(57)【要約】【化１】2008546711.tif 000124  式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩのヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物は、ヒスタミンＨ３受容体−およびセロトニン−媒介の疾患たとえばうつ病および関連の疾患の治療において有用なヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体モジュレーターである。
2008546711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008546711.tif 000122
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈからまたは次のものよりなる群から選択され：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル；
Ｂ）フェニルまたはピリジル、場合により２個の隣接する炭素の環メンバーが３員もしくは４員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員もしくは６員芳香族環を形成していてもよく、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有する；
Ｃ）４〜８員複素環式環、該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、そして０個もしくは１個の二重結合を有する；および
Ｄ）単環式芳香族炭化水素基、５個もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい；
ここで、Ａ）〜Ｄ）のそれぞれは場合により以下のものよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく：−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（ここでＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ；
あるいは、また、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく、該複素環式環は少なくとも１個の炭素メンバーによって結合窒素から離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆから選択される０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、少なくとも１個の炭素メンバー（それはカルボニルであり、場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい）によって結合窒素から離されている０個、１個もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により橋かけを形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、そして０〜５個の炭素メンバー置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェ
ニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒｆｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり；２個のＲ４置換基が一緒になってメチレンもしくはエチレンを形成していてもよく；あるいはＲ４の１つはＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、もしくはプロピレンを形成していてもよく；ここでメチレン、エチレン、もしくはプロピレンのそれぞれは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロよりなる群から選択され；
Ａｒ１は以下のものよりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり：
ａ）フェニル、場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいか、または場合によりフルオロ、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−で隣接する炭素上でジ置換されていてもよい；
Ｒｊは以下のものよりなる群から選択される；
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（ここでＲｋおよびＲｌは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒｋ）ＣＯＲｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここでＲｍおよびＲｎは独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎがそれらの結合窒素と一緒になって＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、０個もしくは１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員複素環式環を形成している）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル；および
２）４〜８員の飽和もしくは部分飽和複素環式環、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個のカルボニルメンバーを有し、該環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｐは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ
（ここでＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｂ）２個の隣接する炭素の環メンバーが３員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジル、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｔは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（ここでＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｃ）２個の隣接する環メンバーが４員の炭化水素部分と縮合して縮合６員芳香族環を形成しているフェニル、その部分は−Ｎ＝によって置換された０個、１個、もしくは２個の炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；
ｄ）５個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；および
ｅ）６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝によって置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい］
ならびに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびアミド。
【請求項２】
ｎが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｈから選択されるか、または、場合により置換されていてもよく：
Ａ）メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル
、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、および
Ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル、
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が場合により置換されていてもよく、独立してメチル、エチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキシエチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が独立してエチル、イソプロピル、メトキシエチル、または２−ベンゾチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、場合により置換されていてもよく、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルよりなる群から選択される環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成し、該複素環式環がピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環が１個もしくは２個の置換基Ｒｆｆで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｆｆがメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｆｆがメチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｉがメチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、２−メ
チルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル、モルホリニル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、または２−メチルモルホリン−４−イルを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２個のＲ４が一緒になってメチレンを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２とＲ４の１つとが一緒になって、メチレン、エチレン、またはプロピレンを形成し、それぞれ場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２とＲ４の１つとが一緒になって、メチレンまたはエチレンを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１が場合により置換されていてもよく、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−
もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）ナフチル、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｅ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、もしくは［１，８］ナフチリジン−２−、３−、もしくは４−イル、［２，５］、［２，６］、［２，７］、［２，８］ナフチリジン−１−、３−、もしくは４−イル
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ１が、場合により置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ１がフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−４もしくは５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、２−チオメチル−５−ピリジニル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、オキサゾル−５−イル、チアゾル−５−イル、チアゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾル−１−イルフェニル、４−ピラゾル−１−イルフェニル、１Ｈ−インドル−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニル、よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１が、場合によりハロで置換されていてもよく、４−メトキシフェニルまたは４−メタンスルファニルフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１が式（Ｉ）のピロリジン環に対してシスである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）のＲ３Ｒ２Ｎ含有エーテル置換基が９位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
シス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェニルアミン；
シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；１Ｓ，６Ｒ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
１Ｒ，６Ｓ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール；
トランス−４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール；
シス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキ
シ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；トランス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−３−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール；
シス−２−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
シス−９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−ジメチル−｛４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェニル｝−アミン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｍ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−エチニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；シス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
トランス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−エチニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポ
キシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
トランス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−４−［８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
トランス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−イル）−プロポキシ］−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−ピラゾル−１−イル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール；
トランス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−５−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（２Ｈ−ピラゾル−３−イ
ル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−３−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−ビフェニル−４−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−キノリン−７−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ナフタレン−１−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
ジメチル−｛５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン；
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−オキサゾル−５−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
６−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
（４−｛３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノール；
（４−｛３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３−イル）−メタノール；および
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２８】
製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２９】
哺乳類における睡眠／覚醒およびアロウザル／ビジランス障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、学習および記憶障害、学習障
害、記憶障害、記憶喪失、認知障害、偏頭痛、神経原生炎症、痴呆、軽度の認知障害、前痴呆、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー（脱力発作を伴う場合または伴わない場合）、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシス障害、特発性傾眠、過度な昼間の眠気（ＥＤＳ）、日周期リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う傾眠、閉経周辺期のホルモン変化が原因の睡眠障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ関連疲労、うつ病関連疲労、化学療法誘発性疲労、仕事関連疲労、嗜眠、摂食障害、肥満症、動揺病、眩暈、精神分裂病、物質濫用、双極性異常症、躁病、ならびにうつ病よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防のための方法であって、
それらの疾患を患う哺乳類に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項３０】
Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、非選択的セロトニン再取り込み阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびモダフィニル、よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の治療剤を投与することをさらに含んでなる請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳類におけるうつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防のための方法であって、それらの疾患を患う哺乳類に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項３２】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにより検出可能とするために、同位元素標識された、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして、１８Ｆ標識化または１１Ｃ標識化された式（Ｉ）の化合物を使用するステップを含んでなる、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により媒介される障害を研究するための方法。
【請求項３４】
哺乳類におけるうつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害よりなる群から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、それらの疾患を患う哺乳類に、Ｈ３受容体調節活性とセロトニン輸送体調節活性との両方を有する化合物の有効量を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項３５】
Ｈ３受容体結合活性がヒトＨ３結合測定において少なくとも２０ｎＭである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該セロトニン輸送体結合活性がヒトＳＥＲＴ結合測定において少なくとも２０ｎＭである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
ヒトＨ３結合測定におけるＨ３受容体結合活性と、ヒトＳＥＲＴ結合測定におけるセロトニン輸送体結合活性との比率が、１０：１から１：１０までの間である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；および
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項３９】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2008546711.tif 000123
［式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈからまたは次のものよりなる群から選択され：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル；
Ｂ）フェニルまたはピリジル、場合により２個の隣接する炭素の環メンバーが３員もしくは４員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員もしくは６員芳香族環を形成していてもよく、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有する；
Ｃ）４〜８員複素環式環、該複素環式環は結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨから選択された１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、そして０個もしくは１個の二重結合を有する；および
Ｄ）単環式芳香族炭化水素基、５個もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい；
ここで、Ａ）〜Ｄ）のそれぞれは場合により以下のものよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく：−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（ここでＲｄおよびＲｅは独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ；
あるいは、また、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく、該複素環式環は少なくとも１個の炭素メンバーによって結合窒素から離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆから選択される０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、少なくとも１個の炭素メンバー（それはカルボニルであり、場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい）によって結合窒素から離されている０個、１個もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により橋かけを形成する１個の炭素メンバーを有していてもよく、そして０〜５個の炭素メンバー置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒｆｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロよりなる群から選択され；そして
Ａｒ１は、以下のものよりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり：
ａ）フェニル、場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく、または場合によりフルオロ、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−で隣接する炭素上でジ置換されていてもよい；
Ｒｊは以下のものよりなる群から選択される；
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（ここでＲｋおよびＲｌは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒｋ）ＣＯＲｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここでＲｍおよびＲｎは独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎがそれらの結合窒素と一緒になって＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、０個もしくは１個
のカルボニルメンバーを有する、４〜８員複素環式環を形成している）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル；および
２）４〜８員の飽和もしくは部分飽和複素環式環、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個のカルボニルメンバーを有し、該環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｐは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（ここでＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｂ）２個の隣接する炭素の環メンバーが３員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジル、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｔは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（ここでＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｃ）２個の隣接する環メンバーが４員の炭化水素部分と縮合して縮合６員芳香族環を形成しているフェニル、その部分は−Ｎ＝によって置換された０個、１個、もしくは２個の炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；
ｄ）５個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；および
ｅ）６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝によって置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい］
ならびに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびアミド。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成している請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒ１が４−メトキシフェニルまたは４−メチルスルファニルフェニルである請求項３
９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が−Ｈである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；および
トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項４４】
製薬学的に許容される担体および式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４５】
哺乳類におけるうつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置または予防のための方法であって、それらの疾患を患う哺乳類に、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明によって、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体のモジュレーターである化合物が提供される。さらに詳しくは、本発明によって、ヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物、ならびにヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体によって媒介される障害および状態を処置するためにそれらを使用するための方法が提供される。本発明の化合物は、それの活性の故に、うつ病および関連する一連の障害を処置するための治療的用途を有するであろう。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、生涯罹患率が１７％と推定されている慢性疾患である。米国におけるうつ病に関する年間総費用は、４４０億ドルと推定されている。そのような次第で、それは、深刻な薬剤経済学的影響を有する、重大な健康に関する問題となっている（非特許文献１）。うつ病についての生化学的な基礎が完全に解明されている訳ではないが、最も一般的に受け入れられている仮説では、脳内のモノアミン作動性神経伝達が損なわれたときにうつ病を発症すると言われている。この理論の根拠は、ノルアドレナリン作動性および／またはセロトニン作動性神経伝達を改良する化合物が、うつ病に有益な効果を示すことが多いという観察に依存するところが大きい。モノアミン作動性神経伝達におけるそのような改良は、いくつかの方法で達成することが可能である。ノルアドレナリンの生物学的効果は、二つの機序によって終了するが、それはすなわち、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）を介してのシナプス間隙からニューロンの中への再取り込みと、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による分解とである。セロトニンに関しては、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）を介してのニューロン中への再取り込みは、同様にして、シナプス間隙の中での利用に制限を与える。
【０００３】
現在のところ、うつ病の臨床的治療は、主として四つのタイプの薬剤に依存している：１）ＭＡＯ阻害薬；２）３環式抗うつ薬（ＴＣＡ）；３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；および４）その他の薬剤たとえば、レボキセチンおよびベンラフェキシン。ＭＡＯは、危険な副作用の可能性があるために、長い間セカンドライン薬剤としてしか使用されてこなかったが、より最近になって、改良されたプロファイルを有する可逆的ＭＡＯ−Ａ選択的阻害薬が報告されている（非特許文献２）。アミトリプチリンのようなＴＣＡは、複雑な薬理学的活性を示す。それらは、ノルアドレナリンおよびセロトニンのそれぞれの輸送体を介しての再取り込みの抑制はするが、ムスカリンおよびヒスタミンＨ１受容体に対する親和性も有している。そのために、うつ病治療におけるそれらの有効性が、各種の望ましくない副作用とのバランスの問題となる。ＳＳＲＩは、抗うつ薬としては最大かつ最も成功した群を代表していて、ＮＥＴよりもＳＥＲＴに対してより高い選択性を有するが、その正確な親和性比は薬剤によって異なる。このタイプの薬剤の特徴は、ＭＡＯ−阻害薬またはＴＣＡよりも穏やかな副作用プロファイルを有しているという点にある。たとえばＮＥＴを優先的にターゲットとするレボキセチンや、ＳＥＲＴとＮＥＴとに二重の活性を有するベンラフェキシンなど、その他の薬剤の報告もある（非特許文献３）。
【０００４】
うつ病の治療においては顕著な進歩が認められるが、さらなる改良の余地が残っている。治療の開始と主観的改善との間の遅れが、一つの適例である。うつ病の場合、治療が数週間経過するまでは、多くの薬剤がハミルトン評価スケールにおける改良をもたらさず、その間患者に重篤な精神的苦痛を残したままになる可能性が高い。現在使用できる薬剤は、応答速度に限度があり、ほとんどの臨床試験では、患者の約３０％にしか臨床的改善が認められない（非特許文献４）。多くの場合、精神科医は、満足のいく治療応答が観察されるまでには、患者一人一人について数種の薬剤を評価しなければならない。そのため、より迅速な作用発現、改良された副作用プロファイルおよびより高い応答比を有する薬剤が、治療面で顕著に必要とされている。
【０００５】
ＳＥＲＴ／Ｈ３拮抗物質の組合せに関する理論的根拠を評価するためには、ヒスタミンＨ３受容体の生理学を理解する必要がある。この受容体は、特徴的な薬理作用を有する、ヒスタミン作動性ニューロン上のシナプス前、自己抑制的受容体として、１９８３年に報告されている（非特許文献５）。Ｈ３受容体が活性化すると、神経終末から放出されるヒスタミンの量が低下し、ヒスタミン合成における律速酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの活性が抑制されることが見出された。ヒトＨ３受容体のクローニングおよび特性解析から、その薬理作用が解明できるようになってきた（非特許文献６）。Ｈ３受容体が各種のニューロンの上で発現し、そのため、活性化されたときには、ノルアドレナリン、ドーパミン、およびアセチルコリンなど多くの他の神経伝達物質の放出が抑制されるということが判ってきた（非特許文献７）。この考察を目的として、うつ病に関わる神経伝達物質であるノルアドレナリンおよびセロトニンの放出についての公知の効果に焦点をしぼることとする。セロトニン作動性細胞体は後縫線核に見出されるが、それに対してヒスタミン作動性細胞は、視床下部の結節乳頭核に位置していて、いずれの系も脳全体に広く投射されている。いくつかの領域たとえば、視交叉上核（非特許文献８）や線条体には、両方の神経伝達物質が存在する。Ｈ３受容体が活性化されると、セロトニン、たとえばラットの皮質スライスにおけるセロトニンの放出が抑制されることは知られている（非特許文献９；非特許文献１０）。Ｈ３受容体の機能性拮抗物質は、中枢神経系（マウスの皮質スライス、（非特許文献１１）；ラットの海馬、（非特許文献１２））および末梢神経系（ヒトの心筋神経、（非特許文献１３）；モルモットの腸交感神経、（非特許文献１４））における、ノルアドレナリンの放出を増大させる。しかしながら、抗うつ効果を必要としているものに対してインビボで、Ｈ３受容体拮抗薬が単独でセロトニンレベルを向上させることが可能であるということに関しては、ほとんど証拠がない。生きている動物の脳内におけるセロトニンレベルに対するＨ３拮抗物質の効果に関してのミクロ透析法の研究が欠けている。Ｈ３受容体拮抗薬であるチオペラミドが、マウスまたはラットの強制水泳試験において、自体抗うつ効果を有するかもしれないという報告が少しある程度である（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【０００６】
一つの単一分子中でＨ３受容体の遮断とＳＥＲＴ活性化を組み合わせるための理論的根拠は、その両方の機序が相乗的に、シナプス間隙におけるセロトニン濃度を高めるのに役立つであろうと予想されるからである。Ｈ３受容体での拮抗作用によって、セロトニン含有小疱のシナプス間隙内への放出が増大し、同時にＳＥＲＴの遮断が、それらの神経伝達物質分子のニューロンへの再取り込みを抑制するであろう。したがって、セロトニンの濃度を高くすれば、より高い治療効果が得られるであろう。
【０００７】
うつ病で顕著に認められる自律神経系の症状は、睡眠障害とそれに伴う昼間の疲労である。睡眠ポリグラフの研究から、うつ病患者の睡眠構造に重篤な乱れがあることがわかってきた。観察される典型的な異常性としては、以下のものが挙げられる：不連続な睡眠、徐波睡眠の抑制、レム睡眠までの時間の短縮とレム睡眠の強度および時間の増大（非特許文献１７）。レム睡眠を抑制することが、抗うつ薬の効果に含まれると考えられる。このことは、一夜（レム）睡眠を起こさせなかった場合に劇的な成功が得られたことからも判る（非特許文献１７）。また別な、うつ病のための非薬理学的治療法である、電気けいれん療法でも同様にレム睡眠が抑制される。入手可能な抗うつ薬の実質的に全部が、それらの神経化学的作用機序とは関係なくレム睡眠を抑制するものであって、ネファゾドン（５−ＨＴ２Ａ拮抗物質）だけが例外である（非特許文献１８）。抗うつ薬は、あまり明瞭にはなっていないが、徐波睡眠にも影響する。Ｈ３拮抗物質はこのレム睡眠抑制性に関係していて、ヒスタミンＨ３拮抗物質の主要な生物学的効果の一つが覚醒の改良である。Ｈ３
拮抗物質を投与することによって、いくつかの動物種においては、レムおよび非レム睡眠を抑制することが判ってきた。たとえば、Ｈ３拮抗物質のカルボペルアミドは、ラットにおける覚醒を誘発する（非特許文献１９）。また別なＨ３拮抗物質であるチオペラミドは、ラット（非特許文献２０）およびネコ（非特許文献２１）におけるレム睡眠、非レム睡眠の両方を抑制する。Ｈ３拮抗物質が覚醒を促進させながらも、アンフェタミン誘導体ほどにはその生理活性が強くないということに注目すると興味深い。したがってそれらは、穏やかな刺激薬と考えてもよい。睡眠障害に関連するのが、昼間の疲労である。事実、疲労と嗜眠はうつ病に顕著に表れる症状であって、抗うつ薬療法を補強するために刺激薬を使用することは、かなり興味深いことである（非特許文献４）。しかしながら、利用可能な刺激薬のほとんどのもの、たとえばアンフェタミン誘導体およびメチルフェニデートは、濫用の危険性がかなり強く、理想的な治療選択とは言えない。モダニフィルは、中毒の可能性が低いがその機序が解明されていない覚醒促進化合物であって、ナルコレプシーの治療のために上市されている。小集団の患者ではあるが、通常の抗うつ薬療法にモダフィニルを低用量で追加すると、作用発現が早まるという結果が得られた。この治療法に特に応答したのが疲労であったが、うつ病に関するハミルトン評価スケールの認知および身体的なサブスケールもまた改善された（非特許文献４）。Ｈ３拮抗物質の挙動プロファイル（睡眠を抑制し、歩行活動への刺激性がなく、耽溺の可能性が低い）は、モダフィニルのそれによく似ている。したがって、Ｈ３／ＳＳＲＩ化合物を組み合わせることによって、ＳＳＲＩの気分高揚効果がまだ認められない、治療の第一週の間に、疲労に関する症状を緩和させることができる。
【０００８】
うつ病はさらに、いくつかの認知症状、たとえば記憶障害および集中困難を伴う。各種の記憶試験において、Ｈ３拮抗物質によって記憶が改善されること判ってきたが、そのような試験としては、マウスにおける高架式十字迷路（非特許文献２２）、２試行位置認識課題（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ）（非特許文献２３）、マウスにおける受動的回避試験（非特許文献２４）およびラットにおける放射迷路（非特許文献２５）などが挙げられる。さらに、注意欠陥障害における学習障害のための動物モデルである自然発症高血圧ラットにおいて、Ｈ３拮抗物質が記憶を改善することが示された（非特許文献２６）。ヒトについての研究結果は得られていないが、その証拠が示すところでは、ＳＥＲＴ／Ｈ３拮抗物質の組合せが、うつ病に伴う認知障害の治療にさらなるメリットを与えるであろう。
【０００９】
まとめると、Ｈ３受容体拮抗作用をＳＥＲＴ活性と組み合わせることによって、ＳＳＲＩ単独の場合に比較して改良された抗うつプロファイルを有する薬剤を製造することが可能となるであろう。それらの薬剤は、うつ病に伴う疲労、睡眠障害、および記憶喪失の症状を緩解させるのに特に効果があるであろう。
【００１０】
本発明の特徴および利点は、当業者には自明である。要約書、詳細な説明、背景技術、実施例および特許請求の範囲を含めた本明細書の開示に基づけば、当業者ならば、種々の症状および使用に対して、修正および適応化をさせることが可能であろう。本明細書に記載された公刊物は、参照によりそのすべてを組み入れたものとする。
【００１１】
（特許文献１）、（特許文献２）、および（特許文献３）も含めて、本明細書に引用された文献は、参照によりそのすべてを組み入れたものとする。
【００１２】
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／６３７１７３号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１１／３００８８０号明細書
【特許文献３】米国仮特許出願第６０／６９２００３号明細書
【非特許文献１】グリフィスス・Ｒ．Ｉ．（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｉ．）ら、ファーマコエコノミックス（Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）、１９９９、１５（５）、４９５〜５０５
【非特許文献２】ボネット・Ｕ．（Ｂｏｎｎｅｔ，Ｕ．）、ＣＮＳ・ドラッグ・レビューズ（ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．）、２００２、８（３）、２８３〜３０８
【非特許文献３】オルバー・Ｊ．Ｓ．（Ｏｌｖｅｒ，Ｊ．Ｓ．）ら、ＣＮＳ・ドラッグズ（ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ）、２００１、１５（１２）、９４１〜９５４
【非特許文献４】メンザ・Ｍ．Ａ．（Ｍｅｎｚａ，Ｍ．Ａ．）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・サイカイアトリー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．）、２０００、６１（５）、３７８〜３８１
