 2H); 4.10(m, 2H); 6.03(s, 1H); 7.20(d, 1H); 7.67(d, 2H); 7.82(d, 1H); 7.85(d, 1H); 8.58(d, 2H)。
MS(m/z)EI: 257(M+, 100)。
【００５５】
ｂ)２−メトキシ−５−(４−ピリジニル)ベンズアルデヒド(５)
【化３０】
2008524141.tif 000032
２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−４−(４−ピリジニル)アニソール(１００mg；０.３９mmol)をアセトン／濃Ｈ２ＳＯ４(６ml／９０mg；０.８mmol)と１０分還流する。反応混合物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色油状物として得る(７９mg；９５％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.02(s, 3H); 7.43(d, 1H); 7.75(d, 2H); 8.10(d, 1H); 8.17(dd, 1H); 8.63(d, 2H); 10.42(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 213(M+, 100); 196(30); 167(25); 115(15)。
【００５６】
５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−ベンズアルデヒド(８)
ａ)４−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル)−１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾール
【化３１】
2008524141.tif 000033
１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾール(４.８ｇ、５０mmol)、２−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−[１,３]ジオキソランｅ(６.５ｇ、２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１４０mg、０.６２５mmol)、ＰＰｈ３(３２７mg、１.２５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８.１５ｇ；２５mmol)をＤＭＦ(５０ml)に溶解し、１４５℃で５時間アルゴン下加熱する。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ＥｔＯＨ  ９／１)で精製して、表題化合物を透明油状物として得る(４.０ｇ；５８％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.33(s, 3H); 3.46(s, 3H); 3.82(s, 3H); 3.92(m, 2H); 4.05(m, 2H); 6.02(s, 1H); 6.78(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.40(m, 2H)。
MS(m/z)ES+: 275(MH+, 100)。
【００５７】
ｂ)５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−ベンズアルデヒド
【化３２】
2008524141.tif 000034
４−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−４−メトキシ−フェニル)−１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾール(４.０ｇ、１４.５mmol)をアセトン／濃Ｈ２ＳＯ４(２６４ml／３.２ｇ)に溶解し、３時間、室温で撹拌する。アセトンを一部蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶し、表題化合物を無色結晶として得る(２.８ｇ、８３％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO-d6): 2.34(s, 3H); 3.49(s, 3H); 3.96(s, 3H); 6.85(s, 1H); 7.34(d, 1H); 7.66(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 10.38(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 230(M+, 100), 215(10); 187(40)。
【００５８】
アルデヒド１−６を、実施例６−１１の化合物に、実施例１に記載の一般法を使用して、スキーム１に従い変換する。
【００５９】
実施例６：[３−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化３３】
2008524141.tif 000035
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.80(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.83(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.19(s, 1H); 7.35(bt, 1H); 7.84(d, 1H); 8.17(m, 1H); 9.03(s, 1H); 13.20(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 415(MH-, 100); 367(50); 322(40); 255(15); 209(80)。
【００６０】
実施例７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化３４】
2008524141.tif 000036
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.03(m, 4H); 3.78(m, 7H); 6.80(d, 1H); 7.03(dd, 1H); 7.10(m, 2H); 7.18(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.87(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 438(M+, 100); 330(20)。
【００６１】
実施例８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化３５】
2008524141.tif 000037
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.93(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.12(m, 1H); 7.33(m, 2H); 7.75(d, 2H); 7.91(m, 2H); 8.00(d 1H); 8.20(m, 1H); 8.62(d, 2H); 9.01(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES: 430(MH+, 100); 317(10)。
【００６２】
実施例９：{３−[２−クロロ−５−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化３６】
2008524141.tif 000038
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.53(bs, 4H); 2.75(t, 2H); 3.62(t, 4H); 3.82(s, 3H); 4.20(t, 2H); 6.84(d, 1H); 7.10(s, 1H); 7.13(bd, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.84(d, 1H); 8.17(m, 1H); 9.05(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
【００６３】
実施例１０：{３−[２−クロロ−４−メトキシ−５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化３７】
2008524141.tif 000039
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.47(t, 4H); 2.70(t, 2H); 3.58(t, 4H); 3.88(s, 3H); 4.13(t, 2H); 6.83(d, 1H); 7.12(bd, 1H); 7.16(s, 1H); 7.19(s, 1H); 7.33(m, 1H); 7.84(d, 1H); 8.18(m, 1H); 9.05(s, 1H); 13.20(2, 1H)。
MS(m/z)ES+: 516(MH+, 100)。
【００６４】
実施例１１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
【化３８】
2008524141.tif 000040
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.33(s, 3H); 3.52(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.78(d, 1H); 6.82(s, 1H); 7.09(bt, 1H); 7.26(d, 1H); 7.34(dt, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.57(d, 1H); 7.87(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.12(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
【００６５】
実施例１２−２２(スキーム３)における化合物のための共通前駆体はブロマイド６であり、それはスキーム１に従い、市販の５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドおよび２,６−ジクロロピリジンから、実施例１ｃに記載の一般法に従い３工程で製造する。スキーム３に従い、化合物６をアルデヒド７に変換し、これは実施例１３−１８のアミンの前駆体として働く。化合物６を、実施例２２のピペラジン類似体ならびに実施例２０および２１の１級アミンにさらに変換する。
【００６６】
【化３９】
2008524141.tif 000041
【００６７】
化合物６：３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン
