(57)【要約】  本発明は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療に適する下記式(I)（式中、Y及びR1〜R8は、請求項１の定義どおり）のインドリノン化合物及びその医薬組成物を調製するための使用に関する。【化１】2008524165.tif 000053【選択図】なし
2008524165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【化１】
2008524165.tif 000051
（式中、
R1は、H又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは、0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは、1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意に、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される。）
【請求項２】
R2、R3、R4及びR5が、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１又は２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜３のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R2が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜４のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R3が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜５のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
R4が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜６のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
R5が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、請求項１〜７のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
Yが、ヒドロキシ、ハロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜８のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
Yが、ヒドロキシ、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、請求項１〜９のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
Yが、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、イソプロポキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル,エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ベンジル-メチル-カルバモイル、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、フェニル、シアノ-フェニル、メトキシ-フェニル、アセチルアミノフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、メチル-ピリジニル及びキノリニルから成る群より選択される、請求項１〜１０のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
R6、R7及びR8が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル及びCF3から成る群より独立に選択される、請求項１〜１１のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１３】
R1が水素である、請求項１〜１２のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１４】
薬物としての請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
抗増殖薬としての請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
増殖性疾患の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１７】
癌の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１８】
チューブリン重合に対する阻害作用によって改善される状態の治療用薬物の製造のための請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１９】
通常のアジュバント及び/又は担体と共に、活性成分として、請求項１〜１３のずれか１項に記載の式(I)の１又は２以上の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
下記式(I)の化合物、その塩又はその医薬的に許容しうる誘導体、
【化２】
2008524165.tif 000052
（式中、
R1は、H又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6アルキルから成る任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合してシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは、0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは、1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意に、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される）
又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
少なくとも１種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
医薬的に許容しうる担体又は賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
増殖性疾患の予防又は治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物と、少なくとも１種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体との、混合形態での、又は個別的、又は個別的かつ逐次的な使用（該逐次投与は時間的に近接し、又は時間的に離れている）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の概要〕
本発明は、有用な薬理学的特性を有し、かつチューブリン阻害活性を有する下記式(I)のインドリノン化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及びその生理学的に許容しうる塩並びにその抗増殖薬としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2008524165.tif 000003
【０００３】
〔発明の背景〕
微小管は、細胞運動、細胞器官の輸送、細胞の極性の維持及び細胞分割などの多くの細胞プロセスで基本的役割を果たすα/βチューブリンヘテロダイマーから構築された細胞骨格構造である。細胞を分割するときの安定化又は不安定化による微小管の動態との干渉がG2/M期の細胞分割の停止と細胞死につながる。
強力な細胞毒性及び抗腫瘍活性を示す種々の臨床的に見込みのある化合物は、チューブリンの効率的な阻害を通じてその主要態様を果たすことが分かっている。いくつかの天然産物とその誘導体、例えばTaxol(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Navelbine(登録商標)は微小管の動態を中断させ、かつ正常な増殖組織、特に骨髄及び胃腸粘膜における抗癌作用と、神経毒性に加え、用量限界毒性との間の臨床的に有用な治療ウィンドウを示す。不運なことに、これら薬剤の臨床的な成功は、薬物耐性腫瘍細胞の出現によって厳しく妨げられうる。膜P-糖タンパク質に媒介される多剤耐性(multi-drug resistance)(MDR)はタキサン及びビンカアルカロイドで生じることが分かっているが、変化したチューブリンイソタイプの差次的発現もタキサン及び他の抗有糸分裂薬に対する耐性に関与している。
タキサン又はビンカアルカロイドが相互作用する部位の近傍、又は該部位と重なっている部位又は該部位と異なる部位でチューブリンと相互作用する非-MDR基質を発見できるという望みによって、チューブリン重合インヒビターについて新たな興味が生じてきた。
チューブリンに結合するとすぐにチューブリン重合と干渉する新規なチューブリン結合性分子は、増殖性疾患の治療用の新規薬剤を提供できる。
