(57)【要約】  心臓疾患の治療用の経皮的に移植可能なチャンバーが開示されている。このチャンバーは、ペースメーカ遺伝子又はホスト細胞を介して特定の機能を与えるように意図された他の遺伝子を含む生細胞を送達及び維持することができる。患者の心臓のペースメーカ機能を回復するための人工洞房結節及び人工房室結節は、ペースメーカ遺伝子を発現する細胞を含むチャンバーを備えている。さらに、チャンバーは、疾患を治療するために患者の筋収縮を誘導又は増大させる免疫隔離された応答性のある生細胞を移植及び維持するのに用いられるとよい。
2008503328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓疾患の治療用の細胞を送達及び維持するための移植可能なチャンバーにおいて、実質的に中空の内部を画成する１つ以上の壁を備え、前記１つ以上の壁は、１つ以上の細孔を備え、前記１つ以上の細孔は、前記細胞の呼吸に関連する分子が通過するのを可能にするように構成され、前記１つ以上の細孔は、前記細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されることを特徴とする移植可能なチャンバー。
【請求項２】
１つ以上のアンカーをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項３】
送達形態と展開形態とをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項４】
前記細胞は、ペースメーカ遺伝子を含むことを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項５】
前記１つ以上の細孔は、略０．１から１０．０μｍの間の直径を有することを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項６】
前記実質的に中空の内部は、細胞と、前記細胞と相互作用する合成導電面とをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項７】
前記１つ以上の壁は、マトリックス構造を備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項８】
前記チャンバーから延在する１つ以上の導電電極をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項９】
導電グリッドをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項１０】
前記グリッドは、内因性細胞の過剰な成長を阻止するように処理されることを特徴とする請求項９に記載のチャンバー。
【請求項１１】
前記グリッドは、内因性細胞の過剰な成長を増大するように処理されることを特徴とする請求項９に記載のチャンバー。
【請求項１２】
前記１つ以上の細孔は、抗体又は内因性細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項１３】
前記チャンバーは、表面を有し、前記表面は、内因性細胞がその表面上に過剰成長するのを阻止するように処理されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項１４】
前記チャンバーは、表面を有し、前記表面は、内因性細胞がその表面上に過剰成長するのを増大するように処理されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項１５】
心臓疾患の治療用の生細胞を送達及び維持するための移植可能なチャンバー。
【請求項１６】
前記心臓疾患は、心臓の律動障害であることを特徴とする請求項１５に記載のチャンバー。
【請求項１７】
前記細胞は、電気穿孔法、リポソーム、プラスミッド、ウィルスベクター、非ウィルスベクター、裸ＤＮＡ、カチオンリポソーム、共役又は混合ベクター、デンドリマー、カチオンポリマー、ナノヒドロゲル、架橋ミセル、細胞透過ペプチド、細胞標的化ペプチドを介する導入、又は他の適切な方法によって、ペースメーカ遺伝子を発現するように処理される幹細胞を含むことを特徴とする請求項４に記載のチャンバー。
【請求項１８】
前記１つ以上のアンカーは、１つ以上の形状記憶材料を含むことを特徴とする請求項２に記載のチャンバー。
【請求項１９】
前記１つ以上の壁は、１つ以上の金属又は１つ以上のポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２０】
前記１つ以上の壁は、ｅＰＴＦＥを含むことを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２１】
前記１つ以上の壁は、任意の適切なナノ細孔薄膜技術によって作成された薄膜を含むことを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２２】
患者に移植されたとき、前記細胞は、電流を前記患者の前記内因性細胞に伝導することができることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２３】
前記チャンバーは、患者の心臓に移植され、前記チャンバーは、前記チャンバー内の前記細胞から前記患者の前記内因性心筋細胞に電気衝撃を伝導させることが可能であることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２４】
前記チャンバーは、患者の心房隔壁に経皮的に移植可能であることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項２５】
前記チャンバーは、患者の心房隔壁に経皮的に移植可能であることを特徴とする請求項１５に記載のチャンバー。
【請求項２６】
ペースメーカ遺伝子を発現する生細胞を備える移植可能なチャンバーを備える人工洞房結節。
【請求項２７】
ペースメーカ遺伝子を発現する生細胞を備える移植可能なチャンバーを備える人工房室結節。
【請求項２８】
心臓疾患の最小侵襲治療のための方法において、
生細胞を備えるチャンバーを設けるステップであって、前記チャンバーは、送達形態と展開形態とを備えるようなステップと、
患者の右心房又は右心室にアクセスするステップと、
前記心房又は心室の隔壁に開口を生成するステップと、
前記チャンバーを前記心房又は心室の隔壁の前記開口に送達するステップと、
