(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。式（Ｉ）。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、および細菌感染の処置におけるそれらの使用も記載する。2008531671.tif 000068
2008531671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008531671.tif 000052
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、１または２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、該化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008531671.tif 000053
【請求項３】
式（ＩＢ）の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【化３】
2008531671.tif 000054
【請求項４】
式（ＩＣ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
2008531671.tif 000055
【請求項５】
式（ＩＤ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【化５】
2008531671.tif 000056
【請求項６】
式（ＩＥ）
【化６】
2008531671.tif 000057
（式中、環Ａは、炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよい）
を有する化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸；
４−［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸エチル；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−（メチルアミノ）ニコチン酸メチル；
２−クロロ−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸メチル；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシニコチン酸メチル；
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸メチル；
２−｛［２−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６’−（メチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−フロ酸メチル；
２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸エチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル；
５−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−（メチルアミノ）ニコチン酸；
２−クロロ−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソニコチン酸；
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシニコチン酸
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６’−（メチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−フロ酸；
２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；または
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
細菌ＤＮＡジャイレースを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、次の方法：
方法（ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【化７】
2008531671.tif 000058
（式中、Ｒａはシアノであり且つＲｂは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである；またはＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択される；またはＲａおよびＲｂは、一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する）
を有する化合物を；式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
方法（ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（III）：
【化８】
2008531671.tif 000059
を有する化合物と、式（IV）：
【化９】
2008531671.tif 000060
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｖ）：
【化１０】
2008531671.tif 000061
を有する化合物と、式（IV）の化合物またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VI）：
【化１１】
2008531671.tif 000062
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と；式（VII）：
【化１２】
2008531671.tif 000063
を有する化合物とを反応させること
方法（ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VIII）：
【化１３】
2008531671.tif 000064
（式中、Ｍは、有機金属基である）
を有する化合物と；式（IX）：
【化１４】
2008531671.tif 000065
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物を反応させること；
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【化１５】
2008531671.tif 000066
を有する化合物と、式（XI）：
【化１６】
2008531671.tif 000067
（式中、ＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、そしてもう一方は、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広域活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体に対しても、ある種のグラム陰性病原体に対しても有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、病院環境から根絶することも難しいし、処置することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めたある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系抗生物質などの薬剤に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しいファーマコフォア基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへの一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素の立体配座変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環細菌染色体（linked closed circular bacterial chromosomes）を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、酵素のＤＮＡ切断および再結合（reunion）活性を阻害し且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップするブロードスペクトルの抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって主に生じる耐性は、Ｓ．aureusおよびStreptococcus pneumoniaeを含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる、関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として引用されている。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干のユーバクテリウム種に対してのみ活性を示す不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。
【００１１】
本発明者らは、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
発明の要旨
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2008531671.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、１または２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００１４】
本発明は、更に、式（ＩＡ）：
【００１５】
【化２】
2008531671.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、１または２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００１７】
本発明は、更に、式（ＩＢ）：
【００１８】
【化３】
2008531671.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００２０】
本発明は、更に、式（ＩＣ）：
【００２１】
【化４】
2008531671.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００２３】
本発明は、更に、式（ＩＤ）：
【００２４】
【化５】
2008531671.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
環Ａは、カルボシクリル、または炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、更に、式（ＩＥ）：
【００２７】
【化６】
2008531671.tif 000008
【００２８】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、炭素上に、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
環Ａは、炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり且つハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、アルコキシイミノメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−またはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、炭素上の置換基であり且つ水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１８−またはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７およびＲ２１は、独立して、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、この化合物は、
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸；
（５Ｒ，６Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル；