WO9640116は、チロシンキナーゼ活性モジュレーターとして、ベンジリデニル成分のオルト位又はパラ位にアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ又はハロゲン置換基を有するインドリノン誘導体を開示かつクレームしている。WO9807695は、細胞増殖性疾患及び代謝性疾患の治療用の組合せライブラリー及び関連産物を開示している。WO0056709では、6位にヘテロアリールを有するインドリノンが開示されている。
【０００４】
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、式(I)の化合物（式中、残基R1〜R8及びYは本明細書で定義される通りの意味を有する）はチューブリン重合インヒビターとして作用しうることが分かった。
従って、本発明は、下記式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
【化２】
2008524165.tif 000004
【０００６】
式中、
R1はH又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-6アルキルから選択される任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合してシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意にRaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成してもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される。
【０００７】
本発明のさらなる局面は、式中、R2、R3、R4及びR5が、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から群から独立に選択される、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる局面は、式中、R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、式(I)の化合物である。
本発明の別の局面は、式中、R3が、水素、ヒドロキシ、ハロ、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、式(I)の化合物である。
さらに、本発明の別の局面は、式中、R2が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、式(I)の化合物である。
本発明の一局面は、式中、R3が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、式(I)の化合物である。
本発明の別の局面は、式中、R4が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる局面は、式中、R5が、水素、ヒドロキシ、アミノ及びハロから成る群より選択される、式(I)の化合物である。
【０００８】
本発明の代替局面は、式中、Yが、ヒドロキシ、ハロ、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a及び-(CH2)xNRaS(=O)2R'aから成る群、又はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、式(I)の化合物である。
本発明の一局面は、式中、Yが、ヒドロキシ、(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa及び-(CH2)xORaから成る群、又は炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択される、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる局面は、式中、Yが、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、イソプロポキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ベンジル-メチル-カルバモイル、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、フェニル、シアノ-フェニル、メトキシ-フェニル、アセチルアミノフェニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、メチル-ピリジニル及びキノリニルから成る群より選択される、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる局面は、式中、R6、R7及びR8が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル及びCF3から成る群より独立に選択される、式(I)の化合物である。
本発明の一局面は、式中、R1が水素である、式(I)の化合物である。
【０００９】
本発明のさらなる局面は、薬物としての式(I)の化合物である。
本発明の別の局面は、抗増殖薬としての式(I)の化合物である。
さらに、本発明の別の局面は、増殖性疾患の治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物の使用である。
また、本発明の一局面は、癌の治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物の使用である。
本発明の代替局面は、チューブリン重合に対する阻害作用によって改善される状態の治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物の使用である。
本発明のさらなる局面は、通常のアジュバント及び/又は担体と共に、活性成分として、式(I)の1又は2以上の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物である。
本発明の別の局面は、下記式(I)の化合物：
【００１０】
【化３】
2008524165.tif 000005
【００１１】
（式中、
R1がH又はメチルであり；かつ
R2、R3、R4及びR5は、水素、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'a及び-[(CH2)xO-]yRgから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され；かつ
R6、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ及びCF3から成る群、又はC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ及びC1-6アルキルから成る任意に置換されていてもよい基（このとき、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから成る群より選択される）から独立に選択され；かつ
Yは、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、チオシアナト、チオール、-(CH2)xC(=O)Ra、-(CH2)xC(=NH)NRaR'a、-(CH2)xC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)R'a、-(CH2)xNRaR'a、-(CH2)xNRaOR'a、-(CH2)xONRaR'a、-(CH2)xOC(=O)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=O)OR'a、-(CH2)xOC(=O)Ra、-(CH2)xC(=O)ORa、-(CH2)xORa、-(CH2)xNHC(=NH)NHRf、-(CH2)xC(=O)NORa、-(CH2)x(Ra)C=NRd、-Si(Re)3、-(CH2)xS(=O)2Ra、-(CH2)xS(=O)Ra、-(CH2)xSRa、-(CH2)xS(=O)2ORa、-(CH2)xOS(=O)2Ra、-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xS(=O)2NRaR'a、-(CH2)xNRaS(=O)2R'a、-(CH2)xC(=S)Ra、-(CH2)xOC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)OR'a、-(CH2)xC(=S)NRaR'a、-(CH2)xNRaC(=S)R'a及び-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aから成る群、又はC1-6アルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環及びヘテロアリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
R2とR3、R4とR5及びR7とYが結合してシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式アリール、ヘテロ脂環又はヘテロアリール環を形成していてもよく；かつ
xは、0、1、又は2から選択される整数であり；かつ
yは、1、2又は3から選択される整数であり；かつ
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択され（このとき、任意に、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい）；かつ
