(57)【要約】  ベンゾ尿素環のＮ原子の１つにアリール−（ＣＨ２）ｘ−オキサゾリジンジオン又はアリール−（ＣＨ２）ｘ−チアゾリジンジオン置換基（式中、ｘは０又は１である）をもつ式Ｉ：2008501027.tif 000046のベンゾ尿素化合物はＰＰＡＲγアゴニスト又は部分アゴニストであり、高血糖症や２型糖尿病に併発することが多い他の症状（例えば異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び肥満症）を含めた２型糖尿病の治療と抑制に有用である。
2008501027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008501027.tif 000039
［式中、
Ｒ１は−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚであり、前記アリールは場合によりＡから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
アリールはフェニル又はナフチルであり；
Ｘ及びＹは各々独立して結合及び−ＣＲ４Ｒ５−から構成される群から選択され；
Ｚは
【化２】
2008501027.tif 000040
であり、
ＱはＳ及びＯから構成される群から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、及びハロゲンから構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及び−Ｏアルキルは各々場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ２は
（ａ）ベンズイソキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（Ｃ）−（ＣＨ２）アリール、
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）アリール、及び
（ｅ）ベンゾチアゾリルから構成される群から選択され、
Ｒ２は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４及びＲ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから構成される群から各々独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びハロゲンから構成される群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のＦで置換されており；
ｐは０〜４の整数である］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｘ−フェニル−ＹＺである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹが各々独立して結合及び−ＣＨ２−から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アリールが場合によりハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から構成される群から独立して選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−ＣＦ３から構成される群から選択され；
Ｒ６がＨ、ＣＨ３、及びＣＦ３から選択され；
ｐが０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｘ−フェニル−ＹＺであり、前記フェニルが場合によりＡから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｘ及びＹが各々独立して結合及び−ＣＨ２−から選択され；
Ａがハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ３が−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ６がＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から構成される群から選択され；
ｐが０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が場合によりハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基で置換された３−ベンズイソキサゾリルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＯであり、Ｘが結合であり、Ｙが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＯであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＯであり、Ｘ及びＹが各々−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＯであり、Ｘ及びＹが各々結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造：
【表１】
2008501027.tif 000041
2008501027.tif 000042
2008501027.tif 000043
2008501027.tif 000044
2008501027.tif 000045
から構成される群から選択される構造をもつ請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
２型糖尿病の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
（１）非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部肥満、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の疾患、障害、又は症状から構成される群から選択される１種以上の疾患、障害、又は症状の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者における非インスリン依存性（２型）糖尿病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
治療を必要とする患者における糖尿病性異脂肪血症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
（１）請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と；
（２）（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ビグアニド；
（ｃ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｆ）スルホニル尿素；
（ｇ）αグルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ナイアシン受容体アゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、及びフェノール性抗酸化剤から構成される群から選択される物質；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）抗炎症薬；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；及び
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログから構成される群から選択される１種以上の化合物と；
（３）医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に２型糖尿病とこの疾患に併発することが多い症状（例えば肥満症や脂質代謝障害）の治療において治療用化合物として有用なベンゾ尿素と医薬的に許容可能なその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因因子に起因する疾患であり、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース値の上昇（高血糖症）を特徴とする。糖尿病には一般に２種類の型が認められている。１型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く生産しない。２型糖尿病ないし非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、まだ体内でインスリンが生産されている。２型糖尿病患者はインスリン過剰症（血漿インスリン値上昇）を伴うことが多いが、これらの患者はインスリン抵抗性であり、即ち、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主要インスリン感受性組織でグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に抵抗性をもつ。インスリン抵抗性であるが、糖尿病ではない患者は多量のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を補償するので、血清グルコース値は２型糖尿病の基準を満たすほど上昇しない。２型糖尿病患者では、血漿インスリン値が上昇するが、著しく高いインスリン抵抗性を補償するには不十分である。
【０００３】
糖尿病に併発する持続性又は無制御な高血糖症は罹患率と死亡率の増加と早発に結び付けられる。多くの場合にグルコース恒常性異常は肥満、高血圧、脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化や他の代謝及び血流疾患に直接及び間接的に結び付けられる。２型糖尿病患者はアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症、及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症の危険が非常に大きい。従って、糖尿病の臨床管理及び治療にはグルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧の治療抑制が極めて重要である。
【０００４】
