(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)のオキサジアゾール誘導体[式中、Ｂ、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ1及びＲ2は明細書中に記載される]である新規化合物に関する。本発明の化合物は、中枢又は抹消神経系障害、並びにｍＧｌｕＲ５受容体により調節されるほかの障害の予防又は治療に有用である。
2008540634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉ：
【化１】
2008540634.tif 000184
[式中、
Ｗは、(Ｃ5-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルケニル環を表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1とＲ2は、一緒になって(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成し；
Ｐ及びＱは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化２】
2008540634.tif 000185
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで、場合により２個の置換基は、介在原子と組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-  Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このうちのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、Ｒ8及びＲ9は、独立して上で定義された通りであり；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる] 
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。但し、以下の化合物：
(３-(３-(４-ブトキシフェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)ピペリジン-１-イル)(２-クロロピリジン-４-イル)メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(チオフェン-２-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-２-ピラジン-２-イル-チアゾール-５-イル)-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-ピリジン-２-イル-チオフェン-２-イル)-メタノン、
シクロペンチル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
ベンゾチアゾール-６-イル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-３-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｐ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［５-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,３,４］オキサジアゾール-２-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-モルホリン-４-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-チオフェン-３-イル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［３-(４-メトキシ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-フェニル-メタノン、
｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フェニル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３-フルオロ-フェニル)-［３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(３-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(３-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｒ)-(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フェニル-チアゾール-４-イル)-メタノン、
｛｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-［１,２,３］チアジアゾール-４-イル-メタノン、
ベンゾチアゾール-２-イル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-３-イル)-メタノン、
(ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン、
４-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリル、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-イソオキサゾール-５-イル-メタノン、
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-［ｌ,２,３］トリアゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-チオフェン-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-チアゾール-２-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-ｌ,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-チアゾール-５-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-ｌ,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌＨ-インドール-５-イル)-メタノン、
２-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-エタノン、
３-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-プロパン-１-オン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-イソキノリン-３-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-キノキサリン-６-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ベンゾイミダゾール-６-イル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メトキシ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-４-メチル-ピペラジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｅ)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-プロペノン、
ｌ-(４-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ピペリジン-１-イル)-エタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-ニトロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-ニトロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
を除く。
【請求項２】
以下の式Ｉ-Ａ：
【化３】
2008540634.tif 000186
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は、一緒になって、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ、又は炭素二重結合を形成することができ；
Ｐ及びＱは、各々独立して選択され、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化４】
2008540634.tif 000187
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は介在原子と組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このうちのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-,-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、Ｒ8及びＲ9は独立して上で定義される通りであり；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-であり；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちのいずれかは、場合により、１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
を有する、請求項１に記載の化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
以下の式Ｉ-Ｂ：
【化５】
2008540634.tif 000188
[式中、
Ｐ及びＱは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化６】
2008540634.tif 000189
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで、場合により２個の置換基は介在原子に組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール、又はへテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
ここで、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このうちのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2,-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して、-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
を有する、請求項１又は２に記載される化合物、又は当該化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
光学異性体として存在し、ここで当該化合物が、ラセミ混合物又は個別の光学異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載される化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の：
(４-フルオロ-フェニル)-｛５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-イル｝-メタノン、
２-フルオロ-５-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリル、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フェノキシメチル-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-チオピラン-４-イル)-メタノン、
(５-フルオロ-インダン-１-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３-ベンゾイル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-［１,２,３］チアジアゾール-５-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ピリジン-２-イル-メタノンヒドロクロリド、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌ,２,５-トリメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)-メタノン、
(２,４-ジメチル-チアゾール-５-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ｏ-トリル-メタノン、
(２-エチル-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フラン-３-イル-メタノン、
(２,５-ジメチル-フラン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-フラン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ［ｌ,４］ジオキシン-５-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(２-ブロモ-チオフェン-３-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-フラン-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メトキシ-チオフェン-２-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-チオフェン-３-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-ｌＨ-ピロール-３-イル)-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-[１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(５-エチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メトキシメチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチルアミノ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２-ベンジルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載される治療有効量の化合物、及び医薬として許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該病気の治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節因子の神経調節効果により作用するか又は促進され、当該方法が、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該病気の治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により作用されるか又は促進され、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
以下の不安障害:広場恐怖、全般性不安障害(ＧＡＤ)、強迫性障害(ＯＣＤ)、パニック障害、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘導性不安障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
小児障害：注意欠陥性／多動性障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される有効量の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
摂食障害(神経性無食欲症、神経性大食症)からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
気分障害：双極性障害(Ｉ型及びＩＩ型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病障害、物質誘導性気分障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
精神病：統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘導性精神病障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／阻止得物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
認知障害：譫妄、物質誘導性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患のため生じる認知症、ハンチントン病のため生じる認知症、パーキンソン病のため生じる認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘導性持続性認知症、軽度認知機能障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
人格障害：強迫性人格障害、統合失調症、統合失調症障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、請求項１〜６の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
化学物質関連障害：アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール退薬症候、アルコール退薬性譫妄、アルコール誘導性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン退薬症候、コカイン依存症、コカイン退薬症候、ニコチン依存症、ニコチン退薬症候、オピオイド依存症、オピオイド退薬症候からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症などの多発性硬化症から選ばれる炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するために有用である方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される化合物／組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
請求項９〜１７のいずれか一項に定義される治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜６に記載される化合物／組成物の使用。
【請求項１９】
代謝型グルタミン酸受容体のイメージング用トレーサーを製造するための、本発明の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
2008540634.tif 000003
本発明は、代謝型受容体-サブタイプ５(ｍＧｌｕＲ５)の正のアロステリック調節因子として、式Ｉの新規化合物を提供する。当該化合物は、例えば認知低下、統合失調症における正及び負の症状の両方、並びに代謝型グルタミン酸受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプが関与する他の様々な中枢又は抹消神経系障害などの中枢神経障害の治療又は予防に有用である。本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５が関与する当該疾患の予防又は治療における医薬品及び医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系(ＣＮＳ)において主要なアミノ酸伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体受容体-チャネル(ｉＧｌｕＲ、つまりＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイニン酸)及び代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)の活性化を通して興奮性シナプス神経伝達を媒介する。ｉＧｌｕＲは、迅速な興奮伝達に寄与する(Nakanishiら、(1998) Brain Res. Rev., 26:230- 235)一方、ｍＧｌｕＲは、シナプス効力を微調節することに寄与するさらに調節的な役割を有する。グルタミン酸は、長期増強電位(ＬＴＰ)、つまり学習と記憶ばかりでなく、心血管調節、知覚、及びシナプス可塑性の発達の基礎をなすと信じられている過程、などの多くの生理学的機能を発揮する。さらに、グルタミン酸は、特にグルタミン酸作動性の神経伝達の不均衡が生じる場合、種々の神経疾患及び精神疾患の病態生理学において重要な役割を果たす。
【０００３】
ｍＧｌｕＲは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体である。当該ファミリーの８個のメンバーは、その配列相同性及び薬理学的特性に従って３つの群(群Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ)に分類される(Schoepp DDら、(1999) Neuropharmacology、38:1431-1476)。ｍＧｌｕＲの活性化は、細胞内応答を導き、そして異なる伝達カスケードの活性化を導く。ｍＧｌｕＲのメンバーのなかで、ｍＧｌｕＲ５サブタイプが神経精神学的疾患において神経伝達物質の欠乏又は過剰量を平衡化させることについて高い関心がある。ｍＧｌｕＲ５は、群Ｉに属し、そしてその活性化は、Ｇタンパク質媒介性のメカニズムを通して細胞応答を開始する。ｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣに結合し、そしてホスホイノシチドの加水分解及び細胞内カルシウム動態化を刺激する。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５タンパク質は、シナプス後肥厚に隣接するシナプス後要素に局在することが示されてきており(Lujan Rら、(1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan Rら、(1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41)、そしてシナプス前要素においてほとんど検出されない(Romano Cら、(1995) J. Comp. Neurol, 355:455-69)。ｍＧｌｕＲ５受容体は、その結果、神経伝達物質に対するシナプス後応答を調節することができるか又は神経伝達物質の放出を調節できる。
【０００５】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５受容体は、主に大脳皮質、海馬、尾状核被殻、及び側坐核に豊富に存在する。これらの脳領域は、感情、動機付け過程、及び認知機能の多くの態様に関与することが示されてきたので、ｍＧｌｕＲ５調節因子は、治療上関心が高いと予測される。
【０００６】
様々な潜在的な臨床適応症が、サブタイプ選択的ｍＧｌｕＲ調節因子の開発の標的であると示唆されてきた。この適応症は、てんかん、神経病及び炎症性疼痛、多くの精神病障害(例えば、不安症及び統合失調症)、動作障害(例えば、パーキンソン病)、神経保護(脳卒中及び脳損傷)、偏頭痛及び中毒/薬剤依存症を含む(総説については、Brauner- Osborne Hら、(2000) J. Med. Chem., 43:2609-45; Bordi F及び Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol., 59:55-79; Spooren Wら、(2003) Behav. Pharmacol、14:257-77を参照のこと)。
【０００７】
ＮＭＤＡ受容体機能低下により反映されるグルタミン酸作動性システムの機能低下が、統合失調症の推定の原因であるという仮説は、過去数年に渡り多くの支持を受けてきた(Goff及びCoyle JT (2001) Am. J. Psychiatry、158:1367-1377;総説として、Carlsson Aら、(2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol、41:237-260)。グルタミン酸作動性神経伝達の機能低下が関与しているという証拠は、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡサブタイプのアンタゴニストが、統合失調症の全ての症状並びに生理学的兆候、例えば前頭葉機能低下、プレパルス抑制の低下、皮質下のドーパミン放出の亢進、を再現することによって支持されている。さらに、臨床研究により、特定のコホートにおいてｍＧｌｕＲ５アレル頻度が統合失調症と関連すること(Devon RSら、(2001) Mol. Psychiatry., 6:311-4)、並びに統合失調症の脳の皮質錐体細胞層においてｍＧｌｕＲ５のメッセンジャーＲＮＡの増加がみれられたということが示唆された(Ohnuma Tら、(1998) Brain Res. Mol. Brain Res., 56:207-17)。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５が神経障害及び精神障害に関与することは、群ＩのｍＧｌｕＲのｉｎ ｖｉｖｏ活性化が、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を主に通して様々な脳領域においてＮＭＤＡ受容体機能の増強を誘導するということを示す証拠により支持される (Mannaioni Gら、(2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad Hら、(2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani Aら、(2001) Neuroscience、106:579-87; Benquet Pら、(2002) J. Neurosci., 22:9679-86)。
【０００９】
記憶過程におけるグルタミン酸の役割は、過去十数年間に確かに確立されてきた(Martin SJら、(2000) Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M and Lynch G. (2001) Neurobiol. Learn. Mem., 76:284-297)。ｍＧｌｕＲ５ヌル突然変異体マウスは、学習及び記憶におけるｍＧｌｕＲ５の役割を強く支持してきた。これらのマウスは、空間学習と記憶の両方のタスクにおいて選択的な低下を示し、そしてＣＡ１ ＬＴＰの低下を示す(Luら、(1997) J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz Bら、(2001) Neuropharmacology、41 :1-7; Jia Zら、(2001) Physiol. Behav、73:793-802; Rodriguesら、(2002) J. Neurosci、22:5219-5229)。
【００１０】
ｍＧｌｕＲ５がＮＭＤＡ受容体媒介性の電流の増強に関連するという発見は、当該受容体のアゴニストが認知増強薬剤として有用であるばかりか、ＮＭＤＡ受容体機能を選択的に高めることにより作用する新規の抗精神病薬としても有用であるという可能性を高める。
【００１１】
ＮＭＤＡＲの活性化は、統合失調症に関連する神経回路におけるＮＭＤＡＲの機能低下を増強することができる。近年のｉｎ ｖｉｖｏデーターにより、ｍＧｌｕＲ５の活性化が認知低下並びに統合失調症における正及び負の両方の症状を治療する新規かつ効果的なアプローチでありうるということが強く示唆されている(Kinney GGら、(2003) J. Pharmacol. Exp. Ther., 306(１):１ 16-123)。
【００１２】
ｍＧｌｕＲ５受容体は、その結果、精神障害及び神経障害用の潜在的な薬剤標的として考えられており、当該障害は、この関係で、不安障害、注意障害、摂食障害、気分障害、精神病、認知障害、人格障害、及び化学物質関連障害である治療可能な疾患を含む。
【００１３】
ｍＧｌｕＲ５機能の現在の調節因子の多くは、グルタミン酸の構造アナログ、例えばキスカル酸又はフェニルグリシンとして開発された(Schoepp DDら、(1999) Neuropharmacology、38:1431-1476)。グルタミン酸結合部位に作用し、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて活性であり選択的であるｍＧｌｕＲ５調節因子を開発することはかなり大変なことである。選択的調節因子を開発するための新たな道のりは、アロステリック・メカニズムを通して作用し、高度に保存されたオルソステリック(orthosteric)結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する分子を同定することである。
