(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2008534459.tif 000031（式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に記載のように定義される）の新規なオキシインドール誘導体、その誘導体を含む医薬、およびバソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の予防および／または治療のための後者の使用に関するものである。
2008534459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【化１】
2008534459.tif 000022
［式中、
Ａは、フェニルまたはナフタレンであることができ、それらはそれぞれ互いに独立に水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒ４によって置換されていても良く；
Ｂは、芳香族または部分芳香族の単環系または二環系であり、それは６、７、８、９または１０個のＣ原子環員からなるものであることができ、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良く、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立におよびそれらの個々の場合で独立に水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）または（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲ５−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）であり、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙは、下記の基：
【化２】
2008534459.tif 000023
からなる群から選択される基であり、Ｙは基Ｒ１０およびＲ１１によってさらに置換されていても良く、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｚは、単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族環系であり、それは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の環員からなることができ、その環員はＣ原子以外に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３、４、５、６または７個の同一もしくは異なるヘテロ原子であることもでき、そのヘテロ環員は前記環中に１個、２個もしくは分散して存在していることができ、前記環系は１個以下のＳ環員、２個以下のＯ環員および４個以下のＮ環員を有することができ、前記環系は環員としてＳ、ＯおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、
Ｚはさらに、基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によって置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１４は、水素、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニルであることができる。］
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１に記載の意味を有することができ；
Ａが、1個もしくは２個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ４が互いに独立に請求項１に記載の意味を有することができ；
Ｂが、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が互いに独立にそしてそれらの個々の場合とは独立に、請求項１に記載の意味を有することができる、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項３】
Ａが、1個もしくは２個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、それは互いに独立に水素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１がＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗが、Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＮＨであり；
Ｘが、ＣＯ、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙが、下記の個々の基：
【化３】
2008534459.tif 000024
からなる群から選択される基であり；
Ｚが、下記の基：
【化４】
2008534459.tif 000025
からなる群から選択される基であるか、
Ｚが、基ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルからなる群から選択される基であり；
Ａ２およびＡ３が互いに独立にＮまたはＣであることができ；
Ａ１がＮ、Ｃ、ＯまたはＳであることができ；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５が互いに独立にＣまたはＮであることができるが、可変要素Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４またはＤ５のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｚが、各場合で基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によってさらに置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１４が、水素、フッ素、塩素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができる、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項４】
Ａが、１個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ４が、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであることができ；
Ｂが、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１がＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｘが、ＣＯ、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙが、下記の個々の基：
【化５】
2008534459.tif 000026
から選択される基であり；
Ｚが、下記の基：
【化６】
2008534459.tif 000027
からなる群から選択される基であり；
Ａ２およびＡ３が互いに独立にＮまたはＣであることができ；
Ａ１が、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳであることができ；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５が互いに独立にＣまたはＮであることができるが、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４またはＤ５のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｚが、各場合で基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によって置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３が、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができ；
Ｒ１４が水素である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項５】
Ａが、Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ４は塩素、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることができ；
Ｂが、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１がＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗが、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｘが、ＣＯまたは（Ｃ＝ＮＨ）であり；
Ｙが、下記の基：
【化７】
2008534459.tif 000028
であり；
Ｚが、基ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびフタラジニルからなる群から選択される基であり；
Ｚが各場合で、Ｒ１２およびＲ１３によって置換されていても良く、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項６】
Ａが、オルト位でＯ−ＣＨ２ＣＨ３によって置換されているフェニル環であり；
Ｂが、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されているフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１がＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗが、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｘが、ＣＯまたは（Ｃ＝ＮＨ）であり；
Ｙが、下記の基：
【化８】
2008534459.tif 000029
であり；
Ｚが、下記の基：
【化９】
2008534459.tif 000030
からなる群から選択される基であり；
Ｚが各場合で、基Ｒ１２およびＲ１３によって置換されていても良く、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であることができ；
Ｒ１３が、水素、塩素、フッ素またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であることができる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項７】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが約１００ｎＭ未満である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよび前記バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｎＭであり、前記バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよび前記オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよび前記オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、前記バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプ、前記バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよび前記オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬品として使用される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬品。
【請求項２０】
バソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造する上での少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】
情動障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
精神病および／または精神異常の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
クッシング症候群の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
睡眠障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
抑鬱障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
血管運動障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
薬物離脱に関連する障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
統合失調症の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの疾患もしくは障害の治療のために有効量の少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、治療を必要とする哺乳動物での治療的処置および／または予防的処置の方法。
【請求項３４】
前記哺乳動物が、ヒト、非ヒト動物または非ヒトトランスジェニック動物である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
