(57)【要約】  式Ｉの構造を有する化合物およびそれらの化合物の医薬的に許容できる塩類を開示し、その際、式中のA1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X4、X6、R2k、R2l、R4、R5およびR6は、本発明の詳細な記述に定義される。対応する医薬組成物、処置方法、合成方法、および中間体をも開示する。【化１】2008534570.tif 000068
2008534570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩：
【化１】
2008534570.tif 000065
［式中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は、独立して水素、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
X4は、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-および-S(O)2-よりなる群から選択され；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
X6は、結合を表わすか、または-C(O)-であり；その際、
(a) X6が-C(O)-である場合、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
(b) X6が結合を表わす場合、R6はハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式IIの構造を有する化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩：
【化２】
2008534570.tif 000066
［式中：
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
X6は、結合を表わすか、または-C(O)-であり；その際、
(a) X6が-C(O)-である場合、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
(b) X6が結合を表わす場合、R6はハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
式IIIの構造を有する化合物またはその化合物の医薬的に許容できる塩：
【化３】
2008534570.tif 000067
［式中：
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
R6は、ハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項４】
R6aはアルキルであり、R6aのアルキル置換基は請求項１に記載したとおり置換されていてもよい、請求項３の化合物。
【請求項５】
R4は、-NR4jR4kであり；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、その際、R4jおよびR4kのアルキルおよびアリールは請求項１に記載したとおり置換されていてもよい、請求項３の化合物。
【請求項６】
R4は、-R4jまたは-OR4jであり；
R4jは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロサイクリル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、およびアリールカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際、R4jの置換基は請求項１に記載したとおり置換されていてもよい、
請求項３の化合物。
【請求項７】
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、-SR2n、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(O)OR2n、-C(O)NR2nR2o、-OR2n、および-NR2nR2oよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2nおよびR2oは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、オキソ、-SR2q、-R2q、-C(O)R2q、-C(O)OR2q、-C(O)NR2qR2r、-OR2q、および-NR2qR2rよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；
その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項３の化合物。
【請求項８】
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、-SR2n、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(O)OR2n、-C(O)NR2nR2o、-OR2n、および-NR2nR2oよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2nおよびR2oは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、オキソ、-SR2q、-R2q、-C(O)R2q、-C(O)OR2q、-C(O)NR2qR2r、-OR2q、および-NR2qR2rよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；
その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4jまたは-OR4jであり；R4jは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロサイクリル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、およびアリールカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、
請求項３の化合物。
【請求項９】
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和ヘテロサイクリルを形成し；
その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4jであり；
R4jは、フェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；
その際、R4jの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、
請求項３の化合物。
【請求項１０】
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；
その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4jであり；
R4jは、フェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；
その際、R4jの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、
請求項３の化合物。
【請求項１１】
R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルよりなる群から選択され；
その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4jであり；R4jは、アリールアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、
請求項３の化合物。
【請求項１２】
R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル、メチルメトキシカルボニルピペラジニル、ジメチルメトキシカルボニルピペラジニル、トリメチルメトキシカルボニルピペラジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニルおよびオキソピペラジニルよりなる群から選択され；
R4は、-R4jであり；
R4jは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニル(フェニル)アミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル-オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルよりなる群から選択され；
その際、R4jの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、-Cl、-Br、-F、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は、エチルである、
請求項３の化合物。
【請求項１３】
R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニル、メチルメトキシカルボニルピペラジニル、ジメチルメトキシカルボニルピペラジニル、トリメチルメトキシカルボニルピペラジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニルおよびオキソピペラジニルよりなる群から選択され；
R4は、-R4jであり；R4jは、フェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；
R6は、エチルである、
請求項３の化合物。
【請求項１４】
療法有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
対象に療法有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、対象において血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症関連状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
他の出願の引照
本出願は、米国仮特許出願番号60/665,734（2005年3月28日）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明には、式Ｉの構造を有する新規クラスのチエノ[2,3-d]ピリミジン化合物（それらの化合物の互変異性体および塩類を含む）、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物が含まれる。本発明には、療法有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することにより対象を処置する方法も含まれる。一般に、これらの化合物は、ADP仲介による血小板凝集を全体的または部分的に阻害する。本発明には、さらに式Ｉの化合物を製造する方法および対応する中間体も含まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
血栓症は、血小板凝集体および／またはフィブリン凝塊が血管を閉塞する病的プロセスである。動脈血栓症は、動脈により供給される組織の虚血性壊死をもたらす可能性がある。静脈血栓症は、静脈により排液される組織の浮腫および炎症の原因となる可能性がある。アテローム硬化性心血管疾患、脳血管疾患および末梢動脈疾患に罹患している患者または罹患しやすい患者に血小板機能を阻害する化合物を投与して、患者の閉塞性動脈事象のリスクを低下させることができる。血小板機能を阻害する市販薬物は、一般に異なる分子標的と拮抗する1〜3クラスの薬物に属する：(1)シクロオキシゲナーゼ阻害薬、たとえばアスピリン(参照：Awtry, E.H. et al., Circulation, 2000, Vol. 101, pg. 1206)；(2)糖タンパク質IIb-IIIaアンタゴニスト、たとえばチロフィバン（tirofiban）(参照：Scarborough, R.M. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, pg. 3453)；ならびに(3) P2Y12受容体アンタゴニスト(ADP受容体アンタゴニストとしても知られる)、たとえばチエノピリジン化合物であるチクロピジン（ticlopidine）およびクロピドグレル（clopidogrel）(参照：Quinn, M.J. et al., Circulation, 1999, Vol. 100, pg. 1667)。
【０００４】
P2Y12受容体アンタゴニストであるチクロピジンおよびクロピドグレルの使用に伴う幾つかの欠点がある。第１に、両化合物ともP2Y12受容体を遮断することによって選択的に血小板凝集を阻害するが、そのような阻害は不可逆的であり、患者に対する出血リスクを高める。第２に、チクロピジンおよびクロピドグレルは両方ともそれぞれ作用開始が比較的遅い。両化合物とも、まず肝臓により代謝されて対応する活性代謝産物にならなければならないプロドラッグであると思われる。第３に、多数の患者がクロピドグレルによる処置に抵抗性である。そのような抵抗性は、全体または一部が、クロピドグレルとアテローム硬化症患者に一般に投与される他の薬物との薬物-薬物相互作用によるものであると思われる。第４に、チクロピジンおよびクロピドグレルは両方とも、若干の患者において血小板減少症などの副作用を伴っている(参照：Bennett, C.L. et al., New England Journal of Medicine, 2000, Vol. 342, pg. 1773)。
【０００５】
他の化合物が血栓症などの心血管事象の処置に有用なものとして文献に報告されている：
US2003/0153566 A1 (2003年8月14日公開)には、一群のピペラジン化合物がADP受容体アンタゴニストとして記載されている；
WIPO国際特許出願公開No. WO 99/05144 A1 (1999年2月4日公開)には、一群のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物がP2Tアンタゴニストとして記載されている；
WIPO国際特許出願公開No. WO 99/36425 A1 (1999年7月22日公開)には、一群の三環式化合物がADP受容体アンタゴニストとして記載されている；
WIPO国際特許出願公開No. WO 01/57037 A1 (2001年8月9日公開)には、スルホニル尿素を含めた一群の化合物がADP受容体アンタゴニストとして記載されている；
US 5,057,517 (1991年10月15日交付)には、6-ピペラジノプリンを含めた一群のヘテロ芳香族化合物が抗糖尿病薬として記載されている；
US 4,459,296 (1984年7月10日交付)には、一群のN-(ベンゾイミダゾリル、インドリル、プリニルまたはベンゾトリアゾリル)-ピペラジン化合物が抗高血圧症薬として記載されている；
Humphriesらは、幾つかのプリン化合物を血栓症動物モデルにおける選択的ADP受容体アンタゴニストとして記載している；Trends in Pharmacological Sciences, 1995, Vol. 16, pg. 179。これらの化合物は、さらにIngall, A.H et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, pg. 213に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、血小板凝集により仲介される状態に罹患している対象または罹患しやすい対象を処置するための新規な薬物療法に対する要望が、依然としてある。特に、現在用いられているP2Y12アンタゴニストと比較して改良された１以上の特性（たとえば安全性プロフィール、有効性、または物理的特性）をもつ新規なP2Y12アンタゴニストに対する要望が、依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
１態様において、本発明には、式Ｉの構造をもつ一群の化合物（それらの化合物の医薬的に許容できる塩類を含む）が含まれる：
【０００８】
【化１】
2008534570.tif 000003
【０００９】
式中のA1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X4、X6、R2k、R2l、R4、R5およびR6は、本発明の詳細な記述に定義される。
他の態様において、本発明には式Ｉの構造をもつ化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００１０】
他の態様において、本発明には対象に療法有効量の式Ｉの構造をもつ化合物を投与することにより対象の状態を処置する方法が含まれる。本発明に従って処置できる状態には、アテローム硬化性心血管疾患、脳血管疾患および末梢動脈疾患が含まれるが、これらに限定されない。本発明に従って処置できる他の状態には、高血圧症および血管新生が含まれる。
【００１１】
他の態様において、本発明には対象に療法有効量の式Ｉの構造をもつ化合物を投与することにより対象の血小板凝集を阻害する方法が含まれる。
他の態様において、本発明には式Ｉの構造をもつ化合物を合成する方法が含まれる。
【００１２】
他の態様において、本発明には式Ｉの構造をもつ化合物の合成に有用な中間体が含まれる。
発明の詳細な記述
各態様のこの詳細な記述は、他の当業者が多様な形態の本発明を個々の用途の要求に最適なものとして適用および利用できるように、他の当業者に本発明、その原理およびその実際の適用を知らせるためのものにすぎない。したがって本発明は本明細書に記載した態様に限定されず、多様に改変することができる。
【００１３】
Ａ．略号および定義
【００１４】
【表１−１】
2008534570.tif 000004
【００１５】
【表１−２】
2008534570.tif 000005
【００１６】
用語”アルキル”は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素置換基（すなわち、炭素と水素のみを含む置換基）を表わす：１態様においては約１〜約20個の炭素原子を含み；他の態様においては約１〜約12個の炭素原子を含み；他の態様においては約１〜約10個の炭素原子を含み；他の態様においては約１〜約6個の炭素原子を含み；他の態様においては約１〜約4個の炭素原子を含む。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（n-プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルを含む）、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００１７】
用語”アルケニル”は、１以上の二重結合および約2〜約20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を表わす：他の態様においては約2〜約12個の炭素原子を含み；他の態様においては約2〜約6個の炭素原子を含み；他の態様においては約2〜約4個の炭素原子を含む。アルケニルの例には、エテニル（ビニルとしても知られる）、アリル、プロペニル（1-プロペニルおよび2-プロペニルを含む）およびブテニル（1-ブテニル、2-ブテニルおよび3-ブテニルを含む）が含まれる。用語”アルケニル”には、”シス”および”トランス”配向、あるいは”E”および”Z”配向をもつ置換基が含まれる。
【００１８】
用語”アルキニル”は、１以上の三重結合および約2〜約20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を表わす：他の態様においては約2〜約12個の炭素原子を含み；他の態様においては約2〜約6個の炭素原子を含み；他の態様においては約2〜約4個の炭素原子を含む。アルキニル置換基の例には、エチニル、プロピニル（1-プロピニルおよび2-プロピニルを含む）およびブチニル(1-ブチニル、2-ブチニルおよび3-ブチニルを含む)が含まれる。
【００１９】
用語”ベンジル”は、フェニルで置換されたメチル基、すなわち下記の構造体を表わす。
【００２０】
【化２】
2008534570.tif 000006
【００２１】
用語”カルボサイクリル（炭素環式基）”は、3〜14個の炭素環原子（”環原子”は、互いに結合して環式置換基の１以上の環を形成した原子である）を含む飽和環式（すなわち”シクロアルキル”）、部分飽和環式（すなわち”シクロアルケニル”）、または完全不飽和環式（すなわち”アリール”）炭化水素置換基を表わす。カルボサイクリルは単環であってもよく、これらは一般に3〜6個の環原子を含む。そのような単環式カルボサイクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが含まれる。あるいは、カルボサイクリルは互いに縮合した2または3つの環、たとえばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（”テトラニリル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（”フェナレニル”としても知られる）、フルオレニルおよびデカリニルであってもよい。
【００２２】
用語”シクロアルキル”は、約3〜約14個の炭素原子をもつ飽和炭素環式置換基を表わす。他の態様において、シクロアルキル置換基は約3〜約8個の炭素原子を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２３】
用語”シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルで置換されたアルキルを表わす。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００２４】
用語”シクロアルケニル”は、部分不飽和炭素環式置換基を表わす。シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
用語”アリール”は、1、2または3つの環を含む炭素環式芳香族系を表わし、それらの環はペンダント様式で互いに結合していてもよく、あるいは縮合していてもよい。用語”アリール”は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの芳香族置換基を表わす。
【００２５】
用語”アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルを表わす。
場合により、炭化水素置換基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子数は接頭辞”Cx-Cy-”で示され、ここでxはその置換基中の最小、yは最大の炭素原子数である。たとえば”C1-C6-アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル置換基を表わす。さらに、たとえばC3-C6-シクロアルキルは、3〜6個の炭素環原子を含む飽和炭素環を表わす。
【００２６】
用語”水素”は水素置換基を表わし、-Hと記載することができる。
用語”ヒドロキシ”は、-OHを表わす。他の用語と組み合わせて用いる場合、接頭辞”ヒドロキシ”は、その接頭辞を付けた置換基が１個以上のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個以上のヒドロキシ置換基が結合した炭素をもつ化合物には、たとえばアルコール類、エノール類およびフェノールが含まれる。
【００２７】
用語”ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されたアルキルを表わす。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。
【００２８】
用語”ニトロ”は、-NO2を意味する。
用語”シアノ”（”ニトリル”とも呼ばれる）は-CNを表わし、
【００２９】
【化３】
2008534570.tif 000007
【００３０】
と記載することもできる。
用語”カルボニル”は-C(O)を表わし、
【００３１】
【化４】
2008534570.tif 000008
【００３２】
と記載することもできる。
用語”アミノ”は、-NH2を表わす。
用語”アルキルアミノ”は、少なくとも１つのアルキル鎖が水素原子の代わりにアミノ窒素に結合したアミノ基を表わす。アルキルアミノ置換基の例には下記のものが含まれる：モノアルキルアミノ、たとえばメチルアミノ（式-NH(CH3)により例示される）、これは
【００３３】
【化５】
2008534570.tif 000009
【００３４】
と記載することもできる；およびジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ（式-N((CH3)2により例示される）、これは
【００３５】
【化６】
2008534570.tif 000010
【００３６】
と記載することもできる。
用語”アミノカルボニル”は、-C(O)-NH2を表わし、これは
【００３７】
【化７】
2008534570.tif 000011
【００３８】
と記載することもできる。
用語”ハロゲン”は、フッ素（-Fと記載することができる）、塩素（-Clと記載することができる）、臭素（-Brと記載することができる）、またはヨウ素（-Iと記載することができる）を表わす。１態様において、ハロゲンは塩素である。他の態様において、ハロゲンはフッ素である。
【００３９】
接頭辞”ハロ”は、その接頭辞を付けた置換基が、独立して選択される１個以上のハロゲン置換基で置換されていることを示す。たとえばハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されたアルキルを表わす。１個以上の水素がハロゲンで置換されている場合、それらのハロゲンは同一でも異なってもよい。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ぺンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルが含まれる。さらに、たとえば”ハロアルコキシ”は、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されたアルコキシを表わす。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（”ペルフルオロメチルオキシ”としても知られる）、および2,2,2-トリフルオロエトキシが含まれる。置換基が１個以上のハロゲン置換基で置換されている場合、それらのハロゲン置換基は同一でも異なってもよい（別途記載しない限り）ことを認識すべきである。
【００４０】