市販の５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドから、６−クロロ−３−(２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(１ｃ)について記載の一般的方法に従い、スキーム１に従う３工程で製造。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.87(s, 3H); 7.21(d, 1H); 7.29(d, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.25(d, 1H)。
MS(m/z)Cm: 338(MH-, 100); 255(20); 173(25); 155(50)。
【００６８】
実施例１２：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
ａ)４−[３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−１−メチル−ピペリジン−４−オール
【化４０】
2008524141.tif 000042
ｎＢｕＬｉ(１.４６ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液２.３３mmol)を−７８℃で、３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(化合物６)(４００mg；１.２mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液にゆっくり添加する。黄色溶液を−７８℃で１０分撹拌し、次いでＮ−メチル−４−ピペリドン(０.２７２ml；２.４mmol)のＴＨＦ(０.５ml)溶液を急速に添加する。さらに１０分、−７８℃で撹拌後、反応混合物を水性ＮａＣｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を黄色泡状物として得て、それはエーテルに取り込むと結晶化する(２８０mg；６２％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.63(bd, 2H); 1.97(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.77(s, 1H, OH); 7.15(d, 1H); 7.20(bd, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.78(d, 1H); 8.19(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 373(MH+; 100)。
【００６９】
ｂ)４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
【化４１】
2008524141.tif 000043
４−[３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−１−メチル−ピペリジン−４−オール(２８０mg；０.７５mmol)および２,４−ジフルオロアニリン(３ml；２９mmol)を熱ジオキサンに溶解し、ＮａＯｔＢｕ(２８０mg；２.９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２５mg；０.１１mol)およびＲ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(２５mg；０.０４mmol)と合わせ、３０分還流する。反応混合物を水／ＮａＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／２０／２)で精製して、表題化合物を褐色がかった結晶として得る(１８０mg；５２％)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.64(bd, 2H); 1.96(dt, 2H); 2.22(s, 3H); 2.37(bt, 2H); 2.53(bt, 2H); 3.83(s, 3H); 4.73(s, 1H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.33(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.72(d, 1H); 7.87(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
【００７０】
実施例１３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
ａ)３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【化４２】
2008524141.tif 000044
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(化合物６)(１ｇ；２.９mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ(３.７ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液５.９ｍml)で処理する。１０分、−７８℃の後、ＤＭＦ(０.４５５ml；６.６mmol)を入れ、撹拌を１０分続ける。反応混合物を−３０℃に温め、水／ＮａＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン  １／９＞２／８)で精製して、所望のアルデヒド(２７０mg；３１％)を無色結晶としておよび脱臭素化出発物質(３３０mg)を得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 4.00(s, 3H); 7.31(d, 1H); 7.46(d, 1H); 8.06(dd, 1H); 8.21(s, 1H); 8.27(d, 1H); 10.00(s, 1H); 14.10(s, 1H, NH)。
MS(m/z)EI: 287(M+, 100); 271(15); 258(25)。
【００７１】
ｂ)[３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンジル]−メチル−アミン
【化４３】
2008524141.tif 000045
３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(２７０mg；０.９４mmol)をＥｔＯＨ(７５ml)に溶解し、４０℃に温め、ＥｔＯＨ中ＭｅＮＨ２の１０％溶液(４.５ml)と合わせる。４０℃で２分撹拌後、ＮａＢＨ４(５４mg；１.４mmol)のＥｔＯＨ(２ml)溶液を添加し、撹拌を５分続ける。反応混合物を水／ＮａＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ８０／１８／２)で精製し、表題化合物を無色泡状物として得る(１４０mg；４９％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.31(s, 3H); 3.68(s, 2H); 3.85(s, 3H); 7.18(bt, 1H); 7.25(s, 1H); 7.43(bs, 1H); 7.60(s, 1H); 8.22(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 302(M+, 40); 272(50); 139(40)。
【００７２】
ｃ)(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化４４】
2008524141.tif 000046
Buchwald反応を実施例１２ｂ)に準じて行い、所望の化合物を１０％収率で無色泡状物として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.28(s, 3H); 3.63(s, 2H); 3.82(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.32(m, 2H); 7.54(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.20(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.05(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 396(MH+, 20); 365(100)。
【００７３】
実施例１４−１８の化合物を、実施例１３に準じて、３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例１３ａ)から、還元的アミノ化、続いてBuchwald反応により製造する：
【００７４】
実施例１４：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
【化４５】
2008524141.tif 000047
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.17(s, 3H); 2.24-2.48(m, 8H); 3.43(s, 2H); 3.82(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.29-7.38(m, 2H); 7.53(s, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.98(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 465(MH+, 100); 365(20)。
【００７５】
実施例１５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化４６】
2008524141.tif 000048
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.38(bs, 4H); 3.47(s, 2H); 3.59(bs, 4H); 3.84(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.33(m, 2H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 452(MH+, 100); 365(50); 330(10); 289(10)。
【００７６】
実施例１６：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化４７】
2008524141.tif 000049
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.31(m, 4H); 2.67(m, 4H); 3.41(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.11(m, 2H); 7.28-7.37(m, 2H); 7.52(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 8.97(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 451(MH+, 100); 365(20)。
