(57)【要約】  本出願は疼痛及び他の病状治療用のＴＲＰＶ３関連化合物と方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＶ３の活性化を含む病状の治療又は予防方法であって、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流(current)を抑制する有効量の化合物投与を含む方法。
【請求項２】
前記化合物が１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介内向き電流を抑制する請求項１の方法。
【請求項３】
前記化合物が１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介外向き電流を抑制する請求項１の方法。
【請求項４】
前記化合物が５マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流の少なくとも９５％を抑制する請求項１の方法。
【請求項５】
前記化合物が一以上のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びｈＥＲＧチャネル活性抑制でのＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項１の方法。
【請求項６】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項１の方法。
【請求項７】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項５の方法。
【請求項８】
前記化合物が１０マイクロモルを超えるＩＣ50でＴＲＰＶ１を抑制する請求項１の方法。
【請求項９】
前記化合物が１０マイクロモルを超えるＩＣ50でＴＲＰＶ１を抑制する請求項５の方法。
【請求項１０】
前記化合物が５００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項１の方法。
【請求項１１】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項１の方法。
【請求項１２】
病状を前記化合物で治療する治療指数が１０以上である請求項１の方法。
【請求項１３】
前記薬剤が分子量２０００原子質量単位（amu）以下を有する有機化合物である請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項１４】
前記薬剤を一以上の抗炎症薬、抗瘢痕薬、抗乾癬薬、抗増殖薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬又は角質溶解薬と共に投与する請求項１の方法。
【請求項１５】
前記薬剤を局所投与する請求項１〜１２及び１４いずれか１項の方法。
【請求項１６】
前記薬剤を経口投与する請求項１〜１２及び１４いずれか１項の方法。
【請求項１７】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、そう痒過敏症の徴候の予防、治療若しくは緩和、又は火傷治療の一部として用いる請求項１〜１２及び１４いずれか１項の方法。
【請求項１８】
前記疼痛が術後疼痛、癌疼痛又は神経障害性疼痛である請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記薬剤を局所投与する請求項１７の方法。
【請求項２０】
前記薬剤を経口投与する請求項１７方法。
【請求項２１】
前記薬剤を経皮、非経口、直腸内、膣内、鼻腔内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、胸骨内経由又は吸入により投与する請求項１２の方法。
【請求項２２】
偏頭痛症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２３】
糖尿病性神経障害、炎症、過敏性腸症候群、クローン病、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、失禁、膀胱失禁、膀胱炎、熱病、のぼせ及び咳からなる群から選ばれる障害又は病状の徴候の予防、治療又は緩和に用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２４】
変形性関節症症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２５】
関節リュウマチ症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２６】
口腔粘膜炎症状の予防、治療又は緩和に用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２７】
患者の脱毛を促進するか育毛を抑制する脱毛術として用いられる請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２８】
前記薬剤を局所的、経口、非経口、経皮、直腸内、膣内、鼻腔内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、胸骨内経由又は吸入により投与する請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項２９】
前記化合物が１マイクロモル以下のＩＣ50で熱誘起ＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する請求項１の方法。
【請求項３０】
前記薬剤が１マイクロモル以下のＩＣ50で第１相と第２相両方のＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する請求項１の方法。
【請求項３１】
前記薬剤が１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介の内向きと外向き電流を抑制する請求項１の方法。
【請求項３２】
前記薬剤がＴＲＰＶ３と結合する請求項１の方法。
【請求項３３】
前記薬剤が１０マイクロモル以下のＩＣ50で一以上のＴＲＰＶ２，ＴＲＰＶ４、ＡＮＫＴＭ１及び／又はＴＲＰＭ８を抑制する請求項１〜１２いずれか１項の方法。
【請求項３４】
ＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介内向き電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項３５】
ＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、一以上のＴＲＰＶ５機能、ＴＲＰＶ６機能、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ機能及びＨＥＲＧ機能抑制でのＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項３６】
ＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる薬物の製造における、１マイクロモル以下のＩＣ50で熱誘起ＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【請求項３７】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、炎症、失禁、熱病、のぼせ及び／又は咳の予防、治療又は緩和するための薬物の製造における、請求項３４〜３６のいずれか１項の使用方法。
【請求項３８】
前記薬剤がＴＲＰＶ３と結合する請求項３４〜３６のいずれか１項の使用方法。
【請求項３９】
１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介内向き電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
前記薬剤がＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、その薬剤は患者にＱＴ間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項４０】
一以上のＴＲＰＶ５機能、ＴＲＰＶ６機能、ＮａＶ１．２機能、ミトコンドリアユニポータ機能及びＨＥＲＧ機能抑制でのＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
該薬剤がＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、ＱＴ間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項４１】
１マイクロモル以下のＩＣ50で熱誘起ＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する薬剤と
薬学的に適用可能な賦形剤又は溶媒を含む医薬品製剤であり、
該薬剤がＴＲＰＶ３活性化を含む疾患、障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少できる有効量を与える投薬剤形であるが、ＱＴ間隔延長を起こさない医薬品製剤。
【請求項４２】
前記薬剤がＴＲＰＶ３と結合する請求項３９〜４１のいずれか１項の医薬品製剤。
【請求項４３】
前記薬剤が患者の体温調節を変えない請求項３９〜４１のいずれか１項の医薬品製剤。
【請求項４４】
２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む皮膚又は粘膜でのＴＲＰＶ３活性を減少する局所用調合物。
【請求項４５】
前記薬剤がＴＲＰＶ３と結合する請求項４４の局所用調合物。
【請求項４６】
（i）高分子性基材と（ii）２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む取り外し可能なパッチ又は包帯。
【請求項４７】
動物被験体の局所塗布用皮膚剥脱用組成物であり、下記を含む組成物：
局所ビヒクル；
カルボン酸類、ケト酸類、α−ヒドロキシ酸類、β−ヒドロキシ酸類、レチノイド類、過酸化物類及び有機アルコール類からなる群から選ばれる一以上の皮膚剥脱成分であり、該一以上の該皮膚剥脱剤成分が少なくとも全量の１２重量％で含有され、該被験体の皮膚刺激を誘起し、皮膚の剥離を起こすことが可能な皮膚剥脱成分；並びに
２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤であり、該薬剤が皮膚に塗布したとき鎮痛効果、抗刺激効果及び／又は抗炎症性効果に有効量で提供される薬剤。
【請求項４８】
２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤と、経口可能な医薬担体とを含む経口投与用鎮咳組成物であり、シロップ、エリキシル、懸濁物、スプレー、トローチ剤、咀嚼可能なトローチ剤、粉末及び咀嚼可能な錠剤からなる群から選ばれる水性ベース液体状又は口中で溶解する固体形状の組成物。
【請求項４９】
前記組成物が、前記薬剤に加え、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン受容体アゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン受容体アゴニスト、マスト細胞安定化剤、去痰薬、ＮＫ１タチキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ２タチキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ３タチキニン受容体アンタゴニスト及びＧＡＢＡBアゴニストからなる群から選ばれる、咳、アレルギー又は喘息症状治療用の一以上の追加薬剤を含有する請求項４８の鎮咳組成物。
【請求項５０】
２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む、肺又は鼻デリバリー用エアロゾル医薬品組成物を含む定量投与用エアロゾルディスペンサー。
【請求項５１】
定量投与用吸入器、ドライパウダー吸入器又はエアジェット噴霧器内に充填された請求項５０の調合物。
【請求項５２】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少する方法で、
有効量の式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり：
【化１】
2008540549.tif 000143
ここで
Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、
ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、
Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、
ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、
ｎは１か、又はＸがＣＨ2の場合はｎは１若しくは２であり、
Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成するか、
又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項５３】
前記化合物が式Ｉの化合物で表されるか、その塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり；
【化２】
2008540549.tif 000144
ここで
Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、
ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、
Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、
Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成するか、
又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環と縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する請求項５２の方法。
【請求項５４】
ＹがＮ（Ｕ）（Ａｒ１）である請求項５３の方法。
【請求項５５】
Ｙは
【化３】
2008540549.tif 000145
を表し、
ここで
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
ｎは１、２、又は３である請求項５４の方法。
【請求項５６】
Ａｒ’がフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン(pyrimadine)又はトリアゾールを表す請求項５５の方法。
【請求項５７】
各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、且つ各Ｒ2は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステルアミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項５５の方法。
【請求項５８】
Ｙは下式を表し、ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項５５の方法。
【化４】
2008540549.tif 000146
【請求項５９】
それぞれ独立してＲ1は、水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、且つそれぞれ独立してＲ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項５８の方法。
【請求項６０】
Ｙは
【化５】
2008540549.tif 000147
を表し、
ここで
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1を表し、且つ
Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表す請求項５８の方法。
【請求項６１】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項６０の方法。
【請求項６２】
Ａｒは
【化６】
2008540549.tif 000148
を表し、
ここで
Ｃｙはアリール又はヘテロアリール環を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｒ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、
Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項６３】
Ｃｙがフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項６２の方法。
【請求項６４】
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項６２の方法。
【請求項６５】
Ａが窒素原子、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項６２の方法。
【請求項６６】
Ｒが水素原子、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項６２の方法。
【請求項６７】
Ａｒは
【化７】
2008540549.tif 000149
を表し、
ここで
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、ＮＲ又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、
Ｒ3は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項６２の方法。
【請求項６８】
Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項６７の方法。
【請求項６９】
Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3を独立に低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項６７の方法。
【請求項７０】
Ｒが水素原子、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項６７の方法。
【請求項７１】
Ａｒは
【化８】
2008540549.tif 000150
を表し、
ここで
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表し、
Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す請求項６７の方法。
【請求項７２】
Ｚが酸素原子又は硫黄原子を表す請求項７１の方法。
【請求項７３】
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子を表す請求項７１の方法。
【請求項７４】
Ｒが水素原子、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項７１の方法。
【請求項７５】
Ａｒは
【化９】
2008540549.tif 000151
を表し、
ここで
Ｇ’は窒素原子又はＮ又はＣ（Ｒ5）を表し、
Ｒ3は不在か、又はＣｙの一以上の置換基を表し、
Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ5は水素原子又は置換基を表し、
Ｃｙはアリール又はヘテロアリール環を表す、
請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項７６】
Ｃｙはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項７５の方法。
【請求項７７】
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれ、
Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項７５の方法。
【請求項７８】
Ｒが水素原子、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項７５の方法。
【請求項７９】
Ｒが水素原子、Ｗが酸素原子又は硫黄原子で、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項８０】
前記化合物がＴＲＰＶ３仲介内向け電流を抑制する請求項５３〜６１のいずれか１項の方法。
【請求項８１】
前記化合物がＴＲＰＶ３仲介内向け電流を抑制する請求項６２の方法。
【請求項８２】
前記化合物がＴＲＰＶ３仲介内向け電流を抑制する請求項６７の方法。
【請求項８３】
前記化合物がＴＲＰＶ３仲介内向け電流を抑制する請求項７１の方法。
【請求項８４】
前記化合物がＴＲＰＶ３仲介内向け電流を抑制する請求項７５の方法。
【請求項８５】
前記化合物が少なくとも一のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びＨＥＲＧ抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項５３〜６１のいずれか１項の方法。
【請求項８６】
前記化合物が少なくとも一のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びＨＥＲＧ抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６２の方法。
【請求項８７】
前記化合物が少なくとも一のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びＨＥＲＧ抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６７の方法。
【請求項８８】
前記化合物が少なくとも一のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びＨＥＲＧ抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７１の方法。
【請求項８９】
前記化合物が少なくとも一のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポータ及びＨＥＲＧ抑制でＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７５の方法。
【請求項９０】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項９１】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６２の方法。
【請求項９２】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６７の方法。
【請求項９３】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７１の方法。
【請求項９４】
前記化合物がＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７５の方法。
【請求項９５】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項９６】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６２の方法。
【請求項９７】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項６７の方法。
【請求項９８】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７１の方法。
【請求項９９】
前記化合物が１００ナノモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する請求項７５の方法。
【請求項１００】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項５３〜６１いずれか１項の方法。
【請求項１０１】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項６２の方法。
【請求項１０２】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項６７の方法。
【請求項１０３】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項７１の方法。
【請求項１０４】
急性疼痛、慢性疼痛、触覚過敏症、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、関節リュウマチ及び咳からなる群から選ばれる障害若しくは病状の徴候の予防、治療若しくは緩和に用いられるか、又は患者の脱毛を促進するか育毛を抑制するための脱毛術として用いられる請求項７５の方法。
【請求項１０５】
前記化合物を一以上の抗炎症薬、抗ざ瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕薬、抗乾癬薬、抗増殖薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬、抗偏頭痛薬、角質溶解薬又は育毛阻害剤と共に投与する請求項５３の方法。
【請求項１０６】
前記化合物が患者にＱＴ間隔延長を起こさないＴＲＰＶ３抑制に対するＩＣ50を有する請求項５３の方法。
【請求項１０７】
前記化合物が患者の体温調節を変えないＴＲＰＶ３抑制に対するＩＣ50を有する請求項５３の方法。
【請求項１０８】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式Ｖの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり：
【化１０】
2008540549.tif 000152
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2、又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
ここで該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１０９】
Ｘが硫黄素原子、Ｄが酸素原子を表す請求項１０８の方法。
【請求項１１０】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１０８又は１０９の方法。
【請求項１１１】
前記化合物は下式Ｖaで表され、
ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項１０８の方法。
【化１１】
2008540549.tif 000153
【請求項１１２】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１１１の方法。
【請求項１１３】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１１１の方法。
【請求項１１４】
Ｒ1は水素原子、Ｒ2は水素原子又はメチルを表し環系内の窒素原子のオルソ位に位置し、Ｒ3は一以上の置換基を表し、環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する、請求項１１１の方法。
【請求項１１５】
前記化合物が下式Ｖｂで表され、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項１０８の方法。
【化１２】
2008540549.tif 000154
【請求項１１６】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2とＲ3は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１１５の方法。
【請求項１１７】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１１５の方法。
【請求項１１８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が不在の請求項１１５の方法。
【請求項１１９】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式ＶＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり：
【化１３】
2008540549.tif 000155
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2、又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
ここで該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１２０】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す請求項１１９の方法。
【請求項１２１】
前記化合物は下式ＶＩaで表され、
ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ4は水素原子又は置換基である請求項１１９の方法。
【化１４】
2008540549.tif 000156
【請求項１２２】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１１９〜１２１いずれか１項の方法。
【請求項１２３】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる請求項１１９〜１２１いずれか１項の方法。
【請求項１２４】
Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ3は環系内の窒素原子のパラ位に位置するメトキシを表し、Ｒ4はシアノ基を表す請求項１１９〜１２１いずれか１項の方法。
【請求項１２５】
前記化合物は式ＶＩｂで表され、
ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ4は水素原子又は置換基を表す請求項１１９の方法。
【化１５】
2008540549.tif 000157
【請求項１２６】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１２５の方法。
【請求項１２７】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、
Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる請求項１２５の方法。
【請求項１２８】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式ＩＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり： 
【化１６】
2008540549.tif 000158
ここで
Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ’はＮＲ12を表し、
Ｒ12は水素原子又は低級アルキル基を表し、
ＡｒとＡｒ’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
ここで該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１２９】
Ａｒがフェニル基を表す請求項１２８の方法。
【請求項１３０】
Ａｒ’がフェニル基を表す請求項１２８の方法。
【請求項１３１】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり：
【化１７】
2008540549.tif 000159
ここで
Ａｒは置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ又はＣＨ2を表し、
Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ’は水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、
Ｒ”はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｖは不在か、又はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ2であり、
Ｗは＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、ヒドロキシル又はエーテルのような水素結合受容体を表し、
Ｅは水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、ハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド又はホスホリルを表し、
ｘは０又は１を表し、ｘが０の場合にはＷとＶをそれぞれ有する二個の炭素原子は単結合又は二重結合で直接結合し、
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１３２】
Ｑは硫黄原子又はＣＨ2を表す請求項１３１の方法。
【請求項１３３】
Ｒは水素原子を表す請求項１３１の方法。
【請求項１３４】
Ｒ’は置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表す請求項１３１の方法。
【請求項１３５】
Ｒ”は低級アルキルを表す請求項１３１の方法。
【請求項１３６】
ＥはＣＯ2Ｍｅ又はＣＯ2Ｅｔを表す請求項１３１の方法。
【請求項１３７】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防方法、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる方法で、有効量の式ＩＶの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグの投与を含む方法であり：
【化１８】
2008540549.tif 000160
ここで
ＡｒとＡｒ’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、
Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、ＣＦ2又はＣＲ2を表し、
Ｍはそれぞれ独立して置換又は非置換のメチレン基を表し、
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１３８】
ＡｒとＡｒ’はフェニル又はピリジル環を表す請求項１３７の方法。
【請求項１３９】
Ｒは水素原子を表す請求項１３７の方法。
【請求項１４０】
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す請求項１３７の方法。
【請求項１４１】
ＭはＣＨ2を表わす請求項１３７の方法。
【請求項１４２】
ＸがＣＨ2である請求項５２の方法。
【請求項１４３】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防のためか、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できるヒト患者での使用に適した医薬品製剤であり、有効量の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグと一以上の薬学的に適用可能な賦形剤を含み、
【化１９】
2008540549.tif 000161
ここで
Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、
ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、
Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、
Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成するか、
又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する医薬品製剤。
【請求項１４４】
ヒト患者での使用に適するに十分低い発熱活性を有する医薬品製剤であり、式Ｘの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグと一以上の薬学的に適用可能な賦形剤を含み、
【化２０】
2008540549.tif 000162
ここで
Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、
Ｃｙはアリール又はヘテロアリール環を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
ＡはＮ又はＣ（Ｒ2a）を表し、
Ｒ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ａｒｌは単環又は双環でも良いアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、
又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成するか、
又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表し
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下で一以上のバニロイド受容体ファミリーメンバーを抑制する医薬品製剤。
【請求項１４５】
ＴＲＰＶ３活性化を含む病状の治療又は予防のためか、又はＴＲＰＶ３活性の減少により重症度を減少できる薬物の製造におけるＴＰＲＶ３インヒビターの使用方法であり、該ＴＲＰＶ３インヒビターが式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化２１】
2008540549.tif 000163
ここで
Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、
ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、
Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、
Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表すか、又は
Ｕ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成するか、又は
Ｕ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、
Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、且つ
該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する方法。
【請求項１４６】
式ＶＩＩの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化２２】
2008540549.tif 000164
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2’は置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、且つ
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項１４７】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す請求項１４６の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、
Ｒ2’、Ｒ2、とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１４６の化合物。
【請求項１４９】
前記化合物が式ＶＩＩaで表され、
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ2’は置換基を表す請求項１４６の化合物。
【化２３】
2008540549.tif 000165
【請求項１５０】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１４９の化合物。
【請求項１５１】
各Ｒ1は独立に、水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる請求項１４９の化合物。
【請求項１５２】
各Ｒ2は不在か、又は独立に、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１４９の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１４９の化合物。
【請求項１５４】
各Ｒ3は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１４９の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ2’はＣＨ3を表し、Ｒ3は環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する一以上の置換基を表す請求項１４９の化合物。
【請求項１５６】
前記化合物が式ＶＩＩｂで表され、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ2’は置換基を表す請求項１４６の化合物。
【化２４】
2008540549.tif 000166
【請求項１５７】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１５６の化合物。
【請求項１５８】
各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる請求項１５６の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ2は不在か、又は各Ｒ2は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１５６の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１５６の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3は独立に低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる請求項１５６の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が不在な請求項１５６の化合物。
【請求項１６３】
式ＶＩＩＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化２５】
2008540549.tif 000167
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール基を表し、
ｎは１，２又は３を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項１６４】
Ａｒ’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す請求項１６３の化合物。
【請求項１６５】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す請求項１６３の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１６３の化合物。
【請求項１６７】
前記化合物が式ＶＩＩＩaで表され、
ここで
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項１６３の化合物。
【化２６】
2008540549.tif 000168
【請求項１６８】
Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１６７の化合物。
【請求項１６９】
式ＩＸの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化２７】
2008540549.tif 000169
ここで
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する。
【請求項１７０】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１６９の化合物。
【請求項１７１】
前記化合物が式ＩＸaで表される化合物であり
【化２８】
2008540549.tif 000170
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2は不在か、又は置換基を表し、
Ｒ3は不在か、又は置換基を表し、
Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する請求項１６９の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１７１の化合物。
【請求項１７３】
式Ｘの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化２９】
2008540549.tif 000171
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項１７４】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す請求項１７３の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１７３の化合物。
【請求項１７６】
前記化合物が式Ｘaで表され、
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項１７３の化合物。
【化３０】
2008540549.tif 000172
【請求項１７７】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１７６の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2とＲ3は不在である請求項１７６の化合物。
【請求項１７９】
前記化合物が式Ｘｂで表され、
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す請求項１７３の化合物。
【化３１】
2008540549.tif 000173
【請求項１８０】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１７９の化合物。
【請求項１８１】
式ＸＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化３２】
2008540549.tif 000174
ここで
Ｘは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3bは置換基を表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【請求項１８２】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す請求項１８１の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１８１の化合物。