【非特許文献５】アラング・Ｊ．−Ｍ．（Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．）ら、ネイチャー（ロンドン）（Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ））、１９８３、３０２（５９１１）、８３２〜８３７
【非特許文献６】ローベンバーグ・Ｔ．Ｗ．（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９９、５５（６）、１１０１〜１１０７
【非特許文献７】ヒル・Ｓ．Ｊ．（Ｈｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．）ら、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．）、１９９７、４９（３）、２５３〜２７８
【非特許文献８】ライチネン・Ｋ．Ｓ．Ｍ．（Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｋ．Ｓ．Ｍ．）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９５、２８５（２）、１５９〜１６４
【非特許文献９】フィンク・Ｋ．（Ｆｉｎｋ，Ｋ．）ら、ナウニン−シュミデベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９０、３４２（５）、５１３〜５１９
【非特許文献１０】シュリッカー・Ｅ．（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．）ら、ナウニン−シュミデベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９８８、３３７（５）、５８８〜５９０
【非特許文献１１】ロイアーズ・Ｒ．（Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１９９６、２７６（３）、１００９〜１０１５
【非特許文献１２】アルベツ−ロドリゲス・Ａ．（Ａｌｖｅｚ−Ｒｏｄｏｒｉｇｕｅｓ，Ａ．）ら、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１９９８、７８８（１−２）、１７９〜１８６
【非特許文献１３】ハッタ・Ｅ．（Ｈａｔｔａ，Ｅ．）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１９９７、２８３（２）、４９４〜５００
【非特許文献１４】ブランディッチ・Ｃ．（Ｂｌａｎｄｉｚｚｉ，Ｃ．）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２０００、１２９（７）、１３８７〜１３９６
【非特許文献１５】ランベルティ・Ｃ．（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９８、１２３（７）、１３３１〜１３３６
【非特許文献１６】ペレス＝ガルシア・Ｃ．（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．）ら、サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９９、１４２（２）、２１５〜２２０
【非特許文献１７】リーマン・Ｄ．（Ｒｉｅｍａｎｎ，Ｄ．）ら、ニューロサイコバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ）、２００２、４５（補遺１）、７〜１２
【非特許文献１８】シャープリー・Ａ．Ｌ．（Ｓｈａｒｐｌｅｙ，Ａ．Ｌ．）、コーウェン・Ｐ．Ｊ．（Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．）、バイオロジカル・サイカイアトリー（Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．）、１９９５、３７（２）、８５〜９８
【非特許文献１９】モンティ・Ｊ．Ｍ．（Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．）ら、ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９６、１５（１）、３１〜３５
【非特許文献２０】モンティ・Ｊ．Ｍ．（Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９１、２０５（３）、２８３〜２８７
【非特許文献２１】リン・Ｊ．−Ｓ．（Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．）ら、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１９９０、５２３（２）、３２５〜３３０
【非特許文献２２】ミヤザキ・Ｓ．（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．）ら、ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．）、１９９５、５７（２３）、２１３７〜２１４４
【非特許文献２３】オルセッティ・Ｍ．（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．）ら、ビヘイボラル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、２００１、１２４（２）、２３５〜２４２
【非特許文献２４】ミヤザキ・Ｓ．（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．）ら、メソッズ・ファインディングズ・エクスペリメンタル・クリニカル・ファーマコロジー（Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９５、１７（１０）、６５３〜６５８
【非特許文献２５】チェン・Ｚ．（Ｃｈｅｎ，Ｚ．）、アクタ・ファーマコロジカ・シニカ（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．）、２０００、２１（１０）、９０５〜９１０
【非特許文献２６】フォックス・Ｇ．Ｂ．（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．）ら、ビヘイボラル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、２００２、１３１（１−２）、１５１〜１６１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008546711.tif 000003
【００１４】
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈからまたは次のものよりなる群から選択され：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル；
Ｂ）フェニルまたはピリジル、場合により２個の隣接する炭素の環メンバーが３員もしくは４員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員もしくは６員芳香族環を形成していてもよいが、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有する；
Ｃ）４〜８員複素環式環、該複素環式環は結合点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、そして０個もしくは１個の二重結合を有する；および
Ｄ）単環式芳香族炭化水素基、５個もしくは６個の環原子を有し、結合点である炭素原
子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい；
ここで、Ａ）〜Ｄ）のそれぞれは場合により以下のものよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく：−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（ここでＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ；
あるいは、また、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく、該複素環式環は少なくとも１個の炭素メンバーによって結合窒素から離されており且つ＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆから選択される０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、少なくとも１個の炭素メンバー（それはカルボニルであり、場合によりベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよい）によって結合窒素から離されている０個、１個もしくは２個の炭素メンバーを有し、場合により橋かけを形成する１個の炭素メンバーを有してもよく、そして０〜５個の炭素メンバー置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒｆｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここでＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここでＲｉは−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員芳香族ヘテロシクリルであり、それぞれ場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくはハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり；２個のＲ４置換基が一緒になってメチレンもしくはエチレンを形成していてもよく；あるいはＲ４の１個はＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、もしくはプロピレンを形成していてもよいが；ここでメチレン、エチレン、もしくはプロピレンのそれぞれは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロよりなる群から選択され；そして
Ａｒ１は、以下のものよりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環であり：
ａ）フェニル、場合によりＲｊでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいか、または場合によりフルオロ、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−で隣接する炭素上でジ置換されていてもよい；
Ｒｊは以下のものよりなる群から選択される；
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（ここでＲｋおよびＲｌは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒｋ）ＣＯＲｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここでＲｍおよびＲｎは独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎがそれらの結合窒素と一緒になって＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、０個もしくは１個の二重結合を有し、０個もしくは１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員複素環式環を形成している）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル；ならびに
２）４〜８員の飽和もしくは部分飽和複素環式環、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子メンバーを有し、０個もしくは１個のカルボニルメンバーを有し、該環は場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｐは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（ここでＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｂ）２個の隣接する炭素の環メンバーが３員の炭化水素部分に対して縮合して縮合５員芳香族環を形成しているフェニルまたはピリジル、その部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原子を有し、そしてその部分は場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよく；
Ｒｔは独立して以下のものよりなる群から選択される置換基である：−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（ここでＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
ｃ）２個の隣接する環メンバーが４員の炭化水素部分と縮合して縮合６員芳香族環を形成しているフェニル、その部分は−Ｎ＝によって置換された０個、１個、もしくは２個の炭素原子を有し、その縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；
ｄ）５個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、もしくは＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換された１個の炭素原
子を有し、場合により−Ｎ＝によって置換されていてもよい１個までのさらなる炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい；および
ｅ）６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝によって置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、そして場合により２個の隣接する炭素原子のところでベンゾ縮合もしくはピリド縮合されていてもよく、ここで、そのベンゾ縮合もしくはピリド縮合された部分は場合によりＲｔでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい］
ならびに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびアミドを特徴とする。
【００１５】
本発明はさらに、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【００１６】
【化２】
2008546711.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＡｒ１は、式（Ｉ）において定義されたとおりである］
ならびに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびアミドを特徴とする。
【００１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびアミドの異性体の形態もまた本発明に包含されるが、本明細書においてそのような異性体の形態の一つを参照するということは、そのような異性体の形態の少なくとも一つを参照していることを意味している。当業者のよく認識するところであるが、本発明による化合物は、たとえば単一の異性体で存在していてもよいし、それに対して、他の化合物では、位置異性混合物の形態で存在していてもよい。
【００１９】
本発明は、さらに、そのような化合物を含む製薬学的組成物、ならびにヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により媒介される疾病状態を処置または予防するためのそのような化合物および組成物の使用方法も特徴としている。
【００２０】
本発明の化合物は、併用療法として他の治療薬と組み合わせても有用であり、そのような方法としては、Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、ならびに、神経伝達物質モジュレーターたとえば、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、非選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびモダフィニルなどとの組合せが挙げられる。
【００２１】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例、ならびに添付の請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の特に好適な化合物には、式（Ｉ）の化合物ならびに、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、アミドもしくはエステルを含んでなるが、ここでｎ、ｍ、Ｒ２〜５、およびＡｒ１は、先に定義された意味のいずれかもしくはその等価物であるか、または以下の割付けおよびその等価物の少なくとも一つである。そのような割付けは、適切であれは、本明細書における各種の定義、特許請求項または実施態様で使用される：
【００２３】
好ましくは、ｎは０または１である。
【００２４】
好ましくは、ｍは０である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈから選択されるか、または場合により置換されていてもよく、次のものよりなる群から選択される：
Ａ）メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、および
Ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は場合により置換されていてもよく、独立してメチル、エチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキシエチルから選択される。
【００２７】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立してエチル、イソプロピル、メトキシエチル、または２−ベンゾチアゾリルである。
【００２８】
好ましい実施態様においては、Ｒ２およびＲ３は、場合により置換されていてもよく、それらが結合している窒素と一緒になって以下のものよりなる群から選択される環を形成する：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環式環を形成し、該複素環式環はピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選
択され、該環は１個もしくは２個の置換基Ｒｆｆで置換されている。
【００３０】
好ましくは、Ｒｆｆは以下のものよりなる群から選択される：メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニル。
【００３１】
より好ましくは、Ｒｆｆは以下のものよりなる群から選択される：メチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−。
【００３２】
好ましくは、Ｒｉは以下のものよりなる群から選択される：メチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリル。
【００３３】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、以下のものを形成する：アゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル、モルホリニル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、または２−メチルモルホリン−４−イル。
【００３４】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する。
【００３５】
好ましくは、Ｒ４はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００３７】
好ましくは、２個のＲ４が一緒になってメチレンを形成する。
【００３８】
好ましくは、Ｒ２とＲ４の１つとは一緒になって、メチレン、エチレン、またはプロピレン形成し、場合によりそれぞれは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロで置換されていてもよい。
【００３９】
より好ましくは、Ｒ２とＲ４の１つとは一緒になって、メチレンまたはエチレンを形成する。
【００４０】
好ましくは、Ｒ５は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。
【００４１】
より好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００４２】
好ましくは、Ａｒ１は場合により置換されていてもよく、以下のものよりなる群から選択される：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）ナフチル、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンズオキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｅ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、もしくは［１，８］ナフチリジン−２−、３−、もしくは４−イル、［２，５］、［２，６］、｛２，７］、［２，８］ナフチリジン−１−、３−、もしくは４−イル。
【００４３】
より好ましくは、Ａｒ１は場合により置換されていてもよく、以下のものよりなる群から選択される：フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニル。
【００４４】
さらにより好ましくは、Ａｒ１は以下のものよりなる群から選択される：フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメ
トキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−４もしくは５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、２−チオメチル−５−ピリジニル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、オキサゾル−５−イル、チアゾル−５−イル、チアゾル−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾル−１−イルフェニル、４−ピラゾル−１−イルフェニル、１Ｈ−インドル−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニル。
【００４５】
具体的な実施態様においては、Ａｒ１は場合によりハロで置換されていてもよく、４−メトキシフェニルまたは４−メタンスルファニルフェニルである。
【００４６】
好ましくは、Ａｒ１は、式（Ｉ）のピロリジン環に対してシスである。
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）のＲ３Ｒ２Ｎ含有エーテル置換基は９位にある。
【００４８】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に関しては、好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する。
【００４９】
好ましくは、Ａｒ１は４−メトキシフェニルまたは４−メチルスルファニルフェニルである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ５は−Ｈである。
【００５１】
本明細書において参照される化合物のいくつかは、キラルであるか、および／またはジアステレオマー中心もしくは幾何異性体中心を有する、たとえばシス−およびトランス−異性体であるということを理解されたい。本発明はそのような異性体のすべてを包含していて、そのようなものとしては、本発明の化合物の特徴を示す活性を有する、光学異性体たとえば立体異性体およびラセミ混合物、ジアステレオマー、位置異性体、ならびに幾何異性体が挙げられる。本発明の化合物は、単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、また
はラセミ混合物として存在していてよい。ある種の実施態様においては、単一鏡像異性体の絶対的な立体配置が未知であるということもあり得る。本発明の化合物は、単一のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物として存在していてもよい。さらに、本明細書において参照されるある種の化合物は、溶媒和の、さらには非溶媒和の形態で存在させることも可能である。本発明は、本発明の化合物を特徴づける活性を有する、そのような溶媒和もしくは非溶媒和の形態をすべて包含すると理解されたい。
【００５２】
何らかの分析法で検出可能となるように変性された、本発明による化合物もまた、本発明の範囲の内である。画像撮影の用途のため、または患者を放射線治療するために、本発明の化合物を放射性元素たとえば、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕなどで標識化することもできる。そのような化合物の一例は、同位元素標識化化合物、たとえば１８Ｆ同位元素標識化化合物であって、それらは、たとえば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような、検出および／または画像形成技術として使用することができる。好ましくは、１８Ｆまたは１１Ｃで標識化された本発明の化合物を、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体によって媒介される障害を研究するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして使用するのがよい。そのような化合物のまた別な例は、たとえば二重水素および／または三重水素で標識化された化合物のような同位元素標識化化合物であって、それらは、反応動力学の研究に使用することができる。本明細書に記載の化合物を、慣用される化学的手段で、適切に官能化された放射性反応剤と反応させて、放射線同位元素標識化合物を得ることができる。
【００５３】
本発明では、本発明の化合物のプロドラッグもまた、その範囲内に含まれる。一般的に、そのようなプロドラッグは、それらの化合物の官能性誘導体であって、インビボで容易に転化されて目的の化合物となる。したがって、本発明の治療方法においては、「投与する」という用語には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物で、または、患者に投与した後にインビボで式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物に転化される化合物で、記載された種々の障害を治療することが含まれているものとする。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、調製するための一般的な手順は、たとえば、Ｈ．ブントゴール（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編『デザイン・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）』（エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５）に記載されている。塩に加えて、本発明では、記述された化合物のエステル、アミド、およびその他の保護されたり、誘導されたりした形態が提供される。
【００５４】
ヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物である、好適な化合物は以下のものよりなる群から選択される：
【００５５】
【表１】
2008546711.tif 000005
【表２】
2008546711.tif 000006
【表３】
2008546711.tif 000007
【表４】
2008546711.tif 000008
【表５】
2008546711.tif 000009
【表６】
2008546711.tif 000010
【表７】
2008546711.tif 000011
【表８】
2008546711.tif 000012
【表９】
2008546711.tif 000013
【００５６】
本発明の特徴および利点は、当業者には自明である。要約書、詳細な説明、背景技術、実施例および特許請求の範囲を含めた本明細書の開示に基づけば、当業者ならば、種々の
症状および使用に対して、修正および適応化をさせることが可能であろう。本明細書に記載された公刊物は、参照によりそのすべてを組み入れたものとする。化学記号を使用した場合、それらは左から右へと読み、また特に断らない限り、それらの空間的配列には大きな意味はないということを理解されたい。
【００５７】
上述の化合物は、当業者の技能の範囲のプロセスおよび／またはスキームおよびそれに続く実施例に記載のプロセスに従って製造することができる。本明細書に記載の種々の化合物を得るためには、適宜、保護の存在下または非存在下で、反応スキームによって最終的に所望する置換基が得られるような出発物質を用いるのがよい。このことは、通常の保護基の手段により達成することができるが、そのような保護基については以下のものに記載がある：Ｊ．Ｆ．Ｗ．マッコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』（プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３）、およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）』（ジョン・ワイリー・アンド・ソンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、第三編、１９９９）。それらの保護基は、当業者公知の方法を使用して、その後の適当なステージで除去すればよい。別な方法として、最終的に所望する置換基に代えて、反応スキームの間は維持されて適宜所望の置換基に置換することが可能な適切な基を用いることが必要となることもあり得る。そのような化合物である、前駆体またはプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。反応は、溶媒の融点と環流温度との間、好ましくは０℃と環流温度の間で実施するのがよい。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）のヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物は、いくつかの反応スキームにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物への道筋を、スキームＡ〜Ｃに記述する。当業者のよく認識するところであるが、ある化合物を、他のスキームに比較してあるスキームでより都合よく製造することが可能である。さらに、米国仮特許出願第６０／６３７１７３号明細書に記載の合成手順を引用して本明細書に取り入れるが、式（Ｉ）の化合物の調製にそれを適用してもよい。
【００５９】
【化３】
2008546711.tif 000014
【００６０】
スキームＡにおいては、３−ヒドロキシ安息香酸メチル誘導体Ａ１を、反応剤Ａ２でアルキル化して、エーテルＡ３を形成することができるが、ここでＹはＣｌ、ＯＨ、保護されたアルコール、またはＮＲ２Ｒ３である。Ｘが適切な脱離基たとえば、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｓであるような場合には、アルキル化は、触媒のＫＩまたはＮａＩの存在下または非存在下に、溶媒たとえばアセトニトリル中で、適切な塩基たとえばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＨを使用した、ウィリアムソン・エーテル合成（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏ
ｎ  ｅｔｈｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって実施してもよい。別な方法として、ＸがＯＨであり、Ｙが保護されたヒドロキシルまたはＮＲ２Ｒ３であるような場合には、式Ａ３のエーテルをミツノブ条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で調製してもよい。ＹがＣｌであるような場合には、標準的な方法を使用して、エーテルＡ３を対応するアミン（ここで、ＹがＮＲ２Ｒ３である）に転換させてもよい。別な方法として、ＹがＯＨであるかあるいは保護されたヒドロキシルであるような場合には、そのアミン基ＮＲ２Ｒ３を、合成の後の方のステージで組み入れてもよい。
【００６１】
式Ａ３のエステルをＮ−ビニルピロリジン−２−オンと縮合させて、式Ａ５のイミンを形成させ、次いでそれを、好ましくはＬｉＡｌＨ４で還元して、ピロリジンＡ６とする。
【００６２】
【化４】
2008546711.tif 000015
【００６３】
スキームＢにおいては、ピロリジンＡ６をアルファ−ハロケトンＢ１でアルキル化してケトンＢ２を形成させる反応は、適切な溶媒たとえばＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２中で、三級アミン塩基たとえばＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔの存在下に実施する。テトラヒドロイソキノリニウム塩Ｂ３を形成させるための環化反応は、溶媒たとえばＣＨ２Ｃｌ２の存在下または非存在下で、適切なプロトン酸またはルイス酸、たとえばメタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、またはＢＦ３・ＯＥｔ２に暴露させることにより実施する。好適な条件は、無希釈でのＭＳＡ、またはＣＨ２Ｃｌ２中のＭＳＡである。中間体の塩Ｂ３は、酸性メタノール媒体中、標準的な還元剤たとえばＮａＣＮＢＨ３で還元して、３環式アミンＢ６を形成させることができる。
【００６４】
別な方法として、ピロリジンＡ６をスチレンオキシドＢ４と反応させて、アルコールＢ５を形成させてもよい。さらには、ケトンＢ２をＮａＢＨ４を含めた公知の方法により還元して、対応するアルコールＢ５としてもよい。ＣＨ２Ｃｌ２中で、中間体のアルコールＢ５をＭＳＡで処理することによって、環状化学種Ｂ６が直接得られる。ＯＲ基がＯＨとして除去された後では、上述の方法または当業者公知の方法を使用して、このステージでアミノ側鎖を組み入れてもよい。別な方法として、ＯＲ基を、適切に置換された３−ヒドロキシプロピルオキシまたは４−ヒドロキシブチルオキシ基（適宜、保護されていても保
護されていなくてもよい）として手順中で実施し、合成手順の適当なポイントで、先に述べたような標準的な方法を使用して、末端ヒドロキシル基を所望のアミン官能基に転化させてもよい。
【００６５】
また別な実施態様においては、ピロリジンＡ６をマンデル酸誘導体Ｂ７とカップリングさせてアミドＢ８を形成させてもよい。環化させて３環式アミドＢ９を形成させるのは、先に記載したようにして実施する。カルボニルを還元して式Ｂ６の化合物を得る反応は、溶媒たとえばＴＨＦ中で、還元剤たとえばＢＨ３で実施する。
【００６６】
スキームＢでは、ＯＲ置換基が３環式環構造の９位にある位置異性体Ｂ６の製造法を示しているが、当業者のよく認識するところであるが、式Ｂ２、Ｂ５、およびＢ８の化合物を環化によって、ＯＲ置換基が７位にあるような位置異性体を得ることも可能である。そのような位置異性体は、上述の手順に従って式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００６７】
【化５】
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【００６８】
代わりの方法で、式Ｃ８の化合物（ここで、ＯＲはスキームＢにおいて定義されたものである）を、スキームＣに従って調製した。式Ｃ１の中間体は、商品として入手してもよいし、あるいは各種の方法によって調製してもよい。当業者のよく認識するところであるが、式（Ｉ）の化合物のアミン側鎖は、たとえばスキームＡおよびＢに記載したように、標準的な方法を使用して、手順の間の適切なポイントで組み入れることができる。必要であれば、保護されたアミノ基または代用物を使用し、後になって転化させてアミノ基−ＮＲ２Ｒ３とすることができる。
【００６９】
アリールグリニャール試薬を形成させ、次いでマロン酸エステル類似体Ｃ２と反応させ、得られたジエステルを加水分解させ、脱炭酸させると、式Ｃ３の酸が得られる。加水分解は、ＥｔＯＨ中ＫＯＨを含めた、当業者公知の方法を使用して実施すればよい。脱炭酸反応は典型的には、熱を加えながら実施する。適切な溶媒中で好ましくはＥｔ３Ｎおよびジフェニルホスホリルアジドを使用したクルチウス転位によって、保護されたアミン官能基が得られる。その溶媒がｔ−ＢｕＯＨの場合には、Ｂｏｃ保護基が得られる。次いでその保護基を、標準条件下、たとえばＤＣＭ中ＴＦＡで除去すると、式Ｃ５のアミンが形成される。
【００７０】
別な方法として、臭化アリールＣ１のハロゲン−金属交換反応、次いでニトロアルケンＣ４との反応、それに続けてニトロ基を還元すると、式Ｃ５のアミンが直接得られる。ニトロ基の還元は、当業者に周知の手順を使用して実施する。アミンＣ５を無水コハク酸と反応させ、次いで閉環させると、対応するスクシンイミド（構造図示せず）が生成する。その閉環反応は、加熱の存在下または非存在下に、塩化アセチルで実施するのが好ましい。次いで、スクシンイミドＣ６を、溶媒たとえばジオキサン中で、適切な還元剤たとえばＮａＢＨ４を使用して還元して、ヘミアミナールＣ６とする。
【００７１】
ＭＳＡのような酸性条件下で反応させると、式Ｃ７の化合物の３環系が形成される。溶媒たとえばＴＨＦ中で、適切な還元剤たとえばＢＨ３を使用して、ラクタム環を還元させると式Ｃ８の化合物が生成する。ＯＲがＯＭｅである場合には、Ｃ７またはＣ８のステージでそのメチル保護基を除去し、式（Ｉ）に記載されたアミン含有側鎖により置換してもよい。
【００７２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、上述の手順ならびに米国特許出願第１１／３００８８０号明細書および米国仮特許出願第６０／６９２００３号明細書に記載の手順、さらには以下の実施例に記載の手順に従って調製する。
【００７３】
上述のスキームに従って調製された化合物は、単一鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは位置異性体として、または、ラセミ混合物もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは位置異性体の混合物として得ることができる。位置異性体もしくはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体は、クロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用される方法を使用して分離してよい。鏡像異性体のラセミ体（１：１）および非ラセミ体（１：１ではない）混合物が得られる場合、当業者に公知の慣用される分離方法を使用して単一鏡像異性体を単離してもよい。特に有用な分離方法としては、キラルクロマトグラフィー法、再結晶法、分割法、ジアステレオマー塩形成法、あるいは、ジアステレオマーアダクト誘導体とした後に分離する方法などが挙げられる。
【００７４】
治療用の場合には、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、たとえば薬学的に許容される化合物を調製または精製することにおいては、使用することもできる。薬学的に許容されても許容されなくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００７５】
本発明における化合物の薬学的に許容される塩、エステル、およびアミドとは、薬学者には自明であるような本発明の化合物の塩、エステル、およびアミドの形態のもの、すなわち、毒性が無く、本発明の前記の化合物の薬物動態学的特性に好結果を与えるようなものを指している。好ましい薬物動態学的特性を有するそのような化合物は、薬学者には自明であって、すなわち毒性が無く、充分な美味性、吸収性、分布性、代謝および排泄を与えるような薬物動態学的特性を有するものである。より実務的な特性であって選択する際にも重要なその他の因子は、原材料のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、得られる原薬の吸湿性および流動性である。
【００７６】
薬学的に許容される塩を調製するために使用することが可能な酸の例としては以下のものが挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸，（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸，（＋）−（
１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸，（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸，（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸，（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸，（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸。
【００７７】
酸性プロトンを含む本発明の化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することにより、それらの治療的に活性で、非毒性の金属またはアミン付加塩の形態に転化させてもよい。適切な塩基塩の形態はたとえば以下のものを含んでなる：アンモニウム塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩で、それらは、たとえば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムで処理することにより調製することができる）；ならびに有機塩基（たとえば、一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン、たとえば、Ｌ−アルギニン、ベネトアミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミン）で製造したアミン塩。たとえば、Ｓ．Ｍ．バージ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら、「ファーマシューティカル・ソルツ（Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、１９７７、６６：１〜１９を参照されたい（この文献を、参考として引用し本明細書に組み入れる）。
【００７８】