【００７７】
実施例１７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−[３−(２−メトキシ−５−プロピルアミノメチル−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル]−アミン
【化４８】
2008524141.tif 000050
1H-NMR(400MHz; DMSO): 0.88(t, 3H); 1.44(q, 2H); 2.47(t, 2H); 3.69(s, 2H); 3.83(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.35(m, 2H); 7.56(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.21(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.09(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 422(MH+, 100)。
【００７８】
実施例１８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル)−アミン
【化４９】
2008524141.tif 000051
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.22-1.47(m, 2H); 1.82(bd, 2H); 2.63(m, 1H); 3.30(m, 2H); 3.75(bs, 2H); 3.87(m, 2H); 3.83(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.12(m, 2H); 7.31-7.40(m, 2H); 7.58(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.13-8.23(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.09(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 466(MH+, 100)。
【００７９】
実施例１９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
【化５０】
2008524141.tif 000052
(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}を、５−(１,２−ジメチル−１.Ｈ.−イミダゾル−４−イル)−２−メトキシ−ベンズアルデヒド(化合物８)および２,６−ジクロロピリジンから、実施例１ａ)−１ｄ)に記載の通り４工程で製造する。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.33(s, 3H); 3.52(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.78(d, 1H); 6.82(s, 1H); 7.08(bt, 1H); 7.26(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.57(5, 1H); 7.87(d, 1H); 8.13(m, 1H); 8.98(s, 1H, NH); 13.12(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 447(MH+, 100)。
【００８０】
実施例２０(スキーム３)を、３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(化合物６)から、３−アミノ−３−メチル−１−ブチンとのSonogashiraカップリング、続いてBuchwald反応により２工程で製造する。三重結合の水素化により、実施例２１の化合物を得る：
【００８１】
実施例２０：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
ａ)３−[３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン
【化５１】
2008524141.tif 000053
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(化合物６)(１ｇ；２.９４mmol)、３−アミノ−３−メチル−１−ブチン(０.３５ml；３.３mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２１０mg；０.２９mmol)およびＣｕＩ(１７２mg；０.２９mmol)を、トリエチルアミン(１４０ml)およびジオキサン(３０ml)中、３時間還流する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／９／１)で精製して、表題化合物を黄色泡状物として得る(２１８mg；２０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 3.88(s, 3H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.63(d, 1H); 8.23(d, 1H); 
MS(m/z)EI: 340(M+, 10); 325(100), 277(20)。
【００８２】
ｂ){３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化５２】
2008524141.tif 000054
３−[３−(６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン(３５０mg；１.０２mmol)のジオキサン(７ml)溶液を、２,４−ジフルオロアニリン(３ml；１９.３mmol)、ＮａＯｔＢｕ(３５０mg；３.６mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７０mg；０.３０８mol)およびＲ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(７０mg；０.１１２mmol)と合わせ、１時間還流する。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。残渣を熱トルエンに溶解し、冷却後に形成した暗色沈殿を濾取することにより、さらに精製する。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る(２０mg；６％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.39(s, 6H); 2.06(bs, 2H); 3.80(s, 3H); 6.81(d, 1H); 7.11(bd, 1H); 7.15(d, 1H); 7.34(dt, 1H); 7.40(d, 1H); 7.59(d, 1H); 7.88(d, 1H); 8.18(m, 1H); 9.00(s, 1H); 13.17(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 434(MH+, 70); 417(100)。
【００８３】
実施例２１：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブチル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化５３】
2008524141.tif 000055
{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(５０mg；０.１１mmol)をＥｔＯＨ(１００ml)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)で１時間水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、エーテル／ヘキサンから再結晶後、表題化合物を無色結晶として得る(３０mg；６０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.08(s, 6H); 1.53-1.60(m, 4H); 2.58-2.63(m, 2H); 3.81(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.03-7.14(m, 2H); 7.22(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.43(s, 1H); 7.87(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.90(s, 1H); 13.10(s, 1H)。
MS(m/z)ES+: 438(MH+, 100); 421(20); 192(10); 180(50)。
【００８４】
実施例２２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン
ａ)６−クロロ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン
【化５４】
2008524141.tif 000056
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(化合物６)(２００mg；０.５８８mmol)ＮａＯｔＢｕ(２２４mg；２.３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２０mg；０.０８mol)およびＲ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(２０mg；０.０３mmol)およびＮ−メチルピペラジン(０.１ml；１mmol)を、ジオキサン(４ml)中、３時間還流する。ＴＢＭＥ(２０ml)を反応混合物に添加し、沈殿から濾過し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１)で精製して、エーテル／ヘキサンから再結晶後、表題化合物(４０mg；１９％)を得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 3H); 2.48(bt, 4H); 3.10(bt, 4H); 3.78(s, 3H); 7.05-7.11(m, 2H); 7.20(d, 1H); 7.28(d, 1H); 8.20(d, 1H); 13.90(bs, 1H)。
MS(m/z)Cm: 358(MH+, 100); 324(10)。
【００８５】
