(57)【要約】  本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害する置換キノリノンを含む化合物を提供する。本発明はまた、このような阻害化合物を含む組成物、および、ガンの処置を必要としている患者にこのような化合物を投与することによってＣＨＫ１活性を阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体：
【化１】
2008534439.tif 000043
式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈおよび（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、または、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有しおよびこのような窒素に加えて、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を含有しおよびＲ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。
【請求項２】
式Ｂの請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【化２】
2008534439.tif 000044
（式中、
すべての他の置換基は請求項１で定義されている通りである。）
【請求項３】
下記の式Ｃの請求項２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【化３】
2008534439.tif 000045
（式中、
Ｒ３はＨまたはＦであり、および
すべての他の置換基は請求項１で定義される通りである。）
【請求項４】
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
６−ブロモ−３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−ブロモ−３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
から選択される請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項５】
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩またはこの立体異性体。
【請求項６】
医薬用キャリアと、これに分散されて、治療有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項７】
処置を必要としている哺乳動物におけるガンの処置または防止において有用な医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序および時期を制御する調節経路である。細胞周期チェックポイントにより、ＤＮＡ複製および染色体分離などの重要な事象が高い忠実度で完了することが保証される。これらの細胞周期チェックポイントの調節は、腫瘍細胞が多くの化学療法剤および放射線に応答する様式の非常に重要な決定要因である。多くの効果的なガン治療法は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことによって機能する。しかしながら、これらの作用因に対する抵抗性は依然としてガンの処置における著しい制限となっている。薬物抵抗性のいくつかの機構の中でも、１つの重要な機構は、チェックポイント経路にとって重要な活性化の制御によって細胞周期の進行を妨げることに起因すると考えられる。この機構は、修復のための時間を与えるために細胞周期を停止させ、および修復を促進させるために遺伝子の転写を誘導し、これにより、即時的な細胞死を回避する。チェックポイントの停止を、例えば、Ｇ２チェックポイントにおいて無効にすることによって、ＤＮＡ損傷により誘導される腫瘍細胞の死を相乗的に強化し、抵抗性を回避することが可能である場合がある。
【０００２】
ヒトＣＨＫ１は、ｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化を防止し、有糸分裂を開始することに関与し得るホスファターゼｃｄｃ２５をセリン２１６においてリン酸化することによって細胞周期の停止を調節する際に役割を果たしている。従って、ＣＨＫ１の阻害剤は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始させること、および、これにより、腫瘍細胞の死を引き起こすことによってＤＮＡ損傷剤を強化するにちがいない。
【０００３】
本発明の１つの目的はＣＨＫ１（これはまたＣｈｅｋ１とも呼ばれる）の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の１つの目的はまたＣＨＫ１の阻害剤である新規な化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の１つの目的はまたＣＨＫ１活性のこのような阻害剤を投与することを含む、ガンを処置するための方法を提供することである。
【０００６】
様々な置換キノリノン化合物が、米国特許第６，３０６，８７４号、米国特許出願公開第２００４／０２２０２１６号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０２０２７６においてＫＤＲ阻害剤として以前に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害する置換キノリノンを含む化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外の好都合な性質を伴う新規な作用機能を提供する。このような予想外の好都合な性質には、増大した細胞効力／溶解性、より大きな選択性、強化された薬物動態学的性質、誤った標的活性の喪失などが含まれ得る。本発明はまた、このような阻害化合物を含む組成物、および、ガンの処置を必要としている患者にこのような化合物を投与することによってＣＨＫ１活性を阻害する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物はＣＨＫ１の活性の阻害において有用である。本発明の第１の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は下記の式Ａによって例示される。
【０００９】
【化４】
2008534439.tif 000002
（式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２、３または４であり、ｐは、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ３はＨおよびハロゲンから選択され、
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈおよび（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、または、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有しおよびこのような窒素に加えて、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を含有し、および、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、および
Ｒｂは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒａである。）
またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【００１０】
本発明の第２の実施形態において、ＣＨＫ活性の阻害剤は下記の式Ｂによって例示され、またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【００１１】
【化５】
2008534439.tif 000003
（式中、
すべての他の置換基は第１の実施形態において定義される通りである。）
【００１２】
本発明の第３の実施形態において、ＣＨＫ活性の阻害剤は下記の式Ｃによって例示され、またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【００１３】
【化６】
2008534439.tif 000004
（式中、
Ｒ３はＨまたはＦであり、および
すべての他の置換基は第１の実施形態において定義される通りである。）
【００１４】
本発明の具体的な化合物には、下記が含まれる：
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１２）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１４）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１７）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１８）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１９）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２０）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２１）、
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２２）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２３）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２４）、
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２５）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２６）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２７）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２８）、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２９）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３０）、
６−ブロモ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３１）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３４）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３５）、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３６）、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３７）、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３８）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３９）、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１−４０）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４２）、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４３）、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４４）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４５）、
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４６）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４７）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４８）、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４９）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５０）、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５１）、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５２）、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５３）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−４）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２−６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−７）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−８）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−９）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１０）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１３）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１４）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１５）、
６−ブロモ−３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−８）、
６−ブロモ−３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−９）、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１０）、
６−ブロモ−３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１１）、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１２）、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１３）、
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−３）、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−４）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−５）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−６）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１）、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−２）、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−５）、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−６）、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−７）、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−８）、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−９）、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【００１５】
本発明の化合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩には、下記が含まれる：
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１２）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１４）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１７）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１８）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２０）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２１）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２３）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２６）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２７）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２８）、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２９）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３４）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３５）、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３６）、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３７）、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３８）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３９）、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１−４０）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４２）、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４３）、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４４）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４５）、
３−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４６）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４７）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４８）、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４９）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５０）、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５１）、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５２）、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５３）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２−６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−７）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１４）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１５）、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１０）、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１２）、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１３）、
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−３）、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−４）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−５）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−６）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１）、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−２）、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−５）、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−６）、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−７）、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−８）、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−９）、
またはこれらの立体異性体。
【００１６】
本発明のさらなる具体的な化合物には、下記が含まれる：
