(57)【要約】  固形イブプロフェンと、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される第１の塩基とを含む混合物を提供する工程、ならびにこのイブプロフェンおよび第１の塩基を本質的に乾燥状態で反応させる工程を含む、好ましくは顆粒の形状で可溶化イブプロフェンを製造する方法。得ることのできる顆粒、ならびにそれから製造し得る医薬組成物および剤形は、水性培地中での高溶解性ならびに急速な崩壊および溶解、良好な流動性および圧縮性、急速に達成される鎮痛効果の開始によって特徴付けられる。
2008534477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化イブプロフェン、好ましくは顆粒の形態の可溶化イブプロフェンを製造する方法であって、固形イブプロフェンと、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択された第１の塩基とを含む混合物を得、本質的に乾燥状態で当該イブプロフェンと当該第１の塩基を反応させることを含む、方法。
【請求項２】
混合物がイブプロフェン１モル当たり０．５ないし１．２モルの第１の塩基を含むところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
混合物がイブプロフェン１モル当たり少なくとも０．８モル、好ましくは０．８ないし１．５モルの１つまたは複数の第１の塩基を含むところの、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
該混合物が、付加的に、イブプロフェン１モル当たり１モルを超えない、固形水和物を形成するのに必要な量を超えない量の水を含むところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
該混合物が、イブプロフェン１モル当たり２．５モル未満の水、好ましくはイブプロフェン１モル当たり０．１ないし２モル、より好ましくは０．１ないし１．２モルの水を含むところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第１の塩基が水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウムおよびその混合物からなる群から選択されるところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
混合物が２種またはそれ以上の塩基性化合物を含むところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第１の塩基が水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウムおよびグリシン酸カリウムからなる群より選択され、該混合物が水酸化カリウム、炭酸ナトリウムならびに三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウムからなる群より選択される第２の塩基を含むところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
混合物が０．１Ｍの水溶液もしくは分散液として少なくとも１つのｐＨ７．５〜１０の塩基を含むところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基がクエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、アルギニンおよびリシンからなる群から選択されるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
混合物が少なくとも１つのナトリウム含有塩基および少なくとも１つのカリウム含有塩基を含むところの、請求項７ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ナトリウム含有塩基およびカリウム含有塩基が１：２０ないし２０：１、好ましくは１：９ないし９：１のモル比で存在するところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ナトリウム含有塩基およびカリウム含有塩基が水酸化物含有塩基および炭酸塩含有塩基から選択されるところの、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
混合物が水酸化ナトリウムを水酸化カリウムまたは炭酸カリウムと組み合わせて含むところの、請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、少なくとも０．５モル、好ましくは少なくとも０．９モルの水酸化ナトリウムを含むところの、上記した請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
混合物が炭酸カリウムを炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムと組み合わせて含むところの、請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、少なくとも０．７５モル、好ましくは少なくとも０．８５モルの炭酸カリウムを含むところの、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
混合物が、付加的に、１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含むところの、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および抗析出剤からなる群から選択されるところの、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
混合物が、水中にて約７のｐＨを示し、３７℃の水中にて少なくとも５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の溶解度を示す１つまたは複数の中性で水溶性の賦形剤を含むところの、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、２０モルまでの、好ましくは０．２５ないし４モルの、より好ましくは０．５ないし１．５モルの１つまたは複数の中性で水溶性の賦形剤を含むところの、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
１つまたは複数の中性で水溶性の賦形剤が、塩化カリウム、マンニトール、ポリマー化合物、非架橋ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、微結晶性セルロース、テンシド、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミチン酸サッカロース、グリシンおよびその混合物からなる群から選択されるところの、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
混合物がグリシン酸ナトリウムまたはグリシン酸カリウムを含むところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
グリシン酸ナトリウムまたはグリシン酸カリウムがグリシンを塩基と反応させることによって系内で調製されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
混合物が、該混合物の総重量に基づいて、１ないし１５重量％、好ましくは１ないし９重量％、より好ましくは４ないし７重量％のポリマー化合物を含むところの、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
反応が、２０ないし９５℃、好ましくは２０ないし８５℃、より好ましくは２０ないし６５℃の温度で実施されるところの、請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
イブプロフェンと、該混合物中に含まれる１つまたは複数の塩基性化合物とを反応させた後に、水が添加されるところの、請求項４ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
混合物を反応後に粉砕し、顆粒を得るところの、請求項１ないし２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
反応が混合容器中にて実施されるところの、請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
混合容器が該容器中にて混合物を冷却および／または加熱するための手段を含むところの、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
混合容器が押出機であるところの、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３２】
第１の塩基が水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリシン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびその混合物からなる群から選択されるところの、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
第１の塩基が水酸化ナトリウムを含むところの、請求項３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、０．９ないし１．２モルの第１の塩基を含むところの、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３５】
混合物が水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムと水酸化カリウムの混合物を含むところの、請求項３１ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
混合物が、付加的に、グリシンを含むところの、請求項１ないし３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、０．２ないし１．５モル、好ましくは０．７ないし１．３モル、より好ましくは０．４ないし１．０モルのグリシンを含むところの、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
混合物が、付加的に、０ないし９重量％、好ましくは１ないし９重量％のポリビニルピロリドンを含むところの、請求項３０ないし３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
イブプロフェン１モル当たりで、約０．９５モルの水酸化ナトリウムおよび約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのいずれかと；約０．５モルのグリシン；約０．３モルの塩化カリウム；およびイブプロフェン１モルに対して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；およびイブプロフェン１モルに対して約２重量％のパルミチン酸サッカロース；および任意に１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水との反応が、２０ないし８５℃の温度でなされるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
イブプロフェン１モル当たりで、約０．９５モルの水酸化ナトリウムおよび約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのいずれかと；約０．７モルのグリシン；約０．５モルの塩化カリウム；およびイブプロフェン１モルに対して約６重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；およびイブプロフェン１モルに対して２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および任意に１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水との反応が、２０ないし８５℃の温度でなされるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
第１の塩基が炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムならびにその混合物からなる群より選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４２】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、０．８ないし１．２モルの炭酸カリウムおよび０ないし０．４モルの炭酸ナトリウムを含むところの、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
反応が、本質的に、水の不在下でなされるところの、請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
混合物が、付加的に、脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトンおよびその混合物からなる群から選択される非水性液体を含むところの、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
アルコールがイソプロピルアルコールであるところの、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
混合物が、イブプロフェン１モル当たり、０．５モル未満の非水性液体を含むところの、請求項４４または４５記載の方法。
【請求項４７】
反応混合物が、イブプロフェン１モル当たり、０．１ないし０．３モルの水を含むところの、請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４８】
反応が４０ないし６０℃、好ましくは５０ないし６０℃の温度でなされるところの、請求項４１ないし４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
イブプロフェン１モル当たりで、約０．９モルの炭酸カリウムおよび約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのいずれかと；イブプロフェン１モルに対して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および最大０．３モルまでの、好ましくは水不含の反応が、２０ないし６５℃の温度でなされるところの、請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
イブプロフェン１モル当たりで、約０．９モルの炭酸カリウムおよび約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのいずれかと；イブプロフェン１モルに対して約５重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のパルミチン酸サッカロース；および最大０．３モルまでの、好ましくは水不含の反応が、２０ないし６５℃の温度でなされるところの、請求項４１記載の方法。
【請求項５１】
請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の方法に従って得ることができる、好ましくは顆粒の形態の、可溶化イブプロフェン。
【請求項５２】
１モルのイブプロフェンを、約０．９５モルの水酸化ナトリウムおよび約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのいずれかと；約０．５モルのグリシン；約０．３モルの塩化カリウム；およびイブプロフェン１モルに対して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のパルミチン酸サッカロース；および任意に１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水の混合物と、２０ないし８５℃の温度で反応させることで得られる、請求項５１記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項５３】
１モルのイブプロフェンを、約０．９５モルの水酸化ナトリウムおよび約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのいずれかと；約０．７モルのグリシン；約０．５モルの塩化カリウム；およびイブプロフェン１モルに対して約６重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および任意に１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水の混合物と、２０ないし８５℃の温度で反応させることで得られる、請求項５１記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項５４】
１モルのイブプロフェンを、約０．９モルの炭酸カリウムおよび約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのいずれかと；イブプロフェン１モルに対して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および最大０．３モルまでの、好ましくは水不含の混合物と、２０ないし６５℃の温度で反応させることで得られる、請求項５１記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項５５】