Rdは、水素、又はアミノ、C1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はC1-6アルキル、C1-4アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はC1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリールから成る任意に置換されていてもよい基から選択され；かつ
Rgは、水素及びC1-6アルキルから成る群より選択される）
又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
少なくとも1種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、
医薬的に許容しうる担体又は賦形剤と
を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる局面は、増殖性疾患の予防又は治療用薬物の製造のための、式(I)の化合物と、少なくとも1種の異なる細胞静止及び/又は細胞毒性活性成分、又はその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体との、混合形態での、又は個別的、又は個別的かつ逐次的な使用（該逐次投与は時間的に近接し、又は時間的に離れている）である。
【００１２】
〔定義〕
本明細書では、特に断らない限り以下の定義を適用するものとする。
用語“任意に置換されていてもよい”は、“置換又は無置換”という表現と相互交換可能に使用され、ある基が、1又は2以上の同一若しくは異なってよい置換基で置換されていてもよいことを意味する。特に指定されていない場合、これら置換基は、アルキル、シクロアルキル、ビアリール、炭素環式アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、グアニジン、ヒドロキサモイル、ヒドロキシル、イミノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ハロ、ニトロ、シリル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオール、チオシアナト、チオカルバモイル、チオアミド又はウレアを意味し、当該用語は本明細書で定義される通りである。
本明細書では、用語“アルキル”は脂肪族炭化水素基を表す。アルキル成分は、“飽和アルキル”基（いずれのアルケン又はアルキン成分も含まないことを意味する）でよい。アルキル成分は、“不飽和アルキル”成分（少なくとも1つのアルケン又はアルキン成分を含むことを意味する）でもよい。“アルキレン”成分は、少なくとも2個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素二重結合から成る基を表す。“アルキン”成分は、少なくとも2個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素三重結合から成る基を表す。アルキル成分は、飽和又は不飽和のどちらであっても、分岐又は不分岐でよい。分岐とは、アルキル成分が1又は2以上の例えばメチル、エチル又はプロピル等の低級アルキル基で置換されていることを意味する。
アルキル基は、明瞭に定義された通り(例えばC1-12アルキル)の炭素原子数を有し、或いは定義されないこともある。本明細書で“1〜12”のような数値範囲が現れた場合、それはその与えられた範囲の各整数を表す。例えば、“1〜12個の炭素原子”とは、該アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、そして12個までの炭素原子から成りうることを意味する。炭素原子数が定義されていない場合、該アルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する。中位の大きさのアルキルは、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を表す。低級アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、アルキレン又はアルキンのどれで呼ばれようと、アルキル基は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよい。
【００１３】
用語“炭素環式”は、1又は2以上の共有結合的に閉じた環構造を含み、かつ該環の骨格を形成している原子がすべて炭素原子である化合物を表す。従って、この用語は、“ヘテロ環式”環とは異なる。炭素環式基は、“シクロアルキル”基（非芳香族炭素環を意味する）と“炭素環式アリール”基（芳香族炭素環を意味する）の両者を包含する。炭素環式基は、本明細書で定義されるように、任意に置換されていてもよい。
本明細書では、用語“シクロアルキル”は、単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。環系は“飽和環”（該環がいずれのアルケン又はアルキン成分も含まないことを意味する）でよい。シクロアルキル基は“不飽和環”（該環が少なくとも1つのアルケン又はアルキン成分を含み、かつ該環系が芳香族でないことを条件とする）でもよい。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよく、かつ複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合して炭素環式又はヘテロ環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロ-メチレンジオキシを形成していてもよい。上記置換基に加え、1又は2以上の環炭素原子が二重結合を介して、N、S及びOから選択されるヘテロ原子（Nは、任意にRaで置換されていてもよい）に結合していてもよい。
【００１４】
本明細書では、用語“アリール”は、少なくとも1個の芳香族環を有する単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。アリール基は、“炭素環式アリール”と“ヘテロアリール”基の両者を包含する。アリール成分は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよく、かつ複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合してシクロアルキル又はヘテロ脂環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
本明細書では、用語“ビアリール”は、単結合を介して一緒に連結されている、本明細書で定義される通りの2個のアリール基を表す。ビアリール成分は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよく、かつ複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合してシクロアルキル又はヘテロ脂環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
本明細書では、用語“炭素環式アリール”は、少なくとも1個の芳香環を有し、かつ骨格を形成しているすべての原子が炭素原子である単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。炭素環式アリール基の例として、限定するものではないが、フェニル、ナフチル及びアントラシルが挙げられる。炭素環式アリール成分は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよく、かつ複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合してシクロアルキル又はヘテロ脂環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
本明細書では、用語“ヘテロ環式”又は“ヘテロ環”は、N、S及びOから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。該環又は環系は、該ヘテロ原子に加え、1〜13個の炭素原子を含む。用語ヘテロ環式基は、“ヘテロ脂環式”基（非芳香族ヘテロ環を意味する）と“ヘテロアリール”基（芳香族ヘテロ環を意味する）の両者を包含する。ヘテロ環式成分は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよく、かつ複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合してシクロアルキル又はヘテロ脂環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。ヘテロ環式基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてよい。ヘテロ環式基は、窒素又はイオウが該環中に存在する場合、窒素又はイオウのオキシドをも包みうる。
