(57)【要約】本発明は特に本明細書においてＲＵＰ３と称するＧＰＣＲの活性の代謝の調節因子である式（Ｉ）の特定の置換アリール及びヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は糖尿病及び肥満のような代謝関連障害及びその合併症の処置において有用である。本発明の１つの局面は式（Ｉ）を提供し、ここで、Ａ１及びＡ２は独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンであり；ＤはＣＲ１Ｒ２又はＮＲ２であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択される。2008501698.tif 000194
2008501698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2008501698.tif 000186
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ＤはＣＲ１Ｒ２又はＮＲ２であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｃ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
【化２−１】
2008501698.tif 000187
はＥがＮ又はＣＲ３の場合は単結合であり、あるいは、ＥがＣである場合は二重結合であり；
Ｋは非存在、Ｃ３−６シクロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、これは各々場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ１はＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ２はＮＲ５又はＯであり、ここでＲ５はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
ＷはＮ又はＣＨであり；
ＸはＮ又はＣＲ６であり；
ＹはＮ又はＣＲ７であり；
ＺはＮ又はＣＲ８であり；
Ｖは非存在、Ｃ１−３ヘテロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、ここで各々は場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され；ここで該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルは各々場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ａｒは場合により、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸及びチオールよりなる群から選択され；そしてここで各Ｒ９は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され置換基１個以上で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５、６又は７員のシクロアルキル、５、６又は７員のシクロアルケニル又は５、６又は７員の複素環基を形成し、ここで５、６又は７員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されており；そして、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から選択され；ここで各Ｒ２は場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；そしてここでＣ１−６アルキルは更に場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている、化合物又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシドであるが；
ただし、４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを除く、化合物。
【請求項２】
Ａ１及びＡ２がともに−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各Ａ１及びＡ２は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化２−２】
2008501698.tif 000188
が単結合である請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｋが非存在である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｋが−ＣＨ２−である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが非存在である請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１がＯである請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１がＮＨである請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ２がＯである請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２がＮＲ５である請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＣＨであり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＲ７であり、ここでＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；そして、
ＺはＮである；
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＣＨであり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＲ７であり、ここでＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；そして、
ＺはＣＲ８であり、ここでＲ８はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンである；
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＥがＣＨでありＤがＮＲ２である請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がアリール、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールカルボニルであり；各々は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルにより置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル又は場合によりＣ１−６アルキル１、２又は３個で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンである請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたフェニルであり；
Ｒ９はメタンスルホニル、２−メタンスルホニル−エチル、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、エチルスルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、メチルスルファモイルメチル、スルファモイル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル、２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル、メトキシ、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル、ピラゾール−１−イル、トリフルオロメタンスルホニル、モルホリン−４−スルホニル、ピリジン−２−カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、Ｂｒ、カルボキシ、ブチリル、プロポキシカルボニル、ヒドロキシ、プロピルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル、カルバミミドイル、Ｎ−エチルカルバミミドイル及び２−アミノ−エチルアミノよりなる群から選択され；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＦ、メトキシ、メチル、エチル及びカルボキシよりなる群から独立して選択される；
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたフェニルであり；
Ｒ９はメタンスルホニル、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ、エチルアミノ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ヒドロキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、ピペリジン−１−イル、トリフルオロメトキシ、オキサゾール−５−イル、エチニル、３−メチル−ブチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ブチルアミノ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、モルホリン−４−イルアミノ、２−メトキシ−エチルアミノ及びテトラヒドロ−フラン−２−イルメチル−アミノよりなる群から選択され；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メトキシ、シアノ、メチル及びトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される；
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及び［１，３，４］チアジアゾール−２−イルよりなる群から選択され、各々が場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されており；
Ｒ９はメタンスルホニル、メトキシ、カルボキシ、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル、アセチルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びトリフルオロメチルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はメトキシ、メチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒよりなる群から独立して選択される；
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及び［１，３，４］チアジアゾール−２−イルよりなる群から選択され、これらは場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されており；
Ｒ９はシアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アセチルアミノ、メトキシ、メチル、プロポキシ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルフェニル、エチル、メチルスルファニル、モルホリン−４−イル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、カルバモイル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル及びピリジン−２−イルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立してメチル、Ｆ又はＣｌである；
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式（ＩＩＩｉ）：
【化３】
2008501698.tif 000189
式中、
Ｋは非存在又はＣ１−３アルキレン基であり；
Ｑ１はＮＨはＯであり；
Ｑ２はＮＲ５又はＯであり、ここでＲ５はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、そして、ＺはＮであるか；又は、
ＷはＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、そして、ＺはＣＨであり；
Ｖは非存在であり；
Ａｒはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及び［１，３，４］チアジアゾール−２−イルよりなる群から選択され、これらは場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されており；
Ｒ９はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アリール、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環スルホニル、ヒドロキシル、スルホンアミド及びチオールであり；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルバミミドイル、複素環は場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル、又は５又は６員の複素環基を形成し、ここで該５又は６員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されており；そして、
Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブロキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、３−メチル−ブトキシカルボニル又は３−イソプロピル［１，２，４］オキサゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が以下：
４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−［（｛６−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（｛６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（５−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸；
４−（｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−ブチリル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛メチル−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（４−エチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−［（｛６−（２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸３−メチル−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
４−（｛［６−（４−カルバミミドイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル；
４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛エチル−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［（エチル−｛６−［４−（Ｎ−エチルカルバミミドイル）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［６−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
４−（｛［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が以下：
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−シアノ−５−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
４−［６−（５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−６−プロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−キノリン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［アセチル−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［アセチル−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−｛６−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［４−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および、
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が以下：
４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−（６−｛６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および、
４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式（Ｉ）：
【化４】
2008501698.tif 000190
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ＤはＣＲ１Ｒ２又はＮＲ２であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｃ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
【化５】
2008501698.tif 000191
はＥがＮ又はＣＲ３の場合は単結合であり、あるいは、ＥがＣである場合は二重結合であり；
Ｋは非存在、Ｃ３−６シクロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、これは各々場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ１はＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ２は非存在であり；
ＷはＮ又はＣＨであり；
ＸはＮ又はＣＲ６であり；
ＹはＮ又はＣＲ７であり；
ＺはＮであり；
Ｖは非存在、Ｃ１−３ヘテロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、ここで各々は場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され；ここで該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルは各々場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ａｒは場合により、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸及びチオールよりなる群から選択され；そしてここで各Ｒ９は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され置換基１個以上で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５、６又は７員のシクロアルキル、５、６又は７員のシクロアルケニル又は５、６又は７員の複素環基を形成し、ここで５、６又は７員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されており；そして、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から選択され；ここで各Ｒ２は場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；そしてここでＣ１−６アルキルは更に場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている、化合物又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド。
【請求項２６】
Ｋが非存在である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｖが非存在である、請求項２５〜２６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ１がＯである、請求項２５〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１がＮＨである、請求項２５〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＥがＮであり、そしてＤがＣＨＲ２である、請求項２５〜２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ１及びＡ２がともに−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各Ａ１及びＡ２は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている、請求項２５〜３０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＷがＣＨであり；
ＸはＮであり；
ＹはＣＲ７であり。ここでＲ７はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；そして、
ＺはＮである；
請求項２５〜３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が以下：
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；
｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル；
３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
｛６−［４−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（６−｛４−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；および、
２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；
又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド；
よりなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式（Ｉ）：
【化６−１】
2008501698.tif 000192
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ＤはＣＲ１Ｒ２又はＮＲ２であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｃ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
【化６−２】
2008501698.tif 000193
はＥがＮ又はＣＲ３の場合は単結合であり、あるいは、ＥがＣである場合は二重結合であり；
ＫはＣ３−６シクロアルキレン又はＣ１−３アルキレン基であり、これは各々場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ１はＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ２は非存在であり；
ＷはＮ又はＣＨであり；
ＸはＮ又はＣＲ６であり；
ＹはＮ又はＣＲ７であり；
ＺはＣＲ８であり；
Ｖは非存在、Ｃ１−３ヘテロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、ここで各々は場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され；ここで該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルは各々場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ａｒは場合により、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸及びチオールよりなる群から選択され；そしてここで各Ｒ９は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され置換基１個以上で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５、６又は７員のシクロアルキル、５、６又は７員のシクロアルケニル又は５、６又は７員の複素環基を形成し、ここで５、６又は７員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されており；そして、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から選択され；ここで各Ｒ２は場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；そしてここでＣ１−６アルキルは更に場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている、化合物又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシド。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物少なくとも１つ又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、又は、請求項３５に記載の薬学的組成物の治療有効量を代謝関連障害の処置の必要な個体に投与する工程を包含する、該個体における処置のための方法。
【請求項３７】
前記代謝関連の障害がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群よりなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物少なくとも１つ又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物の製造方法。
【請求項３９】
代謝関連障害の処置において使用するための医薬品の製造のための請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの使用。
【請求項４０】
代謝関連障害の処置において使用するための医薬品の製造のための請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの使用であって、該代謝関連の障害がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群よりなる群から選択される、使用。
【請求項４１】
治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法における使用のための請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【請求項４２】
治療によりヒト又は動物の身体の代謝関連障害の処置の予防の方法における使用のための請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物又は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグルコース代謝の調節因子である特定の置換アリール及びヘテロアリール誘導体に関する。従って本発明の化合物は糖尿病及び肥満のような代謝関連障害及びその合併症の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は全世界で１億人超が罹患している重篤な疾患である。米国においては１２００万人超の糖尿病症例があり、毎年６００，０００症例が新たに診断されている。
【０００３】
真性糖尿病は上昇した血糖値をもたらす異常なグルコースホメオスタシスを特徴とする障害の群に関する診断名である。多くの糖尿病型が存在するが、２種の最も一般的なものはＩ型（インスリン依存性真性糖尿病、即ちＩＤＤＭとも称する）及びＩＩ型（非インスリン依存性真性糖尿病、即ちＮＩＤＤＭとも称する）である。
【０００４】
糖尿病の種々の型の病因は同じではないが、糖尿病を有する者に共通する２点は、肝臓によるグルコースの過剰生産、及び、グルコースが身体の主要燃料となる細胞内に向けて血中からそれを移動させる能力が殆ど又は全く無いことである。
【０００５】
糖尿病を有さない者は、身体の細胞内に血中からグルコースを移動させるために膵臓で生産されるホルモンであるインスリンに依存している。しかしながら、糖尿病を有する者はインスリンを生産しないか、又は、生産したインスリンを効率的に使用できず；従って、グルコースを細胞に移動させることができない。グルコースは血中に蓄積され、高血糖症と称される状態を作り出し、そして経時的に重篤な健康上の問題点を誘発する。
【０００６】
糖尿病は相互に関連した代謝、血管及び神経障害の要素を有する症候群である。一般的に高血糖症を特徴とするメタボリックシンドロームはインスリン分泌の非存在又は顕著な低下及び／又は非効率的なインスリンの作用により誘発される炭水化物、脂質及び蛋白の代謝の変化を包含する。血管症候群は心臓血管、網膜及び腎臓の合併症をもたらす血管の異常よりなる。末梢及び自律神経系の異常もまた糖尿病症候群の部分である。
【０００７】
糖尿病を有する者の約５％〜１０％に相当するＩＤＤＭを有する者はインスリンを生産せず、従って、その血中グルコース濃度を正常に維持するためにはインスリンを注射しなければならない。ＩＤＤＭはＩＤＤＭをＮＩＤＤＭから最も容易に識別する特徴である膵臓のインスリン産生β細胞の破壊により誘発された内因性インスリン生産の低水準又は検出可能な水準を特徴としている。かつて若年発症性の糖尿病と称されていたＩＤＤＭは青年及び高齢者が同様に罹患する。
【０００８】
糖尿病を有する者の約９０〜９５％がＩＩ型（即ちＮＩＤＤＭ）を有している。ＮＩＤＤＭの被験体はインスリンを生産するが、その身体の細胞はインスリン抵抗性であり：細胞はホルモンに適切に応答せず、そのためグルコースが血中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは内因性インスリン生産とインスリン必要性との間に相対的不均衡を特徴とし、これが上昇した血糖値をもたらす。ＩＤＤＭとは対照的に、ＮＩＤＤＭにおいては常時ある程度の内因性インスリン生産があり；多くのＮＩＤＤＭ患者は正常又はむしろ上昇した血中インスリン濃度を有するのに対し、一部のＮＩＤＤＭ患者は不十分なインスリン生産を示す（非特許文献１）。ＮＩＤＤＭと診断される大部分は３０歳以上であり、全新規症例の半数は５５歳以上である。白人及びアジア人と比較して、ＮＩＤＤＭはアメリカ原住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン人及びヒスパニックにおいてより一般的である。更に又発症は潜行性である場合があり、あるいは、臨床的に非顕在のため、診断が困難である。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに関する一次的な病原性の患部は排他的であり続けている。多くが末梢組織の一次的リンスリン抵抗性が初期の事象であることを示唆している。遺伝的易学的研究もこの見解を支持している。同様に、インスリン分泌異常はＮＩＤＤＭにおける一次的不全として論じらている。両方の減少とも疾患過程に寄与する重要なものであると考えられる（非特許文献２）。
【００１０】
ＮＩＤＤＭを有する多くの者が着座しがちな生活習慣を有しており、肥満であり；身長及び体格に対して推奨される体重を約２０％超過している。更に又、肥満は、ＮＩＤＤＭ、高血圧及びアテローム性動脈硬化症で共有されている特徴である高インスリン血症及びインスリン抵抗性を特徴とする。
【００１１】
肥満及び糖尿病は先進国社会において最も一般的な人間の健康の問題である。先進国において人口の３分の１は少なくとも２０％体重過剰となっている。米国においては、肥満者のパーセンテージは１９７０年代終わりの２５％から１９９０年代初頭には３３％に上昇した。肥満はＮＩＤＤＭの最も重要な危険因子の１つである。肥満の定義は多様であるが、一般的には身長及び体格に対して推奨される体重より少なくとも２０％過剰の体重を有する被験体が肥満と見なされる。ＮＩＤＤＭを発症する危険性は３０％体重過剰の被験体では３倍になり、ＮＩＤＤＭの４分の３が体重過剰である。
【００１２】
カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である肥満は実験の動物及びヒトにおけるインスリン抵抗性及び糖尿病と高度に相関している。しかしながら、肥満−糖尿病症候群に関与する分子機構は不明である。肥満の早期の発症時において、増大インスリン分泌がインスリン抵抗性と均衡し、患者を高血糖症から保護する（非特許文献３）。しかしながら、数十年後には、肥満集団の約２０％においてβ細胞機能が低下し、非インスリン依存性糖尿病が発症する（非特許文献４）及び（非特許文献５）。近代社会における高い蔓延度を鑑みれば、肥満はＮＩＤＤＭの最大の危険因子となっている（非特許文献６）。しかしながら、脂質の蓄積に応答したインスリン分泌の変化を患者が起こし易くする要因は不明のままである。
【００１３】
体重過剰又は肥満に分類されるかどうかは、一般的に身長の二乗（ｍ２）で体重（ｋｇ）を割ることにより計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。即ち、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、寿命の各１０年単位において最低死亡率に関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能である。体重過剰は２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして、そして肥満は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩとして定義される（下記表参照）。脂質（脂肪組織）と相対比較した場合の筋肉である身体質量の比率を考慮していない点においてこの定義には問題がある。これを補うために、肥満はまた、体脂肪含有量：男性および女性でそれぞれ２５％及び３０％超に基づいて定義することができる。
【００１４】
【化７】
2008501698.tif 000003
ＢＭＩが増大するに従い、他の危険因子とは独立した種々の原因による死亡の危険性が増大する。肥満を伴う最も一般的な疾患は心臓血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の発症を増大する）、胆嚢疾患（特に癌）及び生殖疾患である。研究によれば、体重の中等度の低減であっても冠動脈心疾患発症の危険性の顕著な低下に相当する場合がある。
【００１５】
抗肥満剤として販売されている化合物にはオリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＸＥＮＩＣＡＬＴＭ）及びシブトラミンが包含される。オリスタット（リパーゼインヒビター）は直接脂質の吸収を抑制し、そして下痢のような不快な（ただし比較的無害である）副作用の高い発生率をもたらす傾向がある。シブトラミン（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）は一部の患者において血圧及び心拍数を上昇させる場合がある。セロトニン放出剤／再取り込みインヒビターであるフェンフルラミン（ＰｏｎｄｉｍｉｎＴＭ）及びデクスフェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）は長期間（６ヶ月以上）に渡り摂食量及び体重を低減すると報告されている。しかしながら、両方の製品ともそれらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告の後に使用停止されている。従って、より安全な抗肥満剤の開発が必要とされている。
【００１６】
肥満は心臓血管疾患の発症の危険性も同様に増大させる。冠動脈不全、アテローム性疾患および心不全は肥満により誘導される心臓血管の合併症の最も中心的なものである。全人口が理想的な体重を有すれば、冠動脈不全の危険性は２５％低下し、そして、心不全及び脳血管疾患の危険性は３５％低下すると推定される。冠動脈疾患の発生率は３０％体重過剰の５０歳未満の対象では２倍となっている。糖尿病患者は３０％低い寿命を有する。４５歳以降、糖尿病を有する者は糖尿病を有さない者とよりも顕著な心疾患を有する可能性が約３倍高く、脳卒中を有する可能性が５倍まで上昇する。これらの所見は、ＮＩＤＤＭの危険因子と冠動脈心疾患の間の相互関連性、及び、肥満の予防に基づくこれらの状態の予防のための統合的な試みの潜在的価値を強調するものである（非特許文献７）。
【００１７】
糖尿病は又、腎臓疾患、眼病及び神経系の問題の発症にも関与を示唆されている。腎臓疾患はネフロパシーとも称され、腎臓の「フィルター機能」が損傷を受けた場合に生じるものであり、蛋白質が過剰な量で尿中に漏出し、最終的には腎不全となる。糖尿病は又、眼の後方にある網膜の損傷の第１の原因でもあり、白内障及び緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は特に脚部及び足部の神経損傷と関連しており、これは疼痛を感知する能力を妨害し、重篤な感染症に寄与する。総括すれば、糖尿病の合併症は国内の最多死亡原因の１つである。
【非特許文献１】Ｒｏｔｗｅｉｎ，  Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８３年、第３０８巻、ｐ．６５−７１
【非特許文献２】Ｒｉｍｏｉｎ，  Ｄ．Ｌ．ら、Ｅｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒｉｍｏｉｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９６年、第３版、第１巻、ｐ．１４０１−１４０２
【非特許文献３】Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９８９年、第４３巻、ｐ．６９６−７０２
【非特許文献４】Ｐｅｄｅｒｓｏｎ、Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ、１９８９年、第５巻、ｐ．５０５−５０９
【非特許文献５】Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．ら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．、１９９９年、第１５９巻、ｐ．９５７−９６３
【非特許文献６】Ｈｉｌｌ，  Ｊ．Ｏ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、第２８０巻、ｐ．１３７１−１３７４
【非特許文献７】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ３１０、１９９５年、ｐ．５６０−５６４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は本明細書においてＲＵＰ３と称するＧＰＣＲに結合してその活性をモジュレートする化合物及びその使用に関して記載されている。ＲＵＰ３という用語は、本明細書においては、ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＡＹ２８８４１６として記載されているヒト配列、その天然に存在する対立遺伝子改変体、哺乳類オルソログ及び組み換え突然変異体を包含する。本発明の化合物のスクリーニング及び試験において使用するための好ましいヒトＲＵＰ３は配列番号１のヌクレオチド配列及び配列番号２の相当するアミノ酸配列において提供される。
【００１９】
本発明の１つの局面は下記式（Ｉ）：
【００２０】
【化８】
2008501698.tif 000004
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンであり；
ＤはＣＲ１Ｒ２又はＮＲ２であり、ここでＲ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から選択され；
ＥはＮ、Ｃ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
【００２１】
【化９】
2008501698.tif 000005
はＥがＮ又はＣＲ３の場合は単結合であり、あるいは、ＥがＣである場合は二重結合であり；
Ｋは非存在、Ｃ３−６シクロアルキレン又はＣ１−３アルキレン基であり、これは各々場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ１はＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｑ２は非存在、ＮＲ５又はＯであり、ここでＲ５はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンであり、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
ＷはＮ又はＣＨであり；
ＸはＮ又はＣＲ６であり；
ＹはＮ又はＣＲ７であり；
ＺはＮ又はＣＲ８であり；
Ｖは非存在、Ｃ１−３ヘテロアルキレン又はＣ１−３アルキレンであり、ここで各々は場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され；ここで該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３−６シクロアルキルは各々場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；
Ａｒは場合により、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸及びチオールよりなる群から選択され；そしてここで各Ｒ９は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択され置換基１個以上で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５、６又は７員のシクロアルキル、５、６又は７員のシクロアルケニル又は５、６又は７員の複素環基を形成し、ここで５、６又は７員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されており；そして、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から選択され；ここで各Ｒ２は場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されており；そしてここでＣ１−６アルキルは更に場合により、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ及びニトロよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている、特定の置換アリール及びヘテロアリール誘導体又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮ−オキシドを包含する。
【００２２】
本発明の１つの局面は本発明の化合物少なくとも１つ及び薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００２３】
本発明の１つの局面は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を代謝関連障害の処置の必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような処置のための方法に関する。
【００２４】
本発明の１つの局面は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を摂食量の低減の必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような低減の方法に関する。
【００２５】
本発明の１つの局面は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を満腹感の誘導が必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような誘導の方法に関する。
【００２６】
本発明の１つの局面は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を体重増加を制御又は低下させることが必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような制御又は低下の方法に関する。
【００２７】
本発明の１つの局面は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触させることを含む個体においてレセプターをモジュレートする方法に関する。一部の実施形態においては、化合物はＲＵＰ３レセプターのアゴニストである。一部の実施形態においては、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは代謝関連障害の処置である。
【００２８】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体の摂食量を低減する。
【００２９】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体の満腹感を誘導する。
【００３０】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体の体重増加を制御又は低減する。
【００３１】
本発明の１つの局面は代謝関連障害の処置における使用のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の１つの局面は個体における摂食量を低下する場合に使用するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の１つの局面は個体において満腹感を誘導する場合に使用するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の１つの局面は個体における体重増加を制御または低減する場合に使用するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の１つの局面は治療によるヒト又は動物の処置の方法において使用するための本発明の化合物に関する。
【００３６】
本発明の１つの局面は治療によるヒト又は動物の代謝関連障害の処置の方法において使用するための本発明の化合物に関する。
【００３７】
本発明の一部の実施形態は約１８．５〜約４５のボディマス指数をヒトが有する場合の方法に関する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【００３８】
一部の実施形態においては個体は哺乳類である。一部の実施形態においては哺乳類はヒトである。
【００３９】
一部の実施形態においては代謝関連障害は高脂血症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、特発性１型糖尿病（１ｂ型）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば壊死及びアポトーシス）、脂質代謝異常症、食後の脂血症、グルコース耐性（ＩＧＴ）減損の状態、空腹時血漿中グルコース減損の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高グリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝減損、グルコース耐性減損の状態、空腹時血漿中グルコース減損の状態、肥満、勃起不全、皮膚及び結合組織の障害、足潰瘍及び潰瘍性結腸炎、内皮機能不全及び血管コンプライアンス減損である。
【００４０】
一部の実施形態においては、代謝関連障害はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群である。一部の実施形態においては代謝関連障害はＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては代謝関連障害は高血糖症である。一部の実施形態においては代謝関連障害は高脂血症である。一部の実施形態においては代謝関連障害は高トリグリセリド血症である。一部の実施形態においては代謝関連障害はＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては代謝関連障害は脂質代謝異常症である。一部の実施形態においては代謝関連障害はＸ症候群である。
【００４１】
本発明の１つの局面は本明細書に記載した化合物少なくとも１つ及び薬学的に受容可能なキャリアを混合することを含む薬学的組成物の製造方法に関する。
【００４２】
本出願に記載した発明はＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃａｌ，Ｉｎｃ．及びＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の間の２００４年１２月２０日共同研究合意の範囲内で実施された活動の結果としてＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より行われた。