薬学的に許容されるエステルおよびアミドは、合理的な利益／危険比率の範囲内にあり、薬理学的に有効で、不適切な毒性、刺激またはアレルギー性レスポンスなしに、患者の組織に接触させるのに適したものである。代表的な本発明の薬学的に許容されるアミドとしては、アンモニア、一級Ｃ１〜６アルキルアミン、および二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとしては、少なくとも１個の窒素原子と、場合により１個から２個の間のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、５員もしくは６員のヘテロサイクリックもしくはヘテロアロマティック環部分などが挙げられる。好適なアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル一級アミン、およびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導されたものである。
【００７９】
代表的な本発明の薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、およびフェニルＣ１〜６アルキル−エステルなどが挙げられる。好適なエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。さらに、好適なエステルの例としては、１個もしくはそれ以上ののカルボキシル置換基が、ｐ−メト
キシベンジルオキシ−カルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシ−カルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−カルボニル、フル−２−イルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシ−カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシ−カルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、によって置換されているようなエステルが挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターおよびセロトニン輸送体のモジュレーターであり、そのためそれらの化合物は、ヒスタミンＨ３およびセロトニン−媒介の疾病状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、セロトニン輸送体およびＨ３受容体の調節活性を有する。そのようなモジュレーターとして、それらの化合物は、拮抗物質または作用物質として機能してよい。拮抗物質の効果が、逆作用物質によって作られてもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、以下のような神経障害またはＣＮＳ障害を処置または予防するための方法において有用である：睡眠／覚醒（ｓｌｅｅｐ／ｗａｋｅ）およびアロウザル／ビジランス（ａｒｏｕｓａｌ／ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（たとえば、不眠症、時差ぼけ、および睡眠障害）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、学習および記憶障害、学習障害、記憶障害、記憶喪失、認知障害、偏頭痛、神経原生炎症、痴呆、軽度の認知障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー（脱力発作を伴う場合または伴わない場合）、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシス障害、特発性傾眠、過度な昼間の眠気（ＥＤＳ）、日周期リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸を伴う傾眠、閉経周辺期のホルモン変化が原因の睡眠障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ関連疲労、うつ病関連疲労、化学療法誘発性疲労、仕事関連疲労、嗜眠、摂食障害、肥満症、動揺病、眩暈、精神分裂病、物質濫用、双極性異常症、躁病、およびうつ病。前記方法は、それらの疾患を患う哺乳類に、本発明の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００８２】
具体的には、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体のモジュレーターとして、本発明の化合物を、うつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害の処置および予防に使用することができる。
【００８３】
本発明ではさらに、本発明の少なくとも１種の化合物を１つもしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与することを含んでなる併用療法で、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニン輸送体により媒介される疾病または病状を処置または防止する方法も対象としている。好適な治療剤としては以下のものが挙げられる：Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、および神経伝達物質モジュレーターたとえば、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、非選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＮＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびモダフィニル。具体的な実施態様においては、併用療法には、たとえばナルコレプシー、過度な昼間の眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のふらつき、認知障害、精神分裂病、脳性麻痺を伴う痙性、年齢関連記憶減退、特発性傾眠、または時差ぼけを治療するために、本発明の少なくとも１種の化合物を投与することおよびモダフィニルを投与することが含まれる。
【００８４】
本発明はさらに、哺乳類におけるうつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害よりなる群から選択される疾患を処置または予防するための方法も対象としており、それには、それらの疾患を患う哺乳類に、Ｈ３受容体調節活性とセロトニン輸送体調節活性との両方を有する化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。前記化合物が、ヒトＨ３結合測定において少なくとも２０ｎＭのＨ３受容体結合活性を有しているのが好ましい。前記化合物が、ヒトＳＥＲＴ結合測定において少なくとも２０ｎＭのセロトニン輸送体結合活性を有しているのが好ましい。前記化合物についての、ヒトＨ３結合測定におけるＨ３受容体結合活性と、ヒトＳＥＲＴ結合測定におけるセロトニン輸送体結合活性との比率が、１０：１から１：１０までの間であるのが好ましい。
【００８５】
本発明の化合物は、Ｈ３受容体およびセロトニン輸送体により媒介される障害を有する患者（ヒトおよび他の哺乳類）を治療するために、製薬学的組成物の形で投与することができる。そのため、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物および製薬学的に許容される担体を含む製薬学的組成物を特徴とする。本発明の組成物には、さらに、少なくとも１種の他の治療剤（たとえば、併用処方または、併用療法において使用するために別の処方の有効薬剤の組合せ）が含まれていてもよい。
【００８６】
本発明はさらに、そのような製薬学的組成物を使用または調製または処方する方法を特徴とする。それらの製薬学的組成物は、慣用される医薬品添加物と、剤型を調製するための当業者公知の配合技術とを使用して調製することができる。本発明の化合物は、経口、非経口、経直腸、外用、もしくは眼球経路、または吸入によって投与することができると考えられる。有効成分を徐々に放出させるように、製剤設計をしてもよい。その製剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒剤、口中錠、再構成のための散剤、液状製剤、または坐剤の剤型であってよい。静脈内注射もしくは局所投与により化合物を投与することが好ましいが、より好ましいのは経口投与である。
【００８７】
経口投与をするためには、本発明の化合物を、錠剤またはカプセル剤の剤型か、あるいは溶液、エマルション、または懸濁液として提供することができる。経口用途のための錠剤には、有効成分を、製薬学的に許容される製薬学的添加物たとえば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤と混合することが含まれる。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、などが挙げられ、典型的な液状医薬品添加物としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、およびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンなどが挙げられる。滑剤は、存在させるならば、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望により、錠剤を、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような物質でコーティングして消化管の中での吸収を遅らせたり、腸溶コーティングでコーティングしてもよい。経口用途のためのカプセル剤としては、その中で有効成分を固形、半固形、もしくは液状の希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル剤、ならびに、その中で、有効成分を水、油状物たとえばラッカセイ油もしくはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノーおよびジーグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合した軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【００８８】
経口投与のための液剤は、懸濁液、溶液、エマルションまたはシロップ剤であってもよいし、あるいは、使用前に水またはその他の適切な溶媒を使用して再構成させる乾燥製剤として提供されてもよい。そのような液状の組成物には、製薬学的に許容される製薬学的
添加物たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、ステアリン酸アルミニウムゲル、など）；油分（たとえば、アーモンド油または分留ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水を含む非水溶媒、；保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）；湿潤剤たとえばレシチン；および所望により着香剤または着色剤が含まれていてよい。
【００８９】
本発明の化合物は、さらに、非経口経路により投与してもよい。組成物を、坐剤として直腸から投与できるように配合することもできる。静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下経路を含めた非経口使用のためには、本発明の化合物は、一般に、適切なｐＨと等張性になるよう緩衝させた、無菌の水溶液もしくは懸濁液中、または非経口的に容認できる油状物中の形態で提供される。適切な水性溶媒としては、リンガー液および等張塩化ナトリウム液などが挙げられる。そのような剤型は、たとえばアンプルもしくは使い捨ての注射器のような単位投与の形態か、適切な投与量を抜き出すことが可能なバイアルの形態のような多数回投与の形態か、注射が可能な処方物を調製するのに使用可能な固形の形態もしくは予備濃縮物の形態で提供される。本発明の化合物を投与するその他の方法としては、経皮送達を行わせるためのパッチ製剤を使用してもよい。本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と適切な担体とからなるスプレー製剤を使用して、経鼻または経口経路を介して、吸入によって投与してもよい。
【００９０】
同一の組成物中に配合されているかいないかに関わらず、治療または予防の目的のための本発明の製薬学的組成物または薬剤の組合せの有効量を求める方法は、当業者には公知である。それぞれの患者において必要とされる、それぞれの特定の投与レベルは、各種の因子に依存するが、そのようなものとしては、治療すべき病状の重症度、投与経路、およびその患者の体重などが挙げられる。治療目的における有効投与量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ｄｏｓｅ）または有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）とは、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医師によって検討される、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または製薬学的レスポンス（これには、処置すべき疾患または障害の症状の軽減などが含まれる）を引き出すような、単独または組合せでの、それぞれの有効化合物または医薬品の量を指している。予防（すなわち、障害の発症または進行を阻害する）目的においては、有効投与量または有効量という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医師によって検討される、患者における障害の発症または進行を阻害するような、単独または組合せでの、それぞれの有効化合物または医薬品の量を指しており、そのような障害を遅らせることは、少なくとも部分的には、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニン輸送体を調節することによって媒介される。したがって、本発明は２種以上の薬剤の組合せを提供するが、そこでは、（ａ）それぞれの薬剤が、独立して治療的または予防的な有効量で投与される；（ｂ）その組合せの内の少なくとも１種の薬剤が、単独で使用した場合には治療量以下もしくは予防量以下であるが、本発明に従って第二もしくは追加の薬剤と組み合わせて投与した場合には治療量もしくは予防量となる量で投与される；または（ｃ）両方の薬剤を、単独で使用した場合には治療量以下もしくは予防量以下の量で投与するが、合わせて投与すると治療量もしくは予防量となる。３種以上の薬剤の組合せもまた、同様に可能である。併用療法の方法としては、すべての有効成分を含む単一の処方物を同時投与する方法；２種以上の処方物を実質的に同時に投与する方法；および別途に処方された２種以上の有効成分を投与する方法、などが挙げられる。
【００９１】
（単回投与するか、分割投与するかに関わらず）一日量は、０．０１〜１０００ｍｇ／日、より普通には１〜５００ｍｇ／日、最も普通には１０〜２００ｍｇ／日の範囲であると考えられる。単位体重あたりの用量で表せば、典型的な投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの間、最も特には０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの間であろうと考えられる。
【００９２】
経口投与量は、１〜４回の分割投与として、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ・日の範囲とするのが好ましい。本発明のいくつかの化合物は約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ・日の範囲で経口投与されてもよく、その他のものは０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ・日で投与されてもよく、さらに別なものは０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ・日で投与されてもよい。注入投与量は、製薬学的担体と混合して、数分〜数日の期間で、約１〜１０００μｇ阻害薬／ｋｇ／分の範囲とすることが可能である。本発明の局所投与化合物は、製薬学的担体と、溶媒に対して薬剤が約０．１％〜約１０％の濃度で混合してよい。
【実施例】
【００９３】
本発明を説明する目的で、以下の実施例を挙げる。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それらが意味しているのは、本発明の実施方法を示唆することだけである。当業者は本発明を実施するその他の方法を見出すことも可能であるが、それら彼らにとっては自明である。しかしながら、それらの方法は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００９４】
分取逆相ＨＰＬＣのためのプロトコル
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（登録商標）
カラム：ＹＭＣ−パック（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ）ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５×３０ｍｍ
流速：２５ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
グラジエント（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分  １５％アセトニトリル／８５％水
２）２０．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
【００９５】
ＨＰＬＣ（逆相）のためのプロトコル
方法Ａ：
ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）シリーズ（Ｓｅｒｉｅｓ）１１００
カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）（登録商標）ボーナス・ＲＰ（Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ）、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
グラジエント（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分  １％アセトニトリル／９９％水
２）２０．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
方法Ｂ：
ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）ＨＰＬＣ
カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）（登録商標）エクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
グラジエント（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分  １％アセトニトリル／９９％水
２）８．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
３）１２．０分  ９９％アセトニトリル／１％水
【００９６】
分取ＳＦＣのためのプロトコル
サール・テクノロジーズ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（登録商標）
カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ、１０μｍ、２５０×２０ｍｍ
流速：３７ｇ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
移動相：均一濃度  ３０％ＩＰＡ／７０％ＣＯ２
圧力：１５０バール
温度：３５℃
【００９７】
分析ＳＦＣのためのプロトコル
ジャスコ（Ｊａｓｃｏ）（登録商標）
カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ、１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
流速：１ｇ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
移動相：均一濃度  ３０％ＩＰＡ／７０％ＣＯ２
圧力：１５０バール
温度：３５℃
【００９８】
質量スペクトルは、特に断らない限り、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤ上で、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法で得た。計算質量は、正確な質量に対応している。
【００９９】
薄層クロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４の、２．５ｃｍ×７．５ｃｍで２５０μｍ、または５．０ｃｍ×１０．０ｃｍで２５０μｍのプレコートシリカゲルプレートを使用して実施した。分取薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ・サイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍで０．５ｍｍのプレコートプレートを使用し、２０ｃｍ×４ｃｍの濃縮ゾーンをとって実施した。
【０１００】
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、またはＤＰＸ６００（６００ＭＨｚ）スペクトロメーターのいずれかにより得た。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は次の通りである：化学シフト（単位ｐｐｍ、テトラメチルシラン基準より低磁場）（多重度、カップリング定数Ｊ（単位Ｈｚ）、積分値）。
【０１０１】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は典型的には、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）（登録商標）シリカゲルカラムを用い、溶出液として、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアを使用して実施した。
【０１０２】
キラルクロマトグラフィーは、ＳＦＣ・ＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−ｈカラム）、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２、またはキラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ−Ｈ、５μＭ（キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）製）、ＥｔＯＨ中０．２％ジエチルアミン、８ｍＬ／分）で実施した。潜在的なキラル中心が、（太字体または断線（ｈａｓｈｅｄ）ではなく）実線の結合で表されているところでは、その構造は、記載されているような、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物、または単一鏡像異性体を指すことを意味している。単一の鏡像異性体が、キラル中心において鏡像異性体の指定なしで記載されているところでは、その単一鏡像異性体の絶対配置が不明であると理解されたい。
【０１０３】
実施例１−（Ａ〜Ｃ）
【０１０４】
【化６】
2008546711.tif 000017
【０１０５】
１Ａ：シス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１Ｂ：トランス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１Ｃ：トランス−６−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１０６】
ステップ１．
３−（３−クロロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル
アセトン（４３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００．４ｇ、０．６５７モル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７８ｍＬ、０．７８９モル）、およびＫ２ＣＯ３（１３６．４ｇ、０．９８６モル）の混合物を、６０℃で４２ｈ加熱した。その反応混合物を冷却して０℃としてから、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を濾過し、濃縮すると、粘稠な油状物が得られた。ショートパス蒸留（ｂｐ＝１３４〜１３６℃、１トル）により、その反応生成物が無色の油状物（１３８．８５ｇ、９２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．４、７．７，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５、２．６，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９、２．７、８．３，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．２４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）。
【０１０７】
ステップ２．
３−（３−ヨード−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル
アセトン（１．２Ｌ）中のＮａＩ（３１８．４ｇ、２．１２モル）および３−（３−クロロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（１３８．５ｇ、０．６０６モル）の混合物を、６０℃で２ｄ加熱した。その反応混合物を濃縮してから、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。完全に混合してから、層分離をさせ、その有機層を、水（２×５００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の反応生成物が淡黄色の油状物（１９０．９５ｇ、９８％）として得られた。その反応生成物は、アルミニウムフォイルでそのフラスコを包んで光から保護した（ｂｐ＝１５４℃、１トル）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
ステップ３．
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル
脱水エタノール（４００ｍＬ）中の３−（３−ヨード−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（１９０．９ｇ、０．５９６モル）、Ｎａ２ＣＯ３（９４．９ｇ、０．８９４モル）、およびピペリジン（８０ｍＬ、０．８０モル）の混合物を、アルミニウムフォイルで光から保護し、窒素下６０℃で２２ｈ加熱した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１
Ｌ）で希釈し、水（４×６００ｍＬ）および塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が二相性（固体／液体）混合物として得られた。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（ｂｐ＝２１５℃、１トル）により精製すると、淡黄色の油状物（１４３．４ｇ、８７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３）、２７７．２；ｍ／ｚ実測値、２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
ステップ４．
１−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロル−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン
脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、１７．４ｇ、０．７２３モル）の０℃溶液に、脱水ＴＨＦ（１７２ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（１４３．２ｇ、０．５１６モル）およびＮ−ビニルピロリジン−２−オン（６６．０ｍＬ、０．６２０モル）の溶液をカニューレを介して、１８分かけて添加した。得られた混合物を０℃で１ｈ（ガスの発生が治まるまで）撹拌してから、環流温度に５ｈ加熱した。次いでその反応混合物を冷却して０℃とし、１２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で徐々に処理した。真空中でＴＨＦを除去し、追加の１２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）および水（２２０ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下１１０℃で２ｄ加熱した。その反応混合物を再び０℃に冷却してから、水（４００ｍＬ）中ＮａＯＨ（１５０ｇ、３．７５モル）の溶液を添加した。その水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、塩水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮すると、粗生成物がほとんど黒色の油状物として得られた。その粗生成物をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（ｂｐ＝２２６〜２２８℃、１トル）すると、淡黄色の油状物（１０６．３５ｇ、７２％）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ）、２８６．２；ｍ／ｚ実測値、２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，６Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
ステップ５．
１−［３−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン
脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１４．２８ｇ、０．３７６モル）の０℃の混合物に、窒素下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロル−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン（１Ｏ６．４ｇ、０．３７１モル）の溶液をカニューレを介して添加した。添加が完了したら、その混合物を放置して室温（ｒｔ）にまで温め、１８ｈ撹拌した。次いでその混合物を冷却して０℃とし、水（１４．３ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（１４．３ｍＬ）、さらに４３ｍＬの水および２００ｍＬのＴＨＦで徐々に処理した。得られた混合物を２ｈ撹拌してから、濾過し濃縮すると、ほぼ無色の油状物（９４．４ｇ、８８％）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ）、２８８．２；ｍ／ｚ実測値、２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．２，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１１１】
ステップ６．
１−フェニル−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール
エタノール（０．５モル）中の１−［３−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン（３．５０ｍｍｏｌ）およびスチレンオキシド（１．０当量）の溶液を、環流温度で加熱して、転化反応を完了させた。真空中でエタノールを除去し、次いでその残分を、シリカゲルのプラグ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）を通過させるか、または精製することなく次のステップに送るかいずれかとしたが、１．１２ｇ（７９％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（無色の油状物）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４０８．３；ｍ／ｚ実測値、４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ７．
１−フェニル−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール（１．７ｍｍｏｌ）およびＭＳＡ（５ｍＬ／ｇアミノ−アルコール）の溶液を、窒素下ｒｔで撹拌した。その反応が完了したら、その混合物を冷却して０℃とし、２ＮのＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮すると、粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製すると、実施例１Ａ〜Ｃが合わせて４１％の収率で得られた。
【０１１３】
１Ａ：シス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１８．４ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、３９０．３；ｍ／ｚ実測値、３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．７４、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，６Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１４．７，２Ｈ）、１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
１Ｂ：トランス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２９９．０ｍｇ（２７％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、３９０．３；ｍ／ｚ実測値、３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
１Ｃ：トランス−６−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１２９．８ｍｇ（１２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、３９０．３；ｍ／ｚ実測値、３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．００（ｓ，４Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例２−（Ａ〜Ｃ）
【０１１７】
【化７】
2008546711.tif 000018
【０１１８】
２Ａ：シス−６−（４−ニトロ−フェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン２Ｂ：トランス−６−（４−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
２Ｃ：トランス−６−（４−ニトロ−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１１９】
ステップ１．
１−（４−ニトロフェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５７ｇ（理論量）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（黄色の油状物）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）、４５３．３；ｍ／ｚ実測値、４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで実施すると、反応生成物２Ａ、２Ｂ、および２Ｃが合わせて３％の収率で得られた。
【０１２１】
２Ａ：シス−６−（４−ニトロフェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，６ａ，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３０．２ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
２Ｂ：トランス−６−（４−ニトロフェニル−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，６ａ，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２１．４ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｂｒ
ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
２Ｃ：トランス−６−（４−ニトロフェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，６ａ，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２８．７ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．８２（４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例３
【０１２５】
【化８】
2008546711.tif 000019
【０１２６】
シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェニルアミン
【０１２７】
エタノール（１３ｍＬ）中の、シス−６−（４−ニトロフェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，６ａ，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（実施例２、３１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２０重量％、６２ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（１．０１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージしてから、７５℃で一夜加熱した。その反応混合物を、珪藻土のパッドを通過させて濾過し、その濾液を濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１９．６ｍｇ（４％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ）、４０５．３；実測値、４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例４−（Ａ〜Ｄ）
【０１２９】
【化９】
2008546711.tif 000020
【０１３０】
４Ａ：シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
４Ｂ：トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
４Ｃ：シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
４Ｄ：トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１３１】
ステップ１．
１−（３−ニトロフェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．３１ｇ（８３％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（黄色の油状物）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）、４５３．３；ｍ／ｚ実測値、４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、２．８８ｍｍｏｌスケールで実施すると、反応生成物４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄが合わせて３４％の収率で得られた。
【０１３３】
４Ａ：シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
７３．２ｍｇ（４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ
３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２，３Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
４Ｂ：トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２０１．４ｍｇ（１０％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
４Ｃ：シス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３８．３ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．４２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
４Ｄ：トランス−６−（３−ニトロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３６９．１ｍｇ（１８％）（ＴＦＡ塩として）。  ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）、４３５．３；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例５−（Ａ〜Ｃ）
【０１３８】
【化１０】
2008546711.tif 000021
【０１３９】
５Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
５Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
５Ｃ：トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１４０】
ステップ１．