【請求項１８４】
前記化合物が式ＸＩaで表され、
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ3bは置換基を表す請求項１８１の化合物。
【化３３】
2008540549.tif 000175
【請求項１８５】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１８４の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ1は水素原子、Ｒ2とＲ3は不在でＲ3bはハロゲン原子である請求項１８４の化合物。
【請求項１８７】
前記化合物が式ＸＩｂで表され、
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、
Ｒ3bは置換基を表す請求項１８１の化合物。
【化３４】
2008540549.tif 000176
【請求項１８８】
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる請求項１８７の化合物。
【請求項１８９】
ＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する方法で、１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する有効量の化合物と細胞を接触することを含む方法。
【請求項１９０】
ＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する薬物の製造における、１マイクロモル以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する小分子薬剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛及び他の病状治療用のＴＲＰＶ３関連化合物と方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
種々のイオンチャネルタンパク質が細胞膜を横切るイオンフラックス調節のために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現及び機能は、細胞機能、細胞内コミュニケーション等に不可欠である。多くの疾患は膜電位の誤制御又は異常なカルシウム処理の結果である。イオンフラックスが細胞膜電位の調節で中心的な重要性があるとすると、特定イオンチャネルを促進又は抑制できる薬剤の同定は研究道具として且つ可能性のある治療薬として非常に興味深いものである。
【０００３】
このようなチャネルの一つは一過性受容体電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）チャネルである。ＴＲＰＶ３はカルシウム透過性チャネル、具体的にはカルシウム透過性非選択的陽イオンチャネルである。ＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンの他に、他イオン、例えばナトリウムを透過する。従ってＴＲＰＶ３チャネルは、カルシウムイオンやナトリウムイオンのような陽イオンフラックスを調節して膜電位を調節する。ＴＲＰＶ３のような非選択性陽イオンチャネルは中でもカルシウムイオンフラックスを調節するが、電位開口型カルシウムチャネルとは機構的に異なる。通常電位開口型カルシウムチャネルは膜脱分極に応答し、細胞外媒体からカルシウム流入が可能なように開き、細胞内カルシウムレベルや濃度増加を生じる。一方、非選択性陽イオンチャネルのＴＲＰチャネルは、通常シグナル伝達開口型で長く持続し、より長期のイオン濃度変化を生む。これらの機構的差異は、電位開口型チャネルとＴＲＰチャネル間の構造的差異を伴う。従って多くの異なるチャネルが種々の細胞形の多くの刺激応答でイオンフラックスや膜電位を制御する働きをするが、異種イオンチャネルの中で大きな構造的、機能的、機構的差異を認識することが重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＴＲＰＶ３機能は中でも疼痛感知伝達と関係づけられてきた。従ってＴＲＰＶ３の一以上の機能を調節できる化合物を特定し作ることは望ましいであろう。このような化合物は種々の生体外と生体用途がある。
【０００５】
総説
細胞のホメオスタシスを得る重要な様態は、発生時や種々の刺激応答で種々の細胞型に適切なイオン濃度を維持することである。多数の異なる形のイオンチャネルは原形質膜を横切って細胞内外にイオンを移動し、細胞内では例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドソームやリソソームを含むエンドサイトーシス小器官膜を含む細胞内小器官膜横切ってイオンを移動し細胞のホメオスタシス維持の働きをする。このイオンチャネルの一つは非選択性陽イオンチャネルＴＲＰＶ３である。ＴＲＰＶ３は陽イオン透過性でありＴＲＰイオンチャネルの大ファミリーに属する。
【０００６】
ＴＲＰチャネルは少なくとも６つのグループに分類される。ＴＲＰＣ（短い）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（長い、メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）及びＴＲＰＡ（ＡＮＫＴＭ１）。ＴＲＰＣグループは配列相同性と機能類似性に基づき４つのサブファミリー（ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４，５、ＴＲＰＣ３，６，７及びＴＲＰＣ２）に分割できる。現在ＴＲＰＶファミリーは６つのメンバーを有する。ＴＲＰＶ５とＴＲＰＶ６はＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３又はＴＲＰＶ４より互いにより密接に関連する。ＴＲＰＶ３はＴＲＰＶ４と最も密接に関連し、ＴＲＰＶ５とＴＲＰＶ６よりＴＲＰＶ１とＴＲＰＶ２により密接に関連する。ＴＲＰＭファミリーは８つのメンバーを有する。構成要素は以下を含む。基本メンバーＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ，ＣｈaＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈaＫ（２））、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（Ｔｒｐ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（Ｍｔｒ１又はＬＴＲＰＣ５）及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）。ＴＲＰＡファミリーの唯一の哺乳類メンバーはＡＮＫＴＭ１である。ＴＲＰＭＬファミリーはＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含むムコリピンからなる。ＴＲＰＰファミリーは二つのグループのチャネルからなる。６つの膜貫通領域を持つと予測されるものと１１持つものである。ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）は全て６つの膜貫通領域を持つと予測される。ＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ及びＰＫＤ−１Ｌ１は全て１１の膜貫通領域を持つと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＴＲＰチャネルは細胞のホメオスタシス調節に関わる大きく重要な種類のチャネルを構成する。本発明は少なくとも一のＴＲＰファミリーメンバーを調節する方法と組成を提供する。
【０００８】
具体的には本発明はＴＲＰＶ３機能アンタゴナイズ用の方法と組成を提供する。ＴＲＰＶ３機能の調節によりカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、細胞内のカルシウムレベル、膜分極（静止膜電位）及び／又は細胞内の陽イオンレベルの調節手段が提供される。一以上のＴＲＰＶ３機能を調節できる化合物は、これらに限定されるわけではないが、カルシウムホメオスタシスの維持、ナトリウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極（膜電位）の調節、陽イオンンレベルの調節、及び／又はカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウム又はナトリウムのジスホメオスタシス又は膜分極／過分極（興奮性低下及び興奮性亢進を含む）に関連する疾患、障害又は病状の治療又は予防、及び／又はＴＲＰＶ３発現又は機能制御又は誤制御に関連する疾患、障害又は病状の治療又は予防を含む多くの様態で有用である。更に本発明はある実施形態ではＴＲＰＶ３機能と一以上の追加ＴＲＰチャネル機能両者をアンタゴナイズする方法と組成を提供する。
【０００９】
本出願は、ＴＲＰＶ３機能を調節できる化合物を提供する。これら化合物の使用法も又提供する。ある実施形態では、ＴＲＰＶ３仲介電流抑制化合物の有効量の細胞への投与を含む細胞のＴＲＰＶ３機能調節法を提供する。ある実施形態では、化合物がＴＲＰＶ３仲介による第２相外向き電流を抑制するＴＲＰＶ３機能を抑制して有効量化合物の細胞への投与を含む細胞のＴＲＰＶ３機能調節法を提供する。ある実施形態では、化合物がＴＲＰＶ３による第２相外向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む被験者のＴＲＰＶ３機能関連の疾患又は病状の予防治療法を提供する。ある実施形態では化合物がＴＲＰＶ３仲介による第２相内向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の有効量の細胞への投与を含む細胞のＴＲＰＶ３機能調節法を提供する。又ある実施形態では化合物がＴＲＰＶ３仲介による第２相内向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む被験者のＴＲＰＶ３機能関連の疾患又は病状の予防治療法を提供する。ある実施形態では化合物がＴＲＰＶ３仲介による第１相内向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の有効量の細胞への投与を含む細胞のＴＲＰＶ３機能調節法を提供する。又ある実施形態では化合物がＴＲＰＶ３仲介による第１相内向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む被験者のＴＲＰＶ３機能関連の疾患又は病状の予防治療法を提供する。ある実施形態では化合物がＴＲＰＶ３仲介による第１相外向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の治療有効量を被験者に投与することを含む被験者のＴＲＰＶ３機能関連の疾患又は病状の予防治療法を提供する。
【００１０】
又ある実施形態では、化合物がＴＲＰＶ３仲介の一以上の第１相内向き電流、ＴＲＰＶ３仲介の第２相内向き電流、ＴＲＰＶ３仲介の第１相外向き電流又はＴＲＰＶ３仲介の第２相外向き電流を抑制して、ＴＲＰＶ３機能抑制化合物の治療有効量を被験者に投与することを含むＴＲＰＶ３活性化を含み、ＴＲＰＶ３活性化の減少により被験者の重症度を減少できる疾患又は病状の予防治療法を提供する。前述のいずれでも本発明は第１相外向き電流と第２相外向き電流両者を抑制する化合物と方法が提供する。更に前述のいずれでも本発明は第１相内向き電流と第２相外向き電流両者を抑制する化合物と方法、更には任意の組み合わせの第１相と第２相電流を抑制する化合物を提供する。特定電流の抑制は生体内アッセイ又は生体外アッセイのいずれかで化合物のこの電流（例えば第１相内向き、第１相外向き、第２相内向き及び／又は第２相外向き）抑制能を意味すること指摘したい。生体内アッセイ又は生体外アッセイのいずれかでの特定電流の抑制は特定化合物による特定機能活性の代理役を果たす。
【００１１】
ＴＲＰＶ３仲介の二相電流は例えばチャン等（Chung et al.、２００５年、Journal of Biological Chemistry、２８０巻、１５９２８−１５９４１頁）で検討されている。簡単にはＴＲＰＶ３の特異性は電流の相変化が起きることである。電流−電圧関係は繰り返される刺激によって変化し、その結果内向き電流量が格段に増加する。簡略化のために二相のＴＰＲＶ３電流、第１相と第２相を記載した。第１相は内向き電流振幅（−１２０ｍＶで）に対する外向き電流振幅（＋１００ｍＶ）の比が１０：１以上を示す電流であると全体で定義する。言い換えるとこの電流は強い外向き整流と最小の内向き電流を示す。第２相は内向き電流振幅（−１２０ｍＶで）に対する外向き電流振幅（＋１００ｍＶで）の比が２：１以下と定義する。この場合電流−電圧関係はほぼ直線である。
【００１２】
以下の論文はＴＲＰＶ３の構造機能に関する最新技術の典型である。Ramsey et al. Annual Rev Physiology、６８巻、６１９−６４７頁（２００６年）；Clapham、Nature、４２６巻、５１７−５２４頁（２００３年）；Xu et al.、Nature、４１８巻、１８１−１８６頁（２００２年）；Clapham et al.、Nature Reviews of Neuroscience、２巻、３８７−３９６頁（２００１年）。上述の論文はその全体を参考文献として取り入れる。
【００１３】
本発明の一様態はＴＲＰＶ３活性化を含むか、又はＴＲＰＶ３活性の減少によりＴＲＰＶ３仲介電流を抑制するＴＲＰＶ３アンタゴニストを投与して重症度を減少できる病状の治療予防法に関する。ＴＲＰＶ３抑制に関するＩＣ50測定値が、通常１０マイクロモル以下、特に１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、２００ナノモル以下、１００ナノモル以下、２５ナノモル以下、及び１０ナノモル以下でさえであるＴＲＰＶ３アンタゴニストを以下により詳細に説明する。
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、通常１マイクロモル以下、特に５００ナノモル以下、２００ナノモル以下、１００ナノモル以下、２５ナノモル以下、及び１０ナノモル以下のＩＣ50で、ＴＲＰＶ３仲介内向き及び外向き電流の一方又は両方を抑制する。ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、例えば５マイクロモル以下、好ましくは１マイクロモル以下でＴＲＰＶ３仲介電流の少なくとも９５％を抑制する。
【００１４】
ある実施形態では対象のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、一以上のＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ＴＲＰＶ１、ミトコンドリア単輸送体及びｈＥＲＧチャネル活性抑制のＩＧ50より少なくとも一桁、より好ましくはその大きさが二桁更には三桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する。
【００１５】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50より少なくとも一桁、より好ましくはその大きさが二桁更には三桁小さいＩＣ50でＴＲＰＶ３を抑制する。ある実施形態では、目的とするＴＲＰＶ３アンタゴニストを、ＴＲＰＶ１抑制のＩＣ50が１０マイクロモル以上を有することに基づいてＴＲＰＶ１に対するＴＲＰＶ３選択性を選ぶことが出来る。
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストはＩＣ50が１０マイクロモル以下で一以上のＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、ＡＮＫＴＭ１及び／又はＴＲＰＭ８を抑制する。
【００１６】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、１０以上を有する化合物で病状を治療するための治療指数（Ｔ．Ｉ．）を有しており、それは好ましくは少なくとも２５、５０又は１００のＴ．Ｉ．を持つこともできる。
好ましい実施形態では、ＴＲＰＶ３インヒビターは、その濃度で患者のＱＴ間隔延長を起こしたり、患者の体温調節を変えないＴＲＰＶ３を抑制するＩＣ50を有する。
【００１７】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３インヒビターを用いて疼痛を治療又は寛解する。ＴＲＰＶ３インヒビターを用いて治療できる疼痛の代表種は、侵害受容性痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＲＰＶ３インヒビターで治療できる疼痛は慢性でも急性でも良い。
ある実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターは非麻薬性で麻薬性副作用は殆どないか全くない。ある他の実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターを用いて麻薬性鎮痛剤に比べ副作用が少なく疼痛を治療又は寛解できる。ＴＲＰＶ３インヒビターの有効投与量で実質上存在しない代表的副作用としては、一以上の眼球突出症、カタレプシー、腸運動の阻害及び身体非損傷部位での感覚阻害が挙げられる。
【００１８】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、「小分子」、例えば分子量２０００amu以下を有する有機分子である。代表的アンタゴニストとしては式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグが挙げられる。
【化１】
2008540549.tif 000002
【００１９】
ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ＸはＣＨ2、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ’を表し、ｎは１であるか、又はＸがＣＨ2の場合はｎは１若しくは２であり、Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、又はＵ、Ｎ及びＲ’が一緒になって５〜７員の複素環を形成し、又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
ある実施形態ではＲは水素原子、Ｗは酸素原子又は硫黄原子、及びＸは酸素原子又は硫黄原子である。
ある実施形態ではＸはＣＨ2である。
【００２０】
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｉaの化合物で表されるか、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化２】
2008540549.tif 000003
【００２１】
ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロラルキル、又はＵ、Ｎ及びＲ’が一緒になって５〜７員の複素環を形成し、又はＵ、Ａｒ１及びＮが一緒になってＡｒ１のアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造形成を表し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表す。
【００２２】
式Ｉ及びＩaのある実施形態では、ＹはＮ（Ｕ）（Ａｒ１）でありこの実施形態ではＹは、例えば
【化３】
2008540549.tif 000004
【００２３】
を表すことが出来る。ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは１、２、又は３を表す。上記の参照化合物のある実施形態では、一以上の以下の条件が当てはまる。
【００２４】
・Ａｒ’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表し、
・各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1ら選び、
・各Ｒ2は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００２５】
式Ｉ及びＩaのある好ましい実施形態では、Ｙは
【化４】
2008540549.tif 000005
【００２６】
を表し、ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。より好ましくはそれぞれ独立して各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1ら選び、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００２７】
更なる例では、Ｙは
【化５】
2008540549.tif 000006
【００２８】
を表し、ここでＲ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。
【００２９】
式Ｉ及びＩaのある好ましい実施形態では、Ａｒは
【化６】
2008540549.tif 000007
【００３０】
を表し、ここでＣｙはアリール又はヘテロアリール環を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。
【００３１】
例えばＣｙはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表し、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選べる。ある好ましい実施形態では、Ａは窒素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。
【００３２】
更なる例を示すと、Ａｒは
【化７】
2008540549.tif 000008
【００３３】
を表し、ここでＺは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、ＮＲ又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、Ｒ3は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。ある好ましい実施形態では、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3は独立に低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００３４】
ある好ましい実施形態では、Ａｒは
【化８】
2008540549.tif 000009
【００３５】
を表し、ここでＺは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2a）を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。好ましくはＺは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子を表す。
【００３６】
式Ｉ及びＩaのある好ましい他の実施形態では、Ａｒは
【化９】
2008540549.tif 000010
【００３７】
を表し、ここでＧ’は窒素原子又はＣ（Ｒ5）を表し、Ｒ3は不在か、又はＣｙの一以上の置換基を表し、Ｒ5は水素原子又は置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｃｙはアリール又はヘテロアリール環を表す。ある好ましい実施形態では、Ｃｙはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールでも良い。ある実施形態では、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれ、Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００３８】
更に他の実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｖの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化１０】
2008540549.tif 000011
【００３９】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【００４０】
式Ｖのある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表し、Ｒ1は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００４１】
更なる例を示すとＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｖa
【化１１】
2008540549.tif 000012
【００４２】
で表され、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。例えばＲ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。更にある好ましい実施形態ではＲ1は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。更により好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子、Ｒ2は水素原子又はメチルを表し、環系内の窒素原子のオルソ位に位置し、Ｒ3は一以上の置換基を表し、環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する。
【００４３】
更なる他の例ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｖｂ
【化１２】
2008540549.tif 000013
【００４４】
で表され、ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。例えばＲ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。あるより好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。ある実施形態ではＲ1、Ｒ2及びＲ3は存在しない。
【００４５】
更に他の実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化１３】
2008540549.tif 000014
【００４６】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ4は独立に水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、ここで該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
ある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
【００４７】
ある好ましい実施形態では、化合物は式ＶＩaで表され、
【化１４】
2008540549.tif 000015
【００４８】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基である。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、それぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる。他の好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ3は環系内の窒素原子のパラ位に位置するメトキシを表し、Ｒ4はシアノ基を表す。
【００４９】
ある実施形態では化合物は式ＶＩｂで表され、
【化１５】
2008540549.tif 000016
【００５０】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる。
【００５１】
更なる他の具体的実施形態では、化合物は式ＩＩ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ
【化１６】
2008540549.tif 000017
【００５２】
で表され、ここでＷは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ’はＮＲ12を表し、Ｒ12は水素原子又は低級アルキル基を表し、ＡｒとＡｒ’は置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、ここで該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。例えばＡｒはフェニルを表し、Ａｒ’も同様である。
【００５３】
更なる他の具体的実施形態では、化合物は式ＩＩＩ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ
【化１７】
2008540549.tif 000018
【００５４】
で表され、ここでＡｒは置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ又はＣＨ2を表し、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ’は水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロヘテロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、Ｒ”はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｖは不在か、又はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ2を表し、Ｗは＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、ヒドロキシル又はエーテルのような水素結合受容体を表し、Ｅは水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド又はホスホリルを表し、ｘは０又は１を表し、ｘが０の場合にはＷとＶをそれぞれ有する二個の炭素原子は単結合又は二重結合で直接結合し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
【００５５】
ある実施形態では式ＩＩＩの化合物は以下の一以上で特徴付けられる。Ｑは硫黄原子又はＣＨ2を表し、Ｒは水素原子を表し、Ｒ’は置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｒ”は低級アルキルを表し及び／又はＥはＣＯ2Ｍｅ又はＣＯ2Ｅｔを表す。
ＴＲＰＶ３アンタゴニストの追加の典型的実施形態は式ＩＶで表される化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグが挙げられ、
【化１８】
2008540549.tif 000019
【００５６】
ここでＡｒとＡｒ’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、ＣＦ2又はＣＲ2を表し、Ｍはそれぞれ独立して置換又は非置換のメチレン基を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
【００５７】
例えばある実施形態では式ＩＶの化合物は以下の一以上で特徴付けられる。ＡｒとＡｒ’はフェニル又はピリジル環を表し、Ｒは水素原子を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＭはＣＨ2を表す。
【００５８】
本対象発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストとして、急性及び／又は慢性疼痛、触覚過敏性、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経障害（帯状疱疹）、偏頭痛、失禁、熱病、のぼせ、変形性関節症、口腔粘膜炎、癌性疼痛、膀胱炎、クローン病と過敏性腸症候群（ＩＢＳ）関連の疼痛、関節リュウマチ、グリアソン−ゴーパーラン症候群（足灼熱症候群としてより良く知られている）、口腔灼熱症候群（ＢＭＳ）及び咳を含む種々の障害や病状の予防治療の一部として用いることができ、又患者の脱毛促進又は育毛抑制用の脱毛剤として使用できるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
ＴＲＰＶ３アンタゴニストは単独又は他の治療薬との組み合わせで投与できる。例えばＴＲＰＶ３アンタゴニストは、一以上の抗炎症性薬、抗ざ瘡剤、しわ治療薬、瘢痕治療薬、乾癬治療薬、増殖抑制剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、防腐剤、偏頭痛薬、角質溶解薬又は育毛阻害剤と一緒に投与する。
【００６０】
ＴＲＰＶ３アンタゴニストは通常局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、胸骨内経由又は吸入により投与できる。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを局所投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを経口投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを非経口投与する。
【００６１】
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、急性疼痛、慢性疼痛、触感鋭敏症、そう痒鋭敏症の兆候と症状を予防、治療若しくは緩和するためか、又は例えば術後疼痛、癌性疼痛又は神経障害性疼痛のような熱傷治療の一部として投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、偏頭痛の兆候と症状を予防、治療又は緩和するために投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、糖尿病性神経障害、炎症、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経障害（帯状疱疹）、失禁、膀胱失禁、熱病、のぼせ及び咳からなる群から選ばれる障害又は病状の兆候と症状を予防、治療又は緩和するために投与する。
【００６２】
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、変形性関節症の兆候と症状を予防、治療又は緩和するために投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、関節リュウマチの兆候と症状を予防、治療又は緩和するために投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、口腔粘膜炎の兆候と症状を予防、治療又は緩和するために投与する。
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストを、患者の脱毛促進又は育毛抑制のために投与する。
【００６３】
本発明の更なる他様態はＴＲＰＶ３活性化を伴う疾患、障害若しくは病状の徴候を予防、治療又は緩和する薬物製造において、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少するためのＴＲＰＶ３アンタゴニスト、例えばＩＣ50が１マイクロモル以下でＴＲＰＶ３仲介内向き電流を抑制する小分子の使用に関する。
【００６４】
本発明の更なる他様態はＩＣ50が１マイクロモル以下でＴＲＰＶ３内向き仲介電流を抑制する薬剤を含む医薬品製剤と、薬剤がＴＲＰＶ３活性化を伴う疾患、障害若しくは病状の徴候を予防、治療又は緩和するか、又はＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度減少に有効量を与える投薬剤形である薬学的に適用可能な賦形剤又は溶剤に関する。ある好ましい実施形態では、医薬品製剤は患者のＱＴ間隔を延長しない。
【００６５】
ある典型的実施形態では、医薬品製剤はＮａＶ１．２機能、ＴＲＰＶ１機能、ＴＲＰＶ５機能、ＴＲＰＶ６機能、ミトコンドリア単輸送体機能及びＨＥＲＧ機能阻害のＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50でＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する薬剤と、薬剤がＴＲＰＶ３活性化を伴う疾患、障害又は病状を予防、治療又は緩和するか、又は薬剤がＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少するが患者のＱＴ間隔を延長しない有効量を与える投薬剤形である薬剤容認の賦形剤又は溶剤を含む。
【００６６】
他の典型的実施形態では医薬品製剤はＩＣ50が１マイクロモル以下で熱による刺激で誘起されるＴＲＰＶ３仲介電流を抑制する薬剤と、薬剤がＴＲＰＶ３活性化を伴う疾患、障害又は病状を予防、治療又は緩和するか、薬剤がＴＲＰＶ３活性の減少により患者の重症度を減少するが患者のＱＴ間隔を延長しない有効量を与える投薬剤形である薬剤容認の賦形剤又は溶剤を含む。
【００６７】
一つの好ましい製剤は、皮膚又は粘膜でのＴＲＰＶ３活性を減少するための局所用調合物であり、２−ＡＰＢ（２−アミノエチルジフェニルボロン）誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む。
他の好ましい製剤は、（i）高分子性基材と（ii）２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む取り外し可能なパッチ又は包帯である。
【００６８】
更なる他の典型的調合物は、動物被験体の局所塗布用皮膚剥脱用組成物であり、下記を含む組成物である：局所ビヒクル；カルボン酸類、ケト酸類、α−ヒドロキシ酸類、β−ヒドロキシ酸類、レチノイド類、過酸化物類及び有機アルコール類からなる群から選ばれる一以上の皮膚剥脱成分であり、該一以上の該皮膚剥脱剤成分が少なくとも全量の１２重量％で含有され、該被験体の皮膚刺激を誘起し、皮膚の剥離（イクスフォリアント）を起こすことが可能な皮膚剥脱成分；並びに２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤であり、該薬剤が皮膚に塗布したとき鎮痛効果、抗刺激効果及び／又は抗炎症性効果に有効量で提供される薬剤。
【００６９】
更なる他の実施形態は２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤と、経口可能な医薬担体とを含む経口投与用鎮咳組成物であり、シロップ、エリキシル、懸濁物、スプレー、トローチ剤、咀嚼可能なトローチ剤、粉末及び咀嚼可能な錠剤からなる群から選ばれる水性ベース液体状又は口中で溶解する固体形状の組成物である。この鎮咳組成物は、抗ヒスタミン剤類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、ロイコトリエンインヒビター類、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン受容体アゴニスト類、キサンチン誘導体類、α−アドレナリン受容体アゴニスト類、マスト細胞安定化剤類、去痰薬類、ＮＫ１タチキニン受容体アンタゴニスト類、ＮＫ２タチキニン受容体アンタゴニスト類及びＮＫ３タチキニン受容体アンタゴニスト類及びＧＡＢＡBアゴニスト類からなる群から選ばれる、咳、アレルギー又は喘息症状治療用の一以上の追加薬剤を含有できる。
【００７０】
更に他の実施形態は２−ＡＰＢ誘起及び熱誘起両者のＴＲＰＶ３仲介電流を１マイクロモル以下のＩＣ50で抑制する薬剤を含む肺又は鼻デリバリー用エアロゾル医薬組成物を含む定量投薬用エアロゾルディスペンサーがある。例えばこれは定量投与用吸入器、ドライパウダー吸入器又はエアジェット噴霧器でも良い。
更なる他の実施形態は眼投与用の眼軟膏剤又は点眼薬である。この眼用組成は眼擦過傷で生ずる疼痛や術後疼痛を含む眼の痛みの治療や緩和に有効である。
【００７１】
又本発明はある新規化合物とこれら化合物の精製製剤に関する。例えば本発明は式ＶＩＩの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグを提供する。
【化１９】
2008540549.tif 000020
【００７２】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（ＣＲ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（ＣＲ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。ある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表し、及び／又はＲ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2’、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００７３】
ある実施形態では化合物は式ＶＩＩaで表され、
【化２０】
2008540549.tif 000021
【００７４】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。より好ましい実施形態では、各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる。ある実施形態では、各Ｒ2は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、各Ｒ3は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。
【００７５】
ある好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ2’はＣＨ3を表し、Ｒ3は環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する一以上の置換基を表す。
ある実施形態では化合物は式ＶＩＩｂで表され、
【化２１】
2008540549.tif 000022
【００７６】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表す。
例えばＲ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００７７】
ある好ましい実施形態では、Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ2は不在か、又は各Ｒ2は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3は独立に低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＦ3又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在である。
【００７８】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩＩＩ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化２２】
2008540549.tif 000023
【００７９】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、それが結合している環の一以上の置換基を表し、Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール基を表し、ｎは１，２又は３を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【００８０】
ある実施形態ではＡｒ’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す。
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００８１】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩＩＩaで表され、
【化２３】
2008540549.tif 000024
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＩＸの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【００８３】
【化２４】
2008540549.tif 000025
【００８４】
ここでＡは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＩＸaで表される化合物であり
【００８６】
【化２５】
2008540549.tif 000026
【００８７】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2は不在か又は置換基を表し、Ｒ3は不在か又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００８９】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化２６】
2008540549.tif 000027
【００９０】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【００９１】
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００９２】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘaで表される化合物であり
【化２７】
2008540549.tif 000028
【００９３】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
ある実施形態ではＲ1は水素原子であり、Ｒ2とＲ3は不在である。
【００９４】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘｂで表される化合物であり、
【化２８】
2008540549.tif 000029
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００９６】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化２９】
2008540549.tif 000030
【００９７】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【００９８】
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【００９９】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩaで表される化合物であり、
【化３０】
2008540549.tif 000031
【０１００】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表す。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、Ｒ2とＲ3は不在で、Ｒ3bはハロゲン原子である。
【０１０２】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩｂで表される化合物であり
【化３１】
2008540549.tif 000032
【０１０３】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表す。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１０５】
