(57)【要約】  式（Ａ）  【化１】2008537935.tif 000009（式中、Ｒは生理学的に認容性の有機酸の有機残基である）の２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（トルペリゾン）の付加塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化１】
2008537935.tif 000006
（式中、Ｒは生理学的に認容性の有機酸の有機残基である）
の２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（トルペリゾン）の付加塩。
【請求項２】
Ｒが、場合によっては１個もしくは複数のヒドロキシ基、オキソ基および／またはカルボキシ基で置換されている、Ｃ原子を５個まで有する飽和もしくは不飽和の脂肪族基であることを特徴とする、請求項１に記載の付加塩。
【請求項３】
Ｒが、Ｃ原子５〜９個を有しかつ場合によっては１個もしくは複数のヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されているアリール基もしくはアラルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の付加塩。
【請求項４】
生理学的に認容性の有機酸が酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ピルビン酸、ヒドロキシ酪酸、アジピン酸、サリチル酸、フタル酸、マンデル酸および安息香酸から選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の付加塩。
【請求項５】
生理学的に認容性の有機酸がクエン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の付加塩。
【請求項６】
請求項１記載の付加塩、つまり
トルペリゾン・クエン酸塩、
（Ｓ）−トルペリゾン・クエン酸塩または
（Ｒ）−トルペリゾン・クエン酸塩。
【請求項７】
式（Ａ）
【化２】
2008537935.tif 000007
の２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（トルペリゾン）の付加塩の製造方法であって、式（Ｂ）
【化３】
2008537935.tif 000008
のトルペリゾンを式（Ｃ）
Ｒ−ＣＯＯＨ
（Ｃ）
の有機酸とで溶剤２−プロパノール中でトルペリゾンの付加塩に変換する製造方法。
【請求項８】
有機酸としてクエン酸を使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ラセミ化合物としてのトルペリゾンを使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
トルペリゾンの（Ｓ）−鏡像異性体を使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
トルペリゾンの（Ｒ）−鏡像異性体を使用することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
有痛性痙攣、筋硬化、頸部症候群、頸腕症候群、腰部症候群、骨粗鬆症、大関節の関節症、リウマチ性疾患、結合組織炎、慢性多発関節炎、職業およびスポーツ性の過負荷の治療への、請求項１に記載の付加塩の使用。
【請求項１３】
有痛性痙攣、筋硬化、頸部症候群、頸腕症候群、腰部症候群、骨粗鬆症、大関節の関節症、リウマチ性疾患、結合組織炎、慢性多発関節炎、職業およびスポーツ性の過負荷の治療のための医薬品の製造への、請求項１に記載の付加塩の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の付加塩を薬剤学的に受容可能な補助剤および／または担持剤とともに含有する医薬品。
【請求項１５】
更なる浸透増強剤を含有しない経皮システムであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルペリゾンの付加塩、その製造方法、医薬品製剤へのその使用および該付加塩を含有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルペリゾンは、実験式Ｃ16Ｈ23ＮＯを有する筋弛緩薬（ＲＳ）−２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノンについての国際一般的名称である。
【０００３】
トルペリゾンおよびその塩が使用されるのは次の場合である。
有痛性痙攣、筋硬化、頸部症候群、頸腕症候群、腰部症候群（Ｌｕｍｂａｌ−Ｓｙｎｄｒｏｍ）、骨粗鬆症、大関節の関節症、リウマチ性疾患、結合組織炎、慢性多発関節炎、職業およびスポーツ性の過負荷。
【０００４】
トルペリゾンは低いｐＨ値で長時間にわたって安定したままである。酸性のｐＨ範囲では変色が生じ、かつ作用物質は分解される。医薬品製剤中のトルペリゾンの安定性を実現するために、薬剤学的に許容可能な酸とのトルペリゾンの付加塩が使用される。
【０００５】
特許文献１には付加塩、トルペリゾン塩酸塩の製造が記載されている。
【０００６】
