(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）    【化１】2008534534.tif 000037（式中、置換基、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の内、少なくとも１つは、溶解性を増強するＸ−Ｑ−Ｙ基を表す）の化合物に関し、更に、マトリックスメタロプロテアーゼが増加した活性を示す疾患を予防及び／又は治療するための医薬としての、該化合物の使用に関する。
2008534534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008534534.tif 000032
の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、ＳＯ2又はＳＯ2ＮＲ7であり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、又は、Ｃ≡Ｃであり；
Ｙは、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、１、２、３又は４個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する、５員環又は６員環の飽和へテロ環状アルキル基であり、ここで、Ｎ原子は、Ｈ若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され、又はＹは、１、２、３又は４個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環のへテロアリール基であり；
ここで、１、２又は３個の、好ましくは１個の基Ｒ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙで記載され、
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨ又はＣＨ2ＳＨであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンにより定義され；
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール基は無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、Ｎ（Ｒ12）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）、Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（Ｏ）又はＮ（Ｒ12）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）により定義され；
Ｚは、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルのグループから選択され、ここで、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルは無置換、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＮＲ14Ｒ15のグループから、互いに独立に選択された１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、又は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ16Ｒ17基のグループから、互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、若しくは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５員環又は６員環へテロシクロアルキル基を形成し、ここで、更に、０、１又は２個の環原子はＯ及び／又はＮであり、そしてＮ原子はＨ若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５員環又は６員環へテロアリール基を形成し、ここで、更に、０、１又は２個の環原子はＯ及び／又はＮであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ12及びＲ13は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ここで、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基における１つ又はそれ以上のＨ原子は、Ｆ原子で互いに独立に置換されても良い。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｌが共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、且つ、Ｌが共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がフェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基で置換され、且つ、これらの置換基の内の１つはＴ−Ｚ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＣ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、共有結合、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
Ｙは、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、１個又は２個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する５員環若しくは６員環の飽和へテロ環基であり、ここで、Ｎ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換され、又はＹは、１、２又は３個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環の芳香族へテロ環基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の内、１又は２個の基はＸ−Ｑ−Ｙで記載され；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＣ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンにより定義され；
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール基は無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより定義され；
Ｚは、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルのグループから選択され、ここで、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルは、無置換、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＮＲ14Ｒ15のグループから、互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、若しくは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＮ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アセチル、プロピオニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ5Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで、
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ3Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、１個又は２個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する５員環又は６員環の飽和ヘテロ環であり、ここで、Ｎ原子はＨ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、又はＹは、１個又は２個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環芳香族ヘテロ環であり；
ここで、１個又は２個のＲ1、Ｒ2又はＲ3基は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は、無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで、
Ｔは、共有結合又はＯにより定義され；
Ｚは、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールのグループから選択され、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルのグループから、互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；ここで、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＮ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ3Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル若しくはＮ−メチルピペラジニルのシリーズから選択されるヘテロ環であり；
ここで、１つ又は２つの基、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；、
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4は、フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合又はＯにより定義され；
Ｚは、フェニル基から選択され、ここで、フェニルは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルのグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；ここで
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、そして、Ｎ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、又はピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル若しくはＮ−メチルピペラジニルのシリーズから選択されるヘテロ環であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換若しくはＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、Ｏであり；そして
Ｚは、フェニル基であり、ここで、それは、無置換若しくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＦ若しくはＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから、互いに独立に選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
又は、ここで、フェニル基は、１個若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換され；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1〜Ｒ9、Ｒ12〜Ｒ17、ｎ、Ｌ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｔ及びＺが請求項１で示された意味を有する、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
工程１において、式（ＸＸＩＩ）：
【化２】
