(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｆ、Ｗ、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである。式Ｉの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストである。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのような化合物を使用する方法を提供する。本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少なく、長期間作用すると考えられる。2008537931.tif 000096
2008537931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008537931.tif 000073
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ａは、０または１〜５の整数であり、
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し、ここで、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表すか、あるいは２つのＲ３基は、結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｄおよびｆは、独立して、０または１〜１０の整数であり、ただし、２つの窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、７〜１７の範囲であり；
Ｑは、以下：
【化２】
2008537931.tif 000074
から選択され、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂは、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって、（２〜４Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレンを形成し；
Ｙは、
【化３】
2008537931.tif 000075
から選択され、
ここで、
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’から選択され；ここで、Ｘは、−ＮＲ４ｂＲ４ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ４ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはヒドロキシフェニルを表し、そしてここで、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択され；該ヘテロシクリルは、１もしくは２個の窒素原子を含み、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ４ｆＲ４ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｉから独立して選択され、ここで、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇＲ４ｈおよびＲ４ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；そして該ヘテロアリールは、１もしくは２個の窒素原子を含み；
Ｚは、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；ここで、任意のＺにおける該アルキレン基は、１もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＺａＲＺｂから独立して選択され；ここで、ＲＺａおよびＲＺｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｐは０、１または２であり；
各Ｒ５は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＳＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｅまたは−ＮＲ５ｆＲ５ｇを表し；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；そして
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ６は、Ｒ５と一緒になって、１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、ここで、該環は、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基によって置換され；
ｑは、０または１〜３の整数であり；
ｒは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、フルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ８ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ８ｄＲ８ｅから独立して選択され、ここで該（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ８ｄＲ８ｅ基で置換され、そしてここで、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ８ａは、Ｒ８ｂと一緒になって、３〜７員の環を形成し、該環は、ヒドロキシで必要に応じて置換され；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨから選択され；そして
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、ピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成し；そして該ピペラジンは、（Ｒ１０ｃ）ｗで置換され、ここで、ｗは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ１０ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択され、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されるか、あるいは２つのＲ１０ｃ基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレンを形成し；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ〜５ｇ、Ｒ６、Ｒ６ａ〜ｅ、およびＲ８ａ−ｅにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される、
化合物。
【請求項２】
ａ、ｂおよびｃが各々０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｄが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｆが０、１または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、
【化４】
2008537931.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＱａおよびＲＱｂが、水素およびメチルから独立して選択され；ｄが０であり；そしてｆが０、１または３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＱａおよびＲＱｂが、一緒になってエチレンを形成し；そしてｄおよびｅが両方とも１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、
【化５】
2008537931.tif 000077
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｄおよびｅが両方とも１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、
【化６】
2008537931.tif 000078
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素であり；Ｚが（１〜３Ｃ）アルキレンおよび−ＳＯ２−から選択され；ｐが０であるか、またはｐが１でありかつＲ５が−ＯＲ５ａであり、ここでＲ５ａが、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択され；そしてＲ６が、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ６がＲ５と一緒になって、２個の酸素原子を有する環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化７】
2008537931.tif 000079
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが１または２であり；ｒが０であり；そしてＲ８が水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここでＲ８ａおよびＲ８ｂが水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨから選択され；そしてＲ１０（１〜４Ｃ）アルキルおよび−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０が一緒になって、ピペラジノン環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ａ、ｂ、およびｃが０であり；ＷがＯを表し；ｄおよびｆが１であり；Ｑが、
【化８】
2008537931.tif 000080
であり、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂが一緒になってエチレンを形成し；そしてＹが、
【化９】
2008537931.tif 000081
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が水素であり、そしてＺが（１〜３Ｃ）アルキレンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐが０であるか、またはｐが１でありかつＲ５が−ＯＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａが（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が、（１〜４Ｃ）アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化１０】
2008537931.tif 000082
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［３−（３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［２−オキソ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−メチルアミノプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピル｝−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（３−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［２，５−ジオキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（３−メチルアミノプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛２，５−ジオキソ−４−［３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）アミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［１−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［１−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（５−イソブチルアミノペンチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−メチル−３−（２−メチルアミノエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
前記化合物が、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステルであり、前記薬学的に受容可能な塩が、結晶性モノプロピオン酸塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−４インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される治療有効量の因子をさらに含み；ここで、前記化合物および該因子が、一緒にまたは別々に処方される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
治療有効量のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症剤を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式ＩＩの化合物：
【化１１】
2008537931.tif 000083
またはその塩を、式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
2008537931.tif 000084
と反応させる工程であって、
ここで、Ｌ１は脱離基を表す、工程；あるいは
（ｂ）Ｑが
【化１３】
2008537931.tif 000085
であり、かつＲＱａおよびＲＱｂが水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される化合物について、式ＩＶの化合物：
【化１４】
2008537931.tif 000086
と、式Ｖの化合物：
【化１５】
2008537931.tif 000087
とをカップリングする工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩａの化合物：
【化１６】
2008537931.tif 000088
を、式ＶＩＩａの化合物：
【化１７】
2008537931.tif 000089
と反応させる工程、または
式ＶＩｂの化合物
【化１８】
2008537931.tif 000090
を、式ＶＩＩｂの化合物：
【化１９】
2008537931.tif 000091
と、または式ＶＩＩｃの化合物：
【化２０】
2008537931.tif 000092
と反応させる工程であって、
ここで、Ｌ２は脱離基を表し；そしてＰ３は水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物：
【化２１】
2008537931.tif 000093
と、還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸの化合物：
【化２２】
2008537931.tif 000094
を、式Ｘの化合物：
【化２３】
2008537931.tif 000095
と、または式ＶＩＩｂもしくはＶＩＩｃの化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；次いで、
（ｆ）存在し得る任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２８】
前記プロセスが、請求項１に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
請求項２７または２８に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項３０】
ムスカリン性レセプターを含む生物学的系またはサンプルを研究する方法であって、（ａ）該生物学的系またはサンプルを、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および（ｂ）該生物学的系またはサンプルにおいて該化合物によって引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
【請求項３１】
治療において使用するため、または医薬としての、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記医薬が、哺乳動物においてムスカリン性レセプターをアンタゴナイズするためのものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が、気管支拡張を生じるためのものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置するためのものである、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、そのようなビフェニル化合物を含む薬学的組成物、そのようなビフェニル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにそのようなビフェニル化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該分野の状況）
肺障害または呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜんそく）は、世界中で何百万人もの人々がかかる病気であり、この障害は罹患率および死亡率の主要因である。
【０００３】
ムスカリン性レセプターアンタゴニストは気管支保護効果があることが知られており、そのため、この化合物は呼吸器障害（例えば、ＣＯＰＤおよびぜんそく）を処置するのに有用である。ムスカリン性レセプターアンタゴニストは、このような障害を処置するのに使用される場合、代表的には吸入によって投与される。しかし、吸入によって投与されたとしても、顕著な量のムスカリン性レセプターアンタゴニストが体循環で吸収されてしまい、全身性の副作用（例えば、口の乾き、散瞳および心血管系副作用）を生じることがよくある。
【０００４】
さらに、吸入されたムスカリン性レセプターアンタゴニストの多くは比較的作用持続時間が短く、１日に数回投与することが必要である。このような１日に複数回投与する方法は不便であるだけではなく、頻繁な投薬スケジュールが必要であるということに対する患者のコンプライアンスのなさに起因して、処置が不十分になるという顕著なリスクが生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、新規ムスカリン性レセプターアンタゴニストが必要とされている。特に、吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少ない新規ムスカリン性レセプターアンタゴニストが必要とされている。さらに、長期間作用して１日に１回または１週間に１回の投与でよい吸入用ムスカリン性レセプターアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用（例えば口の渇きおよび便秘）を減らすかまたは排除しつつ、肺障害（例えば、ＣＯＰＤおよびぜんそく）の処置に特に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少なく、長期間作用すると考えられる。
【０００７】
本発明の一局面は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化２４】
2008537931.tif 000003
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関し、
ここで、
ａは、０または１〜５の整数であり、
各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し、ここで、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表すか、あるいは２つのＲ３基は、結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｄおよびｆは、独立して、０または１〜１０の整数であり、ただし、２つの窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、７〜１７の範囲であり；
Ｑは、以下：
【０００９】
【化２５】
2008537931.tif 000004
から選択され、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂは、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって、（２〜４Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレンを形成し；
Ｙは、
【００１０】
【化２６】
2008537931.tif 000005
から選択され、
ここで、
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’から選択され；ここで、Ｘは、−ＮＲ４ｂＲ４ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ４ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはヒドロキシフェニルを表し、そしてここで、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択され；該ヘテロシクリルは、１もしくは２個の窒素原子を含み、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ４ｆＲ４ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｉから独立して選択され、ここで、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇＲ４ｈおよびＲ４ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；そして該ヘテロアリールは、１もしくは２個の窒素原子を含み；
Ｚは、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；ここで、任意のＺにおける該アルキレン基は、１もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＺａＲＺｂから独立して選択され；ここで、ＲＺａおよびＲＺｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｐは０、１または２であり；
各Ｒ５は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＳＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｅまたは−ＮＲ５ｆＲ５ｇを表し；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、該置換基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；そして
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ６は、Ｒ５と一緒になって、１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、ここで、該環は、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基によって置換され；
ｑは、０または１〜３の整数であり；
ｒは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ７は、独立して、フルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ８ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ８ｄＲ８ｅから独立して選択され、ここで該（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ８ｄＲ８ｅ基で置換され、そしてここで、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ８ａは、Ｒ８ｂと一緒になって、３〜７員の環を形成し、該環は、ヒドロキシで必要に応じて置換され；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、および−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、ピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成し；そして該ピペラジンは、（Ｒ１０ｃ）ｗで置換され、ここで、ｗは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ１０ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択され、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されるか、あるいは２つのＲ１０ｃ基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレンを形成し；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ〜５ｇ、Ｒ６、Ｒ６ａ〜ｅ、およびＲ８ａ〜ｅにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。
