(57)【要約】  本発明は、任意に置換された4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンの製造方法に関する。前記方法は、(a)任意に適宜置換されたジアミノベンゼンを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合する、(b)得られた生成物を水素添加する、及び(c)任意にアミジノ基をカルボニル化する、ことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含む、任意に置換された4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンの製造方法；
(a)任意に適宜置換されたジアミノベンゼンを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合する、
(b)得られた生成物を水素添加する、及び
(c)任意にアミジノ基をカルボニル化する。
【請求項２】
任意に置換された式(I)の4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを製造するための、請求項１記載の方法；
2008503519.tif 000008
式中
R1はC1-6−アルキルまたはC3-7-シクロアルキル基を表し、
R2は下記を表し
(i)C1-6−アルキル基、C3-7-シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい、ただし、前記C1-3−アルキル基は更にカルボキシル基若しくはインビボでカルボキシ基に変換され得る基により置換されていてもよい）、
若しくは
(ii)R21NR22基、式中、
R21は、
C1-6アルキル基（カルボキシ、C1-6−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C1-3−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロスルホニルアミノ、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル若しくは1H−テトラゾリル基により置換されていてもよい）、
C2-4−アルキル基（ヒドロキシ、フェニル-C1-3−アルコキシ、カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ、N−(C1-3−アルキル)-カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ若しくはN−(C1-3−アルキル)-C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ基により置換されている）、ただし、上述した基において窒素原子に隣接するα−炭素原子は置換されていなくてもよい、
若しくはピペリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、及び
R22は、水素原子、C1-6−アルキル基、C3-7−シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）、C3-6−アルケニル若しくはC3-6−アルキニル基（ただし、不飽和基はR21NR22基の窒素原子に直接結合していなくてもよい）、フッ素、塩素若しくは臭素あるいはC1-3−アルキル若しくはC1-3−アルコキシ基により任意に置換されたフェニル基、ベンジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル若しくはイミダゾリル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
または、R21とR22はこれらの間の窒素原子と共に、カルボキシ若しくはC1-4−アルコキシカルボニル基で任意に置換された、5〜7−員環シクロアルキレンイミノ基を表してもよく、更に前記環にフェニル環が結合していてもよい、及び
R3は、水素原子、C1-9−アルコキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル−C1-3−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、p−C1-3−アルキル−ベンゾイル若しくはピリジノイル基を表し、ただし上述したC1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエトキシ基は更にC1-3−アルキルスルホニル若しくは2−(C1-3−アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい、
ただし、工程(a)において式（II）のフェニルジアミン：
2008503519.tif 000009
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と反応させて、得られた式（III）の生成物：
2008503519.tif 000010
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を工程(b)において水素化し、更に
(c)得られた式（I）の化合物（R3は水素）を式（IV）の化合物と任意に反応させる：
R3-X        (IV)
（式中、R3は式(I)における定義と同じであり、及び
Xは適当な脱離基である）。
【請求項３】
式（I）の化合物を製造するための、請求項１または２記載の方法；
式中
R1はC1-3−アルキル基を表し、
R2はR21NR22基を表し、式中
R21はC1-3アルキル基（カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表し、
及び
R22は水素原子、C1-3−アルキル基、ピリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
及び
R3は水素原子若しくはC1-8−アルコキシカルボニル基を表す。
【請求項４】
式（I）の化合物を製造するための、請求項３に記載の方法：
式中
R1はメチル基、
R2はR21NR22基、式中
R21はエトキシカルボニル基により置換されているエチル基、
及び
R22はピリジン-2-イル基、
及び
R3はヘキシルオキシカルボニル基、
を表す。
【請求項５】