図面の簡単な説明
図１に熱傷モデルを用いた実施実験の略図を示す。
図２に熱傷モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性を示す実験結果を示す。
図３に熱傷モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性が特異的であり、ＴＲＰＶ３インヒビターが無傷足に影響することなしに疼痛を減少することを示す。これはＴＲＰＶ３インヒビターが促進状態で特異的であり、非麻薬性なことを示唆する。
図４にＴＲＰＶ３インヒビターとは対照的に、モルヒネは疼痛を減ずるが麻薬効果があることを示す。モルヒネ処方後、熱逃避潜伏期がベースライン以上に上昇することに注目。
図５に自動化ホルマリンモデルを用いた実施実験の略図を示す。
図６にホルマリンモデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性を示す実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターはホルマリン注入後、第２相（「遅延相」又は「促進相」としても知られる）時の疼痛を減少する。又第１相（「初期相」としても知られる）で減少傾向がある。
【０１０６】
図７に急性炎症性疼痛のカラギーナンモデルを用いた実施実験の略図を示す。
図８にＴＲＰＶ３インヒビターが急性炎症性疼痛のカラギーナンモデルで熱痛覚過敏を減少することを示す実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性はＴＲＰＶ１阻害剤のそれと同等である。
図９に炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）モデルを用いた実施実験の略図を示す。
図１０にＴＲＰＶ３インヒビターがＣＦＡモデルで炎症性疼痛を減少すること示す実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、ジクロフェナク（非ステロイド系抗炎症薬）、更にはＴＲＰＶ１阻害剤と同程度かより優れている。
図１１に各ネズミの応答を示す実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターは、ＣＦＡの疼痛の後、疼痛感受性をベースラインに戻す。
図１２に第二ＴＲＰＶ３インヒビターを用いた実施実験結果を示す。又この第二ＴＲＰＶ３インヒビターはＣＦＡモデルの疼痛を減少する。更にＣＦＡモデルの疼痛減少でのＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、非ステロイド系抗炎症薬のジクロフェナクのそれと同等である。
【０１０７】
図１３ａ、１３ｂに下記の実施例に記載された強力なＴＲＰＶ３インヒビターの血漿レベル測定実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターは懸濁物を（a）静脈内又は（ｂ）経口により投与した。
図１４にＴＲＰＶ３に対する式Ｉの種々の化合物の構造−活性相関関係（ＳＡＲ）を示す。
図１５にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＶの種々の化合物のＳＡＲを示す。
図１６にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩＩの種々の化合物のＳＡＲを示す。
図１７にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩの種々の化合物のＳＡＲを示す。
図１８にＴＲＰＶ３に対する種々の化合物のＳＡＲを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
細胞のホメオスタシスは、中でもイオンフラックスと膜電位制御に関わる制御系総和の結果である。細胞のホメオスタシスは少なくとも一部は、原形質膜を横切る細胞内外へのイオン移動と、細胞内では例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドソームやリソソームを含むエンドサイトーシス小器官膜を含む細胞内小器官膜を横切るイオン移動により達成される。
細胞膜を横切るイオン移動は特定タンパク質により行われる。ＴＲＰチャネルはイオンフラックスと膜電位制御を助けるように働く非選択的陽イオンチャネルの一つの大ファミリーである。ＴＰＲチャネルはＴＲＰＶ（バニロイドレセプター）ファミリーを含む６つのサブファミリーに再分割される。ＴＲＰＶ３はＴＲＰチャネルのＴＲＰＶ種のメンバーである。
【０１０９】
ＴＲＰＶ３のような非選択的陽イオンチャネルは、カルシウムイオンとナトリウムイオンの細胞膜横断フラックスを調節する。ナトリウムとカルシウムフラックスは細胞脱分極をもたらす。これにより電位開口型イオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する確率が増加する。その結果非選択的陽イオンチャネル活性化により電気的興奮性を増加し、電位依存性事象頻度を増加する。電位依存性事象としては、ニューロン活動電位、心筋活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮及び骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
ＴＲＰＶ３は又皮膚で高度に発現される。ケラチノサイト株化細胞はＴＲＰＶ３刺激によりインターロイキン−１を含む炎症メディエーターの放出をもたらす。従って又ＴＲＰＶ３は炎症性刺激物放出で生ずる炎症と疼痛制御で重要な役割を果たす可能性もある（Xu et al.２００６年）。
【０１１１】
ＴＲＰＶ３タンパク質は皮膚細胞（例えばPeier et al.、Science、２９６巻、２０４６−２０４９頁（２００２年）参照）、後根神経節、三叉神経節、脊髄及び脳（例えばXu et al.、Nature４１８巻、１８１−１８５頁（２００２年）；Smith et al.、Nature４１８巻、１８６−１８８頁参照）で発現する温度感受性チャネルである。ここに記載するようにＴＲＰＶ３機能を調節する化合物を確認するためのスクリーニングアッセイに用いられる特定ＴＲＰＶ３としては、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３及びショウジョウバエＴＲＰＶ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。米国特許出願２００４／０００９５３７“出版物５３７”にはヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３及びショウジョウバエＴＲＰＶ３に相当する配列が開示された。例えば該出版物５３７のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ１０６と１０７は、それぞれヒト核酸配列とアミノ酸配列と一致する。出版物５３７のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ１０８と１０９は、それぞれマウス核酸配列とアミノ酸配列に一致する。ショウジョウバエタンパク質は約４９％のタンパク質長さでヒトタンパク質と約２５％同一で４１％相同であり、約４９％のタンパク質長さでマウスタンパク質と約２６％同一で４２％相同である。
【０１１２】
他の典型的ヒトＴＲＰＶ３核酸配列とアミノ酸配列は以下の寄託番号でGenBankに開示されている。ｇi：２１９１２４１２（寄託番号ＡＪ４８７０３５）、ｇi：２１４３５９２３（寄託番号ＡＦ５１４９９８）、ｇi：２２６５１７７５（寄託番号ＡＹ１１８２６８）、ｇi：８５３９７６００（寄託番号ＢＣ１０４８６８）及びｇi：２２６５１７７３（寄託番号ＡＹ１１８２６７）。これらの寄託番号を備えたＴＲＰＶ３配列と開示はその全体を文献としてここに取り入れる。本発明のＴＲＰＶ３の一以上の機能又は活性を抑制する化合物は、ここに提供するいずれのＴＲＰＶ３タンパク質の一以上の機能を抑制する。更に本発明のＴＲＰＶ３の一以上の機能又は活性を抑制する化合物は、０．２ＸＳＳＣ、６５°Ｃの洗浄段階を含むストリンジェントな条件下で、ここに提供のＴＲＰＶ３核酸配列にハイブリッド形成した核酸配列によりコード化したＴＲＰＶ３タンパク質の一以上の機能を抑制する。
【０１１３】
ＴＲＰＶ３は、中でも疼痛の出現に一致するパターンで発現する。ＴＲＰＶ３は痛み感覚性ニューロン（侵害受容器）含有組織で発現する。侵害受容器は力、熱、寒さ、薬物及び炎症に対する応答性を仲介する。更に高レベルのＴＲＰＶ３を発現する皮膚は疼痛で重要な役割を果たす。プロセスの中でもＴＲＰＶ３が疼痛と関係する追加証拠としては、疼痛性刺激に対する異常応答を示すＴＲＰＶ３ノックアウトマウスが挙げられる。更なる証拠として、著しい疼痛を報告した乳ガン患者の皮膚細胞でＴＲＰＶ３発現が増加することが示された（Gopinath et al.、２００５年）。
【０１１４】
従ってＴＲＰＶ３タンパク質機能を調節することにより、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極及び／又は細胞内のカルシウムレベルの調節手段が提供される。ＴＲＰＶ３機能を調節できる化合物は、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節及びカルシウム及び/又はナトリウムホメオスタシス又はジスホメオスタシス関連の疾患、障害又は病状の治療又は予防を含む多くの様態で有用であるが、これらに限定されるものではない。一実施形態ではＴＲＰＶ３機能を調整する化合物は、ＴＲＰＶ３活性の制御又は誤制御により全体又は一部で起こるか悪化する疾患、損傷、障害又は病状の治療に使用できる。一実施形態ではＴＲＰＶ３機能を抑制する化合物は、ＴＲＰＶ３活性の制御又は誤制御により、全体又は一部で、発病するか悪化する疾患、損傷、障害又は病状の治療に使用できる。更に他の実施形態ではＴＲＰＶ３機能を抑制する化合物は疼痛治療に使用できる。
【０１１５】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは、「小分子」、例えば分子量２０００amu以下の有機分子である。代表的ＴＲＰＶ３アンタゴニストとしては式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグが挙げられる。
【０１１６】
【化３２】
2008540549.tif 000033
【０１１７】
ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（Ａｒ１）を表し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ＸはＣＨ2、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、ｎは１であるか、又はＸがＣＨ2の場合はｎは１若しくは２であり、Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環を形成し、又はＵ、ＡｒＩ及びＮが一緒になってＡｒＩのアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
【０１１８】
ある実施形態ではＲは水素原子、Ｗは酸素原子又は硫黄原子、及びＸは酸素原子又は硫黄原子である。
ある実施形態ではＸはＣＨ2である。
【０１１９】
ある好ましい実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｉaの化合物で表されるか、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化３３】
2008540549.tif 000034
【０１２０】
ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基を表し、ＹはＰｈ，ＯＡｒ１，ＳＡｒ１又はＮ（Ｕ）（ＡｒＩ）を表し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’を表し、Ａｒ１は単環か双環のアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｐｈは任意に置換又は非置換の５〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環と任意に縮合する置換又は非置換フェニル環を表し、Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｕは水素原子、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、又はＵ、Ｎ及びＲ’は一緒になって５〜７員の複素環、又はＵ、ＡｒＩ及びＮが一緒になってＡｒＩのアリール又はヘテロアリール環との縮合環を形成し、その結果双環構造を形成し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表す。
【０１２１】
式ＩとＩaの典型的化合物としては
【化３４】
2008540549.tif 000035
が挙げられる。
【０１２２】
式Ｉの他の典型的化合物は図１４に示される、図１４はＴＲＰＶ３に対する式Ｉの種々化合物のＳＡＲを示す。
【０１２３】
式Ｉ及びＩaのある実施形態では、ＹはＮ（Ｕ）（ＡｒＩ）でありこの実施形態ではＹは、例えば
【化３５】
2008540549.tif 000036
【０１２４】
を表し、ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは１、２、又は３を表す。上記の参照化合物のある実施形態では、一以上の以下の条件が当てはまる。
【０１２５】
・Ａｒ’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表し、
・各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノから選ばれ、又はＲ1はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成し、
・各Ｒ2は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１２６】
式Ｉ及びＩaのある好ましい実施形態では、Ｙは
【化３６】
2008540549.tif 000037
【０１２７】
を表し、ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。より好ましくはそれぞれ独立して各Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1ら選び、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１２８】
更なる例では、Ｙは
【化３７】
2008540549.tif 000038
【０１２９】
を表し、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1を表し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。
【０１３０】
式Ｉ及びＩaのある好ましい実施形態では、Ａｒは
【化３８】
2008540549.tif 000039
【０１３１】
を表し、ここでＣｙはアリール又はヘテロアリール環を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又は（ＣＲ2a）を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。
【０１３２】
例えばＣｙはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表し、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選べる。ある好ましい実施形態では、Ａは窒素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。
【０１３３】
更なる例としては、Ａｒは
【化３９】
2008540549.tif 000040
【０１３４】
を表し、ここでＺは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、ＮＲ又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（ＣＲ2a）を表し、Ｒ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。ある好ましい実施形態では、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3は出現で独立に低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１３５】
ある好ましい実施形態では、Ａｒは
【化４０】
2008540549.tif 000041
【０１３６】
を表し、ここでＺは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2、又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（ＣＲ2a）を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ2aは水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子を表す。好ましくはＺは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子を表す。
【０１３７】
式Ｉ及びＩaのある好ましい他の実施形態では、Ａｒは
【化４１】
2008540549.tif 000042
【０１３８】
を表し、ここでＧ’は窒素原子又はＣ（Ｒ5）を表し、Ｒ3は不在か、又はＣｙの一以上の置換基を表し、Ｒ5は水素原子又は置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｃｙはアリール又はヘテロアリール環を表す。ある好ましい実施形態では、Ｃｙはフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールであり得る。ある実施形態では、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ4とＲ5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１３９】
更に他の実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニスト式Ｖの化合物又は、その塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化４２】
2008540549.tif 000043
【０１４０】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ11、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【０１４１】
式Ｖのある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表し、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１４２】
更に例を示すとＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｖaで表され、
【化４３】
2008540549.tif 000044
【０１４３】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。例えばＲ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。ある好ましい実施形態ではＲ1は不在又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲンから選ばれる。より好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は水素原子又はＣＨ3を表し、環系内の窒素原子のオルソ位に位置し、Ｒ3は環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する一以上の置換基を表す。
【０１４４】
更なる他の例ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｖｂで表され、
【化４４】
2008540549.tif 000045
【０１４５】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。例えばＲ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。あるより好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。ある実施形態ではＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在である。
【０１４６】
更に他の実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化４５】
2008540549.tif 000046
【０１４７】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ10、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｒ10は水素原子、低級アルキル又はシアノ基を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
ある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
【０１４８】
ある好ましい実施形態では、化合物は式ＶＩaで表され、
【化４６】
2008540549.tif 000047
【０１４９】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基である。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、又はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる。他の好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ3は環系内の窒素原子のパラ位に位置するメトキシを表し、Ｒ4はシアノ基を表す。
【０１５０】
ある実施形態では化合物は式ＶＩｂで表され、
【化４７】
2008540549.tif 000048
【０１５１】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表す。例えばＲ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2、Ｒ3とＲ4は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子から選ばれ、Ｒ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ4は水素原子、低級アルキル又はシアノ基から選ばれる。
【０１５２】
更なる他の具体的実施形態では、化合物は式ＩＩ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化４８】
2008540549.tif 000049
【０１５３】
ここでＷは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ’はＮＲ12を表し、Ｒ12は水素原子又は低級アルキル基を表し、ＡｒとＡｒ’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。例えばＡｒはフェニル基を表し、Ａｒ’も同様である。
【０１５４】
上式内の化合物例としては
【化４９】
2008540549.tif 000050
が挙げられる。
【０１５５】
図１７はＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩの種々化合物のＳＡＲを示す。
【０１５６】
更なる他の具体的実施形態では、化合物は式ＩＩＩ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化５０】
2008540549.tif 000051
【０１５７】
ここでＡｒは置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ又はＣＨ2を表し、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ’は水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルを表し、Ｒ”はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｖは不在か、又はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ2で表し、Ｗは＝Ｏ、＝Ｓ、アミノ、ヒドロキシル又はエーテルのような水素結合受容体を表し、Ｅは水素原子、置換又は非置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、ハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド又はホスホリルを表し、ｘは０又は１を表し、ｘが０の場合にはＷとＶを有する炭素原子は単結合又は二重結合で直接連結し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
【０１５８】
ある実施形態では式ＩＩＩの化合物は以下の一以上で特徴付けられる。Ｑは硫黄原子又はＣＨ2を表し、Ｒは水素原子を表し、Ｒ’は置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｒ”は低級アルキルを表し、及び／又はＥはＣＯ2Ｍｅ又はＣＯ2Ｅｔを表す。
【０１５９】
式ＩＩＩの典型的化合物としては
【化５１】
2008540549.tif 000052
が挙げられる。
【０１６０】
図１６はＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩＩの種々化合物のＳＡＲを示す。
【０１６１】
更なる他の具体的実施形態では、化合物は式ＩＩＩＡ又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表わされ、
【化５２】
2008540549.tif 000053
【０１６２】
ここでＲはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル、好ましくは水素原子を表し、Ｒ’は置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、好ましくは置換又は非置換アリール、ヘテロアリールを表し、Ｒ”はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル、好ましくはメチルのような低級アルキルを表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｅは水素原子、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、又はハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、又はホスホリル、好ましくはアシル、シアノ又はニトロ置換基、又はカルボン酸、又はそのエステルもしくはアシド誘導体、さらに好ましくはＣＯ2Ｍｅ又はＣＯ2Ｅｔのようなそれらのエステル又はアミド誘導体を表し、Ａｒは置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表す。
【０１６３】
ＴＲＰＶ３アンタゴニストの追加の典型的実施形態としては、式ＩＶで表される化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグが挙げられ、
【化５３】
2008540549.tif 000054
【０１６４】
ここでＡｒとＡｒ’は独立に置換又は非置換アリール又はヘテロアリール環を表し、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、ＣＦ2又はＣＲ2を表し、Ｍはそれぞれ独立して置換又は非置換のメチレン基を表し、該化合物はＩＣ50が１０マイクロモル以下でＴＲＰＶ３を抑制する。
【０１６５】
ある実施形態では式ＩＶの化合物は以下の一以上で特徴付けられる。ＡｒとＡｒ’はフェニル又はピリジル環を表し、Ｒは水素原子を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＭはＣＨ2を表す。
【０１６６】
上式内の化合物例としては
【化５４】
2008540549.tif 000055
が挙げられる。
【０１６７】
図１５はＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＶの種々化合物のＳＡＲを示す。
【０１６８】
出願人がＴＲＰＶ３インヒビターであると観察したＴＲＰＶ３アンタゴニストの追加の典型的実施形態としては、以下の構造物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグが挙げられる。
【０１６９】
【化５５】
2008540549.tif 000056
2008540549.tif 000057
【０１７０】
図１８はＴＲＰＶ３に対する種々化合物のＳＡＲを示す。
【０１７１】
また本発明はある新規化合物とこれら化合物の精製作成に関する。例えば本発明は式ＶＩＩの化合物、又は塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はそれのプロドラッグを提供する。
【化５６】
2008540549.tif 000058
【０１７２】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。ある好ましい実施形態では、Ｘは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表し、及び／又はＲ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2’、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１７３】
ある実施形態では化合物は式ＶＩＩaで表され、
【化５７】
2008540549.tif 000059
【０１７４】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表す。ある好ましい実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。より好ましい実施形態では、各Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる。ある実施形態では、各Ｒ2は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれ、各Ｒ3は不在か、又は独立に低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。
【０１７５】
ある好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2は不在で、Ｒ2’はＣＨ3を表し、Ｒ3は環系内の窒素原子のメタ又はパラ位に位置する一以上の置換基を表す。
【０１７６】
ある実施形態では化合物は式ＶＩＩｂで表され、
【化５８】
2008540549.tif 000060
【０１７７】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ2’は置換基を表す。
例えばＲ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ2’ は低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１７８】
ある好ましい実施形態では、Ｒ1は独立に水素原子、低級アルキル、アルコキシ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニルを形成するＲ1から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ2は不在か、又は各Ｒ2は独立に低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ2’は、低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ3は不在か、又は各Ｒ3は独立に低級アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ニトロ又はハロゲン原子から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は不在である。
【０１７９】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩＩＩの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグで表され、
【化５９】
2008540549.tif 000061
【０１８０】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して、不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ａｒ’はアリール又はヘテロアリール環を表し、ｎは１，２又は３を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ5はＣＨ2、酸素原子、ＮＲ6を表し、Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【０１８１】
ある実施形態ではＡｒ’はフェニル、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、フラン、オキサゾール、テトラゾール、チアヂアゾール、ピリジン、ピリマジン又はトリアゾールを表す。
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１８２】
ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＶＩＩＩaで表され、
【化６０】
2008540549.tif 000062
【０１８３】
ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１８４】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＩＸの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化６１】
2008540549.tif 000063
【０１８５】
ここでＡは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する場合、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【０１８６】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１８７】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＩＸaで表される化合物であり、
【化６２】
2008540549.tif 000064
【０１８８】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2は不在か、又は置換基を表し、Ｒ3は不在か、又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ’が水素原子の場合はＲ”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ’がハロゲン原子の場合はＲ”は水素原子でないと仮定する場合、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【０１８９】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１９０】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化６３】
2008540549.tif 000065
【０１９１】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【０１９２】
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１９３】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘaで表される化合物であり、
【化６４】
2008540549.tif 000066
【０１９４】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
実施形態ではＲ1は水素原子であり、Ｒ2とＲ3は不在である。
【０１９５】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式Ｘｂで表される化合物であり、
【化６５】
2008540549.tif 000067
【０１９６】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０１９７】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩの化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグであり、
【化６６】
2008540549.tif 000068
【０１９８】
ここでＸは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ（ＣＮ）、ＣＦ2又はＣ（ＣＮ）2を表し、Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
ある実施形態ではＸは硫黄原子を表し、Ｄは酸素原子を表す。
【０１９９】
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０２００】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩaで表される化合物であり、
【化６７】
2008540549.tif 000069
【０２０１】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、Ｒ2とＲ3は不在で、Ｒ3bはハロゲン原子である。
【０２０２】
ある実施形態では、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは式ＸＩｂで表される化合物であり、
【化６８】
2008540549.tif 000070
【０２０３】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれが結合している環の一以上の置換基を表し、Ｒ3bは置換基を表す。
ある実施形態では、Ｒ1は水素原子、低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ又はそれが結合している炭素原子と一緒になりカルボニル又はチオカルボニルを形成するＲ1から選ばれ、Ｒ2とＲ3は不在か、又はそれぞれ独立して低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノから選ばれ、Ｒ3bは低級アルキル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ハロゲン原子、ＣＦ3又はシアノ基から選ばれる。
【０２０４】
上式のある実施形態では、置換基としては一以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、自身が更に置換されたそれらの任意基、又はハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボキシレート又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシル、アルコキシ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスフェート又はホスホリルが挙げられる。
【０２０５】
上記構造の任意の化合物はここに開示の任意の疾患治療用の薬物製造に使用できる。更に本発明のＴＲＰＶ３インヒビターはここに開示の任意の疾患治療用の薬物製造に使用できる。ある実施形態では本発明の化合物（例えばインヒビター）は疼痛治療に使用できる。
任意の上記構造の化合物は、生体内又は生体外でのＴＲＰＶ３活性を抑制するために使用でき、且つ／又は生体内又は生体外でのＴＲＰＶ３活性を抑制するための薬物製造に使用できる。更に本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、ＴＲＰＶ３活性を抑制するために使用でき、且つ／又は体内又は体外でのＴＲＰＶ３活性を抑制するための薬物製造に使用できる。
【０２０６】
本発明の様態又は実施形態のいずれでも、本発明の化合物により抑制又は調節できるＴＲＰＶ３の典型的機能は、ＴＲＰＶ３仲介電流（例えば内向き又は外向き第１相及び／又は第２相電流）である。
特定の実施形態で、小分子の使用を選ぶのは、小分子が他のものより一つのＴＲＰアイソフォームに対して、選択性がより高いからであり、一以上のＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４より、例えば１０倍、好ましくは少なくとも１００倍、更に好ましくは１０００倍高い。他の実施形態では差は小さく、例えばＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４よりＴＲＰＶ３を強く抑制し、好ましくは少なくとも２倍、３倍、５倍又は１０倍より強く抑制する。その比較は、例えばＩＣ50値の比較によりできる。
【０２０７】
ある実施形態でＴＲＰＶ３アンタゴニストである化合物は他イオンチャネルでＴＲＰＶ３を選択的にアンタゴナイズするように、例えば化合物がＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧ及び／又はミトコンドリア単輸送体活性の調節より少なくとも一桁以上強く、好ましくは二桁以上、より好ましくは少なくとも三桁以上強くＴＲＰＶ３活性を調節するように選ぶ。その比較は、例えばＩＣ50値の比較によりできる。
【０２０８】
同様に特定の実施形態で小分子使用を選ぶのは、小分子がＴＲＰＶ３の他には一以上の標的に対する顕著な活性がないためである。例えば化合物のＩＣ50は、一以上のＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＶ１、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧ及びミトコンドリア単輸送体の抑制においては、５００ｎＭより上、１μＭより上又は１０μＭより上でさえある。
【０２０９】
ある実施形態で小分子の使用を選ぶのは、小分子がＴＲＰＶ３とＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４の両機能をアンタゴナイズするためである。これらの化合物は両イオンチャネルの機能に選択的にアンタゴナイズするが、ＩＣ50値は同じである必要はない。
上記のある実施形態のいずれでも小分子を選ぶのは、小分子がＴＲＰＶ３の熱誘起活性化を抑制できるためである。ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストはＴＲＰＶ３の熱誘起活性化とＴＲＰＶ３の２−ＡＰＢ誘起活性化を抑制できるためである。ある実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストはＴＲＰＶ３の熱誘起活性化を抑制するが、ＴＲＰＶ３の２−ＡＰＢ誘起活性化を抑制しない。
【０２１０】
上記のある実施形態のいずれでも小分子を選ぶのは、それが１μＭ以下、７００，６００，５００、４００、３００、２００又は１００ｎＭ以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３機能を抑制するためである。他の実施形態で小分子を選ぶのは、それが５０ｎＭ以下、２５、１０又は１ｎＭ以下のＩＣ50でＴＲＰＶ３の機能を抑制するためである。
【０２１１】
上記のある実施形態のいずれでもＴＲＰＶ３機能の抑制速度を基に化合物を選んでも良い。一実施形態では該化合物はＴＲＰＶ３機能を５分以内、好ましくは４、３又は２分以内に抑制する。他の実施形態では該化合物はＴＲＰＶ３機能を１分以内に抑制する。
【０２１２】
上記実施形態のいずれかでＴＲＰＶ３機能の小分子アンタゴニストは、第１相外向き電流、第１相内向き電流、第２二相外向き電流、第２相内向き電流又はこれら電流の一以上の任意の組み合わせを抑制できる。一以上の上記電流を抑制する化合物は同一又は異なるＩＣ50値で抑制できる。上記のいずれかで特定第１相及び／又は第２相電流を抑制する化合物の能力は生体外又は生体内のいずれかで評価できる。生体外又は生体内アッセイで上記電流のいずれかを抑制する化合物は、ＴＲＰＶ３機能を抑制する化合物として特徴づけられる。
【０２１３】
上記のある実施形態のいずれかで、ＴＲＰＶ３機能の抑制は機能、例えばＴＲＰＶ３仲介電流が、該化合物非存在下に比べ或いは無効量の化合物に比べ、有効量の化合物存在下で少なくとも２５％、３０％、４０％又は５０％減少することを意味する。ある他の実施形態ではＴＲＰＶ３機能の抑制は機能、例えばＴＲＰＶ３仲介電流が該化合物非存在下に比べ、有効量の化合物存在下で少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％又は９０％減少することを意味する。更なる他の実施形態では、ＴＲＰＶ３機能の抑制は機能、例えばＴＲＰＶ３仲介電流が、該化合物非存在下に比べ、有効量の化合物存在下で少なくとも９２％、９５％、９７％、９８％、９８％、９９％又は１００％減少することを意味する。
【０２１４】
上記のある実施形態のいずれかでは、ＴＲＰＶ３インヒビターは疼痛治療又は緩和に使用できる。ＴＲＰＶ３インヒビターを用いて治療できる典型的疼痛種としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＲＰＶ３インヒビターで治療できる疼痛は慢性でも急性でも良い。
上記のある実施形態のいずれかでは、ＴＲＰＶ３インヒビターは例えばより少ない副作用で疼痛治療又は緩和に使用できる。例えばＴＲＰＶ３インヒビターは例えばモルヒネの麻薬性効果なしで疼痛治療又は緩和に使用できる。
【０２１５】
上記のある実施形態のいずれかで、ＩＣ50値は、例えばパッチクランプ分析又はカルシウムフラックスの標準的測定を用いて生体外で測定する。化合物のＩＣ50値測定に用いられる典型的生体外法は実施例２と３に記載する。
化合物はＴＲＰＶ３の一部と共有結合又は非共有結合的に結合してＴＲＰＶ３機能を抑制できるが、この理論は本発明を限定するものではない。代わりに化合物は、例えばＲＰＶ３機能に必要なタンパク質又は非タンパク質コファクターと会合して間接的にＴＲＰＶ３機能を抑制できる。当業者には抑制化合物がＴＲＰＶ３又はそのコファクターと可逆的又は不可逆的に会合しても良いことが理解できる。ＴＲＰＶ３又はそのコファクターと可逆的に会合する化合物は、解離後もＴＲＰＶ３機能の抑制を継続できる。
【０２１６】