自体が公知である方法段階および／または本発明の知識を有する関連の当業者には自体が公知である方法段階の同様の利用によって製造を行うことができる、少なくとも１種類の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオキシインドール誘導体および疾患治療のためのそれを含む医薬品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシン（ＡＶＰ）は、臓器および組織に対して各種効果を発揮する内因性ホルモンである。バソプレッシンはオキシトシン（ＯＴ）と関係があることから、これら２つのペプチドを合わせてバソプレッシン／オキシトシンファミリーが形成されている。バソプレッシン／オキシトシン系が、例えば心不全および高血圧などの各種病理状態において関与するものと予想されている。現在、３種類のバソプレッシン受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２受容体）および１種類のオキシトシン受容体（ＯＴ受容体）が知られており、それらを介して、バソプレッシンおよびオキシトシンがそれらの効果に介在することが知られている。特には上記受容体のいずれかのみに特異的に結合する拮抗薬などのこれら受容体の拮抗薬は、疾患治療に向けた新たな治療手法を代表するものである（M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740）。例えば、バソプレッシンＶ１ｂ受容体の選択的拮抗薬が動物モデルにおいて抗不安薬および抗鬱薬効果を発揮することが認められている（Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le Gal et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122）。記載のモデルは予想される臨床効果についてのある種の予測上の有用性を有することから、Ｖ１ｂ受容体の拮抗薬は、例えばストレス、不安状態および／または抑鬱などの情緒障害または疾患の治療に関して特に興味深い。
【０００３】
オキシトシンは、視床下部の神経分泌ニューロンで産生され、ニューロフィジン類に結合して、下垂体後葉に輸送され、そこで保存されるホルモンである。オキシトシンは、子宮筋の収縮および乳腺の筋上皮細胞の収縮（乳汁の放出）を刺激し、子宮の収縮性はエストロゲン類（促進効果）およびプロゲステロン類（阻害効果）によって変化する。オキシトシンは、酵素であるオキシトシナーゼによって破壊される。オキシトシンは産科で使用される（例えば分娩後子宮弛緩の場合の陣痛誘発に）（引用文献：Roche Lexikon Medizin 5th edition）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願は、１位にアリールスルホニル基を有する新規な置換オキシインドール類を説明するものである。１−フェニル−スルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンについては、バソプレッシン受容体のリガンドであることがすでに報告されている。ＷＯ９３／１５０５１、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／１６４６６８およびＷＯ１／９８２９５では、オキシインドール構造から誘導され、１位にアリールスルホニル基を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、３位での置換において本質的に異なる。
【０００５】
特にＷＯ９３／１５０５１およびＷＯ９８／２５９０１では、３位でオキシインドール構造が、同様にシクロアルキル基（スピロ連結）であることができる２個のアルキル基によって置換されている１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類がバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。別形態として、そのスピロ環は酸素および窒素などのヘテロ原子を有することができる（置換基を有していても良い）。
【０００６】
ＷＯ９５／１８１０５には、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンがバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。さらに、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であることができる基が３位で連結されている（それぞれ置換基を有していても良い）。
【０００７】
ＷＯ０１／５５１３０などの他の刊行物には、自身の窒素原子を介してオキシインドール構造の３位に結合しているが、オキシインドール環上の１位および３位の両方でフェニルスルホニル基またはフェニル基（置換基を有していても良い）で置換されている含窒素環（例：それぞれ置換基を有していても良いプロリン、ホモプロリン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリンまたはジヒドロインドール）を有する化合物が記載されている。
【０００８】
ＷＯ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介して３位でオキシインドールに連結している１−フェニルスルホニル−オキシインドール類が記載されている。
【０００９】
本発明の目的は、各種バソプレッシン依存性またはオキシトシン依存性の疾患の治療または予防のための新規な化合物を提供することにある。その化合物は、バソプレッシン／オキシトシン受容体ファミリーからの受容体のいずれか、特にはＶ１ｂ受容体に対して高度かつ選択的な活性を有するべきである。別の目的としてあったのは、その化合物が公知の化合物と比較して改善を示すこと、特にはＶ１ａおよびＯＴ受容体への結合との関連でのより高い選択性、より良好な代謝安定性および治療法での使用に関して予測的説明ができるようにする好適なモデルでのより良好な薬理活性を示すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、下記一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩によって達成される。
【００１１】
【化１０】
2008534459.tif 000003
式中、
Ａは、フェニルまたはナフタレンであることができ、それらはそれぞれ互いに独立に水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒ４によって置換されていても良く；
Ｂは、芳香族または部分芳香族の単環系または二環系であり、それは６、７、８、９または１０個のＣ原子環員からなるものであることができ、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良く、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立におよびそれらの個々の場合で独立に水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ＣＮであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）または（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲ５−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）であり、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙは、下記の基：
【００１２】
【化１１】
2008534459.tif 000004
からなる群から選択される基であり、Ｙは基Ｒ１０およびＲ１１によってさらに置換されていても良く、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｚは、単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族環系であり、それは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の環員からなることができ、その環員はＣ原子以外に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、３、４、５、６または７個の同一もしくは異なるヘテロ原子であることもでき、そのヘテロ環員は前記環中に１個、２個もしくは分散して存在していることができ、前記環系は１個以下のＳ環員、２個以下のＯ環員および４個以下のＮ環員を有することができ、前記環系は環員としてＳ、ＯおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、
Ｚはさらに、基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によって置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１４は、水素、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルまたはＣ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニルであることができる。
【００１３】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の意味を有することができ、可変要素ＡおよびＢが互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１４】
Ａは、1個もしくは２個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ４は互いに独立に上記の意味を有することができ；
Ｂは、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立にそしてそれらの個々の場合とは独立に、上記の意味を有することができる。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１６】
Ａは、1個もしくは２個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、それは互いに独立に水素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群から選択される１、２、３または４個の基によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、ＣＯ、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙは、下記の個々の基：
【００１７】
【化１２】
2008534459.tif 000005
からなる群から選択される基であり；
Ｚは、下記の基：
【００１８】
【化１３】
2008534459.tif 000006
からなる群から選択される基であるか、
Ｚは、基ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルからなる群から選択される基であり；
Ａ２およびＡ３は互いに独立にＮまたはＣであることができ；
Ａ１はＮ、Ｃ、ＯまたはＳであることができ；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は互いに独立にＣまたはＮであることができるが、可変要素Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４またはＤ５のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｚは、各場合で基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によってさらに置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができる。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものである。
【００２０】
Ａは、１個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ４は、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであることができ；
Ｂは、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｘは、ＣＯ、（Ｃ＝ＮＨ）または（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙは、下記の個々の基：
【００２１】
【化１４】
2008534459.tif 000007
から選択される基であり；
Ｚは、下記の基：
【００２２】
【化１５】
2008534459.tif 000008
からなる群から選択される基であり；
Ａ２およびＡ３は互いに独立にＮまたはＣであることができ；
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳであることができ；
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は互いに独立にＣまたはＮであることができるが、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４またはＤ５のうちの少なくとも一つはＮであり；
Ｚは、各場合で基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４によって置換されていても良く、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素、ＯＣＨ３またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができ；
Ｒ１４は水素である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものである。
【００２４】
Ａは、Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環であり、Ｒ４は塩素、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることができ；
Ｂは、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、ＣＯまたは（Ｃ＝ＮＨ）であり；
Ｙは、下記の基：
【００２５】
【化１６】
2008534459.tif 000009
であり；
Ｚは、基ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびフタラジニルからなる群から選択される基であり；
Ｚは各場合で、Ｒ１２およびＲ１３によって置換されていても良く、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であることができ；
