(57)【要約】本発明は、細胞増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー性疾患および変性疾患などのヒトおよび動物の様々な疾患に関連する一定の未変性および/または変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調節、制御および/または阻害する式(I)の置換オキサゾール誘導体から選択される新規化合物に関する。より詳細には、これらの化合物は強力で選択的なc-kit、bcr-abIおよびFlt-3阻害薬である。2008534673.tif 000067
2008534673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物:
2008534673.tif 000063
式I中、置換基A、B、B'、QおよびR1〜R5は以下のように定義される:
AおよびB'は下記の1つであり:
(i) nが0もしくは1である(R6)N(CH2)n
(ii) nが0もしくは1であるO(CH2)n
(iii) nが0もしくは1であるS(CH2)n
(iv) nが0、1もしくは2である(CH2)n
(v) nが0もしくは1であるC(O)(CH2)n
またはAおよびB'がそれぞれ窒素である場合、それらは一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
ここでsおよびtはそれぞれ独立して1または2であり、X1はO、S、NR10、N[C(=O)R10]、またはnが0もしくは1である(CH2)nであり、前記式(a)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
Bは下記の1つであり:
(i) (R6)N
(ii) 酸素
(iii) nが0、1または2であるS(O)n
(iv) CH(R6)(R7)
(v) C=δ、ここでδは酸素、硫黄、NHまたはN-CNである
(vi) C(R6)=C(R7)
(vii) N=C(R6)
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1は以下から選択され:
(i) 水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、あるいは
(ii) 1個から10個の炭素原子を含み、かつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖の、分枝の、またはシクロアルキル基として定義されるアルキル1基(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい); およびトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル; ならびにRが1個から10個の炭素原子を含みかつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-R; およびペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリール1またはヘテロアリール1基、あるいは
(iii) フェニルとして、または任意の1つの環位置に、
- ハロゲン(I、F、ClもしくはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1、アリールもしくはヘテロアリールに相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せを持つその置換変形体として定義されるアリール1基; あるいは
(iv) ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基として定義されるヘテロアリール1基、これは任意の1つの環位置に、
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1に相当する、NHCO-RもしくはNHCOO-RもしくはNHCONH-RもしくはNHSO2-RもしくはNHSO2NH-RもしくはCO-RもしくはCOO-RもしくはCONH-RもしくはSO2-RもしくはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、あるいは
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1またはNH-ヘテロアリール1基
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい、あるいは
(vi) Rが水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリールに相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、後者のものは任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、1個から10個の炭素原子を含みかつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; およびトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが1個から10個の炭素原子を含みかつ少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、CO-R、COO-R、CONH-R、SO2-R、およびSO2NH-Rから選択され、
Qは以下から選択される:
(i) アルキル1
(ii) アリール1
(iii) ヘテロアリール1。
【請求項２】
下記式IIの、請求項1記載の化合物:
2008534673.tif 000064
式中、Yは酸素、硫黄、NHまたはN-CNであり、Zは酸素、硫黄、N(R6)、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、Lはアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1に定義される通りである。
【請求項３】
式IIIの、請求項1記載の化合物:
2008534673.tif 000065
式中、
nは0、1または2の整数であり、
Mは酸素、硫黄、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
PはN(R8)(R9)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R8およびR9は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(b)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR10またはN[C(=O)R10]であり、前記式(b)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R10は水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
【請求項４】
式IVの、請求項1記載の化合物:
2008534673.tif 000066
式中、
Gは酸素、硫黄、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
Hは酸素、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
JはN(R12)(R13)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R12およびR13は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(c)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR14またはN[C(=O)R14]であり、前記式(c)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R11およびR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
【請求項５】
以下から選択される請求項1記載の化合物:
・N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド
・4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-{2-[5-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・N1-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メチル-N3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-エタンスルホニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・4-メチル-N1-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(5-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・N1-(6-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンズアミド
・1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イミダゾリジン-2-オン
・1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
・1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
・1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
・4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-{2-[2-メチル-5-(3-フェニル-プロピオニル)-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンズアミド
・1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノン
・1-(4-フルオロ-フェニル)-2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-エタノン
・4-({メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-アセチル)-ベンゾニトリル
・2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-1-フェニル-エタノン
・4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-クロロ-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
・2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-1-フェニル-エタノン。
【請求項６】
R1がピリジルまたはベンゾニトリルであって、これらは任意の1つの環位置に、
- 水素;
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- アリール1基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1またはアリール1基に相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、請求項1〜4の一項記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
経口または局所投与に適した薬学的に許容される担体を含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液として製剤化される、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を含む、局所投与用の化粧用組成物。
【請求項１１】
薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、充実性腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、精巣癌、グリア芽腫、および星状細胞腫などの腫瘍性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
【請求項１３】
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎および昆虫刺傷による皮膚炎症および吸血寄生虫感染症などのアレルギー性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
【請求項１４】
関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態などの炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
【請求項１５】
多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患、ならびに増殖性糸球体腎炎などの自己免疫疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
【請求項１６】
腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を含む任意の臓器の移植における移植片対宿主病または移植片拒絶を治療する薬剤を製造するための、請求項11記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性疾患、代謝疾患、アレルギー性疾患および変性疾患などの様々なヒトおよび動物疾患に関連する一定の未変性および/または変異チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を選択的に調節、制御および/または阻害する置換オキサゾール誘導体に関する。より特定的には、これらの化合物は強力で選択的なc-kit、bcr-ablおよびFlt-3阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは受容体型または非受容体型蛋白質であり、ATPの末端リン酸を蛋白質のチロシン残基に移動させ、これにより、シグナル伝達経路を活性化または不活性化する。これらの蛋白質は多くの細胞機構に関与することが知られており、破壊の場合、異常な細胞増殖および遊走ならびに炎症などの疾患に至る。
【０００３】
今日現在、約58の公知の受容体チロシンキナーゼが存在する。周知のVEGF受容体(Kimら、Nature 362、pp.841-844、1993)、PDGF受容体、c-kit、Flt-3およびFLKファミリーが含まれる。これらの受容体はシグナルを、Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ackなどを含む他のチロシンキナーゼに伝達することができる。
【０００４】
チロシンキナーゼ受容体の中で、c-kitが特に興味深い。実際、c-kitは肥満細胞を活性化させる重要な受容体であり、多くの病態に直接または間接的に関係することがわかっており、これについては、出願人はWO 03/004007、WO 03/004006、WO 03/003006、WO 03/003004、WO 03/002114、WO 03/002109、WO 03/002108、WO 03/002107、WO 03/002106、WO 03/002105、WO 03/039550、WO 03/035050、WO 03/035049、US 60/359,652、US 60/359651、およびUS 60/449861を出願した。
【０００５】
患者の組織中に存在する肥満細胞は、自己免疫疾患(関節リウマチ、炎症性大腸炎(IBD))、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌、例えば充実性腫瘍、白血病およびGIST、腫瘍血管新生、炎症性疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、移植片対宿主疾患、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患などの疾患の発症に関与する、または寄与することがわかっている。これらの疾患では、肥満細胞は、異なるプロテアーゼおよびメディエータ、例えばヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来のメディエータ(プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン)、および様々なサイトカイン（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2およびIFN-γ）のカクテルを放出することにより、組織の破壊に関与することが示されている。
【０００６】
c-kit受容体はまた、異常な細胞増殖ならびに肥満細胞症(D816V突然変異)および様々な癌、例えばGIST(c-kit△27、膜近傍欠失(juxtamembrane deletion))などの疾患の発症に導く突然変異により構成的に活性化させることができる。
【０００７】
さらに、AMLを示す患者の60%〜70%が、c-kit、幹細胞因子(SCF)のための受容体を発現する芽細胞を有する(Broudy、1997)。SCFは造血前駆体の増殖を促進し、AML芽細胞のための生存因子として作用する。AMLのいくつかの場合(1〜2%)では、キナーゼドメイン(Kit816)の保存残基における突然変異によりc-kitの構成的活性化が起きることが記述されている(Beghiniら、2000;Longleyら、2001)。この機能突然変異の獲得は(AspからVal/Tyr置換)、肥満細胞白血病細胞系および肥満細胞症患者由来の試料において識別されている(Longleyら、1996)。予備段階の結果から、この突然変異が全身性肥満細胞症のほとんどの症例([約60%]、P Dubreuil、AFIRMM、患者約300名にて進行中の試験)で発現されていることは明らかである。
【０００８】
このことから、これらの障害に関与する肥満細胞を枯渇させるためc-kitを標的とすることが提案されている。
【０００９】
本発明の基礎となる主な目的はそれ故に、野生型および/または変異c-kitを阻害できる強力かつ選択的な化合物を見出すことである。
【００１０】
多くの異なる化合物がチロシンキナーゼ阻害薬として記述されており、例えば、ビス単環、二環または複素環アリール化合物(WO 92/20642)、ビニレン-アザインドール誘導体(WO 94/14808)、1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン(US 5,330,992)、スチリル化合物(US 5,217,999)、スチリル-置換ピリジル化合物(US 5,302,606)、セレノインドールおよびセレニド(WO 94/03427)、三環式ポリヒドロキシ化合物(WO 92/21660)、ベンジルホスホン酸化合物(WO 91/15495)、ピリミジン誘導体(US 5,521,184およびWO 99/03854)、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン(US 5,792,783、EP 934 931、US 5,834,504、US 5,883,116、US 5,883,113、US 5,886,020、WO 96/40116およびWO 00/38519)、ならびにビス単環、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物(EP 584 222、US 5,656,643およびWO 92/20642)、キナゾリン誘導体(EP 602 851、EP 520 722、US 3,772,295およびUS 4,343,940)ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン(US 5,721,237、US 5,714,493、US 5,710,158およびWO 95/15758)である。
