(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、塩および水和物を提供し、式中の可変部分Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒ、ｑ、およびｔは、本明細書の中で定義されている。本明細書に記載の式Ｉの一定の化合物は、強力な抗ウイルス活性を保有する。本発明は、また、強力かつ／または選択的なＣ型肝炎ウイルス複製の阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。本明細書に記載の一定の化合物は、ＨＣＶ複製複合体の構築を阻害する。本発明は、また、１つまたは複数の式Ｉの化合物、または上記化合物の塩、溶媒和物、あるいはアシル化プロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含有する医薬品組成物を提供する。本発明は、さらに、一定の感染性疾患に罹っている患者を、その疾患の徴候または症状を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物を上記患者に投与することによって治療する方法を含む。これらの感染性疾患としては、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染が挙げられる。本発明は、特に感染性疾患に罹っているヒトの患者を治療する方法を含むが、感染性疾患に罹っている家畜および家庭的なコンパニオンアニマルを含むその他の動物を治療する方法も包含する。治療の方法としては、式Ｉの化合物を単一の活性薬剤として投与すること、または式Ｉの化合物を１つまたは複数のその他の治療薬と組み合わせて投与することを含む。2008540537.tif 000232          式Ｉ
2008540537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染を治療または予防することを必要としている患者に投与するものであり、式
【化１】
2008540537.tif 000229
の化合物または薬学的に許容できるその塩または水和物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法であって、
式中、
Ａｒ１は、フルオレニルであるか、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基であり；
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
隣接する炭素原子に共有結合しているＲおよびＲ１はいずれも、一緒になって１個または２個の環を有し、各環が５個または６個の環状炭素原子を有する芳香族または部分的に飽和した炭素環系を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであり、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、あるいは
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されており；
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成しており；
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ｑとｔは、両方が１ではなく；
式中、以下の条件：
（ｉ）Ｒ４は、水素ではない；または
（ｉｉ）少なくとも１つのＲ１は、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、非置換のアルカノイル、非置換のアルキルエステル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）以外である；または
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール以外である；または
（ｉｖ）Ｒ２は、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、非置換のアルカノイル、非置換のアルキルエステル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）以外の少なくとも１つの基により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである
の少なくとも１つが満たされることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、それぞれがＲおよびＲ１により置換されており、ｔ、ｑ、およびｒが、すべて０であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
ｔおよびｑが共に０であり、ｒが０または１であり；
Ａｒ１が、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されており；
Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基であり；
Ｒ１が、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
Ｒが、０個の置換基であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
少なくとも１つのＲ１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
少なくとも１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
第２のＲ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のいずれか１つの方法であって、
化合物が、式
【化２】
2008540537.tif 000230
の化合物であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
ｔおよびｑが０であり、ｒが０または１であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれが、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個または２個の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、
Ｒ２が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルであり、そのそれぞれが、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個または２個の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、
Ｒ２が、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、ピラジニル、ｌＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、チエニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジジニル、フラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、キノリニル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、１，２，３−チアジアゾール−４−イルから選択された５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１６】
式
【化３】
2008540537.tif 000231
の化合物または薬学的に許容できるその塩または水和物であって、
式中、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基であり；
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
少なくとも１つのＲ１は、基−ＹＺであって、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであり、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、あるいは
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されており；
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成しており；
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ｑとｔは、両方が１ではないことを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、基−ＹＺであり、ここで、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒが、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、ｔ、ｑ、およびｒが、すべて０であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、またはフェニルであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒ４が、フッ素であることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の１つまたは複数の化合物、塩、または水和物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎感染であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
前記患者がＣ型肝炎ウイルスに対する抗体を有することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、
前記患者に一定量のさらなる抗ＨＣＶ剤を投与することをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
ペグ化αインターフェロン、非ペグ化αインターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、融合阻害剤、抗線維化剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）を標的にする薬物、合成チモシンα１、治療ワクチン、免疫調節剤、およびヘリカーゼ阻害剤の１つまたは複数の一定量を前記患者に投与することをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
容器中に請求項２０に記載の医薬品組成物を、該組成物をウイルス感染の治療のために使用する指示書と共に含むことを特徴とする包装された医薬品組成物。
【請求項２６】
請求項２０に記載の医薬品組成物であって、
経口投与用に製剤化されていることを特徴とする医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている２００５年５月９日に出願された米国特許仮出願第６０／６７９，１３３号による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、チアゾール化合物および当該化合物の製法に関する。本発明は、さらに、Ｃ型肝炎ウイルスの処置のためを含む当該化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国において、慢性肝疾患を引き起こす主要原因の１つであり、報告によれば、急性ウイルス性肝炎の約１５パーセント、慢性肝炎の６０〜７０パーセント、そして肝硬変、末期肝疾患、および肝癌の５０パーセントまでの原因となっている。ほぼ４００万人のアメリカ人、すなわち米国人口の１．８パーセントが、ＨＣＶに対する抗体（すなわち、抗ＨＣＶ抗体）を有していて、このウイルスに対して以前に感染したか感染が進行中であることを示している。Ｃ型肝炎が原因の死者は、米国では年間８，０００〜１０，０００人に達するものと推定される。ＨＣＶ感染の急性期は、症状は通常穏やかであるが、いくつかの証拠によりＨＣＶが消失するのは感染者の約１５％〜２０％にすぎないことが示されている。
【０００４】
ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖のゲノムを含有する外皮に包まれた１本鎖ＲＮＡウイルスであることが報告されている。ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属のメンバーとして分類される。
【０００５】
ＨＣＶのライフサイクルには、宿主細胞中への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセシング、およびレプリカーゼ複合体の構築；ＲＮＡ複製、ならびにビリオン（ウイルス粒子）の構築および遊離が含まれる。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの翻訳は、少なくとも２つの細胞プロテアーゼおよび２つのウイルスプロテアーゼにより処理される３０００を超えるアミノ酸の長さのポリタンパク質を産生する。そのＨＣＶポリタンパク質は：
ＮＨ２−Ｃ−Ｅｌ−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ
である。
【０００６】
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、ポリタンパク質のＮ末端側の３分の１（Ｃ−Ｅｌ−Ｅ２−ｐ７）を非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）から切断することに関与することが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位の最初のシス切断を媒介する。ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼが、次にＮＳ３−ＮＳ４Ａ接点の第２のシス切断を媒介する。そのＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は、次に３つ下がった部位で切断して残りの非構造タンパク質を分離する。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活発なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するためには必須であるものと断言される。
【０００７】
ポリタンパク質が一旦切断されると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体が集合する。このレプリカーゼ複合体は、細胞質で膜結合性である。レプリカーゼ複合体中の主要な酵素活性としては、ＮＳ３におけるセリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰアーゼヘリカーゼ活性、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が含まれる。ＲＮＡ複製プロセスにおいては、ゲノムＲＮＡの相補マイナス鎖コピーが産生する。そのマイナス鎖コピーは、子孫ウイルスを産生するための翻訳、複製、パッケージング、またはそれらの任意の組合せに関与することができるさらなるプラス鎖のゲノムＲＮＡを合成する鋳型として使用される。機能的レプリカーゼ複合体の集合は、ＨＣＶ複製機構のコンポーネントとして説明されている。仮出願整理番号Ａ＆Ｐ１８４７７．０４７、「Pharmaceutical compositions for and Methods of Inhibiting HCV Replication」、発明者ミンジュン  ファン（Ｍｉｎｇｊｕｎ  Ｈｕａｎｇ）、２００５年４月１１日出願を、そのレプリカーゼ複合体の集合に関する開示に対して、参照によりその全体について本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
既知のＨＣＶ阻害剤は、それらの意図された目的に対しては適切であるとはいえ、さらなるＨＣＶ阻害剤に対する必要性が存在する。その上、ＨＣＶ患者に対するさらなる治療方法の必要性が存在する。それ故、抗Ｃ型肝炎薬の開発のための分子を開発し、特徴付けし、最適化する必要性が残っている。したがって、本発明の目的は、かかる化合物、組成物および治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によってＣ型肝炎ウイルスを阻害する化合物が確認され、該化合物を使用する方法が提供される。
【００１０】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を含みかつ提供し、その化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻止およびＣ型肝炎ウイルス感染の治療に有用である。この態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008540537.tif 000003
式Ｉ
の化合物および薬学的に許容できるその塩を含み、式中、可変部分Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、ｒ、およびｔは、以下に示す定義を有する。
【００１１】
Ａｒ１は、フルオレニルであるか、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されている。
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基である。
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であって、（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。
Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有している。
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
【００１２】
隣接する炭素原子に共有結合しているＲおよびＲ１はいずれも、一緒になって１個または２個の環を有し、各環が５個または６個の環状炭素原子を有する芳香族または部分的に飽和した炭素環系を形成していてもよい。
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであり、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、あるいは
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；ここで
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されている。
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成しており；
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり；ｒは、０、１、または２であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｑとｔは、両方が１ではない。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬品組成物を含みかつ提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を使用するＣ型肝炎ウイルス複製の阻害のための方法を含みかつ提供する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための方法を含みかつ提供する。
【００１６】
一態様において、本発明は、それを必要としている対象におけるＣ型肝炎ウイルスを処置または妨げるための方法を含みかつ提供し、前記方法は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）および（Ｉ−ｇ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、プロドラッグまたは代謝産物のある量をその対象に投与することを含み、それによりＣ型肝炎ウイルスは処置され、または妨げられる。式Ｉの化合物は、該対象に単独で投与してもよく、または該対象に、１つまたは複数のその他の抗ウイルス薬などの１つまたは複数の活性薬剤と組み合わせて投与することもできる。
【００１７】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を参照すれば一層はっきりと理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
＜用語＞
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用されるいくつかの用語の定義を与えることは役立ち得る。本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて記載されている。他に明記されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００１９】
式Ｉは、そのすべてのサブ式を含む。例えば、式Ｉは、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、および（Ｉ−ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、水和物、多形体を含む。