【００４３】
出願人は、本発明の実施形態の何れかから化合物の何れか１つ以上を除外する権利を温存している。出願人は更に、本発明の実施形態の何れかから何れかの疾患、状態又は障害を除外する権利を温存している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（定義）
レセプター関連で生じる技術論文はレセプターに対する種々の作用を有するリガンドを指すための多くの用語を採用している。明確化及び一貫性のために、以下の定義を本発明の明細書全体を通じて使用する。
【００４５】
アゴニストとはＲＵＰ３レセプターのようなレセプターと相互作用して活性化し、そしてそのレセプターの生理学的又は薬理学的な応答特性を開始させる部分を意味する。例えば部分がレセプターへの結合により細胞内応答を活性化するか、又は膜へのＧＴＰ結合を増強する場合である。
【００４６】
本発明において使用するアミノ酸略記法を表１に示す。
【００４７】
【化１０】
2008501698.tif 000006
アンタゴニストという用語はアゴニストと同じ部位（例えば内因性リガンド）においてレセプターに競合的に結合するが、レセプターの活性形態により開始される細胞内応答を活性化せず、そしてそれによりアゴニスト又は部分的アゴニストによる細胞内応答を抑制する部分を意味する。アンタゴニストはアゴニスト又は部分的アゴニストの非存在下においてはベースライン細胞内応答を低減しない。
化学基、部分又は遊離基
「Ｃ１−６アシル」という用語はカルボニル基の炭素に直接結合したＣ１−６アルキル基を指し、ここでアルキルの定義は本明細書に記載する通りであり；一例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソブタノイル、ｓ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル（ピバロイルとも称する）、ペンタノイル等を包含するがこれらに限定されない。
【００４８】
「Ｃ１−６アシルオキシ」という用語は酸素原子に直接結合したアシル基［−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル］を指し、ここでアシルの定義は本明細書に記載する通りであり；一例としては、アセチルオキシ［−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３］、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【００４９】
「Ｃ１−６アシルスルホンアミド」という用語はスルホンアミドの窒素に直接結合したＣ１−６アシルを指し、ここでＣ１−６アシル及びスルホンアミドの定義は本明細書に記載する通りの意味を有し、そしてＣ１−６アシルスルホンアミドは下記式：
【００５０】
【化１１】
2008501698.tif 000007
により表すことができる。本発明の一部の実施形態はアシルスルホンアミドがＣ１−５アシルスルホンアミドである場合であり、一部の実施形態はＣ１−４アシルスルホンアミドであり、一部の実施形態はＣ１−３アシルスルホンアミドであり、そして一部の実施形態はＣ１−２アシルスルホンアミドである。アシルスルホンアミドの例はアセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、４−メチル−ペンタノイルスルファモイル等を包含するがこれらに限定されない。
【００５１】
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する炭素原子２〜６個を含有する基を指し、一部の実施形態は炭素原子２〜４個であり、一部の実施形態は炭素原子２〜３個でありそして、一部の実施形態は炭素原子２個を有する。「アルケニル」という用語にはＥ型およびＺ型異性体の両方が包含される。更に又、「アルケニル」という用語はジ−及びトリアルケニルを包含する。従って、二重結合が１つより多く存在する場合は、結合は全てのＥ型又はＺ型、及びＥ型およびＺ型の混合物であってよい。アルケニルの例はビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニル等を包含する。
【００５２】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は酸素原子に直接結合した本明細書に定義するアルキル基［即ち、−ＯＣ１−６アルキル］を指す。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ等を包含する。
【００５３】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は炭素原子１〜６個を含有する直鎖又は分枝鎖の炭素基を指し、一部の実施形態は炭素原子１〜５個であり、一部の実施形態は炭素原子１〜４個であり、一部の実施形態は炭素原子１〜３個であり、そして一部の実施形態は炭素原子１又は２個である。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、１，２−ジメチル−プロパ−１−イル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｓ−ヘキシル、ネオヘキシル、１−エチル−２−メチル−プロパ−１−イル、１，２，２−トリメチル−プロパ−１−イル、１，１，２−トリメチル−プロパ−１−イル、１−エチル−１−メチル−プロパ−１−イル、１，１−ジメチル−ブタ−１−イル、１，２−ジメチル−ブタ−１−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イル、２，２−ジメチル−ブタ−１−イル、１，３−ジメチル−ブタ−１−イル、ヘキサ−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イル、３−メチル−ペンタ−１−イル等を包含するがこれらに限定されない。
【００５４】
「Ｃ１−６アルキルアミノ」という用語はアルキル基が本明細書に記載した意味を有するアミノ基に直接結合した１つのアルキル基を指す。ある例はメチルアミノ（即ち−ＨＮＣＨ３）、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を包含するがこれらに限定されない。
【００５５】
「Ｃ１−６アルキルカルボキサミド」という用語はアルキル基が本明細書に記載した意味を有するアミド基の窒素に結合した単一のＣ１−６アルキル基を指す。Ｃ１−６アルキルカルボキサミドは下記式：
【００５６】
【化１２】
2008501698.tif 000008
により表してよい。例はＮ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド等を包含するがこれらに限定されない。
【００５７】
「Ｃ１−３アルキレン」という用語はＣ１−３の２価の直鎖炭素基を指す。Ｃ１−３アルキレン基の例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を包含する。他の例は＝ＣＨ−、＝ＣＨＣＨ２−、＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−を包含し、ここでこれらの例は一般的にＥがＣ（即ち炭素原子）である場合は「Ａ２」に関する。
【００５８】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」という用語はアルキル基が本明細書に記載した定義を有する式：−Ｓ（＝Ｏ）−のスルホキシド基に直接結合したアルキル基を指す。例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００５９】
「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド」という用語は下記：
【００６０】
【化１３】
2008501698.tif 000009
［式中、Ｃ１−６アルキルは本発明の記載した定義を有する］の基を指す。
【００６１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」という用語はアルキル基が本明細書に記載した定義を有する式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したアルキル基を指す。例はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００６２】
「Ｃ１−６アルキルチオ」という用語はアルキル基が本明細書に記載した定義を有する式：−Ｓ−のスルフィドに結合したアルキル基を指す。例はメチルスルファニル（即ちＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００６３】
「Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド」という用語はチオカルボニルの窒素又は炭素のいずれかにおいてチオカルボキサミド基に直接結合したアルキルを指し、そしてそれぞれ下記式：
【００６４】
【化１４】
2008501698.tif 000010
［式中、Ｃ１−４アルキルは本発明の記載した定義を有する］を有する。
【００６５】
「Ｃ１−６アルキルチオウレイル」という用語は式：−ＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基に結合したアルキル基を指し、ここで窒素の一方又は両方が独立して同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基で置換され、そしてアルキル基は本明細書に記載した定義を有する。アルキルチオウレイルの例はＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−等を包含するがこれらに限定されない。
【００６６】
「Ｃ１−６アルキルウレイル」という用語は式：−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指し、ここで窒素の一方又は両方が独立して同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基で置換され、そしてアルキルは本明細書に記載した定義を有する。アルキルウレイルの例はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−等を包含するがこれらに限定されない。
【００６７】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は炭素原子２〜６個及び少なくとも１つの炭素−炭素３重結合（−ＣoＣ−）を含有する基を指し、一部の実施形態は炭素原子２〜４個であり、一部の実施形態は炭素原子２〜３個であり、そして一部の実施形態は炭素原子２個を有する（−ＣoＣＨ）。Ｃ２−６アルキニルの例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を包含するがこれらに限定されない。Ｃ２−６アルキニルという用語にはジ−及びトリ−インが包含される。
【００６８】
「アミノ」という用語は基−ＮＨ２を指す。
【００６９】
「アリール」という用語は炭素原子６〜１０個を含有する芳香族環基を指す。例はフェニル、ナフチル等を包含する。
【００７０】
「アリールカルボニル」という用語はカルボニル基の炭素に直接結合したアリール基を指し、ここでアリールは本明細書に記載した定義を有する。例はフェニルカルボニル（又はベンゾイルとも称する）、ナフタレン−１−カルボニル、ナフタレン−２−カルボニル等を包含する。
【００７１】
「アリールオキシ」という用語は酸素原子に直接結合したアリール基［即ちアリール−Ｏ−］を指し、ここでアリールは本明細書に記載した定義を有する。例はフェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシ、ナフタレン−２−イルオキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【００７２】
「アリールスルホニル」という用語はスルホニル基［−Ｓ（＝Ｏ）２−］のイオウに直接結合したアリール基を指し、ここでアリールは本明細書に記載した定義を有する。例はベンゼンスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル等を包含する。
【００７３】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」という用語はカルボニルの炭素に直接結合したアルコキシを指し、そして式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで表すことができ、ここでＣ１−６アルキル基は本明細書に記載した通り定義される。一部の実施形態においては、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基は更に窒素原子に結合し、そして一緒になってカーバメート基（例えばＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル）を形成する。例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等を包含するがこれらに限定されない。
【００７４】
「カルバミミドイル」という用語は以下の化学式：
【００７５】
【化１５】
2008501698.tif 000011
の基を指す。
【００７６】
「カルボキサミド」という用語は基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００７７】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は基−ＣＯ２Ｈを指し；そしてカルボン酸基とも称される。
【００７８】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを指す。
【００７９】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜７個を含有する飽和基を指し；一部の実施形態は炭素原子３〜６個を含有し（「Ｃ３−６シクロアルキル」）；一部の実施形態は炭素原子３〜５個を含有し（「Ｃ３−５シクロアルキル」）；一部の実施形態は炭素原子３〜４個を含有する（「Ｃ３−４シクロアルキル」）。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。
【００８０】
「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレン」という用語はＣ３−７シクロアルキル基に結合したＣ１−３の２価の直鎖炭素基を指す。例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピル−エチル、２−シクロブチル−エチル、２−シクロペンチル−エチル等を包含する。
【００８１】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」という用語は酸素原子に直接結合した本明細書に定義するシクロアルキル（即ち−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル）を指す。例はシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【００８２】
「Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル」という用語はカルボニル基の炭素に直接結合したＣ３−７シクロアルコキシを指し、そして式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルで表すことができ、ここでシクロアルキル基は本明細書に記載した通りである。一部の実施形態においては、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基は窒素原子に結合し、そして一緒になってカーバメート基（例えばＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル）を形成する。例はシクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル等を包含するがこれらに限定されない。
【００８３】
「Ｃ３−６シクロアルキレン」という用語は炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルが本明細書に記載の通り定義される２価のシクロアルキル基を指し；一部の実施形態は炭素原子３〜５個を含有し；一部の実施形態は炭素原子３〜４個を含有する。一部の実施形態においては、２つの結合基が同じ炭素上に有り、例えば下記式の通りとなる。
【００８４】
【化１６】
2008501698.tif 000012
一部の実施形態においては、２つの結合基は異なる炭素上に有る。
【００８５】
「ジ−Ｃ１−６−ジアルキルアミノ」という用語は同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基２個により置換されたアミノを指し、ここでアルキル基は本明細書に記載した定義を有する。一例としてはジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等を包含するがこれらに限定されない。
【００８６】
「ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド」という用語はアミド基に結合した同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基２個を指し、ここでアルキルは本明細書に記載した定義を有する。ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミドは下記基：
【００８７】
【化１７】
2008501698.tif 000013
［式中、Ｃ１−６は本明細書に記載した定義を有する］により表すことができる。ジアルキルカルボキサミドの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド等を包含するがこれらに限定されない。
【００８８】
「ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド」という用語はスルホンアミド基に結合した同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基２個を指し、ここでアルキルは本明細書に記載した定義を有する。ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミドは下記基：
【００８９】
【化１８】
2008501698.tif 000014
により表すことができる。例としてはジメチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２］、エチルメチルスルファモイル、メタンスルホニル−メチル−アミノ［−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３］、エチルメタンスルホニルアミノ［−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３］等を包含するがこれらに限定されない。
【００９０】
「ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド」という用語はチオアミド基に結合した同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基２個を指し、ここでアルキルは本明細書に記載した定義を有する。ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミドは下記基：
【００９１】
【化１９】
2008501698.tif 000015
により表すことができる。ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミドの例はＮ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミド等を包含するがこれらに限定されない。
【００９２】
「グアニジン」という用語は以下の化学式：
【００９３】
【化２０】
2008501698.tif 000016
の基を指す。
【００９４】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ」という用語は酸素原子に直接結合した本明細書に定義するハロアルキルを指す。例は例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【００９５】
「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語はアルキルがハロゲン１個で置換〜完全置換された本明細書に定義するアルキルを指し、完全置換ハロアルキルは式ＣｎＬ２ｎ＋１で表され、ここでＬはハロゲンであり、そして「ｎ」は１、２、３、４、５又は６であり、そして１個より多いハロゲンが存在する場合は、それらは同じかまたは異なっていてよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩよりなる群から選択され、一部の実施形態においてはハロゲンはＦである。ハロアルキル基の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００９６】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル」という用語は式：−Ｓ（＝Ｏ）−のスルホキシド基のイオウに直接結合したＣ１−６ハロアルキル基を指し、ここでＣ１−６ハロアルキル基は本明細書に記載した定義を有する。例としてトリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル等を包含するがこれらに限定されない。
【００９７】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル」という用語は式：−Ｓ（＝Ｏ）２−のスルホン基のイオウに直接結合したハロアルキル基を指し、ここでハロアルキルは本明細書に記載した定義を有する。例としてトリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル等を包含するがこれらに限定されない。
【００９８】
「Ｃ１−６ハロアルキルチオ」という用語はイオウに直接結合したハロアルキル基を指し、ここでハロアルキルは本明細書に記載した意味を有する。例としてトリフルオロメチルチオ（即ちＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチ等を包含するがこれらに限定されない。
【００９９】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの基を指す。
【０１００】
「Ｃ１−３ヘテロアルキレン」という用語は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＨ−から選択されるヘテロ原子に結合したアルキレンを指す。一部の代表例は下記式：
【０１０１】
【化２１】
2008501698.tif 000017
等の基等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０２】
「ヘテロアリール」という用語は単一の環、２個の縮合した環又は３個の縮合した環であってよい芳香族環系を指し、ここで環炭素の少なくとも１個はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨよりなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピロール、インドール等を包含するがこれらに限定されない。他の例は表３、表４に記載するヘテロアリール基等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０３】
「ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレン」という用語はアルキレン基に直接結合したヘテロアリールを指し、ここで両方のヘテロアリール及びアルキレンは本明細書に記載した定義を有する。ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキレンの例はイソキサゾール−３−イルメチル、イソキサゾール−４−イルメチル、イソキサゾール−５−イルメチル、２−イソキサゾール−３−イル−エチル、２−イソキサゾール−４−イル−エチル、２−イソキサゾール−５−イル−エチル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル、２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−エチル、２−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−エチル等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０４】
「ヘテロアリールカルボニル」という用語はカルボニル基の炭素に直接結合したヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリールは本明細書に記載した定義を有する。例は［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル、イソキサゾール−３−カルボニル、イソキサゾール−４−カルボニル、イソキサゾール−５−カルボニル、フラン−２−カルボニル、フラン−３−カルボニル、フラン−４−カルボニル、フラン−５−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、ピリジン−２−カルボニル、ピリジン−３−カルボニル、ピリジン−４−カルボニル等を包含する。
【０１０５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は酸素原子に直接結合したヘテロアリール基［即ちヘテロアリール−Ｏ−］を指し、ここでヘテロアリールは本明細書に記載した定義を有する。例は［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルオキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルオキシ、イソキサゾール−３−イルオキシ、イソキサゾール−４−イルオキシ、イソキサゾール−５−イルオキシ、フラン−２−イルオキシ、フラン−３−イルオキシ、チオフェン−２−イルオキシ、チオフェン−３−イルオキシ、ピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０６】
「ヘテロアリールスルホニル」という用語はスルホニル基［−Ｓ（＝Ｏ）２−］のイオウに直接結合したヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリールは本明細書に記載した定義を有する。例は［１，２，４］オキサジアゾール−３−スルホニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−スルホニル、イソキサゾール−３−スルホニル、イソキサゾール−４−スルホニル、イソキサゾール−５−スルホニル、フラン−２−スルホニル、フラン−３−スルホニル、チオフェン−２−スルホニル、チオフェン−３−スルホニル、ピリジン−２−スルホニル、ピリジン−３−スルホニル、ピリジン−４−スルホニル等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０７】
「複素環」という用語は非芳香族の炭素環（即ち本明細書に定義したシクロアルキル又はシクロアルケニル）を指し、ここで環炭素の１個、２個又は３個は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＨ−から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子により置き換えられており、そして環炭素原子は場合によりオキソ又はチオオキソにより置換されており、これによりそれぞれカルボニル又はチオカルボニル基を形成する。複素環は３、４、５、６又は７員含有の基であることができる。複素環基の例はアジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル等を包含するがこれらに限定されない。複素環基の別の例は表２において、下記：
【０１０８】
【化２２】
2008501698.tif 000018
に示す通りである。本明細書に記載する複素環基の何れの１つも特段の記載が無い限り、該当する式が許す限り、何れの環炭素又は環窒素においても結合することもできる。例えば２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル基は環炭素において、又は、２個の環窒素の何れかにおいて結合していてよく、これによりそれぞれ下記式：
【０１０９】
【化２３】
2008501698.tif 000019
を与えてよい。
【０１１０】
「複素環カルボキサミド」という用語は窒素環原子少なくとも１個を有し、そして環窒素がカルボニル基の炭素に直接結合してアミドを形成している本明細書に定義した複素環基を指す。例は下記式：
【０１１１】
【化２４】
2008501698.tif 000020
等を包含するがこれらに限定されない。  
【０１１２】
「複素環スルホニル」という用語は窒素環原子少なくとも１個を有し、そして環窒素が−Ｓ（＝Ｏ）２−基のイオウに直接結合してスルホンアミドを形成している本明細書に定義した複素環基を指す。例は下記式：
【０１１３】
【化２５】
2008501698.tif 000021
等を包含するがこれらに限定されない。  
【０１１４】
「ヒドロキシル」という用語は基−ＯＨを指す。
【０１１５】
「ヒドロキシルアミノ」という用語は基−ＮＨＯＨを指す。
【０１１６】
「ニトロ」という用語は基−ＮＯ２を指す。
【０１１７】
「オキソ」という用語は一般的に二重結合酸素を指し；典型的には「オキソ」は炭素上の置換であり、一緒になってカルボニル基を形成する。
【０１１８】
「Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル」という用語は環炭素の１又は２個がオキソ基で置換されることによりカルボニル基を形成している本明細書に定義したＣ３−６シクロアルキルを指す。オキソ−シクロアルキル基の例は、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロヘキシル、２−オキソ−シクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキシル等を包含するがこれらに限定されず、そして、それぞれ以下の構造：
【０１１９】
【化２６】
2008501698.tif 000022
により表される。
【０１２０】
「フェノキシ」という用語は基Ｃ６Ｈ５Ｏ−を指す。
【０１２１】
「フェニル」という用語は基Ｃ６Ｈ５−を指す。
【０１２２】
「スルホンアミド」という用語は基−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を指す。
【０１２３】
「スルホン酸」という用語は基−ＳＯ３Ｈを指す。
【０１２４】
「チオール」という用語は基−ＳＨを指す。
【０１２５】
組成物とは少なくとも２つの化合物又は２つの成分を含む物質を意味し；例えば限定しないが、薬学的組成物は本発明の化合物及び薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物である。
【０１２６】
化合物の薬効とはレセプター結合親和性とは逆に、レセプターの機能を抑制又は刺激する化合物の能力の尺度を意味する。
【０１２７】
接触又は接触するとはインビトロの系又はインビボの系の何れに関わらず、指定された部分を一緒にすることを意味する。即ち本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを「接触させる」とは、本発明の化合物をＲＵＰ３レセプターを有する個体、例えばヒトに投与すること、並びに、例えば、ＲＵＰ３レセプターを含有する細胞性又はより精製された調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することを包含する。
【０１２８】
処置の必要とは、本明細書においては、個体又は動物が処置を必要とするか、それにより利益を被るような、介護者（例えば人間の場合は医師、看護士、看護技術士等；非ヒト哺乳類を含む動物の場合は獣医師）により行われる判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の範囲内であるが、本発明の化合物で処置可能な疾患、状態又は障害の結果として個体が疾病を有するか、有することになるという知見を包含する種々の因子に基づいて行われる。「処置」という用語はまた「予防」の代替として使用される。従って、一般的に、処置の必要のあるとは、個体が既に疾病を有し、従って本発明の化合物が疾患、状態又は障害を軽減、抑制又は緩和するために使用されるという介護者の判断を指す。更にこの表現はまた代替として、個体が疾病を有するようになるという介護者によりなされた判断も指す。この関連においては、本発明の化合物は保護的又は予防的な態様において使用される。
【０１２９】
個体とは本明細書においては、何れかの動物、例えば哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類を指し、最も好ましくはヒトである。
【０１３０】
「応答する」という用語との関連における抑制又は抑制するとは、化合物の存在下において、化合物の非存在下とは逆に応答が低減又は防止されることを意味する。
【０１３１】
逆アゴニストとは、レセプターの内因性の型、又は、レセプターの構成的に活性化された型に結合し、そしてレセプターの活性型により開始されるベースラインの細胞内応答を、アゴニスト又は部分的アゴニストの非存在下で観察される活性の正常な基本水準より低値に抑制するか、又は、膜へのＧＴＰの結合を低減する部分を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在により、逆アゴニストの非存在下のベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％抑制される。
【０１３２】
リガンドとは内因性の天然に存在するレセプターに特異的な内因性の天然に存在する分子を意味する。
【０１３３】
本明細書においては、モジュレート又はモジュレートするとは、特定の活性、機能又は分子の量、性質、応答又は作用を増大又は低減することを意味する。
【０１３４】
薬学的組成物とは、組成物は哺乳類（例えばヒト等）において特定の効能のある結果に関して検討できるものとする、活性成分少なくとも１つを含む組成物を意味する。当業者の必要性に基づいて、活性成分が所望の効能結果を示すかどうか決定するための適切な手法は当業者の知るとおりである。
【０１３５】
治療有効量とは、本明細書においては、下記：
（１）疾患の予防；例えば疾患、状態又は障害に罹患し易いが、疾患の病態又は兆候をまだ経験又は呈示していない個体において疾患、状態又は障害を予防すること；
（２）疾患の抑制；例えば、疾患、状態又は障害の病態又は兆候を経験又は呈示している個体において疾患、状態又は障害を抑制すること（即ち病態及び／又は兆候が更に発展することを停止させること）；および、
（３）疾患の緩和；例えば、疾患、状態又は障害の病態又は兆候を経験又は呈示している個体において疾患、状態又は障害を緩和すること（即ち病態及び／又は兆候を退行させること）；
の１つ以上を含む、研究者、獣医、医学博士又は他の医師により検討されている組織、系、動物、個体又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を引出す活性化合物又は薬剤の量を指す。
本発明の化合物：
本発明の１つの態様は下記式（Ｉ）：
【０１３６】
【化２７】
2008501698.tif 000023
［式中、Ａｒ、Ｖ、Ｑ１、Ｑ２、Ｋ、Ｅ、
【０１３７】
【化２８】
2008501698.tif 000024
Ａ１、Ａ２、Ｄ、Ｗ、Ｘ，ＹおよびＺは本明細書において前述及び後述する通りの定義を有する］に示す特定の置換アリール及びヘテロアリール誘導体又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、水和物又はＮオキシドを包含する。
【０１３８】
明確化のために個別の実施形態の内容において記載される本発明の特定の側面は単一の実施形態における組み合わせとして提供されてもよい。逆に、簡略のために単一の実施形態の内容において記載されている本発明の種々の側面もまた個別に、又は、何れかの安定な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。
【０１３９】
本明細書においては、「置換された」とは、非水素の置換基又は基により化学基の水素原子少なくとも１つが置き換えられていることを示し、非水素置換基又は基は１価又は２価であることができる。置換基又は基が２価である場合、それはこの基が更に別の置換基又は基で置換されていると理解される。ここで化学基が「置換されている」場合、それは置換の最大価数までを有していてよく；例えばメチル基は１、２又は３置換基により置換されることができ、メチレン基は１又は２置換基により置換されることができ、フェニル基は１、２、３、４又は５置換基により置換されることができ、ナフチル基は１、２、３、４、５、６又は７置換基により置換されることができる。同様に「置換基１つ以上で置換された」とは１置換基から基が物理的に許す置換基の総数までによる基の置換を指す。更に又、基が１つより多い基で置換されている場合、それらは同一であることができ、又は異なることができる。
【０１４０】
部分が置換されていると称される場合、その部分は変数の直前の列挙で引用された１つであることを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキル基が別のＣ１−６アルキル及び他の置換基から選択された置換基で置換されている場合、「ここでＣ１−６アルキルが更に場合により置換されている」という後続記述は元のＣ１−６アルキル基ではなく直前のＣ１−６アルキル置換基を指し；即ち、元のＣ１−６アルキルはそれ自体更に場合により置換されている別のＣ１−６アルキルにより置換されることができる。
【０１４１】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してよく、従って、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーとして存在することができる。本発明はラセミ体等も包含する全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物にまで拡張され、これらを包含すると理解される。従って、本発明の一部の実施形態は式（Ｉ）およびＲ型エナンチオマーである本開示を通じて使用される式の化合物に関する。さらに、本発明の一部の実施形態は式（Ｉ）およびＳ型エナンチオマーである本開示を通じて使用される式の化合物に関する。１つより多いキラル中心、例えば２つのキラル中心が存在する場合、本発明の一部の実施形態はＲＳ又はＳＲエナンチオマーである化合物を包含する。別の実施形態においては、本発明の化合物はＲＲ又はＳＳエナンチオマーである。式（Ｉ）および本開示を通じて使用される式の化合物は特段の記載又は呈示が無い限り、全ての個々のエナンチオマー及びその混合物を示すことを意図している。
【０１４２】
本発明の化合物は又互変異体、例えばケト−エノール互変異体等も包含することができる。互変異体は平衡状態にあるか、又は、適切な置換により一方の形態に立体的に固定されることができる。種々の互変異体は本発明の化合物の範囲内に包含されるものとする。
【０１４３】
本発明の化合物は中間体及び／又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も包含する。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。例えば、水素の同位体は重水素及びトリチウムを包含する。
【０１４４】
一部の実施形態においては、ヘテロアリールは５員のヘテロアリール基を指す。一部の実施形態においてはヘテロアリールは下記式：
【０１４５】
【化２９】
2008501698.tif 000025
［式中、５員のヘテロアリールは環の何れかの使用可能な位置において結合しており、例えばイミダゾリル環は環窒素の１つにおいて（即ちイミダゾール−１−イル基）又は環炭素の１つにおいて（即ちイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イル基）結合することができる］よりなる群から選択されるヘテロ原子含有芳香族環を指す。
【０１４６】
一部の実施形態においてはヘテロアリールは下記式：
【０１４７】
【化３０】
2008501698.tif 000026
［式中、ヘテロアリール基は何れかの環炭素において結合する］よりなる群から選択される６員のヘテロ原子含有芳香族環を指す。
【０１４８】
一部の実施形態においては、Ａ１及びＡ２はともに−ＣＨ２−であり、そして各々は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（即ちＡ１に対して１又は２置換基、そしてＡ２に対して１又は２置換基）で置換されている。
【０１４９】
本発明の一部の実施形態はＡ１及びＡ２がともに−ＣＨ２−であり、４員の環を形成し、そしてＡ１及びＡ２は場合によりメチル基１又は２個で置換されている。
【０１５０】
一部の実施形態においては、Ａ１及びＡ２はともに−ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｂ）：
【０１５１】
【化３１】
2008501698.tif 000027
［式中、式（Ｉｂ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１５２】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各々は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（即ちＡ１に対して１又は２置換基、そしてＡ２に対して１、２、３又は４置換基）で置換されている。
【０１５３】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、５員の環を形成し、そしてＡ１は場合によりメチル基１又は２個で置換されており、Ａ２は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１５４】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｄ）：
【０１５５】
【化３２】
2008501698.tif 000028
［式中、式（Ｉｄ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１５６】
一部の実施形態においては、Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各々は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（即ちＡ１に対して１、２、３又は４置換基、そしてＡ２に対して１、２、３又は４置換基）で置換されている。
【０１５７】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１およびＡ２がともに−ＣＨ２ＣＨ２−であり、６員の環を形成し、そしてＡ１およびＡ２の各々場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１５８】
一部の実施形態においては、Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｆ）：
【０１５９】
【化３３】
2008501698.tif 000029
［式中、式（Ｉｆ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１６０】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各々は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（即ちＡ１に対して１、２、３又は４置換基、そしてＡ２に対して１、２、３、４、５又は６置換基）で置換されている。
【０１６１】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、７員の環を形成し、そしてＡ１及びＡ２の各々は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１６２】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｈ）：
【０１６３】
【化３４】
2008501698.tif 000030
［式中、式（Ｉｈ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１６４】
一部の実施形態においては、Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして各々は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びカルボキシよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基（即ちＡ１に対して１、２、３、４、５又は６置換基、そしてＡ２に対して１、２、３、４、５又は６置換基）で置換されている。
【０１６５】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１およびＡ２がともに−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、８員の環を形成し、そしてＡ１およびＡ２の各々場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１６６】
一部の実施形態においては、Ａ１およびＡ２はともに−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｊ）：
【０１６７】
【化３５】
2008501698.tif 000031
［式中、式（Ｉｊ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１６８】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であるか；Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨ−であり；そしてＡ１及びＡ２の各々は場合により可能であればメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１６９】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であるか；又はＡ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨ−であり、そしてそれぞれ下記に図示する式（Ｉｋ）及び（Ｉｍ）：
【０１７０】
【化３６】
2008501698.tif 000032
［式中、式（Ｉｋ）及び（Ｉｍ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１７１】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であり、そしてＡ１は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されており、そして、Ａ２は場合によりメチル基１、２又は３個で置換されている。
【０１７２】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｏ）：
【０１７３】
【化３７】
2008501698.tif 000033
［式中、式（Ｉｏ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１７４】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であるか；又はＡ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であり；そしてＡ１及びＡ２の各々は場合により可能であればメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１７５】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であるか；又はＡ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２−であり、そしてそれぞれ下記に図示する式（Ｉｑ）及び（Ｉｓ）：
【０１７６】
【化３８】
2008501698.tif 000034
［式中、式（Ｉｑ）及び（Ｉｓ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１７７】
本発明の一部の実施形態は、Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ１およびＡ２の各々は場合によりメチル基１、２、３又は４個で置換されている。
【０１７８】
一部の実施形態においては、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡ２は＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（Ｉｕ）：
【０１７９】
【化３９】
2008501698.tif 000035
［式中、式（Ｉｕ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１８０】
本発明の一部の実施形態は、
【化３９−２】
2008501698.tif 000036
が単結合である化合物に関する。
【０１８１】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は下記に図示する式（Ｉｗ）：
【０１８２】
【化４０】
2008501698.tif 000037
［式中、式（Ｉｗ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１８３】