2008534534.tif 000033
のテトラヒドロイソキノリンを、スルホニルクロリド（ＩＩＩ）：
【化３】
2008534534.tif 000034
と反応させて、スルホンアミド（ＸＸＩＩＩ）：
【化４】
2008534534.tif 000035
を生成し；
工程２において、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリフェニルホスフィン及び化合物ＨＯ−Ｑ−Ｙ（Ｖ）と反応させ、化合物（ＸＸＩＶ）：
【化５】
2008534534.tif 000036
を得；
工程３において、化合物（ＸＸＩＶ）におけるエステル基を、塩基を用いて加水分解し、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ10であり、そしてＲ10がＨである式（Ｉ）の化合物を生成し；
そして、場合により、工程４において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルクロリドとの酸性エステル化反応により、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ10であり、そしてＲ10が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、場合により、工程５において、Ｃｌ−ＣＯＯＥｔと反応させ、次いでＲ10ＨＮＯＴＭＳを加えて、ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、場合により、工程６において、カルボン酸を、最初に水素化物で還元し、次の工程において、これにより製造されたアルコール中間体に脱離基を提供し、これを次に(ＳＨ-)と反応させて、対応するチオールを得て、ＡがＣＨ2ＳＨである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、工程７において、カルボン酸を、塩基の存在下でアミン（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ2と反応させて、ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である式（Ｉ）の化合物を製造する；
ことを含む、上記方法。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
心筋梗塞及び粥状硬化症後の心臓の組織修復のための、及び不安定狭心症、心不全、狭窄症、敗血症性ショック、炎症、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振、潰瘍形成、骨関節症のような変性関節障害、脊椎症、関節外傷に続く又は半月板傷害、膝蓋骨傷害若しくは靭帯剥離後の長期関節固定に続く軟骨分解の治療のための、膠原病、歯周障害、創傷治癒障害及び運動系の慢性障害（例えば炎症性、免疫又は代謝に関連した急性及び慢性関節性皮疹、関節症、筋肉痛及び骨代謝の障害）のような結合組織障害の治療ための、並びに心筋梗塞及び脳梗塞の予防のための、医薬を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又は生理的に許容される塩の有効含量を、薬学的に適当で生理的に許容される担体、添加物及び／又は他の有効成分及び賦形剤と共に有する薬剤。
【請求項１６】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、薬学的に適当で生理的に許容される担体、及び必要な場合、更に適当な有効成分、添加物及び賦形剤と共に、適切な剤形に変換することを含む、請求項１５に記載の薬剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
変形性関節症及びリウマチのような疾患においては、特に、コラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解に起因する関節の破壊がある。コラゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）又はマトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ又はＭＭＰ類）のスーパーファミリーに属している。ＭＭＰ類は、細胞外マトリックスの生分解に関与するＺｎ依存性酵素の群を形成している（D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399; Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819）。これらＭＭＰ類は、特に、重要なマトリックス構成物質を代表する、繊維状及び非繊維状コラーゲン、及びプロテオグリカンを分解することができる。ＭＭＰ類は、創傷治癒、腫瘍浸潤、転移移動及び血管形成、多発性硬化症及び心不全の進行に関与している（Michaelides et al., ibid, page 788）。特に、それらは、骨関節症、変形性関節症であろうと関節リウマチであろうと、関節症及び関節炎における関節マトリックスの分解において重要な部分を演じている。
【０００２】
ＭＭＰ類の活性は、炎症細胞の浸潤、平滑筋細胞遊走、及び増殖及び血管形成のような動脈硬化性プラーク形成に関与する多くの過程に更に必須である(S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993-1007)。更に、ＭＭＰによるマトリックスの分解は、プラークの不安定化、或いは、もっと云えば破裂の原因となり、粥状硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳卒中の徴候及び症状に至る可能性がある(E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 2001, 89, 201-210)。総合的に考えると、全部のＭＭＰファミリーが、血管の細胞外マトリックスの全ての成分を分解することができ、それ故、それらの活性は、正常血管における調節機構に高度に支配されている。プラーク形成及びプラークの不安定化の間のＭＭＰ活性の上昇は、サイトカイン及び増殖因子刺激遺伝子転写の増加、チモーゲン活性化の増加及びＭＭＰ−ＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）比のアンバランスに起因している。ＭＭＰ阻害又はＭＭＰ−ＴＩＭＰバランスの修復は、それ故に、粥状硬化性障害の治療に役立つ。更に、粥状硬化症の他に、他の心臓血管障害も、又、例えば、再狭窄、拡張型心筋症及び既に挙げた心筋梗塞のように、ＭＭＰ活性の上昇に、少なくとも部分的に起因している。合成ＭＭＰ阻害剤の投与によって、例えば、粥状硬化症障害の形成、内膜新生、左室リモデリング、ポンプ効率不全又は梗塞の治癒に関して、明らかに改善されることを、これら障害の実験動物モデルで示すことが可能になっている。ＭＭＰ阻害剤での種々の前臨床試験における詳細な組織分析で、コラーゲン損傷の減少、細胞外マトリックスリモデリングの改善、及び心筋及び血管の構造及び機能の改善が示された。これらの過程、特に、マトリックスリモデリング過程及びＭＭＰ制御線維形成は、心疾患（梗塞）の進行に重要な成分とされている(Drugs 2001, 61, 1239-1252)。
【０００３】
ＭＭＰ類は、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチン又はゼラチンのようなマトリックスタンパク質を分解し、そしてＭＭＰ類は、その上更に、多くの他のタンパク質及び酵素を生理的条件下で処理（即ち、活性化又は不活化）し、その結果、それらは全身において、特に結合組織及び骨において重要になっている。
【０００４】
置換テトラヒドロイソキノリンは、ＭＭＰ類の阻害剤として、例えば国際特許出願第９７１８１９４号、中国特許出願第１３８０２８８Ａ号、国際特許出願第０３０１６２４８号及びドイツ特許出願第１０２００４０３１８５０．６号、並びにBioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 47-50及びCurrent Medicinal Chemistry 2001, 8, 425-474に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、改善された溶解性によって、及び血漿タンパク質への結合がより低い傾向及びより高い活性によって、特に血清をベースにしたアッセイ系において、通常区別される。本発明の化合物の親油性を減少させる、少なくとも１つの溶解性を増加する基Ｘ−Ｑ−Ｙの取り込みを通して、改善された性質が本発明により達成された。
【０００６】
それ故、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008534534.tif 000003
ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、ＳＯ2又はＳＯ2ＮＲ7であり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、又は、Ｃ≡Ｃであり；
Ｙは、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、１、２、３又は４個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する、５員環又は６員環の飽和へテロシクロアルキル基であり、ここで、Ｎ原子は、Ｈ若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され、又はＹは、１、２、３又は４個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環のへテロアリール基であり；
ここで、１、２又は３個の、好ましくは１個のＲ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙで記載され、
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨ又はＣＨ2ＳＨであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンにより定義され；
【０００７】
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール基は無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、Ｎ（Ｒ12）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）、Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（Ｏ）又はＮ（Ｒ12）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）により定義され；
Ｚは、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルのグループから選択され、ここで、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルは無置換、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＮＲ14Ｒ15のグループから、互いに独立に選択された１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、又は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ16Ｒ17のグループから、互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
【０００８】
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、若しくは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５員環又は６員環へテロシクロアルキル基を形成し、ここで、更に、０、１又は２個の環原子はＯ及び／又はＮであり、そしてＮ原子はＨ若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５員環又は６員環へテロアリール基を形成し、ここで、更に、０、１又は２個の環原子はＯ及び／又はＮであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及び、Ｒ11は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ12及びＲ13は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ここで、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキレン又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基における１つ又はそれ以上のＨ原子は、Ｆ原子で互いに独立に置換されてもよい；