２−｛２−［３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｐ−トリル−エタノール。
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．３ｇ（８７％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２）、４２２．３；ｍ／ｚ実測値、４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、３．０８ｍｍｏｌスケールで実施すると、反応生成物５Ａ、５Ｂ、および５Ｃが合わせて１９％の収率で得られた。
【０１４２】
５Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２２．０ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ）、４０４．３；ｍ／ｚ実測値、４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
５Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２００．１ｍｇ（１０％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ）、４０４．３；ｍ／ｚ実測値、４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセ
トン−ｄ６）：１２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
５Ｃ：トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｐ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１５３．５ｍｇ（８％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ）、４０４．３；ｍ／ｚ実測値、４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、６．９８（ｄ，８．２，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例６−（Ａ〜Ｂ）
【０１４６】
【化１１】
2008546711.tif 000022
【０１４７】
６Ａ：シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
６Ｂ：トランス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
６Ｃ：シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１４８】
ステップ１．
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例１、ステップ６における記載に従って、２．５３ｍｍｏｌスケールで調製すると
、０．９６ｇ（８０％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（黄色の油状物）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２）、４７６．２；ｍ／ｚ実測値、４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、２．０１ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物６Ａおよび６Ｂが合わせて２５％の収率で得られた。
【０１５０】
６Ａ：シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２０．０ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
６Ｂ：トランス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３３８．０ｍｇ（２４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
６Ｃ：シス−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
８５ｍｇ（６％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ）、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例７−（Ａ〜Ｃ）
【０１５４】
【化１２】
2008546711.tif 000023
【０１５５】
７Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
７Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
７Ｃ：トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１５６】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール。
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．２７ｇ（７７％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（黄色の油状物）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２）、４７６．３；ｍ／ｚ実測値、４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、２．６６ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物７Ａ、７Ｂおよび７Ｃが合わせて２％の収率で得られた。
【０１５８】
７Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
６．４ｍｇ（０．３％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
７Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１６．０ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
７Ｃ：トランス−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１６．０ｍｇ（１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例８−（Ａ〜Ｆ）
【０１６２】
【化１３】
2008546711.tif 000024
【０１６３】
８Ａ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
８Ｂ：１Ｓ，６Ｒ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
８Ｃ：１Ｒ，６Ｓ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
８Ｄ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
８Ｅ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロ
ポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
８Ｆ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１６４】
ステップ１．
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の１−［３−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン（６．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０当量）の溶液に、窒素下で２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−エタノン（１．０５〜１．２０当量）を添加し、その反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０ＮのＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が得られたので、それを順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）により精製すると、２．２１ｇ（７３％）の所望の反応生成物が黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．１、６．９，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．３８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。
別な方法としては、その反応混合物を濃縮し、精製すること無く次のステップに送ってもよい。
【０１６５】
ステップ２．
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
エタノール（０．１Ｍ）中のステップ１から得られたアミノアルコール（２．２９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５当量）を添加し、その混合物を放置してｒｔにまで温めた。反応が完了してから、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。順相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）により精製すると、所望の反応生成物（８２０．７ｍｇ、８３％）がジアステレオマーの混合物として得られた。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４３８．３；ｍ／ｚ実測値、４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、１．７２ｍｍｏｌスケールで実施すると、４種のジアステレオマーが合わせて３３％の収率で得られた。
【０１６７】
８Ａ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２７．５ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、
６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．７，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
その鏡像異性体を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）ＡＤカラムを使用して分離した。第一に溶出してきた鏡像異性体が実施例８Ｂであった：１Ｓ，６Ｒ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。（［α］Ｄ２０＝−６６度、ｃ＝０．００６、ＣＨ２Ｃｌ２）。第二に溶出してきた化合物が実施例８Ｃであった：１Ｒ，６Ｓ−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。（［α］Ｄ２０＝＋６８度、ｃ＝０．０１１、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１６８】
８Ｄ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１０１．５ｍｇ（９％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．０６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６９】
８Ｅ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１８．０ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｂｒ
ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７０】
８Ｆ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１７６．６ｍｇ（２０％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ，１０Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
実施例９−（Ａ〜Ｂ）
【０１７２】
【化１４】
2008546711.tif 000025
【０１７３】
９Ａ：シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール
９Ｂ：トランス−４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール
【０１７４】
ステップ１．
酢酸４−（２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセチル）−フェニルエステル。
実施例８、ステップ１における記載に従って４．５１ｍｍｏｌスケールで調製した。記載されたようなクロマトグラフィー精製により、４５０．１ｍｇ（２８％）の所望の反応生成物が黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４）、４６４．３；ｍ／ｚ実測値、４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２．
４−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−フェノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、０．８９６ｍｍｏｌスケールで調製すると、粗製物質が得られたので、精製することなく次のステップにそれを送った。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４２４．３；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、０．８９６ｍｍｏｌスケールで実施すると、２種のジアステレオマーが合わせて１６％の収率で得られた。
【０１７７】
９Ａ：シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノー
ル。
２７．２ｍｇ（５％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２）、４０６．３；ｍ／ｚ実測値、４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，５Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７８】
９Ｂ：トランス−４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール。
６８．８ｍｇ（１１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２）、４０６．３；ｍ／ｚ実測値、４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１０−（Ａ〜Ｃ）
【０１８０】
【化１５】
2008546711.tif 000026
【０１８１】
１０Ａ：シス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１０Ｂ：トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１０Ｃ：トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１８２】
ステップ１．
１−（３−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロ
ポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
実施例８、ステップ１における記載に従って４．３３ｍｍｏｌスケールで調製した。クロマトグラフィー精製により、１．３７ｇ（７２％）の所望の反応生成物がオレンジ色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
ステップ２．
１−（３−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、１．８ｍｍｏｌスケールで調製すると、４２０ｍｇ（５３％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られたが、それらは分離しなかった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４３８．３；ｍ／ｚ実測値、４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、０．９１ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物が合わせて４８％の収率で得られた。
【０１８５】
１０Ａ：シス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
５７．３ｍｇ（１０％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１２．１，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
１０Ｂ：トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１２２．０ｍｇ（２１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
１０Ｃ：トランス−６−（３−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル
−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
８５．０ｍｇ（１４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例１１−（Ａ〜Ｃ）
【０１８９】
【化１６】
2008546711.tif 000027
【０１９０】
１１Ａ：シス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１１Ｂ：トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１１Ｃ：トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０１９１】
ステップ１．
１−（３−クロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
実施例８、ステップ１における記載に従って５．６３ｍｍｏｌスケールで調製した。クロマトグラフィー精製により、１．３５ｇ（７１％）の所望の反応生成物がオレンジ色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２）、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．２，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２．
１−（３−クロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、１．８３ｍｍｏｌスケールで調製すると、６１０ｍｇ（７５％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られたが、それらは分離しなかった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２）、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、１．３５ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物が合わせて１６％の収率で得られた。
【０１９４】
１１Ａ：シス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３７．０ｍｇ（４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，５Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
１１Ｂ：トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３８ｍｇ（４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
１１Ｃ：
トランス−６−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
６９ｍｇ（８％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例１２−（Ａ〜Ｄ）
【０１９８】
【化１７】
2008546711.tif 000028
【０１９９】
１２Ａ：シス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１２Ｂ：トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１２Ｃ：シス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１２Ｄ：トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２００】
ステップ１．
１−（２−クロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
実施例８、ステップ１における記載に従って５．６３ｍｍｏｌスケールで調製した。クロマトグラフィー精製により、１．３７ｇ（７２％）の所望の反応生成物がオレンジ色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２）、４４０．２；ｍ／ｚ実測値、４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ２．
１−（２−クロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、１．８３ｍｍｏｌスケールで調製すると、３７５ｍｇ（４６％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られたが、それらは分離しなかった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２）、４４２．２；ｍ／ｚ実測値、４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、１．３５ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物が合わせて２４％の収率で得られた。
【０２０３】
１２Ａ：シス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノ
リン。
１３．３ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
１２Ｂ：トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
５３ｍｇ（８％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
１２Ｃ：シス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
４９．２ｍｇ（７％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（１Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
１２Ｄ：トランス−６−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
５０ｍｇ（７％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．７３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１３−（Ａ〜Ｂ）
【０２０８】
【化１８】
2008546711.tif 000029
【０２０９】
１３Ａ：シス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１３Ｂ：トランス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２１０】
ステップ１．
１−（２−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って３．４７ｍｍｏｌスケールで調製した。クロマトグラフィー精製により、１．１２ｇ（７４％）の所望の反応生成物がオレンジ色の半固形物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８、７．７，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１８．０，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２．
１−（２−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、２．１８ｍｍｏｌスケールで調製すると、９３０ｍｇ（９７％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られたが、それらは分離しなかった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４３８．３；ｍ／ｚ実測値、４３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ３．実施例１、ステップ７における記載に従って、２．０５ｍｍｏｌスケールで実施すると、２種のジアステレオマーが合わせて２０％の収率で得られた。
【０２１３】
１３Ａ：シス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２７．３ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ６）：７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２１４】
１３Ｂ：トランス−６−（２−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２３５ｍｇ（１８％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例１４−（Ａ〜Ｃ）
【０２１６】
【化１９】
2008546711.tif 000030
【０２１７】
１４Ａ：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１４Ｂ：トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
１４Ｃ：トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２１８】
ステップ１．
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って３．４７ｍｍｏｌスケールで調製した。クロマトグラフィー精製により、１．２４ｇ（８４％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２）、４２４．３；ｍ／ｚ実測値、４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
ステップ２．
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、２．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、９８０ｍｇ（９３％）の所望の反応生成物がジアステレオマーおよび位置異性体の混合物として得られたが、それらは分離しなかった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２）、４２６．３；ｍ／ｚ実測値、４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ３．
実施例１、ステップ７における記載に従って、２．２３ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物が合わせて１２％の収率で得られた。
【０２２１】
１４Ａ：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２８．０ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ）、４０８．３；ｍ／ｚ実測値、４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
１４Ｂ：トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
９．７ｍｇ（０．６％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ）、４０８．３；ｍ／ｚ実測値、４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
１４Ｃ：トランス−６−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１２４．８ｍｇ（９％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３
ＦＮ２Ｏ）、４０８．３；ｍ／ｚ実測値、４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，５Ｈ）、２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例１５
【０２２５】
【化２０】
2008546711.tif 000031
【０２２６】
シス−３−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のシス−６−（３−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（２７．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，、０．２１ｍＬ）を添加し、その反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。水でその反応を停止させ、その混合物をＮ２気流下で濃縮させた。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１４．１ｍｇ（５３％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２）、４０６．３；ｍ／ｚ実測値、４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，５Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例１６
【０２２９】
【化２１】
2008546711.tif 000032
【０２３０】
シス−２−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェノール
【０２３１】
実施例１５における記載に従って、０．０３０ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマ
トグラフィーの後で３．６ｍｇ（１９％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２）、４０６．３；ｍ／ｚ実測値、４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：６．８７（ｍ，７Ｈ）、４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例１７
【０２３３】
【化２２】
2008546711.tif 000033
【０２３４】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２３５】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．３５ｇ（７９％）の所望の反応生成物が粘稠な油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３）、４７４．２；ｍ／ｚ実測値、４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．３、８．１，１Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，５Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１、ステップ７における記載に従って、１．０３ｍｍｏｌスケールで調製すると、４４５ｍｇ（８５％）の粗生成物が得られたが、それを精製することなく先に進めた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋）、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７１．５［Ｍ］＋。
【０２３７】
ステップ３．
メタノール（０．１Ｍ）中のイソキノリニウム塩（ステップ２、０．８７８ｍｍｏｌ）、ブロモクレゾールグリーン（１〜５ｍｇ）、およびＮａＣＮＢＨ３（約１０当量）の混合物を、ｒｔで１０分間撹拌した。その混合物を、メタノール性ＨＣｌで処理してｐＨ＝４〜５とした（指示薬が黄色に変色）。その溶液が緑色を呈するような場合には、メタノール性ＨＣｌをさらに添加した。その反応が完了したら、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＮａＯＨ、水（×２）、および塩水で洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）、それに続けて逆相ＨＰＬＣで精製すると、所望の化合物（３１１．６ｍｇ、４８％）がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２）、４７４．３；ｍ／ｚ実測値、４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．３、８．７，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例１８
【０２３９】
【化２３】
2008546711.tif 000034
【０２４０】
シス−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２４１】
ステップ１．
２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン。
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシアセトフェノン（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中のＢｒ２（１．４５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により１．５ｈかけて添加した。添加が完了したら、その混合物を０℃で１ｈ撹拌し、放置してｒｔにまで温めた。その反応混合物を濃縮し、残分をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）にかけると、５．２３ｇ（７３％）のケトンが淡黄色の固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２．
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．３０ｇ（７７％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４）、４６６．３；ｍ／ｚ実測値、４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
ステップ３．
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．４２ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．０５ｇ（８９％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ３＋）、４４７．３；ｍ／ｚ実測値、４４７．５［Ｍ］＋。
【０２４４】
ステップ４．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．１６ｍｍｏｌスケールで調製すると、順相クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後に、４２０．２ｍｇ（２７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４５０．３；ｍ／ｚ実測値、４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ）、１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１９
【０２４６】
【化２４】
2008546711.tif 000035
【０２４７】
シス−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２４８】
ステップ１．
１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．２８ｇ（７８％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４）、４６６．３；ｍ／ｚ実測値、４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２、９．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２．
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．９０ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．１５ｇ（８２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ３＋）、４４７．３；ｍ／ｚ実測値、４４７．５［Ｍ］＋。
【０２５０】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．３９ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後に、９１．９ｍｇ（８％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４５０．３；ｍ／ｚ実測値、４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．５，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．３，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１１．０，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２５１】
実施例２０
【０２５２】
【化２５】
2008546711.tif 000036
【０２５３】
シス−６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２５４】
ステップ１．
１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．２７ｇ（７８％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４）、４６６．３；ｍ／ｚ実測値、４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２、９．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
ステップ２．
６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．３８ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．０１ｇ（８８％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ３＋）、４４７．３；ｍ／ｚ実測値、４４７．５［Ｍ］＋。
【０２５６】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．１０ｍｍｏｌスケールで調製すると、メタノールからの再結晶の後に、３５４．４ｍｇ（３８％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４５０．３；ｍ／ｚ実測値、４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）、４．５５（ｄ，２．９，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
実施例２１
【０２５８】
【化２６】
2008546711.tif 000037
【０２５９】
シス−６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２６０】
ステップ１．
２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例１８、ステップ１における記載に従って、１１．１ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．７０ｇ（８５％）のケトンが白色の固形物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ３）、２５８．０；ｍ／ｚ実測値、２８１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）。
【０２６１】
ステップ２．
１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．８０ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．１０ｇ（９０％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４）、４６６．３；ｍ／ｚ実測値、４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２６２】