本発明の一部の実施形態は、
【化３９−３】
2008501698.tif 000038
が二重結合である化合物に関する。
【化３９−４】
2008501698.tif 000039
が二重結合である場合、ＥはＣ（即ち炭素原子）であり、そして、ＥはＮ（即ち窒素原子）ではない。
【０１８４】
本発明の一部の実施形態は、Ｋが非存在である化合物に関する。
【０１８５】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は下記に図示する式（Ｉｙ）：
【０１８６】
【化４１】
2008501698.tif 000040
［式中、式（Ｉｙ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１８７】
一部の実施形態においては、Ｋは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１つ以上で置換されたＣ３−６シクロアルキレンである。
【０１８８】
本発明の一部の実施形態は、ＫがＣ３−６シクロアルキレンである化合物に関する。
【０１８９】
一部の実施形態においてはＫはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンよりなる群から選択される。
【０１９０】
一部の実施形態においては、Ｋはシクロブチレンである。
【０１９１】
一部の実施形態においては、Ｋはシクロペンチレンである。
【０１９２】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は下記に図示する式（ＩＩａ）：
【０１９３】
【化４２】
2008501698.tif 000041
［式中、式（ＩＩａ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０１９４】
本発明の一部の実施形態は、Ｋが各々場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１つ以上で置換されたＣ１−３アルキレン基である化合物に関する。
【０１９５】
本発明の一部の実施形態は、Ｋが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されたＣ１−３アルキレン基である化合物に関する。
【０１９６】
本発明の一部の実施形態は、Ｋが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物に関する。
【０１９７】
本発明の一部の実施形態は、Ｋが場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１又は２個で置換された−ＣＨ２−である化合物に関する。
【０１９８】
一部の実施形態においては、Ｋは−ＣＨ２−である。
【０１９９】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は下記に図示する式（ＩＩｃ）：
【０２００】
【化４３】
2008501698.tif 000042
［式中、式（ＩＩｃ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２０１】
本発明の一部の実施形態は、Ｖが非存在である化合物に関する。
【０２０２】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は下記に図示する式（ＩＩｅ）：
【０２０３】
【化４４】
2008501698.tif 000043
［式中、式（ＩＩｅ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２０４】
一部の実施形態においては、Ｖは場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１つ以上で置換されたＣ１−３ヘテロアルキレンである。
【０２０５】
本発明の一部の実施形態は、Ｖが場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されたＣ１−３ヘテロアルキレンである。
【０２０６】
本発明の一部の実施形態はＶが場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１又は２個で置換された−ＯＣＨ２ＣＨ２−である化合物に関する。
【０２０７】
一部の実施形態においては、Ｖは−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（ＩＩｇ）：
【０２０８】
【化４５】
2008501698.tif 000044
［式中、式（ＩＩｇ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２０９】
一部の実施形態においてはＶは場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されたＣ１−３アルキレンである。
【０２１０】
本発明の一部の実施形態はＶが場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されたＣ１−３アルキレンである化合物に関する。
【０２１１】
本発明の一部の実施形態はＶが場合によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１又は２個で置換された−ＣＨ２−である化合物に関する。
【０２１２】
一部の実施形態においては、Ｖは−ＣＨ２−であり、そして下記に図示する式（ＩＩｉ）：
【０２１３】
【化４６】
2008501698.tif 000045
［式中、式（ＩＩｉ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２１４】
本発明の一部の実施形態は、Ｑ１がＮＲ４である化合物に関する。
【０２１５】
一部の実施形態においては、Ｑ１はＮＲ４であり、そして下記に図示する式（ＩＩｋ）：
【０２１６】
【化４７】
2008501698.tif 000046
［式中、式（ＩＩｋ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２１７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルである化合物に関する。
【０２１８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＨである化合物に関する。
【０２１９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＣ３−７シクロアルキルである化合物に関する。一部の実施形態においては、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２２０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＣ１−３−アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルである化合物に関する。一部の実施形態においては、Ｒ４はシクロプロピルメチル（即ちｃＣ３Ｈ５ＣＨ２−）である。
【０２２１】
本発明の一部の実施形態は、Ｑ１がＯである化合物に関する。
【０２２２】
一部の実施形態においては、Ｑ１はＯであり、そして下記に図示する式（ＩＩｍ）：
【０２２３】
【化４８】
2008501698.tif 000047
［式中、式（ＩＩｍ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２２４】
一部の実施形態においては、Ｑ１はＳである。
【０２２５】
一部の実施形態においては、Ｑ１はＳ（Ｏ）であり、−Ｓ（＝Ｏ）−とも示される。
【０２２６】
一部の実施形態においては、Ｑ１はＳ（Ｏ）２であり、−Ｓ（＝Ｏ）２−とも示される。
【０２２７】
本発明の一部の実施形態は、Ｑ２が非存在である化合物に関する。
【０２２８】
一部の実施形態においては、Ｑ２は非存在であり、そして下記に図示する式（ＩＩｏ）：
【０２２９】
【化４９】
2008501698.tif 000048
［式中、式（ＩＩｏ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２３０】
本発明の一部の実施形態は、Ｑ２がＮＲ５である化合物に関する。
【０２３１】
一部の実施形態においては、Ｑ２はＮＲ５であり、そして下記に図示する式（ＩＩｑ）：
【０２３２】
【化５０】
2008501698.tif 000049
［式中、式（ＩＩｑ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２３３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキレンである化合物に関する。
【０２３４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ５がＨである化合物に関する。
【０２３５】
本発明の一部の実施形態は、Ｑ２がＯである化合物に関する。
【０２３６】
一部の実施形態においては、Ｑ２はＯであり、そして下記に図示する式（ＩＩｓ）：
【０２３７】
【化５１】
2008501698.tif 000050
［式中、式（ＩＩｓ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２３８】
一部の実施形態においては、ＷはＮである。
【０２３９】
一部の実施形態においては、ＷはＣＨである。
【０２４０】
一部の実施形態においては、ＸはＮである。
【０２４１】
一部の実施形態においては、ＸはＣＲ６である。
【０２４２】
一部の実施形態においては、ＹはＮである。
【０２４３】
一部の実施形態においては、ＹはＣＲ７である。
【０２４４】
一部の実施形態においては、ＺはＮである。
【０２４５】
一部の実施形態においては、ＺはＣＲ８である。
【０２４６】
本発明の一部の実施形態は、ＷがＣＨであり；ＸがＮ又はＮ−オキシドであり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＮ又はＮ−オキシドである化合物に関する。
【０２４７】
一部の実施形態においては、ＷはＣＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＮであり、そして下記に図示する式（ＩＩｕ）：
【０２４８】
【化５２】
2008501698.tif 000051
［式中、式（ＩＩｕ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２４９】
本発明の一部の実施形態は、ＷがＣＨであり；ＸがＮ又はＮ−オキシドであり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＣＲ８である化合物に関する。
【０２５０】
一部の実施形態においては、ＷはＣＨであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＣＲ８であり、そして下記に図示する式（ＩＩｗ）：
【０２５１】
【化５３】
2008501698.tif 000052
［式中、式（ＩＩｗ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２５２】
本発明の一部の実施形態は、ＷがＣＨであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＮ又はＮ−オキシドである化合物に関する。
【０２５３】
一部の実施形態においては、ＷはＣＨであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＮであり、そして下記に図示する式（ＩＩｙ）：
【０２５４】
【化５４】
2008501698.tif 000053
［式中、式（ＩＩｙ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２５５】
本発明の一部の実施形態は、ＷがＮ又はＮ−オキシドであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＣＲ８である化合物に関する。
【０２５６】
一部の実施形態においては、ＷはＮであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７であり；そしてＺがＣＲ８であり、そして下記に図示する式（ＩＩＩａ）：
【０２５７】
【化５５】
2008501698.tif 000054
［式中、式（ＩＩＩａ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２５８】
本発明の一部の実施形態は、ＷがＣＨであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＮ又はＮ−オキシドであり；そしてＺがＣＲ８である化合物に関する。
【０２５９】
一部の実施形態においては、ＷはＣＨであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＮであり；そしてＺがＣＲ８であり、そして下記に図示する式（ＩＩＩｃ）：
【０２６０】
【化５６】
2008501698.tif 000055
［式中、式（ＩＩＩｃ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２６１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される化合物に関する。
【０２６２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ６がＨである化合物に関する。
【０２６３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される化合物に関する。
【０２６４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ７がＨである化合物に関する。
【０２６５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ８がＨ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から選択される化合物に関する。
【０２６６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ８がＨである化合物に関する。
【０２６７】
一部の実施形態においては、ＸはＣＨである。
【０２６８】
一部の実施形態においては、ＹはＣＨである。
【０２６９】
一部の実施形態においては、ＺはＣＨである。
【０２７０】
本発明の一部の実施形態は、Ｗ及びＹが共にＣＨであり、そしてＸ及びＺが共にＮである化合物に関する。
【０２７１】
一部の実施形態においては、Ｗ及びＹが共にＣＨであり、そしてＸ及びＺが共にＮであり；そして下記に図示する式（ＩＩＩｅ）：
【０２７２】
【化５７】
2008501698.tif 000056
［式中、式（ＩＩＩｅ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２７３】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＮである化合物に関する。
【０２７４】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＣ（即ち炭素原子）である化合物に関する。
【０２７５】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＣＲ３である化合物に関する。
【０２７６】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＣＨである化合物に関する。
【０２７７】
本発明の一部の実施形態は、ＤがＣＲ１Ｒ２である化合物に関する。
【０２７８】
本発明の一部の実施形態は、ＤがＮＲ２である化合物に関する。
【０２７９】
本発明の一部の実施形態は、ＤがＣＲ１Ｒ２である化合物に関する。
【０２８０】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＮであり、そして、ＤがＣＲ１Ｒ２である化合物に関する。一部の実施形態においては、Ｒ１はＨである。
【０２８１】
本発明の一部の実施形態は下記に図示する式（ＩＩＩｇ）：
【０２８２】
【化５８】
2008501698.tif 000057
［式中、式（ＩＩＩｇ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２８３】
本発明の一部の実施形態は、ＥがＣＲ３であり、そして、ＤがＮＲ２である化合物に関する。
【０２８４】
本発明の一部の実施形態は下記に図示する式（ＩＩＩｉ）：
【０２８５】
【化５９】
2008501698.tif 000058
［式中、式（ＩＩＩｉ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０２８６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシよりなる群から選択される化合物に関し；ここでＲ２は場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン及びヘテロアリールよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３、４又は５個で置換されており、そしてここで、Ｃ１−６アルキルは更に場合により、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されている。
【０２８７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されたＣ１−６アルキルである化合物に関する。
【０２８８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル（即ち−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）又はカルボキシメチル（即ち−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である化合物に関する。
【０２８９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルよりなる群から選択される置換基１、２又は３個で置換されたアリールである化合物に関する。
【０２９０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が４−イソプロピル−フェニル、４−イソブチル−フェニル又は４−イソプロポキシ−フェニルである化合物に関する。
【０２９１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりハロゲン１、２、３、４又は５個で置換されたアリールオキシである化合物に関する。
【０２９２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が３−フルオロ−フェノキシである化合物に関する。
【０２９３】
一部の実施形態においては、Ｒ２は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から選択される置換基１〜４個で置換された、５員のヘテロアリール、例えば表３に示すものであるがこれらに限定されない。
【０２９４】
一部の実施形態においては、ＥはＮであり、ＤはＣＨＲ２であり、そしてＲ２は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から選択される置換基１〜４個で置換された、５員のヘテロアリール、例えば表３に示すものであるがこれらに限定されない。
【０２９５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルキル及びヘテロアリールよりなる群から独立して選択される置換基１、２又は３個により置換されたヘテロアリールであり、そしてＣ１−６アルキルは更に場合によりＣ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ及びＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基１又は２個で置換されている化合物に関する。
【０２９６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル又は３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである化合物に関する。
【０２９７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されたヘテロアリールオキシである化合物に関する。
【０２９８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が５−イソプロピル−ピリジン−２−イルオキシである化合物に関する。
【０２９９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がアリール、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールカルボニルである化合物に関し；ここで各Ｒ２は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ及びチオールよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている。
【０３００】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がアリール、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールカルボニルである化合物に関し；ここで各Ｒ２は場合によりＣ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、複素環及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基１個以上で置換されている。
【０３０１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル及びヘテロアリールオキシよりなる群から選択される化合物に関し、ここで各Ｒ２は場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている。
【０３０２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル又はＣ３−７シクロアルコキシカルボニルである化合物に関する。
【０３０３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、３−メチル−ブトキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル又は１−エチル−プロポキシカルボニルである化合物に関する。
【０３０４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されたヘテロアリールカルボニルである化合物に関する。
【０３０５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が５−ブチル−ピリジン−２−カルボニル、６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル、６−メチル−ピリジン−２−カルボニル、６−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル、ピリジン−２−カルボニル、５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル、５−メチル−ピリジン−３−カルボニル及び５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニルよりなる群から選択される化合物に関する。
【０３０６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されたヘテロアリールである化合物に関する。
【０３０７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル又は３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである化合物に関する。
【０３０８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルキルから独立して選択される置換基１、２又は３個で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレンである化合物に関する。
【０３０９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル又は２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチルである化合物に関する。
【０３１０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシカルボニル又はカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキルである化合物に関する。
【０３１１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル（−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、カルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２−エトキシカルボニル−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）又は２−カルボキシ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）である化合物に関する。
【０３１２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が場合によりＣ１−６アルコキシ基１、２又は３個で置換されたアリールである化合物に関する。
【０３１３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２が４−イソプロポキシ−フェニルである化合物に関する。
【０３１４】
本発明の一部の実施形態は、Ａｒが場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたアリール又はヘテロアリールである化合物に関する。
【０３１５】
本発明の一部の実施形態は、Ａｒが場合によりＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で置換されたフェニルである化合物に関する。
【０３１６】
本発明の一部の実施形態は、Ａｒがピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、チアゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、イソキサゾリルおよび［１，３，４］チアジアゾリルよりなる群から選択される化合物又はそのＮ−オキシドに関する。
【０３１７】
本発明の一部の実施形態は、Ａｒがピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イルおよび［１，３，４］チアジアゾール−２−イルよりなる群から選択される化合物又はそのＮ−オキシドに関する。
【０３１８】
本発明の一部の実施形態は下記に図示する式（ＩＩＩｋ）：
【０３１９】
【化６０】
2008501698.tif 000059
［式中、式（ＩＩＩｋ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０３２０】
本発明の一部の実施形態は下記に図示する式（ＩＩＩｍ）：
【０３２１】
【化６１】
2008501698.tif 000060
［式中、式（ＩＩＩｍ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０３２２】
本発明の一部の実施形態は下記に図示する式（ＩＩＩｏ）：
【０３２３】
【化６２−１】
2008501698.tif 000061
［式中、式（ＩＩＩｏ）における各変数は前述及び後記において本明細書に記載した意味を有する］により表すことができる。
【０３２４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アリール、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環スルホニル、ヒドロキシル、スルホンアミド及びチオールであり；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、アリール、カルバミミドイル、複素環は場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３２５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９が場合によりＣ１−６アシルスルホンアミドで置換されたＣ１−６アルキルである化合物に関する。一部の実施形態においては、Ｒ９は：
アセチルスルファモイル−メチル［即ち−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３］、
プロピオニルスルファモイル−メチル［即ち−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３］、
２−アセチルスルファモイル−エチル［即ち−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３］、又は
２−プロピオニルスルファモイル−エチル［即ち−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３］、
である。
【０３２６】
本発明の一部の実施形態はＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択されるか；又は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル、又は５又は６員の複素環基を形成し、ここで該５又は６員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されている化合物に関する。
【０３２７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、グアニジン、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシル、スルホンアミド及びチオールであり；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノおよびカルバミミドイルは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３２８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ジ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシルおよびスルホンアミドであり；ここでＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびカルバミミドイルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、ヘテロアリール、複素環及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３２９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がメタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）、２−メタンスルホニル−エチル（ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−）、アセチルスルファモイル［ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、プロピオニルスルファモイル［ＥｔＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、エチルスルファニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−）、イソプロピルスルファニル［（ＣＨ３）２ＣＨＳ−］、エチルスルファモイル（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＳＯ２−）、メチルスルファモイル（ＣＨ３ＮＨＳＯ２−）、ジメチルスルファモイル［（ＣＨ３）２ＮＳＯ２−］、メチルスルファモイルメチル［ＣＨ３ＮＨ２ＳＯ２ＣＨ２−］、スルファモイル（Ｈ２ＮＳＯ２−）、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル、２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル、ピラゾール−１−イル、トリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ３ＳＯ２−）、モルホリン−４−スルホニル、ピリジン−２−カルボニル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、Ｂｒ、カルボキシ、ブチリル［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−］、プロポキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−］、ヒドロキシ、プロピルカルバモイル［ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−］、Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル［ＮＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）−］、カルバミミドイル［ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）−］、Ｎ−エチルカルバミミドイル［ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）−］及び２−アミノ−エチルアミノ［ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］よりなる群から選択される化合物に関する。
【０３３０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ及びハロゲンよりなる群から独立して選択されるか；又は、２つの隣接するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合している原子と一緒になって５員の複素環基を形成し、そして場合によりハロゲンで置換されている化合物に関する。
【０３３１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＦ、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、メチル、エチル及びカルボキシよりなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０３３２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバミミドイル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびアミノは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール及び複素環よりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３３３】
本発明の一部の実施形態はＲ９がＣ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびアミノは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ及び複素環よりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３３４】
本発明の一部の実施形態はＲ９がメタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、エチルアミノ（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）、エチルスルファニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−）、イソプロピルスルファニル［（ＣＨ３）２ＣＨＳ−］、ヒドロキシ、イソプロポキシ［（ＣＨ３）２ＣＨＯ−］、プロポキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］、ジメチルアミノ［（ＣＨ３）２Ｎ−］、プロピルアミノ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）、イソプロピルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−］、アセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、ピペリジン−１−イル、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ−）、オキサゾール−５−イル、エチニル
【０３３５】
【化６２−２】
2008501698.tif 000062
、３−メチル−ブチルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−］、２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ、アセチルスルファモイル［ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、プロピオニルスルファモイル［ＥｔＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ブチルアミノ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、モルホリン−４−イルアミノ、２−メトキシ−エチルアミノ及びテトラヒドロ−フラン−２−イルメチル−アミノよりなる群から選択される化合物に関する。
【０３３６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ及びヒドロキシルよりなる群から独立して選択されるか；又は、２つの隣接するＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基はそれらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル又は５又は６員の複素環基を形成し、該５又は６員の基は場合によりオキソで置換されている化合物に関する。
【０３３７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、シアノ、メチル及びトリフルオロメトキシよりなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０３３８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンよりなる群から選択され；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノおよびアミノは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール及び複素環よりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３３９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される化合物に関する。
【０３４０】
本発明の一部の実施形態はＲ９がメタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、カルボキシ、アセチルスルファモイル［ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、プロピオニルスルファモイル［ＥｔＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、アセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びトリフルオロメチルよりなる群から選択される化合物に関する。
【０３４１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０３４２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がメトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、メチル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒよりなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０３４３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アリール、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルバミミドイル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及び複素環よりなる群から選択され；ここでＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ及びアリールは場合によりＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及び複素環よりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３４４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ９がＣ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、アリールスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及び複素環よりなる群から選択され；ここでアリールは場合によりＣ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１、２、３又は４個で置換されている化合物に関する。
【０３４５】
本発明の一部の実施形態はＲ９がシアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、メチル、プロポキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］、プロピルアミノ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−）、イソプロピルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−］、フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルフェニル、エチル、メチルスルファニル（ＣＨ３Ｓ−）、モルホリン−４−イル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチル（ＣＦ３−）、シクロプロピル、カルバモイル［Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−］、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、アセチルスルファモイル［ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］、プロピオニルスルファモイル［ＥｔＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−］及びピリジン−２−イルよりなる群から選択される化合物に関する。
【０３４６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンよりなる群から独立して選択される化合物に関する。
【０３４７】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が独立してメチル、Ｆ又はＣｌである化合物に関する。
【０３４８】
本発明の一部の実施形態は、Ａｒがフェニルであり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基の隣接する２個がそれらが結合している炭素と一緒になって５、６又は７員のシクロアルキル、５、６又は７員のシクロアルケニル又は５、６又は７員の複素環基を形成し、ここで５、６又は７員の基は場合によりハロゲン又はオキソで置換されている化合物に関する。
【０３４９】
一部の実施形態においては、表５：
【０３５０】
【化６３】
2008501698.tif 000063
［式中、「ａ」は１、２または３であり、これにより、環炭素の２個がシクロアルキル及びフェニル基との間で共有されているフェニル基と縮合した５、６又は７員のシクロアルキルを与える］に示す通り、Ａｒがフェニルであり、そして、Ｒ１０およびＲ１１基の隣接する２個が５、６又は７員のシクロアルキルを形成する。
【０３５１】
一部の実施形態においては、表５におけるシクロアルキル炭素（即ち非芳香族環炭素）はＯ、Ｓ及びＮから選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子１、２又は３個で置き換えられており、そして、ＮはＨ又はＣ１−６アルキルで置換され、これにより５、６又は７員の複素環基を形成している。
【０３５２】
一部の実施形態においては、２個の隣接する基がフェニル環と共に５員の複素環基を形成する。
【０３５３】
一部の実施形態においては、５員の複素環基はフェニル基と共に２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基となる。
【０３５４】
一部の実施形態においては、２個の隣接する基がフェニル基と共に６員の複素環基を形成する。一部の実施形態においては、６員の複素環基はフェニル基と共に２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル基となる。
【０３５５】
一部の実施形態においては、２個の隣接する基がフェニル基と共に７員の複素環基を形成する。一部の実施形態においては、７員の複素環基はフェニル基と共に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル基となる。
【０３５６】
本発明の一部の実施形態は以下の表Ａ及びＢに示す化合物を包含する。
【０３５７】
【化６４】
2008501698.tif 000064
【０３５８】
【化６５】
2008501698.tif 000065
【０３５９】
【化６６】
2008501698.tif 000066
【０３６０】
【化６７】
2008501698.tif 000067
【０３６１】
【化６８】
2008501698.tif 000068
【０３６２】
【化６９】
2008501698.tif 000069
【０３６３】
【化７０】
2008501698.tif 000070
【０３６４】
【化７１】
2008501698.tif 000071
【０３６５】
【化７２】
2008501698.tif 000072
【０３６６】
【化７３】
2008501698.tif 000073
【０３６７】
【化７４】
2008501698.tif 000074
【０３６８】
【化７５】
2008501698.tif 000075
【０３６９】
【化７６】
2008501698.tif 000076
【０３７０】
【化７７】
2008501698.tif 000077
【０３７１】
【化７８】
2008501698.tif 000078
【０３７２】
【化７９】
2008501698.tif 000079
【０３７３】
【化８０】
2008501698.tif 000080
【０３７４】
【化８１】
2008501698.tif 000081
【０３７５】
【化８２】
2008501698.tif 000082
【０３７６】
【化８３】
2008501698.tif 000083
【０３７７】
【化８４】
2008501698.tif 000084
【０３７８】
【化８５】
2008501698.tif 000085
【０３７９】
【化８６】
2008501698.tif 000086
【０３８０】
【化８７】
2008501698.tif 000087
【０３８１】
【化８８】
2008501698.tif 000088
【０３８２】
【化８９】
2008501698.tif 000089
【０３８３】
【化９０】
2008501698.tif 000090
【０３８４】
【化９１】
2008501698.tif 000091
【０３８５】
【化９２】
2008501698.tif 000092
【０３８６】
【化９３】
2008501698.tif 000093
【０３８７】
【化９４】
2008501698.tif 000094
【０３８８】
【化９５】
2008501698.tif 000095
【０３８９】
【化９６】
2008501698.tif 000096
【０３９０】
【化９７】
2008501698.tif 000097
【０３９１】
【化９８】
2008501698.tif 000098
【０３９２】
【化９９】
2008501698.tif 000099
【０３９３】
【化１００】
2008501698.tif 000100
【０３９４】
【化１０１】
2008501698.tif 000101
【０３９５】
【化１０２】
2008501698.tif 000102
【０３９６】
【化１０３】
2008501698.tif 000103
【０３９７】
【化１０４】
2008501698.tif 000104
【０３９８】
【化１０５】
2008501698.tif 000105