ｂ)(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−６−イル}−アミン(実施例８)
【化５５】
2008524141.tif 000057
６−クロロ−３−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(１８６mg；０.５２mmol)のジオキサン(４ml)溶液を２,４−ジフルオロアニリン(３ml；１９.３mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１８６mg；１.９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４０mg；０.１７５mol)およびＲ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(４０mg；０.０６３mmol)と合わせ、１時間還流する。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌに取り込み、酢酸エチルで２回洗浄する。水性層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、暗色残渣を得て、それを熱トルエンから２回結晶化し、表題化合物をわずかに着色した結晶として得る(４５mg；２０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.23(s, 3H); 2.45(m, 4H); 3.07(m, 4H); 3.77(s, 3H); 6.79(d, 1H); 7.01(dd, 1H); 7.05-7.14(m, 2H); 7.18(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.85(d, 1H); 8.19(m, 1H); 8.96(s, 1H); 13.2(s, 1H)。
MS(m/z)Cm: 451(MH+, 100)。
【００８６】
実施例２３：３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
ａ)３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン
【化５６】
2008524141.tif 000058
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(６.８ｇ；２０mmol)をＴＨＦ(２４０ml)に溶解し、−７８℃でＫＮ(ＴＭＳ)２(５.２５ｇ；２５mmol)で処理する。１５分、−７８℃で撹拌後、(２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(４.４７ml；２５mmol)を添加し、撹拌を１５分、−７８℃で続ける。反応混合物を０℃に温め、水／ＮａＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／シクロヘキサン１０／９０)での精製により、その異性体３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−２.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(３.２ｇ；３４％)より先に溶出する表題化合物を無色泡状物として得る(６.０ｇ；６４％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.88(s, 3H); 5.81(s, 2H); 7.23(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.76(d, 1H); 8.28(d, 1H)。
MS(m/z)ES+: 470(MH+; 100)。
【００８７】
ｂ)３−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−安息香酸
【化５７】
2008524141.tif 000059
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン(３ｇ；６.３８mmol)のＴＨＦ(９０ml)溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ(４.４ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液７.０２mmol)で処理する。撹拌を１０分続け、次いでＣＯ２ガスを５分間注入する。反応混合物を１０分、−７８℃で撹拌し、次いで０.１Ｍ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン／ＨＯＡｃ  ２０／８０／１)による精製により、表題化合物(３.２ｇ；５８％)を無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.88(t, 2H); 3.68(t, 2H); 3.95(s, 3H); 5.82(s, 2H); 7.33(d, 1H); 7.38(d, 1H); 8.09(dd, 1H); 8.22(d, 1H); 8.30(d, 1H)。
MS(m/z)ES-: 432(MH-; 100)。
【００８８】
ｃ)３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−安息香酸
【化５８】
2008524141.tif 000060
３−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−安息香酸(３.２ｇ；７.３９mmol)、Ｒ−(＋)−ＢＩＮＡＰ(２２９mg；０.３６９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２４８mg；１.１mmol)、ＰＰｈ３(５０３mg；１.９mmol)、２,４−ジフルオロアニリン(１８.７ml；１８４mmol)およびＮａＯｔＢｕ(１.７７ｇ；１８.４７mmol)をジオキサン(５０ml)に溶解し、１３０℃で１５分加熱する。反応混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を０.１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。粗生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／シクロヘキサン／ＨＯＡｃ  ２０／８０／１)で精製して、表題化合物を黄色がかった結晶として得た(３.４ｇ；８７％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): -0.08(s, 9H); 0.85(t, 2H); 3.62(t, 2H); 3.93(s, 3H); 5.68(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.28-7.38(m, 2H); 7.92(d, 1H); 8.03(dd, 1H); 8.23(d, 1H); 8.35-8.45(m, 1H); 9.20(s, 1H)。
MS(m/z)ES-: 525(MH-; 100)。
【００８９】
ｄ)３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
【化５９】
2008524141.tif 000061
３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−安息香酸(１.１ｇ；２.０８mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(６７４mg；４.１６mmol)をＴＨＦ(７ml)に溶解し、５分、ガス発生が止むまで還流する。反応混合物を３５℃に冷却し、２−アミノピリジン(１.１７ｇ；１２.４８mmol)を添加する。８０℃で５分加熱後、反応混合物を蒸発させ、１３０℃で３０分放置する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２５／７５)での精製により、粗表題化合物を無色結晶として得て(１.０ｇ)、それを次工程に使用する。
【００９０】
ｅ)３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
【化６０】
2008524141.tif 000062
３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−.Ｎ.−ピリジン−２−イル−ベンズアミド(１.０ｇ；１.６６mol)のＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ(１００ml；１：１)溶液を、室温で１５分放置し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液(３００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ(１０：１)で抽出する。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３０／７０＞１００／０)で精製して、表題化合物を白色結晶として得る(６８０mg；８６％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.95(s, 3H); 6.82(d, 1H); 7.08-7.18(m, 2H); 7.29(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.84(dt, 1H); 7.91(d, 1H); 8.13-8.23(m, 3H); 8.30(d, 1H); 8.40(d, 1H); 9.01(s, 1H, NH); 10.75(s, 1H, NH); 13.20(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 473(MH+, 100)。
【００９１】
スキーム４
タイプII''の３−フェニル−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジンを下記の通り製造する：
【化６１】
2008524141.tif 000063
タイプII''の化合物の合成を実施例２４に例示する：
【００９２】
実施例２４：{３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
ａ)(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−メタノール
【化６２】
2008524141.tif 000064