ステップ３．
６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．０３ｍｍｏｌスケールで調製すると、７００ｍｇ（７１％）の粗生成物が得られた。その粗生成物を、構造解析することなしに次のステップに送った。
【０２６３】
ステップ４．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．４５ｍｍｏｌスケールで調製すると、５２．２ｍｇ（５％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３）、４５０．３；ｍ／ｚ実測値、４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例２２
【０２６５】
【化２７】
2008546711.tif 000038
【０２６６】
シス−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２６７】
ステップ１．
２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例１８、ステップ１における記載に従って、９．５１ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．３３ｇ（８０％）のケトンが白色の固形物として得られた。ＭＳ（電子衝撃）：正確な質量計算値（Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ４）、２８８．０；ｍ／ｚ実測値、２８８［Ｍ］
＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３５（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
ステップ２．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．４７ｇ（８５％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ５）、４９６．３；ｍ／ｚ実測値、４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２６９】
ステップ３．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．７６ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．１７ｇ（８３％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ４＋）、４７７．３；ｍ／ｚ実測値、４７７．５［Ｍ］＋。
【０２７０】
ステップ４．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．２８ｍｍｏｌスケールで調製すると、１７５．０ｍｇ（１０％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４）、４８０．３；ｍ／ｚ実測値、４８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例２３
【０２７２】
【化２８】
2008546711.tif 000039
【０２７３】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２７４】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．２４ｇ（８５％）の所望の反応生成物が油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０、５．０，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，７Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
ステップ２．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．９０ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．１４ｇ（９２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２ＯＳ＋）、３９３．２；ｍ／ｚ実測値、３９３．５［Ｍ］＋。
【０２７６】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．９０ｍｍｏｌスケールで調製すると、７２５．８ｍｇ（４１％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２ＯＳ）、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８，２Ｈ）、１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２４−（Ａ〜Ｂ）
【０２７８】
【化２９】
2008546711.tif 000040
【０２７９】
２４Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン２４Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２８０】
ステップ１．
２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−エタノン。
実施例１８、ステップ１における記載に従って、３９．６ｍｍｏｌスケールで調製すると、６．８９ｇ（８５％）のケトンが白色の固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０２８１】
ステップ２．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−チオフェン−３−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．１９ｇ（８２％）の所望の反応生成物が油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４１２．２；ｍ／ｚ実測値、４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ３．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．４６ｍｍｏｌスケールで調製すると、７７９．２ｍｇ（７４％）の粗生成物が得られた。その粗生成物を、構造解析することなしに次のステップに送った。
【０２８３】
ステップ４．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．８２ｍｍｏｌスケールで実施すると、ジアステレオマーが合わせて５６％の収率で得られた。
【０２８４】
２４Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
５８７．７ｍｇ（５１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２ＯＳ）、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
２４Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
５１．２ｍｇ（４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２ＯＳ）、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、６．８３（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０，３Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例２５
【０２８７】
【化３０】
2008546711.tif 000041
【０２８８】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２８９】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で７４９．２ｍｇ（５２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２）、４０７．３；ｍ／ｚ実測値、４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ステップ２．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．３６ｍｍｏｌスケールで調製すると、２４３．８ｍｇ（４２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ＋）、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．５［Ｍ］＋。
【０２９１】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、０．５７５ｍｍｏｌスケールで調製すると、１００．０ｍｇ（２３％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、３９１．３；ｍ／ｚ実測値、３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例２６
【０２９３】
【化３１】
2008546711.tif 000042
【０２９４】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０２９５】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で１．１７６ｇ（８２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２）、４０７．３；ｍ／ｚ実測値、４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ２．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．５２ｍｍｏｌスケールで調製すると、７４９．９ｍｇ（７０％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ＋）、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．５［Ｍ］＋。
【０２９７】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．７７ｍｍｏｌスケールで調製すると、２０８．４ｍｇ（１６％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、３９１．３；ｍ／ｚ実測値、３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．９１（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例２７−（Ａ〜Ｂ）
【０２９９】
【化３２】
2008546711.tif 000043
【０３００】
２７Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
２７Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３０１】
ステップ１．
２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン。
酢酸（４６．０ｍＬ）中の４−アセチルピリジン（４．９０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ（７．０ｍＬ）の０℃の溶液に、酢酸（８．０ｍＬ）中Ｂｒ２（２．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により１５分かけて添加した。添加が完了した後、その混合物を放置してｒｔにまで温め、次いで７０℃で１ｈ加熱した。その混合物を冷却して０℃とし、ジエチルエーテルで処理した。得られた白色の固形物を真空濾過により単離すると、９．９０ｇ（８７％）のケトンがＨＢｒ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ）、１９９．０；ｍ／ｚ実測値、２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ２．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、６．９３ｍｍｏｌスケールで調製すると、粗生成物が得られたので、それを直接次のステップに送った。
【０３０３】
ステップ３．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、６．９３ｍｍｏｌスケールで調製すると、粗生成物が得られたので、それを直接次のステップに送った。
【０３０４】
ステップ４．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、６．９３ｍｍｏｌスケールで調製すると、ジアステレオマーが合わせて２．６％の収率で得られた。
【０３０５】
２７Ａ：シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３．１ｍｇ（０．６％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、３９１．３；ｍ／ｚ実測値、３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ；溶媒シグナルのために不鮮明）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（５．７，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１４．７，２Ｈ）、１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
２７Ｂ：トランス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−４−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
９．１ｍｇ（２％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、３９１．３；ｍ／ｚ実測値、３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−
ｄ４）：９．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ；溶媒シグナルのために部分的に不鮮明）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２，３Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ；溶媒シグナルのために部分的に不鮮明）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．６，２Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例２８
【０３０８】
【化３３】
2008546711.tif 000044
【０３０９】
シス−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０３１０】
ステップ１．
４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（９．９４ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（２１．５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液を冷却して０℃とし、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、時々揺り混ぜながら０℃で１．５ｈ保持した。次いでその混合物を放置してｒｔにまで温め、そのフラスコを振盪機の台に固定して、その混合物を４ｄ振盪させた。樹脂分を濾過除去し、その濾液を、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が褐色の固形物として得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、所望の反応生成物が無色の油状物（１６．５８ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３１１】
ステップ２．
３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル。
４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）の混合物を窒素気流下で１ｈ撹拌した。ガスの発生が認められた。その混合物を濃縮すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた（２１．７ｇ、＞１００％）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３）、２３５．１；ｍ／ｚ実測値、２３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，４Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
ステップ３．
３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル。
ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（ＴＦＡ塩、２１．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３９．０ｍＬ、０．２８１モル）、および２−ヨードプロパン（７．１ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２ｄ加熱し、さらなる２−ヨードプロパン（４ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）で処理して、さらに１ｄ加熱した。その反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、黄色の油状物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の反応生成物が淡黄色の油状物（８．１７ｇ、６３％）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３）、２７７．２；ｍ／ｚ実測値、２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３１３】
ステップ４．
４−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロル−２−イル）−フェノキシ］−１−イソプロピル−ピペリジン。
実施例１、ステップ４における記載に従って、２９．２ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、５．９２ｇ（７１％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ）、２８６．２；ｍ／ｚ実測値、２８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３１４】
ステップ５．
１−イソプロピル−４−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシ）−ピペリジン。
実施例１、ステップ５における記載に従って、２０．４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、５．７９ｇ（９９％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。少量のサンプルを逆相ＨＰＬＣにより精製すると、透明な膜（ＴＦＡ塩）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ）、２８８．２；ｍ／ｚ実測値、２８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６〜３．３（ｍ，８Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，５Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１５】
ステップ６．
２−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．２８ｇ（８４％）の所望の反応生成物が淡黄色の泡状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．９、７．０，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９、７．０，２Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）。
【０３１６】
ステップ７．
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．９２ｍｍｏｌスケールで調製すると、８６０ｍｇ（６５％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ２＋）、４１７．３；ｍ／ｚ実測値、４１７．５［Ｍ］＋。
【０３１７】
ステップ８．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．８９ｍｍｏｌスケールで調製すると、２８．３ｍｇ（３％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，６Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０３１８】
実施例２９
【０３１９】
【化３４】
2008546711.tif 000045
【０３２０】
シス−９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３２１】
ステップ１．
４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例２８、ステップ１における記載に従って、４５．０ｍｍｏｌスケールで調製すると、１３．６６ｇ（８７％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５）、３４９．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
ステップ２．
３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル。
実施例２８、ステップ２における記載に従って、３９．０ｍｍｏｌスケールで調製した。その粗生成物を、１ＮのＮａＯＨの中に希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮すると、所望の反応生成物が油状物として得られたが、静置しておいたら結晶化した（７．１４ｇ、７３％）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３）、２４９．１；ｍ／ｚ実測値、２５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝４．６，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
ステップ３．
３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル。
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（６．８２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍＬ）、酢酸（１．６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１８．４ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４．５ｈ撹拌した。その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の反応生成物が淡黄色の油状物（６．４３ｇ、８１％）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３）、２９１．２；ｍ／ｚ実測値、２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．０、７．７，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ）、２．６９（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３２４】
ステップ４．
４−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロル−２−イル）−フェノキシメチル］−１−イソプロピル−ピペリジン。
実施例１、ステップ４における記載に従って、２１．８ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、４．９２ｇ（７５％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。少量のサンプルを逆相ＨＰＬＣにより精製すると、透明な膜（ＴＦＡ塩）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ）、３００．２；ｍ／ｚ実測値、３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、４．０（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０３２５】
ステップ５．
１−イソプロピル−４−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシメチル）−ピペリジン。
実施例１、ステップ５における記載に従って、２０．４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、５．７９ｇ（９９％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。少量のサンプルを逆相ＨＰＬＣにより精製すると、透明な膜（ＴＦＡ塩）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ）、３０２．２；ｍ／ｚ実測値、３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、ＴＦＡ塩）：７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，５Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０３２６】
ステップ６．
２−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．３１ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．０４ｇ（７０％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４５０．３；ｍ／ｚ実測値、４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．６，１Ｈ）、３．８６（ｍ，５Ｈ）、３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）。
【０３２７】
ステップ７．
９−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．０５ｍｍｏｌスケールで調製すると、７４０ｍｇ（７７％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ２＋）、４３１．３；ｍ／ｚ実測値、４３１．５［Ｍ］＋。
【０３２８】
ステップ８．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．５８ｍｍｏｌスケールで調製すると、１０２．３ｍｇ（１２％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２）、４３４．３；ｍ／ｚ実測値、４３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）。
【０３２９】
実施例３０
【０３３０】
【化３５】
2008546711.tif 000046
【０３３１】
シス−ジメチル−｛４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−フェニル｝−アミン
【０３３２】
ステップ１．
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ジピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、２．７０ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、０．９３ｇ（７７％）の所望の反応生成物が粘稠な油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ２）、４４９．３；ｍ／ｚ実測値、４５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ステップ２．
６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．０７ｍｍｏｌスケールで調製すると、７４０ｍｇ（８３％、粗製品）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ＋）、４３０．３；ｍ／ｚ実測値、４３０．５［Ｍ］＋。
【０３３４】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．７２ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）およびＨＰＬＣの後で、８７．６ｍｇ（１４％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ）、４３３．３；ｍ／ｚ実測値、４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，６Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例３１
【０３３６】
【化３６】
2008546711.tif 000047
【０３３７】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｍ−トリル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３３８】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−ｍ−トリル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、２．７０ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、６１０ｍｇ（５４％）の所望の反応生成物がオレンジ色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ２）、４２０．３；ｍ／ｚ実測値、４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ステップ２．
９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−ｍ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．４５ｍｍｏｌスケールで調製すると、５６０ｍｇ（９６％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ＋）、４０１．３；ｍ／ｚ実測値、４０１．５［Ｍ］＋。
【０３４０】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、０．２５ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）およびＨＰＬＣの後で、３．１ｍｇ（１．３％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ）、４０４．３；ｍ／ｚ実測値、４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，７Ｈ）、１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例３２
【０３４２】
【化３７】
2008546711.tif 000048
【０３４３】
シス−６−（３−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３４４】
ステップ１．
１−（３−ヨード−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４６ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）の後で、１．０ｇ（５４％）の所望の反応生成物がオレンジ色の半固形物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ２Ｏ２）、５３２．２；ｍ／ｚ実測値、５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２．
６−（３−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．９０ｍｍｏｌスケールで調製すると、８００ｍｇ（８２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３０ＩＮ２Ｏ＋）、５１３．１；ｍ／ｚ実測値、５１３．４［Ｍ］＋。
【０３４６】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．５４ｍｍｏｌスケールで調製すると、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後で、１６５ｍｇ（１４％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ２Ｏ）、５１６．２；ｍ／ｚ実測値、５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例３３
【０３４８】
【化３８】
2008546711.tif 000049
【０３４９】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−
ａ］イソキノリン
【０３５０】
高圧反応バイアルの中に、シス−６−（３−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（実施例３２、４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（９．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。密封したバイアルを１２０℃の予め加熱しておいた油浴に３０分間入れ、冷却してｒｔとし、窒素気流下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、２７．０ｍｇ（４７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２ＯＳｉ）、４８６．３；ｍ／ｚ実測値、４８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０３５１】
実施例３４
【０３５２】
【化３９】
2008546711.tif 000050
【０３５３】
シス−６−（３−エチニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３５４】
ＭｅＯＨ（４．１ｍＬ、０．２Ｍ）中のシス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（実施例３３、４０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで２ｈ撹拌した。粗反応混合物を濾過してから、逆相ＨＰＬＣにより直接精製すると、１９．０ｍｇ（３６％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、４１４．３；ｍ／ｚ実測値、４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１０．９，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例３５−（Ａ〜Ｂ）
【０３５６】
【化４０】
2008546711.tif 000051
【０３５７】
３５Ａ：シス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
３５Ｂ：トランス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３５８】
ステップ１．
１−（４−ヨード−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って３．０８ｍｍｏｌスケールで調製した。その粗生成物を、精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ２Ｏ２）、５３２．２；ｍ／ｚ実測値、５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
ステップ２．
６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って調製すると、３．５ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３０ＩＮ２Ｏ＋）、５１３．１；ｍ／ｚ実測値、５１３．４［Ｍ］＋。
【０３６０】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って実施すると、２種のジアステレオマーが合わせて２０％の収率（３ステップ総合）で得られた。
【０３６１】
３５Ａ：シス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２４８．０ｍｇ（１３％、３ステップ総合）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ２Ｏ）、５１６．４６；ｍ／ｚ実測値、５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．４９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１２．１，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
３５Ｂ：トランス−６−（４−ヨード−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１３８ｍｇ（７．３％、３ステップ総合）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＩＮ２Ｏ）、５１６．４６；ｍ／ｚ実測値、５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３６３】
実施例３６
【０３６４】
【化４１】
2008546711.tif 000052
【０３６５】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３６６】
実施例３３における記載に従って、０．２７ｍｍｏｌスケールで実施すると、１３１．０ｍｇ（７７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２ＯＳｉ）、４８６．３；ｍ／ｚ実測値、４８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，７Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０３６７】
実施例３７
【０３６８】
【化４２】
2008546711.tif 000053
【０３６９】
シス−６−（４−エチニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３７０】
実施例３４における記載に従って、０．１８ｍｍｏｌスケールで調製すると、４３．０ｍｇ（５７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、４１４．３；ｍ／ｚ実測値、４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，８Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８２（１Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７１】
実施例３８
【０３７２】
【化４３】
2008546711.tif 000054
【０３７３】
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３７４】
ステップ１．
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル。
実施例１、ステップ１における記載に従って、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを使用して、０．３３０ｍｏｌスケールで調製すると、真空蒸留（ｂｐ＝１７７℃、１トル）の後で、９２．３ｇ（８６％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１７Ｈ２８Ｏ４Ｓｉ）、３２４．２；ｍ／ｚ実測値、３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７５】
ステップ２．
３−［３−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロル−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール。
実施例１、ステップ４における記載に従って、０．２８４ｍｏｌスケールで調製すると、シリカゲルのプラグを通しての濾過と、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）試験装置を用いた蒸留の後で、３３．０ｇ（５２％）の所望の反応生成物が淡黄色の固形物として得られた。そのシリル保護基は反応の間に除去された。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２）、２１９．１；ｍ／ｚ実測値、２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１
Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）。
【０３７６】
ステップ３．
３−（３−ピロリジン−２−イル−フェノキシ）−プロパン−１−オール。
実施例１、ステップ５における記載に従って、０．１４９ｍｏｌスケールで調製すると、２７．２ｇ（８２％）の所望の反応生成物が無色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２）、２２１．１；ｍ／ｚ実測値、２２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．０，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
ステップ４．
２−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、８２．２ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で、３６．５９ｇ（＞１００％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４）、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１９．０，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０３７８】
ステップ５．
９−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム塩。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、８２．２ｍｍｏｌスケールで調製すると、３０．０９ｇ（９５％）の粗生成物が得られた。その反応生成物を、精製することなしに次のステップに送った。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ３＋）、３５０．２；ｍ／ｚ実測値、３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ６．
シス−３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１−オール。
実施例１７、ステップ３における記載に従って、７８．１ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）および逆相ＨＰＬＣの後で、１０．０９ｇ（３７％）の所望の反応生成物が得られた。その反応生成物は、ＴＦＡ塩として特性解析を行った。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３）、３５３．２；ｍ／ｚ実測値、３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
ステップ７．
シス−メタンスルホン酸、３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピルエステル。
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のシス−３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロパン−１−オール（２８．５ｍｍｏｌ）およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（３当量）の溶液を、冷却して０℃とし、塩化メタンスルホニル（２．１当量）で処理した。その混合物を０℃で１ｈ撹拌した。次いでその混合物を、塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が得られたが、それを直ちに次のステップに移した。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４）、４３１．２；ｍ／ｚ実測値、４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ８．
エタノール（０．２Ｍ）中の粗製のシス−メタンスルホン酸３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピルエステル（２８．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４当量）、ＫＩ（０．５当量）、およびモルホリン（７．５２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、５０℃で一夜加熱した。その混合物を冷却してｒｔとし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。その濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）に続けてＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物（８．１９ｇ、６８％）が得られた。ＳＦＣのＨＰＬＣ上でキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＤ−ｈカラムを使用し、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ添加）で溶出させることにより、鏡像異性体を分離させた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．３；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．５，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．５，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１１．２，１Ｈ）、２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，５Ｈ）。
【０３８２】
実施例３９−（Ａ〜Ｃ）
【０３８３】
【化４４】
2008546711.tif 000055
【０３８４】
３９Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−
ａ］イソキノリン
３９Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
３９Ｃ：６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３８５】
ステップ１．
５−（３−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール。
実施例１、ステップ４における記載に従って、０．２４ｍｏｌスケールで、仕上げ手順の際に１２ＮのＨＣｌに代えて３ＮのＨＣｌを使用して調製すると、３７．８ｇの所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ）、１７５．１；ｍ／ｚ実測値、１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
ステップ２．
２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン。
無水エタノール（１．２Ｍ）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２１モル）の溶液を、ＮａＢＨ４（１．０当量）を少量ずつ用いて処理した。得られた混合物をｒｔで一夜撹拌した。その混合物を冷却して０℃とし、１ＮのＨＣｌで徐々に反応を停止させた。その混合物を、３ＮのＨＣｌでｐＨが１になるように酸性化し、ｒｔで４５分間撹拌した。得られた混合物を再度冷却して０℃とし、１ＮのＮａＯＨで処理して塩基性とした。その水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３７．０ｇ（９９％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ）、１７７．１；ｍ／ｚ実測値、１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８、８．０，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８７】
ステップ３．
２−ヒドロキシ−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（５９．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１．０５当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．２当量）、およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（１．５当量）の混合物を、窒素下ｒｔで一夜撹拌した。その反応混合物を濾過して白色の沈殿物を除去し、その濾液を１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨ、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。その粗生成物を、順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２９．６ｇ（３７％）の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓ）、３５７．１；ｍ／ｚ実測値、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ステップ４．
９−メトキシ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
ステップ１からのアミド（３３．３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５ｇ／ｇ−アミド）の溶液を、窒素下１０５℃で、出発物質が消費されるまで（２ｈ）加熱した。その反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られた。その粗製物質を、クロマトグラフィーによって精製すると、９．３ｇ（８２％）の反応生成物が、ジアステレオマーと位置異性体の混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２Ｓ）、３３９．１；ｍ／ｚ実測値、３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ５．
９−ヒドロキシ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｍ）中のアミノ−ケトン（ステップ２；０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＢＢｒ３（５．０当量）を滴下して処理した。その反応混合物をｒｔで撹拌して完了させた。その反応物を冷却して０℃とし、水で反応停止させた。その粗製混合物を超音波処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、５０ｍｇ（＞１００％）の粗生成物がジアステレオマーおよび位置異性体の混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２Ｓ）、３２５．１；ｍ／ｚ実測値、３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ステップ６．
９−（３−クロロ−プロポキシ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
実施例１、ステップ１における記載に従って、１．２３ｍｍｏｌスケールで調製すると、順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で、３３０ｍｇ（６７％）の粗生成物が、ジアステレオマーおよび位置異性体の混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ２Ｓ）、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ステップ７．
６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
ｎ−ブタノール（０．３Ｍ）中のアミノ−ケトン（ステップ４；０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５当量）、ＫＩ（０．０５当量）、およびピペリジン（１．５当量）の溶液を、１００℃で一夜加熱した。その反応混合物を冷却してｒｔとし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。その濾液を濃縮すると、粗生成物（３５０ｍｇ、９５％）がジアステレオマーおよび位置異性体の混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ８．
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５当量）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ）中のアミノ−ケトン（ステップ５、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、得られた溶液を環流温度で１ｈ加熱した。その混合物を冷却してｒｔとし、水で反応を停止させ、１２ＮのＨＣｌで酸性とした。真空中でＴＨＦを除去し、その水性混合物を環流温度で１５分間加熱した。その反応混合物を再度冷却してｒｔとし、３ＮのＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が混合物（２９％）として得られた。その反応生成物を逆相ＨＰＬＣ
により精製した。
【０３９３】
３９Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２６．０ｍｇ（５％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２ＯＳ）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０３９４】
３９Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
８２．０ｍｇ（１６％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２ＯＳ）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３９５】
３９Ｃ：６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
３９．０ｍｇ（８％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２ＯＳ）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．７，２Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１０．３，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３９６】
実施例４０
【０３９７】
【化４５】
2008546711.tif 000056
【０３９８】
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０３９９】
ステップ１．
２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン。
キシレン（０．２Ｍ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（１．０当量）の溶液を、窒素下環流温度で３ｄ加熱した。蒸留によって大部分のキシレンを除去し、その残分をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（３．６６ｇ、５５％）として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ３）、３８９．１；ｍ／ｚ実測値、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ２．
２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（３．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１５．０ｇ）の溶液を、１００℃で１ｈ加熱した。その混合物を冷却してｒｔとし、水の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、４種の異性体反応生成物が合わせて８７％の収率で得られた。
【０４０１】
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−メトキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
５００ｍｇ（１５％）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２）、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．６，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０４０２】
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−メトキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
１７０．０ｍｇ（６％）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２）、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、７．０８，（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メトキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
４２０ｍｇ（１４％）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２）、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５、Ｊ＝２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０４】
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メトキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
順相カラムクロマトグラフィーによって精製して得られた物質をアセトンから再結晶させると、４８．３ｍｇ（２％）の所望の反応生成物が白色の結晶物として得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
ステップ３．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−ヒドロキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−メトキシ−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン（３．４９ｍｍｏｌ）から実施例３９、ステップ５の記載に従って調製した。粗製混合物を超音波処理し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、１．０８ｇ（８６％）の粗生成物が得られた。少量を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としての反応生成物とした。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ２）、３５７．０；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．５，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０６】
ステップ４．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−（３−クロロ−プロポキシ）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
実施例３９、ステップ６における記載に従って、０．５６ｍｍｏｌスケールで調製すると、２０５ｍｇ（８４％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ２）、４３３．０；ｍ／ｚ実測値、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０４０７】
ステップ５．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
実施例３９、ステップ７における記載に従って、０．４６ｍｍｏｌスケールで調製すると、１９０ｍｇ（８６％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ２）、４８２．２；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
ステップ６．
実施例３９、ステップ８における記載に従って、０．９３ｍｍｏｌスケールで調製すると、８８．０ｍｇ（１４％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＢｒＮ２Ｏ）、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例４１−（Ａ〜Ｂ）
【０４１０】
【化４６】
2008546711.tif 000057
【０４１１】
４１Ａ：シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル
４１Ｂ：トランス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４１２】
封管反応容器に、シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（５．２当量）、およびＤＭＦ（１．７Ｍ）を入れた。その管を窒素でパージし、封じて、１５０℃で一夜加熱した。その反応混合物を冷却してｒｔとし、ＮａＣＮ水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）、次いで逆相ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物が６−トランス異性体との混合物として得られた（合計収率７％）。
【０４１３】
４１Ａ：シス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル。
５．２ｍｇ（４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、４１５．３；ｍ／ｚ実測値、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０４１４】
４１Ｂ：トランス−４−［９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル。
４．６ｍｇ（３％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、４１５．３；ｍ／ｚ実測値、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１、８．７，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０４１５】
実施例４２
【０４１６】
【化４７】
2008546711.tif 000058
【０４１７】
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４１８】
ステップ１．
２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−マロン酸ジエチルエステル。
トルエン（２２０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１１８．３ｇ、０．６３９モル）、マロン酸ジエチル（１０５．５ｍＬ、０．６２４３モル）、およびｐ−トルイル酸（９．４０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で撹拌して均質とし、次いでピ
ペリジン（７．５０ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）で処理した。そのフラスコにディーンスタークトラップとコンデンサーを取付け、１２８〜１３５℃の間で一夜加熱した。その混合物を、トルエンで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ、および塩水（×２）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が淡赤色の油状物として得られた。その粗製物質を真空蒸留（ｂｐ＝１５９℃、１トル）すると、１４２．１ｇ（７０％）の所望の反応生成物が淡黄色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０４１９】
ステップ２．
２−［（４−ブロモ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル。
３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ；４１４ｍＬ、０．４１４モル）の０℃の溶液に、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−ベンジリデン）−マロン酸ジメチルエステル（１１４．７ｇ、０．３５０６モル）の溶液をカニューレを介して１８分かけて添加して処理した。その混合物を０℃で１ｈ撹拌してから、放置してｒｔにまで温めた。２ｈ後に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でその反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が黄色の油状物（１６３．５ｇ、＞１００％）として得られた。大部分の粗生成物は精製することなく次のステップに送ったが、少量を順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して構造解析にかけた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＯ５）、４３４．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、４５９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０４２０】
ステップ３．
２−［（４−ブロモ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−マロン酸。
１５０ｍＬの熱エタノール中の粗製２−［（４−ブロモ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル（１３１．３ｇ、推定０．３０１６モル）の混合物を、ＫＯＨ（８５％；９９．６ｇ、１．５１モル）の水（３０１ｍＬ）中溶液で処理した。その混合物を１０５℃で一夜加熱してから、放冷してｒｔとした。その混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ、×３）で抽出した。１２ＮのＨＣｌでその水相を酸性化させてｐＨ＝１とし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ、×３）で抽出した。後者の有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、１０７．９７ｇの白灰色の固形物が得られた。その粗生成物を等量ずつ二つに分けて、それぞれを７００ｍＬのトルエン中に懸濁させた。そのトルエン懸濁液を１０５℃で３ｈ加熱してから、徐々に放冷させてｒｔとした。白色の固形物を濾過除去し、トルエンで洗い流し、別々になっていたものを合わせ、高真空下で乾燥させると、６８．８ｇ（６０％）の所望の反応生成物が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン化）：正確な質量計算値（Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＯ５）、３７８．０；ｍ／ｚ実測値、３７７．９［Ｍ−Ｈ］−、３７９．９［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
ステップ４．
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
１Ｌの丸底フラスコに、７９．９ｇ（０．２１１モル）の２−［（４−ブロモ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−マロン酸を加え、そのフラスコにセプタムを取付け、その系に窒素の連続的な気流をかけた（窒素ラインはセプタムから入り、流出には針を使用した）。次いでそのフラスコを油浴中で徐々に加熱していって、１６０℃で２ｈ加熱した。１４０℃で、明らかにガスの発生が始まった。その混合物を放冷してｒｔとすると、７０．１ｇ（９９％）の所望の反応生成物が白色の固形物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン化）：正確な質量計算値（Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＯ３）、３３４．０；ｍ／ｚ実測値、３３３．０［Ｍ−Ｈ］−、３３５．０［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８、６．６，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６、８．０，２Ｈ）。
【０４２２】
ステップ５．
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（２４．９９ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１７．０ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一夜加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残分を順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２４．１９ｇ（８０％）の所望の反応生成物が粘稠な無色の油状物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮＯ３）、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．９、７．８，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
ステップ６．
２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン。
実施例２９、ステップ２における記載に従って、５９．５ｍｍｏｌスケールで調製すると、１６．８ｇ（９２％）の反応生成物が遊離の塩基として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮＯ）、３０５．０；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
ステップ７．
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−スクシナミン酸。
無水コハク酸（５．７７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中溶液を窒素下で撹拌して均質とし、冷却して０℃としてから、ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（１６．８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。添加が完了したら、氷浴を取り除き、その混合物をｒｔで２．５ｈ撹拌した。その混合物を濃縮すると粗生成物が得られた。その粗製物質を、精製することなく直ちに次のステップに送った。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ４）、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
ステップ８．
１−［２−｛４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２，５−ジオン。
ＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）中のステップ７（５４．９ｍｍｏｌ）からの粗生成物の溶液を、塩化アセチル（１４．０ｍＬ）で処理し、環流温度で一夜加熱した。その混合物を冷却すると、沈殿物が生成した。その固形物を濾過すると、１５．９ｇ（７５％）の所望の反応生成物が得られた。その濾液をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、さらに３．２８ｇが得られ、合計した収量は１９．２ｇ（９０％）となった。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ３）、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、４１０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）。
【０４２６】
ステップ９．
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−エトキシ−ピロリジン−２−オン。
１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中の１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２，５−ジオン（５．２１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌して均質としてから、エタノール（６５ｍＬ）で処理し、冷却して０℃とした。冷却したら、その混合物を、ＮａＢＨ４（２．１３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）、次いでＭＳＡ（エタノール中２Ｎ、５滴）で処理した。同じ量のＭＳＡを５．５ｈまで１５分ごとに添加し、その時間の後、さらなるＭＳＡを加えてＮａＢＨ４を失活させ、ｐＨを１まで下げた。得られた粘稠な混合物を３．５ｈ撹拌した。その混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４．３０ｇ（７６％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ３）、４１７．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、４４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０４２７】
ステップ１０．
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−エトキシ−ピロリジン−２−オン（４７２．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＭＳＡ（エタノール中２Ｎ、１０ｍＬ）の混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、無色の油状物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３２５．４ｍｇ（７８％）の所望の反応生成物がシスおよびトランスジアステレオマーの混合物として得られた。それらのジアステレオマーは、順相ＨＰＬＣにより分離させた。
【０４２８】
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２）、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０４２９】
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。このシス異性体は、下記の実施例４３の記載に従って加工した。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯ２）、３７１．１；ｍ／ｚ実測値、３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１２．８，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１１．２，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０４３０】
ステップ１１．
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のステップ１０（２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）からの反応生成物の溶液を、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、５当量）で処理した。その混合物を一夜拡販してから、砕氷とＣＨ２Ｃｌ２の混合物の上に注いだ。その混合物を、水で希釈し、層分離させた。その有機層を、水（×２）および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物（７７６．０ｍｇ）が得られたが、このものは、所望の反応生成物と、対応する脱ブロモ物質（トランス−６−フェニル−８−ヒドロキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン）の混合物であった。その粗生成物を、精製することなしに次のステップに送った。臭素化反応生成物：ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン化）：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ２）、３５７．０；ｍ／ｚ実測値、３５５．９［Ｍ−Ｈ］−、３５７．９［Ｍ−Ｈ］−。脱ブロモ反応生成物：ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２）、２７９．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３１】
ステップ１２．
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−クロロ−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
アセトン（０．１Ｍ）中のステップ１１からの粗製物質（２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）、および１，３−ブロモクロロプロパン（５．１２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、６０℃で一夜加熱した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望の反応生成物とトランス−６−フェニル−８−メトキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オンとの混合物（６３７．６ｍｇ）が得られた。臭素化反応生成物：ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ２）、４３３．０；ｍ／ｚ実測値、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。脱ブロモ反応生成物：ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ２）、３５５．１；ｍ／ｚ実測値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ１３．
トランス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
実施例３９、ステップ７の記載に従って、ステップ１２からの反応混合物（推定１．６１ｍｍｏｌ）から調製した。その反応は、ガラス製の加圧管の中で実施した。クロマトグラフィー精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）をすると、所望の反応生成物とトランス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オンとの混合物（６８３．９ｍｇ）が得られた。その生成混合物を、構造解析することなしに次のステップに送った。
【０４３３】
ステップ１４．
実施例３９、ステップ８における記載に従って、１．５４ｍｍｏｌスケール（推測）で調製した。ブロモおよび脱ブロモ化合物の粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物（２５．６ｍｇ、２％）がＴＦＡ塩として、さらには４５．４ｍｇ（４％）の脱臭素化反応生成物（実施例４９）が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２ＯＢｒ）、４６８．２；ｍ／ｚ実測値、４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、４．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３４】
実施例４３
【０４３５】
【化４８】
2008546711.tif 000059
【０４３６】
シス−４−［８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル
【０４３７】
ステップ１．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
実施例４２、ステップ１１における記載に従って、１．８９ｍｍｏｌスケールで調製すると、所望の反応生成物と、シス−６−フェニル−８−ヒドロキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン（この反応条件下における脱臭素化反応生成物）の混合物６５４．３ｍｇが得られた。その粗生成物を、精製および構造解析することなしに次のステップに送った。