多くのインスリン抵抗性又は２型糖尿病患者はＸ症候群又は代謝症候群と呼ばれる数種の症状をもつことが多い。この症候群の患者は以下の５種の症状から構成される群から選択される３種以上の症状をもつことを特徴とする。（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）低下；（４）高血圧；及び（５）空腹時血糖値上昇（患者が糖尿病でもある場合には２型糖尿病の特徴的範囲をとり得る）。これらの症状の各々は最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０に定義されている。顕在的糖尿病を発症しているか否かに拘わらず、代謝症候群患者は２型糖尿病に併発する上記大血管及び微細血管合併症（例えばアテローム性動脈硬化症や冠動脈性心臓病）を発症する危険が大きい。
【０００５】
インスリン抵抗性は主にインスリン受容体数の減少に起因するのではなく、まだ完全に解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリンに対する応答の欠如の結果、筋肉ではインスリンによるグルコース取込み、酸化及び貯蔵の活性化が不十分になり、また、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース生産及び分泌がインスリンにより十分に抑制されなくなる。
【０００６】
２型糖尿病には数種の治療法を利用できるが、各々固有の欠点と潜在的危険がある。運動と食物摂取カロリーの抑制は糖尿病症状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病の最良の最前線治療法である。しかし、座りがちな生活習慣と特に脂肪含量の高い食物の過剰な消費が定着しているため、この治療のコンプライアンスは非常に低い。広く使用されている薬剤治療はインスリン分泌促進薬であるメグリチニドやスルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）の投与である。これらの薬剤はインスリン分泌を促進するように膵臓β細胞を刺激することにより血漿インスリン値を上昇させる。スルホニル尿素やメグリチニドの投与が効かない場合には、インスリン抵抗性組織をも刺激するに十分に高いインスリン濃度となるようにインスリン注射により体内インスリン量を補充することができる。しかし、インスリン及び／又はインスリン分泌促進薬の投与の結果として血漿グルコース値が危険なほど低レベルになったり、血漿インスリン値の上昇によりインスリン抵抗性レベルが増加する恐れがある。
【０００７】
ビグアニドは２型糖尿病を治療するために広く使用されている別の類の薬剤である。フェンホルミンとメトホルミンの２種のビグアニドが最もよく知られており、低血糖症を生じる危険なしに高血糖症をある程度改善する。ビグアニドは低血糖症の危険を増すことなしにインスリン又はインスリン分泌促進薬と併用することができる。しかし、フェンホルミンとメトホルミンは乳酸アシドーシスや悪心／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用の危険が少なく、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００８】
グリタゾン（即ち５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は高血糖症と２型糖尿病の他の症状を緩和することができる新規類の化合物である。これらの薬剤は数種の２型糖尿病動物モデルで筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加し、その結果、低血糖症を生じずに血漿グルコース値の上昇を部分的又は完全に補正している。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンとピオグリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニズムは一般にグリタゾンで観察されるインスリン増感の改善に関与すると考えられている。２型糖尿病及び／又は異脂肪血症の治療用に新規ＰＰＡＲアゴニストが開発中である。新規ＰＰＡＲ化合物の多くはＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプの１種以上のアゴニストである。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγサブタイプの両者のアゴニスト（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）である化合物は高血糖症を抑制すると共に脂質代謝を改善するので有望である。
【０００９】
ＰＰＡＲアゴニスト、特にグリタゾンはこれまでその魅力を減じる欠点があった。所定の化合物、特にトログリタゾンは肝毒性を示している。トログリタゾンは結局、肝毒性により市場から撤退している。現在市販されているＰＰＡＲアゴニストの別の欠点は２型糖尿病の単独療法では効力が弱く、平均血漿グルコース低下は約２０％であり、ヘモグロビンＡ１Ｃの低下は約９．０％から約８．０％に過ぎない。現在使用されている化合物は脂質代謝もさほど改善せず、実際に脂質プロフィルに負の効果をもつ場合もある。これらの欠点に鑑み、同様の作用メカニズムにより機能する２型糖尿病のより良好なインスリン増感剤の開発に拍車がかかっている。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲγアンタゴニスト又は部分アゴニストである化合物が報告されている。ＷＯ０１／３０３４３は肥満症と２型糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ部分アゴニスト／アンタゴニストである特定化合物を記載している。ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８、ＷＯ２００４／０２０４０９、及びＷＯ２００４／０１９８６９は２型糖尿病の治療に有用であり、体重及び心臓重量増加に関する副作用の少ないインドール誘導体であるＰＰＡＲアゴニスト及び部分アゴニストの類を開示している。抗糖尿病活性をもつものとしてベンゾ尿素はまだ開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本明細書に記載する類の化合物は新規類のＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニストである。これらの化合物はＰＰＡＲγ核受容体の強力なリガンドである。この類の化合物にはＰＰＡＲγ部分アゴニストである多くの化合物だけでなく、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアンタゴニストも含まれる。化合物によってはＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲα活性をもつものもある。これらの化合物は高血糖症とインスリン抵抗性の治療及び抑制に有用である。これらの化合物はヒト及び他の哺乳動物患者における非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、特に高血糖症の治療と、ＮＩＤＤＭに併発する症状（例えば高脂血症、異脂肪血症、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症症状、並びにＰＰＡＲに媒介される他の疾患、障害及び症状）の治療に有効であると期待される。
【００１２】
上記化合物は混合又は糖尿病性異脂肪血症、ＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃ上昇により発現し得る孤立性高コレステロール血症、高アポＢリポ蛋白血症、トリグリセリド濃度の高いリポ蛋白の増加である高トリグリセリド血症、並びにＨＤＬコレステロール濃度低下等の１種以上の脂質代謝障害の治療にも有用であると思われる。上記化合物はアテローム性動脈硬化症、肥満症、血管再狭窄、炎症症状、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、並びにＰＰＡＲに媒介される他の疾患、障害及び症状の治療又は改善にも有用であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化３】
2008501027.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚであり、アリールは場合によりＡから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
アリールはフェニル又はナフチルであり；
Ｘ及びＹは各々独立して結合及び−ＣＲ４Ｒ５−から選択され；
Ｚは
【００１５】
【化４】
2008501027.tif 000004
であり、
ＱはＳ及びＯから選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され、前記アルキル、アルケニル、及び−Ｏアルキルは各々場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ２は
（ａ）ベンズイソキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（Ｃ）−（ＣＨ２）アリール、
（ｄ）−（Ｃ＝Ｏ）アリール、及び
（ｅ）ベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ２は場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから各々独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びハロゲンから選択され、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜３個のＦで置換されており；
ｐは０〜４の整数である］の化合物と医薬的に許容可能なその塩及びプロドラッグに関する。
【００１６】
上記定義及び下記定義において、アルキル基は特に指定しない限り直鎖でも分岐鎖でもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は以下に記載するように多数の態様がある。全態様は明示する化合物の医薬的に許容可能な塩も含む。
【００１８】
他の態様としては、Ｒ１が−Ｘ−フェニル−ＹＺである式Ｉの化合物が挙げられる。
