(57)【要約】  本発明は、疼痛、炎症、または発熱を治療し、または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンと組み合わせて、治療有効量のラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤを投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症、および／または発熱を、そのような治療を必要とする対象において治療し、または予防する方法であって、
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む医薬組成物を非経口的に投与するステップを含み、
ただし、前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムまたはテノキシカムである場合は、前記化合物はエチレンジアミンである、前記方法。
【請求項２】
前記組成物を静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物を筋肉内、くも膜下腔内、または硬膜外に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物を皮下投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物を関節内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物を眼に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤがデキスケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤがテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
疼痛、炎症、および／または発熱を、そのような治療を必要とする対象において治療し、または予防する方法であって、
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む医薬組成物を投与するステップを含み、
ＮＳＡＩＤの高いピーク鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答が得られる前記方法。
【請求項１３】
疼痛、炎症、および／または発熱を、そのような治療を必要とする対象において局所耐性を改善し、局所刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎を低減して治療しまたは予防する方法であって、
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジンおよびエチレンジアミンからなる群から選択される化合物、
を含む医薬組成物を非経口的に投与するステップを含み、前記投与によって局所耐性が改善され、局所刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎が低減され、ただし、前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムまたはテノキシカムである場合は、前記化合物はエチレンジアミンである前記方法。
【請求項１４】
前記投与によって局所刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎が約２０％低減する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
動脈管開存症または脳室内出血を、そのような治療を必要とする幼児において治療する方法であって、前記幼児に、
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ただし、前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムまたはテノキシカムである場合は、前記化合物はエチレンジアミンである前記方法。
【請求項１６】
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む複合体を有する組成物であって、ただし、前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムまたはテノキシカムである場合は、前記化合物はエチレンジアミンである前記組成物。
【請求項１７】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記ケトプロフェンとエチレンジアミンの割合が約１：３〜約３：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記ケトプロフェンとエチレンジアミンの割合が約２：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンであり、そして前記ケトプロフェンとピペラジンの割合が約１：３〜約３：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンであり、そして前記ケトプロフェンとピペラジンの割合が約１：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記ピロキシカムとエチレンジアミンの割合が約１：３〜約３：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＮＳＡＩＤがピロキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記ピロキシカムとエチレンジアミンの割合が２：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＮＳＡＩＤがテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記テノキシカムとエチレンジアミンの割合が約１：３〜約３：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＮＳＡＩＤがテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、そして前記テノキシカムとエチレンジアミンの割合が２：１である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記複合体の水溶解性が約２００ｍｇ／ｍＬより大きい、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記複合体の水溶解性が約３００ｍｇ／ｍＬより大きい、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記複合体が結晶質である、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
さらに、薬学上許容される担体を含む、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
界面活性剤、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルグルカミンまたはその誘導体、アルギニンまたはその誘導体、アジュバント、クエン酸またはその誘導体、グリシンまたはその誘導体、グリセロールまたはその誘導体、ならびにアルキルアンモニウム化合物の一種もしくは複数、または全てを実質的に含まない、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ＮＳＡＩＤがケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンであり、前記複合体の水溶解性が約３６０ｍｇ／ｍＬより大きく、そしてケトプロフェンとピペラジンの割合が約１：２である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３４】
さらに、水性担体、ならびに一種または複数の薬学上許容される緩衝剤を含む、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
さらに、滅菌水性担体を含み、透明ガラス容器に貯蔵される、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
（ｃ）滅菌水、（ｄ）一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および（ｅ）一種または複数の薬学上許容される防腐剤をさらに含み、ｐＨが約６．５〜約８．５であり、前記ＮＳＡＩＤと前記化合物の割合が約３：１〜約１：３であり、そして前記ＮＳＡＩＤの濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＮＳＡＩＤと、ピペラジンまたはエチレンジアミンとを混合し、反応させ、または組み合わせるステップを含む、請求項１６〜２７のいずれかに記載の複合体を調製する方法。
【請求項３８】
請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の、複合体を含む組成物をin situで調製する方法であって、エチレンジアミン、ピペラジン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む水溶液に、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤを加えるステップと、溶液中に前記複合体が形成されるまで混合するステップとを含む前記方法。
【請求項３９】
（ａ）ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジンおよびエチレンジアミンからなる群から選択される化合物、
を含む滅菌水溶液を含有する密封注射器。
【請求項４０】
前記水溶液がさらに、一種または複数の薬学上許容される賦形剤を含み、場合により一種または複数の薬学上許容される緩衝剤を含み、そして前記溶液のｐＨが約６．５〜約８．５である、請求項３９に記載の密封注射器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物分野に属し、疼痛、炎症、および発熱を治療し予防するための医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の医学的状態は、数種の感覚機序および神経機序が関与する複雑な生理過程である。疼痛は、実際のまたは潜在的な組織損傷を伴う不快な感覚的または感情的経験として定義され、あるいはそのような損傷として記載することができる。
【０００３】
疼痛は、急性痛、炎症性疼痛、内臓痛、突出痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、慢性痛、または癌関連疼痛として、時間経過または機序によって分類されることが非常に多い。急性痛は、有害な化学的、熱的、または機械的刺激に対する正常で予想可能な生理応答である。通常、急性痛は自己制御されるものである。その疼痛を発生させている状態を解決すれば、疼痛は消滅する。通常、慢性痛は、予想される組織治癒時間よりも長く続く疼痛として定義される。慢性痛には、腰痛、筋筋膜痛、骨関節炎、癌性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、およびリューマチ性関節炎などの炎症性疼痛状態のような症候群が含まれる。
【０００４】
通常、急性痛は、手術または他の外傷など、同定可能な傷害の結果、あるいは腎結石、機械的腰痛など、疾患の結果である。公衆衛生統計によれば、世界中で毎年数億の人々が入院手術または外来手術を受けている。さらに、年間、数億の人々が緊急治療室に搬送されている。こうした緊急治療室搬送のうち、２０％超が鎮痛治療を必要とすることが調査データから推測される。手術を受ける患者の６０％超が、鎮痛治療にも関わらず、中程度から重度の疼痛を経験することが近年の研究によって示されている。
【０００５】
現在、医師は、疼痛軽減を試みる際に、数種の広く受け入れられている医薬品クラスから選択を行うことができる。急性痛には、オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール、およびコデイン；アセトアミノフェン；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ロキサプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、テノキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、イソキシカム、ピルプロフェン、スリンダク、トルメチン、およびピケトプロフェン、ならびにより最近では、シクロオキシゲナーゼアイソフォーム２（ＣＯＸ−２）選択的ＮＳＡＩＤ、例えば、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ピケトプロフェン、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、およびルミラコキシブを含む様々な薬物によって、しばしばそれらを併用して対処する。
【０００６】
急性痛の治療は、通常は経口的な投与経路による。しかし、非経口薬物製剤も、利用可能な薬物送達オプションの保有において、特に、鎮痛性、抗炎症性、または解熱性効果を有する薬物にとって非常に重要な成分になってきた。様々な薬物について、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、および静脈内注射を含む非経口経路による投与には、特別な状況下において経口送達に勝る多くの利点がある。例えば、典型的には、薬物の非経口投与によって、治療上有効な薬物血中濃度が経口投与によって達成される時間よりも短時間で得られる。これは、特に、薬物を直接血流に乗せる静脈内注射に当てはまる。また、非経口投与によって、薬物血清濃度の予測がより可能になる。吸収、分配、代謝、食物との結合、および他の原因による、消化管での薬物損失が排除されるからである。一般的に、緊急状況下では、非経口投与は好ましい薬物送達法であり、そして経口投薬の受け入れが不可能、または希望しないにせよ、そうでないにせよ、非協力的、意識不明の対象者を治療する際にも非経口投与は有用である。
【０００７】
非経口薬物は、１）強度が非常に強い状態である、２）迅速に効果を発現させる必要がある、３）状態を制御維持するために迅速または頻繁に用量を滴下する必要がある、４）例えば、嘔気、嘔吐、錯乱、鈍麻、意識消失、および腸閉塞のために、患者が経口投薬を受け入れられない場合に、疼痛、炎症、または発熱などの状態を治療するため特に有用である。
【０００８】
疼痛、発熱および炎症を含む、任意の疾患または病態を薬理学的に治療する場合に生じる多くの問題の中で、望ましくない結果をもたらす副作用を誘発することなく症状を軽減することは、しばしば最も重要なことである。この問題は、医師が疼痛、発熱、および炎症を治療するために医薬品を使用する場合に生じる。前述の薬理学的クラスは、ある種の疼痛、発熱、および／または炎症を治療するのに有効であることが多いが、これらの鎮痛剤を使用すると、いくつかの顕著な望ましくない副作用が生じる。
【０００９】
オピオイドが鎮痛効果を発揮する主な機序は、ミュー、デルタ、および／またはカッパなどの様々なオピオイド受容体での受容体活性化作用による。オピオイドは、身体依存および中毒の可能性が広く知られている。オピオイドの他の副作用には、特に、急性状態では、より具体的には、オピオイド非耐性患者またはオピオイドを投薬されたことがない患者では、嘔気、嘔吐、そう痒、便秘、鎮静、および潜在的に致死的な呼吸抑制が含まれる。対象がオピオイドに耐性を示す場合には、満足できる鎮痛効果を得るために用量を増やす必要がある。それ故に、患者が疼痛対処に必要とするオピオイドの量を最小限に抑えるために、急性痛に対処する代替療法が広く探し求められている。オピオイドに代わるものとして機能し、または必要なオピオイド用量を減らす（オピオイド節約）化合物は疼痛の治療に有用である。
【００１０】
一つのクラスとしてＮＳＡＩＤ類は、非常に有効な鎮痛薬である。これらは、通常、経口の投与経路によって急性痛および慢性痛の治療に使用される。ＮＳＡＩＤが鎮痛効果を発揮する主要な機序は、ある種のプロスタグランジンまたはプロスタノイドの合成を阻害することによる。プロスタノイド合成には、２つの別個のＣＯＸ酵素：ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が使用される。従来のＮＳＡＩＤは両酵素を阻害する。ＮＳＡＩＤは、５−リポキシゲナーゼなどの他の脂質生成酵素も阻害することができる。ＮＳＡＩＤは依存性薬物ではないが、胃腸損傷、肝毒性など、顕著な毒性作用があり、凝血能力が低下する。
【００１１】
ケトロラックは、現在、米国で唯一の非経口体で入手可能なＮＳＡＩＤである。しかし、非経口ケトロラックの臨床使用は、その有害作用特性および使用期間上の制限のために制限されている。フランス、ドイツ、オランダ、ポルトガル、およびギリシアを含むいくつか国では、注射可能なケトロラックは、重篤で生命に関わる副作用を引き起こす傾向が高いために、地元保健局によって市場から撤去されている。連続的に疼痛を緩和するためには、注射可能なケトロラックを４〜６時間毎に投与しなければならない。いくつかの国では、ジクロフェナクおよびロルノキシカなど、他の非経口ＮＳＡＩＤも入手できるが、ほとんどの国では、ケトロラックが依然として最も高頻度で使用されている注射可能なＮＳＡＩＤである。
【００１２】
非経口ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤであるパレコキシブは、欧州では使用制限付きで認可され、術後急性痛の対処用としては米国食品医薬品局によって２度承認拒絶されている。パレコキシブ（現在撤去されている薬物ヴァルデコキシブの注射可能なプロドラッグ）は有効な鎮痛薬であるが、手術後の状況における短期使用の安全性については重大な未解決問題が残されている。ＣＡＢＧ研究から生じた重要な早期有害術後安全シグナルは、元の米国ＮＤＡに含められた。パレコキシブおよびヴァルデコキシブ群では、１９．０％が重篤な有害事象を示したが、対するプラセボ群では９．９％であった。２００１年、ＦＤＡは、心筋梗塞（１．９％：０．７％）、脳血管事象（２．６％：０．７％）、および死亡（４：０）の数的に高い発生率を含むデータ中の欠格事項を挙げてパレコキシブに未承認の通知を出した。ＦＤＡは、「この治験で、パレコキシブの有害事象特性は概してプラセボのものより悪い。統計上有意差はないが、このＩＶ投薬期間中、腎肺合併症に加え、死亡、心筋梗塞、脳血管発作、肺塞栓の数で、パレコキシブはプラセボよりも数的頻度が高かった。実際、全研究期間中、パレコキシブ／ヴァルデコキシブが関与するこれらの臨床関連有害事象の発生は、プラセボよりも統計上有意差があった。同様に、全研究期間中、プラセボ群に対して、パレコキシブ／ヴァルデコキシブでより多くの患者が有害事象のために研究から退いた」と結論付けた（非特許文献１）。パレコキシブで実施された追跡調査によって、別の安全問題も提起された。一治験では、プラセボよりもパレコキシブおよびヴァルデコキシブ群で、心血管事象（心筋梗塞、心停止、脳卒中、および肺塞栓症を含む）が有意により多く発生した（２．０％：０．５％、Ｐ＝０．０３）。別の治験では、プラセボよりもパレコキシブで胸骨創傷感染が有意に多かった（３．２％：０％、Ｐ＝０．０３）（参照、非特許文献２〜５）。２００２年、欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）は、パレコキシブについて、アナフィラキシー、および血管性浮腫と同様に、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、および剥脱性皮膚炎を含む、重大な過感受性および皮膚反応の危険性について公的声明を発表した。以来、ＥＭＥＡは、虚血性心疾患患者および脳卒中患者でパレコキシブを使用することに禁忌を示している。無症候性心筋虚血症の個人を除き、これは、米国で危険にさらされている患者が約２０００万人いるということを意味している。この理由のため、心血管疾患患者では、ＣＯＸ−２選択的薬剤よりも、非選択的ＮＳＡＩＤが「より良い選択」であろうと推奨されている（参照、非特許文献６）。
【００１３】