前記チャンバーを前記心房又は心室の前記開口内で展開させるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記チャンバーは、１つ以上のアンカーを備え、前記方法は、前記チャンバーを前記心房又は心室の隔壁内に固定するために、前記１つ以上のアンカーを展開する付加的なステップを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞は、ペースメーカ遺伝子を含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記右心房にアクセスする前記ステップは、カテーテルによって大腿静脈と下大静脈とにアクセスするステップを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記チャンバーは、前記チャンバーを送達した後、前記生細胞を維持するように構成されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記チャンバーは、前記チャンバーの内部から患者の内因性細胞への電気の伝導を可能にするように構成されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記心臓疾患は、心臓の律動障害であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記チャンバーは、１つ以上の細孔を備える１つ以上の壁を備え、前記１つ以上の細孔は、前記細胞の呼吸に関連する分子が通過するのを可能にするように構成され、前記１つ以上の細孔は、前記細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記チャンバーは、１つ以上の壁を備え、前記１つ以上の壁は、ｅＰＴＦＥを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記チャンバーは、１つ以上の壁を備え、前記１つ以上の壁は、適切なナノ細孔薄膜技術によって作成された薄膜を含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ以上の壁は、１つ以上の突起を備える外側薄膜を備え、これによって前記薄膜の表面積を増大させることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項３９】
前記１つ以上の壁は、１つ以上の突起を備える外側薄膜を備え、これによって前記薄膜の表面積を増大させることを特徴とする請求項１５に記載のチャンバー。
【請求項４０】
１つ以上の離脱可能なアンカーを備えることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項４１】
前記展開形態は、実質的に可逆的であることを特徴とする請求項３に記載のチャンバー。
【請求項４２】
前記チャンバーは、容易に交換可能であることを特徴とする請求項４０に記載のチャンバー。
【請求項４３】
前記チャンバーは、容易に交換可能であることを特徴とする請求項４１に記載のチャンバー。
【請求項４４】
前記チャンバーは、可逆的に展開可能であり、前記方法は、前記チャンバーを前記心房又は心室の隔壁から取り外す付加的なステップを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
前記チャンバーは、前記細胞及び前記チャンバーの外部と連通する１つ以上の導電繊維をさらに備えることを特徴とする請求項６に記載のチャンバー。
【請求項４６】
導電グリッドをさらに備え、前記１つ以上の導電繊維は、前記細胞と前記グリッドとの間に連通することを特徴とする請求項４５に記載のチャンバー。
【請求項４７】
前記合成導電界面は、複数の焼結球構造体を含むことを特徴とする請求項６に記載のチャンバー。
【請求項４８】
前記１つ以上の壁は、前記焼結球構造体の外部に延在する微細孔薄膜を備えることを特徴とする請求項４７に記載のチャンバー。
【請求項４９】
前記チャンバーは、患者の心室隔壁に経皮的に移植可能であることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項５０】
前記チャンバーは、患者の心室隔壁に経皮的に移植可能であることを特徴とする請求項１５に記載のチャンバー。
【請求項５１】
前記右心室にアクセスする前記ステップは、前記右心房にアクセスし、三尖弁を通過し、前記右心室に入るステップを含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項５２】
前記細孔は、交感神経系及び副交感神経系を駆動する神経系及びホルモン系分子が通過するのを可能にするように構成されることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
前記細孔は、抗体又は内因性細胞が通過するのを阻止するように構成されることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
前記細孔は、神経系およびホルモン系分子が通過するのを可能にするように構成されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項５５】
前記１つ以上の突起は、前記薄膜の構造強度を増大させることを特徴とする請求項３８に記載のチャンバー。
【請求項５６】
前記１つ以上の突起は、前記薄膜の構造強度を増大させることを特徴とする請求項３９に記載のチャンバー。
【請求項５７】
生存細胞間の持続性導電率を促進及び保持するための細胞を備える移植可能なチャンバー。
【請求項５８】
１つ以上の合成導電界面を介する移植された細胞と内因性細胞との間の持続性導電率を促進及び保持するための移植可能なチャンバー。
【請求項５９】
合成脱分極チャンネルを介する移植された細胞と内因性細胞との間の持続性導電率を促進及び保持するための移植可能なチャンバー。
【請求項６０】
筋収縮を誘導又は増大する治療のために、免疫隔離された導電性の生細胞を患者に移植するための移植可能なチャンバー。
【請求項６１】
前記グリッドは、血管新生を促進するように治療されることを特徴とする請求項９に記載のチャンバー。
【請求項６２】
前記グリッドは、内因性細胞の過剰な成長を増大させ、血管新生を促進するように処理されることを特徴とする請求項９に記載のチャンバー。
【請求項６３】
前記チャンバーは、表面を備え、前記表面は、血管新生を促進するように処理されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【請求項６４】
前記チャンバーは、表面を備え、前記表面は、内因性細胞の過剰な成長を増大し、血管新生を促進するように処理されることを特徴とする請求項１に記載のチャンバー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、ウィリアムズ（Williams) によって「筋収縮を生物学的に誘導又は増大させるための移植可能なチャンバー」の表題で２００５年６月１１日に出願された米国特許出願第１１／１５０，３７４号、及びウィリアムズ（Williams) によって「筋収縮を生物学的に誘導又は増大させるため移植可能なチャンバー」の表題で２００４年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／５８２，１８４号に関連し、その優先日の利得を主張するものである。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、移植可能な医学装置に関し、さらに詳細には、筋収縮を誘導し、回復し、又は増大させるための装置及び方法に関する。具体的には、本発明は、哺乳動物の心臓の人工的な洞房結節又は房室結節である。さらに、本発明は、経皮的に移植可能なチャンバーであって、生細胞を送達及び維持し、ペースメーカ電流をチャンバー内の細胞から患者の内因性心筋細胞に伝導させるためのチャンバーに関する。