【００１９】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｘ及びＹは各々独立して結合又は−ＣＨ２−とすることができる。
【００２０】
式Ｉの化合物の他の態様において、アリールは場合により１〜２個のＡ基で置換されてており、各Ａ基はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３とすることができる。
【００２１】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｒ３は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＣＦ３である。
【００２２】
他の態様において、Ｒ６はＨ、ＣＨ３、又はＣＦ３である。
【００２３】
他の態様において、ｐは０又は１である。
【００２４】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｒ２は場合によりハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基で置換された３−ベンズイソキサゾリルである。
【００２５】
式Ｉの化合物の他の態様において、Ｒ２は場合によりハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、及びＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基で置換された２−ベンゾチアゾリルである。
【００２６】
式Ｉの化合物の他の態様において、
Ｒ１は−Ｘ−フェニル−ＹＺであり、前記フェニルは場合によりＡから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｘ及びＹは各々独立して結合及び−ＣＨ２−から選択され；
Ａはハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ３は−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から選択され；
ｐは０又は１である。
【００２７】
式Ｉの化合物、又は任意上記態様のサブセットはＱがＯであり、Ｘが結合であり、Ｙが−ＣＨ２−である化合物を含む。
【００２８】
式Ｉの化合物、又は任意上記態様の別のサブセットはＱがＯであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが結合である化合物を含む。
【００２９】
式Ｉの化合物、又は任意上記態様の別のサブセットはＱがＯであり、Ｘ及びＹが各々−ＣＨ２−である化合物を含む。
【００３０】
式Ｉの化合物、又は任意上記態様の別のサブセットはＱがＯであり、Ｘ及びＹが各々結合である化合物を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物、又は任意上記態様の他のサブセットはＱがＳである化合物を含む。
【００３２】
本発明は式Ｉの化合物に加え、これらの化合物の医薬的に許容可能な塩、これらの化合物のプロドラッグ、及びこれらの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を含む。
【００３３】
特定化合物の構造を実施例と表１に開示する。特定化合物の合成についても下記実施例に記載する。
【００３４】
本発明の化合物はこの化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物で使用することができる。本発明の化合物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を唯一の活性成分とする医薬組成物で使用することもできる。
【００３５】
本発明の化合物と医薬的に許容可能なその塩はヒト又は他の哺乳動物患者における２型糖尿病の治療用医薬の製造と、前記化合物により治療される本明細書に記載する他の疾患の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００３６】
上記化合物は治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより、哺乳動物患者、特にヒトにおける以下の疾患の治療又は抑制方法及びその他の疾患の治療方法のいずれかで使用することができる：
（１）非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）代謝症候群；
（４）肥満症；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症；及び／又は
（７）混合又は糖尿病性異脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、及び高トリグリセリド血症等の１種以上の脂質代謝障害。
【００３７】
本発明の化合物は治療を必要とするヒト又は他の哺乳動物患者において代謝症候群に伴う後遺症の危険を低減するための方法で使用することもでき、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する。
【００３８】
前記化合物はアテローム性動脈硬化症の治療を必要とするか又はアテローム性動脈硬化症もしくはアテローム性動脈硬化症の後遺症を発症する危険のあるヒト又は他の哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療するため、アテローム性動脈硬化症の発症の危険を低減するため、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるため、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険を低減するための方法で使用することもでき、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する。アテローム性動脈硬化症の後遺症としては例えば狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中等が挙げられる。
【００３９】
本化合物は治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、特に以下の疾患：
（１）２型糖尿病、特に２型糖尿病に起因する高血糖症；
（２）代謝症候群；
（３）肥満症；及び
（４）高コレステロール血症の治療に有用である。
【００４０】
定義
「Ａｃ」はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００４１】
「アルキル」とは特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）も特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
【００４３】
「アルキニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルジル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。
【００４４】
「シクロアルキル」とは特に指定しない限り、各々炭素原子数３〜１０の単環又は二環式飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。この用語はアリール基に融合した単環も含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００４５】
シクロアルキリデン基は２つの結合が同一炭素にある２価シクロアルカン基である。例えば、１，１−ジメチルシクロプロパンのシクロプロピル基はシクロプロピリデン基である。
【００４６】
ある構造中の置換基又は基を表すために使用する場合に「アリール」（及び「アリーレン」）とは全環が芳香族であり、炭素環原子がただ１つである単環又は二環式化合物を意味する。「アリール」なる用語はシクロアルキル又は複素環に融合したアリール基を意味する場合もある。「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」とはＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員環の完全又は部分飽和単環又は二環式環系を意味する。アリール置換基の例としてはフェニルとナフチルが挙げられる。シクロアルキルに融合したアリール環としてはインダニル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環基に融合したアリールの例としては２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。複素環の例としてはテトラヒドロフラン、ピペラジン、及びモルホリンが挙げられる。好ましいアリール基はフェニルとナフチルである。一般にフェニルが最も好ましい。
【００４７】
「ヘテロアリール」（及びヘテロアリーレン）とはＮ、Ｏ及びＳ（−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環又は二環式芳香族環系を意味する。ヘテロアリールの例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドとジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリール基としてはピリジル（２−、３−、及び４−ピリジル）とキノリルが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４９】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００５０】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００５１】
置換基「テトラゾール」とは２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基とその互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性形を包含するものである。
【００５３】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載する化合物には異なる水素結合点と共に存在するものもある（互変異性体と言う）。１例はケトンとそのエノール形である（ケト−エノール互変異性体と言う）。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００５５】