非経口ケトロラックおよび非経口パレコキシブの安全限度を考慮して、より安全な代替非経口ＮＳＡＩＤが必要とされている。
【００１４】
ＩＶ経路により投与する場合、多くのＮＳＡＩＤには、低溶解性、注射時疼痛、静脈刺激、静脈炎、筋肉内痛および刺激を含む一つまたは複数の欠点と、局所刺激を最小限に抑えるために、大量の生理液を注射する必要性および／または低速ＩＶ注入（ボーラス投与の代わりとして）の必要性が伴う。例えば、Kostamovaaraら（非特許文献７）は、人工股関節置換術後、３０分かけてジクロフェナク７５ｍｇを静脈内投与し、続いてジクロフェナクを７５ｍｇ／１５．５時間投与した患者の１４％、および３０分かけてケトプロフェン１００ｍｇをボーラス投与し、続いてケトプロフェンを１００ｍｇ／１５．５時間投与した患者の１０％が静脈炎を発症することを見出した。非特許文献８では、２５ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬ溶液として１０分かけてジクロフェナク１ｍｇ／ｋｇを投与した、軽度の整形手術、形成手術、および一般的な手術後の患者を評価し、５ｍｇ／ｍＬと比較して、２５ｍｇ／ｍＬを投与した患者で静脈炎の発生（手８５％および腕５８％）が高いこと見出した（ｐ＝０．０２）。希釈注入液を使用しジクロフェナクを静脈内投与した患者で、血栓症の発生が顕著に減少した（３８％手静脈、８％腕静脈）。
【００１５】
血栓症を予防するための別の試みでは、非特許文献９で、１００〜２００ｍｌの生理液でジクロフェナクを希釈し、新たな静脈を使用して１５〜２０分かけて注入した。静脈血栓症の遅れ（＞７２時間）が観察されたのみで、ジクロフェナクの静脈内投与による静脈性後遺症を減少させる方法として、長時間かけて注入される希釈ジクロフェナクの価値が示唆された 。非特許文献１０は、ジクロフェナク７５ｍｇまたはケトロラック３０ｍｇの筋肉内投与後、注射部位疼痛の発生は、それぞれ、３１％および３％であったことを報告した。非特許文献１１は、大きな整形手術後、ジクロフェナク０．３５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、続いて連続静脈内注入としてジクロフェナク０．９０ｍｃｇ／分を投与した患者の５％が、治療開始から６時間後に静脈炎を発症したと報告した。非特許文献１２は、顎顔面手術を受けた患者に、ジクロフェナクの１ｍｇ／ｋｇ生理食塩水溶液１００ｍＬを１２時間毎に２倍用量投与し、１０％の患者に静脈炎が発症することを見出した。非特許文献１３は、ジクロフェナクの筋肉内投与に関連する重度の局所反応を６例報告した。３人の患者が、ＩＭ注射部位に広範な組織壊死を発症した。別の３人の患者の壊死性筋膜炎は、合併症生命に関わる合併症、例えば、成人呼吸促迫症候群、腎不全、ショック、および播種性血管内凝固症候群に関連付けられた。６人の患者のうち２人が死亡した。非特許文献１４は、１人の患者に、ジクロフェナクをＩＭ注射してから４８時間後の広範な筋肉壊死と連鎖球菌性筋炎の致死例について記載した。
【００１６】
欧州の数カ国では、注射可能なジクロフェナク製剤が、ＩＭ投与用の７５ｍｇ／３ｍＬ溶液として認可されている。それには、可溶化剤としてベンジルアルコールも含まれる。ベンジルアルコールは、未熟児で致命的な中毒症候群と関連し、ベンジルアルコール含有非経口調製物は新生児には推奨されていない（参照、非特許文献１５）。ＩＭ投与用の容量３ｍＬは最大推奨容量である２ｍＬよりも多く、従ってそれは注射部位疼痛の頻度と強度の増加を伴い得る。いくつかの保健規制当局は、ＩＭ用ジクロフェナク酸について以下の投薬指示書を要求している（非特許文献１６）。
【００１７】
『注射部位における神経または他の組織への損傷を回避するために、以下の筋肉内注射用指示書を貼付すること。一日一回（または深刻な場合には２回）一アンプルを深殿筋注射により上部外側四分円に筋肉内投与。一日２回の注射が必要な場合には、２回目の注射は他方の臀部を使用するように助言する。あるいは、一アンプル７５ｍｇを一日最大投薬量の１５ｍｇまで、他のジクロフェナク剤形（錠剤または座薬）と併用することができる。』
【００１８】
以下の指示書を付けて、ジクロフェナクの異なる７５ｍｇ／３ｍＬ製剤を静脈内に使用することを認可している国もある（ＩＭ用製剤は静脈内使用には禁忌である）（非特許文献１７）。
【００１９】
『ジクロフェナクは、静脈内ボーラス注射として投与してはならない。ジクロフェナクは、１００〜５００ｍｌの塩化ナトリウム溶液（０．９％）またはブドウ糖液（５％）で希釈しなければならない。両溶液は、重炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、８．４％または１ｍＬ、４．２％）により緩衝化する必要がある。透明溶液のみを使用すべきである。中程度から重症の術後疼痛の治療には２つの代替レジメンが推奨される。３０分〜２時間かけて７５ｍｇを連続注入すべきである。必要に応じて、４〜６時間後に治療を繰り返してよいが、２４時間のうちのどの期間内でも１５０ｍｇを超えてはならない。術後疼痛の予防には、術後１５分〜１時間かけて２５〜５０ｍｇの負荷用量を注入し、続いて一日最大用量の１５０ｍｇまで毎時約５ｍｇの連続注入を行う必要がある。』
【００２０】
南アフリカなどの他の諸国では、ケトプロフェンの場合のように、ベンジルアルコールで可溶化させたジクロフェナクは、いかなるＩＶ使用にも厳しく禁止されている。（参照、非特許文献１８および非特許文献１９）。
【００２１】
ニュージーランドでの１９９２年〜２００３年の期間にかけての注射関連合併症の概説によって、全ての認められた注射関連合併症との主張のうち、２２．６％が、ジクロフェナクのＩＭ投与によるものであり、炎症、遅延性疼痛、膿瘍、および神経損傷をもたらしたことが判明した（非特許文献２０）。
【００２２】
他の疼痛を寛解させることを目的とした薬物投与の結果としての疼痛は、治療を受け入れ、注射部位の浸潤、血管外遊走、および感染を排除するための診断精密検査の求めを患者が拒否する恐れがある。それがまた、さらに医学的合併症、疼痛を緩和するためのオピオイド鎮痛薬への依存の増大、退院の遅れ、および治療費の増大につながり得る。患者は、疼痛感覚を、刺す、焼ける、ひりひりする、圧痛のある、疼く、ズキズキする、痙攣する、差し込む、および四方に広がるような感覚であると報告する。疼痛感覚は、注射部位に局在し、または腕など、近位領域に広がり得る。疼痛感覚は、発赤を伴うことも、または伴わないこともある。
【００２３】
静脈刺激および注射部位疼痛の要因には、薬物固有の刺激特性、ＩＶ注入の持続時間および頻度、注入剤のｐＨおよびモル浸透圧濃度、カテーテル留置技術、患者静脈の健康度、および血液に接触したときに生じる薬物の沈殿の可能性がある。この現象は、末梢静脈注入血栓静脈炎、すなわち、静脈炎と呼ばれることが多く、ＩＶ療法の最も一般的な合併症の一つである。静脈炎は、機械的刺激、化学的刺激から生じ、または薬物に対する静脈壁細胞の薬理学的応答として生じ得る。
【００２４】
静脈炎は、静脈壁内皮細胞が刺激を受けるようになり、細胞は荒れ、血小板の凝集がもたらされる静脈の炎症である。その部位は、触れると痛みを感じ、非常に痛いこともある。早期に治療しないと、静脈炎によって入院が長引く恐れがある。静脈炎の形成過程には、毛細血管の透過性の上昇が関与し、タンパク質および液体が間質空間へ漏出する。外傷を受けた組織は化学的に刺激を受け続ける。これが、次に、免疫反応を誘発し、結果、白血球が動員され、炎症性メディエーターが放出される（非特許文献２１〜２３）。
【００２５】
ラセミ体または鏡像異性体のＮＳＡＩＤには、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ロキサプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、テノキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、イソキシカム、ピルプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピケトプロフェンが含まれ、これを静脈内投与すると、静脈炎が生じる可能性がある。刺激または発泡液もしくは薬物によって、静脈が炎症を受けたとき、静脈炎は発生する。０．５〜１．０μのインラインフィルターを使用すると、裸眼によって視認できない粒子物質を除去することができるが、薬物が血液と接触した時に生じる沈殿は排除することができない。沈殿は、注射部位疼痛、静脈刺激、および静脈炎の主たる原因であると考えられている。
【００２６】
機械的刺激の場合には、沈殿分子は、不規則状または針状であり、血流中を運ばれるときに、静脈壁を掻き削りながらサンドペーパーのように働き得る。注入剤中の比較的少量の粒子物質でさえ、静脈炎を引き起こし得る。この理由のために、多くのＩＶ用液は、注射前にインラインフィルターにかけられる。しかし、血流中で製剤が希釈されることによって、加害性粒子物質が生成される場合には、注射前ろ過は効果がない。
【００２７】
化学的刺激は、刺激剤と静脈壁細胞が直接接触する結果生じる。溶媒、酸および塩基、および数種の薬物によって生体組織は損傷を受ける。さらに、数種の溶解薬物が、静脈壁の特定の受容体と反応することによって、望ましくない薬理効果を発生させ得る。薬理学的および化学的に生じた望ましくない効果は、細胞が高濃度沈殿物と直接接触することによって悪化する。その結果、原因に関わらず、希釈により生じた静脈内の薬物沈殿が、刺激を著しく悪化させ、刺激の継続時間および過酷さを決定づける重要な要因となる。
【００２８】
通常使用されているin vivo静脈炎スクリーニングモデルは、プロトタイプの製剤をウサギの耳翼辺縁静脈に注射するステップを含む。注射部位の目視を利用して静脈炎の程度を評価する。静脈炎の症状は、軽度の紅斑および浮腫から重度の壊死の範囲にわたる。静脈炎の視覚的徴候は徐々に発生するので、ウサギを２４時間にわたって観察する。in vivoモデルの大きな欠点は、動物での研究費および労力である。
【００２９】
機械的静脈炎を評価できる沈殿誘発静脈炎を評価するための非動物モデルは、既に開発され統計学的に確立されている（参照、非特許文献２４〜２５）。動的実験で、非経口製剤とｐＨ７．４の等張ソレンセンリン酸緩衝剤（ＩＳＰＢ）とを混合するこのin vitro手順は、静脈内への注射をシミュレートし、沈殿を検出するものである。沈殿物が生じれば濁るので、混合（注射）部位下流に置かれた紫外線分光光度計で比濁法によりこの濁りを定量する。
【００３０】
この技術の変更形態は、非特許文献２６によって示され、サルのデータとよく相関する結果が示された。研究者らは、生理的温度およびｐＨでの平衡溶解測定に基づき、薬物ジテキレンがin vitroで沈殿するのは予想外であったと述べている。しかし、in vivo研究で使用したサルの肺および心臓には顕著な薬物塞栓が観察された。上記と類似する動的注射in vitroモデルを実施したときには、正確なin vivo沈殿予測が得られた。非特許文献２７では、in vivo沈殿を予測するためにジテキレンも評価した。静的評価法では、サルおよびヒトの血漿を使用して、酸性化させたグルコース中の製剤を希釈した。これらの実験によって、臨床研究で予測された濃度を上回る２５倍濃度で処方したジテキレンの希釈時には、顕著な沈殿が見られないことが示唆された。従って、静的方法では、in vivo沈殿を予測することはできないが、動的装置では成功している。
【００３１】
特許文献１について述べると、これはケトプロフェンのデキストロ鏡像異性体、すなわち、デキスケトプロフェンのトロメタミン塩について説明している。この塩は、デキスケトプロフェンの遊離酸よりも溶解性が高いと言われている。
【００３２】
溶解性が非常に低いＮＳＡＩＤイブプロフェン（（±）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）と、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンとの複合体を生成し、続いて凍結乾燥すると、複合体の溶解性が十分に増大して、２０ｍＬのバイアル中に封入した、２００ｍｇ用量を含む８．３ｍｌの水のＩＶ投与が可能になると報告されている。この技術は、シクロデキストリンとの包接複合体を形成することによって、イブプロフェンの溶解性が増大し、それによってＩＶ経路による投与が可能になること、従って経口経路の回避から生じる胃腸毒性を防止しまたは低減できることを開示している（参照、非特許文献２８）。
【００３３】
特許文献２について述べると、これは、ジクロフェナクもしくはその薬学上許容される塩、および２ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはその包接複合体の注射可能な医薬組成物または獣医学的組成物を調製する方法について説明している。
【００３４】
経口投与用のアリールプロピオン酸ＮＳＡＩＤフェノプロフェンの溶解性は、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、およびアンモニウムとの塩を形成することで高めることができ、そのカルシウム塩のみが、湿気に対して非常に優れた安定性を示すことが報告されている（非特許文献２９）。
【００３５】
凍結乾燥したケトプロフェンリシナートを２．２ｍｇ／ｋｇ用量でウマへＩＭ投与すると、耐性は十分であり、吸収率は低かったが（平均滞留時間＝１２９分）、絶対生体利用能は高かった（９３％）と報告されている（参照、非特許文献３０）。
【００３６】
ケトプロフェンの水溶解性は、共溶媒としてエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−６００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、およびグリセロールを使用することによって、上げることができると報告されている（参照、非特許文献３１〜３２）。
【００３７】
フルルビプロフェンの水溶解性は、屈水性物質、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、およびメチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムを使用することによって、増大できることが報告されている。各製剤に、酸化防止剤およびキレート剤として、０．１％ｗ／ｖメタ重亜硫酸ナトリウムおよび０．０１％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加えて、それぞれ、１００ｍｇ用量を含む４ｍＬ超の最終容量を提供する（参照、非特許文献３３）。この製剤には、前記欠点の多くが含まれる。いかなる場合でも、当技術は、エチレンジアミンまたはピペラジンの使用について教示しておらず、沈殿が誘発する静脈炎の危険性を低下させる提案もまたは特定の参照もない。
【００３８】
Ｎ−メチルグルカミンと混合した場合、イブプロフェンおよびケトプロフェンの水溶解性および固有の溶解率は増加すると報告されている（参照、非特許文献３４）。
【００３９】
また、特許文献３について述べると、これは、Ｎ−メチルグルカミンとある種のＮＳＡＩＤとの酸付加塩であり、非経口、経口、直腸、および局所投与するための酸付加塩を開示している。
【００４０】
また、特許文献４について述べると、これはＮ−メチルグルカミンとイブプロフェンとの酸付加塩であり、経口咀嚼錠用に溶解性、味質、および口当たりが改善した主張される酸付加塩を開示している。
【００４１】
また、特許文献５について述べると、これは、フェニルアルカン酸類、イブプロフェン、または（±）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸と、アルギニンおよびリジンとの塩の間の塩形成を開示している。非経口投与に適切な組成物が調製され、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液、または乳濁液が含まれる。この特許に開示された非経口投与に適切な唯一の水性組成物は、可溶性塩を生成するために、３ｍｌの９５％水性エタノールと５００ｍｇのイブプロフェンを含み、この可溶性塩は、非経口経路によってより容易に投与され、それによって胃腸毒性を防止し、または低減することができる。その塩は、ＩＭ経路によって十分な耐性が報告されているが、それらの塩は、ほとんどの医療機関でＩＭ注射用に推奨される最大容量の２ｍＬを超え、そのエタノール含有量は静脈内投与には絶対に適さないはずである。
【００４２】
また、特許文献６について述べると、これはアルキルアンモニウム塩、具体的には、非経口投与用にリジン、トロメタミン、ドロポピジン、およびアリールプロピオン酸の３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール類であって、１）ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびチアプロフェン酸からなる群から選択され、２）モル浸透圧濃度が２７０および３１０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、３）ｐＨが７．０〜７．５であり、４）防腐剤および支持物質を含まず、５）不活性ガス中で調製し、保存され、そして６）に光を避けて暗色ガラス容器に貯蔵されているアルキルアンモニウム塩を開示している。主張によれば、前記医薬組成物は、酸として同ＮＳＡＩＤを含み市販されている非経口使用用の組成物よりも耐性が高い。
【００４３】
また、特許文献７について述べると、これは不活性雰囲気の不在下で、いかなる賦形剤、有機溶媒、緩衝剤、酸、塩基、他の塩も実質的に含まず、不活性雰囲気の不在下で保存できる溶液を形成するための非経口投与用滅菌水に溶解させたイブプロフェンのリジン塩を開示している。
【００４４】
特許文献８は、錠剤、カプレット、粉、および顆粒など、経口投与に適した固形のイブプロフェンのリジン塩を開示している。経口で与えた場合、イブプロフェンのリジン塩はイブプロフェン酸よりも速やかに効き目を示すことが示唆されている。
【００４５】
特許文献９について述べると、これは、好中球依存性炎症疾患を治療するための鏡像異性的に純粋で鎮痛剤として不活性な塩であって、（Ｒ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸と、アキラルおよびキラル有機塩基との塩について記載している。塩形成用のアミノアルコールは、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｄ−グルカミンおよびＬ−プロリノール、Ｄ−グルコサミン、およびＮ−メチルグルコサミンからなる群から選択される。
【００４６】
また、特許文献１０について述べると、これは、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンの晶質リシナート塩を開示している。主張によると、本発明は、（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン−Ｌ−リジンが、酸の形のラセミ体イブプロフェンまたはラセミ体イブプロフェンリシナートの同用量よりも、鎮痛作用の出現が速やかであり、鎮痛応答が高く、作用持続時間が長いこと、そして（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンと比較して鎮痛作用の出現が速やかであり、鎮痛応答が高いことに基づく。
【００４７】
また、特許文献１１について述べると、これは、非経口適用のジクロフェナク溶液を開示し、この溶液はプロピレングリコールとポリエチレングリコールの混合物と、好ましくはリドカインなどの局所麻酔薬も含む。
【００４８】
特許文献１２および特許文献１３について述べると、これらは、有効量のイブプロフェン、好ましくは経口イブプロフェン、薬学上許容されるその塩、その異性体、またはそれらの混合物を提供することによって、片頭痛に伴う羞明および音声恐怖を治療する方法を提供する。イブプロフェンの適切な薬学上許容される塩の例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、セシウム、アンモニア、鉄（ＩＩ）、亜鉛、マンガン（Ｉ）、アルミニウム、鉄（ＩＩＩ）、およびマンガン（ＩＩ）との無機カチオン塩；一級、二級、三級、および四級アミンとの有機イブプロフェン塩のいずれか、あるいはそれらの混合物が含まれる。そのような一級、二級、三級、および四級アミンの例には、自然発生の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、およびそれらの混合物が含まれるが、それだけには限らない置換アミンが含まれる。より詳細には、適切なアミンには、それだけには限らないが、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、メチルグリカミン、テオブロミン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など、およびそれらの混合物が含まれる。
