(57)【要約】水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物が意図される。水性媒質は、本質的に、水、約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのポリビニルピロリドン、約６０％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオール（これは、５５％  ｗ／ｖよりも高い非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖（例えば、スクロース）を含む）、必要に応じて、０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖのグリシルレチン酸、グリシルリチネート誘導体またはその塩、および一つ以上の着香料を含み、そして好ましくは一つ以上の保存剤を含む。この液状組成物は、室温で安定であって、おいしい味を有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物であって、該水性媒質は、以下：
水；
約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；
約５５％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオールであって、該組成物全体のうちの少なくとも５５％は、非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である、Ｃ３−Ｃ６ポリオール；
約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖのグリシルレチン酸、グリシルリチネート誘導体またはその塩；および
一つ以上の着香料
を含み、該組成物は、室温で安定である、組成物。
【請求項２】
前記薬物がステロイドである、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬物が、アセトアミノフェン、テルフェナジン、グアイフェネシン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリメトプリム、プレドニゾロン、イブプロフェン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メタコリン、ネオスチグミン、エピネフリン、アルブテロール、塩酸プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フェノチアジン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、アミトリプチリン、バルビツレート、ジフェニルヒダントイン、カフェイン、モルヒネ、デメロール、コデイン、イフェノキシレート、アヘン剤誘導体、ベンゾジアゼピン、プレドニソン、リドカイン、サリチル酸、スルホンアミド、クロロキン、プレグナン、ビタミン調製物、ミネラルおよびペニシリンからなる群から選択される、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬物がリン酸プレドニゾロンナトリウムである、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項５】
前記グリシルリチネート誘導体がグリシルリチン酸アンモニウムである、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項６】
前記薬物が、該組成物全体の約１．０％  ｗ／ｖ未満の量で存在する、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項７】
前記ＰＶＰが、該組成物全体の約３％  ｗ／ｖ〜約７％  ｗ／ｖで存在する、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項８】
前記ＰＶＰが、該組成物全体の約５％  ｗ／ｖで存在する、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項９】
前記Ｃ３−Ｃ６ポリオールが、一つ以上のＣ３ポリオールと一つ以上のＣ６ポリオールとの混合物として存在する、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１０】
前記Ｃ３ポリオールとＣ６ポリオールとの混合物が約６０％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖの量で存在する、請求項９に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１１】
前記Ｃ３ポリオールと前記Ｃ６ポリオールとの重量比が約１：６から約１：７０である、請求項９に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１２】
前記Ｃ３ポリオールと前記Ｃ６ポリオールとの重量比が約１：２５である、請求項９に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１３】
前記非還元二糖または前記非還元三糖が、前記組成物全体の約６０％  ｗ／ｖで存在する、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１４】
前記非還元二糖、前記非還元三糖または前記非還元四糖が、スクロース、トレハロース、メレチトース、プランテオースおよびラフィノースからなる群より選択される、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１５】
前記非還元二糖がスクロースである、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１６】
保存剤として作用するのに十分な量の、（ｉ）ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および（ｉｉ）ベンジルアルコール、のうちの一方または両方をさらに含む、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１７】
約６〜約８の緩衝化されたｐＨ値を提供する溶解した緩衝塩をさらに含む、請求項１に記載の液状薬学的組成物。
【請求項１８】
約６〜約８のｐＨ値に緩衝化された水性媒質中に溶解または分散した、約１．０％  ｗ／ｖ未満の量で存在する薬学的に有効な量のリン酸プレドニゾロンナトリウムを含む液状薬学的組成物であって、該水性媒質は、水、緩衝塩、約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのＰＶＰ、一つ以上のＣ３ポリオールと一つ以上のＣ６ポリオールとの混合物を含み、該混合物は、約５５％〜約７５％の量で存在し、該Ｃ３ポリオールの該Ｃ６ポリオールに対する重量比が約１：６から約１：７０であり、該Ｃ３ポリオールと該Ｃ６ポリオールとの混合物は、該組成物全体のうちの５５％  ｗ／ｖよりも多くのスクロース、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖのグリシルレチン酸、その誘導体または塩、および一つ以上の着香料を含み、該組成物は、室温で安定であり、かつおいしい味を有する、組成物。
【請求項１９】