１モルのイブプロフェンを、約０．９モルの炭酸カリウムおよび約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのいずれかと；イブプロフェン１モルに対して約５重量％の非架橋ポリビニルピロリドン；イブプロフェン１モルに対して約２重量％のパルミチン酸サッカロース；および最大０．３モルまでの、好ましくは水不含の混合物と、２０ないし６５℃の温度で反応させることで得られる、請求項５１記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項５６】
粉末Ｘ−線回折パターンにて以下の２シータでのピーク：１４．６、２１，８および２５．３°により特徴付けられる、可溶化イブプロフェン。
【請求項５７】
本質的に、図９で示される粉末Ｘ−線回折パターンを有する、請求項５６記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項５８】
ＩＲスペクトルにて、以下のピーク：約１５９７ｃｍ−１および約１３３６ｃｍ−１で特徴付けられる、可溶化イブプロフェン。
【請求項５９】
本質的に、図１２で示されるＩＲスペクトルを有する、請求項５８記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項６０】
グリシンを含む、請求項５６ないし５９のいずれか一項に記載の可溶化イブプロフェン。
【請求項６１】
請求項５１ないし６０のいずれか一項に記載の可溶化イブプロフェンを含む、医薬組成物。
【請求項６２】
付加的に、炭酸水素ナトリウムおよび／またはカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウムならびにその混合物からなる群より選択される塩基性化合物を含む、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６３】
さらに、１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む、請求項６０ないし６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、サッシェまたはカプセルの形態である、請求項６０ないし６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶化イブプロフェン、特に顆粒の形態の可溶化イブプロフェン、可溶化イブプロフェンを含む医薬剤形、ならびに可溶化イブプロフェンおよびイブプロフェン顆粒を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは、２００ｍｇおよび４００ｍｇの用量でのその有効性ならびに高い耐容性によって最も一般に使用される鎮痛剤の１つである。世界で製造されているイブプロフェンの量に基づくと、１年当たり約３００億個の錠剤が消費されていると推測できる。利用可能な剤形は、価格がより低いことを考慮して大半が酸の形態のイブプロフェンを含む。しかし、イブプロフェンは、難溶性および高いｐＨ依存溶解性を有する。溶解度は６．５超のｐＨでのみ増加するため、有効成分は胃内ではなく腸管でのみ溶解して吸収される。腸管内のｐＨ条件次第で、生理的理由によって吸収はさらに遅れ得る。これは、摂取後１．５〜２時間に最高血中濃度を示す多くの血中濃度試験によって立証されている。鎮痛剤を摂取する場合、患者は鎮痛効果が急速に生じることを期待し、効果が遅れる場合に不必要に投与量を上げる傾向があるため、この遅延は重大な不利点である。
【０００３】
上記の理由のために、有効成分の微粉化または特に急速に分解するフィルムコーティング錠の開発などの薬学的方法によって、作用の発現を加速するための多くの試みが成されてきた。しかし、作用の発現は、主に腸管内のｐＨ条件次第であるため、このような試みによって状況をあまり改善することはできなかった。腸の最上部（十二指腸）のｐＨは、たいていは５〜６であるが、有効成分を溶解し吸収するのに必要とされるであろう６．５超ではない。したがって、腸の下部でのみ吸収が起こることが可能である。
【０００４】
しかし、イブプロフェンリシン酸塩、イブプロフェンアルギン酸塩およびイブプロフェンナトリウム塩などの良好な水溶性を有するイブプロフェン塩の使用によって、明らかな改善が成された。イブプロフェン塩は胃内の酸性条件下で通常放出され、それはイブプロフェンの析出の原因となるため、吸収の著しい加速は驚くべきことである。このように加速するのは胃液の複合組成物の結果であると思われる。この複合組成物によって、イブプロフェンが著しく微細な形態で析出し、そのため十二指腸への移動の後に急速な溶解および吸収が促進される。上記の塩を用いた多くの血中濃度試験が公表されてきており、それらは臨床条件下で一貫して摂取後３５〜４０分で最高血中濃度となった。しかし、これらの塩は追加の工程で製造しなければならず、塩の形成は分子量を増加させる。イブプロフェンナトリウムは二水和物の形態でのみ使用できるため、２５６ｍｇの塩が２００ｍｇのイブプロフェンと等しい。イブプロフェン２００ｍｇと同じ投与量とするには、イブプロフェンリシン酸塩の場合は３４２ｍｇ、イブプロフェンアルギン酸塩の場合は３７０ｍｇを使用しなければならない。さらに、イブプロフェンの価格と比較して、ナトリウム塩は約２．８倍高価であり、リシン酸塩およびアルギン酸塩は約６倍高価である。イブプロフェンのカリウム塩は、著しく吸湿性が高く、一度も市販の錠剤には使用されたことがない。イブプロフェン鎮痛剤の非常に低い価格を考慮すると、高コストであることが、塩がほとんど商用で使用されない主たる理由であり得る。
【０００５】
ＷＯ８９／０９０５３では、所定の量のアルカリ金属炭酸水素塩を水性媒体中に溶解し、次いで所定の量のイブプロフェンをその炭酸水素塩組成物を含有した水性媒体中に溶解することによって、イブプロフェンのアルカリ金属塩が調製される。アルカリ金属塩は、蒸発または凍結乾燥法によって水性培地から単離され得る。この開示された方法では、大量の二酸化炭素（イブプロフェン１ｋｇ当たり１１０ｌ）と激しい泡が生成し、塩を高いコストをかけて単離しなくてはならない。さらに、開示された錠剤は、コストのかかる多工程プロセスで製造しなくてはならない。当業者であれば、これらの非常に高額な製造法は、市販のイブプロフェン鎮痛剤と競争することができるイブプロフェン剤形の製造に適切ではないことが明らかである。
【０００６】
ＷＯ９４／１０９９４には、少なくとも１種類の酸成分および少なくとも１種類の炭酸塩成分を含む医薬上許容される発泡性カップルと均一に混和した、水溶性のイブプロフェンの医薬上許容される塩を含む、散剤または錠剤組成物が開示されており、このイブプロフェン塩の９５％以上が１８０ミクロン〜８００ミクロンの大きさの結晶を有し、精製水１００ｍｌ中のこの組成物１ｇから形成した水溶液のｐＨが５．０超であるように、発泡性カップルの炭酸塩／酸の重量比は２〜６である（塩と酸成分との反応に起因するイブプロフェン析出を最小化するため）。この例示した錠剤は、ほんの６．０〜１４．５重量％という量でイブプロフェンナトリウム二水和物を含有する。イブプロフェンナトリウム二水和物は、イブプロフェン９００ｋｇおよび水酸化ナトリウム１８５．５ｋｇを変性アルコール３．０７８ｋｇ中で溶解し、塩を単離し、乾燥させることによる費用のかかる方法で調製される。
【０００７】
ＵＳ−Ａ−４８３４９６６には、（３３〜４６）：（３４〜５１）：（９〜２９）の重量比でイブプロフェン、Ｌ−アルギニンおよび炭酸水素ナトリウムを含む組成物が教示されている。この開示によると、これらの組成物は、可溶性顆粒組成物の調製に有用であり、使用時に水溶液の迅速な調製を可能にするであろう。開示された顆粒は、実際さらなる賦形剤を大量に含有する。９０℃でイブプロフェンおよびＬ−アルギニンを水と共に造粒し、次いで湿った顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、さらなる成分と混和することによって、これらは得られる。錠剤処方は開示されていない。ＵＳ−Ａ−６１９７３３６では、発明者らが錠剤を調製しようと試みたが、得られた錠剤はもろくて、製造および包装の間に分解しやすかったために、満足のいく結果を得ることは不可能であることを見い出した、とむしろ記載している。
【０００８】
ＵＳ−Ａ−６１９７３３６に記載されている急速に溶解する錠剤中で賦形剤と共に使用するための組成物は、イブプロフェン、イブプロフェン１モル当たり１．１〜１．５モルのアルギニン、０．５〜１０重量％のＰＶＰ、および５〜１０重量％の炭酸水素塩を含む。前記組成物は、遊星形ミキサー中において８０℃で連続撹拌しながらイブプロフェンを溶解させ、次いでアルギニン、ＰＶＰおよび沸騰水を加え、この混合物を１０分間撹拌し、ゆっくりとクリーム上の塊を冷却し、得られた顆粒状の塊をｗｈｉｒｌｐｏｏｌ社固定オーブン中で乾燥させることによって調製される。代替の方法では、アルギニンを水中で一部溶解し、次いでイブプロフェンおよびＰＶＰを加え、この混合物を連続撹拌しながら暖め、得られたクリーム状の塊を真空下で乾燥し、ふるいにかける。この特許では、組成物および／または錠剤の調製中に、２種以上の成分間でいくぶんの相互作用または反応が起こり得ることが記載されているが、このような相互作用の程度および種類については記載されていない。開示されている錠剤は、３７℃でｐＨ７．２のリン酸緩衝液溶液中において約１０分で溶解する。イブプロフェン２００ｍｇを含有する錠剤の重量は６００ｍｇであり、このような投与量にしてはむしろ大きく、イブプロフェン４００ｍｇを含有する錠剤の重量は９８０ｍｇであり、これはほとんど飲み込むことができない。さらに、多量の高価なアルギニンにより、コストを大幅に上げる必要があった。
【０００９】
ＥＰ０４７８８３８Ａ１には、イブプロフェンのカルシウム塩を含有することに特徴付けられる、イブプロフェンおよび従来の賦形剤を含有する配合物が教示されている。この配合物は、イブプロフェンのナトリウム塩、カリウム塩もしくはアンモニウム塩または酸の形態のイブプロフェンも含有し得ることが好ましい。この配合物は、イブプロフェンを酸化カルシウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムの溶液もしくは懸濁液と処理し、この混合物を造粒し、得られた生成物を乾燥させることにより得られる。造粒の前または後に賦形剤を加えてもよい。イブプロフェンのカルシウム塩は、錠剤とするためにその性質を改良することが開示されているが、これも溶解性が低く、したがって血中濃度の急速な増加および急速な作用の発現を可能とする錠剤を製造するのに適切でない。
【００１０】
ＷＯ８９／０７４３９には、吸収率を制御する剤がＭｇ（ＯＨ）２、ＭｇＯおよびＡｌ（ＯＨ）３ならびにこれらの化合物の混合物から選択されるアルカリ化合物を含むことに特徴付けられる、カルボン酸誘導体を含む薬物の吸収率を制御するための方法が教示されている。実施例１１には、７００ｍｇの錠剤重量を有し、イブプロフェン２００ｍｇ、酸化マグネシウム２００ｍｇおよびいくつかのさらなる賦形剤を含有する錠剤について記載されている。
【００１１】
ＷＯ０２／０８３１０５には、ＮＳＡＩＤ、好ましくはイブプロフェン、炭酸水素塩などの崩壊剤および溶解剤、ならびに抗析出剤を含む組成物が開示されている。この文献には、炭酸水素塩は塩の形成を促進することによって溶解度を増加させることが考えられること、および組み込まれた炭酸水素塩がイブプロフェンと反応し始めることが記載されている。したがって最も好ましい方法では、イブプロフェンを非水条件下で炭酸水素塩と混合する。その中に含まれるイブプロフェンと炭酸水素ナトリウム（モルベースで１：１）との混合物の溶解プロファイルは、イブプロフェンと比較して、０．１モルの塩酸溶液中で１時間後に溶解したイブプロフェンについて非常に僅かに改善したことのみを示す（溶解したイブプロフェンが１０％に代わり１５％）。
【００１２】
ＷＯ９７／３０６９９には、イブプロフェン薬剤と、崩壊成分と組み合わせて圧縮性充填剤成分を含む担体物質とを含む、固形の非発泡性圧縮剤形が開示されており、これにはイブプロフェン薬剤が剤形重量の３５％以上の程度まで存在しており、イブプロフェン薬剤が、イブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有しないという条件で、剤形が６．５〜１５Ｋｐの範囲の破砕強さおよび１０分未満の崩壊時間となるような量で、担体物質にアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩が含まれることに特徴付けられる。全ての実施例において、イブプロフェン薬剤は、イブプロフェンナトリウム二水和物またはイブプロフェンリシン酸塩である。塩の調製については開示されていない。ナトリウム塩は、圧縮または予備造粒が特に困難であることが開示されている。圧縮前の任意の所望による前造粒段階において、水などの液体を処方に加えないことが好ましい。炭酸塩または炭酸水素塩は、圧縮性を改善するために使用されるが、利用される量は通常少なすぎて溶解性を有意に改善せず、一方実施例３におけるように炭酸塩をより多く使うと、処方が著しくアルカリ性となり、食道内をかなり損傷する原因となり得る。
【００１３】
ＷＯ２００４／０３５０２４には、錠剤コアおよび、所望であれば、錠剤コア上の糖またはフィルムコーティングを含む、イブプロフェンナトリウムの経口投与のための非発泡錠が教示されており、この錠剤コアは、錠剤コアの重量に基づいて５０〜１００重量％のイブプロフェンナトリウム水和物および５０〜０重量％の補助材料成分からなり、滑沢剤および崩壊剤は含まず、イブプロフェンナトリウム水和物はこの水和物の８〜１６重量％の水分含有率を有する。補助材料成分は、塩基性補助材料および／または圧縮性を向上させる中性から弱酸性の充填剤を含むことが好ましい。打錠前に、所望により補助材料または補助材料の一部と共に、イブプロフェンナトリウム水和物を乾燥形態で造粒することが好ましい。酸の形態より約３倍高価な、従来法で調製されたイブプロフェンナトリウム二水和物が使用された。
【００１４】
米国特許第５，７４１，５１９号および同６，３２２，８１６Ｂ１号には、押出機によって製造されるイブプロフェンの固溶体が記載されている。これらの特許では、ポリマーマトリックス中のイブプロフェンの固溶体形態のイブプロフェン組成物の製造、およびこの方法によって製造されたイブプロフェン組成物を扱う。「固溶体」という用語、および有効成分が溶融したポリマー物質中で１００℃以上の高温で溶解する手段は、当業者には公知である（ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６０（９）、（１９７１）１２８１〜１３０１を参照されたい。）。したがって米国特許第６，３２２，８１６Ｂ１号には、水溶性ポリマーの割合が４１〜６７％である実施例も記載されている。微溶性イブプロフェンの溶解度の改善は、このように水溶性ポリマーマトリックス中に有効成分を溶解することによって達成され、アルカリ補助剤による可溶化によっては達成されない。イブプロフェンを高水溶性の塩の化合物に転化することによって難溶解性の問題を解決することは含まれていない。なぜなら、例えばイブプロフェンナトリウムは吸湿性で、打錠をうまく行うことができない（１ページ、２２〜２５行を参照のこと。）。必要な大量の水溶性ポリマーマトリックスは、ポリマーが高価格であるため製造コストを大幅に上昇させる。記載されたイブプロフェン錠剤２００ｍｇは、約８００ｍｇという受け入れられない錠剤重量を有する。補助剤マトリックスは、水溶性ポリマー以外に炭酸塩を含む。
【００１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性結合剤溶液によるイブプロフェンの流動層造粒が、国際公開第００／２７３６８号に記載されている。炭酸水素ナトリウムは、水中でのイブプロフェンの溶解過程を補助するが、記載された製造条件下および記載された炭酸水素ナトリウムの量では、イブプロフェンをそのナトリウム塩に転化することはできない。
【００１６】
米国特許第５，２６２，１７９号には、塩の不快な味が、水溶液中の炭酸塩、リン酸一水素塩および三塩基性クエン酸塩によって隠されている、水溶性イブプロフェン塩の非発泡性水溶性組成物が開示されている。この特許の教示は、イブプロフェンの既存の塩から生じ、アルカリ補助剤によるイブプロフェンの可溶化には関知しない。アルカリ添加剤は、摂取した場合、口内でｐＨが唾液によってそれほど低下しないように、イブプロフェン塩の溶液を強力に緩衝する役割を有するが、５〜６のｐＨ値ですでに溶解性が低いイブプロフェンが再析出し、口腔粘膜への刺激の原因となる。３ページ３９行には、潜在的な味を隠す量では得られた水溶液は経口投与には許容しがたい高ｐＨであるために、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属リン酸塩は使用できないことが詳細に記載されている。
【００１７】
米国特許第６，１７１，６１７Ｂ１号には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびさらなる塩基性補助剤によるイブプロフェンの造粒が記載されており、いずれの場合にも水または有機溶媒と水との混合物が使用される。発泡錠のための水分のない顆粒を大規模に得るために、製造条件下で製造バッチは真空化で２４時間まで乾燥しなくてはならないことが明らかになった。水分のない条件下では例えば炭酸カリウムと反応することができること、あるいは１モルの炭酸ナトリウムおよび２モルの水による１モルのイブプロフェンの転化に伴い、炭酸ナトリウムによる転化により、イブプロフェンナトリウム・２Ｈ２Ｏ／炭酸水素ナトリウムの混合塩が得られ、乾燥をしなくても直ちに錠剤に圧縮することができることは、どこにも記載されていない。対照的に、すでに６０℃の条件で炭酸水素ナトリウムは、水、ＣＯ２および炭酸ナトリウムの形成と共に熱崩壊するため、炭酸水素塩の利用が実際に何らかの価値があることは証明されていない。２種類の塩基性補助剤の利用によって、得られた可溶化イブプロフェン顆粒の溶解、圧縮性などの物理技術的特性が明らかに改善することも記載されていない。
【００１８】
さらに、この米国特許の実施例１の実装から、製造条件下で炭酸水素ナトリウムが、二酸化炭素および水および炭酸ナトリウムを形成しながら完全に制御されていない形で崩壊し、均一な生成物を得ることができないことが明らかになった。実施例２の条件下では、６０℃より下からの温度で乾燥を行わなくてはならず、その結果この乾燥法は２４時間続けられる。この特許に対応する可溶化イブプロフェンナトリウムは、酸の存在下で結果として不安定な発泡錠となるために、水を完全に除去しなくてはならない。したがって非常に長い乾燥時間によって、この特許からは経済的に競争力のある発泡錠を製造することができない。実施例３に対応する転化について、同じ否定的な観察がなされた。