【背景技術】
【０００３】
特定の心臓刺激伝導組織と心筋が、健康な哺乳動物の心臓における固有の律動を保持している。心拍数は、心臓の右心房に位置する洞房（ＳＡ）結節と呼ばれる小さい塊の筋細胞に作用する自律神経系によって、調整される。この構造によって生成される電気信号が、心房を収縮させる。この心房の収縮が、血液を心室に送り込む。ＳＡ結節からの信号は、いくらか遅れて、房室（ＡＶ）結節と呼ばれる構造を通って、心室に伝播される。ＡＶ結節からの信号は、心房を収縮させ、血液を体中に送り込む。
【０００４】
心臓疾患の多くの形態が、ＳＡ結節とＡＶ結節及びそれらと関連する刺激伝導組織の機能を損ない、心臓律動の異常をもたらすことがある。一般的に不整脈と呼ばれるこれらの異常は、著しい患者の不快症状、場合によっては、死をもたらすこともある。このような問題による罹患率及び死亡率は、公衆の健康にとって、深刻である。例えば、米国だけでも、心機能停止は、年間で２２０、０００件に達し、おそらく、全アメリカ人の死亡の１０％を超えている。
【０００５】
ここではぺースメーカと呼ばれる心臓の律動を管理するために開発された移植可能医学装置は、心臓不整脈を患うかなりの数の患者にとって有用であり、さらに救命の役にも立っている。典型的なペースメーカは、パルス発生器、電源、ペーシングリード線、電子回路、及びプログラム制御によって作動する装置とを備えている。パルス発生器は、電気刺激パルスをペーシングリード線を通して送り、心臓を制御された律動で鼓動するように刺激する。最新のペースメーカは、患者の活動レベルや他の変動する生理学的な要求に対応するペーシングをもたらすために、生理学的センサを備えることもできる。しかし、このような装置は、健常な心臓細胞の複雑な生物学的機能を果たすことができない。加えて、このような最新の装置は、付加的な回路を必要とし、電源の需要を増大させ、これによって、より小さく、手ごろで、より寿命の長い装置に対する要求と相反している。あらゆるペースメーカの欠点は、保守と電源の取換えを必要とすることにある。
【０００６】
従って、自然の心臓ペースメーカ細胞と心筋の生理学的機能を増大させ、及び／又は回復させる装置及び方法を提供することが必要とされている。保守が不要であるのに加えて、このような細胞は、患者の情緒の変化とホルモンの変化及び変動する活動レベルに自然に対応し、疾患状態に対して、一次逃れの手段ではなく、治癒可能な解決策をもたらすことになる。
【０００７】
ペースメーカ電流を記録し、その結果、理論的には、心臓ペースメーカの機能を果たすことができる生物学的細胞系の開発に、若干の進展が見られる。このような進展は、例えば、ストレス性尿失禁応力を含む筋収縮に関連する他の疾患の治療を進展させる上でも、かなり有望である。さらに、この技術は、肥満を治療するために食料摂取を調整する標的筋収縮に用いられてもよい。しかし、このような細胞を最小侵襲的に機能させる所望の部位に送達する装置及び方法が、当技術分野において必要とされている。さらに、送達の後に、細胞が所望の部位から移動するのを防ぐことが必要とされている。もし細胞がその移動を防ぐために封じ込められた場合、その封じ込め装置は、細胞を継続して生存させるのに適していなければならない。例えば、装置は、細胞呼吸に必要な材料及び細胞呼吸から生じる材料、例えば、酸素、栄養物、電解質、二酸化炭素、及び乳酸の出入りを可能にしなければならない。所望の材料の出入りを可能にすると共に、この閉じ込め装置は、非自己細胞が利用される場合には、抗体の侵入を許容してはならない。また、装置は、それ自体、過剰な免疫応答を誘発しないことが望ましい。
【０００８】
さらに、閉じ込めは、移植細胞と内因性細胞との間の細胞間ギャップ結合の形成を妨げてはならない。装置は、細胞によって生成したペースメーカ電流の内因性心筋細胞への電気伝導を可能にしなければならない。装置の表面は、汚損してはならなく、及び細胞の過剰な成長によるカプセル化を防ぎ、又は代替的に、内因性細胞の成長と血管新生を促進しなければならない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、心臓疾患の治療用の生細胞を送達及び維持するための移植可能なチャンバーに関する。心臓疾患として、心臓の律動障害が挙げられる。心臓疾患の治療用の細胞を送達及び維持するための移植可能なチャンバーは、実質的に中空の内部を画成する１つ以上の壁を備えているとよい。１つ以上の壁は、１つ以上の細孔を備えているとよい。前記１つ以上の細孔は、例えば、酸素、窒素、栄養物、二酸化炭素、及び乳酸のような細胞の呼吸に関連する分子が通過するのを可能にするように構成されている。また、細孔は、細胞と血液との間での神経ホルモンの相互作用と交換を可能にするのに充分な大きさを有している。しかし、細孔は、細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されている。細孔は、一般的に、０．１から１０μｍの間の直径を有しているとよい。また、薄膜は、電流が細胞間ギャップ結合の形成、細胞の脱分極、又は他の機構のいずれから生じようと、チャンバーの内部からチャンバーの外部への電気伝導を可能とするように構成されている。さらに、細孔は、抗体又は内因性細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されている。装置は、金属、ポリマー、又はその両方から成るとよく、細胞を包囲する複数の焼結球状構造体から成るとよい。この焼結構造体は、さらにポリマー薄膜によって被包され、この薄膜を通して、電流が内因性細胞に伝導するようになっているとよい。適切な金属の例として、ステンレス鋼、ニッケルチタニウムが挙げられ、適切なポリマーとして、例えば、多孔性４フッ化エチレン（ｅＰＴＦＥ）又は適切なナノ細孔薄膜技術を用いて作製された任意の薄膜が挙げられる。
【００１０】
チャンバーは、形状記憶金属又はポリマーから形成され得る１つ以上のアンカーをさらに備えているとよい。チャンバーは、装置の経皮的移植を可能にする送達形態と展開形態とを備えているとよい。チャンバー内に収容される細胞は、心臓の鼓動を調節する役割を果たす多数のタンパク又は副単位のいずれか１つ又はそれ以上を発現する遺伝子を含んでいるとよい。細胞は、脱分極相又は他の機構を介して細胞間ギャップ結合を形成することによって電流を記録することが可能であり、電流を内因性心臓細胞に伝導することが可能である。
【００１１】
チャンバーは、そこから延在する１つ以上の導体ワイヤ及び／又は導電グリッドをさらに備えているとよい。このような１つ又は多数のワイヤ及びグリッドは、細胞培養物から内因性心筋細胞への伝導性を増大させることができる。グリッドは、チャンバーと同じように、内因性細胞の過剰な成長を阻止するように処理されるとよく、又は代替的に、内因性細胞の過剰な成長を増大させるか又は血管新生を促進するように処理されてもよい。
【００１２】