前記グリシルレチン酸、誘導体または塩が、グリシルリチン酸アンモニウムである、請求項１８に記載の液状薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物の１重量％未満の（ｉ）ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および（ｉｉ）ベンジルアルコール、のうちの一方または両方をさらに含む、請求項１８に記載の液状薬学的組成物。
【請求項２１】
前記（ｉ）ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および（ｉｉ）ベンジルアルコール、のうちの一方または両方が、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．７５％  ｗ／ｖの量である、請求項１８に記載の液状薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液状の薬物組成物に関し、より具体的には、ステロイド薬物（特にリン酸プレドニゾロンナトリウム）の、室温で安定な微生物から保護された（苦味除去剤および味覚マスキング技術の使用に起因して）おいしい味の水性液状薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの役立つ有効な薬物は、液状形態に溶解した場合、苦味を有するかまたは不安定である。苦味があるかまたは潜在的に不安定な薬物は、そのため、通常は、経口投与用には、苦味のある薬が経口投与中に舌と接触しないように、被覆された錠剤もしくはカプセル剤として処方されるか、またはカプセル内の散剤もしくは液体として処方される。
【０００３】
苦味のある薬物を、被覆された錠剤、カプセル剤またはカプセル内の液体へと処方することにより、それらの薬物を使用する大部分の成人集団については不快な味覚の問題が軽減されるにもかかわらず、多くの成人および小児は、固体の経口投与形態（錠剤およびカプセル）を嚥下するのには困難性を有する。特許文献１は、経口投与されるテルフェナジンに関連した苦味という課題を克服することに成功した１つの技術を例示する。
【０００４】
特許文献２および特許文献３は、活性成分としてリン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＳＰ）を含み得る、おいしい味の水性液状組成物を記載する。上記の特許に従って調製されたＰＳＰ処方物を用いた研究は、商業的に役立つ薬学的組成物を提供した。しかしながら、特許文献２に記載された薬学的組成物は、ＰＳＰの安定性を維持し、かつこの組成物を微生物の攻撃から保護するために、使用前の冷凍を必要とした。
【特許文献１】米国特許第５，４５５，０４９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６３，４４９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９６２，４６１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、ＰＳＰのような苦味のある薬物の、おいしい味の経口投与可能な処方物であって、周囲の室温で安定であって、かつ薬学的に実現可能な製品について必要とされる、必要な抗菌活性を付与する保存剤を含む組成物についての必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の簡単な要旨）
以下の開示は、ＰＳＰの苦味および経口投与の課題の特定の解決策を例示する。これらのＰＳＰ組成物は、錠剤、カプセル剤などを飲み込むのが困難であるかまたは嚥下することができない成人および小児に特に適している。好ましくは、この薬物は、活性成分に安定性を提供し、かつ許容可能な（すなわち、ＵＳＰ抗微生物有効性試験を満たす）レベルに微生物の攻撃を最小化しながらも、周囲の室温で保存され得る水性組成物として処方される。
【０００７】
本発明は、液状薬学的組成物の開示を提供する。その組成物は、水性媒質中に溶解または分散された、薬学的に有効な量のステロイドまたは他の苦味のある薬物（例えば、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＳＰ））を含む液状薬学的組成物である。この水性媒質は、水、必要に応じて約３％〜約１０％の重量／溶液（％  ｗ／ｖ）のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、約６０％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオール（これは、組成物全体の少なくとも５５％の非還元二糖または非還元三糖（例えば、スクロース）を含む）、および必要に応じて約０．０１％  ｗ／ｖ〜約５．０％  ｗ／ｖ（好ましくは約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖ）のグリシルレチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グリシルリチネート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）誘導体（例えば、グリシルレチン酸のエステル、アミドまたはチオエステル）またはその塩、および一つ以上の着香料を含む。本明細書において意図される液状組成物は透明であり、経口投与した場合においしい味を有し得る；すなわち、これは、苦味のある活性成分（例えば、ＰＳＰ）とさもなければ関連した苦味を有することが実質的にない。意図される組成物は、周囲の室温（すなわち、代表的には約２０℃〜約３５℃）での保存のために設計される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、この薬物は、組成物の総重量の約０．５％  ｗ／ｖ未満の量で存在する。他の実施形態では、この組成物は、Ｃ３−Ｃ６ポリオールがＣ３ポリオールとＣ６ポリオールとの混合物として存在するようなものであり、このＣ３ポリオールとＣ６ポリオールとの混合物が、約６０％  ｗ/ｖから約７５％  ｗ／ｖの量で存在するようなものであり、そしてＣ３ポリオールのＣ６ポリオールに対する重量比が約１：６から約１：７０であるようなものである。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、好ましくは約３％  ｗ／ｖ〜約７％  ｗ／ｖで存在する。
【０００９】
本発明は、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）に関して安定であって、かつＡＰＩの分解なしで周囲の室温にて保存され得る組成物を意図する。１つの実施形態において、この薬物は、グリシルリチン酸アンモニウム（グリシルレチン酸誘導体）、スクロースおよび保存剤と相互作用して、この薬物を含む処方物の安定性を強化する。
【００１０】
本発明はさらに、この薬物の先行技術の調製物と比較して、保存が良くかつ微生物汚染の傾向が低い組成物を意図する。
【００１１】
都合のよいことに、意図される組成物は、通常観察される、苦味のある薬物を服用するのを小児が嫌がるということを伴わずに小児に与えられ得る、おいしい味を有する。さらに、この組成物は、エチルアルコールも他のアルコールも実質的に含まないので、この組成物は、小児および高齢者への投与に特に役立つ。
【００１２】
さらに、例示的な意図される組成物は、均質に分散しており、かつ非沈澱性であり、その結果、各投与の前にこの組成物内で薬物を再懸濁する必要がなく、そして各用量は、所望の量の薬を含む。
【００１３】
本発明のなおさらなる利益および利点は、以下の開示から当業者に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