接頭辞”ペルハロ”は、その接頭辞を付けた置換基上のそれぞれの水素置換基が、独立して選択されるハロゲン置換基で交換されていることを示す。すべてのハロゲン置換基が同一である場合、この接頭辞はそのハロゲン置換基を同定できる。たとえば、用語”ペルフルオロ”は、この接頭辞を付けた置換基上のあらゆる水素置換基がフッ素置換基で交換されていることを意味する。たとえば、用語”ペルフルオロアルキル”は、それぞれの水素置換基の代わりにフッ素置換基があるアルキル置換基を表わす。ペルフルオロアルキル置換基の例には、トリフルオロメチル(-CF3)、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルが含まれる。さらに、たとえば用語”ペルフルオロアルコキシ”は、それぞれの水素置換基がフッ素置換基で交換されたアルコキシ置換基を表わす。ペルフルオロアルコキシ置換基の例には、トリフルオロメトキシ(-O-CF3)、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシおよびペルフルオロデコキシが含まれる。
【００４１】
用語”オキソ”は、=Oを表わす。
用語”オキシ”はエーテル置換基を表わし、-O-と記載することができる。
用語”アルコキシ”は酸素に結合したアルキルを表わし、-O-Rと記載することもでき、ここでRはアルキル基を示す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００４２】
用語”アルキルチオ”は、-S-アルキルを表わす。たとえば”メチルチオ”は-S-CH3である。アルキルチオの他の例には、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００４３】
用語”アルキルカルボニル”は、-C(O)-アルキルを表わす。たとえば”エチルカルボニル”は
【００４４】
【化８】
2008534570.tif 000012
【００４５】
と記載することができる。他のアルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが含まれる。
【００４６】
用語”アミノアルキルカルボニル”は、-C(O)-アルキル-NH2を表わす。たとえば”アミノメチルカルボニル”は
【００４７】
【化９】
2008534570.tif 000013
【００４８】
と記載することができる。
用語”アルコキシカルボニル”は、-C(O)-O-アルキルを表わす。たとえば”エトキシカルボニル”は
【００４９】
【化１０】
2008534570.tif 000014
【００５０】
と記載することができる。他のアルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。他の態様において、カルボニルの炭素原子が第２のアルキルの炭素原子に結合している場合、生成する官能基はエステルである。
【００５１】
用語”カルボサイクリルカルボニル”は、-C(O)-カルボサイクリルを表わす。たとえば”フェニルカルボニル”は
【００５２】
【化１１】
2008534570.tif 000015
【００５３】
と記載することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルカルボニル”は、単独で、または他の用語（１以上）と組み合わせて、-C(O)-ヘテロサイクリルを表わす。
用語”カルボサイクリルアルキルカルボニル”は、-C(O)-アルキル-カルボサイクリルを表わす。たとえば”フェニルエチルカルボニル”は
【００５４】
【化１２】
2008534570.tif 000016
【００５５】
と記載することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルアルキルカルボニル”は、単独で、または他の用語（１以上）と組み合わせて、-C(O)-アルキル-ヘテロサイクリルを表わす。
【００５６】
用語”カルボサイクリルオキシカルボニル”は、-C(O)-O-カルボサイクリルを表わす。たとえば”フェニルオキシカルボニル”は
【００５７】
【化１３】
2008534570.tif 000017
【００５８】
と記載することができる。
用語”カルボサイクリルアルコキシカルボニル”は、-C(O)-O-アルキル-カルボサイクリルを表わす。たとえば”フェニルエトキシカルボニル”は
【００５９】
【化１４】
2008534570.tif 000018
【００６０】
と記載することができる。
用語”チオ”および”チア”は二価硫黄原子を表わし、そのような置換基は-S-と記載することができる。たとえばチオエーテルは、”アルキル-チオ-アルキル”、またはアルキル-S-アルキルとして示される。用語”チオール”は、スルフヒドリル置換基を表わし、-SHと記載することができる。
【００６１】
用語”チオン”は、=Sを表わす。
用語”スルホニル”は-S(O)2-を表わし、これは
【００６２】
【化１５】
2008534570.tif 000019
【００６３】
と記載することもできる。たとえば”アルキル-スルホニル-アルキル”は、アルキル-S(O)2-アルキルを表わす。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。
【００６４】
用語”アミノスルホニル”は-S(O)2-NH2を表わし、これは
【００６５】
【化１６】
2008534570.tif 000020
【００６６】
と記載することもできる。
用語”スルフィニル”および”スルホキシド”は-S(O)-を表わし、これは
【００６７】
【化１７】
2008534570.tif 000021
【００６８】
と記載することもできる。たとえば”アルキルスルフィニルアルキル”または”アルキルスルホキシドアルキル”は、アルキル-S(O)-アルキルを表わす。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００６９】
用語”ヘテロサイクリル（複素環）”は、合計3〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和または完全不飽和の環構造を表わす。少なくとも１個の環原子がヘテロ原子（すなわち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は独立して炭素、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される。
【００７０】
ヘテロサイクリルは単環であってもよく、これらは一般に3〜7個の環原子、より一般的には3〜6個の環原子、よりさらに一般的には5〜6個の環原子を含む。そのような単環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（”チオフラニル”としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル（”アゾキシミル”としても知られる）、1,2,5-オキサジアゾリル（”フラザニル”としても知られる）、または1,3,4-オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（1,2,3,4-オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5-オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリルまたは1,3,4-ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（1,2-ピラニルまたは1,4-ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（”アジニル”としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（”1,2-ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（”1,3-ジアジニル”または”ピリミジル”としても知られる）、またはピラジニル（”1,4-ジアジニル”としても知られる）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（s-トリアジニル（”1,3,5-トリアジニル”としても知られる）、as-トリアジニル（1,2,4-トリアジニルとしても知られる）、およびv-トリアジニル（”1,2,3-トリアジニル”としても知られる）を含む）、オキサジニル（1,2,3-オキサジニル、1,3,2-オキサジニル、1,3,6-オキサジニル（”ペントキサゾリル”としても知られる）、1,2,6-オキサジニル、または1,4-オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（o-イソオキサジニルまたはp-イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（1,2,5-オキサチアジニルまたは1,2,6-オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（1,4,2-オキサジアジニルまたは1,3,5,2-オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル。
【００７１】
あるいは、ヘテロサイクリルは互いに縮合した2または3つの環を含むことができ、それらの環のうち少なくとも１つは環原子としてヘテロ原子（たとえば窒素、酸素または硫黄）を含む。2-縮合環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含む）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニル。縮合環式ヘテロサイクリルの他の例には、たとえば下記のベンゾ縮合ヘテロサイクリルが含まれる：インドリル、イソインドリル（”イソベンザゾリル”または”プロイドイソインドリル”としても知られる）、インドレニニル（”プロイドインドリル”としても知られる）、イソインダゾリル（”ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンザジニル（キノリニル（”1-ベンザジニル”としても知られる）またはイソキノリニル（”2-ベンザジニル”としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（”1,2-ベンゾジアジニル”としても知られる）またはキナゾリニル（”1,3-ベンゾジアジニル”としても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（”クロマニル”または”イソクロマニル”を含む）、ベンゾチオピラニル（”チオクロマニル”としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（”ベンゾイソオキサゾリル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（”クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（”ベンゾチオフェニル”、”チオナフテニル”または”ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（“イソベンゾチオフェニル,”イソチオナフテニル,”または”イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、または3,1,4-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（1,2-ベンゾイソオキサジニルまたは1,4-ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニルニル、およびアクリジニル。
【００７２】
用語”ヘテロアリール”は、5〜14個の環原子を含む芳香族ヘテロサイクリルを表わす。ヘテロアリールは単環または2もしくは3つの縮合環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例には、6-員環式置換基、たとえばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル；5-員環式置換基、たとえばトリアゾリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、または1,3,4-オキサジアゾリル、およびイソチアゾリル；6/5-員縮合環式置換基、たとえばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリル；ならびに6/6-員縮合環、たとえばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および1,4-ベンゾオキサジニルが含まれる。
【００７３】
用語”ヘテロサイクリルアルキル”は、ヘテロサイクリルで置換されたアルキルを表わす。
用語”ヘテロシクロアルキル”は、完全飽和ヘテロサイクリルを表わす。
【００７４】
置換基は、１個以上の水素原子に結合した少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合に”置換可能”である。たとえば、水素、ハロゲンおよびシアノはこの定義に属さない。
【００７５】
置換基が”置換された”と記載された場合、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりに水素ではない置換基がある。たとえば置換されたアルキル置換基は、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに水素ではない置換基が少なくとも１個あるアルキル置換基である。たとえば、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは2個のフルオロ置換基で置換されたアルキルである。ある置換基上に１以上の置換がある場合、水素ではない置換基はそれぞれ同一でも異なってもよいことを認識すべきである（別途記載しない限り）。
【００７６】
置換基が”置換されていてもよい”と記載された場合、その置換基は（1）置換されていないか、または（2）置換されているかのいずれであってもよい。ある置換基の炭素が置換基のリストのうち１以上で置換されていてもよいと記載された場合、その炭素上の１個以上の水素（ある場合には）は別個および／または一緒に、独立して選択される任意置換基で置換されていてもよい。ある置換基の窒素が置換基のリストのうち１以上で置換されていてもよいと記載された場合、その窒素上の１個以上の水素（ある場合には）はそれぞれ、独立して選択される任意置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
置換基の一例は-NR'R"と記載することができ、ここでR'およびR"はそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成していてもよい。R'およびR"からそれらが結合している窒素原子と一緒に形成された複素環式環は、部分飽和または完全飽和であってもよい。１態様において、複素環式環は3〜7個の原子からなる。他の態様において、複素環式環はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルよりなる群から選択される。
【００７８】
本明細書では、用語”置換基”および”基（radical、group）”を互換性をもって使用する。
あるグループの置換基が置換基のリストのうち１以上で置換されていてもよいと包括的に記載された場合、そのグループは下記のものを含むことができる：（1）置換できない置換基、（2）置換可能な置換基であって、任意置換基で置換されていないもの、および／または（3）置換可能な置換基であって、１個以上の任意置換基で置換されているもの。
【００７９】
ある置換基が特定個数までの、水素ではない置換基で置換されていてもよいと記載された場合、その置換基は下記のいずれかであってよい：（1）置換されていない；または（2）その特定個数まで、もしくはその置換基上の置換可能な位置の最大数まで（いずれか少ない方）の、水素ではない置換基で置換されている。たとえば、ある置換基が3個までの水素ではない置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載された場合、3未満の置換可能な位置をもつヘテロアリールはいずれも、そのヘテロアリールがもつ置換可能な位置と同じ個数までのみの、水素ではない置換基で置換されていてもよい。たとえば、テトラゾリル（１つの置換可能な位置をもつにすぎない）は１個までの水素ではない置換基で置換されていてもよい。さらに、たとえばアミノ窒素が2個までの水素ではない置換基で置換されていてもよいと記載された場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば、その窒素は2個までの水素ではない置換基で置換されていてもよいであろう。これに対し、アミノ窒素が第二級窒素であれば、その窒素は１個までのみの水素ではない置換基で置換されていてもよいであろう。
【００８０】
多重部分置換基に付けた接頭辞は、第１部分にのみ適用される。たとえば、用語”アルキルシクロアルキル”は2つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含む。したがって、C1-C6-アルキルシクロアルキルの接頭辞C1-C6-は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含むことを意味し；接頭辞C1-C6-はシクロアルキル部分については述べていない。さらに、たとえばハロアルコキシアルキルの接頭辞”ハロ”は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが１個以上のハロゲン置換基で置換されていることを示す。あるいは、またはさらに、ハロゲン置換がアルキル部分について起きてもよい場合、その置換基は”ハロアルコキシアルキル”ではなく”ハロゲン置換されたアルコキシアルキル”と記載されるであろう。最後に、ハロゲン置換がアルキル部分にのみ起きることができる場合、その置換基は代わりに”アルコキシハロアルキル”と記載されるであろう。
【００８１】
置換基が多重部分から構成される場合、別途指示しない限り、最終部分がその分子の残部への結合点として使われるものとする。たとえば置換基A-B-Cにおいては、部分Cがその分子の残部に結合する。置換基A-B-C-Dにおいては、部分Dがその分子の残部に結合する。同様に、置換基アミノカルボニルメチルにおいては、メチル部分がその分子の残部に結合し、この置換基は
【００８２】
【化１８】
2008534570.tif 000022
【００８３】
と記載することもできる。置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルにおいては、カルボニル部分がその分子の残部に結合し、この置換基は
【００８４】
【化１９】
2008534570.tif 000023
【００８５】
と記載することもできる。
置換基がある群から”独立して選択される”と記載された場合、各置換基はその順序に関係なく選択される。したがって、各置換基は他の置換基（１以上）と同一でも異なってもよい。
【００８６】
Ｂ．化合物
本発明は、一部において、新規クラスのチエノ[2,3-d]ピリミジン化合物を含む。これらの化合物は、血小板仲介による凝集の阻害薬として有用である。
【００８７】
本発明は、一部において、式Ｉの構造を有する一群の化合物およびその化合物の医薬的に許容できる塩類または互変異性体を開示する：
【００８８】
【化２０】
2008534570.tif 000024
【００８９】
式中：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8は、独立して水素、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択され；
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
X4は、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-および-S(O)2-よりなる群から選択され；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
X6は、結合を表わすか、または-C(O)-であり；その際、
(a) X6が-C(O)-である場合、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
(b) X6が結合を表わす場合、R6はハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
式(Ｉ)の化合物の１態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素である。他の態様において、A1、A2、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素であり、A3はメチルである。さらに他の態様において、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ水素であり、A1はメチルである。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびアルキルよりなる群から選択され、その際、R5のアルキル置換基は前記のとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびメチルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、R5は水素である。
【００９２】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R6はハロゲン、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、ここでR6aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。１態様において、R6はハロゲンである。他の態様において、R6はフッ素である。他の態様において、R6は塩素である。他の態様において、R6は臭素である。他の態様において、R6はシアノである。
【００９３】
さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり、ここでR6aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。さらに他の態様において、X6は-C(O)-であり、R6は-OR6aであり、ここでR6aは請求項１に示したとおり定義される。さらに他の態様において、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、R6aは水素、アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、その際、R6aのアルキルおよびアリール置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり、R6aは水素およびアルキルであり、その際、R6aのアルキル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【００９４】
さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aは水素である。
さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aは非置換アルキルである。
【００９５】
さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上のハロゲン置換基で置換されている。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上のフッ素置換基で置換されている。他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上の塩素置換基で置換されている。他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上の臭素置換基で置換されている。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、X4は-C(O)-である。
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；ここでR4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4kの置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【００９７】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は-R4jであり；ここでR4jは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここでbは、0、1または2であり；R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【００９８】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は-OR4jであり；ここでR4jは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここでbは、0、1または2であり；R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R4は-NR4jR4kであり；ここでR4jおよびR4kは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4k置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここでbは、0、1または2であり；R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。他の態様において、R4kは水素であり、R4jは前記に示したとおりである。
【０１００】
式(I)の化合物の他の態様において、R4は-R4jであり；R4jは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、R4lのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。他の態様において、R4は-R4jであり；R4jは、フェニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチルおよびフルオレニルよりなる群から選択され；その際、R4l置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4は-OR4jであり；R4jは、メチルおよびエチルよりなる群から選択され、その際、R4l置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4は-NR4jR4kであり；R4jはメチルであり、R4kは水素であり、その際、R4aのメチルは、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１０１】