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１７）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１８）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１９）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２０）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２１）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２３）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２４）、
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２５）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２６）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２７）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２８）、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２９）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３４）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３５）、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３６）、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３７）、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３８）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３９）、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１−４０）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４２）、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４３）、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４４）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４５）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４７）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４８）、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４９）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５０）、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５１）、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５２）、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５３）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−４）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２−６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−７）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−８）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−９）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１０）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１３）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１４）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１５）、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１０）、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１２）、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１３）、
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−３）、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−４）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−５）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−６）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１）、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−２）、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−５）、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−６）、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−７）、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−８）、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−９）、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【００１７】
本発明のさらなる具体的な化合物には、下記が含まれる：
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１７）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ビニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１８）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１９）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−エチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２０）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２１）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−３−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２３）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ピリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２４）、
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２５）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２６）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２７）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２８）、
６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−２９）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３４）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３５）、
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３６）、
３−（５−｛［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３７）、
３−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３８）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛５−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３９）、
Ｎ−メチル−４−（｛２−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１−４０）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４２）、
３−｛５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４３）、
３−（５−｛［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４４）、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４５）、
３−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４７）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４８）、
３−｛５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−４９）、
３−（５−｛［４−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５０）、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５１）、
６−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５２）、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−５３）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−４）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−５）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２−６）、
３−（５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−７）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−８）、
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−９）、
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１０）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）、
２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１３）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１４）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−１５）、
３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１０）、
３−［５−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１２）、
３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−１３）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−３）、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−４）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−５）、
３−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−６）、
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１）、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−２）、
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−５）、
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−６）、
６−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−７）、
６−（４−ヒドロキシブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−８）、および
６−（４−アミノブチル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−９）、
またはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【００１８】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９頁−１１９０頁に記載されているように）不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含めて、すべての可能な異性体およびこの混合物が本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示される化合物は互変異性体として存在する場合があり、一方の互変異性構造のみが示されているとしても、両方の互変異性形態が本発明の範囲によって包含されることが意図される。例えば、下記の化合物Ａに対する請求項はいずれも、互変異性構造Ｂならびにこの混合物を含み、逆に、化合物Ｂに対する請求項では互変異性構造Ａならびにこの混合物を含むことが理解される。
【００１９】
【化７】
2008534439.tif 000005
【００２０】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａなど）がいずれかの構成成分において２回以上存在するとき、それぞれの存在に対するこの定義はどの他の存在においても独立している。また、置換基および変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに属し得ることを示す。環系が二環式である場合、結合がこの二環式部分のいずれかの環における好適な原子のいずれかに属することが意図される。
【００２１】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定である化合物であって、当分野で公知の技術によって、ならびに、下記に示されるこのような方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、２つ以上の基により置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得ることが理解される。表現「１つ以上の置換基で場合により置換される」は、表現「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」と等価であると解釈されなければならず、このような場合、好ましい実施形態は０個から３個の置換基を有する。
【００２２】
１つ以上のＳｉ原子が、化学的に安定である化合物であって、容易に入手可能な出発物質から当分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物を提供するために当業者によって本発明の化合物に取り込まれ得ることが理解される。
【００２３】
本明細書中で使用される「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を直鎖配置または分枝配置で有する基を含むことが定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシ」は、酸素架橋により結合した、指定された数の炭素原子の環状アルキル基または非環状アルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００２５】
炭素原子の数が指定されない場合、用語「アルケニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する非芳香族炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族の炭素−炭素二重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が示される場合には置換され得る。
【００２６】
用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基（直鎖、分枝状または環状）を示す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在する場合がある。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよび３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖部分、分枝状部分または環状部分が三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が示される場合には置換され得る。
【００２７】
いくつかの場合において、置換基が、ゼロを含む炭素の範囲により定義されることがある（例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど）。アリールがフェニルであると解釈されるならば、この定義には、フェニル自体、ならびに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＰｈおよびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用される「アリール」は、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してであることが理解される。
【００２９】
本明細書中で使用される用語ヘテロアリールは、７個までの原子をそれぞれの環に有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、または、ヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介してであるか、または、ヘテロ原子含有環を介してであることが理解される。
【００３０】
当業者によって理解されるように、本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。本明細書中で使用される用語「複素環」または用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５員から１０員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式の基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、ならびに、このジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、下記が含まれるが、これらに限定されない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびに、これらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００３１】
アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、シクロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基は、別途具体的に定義されない限り、非置換または非置換であり得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニルおよびピペリジニルなど）から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され得る。この場合、１つの置換基がオキソであり、他の置換基がＯＨであるならば、下記の基が定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００３２】
いくつかの場合において、Ｒ７およびＲ８は、これらが、これらが結合している窒素と一緒になって、５個から７個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、このような窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成し得るように定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、複素環が、Ｒ６ａから選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されるということに留意して、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
【００３３】
【化８】
2008534439.tif 000006
【００３４】
１つの実施形態において、ｎは１である。
【００３５】
１つの実施形態において、ｐは１である。
【００３６】
１つの実施形態において、Ｒ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、だたし、前記アルキルは、Ｒａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００３７】