【０４３８】
ステップ２．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−クロロ−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
実施例４２、ステップ１２における記載に従って、１．７１ｍｍｏｌスケールで調製すると、所望の反応生成物とシス−６−フェニル−８−メトキシ−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オンとの混合物４８６．４
ｍｇが得られた。臭素化反応生成物：ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ２）、４３３．０；ｍ／ｚ実測値、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。脱ブロモ反応生成物：ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ２）、３５５．１；ｍ／ｚ実測値、３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ３．
シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オン。
実施例４２、ステップ１３における記載に従って、１．２３ｍｍｏｌスケールで調製すると、所望の反応生成物とシス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−オンとの混合物３０８．１ｍｇが得られた。
【０４４０】
ステップ４．
実施例４２、ステップ１４における記載に従って、０．６９４ｍｍｏｌスケールで調製した。その粗生成物を、二つの等しい部分に分けた。その一方でニトリルの調製を実施し、他方は逆相ＨＰＬＣにかけて、純粋な脱ブロモ反応生成物を得た（実施例５０）。そのブロモ−反応生成物は、純品としての単離は行わなかった。
【０４４１】
ステップ５．
シス−４−［８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル。
高圧反応バイアルに、ステップ４（１．０６ｍｍｏｌ）の反応生成物、ＣｕＣＮ（１．２当量）、およびＤＭＦ（２．０Ｍ）を入れた。そのバイアルをシールして、１５０℃で２ｄ加熱した。その混合物を冷却してｒｔとし、ＮａＣＮ水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣによりその反応生成物を精製すると、４．７ｍｇ（０．７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ）、４１５．３；ｍ／ｚ実測値、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：４．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、５．０２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０４４２】
実施例４４
【０４４３】
【化４９】
2008546711.tif 000060
【０４４４】
トランス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３
，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４４５】
実施例４２、ステップ１４（１．５４ｍｍｏｌスケール）に記載された反応からの反応生成物をＨＰＬＣによって単離すると、４５．４ｍｇ（４％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、３９０．３；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４６】
実施例４５
【０４４７】
【化５０】
2008546711.tif 000061
【０４４８】
シス−６−フェニル−８−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４４９】
実施例４２、ステップ１４における記載に従って、０．６９４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１５．３ｍｇ（３％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
実施例４６
【０４５１】
【化５１】
2008546711.tif 000062
【０４５２】
シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−［３−（３Ｓ−メチル−モルホリン−４−
イル）−プロポキシ］−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４５３】
（３Ｓ）−メチルモルホリンを使用して、実施例３８、ステップ８における記載に従って調製すると、６２．０ｍｇ（１２％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ３）、４３６．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１２．０，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
【０４５４】
実施例４７
【０４５５】
【化５２】
2008546711.tif 000063
【０４５６】
シス−９−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４５７】
４−フルオロピペリジンを使用して、実施例３８、ステップ８における記載に従って調製すると、７７．７ｍｇ（１４％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２）、４３８．３；ｍ／ｚ実測値、４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１２．０，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，８Ｈ）。
【０４５８】
実施例４８（Ａ〜Ｂ）
【０４５９】
【化５３】
2008546711.tif 000064
【０４６０】
４８Ａ：シス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
４８Ｂ：トランス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４６１】
ステップ１．
１−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．７７ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３）、４７４．３；ｍ／ｚ実測値、４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ステップ２．
６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４３ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．６０ｇ（９５％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ２＋）、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．５［Ｍ］＋。
【０４６３】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４３ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後では、５７９ｍｇ（３７％）の４８Ａと６３ｍｇ（４％）の４８Ｂとが得られた。
【０４６４】
４８Ａ：シス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ２）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８、８．４，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１２．０，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１１．７，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）。
【０４６５】
４８Ｂ：トランス−６−（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ２）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０４６６】
実施例４９
【０４６７】
【化５４】
2008546711.tif 000065
【０４６８】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−ピラゾル−１−イル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４６９】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−ピラゾル−１−イル−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．９１ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ３）、４７４．３；ｍ／ｚ実測値、４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−ピラゾル−１−イル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５６ｇ（９２％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ２＋）、４５５．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．５［Ｍ］＋。
【０４７１】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．１７ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーおよび熱ＩＰＡからの再結晶の後では、１３５ｍｇ（９％）の所望の反応生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８、８．４，１Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１１．２，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１１．０，１Ｈ）、２．６１〜２．４６（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
実施例５０（Ａ〜Ｂ）
【０４７３】
【化５５】
2008546711.tif 000066
【０４７４】
５０Ａ：シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
５０Ｂ：トランス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４７５】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピラジン−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４３ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．４０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３）、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４３ｍｍｏｌスケールで調製すると、粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２＋）、３９１．２；ｍ／ｚ実測値、３９１．５［Ｍ］＋。
【０４７７】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．１７ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後では、１５５ｍｇ（１１％）の反応生成物Ａおよび２３ｍｇ（２％）の反応生成物Ｂが得られた。
【０４７８】
５０Ａ：シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２）、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．４，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２、９．９，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１１．４，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０４７９】
５０Ｂ：トランス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピラジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２）、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例５１（Ａ〜Ｂ）
【０４８１】
【化５６】
2008546711.tif 000067
【０４８２】
５１Ａ：シス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール
５１Ｂ：トランス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール
【０４８３】
ステップ１．
１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、５９０ｍｇ（４０％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４）、４２５．２；ｍ／ｚ実測値、４２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．６，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４８４】
ステップ２．
６−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．３２ｍｍｏｌスケールで調製すると、２３０ｍｇ（４０％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ３＋）、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０６．５［Ｍ］＋。
【０４８５】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、０．４５３ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの後では、７１．９ｍｇ（２５％）の５０Ａおよび７１．３ｍｇ（２５％）の５０Ｂとが得られた。
【０４８６】
５１Ａ：シス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．６８（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１２．０，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０４８７】
５１Ｂ：トランス−５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−オール。
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．０，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ）、３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４８８】
実施例５２
【０４８９】
【化５７】
2008546711.tif 000068
【０４９０】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−５−イル−１，
２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４９１】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−チアゾル−５−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、１．１８ｇ（８１％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ）、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，９Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４９２】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−５−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．７７ｍｍｏｌスケールで調製すると、６８０ｍｇ（５７％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ＋）、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９６．４［Ｍ］＋。
【０４９３】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．５７ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、５３８ｍｇ（８６％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ）、３９９．２；ｍ／ｚ実測値、４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１１．４，１Ｈ）、２．３８（ｍ，７Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０４９４】
実施例５３
【０４９５】
【化５８】
2008546711.tif 000069
【０４９６】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０４９７】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−チアゾル−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、６８０ｍｇ（４６％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ）、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チアゾル−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．６４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．００ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ＋）、３９６．２；ｍ／ｚ実測値、３９６．４［Ｍ］＋。
【０４９９】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．６４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、２３７ｍｇ（３８％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ）、３９９．２；ｍ／ｚ実測値、４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１１．４，１Ｈ）、２．４３（ｍ，７Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例５４
【０５０１】
【化５９】
2008546711.tif 000070
【０５０２】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５０３】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、濾過および蒸発乾固させた後では、９４０ｍｇ（６５％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ３）、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．３６ｍｍｏｌスケールで調製すると、粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２＋）、３７９
．２；ｍ／ｚ実測値、３７９．５［Ｍ］＋。
【０５０５】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．３６ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、４６７ｍｇ（５２％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２）、３８２．２；ｍ／ｚ実測値、３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：１１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．２、１１．１，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．３７（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５０６】
実施例５５
【０５０７】
【化６０】
2008546711.tif 000071
【０５０８】
シス−６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５０９】
ステップ１．
１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、１．３８ｇ（８５％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３）、４４８．２；ｍ／ｚ実測値、４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．５５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．２，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５１０】
ステップ２．
６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、２．９４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．７４ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２＋）、４２９．２；ｍ／ｚ実測値、４２９．３［Ｍ］＋。
【０５１１】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．９４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、６５２ｍｇ（５１％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ２）、４３２．２；ｍ／ｚ実測値、４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．７０（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．３７（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｍ，６Ｈ）。
【０５１２】
実施例５６
【０５１３】
【化６１】
2008546711.tif 000072
【０５１４】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５１５】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−チオフェン−３−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５８ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ）、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．３４ｇ（９９％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋）、３９５．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．３９ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、６１２ｍｇ（３８％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ）、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０５１８】
実施例５７
【０５１９】
【化６２】
2008546711.tif 000073
【０５２０】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５２１】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．８３ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ）、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−チオフェン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋）、３９５．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、３７０ｍｇ（１７％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ）、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．Ｏ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１２．０，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０５２４】
実施例５８
【０５２５】
【化６３】
2008546711.tif 000074
【０５２６】
シス−３−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ベンゾニトリル
【０５２７】
ステップ１．
３−（２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル。
実施例８、ステップ１における記載に従って、１．７２ｍｍｏｌスケールで調製すると、０．８６ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）、４３３．２；ｍ／ｚ実測値、４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ステップ２．
６−（３−シアノ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、１．７２ｍｍｏｌスケールで調製すると、０．８１ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３Ｏ２＋）、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、１．７２ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、７０ｍｇ（６％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２）、４１７．２；ｍ／ｚ実測値、４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９４（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０５３０】
実施例５９
【０５３１】
【化６４】
2008546711.tif 000075
【０５３２】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５３３】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５２ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．００ｇ（７５％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２＋）、３９０．２；ｍ／ｚ実測値、３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、２．５６ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、２８５ｍｇ（１８％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２）、３９３．２；ｍ／ｚ実測値、３９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例６０
【０５３７】
【化６５】
2008546711.tif 000076
【０５３８】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５３９】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．６１ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．３４ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ２＋）、３９０．２；ｍ／ｚ実測値、３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
ステップ３．実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、２００ｍｇ（１３％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２）、３
９３．２；ｍ／ｚ実測値、３９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２、１１．２，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，８Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例６１
【０５４３】
【化６６】
2008546711.tif 000077
【０５４４】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５４５】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．１０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）、５０８．２；ｍ／ｚ実測値、５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．３４ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．３０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋）、４８９．２；ｍ／ｚ実測値、４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．３４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、５６８ｍｇ（２４％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４９２．２；ｍ／ｚ実測値、４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．６，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１２．０，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９５（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０５４８】
実施例６２
【０５４９】
【化６７】
2008546711.tif 000078
【０５５０】
シス−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５５１】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．００ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ）、５０８．２；ｍ／ｚ実測値、５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップ２．
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．８０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋）、４８９．２；ｍ／ｚ実測値、４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、２４７ｍｇ（１０％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４９２、２；ｍ／ｚ実測値、４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．８３（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．７，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０５５４】
実施例６３
【０５５５】
【化６８】
2008546711.tif 000079
【０５５６】
シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５５７】
ステップ１．
１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．９５ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ）、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
ステップ２．
６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．４５ｇ（９７％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏ２Ｓ＋）、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．３３ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、８２ｍｇ（４％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４３８．２；ｍ／ｚ実測値、４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９４（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０５６０】
実施例６４
【０５６１】
【化６９】
2008546711.tif 000080
【０５６２】
シス−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５６３】
ステップ１．
１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．９２ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４）、４７２．２；ｍ／ｚ実測値、４７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ステップ２．
６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．８５ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ３＋）、４５３．２；ｍ／ｚ実測値、４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、３４０ｍｇ（１４％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３）、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１２．１，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例６５
【０５６７】
【化７０】
2008546711.tif 000081
【０５６８】
シス−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５６９】
ステップ１．
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン。
実施例８、ステップ１における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．８０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４）、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
ステップ２．
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリニリウム。
実施例１７、ステップ２における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５０ｇ（＞１００％）の粗生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ２Ｏ３＋）、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
ステップ３．
実施例１７、ステップ３における記載に従って、３．４４ｍｍｏｌスケールで調製すると、カラムクロマトグラフィーの後では、４１５ｍｇ（１８％、３ステップ総合）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３）、４４０．３；ｍ／ｚ実測値、４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９、１２．４，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．７，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１２．０，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．９３（ｍ，８Ｈ）、３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０５７２】
実施例６６−（Ａ〜Ｂ）
【０５７３】
【化７１】
2008546711.tif 000082
【０５７４】
６６Ａ：シス−６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
６６Ｂ：トランス−６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５７５】
ステップ１．
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール。
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．７０ｇ（＞１００％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ２）、４７６．３；ｍ／ｚ実測値、４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、３．１９ｍｍｏｌスケールで実施すると、所望の反応生成物の６６Ａおよび６６Ｂが得られたので、それらをＨＰＬＣにより分離した。
【０５７７】
６６Ａ：６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
８．０ｍｇ（０．４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，８．７，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０５７８】
６６Ｂ：６−（４−クロロ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
２０５ｍｇ（９％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ）、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．６，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０５７９】
実施例６７
【０５８０】
【化７２】
2008546711.tif 000083
【０５８１】
シス−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５８２】
ステップ１．
２−｛２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール。
実施例１、ステップ６における記載に従って、３．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、１．５２ｇ（９２％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３