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；または
Ｎ−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ではないという条件付きである化合物を提供する。
【００２９】
本発明は、更に、
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル；
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸；
４−［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸エチル；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−（メチルアミノ）ニコチン酸メチル；
２−クロロ−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸メチル；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシニコチン酸メチル；
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸メチル；
２−｛［２−（アセチルオキシ）エチル］アミノ｝−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６’−（メチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−フロ酸メチル；
２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸エチル；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル；
５−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−（メチルアミノ）ニコチン酸；
２−クロロ−５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イソニコチン酸；
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−メトキシニコチン酸
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルニコチン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ニコチン酸；
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６’−（メチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸；
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−フロ酸；
２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；または
５−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸
である化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３０】
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、更に、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
本発明は、更に、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースを阻害する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明は、更に、薬剤として用いるための、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３４】
本発明は、更に、ヒトなどの温血動物で細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物、その薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００３５】
本発明は、更に、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤまたは式ＩＥの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、次の方法（式中、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）：
方法（ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【００３６】
【化７】
2008531671.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒａはシアノであり且つＲｂは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである；またはＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択される；またはＲａおよびＲｂは、一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する）
を有する化合物を；式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
方法（ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（III）：
【００３８】
【化８】
2008531671.tif 000010
【００３９】
を有する化合物と、式（IV）：
【００４０】
【化９】
2008531671.tif 000011
【００４１】
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｖ）：
【００４２】
【化１０】
2008531671.tif 000012
【００４３】
を有する化合物と、式（IV）の化合物またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VI）：
【００４４】
【化１１】
2008531671.tif 000013
【００４５】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と；式（VII）：
【００４６】
【化１２】
2008531671.tif 000014
【００４７】
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VIII）：
【００４８】
【化１３】
2008531671.tif 000015
【００４９】
（式中、Ｍは、有機金属基である）
を有する化合物と；式（IX）：
【００５０】
【化１４】
2008531671.tif 000016
【００５１】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物を反応させること；
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【００５２】
【化１５】
2008531671.tif 000017
【００５３】
を有する化合物と、式（XI）：
【００５４】
【化１６】
2008531671.tif 000018
【００５５】
（式中、ＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、そしてもう一方は、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【００５６】
発明の詳細な説明
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００５７】
任意の置換基が、１個またはそれを超える基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択されるすべての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環窒素および／または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−またはＳ−オキシドを形成していてもよい環である。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成していてもよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。
【００５９】
環Ａは、「炭素連結したヘテロシクリル」である。「炭素連結したヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、式（Ｉ）のＸ基に、環中の炭素原子によって結合していて、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環窒素および／または環硫黄原子は、酸化されて、１個または複数のＮ−またはＳ−オキシドを形成していてもよい環である。好適には、「炭素連結したヘテロシクリル」である環Ａは、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する完全不飽和の単環式または二環式環であって、式（Ｉ）のＸ基に、環中の炭素原子によって結合している環である。「炭素連結したヘテロシクリル」に適する意味には、チアゾリルおよびピリミジニルが含まれる。環Ａは、１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オンではない。
【００６０】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００６１】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の一例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニルおよびイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、適する酸塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、以下に記載されるものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００６３】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。もう一つの側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、２個以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００６４】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中への可溶性がより少ない塩は、薬学的に許容しうるにせよし得ないにせよ、好適でありうる。
本発明中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことがありうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースを阻害するいずれの互変異性体も包含するし且つ化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことがありうるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれた化合物の可能性のある互変異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。
【００６５】
式（Ｉ）を有するある種の化合物が、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性体およびラセミ体で存在しうるし且つ単離しうるということは、当業者に理解されるであろう。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、いずれのラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、またはそれらの混合物も包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずであるし、光学活性体を製造する（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーションによる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）方法、および以下に記載の標準的な試験によるＤＮＡジャイレースの阻害について効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００６６】