工程（a）を不活性希釈剤及び水結合剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程(b)を不活性希釈剤及び水素化触媒の存在下に行うことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を製造するために、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステルと、弱い塩基存在下に反応させ、そして得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを鹸化することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを製造するために、4-アミノフェニル-アミドキシムを、塩基存在下に炭酸ジアルキルと反応させることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
得られた式（I）の化合物を次に生理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
生理学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（III）の化合物：
2008503519.tif 000011
式中、R1及びR2は請求項2〜4のいずれか一項に記載の定義に従う。
【請求項１２】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸。
【請求項１３】
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、任意に置換された4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを製造する方法に関する。
前記方法において、
(a)任意に適宜置換されたジアミノベンゼンを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合する、
(b)得られた生成物を水素添加する、及び
(c)任意にアミジノ基をカルボニル化する。
【背景技術】
【０００２】
置換された(4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジン類、特に1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシロキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドは、国際特許出願WO98/37075に、トロンビン阻害及びトロンビン時間延長活性を有する活性物質として既に報告されている。
化学式Iの化合物の主な適応症は、術後の深部静脈血栓症の予防である。
WO98/37075において、置換された(4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジン類を、相当する置換された(4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾニトリル類とアンモニアとを反応させることにより得ることが提案されている。この方法は、製造コストの面から非常に負担であり、廃棄が必要な多量の酸を生じる。
本発明の目的は、置換された(4-ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジン類を製造する他の方法を提供することであり、この方法により製造プロセスの負担のかかる工程を回避することである。
【発明の開示】
【０００３】
発明の簡単な要約
驚くべきことに、置換された4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジン類が、高収率で、しかも安価な補助剤を用いて製造することができることが見いだされた。すなわち、
(a)任意に適宜置換されたジアミノベンゼンを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合する、
(b)得られた生成物を水素添加する、及び
(c)任意にアミジノ基をカルボニル化を、好ましくは塩基存在下、アルキルハロゲンホルメートを用いて、特にヘキシルクロロホルメートを用いて行う。
【０００４】
本発明はまた、本発明のプロセスに関する新規な式IIIの中間体生成物、
2008503519.tif 000002
（式中、R1及びR2は下記式(I)における定義と同じである）
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸、及び
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン、
に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
好ましくは、本発明は任意に置換された式（I）の4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを製造する方法に関する。
2008503519.tif 000003
【０００６】
式中
R1はC1-6−アルキル若しくはC3-7-シクロアルキル基,
R2は
(i)C1-6−アルキル基、C3-7-シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい、ただし、前記C1-3−アルキル基は更にカルボキシル基若しくはインビボでカルボキシ基に変換され得る基により置換されていてもよい）、
若しくは
【０００７】
(ii)R21NR22基、式中
R21は、
C1-6アルキル基（カルボキシ、C1-6−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C1-3−アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロスルホニルアミノ、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル若しくは1H−テトラゾリル基により置換されていてもよい）、
C2-4−アルキル基（ヒドロキシ、フェニル-C1-3−アルコキシ、カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ、C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ、N−(C1-3−アルキル)-カルボキシ-C1-3−アルキルアミノ若しくはN−(C1-3−アルキル)-C1-3−アルコキシカルボニル-C1-3−アルキルアミノ基により置換されている）、ただし、上述した基において窒素原子に隣接するα−炭素原子は置換されていなくてもよい、
若しくはピペリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、及び