Ｒ１３は、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであることができる。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものである。
【００２７】
Ａは、オルト位でＯ−ＣＨ２ＣＨ３によって置換されているフェニル環であり；
Ｂは、基Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される1個もしくは２個の基によって置換されているフェニル環であり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立におよびそれらの個々の場合とは独立に、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１はＣＮであり、式（Ｉ）のオキシインドールの５位にあり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり；
Ｗは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、ＣＯまたは（Ｃ＝ＮＨ）であり；
Ｙは、下記の基：
【００２８】
【化１７】
2008534459.tif 000010
であり；
Ｚは、下記の基：
【００２９】
【化１８】
2008534459.tif 000011
からなる群から選択される基であり；
Ｚは各場合で、基Ｒ１２およびＲ１３によって置換されていても良く、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に下記の意味を有することができ、すなわち
Ｒ１２は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であることができ；
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であることができる。
【００３０】
式（Ｉ）の本発明の化合物を特徴付ける可変要素は、互いに独立に下記の好ましい意味を有する。
【００３１】
Ａは、好ましくは最大４個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環、より好ましくは最大２個の基Ｒ４によって置換されていても良いフェニル環である。Ａが置換されている場合、置換基Ｒ４は互いに独立に、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）０−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、好ましくは水素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくは水素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。Ａがフェニル環である場合、１個の置換基が好ましくは２位にあり、別の置換基は３、４または５位にあることができ、より好ましくは１個の置換基が２位にあり、さらに１個が３、４または５位にあり、最も好ましくは１個の置換基が２位にある。
【００３２】
Ｂは、好ましくは基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９によって置換されていても良いフェニル環、より好ましくは基Ｒ６および／またはＲ７によって置換されていても良いフェニル環である。Ｂが置換されている場合、置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は互いに独立に、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、（ＣＨ２）o−２−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ（Ｃ０−４−アルキレン）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニル、好ましくは水素、フッ素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。Ｂがフェニル環である場合、置換基は、好ましくは２、３、４、５および／または６位にあり、最大４個の置換基が好ましく、そのうちの２個の置換基が２位および４位にあるか、１個の置換基が２位もしくは４位のいずれかにあり、より好ましくは２個の置換基が２位および４位にあり、１個の置換基が２位もしくは４位のいずれかにある。
【００３３】
Ｒ１はＣＮであり、好ましくは一般式（Ｉ）のオキシインドールの５位にある。
【００３４】
Ｒ２は、好ましくは水素である。
【００３５】
Ｒ３は、基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚであり、Ｒ３の好ましい定義はＷ、Ｘ、ＹおよびＺの定義から明らかであり、その場合にＷ、Ｘ、ＹおよびＺの定義のうちの少なくとも一つが下記に説明する好ましい実施形態を表すものである。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの全ての定義が好ましくは、いずれか好ましい実施形態を表すものである。Ｒ３は最も好ましくは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの全ての定義が各場合で最も好ましい実施形態を表す基（Ｗ）−（Ｘ）−（Ｙ）−Ｚである。
【００３６】
Ｗは、好ましくはＯ、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）ＯまたはＮＨであり、より好ましくはＯ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＮＨであり、最も好ましくはＣＨ２、ＯまたはＮＨである。
【００３７】
Ｘは、好ましくはＣＯ、（Ｃ＝ＮＨ）および（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）であり、最も好ましくはＣＯおよび（Ｃ＝ＮＨ）である。
【００３８】
Ｙは、好ましくは
【００３９】
【化１９】
2008534459.tif 000012
であり、最も好ましくは
【００４０】
【化２０】
2008534459.tif 000013
である。
【００４１】
Ｒ１０は、好ましくは水素またはアルキル基が２、３、５または６位にあることができるＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくは水素または２位にあるＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、特に好ましくは水素である。
【００４２】
Ｒ１１は、好ましくは水素またはアルキル基が２、３、５または６位にあることができるＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、好ましくは水素または２位にあるＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、特に好ましくは水素である。
【００４３】
Ｚは、好ましくはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フタラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびピリジル、ピリミジニル、フタラジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリルであり、イミダゾリルが特に好ましい。
【００４４】
下記の置換を有するこれらのヘテロ芳香族系が特別に好ましい。
【００４５】
【化２１】
2008534459.tif 000014
【００４６】
Ｒ１２は、好ましくは水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であり、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２が特に好ましい。
【００４７】
Ｒ１３は、好ましくは水素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であり、水素、塩素、フッ素およびＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３が特に好ましい。
【００４８】
Ｒ１４は、好ましくは水素、フッ素、塩素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、特に好ましくは水素である。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが約１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭである一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５０】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の好ましい実施形態は、オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、すなわちＫｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５６】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびバソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５８】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には５ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭまたは１〜５ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプ、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６０】
本発明の別の態様は、医薬品として使用される一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６１】
本発明の別の態様は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬品に関するものである。
【００６２】
本発明の別の態様は、バソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造する上での少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【００６３】
本発明の別の態様は、尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または排尿遅延のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、情動障害の治療および／または予防ための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、精神病および／または精神異常の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、クッシング症候群の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、睡眠障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、抑鬱障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、上記疾患のうちの少なくとも一つの治療のために有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物を投与することによる、治療を必要とする哺乳動物での治療的処置および／または予防的処置の方法に関するものである。
【００７３】
ある好ましい実施形態では、上記の方法における哺乳動物は、ヒト、非ヒト動物または非ヒトトランスジェニック動物である。
【００７４】
本発明の別の態様は、自体が公知である方法段階および／または本発明の知識を有する関連の当業者には自体が公知である方法段階の同様の利用によって一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
ある可変要素のこれらの好ましい定義のそれぞれを、残りの可変要素のいずれかの定義と組み合わせることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋もしくくはジアステレオマー的に純粋な化合物の形態であることができる。その化合物はさらに、非塩の形または適宜に生理的に耐容される酸もしくは塩基との塩の形であることができ、同様にプロドラッグの形態であることができる。
【００７７】
生理的に耐容される塩は、例えば下記のアニオン：塩化物、臭化物、リン酸塩、炭酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩および／または酢酸塩を用いて形成することができる。別の好適な酸は、文献（例えば、″Fortschritte der Arzneimittelforschung″, 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285）に挙げられている。
【００７８】
本明細書での意味において、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、未分岐または分岐の「アルキル」または「アルキレン」を含む。
【００７９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、本明細書での意味において、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００８０】
Ｃ０−アルキレンまたは（ＣＨ２）０は、本明細書での意味において単結合を示す。
【００８１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、本明細書での意味においてメチレン、エチレンまたは分岐もしくは未分岐のプロピレンもしくはブチレンである。
【００８２】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、本明細書での意味においてメチル、エチルまたは分岐もしくは未分岐のプロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルである。