１個以上の不斉中心をもつ式Ｉの化合物は当分野で周知の方法によりジアステレオマー、エナンチオマー等に分離することができる。
【００５６】
あるいは、光学的に純粋な出発材料及び／又は公知構造の試薬を使用して立体特異的合成によりエナンチオマー及びキラル中心をもつ他の化合物を合成することもできる。
【００５７】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在することもできるし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００５９】
当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００６０】
用途
本発明の化合物は各種ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１種以上、特にＰＰＡＲγに対してアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性をもつ強力なリガンドである。これらの化合物はＰＰＡＲαサブタイプとＰＰＡＲγのリガンドないしアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストでもよく、その結果、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムが得られる。（一般にあまり好ましくないが）化合物によってはＰＰＡＲδリガンドでもよく、他のＰＰＡＲ活性に加え、ＰＰＡＲδ活性をもつことができる。本発明の化合物は個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えばγ又はα）又はＰＰＡＲサブタイプの組み合わせ（例えばα／γ）の１種以上のリガンドにより媒介される疾患、障害又は症状の治療又は抑制に有用である。本発明の１側面はＰＰＡＲアゴニスト又は部分アゴニスト、特にＰＰＡＲγアゴニスト又は部分アゴニストの投与により調節することができる疾患（たとえば２型糖尿病）の治療及び抑制方法を提供する。本発明の１側面は哺乳動物におけるこのような疾患、障害又は症状の治療及び抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する方法を提供する。本発明の化合物はＰＰＡＲに媒介される多数の疾患及び症状の治療又は抑制に有用であると考えられ、限定されないが、（１）糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害が挙げられる。本発明の化合物は高血圧、腫瘍症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、血管新生、及びアルツハイマー病の治療にも有用であると考えられる。
【００６１】
本発明はグルコース耐性が低下しているか及び／又はプレ糖尿病状態にある非糖尿病患者でグルコース、脂質及びインスリンを低下させるために使用することができる。
【００６２】
本発明は治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより治療を必要とする患者における肥満症を治療するために使用することができる。
【００６３】
本発明は治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療するため又は発症の危険を低減するために使用することができる。
【００６４】
本発明は治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより治療を必要とする糖尿病患者における高血糖症を治療又は緩和するために使用することができる。
【００６５】
本発明の化合物は骨粗鬆症の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物は骨粗鬆症をもつか又は骨粗鬆症を発症する危険のある患者における骨密度低下を遅延又は停止させることにより骨粗鬆症を治療するか又は骨粗鬆症の発症の危険を低減することができる。本発明の化合物は既に骨量が低下し始めている患者における骨量低下を逆行させることもできる。
【００６６】
本発明の１側面は混合又は糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び抑制方法として、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。化合物は単独で使用してもよいが、コレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用投与すると有利である。化合物はコレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チクエシド等のステロールグリコシド、及びエゼチミブ等のアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、ナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸溶解剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、及び胆汁酸再取り込み阻害剤等の他の脂質低下剤と併用しても有利である。これらの併用治療は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬから構成される群から選択される１種以上の関連症状の治療又は抑制にも有効であると考えられる。
【００６７】
本発明の別の側面は治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症症状を治療する方法を提供する。本発明により治療することができる他の炎症性疾患としては痛風、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍傷、及び関連疾患が挙げられる。
【００６８】
投与と用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのに適した任意投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内等の経路を使用することができる。剤形としてはタブレット、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの化合物は経口投与することが好ましい。
【００６９】
使用される活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方式、治療する症状及び治療する症状の重篤度によって異なる。このような用量は当業者が容易に確認することができる。
【００７０】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は式Ｉの化合物の適応症である他の疾患を治療又は抑制する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与するか又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。ヒト（例えば体重７０ｋｇの成人）を含む大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、約０．５ｍｇ〜約３５０ｍｇの可能性が高く、約１ｍｇ〜約５０ｍｇのことが多い。特に強力な化合物では、成人の用量は０．１ｍｇ程度まで減らすことができる。体重７０ｋｇの成人の１日用量の例は０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、及び５００ｍｇ／日である。１日用量レジメンは最適治療応答が得られるように上記範囲内又はこれらの範囲外で調節することができる。
【００７１】
一般にタブレットを使用して経口投与する。１日１回又は１日２回以上（例えば１日２回、３回、又は（例外的に）４回以上）投与することができるタブレットの用量の例は０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、及び５００ｍｇである。他の経口剤形（例えばカプセル又は懸濁液）も同様の用量で投与することができる。
【００７２】
医薬組成物
本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能な塩を活性成分として含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を含有する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。プロドラッグを投与する場合には、医薬組成物は更にプロドラッグ、又は医薬的に許容可能なその塩を含むことができる。
【００７３】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与症例に最適な経路は治療する症状の種類と重篤度及び活性成分の種類により異なる。組成物は単位剤形とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。一般に、経口投与に適した組成物が好ましい。
【００７４】
実地使用では、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、及びタブレット等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【００７５】
投与し易いという理由からタブレットとカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術によりタブレットにコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然のことながら変えることができ、単位重量の約２％〜約６０％とすると好都合である。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は有効用量が得られるような量である。活性化合物は例えば滴剤又はスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【００７６】