【０３９９】
【化１０６】
2008501698.tif 000106
【０４００】
【化１０７】
2008501698.tif 000107
【０４０１】
【化１０８】
2008501698.tif 000108
【０４０２】
【化１０９】
2008501698.tif 000109
【０４０３】
【化１１０】
2008501698.tif 000110
【０４０４】
【化１１１】
2008501698.tif 000111
更に又、式（Ｉ）の化合物、例えば表Ａ及びＢに示したものは、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、特に水和物を包含する。
【０４０５】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルである。
【０４０６】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルではない。
【０４０７】
（一般的合成方法）
ピリミジンヌクレオチドの新規生合成は高等な真核生物において多重の生育関連の事象のための本質的前駆体を与える。ＡＴＰ、重炭酸塩及びグルタミンから組み立てられるウラシル及びシトシンのヌクレオチドはＲＮＡ、ＤＮＡ、リン脂質、ＵＤＰ糖類及びグリコーゲンの合成のための燃料となる。過去２０年に渡り、細胞内ピリミジンを細胞の必要性に合致するためにモジュレートする機序の解明はかなり進歩した。これらの研究は重要な細胞のシグナリング経路と細胞代謝の基礎的要素の間の協調を示す証拠が漸増していることを指摘しており、そして、これらの事象は生育、分化及び死滅を包含する個別の細胞の消長を決定する能力を有することを示唆している。
【０４０８】
高等な真核生物におけるその重要な生物学的意味及び多くの市販薬品及び他の医学的に該当する化合物におけるピリミジンコアの利用（スキーム１）の結果として、ピリミジン及びピリジンは創薬活動におけるケモタイプとして重要な役割を果たしている。この直接の結果として、合成的構築並びにこれらのクラスの複素環の化学修飾及び化学的操作を記載した学術文献が多数存在する。
【０４０９】
【化１１２】
2008501698.tif 000112
本発明の新しい置換ピリミジン及びピリジンは種々の合成操作法に従って調製することができ、これらのすべては合成有機化学の当業者のよく知るとおりである。本発明の化合物の調製のための特定の方法は、例えば、明細書の本セクションのスキーム２〜１０に記載するもの等を包含するがこれらに限定されない。
【０４１０】
本発明の化合物の合成の出発点として使用する共通のジクロロ置換中間体８はスキーム２に記載の通り調製できる。これはジ−Ｃ１−６−アルキルマロネートから２工程で行うことができ、１つの特に有用なジ−Ｃ１−６−アルキルマロネートはジエチルマロネート５である。４，６−ジヒドロキシピリミジン７への環化はマロネート及びホルムアミジンの全部又は一部をアルコキシドと、又は、アルコキシドおよびホルムアミドの残余と混合することにより、アルカリ金属アルコキシドの存在下にホルムアミジンと５を反応させることにより達成される。約３０分〜約９０分約８０℃〜約１００℃の温度範囲で加熱し、その後、無機酸後処理を行うことによる合成において、メタノール、エタノール、２−プロパノール等を包含する低分子量のアルコール性溶媒中のジメチルマロネート、ナトリウムメトキシド、ホルムアミドのような代替の試薬を利用してよい。ジヒドロキシピリミジンの調製は又ロドコッカス属のような微生物を使用して達成することもできる（ＷＯ９７００８１５２Ａ１を参照）。
【０４１１】
中間体８を製造するための４及び６の環位の塩素化は、ホスゲン、ＰＯＣｌ３（Ａ．Ｇｏｍｔｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３６３９−３６４８参照）、チオニルクロリド、オキサリルクロリドのような塩素化試薬に７を反応させることにより、そして、高い反応温度においてＰＣｌ３／ＰＯＣｌ３のような上記試薬を混合することにより行ってよい。
【０４１２】
【化１１３】
2008501698.tif 000113
ハロゲン化ピリミジンとのアミン及びアルコールの従来の熱芳香族置換反応は文献に多く記載されている（例えばＡ．Ｇ．Ａｒｖａｎｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，４２，８０５−８１８及びその参考文献を参照）。電子欠損ハロゲン化ピリミジンの求核芳香族（ＳＮＡｒ）置換反応は通常は高速で高収率である。しかしながら特定の場合、例えば電子リッチ又は中性ハロゲン化複素環の場合は、良好な置換は長時間の加熱により可能となる。本発明の化合物の多くへの高速な参入を促進するために、マイクロ波合成を利用した（スキーム３および４）。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙによるＳｍｉｔｈ合成装置はスキーム３ａ、３ｂ及び３ｃに記載する塩基触媒置換反応を行うためのより安全で均一な条件を与える市販の焦点場加熱装置である。このような変換のために用いられる塩基（ここではＱ２＝Ｎ）は第３アミン、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（即ちジイソプロピルエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン等を包含する。あるいは、当業者はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩（例えばＬｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えばＬｉＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３等）を使用することができる。Ｑ２＝Ｎである場合、不活性の低級アルキルアルコール系の溶媒を用いるか（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ等）またはＱ２＝Ｏである場合は、エーテル系の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を使用することができる。９、１０及び１１のような典型的な中間体に至るまでの反応時間は約３００ｓ〜約３０００ｓの範囲であり、そして従来の熱的方法を使用する場合（Ｑ２＝Ｏである場合）は約２０分〜約１２０分である。
【０４１３】
【化１１４】
2008501698.tif 000114
中間体のモノ置換ピリミジン及びピリジン９、１０及び１１の変換のための方法はスキーム４に記載する通りである。Ｑ１＝Ｎである例（スキーム４ａ、４ｂ、４ｃ）はパラジウム触媒アミノ化を用いて得た。この合成手法は近年、置換アリール及びヘテロアリールのアニリン類の合成のための強力な手段として出現した（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２１９，１３１及びその参考文献を参照できる）。適切に置換されたアミン（例えば中間体１６）を、パラジウム又はＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２から選択されるがこれらに限定されない遷移金属触媒の存在下、適当な無水溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン等）中、強アルカリ金属アルコキシド塩基（例えばＮａＯｔＢｕ等）と反応させる。この工程で使用される適当なリガンドは、触媒がパラジウム誘導複合体である場合は、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｏ−トリル）３、ｔＢｕ３Ｐ，ＤＰＰＦ、Ｐ［（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ３］３Ｎ等から選択できる。
【０４１４】
あるいは、銅誘導複合体を触媒とする「ウルマン型」のアリールアミノ化のためには、使用される塩基はリガンドとしてＬ−プロリン、Ｎ−メチルグリシン又はジエチルサリシルアミドを用いた非プロトン性の極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）中のアルカリ金属炭酸塩から選択してよい（Ｄ．Ｍａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．，２００３，５，１４，２４５３−２４５５参照）。
【０４１５】
【化１１５】
2008501698.tif 000115
一般式１２〜１５の化合物はまた、反応工程の順序を逆（即ちＱ１、次いでＱ２の導入）にすることにより得てもよく、その場合、初期工程はｉＰｒＯＨ中の塩基を用いた中間体１６又は１７の何れかの導入、次いでジオキサン中４ＮのＨＣｌの添加を含む。
【０４１６】
スキーム５に示す通り、一般式２１ａ及び２１ｂの分子を得るために同様の遷移金属触媒カップリングを利用（スキーム５ａ）したが、その場合、中間体２０の「Ａｒ」置換基（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）はアルキルアミノ置換基（即ち、ＮＲａＲｂ、ここでＲａ及びＲｂは各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又は置換されたＣ１−６アルキルであるか、Ｒａ及びＲｂは窒素と一緒になって本明細書に記載した複素環を形成する）を有するアナログが形成されるように修飾する）。あるいは、例えば基質中の「Ａｒ」ヨード置換を用いながら、１８時間１１０℃で１０モル％ＣｕＩ、２０モル％１，１０−フェナントロリン、２等量のでＣｓ２ＣＯ３を利用することにより（スキーム５ｂ）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４，６，９７３−９７６参照）の記載した芳香族Ｃ−Ｏ形成のためのＣｕＩ触媒法を利用してリンカー原子を酸素とすることができる。１つの特定の実施形態は「Ａｒ」上のＨａｌ基がフェニル環のパラ位で置換されている場合である。
【０４１７】
【化１１６】
2008501698.tif 000116
化合物１２、１３、１４及び１５の特定の置換はＤ−ＮＣＯＯＲｃである場合であり、ここでＲｃはＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、各々更に置換されていることができる。この種のウレタンはＤ＝ＮＨであるスキーム３及び４に記載する中間体から直接調製できる。特定の反応において、適当な窒素保護基（例えばｔＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ等）の使用がコアを更に化学修飾する際には必要となる場合がある。脱保護は当業者のよく知る標準的な試薬（これらはメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のようなアルコール又はエーテル系溶媒中のＴＦＡ、無機酸、パラジウム／水素ガス等を包含する）を用いて行ってよい。標的分子が２保護基を含有する場合は、直交の保護の手法を採用してよい。脱保護された第２アミン（Ｄ＝ＮＨ）はその後適宜修飾することができる。
【０４１８】
スキーム６及び７はカーバメート、尿素又はアミドの形成が、不活性溶媒系中において塩基、例えば第３アミン、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の存在下に適切な反応を用いて行うことができることを示す化学過程を示している。
【０４１９】
スキーム６に示す通り、ウレタン１９は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中のＲｃＯＣＯ−ハライド（ここでＲａは上述の通り定義され、そしてハライドとはクロロ、ブロモ又はヨードであり、特に有用なものはクロロである）を用いたウレタン反応により得ることができる。適当な塩基はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、第３アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）又は芳香族アミン（例えばピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）等）を包含する。不活性溶媒は低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）または極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４２０】
【化１１７】
2008501698.tif 000117
スキーム７ａに示す通り、２２の酸性脱保護により得られるアミン中間体は官能性付与されて物質種２３により示されるアミドとなることができる。カーバメート２２をまずジオキサン中４ＮのＨＣｌ又はジクロロメタン中のＴＦＡと反応させ、そして更に塩基の存在下又は非存在下に不活性溶媒中脱水縮合剤を用いながらカルボン酸（ＲｄＣＯ２Ｈ、ここで、スキーム７ａにおいて使用した通り、ＲｄはＡｒ又はＣ１−６−アルキレン−Ａｒであり；ここでＡｒは置換又は未置換であることができ、そして本明細書に記載した通りの意味を有する）と反応させることにより本明細書のアミド２３を得る。脱水縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、ベンゾトリアゾロイルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又は１−シクロヘキシル−３−メチルポリスチレン−カルボジイミドを包含する。塩基は第３アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）を包含する。不活性溶媒は低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル溶媒（例えばアセトニトリル等）、アミド溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）及びこれらの混合物を包含する。場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ＨＯＢＴＥＲＴ−６−カルボキサミドメチルポリスチレン又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）を反応体試薬として使用できる。反応温度は約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０４２１】
【化１１８】
2008501698.tif 000118
あるいは本発明のアミド２３は不活性溶媒中において酸ハライド（例えばＲｄＣＯＣｌ）及び塩基を用いながらアミド化反応により得ることができる（スキーム７ａ）。塩基はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、第３アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）又は芳香族アミン（例えばピリジン、イミダゾール、ポリ−（４−ビニルピリジン）等）を包含する。不活性溶媒は低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ピリジン等）またはこれらの混合物を包含する。反応温度は約−２０℃〜５０℃、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。
【０４２２】
スキーム７に示す通り、アミド２３は不活性溶媒中で還元剤と反応させることにより本発明のアミン２４を得ることができる。還元剤はアルカリ金属アルミニウム水素化物（例えばリチウムアルミニウムハイドライド等）、アルカリ金属ボロハイドライド（例えばリチウムボロハイドライド等）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド（例えばリチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド等）、ジアルキルアルミニウムハイドライド（例えばジイソブチルアルミニウムハイドライド等）、ボラン、ジアルキルボラン（例えばジイソアミルボラン等）、アルカリ金属トリアルキルホウ素ハイドライド（例えばリチルムトリエチルホウ素ハイドライド等）を包含する。不活性溶媒はエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばトルエン等）またはこれらの混合物を包含する。反応温度は約−７８℃〜２００℃、例えば約５０℃〜１２０℃の範囲である。
【０４２３】
あるいは、本発明のアミン２４は酸の存在下又は非存在下、不活性溶媒中において、アルデヒド（Ｒ６ＣＨＯ）及び還元剤と共に酸脱保護第２アミン中間体を用いながら、還元的アミノ化反応により得ることができる。還元剤はトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ボラン−ピリジン複合体等を包含する。不活性溶媒は低級アルキルアルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール等）、低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）及びこれらの混合物を包含する。酸は無機酸（例えば塩酸、硫酸等）又は有機酸（例えば酢酸等）を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。更に又、この反応は場合によりマイクロ波条件下で実施することもできる。
【０４２４】
別の態様においては、２２の酸脱保護の中間体アミン生成物は塩基の存在下アルキル化剤、例えばＲ６−ハライド（ここでＲ６は置換又は未置換のＣ１−６アルキル、又は置換又は未置換のＣ１−６アルキル−Ａｒであり、そしてハライドはクロロ、ブロモ及びヨードである）を用いて直接アルキル化してアミン２４とすることができる。塩基はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）；アルキルリチウム（例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等）を包含する。不活性溶媒はエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）、アミド溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）及びこれらの混合物を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４２５】
スキーム７に示すものは、ジ置換尿素を得るための、不活性溶媒中において塩基の存在下にアルキルハライド（ここでハライドはクロロ、ブロモ又はヨードである）を用いた２３に示す尿素の窒素のアルキル化を介した別の本発明の化合物の調製である。塩基はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）；アルキルリチウム（例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等）を包含する。不活性溶媒はエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）、アミド溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）及びこれらの混合物を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４２６】
更に又スキーム８ａに示す通り、尿素２５ａは、共通の中間体１８を脱保護すること、及び、塩基の存在下又は非存在下、種々のイソシアネート（ＲａＮＣＯ、ここでＲａは本明細書に記載した意味を有する）にアミン（即ちＤ＝ＮＨ）を反応させることにより、得ることができる。適当な塩基はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、第３アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）又は芳香族アミン（例えばピリジン、イミダゾール等）を包含する。不活性溶媒は低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）または極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４２７】
【化１１９】
2008501698.tif 000119
更に又、スキーム８、ｂに示す通り、チオ尿素２５ｂは共通の中間体１８を脱保護すること、及び、塩基の存在下又は非存在下、種々のチオイソシアネート（ＲａＮＣＳ、ここでＲａは本明細書に記載した意味を有する）にアミン（即ちＤ＝ＮＨ）を反応させることにより、得ることができる。適当な塩基はアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、第３アミン（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）又は芳香族アミン（例えばピリジン、イミダゾール等）を包含する。不活性溶媒は低級炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）または極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を包含する。反応温度は約−２０℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲である。
【０４２８】
スキーム９は本発明のスキーム４におけるアリールビルディングブロックとして使用されるアラアルキルスルホン（２７）の合成を示し、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は本明細書に記載した意味を有する。これらのスルホンを調製するための共通の方法は、強酸触媒の存在下アリールスルホニルハライド又はアリースルスルホン酸を用いたスルフィドの酸化又はアレンのスルホニル化を包含する（一般的参考文献：ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｕｒ；Ｏａｅ  Ｓ．，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７７参照）。場合により２，５ジ置換されたアレン２７への旨適変換はＷａｎｇ等の方法（Ｗａｎｇ  Ｚ．；Ｂａｓｋｉｎ  Ｊ．Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２５，４４２３−４４２５参照）によりＤＭＳＯ中で５モル％（ＣｕＯＴｆ）２ＰｈＨ及び１０モル％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いながら、Ｈａｌが好ましくはヨードである熱的方法により行った。一部の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１３は相互に独立してＨ、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１及びＲ１２は共にＨであり；Ｈａｌ＝Ｂｒ，Ｉであり；そしてＱ１＝ＯＨ又はＮＨ２である。
【０４２９】
【化１２０】
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代替となる標準的な有機合成方法を用いて別の置換基をＡｒ化合物に導入してよい。リンカー原子がＱ１＝Ｎである一例においては、操作は、当業者の知る標準的なＦｍｏｃＣｌ及びＣｂｚＣｌの保護脱保護工程を用いながらアニリンのアミノ官能基を保護し（スキーム１０、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は本明細書に記載した意味を有する）、そしてその後、スキーム４に記載するもののような後の工程において脱保護アニリンを使用することにより実施してよい。あるいは、ニトリル２９は塩酸ヒドロキシルアミンを用い、そして、その後亜鉛／酢酸を用いた還元により、アミジンＡ８４、Ａ９０又はＡ１０３（表Ａ参照）に変換してよい。本発明の一部の実施形態においては、Ｒ１０はハロゲンであり、そしてＲ１３はＨ又はハロゲンである。
【０４３０】
【化１２１】
2008501698.tif 000121
３，５−オキサジアゾロ変異体の合成はスキーム１１に記載する。４−ヒドロキシピペリジン、ＣＮＢｒ誘導３６を用いたアミドキシム３４の塩化亜鉛（ＩＩ）触媒カップリングにより酸性後処理後にビルディングブロック３７が得られ、これはその後、スキーム３に示す通り記載された反応手順において利用した。
【０４３１】
【化１２２】
2008501698.tif 000122
保護基は本発明の化合物の一部の合成の間に種々の官能基に対して必要である場合がある。従って、合成変換の広範な種類のために適する代表的保護基は参照により全体が本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に開示されている。
【０４３２】
本発明は、式（Ｉ）の特定の化合物の構造的不斉の結果として生じるジアステレオマー並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離、又は、個々の異性体の選択的合成は当該分野でよく知られた種々の方法の適用により行われる。
【０４３３】
（適応症及び処置方法）
本明細書に開示した本発明の化合物のための上記した有益な用途のほかに、本発明の化合物は別の疾患の処置においても有用である。限定しないが以下に記載するものを包含する。
【０４３４】
ＩＩ型糖尿病の最も重要な病態は標的組織における減損インスリンシグナリング（「インスリン抵抗性」）及び高血糖のシグナルに応答して適切な程度のインスリンを分泌する膵臓のインスリン産生細胞の不全である。後者を処置するための現在の治療薬は内因性インスリン貯蔵分の放出をトリガーするβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのインヒビター又は内因性インスリンの投与を包含する。これらの何れも血中グルコース濃度の十分な正常化を達成しておらず、そして共に低血糖症を誘導する危険性を有している。これらの理由のため、グルコース依存性の作用において機能する医薬品、即ち、グルコースシグナリングの強化物質を開発することに強い関心がもたれている。この様相において機能する生理学的シグナリング系は十分特性化されており、そして腸ペプチドであるＧＬＰ１、ＧＩＰ及びＰＡＣＡＰを包含する。これらのホルモンはその同族体Ｇ蛋白カップリングレセプターを介して機能し、膵臓β細胞におけるｃＡＭＰの生産を刺激する。増大したｃＡＭＰは絶食時又は食前の状態においてインスリンの放出の刺激をもたらすとは考えられない。しかしながら、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネル、電圧感受性カリウムチャンネル及びエキソサートーシスの機序を包含するｃＡＭＰシグナリングの一連の生化学的標的は、食後グルコース刺激へのインスリン分泌応答が顕著に増大されるような方法で修飾される。従って、新しい同様に機能するβ細胞ＧＰＣＲ、例えばＲＵＰ３のアゴニストはＩＩ型糖尿病において、内因性インスリンの放出を促進し、その結果正常血糖を誘発すると考えられる。
【０４３５】
例えばＧＬＰ１刺激の結果としての増大したｃＡＭＰがβ細胞の増殖を誘発し、β細胞の死滅を抑制し、これにより島体積を改善することも明らかになっている。β細胞体積に対するこの正の作用は不十分なインスリンが生産されるＩＩ型糖尿病、及びβ細胞が不適切な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。
【０４３６】
一部のβ細胞ＧＰＣＲ、例えばＲＵＰ３はまたそれらが飢餓感、満腹感、低下した摂食量、体重及びエネルギー消費の制御又は低減をモジュレートする視床下部にも存在する。従って、視床下部循環内のその機能があれば、これらのレセプターのアゴニスト、又は逆アゴニストは飢餓感を軽減し、満腹感を促進し、従って体重をモジュレートする。
【０４３７】
代謝疾患は他の生理学的系に対して負の影響を示すことも十分明らかになっている。即ち、多重疾患状態（例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症、肥満または「Ｘ症候群」における心臓血管疾患）又は糖尿病に二次的に生じることが明確な二次的疾患（例えば腎臓病、末梢神経障害）の同時発症が頻繁である。即ち、糖尿病状態の効果的な処置はこのような相互連結した疾患状態に対しても有利であると期待される。
【０４３８】
本発明の一部の実施形態においては、代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、特発性１型糖尿病（１ｂ型）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば壊死及びアポトーシス）、脂質代謝異常症、食後の脂血症、グルコース耐性（ＩＧＴ）減損の状態、空腹時血漿中グルコース減損の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高グリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝減損、グルコース耐性減損の状態、空腹時血漿中グルコース減損の状態、肥満、勃起不全、皮膚及び結合組織の障害、足潰瘍及び潰瘍性結腸炎、内皮機能不全及び血管コンプライアンス減損である。
【０４３９】
本発明の１つの態様は本明細書に記載した化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を代謝関連障害の処置の必要な個体に投与することを含むその個体におけるその処置のための方法に関する。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高血糖症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高脂血症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高トリグリセリド血症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は脂質代謝異常症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＸ症候群である。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０４４０】
本発明の１つの態様は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を摂食量の低減の必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような低減の方法に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０４４１】
本発明の１つの態様は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を満腹感の誘導が必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような誘導の方法に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０４４２】
本発明の１つの態様は本発明の化合物又はその薬学的組成物の治療有効量を体重増加を制御又は低下させる処置が必要な個体に投与することを含む個体におけるそのような処置の方法に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０４４３】
本発明の一部の実施形態は約１８．５〜約４５のボディマス指数をヒトが有する場合の方法に関する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４４４】
本発明の１つの態様は請求項１〜１２７記載の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触させることを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法に関する。一部の実施形態においては、化合物はアゴニストである。一部の実施形態においては、化合物は逆アゴニストである。一部の実施形態においては、化合物はアンタゴニストである。一部の実施形態においては、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは代謝関連障害及びその合併症の処置である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高血糖症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高脂血症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は高トリグリセリド血症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩ型糖尿病である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害は脂質代謝異常症である。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＸ症候群である。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０４４５】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体の摂食量を低減する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４４６】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体において満腹感を誘導する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４４７】
本発明の一部の実施形態は本発明の化合物にＲＵＰ３レセプターを接触することを含む個体においてそのレセプターをモジュレートする方法を包含し、ここで、ＲＵＰ３レセプターのモジュレーションは個体において体重増加を制御又は低減する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４４８】
本発明の１つの態様は代謝関連の障害を処置する場合に使用するための医薬品の製造のための本明細書に記載した化合物の使用に関する。一部の実施形態においては、代謝関連の障害はＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群である。
本発明の１つの態様は個体の摂食量を低減する場合に使用するための医薬品の製造のための本明細書に記載した化合物の使用に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４４９】
本発明の１つの態様は個体において満腹感を誘導する場合に使用するための医薬品の製造のための本明細書に記載した化合物の使用に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４５０】
本発明の１つの態様は個体において体重増加を制御又は低減する場合に使用するための医薬品の製造のための本明細書に記載した化合物の使用に関する。一部の実施形態においては、個体は哺乳類である。一部の実施形態においては、哺乳類はヒトである。一部の実施形態においては、ヒトは約１８．５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約２５〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３０〜約４５のボディマス指数を有する。一部の実施形態においてはヒトは約３５〜約４５のボディマス指数を有する。
【０４５１】
本発明の１つの態様は、治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法における使用のための本明細書に記載した化合物に関する。
【０４５２】
本発明の１つの態様は、治療によりヒト又は動物の身体の代謝関連障害を処置する方法における使用のための本明細書に記載した化合物に関する。
薬学的組成物及び塩
本発明の別の態様は式（Ｉ）又は本明細書に開示した何れかの式の化合物１つ以上及び薬学的に受容可能なキャリア１つ以上を含む薬学的組成物に関する。本発明の一部の実施形態は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０４５３】
本発明の一部の実施形態は本明細書に開示した化合物の実施形態の何れかによる化合物少なくとも１つ以上及び薬学的に受容可能なキャリアを混合することを含む薬学的組成物の製造方法を包含する。
【０４５４】
処方物は何れかの方法により、典型的には活性化合物を液体又は微細分割の固体のキャリア、又は両方と、必要な比率において均一に混合し、そして必要に応じて、形成された混合物を所望の形状に成型することにより調製してよい。
【０４５５】
従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、許容される水和剤、錠剤用潤滑剤及び錠剤崩壊剤を経口投与用の錠剤およびカプセルにおいて使用してよい。経口投与用の液体処方物は溶液、乳液、水性又は油性の懸濁液及びシロップの形態であってよい。あるいは経口用処方物は使用前に水又は他の適当な液体ベヒクルで希釈再調製することができる乾燥粉末の形態であってよい。別の添加剤、例えば懸濁剤又は乳化剤、非水性ベヒクル（例えば食用油）、保存料及びフレーバー及び着色料を液体処方物に添加してよい。非経口剤型は本発明の化合物を適当な液体ベヒクルに溶解し、滅菌濾過した後に適切なバイアル又はアンプルに充填密封することにより調製してよい。これらは剤型調製のための当該分野でよく知られた多くの適切な方法の数例のみである。
【０４５６】
本発明の化合物は当該分野でよく知られた手法を用いて薬学的組成物に処方物することができる。本明細書に記載したもの以外の適当な薬学的に受容可能なキャリアは当該分野でよく知られており；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ）を参照できる。
【０４５７】
処置に用いるためには本発明の化合物を代替用途において原体として、又は純粋な化学物質として投与することも可能であるが、化合物又は活性成分は更に薬学的に受容可能なキャリアを含む医薬品処方物又は組成物として提供することが好ましい。
【０４５８】
本発明は更に本発明の化合物又は薬学的に受容可能なその塩又は誘導体を薬学的に受容可能なキャリア及び／又は予防用成分１つ以上と共に含む医薬品処方物を提供する。キャリアは処方物の他の成分と適合性があり、そしてそのレシピエントに対して有害とならないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０４５９】
医薬品処方物は経口、直腸内、経鼻、局所（例えば口内又は舌下）、膣内又は非経口（例えば筋肉内、皮下及び静脈内）の投与に適するか、又は、吸入、吸引によるか、又は経皮パッチによる投与に適する形態のものを包含する。経皮パッチは、薬剤の分解を最小限にしながら効率的な様相において吸収分の薬剤を提供することにより、薬剤を制御された速度で放散する。典型的には経皮パッチは不透過性の裏材層、単回感圧接着剤及び離型ライニングを有する除去可能な保護層を含む。当該分野の要求に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な手法は当業者のよく知るとおりである。
【０４６０】
即ち本発明の化合物を従来の補助剤、キャリア又は希釈剤と共に医薬品処方物及びその単位剤型内に入れ、そしてそのような形態において、固体、例えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、ゲル又はこれらを充填したカプセルとして、全て経口用に、直腸内投与のためには座剤の形態で；又は、非経口（例えば皮下）用途のためには滅菌注射溶液の形態で使用してよい。このような薬学的組成物及びその単位剤型は従来の成分を従来の比率において、別の活性化合物又は原体の存在下又は非存在下に含んでよく、そしてそのような単位剤型は使用されるべき意図する一日当たり用量範囲に相応する何れかの適当な有効量の活性成分を含有してよい。
【０４６１】
経口投与のためには、薬学的組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは活性成分の特定の量を含有する投与単位の形態で製造する。このような投与単位の例はカプセル、錠剤、粉末又は懸濁液であり、これと共に、従来の添加剤、例えば乳糖、マンニトール、コーンスターチ又はバレイショ澱粉；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショ澱粉又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；及び、潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムを使用する。活性成分はまた組成物として注射により投与してよく、その場合、例えば、生理食塩水、デキストロース又は水を適当な薬学的に受容可能なキャリアとして使用してよい。
【０４６２】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なその塩及び溶媒和物を含めて、薬学的組成物中の活性成分として、特にＲＵＰ３レセプター調節因子として、使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬学的組成物」の意味内において定義され、そして、薬学的な利益をもたらさないものとして一般的に認識されている「不活性な成分」とは逆に、一次的な薬理学的作用を与える薬学的組成物の成分を意味する。
【０４６３】
本発明の化合物を使用する際の用量は広範に変動することができ、そして慣用的であり医師の知る通り、各個々の症例における個体の状態に適合させる。例えば処置すべき病気の性質及び重症度により、患者の状態により、使用する化合物により、又は急性又は慢性の疾患状態を処置するのか予防を行うのか、又は、別の活性化合物を本発明の化合物に加えて投与するかどうかにより、変動する。本発明の代表的な用量は、例えば約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及び、約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇであるがこれらに限定されない。特に比較的大量が必要と思われる場合は、１日に複数回投薬、例えば２、３又は４投薬を行ってよい。個体に応じて、そして患者の担当医又は介護者が適切と思う場合は、本明細書に記載した用量から上方又は下方への変動が必要である場合がある。
【０４６４】
処置において使用するために必要な活性成分又はその活性な塩又は誘導体の量は選択された特定の塩によるのみならず、投与経路、処置すべき状態の性質、及び患者の年齢及び状態により変動し、そして、究極的には、担当する医師又は臨床担当者の判断による。一般的に、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたインビボのデータを、他のもの、例えばヒトに当てはめる方法は当業者のよく知るとおりである。典型的には、動物モデルは例えば後述する実施例５に記載するげっ歯類糖尿病モデル（並びに当該分野でよく知られた他の動物モデル、例えばＲｅｅｄ  ａｎｄ  Ｓｃｒｉｂｎｅｒ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１，１９９９，７５−８６に報告されているもの）を包含する。一部の状況においては、このような当てはめは、単に該当するモデルにおける動物の体重を他の動物、例えば哺乳類、好ましくはヒトと比較することに基づく場合があるが、より頻繁には、このような当てはめは単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因を組み込んでいる。代表的な要因は例えば患者の型、年齢、体重、性別、食餌及び医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的問題、例えば使用する特定の化合物の活性、薬効、薬物動態及び毒性学的な側面、薬物送達系を利用するかどうか、急性又は慢性の疾患状態を処置するのか予防を行うのか、又は、別の活性化合物を式（Ｉ）の化合物に加えて又は薬剤複合物の一部として投与するかどうか等である。本発明の化合物及び／又は組成物を用いて疾患状態を処置するための用量用法は上記したような種々の要因に応じて選択される。即ち、使用される実際の用量用法は広範に変動してよく、従って、好ましい用量用法から外れる場合があり、これらの典型的な範囲の外にある用量用法は適宜試験され、本発明の方法において使用してよいことは当業者のよく知るとおりである。
【０４６５】
所望の用量は好都合には、単回用量において、又は、適切な間隔を置いて投与される分割用量として、例えば、一日当たり、２、３、４以上のサブ用量として提供してよい。サブ用量自体を更に例えば多数回の個別の適当に間隔をあけた投与に分割してよい。一日当たり用量は、特に適切と見なされた場合に比較的大量を投与する際に、数回、例えば２、３又は４部分の投与に分割することができる。適切には、個体の挙動に応じて、示された一日当たり用量は上方又は下方への変動が必要である場合がある。
【０４６６】
本発明の化合物は広範な種類の経口及び非経口の剤型において投与することができる。以下の剤型は、活性化合物として本発明の化合物又は本発明の化合物薬学的に受容可能な塩のいずれかを含んでよいことは当業者のよく知るとおりである。
【０４６７】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、適当な薬学的に受容可能なキャリアの選択肢は、固体、液体又は両方の混合物であることができる。固体形態の調製物は粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒を包含する。固体キャリアは希釈剤、フレーバー剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化物質としても機能してよい物質１つ以上であることができる。
【０４６８】
粉末においては、キャリアは微細分割された活性化合物との混合物としての微細分割固体である。
【０４６９】
錠剤においては、活性化合物は適当な比率において必要な結合能力を有するキャリアと混合し、そして所望の形状及び大きさに圧縮成型される。
【０４７０】
粉末及び錠剤は活性化合物の種々のパーセント量を含有してよい。粉末又は錠剤中の代表的な量は活性化合物０．５〜約９０％を含有してよいが；この範囲外の量が必要となる場合は当業者のよく知る通りである。粉末及び錠剤のための適当なキャリアは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製物」という用語はキャリアの存在下または非存在下で活性化合物がそれと会合することになるあるキャリアにより包囲されたカプセルを与えるキャリアとしてのカプセル化剤を用いた活性化合物の処方物を包含する。同様にカシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与用に適する固体形態として使用することができる。
【０４７１】
座剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物をまず溶融し、そして活性化合物を攪拌等によりそこに均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、放冷することにより固化させる。
【０４７２】
膣内投与に適する処方物は適切な当該分野でよく知られたキャリアを活性成分以外に含有するペサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供される。
【０４７３】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液及び乳液、例えば水又は水／ポリエチレングリコールの溶液を包含する。例えば、非経口用の注射液調製物は水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方物できる。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤又は水和剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られるとおり処方物してよい。滅菌注射用調製物は又非毒性の非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中、例えば１，３−ブタンジオールの溶液としての滅菌注射用溶液又は懸濁液であってよい。使用してよい許容されるベヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。更に又滅菌された固定油も溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。この目的のためには、何れかの商標名の固定油、例えば合成のモノ−又はジグリセリドを使用してよい。更に又、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製において使用される。
【０４７４】
即ち本発明の化合物は非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）のために処方物してよく、そして、アンプル、充填済みシリンジ、小容量注入剤中の単位用量形態において、又は、多用量容器中で、保存料を添加しながら提供してよい。薬学的組成物は油性又は水性のベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳液の形態を取ってよく、そして、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方物用物質を含有してよい。あるいは、活性成分は使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌発熱物質非含有水で希釈再調整するための、滅菌固体の無菌的単離により、又は、溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってよい。
【０４７５】
経口使用に適する水性の処方物は水に活性化合物を溶解又は懸濁させ、そして適当な着色料、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を所望に応じて添加することにより調製できる。
【０４７６】
経口使用に適する水性の懸濁液は粘稠な物質、例えば、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他のよく知られた懸濁剤と共に水中に微細分割活性化合物を分散させることにより製造できる。