【００８３】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、本明細書での意味においてメチレン、エチレンまたは分岐もしくは未分岐のプロピレン、ブチレン、ペンチレンもしくはヘキシレンであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、すなわちメチレン、エチレンまたは分岐もしくは未分岐のプロピレンもしくはブチレンである。
【００８４】
ＹおよびＺの化学式における記号：
【００８５】
【化２２】
2008534459.tif 000015
は、ＹのＸおよびＺとの連結箇所およびＺのＹとの連結箇所を示す。Ｙの式において、各連結箇所はＸまたはＺへの結合を表す場合がある。
【００８６】
本発明の化合物は、各種経路、特には経口での投与後に有効である。
【００８７】
本発明の化合物は、バソプレッシン受容体、特にはバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する良好な親和性を示す。各種のバソプレッシン受容体がバソプレッシンの非常に異なる効果をもたらすことから（M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740；Serradeil-Le Gal, C., et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210）、同時に重大な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するように、例えば１種類のバソプレッシン受容体に対する効果を選択的に得ることが特に重要である。そこで、例えばバソプレッシンは、Ｖ２受容体を介して腎臓およびそれの機能に影響を与え、それはＣＮＳ障害の治療を行う際には望ましくないものと考えられる。従って、標的受容体での実際の親和性に加えて、他のバソプレッシン受容体に関する選択性も特に重要である。本発明の化合物は、バソプレッシン受容体Ｖ１ｂ受容体に対する非常に良好なアフィニティを有すると同時に、Ｖ１ａ、Ｖ２およびＯＴなどの他の受容体に関しても高い選択性を示す有するという利点を示す。
【００８８】
本発明はさらに、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレッシンによって決まる疾患、すなわち病理状態に間接または間接に寄与し得る高いバソプレッシンまたはオキシトシンレベルを示す疾患の治療および／または予防における本発明による化合物の使用をも提供するものである。
【００８９】
本発明はさらに、尿崩症、夜尿、失禁および凝血障害が起こる疾患などの疾患の治療および／または予防、および／または排尿遅延のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明はさらに、高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いという疾患の治療および／または予防における本発明の化合物の使用をも提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば抑鬱障害および双極性障害などの情動障害の場合のように、中枢神経系の原因またはＨＰＡ軸（視床下部・下垂体・副腎軸）における変化を有する各種バソプレッシン依存性またはオキシトシン依存性の病気の治療において用いることもできる。それには、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、全般性不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害などがある。本発明に従って治療が可能であり、ＨＰＡ軸における変化に関連している障害には、薬物離脱、特にはオピオイド薬またはコカインの離脱に関連する障害などもあり、依存歴のある個人の高い再発傾向などがある。
【００９２】
同様に、本発明の化合物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および対人恐怖などの不安障害およびストレス依存性不安障害の場合の治療で用いることができる。さらに、本発明の化合物は、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および／またはクッシング症候群の治療において用いることもできる。
【００９３】
本発明の化合物はさらに、統合失調症などの精神異常／精神障害の治療において好適である。
【００９４】
本発明の化合物はさらに、顔面紅潮または寝汗などの血管運動障害（血管運動症状ＶＭＳ）の治療においても好適であることから、睡眠不足ならびにそれから生じる障害および欠陥などのそれに関連する続発症の予防においても好適である。
【００９５】
本発明はさらに、有効用量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩および好適な医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００９６】
これらの医薬担体は、医薬の形態および所望の投与形態に従って選択される。
【００９７】
一般式Ｉの本発明の化合物または適宜にその化合物の好適な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の医薬組成物の製造において用いることができ、上記の障害または疾患を予防または治療するために、従来の医薬担体と混合して、標準的な投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【００９８】
好適な標準的投与形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および経口摂取用の液剤もしくは懸濁液などの経口投与用の形態；舌下、口腔、気管内もしくは鼻腔投与用の形態；エアロゾル；インプラント；皮下、筋肉もしくは静脈投与用の形態；ならびに直腸投与用の形態などがある。
【００９９】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１００】
所望の予防または治療効果を得るため、基本活性成分の用量を０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で変動させることができる。
【０１０１】
各単位用量は、医薬担体との組み合わせで有効成分０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを含むことができる。この単位用量は、１日１〜５回投与することができることから、０．５〜２５０００ｍｇ、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日用量が投与される。
【０１０２】
錠剤の形態での固体組成物を製造する場合、主要成分を、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬担体と混合する。
【０１０３】
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングしたり、別の処理を行うことで、活性の持続や遅延を行ったり、所定量の基本的有効成分を連続的に放出することができる。
【０１０４】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、有効成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に入れることによって得られる。
【０１０５】
シロップもしくはエリキシル剤の形態での製剤または滴剤の形態での投与用の製剤は、好ましくはノンカロリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、香味剤および好適な着色物質とともに有効成分を含むことができる。
【０１０６】
水分散性の粉剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤、ならびに甘味剤またはマスキング香味剤と混合した有効成分を含むことができる。
【０１０７】
直腸投与は、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの直腸温度で溶融する結合剤を用いて製剤された坐剤を用いることで行われる。非経口投与は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの薬理的に良好に許容される分散剤および／または湿展剤を含む水系懸濁液、等張性生理食塩水または無菌および注射用の溶液を用いることで行う。
【０１０８】
基本有効成分は、好適な場合には１以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルまたは中心体（centrosomes）として製剤することもできる。
【０１０９】
一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩以外に、本発明による組成物は、上記の障害または疾患の治療において有用となり得る他の基本有効成分を含むことができる。
【０１１０】
そこでさらに、本発明は、複数の基本有効成分が一緒に存在し、それらのうちの少なくとも一つが本発明の化合物である医薬組成物に関するものである。
【０１１１】
本発明による化合物は、バソプレッシン−オキシトシンファミリーのいわゆる受容体の拮抗薬を代表するものである。そのような化合物は、受容体へのアフィニティを確認する好適なアッセイで調べることができ、その場合、アフィニティ定数Ｋｉが化合物の効力の尺度を表し、値が小さいほど効力が大きいことを表す。
【０１１２】
例えば、本発明の化合物について、Ｖ１ａおよびＶ１ｂなどのバソプレッシン受容体に対する受容体アフィニティに関して、さらには細胞アッセイでバソプレッシンが介在する効果の拮抗薬としての効果に関して試験を行っている。本発明の化合物は、その試験で驚くほど良好な効果を示す。
【０１１３】
そこで、実施例２、３、４、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９および５０はバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対して良好ないし非常に良好なアフィニティを示し、測定Ｋｉ値は１００ｎＭ以下である。さらに、これら化合物の中には、バソプレッシン／オキシトシンＶ１ａ、Ｖ２およびＯＴ受容体ファミリーの他の受容体と比較して良好な選択性を示すものがある。これら受容体に対する明らかな結合が望ましくない副作用のリスクを顕著に高めることから、この改善された選択性は有利かつ重要である。
【０１１４】
例えば下記のアッセイ手順に従って、本発明の化合物についてアッセイを行うことができる。
【０１１５】
バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
物質を濃度１０−２Ｍでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、ＤＭＳＯでさらに希釈して１０−３Ｍ〜１０−９Ｍとした。この一連のＤＭＳＯ前希釈液をアッセイ緩衝液で１：１０希釈した。アッセイ混合物で、物質濃縮液をさらに１：１０希釈した。
【０１１６】
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）に基づいた方法によって実施した。アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ１ａ受容体を有するＣＨＯ細胞（製造品Ｖ１ａクローン５．０、プロテアーゼ阻害薬含有、ロシュ・コンプリートミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）からの膜（５０μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ＨＣｌでｐＨ７．４に調節したもの）溶液）を、インキュベーション緩衝液中にて０．０４ｎＭ  １２５ヨウ素−ＡＶＰ（ＮＥＸ１２８）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１０−６Ｍ  ＡＶＰを用いて測定した。３連の測定を行った。
【０１１７】
室温で６０分のインキュベーション後、遊離の放射性リガンドをワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン（Skatron）細胞回収装置７０００）によって濾去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。
【０１１８】
２０００型または２２００ＣＡ型トリカーブ（Tricarb）装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０１１９】
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰によって計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。
【０１２０】
本発明について、上記のアッセイで、ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体についてのアフィニティを測定し、アフィニティ定数を求めた。
【０１２１】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ
物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯでさらに希釈して１０−３Ｍ〜１０−９Ｍとした。これらのＤＭＳＯ溶液をアッセイ緩衝液で１：１０希釈した。アッセイ混合物で、物質濃縮液をさらに１：１０希釈した。
【０１２２】
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）に基づいた方法によって実施した。アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ１ｂ受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（製造品Ｖ１ｂ−３Ｈ２、プロテアーゼ阻害薬含有、ロシュ・コンプリートミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）からの膜（５８μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液溶液）を、インキュベーション（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ＨＣｌでｐＨ７．４に調節したもの）緩衝液中にて１．５ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＴ８００）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１０−６Ｍ  ＡＶＰを用いて測定した。３連の測定を行った。