【００１１】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む薬学的組成物に関する。本発明のなお別の局面は、１種以上の他の治療因子と組み合わせて式Ｉの化合物を含む組成物に関する。したがって、一実施形態において、本発明は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；ならびに（ｂ）ステロイド性抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド；β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４インヒビター；またはこれらの組み合わせ）から選択される治療有効量の因子を含む組成物であって；上記式Ｉの化合物および上記因子が一緒にまたは別々に処方される、組成物に関する。上記因子が別々に処方される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれ得る。
【００１２】
本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を処置するために有用であると予期される。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のさらに別の局面は、患者において気管支拡張を生じる方法に関し、この方法は、気管支拡張を生じる量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体をその患者に投与する工程を包含する。一実施形態において、上記化合物は、吸入によって投与される。
【００１５】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の別の局面は、哺乳動物においてムスカリン性レセプターをアンタゴナイズする（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）ための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明の化合物はムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するので、そのような化合物はまた、研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を、生物学的システムもしくはサンプルを研究するため、またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究ツールとして使用するための方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および立体異性体を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体に関する。したがって、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程；あるいは
（ｂ）式ＩＶの化合物と、式Ｖの化合物とをカップリングさせる工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩａの化合物を、式ＶＩＩａの化合物と反応させる工程、または式ＶＩｂの化合物を、式ＶＩＩｂもしくはＶＩＩｃの化合物と反応させる工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物と還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸの化合物を、式Ｘの化合物と還元剤の存在下で反応させる工程；
次いで、必要な場合、任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程
を包含し、ここで、式Ｉ〜Ｘの化合物は、本明細書で定義されるとおりである。
【００１９】
一実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。一実施形態において、本発明は、本発明に記載されるプロセス；および本発明に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、治療において使用するため、または医薬としての、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、医薬の製造のため（特に、肺障害の処置のため、または哺乳動物においてムスカリン性レセプターをアンタゴナイズするための医薬の製造のため）の、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのビフェニル化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、したがって、本発明は、そうでないことが示されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されているかまたは命名されている場合、当業者は、他の異性体が存在することによって組成物の所望の有用性が失われないという条件で、そうでないことが示されない限り、少量のそのような他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ることを理解する。
【００２３】
式Ｉの化合物はまた、数種の塩基性基（例えば、アミノ基）を含み、したがって、式Ｉの化合物は、遊離塩として、または種々の塩形態で存在し得る。すべてのそのような塩形態は、本発明の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物またはその塩が、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
さらに、適用可能である場合、式Ｉの化合物のすべてのシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何学異性体）、互変異形態およびトポロジー形態が、他に指定されない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
式Ｉの化合物、およびそれらの合成え使用される化合物もまた、同位体標識化合物（すなわち、１以上の原子が、天然で主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で富化されたもの）を包含し得る。式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて導かれている。例えば、ＷがＯである式Ｉの化合物は、代表的に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸と命名される。
【００２７】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を与えることを意図する。これらの代表的な値は、そのような局面および実施形態をさらに規定し、説明することを意図し、本発明の他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図しない。この点において、具体的に示されない限り、特定の値または置換基が好ましいという表現は、本発明の他の値または置換基をいかなる様式でも排除することを意図しない。
【００２８】
ａについての値は、０、１、２、３、４または５であり；特に、０、１または２であり、そしてさらにより特に、０または１である。ｂについての値は、０、１、２、３または４であり；特に、０、１または２であり；そしてさらにより特に、０または１である。一実施形態において、ａは０である。別の実施形態において、ｂはゼロである。なお別の実施形態において、ａおよびｂは両方とも０である。
【００２９】
存在する場合、各Ｒ１は、それが結合するフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位であり得る。各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され、この例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。Ｒ１についての特定の値は、フルオロまたはクロロである。
【００３０】
存在する場合、各Ｒ２は、それが結合するフェニレン環の３位、４位、５位または６位（窒素原子に結合したフェニレン環の炭素原子が１位である場合）であり得る。各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され、その例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ２についての特定の値は、フルオロまたはクロロである。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２において使用される場合、各Ｒ１ａ〜１ｋおよびＲ２ａ〜２ｋ基は、それぞれ、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、その例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。一実施形態において、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。さらに、Ｒ１、Ｒ１ａ〜１ｋ、Ｒ２、およびＲ２ａ〜２ｋにおける各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５個のフルオロ置換基で置換される。
【００３２】
Ｗは、ＯまたはＮＷａであり得る。一般に、ＷがＯを表す化合物は、ムスカリン性レセプターに対して特に高い親和性を示すことが見出されている。したがって、本発明の特定の実施形態において、ＷはＯを表す。
【００３３】
ＷがＮＷａである場合、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、この例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｗａは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、Ｗａは水素、メチルまたはエチルであり、特に、水素またはメチルである。なお別の実施形態において、Ｗａは水素である。
【００３４】
ｃについての値は、０、１、２、３、４、または５であり；特に０、１または２であり；そしてさらに特に、０または１である。１つの特定の実施形態において、ｃは０である。
【００３５】
一実施形態において、各Ｒ３は、ピペリジン環の３位、４位または５位（ピペリジン環の窒素原子が１位である場合）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン環の４位である。別の実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン環の１位（すなわち、ピペリジン環の窒素原子上）であり、したがって、四級アミン塩を形成する。各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、あるいは２つのＲ３基が結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する。一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。さらに、Ｒ３における各アルキル基は、必要に応じて、１〜５個のフルオロ置換基で置換される。一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルであり、そして別の実施形態において、各Ｒ３は、独立してメチルまたはエチルである。
【００３６】
なお別の実施形態において、２つのＲ３基は結合して、（１〜３Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、２つのＲ３基は、ピペリジン環の２位および６位で結合して、エチレン架橋（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基が８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）を形成し得る；あるいは２つのＲ３基は、ピペリジン環の１位および４位で結合して、エチレン架橋（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）を形成し得る。この実施形態において、本明細書で規定されるように、他のＲ３基もまた存在し得る。
【００３７】
さらに別の実施形態において、２つのＲ３基は結合して、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、２つのＲ３基は、ピペリジン環の２位および６位で結合して、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成し得る。この実施形態において、本明細書で規定されるように、他のＲ３基もまた存在し得る。
【００３８】
ｄおよびｆについての値は、独立して、０または１〜１０の整数である。一実施形態において、ｄは、０または１である。別の実施形態において、ｆは０、１または３である。さらに、２つの窒素原子の間の最も短い鎖における連続する原子の数は、７〜１７の範囲である（すなわち、ピペリジニル環における窒素原子と「Ｙ」基における窒素原子との間）。一実施形態において、２つの窒素原子の間の最も短い鎖における連続する原子の数は、７〜９の範囲である。別の実施形態において、２つの窒素原子の間の最も短い鎖における連続する原子の数は、１６〜１７の範囲である。
【００３９】
Ｑは、
【００４０】
【化２７】
2008537931.tif 000006
から選択され、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいは一緒になって（２〜４Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレンを形成する。
【００４１】
一実施形態において、Ｑは、
【００４２】
【化２８】
2008537931.tif 000007
であり、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される。一実施形態において、ＲＱａおよびＲＱｂは、両方とも水素である。別の実施形態において、ＲＱａは水素であり、ＲＱｂはメチルである。別の実施形態において、ＲＱａはメチルであり、ＲＱｂは水素である。上に示されるように、ｄおよびｆについての値は、２つの窒素原子の間の最も短い鎖における連続する原子の数が７〜１７の範囲にあるように選択される。したがって、鎖中に３つの連続する原子を提供するＱのこの実施形態について、ｄおよびｆの合計は、０〜１０の範囲内である。
【００４３】
別の特定の実施形態において、ＲＱａおよびＲＱｂは、一緒になって、
【００４４】
【化２９】
2008537931.tif 000008
と描かれ得る（２〜４Ｃ）アルキレンを形成し、ここで、ｅについての値は、１または２または３である。一実施形態において、ｅは１である（すなわち、ＲＱａおよびＲＱｂが一緒になってエチレンを形成する）。
【００４５】
別の実施形態において、ＲＱａおよびＲＱｂは一緒になって、（２〜３Ｃ）アルケニレンを形成する。ＲＱａおよびＲＱｂの特定の実施形態において、ＲＱａおよびＲＱｂは一緒になって、
【００４６】
【化３０】
2008537931.tif 000009
と描かれ得るエテニレンを形成する。
【００４７】
別の特定の実施形態において、Ｑは、
【００４８】
【化３１】
2008537931.tif 000010
である。鎖中に４つの連続する原子を提供するＱのこの実施形態について、ｄおよびｆの合計は、０〜９の範囲である。
【００４９】
Ｙは、
【００５０】
【化３２】
2008537931.tif 000011
から選択される。１つの特定の実施形態において、Ｙは、
【００５１】
【化３３】
2008537931.tif 000012
である。
【００５２】
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’、または−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’を表す。Ｘは、−ＮＲ４ｂＲ４ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基である。Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基である。Ｒ４ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルを表し、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、その置換基は、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される。上記ヘテロシクリルは、１もしくは２個の窒素原子を含み、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基で置換され、その置換基は、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ４ｆＲ４ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｉから独立して選択され、ここで、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す。上記ヘテロアリールは、１もしくは２個の窒素原子を含む。上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、１もしくは２個の窒素原子に加えて、他のヘテロ原子を含み得る。例えば、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル基であり得る。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルを表し、この例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ４は、水素または（１〜３Ｃ）アルキル、特に、メチルを表す。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。なお別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態としては、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である場合が挙げられる。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ４は−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ４ａである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００５６】
なお別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を含み、非置換であるかまたはヒドロキシで置換される。特定の実施形態としては、上記ヘテロシクリルがピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはピペリジルである場合が挙げられる。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＸである。一実施形態において、Ｘは、−ＮＲ４ｂＲ４ｃ（例えば、−ＮＨ２）である。別の実施形態において、Ｘは、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはイミダゾリル）である。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅである）（例えば、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４）である。一実施形態において、Ｒ４ｄおよびＲ４６ｅは、両方とも（１〜４Ｃ）アルキルであり、特に、メチルである。別の実施形態において、Ｒ４ｄは水素であり、そしてＲ４ｅは、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびヒドロキシフェニルから選択される。一実施形態において、上記（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるかまたはフリル、ヒドロキシもしくはメチルイミダゾリルで置換される。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｘ’（ここで、Ｘ’は、ヘテロシクリルである）（例えば、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル）である。一実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ピペリジルのように１個の窒素原子を含み、アミドで置換される。
【００６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’（ここで、Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅである）（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＲ４ｄＲ４ｅ、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＲ６ｄＲ６ｅ）である。特定の実施形態において、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの各々は、独立して、水素、または（１〜４Ｃ）アルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ４ｄは水素またはメチルであり、そしてＲ４ｅは、アミド、シアノ、フリル、もしくはヒドロキシで置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００６１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’（ここで、Ｘ’は、ヘテロシクリルである）（例えば、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ヘテロシクリル）である。一実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジルのように１個の窒素原子を含む。別の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルおよび１，４ジアゼパニルのように２個の窒素原子を含む。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルであり、非置換であるかまたはアミドもしくは（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換される。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ピペリジルであり、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、その置換基は、ヒドロキシル、アミド、および（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ）から独立して選択される。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、オキソで置換されたテトラヒドロピリミジニルである。別の特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）で置換されたピペラジニルである。なお別の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、オキソで置換された１，４ジアゼパニルである。
【００６２】
なお別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’（ここで、Ｘ’は、−ＮＲ４ｄＲ４ｅである）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＲ４ｄＲ４ｅ）である。特定の実施形態において、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅの各々は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで（１〜４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシルで置換される（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）。
【００６３】
なお別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＸ’（ここで、Ｘ’は、ヘテロシクリルである）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ヘテロシクリル）である。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｈＲ４ｉ（例えば、−（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）で置換されたピペリジルである。別の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、オキソで置換されたピペラジニルである。
【００６４】
Ｚは、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される。任意のＺにおけるアルキレン基は、１もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、その置換基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＺａＲＺｂから独立して選択され、ここで、ＲＺａおよびＲＺｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択される。一実施形態において、Ｚは、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−から選択される。Ｚについての特定の値の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−および−ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６５】