【００１９】
米国特許第５，６３１，２９６Ａ号には、９０．０〜９９．０重量％のＳ（＋）−イブプロフェンと、塩基性無機塩、希釈したアルカリ金属水酸化物溶液、およびこれらの混合物からなる群から選択された０．１〜１０重量％の塩基性化合物とを含む、Ｓ（＋）−イブプロフェンペレット剤が開示されている。実施例１において、１モルのＳ（＋）−イブプロフェンに、僅か０．０４モルの炭酸ナトリウムが使用されている。この非常に低い量によって、ｐＨ７．２の緩衝液中における溶解の改善は確かに可能であり、アルカリ補助剤を加えなくてもイブプロフェンはすでに急速に溶解するであろう。しかし、指定したアルカリ量は実質的に低すぎて、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下でより急速なイブプロフェン血中濃度とはならない。指定された量では、胃内でのこのような薬剤の消化によって薬物形態に作用する相当の量の胃液を全く中和できない。この米国特許は、急速な血中濃度上昇（低いＴｍａｘ値）を伴う、特に低コストのイブプロフェン薬物形態を提供する目的を有しておらず、むしろＳ（＋）−イブプロフェンの使用による有効なＳ（＋）−鏡像異性体の生体利用率（ＡＵＣ＝血中濃度曲線下面積）の上昇を実現した。
【００２０】
米国特許第５，４４５，８２７Ａ号は、完全に溶解する発泡性イブプロフェン製剤およびそれらの調製方法に関する。この特許は、効率的で安価な方法の不溶性イブプロフェンからのまさに水溶性イブプロフェン顆粒（の調製）について記載する目的を有していなかった。請求項１によれば、この特許はもっぱら、無水イブプロフェンナトリウムに関し、過剰の炭酸水素ナトリウム（１モルのイブプロフェンナトリウム当たり１９．４モル）を、イブプロフェンナトリウム溶液およびＰＶＰと共に１００°で流動層中に噴霧する。引き続き炭酸ナトリウムを水に溶解し、同様に顆粒に噴霧する。２２キロのイブプロフェンナトリウムの造粒のために、１３０キロの水を噴霧しなくてはならず、これは顆粒の製造のために、１モルのイブプロフェンナトリウムを７２．２モルの水で処理することを意味する。イブプロフェンナトリウムは、非常に吸湿性が高く、一般に二水和物として存在する。しかし、記載された方法では、最初に得られるのは二水和物である。無水形態にするために、非常に手間をかけて乾燥しなくてはならない。イブプロフェン発泡錠のこの製造法は、経済的に競争的できない。無水イブプロフェンナトリウムは、この米国特許に記載の大量の補助剤と共に圧縮できるのみであり、さもないと打錠機への粘着性が非常に高いことも示される。
【００２１】
米国特許出願公開第００５５１０７Ａ１号には、医薬活性剤およびその医薬活性剤の塩を含む医薬組成物が記載されているが、この組成物は加水分解されたセルロースを含有せず、この医薬活性剤が弱酸性または弱塩基性であるという条件がある。一例として、イブプロフェンが挙げられているが、溶液を乾燥した後にイブプロフェンとイブプロフェンのカリウム塩との混合物が生じるように、水酸化カリウムとの水溶液中で５０％まで中和されることが好ましい。イブプロフェン酸とイブプロフェン塩とのこのような混合物の製造は、非常に手間がかかり、このような混合物は５０％の可溶化イブプロフェンしか含有しないという不都合を有する。イブプロフェンの急速な吸収を実現するために、胃液の存在下で有効成分が可溶化塩形態で完全に存在することが非常に重要である。
【００２２】
したがって、急速な作用の発現を実現するが、それにもかかわらずイブプロフェンの酸の形態を含む剤形に対して競争力のある価格で製造することができる、イブプロフェン剤形に対する大きな需要がいまだに存在する。
【００２３】
要約すれば、上記の従来技術に関する文献において、難溶解性イブプロフェンから高水溶性イブプロフェン顆粒を製造するための、商業的に納得でき安価な方法は提供されていない。追加の工程における非常に高価な方法で、イブプロフェン塩が第１にイブプロフェンから製造され、またはリシン塩およびアルギニン塩などのイブプロフェンの非常に高価な塩が使用され、またはイブプロフェンは高価な水溶性ポリマーの融解中に押出工程によって溶解する。ほとんどの場合はイブプロフェンの急速な作用の発現は保障されず、ほとんどの場合は高額すぎる錠剤の製造コストによりイブプロフェンのフィルム錠剤の製造コストとの競争力がない。しかし、必要であればイブプロフェンと共に高水溶性補助剤を加えるなかで、特に少なくとも２種類のアルカリ補助剤の転化によって生成される、特に可溶化イブプロフェン顆粒については記載されておらず、またはこのような可溶化イブプロフェン化合物の圧縮性などの特に当業者には驚きである物理技術的利点については参照されていない。ＷＯ２００４／０３５０２４を除いて、水分含有量の重要性でさえ、または無水または水和の可溶化イブプロフェンに関するか否かについて述べられていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、イブプロフェンの可溶化形態を製造するための新規でより経済的な方法を提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、イブプロフェンの可溶化形態のための、非常に効率的な方法で顆粒の製造を容易にする新規な方法を提供することである。
【００２６】
本発明の他の目的は、血中濃度の急速な上昇および鎮痛作用の急速な開始を実現する、イブプロフェンをベースとした新規な顆粒および他の医薬剤形、特に経口剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
このような目的に従って、固形イブプロフェンと、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択された第１の塩基とを含む混合物を提供する工程、ならびに本質的に乾燥状態でこのイブプロフェンとこの塩基を反応させる工程を伴う、好ましくは顆粒として可溶化イブプロフェンを製造する方法が開示され、特許請求される。この方法は、乾燥させずにさらに直接加工が可能なイブプロフェンの形成をもたらす。さらに、前記方法により得られる新規な可溶化イブプロフェン顆粒、ならびに前記顆粒を含む新規な医薬剤形が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本質的に乾燥状態でイブプロフェンを塩基と反応させることによる１つの工程で可溶化イブプロフェンを直接得ることができることが、驚いたことに見い出された。さらに、この得られた可溶化イブプロフェンは通常乾燥させる必要がないが、直接の使用、または例えば錠剤へのさらなる加工に適切である。本発明の可溶化イブプロフェンは、顆粒の形態を有することが好ましい。
【００２９】
これと対照的に、イブプロフェンナトリウムまたはイブプロフェンカリウムの従来の調製および造粒は、イブプロフェンおよび塩基の溶解による水性媒体中での塩の調製、そこからの塩の単離、可能であれば塩の乾燥および造粒、および顆粒の乾燥を通常含めた多工程プロセスである。そのうえ、このような塩の造粒は実現困難であるのに対して、本発明の方法により、直接にさらに加工が可能な可溶化イブプロフェン顆粒を容易に得ることができる。
【００３０】
さらに、本発明の方法は、水溶性賦形剤を反応混合物に組む込むことを可能にし、および純粋なイブプロフェンナトリウム塩またはイブプロフェンカリウム塩の形態、および高水溶性賦形剤との物理的混合物の形態の両方の、この方法で得たイブプロフェンおよびイブプロフェン顆粒は、流動性および錠剤圧縮性などのその物理技術的特性に関して優れていることが驚いたことに見い出された。本特許請求の範囲を制限することは望まないが、このような差違は、複数の塩基が使用され、混晶も形成し得る場合は、異なる多形および／または非晶形の存在に少なくとも部分的に起因し得ると考えられている。
【００３１】
さらに、本発明の方法および得ることのできる顆粒の特性は、塩基の選択および組合せ、水溶性賦形剤の組込みおよび加える水の量によって、所望により非常に多様であり得る。
【００３２】
特に、本発明は、好ましくは顆粒の形態で可溶化イブプロフェンを製造する方法を提供するものであり、この方法は、固形イブプロフェンと、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸ナトリウム一水和物、Ｎ−メチルグルコサミン、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される第１の塩基とを含む混合物を提供する工程、ならびに本質的に乾燥状態でこのイブプロフェンおよびこの塩基を反応させる工程を含む。
【００３３】
この混合物は、イブプロフェン１モル当たり０．５〜１．５モル、好ましくは０．５〜１．２モル、最も好ましくは０．９〜１．２モルの第１の塩基を含むことが好ましい。上記で定義した第１の塩基に加えて、この混合物は、他の塩基性化合物を含み得る。塩基性化合物の全量は、イブプロフェン１モル当たり、少なくとも０．８モル、好ましくは０．８〜１．５モルの塩基性化合物であることが好ましい。この混合物は、イブプロフェン１モル当たり少なくとも０．８モルの第１の塩基を含むことがさらに好ましい。
【００３４】
２０ミリモルのイブプロフェンに対応する可溶化イブプロフェン顆粒の量が、１００ｍｌの水中で６〜１２の、および好ましくは７〜１０のｐＨ値を有するように、１種または複数の塩基の量を調節することが好ましい。
【００３５】
本発明の範囲において、「可溶化イブプロフェン」という用語は、イブプロフェンの少なくとも一部が塩の形態で存在する、イブプロフェンの水溶性形態を意味する。別途指示しない限り、「イブプロフェン」は、ラセミ酸形態の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を示す。「三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム」という用語は、その水和物を含めた、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム一カリウムおよびリン酸一ナトリウム二カリウムを包含し、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムが好ましい。
【００３６】
イブプロフェンおよび前記１種または複数の塩基性化合物は、本質的に乾燥状態で反応する。本明細書で使用する場合、「本質的に乾燥状態で」または「本質的に乾燥形態で」とは、水和物を形成するのに必要な量を、イブプロフェン１モル当たり、２モルを超える量、好ましくは１モルを超える量の遊離水の非存在下でこの方法が行われることを意味することが好ましい。すなわちこの混合物は、固形水和物を形成するのに必要な量を、イブプロフェン１モル当たり２モル超を超えない量の水を含むことが好ましい。水和物を形成するのに必要な量として、イブプロフェン１モル当たり０．５モル超を超える量で遊離水を加えず、または水和物を形成するのに必要な量だけ、遊離水を加えることがさらに好ましい。
【００３７】
特に、この混合物は、イブプロフェン１モル当たり２．５モル未満の水を含み、イブプロフェン１モル当たり、好ましくは０．１〜２、さらに好ましくは０．１〜１．２モルの水を含む。他の好ましい実施形態では、この方法は、イブプロフェン１モル当たり、１モル超、好ましくは０．５モルの遊離水の非存在下で、または遊離水が完全にない状態で行われる。
【００３８】
イブプロフェンと反応混合物に含まれる１種または複数の塩基性化合物との反応後に、水を加えることが好ましい。
【００３９】
水を加えることによって、反応を加速でき、かつ／または可溶化イブプロフェンを吸湿性がより少ない水和した形態に転化することができる。特に、イブプロフェンと１種または複数のナトリウム含有塩基との反応生成物は通常、イブプロフェン１モル当たり約２モルまでの水を含有する安定した水和物を形成する。本発明の方法は、得られた可溶化イブプロフェンまたはイブプロフェン顆粒は、使用またはさらなる加工の前に通常乾燥を必要としない、固体で乾燥した生成物であるという利点を有する。
【００４０】
例えば、１モルの水溶性賦形剤および０．８モルの水の存在下での、０．９５モルの水酸化ナトリウムと０．１モルの水酸化カリウムとの反応は、さらに乾燥させる必要のない可溶化イブプロフェンをもたらす。
【００４１】
また、例えば１モルのイブプロフェンを、０．９５モルの炭酸ナトリウム、０．１モルの炭酸カリウム、１モルのグリシンおよび０．３モルの塩化カリウムと激しく混合し、約５０℃に暖め、イブプロフェン１モル当たり２．１モルの水を加えた場合、次いでこれによってさらに錠剤に加工することのできる易流動性で完全に乾燥した高水溶性イブプロフェン化合物となる。
【００４２】
成分の乾式混合の後に水を直接加えた場合、この混合物は暖める必要がなく、記述した高水溶性乾燥イブプロフェン顆粒へと問題なく転化される。対照的に１モルのイブプロフェンの混合物を、０．９モルの炭酸カリウムおよび０．１５モルの水酸化カリウムと共に温めた場合、高水溶性のイブプロフェン微顆粒が、約５０〜６０℃の温度で短時間、例えば約１時間以内で形成する。イブプロフェン１モル当たり０．３モルの水（約１．５％）を撹拌しながら加えた場合、この混合物は、驚いたことに２０分以内に高水溶性イブプロフェン顆粒に転化する。それにもかかわらず、驚いたことにこの塊は固形粉末または微顆粒として残る。
【００４３】
さらに、エタノール、特にイソプロパノールなどの脂肪族Ｃ１〜Ｃ４アルコール、アセトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、非水の造粒液体を少量利用することが好都合である場合があり得る。利用する量は、イブプロフェン１モル当たり、０．５モルを超えないことが好ましく、０．２５モルを超えないことがさらに好ましく、遊離水および非水の造粒液体の全量は、イブプロフェン１モル当たり、２．５モルを超えないことが好ましい。しかし、非水の造粒液体の非存在下で、本発明の方法を行うことが一般に好ましい。他の好ましい実施形態によれば、本質的に水の非存在下ではあるが、上記で定義した非水溶液の存在下で反応は行われる。
【００４４】
好ましい一実施形態は、第１の塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウムまたはグリシン酸カリウムからなる群から選択される、本発明による方法である。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムである。
【００４５】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態では、反応する混合物は、２種以上、好ましくは３種の塩基性化合物を含む。さらに好ましくは、反応混合物は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウムおよびグリシン酸カリウムからなる群から選択された第１の塩基、ならびに水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される第２の塩基を含む。
【００４６】
本発明の方法のさらに他の好ましい実施形態では、反応混合物は、０．１Ｍの水溶液もしくは分散液として少なくともｐＨ７．５〜１０の塩基を含む。この塩基は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、アルギニンおよびリシンからなる群から選択されることが好ましい。
【００４７】
対照的に、第１の塩基として使用される塩基は、０．１モルの水溶液中で１１．０超のｐＨを有する。
【００４８】
本発明によるさらに好ましい方法では、反応混合物は、少なくとも１種類のナトリウム含有塩基および少なくとも１種類のカリウム含有塩基を含む。ナトリウム含有塩基およびカリウム含有塩基は、１：２０〜２０：１のモル比で、さらに好ましくは１：９〜９：１のモル比で存在することが好ましい。このような塩基は、水酸化物含有塩基および炭酸塩含有塩基から選択されることが好ましい。
【００４９】
特に好ましい例によると、反応混合物は、１種または複数の塩基性化合物として、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムと共に水酸化ナトリウムを含み、イブプロフェン１モル当たり、さらに好ましくは少なくとも０．５モル、よりさらに好ましくは少なくとも０．９モルの水酸化ナトリウムを含む。
【００５０】
本発明の方法の他の特に好ましい例によると、反応混合物は、１種または複数の塩基性化合物として、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムと共に炭酸カリウムを含み、イブプロフェン１モル当たり、さらに好ましくは少なくとも０．７５モル、よりさらに好ましくは少なくとも０．８５モルの炭酸カリウムを含む。
【００５１】
反応混合物は、好ましくは充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および抗析出剤からなる群から選択される、１種または複数の医薬上許容される賦形剤も含むことが好ましい。
【００５２】
中性で水溶性の賦形剤は、塩化カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、尿素；リン酸またはクエン酸の二ナトリウムもしくは二カリウム；ソルビトール、キシリトール、および／またはマンニトールなどのヘキソース；ポリマー化合物、好ましくは非架橋ポリビニルピロリドンなどの水性可溶性ポリマー、例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５〜Ｋ９０；およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、パルミチン酸サッカロースなどのサッカロース脂肪酸エステル、グリシン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。好ましい賦形剤は、グリシンおよび／または塩化カリウムである。中性で水溶性の賦形剤としてグリシン酸ナトリウムまたはグリシン酸カリウムを使用することも好ましい。グリシン酸ナトリウムまたはグリシン酸カリウムは、グリシンを適切なナトリウム塩基および／またはカリウム塩基と反応させることによって系内で調製することができる。