【０１２３】
インキュベーション緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ＨＣｌでｐＨ７．４に調節したもの。
【０１２４】
室温で６０分のインキュベーション後、遊離の放射性リガンドをワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン細胞回収装置７０００）によって濾去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。
【０１２５】
２０００型または２２００ＣＡ型トリカーブ装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０１２６】
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰によって計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。
【０１２７】
本発明について、上記のアッセイで、ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体についてのアフィニティを測定し、アフィニティ定数を求めた。
【０１２８】
バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ
物質
被験物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶かした。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０１２９】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ２受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下に、中間に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、１０秒間で２回均質化し、その後４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に取り、均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させた小分けサンプルで保存した。
【０１３０】
結合アッセイ
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）によって実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）とした。
【０１３１】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ２受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ２−２３−ＣＨＯ）からの膜（５０μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液溶液）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４））中で１〜２ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、パーキンエルマー＃１８４７９）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１μＭ  ＡＶＰ（バッケム＃Ｈ１７８０）を用いて測定した。３連の測定を行った。室温で６０分間インキュベーション後、遊離の放射性リガンドをワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン（Skatron）細胞回収装置７０００）によって濾去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。２０００型または２２００ＣＡ型トリカーブ装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０１３２】
評価
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。組換えｈＶ２受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、それを用いてＫｉを求めた。
【０１３３】
オキシトシン受容体結合アッセイ
物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに希釈し、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０１３４】
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を有する集密ＨＥＫ−２９３細胞を７５０×ｇおよび室温で５分間遠心した。残留物を氷冷細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセリン、ｐＨ７．４およびロッシュ・コンプリート・プロテアーゼ阻害薬）に取り、４℃で２０分間浸透圧衝撃を与えた。溶解した細胞を７５０×ｇおよび室温で２０分間遠心し、残留物をインキュベーション緩衝液に取り、細胞１０７個／ｍＬの小分けサンプルを準備した。その小分けサンプルは、用時まで−８０℃で冷凍した。
【０１３５】
実験当日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、マルチペッテ・コンビチップ（Multipette Combitip；Eppendorf, Hamburg）を用いて均質化した。反応混合物０．２５０ｍＬを、被験物質（阻害プロット）またはインキュベーション緩衝液のみ（総結合）の存在下に、組換え細胞２〜５×１０４個、３〜４ｎＭ  ３Ｈ−オキシトシン（パーキンエルマー、ＮＥＴ８５８）から構成した。１０−６Ｍオキシトシン（バッケムＡＧ、Ｈ２５１０）を用いて非特異的結合を測定した。３連での測定を設定した。結合およびおよび遊離の放射性リガンドを、スカトロン細胞回収装置７０００を用いてワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの減圧濾過によって分離した。結合放射リガンドを、トリカルブβカウンタ２０００型または２２００ＣＡ型（パッカード）での液体シンチレーション測定によって測定した。
【０１３６】
ムンソンおよびロッドバード（Munson and Rodbard）のＬＩＧＡＮＤプログラム（Analytical Biochem. 1980; 107: 220-239）と同様にして、結合パラメータを非線形回帰分析（ＳＡＳ）によって計算した。組換えｈＯＴ受容体についての３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、それを用いてＫｉ値を求めた。
【０１３７】
クローニングヒトバソプレッシン受容体を有する細胞でのバソプレッシン誘発カルシウム上昇に対する効果
被験物質の機能活性を、安定にヒトＶ１ｂ受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞で調べた。細胞５００００個を、９６ウェルを有するマイクロタイタープレートに接種し、５％ＣＯ２を含む飽和水蒸気気流下に３７℃で終夜にわたって培地中でインキュベートした。培地は、グルタマックス（Glutamax）Ｉ（Invitrogenから）、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび８００μｇ／ｍＬジェネテシンを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔ  ＭｉｘＦ１２からなるものとした。翌日、細胞を培地で洗浄し、製造者の説明に従って、カルシウム用の蛍光色素を加えた（Ｃａ＋＋−プラスアッセイキット（Plus Assay Kit）、Molecular Devices）。プロベンジド（probenzid）（１体積％）の存在下に、細胞を加えた。被験物質を培地で希釈し（最終濃度１０−１０〜１０−５Ｍ）、色素を加えた細胞とともに室温で１５分間インキュベートした。次に、Ａｒｇ−バソプレッシン（１０−８Ｍ）を加え、最大蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ−９６測定装置（Molecular Devices）を用いて測定した。非線形回帰アルゴリズム（GraphPad Prism 3.0）を用いて、濃度効果プロットを作成した。チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）の方法（Ｋｂ＝ＩＣ５０／１＋Ｌ／ＥＣ５０）によって、ＩＣ５０値からＫｂ値を計算した。
【０１３８】
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）のアフィニティを上記アッセイに従って測定し、アフィニティ定数（Ｋｉ）を求めた。下記の表１は、特定化合物のＶ１ｂ受容体アフィニティを詳細に示したものである（＋＋＋は＜１０ｎＭを意味し、＋＋は１０〜１００ｎＭを意味する）。
【０１３９】
【表１】
2008534459.tif 000016
2008534459.tif 000017
【０１４０】
上記アッセイによれば、別のバソプレッシン受容体または例えばＶ１ａおよびＶ２などのそれのサブタイプ、ならびにオキシトシン（ＯＴ）受容体についてのアフィニティを求めることも可能である。それによって得ることができる相当するＫｉ値についての商、すなわち「Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」、「Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」および／または「Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」は、特定のバソプレッシンもしくはオキシトシン受容体または例えばＶ１ｂなどのそれらのサブタイプのいずれかに関する本発明の化合物の可能な選択性の尺度として役立ち得る。
【０１４１】
本発明の化合物の製造に関する合成経路の例について、下記で説明する。
【０１４２】
本発明のオキシインドールは、合成図式１〜４に示した各種手法で製造することができる。これらの合成図式中の可変要素は、一般式（Ｉ）でのものと同じ意味を有する。
【０１４３】
合成図式１
【０１４４】
【化２３】
2008534459.tif 000018
【０１４５】
化合物Ａ−ＨまたはＡ−ＢｒまたはＡ−Ｃｌを原料とし、それを従来の方法で、例えばグリニャル化合物または有機リチウム化合物として金属化して、イサチンＩＩ上に付加することで３−ヒドロキシオキシインドールＩＩＩａを得ることができる。金属化化合物は、ハロ−または炭化水素化合物から従来の方法で得ることができる。方法の例が文献（Houben-Weyl, Methoden zur Organischen Chemie, vol. 13, 1-2, chap. Mg and Li compounds）に記載されている。イサチンＩＩは、市販されているか、文献に記載の方法と同様にして製造した（Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58: J. Brazil. Chem. Soc., 12, 273-324, 2001）。
【０１４６】
６員芳香族環にヨウ素を有する３−ヒドロキシオキシインドールＩＩＩａは、高温でＫ２ＣＯ３その他の炭酸塩およびアミン類などの塩基を加え、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてＫＣＮおよびＰｄ（０）触媒作用で、類縁のシアノ含有３−ヒドロキシオキシインドールＩＩＩに変換することができる。挙げることができるＰｄ（０）塩は、例えばトリス（オルトトリル）ホスフィンなどのホスフィン類を加えることで、ＰｄＣｌ２またはＰｄＯＡｃ２からイン・サイツで製造される遷移金属錯体である。同様に、市販のパラジウム錯体またはホスフィンリガンドを用いることも可能である。
【０１４７】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＩＩは、３位に脱離基ＬＧを有する化合物ＩＶに変換することができ、脱離基ＬＧは例えばハライド、メシレートまたはトシレートなどの通常の脱離基であることができる。そこで例えば（ＬＧ＝塩素）、例えばピリジンなどの塩基存在下にアルコールＩＩＩを塩化チオニルで処理することで、中間体ＩＶを製造することができる。あるいは、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドを用いてメシレートに変換することで、アルコールＩＩＩを得ることができる。次に、化合物ＩＶをアミンＮＨ２Ｒ１５と反応させて、類縁のアミンＶを得る。例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下でのアミンとのそのような置換反応によって、類縁の３−アミノオキシインドールＶを得ることができる。次に、例えばＤＭＦ中にてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムなどの強塩基で脱プロトン化した後に、ＶをスルホニルクロライドＶＩで処理し、生成物ＶＩＩに変換することができる。Ｗ＝Ｏである相当する誘導体ＶＩＩは、アルコールＩＩＩを原料として同様の方法で得ることができる。
【０１４８】
合成図式２
【０１４９】
【化２４】
2008534459.tif 000019
【０１５０】
本発明の化合物Ｉは、最初に前記の条件下でオキシインドールＸＩＩＩａをスルホニルクロライドＸＩと反応させることで製造される。使用されるスルホニルクロライドＸＩは、購入によって入手可能であるか、公知の方法と同様にして製造することができる（例えば、J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)参照）。本発明の化合物Ｉは、スルホニル化化合物ＸＩＩを原料として各種方法で製造される。すなわち、（ｉ）例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下でのカルバモイルクロライドＺ−Ｙ−ＣＯ−Ｃｌとの反応；（ｉｉ）例えばピリジンなどの塩基存在下でのクロルギ酸フェニルによる活性化と、それに続く適切であれば高温でのアミンＺ−Ｙ−Ｈとの反応である。アミンＺ−Ｙ−Ｈは、購入によって入手可能であるか、文献から公知の方法によって製造することができる。