【００２０】
用語の式Ｉは、式Ｉを満たすすべての化合物を網羅し、任意の光学異性体、ラセミ化合物および立体異性体、ならびにそれら化合物のすべての薬学的に許容できる塩を含む。「式Ｉの化合物」という語句は、この語句が用いられている文脈によって明白に禁忌されていない限り、塩および水和物を含めた上記化合物のすべての形を含む。
【００２１】
「ａ」および「ａｎ」の語は、量の限定を示すのではなく、むしろ言及された事項の少なくとも１つの存在を示す。「または（ｏｒ）」の用語は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語は、限定しない用語（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない」を意味する）として解釈すべきである。数値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲に含まれるそれぞれの別々の値を個々に表し、それぞれの別々の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点は、その範囲に含まれ、独立して合体できる。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、あるいは文脈によってはっきりと否定されていない限り、適切な順序で実施することができる。任意のまたはすべての例、あるいは例を示す言葉（例えば、「など」）の使用は、本発明を単によりよく説明することを意図したものであって、別段の断りのない限り、本発明の範囲についての限定を課すものではない。本明細書で使用される本明細書中の言葉は、本発明の実施にとって絶対必要な何らかの請求懈怠した要素を示すものと解釈すべきではない。別に定義されていない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は、本発明が属する当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２２】
一定の状況においては、式Ｉの化合物は、不斉中心、立体軸などを含めた立体中心など、例えば不斉炭素原子、の１つまたは複数の不斉要素を含有することができ、その結果、その化合物は、異なる立体異性体として存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体であり得る。２個以上の不斉要素を有する化合物については、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびその混合物が包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型において生じることができ、その化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【００２３】
「キラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わすことができない性質を有する分子を表す。
【００２４】
「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有しているが、空間における原子または基の配列に関しては異なる化合物を表す。
【００２５】
「ジアステレオマ」は、立体異性体が２つ以上の対掌性の中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない異性体を表す。ジアステレオマは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマの混合物は、電気泳動法、分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーなどの高分解能分析操作法のもとで分離することができる。
【００２６】
「光学異性体」は、互いの鏡像を重ね合わすことができない２つの立体異性体化合物を表す。
【００２７】
本明細書で使用する立体化学の定義および約束事は、エス．ピー．パーカー（Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ）編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York、およびエリール  イー．（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．）およびウィレン  エス．（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．）のStereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに全般的に従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在し、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物の説明においては、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳが分子のキラル中心（１つまたは複数）についてのその絶対配置を示すために使用される。化合物による平面偏光の回転の標示を指定するためには接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を採用し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に付いた化合物は、右旋性である。与えられた化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は同等である。特定の立体異性体は、また、光学異性体として表され、かかる異性体の混合物はしばしば光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物として表され、それは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を持っていない、２つの光学異性体種の当モル混合物を表す。
【００２８】
化合物が様々な互変異性型で存在する場合、本発明は１つの特定の互変異性体に限定されるのではなく、むしろすべての互変異性型を含む。
【００２９】
本発明は、化合物中に現れる原子の可能な同位体のすべてを有する式Ｉの化合物を含む。同位体としては、同じ原子番号でありながら異なる質量数を有するそのような原子が挙げられる。一般的で非限定の例として、水素の同位体としては、三重水素および重水素が、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。
【００３０】
本明細書では、一定の化合物が、可変部分、例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｔ、ｑ、およびｒを含む一般式を用いて記載されている。別段の定めのない限り、そのような式Ｉ内の各可変部分は、他の可変部分とは無関係に定義される。したがって、基が例えば０〜２個のＲ＊により置換されていると言われている場合、前記の基は、最大２個までのＲ＊基により置換されていることができ、存在する各Ｒ＊は、Ｒ＊の定義から独立に選択される。また、置換基および／または可変部分の組合せも、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００３１】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子の規定原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、示された基から選択されたものにより置換されていることを意味する。その置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合は、原子上の２個の水素が置換される。芳香族部分がオキソ基により置換される場合は、その芳香環は、対応する部分不飽和環に置き換えられる。例えば、オキソにより置換されたピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体を生ずる場合に限り許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、および有効な治療薬へのその後の配合を切り抜けるために十分に頑強である化合物を意味することを指す。
【００３２】
２つの文字または記号の間ではない長点（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基を介して結合している。
【００３３】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋かけを介して結合している本明細書で定義するアルキル基を示す。アルカノイル基は、ケト基の炭素を合計の炭素原子に含めて、示した炭素原子の数を有する。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３４】
本明細書で使用される用語「アルキル」としては、特定数の炭素原子、一般に１個から約１８個の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素鎖が挙げられるが、しかしいくつかの実施形態によっては、１個から１０個、１個から８個、１個から６個、１個から４個、または１個から２個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。
【００３５】
本明細書で使用される「アルケニル」としては、分子鎖に沿った安定な点に現れ得る１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖状および分枝鎖状炭化水素が挙げられる。本明細書に記載されているアルケニル基は、２個から約１２個までの炭素原子を一般的には有する。好ましいアルケニル基は、低級アルケニル基であり、そのようなアルケニル基は、２個から約８個までの炭素原子を有し、例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、およびブテニル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキニル」としては、分子鎖に沿った安定な点に現れ得る１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含むエチニルおよびプロピニルなどの直鎖状または分枝鎖状炭化水素が挙げられる。本明細書に記載されているアルキニル基は、２個から約１２個までの炭素原子を一般的には有する。好ましいアルキニル基は、低級アルキニル基であり、そのようなアルキニル基は、２個から約８個までの炭素原子を有し、例えば、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基である。
【００３７】
「アルキルエステル」という用語は、エステル結合を介して結合している本明細書で定義されているアルキル基を示す。そのエステル結合は、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基のいずれかの配向であり得る。
【００３８】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）を介して結合している、示された数の炭素原子を有する、上で定義したアルキル基を示す。アルコキシの例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシ、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ基が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される用語の「アリール」としては、もとの芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の離脱によって得られ、その１つまたは複数の芳香環中には炭素のみを含有する芳香族基のラジカルが挙げられる。芳香環は、環状配列中に４ｎ＋２ｐの電子を有する。そのような芳香族基は、炭素もしくは非炭素原子または基によりさらに置換することができる。典型的なアリール基は、環メンバーとしてのヘテロ原子のない１個または２個の別々の縮合環またはペンダント環および６個から約１２個の環原子を含有する。必要な場合、アリール基は置換されていてもよい。かかる置換としては、例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成する、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を場合によって含有する５員から７員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、ならびにビフェニルが挙げられる。
【００４０】
「炭素環」は、炭素の環メンバーのみを含有する１個から３個の縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を有することができる。一般的には、炭素環は、３個から８個までの環メンバーを含有し（いくつかの実施形態においては４個または５個から７個までの環メンバーを有する環が列挙されている）、縮合環、ペンダント環、またはスピロ環を含む炭素環は、一般的には、９個から１４個までの環メンバーを含有する。別段の定めのない限り、炭素環は、シクロアルキル基（すなわち、各環は飽和している）、部分飽和基、またはアリール基（すなわち、基中の少なくとも１つの環は芳香族である）であり得る。炭素環は、一般に、安定な化合物が生ずるならば、任意の環または置換可能な原子によって連結することができる。望ましい場合は、４員から７員または５員から７員の基などの炭素環基は、置換されていてもよい。代表的な芳香族炭素環は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルである。特定の実施形態において、好ましい炭素環は、フェニルおよび３員から７員のシクロアルキル基などの単一の環を有する炭素環である。
【００４１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」としては、特定の数の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環の基が挙げられる。単環式シクロアルキル基は、一般的には、３個から約８個までの炭素の環原子または３個から約７個までの炭素の環原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語において、シクロアルキルおよびアルキルは上で定義したものであり、結合の点は、アルキル基上である。この用語は、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルメチルを含む。「（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」は、単一の共有結合により直接結合している（すなわち（シクロアルキル）Ｃ０アルキル）か、１個から約２個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合しているシクロアルキル基を示す。同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」という用語においては、シクロアルキルおよびアルコキシは上で定義したものであり、結合の点は、アルコキシの酸素である。「（シクロアルキル）Ｃ０アルコキシ」は、酸素結合基を介して結合しているシクロアルキル基である。
【００４３】
本明細書で使用される用語の「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」は、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−の基を含み、式中、アルキル１基およびアルキル２基は、示されている数の炭素原子を有する、上で定義した独立に選択されたアルキル基である。
【００４４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１個または複数のハロゲン原子、一般に、最大可能数までのハロゲン原子により置換されている分枝鎖および直鎖のアルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している、上で定義したハロアルキル基を示す。
【００４６】
本明細書で使用される「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。本発明との関連で、置換基は、ハロゲンであり得、またはハロゲンにより置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」としては、１つまたは複数の炭素原子が他の原子により置換されているアリール基が挙げられる。例えば、一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄により置換されている本明細書で定義したアリール基を含む。ヘテロアリールとしては、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個から４個まで、または好ましくは１個から２個までのヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である安定な５員から７員の単環式芳香環が挙げられる。ヘテロアリールは、また、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個から３個まで、または好ましくは１個から２個までのヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員から７員の芳香環を含有する安定な二環系または三環系も含む。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接してはいない。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、２を超えないことが好ましい。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、１を超えないことが特に好ましい。
【００４８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個から約３個までのヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である飽和単環式の基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳの環原子を有し、残りの原子が炭素である飽和二環式環系を含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、４個から約８個までの環原子を有し、より一般的には５個から７個までの環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、例としてかつ非限定で、パケット・レオ・エイ（Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．）：Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New York, 1968)の特に１、３、４、６、７、および９章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950年から現在)の特に１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566に記載されているヘテロシクリルを含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）により置換されている本明細書で定義されている「シクロアルキル」を含む。
【００５０】
ヘテロシクリルの例は、例としてかつ非限定で、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【化２】
2008540537.tif 000004
が挙げられる。
【００５１】
例としてかつ非限定で、炭素結合ヘテロシクリルは、ピリジンの２、３、または４位で；ピリダジンの３または４位で；ピリミジンの２、４、または５位で；ピラジンの２または３位で；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２または３位で；オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位で；イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位で；アゼチジンの２または３位で；キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位で；あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。さらにより一般的には、炭素結合したヘテロシクリルとしては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００５２】