更に、式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、例えば、水和した形などで、更には、非溶媒和の形で、存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースを阻害するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００６７】
本明細書中に挙げられたある種の置換基および基の具体的な且つ適する意味を、次に続ける。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる。疑わしさを免れるために、述べられる種類は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００６８】
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルより選択される。
Ｒ１は、メチルより選択される。
Ｒ２は、ハロより選択される。
【００６９】
Ｒ２は、クロロより選択される。
Ｒ３は、ハロより選択される。
Ｒ３は、クロロより選択される。
【００７０】
Ｗは、−Ｏ−である。
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）−である。
Ｗは、−ＮＨ−である。
【００７１】
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、すべて−Ｃ（Ｒ８）＝であり；ここにおいて、Ｒ８は水素である。
【００７２】
Ｙ２は、−Ｎ＝であり、そしてＹ１、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され、ここにおいて、Ｒ８は水素である。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、すべて−Ｃ（Ｒ８）＝である、またはＹ２は−Ｎ＝であり、そしてＹ１、Ｙ３およびＹ４は、独立して、−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；ここにおいて、Ｒ８は水素である。
【００７３】
Ｘは、直接結合である。
Ｘは、−ＣＨ２−である。
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７４】
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、１または２である）である。
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ９は、Ｒ２２で置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、カルボキシまたはエトキシカルボニルより選択される。
【００７５】
環Ａは、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルであり；ここにおいて、このトリアゾリルは、窒素上に、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、メチルまたはフェニルより選択され；ここにおいて、Ｒ９は、Ｒ２２で置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、カルボキシまたはエトキシカルボニルより選択される。
【００７６】
環Ａは、チアゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル、イソオキサゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルであり；ここにおいて、この１，２，３−トリアゾール−４−イルは、窒素上に、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、４−カルボキシフェニル、エトキシカルボニルメチルおよびカルボキシメチルである。
【００７７】
環Ａは、チアゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、１−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（カルボキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル、イソオキサゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルである。
【００７８】
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシまたはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；
Ｒ１１およびＲ１９は、直接結合である。
【００７９】
Ｒ４は、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはモルホリノより選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、メトキシ、アセチルオキシまたはモルホリノより選択され；
Ｒ４は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、メチルアミノ、クロロ、２−モルホリノエチルアミノ、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、モルホリノ、２−（アセチルオキシ）エチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノより選択される。
【００８０】
ｍは０である。
ｍは１である。
ｍは２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００８１】
ｍは、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
Ｒ５は、水素である。
【００８２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２が、ハロより選択され；
Ｒ３が、ハロより選択され；
Ｗが、−ＮＨ−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、すべて−Ｃ（Ｒ８）＝であり、またはＹ２が−Ｎ＝であり、そしてＹ１、Ｙ３およびＹ４が、独立して、−Ｃ（Ｒ８）＝より選択され；
Ｘが、直接結合であり；
環Ａが、炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；
ｍが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、Ｃ１−４アルキルまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ９は、Ｒ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１２が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシまたはヘテロシクリル−Ｒ１９−より選択され；
Ｒ１１およびＲ１９が、直接結合であり；そして
Ｒ２２が、カルボキシまたはエトキシカルボニルより選択される、
（上に示されたような）式（Ｉ）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、メチルより選択され；
Ｒ２が、クロロより選択され；
Ｒ３が、クロロより選択され；
Ｗが、−ＮＨ−であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、すべて−ＣＨ＝であり、またはＹ２が−Ｎ＝であり、そしてＹ１、Ｙ３およびＹ４が、独立して、−ＣＨ＝より選択され；
Ｘが、直接結合であり；
環Ａが、チアゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、１−（４−カルボキシフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（カルボキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル、イソオキサゾール−５−イルまたはオキサゾール−２−イルであり；
Ｒ４が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシ、メチルアミノ、クロロ、２−モルホリノエチルアミノ、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、モルホリノ、２−（アセチルオキシ）エチルアミノまたは２−ヒドロキシエチルアミノより選択され；そして
ｍが、０〜２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、
（上に示されたような）式（Ｉ）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８４】
本発明の具体的な化合物は、実施例の化合物であるが、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、いずれか二つまたはそれを超える実施例の化合物を含む。
【００８５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの態様において本発明は、式ＩＡの化合物である式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
【化１７】
2008531671.tif 000019
【００８７】
もう一つの態様において本発明は、式ＩＢの化合物である式ＩＡの化合物を提供する。
【００８８】
【化１８】
2008531671.tif 000020
【００８９】
もう一つの態様において本発明は、式ＩＣの化合物である式ＩＢの化合物を提供する。
【００９０】
【化１９】
2008531671.tif 000021
【００９１】
もう一つの態様において本発明は、式ＩＤの化合物である式ＩＣの化合物を提供する。
【００９２】
【化２０】
2008531671.tif 000022
【００９３】
もう一つの態様において本発明は、式ＩＥの化合物である式ＩＤの化合物を提供する。
【００９４】
【化２１】
2008531671.tif 000023
【００９５】
式中、Ａは、炭素連結したヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ９より選択される基で置換されていてもよい。
【００９６】
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、次の方法（式中、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）：
方法（ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【００９７】
【化２２】
2008531671.tif 000024
【００９８】
（式中、Ｒａはシアノであり且つＲｂは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである；またはＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択される；またはＲａおよびＲｂは、一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する）
を有する化合物を；式（Ｉ）の化合物へと変換すること；
方法（ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（III）：
【００９９】
【化２３】
2008531671.tif 000025
【０１００】
を有する化合物と、式（IV）：
【０１０１】
【化２４】
2008531671.tif 000026
【０１０２】
を有する化合物とを反応させること；
方法（ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｖ）：
【０１０３】
【化２５】
2008531671.tif 000027
【０１０４】