ｐについての値は、０、１または２である。ｐについての特定の値は、０または１である。一実施形態において、ｐは０である。別の実施形態において、ｐは１である。
【００６６】
各Ｒ５は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、−ＳＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｅまたは−ＮＲ５ｆＲ５ｇである。Ｒ５において使用される場合、各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基によって置換され、その置換基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される。さらに、Ｒ５およびＲ５ａ−５ｇにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。一実施形態において、各Ｒ５は、独立して、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、または−ＯＲ５ａを表し、ここで、上記アルキルおよびアルコキシ基は、１〜３個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。別の実施形態において、各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは、メチルまたはシクロペンチルである。
【００６７】
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂ、およびフェニルから選択されるか；あるいはＲ６は、Ｒ５と一緒になって、１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、ここでその環は、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換される。Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。さらに、Ｒ６およびＲ６ａ〜８ｂにおける各アルキル基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。一実施形態において、Ｒ６は、水素である。一実施形態において、Ｒ６は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチルまたは２もしくは３個のフルオロ置換基で置換されたメチル）である。別の実施形態において、Ｒ６は、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルである）（例えば、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ６はフェニルである。一実施形態において、Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、その環は、非置換であるかまたは１もしくは２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基によって置換される。例示的なＲ６／Ｒ５鎖としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、および−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−が挙げられる。
【００６８】
式Ｉに示されるように、−ＯＲ６基は、オルト位、メタ位またはパラ位に位置し得る。一実施形態において、−ＯＲ６基は、メタ位またはパラ位に位置し；特定の実施形態において、−ＯＲ６基は、パラ位に位置する。
【００６９】
別の特定の実施形態において、Ｙは、
【００７０】
【化３４】
2008537931.tif 000013
である。
【００７１】
ｑについての値は、０、１、２、または３である。ｑについての特定の値は、１または２である、一実施形態において、ｑは２である。
【００７２】
ｒについての値は、０、１、２、３、または４である。ｒについての特定の値は、０、１または２である。一実施形態において、ｒは０である。
【００７３】
各Ｒ７は、独立して、フルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルを表し、この例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。さらに、Ｒ７における各アルキルおよびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。一実施形態において、各Ｒ７は、独立して、フルオロまたは（１〜３Ｃ）アルキルを表し、別の実施形態において、各Ｒ７は、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００７４】
Ｒ８は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂから選択される。Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ８ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ８ｄＲ８ｅから独立して選択される。上記（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ８ｄＲ８ｅ基で置換される。Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。さらに、Ｒ８ａ〜ｅにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。別の実施形態において、Ｒ８ａは、Ｒ８ｂと一緒になって、ヒドロキシで必要に応じて置換される３〜７員の環を形成する。一実施形態において、Ｒ８は水素である。一実施形態において、Ｒ８は、−ＯＨである。一実施形態において、Ｒ８は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ（例えば、−ＣＨ２ＯＨおよび−（ＣＨ２）２ＯＨ）である。一実施形態において、Ｒ８は、−ＮＲ８ａＲ８ｂ（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）である。一実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ）である。
【００７５】
式Ｉに示されるように、Ｒ８は、環の任意の炭素原子に位置し得る。例えば、ｑが２である場合、Ｒ８は、オルト位、メタ位またはパラ位に位置し得る。一実施形態において、Ｒ８は、メタ位またはパラ位に位置し；特定の実施形態において、Ｒ８は、パラ位に位置する。
【００７６】
なお別の特定の実施形態において、Ｙは−ＮＲ９Ｒ１０である。Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、および−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリールから選択される。Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＨ２）２ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である。別の実施形態において、Ｒ１０は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）である。なお別の実施形態において、Ｒ１０は、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）または−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）である。別の実施形態において、Ｒ１０は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）である。別の実施形態において、Ｒ９は水素であり、そしてＲ１０は、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール基（例えば、ピリジン−４−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチルおよび１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）である。なお別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は両方、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール基（例えば、１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）である。
【００７７】
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、ピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成し得る。ピペラジン環が形成される場合、そのピペラジン環は、（Ｒ１０ｃ）ｗで置換され得、ここで、ｗは、０または１〜３の整数である。各Ｒ１０ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択され、これらのすべてが、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換され得る。さらに、２つのＲ１０ｃ基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレンを形成し得る。一実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、ピペラジン−２−オンを形成する。別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、１つの炭素架橋を有するピペラジン（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）を形成する。なお別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、１つの炭素架橋を有するピペラジンを形成し、そのピペラジン環は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、フェニルもしくはフルオロで置換されたフェニル、またはベンジルでさらに置換される。
【００７８】
（代表的な亜属分類）
以下の亜属式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを意図し、そのようなものとして、これらは、そうでないことが示されない限り、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を制限することも意図しない。
【００７９】
目的の化合物の特定の群は、ａ、ｂ、およびｃが０である式Ｉの化合物である。目的の化合物の別の群において、ＷはＯを表す。目的の化合物の別の群において、ｄは、０または１である。目的の化合物の別の群は、ｆが０、１または３である式Ｉの化合物である。上記の組み合わせもまた、目的のものである。例えば、目的の化合物の１つの群において、ａ、ｂ、およびｃは０であり；ＷはＯを表し；ｄは０または１であり；そしてｆは０、１または３である。
【００８０】
目的の化合物の別の群は、Ｑが、
【００８１】
【化３５】
2008537931.tif 000014
であり、そしてＲＱａおよびＲＱｂが水素およびメチルから独立して選択され、そして一実施形態において、ｄが０であり、ｆが０、１または３である式Ｉの化合物である。別の実施形態において、ＲＱａおよびＲＱｂは、一緒になって、エチレンを形成し、そして一実施形態において、ｄおよびｅは両方とも１である。
【００８２】
目的の化合物の別の群において、Ｑは、
【００８３】
【化３６】
2008537931.tif 000015
であり、そして一実施形態において、ｄおよびｅは両方とも１である。
【００８４】
目的の化合物の別の群は、Ｙが、
【００８５】
【化３７】
2008537931.tif 000016
である式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ４は水素であり；Ｚは（１〜３Ｃ）アルキレンおよび−ＳＯ２−から選択され；ｐは０であるかまたはｐは１でありかつＲ５が−ＯＲ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択され；そしてＲ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、（１〜４Ｃ）アルキルである）から選択されるか、またはＲ６はＲ５と一緒になって、２個の酸素原子を有する環を形成する。
【００８６】
目的の化合物の別の群において、Ｙは、
【００８７】
【化３８】
2008537931.tif 000017
であり、ここで、ｑは１または２であり；ｒは０であり；そしてＲ８は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂから選択され、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される。
【００８８】
目的の化合物の別の群は、Ｙが−ＮＲ９Ｒ１０である式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨから選択され；そしてＲ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨから選択されるか；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって、ピペラジノン環を形成する。
【００８９】
上に示されるように、上記の組み合わせもまた、目的のものである。例えば、目的の化合物の１つの群において、ｎ  ａ、ｂ、およびｃは０であり；ＷはＯを表し；ｄおよびｆは１であり、Ｑは、
【００９０】
【化３９】
2008537931.tif 000018
であり、
ここで、ＲＱａおよびＲＱｂは、一緒になって、エチレンを形成し；そしてＹは、
【００９１】
【化４０】
2008537931.tif 000019
である。１つの特定の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｚは（１〜３Ｃ）アルキレンである。別の実施形態において、ｐは０であるか、またはｐが１でありかつＲ５が−ＯＲ５ａであり、ここでＲ５ａが（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される。なお別の実施形態において、Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ６ａＲ６ｂから選択され、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００９２】
目的の化合物の別の群は、式Ｉａの化合物：
【００９３】
【化４１】
2008537931.tif 000020
であり、ここでｄ、ｆ、Ｑ、およびＹは、上で定義されるとおりである。
【００９４】
さらに、目的のものである特定の式Ｉの化合物としては、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［３−（３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［２−オキソ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−メチルアミノプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−プロピル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピル｝−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（３−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［２，５−ジオキソ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（３−メチルアミノプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛２，５−ジオキソ−４−［３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）アミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［１−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［１−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（５−イソブチルアミノペンチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−メチル−３−（２−メチルアミノエチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、が挙げられる。
【００９５】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に言及されない限り以下に示す意味を有する。
【００９６】
用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキル基は代表的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００９７】
用語「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキレン基は代表的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００９８】
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、アルキルは上に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００９９】
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、代表的には１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルケニル基は代表的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。
【０１００】
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、代表的には１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルキニル基は代表的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。
【０１０１】
用語「アリール」は、単環（すなわちフェニル）または縮合環（すなわちナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、このアリール基は代表的には６〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する。
【０１０２】
用語「アザシクロアルキル」は、１個の窒素原子を有する一価のヘテロ環式環、すなわち、１個の炭素原子が窒素原子に変わったシクロアルキルを意味する。他に定義されないかぎり、このアザシクロアルキル基は代表的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なアザシクロアルキルの例は、ピロリジニルおよびピペリジニル基である。用語「アザシクロアルキレン」は、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表例は、ピロリジニレンおよびピペリジニレン基である。
【０１０３】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このシクロアルキル基は代表的には３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を意味する。
【０１０４】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１０５】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２個の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の芳香族基を意味する。他に定義されないかぎり、この基は代表的には５〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロアリール基としては、一例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。
【０１０６】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の飽和または不飽和（芳香族ではない）基を意味する。他に定義されない限り、この基は代表的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロ環基としては、一例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロシクレン」は、二価のヘテロシクリルまたはヘテロ環基を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される特定の用語に特定の数の炭素原子を入れようとする場合、炭素原子の数は用語の前に括弧書きで示される。例えば、用語「（１〜４Ｃ）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１０８】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者（例えば哺乳動物）に投与するのに受容可能な塩（例えば、所与の投薬法で哺乳動物への安全性が受容可能なものである塩）を意味する。この塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸とから誘導することができる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられ、アミンとしては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホン酸塩（ｘｉｎａｆｏｉｃ）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および酒石酸塩である。
【０１０９】
用語「それらの塩」は、酸の水素がカチオン（例えば金属カチオンまたは有機カチオンなど）と交換されて形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩である。しかし、いくつかの塩（例えば、中間体化合物の塩）は患者に投与することを意図していないので、薬学的に受容可能な塩である必要はない。
【０１１０】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）と１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。この溶媒和物は、代表的には、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定した結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１１１】
用語「またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」が、塩、溶媒和物および立体異性体のあらゆる組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図されると理解される。
【０１１２】
用語「治療有効量」は、処置が必要な患者に投与したときに患者を処置するのに十分な量を意味する。例えば、ムスカリン性レセプターをアンタゴナイズするための治療有効量は、所望な拮抗効果を達成する量である。同様に、肺障害を処置するための治療有効量は、所望な治療結果を達成する量であり、この量は、以下に記載されるように、疾患を予防し、改善し、抑制するかまたは緩和させる量であってもよい。
【０１１３】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）の疾患または医学状態（例えばＣＯＰＤ）を処置することまたは処置を意味し、以下の内容を含む：
（ａ）疾患または医学状態が発症することを予防すること、すなわち、疾患または医学状態が発症するかまたは処置前の状態であるリスクがあると考えられる患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学状態を改善させること、すなわち、疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態を除去すせるか、または退縮させること；
（ｃ）疾患または医学状態を抑制すること、すなわち、この疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の進行を遅らせるかまたは進行をとめること；または
（ｄ）疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の症状を緩和すること。
【０１１４】
用語「単位投薬形態」は、患者に投与するのに適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、それぞれの単位は、所望の治療効果を得るように計算された所定量の本発明の化合物を単独でまたは１つ以上のさらなる単位と組み合わせて含有する。例えば、この単位投薬形態は、カプセル、錠剤、丸薬などであってもよい。