薬学的に活性な薬剤の経口投与は、薬の特に便利な投与形態である。活性薬剤は、液状溶液、経口分散物（乳濁剤、懸濁剤、コロイド、リポソーム、ミセルなど）として、または固体形態（例えば、カプセル剤または錠剤）において、患者に経口的に与えられ得る。乳児、小児、高齢者および多くの他の人には、錠剤または苦味のある溶液を嚥下することにはしばしば困難性を有する。
【００１５】
本発明は、これらの課題を軽減するために設計されており、そして苦味があるかおよび／または不安定な薬の、好ましくは室温で安定である、経口で投与可能な処方物を提供する。本発明の組成物は、任意の苦味のある薬物を使用して容易に調製され得る。例示的なこのようなの薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセトアミノフェン、テルフェナジン、グアイフェネシン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリメトプリム、プレドニゾロン、イブプロフェン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メタコリン、ネオスチグミン、エピネフリン、アルブテロール、塩酸プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フェノチアジン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、アミトリプチリン、バルビツレート、ステロイド、プレドニソン、ジフェニルヒダントイン、カフェイン、モルヒネ、デメロール（ｄｅｍｅｒｏｌ）、コデイン、ジフェノキシレート、アヘン剤誘導体、ベンゾジアゼピン、リドカイン、抗鬱剤、オピオイド、プロスタグランジンアナログ（例えば、ミソプロストール）、グルココルチコステロイド、細胞増殖抑制剤、メトトレキサート、シメチジン、ラニチジン、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール、ランソプラゾール、フロセミド、ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノルフィン（ａｕｒａｎｏｒｆｉｎ）、サリチル酸、プロピオン酸フルチカゾン、スルホンアミド、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、クロロキン、プレグナン、デソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレノール、リネストレノール、カルピプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、イミプラミンパモエート、ロフェプラミン、メタプラミン、オピプラモール、キヌプラミン、トリミプラミン、アミトリプチリン、クロルジアゼポキシド、メダゼプラム（ｍｅｄａｚｅｐｒａｍ）、プリジノール、ペルフェナジン、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、シクロベンザプリン、デメキプチリン、ノルトリプチリン、ジアゼパム、ペルフェナジン、フルフェナジン、フルペンチキソール、ノキシプチリン、プロトリプチリン、アジナゾラム、アモキサピン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、フルアシジン、フルオラシジン（ｆｌｕｏｒａｃｙｚｉｎｅ）、トラシジン（ｔｏｒａｃｉｚｉｎ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、マプロチリン、メリトラセン、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、チアネプチン、５−ヒドロキシトリプトファン、アデメチオニン（ａｄｅｍｅｔｉｏｎｉｎｅ）、アンフェブタモン、塩酸アンフェブタモン、アミネプチン、塩酸アミネプチン、アミスルプリド、塩酸フルオキセチン、フルオキセチン、ヒペリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、塩酸セルトラリン、セルトラリン、マレイン酸トリミプラミン、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム、塩化クロミプラミン、ｄ−フェニルアラニン、デメキシプチリン、塩酸デメキシプチリン、酒石酸ジメタクリン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、塩酸ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドキセピン、塩酸フルフェナジン、フルボキサミン、マレイン酸水素フルボキサミン、マレインフルボキサミン酸、インダルピン、イソカルボキサジド、１−トリプトファン、ロフェプラミン、マプロチリン、塩酸マプロチリン、マプロチリンメシレート、メジフォキサミン、メタプリミンフマレート（ｍｅｔａｐｒｉｍｉｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ミアンセリン、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、塩酸ニトロキサゼピン（ｎｉｔｒｏｘａｚｅｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ノミフェンシン、マレイン酸ノミフェンシン、ノミフェンシン水素マレエート（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｍａｌｅａｔ）、オキシトリプタン、パロキセチン、塩酸パラオキセチン（ｐａｒａｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェネイジン（ｐｈｅｎｅｉｚｉｎｅ）、硫酸フェネイジン（ｐｈｅｎｅｉｚｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ピラセタム、ピルリンドール、ピバガビン（ｐｉｖａｇａｂｉｎｅ）、塩酸プロリンタン、塩酸プロピゼピン、塩酸プロトリプチリン、キヌプラミン、塩酸レモキシプリド、マレイン酸セチプチリン、チアネプチンナトリウム、塩酸トラゾドン、塩酸ベンラファキシン、マプロチリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、塩酸トラゾドン、ビロキサジン、塩酸ビロキサジン、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、二塩酸ジメリジン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニール、ヘロイン、ヒドロコンドン（ｈｙｄｒｏｃｏｎｄｏｎｅ）、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコルモルフィン（ｎｉｃｏｒｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナイオーフィン（ｎａｉｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、栄養補助物質、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗生物質、抗微生物剤、緩下剤、食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、喘息治療剤、抗利尿剤、抗膨満剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｅｎｔ）、抗片頭痛剤、鎮痙剤、鎮静剤、抗機能亢進剤、抗高血圧剤、精神安定剤、鬱血除去剤、β遮断剤、ビタミン調製物、ミネラルおよびペニシリン。