R22は、水素原子、C1-6−アルキル基、C3-7−シクロアルキル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）、C3-6−アルケニル若しくはC3-6−アルキニル基（ただし、不飽和基はR21NR22基の窒素原子に直接結合していなくてもよい）、フッ素、塩素若しくは臭素あるいはC1-3−アルキル若しくはC1-3−アルコキシ基により任意に置換されたフェニル基、ベンジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル若しくはイミダゾリル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
または、R21とR22はこれらの間の窒素原子と共に、カルボキシ若しくはC1-4−アルコキシカルボニル基で任意に置換された、5〜7−員環シクロアルキレンイミノ基を表してもよく、更に前記環にフェニル環が結合していてもよい、及び
R3は、水素原子、C1-9−アルコキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル−C1-3−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、p−C1-3−アルキル−ベンゾイル若しくはピリジノイル基を表し、ただし上述したC1-9−アルコキシカルボニル基の２位のエトキシ基は更にC1-3−アルキルスルホニル若しくは2−(C1-3−アルコキシ)-エチル基により置換されていてもよい、
【０００８】
ただし、工程(a)において式（II）のフェニルジアミン：
2008503519.tif 000004
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と反応させて、得られた式（III）の生成物：
2008503519.tif 000005
（式中、R1及びR2は式(I)における定義と同じである）、
を工程(b)において水素化し、更に
【０００９】
(c)得られた式（I）の化合物（R3は水素）を式（IV）の化合物と任意に反応させる：
R3-X        (IV)
（式中、R3は式(I)における定義と同じであり、及び
Xは適当な脱離基である）。
【００１０】
本発明の方法は特に、下記の式（I）の化合物を製造するのに好ましく使用される。
式中、
R1はC1-3−アルキル基,
R2はR21NR22基を表し、式中
R21はC1-3アルキル基を表し、これはカルボキシ、C1-3アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい、
及び
R22は水素原子、C1-3−アルキル基、ピリジニル基（C1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよい）を表し、
及び
R3は水素原子若しくはC1-8−アルコキシカルボニル基を表す。
【００１１】
最も好ましくは、本発明の方法は下記の式（I）の化合物を製造するのに好ましく使用される。
式中,
R1はメチル基、
R2はR21NR22基、式中
R21はエトキシカルボニル基により置換されているエチル基、
及び
R22はピリジン-2-イル基、
及び
R3はヘキシルオキシカルボニル基、
を表す。
【００１２】
本発明の方法において、下記実施態様（A）〜（E）が好ましい。
(A)工程(a)における縮合を、不活性希釈剤及び水結合剤の存在下行う。
式（II）の相当するように置換されたジアミノベンゼン類は、例えば、国際特許出願WO98/37075に開示されており公知であるか、またはその開示と同様にして製造してもよい。3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸アミド類の使用が特に好ましく、その中でも特に3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドが好ましい。
【００１３】
使用される不活性希釈剤は、非プロトン性非極性溶媒、例えば、脂肪族あるいは芳香族の、任意にハロゲン化された炭化水素類であるか、又は非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル類及び/又はアミド類若しくはラクタム類及び/又はこれらの混合物であってもよい。使用される非プロトン性非極性溶媒は好ましくは、分岐あるいは非分岐のC5−C8脂肪族アルカン、C4−C10シクロアルカン、C1−C6脂肪族ハロアルカン、C6−C10芳香族アルカン又はこれらの混合物である。ペンタン、ヘキサン若しくはヘプタンのようなアルカン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサンのようなシクロアルカン、ジクロロメタンのようなハロアルカン、ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族アルカン、又はこれらの混合物、を使用することが特に好ましい。適する非プロトン性溶媒は、極性エーテル（例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチル-メチルエーテル若しくはジメトキシエチルエーテル）、又はアミド類（例えばジメチルホルムアミド）、又はラクタム類（例えばN-メチルピロリドン）である。
【００１４】
使用される水結合剤は、吸湿性塩、無機若しくは有機酸若しくはそれらの酸クロリド、無機若しくは有機酸の酸無水物、アルカンホスホン酸の酸無水物、モレキュラーシーブ若しくは尿素誘導体であってもよい。1,1’-カルボニルジイミダゾール及びアルカンホスホン酸無水物が好ましく、更にアルカンホスホン酸無水物が特に好ましい。
【００１５】
好ましい実施態様において、1,1’-カルボニルジイミダゾールをTHFに懸濁し、加熱する。2−[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を添加する。相当するように置換したジアミノベンゼンをTHF中に添加する。反応混合物を約５０℃で攪拌し、次に酢酸を添加した後、蒸発させ、水と混合し、固形物質をろ過し、洗浄して乾燥する。
【００１６】
第二の特に好ましい実施態様において、アルカンスルホン酸無水物を、有機塩基、好ましくは三級アミン（例、DIPEA）存在下で、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸及び相当するように置換したジアミノベンゼンのTHF溶液に添加する。反応混合物を、好ましくは-10〜50℃の間の温度で、反応液を攪拌し、次に、酢酸を添加後、濃縮する。エタノールと混合し、熱ろ過する。次に冷却した溶液から沈殿した物質をろ過し、洗浄し、乾燥する。
【００１７】
(B)工程(b)における水素添加を、不活性希釈剤及び水素添加触媒の存在下行う。
特に好ましい方法において、水素添加を、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃、特に10℃〜30℃の間の温度範囲で行う。
また、水素添加を0.5barより高く100bar以下、好ましくは1bar〜10bar、特に1〜2barで行う方法も好ましい.