１つの実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｂｒ、Ｉおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｒ３はＨまたはＦである。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００４１】
１つの実施形態において、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。
【００４２】
１つの実施形態において、Ｒ６ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択される。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｒ６またはＲ６ａがヘテロシクリルであるとき、前記ヘテロシクリルは、
【００４５】
【化９】
2008534439.tif 000007
から選択される。
【００４６】
式Ｃの１つの実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｂｒ、Ｉおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４７】
式Ｃの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４８】
式Ｃの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記ヘテロシクリルは、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４９】
式Ｃの１つの実施形態において、ａは０または１であり、ｂは０または１であり、Ｒ１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｂｒ、Ｉおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ−フェニル）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ６は、ＯＨ、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｏ）−フェニル（式中、前記フェニルは１つ以上のＭｅで場合により置換される）、オキソ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｏ）−Ｍｅ、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、前記アルキルはＮＨ２で場合により置換される。）から選択される。
【００５０】
式Ｃの別の実施形態において、ａは０または１であり、ｂは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ−フェニル）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ６は、ＯＨ、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｏ）−フェニル（式中、前記フェニルは１つ以上のＭｅで場合により置換される。）、オキソ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｏ）−Ｍｅ、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、前記アルキルはＮＨ２で場合により置換される。）から選択される。
【００５１】
式Ｃの別の実施形態において、ａは０または１であり、ｂは０または１であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、ただし、前記アルキルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ただし、前記アルケン、アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ−フェニル）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ３はＨであり、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、だたし、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ６ａは、（Ｏ）−フェニル（式中、前記フェニルは１つ以上のＭｅで場合により置換される。）、オキソ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｏ）−Ｍｅ、ハロゲンおよびヘテロシクリルから選択され、Ｒｂは独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、前記アルキルはＮＨ２で場合により置換される。）から選択される。
【００５２】
本発明は、式Ａの化合物の遊離形態ならびにこの医薬的に許容される塩および立体異性体を含む。ここに例示された単離された具体的な化合物のいくつかはアミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、塩でない形態でのアミン化合物を示す。包含される医薬的に許容される塩には、本明細書中に記載される具体的な化合物について例示された単離された塩だけでなく、式Ａの化合物の遊離形態の典型的な医薬的に許容される塩のすべてもまた含まれる。記載された具体的な塩化合物の遊離形態を、当分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形態を、この塩を好適な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液など）で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、いくつかの物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性など）において多少、そのそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸塩および塩基塩は、これ以外では、本発明の目的のためは、このそれぞれの遊離形態と医薬的に同等である。
【００５３】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性成分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を好適な溶媒もしくは溶媒の様々な組合せにおいて化学量論的量または過剰な所望される塩形成無機酸または塩形成有機酸と反応させることによるかのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩が、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
【００５４】
従って、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させることによって形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）に由来する塩、ならびに、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物が酸性であるとき、好適な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩまたはＶＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が含まれる。
【００５６】
上に記載された医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製が、より詳しくＢｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９に記載されている。
【００５７】
本発明の化合物は潜在的には内部塩または双性イオンであることにもまた留意される。これは、生理学的条件下において、化合物内の脱プロトン化した酸性部分（例えば、カルボキシル基など）がアニオン性であり得、この電子荷電は、プロトン化またはアルキル化された塩基性部分（例えば、第四級窒素原子など）のカチオン性荷電に対して内部で均衡されるに違いないからである。
【００５８】
有用性
本明細書中に提供される化合物、組成物および方法は、ガンの処置のために有用であると特に考えられる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置することができるガンには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性ガン（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺ガン）、肺胞（細気管支）ガン、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮ガン、腺ガン、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ガン腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺ガン、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺ガン、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺ガン、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮ガン、移行上皮細胞ガン、腺ガン）、前立腺（腺ガン、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性ガン、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝ガン（肝細胞ガン）、胆管ガン、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫）；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学的：子宮（子宮内膜ガン）、子宮頸部（子宮頸ガン、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣ガン［漿液性嚢胞腺ガン、ムチン性嚢胞腺ガン、未分類ガン］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮ガン、表皮内ガン、腺ガン、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞ガン、扁平上皮ガン、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（ガン腫）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞ガン、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「ガン性細胞」は、上記状態のいずれか一つによって悩まされる細胞を含む。
【００５９】
本発明の化合物、組成物および方法によって処置することができるガンには、乳房、前立腺、結腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭部および頸部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の化合物はまた、ガンを処置する際に有用である医薬品を調製することにおいて有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、標準的な医薬的実施に従って、単独でまたは医薬組成物での医薬的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤との組合せでのどちらでも哺乳動物（ヒトを含む）に投与することができる。本発明の化合物は、経口投与によりまたは静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸経路および局所経路の投与を含めて非経口投与により投与することができる。
【００６２】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末剤または顆粒剤、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセルもしくはシロップまたはエリキシル剤として、経口使用のために好適な形態であり得る。経口使用のために意図された組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤を製造するために好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム）ならびに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されなくてもよく、または錠剤は、薬物の不快な味覚を遮蔽するためにもしくは胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これにより、より長い期間にわたる持続した作用を提供するために、公知の技術によって被覆され得る。例えば、水溶性の味覚遮蔽物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）または時間遅延物質（例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース）を用いることができる。
【００６３】
経口使用のための配合物はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されるハードゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水溶性キャリア（例えば、ポリエチレングリコール）またはオイル媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供される場合がある。
【００６４】
水性の懸濁物は、活性な物質を、水性の懸濁物を製造するために好適な賦形剤との混合で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）である。分散化剤または湿潤化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性の懸濁物はまた、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および、１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有することができる。
【００６５】
油性の懸濁物は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁することによって配合することができる。油性の懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有することができる。甘味剤（例えば、上記で示された甘味剤）および矯味矯臭剤を、口当たりのよい経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど）の添加によって保存することができる。
【００６６】
水性の懸濁物を水の添加によって調製するために好適な分散性の粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤が、上記で既に述べられたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在させることができる。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態である場合がある。油相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油など）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルションはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００６８】
シロップおよびエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに配合することができる。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤および酸化防止剤を含有することができる。
【００６９】
医薬組成物は無菌の注射可能な水溶液の形態である場合がある。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液があり得る。
【００７０】
無菌の注射可能な調製物はまた、有効成分が油相に溶解される無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションであり得る。例えば、有効成分を最初にダイズ油およびレシチンの混合物に溶解することができる。その後、油性溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルションを形成させることができる。
【００７１】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所的なボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。あるいは、溶液またはマイクロエマルションを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような様式で投与することが好都合であろう。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用することができる。このようなデバイスの一例が、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００７２】
医薬組成物は筋肉内投与または皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、上記で述べられている好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として常套的に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性の固定油を用いることができ、これらには、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射剤の調製における使用が見出される。
【００７３】
式Ａの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、従って、直腸において融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
【００７４】
局所的使用のために、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などが用いられる。（この適用のために、局所的適用では、口腔洗浄剤およびうがい剤が含まれるものとする。）
【００７５】
本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所的使用によって鼻腔内形態で、または、当業者には周知である経皮皮膚パッチのこのような形態を使用して経皮経路によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるためには、投薬は、当然のことではあるが、投薬療法期間中を通して、断続的ではなく、むしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物）を用いる坐薬として送達することができる。
【００７６】
本発明による化合物がヒト対象に投与されるとき、１日投薬量は、通常処方医によって決定され、この場合、投薬量は、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答に従ってならびに患者の症状の重篤度に従って変化する。
【００７７】
１つの実施形態において、ＣＨＫ１の阻害剤の好適な量が、ガンのための処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重の阻害剤の量で行われ、または１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の阻害剤の量で行われる。本発明の組成物を含む別の治療的投薬量には、ＣＨＫ１阻害剤の約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇが含まれる。別の実施形態において、投薬量はＣＨＫ１阻害剤の約１ｍｇから約１０００ｍｇを含む。
【００７８】
本発明の化合物はまた、公知の治療剤および抗ガン剤との組合せで有用である。例えば、本発明の化合物は、知られている抗ガン剤との組合せで有用である。現時点で開示されている化合物と、他の抗ガン剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組合せが有用であるかを、薬物の特定の特徴および関与するガンに基づいて見分けることができる。このような抗ガン剤には、下記の薬剤が含まれる：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線治療とともに同時投与されたとき、特に有用である。
【００７９】
「エストロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、エストロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、機構にかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【００８１】
「レチノイド受容体調節剤」は、機構にかかわらず、レチノイドが受容体に結合することを妨害または阻害する化合物を示す。このようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【００８２】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、細胞の機能を直接に妨害することによって細胞死を引き起こしもしくは細胞増殖を阻害する化合物または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を示し、これらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、増殖因子およびサイトカインのシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物学的応答修飾剤、ホルモン治療剤／抗ホルモン治療剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤およびオーロラキナーゼ阻害剤が含まれる。
【００８３】
細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）およびｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ’ｓ  ＣＣＩ−７７９）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