【００１１】
しかしながら、これらの化合物もいずれも、c-kitまたはc-kit経路の強力な選択的阻害薬として記述されていない。
【００１２】
本発明に関連して、本発明者らは、オキサゾール誘導体において特異的な置換を示す化合物がc-kit、bcr-acl、はFlt-3またはc-kit経路の強力な、選択的阻害薬であることを発見した。これらの化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌および肥満細胞症などの疾患を治療するための良好な候補である。
【発明の開示】
【００１３】
説明
そのため、本発明は、置換オキサゾール誘導体に属する化合物に関する。これらの化合物は、チロシンホスホキナーゼ、c-kit、bcr-abl、Flt-3およびそれらの変異型が関連するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。
【００１４】
第1の態様では、本発明は、下記式Iの化合物を目的とし、この式は、その物質の有離塩基形態またはその薬学的に許容される塩のいずれかを示す可能性がある。
2008534673.tif 000003
ここで式I中の置換基A、B、B'、QおよびR1〜R5は以下のように定義される:
AおよびB'は下記の1つであり:
(i) nが0もしくは1である(R6)N(CH2)n
(ii) nが0もしくは1であるO(CH2)n
(iii) nが0もしくは1であるS(CH2)n
(iv) nが0、1もしくは2である(CH2)n
(v) nが0もしくは1であるC(O)(CH2)n
またはAおよびB'がそれぞれ窒素である場合、それらは一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)s-X1-(CH2)t-(a)
ここでsおよびtはそれぞれ独立して1または2であり、X1はO、S、NR10、N[C(=O)R10]、またはnが0もしくは1である(CH2)nであり、前記式(a)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
Bは下記の1つであり:
(i) (R6)N
(ii) 酸素
(iii) nが0、1または2であるS(O)n
(iv) CH(R6)(R7)
(v) C=δ、ここでδは酸素、硫黄、NHまたはN-CNである
(vi) C(R6)=C(R7)
(vii) N=C(R6)
R6およびR7はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
R1は下記から選択され:
(i) 水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、または
(ii) 1〜10の炭素原子を含み、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素などの1つもしくは複数のヘテロ原子により置換されてもよい直鎖、分枝またはシクロアルキル基として規定されるアルキル1基(後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態である);ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;ならびにCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-RおよびSO2NH-R、ここでRは1〜10の炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子、とりわけハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素により置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基であり、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態である;ならびにペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキルまたはアリール1またはヘテロアリール1基、または
(iii) フェニル、または任意の1つの環位置で例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせを有するその置換変形体として規定されるアリール1基:
- ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である;
- NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリーに対応する、または
(iv) 任意の1つの環位置で例えば下記の1つまたは複数の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基として規定されるヘテロアリール1基:
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- ペンダント塩基性窒素官能基により置換されてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である;
- NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1に対応する、または
(v) O-アリール1、またはNH-アリール1、またはO-ヘテロアリール1、またはNH-ヘテロアリール1基、
(vi) トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基形態である、または
(vi) NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R、ここでRは水素、アルキル1、アリール1またはヘテロアリール1に対応する、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、後者は任意でペンダント塩基性窒素官能基形態であってもよい、1個から10個の炭素原子を含みかつハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素および窒素などの1つまたは複数のヘテロ原子で置換されてもよい直鎖または分枝アルキル基; ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、ならびにRが水素、アルキル1、アリールまたはヘテロアリールに相当するCO-R、COO-R、CONH-R、SO2-RおよびSO2NH-Rから選択され、
式中においてQは上記に定義されるように、以下から選択される:
(i) アルキル1
(ii) アリール1
(iii) ヘテロアリール1。
【００１５】
1つの特定の態様において、基Qは、例えば下記の構造a〜mにより表されるペンダント塩基性窒素官能基を持つ置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、式中において波線および矢印線は式Iのコア構造への付着点に相当する。
2008534673.tif 000004
【００１６】
同様に、g〜mの場合、矢印はフェニル基を介したコア構造への付着点を含むことができる。
【００１７】
さらに、式I、II、IIIおよびIVの好ましい化合物のなかで、本発明は、R1がピリジルまたはベンゾニトリルであって、これらは任意の1つの環位置に、
- 水素;
- ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);
- アルキル1基;
- アリール1基;
- トリフルオロメチル、O-アルキル1、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル1、N(アルキル1)(アルキル1)、およびアミノ、後者の窒素置換基は任意で塩基性窒素官能基の形であってもよい;
- Rが水素、アルキル1またはアリール1基に相当する、NHCO-RまたはNHCOO-RまたはNHCONH-RまたはNHSO2-RまたはNHSO2NH-RまたはCO-RまたはCOO-RまたはCONH-RまたはSO2-RまたはSO2NH-R
などの1つまたは複数の置換基の任意の組合せをさらに持ってもよい、化合物に関する。
【００１８】
特に指定のない限り、本発明の目的で、「アルキル基」という用語は任意の直鎖または分枝、置換または非置換C1〜C10アルキル基、例えばC1〜C4またはC1〜C6アルキル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基、好ましくはメチル基を意味するよう意図される。本発明において用いられる「アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない、1〜30個の炭素原子を含むC1〜C6、特にC1〜C4直鎖または分枝鎖置換または非置換アルケニル基をいう。「アルコキシ基」という用語は1〜6個の直鎖または分枝、置換または非置換炭素原子を有する任意のアルコキシ基、特にOCH3基を意味するよう意図される。「アリール基」という用語は、5〜6個の炭素原子を有する1つまたは複数の芳香環であって、連結されてもまたは融合されてもよく、置換されてもまたは置換されなくてもよい芳香環を意味するよう意図される。特に、アリール基はフェニルまたはピリジルとすることができ、置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、上記に定義されるアルコキシ基、上記に定義されるアルキル基またはニトロ基とすることができる。
【００１９】
上記式の好ましい化合物の例を以下に示す:
001: N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド
2008534673.tif 000005
m.p.=258℃
002: 4-{2-[5-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000006
m.p.=236℃