特許文献２には、４−メチルプロピオフェノン、塩酸ピペリジンおよび１，２−ジオキソランならびに無機酸を出発物質として使用する、トルペリゾンの付加塩の製造方法が記載されている。
【０００７】
特許文献３では光学活性トルペリゾンの製造が開示されている。その際にトルペリゾンの鏡像異性体の異なる薬理学的効果が記載されている。
【０００８】
現在市販されているトルペリゾン製剤は最大３年の耐久性を有する。トルペリゾン塩酸塩がより長い時間貯蔵される場合には、気化によって塩酸塩が失われる可能性がある。これにより所望のｐＨ値は維持されず、トルペリゾンの安定性はもはや保証されていない。
【０００９】
【特許文献１】特開昭５１−１２８４１８号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０５０６４８号パンフレット
【特許文献３】特開昭５３−０４０７７９号公報
【非特許文献１】「Ｈａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ」（５．）２，ｐ．６２２−１０４５
【非特許文献２】Ｌｉｓｔら、「Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ」，（独シュトゥットガルト），Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５年
【非特許文献３】Ｓｕｃｋｅｒら、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」，（独シュトゥットガルト），Ｔｈｉｅｍｅ，１９９１年
【非特許文献４】「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐｅｄｉｅ」（５．）Ａ１９，ｐ．２４１−２７１
【非特許文献５】Ｖｏｉｇｔ，「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」，（独ベルリン），Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ，１９９５年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、トルペリゾン塩酸塩に比して大きな長時間安定性を有しかつ医薬品製剤に問題なく使用することができる安定なトルペリゾン付加塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、メインクレームに記載のトルペリゾンの付加塩によって解決される。本発明による付加塩の有利な実施形態は、従属請求項に示されている。
したがって本発明の対象は、式（Ａ）
【化４】
2008537935.tif 000002
（式中、Ｒは生理学的に認容性の有機酸の有機基である）
のトルペリゾン（２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン）の付加塩である。
【００１２】
本発明によれば、Ｒが、場合によっては１個もしくは複数のヒドロキシ基、オキソ基および／またはカルボキシ基で置換されている、Ｃ原子を５個まで有する飽和もしくは不飽和の脂肪族基であることが有利である。
【００１３】
さらに本発明によれば、Ｒが、Ｃ原子５〜９個を有しかつ場合によっては１個もしくは複数のヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されているアリール基もしくはアラルキル基であることが有利である。
【００１４】
さらに本発明によれば、生理学的に認容性の有機酸が酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、ピルビン酸、ヒドロキシ酪酸、アジピン酸、サリチル酸、フタル酸、マンデル酸および安息香酸から選択されていることが特に有利である。
【００１５】
本発明によれば、生理学的に認容性の有機酸がクエン酸であることが殊に有利である。
【００１６】
特に有利であるのは、一般式（Ａ）の本発明による塩、つまりトルペリゾン・クエン酸塩、（Ｓ）−トルペリゾン・クエン酸塩または（Ｒ）−トルペリゾン・クエン酸塩である。
【００１７】
殊に有利であるのは、トルペリゾンが光学的に純粋な形で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−鏡像異性体として存在する塩である。
【００１８】
トルペリゾンは２位に、相応の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−鏡像異性体に導く不斉中心を有する。したがって本発明の対象は、トルペリゾンの不斉中心が光学的に純粋な形もしくは光学的に濃縮された形で存在する有機酸との全ての本発明による塩ならびに、ラセミ化合物を含むこれらの全ての混合物である。
【００１９】
自明のことながらトルペリゾンおよび酸からの、不斉中心を有する全てのジアステレオマーも本願の対象であり、かつ本発明の範囲に属する。このような酸は例えばマンデル酸、ヒドロキシ酪酸、乳酸およびリンゴ酸である。
【００２０】
さらに本発明の更なる対象は、式（Ａ）
【化５】
2008537935.tif 000003