【０４７７】
使用直前に、経口投与用の液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の処方物もまた包含される。このような液体形態は溶液、懸濁液及び乳液を包含する。これらの調製物は活性化合物のほかに着色料、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０４７８】
表皮への局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローション又は経皮パッチとして処方してよい。
【０４７９】
軟膏及びクリームは例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加しながら水性又は油性の基剤を用いて処方してよい。ローションは水性又は油性の基剤を用いて処方してよく、そして一般的に１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含有する。
【０４８０】
口内での局所投与に適する処方物としては、風味をつけた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性因子を含有するロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性の基剤中に活性成分を含む錠剤；及び適当な液体キャリア中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０４８１】
溶液又は懸濁液は従来の手段、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーにより、鼻腔に直接適用する。処方物は単一用量又は多用量の形態で提供してよい。点滴器又はピペットの後者の場合は、このことは、患者が溶液又は懸濁液の適切な所定容量を投与することにより達成され得る。スプレーの場合はこれは例えば計量霧状化スプレーポンプを用いて行ってよい。
【０４８２】
気道への投与もまた、活性成分が適当な高圧ガスと共に加圧パック内に提供されるエアロゾル処方物により達成され得る。式（Ｉ）の化合物又はそれを含む薬学的組成物はエアロゾル、例えば鼻用エアロゾルとして、又は、吸入により投与され、これは例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器又は乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとしての式（Ｉ）の化合物の投与のための医薬品形態は当業者に周知の方法により調製できる。その調製のためには、例えば水、水／アルコール混合物又は適当な生理食塩溶液中の式（Ｉ）の化合物の溶液又は分散物を、慣用的な添加剤、例えばベンジルアルコール又は他の適当な保存料、生体利用性を増大させるための吸収増強剤、可溶化剤、分散剤及び他のもの、そして、適宜、慣用的な高圧ガス、例えば二酸化炭素、ＣＦＣ、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン等を用いながら使用することができる。エアロゾルは好都合にはレシチンのような界面活性因子も含有してよい。薬剤の用量は計量弁を配設することにより制御してよい。
【０４８３】
気道への投与を意図した処方物（鼻内用処方物が挙げられる）においては、化合物は一般的に例えば１０ミクロン以下のオーダーの小型粒径を有する。このような粒径は、当該分野で知られた手段（例えば、微粉化）により得てよい。所望により、活性成分の持続放出をもたらすように適合された処方物を使用してよい。
【０４８４】
あるいは、乾燥粉末、例えば適当な粉末基剤（例えば乳糖、澱粉、澱粉誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）））中の化合物の粉末混合物の形態で活性成分を提供してよい。好都合には粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ中、又は、粉末が吸入器により投与され得るブリスタ包装により単位用量形態で提供してよい。
【０４８５】
医薬品調製物は好ましくは単位剤型とする。このような形態において、調製物は活性成分の適量を含有する単位用量に細分される。単位剤型はパッケージが調製物の個々の分量を含有するパッケージ調製物、例えば小包になった錠剤、カプセルおよびバイアル又はアンプル中の粉末であることができる。また単位剤型は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであってもよく、包装形態における任意のこれらの適切な数であってもよい。
【０４８６】
経口投与用の錠剤又はカプセル及び静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【０４８７】
本発明の化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸及び有機酸が挙げられる）から調製された薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）として存在してよい。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
酸付加塩は化合物の合成の直接産物として得てよい。代替法においては、遊離の塩基は適切な酸を含有する適当な溶媒に溶解され得、そして溶媒を蒸発させることにより、あるいは、他の方法で塩と溶媒を分離することにより塩を単離してよい。本発明の化合物は当業者に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒と溶媒和物とを形成させてよい。
【０４８９】
さらに、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な塩基付加塩として、必要に応じて存在し得る。例えば、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製され得るか、あるいは、酸性の部分（例えば、カルボン酸）と、適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）またはアンモニア、有機一級アミン、有機二級アミンもしくは有機三級アミンとを反応させることにより個々に調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属ベースの陽イオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等）並びに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンの陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。
【０４９０】
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は当該分野で知られた特定の化学基を用いて修飾されている化合物をいい、そして個体に投与された場合に、これらの基は生体内変換を起こして親化合物となる。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を改変又は排除する一過性の様式で使用される特殊な非毒性の保護基を１つ以上含有する本発明の化合物と見なすことができる。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」の手法を利用することにより経口吸収を促進することができる。詳細な考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方が、参照としてそれらの全体が本明細書に援用される）に記載される。
【０４９１】
本発明の一部の実施形態は、「併用治療」のための薬学的組成物を製造する方法を包含し、この方法は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかにしたがう少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載の少なくとも１つの公知の因子および薬学的に受容可能なキャリアとともに混合する工程を包含する。
【０４９２】
一部の実施形態においては、薬剤はスルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（即ちＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、コレステロール低下薬物（例えば、フィブリン酸（例えば、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート等）；胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール等）；及びナイアシン）、抗血小板剤（例えば、アスピリン及びアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト、例えばクロピドグレル、チクロピジン等）、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト及びアジポネクチンからなる群より選択される。
【０４９３】
ＲＵＰ３レセプター調節因子が薬学的組成物中の活性成分として利用される場合、それらはヒトのみにではなく他の非ヒト哺乳類における使用も同様に意図している。実際、動物保健管理の領域における最近の進歩により、家畜（例えばネコ及びイヌ）の肥満の処置のためのＲＵＰ３レセプター調節因子のような活性因子の使用、及び疾患や障害が顕在化していない他の家畜動物（例えば食用動物、例えばウシ、ニワトリ、魚類等）におけるＲＵＰ３レセプター調節因子の使用について考慮することが命ぜられる。このような状況におけるこれらの化合物の有用性を、当業者は容易に理解する。
【０４９４】
（併用治療）
本発明の文脈においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的組成物は本明細書に記載したＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患、状態及び／又は障害の活動性を調節するために利用することができる。ＲＵＰ３レセプター媒介性の疾患の活動性を調節する例としては、代謝関連の障害の処置を包含する。代謝関連の障害としては、例えば、高脂血症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、及びこれに関連する状態（例えば、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば壊死及びアポトーシス）、脂質代謝異常症、食事性脂血症、グルコース耐性（ＩＧＴ）障害の状態、空腹時の血漿中グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時の血漿中グルコース障害の状態、肥満、勃起不全、皮膚及び結合組織の障害、足潰瘍及び潰瘍性結腸炎、内皮機能不全及び血管コンプライアンス障害であるが、これらに限定されない）などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、代謝関連障害としては、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症およびＸ症候群が挙げられる。ＲＵＰ３レセプター媒介疾患の活動性を調節する別の例としては、摂食量を低減すること、飽和（すなわち、豊満感）を誘導すること、体重増加を制御すること、体重を低減すること及び／又はレシピエントが体重を低減及び／又は維持するように代謝に影響を与えることによる、肥満及び／又は体重超過の処置が挙げられる。
【０４９５】
本発明の化合物は唯一の活性な薬剤として投与すること（即ち単剤治療）ができるが、それらは又、本明細書に記載した疾患／状態／障害の処置のための別の薬剤と組み合わせて使用すること（即ち併用治療）もできる。従って、本発明の別の態様は、代謝関連の障害又は体重関連の障害（例えば、肥満）の予防及び／又は処置する方法を包含し、この方法は、本明細書に記載したさらなる薬剤１つ以上と組み合わせて本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の治療有効量を、予防及び／又は処置を必要とする個体に投与する工程を包含する。
【０４９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤は抗肥満剤、例えばアポリポ蛋白−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みインヒビター（例えばシブトラミン）、交感神経様作用因子、β３アドレナリンレセプターアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えばブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト［例えばＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢ蛋白）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えばテトラヒドロリプスタチン、即ちオリスタット）、食欲インヒビター（例えばボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺様作用（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）因子、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えばＲｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ及びＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨより入手可能なＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連蛋白（ＡＧＲＰ）、ｇｈｒｅｌｉｎレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作用性食欲インヒビター（例えばフェンテルミン、マチンドール等）及び食欲低下剤（例えばブプロピオン）を包含する。
【０４９７】
他の抗肥満剤、例えば後述するもの、当業者によりよく知られており、あるいは、本開示を鑑みれば容易に明確になる。
【０４９８】
一部の実施形態においては、抗肥満剤はオリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン及びシュードエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態においては、本発明の化合物及び併用治療は運動及び／又は目的にかなった食事と組み合わせて投与される。
【０４９９】
本発明の化合物と他の抗肥満剤、食欲インヒビター、食欲低下剤及び関連の薬剤との併用治療の範囲は、上記したものに限定されず、原則として体重過剰及び肥満の個体の処置のために有用なあらゆる薬剤又は薬学的組成物との任意の組み合わせも包含することが理解される。
【０５００】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗肥満剤以外の他の適当な薬剤は代謝関連障害及び／又はその合併症（例えば、うっ血性心不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常症、Ｘ症候群、網膜症、腎症および神経障害が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用な薬剤を包含する。本明細書に記載する１つ以上の疾患の処置は、当該分野において公知である、薬物（以下に言及されるが、これらに限定されない）の分類に属する１つ以上の薬剤の使用を包含する：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（即ちＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、コレステロール低下薬物（例えばフィブリン酸（例えば、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート等）；胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール等）；及びナイアシン）、抗血小板剤（例えばアスピリン及びアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト、例えばクロピドグレル、チクロピジン等）、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト及びアジポネクチン。本発明の１つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載した薬物の分類の１つ以上に属する薬剤と組み合わせて使用できる。
【０５０１】
本発明の化合物と他の薬剤との併用治療の範囲は、本明細書において前述又は後述するものに限定されず、原則として、代謝関連障害に関連する疾患、状態又は障害の処置のために有用なあらゆる薬剤又は薬学的組成物との任意の組み合わせも包含する。
【０５０２】
本発明の一部の実施形態は、本明細書に記載した疾患、障害、状態又はその合併症を処置する方法を包含し、この方法は、このような処置を必要とする個体に、本発明の化合物の治療有効量又は治療有効用量と、以下からなる群より選択される少なくとも１つの薬剤とを組み合わせて投与する工程を包含する：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（即ちＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、コレステロール低下薬物（例えばフィブリン酸、例えばフェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート等；胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール等；及びナイアシン）、抗血小板剤（例えばアスピリン及びアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト、例えばクロピドグレル、チクロピジン等）、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト及びアジポネクチン。一部の実施形態においては、本発明の方法は本発明の化合物を包含し、そして薬剤は別途投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物及び薬剤は共に投与される。
【０５０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、スルホニル尿素が挙げられる。スルホニル尿素（ＳＵ）は細胞膜内のＳＵレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例としては、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及び当該分野で知られた他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０５０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、メグリチニドが挙げられる。メグリチニドはインスリン分泌促進薬の新規クラスを代表する安息香酸誘導体である。これらの薬剤は食後の高血糖症を標的とし、ＨｂＡｌｃの低下においてはスルホニル尿素に匹敵する薬効を示す。メグリチニドの例としては、レパグリニド、ナテグリニド及び当該分野で知られた他のメグリチニドが挙げられる。
【０５０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、ビグアニドが挙げられる。ビグアニドは、嫌気的解糖を刺激し、末梢組織中のインスリンへの感受性を増大させ、腸からのグルコースの吸収を阻害し、肝の糖生成を抑制し、そして脂肪酸の酸化を阻害する薬剤のクラスを代表する。ビグアニドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン及び当該分野で知られた他のビグアニドが挙げられる。
【０５０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、α−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは膵臓及び小腸におけるα−アミダーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼ等のような消化酵素を競合的に阻害する。α−グルコシダーゼインヒビターによる可逆的阻害は澱粉及び糖類の消化を遅延させることにより血中グルコースレベルを遅滞させるか、減少させるか、又は他の態様で低減させる。α−グルコシダーゼインヒビターの例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（一般名：ボグリボース）、ミグリトール及び当該分野で知られた他のα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０５０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（即ちＰＰＡＲ−γ）アゴニストが挙げられる。ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γアゴニストは核レセプターＰＰＡＲ−γを活性化し、これにより、グルコース産生、輸送及び利用の制御に関与するインスリン応答性の遺伝子の転写を調節する化合物のクラスを代表する。このクラス内の薬剤はまた、脂肪酸代謝の調節を促進する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザール、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６及び当該分野で知られたＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０５０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターはヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属するスタチン化合物とも称される薬剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素はコレステロールの生合成の律速となる酵素である。スタチン類はＬＤＬレセプターの活性をアップレギュレートすることにより血清中ＬＤＬ濃度を低下させ、そして血液からのＬＤＬの消失に関与している。スタチン化合物の一部の代表的な例としては、ロスバスタチン、プラバスタチン及びそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ＢＭＳの「スーパースタチン」及び当該分野で知られたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが挙げられる。
【０５０９】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、フィブリン酸が挙げられる。フィブリン酸化合物は肝臓のトリグリセリドの合成及び分泌を阻害し、そしてリポ蛋白リパーゼを活性化することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属する。フィブリン酸はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを活性化し、リポ蛋白リパーゼ発現を誘導することがわかっている。フィブリン酸化合物の例としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、及び当該分野で知られたフィブリン酸が挙げられる。
【０５１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターが挙げられる。アンジオテンシン変換酵素インヒビターはアンジオテンシン変換酵素を阻害することにより血中グルコースレベルを部分的に低下させ、そして血圧を低下させる薬物のクラスに属する。アンジオテンシン変換酵素インヒビターの例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル；ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及び当該分野で知られたアンジオテンシン変換酵素インヒビターが挙げられる。
【０５１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストはアンジオテンシンＩＩレセプターサブタイプ１（即ちＡＴ１）を標的とし、高血圧に対して有益な作用を示す。アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例としては、ロサルタン（及びそのカリウム塩型）及び当該分野で知られたアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが挙げられる。
【０５１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、スクアレン合成インヒビターが挙げられる。スクアレン合成インヒビターは、スクアレンの合成を阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物のクラスに属する。スクアレン合成インヒビターの例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、１カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）及び当該分野で知られたスクアレン合成インヒビターが挙げられる。
【０５１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適当な薬剤としては、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、インスリン分泌促進薬（例えばＧＬＰ−１アゴニスト；エキセンジン−４；インスリノトロピン（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼインヒビター（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼインヒビター（例えばエゼチミブ、エフルシミブ等の化合物）、コレステロール吸収インヒビター（例えばエゼチミブ、パマケシド等の化合物）、コレステロールエステル転移蛋白インヒビター（例えばＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴＥＲＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１等の化合物）、ミクロソームトリグリセリド転移蛋白インヒビター（例えばイムプリタピド等の化合物）、コレステロール調節因子（例えばＮＯ−１８８６等の化合物）、胆汁酸調節因子（例えばＧＴ１０３−２７９等の化合物）、インスリンシグナル伝達経路調節因子、例えばプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）のインヒビター、非低分子模倣性化合物（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｍｏｌ．ｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｄｓ．）及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）のインヒビター、調節不全の肝グルコース生産に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のインヒビター、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）のインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）のインヒビター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のインヒビター、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）インヒビター、インスリン感受性増強剤、インスリン分泌増強剤、胃空虚化インヒビター、α２−アドレナリンアンタゴニストおよびレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１４】
本発明によれば、併用は、それぞれの活性化合物と、上記した生理学的に許容されるキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤等の全てとを共に混合するか、又はこれらとを個々に混合し、そして混合物を経口又は非経口のいずれかで薬学的組成物として投与することにより使用され得る。式（Ｉ）の化合物又は化合物の混合物を別の活性化合物との併用治療として投与する場合は、治療薬は同時又は異なる時間に与えられる別の薬学的組成物として処方され得るか、又は、治療薬は単一の組成物として与えられ得る。
【０５１５】
（他の用途）
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の放射標識化合物に関し、これは、放射能画像化（ｒａｄｉｏ−ｉｍａｇｉｎｇ）においてのみ有用ではなく、ヒトを含む組織試料におけるＲＵＰ３レセプターに局在して定量するためのインビトロ及びインビボの両方でのアッセイ、及び、放射標識化合物の結合を阻害することによりＲＵＰ３レセプターリガンドを同定するためのアッセイにおいても有用である。本発明のさらなる目的はこのような放射標識化合物を包含する新しいＲＵＰ３レセプターアッセイを開発することである。
【０５１６】
本発明は式（Ｉ）の同位体標識化合物及び本明細書に記載した何れかの亜種（例えば、式（Ｉａ）〜式（ＩＩＩｏ）であるが、これらに限定されない）を包含する。「同位体的」又は「放射標識」の化合物とは、原子１つ以上が自然界に典型的に存在する（天然に存在する）原子の質量又は質量数とは異なる原子の質量又は質量数を有する原子により置き換えられるか、置換されているという事実以外は、本明細書に開示した化合物と同一であるものである。本発明の化合物に取り込まれ得る適当な放射性核種としては、２Ｈ（重水素についてはＤとも標記される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも標記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射標識化合物に取り込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロのＲＵＰ３レセプター標識及び競合アッセイの場合は、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを取り込む化合物が一般的に最も有用である。放射画像化用途のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０５１７】
「放射標識」又は「標識された化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を取り込んでいる式（Ｉ）の化合物であり、一部の実施形態においては、放射性核種は３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。本発明の特定の同位体標識化合物は化合物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。一部の実施形態においては放射性核種３Ｈ及び／又は１４Ｃ同位体がこれらの試験において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）による置換により、より高度な代謝安定性（例えば増大したインビボ半減期又は低減した用量必要性）に起因する特定の治療上の利点が得られ得、そして従って、一部の状況においては好ましくあり得る。本発明の同位体標識された化合物は一般的に非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置き換えることにより上記スキーム及び後述の実施例に開示するものと類似の操作法に従うことにより製造することができる。有用な別の合成方法は後述するとおりである。さらに、本発明の化合物中に示す原子の全てはその原子の最も一般的に存在する同位体、又は、より稀な放射性同位体または非放射活性の同位体の何れかであることができる。
【０５１８】
有機化合物に放射性同位体を取り込むための合成方法は本発明の化合物に適用され、そして当該分野で周知である。例えば標的分子に活性レベルのトリチウムを取り込むこれらの合成方法は以下の通りである。
【０５１９】
Ａ．トリチウムガスを用いた接触還元−この操作法は通常は高い比活性の生成物をもたらし、ハロゲン化又は不飽和の前駆体を必要とする。
【０５２０】
Ｂ．ナトリウムボロハイドライド［３Ｈ］を用いた還元−この操作法はむしろ安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元性の官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０５２１】
Ｃ．リチウムアルミニウムハイドライド［３Ｈ］を用いた還元−この操作法はほぼ理論的な非活性で生成物を与える。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元性の官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０５２２】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この操作法では適当な触媒の存在下、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露する。
【０５２３】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この操作法は、高い比活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で適切な前駆体を処理することによりＯ−メチル又はＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために通常使用される。この方法は一般的に例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌのようなより高い比活性を可能にする。
【０５２４】
標的分子へ活性レベルの１２５Ｉを取り込むための合成方法は例えば以下の通りである。
【０５２５】
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒの反応等−この操作法はアリールまたはヘテロアリールのアミンをジアゾニウム塩（例えば、テトラフルオロボレート塩）に変換し、その後Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な操作法はＺｈｕ，Ｄ．−Ｇ．等によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，９４３−９４８において報告されている。
【０５２６】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この操作法はＣｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．等がＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９．４２．Ｓ２６４−Ｓ２６６において報告しているフェノールのオルト位における１２５Ｉの取り込みを可能とする。
【０５２７】
Ｃ．１２５Ｉによるアリール及びヘテロアリールのブロミド交換−この方法は一般的に２工程の方法である。第１の工程は例えばトリアルキルスズハライド又はヘキサアルキルジスズ［例えば（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下、Ｐｄ触媒反応［即ちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いるか、又は、アリール又はヘテロアリールリチウムを介したアリール又はヘテロアリールのブロミドから対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な操作法はＢａｓ，Ｍ．−Ｄ．等によりＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２において報告している。
【０５２８】
式（Ｉ）の放射標識ＲＵＰ３レセプター化合物は化合物の同定／評価のためのスクリーニング試験において使用できる。一般的に、新しく合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）はＲＵＰ３レセプターへの「式（Ｉ）の放射標識化合物」の結合を低減するその能力に関して評価することができる。従って、ＲＵＰ３レセプターへの結合に関して「式（Ｉ）の放射標識化合物」と競合する試験化合物の能力はその結合親和性に直接関連している。
【０５２９】
本発明の標識化合物はＲＵＰ３レセプターに結合する。１つの実施形態において、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態においては標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、更に別の実施形態においては標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、更に別の実施形態においては標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、また更に別の実施形態においては標識化合物は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０５３０】
開示したレセプター及び方法の他の使用は本明細書の開示を特に鑑みれば当業者に明らかとなる。
【０５３１】
認識されている通り、本発明の方法の工程は、何れかの特定の回数において、又は、何れかの特定の順序において実施する必要はない。本発明のさらなる目的、利点及び新しい特徴は以下の実施例を試験すれば当業者に明らかとなるが、これらは本発明を説明するものであって、限定する意図はない。
【実施例】
【０５３２】
実施例は本発明を更に規定するために提供され、本発明はこれらの実施例の特定要件に限定されない。
【０５３３】
（実施例１）
ＲＵＰ３用の９６穴サイクリックＡＭＰメンブレンアッセイ
材料：
１）アデニルサイクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイキット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製−９６穴（ＳＭＰ００４Ｂ）及び１２５Ｉトレーサー（ＮＥＸ１３０）はキット付属品。冷蔵庫中で箱に入れて保管、フラッシュプレートは露光させない。
２）ホスホクレアチン−Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９３６
３）クレアチンホスホキナーゼ−Ｓｉｇｍａ  Ｃ−３７５５
４）ＧＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ｇ−８８７７
５）ＡＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ａ−２３８３
６）ＩＢＭＸ−Ｓｉｇｍａ  Ｉ−７０１８
７）Ｈｅｐｅｓ−蒸留水中の１Ｍ溶液−Ｇｉｂｃｏ＃１５６３００８０
８）ＭｇＣｌ２−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１０２８−１Ｍ溶液
９）ＮａＣｌ−Ｓｉｇｍａ−Ｓ６５４６−５Ｍ溶液
１０）Ｂｒａｄｆｏｒｄ蛋白アッセイキット−Ｂｉｏｒａｄ＃５０００００１
１１）Ｐｒｏｃｌｉｎ  ３００−Ｓｉｇｍａ＃４−８１２６
結合緩衝液−４５ミクロンのＮａｌｇｅｎｅフィルターで濾過し、冷蔵庫に保存する。全ての緩衝液及びメンブレンはアッセイ実施中は低温（氷バケツ中）で保存しなければならない。
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
２×再生緩衝液（結合緩衝液により作成）
２０ｍＭ  ホスホクレアチン（１．０２ｇｍ／２００ｍｌ結合緩衝液）
２０単位  クレアチンホスホキナーゼ（４ｍｇ／２００ｍｌ）
２０μＭ  ＧＴＰ（結合緩衝液中に１０．４６ｍｇ／ｍｌで作成、２００μｌ／２００ｍｌを添加）
０．２ｍＭ  ＡＴＰ（２２．０４ｍｇ／２００ｍｌ）
１００ｍＭ  ＩＢＭＸ  （１ｍｌの１００％ＤＭＳＯに４４．４ｍｇのＩＢＭＸをまず溶解し、次に全量を緩衝液２００ｍｌに添加）
再生緩衝液は４０〜４５ｍｌずつ（５０ｍｌ滅菌試験管中）小分量化し、２ヶ月まで凍結保存する。アッセイ当日に、再生緩衝液を解凍するために、単純に、試験管を室温の水の入ったビーカー中に入れる。
【０５３４】
（Ａ．アッセイの手順）
１）Ｍａｔｒｉｘ  １２５０の８チャンネルピペッターを用いて全ての９６穴に５０μｌの再生緩衝液をピペッティングする。
２）カラム１及びカラム１１及び１２に５μｌのＤＭＳＯをピペッティングする。
３）５０μｌのｃＡＭＰ標準物質を以下の様式でカラム１１及び１２にピペッティングする：列Ａには５０ピコモル／ウェル、列Ｂには２５ピコモル／ウェル、列Ｃには１２．５ピコモル／ウェル、列Ｄには５ピコモル／ウェル、列Ｅには２．５ピコモル／ウェル、列Ｆには１．２５ピコモル／ウェル、列Ｇには０．５ピコモル／ウェル及び列Ｈには０ピコモル／ウェル（緩衝液のみ）。
４）以下の希釈スキームを用いてＩＣ５０用に化合物の希釈プレートの各ウェルから５μｌの化合物をピペッティングする。
ウェルＨ：４００μＭ化合物（反応混合物中の化合物の最終濃度＝５／１００×４００μＭ＝２０μＭ
ウェルＧ：ウェルＨの１：１０希釈（即ちウェルＨから５μｌ化合物＋４５μｌの１００％ＤＭＳＯ）（最終濃度＝２μＭ）
ウェルＦ：ウェルＧの１：１０希釈（最終濃度＝０．２μＭ）
ウェルＥ：ウェルＦの１：１０希釈（最終濃度＝０．０２μＭ）
ウェルＤ：ウェルＥの１：１０希釈（最終濃度＝０．００２μＭ）
ウェルＣ：ウェルＤの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００２μＭ）
ウェルＢ：ウェルＣの１：１０希釈（最終濃度＝０．００００２μＭ）
ウェルＡ：ウェルＢの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００００２μＭ）
ＩＣ５０又はＥＣ５０を３連で実施する。従って、１枚のフラッシュプレートは３つの化合物を取り扱うようにセットアップできる（即ちカラム２、３及び４は化合物＃１、カラム５、６及び７は化合物＃２、及びカラム８、９及び１０は化合物＃３とする）。
５）ＲＵＰ３メンブレン５０μｌをカラム２〜１０の全ウェルに添加する。（アッセイの開始より前に、ＲＵＰ３及びＣＭＶ（ＲＵＰ３配列を含有しない発現プラスミドによりトランスフェクトさせた細胞）の両方の凍結メンブレンペレットを通常はメンブレンプレート１枚に対して結合緩衝液１ｍｌとなるように結合緩衝液中に懸濁する。メンブレンは常時氷中に保持し、均質なメンブレン懸濁液を得るためにポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎポリトロン、＃ＰＴＥＲＴ−３１００型）を用いる（設定６〜７、１５〜２０秒））。蛋白濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ蛋白アッセイキットにより、キット添付の取扱説明書に従って、比較参照としてキットと共に供給された標準物質を用いながら測定する。メンブレンの蛋白濃度は５０μｌメンブレン＝１５μｇ蛋白（即ち０．３ｍｇ／ｍｌ蛋白）となるように結合緩衝液で調節する。
６）カラム１のウェルＡ、Ｂ、Ｃ及びＤに５０μｌのＲＵＰ３メンブレンを添加する。ウェルＥ、Ｆ、Ｇ及びＨには５０μｌのＣＭＶメンブレンを添加する（ＣＭＶメンブレンはＲＵＰ３メンブレンと同じ蛋白濃度である）。
７）回転プラットホーム振とう器上で攪拌しながら室温で１時間インキュベートする。振とう中はホイルでカバーする。
８）１時間後、以下の様式で作成した、フラッシュプレートキット付属の検出緩衝液＋プロクリン中の１２５Ｉトレーサー１００μｌを添加（全９６穴に）する。
フラッシュプレート１枚、１０ｍｌあたり、検出緩衝液１００ｍｌ＋１ｍｌの１２５Ｉ＋プロクリン０．２ｍｌ（プロクリンはｃＡＭＰの産生の停止に寄与する）をピペッティングする。プレート枚数が少なければ、より少量の検出緩衝液混合物を作成する。
９）プレートを回転プラットホーム振とう器上で２時間振とうし、鉛シートでプレートをカバーする。
１０）フラッシュプレートキット付属のプラスチックフィルムシーラーでプレートをシールする。
１１）ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターを用いてプレートを計数する。カウンターのドアを見てどの計数プロトコルを用いるか判断する。
１２）データを、９６穴ｃＡＭＰメンブレンアッセイ用のＲＵＰ３非融合、ＩＣ５０、ＥＣ５０に従ってＡｒｅｎａデータベース上で分析する。化合物の番号及び化合物の濃度は、使用者が入力しなければならない。
【０５３５】
（Ｂ．メンブレンサイクラーゼ基準）
１）シグナル−ノイズ：
ＲＵＰ３に関して許容されるＳＮ比は４〜６に変動してよい。生のｃｐｍはＲＵＰ３では約１８００〜２５００であり、そしてＣＭＶでは３５００〜４５００である。ｃｐｍ（又は最終的にはウェルあたりのｃＡＭＰのｐｍｏｌ）は標準曲線の外側となり得ず、そして標準曲線のウェルＡ（５０ｐｍｏｌ／ウェル）及びウェルＨ（ｃＡＭＰなし）に近接するはずはない。一般的に、ＲＵＰ３レセプターにより産生されるｃＡＭＰのｐｍｏｌは概ね１１〜１３ｐｍｏｌ／ウェル（１５μｇ／ウェル蛋白につき）であり、ＣＭＶについては２〜３ｐｍｏｌ／ウェル（１５μｇ／ウェル蛋白につき）である。
２）標準曲線：
傾きは直線であり、２連のエラーバーは極めて小さいはずである。レセプター及びＣＭＶコントロールは上記した通り標準曲線のスケール外とはなり得ない。レセプターコントロールが標準曲線の上限を超えた場合、即ち５０ｐｍｏｌ／ウェル以上となった場合、より少量の蛋白を使用して実験を反復しなければならない。しかしながら、そのような場合は一過性にトランスフェクトされたＲＵＰ３メンブレンでは観察されなかった（１０μｇＤＮＡ／１５ｃｍプレート、６０μｌリポフェクタミン使用、及びトランスフェクションの２４時間後にメンブレンを調製）。
３）ＩＣ５０又はＥＣ５０曲線は上側においてはコントロールＲＵＰ３メンブレンの１００％（±２０％）であることが必要であり、下側においては０（又は２０％以下）まで下落する必要がある。３連の測定の標準誤差は±１０％でなければならない。
【０５３６】
Ｃ．ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激
ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ＃１７７７）は不死化ハムスターインスリン産生細胞株である。これらの細胞はＲＵＰ３を発現し、従ってその内因発現されたレセプターを介してｃＡＭＰ蓄積を刺激又は抑制するＲＵＰ３リガンドの能力を評価するために使用できる。このアッセイにおいては、細胞を８０％コンフルエントまで成育させ、次に９６穴のフラッシュプレートに分配し（５０，０００個／ウェル）「ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ」（ＮＥＮ，カタログ＃ＳＭＰ００４）によりｃＡＭＰを検出する。簡潔に述べると、細胞を、目的の濃度のビヒクル、目的の濃度の試験リガンド、又は、１μＭホルスコリンの何れかを含有する抗ｃＡＭＰ抗体コーティングウェル内にいれる。後者はアデニルサイクラーゼの直接の活性因子であり、そしてＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰ刺激についての陽性コントロールとして機能する。全条件を３連で試験する。ｃＡＭＰの刺激を可能とするために１時間インキュベートした後、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含有する検出混合物を各ウェルに添加し、プレートを更に１時間インキュベートする。次にウェルを吸引して未結合の１２５Ｉ−ｃＡＭＰを除去する。結合した１２５Ｉ−ｃＡＭＰはＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターを用いて検出する。各試料中のｃＡＭＰの量はプレートのいくつかのウェル中のｃＡＭＰの既知濃度を添加することにより得られる標準曲線との比較により求める。
【０５３７】
Ｄ．ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌の刺激
ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激は培養培地中のグルコース濃度が３ｍＭから１５ｍＭに変化した場合にインスリン分泌の増大を引き起こすことがわかっている。即ちＲＵＰ３リガンドはまた、ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を刺激する能力について試験することができる。このアッセイにおいては、１２穴プレート中の３０，０００細胞／ウェルを血清非含有の３ｍＭグルコース含有培養培地中で２時間インキュベートする。次に培地を交換し；ウェルに３ｍＭ又は１５ｍＭグルコースの何れかを含有する培地を入れ、そして両方の場合、培地にはビヒクル（ＤＭＳＯ）又はＲＵＰ３リガンドのいずれかを目的の濃度において含有させる。一部のウェルには陽性コントロールとして１μＭホルスコリンを含有する培地を添加する。全条件を３連で試験する。細胞は３０分間インキュベートし、培地中に分泌されたインスリンの量はＰｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ＃ＥＬＩＳ−７５３６）又はＣｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．（カタログ＃９００６０）の何れかから入手したキットを使用して、ＥＬＩＳＡにより測定する。
【０５３８】
Ｅ．単離ラット島におけるインスリン分泌の刺激