例としてかつ非限定で、窒素結合したヘテロシクリルは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で；イソインドールまたはイソインドリンの２位で；モルホリンの４位で；そしてカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。さらにより一般的には、窒素結合したヘテロシクリルとしては、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される用語「モノ−および／またはジ−アルカリアミノ」としては、アルキル基が上で定義したものであり、示されている数の炭素原子を有する第二級または第三級アルキルアミノ基が挙げられる。そのアルキルアミノ基の結合点は窒素上である。アルキル基は独立に選択される。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。「モノ−および／またはジ−アルキルアミノアルキル」基は、特定数の炭素原子を有するアルキル結合基、例えばジメチルアミノエチル基を介して結合しているモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基である。第三級アミノ置換基は、基ＲおよびＲ’が両方とも１つの窒素原子に結合していることを示すＮ−Ｒ−Ｎ−Ｒ’の形の名称により示すことができる。
【００５４】
「フェノキシ」は、フェニルアルコールの共役塩基を意味する。「（フェニル）アルキル」は、上で記載したアルキルラジカルに共有結合しているフェニル基である。同様に、「（フェニル）アルコキシは、上で記載したアルコキシラジカルに共有結合しているフェニル基である。非限定の例示のためのフェノキシラジカルとしては、
【表１】
2008540537.tif 000005
が挙げられる。
【００５５】
それが疾患または健康状態と関わる範囲の「治療」または「処置」という用語は、その疾患または健康状態が起こることを予防すること、その疾患または健康状態を阻止すること、その疾患または健康状態を排除すること、および／またはその疾患または健康状態の１つまたは複数の症状を取り除くことを含む。
【００５６】
「薬学的に許容できる塩」としては、親化合物が、毒性のないそれの酸または塩基の塩とすることによって変性されている開示化合物の誘導体が挙げられ、さらに上記化合物および上記塩の薬学的に許容できる溶媒和物を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。その薬学的に許容できる塩としては、例えば毒性のない無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の毒性のない塩および四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば従来の毒性のない酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ただし、ｎは、０〜４である）などの有機酸から調製された塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容できる塩は、親化合物の塩基部分または酸部分から通常の化学的手法によって合成することができる。一般に、かかる塩は、これら化合物の遊離酸の形に化学量論量の適当な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）を反応させるか、これらの化合物の遊離塩基の形に化学量論量の適当な酸を反応させることによって調製することができる。かかる反応は、水中または有機溶媒中、あるいはそれら２つの混合物中で一般的には行われる。一般に、実行できる場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば、Mack Publishing Company（米国ペンシルベニア州イーストン）のRemington's Pharmaceutical Sciencesの中で見出すことができる。
【００５７】
用語「薬学的に許容できる賦形剤」とは、本発明の化合物などの医薬品を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性がなく投与することができる任意の医薬品賦形剤を指す。薬学的に許容できる賦形剤は、１つには投与される特定の組成物、ならびにその組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。したがって、本発明の適当な医薬製剤には多種多様なものが存在する。その製剤は製薬技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、典型的な技術および剤形は、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.、米国ペンシルベニア州イーストン）の中に見出すことができる。好ましい態様において、本発明の製剤は、活性成分、例えば本発明の化合物を液体の担体または微粉化した固体の担体あるいはその両方と均一にかつ密接に会合させ、次いで場合によっては生成物を成型することによって調製される。
【００５８】
用語「プロドラッグ」としては、哺乳類の対象に投与したとき、例えばそのプロドラッグの代謝過程において式Ｉの化合物になる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これらに限定はされないが、式Ｉの化合物中の官能基（アルコール基またはアミン基など）のアセテート、ホルメートおよびベンゾエートなどの誘導体が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した場合、症状の改善などの治療的有用性を与えるために有効な量、例えばウイルス感染の症状を減少させるのに有効な量、および好ましくはＨＣＶ感染の症状を軽減するのに十分な量を意味する。一定の状況においては、ウイルス感染に罹っている患者は、感染している症状を示さないことがあり得る。したがって、化合物の治療有効量は、また、患者の血液、血清、または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの著しい増加、または著しい減少を防ぐのに十分な量である。ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの著しい増加または減少は、ｐ＜０．０５のスチューデントＴ−検定などの統計的有意性のある標準的パラメトリック検定において統計的に重要である何らかの検出可能な変化である。
【００６０】
本明細書で使用される「レプリコン」は、任意の遺伝要素、例えば、主としてそれ自身の制御の下で複製が可能な、プラスミド、コスミド、バクミド、ファージまたはウイルスを含む。レプリコンは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかであり得、１本鎖または２本鎖であり得る。
【００６１】
本明細書で使用される「核酸」または「核酸分子」は、１本鎖または２本鎖のいずれかである任意のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子であり、１本鎖の場合は線形または円形いずれかのその相補配列の分子を表す。核酸分子について述べる場合、特定の核酸分子の配列または構造は、本明細書では５’から３’の方向の配列を提供する標準的な習慣に従って記載することができる。
【００６２】
「ウイルス阻害量」は、それによってウイルスの複製または感染力を阻害するのに十分な量を意味する。場合によって、本発明の医薬製剤には、本発明の化合物の組合せを含むことができ、または抗ウイルス物質などのウイルス感染の治療に有用な第２の活性成分を含めることができ、それらには、これらに限定はされないが、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）αインターフェロン、非ペグ化（ｕｎ−ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）αインターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ｐ７阻害剤、Ｆｕｚｅｏｎ（商標）（トリメリス）などの融合阻害剤（ｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含む侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ヘリカーゼ阻害剤、抗線維化剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）、Ｍｅｒｉｍｅｐａｄｉｂ（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）などのＩＭＰＤＨ（イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤）を標的にする薬物、合成チモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ（商標）、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、治療ワクチン、例えばカイロンおよび免疫原性物質、ならびにヒスタミンなどの免疫調節剤が含まれる。
【００６３】
＜化学的記述＞
本発明により、ＨＣＶの複製を阻害する化合物が確認され、ＨＣＶ感染を予防または治療するためにこれらの化合物を使用する方法が提供される。特定の理論に制限されることなく、本発明の化合物は、機能的なレプリカーゼ複合体の形成を阻害するレプリカーゼ複合体欠陥誘発物質として作用するものと考えられる。
【００６４】
本発明の態様においては、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療または予防するために有用な化合物が提供される。本発明の別の態様においては、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するために有用な化合物が提供される。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ−ａ）
【化３】
2008540537.tif 000006
（Ｉ−ａ）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物またはプロドラッグを使用する治療の方法を含む。
【００６６】
式（Ｉ−ａ）中、可変部分Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｔ、ｑ、およびｒは、以下に示す値を有し、ここで、
Ａｒ１は、フルオレニルである。
または、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されている。
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基である。
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
【００６７】
隣接する炭素原子に共有結合しているＲおよびＲ１はいずれも、一緒になって１個または２個の環を有し、各環が５個または６個の環状炭素原子を有する芳香族または部分的に飽和した炭素環系を形成してもよい。
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノである。
あるいは、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
あるいは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されている。
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成している。
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成している。
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールである。
ｒは、０、１、または２である。
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ｑとｔは、両方が１ではなく；
式中、以下の条件：
（ｉ）Ｒ４は、水素ではない；または
（ｉｉ）少なくとも１つのＲ１は、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、非置換のアルカノイル、非置換のアルキルエステル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）以外である；または
（ｉｉｉ）Ｒ２は、アリールもしくはヘテロアリール以外である；または
（ｉｖ）Ｒ２は、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、非置換のアルカノイル、非置換のアルキルエステル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロアリール）以外の少なくとも１つの基により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである
の少なくとも１つが満たされる。
【００６８】
本発明は、１つまたは複数の以下の条件が満たされる式Ｉ−ａの化合物、塩および水和物を含む。本発明は、可変部分Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｔ、ｑ、が、安定な化合物をもたらすこれら可変部分についての以下に示す定義の任意の組合せを持っている式Ｉの化合物を含む。
【００６９】
（ｔ、ｑ、およびｒの変数）
（ａ）ｔは０であり、例えば本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物および塩を提供する。
【化４】
2008540537.tif 000007
（Ｉ−ｂ）
（ｂ）ｑは０であり、例えば本発明は式（Ｉ−ｃ）の化合物、塩および水和物を提供する。
【化５】
2008540537.tif 000008
（Ｉ−ｃ）
（ｃ）ｒは０であり、すなわち本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物および塩を提供する。
【化６】
2008540537.tif 000009
（Ｉ−ｄ）
（ｄ）ｒは０であり、ｔは１であり、すなわち本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物および塩を提供する。
【化７】
2008540537.tif 000010
（Ｉ−ｅ）
（ｅ）ｔおよびｑは０であり、ｒは１または２であり、例えば本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物および塩を提供する。
【化８】
2008540537.tif 000011
（Ｉ−ｆ）
（ｆ）ｔ、ｑ、およびｒはすべて０であり、例えば本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物および塩を提供する。
【化９】
2008540537.tif 000012
（Ｉ−ｇ）
【００７０】
（Ａｒ１可変部分）
（ａ）Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されたフェニルである。
（ｂ）Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されたピリジルである。
（ｃ）Ａｒ１は、それぞれＲおよびＲ１により置換されたフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、またはテトラヒドロイソキノリニルである。
（ｄ）Ａｒ１は、フルオレニルである。
（ｅ）Ａｒ１は、それぞれＲおよびＲ１により置換されたフェニルまたはピリジルであり、ｔ、ｑ、およびｒはすべて０である。
（ｆ）ｔおよびｑは共に０であり、ｒは０または１であり、そして
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であり、ただしＡｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されている。
Ｒは、０またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された１つまたは複数の置換基である。
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり；（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
この実施形態のいくつかの化合物について、Ａｒ１は、メタ位においてＲ１により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基である。
この実施形態のいくつかの他の化合物においては、Ａｒ１は、パラ位においてＲ１により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基である。
（ｇ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位において独立に選択されたＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基である。
（ｈ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位において独立に選択されたＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり、Ｒは、０置換基である。
（ｉ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；少なくとも１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；そしてＺは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
この実施形態のいくつかの化合物において、第２のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
（ｊ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
（ｋ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；１つのＲ１が、基−ＹＺである。ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
（ｌ）Ａｒ１は、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；１つのＲ１が、基−ＹＺである。ここで、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
【００７１】
（ＲおよびＲ１可変部分）
（ａ）Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された１個または２個の置換基である。
（ｂ）Ｒは、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選択された１個または２個の置換基である。
（ｃ）Ｒは、ハロゲン、フェニル、およびシアノから独立に選択された１個以上の置換基である。
（ｄ）Ｒは、フッ素および塩素から独立に選択された１個以上の置換基である。
（ｅ）少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
（ｆ）少なくとも１つのＲ１は、
【表２】
2008540537.tif 000013
である。
（ｇ）Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（インダニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（インダニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、ここで各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立に選択された０個以上の置換基により置換されている。
（ｈ）少なくとも１つのＲ１は、（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、または（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立に選択された０個以上の置換基により置換されている。
（ｉ）少なくとも１つのＲ１は、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ｎ−ペントキシ、ベンジルオキシ、またはｐ−クロロフェノキシである。
（ｊ）少なくとも１つのＲ１は、ｎ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ｎ−ブチル、またはフェニルである。
（ｋ）少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、インダニル−オキシ、またはフェノキシであり、そのそれぞれは、ハロゲン置換基から独立に選択された０個または１個以上により置換されている。
（ｌ）少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、フェニル、インダニルオキシ、またはフェノキシであり、そのそれぞれは、ハロゲン置換基から独立に選択された０個または１個以上により置換されている。
（ｍ）少なくとも１つのＲ１は、メトキシ、フェノキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプタニルオキシ、ｎ−オクタニルオキシ、フェニル（ＣＨ２）Ｏ−ベンジルオキシ、シクロアルキルメチルオキシ、インダニルオキシ、またはトリフルオロメトキシである。
（ｎ）少なくとも１つのＲ１は、０個または１個以上のフッ素置換基により置換されている独立に選択されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ置換基である。
