(57)【要約】本発明は、下記の式Ｉの化合物を提供する。式中の変数であるａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｓ、ｔ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、明細書中で規定されるとおりである。式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびにこのような化合物を、肺障害を処置するために使用する方法を、提供する。2008546695.tif 000121
2008546695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008546695.tif 000102
の化合物であって、ここで、
ａは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され；ここでＲ１ａ−１ｋの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキルまたはフェニル−Ｃ１−５アルキルであり；
ｂは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され；ここで、Ｒ２ａ−２ｋの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキルまたは−フェニル−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＷａ−であり、ここで、Ｗａは−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルであり；
ｃは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して、−Ｃ１−５アルキルであるか、または２つのＲ３基は、結合してＣ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは、０または１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ３−５シクロアルキルから選択され；
ｓは、０、１または２であり；
Ａｒは、フェニレンまたは酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１または２のヘテロ原子を含むＣ３−５ヘテロアリーレン基であり；ここで、該フェニレンまたはＣ３−５ヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換され、ここでｑは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５は独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルコキシから選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、および−Ｘ６Ｒ６ａから選択され；ここでＸ６は、−Ｃ１−５アルキレンであり、そしてＲ６ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルコキシおよび−ヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｘ７Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択され；そしてＲ７ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、ヘテロアリール、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（ここでＲ７ｂおよびＲ７ｃは独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）およびアリール（必要に応じて１〜２の−Ｃ１−５アルキルまたはハロ基で置換される）から選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下：
【化２】
2008546695.tif 000103
（必要に応じて１〜３の−Ｃ１−５アルキル基で置換される）、または
【化３】
2008546695.tif 000104
（ここで、ｄは、１または２であり；ｅは、０、１または２であり；ｆは、０、１、２または３であり；Ｒ８は、−Ｃ１−５アルキルおよび＝Ｏから選択され；Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシフェニル、ヘテロアリール、および−Ｘ９Ｒ９ａから選択され；ここで、Ｘ９は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択され；そしてＲ９ａは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−ＮＲ９ｂＲ９ｃから選択され、ここで、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）を形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ−ｃ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ９ａ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される、化合物、
または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
ａ、ｂおよびｃが、各々０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０であり、かつｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、フェニレン、メトキシで置換されたフェニレン、ピリジレン、チエニレン、ピロリレン、およびフリレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２，５−ピリジレン、２，５−チエニレン、２，４−ピロリレン、２，５−ピロリレン、および２，５−フリレンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０であり、かつｔが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
ａ、ｂ、およびｃが、０であり、；Ｚが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；そしてＡｒが、フェニレン、メトキシで置換されたフェニレン、ピリジレン、チエニレン、ピロリレン、およびフリレンから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、−Ｈであり、そしてＲ７が、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−５アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）−アリール、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ７ｂＲ７ｃから選択され；ここで、該アリールは、必要に応じて１〜２の−Ｃ１−５アルキルまたはハロ基で置換され、そしてここで、Ｒ７およびＲ７ｂ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、−Ｃ１−５アルキルであり、そしてＲ７が、−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキレンヘテロアリール、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ７における各アルキル基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が、異なる−Ｃ１−５アルキル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が同一であり、そして以下：−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、および−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ１−５アルコキシから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化４】
2008546695.tif 000105
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化５】
2008546695.tif 000106
（必要に応じて２つの−Ｃ１−５アルキル基で置換される）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化６】
2008546695.tif 000107
（ここで、ｄは１であり；ｅは０であり；ｆは１であり；Ｒ８は＝Ｏであり、そしてＲ９は−Ｈである）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化７】
2008546695.tif 000108
（ここで、ｄは１であり；ｅおよびｆは０であり；そしてＲ９は、−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−５アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ｂＲ９ｃ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９ｂＲ９ｃ、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ９およびＲ９ｂ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化８】
2008546695.tif 000109
（ここで、ｄは２であり；ｅおよびｆは０であり；そしてＲ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）であり；そしてここで、Ｒ９における該アルキル基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、以下：
【化９】
2008546695.tif 000110
（ここで、ｄおよびｅは１であり；ｆは０であり；そしてＲ９は、−Ｈおよび−Ｃ１−５アルキレンアリールから選択され；そしてここで、Ｒ９における該アルキル基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−アミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（フラン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（アセチルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−｛［（ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−｛［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロブタンカルボニルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（イソプロピルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（エチルイソプロピルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（エチルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス−（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［（メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［（メチル−ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルメチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（４−ピリジン−４−イルメチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−エチルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−シクロプロピルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（（１Ｒ、４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）ベンジルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−アミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［（フラン−２−イルメチルメチルアミノ）メチル］ベンジルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
｛［３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ｝メチル）ベンジル］メチルアミノ｝酢酸；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−シクロブチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−シクロプロピルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−モルホリン−４−イルメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−メチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［３−（４−メチルアミノメチルフェニル）プロピオニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−エチルアミノメチルフェニル）プロピオニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（ブタン−１−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（キノリン−８−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（エタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（ベンゼンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（メタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（プロパン−１−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（イソブチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−メチルアミノエタンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−メチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−エチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−ジメチルカルバモイルメチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［４−（２−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチルカルバモイル｝エチル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−（４−メチルアミノメチルフェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−（４−エチルアミノメチルフェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛２−［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アセチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［２−メトキシ−４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−メトキシ−４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−メチルアミノメチルピペリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ピペリジン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［６−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ピリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−モルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［５−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）チオフェン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（４−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−メチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−モルホリン−４−イルメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］エチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［５−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（５−アミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（５−メチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１または請求項２０に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ステロイド系抗炎症薬剤、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される、治療有効量の薬剤をさらに含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
治療有効量の、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤を含有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程：
（ａ）  式ＩＩ：
【化１０】
2008546695.tif 000111
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ：
【化１１】
2008546695.tif 000112
（ここで、Ｌ１は、脱離基を表す）
の化合物と反応させる工程；または
（ｂ）  式ＩＶａ：
【化１２】
2008546695.tif 000113
の化合物またはその反応性誘導体を、式Ｖａ：
【化１３】
2008546695.tif 000114
の化合物とカップリングさせるか、または式ＩＶｂ：
【化１４】
2008546695.tif 000115
の化合物を、式Ｖｂ：
【化１５】
2008546695.tif 000116
の化合物またはその反応性誘導体とカップリングさせる工程；または
（ｃ）  式ＶＩ：
【化１６】
2008546695.tif 000117
（ここで、Ｌ２は、脱離基を表す）
の化合物を、式ＶＩＩ：
【化１７】
2008546695.tif 000118
の化合物と反応させる工程、または
（ｄ）  式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2008546695.tif 000119
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；または
（ｅ）  式ＩＸ：
【化１９】
2008546695.tif 000120
の化合物を、式ＶＩＩの化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；ならびに、次いで
（ｆ）  任意の存在し得る保護基を除去し、式Ｉの化合物を提供する工程
を、包含するプロセス。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
請求項２４または請求項２５に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１または請求項２０に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、肺障害を処置するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記障害が、慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置するためのものである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が、気管支を拡張させるためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、ムスカリン作用性受容体に拮抗するための医薬である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
ムスカリン作用性受容体を含む生物系またはサンプルを研究するための、請求項１または請求項２０に記載の化合物の使用であって、該生物系またはサンプルを、該化合物と接触させ、そして該生物系またはサンプルにおいて該化合物によって生じる効果を決定する工程を包含する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術）
肺障害または呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜんそくは、世界中で何百万人もの人々がかかる病気であり、罹患および死亡の主要因である。ムスカリン受容体アンタゴニストは気管支保護効果があることが知られており、したがって、呼吸器障害（例えばＣＯＰＤおよびぜんそく）を処置するのに有用である。ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的には吸入によって投与され、これらの障害を処置するのに使用される。しかし、吸入によって投与されたとしても、顕著な量のアンタゴニストが体循環で吸収されてしまい、全身性の副作用（例えば、口の乾き、散瞳および心血管系副作用）を生じることがよくある。さらに、吸入されたムスカリン受容体アンタゴニストの多くは比較的作用持続時間が短く、１日に数回投与することが必要である。このような１日に複数回投与する方法は不便であり、かつ頻繁な投薬スケジュールが必要であるということに対する患者のコンプライアンスのなさに起因して、処置が不十分になるという顕著なリスクが生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、新規ムスカリン受容体アンタゴニスト（特に、吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少ない新規ムスカリン受容体アンタゴニスト）が必要とされている。さらに、長期間作用して１日に１回または１週間に１回の投与でよい吸入用ムスカリン受容体アンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用（例えば口の渇きおよび便秘）を減らすかまたは排除しつつ、肺障害（例えば、ＣＯＰＤおよびぜんそく）の処置に特に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有しかつ全身性の副作用が少ないと考えられ、そしてまた、長期間作用すると考えられる。
【０００５】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【０００６】
【化２０】
2008546695.tif 000003
の化合物であって、ここで、
ａは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され；ここで、Ｒ１ａ−１ｋの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキルまたは−フェニル−Ｃ１−５アルキルであり；
ｂは、０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され；ここで、Ｒ２ａ−２ｋの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキルまたは−フェニル−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−または−ＮＷａ−であり、、ここでＷａは、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルであり；
ｃは、０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−５アルキルであるか、または２つのＲ３基は、結合して、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは、０または１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここでＲ４は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、および−Ｃ３−５シクロアルキルから選択され；
ｓは、０、１または２であり；
Ａｒは、フェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１または２のヘテロ原子を含むＣ３−５ヘテロアリーレン基であり；ここで、このフェニレンまたはＣ３−５ヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換され、ここでｑは０または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５は独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルコキシから選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、および−Ｘ６Ｒ６ａから選択され；ここでＸ６は、−Ｃ１−５アルキレンであり、そしてＲ６ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルコキシおよび−ヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｘ７Ｒ７ａから選択され；ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択され；そしてＲ７ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、ヘテロアリール、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（ここでＲ７ｂおよびＲ７ｃは独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）およびアリール（必要に応じて１〜２の−Ｃ１−５アルキルまたはハロ基で置換される）から選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、以下：