の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
本発明は、好ましくは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であって、ｎが１である化合物に関する。本発明は、更に、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であって、Ｌが共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基、特に、共有結合である化合物に関する。本発明は、特に好ましくは、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であって、ｎが１であり、Ｌが共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基、特に、共有結合である化合物に関する。
【００１０】
上記で定義された式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、好ましくは、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）−若しくは（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基で置換され、そして、これらの置換基の１つがＴ−Ｚ基である化合物が更に好ましい。
【００１１】
上記で定義された式（Ｉ）の化合物であって、Ａが、Ｃ（Ｏ）ＯＲＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＣ（Ｏ）ＮＲＲ10ＯＨである化合物が更に好ましい。
【００１２】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、共有結合、Ｏ又はＮＲ7であり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
Ｙは、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、１個又は２個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する５員環若しくは６員環の飽和へテロ環基であり、ここで、Ｎ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換され、又はＹは、１、２又は３個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環の芳香族へテロ環基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の内、１又は２個の基はＸ−Ｑ−Ｙで記載され；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＣ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンにより定義され；
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール基は無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより定義され；
Ｚは、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルのグループから選択され、ここで、フェニル、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルは、無置換、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＮＲ14Ｒ15のグループから、互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
ここで、Ｒ14及びＲ15は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又はＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換され；ここで
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、若しくは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより、互いに独立に定義され；
又は、Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＮ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
化合物、又は薬理学的に許容されるその塩である。
【００１３】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アセチル、プロピオニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ5Ｒ6又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで、
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ3Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、１個又は２個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する５員環又は６員環の飽和ヘテロ環基であり、ここで、Ｎ原子はＨ若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換され、又はＹは、１個又は２個のＮ原子を有する５員環若しくは６員環芳香族ヘテロ環基であり；
ここで、１個又は２個のＲ1、Ｒ2又はＲ3基は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4は、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は、無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで、
Ｔは、共有結合又はＯにより定義され；
Ｚは、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールのグループから選択され、ここで、
フェニル又は（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリールは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルのグループから、互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；ここで、
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである；
化合物、又は薬理学的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の更なる好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ3Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル若しくはＮ−メチルピペラジニルシリーズから選択されるヘテロ環基であり；
ここで、１つ又は２つの基、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；、
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4は、フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換、又はＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、共有結合又はＯにより定義され；
Ｚは、フェニル基から選択され、ここで、フェニルは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルのグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；
又は、Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＮＲ16Ｒ17基のグループから互いに独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され；ここで
Ｒ16及びＲ17は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより、互いに独立に定義され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロシクロアルキル基を形成し、そして、Ｎ原子は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；又は
Ｒ16及びＲ17は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、更に、０、１又は２個の環原子がＯ及び／又はＮである５員環又は６員環ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである；
化合物、又は薬理学的に許容されるその塩である。
【００１５】
本発明の更なる好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＸ−Ｑ−Ｙ基であり；ここで
Ｘは、Ｏであり；
Ｑは、（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンであり；そして
Ｙは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＲ8Ｒ9、又はピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル若しくはＮ−メチルピペラジニルシリーズから選択されるヘテロ環基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3は、Ｘ−Ｑ−Ｙ基で記載され；
Ａは、ＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｌは、共有結合であり；
Ｒ4はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換若しくはＴ−Ｚ基で置換され；ここで
Ｔは、Ｏであり；そして
Ｚは、フェニル基であり、ここで、それは、無置換若しくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＦ若しくはＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから、互いに独立に選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
又は、１個若しくは２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基で置換され；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである；
化合物、又は薬理学的に許容されるその塩である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、それらは、互いに独立に、Ｓ及びＲ配位の両者を取り得る。化合物は、光学的に純粋な異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、又はあらゆる比率でのそれらの混合物であってもよい。