チャンバーは、電気穿孔法、リポソーム、プラスミド、ウィルスベクター、デンドリマー、カチオンポリマー、ナノヒドロゲル、架橋ミセル、細胞貫通ペプチド、細胞標的化ペプチドを介する導入、又はウイルス及び非ウィルスベクターを含む他の適切な方法によって、ペースメーカを発現するように処理された基幹細胞を含んでいるとよい。前記チャンバーは、患者内に移植されると、チャンバー内の細胞から患者の内因性心筋細胞への電気衝撃の伝導を可能にする。チャンバーは、患者の心房隔壁又は心室隔壁内に経皮的に移植可能であるとよい。
【００１３】
ペースメーカ遺伝子を含む生細胞を備える移植可能なチャンバーを備える人工洞房結節が、開示されている。ペースメーカ遺伝子を含む生細胞を備える移植可能なチャンバーを備える人工房室結節も開示されている。
【００１４】
心臓の律動障害を含む心臓疾患の最小侵襲治療のための本発明による方法は、生細胞を備えるチャンバーを設けるステップであって、前記チャンバーが送達形態と展開形態とを備えるようなステップと、患者の右心房にアクセスするステップと、心房隔壁に開口を生成するステップと、チャンバーを心房隔壁の開口に送達するステップと、チャンバーを心房隔壁の開口内で展開するステップとを含んでいるとよい。チャンバーは、１つ以上のアンカーを備えているとよく、この方法は、１つ以上のアンカーを展開し、チャンバーを心房隔壁内に固定する付加的なステップを含んでいるとよい。細胞は、ペースメーカ遺伝子を含んでいるとよい。右心房にアクセスするステップは、カテーテルによって、大静脈と下大静脈とにアクセスするステップを含んでいるとよい。
【００１５】
本発明による代替的方法は、心室隔壁にアクセスするステップと、そこに開口を生成するステップと、チャンバーを開口に送達するステップと、チャンバーをそこで展開するステップとを含んでいるとよい。
【００１６】
チャンバーは、前記チャンバーを送達した後、前記生細胞を維持するように構成されている。また、チャンバーは、前記チャンバーの内部からチャンバーの外部及び患者の内因性細胞への電気伝導を可能にするように構成されている。チャンバーは、１つ以上の細孔を備える１つ以上の壁を備えるように構成されているとよい。ここで、前記１つ以上の細孔は、細胞の呼吸に関連する分子が通過するのを可能にするように構成され、前記１つ以上の細孔は、細胞がそこを通過するのを阻止するように構成されているとよい。
【００１７】
本発明による装置は、患者から容易に取り外されるように構成されるとよい。さらに、装置内のチャンバーは、装置から交換され、再充填されるか又は代替的なチャンバーと置き換えられてもよい。
【００１８】
免疫隔離された導電性の生細胞を治療のために患者内に移植し、筋収縮を誘導又は増大させるための移植可能なチャンバーが、ここに開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
「自己拡張」装置は、装置を縮小輪郭形態に維持するように装置に加えられる拘束が不在の場合、縮小輪郭形態からより大きな輪郭形態に容易に戻る能力を有している。
【００２０】
「拡張可能」という用語は、縮小輪郭形態と拡張輪郭形態とを備える装置を指す。
【００２１】
「拡張率」という用語は、装置が縮小輪郭形態から拡張輪郭形態に変換した後の装置の直径の増加％を指す。
【００２２】
「弾性力」という用語は、大きい引張応力と歪及び／又は圧縮応力と歪を繰り返し受け、その元の形態に戻る材料の能力を指す。
【００２３】
「切換セグメント」は、遷移温度を含み、一時的な形状を確定する形状記憶ポリマーの能力に関連する。
【００２４】
「熱可塑性エラストマー」は、主に物理的に架橋する架橋結合を含む形状記憶ポリマーである。
【００２５】
「熱硬化性プラスチック」は、共有結合である多数の架橋結合を含む形状記憶ポリマーである。
【００２６】
本発明による装置は、適切な金属から製造されてもよいが、代替的に、ポリマー、例えば、多孔度を変更することができる発泡ポリ四フッ化エチレン（ePTFE）から製造されてもよい。ポリマー材料から成る装置は、磁気共鳴影像法に対して適合性をもたらすという利点を有し、これは、長期の臨床治療に有利になる可能性がある。さらに、もしＸ線透視映像法を用いるより慣例的な診断用具が送達と監視に適する技術として継続的に用いられる場合、放射性不透過性をポリマー材料に容易にもたらすことができる。装置の製造においてポリマーを用いると、柔軟性、追従性、及び適合性を改良し、経皮的送達を向上させるという利点が得られる。
【００２７】
導電性ポリマーの例として、制限はされないが、ポリアニリン、ポリチオフェン、及びそれらの誘導体、などが挙げられる。
【００２８】
本発明は、制限はされないが、そのいくつかの実施形態の一部において、生体内分解性である材料を含んでいる。「分解性」という用語は、所望の期間にわたってその構造的な完全性を維持し、その後、徐々に多くのプロセスのいずれかを受け、これによって、実質的に引張強度と質量を失う材料の能力を指す。このようなプロセスの例として、加水分解、酵素による及び酵素によらない崩壊、酸化、酵素支援酸化など、具体的には、患者の組織が吸収、新陳代謝、呼吸、及び／又は排泄することができる成分に至る生理学的環境との相互反応による生物学的再吸収、溶解、及び機械的な崩壊が挙げられる。ポリマー鎖は、加水分解によって開裂され、クレブス回路（Krebs cycle) を介して、主に二酸化炭素として及び尿に含まれて体内から排除される。「分解性」と「崩壊性」は、ここでは、同じ意味で用いられることが意図されている。
【００２９】
「埋込み」薬剤は、適切な手段によって、例えば、制限はされないが、（例えば、ポリマー）のような材料が溶液内にある間に、薬剤をその材料と結合させるか、材料がその溶融温度の近傍又はそれを超える温度に加熱されるときに、薬剤をその材料と結合させるか、又は薬剤を材料の表面に付着させることによって、材料塊上及び／又は材料塊内に設けられる。超臨界状態の溶媒を利用して薬剤を埋め込む方法の例が、米国特許出願第１０／６６２，７５７号及び１０／６６２，６２１号に記載されている。これらは、ここに充分に記載されているかのように含まれるものとする。
【００３０】
「拡張式バルーン」という用語は、縮小輪郭形態と拡張輪郭形態とを備え、適切な膨張媒体によって拡張されたバルーンの半径方向外方の力を介する縮小形態から拡張形態への遷移を受ける装置を指す。
【００３１】
「バルーン支援」という用語は、最終的な展開が拡張バルーンによって促進される自己拡張装置を指す。
【００３２】
ここでは、装置を体内に設置する手順が終了した後、任意の期間にわたって、その装置が体内に継続して設置される場合、その装置は、「移植」されたことになる。
【００３３】
「拡散係数」という用語は、ある物質が別の物質から溶出するか又は受動的又は能動的に離脱する速度を指す。
【００３４】
特に規定されない限り、適切な取付け手段として、熱融解、化学結合、接着、焼結、溶接、又は当技術分野で知られている任意の手段が挙げられる。
【００３５】