【０００７】
【化２１】
2008546695.tif 000004
（必要に応じて１〜３の−Ｃ１−５アルキル基で置換される）、または
【０００８】
【化２２】
2008546695.tif 000005
（ここで、ｄは、１または２であり；ｅは、０、１または２であり；ｆは、０、１、２または３であり；Ｒ８は、−Ｃ１−５アルキルおよび＝Ｏから選択され；Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシフェニル、ヘテロアリール、および−Ｘ９Ｒ９ａから選択され；ここで、Ｘ９は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択され；そしてＲ９ａは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−ＮＲ９ｂＲ９ｃから選択され、ここで、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）を形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ−ｃ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ９ａ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される、
化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。本発明のなお別の態様は、１つ以上の他の治療薬剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含む組成物に関する。従って、一実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）ステロイド系抗炎症薬剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤から選択される治療有効量の薬剤；またはそれらの組み合わせを含む組成物に関し、式Ｉの化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。この薬剤が別個に処方化される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれてもよい。
【００１０】
本発明の化合物はムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば慢性閉塞性肺疾患およびぜんそく）を処置するのに有用であると考えられる。
【００１１】
本発明のなお別の態様は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、肺障害を処置するための方法に関する。本発明のさらに別の態様は、気管支を拡張させる量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一実施形態では、この化合物は吸入によって投与される。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置する方法にも関する。別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗する方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物がムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有するため、この化合物は研究ツールとしても有用である。そのために、なお別の実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を、生体系またはサンプルを試験するための、またはムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究ツールとして用いるための方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。従って、別の実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する：（ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程；または（ｂ）式ＩＶａの化合物と式Ｖａの化合物とをカップリングさせる工程、または式ＩＶｂの化合物と式Ｖｂの化合物とをカップリングさせる工程；または（ｃ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させる工程；または（ｄ）式ＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；または（ｅ）式ＩＸの化合物と式ＶＩＩの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；ならびに、次いで、任意の存在し得る保護基を除去して式Ｉの化合物を得る工程、および場合により、それらの薬学的に受容可能な塩を生成する工程。ここで、式Ｉ〜ＩＸの化合物は本明細書に定義されるとおりである。
【００１４】
一実施形態では、上のプロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに含む。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の他のプロセスに関し、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される生成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、治療に使用するためまたは医薬として使用するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。さらに、本発明は、医薬、特に肺障害を処置するための医薬または哺乳動物のムスカリン受容体に拮抗するための医薬を製造するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの新規ビフェニル化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有していてもよく、そのため、本発明はまた、他に言及されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；いずれかの立体異性体が主成分である混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されているかまたは記載されている場合、当業者は、他に言及されない限り、他の異性体が存在することによって組成物全体の所望な有用性が失われない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在してもよいことを理解する。
【００１７】
式Ｉの化合物は、いくつかの塩基性基（例えばアミノ基）も含有し、したがって、式Ｉの化合物は、遊離塩基または種々の塩形態で存在することができる。このようなあらゆる塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物またはその塩は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、適用可能な場合、他に言及されない限り、式Ｉの化合物のあらゆるシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態および位置異性体形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】
式Ｉの化合物およびその合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つ以上の原子で天然に最も多く存在する原子とは異なる原子量を有する原子を豊富に含む化合物を含んでもよい。式Ｉの化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される本発明の化合物の命名法は実施例に示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて導かれている。例えば、ＷがＯである式Ｉの化合物は、典型的にはビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステル誘導体として命名されている。
【００２０】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の太陽および実施形態の代表例を提供することを意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定しそして説明することを意図されており、他の実施形態を除外したりまたは本発明の範囲を限定するようには意図されない。この点において、特定の値または置換基の代表例は、特別に記載されない限り、いかなる意味においても、本発明から他の値もしくは置換基を除外することを意図されることはない。
【００２１】
ａについての値は、０、１、２、３、４または５である；特定には、０、１または２であり、なおより特定には、０または１である。ｂについての値は、０、１、２、３、または４である；特定には、０、１または２であり、なおより特定には、０または１である。一実施形態において、ａおよびｂは両方とも０である。存在する場合、各Ｒ１は、それらが結合するフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位に存在し得る。各Ｒ１は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され、その例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ１についての特定の値は、フルオロまたはクロロである。存在する場合、各Ｒ２は、それらが結合するフェニル環の３位、４位、５位または６位に存在し得る（ここで、窒素原子に結合したフェニレン環上の炭素原子が、１位である）。各Ｒ２は、独立して、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−シアノ、−ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され、その例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ２についての特定の値は、フルオロまたはクロロである。
【００２２】
Ｒ１およびＲ２において使用される場合、それぞれ、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキルまたは−フェニル−Ｃ１−５アルキルであり、その例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。一実施形態において、これらの基は、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルである。別の実施形態において、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。さらに、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、およびＲ２ａ−２ｋにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｗは、−Ｏ−である。一般に、Ｗが−Ｏ−を表す化合物は、ムスカリン受容体に対し特に高い親和性を示すことが見出されている。別の実施形態において、Ｗは−ＮＷａ−であり、ここでＷａは、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり、その例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｗａは水素または−Ｃ１−３アルキルである。別の実施形態において、Ｗａは、水素、メチルまたはエチルであり、特に、水素またはメチルである。なお別の実施形態において、Ｗａは、水素であり、そして−ＮＷａ−は−ＮＨ−である。
【００２４】
ｃについての値は、０、１、２、３、４、または５である；特に、０、１、または２である；そしてより特定には、０または１である。特定の実施形態において、ｃは、０である。各Ｒ３は独立して、−Ｃ１−５アルキル、または結合してＣ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する２つのＲ３基を表す。一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。さらに、Ｒ３における各アルキル基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−３アルキルであり、そして別の実施形態において、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
【００２５】
一実施形態において、各Ｒ３は、ピペリジン環状の３位、４位または５位に位置する（ここで、ピペリジン環の窒素原子は、１位である）。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン環の４位に位置する。別の実施形態において、Ｒ３は、ピペリジン環の１位（すなわち、ピペリジン環の窒素原子上）に位置し、それによって四級アミン塩を形成する。
【００２６】
なお別の実施形態において、２つのＲ３基は、結合して、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環上の２位および６位に位置する２つのＲ３基は、結合して、エチレン架橋を形成し得る（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）；またはピペリジン環上の１位および４位に位置する２つのＲ３基は、結合して、エチレン架橋を形成し得る（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）。この実施形態において、本明細書中で規定される他のＲ３基もまた、存在し得る。
【００２７】
さらに別の実施形態において、２つのＲ３基は、結合して、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環上の２位および６位に位置する２つのＲ３基は、結合して、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成し得る。この実施形態において、本明細書中で規定される他のＲ３基もまた、存在し得る。
【００２８】
ｍについての値は、０または１である。一実施形態において、ｍは０である。
【００２９】
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択される。Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、または−Ｃ３−５シクロアルキルである。−Ｃ１−５アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルが挙げられる。−Ｃ３−５シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり、特定には、水素またはメチルである。Ｚの例示的な実施形態としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が挙げられる。
【００３０】
ｓについての値は、０、１または２である。ｓについての１つの特定の値は、０である；別の実施形態において、ｓは、１である；そしてなお別の実施形態において、ｓについての値は、２である。
【００３１】
Ａｒは、フェニレン基、または独立して酸素、窒素または硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含むＣ３−５ヘテロアリーレン基である。このフェニレン基またはヘテロアリーレン基は、非置換（ｑは０である）であっても、１、２、３、または４のＲ５置換基で置換（ｑは１、２、３、または４）されてもよく、これらのＲ５置換基は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルコキシから選択される。さらに、Ｒ５における各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。一実施形態において、ｑは、０、１、２または３である；別の実施形態において、ｑは、０、１または２である。別の実施形態において、ｑは１であり、そしてＲ５はメトキシである。Ａｒについての結合点は、任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子の環原子に位置する。特定の実施形態において、メタ位またはパラ位に結合するＡｒはフェニレン基である。
【００３２】
一実施形態において、Ａｒは、フェン−１，３−イレンまたはフェン−１，４−イレンであり、ここで、このフェニレン基は、非置換であるか、または１、２または３のＲ５置換基で置換される。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態におけるＡｒ１基の特定の例としては、２−フルオロフェン−１，４−イレン、３−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、３−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、３−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２，３−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，３−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、および２，５−ジブロモフェン−１，４−イレンが挙げられる。
【００３３】
別の実施形態において、Ａｒは、１または２のヘテロ原子を含むＣ３−５ヘテロアリーレン基であり、非置換であるかまたは１または２のＲ５置換基で置換されている。代表的なＣ３−５ヘテロアリーレン基としては、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリダジンおよびピリミジンの２価の種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子に位置する。このようなＡｒ基のより具体的な例としては、以下が挙げられる：ピリジレン（例えば、２，５−ピリジレンおよび２，６−ピリジレン）；チエニレン（例えば、２，４−チエニレンおよび２，５−チエニレン）；ピロリレン（例えば、２，４−ピロリレンおよび２，５−ピロリレン）；ならびにフリレン（例えば、２，５−フリレン）。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換されたＡｒ基の特定の例としては、３−フルオロ−２，５−チエニレン、３−クロロ−２，５−チエニレン、３−メチル−２，５−チエニレン、３−メトキシ−２，５−チエニレン、および３−メトキシ−６−クロロ−２，５−ピリジレンが挙げられる。
【００３４】
特定の一実施形態において、Ａｒは、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２，５−ピリジレン、２，５−チエニレン、２，４−ピロリレン、２，５−ピロリレン、または２，５−フリレンを表す。
【００３５】
ｔについての値は、０、１または２である。ｔについての特定の値は、１である。
【００３６】
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、および−Ｘ６Ｒ６ａから選択され、ここで、Ｘ６は、−Ｃ１−５アルキレンであり、そしてＲ６ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルコキシおよび−ヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｒ６は、−Ｈである。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｘ６Ｒ６ａであり、ここで、Ｘ６は、−Ｃ１−５アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ６ａは、−ＯＨである。なお別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｘ６Ｒ６ａであり、ここで、Ｘ６は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ６ａは−Ｃ１−５アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３）である。さらに、Ｒ６およびＲ６ａにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。
【００３７】
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｘ７Ｒ７ａから選択される。Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択される。Ｒ７ａは、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、ヘテロアリール、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）、ならびにアリール（このアリールは、１または２の−Ｃ１−５アルキルまたはハロ基で置換される）から選択される。さらに、Ｒ７およびＲ７ａ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。例えば、Ｒ７は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３であり得る。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｈである。一実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）である。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である。なお別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、そしてＲ７ａは、−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）；ヘテロアリール（例えば、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール、または７−１Ｈ−インドール）である。Ｘ７はまた、−Ｃ１−５アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）２−）であってもよく、そしてＲ７ａは、−ＯＨ、または−Ｃ１−５アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３）であってもよい。Ｒ７はまた、−Ｘ７Ｒ７ａであってもよく、ここで、Ｘ７は、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ７ａは、−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）、−Ｃ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピルまたはシクロブチル）、ヘテロアリール（例えば２−フリル、２−チエニル、または４−ピリジル）である。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）であり、そしてＲ７ａは、−ＯＨであるか、または−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（例えば、−ＮＨ２）である。Ｒ７はまた、−Ｘ７Ｒ７ａであってもよく、ここで、Ｘ７は、−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＲ７ａは、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチル）、ヘテロアリール（例えば、２−チエニルおよび８−キノリニル）またはアリール（例えば、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、およびフェニル）である。別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−（例えば、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ２）−）であり、そしてＲ７ａは、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル）である。なお別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここでＸ７は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレン（例えば−Ｓ（Ｏ２）（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ７ａは−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（例えば、−ＮＨＣＨ３）である。
【００３８】
１つの特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｈであり、Ｒ７が−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、または−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）である組み合わせである。別の組み合わせにおいて、Ｒ６は、−Ｈであり、そしてＲ７は、−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここで、Ｘ７は、−Ｃ１−５アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、そしてＲ７ａは、−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはヘテロアリール（例えば、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール、または７−１Ｈ−インドール）である。Ｘ７はまた、−Ｃ１−５アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ７ａは、−ＯＨまたは−Ｃ１−５アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）である。別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｈであり、そしてＲ７が−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここでＸ７は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ７ａは−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）、−Ｃ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピルまたはシクロブチル）またはヘテロアリール（例えば２−フリル、２−チエニル、または４−ピリジル）である組み合わせである。