ＨＩＴＥＲＴ−Ｔ１５細胞を用いた場合と同様、単離ラット島中のｃＡＭＰの刺激は培養培地中のグルコース濃度が６０ｍｇ／ｄｌから３００ｍｇ／ｄｌに変化した場合にインスリン分泌の増大を誘発することがわかっている。ＲＵＰ３はラット島のインスリン産生細胞において内因性に発現されるＧＰＣＲである。即ち、ＲＵＰ３リガンドは又ラット島培養物中においてＧＳＩＳを刺激するその能力について試験することができる。このアッセイは以下の通り実施する。
Ａ．解剖顕微鏡を使用して、各アッセイ条件につき７５〜１５０島等価物（ＩＥＱ）を選択する。必要に応じて、低グルコース培地中一晩インキュベートする。
Ｂ．試料あたり２５〜４０島等価物の３連の試料に島を均一に分割する。低（６０ｍｇ／ｄｌ）グルコースクレブスリンゲル緩衝液（ＫＲＢ）アッセイ培地５ｍｌを含有する６穴プレートのウェル内の４０μｍメッシュ滅菌細胞ストレーナーに移す。
Ｃ．３７℃、５％ＣＯ２で３０分間（一晩の工程を省略する場合は１時間）インキュベートする。ＲＩＡ用の陽性コントロールが必要である場合は上清を取っておく。
Ｄ．島の入ったストレーナーを５ｍｌ／ウェルの低グルコースＫＲＢの入った新しいウェルに移す。このことは、第２の予備インキュベートであり、培養培地に残存又は持ち越されたインスリンを除去する役割を果たす。３０分インキュベートする。
Ｅ．ストレーナーを低グルコースＫＲＢ４ｍｌ又は５ｍｌの入った次のウェル（Ｌｏｗ  １）に移す。３７℃で３０分間インキュベートする。上清を採取し、同定用に予め標識された低結合ポリプロピレン試験管に入れ、低温保存する。
Ｆ．ストレーナーを高グルコースウェル（３００ｍｇ／ｄｌ、１６．７ｍＭと同等）に移す。前述の通りインキュベートして上清を採取する。低グルコース中でそのストレーナー内の島をすすぎ、残存するインスリンを除去する。洗浄液を分析用に採取する場合は、各条件につき１洗浄ウェルを使用する（即ち３連のセット）。
Ｇ．低グルコースアッセイ培地の入った最終ウェル（Ｌｏｗ  ２）にストレーナーを移す。前述の通りインキュベートして上清を採取する。
Ｈ．低温に維持し、４〜８℃で５分間１８００ｒｐｍで上清を遠心分離することにより４０ｍｍメッシュを通過した小さな島／島の片を除去する。下部の０．５〜１ｍｌを残して全て除去し、予め標識した低結合試験管に２連で分配する。凍結し、インスリン濃度が測定できるようになるまで−２０℃未満で保存する。
Ｉ．インスリンの測定は上記の通り、あるいは、専門会社のＬｉｎｃｏ  Ｌａｂｓにより、会社のラットインスリンＲＩＡ（カタログ＃ＲＩ−１３Ｋ）を用いて行う。
【０５３９】
（実施例２）
（Ａ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ分析（図１Ａ））
ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲはＲＵＰ３の組織分布を測定するために適用した。ＰＣＲのために使用したオリゴヌクレオチドは以下の配列：
ＺＣ４７：５’−ＣＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＡＧＴＧＴＣ−３’（フォワードプライマー）、（配列番号３）；
ＺＣ４８：５’−ＧＧＣＡＴＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＡＧＣＡＧ−３’（リバースプライマー）、（配列番号４）；
を有しており、そしてヒト多重組織ｃＤＮＡパネル（ＭＴＣ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型として使用した（ＰＣＲ増幅あたりｃＤＮＡ１ｎｇ）。２２個のヒト組織を分析した。ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，；製造元の取扱説明書に従った）を用いながら、５０μｌの反応系において、以下の順序で実施した：工程１、９５℃で４分間；工程２、９５℃で１分間；工程３、６０℃で３０秒；工程４、７２℃で１分間；及び工程５、７２℃で７分間。工程２〜４は３５回反復した。
【０５４０】
得られたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を１．５％アガロースゲル上にロードし、ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ産物を分析し、そしてＲＵＰ３を示す特異的な４６６塩基対のＤＮＡフラグメントが膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅された。低発現は脳の部分領域においても顕著であった。
【０５４１】
（Ｂ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットブロット分析（図１Ｂ））
ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ分析の結果を更にｃＤＮＡドットブロット分析により確認した。本アッセイにおいては、５０個のヒト組織に由来するｃＤＮＡを含有するドットブロットメンブレン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ヒトＲＵＰ３由来の配列を有する３２Ｐ−放射標識ＤＮＡプローブとハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションシグナルは膵臓及び胎児肝臓内に観察され、これらの組織がＲＵＰ３を発現することを示した。分析した他の組織には有意な発現は検出されなかった。
【０５４２】
（Ｃ．ランゲルハンスの単離ヒト膵臓島を用いたＲＴＥＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の分析（図１Ｃ））
ランゲルハンスの単離ヒト膵臓島を用いたＲＴＥＲＴ−ＰＣＲによりＲＵＰ３を更に分析したところ、島細胞にはＲＵＰ３の確固とした発現が観察されたが、コントロール試料には観察されなかった。
【０５４３】
（Ｄ．ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲによるラット起源のｃＤＮＡを用いたＲＵＰ３発現の分析（図１Ｄ））
ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ手法によりラット起源のｃＤＮＡを用いてＲＵＰ３発現を更に分析した。このアッセイのために使用した組織ｃＤＮＡは所内で調製した視床下部及び島を除きＣｌｏｎｔｅｃｈから入手した。各ｃＤＮＡ試料の濃度はＲＵＰ３発現のアッセイの前にハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨのコントロールＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ分析により正規化した。ＰＣＲのために使用したオリゴヌクレオチドは以下の配列：
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）フォワード：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧ−３’（配列番号５）
ｒＲＵＰ３リバース：５’−ＧＣＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＧＴＧＡ−３’（配列番号６）
を有していた。ＰＣＲはＰｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，；製造元の取扱説明書に従った）を用いながら、５０μｌの反応系において、以下の順序で実施した：工程１、９５℃で４分間；工程２、９５℃で１分間；工程３、６０℃で３０秒；工程４、７２℃で１分間；及び工程５、７２℃で７分間。工程２〜４は３５回反復した。
【０５４４】
得られたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を１．５％アガロースゲル上にロードし、ＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ産物を分析し、そしてラットＲＵＰ３を示す特異的な５４７塩基対のＤＮＡフラグメントが膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅され、ヒトと同様の発現プロファイルが判明した。特記すべき点として、確固とした発現が単離した島及び視床下部において観察された。
【０５４５】
（実施例３）
ＲＵＰ３蛋白の発現は膵臓島のβ細胞系統に限定される（図２）。
【０５４６】
（Ａ．ポリクローナル抗ＲＵＰ３抗体をウサギにより調製した（図２Ａ））
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）由来の配列を有する抗原性ペプチドを用いてウサギを免疫化した。ペプチド配列はＲＧＰＥＲＴＲＥＳＡＹＨＩＶＴＩＳＨＰＥＬＤＧ（配列番号７）であり、そして、対応する領域においてマウスＲＵＰ３と１００％同一性を共有していた。システイン残基をこの抗原性ペプチドのＮ末端に取り込むことにより、ウサギへの注射の前のＫＬＨ交差結合を促進した。得られた抗血清（「抗ｒＲＵＰ３」）及び対応する免疫前血清（「前ｒＲＵＰ３」）をイムノブロットアッセイにおいてマウスＲＵＰ３に対する免疫反応性について試験した（レーン１〜４）。このアッセイにおいてはＧＳＴＥＲＴ−ＲＵＰ３融合蛋白は抗ｒＲＵＰ３抗血清（レーン４）により容易に認識されたが、免疫前血清（レーン２）では認識されなかった。過剰な抗原性ペプチドの存在下でイムノブロットアッセイを実施した場合に、免疫反応性シグナルは有効に排除され得る（レーン６）。
【０５４７】
（Ｂ．膵臓島のインスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３の発現（図２Ｂ））
ラット膵をＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）により灌流し、ＯＣＴ包埋培地に包埋した。１０ミクロンの切片を作成し、スライドガラスに固定し、前ｒＲＵＰ３（図２Ｂ、パネルａ）又は抗ｒＲＵＰ３抗血清（図２Ｂ、パネルｃおよびｅ）の何れかで免疫染色し、その後蛍光色素Ｃｙ−３に結合体化したロバ抗ウサギＩｇＧで二次染色した。各切片を、一次染色においてモノクローナル抗インスリン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｂ及びｄ）で同時免疫染色し、その後、ＦＩＴＣに結合体化したロバ抗マウスＩｇＧ又はヤギ抗グルカゴン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｆ）及びＦＩＴＣに連結したロバ抗ヤギＩｇＧで二次染色した。免疫蛍光シグナルを蛍光顕微鏡下で調べた。ＲＵＰ３はインスリン産生細胞（パネルｃ及びｄ）では発現したことが観察されたが、グルカゴン産生細胞（パネルｅ及びｆ）では観察されなかった。これらのデータはＲＵＰ３がβ細胞では発現されたが、ラット膵臓島のβ細胞では発現されなかったことを示している。マウス膵切片をＲＵＰ３発現に関して検討した場合にも類似の結果が得られた。
【０５４８】
（実施例４）
（インビトロのＲＵＰ３の機能的活性（図３））
（１）ホタルルシフェラーゼの産生を刺激する能力が細胞内のｃＡＭＰの増大に依存しているＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター、及び（２）ＲＵＰ３のヒト型をコードする発現プラスミドによる２９３細胞の同時トランスフェクションにより、ＲＵＰ３がｃＡＭＰの産生を刺激することを確立した（図３Ａ）。ＲＵＰ３配列を含有しない発現プラスミド（図３Ａにおける「ＣＭＶ」）で同時トランスフェクトされた細胞は極めて低いルシフェラーゼ活性しかもたらさなかったのに対し、ＲＵＰ３をコードする発現プラスミド（図３Ａにおける「ＲＵＰ３」）でトランスフェクトした細胞はルシフェラーゼ活性に少なくとも１０倍の増大を有することに留意すること。このことはＲＵＰ３が２９３細胞に導入された場合にｃＡＭＰの産生を刺激することを示している。ＲＵＰ３のこの特性は種にわたって保存される。なぜなら、２９３細胞に導入された場合に、ハムスターＲＵＰ３がヒトＲＵＰ３に関して記載したものと類似の様式でルシフェラーゼ活性を刺激するからである（図３Ｂ）。
【０５４９】
膵臓のインスリン産生細胞においてｃＡＭＰが増大した場合、これらの細胞はグルコース濃度が上昇する場合に増強されたインスリン分泌能を示すことが明らかになっている。ＲＵＰ３が増強されたグルコース依存性インスリン放出を付与し得るか否かを試験するために、ヒトＲＵＰ３を含有するレトロウィルスを用いてＲＵＰ３の高水準発現を示すＴｕ６細胞を生成した。Ｔｕ６細胞はインスリンを産生するが、感知可能な水準のＲＵＰ３は発現せず、そしてグルコースの増大が培養培地中に存在する場合にインスリン放出の増大を通常は示さない。図３Ｃに示す通り、レセプターを含有しないコントロールウィルスで形質導入したＴｕ６細胞はなおインスリン産生可能であったが、培養培地中のグルコース濃度を１ｍＭから１６ｍＭに変化させた場合にインスリン分泌の増大を示さなかった。これとは対照的にＲＵＰ３含有レトロウィルスで形質導入したＴｕ６細胞は顕著なグルコース依存性のインスリン分泌を示している（図３Ｃ）。
【０５５０】
（実施例５）
マウスのグルコースホメオスタシスに対するＲＵＰ３アゴニストのインビボ作用。
【０５５１】
（Ａ．経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ））
約８週齢の雄性Ｃ５７ｂｌ／６Ｊマウスを１８時間絶食させ、そして無作為に群分け（ｎ＝５）し、ＲＵＰ３アゴニスト（化合物Ｂ３又はＢ１２４）を１、３又は１０ｍｇ／ｋｇで与えた。化合物は胃管強制栄養針を介して経口的に送達した（ｐ．ｏ．，容量１０ｍＬ／ｋｇ）。時点０においては、血中グルコースレベルはグルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を用いて測定し、そしてマウスにはビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン）又は試験化合物の何れかを投与した。試験化合物投与後３０分に、血中グルコースを再度測定し、そしてマウスには３ｇ／ｋｇの用量でデキストロースを経口投与した。次に血中グルコースの測定を、この後２０分、４０分、６０分及び１２０分に行った。表６は各処置群の５匹に渡って平均した試験化合物の各用量に関するグルコース可動域の平均パーセント抑制を示す。これらの結果はＲＵＰ３アゴニストである化合物Ｂ３及びＢ１２４がグルコース負荷の後にマウスにおいて用量依存的な様相で血中グルコースを低下させたことを示している。
【０５５２】
【化１２３】
2008501698.tif 000123
（実施例６）
（Ｔｕ６／ＲＵＰ３安定株の作成）
高水準のＲＵＰ３を発現するＴｕ６を生成するために、ＲＵＰ３の発現カセットを保持したレトロウィルスを作成した。簡潔に述べると、ＲＵＰ３コード配列をレトロウィルスベクターｐＬＮＣＸ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，カタログ＃６１０２−１）内にクローニングした。次に、両栄養性パッケージング細胞株ＰＴＥＲＴ−６７（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｋ１０６０−Ｄ）を、リポフェクタミンを使用して親ベクターｐＬＮＣＸ２又はｐＬＮＣＸ２／ＲＵＰ３の何れかでトランスフェクトし、そしてＰＴＥＲＴ−６７ベクターにより与えられる指標を用いて安定株を樹立した。レトロウィルス含有上清は製造元の指示に従って得られた安定株由来の培地を収集することにより得た。次に１０ｃｍディッシュ上のＴｕ６細胞を２４時間１ｍｌのウィルス上清／９ｍｌの４０μｇ／ｍｌポリブレン含有培養培地の溶液中でインキュベートすることによりレトロウィルスに感染させた。次に培地を３００μｇ／ｍｌＧ４１８含有培養培地に交換した。Ｇ４１８耐性クローンは最終的にはｐＬＮＣＸ２ベクター中に存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットにより発生し、即ち、Ｔｕ６ゲノムへのレトロウィルスの組み込みが成功したことを示していた。Ｔｕ６／ＲＵＰ３のＧ４１８耐性コロニー内のＲＵＰ３の発現はノーザンブロットにより確認した。
【０５５３】
（実施例７）
（インスリン分泌、Ｔｕ６安定株）
げっ歯類インスリン産生細胞株からのインスリンの分布を測定するために、細胞をまず血清非含有のグルコース欠損培地中で一晩培養した。翌朝、細胞を今度は１ｍＭ又は１６ｍＭグルコースを添加した同じ培地に入れた。４時間インキュベートした後、培地を収集し、ラットインスリン酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ＃ＲＰＮ２５６７）を用いてインスリン含有量を分析した。典型的にはアッセイは、試料の測定が製造元の推奨する標準曲線（インスリンの既知量を用いて作成）の境界線内に入ることを確実にするため、試料培地の多重希釈を用いて実施した。
【０５５４】
（実施例８）
（レセプター結合アッセイ）
本明細書に記載した方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段はＲＵＰ３レセプターへの結合親和性を測定することによる。この型のアッセイは一般的にＲＵＰ３レセプターに対する放射標識リガンドを必要とする。ＲＵＰ３レセプターに対する既知リガンド及びその放射標識を使用することなく、式（Ｉ）の化合物を放射性同位体で標識することができ、そしてＲＵＰ３レセプターへの試験化合物の親和性を評価するための試験において使用できる。
【０５５５】
式（Ｉ）の放射標識ＲＵＰ３化合物は化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用できる。一般的に、新しく合成または同定された化合物（即ち試験化合物）はＲＵＰ３レセプターへの「式（Ｉ）の放射標識化合物」の結合を低下させるその能力に関して評価することができる。従って、ＲＵＰ３レセプターへの結合に関して「式（Ｉ）の放射標識化合物」又は放射標識ＲＵＰ３リガンドと競合する能力はＲＵＰ３レセプターへの試験化合物のその結合親和性に直接関連する。
【０５５６】
（ＲＵＰ３に対するレセプター結合を測定するためのアッセイプロトコル）
（Ａ．ＲＵＰ３レセプター調製）
１０μｇのヒトＲＵＰ３レセプター及び６０μｌのリポフェクタミン（１５ｃｍディッシュあたり）で一過性にトランスフェクトした２９３細胞（ヒト腎、ＡＴＣＣ）を培地を交換しながら２４時間（７５％コンフルエント）ディッシュ中で生育させ、１ディッシュあたり１０ｍｌのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を用いて回収した。次に細胞をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機で２０分間、１７０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で遠心分離した。その後、ペレットを２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、５０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーでホモジェナイズし、再度遠心分離した。上清を除去した後、ペレットは結合アッセイで使用するまで−８０℃で保存した。アッセイで使用する際には、メンブレンは２０分間氷上で解凍し、そして次に、インキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）１０ｍｌを添加した。次にメンブレンをボルテックスして粗製のメンブレンペレットを再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴＥＲＴ−３１００ポリトロンホモジェナイザーで１５秒間、設定６でホモジェナイズした。メンブレン蛋白の濃度はＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄ蛋白試験を用いて測定した。
【０５５７】
（Ｂ．結合試験）
結合全体について、総容量５０μｌの適宜希釈したメンブレン（５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するアッセイ緩衝液中に希釈；５〜５０μｇ蛋白）を９６穴のポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、アッセイ緩衝液１００μｌおよび放射標識ＲＵＰ３リガンド５０μｌを添加する。非特異的な結合に対して、アッセイ緩衝液は１００μｌではなく５０μｌを添加し、そして更に５０μｌの１０μＭ冷ＲＵＰ３を添加した後に、５０μｌの放射標識ＲＵＰ３リガンドを添加する。次にプレートを６０〜１２０分室温でインキュベートする。結合反応はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃユニフィルター濾過プレート及びＢｒａｎｄｅｌｌの９６穴プレートハーベスターを用いてアッセイプレートを濾過し、その後０．９％ＮａＣｌ含有の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄することにより停止させる。次に濾過プレートの底部をシールし、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ  ５０μｌを各ウェルに添加し、プレート上面をシールし、プレートをＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  シンチレーションカウンターで計数する。化合物競合研究については、アッセイ緩衝液１００μｌの代わりに適宜希釈した試験化合物１００μｌを適切なウェルに添加した後に、放射標識ＲＵＰ３リガンド５０μｌを添加する。
【０５５８】
（Ｃ．計算）
試験化合物を、まず１μＭ及び０．１μＭにおいてアッセイし、次に中央の用量が放射性ＲＵＰ３リガンド結合の約５０％抑制をもたらすように選択された濃度（即ちＩＣ５０）範囲においてアッセイする。試験化合物非存在下の特異的結合（Ｂ０）は総結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、そして同様に特異的結合（試験化合物の存在下）（Ｂ）は置換された結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０は抑制応答曲線、％Ｂ／Ｂ０対試験化合物濃度のｌｏｇｉｔｅｒｔ−ｌｏｇプロットから求める。
【０５５９】
ＫｉはＣｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｔｏｆｆの変換式から計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
［式中［Ｌ］はアッセイに使用した放射性ＲＵＰ３リガンドの濃度であり、そしてＫＤは同じ結合条件下に独立して測定した放射性ＲＵＰ３リガンドの解離定数である。
【０５６０】
（化学的実施例）
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物及びその合成を以下の実施例において更に説明する。以下の実施例は本発明を更に規定するために呈示するが、これらの特定の実施例に本発明を限定するものではない。上記及び下記において本明細書に記載した化合物はＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１に従って命名している。特定の例においては一般名を用いており、そして、これらの一般名は当業者のよく知るとおりであることが理解される。
【０５６１】
化学的特性：プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切換え可能プローブ及びｚ−勾配を備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、又は、ＱＮＰ（４核プローブ）又はＢＢＩ（ブロードバンドインバース）及びｚ−勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００により記録した。化学シフトは比較対照として使用した残存溶媒シグナルによる百万分の一部（ｐｐｍ）として示す。ＮＭＲの略記法は以下を使用する：ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード。マイクロ波の照射を、Ｅｍｙｒｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で実施し、カラムクロマトグラフィーはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いてシリカゲルカラムにより実施した。蒸発はＢｕｃｈｉのロータリーエバポレーターを用いて真空下に実施した。パラジウム濾過の間はセライト５４５（登録商標）を使用した。
【０５６２】
ＬＣＭＳ仕様：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量スペクトル分析器：ＡＰＩ１５０ＥＸ、ターボイオンスプレー源付、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウエア：Ａｎａｌｙｓｔ１．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．。
ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；オートサンプラー：２１５Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ．：質量スペクトル分析器：ＡＰＩ１５０ＥＸ、ターボイオンスプレー源付、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘソフトウエア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０５６３】
（実施例９）
実施例９．１化合物Ａ４としてもまたここに参照される４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程１：４−｛［（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１９４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５分間マイクロ波照射下に加熱した。粗製の混合物を真空下に濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、油状物として４−｛［（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、５４％）を得た。
【０５６４】
【化１２４】
2008501698.tif 000124
工程２：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４）の調製
ジオキサン（２ｍｌ）中の４−｛［（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メタンスルホニルアニリン（１１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１２０℃でマイクロ波照射下に加熱した。粗製の混合物をＨＰＬＣにより精製し、固体として化合物Ａ４を得た。
【０５６５】
【化１２５】
2008501698.tif 000125
本質的に本明細書に記載の反応スキームおよび実施例と同様の方法および手順を使用して、適当な物質から以下の化合物を製造した。
【０５６６】
実施例９．２：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ａ８）
黄褐色固体として化合物Ａ８（４８ｍｇ、５２％）を得た。
【０５６７】
【化１２６】
2008501698.tif 000126
実施例９．３：４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１４）
白色固体として化合物Ａ１４（１３ｍｇ、２０％）を得た。
【０５６８】
【化１２７】
2008501698.tif 000127
実施例９．４：４−［（｛６−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１５）
黄色固体として化合物Ａ１５（５ｍｇ、７％）を得た。
【０５６９】
【化１２８】
2008501698.tif 000128
実施例９．５：４−（｛［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１６）
黄色固体として化合物Ａ１６（９ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓについての正確な質量計算値  ４５７．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７０】
実施例９．６：４−（｛［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１７）
黄色固体として化合物Ａ１７（１８ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓについての正確な質量計算値  ４７１．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７１】
実施例９．７：４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１８）
白色固体として化合物Ａ１８（４ｍｇ、５％）を得た。
【０５７２】
【化１２９】
2008501698.tif 000129
実施例９．８：４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１９）
白色固体として化合物Ａ１９（３ｍｇ、４％）を得た。
【０５７３】
【化１３０】
2008501698.tif 000130
実施例９．９：４−（｛［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２０）
白色固体として化合物Ａ２０（２５ｍｇ、３３％）を得た。
【０５７４】
【化１３１】
2008501698.tif 000131
実施例９．１０：４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２１）
黄色固体として化合物Ａ２１（７ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５０４．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７５】
実施例９．１１：４−（｛メチル−［６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２２）
白色固体として化合物Ａ２２（４ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４７６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７６】
実施例９．１２：４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２３）
白色固体として化合物Ａ２３（１２ｍｇ、１７％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ８Ｏ２についての正確な質量計算値  ４６４．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７７】
実施例９．１３：４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２４）
黄色固体として化合物Ａ２４（３ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ８Ｏ２についての正確な質量計算値  ４７８．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７８】
実施例９．１４：４−［（メチル−｛６−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２５）
白色固体として化合物Ａ２５（６ｍｇ、８％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ８Ｏ２についての正確な質量計算値  ４９２．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５７９】
実施例９．１６：４−（｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２６）
黄褐色固体として化合物Ａ２６（１１ｍｇ、１７％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４４１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８０】
実施例９．１７：４−（｛［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２７）
オフホワイト固体として化合物Ａ２７（３ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４７６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８１】
実施例９．１８：４−（｛［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２８）
黄色固体として化合物Ａ２８（１３ｍｇ、１９％）を得た。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４５７．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８２】
実施例９．１９：４−［（メチル−｛６−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２９）
黄色固体として化合物Ａ２９（３０ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４９６．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．５（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８３】
実施例９．２０：４−［（｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３０）
白色固体として化合物Ａ３０（１２ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５４４．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８４】
実施例９．２１：４−（｛メチル−［６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３１）
白色固体として化合物Ａ３１（６ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２についての正確な質量計算値  ４６３．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８５】
実施例９．２２：４−（｛［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３２）
白色固体として化合物Ａ３２（３ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４７７．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８６】
実施例９．２３：４−（｛メチル−［６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３３）
白色固体として化合物Ａ３３（１３ｍｇ、１６％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５２９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８７】
実施例９．２４：４−［（メチル−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３４）
白色固体として化合物Ａ３４（１３ｍｇ、１６％）を得た。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓについての正確な質量計算値  ５４６．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８８】
実施例９．２５：４−［（メチル−｛６−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３５）
茶色固体として化合物Ａ３５（０．４ｍｇ、０．５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ５０２．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．５（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０５８９】
実施例９．２６：４−（｛［６−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３６）
固体として化合物Ａ３６（１１ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量は４９３．２、測定値  ４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
実施例９．２７：４−（｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３９）
固体として化合物Ａ３９（６ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４３３．２、測定値  ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９１】
実施例９．２８：４−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４０）
固体として化合物Ａ４０（２８ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４３３．２、測定値  ４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
実施例９．２９：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４１）
固体として化合物Ａ４１（２２ｍｇ、３４％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４３３．２、測定値  ４３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９３】
実施例９．３０：４−（｛［６−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４２）
固体として化合物Ａ４２（１０ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４３３．２、測定値  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
実施例９．３１：４−（｛メチル−［６−（２，３，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４３）
固体として化合物Ａ４３（４ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４５１．２、測定値  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
実施例９．３２：４−（｛［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４４）
固体として化合物Ａ４４（１１ｍｇ、１８％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２について計算した正確な質量は４１５．２、測定値  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９６】
実施例９．３３：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４５）
固体として化合物Ａ４５（７ｍｇ、１１％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２について計算した正確な質量は４２９．２、測定値  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
実施例９．３４：４−（｛［６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４６）
固体として化合物Ａ４６（１９ｍｇ、２８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＦＣｌＮ５Ｏ２について計算した正確な質量は４４９．２、測定値  ４５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９８】
実施例９．３５：４−（｛［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４７）
固体として化合物Ａ４７（２６ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算した正確な質量は４３３．２、測定値  ４３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９９】
実施例９．３６：４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ４８）
固体として化合物Ａ４８（６ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３について計算した正確な質量は４４２．２、測定値  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
実施例９．３７：４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ５１）
トリフルオロ酢酸塩として化合物Ａ５１（３７ｍｇ、９％）を得た。
【０６０１】
【化１３２】
2008501698.tif 000132
実施例９．３８：４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５８）
白色固体として化合物Ａ５８（６ｍｇ、８％）を得た。Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５２２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０２】
実施例９．３９：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５９）
白色固体として化合物Ａ５９（７ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５３６．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０３】
実施例９．４０：４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６０）
白色固体として化合物Ａ６０（４ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４５８．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０４】
実施例９．４１：４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６１）
黄色固体として化合物Ａ６１（２５ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ２についての正確な質量計算値  ５１１．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０５】
実施例９．４２：４−（｛［６−（５−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６２）
茶色固体として化合物Ａ６２（２ｍｇ、３％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４５９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０６】
実施例９．４３：４−（｛［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６３）
茶色固体として化合物Ａ６３（１１ｍｇ、１７％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２８．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０７】
実施例９．４４：４−（｛［６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６４）
茶色固体として化合物Ａ６４（８ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４５８．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０８】
実施例９．４５：６−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸（化合物Ａ６５）
黄褐色固体として化合物Ａ６５（２ｍｇ、３％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４４２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６０９】
実施例９．４６：４−（｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６６）
黄色固体として化合物Ａ６６（３ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ３についての正確な質量計算値  ４５５．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１０】
実施例９．４７：４−（｛［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６７）
黄色固体として化合物Ａ６７（１９ｍｇ、３１％）を得た。Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４１６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１１】
実施例９．４８：４−（｛［６−（４−シアノ−２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６８）
白色固体として化合物Ａ６８（８ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４５０．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１２】
実施例９．４９：４−（｛［６−（４−ブチリル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６９）
黄色固体として化合物Ａ６９（９ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４６７．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．５（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１３】
実施例９．５０：４−（｛［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７０）
黄色固体として化合物Ａ７０（４ｍｇ、５％）を得た。Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４９０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１４】
実施例９．５１：４−（｛［６−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７１）
黄色固体として化合物Ａ７１（１７ｍｇ、２３％）を得た。Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４９０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１５】
実施例９．５２：４−（｛メチル−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７２）
黄色固体として化合物Ａ７２（２ｍｇ、３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４６６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１６】
実施例９．５３：４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７３）
クリーム色固体として化合物Ａ７３（９ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＦＮ５Ｏ２についての正確な質量計算値  ４９３．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１７】
実施例９．５４：４−（｛［６−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７４）
クリーム色固体として化合物Ａ７４（１ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４５９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６１８】