【００１７】
用語（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、その炭素鎖が、直鎖状又は分枝鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチル又はネオヘキシルを意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基としては、それらに対応して、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、第三級ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ヘキシレン、２，３−ジメチルブチレン又はネオヘキシレンがある。用語（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、その炭素鎖が、直鎖状又は分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル又は第三級ブチルを意味する。（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基としては、それらに対応して、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、第三級ブチレンがある。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はアルキレン基で、１つ又はそれ以上のＨ原子がＦ原子で置換されたものは、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチレン又はトリフルオロエチレンがある。Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基としては、例えば、メトキシ、エトキシがある。Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で、１つ又はそれ以上のＨ原子がＦ原子で置換されたものとしては、例えば、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシがある。
【００１８】
用語（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルは、その炭素鎖が２〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味し、鎖長に依存して直鎖状又は分枝鎖状であり、１、２又は３個の二重結合を有し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、イソブテニル又はブテニルがある。
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン基としては、それらに対応して、例えば、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレン又はブテニレンがある。二重結合上の置換基は、原理的に可能性がある場合は、Ｅ又はＺ配位に配列することができる。
二重結合は、内部でも、末端でも両方存在し得る。
【００１９】
用語（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルは、その炭素鎖が２〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味し、鎖長に依存して直鎖状又は分枝鎖状であり、１〜３個の、好ましくは１個又は２個の三重結合を有し、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、イソブチニル、ブチニル、ペンチニル若しくはペンチニルの異性体、又は、ヘキシニル若しくはヘキシニルの異性体がある。（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基としては、それに対応して、例えば、エチニレン、プロピニレン、イソプロピニレン、イソブチニレン、ブチニレン、ペンチニレンがある。
【００２０】
用語（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル等の ３−、４−、５−、６−、７−又は８−員環の単環基から誘導される基を意味する。（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基を経由して結合された末端が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基である基、例えば、シクロプロピルメチルである。
【００２１】
用語（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル等の、３−、４−、５−、６−、７−又は８−員環の単環基から誘導される基であって、１つ又はそれ以上の環原子が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である、例えば、１、２、３又は４個の窒素原子、１又２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子又は種々のヘテロ原子、例えば、酸素原子及び窒素原子の組合せである基を意味する。（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル基は、全ての位置において、例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位において結合することができる。結合は、Ｃ原子又はＮ原子を経由して可能である。（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラニル、ジオキサニル、モルホリニルがある。（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキル基としては、特に、１、２、３又は４個の、Ｎ及び／又はＯ原子を有する（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキル基で、Ｎ原子が、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されたものが好ましい。モルホリニルが特に好ましい。
【００２２】
（Ｃ5−Ｃ14）−ヘテロアリール基は、芳香族の単環、二環又は三環の（Ｃ5−Ｃ14）環化合物であり、ここで、１つ又はそれ以上の環原子が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である、例えば、１、２、３又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組合せである環化合物である。（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリール基は、芳香族の単環、二環又は三環の（Ｃ5−Ｃ10）環化合物であり、ここで、１個又はそれ以上の環原子が、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である、例えば、１、２、３又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組合せである環化合物である。ヘテロアリール基は、全ての位置で、例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位において結合することができる。（Ｃ5−Ｃ10）−、及び、（Ｃ5−Ｃ14）ヘテロアリール基の実例としては、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−、又は、５− オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルがある。又、対応するこれらの化合物のＮ−オキシド体、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルも含まれる。
【００２３】
特に好ましいヘテロアリール基としては、１、２、３又は４個のＮ原子を有する５員環又は６員環のヘテロアリール基、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルがある。更に、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルの縮合環が好ましい。ピラゾリル、インドリル及びピリジルは、特に好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition、 page 1418 (1985))に記載の有機及び無機塩を意味する。物理的及び化学的安定性、並びに溶解性により、酸性基に対しては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基に対しては、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又は、カルボン酸類若しくはスルホン酸類の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びアミノ酸塩、天然の塩基又はカルボン酸塩類が好ましい。式（Ｉ）の化合物から、立体異性体を含む塩の生成を可能とする生理的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で起こる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート及びアンモニア等の塩基性試剤、又は有機塩基、例えば、トリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、又は、その他アミノ酸類、例えば、リシン、オルニチン若しくはアルギニン等と、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又は任意に置換されたアンモニウムと安定な塩を生成する。式（Ｉ）の化合物が、塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、又、強酸により製造することが可能である。この目的のためには、塩酸、臭化水素酸、硫酸、半硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸又はトリフルオロ酢酸等の無機及び有機酸の両者が好適である。
【００２５】
本発明は、更に、以下に記載する式（Ｉ）の化合物製造のための方法に関する。
【００２６】
Ｘ−Ｑ−Ｙ型の側鎖は、テトラヒドロイソキノリン構造の５位又は６位に導入することが好ましい。発明の方法を、５−位又は６位に置換された式（Ｉ）の化合物であって、Ｘが酸素、そして、ＡがＣＯＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである化合物を例にして、以下に説明する。
【００２７】
下記の式（ＶＩＩＩ）の６−位に置換された化合物の場合、購入可能な６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチル（ＩＩ）を出発物質として用い、先ず、スルホニルクロリド（ＩＩＩ）と反応させ、対応するスルホンアミド（ＩＶ）を得る。
【化２】
2008534534.tif 000004
【００２８】
６位における側鎖は、例えば、スルホンアミド（ＩＶ）を、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン及び適切なアルコール（Ｖ）と反応させ、６位に親水性側鎖を有する所望のエーテル（ＶＩ）を得る様に組み立てられる。アゾジカルボン酸ジエチルの代わりに、他のアゾジカルボン酸ジアルキルを使用することも可能である。又、通常のトリフェニルホスフィンの代わりに、ポリマーに結合した同族体も適当である。
【化３】
2008534534.tif 000005
【００２９】
エステル官能基を引き続いて加水分解して、カルボン酸（ＶＩＩ）が生成する。
【化４】
2008534534.tif 000006
【００３０】
これらは、当業者に公知の方法により、ヒドロキサム酸同族体（ＶＩＩＩ）に転換することが可能である。
【化５】
2008534534.tif 000007
【００３１】