【００１４】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、新規医薬品として近年現れてきており、この魅力的な代替手段を提示する。このタイプの分子は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ４、及びｍＧｌｕＲ５について発見された(Knoflach Fら、(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 98:13402-13407; O'Brien JAら、(2003) MoI. Pharmacol., 64:731-40 ; Johnson Kら、(2002) Neuropharmacology、43:291; Johnson MPら、(2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJら、(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 100(23):13668-73; for a review see Mutel V (2002) Expert Opin. Ther. Patents、12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-44; Johnson MPら、(2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-7)。ＤＦＢ及び関連分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子として記載されたが、低い効力しか有さなかった(O'Brien JAら、(2003) MoI. Pharmacol., 64:731-40)。ベンズアミド誘導体に特許付与され(WO 2004/087048; O'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:568-77)、そして最近、アミノピラゾール誘導体がｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子として開示された(Lindsleyら、(2004) J. Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048)。アミノピラゾール誘導体の中で、ＣＤＰＰＢは、ラットの行動モデルにおいて抗精神病様効果を示した(Kinney GGら、(2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:199-206)。この報告は、ｍＧｌｕＲ５のアロステリック増強が抗精神病薬の開発に新たなアプローチを提供しうるという仮定と一致している。近年、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子の新たなシリーズが開示された(WO2005/044797)。アリールオキサジサゾールが開示された(WO 04/014902及びWO 04/014881);これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の負のアロステリック調節因子である。Akkadix Corp.の国際公開第WO 01/54507号は、４‐オキサジアゾリルピペリジンを駆虫薬として開示する。Smith Kline Beecham laboratoriesの国際公開第WO03/002559号は、オキサジアゾリルアルキルピペリジンをオレキシン受容体アンタゴニストとして開示する。
【００１５】
具体的に開示された化合物のどれも、本発明の化合物と構造的に関連していない。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子の神経調節効果により作用され、又は促進される、前記方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に従って、以下の一般式Ｉ：
【化２】
2008540634.tif 000004
[式中、
Ｗは、(Ｃ5-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル 、(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ7)ヘテロシクロアルケニル環を表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- (Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1とＲ2は一緒になって(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成でき、
Ｐ及びＱは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化３】
2008540634.tif 000005
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2- Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は介在原子と組合されて二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このうちのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2,-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し；
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、Ｒ8及びＲ9は独立して上で定義される通りであり；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
で表される新規の化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明は、潜在的な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物ばかりでなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００１９】
但し、以下の化合物が除かれる：
(３-(３-(４-ブトキシフェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)ピペリジン-１-イル)(２-クロロピリジン-４-イル)メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(チオフェン-２-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-２-ピラジン-２-イル-チアゾール-５-イル)-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-ピリジン-２-イル-チオフェン-２-イル)-メタノン、
シクロペンチル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
ベンゾチアゾール-６-イル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００２０】
(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｐ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-モルホリン-４-イル｝-メタノン、
【００２１】
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-チオフェン-３-イル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛３-［３-(４-メトキシ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フェニル-メタノン、
｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フェニル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［３-(３-フェニル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３-フルオロ-フェニル)-［３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(３-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(３-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００２２】
(３-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｒ)-(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-ｌ｝-(２-フェニル-チアゾール-４-イル)-メタノン、
｛｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-６-トリフルオロメチル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-［ｌ,２,３］チアジアゾール-４-イル-メタノン、
ベンゾチアゾール-２-イル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-３-イル)-メタノン、
(ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン、
４-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリル、
【００２３】
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-イソオキサゾール-５-イル-メタノン、
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フェニル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-２-フェニル-２Ｈ-［ｌ,２,３］トリアゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-３-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-チオフェン-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-ｌ,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-チアゾール-２-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-チアゾール-５-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
【００２４】
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-ｌ,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌＨ-インドール-５-イル)-メタノン、
２-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-エタノン、
３-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-プロパン-１-オン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-イソキノリン-３-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-キノキサリン-６-イル-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ベンゾイミダゾール-６-イル-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ナフタレン-１-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,６-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メトキシ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ナフタレン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-４-メチル-ピペラジン-ｌ-イル｝-メタノン、
(Ｅ)-３-(４-フルオロ-フェニル)-１-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-プロペノン
ｌ-(４-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ピペリジン-１-イル)-エタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-ニトロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-ニトロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン。
【００２５】
誤解を避けるために、本明細書において、「(Ｃ1-Ｃ6)」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味するということが理解されるべきである。「(Ｃ0-Ｃ6)」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。本明細書において「Ｃ」は炭素原子を意味する。
【００２６】
上記定義において、用語「(Ｃ1-Ｃ6)アルキル」として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、ヘキシルなどの基が挙げられる。
【００２７】
「(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル」として、エテニル、１-プロペニル、アリル、イソプロペニル、１-ブテニル、３-ブテニル、４-ペンテニルなどの基が挙げられる。
【００２８】
「(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル」として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ハロゲン」として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「シクロアルキル」は、場合により置換されるヘテロ原子を含まない炭素環を指し、単環、二環、及び三環の飽和炭素環並びに融合環系を含む。このような融合環系は、環上に部分的または完全に不飽和である環、例えばベンゼン環を含むことができて、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。シクロアルキルは、スピロ融合環系などの融合環系を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓから独立して選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含有する場合により置換される炭素環を指す。ヘテロシクロアルキルは、単環、二環、三環の飽和炭素環、並びに融合環系を含む。このような融合環系は、部分的又は完全に不飽和１の環、例えばベンゼン環を含むことができて、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。ヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオフェン、インドリン、イソキノリンなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」として、(Ｃ6-Ｃ10)アリール基、例えばフェニル、１-ナフチル、２-ナフチルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」として、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基、例えばベンジル基、１-フェニルエチル基、２-フェニルエチル基、１-フェニルプロピル基、２-フェニルプロピル基、３-フェニルプロピル基、１-ナフチルメチル基、２-ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、又は硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環基を含み、フリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン環)、チエニル(チオフェン環)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン環)、ピロリル(ピロール環)、イミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チアゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジニル(ピラジン環)、ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、ベンゾイミダゾリル(ベンズイミダゾール環)、プリニル基(プリン環)、キノリル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シンノリル(シンノリン環)、プテリジニル(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサゾリル(イソオキサゾール環)、ベンズオキサゾリル(ベンズオキサゾール環)、ベンゾチアゾリル(ベンゾチアゾール環)、フラザニル(フラザン環)などの環を形成する。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」として、ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ3-アルキル)基が挙げられ、ここでヘテロアリールの例は、上の定義に記載されるヘテロアリールと同じであり、例えば２-フリルメチル基、３-フリルメチル基、２-チエニルメチル基、３-チエニルメチル基、１-イミダゾリルメチル基、２-イミダゾリルメチル基、２-チアゾリルメチル基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、１-キノリルメチル基などである。
【００３４】
「溶媒和物」は、溶質(例えば、式Ｉの化合物)と溶媒により形成される様々な化学量論的複合体を指す。溶媒は、好ましくは水などの医薬として許容される溶媒であり；このような溶媒は、当該溶質の生物活性に影響を与えることはない。
【００３５】
「場合により」は、次に記載される事象(単数又は複数)が、起こっても起こらなくてもよいことを意味し、そして起こった事象(単数又は複数)と起こっていない事象の両方を含む。
【００３６】
「置換」という用語は、指定された置換基(単数又は複数)で置換されることを指し、他に記載がない限り、多重置換が許容される。
【００３７】
好ましくは、本発明の化合物は、以下の式Ｉ-Ａ：
【化４】
2008540634.tif 000006
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- (Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシを表すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になって、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル環、カルボニル結合Ｃ＝Ｏ又は炭素二重結合を形成でき；
Ｐ及びＱは、各々独立して選ばれ、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化５】
2008540634.tif 000007
(基中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又はＣ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は、介在原子にまとめられて二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され;
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれも、場合により１〜５個の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Ｂは、単結合、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル-、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＲ8)ＮＲ9-Ｓ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、Ｃ(＝ＮＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-、-Ｃ(＝ＮＯＲ8)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)ＮＲ9-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表し；
ここで、Ｒ8及びＲ9は、独立して上で定義されたとおりであり；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれも、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる］
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
【００３８】
本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物ばかりでなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００３９】
本発明のより好ましい化合物は、以下の式Ｉ-Ｂ：
【化６】
2008540634.tif 000008
[式中、
Ｐ及びＱは、各々独立して選択され、そしてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、以下の式：
【化７】
2008540634.tif 000009
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は独立して水素、ハロゲン、-ＮＯ2、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、-ＯＲ8、-ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、-ＮＲ10ＣＯＮＲ8Ｒ9、-ＳＲ8、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ8、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｃ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-Ｃ(＝ＮＯＲ8)Ｒ9置換基であり；ここで場合により２個の置換基は介在原子にまとめられて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ-(-Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((-Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3-)アルキルヘテロアリール)基でさらに置換され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；このいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ(Ｃ0-Ｃ6-アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7-)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは、独立して-Ｃ(Ｒ3)＝、-Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)-、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｏ-、-Ｎ＝、-Ｎ(Ｒ3)-又は-Ｓ-を表す)
で表されるアリール又はヘテロアリール基を指し、
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)-又は-Ｓ-を表し；
ここで、Ｒ11、Ｒ12は独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのいずれかは、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
任意のＮはＮ-オキシドでありうる]
で表される化合物、或いは当該化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
【００４０】
本発明は、可能な立体異性体の両方を含み、そしてラセミ化合物ばかりでなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。
【００４１】
特に好ましい化合物は、以下の：
(４-フルオロ-フェニル)-｛５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-イル｝-メタノン、
２-フルオロ-５-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリル、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フェノキシメチル-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-チオピラン-４-イル)-メタノン、
(５-フルオロ-インダン-１-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-メタノン、
シクロヘキシル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００４２】
(３-ベンゾイル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-［ｌ,２,３］チアジアゾール-５-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ピリジン-２-イル-メタノン・ヒドロクロリド、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌ,２,５-トリメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)-メタノン、
(２,４-ジメチル-チアゾール-５-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ｏ-トリル-メタノン、
(２-エチル-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００４３】
(ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フラン-３-イル-メタノン、
(２,５-ジメチル-フラン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-フラン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ［ｌ,４］ジオキシン-５-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノン、
(Ｓ)-(２-ブロモ-チオフェン-３-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-フラン-２-イル)-メタノン、
【００４４】
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メトキシ-チオフェン-２-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-チオフェン-３-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-トリフルオロメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-イル)-メタノン、
【００４５】
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-ｌＨ-ピロール-３-イル)-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(５-エチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メトキシメチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチルアミノ-フェニル)-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
【００４６】
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２-ベンジルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
【００４７】
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン、
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
【００４８】
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン、
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
である。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩又は医薬として許容される担体又は賦形剤に関する。