「形状記憶」という用語は、特定の物理的及び／又は化学的条件下において第１形態を画成し、それらの条件が変化したときに代替的形態に戻るような構造的相変換を受ける材料の能力を指す。形状記憶材料は、制限はされないが、ニッケルチタニウムを含む金属合金又はポリマーであるとよい。ポリマーは、ポリマーの元の成形された形状が（軟質セグメントの遷移温度として定義される）形状回復温度よりも低い温度で機械的に崩壊された場合でも、ポリマーの元の形状がポリマーを形状回復温度よりも高い温度に加熱することによって実質的に回復されるか、又は記憶された形状が他の刺激を加えることによって回復可能であるなら、形状記憶ポリマーである。このような他の刺激として、制限はされないが、ｐＨ、塩分、水和などが挙げられる。形状記憶ポリマーは、極めて用途が広く、前述の有利な特性の多くが、種々の技術によって、容易に制御かつ修正される。遷移温度や機械的特性のようないくつかの巨視的な特性を、化学的構造や組成をわずかに変化させるのみで、広範囲にわたって変化させることができる。
【００３６】
ここで用いられる「セグメント」という用語は、形状記憶ポリマーの一部をなすポリマーのブロック又は配列を指す。硬質セグメント及び軟質セグメントという用語は、セグメントの遷移温度に関連する相対的な用語である。一般的に、硬質セグメントは、軟質セグメントよりも高いガラス遷移温度を有しているが、例外もある。天然のポリマーセグメント又はポリマーとして、制限はされないが、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ゼイン、改質ゼイン、血清アルブミン、及びコラーゲンのようなタンパク、並びにアルギン酸塩、キチン、セルロース、デキストラン、プルラン、及びポリヒアルロン酸、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、特に、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノーエート）、ポリ（３−ヒドロキシ脂肪酸）のようなポリサッカライドが挙げられる。
【００３７】
代表的な天然の分解性ポリマーセグメント又はポリマーとして、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、コラーゲンのようなポリサッカライド及びその化学的誘導体（置換物、アルキル及びアルキレンのような化学基の添加物、水酸化物、酸化物、及び当業者によって一般的になされる改質物）、及びアルブミンやゼインのようなタンパク及びそのコポリマー及び混合物の単独又は合成ポリマーとの組合せが挙げられる。
【００３８】
適切な合成ポリマーブロックとして、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルソエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、及びこれらのコポリマーが挙げられる。
【００３９】
適切なポリアクリレートとして、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、及びポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００４０】
合成的に改質された天然ポリマーとして、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、及びキトサンのようなセルロース誘導体が挙げられる。適切なセルロース誘導体の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、アルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、及びセルロース硫酸ナトリウムが挙げられる。これらは、ここでは、総称的に「セルロース系」と呼ばれる。
【００４１】
合成崩壊性ポリマーセグメント又はポリマーの例として、ポリヒドロキシ酸、ポリアクチド、ポリグリコリド、及びそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシバレリアン酸）、ポリ［ラクチド−ｃｏ−（ε−カプロラクトン）、ポリ［グリコリド−ｃｏ−（ε−カプロラクトン）］、ポリカーボネート、ポリ−（ε−カプロラクトン）ポリ（疑似アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ無水物、ポリオルソエステル、及びそれらの混合物とコポリマーが挙げられる。
【００４２】
ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、及びポリオルソエステルのようなポリマーの滑らかな表面が侵食するときにカルボキシル基が外面に露出する迅速な分解性ポリマーを用いることもできる。加えて、ポリ無水物やポリエステルのような不安定な結合を含むポリマーも、加水分解反応性を有するものとしてよく知られている。それらの加水分解による崩壊速度は、一般的に、ポリマーの基幹及びそれらの配列構造を単純に変化させることによって、変更することができる。
【００４３】
適切な親水性ポリマーの例として、制限はされないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリルアミドポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、親水性ポリウレタン、ＨＹＰＡＮ、配向ＨＹＰＡＮ、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクチンゲル、寒天、澱粉、改質澱粉、アルギン酸塩、ヒドロキシエチル炭水化物、及びそれらの混合物とコポリマーが挙げられる。
【００４４】
ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアセテート）、及びそれらのコポリマーと混合物から、生成することができる。いくつかのポリマーセグメント、例えば、アクリル酸は、そのポリマーが水和され、ヒドロゲルが生成されたときにのみ、エラストマーになる。他のポリマーセグメント、例えば、メタクリル酸は、ポリマーが水和されない場合でも、結晶化し、溶融することができる。いずれの種類のポリマーブロックも、所望の用途と使用条件とに応じて、用いることができる。
【００４５】
ポリマーの更なる利点として、種々の技術を用いることによって、ポリマーの特性を制御し、かつ修正する能力が挙げられる。本発明によれば、組合わされるポリマーの最適な比率、予測可能な分解速度を呈するように合成されるポリマーの最適な構成、及び最適な処理によって、ポリマーには一般的には見出されない極めて望ましい特性が達成されることが判明している。一般に、ポリマーの分解は、既知の分解速度の範囲内で進行する。ｐＨ、温度、組織、又は血液の相互作用のような環境因子及び装置の構造設計のような他の因子は、全て、分解性ポリマーの崩壊速度に影響を及ぼす。装置の所望の性能特性に応じて、場合によっては、所望の分解速度又は変動する分解速度の所望の周期を「プログラム」に組込んで装置の要望に応じた分解を開始させるか、又はある期間では一組の所望の機械的特性を有する、すなわち、所望の態様で機能するようにさせ、かつ第２期間では代替的な組の所望の機械的特性を有することが望ましい。例えば、装置が特定の条件下において及び／又は特定の期間において、治療物質を送達することが望ましい。
【００４６】