【００５３】
反応混合物が１〜２０％、好ましくは１〜１５％、さらに好ましくは１〜９％、最も好ましくは４〜７重量％のポリマー化合物を含むことが一般に好ましい。他の好ましい実施形態では、混合物は、０〜４重量％の、さらに好ましくは０〜３重量％のポリマー化合物を含む。特に、反応混合物は、０〜９重量％の、好ましくは１〜９重量％のポリビニルピロリドンを含む。本明細書において規定されたこれらおよび他の重量パーセントは、他に示されなければ、混合物の全重量に基づく。
【００５４】
反応は、２０〜９５℃の温度で、好ましくは２０〜８５℃の温度で、さらに好ましくは２０〜６５℃の温度で有利に行われ得るが、より高い温度も可能である。本発明の方法は通常、弱い発熱性から強い発熱性である。反応を開始または加速するために、反応混合物を、例えば約３５〜５０℃に加熱することが有用である場合があり得る。しかし、水酸化物または水酸化物の混合物を使用する場合、特に大きいバッチの場合は、むしろ冷却が必要となる、または望ましい場合があり得る。
【００５５】
本発明の方法は、驚いたことに、経口医薬品剤形の製造に通常使用される任意の装置で行うことができる。加熱および冷却を必要としない特に単純な場合は、イブプロフェンおよび塩基（または複数の塩基）を、従来の混合容器に入れ、所望の顆粒が得られるまで混合する。例えば、イブプロフェンを０．４モルの炭酸ナトリウム、０．８モルの炭酸カリウムおよび０．３モルの水と激しく混合した場合、反応混合物の温度は約４０℃に上昇し、イブプロフェンの可溶化が約３０分以内に完了する。可溶化イブプロフェンの乾燥は必要ない。
【００５６】
前記混合容器は、イブプロフェンと塩基性化合物との反応を簡便に制御するために、前記容器中での混合物の冷却および／または加熱のための手段を含み得る。混合容器は、インペラーおよびチョッパーを備えていることが好ましい。
【００５７】
あるいは、イブプロフェンと、１種または複数の塩基と、所望による賦形剤との混合物は、最初に、好ましくはインペラーおよびチョッパーを備え得る混合容器中で処理することができ、次いで顆粒構造をより大きくするために、すでに可溶化されたイブプロフェンはさらに流動層造粒機内で処理される。
【００５８】
例えば、０．４モルの水酸化ナトリウム、０．４モルの炭酸ナトリウム、０．３モルのリン酸三カリウム、０．８モルのグリシンおよび１．８モルの水を１０分間撹拌する。１モルのイブプロフェンおよび５％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５を、混合容器に加えることができ、全ての混合物をインペラーおよびチョッパーで約１時間処理する。混合物は、常に乾燥状態と流動性を保つ。１時間後に可溶化が完了し、イブプロフェン４００ｍｇに対応する得られた顆粒の量は、３０秒未満で完全に水中で溶解する。顆粒を流動層造粒機に移動し、例えば粗い顆粒を得るためにＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ９０の７％（ｗ／ｗ）水溶液で処理することができ、次いでこれは特に容易に錠剤コアに圧縮することができる。
【００５９】
さらに適切な方法は、イブプロフェンと、１種または複数の塩基と、所望による賦形剤との混合物を圧密化することである。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態によれば、顆粒を得るために混合物を反応後に粉砕する。圧密化された混合物を、それ自体公知の方法で所望の顆粒に粉砕することができる。従来のコンパクター、例えば、ローラーコンパクター（乾式コンパクター）または錠剤への圧縮（スラッギング）により圧密化を行うことができる。コンパクトまたは錠剤は、適切なスクリーン、例えば回転スクリーン上で分解することができる。当業者には全くの驚きであるが、例えば１モルのイブプロフェンと１．０５モルの炭酸カリウムとの圧密化の間に、圧密化に伴って起こる機械的応力およびそれによって生成する熱は、完全に水溶性である完全に乾燥した可溶化イブプロフェン顆粒を得るのに十分であることが見い出された。
【００６１】
記載した方法によって得られる可溶化イブプロフェン顆粒は、有利な構造特性を有する。特に好ましいのは、イブプロフェンの混合したナトリウム塩およびカリウム塩を含む可溶化イブプロフェン顆粒である。
【００６２】
本発明による可溶化イブプロフェン顆粒の他の特定の特に好ましい形態は、約０．９５モルの水酸化ナトリウム、約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウム、約０．５モルのグリシン、約０．３モルの塩化カリウム、１モルのイブプロフェンに関して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン、１モルのイブプロフェンに関して約２重量％のパルミチン酸サッカロース、および所望により１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水との混合物中で、２０〜８５℃の温度で、１モルのイブプロフェンが反応する場合に得られる顆粒である。
【００６３】
本発明による可溶化イブプロフェン顆粒の他の特定の特に好ましい形態は、約０．９５モルの水酸化ナトリウム、約０．０５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウム、約０．７モルのグリシン、約０．５モルの塩化カリウム、１モルのイブプロフェンに関して約６重量％の非架橋ポリビニルピロリドン、１モルのイブプロフェンに関して約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および所望により１．２モルまでの、好ましくは約０．８モルの水との混合物中で、２０〜８５℃の温度で、１モルのイブプロフェンが反応する場合に得られる顆粒である。
【００６４】
約０．９モルの炭酸カリウム、約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム、１モルのイブプロフェンに関して約１０重量％の非架橋ポリビニルピロリドン、１モルのイブプロフェンに関して約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および含有されていないことが好ましい最大０．３モルまでの水との混合物中で、２０〜６５℃の温度で、１モルのイブプロフェンが反応する場合に得られる可溶化イブプロフェン顆粒も好ましい。
【００６５】
約０．９モルの炭酸カリウム、約０．１モルの炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム、１モルのイブプロフェンに関して約５重量％の非架橋ポリビニルピロリドン、１モルのイブプロフェンに関して約２重量％のパルミチン酸サッカロース、および含有されていないことが好ましい最大０．３モルまでの水との混合物中で、２０〜６５℃の温度で、１モルのイブプロフェンが反応する場合に得られる可溶化イブプロフェン顆粒も好ましい。
【００６６】
本発明の他の態様は、本発明の方法によって調製された可溶化イブプロフェンまたは可溶化イブプロフェン顆粒を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、可溶化イブプロフェンまたはイブプロフェン顆粒に加えて、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい塩基性化合物も含み得る。この医薬組成物は、イブプロフェンをベースとした組成物には、通常１種または複数の医薬上許容される賦形剤も含み得る。医薬組成物は、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、サシェ剤またはカプセル剤などの医薬剤形であることが好ましい。サシェ剤またはカプセル剤は、上記で定義した１種または複数の医薬上許容される賦形剤を所望により組み合わせて、可溶化イブプロフェンまたはイブプロフェン顆粒で充填される。
【００６７】
炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウムは、可溶化工程の後に、例えば錠剤のための最終混合物に加えるべきである。本発明の可溶化イブプロフェン顆粒の製造における、補助剤としての炭酸水素塩、特に炭酸水素ナトリウムの使用は、これらが熱崩壊し、したがって炭酸ナトリウム、ＣＯ２および水を形成するため、一般に好ましくない。
【００６８】
本発明により得られた可溶化イブプロフェンおよびイブプロフェン顆粒は、少なくとも従来得られたイブプロフェン塩によって実現されたのと同じ速さでまたはより急速に、血中濃度の急速な上昇および急速な作用の発現を実現することが、驚いたことに見い出された。さらに本発明の顆粒は、特定の顆粒しだいで、水溶性、溶解速度、過飽和溶液の安定性、生体利用率、圧縮性、流動性、そこから調製された錠剤の硬度などの、様々なさらなる特性において優れていること、および改良された特性を有する適切な剤形に加工することができることが見い出された。
【００６９】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、前記混合容器は押出機であり、この方法は連続で行われることが好ましい。本発明による方法の特に好ましい変形形態では、前記方法は押出造粒機で行われる。
【００７０】
この方法は、連続法であることが好ましい。従来の押出造粒機、好ましくは二軸スクリュー押出機は、活性成分と、アルカリ成分と水溶性賦形剤とのための１つまたは複数の重量供給装置、バレル（円筒）、スクリュー、スクリュー軸、バレルヒーター／クーラーシステム、出口ダイ、ならびに場合により押出物カッターを含む。押出造粒機は、スクリュー形状、回転速度およびスクリュー軸に取り付けるスクリュー要素の選択によって、複合圧力および成形温度の自由な変化を実現する。必要であれば、使用目的によってバレルを種々な長さの組み合わせで使用することができ、その温度も所望により制御できる。
【００７１】
スクリューの回転速度によって、押出造粒機中の材料の平均滞留時間は、約３０〜１２０秒である。材料は通常、０．５ｍｍから数センチメートルの直径を有する出口ダイを通して放出される。円筒状ロープの形状の塊の放出が好ましい。押出しされる塊の温度によって、即時にまたは短い冷却時間の後に材料を粉砕することができる。
【００７２】
利用する特定の製造方法、１種または複数の塩基の選択、温度、粒径、賦形剤の存在、加える水量などによって、反応時間は一般に数秒未満から数時間に変化させることができる。押出造粒機工程は、約３０〜１２０秒の可溶化の反応時間であることが好ましい。可溶化の程度は、例えば約１００ｇの水中にイブプロフェン４００ｍｇに対応する可溶化材料の試料を置くことによって、時々点検することができる。難溶性のイブプロフェンは、造粒の始めには表面を浮遊する。可溶化が進むと共に、イブプロフェン結晶の湿潤性が向上する。溶解せず残るイブプロフェンがなくなると可溶化が完了する。顆粒が、充填剤などの難溶性の賦形剤を含有しない場合は、可溶化の完了後に澄明な溶液が一般に形成される。
【００７３】
本発明の特定の可溶化工程は、例えば水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを、好ましくは他の塩基と共に利用することによって実現できる。水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムまたはＫ２ＣＯ３を単独で、あるいは他の塩基と共に利用することによって、可溶化工程を加速することができる。水酸化物との反応は、特に急速で高発熱性であり、等モル量の水を生成し、塩基が存在する場合は共に存在する塩基の反応を加速する。
【００７４】
イブプロフェン１モル当たり僅かに０〜１モルの水の存在下での、イブプロフェンと、固形の水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムとの直接反応（可溶化）は、これまで従来技術において記載されてはこなかった。そこから生成する中和熱は高いので、約１０キロのバッチサイズで、さらなる加熱なしで混合物中にすでに約１００℃の撹拌温度が生成する。より大きなバッチでは、温度はさらに強く上昇して、混合物は変色する場合があり、イブプロフェンからの分解生成物が形成し得る。例えば５００キロの製造サイズのバッチでは、生産担当者を重大な危険に曝し、生成物の完全な崩壊につながり得る、爆発性の非常に危険で制御不能な熱反応を考慮に入れなければならない。この従来技術の問題は、イブプロフェンの可溶化反応のために押出造粒機を連続運転で使用することによって、本発明により初めて解決された。本発明により提供される、イブプロフェンと水酸化アルカリとの本質的に乾燥状態での直接の制御された反応は、当業者には従前には可能な反応経路として認識されていなかった。本発明によると、発せられる中和熱は、例えば、（ａ）押出機のバレルの冷却によって、および／または（ｂ）押出しの間のイブプロフェンの結晶格子の融解による熱エネルギーの消費によって放出される。
【００７５】
反応成分、例えばイブプロフェン、１種または複数の塩基、水、および好ましくはさらなる水溶性補助剤を、好ましくは重量供給装置を使用して連続押出造粒機に供給する。塩基の水溶液の熱および結果として生じる中和熱によって、イブプロフェンの自発的な可溶化をほぼもたらし、用いられた冷却法によって、可溶化材料は顆粒として、または冷却によって数秒以内に固体に転化する静止分散液として送達される。イブプロフェンのための、新規で、的確で、安価な可溶化工程の典型的な実施形態において、イブプロフェン１モル当たり、０．９５モルの水酸化ナトリウム、０．０５モルの水酸化カリウム、水溶性補助剤として０．７モルのグリシン、０．７モルの塩化カリウム、１５．５％のＰｏｖｉｄｏｎｅおよび２．５％のラウリル硫酸ナトリウム（それぞれの場合、前記パーセントは１モルのイブプロフェン重量に基づく）、および０．７５モルの水が使用される。好ましい実施形態では、直径約１ｍｍの水酸化ナトリウムの固体ペレット剤を、グリシン、塩化カリウム、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、ラウリル硫酸ナトリウム、および水と共に押出機中に供給し、水および水酸化ナトリウムの溶液が発する熱と、回転スクリューによって、数秒内に溶液または懸濁液に混合される。これは、続いて供給されたイブプロフェンと再び自発的に反応し、高水溶性イブプロフェン化合物が形成される。イブプロフェン化合物は、加えた水および水酸化アルカリとの中和により形成された水と共に固形水和物を形成し、これはあらかじめ乾燥させずに、例えば錠剤にさらに加工することができる。加える水の量は、イブプロフェン１モル当たり、好ましくは水０〜１．５モルであり、さらに好ましくは０．６〜１モルである。有利には、前記方法の実施形態により使用される水酸化カリウムは、供給される水中でのその高溶解性によって、溶解されることができる。しかし、水酸化ナトリウムなどの固形物質としても供給することができる。水酸化アルカリ（１種類または２種類の）は、所望である場合、本明細書に開示する他のアルカリ補助剤を加えて、イブプロフェン１モル当たり１．２モルまでの全量で使用することができる。イブプロフェン１モル当たり、０．８〜０．９５モルの水酸化ナトリウム、および０．０２〜０．３モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムの、水酸化アルカリの混合物が好ましい。グリシン、塩化カリウム、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素、ヘキソースなどの水溶性補助剤の使用、特にグリシンおよび／または塩化カリウムおよびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５の使用が好ましい。これらの可溶性賦形剤の量は、イブプロフェン１モル当たり、０〜２０モル、好ましくは０．２５〜４モル、最も好ましくは０．５〜１．５モルである。イブプロフェン１モル当たり、０〜１．５モルの量で水を加える。イブプロフェンと１種または複数の水酸化物との中和反応によって、すでに水が形成していることを、同時に考慮しなくてはならない。０．１モルの溶液中で少なくとも１１のｐＨ値を有する言及した塩基性補助剤との関連で、さらなる可溶化が可能である。例えば、１モルのイブプロフェンと、１．１モルの炭酸カリウムおよび０〜０．２モルの水との反��が好ましい。０．５〜１．５モルの、好ましくは０．８〜１．２モルの塩基の指定限界との関連で、中性で水溶性の賦形剤として加える１種または複数のポリマー化合物の全量が、全混合物の１〜１５、好ましくは１〜９重量％に対応する量に対応するという条件で、それぞれの場合、イブプロフェン１モル当たり、０〜２０モルの、好ましくは０．２５モル〜４モルの、最も好ましくは０．５〜１．５モルの水溶性補助剤である。水の量は、イブプロフェン１モル当たり、０〜２．５モルの範囲であることが好ましい。押出機によって、多数のさらなるイブプロフェン可溶化反応が容易に可能である。カリウムを含有する塩基性賦形剤が使用される場合、イブプロフェンの転化に伴い中和水を生成しない塩基性補助剤（例えば、炭酸カリウム、グリシン酸カリウム）が好ましく、加える水の量は、イブプロフェン１モル当たり、０〜０．５、好ましくは０．３モルまでの範囲に維持される。乾燥した可溶化イブプロフェン顆粒がこのように形成され、これは易流動性でさらに乾燥させる必要がない。ナトリウムを含有する塩基性補助剤を可溶化のために主として使用する場合、押出機工程において水酸化ナトリウムが好ましい。この場合、イブプロフェン１モル当たり０〜１モルの範囲の量で水を加えることが好ましい。再び易流動性で乾燥した可溶化顆粒がこのように形成される。これらは水和物の形成によって中和水または加えた水を結合させる。そのため、このような顆粒は通常乾燥させる必要がない。
【００７６】