【００３９】
別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｈであり、そしてＲ７が−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここでＸ７は−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）であり、そしてＲ７ａは−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（例えば−ＮＨ２）である組み合わせである。別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｈであり、そしてＲ７が−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここでＸ７は−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＲ７ａは−Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）、ヘテロアリール（例えば、チオフェン−２−イルまたは８−キノリニル）、またはアリール（例えば、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、またはフェニル）である組み合わせである。別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｈであり、そしてＲ７が−Ｘ７Ｒ７ａであり、ここでＸ７は−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレン（例えば−Ｓ（Ｏ２）（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ７ａは−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（例えば−ＮＨＣＨ３）である組み合わせである。
【００４０】
別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６が−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ７が−Ｘ７Ｒ７ａ（ここでＸ７は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ７ａは−ＯＨである）、−Ｘ７Ｒ７ａ（ここでＸ７は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−ＣＨ２−）であり、そしてＲ７ａはヘテロアリール（例えば３−ピリジル、４−ピリジル、または２−フリル）である）、Ｘ７Ｒ７ａ（ここでＸ７は−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）であり、そしてＲ７ａは−ＯＨである）、またはＸ７Ｒ７ａ（ここでＸ７は−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−（例えば−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ２）−）であり、そしてＲ７ａは−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）である）である組み合わせである。別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６およびＲ７が異なる−Ｃ１−５アルキル基である組み合わせである。例えば、Ｒ６はエチルであってもよく、そしてＲ７はメチルまたはイソプロピルであってもよい。
【００４１】
別の特定のＲ６／Ｒ７組み合わせは、Ｒ６およびＲ７が同一である組み合わせである。Ｒ６およびＲ７は、両方とも−Ｃ１−５アルキル基（例えば、メチルおよびエチル）であってもよい。Ｒ６およびＲ７はまた、両方とも−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ１−５アルコキシ基（Ｘ６およびＸ７が−Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが−Ｃ１−５アルコキシである）であってもよく、その例としては、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ６およびＲ７はまた、両方とも、−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ基（Ｘ６およびＸ７が−Ｃ１−５アルキレンであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが−ＯＨである）であってもよく、その例としては、−（ＣＨ２）２ＯＨが挙げられる。
【００４２】
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、チオモルホリン１，１−ジオキシド環を形成してもよい：
【００４３】
【化２３】
2008546695.tif 000006
Ｒ６およびＲ７はまた、一緒になって、モルホリン−４−イルを形成してもよい：
【００４４】
【化２４】
2008546695.tif 000007
（１、２または３つの−Ｃ１−５アルキル基で置換され得る）。一実施形態において、このモルホリン環は、２つの−Ｃ１−５アルキル基（例えば、メチル）で置換されており、例えば、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルである。ここで、Ｒ６およびＲ７はまた、一緒になって、以下：
【００４５】
【化２５】
2008546695.tif 000008
を形成する。ｄについての値は、１または２である。一実施形態において、ｄは、１である。ｅについての値は、０、１または２である。一実施形態において、ｅは０であり、そして別の実施形態において、ｅは１である。一実施形態において、ｄは１であり、そしてｅは０または１である。ｆについての値は、０、１、２または３である。一実施形態において、ｆは０である。Ｒ８は、−Ｃ１−５アルキルおよび＝Ｏから選択される。一実施形態において、Ｒ８は＝Ｏである。さらに、Ｒ８における各アルキル基は、必要に応じて、１〜５のフルオロ置換基で置換される。
【００４６】
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシフェニル、ヘテロアリール、および−Ｘ９Ｒ９ａから選択される。Ｘ９は、−Ｃ１−５アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−５アルキレンから選択される。Ｒ９ａは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−ＮＲ９ｂＲ９ｃ（Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−５アルキルである）から選択される。さらに、Ｒ９およびＲ９ａ−ｃにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて１〜５のフルオロ置換基で置換される。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ９は、−Ｈまたはヒドロキシフェニルである。Ｒ９はまた、−Ｃ１−５アルキル（例えば、エチルおよびイソプロピル）であり得る。別の実施形態において、Ｒ９は、ヘテロアリール（例えば、４−ピリジル）である。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｘ９Ｒ９ａであり、ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−ＣＨ２−）であり、そしてＲ９ａはヘテロアリール（例えば４−ピリジル）であるか、またはＸ９は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ９ａは−Ｃ１−５アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）である。Ｒ９はまた、−Ｘ９Ｒ９ａであってもよく、ここでＸ９は、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ９ａは、−Ｈ；−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）；−Ｃ１−５アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）；ヘテロシクリル（例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および４−モルホリニル）；または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）である。別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｘ９Ｒ９ａであり、ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）であり、そしてＲ９ａはヘテロシクリル（例えば１−ピロリジニル）、または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）である。Ｒ９はまた、−Ｘ９Ｒ９ａであってもよく、ここでＸ９は−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＲ９ａは−Ｃ１−５アルキル（例えばメチルおよびエチル）である。
【００４８】
一実施形態において、ｄは１であり、ｅは０であり、そしてｆは１であり、すなわち、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、ピペリジン環を形成する。ピペリジン環の特定の実施形態としては、Ｒ８が＝ＯでありそしてＲ９が−Ｈであるもの（例えば、ピペラジン−２−オン環）が挙げられる。
【００４９】
一実施形態において、ｄは１であり、そしてｅおよびｆは０であり、すなわち、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、ピペリジン環を形成する。ピペリジン環の特定の実施形態としては、Ｒ９が、−Ｃ１−５アルキル（例えばエチルおよびイソプロピル）；ヒドロキシフェニル；ヘテロアリール（例えば４−ピリジル）；−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−ＣＨ２−）であり、そしてＲ９ａはヘテロアリール（例えば４−ピリジル）である）；−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−（ＣＨ２）２−）であり、そしてＲ９ａは−Ｃ１−５アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）である）；−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ９ａは−Ｈ、−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）、−Ｃ１−５アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）、ヘテロシクリル（例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および４−モルホリニル）、または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）である）；−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）であり、そしてＲ９ａはヘテロシクリル（例えば１−ピロリジニル）または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）である）；および−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＲ９ａは−Ｃ１−５アルキル（例えばメチルおよびエチル）である）ものが挙げられる。
【００５０】
一実施形態において、ｄは２であり、そしてｅおよびｆは０であり、すなわち、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、［１，４］ジアゼパン環を形成する。この［１，４］ジアゼパン環の特定の実施形態としては、Ｒ９が−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ（Ｏ）−である）であり、そしてＲ９ａが−Ｃ１−５アルキル（例えばメチル）であるものが挙げられる。別の実施形態において、ｄおよびｅは１であり、そしてｆは０であり、すなわち、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成する。この２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環の特定の実施形態としては、Ｒ９が−Ｈ；または−Ｘ９Ｒ９ａ（ここでＸ９は−Ｃ１−５アルキレン（例えば−ＣＨ２−）であり、そしてＲ９ａはアリール（例えばフェニル）であるものが挙げられる。
【００５１】
目的の化合物の特定の群は、式Ｉの化合物であって、ここで、ａ、ｂ、およびｃが０である化合物である。目的の化合物の別の群は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｗが−Ｏ−である化合物である。目的の化合物の特定の群は、式Ｉの化合物であって、ここで、ｍが０でありかつｔが１である化合物である。目的の化合物の特定の群は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である化合物である。他の目的の化合物としては、Ａｒがフェニレン、メトキシで置換されたフェニレン、ピリジレン、チエニレン、ピロリレン、またはフリレンであるものが挙げられ、特に、Ａｒがフェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２，５−ピリジレン、２，５−チエニレン、２，４−ピロリレン、２，５−ピロリレン、または２，５−フリレンであるものが挙げられる。
【００５２】
上記の組み合わせもまた、興味深い。例えば、目的の化合物の１つの群は、式Ｉの化合物であって、ここで、ｍが０であり、ｔが１であり、そしてＷが−Ｏ−である化合物である。これらの化合物はまた、式Ｉａによっても示され得る：
【００５３】
【化２６】
2008546695.tif 000009
ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｓ、Ｒ１−３、Ｒ６−７、Ｚ、およびＡｒは、式Ｉについて規定される通りである。目的の化合物の群の別の例は、式Ｉａの化合物であって、ここで、ａ、ｂ、およびｃは０であり；Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；そしてＡｒはフェニレン、メトキシで置換されたフェニレン、ピリジレン、チエニレン、ピロリレン、およびフリレンから選択される。
【００５４】
さらに、目的の式Ｉの特定の化合物としては、以下が挙げられる：
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−アミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（フラン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（アセチルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−｛［（ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロプロパンカルボニルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−｛［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロブタンカルボニルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（イソプロピルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（４−モルホリン−４−イルメチルベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（エチルイソプロピルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（エチルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス−（２−エトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［（メチルピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［（メチル−ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルメチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（４−ピリジン−４−イルメチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−エチルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−シクロプロピルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチル−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（（１Ｒ、４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）ベンジルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−アミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［（フラン−２−イルメチルメチルアミノ）メチル］ベンジルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
｛［３−（｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ｝メチル）ベンジル］メチルアミノ｝酢酸；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−シクロブチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−シクロプロピルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−モルホリン−４−イルメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−メチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［３−（４−メチルアミノメチルフェニル）プロピオニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［３−（４−エチルアミノメチルフェニル）プロピオニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（ブタン−１−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（キノリン−８−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（エタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２，６−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（ベンゼンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（メタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（プロパン−１−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（プロパン−２−スルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（イソブチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−メチルアミノエタンスルホニルアミノ）メチル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−メチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−エチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−ジメチルカルバモイルメチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［４−（２−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチルカルバモイル｝エチル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（４−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛３−［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イルメチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−（４−メチルアミノメチルフェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−（４−エチルアミノメチルフェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−｛４−［（カルバモイルメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛２−［４−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アセチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［２−メトキシ−４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［２−メトキシ−４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−メチルアミノメチルピペリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ピペリジン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［６−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ピリジン−３−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−モルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［５−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）チオフェン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−メチルアミノメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（４−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル−（５−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−メチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−ジエチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（５−モルホリン−４−イルメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−｛メチル−［５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］エチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
４−［５−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）フラン−２−イルメチル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（５−アミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（５−メチルアミノメチルフラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【００５５】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に言及されない限り以下に示す意味を有する。
【００５６】
用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキル基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００５７】
用語「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキレン基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、アルキルは上に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００５９】
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルケニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。
【００６０】
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルキニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。
【００６１】
用語「アリール」は、単環（すなわちフェニル）または縮合環（すなわちナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、このアリール基は典型的には６〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する。
【００６２】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このシクロアルキル基は典型的には３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を意味する。