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは単独でも他の医薬的活性薬剤と組み合わして使用することもできる。この医薬的活性薬剤の例としては、抗炎症剤（例えば非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ホルモン、コルチコステロイドのようなオータコイド）、抗ざ瘡剤（レチノイド）、しわ治療薬、瘢痕治療薬、乾癬治療薬、増殖抑制剤（例えば抗湿疹薬）、抗真菌薬、抗ウイルス薬、防腐剤（例えば抗菌剤）、局所麻酔薬、偏頭痛薬、角質溶解薬又は育毛刺激剤、育毛阻害剤及び皮膚病又は病状治療に用いられる他薬剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。活性薬剤は一以上の分類に属する場合もある。
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは単独でも、又は特定疾患、病状、損傷又は障害に適する他処置、治療又は介入と組み合わした治療レジメンの一部として使用できる。治療レジメンの一部として用いた場合、本発明は一以上の下記治療様式と組み合わしたＴＲＰＶ３インヒビターの使用を意図する：非ＴＲＰＶ３インヒビター医薬品の投与、化学療法、放射線療法、ホメオパシー療法、食餌療法、ストレス管理及び手術。
【０２１７】
単独又は治療レジメンの一部として投与した場合、ある実施形態では本発明は特定原因疾患、損傷、障害又は病状の治療のためにＴＲＰＶ３インヒビターの投与を意図する。追加的或いは代理に、本発明は疾患、損傷、障害又は病状関連の疼痛治療のためにＴＲＰＶ３インヒビターの投与を意図する。更なる他の実施形態では本発明は原因疾患、損傷、障害又は病状に二次的な兆候を治療するためにＴＲＰＶ３インヒビターの投与を意図する。
【０２１８】
定義
“アンタゴニスト”及び“阻害剤”と云う用語は互換的に用い、ＴＲＰＶ３のようなイオンチャネル活性を抑制するような生物活性を減少又は抑制する薬剤を意味する。
治療対象法に関して、例えばＴＲＰＶ３アンタゴニストの“有効量”は所望投薬レジメンの一部として用いた場合、好ましい臨床又は機能結果をもたらす製剤中のアンタゴニスト量を意味する。本発明法で使用のＴＲＰＶ３インヒビターの有効量としては、ＴＲＰＶ３チャネルの一以上の生体外又は生体内機能を減少するに有効なＴＲＰＶ３アンタゴニストが含まれるが、この理論は本発明を限定するものではない。典型的機能としては細胞内カルシウムレベル、膜分極（例えばアンタゴニストは細胞の過分極を促進できる）、第１相外向き電流、第２相外向き電流、第１相内向き電流及び第２相内向き電流が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズする化合物としては、ＴＲＰＶ３活性の生体外又は生体内機能活性をアンタゴナイズする化合物が挙げられる。特定の機能活性が生体外アッセイでのみ容易に観察できる場合、この生体外アッセイでのＴＲＰＶ３機能を抑制する化合物の能力は、この化合物活性に対する妥当な代理的役割を果たす。
【０２１９】
“予防する”と云う用語は技術的に認められ、局所再発（例えば疼痛）のような病状、ガンのような疾患、心不全のような複合性症候群又は任意の他の病状のような病状に関して用いた場合、技術的に良く理解され組成を受け入れていない被験者に比べて被験者の病状の頻度、遅延、発生又は症状の兆候を減少する組成物の投与を含む。従って癌予防としては、例えば非処置対照集団に比べて予防処置を受けた患者集団で検出可能なガン性増殖数の減少、且つ／又は非処置対照集団に対し、例えば統計的及び／又は臨床的有意量の処置集団の検出可能なガン性増殖出現の遅延を含む。感染予防は、例えば非処置対照集団に対して処置集団の感染診断数の減少及び／又は非処置対照集団に対して処置集団の感染兆候発生の遅延を含む。疼痛予防としては、例えば非処置対照集団に対して処置集団の被験者が体験する痛覚の大きさの減少、又は代わりに遅延を含む。
【０２２０】
本発明はプロドラッグ形式の化合物を提供する。“プロドラッグ”と云う用語は、生理的条件下で本発明の治療的活性薬剤に変換される化合物の包含を意図する。プロドラッグ作成の一般的方法は生理的条件下で加水分解し、所望分子を暴露する選択部分を含むことである。他の実施形態では該プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。更にプロドラッグは生体外環境で化学法又は生化学法により本発明の化合物に変換できる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮的パッチリザーバに配置した場合、本発明の化合物に徐々に変換できる。
【０２２１】
“処置する”と云う用語は予防処置及び／又は治療処置を含む。“予防又は治療”処置と云う用語は技術的に認められ、一以上の対象組成の宿主への投与を含む。望まない病状（例えば宿主動物の疾患又は他の望まない状態）の臨床症状前に投与した場合、該処置は予防的であるが（即ち宿主を望まない病状発生から守る）、望まない病状の徴候後に投与した場合、該処置は治療的である（即ち既存の望ましくない病状又はその副作用の減少、緩和又は安定化を意図する）。
【０２２２】
“ＴＲＰＶ３”“ＴＲＰＶ３タンパク質”及び“ＴＲＰＶ３チャネル”と云う用語は、該出願全体で互換的に用いられる。これらの用語はアミノ酸配列、例えばヒトＴＲＰＶ３タンパク質のアミノ酸配列、又は同等なポリペプチド又はその機能的生物活性断片を含むイオンチャネル（例えばポリペプチド）を意味する。ある実施形態では該用語は、例えばここで参照の特許出願のいずれかで示したＴＲＰＶ３アミノ酸配列を含むか、これより成るか又は実質的に構成されるポリペプチドを意味する。ＴＲＰＶ３タンパク質は又オルソログ、例えばマウス、ラット、ウマ又はショウジョウバエＴＲＰＶ３を含んでも良い。
ＴＲＰＶ３はＴＲＰＶ３機能を保持するポリペプチドを含み、（i）ＴＲＰＶ３アミノ酸配列全部又は一部（ii）１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５以上の同類アミノ酸置換類を有するＴＲＰＶ３アミノ酸配列（iii）ＴＲＰＶ３アミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％が同一のアミノ酸配列及び（iv）それらの機能的断片を含む。本発明のポリペプチドは又ヒトＴＲＰＶ３ポリペプチドの同族体、例えばオルソログ及びパラログを含む。ＴＲＰＶ３ポリペプチド及びアミノ酸配列は、例えばここで参照する特許出願のいずれかで示した配列を含む。
【０２２３】
“ＴＲＰＶ３”と云う用語は更に本発明のポリペプチドのコード化核酸、例えばＴＲＰＶ３ポリヌクレオチド配列からなるか、実質的に構成される配列含有の核酸を意味する。本発明の核酸は（i） ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列、（ii） ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％が同一のヌクレオチド配列、（iii）ストリンジェントな条件下でＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列にハイブリッド形成するヌクレオチド配列、（iv）本発明のポリペプチドに機能的に同等なポリペプチドのコード化核酸、（v）ＴＲＰＶ３ポリペプチド配列の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％が相同又は同一のヌクレオチド配列、（vi）本発明のポリペプチド活性を有し、且つＴＲＰＶ３ポリペプチド配列の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上が相同性又は同一性を有するポリペプチドのコード化核酸、（vii）ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列が、対立遺伝子多型のような１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５個以上のヌクレオチド置換、付加又は欠失で異なるヌクレオチド配列、（viii）ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列から誘導され進化的に(evolutionarily)関連する核酸、（ix）本発明の上記及び他核酸の全てに関する遺伝暗号の縮重で生ずる相補体とヌクレオチド配列の全て又は一部を含んでも良い。本発明の核酸は又ＴＲＰＶ３核酸配列のホモログ、例えばオルソログ及びパラログ、及び特定生物体（例えば宿主細胞）発現で最適化されるコドンであった変異体を含む。ＴＲＰＶ３核酸配列は、例えば本明細書で参照した特許出願明細書のいずれかに示した配列を含む。明白に記述していない場合には、当業者にはＴＲＰＶ３が核酸又はタンパク質のいずれを意味するかを容易に評価できる。
【０２２４】
“化合物”及び“薬剤”と云う用語は互換的に本発明の阻害剤／アンタゴニストを意味する。ある実施形態では化合物は、例えば分子量７５００amu、好ましくは５０００amu、より好ましくは２０００、１５００、１０００又は５００amu以下の小有機分子又は無機分子である。一種類の小有機分子又は無機分子は、例えば２、１又は０個のペプチド及び／又は糖類結合含有の非ペプチジルである。ある他の実施形態では該化合物はタンパク質、例えば抗体又はアプタマーである。これら化合物はＴＲＰＶ３機能と結合も抑制もできる。ある他の実施形態では該化合物は核酸、例えばＴＲＰＶ３アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＴＲＰＶ３ＲＮＡ干渉（RNAi）コンストラクトである。これら化合物はＴＲＰＶ３の発現を抑制でき、その結果ＴＲＰＶ３活性を抑制する。阻害剤として作用できる他の典型的化合物としてはリボザイムやペプチド断片が挙げられる。
【０２２５】
“アシルアミノ”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表される部分を意味し、
【化６９】
2008540549.tif 000071
【０２２６】
ここでＲ9は上で定義した通りであり、Ｒ’11は水素原子、アルキル、アルケニル又はー（ＣＨ2）m−Ｒ8を表し、Ｒ8は上に定義した通りである。
【０２２７】
ここで“脂肪族基”と云う用語は、直鎖、分岐鎖又は環状脂肪族炭化水素基を意味し、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のような飽和及び不飽和脂肪族基を含む。
“アルケニル”及び“アルキニル”と云う用語は、上記のアルキルと長さと可能な置換で相似するが、それぞれ一つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
ここで用いた“アルコキシル”又は“アルコキシ”と云う用語は、以下に定義のようにそれらに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を意味する。代表的アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、t−ブトキシ及び類似体が挙げられる。“エーテル”は酸素原子で共有結合した二つの炭化水素である。従ってそのアルキルをエーテルにするアルキル置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、Ｒ8は上に定義した通りの−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ8で表されるようにアルコキシルかそれに類似である。
【０２２８】
“アルキル”と云う用語は直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族ラジカルを意味する。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルはそのバックボーンに３０以下の炭素原子（例えばＣ1−Ｃ30直鎖、Ｃ3−Ｃ30分岐鎖）、より好ましくは２０以下、最も好ましくは１０以下を有する。同様に好ましいシクロアルキルはその環構造で３−１０の炭素原子、より好ましくはその環構造で５、６又は７個の炭素原子を有する。
【０２２９】
更に明細書、実施例及び特許の請求項全体で用いる“アルキル”（又は“低級アルキル”）と云う用語は、“非置換アルキル”と“置換アルキル”の両者を含むことを意図し、後者は炭化水素バックボーンの一以上の炭素原子の水素原子を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルのような）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、チオホルメートのような）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル又は芳香族又は芳香族複素部分が挙げられる。炭化水素鎖の置換部分は適切な場合、それ自身置換出来ることは当業者には理解できる。例えば置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（リン酸塩とホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、シリル基、更にはエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸塩及びエステルを含む）、−ＣＦ3、−ＣＮ及び類似体の置換又は非置換形が挙げられる。典型的置換アルキルは以下に記載する。シクロアルキルは更にアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ及び類似体で置換できる。
【０２３０】
類似の置換をアルケニル基及びアルキニル基に行い、例えばアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルを生成できる。
炭素数を異なるように指定しない限り、ここで用いた“低級アルキル”は上に定義のように、そのバックボーンに１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に“低級アルケニル”と“低級アルキニル”は同様の鎖長を有する。出願全体で好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施形態ではここでアルキルと指定する置換基は低級アルキルである。
【０２３１】
“アルキルチオ”と云う用語は上で定義したようにアルキル基に結合した硫黄ラジカルを有するアルキル基を意味する。好ましい実施形態では“アルキルチオ”部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及びｍとＲ8が上に定義した通りの−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ8の一つで表される。代表的アルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオ及び類似体が挙げられる。
【０２３２】
“アミン”及び“アミノ”と云う用語は技術的に認められ、非置換及び置換アミンの両者、例えば以下の一般式で表される部分を意味し、
【化７０】
2008540549.tif 000072
【０２３３】
ここでＲ9、Ｒ10及びＲ’10はそれぞれは独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ8、又はＲ9とＲ10がそれが結合している窒素原子と一緒に環構造で４〜８原子を有する複素環の完成を表し、Ｒ8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表し、ｍは０又は１〜８範囲の整数を表す。好ましい実施形態では、Ｒ9又はＲ10の一つだけがカルボニル、例えばＲ9、Ｒ10及び窒素原子が一緒にイミドを形成しない。あるこのような実施形態では、Ｒ9及びＲ10のいずれもカルボニルにより窒素原子に結合せず、例えばアミンはアミドでもイミドでもなく、アミンは好ましくは塩基性であり、例えばその共役酸は７より大きいｐＫａを有する。より好ましくい実施形態では、Ｒ9及びＲ10（及び随意にはＲ’10）のそれぞれは独立に水素原子、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8を表す。従ってここで用いた“アルキルアミン”と云う用語は上に定義のように、アミン基に結合する置換又は非置換アルキルを有するアミン基を意味し、即ち少なくともＲ9とＲ10の一つはアルキル基である。
【０２３４】
“アミド”と云う用語はアミノ置換カルボニルとして技術的に認められ、以下の一般式で表される部分を含む。
【化７１】
2008540549.tif 000073
【０２３５】
ここでＲ9とＲ10は上に定義したとおりである。アミドの好ましい実施形態では不安定かもしれないアミドを含まない。
ここで用いた“アラルキル”と云う用語はアリール基（例えば芳香族又は芳香族複素基）置換アルキル基を意味する。
【０２３６】
ここで用いた“アリール”と云う用語は０〜４つのヘテロ原子を含んでも良い５、６及び７員環単環芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及び類似体を含む。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、又“アリール複素環”又は“複素環式芳香族”とも呼ばれる。芳香環は上記の置換基、例えばハロゲン原子、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は芳香族複素部分、−ＣＦ3、−ＣＮ及び類似体で一以上の環位置で置換できる。“アリール”と云う用語は、又二つ以上の炭素原子が二つの隣接環を共有する二つ以上の環状の環（環は“縮合環”と呼ばれる）を有する多環環状系を含み、ここで少なくとも一の環は芳香族であり、例えば環状の他環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであっても良い。
【０２３７】
ここで用いた“炭素環”と云う用語は環の各原子が炭素原子である芳香族環又は非芳香族環を意味する。
【０２３８】
ここで用いた“カルボニル”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表される部分を含む。
【化７２】
2008540549.tif 000074
【０２３９】
ここでＸは結合であるか又は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ11は水素原子、アルキル、アルケニル又はー（ＣＨ2）m−Ｒ8、又は薬学的に適用可能な塩を表し、Ｒ’11は水素原子、アルキル、アルケニル又はー（ＣＨ2）m−Ｒ8を表し、ｍとＲ8は上に定義した通りである。Ｘが酸素原子で且つＲ11又はＲ’11が水素原子でない場合、該式は“エステル”を表す。Ｘが酸素原子で且つＲ11が上に定義したとおりの場合、該部分はここでカルボキシル基を意味し、特にＲ11が水素原子の場合、該式は“カルボン酸”を表す。Ｘが酸素原子で且つＲ’11が水素原子の場合、該式は“ギ酸塩”を表す。通常上式の酸素原子を硫黄原子で置換した場合、該式は“チオカルボニル”を表す。Ｘが硫黄原子で且つＲ11又はＲ’11が水素原子でない場合、該式は“チオエステル”を表す。Ｘが硫黄原子で且つＲ11が水素原子の場合、該式は“チオカルボン酸”を表す。Ｘが硫黄原子で且つＲ’11が水素原子の場合、該式は“チオギ酸塩”を表す。一方Ｘが結合で且つＲ11が水素原子でない場合、上式は“ケトン”基を表す。Ｘが結合で且つＲ11が水素原子の場合、上式は“アルデヒド”基を表す。
【０２４０】
ここで用いた“ヘテロ原子”と云う用語は、炭素原子又は水素原子以外の任意元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンである。
【０２４１】
“ヘテロシクリル”又は“複素環基”と云う用語は、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員環構造、より好ましくは３〜７員環を意味する。複素環は又多環でも良い。ヘテロシクリル基としては、例えばチオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンチン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナンスロリン、フェナジン、フェナルサジニン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、アゼチジノンやピロリジノンのようなラクタム、スルタム、スルトン及び類似体が挙げられる。複素環は上記のような置換基、例えばハロゲン原子、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は芳香族複素部分、−ＣＦ3、−ＣＮ及び類似体で一以上の位置で置換できる。
【０２４２】
ここで用いた“ニトロ”と云う用語は−ＮＯ2を意味し、“ハロゲン原子”と云う用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指定し、“スルフヒドリル”と云う用語は−ＳＨを意味し、“ヒドロキシル”と云う用語は−ＯＨを意味し、“スルホニル”と云う用語は−ＳＯ2−を意味する。
“多環”“多環基”と云う用語は二つ以上の炭素原子が二つの隣接環を共有する二つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を意味し、例えば環は“縮合環”である。非隣接原子で結合した環は“架橋”環と称する。多環の各環は上記のような置換基、例えばハロゲン原子、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は芳香族複素部分、−ＣＦ3、−ＣＮ及び類似体で置換できる。
【０２４３】
ここで用いた“保護基”と云う成句は潜在的反応性官能基を望まない化学変化から保護する一時的置換基を意味する。この保護基の例としては、それぞれカルボン酸のエステル類、アルコールのシリルエーテル類及びアルデヒド及びケトンのアセタール類やケタール類が挙げられる。保護基の化学分野は概説されている（Green, T.W.、Wuts, P.G.M.、「Protective Groups in Organic Synthesis」、２版、Wiley社出版、ニューヨーク、１９９１年）。
【０２４４】
ここで用いた“置換された”と云う用語は有機化合物が許容する置換基全の含有を意図する。広範囲には許容可能置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル、それ自身が更に置換された任意のもの）、更にはハロゲン原子、カルボニル（例えばエステル、カルボキシル又はホルミル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオカルボン酸塩又はチオホルメート）、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホアミド及びホスホリルを含む。具体的置換基としては例えばここで上述したものが挙げられる。許容可能置換基は適切有機化合物に対して一以上でも良く、同一でも異なっても良い。本発明の目的のために窒素原子のようなヘテロ原子は、水素原子置換基及び／又は該ヘテロ原子の原子価を満たすここに記載の有機化合物の許容可能な任意置換基を有しても良い。本発明は有機化合物の許容可能置換基によりどのような形でも制限する意図はない。
【０２４５】
“置換”又は“で置換された”は、この置換が置換原子と置換基の許容原子価に従い、且つ置換が例えば転移、環化、脱離などにより自然に変化しない安定化合物を生ずる暗黙の条件を含むと考える。
【０２４６】
“スルファモイル”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表す部分を含み、
【化７３】
2008540549.tif 000075
Ｒ9とＲ10は上の定義の通りである。
【０２４７】
“サルフェート”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表す部分を含み、
【化７４】
2008540549.tif 000076
Ｒ41は上の定義の通りである。
【０２４８】
“スルホンアミド”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表す部分を含み、
【化７５】
2008540549.tif 000077
Ｒ9とＲ’11は上の定義の通りである。
【０２４９】
“スルホン酸塩”と云う用語は技術的に認められ、以下の一般式で表す部分を含み、
【化７６】
2008540549.tif 000078
Ｒ41は電子対、水素原子、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【０２５０】
ここで用いた“スルホキシド”又は“スルフィニル”と云う用語は、以下の一般式で表す部分を含み、
【化７７】
2008540549.tif 000079
Ｒ44は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアリールからなる一群から選ばれる。
【０２５１】
ここで用いた各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ等の定義は、任意の構造で一回以上起こる場合には、同一構造の違う場所での定義から独立であることを意図する。
トリフリル、トシル、メシル及びノナフリルと云う用語は技術的に認められ、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレートという用語は技術的に認められており、それぞれトリフルオロメタンスルフォネートエステル、ｐ−トルエンスルフォネートエステル、メタンスルフォネートエステル及びノナフルオロブタンスルフォネートエステル官能基と該基含有分子を意味する。
【０２５２】
略称Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓはそれぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。技術的に普通技術の有機化学者が用いる略称のより包括的リストは、Journal of Organic Chemistry各巻の第一巻に現れる。このリストは通常略称の標準リスト（Standard List of Abbreviations）と題した表で与えられる。該リストに含まれる略称と有機化学者の当業者が用いる全略称を文献としてここに取り入れる。
【０２５３】
本発明のある化合物は特定の幾何形又は立体異性形で存在できる。本発明は本発明の範囲内のシス異性体とトランス異性体、Ｒ−鏡像異性体とＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体及びそれらの他混合物を含む全化合物を意図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存在しても良い。この異性体全てと同様にその混合物も本発明に含まれることを意図する。
【０２５４】
実質的に異性体的に純粋な化合物生成法は技術的に周知である。例えば本発明の化合物の特定鏡像異性体を望む場合、不斉合成又はキラル補助基による誘導体化により合成でき、生成ジアステレオマー混合物を分離し、該補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を与えることができる。代わりに分子がアミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸又は塩基とジアステレオマー塩を形成し、次いで技術的に良く知られた分別再結晶又はクロマトグラフィ法で形成ジアステレオマーを分割し、次いで純粋な鏡像異性体を回収することができる。代わりに不斉中心の立体化学を不変のままにするか、又は完全に反転する反応と組み合わして鏡像異性的に純粋な合成中間体を用いて、鏡像異性的に豊富な混合物と鏡像異性的に純粋な化合物を生成できる。特定立体中心を反転するか、又は不変で残すかに関する技法と、立体異性体混合物を分割するための技法は技術的に良く知られており、特定状態のために適切な手法を選ぶことは当業者の能力内である。Furniss et al.編、「Vogel's Encyclopedia of Practical Organic Chemistry」、５版、Longman Scientific and Technical Ltd.社出版、エセックス、１９９１年、８０９−８１６頁、Heller、Acc. Chem. Res.、２３巻、１２８頁（１９９０年）参照。
【０２５５】
上記化合物で意図する相当物は、置換基の一以上の簡単な変化が化合物の有効性に逆効果を起こさすことなしにそれらに対応し、その一般的な物性（例えばＴＲＰＶ３活性の抑制能）が同一である化合物を含む。通常本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び従来の合成法を用いて、例えば以下に記載の一般的反応計画で示す方法、又はその修正により生成できる。これらの反応でそれ自身は周知であるがここには記載しない変形を利用することも又可能である。
【０２５６】
本発明では、Handbook of Chemistry and Physics、６７版、１９８６−８７年、ＣＡＳ版、表紙内側の「元素の周期律表」に従い、化学元素を識別する。又本発明では“炭化水素”と云う用語は、少なくとも一の水素原子と一つの炭素原子を有する可能な化合物全てを含むことを意図する。一般的に、可能な炭化水素は、置換又は非置換の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環及び複素環、芳香族及び非芳香族有機化合物を含むことを意図する。
【０２５７】
本発明の化合物は又、この化合物を構成する一以上の原子で原子同位体を人工的な割合で含有できる。例えば該化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）又は炭素１４（14Ｃ）のような放射性同位体で放射性ラベル付けしても良い。本発明の化合物の同位体変形は放射性であろうとなかろうと本発明の範囲に包含されることを意図する。
結合として用いるか又は結合に垂直であることを示す記号〜〜〜〜は、表示部分が分子残部、固体サポートなどに付着している点を示す。
【０２５８】
本発明のある化合物は非溶媒和型と同様に水和型を含む溶媒和型で存在できる。通常溶媒和型は非溶媒和型と同等であり本発明の範囲に包含される。本発明のある化合物は複数の結晶型又は非晶型で存在できる。通常全ての物理的形状は本発明が意図する使用で同等であり、本発明の範囲内を意図する。
【０２５９】
置換基が在来の化学式で左から右に書いた指定する場合、それらは構造を右から左に書くことで生ずる化学的に同一置換基を等しく含み、例えば−ＣＨ2Ｏ−は又−ＯＣＨ2−と列挙することを意図し、−ＮＨＳ（Ｏ）2−は又−Ｓ（Ｏ）2ＨＮ−を表すことを意図する等。
【０２６０】
“医薬的に容認の塩”と云う用語はここに記載の化合物に見られる特定置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基とで生成する活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の機能性を含む場合、無希釈又は適切な不活性溶媒中でこの化合物の中性形と十分量の所望塩基と接触して塩基付加塩が得られる。薬学的に適用可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ酸塩、マグネシウム塩又は類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の機能性を含む場合、無希釈又は適切な不活性溶媒中でこの化合物の中性形と十分量の所望酸と接触して酸付加塩が得られる。薬学的に適用可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及び類似体のような無機酸から誘起されるもの、更には酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及び類似体のような比較的非毒性の有機酸誘導体の塩が挙げられる。又アルギン酸塩や類似体のようなアミノ酸塩やグルクロン酸、ガラクツロン酸及び類似体のような有機酸塩が含まれる（例えばBerge, et al.、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、１９７７年、６６巻、１−１９頁参照）。本発明のある特定化合物は塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに化合物が変換できる塩基と酸の両官能性を有する。
【０２６１】
該化合物の中性形は好ましくは塩を塩基又は酸と接触し、従来法で親化合物を単離して再生する。該化合物の親型は極性溶媒への溶解度のようなある物性が種々の塩型と異なるが、さもなければこの塩は本発明の目的のための該化合物の親型と同等である。
【０２６２】
医薬品製剤に関して“十分に低い発熱物質活性”と云う用語は、製剤を投与した被験者に副作用（例えば刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、内毒素ショックなど）をもたらす量の発熱物質を含有しない製剤を意味する。例えば該用語は、例えばリポ多糖類（ＬＰＳ）のような内毒素を含まないか、又は実質的に含まない製剤を含むことを意味する。
【０２６３】
ＴＲＰＶ３機能関連の疾患、障害又は病状
疾患、障害又は病状の予防又は治療法の実施形態で、投与薬剤はＴＲＰＶ３タンパク質レベル及び／又は活性を調節する薬剤である。ある実施形態では該化合物はＴＲＰＶ３タンパク質発現及び／又は活性を抑制する。他の実施形態では該化合物はＴＲＰＶ３タンパク質の発現を選択的に抑制する。換言するとある実施形態では、該化合物は一以上の他イオンチャネルの活性に比べＴＲＰＶ３タンパク質の活性を好んで抑制する。
【０２６４】
ここに提供する疾患又は障害の予防又は治療法の特定実施形態では、疾患又は障害は例えば疼痛又は疾患又は障害関連の疼痛のような疼痛又は触覚過敏、例えばガン性疼痛、皮膚疾患や皮膚障害、例えば乾癬、基底細胞癌及び扁平上皮癌、神経変性疾患又は神経変性障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハッチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷又は老化を含む他の損傷で起こる他の脳障害、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症及び免疫系障害）、ガン又は他の増殖性疾患、腎臓病及び肝臓病、糖尿病のような代謝性障害である。追加の疾患と病状としては、術後疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛及び帯状疱疹が挙げられる。
【０２６５】
細胞活性化、遺伝子発現、細胞内輸送及びアポトーシス細胞死を含む多くの細胞課程で、カルシウム制御が果たす重要な役割のため、カルシウムのジスホメオスタシスはこの細胞活性が関わる多くの疾患と障害に関係する。これらの疾患と障害としては、皮膚疾患及び障害、神経と神経変性疾患及び障害、種々の疾患、障害又は病状関連の熱病、失禁、炎症性大腸炎及びクローン病のような炎症性疾患及び障害、慢性咳、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器系疾患及び障害、潰瘍及び酸の逆流のような消化系障害、肥満症及び糖尿病を含む代謝系疾患及び障害、肝臓と腎臓疾患及び障害、ガンを含む悪性腫瘍、老化関連障害及び疼痛及び触覚過敏が挙げられる。
【０２６６】
a. 疼痛と触覚過敏又は疼痛関連の疾患又は障害
ここに提供の組成と方法は疼痛又は疼痛触覚過敏の予防又は治療に関して用いても良い。疼痛又は疼痛触覚過敏は、糖尿病性神経障害、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、火傷、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容疼痛、末梢神経障害性疼痛及び中枢神経内因性疼痛、慢性疼痛、ガン性疼痛及び腫瘍疼痛、脊髄損傷、挫滅外傷と外傷誘起性疼痛、偏頭痛、脳血管痛と血管痛、鎌状赤血球症痛、関節リュウマチ痛、変形性関節炎と関節リュウマチの兆候と症状治療を含む筋骨格性疼痛、歯及びガン関連を含む口腔顔面痛、腰痛又は骨盤痛、外科切開関連痛、炎症性疼痛と非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛と軟組織炎症性疼痛、線維筋痛関連疼痛及び反射性交感神経性ジストロフィを含む種々の疾患、障害又は病状で示されるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物と方法は慢性疼痛と同様に急性疼痛の治療に使用できる。慢性又は急性疼痛は損傷、年齢又は疾患の結果でも良い。
【０２６７】
他のイオンチャネルは疼痛の感知又は伝達に関与する。例えば疼痛信号を感覚球心性神経細胞から中枢神経系に伝えるシナプス伝達でのＮ型カルシウムチャネルの関与が認められている。Ｎ型カルシウムチャネルを特異的にブロックするある天然存在ペプチド神経毒は、炎症神経障害性疼痛モデルを含む広範囲な動物疼痛モデルで極端に強力で有効な鎮痛剤として作用することが示された。入手可能な証拠はＮ型カルシウムチャネルブロッカーは少なくともアヘン剤と同じくらい有効で、多数の典型的アヘン副作用（例えば呼吸障害）を持たず、鎮痛効果は耐性発現の対象ではないことを示唆する。
【０２６８】
５−α還元型神経ステロイドで誘起される強力な末梢鎮痛は、Ｔ型Ｃａ+2チャネルへの効果により一部仲介されることが示された（Pathirathna et al.、"Pain"、２００５年、４月、１１４巻（３号）、４２９−４３頁）。
抗てんかん性で比較的選択的なＴ型カルシウムチャネルブロッカーのエトスクシミドは、通常使用細胞毒性剤のパクリタキセルやビンクリスチンが起こす神経障害性疼痛を逆転するのに非常に有効であることが示された（Flatters、Bennet、Pain、２００４年、５月、１０９巻（１−２号）、１５０−６１頁）。
【０２６９】
電位開口型カルシウムチャネルのアルファ（２）デルタサブユニットタンパク質と相互作用する新規ドラッグのプレガバリンは、糖尿病性神経障害疼痛の有効且つ安全な治療である（Richter et al.、J. Pain、２００５年、４月、６巻（４号）、２５３−６０頁）。）
上記により疼痛感知又は伝達で種々の非ＴＰＲチャネルの関与が示された。具体的には上記により疼痛での種々のカルシウムチャネルの関与が示された。
【０２７０】
ＴＲＰＶ３と同様にＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ４が疼痛関与と一致するパターンで発現される。ＴＲＰＶ３は痛覚感受性ニューロンで発現し、この発現は損傷に続いて上方制御される（Smith et al.、２００２年）。更にＴＲＰＶ３は皮膚で強く発現される。従って疼痛治療法は（i）ＴＲＰＶ３機能のアンタゴニスト、（ii）ＴＲＰＶ３とＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４機能の選択的アンタゴニストの組み合わせ、又は（iii）ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ４機能を抑制する高選択性ＴＰＲ阻害剤の投与が含まれる。
【０２７１】
ＴＲＰＶ３ファミリーメンバー以外に、他のＴＲＰチャネルが疼痛感知及び／又は刺激に関与した。例えばＴＲＰＭ８を含むあるＴＲＰＭチャネルが疼痛感知及び／又は刺激に関与した。従ってある実施形態では本発明法は（i）選択的ＴＲＰＭ３アンタゴニストと選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニストの組み合わせ、（ii）選択的ＴＲＰＶ３アンタゴニスト、選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニスト及び一以上の選択的ＴＲＰＶ１及び／又は選択的ＴＲＰＶ４アンタゴニストの組み合わせ、（iii）ＴＲＰＶ３とＴＲＰＭ８機能をアンタゴナイズするクロスＴＲＰ阻害剤、又は（iv）ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＭ８及び一以上のＴＲＰＶ１とＴＲＰＶ４機能をアンタゴナイズする高選択性阻害剤を投与する疼痛治療が含まれる。
【０２７２】
本発明者は、ＴＲＰＶ３アンタゴニストが疼痛減少をどのように補助するかに関する機構の一つの可能性を提案するが、この理論は本発明を限定するものではない。ＴＲＰＶ３アンタゴニストは細胞の過分極をもたらし得る。これによりニューロン興奮の減少及び／又は活動電位頻度の減少をもたらす。更にＴＲＰＶ３インヒビターは損傷細胞へのカルシウム流入を減じ、時々損傷を伴う遺伝子発現のカルシウム依存変化を防げるかもしれない。しかし作用機構に関わらず入手可能な発現分析、電気生理学及び薬理効果の研究は、疼痛治療に対するＴＲＰＶ３アンタゴニストの使用を支持する。
【０２７３】
これらの知見は、ＴＲＰＶ３ノックアウトマウス分析で生ずる不確かさと論争のために、余り予期されなかった。ＴＲＰＶ３ヌルマウスが温度感知能に欠けるが、疼痛感知能には欠けないと報告された（Moqrich et al.、２００５年、Science、３０７巻、１４６８−１４７２頁）。この知見はＴＲＰＶ３ヌルマウスが正常な熱閾値を有するが、カラギーナン又はＣＦＡに対する応答で温熱性痛覚過敏を発生できないことを示唆する過去の報告と矛盾する（Smith et al.、２００４年、Society for Neuroscience Abstracts）。
【０２７４】
ｂ．皮膚疾患と皮膚障害
皮膚細胞の原形質膜を横切るカルシウム流入は、皮膚表皮で細胞分化が関与する決定的信号要素である（Dotto、Crit. Rev. Oral Biol. Med.、１０巻、４４２−４５７頁、１９９９年）。カルシウム流入経路の制御又は調節、従って皮膚細胞成長の決定的制御点により、皮膚細胞増殖が速すぎ、且つ分化が弱い病状の表皮過形成で特徴づけられる皮膚疾患又は障害を治療又は予防できる。この疾患としては乾癬、基底細胞癌と扁平上皮癌が挙げられる。７００万人のアメリカ人まで影響すると見積もられた乾癬は、軽い又は極端な不快感、二次感染への感受性増加及び患部の外観損傷による心理的影響で患者を苦しめる（Lebwohl、Ali、２００１年、J. Am. Acad. Dermatol.、４５巻、４８７−４９８頁）。皮膚の基底細胞癌（ＢＣＣ）と扁平上皮癌（ＳＣＣ）は、毎年米国でガンと診断される全ての少なくとも三分の一に相当する。百万以上の新患が毎年報告され発生は増加している。比較的非侵攻性で遅延増殖型のガンにも関わらず、ＢＣＣは大きな局所的組織破壊と外観損傷を生ずる。ＳＣＣはより侵攻性であり、それ故より大きな合併症さえもたらす。更に病変の８０％が頭と首で、残りの１５％が肩、背又は胸であるとすると、皮膚のＢＣＣとＳＣＣは発症患者の外観と生活の質に大きな影響がある。
【０２７５】
多くの皮膚障害はかゆみ（そう痒）を伴う。そう痒と疼痛は多くの機構的類似性を分かち合う。両者はＣ線維の活性化に関連し、両者は温度と炎症メディエーターの増加により増強し、両者はアヘンにより鎮められる。神経細胞興奮性、特にＣ線維興奮性の減少により、透析、皮膚炎、妊娠、ツタ漆かぶれ、アレルギー、乾燥肌、化学療法及び湿疹関連のそう痒を緩和できる。
ざ瘡は複雑な病因論の皮膚障害である。他の要因の中でも脂腺からの油分泌がざ瘡発生に寄与する。ＴＲＰＶ３は又脂腺で発現され、他の皮膚細胞での分泌を制御出来ることが示されたので、ＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズすることでざ瘡の兆候と症状を減少できるかもしれない。
【０２７６】
ｃ．神経性と神経変性疾患と障害
神経変性疾患と障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び外傷や老化を含む他の損傷で生ずる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
カルシウム信号関連の機構が、多くの神経変性疾患と脳損傷で起こる障害で変化する。例えばＡＤ患者の線維芽細胞又はＴリンパ球は、対照に比べて常に細胞内貯蔵部からのＣａ+2放出の増加を示した（Ito et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、９１巻、５３４−５３８頁（１９９４年）；Gibson et al.、Biochem. Biophys. ACTA、１３１６巻、７１−７７頁（１９９６年）；Etchenberrigaray et al.、Neurobiology of Disease、５巻、３７−４５頁（１９９８年）。これらでの所見と一致して、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）関連プレセニリン遺伝子（ＰＳ１又はＰＳ２）の突然変異が、内側貯蔵部から放出されるＩｎｓＰ３仲介Ｃａ2+を増加することが示されたGuo et al.、Neuro Report、８巻、３７９−３８３頁（１９９６年）；Leissring et al.、J. Neurochemistry、７２巻、１０６１−１０６８頁（１９９９年）；Leissring et al.、J. Biol. Chem.、２７４巻（４６号）、３２５３５−３２５３８頁（１９９９年）；Leissring et al.、J. Biol. Chem.、１４９巻（４号）、７９３−７９７頁（２０００年）；Leissring et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、９７巻（１５号）、８５９０−８５９３頁（２０００年）。更にＡＤでのアミロイド形成的アミロイドβペプチド産生の増加関連のＰＳ１又はＰＳ２の突然変異が、細胞内カルシウムレベル低下と関連することが報告された（Yoo et al.、Neuron、２７巻（３号）、５６１−５７２頁（２０００年））。
【０２７７】
実験的外傷性脳損傷により、更に神経細胞損傷に寄与する頭のＣａ2+濃度が大きくかく乱し始めることが示された。細胞内Ｃａ2+は多くの異なるイオンチャネルにより上昇できる。更にチャネルブロッカーは急性外傷後期間に投与した場合、神経運動機能障害治療に有益であることが示された（Cheney et al.、J. Neurotrauma、１７巻（１巻）、８３−９１頁（２０００年））。
【０２７８】
ｄ．炎症性疾患と障害
ここに提供した組成と方法は又炎症性疾患治療に関連して有用である。これらの疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リュウマチ、変形性関節症、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症のような神経炎症性疾患及び免疫系障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
炎症性メディエーターによる好中球（ＰＭＮ）活性化は、細胞質カルシウム濃度（「Ｃａ2+」i）増加で一部得られる。特にあるカルシウムチャネル仲介のカルシウム流入は、ＰＭＮ活性化で重要な役割を果たすと考えられる。外傷によりＰＭＮ貯蔵部操作のカルシウム流入が増加し（Hauser et al.、J. Trauma Injury Infection and Critical Care、４８巻（４号）、５９２−５９８頁（２０００年））、貯蔵部操作のカルシウム流入の増強による［Ｃａ2+］iの長期上昇によりケモタキシンと連結する刺激応答を変化し、損傷後のＰＭＮ機能障害に寄与することが示された。そのため、貯蔵部感受性カルシウムチャネルでのＰＭＮ［Ｃａ2+］i調節は、ＰＭＮ仲介の炎症制御に有用であり、損傷、ショック又は敗血後の心臓血管機能を救う可能性がある（Hauser et al.、J. Leukocyte Biology、６９巻（１号）、６３−６８頁（２００１年））。
【０２７９】
末梢神経障害、例えば糖尿病性神経障害は、神経細胞と炎症成分両者が関わる特別な病状である。本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、糖尿病性神経障害を含む末梢神経障害治療に有用であるが、これらに限定されるものではなく、又、この機構的理論は本発明を限定するものではない。末梢神経障害治療（例えば炎症の減少）での使用以外に、対象阻害剤は又末梢神経障害関連の疼痛減少に有用である。