（ｏ）少なくとも１つのＲ１は、フェニル、インダニル、およびナフチルから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている独立に選択されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ置換基である。
（ｐ）少なくとも１つのＲ１は、フェニル置換基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル置換基により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルコキシ置換基である。
（ｑ）少なくとも１つのＲ１は、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および５員から６員のヘテロシクロアルキルから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
（ｒ）少なくとも１つのＲ１は、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリフルオロメチル、またはピペリジン−１−イルメチルである。
（ｓ）少なくとも１つのＲ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルまたは５員から６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニル、およびナフチルから独立に選択された０個以上の置換基により置換されている。
（ｔ）少なくとも１つのＲ１は、モルホリン−１−イル、４−フェニル−ピペリジン−１−イル、１，２，３−チアゾール−４−イル、または２−メチルピリミジン−６−イルである。
（ｕ）少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（フェニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
（ｖ）少なくとも１つのＲ１は、（５員および６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシであり、そのそれぞれはＣ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。この実施形態のいくつかの化合物中の５員および６員のヘテロシクロアルキルは、窒素もしくは酸素またはその両方を含む。
（ｗ）Ｒ１は、モルホリニルまたはピペリジニルである。
（ｘ）Ｒ１は、フェニルにより置換されている５員から６員のヘテロシクロアルキルである。
（ｙ）少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびフェニルから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールである。
（ｚ）Ｒ１は、チアジアゾリルである。
（ａａ）Ｒ１は、４−メチル−１，２，３−チアジアゾリルである。
（ｂｂ）Ｒ１は、ピリミジニルである。
（ｃｃ）Ｒ１は、４−メチル−ピリミジニルである。
（ｄｄ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシである。
（ｅｅ）Ｒは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、ｔ、ｑ、およびｒは、すべて０であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、またはフェニルである。
【００７２】
（Ｒ３可変部分）
（ａ）Ｒ３は、水素である。
【００７３】
（Ｒ２およびＲ４可変部分）
（ａ）本発明は、Ｒ２およびＲ４の位置が確定している式（Ｉ−ｈ）および（Ｉ−ｉ）の化合物を含む。ｑおよびｔが０であり、ｒが０または  である式（Ｉ−ｈ）および（Ｉ−ｉ）の化合物が好ましい。本発明は、
【表３】
2008540537.tif 000014
を含む。
（ｂ）本発明は、ｔおよびｑが０であり、ｒが０または１である式（Ｉ−ｈ）または（Ｉ−ｉ）の化合物を含む。
（ｃ）式（Ｉ−ｈ）または（Ｉ−ｉ）の化合物について、ｔおよびｑが０であり、ｒが０である。
（ｄ）Ｒ２は、ハロゲン置換基から独立に選択された０個または１個以上により置換されているフェニルである。
（ｅ）Ｒ２は、１つまたは複数の塩素またはフッ素置換基により置換されているフェニルである。
（ｆ）Ｒ２は、パラ位がフルオロにより置換されているフェニルである。
（ｇ）Ｒ２は、５員から６員のヘテロアリールである。
（ｈ）Ｒ２は、６員のヘテロアリールである。
（ｉ）Ｒ２は、窒素を含む５員から６員のヘテロアリールである。
（ｊ）Ｒ２は、硫黄を含む５員から６員のヘテロアリール基である。
（ｋ）Ｒ２は、ピリジルである。
（ｌ）Ｒ２は、フェニルである。
（ｍ）Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、５員から６員のヘテロシクロアルキル、およびアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されているフェニルであり、ここでアルコキシは、ハロゲン、Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
（ｎ）Ｒ２は、
【表４】
2008540537.tif 000015
である。
（ｏ）Ｒ２は、０個または１個のフェニルにより置換されている５員から６員のヘテロアリール基である。
（ｐ）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂである。
（ｑ）Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃアルキルエステル、あるいは
【表５】
2008540537.tif 000016
である。
（ｒ）Ｒ２は、０個または１個以上のフェニルまたはアミノ置換基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでそのアミノは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂおよび／または−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されているか、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と共にひとまとまりになってアリール環を形成している。
（ｓ）Ｒ２は、ハロゲン、または０個または１個の−Ｃ（Ｏ）−Ｒａにより置換されているアミノである。
（ｔ）Ｒ２は、臭素である。
（ｕ）Ｒ４は、水素またはハロゲンであり、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。Ｒａが、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員および６員のヘテロアリールである場合、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒａは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルである。
（ｖ）Ｒ４は、水素またはハロゲンであり、Ｒ２は、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、あるいは二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。ただし、（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルから選択され、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルから選択され、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されている。
（ｗ）Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個もしくは２個の置換基により置換されている。
（ｘ）Ｒ２は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個もしくは２個の置換基により置換されている。
（ｙ）Ｒ２は、５員から６員のヘテロアリール、５員または６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、またはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、ピラジニル、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、チエニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジジニル、フラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、キノリニル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、１，２，３−チアジアゾール−４−イルから選択された二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
（ｚ）Ｒ４は、フッ素である。
【００７４】
本発明は、また、式Ｉ−ａ
【化１０】
2008540537.tif 000017
（Ｉ−ａ）
の化合物と、薬学的に許容できるその塩および水和物、ならびに１つまたは複数の上記化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬品組成物を提供する。
【００７５】
かかる化合物、塩および水和物に対して、Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｔ、ｑ、およびｒは、以下のように定義され：
ここで：
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されている。
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基である。
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であって、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺである。
ここでＹは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し、
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
少なくとも１つのＲ１は、基−ＹＺであって、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであるか、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されているか、あるいは、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されている。
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成している。
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシまたはフェニルであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成している。
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されている。
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり、ｒは、０、１、または２であり、ｑは、０または１であり、ｔは、０または１であり、ｑとｔは、両方が１ではない。
【００７６】
＜治療の方法＞
本発明の方法は、少なくとも１つの本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要としている対象に投与することを一般に含む。特に好ましい実施形態においては、本発明の方法は、少なくとも１つの本発明の化合物の治療有効量を、ＨＣＶ感染に対して治療を必要としている対象に投与することを含む。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、それを必要としている対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）もしくは（Ｉ−ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物をその対象に投与することを含み、それにより、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、治療または予防される。本発明は、それを必要としている対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法をさらに含み、前記方法は、ある量の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）もしくは（Ｉ−ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を前記対象に投与することを含み、それにより、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、治療または予防される。さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法を提供し、前記方法は、ある量のさらなる抗ＨＣＶ剤とある量の１つまたは複数の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）もしくは（Ｉ−ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物との両方を前記対象に投与することを含み、それにより、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、治療または予防される。
【００７８】
抗ＨＣＶ剤は、例えば、Ｃ型肝炎ウイルスを阻害すると考えられる本発明の化合物を含むそのような薬剤である。抗ＨＣＶ剤は、例えば、任意の臨床所見または研究室実験により示されるようにＨＣＶを阻害すると考えることができる。抗ＨＣＶ剤は、任意の機構により作用し得る。いずれの理論にも制限されることなく、抗ＨＣＶ剤である本発明の化合物は、ＨＣＶポリタンパク質の誤切断（ｍｉｓｃｌｅａｖａｇｅ）を引き起こし、誤切断産物の形成をもたらすことによりＨＣＶを阻害することができる。別の実施形態において、抗ＨＣＶ剤である本発明の化合物は、欠陥のある複製複合体の形成をもたらすことができる。
【００７９】
一般に、ＲＮＡ合成は、開始および伸長の２段階の過程として進行する。開始段階においては、潜在性の鋳型ＲＮＡが形成され、そこでは新たに合成されたプラス鎖またはマイナス鎖のＲＮＡの一部のみがマイナス鎖またはプラス鎖鋳型を用いて産生される。開始の際に、部分転写物はＲＮＡポリメラーゼから分離することができないかもしれない。伸長段階においては、プラス鎖またはマイナス鎖ＲＮＡ転写物の残りが合成される。一実施形態において、本発明の化合物は、開始段階の前に複製を阻止する。別の実施形態において本発明の化合物は、開始段階後の複製を阻止する。一実施形態において、本発明の化合物は、伸長段階の前に複製を阻止する。別の実施形態において本発明の化合物は、伸長段階後の複製を阻止する。一実施形態において、本発明の化合物は、開始段階および伸長段階の両方の前に複製を阻止する。別の実施形態において本発明の化合物は、開始段階および伸長段階の両方の後の複製を阻止する。
【００８０】
さらなる抗ＨＣＶ剤（すなわち、本発明により提供されるものに追加される抗ＨＣＶ剤）は、場合によって本発明による化合物と共に単一の医薬製剤中に配合することができ、または別々の製剤として投与してもよい。典型的なさらなる抗ＨＣＶ剤としては、ペグ化αインターフェロン、非ペグ化αインターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、融合阻害剤、抗線維化剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）を標的にする薬物、合成チモシンα１、治療ワクチン、免疫調節剤、およびヘリカーゼ阻害剤が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物の投与によって治療または予防されるＣ型肝炎ウイルスの程度は、当業者に利用できる任意の技術によって評価することができる。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスの処置は、Ｃ型肝炎ウイルスのＲＮＡレベル、抗ＨＣＶ抗体、および肝細胞傷害を分析することによって評価することができる。別の実施形態において、ＨＣＶの治療または予防は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルを観察することによって観測することができる。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む肝疾患を有する対象を治療するための方法を提供し、それにより肝疾患を有するその対象は治療される。本発明との関連で、対象は、疾患または病気に対する治療の恩恵を受けることができる任意の生命体である。例えば、対象としては、非限定で、イヌ、ネコ、メウシ、ウマ、ウサギ、サル、およびヒトが挙げられる。好ましい実施形態において、対象はヒトである。治療の恩恵を受けることができる対象としては、疾患または病気と診断された者、疾患または病気を有する疑いのある者、または疾患または病気に罹りやすそうな者が挙げられる。治療の恩恵としては、疾患または病気の除去を含む疾患または病気の予防あるいは疾患または病気の改善が挙げられる。
【００８３】
肝疾患を有する対象としては、肝機能障害の何らかの徴候を有する対象が挙げられる。加えて、肝疾患を有する対象としては肝機能障害と関係する何らかの疾患の経歴を有する対象が挙げられる。肝機能障害と関係する疾患は、肝臓が侵され得ることが知られているかその疑いのある疾患である。肝機能障害は、臨床評価、臨床試験、病状報告、または当業者にとって利用できるその他の任意の手段により判定することができる。本発明との関連で、肝疾患を有する対象は、非限定で、急性肝炎、慢性肝炎、肝癌、肝硬変、末期肝疾患、またはそれらの任意の組合せを有し得る。肝疾患を有する対象は、肝移植患者を含む。好ましい実施形態において、肝疾患を有する対象としてはＣ型肝炎ウイルスに対する抗体を有する任意の対象が挙げられる。
【００８４】
本発明の１つまたは複数の化合物は、技術的に知られる任意の薬物送達経路により対象に投与することができる。具体的な典型的投与経路としては、経口、眼球、直腸、頬側、局所、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび点滴）、脳内、経皮、および肺が挙げられる。ＨＣＶに感染している個体は、ＨＣＶのさらなる複製を防止または減少させるために本発明の化合物により治療することができる。
【００８５】
本明細書で用いられる用語の治療有効量とは、例えば、ＨＣＶの翻訳を阻害し、それによってＨＣＶ感染を効果的に治療または改善するのに有効な本発明の化合物の量を指す。対象に対する正確な有効量は、例えば、対象の体重、大きさ、健康状態、年齢、その他の薬物に依存し得る。所定の患者に対する治療有効量は、臨床医の技量および判断の範囲に入る習慣的な経験によって決定され得る。
【００８６】
いずれの化合物についても、治療有効量は、細胞培養試験または齧歯動物などの適切な動物モデルのいずれかで最初は予測することができる。動物モデルは、また、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用することができる。そのような情報は、次に、ヒトにおける有用な投与量および投与のための経路を決定するために使用することができる。治療効力および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（５０％の個体群において治療効果のある投与量）およびＬＤ５０（５０％の個体群が致死する投与量）により決定することができる。治療効果と毒性効果の間の投与量の比は、治療指数であり、比ＥＤ５０／ＬＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬品組成物が好ましい。上記組成物中に含まれる薬用量は、好ましくは毒性がほとんどなくてＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。その薬用量は、採用される投薬形態、患者の感受性、および投与の経路によってこの範囲内で変動し得る。
【００８７】
より具体的には、本発明の化合物（１つまたは複数）について観察される濃度−生物学的効果の関係は、約１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまで、好ましくは約５μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬまで、より好ましくは約１０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬまで、さらにより好ましくは約１０μｇ／ｍＬから約２５μｇ／ｍＬまでの範囲の初期標的血漿中濃度を示す。上記血漿中濃度を達成するためには、本発明の化合物は、投与経路によって０．１μｇから１００，０００ｍｇまで変動する投与量で投与することができる。特定の薬用量および送達の方法に関する手引きは、文献に提供されており、当分野の開業医には一般に利用可能である。一般に、投与量は、約４０から約１００ｋｇの間の体重の患者に対して、１回の、分割しての、または連続しての投与量で、約１ｍｇ／日から約１０ｇ／日、または約０．１ｇ／日から約３ｇ／日、または約０．３ｇ／日から約３ｇ／日、または約０．５ｇ／日から約２ｇ／日の範囲である（この投与量は、この体重範囲の上または下の患者、特に４０ｋｇより下の子供に対して調節することができる）。