本明細書では、用語“ヘテロ脂環式”又は“ヘテロ脂環”は、該環を形成している骨格の原子の少なくとも1個がヘテロ原子である単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。環系は“飽和環”（該環がいずれのアルケン又はアルキン成分も含まないことを意味する）でよく、或いは、該環は“不飽和環”（該環系が芳香族でないことを条件として、該環が少なくとも1個のアルケン又はアルキン成分を含むことを意味する）でもよい。ヘテロ脂環式基は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよい。複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合して炭素環式又はヘテロ環式環系、例えばメチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。ヘテロ脂環式基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてよい。上記置換基に加え、1又は2以上の環炭素原子が、二重結合によって、N、S及びOから選択されるヘテロ原子（Nは、任意にRaで置換されていてもよい）に結合していてもよい。ヘテロ脂環式基は、該環中に窒素又はイオウが存在する場合、窒素及びイオウのオキシドをも含みうる。
【００１５】
本明細書では、用語“ヘテロアリール”、“ヘテロ環式アリール”又は“ヘテロ芳香族基”は、N、S及びOから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式若しくは三環式環又は環系を表す。該環又は環系は、該ヘテロ原子に加え、1〜13個の炭素原子を含み、かつヘテロ原子を有する少なくとも1個の芳香環を含有する。ヘテロアリール基は、窒素又はイオウが存在する場合、それぞれ窒素及びイオウのオキシドをも含みうる。単環式ヘテロアリール基の例として、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロ環の例として、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル等が挙げられる。三環式ヘテロ環の例として、限定するものではないが、トリアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントロリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるように、置換されず、又は置換されていてもよい。複数の置換基が相互に隣接する位置にある場合、それら置換基が結合してシクロアルキル又はヘテロ脂環式環、例えばメチレンジオキシ及びジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。ヘテロアリール基は炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されていてよい。
【００１６】
本明細書では、用語“ヘテロアリールアルキル”は、式“ヘテロアリール-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“炭素環式アリールアルキル”は、式“炭素環式アリール-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“ビアリールアルキル”は、式“ビアリール-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“ヘテロアリールアルキル”は、式“ヘテロアリール-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“ヘテロ脂環アルキル”は、式“ヘテロ脂環-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“シクロアルキルアルキル”は、式“シクロアルキル-(CH2)x-”（当該用語は本明細書で定義される通りである）の化学成分を表す。
本明細書では、用語“アシル”は、式-(CH2)xC(=O)Raの化学成分を表す。
用語“アミジノ”は、式-(CH2)xC(=NH)NRaR'aの化学成分を表す。
用語“アミド”は、式-(CH2)xC(=O)NRaR'aの化学成分を意味する“C-アミド”基と、式-(CH2)xNRaC(=O)R'aの化学成分を意味する“N-アミド”基の両者を表す。
用語“アミン”又は“アミノ”は、式-(CH2)xNRaR'aの化学成分を表す。アミンという用語は、そのN-オキシドを包含するものとも解釈される。
用語“アルコキシアミノ”は、式-(CH2)xNRaOR'aの化学成分を意味する“N-アルコキシアミノ”基と、式-(CH2)xONRaR'aの化学成分を意味する“O-アルコキシアミノ”基の両者を表す。
用語“カルバモイル”は、式-(CH2)xOC(=O)NRaR'aの化学成分を意味する“O-カルバモイル”基と、式-(CH2)xNRaC(=O)OR'aの化学成分を意味する“N-カルバモイル”基の両者を表す。
用語“カルボキシ”は、式-(CH2)xOC(=O)Raの化学成分を意味する“O-カルボキシ”基と、式-(CH2)xC(=O)ORaの化学成分を意味する“C-カルボキシ”基の両者を表す。
“シアノ”基は-(CH2)xC≡Nを表す。
用語“エーテル”は、式-(CH2)xORaの化学成分を表す。
用語“グアニジノ”は、式-(CH2)xNHC(=NH)NHRfの化学成分を表す。
用語“ヒドロキサモイル”は、式-(CH2)xC(=O)NORaの化学成分を表す。
本明細書では、用語“ヒドロキシ”又は“ヒドロキシル”は式-OHの化学成分を表す。
本明細書では、用語“イミン”又は“イミド”は式-(CH2)x(Ra)C=NRdの化学成分を表す。
“イソシアナト”基は-NCO基を表す。
“イソチオシアナト”基は-NCS基を表す。
用語“ハロゲン”又は“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群より選択される原子を表す。
本明細書では、用語“シリル”は、式-Si(Re)3の化学成分を表す。
用語“スルホン”又は“スルホニル”は、式-(CH2)xS(=O)2Raの化学成分を表す。
用語“スルフィニル”は、式-(CH2)xS(=O)Raの化学成分を表す。
用語“スルフェニル”は、式-(CH2)xSRaの化学成分を表す。
用語“スルホナト”は、式-(CH2)xS(=O)2ORaの化学成分を意味する“S-スルホナト”基と、式-(CH2)xOS(=O)2Raの化学成分を意味する“O-スルホナト”の両者を表す。
“スルファモイル”基は、式-(CH2)xNR”aS(=O)2NRaR'aの化学成分を表す。
用語“スルホンアミド”は、式-(CH2)xS(=O)2NRaR'aの化学成分を意味する“S-スルホンアミド”基と、式-(CH2)xNRaS(=O)2R'aの化学成分を意味する“N-スルホンアミド”基の両者を表す。
用語“チオカルボニル”は、式-(CH2)xC(=S)Raの化学成分を表す。
本明細書では、用語“チオ”又は“チオール”は、式-SHの化学成分を表す。
“チオシアナト”基は、-CNS基を表す。
用語“チオカルバモイル”は、式-(CH2)xOC(=S)NRaR'aの化学成分を意味する“O-チオカルバモイル”基と、式-(CH2)xNRaC(=S)OR'aの化学成分を意味する“N-チオカルバモイル”基の両者を表す。
用語“チオアミド”は、式-(CH2)xC(=S)NRaR'aの化学成分を意味する“C-チオアミド”基と、式-(CH2)xNRaC(=S)R'aの化学成分を意味する“N-チオアミド”基の両者を表す。
“ウレア”は、-(CH2)xNR”aC(=O)NRaR'aを表す。
本明細書では、用語“アルコキシ”は、式-ORbの化学成分を表す。
本明細書では、用語“アルキルチオ”は、式-SRbの化学成分（そのS-オキシドを含む）を表す。
本明細書では、用語“アリールオキシ”は、式-ORcの化学成分を表す。
本明細書では、用語“アリールチオ”は、式-SRcの化学成分（そのS-オキシドを含む）を表す。
本明細書では、用語“ホルミル”は、式C(=O)Hの化学成分を表す。
本明細書では、用語“オキシムエーテル”は、式-(CH2)x(Ra)C=NORaの化学成分を表す。
【００１７】
本明細書で2つの隣接した“R”基に言及して“結合して”という表現は、その2つの“R”基が相互に共有結合して環系を形成することを意味する。この環系は、シクロアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール又はヘテロ脂環でよい。
本明細書では、用語“スピロアルキル”は、任意に置換されていてもよいアルキル基（このとき、上記アルキル基と第2の環系との連結は、両基に共通の単一原子から成る）を表す。該第2の環系は、シクロアルキル又はヘテロ脂環式基でよい。
xは、0、1、2、3又は4から選択される整数である。-(CH2)x基の1又は2以上の水素は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ並びに任意に置換されていてもよいアルキル及びアミノから選択される基と置き換わっていてもよい。-(CH2)x基は、二重結合又は三重結合を含んでもよい。このような、二重結合又は三重結合が存在する場合、水素原子又は置換基の数は、どの1つの炭素への結合の総数も4を超えないような数である。
Ra、R'a及びR”aは、水素、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環及びアリールから成る任意に置換されていてもよい基から独立に選択される。存在するとき、RaとR'a、RaとR”a及びR'aとR”aが結合してヘテロ脂環式環を形成していてもよい。
Rbは、アルキル、シクロアルキル及びヘテロ脂環から成る任意に置換されていてもよい基から選択される。
Rcは、任意に置換されていてもよいアリール基である。
Rdは、水素、又はアミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、N-アミド、N-チオアミド及びウレアから成る任意に置換されていてもよい基から選択される。