【０２８０】
e．ガンと他の増殖性疾患
ここに提供した組成と方法は又、上記の皮膚癌以外に、リンパ細網起源の悪性腫瘍、膀胱癌、乳ガン、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚癌、肺ガン、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌を含む悪性腫瘍治療に関連して有用であるが、これらに限定されるものではない。細胞内カルシウムレベルがガン細胞の細胞増殖で重要な役割を果たす（Weiss et al.、International Journal of Cancer、９２巻（６号）、８７７−８８２頁（２００１年））。
更にガン又は癌治療関連の疼痛は慢性疼痛の重大な原因である。骨のガン、例えば骨肉腫は異常に痛いと考えられ、進行骨ガン患者には強力で永続的な痛みに耐える鎮静剤が必要である。従って本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは疼痛、例えばガン又は癌治療関連の疼痛治療用の重要な可能性のある治療薬に相当する。
【０２８１】
癌治療は痛いだけでなく健全な組織に有毒でさえある。ある化学療法薬は苦痛な神経障害を起こしうる。従って本発明のＴＲＰＶ３拮抗薬は神経障害を起こす癌治療関連の疼痛及び／又は炎症治療用の重要な可能性のある治療薬に相当する。
プロスタグランジンの主機能は胃粘膜の防御である。この機能に含まれるのは、細胞増殖で決定的役割を果たすヒト胃細胞の細胞内カルシウムレベルの調節である。その結果非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によるプロスタグランジン抑制により、胃細胞へのカルシウム流入を抑制できる（Kokoska et al.、Surgery、St Louis、１２４巻（２号）、４２９−４３７頁（１９９８年））。炎症を最も効果的に軽減するＮＳＡＩＤは又最大の胃腸損傷を起こす（Canadian Family Physician、１９９８年１月、１０１頁）。従って特定細胞形でカルシウムチャネルを独立に調節する能力により、抗炎症治療のこの副作用を軽減するのを助ける。
【０２８２】
ｆ．肝臓疾患と障害
ここに提供した組成と方法は又肝臓疾患と障害治療に関連して有用である。これらの疾患と障害としてはアルコール性肝臓疾患、例えば移植、肝炎、ガン及び肝硬変による肝臓損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
細胞内カルシウムレベルは慢性肝臓疾患（Tao et al.、J. Biol. Chem.、２７４巻（３４号）、２３７６１−２３７６９頁（１９９９年））と同様に低温保存−加温再酸素負荷後の移植損傷に関連する（Elimadi et al.、Am. J. Physiology、２８１巻（３号１部）、Ｇ８０９−Ｇ８１５頁２００１年）。慢性的アルコール消費は細胞内カルシウムレベルの調節により一部肝再生を害することが示された（Zhang et al.、J. Clin. Invet.、９８巻（５号）、１２３７−１２４４頁（１９９６年））。
【０２８３】
ｇ．腎臓疾患と障害
ここに提供した組成と方法は又腎臓疾患と障害治療に関連して有用である。メサンギウム細胞過形成はしばしばこの疾患と障害の重要な特色を持つ。これらの疾患と障害は免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）、膜性増殖性糸球体腎炎又はループス腎炎を含む免疫又は他の損傷機構で起こる。メサンギウム細胞複製抑制での不均衡は又進行性腎不全の発病で重要な役割を果たすように思われる。
【０２８４】
正常な成人腎臓のメサンギウム細胞回転は再生率１％以下と非常に低い。糸球体疾患／腎疾患の主要特性は増殖率増加又はメサンギウム細胞の細胞消失低下によるメサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が、例えば分裂促進により細胞消失なしで誘起されると、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が発生する。データはメサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子が、あるカルシウムチャネルを制御する働きを示す（Ma et al.、J. Am. Soc. of Nephrology、１２巻（１号）、４７−５３頁（２００１年））。細胞内カルシウムレベルの修飾因子はメサンギウム細胞増殖を抑制することで糸球体疾患治療に役立つ。上皮カルシウムチャネルＣａＴ２は又高カルシウム尿症とその結果として起こる腎結石形成に関与する（Peng et al.、J. Biol. Chem.、２７５巻（３６号）、２８１８６−２８１９４頁（２０００年））。
【０２８５】
ｈ．失禁
失禁は男女両者に影響する大きな社会的医学的問題である。失禁には、年齢、妊娠、放射線被曝、手術、損傷及び膀胱、尿道を支える筋肉組織の疾患を含む多くの原因があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の提供する組成物と方法は又失禁治療に関連して有用である。失禁の動物モデルではしばしば自発性活動電位頻度の増加と平滑筋細胞の慢性脱分極に関連する。証拠によると非選択的カチオン電流がこの脱分極をもたらす可能性を示唆する。ＴＲＰＶ３伝令ＲＮＡは膀胱で発現することが知られているので、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは失禁治療に有用である。
【０２８６】
i．温度制御
動脈緊張と弛緩に対するイオンフラックスの影響のため、対象化合物は又体温制御に影響する、例えば熱を下げるために使用できる。更にＴＲＰＶ３チャネルは熱刺激の感知と感覚にあずかる熱感応チャネルであるとすると、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは熱感、温熱感又は高温感覚を調節するのに使用できる。
閉経時に多くの女性はほてりを経験する。ほてりは発汗、不快感及び通常本人環境温度での不均衡な体験で特徴付けられる。ほてりの症状は非常に重症であり得、睡眠や他の日常活動を妨げうる。更に閉経は女性が年を取るにつれ経験する病状だけではない。早発閉経及びそれに付随の症状は、ホルモンの不均衡、ある薬物療法、女性の生殖器系のガン又は他疾患、及び部分又は全子宮摘出により誘起される。従って閉経とその症状は様々な年齢範囲で多数の女性が体験しうる。
【０２８７】
ある実施形態では本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ほてり関連の熱と温度の知覚を減少するために使用できる。本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは単独、又は閉経関連の症状を減ずる治療レジメンの一部として投与できる。一例として本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは単独、又閉経関連症状の重症度を減ずるために用いられるホルモン療法（例えばエステロゲン代償療法）と一緒に投与できる。
【０２８８】
ｊ．高血圧
電位開口型カルシウムチャネルのブロッカーは、元は高血圧治療に開発した薬物療法の一種に属する。このブロッカーは心臓と動脈の筋肉細胞へのカルシウム移動を抑制する。これら筋肉の収縮にはカルシウムが必要なため、このブロッカーは心臓収縮反応の力を減少し且つ動脈筋肉壁を弛緩して血圧を低下する。ＴＲＰＶ３は電位開口型カルシウムチャネルではないが、カルシウムのホメオスタシスと同様に細胞と組織の他イオンの均衡を制御する上でなお役立つ。従って本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは高血圧治療に使用できる。対象化合物の追加使用としては、血管の筋肉壁を弛緩して全体又は一部を寛解できる他の病状が挙げられる。典型的病状としては頭痛と偏頭痛発作が挙げられる。
【０２８９】
ｋ．脱毛
ＴＲＰＶ３ノックアウトマウスは顕著な脱毛表現形を有する。従って本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは脱毛を促進するか、又はさもなければ体毛成長を抑制するために使用できる。一例としてＴＲＰＶ３拮抗薬は体毛消失を促進するか、又はさもなければ体毛成長を抑制するために局所的に皮膚に塗布できる。この実施形態ではＴＲＰＶ３アンタゴニストは体毛消失を促進するか、又はさもなければ体毛成長を抑制するための脱毛剤として作用する。このように用いられる場合ＴＲＰＶ３アンタゴニストは単独、又は追加の脱毛剤と組み合わして使用できる。更に一以上のＴＲＰＶ３アンタゴニストをむだ毛処理やひげそりのような他の脱毛法を補うために使用できる。このようにＴＲＰＶ３アンタゴニストは単独、又は不要な体毛を減らすか除去するための脱毛レジメンの一部として使用できる。典型的な不要体毛として、足、腕、背、上唇、胸、ビキニ領域、脇下及び臀部の毛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２９０】
更に或いは代わりにＴＲＰＶ３アンタゴニストは体毛消失を促進するか、又はさもなければ体毛成長を抑制するために全身に投与できる。
上記のいずれでもＴＲＰＶ３アンタゴニストは不要な体毛を減少又は除去する改良法を提供すると思われる。ＴＲＰＶ３アンタゴニストが疼痛抑制活性であるとすると、その単独使用又は脱毛レジメンの一部としての使用により、現在利用可能なワックスと化学脱毛剤に比べて不快感の少ない体毛除去用改良法が提供される。
【０２９１】
上に概説したように、ＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズする化合物は、多くの疾患、損傷、障害及び病状の治療に使用できる。ある実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターは疼痛治療に使用できる。上に概説したように、ＴＲＰＶ３インヒビターは損傷又は疾患で生じた疼痛と同様に治療の結果体験する疼痛の治療に使用できる。疼痛の典型種としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛が挙げられる。この疼痛は慢性でも急性でも良い。ＴＲＰＶ３インヒビターは一以上の上記種類の疼痛のいずれかの治療にも使用できる。ある実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターは侵害受容性疼痛の治療に使用できる。ある他の実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターは炎症性疼痛の治療に使用できる。ある他の実施形態ではＴＲＰＶ３インヒビターは神経障害性疼痛の治療に使用できる。
【０２９２】
上に概説したようにＴＲＰＶ３インヒビターは、ガン、変形性関節炎、関節リュウマチ、ヘルペス後神経痛、火傷及び上記詳細に記載された症状に関連する疼痛治療に特に有用である。更に例証するために本発明の化合物が使用できる追加の典型的兆候としては、口腔痛、ファブリー病及び線維筋肉痛症候群が挙げられる。
【０２９３】
ファブリー病
手足のはっきりしない痛みの訴えが症状特性である。これらの症状は該疾患の頻発兆候である末梢神経障害を反映するので、肢先端感覚異常と呼ばれる。この疼痛は突発性と慢性の両者である。急性発症は極度の温度、ストレス、感情及び／又は疲労への暴露で誘引される。
【０２９４】
線維筋肉痛
線維筋肉痛（ＦＭＳ；線維筋肉痛症候群）は原因が今なお不明な広範囲の筋骨格系疼痛と疲労障害である。線維筋肉痛は筋肉、靱帯及び腱の疼痛で特徴づけられる。ＦＭＳ患者の大部分は至る所で痛むと云う。該病状は男性より女性に影響が多く、全ての年齢のヒトで起こる。全体ではＦＭＳは人口の３〜６％を苦しめていると推定される。
患者は線維筋肉痛関連の疼痛を奥深い筋肉痛、ずきずきとした痛み、うずき及び刺痛と述べている。疼痛は時々強い灼熱感を含む。疼痛とこりはしばしば朝又は特定筋肉群の反復使用後でより悪くなる。
疼痛以外に異なるレベルの疲労がしばしば線維筋肉痛と関連する。軽い疲労を報告する患者もいれば、該疲労感は耐えきれないとする患者もいる。線維筋肉痛の他の症状は胃腸症状が含まれる。過敏性腸症候群及び便秘、下痢、頻回腹痛、腹部ガス及び吐き気のような過敏性腸症候群（ＩＢＳ）様症状がＦＭＳ患者のおおよそ４０〜７０％で起こる。酸逆流又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）が同様の頻度で起こる。
【０２９５】
ＦＭＳの他の頻回消耗性症状は、偏頭痛及び緊張型の頭痛を含む慢性頭痛である。この頭痛はＦＭＳ患者の約７０％が体験する。更にＦＭＳ患者はしばしば顎関節機能不全（又ＴＭＪとして周知の）を体験する。ＴＭＪは顎、歯及び口に痛みを生じ、頭痛を又悪化する。
ＦＭＳの他の共通症状は、月経前症候群と生理痛、胸痛、朝のこり、認識機能障害又は記憶機能障害、しびれ感とひりひりする感覚、筋攣縮、神経性膀胱、四肢腫脹感、皮膚過敏、乾性眼と口渇き、めまい及び協調運動障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。更に患者はしばしば臭気、大きな騒音及び明るい光に敏感である。
ＦＭＳの原因は未知のままである。しかし該障害の兆候は感染（ウイルス性又は細菌性）、関節リュウマチ、狼瘡及び甲状腺機能低下症と連結している。これらと他の可能な誘引間のつながりははっきりしない。
患者へのＦＭＳの影響は疼痛と疲労レベルに直接相関する。ある患者では正常な仕事又は家族機能を妨げるほど重い疼痛を体験する。現在ＦＭＳための治療はなく、現在の治療は主として睡眠改善（疲労減少のために）と疼痛治療に集中する。本発明の化合物はＦＭＳ関連疼痛の取り扱いを助けるために使用できる可能性がある。この疼痛としては顎、歯及び口での口腔疼痛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。又この疼痛は非口腔骨格筋痛、頭痛による疼痛及び胃腸症状による疼痛を含む。
【０２９６】
口腔疼痛は本発明のＴＲＰＶ３インヒビターを用いて治療できる特別種の疼痛である。“口腔疼痛”と云う用語は口、のど、唇、歯肉、歯、舌又は顎での任意の疼痛を意味する。該用語は疼痛原因に無関係に、且つ口腔疼痛が特定疾患、損傷又は病状の一次又は二次症状のいずれかであるかに無関係に用いられる。
口腔疼痛には、多くの考え得る原因がある。ある実施形態では口腔疼痛は口、顎、歯、歯肉、のど、唇、舌での損傷又は疾患で起こる。ある他の実施形態では口腔疼痛は主として身体の他部分に影響する損傷又は疾患の結果である。更に他の実施形態では口腔疼痛は、口又は身体の他部分での損傷又は疾患を治療するために用いた治療の副作用である。ＴＲＰＶ３インヒビターはその原因に無関係に口腔疼痛治療に有用である。
【０２９７】
全ての疼痛は患者の健康と安らぎに重大な悪影響をもたらす。しかし口腔疼痛は患者の健康と生活の質に特に有害な影響がある。特に口腔疼痛は適切な食事と飲むことを妨げる。従って口腔疼痛を持つ個人は体重減少、栄養失調及び脱水になりやすい。ある場合には口腔疼痛は静脈支援、経鼻胃支援又は他の人工的支援（例えば経管食物摂取及び／又は水分補給）が必要なほど水分補給と栄養摂取を妨げる。更に口腔疼痛は適切な口腔衛生を妨げる。口腔衛生の低さにより口腔疼痛の原因の多く、例えば感染又は膿瘍による口腔疼痛を更に悪化する。
【０２９８】
ある実施形態では口腔疼痛は口中での潰瘍、痛み又は他の損傷で起こる。例えば口腔疼痛は舌、歯肉、唇、のど又は口の他組織での潰瘍、痛み又は他の損傷で起こる。代わりに又は追加に口腔疼痛はのど、舌、歯肉、唇、又は口の他組織での炎症で起こる。炎症は潰瘍又は他の損傷を伴っても良く、炎症は潰瘍又は他の損傷形成前又は不在で起こっても良い。
本発明はここに記載の任意の投与経路でＴＲＰＶ３インヒビターを投与し、口腔疼痛の治療を意図する。ある実施形態では口腔疼痛治療に用いられるＴＲＰＶ３インヒビターを経口的に投与する。口腔疼痛治療に用いられるＴＲＰＶ３インヒビターの経口投与用の好ましい製剤は、うがい薬、ジェル、練り歯磨き又は他のペースト、液体、トローチ剤、綿棒経由又はマウスガード又は歯科器具関連で使用する。製剤と特定の投与法は、口腔疼痛の原因、患者の健康全般と潜在する病状、疼痛の重症度及び該患者が同時に受ける他の薬物療法又は治療に依存する。医療行為者は特定患者に用いられる最適調合物を容易に決定できる。
【０２９９】
以下に提供する病状は口腔疼痛をもたらす広い病因による損傷及び疾患範囲を例示しようとする。本発明は口腔疼痛治療又は予防のために、本発明のＴＲＰＶ３インヒビター投与を意図する。ある実施形態では本発明の化合物は、任意の損傷、疾患又は病状関連の口腔疼痛の治療又は予防を助けるために、例えばジェル、ペースト、マウスウオッシュ又は他の経口製剤として経口投与できる。特定処方とは無関係に本発明は、例えば患部への直接塗布、口全体のすすぎ、綿棒経由、注射器経由、マウスガード又は他の歯科器具による投与を意図する。
これらの病状のいずれでも本発明はＴＲＰＶ３インヒビター単独で、又は特定の損傷又は病状に適切な一以上の他化合物又は治療レジメンと組み合わした投与を意図する。
【０３００】
口腔粘膜炎
口内炎として又周知の口腔粘膜炎は多くの癌治療でよく見られる合併症である。全身化学療法及び／又は局所放射線療法を受けた患者は、しばしば口腔粘膜に極端に痛い潰瘍を発生する。この副作用は頭頚部ガンに苦しむ患者には限らず、むしろ全化学療法患者の約４０％が苦しむ衰弱性副作用である（「Prevention and Treatment of Oral Mucositis in Cancer Patients」、１９９８年、Best Practice、２巻、１−６頁）。
口腔粘膜炎は極端に痛い。更に口腔粘膜炎はガン患者の適切な食事摂取と水分補給を妨げる。化学療法及び／又は放射線療法を受ける患者のすでに損なわれている健康状態の場合、食事摂取と水分補給における更なる障害により患者の健康は大きく損なわれる。更にこれらの潰瘍は感染の危険を増大する。この危険は免疫系障害をもつ患者で特に深刻である。日和見感染が発生する特定の危険のある患者の例は、その治療が一以上のリンパ節の除去を含む患者、骨髄移植又は幹細胞移植に備えて高用量化学療法を以前に受けた患者、及び潜在的免疫抑制障害（例えばエイズウイルス（ＨＩＶ）又は肝炎）を持つ患者である。
【０３０１】
口内炎
アフタ性潰瘍（アフタ）として又周知の口内炎は比較的小さく見えないところにある。しかしこれらはしばしば痛く、持続性で且つ不快である。口内炎は食事と会話を不快にする口内の浅い潰瘍である。これらは舌上、軽口蓋上、頬又は唇内又は歯肉ベースで起こる。口内炎は口の内部軟組織で起こり、接触伝染性ではない点で口唇ヘルペスと異なる。逆に口唇ヘルペスは殆ど常に唇上で始まり、口の軟組織には広がらない。更に口唇ヘルペスはヘルペスウイルス形状で起こり、極度に接触伝染性にする。
【０３０２】
大部分の口内炎の原因は謎のままである。研究者は通常ストレス又は組織損傷により口内炎発疹を起こすと考える。ある症例では軽傷、例えば口内での咬合又は舌触りの粗い食物摂食により口内炎を引き起こす。他の原因としては（i）不完全な免疫系機能、（ii）ビタミンＢ１２、亜鉛、葉酸又は鉄の欠如のような栄養問題、（iii）胃腸管疾患、（iv）食物アレルギー又は（v）月経周期が挙げられる。
口内炎はよく起こるが、その原因は多くの場合不明である。口内炎はいずれの年齢でもおこるが、しばしば１０〜４０歳の間で先ず現れる。口内炎は通常それ自身で解決するが、非常に不快である。
【０３０３】
歯科／歯膿瘍
感染又は腐敗により膿瘍になる。膿瘍は重大な歯科的且つ医学的結果を有する。例えば歯科膿瘍が起こす重い感染により副鼻腔感染症又は全身感染症をもたらす。更に膿瘍により一以上の歯の抽出が必要となる。著しい虫歯によるか、又は原因歯の存在で完全治療するには該感染がひどすぎるため、抽出が必要になる。
最終結果に無関係に歯科膿瘍は極端に痛い。該疼痛が不快なだけでなく、適切な食事摂取と水分補給を妨げる。歯科膿瘍関連の疼痛減少法と組成物は、その管理に大きな利益を与えるであろう。
【０３０４】
逆流性食道炎
下部食道括約筋（ＬＥＳ）が適切に閉じず、且つ胃内容物が食道に漏れ帰る場合、逆流性食道炎又はＧＥＲＤが起こる。ＬＥＳは食道と胃間の弁のような働きをする食道底部の筋肉輪である。逆流胃酸が食道内面にふれると、胸又はのどに灼熱感を起こす。これはしばしば胸焼けとして体験する。逆流流体は口の奥でさえ味を感じ、感覚は通常胃酸過多と呼ばれる。
偶発的な胸焼けは珍しく必ずしもＧＥＲＤを暗示しないが、一週間に二回以上起こる胸焼けはＧＥＲＤの兆候であり得る。胸焼けと消化不良の不快感以外に、ＧＥＲＤは他の重要な健康問題をもたらす。例えばのど奥に逆流した酸は、時間と共に口腔疼痛、損傷又は口内、歯肉、舌、のど又は唇の潰瘍をもたらしうる。該損傷は強い疼痛を生じ、食事摂取と水分補給を妨げ、個人は感染し易くする。
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの投与は、ＧＥＲＤで生ずる損傷の口腔疼痛治療に有用である。他の薬剤又は治療介入をＧＥＲＤ管理に使用しながら、ＴＲＰＶ３インヒビターを口腔損傷による不快感管理を助けるように投与する治療レジメンの一部としてＴＲＰＶ３インヒビターを用いても良い。
【０３０５】
歯肉口内炎
歯肉口内炎はウイルス性感染で生ずる口と歯肉上の疼痛が関与する障害である。歯肉口内炎は歯肉と粘膜の炎症と多発性口腔潰瘍で特徴づけられる。該炎症と潰瘍はウイルス性感染、特にヘルペスウイルス（口唇ヘルペス及び急性ヘルペス性口内炎）のような一般的な小児期疾患及びコクサッキーウイルス（手足と口の疾患とヘルパンギナ）を起こすウイルス感染により起こる。これらのウイルスは歯肉組織（歯肉）、頬内側（頬粘膜）又は口の他軟組織上に灰色がかるか、又は黄色がかった底部とやや赤みがかった縁を持つ浅い潰瘍を生ずる。この病状はいずれの年齢の患者で起こりうるが、特に子供でよく起こる。
これらウイルスが起こす口腔潰瘍は非常に痛い。該潰瘍はしばしば発熱を伴う。該病状全体が消散するのに数週間かかる。歯肉口内炎の容認された治療は口腔潰瘍で生じた疼痛減少に集中する。これは不快感のために食物や液体を拒否し、その結果特に脱水し易い子供で特に重要である。
【０３０６】
鵞口瘡
鵞口瘡は口粘膜で酵母菌のカンジダアルビカンスで通常起こる真菌感染症である。厳密には鵞口瘡は乳児の口腔での一時的カンジダ感染にしかすぎない。しかし該用語は通常子供と成人の口及び喉での真菌感染症を意味するように用いられる。
カンジダは人口の殆ど半分の口腔に存在する。例えば入れ歯を付ける全ての人は、必ずしもいずれの悪影響に苦しむことなしにカンジダを有する。カンジダの成長が口と喉に通常住む他の微生物以上に好ましくなる口腔化学が変化するまでは、通常カンジダは問題を起こさない。カンジダが成長できるに十分な口腔化学の変化が、抗生物質又は化学療法薬の服用の副作用として起こる。患者健康の全てが又口腔化学に影響しうる。ＨＩＶ感染、糖尿病、栄養失調、年齢及び免疫欠損は、口と喉でのカンジダ異常増殖が可能に十分な口腔化学に移行できる典型的病状である。
【０３０７】
口腔化学での移行以外に入れ歯が良く合わない人ではその口内で粘膜が裂けたままである。これらの裂け目は口と唇でのカンジダ感染の機会を提供する。
鵞口瘡は口内に白色又はクリーム色又は黄色の点を生ずる。これらの点は少し隆起しているこれらの点がすれると出血する。鵞口瘡は非常に不快で口と喉に灼熱感を生ずる。不快さは水分補給と食事摂取を妨げる。更に不快さは歯磨きやフロスのような適切な口腔衛生を妨げる。
鵞口瘡の標準的治療は抗真菌薬の投与である。これらの薬剤は、例えば吸い込めるトローチ、又は嚥下前に口内に保持する経口懸濁物形状で口に直接投与できる。例としてナイスタチン（例えばナイスタン（Nystan）経口懸濁物）、アンフォテリシン（例えばフンギリン（Fungilin）トローチ剤）又はミコナゾール（例えばダクタリン（Dakatrin）経口ジェル）が挙げられる。標準的抗真菌治療以外に本発明の化合物は鵞口瘡関連の疼痛と不快感管理のために投与できる。
【０３０８】
舌炎
舌炎は炎症で生ずる舌異常である。舌で急性又は慢性炎症が存在すると舌炎が起こる。これにより舌が膨潤し、色変化を起こす。舌表面の指様突起（乳頭）が消失し、舌が滑らかに見えるようになる。舌炎は下記を含む多数の原因があるが、これらに限定されるものではない；細菌感染、ウイルス感染（口腔単純ヘルペスを含む）、損傷又は外傷、刺激物への暴露（例えばたばこ、アルコール、熱い料理、スパイス類）、アレルギー反応、ビタミン又はミネラル欠乏（例えば鉄欠乏性貧血、悪性貧血及び他のビタミンＢ欠乏）又は他の疾患又は障害の副作用。
舌炎の症状としては舌の膨潤、痛み及び圧痛が挙げられる。更に舌はしばしば外観が変化し、滑らかで暗赤色になる。膨潤と不快感の結果舌炎はしばしば咀嚼、嚥下及び会話を困難にする。
舌炎の典型的治療は炎症の潜在的原因に依存する。炎症の潜在的原因に有効なように投与できる特別な抗生物質、抗炎症薬又は抗ウイルス薬とは無関係に、本発明の化合物は舌炎関連の疼痛と不快感を減少するために使用できる。舌炎が適切な食事摂取と水分補給を妨げる場合、又は適切な口腔衛生を妨げるか抑制する場合には、舌炎関連疼痛の減少は特に重要である。
【０３０９】
皮膚病
口腔潰瘍は多くの皮膚病のいずれかから生ずる。例えば扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡及び多形性紅斑は口腔潰瘍をもたらす。この口腔潰瘍は本発明の化合物を用いて治療できる著しい疼痛を起こす。
疼痛軽減は治癒促進を助ける。これは口腔潰瘍を発生する天疱瘡と類天疱瘡を持つ患者で特に重要である。これらの患者では免疫が抑制されている結果、口内損傷による日和見感染により罹りやすいからである。
【０３１０】
胃腸疾患
口腔潰瘍は多数の胃腸疾患のいずれかから生ずる。適切な消化、胃酸と他の消化酸の管理と流れ、運動性及び排出を妨げる病状は、口腔潰瘍や他の損傷をもたらす。ある場合には口腔潰瘍は酸類又は一部消化食物の食道への逆流の結果である。他の場合には口腔潰瘍は頻繁な嘔吐で生ずる。更に他の場合には口腔潰瘍はビタミン欠乏、ミネラル欠乏又は胃腸疾患に二次的な他の栄養不足により起こる。更に他の場合には口腔は胃腸疾患を特徴付ける複雑な病因の一部である。
【０３１１】
胃腸疾患から生ずるかその一部として体験する口腔潰瘍は極端に痛い。これらは潜在する胃腸疾患が既に食事に複数の制限を強いている患者の適切な食事摂取と水分補給を損なう。従ってこれら口腔潰瘍関連の不快感と疼痛を削減する方法と組成は、潜在する胃腸病状を持つ患者に大きな利益を提供する。
口腔炎症、損傷又は潰瘍をもたらす典型的胃腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、セリアック病及び疱疹状皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これら病状の一時的症状は食事、ストレス管理及び薬物治療で管理できる。本発明のＴＲＰＶ３インヒビターはこれら胃腸病状が起こす口腔炎症、損傷又は潰瘍の疼痛と不快感管理を助けるために使用できる。
【０３１２】
リュウマチ様疾患
幾つかのリュウマチ様疾患の結果は口腔潰瘍である。例えば狼瘡、ベーチェット症候群、スイート症候群及びライター病は全て口腔潰瘍をもたらし得る。この口腔潰瘍は本発明の化合物を用いて治療できる顕著な口痛を起こす。
【０３１３】
シェーグレン症候群
口渇はシェーグレン症候群関連の共通症状である。口渇は唾液産生の減少により起こる。唾液は口腔と口腔機能の保護と保存に必須の体液である。唾液は大部分が水であるが、又以下の重要な機能に役立つ６０以上の物質を含む。口腔粘膜の保護、潤滑化及び浄化、咀嚼、嚥下及び会話の助け、虫歯に対する歯の保護、細菌、酵母及びウイルスによる口、歯及び喉感染の保護、味覚の支持と円滑化。
唾液の重要な機能を考えると、唾液分泌の低下は多くの問題をもたらす。該病状が何ヶ月又は数年続く場合、患者は嚥下での困難、重症で進行性の虫歯、口腔感染（特に真菌性）又はこれらの組み合わせのような口腔合併症を発生する。該病状の多くはそれ自身で不快感を生じ、又口腔損傷又は潰瘍をもたらす。
口渇を持つ患者の唾液分泌増加を助けるために幾つかの薬物が利用できる。ピロカルピン（サラゲン（登録商標））及びセビメリン（エボザック（登録商標））は口渇症状を減少し唾液分泌を増加する。しかしこれらの薬は虫歯を防止しないし、又口渇症状又は効果関連の口痛を治療しない。
【０３１４】
ビタミン又はミネラル欠乏
ある場合にはビタミン又はミネラル欠乏は口腔潰瘍又は他の口内疼痛をもたらしうる。例えばビタミンＣ欠乏は壊血病特有の口腔損傷をもたらしうる。ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６又はＢ１２欠乏は又口腔損傷をもたらしうる。更に亜鉛、葉酸、鉄、セレン又はカルシウム欠乏は口腔損傷をもたらしうる。
ある実施形態ではビタミン又はミネラル欠乏は口内炎をもたらす誘発因子である。しかしビタミン又はミネラル欠乏は又他のタイプの口腔潰瘍又は損傷をもたらしても良い。損傷の性質に関係なく本発明の化合物は関連疼痛管理を助けるために使用できる。
【０３１５】
アレルギー
アレルギーは時々口内炎及び他の口腔損傷をもたらしうる。アレルギーによる口腔損傷は、個人の口腔組織が原因アレルゲンと接触するとより起こりやすくなる。しかしアレルゲンと口腔組織間の接触は口腔損傷を起こすのに必ずしも必要ではない。口腔損傷をもたらしうる典型的アレルゲンとしては、果物と野菜（例えばイチゴ、レモン、オレンジ、パイナップル、リンゴ、イチジク、トマト）、貝、チョコレート、木の実、乳製品（例えばミルクとチーズ）、シリアル穀物（例えばそば、小麦、カラスムギ、ライ麦、大麦、穀物に見られるグルテンタンパク質）のような食物アレルゲン、添加物（例えば桂皮アルデヒド（香料添加剤）、安息香酸（防腐剤）、練り歯磨き（例えばある人はある練り歯磨きとうがい薬に見られるラウリル硫酸ナトリウムに対し敏感性を有する）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ある人はこの種の薬に反応して、口内炎をもたらす敏感性を有する）が挙げられる。
【０３１６】
他の典型的病状と損傷
上記は炎症、損傷、潰瘍又は口痛の他起源を起こすか、又はもたらす典型的疾患及び病状にしか過ぎない。他の実施形態では口痛は口、顎、唇、歯肉又は歯の損傷による。他の実施形態では口痛は口腔手術、例えばガン、抜歯又は顎リモデリングでの手術による。口腔潰瘍、従って口痛をもたらしうる他の病状は、水疱、帯状ヘルペス、感染性単核球症、梅毒、結核、急性壊死性歯肉炎及び口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。更に免疫不全をもたらす病状は、他の合併症の中でも口腔炎症、損傷又は潰瘍に対する危険に患者をさらす。ＨＩＶ感染、エイズ及び肝炎は全て免疫系を弱め、且つ口腔損傷又は潰瘍をもたらしうる病状である。更に免疫抑制剤を摂取する個人（例えば臓器移植受容者、骨髄受容者、幹細胞受容者、自己免疫疾患をもつ患者）は、痛い口腔損傷発生の危険が増加する。
【０３１７】
本発明は潜在原因とは関係なしに、口痛治療で本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの使用を意図する。ある実施形態では口痛治療用のＴＲＰＶ３インヒビターは、例えばペースト、うがい薬、ジェル又は他の液体製剤として経口的に投与できる。ある実施形態では例えばペースト、うがい薬、ジェル又は他の液体製剤は、綿棒、マウスガード又は他の歯科器具により投与する。ある実施形態では該製剤は局所的に口に塗布するが、内服はしない。例えば飲み込まないうがい薬調合物が使用できる。調合物と投与経路に関係なく本発明は、口腔炎症、損傷又は潰瘍を起こした特定疾患又は病状に適切な治療を又含む全体治療の一部として、対象ＴＲＰＶ３インヒビターの投与を意図する。
【０３１８】
ＴＲＰＶ３インヒビターは上記の損傷、疾患又は病状のいずれかから生じる口痛治療に用いても良い。更に本出願人は対象ＴＲＰＶ３インヒビターが又上述の潜在する疾患と病状自身の治療にも有用であることに気づいた。具体的にはＴＲＰＶ３インヒビターは炎症治療に有用であり、従ってその症状が口又は身体の他部で現れる炎症成分を持つ疾患又は病状が、それ自身対象ＴＲＰＶ３インヒビターで治療しうる。従って本発明はある病状では、ＴＲＰＶ３インヒビター投与の治療効果は（i）疾患又は病状の一以上の症状関連の疼痛の削減と（ii）潜在する症状又は疾患治療の二重を意図し認識する。
【０３１９】
疾患と損傷モデル
ＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズする化合物は前記の損傷、疾患、障害又は病状のいずれの予防と治療に有用であり得る。これら化合物活性の生体外アッセイ以外に、それらの有効性は一以上の動物モデルで容易に試験できる。例としては多くのよく知られた動物モデルが存在する。一以上の適切な動物モデル（例えば特定兆候の観点に適した）が選択できる。
【０３２０】
疼痛は通常慢性疼痛と急性疼痛に分類できる。二種類の該疼痛は継続期間と同様に潜在機構で異なる。慢性疼痛は持続的だけでなく、又現在利用できる鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬及びオピオイド治療では通常良く応答しない。
慢性疼痛の二つの広いサブカテゴリーは神経障害性疼痛とガン疼痛である。Wang（Wang、Advanced Drug Delivery Reviews、５５巻、９４９−９６５頁（２００３年））。神経障害性疼痛は神経系（例えば神経、脊髄、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ））の損傷（例えば疾患、損傷、年齢による）で生じる疼痛を意味する。ガン関連疼痛は腫瘍浸潤、神経圧迫、腫瘍による分泌物又は特定治療投薬計画（例えば放射線照射、化学療法薬、手術）により起こりうる。
【０３２１】
疼痛は、又しばしば機構的に侵害受容性、炎症性又は神経障害性に分類される。侵害受容性疼痛は以下の、例えば温度変化又は極度、酸への暴露、化学試薬への暴露、力への暴露及び圧力への暴露で体験する疼痛である。疼痛刺激を感知すると、インパルスが脊髄後根神経節に送られる。応答は通常反射応答（例えば刺激の取り消し）と情緒反応の組み合わせである。炎症は損傷又は疾患に対する免疫系の応答である。損傷又は疾患に応答してマクロファージ、マスト細胞、好中球及び免疫系の他細胞が動員される。この細胞浸潤はサイトカイン及び他の因子（例えばヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、プロスタグランジン、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、プロトン（Ｈ＋）、神経成長因子、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、エンドセリン、インターロイキン）の放出と共に、発熱、膨潤及び疼痛を起こしうる。炎症疼痛の現行治療としては、シクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ２）阻害剤及びオピオイドが挙げられる。神経障害性疼痛は神経系（例えば神経、脊髄、ＣＮＳ、ＰＮＳ）の損傷（例えば疾患、損傷、年齢による）で生じる疼痛を意味する。神経障害性疼痛の現行治療としては、三環系抗うつ薬、抗けいれん薬、ナトリウムイオンチャネルブロッカー、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及びオピオイドが挙げられる。
【０３２２】
疼痛研究のための動物モデルは多くある。通常動物モデルは任意の一つの疾患又は損傷関連の疼痛より、むしろ前記の疼痛機構の一つをまねる。このモデルにより特定の機構（例えば侵害受容性、炎症性又は神経障害性の）で疼痛を発生する多数の損傷、疾患又は病状のいずれかの治療に、ドラッグ又は治療が有効であるか否かの証拠が提供される。
種々のモデルで損傷、疾患又は病状で生ずる疼痛をシミュレートするための種々の薬剤又は方法が用いられる。（Blackburn-Munro、Trends in Pharmacological Sciences、２５巻、２９９−３０５頁（２００４年））（例えば表１参照）。次いで挑戦動物の行動特性が観察できる。該動物での疼痛を削減できる化合物又は方法は、一つ又は複数の試験化合物又は方法の非存在に対し、それら存在下での挑戦動物の行動特性を観察して容易に試験できる。
【０３２３】
慢性疼痛研究に用いられる代表的行動試験としては、自発性疼痛、異痛及び痛覚過敏が挙げられる。即ち自発性疼痛を評価するために、姿勢、歩行、侵害受容性兆候（例えば足をなめること、過剰な毛づくろい、過剰な探索行動、損傷身体部分の警戒及び自傷）が観察できる。誘発疼痛を観察するためには、熱への暴露（例えば熱傷モデル）を追跡して行動反応が検討できる。
疼痛の典型的動物モデルは、チャン（Chung）モデル、カラギーナン誘起痛覚過敏モデル、完全フロイントアジュバント（CFA）誘起痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデル及びベネット（Bennett）モデルが挙げられる。神経障害性疼痛のチャンモデル（炎症なし）は一以上の脊髄神経の結紮を含むが、これらに限定されるものではない。（Chung et al.、Methods Mol. Med.、９９巻、３５−４５頁（２００４年）；Kim、Chung、Pain、５０巻、３５５−３６３頁（１９９２年））。脊髄神経の結紮により熱痛覚過敏、冷感異痛及び進行中疼痛を含む動物での種々の行動変化を生ずる。ＴＲＰＶ３をアンタゴナイズする化合物を結紮動物に投与して、これらが化合物非存在下で見られる行動変化に比べて、これら結紮誘起の行動変化を減少させるか否かを評価することができる。
【０３２４】
カラギーナン誘起痛覚過敏及び完全フロイントアジュバント（CFA）誘起痛覚過敏は炎症性疼痛のモデルである。（Walker et al.、Journal of Pharmacol. Exp. Ther.、３０４巻、５６−６２頁（２００３年）；McGaraughty、Br. J. Pharmacol、１４０巻、１３８１−１３８８頁（２００３年）；Honore et al.、J. of Pharmacol. Exp. Ther.（２００５年））。ＴＲＰＶ３をアンタゴナイズする化合物をカラギーナン又はＦＣＡ挑戦動物に投与して、これらが化合物非存在下での結果に比べて熱痛覚過敏を減少するか否かを評価できる。更に寒冷及び／又は機械過敏性を減少するためにＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズする化合物の能力は又これらモデルで評価できる。通常カラギーナン誘起痛覚過敏モデルは急性炎症性疼痛をまねると考えられ、ＣＦＡモデルは慢性疼痛と慢性炎症性疼痛をまねると考えられる。
【０３２５】
ベネット（Bennett）モデルでは慢性頭痛をまねるために足の長期虚血を用いる。Xanthos et al.、J. Pain、５巻、Ｓ１頁（２００４）。これにより術後疼痛、複合性局所疼痛症候群及び反射性交感神経性ジストロフィーを含む慢性疼痛用動物モデルが提供される。長期虚血により機械刺激に対する痛覚過敏、冷感過敏、疼痛行動（例えば足のふるえ、なめること及び／又はかばい）及び痛覚過敏を含む動物の行動変化を誘起する。ＴＲＰＶ３をアンタゴナイズする化合物を挑戦動物に投与して、これらが化合物非存在下で見られるものに比べて、これら行動のいずれか又は全てで減少するか否かを評価できる。同様の実験を術後疼痛をまねるのに使用できる熱傷モデルで実施できる。
【０３２６】
神経障害性疼痛の別モデルとして脊髄損傷に基づく中枢性疼痛モデルが挙げられる。慢性疼痛は、例えば重りを脊髄の手術による露出領域に落下して（例えば重り落下モデル）、脊髄損傷を誘起して発生する。脊髄損傷は更に脊髄の圧搾又は圧迫、光化学物質を用いた神経毒の投与、又は脊髄の縦二等分により誘起できる。Wang、（Wang、２００３年）。
【０３２７】
神経障害性疼痛の別モデルとして末梢神経損傷モデルが挙げられる。末梢神経障害と云う用語は種々の疾患、病状及び損傷を包含する。当業者には調査下の特定病状又は疾患に照らして適切なモデルが容易に選択できる。典型的モデルは、神経腫モデル、ベネット（Bennett）モデル、セルツアー（Seltzer）モデル、チャン（Chung）モデル（Ｌ５又はＬ５／Ｌ６のいずれかでの結紮）、座骨低温神経剥離モデル、下部座骨幹切除モデル及び座骨炎症性神経炎モデルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同上。
特定疾患関連の神経障害性疼痛の典型的モデルも又利用できる。糖尿病と帯状疱疹は神経障害性疼痛にしばしば伴われる二つの疾患である。急性帯状疱疹発症に続いてある患者では、ヘルペス後神経痛に苦しみ続け何年も持続する持続性疼痛を体験する。帯状疱疹及び／又はヘルペス後神経痛で起こる神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛モデル（ＰＨＮ）で研究できる。糖尿病性神経障害は糖尿病マウスモデルと同様に、糖尿病性神経障害の化学誘起モデルで研究できる。Wang、（Wang、２００３年）。
【０３２８】
上に概説したようにガン疼痛は多数の原因のいずれかがあり、例えば化学療法又は腫瘍浸潤関連のガン疼痛を調べるための多くの動物モデルがある。毒素関連のガン疼痛の典型的モデルとしては、ビンクリスチン誘起末梢神経障害モデル、タクソール誘起末梢神経障害モデル及びシスプラチン誘起末梢神経障害モデルが挙げられる。Wang、（Wang、２００３年）。腫瘍浸潤で起こるガン疼痛の典型的モデルはガン浸潤疼痛（ＣＩＰ）である。同上。
一次転移性骨癌は極度の痛みと関連する。骨癌の幾つかのモデルが存在し、マウス大腿骨癌疼痛モデル（ＦＢＣ）、マウス踵骨癌疼痛モデル（ＣＢＣ）及びラット頸骨癌モデル（ＴＢＣ）が挙げられる。同上。
【０３２９】
疼痛の別モデルはホルマリンモデルである。カラギーナン又はＣＦＡモデルのように、ホルマリンモデルは刺激物の動物への皮内又は腹腔内注射を含む。ホルムアルデヒドの３７％溶液のホルマリン注射は足皮内注射用の最も良く使用される試薬である（ホルマリン試験）。０．５〜１５パーセントのホルマリン溶液（通常約３．５％）を前足又は後ろ足の背面又は底面に注射すると、注射後約６０分間その強度が増減する二相性疼痛反応を生ずる。典型的な反応は足を上げたり、なめたり、かじったり或いはふるえを含む。これらの反応は侵害受容性と考えられる。該反応の最初の相（「初期相」としても知られる）は３〜５分継続し、恐らく侵害受容器の直接的化学刺激による。これに続いて１０〜１５分間動物は侵害受容を示唆する行動は殆ど示さない。この反応第２相（「後期相」としても知られる）はホルマリン注射後約１５〜２０分で始まり、２０〜４０分継続するが、最初侵害受容性行動数と頻度両者が上昇し、最高点に達し、次いで低下する。これらの侵害受容性行動の強さは、使用ホルマリン濃度に依存する。第２相は感作期間を含み、その間に炎症現象が起こる。ホルマリン注射に対する二相応答性により、該ホルマリンモデルは侵害受容性の急性炎症性疼痛研究用の適切モデルになる。これは、ある意味神経障害性疼痛のモデルでもあるかもしれない。
【０３３０】
慢性疼痛の前記モデルのいずれか以外に、ＴＲＰＶ３機能をアンタゴナイズする化合物は一以上の急性疼痛モデルで試験できる。Valenzano et al.、Neuropharmacology、４８巻、６５８−６７２頁（２００５年）。化合物が慢性疼痛、急性疼痛又は両者のモデルで試験されたか否にかかわらず、これらの研究は通常（これらに限られないが）マウス、ラット又はモルモットで実施する。更に化合物は疼痛の生体外アッセイを提供する種々のセルライン（株化細胞）でも試験できる。Wang、（Wang、２００３年）。
疼痛研究では前記動物モデルに大いに依存する。以下に疼痛研究でのこれらモデルの使用を記載した代表的追加文献を提供する。熱傷モデル（Jones、Sorkin、Brain Res.、８１０巻、９３−９９頁、１９９８年；Nozaki-Taguchi、Yaksh、Neuroscience Lett.、２５４巻、２５−２８頁、１９９８年；Jun、Yaksh、Anesth. Analg、８６巻、３４８−３５４頁、１９９８年）、ホルマリンモデル（Yaksh et al.、J. Appl. Phsiol.、９０巻、２３８６−２４０２頁、２００１年）、カラギーナンモデル（Hargreaves et al.、Pain、３２巻、７７−８８頁、１９８８年）及びＣＦＡモデル（Nagakura et al.、J. Pharmacol. Exp. Ther.、３０６巻、４９０−４９７頁）。
【０３３１】
咳治療でのＴＲＰＶ３アンタゴニストの有効性を試験するために、咳をもつモルモットの無麻酔モデルを用いる実験が容易に実施できる。Tanaka、Maruyama、Journal Pharmacol. Sci.、９３巻、４６５−４７０頁（２００３年）；McLeod et al.、Br. J. Pharmacol、１３２巻、１１７５−１１７８頁（２００１年）。要するに、マウスやラットのような齧歯類と異なり、モルモットは実際に咳をするのでモルモットは咳の有用な動物モデルとして役立つ。更にモルモットの咳は咳をする動物の姿勢、行動及び外観の点で人の咳をまねるように思われる。
咳を誘起するために無麻酔モルモットをクエン酸又はカプサイチンのような誘発剤に暴露する。動物の反応を咳の回数を数えて測定する。咳抑制剤、例えばＴＲＰＶ３を抑制する化合物の有効性は、該薬剤を投与しクエン酸、カプサイチン又は他の同類咳誘発剤に暴露して引き出した咳の回数減少に対する該薬剤の能力を評価することで測定できる。このようにして咳治療に用いられるＴＲＰＶ３インヒビターを容易に評価確認できる。
【０３３２】
咳の追加的モデルとしては、無意識のモルモットモデルが挙げられる。Rouget et al.、Br. J. Pharmacol、１４１巻、１０７７−１０８３頁（２００４年）。前記モデルのいずれかが咳が可能な他動物での使用に適応できる。咳が可能な典型的追加動物としてはネコとイヌが挙げられる。
【０３３３】
疼痛治療の最適化
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは種々の損傷、疾患、病状及び障害治療に使用できる。ＴＲＰＶ３インヒビターの一つの重要な治療用途は疼痛治療である。疼痛が顕著で時々は衰弱させる徴候となる損傷、病状及び疾患の広範囲の提示で示したように、疼痛治療で用いる改良法と組成は広範囲の患者に大きな利益を与える。この方法と組成は多様な損傷、疾患及び病状に苦しむ患者の介護の質と生活の質改善の可能性を有する。
【０３３４】
ＴＲＰＶ３は疼痛調整のための良い標的である。ＴＰＲＶ３は疼痛刺激伝達に寄与する組織で発現される。更にＴＲＰＶ３発現は例えば損傷に続いて脊髄後根神経節で上方制御される。最後にＴＲＰＶ３ノックアウトマウスは疼痛症候に異常応答を示す。ＴＲＰＶ３のこれらの特性はＴＲＰＶ３が疼痛治療で有用なことを示唆する。
これらの特性の多くはＴＲＰＶ１でも共有され、ＴＲＰＶ１の阻害剤は疼痛治療に開発された。しかしＴＲＰＶ１とＴＲＰＶ３は疼痛治療にる有効な治療法開発が一致する特性を共有するが、ＴＲＰＶ３は疼痛治療用治療化合物に対してより良い標的となる特性を有する。例えばＴＲＰＶ３は反復刺激で感作する。反対にＴＲＰＶ１はアゴニストのカプサイチンによる反復刺激で脱感作する。脊髄後根神経節での発現以外にＴＲＰＶ３は皮膚で発現される。多くのタイプの疼痛での皮膚の大きな関与を考えると、この発現様式は皮膚関与の疼痛でＴＲＰＶ３インヒビターが有効性な可能性を示唆する。
【０３３５】
疼痛治療の重要な課題は、多くの鎮痛剤で体験する副作用を減少しながら如何に疼痛を管理するかである。例えば多くのアヘン剤と他の麻薬は疼痛を効果的に減ずるが、患者はこれらの薬物を取っている間、しばしば自動車運転、勤務又は集中ができない。従ってモルヒネ又はジラウジンのようなアヘン剤は、短期使用又は入院中の使用には適するが、長期使用には最善ではない。更にアヘン剤と他の麻薬は習慣性であり、通常患者はこれらドラッグに対し耐性が発生する。オピオイドと他麻薬のこの特性によりこれらは疼痛管理では第１の選択とはならない。