さらに他の態様において、R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R4a置換基は１個以上のハロゲン置換基で置換されている。さらに他の態様において、R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R4j置換基は１個以上のフッ素置換基で置換されている。他の態様において、R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R4j置換基は１個以上の塩素置換基で置換されている。他の態様において、R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R4a置換基は１個以上の臭素置換基で置換されている。
【０１０２】
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１０３】
特に重要な他のクラスの化合物には、式IIの構造をもつ化合物およびその化合物の医薬的に許容できる塩が含まれる：
【０１０４】
【化２１】
2008534570.tif 000025
【０１０５】
式中：
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシよりなる群から選択され；
X6は、結合を表わすか、または-C(O)-であり；その際、
(a) X6が-C(O)-である場合、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
(b) X6が結合を表わす場合、R6はハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
他の態様において、式（II）の化合物は表Ｂに示す構造のうちいずれかをもつ：
【０１０７】
【表２−１】
2008534570.tif 000026
【０１０８】
【表２−２】
2008534570.tif 000027
【０１０９】
これらにおいて、ヘテロサイクリルは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
式(II)の化合物の他の態様において、R5は、水素、ハロゲン、アルキルおよび-OR5aよりなる群から選択され、その際、R5のアルキル置換基は本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよく、R5aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびアルキルよりなる群から選択され、その際、R5のアルキル置換基は本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R5は水素、ハロゲンおよびメチルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、R5は水素である。
【０１１０】
式(II)の化合物の他の態様において、R6はハロゲン、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、ここでR6aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。１態様において、R6はハロゲンである。他の態様において、R6はフッ素である。他の態様において、R6は塩素である。他の態様において、R6は臭素である。
【０１１１】
式(II)の化合物のさらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり、ここでR6aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。さらに他の態様において、X6は-C(O)-であり、R6は-OR6aであり、ここでR6aは請求項１に示したとおり定義される。さらに他の態様において、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、R6aは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、R6aのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、R6aは水素、アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、その際、R6aのアルキルおよびアリール置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aは水素およびアルキルであり、その際、R6aのアルキル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１１２】
式(II)のさらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aは水素である。
式(II)のさらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびフェニルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルよりなる群から選択される。他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aは非置換アルキルである。
【０１１３】
式(II)のさらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上のハロゲン置換基で置換されている。さらに他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上のフッ素置換基で置換されている。他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上の塩素置換基で置換されている。他の態様において、X6は結合を表わし、R6は-R6aであり；R6aはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択され、その際、R6a置換基は１個以上の臭素置換基で置換されている。
【０１１４】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、R4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；R4jは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され、その際、R4jのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよく；R4kは、水素およびアルキルよりなる群から選択され、その際、R4kのアルキル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１１５】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１１６】
式(II)の化合物の他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4kのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-SR4l、-S(O)R4l、-S(O)2R4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここでR4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R4lおよびR4mのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１１７】
式(II)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。式(Ｉ)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１１８】
特に重要な他のクラスの化合物には、式IIIの構造をもつ化合物およびその化合物の医薬的に許容できる塩が含まれる：
【０１１９】
【化２２】
2008534570.tif 000028
【０１２０】
式中：
R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは独立して-R2mから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2mは、ハロゲン、オキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(S)R2n、-C(O)OR2n、-C(S)OR2n、-C(O)SR2n、-C(O)NR2nR2o、-C(S)NR2nR2o、-OR2n、-OC(O)R2n、-OC(S)R2n、-NR2nR2o、-NR2nC(O)R2o、-NR2nC(S)R2o、-NR2nC(O)OR2o、-NR2nC(S)OR2o、-NR2nS(O)2R2o、-NR2nC(O)NR2oR2p、-S(O)qR2n、-S(O)2NR2nR2oおよび-SC(O)R2nよりなる群から選択され；
qは、0、1または2であり；
R2n、R2oおよびR2pは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2m、R2n、R2oおよびR2pのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、=S、-R2q、-C(O)R2q、-C(S)R2q、-C(O)OR2q、-C(S)OR2q、-C(O)SR2q、-C(O)NR2qR2r、-C(S)NR2qR2r、-OR2q、-OC(O)R2r、-OC(S)R2q、-NR2qR2r、-NR2qC(O)R2r、-NR2qC(S)R2r、-NR2qC(O)OR2r、-NR2qC(S)OR2r、-NR2qS(O)2R2r、-NR2qC(O)NR2rR2s、-S(O)rR2q、-S(O)2NR2qR2rおよび-SC(O)R2qよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
rは、0、1または2であり；
R2q、R2rおよびR2sは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
その際、R2q、R2rおよびR2sのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；
R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロサイクリルシクロアルキル、シクロアルキルアリール、シクロアルキルヘテロサイクリル、アリールアリール、ヘテロサイクリルヘテロサイクリル、アリールヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアリール、シクロアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシヘテロサイクリル、アリールオキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、ヘテロサイクリルカルボニルヘテロサイクリル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニルアリール、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、およびヘテロサイクリルカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；
その際、R4jおよびR4kの置換基は、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、=S、ニトロ、シアノ、-R4l、-OR4l、-C(O)R4l、-C(O)OR4l、-C(O)NR4lR4m、-OC(O)R4l、-ONR4lR4m、-NR4lR4m、-NR4lC(O)R4m、-NR4lS(O)2R4m、-S(O)bR4l、-SC(O)R4lおよび-SC(O)NR4lR4mよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
bは、0、1または2であり；
R4lおよびR4mは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；
R6は、ハロゲン、シアノ、-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；
R6aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立してハロゲン、オキソ、=S、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
式(III)の化合物の他の態様において、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され、ここでR6aは本明細書中の他の態様に示したとおり定義される。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R6は-R6aおよび-OR6aよりなる群から選択され；R6aは水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、その際、R6aのアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２２】
式(III)の化合物の他の態様において、R6aはアルキルであり、その際、R6aのアルキル置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R6aは非置換アルキルである。
【０１２３】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-NR4jR4kであり；ここでR4jおよびR4k置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4jおよびR4kは、独立して水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、その際、R4jおよびR4kのアルキルおよびアリールは、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4jおよびR4kは、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびフェニルブチルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4kのメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびフェニルブチルは、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２４】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-NR4jR4kであり；ここでR4jおよびR4k置換基は、独立して水素、フェニルメチルおよびフェニルフェニルよりなる群から選択され；その際、R4jおよびR4kのフェニルメチルおよびフェニルフェニルは、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２５】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロサイクリル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、およびアリールカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２６】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C10)-アリール、(C3-C14)-ヘテロサイクリル、(C3-C10)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C3-C14)-ヘテロサイクリル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C10)-アリール-(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-シクロアルキル-(C3-C10)-アリール、(C3-C10)-アリール-(C3-C14)-ヘテロサイクリル、(C3-C10)-アリール-O-(C3-C10)-アリール、(C3-C10)-アリール-(C3-C10)-アリール、(C3-C14)-ヘテロサイクリル-O-(C3-C10)-アリール、(C3-C10)-アリール-C(O)-(C3-C10)-アリール、(C3-C10)-アリール-O-(C1-C6)-アルキル、および(C3-C10)-アリール-C(O)-アミノ-(C1-C6)-アルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２７】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、チオモルホリニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリニルおよびフルオレニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２８】
式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、フェニルフェニル、フェニルナフチル、フェニルアントラセニル、ナフチルフェニル、ナフチルナフチル、ナフチルアントラセニル、アントラセニルフェニル、アントラセニルナフチルおよびアントラセニルアントラセニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１２９】
式(III)の化合物のさらに他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、アントラセニルメチル、アントラセニルエチル、アントラセニルプロピル、アントラセニルブチル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニルシクロペンチル、フェニルシクロヘキシル、ナフチルシクロプロピル、ナフチルシクロブチル、ナフチルシクロペンチル、ナフチルシクロヘキシル、アントラセニルシクロプロピル、アントラセニルシクロブチル、アントラセニルシクロペンチル、アントラセニルシクロヘキシル、シクロプロピルフェニル、シクロプロピルナフチル、シクロプロピルアントラセニル、シクロブチルフェニル、シクロブチルナフチル、シクロブチルアントラセニル、シクロペンチルフェニル、シクロペンチルナフチル、シクロペンチルアントラセニル、シクロヘキシルフェニル、シクロヘキシルナフチル、シクロヘキシルアントラセニル、フェニルフェニルメチル、フェニルフェニルエチル、フェニルフェニルプロピル、フェニルフェニルブチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ジフェニルプロピルおよびジフェニルブチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３０】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシプロピル、フェニルオキシブチル、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシエチル、ナフチルオキシプロピル、ナフチルオキシブチル、アントラセニルオキシメチル、アントラセニルオキシエチル、アントラセニルオキシプロピル、アントラセニルオキシブチル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシナフチル、プロポキシナフチル、ブトキシナフチル、フェニルオキシフェニル、フェニルオキシナフチル、フェニルオキシアントラセニル、ナフチルオキシフェニル、ナフチルオキシナフチル、ナフチルオキシアントラセニル、アントラセニルオキシフェニル、アントラセニルオキシナフチルおよびアントラセニルオキシアントラセニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３１】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルナフチル、フェニルカルボニルアントラセニル、ナフチルカルボニルフェニル、ナフチルカルボニルナフチル、ナフチルカルボニルアントラセニル、アントラセニルカルボニルフェニル、アントラセニルカルボニルナフチル、アントラセニルカルボニルアントラセニル、フェニルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノプロピル、フェニルカルボニルアミノブチル、ナフチルカルボニルアミノメチル、ナフチルカルボニルアミノエチル、ナフチルカルボニルアミノプロピル、ナフチルカルボニルアミノブチル、アントラセニルカルボニルアミノメチル、アントラセニルカルボニルアミノエチル、アントラセニルカルボニルアミノプロピル、アントラセニルカルボニルアミノブチル、フェニルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノプロピルおよびフェニルカルボニルアミノブチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３２】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルブチル、ピロリニルメチル、ピロリニルエチル、ピロリニルプロピル、ピロリニルブチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、テトラヒドロフラニルプロピル、テトラヒドロフラニルブチル、フラニルメチル、フラニルエチル、フラニルプロピル、フラニルブチル、ジオキソラニルメチル、ジオキソラニルエチル、ジオキソラニルプロピル、ジオキソラニルブチル、イミダゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、イミダゾリジニルプロピル、イミダゾリジニルブチル、イミダゾリニルメチル、イミダゾリニルエチル、イミダゾリニルプロピル、イミダゾリニルブチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、ピラゾリジニルメチル、ピラゾリジニルエチル、ピラゾリジニルプロピル、ピラゾリジニルブチル、ピラゾリニルメチル、ピラゾリニルエチル、ピラゾリニルプロピル、ピラゾリニルブチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、ピラゾリルブチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、オキサゾリルプロピル、オキサゾリルブチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、イソオキサゾリルプロピル、イソオキサゾリルブチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、オキサジアゾリルプロピル、オキサジアゾリルブチル、チオフェニルメチル、チオフェニルエチル、チオフェニルプロピル、チオフェニルブチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、チアゾリルプロピル、チアゾリルブチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、チアジアゾリルプロピル、チアジアゾリルブチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、トリアゾリルプロピル、トリアゾリルブチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピペリジニルブチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、ピペラジニルプロピル、ピペラジニルブチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピラジニルプロピル、ピラジニルブチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、ピリダジニルメチル、ピリダジニルエチル、ピリダジニルプロピル、ピリダジニルブチル、トリアジニルメチル、トリアジニルエチル、トリアジニルプロピル、トリアジニルブチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルブチル、ジオキサニルメチル、ジオキサニルエチル、ジオキサニルプロピル、ジオキサニルブチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルメチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルエチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルプロピル、テトラヒドロ-2H-ピラニルブチル、2H-ピラニルメチル、2H-ピラニルエチル、2H-ピラニルプロピル、2H-ピラニルブチル、4H-ピラニルメチル、4H-ピラニルエチル、4H-ピラニルプロピル、4H-ピラニルブチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニルエチル、チオ���ルホリニルプロピル、チオモルホリニルブチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、キノリニルプロピル、キノリニルブチル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、フルオレニルプロピルおよびフルオレニルブチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３３】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、フェニルピロリジニル、ナフチルピロリジニル、アントラセニルピロリジニル、フェニルピロリニル、ナフチルピロリニル、アントラセニルピロリニル、フェニルピロリル、ナフチルピロリル、アントラセニルピロリル、フェニルテトラヒドロフラニル、ナフチルテトラヒドロフラニル、アントラセニルテトラヒドロフラニル、フェニルフラニル、ナフチルフラニル、アントラセニルフラニル、フェニルジオキソラニル、ナフチルジオキソラニル、アントラセニルジオキソラニル、フェニルイミダゾリジニル、ナフチルイミダゾリジニル、アントラセニルイミダゾリジニル、フェニルイミダゾリニル、ナフチルイミダゾリル、アントラセニルイミダゾリニル、フェニルイミダゾリル、ナフチルイミダゾリル、アントラセニルイミダゾリル、フェニルピラゾリジニル、ナフチルピラゾリジニル、アントラセニルピラゾリジニル、フェニルピラゾリニル、ナフチルピラゾリニル、アントラセニルピラゾリニル、フェニルピラゾリル、ナフチルピラゾリル、アントラセニルピラゾリル、フェニルオキサゾリル、ナフチルオキサゾリル、アントラセニルオキサゾリル、フェニルイソオキサゾリル、ナフチルイソオキサゾリル、アントラセニルイソオキサゾリル、フェニル-オキサジアゾリル、ナフチル-オキサジアゾリル、アントラセニル-オキサジアゾリル、フェニルチオフェニル、ナフチルチオフェニル、アントラセニルチオフェニル、フェニルチアゾリル、ナフチルチアゾリル、アントラセニルチアゾリル、フェニルチアジアゾリル、ナフチルチアジアゾリル、アントラセニルチアジアゾリル、フェニルトリアゾリル、ナフチルトリアゾリル、アントラセニルトリアゾリル、フェニルピペリジニル、ナフチルピペリジニル、アントラセニルピペリジニル、フェニルピリジニル、ナフチルピリジニル、アントラセニルピリジニル、フェニルピペラジニル、ナフチルピペラジニル、アントラセニルピペリジニル、フェニルピラジニル、ナフチルピラジニル、アントラセニルピラジニル、フェニルピリミジニル、ナフチルピリミジニル、アントラセニルピリミジニル、フェニルピラジニル、ナフチルピリダジニル、アントラセニルピリダジニル、フェニルトリアジニル、ナフチルトリアジニル、アントラセニルトリアジニル、フェニルモルホリニル、ナフチルモルホリニル、アントラセニルモルホリニル、フェニルジオキサニル、ナフチルジオキサニル、アントラセニルジオキサニル、フェニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、ナフチルテトラヒドロ-2H-ピラニル、アントラセニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、フェニル-2H-ピラニル、ナフチル-2H-ピラニル、アントラセニル-2H-ピラニル、フェニル-4H-ピラニル、ナフチル-4H-ピラニル、アントラセニル-4H-ピラニル、フェニルチオモルホリニル、ナフチルチオモルホリニル、アントラセニルチオモルホリニル、フェニルキノリニル、ナフチルキノリニル、アントラセニルキノリニル、フェニルフルオレニル、ナフチルフルオレニルおよびアントラセニルフルオレニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３４】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、ピロリジニルオキシフェニル、ピロリジニルオキシナフチル、ピロリジニルオキシアントラセニル、ピロリニルオキシフェニル、ピロリニルオキシナフチル、ピロリニルオキシアントラセニル、ピロリルオキシフェニル、ピロリルオキシナフチル、ピロリルオキシアントラセニル、テトラヒドロフラニルオキシフェニル、テトラヒドロフラニルオキシナフチル、テトラヒドロフラニルオキシアントラセニル、フラニルオキシフェニル、フラニルオキシナフチル、フラニルオキシアントラセニル、ジオキソラニルオキシフェニル、ジオキソラニルオキシナフチル、ジオキソラニルオキシアントラセニル、イミダゾリジニルオキシフェニル、イミダゾリジニルオキシナフチル,イミダゾリジニルオキシアントラセニル、イミダゾリニルオキシフェニル、イミダゾリニルオキシナフチル、イミダゾリニルオキシアントラセニル、イミダゾリルオキシフェニル、イミダゾリルオキシナフチル、イミダゾリルオキシアントラセニル、ピラゾリジニルオキシフェニル、ピラゾリジニルオキシナフチル、ピラゾリジニルオキシアントラセニル、ピラゾリニルオキシフェニル、ピラゾリニルオキシナフチル、ピラゾリニルオキシアントラセニル、ピラゾリルオキシフェニル、ピラゾリルオキシナフチル、ピラゾリルオキシアントラセニル、オキサゾリルオキシフェニル、オキサゾリルオキシナフチル、オキサゾリルオキシアントラセニル、イソオキサゾリルオキシフェニル、イソオキサゾリルオキシナフチル、イソオキサゾリルオキシアントラセニル、オキサジアゾリルオキシフェニル、オキサジアゾリルオキシナフチル、オキサジアゾリルオキシアントラセニル、チオフェニルオキシフェニル、チオフェニルオキシナフチル、チオフェニルオキシアントラセニル、チアゾリルオキシフェニル、チアゾリルオキシナフチル、チアゾリルオキシアントラセニル、チアジアゾリルオキシフェニル、チアジアゾリルオキシナフチル、チアジアゾリルオキシアントラセニル、トリアゾリルオキシフェニル、トリアゾリルオキシナフチル、トリアゾリルオキシアントラセニル、ピペリジニルオキシフェニル、ピペリジニルオキシナフチル、ピペリジニルオキシアントラセニル、ピリジニルオキシフェニル、ピリジニルオキシナフチル、ピリジニルオキシアントラセニル、ピペラジニルオキシフェニル、ピペラジニルオキシナフチル、ピペラジニルオキシアントラセニル、ピラジニルオキシフェニル、ピラジニルオキシナフチル、ピラジニルオキシアントラセニル、ピリミジニルオキシフェニル、ピリミジニルオキシナフチル、ピリミジニルオキシアントラセニル、ピリダジニルオキシフェニル、ピリダジニルオキシナフチル、ピリダジニルオキシアントラセニル、トリアジニルオキシフェニル、トリアジニルオキシナフチル、トリアジニルオキシアントラセニル、モルホリニルオキシフェニル、モルホリニルオキシナフチル、モルホリニルオキシアントラセニル、ジオキサニルオキシフェニル、ジオキサニルオキシナフチル、ジオキサニルオキシアントラセニル、テトラヒドロ-2H-ピラニルオキシフェニル、テトラヒドロ-2H-ピラニルオキシナフチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルオキシアント���セニル、2H-ピラニルオキシフェニル、2H-ピラニルオキシナフチル、2H-ピラニルオキシアントラセニル、4H-ピラニルオキシフェニル、4H-ピラニルオキシナフチル、4H-ピラニルオキシアントラセニル、チオモルホリニルオキシフェニル、チオモルホリニルオキシナフチル、チオモルホリニルオキシアントラセニル、キノリニルオキシフェニル、キノリニルオキシナフチル、キノリニルオキシアントラセニル、フルオレニルオキシフェニル、フルオレニルオキシナフチルおよびフルオレニルオキシアントラセニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３５】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、ピロリジニルフェニル、ピロリジニルナフチル、ピロリジニルアントラセニル、ピロリニルフェニル、ピロリニルナフチル、ピロリニルアントラセニル、ピロリルフェニル、ピロリルナフチル、ピロリルアントラセニル、テトラヒドロフラニルフェニル、テトラヒドロフラニルナフチル、テトラヒドロフラニルアントラセニル、フラニルフェニル、フラニルナフチル、フラニルアントラセニル、ジオキソラニルフェニル、ジオキソラニルナフチル、ジオキソラニルアントラセニル、イミダゾリジニルフェニル、イミダゾリジニルナフチル、イミダゾリジニルアントラセニル、イミダゾリニルフェニル、イミダゾリニルナフチル、イミダゾリニルアントラセニル、イミダゾリルフェニル、イミダゾリルナフチル、イミダゾリルアントラセニル、ピラゾリジニルフェニル、ピラゾリジニルナフチル、ピラゾリジニルアントラセニル、ピラゾリニルフェニル、ピラゾリニルナフチル、ピラゾリニルアントラセニル、ピラゾリルフェニル、ピラゾリルナフチル、ピラゾリルアントラセニル、オキサゾリルフェニル、オキサゾリルナフチル、オキサゾリルアントラセニル、イソオキサゾリルフェニル、イソオキサゾリルナフチル、イソオキサゾリルアントラセニル、オキサジアゾリルフェニル、オキサジアゾリルナフチル、オキサジアゾリルアントラセニル、チオフェニルフェニル、チオフェニルナフチル、チオフェニルアントラセニル、チアゾリルフェニル、チアゾリルナフチル、チアゾリルアントラセニル、チアジアゾリルフェニル、チアジアゾリルナフチル、チアジアゾリルアントラセニル、トリアゾリルフェニル、トリアゾリルナフチル、トリアゾリルアントラセニル、ピペリジニルフェニル、ピペリジニルナフチル、ピペリジニルアントラセニル、ピリジニルフェニル、ピリジニルナフチル、ピリジニルアントラセニル、ピペラジニルフェニル、ピペラジニルナフチル、ピペラジニルアントラセニル、ピラジニルフェニル、ピラジニルナフチル、ピラジニルアントラセニル、ピリミジニルフェニル、ピリミジニルナフチル、ピリミジニルアントラセニル、ピリダジニルフェニル、ピリダジニルナフチル、ピリダジニルアントラセニル、トリアジニルフェニル、トリアジニルナフチル、トリアジニルアントラセニル、モルホリニルフェニル、モルホリニルナフチル、モルホリニルアントラセニル、ジオキサニルフェニル、ジオキサニルナフチル、ジオキサニルアントラセニル、テトラヒドロ-2H-ピラニルフェニル、テトラヒドロ-2H-ピラニルナフチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルアントラセニル、2H-ピラニルフェニル、2H-ピラニルナフチル、2H-ピラニルアントラセニル、4H-ピラニルフェニル、4H-ピラニルナフチル、4H-ピラニルアントラセニル、チオモルホリニルフェニル、チオモルホリニルナフチル、チオモルホリニルアントラセニル、キノリニルフェニル、キノリニルナフチル、キノリニルアントラセニル、フルオレニルフェニル、フルオレニルナフチルおよびフルオレニルアントラセニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３６】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は-R4jまたは-OR4jであり；ここでR4jは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル-オキサジアゾリル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１３７】
式(III)の化合物の他の態様において、R4は、-R4j、-OR4jおよび-NR4jR4kよりなる群から選択され；ここでR4jおよびR4kは、独立して下記よりなる群から選択される：
【０１３８】
【表３−１】
2008534570.tif 000029
【０１３９】
【表３−２】
2008534570.tif 000030
【０１４０】
【表３−３】
2008534570.tif 000031
【０１４１】
【表３−４】
2008534570.tif 000032
【０１４２】
その際、R4jおよびR4kの置換基は、本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
式(III)の化合物の他の態様において、R4jおよびR4kの置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し、これらは本明細書中の他の態様に示したとおり置換されていてもよい。
【０１４４】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、-SR2n、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(O)OR2n、-C(O)NR2nR2o、-OR2n、および-NR2nR2oよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2nおよびR2oは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、オキソ、-SR2q、-R2q、-C(O)R2q、-C(O)OR2q、-C(O)NR2qR2r、-OR2q、および-NR2qR2rよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、アルキル、-C(O)OR2n、および-OR2nよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2nおよびR2oは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、１個以上の-OR2q置換基で置換されていてもよく；R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、アルキル、-C(O)OR2n、および-OR2nよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2nおよびR2oは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、１個以上の-OR2q置換基で置換されていてもよく；R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、=S、シアノ、ニトロ、アミノ、-SR2n、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、-C(O)R2n、-C(O)OR2n、-C(O)NR2nR2o、-OR2n、および-NR2nR2oよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2nおよびR2oは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択され；その際、R2nおよびR2oのアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は、独立してハロゲン、オキソ、-SR2q、-R2q、-C(O)R2q、-C(O)OR2q、-C(O)NR2qR2r、-OR2q、および-NR2qR2rよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R2qおよびR2rは、独立して水素およびアルキルよりなる群から選択され；その際、R2qおよびR2rのアルキル置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、-SH、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jまたは-OR4jであり；R4jはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロサイクリル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、およびアリールカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１４８】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、ヘテロサイクリルは、独立してオキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリールヘテロサイクリル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリルオキシアリール、アリールカルボニルアリール、およびアリールカルボニルアミノアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１４９】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはアリールアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１５０】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはアリールアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１５１】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはアリールアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１５２】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和または完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルであり；その際、R4jのフェニルフェニルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルであり；その際、R4jのフェニルメチルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、部分飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルであり；その際、R4jのフェニルフェニルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルであり；その際、R4jのフェニルメチルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和ヘテロサイクリルを形成し；その際、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。さらに他の態様において、R4jはフェニルフェニルであり；その際、R4jのフェニルフェニルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。さらに他の態様において、R4jはフェニルメチルであり；その際、R4jのフェニルメチルは、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）およびピロリジニルよりなる群から選択され；その際、ヘテロサイクリルは、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはアリールアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される。
【０１５６】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）およびピロリジニルよりなる群から選択され；その際、ヘテロサイクリルは、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシアルコキシアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニル、フェニルフェニルメチルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、ハロゲンおよびアルキルよりなる群から選択される。
【０１５７】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、メチルメトキシカルボニルピペラジニル、ジメチルメトキシカルボニルピペラジニル、トリメチルメトキシカルボニルピペラジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニルおよびオキソピペラジニルよりなる群から選択され；R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、チオフェニルメチル、フェニルオキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロエチルよりなる群から選択される。
【０１５８】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、メチルメトキシカルボニルピペラジニル、ジメチルメトキシカルボニルピペラジニル、トリメチルメトキシカルボニルピペラジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニルおよびオキソピペラジニルよりなる群から選択され；R4は-R4jであり；R4jはメチル、エチルプロピル、ブチル、フェニル、フルオレニル、フェニルフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルフェニルメチル、ジフェニルエチル、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシフェニル、ナフチルオキシメチル、フェニルシクロプロピル、フェニルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルアミノエチル、フェニルカルボニル(フェニル)アミノエチル、チオフェニルメチル、フェニル-オキサジアゾリル、オキサジアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、ピリジニルフェニルおよびピリミジニルフェニルよりなる群から選択され；その際、R4j置換基はそれぞれ、独立してオキソ、シアノ、-Cl、-Br、-F、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R6はエチルである。
【０１５９】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニル、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、メチルメトキシカルボニルピペラジニル、ジメチルメトキシカルボニルピペラジニル、トリメチルメトキシカルボニルピペラジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニルおよびオキソピペラジニルよりなる群から選択され；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；R6はエチルである。
【０１６０】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、モルホリニルであり；その際、モルホリニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；R6はエチルである。
【０１６１】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、ピペラジニル（piperazinyl）であり；その際、ピペラジニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；R6はエチルである。
【０１６２】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、ピペラジニル（piperadinyl）であり；その際、ピペラジニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；R6はエチルである。
【０１６３】
式(III)の化合物の他の態様において、R2kおよびR2lからそれらが結合している窒素原子と一緒に形成されるヘテロサイクリルは、ピロリジニルであり；その際、ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、=S、ニトロ、-SH、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；R4は-R4jであり；R4jはフェニルフェニルおよびフェニルメチルよりなる群から選択され；R6はエチルである。
【０１６４】
式(Ｉ)の化合物の他の態様は、本明細書に示す表Ｅに挙げる化合物よりなる群から選択される。
式(Ｉ)の化合物の他の態様は、下記よりなる群から選択される：
6-エチル-2-モルホリン-4-イル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン；
4-{6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル；
6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-ピペリジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン；
6-エチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン；
1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-3-オール；
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチル-2-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン；
((2S)-1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
((2R)-1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
2-(4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)エタノール；
2-[2-(4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)エトキシ]エタノール；および
4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-2-オン。
【０１６５】
Ｃ．異性体
式(Ｉ)〜(IV)の化合物中に不斉炭中心がある場合、その化合物は光学異性体（鏡像異性体）の形で存在する可能性がある。１態様において、本発明は式(Ｉ)〜(IV)の化合物の鏡像異性体および混合物（ラセミ混合物が含まれる）を含む。他の態様において、１より多くの不斉中心をもつ式(Ｉ)〜(IV)の化合物について、本発明はジアステレオマー形の化合物（個々のジアステレオマーおよびその混合物）を含む。式(Ｉ)〜(IV)の化合物がアルケニル基またはアルケニル部分を含む場合、幾何異性体が生成する可能性がある。
【０１６６】
Ｄ．互変異性形
本発明は互変異性形の式(Ｉ)〜(IV)の化合物を含む。構造異性体が低いエネルギーバリヤーを介して相互変換可能な場合、互変異性（tautomeric isomerism、tautomerism）が起きる可能性がある。これは、たとえばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式Ｉの化合物においてはプロトン互変異性の形、または芳香族部分を含む化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形をとる可能性がある。すなわち、単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。固体および液体の形における互変異性体の多様な比率は、その分子上の多様な置換基および化合物を単離するために用いる個々の結晶化法に依存する。
【０１６７】
Ｅ．塩類
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導した塩類の形で使用できる。個々の化合物に応じて、その塩の１以上の物理的特性、たとえば種々の温度および湿度における高い医薬安定性、または水もしくは油中での望ましい溶解度のため、その化合物の塩が有利な場合がある。場合により、化合物の単離、精製および／または溶解に際しての補助として化合物の塩を使用することもできる。
【０１６８】
塩を患者に投与する予定である場合（たとえばインビトロ概念での使用ではなく）、塩類の例は医薬的に許容できるものである。”医薬的に許容できる”という用語は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物と、そのアニオンが一般にヒトによる摂取に適切であると考えられる酸、またはそのカチオンが一般にヒトによる摂取に適切であると考えられる塩基とを、混和することにより調製した塩を表わす。医薬的に許容できる塩類は、親化合物と比較してそれらの水溶性が高いため、本発明方法の生成物として特に有用である。医薬に使用するためには、本発明化合物の塩類は無毒性の”医薬的に許容できる塩類”である。”医薬的に許容できる塩類”という用語に含まれる塩類を本発明化合物の無毒性塩類と呼ぶ。これらは一般に、遊離塩基と適切な有機酸または無機酸を反応させることにより調製される。