【０１５１】
３位に官能化窒素原子（例えば、アミド、スルホンアミド、カーバメートおよび尿素）を有する本発明の化合物Ｉは、合成図式２と同様にして製造される。すなわち、従来の方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, p. 417-421; 499; 903参照）を利用して、３−アミノオキシインドールＸＩＩ（Ｗ＝ＮＲ１５）を、例えばカルボン酸、カルボニルクロライド、カルボン酸無水物、スルホニルクロライド、クロルギ酸エステル、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドなどのアミノ基誘導試薬との反応によって本発明の化合物Ｉに変換する。さらに、化合物ＸＩＩ（Ｗ＝ＮＨ）における３−アミノ基を、例えばアルキルブロマイド、ヨージドまたはメシレートなどのアルキル化剤で処理し、還元的アミノ化の方法で、例えば水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤存在下にアルデヒドもしくはケトンと反応させることで置換することも可能である（J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, p. 411; 898）。
【０１５２】
あるいは、構成ブロックＸＩＩは、合成図式３に示した２段階プロセスによって製造することができる。
【０１５３】
合成図式３
【０１５４】
【化２５】
2008534459.tif 000020
【０１５５】
スルホニル化イサチンＸＶは、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートなどの強塩基によるイサチンＩＩの脱プロトン化とそれに続くスルホニルクロライドＸＩによる処理によって得られる。化合物ＸＩＩａ′は、第２段階で、スルホニルイサチンＸＶの３−ケト基上に金属化化合物ＸＸＸを付加することで得られる。ＫＣＮによるシアニドの導入を合成図式１と同様に行って、生成物ＸＩＩａを得ることが可能である。それらの方法は、上記の方法と同様である。
【０１５６】
合成図式４
【０１５７】
【化２６】
2008534459.tif 000021
【０１５８】
Ｗが変動し得る化合物を得る経路を、合成図式４に示してある。アルコールＩＩＩをハロカルボン酸エステルと反応させ、好ましくはブロマイドまたはクロライドを用いて、誘導体ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａを得るが、類縁のメシレートやトシレートおよび脱離基が存在する同様の化合物を用いることができる。それらの反応は例えば、室温または溶媒の沸点等の高温で、例えばＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、ナトリウムエタノレート、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基性物質を加えることで、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性溶媒中で行うことができる。インドール−２−オンＸＸＩＩＩの反応によるＸＸＩＶの取得は同様に行われる。インドロンＸＸＩＩＩは、例えばトリエチルシランでアルコール基を還元することで類縁のアルコールＩＩＩから、または文献（Mullock. E. B. et al., J. Chem. Soc. C, 1970, 6, 829-833, Ghosal, S. et al., Ind. J. Chem., 1969m 7, 1095-1097およびＵＳ２７５９９３５）と同様にして合成的に製造することができる。エステルＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａは、室温もしくは２５〜７０℃の温度で酸もしくは塩基の水溶液を加えて、通常はアルコールまたはＴＨＦなどの溶媒中で操作して、ＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４などの酸またはＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＬｉＯＨなどの塩基で類縁のカルボン酸ＸＸＶに変換することができる。これらの酸ＸＸＶは、例えばラロックの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley 1999, Chap. 9）に詳細に記載の従来のカップリング条件を用いることで、例えばアミンと前記酸を反応させることで、誘導体ＸＸＶＩに変換することができる。スルホン酸残基Ｂ−ＳＯ２−の導入は、上記の方法と同様にして行う。図式４に対する別法として、最後の２段階を逆の順序で行うことも可能である。
【０１５９】
実験の部
【実施例１】
【０１６０】
４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１ａ）３−（２−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−ヨードインドール−２−オン
マグネシウム削片４ｇ（１６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−エトキシベンゼンの総量の５％をエーテル２０ｍＬに入れ、少量のヨウ素を加えた後、反応が開始するまで加熱した。エーテル１００ｍＬに溶かした２−ブロモ−１−エトキシベンゼン３３．１ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を、その沸騰溶液に、反応が緩やかな沸騰下に続くようにゆっくり滴下した。次に、やや冷却して２０℃としながら、脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬ中の５−ヨードイサチン１５ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に攪拌しながら投入した。この水相を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた水相を水で４回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を結晶沈澱として得た。生成物１９．２ｇが得られた。
【０１６１】
１ｂ）５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−インドール−２−オン
ＤＭＦ  ３００ｍＬ中の生成物１ａ  ３７．２ｇ（９４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛１１．１ｇ（９４ｍｍｏｌ）を加熱して９５℃とした。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．６ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、１０分ごとに少量ずつ加えた。４５分後、反応混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残留物を、少量の酢酸エチルから結晶化させる。生成物２４ｇが得られた。
【０１６２】
１ｃ）５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−エトキシフェニル）−インドール−２−オン
カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート１．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、脱水ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の中間体１ｂ  ４ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）に０℃で少量ずつ加え、混合物を約９０分間攪拌した。次に、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド３．４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で急速に滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。この溶液を氷水／Ｋ２ＣＯ３溶液に投入して沈澱を得て、それを単離した。得られた残留物を少量のメタノールで処理し、吸引濾過し、乾燥させて、生成物３．３ｇを得た。
【０１６３】
１ｄ）５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−３−イルフェニルカーボネート
生成物１ｃ  １．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をピリジン３０ｍＬに溶かした。０℃で、クロルギ酸フェニル１．７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を急速に滴下した。この反応溶液を６０分間攪拌してから、攪拌しながら氷水に投入した。得られた沈澱を単離し、塩化メチレンに溶かし、脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンで結晶化させた。中間体１．２ｇを得た。
【０１６４】
１ｅ）４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
中間体１ｄ  ０．１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および（０．６５ｍｍｏｌ）of１−（６メチルピリジン−２−イル）ピペラジン１１５ｍｇを、１００℃で２０分間にわたりＤＭＦ  ３ｍＬ中で攪拌した。次に、反応混合物を氷水／Ｋ２ＣＯ３３０ｍＬに投入した。得られた沈澱を単離し、少量のメタノールから結晶化させて、生成物０．１ｇを得た。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、２．４（３Ｈ）、３．２〜３．９（１５Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（２Ｈ）、６．５５（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．２〜７．４（３Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）および８．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６６】
記載の方法と同様の方法工程を用い、下記の化合物を実施例１と同様の方法で製造した。
【実施例２】
【０１６７】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１〜３．５（６Ｈ）、３．６（３Ｈ）、３．６５〜３．９（３Ｈ）、４．１（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【０１６８】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．２〜３．５（６Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、３．７〜３．９（６Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【０１６９】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、 ３．１〜３．９（１２Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２５〜７．３５（２Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．６５（２Ｈ）および８．１５（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例５】
【０１７０】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２（２Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．６（３Ｈ）、３．６５〜３．９（５Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例６】
【０１７１】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１５（２Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．５５〜３．９（５Ｈ）、４．０（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．６５（３Ｈ）、８．０〜８．１５（３Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例７】
【０１７２】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１〜３．５（６Ｈ）、３．６５〜３．８５（３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例８】
【０１７３】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２〜３．５（６Ｈ）、３．６５（３Ｈ）、４．１（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例９】
【０１７４】
４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．１〜３．２５（４Ｈ）、３．３〜３．５（２Ｈ）、３．６５〜３．８５（３Ｈ）、４．０（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．５０（２Ｈ）、７．６〜７．７５（３Ｈ）、８．０５〜８．２（３Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１０】
【０１７５】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１０ａ）３−アミノ−５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）インドール−２−オン