本発明は生体外と生体内使用用のＴＲＰＶ３インヒビターを提供する。本発明は又ＴＲＶ３活性を抑制する特定種の化合物を含む組成と医薬品組成を提供する。ある実施形態では対象ＴＲＰＶ３インヒビターは選択性がある。換言するとある実施形態では該化合物は、他のイオンチャネル活性を超えて優先的にＴＲＰＶ３活性を抑制する。ある実施形態では該化合物はＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４及び／又はＴＲＰＭ８活性を超えて優先的にＴＲＰＶ３活性を抑制する。ある他の実施形態では該化合物は、疼痛に関与する一以上の他ＴＲＰと交叉反応するように選択する。例えばある実施形態では該化合物はＴＲＰＶ３活性を抑制し、又は一以上のＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４及びはＴＲＰＭ８活性を抑制する。
【０３３６】
併用療法
本発明の他様態では一以上の他治療薬がＴＲＰＶ３修飾因子と共に投与する合同療法を提供する。この合同療法は治療の個々成分を同時、連続又は分離投薬を通して得ることができる。
ある実施形態では本発明の化合物は、鎮痛剤と共に投与される。適切な鎮痛剤としては制限なしで、オピオイド類、糖質コルチコステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬、ナフチルアルカノン類、オキシカム類、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸類、プロピオン酸誘導体、サリチル酸塩、フェナメート類、フェナメート誘導体、ピロゾール類及びピロゾール誘導体が挙げられる。この鎮痛化合物の例としては制限なしで、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボファノール、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メファナム酸、プレドニゾロン及びデキサメタゾンが挙げられる。好ましい鎮痛剤は非ステロイド系抗炎症薬とオピオイド類（好ましくはモルヒネ）である。
【０３３７】
ある実施形態では本発明の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬と合同で投与される。適切な非ステロイド系抗炎症化合物としては制限なしで、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メファナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコクシブ及びロフェコキシブが挙げられる。
【０３３８】
ある実施形態では本発明の化合物は、抗ウイルス薬と共に投与される。適切な抗ウイルス薬としては、アマンタジン、アシクロビル、シドホビル、デスシクロビル、デオキシアシクロビル、ファムシクロビル、ホスカメット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アジドウリジン、アナスマイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオキシウシジン、クロロビニルデオキシウシジン、シタラビン、ディダノシン、デオキシノジリマイシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌクレオシド、エドクスジン、エビロキシム、フィアシタビン、ホスカメット、フィアルウリジン、フルオロチミジン、フロクスウリジン、ハイペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチン酸塩、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタービジン、サルグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリブロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザルシタビン、３−アジド−３−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ddA）、２’，３’−ジデオシグアノシン（ddG）、２’，３’−ジデオシシチジン（ddC）、２’，３’−ジデオシチミジン（ddT）、２’，３’−ジデオシジデオキシチミジン（d4T）、２’−デオキシ−３’−チアシトシン（3TC又はライビブジム）、２’，３’−ジデオシ−２’−フルオロアデノシン、２’，３’−ジデオシ−２’−フルオロイノシン、２’，３’−ジデオシ−２’−フルオロチミジン、２’，３’−ジデオシ−２’−フルオロシトシン、２’，３’−ジデオシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロチミジン（Fd4T）、２’，３’−ジデオシ−２’−ベータフルオロアデノシン（F-ddA）、２’，３’−ジデオシ−２’−ベータフルオロイノシン（F-ddI）、２’，３’−ジデオシ−２’−ベータフルオロシトシン（F-ddC）、三ナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、３’−アジド−３’−チミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ddI）及びイドクスウリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
ある実施形態では本発明の化合物は、抗菌剤と合同で投与される。適切な抗菌剤としては、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、アミカシン、硫酸アミカシン、アモグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アミサミシンス(amsamycins)、バシトラシン、ベータラクタム、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフラジン、セファログリシン、キロムフェニコルス(chilomphenicols)、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、クロロキシン、クロルキナドール、クロルテトラサイクリン、塩酸クロロテトラサイクリン、シプロフロキサシン、サークリン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロスサシリン(diclosxacillin)、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタンブトール、塩酸エタンブトール、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンステアレート、ファルネソール、フロキサシリン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、ギセオフルビン(giseofulvin)、ハロプロジン、ハロキノール(haloquinol)、ヘキサクロロフェン、イミノサイクリン(iminocylcline)、ヨードクロルヒドロキシキン、カナマイシン、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、リネオマイシン、塩酸リネオマイシン、マクロライド、メクロサイクリン、メタサイクリン、塩酸メタサイクリン、メテニン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メチシリン、メトニダゾール(metonidazole)、ミコナゾール、塩酸ミコナゾール、ミノサイクリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、ネチミシン(netimicin)、硫酸ネチリミシン、ニトロフラゾン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オクトピロックス(octopirox)、オレアンドマイシン、オルセファロスポリン(orcephalosporins)、オキサシリン、オキシテアクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、パラクロロメタキシレノール(parachlorometa xylenol)、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、塩酸ペンタミジン、フェネチシリン、ポリミキシン、キノロン類、硫酸ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフテート、トリクロサン、トリファムピン(trifampin)、リファマイシン、ロリテテトラサイクリン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン類、テトラサイクリン、トブラマイシン、硫酸トブラマイシン、トリクロカルバン、トリクロサン、トリメトプリムフルファメトキサゾール、チロシン、バンコマイシン及びイロシリシン(yrothricin)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４０】
ある実施形態では本発明の化合物は、鎮咳剤、うっ血除去薬又は去痰薬と合同で投与される。
例えばＴＲＰＶ３インヒビターを用いてレチノイドの疼痛及び／又は炎症性の影響を減ずる対象ＴＲＰＶ３インヒビターと共に投与できるレチノイド類の例としては、レチノイン酸（シスとトランス両者）、レチノール、アダパレン、ビタミンＡ及びタザロテンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。レチノイド類はざ瘡、乾癬、酒さ、しわ及びメラノーマ及び日光角化症のような皮膚癌及び癌前駆体治療に有用である。
【０３４１】
同様に本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは角質溶解薬と一緒に使用でき、過酸化ベンゾイル、アルファヒドロキシ酸類、フルーツ酸類、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸、トリクロロ酢酸、乳酸及びピロクトンが挙げられる。
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは又脱毛剤（脱毛）と共に投与できる。
【０３４２】
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは抗ざ瘡剤、抗湿疹薬及び乾癬治療薬と共に使用できる。ざ瘡治療に特に有用な化合物としては、アゼライン酸（抗ざ瘡性を有する脂肪族二価酸）、アントラリン（抗真菌性と抗乾癬性を有するジフェノール化合物）、マソプロコール（抗酸化性を有するテトラフェノル化合物のノルジヒドログアヤレト酸で、又日光角化症治療に有用）、及びその類似体（アウストロベイリーナン(austrobailignan)６、オキソアウストロベイリーナン６、４’−メチル−７，７’−ジオキソアウストロベイリーナン６、マセリーナン(macelignan)、ジメチルジヒドログアイアレチン酸、３，３’，４−トリヒドロキシ−４’−メトキシリグナン、サウルレニン(Saururenin)、４−ヒドロキシ−３，３’，４−トリメトキシリグナン及びイソアンブリーナン(isoanwulignan)のような）が挙げられる。抗湿疹薬としてはピメクロリムス及びタクロリムスが挙げられる。本発明で使用に適する乾癬治療薬としては、レチノイド類（レチノイン酸の異性体及び誘導体、更にはレチノイン酸、アシトレチン、１３−シス−レチノイン酸（イソトレチノイン）、９−シス−レチノイン酸、レチノイン酸トコフェロール（レチノイン酸（トランス又はシス）のトコフェロールエステル）、エトレチナート、モトレチニド、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、１−（１３−シスーレチノイルオキシ）−３−デカノイルオキシ−２−プロパノン、１，３−ビス（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、２−（１３−シス−レチノイルオキシ）アセトフェノン、１３−シス−レチノイルオキシメチル−２，２−ジメチルプロパノエート、２−（１３−シス−レチノイルオキシ）−ｎ−メチルアセトアミド、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−プロパノン、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２，３−ジオレイルプロパノン、スクシニミジル−１３−シス−レチノイン酸、アダパレン及びタザロテンのようなレチノイン酸受容体と結合する他の化合物を含む）、サルチル酸（モノアンモニウム塩）、アントラリン、６−アザウリジン、ビタミンＤ誘導体（限定するものではないがロカルトロール（Rocartrol）（ロッシュラボラトリー社製）、ＥＢ１０８９（２４α、２６α、２７α−トリホモ−２２，２４−ジエン−１α、２５（ＯＨ）2−Ｄ3）、ＫＨ１０６０（２０−エピ−２２−オキサ−２４α、２６α、２７α−トリホモ−１α、２５（ＯＨ）2−Ｄ3）、ＭＣ１２８８、ＧＳ１５５８、ＣＢ１０９３、１，２５−（ＯＨ）2−１６−エン−Ｄ3、１，２５−（ＯＨ）2−１６−エン−２３−イン−Ｄ3）及び２５−（ＯＨ）2−１６−エン−２３−イン−Ｄ3）、２２−オキサカルシトリオール、１α−（ＯＨ）Ｄ5（イリノイ大学製）（University of Illinois）、ＺＫ１６１４２２及びＺＫ１５７２０２（Institute of Medical Chemistry-Schering AG製）、アルファアルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール（カルシポトリエン）、マキサカルシトリオール、コレカルシフェロール、ドキセルカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ファレカルシトリオール、レキサカルトール、マキサカルシトール、パリカルシトール、セカルシフェロール、セオカルシトール、タカルシトール、カルシポトリ���ン、カルシトリオール及び米国特許５，９９４，３３２に開示の類似体、ピロガロール及びタカルシトールが挙げられる。
【０３４３】
対象ＴＲＰＶ３インヒビターはビタミンＡ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、７−デヒドロコレステロール（ビタミンＤ）、ビタミンＫ、アルファリポ酸、脂質可溶抗酸化剤及び類似体を含むビタミン類とその誘導体と共に投与できる。
対象ＴＲＰＶ３インヒビターは又アラントインやエスクリンのような皮膚保護薬と共に使用できる。
ある実施形態では本発明の二つ以上の化合物を共同で投与する。本発明の二つ以上の化合物を合同で投与する場合、その二つ以上の化合物は類似の選択性プロフィルと機能活性を有するか、又は二つ以上の化合物は異なる選択性プロフィルと機能活性を有しても良い。一例として二つ以上の化合物は両者ともＴＲＰＶ３機能のアンタゴナイズが、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６（例えば二つ以上の化合物は類似の選択性プロフィルを有する）の約１０倍、１００倍又は１０００倍選択性を有し、更に類似のＩＣ50でＴＲＰＶ３機能（例えば類似の機能活性）を抑制しても良い。代わりに二つ以上の化合物の一つがＴＲＰＶ３を選択的に抑制するが、二つ以上の化合物の他方はＴＲＰＶ３とＴＲＰＶ１両者を抑制する（例えばこの二つ以上の化合物は異なる選択性プロフィルを有する）。類似又は異なる物性を持つ本発明の二つ以上の化合物の組み合わせの投与を意図する。
【０３４４】
ある実施形態では本発明の化合物は異なるチャネルの機能をアンタゴナイズする一以上の追加化合物と共に投与する。一例として本発明の化合物はＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４をアンタゴナイズする一以上の化合物と共に合同で投与しても良い。ＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４をアンタゴナイズする一つ又は複数の化合物はＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４に対し選択性でも良い（例えばＴＲＰＶ３に比べＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４に１０倍、１００倍又は１０００倍強力に抑制する）。代わりにＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４をアンタゴナイズする一つ又は複数の化合物は他のＴＲＰチャネルと交叉反応しても良い。
【０３４５】
ある他の実施形態では本発明の化合物は特定の損傷、疾患、病状又は障害治療に適切な一以上の追加薬剤又は治療レジメンと共に投与する。
ＴＲＰＶ３インヒビターと一以上の他化合物、薬剤又は治療レジメンを組み合わして投与した場合、本発明は同一経路の投与又は別経路の投与を意図する。
【０３４６】
医薬品組成物
本発明の化合物はそのままで投与することも可能であるが、該化合物を医薬品処方（組成物）として投与するのが好ましい。本発明の化合物はヒト医学又は獣医学で用いるのに便利な方法で投与するために処方できる。ある実施形態では医薬品製剤はそれ自身活性でもプロドラッグ、例えば生理的設定で活性化合物に転換できても良い。
選択投与経路とは無関係に、適切な水和形状で用いる本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬品組成物は、以下に記載のような薬学的に適用可能な投薬剤形で、又は当業者には周知の他の従来法で処方する。
【０３４７】
従って本発明の他様態により一以上の薬学的に適用可能な担体（添加物）及び／又は希釈剤と共に処方した治療的に有効量の一以上の上記化合物を含む薬学的に適用可能な組成物が提供される。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬品組成物は以下の適応を含む固体又は液体形状による投与用に特別に処方できる。（１）経口投与、例えば水薬類（水溶性又は非水溶性溶液又は懸濁液）、錠剤類、巨丸剤類、粉末類、顆粒類、舌、歯、唇、歯肉への塗布用ペースト類、ジェル類、（２）非経口投与、例えば減菌溶液又は懸濁液のような、例えば皮下、筋肉内又は静脈注射、（３）局所塗布、例えばクリーム、軟膏又はスプレーとして皮膚に塗布、（４）膣内又は直腸内、例えば腟坐薬、クリーム又はフォームとして、又は（５）吸入用。しかしある実施形態では対象化合物は単に減菌水に溶解するか懸濁しても良い。ある実施形態では該医薬品製剤は非発熱性、即ち患者体温を上昇しない。
【０３４８】
ここで用いた“治療的有効量”と云う成句は、少なくとも動物の亜集団細胞でＴＲＰＶ３機能を抑制し、その結果処理細胞でのその機能の生物的結果が任意の医学治療に応用できる妥当な損益比で遮蔽して、ある好ましい治療効果を生ずるに有効な本発明の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。
ここで用いた“全身投与”、“全身に投与する”、“末梢投与”及び“末梢で投与する”と云う成句は、化合物、ドラッグ又は他の材料が患者系に入り、次いで代謝及び他の類似プロセスを受けるように中枢神経系への直接投与以外に投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０３４９】
“医薬的に容認”と云う成句はここでは、正常な医学的判断範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題や合併症なしに適切な損益比と釣り合い、ヒト及び動物組織と接触使用に適したこれら化合物、材料、組成物及び／又は投薬剤形を意味するように用いられる。
ここで用いた“薬学的に適用可能な担体”と云う成句は、対象アンタゴニストを一つの臓器又は身体の一部から他の臓器又は身体の一部へ運ぶか、又は輸送することを含む液体又は固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又はカプセル化材のような薬学的に適用可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は該調合物の他成分と適合性があり、患者に有害でないと云う意味で“容認である”必要がある。薬学的に適用可能な担体として働く材料の幾つかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びショ糖のような糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン類、（３）セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース誘導体、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂及び座薬ワックス類のような賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル及び大豆油のような油類、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類、（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルのようなエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤類、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液類及び（２１）医薬品処方で用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【０３５０】
上に設定したように本化合物のある実施形態では、アミノ又はアルキルアミノのような塩基性官能基を含有しても良く、その結果薬学的に適用可能な酸と薬学的に適用可能な塩を形成できる。この点で“薬学的に適用可能な塩”と云う用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は本発明の化合物の最後での単離及び精製時にその場で生成でするか、又は本発明の精製化合物を遊離塩基形で適切な有機又は無機酸と別に反応し、次いで生成塩を単離して生成できる。代表的塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びスルホン酸ラウリル塩及び類似体が挙げられる（例えばベルゲ等（Berge et al.）（１９７７年）、“薬剤塩”（Pharmaceutical Salts）、ジャーナルオブファルマスーティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、６６巻、１−１９頁参照）。
【０３５１】
対象化合物の薬学的に適用可能な塩としては、例えば非毒性有機又は無機酸からの該化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えばこの従来非毒性塩としては、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び類似体のような無機酸から誘導される塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール類、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸及び類似体のような有機酸から生成の塩が挙げられる。
【０３５２】
他の場合本発明の該化合物は一以上の酸性官能基を含有しても良く、その結果薬学的に適用可能な塩基と薬学的に適用可能な塩を形成できる。これらの場合の“薬学的に適用可能な塩”と云う用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は同様に本発明の化合物の最後での単離及び精製時にその場で生成するか、又は精製化合物を遊離酸基形で薬学的に適用可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩のような適切な塩基、アンモニア又は薬学的に適用可能な有機一級、二級又は三級アミンと別に反応し生成できる。代表的アルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアルミニウム及び類似体が挙げられる。又塩基付加塩形成に有用な代表的有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン。エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン及び類似体が挙げられる（例えばBerge et al.、前出、参照）。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのようは湿潤剤、乳化剤及び滑剤、更には着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も又該組成物に存在できる。
【０３５３】
薬学的に適用可能な抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び類似体のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロール及び類似体のような油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸及び類似体のような金属キレート化剤が挙げられる。
【０３５４】
本発明の調合物としては、経口、経鼻、局所（頬と舌下腺を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与が挙げられる。経口調合物としては、嚥下することなしに口内にデリバリー及び維持するもの、更には一部又は以後の使用で飲み込む調合物が挙げられる。該調合物は単位投薬剤形に便利に提供しても良く、製薬技術で良く周知の任意の方法で製剤しても良い。単回投薬剤形で生成する担体材料と組み合わす活性成分量は、治療宿主、投与の特定形態に依存して変わる。単回投薬剤形で生成する担体材料と組み合わす活性成分量は、通常治療効果を生む該化合物量である。この量は通常１００パーセントの内で、活性成分の約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０％、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントである。
【０３５５】
これら調合物又は組成物の製剤法は、本発明の化合物を担体と任意に一以上の副成分を連結する段階を含む。通常該調合物は本発明の化合物を液体担体又は微粉砕固体或いは両者と均一且つ緊密に連結し、必要ならば製品形状に製剤する。
経口投与に適した本発明の調合物はカプセル類、カチェット類、丸薬類、錠剤類、トローチ剤類（香味基剤、通常サッカロースとアカシア又はトラガカントを用いる）、粉末類、顆粒類の形状、又は溶液又は水溶性又は非水溶性液体の懸濁物として、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンとして、エリキシル剤又はシロップとして、トローチ類（ゼラチンとグリセリン、又はサッカロースとアカシアのような不活性基剤を用いて）、及び／又はうがい薬及び類似体でも良く、それぞれは活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は又ボーラス、舐め剤又はペーストとして投与しても良い。
【０３５６】
経口投与用の本発明の固体投薬剤形（カプセル類、丸薬類、糖衣錠類、粉末類、顆粒類及び類似体）では、活性成分はクエン酸ナトリウム、又は第二リン酸カルシウム、及び／又は以下のいずれかのような一以上の薬学的に適用可能な担体と混合される。（１）デンプン類、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトール及び／又はサルチル酸のような注入剤又は増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、サッカロース及び／又はアカシアのような結合剤、（３）グリセリンのような保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩類及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物類のような吸収促進剤、（７）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンのような湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル類、錠剤類及び丸薬類の場合、医薬品組成物は又緩衝剤を含んでも良い。同型の固体組成物も又ラクトース又は乳糖と同様に高分子量ポリエチレングリコール及び類似体のような賦形剤を用いて軟硬質充填ゼラチンカプセルの注入剤として用いても良い。
【０３５７】
錠剤は任意に一以上の副成分と一緒に圧縮又は成型により作成できる。圧縮錠剤類は結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばグリコール酸デンプンナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製剤しても良い。成型錠剤は不活性液体希釈剤で濡らした粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型して作成できる。
糖衣錠類、カプセル類、丸薬類及び顆粒類のような本発明の医薬品組成物の錠剤類又は他の固体投薬剤形は、医薬処方技術で良く知られた腸溶コーティング及び他のコーティングのようなコーティング及び殻で任意に入手するか製剤しても良い。これらは又例えば所望の放出特性を与えるように異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー充填剤、リポソーム及び／又は小球体を用いて、活性成分が徐放又は制御放出するように処方しても良い。これらは又例えば細菌保持フィルターによる濾過、又は減菌水に可溶な減菌固体組成物又は使用直前にある他の注入可能減菌媒体形状の減菌剤を組み入れて減菌できる。これら組成物は又任意に不透明化剤を含有しても良く、一つ又は複数の成分を消化管のある部分だけで、又は優先的に、任意には遅れた形で放出する組成物でも良い。使用でできる組み込み組成物の例としては、高分子物質類及びワックス類が挙げられる。活性成分は又適切な場合には上記賦形剤の一以上と共にマイクロカプセル化形状でも良い。
【０３５８】
本発明の化合物の経口投与用液体投薬剤形としては、薬学的に適用可能なエマルジョン類、マイクロエマルジョン類、溶液類、懸濁物類、シロップ類及びエリキシル剤類が挙げられる。活性成分以外に液体投与形態は、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチチレングリコール、油類（特に綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類及びソルビタンの脂肪酸エステル類及びその混合物のような他溶剤、可溶化剤及び乳化剤のような技術的に通常用いられる不活性希釈剤を含有しても良い。
不活性希釈剤類以外に経口組成物は又湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、着色剤、香料剤及び防腐剤を含有しても良い。
【０３５９】
活性化合物以外に懸濁物類は、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールとソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天とトラガカント及びそれらの混合物として懸濁剤を含有しても良い。
【０３６０】
経口投与用調合物は、投与又は局所投与を助ける装置の存在又は非存在下に、口へ直接投与しても良い。例えば液体調合物又は懸濁物はうがい薬により直接投与しても良い。代わりに液体調合物又は懸濁物は注射器又は綿棒を用いて口全体又は一部に直接塗布しても良い。他の実施形態では経口調合物はマウスガード又は他の歯科器具に塗布するか、又はマウスガード又は器具により口に投与しても良い。本発明は経口投与に適する製剤により、これら投与形態のいずれでも促進されることを意図する。前記のいずれについても経口投与は任意に摂取するか、又は口内に維持して後に喀痰しても良い。
【０３６１】
コレステロールのようなステロール類はシクロデキストリンと錯体を形成することが知られている。従って好ましい実施形態では、阻害剤がステロイド性アルカロイドの場合、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、ジメチル−β−デキストリン及び２−ヒドロキシプロピル−β−デキストリンのようなシクロデキストリン類と共に処方しても良い。
【０３６２】
直腸又は膣投与用の本発明の医薬品組成調合物は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックス又はサルチル酸塩を含有する一以上の適切な非刺激賦形剤又は担体と一以上の本発明の化合物を混合して製剤し、室温で固体で体温では液体で、それ故直腸又は腟腔で融解して活性化合物を放出する座薬として提供しても良い。
膣投与に適する本発明の調合物はとしては、又技術的に適切と考えられるこの担体を含有する腟坐薬類、タンポン類、クリーム類、ジェル類、ペースト類、フォーム類又はスプレー調合物が挙げられる。
【０３６３】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の投与形態としては、粉末類、スプレー類、軟膏類、ペースト類、クリーム類、ローション類、ジェル類、溶液類、パッチ類及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は薬学的に適用可能な担体と共に、且つ任意の防腐剤、緩衝剤又は必要な噴射剤と共に減菌条件下で混合しても良い。
軟膏類、ペースト類、クリーム類及びジェル類は、本発明の活性化合物以外に動物性及び植物性脂肪類、油類、ワックス類、パラフィン類、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物のような賦形剤を含有しても良い。
【０３６４】
粉末類とスプレー類は本発明の化合物以外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類及びポリアミド粉末又はこれら物質の混合物を含有できる。スプレー類は更にクロロフルオロ炭化水素類及びブタン及びプロパンのような揮発性無置換炭化水素類のような通常の噴射剤を含有しても良い。
【０３６５】
経皮パッチ類には、本発明の化合物の身体への制御投与が達成できる更なる利点がある。この投薬剤形は、本発明の化合物を適切な媒体に溶解又は分散して作成できる。吸収促進薬も又該化合物フラックスが皮膚全体で増加するように使用できる。このフラックスの速度は律速膜を備えるか、又は該化合物をポリマー基質又はジェルに分散さして制御できる。
眼科調合物、眼軟膏剤類、粉末類、溶液類及び類似体は又本発明の範囲内であると意図する。
【０３６６】
ここで用いた“非経口投与”及び“非経口投与の”と云う成句は、通常注射による経腸投与と局所投与以外の投与形態を意味するが、制限なしで静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内注射と注入が挙げられる。
非経口投与に適する本発明の化合物の医薬品組成物は、一以上の本発明の化合物を、使用直前に減菌注射可能溶液類又は分散物類に戻し、該調合物を目的受益者の血液又は懸濁剤又は増粘剤と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質を含有する一以上の薬学的に適用可能な減菌等張水溶性、又は非水溶性溶液類、分散液類、懸濁物類、エマルジョン類又は減菌粉末類と組み合わして含有しても良い。
【０３６７】
本発明の医薬品組成物で使用できる適切な水溶性担体と非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び類似体）及びそれらの適切混合物、オリーブ油のような植物性油、及びオレイン酸エチルのような注射可能有機エステル類が挙げられる。例えばレシチンのようなコーティング剤の使用、分散物の場合に必要な粒子経の維持、及び界面活性剤の使用により適切な流動性が維持できる。
【０３６８】
これら組成物は又防腐剤類、湿潤剤類、乳化剤類及び分散剤類のようなアジュバントを含有しても良い。微生物活動の予防は種々の抗菌剤と抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸及び類似体により保証できる。該組成物に又糖類、食塩及び類似体のような等張剤を含有することが望ましい。更に注射可能な医薬形態が、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンのような吸収遅延剤を含有することで長期吸収が生ずる。
ある場合にはドラッグ効果を引き延ばすために、皮下又は筋肉内注射での該ドラッグ吸収を遅延することが望まれる。これは水溶解度の低い結晶性又は無定型材料の液体懸濁物を用いて得られる。次いで該ドラッグの吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで結晶サイズ及び結晶型に依存する。代わりに非経口投与の薬剤形態の遅延吸収は該ドラッグを油性ビヒクルに溶解又は懸濁して得られる。
【０３６９】
注射可能な時効性製剤形態は、ポリラクチドーポリグリコリドのような生分解性ポリマー類に対象化合物のマイクロカプセル基質を形成して作成する。ポリマーに対するドラッグ比及び使用の特定ポリマーの性質によりドラッグ放出速度は制御できる。他の生分解性ポリマー例としては、ポリオルソエステル類及びポリ無水物類が挙げられる。時効性の注射可能調合物は又身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに該ドラッグを取り込んで製剤される。
本発明の化合物がヒト及び動物類に医薬品として投与する場合、これらはそれ自体か、又は薬学的に適用可能な担体と組み合わして、例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）含有の医薬品組成物として投与する。
【０３７０】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは有効量の該活性化合物を含有する適切な飼料プリミックスを生成し、該プリミックスを完成飼料に組み入れて得られる。
代わりに該活性成分含有の中間濃縮物又は飼料補給剤を該飼料に混合できる。この飼料プリミックスと完成飼料類の製剤と投与可能な方法は参考図書に記載されている（「Applied Animal Nutrition」、W.H. Freedman and Co.出版、サンフランシスコ、米国、１９６９年又は「Livestock Feeds and Feeding」、O and B books出版、コルバリス（Corvallis）、オレゴン、米国、１９７７年等）。
【０３７１】
本発明の化合物や組成物の導入法は、又再充填可能で生分解性な器具により提供できる。蛋白質系生物医薬品のようなドラッグ制御デリバリー用の種々の徐放高分子装置が、近年開発試験された。生分解性と非分解性ポリマー両者を含む種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を用いて、化合物の特定標的部位で徐放するためのインプラントが形成できる。
【０３７２】
本発明の医薬品組成物での活性成分の実際的用量レベルは、特定患者が望ましい治療反応を得るに有効な活性成分量、組成物及び投与形態を、該患者への毒性なしに得られるように変えても良い。
選択用量レベルは、使用する本発明の特定化合物、そのエステル、それらの塩又はアミドの活性、投与経路、投与時間、使用特定化合物の排出速度、治療期間、使用特定化合物と組み合わして用いる他のドラッグ、化合物及び／又は材料、治療患者の年齢、性別、体重、病状、一般的健康及び以前の病歴、及び医療技術で良く周知の類似因子を含む種々の因子に依存する。
【０３７３】
技術の普通技術を有する医師又は獣医は、必要な医薬品組成物の有効量を容易に決定して処方できる。例えば医師又は獣医は望ましい治療効果を得るために、医薬品組成物に用いられる本発明の化合物の用量を必要量より低いレベルで始め、望ましい効果が得られるまで投薬量を徐々に増加しても良い。
通常本発明の化合物の適切な一日量は、治療効果を生ずるに有効な最低用量の化合物量である。この有効用量は通常上記の因子に依存する。通常本発明の化合物の患者への静脈内、脳室内及び皮下用量は、一日当たり体重ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。
【０３７４】
望むならば該活性化合物の有効一日量は、その日に適切な間隔で別々に２、３、４、５、６又はそれ以上の部分用量投与で、任意に単位投薬剤形で投与しても良い。
この治療を受ける患者は霊長類、特にヒト又はウマ類、牛、豚及び羊のような他の哺乳類及び通常家禽及びペット類を含む任意動物である。
【０３７５】
本発明の化合物はそのままか、又は医薬的容認及び／又は減菌担体類との混合物として投与でき、又他の薬剤と組み合わして投与できる。典型的他の薬剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグルコシド類、糖ペプチド類、抗炎症薬類、抗ウイルス薬類、抗真菌剤類、抗菌剤類又は特定の損傷、疾患又は病状治療に適した任意薬剤が挙げられる。従って包括治療としては、最初に投与した化合物の治療効果が次の治療で投与したときに今なお検出される形で、該活性化合物の連続、同時、個別投与が挙げられる。
【０３７６】
活性アンタゴニストの合成計画と同定
コンビナトリアルライブラリー
本発明の化合物、特に種々の代表種の置換基を有する変形物のライブラリーは、コンビナトリアルケミストリーと他の類似の合成計画に従うことができる（例えばＰＣＴＷＯ９４／０８０５１参照）。その結果、関係化合物の大きなライブラリー、例えば上に示した化合物の変化に富むライブラリーが、ＴＲＰＶ３アゴニスト又はアンタゴニストの見込みあるリード化合物を同定し、更には該リード化合物の特異性、毒性及び／又は細胞毒性−動力学的特性を精緻化するために、迅速に高処理量アッセイでスクリーンできる。例えば本明細書に開示のもののようにＴＲＰＶ３生物活性アッセイを用いて、アゴニスト活性又はＴＲＰＶ３に対してアンタゴニスト活性を有するもののための化合物ライブラリーをスクリーンできる。
【０３７７】
単に説明のために示される本発明目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、所望物性のために一緒にスクリーンできる化学的関連化合物の混合物である。単一反応での多数の関連化合物の生成により、実施が必要なスクリーン工程数が大いに減少単純化する。適切な物理的物性の選別化は従来法で出来る。
該ライブラリーの多様性は種々の異なるレベルで創成できる。例えばコンビナトリアル反応で用いる基質のアリール基は、コアとなるアリール部分に関しては多様であり、例えば環構造に関する多様性であり、且つ／又は他置換基に関して変化できる。
【０３７８】
種々の技法が該対象化合物のような小有機分子のコンビナトリアルライブラリー生成に関して技術的に利用できる。例えばBlondelle et al.、Trends Anal. Chem.、１４巻、８３頁、（１９９５年）；Affymax、米国特許５，３５９，１１５、米国特許５，３６２，８９９；Ellman、米国特許５，２８８，５１４；Still et al.ＰＣＴＷＯ９４／０８０５１；ArQule、米国特許５，７３６，４１２，米国特許５，７１２，１７１；Chen et al.、JACS、１１６巻、２６６１頁、（１９９４年）；Kerr et al、JACS、１１５巻、２５２頁、（１９９３年）；ＰＣＴＷＯ９２／１００９２、ＷＯ９３／０９６６８、ＷＯ９１／０７０８７；及びLerner et al.、ＰＣＴＷＯ９３／２０２４２参照。従って対象化合物の約１００〜１，０００，０００以上の桁のダイバソマーに関する種々のライブラリーが、特定の活性と物性に関して合成スクリーンできる。
上記経路と関連経路の多くの変形により、ＴＲＰＶ３の阻害剤又はアゴニストとして試験できる広範囲で多様なライブラリーの化合物の合成が可能になる。
【実施例】
【０３７９】
実施例１：本発明の化合物の合成
２−クロロ−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（２）の合成
【化７８】
2008540549.tif 000080
【０３８０】
２−クロロ−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（２）
８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１）（２．７７ｇ、１８．８mmol）の乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で塩化クロロアセチル（１．８０ｍｌ、２２．６mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（６．３０ｍＬ、４５．２mmol）を滴下した。反応物を窒素下で一夜攪拌した。次いで反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）、次いで食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮して化合物２（３．７ｇ）を得た。この粗材料を追加精製なしで以下の反応に用いた。
【０３８１】
２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４）の合成
【化７９】
2008540549.tif 000081
【０３８２】
２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３，２．００ｇ、１５．０mmol）の乾燥塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で塩化クロロアセチル（１．８０ｇ、１６．０mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１８．０mmol）を滴下した。反応物を窒素下で一夜攪拌した。次いで反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（１５ｍＬ）、水（２ｘ１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮して化合物４、３．０５ｇを得た。この粗材料を追加精製なしで以下の反応に用いた。
【０３８３】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−の合成
【化８０】
2008540549.tif 000082
文献： J. Med. Chem.、２０００年、４３巻（２３）、４３９２頁。
【０３８４】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン−（６）
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−５−オン（５）（１．５８ｇ、９．８０mmol）、ヒドラジン一水和物（１．９２ｍＬ，４０．０mmol）及び水酸化カリウム（３．３ｇ５８．８mmol）混合物をジエチレングリコール（５０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。冷却後反応物を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機物全部を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮して化合物６（０．６９ｇ）を得た。この粗材料を追加精製なしで以下の段階に用いた。
【０３８５】
５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールの合成
【化８１】
2008540549.tif 000083
文献：米国特許４，４３１，８１３（１９８４年、２月１４日）