【０１６９】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる酸付加塩が可能であれば、それには無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸、ならびに有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸から誘導されるものが含まれる。適切な有機酸には、一般にたとえば脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式の酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。
【０１７０】
適切な有機酸の具体例には、一般に下記のものが含まれる：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（algenic acid）、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【０１７１】
他の態様において、形成される適切な付加塩の例には、下記のものが含まれる：酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。他の態様において、代表的な塩類には、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩が含まれる。
【０１７２】
さらに、本発明化合物が酸性部分をもつ場合、その医薬的に許容できる適切な塩類には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩が含まれる。他の態様において、塩基塩は無毒性塩を形成する塩基から形成され、これにはアルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン（diolamine）、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン（olamine）、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
【０１７３】
有機塩は、第二級、第三級または第四級アミン塩、たとえばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカインから形成される。塩基性窒素を含む基を、ハロゲン化低級アルキル(C1-C6)（たとえば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試薬で第四級化することができる。
【０１７４】
１態様において、酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
本発明化合物は、溶媒和形および非溶媒和形の両方で存在することができる。本明細書中で”溶媒和物”という用語は、本発明化合物と化学量論的量の１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとから構成される分子複合体を表わすために用いられる。溶媒が水である場合は”水和物”という用語を用いる。本発明の範囲には、これらの溶媒和物と異なり、薬物とホストが化学量論的量または非-化学量論的量で存在するクラスレート、薬物-ホスト封入複合体などの複合体が含まれる。2種類以上の有機および／または無機成分を含有する薬物複合体も含まれ、これらは化学量論的量または非-化学量論的量のいずれであってもよい。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化または非イオン化のいずれであってもよい。そのような複合体の概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian著(1975年8月)を参照されたい。
【０１７５】
Ｆ．プロドラッグ
本発明の範囲には、式(Ｉ)〜(IV)の化合物のいわゆる”プロドラッグ”も含まれる。たとえば、式(Ｉ)〜(IV)のいずれかの化合物の特定の誘導体であって、それ自体はほとんどまたは全く薬理活性をもたない化合物が、身体上または体内へ投与した際に、たとえば加水分解開裂により目的活性をもつ式(Ｉ)〜(IV)のいずれかの化合物に変換されてもよい。そのような誘導体を”プロドラッグ”と呼ぶ。プロドラッグの使用に関する詳細な情報は、”Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)、および”Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (編者E B Roche, American Pharmaceutical Association)中にある。本発明によるプロドラッグは、たとえば式(Ｉ)〜(IV)のいずれかの化合物中にある適切な官能基を、”プロ部分”として当業者に知られている特定の部分で交換することにより製造できる；たとえば”Design of Prodrugs”, H Bundgaard著(Elseview, 1985)に記載。
【０１７６】
Ｇ．処置方法
本発明はさらに、療法有効量の前記式(Ｉ)〜(IV)の化合物１種類以上を対象に投与することにより、ある状態に罹患している対象または罹患しやすい対象において、そのような状態を処置する方法を含む。１態様において、処置は予防処置である。他の態様において、処置は対症処置である。他の態様において、処置は回復推進処置である。
【０１７７】
１．状態
本発明に従って処置できる状態には、血小板凝集により仲介される状態、たとえばアテローム硬化性の心血管状態、脳血管状態および末梢動脈状態、特に血栓症関連の状態が含まれる。他の態様においては、血小板凝集により仲介される状態を処置することができる。さらに他の態様において、本発明化合物は血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症関連状態を処置するために使用できる。
【０１７８】
１態様において、本発明化合物は急性冠動脈症候群を処置するために使用できる。急性冠動脈症候群には、狭心症（たとえば不安定狭心症）および心筋梗塞（たとえば非-ST部上昇性心筋梗塞、非-Q波心筋梗塞およびQ波心筋梗塞）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
他の態様において、本発明化合物は発作（たとえば血栓症性発作、虚血性発作、塞栓性発作および一過性虚血性発作）を処置するために使用できる。他の態様において、本発明化合物は、心筋梗塞および発作よりなる群から選択される少なくとも１つの事象に罹患している対象を処置するために使用できる。他の態様において、本発明化合物は、心筋梗塞、一過性虚血性発作、発作（卒中）および血管死よりなる群から選択されるアテローム硬化事象を処置するために使用できる。
【０１８０】
他の態様において、本発明化合物は、血栓性および再狭窄性合併症の処置、または侵襲性措置後の再閉塞の処置に使用でき、この措置には血管形成術、経皮冠動脈介入、頚動脈内膜切除術、大動脈冠動脈バイパス移植（”CABG”）術、血管移植術、ステント設置、下肢動脈移植、人工弁設置、血液透析、ならびに血管内用具および人工補綴物の挿入が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
他の態様において、本発明化合物は、急性冠動脈症候群；不安定狭心症；非-Q波心筋梗塞；非-ST部上昇性心筋梗塞；急性心筋梗塞；深在静脈血栓症；肺動脈塞栓症；組織の虚血性壊死；心房性細動；血栓性発作；塞栓性発作；最近の心筋梗塞；末梢動脈疾患；末梢血管疾患；難治性虚血；子癇前症、子癇；急性虚血性発作；播種性血管内凝固；および血栓性血球減少性紫斑病よりなる群から選択される、血小板依存性血栓症または血小板依存性血栓症関連状態を処置するために使用できる。
【０１８２】
他の態様において、本発明化合物は血栓性もしくは再狭窄性合併症または再閉塞を処置するために使用できる。さらに他の態様において、血栓性もしくは再狭窄性合併症または再閉塞は、血管形成術、経皮冠動脈介入、頚動脈内膜切除術、大動脈冠動脈バイパス移植術後、血管移植術、ステント設置、下肢動脈移植、心房性細動、人工弁設置、血液透析、ならびに血管内用具および人工補綴物の挿入よりなる群から選択される。
【０１８３】
他の態様において、本発明化合物は対象において血管事象発症のリスクを減らすために使用できる。さらに他の態様において、血管事象は、心筋梗塞、安定狭心症、冠動脈疾患、虚血性発作、一過性虚血性発作および末梢動脈疾患よりなる群から選択される。
【０１８４】
他の態様において、本発明化合物は高血圧症を処置するために使用できる。
他の態様において、本発明化合物は血管新生を処置するために使用できる。
【０１８５】
２．投与および用量
一般に、本明細書に記載する化合物は、ADP仲介による血小板凝集を阻害するのに有効な量で投与される。本発明化合物は、いずれか適切な経路で、そのような経路に適した形の医薬組成物として、意図する処置に有効な用量で投与される。病的状態を予防し、またはその進行を停止させ、または治療するのに必要な、本発明化合物の療法有効量は、医療技術分野で慣用される前臨床法および臨床法により当業者が容易に確認できる。
【０１８６】
本発明化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に進入するように嚥下を伴ってもよく、あるいは頬または舌下投与を用いることにより化合物が口腔から血流中へ直接進入してもよい。
【０１８７】
他の態様においては、本発明化合物を血流、筋肉内または内臓中へ直接投与することもできる。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が含まれる。非経口投与に適切な用具には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および注入法が含まれる。
【０１８８】
他の態様においては、本発明化合物を皮膚または粘膜に局所投与することもできる；すなわち皮膚投与または経皮投与。他の態様においては、本発明化合物を鼻内に、または吸入により投与することもできる。他の態様においては、本発明化合物を直腸または膣に投与することもできる。他の態様においては、本発明化合物を眼または耳に直接投与することもできる。
【０１８９】
本発明化合物および／または本発明化合物を含有する組成物の投与方式は、多様な要因に基づき、これには患者のタイプ、年齢、体重、性別および病的状態；その状態の重症度；投与経路；ならびに用いる個々の化合物の有効性が含まれる。したがって、投与方式は広範に変更できる。１日当たり約0.01〜約100 mg/kg(体重)のオーダーの用量レベルが前記状態の処置に有用である。１態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物の全１日量（１回量または分割量で投与）は一般に約0.01〜約100 mg/kgである。他の態様において、式(Ｉ)〜(IV)の化合物の全１日量は約0.1〜約50 mg/kg、他の態様においては約0.5〜約30 mg/kg（すなわち体重1 kg当たりの式(Ｉ)〜(IV)の化合物のmg数）である。１態様において、投与量は0.01〜10 mg/kg/日である。他の態様において、投与量は0.1〜1.0 mg/kg/日である。投与単位組成物は、そのような量を含有してもよく、またはその約量を含有し、１日量となるようにしてもよい。多くの場合、化合物の投与を１日に複数回反復する（一般に4回を超えない）。１日複数回の投与は、一般に所望により全１日量を増加するために採用できる。
【０１９０】
経口投与に関して、処置される患者に対する投与量を症状に合わせて調製するために、本発明組成物は0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500 mgの有効成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は、一般に約0.01〜約500 mgの有効成分を含有し、あるいは他の態様においては約1〜約100 mg ofの有効成分を含有する。静脈内の場合、定速注入中の投与量は約0.1〜約10 mg/kg/分であってよい。
【０１９１】
本発明に従って処置するのに適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳類には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類など、および子宮内哺乳類が含まれるが、これらに限定されない。１態様においては、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性であってもよく、いずれの発達段階にあってもよい。
【０１９２】
Ｈ．医薬の製造における使用
１態様において、本発明は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物と１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または他の有効成分を組み合わせた、血小板凝集仲介による状態の処置に使用するための医薬組成物（または”医薬”）の製造方法を含む。
【０１９３】
他の態様において、本発明は、急性冠動脈症候群を処置するための医薬の製造における、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用を含む。
他の態様において、本発明は、アテローム硬化性事象を軽減するための医薬の製造における、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用を含む。
【０１９４】
他の態様において、本発明は、血栓症を処置するための医薬の製造における、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用を含む。
他の態様において、本発明は、血管再生措置の前、途中または後に共投与するための医薬の製造における、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物の使用を含む；この措置には、下肢動脈移植、頚動脈内膜切除術、大動脈冠動脈バイパス術、心房性細動、人工弁設置、血液透析、および機械的用具の設置が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
Ｉ．医薬組成物
前記の状態を処置するために、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を化合物自体として投与することができる。あるいは、医薬的に許容できる塩類が親化合物と比較して水溶性が高いため医療用として適切である。
【０１９６】
他の態様において、本発明は医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤーと共に提供される式(Ｉ)〜(IV)の化合物を含む。キャリヤーは固体、液体または両者であってよく、本発明化合物と共に単位量組成物、たとえば錠剤として配合することができ、これらは0.05〜95重量％の有効成分を含有することができる。式(Ｉ)〜(IV)の化合物を、ターゲティング可能な薬物キャリヤーとして適切なポリマーと組み合わせることができる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１９７】
本発明の有効化合物はいずれか適切な経路で、医薬組成物の剤形の一例をそのような経路に合わせて、意図する処置に有効な用量で投与することができる。本発明の有効化合物および組成物を、たとえば経口、直腸、非経口または局所投与することができる。
【０１９８】
固体剤形の経口投与は、たとえば個別の単位で、たとえばそれぞれ予め定めた量の少なくとも１種類の本発明化合物を含有する硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤として実施できる。他の態様において、経口投与は散剤または顆粒剤の形で行うことができる。他の態様において、経口剤形は舌下用、たとえばトローチ剤であってもよい。そのような固体剤形においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を、通常は１種類以上の佐剤と組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出配合物を含有することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むか、あるいは腸溶コーティングを備えた形で調製することもできる。他の態様において、経口投与は液体剤形で行うこともできる。経口投与用の液体剤形には、たとえば当技術分野で慣用される不活性希釈剤（たとえば水）を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味矯臭剤（たとえば甘味剤）および／または香料を含むこともできる。
【０１９９】
他の態様において、本発明には非経口剤形が含まれる。”非経口投与”には、たとえば皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が含まれる。既知の技術に従い、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用いて、注射用製剤（たとえば無菌の注射用水性または油性懸濁液剤）を配合することができる。
【０２００】
他の態様において、本発明は局所剤形を含む。”局所投与”には、たとえば経皮パッチもしくはイオントフォレーゼ用具などによる経皮投与、眼内投与、または鼻内投与もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用組成物には、たとえば局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も含まれる。局所用配合物は、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または透過を促進する化合物を含有することができる。本発明化合物を経皮投与用具により投与する場合、溜めおよび多孔膜タイプまたは固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて投与が行われるであろう。この目的のための一般的な配合物には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、発泡製剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、埋込み剤、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームも使用できる。一般的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を含有させてもよい−たとえばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan著(1999年10月)を参照。
【０２０１】
他の態様において、本発明化合物を血管形成術により起きる再狭窄の処置と組み合わせて投与することができる。この処置には血管形成術部位にステントを挿入する療法が含まれるが、これに限定されない。ステント自体が本発明化合物を含み、本発明化合物を標的血管へ局所送達するためのキャリヤーとして用いられる。本発明化合物を単独で、または他の有効薬物および医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤、結合剤などと組み合わせて、ステントの表面にコーティングし、付着させ、固定し、あるいは他の形でステントのマトリックス内またはマトリックス上に存在させる。
【０２０２】
ステントの一例は、本発明化合物を長期間にわたって供給する持続放出組成物の形で本発明化合物を含む。ステントの他の例は、本発明化合物を内包するヒドロゲルを含み、その場合、ヒドロゲルをステントに直接付着させるか、あるいはポリマーコーティングしたステントに付着させる。本発明化合物を内包するこのヒドロゲルをステント上にトップコートとして用いて、内包された化合物の即時放出型ボーラス様局所投与を行うことができる。このヒドロゲル／療法薬トップコートの下に、他の生分解性ポリマーコーティング（たとえば薬物を共有結合または混入したポリエステルアミド）を配置して、持続放出型の局所的な薬物／生物送達系を作製することができる。このヒドロゲル系は、USP No. 6,716,445 (2004年4月6日交付)に例示されている。
【０２０３】
眼への局所投与に適切な配合物には、たとえば本発明化合物を適切なキャリヤーに溶解または懸濁した点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適切な一般的配合物は、pH調整した等張無菌塩類溶液中の微細な懸濁液または溶液の滴剤の形であってよい。眼および耳への投与に適切な他の配合物には、軟膏剤、生分解性（たとえば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および生物非分解性（たとえばシリコーン）埋込み剤、オブラート、レンズ、および粒状または小胞状の系、たとえばニオソームまたはリポソームが含まれる。架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、たとえばゼラチンゴムなどのポリマーを、保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと一緒に含有させることができる。そのような配合物をイオントフォレーゼにより送達することもできる。
【０２０４】
鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明の有効化合物を液剤または懸濁液剤の形でポンプ式スプレー容器から患者が吸い込むかまたは押し出すことにより、あるいはエアゾルスプレー製剤として加圧式容器またはネブライザーから適切な噴射剤により送達することが好都合である。鼻内投与に適切な配合物は、一般に乾燥粉末の形で（単独で、混合物としてたとえば乳糖との乾燥ブレンド中において、または混合成分粒子としてたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）、乾燥粉末インヘラーから、またはエアゾルスプレー剤として加圧式容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（アトマイザーの一例は、微細なミストを発生させるために電気流体力学を採用できる）もしくはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いて、または用いずに投与される。鼻内投与用として、粉末は生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２０５】
他の態様において、本発明には直腸剤形が含まれる。そのような直腸剤形は、たとえば坐剤であってもよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、多様な代替物を適宜使用できる。
【０２０６】
医薬技術分野で既知の他のキャリヤー材料および投与様式も使用できる。本発明の医薬組成物は、周知のいずれかの製剤技術、たとえば有効な配合法および投与法により製造できる。有効な配合法および投与法に関する前記の考察は当技術分野で周知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物の配合は、たとえばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン, 1975; 編者Liberman, et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980; および編者Kibbe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (第3版), American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1999中で考察されている。
【０２０７】
Ｊ．共投与
本発明化合物は、単独で、または他の療法薬と組み合わせて、多様な状態または疾病状態の処置に使用できる。本発明化合物（１種類以上）および他の療法薬（１種類以上）を、同時（同一剤形または別個の剤形中において）または逐次投与することができる。
【０２０８】
2種類以上の化合物を”組み合わせて”投与するとは、2種類以上の化合物を一方の存在が他方の生物学的効果を変化させるのに十分なほど接近した時点で投与することを意味する。2種類以上の化合物を、同時に、連続して、または逐次、投与することができる。さらに同時投与は、投与前にそれらの化合物を混合することにより、またはそれらの化合物を同一時点であるが、解剖学的に異なる部位に、もしくは異なる投与経路を用いて投与することにより、実施できる。
【０２０９】
”連続投与”、”共投与”、”同時投与”、および”同時に投与する”という句は、それらの化合物を組み合わせて投与することを意味する。
１態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を経口用抗血小板薬と共投与することができ、これにはアスピリン、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）およびアネグリリド（anegrilide）塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をアスピリンと共投与することができる。
【０２１０】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬と共投与することができ、これにはアブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）およびチロフィバン（tirofiban）が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をエプチフィバチドと共投与することができる。
【０２１１】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をヘパリンまたはヘパリノイドと共投与することができ、これにはヘパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム（enoxaparin sodium）、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium）、アルデパリンナトリウム（ardeparin sodium）、ナドロパリンカルシウム（nadroparin calcium）、レビパリンナトリウム（reviparin sodium）、チンゼパリンナトリウム（tinzaparin sodium）およびフォンダパリヌクスナトリウム（fondaparinux sodium）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を直接トロンビン阻害薬と共投与することができ、これにはダナパロイド（danaparoid）、ヒルジン（hirudin）、ビバリルジン（bivalirudin）およびレピルジン（lepirudin）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を抗凝固薬と共投与することができ、これにはワルファリン、ワルファリンナトリウム、4-ヒドロキシクマリン、ジクマロール（dicoumarol）、フェンプロクモン（phenprocoumon）、アニシンジオン（anisindione）、アセノクメロール（acenocoumerol）およびフェニンジオン（phenindione）が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をワルファリンナトリウムと共投与することができる。