【０１１５】
用語「薬学的に受容可能な」は、生物学的またはその他の要因で望ましくない材料ではない物質を指す。例えば、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、組成物に組み込み可能で、所望ではない生物学的影響を与えたり、組成物の他の成分に悪影響を与えないで患者に投与される物質を指す。この薬学的に受容可能な物質は、代表的には、必要な毒性試験標準および製造試験標準を満たし、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって適切な不活性成分であると同定されている物質を含む。
【０１１６】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば求核置換反応）で別の官能基または原子と交換可能な官能基または原子を意味する。一例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【０１１７】
用語「それらの保護された誘導体」は、化合物の１つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で保護して望ましくない反応を防ぐようにした特定の化合物の誘導体を意味する。保護可能な官能基としては、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（例えばｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基の保護基としては、カルバメート（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基の保護基としては、エーテルおよびエステル；チオール基の保護基としては、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基の保護基としては、アセタールおよびケタールなどが挙げられる。この保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそれらで引用される文献に記載されている。
【０１１８】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
【０１１９】
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基としては、限定されないが、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。
【０１２０】
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されないが、シリル基、例えば、トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；エステル（アシル基）、例えば、（１〜６Ｃ）アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチルなど；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。さらに、２個のヒドロキシル基は、例えば、ケトン（例えばアセトン）と反応させることによってアルキリデン基（例えばプロパ−２−イリデン）として保護して形成することもできる。
【０１２１】
（一般的な合成手順）
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用いるか、または当業者が容易に入手可能な他の方法、試薬および出発物質を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。本発明の特定の実施形態が本明細書に示されるかまたは記載されるが、本発明のあらゆる実施形態または局面で容易に調製可能であることを当業者は認識する。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に依存して変わることがあるが、この条件は通常の最適化手順によって当業者は容易に決定することができる。
【０１２２】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐのに従来の保護基が必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基の適した保護基およびこのような官能基を保護し、脱保護するのに適した条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の手順に説明されているもの以外の保護基も望ましい場合には使用してもよい。例えば、多くの保護基およびこの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそれらで引用される文献に記載されている。
【０１２３】
例示の目的で、式Ｉの化合物は、以下の工程
（ａ）式ＩＩの化合物：
【０１２４】
【化４２】
2008537931.tif 000021
またはその塩を、式ＩＩＩの化合物：
【０１２５】
【化４３】
2008537931.tif 000022
と反応させる工程であって、ここで、Ｌ１は脱離基を表す、工程；あるいは
（ｂ）Ｑが
【０１２６】
【化４４】
2008537931.tif 000023
であり、かつＲＱａおよびＲＱｂが水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される化合物について、式ＩＶの化合物：
【０１２７】
【化４５】
2008537931.tif 000024
と、式Ｖの化合物：
【０１２８】
【化４６】
2008537931.tif 000025
とをカップリングさせる工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩａの化合物：
【０１２９】
【化４７】
2008537931.tif 000026
を、式ＶＩＩａの化合物：
【０１３０】
【化４８】
2008537931.tif 000027
と反応させる工程、または式ＶＩｂの化合物：
【０１３１】
【化４９】
2008537931.tif 000028
を、式ＶＩＩｂの化合物：
【０１３２】
【化５０】
2008537931.tif 000029
もしくは式ＶＩＩｃの化合物：
【０１３３】
【化５１】
2008537931.tif 000030
と反応させる工程であって、ここでＬ２は脱離基を表し；そしてＰ３は水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１３４】
【化５２】
2008537931.tif 000031
と還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸの化合物：
【０１３５】
【化５３】
2008537931.tif 000032
を、式Ｘの化合物：
【０１３６】
【化５４】
2008537931.tif 000033
または式ＶＩＩｂもしくは式ＶＩＩｃの化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；次いで、
（ｆ）存在し得る任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程；ならびに必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩を形成する工程
を包含するプロセスによって調製され得る。
【０１３７】
一般的に、１つの出発物質の塩（例えば酸付加塩）が上述のプロセスで使用される場合、この塩は代表的には、反応プロセス前または反応プロセス中に中和される。この中和反応は、代表的には、酸付加塩１モル当量に対して１モル当量の塩基とこの酸付加塩とを接触させることによって行われる。
【０１３８】
プロセス（ａ）の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応で、Ｌ１であらわされる脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で首尾よく行われる。簡便な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で首尾よく行われる。
【０１３９】
式ＩＩの化合物は、一般的に当該分野で公知であるか、または式ＸＩの化合物：
【０１４０】
【化５５】
2008537931.tif 000034
を脱保護することによって調製され得、ここで、Ｐ１は、アミノ保護基（例えば、ベンジル基）を表す。ベンジル基は、水素またはギ酸アンモニウムと、第ＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば、パラジウム）とを用いる還元によって、首尾よく除去される。ＷがＮＷａを表す場合、水素化反応は、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）を用いて首尾よく行われる。
【０１４１】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物：
【０１４２】
【化５６】
2008537931.tif 000035
のイソシアネート化合物を、
式ＸＩＩＩの化合物：
【０１４３】
【化５７】
2008537931.tif 000036
と反応させることによって調製され得る。
【０１４４】
式ＩＩＩの化合物は、式中のＬ１がヒドロキシル基を表す対応する化合物から出発して、例えば、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル）反応によって、調製されて、式中のＬ１がハロ（例えば、クロロ）を表す式ＩＩＩの化合物が得られ得る。Ｌ１がヒドロキシル基を表す化合物は、例えば、式Ｖの化合物を適切なアミノ置換アルコール（例えば、２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オール）と反応させることによって調製され得る。
【０１４５】
プロセス（ｂ）において、適切なカップリング剤としては、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。その反応は、代表的に、溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン）の存在下で行われる。式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物：
【０１４６】
【化５８】
2008537931.tif 000037
と反応させることによって調製され得、ここで、Ｐ２は、アミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す。Ｌ３は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード））である。
【０１４７】
プロセス（ｃ）に関して、Ｌ２によって表される脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン）の存在下で首尾よく行われる。都合のよい溶媒としては、ニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で首尾よく行われる。式ＶＩａの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＸＶａの化合物：
【０１４８】
【化５９】
2008537931.tif 000038
（式ＸＶａにおいて、Ｌ４は脱離基を表し、Ｐ３はアミノ保護基である）と反応させること、その後、必要な場合、Ｐ３を除去することによって調製され得る。式ＶＩｂの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＸＶｂの化合物：
【０１４９】
【化６０】
2008537931.tif 000039
（式ＸＶｂにおいて、Ｌ５は脱離基を表す）と反応させることによって調製され得る。式ＶＩＩａおよび式ＶＩＩｂの化合物は、一般的に公知であるか、または周知の合成方法を用いて容易に利用可能な出発物質から調製され得る。
【０１５０】
プロセス（ｄ）において、上記還元剤は、例えば、第ＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下での水素、または金属水素化物還元剤（例えば、ホウ化水素（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる））であり得る。都合のよい溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール）が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で首尾よく行われる。式ＶＩＩＩの化合物は、式中のＬ１がヒドロキシ基を表す式ＩＩＩに対応する化合物を酸化することによって調製され得る。そのような酸化反応は、例えば、三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ジメチルスルホキシド中の二酸化硫黄ピリジン錯体を用いて行われ得る。
【０１５１】
プロセス（ｅ）において、上記還元剤は、第ＶＩＩＩ族の金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下での水素、または金属水素化物還元剤（ホウ化水素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）が挙げられる）であり、必要に応じて、チタンテトラアルコキシド（例えば、チタンテトライソプロポキシド）と組み合わせて使用される。都合のよい溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール）が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で首尾よく行われる。式ＩＸの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物：
【０１５２】
【化６１】
2008537931.tif 000040
の化合物と反応させること、その後、酸化剤（例えば、三酸化硫黄ピリジン）との反応によって調製され得る。式Ｘの化合物は、一般的に公知であるか、または周知の合成方法を用いて容易に利用可能な出発物質から調製され得る。
【０１５３】
当業者に明らかなように、本明細書中の工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかによって調製される式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法および試薬を用いて、式Ｉの他の化合物を形成するために、さらに誘導体化され得る。例示の目的で、式Ｉの化合物は、式中のＲ２が例えばブロモ基を表す式Ｉの対応する化合物を得るために、臭素と反応され得る。したがって、ＲＱａ、ＲＱｂまたはＲ４が水素原子を表す式Ｉの化合物は、式中のＲＱａ、ＲＱｂまたはＲ４が（１〜４Ｃ）アルキル基を表す式Ｉの対応する化合物を得るために、アルキル化され得る。
【０１５４】
本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示される実施例に記載される。
【０１５５】
（薬学的組成物および処方物）
本発明のビフェニル化合物は、代表的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与される。この薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路で患者に投与されてもよい。投与経路としては、限定されないが、吸入、経口、経鼻、局所（経皮を含む）および非経口の投与形態が挙げられる。
【０１５６】
特定の投与形態に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が、本明細書で議論される薬学的組成物で使用可能であることが理解される。
【０１５７】
従って、本発明の一実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアまたは腑形剤と治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、望ましい場合には他の治療因子および／または処方化剤を含有してもよい。
【０１５８】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を活性因子として含有する。代表的には、この薬学的組成物は、約０．０１〜９５重量％の活性因子を含有し、例えば、約０．０１〜約３０重量％、例えば、約０．０１〜１０重量％の活性因子を含有する。
【０１５９】
任意の従来のキャリアまたは腑形剤を本発明の薬学的組成物に使用してもよい。特定のキャリアまたは腑形剤の選択、またはキャリアまたは腑形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処理するために使用される投与形態または医学状態または疾患状態の種類に依存する。この観点で、特定の投与形態のための適切な薬学的組成物の調製は、薬学的分野の技術常識の範囲内にある。さらに、この組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８）から市販されている。さらに説明すると、従来の処方化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  （２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  （１９９９）に記載されている。
【０１６０】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立つ物質の代表例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；腑形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮噴射ガス、例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および薬学的組成物に使用される他の毒性のない適合性基質。
【０１６１】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意成分とを十分に混合またはブレンドすることによって調製される。必要な場合または望ましい場合には、得られた均一にブレンドされた混合物を従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル、丸薬に成形するか、または小型缶、カートリッジ、ディスペンサーなどに入れることができる。
【０１６２】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与に適している。吸入による投与に適した薬学的組成物は、代表的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。この組成物は、一般的に、周知の送達デバイス、例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または同様の送達デバイスを用いて投与される。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態では、活性因子を含む薬学的組成物は、噴霧吸入器を用いて吸入によって投与される。この噴霧デバイスは、代表的には、高速の空気流を作り出し、活性因子を含む薬学的組成物を霧として噴霧し、患者の呼吸器に届ける。従って、噴霧吸入機器で用いるために処方化される場合、活性因子は、代表的には、適切なキャリアに溶解して溶液にする。または、活性因子を微粉化し、適切なキャリアを混合して呼吸可能な大きさの微粉末の懸濁物にする。この微粉化とは、約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であると定義される。適切な噴霧デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）から市販されている。他の噴霧デバイスとしては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、Ｌｌｏｙｄらに対する米国特許第６，１２３，０６８号およびＷＯ  ９７／１２６８７（Ｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の物があげられる。これらの文献は、その内容全体が本明細書に参考として援用される。
【０１６４】
噴霧吸入器に使用するための代表的な薬学的組成物は等張性水溶液を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む。
【０１６５】
本発明の別の特定の実施形態では、活性因子を含む薬学的組成物はＤＰＩを用いた吸入によって投与される。このＤＰＩは、代表的には、活性因子を流動性のよい粉末として投与し、吸気中に患者が作った空気流で分散する。流動性のよい粉末を作るために、活性因子は、代表的には、適切な腑形剤（例えばラクトースまたはデンプン）とともに処方化される。微粉化は、肺送達に適した結晶サイズまで小さくする一般的な方法である。代表的には、活性因子を微粉化し、適切なキャリアと混合して、吸気可能な大きさまで微粉化した粒子の懸濁物を作る。ここで、「微粉化した粒子」または「微粉化形態」とは、少なくとも約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であることを意味する。粒子サイズを小さくする他の方法を使用してもよく、例えば、所望な粒子サイズが得られるような微細粉砕、裁断、破砕、粉砕、磨り潰し、篩い分け、磨砕、粉状化などが挙げられる。
【０１６６】
ＤＰＩに使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍ〜約１００μｍの粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を微粉化した粒子とを含む。この乾燥粉末処方物は、例えば、ラクトースと活性因子とを混合し、これらの成分を乾燥ブレンドすることによって作製することができる。または、望ましい場合、活性因子を腑形剤なしで処方化することができる。この薬学的組成物は、代表的には乾燥粉末ディスペンサーに入れられるか、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに入れられる。
【０１６７】
ＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ；例えば、米国特許第５，０３５，２３７号（Ｎｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第６，３７８，５１９（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ（例えば、米国特許第４，５２４，７６９（Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎ）を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第４，３５３，３６５（Ｈａｌｌｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号（Ｃａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，２３９，９９３号（Ｅｖａｎｓ）および同第５，７１５，８１０号（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）およびこれらの引用文献である。上述の特許の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０１６８】
本発明のなお別の特定の実施形態では、活性因子を含む薬学的組成物は、ＭＤＩの吸入によって投与され、圧縮噴霧ガスを用いて所定量の活性因子またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が放出される。従って、ＭＤＩを用いて投与される薬学的組成物は代表的には、液化噴射剤中に活性因子の溶液または懸濁物を含む。使用可能な任意の適切な液化噴射剤としては、クロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆ、およびハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に影響を与える懸念があるため、ＨＦＡを含有する処方物が一般的には好ましい。ＨＦＡ処方物のさらなる任意成分としては、共溶媒（例えばエタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号（Ｐｕｒｅｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ  ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照（これらの開示内容全体は本明細書に参考として援用される）。
【０１６９】
定量吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０１〜約５重量％と；エタノールを約０〜約２０重量％と；界面活性剤を約０〜約５重量％とを含み、残りの成分はＨＦＡ噴射剤である。
【０１７０】
そのような組成物は、代表的には、凍結または加圧したハイドロフルオロアルカンを、活性因子、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁物を調製するために、活性因子を微粉化し、噴射剤と混合する。この処方物を定量吸入デバイスの一部分を構成するエアロゾル缶に入れる。ＨＦＡ噴射剤とともに用いるために特別に開発された定量吸入デバイスの例としては、米国特許第６，００６，７４５号（Ｍａｒｅｃｋｉ）および同第６，１４３，２７７号（Ａｓｈｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ）に記載されるものが挙げられる。または、懸濁処方物は、活性因子の微粉化粒子に界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥させることによって調製することができる。例えば、ＷＯ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）。上記特許および刊行物の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０１７１】