タブレット、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）；賦形剤（リン酸２カルシウム）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；及び甘味料（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを添加することができる。
【００７７】
コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変化させるために他の種々の材料を使用してもよい。例えば、タブレットはシェラック、糖又はその両者でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。水中でこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液を製造することができ、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と混合すると適切である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は微生物増殖を防ぐために防腐剤を添加することができる。
【００７９】
注射用に適した医薬形態としては滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、注射針を容易に通過する程度まで流動性でなければならない。更に、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００８０】
併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に同様に有用であると考えられる他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００８１】
別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン等）や、グリタゾン構造をもたないＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト等の他のＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；
（ｃ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（例えばＭＫ−０４３１、ＬＡＦ−２３７、ＢＭＳ−４７７１１８、ＰＳＮ−９３０１、及びＧＳＫ−８２３０９３）；
（ｅ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｆ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｇ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィルを改善する物質、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ナイアシン受容体アゴニスト、（ｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブ）、（ｖｉｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｉｘ）フェノール性抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、テサグリタザール、ＬＹ−８１８等）；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｋ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ（例えばエキセンディン）。
【００８２】
上記併用は本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用のみならず、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては式Ｉの化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物（即ち式Ｉの化合物）は治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用投与することにより高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び異脂肪血症から選択される１種以上の疾患又は症状を治療するために使用することができる。この併用療法に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。好ましいスタチンとしてはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチン、及びロスバスタチンが挙げられる。この併用療法はアテローム性動脈硬化症を治療又はその発症の危険を低減するために特に望ましいと思われる。
【００８４】
生物学的アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲαを作製するために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ融合蛋白として大腸菌中で発現させた。ＰＰＡＲγ２の全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδとＰＰＡＲαの全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。各プラスミドを導入した大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心により回収した。再懸濁したペレットをフレンチプレスで破砕し、破片を１２，０００×ｇで遠心により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムに塗布し、１回洗浄した後に受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール（１０％）を加えて受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で保存した。
【００８５】
ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００８６】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３はＷＯ９７／２８１３７の実施例２０に記載されている３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である）。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００８７】
ＰＰＡＲαと結合させるために、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３はＷＯ９７／２８１３７の実施例６２に記載されている（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である）。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００８８】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
夫々ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接するように酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによりキメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を作製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターとルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答エレメント５コピーを挿入することによりレポーター構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイトメガロウイルスプロモーターの制御下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。活性炭に吸着させた１０％ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を９６ウェル細胞培養プレートに加え、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃でＣＯＳ−１細胞１２×１０３個／ウェルを播種した。２４時間後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示に従って使用してトランスフェクションを実施した。要約すると、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ及びトランス活性化効率の内部対照としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇから各ウェルのトランスフェクション混合物を構成した。細胞を１０％ＣＯ２の雰囲気下に３７℃で５時間トランスフェクション混合物中にてインキュベートした。次に活性炭に吸着させた５％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた高グルコースＤＭＥＭに交換し、±漸増濃度の試験化合物下に細胞を〜４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯで可溶化したので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度はトランス活性化活性を生じないことが分かっている濃度である≦０．１％とした。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示に従って使用して細胞溶解液を作製した。ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）で細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定した。β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