水溶性補助剤は、第１に１種または複数のアルカリ補助剤と共に供給することができるが、イブプロフェンと共に押出機に供給することも、または押出機内での熱による可溶化の直後にビスコース塊に加えることもできる。イブプロフェンの供給前に１種または複数のアルカリ補助剤と共に加えることが好ましい。可溶化イブプロフェン化合物の製造コストは、驚くべき簡易な製造方法と最も安価な補助剤の使用によって非常に低い。生成した化合物を乾燥工程なしですぐに、例えば錠剤コアに加工することができるという事実によって、さらなるコストが不要となる。ほぼ塵がない圧縮性で易流動性の顆粒が生成するように、単軸スクリューセグメントを選択することができる。適切なノズルによって可溶化塊がより低い程度に冷却された場合、例えば幅５ｃｍおよび高さ０．５ｍｍの直径のスパゲッティ様のトレースまたは帯を押し出すことができ、これは空気冷却によって数秒後に固化し、次いですぐによく構成された顆粒に粉砕することができる。
【００７７】
好ましくは２種以上のアルカリ補助剤、および必要であればさらなる水溶性補助剤の添加によるイブプロフェンの転化によって、イブプロフェンのカリウム塩およびナトリウム塩より非常に優れた良好な物理技術的特性を有する水溶性イブプロフェン顆粒が生成する。例えば１モルのイブプロフェンが０．９５モルの水酸化ナトリウムおよび０．２モルのグリシンと反応した場合、ＤＳＣ、ＴＧＡ、粉末Ｘ線およびＩＲにおいて劇的な変化を示す（図１〜１３の説明を参照のこと。）他に例を見ない新規なイブプロフェン化合物が生成する。すでにグリシンのトレースは、ＤＳＣサーモグラムに強力な効果を有する。イブプロフェンナトリウムの従前の鋭い融解ピークは消え、約１７５℃のピークおよび１６２℃のショルダーを有する広い融解領域が現れる。脱水に必要な熱は大幅に減少する。明らかに、グリシンを添加して、可溶化イブプロフェンナトリウム／グリシン混晶が形成される。粉末Ｘ線回折パターン（図８〜１０を参照のこと。）によって、これは固化したアモルファス塊ではないことがはっきりと証明される。イブプロフェンナトリウム二水和物と比較して、押出工程にグリシンを加えることによって、３つの明確な新しいバンド１４．６、２１．８および２５．３°（２θ）をもたらした。イブプロフェンナトリウム二水和物のパターンに付加的なピークを、図中で星によって示す。このような新しいバンドを、押出工程における不完全な反応のために潜在的に存在し得るイブプロフェンのための回折と比較した（２θ）。未反応のイブプロフェンの存在の証拠はもはや見い出されなかった。
【００７８】
ＩＲ分光法は、主に水酸化ナトリウムで溶解したイブプロフェンの結晶構造に、グリシンの添加が強力な効果を有することを示す別の優れた指標である。全てのグリシンを含有する押出物において、１５９７ｃｍ−１および１３３５ｃｍ−１周辺で、使用された賦形剤、中間生成物のグリシン酸ナトリウム（押出工程において形成される可能性のある）、イブプロフェン酸、またはイブプロフェンナトリウム二水和物の振動吸収に割り当てることのできない２つの新しい明確なピークが見られた（図１１〜１３を参照のこと）。
【００７９】
分光法によって証明された本発明によるグリシンを含む可溶化イブプロフェン顆粒の結晶構造における違いも、明らかにその物理技術的特性に現れる。新規な、経済的で実質的に安価な方法でイブプロフェンナトリウムを製造することは、本発明の実際の意義ではないが、急速な血中濃度上昇を伴う新規なイブプロフェン薬物形態の経済的な製造のために重要なイブプロフェンナトリウムの非常に好ましくない技術的特性を、補助剤の添加によって達成することは本発明の実際の意義である。無水イブプロフェンナトリウムは、非常に乏しい圧縮性と打錠機への極端な粘着性のために、実際的に加工をすることができない吸湿性粉末である。約２５％の相対湿度においてでさえも、この塩は急速に２モルの水を取り込んで、二水和物を形成する。しかし、イブプロフェンナトリウム二水和物も、直接錠剤へと加工できない。まず補助剤と混合し、乾燥圧密化または水による造粒および乾燥によって、打錠できる顆粒に転化させなければならない（例えば、導入部に記載した特許出願のＷＯ９７／３０６９９およびＷＯ２００４／０３５０２４を参照されたい。）。したがって、例えば易流動性を有する本発明の可溶化イブプロフェン顆粒を、イブプロフェンナトリウムより３倍安価なイブプロフェン（１モル）から、１モルの水酸化ナトリウム、１モルのグリシンおよび１．０モルの水と共に、押出機によって製造することができる。このイブプロフェン顆粒は、乾燥させずに錠剤に直接圧縮することができる。この錠剤の重量は３３３ｍｇであり、イブプロフェン２００ｍｇを含有し、１０．５ｍｍの直径を有する。錠剤の平均硬度は５５Ｎであり、破砕性は０．５％未満である（１００ｒｐｍ）。水中の錠剤崩壊時間は４．８分である（ヨーロッパ薬局方による崩壊試験）。７５ｍｇのグリシン（１モル）と混合したイブプロフェンナトリウム二水和物（１モル）から製造された比較錠剤は、製造法に適した錠剤に圧縮することができない。実現した硬度は２０〜２５Ｎであり、錠剤はキャッピングを示し、破砕性試験の結果は容認できない。したがって、グリシンをイブプロフェンナトリウムの結晶格子に直接組み込むこと、および水和物中における水のいくぶん弱い結合などのそれと結びつく結晶特性（図４〜６を参照されたい。）によって、当業者には完全に驚きである方法で圧縮性が向上されることは非常に明らかである。（実施例１６ａ）。
【００８０】
押出工程の間に加える適切な添加補助剤によって、本発明による可溶化イブプロフェン顆粒の圧縮性は、さらに最適化することができる。ここで特に、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、塩化カリウム、二酸化ケイ素、尿素、リン酸水素二カリウム、マンニトール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤などの、錠剤の製造において通常使用される補助剤は価値があることを、それ自体が証明した。選択した補助剤および押出工程によって、非常に圧縮性の強い可溶化イブプロフェン顆粒を直接に都合のよいコストで製造できることは当業者には予期できないことである。直径１０．５ｍｍの錠剤コアは、キャッピング傾向がなく、１３０Ｎを超える硬度を実現する。この顆粒は、１時間に６００，０００個をこえる錠剤を製造する高性能打錠機に適切である。押出機工程のための本発明の顆粒は、イブプロフェン１モル当たり、０．８モル〜１．２モルの水酸化ナトリウム、０〜０．３モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウムまたはリン酸三カリウム、０．２〜２モルのグリシン、０〜１モルの塩化カリウム、５〜２０％のＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５（イブプロフェン１モルの重量に関して）、１〜４％のラウリル硫酸ナトリウム（イブプロフェン１モルの重量に関して）、０〜１．５モルの水を含有し、イブプロフェン１モル当たり、０．９〜１．０５モルの水酸化ナトリウム、０．０５〜０．１５モルの水酸化カリウムまたは炭酸カリウム、０．４〜１モルのグリシン、０．２５〜０．７モルの塩化カリウム、１０〜１５％のＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、１．５〜３％ラウリル硫酸ナトリウムおよび０．６〜１．２モルの水を含有することが好ましい。
【００８１】
錠剤は、摂取後に酸性の胃液に曝されるために、可溶化イブプロフェン塩がさらなる塩基性補助剤に保護されることは有利である。このような追加の塩基性補助剤は、酸性条件下での錠剤の溶解過程および溶解したイブプロフェンの過飽和を補助する。したがって、０．１モルの水溶液として１１超のｐＨ値を有する言及した塩基性補助剤によるイブプロフェンの可溶化の後に直接に、押出機中にあるうちに、あるいは打錠工程の前の最終的なブレンドに、さらなる塩基性補助剤を加えることができる。これには、特に、０．１モルの溶液として最大１０．０のｐＨを有する、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、クエン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、クエン酸二ナトリウムが適切である。当然ながら、全てのさらなる通常の打錠補助剤も、特に最終混合物に加えることができる。これらは、一般に錠剤の硬度を増加させる微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、二酸化ケイ素、タルクなどの滑沢剤および流動性改善剤などの補助剤であり、特に、尿素、ベタイン一水和物、硫酸カリウム、酢酸カリウムおよびヘキソース（マンニトールおよびソルビトールなど）などの、錠剤の溶解過程を向上させる高水溶性補助剤である。
【００８２】
上記で詳しく例示した押出工程において、水酸化ナトリウムをイブプロフェンの可溶化のために使用することが好ましい。イブプロフェン１モル当たり約２モルの水の量で直接打錠できる形成された可溶化イブプロフェン顆粒は、吸湿性ではない。しかし、さらに顆粒の打錠特性および溶解特性を最適化したい場合は、言及した量で少量の水酸化カリウムおよび／または炭酸カリウムを加えることが有利である。加えるアルカリ性カリウム塩の量によって、可溶化顆粒の溶解速度をさらに速めることができる。０．３モル以上の炭酸カリウムまたは水酸化カリウムでは、可溶化顆粒は、ますます吸湿性が高くなり、フィルム錠剤はＰＰチューブなどのより密封した包装材料で包装しなくてはならない。１：１の水酸化カリウムと水酸化ナトリウムの混合比を実現すれば（例えば、０．５モルのＫＯＨおよび０．５モルのＮａＯＨ）、イブプロフェンの可溶化で形成した水によって顆粒は粘着性となり、錠剤に圧縮する前に乾燥しなくてはならない。この状況は、水酸化カリウムを炭酸カリウムと交換することによって再び最適化することができる。押出機中で例えば０．５モルの炭酸カリウム、０．５モルの水酸化ナトリウムのイブプロフェンの可溶化において、炭酸カリウムの使用によって水は形成されない。その結果、流動性のある高水溶性乾燥イブプロフェン顆粒の連続造粒がいまや再び可能になる。
【００８３】
炭酸カリウムの量を、イブプロフェン１モル当たり例えば１モルまで増加し、０〜０．２モルの水を、必要であればラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５などのさらなる補助剤と共に押出機に供給した場合、非常に高水溶性である可溶化イブプロフェン顆粒が、すでに約６０℃の温度で形成される。この顆粒の構造および流動性を改善したい場合は、０．９モルの炭酸カリウムおよび０．１〜０．２モルの水酸化ナトリウムまたはＮａ２ＣＯ３を使用することが有利である。選択した条件下で、選択したナトリウム部分によって、押し出されたイブプロフェン顆粒の全構造を大幅に改善させる粘着性の可溶化部分が明らかに生成される。圧縮性、パンチへの粘着性、溶解速度および吸湿などの、可溶化顆粒の物理技術的特性ならびに物理化学的性は、好ましくはナトリウムおよびカリウムの２種類のアルカリ成分を混合することによって個別調製することができる。直接的に連続した造粒過程において、最も単純な公知の補助剤を使用して、このような効率的な方法で最適なイブプロフェン顆粒を作製することができることは当業者には明らかに驚きであった。顆粒として水中で溶解しまたは錠剤とし飲み込まれるこのようなイブプロフェン顆粒は、イブプロフェンの急速な血中濃度上昇をもたらす。
【００８４】
好ましくは０．８〜１．２モルの炭酸カリウムならびに０〜０．４モルのＮａＯＨおよび／またはＮａ２ＣＯ３、必要であればＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５および／または界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムまたはモノステアリン酸サッカロースなど）などのさらなる補助剤からの本発明のイブプロフェンの可溶化顆粒は、必要であれば加熱および冷却可能な、適切な湿潤混合容器中で、可溶化顆粒に転化することもできる。可溶化は、５０〜６０℃の温度で集中的に撹拌しながら、水を加えずに進行する。イブプロフェン１モル当たり０．２モルの量の微量の水を加えた場合（イブプロフェン２０６ｍｇ当たり約３．５ｍｇ）、反応は３０分以内に終了する。このような反応は、特許文献においてこれまで記載されてはこなかった。炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは水酸化カリウム溶液との中和による、水溶液中でのイブプロフェンカリウムの典型的な製造とは、これは基本的に異なる。当業者が驚いたことには、実質的に乾燥状態で４０〜５５℃の温度で、したがって明らかにイブプロフェンの融点（約７５℃）より下の温度で、全ての可溶工程が進行することである。必要であれば、完全な可溶化の後に、乾式圧密化または湿式造粒などの適切な方法によって、より粗い顆粒構造に転化することができる形成された微顆粒は、当業者を完全に驚かせる。相対湿度が３５％未満の室内で、それらは、技術的に利用することのできる最も速い打錠の速さにおいても、予期しない非常に硬い錠剤に圧縮することができる。直径１０．５ｍｍおよび重量約３５０ｍｇでイブプロフェン２００ｍｇを含有する丸い両凸錠剤は、１００〜１８０Ｎの硬度を有する。しかしながら、このような錠剤は、崩壊試験器中で３７℃の水中で１分以内に溶解する。水性コーティングによって問題なく製造したフィルム錠剤は、２〜２分半の崩壊時間を示す。セルロースおよび超崩壊剤などの高価な補助剤を添加せずには可能ではなかったこのような極端な機械的安定性、極端に良好な圧縮性および溶解速度を有する錠剤は、これまで製造されたことはなく、または特許文献に記載されたことがない。このような錠剤は、高価なイブプロフェンリシン酸塩およびイブプロフェンアルギン酸塩錠剤より有意により速く崩壊し、より急速な血中濃度をもたらすが、それらは安価なイブプロフェンおよび炭酸カリウムなどの非常に安価な補助剤によって、製造コストを少なくとも５０％低下させる。本発明によるこの可溶化イブプロフェン顆粒の極端に良好な圧縮性、および特に溶解速度は、当業者にとって完全に予想外である。フィルム錠剤も、ＰＰチューブ、Ａｌｕ／Ａｌｕブリスターなどの適切な包装材料中において、応力条件下、４０℃／７５％の相対湿度で、化学的および物理的に完全に安定している。
【００８５】
このような顆粒は、密封したサシェ剤またはスティックパックを充填するのにすばらしく適切なでもある。さらに小量の甘味料および適切な香気を顆粒に加える。イブプロフェン２００ｍｇを含有する混合物は、１５０ｍｌの水中において２０℃で約１０秒以内に溶解する。イブプロフェンの可溶化のために加えられる低量のアルカリ炭酸塩（約１５０ｍｇ）のために、その味はすばらしく、ほとんど純水と見分けることができない。
【００８６】
アルカリ炭酸塩などの塩基性補助剤をイブプロフェンおよびイブプロフェン塩に加えることができることを、この特許文献においてすでに繰り返し説明してきた。しかし、記述されていないのは、極端に簡便な、炭酸ナトリウムならびに／または炭酸カリウムならびに／またはリン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどのさらなるアルカリ補助剤による、イブプロフェンの乾燥転化である。少なくとも２種類のアルカリ補助剤の混合物が好ましい。なぜならこれによって可溶化顆粒の驚くべき明確な物理化学的および物理技術的特性を実現できるからである。要約すれば、イブプロフェンを、好ましくは水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムで、必要であればさらなる水溶性補助剤で転化した場合は、次にそれによって発せられる高い中和熱のために連続押出造粒を用いることが最も好ましい。炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムおよび／またはリン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウムなどの、より少ない反応性アルカリ補助剤、ならびに必要であればさらなる適切な水溶性補助剤による、イブプロフェンの好ましい転化のために、押出機と同様に、より低いその中和熱によって、チョッパーおよびインペラー付きの湿潤混合容器または加熱と冷却が可能なインペラーおよびチョッパー付き真空混合容器などの典型的な装置も使用できる。可溶化反応は、通常冷却も加熱もせずに穏やかな条件下で行うことができる。
【００８７】
１モルのイブプロフェン、０．９５モルの水酸化ナトリウム、０．０５モルの水酸化カリウム、０．５モルのグリシン、０．４モルの塩化カリウムおよび０．７５モルの水からなる本発明の新規なイブプロフェン化合物は、直径１０．５ｍｍで８０〜１３０Ｎの硬度の錠剤コアに直接圧縮することができる。イブプロフェンナトリウムおよび言及した補助剤の比較混合物は、僅か３０〜４０Ｎの硬度のキャッピングを有する錠剤コアを示す。イブプロフェンナトリウム自体は、全く錠剤に圧縮できない。約３０〜４０Ｎの硬度の錠剤を得るためには、錠剤圧縮前に、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５などの結合剤を加えて材料を乾式圧密化しなくてはならない。
【００８８】