実施例９．５５：４−（｛［６−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ７５）および
実施例９．５６：４−（｛［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ７６）
工程１：（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの調製
アセトニトリル３０ｍＬ中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル２．０５ｇ（１５．０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴により冷却し、ＦＭＯＣ−Ｃｌ  ４．４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に戻した。１６時間後、混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、白色固体として（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２．６８ｇ、５０％）を得た。
【０６１９】
【化１３３】
2008501698.tif 000133
工程２：４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステルの調製
ＨＣｌをＥｔＯＨ３００ｍＬ中の（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１．６ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を通してゆっくり泡立てた。５時間後、溶液を濃縮した。残存物をＴＨＦ  １００ｍＬおよび水中の６ＭのＨＣｌ  １００ｍＬに溶解した。５０℃で４時間攪拌後、混合物を濃縮した。残存物をＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨＥｔ２で処理した。３時間後、混合物を濃縮し、残存物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（ＴＦＡ塩、０．６９６ｇ、４２％）を得た。
【０６２０】
【化１３４】
2008501698.tif 000134
工程３：化合物Ａ７５および化合物Ａ７６の調製
上記と同様の方法でＴＦＡ塩、１３．２ｍｇ、１１％（黄褐色固体）として化合物Ａ７５を調製し、また、ＴＦＡ塩、２４．４ｍｇ、２１％（黄褐色固体）として化合物Ａ７６も得た。
【０６２１】
【化１３５】
2008501698.tif 000135
実施例９．５７：４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ７７）
固体として化合物Ａ７７（２０ｍｇ、４８％）を得た。
【０６２２】
【化１３６】
2008501698.tif 000136
実施例９．５８：４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル（化合物Ａ７８）
トリフルオロ酢酸塩として化合物Ａ７８（３０ｍｇ、６８％）を得た。
【０６２３】
【化１３７】
2008501698.tif 000137
実施例９．５９：４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（化合物Ａ７９）
固体として化合物Ａ７９（２６ｍｇ、４５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４３８．２、測定値  ４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
実施例９．６０：｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物Ａ８０）
工程１：［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの調製
イソプロピルアルコール（８ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（１．１６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンの混合物を２分間１００℃でマイクロ波照射下に加熱した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、油状物として［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．８０ｇ、９３％）を得た。
【０６２５】
【化１３８】
2008501698.tif 000138
工程２：｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物Ａ８０）の調製
上記と同様の方法で固体として化合物Ａ８０（２９０ｍｇ、６２％）を調製した。
【０６２６】
【化１３９】
2008501698.tif 000139
実施例９．６１：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ａ８１）
固体として化合物Ａ８１（３０ｍｇ、１４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４７５．２、測定値  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２７】
実施例９．６２：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ８２）
黄褐色固体として化合物Ａ８２（ＴＦＡ塩、７７．９ｍｇ、４４％）を得た。
【０６２８】
【化１４０】
2008501698.tif 000140
【０６２９】
【化１４１】
2008501698.tif 000141
実施例９．６３：４−（｛［６−（４−エチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ８３）
２Ｍエチルアミン１ｍＬ中の化合物Ａ７６（ＴＦＡ塩、３５．２ｍｇ、≦０．０６１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１０分後、溶液を１８０℃でマイクロ波中に攪拌を継続した。１時間後、混合物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として化合物Ａ８３（ＴＦＡ塩、９．５ｍｇ、２６％）を得た。
【０６３０】
【化１４２】
2008501698.tif 000142
実施例９．６４：４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ８４）
ＥｔＯＨ  １ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．５ｍＬ中の４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ５１、３３．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシアミン（４３０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として化合物Ａ８４（ＴＦＡ塩、３２．２ｍｇ、９１％）を得た。
【０６３１】
【化１４３】
2008501698.tif 000143
実施例９．６５：４−（｛［６−（４−カルバミミドイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ９０）
酢酸１ｍＬ中の化合物Ａ８４（ＴＦＡ塩、２２．６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間混合物を攪拌後、Ｚｎを濾過して除き、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して白色固体として化合物Ａ９０（８．４ｍｇ、３８％）を得た。
【０６３２】
【化１４４】
2008501698.tif 000144
実施例９．６６：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ８６）
固体として化合物Ａ８６（５７ｍｇ、３７％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５１１．２、測定値  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３３】
実施例９．６７：Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ８９）
固体として化合物Ａ８９（３ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓについての正確な質量計算値  ４８８．２、測定値  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３４】
実施例９．６８：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ９２）
固体として化合物Ａ９２（１８ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４６５．２、測定値  ４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３５】
実施例９．６９：Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物Ａ９３）
固体として化合物Ａ９３（４５ｍｇ、３８％）を得た。Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ７Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ５１７．２、測定値  ５１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３６】
実施例９．７０：４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ａ９７）
ＣＨ３ＣＮ  １００ｍＬ中の４−［６−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（ＨＣｌ塩、１．８７１２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ、９．１４ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間室温で攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として化合物Ａ９７（ＴＦＡ塩、６００ｍｇ、２３％）を得た。
【０６３７】
【化１４５】
2008501698.tif 000145
実施例９．７１：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ９９）
ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  ９：１  ０．５ｍＬ中の４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ、０．１８９ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ、９４μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間室温で攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として化合物Ａ９９（ＴＦＡ塩、２４．３ｍｇ、３１％）を得た。
【０６３８】
【化１４６】
2008501698.tif 000146
【０６３９】
【化１４７】
2008501698.tif 000147
実施例９．７２：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１００）
オフホワイト粉末として化合物Ａ１００（３２．５ｍｇ、２２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５２５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．５（Ｍ＋Ｈ＋，８９％）。
【０６４０】
実施例９．７３：４−（｛エチル−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１０１）
オフホワイト粉末として化合物Ａ１０１（１６．３ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての正確な質量計算値  ４６５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６４１】
実施例９．７４：４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１０４）
白色粉末として化合物Ａ１０４（２０．１ｍｇ、１４％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ２についての正確な質量計算値  ５２５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．５（Ｍ＋Ｈ＋，７４％）。
【０６４２】
実施例９．７５：｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物Ａ１０６）
固体として化合物Ａ１０６（６２ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４２２．１、測定値  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
実施例９．７６：３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ａ１０７）
固体として化合物Ａ１０７（５０ｍｇ、２３％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４５１．２、測定値  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４４】
実施例９．７７：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ａ１０８）
固体として化合物Ａ１０８（３５ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２Ｓについての正確な質量計算値  ４８２．２、測定値  ４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４５】
実施例９．７８：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ａ１０９）
固体として化合物Ａ１０９（４４ｍｇ、１９％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２Ｓについての正確な質量計算値  ４６８．２、測定値  ４６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４６】
実施例９．７９：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（６−｛４−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ１１６）
固体として化合物Ａ１１６（１６０ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４８９．２、測定値  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
実施例９．８０：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ａ１１７）
固体として化合物Ａ１１７（１８０ｍｇ、７０％）を得た。
【０６４８】
【化１４８】
2008501698.tif 000148
実施例９．８１：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１２２）
固体として化合物Ａ１２２（３３ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５２１．２、測定値  ５２２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４９】
実施例９．８２：４−（｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５）
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．４ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次に２４時間１２０℃で攪拌した。粗製物をＨＰＬＣを通して精製し、白色固体として化合物Ａ５（４８ｍｇ、５１％）を得た。
【０６５０】
【化１４９】
2008501698.tif 000149
本質的に本明細書に記載の反応スキームおよび実施例と同様の方法および手順を使用して、適当な物質から以下の化合物を調製した。
【０６５１】
実施例９．８３：４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３）
固体として化合物Ａ３（６ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４７９．２、測定値  ４８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５２】
実施例９．８４：４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ９）
黄色固体として化合物Ａ９（７ｍｇ、８％）を得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４２６．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６５３】
実施例９．８５：４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１０）
黄色固体として化合物Ａ１０（１３ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４２６．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６５４】
実施例９．８６：４−［（メチル−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１１）
黄色固体として化合物Ａ１１（５ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての正確な質量計算値  ４１２．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６５５】
実施例９．８７：４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（化合物Ａ４９）
固体として化合物Ａ４９（２４ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ２７Ｈ３９ＦＮ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５６２．２、測定値  ５６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５６】
実施例９．８８：４−［（｛６−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５２）
固体として化合物Ａ５２（１ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４５９．２、測定値  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５７】
実施例９．８９：４−（｛［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５３）
固体として化合物Ａ５３（１２ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１６．２、測定値  ４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５８】
実施例９．９０：４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５４）
固体として化合物Ａ５４（６ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４３４．２、測定値  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５９】
実施例９．９１：４−［（｛６−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５５）
固体として化合物Ａ５５（５ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４７５．２、測定値  ４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６０】
実施例９．９２：４−（｛［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５６）
固体として化合物Ａ５６（１６ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４３２．２、測定値  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６１】
実施例９．９３：４−［（｛６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５７）
固体として化合物Ａ５７（１２ｍｇ、１７％）を得た。Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４７３．２、測定値  ４７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６２】
（実施例１０）
実施例１０．１：本明細書において化合物Ｂ１としてもまた参照される４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程１：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮａＨ（９２ｍｍｏｌ、２当量、鉱油中６０％）をＮ２下にＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、４０分間６０℃で攪拌し、次に、４，６−ジクロロピリミジン（５．２３７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を溶液中に滴下した。反応混合物をさらに２０分間室温で攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下に濃縮し、フラッシュカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．４８）により精製し、黄色油状物として４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２３６ｇ、２９％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３についての正確な質量計算値  ３１３．１、測定値  ３１４．２（ＭＨ＋）。
【０６６３】
工程２：２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）アニリンの調製
ＤＭＳＯ（１．１Ｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２０６．８ｇ、８７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート−ベンゼン複合体（３０．７４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンスルフィネート（１０６．９ｇ、１．０４７モル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１３．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を順に添加した。次に反応容器を１２０℃で予め加熱した油浴中に設置し、一晩攪拌した。室温に冷却後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶媒を除去した。得られた紫色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に一晩室温で真空オーブン中に恒量になるまで乾燥し、鈍紫色固体１５１．５ｇ、収率９２％を得た。
【０６６４】
【化１５０】
2008501698.tif 000150
工程３：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１）の調製
ジオキサン（２０ｍｌ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メタンスルホニルアニリン（１．９５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４７ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、窒素ガス下に２時間還流した。粗製の混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下に濃縮した。粗製物をフラッシュカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、固体として化合物Ｂ１（１．６９ｇ、３５％）を得た。
【０６６５】
【化１５１】
2008501698.tif 000151
本質的に本明細書に記載の反応スキームおよび実施例と同様の方法および手順を使用して、適当な物質から以下の化合物を調製した。
【０６６６】
実施例１０．２：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ｂ２）
固体として化合物Ｂ２（２５３ｍｇ、９３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４９０．２、測定値  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６７】
実施例１０．３：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１３）
黄色粉末として化合物Ｂ１３（２．３ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓについての正確な質量計算値  ４８４．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋，８６％）。
【０６６８】
実施例１０．４：４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１４）
黄色粉末として化合物Ｂ１４（６ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２４．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６６９】
実施例１０．５：４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１５）
黄色粉末として化合物Ｂ１５（１ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４８４．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１．５（Ｍ＋Ｈ＋，７８％）。
【０６７０】
実施例１０．６：４−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２０）
黄褐色粉末として化合物Ｂ２０（１０．３ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６７１】
実施例１０．７：４−［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２７）
白色粉末として化合物Ｂ２７（１ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４３０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋，７６％）。
【０６７２】
実施例１０．８：４−［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２８）
油状物として化合物Ｂ２８（１．４ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４８４．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．６（Ｍ＋Ｈ＋，８０％）。
【０６７３】
実施例１０．９：４−［６−（５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３０）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ３０（９ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．６（Ｍ＋Ｈ＋，８０％）。
【０６７４】
実施例１０．１０：４−［６−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３１）
茶色粉末として化合物Ｂ３１（２．３ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４４２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ＋，４１％）。
【０６７５】
実施例１０．１１：４−［６−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３２）
桃色粉末として化合物Ｂ３２（１５．４ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０３．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６７６】
実施例１０．１２：４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３３）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ３３（１０．７ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４１５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋，９２％）。
【０６７７】
実施例１０．１３：４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３４）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ３４（２ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４１５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋，９４％）。
【０６７８】
実施例１０．１４：４−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３５）
黄褐色粉末として化合物Ｂ３５（１２．７ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０３．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋，９２％）。
【０６７９】
実施例１０．１５：４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３６）
黄色粉末として化合物Ｂ３６（１１．５ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６８０】
実施例１０．１６：４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３７）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ３７（８．２ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋，９７％）。
【０６８１】
実施例１０．１７：４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３８）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ３８（７ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６８２】
実施例１０．１８：４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３９）
黄色粉末として化合物Ｂ３９（３．７ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋，９５％）。
【０６８３】
実施例１０．１９：４−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４０）
黄褐色粉末として化合物Ｂ４０（１３．８ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋，９１％）。
【０６８４】
実施例１０．２０：４−［６−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４１）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ４１（７．８ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
実施例１０．２１：４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４２）
金色粉末として化合物Ｂ４２（１７．４ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４０１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６８５】
実施例１０．２２：４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４３）
桃色粉末として化合物Ｂ４３（１６．２ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．４（Ｍ＋Ｈ＋，９６％）。
【０６８６】
実施例１０．２３：４−［６−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４４）
茶色粉末として化合物Ｂ４４（９．６ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６８７】
実施例１０．２４：４−［６−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４５）
金色粉末として化合物Ｂ４５（１３．３ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．６（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０６８８】
実施例１０．２５：４−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４６）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ４６（１３．１ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋，８８％）。
【０６８９】
実施例１０．２６：４−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４７）
ベージュ色粉末として化合物Ｂ４７（１４．１ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４０１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６９０】
実施例１０．２７：４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４８）
明茶色粉末として化合物Ｂ４８（１６ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６９１】
実施例１０．２８：４−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ４９）
アイボリー色粉末として化合物Ｂ４９（１８．３ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０６９２】
実施例１０．２９：４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５０）
黄色固体として化合物Ｂ５０（２８２．４ｍｇ、１８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ３９２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．５（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０６９３】
実施例１０．３０：４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５１）
黄色粉末として化合物Ｂ５１（７．１ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ３８７．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋，９３％）。
【０６９４】
実施例１０．３１：４−［６−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５２）
黄色粉末として化合物Ｂ５２（６．３ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４１１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ＋，８０％）。
【０６９５】
実施例１０．３２：４−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５３）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ５３（１．５ｍｇ、２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ３９０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０６９６】
実施例１０．３３：４−［６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５４）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ５４（３．１ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４０１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋，９６％）。
【０６９７】
実施例１０．３４：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５５）
茶色粉末として化合物Ｂ５４（１８．９ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４５０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋，８７％）。
【０６９８】
実施例１０．３５：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ５６）
固体として化合物Ｂ５６（１８ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ５０１．２、測定値  ５０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９９】
実施例１０．３６：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６１）
工程１：（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
アセトニトリル２０ｍＬ中の４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（２．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴により冷却した。ベンジルカルボネート（２．３ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に戻した。３時間後、混合物を濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２および１ＭのＨＣｌ溶液で抽出した。得られた有機相を２ＭのＮａＯＨで抽出した。Ｈ２Ｏ層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して赤味がかった固体として（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３．８４ｇ、９５％）を得た。
【０７００】
【化１５２】
2008501698.tif 000152
工程２：（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０３ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（５５６μｌ、５．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間６０℃で攪拌した。混合物を濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２および１ＭのＮａＯＨ溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して、赤味がかった化合物として（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８４６ｍｇ、９９％）を得た。
【０７０１】
【化１５３】
2008501698.tif 000153
工程３：２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミンの調製
メタノール１００ｍＬ中の（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０％）を添加し、水素を混合物を通して１分間泡立てた。混合物を室温で水素雰囲気下（バルーン）に攪拌した。４時間後、Ｐｄ／Ｃを濾過して除き、ＭｅＯＨで洗浄した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ  ５ｍＬを濾液に添加し、これを濃縮して赤味がかった固体として２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミン（１．６５ｇ、９４％）を得た。Ｃ９Ｈ１１Ｆ２ＮＯについての正確な質量計算値  １８７．０８、測定値  １８８．２（ＭＨ＋）。
【０７０２】
工程４：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６１）の調製
４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミンを使用して本明細書に記載したのと同様の方法で化合物Ｂ６１を調製し、黄褐色固体（ＴＦＡ塩、２８０ｍｇ、３０％）を得た。
【０７０３】
【化１５４】
2008501698.tif 000154
実施例１０．３７：４−［６−（２−メチル−６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６６）
固体として化合物Ｂ６６（１５ｍｇ、１６％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２８．２、測定値  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０４】
実施例１０．３８：４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６７）
固体として化合物Ｂ６７を得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３７１．２、測定値  ３７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０５】
実施例１０．３９：４−［６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６８）
固体として化合物Ｂ６８（７ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２８．２、測定値  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０６】
実施例１０．４０：４−［６−（２−メチル−６−プロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６９）
固体として化合物Ｂ６９（４０ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４２９．２、測定値  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０７】
実施例１０．４１：４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７１）
茶色粉末として化合物Ｂ７１（２１６．２ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＦＩＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ５００．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋，９０％）。
【０７０８】
実施例１０．４２：４−｛６−［メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７２）
白色粉末として化合物Ｂ７２（０．５ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２８．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋，５８％）。
【０７０９】
実施例１０．４３：４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７３）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ７３（０．４ｍｇ、１％）を得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ３６０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０．９（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７１０】
実施例１０．４４：４−［６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７４）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ７４（６．５ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７１１】
実施例１０．４５：４−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７５）
黄色粉末として化合物Ｂ７５（１．９ｍｇ、５％）を得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋，９２％）。
【０７１２】
実施例１０．４６：４−［６−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７６）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ７６（２．８ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４３６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋，９７％）。
【０７１３】
実施例１０．４７：４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７７）
白色粉末として化合物Ｂ７７（４ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４０１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７１４】
実施例１０．４８：４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７８）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ７８（１．２ｍｇ、３％）を得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３７１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋，７９％）。