低酸素症活性化可能な化合物の一例がチラパザミンである。
【００８５】
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン系薬剤（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。１つの実施形態において、エポチロン系薬剤は微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
【００８７】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−（４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ）ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−（１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【００８８】
有糸分裂キネシン（具体的には、ヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤の例が、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／３０７６８号、同第ＷＯ０１／９８２７８号、同第ＷＯ０３／０５０，０６４号、同第ＷＯ０３／０５０，１２２号、同第ＷＯ０３／０４９，５２７号、同第ＷＯ０３／０４９，６７９号、同第ＷＯ０３／０４９，６７８号および同第ＷＯ０３／３９４６０号ならびに係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、同ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ第０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、同ＵＳ第０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）および同ＵＳ第０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。１つの実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８およびスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてのさらなる参照が下記の原稿に見出され得る：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【００９０】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（具体的には、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例がＶＸ−６８０である。
【００９１】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに、代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブ、が含まれる。
【００９２】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例には、細胞毒性剤または放射性同位体がガン細胞特異的モノクローナル抗体または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合しているこのような治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【００９３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を示す。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２を参照のこと）およびセリバスタチン（これはまたリバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）として知られている；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用することができるこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式が、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（８５頁−８９頁）（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載される。本明細書中で使用される、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン形態および開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して、遊離酸を形成する形態）のすべて、ならびに、このような化合物の塩形態およびエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸形態およびラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
【００９４】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、これはまたＲａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含めて、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは任意の組合せを阻害する化合物を示す。
【００９５】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の様々な例を下記の刊行物および特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、１３９４頁−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【００９６】
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を示す。血管形成阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体のＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤など）、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ならびに、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．、Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド系薬剤、電解質コルチコイド系薬剤、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオスタチンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照のこと）、および、ＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、９６３頁−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物との組合せで使用することができる他の治療剤には、凝固系および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固経路および線溶経路を調節または阻害するこのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、８０：１０−２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（これはまた、活性トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤として知られている。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．、１０１：３２９−３５４（２００１）を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤が米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）および同第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【００９８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントのシグナルを伝えるプロテインキナーゼを阻害し、これにより、ガン細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にする化合物を示す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１およびＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、このような薬剤は、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【００９９】
「細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流側のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を示す。このような薬剤には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（これには、Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６４０４およびＷＯ０４／０４１１６２に記載される阻害剤などが含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、および、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
【０１００】
上で記載されているように、ＮＳＡＩＤとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられている。本明細書のために、ＮＳＡＩＤは、細胞分析またはミクロソーム分析によって測定されたとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０を有するならば、強力である。
【０１０１】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞分析またはミクロソーム分析によって評価されるＣＯＸ−１ついてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって判定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害することについての特異性を有するＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号および米国特許第５，９３２，５９８号（これらのすべてが本明細書により参照により組み込まれる。）に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の処置方法において特に有用であるＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはこれらの医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載され、従って、本発明において有用である化合物には、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）またはこれらの医薬的に許容される塩。
【０１０４】
血管形成阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン）−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
上記で使用されたように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物、ならびに、毛細管内皮細胞上に発現される特定のリガンドの活性を中和するか、または阻害するか、または打ち消す化合物を示す。この用語はまた、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンのアンタゴニストを示す。この用語はまた、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを示す。
【０１０６】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１０７】
抗ガン化合物以外の化合物との組合せもまた本発明の方法において包含される。例えば、現在の請求項に記載される化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある種の悪性腫瘍の処置において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよび核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管形成におけるこの関与が文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８、３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００、４１：２３０９−２３１７を参照のこと）。より近年には、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ＶＥＧＦに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されている。トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの両方がマウスにおいて網膜の血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．、２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン系化合物（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（これはＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）、および、２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（これはＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および同６０／２４４，６９７に開示される）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、ガンの処置のための遺伝子治療との組合せでの、現時点で開示された化合物の使用である。ガンを処置するための遺伝子的戦略の概説については、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６頁−８８９頁、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００）を参照のこと。遺伝子治療を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（これは、組換えウイルス媒介による遺伝子移入によって送達することができる）（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介による送達はマウスにおける血管形成依存的な腫瘍成長および転移を抑制する」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８（８月）；５（８）：１１０５−１３）およびインターフェロン−γ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、生来的な多剤抵抗性（ＭＤＲ）（具体的には、輸送体タンパク質の高レベルの発現を伴うＭＤＲ）の阻害剤との組合せで投与することができる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダル）が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線治療と一緒での使用から生じ得る悪心または嘔吐（これには、急性の嘔吐、遅れた嘔吐、後期嘔吐および予測的な嘔吐が含まれる。）を処置するために制吐剤との併用で用いることができる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の制吐剤との併用で、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）、コルチコステロイド（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは他（例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示される薬剤））、抗ドーパミン作動性剤（例えば、フェノチアジン系薬剤（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール）との併用で使用することができる。別の実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤を用いた併用治療が、本発明の化合物を投与したときに生じ得る嘔吐の処置または防止のために開示される。
【０１１１】
本発明の化合物との併用において有用なニューロキニン−１受容体アンタゴニストが、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、同５，６３７，６９９号、同５，７１９，１４７号；欧州特許公開第ＥＰ０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７１１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号、同第０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、同第９７／２１７０２；および英国特許公開第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号および同第２３０２６８９号において詳しく記載される。このような化合物の調製が上記の特許および公開公報（これらは参照により本明細書中に組み込まれる。）に詳しく記載されている。
【０１１２】
１つの実施形態において、本発明の化合物との併用で使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはこの医薬的に許容される塩から選択される（これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。）。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、貧血の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような貧血処置剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子（例えばエポエチン−α）である。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の処置において有用な薬剤とともに投与することができる。このような好中球減少処置剤は、例えば好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子（例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））である。Ｇ−ＣＳＦ剤の例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、免疫学的強化薬物（例えばレバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎ）とともに投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、ビスホスホナート系薬剤（これは、ビスホスホナート系薬剤、ジホスホナート系薬剤、ビスホスホン酸系薬剤およびジホスホン酸系薬剤を含むことが理解される。）との組合せでガン（骨ガンを含む。）を処置または防止するために有用であり得る。ビスホスホナート系薬剤の例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナートまたはシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナートおよびチルドロナートが、これらのありとあらゆる医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めて含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との組合せで乳ガンを処置または防止するために有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との組合せでガンを処置または防止するために有用であり得る。
【０１１９】
従って、本発明の範囲には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第２の化合物との組合せでの、現在の請求項に記載された化合物の使用が包含される。
【０１２０】
本発明の化合物に関連して用語「投与」およびこの変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要としている動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１つ以上の他の活性な薬剤（例えば、細胞毒性剤など）との組合せで提供されるとき、「投与」およびこの変化形はそれぞれが、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤の同時導入および逐次導入を含むことが理解される。
【０１２１】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物ならびに指定された成分を指定された量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
【０１２２】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている生物学的応答または薬物応答を組織、系、動物またはヒトにおいて誘発する活性な化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