003: 4-{2-[5-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000007
m.p.=216〜220℃
004: N1-ベンゾオキサゾール-2-イル-4-メチル-N3-(5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000008
m.p.=238℃
005: N1-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000009
m.p.=229℃
006: N1-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000010
m.p.>260℃
007: N1-(5-エタンスルホニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000011
m.p.=252℃
008: 4-メチル-N1-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000012
2008534673.tif 000013
009: N1-(5-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000014
m.p.=170℃
010: N1-(6-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミン
2008534673.tif 000015
m.p.=260℃
【００２０】
式Iの特定の化合物のなかで、本発明は下記式IIの化合物を対象とする:
2008534673.tif 000016
式中、Yは酸素、硫黄、NHまたはN-CNであり、Zは酸素、硫黄、N(R6)、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
Lは上記に定義されるようなアルキル1、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の意味を有する。
【００２１】
上記式の好ましい化合物の例を以下に示す:
011: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000017
m.p.=221℃
012: 4-(2-{5-[3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000018
m.p.>260℃
013: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンズアミド
2008534673.tif 000019
m.p.>260℃
014: 1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イミダゾリジン-2-オン
2008534673.tif 000020
015: 1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン
2008534673.tif 000021
m.p.=198〜200℃
016: 1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-テトラヒドロ-ピリミジン-2-オン
2008534673.tif 000022
【００２２】
式Iの特定の化合物のなかで、本発明は下記式IIIの化合物を対象とする:
2008534673.tif 000023
nが0、1または2の整数である場合に、
Mは酸素、硫黄、またはnが0、1もしくは2である(CH2)nであり、
PはN(R8)(R9)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R8およびR9は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(b)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR10またはN[C(=O)R10]であり、前記式(b)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R10は水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
【００２３】
例:
017: 1-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
2008534673.tif 000024
m.p=138℃
018: 4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000025
m.p.=240℃
019: 4-(2-{5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000026
m.p.=175℃
020: 4-{2-[2-メチル-5-(3-フェニル-プロピオニル)-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000027
m.p.=138℃
021: 4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000028
m.p.=157℃
022: 4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンズアミド
2008534673.tif 000029
m.p.>260℃
【００２４】
式Iの特定の化合物のなかで、本発明は下記式IVの化合物を対象とする:
2008534673.tif 000030
Gは酸素、硫黄、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
Hは酸素、N(R11)、またはnが1もしくは2である(CH2)nであり、
JはN(R12)(R13)、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1から選択され、
R12およびR13はそれぞれ独立して水素、アルキルl、アリール1またはヘテロアリール1であり、
R12およびR13は一緒になって下記式の二価の基を形成してもよく:
-(CH2)V-X2-(CH2)W-(c)
ここでvおよびwはそれぞれ独立して1または2であり、X2はCH2、O、S、NR14またはN[C(=O)R14]であり、前記式(c)中の各水素はハロまたはC1〜4アルキルで置換されてもよく、
R11およびR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキルであり、
R1、R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する。
【００２５】
例:
023: 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノン
2008534673.tif 000031
m.p.=202℃
024: 1-(4-フルオロ-フェニル)-2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-エタノン
2008534673.tif 000032
m.p.=230℃
025: 4-({メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-アセチル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000033
m.p.=218℃
026: 2-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-1-フェニル-エタノン
2008534673.tif 000034
m.p.=152℃
027: 4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000035
m.p.=199℃
028: 4-(2-{5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-クロロ-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
2008534673.tif 000036
029: N-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド
2008534673.tif 000037
030: 2-{メチル-[4-メチル-3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミノ}-1-フェニル-エタノン
2008534673.tif 000038
【００２６】
本発明の化合物は以下のように一般的プロトコルを用いて調製することができる。
【００２７】
式4の化合物は、一般式1のアジドと2型のイソシアネートまたは3型のイソチオシアネートとの縮合により調製することができる。
2008534673.tif 000039
式2および3の基Eは、ニトロ、シアノ、CH2OH、CO2CH3、CONH2、COCH3、またはA-B-B’-Q基に対応する。A-B-B’-Q基は、式Iに記述されている。トリフェニルホスフィンの存在下、塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中での1と2または3のいずれかとの反応により、式4のオキサゾール型生成物が得られる。
2008534673.tif 000040
R1、R2、R3、R4およびR5は上述の意味を有する。
【００２８】
下記実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００２９】
化合物合成例
一般:
使用した化学薬品は全て、市販の試薬グレードの製品とした。溶媒は、無水の市販グレードのものとし、さらに精製せずに使用した。ジオキサンはアルゴン流下、新たに蒸留し、使用した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーにより、プレコートシリカゲル60F 254、Merck TLCプレートを用いてモニタした。プレートはUV光下で可視化させた。1H NMRスペクトルにおける多重度は、一重項(s)、ブロードな一重項(brs)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、および多重項(m)として示し、NMRスペクトルは300MHz Brucker分光計で実現させた。