中間体１ｂ  ８．０ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン４３ｍＬ（５４．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７０ｍＬに溶かした。次に、０℃で、ＳＯＣｌ２  ３ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。次に、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。次に、反応溶液を氷水に投入し、有機相を分液し、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。この残留物を０℃で０．５Ｍ  ＮＨ３溶液のジオキサン溶液３００ｍＬおよび塩化メチレン１５０ｍＬに加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、このようにして得られた残留物を水に懸濁させた。沈澱を分離し、少量のメタノールから再結晶させた。生成物４．７ｇを得た。
【０１７６】
１０ｂ）フェニル［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−カーバメート
クロルギ酸フェニル１．２ｍＬ（９．３８ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬに溶かした生成物１０ａ  ２．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。次に、反応溶液を室温で１６時間攪拌した。次に、溶液を氷水に投入し、水相を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）で抽出した。有機相を水で数回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。生成物３．９ｇを得た。
【０１７７】
１０ｃ）４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
中間体１０ｂ  ４ｇ（８．５ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）ピペラジン５．６（３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた酢酸エチル相を水で再度洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を少量のエタノールに溶かし、この溶液をエーテルに滴下して固体を得て、それを単離した。生成物１．９ｇを得た。
【０１７８】
１０ｄ）４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド・２塩酸塩
カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を、中間体１０ｃ  ２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ加え、混合物を約６０分間攪拌した。次に、２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド９４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を１Ｍ  ＮａＯＨに投入して沈澱を得て、それを単離した。この沈澱を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９／１）。このようにして得られた生成物を少量のメタノールに溶かし、エーテル性ＨＣｌと混合して、生成物を２塩酸塩として沈澱させた。その沈澱を単離して、生成物１２０ｍｇを２塩酸塩として得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５（３Ｈ）、３．３〜３．５（７Ｈ）、３．５５〜３．７５（４Ｈ）、３．８５（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．１〜７．３（４Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．７（２Ｈ）、７．８（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．２５（２Ｈ）および約１３．６（広い、Ｎ＋Ｈ）ｐｐｍ。
【０１８０】
記載の方法と同様の方法工程を用い、下記の化合物を実施例１および１０と同様の方法で製造した。
【実施例１１】
【０１８１】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−ベンゼンスルホニル−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２５〜３．５（８Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．６（３Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５（３Ｈ）、７．６（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１２】
【０１８２】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．５（８Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．６（３Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２〜７．４（２Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．６（２Ｈ）、８．１５（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１３】
【０１８３】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．５（８Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８５〜７．０５（３Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１４】
【０１８４】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１（３Ｈ）、３．１５〜３．４（８Ｈ）、３．８（１Ｈ）、３．９５（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、７．８（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）および８．１〜８．２５（６Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１５】
【０１８５】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、２．４（３Ｈ）、３．３５（４Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．８〜７．０（５Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１６】
【０１８６】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３（３Ｈ）、３．３（４Ｈ）、３．４５（３Ｈ）、３．５（３Ｈ）、４．１５〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８〜６．９（２Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）、８．１（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１７】
【０１８７】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４（８Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）および８．２〜８．４（６Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１８】
【０１８８】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１〜３．３（４Ｈ）、３．３〜３．５（２Ｈ）、３．７〜３．９（３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）、７．８（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．２（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例１９】
【０１８９】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３（３Ｈ）、３．０〜３．２５（４Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．０５（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．２〜８．４（６Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２０】
【０１９０】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸［１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．４（３Ｈ）、３．２〜３．５（６Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２１】
【０１９１】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２〜３．３（４Ｈ）、３．３〜３．５（２Ｈ）、３．７〜３．９（３Ｈ）、４．０（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２２】
【０１９２】
４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、３．４〜３．９（１３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（２Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、７．８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）および８．３５（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２３】
【０１９３】
４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．３（３Ｈ）、３．０（２Ｈ）、３．１−３．４（４Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、３．７３．９（６Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）および８．１５（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２４】
【０１９４】
４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．２（２Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、３．４５〜３．７（５Ｈ）、３．７５（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（２Ｈ）、６．５（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．６〜７．７（２Ｈ）、８．０５（２Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２５】
【０１９５】
４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．２〜３．９（１５Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６６．７（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６〜７．８（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２６】
【０１９６】
４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２（２Ｈ）、３．５（１Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、３．６〜３．９（９Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（２２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）、７．６５（３Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２７】
【０１９７】
４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．１５（２Ｈ）、３．５〜３．９（１３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（２Ｈ）、７．６〜７．７（２Ｈ）、８．０５（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２８】
【０１９８】
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．５（６Ｈ）、３．２（２Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．５５〜３．９（１０Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．３（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２９】