吸気可能な粒子を調製するプロセス、吸入投与に適した処方物およびデバイスのさらなる例は、米国特許第６，２６８，５３３号（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，９８３，９５６号（Ｔｒｏｆａｓｔ）；同第５，８７４，０６３号（Ｂｒｉｇｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；および同第６，２２１，３９８号（Ｊａｋｕｐｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）；およびＷＯ９９／５５３１９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／３０６１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）を参照のこと（これらの開示内容全体は参考として本明細書に援用される）。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒；または水性液体または非水液体の溶液または懸濁物；または水中油または油中水の液体エマルション；またはエリキシルまたはシロップなどの形態であってもよく、それぞれの形態は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。薬学的組成物は、単位投薬形態で包装されてもよい。
【０１７３】
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬など）で経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物を活性成分として含み、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）をさらに含む。必要に応じて、または、固体投薬形態は、以下のものを含んでもよい：フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／、または炭酸ナトリウム；溶液緩染剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤。
【０１７４】
放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も本発明の薬学的組成物中に存在してもよい。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、丸薬などのコーティング剤としては、腸溶性コーティングとして使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０１７５】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを種々の比率で用いて、活性成分を遅延放出または制御放出するように処方化されてもよい。
【０１７６】
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、胃腸管の特定部分にのみまたは胃腸管の特定部分に優先的に、必要に応じて遅延様式で放出するように処方化されてもよい。使用可能な埋包組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１つ以上の上述の腑形剤を含むマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１７７】
経口投与に適した液体投薬形態としては、一例として、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。この液体投薬形態は、代表的には、活性成分と不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含む。懸濁物は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１７８】
経口投与が意図される場合、本発明の薬学的組成物は、単位投薬形態にパッケージされ得る。用語「単位投薬形態」とは、患者に投与するために適切な物理的に別個の単位（すなわち、各単位は、単独もしくは１種以上のさらなる単位と組み合わせてのいずれかで所望の治療効果をもたらすために計算された所定の量の活性因子を含む）を意味する。例えば、そのような単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
【０１７９】
本発明の化合物は、既知の経皮送達系および腑形剤を用いて経皮投与することができる。例えば、本発明の化合物は、透過促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。望ましい場合には、さらなる腑形剤（ゲル化剤、乳化剤およびバッファーを含む）をこの経皮組成物に使用してもよい。
【０１８０】
本発明の化合物は、他の治療因子とともに同時投与することもできる。この組み合わせ治療は、本発明の化合物を１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて、一緒に処方化する（例えば１個の処方物中に一緒に包装）か、または別個に処方化する（例えば別個の単位投薬形態として包装）かのいずれかで使用することを含む。同じ処方物または別個の単位投薬形態に複数の薬剤を処方化する方法は、当該技術分野で周知である。
【０１８１】
さらなる治療因子は、他の気管支拡張剤（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂ調整剤およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト）；抗炎症剤（例えば、ステロイド性抗炎症剤、例えばコルチコステロイド；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち抗コリン作用性薬剤）；抗炎症剤（例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス剤）；抗ヒスタミン剤；プロテアーゼ阻害剤；および求心性ブロッカー（ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニン調整剤）から選択することができる。
【０１８２】
本発明の１つの特定の実施形態は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアと、ステロイド性抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤とを含む組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。別の実施形態では、（ｂ）は薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症剤である。第２の薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用することができ、適切な場合、光学的に純粋な立体異性体として使用することができる。
【０１８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしては、限定されないが、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなどまたはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用可能な他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしては、限定されないが、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびＷＯ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびＷＯ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−���ルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび米国特許第６，５７６，７９３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび米国特許第６，６５３，３２３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の関連化合物；およびこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。特定の実施形態では、β２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。使用される場合、β２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、治療有効量で薬学的組成物中に存在する。代表的には、β２−アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。上記特許および刊行物の開示内容全体は、本明細書に参考として援用される。
【０１８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なステロイド性抗炎症剤としては、限定されないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用される場合、ステロイド性抗炎症剤は治療有効量でこの組成物中に存在する。代表的には、ステロイド性抗炎症剤は、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。
【０１８５】
例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしてサルメテロールおよびステロイド性抗炎症剤としてプロピオン酸フルチカゾンとがともに投与される組み合わせである。別の例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとして塩Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよびステロイド性抗炎症剤として６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステルとがともに投与される組み合わせである。上述のように、これらの薬剤は、一緒に処方化されても別個に処方化されてもよい。
【０１８６】
他の適切な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤の混合物）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエンの合成阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療およびαＩＬ−１３治療、またはこれらの組み合わせ）；またはサイトカインの合成阻害剤が挙げられる。
【０１８７】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤混合物としては、限定されないが、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。他の代表的なＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤混合物としては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）に記載のベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に記載のフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ，現在はＡｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
【０１８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なムスカリン性アンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用性薬剤）としては、限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピンオキシド、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ１１６およびメトクタラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）としては、限定されないが、エタノールアミン、例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート；エチレンジアミン、例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アルキルアミン、例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１９０】
他に言及されない限り、本発明の化合物と組み合わせて投与される他の治療因子について例示的な適切な投薬量は、約０．０５μｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１９１】
以下の処方は、代表的な本発明の薬学的処方物および例示的な調製方法を例示する。１つ以上の第２の薬剤は、本発明の化合物（第１の活性因子）とともに必要に応じて処方され得る。または、第２の薬剤は、同時または順次のいずれかで、第１の活性因子と別個に、およびともに投与することができる。例えば、一実施形態では、１個の乾燥粉末処方物が本発明の化合物と１つ以上の第２の薬剤を両方含むように製造することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を含有する処方物が製造され、第２の薬剤を含有する別個の処方物が製造される。この乾燥粉末処方物を別個のブリスターパックに入れ、１個のＤＰＩデバイスで投与することができる。
【０１９２】
（吸入による投与のための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の化合物０．２ｍｇを微粉化し、ラクトース２５ｍｇと混合する。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れる。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
【０１９３】
（乾燥粉末吸入器によって投与するための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の微粉化した化合物（活性因子）対ラクトースの比率を１：２００にしたバルク処方物を有する乾燥粉末を調製する。この粉末を乾燥粉末吸入デバイスに入れる。この乾燥粉末吸入デバイスは、投薬１回あたり活性因子を約１０μｇ〜約１００μｇ送達することができる。
【０１９４】
（定量吸入器によって投与するための例示的な処方物）
微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性因子の粒子１０ｇを脱イオン水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解した溶液に分散させることによって、本発明の化合物（活性因子）５ｗｔ％およびレシチン０．１ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともにカートリッジに入れる。
【０１９５】
あるいは、微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性因子の粒子５ｇを脱イオン水１００ｍＬにトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを溶解したコロイド溶液に分散させることによって、活性因子５ｗｔ％、レシチン０．５ｗｔ％およびトレハロース０．５ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともにカートリッジに入れる。
【０１９６】
（噴霧器によって投与するための例示的な水性エアロゾル処方物）
本発明の化合物（活性因子）０．５ｍｇをクエン酸で酸性にした０．９％塩化ナトリウム溶液１ｍＬに溶解して薬学的組成物を調製する。この混合物を攪拌し、活性因子が溶解するまで超音波にかける。ＮａＯＨをゆっくりと添加して溶液のｐＨを３〜８（代表的には約５）に調整する。
【０１９７】
（経口投与のための例示的な硬質ゼラチンカプセル）
以下の成分を十分にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに入れる。本発明の化合物２５０ｍｇ、ラクトース（スプレー乾燥品）２００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、カプセルあたり組成物全体で４６０ｍｇ。
【０１９８】
（経口投与のための例示的な懸濁処方物）
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり活性成分１００ｍｇを含有する懸濁物を作製する。
【０１９９】
【化６２】
2008537931.tif 000041
（例示的な注射用処方物）
以下の成分をブレンドし、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０２００】
【化６３】
2008537931.tif 000042
（有用性）
本発明のビフェニル化合物はムスカリン性レセプターアンタゴニストとして有用であると考えられ、そのために、この化合物は、ムスカリン性レセプターによって媒介される医学状態、すなわち、ムスカリン性レセプターアンタゴニストで処置することによって改善される医学状態を処置するのに有用であると考えられる。この医学状態としては、一例として、可逆性軌道閉塞と関連する障害または疾患を含む肺障害または疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘息様気管支炎および肺気腫）、ぜんそく、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリン性レセプターアンタゴニストで処置可能な他の医学状態は、尿生殖路障害、例えば、過活動膀胱または排尿筋過活動（ｄｅｔｒｕｓｏｒ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）およびその症状；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸運動亢進障害および下痢；不整脈、例えば、洞性徐脈；パーキンソン病；認識障害、例えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病；月経困難症などが挙げられる。
【０２０１】
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトおよびコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）を含む）の平滑筋障害を処置するのに有用である。この平滑筋障害としては、一例として、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
【０２０２】
本発明の化合物が平滑筋障害またはムスカリン性レセプターによって媒介される他の状態を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、１日に１回または１日に複数回、代表的には、経口、直腸内、非経口または吸入によって投与される。投薬１回あたり投与される活性因子の量または１日の投薬合計量は、代表的には、患者の担当医によって決定され、患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢および全体的な健康度、患者の活性因子に対する耐性、投与経路などのような因子に依存する。
【０２０３】
代表的には、平滑筋障害またはムスカリン性レセプターによって媒介される他の障害を処置するのに適した投薬量は、活性因子として約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇのヒトでは、適した投薬量は、活性因子として１日あたり約１０μｇ〜５００ｍｇである。
【０２０４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の肺障害または呼吸器障害（例えばＣＯＰＤまたはぜんそく）を処置するのに有用である。本発明の化合物がこの障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、代表的には１日に複数回、１日に１回、または１週間に１回、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための投薬量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日である。本明細書で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を含む（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４３：２６９−７８（２０００）を参照）。
【０２０５】
肺障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、必要に応じて他の治療因子、例えば、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２０６】
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、代表的には、気管支を拡張させる効果を有する。従って、本発明の一実施形態は、気管支を拡張させる量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一般的に、気管支を拡張させるための治療有効量は、約１０μｇ／日〜２００μｇ／日である。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回、経口投与される。一実施形態では、過活動膀胱を処置するための投薬量は、約１．０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である。
【０２０８】
なお別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には１日に１回または１日に複数回、経口投与または直腸内投与される。一実施形態では、過敏性腸症候群を処置するための投薬量は、約１．０〜５００ｍｇ／日である。
【０２０９】
本発明の化合物がムスカリン性レセプターアンタゴニストであるため、そのような化合物は、ムスカリン性レセプターを有する生物学的系またはサンプルを観察または試験するための研究ツールとしても有用である。この生物学的系またはサンプルは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン性レセプターを含んでもよい。ムスカリン性レセプターを有する任意の適した生物学的系またはサンプルがこの試験に使用されてもよく、試験はインビトロまたはインビボのいずれで行われてもよい。この試験に適した代表的な生物学的系またはサンプルとしては、限定されないが、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられる。
【０２１０】
この実施形態では、ムスカリン性レセプターを含む生物学的系またはサンプルとムスカリン性レセプターをアンタゴナイズする量の本発明の化合物とを接触させる。ムスカリン性レセプターをアンタゴナイズする効果は、従来の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ）を用いて決定される。この機能アッセイとしては、リガンドによって媒介される細胞内環状アデノシンモノフォスフェート（ｃＡＭＰ）の変化、リガンドによって媒介されるアデニリルシクラーゼ酵素（ｃＡＭＰを合成する）の活性変化、レセプターにより触媒されるグアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの交換を経るグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への組み込みのリガンドによって媒介される変化、リガンドによって媒介される細胞内遊離カルシウムイオンの変化（例えば、蛍光イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定）が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイのいずれか、または同様の性質を有するアッセイでムスカリン性レセプターの活性をアンタゴナイズするかまたは減少させる。ムスカリン性レセプターをアンタゴナイズする量の本発明の化合物は、代表的には、約０．１〜１００ｎＭである。
【０２１１】
さらに、本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を開発するための研究ツールとして使用することができる。この実施形態では、試験化合物または試験化合物群のムスカリン性レセプター結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイで決定される）を本発明の化合物のムスカリン性レセプター結合データと比較して、この試験化合物が本発明の化合物とほぼ同等または優れたムスカリン性レセプター結合性を有するか否かを同定する。本発明のこの局面は、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を別個の実施形態として含む。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、生態系および哺乳動物（詳細には、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）のムスカリン性レセプターをアンタゴナイズするために使用される。この実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物が哺乳動物に投与される。ムスカリン性レセプターをアンタゴナイズする効果を従来の手順および装置（例は上述）を用いて決定する。