【００４９】
また、特許文献１４について述べると、これは、炎症およびリウマチ性疾患を治療するための、注射液形をとる、ジクロフェナクとＬ−リシナートの塩の形成を開示している。
【非特許文献１】FDA Medical Officer Review: Parecoxib NDA 21-294
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【特許文献１】米国特許第５，５５４，７８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６７９，６６０号明細書
【特許文献３】米国特許第４，７４８，１７４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０２８，６２５号明細書
【特許文献５】米国特許第４，２７９，９２６号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８９５，７８９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３４２，５３０号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５１０，３８５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，０６９，１７２号明細書
【特許文献１０】欧州特許第０４２４０２８号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，７１１，９０６号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第２００３／０１９１８８号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願第１１２９７１０号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，５９３，０４４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５０】
非経口投与、特にＩＶ投与へのＮＳＡＩＤの使用に付随する、顕著な治療上の欠点および副作用を考慮すると、鎮痛性、抗炎症性、および解熱活性を有する、新規な治療法および医薬組成物が必要とされている。より詳細には、易溶性であり、迅速に効果が発現し、確固たるピーク効果を有し、注射部位疼痛、静脈刺激、および静脈炎の発生および重症度が低い、新規な鎮痛法、抗炎症法、および解熱法ならびに医薬組成物が必要とされている。
【００５１】
理想的な非経口ＮＳＡＩＤ製剤は、ＩＶおよびＩＭ注射部位およびその周辺に良好な耐性をもたらすと同時に、確固たる鎮痛、抗炎症、および解熱効果（迅速な発現および高い効力）を提供するものである。さらに、理想的な非経口ＮＳＡＩＤ製剤は、潜在的に有毒な可溶化剤、例えば、ベンジルアルコールの多量使用を回避し、そして注射後の沈殿の危険性を回避もしくは最小限に抑えることによって、ＩＭおよびＩＶ経路投与に安全なものでなければならない。
【００５２】
薬物が所望の注射量に溶解しない場合は、一種または複数の水混和性アジュバントを添加して溶解する必要があることは当技術分野で公知ある。最も一般的アジュバントは、ｐＨ、重量モル浸透圧濃度、および安定性を含む他の要因の役割を十分に考慮した、緩衝剤、界面活性剤、および共溶媒である。遺憾ながら、これらの手段によって溶解された薬物でも、血流中で希釈または注射されると沈殿することがある。治療剤が静脈で沈殿すると、機械的刺激および静脈壁での局所薬物曝露が長くなり、静脈刺激の可能性が著しく増大する。これが、ＩＶ薬物投与後の静脈壁の医原性炎症、末梢静脈注入血栓静脈炎（静脈炎）の重要な原因である。
【００５３】
当技術分野には、ＮＳＡＩＤの溶解性を増大させるための様々な方法についての参照があるが、それは、１）経口吸収率を増大させ、２）迅速な経口吸収または非経口経路を使用することによって胃腸耐性を改善し、３）非経口剤形の安定性を改善するためである。しかし、１）ＮＳＡＩＤのＩＶ投与後、静脈炎の危険性を最小限に抑え、２）少なくとも耐性がある、または好ましくは、現在推奨されているＮＳＡＩＤの長時間ＩＶ注入よりも耐性があるボーラス注射を行うことによって、効果のより迅速なＩＶ出現を達成し（迅速なピークおよび高いピーク濃度）、または３）予め希釈し容量制御装置によって投与する必要がある１５〜１２０分間の注入の代わりに、耐性があるＮＳＡＩＤ用量を直接および迅速なＩＶ注射として送達することにより、ＩＶ薬物投与の費用を削減する方法の明白な説明はない。さらに、ＮＳＡＩＤについて、当技術では、生理学的ｐＨで上記化合物を静脈内へ注射することをシミュレートする確立された動的実験を使用し、あるいは静脈刺激の代理in vivoモデルを含む研究を通じて、沈殿により誘発された静脈炎用の候補塩、複合体、ジ塩、ハイドロトープ、緩衝剤、界面活性剤、および共溶媒を評価し、試験し、選択することは教示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００５４】
本発明の第１態様は、ＩＶまたはＩＭ注射後に、迅速な鎮痛性、抗炎症性、および解熱性応答を引き出す方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００５５】
本発明の第２態様は、ＩＶまたはＩＭ注射後に、高いピーク鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答を引き出す方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００５６】
本発明の第３態様は、鎮痛性、抗炎症性および解熱性の静脈内耐性を改善する方法、例えば、ＩＶボーラス注射、短期間注入、および連続注入後の静脈刺激、注射部位疼痛、および静脈炎を低減する方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００５７】
本発明の第４態様は、筋肉内耐性を改善する新規な方法、例えば、殿筋、三角筋、外側広筋へのＩＭ注射後に、注射部位疼痛、筋肉刺激、膿瘍、神経刺激、および神経損傷を低減する方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００５８】
本発明の第５態様は、耐性を改善する新規な方法、例えば、皮下注射、短時間皮下注入、および連続皮下注入後に、注射部位疼痛、皮下刺激、および膿瘍を低減する方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンまたはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００５９】
本発明の第６態様は、予め希釈し、かつ／または自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、シリンジドライバーによって投与する必要がない静脈内経路により、鎮痛、抗炎症、および解熱治療を直接施す方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００６０】
本発明の第７態様は、疼痛および炎症部位の、またはその部位に密接する柔組織に鎮痛剤、解熱剤、および抗炎症剤を安全に投与する方法を目的とし、前記方法は、ＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００６１】
本発明の第８態様は、鎮痛剤、抗炎症剤、および解熱剤をくも膜下腔内および硬膜外に投与することの耐性および安全性を改善する方法、例えば、注射部位疼痛および刺激を低減し、硬膜外またはくも膜下腔内投与後に、硬膜外血腫および膿瘍、無菌膿瘍、炎症性腫瘤病変、およびくも膜下腔内肉芽腫を低減する方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００６２】
本発明の第９態様は、鎮痛剤または抗炎症剤を眼へ投与することの耐性および安全性を改善する方法、例えば、灼熱を低減し、吸収を改善し、沈殿を低減する方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤのエチレンジアミンおよび／またはピペラジン複合体を治療有効量投与するステップを含む。
【００６３】
本発明の第１０態様は、選択したＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンおよびエチレンジアミンから選択される化合物を含む組成物を目的とする。
【００６４】
本発明の好ましい態様では、ＮＳＡＩＤは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択される。本発明のこれらの態様、別の態様、および実施形態を以下本明細書にさらに詳しく記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
本発明は、疼痛、炎症、または発熱を治療し、または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンと組み合わせて、治療有効量のラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤを投与するステップを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明は、疼痛、炎症、または発熱を治療し、または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、ロキサプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、テノキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、イソキシカム、ピルプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピケトプロフェンからなる群から選択される、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ鎮痛薬を、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンとの複合体として投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、ＮＳＡＩＤは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択される。非ステロイド性抗炎症薬は、通常、鎮痛、抗炎症、および解熱特性を有する。それらの作用様式は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）、ロイコトリエン生合成、および抗ブラジキニン活性を阻害することを含むと思われる。ＮＳＡＩＤは、非選択的（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムを阻害する）またはＣＯＸ−２選択的（優先的にＣＯＸ−２アイソザイムを阻害する）であり得る。ＮＳＡＩＤによる効力には用量が関与するが、鎮痛効果には「上限値」があり、すなわち、それ以上の用量を増加しても、常に、鎮痛効果が比例的に上昇するわけではない。ＮＳＡＩＤが、通常、治療の用量および持続時間に関連する有害作用もたらす恐れがある。有害作用の正確な機序はまだ明瞭には確立されていないが、少なくともいくつかはＣＯＸ−１阻害に関係すると思われる。それらの胃腸有害作用に加えて、ＮＳＡＩＤは、血小板凝集の用量関連阻害、出血時間の延長、腎臓障害、および肝毒性をもたらす。筋肉内および静脈内投与は、注射部位灼熱および疼痛をもたらし得る。
【００６７】
本明細書で使用する「一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ」という語句は、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、ロキサプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、テノキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、イソキシカム、ピルプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピケトプロフェンからなる群から選択される一種または複数の化合物を指す。好ましい実施形態では、本明細書で使用する「一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ」という語句は、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムからなる群から選択される一種または複数の化合物を指す。
【００６８】
ケトプロフェン（（±）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸）または（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸）、は、鎮痛性、抗炎症性および解熱性特性を有するＮＳＡＩＤである。ケトプロフェンのこれらの特性は、古典的動物モデルおよびin vitro試験系で実証されている。その作用様式は、他のＮＳＡＩＤの作用様式に類似すると思われ、プロスタグランジン（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害）の阻害およびロイコトリエン生合成、抗ブラジキニン活性、およびリソソームメンブレン安定化活性が含まれる。化学的には、ケトプロフェンは、置換された２フェニルプロピオン酸のグループに属する。
【００６９】
ラセミ体、すなわち、鎮痛活性がある鏡像異性体（＋）−（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（デキスケトプロフェン）としてケトプロフェンは、数か国で、経口固形物、座薬、および局所用ゲルを含め、様々な形態で市販されている。ケトプロフェンは、ベンゼン、エタノール、クロロホルム、アセトン、エーテル、およびアルカリ溶液に可溶性であるが、事実上水には不溶である。
【００７０】
多くの国において、筋肉内（ＩＭ）形のケトプロフェンも、殿筋の深筋肉内注射用に入手可能である。アルギニン、ベンジルアルコール、クエン酸、および注射用水を含むＩＭ用溶液が市販されている国では、ＩＶ経路によるＩＭ用溶液の使用は、その製剤の毒性のために禁止されている。ＩＭ投与は、すぐに効き目が出現せず、痛みがあり、特に、繰り返し投与し、または注射量が多いと痛みがある。ほとんどの臨床医および病院は、繰り返しのＩＭ薬物投与および１ｍＬを超える量のＩＭ注射の使用は控えるように促す。２ｍＬを超える量のＩＭ注射は、一般に強く中止を勧められ、または日常的使用が禁止されている。さらに、多くの患者では、適当な量の筋肉がないこと、そして出血および血腫形成の可能性、特にヘパリンまたはワーファリンなどの薬物によって抗凝血した場合のその可能性からＩＭ投与は適切ではない。酸性ＮＳＡＩＤ製剤のＩＭ投与は、重い神経損傷、筋組織壊死を伴うこともあり、死に至ることさえある。
【００７１】
水酸化ナトリウム、グリシン、およびクエン酸を含む凍結乾燥末として、ラセミ体ケトプロフェンの個別ＩＶ製剤が得られる国が数か国ある。ＩＶ用ケトプロフェンは、５％デキストロース水溶液または０．９％生理食塩水１００〜１５０ｍｌに希釈し、約２０分かけて投与するように製造業者は薦めている。激しい急性痛を伴う患者へのこの投与法には多くの短所がある。手厚い看護、調剤時間、および追加物質、例えば、ＩＶ用カテーテル、注入セット、ＩＶ用滅菌溶液、消毒綿、注入器具が必要であり、そして激しい疼痛の患者に薬物を投与するのが遅れる。さらに、迅速ＩＶ注射、例えば、ＩＶボーラスまたはＩＶプッシュと比較して、２０分にわたるケトプロフェンの注入は、最大血中濃度が低いために、鎮痛の発現が遅れ、ピーク疼痛緩和も低いことを意味する。
【００７２】
さらに、ケトプロフェンのＩＶ注入は、静脈刺激を含め、顕著な副作用を引き起こし得る（参照、例えば、Castagnera, L., et al., Sem Hop Paris 64(32): 2179-2182(1988)；Semaine des hospitaux (Paris) 32: 2179-88(1988)）。
【００７３】
以下を含むＮＳＡＩＤ：イブプロフェン（（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）；ナプロキセン（６−メトキシ−α−メチル−２ナフタレン酢酸）；チアプロフェン酸（５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢酸）；アセクロフェナク（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）ベンゼン酢酸カルボキシメチルエステル）；ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）ベンゼン酢酸）；ピロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−二酸化物）；ロキサプロフェン（α−メチル−４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）ベンゼン酢酸）；フェノプロフェン（２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸）；フルルビプロフェン（２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニル酢酸）；テノキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−二酸化物）；ロルノキシカム（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ−［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−二酸化物）；アセチルサリチル酸（２−アセトキシ安息香酸）；フルフェナム酸（Ｎ−３−（トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸）；メフェナム酸（２−（２，３−ジメチルフェニル）アミノ安息香酸）；ニフルム酸（２−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ニコチン酸）；トルフェナム酸（２−（３−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸）；ジフルニサル（５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸）；エトドラク（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１酢酸）；フェンブフェン（ｇ−オキソ−（１，１’−ビフェニル）−４−ブタン酸酸）；イソキシカム（４−ヒドロキシ−２メチル−Ｎ−（５−メチル−３イソキソリル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−二酸化物）；ピルプロフェン（２−（３−クロロ−４［３−ピロリニル］フェニル）プロピオン酸）；スリンダク（（Ｚ）−５−フルオロ−２メチル−１−（ｐ−（メチルスルフィニル）−ベンジリデン）インデン−３−酢酸）、トルメチン（１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２酢酸）、およびピケトプロフェンが、ＮＳＡＩＤに投与に付随する欠点の一つまたは複数に関連する。
【００７４】