式（ＸＶＩ）の５位置換化合物の同族体の場合、市販のオルト−メトキシフェニルエチルアミン（ＩＸ）を出発物質として用い、第一工程において、最初にスルホニルクロリド（ＩＩＩ）と反応させて、所望のＲ4基を導入し、スルホンアミド（Ｘ）を得る。
【化６】
2008534534.tif 000008
【００３２】
これらは、グリオキサールを用いた、Pictet-Spengler環化反応により、対応するテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（ＸＩ）へ転換することができる。
【化７】
2008534534.tif 000009
【００３３】
その後の三臭化ホウ素によるエーテル切断により、遊離のフェノール（ＸＩＩ）が生成し、これは、通常の方法によりエステル同族体（ＸＩＩＩ）へ転換することが可能である。
【化８】
2008534534.tif 000010
【００３４】
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）で記載したMitsunobu反応と類似の方法により、順々に対応するエーテル（ＸＩＶ）へ転換し、この化合物は、テトラヒドロイソキノリンの単位の５位に親水性の側鎖を有している。
【化９】
2008534534.tif 000011
【００３５】
６位置換の誘導体と類似の手法により、加水分解を行なった後、遊離カルボン酸（ＸＶ）を生成し、この化合物は、次いで、ヒドロキサム酸同族体（ＸＶＩ）へ転換できる。
【化１０】
2008534534.tif 000012
【００３６】
この代替手段として、中間体化合物Ｘを三臭化ホウ素により切断し、対応するフェノール（ＸＶＩＩ）を得ることができ、それをMitsunobu反応に直接用いて、アルコールＶを導入することができる。
【化１１】
2008534534.tif 000013
【００３７】
Pictet-Spengler反応におけるグリオキサールとの更なる反応で、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸（ＸＶ）を生成し、この化合物を、既に記載した合成法と類似の方法により、対応するヒドロキサム酸（ＸＶＩ）へ転換することができる。
【化１２】
2008534534.tif 000014
【００３８】
この合成と同様にして、出発物質として多置換されたフェニルエチルアミン（ＸＩＸ）：
【化１３】
2008534534.tif 000015
を用いて、テトラヒドロイソキノリンの単位に更に置換基を有する化合物を製造することも、又、可能である。
【００３９】
これらは、（ＩＸ）と同様の合成ルートで、所望のカルボン酸（ＸＸ）又はヒドロキサム酸（ＸＸＩ）へ転換することができる。
【化１４】
2008534534.tif 000016
【００４０】
それぞれ５−及び６−位に置換したテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（ＸＸ）及び（ＶＩＩ）に対して示された合成から始めて、以下の一般合成スキーム：
【化１５】
2008534534.tif 000017
で示すような対応するエステル、チオール又はアミド等のような誘導体を製造することが可能である。
【００４１】
カルボン酸（ＸＸ）及び（ＶＩＩ）の、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアルコールとの酸触媒による、当業者に公知のエステル化反応（工程Ａ）により、ＡがＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４２】
例えば、ＬｉＡｌＨ4による還元と、それに続くアルコールの、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）による脱離基への転換、及び、例えば、ＮａＳＨ（工程Ｂ）による求核的置換反応により、ＡがＣＨ2ＳＨである式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４３】
カルボン酸（ＸＸ）又は（ＶＩＩ）が、又、アミンＨＮＲ10Ｒ11の存在下で、当業者に公知のアミドカップリング法により、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの介在により、ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００４４】
それ故、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
工程１において、式（ＸＸＩＩ）：
【化１６】
2008534534.tif 000018
のテトラヒドロイソキノリンをスルホニルクロリド（ＩＩＩ）：
【化１７】
2008534534.tif 000019
と反応させ、スルホンアミド（ＸＸＩＩＩ）：
【化１８】
2008534534.tif 000020
を生成し；
工程２において、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリフェニルホスフィン及び化合物ＨＯ−Ｑ−Ｙ（Ｖ）と反応させ、式（ＸＸＩＶ）：
【化１９】
2008534534.tif 000021
の化合物を得；
工程３において、化合物（ＸＸＩＶ）のエステル基を、塩基を用いて加水分解し、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ10であり、Ｒ10がＨである式（Ｉ）の化合物を生成し；
そして、場合により、工程４において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルクロリドとの反応による酸性エステル化反応により、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ10であり、Ｒ10が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、場合により、工程５において、Ｃｌ−ＣＯＯＥｔを反応させ、次いで、Ｒ10ＨＮＯＴＭＳを加えて、ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ10ＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、場合により、工程６において、カルボン酸を初めに水素化物で還元し、次の工程で、これにより生成したアルコール中間体に脱離基を提供し、それを次にチオレート（ＳＨ-）と反応させて、対応するチオールを得ることにより、ＡがＣＨ2ＳＨである式（Ｉ）の化合物を製造し；
又は、場合により、工程７において、塩基の存在下でカルボン酸をアミン（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ2と反応させて、ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である式（Ｉ）の化合物を製造する；
ことを含む方法に関する。
【００４５】
本発明の製造方法において、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を製造することが好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物で、Ｘ−Ｑ−Ｙ型の側鎖を有する化合物が、同様の無置換の化合物に比べて、水性媒体において、非常に良好な溶解性を示すことは、現在、分かっている。その上、タンパク質の結合性が置換基Ｘ−Ｑ−Ｙの導入により低下する。血清ベースでのアッセイシステムにおけるヒドロキサム酸の活性が、それにより著しく改良されることが可能である。ＡがＣＯＯＨ（カルボン酸）である式（Ｉ）の化合物の場合、驚くべきことに、活性が著しく増加することが分かっている。このことは、血清ベースでのアッセイシステムにおいて得に示され、この場合、本明細書に記載された側鎖（Ｘ−Ｑ−Ｙ）のないカルボン酸置換化合物は、今日まで、全く活性を有さない。
【００４７】
【表１】
2008534534.tif 000022
【００４８】
【表２】
2008534534.tif 000023
【００４９】
【表３】
2008534534.tif 000024
【００５０】
【表４】
2008534534.tif 000025
【００５１】
【表５】
2008534534.tif 000026
【００５２】
本発明は、更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体を、薬学的に好適な、そして生理的に許容される担体、添加物及び／又はその他の有効成分及び賦形剤と共に含む医薬に関する。
【００５３】
薬理学的性質の故に、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼの活性の増強が関与する過程での全ての疾患の選択的予防及び／又は治療に好適である。これらは、本明細書の導入部に記載した適応症を包含する。本発明は、特に、心筋梗塞及び粥状硬化症後の心臓の組織修復のような心臓血管障害の治療のための、及び不安定狭心症、心不全、狭窄症、敗血症性ショック、炎症、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振、潰瘍形成、骨関節症のような変性関節障害、脊椎症、関節外傷に続く又は半月板傷害、膝蓋骨傷害若しくは靭帯剥離後の長期関節固定に続く軟骨分解の治療のための、膠原病、歯周障害、創傷治癒障害及び運動系の慢性障害、例えば炎症性、免疫又は代謝に関連した急性及び慢性関節性皮疹、関節症、筋肉痛及び骨代謝の障害のような運動系の慢性障害のような結合組織障害の治療ための、並びに心筋梗塞及び脳梗塞の予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明の薬剤は、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与によって、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈内注射によって、投与することができる。経口投与が好ましい。
【００５５】
本発明は、又、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、薬学的に適当で生理的に許容される担体、及び、必要に応じて、更に適当な有効成分、添加物及び賦形剤と共に、適当な剤形に変換することを含む医薬を製造する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
適当な固形剤又は医薬製剤の例としては、顆粒、粉末、被覆錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐薬、シロップ剤、経口液剤、懸濁液、エマルジョン、点滴薬又は注射溶液、及び有効成分の遅延放出性製品であり、その製法には、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤又は滑沢剤、着香料、甘味料及び可溶化剤のような通常の生理的に許容される賦形剤又は担体が使用される。頻用され、そして例示することができる賦形剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及びその他の糖類、タルク、ミルクタンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油又はゴマ油のような動物油及び植物油、ポリエチレングリコール及び、例えば、滅菌水及び一価アルコール又はグリセリンのような多価アルコールのような溶媒である。
【００５７】
医薬品は、好ましくは、各単位が式Ｉの本発明の化合物の特定の投与量を有効成分として含む、投与単位に製造され、投与される。錠剤、カプセル剤、被覆錠剤又は坐剤のような固形投与単位の場合においては、この投与量は、約１,０００ｍｇであるが、好ましくは約５０から３００ｍｇまでであり、アンプル形態の注射溶液の場合においては、約３００ｍｇであるが、好ましくは約１０から１００ｍｇまでである。
【００５８】
体重約７０ｋｇの患者の治療に指示される１日投与量は、式（Ｉ）の化合物の活性に依存して、約２ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから５００ｍｇの有効成分である。しかしながら、ある場合には、より高い又はより低い１日投与量も又適切である。１日投与量は、単回投与単位、或いは複数のより少ない投与単位とした形態での１日１回投与、及び一定間隔で分割された投与量での１日１回を超える投与の両者で投与してもよい。
【００５９】