ｎＢｕＬｉ(３１.２５ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液５０mmol；５０mmol)を、−５０℃で、ジイソプロピルアミン(７.７ml；５０mmol)のＴＨＦ／イソペンタン(７５ml／２０ml)に添加し、１０分、−５０℃で撹拌し、次いで−１００℃に冷却する。２,４−ジクロロピリミジン(３.７２ｇ；２５mmol)のＴＨＦ(４５ml)溶液を添加し、−１００℃で１５分撹拌する。５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒド(３.２２ｇ；１５mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液を、−１００℃で黒色反応混合物に注ぎ、１０分、−７８℃で撹拌し、塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＴＢＭＥ  ７／３)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得て(２.２ｇ；４０％)、それを次工程に使用する。
【００９３】
ｂ)(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−メタノン
【化６３】
2008524141.tif 000065
(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−メタノール(２.２ｇ；６mmol)をアセトン(１９０ml)に溶解し、３回分のＭｎＯ２(３×２.１ｇ)を１５分間隔で添加する。混合物を濾過し、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を黄色結晶として得た(１.５ｇ；６８％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.70(s, 3H); 7.23(d, 1H); 7.90(m, 2H); 8.93(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 100); 327(25); 215(75); 213(80)。
【００９４】
ｃ)３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン
【化６４】
2008524141.tif 000066
(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−メタノン(３.０ｇ；８.２mmol)を温ＥｔＯＨ(２４０ml)に溶解し、３０℃に冷却する。Ｈ２ＮＮＨ２.Ｈ２Ｏ(３.２６ml；２４％水溶液１８.２mmol)の２Ｎ  ＨＣｌ(１０.８ml；２１.７５mmol)溶液を、３０℃で撹拌下添加する。ＮａＨＣＯ３(４９.４ml；５７.２mmol；飽和溶液)を添加し、得られた沈殿を１５分撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を固体として得て、それをＴＢＭＥから再結晶して精製する(２.２ｇ；７５％)
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.92(s, 3H); 7.25(d, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 9.28(s, 1H); 14.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 339(MH-, 100); 249(50)。
【００９５】
ｄ)[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化６５】
2008524141.tif 000067
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン(８.６ｇ；２５mmol)および２,４−ジフルオロアニリン(２５ml)を１５０℃に加熱する。５分後、沈殿が形成される；加熱をさらに１０分続ける。反応混合物を冷却し、ヘキサン(８００ml)で希釈し、濾過し、固体を洗浄し、水でトリチュレートする。緑がかった生成物を１.５リットルの熱ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１：１：１)に溶解し、〜１００mlの容量まで濃縮する。得られる沈殿をＴＢＭＥ／ヘキサン(１００ml／２００ml)で希釈し、濾過し、表題化合物を緑がかった結晶として得る(９.７ｇ；８９％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.91(s, 3H); 7.12(bt, 1H); 7.20(d, 1H); 7.35(bt, 1H); 7.63(dd, 1H); 7.73(m, 1H); 7.81(d, 1H); 8.97(s, 1H); 9.38(s, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432, 430(MH-; 100)。
【００９６】
ｅ){３−[５−(３−アミノ−３−メチル−ブト−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化６６】
2008524141.tif 000068
[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(６４８mg；１.５mmol)および１,１−ジメチル−プロプ−２−イニルアミン(１.５ml；１５mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１０５mg；０.１５mmol)、ＣｕＩ(１１４mg；０.６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４８７mg；１.５mmol)をHuenigs塩基(１５０ml)に溶解し、１３０℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨに取り込み、濾過し、濾液をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９５／５＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／９／１)により精製して、表題化合物を黄色−褐色結晶として得る(１００mg；１５％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.40(s, 6H); 2.14(bs, 2H, NH2); 3.90(s, 3H); 7.11(bt, 1H); 7.19(d, 1H); 7.33(bt, 1H); 7.42(d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.72(m, 1H); 8.94(s, 1H); 9.23(s, 1H); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(M-H; 100)。
【００９７】
実施例２５：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
【化６７】
2008524141.tif 000069
[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(３.０４ｇ；７mmol)、２−メチル−ブト−３−イン−２−オール(２.８３ml；２８mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１６ml)、ＤＭＦ(２８ml)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(９８１mg；４０mmol)およびＣｕＩ(２６６mg；１.４mmol)を１００℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、トルエン(１００ml)に取り込み、濾過し、濾液をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン／ＴＢＭＥ  ７０／３０＞トルエン／ＴＢＭＥ  ５０／５０)で精製し、表題化合物を黄色固体として得て、それをトルエン／ヘキサン／ＴＢＭＥから再結晶する(１.６ｇ；５２％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.49(s, 6H); 3.93(s, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.12(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.35(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 7.72-7.78(m, 1H); 8.97(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.35(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 436(MH+; 100)。
【００９８】
実施例２６：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブタン−２−オール
【化６８】
2008524141.tif 000070
４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール(１.０ｇ；２.３mmol)をＥｔＯＨ(１５０ml)に溶解し、常圧下、Ｐｄ／Ｃ(１０％；４００mg)上で４時間水素化する。反応物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ２／８)で精製して、表題化合物を白色固体として得て、それをアセトン／ＴＢＭＥから結晶化する(７００mg；７０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.17(s, 6H); 1.62-1.70(m, 2H); 2.61-2.68(m, 2H); 3.86(s, 3H); 4.25(s, 1H, OH), 7.10-7.15(m, 2H); 7.28(dd, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.52(d, 1H); 7.71-7.78(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.20(s, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 440(MH+; 100)。
【００９９】
実施例２７：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
【化６９】
2008524141.tif 000071