現在、先に定義した一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数のＮＳＡＩＤと組み合わせたエチレンジアミンおよび／またはピペラジンによって、疼痛を治療し、または予防する方法が改善することが判明している。例えば、ある実施形態では、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンと組み合わせて、選択したＮＳＡＩＤを投与することによって、静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎の尤度が有意に減少する。
【００７５】
同様にある実施形態では、現在、先に定義した一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムの酸付加複合体としてのエチレンジアミンおよび／またはピペラジンは、非経口投与すると、その水溶解性が増大し刺激が低減することが判明している。他の実施形態では、以下に一部詳細に説明するように、本発明の方法は、ＩＭ注射後に、筋痛または神経刺激の尤度を著しく減少させる、ある種のＮＳＡＩＤを投与するステップを提供する。
【００７６】
他の実施形態では、先に定義した選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体のケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムは、エチレンジアミンおよびピペラジン複合体として、好ましくは塩として、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンと共に有利に投与することができる。そして動物に投与して、より強力な鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答を引き出せるだけでなく、そのような応答をより迅速に誘起し、静脈刺激、注射部位疼痛および静脈炎、および筋肉内痛の危険性を著しく減少させることができる。以下にさらに詳細に記載されている様々な医薬組成物は、本発明の方法の実施形態のそれぞれで使用できることは理解されよう。
【００７７】
本発明の一実施形態では、本方法は、迅速な鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンおよびエチレンジアミンから選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。好ましい実施形態では、その医薬組成物を静脈内（ＩＶ）または筋肉内（ＩＭ）に投与する。
【００７８】
静脈内経路により投与する場合は、本医薬組成物は、迅速な効き目の現れとより確固としたピーク効果を求めて、迅速ＩＶ注射、例えば、ＩＶボーラス、ＩＶプッシュ、または２分間の低速ＩＶ注射により、あるいは別法として長時間注入によって投与してよい。さらに、ある実施形態では、静脈内経路により投与する場合は、本医薬組成物は、対象の静脈中でＮＳＡＩＤの沈殿が実質的に生じない。
【００７９】
別法として、本医薬組成物は、硬膜外、くも膜下腔内、または関節内空間に直接投与することができる。例えば、この実施形態の方法は、ケトプロフェン、ピペラジン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとピペラジンが約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：２〜約２：１の割合である組成物を対象のくも膜下腔内空間に注射するステップを含む。あるいは、本方法は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとエチレンジアミンが約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：２〜約２：１の割合である組成物を対象の関節内空間に注射するステップを含み得る。
【００８０】
ある実施形態では、本発明の方法により、ＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答が、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０、または２００％速くなる。例えば、投与から０．５、１、２、４、６、８、１２、または２４時間後に、速い応答を測定することができる。
【００８１】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ＩＶ注射として、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を投与する方法であって、前記投与によって、ケトプロフェンの単独投与と比較して効果の発現がより迅速になる。
【００８２】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴、投与経路などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的ＩＶ投薬量は、一用量当たり約２．５ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは一用量当たり約５ｍｇ〜約３００ｍｇを含む。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む本発明による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５〜１００ｍｇで行い得る。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、本方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、その際、前記組成物はＩＶまたはＩＭ投与され、高いピーク鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答が得られる。
【００８４】
ある実施形態では、本発明の方法により、ＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、ピーク鎮痛、抗炎症、および／または解熱応答が、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０または２００％高くなる。例えば、投与から０．５、１、２、４、６、８、１２、または２４時間後に高いピーク応答を測定することができる。
【００８５】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ＩＶ注射として、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を投与する方法であって、該投与によってピーク鎮痛応答が高められる方法である。あるいは、本方法は、（ａ）ケトプロフェン、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与することによって実施することができ、その際、前記組成物は界面活性剤を実質的に含まない。
【００８６】
例えば、本実施形態の方法は、ヒト患者にＩＭ注射により、ケトプロフェン、ピペラジン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとピペラジンが約１：２〜約２：１の割合である組成物を投与するステップを含む。あるいは、本方法は、ヒト患者にＩＭ注射により、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとエチレンジアミンが約１：２〜約２：１の割合である組成物を投与するステップを含み得る。
【００８７】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的ＩＶ投薬量には、一用量当たり約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは一用量当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む本発明による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇで行ってよい。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、本方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、その際、前記組成物は、ＩＶボーラス注射、短期間注入、または連続注入として投与される。好ましい実施形態では、本方法は、従来の同ＮＳＡＩＤ組成物を投与する同様の手段と比較したとき、投与後、静脈刺激を低減し、注射部位疼痛を低減し、そして静脈炎を低減する。
【００８９】
ある実施形態では、本発明の方法によって、ＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎応答が、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％改善される。すなわち、ＮＳＡＩＤの単独投与によって生じた静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎応答は、本発明の方法と比較して、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％高い。静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎の低減は、例えば、投与から１、２、４、８、１２、２４、４８、または７２時間後に測定することができる。
【００９０】
他の例では、本発明の方法によって、ＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、またはピロキシカムでピーク疼痛強度差（peak pain intensity difference：ＰＰＩＤ）またはピーク疼痛緩和（peak pain relief：ＰＰＲ）が得られ、それらは、同じ経路による、同量あるいは静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎を生じないＮＳＡＩＤの単独投与によって得られるものより、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％高い。
【００９１】
他の例では、本発明の方法によって、ＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、またはピロキシカムで、認知可能または意味ある鎮痛または解熱効果が現れ、それらは、同じ経路による、同量あるいは静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎を生じないＮＳＡＩＤの単独投与によって得られるものより、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％より速い。
【００９２】
他の例では、本発明の方法によって、ＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、またはピロキシカムで、総疼痛緩和（total pain relief：ＴＯＴＰＡＲ）、疼痛強度差の和（sum of pain intensity difference：ＳＰＩＤ）または疼痛緩和強度差の和（sum of pain relief intensity difference：ＳＰＲＩＤ）が、投与から０．５、１、１．５、２、３、４、５または６時間後に得られ、それらは、同じ経路による、同量あるいは静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎を生じないＮＳＡＩＤの単独投与によって得られるものより、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００または３００％高い。
【００９３】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ＩＶ注射として、ケトプロフェンとエチレンジアミンを含む組成物を投与する方法であって、前記投与によってピークまたは総鎮痛応答が高まる方法である。静脈刺激、低減した注射部位疼痛、および／または低減した静脈炎の量は、公知の方法を使用して測定することができる。場合によっては、静脈刺激が低減し、注射部位疼痛が低減し、かつ／または静脈炎が低減することによって、患者の服薬遵守が高まる。
【００９４】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。本実施形態の代表的な投薬量には、一用量当たり約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは一用量当たり約５ｍｇ〜約３００ｍｇが含まれる。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチエレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む本発明による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５〜約１００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇで行ってよい。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、選択したＮＳＡＩＤの筋肉内耐性を改善する方法を目的とし、前記方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、その際、前記組成物はＩＭ注射として投与する。好ましい例では、本方法は、筋肉内耐性を改善する手段、例えば、ＮＳＡＩＤのＩＭ注射後に注射部位疼痛、筋肉刺激、膿瘍、神経刺激、および神経損傷を低減する手段を提供する。
【００９６】
ある実施形態では、このＩＭ注射法により、ＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、ＩＭ注射後に注射部位疼痛、筋肉刺激、膿瘍、神経刺激、および／または神経損傷が、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％減少する。すなわち、ＮＳＡＩＤの単独投与によって生じる注射部位疼痛、筋肉刺激、膿瘍、神経刺激、および／または神経損傷応答は、本発明の方法と比較して、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％高い。注射部位疼痛、筋肉刺激、膿瘍、神経刺激、および／または神経損傷の低減は、例えば、投与から１、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１６８、または３３６時間後に測定し得る。
【００９７】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ＩＭ注射として、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を投与する方法であり、前記投与によって注射部位疼痛が３０％減少する。
【００９８】
本医薬組成物は、様々な量および体積で投与することができる。好ましい実施形態では、単一治療量のＩＭ注射量は、約５ｍＬ、３ｍＬ、２ｍＬ、または１ｍＬを超えない。従って、例えば、本発明の方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、ケトプロフェン、ピペラジン、および生理食塩水を含む医薬組成物を投与するステップを含み得る。
【００９９】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的ＩＭ投薬量には、一用量当たり約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは一用量当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、テノキシカム−エチレンジアミン、テノキシカム−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む、本発明による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５または約１００ｍｇで行ってよい。特に明記しない限り、本明細書に繰り返し引用される投薬量および濃度量はＮＳＡＩＤの遊離酸の量を指す。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の方法は、選択したＮＳＡＩＤの投与の耐性の改善を目的とし、前記方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、前記組成物は皮下注射、短時間皮下注入、または連続皮下注入として投与される。好ましい実施形態では、本方法は、皮下注射後に注射部位疼痛、皮下刺激、および／または膿瘍を低減することによって耐性を改善する。
【０１０１】
ある実施形態では、皮下注射法によって、ＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、皮下注射後に、注射部位疼痛、皮下刺激、および／または膿瘍を低減することによって、ＮＳＡＩＤの耐性が約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％改善する。すなわち、ＮＳＡＩＤの単独投与の皮下注射後、注射部位疼痛、皮下刺激、および／または膿瘍は、本発明の方法と比較して、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１５０、１８０、２００、または３００％高い。注射部位疼痛、皮下刺激、および／または膿瘍の低減は、例えば、投与から１、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１６８、または３３６時間後に測定し得る。
【０１０２】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を皮下注射として投与する方法であり、前記投与によって注射部位疼痛が４０％減少する。
【０１０３】
例証すると、本発明の好ましい一例は、ピロキシカムとエチレンジアミンを含む組成物を皮下注射として投与する方法であり、前記投与によって注射部位疼痛は２０％減少する。
【０１０４】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的皮下投薬量は、一用量当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む、この本発明の実施形態による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５〜１５０ｍｇで行ってよい。あるいは、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミンを含む医薬組成物、例えば、ケトプロフェン−ピペラジンまたはケトプロフェン−エチレンジアミンは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与する。
【０１０５】
例えば、本実施形態の方法は、ヒト患者に皮下注射により、ケトプロフェン、ピペラジン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとピペラジンが約１：３〜約３：１の割合である組成物を投与するステップを含む。あるいは、本方法は、ヒト患者に皮下注射により、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとエチレンジアミンが約１：３〜約３：１の割合である組成物を投与するステップを含み得る。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、予め希釈し、かつ／または自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、シリンジドライバーによって投与する必要がない静脈内経路により、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を施す方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む。
【０１０７】