【００１６】
特定の例示的実施形態において、苦味のある薬物は、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＳＰ）またはプレドニゾロンベースである。例示的なＰＳＰ濃度としては、２％  ｗ／ｖ以下、１％  ｗ／ｖ以下または０．５％  ｗ／ｖ以下が挙げられる。この薬物は、本明細書では例として以下の説明において用いられる。しかしながら、上記の任意のものまたは、実際、他の任意の苦味のある薬物が、一例としてＰＳＰを用いて提供される教示を使用して処方され得る。意図される組成物は、室温で安定であり、経口投与した場合、少なくともおいしい味を有し得る。
【００１７】
ＰＳＰは、水性媒質中に溶解または分散される。すなわち、真の溶液を形成しない場合であっても、着香料以外の薬物および成分の組成物は、水性媒質中で曇っておらず、乳状でもない。薬物および他の成分を含んでいる水性媒質が真の溶液または非沈澱分散物であるかどうかは現在わかっていないが、以下に述べられるその様々な構成要素を含んでいる組成物は、好ましくは、真の溶液またはコロイド状分散物と同様に、透明である。
【００１８】
意図される薬学的組成物は、エタノール（エチルアルコール）を、本質的に含まなくてもよい。エタノールは、水性の医薬組成物において、活性な薬の溶媒としてしばしば用いられる。しかしながら、小児および高齢者に対するその潜在的な影響のため、エタノールは、好適な組成物においては利用されないか、または、使用される場合、約１０容量パーセント以下の量で存在する。好ましくは、存在する場合、エタノールは５パーセント未満で存在する。
【００１９】
意図される組成物は、水が主な液体成分としてあるという点で、水性媒質を有するといわれる。水は、意図される組成物の主要な液体成分であるが、水は、この組成物の大部分を構成するわけではない。
【００２０】
好ましい実施形態では、薬学的に有効な量のリン酸プレドニゾロンナトリウム（ＰＳＰ）は、意図された組成物中に活性成分として存在する。ＰＳＰまたは任意の薬物の「薬学的に有効な量」は、所望の容積の組成物が治療的な量の薬物を含む薬物濃度である。小児および成人のために処方される組成物が意図される場合、ならびに異なる量の組成物が投与のために意図される場合、ＰＳＰの意図される量は異なり得る。
【００２１】
ＰＳＰおよび他の意図される薬物の治療的な投与量は、周知であり、そして上記のテキストから、ならびにＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｏｒａｄｅｌｌ、ＮＪ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｇｉｌｍａｎら編、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９３）、Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，ＡＳＨＰ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓなどから入手可能である。
【００２２】
活性なＰＳＰの例示的な量は、約０．１％  ｗ／ｖ〜約２％  ｗ／ｖで存在する。好ましくは、ＰＳＰは、意図される組成物の約０．５％  ｗ／ｖ未満の量で存在する。
【００２３】
処方物の構成を表すためのいくつかの標準的な方法が存在する。パーセント重量／容積（％  ｗ／ｖ）およびパーセント重量／重量（％  ｗ／ｗ）が当業者によって頻繁に使用される。本明細書において、特に明記しない限り、提示される測定値は、％  ｗ／ｖの単位である。パーセント重量／容積は、あたかも処方物の総容積が１００ｍｌであるかのように表された成分のグラム重量（すなわち、１００ｍｌあたりのグラム数）であると定義される。しかしながら、パーセント重量／重量は、あたかも処方物の総重量が１００グラムであるかのように表された成分のグラム重量（すなわち、１００グラムあたりのグラム数）である。
【００２４】
意図される組成物はまた、約６０％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖ、より好ましくは約６０％  ｗ／ｖ〜約７０％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオールを（固体または不揮発性液体として）含む。本明細書において使用される場合、Ｃ３−Ｃ６ポリオールとは、基本ポリオール単位内の炭素数をいう。「Ｃ３−Ｃ６ポリオール」は、一緒に連結してオリゴマーになった複数のこのようなＣ３−Ｃ６ポリオール単位を含むことを意味する。例えば、スクロースは、一緒に連結された２つのＣ６ポリオールからなる二糖である。本明細書において意図される組成物において、薬学的組成物の合計のうちの少なくとも５５％  ｗ／ｖ、好ましくは約６０％  ｗ/ｖは、非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である。本明細書で使用される場合、「非還元」という用語は、フェーリング溶液を還元しない糖（例えば、二糖、三糖または四糖）をいう。本明細書において意図される組成物において使用される例示的な非還元ポリオールとしては、スクロース、トレハロース、メレチトース（ｍｅｌｚｉｔｏｓｅ）、プランテオース（ｐｌａｎｔｅｏｓｅ）およびラフィノースが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な組成物において、非還元ポリオールは、スクロースである。
【００２５】
前述の非還元ポリオール以外の他のいかなる単一のポリオールもポリオール混合物も、意図される組成物において記載された量の非還元糖を置き換えることに役立つとは見出されていない。スクロースは、例示的でかつ好適な非還元糖である。スクロースは、例えば、記載された量において、味覚および分解からのＰＳＰの保護という両方の利点を提供する。実際、米国特許第５，７６３，４４９号および同第５，９６２，４６１号のＰＳＰ組成物において好適なＣ３−Ｃ６ポリオールであるフルクトースは、室温で保存された組成物が老化により酸性になり、それに付随してＰＳＰが分解されるということを引き起こした。本明細書において全体にわたって記載されるとおりに使用されるスクロースは、組成物に対してこの有害な影響を有さない。
【００２６】
理論によって束縛されることを望まないが、米国特許第５，７６３，４４９号または同第５，９６２，４６１号のＰＳＰ組成物において意図されるＣ３−Ｃ６ポリオールの合計と比較して本明細書において必要とされる、実質的により高濃度のＣ３−Ｃ６ポリオールの合計および有意な最小量の非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖（例えば、スクロース）が、ＰＳＰの安定性および味に関連した課題を解決することに寄与する主な要因であると考えられる。処方物において必要とされる非還元糖の最小量は、上記のどちらの特許において許容されるＣ３−Ｃ６ポリオールの最大量よりも多い。必要とされるＣ３−Ｃ６ポリオールのこの増加、より詳細には、より高い百分率の非還元糖の増加が、周囲温度での活性成分の安定性の増大をもたらし、処方物の保存安定性を可能にする。
【００２７】