[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(１ｇ；２.３mmol)、Ｒ−ＢＩＮＡＰ(１００mg；１.６mmol)、ＣｕＩ(７５mg；０.３９mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１００mg；０.４４mmol)、ＰＰｈ３(１７５mg；０.６６mmol)、ＮａＯｔＢｕ(４４４mg；４.６mmol)およびジメチル−プロプ−２−イニル−アミン(５.３ml；４６mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(１００ml)に溶解し、オートクレーブ中、１３５℃で１時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水性相を濃Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、濾過し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ４／６＞１００／０＞ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０／１０／１)で精製して、塩化メチレンから再結晶後、純粋表題化合物を得る(４４７mg；４５％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.24(s, 6H); 3.44(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.70(d, 1H); 7.50(dd, 1H); 7.74(m, 1H); 8.92(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 435(MH+, 100)。
【０１００】
実施例２８：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
【化７０】
2008524141.tif 000072
表題化合物を、[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび４−プロプ−２−イニル−モルホリンから、実施例２７に準じて７０％収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.53(bt, 4H); 3.50(s, 2H); 3.61(bt, 4H); 3.91(s, 3H); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.71(dd, 2H); 8.93(s, 1H); 9.23(s, 1H, NH); 13.45(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 477(MH+, 40), 390(100)。
【０１０１】
実施例２９：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
【化７１】
2008524141.tif 000073
表題化合物を、[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジンから、実施例２７に準じて、７５％収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.15(s, 3H); 2.34(bs, 4H); 2.53(bs, 4H); 3.51(s, 2H); 3.90(s, 3H); 7.10(dt, 1H); 7.21(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H, NH); 9.22(s, 1H, NH); 13.45(bs, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 490(MH+, 100)。
【０１０２】
実施例３０：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニルエチニル}−１−メチル−ピペリジン−４−オール
【化７２】
2008524141.tif 000074
[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(１.３８ｇ；３.２mmol)、４−エチニル−１−メチル−ピペリジン−４−オール(０.９ｇ；６.５mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.４３ｇ；０.６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.７ｇ；８.３mmol)およびＣｕＩ(１３３mg；０.７mmol)をジエチレングリコールジメチルエーテル(３２ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１６ml)に溶解し、１４０℃で１５分加熱する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／４.５／０.５＞９０／９／１)で精製して、表題化合物を得て、それをＥｔＯＨ／ＴＢＭＥから結晶化する(９００mg；５４％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.72(m, 2H); 1.83(m, 2H); 2.16(s, 3H); 2.26(m, 2H); 2.54(m, 2H); 3.91(s, 3H); 5.50(s, 1H, OH); 7.11(dt, 1H); 7.22(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.48(dd, 1H); 7.69(d, 1H); 7.72(m, 1H); 8.93(s, 1H); 9.24(s, 1H, NH); 13.44(bs, 1H, NH)
MS(m/z)ES+: 491(MH+, 100)。
【０１０３】
実施例３１：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−プロペニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
【化７３】
2008524141.tif 000075
ジメチル−((Ｅ)−３−トリブチルスタンナニル(stannanyl)−アリル)−アミン(３１２mg、０.８３mmol)および[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン(２００mg、０.６９mmol)を、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１５mg、０.０７mmol)およびＰＰｈ３(７５mg、０.２mmol)のジエチレングリコールジメチルエーテル(１６ml)溶液に添加し、アルゴン下１３０℃で４０分加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、最初にクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ６／４＞９／１＞アセトン／ＭｅＯＨ  ９／１)、続いて２回目のクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９５／５／０.５＞９０／１０／１)で精製して、表題化合物を薄黄色結晶として得る(６０mg；２０％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.16(s, 6H); 3.01(bd, 2H); 3.88(s, 3H); 6.19(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.10(bt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(bt, 1H); 7.52(bd, 1H); 7.71-7.80(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.20(bs, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 424(MH+, 100)。
【０１０４】
実施例３２：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[２−メトキシ−５−((Ｅ)−３−モルホリン−４−イル−プロペニル)−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル}−アミン
【化７４】
2008524141.tif 000076
表題化合物を、４−((Ｅ)−３−トリブチルスタンナニル−アリル)−モルホリンおよび[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンから、実施例３０に準じて、４７％収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.39(bs, 4H); 3.07(bd, 2H); 3.58(bt, 4H); 3.88(s, 3H); 6.21(dt, 1H); 6.54(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.33(dt, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.71(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.21(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 479(MH+, 100)。
【０１０５】
実施例３３：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−(３−{２−メトキシ−５−[(Ｅ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロペニル]−フェニル}−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル)−アミン
【化７５】
2008524141.tif 000077
表題化合物を、１−メチル−４−((Ｅ)−３−トリブチルスタンナニル−アリル)−ピペラジンおよび[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｄ.]ピリミジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンから、実施例３１に準じて、１０％収率で無色結晶として得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO: 2.14(s, 3H); 2.25-2.50(m, 8H); 3.07(d, 2H); 3.87(s, 3H); 6.18(dt, 1H); 6.52(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32(dt, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.70-7.78(m, 2H); 8.91(s, 1H); 9.22(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES+: 492(MH+, 100)。
【０１０６】
スキーム５
タイプＩ'''
【化７６】
2008524141.tif 000078
のフェニル−(３−フェニル−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル)−アミンの合成を、実施例３４および３５に例示する：