【００８８】
正確な薬用量は、開業医により、治療を必要とする対象に関する要因に照らして決定される。薬用量および投与は、活性薬剤（１つまたは複数）の十分な濃度を提供するためまたは望ましい効果を維持するために調節される。考慮に入れられる因子としては、疾患状態の重症度、対象の全般的健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組合せ（１つまたは複数）、反応感度、ならびに治療に対する耐性／反応が挙げられる。長時間作用型の医薬品組成物を、特定の製剤の実効半減期およびクリアランス速度によって、３日から４日毎、毎週、または２週間毎に１回投与することができる。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻止するための方法を提供し、前記方法は、ある量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、もしくは（Ｉ−ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物を前記対象に投与することを含み、それによってＣ型肝炎ウイルス複製が阻害される。
【００９０】
Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害は、熟練技術者には知られている任意の技術によって測定することができる。例えば、阻害は、臨床所見、またはＥＣ５０などの研究室実験により測定することができる。別の実施形態においては、Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害は、ヌクレオチドまたはタンパク質産生の減少によって測定することができ、１つまたは複数の本発明の化合物を投与する前のＨＣＶ複製と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％のＨＣＶ複製の減少を含む。
【００９１】
本発明の一実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害は、ヌクレオチドまたはタンパク質産生の減少によって測定することができ、１つまたは複数の本発明の化合物を投与する前のＨＣＶ複製と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％のＨＣＶ複製の減少を含む。
【００９２】
本発明の別の実施形態においては、ＨＣＶ複製を阻害するための方法が提供され、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、または（Ｉ−ｉ）の化合物をＣ型肝炎ウイルスレプリコン、レプリカーゼ複合体、またはポリタンパク質もしくはその断片と接触させることを含み、それによってＣ型肝炎ウイルスの複製は阻害される。
【００９３】
さらなる実施形態において、本発明はＨＣＶレプリカーゼ複合体活性を阻害するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、または（Ｉ−ｉ）の化合物をＣ型肝炎ウイルスレプリコン、レプリカーゼ複合体、またはポリタンパク質もしくはその断片と接触させることを含み、それによってＣ型肝炎ウイルスレプリカーゼ複合体活性は阻害される。
【００９４】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、また、例えば診断、スクリーニングまたは細胞培養アッセイなどのアッセイに使用することもできる。本発明の化合物は、試験化合物とそのレプリコンを含む細胞とが相互作用する任意の方法で、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡレプリコンを発現する細胞と接触させることができる。一実施形態において、試験化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡレプリコンを発現する細胞と、試験化合物とその細胞とを一緒に、インビボで、あるいはインビトロ、例えばフラスコ、複製プレート、管、またはバイアルなどの任意の容器中で混合することによって接触させることができる。
【００９５】
レプリコンは、非限定の例として、プラスミド、コスミド、バクミド、ファージまたはウイルスあるいは前記のものの任意の部分を含む、主としてそれ自身の制御のもとでの複製が可能な遺伝要素である。レプリコンは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかであり得、１本鎖または２本鎖であり得る。レプリコンは、プラスの核酸鎖、マイナスの核酸鎖またはその両方を含むことができる。好ましい実施形態において、ＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含む。別の好ましい実施形態において、ＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶゲノムのＮＳ３−ＮＳ４Ａ非構造タンパク質を含む。別の好ましい実施形態において、ＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶゲノムのＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含む。さらに好ましい実施形態においては、１つまたは複数のＨＣＶ非構造タンパク質が、効率的な複製のために必要な配列に機能的につながっている。
【００９６】
任意のＨＣＶレプリコンを本発明の方法で使用することができるものと考えられる。好ましい実施形態においては、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡレプリコンを本発明の方法で使用することができる。
【００９７】
ＨＣＶレプリコンは、任意の方法で入手することができる。例えば、ＨＣＶレプリコンをコード化するＲＮＡ分子をインビトロ転写により産生し、電気穿孔法などにより細胞中に移入することができる。別の実施形態においては、このＨＣＶレプリコンは移入されたＤＮＡであり得る。ＨＣＶレプリコンは熟練した技術者には知られている任意の細胞中に移入することができる。一実施形態において、ＨＣＶレプリコンは、Ｈｕｈ−７細胞中に電気穿孔法を用いて移入する。別の実施形態においては、ＨＣＶレプリコンは、ＧｅｎＢａｎｋまたはＡＴＣＣなどの登録データベースから入手する。
【００９８】
本発明は、また、本発明の化合物を、ＨＣＶレプリカーゼ複合体を発現する細胞と接触させることも考えている。任意のＨＣＶレプリカーゼ複合体を本発明の方法においては使用することができる。一実施形態において、レプリカーゼ複合体は、熟練した技術者には知られる任意の方法で単離することができる。レプリカーゼ複合体は、例えば、ローマン  ブイ．（Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．）ら、Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 285:110-113 (1999)；ブライト  ケイ．ジェイ．（Ｂｌｉｇｈｔ，Ｋ．Ｊ．）ら、Efficient replication of hepatitis C virus genotype Ia RNAs in cell culture, J. Virol. 77(5) 3181-90 (2003)；ウォルク  ビー．（Ｗｏｌｋ，Ｂ．）ら、Subcellular localization stability, and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulated cell lines, J. Virol. 74(5): 2293-2304 (2000)に記載されているようにして単離することができる。
【００９９】
典型的なレプリカーゼ複合体としては、ＮＳ５Ｂタンパク質またはその断片、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂポリタンパク質またはその断片、あるいはＮＳ３−ＮＳ４Ａポリタンパク質またはその断片を含むものが挙げられる。本発明との関連で、単離されるレプリカーゼ複合体としては、その自然環境から除去または分離されるものが挙げられる。単離のためには、例えば、抽出、分画、遠心分離、沈殿などを含むレプリカーゼ複合体をそれが天然に見出される場所から除去するための任意の技法を使用することができる。
【０１００】
本発明は、また、単離されたＨＣＶポリタンパク質またはその断片を発現する細胞を接触させることも考えている。任意の単離されたＨＣＶポリタンパク質またはその断片を本発明の方法においては使用することができる。ＨＣＶポリタンパク質は、例えば、ローマン  ブイ．（Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．）ら、Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line, Science 285:110-113 (1999)；ブライト  ケイ．ジェイ．（Ｂｌｉｇｈｔ，Ｋ．Ｊ．）ら、Efficient replication of hepatitis C virus genotype Ia RNAs in cell culture, J. Virol. 77(5) 3181-90 (2003)；ウォルク  ビー．（Ｗｏｌｋ，Ｂ．）ら、Subcellular localization stability, and trans-cleavage competence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressed in tetracycline-regulated cell lines, J. Virol. 74(5): 2293-2304 (2000)に記載されているようにして単離することができる。
【０１０１】
本発明の典型的なＣ型肝炎ウイルスポリタンパク質またはその断片としては、ＮＳ５Ｂタンパク質またはその断片、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂポリタンパク質またはその断片、あるいはＮＳ３−ＮＳ４Ａポリタンパク質またはその断片を含むものが挙げられる。本発明との関連で、単離されるポリタンパク質またはその断片としては、その自然環境から除去または分離されるものが挙げられる。単離されたポリタンパク質またはその断片は、場合によって、他の成分から精製することができる。
【０１０２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスを処置するために有用な本発明の化合物に対するスクリーニングの方法をさらに提供し、その方法は、Ｃ型肝炎ウイルスレプリコン、単離されたレプリカーゼ複合体または単離されたポリペプチドを含む細胞を本発明の化合物と接触させるステップ、Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害を測定するステップ、およびＣ型肝炎ウイルスを阻害することができる候補化合物を選択するステップを含む。
【０１０３】
＜医薬製剤＞
本発明の化合物はそのまま投与することも可能であるが、その化合物を医薬製剤として配合するのが好ましい。本発明の一態様においては、本発明の方法において役立つ医薬製剤が提供される。本発明の医薬製剤は、特定の投与の様式および剤形によって、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤、流動促進剤などの薬学的に許容できる賦形剤と共に調製することができる。製剤は、例えばthe Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)に示されているものなどの賦形剤を場合によって含有する。医薬製剤は、一般に、生理的に適合するｐＨが得られるように配合すべきであり、その製剤および投与の経路によって、約３のｐＨから約１１のｐＨ、約７のｐＨから約１０のｐＨ、約５のｐＨから約８のｐＨ、好ましくは約ｐＨ３のｐＨから約ｐＨ７のｐＨの範囲とすることができる。
【０１０４】
より詳しくは、本発明の医薬製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物の治療的または予防的に効果のある量を１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む。本発明の化合物の治療的または予防的に効果のある量としては、ウイルスを阻害する化合物の量が挙げられる。
【０１０５】
本発明の１つまたは複数の化合物を、治療すべき状態に適合する任意の経路によって投与することができる。適当な経路としては、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣などが挙げられる。当然のことながら、投与の好ましい経路は、例えば、治療の受け手および継続期間の条件によって変動し得る。好ましい実施形態において、治療は、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗体を有する対象に、経口または非経口により施される。
【０１０６】
本発明の、例えば非経口または経口投与用の製剤は、最も一般的には、固体、溶液、乳濁液または懸濁液であり、一方で肺投与に対する吸入可能な製剤は、一般に液体または粉末であり、粉末製剤が一般に好ましい。本発明の医薬品組成物は、また、投与前に生理的に適合する溶媒により戻す凍結乾燥固体として処方することもできる。本発明の別法による医薬製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤などとして調製することができる。
【０１０７】
適当な賦形剤は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー状アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性なウイルス粒子などの多数のゆっくりと代謝される巨大分子を含む担体分子であり得る。その他の例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキルトリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた薬学的に許容できる賦形剤の定義に含まれる。
【０１０８】
経口使用用の製剤としては、例えば、錠剤、トローチ、菓子錠剤、舐剤、水性または油性懸濁剤、非水溶液、分散性粉剤または顆粒剤（ミクロ粒子またはナノ粒子を含む）、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が挙げられ、調製することができる。経口使用を対象とした製剤は、医薬製剤の製造技術に対しては既知の任意の方法に従って調製することができ、かかる製剤は、口当たりのよい製品を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の作用物質を含有することができる。
【０１０９】
錠剤との関連で使用するために特に適切な薬学的に許容できる賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；クロスカルメロース、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの平滑剤が挙げられる。錠剤は場合によって刻みをつけることができる。さらに、錠剤は、被覆しなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる継続した作用を提供するためにマイクロカプセル化を含む既知の技術によって被覆することができる。例えば、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を採用することができる。
【０１１０】
経口使用のための製剤は、また、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの非水性または油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物を、懸濁液を製造するのに適した少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤との混合剤中に含む懸濁液として配合することができる。さらに別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、適当な賦形剤の添加によって懸濁液を調製するのに適した分散性粉末または顆粒として配合することができる。
【０１１２】
懸濁剤との関連で使用するのに適する賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；天然素材のリン脂質（例えばレシチン）、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散または湿潤剤；およびカルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤が挙げられる。懸濁剤は、また、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１つまたは複数の保存料；１つまたは複数の着色剤；１つまたは複数の着香剤；および１つまたは複数のスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有することができる。
【０１１３】
油懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、あるいは流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。経口懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。甘味剤および着香剤を、口当たりのよい経口剤を提供するために場合により添加することができる。例えばアスコルビン酸などの１つまたは複数の酸化防止剤を保存料として添加することができる。
【０１１４】
本発明の医薬製剤は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。一態様において、乳剤の油相は、１つまたは複数の乳化剤（別にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られる）のみを含む。好ましい態様において、この油相は、少なくとも１つの乳化剤の脂肪または油との混合物あるいは脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する脂肪親和性の乳化剤と共に含める。油と脂肪の両方を含めることもまた好ましい。本発明の製剤で使用するのに適するエマルジェントおよび乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１５】
本発明の一態様において、油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれらの混合物を含む。適当な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然素材のゴム；ダイズレシチン、脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステルなどの天然素材のリン脂質；ソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれら部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。乳剤は、また、甘味剤および着香剤を含有することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を配合することができる。一態様において、上記製剤は、また、鎮痛剤、防腐剤、着香剤、着色剤、またはこれら成分の任意の組合せを含有することができる。
【０１１６】
さらに本発明の一態様において、本発明の医薬製剤は、殺菌した注入可能な製品の形態であり得る。注入物質は、例えば、注射、点滴により、またはボーラスとして投与することができる。注入可能な製品は、非限定の例として、殺菌した注入可能な水性乳剤および油性の懸濁剤が挙げられる。乳剤または懸濁剤は、例えば上で述べたようなもののような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の技術によって配合することができる。この殺菌した注入可能な製品は、また、毒性のない非経口で受け入れられる希釈剤または溶媒中の殺菌した注入可能な溶液または懸濁液、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液などでもあり得る。この殺菌した注入可能な製品は、また、凍結乾燥した粉末としても調製することができる。受け入れられる媒体および溶媒の中で採用することができるのは、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌した不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として採用することができる。この目的に対しては、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の不揮発性無刺激油を採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に注入物質の製品中に使用することができる。
【０１１７】