【００３０】
4-アジドアセチル-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000041
市販されている4-ブロモアセチル-ベンゾニトリル(5 g, 22.32 mmol)のメタノール150 mL溶液にアジ化ナトリウム(1.74 g, 26.78 mmol)を加え、内容物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水(50 mL)で処理し、ジクロロメタン(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して黄色の固形物(3.90 g, 94%)を得た。この化合物をさらには精製せずに次の段階に使用した。
【００３１】
4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000042
4-アジドアセチル-ベンゾニトリル(1.5 g, 8.06 mmol)のジオキサン25 mL溶液にイソシアン酸2-メチル-5-ニトロフェニル(1.43 mg, 8.06 mmol) (市販されている)、およびトリフェニルホスフィン(2.11 g, 8.06 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃に予熱した油浴の中に入れて、30分間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、固体残留物をエタノールから再結晶化して、表題の化合物を黄色の微結晶(1.16 g, 45%)として得た。
m.p.>260℃
【００３２】
4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000043
4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(500 mg, 1.56 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に塩化スズ(II)二水和物(677 mg, 3 mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流下で加熱した。次に混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を加え、得られた懸濁液を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 99/1)で分離した。4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルを淡黄色の粉末(172 mg, 38%)として得た。
m.p.=236℃
2008534673.tif 000044
【００３３】
4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000045
4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(60 mg, 0.207 mmol)のジメチルアセトアミド(3 mL)溶液に4-フルオロフェナシルブロミド(45 mg, 0.207 mmol)、NaHCO3 (18 mg, 0.207 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をNaHCO3飽和水溶液(10 mL)で処理し、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。4-(2-{5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリルをベージュ色の固形物としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 98/2) (38 mg , 43%)の後に得た。
m.p.=199℃
2008534673.tif 000046
【００３４】
4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000047
4-[2-(2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルの調製に記述されているのと同様の方法で、4-アジドアセチル-ベンゾニトリル(2.70 g, 14.5 mmol)および1-(3-イソチオシアナト-4-メチル-フェニル)-エタノン(2.22 g, 11.6 mmol)から黄色の固形物として、表題の化合物(1.43, 31%)を得た。
2008534673.tif 000048
【００３５】
4-{2-[2-メチル-5-(3-フェニル-プロピオニル)-フェニルアミノ]-オキサゾール-5-イル}-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000049
4-[2-(5-アセチル-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(100 mg, 0.315 mmol)およびベンズアルデヒド(0.035 mL, 0.35 mmol)のエタノール撹拌溶液に、30% NaOH水溶液1 mLを0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した後に、氷水(約10 mL)に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。得られた黄色の固形物をエタノール(2 mL)およびTHF (2 mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(10%, 20 mg)で処理し(traited)、水素化した。セライトのパッドを通したろ過により、触媒を除去した。ろ液を減圧下で蒸発させて表題の化合物(77 mg, 60%)を黄色の粉末として得た。
2008534673.tif 000050
【００３６】
4-ブロモアセチルピリジン, HBr塩の調製
2008534673.tif 000051
45% HBr 4 mL中の臭素(24 g, 150 mmol)を4-アセチル-ピリジン(18 g, 148 mmol)の45% HBr含有酢酸(165 mL)の70℃溶液に激しく撹拌しながら滴下した。激しく撹拌された混合物を70℃で3時間維持した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過により回収し、石油エーテル(40〜65℃)/メタノール(1/1, 100 mL)で洗浄して白色の結晶35.8 g (85%)を得た。
【００３７】
2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミンの調製
2008534673.tif 000052
4-ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩(5 g, 17.8 mmol)の水80 mL溶液にアジ化ナトリウム(1.16 g, 17.8 mmol)を加え、内容物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pH=6〜7までNaHCO3飽和水溶液でゆっくり処理し、ジクロロメタン(3×30 mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、終容量25 mLに減圧下、室温で濃縮し、ジオキサン(30 mL)で希釈した。得られた溶液を濃縮して、残存する(より低沸点の)ジクロロメタンを除去した。終容量(25 mL)に0℃で、イソシアン酸2-メチル-5-ニトロフェニル(1.58 g, 8.9 mmol) (市販されている)を加え、トリフェニルホスフィン(2.62 g, 8.9 mmol)を分割して加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌し、100℃でさらに2時間加熱した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン/エタノール(10 mL/5 mL)中で結晶化して、表題の化合物を黄色の結晶(0.9 g, 34%)として得た。
mp>220℃
【００３８】
(2-メチル-5-アミノ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミンの調製
2008534673.tif 000053
(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(1 g, 3.39 mmol)のエタノール(50 mL)溶液を10% Pd/C (120 mg)で処理し、ヒドラジン水和物(3.50 mL, 112.5 mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2時間還流した。加熱溶液をセライトの短パッドを通してろ過し、触媒を熱エタノールで洗浄した。ろ液を減圧真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 97/3)で分離した。(2-メチル-5-アミノ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン720 mg (80%)を淡黄色の粉末として得た。
mp158℃
2008534673.tif 000054
【００３９】
(5-イソチオシアナト-2-メチル-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミンの調製
2008534673.tif 000055