【００１８】
使用される不活性希釈剤は、プロトン性溶媒（例、アルコール類、カルボン酸類及び/又は水）、又は非プロトン性極性溶媒（例、エーテル類及び/又はアミド類若しくはラクタム類及び/又はそれらの混合物）であってもよい。任意に、水を全ての溶媒に添加してもよい。使用される好ましいプロトン性溶媒は、分岐又は非分岐のC1−C8アルカノール類、C1−C3カルボン酸類又はそれらの混合物が挙げられる。特に好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノールのような低級アルコール類、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のようなカルボン酸類、又はこれらの混合物が使用される。特に好ましい反応媒体は、エタノール及び/又は酢酸（任意に水を含んでいてもよい）である。適する非プロトン性溶媒は極性エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン若しくはジメトキシエチルエーテル）、又はアミド類（例えば、ジメチルホルムアミド）、又はラクタム類（例えば、N-メチルピロリドン）が挙げられる。可燃性が低い傾向の溶媒を使用することが好ましい。
【００１９】
適する水素添加触媒は一般に、ニッケル、プラチナ、またはパラジウム等の遷移金属またはこれらの塩若しくは酸化物である。ラネーニッケル、酸化プラチナ及び不活性担体物質上のパラジウム、特に活性化チャコール上のパラジウム(Pd/C)が好ましい。
好ましいプロセスでは、水素添加中に工程(a)の生成物を、水素添加触媒に対して、質量で1:1〜1000:1、好ましくは5:1〜100:1の割合で使用する。
【００２０】
好ましい実施態様では、工程(a)の生成物をエタノール中にとり、酢酸を添加後、水で湿らせた10％Pd/Cを用いて周囲温度で、2bar水素で水素添加する。触媒をろ過して除き、90mlのエタノール中または90mlの水に溶解したｐ−トルエンスルホン酸をろ液に添加する。好ましくは、水性ｐ−トルエンスルホン酸溶液を用いる。得られた4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンのトルエンスルホン酸塩を沈殿させて、ろ過し、何回かエタノールで洗浄する。
【００２１】
特に好ましい実施態様では、工程(a)の生成物をエタノール/水中にとり、水で湿らせた10％Pd/Cを用いて周囲温度で、2bar水素で水素添加する。触媒をろ過して除き、ｐ−トルエンスルホン酸(固体または90mlのエタノール若しくは90mlの水に溶解したもの)を添加する。好ましくは固体のｐ−トルエンスルホン酸溶液を使用した。得られた4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンのトルエンスルホン酸塩を沈殿し、ろ過し、何回かバッチでエタノールにより洗浄する。
【００２２】
(C)2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を製造するために、2−[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エチルと、弱い塩基、好ましくは三級アミン（例えばトリエチルアミン）若しくはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）存在下、不活性溶媒中で反応させ、得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルをけん化する。
【００２３】
使用する不活性希釈剤は、アルコール類及び/又は水のようなプロトン性溶媒でも、エーテル類及び/又はアミド若しくはラクタム類のような非プロトン性極性溶媒でもよく、及び/又はそれらの混合物でもよい。任意に水を全ての溶媒に添加してもよい。好ましくは、使用されるプロトン性溶媒は水又は分岐鎖若しくは非分岐鎖のC1−C8アルカノール若しくはその混合物である。特に好ましくは、水又はメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール等の低級アルコール若しくはこれらの混合物が使用される。特に好ましい反応媒体はエタノールであり、エタノールは任意に水を含んでいてもよい。イソプロパノール（任意に水を含む）をまた使用してもよい。しかし、最も適する溶媒は水である。適する非プロトン性溶媒は、極性エーテル（例えばテトラヒドロフラン若しくはジメトキシエチルエーテル）、又はアミド類（例えばジメチルホルムアミド）、又はラクタム類（例えばN-メチルピロリドン）である。
【００２４】
特に好ましい実施態様では、ブロモ酢酸エチルを、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン及び炭酸ナトリウムの水/イソプロパノール（若しくは好ましくは水/エタノール）懸濁液に添加し、攪拌する。冷却した懸濁液を、吸引ろ過し、水及びエタノールで何回かバッチ処理で洗浄し、乾燥する。
鹸化は、好ましくは、非プロトン性溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて行う。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを水若しくは好ましくは水/エタノール中に懸濁し、NaOHの水溶液を室温でゆっくり添加する。懸濁液が溶液に変化し、懸濁液を45〜75℃に加熱する。HClをpHが約５、好ましくは３になるまでこの溶液に添加する。固体を単離し、冷却水及び冷却エタノール及びMtBEで洗浄する。