５Ｆ３Ｎ２Ｏ２）、４７６．３；ｍ／ｚ実測値、４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、３．１９ｍｍｏｌスケールで実施すると、クロマトグラフィーの後で、３６．０ｍｇ（２％）の反応生成物が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ）、４５８．３；ｍ／ｚ実測値、４５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．７８（ｄ，８．７，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３：９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例６８〜８７における以下の化合物は、上述の方法に従って調製することができる。
【０５８５】
実施例６８
【０５８６】
【化７３】
2008546711.tif 000084
【０５８７】
６−ビフェニル−４−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５８８】
実施例６９
【０５８９】
【化７４】
2008546711.tif 000085
【０５９０】
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ナフタレン−２−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５９１】
実施例７０
【０５９２】
【化７５】
2008546711.tif 000086
【０５９３】
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−キノリン−７−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５９４】
実施例７１
【０５９５】
【化７６】
2008546711.tif 000087
【０５９６】
６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０５９７】
実施例７２
【０５９８】
【化７７】
2008546711.tif 000088
【０５９９】
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６００】
実施例７３
【０６０１】
【化７８】
2008546711.tif 000089
【０６０２】
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６０３】
実施例７４
【０６０４】
【化７９】
2008546711.tif 000090
【０６０５】
６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６０６】
実施例７５
【０６０７】
【化８０】
2008546711.tif 000091
【０６０８】
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−ナフタレン−１−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６０９】
実施例７６
【０６１０】
【化８１】
2008546711.tif 000092
【０６１１】
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６１２】
実施例７７
【０６１３】
【化８２】
2008546711.tif 000093
【０６１４】
６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン；
【０６１５】
実施例７８
【０６１６】
【化８３】
2008546711.tif 000094
【０６１７】
ジメチル−｛５−［９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン
【０６１８】
実施例７９
【０６１９】
【化８４】
2008546711.tif 000095
【０６２０】
６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６２１】
実施例８０
【０６２２】
【化８５】
2008546711.tif 000096
【０６２３】
９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６−オキサゾル−５−イル−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６２４】
実施例８１
【０６２５】
【化８６】
2008546711.tif 000097
【０６２６】
６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６２７】
実施例８２
【０６２８】
【化８７】
2008546711.tif 000098
【０６２９】
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６３０】
実施例８３
【０６３１】
【化８８】
2008546711.tif 000099
【０６３２】
６−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６３３】
実施例８４
【０６３４】
【化８９】
2008546711.tif 000100
【０６３５】
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６３６】
実施例８５
【０６３７】
【化９０】
2008546711.tif 000101
【０６３８】
６−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６３９】
実施例８６
【０６４０】
【化９１】
2008546711.tif 000102
【０６４１】
（４−｛３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノール
【０６４２】
実施例８７
【０６４３】
【化９２】
2008546711.tif 000103
【０６４４】
（４−｛３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−プロピル｝−モルホリン−３−イル）−メタノール
【０６４５】
実施例８８
【０６４６】
【化９３】
2008546711.tif 000104
【０６４７】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６４８】
実施例８９
【０６４９】
【化９４】
2008546711.tif 000105
【０６５０】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６５１】
ラセミ体のシス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンから鏡像異性体を分離させると、表題の化合物と実施例９０とが得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４３８．２３；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
実施例９０
【０６５３】
【化９５】
2008546711.tif 000106
【０６５４】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６５５】
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ）、４３８．２３；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例９１
【０６５７】
【化９６】
2008546711.tif 000107
【０６５８】
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６５９】
ラセミ体のシス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンから鏡像異性体を分離させると、表題の化合物と実施例９２とが得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．２６；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例９２
【０６６１】
【化９７】
2008546711.tif 000108
【０６６２】
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６６３】
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．２６；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例９３
【０６６５】
【化９８】
2008546711.tif 000109
【０６６６】
トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６６７】
表題の化合物は先行する実施例の記載に従って調製した。そのラセミ体物質をキラルＨＰＬＣにより分離させると、実施例９４および９５が得られた。ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．２６；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例９４
【０６６９】
【化９９】
2008546711.tif 000110
【０６７０】
（１Ｒ，６Ｒ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６７１】
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．２６；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例９５
【０６７３】
【化１００】
2008546711.tif 000111
【０６７４】
（１Ｓ，６Ｓ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−
プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６７５】
ＭＳ：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３）、４２２．２６；ｍ／ｚ実測値、４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
実施例９６−（Ａ〜Ｂ）
【０６７７】
【化１０１】
2008546711.tif 000112
【０６７８】
９６Ａ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
９６Ｂ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６７９】
ステップ１．
５−（３−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール。
実施例１、ステップ４における記載に従って、０．１９ｍｏｌスケールで、仕上げ手順の際に１２ＮのＨＣｌに代えて３ＮのＨＣｌを使用して調製すると、４７．４ｇの所望の反応生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ）、２２３．０；ｍ／ｚ実測値、２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０６８０】
ステップ２．
２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン。
無水エタノール（１．２Ｍ）中の５−（３−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２１モル）の溶液を、ＮａＢＨ４（１．０当量）を少量ずつ用いて処理した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を冷却して０℃とし、１ＮのＨＣｌで徐々に反応を停止させた。その混合物を、３ＮのＨＣｌでｐＨが１になるように酸性化し、室温で４５分間撹拌した。得られた混合物を再度冷却して０℃とし、１ＮのＮａＯＨで処理して塩基性とした。その水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３９．８ｇ（８４％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ）、２２５．１；ｍ／ｚ実測値、２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２２８．Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０６８１】
ステップ３．
２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン。
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（５．９ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（４．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５ｈ撹拌し、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中ＮＨ３）により精製すると、４．７５ｇ（７５％）の反応生成物が黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ２）、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０６８２】
ステップ４．
２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール。
実施例８、ステップ２における記載に従って、６．６８ｍｍｏｌスケールで調製すると、２．２６ｇ（９０％）の粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮＯ２）、３７５．１；ｍ／ｚ実測値、３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
ステップ５．
９−ブロモ−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリンおよび７−ブロモ−６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
実施例１、ステップ７における記載に従って調製すると、それぞれが２個のジアステレオマーの対である、２種の位置異性体が、（２ステップ）合わせて４８％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ）、３５７．１；ｍ／ｚ実測値、３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
ステップ６．
ステップ５からの異性体の混合物に対して、１−ブチ−３−イニルピペリジンを使用して１．７３ｍｍｏｌスケールで、実施例３３に記載されているようにして処理すると、２種のジアステレオマーが合わせて２０％の収率で得られた。ＨＰＬＣによる精製の後に、ジオキサン中でのＨＣｌを用いた共沸（３×）により、その反応生成物をそれらのＴＦＡ塩から、対応するＨＣｌ塩へと転化させた。
【０６８５】
９６Ａ：シス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１５．０ｍｇ（２％）（ＨＣｌ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２
６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、４１４．３；ｍ／ｚ実測値、４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０６８６】
９６Ｂ：トランス−６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
３１．０ｍｇ（４％収率）（ＨＣｌ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ）、４１４．３；ｍ／ｚ実測値、４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例９７−（Ａ〜Ｂ）
【０６８８】
【化１０２】
2008546711.tif 000113
【０６８９】
９７Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
９７Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０６９０】
ステップ１．
５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール。
実施例３９、ステップ１における記載に従って、９３．０ｍｍｏｌスケールで調製すると、１４．１ｇ（６８％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ）、２２３．０；ｍ／ｚ実測値、２２４．０、２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９１】
ステップ２．
２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン。
実施例３９、ステップ２における記載に従って、８７．２ｍｍｏｌスケールで調製すると、１２．９ｇ（６５％）の所望の反応生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ）、２２５．０；ｍ／ｚ実測値、２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０６９２】
ステップ３．
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。
キシレン（０．２Ｍ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン（１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１．０当量）の溶液を、窒素下環流温度で３ｄ加熱した。蒸留によって大部分のキシレンを除去し、その残分をクロマトグラフィーによって精製すると、所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物（５．２２ｇ、７７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ）、４０５．０；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
ステップ４．
シス−およびトランス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
ステップ３からのアミド（１２．１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５ｇ／ｇ−アミド）の溶液を、窒素下１０５℃で、出発物質が消費されるまで（２ｈ）加熱した。その反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られた。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりジアステレオマーを分離させた。
【０６９４】
シス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
１．３９ｇ（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯＳ）、３８７．０；ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０６９５】
トランス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
８４９．４ｍｇ（１８％）。ＭＳ｛ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯＳ）、３８７．０；ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０６９６】
ステップ５．
シス−およびトランス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５当量）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ）中のシス−アミノ−ケトン（ステップ４、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、得られた溶液を環流温度で１ｈ加熱した。その混合物を冷却して室温とし、水で反応を停止させ、１２ＮのＨＣｌで酸性とした。真空中でＴＨＦを除去し、その水性混合物を環流温度で１５分間加熱した。その反応混合物を再度冷却して室温とし、３ＮのＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物が得られた。その粗生成物の少量を、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製すると、分析的に純粋な反応生成物が得られた。その物質の大部分は、精製することなく次のステップを実施した。
【０６９７】
シス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１．２１ｇ（９４％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＳ）、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０６９８】
トランス−８−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
０．８５６ｍｍｏｌスケールでシス異性体の場合の記載に従って調製すると、１１９．５ｍｇ（３７％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＳ）、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
ステップ６．
実施例３３に記載のようにして、ステップ５からのシス−異性体について、０．２６７ｍｍｏｌスケールで調製した。反応が完了した後に、その反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水（×２）で洗浄し、珪藻土のパッドを通して濾過した。その濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮すると粗生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、２２．１ｍｇ（１２％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。
【０７００】
９７Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｓ）、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０７０１】
９７Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−８−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
０．０７５１ｍｍｏｌスケールで上述のシス異性体の場合の記載に従って調製すると、３４．４ｍｇ（６６％）の所望の反応生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｓ）、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，５Ｈ）、３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０７０２】
実施例９８−（Ａ〜Ｂ）
【０７０３】
【化１０３】
2008546711.tif 000114
【０７０４】
９８Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
９８Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
【０７０５】
ステップ１．
１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン（１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドロキシ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１．０５当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．２当量）、およびフニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（１．５当量）の混合物を、窒素下室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過して白色の沈殿物を除去し、その濾液を１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨ、水、および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。その粗生成物を、順相カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２２０ｍｇ（５６％）の所望の反応生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ）、４０５．０；ｍ／ｚ実測値、４０６．０、４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
ステップ２．
実施例１、ステップ７における記載に従って、１．２３ｍｍｏｌスケールで調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２種のジアステレオマーが合わせて７５％の収率で得られたが、それらは逆相ＨＰＬＣによって分離させた。
【０７０７】
シス−９−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
１４０ｍｇ（２９％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１
９Ｈ１８ＢｒＮＯＳ）、３８７．０；ｍ／ｚ実測値、３８８．０、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０７０８】
トランス−９−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，３，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オン。
２２０ｍｇ（４６％）（ＴＦＡとして）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮＯＳ）、３８７．０；ｍ／ｚ実測値、３８７．９、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４：７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０７０９】
ステップ３．
実施例９７、ステップ５における記載に従って、７．７ｍｍｏｌスケールで実施すると、１：１のジアステレオマーの混合物が合わせて７８％の収率で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＳ）、３７４．３；ｍ／ｚ実測値、３７４．０、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。カラムクロマトグラフィーによってシスジアステレオマーを単離し、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して分析サンプルとした。
【０７１０】
シス−９−ブロモ−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１．１３ｇ（３９％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＳ）、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．０、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０７１１】
ステップ４．
実施例９７、ステップ６における記載に従って、１．４７ｍｍｏｌスケールで調製すると、ジアステレオマーの混合物が合わせて１５％の収率で得られた。逆相ＨＰＬＣによりそれらのジアステレオマーを単離させた。
【０７１２】
９８Ａ：シス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
４５．０ｍｇ（５％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｓ）、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０７１３】
９８Ｂ：トランス−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−９−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−イニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン。
１０３ｍｇ（１１％）（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：正確な質量計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｓ）、４３０．２；ｍ／ｚ実測値、４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０７１４】
生物学的方法１．
インビトロスクリーニング
Ｈ３受容体結合性
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞において安定して発現される、クローン化ヒトＨ３受容体に対する化合物の結合を実施した（ローベンバーグ・Ｔ．Ｗ．（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、２０００、２９３、７７１〜７７８）。簡潔に言えば、ヒトＨ３受容体を発現したＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞沈渣を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭＥＤＴＡの中でホモジナイズさせ、３０，０００ｇで３０分間、再遠心分離させる。沈渣を５０ｍＭトリス／５ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ、７．４）の中で、再ホモシナイズさせる。膜を、０．８ｎＭのＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンプラス／マイナス試験化合物と共に２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミン前処理済み）上で急速濾過し、次いで氷冷した緩衝剤で４回洗浄することにより収集した。１０μＭのヒスタミンの存在下に、非特異的結合を規定した。ＩＣ５０値をシングルサイト曲線当てはめプログラム（グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）、カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））によって求め、８００ｐＭのＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンＫｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度を基準にして、Ｋｉ値に換算した（チェン（Ｃｈｅｎｇ）およびプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９７３、２２、３０９９〜３１０８）。このアッセイにおいて試験した化合物についてデータを表１に示す。
【０７１５】
ラットの脳のＳＥＲＴ
小脳抜きのラットの脳（ジビック・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Ｚｉｖｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ペンシルバニア州ピッツバーグ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ））を、５２．６ｍＭトリスｐＨ８／１２６．４ｍＭＮａＣｌ／５．２６ｍＭＫＣｌ混合物中でホモシナイズし、１，０００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた。その上清を抜き出し、１５，０００ｒｐｍで３０分間再遠心分離にかけた。沈渣を、５２．６ｍＭトリスｐＨ８／１２６．４ｍＭＮａＣｌ／５．２６ｍＭＫＣｌ混合物の中で再ホモシナイズさせた。膜を、０．６ｎＭの［３Ｈ］−シタロプラムプラス／マイナス試験化合物と共に２５℃で６０分間インキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミン前処理済み）上で急速濾過し、次いで氷冷した緩衝剤で４回洗浄することにより収集した。１００μＭのフルオキセチンの存在下に、非特異的結合を規定した。ＩＣ５０値をシングルサイト曲線当てはめプログラム（グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）、カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））によって求め、０．６ｎＭの［３Ｈ］−シタロプラムＫｄおよび０．６ｎＭのリガンド濃度を基準にして、Ｋｉ値に換算した。このアッセイにおいて試験した化合物についてデータを表１に示す。
【０７１６】
【表１０】
2008546711.tif 000115
【表１１】
2008546711.tif 000116
【表１２】
2008546711.tif 000117
【０７１７】
ヒトＳＥＲＴ
ヒトＳＥＲＴを発現している、ホモジナイズさせたＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎）膜（パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））を、３Ｈ−シタロプラム（ＳＥＲＴ）と共に、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ（ｐＨ、７．４）の中で、ｒｔで１ｈインキュベートさせた。１０μＭのフルオキセチンの存在下に、ＳＥＲＴについての非特異的結合を測定した。膜を洗浄して、上述のようにして放射能を計測した。ＳＥＲＴについてのＫｉは、３Ｈ−シタロプラムについてのＫｄおよび３．１ｎＭのリガンド濃度を基準にして、計算した。このアッセイにおいて試験した化合物についてデータを表２に示す。
【０７１８】
【表１３】
2008546711.tif 000118
【０７１９】
環状ＡＭＰの蓄積
レポーターコンストラクトおよびヒトＨ３受容体を発現する、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の亜系統を作成した。そのレポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼ）は、多重環状ＡＭＰ応答配列の支配下にある。９６ウェルプレートの中で、細胞培養液にヒスタミンを直接加えてから５分後に、フォルスコリン（最終濃度５μＭ）を加えた。適切であるならば、拮抗物質を添加してから１０分後に作用物質を転化させた。３７℃で６ｈインキュベートしてから、培養液を吸引し、２００μＬのリン酸緩衝生理食塩液で細胞を洗浄し、次いで２回目の吸引を行った。２５μＬの０．１×アッセイ緩衝剤（１０ｍＭリン酸Ｎａ、ｐＨ８、０．２ｍＭＭｇＳＯ４、０．０１ｍＭＭｎＣｌ２）で細胞を溶解させ、ｒｔで１０分間インキュベートさせた。次いで、１００μＬの１×アッセイ緩衝剤（０．５％トリトンおよび４０ｍＭのβ−メルカプトエタノールを含む）で、１０分間細胞をインキュベートした。２５μＬの、１ｍｇ／ｍＬ基質溶液（クロロフェノールレッドβ−Ｄガラクトピラノシド；ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）製）を使用して発色させた。ミクロプレートリーダー上で、５７０ｎＭにおける吸光度から、色の定量を行った。ｐＥＣ５０値のシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）回帰分析によってｐＡ２値を計算したが、それを表３に示す。
【０７２０】
【表１４】
2008546711.tif 000119
【０７２１】
生物学的方法２．
インビボスクリーニング．
６−（４−メトキシ−フェニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン（実施例８Ａ）が、インビボでのＨ３受容体拮抗薬であり、かつセロトニン再取り込みの遮断薬であることを説明するために、動物実験を実施した。
【０７２２】
Ａ．イメチット誘発飲水モデル
ヒスタミンＨ３受容体は、飲水挙動の調節に重要な役割を果たしている。たとえば、Ｈ３拮抗物質を投与することによって、ヒスタミンに対して、飲水レスポンスを約４０％低下させることが可能であることは知られている（クレイリー・Ｆ．Ｓ．（Ｋｒａｌｙ，Ｆ．Ｓ．）ら、ファーマコロジー・アンド・バイオケミカル・ビヘイビャー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）、１９９６、５３、３４７〜３５４）。事実、Ｈ３受容体に対する選択的作用物質、たとえばＲ−α−メチルヒスタミン（フォックス・Ｇ．Ｂ．（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．）ら、ファーマコロジー・アンド・バイオケミカル・ビヘイビャー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）、２００２ｂ、７２、７４１〜７５０）またはイメチットを投与することによって、げっ歯類において飲水挙動を誘発させることが可能である。
【０７２３】
Ｈ３媒介挙動のインビボ拮抗作用の証拠を提供するために、イメチット誘発性飲水モデ
ルを使用した。このモデルにおいては、完全自動式飲水モニターシステムを備えたケージに動物を収容した。実施例８Ａを動物の腹腔内に注射した。２４ｈ後に、１ｍｇ／ｋｇのイメチット（これが、激しい飲水レスポンスを誘発することは予備試験で確認した）を腹腔内投与し、６０分間にわたって飲水量を測定した（イメチット−誘発飲水）。実施例８Ａがイメチット誘発性飲水を抑制することを示し、１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で統計的に有意な効果があった。それらのデータを表４に示す。それらの結果は、動物数ｎ＝８〜１３での、平均±標準偏差として示している。
【０７２４】
【表１５】
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【０７２５】
Ｂ．５−ＨＴＰ増強試験
５−ＨＴ前駆体、５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトファン）およびデカルボキシラーゼ阻害薬、カルビドパの共投与（ダルマーニ・Ｎ．Ａ．（Ｄａｒｍａｎｉ，Ｎ．Ａ．）およびＳ．Ｌ．リーブス（Ｓ．Ｌ．Ｒｅｅｖｅｓ）、ファーマコロジー・アンド・バイオケミカル・ビヘイビャー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）、１９９６、５５、１〜１０）が、主として頭の痙攣が特徴の、軽度のセロトニン作動性症候群を誘発することが知られている。５−ＨＴのシナプス性再取り込みを遮断する化合物の存在下では、その症候群が増強されるであろう。
【０７２６】
マウスに実施例８Ａを注射した（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）。グループ１（１ｈ）：１）ｔ＝０に、カルビドパ（１０ｍｇ／ｋｇ）および実施例８Ａ（３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに注射した；２）ｔ＝２０分に、マウスに５−ＨＴＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）を注射した；３）ｔ＝５５分に、５分の間に頭が痙攣する回数を測定した。グループ２（２４ｈ）：１）ｔ＝０に、実施例８Ａ（３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに注射した；２）ｔ＝２３ｈに、カルビドパ（１０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに注射した；３）ｔ＝２３ｈ２０分に、５−ＨＴＰ（４０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに注射した；４）ｔ＝２４ｈ２５分に、５分の間に頭が痙攣する回数を測定した。それらのデータを表５に、平均±標準偏差として示した。ｎの数をカッコの中に記している。
【０７２７】
【表１６】
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【０７２８】
Ｃ．ミクロ透析法
ミクロ透析法を使用して、脳の細胞外液中の生物学的小分子の濃度を測定する（ペアレント・Ｍ．（Ｐａｒｅｎｔ，Ｍ．）ら、メソッズ（Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２００１、２３、１１〜２０）。その先端に微細なミクロ透析膜を有する小さなプローブを、動物の脳内に入れる。緩衝液をカテーテルを通して注入する。小分子たとえばモノアミン神経伝達物質が、ミクロ透析膜中の細孔を通って拡散して、溶液の中に捕捉される。次いでそのサンプルを、脳の細胞外液中の神経伝達物質を定量するための分析法によって分析する。この方法は、細胞外セロトニンのレベルに対するＳＥＲＴ阻害薬の効果を測定するために広く使用されてきたものである。
【０７２９】
ミクロ透析法を使用して、実施例８Ａを皮下注射した後自由行動を許したラットの脳内のセロトニンおよびドーパミンのレベルを測定した。図１に、ｔ＝０に１ｍｇ／ｋｇの実施例８Ａを皮下注射した後、自由行動を許したラットの皮質内の、ドーパミン（ＤＡ）およびセロトニン（５−ＨＴ）をミクロ透析した結果を示す。図１から判るように、実施例８Ａを注射することによって、セロトニンおよびドーパミンのレベルが、徐々にかつ持続的に増加するようになった。その結果は、ｎ＝２〜４のラットについての、平均±標準偏差として表されている。
【図面の簡単な説明】
【０７３０】
【図１】実施例８Ａを１ｍｇ／ｋｇで皮下注射した後の、自由行動させているラットの皮質における、セロトニンおよびドーパミンの測低レベルの結果を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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