【００５０】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防が、ｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子及び特に正のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進される、前記方法に関する。
【００５１】
本発明は、添付の特許請求の範囲に規定されているように、末梢性及び中枢神経系障害、例えば抵抗性又は依存性、不安症、うつ病、精神障害、例えば精神病、炎症性又は神経因性疼痛、記憶機能障害、アルツハイマー病、虚血、薬物乱用、及び薬物中毒の治療又は予防に有用な方法に関する。
【００５２】
本発明は、単位用量あたり約０.０１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する医薬組成物に関する。組成物は、任意の適切な経路により投与されよう。例えば、カプセル又は錠剤の形態で経口により、注射溶液の形態で非経口的に、軟膏剤又はローションの形態で局所的に、点眼薬の形態で眼に、坐剤の形態で直腸から投与されてもよい。
【００５３】
本発明の医薬製剤は、当該技術分野において慣用される方法により製造されてもよい。使用される医薬組成物の性質は、所望の投与経路に依存するであろう。一日の総用量は、通常約０.０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００５４】
合成方法
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成の技術において知られている方法により製造することができる。以下に記載されるスキームの全てにおいて、感受性又は反応性である基についての保護基は、化学の一般原則に従って必須である場合に使用されることがよく理解されよう。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される(Green T. W.及び Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley et Sons)。これらの基は、当業者に自明である方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で取り除かれる。製造方法の選別、並びに反応条件、及びその実行順序は、式Ｉの化合物の製造に対応するであろう。
【００５５】
式Ｉの化合物はエナンチオマーの混合物として表されてもよく、当該混合物は、個々の純粋なＲ又はＳ-エナンチオマーに分離されてもよい。例えば、式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成により製造されてもよいし、又はキラル補助基を用いた誘導体化により製造されてもよい。ここで、得られたジアステレオ混合物を分離し、そして当該補助基を切断して、純粋な所望されるエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノ基などの塩基性官能基又はカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、この分離は、光学活性な酸と式Ｉの化合物の塩を様々な溶媒から分画結晶化することによりうまく行われてもよいし、又は文献に知られている他の方法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより行われてもよい。最終生成物、中間体、又は開始物質の分離は、Eliel E.L., Wilen S.H.及びMander L.N. (1984) 「Stereochemistry of Organic Compounds、Wiley - Interscience」により記載されるように当該技術分野に知られている適切な方法のいずれかにより行われてもよい。
【００５６】
式Ｉの複素環化合物の多くは、当該技術分野に周知の合成経路を用いて製造することができる(Katrizky A.R. 及び Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press)。
【００５７】
標準技術、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて当該反応から得た生成物を単離及び精製できる。
【００５８】
式Ｉの化合物[式中、Ｗは、３置換ピペリジン環である]は、スキーム１〜４に記載される合成順序に従って調製されうる。
ここで、
Ｐ及びＱは、各々独立して、上記のアリール又はへテロアリールであり、
Ｂが、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-；-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表す。
【００５９】
開始物質であるアミドキシムは、以下の合成スキーム１：
【化８】
2008540634.tif 000010
によりある程度記載された有機合成の分野に知られている方法により製造されてもよい。
【００６０】
次に、ニトリル誘導体(例えば、４-フルオロ-ベンゾニトリル)を、トリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む適切な溶媒(例えばメチルアルコール、エチルアルコール)などの中性又は塩基性条件下でヒドロキシルアミンと反応させる。当該反応は、一般的に、約１時間から約４８時間の範囲で時間をかけながら反応温度を室温から７０℃〜８０℃の温度範囲へとゆっくり暖めることにより進行させる(例えば、Lucca, George V. De; Kim, Ui T.; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.ら; J.Med.Chem.; EN; 41; 13; 1998; 2411-2423, LiIa, Christine; Gloanec, Philippe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Founder, Jeanら、Synth.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430、及びSendzik, Martin; Hui, Hon C; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700、並びにこれらの文献内での中性条件下の反応についての参考文献を参照のこと)。
【００６１】
【化９】
2008540634.tif 000011
【００６２】
当該置換されたアミドキシム誘導体(スキーム１に記載されている)は、スキーム２に記載されるアプローチを用いてアシル-アミドキシム誘導体へと変換することができる。スキーム２において、ＰＧ1は、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルなどのアミノ保護基である。カップリング反応は、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)中で適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ＥＤＣＩ(１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド)、ＤＣＣ(Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)などの有機合成の技術に知られているカップリング試薬により行われうる。一般的に、ＨＯＢＴ(ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)、ＨＯＡＴ(ｌ-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール)などの共触媒は、反応混合液中に存在してもよい。当該反応は、一般的に、約２時間〜１２時間の範囲の時間で、室温〜６０℃の範囲の温度で進行して、中間体アシル-アミドキシムを生産する。環化反応は、約２〜約１８時間の範囲の時間で約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度で熱を加えて行われてもよい(例えば、Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Imanishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji ら、 Chem.Pharm.BulL; EN; 47; 1; 1999; 120 - 122を参照のこと)。当該反応から得た生成物を、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて精製することができる。
【００６３】
最後のステップは、スキーム３に記載される方法、又はスキーム４に記載される方法のいずれかで行われてもよい。
【００６４】
【化１０】
2008540634.tif 000012
【００６５】
スキーム３に示されるように、保護基ＰＧ1は、標準方法を用いて取り除かれる。スキーム３では、Ｂは上で定義される通りであり、Ｘはハロゲンであり、例えばピペリジン誘導体は、当業者に自明である方法を用いてアリール又はへテロアリールアシルクロリドと反応させる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの塩基を含む適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン)により促進されうる。当該反応は、一般的に、約４〜１２時間の範囲の時間で０℃から室温へと反応温度をゆっくり高めることにより進行する。
【００６６】
【化１１】
2008540634.tif 000013
【００６７】
スキーム４に示されるように、脱保護基ＰＧ1は、標準方法を用いて取り除かれる。カップリング反応は、有機合成の分野に知られているカップリング試薬、例えば、ＥＤＣＩ(１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド)、ＤＣＣ(Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド)により、又は適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル-エチルアミンを含む適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジオキサン)の存在下で、ポリマーに支持されたカップリング試薬、例えばポリマー支持カルボジイミド(ＰＳ-ＤＣＣ、ex Argonaut Technologies)により、促進されてもよい。一般的に、ＨＯＢＴ(１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール)、ＨＯＡＴ(１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール)などの共触媒が、反応混合液中に存在してもよい。当該反応は、一般的に、約２時間〜１２時間の範囲の時間のあいだ室温で進行する。
【００６８】
式Ｉの化合物[式中、Ｗは、２-置換モルホリン環である]は、スキーム５〜６に記載される合成順序に従って製造することができる。
ここで、
Ｐ及びＱは各々独立して、上で定義されるアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-；-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表す。
【００６９】
【化１２】
2008540634.tif 000014
【００７０】
スキーム５において、置換アミドキシム誘導体(スキーム１において記載される)は、スキーム２において記載される方法と類似する方法を介してモルホリン誘導体と反応させることにより、アシルアミドキシム誘導体に変換することができる。同様に、アシル-アミドキシム誘導体は、スキーム２に記載される方法に従って、１,２,４-オキサジアゾール誘導体へと環化することができる。
【００７１】
【化１３】
2008540634.tif 000015
【００７２】
スキーム６において、ＰＧ1基は、標準方法を用いて取り除かれる。スキーム６に記載されるカップリング反応は、スキーム３及びスキーム４に記載される反応(Ｘ＝ＯＨの場合)と類似している。
【００７３】
式Ｉの化合物[式中、Ｗは、２置換ピペラジン環である]は、スキーム７〜９に記載される合成順序に従って製造できる。
ここで、
Ｐ及びＱは各々独立して、上で定義されるアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-；-Ｓ(＝Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ2)アルキル-を表す。
【００７４】
【化１４】
2008540634.tif 000016
【００７５】
スキーム７において、ピペラジン-２-カルボン酸は、４位の窒素原子で選択的に保護される。ＰＧ1は、ｔ-ブチルオキシカルボニルなどのアミノ保護基である。この反応は、水と混合された適切な有機溶媒(例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン)中に溶解した２-(Ｂｏｃ-オキシミノ)-２-フェニルアセトニトリル、ジ-ｔｅｒｔブチル-ジカルボネートなどの試薬を用いて行われうる。一般的に反応混合液のｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどの適切な塩基を加えることにより、８〜１２の範囲の値に調節されよう。当該反応は一般的に約１時間〜４時間の範囲の間室温で進行する(例えば、Bigge, Christopher F.; Hays, Sheryl J.; Novak, Perry M.; Drummond, James T.ら、; Tetrahedron Letters; 30、39; 1989; 5193-5196 及び WO 2004/022061を参照のこと)。Ｎ4保護されたピペラジン誘導体は、還元的アミノ化にとって標準的な条件を用いて、１位で置換されたピペラジン誘導体へと変換できる。Ｒ11は、例えば、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ3-Ｃ6- シクロアルキル、Ｃ3-Ｃ7-シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであってもよい。当該反応は、適切な還元剤、例えばトリアセトアキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ-水素化ホウ素ナトリウム、ホウ素化水素ナトリウムなどを含む適切な溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１,２-ジクロロエタンなどの存在下で、Ｎ4保護ピペラジン誘導体をアルデヒド又はケトン(例えば、ホルムアルデヒド)と反応させることにより行われる。一般的に酸を添加して、約７未満のｐＨへと反応混合液のｐＨを低減することは、反応を行うために必須であり、ここで当該酸は必要に応じて加えられ、そして当該酸は、例えば酢酸、塩酸などである。当該反応は、典型的に、約２時間〜４時間の範囲の間室温で進行する。
【００７６】
【化１５】
2008540634.tif 000017
【００７７】
スキーム８では、置換されたアミド-オキシム誘導体(スキーム１に記載される)は、スキーム２に記載される方法と類似する方法を通して、ピペラジン誘導体(スキーム８に記載されるとおりである)と反応させることにより、アシル-アミド-オキシムへと変換することができる。同様に、アシル-アミド-オキシム誘導体は、スキーム２に記載される方法に従って１,２,４-オキサジアゾール誘導体へと環化することができる。
【００７８】
【化１６】
2008540634.tif 000018
【００７９】
スキーム９では、ＰＧ１基は、標準方法を用いて取り除かれる。スキーム９に記載されるカップリング反応は、スキーム３及び４に記載される方法に類似している(Ｘ＝ハロゲン、ＯＨ)。
【００８０】
塩基性の性質である式Ｉの化合物は、様々な無機及び有機酸と一緒に、様々な異なる医薬として許容される塩を形成できる。これらの塩は、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノール中で、塩基化合物を選択された鉱酸又は有機酸の実質的に等しい量と処理することにより容易に調製される(Stahl P. H., Wermuth C.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properties, Selection and Use, Wiley, 2002を参照のこと)。
【００８１】
以下の非限定的な例は、本発明を記載することを意図する。例示される化合物について与えられる生理学的データは、これらの化合物の割り当てられた構造に一致する。
【実施例】
【００８２】
他に記載がない限り、全ての開始物質を販売元から得ることができ、そしてさらに精製せずに用いた。
具体的に、以下の略語を実施例及び明細書の全体において使用する。
【００８３】
【表１】
2008540634.tif 000019
【００８４】
塩類溶液についての全ての記載は、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。他に記載がない限り、全ての温度は℃(摂氏)で表現される。全ての反応は、他に記載がない限り室温で不活性雰囲気下で行われる。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ５００ＭＨｚ又はＢｒｕｃｋｅｒ３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、１００万分の１(ｐｐｍ、δ単位)で表現される。カップリング定数は、へルツ(Ｈｚ)の単位である。分離パターンとして見かけ上の多重度を記載し、そしてｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｑ(四重線)、ｑ(五重線)、ｍ(多重線)と名づける。
【００８５】
ＬＣＭＳを以下の条件の下で記録した：
方法  Ａ)  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＴ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ. カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８(５０×４.６ｍｍ、２.５μｍ)。流速１ｍｌ/分、移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(９５：５)＋０.０５％のＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(５：９５)＋０.０５％のＴＦＡ。
０〜１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、１〜４分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、４〜６分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、６〜６.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００８６】
方法  Ｂ)  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  ＨＴ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８(５０×４.６ｍｍ、２.５μｍ)。流速１.２ｍｌ／分。移動層：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(９５：５)＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(５：９５)＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.８分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、０.８〜３.３分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、３.３〜５分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５〜５.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００８７】
方法  Ｃ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８(７５×４.６ｍｍ、３.５μｍ)。流速１ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(９５：５)＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(５：９５)＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、１〜１１分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１１〜１２分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、１２〜１２.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００８８】
方法  Ｄ)  Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５ ＨＴ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８(７５×４.６ｍｍ、３.５μｍ)。流速１.５ｍｌ／分。移動相：Ａ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(９５：５)＋０.０５％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：ＣＨ3ＣＮ(５：９５)＋０.０５％ＴＦＡ。
０〜０.５分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、０.５〜７分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、７〜８分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、８〜８.１分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)。Ｔ＝３５℃；ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ９９６、２００〜４００ｎｍ。
【００８９】
方法  Ｅ)：Ｐｕｍｐ５１５、２７７７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ(Ｗａｔｅｒｓ)。カラム：３.５μｍのＳｕｎＦｉｒｅＲＰ Ｃ-１８(Ｗａｔｅｒｓ)が充填された２.１×５０ｍｍステンレス鋼；流速０.２５ｍｌ/分、分割比ＭＳ：廃液(１：４)；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル(９５：５)＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル(５：９５)＋０.１％ＴＦＡ。
０〜１.０分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、１.０〜５.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.０〜９.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、９.１〜１２分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ；注入体積：５μｌ。
【００９０】
方法Ｆ)  ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、ＭＳ検出器：ＷａｔｅｒｓＺＱ２０００。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ-ＢＥＨＣ１８、５０×２.１ｍｍ×ｌ.７μｍ；流速０.４ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝水：アセトニトリル(９５：５)＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水：アセトニトリル(５：９５)＋０.１％ＴＦＡ。
０〜０.２５分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)、０.２５〜４.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、４.０〜５.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、５.１〜６分(Ａ：９８％、Ｂ：２％)；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ。
【００９１】
全ての質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)モードの下で得た。
【００９２】
０.２５ｍｍのMacherey‐Nagel シリカゲル・プレート(６０F‐２２５４)上で薄層クロマトグラフィーし、ＵＶ光で可視化することにより多くの反応をモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った(２２０〜４４０メッシュ、Ｆｌｕｋａ)。
Ｂｕｃｈｉ Ｂ‐５４０装置上で融点を決定した。
【００９３】
実施例１
(４-フルオロ-フェニル)-｛５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-メタノン
【化１７】
2008540634.tif 000020
【００９４】
１(Ａ)：  ５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-ｌ,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ｌ,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸ヒドロクロリド(０.６ｇ、３.６６ｍｍｏｌ、ex Asinex)を含む水(１５ｍＬ)及びジオキサン(１５ｍＬ)の溶液に、１Ｎ・ＮａＯＨを加えてｐＨを１１に調節した。次にジテルブチルジカルボナート(Diterbutyldicarbonate)(０.８８ｇ、４.０３ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、そして反応液を一晩攪拌して維持した。減圧下で溶媒を取り除き、そして得られた茶色の固体を吸引オーブン内で５０℃で一晩乾燥させ、そしてさらに精製することなく次のステップに用いた。
ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.５分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２８.０、１２８.０を与えた。
【００９５】
ｌ(Ｂ)：  ５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-ｌ,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(３.６６ｍｍｏｌ)、４-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミジン(０.５６５ｇ、３.６６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.４９５ｇ、３.６６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１.０５２ｇ、５.４９ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(０.７７ｍＬ、５.４９ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(４０ｍＬ)を窒素雰囲気下で週末の間室温で攪拌させた。次に反応混合液を６時間還流し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(４０ｍｌ)と酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、当該相を分離し、そして有機相を水(４０ｍｌ、２回)、１Ｎ・ＮａＯＨ(４０ｍｌ、２回)、そして塩類溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、１.３ｇの茶色油を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶出剤、ヘキサン／酢酸エチル(８：２))。５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを白色固体として得た(１.０ｇ)。
収率：７９％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０５分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４５.９、２８９.９を与えた。
【００９６】
【化１８】
2008540634.tif 000021
【００９７】
１(Ｃ)：  ５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ｌ,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン・ヒドロクロリド  