【００２６】
(D)2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを製造するために、4-アミノフェニル-アミドキシムを、炭酸ジアルキル、好ましくは炭酸ジメチル若しくは炭酸ジエチルと、塩基存在下、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムtert-ブトキシド存在下、反応させる。
4-アミノフェニル-アミドキシムを、例えば4-アミノベンゾニトリルとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより、製造してもよい。
【００２７】
特に好ましい実施態様において、ナトリウムメトキシド若しくは好ましくはナトリウムエトキシドを65-75℃、好ましくは70−75℃において、4-アミノフェニル-アミドキシムのエタノール懸濁液に添加し、エタノールで洗浄する。１５分間攪拌後、炭酸ジエチル若しくは好ましくは炭酸ジメチルを滴下する。2-4時間反応後、混合物を冷却し、エタノールを120mbar及び40℃で留去する。残渣を水にあけ、加熱後、pHを10-12に、半濃縮水酸化ナトリウム溶液で調整し、次にpH＜6、好ましくはpH＜4、特に好ましくはpH2-3に、濃塩酸で酸性にして調整し、ゆっくり冷却する。溶液は懸濁液に変化し、これをろ過し、何回か、冷却水及びエタノールで洗浄する。
4-アミノベンゾニトリルからの中間生成物として必要な2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸の製造を、下記反応スキームに示す。
【００２８】
スキームI
(角括弧によって示された、単離されていない中間体段階は、任意に、プロセスの異なる代替実施態様によって変わりうる。好ましい実施態様が示されている。)
2008503519.tif 000006
【００２９】
4-(ベンズイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンの製造方法を例示のために、次の反応スキームに示す。
スキームII
【化１】
2008503519.tif 000007
【００３０】
個々の反応の処理を、従来の方法、例えば、反応補助剤を分離除去し、溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出あるいはクロマトグラフィーによって残留物から純粋な最終生産物を分離することによって、行ってもよい。
【００３１】
上記プロセスの後、得られた式（I）の化合物を、生理学的に許容される塩に変換してもよい。生理学的に許容される塩は、無機又は有機酸の塩であってもよく、もし化合物がカルボキシ基を有する場合には、無機又は有機塩基の塩であってもよい。この目的のための可能な酸は、例えば、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。適する塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。式(5)の化合物は好ましくはメシレート（メタンスルホン酸塩）化合物へ変換される。
本発明のプロセスを下記実施例により説明する。当業者は、実施例が純粋に例示のためのものであり、可能性を制限するものでないことは理解されうるであろう。
【００３２】
実施例
本明細書では下記略号を使用する。
AcOH                             酢酸
AMBPA                            3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド
CDI                              1,1’-カルボニルジイミダゾール
DIPEA                            ジイソプロプルエチルアミン
EE                               酢酸エチル
EtOH                             エタノール
HCl                              塩酸
MtBE                             メチル-tert-ブチルエーテル
NaOH                             水酸化ナトリウム
NMP                              N-メチルピロリドン
PPA                              プロパンホスホン酸無水物
PTSA                             p-トルエンスルホン酸
RT                               周囲温度（室温）
THF                              テトラヒドロフラン
decomp.                          分解
【００３３】
実施例1
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン(1)の製造:
方法1:
(1A)
反応容器中で、118.6 g(1 mol)の4-アミノベンゾニトリルと、68.9 g(0.65 mol)の炭酸ナトリウムを、500 mlのエタノール及び100 mlの水中に加え、60℃に加熱した。76.4 g(1.1 mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩（100 mlの水に溶解したもの）を懸濁液にゆっくり滴下した。