塩基としての炭酸カリウムおよび／またはさらなる言及した０．１モルの溶液中でｐＨ１１超のアルカリ性賦形剤の使用は、通常穏やかな条件下で冷却せずに可溶化反応を行うことができる利点を有する。さらに、イブプロフェンが少なくとも等モル量の炭酸塩と反応する場合、重量減少は見られない。すなわち二酸化炭素は放出されず、炭酸塩は明らかに対応する炭酸水素塩に転化する。顆粒中の炭酸水素塩の存在は、胃液中の溶解の改善と安定化に有利である。驚いたことに、このような顆粒はイブプロフェン塩および炭酸水素塩の単純な物理的混合物より優れていることが見い出され、これは、炭酸水素塩がイブプロフェンとの反応によって形成され、しがたって可溶化イブプロフェンとの均質混合物中に存在するという事実のためである可能性があり、これはイブプロフェン塩および炭酸水素塩の単純な造粒によっては実現することができない。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、イブプロフェンは、２種以上の塩基と反応し得る。したがって、イブプロフェンとの混合物は、少なくとも第２の塩基および所望によりさらなる塩基を含有し得る。第２の塩基および所望によるさらなる塩基は、前述の塩基から選択し得る。しかし特に、０．１Ｍ溶液もしくは分散液として水中に溶解または分散する場合に、少なくとも７．５のｐＨを実現するように十分にアルカリ性である任意の塩基が、第２のもしくはさらなる塩基として適切である。第２のもしくはさらなる塩基としての使用に適切な医薬上許容される塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二カリウム、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、マロン酸二ナトリウム、マロン酸二カリウム、コハク酸二ナトリウム、コハク酸二カリウム、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸二カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウムならびにＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。好ましくは、第２のもしくはさらなる塩基は、０．１Ｍ溶液もしくは分散液として水中に溶解または分散した場合、少なくとも９．０のｐＨを有するものであり得る。さらに好ましくは、第２のもしくはさらなる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、Ｎ−メチルグルコサミンからなる群から選択され得る。
【００９０】
このようなアルカリ補助剤は、０．１モル溶液もしくは分散液として水中に溶解または分散した場合に、ｐＨ１１を有する。それらはイブプロフェンの記載した可溶化に最も好ましい。しかし、胃内に見い出される塩酸に対する錠剤の緩衝能を高めるために、少量の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムも、最終的な錠剤混合物に加えることができる。ｐＨ値が１１未満であるさらなる言及した塩基性補助剤は、仮にそうであるならば、可溶化反応がすでに起こっている場合のみに使用されることが最も好ましい。これは押出機内への供給によって行うことができ、または言及した塩基性補助剤の１種もしくは数種を可溶化後に湿潤混合容器内で生成物に加える。
【００９１】
したがって好ましい一態様によれば、反応混合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、ならびに三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される２種以上の塩基を含み得る。他の好ましい態様では、反応混合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、グリシン酸カリウム、ならびに三塩基性リン酸ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される１種または複数の塩基に加えて、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウムからなる群から選択される少なくとも１種類の塩基を含み得る。存在する場合は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウムを、イブプロフェン１モル当たり、０．０５〜０．７モル、さらに好ましくは０．１〜０．５モル、最も好ましくは０．１〜０．３モル、例えば約０．２モルの全量で使用することが好ましい。
【００９２】
さらに好ましい実施形態では、反応混合物は、唯一の塩基として水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを含み得る。この実施形態において、１種または複数の水酸化物およびイブプロフェンを、等モル量で使用し得ることが好ましい。イブプロフェンのナトリウム塩および／またはカリウム塩が、理論的にはこの可溶化反応において形成されるべきであるが、通常得られるイブプロフェン塩と様々な特性において有意に異なる改善された顆粒が得られる。さらに、本発明の方法は、従来得られる塩を造粒するという難しさを回避する。特に連続押出造粒機によって生成する可溶化イブプロフェン塩は、押出機からの放出後に従来生成される顆粒より高い容積密度を示し、そのためにすでに本質的によりよく圧縮することができる。さらに、押出機への粉末の供給と共に運ばれる空気が、最小の気泡の形態で可溶化押出物中に含まれている。増加した空隙率を有する顆粒は、概ねより大きい圧縮性を示すことは当業者には公知である。多孔質構造（５〜３０μｍの空隙）は、ラスター電子顕微鏡によって明らかに検証される。
【００９３】
しかし下記で説明する通り、反応混合物は、好ましくは非架橋ポリビニルピロリドン、グリシン、塩化カリウムおよび界面活性剤などの好ましい賦形剤を含有する。
【００９４】
さらに好ましい態様は、１種または複数のカリウム含有塩基、炭酸カリウムをもっぱら使用する方法に関する。１種または複数の塩基およびイブプロフェンをほぼ等モル量使用することが好ましい。イブプロフェンカリウムは、市場では入手できず、調製および造粒および／または打錠が難しい。大規模製造のために適切な方法は、当技術分野で説明されてこなかった。これとは対照的に、本発明の方法は、イブプロフェンをカリウム含有塩基と反応させて、同じ工程で、例えば２０〜２５℃、最大３０％の相対湿度で、錠剤に圧縮するのにすばらしく適切である顆粒を得る簡便で経済的な方法を提供する。好ましくは滑沢剤、例えば約１％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含有し得る、得られた錠剤は、通常水中において約１．０分で、またはヨーロッパ薬局方による３７℃、１００ｒｐｍにおける人工胃液中での溶解試験で１．５〜２分で溶解する。
【００９５】
本発明は、所望によりイブプロフェンの部分的または完全な可溶化を可能にする。可溶化の程度は、利用される塩基の量に大半がよっている。一般に、イブプロフェンを完全に可溶化することが好ましい。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの場合、概ね１モルで２モルのイブプロフェンを完全に可溶化するのに十分である。他方、１種または複数の塩基を過剰に利用することができ、未反応の過剰な量は顆粒中に賦形剤として存在する。
【００９６】
塩基性補助剤は、２つの群に分けられる。０．１モルの溶液もしくは分散液として水中で少なくとも１１．０のｐＨ値を有する言及したアルカリ補助剤と共に可溶化が起こる。水中で０．１モルの溶液もしくは分散液として少なくとも７．５のｐＨで、１１．０未満のｐＨ値を有するさらなる塩基性補助剤を、直接押出機に、造粒容器に、または最終混合物に可溶化後に加えることができる。
【００９７】
利用される塩基の全量は、一般にイブプロフェン１モル当たり、０．７〜４．０モル、好ましくは０．８〜３．０モル、さらに好ましくは０．９〜２．５モルの範囲である。しかし、１００ｍｌの水中に置いた場合、２ミリモルのイブプロフェンに対応する顆粒量のｐＨが６〜１２、好ましくは７〜１０であるような量で、塩基が存在するべきではない。特に極端な強塩基（すなわち０．１Ｍ溶液もしくは分散液として水中に溶解または分散した場合、少なくとも１１．０のｐＨを実現する塩基）が使用される場合、最も好ましくは、利用する塩基の量は、イブプロフェン１モル当たり、通常約０．７〜１．２モル、例えば０．９５〜１．１であろう。
【００９８】
強塩基は通常、イブプロフェンに固形で混和される。しかし、グリシン酸ナトリウムおよびグリシン酸カリウムも、グリシンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基、好ましくは水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムと反応させることによって、系内で調製され得る。イブプロフェンおよびもしあればさらなる成分を加える前に、グリシンを塩基と反応させることが好ましい。
【００９９】
利用する特定の方法によって、小さい粒径のイブプロフェンおよび塩基を使用することが、可溶化反応を促進させるために適切であり得る。篩分析により決定する場合、イブプロフェン粒子の少なくとも９５％が、１００μｍ未満の粒径を有し、および／または塩基の粒子の少なくとも９５％が１５０μｍ未満、好ましくは７５μｍ未満の粒径を有し得ることは有利である。イブプロフェンが、ＤＩＮ６６１４４の定義による６０μｍ未満の平均粒径を有することが好ましい。しかし顆粒を、例えば押出機で製造する場合は、小さい粒径のイブプロフェンおよび塩基を使用することは必要とされない。
【０１００】
可溶化される混合物は、所望により従来の賦形剤、特に経口剤形において従来使用されている賦形剤も含有し得る。あるいは、賦形剤または賦形剤の一部を、可溶化イブプロフェン顆粒の生成後に加えてもよい。賦形剤の反応混合物への組み込みは、例えば、流動性を改善し、吸湿性を減少させ、打錠特性を改善し、顆粒および錠剤の溶解速度を改善する。したがって混合物は、所望により充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および抗析出剤を含有し得る。適切な充填剤は、好ましくは、水溶性で、０．１Ｍの水溶液もしくは分散液として５．０〜７．０のｐＨを有する中性から酸性の物質であり得る。例えば、サッカロースなどの糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールなどのヘキソース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムおよび塩化マグネシウムなどの塩、グリシン、２００から２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ６０００）、グリセロールおよびプロピレングリコールである。適切な充填剤の例には、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）などが挙げられる。適切な崩壊剤の好ましい例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが挙げられる。適切な流動促進剤の好ましい例は、二酸化ケイ素およびタルクである。適切な抗析出剤は、可溶化顆粒が胃液中に入った場合に、イブプロフェンの過飽和および／または析出の遅延を安定化させることができる、保護コロイド、界面活性剤などの全ての物質であり、例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、パルミチン酸アスコルビル、モノパルミチン酸サッカロース、モノステアリン酸サッカロース、および１２超のＨＬＢ比を有する他の界面活性剤である。ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などの滑沢剤も、反応混合物に組み込み得るが、反応後に可溶化顆粒に加えることが好ましい。
【０１０１】
反応混合物は、混合物の全重量に対して、好ましくは約５０％までの、さらに好ましくは約４０％までの、最も好ましくは約３０％（ｗ／ｗ）までの賦形剤を含有し得る。存在する場合は、賦形剤の量は、通常少なくとも約１％（ｗ／ｗ）である。しかし、反応混合物はまた、賦形剤を全く含まなくてもよい。
【０１０２】
抗析出剤は、好ましくは反応混合物に組み込み得る、特に好ましい賦形剤である。このような剤は、可溶化イブプロフェン顆粒の溶解後に胃内の酸性条件下で形成され得るイブプロフェンの析出を遅らせる。特に好ましい抗析出剤は、非架橋ポリビニルピロリドンであり、好ましくは約０．０１〜０．３：１、さらに好ましくは約０．０５：１〜０．２：１、最も好ましくは約０．１：１〜０．１５：１のＰＶＰ／イブプロフェン重量比で反応混合物中に含まれ得る。反応混合物中に好ましくは組み込まれ得るさらなる好ましい抗析出剤は界面活性剤であり、特に１２超のＨＬＢ比を有する界面活性剤である。可溶化イブプロフェン顆粒が炭酸塩または炭酸水素塩を含有している場合、胃内で放出される二酸化炭素と共に気泡を形成する傾向があり、それによって錠剤または顆粒の周りに塩基性の微小環境が形成され、これがさらなる胃液の浸透を遅らせるため、それらは特に有利である。これによって十二指腸内での特に急速な吸収および特に血中濃度の急速な上昇が可能となる。
【０１０３】
好ましくは反応混合物に組み込まれ得るさらに好ましい賦形剤は、グリシンである。これはイブプロフェンの可溶化を容易にし、得られた顆粒の圧縮性および溶解性を改善する。上記で開示されているように、グリシンも、塩基と共に使用されて系内でグリシン酸塩を形成するが、グリシンはまた過剰に存在しても好ましい。さらに、イブプロフェンのグリシン酸塩との反応は、理論的にはグリシンを形成する。反応混合物は、イブプロフェン１モル当たり、好ましくは０．３〜２．０モルの、さらに好ましくは０．２〜１．５モルの、よりさらに好ましくは０．７〜１．３モルの、最も好ましくは０．４〜１．０モルのグリシンを含有する。
【０１０４】
最終医薬剤形は、錠剤またはフィルムコーティング錠の形態で、剤形の全重量に対して好ましくは０〜４０％の、さらに好ましくは５〜１５％の賦形剤を含有し得る。サシェ剤またはスティックパック中に充填された顆粒の場合、剤形の全重量に対して０〜９５％の、好ましくは５〜５０％（ｗ／ｗ）の賦形剤である。
【０１０５】
本発明により得られる可溶化イブプロフェン顆粒は、微粒子画分を結合させるために、少量の水性の造粒液体、例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７〜Ｋ９０などの非架橋ポリビニルピロリドンの５〜２０％（ｗ／ｗ）溶液と共に噴霧し得る。この溶液は、顆粒の圧縮性を改善し、かつ／または錠剤パンチへの粘着を防ぐ、さらなる従来の水溶性および非水溶性補助剤を含有し得ることが好ましい。
【０１０６】
本発明は、上記の方法により得られる可溶化イブプロフェン顆粒にも関する。好ましい実施形態は、この方法の上記の説明から明らかである。特に好ましい態様は、イブプロフェンの混合したナトリウム塩およびカリウム塩を含む可溶化イブプロフェン顆粒に関する。
【０１０７】
本発明により得られる最終医薬剤形は、剤形の全重量に対して０〜９５％の、好ましくは３〜４０％の、さらに好ましくは約５〜８０％（ｗ／ｗ）の賦形剤を含有し得る。
【０１０８】
本発明の顆粒および医薬剤形は、とりわけ、水性培地および胃液中での高溶解性ならびに急速な崩壊および溶解、易流動性および圧縮性、急速に達成される鎮痛効果の開始、良好な打錠特性などにより際立っている。
【０１０９】
新規な可溶化イブプロフェン顆粒は、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、サシェ剤またはスティックパックに充填される顆粒、カプセル剤、坐薬、直径０．１〜２．０ｍｍの即効性で胃抵抗性の持続放出プロファイルを有するペレット剤、当技術分野で周知の手順を用いる坐薬などの固体剤形に処方することができる。新規な可溶化イブプロフェンは、さらなる薬剤と組み合わせることができる。例えば、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、制酸剤、鎮痛剤、去痰剤、麻酔剤およびこれらの組合せと共に、新規なイブプロフェンを含有する固体剤形である。適切な薬剤は、例えば、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェン、コデインおよびアスコルビン酸ナトリウムである。イブプロフェンの投与量は、５０、１００、２００、４００、６００および８００ｍｇである。
【０１１０】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ２０を、インジウムで較正した（８〜１０ｍｇ、純度９９．９９９％、推定される融解開始１５６．６℃、および融解熱（２８．４Ｊ／ｇ）。特に明記しない限り、全ての試料は、１２ｍｌ／分で窒素によってパージした。様々な加熱速度の影響を、１２ｍｌ／分で窒素によってパージしながら、ピンホールのある４０μＬアルミニウム密封パンを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ２０（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて研究した。機器制御およびデータ分析は、ＳＴＡＲソフトウェア（ヴァージョン８．１、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で行った。熱流量および時定数を、インジウムで決定した。インジウム、鉛、および亜鉛を用いて３点温度較正を行った。
【０１１１】
ＩＲのために、ＡＴＲ３反射ダイヤモンドウィンドウを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ３７０ＩＲ分光計上で試料を走査した。ＩＲ分析のために、各試料の一部をＡＴＲウィンドウに「そのまま」置いた。試料とウィンドウとの接触を高めるために、Ｄｕｒａｓａｍｐｌｅｒの圧力アプリケータをねじ込みによって圧力をかけた。
【０１１２】
Ｘ線回折計は、Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｓｓ）で行った。ＣｕＫα放射を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｎｒ．Ｇ．１６．ＳＹＳ．Ｓ０１３）を使用した。標準的測定条件：チューブパワー３５ｋＶ／４５ｍＡ、ステップサイズ０．０１７°（２θ）、ステップタイム１０５±５秒、走査範囲２°〜５０°（２θ）、（印刷範囲は異なり得る）、発散スリットを変数Ｖ１２に設定、試料を回転、検出器Ｖａｎｔｅｃ１、開口角度３°、チャンネル＃３６０±１０。ディフラクトグラムのｙ軸（カウントまたはＣＰＳ）は、全強度（／秒）を示さないが、値強度／＃活性検出器チャンネル（／秒）を表示す。試料保持器：シリコン単結晶、試料の大きさ、深さ／直径：１．０ｍｍ／１２ｍｍまたは０．５ｍｍ／１２ｍｍまたは０．１ｍｍ／１２ｍｍ。
【０１１３】
特に明記しない限り、全ての試料は分析前に粉砕機で粉砕してある。
【実施例】
【０１１４】