【０１２３】
用語「ガンを処置する」または用語「ガンの処置」は、ガン性状態に苦しむ哺乳動物への投与を示し、ガン性細胞を殺すことによってガン性状態を緩和する作用を示し、また、ガンの成長および／または転移の阻害を生じさせる作用をも示す。
【０１２４】
特許請求の範囲にはまた、治療有効量の式Ａの化合物を、放射線治療との組合せで、および／または、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法が含まれる。
【０１２５】
本発明のさらに別の実施形態は、治療有効量の式Ａの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブとの組合せで投与することを含む、ガンを処置する方法である。
【０１２６】
本発明はさらに、治療有効量の式Ａの化合物をＣＯＸ−２阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法を包含する。
【０１２７】
本発明はまた、治療有効量の式Ａの化合物と、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート系薬剤、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択される第２化合物とを含む、ガンを処置または防止するために有用な医薬組成物を包含する。
【０１２８】
１つの実施形態において、第２の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１から、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。
【０１２９】
１つの実施形態において、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１３０】
特定されたすべての特許、刊行物および係属中の特許出願は本明細書に参照により組み込まれる。
【０１３１】
化学反応の記載および下記の実施例において使用される略号は下記の通りである：ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣ１３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラスシアノホウ水素化物）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化生理的食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＰＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；およびＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）。
【０１３２】
本発明の化合物は、文献において知られているか、または、実験手順において例示される他の標準的な操作に加えて、下記の反応スキームに示されるような反応を用いて調製することができる。従って、下記の例示的な反応スキームは、列挙された化合物によってまたは例示的目的のために用いられたいずれかの特定の置換基によって限定されない。反応スキームにおいて示されている置換基の番号づけは、請求項において使用される置換基の番号づけには必ずしも相関せず、および多くの場合、明確化のために、置換基１つだけが、多数の置換基が本明細書中上記の式Ａの定義のもとで場合により許される化合物の場合にも、結合されて示される。
【０１３３】
本発明の化合物を作製するために使用される反応は、文献において知られ得るように、または、実験手順において例示され得るように、他の標準的な操作（例えば、エステルの加水分解、保護基の切断など）に加えて、反応スキームＩから反応スキームＶＩに示されるような反応を用いることによって調製される。
【０１３４】
反応スキームの概要
反応スキームＩ：ブロモアニリンＡ−１はアクリル酸メチルとのＨｅｃｋ反応を受けて、ケイ皮酸エステルを与えることができる。エチレングリコールまたは他の極性溶媒における熱的環化により、６−ブロモキノリンＡ−３がもたらされる。Ａ−３をＰＯＣｌ３で処理することにより、６−ブロモ−２−クロロキノリンＡ−４が得られる。その後、このクロロキノリンはＬＤＡによるＣ−３における選択的な脱プロトン化を受け、Ｉ＋供給源による続く反応停止により、６−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードキノリンＡ−５が得られる。Ａ−５の加水分解により、３−ヨードキノリノンＡ−６がもたらされる。このヨードキノリノンは様々な置換インドールボロン酸Ａ−７とのＳｕｚｕｋｉカップリングを受けて、インドリルキノリノンＡ−８をもたらす。１組の例において、シリル保護基がＴＥＡ−（ＨＦ）３の作用によって除かれて、第一級アルコールＡ−９がもたらされ得る。このアルコールの酸化、これに続く、置換された第一級アミンまたは第二級アミンとの還元的アミン化により、インドリルキノリノンＡ−１１が得られる。インドールＢＯＣ基の除去が、インドリル−６−ブロモキノリノンＡ−１２を得るためにＴＦＡによって行われる。この時点で、キノリノンのＣ−６ブロミド位置におけるカップリングを、インドリルキノリノンＡ−１３を得るためのＳｕｚｕｋｉカップリングプロトコルまたは他の金属媒介カップリングプロトコルによって行うことができる。
【０１３５】
反応スキームＩＩ：あるいは、Ａ−１２におけるＣ−６ブロミドを、Ｂ−１を得るために、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とともに１２０℃でマイクロ波を用いてＣｕＣＮを使用してシアノ基に変換することができる。このシアノ基は、第一級アミドＢ−２を得るためには短期間にわたって、または、カルボン酸Ｂ−３を得るためにはより長い期間にわたって８０℃でＮａＯＨによって加水分解することができる。カルボン酸Ｂ−３を、ＰｙＢＯＰを使用して広範囲の様々な第一級アミンまたは第二級アミンに結合させて、構造Ｂ−４のアミドを得ることができる。
【０１３６】
反応スキームＩＩＩ：あるいは、ヨードキノリノンＡ−６が、これと結合されたインドリルキノリノンＣ−２を得るために、代わりのインドールボロン酸Ｃ−１に結合させることができる。１つの実施形態において、Ｃ−２におけるアセタールの酸性加水分解はアルデヒドＣ−３をもたらし、これは、スキームＡに記載されるように、還元的アミン化および脱保護を受けて、Ｃ−４を与えることができる。Ｃ−４は、その後、スキームＡに記載されるように、Ｃ−６−Ｂｒ位置においてＳｕｚｕｋｉカップリングを受けて、Ｃ−５を与えることができる。
【０１３７】
反応スキームＩＶ：あるいは、位置特異的なＮ−３フッ素化を、Ｄ−１などのフッ素化されたインドリルキノリノンをＡ−１３などの化合物から直接的に作製するために、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを使用して行うことができる。
【０１３８】
反応スキームＶ：あるいは、Ａ−１２におけるＣ−６−Ｂｒは、インドリルキノリノンＥ−１を得るために、窒素複素環と改変されたＣｕ促進結合を受けることができる。
【０１３９】
反応スキームＶＩ：アルデヒドＡ−１０は、Ｆ−１を得るために、様々なアミンにより還元的にアミン化することができる。（様々な長さおよび構成での）末端アルキン（例えば、プロパルギルアルコールなど）とのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、Ｆ−２がもたらされる。アルキンの選択的還元が触媒のパラジウム担持炭素の存在下での水素により行われ、第一級フェニルアルカノールＦ−３がもたらされる。Ａ−１０について行われたようなＦ−３の酸化および還元的アミン化（一般的スキームＩを参照のこと）により、ジアミンＦ−４が得られる。ＴＦＡを使用するＢＯＣ基の除去、これに続く、接触水素化により、インドリルキノリノンにおける第一級アミンＦ−６が得られる。
【０１４０】
【化１０】
2008534439.tif 000008
【０１４１】
【化１１】
2008534439.tif 000009
【０１４２】
【化１２】
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【０１４３】
【化１３】
2008534439.tif 000011
【０１４４】
【化１４】
2008534439.tif 000012
【０１４５】
【化１５】
2008534439.tif 000013
【実施例】
【０１４６】
提供される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために意図される。用いられた具体的な物質、化学種および条件は、本発明の正当な範囲の限定ではなく、本発明のさらなる例示であることが意図される。下記の表に示される化合物を合成する際に利用された試薬は市販品でりまたは当業者によって容易に調製される。
【０１４７】
【化１６】
2008534439.tif 000014
【０１４８】
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１２）および３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）
（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（１−２）
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（２．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．２１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１５７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）中における混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン（３：７）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１−２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．７３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｂｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５６．１、２５８．１（実測値）、２５７．１（計算値）。
【０１４９】
６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３）
エチレングリコール（１１０ｍＬ）中における（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパ−２−エン酸メチル（２２．７ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を２００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。固体が析出し、これをろ過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）により洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物（１−３）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ  １１．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２２４．１（実測値）、２２４．１（計算値）。
【０１５０】
６−ブロモ−２−クロロキノリン（１−４）
６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．５ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（７０ｍＬ）に懸濁し、１時間にわたって加熱還流した。２５℃に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留する残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、粉砕した氷（５００ｇ）に注いだ。混合物を飽和アンモニア溶液により中和し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（５：９５）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１−４）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ８．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２４２．５（実測値）、２４２．５（計算値）。
【０１５１】
６−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードキノリン（１−５）
ＬＤＡをＴＨＦ中において新たに調製し［ｎ−ＢｕＬｉを１７０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中におけるジイソプロピルアミンに０℃で加え、その後、２５℃に４０分間加温し、その後、−７８℃に冷却］、その後、６−ブロモ−２−クロロキノリン（１５．５ｇ、６３．９２ｍｍｏｌ）を、希釈することなく、−７８℃で加えた。色が直ちにオレンジ色に変わった。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、クロロ−ヨードエタンが続いた。ドライアイス浴を除き、混合物を自然に室温に加温した。−１０℃に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて、反応を停止させ、その後、酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン（４：９６）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１−５）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ＋）３７０．１（実測値）、３７０．４（計算値）。
【０１５２】
６−ブロモ−３−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−６）
ＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５２．５ｍＬ／３０．５ｍＬ）中における６−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードキノリン（１４．２ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）を１０５℃に１５時間加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をろ過し、冷水およびエーテルにより洗浄して、淡黄色の固体を表題化合物（１−６）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ  １２．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３５０．１（実測値）、３５０．０（計算値）。
【０１５３】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−８）
ジオキサン（２８ｍＬ）中における６−ブロモ−３−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．６１ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（３．１９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、７．１４ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、Ｎ２でパージし、その後、混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＣＨＣｌ３と水との間で分配した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルおよびヘキサン（３：７）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１−８）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５８４．６（実測値）、５８４．６（計算値）。
【０１５４】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−９）
ＣＨ３ＣＮ（４７ｍＬ）中における２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．３７ｍＬ、１０．３７ｍｍｏｌ）を５０℃に６時間加熱した。２５℃に冷却した後、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３（７００ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）により洗浄した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７０．３（実測値）、４７０．３（計算値）。
【０１５５】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１０）
ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中における２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、黄色の固体として濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６８．３（実測値）、４６８．３（計算値）。
【０１５６】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１１）
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２（４６ｍＬ）中における混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（１−１１）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５３９．４（実測値）、５３９．４（計算値）。
【０１５７】
６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１２）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＣ２Ｈ４Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨ＝１０に中和し、その後、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０００ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１−１２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３９．４（実測値）、４３９．３（計算値）。
【０１５８】
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−１３）
ジオキサン（２ｍＬ）中における６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０５３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０１０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．１２１ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２でパージし、その後、混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、ＣＨＣｌ３と水との間で分配した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、１０％→１００％：０．１％トリフルオロ酢酸の３８分のグラジエント）によって精製して、表題化合物（１−１３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２６．３（実測値）、４２６．５（計算値）。
【０１５９】
表１に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１６０】
【表１】
2008534439.tif 000015
2008534439.tif 000016
2008534439.tif 000017
2008534439.tif 000018
2008534439.tif 000019
2008534439.tif 000020
2008534439.tif 000021
2008534439.tif 000022
【０１６１】
【化１７】
2008534439.tif 000023
【０１６２】
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−４）
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中における６−ブロモ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．１０２ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（０．０５３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、マイクロ波を１２０℃で  時間照射した。室温に冷却した後、ろ過して固体を除き、濃縮し、その後、５％酢酸エチルおよび９５％のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（２０／１／１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（２−１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３８５．４（実測値）、３８５．４（計算値）。
【０１６３】
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−２）
ＥｔＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中における３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を８０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し（８０ｍＬで３回）、有機層を一緒にして、ブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（２−２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０３．５（実測値）、４０３．５（計算値）。