例として、本発明の好ましい実施形態は、鎮痛治療を必要とする患者に、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を投与する方法であり、前記組成物は、自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、およびシリンジドライバーによって投与する。
【０１０８】
例として、本発明の好ましい実施形態は、鎮痛治療を必要とする患者に、ピロキシカムとエチレンジアミンを含む組成物を投与する方法であり、前記組成物は、自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、およびシリンジドライバーによって投与する。
【０１０９】
本実施形態によって、効率的かつ迅速な方式で患者に鎮痛治療を施すことができる。予め希釈し、かつ／または自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、シリンジドライバーによって投与する使用が必要ないので、治療費を安くすることができる。さらに、より迅速に疼痛を軽減することができる。それは、例えば、本医薬組成物を希釈し、長い時間をかけて大量に投与する必要がないからである。本実施形態であるＮＳＡＩＤを使用して得られる別の利点は、医療専門家による投与ミスが減少することである。本発明のある種の組成物は、予め希釈し、かつ／または自動式または重力式供給容量制御装置、例えば、ボルトロール、ミニバッグ、大容量非経口バッグ、シリンジドライバーによって投与する必要がなく、静脈内経路により投与できるので、投与ミスの危険性、例えば、不正確な投薬量、不正確な注入時間などが減少する。
【０１１０】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的な投薬量は、一用量当たり約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。例えば、本組成物が、テノキシカム−エチレンジアミン、テノキシカム−ピペラジン、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含むこの本発明の実施形態による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約５〜約１５０ｍｇで行ってよい。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、疼痛および炎症部位、またはその部位に密接する柔組織に、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を施す方法を目的とし、前記方法は、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与するステップを含み、その際、前記組成物は、疼痛部位またはその近傍の柔組織に直接投与される。
【０１１２】
選択したＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンまたはエチレンジアミンを含む医薬組成物は、疼痛または炎症部位に直接投与することができる。別法として、本注射は、疼痛部位に密接して、例えば、２ｃｍ以内に投与することができる。
【０１１３】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。
【０１１４】
本実施形態のある態様では、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物は、患者に、同じ時間をかけて投与したＮＳＡＩＤの単独投与と比較して、不快感を著しく減少させて投与し、例えば、不快感を約２５、５０、７５、または９０％減少させて投与することができる。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、本方法は、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を必要とする対象に、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンおよびエチレンジアミンから選択される化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、急性または慢性痛、侵害受容性および神経因性疼痛、術前術後疼痛、癌性疼痛、神経伝達物質調節不全症候群および整形疾患に伴う疼痛を治療するために、手術部位または開放創に、用量を局所使用しまたは浸透させることによって、前記組成物を投与する。
【０１１６】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴、創傷面積、または手術部位などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的な投薬量は、一用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇを含む。例えば、本組成物が、テノキシカム−ピペラジン、テノキシカム−エチレンジアミン、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む、本発明のこの実施形態による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤ約１〜１０００ｍｇで行ってよい。
【０１１７】
ある実施形態では、手術部位は胸骨正中切開である。他の実施形態では、投与部位は、長骨骨折などの創傷である。手術部位または手術予定部位は、疼痛または炎症の局所的軽減が望ましいと考えられるあらゆる部位を含み得る。そのような手術部位には、それだけには限らないが、腹腔鏡手術、乳房切除術、関節形成術、癌手術、腱膜瘤切除術などが含まれる。手術部位はまた、前十字靭帯裂傷、後十字靭帯裂傷、内側側副靱帯裂傷、外側側副靱帯裂傷；半月板軟骨裂傷；膝軟骨欠損；滑液包炎、脱臼、分離、回旋筋腱板のインピンジメントおよび裂傷、腱炎、癒着性関節包炎、肩骨折からなる群から選択される肩整形疾患からなる群から選択される損傷にも関連し、あるいは腱炎、滑液包炎または滑液包炎損傷などにも関連し得る。そのような手術は、腹腔鏡、ないし他の方法によって実施され得る。一実施形態では、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物は、薬学上許容されるビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張のデキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、乳糖加リンゲル注射液ならびにそれらの任意の組み合わせまたは混合液に含めて投与し得る。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物は、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤、キレート剤、ならびに任意のそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含み得る。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミンの医薬組成物の用量は、マイクロカプセルおよび微小球からなる群から選択される微小粒子の形で投与される。他の実施形態では、選択したＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたは選択したＮＳＡＩＤ−エチレンジアミンの医薬組成物は、滅菌包帯、テープもしくはパッチ、または滅菌ゲル、クリームもしくは軟膏の形で投与される。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、硬膜外、くも膜下腔内、または関節内空間に、鎮痛、抗炎症、および／または解熱治療を施す方法を目的とし、前記方法は、対象に、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンおよびエチレンジアミンから選択される塩基を含む医薬組成物を治療有効量投与するステップを含み、前記組成物は、前記硬膜外、くも膜下腔内、または関節内空間に直接投与される。好ましくは、ＮＳＡＩＤは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムからなる群から選択される。
【０１１９】
薬物のくも膜下腔内用量は、通常、同薬物の静脈内用量よりも少ない。一実施形態では、本組成物のくも膜下腔内用量は、その静脈内用量と同じであり得る。別の実施形態では、本組成物のくも膜下腔内用量は、通常の静脈内用量の２５％であり得る。好ましい実施形態では、本組成物のくも膜下腔内用量は、通常の静脈内用量の０．０００１％〜２０％であり得る。より好ましい実施形態では、本組成物のくも膜下腔内用量は、通常の静脈内用量の０．０１％〜１０％であり得る。
【０１２０】
薬物の硬膜外用量は、通常、同薬物の静脈内用量よりも少ない。一実施形態では、本組成物の硬膜外用量は、その静脈内用量と同じであり得る。別の実施形態では、本組成物の硬膜外用量は、通常の静脈内用量の８０％であり得る。好ましい実施形態では、本組成物の硬膜外用量は、通常の静脈内用量の０．０１％〜７０％であり得る。より好ましい実施形態では、本組成物の硬膜外用量は、通常の静脈内用量の０．１％〜５０％であり得る。
【０１２１】
本発明の方法の対象、特に、上記実施形態のそれぞれの対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。その対象には、もちろん、他の非ヒト動物、好ましくは、ウマ、家畜、ウシ、家庭内動物、ネコ、イヌなどを含めることができる。
【０１２２】
ある実施形態では、対象はヒトである。特に、ヒト患者の一定の部分集団が、一定の実施形態の好ましい対象である。例えば、一実施形態では、本発明の組成物は、特に、静脈刺激、静脈炎、および／または注射疼痛に弱い患者に投与される。そのような患者には、高齢者患者、例えば、５５歳以上の患者を含めてよい。あるいは、そのような患者は、少なくとも６５、７５、または８５歳である。あるいは、複数回、または繰り返し静脈内投与を受けた患者が、本発明による治療に特に適切であろう。あるいは、血管アクセスが不十分であり、または悪液質である患者が、本発明による治療に特に適切であろう。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明の方法は、イヌおよびネコで、短期間の術後疼痛に対処するために使用することができる。あるいは、本方法は、イヌまたはネコに、例えば、骨関節炎による慢性痛を長期治療するために、本明細書に記載した医薬組成物を投与するステップを含む。好ましい実施形態では、本方法は、ピペラジンまたはエチレンジアミンと共にケトプロフェンを含む、本明細書に記載した特定の組成物のいずれかを投与するステップを含む。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明の方法は、ウマで、軟部組織損傷、滑膜炎、および骨関節炎による筋骨格疼痛に対処するために使用することができる。好ましい実施形態では、本方法は、ウマにＩＭ注射として、ピペラジン、エチレンジアミン、またはそれらの混合物と共にケトプロフェンを含む、本明細書に記載した特定の組成物のいずれかを投与するステップを含む。例えば、本実施形態の方法は、ウマにＩＭ注射により、ケトプロフェン、ピペラジン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとピペラジンが約１：４〜約４：１、好ましくは約１：２〜約２：１の割合である組成物を投与するステップを含む。あるいは、本方法は、ウマにＩＭ注射により、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む組成物であって、前記ケトプロフェンとエチレンジアミンが約１：２〜約２：１の割合である組成物を投与するステップを含み得る。
【０１２５】
上に挙げた実施形態のそれぞれで、特定の治療または予防が必要な対象に投与する組成物は、選択したＮＳＡＩＤと、ピペラジンまたはエチレンジアミンとを約１０：１〜約１：１０の割合で、約５：１〜約１：５、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態では、その割合が、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、および１：１０である組成物を含む。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、動脈管開存症または脳室内出血を治療する必要がある幼児でそれを治療する方法を目的とし、該方法は、該幼児に、
（ａ）一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１２７】
動脈管開存症は、動脈管が、出生後にうまく閉鎖しなかったときに生じる心欠陥である。正常では、この管は閉鎖する。動脈管は、血液が肺をバイパスできるようにする胎児の心臓の開口チャンネルである。出生後まで肺は使用されないので、血液は肺をバイパスできる。正常な状態下では、動脈管は生後まもなく永久に閉鎖するはずである。そのようにならなかったとき、動脈管開存症がもたらされる。
【０１２８】
動脈管開存症は、幼児に呼吸困難と成長不良をもたらし得る。他の症状には、肺に多量の血液が流れ込むこと、および急性心不全の可能性を含めてよい。
【０１２９】
幼児、特に未熟児での動脈管開存症または脳室内出血の治療では、本明細書に記載した医薬組成物を投与する。動脈管開存症罹患幼児へ本発明の医薬組成物を投与することは、その症状を軽減し動脈管開存症の閉鎖を促進するのに役立つであろう。
【０１３０】
幼児で動脈管開存症または脳室内出血を治療する一実施形態では、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物を幼児に投与する。別の実施形態では、ケトプロフェンとエチレンジアミンを含む組成物を幼児に投与する。さらに別の実施形態では、ピロキシカムおよびエチレンジアミンの組成物を幼児に投与する。
【０１３１】
本明細書に記載した方法および組成物は、広い範囲にわたる特定の種類の疼痛の治療に有用である。別の実施形態では、限定しない例として、本発明は、入院患者の術後疼痛を予防し、または治療するために使用される。好ましい実施形態では、本方法は、入院患者で、整形手術、神経手術、婦人科手術、胸部手術、泌尿器手術、または胃腸手術の間またはその後の疼痛を治療するために、本明細書に記載した特定の組成物のいずれかを投与するステップを含む。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明の方法は、入院患者で、主要な入院手術手順後、例えば、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、子宮摘出、結腸切除、前立腺摘除術、帝王切開、開胸術、開腹術、腹腔鏡手術などの手術の後の術後疼痛を予防し、または治療するために使用される。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明の方法は、外来患者および日帰り手術患者で、短時間手術手順、例えば、腱膜瘤切除術、関節鏡視下手術、皮膚および組織診、乳房縮小術および豊胸術、乳房切除術、鼻成形術、皺皮切除術、腹成術など手術の後の術後疼痛を予防し、または治療するために使用される。別の実施形態では、本発明の方法は、熱傷、片頭痛、骨折、外傷、腎疝痛、腰痛、関節痛などの後の患者の非外科的急性痛を予防し、または治療するために使用される。別の実施形態では、本発明の方法は、例えば、連続的な皮下、静脈内、硬膜外、またはくも膜下腔内に、植え込み式または外部ポンプを用いて、慢性癌性および非癌性疼痛を予防し、または治療するために使用される。
【０１３４】
別の実施形態では、本明細書に開示した組成物および方法は、虫垂切除による術後疼痛の治療に使用される。本発明は、成人および小児でこの疼痛を治療するのに使用される。例えば、小児患者の治療では、小児患者の体重に対して、ケトプロフェン−ピペラジン、ケトプロフェン−エチレンジアミン、またはピロキシカム−エチレンジアミン組成物を約０．０５〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約２．０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。
【０１３５】
本発明の組成物を小児科患者に投与する場合、医師は、小児科患者を治療するための既知の投薬プロトコルに基づき相応に用量を変えることができる。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明の方法は、眼そう痒症、ならびに眼科手術後の術後疼痛、術後炎症および術後羞明を予防し、または治療するために使用することができる。
【０１３７】
本医薬組成物は、様々な量および容量で投与することができる。好ましい実施形態では、単一治療量の眼用容量は、約１０ｍＬ、６ｍＬ、４ｍＬ、２ｍＬ、１ｍＬ、０．５ｍＬ、０．１ｍＬ、０．０１ｍＬ、または０．００１ｍＬを超えない。従って、例えば、本発明の方法は、鎮痛または抗炎症治療を必要とする対象に、ｐＨ調整剤、追加の賦形剤、緩衝剤、界面活性剤などを用いあるいは用いないで、 ピロキシカム、エチレンジアミン、および生理食塩水、を含む医薬組成物を投与するステップを含み得る。
【０１３８】
本実施形態に従って投与する、ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン医薬組成物の投薬量は、対象の種類（ヒトまたは非ヒト）、年齢、体重、治療歴などを含むが、それだけには限らない、いくつかの要因に応じて変わる。代表的な眼用投薬量は、一用量当たり約０．００１〜１００ｍｇを含む。例えば、本組成物が、ピロキシカム−エチレンジアミン、およびケトプロフェン−ピペラジン、またはケトプロフェン−エチレンジアミンを含む本発明による投与は、成人一用量当たり活性ＮＳＡＩＤが、それぞれ、約０．１ｍｇのおよび５ｍｇで行ってよい。
【０１３９】
本発明の方法の様々な実施形態は、本明細書に記載した様々な組成物の実施形態のそれぞれを使用できることはさらに理解されよう。
【０１４０】
一般的非経口投与経路
本発明の投与は、任意の非経口投与経路を介して行うことができる。適切な非経口投与経路の限定しない例を一般的用語で以下に記載する。以下の投与経路のそれぞれは、本発明で、特に記載の特定の実施形態のそれぞれで使用することができる。
【０１４１】
ＩＭ投与  筋肉内（ＩＭ）経路は、かつては好評な薬物投与法であったが、経口薬物の利用能が改善され、かつ静脈内投与が容易なために、今日では使用される頻度が非常に少なくなった。この薬物投与法は、筋肉塊に直接薬物を注射するステップを含み、そこから薬物は徐々に全身に吸収される。一回の注射のみを必要とするＩＭ経路で、刺激性ではない薬物を投与する際に、特に外来患者の場合には、ＩＭ経路は依然として実施可能な投与経路である。繰り返し投与する必要があり、または迅速確実な発現が望まれる場合には、ＩＭ投与を繰り返すことは痛みがあり不便なので静脈内経路が好ましい。一般に、ＩＭ注射部位は、三角筋、大殿筋、および外側広筋である。
【０１４２】
皮下投与  皮下投与は、皮膚の下の皮下脂肪組織に注射するステップを含む。皮下投与は、インスリンおよび他の医薬品の間欠投与および自己投与に使用することができる。この経路は、少数の患者で、特に外来患者で、通常、プログラム可能な皮下注入器具を用いて、連続的または間欠的薬物投与にも使用される。
【０１４３】
硬膜外およびくも膜下腔内投与  硬膜外およびくも膜下腔内注入は、効果的な鎮痛法であるが、適所にシステムを配置するために熟練の人材（通常、麻酔医）が必要となる。カテーテルは、任意の脊髄レベルに配置することができるが、最も一般的には、これらの技術は身体下部の疼痛に使用される。硬膜外およびくも膜下腔内投与経路は、厄介な腹部または骨盤疼痛に有利である。短期使用には、硬膜外カテーテルを経皮的に配置し、確実なテーピングまたは皮下トンネルによって固定することができる。次いで、薬物を小型ポンプまたはシリンジドライバーによって送達できる。対象は、移動可能であり、これらのシステムを付けて在宅で対処することができる。しかし、一次介護チームは、必要な訓練、知識、および支援を受けている必要がある。持続する疼痛源を有し予後が長引く患者では、完全にインプラント可能な、くも膜下腔内システムが利点が多い。これらのシステムは、外部装置がないので患者の自由度は大きく、ポンプを数週間毎に再充填するだけでよい。数種のポンプは、プログラム可能であり非常に融通が利く。硬膜外、特にくも膜下腔内のＮＳＡＩＤ用量は静脈内用量よりも少ないであろう。全身毒性を低減し、またはより高い効力を提供するために、静脈内投与に代えて、ＮＳＡＩＤの硬膜外およびくも膜下腔内投与を使用することができる。付加的または相乗的鎮痛を提供するために、静脈内ＮＳＡＩＤと併せて、ＮＳＡＩＤの硬膜外およびくも膜下腔内投与を使用することもできる。