本発明によれば、ポリマーは、例えば、一段階、例えば、治療薬を送達する段階では迅速に分解し、その後の期間では、遅い分解速度で分解するように調整されるとよい。このような遅い分解速度の期間の後、第２薬剤送達期間が続き、この期間では、ポリマーは、再び迅速に分解されるとよい。同様に、ポリマーは、温度上昇、放射線への露出、などのような刺激が導入されたとき、要求に応じて分解するように調整されてもよい。本発明によれば、所望の段階を多数組合せることが可能である。
【００４７】
ポリマーの分解速度は、いくつかの技術の１つ以上によって制御されるとよい。このような技術の例として、刺激に露出したときに崩壊の触媒として作用する薬剤又は物質の混入が挙げられる。このような薬剤又は物質の例として、制限はされないが、増感剤、溶解抑制剤、生化学的活性添加剤、熱、光、電磁放射線、又は酵素支援触媒、又はこれらのいくつかの組合せが挙げられる。増感剤の例として、制限はされないが、光酸発生成分（ＰＡＧ）、溶解抑制剤、及び放射線増感剤が挙げられる。生化学的活性添加物の例として、制限はされないが、脂質が挙げられる。さらに１つ以上の前述の薬剤を含むポリマーの１つ以上の層は、このような薬剤を含まないポリマーの層と交互に配置されてもよく、又は異なる分解速度で又は代替的な刺激が導入されたときに分解するように調整されてもよい。前述のさらに具体的な例が、米国仮特許出願第６０／６３３，４９４号に記載されている。この開示は、ここに充分に記載されているかのように含まれるものとする。
【００４８】
本発明の他の態様によれば、表面処理、例えば、制限はされないが、不純物の除去及び／又は治療物質の混入は、二酸化炭素流体、例えば、液体又は超臨界状態にある二酸化炭素を利用する多くのプロセスの１つ以上を用いて、行なわれるとよい。超臨界流体は、その臨界温度と臨界圧力（又は「臨界点」）を超える物質である。気体を圧縮すると、通常、相分離が生じ、別の液相が出現する。しかし、全ての気体は、臨界温度、すなわち、その温度を超えると、圧力を増加させることによって液化させることができない温度と、臨界圧、すなわち、臨界温度において気体を液化させるのに必要な圧力とを有している。例えば、二酸化炭素は、その超臨界状態では、その液体及び気体の状態が互いに識別され得ない形態として存在する。二酸化炭素の場合、臨界温度は、約３１℃（８８°Ｄ）であり、臨界圧力は、約７３気圧、すなわち、約１０７０ｐｓｉである。
【００４９】
ここで用いられる「超臨界二酸化炭素」という用語は、約３１℃よりも高い温度でかつ約１０７０ｐｓｉよりも高い圧力にある二酸化炭素を指す。液体の二酸化炭素は、約−１５℃から約−５５℃の間の温度でかつ約７７ｐｓｉから３３５ｐｓｉの間の圧力で得られるとよい。一種以上の溶媒とその混合物が、任意選択的に二酸化炭素に含まれてもよい。例示的な溶媒として、制限はされないが、テトラフルオロイソプロパノール、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、及び塩化メチレンが挙げられる。このような溶媒は、典型的には、約２０重量未満が含まれる。
【００５０】
一般的に、二酸化炭素は、ポリマー材料のガラス遷移温度を効果的に低下させ、ポリマー材料内への薬剤の混入を容易にするために、用いられるとよい。このような薬剤として、制限はされないが、疎水性薬剤、親水性薬剤、及び特定の形態の薬剤が挙げられる。例えば、製造に続いて、装置と疎水性薬剤が超臨界二酸化炭素に浸漬されるとよい。超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を「可塑化」し、すなわち、ポリマー材料が低温で軟化するのを可能にし、改変及び／又は損傷され難い温度で、薬剤をポリマー装置又はステントのポリマー被膜に混入するのを容易にする。
【００５１】
更なる例として、装置と親水性薬剤を二酸化炭素の「外衣」で覆った水に浸漬することができる。親水性薬剤は、水内の溶液に入り、二酸化炭素が前述のようにポリマー材料を「可塑化」し、これによって、薬剤がポリマー装置又は装置のポリマー被膜内に混入するのを容易にする。
【００５２】
さらに他の例として、二酸化炭素は、ポリマー装置又は装置のポリマー被膜に「粘着力」を与え、すなわち、より大きい流動性と接着性を与え、薬剤を乾燥した微粉状でそこに塗布するのを容易にするのに、用いられるとよい。次いで、薬剤を拡散する能力の点から選択される薄膜形成ポリマーが、装置の全体にわたって層状に塗布されるとよい。適切な手段による硬化の後、所定の期間にわたって薬剤の拡散を可能とする薄膜が、形成される。不純物の除去又は治療物質の混入のための表面処理は、本出願人に譲渡された米国特許出願第１０／６６２，６２１号及び第１０／６６２，７５７号にさらに詳細に記載されている。これらの特許は、ここに記載されているかのように、その全体が含まれるものとする。
【００５３】
本発明による装置を形成する又は被覆する材料内に含まれる治療物質の目的として、心房の損傷部位における血小板の付着及び凝集を低減すること、成長因子とそれらの受容体の発現を阻止すること、すなわち、成長因子の抑制因子を発育させること、受容体が応答細胞に信号を送るのを妨げること、及び平滑筋増殖の抑制因子を促進することが挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗腫瘍剤、抗線維素剤、酵素及び酵素抑制剤、抗分裂剤、抗代謝剤、抗炎症剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生剤、抗血管新性因子、などが適切である。
【００５４】
「細胞」は、殆どの場合、成人の同種移植片の間葉系幹細胞であるが、代替的に、胚性幹細胞、又は１つ以上のペースメーカ遺伝子を発現するのに適した任意の細胞であってもよい。これらの細胞には、適切な方法、例えば、制限はされないが、電気穿孔法、リポソーム、プラスミッド、ウィルスベクター、デンドリマー、カチオンポリマー、ナノヒドロゲル、架橋ミセル、細胞透過ペプチド、細胞標的化ペプチドを介する導入、又は他の適切な方法によって所望の遺伝子がコード化されている。前記細胞は、末端が分化されていてもよく、及び／又は末端が不活性になっていてもよい。これらの細胞は、自家移植片、同種移植片、異種移植片、又はその組合せであるとよい。
【００５５】
「ペースメーカ遺伝子」は、心拍を調節する役割を演じる１つ以上のタンパク又は副単位を発現する遺伝子のいずれか１つ、例えば、制限されないが、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（ＨＣＮ）イオンチャンネル、最小カリウムチャンネルタンパク、又は最小カリウムチャンネル関連ペプチドの群のいずれかを含むとよい。例えば、米国特許出願公開第２００２／０１８７９４８号明細書（参照することによって、その全体がここに含まれるものとする）において、幹細胞におけるペースメーカ遺伝子の発現が報告され、このような細胞からペースメーカ電流が記録されている。
【００５６】