【００６３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２個の縮合環を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の芳香族基を意味する。他に定義されないかぎり、この基は典型的には５〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロアリール基としては、一例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。
【００６５】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の飽和または不飽和（芳香族ではない）基を意味する。他に定義されない限り、この基は典型的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロ環基としては、一例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロシクレン」は、二価のヘテロシクリルまたはヘテロ環基を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される特定の用語に特定の数の炭素原子を入れようとする場合、炭素原子の数は用語の前に示される。例えば、用語「（１〜５Ｃ）アルキル」またはＣ１−５アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００６７】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者（例えば哺乳動物）に投与するのに受容可能な塩（例えば、所与の投薬法で哺乳動物への安全性が受容可能なものである塩）を意味する。この塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸とから誘導することができる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられ、アミンとしては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホン酸塩（ｘｉｎａｆｏｉｃ）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および酒石酸塩である。
【００６８】
用語「それらの塩」は、酸の水素がカチオン（例えば金属カチオンまたは有機カチオンなど）と交換されて形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩であるが、患者に投与することを意図されていない中間体化合物の塩は、薬学的に受容可能な塩である必要はない。
【００６９】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）と１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。この溶媒和物は、典型的には、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定した結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７０】
用語「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」が、塩、溶媒和物および立体異性体のあらゆる組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図されると理解される。
【００７１】
用語「治療有効量」は、処置が必要な患者に投与したときに患者を処置するのに十分な量を意味する。例えば、ムスカリン受容体に拮抗するための治療有効量は、所望な拮抗効果を達成する量である。同様に、肺障害を処置するための治療有効量は、所望な治療結果を達成する量であり、この量は、以下に記載されるように、疾患を予防し、改善し、抑制するかまたは緩和させる量であってもよい。
【００７２】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）の疾患または医学状態（例えばＣＯＰＤ）を処置することまたは処置を意味し、以下の内容を含む：
（ａ）疾患または医学状態が発症することを予防すること、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学状態を改善させること、すなわち、患者においてその疾患または医学状態を除去すせるか、または退縮させること；
（ｃ）疾患または医学状態を抑制すること、すなわち、患者においてその疾患または医学状態の進行を遅らせるかまたは進行をとめること；または
（ｄ）患者においてその疾患または医学状態の症状を緩和すること。
【００７３】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば求核置換反応）で別の官能基または原子と交換可能な官能基または原子を意味する。一例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【００７４】
（一般的な合成手順）
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用いるか、または当業者が容易に入手可能な他の方法、試薬および出発物質を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。本発明の特定の実施形態が本明細書に示されるかまたは記載されるが、本明細書中に記載される方法を使用して、または当業者にコウチの他の方法、試薬および出発物質を使用して、本発明のあらゆる実施形態または態様で調製可能であることを当業者は認識する。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に依存して変わることがあるが、この条件は通常の最適化手順によって当業者は容易に決定することができる。
【００７５】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐのに従来の保護基が必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基の適した保護基およびこのような官能基を保護し、脱保護するのに適した条件の選択は、当該技術分野で周知である。保護され得る官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。本明細書に記載の手順に説明されているもの以外の保護基も望ましい場合には使用してもよい。カルボン酸基についての代表的な保護基としては、エステル、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基についての代表的な保護基としては、カルバメートおよびアミドが挙げられる；ヒドロキシル基についての代表的な保護基としては、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基についての代表的な保護基としては、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基についての代表的な保護基としては、アセタールおよびケタールが挙げられる、などである。例示的な保護基は、以下にれっきょされ、そして他の基およびその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９および引用文献に記載されている。
【００７６】
アミノ保護基は、アミノ基における所望されない反応を防ぐために好適であり、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望されない反応を防ぐために好適であり、エステル類、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニル（ｆｌｕｒｏｅｎｙｌ）メチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望されない反応を防ぐために好適であり、シリル基（トリ（１−６Ｃ）アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる）；エステル類（アシル基）（（１−６Ｃ）アルカノイル基、例えばホルミル、アセチルなどが挙げられる）；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）メチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つのヒドロキシル基はまた、アルキリデン基（例えばプロパ−２−イリデン）として保護され得、例えばケトン（例えばアセトン）との反応によって形成され得る。
【００７７】
例として、式Ｉの化合物は、以下の工程を包含するプロセスによって調製され得る：
（ａ）  式ＩＩ：
【００７８】
【化２７】
2008546695.tif 000010
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ：
【００７９】
【化２８】
2008546695.tif 000011
（ここで、Ｌ１は、脱離基を表す）
の化合物と反応させる工程；または
（ｂ）  式ＩＶａ：
【００８０】
【化２９】
2008546695.tif 000012
の化合物またはその反応性誘導体を、式Ｖａ：
【００８１】
【化３０】
2008546695.tif 000013
の化合物とカップリングさせる工程、または
式ＩＶｂ：
【００８２】
【化３１】
2008546695.tif 000014
の化合物を、式Ｖｂ：
【００８３】
【化３２】
2008546695.tif 000015
の化合物またはその反応性誘導体とカップリングさせる工程；または
（ｃ）  式ＶＩ：
【００８４】
【化３３】
2008546695.tif 000016
（ここで、Ｌ２は脱離基を表す）
の化合物を、式ＶＩＩ：
【００８５】
【化３４】
2008546695.tif 000017
の化合物と反応させる工程、または
（ｄ）  式ＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ：
【００８６】
【化３５】
2008546695.tif 000018
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；または
（ｅ）  式ＩＸ：
【００８７】
【化３６】
2008546695.tif 000019
の化合物を、式ＶＩＩの化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；ならびに、次いで
（ｆ）  存在し得る任意の保護基を除去し、式Ｉの化合物を提供する工程；ならびに必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
【００８８】
一般的に、出発物質の１つの塩（例えば酸付加塩）が上記のプロセスにおいて使用される場合、この塩は、代表的に、反応プロセスの前または間に中和される。この中和反応は、代表的に、この塩を１モル当量の塩基と、酸付加塩の各モル当量で接触させることによって達成される。
【００８９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応であるプロセス（ａ）において、Ｌ１によって表される脱離基は、例えば、ハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、簡便に実施される。便利な溶媒としては、ニトリル類（例えばアセトニトリル）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で簡便に実施される。
【００９０】
式ＩＩの化合物は、当該分野で一般に公知であるか、または式Ｘ：
【００９１】
【化３７】
2008546695.tif 000020
（ここで、Ｐ１は、アミノ保護基、例えばベンジル基を表す）
の化合物を脱保護することによって調製され得る。ベンジル基は、水素もしくはギ酸アンモニウムおよびＶＩＩＩ群金属触媒（例えばパラジウム）を用いる還元によって簡便に除去される。ＷがＮＷａを表す場合、水素化は、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）を用いて簡便に実施される。
【００９２】
式Ｘの化合物は、式ＸＩのイソシアネート化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させることによって調製され得る：
【００９３】
【化３８】
2008546695.tif 000021
。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物は、対応する化合物（ここで、Ｌ１はヒドロキシル基を表す）から出発して調製され得る（例えば、ハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）の反応によって式ＩＩＩの化合物であって、Ｌ１がハロ（例えばクロロ）を表す化合物を得る）。Ｌ１がヒドロキシル基を表す化合物は、例えば、式Ｖｂの化合物を適切なアミノ置換アルコール（例えば２−アミノエタノールもしくは３−アミノプロパン−１−オール）と反応させることによって調製され得る。
【００９５】
プロセス（ｂ）において、化合物ＩＶａまたはＶｂの用語「反応性誘導体」は、このカルボン酸が（例えば、無水物またはカルボン酸ハライド（例えばカルボン酸クロリド）を形成することによって）活性化されることを意味することが意図される。あるいは、カルボン酸は、従来のカルボン酸／アミンカップリング試薬（例えばカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などを用いて活性化され得る。この反応は、従来のアミド結合形成条件下で、簡便に実施される。このプロセスは、−１０℃〜１００℃の範囲内の温度で、簡便に実施される。
【００９６】
式ＩＶａの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ：
【００９７】
【化３９】
2008546695.tif 000022
（ここで、Ｌ３は、例えばハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えばメシレ−トまたはトシレート）が挙げられる脱離基を表し；そしてＰ２は、水素原子またはカルボキシル保護基（例えば（１−４Ｃ）アルキル基を表す）
の化合物と反応させることによって調製され得る。必要な場合、このカルボキシル保護基Ｐ２は、次いで（例えば従来条件下の（例えば水酸化リチウムを用いることによる）加水分解によって）除去される。
【００９８】
式Ｖａの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＸＩＶ：
【００９９】
【化４０】
2008546695.tif 000023
ここで、Ｐ３は、水素またはアミノ保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、そしてＬ４は、例えばハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）が挙げられる脱離基を表す）の化合物と反応させ、必要な場合、その後、アミノ保護基Ｐ３を除去することによって調製され得る。あるいは、このような化合物は、式ＸＶ：
【０１００】
【化４１】
2008546695.tif 000024
の化合物の、式ＶＩＩの化合物を用いた還元的アミノ化によって調製され得る。還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ群金属触媒（例えばパラジウム）存在下の水素であってもよく、またはハロゲン化金属還元剤（例えば水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素が挙げられる）であってもよい。便利な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で簡便に実施される。
【０１０１】
式ＩＶｂの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＸＶＩ：
【０１０２】
【化４２】
2008546695.tif 000025
（ここで、Ｐ４は、水素またはアミノ保護基（例えばベンジル）を表す）
の化合物と、還元剤（たとえばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）存在下で反応させ、その後、必要に応じて、例えばパラジウム存在下の水素化によってアミノ保護基Ｐ４を除去することによって調製され得る。
【０１０３】
式Ｖｂの化合物は、式ＶＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩ：
【０１０４】
【化４３】
2008546695.tif 000026
（ここで、Ｐ５は水素またはカルボキシル保護基（例えばメチルまたはエチル）を表し、そしてＬ５は脱離基を表す）
の化合物を反応させ、その後、必要な場合、カルボキシル保護基Ｐ５を除去することによって調製され得る。あるいは、このような化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【０１０５】
【化４４】
2008546695.tif 000027
の化合物の式ＶＩＩの化合物による還元的アミノ化によって調製され得る。還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ群金属触媒（例えばパラジウム）の存在下の水素、またはハロゲン化金属還元剤（例えば水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素が挙げられる）であり得る。便利な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲内の温度で実施される。
【０１０６】
プロセス（ｃ）を参照すると、Ｌ２で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で便利に実施される。便利な溶媒としては、ニトリル類（例えばアセトニトリル）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で、簡便に実施される。式ＶＩの化合物は、式ＩＶａの化合物を式ＸＩＸ：
【０１０７】
【化４５】
2008546695.tif 000028
の化合物と反応させることによって、または
式ＩＶｂの化合物を式ＸＸ：
【０１０８】
【化４６】
2008546695.tif 000029
の化合物と反応させることによって、調製され得る。この反応は、例えば、本明細書中に記載されるプロセス（ｂ）の方法に従って、簡便に実施される。式ＶＩＩの化合物は、一般に公知であるか、または周知の合成方法を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。
【０１０９】
プロセス（ｄ）において、還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ群金属触媒（例えばパラジウム）存在下の水素であってもよく、またはハロゲン化金属還元剤（例えば水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む）であってもよく、必要に応じて、チタニウムテトラアルコキシド（例えばチタニウムテトライソプロポキシド）と組み合わせて使用され得る。便利な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）およびハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲内の温度で簡便に実施される。
【０１１０】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩに対応する化合物（ここで、Ｌ１はヒドロキシル基を表す）を酸化することによって調製され得る。このような酸化反応は、例えば、ジメチルスルホキシド中の硫黄ジオキシドピペリジン複合体を用いて、三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施され得る。
【０１１１】
プロセス（ｅ）において、還元は、プロセス（ｄ）について記載の通りに実施される。
【０１１２】
式ＩＸの化合物は、式ＩＶｂの化合物を、式ＸＸＩ：
【０１１３】
【化４７】
2008546695.tif 000030
の化合物と、カルボン酸／アミンカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（ＨＯＢＴ）などの存在下で反応させることによって調製され得る。
【０１１４】
当業者には明らかなように、本明細書中の工程（ａ）〜（ｆ）の任意の工程によって調製される式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法および試薬を用いてさらに誘導体化されて、式Ｉの他の化合物を形成してもよい。例として、式Ｉの化合物は、ブロミドと反応されて、例えばＲ２がブロモ基を表す対応する式Ｉの化合物を生じ得る。さらに、Ｒ４が水素原子を表す式Ｉの化合物は、アルキル化されて、Ｒ４が（１−４Ｃ）アルキル基を表す対応する式Ｉの化合物を生じ得る。
【０１１５】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記載の実施例に記載する。
【０１１６】
（薬学的組成物および処方物）
本発明の化合物は、典型的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与される。この組成物は、任意の受容可能な投与経路で投与されてもよい。投与経路としては、限定されないが、吸入、経口、経鼻、局所（経皮を含む）および非経口の投与形態が挙げられる。特定の投与形態に適した化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が、本明細書で記載される組成物で使用可能であることが理解される。
【０１１７】
従って、本発明は、一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアまたは腑形剤と治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、望ましい場合には他の治療薬剤および／または処方化剤を含有してもよい。
【０１１８】
本発明の組成物は、典型的には、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を活性薬剤として含有する。典型的には、本発明の組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性薬剤を含有し、例えば、約０．０１〜約３０重量％、例えば、約０．０１〜約１０重量％の活性薬剤を含有する。
【０１１９】
任意の従来のキャリアまたは腑形剤を本発明の薬学的組成物に使用してもよい。特定のキャリアまたは腑形剤の選択、またはキャリアまたは腑形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処理するために使用される投与形態または医学状態または疾患状態の種類に依存する。この観点で、特定の投与形態のための適切な組成物の調製は、薬学的分野の技術常識の範囲内にある。さらに、この組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８）から市販されている。さらに説明すると、従来の処方化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍａｒｙｌ  ａｎｄ  （２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍａｒｙｌ  ａｎｄ  （１９９９）に記載されている。
【０１２０】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立つ物質の代表例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；腑形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮噴射ガス、例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および薬学的組成物に使用される他の毒性のない適合性基質。
【０１２１】
本発明の組成物は、典型的には、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意成分とを十分に混合またはブレンドすることによって調製される。必要な場合または望ましい場合には、得られた均一にブレンドされた混合物を従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル、丸薬に成形するか、または小型缶、カートリッジ、ディスペンサーなどに入れることができる。
【０１２２】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与に適している。吸入による投与に適した組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態であり、そして一般的に、周知の送達デバイス、例えば、噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）または同様の送達デバイスを用いて投与される。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、噴霧吸入器を用いて吸入によって投与される。この噴霧デバイスは、典型的には、高速の空気流を作り出し、活性薬剤を含む組成物を霧として噴霧し、患者の呼吸器に届ける。従って、噴霧吸入機器で用いるために処方化される場合、活性薬剤は、典型的には、適切なキャリアに溶解して溶液にする。または、活性薬剤を微粉化し、適切なキャリアを混合して呼吸可能な大きさの微粉末の懸濁物にする。この微粉化とは、約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であると定義される。適切な噴霧デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）から市販されている。他の噴霧デバイスとしては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、Ｌｌｏｙｄらに対する米国特許第６，１２３，０６８号およびＷＯ  ９７／１２６８７（Ｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の物があげられる。これらの文献は、その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。噴霧吸入器に使用するための代表的な薬学的組成物は等張性水溶液を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む。
【０１２４】