【０１４４】
関節内投与  この投与方法は、通常、手術、骨関節炎、または関節外傷による疼痛および炎症を緩和するために、直接患部関節に鎮痛および抗炎症薬を提供するために使用され得る。
【０１４５】
眼投与  この投与方法は、眼手術後の疼痛、炎症、および羞明を緩和するために、直接眼に鎮痛および抗炎症薬を提供するために使用され得る。
【０１４６】
手術部位または開放創  この投与方法は、疼痛または炎症を局部的に減弱することが望ましいとみなされ、手術部位または開放創へ用量を局所的、真皮的に投与しまたは浸透することによって、それが達成されるときに使用され得る。「浸透」という用語は、ヒトまたは動物で別々の手術部位または開放創に投与することを意味する。
【０１４７】
通常の静脈内投与法
【０１４８】
ＩＶ薬物投与  ＩＶ薬物投与方式は、使用する特定のＮＳＡＩＤ、患者の状態、および所望するＮＳＡＩＤの臨床効果に依存する。４つの基本的なＩＶ薬物投与方式は、連続注入、間欠注入、直接注射、および患者調節鎮痛法である。
【０１４９】
連続注入  典型的には、連続注入は、数時間から数日かけて継続的に注入される、大量の溶液中の薬物の混合物を指す。溶液の容器は、投与セットに接続され、溶解薬物は静脈経路を通って注入される。注入液は、重力式供給でも、または正確に薬物を送達する電子注入制御ポンプの使用によっても投与することができる。典型的には、薬物を十分に希釈し、一定の血漿薬物濃度を維持する必要があるときに、連続注入が使用され得る。あるいは、ＮＳＡＩＤの投与と共に、大量の液体および電解質を補充する必要があるときに、連続注入が使用され得る。連続注入の短所の中には、液体の過剰投与の可能性、および注入液と、同じ静脈経路器具を通って投与される他のＩＶ薬物との潜在的不適合がある。患者は快適さを失い、移動が制限されるであろう。
【０１５０】
間欠注入  間欠注入は、少量の液体、典型的には、２５〜２５０ｍＬの液体として、例えば周期的間隔を置いて１５〜１２０分かけて注入する薬物投与を指す。間欠的方法の利点の中には、薬物が周期的間隔で（連続注入と比較して）高いピーク血中濃度、低い液体の過剰投与の危険性、および優れた患者利便性を提供できることがある。間欠注入は、一次注入液の経路の確立による「ピギーバック式」注入を含め、数方式で提供することができる。ピギーバック式注入中は一次注入は中断されるが、間欠注入容器の薬物は、ピギーバック式注射レベル以下で一次溶液と混合される。従って、この方法を使用する場合、薬物と一次溶液を適合させる必要がある。
【０１５１】
間欠注入を施すための第２の方法は、一次注入液と同時に、二次注入液として薬物を投与する同時注入である。間欠注入液をピギーバック式ポートに接続する代わりに、それより低い二次ポート取り付ける。この方法の潜在的な一欠点は、二次注入が完了し、静脈経路器具が潜在的に閉塞すると、チューブに血液が逆流する傾向があることである。一般的に、これはピギーバック式方法では生じない。間欠注入が完了すると、静水圧によってバックチェックバルブが閉鎖されるからである。
【０１５２】
第３の方法は、容量制御セットを使用することである。当初、患者に送達する液体容量を制御するように設計されていても、容量制御セット中の少量の溶液に薬物を添加し、所望の速度で注入することができる。小児に投与する液体量が制限されるので、これは、依然としていくつかの小児科の現場で使用されている。
【０１５３】
間欠注入を施す第４の方法は、静脈経路器具に直接入れることである。一般的に、その器具は、末梢ヘパリンロックなど、間欠投与を意図したものである。薬物をミニバッグまたはミニボトルに入れ、間欠的に注入する。投薬相互間で、薬物容器およびチューブは廃棄する。
【０１５４】
科学技術の進歩によって、間欠的ＩＶ投薬をもたらす代替法が生まれており、それらには一次溶液と注入セット間に取り付けた粉末薬物が含まれる。一度、薬物バイアルを取り付けると、その溶液は薬物バイアルを通って一次容器から患者に流れる。別の新技術には、使用時にのみ活性化する薬物の間欠的投薬が含まれる。投与前に薬物を調製し冷蔵するのではなく、薬局は単に、溶液の小容器に薬物バイアルを添付して分配するだけである。薬物投与直前に、看護士が、薬物と溶液のバリアを除去し、容器を攪拌して溶解させることによって系は活性化される。
【０１５５】
直接注射  ＩＶプッシュ、ＩＶボーラス、または低速ＩＶ注射としても知られる直接注射は、薬物を直接、静脈経路器具に、または連続注入セットの近位ポートを介して投与する。目的は、迅速に血漿濃度を得ることであるが、費用および時間がかかる注入器具の使用を回避できる。注入速度によって薬物投与を調節する代わりに、直接注射は、注射器の押出筒を押す時間のみが必要となる。薬物が注入溶液と適合しない、またはヘパリンが間欠用器具中に存在する恐れがあるので、血管アクセス器具は薬物を注射する前後に生理食塩水で洗い流すことができる。直接注射は、薬物を投与前に注射器に吸い上げ、または薬物を予め充填した注射器で入手する必要があるであろう。投薬には１インチ以下の針を使用すべきである。それは、長い針は、ＩＶチューブまたは血管アクセス器具に穴を開ける恐れがあるからである。別の代替法は、無針系であって、これも、チューブまたは器具に不注意に穴を開けるのを防止する。
【０１５６】
患者調節鎮痛法  患者調節鎮痛法（ＰＣＡ）は薬物投与の第４の投与法であり、これは鎮痛剤を自己投与することによって患者の快適さを促進する。この方法では、患者が作動させたときに、少量の薬物ボーラスが投与されるように自動ポンプ（ＰＣＡポンプ）をプログラムする。ボーラス量（要求用量）および投薬相互間の時間（ロックアウト間隔）を予め決定しポンプにプログラムする。
【０１５７】
疼痛、炎症、および／または発熱の治療は、しばしば、多様であり、最適の効力および安全性を得るために、複数の薬物の使用が関与する。本発明は、単独で、または追加の、補足的、または相乗的治療効果が得られるように、他の薬物と組み合わせて使用することを企図しており、他の薬物には、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、アセトアミノフェン、プロパセタモール、トラマドール、ミュー、デルタ、およびカッパ受容体オピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト、末梢オピオイド受容体アゴニスト、末梢作用性オピオイド受容体アンタゴニスト、局所麻酔薬、β−アドレナリン受容体アゴニスト、α−２アゴニスト、選択的プロスタノイド受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、神経細胞ニコチン性受容体アゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ナトリウムチャンネルブロッカー、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＴＲＰ１（ＶＲ１）アゴニスト、ガバペンチン、プレガバリン、電位依存性Ｃａ経路リガンドα（２）δサブユニット、カリウムチャンネルリガンド、抗ヒスタミン、ならびに当業者なら疼痛、炎症、または発熱を予防しまたは治療するために示すことができる他のあらゆる薬物が含まれる。
【０１５８】
好ましい併用療法は、本発明の組成物に、以下の化合物からなる群から選択される一種または複数の化合物を組み合わせて使用するステップを含む。アセメタシン、ε−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、Ｓ−アデノシンネチオニン（adenosyhnethionine）、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリシラート）、アルビモパン、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン（chlorthenoxazin）、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アニレリジン、アントラフェニン、アパゾン、バルサラジド、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルムノルフィン（benzylmnorphine）、ベルベリン、ベルモプロフェン、ベジトラミド、ｐ−ブロモアセトアニリド、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキス酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブトアセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、コデイン、クロプロプアミド、クロテトアミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジピロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナムン酸、エピリゾール、エプタゾシン、エタネルセプト、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、インフリキシマブ、インターロイキン−１０、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、ケトベミドン、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、リドカイン、レキシパファント、ロフェントアニル、ロナゾラク、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルナルトレキソン、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフ���ン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニメスリド、５’ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニルアミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロムドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルファート、サールアセタムニド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タペンタドール、テノキシカム、タルニフルマート、テロフェンアマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、サルベリンチアラアミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、およびジコノチド。
【０１５９】
特に好ましい併用療法は、本発明の組成物に以下の化合物を組み合わせて使用するステップを含む。アセトアミノフェン、アルビモパン、モルヒネ、メペリジン、メチルナルトレキソン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、ガバペンチン、プレガバリン、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、クロニジン、ジコノチド、メサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェナトニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジピロン、ペンタゾシン、タペンタドール、ケトベミドン、ナロキソン、ナルトレキソン、またはその誘導体。
【０１６０】
本発明との併用療法で使用される薬物は、非経口、経口、局所、経皮、吸入経路などを含め、任意の経路によって投与することができる。
【０１６１】
組成物
本発明の別の態様は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む組成物を目的とする。
【０１６２】
選択したＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンまたはエチレンジアミンを含む組成物は固形であってよい。ある実施形態では、その固体組成物は、結晶形、例えば、ケトプロフェンとピペラジンの結晶形、あるいはケトプロフェンとエチレンジアミンの結晶形である。他の実施形態では、その固体は、非結晶、例えば、ケトプロフェンとピペラジンの非結晶形、あるいはケトプロフェンとエチレンジアミンの非結晶形である。他の実施形態は、非結晶と結晶形の混合物であってよいし、さらに別の組成物はガラス質固体または半固体であってよい。
【０１６３】
固体組成物は、塩の形、例えば、ケトプロフェンとピペラジンの間の塩、またはケトプロフェンとエチレンジアミンの間の塩であってよい。他の実施形態では、固体組成物は、上記の様々な割合で、ＮＳＡＩＤと、ピペラジン、エチレンジアミン、またはそれらの混合物との間の非塩複合体であってよい。
【０１６４】
ある実施形態では、選択したＮＳＡＩＤと、エチレンジアミンおよび／またはピペラジンとは複合体、好ましくは塩である。代表的複合体には、ケトプロフェン−ピペラジン複合体、ケトプロフェン−ピペラジン塩、ケトプロフェン−エチレンジアミン複合体、ケトプロフェン−エチレンジアミン塩、テノキシカム−エチレンジアミン塩、テノキシカム−ピペラジン塩、ピロキシカム−エチレンジアミン塩、およびピロキシカム−エチレンジアミン複合体が含まれる。
【０１６５】
一実施形態では、本組成物は、
（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、
（ｂ）ピペラジン、ならびに、
（ｃ）薬学上許容される担体、
を含む。
【０１６６】
一実施形態では、本組成物は、
（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、
（ｂ）エチレンジアミン、ならびに、
（ｃ）薬学上許容される担体、
を含む。
【０１６７】
別の実施形態では、本組成物は、
（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、
（ｂ）ピペラジン、
（ｃ）エチレンジアミン、ならびに、
（ｄ）薬学上許容される担体、
を含む。
【０１６８】
ある実施形態では、ＮＳＡＩＤとピペラジンを含む組成物は、ＮＳＡＩＤとピペラジンを約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態は、その割合が、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、または１：５である組成物を含む。
【０１６９】
ある実施形態では、ＮＳＡＩＤとエチレンジアミンを含む組成物は、ＮＳＡＩＤとエチレンジアミンを約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態は、その割合が、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、または１：５である組成物を含む。
【０１７０】
ある実施形態では、ケトプロフェンとピペラジンを含む組成物は、ケトプロフェンとピペラジンを約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態は、その割合が、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、または１：５である組成物を含む。
【０１７１】
ある実施形態では、ケトプロフェンとエチレンジアミンを含む組成物は、ケトプロフェンとエチレンジアミンを約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態は、その割合が、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、または１：５である組成物を含む。
【０１７２】
ある実施形態では、ピロキシカムとエチレンジアミンを含む組成物は、ピロキシカムとエチレンジアミンを約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２の割合で、約１．１：１〜約１：１．１の割合で、または約１：１の割合で含む。他の実施形態は、その割合が、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、１：４、または１：５である組成物を含む。
【０１７３】
本発明の非経口製剤中の選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤの濃度は、ＮＳＡＩＤの重量または作用強度に基づき必要に応じて変化させてよく、例えば、約０．１〜約２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／ｍＬであってよい。他の適切な値には、約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬが含まれる。
【０１７４】
ＮＳＡＩＤ−ピペラジンまたはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン組成物は、例えば、固体、液体、半固体、または乳濁液として調製された非経口薬物製剤であってよい。最も一般的な形には、固体、例えば、乾燥粉、結晶質、非結晶、凍結乾燥、および液体製剤が含まれる。固体組成物は、投与直前に液体ビヒクルによって元の液体に戻すことができる。しかし、多くの場合、液体製剤、より特には使用準備済み製剤または希釈可能製剤を提供することが特に有利である。本製剤は、任意により、一種または複数の添加物、例えば、緩衝剤、安定剤、等張化剤、酸化防止剤、麻酔薬、または増量剤を含んでよい。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ピペラジンおよびエチレンジアミンから選択される化合物、ならびに薬学上許容される担体を含む安定した非経口製剤を目的とする。そのような組成物は、それだけには限らないが、乾燥粉、凍結乾燥調製物、および使用準備済み溶液を含むことができる。
【０１７６】
例えば、本発明の一実施形態では、液体医薬組成物は、上記の選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ピペラジンおよびエチレンジアミンからなる群から選択される化合物、ならびに液体担体を含む。液体担体および賦形剤は、当技術分野で公知である。例えば、Remingtonを参照されたい。適切な液体担体および賦形剤には、それだけには限らないが、水、生理食塩水、エタノール、ベンジルアルコールなど、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１７７】
一実施形態では、好ましい担体は水、特に注射用水（ＷＦＩ）である。
【０１７８】
本医薬組成物は、緩衝剤を含んでよい。「緩衝剤」という用語は、その緩衝系に特異的な特定の範囲内に溶液のｐＨを維持するのに役立つ薬学上許容される賦形剤を指す。緩衝剤は、例えば、約０．０３％〜約５．０％ｗ／ｖ、または約０．１％〜約２．０％ｗ／ｖの範囲の濃度で存在する。薬学上許容される緩衝化剤の限定しない例には、リン酸塩、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（”トリス”）、アスコルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、アミノ酸およびマレイン酸塩などが含まれる。緩衝剤は、当技術分野で公知である。例えば、Remingtonを参照されたい。
【０１７９】
好ましい実施形態の本発明の液体製剤のｐＨは、一般的には、約５〜約９、好ましくは約６〜約８である。他の実施形態では、液体製剤のｐＨは約５、６、７、８、または９である。あるいは、液体製剤のｐＨは、約７．５である。あるいは、液体製剤のｐＨは、６．０〜６．９；６．５〜６．９；７〜７．５；７．６〜８．０；７．６〜８．５、および７．６〜９．０の範囲から選択し得る。