さらに、理論に束縛されないが、例証された組成物の安定性についてのさらなる仮説を以下で概説する。保存剤（界面活性剤）と組み合わせたスクロースの添加は、分子の秩序化によってＰＳＰを安定化させ得る。１つのありうる説明は、分子が分子の極性領域および非極性領域の周辺で好適な配置に起因して秩序化されるというものである。分子のこの秩序化は、界面活性剤の存在によって促進される。界面活性剤は、極性基の領域と非極性基の領域とを含んでおり、かつ不混和性であるかまたは混和性が低い成分（例えば、油と水）間の相互作用を架橋するのに役立つ。グリシルレチン酸またはその誘導体は、糖のような領域（極性で親水性）に連結したステロイド様多環領域（非極性で疎水性）を含んでおり、そしてＡ−Ｂとして表され得、ここで、Ａは、分子の非極性領域を表し、そしてＢは分子の極性（親水性）領域を表す。同様に、ＰＳＰは、比較的非極性であり、そして（Ａ）としてあらわされ得、他方、スクロースはまさしく極性であり、そして（Ｂ）とも表される。より多くの分子が添加されるにつれて、それらは、同類分子（ＡタイプまたはＢタイプ）が優先的な様式で互いに隣り合って整列されるような様式整列される。分子の構造および積み重なり、ならびに溶液中に存在する界面活性剤のタイプおよび量に基づいて、２種類の秩序構造のうちの一方が発生する。
【００２８】
第１の秩序構造は、ミセルまたは球体のような構造に似ている。溶液における連続相が非極性であるので、すべての糖領域（Ｂ）が球体の外側にあり、環構造（Ａ）が球体の内部を示している球体が形成される。この構造は、秩序構造についての最も低いエネルギー状態を見つけようとして、自発的に形成される。この説明は、水中の油滴を代表する。連続相が極性である場合、環構造（Ａ）は、球体の外側にあり、糖領域（Ｂ）は球体の内部上に残っている。この説明は、油中の水滴を代表する。分子構造が楔形であるかまたはパイ形である場合、ミセル（または固体の球体）が発生し、それによって、球体のような建造が促進される。
【００２９】
分子がほぼ同一サイズであって、パイの楔状よりむしろ一列の棒状に整列する場合、第２の構造が発生する。さらに、連続相と好都合でない分子との接触を最小化しようとして（最も低いエネルギー状態を見つけようとして）、分子は、互いに類似の領域とともにＡ−ＢまたはＢ−Ａのシートを形成する。しかしながら、この第２の状況で、二重層が形成され、それにより、シートは、共通の分子様式で別のシートと整列する。この一例は、Ａ−Ｂ：Ｂ−ＡまたはＢ−Ａ：Ａ−Ｂからなる二重層であり、この配列は、連続相の極性により指示される。本発明において連続相は極性（Ｂ）であり、それゆえ、Ｂ−Ａ：Ａ−Ｂ構造が好ましい。この秩序のある二重層は、シートとして残ってもよく、または複数積み重なったシートとして残ってもよく、またはリポソームのような構造を形成することによって中空の球体を形成して、連続相が球体の内側および外側の両方に含まれてもよい。
【００３０】
これらの秩序構造が自発的に形成されて、連続相から１つの分子を遮断することになる点に留意することは重要である。本発明において、ＰＳＰは、ミセルのコア内に含まれるか、または二重層の中間部内に含まれるかのいずれかであり、連続（スクロース溶液）相との接触が最小になるかまたはない。ＰＳＰは連続相に存在する水中で分解するので、これは重要である。秩序構造は、ＰＳＰと接触しようとする水を特に除外するように形成される。水がＰＳＰと接触するのを除外するこのような秩序構造の結果は、分解の原因が取り除かれ、そしてＰＳＰ処方物には予想外の安定性が付与されるということである。ミセルおよび二重層／リポソーム秩序構造の形成は周知であり、そしてこれらは、分子を連続相に存在する環境から保護しようとする試みにおいてしばしば用いられる。
【００３１】
上記のＣ３−Ｃ６非還元ポリオールに加えて、意図される組成物中に存在し得る代表的な他のＣ３−Ｃ６ポリオールとしては、以下が挙げられる：プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、トレオース、トレイトール、エリトロース、エリトリトール、リボース、アラビノース、リキソース、マルチトール、ソルビトール、ソルボース、グルコース、マンノース、マンニトール、レブロース、デキストロース、マルトース、フルクトース、キシリトール、イノシトール、ガラクトース、キシロース、フルクトース、スクロース、１，２，６−ヘキサントリオールなど。しかしながら、一つ以上の還元糖（例えば、フルクトース、マルトースまたはガラクトース）の存在は好ましくない。なぜなら、これらのポリオールは非還元糖よりも容易に酸化され、そしてその酸化は組成物の酸性化およびＰＳＰの分解をもたらすと考えられるからである。マルチトールは、２つの連結されたＣ６ポリオールを含んでいる（従って、Ｃ６ポリオールであると考えられる）別の分子である。Ｃ３−Ｃ６ポリオールは、系の溶媒として作用すること、室温での活性な化合物の安定性に寄与すること、ならびに苦い香味のためのマスキング剤であることを含め、本発明の組成物においていくつかの機能を果たす。
【００３２】
一つ以上のＣ６還元糖オリゴ糖ポリオール（例えば、ソルビトールＵＳＰ、）、７５パーセントの固体のマルチトールＮＦ、液状フルクトース（還元糖であるα−ヒドロキシケトース）（例えば、商標ＫＲＹＳＴＡＲＴＭでＡ．Ｅ．Ｓｔａｌｅｙ  Ｍｆｇ．Ｃｏ．，Ｄｅｃａｔｕｒ、ＩＬから入手可能な、約７７重量％がフルクトースである水性液体として販売されるもの）、ならびに糖（グルコース、キシリトールなど）もまた存在し得る。
【００３３】
一つの好ましい実施形態では、二個以上のＣ３−Ｃ６ポリオールの混合物が利用される。このような混合物は、Ｃ３ポリオール（例えば、グリセリンまたは１，３−プロパンジオール（プロピレングリコール））を利用し、これらのＣ３ポリオールの両方を使用することが好ましい。
【００３４】
このＣ３−Ｃ６ポリオール混合物は、利用される場合、不揮発性物質として、１：６のＣ３：Ｃ６ポリオールから約１：７０のＣ３：Ｃ６ポリオールの重量比で代表的に存在するが、ただし、組成物中のポリオール重量百分率の合計は、５５％と７５％との間にある。別の好ましい実施形態では、Ｃ６ポリオール以外のポリオール（すなわち、Ｃ３ポリオール、Ｃ４ポリオールおよびＣ５ポリオール）は、組成物全体の約５重量％未満を構成し、特定の好ましい実施形態では、約２％未満を構成する。
【００３５】
水、ＰＳＰおよびＣ３−Ｃ６ポリオールに加えて、本発明の組成物はまた、約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み得、そして好ましくは約３％  ｗ／ｖ〜約７％  ｗ／ｖのＰＶＰを含み得る。ＰＶＰ（商業上（ＢＡＳＦ）、Ｐｏｖｏｄｏｎｅとして公知である）は、１０，０００Ｄａ〜１，５００，０００Ｄａの範囲にわたる分子量において、多くの名称の下で多くの供給元から市販されている。それぞれ、２８，０００〜３４，０００、４４，０００〜５４，０００および１，０００，０００〜１，５００，０００の重量平均分子量を有する商標ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）のＫ２５、Ｋ３０およびＫ９０として販売されるＰＶＰがここでの使用のために好ましく、Ｋ２５およびＫ３０が最も好ましい。
【００３６】