次に混合物を60℃で一晩攪拌した。0〜5℃に冷却すると、沈殿が生じるので、これをろ過して、合計150mlの冷却水及び100mlの冷却エタノールで何回か洗浄した。最後に、50 mlMtBEで洗浄し、178.4 gの湿った生成物を得た。これを35℃で減圧乾燥した。
収率: 135.4 gの明るいベージュ色の固体物質(理論値の89.5％)、融点: 169.5℃以上(decomp.);純度: ＞98％ HPLCピーク面積
【００３４】
(1B)
25.02 g(0.46 mol)のナトリウムメトキシドを、バッチで、60.5 g(1A)(0.4 mol)の400 mlエタノール懸濁液に70〜75℃で添加し、20 mlエタノールで洗浄した。
15分攪拌後、47.25 g(0.4 mol)の炭酸ジエチルを滴下した。3時間後、混合物を40℃に冷却し、エタノールを120 mbarでかつ40℃で蒸発させた。黒色の残渣が得られた。これを40〜45℃において、350 mlの水に溶解し、70℃に加熱後、半濃縮水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下することにより初めにpH11に調整し、次に、濃塩酸を添加することによりpH5.5に調整し、ゆっくり冷却した。溶液が懸濁液に変わり、これをろ過し、何回か合計150 mlの冷却水と50 mlのエタノールで洗浄した。
88.7 gの湿った物質を得て、これを35℃で減圧下乾燥した。
収率: 62 gの黒色固体物質(理論値の87.5％); 融点: 178℃〜(decomp.); 純度: ＞98％ HPLCピーク面積
【００３５】
方法2:
(1A)
反応容器中で、41.3 g(0.35 mol)の4-アミノベンゾニトリルと36.5 g(0.53 mol)のヒドロキシルアミン-塩酸塩を、175 mlのエタノール中に加え、60℃に加熱した。170.1 g(0.53 mol)のナトリウムエトキシド溶液(〜21％/エタノール中)をこの懸濁液にゆっくり滴下した。次に混合物を一晩、60℃で攪拌した。0〜5℃に冷却すると、物質が沈殿し、これをろ過し、合計70 mlの冷却エタノールで何回か洗浄した。約86 gの湿った生成物を得た。これを直接次の工程で使用した。
【００３６】
(1B)
32 g(0.35 ml)の炭酸ジメチルを86 gの(1A)化合物の270 mlエタノール懸濁液へ添加した。65〜75℃において、125 g(0.38 mol)のナトリウムエトキシド溶液(〜21％/エタノール)を添加し、混合物を20 mlエタノールで洗浄した。
3時間反応した後、混合物を40℃に冷却し、エタノールを120 mbarでかつ40℃で蒸発させた。黒色の残渣が得られた。これを40〜45℃において、280 mlの水に溶解し、70℃に加熱後、半-濃縮水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下することにより初めにpH11に調整し、次に、濃塩酸を添加することによりpH3〜4、好ましくは2〜3に調整し、ゆっくり冷却した。溶液が懸濁液に変わり、これをろ過し、何回か合計50 mlの冷却水と20 mlのエタノールで洗浄した。
約88 gの湿った物質を得て、これを減圧下、最大50℃で乾燥した。
収率: 48 gのベージュ物質(理論値の77.5％);
融点: 178℃〜(decomp.);
純度: ＞98％ HPLCピーク面積
【００３７】
実施例2
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸(2)の製造:
方法1:
(2A)
周囲温度で、83.5 g(0.5 mol)のブロモ酢酸エチルを、70.86 g(0.4 mol)の(1B)と26.5 g(0.25 mol)の炭酸ナトリウムの600 ml水/イソプロパノール懸濁液中へ測りとり、一晩攪拌した。反応混合物は赤みがかった茶色からオレンジ色へ変化した。
0℃に冷却した懸濁液を吸引ろ過し、300 mlの水と150 mlのエタノールで何回かバッチで洗浄し(106 gの湿った明るい茶褐色の固体物質)、35℃で減圧下乾燥した。
収率: 92.44 gの茶褐色の固体物質(理論値の87.7％)
融点:186.1℃〜(decomp.)
純度: ＞98％ HPLCピーク面積
【００３８】
(2B)
得られたエステル(2A)化合物(86.9 g; 0.33 mol)を、400 mlの水にRTで懸濁し、120 gの45％NaOHをゆっくり滴下した。懸濁液が溶液になり赤色に変化した(pH12.5)。これを〜60℃に加熱し、1時間鹸化した。得られた溶液を、HCl(37％若しくは好ましくは濃HCl)とバッチでpH5になるまで混合した。混合物を0℃に冷却した。固体を吸引ろ過し、合計400 mlの冷却水及び40 mlの各冷却エタノールとMtBEで、何回かにわけてバッチ洗浄した。81.4 gの湿った黒色の固体物質を得た。これを35℃で減圧下乾燥した。
収率: 76.7 gの固体物質(理論値の98％)
融点: 193℃〜(decomp.)
純度: ＞99％ HPLCピーク面積
【００３９】
方法2:
(2A)
45℃において、60.2 g(0.36 mol)のブロモ酢酸エチルを、53.2 g(0.3 mol)の(1B)と19.1 g(0.0.18 mol)の炭酸ナトリウムの500 ml水/エタノール(90:10〜95:5)懸濁液に測りいれ、任意に一晩攪拌した。反応混合物は赤みがかった茶褐色からオレンジ色へ変化した。
0℃に冷却した懸濁液は吸引ろ過し、何回かのバッチ処理で100 mlのエタノールで洗浄し、減圧下、最大50℃で乾燥した。
収率: 69.5 gの茶褐色〜ベージュの固体物質(理論値の87.7％)
融点: 186.1℃〜(decomp.)