【０１６４】
３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（２−３）
ＥｔＯＨ／４Ｎ  ＮａＯＨ（３．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中における３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（０．０３７ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を８０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンにより中和し、表題化合物（２−３）として濃縮した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０４．４（実測値）、４０４．４（計算値）。
【０１６５】
Ｎ−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド（２−４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．０３９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（０．１４５ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を加え、水、ブラインにより洗浄し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（２−４）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４１７．５（実測値）、４１７．５（計算値）。
【０１６６】
表２に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１６７】
【表２】
2008534439.tif 000024
2008534439.tif 000025
【０１６８】
【化１８】
2008534439.tif 000026
【０１６９】
６−ブロモ−３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−８）
５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−２）
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−６、１３．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５．８６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２００ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、その後、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）へのグラジエント化）によって精製して、中間体アルコールを得た。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中におけるこのアルコールおよび酸化マンガン（ＩＶ）（６．２５ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を４０℃で２０時間加熱した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（３．１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、加熱を５時間続けた。固体をろ過し、ジクロロメタンにより洗浄した（１００ｍＬで３回）。ろ液を一緒にし、濃縮して、５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−２）を無色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、０．６Ｈｚ）、１．７０（ｓ、９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３）２３１．２（実測値）、２３１．１（計算値）。
【０１７０】
５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−３）
ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、９．１７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］トリフェニル］ホスホニウムブロミド（７．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁物に−７８℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−２、３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した溶液にカニューレにより−７８℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、その後、０℃に加温し、この温度で３０分間保った。反応混合物をブラインと酢酸エチル（２００ｍＬで２回）との間で分配し、有機層を一緒にしてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、その後、１００％ＥｔＯＡｃへのグラジエント化）によって精製して、５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−３）を無色のオイルとして得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３０．３（実測値）、３３０．２（計算値）。
【０１７１】
５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−４）
５−［（１Ｅ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−３、２．２０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．３５当量）の、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中における混合物を水素の風船のもとで３０分間撹拌した。触媒をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、その後、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）へのグラジエント化）によって精製して、５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−４）を無色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（３−５）
−７８℃でのＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．１３６Ｍ、５０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−４、１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中−７８℃の溶液にカニューレにより加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（１．０３ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、得られた混合物を０℃に加温し、この温度で１５分間保った。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（３−５）を明黄色のオイルとして得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、３−５を直ちに次の工程において使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ＢｕおよびＯ（ＣＨ２）２Ｏ）２５８．３（実測値）、２５８．１（計算値）。
【０１７３】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）
６−ブロモ−３−ヨードキノリン−２（１Ｈ）−オン（１−６、３００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（３−５、６４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、塩化リチウム（１０９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）の、ジオキサン（３０ｍＬ）中脱酸素化された混合物を、窒素下において９０℃で３０分間加熱した。さらに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（５−４、３２１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、加熱を３．５時間続けた。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチル（１００ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、その後、１００％ＥｔＯＡｃへのグラジエント化）によって精製して、２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ  １１．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５３．５（実測値）、５５３．１（計算値）。
【０１７４】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）（０．５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を１０％ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）を得た。貯蔵に対するこの不良な安定性の結果として、３−７を直ちに次の工程において使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．５、５１１．５（実測値）、５１０．４（計算値）。
【０１７５】
６−ブロモ−３−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン（３−８）
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）（０．１２４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２（４ｍＬ）中における混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、中間体のＢＯＣ保護アミンを得て、これを直ちに３−８に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４８０．３（実測値）、４８０．４（計算値）。
【０１７６】
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣ２Ｈ４Ｃｌ２（１ｍＬ）中における上記アミンを室温で１時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ  ＮａＯＨで中和し、その後、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０００ｍＬ）により希釈し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（３−８）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４８１．３（実測値）、４８１．４（計算値）。
【０１７７】
表３に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１７８】
【表３】
2008534439.tif 000027
【０１７９】
【化１９】
2008534439.tif 000028
【０１８０】
３−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４−１）
６−［１−（メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３４；０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、２．５ｍＬの無水アセトニトリルにより希釈した。この溶液を０℃に冷却し、フッ素化剤の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボラート（０．００６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を除き、反応液を室温で３０分間撹拌した。Ｓｅｌｅｃｆｌｕｏｒを、出発物質の半分が消費されるまでこの様式で継続的に加えた。このような時点で、反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、水（１５ｍＬ）と分配した。２つの層を分離し、有機層を水により数回洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（１９分での５％→９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物（４−１）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＤ）ｄ  １１．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ），１．５０−１．９９（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４５６．５（実測値）、４５６．５（計算値）。
【０１８１】
表４に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１８２】
【表４】
2008534439.tif 000029
【０１８３】
【化２０】
2008534439.tif 000030
【０１８４】
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）および３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−１）
Ｎ−メチルピロリジノン中における６−ブロモ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３；０．０２５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１，２，３−１Ｈ−テトラゾール（０．０１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、マイクロ波を２００℃で３０分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相ＨＰＬＣ（１９分での５％→９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物（５−１）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  １１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（Ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（Ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．９９（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２５．５（実測値）、４２５．５（計算値）。
【０１８５】
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５−２）
Ｎ−メチルピロリジノン中における６−ブロモ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１−３３；０．０２５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１，２，３−１Ｈ−テトラゾール（０．０１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に、マイクロ波を２００℃で３０分間照射した。その後、反応混合物をろ過して、固体を除き、ろ液を逆相ＨＰＬＣ（１９分での５％→９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な分画物を一緒にし、濃縮して、黄色の固体を表題化合物（５−２）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｄ  １１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．９９（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２５．５（実測値）、４２５．５（計算値）。
【０１８６】
表５に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１８７】
【表５】
2008534439.tif 000031
【０１８８】
【化２１】
2008534439.tif 000032
【０１８９】
３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１）
１：５のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：トルエンの混合物溶媒３ｍＬ中の２−オキソ−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にアジドトリメチルスズ（０．２４２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。さらに１当量のアジドトリメチルスズを加え、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をＭｅＯＨにより洗浄した。その後、ろ液を真空下でエバポレーションし、ｐｒｅｐ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの３８分のグラジエント、１０％→１００％：０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物（６−１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２６．２（実測値）、４２６．５（計算値）。
【０１９０】
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−２）
ＭｅＯＨ２ｍＬ中における３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６−１、０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＴＭＳ−ジアゾメタン（０．２４２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、一晩還流した。さらに１当量のアジドトリメチルスズを加え、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除き、固体をＭｅＯＨにより洗浄した。その後、ろ液を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ  ＲＰ−１８  ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１８分のグラジエント、１０％→１００％：０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物（６−２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．４（実測値）、４４０．２（計算値）。
【０１９１】
【化２２】
2008534439.tif 000033
【０１９２】
２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−１）
ジクロロエタン中における２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１０）（１．２６、２．７０ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．８ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７１ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサン（１：９）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（７−１）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５３６．１、５３８．１６（実測値）、５３７．２（計算値）。
【０１９３】
２−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−２）
ピロリジン（１．５ｍＬ）中における２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−１）（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、続いて、２−プロピン−１−オール（０．０６５ｍＬ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除いた。粗混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：９）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、表題化合物（７−１）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５１２．１（実測値）、５１２．３（計算値）。
【０１９４】