【０２１４】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を経口用Xa因子阻害薬と共投与することができ、これにはキシメラガトラン（ximelagatran）、メラガトラン（melagatran）、ダビガトラン（dabigatran）、エテキシレート（etexilate）およびアルガトロバン（argatroban）が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をキシメラガトランと共投与することができる。
【０２１５】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物をフィブリン溶解薬と共投与することができ、これにはストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーゼ（tenecteplase）、レテプラーゼ（reteplase）、アルテプラーゼ（alteplase）およびアミノカプロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
他の態様においては、式(Ｉ)〜(IV)の化合物を血小板凝集の処置に有用な発明化合物と共投与することができ、これにはBAY 59-7939、YM-60828、M-55532、M-55190、JTV-803およびDX-9065aが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
Ｋ．キット
本発明にはさらに、前記の治療または予防方法を実施する際に使用するのに適切なキットが含まれる。１態様において、キットは、本発明方法を実施するのに十分な量の１種類以上の本発明化合物を含む第１剤形、およびその剤形のための容器を収容する。
【０２１８】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにアスピリン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアネグリリド塩酸塩（これらに限定されない）を含めた経口用抗血小板薬を含む。さらに他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびアスピリンを含む。
【０２１９】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにアブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン（これらに限定されない）を含めた糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬を含む。さらに他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびエプチフィバチドを含む。
【０２２０】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにヘパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、アルデパリンナトリウム）、ナドロパリンカルシウム、レビパリンナトリウム、チンゼパリンナトリウムおよびフォンダパリヌクスナトリウム（これらに限定されない）を含めたヘパリンおよびヘパリノイドを含む。
【０２２１】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにダナパロイド、ヒルジン、ビバリルジンおよびレピルジン（これらに限定されない）を含めた直接トロンビン阻害薬を含む。
【０２２２】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにワルファリン、ワルファリンナトリウム、4-ヒドロキシクマリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アニシンジオン、アセノクメロールおよびフェニンジオン（これらに限定されない）を含めた抗凝固薬を含む。さらに他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびワルファリンナトリウムを含む。
【０２２３】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、エテキシレートおよびアルガトロバン（これらに限定されない）を含めた経口用Xa因子阻害薬を含む。さらに他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物およびキシメラガトランを含む。
【０２２４】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびアミノカプロン酸（これらに限定されない）を含めたフィブリン溶解薬を含む。
【０２２５】
他の態様において、本発明のキットは、１種類以上の式(Ｉ)〜(IV)の化合物、ならびにBAY 59-7939、YM-60828、M-55532、M-55190、JTV-803およびDX-9065a（これらに限定されない）を含めた血小板凝集の処置に有用な発明化合物を含む。
【０２２６】
Ｌ．中間体
他の態様において、本発明は式(Ｉ)〜(IV)のチエノ[2,3-d]ピリミジン化合物の製造に有用な新規中間体に関する。
【０２２７】
Ｍ．一般合成スキーム
本明細書中で用いる出発物質は市販されているか、あるいは当技術分野で既知のルーティン方法（たとえばCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience出版)など標準的なテキスト中に示されている方法）により製造できる。本発明化合物は、以下に詳述する一般合成法および実験法に示す方法を用いて製造できる。一般合成法は説明のために示すものであり、限定のためのものではない。
【０２２８】
【化２３】
2008534570.tif 000033
【０２２９】
スキームＡ．本発明のチエノピリミジン類は、多様な方法で製造できる。チエノピリミジン7を製造するための１方法をスキームＡに示す。市販のアルデヒド／ケトン1とエステル2を、硫黄の存在下でTinney et al. (J. Med. Chem. (1981) 24, 878-882)の一般法により結合させて、チオフェン3を得る。次いでチオフェン3をシアン酸カリウムまたは尿素により、水および酸、たとえば酢酸の存在下で処理して、ジオン4を得る。次いでジオン4をクロリド源、たとえばオキシ塩化リン、塩化チオニルまたは五塩化リンにより、第三級アミンまたは濃HClの存在下または不存在下で、不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドを添加して、または添加せずに、75〜175℃の温度で、所望により過剰のオキシ塩化リンを用いて130〜175℃の密閉容器内で処理して、ジクロロピリミジン5を得る。次いでジクロロピリミジン5をピペラジン6（スキームＢを参照）により、塩基、たとえばトリアルキルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムその他の当業者に周知の塩基の存在下、および溶媒、たとえばTHF、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジアルキルエーテル、トルエン、DMF、N-メチルピロリジノンなどの存在下に、室温から溶媒の還流温度までの温度で処理して、チエノピリミジン7を得る。
【０２３０】
【化２４】
2008534570.tif 000034
【０２３１】
スキームＢ．スキームＢは、中間体6の製造を示す。保護されたピペラジン8は市販されているか、あるいは(1) Boc、Cbz、Fmocおよびベンジルを含めた（これらに限定されない）適切な保護基をピペラジンの環窒素原子の１つに結合させ、そして(2)アルキルOCOClまたは(アルキルOCO)2Oと反応させることにより製造できる。次いで、保護されたピペラジン8をアシル試薬9でアシル化する。この場合、アシル試薬9を酸形(X = OH)で結合剤の存在下に用いる。適切な結合剤にはDCC、EDC、DEPC、HATU、HBTUおよびCDIが含まれるが、これらに限定されない。中間体6を製造するための別法では、アシル試薬9を酸ハロゲン化物(X = Cl、Br、F)または酸無水物(X = O(COR4))の形で、トリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含めた（これらに限定されない）塩基の存在下、および不活性溶媒、たとえばTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N-メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミドなどの存在下に、氷／水温度から溶媒の還流温度までの温度で用いて、ビスアミド10を得る。ビスアミド10を当業者に周知の方法でピペラジン6に変換する。これらの方法の多くはGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, pp. 502-550により考察されている。ビスアミド10の保護基がベンジル基である場合、中間体6を得るためのベンジル基の除去は、当技術分野で既知の標準法(たとえばGreene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, pp. 502-550に考察されたもの)により達成できる。
【０２３２】
【化２５】
2008534570.tif 000035
【０２３３】
スキームＣ．市販材料を利用するために、または分子の他の部分における反応性を避けるために、各種の官能基を前記チエノピリミジンに結合させる順序を変更することができる。スキームＡのものと異なる順序でチエノピリミジン7を製造するための別法を、スキームＣに示す。ジクロロピリミジン5 (スキームＡ)を8 (スキームＢ)により、不活性溶媒中において室温から溶媒の沸点までの温度でアミノ化して、ピリミジン11を得る。このアミノ化は、過剰の8を用いて、またはトリアルキルアミン、ピリジンもしくはアルカリ土類金属炭酸塩を含めた（これらに限定されない）塩基の存在下で、行うことができる。ピリミジン-ピペラジン12を得るための保護基の除去は、標準的な脱保護方法、たとえばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, pp. 502-550により考察された方法によって達成される。チエノピリミジン7は、アシル試薬9(X = OH)とピリミジン-ピペラジン11を結合剤により結合させると得られる。結合剤の多くは当業者に周知であり、DCC、EDC、DEPC、HATU、HBTUおよびCDIが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、9を酸ハロゲン化物(X = Cl、Br、F)または酸無水物(X = O(COR4))の形で、トリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含めた（これらに限定されない）塩基の存在下、およびTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N-メチルピロリジノンなどを含めた（これらに限定されない）不活性溶媒の存在下に、氷／水温度から溶媒の還流温度までの温度で用いる。
【０２３４】
【化２６】
2008534570.tif 000036
【０２３５】
スキームＤ．チエノピリミジン7からの置換されたチエノピリミジン14の製造は、チエノピリミジン7をH-NHR2(13)で処理することにより達成され、その際、H-NHR2は市販されているか、または当業者に周知の方法で製造することができる。
【０２３６】
試薬13とチエノピリミジン7を塩基および不活性溶媒の存在下で結合させる。試薬13は1〜10倍過剰に使用でき、塩基の例はトリアルキルアミン塩基であり、溶媒の例はN-メチルピロリジノンまたはブタノールであり、温度は室温ないし160℃である。塩基を添加せずに、代わりに塩基として過剰のHNHR7の使用を選択してもよい。目的外の反応を減らすために、試薬13をまず保護し(すなわち、R2は保護された形である)、すなわち試薬13Aにして、置換されたチエノピリミジン14Aを得ることができる。その際、保護基を後の段階で除去して、置換されたチエノピリミジン14を得ることができる。試薬13Aは市販されているか、または当業者に周知の方法で製造することができる。たとえばR7をアルキルジオールにしたい場合、ジオールであるH-NHR2を当技術分野で既知の方法により保護することができる。ジオール保護基の合成および除去方法は、Greene and Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, Wiley-Interscience, pp. 201-245により考察されている。
【０２３７】
あるいは、14AのR2は、アルキルアルデヒドまたはアルキルケトンの保護された形であってもよい。多数の保護されたアルデヒドおよびケトン13Aが市販されている。アルデヒドおよびケトンの保護基を合成および除去するための常法は、当技術分野で既知である(たとえばGreene and Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, Wiley-Interscience, pp. 201-245)。アルデヒドまたはケトンの保護基を除去して置換されたチエノピリミジン14Bにした後、このアルデヒドまたはケトンをさらに操作することができる。たとえばアルデヒドを酸化剤、たとえば3-クロロペルオキシ安息香酸などで処理すると、R2がカルボン酸を含むチエノピリミジン14が得られる。アルデヒドまたはケトンをアミンにより、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、トリ(トリフルオロアセトキシ)ボロヒドリド、または水素ガスと金属触媒の存在下で処理すると、R2がアミノ基を含む置換されたチエノピリミジン14が得られる。
【０２３８】
R4がBr、I、ClおよびO-トリフラートで置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合、次いで当技術分野で既知の標準法を用いてR4をさらに操作することができる。たとえばアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸またはエステル（それらの多くは市販されている）と置換されたチエノピリミジン14Aを金属触媒の存在下で反応させて、ビアリール置換されたチエノピリミジン14Cを得る。たとえば、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはヘテロアリールもしくはアリールボロン酸エステル、たとえば［(アリールまたはヘテロアリール)-B(OH)2］または［(アリールまたはヘテロアリール)-B(ORa)(ORb) (ここでRaおよびRbはそれぞれC1-C6アルキルであるか、あるいはRaとRbが一緒になった場合はC2-C12アルキレンである)］により、金属触媒の存在下で、塩基を用いて、または用いずに、不活性溶媒中で処理すると、ビアリール置換されたチエノピリミジン14Cが得られる。これらの変換における金属触媒には、Cu、PdまたはNiの塩類およびホスフィン錯体（たとえば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2）が含まれるが、これらに限定されない。塩基にはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド、トリアルキルアミンまたは芳香族アミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３９】
１態様において、アルカリ金属水素化物は水素化ナトリウムである。他の態様において、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の態様において、アルカリ金属アルコキシドはナトリウムエトキシドである。他の態様において、アルカリ金属ジアルキルアミドはリチウムジイソプロピルアミドである。他の態様において、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。他の態様において、トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミンである。他の態様において、トリアルキルアミンはトリエチルアミンである。他の態様において、芳香族アミンはピリジンである。
【０２４０】
不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル、環状エーテル、N,N-ジアルキルアセトアミド（ジメチルアセトアミド）、N,N-ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、芳香族炭化水素またはハロアルカンを含めることができるが、これらに限定されない。
【０２４１】
１態様において、ジアルキルエーテルはジエチルエーテルである。他の態様において、環状エーテルはテトラヒドロフランである。他の態様において、環状エーテルは1,4-ジオキサンである。他の態様において、N,N-ジアルキルアセトアミドはジメチルアセトアミドである。他の態様において、N,N-ジアルキルホルムアミドはジメチルホルムアミドである。他の態様において、ジアルキルスルホキシドはジメチルスルホキシドである。他の態様において、芳香族炭化水素はベンゼンである。他の態様において、芳香族炭化水素はトルエンである。他の態様において、ハロアルカンは塩化メチレンである。
【０２４２】
反応温度の例は、室温から用いる溶媒の沸点までの温度である。市販されていないボロン酸またはボロン酸エステルは、対応する所望により置換されたハロゲン化アリールから、Tetrahedron, 50, 979-988 (1994)の記載に従って得ることができる。あるいは、Tetrahedron, 50, 979-988 (1994)の記載に従ってR4置換基を対応するボロン酸またはボロン酸エステル(OH)2B-または(ORa)(ORb)B-に変換し、適切なハロゲン化またはトリフル酸アリールまたはヘテロアリールで処理することにより、前記のものと同じ生成物を得ることができる。次いで、14CのR'2上の保護基を前記に述べた条件により除去して、14を得る。
【０２４３】
【化２７】
2008534570.tif 000037
【０２４４】
スキームＥ．置換されたチエノピリミジン14の製造に際して、市販材料を利用するために、または分子の他の部分における反応性を避けるために、チエノピリミジンの各種官能基を付加する順序は変更することができる。置換されたチエノピリミジン14を製造するための他の方法をスキームＥに示す。この場合、ピペラジニルピリミジン11を試薬13と結合させて、ジ置換されたチエノピリミジン15を得る。その際、H-NHR7は市販されているか、または当業者に周知の方法で製造することができる。試薬13とピペラジニルピリミジン11を、塩基および不活性溶媒の存在下で結合させて、ジ置換されたチエノピリミジン15を得る。試薬13は1〜10倍過剰に使用でき、塩基の例はトリアルキルアミン塩基であり、溶媒の例はN-メチルピロリジノンまたはブタノールであり、温度は室温ないし160℃である。塩基を添加せずに、代わりに塩基として過剰のHYR7(13)の使用を選択してもよい。次いで、ジ置換されたチエノピリミジン15を保護基の除去に適切な試薬と混和して、アミン16を得る。保護基の除去に適切な手段は、その基の性質に依存する。たとえば保護基BOCを除去するために、ジ置換されたチエノピリミジンをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物に溶解してもよい。第２例の方法は、アルコールまたはエーテル、たとえばメタノールまたはジオキサンに溶解した塩化水素ガスの添加である。完了した時点で、溶媒を減圧下で除去すると、対応するアミンが対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩として得られる。しかし、所望により、当業者に周知の手段、たとえば再結晶により、このアミンをさらに精製することができる。さらに、塩ではない形を希望する場合、それは当業者に既知の手段で、たとえば塩を緩和な塩基性条件下で処理して遊離塩基アミンを調製することにより得ることができる。
【０２４５】
他の脱保護条件および他の保護基についての脱保護条件は、T.W. Green and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999, pp. 502-550にある。チエノピリミジン14は、アシル試薬9 (X = OH)とアミン16を結合試薬により結合させると得られる。結合試薬にはDCC、EDC、DEPC、HATU、HBTU、CDIが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、9を酸ハロゲン化物(X = Cl、Br、F)または酸無水物(X = O(COR4))の形で、トリアルキルアミン、ピリジンまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含めた（これらに限定されない）塩基の存在下、および不活性溶媒、たとえばTHF、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジアルキルエーテル、DMF、N-メチルピロリジノンなどの存在下に、氷／水温度から溶媒の還流温度までの温度で用いる。各種置換基の性質に応じて、置換基の付加順序を変更することが望ましい場合がある。たとえば、スキームＣの記載に従って11の保護基を除去して12を得ることができる。次いで、ピリミジンピペラジン12と13を、スキームＤに7から14への変換について記載したものと同じ方法で反応させて、16を得ることができる。あるいは、ピリミジンピペラジン12を保護された形の13、すなわち13Aと反応させて、17を得ることができる。R4COX (9)を17に付加すると14Aが得られ、次いでこれをさらにスキームＤの記載に従って操作することができる。あるいは、アミン17をスキームＤに14Aから14への変換について記載した方法により16に変換することができる。
【実施例】
【０２４６】
Ｎ．実施例
以下に本発明の種々の化合物の合成を示す。本発明の範囲に含まれる他の化合物は、これらの実施例に示す方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている方法と組み合わせて用いて、製造することができる。
【０２４７】
実施例１
2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボン酸メチル
【０２４８】
【化２８】
2008534570.tif 000038
【０２４９】
硫黄(6.4 g)の、DMF (25 mL)中における混合物に、シアノ酢酸メチル(19.8 g)およびトリエチルアミン(15 mL)を窒素下で添加した。混合物を10分間撹拌した時点で、温度を50℃に維持するのに十分な速度でブチルアルデヒド(18 mL)を滴加した。次いで混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル-ヘキサン(10/90)を用いてクロマトグラフィー処理すると、固体が得られた。この固体をヘキサンに懸濁し、採集し、乾燥させて、２５．７４ｇの目的生成物を灰白色固体として得た： MS (ESI+) C8 H11 N1 O2 S1 について m/z 186.0598 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, 3 H), 2.6 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 5.79 (s, 2 H), 6.62 (s, 1 H)。
【０２５０】
実施例２
6-エチル-4a,7a-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオール
【０２５１】
【化２９】
2008534570.tif 000039
【０２５２】
2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボン酸メチル(実施例 1; 25.2 g)の、氷酢酸(450 mL)および水(45 mL)中における混合物に、シアン化カリウム(30.9 g)の、水(150 mL)中における溶液を滴加した。混合物は発熱して33℃になり、少量のガスを発生した。添加中に白色沈殿が生成した。混合物を室温で20時間撹拌した。氷水(300 mL)を混合物に添加し、固体を濾過により採集し、水(200 mL)で洗浄した。固体を丸底フラスコへ移し、これに6%水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)を添加した。混合物を2時間還流し、次いで室温に冷却した。氷水浴内で温度をさらに5℃に低下させた。濃塩酸でpHを約6に調整した。生成した固体を採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、16.39 gの表題化合物が灰白色固体として得られた。続いてこの物質をTHF/トルエンにより共沸させて、残留する水を除去した：MS (ESI+) C8 H8 N2 O2 S1 について m/z 197.0 (M+H)+; 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, 3 H), 2.74 (q, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 11.1 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H)。
【０２５３】
実施例３
2,4-ジクロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２５４】
【化３０】
2008534570.tif 000040
【０２５５】
6-エチル-4a,7a-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオール(実施例 2; 4.0 g,)を、オキシ塩化リン(35 mL)と共にガラス製加圧容器に入れた。混合物を150℃に1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残存するオキシ塩化リンを減圧下でトルエン(50 mL)と2回共沸させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。形成された層を分離し、脱色用カーボン(1 g)を有機層に添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、3.96 gの表題化合物を得た： MS (ESI+) C8 H6 Cl2 N2 S1 について m/z 233.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4 (t, 3 H), 3.0 (q, 2 H), 7.1 (s, 1 H)。