純度: ＞98％ HPLCピーク面積
【００４０】
(2B)
得られたエステル(2A)(86.9 g; 0.33 mol)を、400 mlの水若しくは好ましくはエタノール/水(1:1)に懸濁し、RTで、120 gの45％NaOHをゆっくり滴下した。懸濁液は溶液になり、赤色に変わった(pH12.5)。これを〜60℃に加熱し、1時間鹸化した。HCl(37％若しくは好ましくは濃HCl)を、pH3になるまで得られた溶液に添加した。混合物を0℃に冷却した。固体を吸引ろ過し、合計400 mlの冷却水と40 mlの冷却エタノールにより何回かのバッチ洗浄した。81.4 gの湿った物質を得た。これを35℃で減圧下乾燥した。
収率: 76.7 g固体(理論値の98％)
融点: 193℃〜(decomp.)
純度: ＞99％ HPLCピーク面積
【００４１】
実施例3
1-メチル-2-[N-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(3)の製造:
方法A: カップリング剤としてCDI使用
11.35 g(70 mmol)の1,1’-カルボニルジイミダゾールを、100 mlTHF中に懸濁し、50℃に加熱した。14.23 g(60.5 mmol)の(2B)をバッチで添加した。17.1 g(50 mmol)のAMPBAを37 mlTHF中に、50℃まで加熱しながら、溶解した。
約90分後、懸濁的を、AMPBAの溶液中に測りいれ、20 mlTHFで洗浄した。
反応混合物を約18時間攪拌し、次に、100 mlの酢酸を添加した後、蒸留し、THFを蒸発させた。約1時間後、400 mlの水を添加し、混合物を攪拌した。
溶液を冷却し、沈殿したピンクの固形物質をろ過し、2回のバッチで20 mlの水で洗浄し、最大50℃で減圧下乾燥した。単離した固体は(3)のジアセテート化合物であった。
収率: 24.8 gの固体(理論値の75％); 融点: 167℃から分解(DSC); 純度: ＞95％ HPLCピーク面積
【００４２】
方法B: カップリング剤としてPPAを使用する方法
34.2 g(0.1 mol)のAMBPA、27.5 g(0.12 mol)の(2B)及び30.3 g(0.23 mol)のDIPEAを、170 mlTHF中に加え、室温より幾らか低い温度に冷却した。
次に85 g(0.13 mol)のPPA(酢酸エチルの〜50％溶液として)を測り入れた。混合物を更に90分混合し、次に溶媒を蒸留した。終わりごろに、73.5 gの酢酸を添加し、混合物を内部温度が90℃まで加熱した。次に400 ml若しくは好ましくは400 mlのエタノール/水(約85:15)を添加し、混合物を加熱ろ過した。
溶液を冷却し、沈殿した固体物質をろ過し、50 mlのエタノールで二回のバッチにわけて洗浄し、最大50℃で乾燥した。
単離した固体は(3)のジアセテート化合物であった。.
収率: 56 g固体(理論値の85％); 融点: 167℃から分解(DSC); 純度: ＞95％ HPLCピーク面積
【００４３】
方法C: カップリング剤として塩化ピバロイルを使用する方法
96 g(0.41 mol)の(2B)を、0℃で、250 mlのNMP及び550 mlのTHF中に懸濁した。希薄な懸濁液を引き続いて、48 g(0.4 mol)の塩化ピバロイル及び52 g(0.4 mol)のDIPEAと混合し、30分間攪拌した。800mlの酢酸に溶解した125 g(0.36 mol)のAMBPAを添加し、反応混合物を3時間還流した。若干の減圧をかけてTHFを蒸発させ、1600 mlの水を、測りいれた。固形物を5℃で単離し、550 mlの水で洗浄し、及び循環空気乾燥機中で最大50℃で一晩乾燥させた。
収率: 183 g(76％)
純度: ＞95％ HPLCピーク面積
【００４４】
実施例4
1-メチル-2-[N-[4-アミジノフェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(4)の製造
方法A: エタノール中における(3)の水素化
37.3 g(56.4 mmol)の(3)を900 mlのエタノールに溶解し、10 mlの酢酸を添加した後、4 gの水で湿らせた10％Pd/Cを用いて、RT、2barの水素で、水素化を行った。触媒をろ過して除き、180mlのエタノールで溶解した17 g(89.4 mmol)のPTSAをろ液に添加した。(4)のトルエンスルホン酸塩が沈殿し、これをろ過し、150 mlのエタノールを何回かのバッチで洗浄した。
湿った固体を得て、これを35℃、減圧下で乾燥した。
収率: 34.5 g明るいベージュの固体(理論値の91.3％); 融点: 187℃(DSC); 純度: ＞98％HPLCピーク面積.