ＰＶＰは、水性媒質の水中に溶解または分散され、そしてその媒質中に苦味のある薬物を溶解または分散させるのを助けるのに役立ち、ならびにこの化合物を安定させて、苦味のある薬物の香味をマスキングするのを助けるのに役立つ。Ｖｏｌｋｅｒ  Ｂｕｅｈｌｅｒの本、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｈａｆｔ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９２）の開示は、いくつかの薬物についての可溶化助剤およびアセトアミノフェンの苦味をマスキングするための可溶化助剤の両方としてのＰＶＰの使用を教示する。経口のＰＶＰ含有組成物およびアセトアミノフェン含有組成物についての例示的な処方物は、上記のＢｕｅｈｌｅｒのテキストの１１３頁の表８１に提供されている。ＰＶＰは、増粘剤（米国特許第５，４９６，５４１号）、テクスチャー改変剤（ＵＳ２００３／０１６１８８８）および結合剤（米国特許第４，９６６，７７０号）として、そして、錠皮の主要な構成要素として使用されている。他の薬剤は、ＰＶＰと同様に増粘剤、テクスチャー改変剤または結合剤として用いられ得、そしてこのような薬剤としては、コロイド状セルロース、ケイ酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ガーゴムまたはキサンタンガムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の一態様において、（好ましくはエタノールを含まない）水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物が存在し、この水性媒質は、
、水、約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、約６０％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオールを含み、そして組成物全体の５５％  ｗ／ｖより多くの非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖を含み、この組成物は室温で安定である。
【００３８】
ＰＶＰと一緒のＣ３−Ｃ６ポリオールの使用は、室温の所為剤中の活性成分を安定させることに効果的である。従って、意図されることは、ポリオール、ＰＶＰおよび活性成分の、水溶液として室温で安定な、組み合わせた処方物である。いくつかの実施形態は、おいしい味の組成物を有するが、室温で安定であって液状形態で提供されることが本発明の重要な利点であるので、他の好適な組成物は、おいしい味である必要はない。
【００３９】
ポリオールおよびＰＶＰは、組成物を安定させるとはいえ、ステロイド性薬物（例えば、ＰＳＰ）の苦味をマスキングするのに必ずしも十分であるというわけではない。さらなる甘味料（例えば、０．０５％  ｗ／ｖで〜２％  ｗ／ｖで存在するサッカリンナトリウムＵＳＰまたは約０．１％  ｗ／ｖ〜約２％  ｗ／ｖで存在するアスパルテーム）およびさらなる着香料が組成物と混合される場合でさえ、この事実は残る。さらなる苦味除去剤は、おいしい味の処方物を作製するために存在する必要が依然としてある。
【００４０】
そのさらなる苦味除去剤は、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約５．０％  ｗ／ｖで、またはより好ましくは約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．５％  ｗ／ｖで、または約１．０％  ｗ／ｖ〜約５．０％  ｗ／ｖで存在し得る、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸誘導体（エステル、アミドまたはチオエステル）またはグリシルレチン酸もしくはグリシルリチネート誘導体の塩であることが見出されている。他の好適な範囲としては、約０．０１％  ｗ／ｖ〜約０．０５％  ｗ／ｖまたは約０．１％  ｗ／ｖ〜約０．５．０％  ｗ／ｖＡＧが挙げられる。好ましくは、グリシルレチン酸およびその誘導体は、１０％固体溶液であり、例えば、グリシルリジン酸アンモニウムは、約０．５％  ｗ／ｖ〜約５．０％  ｗ／ｖの量で添加される、名称ＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ（登録商標）ＭＭ  １１０またはＭＭ  １１５の下の、グリセリンまたはプロピレングリコール中の１０％固体溶液である。グリシルリチン酸アンモニウム（ＡＧ）は、苦味除去剤としての用途のための好適な塩である。グリシルレチン酸、誘導体（ｄｅｒｉｖｉａｔｉｖｅ）または塩は好ましくは、ＰＳＰまたは他の薬剤と比較して、約１：１００から約１：５、より好ましくは１：５０から約１：１０の重量比で存在し、最も好ましくは約１：２０のグリシルリチネート：薬物で存在する。また意図されるのは、１：１００、１：９５、１：９０、１：８５、１：８０、１：７５、１：７０、１：６５、１：６０、１：５５、１：５０、１：４５、１：４０、１：３５、１：３０、１：２５、１：２０、１：１５、１：１０および１：５のグリシルリチネレート：ＰＳＰ重量比である。
【００４１】
従って、本発明の別の態様では、（好ましくはエタノールが少ない（例えば、１０％未満）かまたは必要に応じてエタノールを含まない）水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む組成物が提供されるこの水性媒質は、水、任意成分としての約３％  ｗ／ｖ〜約１０％  ｗ／ｖのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、約５５％  ｗ／ｖ〜約７５％  ｗ／ｖのＣ３−Ｃ６ポリオール（ここで、組成物全体の５５％  ｗ／ｖより多くは非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である）、０．０１％  ｗ／ｖ〜約５．０％のｗ／ｖグリシルレチン酸、その誘導体または塩、および一つ以上の着香料を含む。この組成物は、室温で安定であり、かつおいしい味を有し得る。好ましい実施形態では、本明細書において用いられるグリシルリチン酸アンモニウムは、グリセリンまたはプロピレングリコール中の１０％グリシルリチン酸アンモニウム固体溶液である。このような溶液（例えば、ＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ  ＭＭ  １１０またはＭＭ  １１５）は、さらに以下で考察される。
【００４２】
グリシルリチン酸アンモニウムは、ＭａｃＡｎｄｒｅｗｓ  ＆  Ｆｏｒｂｅｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪから、グリセリンまたはプロピレングリコール中の１０％重量パーセント溶液として、名称ＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ（登録商標）ＭＭ  １１０またはＭＭ  １１５で入手可能であり、そしてまた、ＭＭ  １５０という白色の非晶質粉末としても入手可能である。特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約０．１％  ｗ／ｖ〜約５％  ｗ／ｖの間のＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ  ＭＭ  １１０またはＭＭ  １１５を含む。グリシルリチン酸アンモニウムは、グリシルレチン酸のアグリコンおよび互いに連結した２つのグルクロン酸単位の糖部分からなる、トリテルペノイドサポニンのモノアンモニウム塩である。これは、その製造業者によって、スクロースよりも約５０倍〜約１００倍甘味度が高いと言われており、かつ苦みをマスクする際に役立つことは公知である。他の薬剤およびプロセスは、グリシルリチン酸アンモニウムと同様に、味をマスキングする効果または甘くする効果を提供するために用いられており、そしてこのようなものとしては、様々な香料、甘味料、酸性アミノ酸、脂質および界面活性剤（メタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステル（ＷＯ  ２００４／０２２０３７  Ａｌ）が挙げられるがこれに限定されない）、加工アプローチ（例えば、樹脂およびタンパク質、糊化澱粉、ガム、シクロデキストリン、キトサン、リポソームを用いたマイクロカプセル化、イオン交換樹脂による苦い夾雑物の除去、化学修飾および特定の塩調製）が挙げられる。