本発明の別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物はＤＰＩを用いた吸入によって投与される。このＤＰＩは、典型的には、活性薬剤を流動性のよい粉末として投与し、吸気中に患者が作った空気流で分散する。流動性のよい粉末を作るために、活性薬剤は、典型的には、適切な腑形剤（例えばラクトースまたはデンプン）とともに処方化される。微粉化は、肺送達に適した結晶サイズまで小さくする一般的な方法である。典型的には、活性薬剤を微粉化し、適切なキャリアと混合して、吸気可能な大きさまで微粉化した粒子の懸濁物を作る。ここで、「微粉化した粒子」または「微粉化形態」とは、少なくとも約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であることを意味する。粒子サイズを小さくする他の方法を使用してもよく、例えば、所望な粒子サイズが得られるような微細粉砕、裁断、破砕、粉砕、磨り潰し、篩い分け、磨砕、粉状化などが挙げられる。ＤＰＩに使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍ〜約１００μｍの粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を微粉化した粒子とを含む。この乾燥粉末処方物は、例えば、ラクトースと活性薬剤とを混合し、これらの成分を乾燥ブレンドすることによって作製することができる。または、望ましい場合、活性薬剤を腑形剤なしで処方化することができる。この薬学的組成物は、典型的には乾燥粉末ディスペンサーに入れられるか、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに入れられる。ＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ；例えば、米国特許第５，０３５，２３７号（Ｎｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第６，３７８，５１９（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＤＥ（例えば、米国特許第４，５２４，７６９（Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎ）を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第４，３５３，３６５（Ｈａｌｌｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）を参照）；Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および米国特許第５，４１５，１６２号（Ｃａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，２３９，９９３号（Ｅｖａｎｓ）および同第５，７１５，８１０号（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）およびこれらの引用文献に記載される例である。上述の開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２５】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ＭＤＩを用いた吸入によって投与され、圧縮噴霧ガスを用いて所定量の活性薬剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が放出される。従って、ＭＤＩを用いて投与される薬学的組成物は典型的には、液化噴射剤中に活性薬剤の溶液または懸濁物を含む。使用可能な任意の適切な液化噴射剤としては、クロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆ、およびハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に影響を与える懸念があるため、ＨＦＡを含有する処方物が一般的には好ましい。ＨＦＡ処方物のさらなる任意成分としては、共溶媒（例えばエタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号（Ｐｕｒｅｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ  ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照（これらの開示内容全体は本明細書に参考として組み込まれる）。  ＭＤＩで使用するための代表的な薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０１〜約５重量％と；エタノールを約０〜約２０重量％と；界面活性剤を約０〜約５重量％とを含み、残りの成分はＨＦＡ噴射剤である。この組成物は、典型的には、凍結または加圧したハイドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁物を調製するために、活性薬剤を微粉化し、噴射剤と混合する。この処方物を定量吸入デバイスの一部分を構成するエアロゾル缶に入れる。ＨＦＡ噴射剤とともに用いるために特別に開発されたＭＤＩデバイスの例としては、米国特許第６，００６，７４５号（Ｍａｒｅｃｋｉ）および同第６，１４３，２７７号（Ａｓｈｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ）に記載されるものが挙げられる。または、懸濁処方物は、活性薬剤の微粉化粒子に界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥させることによって調製することができる。例えば、ＷＯ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）。上記特許および刊行物の開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２６】
吸気可能な粒子を調製するプロセス、吸入投与に適した処方物およびデバイスのさらなる例は、米国特許第６，２６８，５３３号（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，９８３，９５６号（Ｔｒｏｆａｓｔ）；同第５，８７４，０６３号（Ｂｒｉｇｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；および同第６，２２１，３９８号（Ｊａｋｕｐｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）；およびＷＯ９９／５５３１９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／３０６１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）を参照のこと（これらの開示内容全体は参考として本明細書に組み込まれる）。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒；または水性液体または非水液体の溶液または懸濁物；または水中油または油中水の液体エマルション；またはエリキシルまたはシロップなどの形態であってもよく、それぞれの形態は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。
【０１２８】
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬など）で経口投与を目的とする場合、本発明の組成物は、典型的には、本発明の化合物を活性成分として含み、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）をさらに含む。固体投薬形態は、以下のものを１つ以上含んでもよい：フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／、または炭酸ナトリウム；溶液緩染剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤。
【０１２９】
放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も本発明の組成物中に存在してもよい。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、丸薬などのコーティング剤としては、腸溶性コーティングとして使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０１３０】
望ましい場合、本発明の組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを種々の比率で用いて、活性成分を遅延放出または制御放出するように処方化されてもよい。
【０１３１】
それに加えて、本発明の組成物は、乳白剤を場合により含有してもよく、活性成分を、胃腸管の特定部分にのみまたは胃腸管の特定部分に優先的に、場合により遅延様式で放出するように処方化されてもよい。使用可能な埋包組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１つ以上の上述の腑形剤を含むマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１３２】
経口投与に適した液体投薬形態としては、一例として、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投薬形態は、典型的には、活性成分と不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含む。懸濁物は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１３３】
経口投与を意図される場合、本発明の組成物は、好ましくは、単位用量形態でパッケージングされる。用語「単位用量形態」は、患者に投薬するための物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１つ以上のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性成分を含む。例えば、このような単位用量形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、既知の経皮送達系および腑形剤を用いて経皮投与することができる。例えば、本発明の化合物は、透過促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。望ましい場合には、さらなる腑形剤（ゲル化剤、乳化剤およびバッファーを含む）をこの経皮組成物に使用してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、他の治療薬剤とともに投与することもできる。この組み合わせ治療は、本発明の化合物を１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて、一緒に処方化する（例えば１個の処方物中に一緒に包装）か、または別個に処方化する（例えば別個の単位投薬形態として包装）かのいずれかで使用することを含む。同じ処方物または別個の単位投薬形態に複数の薬剤を処方化する方法は、当該技術分野で周知である。第２の薬剤が、適切な場合には光学的に純粋な立体異性体として、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。
【０１３６】
第２の治療薬剤は、他の気管支拡張剤（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂ調整剤およびβ２アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；抗炎症剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬剤、例えばコルチコステロイド；非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン受容体アンタゴニスト（すなわち抗コリン作用性薬剤）；抗炎症剤（例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス剤）；抗ヒスタミン剤；プロテアーゼ阻害剤；および求心性ブロッカー（ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニン調整剤）から選択することができる。本発明の１つの特定の実施形態は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアと、ステロイド系抗炎症薬剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤とを含む組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。別の実施形態では、（ｂ）は薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤である。
【０１３７】
代表的なβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなどまたはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に開示される関連化合物；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびＷＯ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に開示される関連化合物；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に開示される関連化合物；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびＷＯ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に開示される関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホ���ムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび米国特許第６，５７６，７９３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に開示される関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび米国特許第６，６５３，３２３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に開示される関連化合物；およびこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。特定の実施形態では、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。使用される場合、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、治療有効量で薬学的組成物中に存在する。典型的には、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。上記特許および刊行物の開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１３８】
代表的なステロイド系抗炎症薬剤としては、限定されないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用される場合、ステロイド系抗炎症薬剤は治療有効量でこの組成物中に存在する。典型的には、ステロイド系抗炎症薬剤は、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。
【０１３９】
例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしてサルメテロールおよびステロイド系抗炎症薬剤としてプロピオン酸フルチカゾンとがともに投与される組み合わせである。別の例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとして塩Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよびステロイド系抗炎症薬剤として６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステルとがともに投与される組み合わせである。
【０１４０】
他の適切な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症薬剤、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤の混合物）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエンの合成阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療およびαＩＬ−１３治療、またはこれらの組み合わせ）；またはサイトカインの合成阻害剤が挙げられる。
【０１４１】
代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤混合物としては、限定されないが、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。他の代表的なＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤混合物としては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）に開示されるベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に開示されるフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ，現在はＡｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて、そして本発明の化合物に加えて使用可能な代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用性薬剤）としては、限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピンオキシド、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ１１６およびメトクタラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１４３】
代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）としては、限定されないが、エタノールアミン、例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート；エチレンジアミン、例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アルキルアミン、例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１４４】
他に言及されない限り、本発明の化合物と組み合わせて投与される他の治療薬剤について例示的な適切な投薬量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１４５】
以下の処方例は、代表的な本発明の組成物および例示的な調製方法を説明する。１つ以上の第２の薬剤は、本発明の化合物（第１の活性薬剤）とともに場合により処方化することができる。または、第２の薬剤は、同時または順次のいずれかで、第１の活性薬剤と別個に、およびともに投与することができる。例えば、一実施形態では、１個の乾燥粉末処方物が本発明の化合物と１つ以上の第２の薬剤を両方含むように製造することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を含有する処方物が製造され、第２の薬剤を含有する別個の処方物が製造される。この乾燥粉末処方物を別個のブリスターパックに入れ、１個のＤＰＩデバイスで投与することができる。
【０１４６】
（吸入によって投与するための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の化合物０．２ｍｇを微粉化し、ラクトース２５ｍｇと混合する。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れる。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
【０１４７】
（乾燥粉末吸入器によって投与するための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の微粉化した化合物（活性薬剤）  対  ラクトースの比率を１：２００にしたバルク処方物を有する乾燥粉末を調製する。この粉末を乾燥粉末吸入デバイスに入れる。この乾燥粉末吸入デバイスは、投薬１回あたり活性薬剤を約１０μｇ〜約１００μｇ送達することができる。
【０１４８】
（定量吸入器によって投与するための例示的な処方物）
微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子１０ｇを脱イオン水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解した溶液に分散させることによって、本発明の化合物（活性薬剤）５ｗｔ％およびレシチン０．１ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
【０１４９】
または、微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子５ｇを脱イオン水１００ｍＬにトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを溶解したコロイド溶液に分散させることによって、活性薬剤５ｗｔ％、レシチン０．５ｗｔ％およびトレハロース０．５ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
【０１５０】
（噴霧器によって投与するための例示的な水性エアロゾル処方物）
本発明の化合物（活性薬剤）０．５ｍｇをクエン酸で酸性にした０．９％塩化ナトリウム溶液１ｍＬに溶解して薬学的組成物を調製する。この混合物を攪拌し、活性薬剤が溶解するまで超音波にかける。ＮａＯＨをゆっくりと添加して溶液のｐＨを３〜８（典型的には約５）に調整する。
【０１５１】
（経口投与のための例示的な硬質ゼラチンカプセル）
以下の成分を十分にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに入れる。本発明の化合物２５０ｍｇ、ラクトース（スプレー乾燥品）２００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、カプセルあたり組成物全体で４６０ｍｇ。
【０１５２】
（経口投与のための例示的な懸濁処方物）
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり活性成分１００ｍｇを含有する懸濁物を作製する。
【０１５３】
【表１】
2008546695.tif 000031
（例示的な注射用処方物）
以下の成分をブレンドし、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０１５４】
【表２】
2008546695.tif 000032
（有用性）
本発明の化合物はムスカリン受容体アンタゴニストとして有用であると考えられ、したがって、ムスカリン受容体によって媒介される医学状態、すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニストで処置することによって改善される医学状態を処置するのに有用であると考えられる。この医学状態としては、一例として、可逆性軌道閉塞と関連する障害または疾患を含む肺障害または疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘息様気管支炎および肺気腫）、ぜんそく、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリン受容体アンタゴニストで処置可能な他の医学状態は、尿生殖路障害、例えば、過活動膀胱または排尿筋過活動（ｄｅｔｒｕｓｏｒ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）およびその症状；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸運動亢進障害および下痢；不整脈、例えば、洞性徐脈；パーキンソン病；認識障害、例えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病；月経困難症などが挙げられる。
【０１５５】
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトおよびコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）を含む）の平滑筋障害を処置するのに有用である。平滑筋障害としては、一例として、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。本発明の化合物が平滑筋障害またはムスカリン受容体によって媒介される他の状態を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、１日に１回または１日に複数回、典型的には、経口、直腸内、非経口または吸入によって投与される。投薬１回あたり投与される活性薬剤の量または１日の投薬合計量は、典型的には、患者の担当医によって決定され、患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢および全体的な健康度、患者の活性薬剤に対する耐性、投与経路などのような因子に依存する。
【０１５６】
典型的には、平滑筋障害またはムスカリン受容体によって媒介される他の障害を処置するのに適した投薬量は、活性薬剤として約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇのヒトでは、適した投薬量は、活性薬剤として１日あたり約１０μｇ〜５００ｍｇである。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の肺障害または呼吸器障害（例えばＣＯＰＤまたはぜんそく）を処置するのに有用である。本発明の化合物がこの障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に複数回、１日に１回、または１週間に１回、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための投薬量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日である。本明細書で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を含む（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４３：２６９−７８  （２０００）を参照）。本発明の化合物が肺障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、場合により他の治療薬剤、例えば、β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０１５８】
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、典型的には、気管支を拡張させる効果を有する。従って、本発明の一実施形態は、気管支を拡張させる量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一般的に、気管支を拡張させるための治療有効量は、約１０μｇ／日〜２００μｇ／日である。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回、経口投与される。好ましくは、過活動膀胱を処置するための投薬量は、約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。
【０１６０】
なお別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、経口投与または直腸内投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための投薬量は、約１．０〜約５００ｍｇ／日である。
【０１６１】