６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−３）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における２−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−２）（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）をＨ２（１ａｔｍ）下に置き、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物（７−３）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４１６．０（実測値）、４１６．２（計算値）。
【０１９５】
２−｛６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７−４）
７−３を、１−９から１−１１について記載されたように酸化し、次いで還元的アミン化して、７−４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６９５．１（実測値）、６９５．４（計算値）。
【０１９６】
６−［３−（ジベンジルアミノ）プロピル］−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−５）
７−４を、１−１１から１−１２について行われたように脱保護して、７−５を得た。（７−５）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５９５．１（実測値）、５９５．３（計算値）。
【０１９７】
６−（３−アミノプロピル）−３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（７−６）
７−５を、７−２から７−３について記載されたように脱水素化して、７−６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４１５．１（実測値）、４１５．２（計算値）。
【０１９８】
表６に示される下記の化合物を、上記で提供された反応スキームおよび実施例に従って調製した。
【０１９９】
【表６】
2008534439.tif 000034
【０２００】
（実施例１から７）
様々な実施例が、本発明の種々の特徴および利点を例示するために下記に提供される。これら実施例はまた、本発明を実施するための有用な方法論を例示する。これらの実施例により、特許請求される発明は限定されない。
【０２０１】
実施例１：リアルタイムＰＣＲを使用するＣＨＫ１ｓｖ１の同定
化合物の阻害特性の決定を容易にするために、ＣＨＫ１をコードするエキソン領域の「正常な」スプライシングの変化体を同定することが望ましい。具体的には、ＣＨＫ１のＣ末端の調節ドメインの喪失を生じさせる天然に存在するスプライシング変化を探索した。Ｃ末端の欠失はより大きなキナーゼ活性をＣＨＫ１にもたらす（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、２０００、Ｃｅｌｌ、１００：６８１−６９２；ＫａｔｓｕｒａｇｉおよびＳａｇａｔａ、２００４、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、１５：１６８０−１６８９）。エキソン２からエキソン８が触媒活性なキナーゼドメインをコードし、エキソン９がリンカー領域をコードする。ＳＱドメインおよびＣ末端の調節ドメインがエキソン１０からエキソン１３にある（Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、１９９７、２７７：１４９７−１５０１；ＫａｔｓｕｒａｇｉおよびＳａｇａｔａ、２００４、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、１５：１６８０−１６８９）。リアルタイムＰＣＲ実験およびＲＴ−ＰＣＲを、ヒトＣＨＫ１のｍＲＮＡの新規なスプライス変化体の存在を同定および確認するために使用している。ＣＨＫ１の阻害ドメインのＣ末端短縮体をコードする天然に存在するスプライス変化体を、化合物の阻害特性の決定に有用なＣＨＫ１キナーゼ分析における使用のために同定し、クローン化し、発現させ、精製した。
【０２０２】
ＲＴ−ＰＣＲ
エキソン８からエキソン１１に対応する領域におけるＣＨＫ１のｍＲＮＡの構造を、ＲＴ−ＰＣＲに基づく分析を使用して、ヒト精巣から抽出されたＲＮＡについて決定した。ヒト精巣から単離された総ＲＮＡをＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）から得た。ＣＨＫ１（ＮＭ＿００１２７４）における基準のエキソンコード配列のエキソン８およびエキソン１１における配列に対して相補的であるＲＴ−ＰＣＲプライマーを選択した。ＣＨＫ１のｍＲＮＡのヌクレオチド配列に基づいて、ＣＨＫ１のエキソン８およびエキソン１１のプライマー組（以降、ＣＨＫ１８−１１プライマー組）は、「基準」となるＣＨＫ１  ｍＲＮＡ領域を表す４７８塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。ＣＨＫ１８−１１プライマー組は、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライシングを有する転写物における３００塩基対のアンプリコンを増幅することが予想された。ＣＨＫ１のエキソン８フォワードプライマーは５’ＡＴＣＡＧＣＡＡＧＡＡＴＴＡＣＣＡＴＴＣＣＡＧＡＣＡＴＣ３’（配列番号１）の配列を有し、ＣＨＫ１のエキソン１１リバースプライマーは５’ＣＡＴＡＣＡＡＣＴＴＴＴＣＴＴＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＣＣ３’（配列番号２）の配列を有する。
【０２０３】
ヒト精巣由来の総ＲＮＡを、下記のサイクル処理条件を使用して、Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）のＯｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲキットを使用する１段階の逆転写−ＰＣＲ増幅プロトコルに供した：
１）５０℃、３０分間；
２）９５℃、１５分間；
３）９４℃、３０秒間；
６３．５℃、４０秒間；
７２℃、５０秒間
の３５サイクル；次いで
７２℃、１０分間。
【０２０４】
ＲＴ−ＰＣＲ増幅生成物（アンプリコン）を２％アガロースゲルでサイズ分画した。２５０塩基対から３５０塩基対のアンプリコンを表す選択されたフラグメントをゲルから手作業により抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをＣＨＫ１８−１１プライマー組により再増幅し、これらのアンプリコンをアガロースゲルでサイズ分画した。２５０塩基対から３５０塩基対のアンプリコンを表すフラグメントをゲルから手作業により抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをもう一度、ＣＨＫ１８−１１プライマー組により再増幅した。アガロースゲルでのサイズ分画、および、２５０塩基対から３５０塩基対のアンプリコンの手作業による抽出の後、精製されたアンプリコンフラグメント（Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）を、ＴＯＰＯ  ＴＡクローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）とともに提供される試薬および説明書を使用してＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｐＣＲ２．１ベクターにクローン化した。その後、クローンを、平板あたり４４０個のコロニーのプールで１５枚の平板に置床した（合計で６６００個のクローン）。ＤＮＡを、それぞれの平板から得られるプールされた４４０個のコロニーから抽出し、リアルタイムＰＣＲのためのテンプレートとして使用した。
【０２０５】
リアルタイムＰＣＲ／ＴＡＱｍａｎ
ＣＨＫ１基準タンパク質（ＮＰ＿００１２６５）への選択的スプライシングされたイソ型の存在を決定するために、リアルタイムＰＣＲ分析を使用した。
【０２０６】
ＣＨＫ１ｓｖ１イソ型を検出するために使用されたＴＡＱｍａｎ用のプライマーおよびプローブを設計し、プリセット混合物として合成した（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）。ＣＨＫ１基準形態を検出するために使用されたＴＡＱｍａｎ用のプライマーおよびプローブの配列（配列番号３、４および５）、ならびに、ＣＨＫ１ｓｖ１イソ型を検出するために使用されたＴＡＱｍａｎ用のプライマーおよびプローブの配列（配列番号６、７および８）を表１に示す。スプライス接合部に特異的なプローブを５’末端での６−ＦＡＭ蛍光団（ＦＡＭ）および３’末端での非蛍光の消光剤（ＮＦＱ）により標識した。リアルタイムＰＣＲを、ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用してヒト精巣ｃＤＮＡに対して行った。ＴＡＱｍａｎ反応液は下記を含有した：
【０２０７】
【表７】
2008534439.tif 000035
【０２０８】
【表８】
2008534439.tif 000036
【０２０９】
ＴＡＱｍａｎ反応をＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で行った。熱サイクル処理条件は、５０℃で２分間、９５℃で１０分間、その後、９５℃で１５秒間および６０℃で１分間の４０サイクルであった。蛍光放射のデータ分析をＳｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＤＳ）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によって行った。
【０２１０】
ＴＡＱｍａｎ分析の結果は、１５枚中１３枚の平板から得られるプールされたＤＮＡは、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライス接合を表すクローンを有するようであったことを示した。これらの陽性プールの１つ（これは４４０個のコロニーを表す）から得られるＤＮＡを使用して、細菌宿主細胞を形質転換した。クローンを、平板あたり５５個のコロニーのプールで、合計で１２枚の平板に置床した。１２枚の平板のそれぞれにおけるコロニーを再びプールし、ＴＡＱｍａｎ分析のために使用した。１２枚中１枚の平板から得られるプールされたＤＮＡは、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライス接合を表すクローンを有するようであった。この陽性平板における５５個のコロニーを、ＴＡＱｍａｎ分析を使用して個々にスクリーニングし、１つのクローンを、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライス接合を有するとして同定した。その後、この陽性クローンを、ＣＨＫ１のエキソン８フォワードプライマー（配列番号１）と、５’ＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＣＧ３’の配列を有する異なるエキソン１１リバースプライマー（配列番号９）とを使用して両端から配列決定した。
【０２１１】
このクローンの配列分析により、エキソン１１に対するＣＨＫ１ヘテロ核ＲＮＡのエキソン９の選択的スプライシングについての予想された配列と一致したことが明らかにされた。すなわち、エキソン１０のコード配列は完全に失われている。
【０２１２】
実施例２：ＣＨＫ１ｓｖ１のクローニング
リアルタイムＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲおよび配列決定のデータは、ＣＨＫ１タンパク質（ＮＰ＿００１２６５）をコードする正常なＣＨＫ１基準ｍＲＮＡ配列（ＮＭ＿００１２７４）に加えて、ＣＨＫ１  ｍＲＮＡの新規なスプライス変化形態もまた、精巣組織およびＭＯＬＴ−４ならびにＤａｕｄｉ細胞株に存在することを示している。
【０２１３】
実施例１において同定されたＣＨＫ１ｓｖ１スプライス変化体を含むヌクレオチド配列を有するクローンを、酵母における組換え媒介プラスミド構築を使用して単離した。２つのプライマー対の１組を使用して、ＣＨＫ１ｓｖ１の完全なｍＲＮＡコード配列を増幅し、クローン化した。ＣＨＫ１ｓｖ１の場合、リアルタイムでの定量的ＰＣＲ分析により、このスプライス変化形態の転写物は非常に低いレベルで存在したことが示された。ＣＨＫ１ｓｖ１をクローン化するために、基準ＣＨＫ１のコード配列（ＮＭ＿００１２７４）を含有するクローンを、エキソン９からエキソン１１への所望するスプライス接合を生じさせるために設計された８０塩基対のリンカーを用いる酵母におけるさらなる組換え工程によって変化させた。
【０２１４】
５’「フォワード」プライマーおよび３’「リバース」プライマーを、ＣＨＫ１ｓｖ１に対応する全長クローンを単離するために設計した。５’「フォワード」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーは、
【化２３】
2008534439.tif 000037
の配列を有し、ＣＨＫ１  ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１２７４）のエキソン２に対して相補的な配列を有するように設計された。３’「リバース」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーは、
【化２４】
2008534439.tif 000038
の配列を有し、ＣＨＫ１  ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１２７４）のエキソン１１に対して相補的な配列を有するように設計された。斜字体で示されるプライマー配列の５’末端における４０ヌクレオチドは、ＰＣＲアンプリコンに取り込まれ、酵母におけるプラスミド組換え事象を容易にした「テール」である。これらのＣＨＫ１ｓｖ１「フォワード」プライマーおよびＣＨＫ１ｓｖ１「リバース」プライマーは、基準ＣＨＫ１  ｍＲＮＡのコード配列（ＮＭ＿００１２７４）を増幅することが予想された。この場合、この配列は、ＣＨＫ１ｓｖ１特異的な配列を作製するためにその後の組換えクローニング工程で使用された。
【０２１５】
ＲＴ−ＰＣＲ
ＣＨＫ１ｓｖ１のｃＤＮＡ配列を、逆転写（ＲＴ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の組合せを使用してクローン化した。より具体的には、約２５ｎｇのＭＯＬＴ−４細胞株のｍＲＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）およびオリゴｄ（Ｔ）プライマー（ＲＥＳＧＥＮ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）をＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ製造者の説明書に従って使用して逆転写した。ＰＣＲのために、１μｌの完了したＲＴ反応液を、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）Ａｄｖａｎｔａｇｅ２ＰＣＲキットからの４０μｌの水、５μｌの１０Ｘ緩衝液、１μｌのｄＮＴＰｓおよび１μｌの酵素に加えた。ＰＣＲを、ＣＨＫ１ｓｖ１のためのＣＨＫ１ｓｖ１「フォワード」プライマーおよびＣＨＫ１ｓｖ１「リバース」プライマー（配列番号１０、配列番号１１）を使用してＧｅｎｅ  Ａｍｐ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ９７００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）において行った。最初の９４℃での１分の変性の後、３５サイクルの増幅を、９４℃での３０秒間の変性、続いて、６３．５℃での４０秒間のアニーリングおよび７２℃での５０秒間の合成を使用して行った。３５サイクルのＰＣＲの後、７２℃での１０分間の伸長を続けた。その後、５０μｌの反応液を４℃に冷却した。得られた反応生成物の１０μｌを１％アガロース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ）ゲルで泳動し、０．３μｇ／ｍｌの臭化エチジウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）で染色した。ゲルにおける核酸バンドを、ＰＣＲにより、予想サイズの生成物（ＣＨＫ１  ｍＲＮＡの場合には、約１２４３塩基対の生成物）が生じていたかどうかを決定するために、ＵＶライトボックスで可視化し、写真撮影した。ＭＯＬＴ−４細胞からの５０μｌのＰＣＲ反応液の残りを、キットとともに提供されるＱＩＡｑｕｉｋ  ＰＣＲ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌに従ってＱＩＡｑｕｉｋ  Ｇｅｌ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して精製した。精製プロトコルから得られた約５０μｌの生成物を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｓｙｓｔｅｍ４００（これもまたＳａｖａｎｔから得られる）に取り付けられたＳｐｅｅｄ  Ｖａｃ  Ｐｌｕｓ（ＳＣ１１０Ａ、Ｓａｖａｎｔ（Ｈｏｌｂｒｏｏｋ、ＮＹ）から得られる）において中位の加熱で約３０分間乾燥することによって約６μｌに濃縮した。
【０２１６】
ＣＨＫ１ｓｖ１の全長クローンのクローニングおよび組立てならびに酵母形質転換
酵母における相同的組換えクローニングによる全長ＣＨＫ１ｓｖ１クローンの組立てを、Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．、１２：１９０−１９７）によって以前に記載されたスキームと類似する、シクロヘキシミドに基づく対抗選択スキームを使用して行った。
【０２１７】
以前に記載されたＣＨＫ１ｓｖ１フォワード「テール付加」プライマーおよびＣＨＫ１ｓｖ１リバース「テール付加」プライマーを使用して作製された１２４３塩基対のＣＨＫ１アンプリコンと、発現ベクターとの間での相同的組換えによる全長ＣＨＫ１ｓｖ１の全長クローンの組立てを、酵母細胞へのこれらの部分の同時形質転換によって行った。８０塩基対のオリゴヌクレオチドリンカーとのその後の組換え工程により、ＣＨＫ１ｓｖ１のエキソン９からエキソン１１へのスプライス接合がもたらされた。下記の段落に記載されるすべての酵母形質転換工程はエレクトロポレーション（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、２００２、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．、１２：１９０−１９７）によって行われた。
【０２１８】
１μｇの１２４３塩基対のＣＨＫ１精製アンプリコンを１００μｌの酵母株ＣＭＹ１−５（Ｍａｔａ、ＵＲＡ３Δ、ＣＹＨ２Ｒ）の同時形質転換によって１００ｎｇのＳｒｆＩ消化ｐＣＭＲ１１に直接にクローン化した。Ｕｒａ＋、シクロヘキシミド耐性コロニーを、１μｇ／ｍｌのシクロヘキシド（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＵｒａ欠損培地平板において選択した。標準的な酵母培地を使用した（Ｓｈｅｒｍａｎ、１９９１、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１９４、３−２１）。ＣＨＫ１クローンを含有する酵母細胞培養物からの総ＤＮＡを使用して、大腸菌を、大量の組換えプラスミドを調製するために、ＨｏｆｆｍａｎおよびＷｉｎｓｔｏｎ（１９８７、Ｇｅｎｅ、５７：２６７−７２）に記載されるようにクロラムフェニコール（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）耐性に形質転換した。コロニーを平板から選択して２ｍｌの２Ｘ  ＬＢ培地に入れた。これらの液体培養物を３７℃で一晩温置した。プラスミドＤＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）Ｑｉａｑｕｉｋ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐキットを使用してこれらの培養物から抽出した。
【０２１９】
【表９】
2008534439.tif 000039
【０２２０】
ＣＨＫ１ｓｖ１クローンを構築するために、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライシングの領域にまたがる、表３に示されている１μｇの８０塩基対のリンカー（配列番号１２、配列番号１３）および１００ｎｇのＢａｍＨＩ消化ＣＨＫ１／ｐＣＭＲ１１クローンを使用して、１００μｌのシクロヘキシミド感受性酵母株を同時形質転換した。リンカーとＣＨＫ１／ｐＣＭＲ１１クローンとの間における重複するＤＮＡにより、ほとんどの酵母形質転換体が、正しく組み立てられた構築物を有することが決定される。Ｕｒａ＋シクロヘキシミド耐性コロニーを、その後の調製および大腸菌の形質転換のために選択した。大腸菌から抽出されたプラスミドＤＮＡを制限消化によって分析して、ＣＨＫ１ｓｖ１クローンにおけるエキソン９からエキソン１１への選択的スプライシングの存在を確認した。８個のＣＨＫ１ｓｖ１クローンを配列決定して、同一であることを確認した。適切な配列を有するクローンを、多数のシステムでのタンパク質発現のために使用する。
【０２２１】
【表１０】
2008534439.tif 000040
【０２２２】
ＣＨＫ１ｓｖ１ポリヌクレオチドの概要
ＣＨＫ１ｓｖ１のｍＲＮＡのポリヌクレオチドコード配列（配列番号１４）は、基準ＣＨＫ１タンパク質（ＮＰ＿００１２６５）と類似し、しかし、基準ＣＨＫ１  ｍＲＮＡの全長コード配列（ＮＭ＿００１２７４）のエキソン１０に対応する１７８塩基対の領域によってコードされるアミノ酸を有しないＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質（配列番号１５）をコードするオープンリーディングフレームを含有する。この１７８塩基対領域の欠失は、基準ＣＨＫ１のタンパク質読み枠との比較においてタンパク質翻訳の読み枠の変化をもたらし、ＣＨＫ１ｓｖ１に特有であるカルボキシ末端ペプチド領域（配列番号１５における斜字体部）を生じさせる。このフレームシフトはまた、エキソン９／エキソン１１のスプライス接合部の２９ヌクレオチド下流側において早すぎる停止コドンをもたらす。従って、ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質は、基準ＣＨＫ１（ＮＰ＿００１２６５）と比較した場合、エキソン１０によってコードされるアミノ酸領域に対応する内部の５９アミノ酸領域を失っており、また、早すぎる停止コドンの下流側のヌクレオチドによってコードされるアミノ酸を有していない。エキソン１０はＣＨＫ１のＳＱ／ＴＱドメインをコードし、エキソン１１からエキソン１３は自己阻害領域をコードする（Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、１９９７、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：１４９７−１５０１；ＫａｔｓｕｒａｇｉおよびＳａｇａｔａ、２００４、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、１５：１６８０−１６８９）。自己阻害領域の欠失は構成的な活性をＣＨＫ１キナーゼドメインにもたらす一方で、ＳＱ／ＴＱドメインもまた除かれているとき、ＣＨＫ１の酵素活性が低下する（Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９：８８０８−８８１９）。