を有する化合物と、式（IV）の化合物またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VI）：
【０１０５】
【化２６】
2008531671.tif 000028
【０１０６】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と；式（VII）：
【０１０７】
【化２７】
2008531671.tif 000029
【０１０８】
を有する化合物とを反応させること
方法（ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VIII）：
【０１０９】
【化２８】
2008531671.tif 000030
【０１１０】
（式中、Ｍは、有機金属基である）
を有する化合物と；式（IX）：
【０１１１】
【化２９】
2008531671.tif 000031
【０１１２】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物を反応させること；
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【０１１３】
【化３０】
2008531671.tif 000032
【０１１４】
を有する化合物と、式（XI）：
【０１１５】
【化３１】
2008531671.tif 000033
【０１１６】
（式中、ＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、そしてもう一方は、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基をすべて除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【０１１７】
Ｌは、置換可能な基である。Ｌに適する意味には、ハロ、例えば、クロロおよびブロモ、ペンタフルオロフェノキシおよび２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
【０１１８】
Ｍは、有機金属基であり、Ｍに適する意味には、有機第二銅酸塩、例えば、ＣｕＬｉ、有機亜鉛、Ｚｎ、またはグリニャール試薬、例えば、ＭｇＧ（式中、Ｇは、ハロ、例えば、クロロである）が含まれる。
【０１１９】
ＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、この有機金属基に適する意味には、有機ホウ酸塩、例えば、Ｂ（ＯＲａ）（式中、Ｒａは、水素またはＣ１−４アルキルである）、有機第二銅酸塩、例えば、ＣｕＬｉ、有機亜鉛、Ｚｎ、またはグリニャール試薬、例えば、ＭｇＪ（式中、Ｊは、ハロ、例えば、クロロである）、または有機スタンナン、例えば、トリメチルスタンナンまたはトリブチルスタンナンが含まれる。
【０１２０】
ＧおよびＺの一方は、置換可能な基であり、この置換可能な基に適する意味には、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨード、トシル、トリフルオロメチルスルホネートまたはメシレートが含まれる。
【０１２１】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物へと、
（ｉ）Ｒａがシアノであり且つＲｂが、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである場合；塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下、適する溶媒、例えば、水性メタノール中において室温で変換することができるし、または
（ii）ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択される；またはＲａおよびＲｂが、一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成している場合；水銀塩、銅塩または銀塩などの試薬、例えば、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２、ＣｕＣｌ２またはＡｇＮＯ３／Ａｇ２Ｏの存在下、適する溶媒、例えば、メタノール、アセトンまたはエタノールの存在下において、室温〜還流温度の温度で変換することができる。
【０１２２】
式（II）の化合物は、スキーム１：
【０１２３】
【化３２】
2008531671.tif 000034
【０１２４】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の下に定義のヒドロキシ保護基であり；ＧおよびＺの一方は、本明細書中の上に定義の有機金属基であり、もう一方は、本明細書中の上に定義の置換可能な基であり；そしてＤは、置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。Ｄの適する意味には、ハロ、例えば、クロロ、ブロモおよびヨード、トシレートおよびメシレートが含まれる。
【０１２５】
ヒドロキシ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の以下に与えられている。
ＦＧＩは、官能基相互変換（Functional Group Interconversion）を表す。上のスキームにおいて、ヒドロキシ基とＤ基との間のこのような変換は、当該技術分野において周知であり且つ十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２６】
式（IIａ）および式（IIｄ）の化合物は、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
方法（ｂ）式（III）および式（IV）の化合物は、カップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＥＤＣの存在下において、適する溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中で互いに反応させることができる。
【０１２７】
式（III）の化合物は、スキーム２：
【０１２８】
【化３３】
2008531671.tif 000035
【０１２９】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の以下に定義のヒドロキシ保護基であり；そしてＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、そしてもう一方は、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
【０１３０】
ヒドロキシ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の以下に与えられている。
式（IIIａ）および式（IV）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１３１】
方法（ｃ）式（Ｖ）および式（IV）の化合物は、適するカップリング試薬の存在下において互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１３２】
適する活性酸誘導体には、酸ハライド、例えば、酸塩化物；および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１３３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３：
【０１３４】
【化３４】
2008531671.tif 000036
【０１３５】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の以下に定義のヒドロキシ保護基であり；そしてＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、そしてもう一方は、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。当業者は、Ｒ５が水素である場合、この水素も、適する保護基によって保護する必要がありうるということを理解するであろう。
【０１３６】
アミノ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の以下に与えられている。
式（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１３７】
方法（ｄ）式（VI）および式（VII）の化合物は、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンのような適する溶媒中において、場合により、ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下、０℃〜室温で反応させることができる。
【０１３８】
式（VI）の化合物は、スキーム４：
【０１３９】
【化３５】
2008531671.tif 000037
【０１４０】
（式中、ＲａＯＣ（Ｏ）は、エステル基であり；そしてＧおよびＺの一方は、有機金属基であり、もう一方は、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
【０１４１】
Ｒａに適する意味には、Ｃ１−６アルキルが含まれる。Ｒａカルボキシ保護基の脱保護は、標準的な条件下、例えば、本明細書中の以下に与えられているような酸加水分解または塩基加水分解で行うことができる。
【０１４２】
ＦＧＩは、官能基相互変換を表す。上のスキームにおいて、酸基と−Ｃ（Ｏ）Ｌ基との間のこのような変換は、当該技術分野において周知であり且つ十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１４３】
式（VIａ）および式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１４４】
方法（ｅ）式（VIII）および式（IX）の化合物は、ＴＨＦまたはエーテルなどの適する非プロトン性溶媒中において−７８℃〜０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
式（VIII）の化合物は、式（IIｃ）の化合物から、当該技術分野において知られている標準的な条件下で製造することができる。例えば、Ｍが、有機第一銅試薬である場合、このような化合物は、スキーム５：
【０１４５】
【化３６】
2008531671.tif 000038
【０１４６】
にしたがって製造することができる。
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１４７】
方法（ｆ）式（Ｘ）および式（XI）の化合物は、ＴＨＦまたはエーテルなどの適する非プロトン性溶媒中において、−７８℃〜０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
式（Ｘ）の化合物は、スキーム６：
【０１４８】
【化３７】
2008531671.tif 000039
【０１４９】
（式中、Ｍは、本明細書中の上に定義の有機金属基である）
にしたがって製造することができる。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）および式（XI）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１５０】
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた熟練した有機化学者の技術の範囲内である。
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のあるものは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１５１】
環への置換基の導入は、式（Ｉ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後の、チオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１５２】
経験の有る有機化学者は、上の文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法；上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記の合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献で広く報告されている、または科学文献で報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照されたい。