【００４３】
グリシルリチン酸アンモニウムは、ＰＶＰと同様に、公知の苦みマスキング剤であるが、この物質単独でも、または、以前に考察された甘味料および着香料のいずれも、意図される苦味のある薬物の苦味をマスキングするのに十分ではない。むしろ、ＰＶＰおよびグリシルリチン酸アンモニウムは、互いに強化して所望の苦味マスキング効果を提供するようである。
【００４４】
苦みのマスキングが達成される機構は知られていない。米国特許第５，７６３，４４９号および同第５，９６２，４６１号では、ポリビニルピロリドン、グリシルリチン酸アンモニウムおよびＰＳＰが水性媒質中での現在規定されていない複合体を形成し得、この複合体が苦味のある薬物中に固有に存在する苦さから味蕾を遮断することが提案されている。
【００４５】
苦味の決定は、味覚が標準的な周知の実践により実施され、そしてこの決定は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１１版、Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉら編、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ（１９８９）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０）のようなテキストの薬物の説明に沿ってしばしば列挙される特徴である。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明の組成物の最終的なｐＨ値は、約６〜約８であり、好ましくは約６．５〜約７．５であり、さらに好ましくは約６．７〜約７．４であり、最も好ましくは約６．８〜約７．２である。水酸化ナトリウム（１Ｎ）および塩酸（１０Ｎ）またはクエン酸とクエン酸ナトリウムとのうちの１つの系が、ｐＨ値調整および維持のために代表的に用いられる。一塩基性および二塩基性のリン酸ナトリウム塩もしくはリン酸カリウム塩および他の塩もまた、意図される組成物のｐＨ値を維持する緩衝系として用いられ得る。最小の量（例えば、約５％  ｗ／ｖ未満、より好ましくは約２％  ｗ／ｖ未満）の酸および塩基を緩衝塩（例えば、上記の一塩基性リン酸塩および二塩基性リン酸塩）として含むことが好ましい。なぜなら、組成物中にあまりにも多くの塩が存在することにより、不快な味がこの組成物に付与され得るからである。このようなの高濃度は、代表的には必要ではない。なぜなら、酸化によって酸性基を生じる還元糖が存在しないことが好適だからである。
【００４７】
上記で留意したように、本発明の組成物はまた、さらなる甘味料および着香料、ならびに着色剤および増粘剤を含み得る。風船ガム味およびチョコレート味のような着香料は、意図された組成物に不透明性または透明性を提供し得、その一方で、着香料以外の組成物は透明である。例示的な増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチンまたはポリアルキレンオキシド（例えば、ＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、ＮＪから入手可能である、３０個の重合したプロピレンオキシド単位のどちらかの側に平均７５個の重合したエチレンオキシド単位を有する、名称ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、３９個の重合したプロピレンオキシド単位の両側の６２個の重合したエチレンオキシド単位を有するＦ−８７または約３９個の重合したプロピレンオキシド基のどちらかの側に平均約９７個の重合したエチレンオキシド基を有するＦ−８８として入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリエチレンターポリマー）が挙げられる。意図される水性液状薬学的組成物は、２５℃での水の粘度とコーンシロップの粘度との間の粘度を２５℃で有する。
【００４８】
室温保存のための意図された組成物は、ＰＳＰの活性を維持しながらも、微生物の攻撃から保護することが予想外に困難であることが見出されている。比較すると、米国特許第５，７６３，４４９号および同第５，９６２，４６１号（各々、その全体が本明細書に参考として援用される）のＰＳＰ組成物は、エタノールを含んでおり、所望のＰＳＰ安定性および微生物の攻撃からの開放を提供するためには、冷凍されなければならなかった。
【００４９】
従来の保存剤（例えば、米国特許第５，７６３，４４９号および同第５，９６２，４６１号において考察されるような安息香酸ナトリウムＮＦ、メチルパラベンＮＦおよびプロピルパラベンＮＦ）もまた、本発明の組成物において提供され得る。このような保存剤を含むことおよび試験組成物からＰＶＰを除去することは、微生物の攻撃からの保護が存在することを示した。このことは、ＰＶＰがこれらの保存剤に結合し得ること、それゆえ、意図される組成物におえｋる効果的な使用から部分的に除去され得ることを示している。
【００５０】
これらの従来の保存剤は、役立つとはいえ、ここで意図される組成物を微生物の攻撃から所望の室温で解放するのには効果がなかった。実際、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０）の１１７３頁は、本明細書において用いられる安息香酸ナトリウムが、約４より高いｐＨ値では効果的でないを注記する。しかしながら、反対に、本発明の組成物からのベンゾエートの除去は微生物の攻撃を増加させたので、この保存剤が、実際に、本明細書において利用されるよりも高いｐＨ値で役立つと結論される。
【００５１】
ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウムを、前述の量のＣ３−Ｃ６ポリオールとともに上記の保存剤と一緒に含むことにより、ＰＳＰの所望の室温安定性および所望のレベルの微生物攻撃からの解放が提供され得ることがさらに見出されている。ベンジルアルコールもまた、保存剤として存在し得る。ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウムまたはベンジルアルコールの有効量は、微生物の攻撃が、同様に構築された（保存剤を含まない）組成物と比較して減少する量である。薬学的処方物における保存剤の有効性を評価する方法は、当業者に公知である。保存剤の各々は、組成物の１％  ｗ／ｖ未満の、より代表的には約０．０１％〜約０．７５％  ｗ／ｖの有効量において利用される。
【００５２】
（組成物の調製）
意図されたおいしい味の水性液状薬学的組成物は、当業者に公知の薬学的処方技術を使用して、容易に調製される。従って、Ｃ３ポリオールが利用される代表的な手順では、約３０％  ｗ／ｖのＰＶＰの溶液または分散物が水中で調製される（組成物Ａ）。約１部のＰＳＰは、約５重量部のＣ３ポリオールを用いてスラリーにされる（グリセリンもしくはプロピレングリコールまたは両方とも）（組成物Ｂであるスラリー）。これらの２つの組成物（組成物Ａおよび組成物Ｂ）は混合され、連続拡販しながら約４５℃の温度まで加熱される。透明で、沈澱物のない溶液または分散物が形成されるまで拡販がその温度で続けられ、それには一般に約３０分かかる。本明細書中の特定の好ましい実施形態において用いられるように、約５％  ｗ／ｖ未満のＣ３ポリオールが用いられる場合、ＰＳＰは、水性ＰＶＰと直接混合される。
【００５３】