【０３８６】
５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（８）
二硫化炭素（０．６４ｍＬ、１０．６mmol）とナトリウムメトキシド（０．５５ｇ、１０．２mmol）のジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）懸濁液に２，４，５−トリクロルアニリン（７，１．００ｇ、５．０９mmol）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下に加えた。反応混合物を１１０−１２０℃で１６時間加熱した。冷却後反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過により集め、水洗し五酸化リン上で真空下に乾燥して化合物８（１．０６ｇ）を得た。この粗材料を追加精製なしで続く反応に用いた。
【０３８７】
５−メチル−２−メルカプトベンゾチアゾールの合成
【化８２】
2008540549.tif 000084
【０３８８】
５−メチル−２−メルカプトベンゾチアゾール（１０）
２−クロロ−５−メチルアニリン（９，１．００ｇ、７．０６mmol）と炭酸カリウム（２．８０ｇ、２８．２mmol）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁物に二硫化炭素（０．５０ｍＬ，８．５０mmol）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。冷却後水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過により集め、水洗し五酸化リン上で真空下に乾燥して化合物１０（０．３５ｇ、２７％）を得た。
【０３８９】
５−ニトロ−２−メルカプトベンゾチアゾールの合成
【化８３】
2008540549.tif 000085
文献：J. Heterocyclic Chem.、４２巻（４号）、７２７頁、２００５年
【０３９０】
５−ニトロ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１２）
２−フルオロー５−ニトロアニリン（１１，１．００ｇ、６．４０mmol）とＯ−エチルジチオカルボン酸カリウム（１．５３ｇ、９．６０mmol）混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で窒素下で１１０−１１０℃で一夜加熱した。冷却後反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空下に乾燥して化合物１２（１．２７ｇ、９４％）を得た。
【０３９１】
５−シアノ−２−メルカプトベンゾチアゾールの合成
【化８４】
2008540549.tif 000086
【０３９２】
５−シアノ−２−メルカプトベンゾチアゾール（１４）
３−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１３，０．５０ｇ、３．２８mmol）とＯ−エチルジチオカルボン酸カリウム（１．０５ｇ、６．５５mmol）混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で窒素下で１１０−１２０℃で一夜加熱した。冷却後反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過により集め、水洗し、真空下に乾燥して化合物１４（０．４８ｇ、７６％）を得た。
【０３９３】
一般的手法Ａ：クロルケトン類の求核置換
【化８５】
2008540549.tif 000087
【０３９４】
置換２−メルカプトベンゾチアゾール（１６．５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油、１８．２mmol）を０℃で少量ずつ添加した。０℃で３０分間撹拌後、化合物２又は４（１６．５mmol）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、二層を分離した。水溶液層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした全有機物を水（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し生成物をカラムクロマトグラフィで精製して所望生成物を得た。
【０３９５】
【化８６】
2008540549.tif 000088
【０３９６】
２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（１５）
表題化合物は求電子物質として化合物２を、求核物質として５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して１５（３．６０ｇ、５６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H17ClN2OS2・0.2H2Oの計算値; C, 58.14; H, 4.47; N, 7.14; S, 16.33; Cl, 9.03。分析値 C, 57.90; H, 4.40; N, 7.17; S, 16.47; Cl, 9.24。
【０３９７】
【化８７】
2008540549.tif 000089
【０３９８】
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（１６）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の１６（８２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H17N3OSの計算値; C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99; S, 9.91。分析値 C, 66.78; H,5.41; N, 12.90; S, 9.72。
【０３９９】
【化８８】
2008540549.tif 000090
【０４００】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（１７）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して淡黄色固体の１７（７７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H19N3OSの計算値; C, 67.63; H, 5.68; N, 12.45; S, 9.50。分析値 C, 67.45; H,5.74; N, 12.25; S, 9.41。
【０４０１】
【化８９】
2008540549.tif 000091
【０４０２】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（１８）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として５−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して淡黄色固体の１８（８３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2O2S2の計算値; C, 61.60; H, 4.90; N, 7.56; S,17.31。分析値 C, 61.40; H,4.90; N, 7.48; S,17.26。
【０４０３】
【化９０】
2008540549.tif 000092
【０４０４】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（１９）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成してオフホワイト色固体の１９（２６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C26H23N3OS・0.2H2Oの計算値; C, 72.77; H,5.50; N, 9.79; S,7.47。分析値 C, 72.58; H,5.33; N, 9.74; S,7.48。
【０４０５】
【化９１】
2008540549.tif 000093
【０４０６】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−オキサゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２０）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として４，５−ジフェニルオキサゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成してオフホワイト色の２０（４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C26H22N2O2Sの計算値; C, 73.21; H, 5.20; N, 6.57; S,7.52。分析値 C, 73.49; H,5.13; N, 6.57; S,7.42。
【０４０７】
【化９２】
2008540549.tif 000094
【０４０８】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２１）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して黄色固体の２１（３３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H15N3O3S2の計算値; C,56.09; H, 3.92; N, 10.90; S,16.64。分析値 C, 55.98; H,3.75; N, 10.94; S,16.41。
【０４０９】
【化９３】
2008540549.tif 000095
【０４１０】
２−（４−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン（２２）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の２２（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H15ClN2OS2の計算値; C, 57.67; H,4.03; N, 7.47; S,17.11; Cl, 9.46。分析値 C,57.79; H,4.08; N, 7.48; S,17.33; Cl, 9.41。
【０４１１】
【化９４】
2008540549.tif 000096
【０４１２】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２３）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として５−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の２３（８０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H15F3N2OS2の計算値; C, 55.87; H, 3.70; N, 6.86; S,15.70; F, 13.95。分析値 C, 55.79; H,3.71; N, 6.92; S,15.67; F, 14.07。
【０４１３】
【化９５】
2008540549.tif 000097
【０４１４】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−４−チオフェン−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２４）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成してオフホワイト色固体の２４（４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C24H21N3OS2の計算値; C, 66.79; H, 4.90; N, 9.74; S,14.86。分析値 C, 66.74; H,4.78; N, 9.65; S,15.05。
【０４１５】
【化９６】
2008540549.tif 000098
【０４１６】
２−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（２５）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として６−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の２５（７３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H15ClN2OS2の計算値; C, 57.67; H, 4.03; N, 7.47; S,17.11; Cl, 9.46。分析値 C, 57.50; H,4.05; N, 7.48; S,16.86; Cl, 9.74。
【０４１７】
【化９７】
2008540549.tif 000099
【０４１８】
２−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（２６）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として７−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の２６（４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H15ClN2OS2の計算値; C, 57.67; H, 4.03; N, 7.47; S,17.11; Cl, 9.46。分析値 C, 57.50; H,3.99; N, 7.47; S,17.36; Cl, 9.52。
【０４１９】
【化９８】
2008540549.tif 000100
【０４２０】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２７）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して黄色ガム状物の２７（６９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C20H19N3OSの計算値; C, 68.74; H, 5.48; N,12.02; S,9.18。分析値 C, 68.47; H,5.71; N, 11.75; S,8.96。
【０４２１】
【化９９】
2008540549.tif 000101
【０４２２】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２８）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成してオフホワイト色固体の２８（４２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C21H21N3OSの計算値; C, 69.39; H, 5.82; N, 11.56; S,8.82。分析値 C, 69.29; H,5.83; N, 11.40; S,8.83。
【０４２３】
【化１００】
2008540549.tif 000102
【０４２４】
２−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（２９）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として化合物８を用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の２９（４１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H14Cl2N2OS2の計算値; C, 52.81; H, 3.45; N, 6.84; S,15.67。分析値 C, 52.75; H,3.62; N, 6.80; S,15.56。
【０４２５】
【化１０１】
2008540549.tif 000103
【０４２６】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）エタノン（３０）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として５−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオール（１０）を用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の３０（６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.38; H, 5.12; N,7.90; S,18.09。分析値 C, 64.54; H,5.22; N,7.84; S,17.88。
【０４２７】
【化１０２】
2008540549.tif 000104
【０４２８】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（３１）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として５−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−チオール（１２）を用いて、一般的手法Ａに従い合成して淡黄色固体の３１（５６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H15N3O3S2の計算値; C, 56.09; H, 3.92; N,10.90; S,16.64。分析値 C, 56.22; H,3.95; N,10.81; S,16.67。
【０４２９】
【化１０３】
2008540549.tif 000105
【０４３０】
２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（３２）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として２−メルカプトベンゾ[ｄ]チアゾール−５−カルボニトリル（１４）を用いて、一般的手法Ａに従い合成して白色固体の３２（７４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H15N3OS2の計算値; C, 62.44; H,4.14; N,11.50; S,17.55。分析値 C, 62.47; H,4.36; N,11.35; S,17.65。
【０４３１】
【化１０４】
2008540549.tif 000106
【０４３２】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルチオ）エタノン（３３）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として４，５−ジメチルチアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成してクリーム色固体の３３（６９０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C16H18N2OS2の計算値; C, 60.34; H, 5.70; N,8.80。分析値 C, 60.51; H,5.71; N,8.72。
【０４３３】
【化１０５】
2008540549.tif 000107
【０４３４】
２−（４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イルチオ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（３４）
表題化合物は求電子物質として化合物４を、求核物質として４−ｔ−ブチルチアゾール−２−チオールを用いて、一般的手法Ａに従い合成して３４（３７％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ+：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H22N2OS2の計算値（分析値）; C, 62.39 (62.60); H, 6.40 (6.43); N, 8.08 (8.06); S, 18.50 (18.39)。
【０４３５】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イルチオ）エタノン（３６）の合成
【０４３６】
【化１０６】
2008540549.tif 000108
【０４３７】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イルチオ）エタノン（３６）
化合物４（４１８ｍｇ、２．０mmol）、化合物３５（３３８ｍｇ、２．０mmol）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０mmol）混合物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で窒素下に一夜還流した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（２０−５０％）溶出により精製した。得られた固体をエーテル（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で一夜摩砕した。濾過後淡黄色固体の化合物３６（４１４ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H15N3OS2の計算値; C,59.80; H, 4.43; N,12.31。分析値 C, 59.80; H,4.37; N,12.16。
【０４３８】
一般的手法Ｂ：ＥＤＣＩ−ＨＯＢｔとのアミド形成
【化１０７】
2008540549.tif 000109
【０４３９】
二置換アミン（１．５mmol）を酸（１．５mmol）のジクロルメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を氷水浴で冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（３．７５mmol）を加え、次いでＨＯＢｔ（１．５mmol）とＥＤＣＩ（１．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した（又は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で追跡した）。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水、クエン酸（１０％水溶液）及び重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（１０−４０％）で溶出した。
【０４４０】
【化１０８】
2008540549.tif 000110
【０４４１】
１−（２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−５−オン（３７）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−５−オン（５）を用いて、一般的手法Ｂに従い合成して３７（１６０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H16N2O2S2の計算値; C, 61.93 ; H, 4.38; N,7.60。分析値; C,61.72; H, 4.31; N, 7.40。
【０４４２】
【化１０９】
2008540549.tif 000111
【０４４３】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（３８）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して３８（４５０．５ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.39 ; H, 5.12; N,7.90。分析値; C,64.55; H, 5.01; N, 7.88。
【０４４４】
【化１１０】
2008540549.tif 000112
【０４４５】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（３９）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して３９（２４５ｍｇ、１．５mmol）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2O2S2の計算値; C, 61.60 ; H, 4.90; N,7.56。分析値; C,61.49; H, 4.87; N, 7.59。
【０４４６】
【化１１１】
2008540549.tif 000113
【０４４７】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４０）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して淡黄色固体の４０（０．３２ｇ、４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.38 ; H, 5.12; N,7.90; S,18.09。分析値; C,64.38; H, 5.22; N, 7.85, S, 17.93。
【０４４８】
【化１１２】
2008540549.tif 000114
【０４４９】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）エタノン（４１）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４１（５１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H15N3OS2・0.2H2O計算値; C, 59.18 ; H, 4.50; N,12.18; S,18.52。分析値; C,59.32; H, 4.65; N, 12.18, S, 18.25。
【０４５０】
【化１１３】
2008540549.tif 000115
【０４５１】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタノン（４２）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、５−フルオロイソインドールを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４２（４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H13FN2OS2・0.3H2O計算値; C, 58.37 ; H, 3.92; N,8.01; S,18.33。分析値; C,58.15; H, 3.86; N, 7.92; S, 18.05。
【０４５２】
【化１１４】
2008540549.tif 000116
【０４５３】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン（４３）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、６−フルオロインドールを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４３（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H13N2FOS2の計算値; C, 59.28 ; H, 3.80; N,8.13; S,18.62; F, 5.52。分析値; C,59.51; H, 3.85; N, 8.13, S, 18.73; F, 5.37。
【０４５４】
【化１１５】
2008540549.tif 000117
【０４５５】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]オキサジン−４−イル）エタノン（４４）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４４（７８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H14N2O2S2の計算値; C, 59.63 ; H, 4.12; N, 8.18; S, 18.73。分析値; C,59.73; H, 4.17; N, 8.18; S, 18.76。
【０４５６】
【化１１６】
2008540549.tif 000118
【０４５７】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン−１−イル）エタノン（４５）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と、２，３，４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｂ]アゼピン（６）を用いて、一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４５（２３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.38 ; H, 5.12; N, 7.90; S, 18.09。分析値; C,64.53; H, 5.06; N, 7.83; S, 17.93。
【０４５８】
【化１１７】
2008540549.tif 000119
【０４５９】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４６）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）酢酸と８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて一般的手法Ｂに従い合成して白色固体の４６（３９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.38 ; H, 5.12; N, 7.90; S, 18.09。分析値; C,64.37; H, 5.02; N, 7.74; S, 18.10。
【０４６０】
【化１１８】
2008540549.tif 000120
【０４６１】
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）プロパン−１−オン（４７）
表題化合物を２−ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルチオ）プロピオン酸と１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、一般的手法Ｂに従い合成して黄色油状物の４７（３４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H18N2OS2の計算値; C, 64.38 ; H, 5.12; N, 7.90; S, 18.09。分析値; C,64.38; H, 5.26; N, 7.97; S, 18.08。
【０４６２】
【化１１９】
2008540549.tif 000121
【０４６３】
１−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（４８）
化合物４１（０．４１ｇ、１．２０mmol）の乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で無水酢酸（１．１２ｍＬ、１２．０mmol）を加え、次いでトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．００mmol）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を滴下した。反応物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル、１：１）で精製し、塩化メチレン／ヘキサンで摩砕して黄色固体の４８（０．２４ｇ、５２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H17N3O2S2・0.1H2Oの計算値; C, 59.23 ; H, 4.92; N, 10.91; S, 16.64。分析値; C,58.84; H, 4.55; N, 10.55; S, 16.32。
【０４６４】
一般的手法Ｃ：ニトロ化合物の還元
【化１２０】
2008540549.tif 000122
【０４６５】
芳香族ニトロ化合物（１．４０ｇ、３．６４mmol）と塩化第一スズ二水和物（４．１０ｇ、１８．２mmol）混合物をエタノール（４０ｍＬ）中で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し飽和炭酸ナトリウム水溶液で不活性化した。固体をセライトで濾過した。濾液の大部分を濃縮し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物全部を水（２ｘ２０ｍＬ）と食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィで精製して所望アミンを得た。
【０４６６】
【化１２１】
2008540549.tif 000123
【０４６７】
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（４９）
表題化合物を１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（２１）を用いて一般的手法Ｃに従い合成し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：１混合物の２％トリエチルアミン溶液）で淡黄色固体の４９（０．７９ｇ、６１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H17N3OS2の計算値; C, 60.82 ; H, 4.82; N, 11.82; S, 18.04。分析値; C,61.06; H, 4.92; N, 11.53; S, 17.56。
【０４６８】
【化１２２】
2008540549.tif 000124
【０４６９】
２−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（５０）
表題化合物を１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）エタノン（３１）を用いて一般的手法Ｃに従い合成し、オフホワイト色泡状物の５０（５６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H17N3OS2の計算値; C, 60.82 ; H, 4.82; N, 11.82; S, 18.04。分析値; C,60.51 H, 4.90; N, 11.44; S, 17.69。
【０４７０】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝アセトアミド（５１）の合成
【化１２３】
2008540549.tif 000125
【０４７１】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝アセトアミド（５１）
化合物４９（０．１６ｇ、０．４５mmol）の０℃の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．２５ｍＬ、２．７０mmol）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０mmol）を滴下した。反応物を窒素下で２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルヘキサン、３：７）で精製して白色固体の５１（１５４ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C20H19N3O2S2の計算値; C, 60.43 ; H, 4.82; N, 10.57; S, 16.13。分析値; C,60.54; H, 4.91; N, 10.41; S, 15.87。
【０４７２】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−イル｝アセトアミド（５２）の合成
【化１２４】
2008540549.tif 000126
【０４７３】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−イル｝アセトアミド（５２）
化合物５２を上記と同様の方法で合成しオフホワイト色固体の５２（５３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C20H19N3O2S2・0.1H2Oの計算値; C, 60.13 ; H, 4.85; N, 10.52; S, 16.05。分析値; C,59.94; H, 4.99; N, 10.35; S, 15.80。
【０４７４】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝メタンスルホンアミド（５３）の合成
【化１２５】
2008540549.tif 000127
【０４７５】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝メタンスルホンアミド（５３）
化合物４９（１７０ｍｇ、０．４８mmol）の０℃の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド（７８μＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を滴下した。反応物を窒素下室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に希釈し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、４：１）で精製してモノスルホンアミドとビススルホンアミド混合物（２１５ｍｇ）を得た。モノスルホンアミドとビススルホンアミド混合物（２００ｍｇ）のメタノールとテトラヒドロフラン（２：１）混合物３ｍＬ溶液に苛性ソーダ（０．１ｍＬ水中に３８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で４５分攪拌した。大部分の溶媒を減圧下に留去し、残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２：１）で精製して白色固体の５３（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H19N3O3S3・0.1H2Oの計算値; C, 52.39 ; H, 4.86; N, 9.65; S, 22.08。分析値; C,52.06; H, 4.57; N, 9.45; S, 21.80。
【０４７６】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド（５４）の合成
【０４７７】
【化１２６】
2008540549.tif 000128
【０４７８】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド（５４）
化合物５０（１６０ｇ、０．４５mmol）の０℃の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド（７０μＬ、０．９０mmol）を加え、次いでピリジン（１００μＬ、１．４０mmol）を滴下した。反応物を窒素下で一夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に希釈し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して淡黄色固体の５４（１１７ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H19N3O3S2の計算値; C, 52.63; H, 4.42; N, 9.69; S, 22.19。分析値; C,52.69; H, 4.49; N, 9.54; S, 22.11。
【０４７９】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝ベンゾアミド（５５）の合成
【化１２７】
2008540549.tif 000129
【０４８０】
Ｎ−｛２−[２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソエチルスルファニル]ベンゾチアゾール−６−イル｝ベンゾアミド（５５）
化合物５０（０．２２ｇ、０．６２mmol）の０℃の乾燥塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（０．１０ｍＬ、０．９３mmol）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６mmol）を滴下した。反応物を窒素下室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して白色固体の５５（１３２ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C25H21N3O2S2の計算値; C, 65.33; H, 4.61; N, 9.14; S, 13.95。分析値; C,65.08; H, 4.64; N, 8.99; S, 13.69。
【０４８１】
一般的手法Ｄ：ＥＤＣＩによるアミド化合物の精製
【化１２８】
2008540549.tif 000130
【０４８２】
酸（２．５mmol）、アニリン（２．５mmol）及びＤＭＡＰ（２．５mmol）混合物の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（２．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した（又は薄層クロマトグラフィで追跡した）。混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ塩酸、１Ｎ苛性ソーダ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（１０−３０％）で溶出して精製した。
【０４８３】
【化１２９】
2008540549.tif 000131
【０４８４】
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（５６）
表題化合物を２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）酢酸と化合物３を用いて一般的手法Ｄに従い合成し化合物５６（３６５ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H18ClNO2の計算値; C, 68.46 ; H, 5.75; N, 4.44。分析値; C,68.41; H, 5.92; N, 4.51。
【０４８５】
【化１３０】
2008540549.tif 000132
【０４８６】
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（５７）
表題化合物を２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピオン酸と化合物３を用いて一般的手法Ｄに従い合成し化合物５７（３５０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H20ClNO2の計算値; C, 69.19 ; H, 6.11; N, 4.25。分析値; C, 69.09; H, 6.10; N, 4.31。
【０４８７】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルオキシ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６２）の合成
【化１３１】
2008540549.tif 000133
【０４８８】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルオキシ）酢酸エチル（６０）
氷水浴で冷却した５９（１．１ｇ、１０．６mmol）のテトラヒドロフラン(THF)（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４６５ｍｇ、１１．６mmol）を窒素下で小分けに添加した。次いで混合物を室温で半時間撹拌し、氷水浴で冷却して５８（１．８０ｇ、１０．６mmol）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。一時間還流し、次いで室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、溶液を水（３回）と食塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（０−１０％）で溶出して精製し白色固体の６０（１．３２ｇ、５３％）を得た。
【０４８９】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルオキシ）酢酸（６１）
６０（１．３２ｇ、５．６mmol）のメタノール溶液に苛性ソーダ（３Ｍ、７５ｍＬ、０．２２mmol）を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで氷水浴で冷却し、塩酸（２Ｎ）でｐＨ２以下に酸性にした。次いで混合物をクロロフォルム（３回）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して白色固体の６１（１．０ｇ、８６％）を得た。
【０４９０】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルオキシ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６２）
化合物６２を化合物３と化合物６１を用いて一般的手法Ｂに従い合成し６２（１８３ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H16N2O2Sの計算値; C, 66.64 ; H, 4.97; N, 8.64。分析値; C,66.88; H, 4.94; N, 8.60。
【０４９１】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルスルフィニル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６５）と２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６６）の合成
【化１３２】
2008540549.tif 000134
【０４９２】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６４）
化合物６４を酸６３と化合物３を用いて一般的手法Ｂに従い合成し６４（４１８ｍｇ、８２％）を得た。
【０４９３】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルスルフィニル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６５）