【００４５】
方法B:(3)のエタノール/水中における水素化
37.3 g(56.4 mmol)の(3)を400 mlのエタノール/水(90:10)に溶解し、4 gの水で湿らせた10％Pd/Cと混合し、ＲＴ、2barで水素化を行った。触媒をろ過して除き、11.5 g(60.6 mmol)のPTSAをろ液に添加した。蒸発処理により、(4)のトルエンスルホン酸塩が沈殿した。懸濁液を冷却し、固体をろ過し、何回かのバッチ処理により150 mlのエタノール/水で洗浄した。
湿った固体を得て、これを減圧下、35℃で乾燥した。
収率: 33.7 g明るいベージュ色の固体物質(理論値の89％); 融点: 187℃(DSC);
純度: ＞98％HPLCピーク面積
【００４６】
方法C: THF/水中における(3)の水素化
30.0 g(45.3 mmol)の(3)を、周囲温度で90 mlのTHF/水(1:1)に溶解し、4 gの水で湿らせた10％Pd/Cと混合し、60℃で4barで水素化を行った。触媒をろ過して除き、再度、約40 mlのTHF/水(1:1)で洗浄し、ろ液を処理せずに次の工程に用いるか、上述したように13.6 g(72 mmol)のPTSA（100 mlの水に溶解）を添加し、冷却することにより単離した。
【００４７】
実施例5
1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシロキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(5)の製造
実施例4において得られた化合物を、塩基存在下、ヘキシルクロロホルメートと、公知の方法で反応を行った。
【００４８】
方法A: アセトン/水中における(4)のアシル化
437 mlアセトンと273 mlの水に溶解した55 g(81.9 mmol)の(4)を16.4 g(99.6 mmol)のヘキシルクロロホルメートと、34 g(246 mmol)の炭酸カリウム存在下、約15℃において混合した。反応終了後、沈殿物をろ過し、アセトン/水で洗浄した。必要な場合には、再度、約270 mlのアセトンに加熱しながら溶解させて、ろ過してもよい。ろ過後、固体を、220mlの水を添加することにより、再度結晶化した。
単離した固体を、45℃において、減圧下乾燥した。
収率: 42〜48g(82〜94％)
【００４９】
方法B: 相分離を用いるアセトン/水中での(4)のアシル化
437 mlのアセトン及び273 mlの水に溶解した55 g(81.9 mmol)の(4)を16.4 g(99.6 mmol)のヘキシルクロロホルメートと、67 g(486 mmol)の炭酸カリウム存在下、約15℃で混合した。反応の終了後、懸濁液を約50℃に加熱した。相分離後、水相を捨て、アセトンを440 mlの酢酸エチルに置き換えた。水相を次に分離し、有機相を何回かのバッチで、希釈した炭酸カリウム溶液、そして最後に水で洗浄した。生成物を、冷却し、単離し、酢酸エチルで洗浄することにより結晶化した。
単離した固体を45℃で減圧下乾燥した。
収率: 42〜48 g(82〜94％)
【００５０】
実施例6
1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシロキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(5)メシレートの製造
100 g(0.16 mol)の化合物(5)を、890 mlのアセトン中に加熱しながら溶解し、15 g(0.16 mol)のメタンスルホン酸の200 mlアセトン溶液と混合した。
溶液をろ過し、77 mlのアセトンを添加後、約20℃まで冷却した。沈殿した生成物を単離し、アセトンで再度洗浄した。次に、これを最大50℃で、減圧乾燥棚において乾燥した。
収率: 90〜98％(103〜113 g)
【国際調査報告】
2008503519.tif 000012
2008503519.tif 000013
2008503519.tif 000014
2008503519.tif 000015