本発明の化合物がムスカリン受容体アンタゴニストであるため、この化合物は、ムスカリン受容体を有する生体系またはサンプルを観察または試験するための研究ツールとしても有用である。この生体系またはサンプルは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン受容体を含んでもよい。ムスカリン受容体を有する任意の適した生体系またはサンプルがこの試験に使用されてもよく、試験はインビトロまたはインビボのいずれで行われてもよい。この試験に適した代表的な生体系またはサンプルとしては、限定されないが、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられる。一実施形態では、生物学的アッセイは、（ムスカリン受容体を含む）生体系またはサンプルとムスカリン受容体に拮抗する量の本発明の化合物とを接触させることによって実施される。ムスカリン受容体に拮抗する効果は、従来の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ）を用いて決定される。この機能アッセイとしては、リガンドによって媒介される細胞内環状アデノシンモノフォスフェート（ｃＡＭＰ）の変化、リガンドによって媒介されるアデニリルシクラーゼ酵素（ｃＡＭＰを合成する）の活性変化、レセプターにより触媒されるＧＤＰへの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの交換を経るグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への組み込みのリガンドによって媒介される変化、リガンドによって媒介される細胞内遊離カルシウムイオンの変化（例えば、蛍光イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定）が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイのいずれか、または同様の性質を有するアッセイでムスカリン受容体の活性に拮抗するかまたは減少させる。ムスカリン受容体に拮抗する量の本発明の化合物は、典型的には、約０．１〜１００ｎＭである。
【０１６２】
さらに、本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を開発するための研究ツールとして使用することができる。一実施形態において、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法は、以下を包含する：（ａ）試験化合物により生物学的アッセイを実施し、最初のアッセイ値を得る；（ｂ）式Ｉの化合物により生物学的アッセイを実施し、第２のアッセイ値を得、ここで工程（ａ）は、工程（ｂ）の前、後または同時に実施される；そして（ｃ）工程（ａ）からの第１アッセイ値と工程（ｂ）からの第２アッセイ値とを比較する。例示的な生物学的アッセイとしては、例として、ムスカリン受容体結合アッセイまたは気管支拡張アッセイが挙げられるが、これに限定されない。例えば、試験化合物または試験化合物群のムスカリン受容体結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイで決定される）を本発明の化合物のムスカリン受容体結合データと比較して、この試験化合物が本発明の化合物とほぼ同等または優れたムスカリン受容体結合性を有するか否かを同定する。本発明のこの態様は、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を別個の実施形態として含む。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、生態系および哺乳動物（詳細には、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）のムスカリン受容体に拮抗するために使用される。治療有効量の式Ｉの化合物が哺乳動物に投与され、そしてムスカリン受容体に拮抗する効果を従来の手順および装置（例は上述）を用いて決定する。
【０１６４】
特に、式Ｉの化合物は、Ｍ３ムスカリン受容体活性の強力な阻害剤であることがわかった。従って、特定の実施形態では、本発明は、（例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイによって決定される場合、）Ｍ３レセプターサブタイプに対して１０ｎＭ以下（好ましくは、５ｎＭ以下）の阻害解離定数（Ｋｉ）を有する式Ｉの化合物に関する。さらに、式Ｉの化合物は、所望な作用持続時間を有すると予想される。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間以上の作用持続時間を有する化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、他の既知のムスカリン受容体アンタゴニスト（例えばチオトロピウム）が吸入で投与される場合と比較して、有効量投与で副作用（例えば、口の乾き）が少ないと予想される。
【０１６５】
これらの性質、および本発明の化合物の有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて示すことができる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例の章にさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０１６６】
以下の調製例および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例において、以下の省略形は、以下に示す意味を有する。
【０１６７】
ＡＣ  アデニリルシクラーゼ
ＡＣｈ  アセチルコリン
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ  ３’−５’環状アデノシンモノホスフェート
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５  クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ  ジクロロメタン（すなわち塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏホスフェート緩衝化食塩水
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ  蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ  Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｈＭ１  クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２  クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３  クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４  クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５  クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＭＣｈ  メチルコリン
ＭｅＣＮ  メチルシアニド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
本明細書で使用されているが定義されていない任意の他の省略形は、標準的な一般的に認められた意味を有する。他に示されない限り、全物質（例えば試薬、出発物質および溶媒）は、商業的な供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａなど）から購入し、精製することなく使用した。
【０１６８】
他に言及されない限り、ＨＰＬＣ分析は、３．５ミクロンの粒子サイズを有するＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ  １１００装置を用いて行った。２１４ｎｍのＵＶ吸収を用いて検出した。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液はＡＣＮ（２％）、水（９８％）およびＴＦＡ（０．１％）であり、Ｂ液はＡＣＮ（９０％）、水（１０％）およびＴＦＡ（０．１％）である。ＨＰＬＣ  １０−７０データは、０．５ｍＬ／分の流速で、Ｂ液を６分間で１０〜７０％まで変動させて得た（残りの％はＡ液である）。同様に、ＨＰＬＣ  ５−３５データおよびＨＰＬＣ  １０−９０データは、Ｂ液を５分間で５〜３５％まで変動させるか、またはＢ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
【０１６９】
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）  Ｍｏｄｅｌ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ装置を用いて得た。ＬＣＭＳ  １０−９０データは、移動相Ｂ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。小スケールの精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ−１５０ＥＸ  Ｐｒｅｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを用いて行った。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液は水および０．０５％ＴＦＡであり、Ｂ液はＡＣＮおよび０．０５％ＴＦＡである。アレイ（典型的には回収サンプルサイズが約３〜５０ｍｇ）の場合、以下の条件を用いた：流速２０ｍＬ／分；勾配１５分および５ミクロン粒子の２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｐｒｉｓｍ  ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，  Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，  ＰＡ）。大スケールの精製（典型的には粗サンプルが１００ｍｇを超えるもの）については、以下の条件を用いた：流速６０ｍＬ／分；勾配３０分および１０ミクロン粒子の４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【０１７０】
（調製例１  ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
【０１７１】
【化５０】
2008546695.tif 000033
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）をあわせて７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加し、６Ｍ  ＨＣｌ（１９１ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを溶液に通して激しく２０分間バブリングさせた。活性炭担持型パラジウム（２０ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％）を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、セライトパッドでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を粗残渣に添加した。混合物のｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して標題の中間体１５５ｇを得た（収率１００％）。ＨＰＬＣ（１０−７０）  Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値２９７．１５；実測値２９７．３。
【０１７２】
（調製例２  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド）
【０１７３】
【化５１】
2008546695.tif 000034
３ッ口２ＬフラスコにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（３０．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４１ｍＬ、０．７２８ｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いてこの混合物を約−１０℃まで冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（８７ｇ、０．５４６ｍｏｌ）を５分間隔で４回にわけて添加した。反応物を−１０℃で２時間攪拌した。水（０．５Ｌ）を添加して反応をクエンチした後、氷浴をはずした。水層を分離し、有機層を水（０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、標題化合物を得て、これを精製せずに使用した。
【０１７４】
（調製例３  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０１７５】
【化５２】
2008546695.tif 000035
２ＬフラスコにＤＣＭ（０．５Ｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（１９．８ｇ、０．１２１ｍｏｌ；調製例２において調製）を入れ、これにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（３０ｇ、０．１０１ｍｏｌ；調製例３で調製）を添加し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、激しく攪拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ（０．５Ｌ）を加えて反応をクエンチした。３層になっているのが観察され、水層を除去した。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５Ｌ）で洗浄した後、均一な有機層が得られた。この有機層を飽和溶液ＮａＣｌ（０．５Ｌ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を最少量のＩＰＡに溶解し、この溶液０℃まで冷却することによって固体を得ることによって精製し、この固体を集め、冷ＩＰＡで洗浄して、標題中間体４２．６ｇを得た（収率９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値４４４．３；実測値４４４．６。Ｒｆ＝３．５１分（１０−７０ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０１７６】
（調製例３Ａ）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミンのメシル化によって標題化合物を調製し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルを用いてアルキル化反応させた。
【０１７７】
５００ｍＬフラスコ（反応フラスコ）にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（２４．５ｍＬ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（８０ｍＬ；３０ｗｔ％）およびテトラブチルアンモニウムクロリドを入れた。低速で混合しつつ反応させ、混合物を−１０℃まで冷却し（冷却浴）、滴下漏斗にＤＣＭ（３０ｍＬ）および塩化メシル（１５．８５ｍＬ）を入れ、３０分間一定速度で滴下した。滴下により発熱し、温度を−１０℃で平衡にたもちつつ攪拌を１５分間続けた。反応物を少なくとも１０分間放置して、過剰な塩化メシルを完全に加水分解させた。
【０１７８】
２５０ｍＬフラスコにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（２６ｇ、調製例１に記載されるように調製）およびＤＣＭ（１２５ｍＬ）を入れ、室温で１５分間攪拌し、混合物を１０℃まで短時間で冷却してスラリーを得た。次いで、スラリーを滴下漏斗で反応フラスコに入れた。冷却浴をはずし、反応混合物を５℃まで加温した。混合物を分液漏斗に移し、層を安定させ、水層を除去した。有機層を反応フラスコに移し、攪拌を再開し、混合物を室温にして、全３．５時間、反応をＨＰＬＣでモニタリングした。
【０１７９】
反応フラスコにＮａＯＨ（１Ｍ溶液；１００ｍＬ）に入れ、攪拌し、層を安定させた。有機層を分離し、洗浄し（飽和ＮａＣｌ溶液）、減圧下で体積を約半分に減らし、ＩＰＡで繰り返し洗浄した。固体を集め、風乾した（２５．８５ｇ、純度９８％）。母液をさらに処理して（体積を減少させ、ＩＰＡで洗浄し、冷却した）さらなる固体を得た。
【０１８０】
（調製例４  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
【０１８１】
【化５３】
2008546695.tif 000036
Ｐａｒｒ水素化フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（４０ｇ、０．０９ｍｏｌ、調製例３に記載されるように調製）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ）を添加した。フラスコに窒素ガスを流し、活性炭担持型パラジウム（１５ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％、３７％ｗｔ／ｗｔ）をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下（約５０ｐｓｉ）で３時間反応させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を最少量のＤＣＭに溶解した。酢酸イソプロピル（１０体積部）をゆっくりと添加して固体を得て、これを集めて標題中間体２２．０ｇを得た（収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値３５４．２；実測値３５４．３。Ｒｆ＝２．９６分（１０−７０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０１８２】
（調製例５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
【０１８３】
【化５４】
2008546695.tif 000037
３つ首１Ｌフラスコに、４−カルボキシベンズアルデヒド（４．７７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．６４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。混合物が均一な時に、、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ；調製例４に記載の通り調製）のＤＣＭ中溶液（１００ｍＬ）を、ゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５×６０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、１２．６ｇの標題中間体（９２％収率；８５％純度、ＨＰＬＣに基づく）を得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  以下についての計算値：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４、４８６．２；実測値、４８６．４．Ｒｆ３．１２分（１０−７０ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０１８４】
（実施例１）
【０１８５】
【化５５】
2008546695.tif 000038
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；調製例５に記載の通り調製）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−アセチルピペラジン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間撹拌し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを、１４時間撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下で除去した。この混合物に、１：１  ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、次いで、逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３７．８ｍｇの化合物１−１を、９９％の純度で得た。
【０１８６】
化合物１−２〜１−４４を、還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えることにより、同様の様式で作製した。
【０１８７】
【化５６】
2008546695.tif 000039
【０１８８】
【化５７】
2008546695.tif 000040
【０１８９】
【化５８】
2008546695.tif 000041
【０１９０】
【化５９−１】
2008546695.tif 000042
【０１９１】
【化５９−２】
2008546695.tif 000043
【０１９２】
【化５９−３】
2008546695.tif 000044
【０１９３】
【化５９−４】
2008546695.tif 000045
（調製例６）
【０１９４】
【化６０】
2008546695.tif 000046
ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（２．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ；調製例１に記載の通り調製）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６７．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、５０℃で、２−ＢＯＣ−アミノエチルブロミド（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そしてＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、標題中間体を、白色固体として得た（２．３２ｇ、７８％）。
【０１９５】
（調製例７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
【０１９６】
【化６１】
2008546695.tif 000047
調製例６の生成物を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）中に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、標題中間体（１．６１ｇ、９０％）を得た。
【０１９７】
（調製例８）
【０１９８】
【化６２】
2008546695.tif 000048
調製例７の生成物（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−（４−アミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６mＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、粗標題中間体を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１９９】
（調製例９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２００】
【化６３】
2008546695.tif 000049
４−カルボキシベンズアルデヒド（０．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の５５ｍＬのＤＣＭ中の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ；調製例７に記載の通り調製）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、そして濃縮して、２．３ｇの標題中間体（９２％収率）を得た。これは、さらなる精製無しでの使用に適していた。
【０２０１】
（実施例２）
【０２０２】
【化６４】
2008546695.tif 000050
調製例８の粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）中に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、化合物２−１（Ｒ６およびＲ７＝Ｈ）（４７２ｍｇ、約１００％、２工程）：ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルを得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  以下についての計算値：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、４７３．２５；実測値、４７３．２。
【０２０３】
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５の生成物の代わりに調製例９の生成物で置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンを置き換えて、他のＲ６およびＲ７基を有する化合物もまた、作製し得る。
【０２０４】
（調製例１０）
（３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル）
【０２０５】
【化６５】
2008546695.tif 000051
メチル３−ブロモプロピオネート（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ；調製例１に記載の通り調製）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３４ｍＬ）中の撹拌溶液に５０℃で加え、この反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、９０５ｍｇの標題中間体（７０％収率）を得た。
【０２０６】
（調製例１１）
（３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸）
【０２０７】
【化６６】
2008546695.tif 000052
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（９０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ；調製例１０に記載の通り調製）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中の撹拌溶液を、３０℃で一晩加熱し、次いで濃縮ＨＣｌで酸化し、そして凍結乾燥して、標題中間体（約１００％収率、ＬｉＣｌ塩もまた含有する）を得た。
【０２０８】
（調製例１２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−ヒドロキシメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２０９】
【化６７】
2008546695.tif 000053