【０２１３】
他の特性の中でも、本発明の化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプター活性の強力な阻害剤であることが見出された。従って、特定の実施形態では、本発明は、例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイによって決定される場合、Ｍ３レセプターサブタイプに対して１０ｎＭ以下の阻害解離定数（Ｋｉ）を有する式Ｉの化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ３レセプターサブタイプに対して５ｎＭ以下の値のＫｉを有する。
【０２１４】
さらに、本発明の化合物は、所望な作用持続時間を有すると予想される。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間以上の作用持続時間を有する式Ｉの化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、他の既知のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えばチオトロピウム）が吸入で投与される場合と比較して、有効量投与で副作用（例えば、口の乾き）が少ないと予想される。
【０２１５】
これらおよび他の性質、および本化合物の有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて示すことができる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０２１６】
調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。以下の省略形は、他に言及されたり、本明細書中で任意の他の省略形が使用されたり、その標準的な意味を有すると定義されたりしない限り、以下に示す意味を有する。
【０２１７】
ＡＣ  アデニリルシクラーゼ
ＡＣｈ  アセチルコリン
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ  ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５  クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ  ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ  蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ  ハンクス緩衝化塩溶液
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１  クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２  クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３  クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４  クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５  クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＯＡｃ  酢酸
ＭＣｈ  メチルコリン
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【０２１８】
他に示されない限り、全物質（例えば試薬、出発物質および溶媒）は、商業的な供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａなど）から購入し、精製することなく使用した。
【０２１９】
他に言及されない限り、ＨＰＬＣ分析は、３．５ミクロンの粒子サイズを有するＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ  １１００装置を用いて行った。２１４ｎｍのＵＶ吸収を用いて検出した。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液はＡＣＮ（２％）、水（９８％）およびＴＦＡ（０．１％）であり、Ｂ液はＡＣＮ（９０％）、水（１０％）およびＴＦＡ（０．１％）である。ＨＰＬＣ  １０−７０データは、０．５ｍＬ／分の流速で、Ｂ液を６分間で１０〜７０％まで変動させて得た（残りの％はＡ液である）。同様に、ＨＰＬＣ  ５−３５データおよびＨＰＬＣ  １０−９０データは、５分間の勾配にわたって、５〜３５％のＢ液、または１０〜９０％のＢ液を用いて得た。
【０２２０】
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）  Ｍｏｄｅｌ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ装置を用いて得た。ＬＣＭＳ  １０−９０データは、移動相Ｂ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
【０２２１】
小スケールの精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ−１５０ＥＸ  Ｐｒｅｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを用いて行った。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液は水および０．０５％ＴＦＡであり、Ｂ液はＡＣＮおよび０．０５％ＴＦＡである。アレイ（代表的には回収サンプルサイズが約３〜５０ｍｇ）の場合、以下の条件を用いた：流速２０ｍＬ／分；勾配１５分および５ミクロン粒子の２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｐｒｉｓｍ  ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大スケールの精製（代表的には粗サンプルが１００ｍｇを超えるもの）については、以下の条件を用いた：流速６０ｍＬ／分；勾配３０分および１０ミクロン粒子の４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【０２２２】
（調製１）
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（１９．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５００ｍＬ  ＤＭＦに溶解させ、その後、１，１−カルボニルジイミダゾール（２７．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応物を、５０℃で一晩攪拌させた。一晩経った後、その反応物を室温に冷却し、そしてＴＢＳＣｌ（２５．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その混合物を、室温で３時間攪拌させた。次いで、その反応物を真空中で４０℃にて濃縮し、次いで、得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に入れた。その有機相を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を淡黄色固体（４２．８ｇ）として９８％の収率で得た。
【０２２３】
（調製２）
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−３−（３，３−ジメトキシプロピル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン（１７．６５ｇ、６８．３０ｍｍｏｌ；調製１に記載されるように調製した）を、ＤＭＡ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（８．２０ｇ、２０４．９ｍｍｏｌ、３．０当量、４０％ミネラルオイル）の懸濁液にゆっくりと添加した。脱プロトン化をバブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）でモニタリングし、室温で１時間の攪拌の後バブリングを終了した。ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（２５．０ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、その反応混合物に滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通じて２時間かけてゆっくりと添加した。室温でのさらなる時間攪拌した後、その溶液を、真空中で濃縮し、その粗製の反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れ、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題の化合物（２４．５３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を淡黄色の油状物として得た。その物質を、さらに精製せずに使用した。
【０２２４】
（調製３）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）を、一緒に７０℃で１２時間加熱した。次いで、その反応混合物を５０℃に冷却し、そしてＥｔＯＨ（１Ｌ）を加え；次いで、６Ｍ  ＨＣｌ（１９１ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を、周囲温度に冷却し、ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、次いで、窒素ガスをその溶液を通じて２０分間激しく泡立てた。次いで、活性炭担持パラジウム（２０ｇ、１０ｗｔ％  乾燥ベース）を加え、その反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、その粗製残渣に１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物のｐＨを、１０Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、１５５ｇの表題の中間体（１００％収率）を得た。ＨＰＬＣ（１０−７０）  Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値、２９７．１５；実測値、２９７．３。
【０２２５】
（調製４）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−ヒドロキシルプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル
粗製の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］−３−（３，３−ジメトキシプロピル）イミダゾリジン−２−オン（１１．４ｇ、３２ｍｍｏｌ；調製２に記載されるように調製した）に、ＡＣＮ（３２ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１混合物を添加した。その反応物を、室温で２時間攪拌させた。その反応混合物に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（９．４ｇ、３２ｍｍｏｌ；調製３に記載されるように調製した）を添加し、３０分間攪拌させ、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌させた。一晩経った後、その溶液を真空中で濃縮した。その粗製混合物を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）に入れ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ３（ａｑ）を含む））によって精製して、表題の化合物（７．９８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を５２％の収率で得た。
【０２２６】
（実施例１）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル
【０２２７】
【化６４】
2008537931.tif 000043
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル（５．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量；調製４に記載されるように調製した）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、１５℃に冷却した。ＤＭＳＯ（７．６ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（９．４ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５分間の攪拌後、ピリジン・三酸化硫黄錯体（８．６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、５当量）を固体として一度に添加した。その反応物を２時間攪拌し、その間、０℃にゆっくり温めた。出発物質が完全に変換した後、その有機溶液を分液漏斗に移し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液に、無水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を添加し、そして１５分間で０℃に冷却した。ｐ−ヒドロキシベンジルアミン・ヒドロブロミド（４．１８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．９当量）を固体として添加し、その反応物を０℃で３０分間攪拌した。固体のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６．８６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加し、その反応物を氷浴から取り出し、１時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）をその反応物に添加し、その溶液を分液漏斗に移した。ＤＣＭ層を除去し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。それらの層を十分に混合し、分離した。固体のＮａＯＨを酸性の水層に添加して、ｐＨを約１２〜１４に調整した。次いで、その塩基性の水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、その有機溶液を濃縮して、５．６ｇ（２工程にわたって８８％収率の粗製物）を得た。その粗製の物質をＤＣＭに溶解させ（約１ｇ／５０ｍＬ）、激しく攪拌しながら０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（３×２５０ｍＬ）を添加した。酸性の洗浄液を合わせ、６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＝６．５にした。次いで、その水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、その水層を取り出し、６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＝約１１にした。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、水（２×２００ｍｌ）そして飽和したブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、その有機溶液を濃縮した。最終的な精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の１１％  ＭｅＯＨ（１％  ＮＨ３（２５％  ａｑ）を含む））によって行い、表題の化合物（２．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３４Ｈ４３Ｎ５Ｏ４についての計算値、５８６．３；実測値、５８６．４。
【０２２８】
表題の化合物を、以下の手順を用いて酢酸塩としても調製した：丸底フラスコに、表題の化合物（４００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ；上に記載されるように調製した）および攪拌子を加えた。３０〜４０分間攪拌しながら、そのフラスコにＡＣＮ（４０ｍＬ）を添加した。次に、ＨＯＡｃ（０．０４３ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌しながら添加した。１〜２分間攪拌した後、攪拌子を取り出し、一晩のうちにその塩を形成させた。一晩経った後、その塩をフラスコからかき取り、濾紙（６μＭ）で濾過し、ＡＣＮ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、回収し、乾燥させた（０．３７２ｇ、９１％）。
【０２２９】
表題の化合物を、以下の手順を用いてプロピオン酸塩としても調製した：丸底フラスコに、表題の化合物（４００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ；上に記載されるように調製した）および攪拌子を加えた。３０〜４０分間攪拌しながら、そのフラスコにＡＣＮ（４０ｍＬ）を添加した。次に、プロピオン酸（０．０５２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌しながら添加した。１〜２分間攪拌した後、攪拌子を取り出し、一晩のうちにその塩を形成させた。一晩経った後、その塩をフラスコからかき取り、濾紙（６μＭ）で濾過し、ＡＣＮ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、回収し、乾燥させた（０．３６７ｇ、８８％）。
【０２３０】
（実施例２）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステルのモノプロピオン酸結晶性塩
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル（５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ；実施例１に記載されるように調製した）を、丸底フラスコに加えた。約３０分間攪拌しながら、ＥｔＯＨ（３３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３３ｍＬ）をそのフラスコに添加した。次に、ＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）中のプロピオン酸（０．７００ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５分間にわたって攪拌しながら添加した。一晩のうちにその塩を形成させた。一晩経った後、その結晶性塩をフラスコからかき取り、濾紙（６μＭ）で濾過し、４０％  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、回収し、乾燥させた（４．９８ｇ、８８．２％）。
【０２３１】
肺障害または呼吸器障害を処置するために有用な治療因子は、吸入により直接気道に有利に投与される。この点に関して、薬学的な吸入デバイスの数種の型が、吸入によって治療因子を投与するために開発されており、乾燥粉末吸入器（Ｄ
ＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）およびネブライザー吸入器が挙げられる。そのようなデバイスで使用するために薬学的組成物および処方物を調製する場合、吸湿性でも潮解性でもなく、比較的高い融点を有する治療因子の結晶性形態を有すること、それによってその物質を有意に分解させることなく微粉化させることが非常に望ましい。表題の化合物はこれらの必要性を満たす。
【０２３２】
さらに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステルの酢酸塩結晶、乳酸塩結晶、コハク酸塩結晶、硫酸塩結晶、ナパジシル酸塩結晶、および塩酸塩結晶を、類似の様式で調製した。
【０２３３】
（粉末Ｘ線回折）
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα（３０．０ｋＶ、１５．０ｍＡ）放射線をもちいてＲｉｇａｋｕ回折計によって得た。この分析を、ゴニオメータを用いて、２°〜４５°の範囲にわたって０．０３°のステップサイズで１分あたり３°の連続スキャンモードで稼動させて行った。サンプルを、石英標本ホルダー上で粉末状の物質の薄層として調製した。機器をシリコン金属標準物質でキャリブレートした。モノプロピオン酸塩についてのＰＸＲＤパターンは、その物質が結晶であることを示した。この結晶性塩のサンプルについての代表的なＰＸＲＤパターンを図１に示す。結晶性塩は、以下から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る：８．５１±０．２、１０．６８±０．２、１１．９９±０．２、１２．８６±０．２、１３．４６±０．２、１４．６７±０．２、１５．２６±０．２、１６．１３±０．２、１７．９９±０．２、１８．６８±０．２、１９．２８±０．２、１９．９０±０．２、２０．７２±０．２、２１．５３±０．２、２２．４３±０．２、２３．９０±０．２、２４．４４±０．２、２５．１７±０．２、２５．８８±０．２、２６．４８±０．２、２６．８４±０．２、２７．８７±０．２、２８．９８±０．２、３０．２４±０．２，３１．７０±０．２、３１．９７±０．２、３２．７５±０．２、３３．８３±０．２、３４．６２±０．２、３５．８７±０．２、３６．４１±０．２、３７．５１±０．２、および３９．２２±０．２。特に、この結晶形態は、以下の２θ値での回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる：８．５１±０．２、１２．８６±０．２、１３．４６、±０．２、１６．１３±０．２、１７．９９±０．２、１８．６８±０．２、２０．７２±０．２、２１．５３±０．２、２２．４３±０．２、２３．９０±０．２、２４．４４±０．２、および２５．８８±０．２。
【０２３４】
（熱分析）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔコントローラを備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１０モジュールを用いて行った。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いてデータを収集し、分析した。約１ｍｇのサンプルを、ふたを備えるアルミニウムパンに正確に秤量した。そのサンプルを、周囲温度から約３００℃まで１０℃／分の線形加熱ランプを用いて評価した。ＤＳＣセルを使用の間乾燥窒素でパージした。結晶のモノプロピオン酸塩のサンプルについての代表的なＤＳＣとレース（図２）は、この結晶性塩が良好な熱安定性を有し、約１４１℃での融解ピークを有することを示した。
【０２３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、高分解能を備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−５０モジュールを用いて行った。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いてデータを収集し、分析した。約２ｍｇで秤量したサンプルをプラチナパン上に置き、周囲温度から３００℃まで高い分解−加熱速度で走査した。バランスおよびファーネスチャンバーを、使用の間窒素流でパージした。この結晶性塩のサンプルについての代表的なＴＧＡトレースは、図２で確認されるように、１００℃未満の温度での溶媒および／または水の喪失（＜１．００％）を示した。このＴＧＡトレースは、結晶性塩が室温から中程度に上昇した温度まで少量の重量を喪失したことを示し、これは、残留水分または溶媒の喪失と一致する。
【０２３６】
（動的吸湿評価）
動的吸湿（ＤＭＳ）評価（吸湿−放湿プロフィールとしてもまた公知）を、ＶＴＩ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ、ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ  ３３０１６）を用いて結晶性モノプロピオン酸塩のサンプルに対して行った。約１０ｍｇのサンプルサイズを使用し、分析の開始時に湿度を周囲値に設定した。代表的なＤＭＳ分析は、３つの走査からなる：５％相対湿度（ＲＨ）／ステップの走査速度で、周囲湿度〜２％ＲＨ、２％ＲＨ〜９０％ＲＨ、９０％ＲＨ〜５％相ＲＨ。質量を２分ごとに測定し、そのサンプルの質量が５つの連続点について０．０１％以内に安定したときにＲＨを次の値（＋／−  ５％ＲＨ）に変化させた。この結晶性塩のサンプルについての代表的なＤＭＳトレースは、４０％ＲＨ〜７５％ＲＨの湿度範囲に曝露した場合に、吸湿性が低く、０．３％の重量増加を有する可逆的な吸湿／放湿プロフィールを示した。ＤＭＳトレースは、結晶性塩が吸湿性の低い可逆的な吸湿／放湿プロフィールを有することを示した。結晶性塩は、幅広い湿度範囲に曝露した場合に許容可能な重量増加を有した。可逆的な吸湿／放湿プロフィールは、結晶性塩が許容可能な吸湿性を有し、潮解性でないことを示した。
【０２３７】
（固体状態の安定性評価）