本発明を下記の実施例によりさらに例示する。実施例では、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７〜Ｋ９０は非架橋ポリビニルピロリドンを示し、アエロジルは二酸化ケイ素を示す。反応が押出機内で行われ、したがって粒径が重要ではない実施例２９および３６を除いて、イブプロフェンおよび塩基は下記の粒径を利用した。イブプロフェン粒子の少なくとも９５％が１００μｍ未満の粒径を有し、塩基粒子の少なくとも９５％が１５０μｍ未満の粒径を有していた。
【０１１５】
実施例に従って製造される錠剤形態は、所望であれば、糖衣および／またはフィルムコーティングでコーティングすることができることが好ましい。コーティング材料として、一般に全ての通常の種類の糖衣およびフィルムコーティング材料が適切である。錠剤コアに関連しているコーティングの量は、糖衣の場合１５〜５０％で、フィルムコーティングの場合は、一般に１〜１０％、好ましくは２．５〜５％で変動することができる。
【０１１６】
（実施例１〜１５）
表１に要約した実施例は、加熱および冷却可能な混合容器内で行われた。
【０１１７】
【表１−１】
2008534477.tif 000003
【０１１８】
【表１−２】
2008534477.tif 000004
【０１１９】
【表１−３】
2008534477.tif 000005
【０１２０】
【表１−４】
2008534477.tif 000006
【０１２１】
得られた全ての顆粒は、利用したイブプロフェンの完全な可溶化と、得られた可溶化形態が優れた水溶性であることを示した。ヨーロッパ薬局方に従って、３７℃、パドルの速さ１００ｒｐｍで、１ｇの顆粒を９００ｍｌの水中に入れることによって、溶解装置のタイプ２中での溶解速度を測定した。有効成分は、全ての場合において６０秒以内で溶解した。利用したイブプロフェンの酸の形態と対照的に、全ての顆粒は直ぐに濡れ、溶解容器の底に沈んだ。溶解が１０〜３０秒以内で完了した実施例３〜５、１１、１２において、特に急速な溶解が観察された。実施例１、７、１０〜１３、１４では、溶解時間は、２５〜６０秒の範囲であった。カリウム含有塩基が比較的高い画分の使用は、一般に生成物の水溶性を向上させた。しかし、高いカリウム含量は通常、２５℃および７５％の相対湿度でデシケーター中に保管された場合、２０％ｗ／ｗを超える水を吸収する吸湿性顆粒をもたらす。他方、ナトリウム含有塩基から全てがまたは大部分が得られた顆粒は、実施例１、２、７、９、１３、１４に例示されるように、このような条件の下で大幅に変化しなかった。カリウム含有塩基または高水溶性ＫＣｌの少ない画分の使用は、実施例２、５、６に例示されるように、ナトリウム含有塩基をもっぱら使用したものと比べて溶解速度が改善され、一方２５℃および７５％の相対湿度のデシケーター中における水の吸収は、約０〜４％ｗ／ｗであった。
【０１２２】
高いカリウム含量を有する顆粒の高い吸湿性にも関わらず、このような顆粒は、驚いたことにさらなる打錠賦形剤なしに１００Ｎ超の破砕強さを有する錠剤に圧縮することができた。このような顆粒から得られた直径１０．５ｍｍの丸い両凸錠剤は、その高い硬度に関わらず、ヨーロッパ薬局方に従って決定すると１．５〜３分の崩壊時間を有した。ナトリウム含有塩基によって得た、またはナトリウム含有塩基と、グリシン、ＫＣｌなどの水溶性賦形剤との組合せによって得た顆粒は、約７５〜１１０Ｎの破砕強さを有し、崩壊時間が約５〜７分の錠剤を可能にした。イブプロフェン１モル当たり約０．２〜０．３モルのカリウム含有塩基の使用は、破砕強さを８０〜１００Ｎに、崩壊時間を３〜４分に改善した。
【０１２３】
上記の結果は、本発明が可溶化イブプロフェンの改善された顆粒の製造および改善された剤形へのさらなる加工を、非常に経済的な方法で可能にすることを例示する。さらにそれらの結果は、塩基材料、それらの相対量および賦形剤の添加を正しく選択することによって所望の通り特性を修飾することができることを例示する。
（実施例１６）
【０１２４】
ａ）イブプロフェン６．１８ｋｇ（３０モル）、グリシン２．２５（３０モル）および粉砕した水酸化ナトリウム１．２ｋｇ（３０モル）を、混合容器中で混合した。激しく撹拌した混合物の温度は、２０分以内に６８℃に上昇し、その間この混合物は粘性塊に変化した。塊１ｇの試料は３７℃で１００ｍｌの水中において３５秒以内で溶解し、したがって可溶化が完了したことを示した。５分以内に、水５４０ｇを暖かい塊に加え、ゆっくりと撹拌している間に、その塊は１０分以内に粗い顆粒に変化した。約６０℃でさらに１５分後に、１．５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンで顆粒を篩過した。１０５℃、３０分間で得られた顆粒（顆粒Ａ）の乾燥減量は１１．２％ｗ／ｗであった。顆粒試料を２５℃、７５％の相対湿度のデシケーター中で２ヶ月間保存することによって、僅か０．３％ｗ／ｗの水の吸収となった。顆粒の一部を、６０℃で乾燥減量（１０５℃、３０分）が６．３％ｗ／ｗ（顆粒Ｂ）となるまで乾燥炉中で乾燥した。顆粒Ａおよび顆粒Ｂを、それぞれ１．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと混合し、３４０ｍｇの錠剤重量を有する丸い２平面錠剤に圧縮した。両方の顆粒は、容易に打錠できた。
【０１２５】
ｂ）市販のイブプロフェンナトリウム二水和物（Ｓｈａｓｕｎ）２．６４ｋｇ（１０モル）を、グリシン７５０ｇと混合した。混合物の水分含有率は、１０５℃、３０分間の乾燥減量として測定して１０．９％ｗ／ｗであった。混合物の一部を、乾燥減量が６．１％ｗ／ｗとなるまで６０℃で乾燥炉内において乾燥した。乾燥していないおよび一部乾燥した混合物を、それぞれ１．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物ＣおよびＤをそれぞれ得て、次いでそれらを１０ｍｍの直径および３４０ｍｇの錠剤重量を有する丸い２平面錠剤に圧縮した。混合物Ｃは、打錠が非常に困難であり、錠剤のいくつかはキャッピングを示した。混合物Ｄの打錠は、さらに困難であり、キャッピングがない錠剤を得ることはほとんど不可能であった。
【０１２６】
ｃ）表２に要約したデータから明らかなように、本発明により得た顆粒ＡおよびＢは、従来法の物理的混合物から得たものより非常に硬い錠剤の製造を可能にした。さらに、このより高い硬度は崩壊特性を損なわなかったが、混合物ＣおよびＤから製造した錠剤よりも、崩壊がさらに急速であることが見い出された。造粒においてイブプロフェンが完全に反応すると（溶解試験およびまたＸ線粉末回折によって確認されたように）、顆粒と物理的混合物の化学組成は、理論的には同じであるはずである。したがって物理的混合物と比較した場合、顆粒およびそれから製造された錠剤の挙動および特性において観察された大きな差異は、顆粒の有意な構造上の差異の結果であるように思われる。したがって、本発明によるイブプロフェンおよび塩基の造粒は、急速に溶解する顆粒および錠剤、ならびに改良された圧縮挙動、錠剤硬度、崩壊、溶解などの改良された特性を有する異なる生成物の、さらにより経済的な製造方法を提供する。
【０１２７】
【表２】
2008534477.tif 000007
1)部分的な錠剤キャッピング
2)強力な錠剤キャッピング
（実施例１７）
【０１２８】
イブプロフェン２０６ｋｇ（１，０００モル）を、粉砕した水酸化ナトリウム１６ｋｇ（４００モル）、炭酸ナトリウム４７．７ｋｇ（４５０モル）、炭酸カリウム１３．８ｋｇ（１００モル）、１０ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５およびモノステアリン酸サッカロース７ｋｇと、混合容器中で激しく混合した。混合物の温度は約５０℃に上昇し、僅かに粘着性のある顆粒が３０分以内に形成した。顆粒１ｇの試料は、１００ｍｌの水中において３７℃で２５秒以内に溶解した。可溶化顆粒を流動層造粒機に移し、約３０℃での吸気温度１００ｌの水と共に散布した。得られた顆粒の水分含有率は、７０℃で３０分以内の乾燥減量として測定して８．８％ｗ／ｗであった。顆粒を２５℃および７５％の相対湿度のデシケーター内で３ヶ月間保存することによって、２．８％（ｗ／ｗ）の水の吸収となった。
【０１２９】
流動層造粒機で得られた顆粒を、１．５％ステアリン酸マグネシウムと混合し、１０．５ｍｍの直径を有し、２００ｍｇイブプロフェンに対応する量の有効成分を含有する錠剤に圧縮した。錠剤硬度は、６０Ｎ〜８５Ｎであり、水中での崩壊時間は４．５分であった。
（実施例１８）
【０１３０】
水酸化ナトリウム２８０ｇ（７．０モル）、水酸化カリウム１６８ｇ（３．０モル）およびグリシン７５０ｇ（１０モル）を、混合容器内で激しく撹拌した。弱い発熱下で分散液が形成した。次いでイブプロフェン２．０６ｋｇ（１０モル）を１０分以内に数回に分けて加えた。反応混合物の温度は約４５℃に上昇し、可塑性塊が形成した。この塊が水中で完全に可溶性であるため、イブプロフェンは完全に可溶化したことがわかった。可溶化が完了した後、１８０ｇ（１０モル）の水を塊に加えた。
【０１３１】
得られた顆粒状生成物は、イブプロフェンと水酸化物との反応で形成された水を考慮すると、１０．５％ｗ／ｗに対応する３６０ｇの理論上の水分含有量を有した。１０５℃（６０分）での生成物の乾燥減量は、調製直後は８．８％ｗ／ｗであり、密封した容器に保管後は、乾燥減量は１日後に５．８％ｗ／ｗに、２日後は４．７％ｗ／ｗに減少した。このように得られた生成物を、重量増加が一定になるまで（７日）、２５℃および７５％の相対湿度でデシケーター中においてさらに保管すると、０．８％ｗ／ｗの水の吸収となった。したがってこの生成物は、１０５℃で６０分間の乾燥減量として測定して、わずか５．５％ｗ／ｗの水分含有率を有した。上記のデシケーターの条件下では通常数パーセントの水を吸収する、非常に吸湿性の高いカリウム塩の含量を考慮すると、この結果は最も驚くことであった。
【０１３２】
医薬技術において、圧縮性および流動性に影響を与える緩く結合した水の含量は、通常特に興味深い。したがって、乾燥減量は通常１０５℃ではなく７０〜８０℃の温度で決定される。驚いたことに、得られた顆粒は、７０℃で僅か２．４％ｗ／ｗの乾燥減量を有し、これはさらにこの生成物の新規で有利な特性を例示し、形成した顆粒状混合物は結晶水を強く結合させることができたことを示す。この特別な水の結合は、新規な可溶化イブプロフェンは、イブプロフェンナトリウム二水和物、イブプロフェンカリウムおよびグリシンの単純な物理的混合物と同一ではないことを裏付けた。
（実施例１９）
【０１３３】
イブプロフェン２００ｋｇ（９７０モル）および炭酸カリウム１４０ｋｇ（１０１３モル）および１５ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５を混合し、ローラーコンパクター（Ｂｅｐｅｘ  ｒｏｌｌｅｒ）の漏斗に連続して充填した。圧密化の間の圧力および発熱の作用によって、２．５ｍｍの篩にかけることができる水溶性の塊が形成した。空調のある製造室（２０〜２５℃、２０％の相対湿度）内で、篩にかけた生成物を錠剤に圧縮した。錠剤は、７１０ｍｇの錠剤重量およびイブプロフェン４００ｍｇに対応する有効成分含量を有した。長円の形状の錠剤の硬度は８０Ｎ、３７℃での水中の崩壊時間は約１．５分であった。
（実施例２０）
【０１３４】
イブプロフェン４１２ｋｇ（１９９７モル）、炭酸ナトリウム８４．８ｋｇ（８００モル）、炭酸カリウム８２．８ｋｇ（５９９モル）、４０ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、二酸化ケイ素９ｋｇ、モノステアリン酸サッカロース７ｋｇ、および粉砕した水酸化ナトリウム１６ｋｇ（４００モル）を、混合容器に導入し、激しく混合した。１２０分以内に、温度は４９℃に上昇し、粉末が顆粒に凝集した。顆粒１ｇの試料は、１００ｍｌの水中において３７℃で３０秒以内に溶解した。水を加えずに熱による可溶化が起こった。
【０１３５】
超微顆粒を流動層造粒機に移し、粉末画分を結合させるためにグリシンの９％ｗ／ｗ水溶液２００ｋｇと共に噴霧した。吸気温度は３５℃であった。得られた顆粒はほぼ無塵で、水分含有率は６％ｗ／ｗであった（７０℃で３０分以内の乾燥減量として測定）。次いで、顆粒を微結晶性セルロース２５ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム７ｋｇと１５分間混合し、この混合物を、約７２０ｍｇの錠剤重量および４００ｍｇのイブプロフェンと等しい有効成分含量を有する両凸錠剤に圧縮した。錠剤の硬度は９０〜１００Ｎで、水中の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方に従って測定すると６．５〜８．５分であった。
（実施例２１）
【０１３６】
ａ）１モルの水酸化ナトリウム（４０ｇ）を２．１モルの水３７．８ｇ中に分散させた。１．３３モルのグリシンをこの混合物に加えた。ほぼ澄明な溶液が３分以内に形成し、それに１モルのイブプロフェン（２０６ｇ）を撹拌しながら何回かに分けて加えた。混合物は３分以内に乾燥粉末に変化した。反応温度は２８℃を超えて上昇しなかった。得られた粉末は、乾燥させる必要がなく、適切な剤形の製造に直接使用することができる。１モルの水が反応中に形成することを考慮すると、粉末の理論的水分含有率は１４．６％ｗ／ｗに達するはずである。しかし、調製直後に得られた粉末を１０５℃で重量が一定になるまで乾燥させると、僅か１２．４５％ｗ／ｗの重量減少という結果となった。調製直後にこの粉末をデシケーター中に２５℃および７５％の相対湿度で保管すると、２４時間以内に２．７％ｗ／ｗの重量減少となり、その後重量は一定を保った。当初得られた粉末を密封した容器に７日間保管し、次いで１０５℃で乾燥させると、僅か９．６％ｗ／ｗの重量減少となり、さらに２．８５％の水、全体で５％の水が顆粒中に強力に結合していることが示された。これと対照的に、水溶液から従来法で得たイブプロフェンナトリウム二水和物は、１０５℃で８分以内に完全にその結晶水（１３．６％ｗ／ｗ）を失う。
（実施例２２）
【０１３７】
２軸スクリュー押出機の第１のバレルセグメントに、ＮａＯＨ３８．１ｋｇと、二酸化ケイ素１．０ｋｇと、グリシン６０．０ｋｇ、塩化カリウム２９．７６ｋｇ、２０．０ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５、およびラウリル硫酸ナトリウム５．０ｋｇの粉末混合物とからなる混合物を、１時間当たり３９．１ｋｇで重量測定して供給する。第２のバレルセグメントに、１時間当たり水１７．５ｋｇおよびＫＯＨ２ｋｇからなる１９．５ｋｇの溶液をギヤポンプで供給する。第４のセグメントに、１時間当たり２００ｋｇのイブプロフェンを重量測定して供給し、バレルの第４および第５のセグメントは８０℃に保つ。バレルの第６〜第９セグメントで、塊を４０℃に冷却する。完全に可溶化した塊を、直径約８ｍｍのロープの形態で放出する。材料は固体の結晶状態であり、直ちにメッシュサイズ５．０ｍｍおよび２．０ｍｍの篩を通して粉砕する。この密顆粒は０．１〜２．０ｍｍの粒径を有する。この顆粒３７３．４ｋｇを、炭酸水素カリウム４０ｋｇおよびステアリン酸０．５ｋｇと１５分間ブレンドする。最終ブレンドを、１０．５ｍｍの直径およびイブプロフェン２００ｍｇを含有した４１３．５ｍｇの錠剤重量を有する両凸錠剤に圧縮する。この錠剤は完全に滑らかな表面、高い機械的安定性および９０．５Ｎの平均硬度を有する。水中の３７℃での崩壊時間は４．５〜５．５分である。
（実施例２３）
【０１３８】
２軸スクリュー押出機のバレルの第１セグメントに、１時間当たり、２．５％の二酸化ケイ素を含有する水酸化ナトリウム３．９１ｋｇの混合物を、第２の重量供給装置によって、１時間当たりグリシン８．０ｋｇ、塩化カリウム４．９６ｋｇ、２．５ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５およびラウリル硫酸ナトリウム０．３ｋｇの混合物を別々に供給する。バレルの第２のセグメントに、ギヤポンプで水１．７４ｋｇおよび炭酸カリウム０．４９ｋｇの溶液を１時間以内で供給する。第３の部分の温度は６０℃である。第４のセグメントに、１時間当たりイブプロフェン２０ｋｇを供給する。バレルの第４および第５のセグメントの温度は８０℃である。次の３つのセグメントの温度は６０℃に下がり、スリットダイを８５℃に保つ。白い懸濁液が５ｃｍ／１ｍｍの寸法のテープの形状でダイから放出する。このテープは２５℃の冷却用空気によりコンベヤベルト上で５秒以内に固化し、１０秒後に０．１〜２．０ｍｍの粒度分布の顆粒に粉砕することができる。この顆粒を流動層造粒機に移し、１００ｋｇの顆粒をＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ９０の５％ｗ／ｗ水溶液２０．５ｋｇと共に噴霧した。吸気温度は４０℃であった。得られた顆粒は、ほぼ無塵で、８．８ｗ／ｗの水分含有率を有した（１０５℃で３０分以内の乾燥減量）。次いで顆粒１００ｋｇをステアリン酸１．０ｋｇと混合した。最終混合物を、８０〜１１０Ｎの錠剤硬度を有し、水中の崩壊時間がヨーロッパ薬局方に従って測定すると４．０〜４．８分である両凸錠剤に圧縮した。錠剤コアを実施例２５に正確に従ってコーティングした。溶解プロファイルについては、図１４、１５を参照されたい。
（実施例２４）
【０１３９】
新規な連続押出機／造粒技術の利点を証明するために、第１のバレルセグメントに１時間当たりＮａＯＨ４ｋｇ＝１００モルを、第２のセグメントに１時間当たり水１８ｋｇ＝１００モルを、および第４のセグメントに１時間当たりイブプロフェン２０．６ｋｇ＝１００モルを正確に供給する。第４および第５のセグメントを７５℃に調節する。イブプロフェンとＮａＯＨとの発熱反応によって加熱は事実上必要ない。第６から第８のバレルセグメントでは、塊を約４０℃に冷却する。第９および第１０のバレルセグメントの領域では、特別な混合スクリューによって、形成したイブプロフェンナトリウム二水和物を造粒し密度を高める。放出された可溶化材料は、さらに約１５秒間コンベヤベルト上で冷却され、１．７５ｍｍメッシュサイズの篩にかけられる。カールフィッシャー法によって決定された顆粒の水分含有率は、１３．５％である（理論的には１３．６％）。真密度は１．１８ｇ／ｃｍ３である。本発明による顆粒は、イブプロフェンナトリウム・２Ｈ２Ｏの全ての分析的な基準を満たす。この新規な材料は、水中での中和とその後の乾燥によって製造された、購入可能なイブプロフェンナトリウム・２Ｈ２Ｏよりも良好である。高密度化した新規な押出しされたイブプロフェンナトリウム二水和物は、易流動性で高圧縮性である。これは２５から３５Ｎの硬度を有する１０．５ｍｍの丸い両凸錠剤に圧縮することができる。打錠機への粘着特性およびキャッピングの傾向は減少する。このような結果は、ＮａＯＨまたはＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３との中和によって古典的に製造されたイブプロフェンナトリウム二水和物では達成できない。ＤＳＣサーモグラムおよびＸ線回折パターンは、購入したイブプロフェンナトリウム二水和物の標準試料と事実上同一である（図２、８、１１を参照されたい。）。