【０１８０】
本液体非経口製剤のＮＳＡＩＤの濃度および投薬量は、必要に応じて変えることができる。例えば、ＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体は、ＮＳＡＩＤの質量に基づいて約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約２ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量であってよい。さらに、液体製剤は、任意の好適な容器、例えば、バイアル、アンプル、バッグ、ボトル、プレフィルド注射器などにパッケージ化することができる。好ましくは、本液体製剤は、滅菌緩衝生理食塩水など、生理学的に適合する液体を含む。
【０１８１】
好ましい実施形態で使用される液体担体は、それ自体が注射品質の水であることが好ましく、あるいは従来の生理学的許容溶媒および／または可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、グリセロールなどのポリオール、ポリオキシアルキレン、例えば、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ポリマー、グリセロール−ホルマール、ベンジルアルコール、またはブタンジオールを添加するのが好ましい。可溶化剤を加えると、存在し得るＮＳＡＩＤが高濃度であっても、低温で安定し、選択したＮＳＡＩＤの部分的結晶化を最小限に抑え、もしくは防止する組成物が得られる。
【０１８２】
本明細書に記載した実施形態のそれぞれでは、液体医薬製剤は、そのモル浸透圧濃度の点で特徴づけることができる。ある実施形態では、本医薬製剤のモル浸透圧濃度は、約５０〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、好ましくは約１００〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌである。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、モル浸透圧濃度が、約２００〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０〜約３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０〜約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８０〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、あるいは２７０、２８０、２９０、３００、または３１０ｍＯｓｍ／Ｌとなるように調製する。代替の好ましい実施形態は、モル浸透圧濃度が、生理学的モル浸透圧濃度よりも低い組成物を含む。
【０１８３】
治療での使用には、本発明による注射用調製物は、従来法により滅菌し、または滅菌条件下でアンプルに充填することができる。
【０１８４】
液体医薬組成物中の選択したＮＳＡＩＤの濃度は様々であってよく、意図した使用に依存し得る。ある実施形態では、本発明による注射溶液は、約５〜約５０％のケトプロフェンを含む。
【０１８５】
本医薬組成物は、一種または複数の可溶化剤を含み得る。すなわち、一実施形態では、本発明は、溶媒中にケトプロフェンとピペラジンを２：１の割合で含む液体医薬組成物、特に非経口投与用組成物を包含し、その溶媒は、１０〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％の、（ａ）プロピレングリコールと（ｂ）ポリエチレングリコールの混合液、および９０〜３０重量％、好ましくは８０〜５０重量％の水からなり、その混合溶媒中、プロピレングリコール：ポリエチレングリコールの重量比は、約９．５：０．５〜約０．５：９．５、好ましくは約３：１〜約１：３である。
【０１８６】
従って、一実施形態では、本発明は、液体担体中に（ａ）ケトプロフェンまたはピロキシカムと、（ｂ）エチレンジアミンとを２：１の割合で含む液体医薬組成物、特に、非経口投与用組成物を包含し、その液体担体は、（ａ）プロピレングリコールと（ｂ）ポリエチレングリコールの混合物を１０〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、および水を９０〜３０重量％、好ましくは８０〜５０重量％を含み、混合溶媒中、プロピレングリコール：ポリエチレングリコールの重量比は、約９．５：０．５〜約０．５：９．５、好ましくは約３：１〜約１：３である。
【０１８７】
本発明によれば、発明の液体製剤は、一種または複数の安定剤を使用してよい。安定剤は、遊離酸形のＮＳＡＩＤの沈殿を遅くし、遅らせ、減少させ、または防止し得る。以下の詳細の中で個々に例示するが、ＮＳＡＩＤ塩を安定させるそのような手段の有効性は、とりわけ、特定の液体溶媒の組成、ＮＳＡＩＤ塩の選択と量、および所望する最終の組成物の最終形に依存することは理解されよう。
【０１８８】
特に本発明のＰＥＧ含有組成物用に、塩を安定化させる好適な手段の一つの種類は、本組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限する手段である。「本組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限する」という用語は、酸素制限微小雰囲気と接触して本組成物を配置すること、かつ／または酸素の潜在的に有害な作用を減弱させる賦形剤または薬剤を一種または複数、本組成物中に含めることが含まれる。本組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限することは、この直ぐ下にさらに詳細に記載する例示的非制限的手段の一つまたは複数によって実現することができる。
【０１８９】
本組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限する一手段は、密封容器中の酸素制限微小雰囲気と接触して本組成物を配置することである。そのような容器は、低酸素圧の微小雰囲気によって占められた十分な内部上部空間を有するであろう。あるいは、その容器には、ほとんど、または全く上部空間がなく、その場合、本組成物が酸素に効率的に曝露されることは、密封容器自体がもたらすバリア効果によって大きく制限される。本実施形態による製品を調製するために、任意の好適な医薬用容器を使用することができる。容器は、多数回用量容器であってよく、好ましくは、２〜約３０単位用量、例えば、約４〜約２０単位用量に相当する量の本組成物が封入される。あるいは、容器には一単位用量に相当する量の本組成物が封入される。そのような一回用量製品には、組成物投与前の測定ステップを排除するという別の利点がある。本発明の組成物は、非経口投与が望ましいので、容器は、その中に含まれている組成物の無菌性を維持するのに十分なものであることが好ましい。本発明の組成物の直接投与を容易にするために（別の容器または入れ物に移す必要なしに）、容器、例えば、注射器を使用することもできる。本発明の製品に適切な容器の限定しない例には、任意の形および／またはサイズのバイアル、アンプル、注射器、包、ポウチ、自動注入装置などが含まれる。一実施形態では、容器は、さらに、本組成物が光に曝露されないように保護する手段、例えば、琥珀色ガラス壁を含む。
【０１９０】
本発明の組成物は、任意の好適な方式で容器に密封することができ、摩擦誘発密封および／また気密誘発密封を含むが、それだけには限らない。そのような密封は、例示されるように、ゴム製または他のポリマー物質製ストッパーによって得られる。好ましい密封には、本組成物と密封との間の化学的相互作用が防止されるように、不活性コーティング、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、例えば、テフロン（登録商標）などのフッ素ポリマーコーティングが含まれる。密封は、例示されるように、使用時まで、金属製オーバーキャップおよび／または外部カバー、例えばプラスチックによって、しっかり留めることができる。任意により、密封には、少なくとも一枚の隔壁、または封止物質の薄い領域を含めてよく、少しも容器壁のガラスまたはプラスチック部分を割りまたは破壊せずに、そこに針を通して本組成物を抽出することができる。どんな形の密封を使用しているかに関わらず、容器中に存在する組成物を使用するために密封を貫通するまで、そのような密封が、容器の中へまたは外への気体の移動を実質的に阻害するはずである。
【０１９１】
たとえ、本組成物を酸素制限微小雰囲気の密封容器に封入されていても、さらに、以下の手段の一つまたは複数によって、本組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限することができる。１）充填容量を実質的に最大にし、かつ／または上部空間容量を実質的に最小にする容器のサイズおよび／または形、２）上部空間を低酸素圧、３）酸素分子を除去した水を液体溶媒に使用、および４）過酸化物含有量が低い、例えば、約１．５ｍｅｑ／ｋｇを超えない、好ましくは、約１．０ｍｅｑ／ｋｇ超えないＰＥＧ等級の使用。
【０１９２】
本発明の製品に関して「上部空間」または「上部空間容量」という用語は、本組成物と接触しているが本組成物に占有されていない容器のあらゆる内部容量を指す。一般的に、上部空間容量は、気体媒体によって占有されている。本発明の製品に関して「充填容量」という用語は、本組成物によって占有されている容器のあらゆる内部容量を指す。
【０１９３】
「総容量」という用語は、容器の内部容量全体をさし、他ではオーバーフロー容量ということもある。総容量は、一般に充填容量および上部空間容量の合計に等しい。
【０１９４】
本発明の組成物、特にＰＥＧ含有組成物が酸素に効率的に曝露されないように制限し、それによって前記ＮＳＡＩＤ塩を安定化させる手段を得るためのさらに別の好適な手段には、液体溶媒の成分として、一種または複数の薬学上許容される酸化防止剤、好ましくは遊離基捕捉酸化防止剤が含まれる。好適な酸化防止剤の限定しない実例には、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびアスコルビン酸ナトリウムやアスコルビン酸パルミチン酸エステルを含むその塩；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、システイン、システイナートＨＣｌ、亜ジチオン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、ゲンチジン酸およびその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセリン、Ｎ−アセチル−システイン、アルキル没食子酸塩、例えば、没食子酸プロピル、没食子酸オクチルおよび没食子酸ラウリル；亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムおよびカリウムメタビスルフィット、チオグリコール酸ナトリウム、エタノールアミン、グルタミン酸モノナトリウム、ホルムアルデヒド、スルホキシル酸ナトリウムおよびモノチオグリセリンが含まれる。好ましい遊離基捕捉酸化防止剤は、アルキル没食子酸塩、ビタミンＥ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸およびメチオニンであり、特に、ＢＨＡ、アスコルビン酸塩、およびメチオニンである。好ましくは、使用する特定の液体溶媒に十分に溶解し、補助具なしに感覚器官によって検出できる変化（例えば、色彩変化または匂いの変化）を本組成物に与えないような酸化防止剤を選択する。ＢＨＡは、本発明の組成物で使用するのに好ましい酸化防止剤の例である。一種または複数の酸化防止剤を含める場合は、これらは本発明の組成物中に、総酸化防止剤量として重量で約０．００１％〜約５％、好ましくは約０．００１％〜約２．５％、およびよりさらに好ましくは約０．００１％〜約１％存在することが好ましい。
【０１９５】
本製剤を凍結乾燥させる場合は、任意で増量剤を含めてよい。「増量剤」という用語は、凍結乾燥した際に良好に形成されたケーキが得られるように、製剤の嵩を増やす薬学上許容される賦形剤を指す。例えば、増量剤は、製剤中に約１％〜約６０％ｗ／ｖまたは約３％〜約５０％ｗ／ｖの範囲の濃度で存在する。適切な増量剤の限定しない例には、マンニトール、グリシン、乳糖、ショ糖、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチル澱粉、フィコール、およびゼラチンが含まれる。
【０１９６】
固体組成物には等張化剤も含めてよい。好適な等張化剤には、それだけには限らないが、グリセリン、乳糖、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびソルビトールが含まれる。
【０１９７】
液体溶媒に含めてよい適切な非水溶解剤の限定しない例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、プロピレングリコール、およびそれらの混合物が含まれる。液体溶媒にはＰＥＧ、ＤＭＡＣ、およびエタノールの少なくとも一種を含めることが好ましい。
【０１９８】
ＰＥＧ含有組成物中の本製剤を安定させるさらに別の手段は、金属イオン封鎖剤またはキレート剤である。適切な金属イオン封鎖剤の限定しない例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、メタリン酸ナトリウム、ジメチルグリオキシルン、８−ヒドロキシキノリン、ニトリロ三酢酸、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、クエン酸、および酒石酸が含まれる。
【０１９９】
本発明の組成物には、任意で界面活性剤を含めてもよい。適切な界面活性剤の限定しない例には、セトリミド、ドクセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはソルビタンエステルが含まれる。界面活性剤は、任意により、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであってもよい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベートともいい、例えば、ポリソルバート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルバート４０およびポリソルバート２０を指す。
【０２００】
本発明の組成物は、任意により、ガラスを内張りしたスチールタンクまたは「テンパー硬度３１６以上」のスチールタンク中で製造することができる。
【０２０１】
本発明の製品の容器上部空間の酸素圧は、任意の好適な方式、説明すると、容器上部空間に窒素および／または希ガス（本明細書では集合的に「不活性ガス」という）を入れることによって制限することができる。本実施形態では、上部空間容量には窒素、ヘリウム、ネオン、およびアルゴンからなる群から選択される一種または複数の不活性ガスを含めるが好ましい。上部空間を確実に低酸素圧にするための一方式は、不活性ガス雰囲気下で、容器を準備し、充填し、密封し、かつ／または充填後に容器上部空間を不活性ガスで吹き流すことであり、説明すると、並列式インラインフラッシングを使用することである。不活性ガス雰囲気は、説明すると、イリノイ州Des PlainesのModified Atmosphere Packaging Systemsから市販されているゼロ酸素トンネルを使用すること、または窒素または貴ガス雰囲気グローブバッグを使用することによって得られる。
【０２０２】
本発明の様々な多形は、様々な条件下で結晶化することにより調製できる。例えば、再結晶化用に通常使用されている様々な溶媒またはそれらの混合物；様々な温度で結晶化；結晶化中の極高速冷却から極低速冷却の範囲にわたる様々な冷却方式を使用すること。多形はまた、化合物を加熱または溶融し、続いて段階的にまたは低速で冷却することによって入手することができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線データ、またはそのような他の技術によって定量することができる。
【０２０３】
本発明の薬学上許容される溶媒和物は、水、メタノール、エタノールなどの溶媒に本化合物を溶解し、様々な結晶化技術を使用して再結晶化させるなど、従来法によって調製することができる。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、（ｃ）滅菌水、（ｄ）任意により、一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、ならびに（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、その場合、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ＮＳＡＩＤと前記化合物の割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１〜約１：２であり、そして前記ＮＳＡＩＤの濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、本組成物は密封ガラス製バイアルに収納する。
【０２０５】
例えば、本発明の組成物は、（ａ）ケトプロフェン、（ｂ）エチレンジアミン、（ｃ）滅菌水、（ｄ）任意により、一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、その場合、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ケトプロフェンと前記エチレンジアミンの割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１であり、そして前記ケトプロフェンの濃度は約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、本組成物は密封ガラス製バイアルに収納する。
【０２０６】
あるいは、本発明の組成物は、（ａ）ケトプロフェン、（ｂ）ピペラジン、（ｃ）滅菌水、（ｄ）任意により、一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、その場合、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ケトプロフェンと前記ピペラジンの割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約１：１であり、そして前記ケトプロフェンの濃度は約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、本組成物は密封ガラス製バイアルに収納する。
【０２０７】
あるいは、本発明の組成物は、（ａ）ピロキシカム、（ｂ）エチレンジアミン、（ｃ）滅菌水、（ｄ）一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、その場合、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ピロキシカムと前記エチレンジアミンの割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１であり、そして前記ピロキシカムの濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１、５、１０、または２０ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、本組成物は密封ガラス製バイアルに収納する。
【０２０８】