Reは、水素及びヒドロキシから成る群、又はアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロ脂環、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリール（当該用語は、本明細書で定義される通りである）から成る任意に置換されていてもよい基から選択される。
Rfは、水素及びシアノから成る群、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環(環炭素を介して結合されている)、炭素環式アリール及びヘテロ環式アリール(環炭素を介して結合されている)（当該用語は、本明細書で定義される通りである）から成る任意に置換されていてもよい基から選択される。
【００１８】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下の実施例について述べる。これら実施例は、この発明の実施態様を例示する目的のためであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、当業者には明かなように、個々の化合物の必要性に応じて特定の試薬又は条件を変更することができる。下記スキームで使用する出発原料は、商業的に入手可能であり、或いは、市販原料から当業者が容易に調製しうる。
【００１９】
〔実施例の説明〕
〔実施例の一般的な実験の説明〕
方法AM1〜AM5に従って、HPLC保持時間及び質量スペクトルを記録する。NMR Avance 400(400, 1330810 MHz)又はNMR Avance 500(500, 1300038 MHz)で1H NMRスペクトルを記録する。Personal Chemistry Smith Synthesizer又はCEM Explorerでマイクロ波加熱を行う。
分析HPLC法：
HPLC：Agilent 1100 Series；MS：1100 Series LC/MSD Trap (ESI-Mode)；
カラム：Waters；Part No.186000594；Xterra MS C18 2.5μm；2.1×50mmカラム
溶媒A：0.1%のHCOOHで脱塩したH2O；
溶媒B：MeCN HPLCグレード
検出：MS：走査範囲：120〜1000m/z；走査分解能：普通(13000m/z/分)；限界：120；トラップ：ICC；標的：1000；最大累積時間(Max. Accu. Time)：100ミリ秒；平均：10。
UV：UV 254nm(バンド幅1, レファレンスオフ)；UV 230nm(バンド幅1, レフェレンスオフ)；ピーク幅＞0.05分(1s)；220〜400nm
注射：10μlの標準注射、針洗浄
分離：流量：0.6ml/分
カラム温度：30℃
ポンプ1(バイナリ)：0.0分        10%溶媒B
0.0〜2分     10%→90%溶媒B
4.0〜4分     90%溶媒B
4.5〜6.0分   90%→10%溶媒B
ポンプ2(クォータナリ)：10%溶媒B
【００２０】
〔実施例の合成〕
〔実施例1-01〜1-43〕
【００２１】
【化４】
2008524165.tif 000006
【００２２】
DE10117204に記載されている方法に従って中間体1aを合成する。
中間体1a(9.0g,47mmol)、2-エトキシベンズアルデヒド(6.60mL,47mmol)及びピペリジン(2mL)をメタノール(100mL)に溶かし、2時間加熱還流させる。溶液を室温に冷まし、生じた沈殿物をろ過で収集し、メタノール、次いでエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望生成物1-01(13.4g)を得る。
化合物1-01について述べた手順に従い、中間体1aと適切なアルデヒドから化合物1-02〜1-42を合成する。
〔実施例2-01〜2-05〕
【００２３】
【化５】
2008524165.tif 000007
【００２４】
中間体1a(40g)をメタノール(400mL)に溶かして1M NaOH溶液(420mL)を加える。混合物を3時間加熱還流させる。次に、1M HClで反応を中和する。減圧下でメタノールを除去し、沈殿が始まるまで水を加える。沈殿物をろ過で収集し、水洗し、減圧下で乾燥させて所望の中間体2a(37g)を得る。
【００２５】
【化６】
2008524165.tif 000008
【００２６】
中間体2a(20g)をDMF(150mL)に溶かしてカルボニルジイミダゾール(19g)を加える。反応を70℃で1時間加熱後、反応を室温に冷ます。アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(16.5mL)を添加して室温で一晩反応させる。次に、減圧下で溶媒を除去し、残留物をLC(SiO2,DCM:MeOH 90:10)で精製して所望化合物I(10g)を得る。
化合物I(10g)をポリリン酸(90g)に添加して120℃に2時間加熱する。反応を室温に冷まして氷上に注ぐ。濃アンモニアで混合物を中和する。生じた沈殿物をろ過で収集してからDCM:EtOH(9:1)に溶かす。結果の溶液をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残留物をLC(SiO2,DCM:MeOH 20:1)で精製して所望の化合物II(0.85g)を得る。
化合物1-01の手順に従い、化合物IIから化合物2-01〜2-03を合成する。
【００２７】
【化７】
2008524165.tif 000009
【００２８】
中間体2a(3.3g)と2-アミノフェノール(2g)をポリリン酸(20g)に添加し、150℃に2時間加熱する。次に、反応を室温に冷ましてから氷上に注ぐ。混合物を濃アンモニアで中和する。生じた沈殿物をろ過で収集してからDCM:EtOH(9:1)に溶かす。結果の溶液をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して所望の化合物III(660mg)を得る。
化合物1-01の手順に従い、化合物IIIから化合物2-04を合成する。
【００２９】
【化８】
2008524165.tif 000010
【００３０】
化合物1-01(1g)をメタノール(7mL)に溶かし、1M NaOH溶液(6mL)を加える。混合物を室温で48時間撹拌する。生じた沈殿物をろ過で収集し、メタノールと水で洗浄し、一晩減圧下で乾燥させて所望の中間体2b(0.92g)を得る。
化合物2b(300mg)をエタノール(20mL)に添加してから0℃に冷却する。塩化チオニル(420μl)を滴加する。反応混合物を室温に戻してから2時間80℃に加熱する。減圧下で溶媒を除去する。トルエン(20mL)を加えてから減圧下で除去する。この粗製物質をシリカゲルとDCM:MeOH(9:1)を用いて精製して所望生成物2-05(280mg)を得る。
化合物2-05と類似の手順で、エタノールの代わりにプロパノールを用いて化合物2-06を合成する。
【００３１】
【化９】
2008524165.tif 000011
【００３２】
化合物1-43から出発し、中間体2bの手順を用いて中間体2cを合成する。
中間体2c(0.4g)をTHF(15mL)に溶かしてカルボニルジイミダゾール(0.24g)を加える。反応を70℃に1時間加熱後、反応を0℃に冷却する。ジメチルアミン(0.1mL)を加え、反応をこの温度でさらに2時間反応させてから室温に戻して一晩反応させる。減圧下で溶媒を除去し、DCMと水に分配する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。残留物をLC(SiO2, DCM:MeOH 90:10)で精製して所望生成物2-07(58mg)を得る。
化合物2-07の手順に従い、適切なアミンを用いて化合物2-08及び2-09を合成する。
【００３３】
〔実施例3-01〜3-52〕
【００３４】
【化１０】
2008524165.tif 000012
【００３５】
US6486185に記載されている通りに中間体3aを合成する。WO01064681に記載されている通りに中間体3bを合成する。中間体3bの手順に従って中間体3c、3d及び3eを合成する。
化合物1-01について述べた手順に従って化合物3-01〜3-52を合成する。
【００３６】
〔実施例4-01〜4-37〕
WO04026829.に記載されている通りに中間体4aを合成する。
化合物4a(6g)、2-エトキシベンズアルデヒド(4.5mL)及びピペリジン(0.6mL)をエタノール(115mL)に加えて4時間還流させる。反応混合物を室温に冷まし、生じた沈殿物をろ過で収集し、真空中で乾燥させて所望生成物(4-01,6.2g)を得る。
実施例4-01の手順に従い、化合物4aと、出発原料として適切なアルデヒドを用いて実施例4-02の合成を行う。
化合物4-01(2g)、ピリジン-3-ボロン酸(0.8g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.23g)及び2M Na2CO3(5.8mL)をジオキサン(60mL)とメタノール(10mL)に添加し、14時間加熱還流させる。減圧下で溶媒を除去し、残留物をDCMと水に分配する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去する。残留物をLC(SiO2,DCM:MeOH 95:5)で精製して所望生成物4-03(0.75g)を得る。
化合物4-01、適切なボロン酸及び適切なベンズアルデヒドからの上記4-03についての手順に従い、化合物4-04〜4-33を合成する。
化合物4-03(120mg)とヨウ化メチル(250mg)をクロロホルム(1.5mL)に添加して室温で一晩撹拌する。結果の混合物をろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル(2×1mL)で2回洗浄して所望の化合物4-34(85mg)を得る。