【００８９】
最大トランス活性化活性をロシグリタゾン等の完全ＰＰＡＲアゴニストと比較することによりアゴニズムを判定する。一般に、トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察される効果の５０％未満である場合に化合物は部分アゴニストであると言う。トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察される効果の５０％を上回る場合に化合物は完全アゴニストであると言う。本発明の化合物は一般に１ｎＭ〜３０００ｎＭのＥＣ５０値をもつ。
【００９０】
Ｃ）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ試験
雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を５頭ずつケージに入れ、粉末Ｐｕｒｉｎａ齧歯類飼料と水を自由に摂取させる。動物とその飼料を２日おきに計量し、ビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験化合物を強制給餌により毎日投与する。薬剤懸濁液を毎日調製する。試験期間中に３〜５日間隔で尾から採血し、血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を測定する。グルコース及びトリグリセリド測定は生理食塩水で６倍（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン処理血漿を使用してＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１自動アナライザー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で実施する。痩せ型動物は同様に飼育した年齢一致ヘテロ接合マウスである。
【００９１】
（実施例）
下記スキーム及び実施例は本発明の例証を目的とし、本発明を限定するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により明示される。
【００９２】
表１の構造は更に本明細書に開示する方法を使用して製造したか又は製造することができる本発明の化合物を例証する。
【００９３】
合成した表１の化合物はタンデム高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）及び／又はプロトンＮＭＲを使用して分析した。ＬＣ−ＭＳ試料はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ高圧液体クロマトグラフィーとＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計の組合せを使用して分析した。使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａであり、流速２．５ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０６％トリフルオロ酢酸を含有する水；溶媒Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルとし、勾配溶離プログラム（１０％Ｂ→１００％Ｂ，４．５分）を使用して化合物を溶離した。保持時間は分で示す。
方法Ａ：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８，４．５×５０ｍｍ，１０→１００％Ｂ，４．５分，流速２．５ｍｌ／分。
方法Ｂ：ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，３×５０ｍｍ，１０→９８％、３．７５分，次いで９８％，１分、流速１ｍｌ／分。
【００９４】
本発明の化合物と合成中間体の一般及び特定製造手順を以下に要約する。医学及び／又は合成有機化学の当業者であれば本明細書に開示する手順を特定化合物に応用することにより本発明の他の化合物も容易に製造することができる。
【００９５】
【化５】
2008501027.tif 000005
【００９６】
実験手順：
【００９７】
【化６】
2008501027.tif 000006
【００９８】
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアセチルアニリン：
４−トリフルオロメトキシアニリン（３５ｇ，２００ｍｍｏｌ）の０〜１０℃酢酸（３５ｍＬ）溶液に無水酢酸（７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０〜３０℃で３０分間撹拌した。氷浴で冷却しながらＨ２ＳＯ４（９６％，１．５ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加えた後にＨＮＯ３（９０％，９．４ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（３００ｍｌ）で希釈した。得られたスラリーを氷浴中で３０分間撹拌し、濾過した。固形分を水洗し、風乾すると、黄色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）。
【００９９】
【化７】
2008501027.tif 000007
【０１００】
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン：
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアセチルアニリン（４５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の０〜１０℃メタノール（２００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（水４５ｍＬ中ＮａＯＨ８．５ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水３００ｍＬで希釈した。スラリーを氷浴中で２時間撹拌し、濾過した。黄色固形分をメタノール：水（１：２）５０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥すると、黄色固体が得られた。
【０１０１】
【化８】
2008501027.tif 000008
【０１０２】
１，２−ジアミノ−４−トリフルオロメトキシベンゼン：
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（４０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に炭素担持１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ，１０％ｗｔ／ｗｔ，５００ｍｇ）を加えた。懸濁液をＰａｒｒびんで４５ｐｓｉ水素下に４時間振盪した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾涸すると、薄灰色固体が得られた。
【０１０３】
【化９】
2008501027.tif 000009
【０１０４】
５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オン：
１，２−ジアミノ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（３５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に尿素（３２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で一晩還流し、容量約１００ｍＬまで減圧濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過した。固形分を水洗し、減圧乾燥すると、白色結晶質固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＝２１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ１０．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０５】
【化１０】
2008501027.tif 000010
【０１０６】
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オン及び１−Ｂｏｃ−６−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オン：
５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オン（３５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（９５％，４．９ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（４００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶媒系として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オンが初期溶出物として得られた。後期溶出物を含む画分を合わせて濃縮乾涸すると、１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），）１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
【化１１】
2008501027.tif 000011
【０１０８】
１−［（６−クロロ）−ベンズイソキサゾール−３−イル］−５−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オン及び１−［（６−クロロ）−ベンズイソキサゾール−３−イル］−６−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オン：