図１は、一部を破断して右心房１２と、左心房１４と、心房中隔１５とを露出させたヒトの心臓１０の正面図である。心房中隔１５で展開された生物学的ペースメーカ２０が示されている。生物学的ペースメーカ２０は、生物学的ペースメーカ２０を収容するために生成された中隔オリフィス２２、すなわち、人工卵円孔を通して展開されている。チャンバー２５は、細胞２７（図示せず）を殆どの場合は免疫隔離して収容している。アンカー２８が、心房中隔１５の両側に固定され、生物学的ペースメーカ２０を適所に保持している。アンカー２８は、例えば、ステンレス鋼、ニッケルチタニウムのような形状記憶材料、又はポリマーから成るとよい。生物学的ペースメーカ２０は、例えば、切開を介して送達形態にあるカテーテル（図示せず）内で経皮的に送達され、大腿静脈にアクセスし、下大静脈に至り、最終的に右心房及びその隔壁に達する。生物学的ペースメーカ２０は、代替的に、心室中隔壁に送達されてもよい。右心房内に送られた後、生物学的ペースメーカ２０は、さらに三尖弁を通して右心室内に送られる。次いで、開口が心室隔壁内に設けられ、生物学的ペースメーカ２０がそこに展開される。
【００５７】
チャンバー２５内に収容された細胞（図示せず）は、ペースメーカ遺伝子を発現させるために、電気穿孔法のような適切手段によって、生成されている。例えば、生物反応器内で生成され、充分な数に育成された後、細胞は、チャンバー２５内に装填され、次いで、密封される。
【００５８】
細胞の成長とペースメーカ遺伝子の発現は、細胞チャンバー２５内で行なわれ、これによって、細胞の移動が阻止される。心臓の失われたペースメーカ機能を第１に自然ＳＡ結節の近傍において増大又は回復させるために、電流がチャンバー２５内の個別の細胞から内因性心筋細胞及び心臓の全体にわたって伝導される。
【００５９】
チャンバー２５の薄膜は、特に、栄養物と代謝物質が細胞と血液との間で移動することができるのに充分な寸法の細孔（図示せず）を備えるように設計されている。このような栄養物と代謝物質として、例えば、酸素、窒素、二酸化炭素、及び乳酸が挙げられる。細胞は、左心房の酸素を含んだ血液にさらされている。また、細孔は、移植された細胞と患者の血液との間の神経ホルモンの相互作用及び交換を可能にする。しかし、細孔は、細胞の移動又は離脱のいずれかを可能にしかつ細胞又は抗体の侵入を可能にするには小さすぎるようになっている。このような細孔は、一般的に、略０．１μｍから１０μｍの間の直径を有し、略１００，０００以下の分子量の分子の通過を可能にするような大きさになっている。
【００６０】
また、薄膜は、チャンバー２５の内部の細胞が、細胞間ギャップ結合の形成、相変化、又は他の適切な機構によって、電流をチャンバー２５の内部から患者の内因性細胞に伝導させることを可能にする。チャンバー２５の薄膜は、一般的に、略５００μｍ以下の厚みを有している。薄膜の表面の構造は、強度を増大し、及び酸素接触と導電率を高めるために表面積を増大するのを可能にするように、改変されてもよく、そのような例が、以下の図４及び図５にさらに示されている。さらに、薄膜の特定の部分の機能を可能な限り高めるために、薄膜の部分が、多様な多孔度を備えていてもよい。殆どが血液界面に露出される薄膜の部分は、例えば、栄養物の移動を可能な限り大きくするように設計されるとよく、電流を伝導する個所に配置された薄膜の部分は、チャンバー２５の内部からチャンバー２５の外部への伝導を可能な限り大きくするように設計されるとよい（図３を参照）。
【００６１】
生物学的ペースメーカ２０とアンカー２８は、可逆的に展開可能であるとよく、これによって、カテーテルを介する心房隔壁又は心室隔壁からの装置の取出し及び取付けが可能になる。従って、生物学的ペースメーカ２０は、患者から取り外されるようにすることができる。さらに、チャンバー２５は、生物学的ペースメーカ２０から交換可能であるとよく、これによって、チャンバー２５内の細胞の取換え又はチャンバー２５と代替的チャンバーとの取換えが可能になる。
【００６２】
図２Ａ及び図２Ｂは、展開形態にある本発明による実施形態を第１端３１から見た斜視図でさらに詳細に示している。生物学的ペースメーカ３０は、生物学的ペースメーカ３０を患者の隔壁の両側に固定するために第１端３１と第２端３７の両方に配置されたアンカー３２を備えている。生物学的ペースメーカ３０は、一集団の細胞３４を収容するチャンバー３５も備えている。これらの細胞３４は、ペースメーカ遺伝子を発現させ、電流をチャンバー内の細胞から患者の心筋細胞に伝導させる。チャンバー３５の側面３３は、多孔性薄膜３６を備え、第１端３１及び第２端３７は、多孔性薄膜３８を備えている。多孔性薄膜３６及び３８は、図１に関連して述べたのと同様の機能を有する細孔を備えている。生物学的ペースメーカ３０が患者に移植されると、第１端３１及び第２端３７は、それらの大部分が右心房と左心房の血液とそれぞれ相互作用する（図１を参照）。従って、薄膜３８は、例えば、酸素の侵入を可能な限り大きくし、又は患者の血液との相互作用に関連するチャンバー３５の他の目的を達成するために、薄膜３６とは異なる多孔度を備えているとよい。同様に、側面３３の薄膜３６の多孔度は、例えば、チャンバー３５の内部から患者の隔壁への電流の伝導を可能な限り大きくするように、特に設計されるとよい。
【００６３】
図１に関して前述した実施形態と同様に、生物学的ペースメーカ３０とアンカー３２は、可逆的に展開可能であるとよく、これによって、生物学的ペースメーカ３０を患者から最小侵襲的に取り外すことが可能になる。さらに、チャンバー３５は、生物学的ペースメーカ３０から取り外し可能であり、これによって、チャンバー３５の再充填又は置換えが可能になる。
【００６４】
図３は、本発明による代替的実施形態を示している。生物学的ペースメーカ４０は、チャンバー４２を備えている。チャンバー４２内に、電極４４とグリッド４６を導電する合成導電界面４３がある。合成導電界面４３は、共に焼結された多くの小さい導電球構造体から形成される中空球構造体から成る。チャンバー４２内には、ペースメーカ電流を記録するのに適する寸法の一集団のペースメーカ細胞がある。患者に移植されると、細胞と電極４４及びグリッドと電気的に接触している合成導電界面４３は、電流を細胞からこれらの構造体に伝導する。電極４４及びグリッド４６は、電流を患者の内因性心筋細胞の比較的大きな表面積にさらに伝導する。生物学的ペースメーカ４０は、代替的又は追加的に、チャンバー４２の内部及び合成導電界面４３から装置の外部に延在する１つ以上の導電繊維を備え、これによって、内部に隔離された細胞と内因性心筋細胞との間に導電通路を形成する。グリッド４６は、導電率を増大するのに適した多くの構造及び材料の１つから成るとよい。さらに、グリッド４６は、内因性細胞の過剰成長を防ぐか、又は代替的にグリッド４６上の内因性細胞の成長を増大させるように処理されるとよい。
【００６５】
ペースメーカ４０は、１つ以上のアンカー４５も備えているとよい。これらのアンカー４５は、１つ以上の形状記憶材料から構成され、可逆的に展開可能であるとよい。さらに、又は代替的に、チャンバー４２は、患者に移植された後、取換えチャンバー（図示せず）と容易に交換可能であるとよい。
【００６６】