本発明の医薬は、一般的に経口又は非経口で投与されるが、しかし原理的には直腸投与も可能である。適当な固形又は液体の医薬製剤の例としては、顆粒、粉末剤、錠剤、被覆錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐薬、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾル剤、アンプル形態での点滴薬又は注射溶液、及び有効成分の遅延放出性製品であり、その製法には、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤又は滑沢剤、着香料、甘味料又は可溶化剤のような、担体及び添加物及び／又は酸が標準的に使用される。
【００６０】
通常の薬理的に適当な担体又は賦形剤の例としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及びその他の糖類、タルク、ミルクタンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物油又は植物油、ポリエチレングリコール、及び、例えば、滅菌水、アルコール又はグリセリン及び多価アルコールのような溶媒である。
【００６１】
経口投与用の投与単位は、必要に応じて、例えば、有効成分を適当なポリマー、ワックスその他に微粒子の形態で被覆する又は包埋する等によって、長期間にわたって送達を遅延させる、或いは延長するために、マイクロカプセル化してもよい。
【００６２】
医薬品は、好ましくは、各単位が本発明のスピロベンゾフランラクタム誘導体の１つ又はそれ以上の化合物の特定の投与量を有効成分として含む、投与単位に製造され、投与される。錠剤、カプセル及び坐剤のような固形投与単位の場合においては、この投与量は、１日当たり、約５００ｍｇであるが、好ましくは約０.１から２００ｍｇまでであり、そして、アンプル形態の注射溶液の場合においては、約２００ｍｇであるが、好ましくは約０.５から１００ｍｇまでである。
【００６３】
投与されるべき１日投与量は、哺乳類の体重、年齢、性別及び状態によって決まる。しかしながら、ある場合には、より高い又はより低い１日投与量も又適切である。１日投与量は、単回投与単位、或いは複数のより少ない投与単位とした形態での１日１回投与、及び一定間隔で分割された投与量での１日１回を超える投与の両者で投与してもよい。
【００６４】
本発明の薬剤は、１つ又はそれ以上の通常の担体又は賦形剤と共に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の本発明の化合物を、適当な剤形に変換することによって製造される。
【００６５】
本発明を、更に、以下の実施例において説明する。パーセントのデータは質量％、液体の場合の混合比は、他に指示のない限り容積％に関する。
【００６６】
実験の部
使用される略号のリスト：
ａｂｓ．：  無水；
ＡＣＮ：  アセトニトリル；
ｃｏｎｃ．：  濃厚な；
ｃｏｍｐ．：  化合物；
ＤＥＡＤ：  アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド；
ｅｑ．：  当量；
ＥＳＩ：  電子スプレイイオン化；
Ｅｘｐ．：  実施例
ＬＣＭＳ：  液体クロマトグラフィー質量スペクトロメトリー；
Ｍｅｒｃｋ：  Ｍｅｒｃｋ社、ドイツ；
Ｒｔ：  保持時間；
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＹＭＣ：  ＹＭＣ社、日本；
【００６７】
〔実施例１〕
実施例化合物の製造
実施例化合物３及び４：
３：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
３Ａ：４−フルオロフェノキシベンゼンスルホニルクロリド；
クロロスルホン酸（１６.１ｇ、０.１３８ｍｏｌ）を、０℃に冷却した４−フルオロフェノキシベンゼン（１３.０５ｇ、０.０６９ｍｏｌ）の溶液に徐々に滴下しながら加えた。添加を終えた後、混合物を室温で更に４時間撹拌した。後処理のために、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、そして混合物をＨ2Ｏで１回洗浄した。水相を分離し、各回ジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて、２回抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た（収率：１１.０３ｇ；６０％）。
３Ｂ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル・塩酸塩（３６０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、０℃で４−フルオロフェノキシベンゼンスルホニルクロリド（５１２ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに取り込み、飽和のＮＨ4Ｃｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を黄色の固体として単離した（収率：９８％）。
３Ｃ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。室温で、トリフェニルホスフィン（２１６ｍｇ、０.８２５ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１４２μｌ、０.８２５ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１２０ｍｇ、０.８２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、そして、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を無色の固体として単離した（収率：７６％）。
３：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６１ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１ｍｌ）溶液を、ＮａＯＨ（５６ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０.５ｍｌ）溶液と混合し、１０分間撹拌した。０℃において、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジオキサン（０.５ｍｌ）溶液を加え、そして、その混合物を０℃で撹拌した。転換を完結させるため、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６１ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５６ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を更に２回加えた。後処理のため、混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、ヒドロキサム酸（実施例化合物３）を、収率４６％で無色の固体として得、そして、カルボン酸（実施例化合物４）も、又、収率１５％で無色の固体として得た。
【００６８】
実施例化合物１及び２：
１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１Ａ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（３Ｂ）を、２−ピペリジン−４−イルエタノールと３Ｃに記載の方法により反応させた。
１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
標題の化合物を、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルから出発して、実施例化合物３／４に記載の方法により製造した。
【００６９】
実施例化合物５及び６：
５：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
６：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
５Ａ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（３Ｂ）を、２−メトキシエタノールと、３Ｃに記載の方法により反応させた。
５：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  ヒドロキシアミド；
６：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
標題の化合物を、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルから出発して、実施例化合物３／４に記載の方法により製造した。
【００７０】
実施例化合物７及び８：
７：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
８：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
７Ａ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
ポリマー結合タイプのＰＰｈ3（３ｍｍｏｌ／ｇ）（６６７ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（２ｍｌ）に導入し、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（３Ｂ）（２２９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタノール（２４２μｌ、２.０ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（３１１μｌ、２.０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）で精製し、標題化合物を５３％で得た。
８：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（８６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）中で、７０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、そして、５ＮのＮａＯＨで中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、カルボン酸を収率７５％で単離した。
７Ｂ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミド；
ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５１ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（９８ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）及びＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４６ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃で滴下しながら加え、そして、混合物を室温で撹拌した。終夜放置した後、Ｈ2Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール＝９９／１）で精製し、標題の化合物を無色の固体として単離した（収率：８０％）。７：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アミド（９３ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液と混合し、室温で撹拌した。３時間後、溶媒を除去し、残留物を、水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール＝１／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて粉砕した後、標題の化合物を無色の固体として単離した（収率：２５％）。
【００７１】
実施例化合物９及び１０：
９：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１０：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