(2-メチル-5-アミノ-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(500 mg, 1.88 mmol)のジクロロメタン(70 mL)溶液に1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリジン(525 mg, 2.26 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン: 50/50)で分離して、表題の化合物528 mg (91%)をベージュ色の固形物として得た。
2008534673.tif 000056
【００４０】
N1-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-メチル-N3-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-ベンゼン-1,3-ジアミンの調製
2008534673.tif 000057
(5-イソチオシアナト-2-メチル-フェニル)-(5-ピリジン-4-イル-オキサゾール-2-イル)-アミン(120 mg, 0.39 mmol)のDMF (8 mL)溶液に、2-アミノ-4-クロロ-フェノール(61 mg, 0.43 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酸化水銀(II)黄(72 mg, 0.39 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、沈殿物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を減圧真空下で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 95/5)で分離して、表題の化合物112 mg (69%)を黄色の固形物として得た。
2008534673.tif 000058
【００４１】
4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000059
4-[2-(5-アミノ-2-メチル-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル(558 mg, 2 mmol)およびクロロアセトアルデヒド(水中50重量%, 628 mg, 4 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液に、RTでNaBH3CN (253 mg, 4 mmol)を加え、酢酸(0.4 mL)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチル(50 mL)およびNaHCO3 (50 mL)飽和水溶液を加えた。有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色の固形物を得た。これをトルエン(40 mL)に溶解し、1-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン(274 mg, 2 mmol)により還流で2時間処理した。減圧真空下での溶媒の蒸発後、粗生成物をイソプロパノール(60 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(1.8 g, 16 mmol)によりRTで5時間処理した。水(20 mL)を加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール: 95/5)で分離して、表題の化合物408 mg (45%)をベージュ色の固形物として得た。
2008534673.tif 000060
【００４２】
4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリルの調製
2008534673.tif 000061
化合物4-(2-{5-[3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-メチル-フェニルアミノ}-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル(30 mg, 0.066 mmol)を3N NaOH (1 mL)とともにEtOH (2 mL)中で処理した。得られた混合物を還流で3時間撹拌した。RTに冷却した後に、1 N HClをpH=6〜7まで加え、沈殿物をろ過して、表題の化合物を黄色の固形物(9 mg, 29%)として得た。
ES/MS: m/z = 471 [M-H]-。
【００４３】
第2の態様では、本発明は上記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００４４】
そのような薬剤は、経口投与用に適合された薬学的組成物の形態をとることができ、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を用いて適した剤形で製剤化することができる。そのような担体により、薬学的組成物は、患者が摂取できるように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、などとして製剤化することができる。活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む、適した薬学的に許容される担体を含んでもよい。さらに、製剤化および投与のための技術に関する詳細はRemington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.,Easton,Pa)の最新版で見出せる可能性がある。
【００４５】
本発明の組成物はまた、局所投与のための薬学的組成物または化粧用組成物の形態をとることができる。
【００４６】
このような組成物は、いくつかの場合において最も適している可能性がある。本明細書において、本発明に係る組成物は、特に、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、水性懸濁液、水性アルコール溶液もしくは油性溶液、ローションもしくは血清型の分散剤、無水もしくは親油性ゲル、水相に脂肪相を分散させるかもしくはその逆によって得られる乳状の液体もしくは半固体粘度の乳液、軟らかい半固体粘度のクリームもしくはゲル型の懸濁液もしくは乳液、またはマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微粒子、イオン性および/もしくは非イオン性型の小胞性分散剤の形状で提供されうる。これらの組成物は標準的な方法にしたがって調製される。
【００４７】
本発明に係る組成物は、皮膚病学および化粧品に通常用いられる任意の成分を含む。親水性もしくは親油性ゲル化剤、親水性もしくは親油性活性剤、保存料、皮膚軟化薬、粘度増強ポリマー、湿潤剤、界面活性剤、抗酸化薬、溶媒、充填剤、香料、スクリーニング剤、殺菌剤、匂い吸収剤、および着色剤から選択される少なくとも一つの成分を含んでいてもよい。
【００４８】
本発明で用いられる油としては、鉱油(流動パラフィン)、植物油(シアバターの液体画分、ひまわり油)、動物油、合成油、シリコン油(シクロメチコン)、ならびにフッ素化油が挙げられる。脂肪アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)、およびワックス(パラフィン、カルナバ、蜜蝋)も脂肪物質として用いられうる。
【００４９】
本発明で用いられる乳化剤としては、ステアリン酸グリコール、ポリソルベート60、およびPEG-6/PEG-32/ステアリン酸グリコール混合物が考えられる。
【００５０】
親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル酸/アルキルアクリル酸コポリマーなどのアクリル系コポリマー、ポリアクリルアミド、ハイドロキシプロピルセルロースなどの多糖類、粘土、および天然ゴムが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、ベントン(bentones)などの改変された粘土、ステアリン酸アルミニウムおよび疎水性シリカなどの脂肪酸の金属塩、またはエチルセルロースおよびポリエチレンが挙げられる。
【００５１】
親水性活性剤としては、タンパク質もしくはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、ビタミン、デンプン、ならびに植物抽出物、特にアロエベラの抽出物が用いられうる。
【００５２】
親油性活性剤としては、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、ならびに精油が用いられうる。これらの物質を使用すると、さらに潤いを与えるまたは皮膚を軟化させる特性が加えられる。
【００５３】
さらに、肥満細胞を減少させることができる化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはc-kitおよび/または阻害剤がより深く浸透するように、組成物に界面活性剤を組成物に含めることができる。
【００５４】
考えられる成分の中でも、本発明は、例えば鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群より選択される浸透性増強剤、例えばポリイソブチレン、ポリビニルアセテート、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される結合剤、ならびに増粘剤を包含する。
【００５５】
薬物の局所的吸収を増強させる化学的方法は当技術分野では周知である。例えば、浸透性増強特性を有する化合物には、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard, P.H.およびSheuplein, R.J.、「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study」、J. Invest. Dermatol., 60巻、263-69頁、1973)、ラウリルアミンオキシド(Johnsonら、米国特許第4,411,893号)、アゾン(azone)(Rajadhyaksha、米国特許4,405,616号および同第3,989,816号)、ならびにデシルメチルスルフォキシド(Sekura, D.L.およびScala, J.、「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」、Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) 12巻、257-69頁、1972)が含まれる。両性分子のヘッドグループの極性を増加させると、浸透性増強特性が増加するが、それらの皮膚刺激特性の増加は抑えられることが観察された(Cooper, E.R.およびBerner, B.、「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects」、Surfactant Science Series、16巻、Reiger, M.M.編(Marcel Dekker Inc.)195-210頁、1987) 。