チャンバー４２の薄膜４７は、呼吸中に細胞に必要とされる又は排出される分子の出入りを可能とするために、また細胞が患者の神経ホルモンの変化に対応することを可能とするために、及び細胞の移動と抗体又は内因性細胞の侵入を阻止するために、図１に関連して述べたのと同様の特性を有する細孔（図示せず）を備えている。チャンバー４２の外側薄膜４７は、例えば、酸素露出を増大し、導電率を高めるように設計された材料と構造を備えるマトリックス構成をさらに備えていてもよい。さらに、薄膜は、例えば、多孔性ｅＰＴＦＥ又は任意の適切なナノ細孔薄膜技術、例えば、制限はされないが、３次元リソグラフィー又はソフトリソグラフィーによって作成される薄膜から成るとよい。さらに、薄膜は、チャンバー４２の外側上への細胞成長を阻止するか、又は代替的に細胞成長及び血管新生を増大するようにさらに処理されてもよく、あるいは１つ以上の治療薬を含んでいてもよい。
【００６７】
図４及び図５は、本発明によるチャンバーの作製に用いられるのに適する薄膜の代替的構成の側面図を示している。図４の薄膜５０は、導電率を高め、酸素接触面積を大きくし、構造強度を増大させるための突起５２を備えている。同様に、図５の薄膜６０は、導電率を高め、酸素接触面積を大きくするための突起６２を備えている。細胞の生存能力と装置の性能の両方が、前記薄膜構造の１つを利用することによって、確実に得られる。
【００６８】
図６及び図７は、代替的実施形態における変更例の各々を斜視図で示している。生物学的ペースメーカ７０は、適切な薄膜７７と１つ以上のアンカー７５を備えるチャンバー７２を備えている。生物学的ペースメーカ７０は、電流をチャンバー７２内に保持されたペースメーカ細胞（図示せず）から患者の内因性心筋細胞に伝導するための比較的大きな表面積を備える電極７４をさらに備えている。図７に示される類似の生物学的ペースメーカ８０は、代替的中実構成のアンカー８５を備えている。さらに、電極８４は、断続的に設計され、これによって、電流を少ない材料で比較的大きな表面積に伝導することが可能になる。
【００６９】
図８は、一例としての装置設計の物理構造を示すさらに他の実施形態を例示する図である。アンカー９５は、生物学的ペースメーカ９０の長さに沿った一体構造体である。チャンバー９２の内部には、合成導電界面９３がある。合成伝導界面は、共に焼結された複数の小さい導電球構造体からなる。合成導電界面９３内には、ペースメーカ電流を記録するのに適した寸法の細胞の集団（図示せず）がある。合成導電界面９３の外側に、生細胞を維持するのに必要な物質の侵入を可能とし、細胞が反応する神経ホルモン物質の侵入を可能にし、細胞の廃棄物の排出を可能とし、さらに細胞の移動と抗体又は内因性細胞の侵入を阻止するように構成された細穴を備える多孔性薄膜９７がある。さらに、多孔性薄膜９７は、移植された細胞と患者の内因性細胞との間の電気の伝導を阻止することがない。電極９４は、移植された細胞から内因性細胞への電流の伝導をさらに高める。
【００７０】
図９Ａ〜図９Ｃは、図２Ａ〜図２Ｂに関して前述した実施形態と同様の本発明による実施形態を示している。図９Ａ〜図９Ｃは、展開状態にある本発明による実施形態を第１端１０１から見た斜視図でより詳細に示している。生物学的ペースメーカ１００は、生物学的ペースメーカ１００を患者の隔壁の両側に固定するために第１端１０１と第２端１０７の両方に配置されたアンカー１０２を備えている。生物学的ペースメーカ１００は、一集団の細胞１０４を収容するチャンバー１０５も備えている。これらの細胞１０４は、ペースメーカ遺伝子を発現させ、電流をチャンバー内の細胞から患者の心筋細胞に伝導させる。チャンバー１０５の側面１０３は、多孔性薄膜１０６を備え、第１端１０１及び第２端１０７は、多孔性薄膜１０８を備えている。多孔性薄膜１０６及び１０８は、図１に関連して述べたのと同様の機能を有する細孔を備えている。生物学的ペースメーカ１００が患者に移植されると、第１端１０１及び第２端１０７は、それらの大部分が右心房と左心房の血液とそれぞれ相互作用する（図１を参照）。従って、薄膜１０８は、例えば、酸素の侵入を可能な限り大きくするか又は患者の血液との相互作用に関連するチャンバー１０５の他の目的を達成するために、薄膜１０６とは異なる多孔度を備えているとよい。同様に、側面１０３の薄膜１０６の多孔度は、例えば、チャンバー１０５の内部から患者の隔壁への電流の伝導を可能な限り大きくするように、特に設計されるとよい。
【００７１】
さらに、側面１０３は、ピーク１０８と谷１１１とを備え、これによって、側面１０３の表面積を大きくし、多孔性薄膜１０６の患者の血液と患者の隔壁への露出を増大させるとよい。薄膜１０６の露出を大きくすることによって、薄膜１０６の機能と、細胞１０４の患者の血液との相互作用と細胞１０４の患者の内因性細胞との相互作用の両方を増大させることができる。細胞１０４と患者の内因性細胞との間の電気の伝導並びに栄養物と廃棄物の細胞からの移動を、これによって、高めることができる。
【００７２】
前述の実施形態に関連して述べた実施形態と同様に、生物学的ペースメーカ１００とアンカー１０２は、可逆的に展開可能であるとよく、これによって、生物学的ペースメーカ１００を患者から最小侵襲的に取り外すことが可能になる。さらに、チャンバー１０５は、生物学的ペースメーカ１００から取り外し可能であり、これによって、チャンバー１０５の再充填又は置換えが可能になる。
【００７３】
図９Ｃは、展開形態にある図９Ａの実施形態の側面図を示している。患者に移植されると、側面１０３は、患者の隔壁の開口の内側と当接する。アンカー１０２は、生物学的ペースメーカ１００を、患者の隔壁の開口内において、隔壁の両側に固定する。
【００７４】
心臓以外の領域における筋収縮を誘導又は増大させる同様の装置が、例えば、肥満、ストレスの自制不能、及び他の疾患の治療に用いられることが可能である。このような装置は、胃、食道、子宮、尿管、尿道、膀胱、空腸、又は回腸の平滑筋細胞に関して用いられてもよい。
【００７５】
本発明の具体的な形態について例示かつ説明したが、前述の説明は、例示であることが意図され、種々の修正が本発明の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることが当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】本発明による実施形態が移植されたヒトの心臓の部分破断図である。
【図２Ａ】展開形態にある本発明による実施形態の斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａの実施形態の分解図である。
【図３】本発明による他の実施形態の正面図である。
【図４】本発明による有用な薄膜の側面図である。
【図５】本発明による有用な代替的薄膜である。
【図６】本発明による他の実施形態の斜視図である。
【図７】本発明による他の実施形態の斜視図である。
【図８】本発明による他の実施形態の斜視図である。
【図９Ａ】展開形態にある本発明による他の実施形態の斜視図である。
【図９Ｂ】図９Ａの実施形態の分解図である。
【図９Ｃ】図９Ａの実施形態の側面図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【国際調査報告】
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