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメトキシベンズイミダゾール−２−オン（５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に３，６−ジクロロベンゾイソキサゾール（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１１ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴中で１５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶媒系として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。初期溶出物を含む画分を合わせて濃縮すると、１−［３−（６−クロロ）−ベンズイソキサゾイル］−５−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オンが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）。後期溶出物を含む画分を合わせて濃縮すると、１−［３−（６−クロロ）−ベンズイソキサゾイル］−６−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オンが白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
【化１２】
2008501027.tif 000012
【０１１０】
１−［（６−メトキシ）−ベンズイソキサゾール−３−イル］−６−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オン：
１−［３−（６−クロロ）−ベンズイソキサゾイル］−６−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オン（１．２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＮａＯＭｅのメタノール溶液（３０％ｗｔ／ｗｔ，２０ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下に８０℃まで加熱し、残留メタノールを除去した後、１１０℃で窒素下に一晩撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整した。得られた懸濁液を氷浴中で２時間撹拌し、濾過した。固形分を水洗し、オーブン（９０℃）で２時間、次いで高減圧下に室温で３時間乾燥すると、薄黄色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋  １）＝３６６。
【０１１１】
【化１３】
2008501027.tif 000013
【０１１２】
１−（６−クロロベンズイソキサゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン及び１−（６−メトキシベンズイソキサゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン：
ベンズイミダゾール−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に３，６−ジクロロベンゾイソキサゾール（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴中で１５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、氷浴中で２時間撹拌した。次に混合物を濾過した。固形分を水洗し、高減圧下に乾燥すると、１−（６−クロロベンズイソキサゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン２．０ｇ（９３％）が黄色固体として得られた。上記生成物（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にＮａＯＭｅのメタノール溶液（３０％ｗｔ／ｗｔ，１０ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下に８０℃まで加熱し、残留メタノールを除去した後、１１０℃で窒素下に一晩撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調整した。得られた懸濁液を氷浴中で２時間撹拌し、濾過した。固形分を水洗し、オーブン（９０℃）で２時間、次いで高減圧下に室温で３時間乾燥すると、薄黄色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋１）＝２８２。
【０１１３】
【化１４】
2008501027.tif 000014
【０１１４】
１−（４−クロロベンジル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン：
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に臭化４−クロロベンジル（８１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（４ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて濃縮すると、固形分が得られた。固形分をＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で２時間撹拌し、濃縮乾涸した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶媒系として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１１５】
【化１５】
2008501027.tif 000015
【０１１６】
１−（４−クロロベンゾイル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン：
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍｌ）溶液に塩化４−クロロベンゾイル（１１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾涸した。残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾涸し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
【化１６】
2008501027.tif 000016
【０１１８】
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン：
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン（８７０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液にＣｕ（ＯＡｃ）２（５２１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で開放空気下に一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮乾涸した。残渣をＴＦＡ（５ｍｌ）に溶かし、室温で３時間撹拌し、濃縮乾涸した。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かし、シリカゲルパッドに通し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＝３６３。
【０１１９】
【化１７】
2008501027.tif 000017
【０１２０】
１−［（６−クロロ）ベンゾチアゾール−２−イル］−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン：
１−Ｂｏｃ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に２，６−ジクロロベンゾチアゾール（３３６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴中で１５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて濃縮乾涸し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶媒系としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色粉末が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋１）＝３７２。
【０１２１】
【化１８】
2008501027.tif 000018
【０１２２】
実験手順：
【０１２３】
【化１９】
2008501027.tif 000019
【０１２４】
２−（３−メチルフェニル）プロペン：
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３３．２ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）の室温のジエチルエーテル（２００ｍＬ）懸濁液にｎＢｕＬｉ（ヘキサン３７ｍＬ中２．５Ｍ）をゆっくりと加えた。得られた黄色溶液を３０分間撹拌した後、３−メチルアセトフェノン（１２ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾去した。溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−メチルフェニル）プロペン生成物が得られた。
【０１２５】
【化２０】
2008501027.tif 000020
【０１２６】
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）−１，２−プロパン−ジオール：
ＡＤ−ミックス−β（７ｇ）の０℃Ｈ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）懸濁液に２−（３−メチルフェニル）プロペン（０．６６ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（７．５ｇ）を加えた。室温で１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）−１，２−プロパン−ジオールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（オーバーラップシグナル，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
【化２１】