【０１０７】
実施例３４：４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
ａ)(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル)−メタノール
【化７７】
2008524141.tif 000079
テトラメチルピペリジン(５.２５ml；３０.７５mmol)のＴＨＦ(４５０ml)溶液を、−１５℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ(１８.７ml；ヘキサン中１.６Ｍ溶液３０mmol)で１０分処理し、次いで−９０℃に冷却する。２,６−ジクロロ−ピラジン(３.３４ｇ；２２.５mmol)のＴＨＦ(４５ml)溶液を１分以内に添加し、赤色−褐色反応混合物を３０秒、−９０℃から−１００℃で撹拌する。５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド(３.２ｇ；１５mmol)のＴＨＦ(４５ml)溶液を、−９０℃で１分以内に添加し、反応物を−７８℃で１０分撹拌する。黒色反応混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン)での精製により、表題化合物を無色結晶として得る(３ｇ；５５％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO: 3.62(s, 3H); 6.25(s, 1H); 6.90(d, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.71(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 364(M+, 90); 333(65); 215(100)。
【０１０８】
ｂ)(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル)−メタノン
【化７８】
2008524141.tif 000080
(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル)−メタノール(９ｇ；２４.７mmol)のアセトン(８００ml)溶液を、１５分、室温でJones試薬(５３ml；２.３３mol溶液１２３mmol)で処理する。アセトン(〜７００ml)を留去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を白色結晶として得る(７.９ｇ；８８％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.62(s, 3H); 6.71(d, 1H); 7.83-7.93(m, 2H); 8.90(s, 1H)。
MS(m/z)EI: 362(M+, 30); 331(30); 213(100)。
【０１０９】
ｃ)３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン
【化７９】
2008524141.tif 000081
(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−(３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル)−メタノン(７.９ｇ；２１.８mmol)を、温(５０℃)ＭｅＯＨ(７９０ml)に溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２.Ｈ２Ｏ(２.３７ml；９８％水溶液４８mmol)で処理する。１時間、５０℃の後、２回目のＨ２ＮＮＨ２.Ｈ２Ｏ(１.２ml；９８％水溶液２４mmol)を添加し、撹拌を３０分続ける。黄色固体の濾過により、表題化合物(２.６６ｇ；３６％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.83(s, 3H); 6.70(d, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.95(bs, 1H); 8.75(s, 1H)。
MS(m/z)ES- 339(MH-; 100)。
【０１１０】
ｄ)[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミン
【化８０】
2008524141.tif 000082
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−６−クロロ−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン(２.８ｇ；８.２７mmol)および２,４−ジフルオロアニリン(１６.５ml)を１７５℃で１時間加熱する。反応混合物  −  元々懸濁液  −  が溶液となり、次いで再び沈殿する。ヘキサン(５００ml)を冷却した反応物に添加し、沈殿を濾取し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ(５００ml  ４：１)に溶解し、水(４００ml)で洗浄する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥから結晶化する(３.３ｇ；９１％)。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 3.81(s, 3H); 7.13-7.22(m, 2H); 7.41(dt, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.85(s, 1H); 8.08-8.18(m, 1H); 8.47(s, 1H); 9.61(bs, 1H, NH); 13.50(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 432(M+, 100); 430(100)。
【０１１１】
ｄ)４−{３−[６−(２,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−３−イル]−４−メトキシ−フェニル}−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
【化８１】
2008524141.tif 000083
表題化合物を、[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよび２−メチル−ブト−３−イン−２−オールから、実施例２５に準じて４２％収率で得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 1.48(s, 6H); 3.84(bs, 3H); 5.43(s, 1H, OH); 7.11-7.19(m, 2H); 7.38(dt, 1H); 7.45(d, 1H); 7.70-7.85(bs, 1H); 8.17(bs, 1H); 8.37(s, 1H); 9.55(bs, 1H, NH); 13.30(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 434(MH-; 100)。
【０１１２】
実施例３５：(２,４−ジフルオロ−フェニル)−{３−[５−(３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル)−２−メトキシ−フェニル]−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル}−アミン
【化８２】
2008524141.tif 000084
表題化合物を、[３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１.Ｈ.−ピラゾロ[３,４−.ｂ.]ピラジン−６−イル]−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−アミンおよびジメチル−プロプ−２−イニル−アミンから、実施例２７に準じて２０％収率で得る。
1H-NMR(400MHz; DMSO): 2.27(s, 6H); 3.47(s, 2H); 3.82(s, 3H); 7.19(bd, 2H); 7.41(t, 1H); 7.52(d, 1H); 7.74(bs, 1H); 7.78(bs, 1H); 8.18(bs, 1H); 9.60(s, 1H, NH); 13.40(s, 1H, NH)。
MS(m/z)ES-: 433(MH-, 100)。
【０１１３】
上記で定義の、遊離形態または薬学的に許容される酸付加塩形態の、例えば、式Ｉ、IIおよびＶの、特に例示した、「本発明の薬剤」は、薬理学的活性を示し、例えば治療のための医薬として、下記の疾患および状態の処置において有用である。
【０１１４】
特に「本発明の薬剤」は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ(マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ)阻害活性を有する。故に「本発明の薬剤」は、ＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトカインの産生の阻害に、そしてまたおそらくサイトカインのそれらの標的細胞上の効果を遮断するために作用する。「本発明の薬剤」のこれらおよび他の薬理学的活性は、例えば、下記の標準試験法において証明できる：
【０１１５】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼアッセイ
基質(ＧＳＴ−ＡＴＦ−２；大腸菌での発現により得たＡＴＦ−２のアミノ酸１−１０９およびＧＳＴタンパク質を含む融合タンパク質)を、マイクロタイタープレート(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／０.０２％Ｎａアジド中１μg／ml)のウェルに、一晩、４℃でコーティングする。翌日、マイクロタイタープレートを４回ＰＢＳ／０.５％Ｔｗｅｅｎ  ２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄し、ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジドで１時間、３７℃でブロックする。プレートを再び４回ＰＢＳ／０.５％Ｔｗｅｅｎ  ２０／０.０２％Ｎａアジドで洗浄する。キナーゼカスケード反応を、次いで下記反応体を、最終反応容量５０μlまで１０μlアリコートで添加することにより開始させる。
【０１１６】
１. １０から０.００１μMまで１０倍希釈した力価の「本発明の薬剤」または溶媒(ＤＭＳＯ)またもしくはＨ２Ｏ。