【０１５３】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれの感受性基も保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１５４】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１５５】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１５６】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１５７】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１５８】
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、上の手順の一つを、光学活性出発物質を用いて行うことによって（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）、または標準法を用いたラセミ体の化合物または中間体の分割によって、またはジアステレオ異性体（生じた場合）のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１５９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、上の手順の一つを、出発物質として純粋な位置異性体を用いて行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１６０】
酵素効力試験法
化合物を、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤リン酸検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べた。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ大腸菌（E. coli）ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＢ、２５０□Ｍ  ＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌの反応中で行った。反応を、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬でクエンチした。プレートを、吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読み取り、そして阻害パーセント値を、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応、および１００％阻害対照としてのノボビオシン含有（２μＭ）反応を用いて計算した。化合物効力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われた反応により決定されたＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１６１】
実施例の化合物は、概して、＜２０μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有した。
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べた。化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べた。検定に用いられた微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させた。その懸濁液は、０．５ McFarlandであり、更に１０分の１の希釈を同液体培地中で作成して、１００□Ｌ中の最終微生物懸濁液を調製した。プレートを、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取った。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）は、８０％またはそれを超えて増殖を減少させることが可能な最低薬物濃度として決定した。
【０１６２】
実施例３０は、Streptococcus pneumoniaeに対して１μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。他の実施例は、次の表に与えられている。
【０１６３】
【表１】
2008531671.tif 000040
【０１６４】
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６５】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１６７】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１６９】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７１】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（医薬組成物に関するこの項目において、以下、「本発明の化合物」）を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、医薬組成物としての標準的な医薬慣例にしたがって製剤化される。
【０１７２】
したがって、もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（医薬組成物に関するこの項目において、以下、「本発明の化合物」）を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、医薬組成物としての標準的な医薬慣例にしたがって製剤化される。
【０１７７】
したがって、もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８１】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１８２】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１８３】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１８４】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性個体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１８５】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリエチレンステアレート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１８６】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、そして着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１８７】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１８８】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；天然に存在するホスファチドであって、ダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）などのもの；およびポリエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でありうる。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１８９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１９０】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１９１】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体かまたは液体粒子を含有するエアゾルとして分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性の炭化水素またはフッ素化炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１９２】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１９３】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％でありうる適当な且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１９４】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に、他の臨床的に有用な抗細菌薬（例えば、マクロライド系、キノロン系、β−ラクタム系またはアミノグリコシド系）および／または他の抗感染薬（例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン）より選択される一つまたはそれを超える既知の薬物を含有することができるし、または（同時に、逐次的にまたは別々に）共投与することができる。これらには、治療的有効性を広げるためのカルバペネム類、例えば、メロペネム（meropenem）またはイミペネムが含まれうる。本発明の化合物は、更に、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性の細菌に対する活性を改善するために、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品または流出ポンプ阻害剤を含有することができるし、または共投与することができる。
【０１９５】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量が用いられる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１９６】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレース阻害剤の作用の評価のためのin-vitroおよびin-vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１９７】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
実施例
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされた場合、製造を繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルデュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主な診断用プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；示されている場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは（Ｍ＋Ｈ）＋である；
（ｘ）ある合成が、前の実施例に記載されたのと同様であると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量のミリモル比相当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン；
ＤＭＥ  ジメトキシエタン；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；および
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド。
【０１９８】
実施例１