５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.３ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の溶液に、４ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、そして３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(２４４ｍｇ)として与えた。当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：１００％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.０分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４６.０を与えた。
【００９８】
１(Ｄ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-メタノン
５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ｌ、２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン・ヒドロクロリド(２４４ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)の懸濁液にトリエチルアミン(２５６μＬ、１.８２ｍｍｏｌ)及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(１０３μＬ、０.８７ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして一晩窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶液を水(５ｍｌ)で処理し、そして相を分離した。有機相を１Ｎ・ＨＣｌ(１０ｍｌ、３回)、１Ｎ・ＮａＯＨ(１０ｍｌ、２回)で順次洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。(４-フルオロ-フェニル)-｛５-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル｝-メタノンを黄色固体として得た(０.２８ｇ)。
収率：８８％；ｍｐ＝１３８〜１４０℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６８.１を与えた。
【００９９】
【化１９】
2008540634.tif 000022
【０１００】
実施例２
(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-イル｝-メタノン
【化２０】
2008540634.tif 000023
【０１０１】
２(Ａ)：  ２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Ｎ-Ｂｏｃ-２-ピロリジン酢酸(０.２ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、４-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミジン(０.１３ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.１１ｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.２５ｇ、１.３１ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(０.２４ｍＬ、１.７４ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジオキサン(１５ｍＬ)の混合液を窒素雰囲気下で室温において２時間攪拌を維持した。次に反応混合液を一晩還流し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(２０ｍｌ)で希釈し、そして５％クエン酸(１０ｍｌ)の溶液で処理し、層を分離し、そして有機相を１０％ＮａＯＨ(１０ｍｌ)、塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、茶色粗製油を得た。当該粗製油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.９：０.１)により精製した。２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固体として得た(８０ｍｇ)。
収率：２６％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８２分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４８.０、２９１.９、２４８.０を与えた。
【０１０２】
【化２１】
2008540634.tif 000024
【０１０３】
２(Ｂ).  ３-(４-フルオロ-フェニル)-５-ピロリジン-２-イルメチル-［１,２,４］オキサジアゾール・  ヒドロクロリド
２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.０８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を含む４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液、４ｍＬ)の溶液を４時間室温で攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色固体(６５ｍｇ)を与え、さらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：１００％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.２分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：２４８.０を与えた。
【０１０４】
２(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-１-イル｝-メタノン
３-(４-フルオロ-フェニル)-５-ピロリジン-２‐イルメチル-［１,２,４］オキサジアゾール・ヒドロクロリド(６５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(４ｍＬ)、トリエチルアミン(８０μＬ、０.５７ｍｍｏｌ)及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(３０μＬ、０.２５ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に暖め、そして窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。次に溶液を１Ｎ・ＮａＯＨ(１０ｍｌ)及び塩類溶液(６ｍｌ、２回)で順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて粗製固体を与えた。当該固体をジエチルエーテル：ヘキサン(１：１)でトリチュエーションすることにより精製した。(４-フルオロ-フェニル)-｛２-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イルメチル］-ピロリジン-ｌ-イル｝-メタノンを白色固体として得た。
収率：８６％；ｍｐ＝１５８〜１６２℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６９.９を与えた。
【０１０５】
【化２２】
2008540634.tif 000025
【０１０６】
実施例３
２-フルオロ-５-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１- カルボニル｝ -ベンゾニトリル
【化２３】
2008540634.tif 000026
【０１０７】
３(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Ｎ-ヒドロキシ-４-フルオロ-ベンズアミジン(５ｇ、３２.４ｍｍｏｌ)、Ｓ-１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(７.４３ｇ、３２.４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(９.３３ｇ、４８.６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(４.９ｇ、３２.４ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ(９ｍＬ、６４.８ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(６０ｍＬ)を窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌させた。次に反応混合液を１００℃で２時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(５０ｍｌ)及び酢酸エチル(５０ｍｌ)で分離し、相を分離し、そして有機相を２Ｎ・Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し(５０ｍＬ×２回)、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル：酢酸エチル(９５：５)〜石油エーテル／酢酸エチル(９：１))により精製した。
(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、白色固体として得た(７.３ｇ)。
収率：６５％.［α］D20＝＋７０.７°(ｃ＝１.０１、ＭｅＯＨ)。
【０１０８】
【化２４】
2008540634.tif 000027
【０１０９】
３(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド
(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(５ｍＬ)の溶液に、４ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を０℃で加え、そして反応混合液を室温に暖め、３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(１６３ｍｇ)として与え、当該固体をさらに精製することなく次のステップに用いた。
収率：１００％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.９分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４８.０を与えた。
【０１１０】
３(Ｃ).  ２-フルオロ-５-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリル
(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(２２４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)、３-シアノ-４-フルオロ安息香酸(１４０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(１６２ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ)、ＰＳ-ＤＣＣ(ex Argonaut Technologies、１.３ｇ、１.５６ｍｍｏｌ、重点量＝１.２ｍｍｏｌ／ｇ)及びＴＥＡ(０.２９ｍＬ、１.９８ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)を一晩軌道振盪に維持した(IKA Vibrax VXR)。レジンをろ別し、そしてジクロロメタンで繰り返し洗浄し、ろ液を１Ｎ・ＨＣｌ(１０ｍｌ×２回)、１Ｎ・ＮａＯＨ(１０ｍｌ×２回)、そして塩類溶液で繰り返し洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.８：０.２)、２６０ｍｇの２‐フルオロ-５-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボニル｝-ベンゾニトリルを与えた。
収率：８３％(白色固体)；ｍｐ＝１４４〜１４６℃；［α］D20＝＋８８.４°(ｃ＝２.２４、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２９分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３９５.０を与えた。
【０１１１】
【化２５】
2008540634.tif 000028
【０１１２】
実施例４
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化２６】
2008540634.tif 000029
【０１１３】
当該化合物を、３-メチル-イソキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って製造した。
収率：９９％(黄色粘性固体)；［α］D20＝＋８６.０°(ｃ＝１.３７、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５７.０を与えた。
【０１１４】
【化２７】
2008540634.tif 000030
【０１１５】
実施例５
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化２８】
2008540634.tif 000031
【０１１６】
当該化合物を、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３〜(４-  フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載されるように製造される)を用いて、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って製造した。
収率：９５％(黄色油)；［α］D20＝＋９５.１°(ｃ＝１.２７、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ+)は、ｍ/ｚ：３５７.１を与えた。
【化２９】
2008540634.tif 000032
【０１１７】
実施例６
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フェノキシメチル-フェニル)-メタノン
【化３０】
2008540634.tif 000033
【０１１８】
当該化合物を、  実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-フェノキシメチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-  フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(ｐ実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて得た。
収率：４０％(無色油)；［α］D20＝＋８３.８°(ｃ＝０.６０、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：９.２４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４５８.０を与えた。
【０１１９】
【化３１】
2008540634.tif 000034
【０１２０】
実施例７
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-チオピラン-４-イル)-メタノン
【化３２】
2008540634.tif 000035
【０１２１】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、テトラヒドロ-チオピラン-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(７：３))により行った。
収率：４６％(白色固体)；ｍｐ＝１３９〜１４１℃；［α］D20＝＋８１.９°(ｃ＝１.１２、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.５４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７６.０を与えた。
【０１２２】
【化３３】
2008540634.tif 000036
【０１２３】
実施例８
(５-フルオロ-インダン-１-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化３４】
2008540634.tif 000037
【０１２４】
(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)(１２２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、５-フルオロインダン-１-カルボン酸(７８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(５８ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１２４ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)及び乾燥トリエチルアミン(１２１μＬ、０.８６ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(７ｍＬ)の混合液を、窒素雰囲気下で週末の間室温で攪拌を維持した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１Ｎ・ＨＣｌ(４０ｍｌ)及び酢酸エチル(４０ｍｌ)で希釈し、当該層を分離し、そして有機相を、１Ｎ・ＨＣｌ(４０ｍｌ、２回)、１Ｎ・ＮａＯＨ(４０ｍｌ、２回)及び塩類溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて残渣を与えた。当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤、石油エーテル/酢酸エチル(７：３))により精製して、純粋な表題の化合物を与えた(１３３ｍｇ)。
収率：７５％(黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.１２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４１０.０を与えた。
【０１２５】
【化３５】
2008540634.tif 000038
【０１２６】
実施例９
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-メタノン
【化３６】
2008540634.tif 000039
【０１２７】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、テトラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、ジエチルエーテルからトリチュエーションすることにより行った。
収率：６６％(白色固体)；ｍｐ＝９８〜１００℃；［α］D20＝＋８１.２°(ｃ＝１.０８、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６０.１３を与えた。
【０１２８】
【化３７】
2008540634.tif 000040
【０１２９】
実施例１０
シクロヘキシル-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化３８】
2008540634.tif 000041
【０１３０】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、シクロヘキサンカルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、ジエチルエーテルからトリチュエーションすることにより行った。
収率：１８％(白色固体)；ｍｐ＝８０〜８５℃；［α］D20＝＋８２.７°(ｃ＝１.１３、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.１３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５８.１６を与えた。
【０１３１】
【化３９】
2008540634.tif 000042
【０１３２】
実施例１１
(３-ベンゾイル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化４０】
2008540634.tif 000043
【０１３３】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-ベンゾイル-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造された)を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９：１：０.１)により行った。
収率：９０％(白色固体)；ｍｐ＝１５８〜１６３℃；［α］D20＝＋８４.１°(ｃ＝０.９４、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.０１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４５６.０を与えた。
【０１３４】
【化４１】
2008540634.tif 000044
【０１３５】
実施例１２
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-メタノン
【化４２】
2008540634.tif 000045
【０１３６】
本化合物は、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２,４,６-トリフルオロ安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を製造した。最終化合物の精製をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、溶出剤、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９：１：０.１))により、次に、第二のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５))により行った。
収率：９％(白色固体)；ｍｐ＝１２５〜１３Ｏ℃；［α］D20＝＋９７.９°(ｃ＝１.１９、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.７８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０６.０を与えた。
【０１３７】
【化４３】
2008540634.tif 000046
【０１３８】
実施例１３
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-［１,２,３］チアジアゾール-５-イル)-メタノン
【化４４】
2008540634.tif 000047
【０１３９】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-メチル-［ｌ,２,３］チアジアゾール-５-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：９０％(黄色油)；［α］D20＝＋１０３.４°(ｃ＝１.１５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７４.０を与えた。
【０１４０】
【化４５】
2008540634.tif 000048
【０１４１】
実施例１４
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化４６】
2008540634.tif 000049
【０１４２】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-フルオロニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、ジエチルエーテルからのトリチュレーションにより行った。
収率：６７％(白色固体)；ｍｐ＝１１０-１１２℃；［α］D20＝＋１０８.３°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.８２分(方法)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.０を与えた。
【０１４３】
【化４７】
2008540634.tif 000050
【０１４４】
実施例１５
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-ピリジン-２-イル-メタノンヒドロクロリド
【化４８】
2008540634.tif 000051
【０１４５】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、ピコリン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ９９：１：０.１)により行った。
収率：５０％(淡黄色油)；［α］D20＝＋１２４.９°(ｃ＝１.０５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.８７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.０を与えた。
【０１４６】
【化４９】
2008540634.tif 000052
【０１４７】
実施例１６
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化５０】
2008540634.tif 000053
【０１４８】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-メチルニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：５５％(淡黄色固体)；ｍｐ＝１１５〜１１６℃；［α］D20＝＋９９°(ｃ＝０.９４、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.８２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.０を与えた。
【０１４９】
【化５１】
2008540634.tif 000054
【０１５０】
実施例１７
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(ｌ,２,５-トリメチル-１Ｈ-ピロール-３-イル)-メタノン
【化５２】
2008540634.tif 000055
【０１５１】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、ｌ,２,５-トリメチル-ｌＨ-ピロール-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９：１：０.１)〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))により行った。
収率：８９％(白色固体)；ｍｐ＝１２２〜１２６℃；［α］D20＝＋１１１.９°(ｃ＝０.９５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.５４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８３.１を与えた。
【０１５２】
【化５３】
2008540634.tif 000056
【０１５３】
実施例１８
(２,４-ジメチル-チアゾール-５-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化５４】
2008540634.tif 000057
【０１５４】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２,４-ジメチル-チアゾール-５-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９：１：０.１)〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))により行った。
収率：１００％(淡黄色粘性固体)；［α］D20＝＋１００.６°(ｃ＝１.０５、ＣＨＣｌ３)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８７.０を与えた。
【０１５５】
【化５５】
2008540634.tif 000058
【０１５６】
実施例１９
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-ｏ-トリル-メタノン
【化５６】
2008540634.tif 000059
【０１５７】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-メチル安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行った(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５))。
収率：９９％(無色粘性固体)；［α］D20＝＋１００.１°(ｃ＝１.２９、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.０を与えた。
【０１５８】
【化５７】
2008540634.tif 000060
【０１５９】
実施例２０
(２-エチル-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化５８】
2008540634.tif 000061
【０１６０】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-エチル安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５))により行った.