化合物4-03(110mg)とm-クロロ過安息香酸(397mg)をクロロホルム(2.5mL)とメタノール(0.5mL)に添加して室温で24時間撹拌する。混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和Na2SO4(2×50mL)、希Na2CO3(4×50mL)及び食塩水(1×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をtert-ブチルメチルエーテルと摩砕し、結果の固体をろ過で収集して所望生成物4-35(72mg)を得る。
Giovannini et al., Helvetica Chimica Acto (1948), 31, 1381-91に記載されている通りに中間体4bを合成する。
中間体4bと2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(525μl)を酢酸(17mL)に添加し、110℃に3時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、2M NaOHを用いてpHを10に調整する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する(4回)。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去する。残留物を再び酢酸エチルに溶かし、生じた固体粒子をろ過で除去する。再び減圧下で溶媒を除去して所望の中間体4c(790mg)を得る。
化合物1-01について述べた手順に従い、中間体4cを2-アリルオキシベンズアルデヒドと反応させて所望生成物4-36を得る。
【００３７】
〔実施例5-01〜5-02〕
【００３８】
【化１１】
2008524165.tif 000013
【００３９】
3-ニトロアセトフェノン(IV)(15g)とエチレングリコール(14.3g)をトルエン(100mL)に溶かす。p-トルエンスルホン酸水和物(0.35g)を加える。混合物を4時間加熱還流させる。HPLC/MSで完全な変換が観察されるまでこのプロセスを繰り返す。反応を室温に冷ましてジエチルエーテルと1M NaOHに分配する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して化合物V(13.6g)を得る。
tert-酪酸カリウム(19g)をDMF(130mL)に添加して-5℃に冷却する。化合物Vとクロロ酢酸tert-ブチル(10.8g)をDMF(40mL)に溶かして上記溶液に20分かけて滴加する。反応を室温に戻し、HPLC/MSで出発原料がないことが観察されるまで反応させる。反応を氷/HCl上に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルとDCM:PE(4:1)を用いて粗製物質を精製して所望の化合物VI(3.1g)を得る。
化合物VI(3.10g)をメタノール(50mL)に溶かし、ラネーニッケル(1.6g)を加える。反応混合物を3.4×105Pa(50psi)気圧の水素下に置き、室温で5時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を収集し、減圧下で溶媒を除去所望生成物VII(2.6g)を得る。
化合物VII(2.5g)を1M HCl(40mL)とメタノール(10mL)に溶かし、1.5時間加熱還流させる。反応混合物を室温に冷ましてDCMで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して所望の中間体5a(0.56g)を得る。
実施例1-04について述べた手順を用いて中間体5aから実施例5-01及び5-02を合成する。
【００４０】
〔実施例6-01〕
【００４１】
【化１２】
2008524165.tif 000014
【００４２】
中間体7aの合成はEP156603に記載されている。
実施例1-01の手順に従って中間体6aから実施例6-01を合成する。
〔実施例7-01〕
【００４３】
【化１３】
2008524165.tif 000015
【００４４】
中間体8aの合成はWO04009546に記載されている。
実施例1-01の手順に従って中間体8aから化合物VIIIを合成する。
化合物VIII(1.0g)をメタノール(100mL)に加え、メタノール/NH4OH(50:50,100mL)を添加後、ラネーニッケル(0.70g)を加える。反応混合物を3バール気圧の水素下に置いて室温で6時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を集める。減圧下で溶媒を除去する。残留物をLC (SiO2, DCM:MeOH 9:1)で精製して所望化合物IX(0.38g)を得る。
化合物IX(150mg)、塩化アセチル(0.04mL)及びトリエチルアミン(0.08mL)をDCM(5mL)に添加して室温で2時間撹拌する。反応混合物をDCMと水に分配する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して所望生成物7-01(170mg)を得る。
【００４５】
【化１４】
2008524165.tif 000016
【００４６】
【化１５】
2008524165.tif 000017
【００４７】
【化１６】
2008524165.tif 000018
【００４８】
【化１７】
2008524165.tif 000019
【００４９】
【化１８】
2008524165.tif 000020
【００５０】
【化１９】
2008524165.tif 000021
【００５１】
【化２０】
2008524165.tif 000022
【００５２】
【化２１】
2008524165.tif 000023
【００５３】
【化２２】
2008524165.tif 000024
【００５４】
【化２３】
2008524165.tif 000025
【００５５】
【化２４】
2008524165.tif 000026
【００５６】
【化２５】
2008524165.tif 000027
【００５７】
【化２６】
2008524165.tif 000028
【００５８】
【化２７】
2008524165.tif 000029
【００５９】
【化２８】
2008524165.tif 000030
【００６０】
【化２９】
2008524165.tif 000031
【００６１】
【化３０】
2008524165.tif 000032
【００６２】
【化３１】
2008524165.tif 000033
【００６３】
【化３２】
2008524165.tif 000034
【００６４】
【化３３】
2008524165.tif 000035
【００６５】
【化３４】
2008524165.tif 000036
【００６６】
【化３５】
2008524165.tif 000037
【００６７】
【化３６】
2008524165.tif 000038
【００６８】
【化３７】
2008524165.tif 000039
【００６９】
【化３８】
2008524165.tif 000040
【００７０】
【化３９】
2008524165.tif 000041
【００７１】
【化４０】
2008524165.tif 000042
【００７２】
【化４１】
2008524165.tif 000043
【００７３】
【化４２】
2008524165.tif 000044
【００７４】
【化４３】
2008524165.tif 000045
【００７５】
【化４４】
2008524165.tif 000046
【００７６】
【化４５】
2008524165.tif 000047
【００７７】
【化４６】
2008524165.tif 000048
【００７８】
【化４７】
2008524165.tif 000049
【００７９】
【化４８】
2008524165.tif 000050
【００８０】
〔生物実験〕
本発明の化合物は、チューブリンに結合することによって、チューブリンの活性を阻害するのに有用である。その際、これら化合物は、チューブリンに結合することによって疾患の進行を遮断するのに役立つ。従って、本発明の化合物は、癌又は他の異常な増殖性疾患の治療で有用である。癌は2つの方法、すなわち癌が生じる組織のタイプ（組織学タイプ）及び主要部位、つまり癌が最初に発生した体の位置によって分類される。癌が発生する最も一般的な部位として、皮膚、肺、女性の乳房、前立腺、結腸と直腸、頚部及び子宮が挙げられる。
従って、本化合物は種々の癌の治療で有用であり、当該癌として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
・AIDS-関連癌、例えばカポジ肉腫；
・骨関連癌、例えばユーイング系統群の腫瘍及び骨肉腫；
・脳関連癌、例えば、成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫瘍/悪性神経膠腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児視路及び視床下部神経膠腫並びに他の小児脳腫瘍；
・乳癌；
・消化/胃腸関連癌、例えば、肛門癌、肝臓外胆管癌、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、成人原発性肝臓癌、小児肝臓癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び胃癌；
・内分泌関連癌、例えば副腎皮質腺腫、胃腸カルチノイド腫瘍、島細胞癌(内分泌膵臓)、副甲状腺癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍及び甲状腺癌；