【０１９９】
４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．２〜３．９（１５Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．５〜７．６５（２Ｈ）、７．７（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）および８．０５〜８．２（４Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３０】
【０２００】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２（３Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、３．４〜３．６（５Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２５〜７．４（２Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）および８．１５（４Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３１】
【０２０１】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．３〜３．４５（８Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．１〜４．３５（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）および８．１（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３２】
【０２０２】
４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、３．１（４Ｈ）、３．３５（４Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．１（２Ｈ）および８．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３３】
【０２０３】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．４（４Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．７（４Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、６．８〜７．０（４Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５〜７．７（３Ｈ）、８．１（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３４】
【０２０４】
４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．３（４Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．７（４Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５〜６．６（２Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）、８．１（２Ｈ）および８．３（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３５】
【０２０５】
４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５（３Ｈ）、３．４（４Ｈ）、３．５（３Ｈ）、３．６（４Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．６（２Ｈ）、７．９（１Ｈ）および８．０〜８．１（４Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３６】
【０２０６】
４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．３５（４Ｈ）、３．４〜３．６（８Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、４．１〜４．３（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、８．１（２Ｈ）および８．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３７】
【０２０７】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１（１Ｈ）、３．２（１Ｈ）、３．４５（１Ｈ）、３．６（１Ｈ）、３．７５（４Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２５〜７．４（２Ｈ）、７．６〜７．７５（４Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．４５（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３８】
【０２０８】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１５（１Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．７５（４Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．６〜７．７５（３Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３９】
【０２０９】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．０〜３．３（３Ｈ）、３．４（１Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２（２Ｈ）、７．２５〜７．４（３Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）および８．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４０】
【０２１０】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１〜３．５（４Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６．９５〜７．１（２Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．７（２Ｈ）および８．１〜８．２５（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４１】
【０２１１】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、３．３（１Ｈ）、３．４（１Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．６５〜３．９（３Ｈ）、４．０（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（２Ｈ）および８．１（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４２】
【０２１２】
４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．０〜３．２（２Ｈ）、３．３５（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．８（１Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６５（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．２５〜７．４（２Ｈ）、７．７（２Ｈ）、７．８（２Ｈ）、８．１５（１Ｈ）および８．２（２Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４３】
【０２１３】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４（４Ｈ）、３．５５〜３．８（４Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．２５（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．３（４Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４４】
【０２１４】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４５（４Ｈ）、３．５５〜３．８（４Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８５〜７．０５（４Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．２（１Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４５】
【０２１５】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５（３Ｈ）、３．４（４Ｈ）、３．５５（３Ｈ）、３．６〜３．７５（４Ｈ）、４．２（１Ｈ）、４．２５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．７５〜７．０（５Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．６（３Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．１５（１Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４６】
【０２１６】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４（４Ｈ）、３．６〜３．８（４Ｈ）、４．１（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．４５（３Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（３Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４７】
【０２１７】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４（４Ｈ）、３．５５〜３．８（４Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．９〜７．０（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、７．８（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．２（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４８】
【０２１８】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−ベンゼンスルホニル−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２５〜３．４（４Ｈ）、３．５５〜３．８（４Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．５５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８５〜７．０（２Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５５（３Ｈ）、７．６５（３Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例４９】
【０２１９】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５（３Ｈ）、３．２〜３．４５（４Ｈ）、３．５５〜３．８（４Ｈ）、４．１５（１Ｈ）、４．２（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、６．９５（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．２（２Ｈ）、７．３（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６５（２Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．１５（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例５０】
【０２２０】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−［１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−５−シアノ−２−オキソ−３−（２−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（３Ｈ）、３．１（２Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．７５〜３．９（３Ｈ）、４．０５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．８（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．６〜７．７５（３Ｈ）、７．８（２Ｈ）、８．１（１Ｈ）、８．２（２Ｈ）および８．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【国際調査報告】
2008534459.tif 000032
2008534459.tif 000033
2008534459.tif 000034
2008534459.tif 000035
2008534459.tif 000036
2008534459.tif 000037
2008534459.tif 000038
2008534459.tif 000039