収率：１００％(無色粘性固体)；［α］D20＝＋８８.７°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.１２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８０.０を与えた。
【０１６１】
【化５９】
2008540634.tif 000062
【０１６２】
実施例２１
(ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化６０】
2008540634.tif 000063
【０１６３】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、ｌ,５-ジメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))を通すことにより行った。
収率：３９％(無色油)；［α］D20＝＋１０６.０°(ｃ＝０.５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【０１６４】
【化６１】
2008540634.tif 000064
【０１６５】
実施例２２
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-フラン-３-イル-メタノン
【化６２】
2008540634.tif 000065
【０１６６】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、フラン-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を
最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(７：３))を通すことにより行った。
収率：７８％(黄色油)；［α］D20＝＋１０３.１°(ｃ＝０.５５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４２.０を与えた。
【０１６７】
【化６３】
2008540634.tif 000066
【０１６８】
実施例２３
(２,５-ジメチル-フラン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化６４】
2008540634.tif 000067
【０１６９】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２,５-ジメチル-フラン-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、シリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(７：３))を通しすことにより行った。
収率：３９％(白色固体)；ｍｐ＝１１４〜１１８℃；［α］D20＝＋１０２.５°(ｃ＝０.６、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.７１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.０を与えた。
【０１７０】
【化６５】
2008540634.tif 000068
【０１７１】
実施例２４
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-フラン-３-イル)-メタノン
【化６６】
2008540634.tif 000069
【０１７２】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-メチル-フラン-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル７：３)に通過させることにより行った；
収率：６１％(黄色油)；［α］D20＝＋１０１.５°(ｃ＝０.５９、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.４７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５６.０を与えた。
【０１７３】
【化６７】
2008540634.tif 000070
【０１７４】
実施例２５
(Ｓ)-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ［ｌ,４］ジオキシン-５-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化６８】
2008540634.tif 000071
【０１７５】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２,３-ジヒドロ-ベンゾ［ｌ,４］ジオキシン-５-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(１：１))を通過させることにより製造した。
収率：８９％(白色固体)；ｍｐ＝５７〜６０℃；［α］D20＝＋１０４.４°(ｃ＝０.５１、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.５３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４１０.０を与えた。
【０１７６】
【化６９】
2008540634.tif 000072
【０１７７】
実施例２６
(Ｓ)-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化７０】
2008540634.tif 000073
【０１７８】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-フルオロ-３-メトキシ-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(１：１))に通すことにより行った。
収率：４９％(白色固体)；ｍｐ＝１０９〜ｌｌｌ℃；［α］D20＝＋８８.７°(ｃ＝０.５０５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４００.０を与えた。
【０１７９】
【化７１】
2008540634.tif 000074
【０１８０】
実施例２７
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノン
【化７２】
2008540634.tif 000075
【０１８１】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-メチル-イソニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５))に通すことにより行った。
収率：７７％(白色固体)；ｍｐ＝５９〜６３℃；［α］D20＝＋８１.９°(ｃ＝０.５１、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.０７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.０を与えた。
【０１８２】
【化７３】
2008540634.tif 000076
【０１８３】
実施例２８
(Ｓ)-(２-ブロモ-チオフェン-３-イル)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化７４】
2008540634.tif 000077
【０１８４】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-ブロモ-チオフェン-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(７：３))に通し、そして連続してフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル、７：３)に通すことにより行った。
収率：４４％(白色固体)；［α］D20＝＋４５.７°(ｃ＝０.９３、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４３７.９を与えた。
【０１８５】
【化７５】
2008540634.tif 000078
【０１８６】
実施例２９
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化７６】
2008540634.tif 000079
【０１８７】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル(１：１))に通すことにより行った。
収率：５９％(白色油)；［α］D20＝＋６２.１°(ｃ＝０.９７、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.０を与えた。
【０１８８】
【化７７】
2008540634.tif 000080
【０１８９】
実施例３０
(Ｓ)-｛３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メチル-フラン-２-イル)-メタノン
【化７８】
2008540634.tif 000081
【０１９０】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-メチル-フラン-２-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出勾配：ヘキサン：酢酸エチル(８：２)から始めて、次にＤＣＭで溶出する)に通すことにより行った。
収率：１２％(白色油)；［α］D20＝＋４７.６°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.３２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５６.１を与えた。
【０１９１】
【化７９】
2008540634.tif 000082
【０１９２】
実施例３１
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-メトキシ-チオフェン-２-イル)-メタノン
【化８０】
2008540634.tif 000083
【０１９３】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-メトキシ〜チオフェン-２-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を製造した。最終化合物の精製を、当該粗製物をシリカゲルカートリッジ(シリカゲル：２ｇ、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))に通し、次に連続して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ)を行い、そしてその次に、調製的ＨＰＬＣによる３回目の精製を行うことにより、行った。
収率：１６％(無色油)；［α］D20＝＋１０３.６°(ｃ＝０.４、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【０１９４】
【化８１】
2008540634.tif 000084
【０１９５】
実施例３２
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化８２】
2008540634.tif 000085
【０１９６】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル(６：４)により行った。
収率：３７％(無色油)；［α］D20＝＋８９.１°(ｃ＝０.５５、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.７９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８４.１を与えた。
【０１９７】
【化８３】
2008540634.tif 000086
【０１９８】
実施例３３
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノン
【化８４】
2008540634.tif 000087
【０１９９】
３３(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(６-メエチル-ピリジン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
６-メチル-ピリジン-２-カルボニトリル(０.２４ｇ、２ｍｍｏｌ)を含むＥｔＯＨ(４ｍｌ)の溶液に、ヒドロキシルアミン(５０％ｗｔ.水溶液、０.４９ｍｌ、８ｍｍｏｌ)を室温で加え、そして溶液を還流下で１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いて、Ｎ-ヒドロキシ-６-メチル-ピリジン-２-カルボキサミジンを与えた。当該化合物を次のステップにすぐに用いた。
【０２００】
Ｎ-ヒドロキシ-６-メチル-ピリジン-２-カルボキサミジン(２ｍｍｏｌ)、Ｓ-１-Ｂｏｃ-ピペリジン-３-カルボン酸(０.４６ｇ、２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(０.５７ｇ、３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.３１ｇ、２ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ(０.５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(１０ｍＬ)を、窒素雰囲気下２４時間室温で攪拌し、次に反応混合液を還流下で５時間過熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(５０ｍｌ)及び酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、当該相を分離し、そして有機相を水(５０ｍｌ×２回)および１ＮのＮａＯＨ(５０ｍｌ×２回)で連続して洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる粗製物の精製(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２)は、０.３１ｇの(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを与えた。
収率：４５％；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.６分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４４.９を与えた。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３３３Ｋ)、δ(ｐｐｍ)：
【０２０１】
３３(Ｂ).  ２-メチル-６-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンヒドロクロリド
(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.３２ｇ、０.９３ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)中に溶解し、そして４ｍｌのＨＣｌ４Ｎ(ジオキサン溶液)を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２６０ｍｇ(収率：１００％)の２-メチル-６-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンヒドロクロリドを白色固体として与えた。
ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.６７分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４５.１を与えた。
【０２０２】
３３(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(６-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
２-メチル-６-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンヒドロクロリド(２６０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ)を含む乾燥ジクロロメタン(１５ｍＬ)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.３２ｍＬ、２.３２ｍｍｏｌ)及び４-フルオロ塩化ベンゾイル(０.１２ｍＬ、１.０２ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温で暖め、そして窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。次に溶液を１Ｎ・ＮａＯＨ(１０ｍｌ)で処理し、そして相を分離した。有機相を水(５ｍｌ)と塩類溶液(５ｍｌ)で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))により精製して、５０ｍｇの表題の化合物を与えた。
収率：５３％(白色粘性固体)；［α］D20＝＋１０３.８°(ｃ＝１.２６、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.４１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.１を与えた。
【化８５】
2008540634.tif 000088
【０２０３】
実施例３４
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化８６】
2008540634.tif 000089
【０２０４】
３４(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、５-メチル-フラン-２-カルボニトリルから開始して製造した。(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５))の後に純粋な形態として得た。
収率：５８％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.３分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３３４.０を与えた。
【０２０５】
【化８７】
2008540634.tif 000090
【０２０６】
３４(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して、製造した。
収率：１００％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.７分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３４.０を与えた。
【０２０７】
３４(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノン
当該化合物は、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従い、(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリドから開始して、製造された。
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(５-メチル-フラン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.５：０.５))の後に純粋な物質として得た。
収率：５３％(無色油)；［α］D20＝＋１０７.４°(ｃ＝０.９８、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５６.１.を与えた。
【０２０８】
【化８８】
2008540634.tif 000091
【０２０９】
実施例３５
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化８９】
2008540634.tif 000092
【０２１０】
３５(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、フラン-２-カルボニトリルから開始して、製造した。
(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５))のあとに純粋な化合物として得た。
収率：７５％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.０分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３２０.０を与えた。
【０２１１】
【化９０】
2008540634.tif 000093
【０２１２】
３５(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：１００％(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２２０.０を与えた。
【０２１３】
３５(Ｃ)(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フラン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.５：０.５))の後に、純粋な化合物として得た。.
収率：７２％(淡黄色固体)；［α］D20＝＋１１４.８°(ｃ＝１.１３、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４２.１を与えた。
【０２１４】
【化９１】
2008540634.tif 000094
【０２１５】
実施例３６
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチル-チオフェン-３-イル)-メタノン
【化９２】
2008540634.tif 000095
【０２１６】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、２-メチル-チオフェン-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。最終化合物の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル(６：４))により行った。
収率：％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【０２１７】
【化９３】
2008540634.tif 000096
【０２１８】
実施例３７
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化９４】
2008540634.tif 000097
【０２１９】
３７(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、チオフェン-２-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ９９.５：０.５：０.０５)の後に純粋な化合物として得た。
収率：７７％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１６分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３５.９４を与えた。
【化９５】
2008540634.tif 000098
【０２２０】
３７(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チオρｈｅｎ-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(quantative）(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.９分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)ｇａｖｅｍ／ｚ：２３５.９８.