2008501027.tif 000021
【０１２８】
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）乳酸：
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）−１，２−プロパン−ジオール（０．７ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（０．４ｇ）と１０％Ｐｔ／Ｃ（０．７ｇ）を加えた。反応混合物に７０℃で一晩ガスディスペンサーにより空気をバブリングした。反応混合物を室温まで冷却した後にセライトで濾過した。濾液をＨ２ＳＯ４水溶液（１．０Ｎ）でｐＨ２まで酸性化した後にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
【化２２】
2008501027.tif 000022
【０１３０】
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）乳酸メチル
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）乳酸（３．６４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に薄黄色になるまで又は起泡しなくなるまでジアゾメタンエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＡＬ−１８０の手順に従って新たに調製）を加えた。次に溶液を濃縮乾涸すると、白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
【化２３】
2008501027.tif 000023
【０１３２】
（Ｒ）−５−メチル−５−（３−メチルフェニル）オキサゾリジンジオン：
２（Ｒ）−（３−メチルフェニル）乳酸メチル（３．９ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液にＮａＯＥｔのエタノール溶液（２１％ｗｔ／ｗｔ，９．８ｍ１，３０ｍｍｏｌ）と尿素（１．５ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃まで加熱し、一晩還流した。次に溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、小容量まで濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸すると油状物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，広幅，１Ｈ），７．４−７．２（オーバーラップシグナル，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
【化２４】
2008501027.tif 000024
【０１３４】
（Ｒ）−５−メチル−５−（３−メチルフェニル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン
（Ｒ）−５−メチル−５−（３−メチルフェニル）オキサゾリンジオン（４．３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．１ｇ，２３ｍｍｏｌ）と塩化トリチル（６．４ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で１時間撹拌し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸すると、固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２０（多重オーバーラップシグナル，１９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
【化２５】
2008501027.tif 000025
【０１３６】
（Ｒ）−５−ブロモメチル−５−（３−メチルフェニル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン：
（Ｒ）−５−メチル−５−（３−メチルフェニル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン（３．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（触媒）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、一晩還流した。次に溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾涸した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１０）を溶媒として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．２（多重オーバーラップシグナル，１９Ｈ），４．５６（ｓ，２ＨＨ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
【化２６】
2008501027.tif 000026
【０１３８】
（５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１−［３−（６−メトキシ）−ベンズイソキサゾイル］−５−トリフルオロメトキシルベンズイミダゾール−２−オン（７００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−５−メチル−５−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン（１．１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固形分１．５ｇ（９２％）が得られた。固形分をニートトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｌ）に溶かし、室温で６時間撹拌した。次に混合物を減圧濃縮乾涸し、ヘキサン／酢酸エチル／ＴＦＡ（３／１／０．０１）を溶媒系としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
【化２７】
2008501027.tif 000027
【０１４０】
（５Ｒ）−５−（３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１−［３−（６−メトキシ）−ベンズイソキサゾイル］ベンズイミダゾール−２−オン（２６６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に（Ｒ）−５−メチル−５−（３−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン（５００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固形分が得られた。固形分をニートトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｌ）に溶かし、室温で６時間撹拌した。次に混合物を減圧濃縮乾涸し、ヘキサン／酢酸エチル／ＴＦＡ（３／１／０．０１）を溶媒系としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
【化２８】
2008501027.tif 000028
【０１４２】
５−（３−｛［２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−２−オン（３６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に５−（３−ブロモメチルベンジル）−Ｎ−トリチルオキサゾリジンジオン（５２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固形分が得られた。固形分をニートトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍｌ）に溶かし、室温で４時間撹拌した。次に混合物を減圧濃縮乾涸し、ヘキサン／酢酸エチル／ＴＦＡ（３／１／０．０１）を溶媒系としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ：（Ｍ＋１）＝５６５。
（実施例）
【実施例１】
【０１４３】
【化２９】
2008501027.tif 000029
【０１４４】
（５Ｒ）−５−（３−｛［３−（５−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１４５】
【化３０】
2008501027.tif 000030
【０１４６】
（５Ｒ）−５−（４−クロロ−３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１４７】
【化３１】
2008501027.tif 000031
【０１４８】
（５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２．４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１４９】
【化３２】
2008501027.tif 000032
【０１５０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１５１】
【化３３】
2008501027.tif 000033
【０１５２】
（５Ｓ）−５−（４−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１５３】
【化３４】
2008501027.tif 000034
【０１５４】
（５Ｒ）−５−（３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
本発明の他の化合物の例を表１に示す。これらの化合物は本明細書に開示する手順を使用して製造したか又は製造することができる。
【０１５６】
【表２】
2008501027.tif 000035
2008501027.tif 000036
2008501027.tif 000037
2008501027.tif 000038
【国際調査報告】
2008501027.tif 000047
2008501027.tif 000048
2008501027.tif 000049