また、本発明においては、化合物を送達に対してより適切にする（例えば、溶解性、生物活性、嗜好性を増し、拒絶反応を減らすなど）化学物質または生化学成分の、例えばエステル化、グリコシル化、ペグ（ＰＥＧ）化などによる、置換または付加によって変性されている化合物が考慮されている。
【０１１８】
本発明の化合物は、経口投与用として、溶解性の低い化合物に対して適切な脂質ベースの製剤中に配合することができる。脂質ベースの製剤は、かかる化合物の経口バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を一般に高めることができる。かくのごとくして、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療または予防効果のある量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリルおよびカプリン脂肪酸などの食用に適する脂肪酸のプロピレングリコールエステル）およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの薬学的に許容できる界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と共に含む。
【０１１９】
別法の実施形態においては、シクロデキストリンを水溶解性エンハンサとして加えることができる。シクロデキストリンとしては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解性エンハンサは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であり、これを上記の任意の製剤に加えて、本発明の化合物の水溶解性の特徴をさらに改善することができる。一実施形態において、該組成物は、０．１％から２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくは１％から１５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらにより好ましくは２．５％から１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。採用される溶解性エンハンサの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
【０１２０】
本発明の製剤は、例えば、密封したアンプルおよびバイアルを含む単位剤形または複数用量の容器に入れて提供することができ、殺菌した液状担体、例えば注射用の生理食塩水を使用の直前に加えることのみを必要とする冷凍乾燥または凍結乾燥した状態で保存することができる。一実施形態において、単位投与量製剤は、活性成分の１日用量または１日サブ用量、あるいはその分割量を含有する。
【０１２１】
単一の剤形を製造するための担体材料と組み合わせる活性成分の量は、熟練した技術者によって決定され、宿主、治療される状態の性質、特定の投与のやり方、医薬製剤、および毒性を含む検討事項によって変動するであろう。一実施形態において、活性成分の用量は、臨床医学者により、従来の用量増加調査を用いて決定される。一実施形態において、ヒトに投与することを対象とした製剤は、１日に体重１ｋｇ当たりおよそ０．０００１から１００ｍｇ、好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１０ｍｇまで、より好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５ｍｇまで、またはさらにより好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約０．５から約０．５ｍｇまでを含有することができる。例えば、一実施形態において、ほぼ７０ｋｇの体重の成人に対する１日の候補用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは、約５ｍｇと約５００ｍｇの間の範囲で変動し、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、例えば組成物全体の約５％から約９５％（重量：重量）まで変動することができる適切かつ便利な量の担体材料と共に配合することができる。この医薬品組成物は、投与のために容易に測定できる量を提供するように調製することができる。例えば、非限定の例としては、静脈内点滴を対象とする水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適度の容積の点滴が実現できるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇまでの活性成分を含むことができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、また、例えば頻度のより少ない投薬または改善された薬物動態もしくは毒性プロフィールを可能にする化合物の制御放出を提供するように配合することもできる。一実施形態において、本発明は、持続したもしくは制御された放出のために考案された医薬製剤を提供する。
【０１２４】
さらなる実施形態において、本発明は、また、少なくとも１つの本発明の化合物を動物用担体と共に含む動物用製剤も提供する。一実施形態において、動物用担体は、ヒト以外の動物に投与するのに適する担体である。動物用担体は、獣医学の技術において受け入れられ、投与されるべき本発明の１つまたは複数の化合物と非相容性ではない固体、液体、または気体物質である。動物用製剤は、経口、非経口、または任意のその他の経路により投与することができる。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、本発明の任意の化合物を１つまたは複数のその他の活性成分と組み合わせることもまた可能である。組合せは、例えば、治療すべき状態、成分の交差反応性、およびその組合せの薬理特性を含む技術作業熟練者には利用可能な任意の考慮事項に基づいて選択することができる。好ましい実施形態において、医薬製剤は、ＨＣＶ感染の治療に有用である本発明の１つまたは複数の化合物を、ＨＣＶ感染の治療に有用な１つまたは複数のその他の成分と共に含むことができる。
【０１２６】
化合物は、治療を必要としている患者への同時投与または連続投与を対象とする単一の剤形または別々の剤形のものに製剤化することができる。連続して投与する場合、その組合せは、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または６回以上の投与で投与することができる。別法の実施形態においては、本発明の１つまたは複数の化合物および１つまたは複数のさらなる活性成分を異なる経路によって投与することが可能である。
【０１２７】
熟練技術者であれば分かるであろうが、本発明の化合物のウイルス阻害活性を増大または相乗的に高めるように作用することができる様々な活性成分を本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。かかる活性成分としては、これらに限定されないが、ＩＦＮ−α、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、およびヘリカーゼ阻害剤が挙げられる。さらに、本発明の化合物はまた、当業者には知られているＩＲＥＳ活性に影響を及ぼすその他の化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０１２８】
本発明の方法によれば、活性成分の組合せは、（１）複合製剤中で共製剤化し、同時に投与または送達するか；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達するか；あるいは（３）技術的に知られる任意のその他の併用療法措置によるものであり得る。交互治療で送達する場合、本発明の方法は、活性成分を連続的に、例えば別々の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、ピルまたはカプセル剤で、あるいは別々のシリンジ中の異なる注射により投与または送達することを含む。一般に、交互治療の間は各活性成分の有効量を順次、すなわち連続して投与するが、同時治療においては２つ以上の活性成分の有効量を一緒に投与する。様々な一連の間欠併用療法（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）もまた使用することができる。
【実施例】
【０１２９】
本発明の理解を助けるために以下の実施例を盛り込む。本発明に関するその実験は、勿論、本発明を特に限定するものと解釈すべきではなく、今知られているか遅れて展開される当業者の視野にある本発明の変形は、本明細書で説明し、下文で特許請求されている本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【０１３０】
本明細書で提供される化合物は、一般に、標準的合成方法を用いて調製することができる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（米国ミズーリ州セントルイス）などの販売元から一般に容易に入手できる。例えば、実施例１または２に示されているものと類似の合成経路を使用することができる。以下のスキームに示されている最終生成物および任意の中間体（１つまたは複数）を、抽出、乾燥、濾過および／または濃縮することができ、さらに精製（例えばクロマトグラフィにより）できることは明らかであろう。以下のスキーム中の各可変物（例えば「Ｒ」）は、本明細書で提供した化合物の説明と一致する任意の基を表す。個々の当業者は、全体的な合成スキームから著しくそれることのない本明細書で説明した１つまたはいくつかの合成ステップの修正点を見出すかもしれない。これらのスキームによる代表的な化合物の合成についてのさらなる実験の詳細を、本明細書の実施例１〜２において提供する。
【０１３１】
以下のスキームおよび合成の実施例１〜２においては、以下の略語が使用される。
（化学物質の略語）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＡ          ジメチロールプロピオン酸
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２    トリメチルシリルジアゾメタン
【０１３２】
（実施例１）
＜Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの合成＞
【化１１】
2008540537.tif 000018
【０１３３】
［ステップ１．  ２−ブロモ−ｌ−（ピリジン−３−イル）エタノンの調製］
臭素（１７．２ｇ、０．１１モル）を、３３％のＨＢｒを含有する酢酸中の３−アセチルピリジン（１２．１ｇ、０．１モル）の冷溶液（０℃）中に勢いよく撹拌しながら滴下して加える。その撹拌混合物をそのまま４０℃に温め、この温度で２時間維持し、次に７５℃まで加熱する。２時間後、その混合物を冷却し、エーテル（４００ｍｌ）で希釈し、生成物を沈殿させ、それを濾過して集め、エーテルおよびアセトンで洗浄して、さらなる精製なしで、次のステップの反応のために使用することができる白色結晶としてのＨＢｒ塩４を生じさせる。
【０１３４】
［ステップ２．  Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの調製］
ステップ２．  Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミンの調製
酢酸エチル（２０ｍｌ）中のＨＢｒ塩４（２．８７ｇ、１０ミリモル）およびチオ尿素２（３．０７ｇ、１０ミリモル）の反応混合物を、７０℃に加熱し、一晩撹拌する。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿を形成させる。生成物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、空気中で乾燥させて淡黄色結晶としての生成物５を生じさせる。
【０１３５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：１０．６９（１Ｈ，ｓ）、９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．３７（４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１３６】
（実施例２）
＜４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミンの合成＞
【化１２】
2008540537.tif 000019
【０１３７】
［ステップ１．  ６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ニコチン酸メチルの調製］
触媒量のＤＭＰＡ（ジメチロールプロピオン酸）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．７ミリモル）、および塩化メタンスルホニル（１．９５ｇ、１７．０ミリモル）を、６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル６（２．２ｇ、１３．１ミリモル）の溶液にアルゴン下、−７８℃で滴下して加える。その混合物を−７８℃で５時間撹拌し、次いで３０ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で失活させる。有機層を集め、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×３０ｍＬ）。その有機相を合わせ、水で洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２の溶液をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮して化合物７を生じさせ、それをさらなる精製なしで使用する。
【０１３８】
［ステップ２．  ６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸メチルエステルの調製］
化合物７を、メタノール中のジメチルアミン（２Ｍ）により０℃で３０分間処理し、次いで室温まで昇温し、５時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルに通して（酢酸エチル−メタノール９５：５で流出）、６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸メチルエステル８を与える。
【０１３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ９．１３（１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、３．９３（３Ｈ）、３．６６（２Ｈ）、２．２８（６Ｈ）。
【０１４０】
［ステップ３．  ６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸Ｎａ塩の調製］
６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸メチルエステル８（１．７５ｇ、９．０ミリモル）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムを加える。その混合物を９０℃で１．５時間加熱し、次いで素早く室温まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残った残留物を共蒸発トルエンにより乾燥する。その固体をさらなる精製なしで使用する。分析で使用するために、試料のほんの一部を、１ＮのＨＣｌで酸性にし、水を除去し、乾燥させて用意する。
【０１４１】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）δ  ８．８６（１Ｈ）、８．１６（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、４．０５（２Ｈ）、２．５３（６Ｈ）。
【０１４２】
［ステップ４．  クロロアセチルピリジンの調製］
６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸Ｎａ塩９（２０２ｍｇ、１ミリモル）を、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、２滴のＤＭＦを加える。その混合物を塩化オキサリル（１．２ミリモル）により０℃で処理し、次いで室温まで温め、１．５時間この温度のままにしておく。溶媒を除去し、その残留物を１０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させる。Ｅｔ３Ｎ（２．２ミリモル）を加え、続いてＴＭＳＣＨＮ２（２．５ミリモル、２Ｍのエーテル中の溶液）を０℃で加える。その混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。その混合物を次に０℃に冷却し、ＨＣｌ（４．０ミリモル、エーテル中２Ｍ）を加える。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で中和する。有機相を集め、水で洗浄する。溶媒をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮してクロロアセチルピリジン１０を生じさせ、それを次のステップでそのまま使用する。
【０１４３】
［ステップ５．  ４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミンの調製］
１０ｍＬのエチルアルコール中の１０のチオ尿素２（０．３ミリモル）との混合物を、２時間還流させ、室温まで冷却する。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して標題化合物１１を生じさせる。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．９６（１Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ）、２．３３（６Ｈ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．３７（ｍ，４Ｈ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４５】
（実施例３）
＜さらなる例示化合物＞
以下に示す化合物は、実施例１および２に示した方法、および実施例１で開示した方法における変形により合成することができ、有機合成の合成技術の熟練者には容易に理解できよう。
【０１４６】
以下に提供した配列は、一般式
【化１３】
2008540537.tif 000020
の開示化合物を示す。
【０１４７】
この式中の「Ａ」の意味は、配列Ａ１および配列Ａ２において見出される。
【０１４８】
この式の中の「Ｂ」についての意味は、配列Ｂ１および配列Ｂ２において見出され、「ｔ」についての意味は、配列ｔにおいて与えられ、「ｒ」についての意味は、配列ｒにおいて与えられ、「Ａｒ」についての意味は、配列ＡＲにおいて与えられる。
【０１４９】
配列Ａ１、配列Ｂ１、配列ｔ、配列ｒ、および配列ＡＲのそれぞれからの１成分の各組合せが、本発明の個々の化合物を具体的に表す。
【０１５０】
配列Ａ２、配列Ｂ２、配列ｔ、配列ｒ、および配列ＡＲのそれぞれからの１成分の各組合せもまた、本発明の個々の化合物を具体的に表す。
【０１５１】
例えば、［Ａ１−１］［Ｂ１−２］［ｔ０］［Ｒ０］［ＡＲ１］は、
【化１４】
2008540537.tif 000021
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンである。
【０１５２】
【表６】
2008540537.tif 000022
【０１５３】
【表７】
2008540537.tif 000023
【０１５４】
【表８】
2008540537.tif 000024
【０１５５】
【表９】
2008540537.tif 000025
【０１５６】
【表１０】
2008540537.tif 000026
【０１５７】
【表１１】
2008540537.tif 000027
【０１５８】
【表１２】
2008540537.tif 000028
【０１５９】
【表１３】
2008540537.tif 000029
【０１６０】
【表１４】
2008540537.tif 000030
【０１６１】
【表１５】
2008540537.tif 000031
【０１６２】
【表１６】
2008540537.tif 000032
【０１６３】
【表１７】
2008540537.tif 000033
【０１６４】
【表１８】
2008540537.tif 000034
【０１６５】
【表１９】
2008540537.tif 000035
【０１６６】
表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶに掲げられている化合物を合成し、レプリコンに基づくＨＣＶ複製阻害のアッセイにおいて試験した。レプリコンに基づくＨＣＶ複製阻害のアッセイは、実施例４で示す。アッセイにおける各化合物の活性度は、＋＋＋（ＥＣ５０＜１マイクロモル）、＋＋（ＥＣ５０が１マイクロモルと１０マイクロモルの間）および＋（ＥＣ５０が１０マイクロモルより大）により示す。
【０１６７】
【表２０】
2008540537.tif 000036
【０１６８】
【表２１】
2008540537.tif 000037
【０１６９】
【表２２】
2008540537.tif 000038
【０１７０】
【表２３】
2008540537.tif 000039
【０１７１】
【表２４】
2008540537.tif 000040
【０１７２】
【表２５】
2008540537.tif 000041
【０１７３】