【０２２１】
３７(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９.５：０.５)の後に純粋な化合物として得た。
収率：８１％(白色粉末)；［α］D20＝＋１０７.３６°(ｃ＝１.１５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５８.１を与えた。
【化９６】
2008540634.tif 000099
【０２２２】
実施例３８
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化９７】
2008540634.tif 000100
【０２２３】
３８(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、チオフェン-３-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.５：０.５))の後に純粋な化合物として得た。
収率：６０％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.５分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３５.９４を与えた。
【０２２４】
【化９８】
2008540634.tif 000101
【０２２５】
３８(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チオｐｈｅｎ-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.９分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３５.９８を与えた。
【０２２６】
３８(Ｃ)(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.５：０.５))の後に純粋な形態として得た。
収率：６２％(白色粉末)；［α］D20＝＋１０４.９８°(ｃ＝０.９３、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５８.１を与えた。
【０２２７】
【化９９】
2008540634.tif 000102
【０２２８】
実施例３９
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１００】
2008540634.tif 000103
【０２２９】
３９(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例(３３)Aに記載される方法に従って、１-メチル-ｌＨ-ピロール-２-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９.５：０.５)の後に、純粋な形態として得た。
収率：２２％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：分(方法)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：を与えた。
【０２３０】
３９(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.９０分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３３.１１を与えた。
【０２３１】
３９(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(ｌ-メチル-ｌＨ-ピロール-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９８.５：１.５))の後に純粋な化合物として得た。
収率：６８％(淡黄色油)；［α］D20＝＋９２.８２°(ｃ＝１.０４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５５.２を与えた。
【０２３２】
【化１０１】
2008540634.tif 000104
【０２３３】
実施例４０
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０２】
2008540634.tif 000105
【０２３４】
４０(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(３-Ｍエチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、３-メチル-ピリジン-２-カルボニトリルから開始して製造した。(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な形態として得た。
収率：４７％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４４.９９を与えた。
【０２３５】
４０(Ｂ).  ３-メチル-２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジン・ヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：３.４分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４５.１０を与えた。
【０２３６】
４０(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-メチル-２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(３-メチル-ピリジン-２-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))の後に、純粋な形態として得た。
収率：９０％(茶色油)；［α］D20＝＋８４.８４°(ｃ＝０.９４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.４７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.２を与えた。
【０２３７】
【化１０３】
2008540634.tif 000106
【０２３８】
実施例４１
｛(Ｓ)-３-[３-(４-フルオロ-フェニル)-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル]-ピペリジン-１-イル｝-(３-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-メタノン
【化１０４】
2008540634.tif 000107
【０２３９】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、３-トリフルオロメチル-ｌＨ-ピラゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)として用いて製造した。
収率：２３％(白色固体)；［α］D20＝＋９０.８０°(ｃ＝０.７、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.２９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４１０.２を与えた。
【０２４０】
【化１０５】
2008540634.tif 000108
【０２４１】
実施例４２
(４-フルオロ-２-メチルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１０６】
2008540634.tif 000109
【０２４２】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチルアミノ-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：定量(薄茶色油)；［α］D20＝＋６９.７４°(ｃ＝０.８３、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.０４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３９９.１を与えた。
【化１０７】
2008540634.tif 000110
【０２４３】
実施例４３
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-メチル-ｌＨ-ピロール-３-イル)-メタノン
【化１０８】
2008540634.tif 000111
【０２４４】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-メチル-ｌＨ-ピロール-３-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：９％(白色粉末)；ｍｐ＝１６７.５℃〜１６８.９℃；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５５.２を与えた。
【０２４５】
【化１０９】
2008540634.tif 000112
【０２４６】
実施例４４
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１０】
2008540634.tif 000113
【０２４７】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３８(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-２-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９８：２))の後に純粋な化合物として得た。
収率：５５％(白色粘性固体)；［α］D20＝＋９０.７３°(ｃ＝０.９、ＭｅＯＨ)ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４５.１を与えた。
【０２４８】
【化１１１】
2008540634.tif 000114
【０２４９】
実施例４５
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１２】
2008540634.tif 000115
【０２５０】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載された方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３８(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チオフェン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８：２：０.２))の後に、純粋な化合物として得た。
収率：６４％(淡黄色粉末)；ｍｐ＝９２〜９７℃；［α］D20＝＋７３.８２°(ｃ＝０.９１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７６.１を与えた。
【０２５１】
【化１１３】
2008540634.tif 000116
【０２５２】
実施例４６
(５-エチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノン
【化１１４】
2008540634.tif 000117
【０２５３】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、５-エチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(５-エチル-イソオキサゾール-４-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＡｃＯＥｔ：エタン(１／１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：５８％(無色油)；［α］D20＝＋９４.５°(ｃ＝０.９９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０５分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.２を与えた。
【化１１５】
2008540634.tif 000118
【０２５４】
実施例４７
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メトキシメチル-イソキサゾール-４-イル)-メタノン
【化１１６】
2008540634.tif 000119
【０２５５】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、５-メトキシメチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メトキシメチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン(２：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：５５％(無色油)；［α］D20＝＋９２.５５°(ｃ＝１.１１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８７.１を与えた。
【０２５６】
【化１１７】
2008540634.tif 000120
【０２５７】
実施例４８
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１１８】
2008540634.tif 000121
【０２５８】
４８(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-ｌ-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、２-メチル-ベンゾニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９.５：０.５)の後に純粋な化合物として得た。
収率：６７％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１０.８分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６５.９９を与えた。
【０２５９】
４８(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４４.１０を与えた。
【０２６０】
４８(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-ｌ-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ｏ-トリル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９.５：０.５))の後に、純粋な化合物として得た。
収率：９０％(茶色油)；［α］D20＝＋９１.１９°(ｃ＝１.０１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.２を与えた。
【０２６１】
【化１１９】
2008540634.tif 000122
【０２６２】
実施例４９
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-メチルアミノ-フェニル)-メタノン
【化１２０】
2008540634.tif 000123
【０２６３】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-メチルアミノ-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：６６％(黄色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８１.２を与えた。
【０２６４】
【化１２１】
2008540634.tif 000124
【０２６５】
実施例５０
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１２２】
2008540634.tif 000125
【０２６６】
５０(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、チアゾール-４-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１)の後に純粋な形態として得た。
収率：６４％(黄色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.７(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３７.０７を与えた。
【０２６７】
５０(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１.７分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３７.１３を与えた。
【０２６８】
５０(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン・ジヒドロクロリドから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：６５％(白色固体)；ｍｐ＝１１８〜１２０℃；［α］D20＝＋１０９.１０°(ｃ＝０.９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.９７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５９.２を与えた。
【０２６９】
【化１２３】
2008540634.tif 000126
【０２７０】
実施例５１
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１２４】
2008540634.tif 000127
【０２７１】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例５０(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-チアゾール-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な形態として得た。
収率：６０％(白色固体)；ｍｐ＝１０７〜１０９℃；［α］D20＝＋１０３.２４°(ｃ＝０.９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.１３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７７.２を与えた。
【０２７２】
【化１２５】
2008540634.tif 000128
【０２７３】
実施例５２
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１２６】
2008540634.tif 000129
【０２７４】
５２(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、イソニコチノニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、ジエチルエーテルでトリチュエーションした後に純粋な化合物として得た。
収率：７２％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１２分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３１.３７を与えた。
【０２７５】
５２(Ｂ).  ４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：０.７１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３１.０６を与えた。
【０２７６】
５２(Ｃ).  (３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、ジメチルエーテルでトリチュエーションしたのちに純粋な化合物として得た。
収率：４６％(白色固体)；ｍｐ＝１０２〜１０６℃；［α］D20＝＋９４.６２°(ｃ＝０.９９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.８８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０２７７】
【化１２７】
2008540634.tif 000130
【０２７８】
実施例５３
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１２８】
2008540634.tif 000131
【０２７９】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド(実施例５２(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-４-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に、純粋な化合物として得た。
収率：４４％(無色油)；［α］D20＝＋６６.４°(ｃ＝０.９１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６７.２を与えた。
【０２８０】
【化１２９】
2008540634.tif 000132
【０２８１】
実施例５４
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１３０】
2008540634.tif 000133
【０２８２】
５４(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、ピリジン-２-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、ジエチルエーテルでトリチュレーションしたのちに純粋な化合物として得た。
収率：５７％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.８７分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３１.２を与えた。
【０２８３】
５４(Ｂ).  ２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１.５分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３１.１１を与えた。
【０２８４】
５４(Ｃ).  (３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、ジエチルエーテルでトリチュエーションしたのちに純粋な化合物として得た。
収率：９２％(白色固体)；ｍｐ＝１３５〜１３７℃；［α］D20＝＋９８.９１°(ｃ＝１.２４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.６３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０２８５】
【化１３１】
2008540634.tif 000134
【０２８６】
実施例５５
(２-ベンジルアミノ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１３２】
2008540634.tif 000135
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-ベンジルアミノ-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)実施例３(Ｂ))を用いて製造した。
収率：６８％(黄色油)；［α］D20＝＋７４.４８°(ｃ＝０.８９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.６６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４５７.２を与えた。
【０２８７】
【化１３３】
2008540634.tif 000136
【０２８８】
実施例５６
(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１３４】
2008540634.tif 000137
【０２８９】
５６(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、ベンゾニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得て、当該化合物をさらに精製することなく次のステップで用いた。
収率：８５％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１０.４分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３０.１を与えた。
【０２９０】
５６(Ｂ).  (Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.８分(方法Ｄ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３０.１を与えた。
【０２９１】
５６(Ｃ).  (５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリドから開始して製造した。(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９８.５：１.５))の後に純粋な化合物として得た。
収率：定量(黄色油)；［α］D20＝＋７９.７°(ｃ＝０.９１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３９.１を与えた。
【０２９２】
【化１３５】
2008540634.tif 000138
【０２９３】
実施例５７
(４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１３６】
2008540634.tif 000139
【０２９４】
５７(Ａ).  (Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、ピラジン-２-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。当該化合物をさらに精製することなく、次のステップに用いた。
収率：４４％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.２分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３３２.００を与えた。
【０２９５】
５７(Ｂ).  ２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピラジンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１.１分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２３２.１を与えた。
【０２９６】
５７(Ｃ).  ４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピラジンジヒドロクロリドから開始して製造した。
４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：９９％(無色油)；［α］D20＝＋９４.５９°(ｃ＝０.８６、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.３４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５４.１を与えた。
【０２９７】
【化１３７】
2008540634.tif 000140
【０２９８】
実施例５８
｛(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノン
【化１３８】
2008540634.tif 000141
【０２９９】
５８(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］〜ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、４-ジメチルアミノ-ベンゾニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、さらに精製することなく次のステップで用いた。
収率：１２％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.５分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７３.０３を与えた。
【０３００】
５８(Ｂ).  ジメチル-［４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-フェニル］-アミンジヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.３分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２７３.１３を与えた。
【０３０１】
５８(Ｃ).  (４-フルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピラジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、ジメチル-［４-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-フェニル］-アミンジヒドロクロリドから開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-フェニル)-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１)の後に、純粋な化合物として得た。
収率：８９％(黄色粉末)；ｍｐ＝１４７〜１５３℃；［α］D20＝＋３１.２７°(ｃ＝０.５４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.０６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３９５.１を与えた。
【０３０２】
【化１３９】
2008540634.tif 000142
【０３０３】
実施例５９
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１４０】
2008540634.tif 000143
【０３０４】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド(実施例５６(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：４４％(無色油)；［α］D20＝＋７４.４３°(ｃ＝０.８、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７０.１を与えた。
【０３０５】
【化１４１】
2008540634.tif 000144
【０３０６】
実施例６０
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１４２】
2008540634.tif 000145
【０３０７】
６０(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載された方法に従って、２-フルオロ-ベンゾニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得て、更に精製することなく次のステップで用いた。
収率：８３％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：８.６分(方法Ｃ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３４８.０４を与えた。
【０３０８】
６０(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(ＭＦ)(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.７１分(方法)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２４８.０４を与えた。
【０３０９】
６０(Ｃ)(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：５２％(黄色油)；［α］D20＝＋９１.５６°(ｃ＝０.５６、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.４８分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８８.１を与えた。
【０３１０】
【化１４３】
2008540634.tif 000146
【０３１１】
実施例６１
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化１４４】
2008540634.tif 000147
【０３１２】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６０(Ｂ)に記載されるように製造される)から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：ＡｃＯＥｔ(６：４))の後に純粋な化合物として得た。
収率：９４％(黄色油)；［α］D20＝＋８４.７６°(ｃ＝０.８７、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.８１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５７.１を与えた。
【０３１３】
【化１４５】
2008540634.tif 000148
【０３１４】
実施例６２
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１４６】
2008540634.tif 000149
【０３１５】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例５６(Ｂ)に記載される様に製造される))から開始して製造した。
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：３７％(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.００分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３５３.１を与えた。
【０３１６】
【化１４７】
2008540634.tif 000150
【０３１７】
実施例６３
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１４８】
2008540634.tif 000151
【０３１８】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用いて、そして(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジンヒドロクロリド(実施例５６(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-フェニル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後に純粋な化合物として得た(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))。
収率：２２％(無色油)；［α］D20＝＋６７.９９°(ｃ＝０.４５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.９１分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.２を与えた。
【０３１９】
【化１４９】
2008540634.tif 000152
【０３２０】
実施例６４
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化１５０】
2008540634.tif 000153
【０３２１】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸をを選択された酸として用い、(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６０(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
【０３２２】
｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノンを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：５４％(白色粉末)；［α］D20＝＋８３.６２°(ｃ＝０.４８、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.９７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０３２３】
【化１５１】
2008540634.tif 000154
【０３２４】
実施例６５
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
【化１５２】
2008540634.tif 000155
【０３２５】
６５(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、２,４-ジフルオロ-ベンゾニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９９：１))による精製の後に純粋な化合物として得た。
収率：９０％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：１０.２分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３６６.１を与えた。
【０３２６】
６５(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.６２分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２６６.１を与えた。
【０３２７】
６５(Ｃ).  ｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、５-メチル-イソオキサゾール-４-カルボン酸を選択された酸として用いて製造し、そして(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリドから開始した。｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：定量(薄茶色油)；［α］D20＝＋８５.５５°(ｃ＝１.０８、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.１２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７５.１を与えた。
【０３２８】
【化１５３】
2008540634.tif 000156
【０３２９】
実施例６６
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノン
【化１５４】
2008540634.tif 000157
【０３３０】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６５(Ｂ)に記載される様に製造される))から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：７５％(無色油)；［α］D20＝＋９０.０４°(ｃ＝０.６５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.７５分
(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８９.１を与えた。
【０３３１】
【化１５５】
2008540634.tif 000158
【０３３２】
実施例６７
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン
【化１５６】
2008540634.tif 000159
【０３３３】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６５(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：４０％(無色油)；［α］D20＝＋５３.７６°(ｃ＝０.４、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.８２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０２.２を与えた。
【化１５７】
2008540634.tif 000160
【０３３４】
実施例６８
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１５８】
2008540634.tif 000161
【０３３５】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６５(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：５３％(黄色油)；［α］D20＝＋７９.１１°(ｃ＝０.６５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３６分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０６.１を与えた。
【０３３６】
【化１５９】
2008540634.tif 000162
【０３３７】
実施例６９
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１６０】
2008540634.tif 000163
【０３３８】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６５(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：４３％(黄色油)；［α］D20＝＋９２.３１°(ｃ＝０.６５、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４０６.１を与えた。
【０３３９】
【化１６１】
2008540634.tif 000164
【０３４０】
実施例７０
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノン
【化１６２】
2008540634.tif 000165
【０３４１】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、２-((Ｓ)-５-ピペリジン-３-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-３-イル)-ピリジンジヒドロクロリド(実施例５４(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［(Ｓ)-３-(３-ピリジン-２-イル-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル)-ピペリジン-１-イル］-メタノンを、ジエチルエーテルでトリチュエーションした後に純粋な化合物として得た。
収率：５５％(白色固体)；［α］D20＝＋９２.０８°(ｃ＝０.９３、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.１９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０３４２】
【化１６３】
2008540634.tif 000166
【０３４３】
実施例７１
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１６４】
2008540634.tif 000167
【０３４４】
当該化合物を、実施例８に記載される方法に従って、４-フルオロ-２-メチル-安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例６０(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(４-フルオロ-２-メチル-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：２６％(無色油)；［α］D20＝＋６１.３２°(ｃ＝０.６３、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３８４.１を与えた。
【０３４５】
【化１６５】
2008540634.tif 000168
【０３４６】
実施例７２
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノン
【化１６６】
2008540634.tif 000169
【０３４７】
７２(Ａ).  (Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
当該化合物を、実施例３３(Ａ)に記載される方法に従って、２-メチル-チアゾール-５-カルボニトリルから開始して製造した。
(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に純粋な化合物として得た(シリカゲル、溶出剤ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９８：２)).