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体１１；１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）およびアジド酢酸エチル（８８０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を混合し、そしてＤＩＥＡ（１．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）および１，４ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解させた。そのスラリーを、１００℃に６時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳで監視した。固体を濾過し、そして母液を濃縮して泡状物とした。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２，４２４；ＮＭＲ：1.22 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.74 (dd, 4H), 8.51 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０１９９】
実施例２
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル（実施例１；１．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、１：１のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および２Ｎ  ＫＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。その溶液を０℃に冷却し、そして２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７へと酸性にした。混合物を濃縮乾固させ、そしてＨＰＬＣ（３５分間にわたる１５〜９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を集め、アセトニトリルをロータリーエバポレーションによって除去し、そして水を凍らせ、凍結乾燥させた。６０ｍｇの標題化合物を単離した。Ｍ／ｚ  ３９３，３９５；ＮＭＲ：2.17 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.67 (dd, 4H), 8.42 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.4 (幅広 s, 1H)。
【０２００】
実施例３
４−［４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体１１；５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、４−アジド安息香酸（１．３８ｇ，８．５ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）と混合し、１，４ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を９０℃に２４時間加熱した。その反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（１５分間にわたる５０〜７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。３３ｍｇの標題化合物を４％収率で単離した。Ｍ／ｚ  ４５５，４５７；ＮＭＲ：2.23 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 12.2 (s, 1H), 13.3 (幅広 s, 1H)。
【０２０１】
実施例４
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウム（benzenaminium）（中間体２７；１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（中間体４１；１５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。不溶性物質を集め、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させて、９６ｍｇの生成物を与えた。ＥｔＯＡｃを濾液から分離し、食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、固体を生じ、それをＥｔＯＡｃで摩砕して、６６ｍｇの追加の生成物を得た。
Ｍ／ｚ  ４１８，４２０；ＮＭＲ：1.4 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.4 (q, 2H), 7.8 (s, 4H), 8.5 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０２０２】
実施例５
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ピリジン（５ｍｌ）中の４−［５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゼンアミニウム（中間体２８；１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（中間体４１；１８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。混合物を、珪藻土を介してＥｔＯＡｃで十分にすすぎ洗浄しながら濾過した。ＥｔＯＡｃを濾液から分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ゴム状固体を生じた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭの後、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨへと勾配溶離）は、１２０ｍｇの生成物を固体として与えた。Ｍ／ｚ  ４１０，４１２；ＮＭＲ：2.2 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 8.5 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 12.3 (s, 1H)。
【０２０３】
実施例６〜２２
実施例５の手順を用いて、次の化合物を適当なアミン（ＳＭ）および３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（中間体４１）から製造した。
【０２０４】
【表２】
2008531671.tif 000041
【０２０５】
【表３】
2008531671.tif 000042
【０２０６】
【表４】
2008531671.tif 000043
【０２０７】
実施例２３
５−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］フェニル］−３−ピリジンカルボン酸
２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（３２０μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中の５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ニコチン酸エチル（実施例４；１３２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を、マイクロ波反応器中において８０℃で３０分間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ（６４０μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水で希釈した。不溶性物質を集め、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、６５ｍｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  ３９０，３９２；ＮＭＲ：2.2 (s, 3H), 7.8 (s, 4H), 8.45 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 12.2 (s, 1H), 13.4 (s, 1H)。
【０２０８】
実施例２４〜３８
実施例２３の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２０９】
【表５】
2008531671.tif 000044
【０２１０】
【表６】
2008531671.tif 000045
【０２１１】
出発物質の製造
中間体１
６−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．９０ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−アミノ６−ブロモピリジン（１．００ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を７０℃で撹拌した。約１６時間後、追加のジ炭酸ジ−tert−ブチル（３．００ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）を、引き続き少量ずつ加え、その反応を更に４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して褐色溶液とし、それを結晶化させて、１．１８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ／ｚ  ２７３，２７５；ＮＭＲ：1.48 (9H), 7.53 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.74 (s, 1H)。
【０２１２】
中間体２
４−（トリメチルスタンニル）フェニルカルバミン酸 tert−ブチル
４−ヨードフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（Bioorganic and Med. Chem. Lett., 2000, 8, 1203 に記載の方法を用いて製造される；１．７７ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）および trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に秤量した。そのフラスコを脱気し、アルゴン下に置き、そして１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。ヘキサメチル二スズ（２．００ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、その溶液を混合物に加えた。その懸濁液を、９０℃で約１６時間加熱した。混合物をシリカゲル上に吸着させ、真空下で濃縮した。その物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、８６０ｍｇの所望の生成物を得た。
ＮＭＲ：0.23 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 7.33 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 9.28 (s, 1H)。
【０２１３】
中間体３
５−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸メチル
５−ブロモ−２−フロ酸メチル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリ（２−フリル）ホスフィン（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に秤量した。その混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。ＮＭＰ（５ｍｌ）を加えた後、１ｍｌのＮＭＰ中の４−（トリメチルスタンニル）フェニルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体２）の溶液を加えた。その混合物を、５０℃で約１６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、５８７ｍｇの所望の生成物を得た。Ｍ／ｚ  ３１８；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：1.55 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。
【０２１４】
中間体４〜５
中間体３の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２１５】
【表７】
2008531671.tif 000046
【０２１６】
中間体６