９Ａ：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（３Ｂ）を、２−ジエチルアミノエタノールと３Ｃに記載の方法により反応させた。
１０：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルを、８に記載の方法と類似の方法により酸加水分解で処理した。
９：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を、１９に記載の方法により所望のヒドロキサム酸へ転換させた。
【００７２】
実施例化合物１１及び１２：
１１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１１Ａ：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（３Ｂ）を、２−イミダゾール−１−イルエタノールと３Ｃに記載の方法により反応させた。
１２：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルを、８に記載の方法により酸加水分解で処理した。
１１：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を、１９に記載の方法により所望のヒドロキサム酸へ転換させた。
【００７３】
実施例化合物１３及び１４：
１３：２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１４：２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１３Ａ：４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド；
標題の化合物を、文献からの公知の方法により、４−メトキシビフェニルエーテルのクロロスルホン化によって製造した（米国特許第６１５３７５７号）。  
１３Ｂ：６−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、６−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル・塩酸塩と、３Ｂに記載の方法と類似の方法により反応させ、所望のスルホンアミドを得た。
１３Ｃ：２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルを、２−ピペリジン−１−イルエタノールと、３Ｃに記載の方法と類似の方法により反応させた。
１３：２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１４：２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
標題の化合物を、２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルから出発して、実施例化合物３／４に記載の方法により製造した。
【００７４】
実施例化合物１５及び１６：
１５：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１６：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１５Ａ：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（１３Ｂ）を、２−ジエチルアミノエタノールと、３Ｃに記載の方法により反応させた。
１５：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１６：６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
標題の化合物を、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチルから出発して、実施例化合物３／４に記載の方法より製造した。
【００７５】
実施例化合物１７及び１８：
１７：６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  ヒドロキシアミド；
１８：６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１７Ａ：６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸メチル（１３Ｂ）を、２−イミダゾール−１−イルエタノールと、３Ｃに記載の方法と類似の方法で反応させた。
１７：６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
１８：６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
標題の化合物を６−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸から出発して、実施例化合物３／４に記載の方法により製造した。
【００７６】
実施例化合物１９及び２０：
１９：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２０：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
１９Ａ：４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
オルト−メトキシフェネチルアミン（０.２５６ｍｌ、１.７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.２４３ｍｌ、１.７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、４−フルオロフェノキシベンゼンスルホニルクロリド（３Ａ）（５００ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、生成した塩を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物を収率８９％で単離した。
１９Ｂ：４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（６２０ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そして、−４０℃で、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３.０９ｍｌ、３.０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、更に４時間攪拌した。次いで、水を加え、相を分離させた。有機相をＨ2Ｏで２回洗浄した。ジクロロメタン相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、所望のフェノールを褐色の油状物質として単離した。粗収率：８９％。
１９Ｃ：４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０.５１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で、トリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ、０.８７８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１４１μｌ、０.７７４ｍｍｏｌ）及び２−ピペリジン−１−イルエタノール（０.１６５ｍｌ、１.２３９ｍｍｏｌ）と、３Ｃに記載の方法と類似の方法で反応させ、標題の化合物を収率６９％で得た。
２０：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）を、グリオキシル酸（５０％強度／Ｈ2Ｏ）（４９.１μｌ、０.４４１ｍｍｏｌ）と一緒にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中、室温で撹拌した。終夜放置した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、所望のカルボン酸を収率５２％で得た。
１９：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸  ヒドロキシアミド；
クロロギ酸エチル（８.１６μｌ、８５.６μｍｏｌ）を、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（３８ｍｇ、６８.５μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１６.６μｌ、１５１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、−２０℃で加え、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（３７.２μｌ、２７４μｍｏｌ）を加え、そして、溶液を徐々に室温まで温めた。終夜放置した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の固体として単離した（収率：４６％）。
【００７７】
実施例化合物２１及び２２：
２１：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２２：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
２１Ａ：Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−メトキシフェニルエチルアミン・塩酸塩（１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を、Hunig塩基（１.２５ｇ、９.６ｍｍｏｌ）と一緒に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に０℃で導入し、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１.０２ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、そして、混合物を室温で４時間撹拌した。後処理のため、ジクロロメタン（約３０ｍｌ）で稀釈し、２ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、そして、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。この方法で得られた粗生成物は更に精製せずに、次の反応に用いることができた。
２１Ｂ：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド（粗生成物、２１Ａ）（０.８１ｇ、１.７ｍｍｏｌ）をグリオキシル酸・一水和物（０.３２ｇ、３.４ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中、室温で撹拌した。１２時間後、混合物を氷の上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮を行って、標題の化合物（０.８４ｇ）を得、これは、更に精製せずに、次の反応に用いることができた。
２１Ｃ：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（粗生成物、２１Ｂ）（０.８４ｇ、１.６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃において、三臭化ホウ素（１.１９ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下しながら加え、そして、溶液を徐々に室温まで温めた。２時間後、２ＮのＨＣｌで２回、Ｈ2Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、標題の化合物（０.６１ｇ）を得、これは、更に精製せずに、次の反応に用いることができた。
２１Ｄ：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル；