収率：３５％(無色油)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：４.７分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)はｍ／ｚ：３５０.９８を与えた。
【０３４８】
７２(Ｂ).  (Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド
当該化合物を、実施例３３(Ｂ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから開始して製造した。
収率：定量(白色固体)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２分(方法Ａ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：２５１.０２を与えた。
【０３４９】
７２(Ｃ).  ｛(Ｓ)-３-［３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(５-メチル-イソオキサゾール-４-イル)-メタノン
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド及び４-フルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(４-フルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-ｌ-イル｝-メタノンを、エチルエーテルでトリチュレーションした後に純粋な化合物として得た。
収率：６７％(白色粉末)；［α］D20＝＋８.６５°(ｃ＝０.９７、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(Ｔ.Ｒ.)：７.１２分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７５.１、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：６.０９分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７５.１を与えた。
【０３５０】
【化１６７】
2008540634.tif 000170
【０３５１】
実施例７３
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１６８】
2008540634.tif 000171
【０３５２】
当該化合物は、実施例８に記載される方法に従って、６-フルオロ-ニコチン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例７２(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
(６-フルオロ-ピリジン-３-イル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、調製的ＨＰＬＣの後に純粋な化合物として得た。
収率：６７％(白色粉末)；［α］D20＝＋７.４７°(ｃ＝０.９９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：５.６７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７４.２を与えた。
【０３５３】
【化１６９】
2008540634.tif 000172
【０３５４】
実施例７４
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１７０】
2008540634.tif 000173
【０３５５】
当該化合物を、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例７２(Ｂ)に記載される様に製造される)及び２,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、エチルエーテルでのトリチュエーションの後に純粋な化合物として得た。  収率：５４％(白色粉末)；［α］D20＝＋３.７５°(ｃ＝０.９０、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.３４分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３９１.１を与えた。
【化１７１】
2008540634.tif 000174
【０３５６】
実施例７５
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノン
【化１７２】
2008540634.tif 000175
【０３５７】
当該化合物は、実施例３３(Ｃ)に記載される方法に従って、(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例７２(Ｂ)に記載される様に製造される)及び３,４-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して製造した。
(３,４-ジフルオロ-フェニル)-｛(Ｓ)-３-［３-(２-メチル-チアゾール-５-イル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-メタノンを、エチルエーテルでトリチュエーションした後に純粋な化合物として得た。
収率：４３％(白色粉末)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.６３分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３９１.１を与えた。
【０３５８】
【化１７３】
2008540634.tif 000176
【０３５９】
実施例７６
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［ｌ,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノン
【化１７４】
2008540634.tif 000177
【０３６０】
当該化合物を、実施例３(Ｃ)に記載される方法に従って、４-トリフルオロメトキシ安息香酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)を用いて製造した。
収率：９０％(黄色粘性固体)；［α］D20＝＋９９.８５°(ｃ＝１.０８、ＣＨＣｌ3)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：７.７７分(方法Ｅ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：４３５.９を与えた。
【０３６１】
【化１７５】
2008540634.tif 000178
【０３６２】
実施例７７
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
【化１７６】
2008540634.tif 000179
【０３６３】
当該化合物は、実施例８に記載される方法に従って、２-フルオロ-ピリジン-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤：ＡｃＯＥｔ：ヘキサン(１：１))の後に純粋な化合物として得た。
収率：７６％(白色粉末)；［α］D20＝＋９８.０°(ｃ＝０.９６、ＭｅＯＨ)；ｍｐ＝９３-９５０Ｃ；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：２.９６分(方法Ｆ)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：３７１.１を与えた。
【０３６４】
【化１７７】
2008540634.tif 000180
【０３６５】
実施例７８
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノン
【化１７８】
2008540634.tif 000181
【０３６６】
当該化合物は、実施例８に記載される方法に従って、３-フルオロ-ピリジン-４-カルボン酸を選択された酸として用い、そして(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジンヒドロクロリド(実施例３(Ｂ)に記載される様に製造される)から開始して製造した。
｛(Ｓ)-３-［３-(４-フルオロ-フェニル)-［１,２,４］オキサジアゾール-５-イル］-ピペリジン-１-イル｝-(３-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出勾配：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.５：０.０５)〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
(９９：１：０.１))の後に、純粋な化合物として得た。
収率：５７％(無色レジン)；［α］D20＝＋８３.８°(ｃ＝０.９、ＭｅＯＨ)；ＬＣＭＳ(ＲＴ)：ｍｉｎ(方法)；ＭＳ(ＥＳ＋)は、ｍ／ｚ：  を与えた。
【０３６７】
【化１７９】
2008540634.tif 000182
【０３６８】
薬効薬理：
本発明に提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ5の正のアロステリック調節因子である。そのようなものとして、これらの化合物はオルソステリック・グルタミン酸認識部位に結合しないようであり、そしてそれ自身によりｍＧｌｕＲ5を活性化することはない。その代わりに、グルタミン酸又はｍＧｌｕＲ5アゴニストの濃度に対するｍＧｌｕＲ5の応答は、式Ｉの化合物が存在する場合に増加する。式Ｉの化合物は、当該受容体の機能を高める能力によって、ｍＧｌｕＲ5でその効果を有すると予期されている。
【０３６９】
実施例Ａ
ラット培養皮質星状細胞でのｍＧｌｕＲ5アッセイ
増殖因子(塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子)への暴露下で、ラット培養星状細胞は、Ｉ-Ｇｑ群が結合されたｍＧｌｕＲ転写産物、つまりｍＧｌｕＲ5、を発現するが、ｍＧｌｕＲ１のスプライスバリアントを発現せず、そして結果として、ｍＧｌｕＲ５受容体の機能的発現である(Millerら、(1995) J. Neurosci. 15:6103-9)。ｍＧｌｕＲ５受容体を選択的アゴニストＣＨＰＧで刺激すること、及び特定のアンタゴニストとしてＭＰＥＰを用いてグルタミン酸誘導性のホスホイノシチド(ＰＩ)加水分解の完全な阻害し、そしてそれに続く細胞内カルシウムの動態化を阻害することにより、この標本におけるｍＧｌｕＲ５受容体の固有の発現が確認される。
この標本は、本発明の化合物が、グルタミン酸により誘導されるＣａ2+動態化を増加させるが、グルタミン酸の不存在下で適用された場合には有意な活性を全く示すことがないという性質を評価するために構築され、そして用いられた。
【０３７０】
皮質星状細胞の初代培養：
グリアの初代培養を、１６〜１９日齢のスプログ-ドーリーの胎児の大脳皮質から、Mc Carthy 及び de Vellis (1980) J. Cell Biol. 85:890-902 並びに Millerら、(1995) J. Neurosci. 15 (9):6103-9により記載される方法を改変して用いて調製した。大脳皮質を細かく切り、次に５.３６ｍＭ・ＫＣｌ、０.４４ｍＭ・ＮａＨＣＯ3、４.１７ｍＭ・ＫＨ2ＰＯ4、１３７ｍＭ・ＮａＣｌ、０.３４ｍＭ・ＮａＨ2ＰＯ4、１ｇ／Ｌグルコースを含む滅菌緩衝液中でトリチュエーションすることによりばらばらにした。２５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ及び２２.７ｍＭ・ＮａＨＣＯ3で緩衝化され、そして４.５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸、及び１５％胎児ウシ血清(ＦＢＳ、Invitrogen、Basel、Switzerland)、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(Ｄ-ＭＥＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ、Invitrogen、Basel、Switzerland)を入れたポリ-Ｄ-リジンでプレコートされたＴ１７５フラスコ(BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Belgium) 中に得られた細胞ホモジェネートを蒔き、そして５％ＣＯ2で３７℃にてインキュベートした。次の継代のために、ＦＢＳ添加量を１０％に低減した。１２日後、細胞をトリプシン処理して、培養緩衝液中に１ウェルあたり２００００細胞の密度で、ポリ-Ｄ-リジンでプレコートされた３８４ウェルプレートに蒔いた。
【０３７１】
ラット大脳星状細胞を用いたＣａ2+動態化アッセイ：
１日インキュベートした後に、１４２ｍＭ・ＮａＣｌ、６ｍＭ・ＫＣｌ、１ｍＭ・Ｍｇ2ＳＯ4、１ｍＭ・ＣａＣｌ2、２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌグルコース、０.１２５ｍＭスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液(ｐＨ７.４)で細胞を洗浄した。４μＭ・フルオ-４(TefLabs, Austin, TX)を６０分間取込ませた後に、細胞を５０μｌのＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして４５μｌのアッセイ緩衝液中に懸濁した。次に、細胞内カルシウム・フラックスの評価のために、プレートをフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー(ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準となる蛍光を１０秒間モニターしたのちに、アッセイ緩衝液中に希釈された(１５μｌの４倍希釈液)本発明の代表的な化合物１０μＭを含む溶液を、３００ｎＭのグルタミン酸の存在下又は不存在下で細胞プレートに加えた。これらの実験条件下で、この濃度は、グルタミン酸の最大応答の２０％未満を誘導し、そして本発明の化合物の正のアロステリック調節性質を検出するために使用された濃度であった。アッセイ溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％であった。各実験において、次に蛍光を時間の関数として３分間モニターし、そしてMicrosoft（登録商標）Excel及びGraphPadPrismを用いてデータを分析した。各データポイントを２回計測した。
【０３７２】
図１の結果は、３００ｎMのグルタミン酸の存在下又は不存在下で、皮質ｍＧｌｕＲ５発現細胞の初代培養における１０μＭの実施例２９の化合物の効果を示す。データを、３０μＭのグルタミン酸を細胞に適用して観測される最大応答に対する割合として示した。各棒グラフは、重複するデータの平均とＳ.Ｅ.Ｍであり、そして３個の独立した実験を表す。
【０３７３】
実施例Ａに示される結果により、本発明に記載される化合物が、それ自身ではｍＧｌｕＲ５に効果を有さないということが示された。その代わり、化合物がグルタミン酸などのｍＧｌｕＲ5アゴニストと一緒に加えられる場合、同じ濃度のアゴニストのみの効果に比べて、計測された効果が有意に増強される。このデータにより、本発明の化合物が、天然標本において、ｍＧｌｕｒＲ５受容体の正のアロステリック調節因子であるということが示される。
【０３７４】
実施例Ｂ
ＨＥＫ発現ラットｍＧｌｕＲ５でのｍＧｌｕＲ５アッセイ
細胞培養