モノプロピオン酸結晶性塩のサンプル（各々約２００ｍｇ）を、複数の３ｍＬホウケイ酸バイアルに−２０℃（密閉した容器）、４０℃／７５％  ＲＨ（開放した容器および密閉した容器）、ならびに５０℃（密閉した容器）で保存した。特定の間隔で、代表的なバイアルの全内容物を以下のＨＰＬＣ法によって分析した：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂｏｘ  ＳＢ−Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：９８％  水、２％  ＡＣＮ、０．１％  ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０％  水、９０％  ＡＣＮ；０．１％  ＴＦＡ；流速：１ｍＬ／分；注入体積：２０μＬ；検出器：２２０ｎｍ；勾配−時間（分）（移動相Ｂの％）：０．０（１０）；４．００（２０）；２６．００（２８）；３４．４０（１００）；３８．４０（１００）；３８．５０（１０）；および４５．００（１０）。サンプルを溶解度に依存して、Ｈ２Ｏ中の１０−５０％  ＡＣＮ中の１０ｍｇ／ｍＬストック溶液として調製した。これらのストック溶液をＨＰＬＣへの注入のために１０％  ＡＣＮの１ｍｇ／ｍＬに希釈した。
【０２３８】
サンプルの初期精製は、ＨＰＬＳ面積割合で決定した場合、９８．９％であった。６週間の保存の後、すべての条件下で保ったサンプルについて、化学的純度における検出可能な変化はなく、物質の概観における観察可能な変化はなく、そしてＤＳＣおよびＴＧＡによる分析は検出可能な相違を示さなかった。
【０２３９】
（微粉化）
モノプロピオン酸結晶性塩の１０．３ｇサンプルを微粉化して、９．０ｇの自由に流れる（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）白色粉末（８８％回収率）を得た。微粉化前、結晶性塩は、ＨＰＬＣ面積割合で決定した場合、９８．９％の初期純度を有していた。微粉化した物質の純度は同じであった。微粉化前の物質の含水率は０．３ｗｔ％であり、微粉化した物質の含水率は０．６ｗｔ％であった。粒径分布は以下のとおりであった：
【０２４０】
【化６５】
2008537931.tif 000044
微粉化していない物質と比べて、微粉化した物質について、粉末Ｘ線回折パターン、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＭＳ、化学的純度、キラル純度および湿分含有量では有意な変化は観察されなかった。例えば、結晶性塩のサンプルは、４０％ＲＨ〜７０％ＲＨの湿度範囲で０．７％の重量増加を示し、一方で、微粉化した物質は、この範囲で１．０％の重量増加を示した。
【０２４１】
（調製５）
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン
【０２４２】
【化６６】
2008537931.tif 000045
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−イミダゾリドン（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、ミネラルオイル中６０％、６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を５０℃に加熱し、Ｈ２のバブリングが終わるまで（約１時間）攪拌した。その混合物に、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１３．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、５０℃で３時間攪拌させた。３時間後、その反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物を４５％収率（６．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）で得た。
【０２４３】
（調製６）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン（３８ｇ、１４７ｍｍｏｌ；調製５に記載されるように調製した）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６．４ｇ、ミネラルオイル中６０％、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を５０℃に加熱し、Ｈ２のバブリングが終わるまで（約１時間）攪拌した。次いで、その反応物を室温に冷却した。その反応混合物に、１，３−ジブロモプロパン（１４．０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温で１６時間攪拌させた。次に、ＤＩＰＥＡ（５２ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（４７ｇ、１６０ｍｍｏｌ；調製３に記載されるように調製した）を、その反応物に添加し、これを１８時間で５０℃に加熱した。１８時間後、その反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製の反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ：ＡＣＮ（２５０ｍＬ）の１：１混合物に溶解させ、５時間で５０℃に加熱した。次いで、その反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％  ＮＨ３（ａｑ）を含む））によって精製して、表題の化合物を９．８％収率（８．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で得た。
【０２４４】
（実施例３）
【０２４５】
【化６７】
2008537931.tif 000046
化合物３−１を、以下のとおりに合成した。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；調製６に記載されるように調製した）の攪拌した−１５℃に冷却した溶液に、ＤＭＳＯ（５６μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（８６．９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５分間の攪拌の後、ピリジン・三酸化硫黄錯体（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を固体として一度に添加した。その反応物を２時間攪拌し、その間、０℃にゆっくりと温めた。出発物質が完全に変換した後、その有機溶液を分液漏斗に移し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄した。次いで、その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その濾液に、無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、その後、チラミン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１６時間攪拌させた。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）の１：１混合物に溶解させ、逆相シリカゲル（勾配溶出、−５０％  １０ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、表題の化合物を１３％収率（２工程にわたる）（１５．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で得た。
【０２４６】
化合物３−２および３−３を、類似の様式で、適切な出発物質および試薬を置き換えて、作製した。
【０２４７】
【化６８】
2008537931.tif 000047
（実施例４）
【０２４８】
【化６９】
2008537931.tif 000048
実施例３に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２４９】
【化７０】
2008537931.tif 000049
【０２５０】
【化７１】
2008537931.tif 000050
（実施例５）
【０２５１】
【化７２】
2008537931.tif 000051
実施例３に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２５２】
【化７３】
2008537931.tif 000052
（調製７）
１，４−ビス（３−クロロプロピル）ピペラジン−２，５−ジオン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のグリシン無水物（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（３．９ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を５０℃に加熱し、Ｈ２のバブリングが終わるまで（約１時間）攪拌させた。次いで、その反応物を室温に冷却し、その混合物に３−クロロ−１−ブロモプロパン（９．３ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩室温で攪拌させた。一晩経った後、その反応物を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。その粗製の物質は、さらなる精製なしに使用するのに十分に純粋であった。表題の化合物を、７９％収率（９．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）で得た。
【０２５３】
（実施例６）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２，５−ジオキシピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステル
【０２５４】
【化７４】
2008537931.tif 000053
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１，４−ビス（３−クロロプロピル）ピペラジン−２，５−ジオン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；調製７に記載されるように調製した）の攪拌溶液に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；調製３に記載されるように調製した）およびＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌させた。一晩経った後、４−ヒドロキシベンジルアミン（１８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１６時間で５０℃に加熱した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）の１：１混合物に溶解させ、逆相シルカゲル（勾配溶出、−５０％  ＡＣＮ１０／Ｈ２Ｏ）で精製して、表題の化合物を１０％収率（２工程にわたる）（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値、６１４．４；実測値，６１４．２）。
【０２５５】
（実施例７）
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピル｝−２，５−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル
【０２５６】
【化７５】
2008537931.tif 000054
表題の化合物を、実施例６に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ５についての計算値、６２８．３；実測値、６２８．４。
【０２５７】
（実施例８）
【０２５８】
【化７６】
2008537931.tif 000055
実施例６に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２５９】
【化７７】
2008537931.tif 000056
（実施例９）
【０２６０】
【化７８】
2008537931.tif 000057
実施例６に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２６１】
【化７９】
2008537931.tif 000058
（調製８）
【０２６２】
【化８０】
2008537931.tif 000059
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ；調製３に記載されるように調製した）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（４．１８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（８．８４ｍＬ、５０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、５０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１００ｍＬのＤＣＭに入れ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ保護した化合物を灰白色固体（７ｇ、９４％）として得た。
【０２６３】
（調製９）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル
【０２６４】
【化８１】
2008537931.tif 000060
調製８の生成物（７ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２０ｍＬ）を室温でその溶液に添加し、１７時間攪拌を続けた。その反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。その溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を灰白色固体（４．６６ｇ、８６％）として得た。
【０２６５】
（調製１０）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（５−アミノペンチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル
【０２６６】
【化８２】
2008537931.tif 000061
調製９の生成物（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＣＤＩ（０．７５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２時間攪拌した後、それをＮ−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタン（１．３４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５０℃で４時間攪拌し、攪拌下で室温に冷却した。その反応物を、２０ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液で処理し、室温で１７時間攪拌した後、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。その混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２．０９ｇの粗生成物を発泡性固体として得、さらなる精製なしに使用した。
【０２６７】
（実施例１０）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
【０２６８】
【化８３】
2008537931.tif 000062
調製１０の生成物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、４−ヒドロキシフェネチルクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＩ（触媒量）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した後、それを濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７．３ｍｇの表題の化合物をビス（トリフルオロ酢酸）塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４についての計算値、５８８．４；実測値、５８８．４。
【０２６９】
（実施例１１）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ペンチル］ウレイド｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル
【０２７０】
【化８４】
2008537931.tif 000063
実施例１０に記載される手順に従い、そして４−ヒドロキシフェネチルクロリドを４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて、表題に化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓについての計算値、６３８．３；実測値、６３８．２。
【０２７１】
（実施例１２）
【０２７２】
【化８５】
2008537931.tif 000064
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（５−アミノペンチル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；調製１０に記載されるように調製した）および適切なアルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）（例えば、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを化合物１２−１の合成のために使用した）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間攪拌した後、それを濃縮した。その粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、以下の化合物をビス（トリフルオロ酢酸）塩として得た。
【０２７３】
【化８６】
2008537931.tif 000065
（実施例１３）
【０２７４】
【化８８】
2008537931.tif 000066
実施例１０に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２７５】
【化８９】
2008537931.tif 000067
（実施例１４）
【０２７６】
【化９０】
2008537931.tif 000068
実施例１０に記載される手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２７７】
【化９１】
2008537931.tif 000069
（アッセイ１  放射性リガンド結合アッセイ）
（ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製）
クローン化ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを加えたＨＡＭのＦ−１２からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで成長させた。この細胞を５％ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で成長させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ  ＥＤＴＡで浮き上がらせた。６５０×ｇで５分間遠心分離して細胞を集め、細胞ペレットを−８０℃で凍結させて保存するか、または膜をすぐに調製した。膜調製について、細胞ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２回破裂させる）で均質にした。粗膜を４℃で４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で再び均質にした。膜懸濁物のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９３：２６５（１９５１）に記載の方法によって決定した。全膜を−８０℃のアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２７８】
（ムスカリン性レセプターサブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５の放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレート中で全アッセイ量１００μＬで放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５ムスカリン性レセプターサブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるようにアッセイバッファーで希釈した：ｈＭ１  １０μｇ；ｈＭ２  １０〜１５μｇ、ｈＭ３  １０〜２０μｇ、ｈＭ４  １０〜２０μｇ、およびｈＭ５  １０〜１２μｇ。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で（１０秒）膜を簡単に均質化した後、アッセイプレートに添加した。放射性リガンドのＫＤ値を決定する飽和結合試験をＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの濃度範囲で用いて行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための交換アッセイを［３Ｈ］−ＮＭＳを１ｎＭの濃度で用いて１１個の異なる試験化合物濃度で行った。試験化合物を希釈バッファーに４００μＭの濃度になるように希釈し、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次５倍希釈した。アッセイプレートへの添加順序および体積は以下のとおりであった：放射性リガンド２５μＬ、希釈した試験化合物２５μＬ、および膜５０μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーろ過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で迅速にろ過して結合反応を終了させた。ろ過プレートを洗浄バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して結合していない放射能活性を除去した。プレートを風乾し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）５０μＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析した。観察されたＩＣ５０値から試験化合物のＫｉ値を計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．  Ｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２２（２３）：３０９９−１０８（１９７３））を用いて放射性リガンドのＫＤ値を計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告した。
【０２７９】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターに高い結合アフィニティーを有することを示す。例えば、実施例１の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験した場合、Ｍ３ムスカリン性レセプターサブタイプについて約５ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかっている。
【０２８０】
（アッセイ２  ムスカリン性レセプター機能効力アッセイ）
（ｃＡＭＰ蓄積のアゴニストによって媒介される阻害の阻止）
このアッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力を測定することによって試験化合物の機能効力を決定する。１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いてＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを製造業者の指示に従って用いて、放射性免疫アッセイ形態でｃＡＭＰアッセイを行う。
【０２８１】
細胞培養および膜調製の節で上に記載されるように、細胞をｄＰＢＳで１回洗い、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）で浮き上がらせた。ｄＰＢＳ  ５０ｍＬ中で６５０×ｇで５分間遠心分離して、分離した細胞を２回洗浄する。細胞ペレットをｄＰＢＳ  １０ｍＬに再懸濁させ、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１  Ｄｕａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計測した。細胞を６５０×ｇで５分間再び遠心分離して、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度になるように刺激バッファーに再懸濁させる。試験化合物を希釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）を加えたｄＰＢＳ）に４００μＭの濃度になるように最初に溶解し、最終モル濃度が１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次希釈する。オキソトレモリンを類似の様式で希釈する。
【０２８２】