【０２５６】
実施例４
4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０２５７】
【化３１】
2008534570.tif 000041
【０２５８】
Boc-ピペラジン(4.2 g)の、乾燥THF (30 mL)中における混合物に、氷水浴中の丸底フラスコ内で、トリエチルアミン(3.14 mL)を添加した。フェニルアセチルクロリド(2.9 mL)を、温度が15℃より低く維持されるように滴加した。添加が終了した時点で混合物を氷浴から取り出し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサンを添加し、生成した固体を濾過により採集して、6.24 gの表題化合物を得た： MS (ESI+) C17 H24 N2 O3 について m/z 327.0 (M+H+Na)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 3.2 (m, 2 H), 3.4 (m, 4 H), 3.6 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H)。
【０２５９】
実施例５
1-(フェニルアセチル)ピペラジン
【０２６０】
【化３２】
2008534570.tif 000042
【０２６１】
4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(実施例 4; 6.0 g)の、ジクロロメタン(5 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を添加した。混合物を室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノール-ジクロロメタン(8/92)（0.1%の水酸化アンモニウムを含む）を用いてクロマトグラフィー処理して、2.01 gの表題化合物を得た： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 1 H), 2.66 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 7.3 (m, 2 H)。
【０２６２】
実施例６
2-クロロ-6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２６３】
【化３３】
2008534570.tif 000043
【０２６４】
2,4-ジクロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 3; 1.53 g)の、乾燥THF (60 mL)中における混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(4.6 mL)および1-(フェニルアセチル)ピペラジン(実施例 5; 1.35g)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノール-ジクロロメタン(2/98)を用いてクロマトグラフィー処理して、2.28 gの表題化合物を得た： MS (ESI+) C20 H21 Cl1 N4 O1 S1 について m/z 401.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, 3 H), 2.85 (q, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 6.9 (s, 1 H), 7.27 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H)。
【０２６５】
実施例７
6-エチル-2-モルホリン-4-イル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２６６】
【化３４】
2008534570.tif 000044
【０２６７】
2-クロロ-6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 6; 0.2 g)、1-ブタノール(2.0 mL)およびモルホリン(0.087 g)を、2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアル（2-dram screw-capped vial）に入れ、110℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に24時間置いた。オービタルシェーカーからバイアルを取り出し、内容物を放冷した。次いで40℃に加温した真空オーブン内で溶媒を蒸発させた。残留物に、THF (10 mL)、イソシアネート樹脂(1.1 g; Aldrich, 装填量1.84 mmol NCO/g)、および炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂(0.7 g; Aldrich, 装填量2.86 mmol/g)を添加した。次いでバイアルをシェーカーブロック上において室温で2時間振とうした。次いで混合物をケイソウ土および脱色用カーボンにより濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、0.14 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C24 H29 N5 O2 S1 について m/z 452.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.75 (s, 7 H), 3.8 (s, 3 H), 6.7 (s, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.35 (m, 2 H)。
【０２６８】
実施例８
4-{6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０２６９】
【化３５】
2008534570.tif 000045
【０２７０】
2-クロロ-6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 6; 0.1 g)、1-ブタノール(2.0 mL)、およびBOCピペラジン(0.096g)を、2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れ、110℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に24時間置いた。Boc-ピペラジン(0.048g)を添加し、さらに24時間加熱し続けた。オービタルシェーカーからバイアルを取り出し、内容物を放冷した。次いで40℃に加温した真空オーブン内で溶媒を蒸発させた。残留物に、THF (10 mL)、イソシアネート樹脂(1.1 g; Aldrich, 装填量1.84 mmol NCO/g)、および炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂(0.7 g; Aldrich, 装填量2.86 mmol/g)を添加した。次いでバイアルをシェーカーブロック上において室温で2時間振とうした。ケイソウ土および脱色用カーボンを添加し、バイアルをさらに１時間振とうした。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、0.207 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C29 H38 N6 O3 S1 について m/z 551.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3 H), 1.49 (s, 5 H), 1.55 (s, 4 H), 2.8 (q, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.61 (s, 4 H), 3.75 (m, 6 H), 3.8 (s, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H)。
【０２７１】
実施例９
6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]-2-ピペリジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２７２】
【化３６】
2008534570.tif 000046
【０２７３】
2-クロロ-6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 6; 0.1 g)、1-ブタノール(2.0 mL)、およびピペラジン(0.051 mL)を、2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れ、110℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に24時間置いた。ピペリジン(0.025 mL)を添加し、さらに24時間加熱し続けた。オービタルシェーカーからバイアルを取り出し、内容物を放冷した。次いで40℃に加温した真空オーブン内で溶媒を蒸発させた。残留物に、THF (10 mL)、イソシアネート樹脂(1.1 g; Aldrich, 装填量1.84 mmol NCO/g)、および炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂(0.7 g; Aldrich, 装填量2.86 mmol/g)を添加した。次いでバイアルをシェーカーブロック上において室温で2時間振とうした。ケイソウ土および脱色用カーボンを添加し、バイアルをさらに１時間振とうした。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル-ヘキサン(10/90)を用いてクロマトグラフィー処理して、0.056 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C25 H31 N5 O1 S1 について m/z 450.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3 H), 1.57 (s, 7 H), 1.59 (m, 2 H), 2.82 (q, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.79 (m, 5 H), 3.9 (s, 3 H), 6.7 (s, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.37 (m, 2 H)。
【０２７４】
実施例１０
6-エチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２７５】
【化３７】
2008534570.tif 000047
【０２７６】
2-クロロ-6-エチル-4-[4-(フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 6; 0.1 g)、1-ブタノール(2.0 mL)、およびN-メチルピペラジン(0.057mL)を、2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れ、110℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に24時間置いた。N-メチルピペラジン(0.029g)を添加し、さらに24時間加熱し続けた。オービタルシェーカーからバイアルを取り出し、内容物を放冷した。次いで40℃に加温した真空オーブン内で溶媒を蒸発させた。残留物に、THF (10 mL)、イソシアネート樹脂(1.1 g; Aldrich, 装填量1.84 mmol NCO/g)、および炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂(0.7 g; Aldrich, 装填量2.86 mmol/g)を添加した。次いでバイアルをシェーカーブロック上において室温で2時間振とうした。ケイソウ土および脱色用カーボンを添加し、バイアルをさらに１時間振とうした。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でメタノール-ジクロロメタン(2/98)を用いてクロマトグラフィー処理して、0.032 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C25 H32 N6 O1 S1 について m/z 465.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.46 (m, 4 H), 2.8 (q, 2 H), 3.6 (s, 5 H), 3.75 (m, 9 H), 6.73 (s, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H)。
【０２７７】
実施例１１
4-(2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０２７８】
【化３８】
2008534570.tif 000048
【０２７９】
2,4-ジクロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 3; 10.38 g)の、乾燥THF (60 mL)中における混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(19.4 mL)およびBoc-ピペラジン(9.9 g)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、残留物をブラインとジクロロメタンの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、15.35 gの表題化合物を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 2.89 (q, 2 H), 3.62 (m, 4 H), 3.91 (m, 4 H), 6.95 (s, 1 H)。
【０２８０】
実施例１２
2-クロロ-6-エチル-4-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン二塩酸塩
【０２８１】
【化３９】
2008534570.tif 000049
【０２８２】
HClガスを乾燥1,4-ジオキサン(400 mL)に15分間吹き込んだ。混合物を室温に冷却し、乾燥1,4-ジオキサン中の4-(2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(実施例 11; 22.1 g)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加し、生成した固体を濾過により採集して、19.22 gの表題化合物を得た：1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, 3 H), 2.90 (q, 2 H), 3.23 (m, 4 H), 4.05 (m, 4 H), 7.39 (s, 1 H), 9.47 (s, 2 H)。
【０２８３】
実施例１３
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２８４】
【化４０】
2008534570.tif 000050
【０２８５】
2-クロロ-6-エチル-4-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン二塩酸塩(実施例 12; 1.02 g)の、DMF (5.0 mL)中における混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(2.0 mL)および4-ビフェニルカルボニルクロリド(0.63 g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに吸着させ、60mLの焼結ガラスろうと内の1/2インチのシリカゲルプラグに乗せた。シリカをジクロロメタンで洗浄して不純物を除去し、次いで酢酸エチルで溶離し、濃縮した後、0.966 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C25 H23 Cl1 N4 O1 S1 について m/z 465.14 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, 3 H), 2.9 (q, 2 H), 3.98 (m, 8 H), 6.95 (s, 1 H), 7.37-7.68 (m, 9 H)。
【０２８６】
実施例１４
4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
【０２８７】
【化４１】
2008534570.tif 000051
【０２８８】
Boc-ピペラジン(5.0 g)の、THF (100 mL)中における混合物に、4-ビフェニルカルボニルクロリド(3.9 g)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0 g)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、6.0 gの表題化合物を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 3.4-3.8 (m, 8H), 3.73 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.57-7.64 (m, 4H)。
【０２８９】
実施例１５
1-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン塩酸塩
【０２９０】
【化４２】
2008534570.tif 000052
【０２９１】
HClガスをメタノール(100 mL)に20分間吹き込み、この溶液を室温に冷却した。4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(実施例 14; 6.0 g)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にヘキサンを添加した。生成した固体を濾過により採集して、4.8 gの表題化合物を得た：1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (m, 4 H), 4.14 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.73 (d, 2 H), 9.64 (s, 1 H)。
【０２９２】
実施例１６
2-クロロ-6-エチル-4-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２９３】
【化４３】
2008534570.tif 000053
【０２９４】
HClガスを、メタノール(100 mL)に溶解した4-(2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(実施例 11; 6.36 g)に１分間吹き込んだ。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、3.65 gの表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, 3 H), 2.87 (q, 2 H), 3.05 (m, 4 H), 3.96 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H)。
【０２９５】
実施例１７
1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-3-オール
【０２９６】
【化４４】
2008534570.tif 000054
【０２９７】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.15 g)の、1-ブタノール(1.5 mL)中における混合物に、3-ピロリジノール(0.059 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.159 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C29 H31 N5 O2 S1 について m/z 514.41 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2.79 (q, 2 H), 3.6-4.9 (m, 10 H), 4.56 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０２９８】
実施例１８
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチル-2-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２９９】
【化４５】
2008534570.tif 000055
【０３００】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 1.05 g)の、1-ブタノール(3.0 mL)中における混合物に、Boc-ピペラジン(0.89 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル-ヘキサン(50/50)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。適切な画分を合わせて濃縮乾固し、次いでメタノール(10 mL)に溶解した。HClガスを混合物に30秒間吹き込み、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でメタノール-ジクロロメタン(8/92)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.228 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C29 H32 N6 O1 S1 について m/z 513.40 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 2.79 (q, 2 H), 3.0 (m, 4 H), 3.6-4.0 (m, 12 H), 6.74 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０３０１】
実施例１９
((2S)-1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-2-イル)メタノール
【０３０２】
【化４６】
2008534570.tif 000056
【０３０３】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.2 g)の、1-ブタノール(1.5 mL)中における混合物に、(S)-(+)-2-ピロリジンメタノール(0.092 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた後、混合物を室温に冷却し、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル-ヘキサン(70/30)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.151 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C30 H33 N5 O2 S1 について m/z 528.46 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 2.79 (q, 2 H), 3.5-4.0 (m, 12 H), 4.3 (m, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０３０４】
実施例２０
((2R)-1-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピロリジン-2-イル)メタノール
【０３０５】
【化４７】
2008534570.tif 000057
【０３０６】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.16 g)の、1-ブタノール(1.5 mL)中における混合物に、(R)-(-)-2-ピロリジンメタノール(0.073 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた。混合物を室温に冷却し、ブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル-ヘキサン(70/30)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.0676 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C30 H33 N5 O2 S1 について m/z 528.46 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 2.79 (q, 2 H), 3.5-4.0 (m, 12 H), 4.3 (m, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０３０７】
実施例２１
2-(4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)エタノール
【０３０８】
【化４８】
2008534570.tif 000058
【０３０９】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.15 g)の、1-ブタノール(2.0 mL)中における混合物に、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.089 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノール-酢酸エチル(10/90)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.0636 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C31 H36 N6 O2 S1 について m/z 557.49 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 2.57 (m, 6 H), 2.8 (qw, 2 H), 3.6-4.0 (m, 14 H), 6.74 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０３１０】