８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（粗生成物、２１Ｃ）（０.６０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中、濃Ｈ2ＳＯ4（０.２５ｍｌ）と混合し、そして、還流下で加熱した。５時間後、更に濃Ｈ2ＳＯ4（０.２５ｍｌ）を加え、還流下での加熱を１時間継続した。後処理のため、混合物を濃縮し、残留物を飽和のＮａ2ＣＯ3溶液に取り入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この方法で得られた粗生成物は、更に精製せずに、次の反応に用いることができた。
２１Ｅ：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル；
ＰＰｈ3（ポリマー結合タイプ、１.２〜１.５ｍｍｏｌ／ｇ）（０.５１５ｇ）を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.１３ｇ）と、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で混合し、室温で１５分間振盪した。次いで、８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（粗生成物、２１Ｄ）（０.１７ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０３１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）及び２−ピペリジン−１−イルエタノール（０.０４ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加え、転換率の更なる増加がＬＣＭＳの検査で検出されなくなるまで、混合物を室温で振盪した。後処理のため、混合物を濾過し、濾液をＨ2Ｏで２回洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。この方法で得られた粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩（０.０８ｇ）として得た。
２２：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（０.２５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍｌ）中、２ＮのＫＯＨ（２ｍｌ）と混合し、そして、室温で撹拌した。２時間後、更に、２ＮのＫＯＨ（２ｍｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。後処理のため、メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、水性の残留物を２Ｎの塩酸でｐＨ６〜７に調節した。沈殿物を吸引濾過し、乾燥して、所望のカルボン酸（０.１３ｇ）を得た。
２１：８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
８−ブロモ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（０.１ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を、実施例１９に記載した方法により、所望のヒドロキサム酸２１に転換し、標題の化合物を、分取型ＨＰＬＣで精製した後、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【００７８】
実施例化合物２３：
２３：５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２−トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボヒドロキサム酸；
２３Ａ：Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
オルト−メトキシフェネチルアミン（５.０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、１.２当量のパラ−トルエンスルホニルクロリドと、１９Ａに記載の方法と類似の方法で反応させ、標題の化合物をほぼ定量的に得た。
２３Ｂ：Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
標題の化合物を、Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドから出発して１９Ｂに記載の方法と類似の方法で製造し、又、粗生成物を更に精製せずに次の反応に用いることが可能であった。
２３Ｃ：４−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドを、２−ピペリジン−１−イルエタノールと、３Ｃに記載の方法により反応させた（収率：６９％）。
２３Ｄ：５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸；
４−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミドを、グリオキシル酸と、実施例２０に記載の方法と類似の方法で反応させた。
２３：５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２−トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボヒドロキサム酸；
所望のヒドロキサム酸を、５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸から出発して、実施例１９に示した方法と類似の方法で製造した。
【００７９】
〔実施例２〕
合成ＭＭＰ阻害剤によるヒトにおけるゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の触媒阻害
新しく単離したヒト血清を液体窒素で所望の容量で急速凍結し、−８０℃に貯蔵した。ヒト血清中でのＭＭＰ−９の触媒阻害のために、ヒト血清の適切な容量部を室温で解凍した。未希釈、新しく解凍したヒト血清の１００容量部を被検物質１容量部と混合し、完全に混合し、３７℃で１時間インキュベートした。被検物質を１００％ジメチルスルホキシドに溶解し、１０ｍＭの原液を調製した。用量−効果プロットとして、被検物質を、ヒト血清中ＭＭＰ−９の触媒阻害を２００μＭから０.００１μＭの最終濃度で試験した。反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は各々の場合において１％であった。
【００８０】
上記した反応溶液からの活性ＭＭＰ−９をＭＭＰ−９活性測定系（Amersham Pharmacia Biotech Europe GmbH）を用いて測定した。
【００８１】
インキュベーション後、上に記載した反応混合物の１容量部をＭＭＰ−９反応バッファー２０容量部で希釈した。このようにして希釈した試料を、特異的ＭＭＰ−９抗体で被覆した９６ウエルアッセイプレート（Amersham Pharmacia Biotech Europe GmbH）に移し、４℃で一夜インキュベートした。更に、種々の濃度に溶解した組換えヒトプロＭＭＰ−９を、同様にして、９６ウエルアッセイプレートに移し、標準曲線を作成した。
各ウエル当たりそれぞれの試料１００μｌを採用した。試料中に存在するＭＭＰ−９の全て（プロＭＭＰ−９；それぞれの被検物質との活性ＭＭＰ−９複合体又は複合体を作っていないもの）を特異的ＭＭＰ−９抗体によって試料混合物から単離し、固体マトリックスに結合させた。
【００８２】
固定化ＭＭＰ−９試料を、インキュベーション後、洗浄バッファーにて各回２００μｌで４回洗浄した。次いで、存在しているプロＭＭＰ−９をＡＰＭＡ溶液５０μｌで、３７℃、１.５時間活性化した。
【００８３】
インキュベーション後、各試料に検出試薬５０μｌを加え、混合して、酵素活性を測定した。このようにしてチャージしたアッセイプレートの吸収を直ちに、時間ｔ＝０を確定するために、ＥＬＩＳＡ測定装置にて４０５ｎｍで測定した。次いで、アッセイプレートを、３７℃にて、２から３時間インキュベートし、その後、４０５ｎｍで吸収を測定した。
【００８４】
採用した標準曲線を使用して、測定結果を以下のようにして、残存する非阻害活性形のＭＭＰ−９をｎｇ／ｍｌに変換した。
Ｘ  ＝  （Ｙ−ｂ）／ｍ*  ２０
Ｘ  ＝  活性ＭＭＰ−９（ｎｇ／ｍＬ）
Ｙ  ＝  測定した吸収
ｂ  ＝  Ｙ軸の切片
ｍ  ＝  勾配
２０  ＝  希釈係数
【００８５】
阻害効果は、以下の式によってパーセンテージとして計算した。
％阻害  ＝  １００−（Ｘ2*  １００／Ｘ1）
Ｘ1  ＝  被検物質無しでの活性ＭＭＰ−９（ｎｇ／ｍｌ）
Ｘ2  ＝  被検物質有りでの活性ＭＭＰ−９（ｎｇ／ｍｌ）
【００８６】
酵素活性を５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度であるＩＣ50を、種々の濃度での阻害パーセントをプロットすることによって、グラフから求めた。
【００８７】
採用したバッファー溶液の組成は、それぞれ以下の通りであった。
反応バッファー：
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７.６
１.５ｍＭ  ＮａＣｌ
０.５ｍＭ  ＣａＣｌ2
１μＭ  ＺｎＣｌ2
０.０１％（ｖ／ｖ）ＢＲＩＪ３５
標準として採用した組換えＭＭＰ−９：
０；０.５；１.０；２.０；４.０；８.０；１６.０ｎｇ／ｍｌ
洗浄バッファー：
０.０１Ｍリン酸ナトリウムバッファー  ｐＨ７.０
０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０
ＡＰＭＡ溶液：
１ｍＭ酢酸  ｐ−アミノフェニル第二水銀
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７.６
１.５ｍＭ  ＮａＣｌ
０.５ｍＭ  ＣａＣｌ2
１μＭ  ＺｎＣｌ2
０.０１％（ｖ／ｖ）ＢＲＩＪ３５
検出試薬：
修飾ウロキナーゼ
Ｓ−２４４４ペプチド基質
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７.６
１.５ｍＭ  ＮａＣｌ
０.５ｍＭ  ＣａＣｌ2
１μＭ  ＺｎＣｌ2
０.０１％（ｖ／ｖ）ＢＲＩＪ３５
【００８８】
〔実施例３〕
ＣＬＮＤ（化学ルミネッセンス式窒素検出器）による溶解度の定量
熱力学的に溶解度を測定するため、固体物質（１ｍｇ）をＰＢＳ緩衝液（リン酸ナトリウム：１０ｍＭ；ｐＨ：７.４；０.９％ＮａＣｌ等張塩濃度）（２５０μｌ）に取り入れ、混合し、懸濁液を室温で１６時間振盪した。次いで、溶液を５分間、１４,０００ｒｐｍの条件で遠心分離機にかけた。溶液をペレットから取り除き、シリンジフィルター（孔径：０.４５μｍ）を通して濾過した。飽和溶液の存在を確実にするために、ペレットの存在を調べた。濾過した透明な溶液をＨＰＬＣで分析した。
【００８９】
物質の溶解量は、一般的なクロマトグラフィー法を用いて定量した。
適切な物質のＤＭＳＯ原液（１〜５００μＭ）から誘導された検量線を、溶解度測定試料のＵＶ（２５４ｎｍ）クロマトグラムにおける対応シグナルを定量するために使用するか、又は、定量分析をＣＬＮＤのトレースにおけるピーク面積を経由して行った。ＣＬＮＤの定量分析の場合、カフェインを検量線稀釈の標準物質として用いた。
定量の限界は、検量線で決まる。定量の限界は、一般的にはＵＶ検出で１〜５μＭ、ＣＬＮＤ定量法で５〜１０μＭ（分子中の窒素原子の数、又は分子の吸光係数に依存する）である。溶解分子からのシグナル強度が、定量限界以下であれば、結果は定量限界以下として報告される。
透明溶液を１６時間保温した後、常に２回、１回は４０倍に稀釈して、そしてもう１回は稀釈なしで、直接測定した。シグナルが検量線の直線範囲内である試料は、溶解度の定量のために用いられる。
【００９０】
【表６】
2008534534.tif 000027
【００９１】
【表７】
2008534534.tif 000028
【００９２】
【表８】
2008534534.tif 000029
【００９３】
【表９】
2008534534.tif 000030
【００９４】
【表１０】
2008534534.tif 000031
【国際調査報告】
2008534534.tif 000038
2008534534.tif 000039
2008534534.tif 000040
2008534534.tif 000041
2008534534.tif 000042
2008534534.tif 000043