【表２６】
2008540537.tif 000042
【０１７４】
【表２７】
2008540537.tif 000043
【０１７５】
【表２８】
2008540537.tif 000044
【０１７６】
【表２９】
2008540537.tif 000045
【０１７７】
【表３０】
2008540537.tif 000046
【０１７８】
【表３１】
2008540537.tif 000047
【０１７９】
【表３２】
2008540537.tif 000048
【０１８０】
【表３３】
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【０１８１】
【表３４】
2008540537.tif 000050
【０１８２】
【表３５】
2008540537.tif 000051
【０１８３】
【表３６】
2008540537.tif 000052
【０１８４】
【表３７】
2008540537.tif 000053
【０１８５】
【表３８】
2008540537.tif 000054
【０１８６】
【表３９】
2008540537.tif 000055
【０１８７】
【表４０】
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【０１８８】
【表４１】
2008540537.tif 000057
【０１８９】
【表４２】
2008540537.tif 000058
【０１９０】
【表４３】
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【０１９１】
【表４４】
2008540537.tif 000060
【０１９２】
【表４５】
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【０１９３】
【表４６】
2008540537.tif 000062
【０１９４】
【表４７】
2008540537.tif 000063
【０１９５】
【表４８】
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【０１９６】
【表４９】
2008540537.tif 000065
【０１９７】
【表５０】
2008540537.tif 000066
【０１９８】
【表５１】
2008540537.tif 000067
【０１９９】
【表５２】
2008540537.tif 000068
【０２００】
【表５３】
2008540537.tif 000069
【０２０１】
【表５４】
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【０２０２】
【表５５】
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【０２０３】
【表５６】
2008540537.tif 000072
【０２０４】
【表５７】
2008540537.tif 000073
【０２０５】
【表５８】
2008540537.tif 000074
【０２０６】
【表５９】
2008540537.tif 000075
【０２０７】
【表６０】
2008540537.tif 000076
【０２０８】
【表６１】
2008540537.tif 000077
【０２０９】
【表６２】
2008540537.tif 000078
【０２１０】
【表６３】
2008540537.tif 000079
【０２１１】
【表６４】
2008540537.tif 000080
【０２１２】
【表６５】
2008540537.tif 000081
【０２１３】
【表６６】
2008540537.tif 000082
【０２１４】
【表６７】
2008540537.tif 000083
【０２１５】
【表６８】
2008540537.tif 000084
【０２１６】
【表６９】
2008540537.tif 000085
【０２１７】
【表７０】
2008540537.tif 000086
【０２１８】
【表７１】
2008540537.tif 000087
【０２１９】
【表７２】
2008540537.tif 000088
【０２２０】
【表７３】
2008540537.tif 000089
【０２２１】
【表７４】
2008540537.tif 000090
【０２２２】
【表７５】
2008540537.tif 000091
【０２２３】
【表７６】
2008540537.tif 000092
【０２２４】
【表７７】
2008540537.tif 000093
【０２２５】
【表７８】
2008540537.tif 000094
【０２２６】
【表７９】
2008540537.tif 000095
【０２２７】
【表８０】
2008540537.tif 000096
【０２２８】
【表８１】
2008540537.tif 000097
【０２２９】
【表８２】
2008540537.tif 000098
【０２３０】
【表８３】
2008540537.tif 000099
【０２３１】
【表８４】
2008540537.tif 000100
【０２３２】
【表８５】
2008540537.tif 000101
【０２３３】
【表８６】
2008540537.tif 000102
【０２３４】
【表８７】
2008540537.tif 000103
【０２３５】
【表８８】
2008540537.tif 000104
【０２３６】
【表８９】
2008540537.tif 000105
【０２３７】
【表９０】
2008540537.tif 000106
【０２３８】
【表９１】
2008540537.tif 000107
【０２３９】
【表９２】
2008540537.tif 000108
【０２４０】
【表９３】
2008540537.tif 000109
【０２４１】
【表９４】
2008540537.tif 000110
【０２４２】
【表９５】
2008540537.tif 000111
【０２４３】
【表９６】
2008540537.tif 000112
【０２４４】
【表９７】
2008540537.tif 000113
【０２４５】
【表９８】
2008540537.tif 000114
【０２４６】
【表９９】
2008540537.tif 000115
【０２４７】
【表１００】
2008540537.tif 000116
【０２４８】
【表１０１】
2008540537.tif 000117
【０２４９】
【表１０２】
2008540537.tif 000118
【０２５０】
【表１０３】
2008540537.tif 000119
【０２５１】
【表１０４】
2008540537.tif 000120
【０２５２】
【表１０５】
2008540537.tif 000121
【０２５３】
【表１０６】
2008540537.tif 000122
【０２５４】
【表１０７】
2008540537.tif 000123
【０２５５】
【表１０８】
2008540537.tif 000124
【０２５６】
【表１０９】
2008540537.tif 000125
【０２５７】
【表１１０】
2008540537.tif 000126
【０２５８】
【表１１１】
2008540537.tif 000127
【０２５９】
【表１１２】
2008540537.tif 000128
【０２６０】
【表１１３】
2008540537.tif 000129
【０２６１】
【表１１４】
2008540537.tif 000130
【０２６２】
【表１１５】
2008540537.tif 000131
【０２６３】
【表１１６】
2008540537.tif 000132
【０２６４】
【表１１７】
2008540537.tif 000133
【０２６５】
【表１１８】
2008540537.tif 000134
【０２６６】
【表１１９】
2008540537.tif 000135
【０２６７】
【表１２０】
2008540537.tif 000136
【０２６８】
【表１２１】
2008540537.tif 000137
【０２６９】
【表１２２】
2008540537.tif 000138
【０２７０】
【表１２３】
2008540537.tif 000139
【０２７１】
【表１２４】
2008540537.tif 000140
【０２７２】
【表１２５】
2008540537.tif 000141
【０２７３】
【表１２６】
2008540537.tif 000142
【０２７４】
【表１２７】
2008540537.tif 000143
【０２７５】
【表１２８】
2008540537.tif 000144
【０２７６】
【表１２９】
2008540537.tif 000145
【０２７７】
【表１３０】
2008540537.tif 000146
【０２７８】
【表１３１】
2008540537.tif 000147
【０２７９】
【表１３２】
2008540537.tif 000148
【０２８０】
【表１３３】
2008540537.tif 000149
【０２８１】
【表１３４】
2008540537.tif 000150
【０２８２】
【表１３５】
2008540537.tif 000151
【０２８３】
【表１３６】
2008540537.tif 000152
【０２８４】
【表１３７】
2008540537.tif 000153
【０２８５】
【表１３８】
2008540537.tif 000154
【０２８６】
【表１３９】
2008540537.tif 000155
【０２８７】
【表１４０】
2008540537.tif 000156
【０２８８】
【表１４１】
2008540537.tif 000157
【０２８９】
【表１４２】
2008540537.tif 000158
【０２９０】
【表１４３】
2008540537.tif 000159
【０２９１】
【表１４４】
2008540537.tif 000160
【０２９２】
【表１４５】
2008540537.tif 000161
【０２９３】
【表１４６】
2008540537.tif 000162
【０２９４】
【表１４７】
2008540537.tif 000163
【０２９５】
【表１４８】
2008540537.tif 000164
【０２９６】
【表１４９】
2008540537.tif 000165
【０２９７】
【表１５０】
2008540537.tif 000166
【０２９８】
【表１５１】
2008540537.tif 000167
【０２９９】
【表１５２】
2008540537.tif 000168
【０３００】
【表１５３】
2008540537.tif 000169
【０３０１】
【表１５４】
2008540537.tif 000170
【０３０２】
【表１５５】
2008540537.tif 000171
【０３０３】
【表１５６】
2008540537.tif 000172
【０３０４】
【表１５７】
2008540537.tif 000173
【０３０５】
【表１５８】
2008540537.tif 000174
【０３０６】
【表１５９】
2008540537.tif 000175
【０３０７】
【表１６０】
2008540537.tif 000176
【０３０８】
【表１６１】
2008540537.tif 000177
【０３０９】
【表１６２】
2008540537.tif 000178
【０３１０】
【表１６３】
2008540537.tif 000179
【０３１１】
【表１６４】
2008540537.tif 000180
【０３１２】
【表１６５】
2008540537.tif 000181
【０３１３】
【表１６６】
2008540537.tif 000182
【０３１４】
【表１６７】
2008540537.tif 000183
【０３１５】
【表１６８】
2008540537.tif 000184
【０３１６】
【表１６９】
2008540537.tif 000185
【０３１７】
【表１７０】
2008540537.tif 000186
【０３１８】
【表１７１】
2008540537.tif 000187
【０３１９】
【表１７２】
2008540537.tif 000188
【０３２０】
【表１７３】
2008540537.tif 000189
【０３２１】
【表１７４】
2008540537.tif 000190
【０３２２】
【表１７５】
2008540537.tif 000191
【０３２３】
【表１７６】
2008540537.tif 000192
【０３２４】
【表１７７】
2008540537.tif 000193
【０３２５】
【表１７８】
2008540537.tif 000194
【０３２６】
【表１７９】
2008540537.tif 000195
【０３２７】
【表１８０】
2008540537.tif 000196
【０３２８】
【表１８１】
2008540537.tif 000197
【０３２９】
【表１８２】
2008540537.tif 000198
【０３３０】
【表１８３】
2008540537.tif 000199
【０３３１】
【表１８４】
2008540537.tif 000200
【０３３２】
【表１８５】
2008540537.tif 000201
【０３３３】
【表１８６】
2008540537.tif 000202
【０３３４】
【表１８７】
2008540537.tif 000203
【０３３５】
【表１８８】
2008540537.tif 000204
【０３３６】
【表１８９】
2008540537.tif 000205
【０３３７】
【表１９０】
2008540537.tif 000206
【０３３８】
【表１９１】
2008540537.tif 000207
【０３３９】
【表１９２】
2008540537.tif 000208
【０３４０】
【表１９３】
2008540537.tif 000209
【０３４１】
【表１９４】
2008540537.tif 000210
【０３４２】
【表１９５】
2008540537.tif 000211
【０３４３】
【表１９６】
2008540537.tif 000212
【０３４４】
【表１９７】
2008540537.tif 000213
【０３４５】
【表１９８】
2008540537.tif 000214
【０３４６】
【表１９９】
2008540537.tif 000215
【０３４７】
【表２００】
2008540537.tif 000216
【０３４８】
【表２０１】
2008540537.tif 000217
【０３４９】
【表２０２】
2008540537.tif 000218
【０３５０】
【表２０３】
2008540537.tif 000219
【０３５１】
【表２０４】
2008540537.tif 000220
【０３５２】
【表２０５】
2008540537.tif 000221
【０３５３】
【表２０６】
2008540537.tif 000222
【０３５４】
【表２０７】
2008540537.tif 000223
【０３５５】
【表２０８】
2008540537.tif 000224
【０３５６】
【表２０９】
2008540537.tif 000225
【０３５７】
【表２１０】
2008540537.tif 000226
【０３５８】
【表２１１】
2008540537.tif 000227
【０３５９】
【表２１２】
2008540537.tif 000228
【０３６０】
（実施例４）
＜ＨＣＶ複製を阻害する化合物を確認するためのアッセイ＞
特許請求する化合物を、ＨＣＶレプリコン構築物が組み込まれている培養細胞においてＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。ＨＣＶレプリコンシステムについては、バルテンシュラーゲル（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）ら（Science, 285, pp. 110-113 (1999)）により記載されている。このレプリコンシステムは、インビボでの抗ＨＣＶ活性を予言し、ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいて一様に活性を証明する。
【０３６１】
このアッセイにおいて、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞は、試験化合物のＨＣＶレプリコンの複製を抑圧する能力を究明するために、異なる濃度の試験化合物により試験する。陽性対照として、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、ＨＣＶ複製の既知の阻害剤であるインターフェロンαの異なる濃度で処理する。このレプリコンアッセイシステムは、宿主細胞中のレプリコン遺伝子産物の転写を検出するために、レプリコンそれ自体の成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが活発に複製をしている細胞は、高濃度のＮＰＴを有し、ＮＰＴの濃度はＨＣＶ複製と比例する。ＨＣＶレプリコンが複製をしていない細胞は、また、低濃度のＮＰＴを有し、したがって、ネオマイシンにより処理されたとき生き残れない。各試料のＮＰＴ濃度は、捕捉ＥＬＩＳＡ法を用いて測定する。
【０３６２】
レプリコン構築物が組み込まれたＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力について化合物を試験する手順が次に続く。
【０３６３】
［実施例４Ａ］
＜ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現＞
ＨＣＶゲノムは、３０００のアミノ酸ポリタンパク質をコード化する単一のＯＲＦからなる。このＯＲＦは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として寄与する非翻訳領域の５’側およびウイルス複製のために必要な高度保存配列の３’側（３’−ＮＴＲ）に位置する。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、このＯＲＦの５’末端近くにある。ＮＳ２からＮＳ５ｂと名づけられる非構造タンパク質は、そのＯＲＦの残りである。
【０３６４】
ＨＣＶレプリコンは、５’〜３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ネオ）遺伝子、ＨＣＶ配列ＮＳ２からＮＳ５ｂの翻訳を命ずる脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ、および３’−ＮＴＲを含有する。ＨＣＶレプリコンの配列は、ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）に保管されている（受入れ番号ＡＪ２４２６５２）。
【０３６５】
このレプリコンは、電気穿孔法などの標準的方法を用いて核酸を導入し、Ｈｕｈ−７細胞にする。
【０３６６】
［実施例４Ｂ］
＜細胞維持＞
装置および材料としては、これらに限定されないが、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン酸、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）、および５００マイクログラム／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８）を補ったＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン酸、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭ）、９６ウェル組織培養プレート（平底）、９６ウェルプレート（薬物希釈のためＵ型底）、陽性対照のためのインターフェロンα、固定化試薬（ｆｉｘａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）（メタノール：アセトンなど）、一次抗体（ウサギ、ａｎｔｉ−ＮＴＰＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１１、およびエンハンスメント溶液が挙げられる。
【０３６７】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、その密度が適切である場合、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を後押しする。密集度の過剰は、ウイルスＲＮＡ複製の減少の原因となる。それ故、細胞は、５００マイクログラム／ｍｌのＧ４１８が存在する中で対数期の増殖を保たなければならない。一般に、細胞は、週２回１：４〜６の希釈を経なければならない。細胞維持は、以下のようにして行う。
【０３６８】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、細胞が十分に増殖していることを確認するために顕微鏡下で検査する。細胞はＰＢＳで１度すすぎ、２ｍｌのトリプシンを加える。その細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２培養器中３７℃で３〜５分間培養する。培養後、１０ｍｌの完全培地を加えてトリプシン処理反応を停止させる。細胞は空気を軽く吹きつけ、１５ｍｌの管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍｌ）を加え、細胞を注意深く混ぜ合わせる。その細胞を数える。
【０３６９】
その細胞を、次に、９６ウェルのプレートに、６０００〜７５００細胞／１００マイクロリットル／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で播種する。そのプレートを、次に、５％ＣＯ２培養器中、３７℃で培養する。
【０３７０】
細胞は、播種後および薬物を加える前およそ２４時間顕微鏡により観察する。計数および希釈が正確に実施されていた場合は、細胞は、６０〜７０％コンフルエントであり、ほぼ全部の細胞がウェル中で付着しており、均一に広がっているはずである。