５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸エチル
６−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体１；１．６７ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）およびtrans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に秤量した。そのフラスコを脱気し、アルゴン下に置き、そして１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加えた。ヘキサメチル二スズ（２．００ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させ、その溶液を混合物に加えた。その懸濁液を、９０℃で約３時間加熱後、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の５−ブロモニコチン酸エチル（１．４１ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を更に１６時間加熱後、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。相を分離し、有機相をシリカゲル上に吸着させ、真空下で濃縮した。その物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、７５６ｍｇの所望の生成物を得た。Ｍ／ｚ  ３４４；ＮＭＲ：1.37 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 4.37 (q, 2H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.76 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 9.07 (m, 1H), 9.47 (m, 1H), 9.82 (br s, 1H)。
【０２１７】
中間体７
５−（４−アミノフェニル）−２−フロ酸メチル塩酸塩
５−｛４−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−フロ酸メチル（中間体３；５８７ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液中に溶解させた。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．００ｍｌ）を徐々に加え、その混合物を室温で撹拌した。約４時間後、混合物を濃縮して固体とし、そして更に精製することなく用いた。Ｍ／ｚ＝２１８。
【０２１８】
中間体８〜１０
中間体７の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２１９】
【表８】
2008531671.tif 000047
【０２２０】
中間体１１
３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体４２；２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＤＩＥＡ（３．９８ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）中に溶解させた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その溶液を室温に加温し、そして（４−エチニルフェニル）アミン（１．２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を１回で加えた。反応を３日間撹拌し、同時に、ＬＣ／ＭＳで監視した。反応混合物を、ロータリーエバポレーションによって濃縮して２分の１容量とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１．４ｇの標題化合物を４６％収率で単離した。
Ｍ／ｚ  ２９３，２９５；ＮＭＲ：2.23 (s, 3H), 4.11 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.6 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０２２１】
中間体１２
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（ＷＯ２００３／０８８８９７号；２３ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（６．８ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら７時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、３：１のＣＨＣｌ３−イソプロパノールと、水性Ｎａ２ＣＯ３とに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、黄色固体を生じ、それをエーテルで摩砕し、真空中で乾燥させて、２．９ｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  ２５５，２５７；ＮＭＲ：3.9 (s, 3H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０２２２】
中間体１３
６−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
４−ニトロフェニルボロン酸（４００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（中間体１２；６３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７６０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（３００ｍｇ）を、Ａｒでパージされた密封マイクロ波反応容器に入れた。水（１０ｍｌ）およびＤＭＥ（１０ｍｌ）を加え、そしてＡｒを混合物中に２０分間通気した。その混合物を、マイクロ波反応器によって１１０℃で２時間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、２ｍｌの濃ＨＣｌで処理した。溶媒を除去し、残留物をメタノール中に溶解した。不溶性物質を、珪藻土を介して濾過し、ＭｅＯＨで十分にすすぎ洗浄した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中に濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）と一緒に溶解させた。混合物を、密封加圧容器中において１００℃で一晩加熱した。混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃを食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨの勾配溶離）は、生成物を与えた。Ｍ／ｚ＝２９８。
【０２２３】
中間体１４
中間体１３の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２２４】
【表９】
2008531671.tif 000048
【０２２５】
中間体１５
５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸エチル
アセトン（５ｍｌ）中の４−ニトロフェニルボロン酸（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸エチル（０．４９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ，９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびジアザビシクロオクタン（６７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応容器中においてＡｒでパージした。その混合物を、マイクロ波反応器によって１１０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。不溶性物質を、濾過によって取り出し、追加のＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。ＥｔＯＡｃを分離し、食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、残留物を生じ、それを、クロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨの勾配溶離で精製した。固体を得、エタノールから再結晶させて、３２０ｍｇの生成物を固体として得た。Ｍ／ｚ＝２７３；ＮＭＲ：1.37 (t, J=7.06 Hz, 3H), 4.34 - 4.45 (q, 2H), 8.13 (d, J=8.85 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.67 Hz, 2H), 8.60 (t, J=2.07 Hz, 1H), 9.17 (d, J=1.70 Hz, 1H), 9.26 (d, J=2.26 Hz, 1H)。
【０２２６】
中間体１６〜１７
中間体１５の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２２７】
【表１０】
2008531671.tif 000049
【０２２８】
中間体１８
６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル
１５ｍｌのジオキサン中の、３．０７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の６−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（実施例１）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４００ｍｇ）の溶液を、マイクロ波反応容器中においてＡｒでパージした。ヘキサメチル二スズ（７ｇｍ，２１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加え、そしてＡｒを１５分間通気した。混合物を９０℃で４時間加熱した。その混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、黄色固体を生じ、それを、Biotage−ＮＨ２カラム上のクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離）によって精製して、２．８ｇの約７０％純度の白色固体を得、それを、更に精製することなく用いた。ＮＭＲ：0.25 (s, 9H), 1.5 (s, 9H), 7.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)。
【０２２９】
中間体１９
２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸メチル
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の２−クロロ−５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸メチル（中間体１７；２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６μｌ）および２−モルホリン−４−イルエタンアミン（１１０μｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において８０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ２および食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、固体を生じ、それをエーテルで摩砕して、２４０ｍｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  ３８７；ＮＭＲ：2.4 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (m, 6H), 3.9 (s, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (d, 2H), 8.4 (t, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)。