【０７１５】
実施例１０．４９：４−［６−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ７９）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ７９（１．２ｍｇ、３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４２７．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０７１６】
実施例１０．５０：４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８０）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ８０（７．２ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０８．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋，９６％）。
【０７１７】
実施例１０．５１：４−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８１）
白色粉末として化合物Ｂ８１（１．５ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４１６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７１８】
実施例１０．５２：４−［６−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８２）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ８２（３．７ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋，７８％）。
【０７１９】
実施例１０．５３：４−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８３）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ８３（４．９ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３７１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋，８８％）。
【０７２０】
実施例１０．５４：４−［６−（２−メチル−キノリン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８４）
黄色粉末として化合物Ｂ８４（２．６ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７２１】
実施例１０．５５：４−［６−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８５）
白色粉末として化合物Ｂ８５（０．４ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての正確な質量計算値  ４５９．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋，８５％）。
【０７２２】
実施例１０．５６：４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８６）
紫色粉末として化合物Ｂ８６（３ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４４２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
【０７２３】
実施例１０．５７：４−［６−（４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８７）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ８７（３．９ｍｇ、８％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２についての正確な質量計算値  ５０２．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０７２４】
実施例１０．５８：４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８８）
紫色粉末として化合物Ｂ８８（１ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４３９．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７２５】
実施例１０．５９：４−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ８９）
ベージュ色粉末として化合物Ｂ８９（６．３ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４４０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋，８０％）。
【０７２６】
実施例１０．６０：４−［６−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９０）
黄色粉末として化合物Ｂ９０（０．５ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４２４．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋，８９％）。
【０７２７】
実施例１０．６１：４−［６−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９１）
黄色粉末として化合物Ｂ９１（０．５ｍｇ、１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ３についての正確な質量計算値  ４１１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋，７８％）。
【０７２８】
実施例１０．６２：４−［６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９２）
白色粉末として化合物Ｂ９２（１．３ｍｇ、３％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋，８８％）。
【０７２９】
実施例１０．６３：４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９３）
黄褐色固体として化合物Ｂ９３（ＴＦＡ塩、２８６．５ｍｇ、２９％）を得た。
【０７３０】
【化１５５】
2008501698.tif 000155
実施例１０．６４：４−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９４）
白色粉末として化合物Ｂ９４（２．３ｍｇ、５％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ＋，７５％）。
【０７３１】
実施例１０．６５：４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９５）
白色粉末として化合物Ｂ９５（０．４ｍｇ、１％）を得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ３６０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０．９（Ｍ＋Ｈ＋，８４％）。
【０７３２】
実施例１０．６６：４−［６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９６）
茶色粉末として化合物Ｂ９６（１．７ｍｇ、４％）を得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．３（Ｍ＋Ｈ＋，６６％）。
【０７３３】
実施例１０．６７：４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９７）
固体として化合物Ｂ９７（２８ｍｇ、３６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８５．２、測定値  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３４】
実施例１０．６８：４−［６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９８）
固体として化合物Ｂ９８（２０ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ３９５．２、測定値  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３５】
実施例１０．６９：４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ９９）
固体として化合物Ｂ９９（２４ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４００．２、測定値  ４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３６】
実施例１０．７０：４−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１００）
固体として化合物Ｂ１００（２０ｍｇ、２４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４１６．２、測定値  ４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３７】
実施例１０．７１：４−［６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０２）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１０２（２．９ｍｇ、５％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４００．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋，６８％）。
【０７３８】
実施例１０．７２：４−｛６−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０３）
淡黄色粉末として化合物Ｂ１０３（４．９ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４７５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋，６６％）。
【０７３９】
実施例１０．７３：４−［６−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０４）
淡黄色粉末として化合物Ｂ１０４（０．５ｍｇ、０．８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての正確な質量計算値  ４３８．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．４（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０７４０】
実施例１０．７４：４−［６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０５）
淡黄色粉末として化合物Ｂ１０５（５．４ｍｇ、９％）を得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４２３．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７４１】
実施例１０．７５：４−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０６）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１０６（４．８ｍｇ、７％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．４（Ｍ＋Ｈ＋，４４％）。
【０７４２】
実施例１０．７６：４−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０７）
茶色粉末として化合物Ｂ１０７（３２．６ｍｇ、４６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４７４．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋，９３％）。
【０７４３】
実施例１０．７７：４−｛６−［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０８）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１０８（１．６ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓについての正確な質量計算値  ４５３．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．４（Ｍ＋Ｈ＋，７１％）。
【０７４４】
実施例１０．７８：４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１０９）
茶色粉末として化合物Ｂ１０９（１．１ｍｇ、２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４５６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋，７７％）。
【０７４５】
実施例１０．７９：４−［６−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１０）
茶色粉末として化合物Ｂ１１０（３．６ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４１０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ＋，４２％）。
【０７４６】
実施例１０．８０：４−｛６−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１１）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１１１（０．６ｍｇ、０．９％）を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ４４０．３、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７４７】
実施例１０．８１：４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１２）
黄色粉末として化合物Ｂ１１２（３．４ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ４０１．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋，９９％）。
実施例１０．８２：４−［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１３）
白色粉末として化合物Ｂ１１３（６．６ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４４９．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋，９４％）。
【０７４８】
実施例１０．８３：４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１４）
ベージュ色粉末として化合物Ｂ１１４（７．９ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０７４９】
実施例１０．８４：４−［６−（２−エチニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１５）
茶色粉末として化合物Ｂ１１５（２．３ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ＋，５６％）。
【０７５０】
実施例１０．８５：４−［６−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１６）
ベージュ色粉末として化合物Ｂ１１６（１６．６ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ５１８．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋，９１％）。
【０７５１】
実施例１０．８６：４−［６−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１７）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１１７（０．７ｍｇ、０．８％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５ＩＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４９６．１、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．３（Ｍ＋Ｈ＋，９８％）。
【０７５２】
実施例１０．８７：４−［６−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１８）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１１８（１０．６ｍｇ、１８％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ３８８．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋，９５％）。
【０７５３】
実施例１０．８８：４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１１９）
オフホワイト粉末として化合物Ｂ１１９（２．５ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓについての正確な質量計算値  ４７０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋，５２％）。
【０７５４】
実施例１０．８９：４−［６−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２０）
白色粉末として化合物Ｂ１２０（３．１ｍｇ、６％）を得た。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての正確な質量計算値  ３７５．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７５５】
実施例１０．９０：４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２１）
固体として化合物Ｂ１２１を得た。
【０７５６】
【化１５６】
2008501698.tif 000156
実施例１０．９１：（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−｛６−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ｂ１３３）
黄褐色固体として化合物Ｂ１３３（ＨＣｌ塩、６５．９ｍｇ、１８％）を得た。
【０７５７】
【化１５７】
2008501698.tif 000157
実施例１０．９２：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２２）
ＤＭＳＯ１．５ｍＬ中の４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、５１．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（５７．４μｌ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（２１．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で９時間マイクロ波中に加熱した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、黄褐色固体として化合物Ｂ１２２（ＴＦＡ塩、１３ｍｇ、２６％）を得た。
【０７５８】
【化１５８】
2008501698.tif 000158
実施例１０．９３：４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２３）
黄褐色固体として化合物Ｂ１２３（ＴＦＡ塩、９．８ｍｇ、１２％）を得た。
【０７５９】
【化１５９】
2008501698.tif 000159
実施例１０．９４：４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１３６）
白色固体として化合物Ｂ１３６（ＨＣｌ塩、４８．８ｍｇ、２２％）を得た。
【０７６０】
【化１６０】
2008501698.tif 000160
実施例１０．９５：４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１３５）
白色固体として化合物Ｂ１３５（ＨＣｌ塩、４４．５ｍｇ、２１％）を得た。
【０７６１】
【化１６１】
2008501698.tif 000161
実施例１０．９６：４−［６−（４−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１３７）
白色固体として化合物Ｂ１３７（ＨＣｌ塩、７０．１ｍｇ、３３％）を得た。
【０７６２】
【化１６２】
2008501698.tif 000162
【０７６３】
【化１６３】
2008501698.tif 000163
実施例１０．９７：４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１３８）
白色固体として化合物Ｂ１３８（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ、４５％）を得た。
【０７６４】
【化１６４】
2008501698.tif 000164
実施例１０．９８：４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１４５）
固体として化合物Ｂ１４５（４ｍｇ、４％）を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４９２．２、測定値  ４９３．６（ＭＨ＋）。
【０７６５】
実施例１０．１に記載の通りの一般的方法を使用して以下の化合物を調製した。
実施例１０．９９：４−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１６）
黄色固体として化合物Ｂ１６（１６ｍｇ、２７％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３についての正確な質量計算値  ４０２．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７６６】
実施例１０．１００：４−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１７）
黄色固体として化合物Ｂ１７（１１ｍｇ、１８％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４１６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７６７】
実施例１０．１０１：４−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１８）
黄色固体として化合物Ｂ１８（７ｍｇ、１２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての正確な質量計算値  ３９６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７６８】
実施例１０．１０２：４−［６−（３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１９）
黄色固体として化合物Ｂ１９（１９ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３についての正確な質量計算値  ４２９．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７６９】
実施例１０．１０３：４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２１）
茶色固体として化合物Ｂ２１（１２ｍｇ、１９％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４１８．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７７０】
実施例１０．１０４：４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２２）
茶色固体として化合物Ｂ２２（９ｍｇ、１４％）を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４３０．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７７１】
実施例１０．１０５：４−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ２３）
茶色固体として化合物Ｂ２３（７ｍｇ、１１％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての正確な質量計算値  ４２８．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７７２】
実施例１０．１０６：４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ２４）
２，５−ジフルオロ−４−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル（１．７９３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．４ｍｍｏｌ、４当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次にイソプロピルクロロホルメート（５．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌した。粗製物をフラッシュカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を通して精製し、白色固体として化合物Ｂ２４（４００ｍｇ、２１％）を得た。
【０７７３】
【化１６５】
2008501698.tif 000165
実施例１０．１０７：４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ２６）
黄褐色固体として化合物Ｂ２６（１７ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４についての正確な質量計算値  ４３６．２、測定値  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０７７４】
実施例１０．１０８：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ｂ５７）
工程１：イソプロピルアミドキシムの調製
ＥｔＯＨ（２．０Ｌ）中のイソブチロニトリル（２７６ｇ、４．０モル）の溶液にヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１．１Ｌ、１６モル）を添加し、５時間還流した。次に溶媒を真空下に除去し、残存した水をトルエンとともに共沸的に除去した。次に残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶媒を除去して白色固体（４０２ｇ、収率９８％）を得た。
【０７７５】
【化１６６】
2008501698.tif 000166
工程２：１−シアノ−４−ヒドロキシピペリジンの調製
５リットルの３つ首フラスコにメカニカルスターラー、還流コンデンサー、および粉末添加漏斗を装備した。重炭酸ナトリウム（８４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら粉末漏斗を介して添加し、次に水（約３００〜４００ｍＬ）を激しく攪拌しながら徐々に添加し、濃厚で均一なスラリーを形成した。次にフラスコを氷浴中に設置し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）中の４−ヒドロキシピペリジン（５０６ｇ、５．００モル）の溶液を添加し、冷却しながら内容物を激しく混合した。ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の臭化シアン（６４０ｇ、６．０モル）の溶液を２時間かけて滴下し、さらに３０分間攪拌を継続した。氷浴を除去し、メカニカルスターラーをマグネチックスターラーに置き換え、反応混合物を１６時間攪拌した。フラスコを再びメカニカルスターラー下に設置し、完全な中和を保証するために炭酸ナトリウム（１００ｇ）を添加した。ＭｇＳＯ４（５００ｇ）を添加し、１５分間激しい攪拌を継続した。得られた懸濁液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）で洗浄した。溶媒を除去することにより、明琥珀色の粘稠性油状物（５７４ｇ、収率９１％）が得られた。
【０７７６】
【化１６７】
2008501698.tif 000167
工程３：４−ヒドロキシ−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ，Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９１，４０，１９２４のＹａｒｏｖｅｎｋｏ等により記載された方法の変形で、ＺｎＣｌ２（エーテル中１Ｎ、１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて、酢酸エチル（５００ｍＬ）中の工程１の磁気的に攪拌した溶液（１２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および工程２の磁気的に攪拌した溶液（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）に滴下した。添加直後に沈殿が形成し、この時点で攪拌棒がマトリクス内で動かなくなり、残りの添加のために反応物を手動で振とうする必要があった。１５分間静置後、上清をデカントして濾過し、残存物をエーテルで２回洗浄し、硬い白色沈殿物を濾過して集めた。沈殿物をＬＣ／ＭＳを介して中間体Ｏ−アミジノアミドキシム（ｍ／ｚ２２９）として同定した。この物質を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で４Ｎに希釈し、１時間還流した。冷却後、白色沈殿物を濾過して除き、次に濾液を５０ｍＬに減らし、水１００ｍＬで希釈した。混合物が塩基性になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶媒を除去し、粘稠性の琥珀色油状物（１５．０ｇ、収率７１％）を得た。
【０７７７】
【化１６８】
2008501698.tif 000168
工程４：（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（化合物Ｂ５７）の調製
上記と同様の方法で茶色油状物として化合物Ｂ５７（２３０ｍｇ、２０％）を調製した。
【０７７８】
【化１６９】
2008501698.tif 000169
実施例１０．１０９：４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５８）
黄色固体として化合物Ｂ５８（３４ｍｇ、５７％）を得た。
【０７７９】
【化１７０】
2008501698.tif 000170
実施例１０．１１０：４−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ５９）
黄色固体として化合物Ｂ５９（３４ｍｇ、４６％）を得た。
【０７８０】
【化１７１】
2008501698.tif 000171
実施例１０．１１１：４−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ６０）
黄色固体として化合物Ｂ６０（２１ｍｇ、３０％）を得た。
【０７８１】
【化１７２】
2008501698.tif 000172
実施例１０．１１２：４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１４２）
固体として化合物Ｂ１４２を得た。
【０７８２】
【化１７３】
2008501698.tif 000173
実施例１０．１１３：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１４６）の調製
無水トルエン（８２ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミン（１．８７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素ガスにより１５分間泡立てることにより脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）（７５４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（６７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．１１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を窒素ガスでパージし、反応混合物を９時間窒素雰囲気下に７０℃で加熱した。反応混合物をエーテル（８３ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回（３×８３ｍＬ）洗浄し、次に有機層および水層中の固体を濾過し、エーテルで３回洗浄した。有機抽出物および洗浄液を合わせ、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０：５０、ｖ／ｖ）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１４６）（３．４７ｇ、９１％）を得た。
【０７８３】
【化１７４】
2008501698.tif 000174
実施例１０．１１４：４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１５１）の調製
実施例１０．１、工程３に記載の一般的方法を使用して４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルおよび２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミンから化合物Ｂ１５１を調製した。
【０７８４】
【化１７５】
2008501698.tif 000175
実施例１０．１１５：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１４９）の調製
４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３，３，３］ウンデカン（２６．３μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミン（７７．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジオキサン４ｍｌの混合物を１２０℃で２時間マイクロ波中に加熱した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、黄褐色固体として４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、８８ｍｇ、５７％）を得た。
【０７８５】
【化１７６】
2008501698.tif 000176
【０７８６】
【化１７７】
2008501698.tif 000177
実施例１０．１１６：４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１４７）の調製
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミン（２９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁し、この混合物を１８時間窒素雰囲気下に７０℃で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、得られた油状物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、この粗生成物を質量依存性（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）分取ＬＣＭＳにより精製し、油状物として４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５Ｓについての正確な質量計算値  ４６５．１７、測定値  ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、４１０．３（Ｍ−５６＋Ｈ）＋。
【０７８７】
実施例１０．１１７：４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２４）の調製
工程１：４−［６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの調製
ジオキサン２０ｍＬ中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−ヨードアニリン（５３３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で９０分間マイクロ波照射下に加熱した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、白色固体として４−［６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（ＴＦＡ塩、１８８ｍｇ、１３％）を得た。
【０７８８】
【化１７８】
2008501698.tif 000178
工程２：４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１２４）の調製
本明細書に記載と同様の手順を使用して白色固体として化合物Ｂ１２４（ＴＦＡ塩、１２０ｍｇ、７４％）を調製した。
【０７８９】
【化１７９】
2008501698.tif 000179
実施例１０．１１７：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ３）の調製
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン（６９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．２ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次にイソプロピルクロロホルメート（１．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶液に添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌した。粗製物をＨＰＬＣを通して精製し、黄色固体として化合物Ｂ３（４７６ｍｇ、８１％）を得た。
【０７９０】
【化１８０】
2008501698.tif 000180
実施例１０．１１８：４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１５７）の調製
Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−メチル−ピリジン−３−オール（６５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間１５０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライト上に濾過し、高真空下に溶媒を濾液から除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥した。溶液を濃縮乾固し、残存物をジエチルエーテルに溶解し、セライト上に濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾取し、白色固体として標題化合物（１．８３ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．３、３３１．４。
【０７９１】
【化１８１】
2008501698.tif 000181
実施例１０．１１９：４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１５６）の調製
Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−オール（２．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を４時間１２５℃で加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライト上に濾過し、溶媒を高真空下に濾液から除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を１ＮのＮａＯＨで２回洗浄し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上に乾燥し、溶液を濃縮乾固し、残存物をジエチルエーテルに溶解した。１ＮのＨＣｌ／エーテル（１０ｍＬ）の添加により、少量の暗色沈殿物の形成をもたらし、これを濾去した。濾液から溶媒を除去し、得られた無色の油状物（溶媒除去によりＨＣｌが消失して遊離の塩基が生じた）を放置することにより、徐々に白色固体として標題化合物（３．９１ｇ、収率８７％）を形成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．４、４５３．４。
【０７９２】
【化１８２】
2008501698.tif 000182
実施例１０．１２０：４−（６−｛６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１５４）の調製
密封されたバイアル中の無水トルエン（１０ｍＬ）中の４−［６−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１５０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を水で２回洗浄し、次に有機抽出物をセライト上に濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を直接フラッシュクロマトグラフィー（２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。溶媒除去により琥珀色ゴム状物として標題化合物（５０５ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３（イオン化により保護基が消失したため）
【０７９３】
【化１８３】
2008501698.tif 000183
実施例１０．１２１：４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｂ１５３）の調製
ＴＨＦ中の４−（６−｛６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（化合物１５４、４８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ  ６ｍＬで処理し、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、これにジエチルエーテルを添加し、この時点で沈殿物が形成した。この物質を濾取し、得られた吸湿性固体は急速に粘着性のゴム状物を形成した。次にフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥した。溶媒を除去し、琥珀色ゴム状物（２３８ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．６。
【０７９４】
【化１８４】
2008501698.tif 000184
（実施例１１：メラニン保有細胞におけるＲＵＰ３用量応答に関するプロトコル）
メラニン保有細胞はＰｏｔｅｎｚａ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｌｅｒｎｅｒ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５，３７２−３７８，１９９２に報告されている通り培地中に維持し、エレクトロポレーションを用いてＲＵＰ３発現ベクター（ｐＣＭＶ）でトランスフェクトする。エレクトロポレーションの後、トランスフェクトされた細胞をアッセイ用の９６穴プレートにプレートする。次に細胞を４８時間成育させることによりエレクトロポレーション操作から回復させると共にレセプターの最大の発現水準を獲得させる。
【０７９５】
アッセイ当日、細胞上の生育培地を１０ｎＭメラトニン含有血清非含有緩衝液に交換する。メラトニンはメラニン保有細胞内の内因性Ｇｉ結合型ＧＰＣＲを介して作用することにより細胞内のｃＡＭＰレベルを低下させる。低下したｃＡＭＰレベルに応答して、メラニン保有細胞はその色素を細胞の中心に転位させる。この正味の作用は６００〜６５０ｎＭで測定されるウェル内の細胞単層の吸光度読み取り値の有意な低下である。
【０７９６】
メラトニン中で１時間インキュベートした後、細胞は完全に色素凝集性となる。この時点において、ベースライン吸光度の読み取りを行う。次に試験化合物の連続希釈物をプレートに添加し、そしてＲＵＰ３を刺激する化合物は細胞内ｃＡＭＰレベルの増大をもたらす。これらの増大したｃＡＭＰレベルに応答して、メラニン保有細胞はその色素を細胞周囲に転位させる。１時間後、刺激された細胞は完全に色素分散性となる。分散状態の細胞単層は６００〜６５０ｎｍの範囲の光をより多く吸収する。ベースライン読み取り値と比較した吸光度の測定値の増大によりレセプター刺激の程度の定量及び用量応答曲線のプロットが可能となる。
【０７９７】
上記したメラニン保有細胞分散アッセイを用いて、上記実施例の化合物をスクリーニングした。本発明の代表的な化合物及びその対応するＥＣ５０値を以下の表６に示す。実施例において説明した特定の他の化合物は、メラニン保有細胞分散アッセイにおいて、約１０μＭ未満のＥＣ５０活性を示した。
【０７９８】
【化１８５】
2008501698.tif 000185
代替的な方法において、本発明の実施形態の各々は、コルチコトロフィン放出因子−１（ＣＲＦ−１）レセプターと比較した場合に約１００倍以上のＲＵＰ３への結合を示すこれらの化合物に関するものに限定され得る。ＣＲＦ−１化合物に関する最近の研究は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００２，１２（１１），１６１９−１６３０（この全体が、参照として本明細書に援用される）に記載されている。
【０７９９】
本明細書に記載した説明のための実施例の種々の改変、付加、置き換え及び変更は本発明の精神から外れることなく行うことができ、従ってこれらが本発明の範囲内と見なされることを当業者は認識する。上記において参照した全ての文書（印刷物及び暫定的又は正規の特許出願を含むが、これらに限定されない）は、参照としてそれらの全体が本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０８００】
【図１】図１Ａはヒト組織中のＲＵＰ３発現のＲＴＥＲＴ−ＰＣＲ分析を示す。合計２２人のヒト組織を分析した。図１Ｂはヒト組織中のＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットブロット分析を示す。図１Ｃは単離したヒト膵臓ランゲルハンス島のＲＴＥＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の分析である。図１ＤはＲＴＥＲＴ−ＰＣＲによるラット起源のｃＤＮＡを用いたＲＵＰ３発現の分析を示す。
【図２】図２Ａはウサギにおいて調製したポリクローナル抗ＲＵＰ３抗体を示す。図２Ｂは膵臓島インスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３の発現を示す。
【図３】図３はＲＵＰ３のインビトロの機能的活性を示す。
【図４】図４はＲＵＰ３ＲＮＡブロットを示す。
【図１】
2008501698.tif 000195
【図２】
2008501698.tif 000196
【図３】
2008501698.tif 000197
【図４】
2008501698.tif 000198
【配列表】
2008501698000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008501698000001.app
【国際調査報告】
2008501698.tif 000203
2008501698.tif 000204
2008501698.tif 000205
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