【００５６】
第二のクラスの化学的増強剤は一般的に、共溶媒と呼ばれる。これらの材料は、比較的容易に局所吸収され、多様なメカニズムによって、いくつかの薬物に関して浸透を増強させる。エタノール（Galeら、米国特許第4,615,699号、およびCampbellら、米国特許第4,460,372号および同第4,379,454号）、ジメチルスルフォキシド（米国特許第3,740,420号、同第3,743,727号、および同第4,575,515号）、ならびにグリセリン誘導体（米国特許第4,322,433号）は、様々な化合物の吸収を増加させることができることが示されている化合物のいくつかの例である。
【００５７】
本発明の薬学的組成物はまた、患者の気道の標的領域にエアロゾル化した製剤を投与することを目的としている。
【００５８】
薬物製剤のエアロゾル化バーストを送達させるための装置および方法はUS 5,906,202に開示されている。製剤は、好ましくは溶液、例えば水溶液、エタノール溶液、水/エタノール溶液、生理食塩水、コロイド懸濁液および微結晶懸濁液である。例えば、エアロゾル化粒子は上記活性成分および担体(例えば、薬学的に活性な呼吸器薬および担体)を含み、製剤がノズルを通して送られる時に形成される。ノズルは好ましくは可撓性多孔性膜の形態である。粒子は十分小さいサイズを有し、そのため、粒子は形成されると、十分な時間、空気中に浮遊し続け、患者はその粒子を肺内に吸入することができる。本発明はUS 5,556,611で記述されているシステムを含む:
- 加圧容器内の液ガスシステム(液化ガスが推進ガス(例えば、低沸点FCHCまたはプロパン、ブタン)として使用される)、
- 懸濁エアロゾル(活性物質粒子が液体推進相中、固体形態で懸濁される)、
- 加圧ガスシステム(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスが使用される)。
【００５９】
このように、本発明によれば、薬学的調製物は、活性物質が適した非毒性媒質中に溶解または分散され、得られた溶液または分散物が噴霧されエアロゾルとされ、すなわち、担体ガス中に非常に細かく分配されるように製造される。これは、例えば、エアロゾル推進ガスパック、ポンプエアロゾルまたは、特に正確な個々の用量を可能とする液体噴霧および固体噴霧のためにそれ自体公知の他の装置の形態で、技術的に可能である。
【００６０】
そのため、本発明はまた、上記で規定した化合物およびそのような製剤を含み、好ましくは定量バルブを備えたエアロゾル装置に関する。
【００６１】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻内投与を目的とすることができる。
【００６２】
この点について、鼻粘膜表面に化合物を投与するための薬学的に許容される担体は、当業者には容易に認識されると思われる。これらの担体は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition、1980、Ed. By Arther Osolに記述されている。この開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００６３】
適した担体の選択は、企図する特別な投与型に依存する。上気道を介して投与するためには、組成物は、液滴またはスプレーとして鼻内注入するために、緩衝化または非緩衝化された溶液、例えば水または等張生理食塩水に、または懸濁液として製剤化することができる。好ましくは、そのような溶液または懸濁液は、鼻汁に対し等張であり、大体同じpH、例えば約pH4.0〜約pH7.4、またはpH6.0〜pH7.0である。緩衝液は生理学的に適合していなければならず、単純に例えば、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻充血除去薬が、約6.2のpHに緩衝化されることが記述されている(Remington’s、Id.1445ページ)。当然、当業者であれば、鼻内投与および/または上気道投与のための無害な水性担体のための適した生理食塩水の内容およびpHを容易に決定することができる。
【００６４】
一般の鼻内担体としては、粘度が例えば、約10〜約3000cps、または約2500〜6500cps、またはそれ以上の鼻ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、これらを使用して、鼻粘膜表面とより持続した接触を提供してもよい。そのような担体粘性製剤は、単純に例えば、アルキルセルロースおよび/または当業者に周知の高粘度の他の生体適合性担体に基づいてもよい(例えば、Remington’s、上記を参照のこと)。好ましいアルキルセルロースは、例えば、約5〜約1000またはそれ以上mg/100ml担体の濃度のメチルセルロースである。メチルセルロースのより好ましい濃度は、単純に例えば、約25〜約mg/100ml担体である。
【００６５】
他の成分、例えば当技術分野で公知の保存薬、着色剤、潤滑性または粘性鉱物または植物油、香料、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香油、ならびに湿潤剤および粘性増強剤、例えば、グリセロールもまた含有させることができ、粘度、水分保持、ならびに好ましい質感および臭いを製剤に対し提供することができる。本発明による溶液また懸濁液の鼻内投与では、液滴、小滴およびスプレーの発生のために様々な装置を当技術分野で使用することができる。
【００６６】
液滴またはスプレーとして送達するための溶液または懸濁液を含む、ドロッパーまたは噴霧装置を有する予め計量した単位用量ディスペンサは、1つまたは複数の用量の投与すべき薬剤を含むように調製され、これは本発明の別の目的である。本発明はまた、適当な量の水を添加することにより溶液または懸濁液を調製する準備のできた、1つまたは複数の単位脱水用量の化合物を、任意の所要の塩および/または緩衝剤、保存薬、着色剤などと共に有するキットを含む。
【００６７】
本発明の別の局面は、薬剤を製造するための前記化合物の使用に関する。言い換えれば、本発明は、有効量の上記で規定した化合物を治療の必要な哺乳類に投与する段階を含む、未制御c-kit伝達に関連する疾患を治療するための方法を含む。
【００６８】
より特別には、本発明は、有効量の上記で規定した化合物を治療の必要な哺乳類に投与する段階を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌、例えば、白血病およびGIST、腫瘍血管新生、炎症性疾患、炎症性大腸炎(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝異常、線維症、糖尿病およびCNS疾患から選択される疾患を治療するための方法を目的とする。
【００６９】
上記化合物は下記を含むが、それらに限定されない未制御c-kit伝達に関連する疾患を治療するための薬剤を製造するのに有益である:
- 腫瘍性疾患、例えば肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、充実性腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、精巣癌、グリア芽腫、充実性腫瘍および星状細胞腫、
- 腫瘍血管新生、
- 代謝異常、例えば糖尿病およびその慢性合併症;肥満症;II型糖尿病;高脂血症および異常脂質血症;アテローム性動脈硬化症;高血圧;および心疾患、
- アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎（cutaneous necrotizing venulitis）および昆虫刺傷皮膚炎症および吸血寄生虫感染症、
- 間質性膀胱炎、
- 骨粗鬆症、
- 炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態;
- 自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患、ならびに増殖性糸球体腎炎、
- 腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶、
- 本発明に含まれる他の自己免疫疾患、活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群、
- 表皮下水疱疾患、例えば天疱瘡、
- 脈管炎、
- HIV感染、
- メラニン細胞機能不全関連疾患、例えば、メラニン細胞機能不全による色素沈着症、および黒子、日光黒子および老年性黒子、Dubreuilh黒色症、あざ、ならびに悪性メラノーマが含まれる。この点については、本発明は、ヒトの皮膚を白くするための薬剤または化粧用組成物を製造するための上記で規定した化合物の使用を含む、
- CNS疾患、例えば精神疾患、片頭痛、疼痛、記憶障害および神経細胞縮退。
より具体的には、本発明による方法は下記疾患を治療するのに有益である:気分変調障害、循環病、双極性うつ病、重篤なまたは「メランコリー」うつ病、非定型うつ病、難治性鬱病、季節性情動障害、拒食症、過食症、月経前症候群、閉経後症候群、精神遅延および集中力の喪失などの他の症候群、悲観的不安、動揺、自己非難、性欲減退を含むうつ病、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群を含む疼痛、過呼吸および心不整脈と関連する不安神経症、恐怖性障害、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害を含む不安症、精神病、妄想性障害、転換性障害、性的恐怖症、躁病、せん妄を含むパニック発作などの精神科救急、解離性健忘、解離性遁走および解離性同一性障害、離人症、緊張病、発作を含む解離性エピソード、自殺行動、自己無視、凶暴または攻撃的な行動、外傷、境界性人格、および急性精神症を含む重篤な精神科救急、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および未分化統合失調症を含む統合失調症、