２. キナーゼ緩衝液(５×)；ｐＨ７.４；１２５mM  Ｈｅｐｅｓ(１Ｍでストック；Gibco #15630-056)、１２５mM  β−グリセロホスフェート(Sigma #G-6251)：１２５mM  ＭｇＣｌ２(Merck #5833)；０.５mM  オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #5-6508)、１０mM  ＤＴＴ(Boehringer Mannheim #708992)。本(５×)キナーゼ緩衝液は、アッセイの日に、ＲＴに維持した５×貯蔵溶液から新たに調製すべきである。ＤＴＴは−２０℃に維持し、最後の試薬として添加する。
３. Ｈｉｓ−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ(１０ng／ウェル；Novartis  −  完全長マウスｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＨｉｓタグを含む融合タンパク質、大腸菌中の発現により得る)
４. 冷ＡＴＰ(最終濃度１２０μM；Sigma #A-9187)
５. 水
【０１１７】
１時間、３７℃の後、先に記載の通りプレートを４回洗浄することにより、キナーゼ反応を終了させる。リン酸化ＧＳＴ−ＡＴＦ−２を、次いで下記の添加により検出する：
１. ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ  ＡＴＦ−２(Ｔｈｒ７１)抗体(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジド中、１／１０００最終希釈；New England Biolabs #9221L)、９０分、ＲＴ。
２. ビオチン標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジド中、１／３０００最終希釈；Sigma #B-9642)、９０分、ＲＴ。
３. ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(５０μl／ウェル；ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０.０２％Ｎａアジド中、１／５０００希釈；Jackson Immunoresearch #016-050-084)、３０分、ＲＴ。
４. 基質(１００μl／ウェル；Sigma 104ホスファターゼ基質錠、５mg／錠；＃１０４−１０５；基質緩衝液中１mg／ml、ジエタノールアミン(９７ml／ｌ；Merck #803116)＋ＭｇＣｌ２・６Ｈ２０(１００mg／ｌ；Merck #5833)＋Ｎａアジド(０.２ｇ／ｌ)＋ｐＨ９.８までＨＣｌ  １Ｍ)、３０分、ＲＴ。
【０１１８】
工程１、２および３の後、マイクロタイタープレートをＰＢＳ／０.５％Ｔｗｅｅｎ  ２０／０.０２％Ｎａアジドで４回洗浄する。工程４の後、プレートをＢｉｏ−Ｒａｄマイクロプレートリーダーで、２重波長モード(測定フィルター４０５nmおよび参照フィルター４９０nm)。バックグラウンド値(ＡＴＰなし)を減算し、ＩＣ５０値をOriginコンピュータープログラム(４パラメータロジスティック関数)を使用して計算する。
【０１１９】
「本発明の薬剤」は、上記アッセイで試験したとき、典型的にｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害について、約１００nMから約１０nMまたはそれ未満のＩＣ５０を有する。
【０１２０】
ｈＰＢＭＣから放出されるＴＮＦ−αの阻害についてのアッセイ
ヒト末梢血単核細胞(ｈＰＢＭＣ)を、健常ボランティアの末梢血から、Hansell et al., J. Imm. Methods(1991)145: 105の方法に従ったficoll-hypaque密度分離により調製し、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ中、１０５細胞／ウェルの濃度で使用する。細胞を連続希釈した試験化合物と３０分、３７℃でインキュベートし、その後ＩＦＮｇ(１００Ｕ／ml)およびＬＰＳ(５mg／ml)を添加し、その後さらに３時間インキュベートする。インキュベーションを、１４００ＲＰＭで１０分遠心分離することにより停止する。上清中のＴＮＦ−αを、市販ＥＬＩＳＡ(Innotest hTNFa、Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgiumから入手可能)を使用して、測定する。「本発明の薬剤」を０〜１０mMの濃度で試験する。例示的「本発明の薬剤」は、典型的に、本アッセイで、このアッセイで試験したとき、約１０mM〜約１００nMまたはそれ未満のＩＣ５０でＴＮＦ放出を抑制する。
【０１２１】
ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α産生阻害についてのアッセイ
リポポリサッカライド(ＬＰＳ)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(ＴＮＦ−α)の末梢への急速な放出を誘発する。このモデルは、インビボでのＴＮＦ放出の予測的ブロッカーの分析に使用される。
【０１２２】
ＬＰＳ(２０mg／kg)を、ＯＦ１マウス(雌、８週齢)にｉ.ｖ.で注射する。一(１)時間後、動物から採血し、ＴＮＦレベルを、血漿中で、ＴＮＦ−αに対する抗体を使用したＥＬＩＳＡ法を使用して分析する。２０mg／kgのＬＰＳを使用して、１５ngのＴＮＦ−α／血漿mlまでのレベルが通常誘発される。評価すべき化合物を、経口またはｓ.ｃ.のいずれかで、ＬＰＳ注射１〜４時間前に与える。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ放出の阻害を、読み出しとして取る。
【０１２３】
「本発明の薬剤」は、典型的に、上記アッセイで１０mg／kg  ｐ.ｏ.で投与したとき、ＴＮＦ産生を約５０％またはそれ以上、および３０mg／kg  ｐ.ｏ.で投与したとき、約９８％またはそれ以上阻害する。
【０１２４】
上記アッセイで示される通り、「本発明の薬剤」は、ＴＮＦ−α放出の強力な阻害剤である。従って、新規化合物は、下記の通り薬学的有用性を有する：
【０１２５】
「本発明の薬剤」は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインが介在する疾患または病理学的状態、例えば、炎症性状態、自己免疫性疾患、重症感染、および臓器または組織移植片拒絶反応の予防および処置に、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置に、および骨髄移植後のような移植片対宿主病の予防に有用である。
【０１２６】
「本発明の薬剤」は、特に自己免疫性疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫性要素を伴う炎症性状態の処置、予防、または改善に有用である。「本発明の薬剤」を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む。
【０１２７】
「本発明の薬剤」は、また喘息、気管支炎、塵肺、肺気腫、および気道の他の閉塞性または炎症性疾患の処置、予防、または改善にも有用である。
【０１２８】
「本発明の薬剤」は、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαが介在する望ましくない急性および超急性炎症性反応、例えば、急性感染、例えば敗血症性ショック(例えば、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群)、髄膜炎、肺炎；および重篤な熱傷の処置に；および感染、癌、または臓器不全、とりわけＡＩＤＳ関連カヘキシーの結果としての、病的ＴＮＦ放出が関連する、例えば、ＨＩＶ感染が関連するまたはその結果としてのカヘキシーまたは消耗性症候群の処置に有用である。
【０１２９】
「本発明の薬剤」はまた、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄およびオリゴデンドロサイト損失を含む多発性硬化症のような神経変性疾患、ならびに神経炎症(neuroinflammatory)および卒中のような炎症性神経系疾患の処置にも有用である。
【０１３０】
「本発明の薬剤」は、骨関節症、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎を含む骨代謝の疾患の処置に特に有用である。
【０１３１】
上記の適応症のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる具体的「本発明の薬剤」、処置すべき対象、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、約１〜約１０mg／kg／日  ｐ.ｏ.の一日量で、動物において満足な結果が得られる。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は、約５０〜約７５０mgの「本発明の薬剤」の範囲であり、１日１回、またはより適当には２〜４回／日の分割量で経口投与する。
【０１３２】
「本発明の薬剤」は、任意の慣用の経路で、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。通常、全身投与のために、経口投与形態が好ましいが、いくつかの適応症のために、「本発明の薬剤」は局所的にまたは皮膚に、例えば皮膚用クリームまたはジェルまたは同様の製剤の形で、眼への適応の目的で、眼用クリーム、ジェルまたは点眼剤の形で投与でき；または、例えば、喘息の処置のために、吸入により投与できる。経口投与用の適当な単位投与形態は、例えば単位投与量あたり、２５〜２５０mgの「本発明の薬剤」を含む。
【０１３３】
前記に従い、本発明はまた、さらなる一連の態様を提供する：
Ａ. 処置を必要とする対象(すなわち、哺乳動物、とりわけヒト)における可溶性ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαの産生を阻害する、または炎症を低下させる方法であって、該対象に有効量の「本発明の薬剤」を投与することを含む方法、または上記の状態のいずれかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性疾患または状態、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または上記の状態のいずれかの１個以上の症状を軽減させる方法。
【０１３４】
Ｂ. 医薬として使用するための、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための「本発明の薬剤」。
【０１３５】
Ｃ. 「本発明の薬剤」を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための、医薬組成物。
【０１３６】
Ｄ. 免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または上記のいずれかの疾患または状態、例えば、自己免疫性または炎症性疾患または状態の、予防、改善または処置において使用するための医薬の製造における、「本発明の薬剤」の使用。
【国際調査報告】
2008524141.tif 000091
2008524141.tif 000092
2008524141.tif 000093
2008524141.tif 000094