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ；調製例１１に記載の通り調製）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルベンジルアルコール（０．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．３６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に入れ、次いでＫ２ＣＯ３（３×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この混合物を、シリカゲル上で精製して（７％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）、０．３８ｇの標題中間体（５７％収率）を得た。
【０２１０】
（調製例１３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（３−ホルミルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２１１】
【化６８】
2008546695.tif 000054
フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−ヒドロキシメチルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（０．３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ；調製例１２に記載の通り調製）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ、２．７ｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いて、この混合物を約−１０℃まで冷却し、そして硫黄トリオキシドピペリジン複合体（０．３２ｇ、２．０ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−１０℃で０．７５時間撹拌した。氷浴を除去する前に、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層を分離し、そして有機層を水（２×５ｍＬ）、１．０Ｎ  ＮａＨＳＯ４（ａｑ）（２×５ｍＬ）、１．０Ｎ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×５ｍＬ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、標題化合物を得た。これを、さらなる精製なしで使用した。
【０２１２】
（実施例３）
【０２１３】
【化６９】
2008546695.tif 000055
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−ホルミルベンジルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；調製例１３に記載の通り調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。ＨＯＡｃおよび水の１：１溶液（８．０ｍＬ）を、この反応混合物に加えた。この混合物を、逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出、１０−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）上でクロマトグラフィーにかけ、４．０ｍｇの標題化合物（５．６％収率）を、ビス（トリフルオロアセテート）塩として得た。
【０２１４】
化合物３−２〜３−１０を、還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えることにより、同様の様式で作製した。
【０２１５】
【化７０−１】
2008546695.tif 000056
【０２１６】
【化７０−２】
2008546695.tif 000057
（実施例４）
【０２１７】
【化７１】
2008546695.tif 000058
実施例１の手順を用い、しかし調製例５における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに３−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。３−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸の調製例を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５２（２０）：６９１３−６９３０（２００１）にしたがって行った。
【０２１８】
【化７２】
2008546695.tif 000059
（調製例１４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（４−Ａｍｉｎｏメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２１９】
【化７３】
2008546695.tif 000060
４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（７５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ；調製例１１に記載の通り調製）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７０μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、固体を得、これをＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、３０ｍＬ）中に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして粗残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解して、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、１．５ｇの標題中間体（９４％収率、２工程）を得た。
【０２２０】
（調製例１５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２２１】
【化７４】
2008546695.tif 000061
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ；調製例１４に記載の通り調製）、４−アミノベンジルアルコール（４９８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、そしてまず１Ｎ  ＨＣｌ／水の１：３混合物（１００ｍＬ）で、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、−５℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、この溶液に加え、その後硫黄トリオキシドピペリジン複合体（１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和溶液およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮し、０．８４ｇの標題中間体（６６％収率）を油状物として得た。
【０２２２】
（実施例５）
【０２２３】
【化７５】
2008546695.tif 000062
実施例１の手順を用い、しかし調製例５の生成物の代わりにビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（調製例１５に記載の通り調製）に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２４】
【化７６】
2008546695.tif 000063
【０２２５】
【化７７】
2008546695.tif 000064
【０２２６】
【化７８−１】
2008546695.tif 000065
【０２２７】
【化７８−２】
2008546695.tif 000066
（実施例６）
【０２２８】
【化７９】
2008546695.tif 000067
実施例１の手順を用い、調製例９における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに３−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸に置き換え、そしてこの生成物を調製例５の生成物の代わりに用い、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２９】
【化８０】
2008546695.tif 000068
【０２３０】
【化８１−１】
2008546695.tif 000069
【０２３１】
【化８１−２】
2008546695.tif 000070
（調製例１６）
（４−（ホルミルフェニル）酢酸）
【０２３２】
【化８２】
2008546695.tif 000071
４−（ホルミルフェニル）酢酸メチルエステルを、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．７：６６９−６７０（２００１）に記載の通り調製した。（４−ホルミルフェニル）酢酸メチルエステル（２．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを減圧下で除去した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。この水層を、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１まで酸化した。この生成物を、ＤＣＭ洗浄液を用いて抽出し、（３×５０ｍＬ）そして有機層を水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和液）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質は、さらなる精製に用いるために十分に純粋であった。標題化合物を、７８％の収率（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で得た。
【０２３３】
（実施例７）
【０２３４】
【化８３】
2008546695.tif 000072
実施例１の手順を用い、調製例９における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに４−（ホルミルフェニル）酢酸（調製例１６に記載の通り調製）に置き換え、そしてこの生成物を調製例５の生成物と置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２３５】
【化８４】
2008546695.tif 000073
（調製例１７）
（４−ホルミル−３−メトキシ安息香酸メチルエステル）
【０２３６】
【化８５】
2008546695.tif 000074
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。これを、８０℃まで１８時間加熱した。次いでこの反応物を、室温まで冷まし、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和液）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質は、さらなる精製無しで用いるために十分に純粋であった。標題中間体を、７９％の収率（８．９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）で得た。
【０２３７】
（調製例１８）
（２−メトキシテレフタル酸４−メチルエステル）
【０２３８】
【化８６】
2008546695.tif 000075
４−ホルミル−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ；調製例１７に記載の通り調製）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４−２Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、２−メチル−２−ブタン（１１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＮａＣｌＯ２（７．０２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で４時間拡販した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。この粗反応混合物を、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてこの生成物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。この水層を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌ（約４０ｍＬ）で中和し、そしてこの生成物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和液）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質は、さらなる精製無しで用いるために十分に純粋であった。標題中間体を、４７％の収率（２．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で得た。
【０２３９】
（調製例１９）
（Ｎ−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルテレフタラミン酸メチルエステル）
【０２４０】
【化８７】
2008546695.tif 000076
２−メトキシテレフタル酸４−メチルエステル（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ；調製例１８に記載の通り調製）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、０．５ＭｉｎＤＭＦ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均一な時に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（８３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ；調製例４に記載の通り調製）の溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、標題中間体を８９％の収率（１．０４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  以下についての計算値：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ６、５４５．６；実測値、５４６．６。
【０２４１】
（調製例２０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
【０２４２】
【化８８】
2008546695.tif 000077
Ｎ−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−３−メトキシ−ｎ−メチルテレフタラミン酸メチルエステル（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ；調製例１９に記載の通り調製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（５７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その後ＬｉＡｌＨ４（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、ＴＨＦ中）を加えた。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で、０℃において、気泡が発生しなくなるまでクエンチし、そして撹拌を１０分間続けた。溶媒を減圧下で除去した。この粗反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に入れ、そして水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和液）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除去した。この粗物質は、さらなる精製無しで用いるために十分に純粋であった。標題中間体を、８９％の収率（８３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  以下についての計算値：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ５、５１７．６；実測値、５１８．６。
【０２４３】
（調製例２１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミル−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
【０２４４】
【化８９】
2008546695.tif 000078
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；調製例２０に記載の通り調製）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、−１５℃で、ＤＭＳＯ（１３０μＬ、２２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、硫黄トリオキシド−ピペリジン複合体（２４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物を水（約３ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして標題中間体を、次の反応で直接使用した。
【０２４５】
（実施例８）
【０２４６】
【化９０】
2008546695.tif 000079
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５の生成物の代わりにビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミル−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（調製例２１に記載の通り調製）に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２４７】
【化９１】
2008546695.tif 000080
（実施例９）
【０２４８】
【化９２】
2008546695.tif 000081
実施例８の手順を使用して、しかし調製例１９における調製例４の生成物の代わりにビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（調製例７に記載の通り調製）に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２４９】
【化９３】
2008546695.tif 000082
（実施例１０）
【０２５０】
【化９４】
2008546695.tif 000083
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルピペリジン−２−カルボン酸に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２５１】
【化９５−１】
2008546695.tif 000084
【０２５２】
【化９５−２】
2008546695.tif 000085
（実施例１１）
【０２５３】
【化９６】
2008546695.tif 000086
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２５４】
【化９７】
2008546695.tif 000087
【０２５５】
【化９８−１】
2008546695.tif 000088
【０２５６】
【化９８−２】
2008546695.tif 000089
（実施例１２）
【０２５７】
【化９９】
2008546695.tif 000090
実施例１の手順を使用し、調製例９における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸に置き換え、そして調製例５の生成物の代わりにその生成物を使用し、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２５８】
【化１００】
2008546695.tif 000091
（実施例１３）
【０２５９】
【化１０１】
2008546695.tif 000092
実施例１の手順を使用し、調製例９における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミルピロール−２−カルボン酸に置き換え、そしてその生成物を調製例５の生成物の代わりに用い、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、化合物１３−１（Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝−ＣＨ３）を調製した：ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［メチル（４−メチルアミノメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル。ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  以下についての計算値：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３、４９０．２７；実測値、４９０．２。
【０２６０】
（実施例１４）
【０２６１】
【化１０２】
2008546695.tif 000093
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルピロール−２−カルボン酸に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２６２】
【化１０３】
2008546695.tif 000094
（実施例１５）
【０２６３】
【化１０４】
2008546695.tif 000095
実施例１の手順を使用し、しかし調製例５における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルフラン−２−カルボン酸に置き換え、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２６４】
【化１０５】
2008546695.tif 000096
【０２６５】
【化１０６−１】
2008546695.tif 000097
【０２６６】
【化１０６−２】
2008546695.tif 000098
（実施例１６）
【０２６７】
【化１０７】
2008546695.tif 000099
実施例１の手順を使用し、調製例９における４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルフラン−２−カルボン酸に置き換え、そしてその生成物を調製例５の生成物の代わりに使用し、そして還元的アミン化工程において適切なアミンに置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２６８】
【化１０８】
2008546695.tif 000100
（アッセイ１  放射性リガンド結合アッセイ）
ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞からの膜調製
クローン化ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを加えたＨＡＭのＦ−１２からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで成長させた。この細胞を５％ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で成長させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ  ＥＤＴＡで浮き上がらせた。６５０×ｇで５分間遠心分離して細胞を集め、細胞ペレットを−８０℃で凍結させて保存するか、または膜をすぐに調製した。膜調製について、細胞ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２回破裂させる）で均質にした。粗膜を４℃で４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で再び均質にした。膜懸濁物のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９３：２６５（１９５１）に記載の方法によって決定した。全膜を−８０℃のアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２６９】
（ムスカリン受容体サブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５の放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレート中で全アッセイ量１００μＬで放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５ムスカリン受容体サブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるようにアッセイバッファーで希釈した：ｈＭ１  １０μｇ；ｈＭ２  １０〜１５μｇ、ｈＭ３  １０〜２０μｇ、ｈＭ４  １０〜２０μｇ、およびｈＭ５  １０〜１２μｇ。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で（１０秒）膜を簡単に均質化した後、アッセイプレートに添加した。放射性リガンドのＫＤ値を決定する飽和結合試験をＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの濃度範囲で用いて行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための交換アッセイを［３Ｈ］−ＮＭＳを１ｎＭの濃度で用いて１１個の異なる試験化合物濃度で行った。試験化合物を希釈バッファーに４００μＭの濃度になるように希釈し、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次５倍希釈した。アッセイプレートへの添加順序および体積は以下のとおりであった：放射性リガンド２５μＬ、希釈した試験化合物２５μＬ、および膜５０μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーろ過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で迅速にろ過して結合反応を終了させた。ろ過プレートを洗浄バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して結合していない放射能活性を除去した。プレートを風乾し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）５０μＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析した。観察されたＩＣ５０値から試験化合物のＫｉ値を計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．  Ｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２２（２３）：３０９９−１０８  （１９７３））を用いて放射性リガンドのＫＤ値を計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告した。このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターに高い結合アフィニティーを有することを示す。例えば、実施例１の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験した場合、Ｍ３ムスカリン受容体サブタイプについて約５ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかっている。