【０２３０】
中間体２０〜２５
中間体１９の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２３１】
【表１１】
2008531671.tif 000050
【０２３２】
中間体２６
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−５−シアノピリジン（５００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３．３ｇ，５１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７ｇ，５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を固体からデカントで除去した。固体をＭｅＯＨですすぎ洗浄し、合わせた液体を濃縮した。残留物を水中に入れ、水性ＮａＨＣＯ３で処理した。ＥｔＯＡｃで抽出後、水性層を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ６へと酸性にした。形成された白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、４３０ｍｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  １６１（Ｍ−Ｈ）−；ＮＭＲ：6.1 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。
【０２３３】
中間体２７
４−［５−（エトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］ベンゼンアミニウム
濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中のＳｎＣｌ２二水和物（９５０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の５−（４−ニトロフェニル）ニコチン酸エチル（中間体１５；２９５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を水中に溶解させた。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を加えて、沈殿を生じさせた。固体を集め、真空中で乾燥させて、２３３ｍｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  ２４３；ＮＭＲ：1.35 (t, J=7.06 Hz, 3H), 4.22 - 4.53 (q, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.48 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)。
【０２３４】
中間体２８〜３８
中間体２７の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２３５】
【表１２】
2008531671.tif 000051
【０２３６】
中間体３９
５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（中間体１８；２．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸メチル（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリフリルホスフィン（１０２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒによって１５分間通気することによって脱気した。その混合物を、Ａｒ下において６０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、残留物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ヘキサン〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離）、３３０ｍｇの生成物を得た。Ｍ／ｚ  ３４９。
【０２３７】
中間体４０
５−アミノ−６’−（メチルアミノ）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の２Ｎ  ＭｅＮＨ２（３ｍｌ）中の５−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボン酸メチル（中間体３９；３３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において９０℃で６０分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、１：１のＴＦＡ−ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと水性Ｎａ２ＣＯ３とに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、食塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の除去は、油状物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）、２３０ｍｇの生成物を固体として得た。
Ｍ／ｚ  ２５９；ＮＭＲ：3.0 (d, 3H), 3.9 (s, 3H), 5.4 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
【０２３８】
中間体４１
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド
ＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体４２）の溶液を、還流しながら３０分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：9.0 (s, 1H); 2.4 (s, 3H)。
【０２３９】
中間体４２
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体４３；７．７６５ｇ，０．０３４９６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして２Ｎ  ＬｉＯＨの７０℃溶液（１０５ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）に徐々に加えた。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、次に氷浴中で冷却後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして紫色固体を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥させて、４．３１４ｇ（０．０２２２ｍｏｌ，６４％収率）の所望の生成物を得た。Ｍ／ｚ（ＥＳ−）：Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２について、１９２．１３，１９４．１３；ＮＭＲ：2.17 (s, 3H)。
【０２４０】
中間体４３
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
テトラクロロメタン（３０ｍｌ）中の５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体４４；７．００ｇ，０．０４５７ｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃に冷却した。装置中で用いられるラバーセプタムに針で穴をあけ、そして次に、ＳＯ２Ｃｌ２（７．８ｍｌ，０．０９６ｍｏｌ）を、２５分間にわたって滴下した。１時間以内に、反応混合物はスラリーを形成した。固体を吸引濾過によって集め、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空下において一晩乾燥させて、標題生成物を桃色固体（７．８４ｇ，０．０３５３ｍｏｌ，７７％収率）として得た。Ｍ／ｚ（ＥＳ−）：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２について、２２２．００，２２４．００；ＮＭＲ：1.34-1.40 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 4.32-4.38 (m, 2H)。
【０２４１】
中間体４４
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ナトリウム（２．７９ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解させた後、２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体４５；２２．５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加えた。その暗褐色溶液を、室温で３０分間撹拌後、真空下で濃縮して少量とした。その混合物を、氷浴中で冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを徐々に加えた後、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を、１０％ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色固体として生じた（１５．０４ｇ）。ＮＭＲ：1.32 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.371 (q, 2H); 5.96 (dd, 1H); 6.78 (dd, 1H); 11.67 (s, 1H)。
【０２４２】
中間体４５
２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体４６；１０ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中のトリアセチルクロリド（２９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１時間にわたって滴下した。その混合物を更に１時間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ／３０ｍｌ）を、滴下漏斗によって徐々に加えた。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、脱色用木炭（３ｇ）で室温において３０分間処理した。得られた紫色溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンで研和して、標題化合物を紫色固体として得た（１６．７２ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：2.36 (s, 3H); 6.04 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 10.344 (s, 1H)。
【０２４３】
中間体４６
２−メチル−１Ｈ−ピロール
水酸化カリウム（５０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（７５０ｍｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ヒドラジン水和物（３７ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって徐々に加えた。反応混合物を９０℃で９０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、冷水（２５０ｍｌ）を加えた。水性混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Kugelrohr蒸留は、標題化合物を透明無色液体（２９．７５ｇ）として生じた。ＮＭＲ：2.1 (s, 3H); 5.77 (s, 1H); 5.9 (dd, 1H); 6.25 (dd, 1H); 10.54 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2008531671.tif 000069
2008531671.tif 000070
2008531671.tif 000071