【０２２３】
【表１１】
2008534439.tif 000041
【０２２４】
実施例３：ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質の発現
バキュロウイルス遺伝子発現ベクターシステムは、維持することが安価であり、また、容易である昆虫細胞におけるタンパク質発現を可能にする。産生されたタンパク質は、哺乳動物細胞で産生されたタンパク質と同様な性質である（Ｍｉｌｌｅｒ、１９８８、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０：４５７−４６５；Ｍｉｌｌｅｒ、１９８９、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１１：９１−９５）。バキュロウイルス発現ベクターを昆虫細胞において使用する様々なタンパク質発現方法が当分野では知られており、様々な技術が、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２）およびＢａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ（第６版、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９９）において議論されている。
【０２２５】
昆虫細胞発現のためのＣＨＫ１ｓｖ１のクローニング
ＣＨＫ１ｓｖ１／バキュロウイルス移入ベクター構築物を作製するために、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＣＭＲ１１クローン（実施例２を参照のこと）を、表５に示されたプライマー（配列番号１６、配列番号１７）を使用してＣＨＫ１ｓｖ１のコード配列（配列番号１４）を増幅するためにＰＣＲのためのテンプレートとして使用した。配列番号１６によって表されるプライマーは最適な翻訳開始配列をＡＴＧ開始コドンのすぐ上流側に含有し、また、アンプリコンに組み込まれる上流側のＥｃｏＲＩ制限部位を含有する。配列番号１７によって表されるプライマーは、６個のヒスチジン残基をコードする配列をＣＨＫ１ｓｖ１コード配列のＣ末端側に含有し、また同様に、ＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコンに組み込まれるＥａｇＩ制限部位を含有する。ＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコンを１％アガロースゲルで泳動した。予想されたサイズの選択されたアンプリコンフラグメント（ＣＨＫ１ｓｖ１の場合には、約９９４塩基対の生成物）をゲルから手作業により抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔで精製した。精製されたアンプリコンフラグメントをＥｃｏＲＩおよびＥａｇＩで消化した。ＥｃｏＲＩ／ＥａｇＩ消化アンプリコンを、ＥｃｏＲＩおよびＥａｇＩで消化され、アルカリホスファターゼにより脱リン酸化されているバキュロウイルス移入ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に連結した。その後、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物を大腸菌株ＤＨ５αに形質転換した。アンピシリン耐性コロニーから選択されたクローンから抽出されたプラスミドＤＮＡを配列決定して、同一であることを確認し、適切な配列を有するクローンを昆虫細胞におけるタンパク質発現のために使用した。
【０２２６】
【表１２】
2008534439.tif 000042
【０２２７】
ＣＨＫ１ｓｖ１の昆虫細胞発現
ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物を、線状化されたＡｃＮＰＶ  ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  ＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）とともにＳＦ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に同時形質移入した。個々の組換えウイルスをエンドポイント希釈によって選択した。ウイルスクローンを、高力価ストック物を得るために増幅した。このようなウイルスストック物を、ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の産生を確認するための小規模なＳＦ９培養におけるタンパク質発現試験のために使用した。形質移入されたＳＦ９細胞の溶解物をＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質発現についてポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析した。ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質を、クーマシー染色によって、または、抗ＣＨＫ１ｓｖ１抗体（Ｇ４抗体；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を使用してウエスタンブロッティングによって可視化した。発現に基づいて、個々のウイルスを、より大きな規模でのＣＨＫ１ｓｖ１発現のために選択した。リットル規模での組換えタンパク質発現のために、ＳＦ９懸濁培養物をＥｘ−ｃｅｌｌ４０１血清非含有培地（ＪＲＨ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）において２７℃で成長させ、細胞あたり０．３ウイルスの感染多重度を使用して組換えウイルスストック物を感染させた。感染ＳＦ９培養物をウイルス形質移入後７２時間で集め、遠心分離によってペレット化した。ペレットを−７０℃で保存した。
【０２２８】
ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の精製
昆虫細胞のペレットを、１μＭのミクロシスチン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１０μＭのシペルメトリン（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）およびＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）（１錠／５０ｍｌ溶解緩衝液）を含有するＢ−ＰＥＲタンパク質抽出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて溶解した。タンパク質精製期間中のすべての操作を４℃で行った。細胞を溶解緩衝液に再懸濁し、４５分間撹拌した。その後、ＤＮＡｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ）を２００Ｕ／ｍｌの最終濃度に加え、細胞懸濁物をさらに３０分間撹拌した。溶解した細胞懸濁物を３０，０００ｇで３０分間遠心分離した。溶解上清をデカンテーションし、３０，０００ｇで３０分間遠心分離した。清澄化された上清の各１０ｍｌについて、１ｍｌのベッド体積のＴａｌｏｎ金属アフィニティー樹脂（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を加え、懸濁物を４５分間撹拌した。アフィニティー樹脂／溶解物の懸濁物を５０００ｇで３分間遠心分離して、上清を捨てた。アフィニティー樹脂を、樹脂の５倍の体積を使用して緩衝液Ａ（５０μＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０；２５０ｍＭ  ＮａＣｌ）により４回洗浄した。洗浄した樹脂を緩衝液Ａにおける２Ｘスラリーとして再懸濁し、クロマトグラフィーカラムに詰めた。樹脂を詰めたカラムを６倍ベッド体積の緩衝液Ａにより洗浄した。ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓ標識タンパク質を、緩衝液Ａにおけるイミダゾールの段階的グラジエントを使用してカラムから溶出する。２Ｘベッド体積の分画物におけるイミダゾール濃度は、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭおよび６０ｍＭであった。溶出分画物を、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  １５  Ｃｅｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ（３０，０００の公称分子量限界）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して濃縮した。濃縮された酵素分画物をグリセロールで５０％希釈し、−２０℃で保存した。分画物を、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、これに続く、クーマシー染色、および、抗ＣＨＫ１抗体（Ｇ４抗体；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を使用するウエスタンブロッティングを使用して、ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓ標識タンパク質の存在について分析した。カラム分画物のＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼ活性を、下記の節に記載されるキナーゼ分析を使用して求めた。
【０２２９】
実施例４：ＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼ分析
ＣＨＫ１ｓｖ１活性を、合成ペプチド基質を使用してインビトロで分析した。ホスホペプチド生成物を、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）分析システム（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．、１９９９、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６９：９４−１０４）を使用して定量した。反応混合物は、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭジチオスレイトール；０．１％ＢＳＡ；０．１ｍＭ  ＡＴＰ；０．５μＭペプチド基質；および０．１ｎＭ  ＣＨＫ１ｓｖ１酵素を４０μｌの最終体積において含有した。ペプチド基質はアミノ末端−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−カルボキシ末端のアミノ酸配列（ＳｙｎＰｅｐ、Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ）（配列番号１８）を有し、Ｎ末端がビオチン化されている。キナーゼ反応液を２２℃で３０分間温置し、その後、６０μｌの停止／検出緩衝液（４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）；１０ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；１．２５％ＢＳＡ；２５０ｎＭ  ＰｈｙｃｏＬｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）コンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）；およびユーロピウム−キレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で標識された、０．７５ｎＭのＧＳＫ３α抗ホスホセリン抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ；Ｃａｔ＃９３３８）により停止させた。反応液を２２℃で２時間平衡化させ、相対的な蛍光ユニットをＤｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で読み取った。阻害剤化合物を上記の反応で分析して、化合物のＩＣ５０を求める。ＤＭＳＯに溶解された化合物１μｌを、１ｎＭから１００μＭの範囲にわたって、対数で０．５での希釈系列でそれぞれ４０μＬの反応液に加えた。相対的なホスホ基質形成（これはＨＴＲＦ蛍光として読み取られる）を化合物濃度の範囲で測定し、力価曲線を、４パラメーターのシグモイド近似を使用して作製する。
【０２３０】
本発明の具体的な化合物を上記の分析で試験し、これらは、基質に対して５０μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【０２３１】
実施例５：細胞におけるＣＨＫ１自己リン酸化の阻害
阻害剤化合物を、ＤＮＡ損傷に対する応答でのＣＨＫ１自己リン酸化を観察することによって、ＣＨＫ１を細胞内で阻害するこれらの能力について分析する。Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を培養培地（１０％のウシ胎児血清；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；２ｍＭのＬ−グルタミン；１ｘ非必須アミノ酸；およびペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ  １６４０）において成長させる。Ｔ−７５フラスコからの細胞をプールし、計数し、６ウエルディッシュに２ｍｌの培地において２００，０００細胞／ウエルで接種し、温置する。ＤＭＳＯにおける化合物の連続希釈系列またはＤＭＳＯ対照をＤＭＳＯにおける１０００ｘ作業用ストック液から各ウエルに加え、３７℃で２時間温置する。２時間の温置期間の後、１００ｎＭのカンプトテシン（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をＰＢＳにおける２００ｘ作業用ストック液からすべての薬物処理細胞（高用量ウエルの１つを除いて）および１つのＤＭＳＯ対照ウエルに加える。カンプトテシンと４時間温置した後、各ウエルを氷冷ＰＢＳにより１回洗浄し、３００μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＦ、１％  ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸、０．１％  ＳＤＳ、０．５μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、および、１Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテルコンプリート（ＥＤＴＡなし）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ））を各ウエルに加える。プレートを４℃で１０分間から１５分間振とうし、その後、溶解物を１．５ｍｌの微量遠心分離チューブに移し、−８０℃で凍結する。溶解物を氷上で解凍し、１５，０００ｘｇでの２０分間の遠心分離によって清澄化し、上清を清浄なチューブに移す。
【０２３２】
サンプル（２０μＬ）を５μＬの５ｘサンプル負荷緩衝液の添加および１００℃での５分間の熱変性によってゲル電気泳動のために調製する。サンプルをＴｒｉｓ／グリシンＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（１０％）で電気泳動し、タンパク質をＰＶＤＦに転写する。その後、ブロットを３％ＢＳＡ／ＴＢＳにおいて１時間遮断処理し、ホスホ−Ｓｅｒ−２９６  ＣＨＫ１に対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ−Ｃａｔ＃２３４６）を使用してプローブする。結合した抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート化二次抗体（ヤギ抗ウサギ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ−Ｃａｔ＃１１１−０３５−０４６）および増強化学発光（ＥＣＬ−ｐｌｕｓ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して可視化する。６２．５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ６．７）、２％ＳＤＳおよび１００μＭ  ２−メルカプトエタノールにおける５５℃での３０分間の温置によって設定される一次抗体の除去の後、ブロットを、ＣＨＫ１モノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．、Ｃａｔ＃ＳＣ−８４０８）を使用して総ＣＨＫ１について再プローブする。ＣＨＫ１モノクローナル抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合されたヒツジ抗マウスＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、Ｃａｔ＃ＮＡ９３１）および増強化学発光（ＥＣＬ−ｐｌｕｓ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して検出する。ＥＣＬ感光フィルムを走査し、特定のバンドの強度をＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウエアにより定量する。力価を、総ＣＨＫ１に対して正規化されたホスホ−ＣＨＫ１（Ｓｅｒ２９６）シグナルのレベルについて評価し、ＩＣ５０の値を計算する。
【０２３３】
実施例６：細胞周期離脱分析における阻害剤の機能的活性
ＤＮＡ損傷による停止
ＣＨＫ１阻害剤の機能的活性を細胞において測定するために、化合物を、ＤＮＡ損傷により誘導される細胞周期停止を無効化するこれらの能力について分析する。この分析では、細胞のホスホヌクレオリンレベルを、ＤＮＡ損傷剤のカンプトテシンによってもたらされる細胞周期停止の後でＭ期に入る細胞の量の尺度として決定する。
【０２３４】
Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％ウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ６４０培地において５０００細胞／ウエルの密度で接種する。５％ＣＯ２において３７℃で２４時間温置した後、カンプトテシンを２００ｎＭの最終濃度に加え、１６時間温置する。成長培地＋２００ｎＭカンプトテシンおよび３３２ｎＭノコドゾールにおける等体積の試験化合物連続希釈系列（最終濃度：５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、３７℃での温置を８時間続ける。培地をウエルから除き、５０μＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＦ、１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、１ｘプロテイナーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、１μｌ／ｍｌ  ＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、３００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１μＭミクロシスチン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））を加える。溶解緩衝液を伴うプレートを４℃で３０分間振とうし、２０分間凍結する（−７０℃）。細胞溶解物中のホスホヌクレオリンのレベルを、ＩＧＥＮ  Ｏｒｉｇｅｎ技術（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して測定する。
【０２３５】
細胞溶解物中のホスホヌクレオリンの検出
４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｆｌａｎｄｅｒｓ、ＮＪ）を、製造者によって記載されたプロトコルを使用して、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＬＣ−ＮＨＳ−エステル（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用してビオチン化した。ヤギ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）を、製造者によって記載されたプロトコルに従ってルテニル化キット（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．；ｃａｔ＃１１００３４）を用いてルテニル化した。９６ウエルプレートの各ウエルに、２μｇ／ｍｌのビオチン化４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体および０．４ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆の常磁性Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｂｉｏ  Ｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．）を２５μＬの細胞溶解物（上記）と一緒に含有する２５μＬの抗体緩衝液（ホスホ緩衝化生理的食塩水（ｐＨ７．２）、１％ウシ血清アルブミン、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）を加える。抗体および溶解物を振とうしながら室温で１時間温置する。次いで、抗体緩衝液（上記）の５０μＬの体積における５０ｎｇの抗ホスホヌクレオリンＴＧ３抗体（Ａｐｐｌｉｅｄ  ＮｅｕｒｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ、ＩＬ）を溶解物ミックスの各ウエルに加え、温置を室温で３０分間続ける。最後に、ルテニル化されたヤギ抗マウス抗体の抗体緩衝液での２４０ｎｇ／ｍｌの溶液の２５μＬを各ウエルに加え、温置を室温で３時間続ける。溶解物抗体混合物をＢｉｏＶｅｒｉｓ  ＭシリーズＭ８分析計で読み取り、ホスホル−ヌクレオリンにおける化合物依存的な増大についてのＥＣ５０を求める。
【０２３６】
実施例７：他の生物学的分析
本発明の化合物の生物学的活性を求めるために利用することができる他の分析には、下記の公開公報において見出される分析が含まれる：ＷＯ０４／０８０９７３、ＷＯ０２／０７０４９４およびＷＯ０３／１０１４４４。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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