の２，４’−ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（トルペリゾン）の本発明による付加塩の製造方法であって、式（Ｂ）
【化６】
2008537935.tif 000004
のトルペリゾンを式（Ｃ）
Ｒ−ＣＯＯＨ
（Ｃ）
の有機酸とで溶剤２−プロパノール中でトルペリゾンの付加塩に変換する製造方法である。
【００２１】
有機酸としてクエン酸が使用される本発明による方法は特に有利である。その場合、ラセミ化合物としてのトルペリゾンが使用されることが有利である。トルペリゾンの（Ｓ）−鏡像異性体が使用されることが特に有利である。しかし、トルペリゾンの（Ｒ）−鏡像異性体が使用されることも特に有利である。
【００２２】
該方法によって、トルペリゾンのラセミ混合物ならびに純粋な鏡像異性体を相応の付加塩に変換することが可能である。
【００２３】
本明細書に用いられている生理学的に認容性の有機酸という概念は、当業者には周知の概念である。生理学的に認容性の有機酸とは、付加塩の形で使用される濃度および量で生理学的に問題がない、つまり例えば毒性、さらには刺激性の作用も、それ以外の形で患者の健康に影響を及ぼす作用も有していない全ての有機酸のことをいう。
【００２４】
本発明による方法は次のように表わすことができる。
【化７】
2008537935.tif 000005
【００２５】
出発物質としてラセミ混合物としてのトルペリゾンもしくはトルペリゾンの鏡像異性体ならびに有機酸および溶剤２−プロパノールが使用される。
【００２６】
本発明による方法の場合には有機酸、特にその塩がトルペリゾン塩酸塩よりかなり安定しているクエン酸、の使用が有利である。トルペリゾン塩酸塩を含有する市販の医薬品製剤に、低いｐＨ値を得るためにクエン酸塩が補助剤として添加される。作用物質としてトルペリゾン・クエン酸塩が使用されることによって補助剤としてのクエン酸塩は省略される。
【００２７】
有機酸とのトルペリゾンの付加塩の合成はこれまで記載した方法では不可能であった。意外にもトルペリゾン塩酸塩の結晶が溶剤２−プロパノールの使用にょり成功した。
【００２８】
本発明による方法によって（Ｒ）−トルペリゾン、（Ｓ）−トルペリゾンないしは両方の鏡像異性体のラセミ混合物の付加塩の製造が可能となる。そのことによりトルペリゾン鏡像異性体の塩を純粋な形でも、任意の混合物の形でも治療薬に入れることが可能である。光学活性の形の使用によって薬理学的効果の選択性を高めることができる。
【００２９】
本発明のもう１つの対象は、有痛性痙攣、筋硬化、頸部症候群、頸腕症候群、腰部症候群、骨粗鬆症、大関節の関節症、リウマチ性疾患、結合組織炎、慢性多発関節炎、職業およびスポーツ性の過負荷の治療への本発明による付加塩の使用である。
【００３０】
本発明のもう１つの対象は、有痛性痙攣、筋硬化、頸部症候群、頸腕症候群、腰部症候群、骨粗鬆症、大関節の関節症、リウマチ性疾患、結合組織炎、慢性多発関節炎、職業およびスポーツ性の過負荷の治療のための医薬品の製造への本発明による付加塩の使用である。
【００３１】
少なくとも１つの本発明によるトルペリゾンの付加塩を薬剤学的に受容可能な補助剤および／または担持剤とともに含有する医薬品も本発明の対象である。
【００３２】
常用の担持剤および賦形剤とともに一般式（Ａ）の化合物である作用物質を含有する、経口、直腸、外用（皮膚、経皮、局所）、皮下、静脈内もしくは筋肉内適用のための医薬品も特に本発明の対象である。
【００３３】
その場合、更なる浸透増強剤（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｓ−Ｅｎｈａｎｃｅｒ）を使用せずに有機酸との本発明によるトルペリゾン塩を使用することができることが特に有利である。経皮システムに通常添加される多塩基酸、例えば酒石酸またはクエン酸、は浸透増強剤として作用する。適当なトルペリゾン塩がこの多塩基酸とともに使用される場合にはこの増強剤を省略できることが意外にも今回確かめられた。このことによってこの種の経皮システムの製造および使用における著しい利点がもたらされる。
【００３４】
本発明の医薬品は通常の固体もしくは液体の担持剤または賦形剤ならびに常用される製剤技術的な補助剤とともに適当な配量での所望の適用方法に応じて公知方法で製造される。有利な製剤は、経口適用に適した剤形にある。このような剤形は例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤もしくは懸濁剤または持続性形態（Ｄｅｐｏｔｆｏｒｍｅｎ）である。
【００３５】
外用は例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤の形で行なうこともできるし、硬膏剤によって行なうこともできる。
【００３６】
当然のことながら非経口的製剤、例えば注射液、も使用される。さらに製剤として例えば坐剤も挙げられよう。
【００３７】
適当な錠剤は例えば、作用物質と公知の補助剤、例えば不活性の賦形剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、賦形剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび／または持続性効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ酢酸ビニル、の混合によって得ることができる。錠剤は複数の層から成っていてもよい。