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む神経変性疾患、
- 薬物嗜癖、薬物乱用、薬物習慣性、薬物依存、禁断症候群および過剰摂取を含むがこれらに限定されない、本明細書で言及されているような物質使用障害、
- 脳虚血、
- 線維症、
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー。
【００７０】
肥満細胞症に関しては、本発明は、下記のように分類することができる異なるカテゴリを治療するための、上記規定した化合物の使用を企図する。
【００７１】
カテゴリIは、2つのサブカテゴリー(IAおよびIB)から構成される。カテゴリIAは肥満細胞浸潤が完全に皮膚に限局化されている疾患により形成される。このカテゴリは最も頻繁な形態の疾患を表し、下記が含まれる:(i)色素性じんま疹、特に子供で見られる最も一般的な形態の皮膚肥満細胞症、(ii)びまん性皮膚肥満細胞症、(iii)孤立性肥満細胞腫および(iv)水疱性、紅皮性および毛細血管拡張性肥満細胞症のようないくつかの稀なサブタイプ。これらの形態は、優れた予後により特徴づけられ、子供では自然寛解し、大人では無痛期間を伴う。この形態の疾患の長期生存率は、正常な群の生存率に概して匹敵し、他の形態の肥満細胞腫への変換はまれである。カテゴリIBは、皮膚の病変を伴う、または伴わない無痛全身疾患(SM)により表される。これらの形態は子供よりも大人においてずっとより一般的である。病気の経過はしばしば無痛であるが、時に、侵攻性または悪性肥満細胞症の徴候が生じることがあり、進行性の臓器機能不全に至る。
【００７２】
カテゴリIIは関連血液疾患、例えば骨髄増殖性もしくは骨髄異形性症候群、または急性白血病を伴う肥満細胞症を含む。これらの悪性肥満細胞症には普通皮膚は関係しない。疾患の進行は一般に、予後を調節する関連血液疾患の型に依存する。
【００７３】
カテゴリIIIは、異常な肥満細胞による複数の臓器の広範な浸潤が一般的な侵攻性全身性肥満細胞症により表される。この種の侵攻性臨床経過を進む患者では、骨髄増殖性疾患を示唆する末梢血特徴がより顕著である。疾患の進行は、急性白血病と同様に非常に迅速であることがあり、患者の中にはより長い生存期間を示すものもいる。
【００７４】
最後に、肥満細胞症のカテゴリIVは、循環肥満細胞および10%を超える白血球を示す前駆肥満細胞の存在に特徴づけられる肥満細胞白血病を含む。この内容は、おそらく、最も稀な型のヒト白血病を示し、急速に進行する異型悪性肥満細胞症と同様に予後が非常に悪い。肥満細胞白血病は、新たに、または色素性じんま疹もしくは全身性肥満細胞症の末期として発症することがある。
【００７５】
本発明は、再発性細菌感染、細菌性膀胱炎などの無症候期間後の再起感染の治療のために記述した方法を企図する。より特定的には、本発明は、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、シトロバクター・フロイジ(Citrobactor freudii)およびネズミチフス菌を含むグラム陰性腸内細菌などのFimH発現細菌感染を治療するために、実施することができる。細菌感染を治療するためのこの方法では、バシトラシン、セファロスポリン、ペニシリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ストレプトマイシンおよびエリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質;フルオロキノロン、アクチノマイシン、スルホンアミドおよびトリメトプリムから選択される少なくとも1つの抗生物質の個別、逐次および同時投与が重要である。
【００７６】
1つの好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療の必要なヒトまたは哺乳類、特にイヌおよびネコに投与する段階を含む、腫瘍性疾患、例えば肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、充実性腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍(「GIST」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、精巣癌、グリア芽腫、および星状細胞腫を治療するための方法に関する。
【００７７】
1つの別の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療の必要なヒトまたは哺乳類、特にイヌおよびネコに投与する段階を含む、アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎および昆虫刺傷皮膚炎症および吸血寄生虫感染症を治療するための方法に関する。
【００７８】
本発明のさらに別の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療の必要なヒトに投与する段階を含む、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態を治療するための方法に関する。
【００７９】
本発明のさらに別の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療の必要なヒトに投与する段階を含む、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、腸炎症疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび多発性関節炎、限局性および全身性強皮症、全身性紅斑狼瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸疾患、ならびに増殖性糸球体腎炎を治療するための方法に関する。
【００８０】
本発明のさらに別の好ましい態様では、本発明は、本明細書で規定した化合物を、治療の必要なヒトに投与する段階を含む、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺および骨髄を含む任意の臓器移植における移植片対宿主疾患または移植片拒絶を治療するための方法に関する。
【００８１】
実施例:インビトロTK阻害アッセイ法
手順
C-Kit WTおよび変異C-Kit(JMおよびキナーゼドメイン816)アッセイ法
増殖アッセイ法
細胞をPBS中で2度洗浄し、その後、96-ウエルプレートの1プレートあたり5×104細胞で、3つ組で蒔き、造血成長因子(HGF)を用いて、または用いずに刺激した。2日培養した後、37Bq(1.78Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science、UK)を6時間添加した。細胞を収穫し、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、[3H]チミジン取り込みをシンチレーションカウンタで測定した。
【００８２】
増殖アッセイ法では、全ての薬物はDMSOに溶解した20mMストック溶液として調製し、-80℃で保存した。各実験前に、PBSで新たに希釈した。DMSOに溶解し薬物を培養開始時に添加した。対応するDMSO希釈物を用いて対照培養を実施した。阻害剤無しでの増殖を100%と考え、結果をパーセンテージで表す。
【００８３】
細胞
Ba/F3マウスkitおよびヒトkit、Ba/F3 mkit△27(膜近傍欠失)、およびhkitD816Vは、マウスIL-3依存性Ba/F3 proBリンパ細胞から由来する。FMA3およびP815細胞系は、Kitの内因性変異形態、すなわち、受容体-コドン573〜579のマウス膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞腫細胞である。ヒト白血病MC系HMC-1は二重点突然変異(すなわち、突然変異JM-V560Gおよびキナーゼドメイン突然変異kitD816V)を発現し、一方HMC1サブクローンα155は突然変異JM-V560Gのみを発現する。
【００８４】
免疫沈降アッセイ法およびウエスタンブロット分析
各アッセイ法に対し、5.106 Ba/F3細胞および様々なc-kit突然変異を有するBa/F3-由来細胞を溶解させ、細胞を250ng/mlのrmKLで刺激することを除き、記述されているように(Besluら、1996)免疫沈降させた。細胞可溶化物を、抗マウスKIT(Rottapelら、1991)または抗ヒトKIT(Santa Cruz)のいずれかを有するKIT細胞質ドメインに対し誘導されたウサギ免疫血清で免疫沈降させた。ウエスタンブロットを、4G10抗-ホスホチロシン抗体(UBI)または適当なウサギ免疫血清抗KITまたは異なる抗体(抗体段落で記述)と共にハイブリダイズさせた。その後、膜をHRP-コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP-コンジュゲートヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)のいずれかとインキュベートし、その後、ECL試薬(Amersham)とインキュベートすることにより対象の蛋白質を可視化させた。
【００８５】
実験結果
上記プロトコルを使用した、本発明による様々な化合物に対する実験結果を表1に示す。
【００８６】
（表１）c-Kit WT、c-Kit JM△27およびc-Kit D816Vに対する様々な化合物のインビトロ阻害
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【国際調査報告】
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