化合物６４（１６７ｍｇ、０．４９mmol）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を食塩−氷浴で冷却し、ｍＣＰＢＡ（７７％、１１０ｍｇ、０．４９mmol）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈後、溶液を次亜硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（２０−５０％）で溶出して精製し白色固体の６５（１６４ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H16N2O2S2の計算値; C, 60.65 ; H, 4.52; N, 7.86。分析値; C, 60.44; H, 4.66; N, 7.73。
【０４９４】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６６）
氷水浴で冷却した化合物６４（１６７ｍｇ、０．４９mmol）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、４１２ｍｇ、１．８４mmol）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで重炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ、１．８４）を小分けに添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈後、溶液を水、次亜硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン（２０−４０％）で溶出して精製し白色固体の６６（１５７ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H16N2O3S2の計算値; C, 58.04 ; H, 4.33; N, 7.52。分析値; C,58.04; H, 4.43; N, 7.50。
【０４９５】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルチオ）エタノン塩酸塩（７０）の合成
【化１３３】
2008540549.tif 000135
【０４９６】
チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−チオール（６８）
化合物６７（１．０ｇ、８．３mmol）を乾燥ＤＭＦ１５ｍＬに窒素下で溶解した。固体のエチルキサントゲンカリウム（２．０ｇ、１２．５mmol）を溶液に加えた。反応混合物を９５−１００℃で１５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）は原料消費を示した。反応物を約３５ｍＬの水で停止し、次いで１Ｍ塩酸４０ｍＬを加えた。混合物を３０分撹拌し、その間に沈殿が得られた。沈殿を濾過し、２５０ｍＬの水で洗浄し五酸化リン上で真空下乾燥して化合物６８（０．９８０ｇ、７０％）を得た。
【０４９７】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルチオ）エタノン（６９）
化合物６８（０．５ｇ、３．０mmol）を乾燥ＴＨＦ２０ｍＬと乾燥ＤＭＦ２０ｍＬとに窒素下で混合し、懸濁物を室温で３０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６０％鉱物油、３．７mmol）を氷冷懸濁物に加え、０℃で数分間攪拌すると緑色がかった溶液になった。反応混合物を更に０℃で３０分撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ５ｍＬに溶解した２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）イル）エタノン（０．６３ｇ、３．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後（薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル＝１：１及びＭＳ）とマススペクトルにより追跡）、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、次いで水５０ｍＬを加えた。有機層を分離し、水溶液層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗材料１．１ｇを得、フラッシュカラムクロマトグラフィで（塩化メチレン／酢酸エチル）で精製して化合物６９（０．５ｇ、４９％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ+  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H15N3OS2の計算値（分析値;）; C, 59.80 (59.89) ; H, 4.43 (4.51); N, 12.31 (12.12); S, 18.78 (18.53)。
【０４９８】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルチオ）エタノン塩酸塩（７０）
化合物６９（１６２ｍｇ、４．７mmol）をエーテル１０ｍＬとエタノール２．５ｍＬに溶解し、１０分間撹拌後１Ｍ塩化水素（エーテル中）０．５７ｍＬを徐々に加えた。酸添加と同時に沈殿が開始した。反応混合物を室温で１時間、０℃で４０分間攪拌して濾過した。沈殿をエーテルで洗浄し、五酸化リン上で高真空下に一夜乾燥し、次いで４５℃で４時間乾燥して化合物７０（１５０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ+：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C17H16ClN3OS2の計算値（分析値;）; C, 54.03 (53.78) ; H, 4.27 (4.33); N, 11.12 (10.95); Cl, 9.38 (9.15); S, 16.97 (16.68)。
【０４９９】
２−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルチオ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（７３）の合成
【化１３４】
2008540549.tif 000136
【０５００】
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−チオール（７２）
化合物７１（１．７５ｇ、１３．０mmol）を窒素下で乾燥エーテル４０ｍＬに溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５．７ｍＬ，１４．３mmol）を加え、反応混合物を放置して１時間で０℃までにし、次いで硫黄（０．４１４ｇ、１３．０mmol）を一度に加えた。溶液を放置して徐々に３時間かけて室温にした。過剰の１０％塩酸を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。チオールをエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物７２を２．０ｇを得、更に精製せずに次工程に用いた。
【０５０１】
２−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルチオ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（７３）
粗化合物７２（０．７１ｇ、４．３mmol）を乾燥ＴＨＦ４０ｍＬに窒素下で溶解し、室温で３０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱物油、０．２２４ｇ、５．５mmol）を氷冷溶液に加えて黄色がかった懸濁物となった。生成懸濁物を０℃で４０分攪拌し、次いで２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．８９ｇ、４．３mmol）を乾燥ＴＨＦ４ｍＬ溶液として加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。化合物５と同様の処理で粗材料を得、フラッシュカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル）で精製して粗生成物０．５６ｇを得た。粗生成物を五酸化リン上で４５℃で高真空下に４時間処理して、共結晶化した酢酸エチルを除去して所望化合物７３（３６％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ+：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H17NOS2の計算値（分析値;）; C, 67.22 (67.18) ; H, 5.05 (5.11); N, 4.13 (4.08); S, 18.89 (18.70)。
【０５０２】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルチオ）−２−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）エタノン（７６）の合成
【化１３５】
2008540549.tif 000137
【０５０３】
３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−チオール（７５）
化合物７５は硫黄添加をジスルフィドの大量生成を避ける意図で−４０℃で行った以外は、化合物７２合成に用いた方法に従って得た。得られた粗材料（７５）は追加精製なしで次工程に使用した。
【０５０４】
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルチオ）エタノン（７６）
粗化合物７５（０．５５ｇ、３．０mmol）を化合物７３合成に用いた方法に従い化合物４（０．４８ｇ、２．３mmol）と連結した。生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して化合物７６（９５ｍｇ、二工程で５％）を得た。ＭＳ；ｍ／ｚ+３５４．１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C20H19NOS2・0.1H2Oの計算値（分析値;）; C, 67.61 (67.59) ; H, 5.45 (5.48); N, 3.94 (3.94); S, 18.05 (17.75)。
【０５０５】
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチルチオ）−１Ｈベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−カルボニトリル（７９）の合成
【化１３６】
2008540549.tif 000138
【０５０６】
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチルチオ）−１Ｈベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−カルボニトリル（７９）
化合物１６（０．５２ｇ、１．６mmol、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ６ｍＬ溶液に窒素下で−７８℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（１．７ｍＬ，１．０５当量）を加えた。混合物を−７８℃で１５分攪拌し、次いでＴｏｓＣＮ（３０６ｍｇ、ＴＨＦ１ｍＬ中１．０５当量）を滴下した。反応混合物を急速に室温に戻した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和）で不活性化し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し濃縮してクリーム色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７９（３３０ｍｇ、５９％）を得た。融点＝１５３．３−１５４．２℃。元素分析；C19H16N4OSの計算値; C, 65.50 ; H, 4.63; N, 16.08; S, 9.02。分析値; C, 65.59; H, 4.66; N, 16.06; S, 9.16。
【０５０７】
ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−オキソエチル）シアナミド（８４）の合成
【化１３７】
2008540549.tif 000139
【０５０８】
ｔ−ブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチルカルバメート（８１）
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（８０）（４．０ｇ、２２．８３mmol）の乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に窒素下、０℃でＨＡＴＵ（８．７０ｇ、２２．９mmol）を加えた。室温で１５分間攪拌後、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．９ｍＬ、２３．０mmol）とＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８mmol）を加えた。反応物を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸水溶液、５％塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し生成物をカラムクロマトグラフィ（１０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して生成物８１（５．７６ｇ、８７％）を得た。
【０５０９】
２−アミノ−２（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンのＴＦＡ塩（８２）
化合物８１（２．８ｇ、９．６６mmol）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：３）２０ｍＬに窒素下０℃で溶解した。１時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。塩化メチレン／ヘキサン５ｍＬを加え、再度減圧下に除去して８２（３．０ｇ）を得た。この粗材料を追加精製なしで次工程に使用した。
【０５１０】
２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルアミノ）−１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８３）
２−クロロベンゾチアゾール（１．２０ｍＬ、９．６６mmol）の０℃の１−ブタノール（２５ｍＬ）溶液に化合物８２（２．９４ｇ、９．６６mmol）を加え、次いでトリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２mmol）を滴下した。反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し生成物をカラムクロマトグラフィ（２０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して白色固体の８３（２．５８ｇ、８２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C18H17N3OSの計算値; C, 66.85 ; H, 5.30; N, 12.99; S, 9.91。分析値；C, 67.01; H, 5.42; N, 12.78; S, 9.85。
【０５１１】
ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキシエチル）シアナミド（８４）
化合物８３（３４０mg、１．０５mmol）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁物に臭化シアン（５Ｍアセトニトリル溶液）（０．４２ｍＬ，２．１mmol）と炭酸カリウム（５８０ｇ、４．２mmol）を加えた。反応物を窒素下で４時間過熱還流した。臭化シアン０．８４ｍＬ（４．２mmol）を加え、還流を１２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し濾液を濃縮し、黄色残渣をカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製してオフホワイト色固体の８４（８０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析；C19H16N4OS・0.6H2Oの計算値; C, 63.53 ; H, 4.83; N, 15.60; S, 8.92。分析値；C, 63.24; H, 4.67; N, 15.25; S, 8.76。
【０５１２】
実施例２：高処理量スクリーンアッセイ
アッセイはＴＲＰＶ３チャネルを誘起発現する細胞のチャネル活性化に続く細胞内Ｃａ2+濃度（[Ｃａ2+]i）濃度上昇の検出に依存する。Ｃａ2+上昇は細胞に負荷し、その後[Ｃａ2+]iを示すＣａ2+蛍光指示薬を用いて定量する。Ｃａ2+流入がＴＲＰＶ３チャネル活性化に続く。この[Ｃａ2+]i上昇を抑制する化合物は更なる検討材料に的中したと考える。
市販のＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ系統（インビトロゲン（Invitrogen）社製）をＴＲＰＶ３コンストラクトで安定に形質移入し、テトラサイクリン１μｇ／ｍｌの刺激に続くＴＲＰＶ３発現を有するクローンを見つけるために免疫染色によりスクリーンした。クローンＴＲＰＶ３発現細胞をＴＲＰＶ３コンストラクト保持を促進するために、メーカー推奨の増殖媒体でハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌを補給し維持した。ほぼ培養密度まで増殖後、細胞をテトラサイクリン１μｇ／ｍｌ存在下で３８４ウェルプレートの約２５，０００細胞／ウェル密度で蒔き、２０〜３０時間増殖させた。ほぼ集密的な単層が生ずる。次いで細胞をＣａ2+染料で負荷する。Ｆｕｒａ−２／ＡＭ又はＦｌｕｏ４／ＡＭをそれぞれ最終濃度が２μＭ又は１μＭになるようにウェルに加え、室温でそれぞれ８０分又は６０分間インキュベートする。次いでプレートを反転して急激に軽くたたいて上澄みを細胞から除き、次いでリンガー溶液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、４．５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）を各ウェルに加える。負荷回復のために約１時間後に、Ｆｕｒａ−２実験では３４０ｎＭと３８０ｎＭで交互に、Ｆｌｕｏ４実験では４８５ｎＭで照明できる浜松ＦＤＳＳ６０００系を用いて細胞をアッセイする。フレームを０．２Ｈｚの割合で獲得した。アッセイ中各試薬添加後ウェルをピペットで攪拌して連続的にボルテックスした。スクリーンアッセイでは、短い（４フレーム）ベースラインを捕集後、試験用の各化合物の希薄原液（５０μＭで）１３μＬを各ウェルに２分間加えた。７５０μＭの２−ＡＰＢ（２−アミノエチルジフェニルボリネート）１３μＬを各ウェルに加え、最終濃度を各化合物が１０μＭ及び２−ＡＰＢが１５０μＭとした。２−ＡＰＢ添加後約３分で、蛍光強度（Ｆｌｕｏ４に対し）とＦ３４０／Ｆ３８０比（Ｆｕｒａ−２に対し）が[Ｃａ2+]iに比例するデータを集めた。負の対照は２−ＡＰＢに暴露したが試験化合物には暴露してないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘＴＲＰＶ３細胞からなる。正の対照は通常２−ＡＰＢに暴露したが試験化合物には暴露してないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ（“親”）細胞であるが、時々は２−ＡＰＢ又は試験化合物に暴露しない正常なＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘＴＲＰＶ３細胞を又用いた。これらの対照がスクリーン窓を規定し、“的中”は蛍光応答が少なくとも４０％抑制する試験化合物と定義した。
【０５１３】
実施例３：パッチクランプ試験
ホールセルパッチクランプ実験により、上記株化細胞のＴＲＰＶ３チャネルを通る電流が検出できる。ガラス電極を単細胞と接触しその膜を破り、電極に取り付けた増幅器を用いて細胞膜の電圧制御と膜通過の電流測定が可能になる。潅流系により電流のブロッカー及び活性化因子添加を含む細胞外溶液を制御できる。電流はこの溶液を２８℃以上に加熱するか、この溶液に２−ＡＰＢ２０μＭを添加して達成できる。
【０５１４】
ＴＲＰＶ３細胞を２０〜４８時間誘起し、増殖プレートから取り除き、測定用カバーガラス上に低密度で（単細胞の良好な物理的分離を得るために）再度蒔いた。ある場合には細胞はカバーガラス上に一夜で低密度に増殖した。パッチクランプ記録を保持電位−４０ｍＶでホールセルモードで行った。５秒ごとに持続時間４００ｍｓで電圧勾配を−１２０ｍＶから＋１００ｍＶを印加した。誘発電流を−８０ｍＶと＋８０ｍＶで定量した。内部溶液は１４０ｍＭアスパラギン酸セシウム、１０ｍＭＥＧＴＡ、２．２７ｍＭ塩化マグネシウム、１．９１ｍＭ塩化カルシウム及び１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）からなり、水酸化カリウムでｐＨ７．２とし、遊離Ｃａ2+は５０ｎＭと計算された。外部溶液は上記のようにリンガー溶液であった。上記のように２−ＡＰＢ添加又は細胞外溶液を加熱すると、ＴＲＰＶ３電流はＴＲＰＶ３発現細胞だけで誘起され、親ＨＥＫ２９３ＴＲＥｘ細胞では誘起されない。この電流は弱い内向き成分を示し、＋１０ｍＶ付近で反転し強い外向きの整流を示し、第１相と呼ぶ。刺激として２−ＡＰＢの継続又は繰り返し再添加又は加熱すると、電流特性は変化して＋１０ｍＶまで線形の第２相を生ずる。刺激除去により大部分の電流の消失をもたらし、阻害剤添加によりこの電流をまだ抑制できた。
【０５１５】
図１４−１７に種々の試験化合物で収集のデータを集約する。データはパッチクランプで評価したＴＲＰＶ３仲介の内向き及び外向き電流（第一相と第二相）の抑制に関する近似ＩＣ50値、更には他イオンチャネル抑制での比較データを含む。幾つかの化合物はＩＣ50が１０００ｎＭ（１μＭ）以下を有するＴＲＰＶ３の機能の少なくとも一つを抑制することに注目したい。これらの化合物はＩＣ50が５００ｎＭ以下を有するＴＲＰＶ３の機能を抑制する少なくとも一の小分子を含有する。図１４−１７に提供したＩＣ50値の全てはｎＭ単位としての値であることに注目したい。
化合物が他イオンチャネル型の抑制を超えて選択的にＴＲＰＶ３抑制するか否かを決定するために、ヒトＥＲＧ（ｈＥＲＧ）、ＮａＶ１．２及びＴＲＰＶ１（ｈＴＲＰＶ１）チャネル及びラットＴＲＰＶ６（ｒＴＲＰＶ６）チャネルを又安定に形質移入し発現するか、又は哺乳類株化細胞での発現のために誘起した。これらチャネルでの電流測定法は定着しており、多数の出版物に記載されている（Weerapura et al.、J. Physiology、５４０巻、１５−２７頁、２００２年；Rush et al.、J. Physiology、５６４巻、８０８−８１５頁、２００５年；Caterina et al.、Nature、３８９巻、８１６−８２４頁、１９９７年；Hoenderhop et al、J. Physiology、５３７巻、７４１−７６１頁、２００１年；Clapham et al.、Pharmacol. Rev.、５５巻、５９１−５９６頁、２００３年参照）。関心の化合物は濃度３０μＭまでこれらのチャネルに対して試験し、生成データを用いてＩＣ50を評価した。ルテニウムレッドと選択化合物に対する選択性データを以下の表に提供する。データは倍率選択として示す。
【０５１６】
【表１】
2008540549.tif 000140
【０５１７】
実施例４：他のスクリーンアッセイ
実施例２と３で記載のアッセイを用いてここに提供の典型的ＴＲＰＶ３インヒビターが確認されたが、他の細胞ベースのアッセイを用いてもＴＲＰＶ３インヒビターは同定及び／又は特性化できる。このアッセイの一つは２００５年３月１１日申請の米国特許出願番号１１，０７８，１８８に記載されており、その内容は全体を文献としてここに取り入れる。ＴＲＰＶ３タンパク質は出願番号１１，０７８，１８８に記載の原核細胞で発現でき、このシステムを用いてＴＲＰＶ３タンパク質活性を調節する化合物のスクリーンできる。代わりにＴＲＰＶ３以外のイオンチャネルは原核細胞系で発現でき、このシステムを用いて他イオンチャネルに関する同定ＴＲＰＶ３インヒビターの活性特性を評価できる。
ＴＲＰＶ３活性を抑制する化合物の同定及び／又は特性化に実施した任意アッセイは高処理法で実施でき、或いは個々の化合物又は少数化合物を検査する小規模で実施できる。更にこれらアッセイのいずれもが、（i）ＴＲＰＶ３機能抑制化合物同定用の一次アッセイとして、（ii）他イオンチャネルに対する活性の化合物特異性を評価する二次アッセイとして、（iii）対象化合物最適化のための医薬品化学プログラムで用いるアッセイとして実施できる。
【０５１８】
実施例５：熱傷疼痛でのＴＲＰＶ３アンタゴニストによる減少
熱傷モデルを用いて侵害受容疼痛治療での典型的ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性を評価した。図１に熱傷モデルに於けるＴＲＰＶ３インヒビター評価に用いたプロトコル略図を示す。
簡単には以下のプロトコルに従った。オスホルツマン（Holtzman）ラット（約３００グラム）をハルグリーブス（Hargreaves）型装置を用いて熱逃避を試験した。軽い麻酔下に片足に熱傷（５２℃で４５秒間）を適用した。該動物について損傷前、損傷後３０分、６０分、８０分及び１２０分の損傷足と非損傷足の熱逃避潜伏期を試験した。ベースライン測定と熱傷前約１５−２０分後に、ドラッグ（ＴＲＰＶ３インヒビター又はモルヒネ）又はビヒクル（０．５％メチルセルロース）を投与した。逃避潜伏期測定以外に全実験で行動観察を実施した。
【０５１９】
一連の実験の結果を図２に集約する。図２はメチルセルロース対照に比べた熱傷後治療マウスの損傷足逃避潜伏期に対する種々濃度のＴＲＰＶ３インヒビター（阻害剤６４）の効果を示す。損傷後の非常に迅速（４秒）な逃避潜伏期で証明されるビヒクル注射の損傷足での大きな疼痛感受性に注目したい。ＴＲＰＶ３インヒビター濃度の増加により損傷動物の疼痛は激減する。これは逃避潜伏期測定の増加により証明される。実際ＴＲＰＶ３インヒビターの２００ｍｇ／ｋｇ投与により、損傷前に観察された逃避潜伏期に匹敵する逃避潜伏期を生ずる。ＴＲＰＶ３インヒビター注射動物の損傷足で観察される疼痛減少は統計的に有意である。
【０５２０】
図２に集約した損傷足で観察される効果は損傷足に特異的である。図３に非損傷足の逃避潜伏期測定実験を集約する。最高投与濃度でもＴＲＰＶ３インヒビターは非損傷足に全く影響しない。これはＴＲＰＶ３インヒビターが他の鎮痛化合物に比べて有害な副作用が少ないことを示す。例えば図４に示すように麻薬性モルヒネ用量は損傷足と非損傷足両者に影響がある。
表Ａに熱傷後の疼痛減少に有効なＴＲＰＶ３インヒビター、具体的には阻害剤６４がモルヒネより副作用が少ないことを示すデータを更に示す。
【０５２１】
【表２】
2008540549.tif 000141
【０５２２】
表Ａはモルヒネ１０ｍｇ１／ｋｇ投与ラットで観察される副作用に対する異なる濃度でのＴＲＰＶ３インヒビター６４投与後ラットで観察される副作用の比較を示す。０．５％メチルセルロース投与ラットの副作用を観測し、対照の役割を果たす。
簡単にはモルヒネ投与による副作用の幾つかとしては、眼球突出（出目）、カタレプシー（近似緊張状態）及び耳介応答が挙げられる。これら副作用はＴＲＰＶ３インヒビター６４を１２．５、５０又は２００ｍｇ／ｋｇ投与したラットでは観察されなかった。
これらの実験によりＴＲＰＶ３インヒビターは熱傷後損傷足の疼痛を減少することが示された。ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は損傷足に特異的である。この特異性はＴＲＰＶ３インヒビターが、モルヒネのような多くの麻薬副作用を生ずることなしに疼痛が減少することを示す。この侵害受容性疼痛モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、慢性及び急性疼痛を含む激痛治療でのＴＲＰＶ３インヒビターの使用を支持する。
【０５２３】
実施例６：ＴＲＰＶ３アンタゴニストによるフルマリンに続く疼痛の減少
上に概説したようにホルマリンモデルはホルマリン溶液の皮内又は腹腔内注射を含む。ホルマリン溶液注射は二相応答を引き起こし、その結果侵害受容性疼痛と炎症性疼痛両者のモデルを提供する。ホルマリンモデルを用いて疼痛治療での典型的ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性を評価した。図５にホルマリンモデルでのＴＲＰＶ３インヒビター評価に用いたプロトコルの略図を示す。
簡単には以下のプロトコルに従う。オスホルツマン（Holtzmann）ラットは２％ホルマリン５０μＬを足底内注射をした。損傷後ろ足に設置した小さなメタルバンドの運動を検出する自動センサーにより足尻込みを検出した。ドラッグ又はビヒクルをホルマリン注射約１５分前に投与した。該刺激剤注射に対する動物応答は、初期相（ホルマリン注射ご最初の５分）中、後期相（ホルマリン注射後約３０分）中、及び疼痛無しの中間時での一分当たりの尻込みを数えて測定した。
【０５２４】
典型的な実験の結果を図６に集約する。動物が体験した疼痛と不快感の目安である一分当たりの尻込みを、ＴＲＰＶ３インヒビター２００ｍｇ／ｋｇ又はビヒクル対照（０．５％メチルセルロース）のいずれかを受けた動物へのホルマリン注射後測定した。ＴＲＰＶ３インヒビター投与により初期相と後期相両者で一分当たりの尻込みが大きく減少した。この結果はＴＲＰＶ３インヒビターがホルマリンモデルの両相で疼痛を減少することを示した。これらの結果はホルマリンモデルでのモルヒネ有効性を報告した既報データと類似していることを指摘したい。しかし更なる実験によりＴＲＰＶ３はモルヒネの麻薬性副作用のいずれをも生ずることなしに疼痛を減ずることが示された。侵害受容性疼痛と炎症性疼痛のこのモデル両相でのＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、慢性及び急性疼痛を含む激痛治療でのＴＲＰＶ３インヒビターの使用を支持する。
【０５２５】
実施例７：ＴＲＰＶ３アンタゴニストによる急性炎症性疼痛のカラギーナンモデルでの疼痛減少
上に概説したようにカラギーナンモデルは急性炎症性疼痛のモデルである。そのこと自体は炎症、例えば関節炎による疼痛で起こる疼痛軽減での有効性評価に使用しても良い。図７にカラギーナンモデルでのＴＲＰＶ３インヒビター評価に用いたプロトコルの略図を示す。
【０５２６】
簡単にはハルグレーブス（Hargreaves）装置を用いて熱刺激に対する感受性を未処理ラットで予備試験した。翌日試験前約４．５時間に右後ろ足底面にλ−カラギーナン１００μＬを注射した。試験前３０−６０分にラットにビヒクル又はドラッグを腹腔内に注射した。本研究で投与ドラッグはＴＲＰＶ３インヒビター又はＴＲＰＶ１阻害剤、Ａ−４２５６１９（アボット社（Abbott）製造、有効最大用量、静脈内４０ｍｇ／ｋｇ；エルコーヘン等（El Kouhen et al.）、２００５年、ジャーナルオブファルマコロジカルエクスペリメンタルセラピー（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、３１４巻、４００−４０９頁；ホノーレ等（Honore et al.）、２００５年、ジャーナルオブファルマコロジカルエクスペリメンタルセラピー（J. Pharmacol. Exp. Ther.）、３１４巻、４１０−４２１頁）のいずれかを投与した。カラギーナンとドラッグ又はビヒクル対照の両者を注射後、熱逃避潜伏期を測定した。データは秒単位の記録足引っ込め潜伏期（ＰＷＬ）として表した。
【０５２７】
図８にこれら実験結果を集約する。各“ドラッグ“（ビヒクル、ＴＲＰＶ３インヒビター、ＴＲＰＶ１阻害剤）に関して、対照足の結果は左側に示し、実験（カラギーナン注射の）足の結果は右側に示す。この結果はＴＲＰＶ３インヒビターがカラギーナンモデルでの疼痛を減少することを示す。具体的にはＴＲＰＶ３インヒビターは炎症性疼痛の本モデルでの温熱性痛覚過敏を減少した。ＴＲＰＶ３インヒビターのより高い試験濃度（２００ｍｇ／ｋｇ）では、ＴＲＰＶ３インヒビターは疼痛減少でＴＲＰＶ１阻害剤と同じくらい有効であった。炎症性疼痛の本モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、炎症性疼痛治療、例えば関節炎による疼痛でのＴＲＰＶ３インヒビターの使用を支持する。
【０５２８】
実施例８：ＴＲＰＶ３アンタゴニストによる炎症性疼痛のＣＦＡモデルでの疼痛減少
上に概説したように完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルは炎症性疼痛のモデルである。そのこと自体は炎症、例えば関節炎及び他の炎症性病状による疼痛で起こる疼痛軽減での有効性評価に使用しても良い。図９にＣＦＡモデルでのＴＲＰＶ３インヒビター評価に用いたプロトコルの略図を示す。
ハルグレーブス（Hargreaves）装置での熱刺激に対する感受性を未処理ラットで予備試験した。翌日右後ろ足底面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）１００μＬを注射した。二日後の朝に該ラットを予備試験した。午後にビヒクル対照（メチルセルロース又はＰＥＧ−４００）又はドラッグ（ＴＲＰＶ３インヒビター６４、ＴＲＰＶ３インヒビター１５、ＴＲＰＶ１阻害剤Ａ−４２５６１９、又は非ステロイド系抗炎症薬ジクロフェナク）のいずれかをラットに注射した。ドラッグ又はビヒクルは腹腔内に注射し、４５分後にラットのＣＦＡ注射及び非注射の後ろ足に熱源を印加し、引っ込めの潜伏期を測定して痛覚過敏を試験した。
【０５２９】
図１０にＴＲＰＶ３インヒビター６４が炎症性疼痛のＣＦＡモデルでの疼痛を減少することを示す実験結果を集約する。具体的にはＴＲＰＶ３インヒビターは炎症性疼痛の本モデルでの温熱性痛覚過敏を減少した。このＴＲＰＶ３インヒビターの有効性はジクロフェナク（非ステロイド系抗炎症薬）及びＴＲＰＶ１阻害剤のそれと同等である。実際にはＴＲＰＶ３インヒビターの試験最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）では、ＴＲＰＶ３インヒビターの効果は非ステロイド系抗炎症薬又はＴＲＰＶ１阻害剤のいずれかの効果より強力であった。
図１１はＴＲＰＶ３インヒビター６４が疼痛感受性をベースラインレベルに戻ることを示す。具体的にはＴＲＰＶ３インヒビターは炎症を起こした足の疼痛を減少し、ＣＦＡ注射以前にまで戻した。対照足（炎症を起こしていない）は影響されず、ＴＲＰＶ３アンタゴニストが正常知覚を抑制したいことを示した（データは示さない）。
【０５３０】
図１２に第二のＴＲＰＶ３インヒビター１５が又炎症性疼痛のＣＦＡモデルでの疼痛を減少すること示す実験結果を集約する。具体的にはこの第二のＴＲＰＶ３インヒビターは炎症性疼痛のＣＦＡモデルでの温熱性痛覚過敏を削減した。このＴＲＰＶ３インヒビターの有効性はジクロフェナク（非ステロイド系抗炎症薬）と同等であった。実際にはＴＲＰＶ３インヒビターの試験最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）では、ＴＲＰＶ３インヒビターの効果は非ステロイド系抗炎症薬の効果より強力であった。
炎症性疼痛の本モデルでの複数ＴＲＰＶ３インヒビターの有効性は、炎症性疼痛、例えば関節炎による疼痛治療でのＴＲＰＶ３インヒビターの使用を支持する。試験したＴＲＰＶ３インヒビターは毒性もなく且つ正常知覚を弱めることなしに疼痛を減少するように思われる（図１１参照）。炎症を起こしていない足はＴＲＰＶ３アンタゴニスト治療により影響されない（データは示さない）。更に試験したＴＲＰＶ３インヒビターは、非ステロイド系抗炎症薬又はＴＲＰＶ１阻害剤と同等か、又はより高い有効性で疼痛を減少する。この種化合物両者で観察された副作用を考えると、ＴＲＰＶ３インヒビターは利用可能な鎮痛剤で体験する副作用なしに疼痛を減少できる。
【０５３１】
実施例９：ＴＲＰＶ３インヒビターの血漿レベル
ＴＲＰＶ３インヒビター１５の血漿レベルをオススプラグドーリー（Sprague-Dawley)ラットに投与後、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。ラットに単回静脈大量瞬時投与量１．２ｍｇ／ｋｇ、懸濁物腹腔内用量３０又は６０ｍｇ／ｋｇ、溶液の経口用量８．６ｍｇ／ｋｇ、又は懸濁物経口用量６．９ｍｇ／ｋｇを投与した。
静脈内投与ではＴＲＰＶ３インヒビター１５溶液を標的濃度０．２５ｍｇ／ｍＬでソルトール（Solutol）に処方した。該溶液を無麻酔ラットの尾静脈から、又は麻酔ラットの頚静脈カテーテルにより急速大量瞬時投与（約２−３秒）で投与した。該溶液は投与量容積４ｍＬ／ｋｇで投与した。
腹腔内投与ではＴＲＰＶ３インヒビター１５は標的濃度５ｍｇ／ｍＬでＣＭＣ（カルボキメチルセルロース）の均一懸濁物として処方した。該懸濁物は投与量容積１０ｍＬ／ｋｇで投与した。
経口投与ではＴＲＰＶ３インヒビター１５はＣＭＣの均一懸濁物か、又はソルトール（Solutol）溶液として処方した。標的濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。投与量容積１０ｍＬ／ｋｇで無麻酔の絶食オススプラグドーリー（Sprague-Dawley)ラットに経管栄養で経口投与した。
【０５３２】
図１３に懸濁物の静脈投与（図１３a）又は経口投与（図１３ｂ）後実施した実験結果を集約する。他経路投与後に実施した実験データは示さない。簡単にはＴＲＰＶ３インヒビター１５の評価半減期は１．６時間である。評価血漿クリアランスは４１ｍＬ／ｋｇ／minであった。評価の分布容積は５５１０ｍＬ／ｋｇであった。
絶食ラットの評価バイオアベイラビリティは、溶液又は懸濁物のいずれを投与したことに関係なしに約５％であった。血漿濃度−時間曲線（図１３）の特性はＴＲＰＶ３インヒビター１５が急速に吸収されることを示唆する。この急速吸収は僅か１５分後に最大血中濃度（Cmax）が観察されることが強調される。この急速吸収は疼痛治療で有用なドラッグの有利な特性である。
ＴＲＰＶ３インヒビター１５の処方を調剤し幾つかの異なる投与経路で投与した。これによりＴＲＰＶ３インヒビターが多数の任意方法で処方でき、特定疾患又は損傷の治療に最も有効に適応できることが示された。これらの物性はラットへのＴＲＰＶ３インヒビター投与後に見られる副作用が最低であることと合わして、ＴＲＰＶ３インヒビターが適切なドラッグとドラッグ候補特性を有することを示した。
【０５３３】
実施例１０：独自の治療プロフィルを有するＴＲＰＶ３インヒビター
種々の形の疼痛での複数動物モデルで実施した前記実験に基づくと、ＴＲＰＶ３インヒビターは疼痛治療に用いられる非ＴＲＰＶ修飾因子に比べて独自の特性を有する。ＴＲＰＶ３インヒビターの独自の特性は、これら研究で見られる麻薬性副作用の欠如と合わして、ＴＲＰＶ３インヒビターを疼痛治療使用に特に良く適したものにする。
簡単に要約すると前記実験により試験したＴＲＰＶ３アンタゴニストは非麻薬性であることが示された。試験化合物は急性熱傷モデル、ホルマリンモデル、カラギーナンモデル及びＣＦＡモデルで有効であった。
【０５３４】
表Ｂに本発明のデータと同様に文献で利用できるデータを基に試験ＴＲＰＶ３アンタゴニストと以下の薬剤、モルヒネ、シクロオキシゲナーゼー２（ＣＯＸ−２）阻害剤（ビオックス（登録商標）とセレブレックス（登録商標））、ガバペンチン及びＴＲＰＶ１アンタゴニスト（Ａ−４２５６１９）の比較を示す。
表Ｂに概説した差以外に、非ＴＲＰＶ３化合物は疼痛治療にそれらを使用する前に考慮すべき特定の副作用がある。例えばモルヒネは日常機能を妨げる得る麻薬中毒性の影響を有する。シクロオキシゲナーゼー２阻害剤は心臓血管合併症のリスク増加と関連づけられた。又ニュウーロンチンとしても周知のガバペンチンはもともとはてんかん治療に用いられた。しかしヘルペス後神経痛治療に認可され使用された。有効ではあるがガバペンチンは多くの副作用を有する。
【０５３５】
【表３】
2008540549.tif 000142
【０５３６】
文献の組み入れ
ここに記載の全出版物と特許明細書は、各出版物又は特許明細書が具体的且つ個別に組み入れられているのと同様に、それら全体が本件明細書に文献として組み入れる。
均等物
当業者はここに記載の本発明の特定実施形態の多くの均等物を認識するか、又は日常的以上でない実験を用いて確認できる。この均等物は本発明の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０５３７】
【図１】図１に熱傷モデルを用いた実施実験の略図を示す。
【図２】図２に熱傷モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性を示す実験結果を示す。
【図３】図３に熱傷モデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性が特異的であり、ＴＲＰＶ３インヒビターが無傷足に影響することなしに疼痛を減少することを示す。
【図４】図４にＴＲＰＶ３インヒビターとは対照的に、モルヒネは疼痛を減ずるが麻薬効果があることを示す。
【図５】図５に自動ホルマリンモデルを用いた実施実験の略図を示す。
【図６】図６にホルマリンモデルでのＴＲＰＶ３インヒビターによる疼痛減少の有効性を示す実験結果を示す。
【０５３８】
【図７】図７に急性炎症性疼痛のカラギーナンモデルを用いた実施実験の略図を示す。
【図８】図８にＴＲＰＶ３インヒビターが急性炎症性疼痛のカラギーナンモデルで熱痛覚過敏を減少すること示す実験結果を示す。
【図９】図９に炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）モデルを用いた実施実験の略図を示す。
【図１０】図１０にＴＲＰＶ３インヒビターがＣＦＡモデルで炎症性疼痛を減少すること示す実験結果を示す。
【図１１】図１１に各ネズミの応答を示す実験結果を示す。
【図１２】図１２に第二ＴＲＰＶ３インヒビターを用いた実施実験結果を示す。
【０５３９】
【図１３】実施例で投与された強力なＴＲＰＶ３インヒビターの血漿レベル測定実験結果を示す。ＴＲＰＶ３インヒビターは、（a）静脈内又は（ｂ）経口により投与した。
【図１４】図１４にＴＲＰＶ３に対する式Ｉの種々化合物の構造活性相関（ＳＡＲ）を示す。
【図１５】図１５にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＶの種々の化合物のＳＡＲを示す。
【図１６】図１６にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩＩの種々の化合物のＳＡＲを示す。
【図１７】図１７にＴＲＰＶ３に対する場合と、幾つかの場合には他チャネルに対する式ＩＩの種々の化合物のＳＡＲを示す。
【図１８】図１８にＴＲＰＶ３に対する種々の化合物のＳＡＲを示す。
【図１】
2008540549.tif 000177
【図２】
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【図３】
2008540549.tif 000179
【図４】
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【図５】
2008540549.tif 000181
【図６】
2008540549.tif 000182
【図７】
2008540549.tif 000183
【図８】
2008540549.tif 000184
【図９】
2008540549.tif 000185
【図１０】
2008540549.tif 000186
【図１１】
2008540549.tif 000187
【図１２】
2008540549.tif 000188
【図１３】
2008540549.tif 000189
【図１４】
2008540549.tif 000190
【図１４】
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【図１４】
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【図１４】
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【図１４】
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【図１４】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１６】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１８】
2008540549.tif 000203
【図１８】
2008540549.tif 000204
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月12日(2008.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６９】
式ＩＸの化合物又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化代謝産物又はプロドラッグ；
【化２７】
2008540549.tif 000205
ここで
Ａは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、
Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、
Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７１】
前記化合物が式ＩＸaで表される化合物であり
【化２８】
2008540549.tif 000206
ここで
Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、
Ｒ2は不在か、又は置換基を表し、
Ｒ3は不在か、又は置換基を表し、
Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、
Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、
Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない、請求項１６９の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
ここでＡは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2は不在か又は置換基を表し、Ｒ3は不在か又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表し、Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
ここでＡは窒素原子又はＣ（Ｒ2）を表し、Ｇは窒素原子又はＣ（Ｒ3）を表し、Ｒ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない場合、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
ここでＲ1は水素原子又は置換基を表し、Ｒ2は不在か、又は置換基を表し、Ｒ3は不在か、又は置換基を表し、Ｒ3’は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3”は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣＨＲ3aを表し、Ｒ3aはアミノ、ヘテロシクリル、カルボキシル、エステル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ3’が水素原子の場合はＲ3”は水素原子でも低級アルキルでもなく、Ｒ3’がハロゲン原子の場合はＲ3”は水素原子でない場合、Ｄは酸素原子又は窒素原子を表す。
【国際調査報告】
2008540549.tif 000207
2008540549.tif 000208