実施例２２
2-[2-(4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-1-イル)エトキシ]エタノール
【０３１１】
【化４９】
2008534570.tif 000059
【０３１２】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.15 g)の、1-ブタノール(2.0 mL)中における混合物に、1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルピペラジン(0.118 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に18時間置いた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でメタノール-酢酸エチル(10/90)を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.1024 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C33 H40 N6 O3 S1 について m/z 601.58 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, 3 H), 2.57 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.79 (q, 2 H), 3.6-4.0 (m, 18 H), 6.73 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０３１３】
実施例２３
4-{4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}ピペラジン-2-オン
【０３１４】
【化５０】
2008534570.tif 000060
【０３１５】
4-[4-(1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例 13; 0.15 g)の、NMP (3.0 mL)およびDIEA (0.084 g)中における混合物に、ピペラジノン(0.035 g)を添加した。混合物を2-ドラム式スクリューキャップ付きバイアルに入れた。バイアルを105℃のLab-Line MAX Q2000オービタルシェーカー内に36時間置いた。混合物を室温に冷却し、次いでブラインと酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理して、0.1173 gの表題化合物を得た：MS (ESI+) C29 H30 N6 O2 S1 について m/z 527.32 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, 3 H), 2.81 (q, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.6-4.0 (m, 8 H), 4.03 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.66 (m, 2 H)。
【０３１６】
実施例２４
4-[4-(1,1'-ビフェニル-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-クロロ-6-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３１７】
【化５１】
2008534570.tif 000061
【０３１８】
ジクロロメタン(10 mL)中のビフェニル-3-カルボン酸(0.489 g)に、1,1'-カルボニルジイミダゾールを添加した。混合物を45分間撹拌し、この時点で2-クロロ-6-エチル-4-ピペラジン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン二塩酸塩(実施例 12; 0.750 g)およびトリメチルアミン(0.33 mL)の、ジクロロメタン(15 mL)およびDMF (1 mL)中におけるスラリーを添加した。混合物を一夜撹拌し、次いでジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化して、0.914 gの表題化合物を得た：MS [m+H] 463.27; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H), 2.88 (2H), 3.6-4.1 (8 H), 6.93 (1H), 7.36-7.53 (5H), 7.58 (2H), 7.67 (2H)。
【０３１９】
本発明方法により製造できる式Ｉの他の化合物には、表Ｅに記載する化合物が含まれる。
【０３２０】
【表４−１】
2008534570.tif 000062
【０３２１】
【表４−２】
2008534570.tif 000063
【０３２２】
Ｏ．生物学的プロトコル
インビトロアッセイ
１．洗浄ヒト血小板膜への[33P]2MeS-ADP結合の阻害
被験化合物がP2Y12受容体に結合する能力を、血小板膜結合アッセイにおいて評価した。この競合結合アッセイにおいて、被験化合物は、血小板の表面にあるP2Y12受容体への結合について放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、被験化合物の量および力価との相関性を調べた。このアッセイから得たデータを表Ｆに示す。多血小板血漿(”PRP”)を州間血液銀行（Interstate Blood bank）（テネシー州メンフィス）から入手した。多血小板血漿は、ACD（下記により調製：(1) 2.5 gのクエン酸ナトリウム(Sigma S-4641); 1.5 gのクエン酸(Sigma C-0706);および2.0 gのデキストロース(Sigma G-7528)を混和し; (2)pHを4.5にし;そして(3)水を添加して容量を100 mLにする）中に採取した血液単位から、軽遠心プロトコルを用いて調製された；このプロトコルは、室温で約20分間、最高160×gの速度での遠心分離を伴う。多血小板血漿は約200 ml単位で供給される。各単位を4本の遠心用50 mLポリプロピレン製コニカル試験管に分注する。各ドナーからの血液を個別に保存する。
【０３２３】
これらの50 mL試験管を1100 rpmで15分間、Sorvall RT6000D (H1000Bローター付き)で遠心分離した。遠心機内部温度をほぼ室温(22〜24℃)に維持した。この遠心によりPRP調製物からの残留細胞成分がペレット化された。上清を新たな50 mL試験管内へデカントした。室温遠心後の細胞成分の持込みを避けるために、約5 mLのPRPを試験管に残し、廃棄した。試験管に蓋をして2〜3回反転させ、反転後、少なくとも15分間、室温に放置した。
【０３２４】
所望により、この静置期間中に残りの試料からコールターカウンターを用いて血小板を計数してもよい。正常なヒト血小板数は、PRP上清１μL当たり200,000〜400,000と予想される。
【０３２５】
PRP上清を入れた50 mL試験管を2300〜2400 rpmで15分間遠心分離して、血小板を緩くペレット化した。この遠心分離からの上清を直ちに清浄な細胞培養ボトル(Corningボトル)内へデカントし、さらに遠心分離が必要な場合に備えて保存した。各試験管のペレットを、2〜4 mLの洗浄用緩衝液(pH 6.5)（毎日新たに調製したもの1 L−134 mM NaCl (Sigma S-5150); 3 mM KCl (Sigma P-9333); 1 mM CaCl2 (JT Baker 1311-01); 2 mM MgCl2 (Sigma M-2670); 5 mMグルコース(EM 4074-2); 0.3 mM NaH2PO4 (Sigma S-9638)/12 mM NaHCO3 (JT Baker 3506-01); 5 mM HEPES pH 7.4 (Gibco 12379-012); 0.35% BSA (Sigma A-7906); 330 mgヘパリン(ウシ肺, Sigma H-4898);および30 mLのACD）に、使捨てポリプロピレン製試料ピペットで軽く反復吸引することにより、再懸濁した。
【０３２６】
洗浄用緩衝液(pH 6.5)を各試験管に添加して容量を約40 mLにした。各試験管を37℃で少なくとも15分間インキュベートした。
次いで試験管を2300〜2400 rpmで15分間遠心分離して、血小板を緩くペレット化した。上清をデカントして廃棄した。ペレットを、2〜4 mLのアッセイ用緩衝液(pH 7.4)（容量1 L−134 mM NaCl; 3 mM KCl; 1 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 5 mMグルコース; 0.3 mM NaH2PO4/12 mM NaHCO3; 5 mM HEPES pH 7.4; および0.35% BSA）に、使捨てポリプロピレン製試料ピペットで軽く反復吸引することにより再懸濁した。すべてのペレットが再懸濁された場合のみ、試験管を合わせて軽く揺動した；再懸濁されなかったペレットまたは凝集物を含むペレットは、混和しなかった。
【０３２７】
このプールした血小板調製物をコールターカウンターで計数した。アッセイ用緩衝液(pH 7.4)を用いて血小板の最終濃度を1×106/μLにした。アッセイに使用する前に、血小板を37℃に少なくとも45分間、静置した。
【０３２８】
１態様においては、化合物を96ウェルマイクロタイターフィルタープレート(Millipore Multiscreen-FB不透明プレート, #MAFBNOB50)内で試験した。これらのプレートをアッセイに用い、50μLのアッセイ用緩衝液(pH 7.4)で予め湿らせ、次いでMilliporeプレートバキュームで完全に濾過した。次いで50μLの血小板懸濁液をこれらの96ウェルフィルタープレートに入れた。バックグラウンド対照ウェルには、5μLの2MeS-ADP (100μMの作業用原液濃度；ウェル内最終濃度5μMとなる)および20μLのアッセイ用緩衝液を添加した。全結合用の一連のウェルに25μlのアッセイ用緩衝液を添加した。
【０３２９】
4倍濃度の化合物25μLを96ウェルフィルタープレートに二重試験として添加した。次いで25μLの[33P]2MeS-ADP (Perkin Elmer NEN注文合成、約2100Ci/mmolの比放射能)をすべてのウェルに添加した(1.6 nMの作業用原液濃度；ウェル内最終濃度0.4 nMとなる)。混合物を室温で60分間インキュベートし、軽く振とうして撹拌した。
【０３３０】
96ウェルフィルタープレートをプレートバキューム上において100μl/ウェルの低温洗浄用緩衝液(容量1 L−134 mM NaCl; 10 mM Hepes pH 7.4, 4℃で保存)で3回洗浄することにより、反応を停止した。プレートを分解し、フィルター側を上にして一夜風乾した。フィルタープレートをアダプタープレートに嵌め込み、0.1 mLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer # 6013621)を各ウェルに添加した。フィルタープレートの上側をプラスチック製のプレートカバーで密封した。密封したフィルタープレートを室温で30分間撹拌した。Packard TopCountマイクロプレートシンチレーション計数器を用いて計数した。化合物の結合を、非凝集-対照試料の変化に対して補正した後、ADP試料の結合低下率％として表わす。
【０３３１】
２．ヒト血小板凝集の阻害
被験化合物がP2Y12受容体に結合する能力を、血小板凝集アッセイにおいて評価した。この機能アッセイにおいて、被験化合物は、血小板の表面にあるP2Y12受容体への結合についてアゴニストと競合した。血小板凝集の阻害を標準法により測定した。このアッセイから得たデータを表Ｆに示す。
【０３３２】
候補化合物がP2Y12受容体に結合する能力を測定する結合アッセイの代わりとして、候補化合物が細胞機能に及ぼす影響を測定するアッセイを採用できる。候補化合物は、P2Y12受容体への結合について既知のアゴニストADPと競合する。ADPは血小板凝集を誘発するのに十分なものであり；有効な候補化合物の存在により凝集が阻害される。血小板凝集の阻害を標準法により測定する。
【０３３３】
ファイザー医療部により、緩衝化クエン酸塩2 mLを入れた20 mLの注射器内にボランティアから全血(ボランティア１人当たり100 mL)が採取された。１態様において、緩衝化クエン酸塩は0.105 Mクエン酸塩、すなわち0.0840 Mのクエン酸三ナトリウムおよび0.0210 Mのクエン酸である。他の態様において、緩衝化クエン酸塩は0.109 Mクエン酸塩、すなわち0.0945 Mのクエン酸三ナトリウムおよび0.0175 Mのクエン酸である。注射器の内容物を2本の50 mLポリプロピレン製コニカル試験管内へ押し出した。単一ドナーから採取したものである場合にのみ血液を混和した。これらの50 mL試験管を1100 rpmで15分間、Sorvall RT6000D (H1000Bローター付き)で遠心分離した。遠心機内部温度を22〜24℃に維持し、遠心ブレーキを用いずに操作した。この遠心によりPRP調製物からの残留細胞成分がペレット化された。各試験管からPRP層を採集して取り置いた。上清を新たな50 mL試験管内へデカントした。室温遠心後の細胞成分の持込みを避けるために、約5 mLのPRPを試験管に残し、廃棄した。
【０３３４】
50 mL試験管を遠心機内へ戻し、2800〜3000 rpmで15分間遠心した(ブレーキをオンにして)。これにより大部分の残留血液粒子成分がペレット化され、貧血小板血漿(”PPP”)の層が残った。このPPPを採集し、コールターカウンターにより血小板濃度を測定した。先に取り置いたPRP層をPPPで希釈して血小板約330,000個/μl（PPP）にした。この最終調製物を複数の50 mLコニカル試験管内へ分注し、それぞれに25〜30 mLの希釈PRP調製物のみを装填した。１態様においては、調製物のpHを維持するために試験管に5% CO2/95% O2ガスを充填した。各試験管に気密に蓋をし、室温に保存した。
【０３３５】
ヒト血小板凝集アッセイを96ウェルプレート内で、マイクロタイタープレートリーダー(SpectraMax Plus 384；SoftMax Proソフトウェア付き；Molecular Devicesから)により実施する。計数器の設定には下記が含まれる：626 nmで吸光、実施時間15分間、１分間隔で読取り、読取り間に45秒間の振とう。
【０３３６】
反応物を37℃でインキュベートする。まず、5% DMSO中10倍濃度の被験化合物18μlを144μlの新鮮なPRPと30秒間混合し、37℃で5分間インキュベートする。このインキュベーション期間後、18μlの200μM ADPを反応ミックスに添加する。このADP添加は、阻害薬の不存在下で凝集を誘発するのに十分なものである。アッセイ結果は阻害率％で表わされ、15分目の吸光値を用いて計算される。
【０３３７】
３．33P 2MeS-ADPを用いるヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイ
被験化合物がP2Y12受容体に結合する能力を、ヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイにおいて評価した。この競合結合アッセイにおいて、被験化合物は、細胞膜上に発現するP2Y12受容体への結合について放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、被験化合物の量および力価との相関性を調べた。このアッセイから得たデータを表Ｆに示す。この結合アッセイは、Takasaki, J. et. al, Mol. Pharmacol., 2001, Vol. 60, pg. 432の方法の改変である。
【０３３８】
HEK細胞をpDONR201P2Y12ベクターでトランスフェクションし、下記のものを含むMEM中で培養した：GlutaMAX I、アール(Earle)の塩類、25 mMのHEPES (Gibco # 42360-032)、下記を含有：10%の透析FBS (Gibco # 26400-044)、100μMの非必須アミノ酸(Gibco # 11140-050)、1 mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco # 11360-070)、0.05%のゲネチシン(geneticin) (Gibco #10131-027)、3μg/mLのブラスチサイジン(blasticidin) (Flukaの商品名；Sigmaから # 15205)、および0.5μg/mLのピューロマイシン(puromycin) (Sigma # P-8833)。
【０３３９】
集密状態の細胞を低温DPBS (Gibco # 14190-136)で１回洗浄した。新たなDPBSを添加し、細胞を掻き取り、500×g、4℃で5分間、遠心分離した。細胞ペレットを、50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche # 1 873 580)を含有するTEE緩衝液(25 mM Tris, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA) (TEE + Completeと呼ぶ)に再懸濁した。これをこの時点で急速凍結することができる。
【０３４０】
１態様においては、凍結細胞ペレットを用いて膜を調製した。その態様では、凍結細胞ペレットを氷上で融解した。１態様においては、細胞ペレットを次の工程へ移す前に急速凍結せずに使用できる。
【０３４１】
細胞ペレットをTEE緩衝液 + Completeに再懸濁し、ガラス製ダウンス（dounce）内で12回ホモジナイズした。この細胞懸濁液を500×g、4℃で5分間遠心分離した。上清を採取し、20,000×g、4℃で20分間遠心分離した。この上清を廃棄し、細胞ペレットをTEE緩衝液 + Completeに再懸濁し、ガラス製ダウンス内で12回ホモジナイズした。この懸濁液を20,000×g、4℃で20分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットを、50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含有するアッセイ用緩衝液(50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA)に再懸濁した。これをこの時点で1 mLずつに分けて急速凍結することができる。
【０３４２】
乾燥した化合物を10 mM DMSO原液として希釈し、7点3倍希釈系列実験で三重試験した；最終濃度10μMから開始。1 mM DMSO中間原液を希釈プレート内で調製し、これから0.02% BSAを含有するアッセイ用緩衝液中に7回の希釈を行って、最終濃度の5倍にした。
【０３４３】
ポリプロピレン製アッセイプレート(Costar # 3365)に下記のものを添加した：a) 30μLのアッセイ用緩衝液：50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含有；b) 30μLの1 nM 33P 2MeS-ADP：0.02%のBSAおよび12.5 mg/mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ用緩衝液中に調製；30μLの非放射性1.5μM 2MeS-ADP（陽性対照ウェル用）、または0.02%のBSAおよび12.5 mg/mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ用緩衝液（陰性対照ウェル用）、または5倍の薬物希釈液；ならびに60μLの1 ug/ウェルの膜。
【０３４４】
プレートを室温で１時間インキュベートした。細胞ハーベスターにより反応混合物をGF/B UniFilterプレート(Perkin Elmer # 6005177)上へ移して反応を停止し、洗浄用緩衝液(50 mM Tris)で3回洗浄し、各洗浄間で濾過した。フィルタープレートを50℃のオーブン内で約20分間乾燥させた。フィルタープレートにバックシールを付着させ、25 uLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer # 6013621)を添加した。フィルタープレートを密封し、30分間振とうし、Top Countで計数した。
【０３４５】
実験的に定めた一定の最小および最大を各プレート上の平均陽性および陰性対照とし、ヒル勾配を１として、4パラメーター曲線当てはめによりデータを分析した。
４．ヒト血清アルブミン、α-1 酸性糖タンパク質および33P 2MeS-ADPを用いるヒトP2Y12組換え細胞膜結合アッセイ
被験化合物がP2Y12受容体に結合する能力を、組換え細胞膜結合アッセイにおいて評価した。この競合結合アッセイにおいて、被験化合物は、細胞膜上に発現するP2Y12受容体への結合について放射性標識アゴニストと競合した。インビボ条件を模倣するために、ヒトタンパク質をアッセイ混合物に添加する。標識物質の結合阻害を測定し、被験化合物の量および力価との相関性を調べた。このアッセイから得たデータを表Ｆに示す。
【０３４６】
HEK細胞をpDONR201P2Y12ベクターでトランスフェクションし、下記のものを含むMEM中で培養した：GlutaMAX I、アールの塩類、25 mMのHEPES (Gibco # 42360-032)、下記を含有；10%の透析FBS (Gibco # 26400-044)、100μMの非必須アミノ酸(Gibco # 11140-050)、1 mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco # 11360-070)、0.05%のゲネチシン(Gibco #10131-027)、3μg/mLのブラスチサイジン(Flukaの商品名；Sigmaから # 15205)、および0.5μg/mLのピューロマイシン(Sigma # P-8833)。
【０３４７】
集密状態の細胞を低温DPBS (Gibco # 14190-136)で１回洗浄した。新たなDPBSを添加し、細胞を掻き取り、500×g、4℃で5分間、遠心分離した。細胞ペレットを、50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Roche # 1 873 580)を含有するTEE緩衝液(25 mM Tris, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA) (TEE + Completeと呼ぶ)に再懸濁した。これをこの時点で急速凍結することができる。
【０３４８】
１態様においては、凍結細胞ペレットを用いて膜を調製した。その態様では、凍結細胞ペレットを氷上で融解した。１態様においては、細胞ペレットを次の工程へ移す前に急速凍結せずに使用できる。
【０３４９】
細胞ペレットをTEE緩衝液 + Completeに再懸濁し、ガラス製ダウンス内で12回ホモジナイズした。この細胞懸濁液を500×g、4℃で5分間遠心分離した。上清を採取し、20,000×g、4℃で20分間遠心分離した。この上清を廃棄し、細胞ペレットをTEE緩衝液 + Completeに再懸濁し、ガラス製ダウンス内で12回ホモジナイズした。この懸濁液を20,000×g、4℃で20分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットを、50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含有するアッセイ用緩衝液(50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA)に再懸濁した。これをこの時点で1 mLずつに分けて急速凍結することができる。
【０３５０】
乾燥した化合物を10 mM DMSO原液として希釈し、7点3倍希釈系列実験で三重試験した；最終濃度10μMから開始。1 mM DMSO中間原液を希釈プレート内で調製し、これから0.02% BSAを含有するアッセイ用緩衝液中に7回の希釈を行って、最終濃度の5倍にした。
【０３５１】
ポリプロピレン製アッセイプレート(Costar # 3365)に下記のものを添加した：a) 30μLのアッセイ用緩衝液：50 mL当たり１個のプロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含有；b) 30μL の1 nM 33P 2MeS-ADP：0.02%のBSAおよび12.5 mg/mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ用緩衝液中に調製；c) 30μLの非放射性1.5μM 2MeS-ADP（陽性対照ウェル用）、または0.02%のBSAおよび12.5 mg/mLのアスコルビン酸を含有するアッセイ用緩衝液（陰性対照ウェル用）、または5倍の薬物希釈液；ならびにd) 60μLの1 ug/ウェルの膜：0.875 %のヒト血清アルブミン(Sigma # A-3782)および0.0375 %のα-1 酸性糖タンパク質(Sigma # G-9885)を含有。
【０３５２】
プレートを室温で１時間インキュベートした。細胞ハーベスターにより反応混合物をGF/B UniFilterプレート(Perkin Elmer # 6005177)上へ移して反応を停止し、洗浄用緩衝液(50 mM Tris)で3回洗浄し、各洗浄間で濾過した。フィルタープレートを50℃のオーブン内で約20分間乾燥させた。フィルタープレートにバックシールを付着させ、25 uLのMicroscint 20シンチレーション液(Perkin Elmer # 6013621)を添加した。フィルタープレートを密封し、30分間振とうし、Top Countシンチレーション計数器で計数した。
【０３５３】
実験的に定めた一定の最小および最大を各プレート上の平均陽性および陰性対照とし、ヒル勾配を１として、4パラメーター曲線当てはめによりデータを分析した。
次表に、洗浄ヒト血小板膜結合アッセイ（前記のアッセイ１）または組換え細胞膜結合アッセイ（前記のアッセイ３）において試験した化合物についてのIC50、Ki、および阻害％の値を示す。実施例番号は前記の実施例のセクションに示した例の記載に従って製造した化合物を表わす。提示した各実験について、試験した候補化合物の最高濃度を挙げる。複数のデータ組はその化合物について複数の実験を行ったことを示す。
【０３５４】
【表５】
2008534570.tif 000064
【０３５５】
引用した文献のすべてを本明細書に記載したものとして援用する。本発明の要素またはその例示態様（１以上）を引用した場合、冠詞は１以上の要素があることを意味するものとする。”含む”、”含まれる”、および”有する（もつ）”という用語は、それらが含まれるものとし、かつそこに挙げた要素以外の他の要素がありうることを意味する。本発明を特定の態様について記載したが、これらの態様の詳細が限定であると解釈すべきではない。
【国際調査報告】
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2008534570.tif 000070
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