・眼関連癌、例えば、眼内黒色腫、及び網膜芽腫；
・泌尿生殖器関連癌、例えば、膀胱癌、腎臓(腎細胞)癌、陰茎癌、前立腺癌、移行細胞腎盂及び尿管癌、睾丸癌、尿道癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍；
・胚細胞関連癌、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍及び睾丸癌；
・婦人科関連癌、例えば、子宮頚癌、子宮体癌、妊娠性トロホブラスト腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性腫瘍、子宮肉腫、膣癌及び外陰癌；
・頭頚部関連癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、唇及び口腔の癌、潜在性原発性の転移性扁平上皮頚部癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔の癌、副甲状腺癌及び唾液腺癌；
・血液学/血液関連癌、例えば、白血病、例えば成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性m骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリーセル白血病；並びに
リンパ腫、例えばAIDS-関連リンパ腫、皮膚のT-細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人の非ホジキンリンパ腫、小児の非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚のT-細胞リンパ腫及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症並びに他の血液学/血液関連癌、例えば慢性骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫/プラスマ細胞新生物、骨髄異形性症候群及び骨髄異形性/骨髄増殖性疾患；
・肺関連癌、例えば非小細胞癌肺癌及び小細胞肺癌；
・筋骨格関連癌、例えばユーイング系統群の腫瘍、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、小児横紋筋肉腫、成人軟組織肉腫、小児軟組織肉腫及び子宮肉腫；
・神経関連癌、例えば成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部の神経膠腫並びに他の脳腫瘍、例えば神経芽細胞腫、下垂体腫瘍及び原発性中枢神経系リンパ腫；
・呼吸性/胸部関連癌、例えば、非細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫、胸腺腫及び胸腺癌；
・皮膚関連癌、例えば、皮膚のT-細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌及び皮膚癌。
【００８１】
また、チューブリンに結合する化合物は血管形成を阻害し、異常な細胞増殖に作用しうるので、網膜の血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化症、再狭窄及び乾癬を治療するために使用でき、かつ正常な発生とホメオスタシスに重要なアポトーシス、すなわち生理的細胞死プロセスを誘発しうる。
本発明の化合物は、例えば、濾胞性リンパ腫、p53突然変異による癌腫、乳房、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、家族性腺腫性ポリポージスのような前癌性病変、ウイルス感染症、自己免疫性疾患、例えば全身性炎症反応症候群、免疫媒介糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患及び自己免疫性糖尿病の治療にも役立つ。
本発明の化合物は、外科手術、放射線療法、内分泌療法、生物学的応答のモディファイヤー、温熱療法及び化学療法を含む他の治療薬又は抗癌薬、何らかの副作用を弱毒化する薬剤(例えば、制吐薬)及び他の化学療法薬と併用することができる。このようなコンジョイント治療は、該治療の個々の成分の同時投与、逐次投与又は個別投与によって達成される。本発明の化合物と併用しうる化学療法薬は、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole)、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン(atamestane))、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、成長因子機能のインヒビター(該成長因子として、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が挙げられ、該インヒビターとして成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブが挙げられる)；抗代謝薬(例えば、メトトレキセートやラルチトレキセドのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシルカペシタビンやゲムシタビンのようなピリミジン類似体、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリンチオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイド；及びタキサベ(taxabes)、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エトポシドやエトポホス(etopophos)のようなエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々雑多な化学療法薬、例えばヒドロキシウレア、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン(filgrastin)、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーから選択されるが、これらに限定されない。
【００８２】
〔方法〕
本発明の化合物の生物学的活性のin vitro評価を以下のように行う。
〔in vitroチューブリン重合アッセイ(TPA)〕
Bollag MDらの記載に従ってアッセイを行う(タキソール様の作用メカニズムの新分類の微小管安定化薬エポチロン(Epothilones)。Cancer Research 55: 2325-2333, 1995)。ウシの脳(Cytoskeleton)由来のチューブリンヘテロダイマー(1.6mg/ml;160μg/アッセイ)を、総体積100μlに1mMのGTPを含有するPEM(100mM PIPES、1mM EGTA、及び1mM MgCl2)緩衝液(pH6.6)中にて試験化合物(10μM 最終濃度)と37℃で1時間インキュベートする。サンプル(80μl)を96-ウェルMillipore Multiscreen Durapore 親水性の0.22-μm孔径のろ過プレートに移す。該フィルターで微小管を回収し、50μlのアミド黒色溶液[0.1%w/vのナフトールブルーブラック(Sigma)、45%v/vのメタノール、及び10%v/vの酢酸]で2分染色する。減圧し、200μlの脱染液(90%v/vのメタノール、2%v/vの酢酸)を2回添加して未結合染料を除去する。200μlの溶出液(25mM NaOH、0.05mM EDTA、及び50%v/vのエタノール)との20分間のインキュベーションによって、微小管が結合した染料を溶出させる。次に、150μlの溶出液を96-ウェルの半分の面積のプレートに移し、Wallac Victor Multilabelカウンター(Perkin-Elmer/Wallac, Freiburg, Germany)を用いて600nmで吸光度を測定する。このアッセイ形式は新規チューブリンリガンドの同定が可能であり、かつその作用メカニズムに関して何らかの指標を与える(例えば、微小管の安定剤又は不安定化剤)。50%未満の結果はチューブリン重合の阻害を示す(不安定化剤)。150%以上の結果はチューブリン重合の誘発を示す(安定剤)。
本化合物の大部分は50%未満の値を示すので、不安定化剤である。
【００８３】
〔in vitro細胞毒性アッセイ(MTS)〕
T.L.Rissらの“in vitro増殖及び化学受容性化学アッセイのための MTT、XTT及び新規テトラゾリウムMTSの比較”（“Comparison of MTT, XTT and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays” Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.):184a, 1992）に報告されているMTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルフェニル)-2H-テトラゾニウム、内部錯塩)アッセイにより、HeLaヒト扁平上皮細胞癌で細胞毒性を評価する。