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリンによる阻害を測定するために、ホルスコリン２５μＬ（ｄＰＢＳで最終濃度２５μＭまで希釈）、希釈したオキソトレモリン２５μＬ、および細胞５０μＬをアゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を阻止する能力を測定するために、ホルスコリン２５μＬおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳでそれぞれ最終濃度２５μＭおよび５μＭまで希釈）、希釈した試験化合物２５μＬ、および細胞５０μＬを残りのアッセイウェルに添加する。反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファーを添加することによって反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で一晩インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で次の朝に計測する。各サンプルの計測結果およびｃＡＭＰ標準に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルに記載されるように産生したｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定する。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告する。
【０２８３】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２８４】
（アゴニストによって媒介される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻止）
第２の機能アッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定することができる。
【０２８５】
使用時に、凍結膜を解凍し、最終標的組織濃度が５〜１０μｇタンパク質／ウェルになるようにアッセイバッファーで希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器で膜を均質にし、アッセイプレートに添加する。アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激についてＥＣ９０値（最大応答の９０％となるのに有効な濃度）を各実験で決定する。
【０２８６】
試験化合物がオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、９６ウェルの各ウェルに以下のものを添加する：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４Ｍ）を含むアッセイバッファー２５μＬ、オキソトレモリン（ＥＣ９０）２５μＬおよびＧＤＰ（３μＭ）、希釈した試験化合物２５μＬおよびｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ９６ウェル収集器を用いてアッセイプレートを１％  ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターでろ過する。プレートを氷冷洗浄バッファーで３×３秒洗い、風乾または減圧乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密閉し、トップカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能活性を計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。
【０２８７】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２８８】
（ＦＬＩＰＲアッセイを用いたアゴニストによって媒介されるカルシウム放出の阻止）
Ｇｑタンパク質にカップリングするムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプター）は、レセプターにアゴニストが結合する際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣは、ホスファチルイノシトールジホスフェート（ＰＩＰ２）を加水分解してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）にし、細胞内貯蔵庫（すなわち、小胞体および筋小胞体）からカルシウムが放出される。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、細胞内のカルシウム増加を利用して、遊離カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム感受性染料（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いる。この蛍光はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、ヒトＭ１およびＭ３およびチンパンジーＭ５レセプターでクローン化した細胞の単一層からの蛍光変化を検出する。アンタゴニストの効力は、アゴニストによって媒介される細胞内でのカルシウム増加を阻害する能力によって決定される。
【０２８９】
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイでは、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞をアッセイ前日に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに接種する。接種した細胞をＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）でＦＬＩＰＲバッファー（Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  塩化カルシウム、２．５ｍＭ  プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムは含まない）を用いて２回洗浄して成長培地を除去し、ＦＬＩＰＲバッファー５０μＬ／ウェルを残す。５０μＬ／ウェルの４μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を作製）とともに３７℃で４０分間、５％二酸化炭素中で細胞をインキュベートする。染料インキュベーション後、細胞をＦＬＩＰＲバッファーで２回洗浄し、最終体積を５０μＬ／ウェルにする。
【０２９０】
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンによる用量依存性の細胞内Ｃａ２＋放出の刺激を最初に決定し、その後にアンタゴニスト効力がＥＣ９０濃度でオキソトレモリン刺激に対して測定される。まず、細胞を化合物希釈バッファーを用いて２０分間インキュベートし、その後にアゴニストを添加し、ＦＬＩＰＲを行う。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ変形の章で説明される方法に従って式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０と組み合わせて与えられる。３×ＥＣＦ濃度のオキソトレモリンは、刺激プレート中で調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
【０２９１】
ＦＬＩＰＲで使用されるパラメーターは以下のものである：露光長０．４秒、レーザー強度０．５ワット、励起波長４８８ｎｍ、および発光波長５５０ｎｍ。アゴニストを添加する１０秒前の蛍光変化を測定することによってベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後に、ＦＬＩＰＲによって１．５分間、０．５〜１秒ごとに連続して蛍光変化を測定して、最大蛍光変化点を探す。蛍光変化は、それぞれのウェルについて最大蛍光−ベースライン蛍光であらわされる。生データを薬物濃度の対数に対してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてシグモイド型用量応答のビルトインモデルを用いて非線形で分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってＫＤおよびオキソトレモリンＥＣ９０と同様にアンタゴニストＫｉ値をＰｒｉｓｍによってオキソトレモリンＥＣ５０値を用いて決定する。
【０２９２】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ３レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞でアゴニストによって媒介されるカルシウム放出を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２９３】
（アッセイ３  アセチルコリンによって誘発される気管支収縮のモルモットモデルの気管支保護の持続時間の決定）
このインビボアッセイを使用してムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。２５０〜３５０ｇ体重の６匹の雄モルモット群（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ  （ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をケージカードで個々を区別する。試験中、動物は餌および水を自由に摂取できる状態にある。
【０２９４】
全身露出投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で  試験化合物を吸入によって１０分間かけて投与する。エアロゾルが中央マニホルドから６個の個々のチャンバに同時に送達されるように投薬チャンバを整列させる。モルモットに試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルを与える。これらのエアロゾルはＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いた水溶液から作られており、混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）を用いて圧力２２ｐｓｉで噴射される。この操作圧で噴霧器を通るガス流は、約３Ｌ／分である。発生したエアロゾルは加圧によってチャンバに運ばれる。エアロゾル化した溶液を送達する間、希釈空気は使用しない。１０分間の噴霧中に溶液約１．８ｍＬが噴霧される。この量は、充填された噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
【０２９５】
吸入によって投与された試験化合物の気管支保護効果を、投薬１．５時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に全身プレチスモグラフィーで評価する。肺の評価を開始する４５分前に、各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射して麻酔する。手術部位の毛を剃り、７０％アルコールで洗浄した後、首の腹部を２〜３ｃｍ正中線切開する。次いで、頚部静脈を分離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を通し、生理食塩水中のＡＣｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を静脈に注入する。気管を解剖し、１４Ｇテフロン（登録商標）管（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）を通す。必要な場合、上述の麻酔薬混合物をさらに筋肉内注射して麻酔を維持する。麻酔の深さをモニタリングし、動物の挟んでいる足が反応したり、または呼吸速度が１００呼吸／分を超えたら麻酔を調整する。
【０２９６】
挿管が終わったら、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に置き、食道加圧カニューレ（ＰＥ−１６０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を挿入して肺駆動圧（圧力）を測定する。テフロン（登録商標）製気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットがチャンバの外から空気を吸えるようにする。チャンバを密閉する。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬのキャリブレーションシリンジ（＃５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を空気４ｍＬで３回ふくらませ、下気道が崩壊しないように、動物が過呼吸にならないようにする。
【０２９７】
コンプライアンスのベースライン値が０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内にあることを確認し、抵抗のベースラインが１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲内にあることを確認したら、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムによって、肺の値を集め、導出することができる。
【０２９８】
このプログラムを開始して実験プロトコルを開始し、データを集める。呼吸時にプレチスモグラフ内で起こる時間経過にともなう体積変化をＢｕｘｃｏ圧力トランスデューサで測定する。このシグナルを時間で積分して、呼吸ごとの流量測定値を計算する。このシグナルと、肺の駆動圧の変化とをＳｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）で集め、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）プリアンプをデータ収集インターフェース（＃  ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続する。他のすべての肺パラメーターを２つの入力から入れる。
【０２９９】
ベースライン値を５分間集め、その後、モルモットをＡＣｈでチャレンジする。ＡＣｈ（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から以下の投薬量および実験開始からの時間で、１分間静脈吸入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが各ＡＣｈ投薬３分後にベースラインに戻らない場合、モルモットの肺を１０ｍＬキャリブレーションシリンジで空気４ｍＬで３回ふくらませる。記録した肺パラメーターは、呼吸頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を含む。肺機能の測定がこのプロトコルで３５分に終了したら、モルモットをプレチスモグラフからはずし、二酸化炭素で窒息させて安楽死させる。
【０３００】
データを以下の様式のうち１つまたは両方で評価する：
（ａ）肺抵抗（ＲＬ，１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を「圧力変化」対「流量の変化」の比から計算する。ＲＬはＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に応答し、ビヒクルおよび試験化合物群で算出される。各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の平均ＡＣｈ応答を計算し、各前処置時間で、試験化合物の各投薬量でのＡｃｈ応答の阻害率％を算出するために使用する。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）での気管支収縮応答が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
【０３０１】
【化９２】
2008537931.tif 000070
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（ＡＣｈの阻害がＲＬの増加を誘発する割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
【０３０２】
（ｂ）ＰＤ２量（肺抵抗のベースラインを２倍にするのに必要なＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義）を流量から誘導される肺抵抗値から計算し、ＡＣｈまたはヒスタミンのチャレンジを行っている間の圧力を以下の式を用いて計算する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ＳｏｃｉｅｔｙのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  −１９９９．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６１：３０９−３２９  （２０００））：に記載されるＰＣ２０値を計算するために使用する式から誘導される：
【０３０３】
【化９３】
2008537931.tif 000071
式中、Ｃ１はＣ２に進むＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｃ２は肺抵抗（ＲＬ）を少なくとも２倍に増加させるＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｒ０はベースラインＲＬ値であり、Ｒ１はＣ１後のＲＬ値であり、Ｒ２はＣ２後のＲＬ値である。有効な投薬量は、ＡＣｈ５０μｇ／ｍＬ投薬に対する気管支収縮を肺抵抗ベースラインの２倍（ＰＤ２（５０））までに制限する用量であると定義される。
【０３０４】
両側Ｓｔｕｄｅｎｔｓ  ｔ検定を用いてデータの統計分析を行う。Ｐ値＜０．０５で有意であるとみなされる。一般的に、このアッセイでＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、ＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有すると予想される。
【０３０５】
（アッセイ４  吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をインハウスモルモットコロニーに到着後少なくとも３日間順応させる。試験化合物またはビヒクルをパイ型投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で吸入（ＩＨ）によって１０分間投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、投薬溶液５．０ｍＬを満たした噴霧器を用いて送達する。モルモットを吸入チャンバに３０分間拘束する。この時間中、モルモットは約１１０平方センチメートルの面積に制限される。この空間は動物が自由に向きを変え、位置を変え、身づくろいをするのに十分な大きさである。順応させて２０分後、ＬＳ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から２２ｐｓｉの圧力の空気によってエアロゾルを作製してモルモットに与える。噴霧が終わったら、モルモットを処置１．５時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、または７２時間後に評価する。
【０３０６】
モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を０．８８ｍＬ／ｋｇの体積で筋肉内（ＩＭ）注射による試験の１時間前に麻酔する。加温した（３７℃）毛布に動物の腹側が接するように置き、下向きの傾斜に頭が２０°の角度になるように置く。４層の２×２インチゲージパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ  ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ＳＣ）を投与し、ゲージパッドをすぐに取り出し、新しい計量済みのゲージパッドと交換する。唾液を１０分間集め、この時点でゲージパッドを秤量し、記録した重量差から集めた唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を投与した動物について集めた唾液の平均量を計算する。ビヒクル群の平均が唾液１００％であるとする。結果の平均値を用いて結果を計算する（ｎ＝３以上）。信頼区間（９５％）を両側ＡＮＯＶＡを用いて時間点ごと、用量ごとに計算する。このモデルはＲｅｃｈｔｅｒの「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２４：２４３−２５４  （１９９６）に記載される手順の改変である。
【０３０７】
各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間、各用量での唾液の阻害割合％を算出する。阻害用量−応答データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０（ピロカルビンによって誘発される唾液分泌が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
【０３０８】
【化９４】
2008537931.tif 000072
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
【０３０９】
抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０対気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して試験化合物の見かけの肺選択性指数を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０３１０】
（アッセイ５  意識のあるモルモットでのメタコリンで誘発される降圧応答）
２００〜３００ｇ体重の健康な雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）をこの試験に使用する。イソフルランで麻酔し、動物に一般的な頚動脈および頚部カテーテル（ＰＥ−５０管）を取り付ける。カテーテルを皮下の穴を利用して肩甲下に露出させる。すべての手術による切開部を４−０  Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｓｉｌｋで縫い合わせ、カテーテルをヘパリン（１０００単位／ｍＬ）で保護する。それぞれの動物に手術後に生理食塩水（３ｍＬ、ＳＣ）およびブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）を投与する。それぞれの保持室に戻すまでは動物を加温パッドに戻しておく。
【０３１１】
手術の約１８〜２０時間後、動物の体重を測り、それぞれの動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続して動脈圧を記録する。動脈圧および心臓の脈拍をＢｉｏｐａｃ  ＭＰ−１００  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて記録する。動物を２０分間順応させ、安定化させる。
【０３１２】
それぞれの動物に頚部静脈からＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、心臓血管の応答を１０分間モニタリングする。動物を全身投薬チャンバに入れ、試験化合物またはビヒクル溶液を含有する噴霧器に接続する。呼吸可能な空気および５％二酸化炭素の混合ガスを用いて３Ｌ／分の流速でこの溶液を１０分間噴霧する。この動物を全身チャンバから出し、それぞれのカゴに戻す。投薬１．５時間後および２４時間後に、この動物に再びＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、血流応答を決定する。その後、この動物をナトリウムペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）で安楽死させる。
【０３１３】
ＭＣｈによって平均動脈圧（ＭＡＰ）が減少し、心臓の脈拍が減少する（徐脈）。ＭＡＰのピークがベースラインよりも下にあること（低下応答）が各ＭＣｈ投与時（ＩＨ投薬前および投薬後）に測定される。ＭＣｈ応答に対する処置効果をコントロール低下応答の阻害率（平均±ＳＥＭ）％であらわす。適切な試験の両側ＡＮＯＶＡを使用して処置時間および前処置時間の効果を試験する。ＭＣｈに対する低下応答は、ビヒクルを吸入投薬した場合には１．５時間後および２４時間後で相対的に変化しないと予想される。
【０３１４】
抗低下ＩＤ５０  対気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで測定した場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０３１５】
本発明が特定の局面または実施形態を参照して記載されたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更をほどこすことが可能であり、または交換することが可能であることが当業者には理解される。さらに、適用可能な特許の状態および規制で許される限り、本明細書に引用される特許および特許明細書は、まるで各文献が本明細書に参考として個々に組み込まれているかのように、その全体が本明細書に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０３１６】
本発明の種々の局面は、添付の図面を参照することによって説明される。
【図１】図１は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（３−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−４−イルエステルの結晶性モノプロピオン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、図１の結晶性塩についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースおよび熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図３】図３は、図１の結晶性塩の顕微鏡画像である。
【図１】
2008537931.tif 000097
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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