【００３８】
これに応じて糖衣錠は、錠剤と同様にして製造されたコア部を糖衣錠被覆に常用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖、で被覆することによって製造することができる。その場合、糖衣錠外被は複数の層から成っていてもよく、その際、上記で錠剤の場合に述べた補助剤を使用することができる。
【００３９】
本発明によれば使用される作用物質を含有する液剤もしくは懸濁剤は、味覚を向上させる薬剤、例えばサッカリン、シクラマートまたは糖ならびに例えば芳香物質、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物、を付加的に含有していてもよい。該液剤もしくは該懸濁剤はさらに懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、を含有していてもよい。作用物質を含有するカプセルは例えば、作用物質を乳糖もしくはソルビトールのような不活性の担持剤と混合しかつゼラチンカプセルに封入することによって製造することができる。
【００４０】
適当な坐剤は例えば、そのために想定される担持剤、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体、との混合によって製造することができる。
【００４１】
外用のための本発明による医薬品の製造は当業者に公知である。経皮適用のための本発明による医薬品の製造には自体公知の補助物質および増強剤物質が使用される。
【００４２】
本発明による医薬品製剤の製造は自体公知でありかつ当業者に周知のハンドブック、例えば非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、に記載されている。
【００４３】
次に本発明を実施例につき詳説する。
【実施例】
【００４４】
［実施例１］
トルペリゾン・クエン酸塩の製造
反応容器にクエン酸（無水）３．８４ｇ、トルペリゾン塩基４．９１ｇおよび２−プロパノール２５ｍｌを３分間還流しながら加熱および撹拌した。このようにして得られた清澄な溶液を室温に冷却し、２−プロパノール２５ｍｌで処理した。該溶液を１５分間室温で撹拌し、引き続き１時間−１５℃で保温した。沈殿物を吸引濾過し、２−プロパノール３ｍｌで洗浄しかつ空気乾燥させた。
収量：白色の結晶７．４５ｇ
融点：１２８．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲ分析の結果から生成物の同定が証明されかつ純度＞９９％であった。
【００４５】
［実施例２］
（Ｓ）−トルペリゾン・クエン酸塩の製造
反応容器にクエン酸（無水）１．８７ｇ、（Ｓ）−トルペリゾン塩基２．３９ｇおよび２−プロパノール１３ｍｌを３分間還流しながら加熱および撹拌した。このようにして得られた清澄な溶液を室温に冷却した。結晶化を容器壁にてガラス棒で磨り潰すことによって誘発した。引き続き２−プロパノール８ｍｌを添加した。該溶液を−１５℃で一晩中保温した。沈殿物を吸引濾過し、２−プロパノール３ｍｌで洗浄しかつ空気乾燥させた。
収量：白色の結晶２．６５ｇ
融点：１２５．２℃
旋光：２．０°
1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲ分析のスペクトルから生成物の同定が証明された。
【００４６】
［実施例３］
（Ｒ）−トルペリゾン・クエン酸塩の製造
反応容器にクエン酸（無水）１．９２ｇおよび２−プロパノール２５ｍｌを５分間還流しながら加熱および撹拌した。生じた清澄な溶液に（Ｒ）−トルペリゾン塩基２．３９ｇを添加した。この反応混合物を撹拌しながら１０分以内に室温に冷却した。該反応混合物を氷上でさらに３０分間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、２−プロパノール３ｍｌで洗浄しかつ空気乾燥させた。
収量：白色の結晶２．４５ｇ
融点：１２４．６℃
旋光：−２．９°
1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲ分析のスペクトルから生成物の同定が証明された。
【００４７】
［実施例４］
トルペリゾン・リンゴ酸塩の製造
反応容器中で酢酸エチル１５ｍｌを沸騰するまで加熱した。この沸騰している酢酸エチル中でＬ−リンゴ酸０．６７ｇを溶解させた。引き続きトルペリゾン塩基１．２３ｇを添加した。この溶液を還流温度に加熱し、酢酸エチル５ｍｌを添加した。このようにして得られた清澄な溶液をそれ以上熱を加えずに３０分間撹拌し、かつ引き続き３０分間−１５℃で保温した。沈殿物を吸引濾過し、エタノール４ｍｌで洗浄しかつ空気乾燥させた。
収量：白色の結晶１．６ｇ
融点：１０３．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲ分析の結果から生成物の同定が証明されかつ純度＞９９％であった。
【国際調査報告】
2008537935.tif 000010
2008537935.tif 000011
2008537935.tif 000012
2008537935.tif 000013