ラットｍＧｌｕＲ５受容体を安定的に発現するＨＥＫ-２９３細胞の正の機能的発現を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて、グルタミン酸又は既知の選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニスト及びアンタゴニストに応答した細胞内Ｃａ2+の変化を計測することによって測定した。ＨＥＫ２９３細胞におけるラットｍＧｌｕＲ５のＲＴ-ＰＣＲ産物をシーケンスし、そしてラットｍＧｌｕＲ５ＧｅｎＢａｎｋ参照配列(ＮＭ ０１７０１２)と１００％同一であるということを調べた。ｒｍＧｌｕＲ５を発現するＨＥＫ-２９３細胞を、ＤＭＥＭ、透析胎児ウシ血清(１０％)、Ｇｌｕｔａｍａｘ(商標)(２ｍＭ)、ペニシリン(１００ユニット/ｍｌ)、ストレプトマイシン(１００μｇ/ｍｌ)、ジェネティシン(１００μｇ/ｍｌ)及びハイグロマイシン-Ｂ(４０μｇ/ｍｌ)を含む培地中で３７℃/５％ＣＯ2で維持した。
【０３７５】
蛍光細胞に基づくＣａ2+動態化アッセイ
１日インキュベートした後に、細胞を１４２ｍＭ・ＮａＣｌ、６ｍＭ・ＫＣｌ、１ｍＭ・Ｍｇ2ＳＯ4、１ｍＭ・ＣａＣｌ2、２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌグルコース、０.１２５ｍＭのスルフィンピラゾンを含むアッセイ緩衝液(ｐＨ７.４)で洗浄した。４μＭ・フルオ-４(ＴefLabs, Austin, TX)を６０分間取込ませた後、細胞を５０μｌのＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして４５μｌのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。次に細胞内カルシウムフラックスを評価するために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に移した。基準の蛍光を１０秒間モニターした後に、アッセイ緩衝液(１５μｌの４×希釈液)に希釈された本発明の代表的な化合物を、濃度を増加させて細胞に加えた(０.０１〜６０μＭ)。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０.３％であった。各実験において、時間の関数として３分間蛍光をモニターし、そしてデータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。各データポイントを２回計測した。
【０３７６】
これらの実験条件下において、当該ＨＥＫ-ラットｍＧｌｕｎＲ５細胞系列は、グルタミン酸又はｍＧｌｕＲ５アゴニストの共投与を必要とすることなく正のアロステリック調節因子を直接検出できる。こうして、公開されている正の参照アロステリック調節因子であるＤＦＢ、ＣＰＰＨＡ、及びＣＤＰＰＢであって、添加グルタミン酸の不存在下ではラット皮質星状細胞培養物において不活性である調節因子( (Liuら、(2006) Eur. J. Pharmacol. 536:262-268; Zhangら、(2005); J. Pharmacol. Exp. Ther. 315:1212-1219)は、当該システムにおいてラットｍＧｌｕＲ５受容体を活性化する。
【０３７７】
本発明の代表的な化合物の濃度-応答曲線が、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア(Graph Pad Inc, Sandiego, USA)を用いて生成される。当該曲線を４個のパラメーターのロジスティック方程式：
(Ｙ ＝ 下端 ＋(上端 - 下端) / １ + １０＾((Ｌｏｇ ＥＣ50 - Ｘ)＊傾き(Hill Slope))
に近似させて、ＥＣ50値を決定した。
以下の表１は、選択された分子についての少なくとも３回の独立した実験から得た平均ＥＣ50値を表す。
【０３７８】
【表２】
2008540634.tif 000183
【０３７９】
実施例Ｃ
ｍＧｌｕＲ５結合アッセイ
本発明の化合物の活性を、ラットの全脳及びトリチウム化された２-メチル-６-(フェニルエチニル)-ピリジン(［3Ｈ］-ＭＰＥＰ)をリガンドとして用いた放射性リガンド結合技術に従い、そしてGaspariniら、(2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 and in Andersonら、(2002) J. Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051に記載される方法に類似する方法に従って試験した。
【０３８０】
膜調製品：
２００〜３００ｇのスプログ-ドーリーラット(Charles River Laboratories, L'Arbresle, France)の脳から大脳皮質を切り出した。ポリトロン破壊機(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を用いて、１０体積(ｖｏｌ/ｗｔ)の氷冷５０ｍＭ・Ｈｅｐｅｓ-ＮａＯＨ(ｐＨ７.４)中で組織をホモジェナイズし、そして３０分間４００００ｇで遠心した(４℃)。上清を捨て、そして１０体積の５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ中に再懸濁することによりペレットを２回洗浄した。次に膜を遠心により集め、洗浄し、次に１０体積の２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ、ｐＨ７.４中に最後に懸濁した。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、ブラッドフォード法(Bio-Rad タンパク質アッセイ、Reinach, Switzerland)により測定した。
【０３８１】
[3Ｈ］-ＭＰＥＰ結合実験：
膜を融解させ、そして２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ-ＮａＯＨ、３ｍＭ・ＭｇＣｌ2、３ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｍＭ・ＮａＣｌを含む結合緩衝液(ｐＨ７.４)中に懸濁した。３ｎＭ［3Ｈ]-ＭＰＥＰ(３９Ｃｉ/ｍｍｏｌ、Tocris, Cookson Ltd, U.K.)、５０μgの膜、及び０.００３ｎＭ〜３０μＭの濃度範囲の化合物を含む合計体積３００μｌの反応液を１時間４℃でインキュベートすることにより競合実験を行った。非特異的結合を３０μＭ・ＭＰＥＰを用いて定義した。４×４００μｌの氷冷緩衝液、細胞回収器(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いてグラスファイバーフィルタープレート(Unifilter ９６ウェルＧＦ／Ｂフィルター・プレート、Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)上で急速ろ過をすることにより反応を終結させた。９６ウェルプレートリーダー(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いて液体シンチレーションスペクトロメーターにより放射活性を測定した。
【０３８２】
データ分析
Prism GraphPad プログラム(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)を用いて阻害曲線を作成した。非線形回帰分析を用いて、８点の濃度応答曲線から得たデータからＩＣ50を測定した。２回行われた選択された分子の少なくとも３回の独立実験から得たＩＣ50の平均を計算した。
【０３８３】
本出願の化合物は、１００μＭ未満の範囲でＩＣ50値を有する。実施例２９の化合物は、３０μＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０３８４】
実施例Ａ、Ｂ、及びＣに示される結果は、本発明に記載される化合物が、ラットｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節因子であるということを示す。これらの化合物が、天然の系において活性であり、そしてグルタミン酸結合部位から離れて結合すると知られているｍＧｌｕＲ５アロステリック調節因子[3Ｈ]-ＭＰＥＰの、ｍＧｌｕＲ５受容体の膜貫通ドメインへの結合を阻害できる(Malherbeら(2003)Mol. Pharmacol. ６４(４)：８２３-３２)。
【０３８５】
こうして、本発明に提供される正のアロステリック調節因子は、ｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸又はｍＧｌｕＲ５アゴニストの有効性を増加させることが予期される。その結果、これらの正のアロステリック調節因子は、本明細書に治療されると記載されているグルタミン酸の機能不全に関連する様々な神経病及び精神障害、並びにこのような正のアロステリック調節因子により治療することができるほかの疾患の治療に有用であることが予期される。
【０３８６】
実施例Ｄ
統合失調症のアンフェタミンモデル
アンフェタミン誘導性の運動歩行(locomotor ambulation)の増加は周知であり、そして統合失調症の正の症状のモデルとして広く使用されている。アンフェタミンが運動行動を増加させ、そして人において精神病状態を誘導できるという証拠に当該モデルは基づいている(Yuiら、(2000)Ann. N.Y. Acad. Sci. 914：１-１２)。さらに、アンフェタミン誘導性の運動活性の増加が、統合失調症の治療に有効である抗精神病薬により阻害されるということが周知である(Arnt (1995) Eur. J. Pharmacol. 283:55-62)。これらの結果により、アンフェタミンにより誘導される運動活性が、統合失調症の治療に有用である化合物をスクリーニングするための有用なモデルであるということが示される。
【０３８７】
対象：
本実験は、Addex Pharmaceuticalsの動物飼育と使用の方針、並びにスイス国の運営する動物飼育と使用の法律及び指針に従って行われた。デリバリーの際に７週齢である雄のＣ５７Ｂｌ６/ｊマウス(２０〜３０ｇ)を、使用前に１２時間の明暗サイクルで温度及び湿度が制御された設備で少なくとも７日間集団で飼育した。マウスは、運動活性実験の間を除いて、水及び食料を自由に摂取させた。
【０３８８】
運動(歩行)活性の評価：
マウスにおけるアンフェタミン誘導性の運動活性化についての化合物の効果を試験した。マウスの運動活性を、４０ｃｍの高さの壁を有する３５ｃｍ×３５ｃｍの白色プラスチックボックス中で試験した。運動(歩行)活性は、マウスの歩行移動を記録するビデオ追跡システム(VideoTrack,  Viewpoint, Champagne au Mont d'Or、France)によりモニターした。マウスを試験前に当該装置に慣れさせた。試験の日に、試験化合物(１０、３０、及び５０ｍｇ/ｋｇ i.p.(腹腔内))又はビヒクルを硫酸アンフェタミン(３.０ｍｇ/ｋｇ ｓ.ｃ.)の注射の３０分前に投与した。アンフェタミン又は生理食塩水ビヒクルを注射した後にすぐにマウスを運動ボックス内に入れ、そして移動距離(ｃｍ)で定義されるその運動活性を６０分間計測した。
【０３８９】
化合物の投与：
試験化合物を５％ＤＭＳＯ/２０％Ｔｗｅｅｎ８０/７５％生理食塩水ビヒクル中に溶解し、そして１０ｍｌ/ｋｇの体積で投与した。化合物-ビヒクル処理されたマウスは、添加化合物の不存在下で等量のビヒクル溶液を腹腔内投与された。硫酸Ｄ-アンフェタミン(Amino AG、Neuenhof, Switzerland)を生理食塩水に溶解し、そして３.０ｍｇ/ｋｇの用量を１０ｍｌ/ｋｇの体積で皮下投与された。Ｄ-アンフェタミン-ビヒクル処理されたマウスは、皮下注射された生理食塩水ビヒクルと等しい体積を注射された。
【０３９０】
統計分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ統計ソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて統計分析を行った。１Ｗａｙ分散分析(ＡＮＯＶＡ)を用い、次に必要に応じて事後ボンフェローニ補正多重比較を行って分析した。有意レベルをｐ＜０.０５とした。
【０３９１】
マウスにおけるアンフェタミン誘導性の運動活性についての化合物の効果
代表的な化合物を用いたこのような実験から得たデータを図２に示す。
図２は、３０ｍｇ/ｋｇの用量で腹腔内投与された本発明の代表的な化合物が、６０分の運動活性試験の最初の３０分の間アンフェタミンにより誘導される運動活性の増加を有意に低減することを示す(ｐ＜０.０１、ｆ＝５.３８５、ｄｆ＝(３, ２８)、１群あたりｎ＝８)。事後比較により、５０ｍｇ/ｋｇの用量の試験化合物の有意な効果が明らかにされる(ｐ＜０.０５)。
【０３９２】
ｉｎ ｖｉｖｏデータの要約
上で示されるデータにより、代表的な実施例５の化合物が、統合失調症の広く認められた動物モデルあるアンフェタミンの高い運動活性効果を有意に低減することが示される。これらの結果は、統合失調症及び関連する障害の治療において式Ｉの化合物の潜在能力を支持する。
【０３９３】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節因子であり、これらは、医薬品、特に中枢神経系障害、並びに当該受容体により調節されるほかの障害の予防又は治療用の医薬品の製造に有用である。
【０３９４】
本発明の化合物は、単独で、又は上で記載された病気の治療に有効である他の医薬品と組み合わせて投与することができる。
【０３９５】
製剤例
本発明の製剤のための一般的処方例は以下のとおりである：
１)錠剤
実施例１の化合物              ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム                ２０ｍｇ
ラクトース                        ３０ｍｇ
タルク                            １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
ジャガイモでんぷん              ２００ｍｇにする
【０３９６】
この例では、実施例１の化合物は、同じ量の実施例１〜７８に記載されるいずれかの化合物と置き換えることができる。
【０３９７】
２)懸濁液
１ｍｌあたり、１〜５ｍｇの実施例に記載される化合物、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、１ｍｌにする量の水を含むように、水性懸濁液を経口投与用に製造できる。
【０３９８】
３)注射液
１０体積％プロピレングリコール及び水に本発明の活性成分を１.５重量％を攪拌することにより非経口組成物を調製する。
【０３９９】
４)軟膏
実施例１の化合物      ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール            ３ｇ
ラノリン                        ５ｇ
白色ワセリン                  １５ｇ
水                          １００ｇにする
【０４００】
この実施例では、化合物１は、同じ量の実施例１〜７８に記載されるいずれかの化合物に置換することができる。
【０４０１】
少しの変更によって、本発明の範囲から外れるとみなされるべきではない。こうして記載された発明が、当業者により多くの方法を用いて変更されうるということが明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４０２】
【図１】図１は、３００ｍＭのグルタミン酸の不存在下又は存在下におけるｍＧｌｕＲ５発現細胞の初代培養における本発明の実施例２９に記載の化合物１０μＭの効果を示す。
【図２】図２は、３０及び５０ｍｇ/ｋｇの用量で本発明の代表的な化合物５を腹腔内投与することが、アンフェタミンにより誘導される自発運動の増加を有意に低下させたことを示す。
【図１】
2008540634.tif 000190
【図２】
2008540634.tif 000191
【国際調査報告】
2008540634.tif 000192
2008540634.tif 000193
2008540634.tif 000194
2008540634.tif 000195
2008540634.tif 000196
2008540634.tif 000197
2008540634.tif 000198
2008540634.tif 000199