96ウェルのマイクロタイタープレートに500細胞/ウェルで細胞を蒔き、24時間後に薬物を添加して段階希釈する(開始濃度10μM)。細胞を37℃で4〜5日間インキュベートし、この時点で25μM(最終濃度)の電子結合薬フェナジンメトサルフェートと共にテトラゾリウム染料MTSを333μg/ml(最終濃度)で加える。次に、細胞を37℃で2〜3時間インキュベートする。このアッセイは、生きている(代謝活性な)細胞だけに活性な“スクシネート-テトラゾリウムレダクターゼ”ミトコンドリア酵素による、テトラゾリウム化合物MTSの着色ホルマザンへの切断に基づく。電子結合試薬PMSの存在が安定溶液の形成を可能にする。染料の量を分光光度的に492nMで定量する。吸光度は、転換した染料濃度の関数であり、培養内の代謝活性な(生きている)細胞の数に直接関係する。未処理コントロール細胞の薬物濃度の50%に細胞増殖を阻害するために必要な薬物濃度であるIC50で結果を表す。
この発明の化合物のIC50値は10μM未満に減少する。
【００８４】
本発明の化合物は、経口、経皮若しくは腸管外経路又は吸入によって投与される。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば、基本的に、不活性な医薬用担体と有効用量の活性物質とから成る組成物、例えばプレーン及びコーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、座剤、経皮システム等に活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は、経口投与では1〜100、好ましくは1〜50、最も好ましくは5〜30mg/用量であり、静脈内又は筋肉内投与では0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入では、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含む溶液が本発明に好適である。吸入では、散剤の使用が好ましい。本発明の化合物を好ましくは生理食塩水又は栄養塩溶液中の注入用溶液として使用することもできる。
本発明の化合物を単独で使用してもよく、本発明の他の活性物質と共に、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、エリキシル剤、エマルジョン又は散剤が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース)、崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン又はアルギニン酸)、結合剤(例えば、デンプン又はゼラチン)、潤沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク)及び/又は遅延放出用薬剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル)と混合することによって得られる。錠剤は、数層を含んでもよい。
コーティング錠剤は、錠剤と同様に製造したコーティングコアを、錠剤コーティング用に普通に使用される物質、例えば、コリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製される。遅延放出を達成するため、又は非適合性を防止するため、コアが複数層から成っていてもよい。同様に、おそらく上記錠剤について述べた賦形剤を用いて錠剤コーティングが複数層から成り、遅延放出を達成することもできる。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリド、シクラメート、グリセロール又は糖、及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香料を含んでよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁助剤又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートをも含有しうる。
注射又は注入用溶液は、常法、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し、注射バイアル又はアンプルに移すことによって調製される。
1又は2以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、該混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えば、この目的のために供給されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって調製される。
治療的に有効な１日の用量は、成人で約1〜800mg、好ましくは10〜300mgである。
以下の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８５】
〔医薬製剤の例〕
錠剤                            1錠剤につき
活性物質                          100mg
ラクトース                        140mg
トウモロコシデンプン              240mg
ポリビニルピロリドン               15mg
ステアリン酸マグネシウム            5mg
500mg
細かく粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物をふるってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを一緒にふるって混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
【００８６】
錠剤                                  1錠剤につき
活性物質                                 80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
細かく粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるい、残りのトウモロコシデンプンと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させてふるう。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
【００８７】
コーティング錠剤              1コーティング錠剤につき
活性物質                            5mg
トウモロコシデンプン              41.5mg
ラクトース                         30mg
ポリビニルピロリドン                3mg
ステアリン酸マグネシウム           0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを完全に混合して水で湿らせる。湿潤練薬を1mmのメッシュサイズの篩いに通して押し、約45℃で乾燥させてから顆粒を同じ篩いに通す。その中にステアリン酸マグネシウムを混ぜ合わせた後、錠剤製造機で圧縮して直径6mmの凸状錠剤コアを生成する。このようにして生成された錠剤コアを既知の方法で、本質的に糖とタルクから成る被覆剤でコーティングする。完成コーティング錠剤をワックスで磨く。
【００８８】
カプセル剤                    1カプセル剤につき
活性物質                            50mg
トウモロコシデンプン              268.5mg
ステアリン酸マグネシウム            1.5mg
320mg
活性物質とトウモロコシデンプンを混合して水で湿らせる。この湿潤練薬をふるって乾燥させる。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を1号サイズのゼラチンカプセルに詰める。
【００８９】
〔アンプル溶液〕
活性物質            50mg
塩化ナトリウム      50mg
注射用水             5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意に5.5〜6.5のpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合により封止する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
〔座剤〕
活性物質          50mg
硬質脂肪        1650mg
1700mg
硬質脂肪を融かす。40℃で、粉砕した活性物質を均質に分散させる。これを38℃に冷まし、わずかに冷やした座剤型に注ぐ。
【００９０】
〔略語のリスト〕
DCM−ジクロロメタン
DMF−N,N-ジメチルホルムアミド
EGTA−エチレングリコール-ビス-(2-アミノエチル)-N,N,N',N'-四酢酸
GTP−グアニジン三リン酸
HPLC−高速液体クロマトグラフィー
LC/MS−液体クロマトグラフィー質量分光計
MS−質量分光計
MTS−3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルフェニル)-2H-テトラゾリウム、内部錯塩
NMR−核磁気共鳴
PIPES−ピペラジン-N,N'-ビス-(2-エタンスルホン酸)
PMS−N-メチルジベンゾピラジンメチル硫酸塩
rt保持時間
RT−室温
THF−テトラヒドロフラン
TPA−チューブリン重合アッセイ
UV−紫外線
【国際調査報告】
2008524165.tif 000054
2008524165.tif 000055
2008524165.tif 000056
2008524165.tif 000057
2008524165.tif 000058
2008524165.tif 000059