（実施例２５）
【０１４０】
回転するコーティングパン中で、実施例２２に従って得た４１３．５ｍｇの錠剤重量（２００ｍｇのイブプロフェン当量を含有する）を有する丸い両凸錠剤４１３．５ｋｇを４５℃まで加熱し、次いで下記を含む７５ｋｇのコーティング水性分散液１でコーティングする。
ＯｐａｄｒｙＩＩ８５Ｆ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｄａｒｔｆｏｒｄ  Ｋｅｎｔ  ＤＡ２６ＱＤ、Ｅｎｇｌａｎｄ）１３．５ｋｇ
赤色酸化鉄          ０．６ｋｇ
二酸化チタン        ０．９ｋｇ
水                  ６０ｋｇ
７５ｋｇ
コーティングパラメーター
吸気温度            ７０℃
生成物温度          ３５〜４５℃
【０１４１】
約２．５時間のコーティング時間後に、同一の空気条件下でフィルムコーティング錠を２０分間乾燥する。ヨーロッパ薬局方に従った３７℃の水中でのフィルムコーティング錠の崩壊時間は、
フィルムコーティング錠：        ５．５〜６．５分である。
フィルムコーティング錠を口内に入れると、典型的なイブプロフェンの味が５〜１０秒後に現れる。
コーティング分散液２：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  Ｄ−６４２７５Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）              ０．８ｋｇ
ドデシル硫酸ナトリウム          ０．０８ｋｇ
ステアリン酸                    ０．１２ｋｇ
サッカリンナトリウム            ０．０８ｋｇ
タルク                          ０．４ｋｇ
赤色酸化鉄                      ０．０６ｋｇ
水                              １４．０ｋｇ
１５．５ｋｇ
フィルムコーティング錠を、同一条件下でコーティング分散液２と共に１時間以内で噴霧する。コーティング分散液１および２を有するフィルムコーティング錠の崩壊時間はほとんど変わらない。これらの錠剤は、水中において３７℃で６．０〜７．０分以内に崩壊する。口内で典型的なイブプロフェンの味が現れる時間は、約４０〜５０秒に有意に延長される。甘味料をコーティング分散液１および／またはコーティング分散液２に入れることができる。コーティング分散液２にさらに香味付けすることが可能である。溶解プロファイルについては、図１４、１５を参照されたい。
コーティング分散液１の代わりに、他の周知の典型的なコーティング分散液を、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンなどのポリマーと共に使用することができた。
（実施例２６）
【０１４２】
ジャケット（加熱および冷却用）、インペラーおよびチョッパーを備えた造粒機に、イブプロフェン２００ｋｇ、炭酸カリウム１５０ｋｇ、炭酸ナトリウム５ｋｇおよび１６．０ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５を充填する。１０分間ブレンドした後、この粉末ブレンドを生成物温度が３８℃となるまで加熱する。穏やかに撹拌しながら水３ｋｇ（０．８％）を加える。６０分間の撹拌後に、熱による可溶化が完了し、１ｇの顆粒が１００ｍｌの水中において３７℃で１０秒以内に容易に溶解する。
【０１４３】
この顆粒を１．２５ｍｍの篩にかけ、次いで外部潤滑系（流体化ステアリン酸マグネシウム）で直径１０．５ｍｍおよび錠剤重量３７１ｍｇの両凸錠剤コアに圧縮する。
【０１４４】
２０℃／２５％相対湿度の室内条件下で、錠剤は容易に１２０〜１５０Ｎの硬度に圧縮することができる。水中の崩壊時間は４０〜６５秒である。錠剤コアを実施例２５に従ってコーティング懸濁液１および２で、重量３８３ｍｇのフィルムコーティング錠剤に（２００ｍｇのイブプロフェンを含有）コーティングする。３７℃での水中の崩壊時間は２．５分である。ｐＨ７．２での０．１ＭのＨＣｌおよびＵＳＰ緩衝液中のフィルムコーティング錠の溶解プロファイルを図１４、１５に示す。
（実施例２７）
【０１４５】
実施例２３、２５、２６で得たフィルムコーティング錠からのイブプロフェンの放出を、現在のヨーロッパ薬局方の記載によるパドル法で下記の２種類の培地中で試験した。
−０．１Ｍの塩酸（人工胃液、ｐＨ１．２）１０００ｍｌ
−０．２ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液５０ｍｌおよび０．２ＭのＮａＯＨ水溶液３４．７ｍｌから生成し、水を加えて１０００ｍｌにしたＵＳＰ緩衝液（ｐＨ７．２）１０００ｍｌ
【０１４６】
図１４に、パドル法によって０．１ＭのＨＣｌ中で１５０ｒｐｍ、３７℃で測定した溶解プロファイルを示す。試料（実施例２３、２５、２６）を、すでに溶解したイブプロフェンを含有するイブプロフェン軟ゼラチンカプセル剤と比較した（Ｓｐａｌｔ  Ｌｉｑｕａ）。
【０１４７】
図１５に、人工腸液中で同じ装置を用いて測定した同じ試料を示す（ＵＳＰ緩衝液、ｐＨ７．２、５０ｒｐｍ、３７℃、パドル法）。
【０１４８】
イブプロフェンは、強いｐＨ依存性溶解度の有機酸である。ｐＨ１〜５の範囲で、溶解度は大幅に０．１ｇ／ｌを下回る。ｐＨ６〜７で、塩の形成の結果として溶解度は強力に増加する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出をｐＨ７．２で測定する場合（約２０ｇ／ｌの溶解度）、全ての試料が２０分後に約１００％のイブプロフェン放出を示すことは驚くことではない。本発明による３種類の全てのフィルムコーティング錠が、軟ゼラチンカプセル剤より急速にイブプロフェンを放出することは、一般に注目すべきである。
【０１４９】
試料２３と２５の比較によって、最終ブレンドにＫＨＣＯ３を加えることは溶解を加速することが明らかとなる。Ｋ２ＣＯ３との反応による可溶化イブプロフェンを含有する新規なフィルムコーティング錠剤である実施例２６は、イブプロフェンを卓越した速さで放出する。
【０１５０】
本発明によるフィルムコーティング錠２３、２５、２６の、イブプロフェン軟ゼラチンカプセル剤を超える利点は、ｐＨ１．２の溶解試験で特に明らかになる。本発明の錠剤は、この条件下で非常に過飽和な溶液を形成する傾向がある。約７分後に曲線が下がるのは、イブプロフェンの段階的な結晶化の結果である。過飽和の程度が、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で重要な役割を果たし、それは急速な吸収および鎮痛作用の急速な開始のために重要な条件であると考えられている。
（実施例２８）
【０１５１】
押出機バレルの第１のセグメントに、１時間当たり炭酸カリウム１５ｋｇ、炭酸ナトリウム０．５ｋｇ、および１．６ｋｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５の混合物を供給する。第３のセグメントに、１時間当たりイブプロフェン２０ｋｇを供給する。第３および第４のセグメントを７５℃に加熱し、第６から第９のセグメントでは塊を４０℃に冷却する。２．０ｍｍメッシュサイズの篩を通して数秒以内に粉砕することができる可塑性塊が放出される。水をまったく加えずに、高水溶性イブプロフェン顆粒が形成する。
【０１５２】
篩にかけた顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、その混合物３７５ｍｇ（２００ｍｇイブプロフェンを含有）をＨＰＭＣカプセル剤（サイズ１）に充填する。カプセル剤の３７℃の水中での崩壊後、顆粒は３０秒以内で溶解する。
（実施例２９）
【０１５３】
実施例２８による可溶化顆粒３７１ｍｇを、炭酸水素ナトリウム５０ｍｇ、アスパルテーム３ｍｇ、グレープフルーツフレーバー１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合する。このブレンド４３７ｍｇをａｌｕスティックパックに充填する。１個のスティックパックの中身は、撹拌せずに２０℃の１００ｍｌの水中で２０秒以内に溶解する。可溶化イブプロフェン粒子は、浮揚性となり溶解する。ＣＯ２の超微粒気泡を含有する粒子マトリックスが、押出工程中に形成された。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】イブプロフェンナトリウム二水和物（調達先Ｓｈａｓｕｎ、Ｉｎｄｉａ）のＤＣＳサーモグラムは、１９７．７５℃の融点を示す（ΔＨｆ＝８１Ｊ／ｇ）。１０４℃の吸熱シグナルは、２分子の結晶水の減少に対応する（ＴＧＡにおける重量減少＝１３．６％、計算値１３．６％）。
【図２】実施例２４のイブプロフェン二水和物のＤＳＣサーモグラムである。１つの工程における１００．３°での２分子の結晶水の減少（ＴＧＡにおける対応する重量減少＝１３．５％）に続いて、１９７．８℃でのイブプロフェンナトリウムの融解（ΔＨｆ＝５３〜７０Ｊ／ｇ）。反応条件によって、融解熱は市販のイブプロフェンナトリウム二水和物（Ｓｈａｓｕｎ）より約３５〜１０％低い。
【図３】１モルのイブプロフェンと０．９５／０．０５モルのＮａＯＨ／ＫＯＨとが反応する押出し生成物のＤＳＣサーモグラムである。少量のカリウムによってイブプロフェンナトリウムの融点が１９３℃（融解熱５０．４Ｊ／ｇ）にすでにシフトしており、脱水ピークの形状を有意に変える。イブプロフェンナトリウム二水和物と比較して、圧縮性および溶解性は改善する。実施例２４による押出機の反応条件。
【図４】１モルのイブプロフェン、１モルのＮａＯＨ、１モルの水、０．０７モルのグリシンが反応する押出し生成物のＤＳＣサーモグラムである。実施例２４による反応条件。すでにグリシンのトレースはサーモグラムに大きな影響を及ぼしている。イブプロフェンナトリウムの従前の鋭い融解ピークは消え、約１７５℃のピークを有する広い融解領域および１６２℃のショルダーを見ることができる。脱水ピークは、９１．６℃にシフトし（ＴＧＡにおける対応する重量減少＝１３．２％）、明らかにグリシンの含量に影響を受けている。グリシンの含量がさらに増加する場合、脱水に必要な熱は有意に減少する。可溶化イブプロフェン顆粒の物理技術的特性（錠剤の圧縮性、溶解速度、崩壊時間）の継続的改善がこれに伴う。脱水エンタルピーは、純粋なイブプロフェンナトリウム二水和物と比較して約５０％に減少する。
【図５】押出し生成物（実施例２３）のＤＳＣサーモグラムである。脱水ピークは、さらに８０．８℃にシフトし、その後約１２５〜１３０℃が最小値の広い吸熱領域となる。水の減少は閉じられた領域に限られ、１工程で起こることは、非常に注目に値する。イブプロフェンナトリウム塩を結合している結晶水の予期しない変化は、物理技術的特性に有意に好ましい影響を再び与える。
【図６】１モルのイブプロフェン、１モルのＮａＯＨ、３．７５モルのイブプロフェン、２モルの水からなる押出し生成物のＤＳＣサーモグラムである。イブプロフェン１モル当たり３．７５モルの過剰のグリシンの添加（実施例２４に対応する反応条件）によって、１５２℃での明確な融解ピークをもたらすことは注目に値する。
【図７】熱可溶化イブプロフェン（実施例２６）のＤＳＣサーモグラムである。試料を３０〜２４０℃に加熱したとき、いくつかの吸熱ピークが観察された。１００°〜１８０℃のピークは、水の減少、形成したＮａＨＣＯ３およびＫＨＣＯ３の脱炭酸反応に起因し得る。純粋なＫＨＣＯ３は１９５℃で明確な吸熱を示すことに留意することは非常に興味深い。このシグナルは、この可溶化した実施例においては見出すことができない。実施例２６は、２２８．３℃で融解し、これはイブプロフェンカリウムの文献データと十分一致している（２２９℃、米国特許出願公開第２００３／００５５１０７Ａ１号）。実施例２６の粉末Ｘ線データは、ＫＨＣＯ３に特徴的な２４．２、３０．２および３９．１で２θの回折を示す（より小さなシグナル中）。僅かに広く弱いイブプロフェンカリウム回折が見出され、これは非晶形を示す。可溶化工程が完全な乾燥状態で行われるのにも関わらず、形成したＫＨＣＯ３およびＮａＨＣＯ３は、イブプロフェンマトリックスと強力に結合していることをこのデータは証明する。ＫＨＣＯ３／ＮａＨＣＯ３を含むことは、両方の塩とイブプロフェンカリウムとの物理的混合物と同じではない。明らかにこれは試料２６の圧縮性および溶解速度の予期しない驚くべき劇的な好ましい効果の理由である。
【図８】市販のイブプロフェンナトリウム二水和物を、押出しした試料２４＝Ｇ４３０Ｌ００７と比較する。２θの全ての回折ピークは、両方の試料では完全に同等であるように見える。さらなる回折は観察できなかった。
【図９】押出した試料２３の粉末Ｘ線回折パターンである。ＤＳＣデータは、準化学量論量のグリシンの添加が、イブプロフェンナトリウムの固体挙動に強力な影響を及ぼすことをすでに示した。予期できず驚いたことに、グリシンは、押出工程において３つの明確な新しいバンド１４．６、２１．８および２５．３°（２θ）をもたらした。イブプロフェンナトリウム二水和物と比較した（図９において、新しいピークに星を付す。）。このような新しい値を、イブプロフェン（押出工程における不完全な可溶化により潜在的に存在する）、様々なグリシンの多形（α−、β−、γ−グリシン）、グリシン酸ナトリウム水和物（押出工程でグリシンが水酸化ナトリウムと反応するときに、場合により形成される）、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５などの回折（２θ）と比較した。この化合物の存在の証拠は、押出し生成物である実施例２３中には見出されなかった。トレースにグリシンを見ることができる（小さな丸を付す。）。市販のイブプロフェンナトリウム二水和物（１モル）およびグリシン（１モル）を粉砕機で２５分間激しく粉砕した。非常に驚いたことに、Ｘ線回折は１４．６、２１．８および２５．３°（２θ）で新しい特徴的なシグナルは示さなかった。しかし、グリシンの強いシグナルを認めることができた。新しいシグナルは、実施例２１において特に見られる。図１０を参照されたい。
【図１０】市販のイブプロフェンナトリウム二水和物および本発明の押出工程から生じた実施例２１（Ｇ４３０Ｌ０１０）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】ＩＲ分光法である。実施例２１を、入手可能なイブプロフェンナトリウム二水和物と比較した。ＩＲスペクトルは、イブプロフェンナトリウム二水和物のそれと一致することは驚くべきことではない。この観察はＤＳＣ挙動および粉末Ｘ線回折による。
【図１２】押出試料Ｇ４３０Ｌ０１３のＩＲスペクトルである。全てのグリシン含有押出物（Ｇ４３０Ｌ１３：イブプロフェン１モル、水酸化ナトリウム１モル、グリシン０．５モル、水１モル）において、約１５９７ｃｍ−１および１３３６ｃｍ−１で、使用された賦形剤、中間生成物のグリシン酸ナトリウム、イブプロフェンの振動吸収に割り当てられない新しい明確なピークを見ることができる。
【図１３】押出材料Ｇ４３０Ｌ０３１（実施例２３）のＩＲスペクトルである。オーバーレイ効果および不正確な割当をさらに除外するために、イブプロフェンナトリウム二水和物とグリシンとの物理的混合物を調製した（１：１のモル比および粉砕機で粉砕）。純粋な等モルの混合物では１５９７ｃｍ−１または１３３６ｃｍ−１において新しいシグナルは観察されない。
【図１４】０．１ＭのＨＣｌ中での実施例２５のフィルムコーティング錠の溶解プロファイルである。
【図１５】ｐＨ７．２のＵＳＰ緩衝液中での実施例２５のフィルムコーティング錠の溶解プロファイルである。
【図１】
2008534477.tif 000008
【図２】
2008534477.tif 000009
【図３】
2008534477.tif 000010
【図４】
2008534477.tif 000011
【図５】
2008534477.tif 000012
【図６】
2008534477.tif 000013
【図７】
2008534477.tif 000014
【図８】
2008534477.tif 000015
【図９】
2008534477.tif 000016
【図１０】
2008534477.tif 000017
【図１１】
2008534477.tif 000018
【図１２】
2008534477.tif 000019
【図１３】
2008534477.tif 000020
【図１４】
2008534477.tif 000021
【図１５】
2008534477.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月26日(2007.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2008534477.tif 000023
【図２】
2008534477.tif 000024
【図３】
2008534477.tif 000025
【図４】
2008534477.tif 000026
【図５】
2008534477.tif 000027
【図６】
2008534477.tif 000028
【図７】
2008534477.tif 000029
【図８】
2008534477.tif 000030
【図９】
2008534477.tif 000031
【図１０】
2008534477.tif 000032
【図１１】
2008534477.tif 000033
【図１２】
2008534477.tif 000034
【図１３】
2008534477.tif 000035
【図１４】
2008534477.tif 000036
【図１５】
2008534477.tif 000037
【国際調査報告】
2008534477.tif 000038
2008534477.tif 000039
2008534477.tif 000040