【０３７１】
［実施例４Ｃ］
＜ＨＣＶレプリコン含有細胞の試験化合物による処理＞
ＨＣＶレプリコン含有細胞を、ＰＢＳで１度すすぎ、２ｍｌのトリプシンを次に加える。細胞を、５％ＣＯ２培養器中３７℃で３〜５分間培養する。１０ｍｌの完全培地を加えて反応を停止させる。細胞は空気を軽く吹きつけ、１５ｍｌの管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去し、５ｍｌのＢＲＬカタログ＃１２４３０−０５４による培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース））；５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５％ジェネテシンＧ４１８（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ＃１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００×ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）および５ｍｌのｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）を加える。その細胞および培地を、注意深く混ぜ合わせる。
【０３７２】
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＮ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９））、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）と共に、６０００〜７５００細胞／１００μｌ／９６ウェルプレートのウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で蒔く。プレートを３７℃の５％ＣＯ２培養器に一晩入れる。
【０３７３】
［実施例４Ｄ］
＜アッセイ＞
翌朝、薬物（試験化合物またはインターフェロンα）を、スクリーニングのために選択された最終濃度に応じて、培地またはＤＭＳＯ／培地により９６ウェルのＵ型底のプレート中で希釈する。一般に、各試験化合物の１０マイクロモルから０．０３マイクロモルまでの範囲の６つの濃度に対して適用する。１００μｌの試験化合物希釈液を、ＨＣＶレプリコン細胞を含有する９６ウェルプレートのウェルにセットする。薬物を含まない培地を、陰性対照としていくつかのウェルに加える。ＤＭＳＯは、細胞増殖に影響することが知られている。したがって、ＤＭＳＯ中に希釈されている薬物を使用する場合は、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）のウェルを含むすべてのウェルは、単回投与スクリーニングのためには同じ濃度のＤＭＳＯを含有しなければならない。プレートは、加湿した５％ＣＯ２環境中で３７℃で３日間培養する。
【０３７４】
４日目にＮＴＰＩＩアッセイを定量化する。培地をプレートから流し、プレートを２００μｌのＰＢＳで１回洗浄する。ＰＢＳを次にデカントし、プレートをペーパータオルで軽くたたいて残っているＰＢＳを取り除く。細胞をそのままで１００μｌ／ウェルの予め冷却した（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）で固定し、そのプレートを−２０℃にして３０分間置く。
【０３７５】
固定液をプレートから流し、プレートを完全に空気乾燥させる（約１時間）。乾燥した細胞層の外観を記録し、有毒なウェル中の細胞の密度を裸眼によってスコア化する。別法では、細胞の生存は、以下で説明するＭＴＳアッセイを用いて評価することができる。
【０３７６】
ウェルは、２００μｌのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ、ＰＢＳ中の３％ＮＧＳ）により室温で３０分間ブロックする。このブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中で１：１０００に希釈されている１００μｌのウサギ抗−ＮＰＴＩＩを各ウェルに加える。プレートを次に室温で４５〜６０分間培養する。培養後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液で６回洗浄する。ブロッキング緩衝液中で１：１５，０００に希釈した１００μｌのユウロピウム（ＥＵ）−抱合型ヤギ抗ウサギを、各ウェルに加え、室温で３０〜４５分間培養する。そのプレートを再度洗浄し、１００μｌのエンハンスメント溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃４００１−００１０）を各ウェルに加える。各プレートをプレート振とう器中で３分間振とう（約３０ｒｐｍ）する。９５μｌを各ウェルから黒いプレートに移し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲプレートリーダ（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）で定量化する。
【０３７７】
＜試験結果＞
実施例３における「化合物の表」に記載されている化合物は、基本的にこの実施例に記載されているようなＨＣＶ複製アッセイで試験をし、１０マイクロモル未満のＥＣ５０値でＨＣＶレプリコンの複製を阻害することが見出された。
【０３７８】
（実施例５）
＜細胞毒性アッセイ＞
レプリコン複製の減少が非特異的毒性によるよりもＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性によることを保証するため、化合物の細胞毒性を定量化するアッセイを用いた。
【０３７９】
［実施例５Ａ］
＜細胞毒性に対する細胞タンパク質のアルブミンアッセイ＞
細胞タンパク質のアルブミン測定は、細胞毒性の１つの指標を提供する。細胞のアルブミンアッセイから得られるタンパク質の濃度は、また、化合物の抗ウイルス活性についての標準化基準を与えるためにも使用することができる。タンパク質のアルブミンアッセイにおいては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、様々な濃度のヘリオキサンチン（高濃度において細胞傷害性であることが知られている化合物）により３日間処理する。細胞を溶解し、その細胞溶解物を使用してプレート固定ヤギ抗アルブミン抗体を室温（２５℃〜２８℃）で３時間固定させる。そのプレートを次に１Ｘ  ＰＢＳで６回洗浄する。固定されなかったタンパク質を洗い流した後、マウス単クローン抗ヒト血清アルブミンを塗布して、そのアルブミンをそのプレート上に固定する。その複合体を、次に二次抗体としてのホスファターゼ標識化抗マウスＩｇＧを用いて検出する。
【０３８０】
［実施例５Ｂ］
＜細胞毒性に対するＭＴＳアッセイ＞
細胞の生存は、また、生存細胞の数を測定するための比色分析であるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ  ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国ウィスコンシン州マディソン）によって測定することができる。この方法においては、メーカーの指示にしたがって、細胞を固定する前に、１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃で培養し、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。培養時間中に、生きている細胞は、ＭＴＳ試薬を４９０ｎｍで吸収するホルマザン生成物に転化する。したがって、４９０ｎｍの吸収は、培養液中の生きている細胞の数と正比例する。
【０３８１】
細胞毒性を測定するための細胞アルブミンとＭＴＳ法の直接比較は、以下のようにして得ることができる。細胞を様々な濃度の試験化合物またはヘリオキサンチンにより３日間にわたって処理する。上記の検出アルブミンの溶解の前に、メーカーの指示にしたがってＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、３７℃で培養し、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで、細胞アルブミンの定量化を上記のようにして行う。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月29日(2007.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のウイルス感染を治療するための薬剤の製造のための、式
【化１】
2008540537.tif 000233
の化合物または薬学的に許容できるその塩または水和物の使用であって、
式中、
Ａｒ１は、フルオレニルであるか、
Ａｒ１は、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
第２のＲ１が、場合によって存在し、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであり、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＯＲであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、あるいは
Ｒ２は、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されており；
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成しており；
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｑは、０であり；
ｔは、０または１である
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、
Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、それぞれがＲおよびＲ１により置換されており、ｔおよびｒが共に０であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、
ｔが０であり、ｒが０または１であることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、
第２のＲ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項３に記載の使用であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ４〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ４〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項３に記載の使用であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位においてＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ４〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする使用。
【請求項７】
請求項１に記載のいずれか１つの使用であって、
化合物が、式
【化２】
2008540537.tif 000234
の化合物であることを特徴とする使用。
【請求項８】
請求項７に記載の使用であって、
ｔが０であり、ｒが０または１であることを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されていることを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、そのそれぞれが、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個または２個の置換基により置換されていることを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項９に記載の使用であって、
Ｒ２が、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルであり、そのそれぞれが、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個または２個の置換基により置換されていることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項９に記載の使用であって、
Ｒ２が、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、ピラジニル、ｌＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾリル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、チエニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリジジニル、フラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ナフチル、キノリニル、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、１，２，３−チアジアゾール−４−イルから選択された５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されていることを特徴とする使用。
【請求項１３】
式
【化３】
2008540537.tif 000235
の化合物または薬学的に許容できるその塩または水和物であって、
式中、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、６員の単環式ヘテロアリール基、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ａｒ１は、ＲおよびＲ１により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基であり；
Ｒ１は、（ａ）および（ｂ）から独立に選択された１個または２個の置換基であり、
（ａ）は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルカルボキサミド、または基−ＹＺであり、
ここで、Ｙは、結合であるか、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
少なくとも１つのＲ１は、基−ＹＺであって、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ１０アルコキシ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはアミノであり、あるいは
Ｒ２は、−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、または−ＯＲａであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、あるいは
Ｒ２は、フェニル、５員から６員のヘテロアリール、５員から６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル、または二環式８員から１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）から独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
（ｄ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボキサミド、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており、
（ｅ）は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシにより置換されており；
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合しているチアゾール環の炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に不飽和であるＣ５〜Ｃ７炭素環を形成しており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり；あるいはＲ４は、Ｒ２と一緒になって環を形成しており；
Ｒａは、ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；
Ｒｂは、アルキルがハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、または４−（ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２）−フェニルにより場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、または５員から６員のヘテロアリールであり；
ｒは、０、１、または２であり；
ｑは、０であり；
ｔは、０または１であることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ａｒ１が、メタ位およびパラ位のいずれにおいてもＲ１置換基により置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール基であり；
１つのＲ１が、基−ＹＺであり、ここで、Ｙは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１０アルキニルであって、それぞれそのアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖内に１個または２個の酸素または窒素原子を場合によって有し；
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、ここで水素以外の各（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択された０個または１個以上の置換基により置換されており；他のＲ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒが、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、ｔおよびｒが、すべて０であり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、またはフェニルであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒ４が、フッ素であることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒ２が、窒素を含む５員から６員のヘテロアリールであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１８】
請求項１４に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒ２が、ピリジルであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物、塩または水和物であって、
Ｒ２が、フェニルであることを特徴とする化合物、塩または水和物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の１つまたは複数の化合物、塩、または水和物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の使用であって、
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎感染であることを特徴とする使用。
【請求項２２】
請求項２１に記載の使用であって、
前記患者が、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗体を有することを特徴とする使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、
前記患者が、一定量のさらなる抗ＨＣＶ剤を受け取る患者であることを特徴とする使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、
前記患者が、ペグ化αインターフェロン、非ペグ化αインターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、融合阻害剤、抗線維化剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）を標的にする薬物、合成チモシンα１、治療ワクチン、免疫調節剤、およびヘリカーゼ阻害剤の１つまたは複数の一定量を受け取る患者であることをさらに含むことを特徴とする使用。
【請求項２５】
容器中に請求項２０に記載の医薬品組成物を、該組成物をウイルス感染の治療のために使用する指示書と共に含むことを特徴とする包装された医薬品組成物。
【請求項２６】
請求項２０に記載の医薬品組成物であって、
経口投与用に製剤化されていることを特徴とする医薬品組成物。
【国際調査報告】
2008540537.tif 000236
2008540537.tif 000237
2008540537.tif 000238
2008540537.tif 000239
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