(57)【要約】  本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、神経性無食欲症の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のフリバンセリン又はそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩の投与を含む、神経性無食欲症の治療方法。
【請求項２】
琥珀酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸及びそれらの混酸の塩から選ばれる、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態でフリバンセリンを投与することを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項３】
フリバンセリンを、一日当たり約０．１から約４００ｍｇの範囲で投与することを特徴とする請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療有効量のフリバンセリン（flibanserin）の投与を含む、神経性無食欲症(anorexia nervosa)の治療方法に関する。
１−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（フリバンセリン）は、塩酸塩の形態でヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−５２６４３４に開示されており、次に示す化学構造式を有する：
【化１】
2008506688.tif 000002
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2受容体に対するアフィニティを示す。これゆえに、フリバンセリンは、様々な疾病（例えば、鬱病、統合失調症及び不安症）の有望な治療薬である。
【０００２】
本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、神経性無食欲症の治療方法に関し、これは任意に薬理学的に許容可能なそれらの酸付加塩の形態であってもよい。
本発明の別の実施態様は、神経性無食欲症治療薬を調製するためのフリバンセリンの使用に関し、これは任意に薬理学的に許容可能なそれらの酸付加塩の形態であってもよい。
神経性無食欲症は、通常１０代の少女に起こる疾患であり、肥満への恐れ、歪んだ自己像、食べ物への嫌悪及び深刻な体重の減少を特徴とする。
兆候（sub-indication）には、患者がある行動に定期的に従事する過食／パージング（purging）型神経性無食欲症、及び患者が単純に摂取を制限する制限型神経性無食欲症が含まれる。その他の関連する疾病には、抑鬱症、強迫神経症、人前での食事に関する社会的不安症（social anxiety）が含まれる。
【０００３】
したがって、本発明はさらに、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、過食／パージング型及び制限型の神経性無食欲症に関し、任意にそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよい。さらに本発明は、治療有効量のフリバンセリンの投与を含む、精神障害（抑鬱症、強迫神経症、人前での食事に関する社会的不安症を含む）に関連する神経性無食欲症の治療方法に関し、任意にそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよい。
本発明の別の実施態様は、任意にそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリンの、過食／パージング型及び制限型神経性無食欲症の治療薬を調製するための使用に関する。本発明の別の実施態様は、任意にそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリンの、精神障害（抑鬱症、強迫神経症、人前での食事に関する社会的不安症を含む）に関連する神経性無食欲症の治療薬を調製するための使用に関する。
【０００４】
フリバンセリンは任意に、その薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態で使用してもよい。適当な酸付加塩には、例えば琥珀酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、及びクエン酸から選ばれる酸の塩が含まれる。上記の酸付加塩の混合物も使用してよい。前述の酸付加塩としては、塩酸塩及び臭化水素塩、特に塩酸塩が好ましい。
任意にその薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態で使用してもよいフリバンセリンは、固体、液体又はスプレー型の従来の医薬製剤に加えてもよい。その組成物は、例えば経口、直腸、非経口的投与又は鼻吸入に適した形態であってもよい：好ましい形態には、例えばカプセル、錠剤、コーティングした錠剤、アンプル剤、座剤及びスプレー式点鼻薬が含まれる。
【０００５】
活性成分は、医薬組成物に従来使用される賦形剤又は担体（例えばタルク、アラビアガム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性媒体、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコニウムクロライド、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０）と組み合わせてもよい。これらの組成物は、投与量ユニットで有利に配合し、それぞれの投与量ユニットは一回投与分の活性成分を与えるように調整してある。一日当たりの適切な投与量は、０．１から４００ｍｇ、好ましくは１．０から３００ｍｇ、更に好ましくは２から２００ｍｇである。
それぞれの投与量ユニットは、都合よく０．０１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは０．１から５０ｍｇ含んでいてもよい。
【０００６】
適当な錠剤は、例えば活性物質を既知の賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤）と混合することによって得てもよい。錠剤は数層から成っていてもよい。
コーティングした錠剤は、例えば、錠剤と同様に製造したコアを一般的に錠剤コーティングに用いられる物質（例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖）でコーティングすることによって得てもよい。放出を遅延させるため又は不相溶性（incompatibility）を防止するために、コアは数層から成っていてもよい。同様に、錠剤コーティングは薬剤の放出を遅らせるために数層から成っていてもよく、あるいは上記の賦形剤を錠剤用に用いてもよい。
【０００７】
本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖）及び香味増強剤（例えば、バニリン又はオレンジエキスといった香味料）を付加的に含んでいてもよい。それらは、又、懸濁補助剤又は増粘剤（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物）又は防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）を含んでいてもよい。
注射液は、通常の方法（例えば、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）又は安定剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を添加し）で調製し、注射器又はアンプルに移してもよい。