【０２７０】
（アッセイ２  ムスカリン受容体機能効力アッセイ）
ｃＡＭＰ蓄積のアゴニストによって媒介される阻害の阻止。
【０２７１】
このアッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力を測定することによって試験化合物の機能効力を決定する。１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）を用いてＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを製造業者の指示に従って用いて、放射性免疫アッセイ形態でｃＡＭＰアッセイを行う。
【０２７２】
細胞培養および膜調製の章で上に記載されるように、細胞をｄＰＢＳで１回洗い、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）で浮き上がらせた。ｄＰＢＳ  ５０ｍＬ中で６５０×ｇで５分間遠心分離して、分離した細胞を２回洗浄する。細胞ペレットをｄＰＢＳ  １０ｍＬに再懸濁させ、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１  Ｄｕａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計測した。細胞を６５０×ｇで５分間再び遠心分離して、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度になるように刺激バッファーに再懸濁させる。
【０２７３】
試験化合物を希釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）を加えたｄＰＢＳ）に４００μＭの濃度になるように最初に溶解し、最終モル濃度が１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次希釈する。オキソトレモリンを類似の様式で希釈する。アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリンによる阻害を測定するために、ホルスコリン２５μＬ（ｄＰＢＳで最終濃度２５μＭまで希釈）、希釈したオキソトレモリン２５μＬ、および細胞５０μＬをアゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を阻止する能力を測定するために、ホルスコリン２５μＬおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳでそれぞれ最終濃度２５μＭおよび５μＭまで希釈）、希釈した試験化合物２５μＬ、および細胞５０μＬを残りのアッセイウェルに添加する。
【０２７４】
反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファーを添加することによって反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で一晩インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で次の朝に計測する。各サンプルの計測結果およびｃＡＭＰ標準に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルに記載されるように産生したｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定する。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告する。このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２７５】
（アゴニストによって媒介される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻止）
第２の機能アッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定することができる。使用時に、凍結膜を解凍し、最終標的組織濃度が５〜１０μｇタンパク質／ウェルになるようにアッセイバッファーで希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器で膜を均質にし、アッセイプレートに添加する。
【０２７６】
アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激についてＥＣ９０値（最大応答の９０％となるのに有効な濃度）を各実験で決定する。試験化合物がオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、９６ウェルの各ウェルに以下のものを添加する：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４Ｍ）を含むアッセイバッファー２５μＬ、オキソトレモリン（ＥＣ９０）２５μＬおよびＧＤＰ（３μＭ）、希釈した試験化合物２５μＬおよびｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ９６ウェル収集器を用いてアッセイプレートを１％  ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターでろ過する。プレートを氷冷洗浄バッファーで３×３秒洗い、風乾または減圧乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密閉し、トップカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能活性を計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２７７】
（ＦＬＩＰＲアッセイを用いたアゴニストによって媒介されるカルシウム放出の阻止）
Ｇｑタンパク質にカップリングするムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプター）は、レセプターにアゴニストが結合する際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣは、ホスファチルイノシトールジホスフェート（ＰＩＰ２）を加水分解してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）にし、細胞内貯蔵庫（すなわち、小胞体および筋小胞体）からカルシウムが放出される。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、細胞内のカルシウム増加を利用して、遊離カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム感受性染料（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いる。この蛍光はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、ヒトＭ１およびＭ３およびチンパンジーＭ５レセプターでクローン化した細胞の単一層からの蛍光変化を検出する。アンタゴニストの効力は、アゴニストによって媒介される細胞内でのカルシウム増加を阻害する能力によって決定される。ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイでは、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞をアッセイ前日に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに接種する。接種した細胞をＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）でＦＬＩＰＲバッファー（Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  塩化カルシウム、２．５ｍＭ  プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムは含まない）を用いて２回洗浄して成長培地を除去し、ＦＬＩＰＲバッファー５０μＬ／ウェルを残す。５０μＬ／ウェルの４μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を作製）とともに３７℃で４０分間、５％二酸化炭素中で細胞をインキュベートする。染料インキュベーション後、細胞をＦＬＩＰＲバッファーで２回洗浄し、最終体積を５０μＬ／ウェルにする。
【０２７８】
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンによる用量依存性の細胞内Ｃａ２＋放出の刺激を最初に決定し、その後にアンタゴニスト効力がＥＣ９０濃度でオキソトレモリン刺激に対して測定される。まず、細胞を化合物希釈バッファーを用いて２０分間インキュベートし、その後にアゴニストを添加し、ＦＬＩＰＲを行う。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ変形の章で説明される方法に従って式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０と組み合わせて与えられる。３×ＥＣＦ濃度のオキソトレモリンは、刺激プレート中で調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。ＦＬＩＰＲで使用されるパラメーターは以下のものである：露光長０．４秒、レーザー強度０．５ワット、励起波長４８８ｎｍ、および発光波長５５０ｎｍ。アゴニストを添加する１０秒前の蛍光変化を測定することによってベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後に、ＦＬＩＰＲによって１．５分間、０．５〜１秒ごとに連続して蛍光変化を測定して、最大蛍光変化点を探す。蛍光変化は、それぞれのウェルについて最大蛍光−ベースライン蛍光であらわされる。生データを薬物濃度の対数に対してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてシグモイド型用量応答のビルトインモデルを用いて非線形で分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってＫＤおよびオキソトレモリンＥＣ９０と同様にアンタゴニストＫｉ値をＰｒｉｓｍによってオキソトレモリンＥＣ５０値を用いて決定する。このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ３レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞でアゴニストによって媒介されるカルシウム放出を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２７９】
（アッセイ３  アセチルコリンによって誘発される気管支収縮のモルモットモデルの気管支保護の持続時間の決定）
このインビボアッセイを使用してムスカリン受容体アンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。２５０〜３５０ｇ体重の６匹の雄モルモット群（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ  （ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をケージカードで個々を区別する。試験中、動物は餌および水を自由に摂取できる状態にある。全身露出投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で試験化合物を吸入によって１０分間かけて投与する。エアロゾルが中央マニホルドから６個の個々のチャンバに同時に送達されるように投薬チャンバを整列させる。モルモットに試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルを与える。これらのエアロゾルはＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いた水溶液から作られており、混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）を用いて圧力２２ｐｓｉで噴射される。この操作圧で噴霧器を通るガス流は、約３Ｌ／分である。発生したエアロゾルは加圧によってチャンバに運ばれる。エアロゾル化した溶液を送達する間、希釈空気は使用しない。１０分間の噴霧中に溶液約１．８ｍＬが噴霧される。この量は、充填された噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
【０２８０】
吸入によって投与された試験化合物の気管支保護効果を、投薬１．５時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に全身プレチスモグラフィーで評価する。肺の評価を開始する４５分前に、各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射して麻酔する。手術部位の毛を剃り、７０％アルコールで洗浄した後、首の腹部を２〜３ｃｍ正中線切開する。次いで、頚部静脈を分離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を通し、生理食塩水中のＡＣｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を静脈に注入する。気管を解剖し、１４Ｇテフロン（登録商標）管（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，  ＦＬ）を通す。必要な場合、上述の麻酔薬混合物をさらに筋肉内注射して麻酔を維持する。麻酔の深さをモニタリングし、動物の挟んでいる足が反応したり、または呼吸速度が１００呼吸／分を超えたら麻酔を調整する。
【０２８１】
挿管が終わったら、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に置き、食道加圧カニューレ（ＰＥ−１６０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を挿入して肺駆動圧（圧力）を測定する。テフロン（登録商標）製気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットがチャンバの外から空気を吸えるようにする。チャンバを密閉する。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬのキャリブレーションシリンジ（＃５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を空気４ｍＬで３回ふくらませ、下気道が崩壊しないように、動物が過呼吸にならないようにする。コンプライアンスのベースライン値が０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内にあることを確認し、抵抗のベースラインが１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲内にあることを確認したら、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムによって、肺の値を集め、導出することができる。このプログラムを開始して実験プロトコルを開始し、データを集める。呼吸時にプレチスモグラフ内で起こる時間経過にともなう体積変化をＢｕｘｃｏ圧力トランスデューサで測定する。このシグナルを時間で積分して、呼吸ごとの流量測定値を計算する。このシグナルと、肺の駆動圧の変化とをＳｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）で集め、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）プリアンプをデータ収集インターフェース（＃  ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続する。他のすべての肺パラメーターを２つの入力から入れる。
【０２８２】
ベースライン値を５分間集め、その後、モルモットをＡＣｈでチャレンジする。ＡＣｈ（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｒａｓｏｔａ，  ＦＬ）から以下の投薬量および実験開始からの時間で、１分間静脈吸入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが各ＡＣｈ投薬３分後にベースラインに戻らない場合、モルモットの肺を１０ｍＬキャリブレーションシリンジで空気４ｍＬで３回ふくらませる。記録した肺パラメーターは、呼吸頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を含む。肺機能の測定がこのプロトコルで３５分に終了したら、モルモットをプレチスモグラフからはずし、二酸化炭素で窒息させて安楽死させる。
【０２８３】
データを以下の様式のうち１つまたは両方で評価する。
【０２８４】
（ａ）肺抵抗（ＲＬ，１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を「圧力変化」対「流量の変化」の比から計算する。ＲＬはＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に応答し、ビヒクルおよび試験化合物群で算出される。各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の平均ＡＣｈ応答を計算し、各前処置時間で、試験化合物の各投薬量でのＡｃｈ応答の阻害率％を算出するために使用する。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）での気管支収縮応答が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（ＡＣｈの阻害がＲＬの増加を誘発する割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
【０２８５】
（ｂ）ＰＤ２量（肺抵抗のベースラインを２倍にするのに必要なＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義）を流量から誘導される肺抵抗値から計算し、ＡＣｈまたはヒスタミンのチャレンジを行っている間の圧力を以下の式を用いて計算する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ＳｏｃｉｅｔｙのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  −１９９９．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６１：３０９−３２９  （２０００））：に記載されるＰＣ２０値を計算するために使用する式から誘導される。
【０２８６】
【化１０９】
2008546695.tif 000101
式中、Ｃ１はＣ２に進むＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｃ２は肺抵抗（ＲＬ）を少なくとも２倍に増加させるＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｒ０はベースラインＲＬ値であり、Ｒ１はＣ１後のＲＬ値であり、Ｒ２はＣ２後のＲＬ値である。有効な投薬量は、ＡＣｈ５０μｇ／ｍＬ投薬に対する気管支収縮を肺抵抗ベースラインの２倍（ＰＤ２（５０））までに制限する用量であると定義される。
【０２８７】
両側Ｓｔｕｄｅｎｔｓ  ｔ検定を用いてデータの統計分析を行う。Ｐ値＜０．０５で有意であるとみなされる。一般的に、このアッセイでＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、ＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有すると予想される。
【０２８８】
（アッセイ４  吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をインハウスモルモットコロニーに到着後少なくとも３日間順応させる。試験化合物またはビヒクルをパイ型投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で吸入（ＩＨ）によって１０分間投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、投薬溶液５．０ｍＬを満たした噴霧器を用いて送達する。モルモットを吸入チャンバに３０分間拘束する。この時間中、モルモットは約１１０平方センチメートルの面積に制限される。この空間は動物が自由に向きを変え、位置を変え、身づくろいをするのに十分な大きさである。順応させて２０分後、ＬＳ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から２２ｐｓｉの圧力の空気によってエアロゾルを作製してモルモットに与える。噴霧が終わったら、モルモットを処置１．５時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、または７２時間後に評価する。
【０２８９】
各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を０．８８ｍＬ／ｋｇの体積で筋肉内注射して麻酔する。加温した（３７℃）毛布に動物の腹側が接するように置き、下向きの傾斜に頭が２０°の角度になるように置く。４層の２×２インチゲージパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ  ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ＳＣ）を投与し、ゲージパッドをすぐに取り出し、新しい計量済みのゲージパッドと交換する。唾液を１０分間集め、この時点でゲージパッドを秤量し、記録した重量差から集めた唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を投与した動物について集めた唾液の平均量を計算する。ビヒクル群の平均が唾液１００％であるとする。結果の平均値を用いて結果を計算する（ｎ＝３以上）。信頼区間（９５％）を両側ＡＮＯＶＡを用いて時間点ごと、用量ごとに計算する。このモデルはＲｅｃｈｔｅｒの「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２４：２４３−２５４  （１９９６）に記載される手順の改変である。
【０２９０】
各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間、各用量での唾液の阻害割合％を算出する。阻害用量−応答データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０（ピロカルビンによって誘発される唾液分泌が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０  対  気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して試験化合物の見かけの肺選択性指数を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０２９１】
（アッセイ５  意識のあるモルモットでのメタコリンで誘発される降圧応答）
２００〜３００ｇ体重の健康な雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）をこの試験に使用する。イソフルランで麻酔し、動物に一般的な頚動脈および頚部カテーテル（ＰＥ−５０管）を取り付ける。カテーテルを皮下の穴を利用して肩甲下に露出させる。すべての手術による切開部を４−０  Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｓｉｌｋで縫い合わせ、カテーテルをヘパリン（１０００単位／ｍＬ）で保護する。それぞれの動物に手術後に生理食塩水（３ｍＬ、ＳＣ）およびブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）を投与する。それぞれの保持室に戻すまでは動物を加温パッドに戻しておく。手術の約１８〜２０時間後、動物の体重を測り、それぞれの動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続して動脈圧を記録する。動脈圧および心臓の脈拍をＢｉｏｐａｃ  ＭＰ−１００  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて記録する。動物を２０分間順応させ、安定化させる。
【０２９２】
それぞれの動物に頚部静脈からＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、心臓血管の応答を１０分間モニタリングする。動物を全身投薬チャンバに入れ、試験化合物またはビヒクル溶液を含有する噴霧器に接続する。呼吸可能な空気および５％二酸化炭素の混合ガスを用いて３Ｌ／分の流速でこの溶液を１０分間噴霧する。この動物を全身チャンバから出し、それぞれのカゴに戻す。投薬１．５時間後および２４時間後に、この動物に再びＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、血流応答を決定する。その後、この動物をナトリウムペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）で安楽死させる。ＭＣｈによって平均動脈圧（ＭＡＰ）が減少し、心臓の脈拍が減少する（徐脈）。ＭＡＰのピークがベースラインよりも下にあること（低下応答）が各ＭＣｈ投与時（ＩＨ投薬前および投薬後）に測定される。ＭＣｈ応答に対する処置効果をコントロール低下応答の阻害率（平均±ＳＥＭ）％であらわす。適切な試験の両側ＡＮＯＶＡを使用して処置時間および前処置時間の効果を試験する。ＭＣｈに対する低下応答は、ビヒクルを吸入投薬した場合には１．５時間後および２４時間後で相対的に変化しないと予想される。抗低下ＩＤ５０  対気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで測定された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０２９３】
本発明が特定の態様または実施形態を参照して記載されたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更をほどこすことが可能であり、または交換することが可能であることが当業者には理解される。さらに、適用可能な特許の状態および規制で許される限り、本明細書に引用される特許および特許明細書は、まるで各文献が本明細書に参考として個々に組み込まれているかのように、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【国際調査報告】
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