上記のプロセスにおいて形成される水性組成物は、約３０℃未満の温度で冷却され、そして均質な組成物が得られるまで、グリシルリチン酸アンモニウム、他のＣ３−Ｃ６ポリオール、着香料、使用する場合は着色剤、および残りの成分が、混合される。これらの添加は代表的に、連続的に行われ、各混合の間には、均質になるまで混合される。保存剤が添加され、その後、ｐＨ値が必要に応じて調整される。以下の実施例は、より完全にこれらの手順を例示する。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本発明の実施においてよく機能することが発明者により見出された技術を表しており、従って、その実施のための好ましい形態を構成すると考えられることが当業者によって認められるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更が成され得、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が依然として獲得され得ることを理解する。
【実施例】
【００５５】
（実施例１：比較実施例：米国特許第５，９６２，４６１号のエタノール含有リン酸プレドニゾロンナトリウム経口用液体）
液体１および液体２について以下の表に示される成分および量を含んでいる、活性成分としてリン酸プレドニゾロンナトリウムを含む２つのおいしい味の経口投与用液体を調製した。
【００５６】
【表１】
2008531556.tif 000002
精製水（ＵＳＰ）をケトルに入れ、そして水の攪拌を開始した。Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ２５（ＵＳＰ）をこの混合中の水にゆっくりと添加し、そして得られる混合物を、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ２５（ＵＳＰ）の全てが溶解して相１を形成するまで攪拌した。
【００５７】
さらなる精製水（ＵＳＰ）を別の容器に添加し、水の攪拌を開始した。攪拌中の溶液に、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＵＳＰ）を添加し、そしてすべての粒子が溶解して相２を形成するまで攪拌した。
【００５８】
なおさらなる精製水（ＵＳＰ）を第３の容器に添加し、そして水の混合を開始した。安息香酸ナトリウム（ＮＦ）を、すべての粒子が溶解されて相３を形成するまで攪拌しながら混合した。
【００５９】
相１、相２および相３を攪拌して一緒に混合し、続いて７０％ソルビトール溶液（ＵＳＰ）、ＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ（登録商標）（グリシルリチン酸アンモニウムの１０％溶液を含む）、エタノール、着香料、マルチトール溶液（ＮＦ）を混合し、そして充分な量の液状フルクトースを添加して、処方物の最終的な容積にした。攪拌を続けて均質性を確実にした。ｐＨ値を測定し、そして必要に応じてクエン酸または水酸化ナトリウムを用いて７．０（±０．３）に調整した。
【００６０】
４０℃の温度および７５％の相対湿度（ＲＨ）で３ヵ月の期間にわたって上記の液体２を保存した後、この組成物は、透明な黄色から透明な橙黄色に変化し、その後、とうめいな琥珀色へと変化し、ｐＨ値は６．９から５．４へと低下し、そしてリン酸プレドニゾロンナトリウムの百分率は１０２パーセントから８３パーセントへと低下した。３０℃でかつ６０％のＲＨにおいて、または２５℃でかつ６０％のＲＨにおいて保存した同様のサンプルは、同じ期間にわたって、色の変化を示さず、１ｐＨ単位未満の低下を示し、そして６％のリン酸プレドニゾロンナトリウムの低下を示したかまたはリン酸プレドニゾロンナトリウムの減少を示さなかった。これらの結果は、リン酸プレドニゾロンナトリウムの分解に至る温度依存性酸性化を示唆する。
【００６１】
（実施例２：リン酸プレドニゾロンナトリウムの室温での保存が安定な、おいしい味の、水性組成物）
以下の量の成分を含む、水性で室温での保存が安定なおいしい味のＰＳＰ組成物を調製し、そして９ヵ月の期間もわたって２５℃および６０％のＲＨでの保存に供し、良好な製品安定性プロフィールを有した。この組成物をまた、４０℃の温度および７５％のＲＨで３ヵ月という加速保存条件（室温で２年間の貯蔵寿命をシミュレーションすることが認識されている貯蔵条件）下に置いた。
【００６２】
【表２】
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ＰＳＰの６，０００リットルの意図された水性組成物を、３つの実質的に均質な部分位組成物の混合により調製した。プロピレングリコール（４）、メチルパラベン（９）、プロピルパラベン（１０）およびブドウ香料（７）を実質的に均質になるまで混合することにより、第１の部分組成物を調製した。組成物全体の重量の約３７パーセントの、第１部分の精製水（１７）を約６５℃±約５℃まで加熱し、次いでスクロース（２）、ソルビトール（５）およびＭＡＧＮＡＳＷＥＥＴ（登録商標）１１０（６）と実質的に均質になるまで混合することにより、第２の部分組成物を調製した。次いでポビドン（３）をバッチタンクに添加し、次いで完全に湿って分散するまで混合する。得られる混合物を、約４０℃以下の温度になるまで冷やした。リン酸プレドニゾロンナトリウム（１）を含む、組成物全体の約１５パーセントを構成する第２部分の精製水が実質的に均質になるまで混合および攪拌し、これに一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウム（１６および１５）、ＥＤＴＡ（１２）、安息香酸ナトリウム（８）、およびソルビン酸カリウム（１１）を順次添加することにより、第３の部分組成物を調製した。
【００６３】
第２の部分組成物および第３の部分組成物を実質的に均質になるまで混合し、続いて第１の部分組成物を混合し、そして実質的に均質性になるまでさらに混合した。ｐＨ値を約７．０（６．９〜７．３）という目標値に調整し、次いで残りの精製水（１５）（約４パーセント）を混合して、最終的な６，０００リットルという容量の所望の組成物の調製を完了した。このような所望の組成物が他の様式でも調製され得ることを理解すべきである。
【００６４】
（ａ）保存有効性試験（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔ；ＰＥＴ）＜第５１章＞および（ｂ）微生物限界（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｉｍｉｔｓ）＜第６１章＞の両方についての現行のＵＳＰ  ２６に準拠した微生物試験、ならびに現行のＵＳＰ  ２６、確認概要（Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉａ）＜第１２２５章＞の下での分析アッセイ決定に提出した例示的なロットは全て、それらのそれぞれの試験に合格した。製造過程の試験からの受け入れられる結果に従って、このバッチは、包装が承認される。６，０００リットルのスケールの大規模製造により、約２４，２００個の８オンス瓶が得られる。
【００６５】
本明細書において引用される特許および論文の各々は、参考として援用される。冠詞「ａ」または「ａｎ」の使用は、一つ以上を含むことが意図される。
【００６６】
上記の説明および実施例は、例示であることが意図されており、限定であるととるべきではない。本発明の趣旨および範囲内のさらに他のバリエーションが可能であり、そしてそれ自体が当業者に容易に提示される。
【国際調査報告】
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