【０００８】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体（例えば、ラクトース又はソルビトール）と混合し、さらにそれらをゼラチンカプセルに入れて調製してもよい。
適当な座剤は、例えば、この目的のために用意した担体（例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体）と混合して調製してもよい。
以下の配合例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０００９】
医薬配合物の例
Ａ）          錠剤 錠剤１つ当たり
フリバンセリン塩酸塩              １００ｍｇ
ラクトース                        ２４０ｍｇ
コーンスターチ                    ３４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ４５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １５ｍｇ
７４０ｍｇ    
細かく粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混ぜる。その混合物をふるいにかけ、次いでポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿った粒状（wet-granulated）にし、乾燥させる。その粒状物、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混ぜる。その混合物を圧縮して適当な形と大きさの錠剤を形成する。
【００１０】
Ｂ）          錠剤 錠剤１つ当たり
フリバンセリン塩酸塩                  ８０ｍｇ
コーンスターチ                      １９０ｍｇ
ラクトース                            ５５ｍｇ
微晶性セルロース                      ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｍｇ
４００ｍｇ
細かく粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチと水を用いて粒状にし、それを乾燥させてふるいにかける。カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸ナトリウムをそこに加えてよく混ぜ合わせ、その混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を形成する。
【００１１】
Ｃ）    コーティングした錠剤 コーティングした錠剤１つ当たり
フリバンセリン塩酸塩                    ５ｍｇ
コーンスターチ                    ４１．５ｍｇ
ラクトース                            ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
８０ｍｇ    
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンをよく混ぜ合わせ、水で湿らせる。湿った塊を１ｍｍの網目のふるいから押し出し、約４５℃で乾燥し、次いでその顆粒を同じふるいに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ合わせた後、直径６ｍｍの凸状の錠剤のコアを、錠剤製造機で圧縮する。こうして作られた錠剤のコアを、主に糖及びタルクから成る被覆剤を用いて既知の方法でコーティングする。完成したコーティングした錠剤にワックスで艶出しをする。
【００１２】
Ｄ）          カプセル カプセル１つ当たり
フリバンセリン塩酸塩              １５０ｍｇ
コーンスターチ                ２６８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １．５ｍｇ
４２０ｍｇ  
活性物質及びコーンスターチを混ぜて水で湿らせる。湿った塊をふるいにかけ、乾燥させる。乾燥した顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混ぜる。完成した混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルに詰める。
【００１３】
Ｅ）        アンプル溶液 
フリバンセリン塩酸塩              ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                    ５０ｍｇ
注射用水                            ５ｍｌ
活性物質を、それ自体のｐＨ又は任意にｐＨ５．５から６．５であってもよい水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を、ろ過して発熱物質をなくし、更にろ液を無菌状態でアンプルに移し、これを消毒し、溶融して密封する。
【００１４】
Ｆ）        座剤 
フリバンセリン塩酸塩              ５０ｍｇ
固形脂                        １６５０ｍｇ
１７００ｍｇ
固形脂を融解する。４０℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを３８℃まで冷却し、わずかに冷却した座剤の型に流し込む。
本発明の特に好ましい実施態様において、特殊なフィルムでコーティングした錠剤の形態で、フリバンセリンを投与する。これらの好ましい配合物の例を以下に示す。以下に記載するフィルムでコーティングした錠剤は、当業界で既知の方法で製造してもよい（これに関してはWO 03/097058参照）。
【００１５】
Ｇ）フィルムでコーティングした錠剤
コア
2008506688.tif 000003
【００１６】
コーティング
2008506688.tif 000004
2008506688.tif 000005
【００１７】
H) フィルムでコーティングした 錠剤
コア
2008506688.tif 000006
【００１８】
コーティング
2008506688.tif 000007
2008506688.tif 000008
【００１９】
I) フィルムでコーティングした 錠剤
コア
2008506688.tif 000009
【００２０】
コーティング
2008506688.tif 000010
2008506688.tif 000011
【００２１】
J) フィルムでコーティングした 錠剤
コア
2008506688.tif 000012
【００２２】
コーティング
2008506688.tif 000013
2008506688.tif 000014
【００２３】
K) フィルムでコーティングした 錠剤
コア
2008506688.tif 000015
【００２４】
コーティング
2008506688.tif 000016
2008506688.tif 000017
【００２５】
L) フィルムでコーティングした 錠剤
コア
2008506688.tif 000018
【００２６】
コーティング
2008506688.tif 000019
2008506688.tif 000020
【国際調査報告】
2008506688.tif 000021
2008506688.tif 000022
2008506688.tif 000023
2008506688.tif 000024