あるいは、本発明の組成物は、（ａ）テノキシカム、（ｂ）エチレンジアミン、（ｃ）滅菌水、（ｄ）一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、その場合、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ピロキシカムと前記エチレンジアミンの割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１であり、そして前記ピロキシカムの濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１、５、１０、または２０ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、本組成物は密封ガラス製バイアルに収納する。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、（ｃ）滅菌水、（ｄ）任意により、一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、ならびに（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含む組成物であって、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ＮＳＡＩＤと前記化合物の割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１〜約１：２であり、そして前記ＮＳＡＩＤの濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである組成物を含む密封容器、例えば、ガラス製バイアルを含み、その際、本組成物には、実質的に視認できる結晶化の徴候、ならびに／あるいはｐＨおよび／またはモル浸透圧濃度に顕著な偏りが見られず、例えば、元の値の５％以下の偏りを示さず、かつ／または元のＮＳＡＩＤ含有量の１００％±５％を含有する。
【０２１０】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物は界面活性剤を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物は界面活性剤を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物は界面活性剤を実質的に含まない。
【０２１１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はベンジルアルコールを実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はベンジルアルコールを実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はベンジルアルコールを実質的に含まない。
【０２１２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まない。
【０２１３】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はＮ−メチルグルカミンを実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はＮ−メチルグルカミンを実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はＮ−メチルグルカミンを実質的に含まない。
【０２１４】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はアルギニンまたはその誘導体を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はアルギニンまたはその誘導体を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はアルギニンまたはその誘導体を実質的に含まない。
【０２１５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はリジンまたはその誘導体を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はリジンまたはその誘導体を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はリジンまたはその誘導体を実質的に含まない。
【０２１６】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物は、アルキルアンモニウム塩、すなわち、トロメタミン、ドロポピジン、３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール類、およびその誘導体の一種もしくは複数、または全てを実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物は、アルキルアンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ドロポピジン、およびその誘導体の一種もしくは複数、または全てを実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はアルキルアンモニウム塩、すなわち、トロメタミン、ドロポピジン、３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール類、およびその誘導体の一種もしくは複数、または全てを実質的に含まない。
【０２１７】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はアジュバントを実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はアジュバントを実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はアジュバントを実質的に含まない。
【０２１８】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はクエン酸またはその誘導体を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はクエン酸またはその誘導体を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はクエン酸またはその誘導体を実質的に含まない。
【０２１９】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はグリシンまたはその誘導体を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はグリシンまたはその誘導体を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はグリシンまたはその誘導体を実質的に含まない。
【０２２０】
他の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む医薬組成物を目的とし、その場合、前記組成物はグリセロールまたはその誘導体を実質的に含まない。本実施形態の他の態様は、本医薬組成物の上記実施形態のいずれかを含むが、その場合、本組成物はグリセロールまたはその誘導体を実質的に含まない。例えば、本発明の別の実施形態は、ケトプロフェン、エチレンジアミン、および薬学上許容される担体を含む医薬組成物であり、その場合、本組成物はグリセロールまたはその誘導体を実質的に含まない。
【０２２１】
ＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体またはＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体を含む組成物のある実施形態では、選択したＮＳＡＩＤは、ラセミ体、鏡像異性体過剰体または鏡像異性体の溶媒和物、多形、水和物、抱合体、エステル、またはプロドラッグ形、あるいはそれらの混合物であってよい。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明は、水溶解性が約３００ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬ、または約５００ｍｇ／ｍＬを超える、ＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体またはＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体、好ましくは結晶質を含む組成物を目的とする。好ましい実施形態では、本組成物は、水溶解性が約３６０ｍｇ／ｍＬ超えるケトプロフェン−ピペラジン複合体を含む。別の実施形態は、水溶解性が約５００ｍｇ／ｍＬ超えるケトプロフェン−エチレンジアミン複合体を含む。
【０２２３】
別の例では、本発明の組成物は、水溶解性が約３６０ｍｇ／ｍＬ超えるケトプロフェン−ピペラジン複合体であって、ケトプロフェンとピペラジンの割合が約１：２である複合体を含む。
【０２２４】
別の例では、本発明の組成物は、水溶解性が約５００ｍｇ／ｍＬ超えるケトプロフェン−エチレンジアミン複合体であって、ケトプロフェンとピペラジンの割合が約１：２である複合体を含む。
【０２２５】
さらに、本発明は、（ａ）好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）エチレンジアミン、ピペラジン、テノキシカム、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む滅菌溶液を含む密封注射器を目的とする。例として、水、例えば、逆浸透によって精製した水、ピペラジン、ケトプロフェン、および任意によりソルビトールを含み、ｐＨを約６．５〜約８．５に調整した溶液を、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌した注射器に入れる。その溶液を、任意により、最初にフィルター、例えば０．４５μフィルターでろ過し、窒素で脱酸素化して、あるいは脱酸素化し、最後に０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で予め滅菌した注射器に入れる。その注射器を不活性雰囲気下で、例えば窒素下で密封する。ＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体を含む密封注射器は、本明細書記載の方法に従って使用することができる。好ましい実施形態では、密封注射器中の溶液には、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵した場合、ＨＰＬＣによる定量で元のＮＳＡＩＤ含有量の１００％±５％が含まれる。
【０２２６】
密封注射器中の溶液の重量モル浸透圧濃度は、約２００〜約４００、好ましくは約２８０〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌであろう。
【０２２７】
さらに、本発明は、（ａ）ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、ならびに（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む滅菌溶液を含むアンプルを目的とする。例として、水、例えば逆浸透によって精製した水、ピペラジン、ケトプロフェン、および任意によりソルビトールを含み、ｐＨを約６．５〜約８．５に調整した溶液を、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌したバイアルに入れる。その溶液を、任意により、最初にフィルター、例えば０．４５μフィルターでろ過し、窒素で脱酸素化して、あるいは脱酸素化し、最後に０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌したバイアルに入れる。そのバイアルを不活性雰囲気下、例えば窒素下で密封する。ＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体を含む密封したバイアルまたはアンプルは、本明細書記載の方法に従って使用することができる。好ましい実施形態では、アンプル中の溶液には、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵した場合、ＨＰＬＣによる定量で元のＮＳＡＩＤ含有量の１００％±５％が含まれる。
【０２２８】
アンプル中の溶液の重量モル浸透圧濃度は、約２００〜約４００、好ましくは約２８０〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌであり得る。
【０２２９】
さらに、本明細書に開示した実施形態のそれぞれを、二者択一的に、列挙した成分「からなる」または「本質的にからなる」と記載し得ることは理解されよう。例えば、先に開示した一実施形態は、（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、（ｂ）ピペラジン、および（ｃ）薬学上許容される担体を含む組成物を目的とする。本組成物が、（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムからなる群から選択されるＮＳＡＩＤ、（ｂ）ピペラジン、および（ｃ）薬学上許容される担体からなる、または本質的にそれらからなることも理解されよう。
【０２３０】
さらに、本明細書に記載した医薬組成物の様々な実施形態のそれぞれは、本明細書に記載したような本発明記載の方法の様々な実施形態のそれぞれと共に使用できることも理解されよう。
【０２３１】
組成物の調製
ある実施形態では、本発明の組成物は、好適なＮＳＡＩＤ酸、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤ酸と、ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物との間で直接塩を形成することによって調製できる。
【０２３２】
これらの酸付加塩は、目的に応じて、化学量論的または非化学量論的量で、好ましくは化学量論的量で、エチレンジアミンまたはピペラジンのアミノ官能基と、選択したＮＳＡＩＤのカルボン酸官能基とで塩を形成することによって調製することができる。有利には、反応媒体は、選択したＮＳＡＩＤと、エチレンジアミンまたはピペラジンとが相互に溶解する有機溶媒、例えば、エチルアルコールであってよく、選択したＮＳＡＩＤを最初に溶解し、次いでエチレンジアミンまたはピペラジンを混合しながら溶解して透明溶液を形成する。有機溶媒を気化させることによって、その透明溶液を濃縮し、あるいは沈殿または結晶化などによって、その塩を反応媒体から分離することができ、全ては、先に記載した通りであり当業者に公知である。
【０２３３】
直接の塩の形成は、主に水性の媒体中で、周囲温度付近の中程度の温度で、およそ１時間から６時間かけて行われることが多い。水性媒体に不溶性の酸は、目的に応じて、化学量論的または非化学量論的量で、好ましくは化学量論的量で、エチレンジアミンまたはピペラジンの溶液または部分的懸濁液に加えるが、塩の形成が進むにつれて徐々に溶液になる。最後に、生成物は、例えば、凍結乾燥、または好適な溶媒での沈殿によって単離することができる。調製は、過剰な有機溶媒、例えば、Ｃ１−４アルコールまたはアセトンの存在下で実施されることが大変多く、その場合は、塩は沈殿し、または水性アルコール媒体もしくは水性アセトン媒体から直接結晶化させる。一般に、高収量で得られる。
【０２３４】
例えば、一実施形態では、ＮＳＡＩＤとピペラジンを含む組成物は、ある量の水に適量のＮＳＡＩＤとピペラジンを加え、任意により溶解を促進するために超音波処理にかけ、次いで水を蒸発させた後にＮＳＡＩＤピペラジン組成物を得ることによって調製する。
【０２３５】
記載のように調製した溶液中のＮＳＡＩＤの濃度は様々であってよい。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤの濃度は、約０．０１Ｍ〜約１０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約５Ｍ、または約０．１Ｍ〜約３Ｍである。他の実施形態では、ＮＳＡＩＤの濃度は、約０．１Ｍ、０．３Ｍ、０．５Ｍ、０．７Ｍ、または０．９Ｍである。
【０２３６】
記載のように調製した溶液中のピペラジンの濃度は様々であってよい。ある実施形態では、ピペラジンの濃度は、約０．０１Ｍ〜約２０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約１０Ｍ、または約０．１Ｍ〜約８Ｍである。他の実施形態では、ピペラジンの濃度は、約０．５Ｍ、０．７Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、１．３Ｍ、または１．５Ｍである。
【０２３７】
例えば、別の実施形態では、ＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにエチレンジアミンを含む組成物は、ある量の水に適量のＮＳＡＩＤとエチレンジアミンとを加え、任意により溶解を促進するために超音波処理にかけ、次いで水を蒸発させた後にＮＳＡＩＤエチレンジアミン組成物を得ることによって調製する。
【０２３８】
記載のように調製した溶液中のＮＳＡＩＤの濃度は様々であってよい。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤの濃度は、約０．０１Ｍ〜約１０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約５Ｍ、または約０．１Ｍ〜約３Ｍである。他の実施形態では、ＮＳＡＩＤの濃度は、約０．１Ｍ、０．３Ｍ、０．５Ｍ、０．７Ｍ、または０．９Ｍである。
【０２３９】
記載のように調製した溶液中のエチレンジアミンの濃度は様々であってよい。ある実施形態では、エチレンジアミンの濃度は、約０．０１Ｍ〜約２０Ｍ、約０．０５Ｍ〜約１０Ｍ、または約０．１Ｍ〜約８Ｍである。他の実施形態では、エチレンジアミンの濃度は、約０．５Ｍ、０．７Ｍ、０．９Ｍ、１Ｍ、１．３Ｍ、または１．５Ｍである。
【０２４０】
選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンまたはエチレンジアミンとの溶液は、任意により、適切なフィルタリング器具を用いてろ過し小粒子物質を除去することができる。例えば、その溶液は、０．２２μシリンジフィルターによってろ過することができる。もちろん、他のフィルタリング器具および方法も使用でき、調製する組成物の量に応じてより適切にすることができる。
【０２４１】
別の実施形態では、選択したＮＳＡＩＤ、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤ、ならびにピペラジンまたはエチレンジアミンを含む組成物は、二重分解法を使用して調製することができ、例えば、選択したＮＳＡＩＤ酸の塩、例えばナトリウム塩と、エチレンジアミンまたはピペラジンの塩酸塩との反応を使用し調製することができる。二重分解法を使用する場合、反応によって形成される副生成物塩、例えば塩化ナトリウムの沈殿を促進するために、含水率の低い溶媒を使用するのが好ましく、その沈殿はろ過によって除去することができる。
【０２４２】
ある実施形態では、本液体組成物、特に注射に使用される液体組成物は、好適な液体担体に固体のＮＳＡＩＤ−ピペラジン組成物またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン組成物を溶解することによって調製できる。
【０２４３】
さらに、ＮＳＡＩＤの塩、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される一種または複数のＮＳＡＩＤの塩と、塩酸ピペラジンまたは塩酸エチレンジアミンとの反応から注射用液体製剤を調製することは、最初に、形成されたＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体を単離しなくても、完成注射液中で直接行うことができる。ただしこの直接的方法で形成された塩化ナトリウムは、生理学的受容可能レベルを超えない。
【０２４４】
別の実施形態では、本発明の方法は、先に記載した本発明の複合体のin situ調製を目的とする。ある態様では、本複合体のin situ調製は、ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物を含む水溶液に、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤであって、好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるＮＳＡＩＤを加えるステップを含む。例えば、エチレンジアミン、ピペラジン、またはそれらの混合物を含む液体溶液を入れた容器に、例えばガラス容器に、固体としてまたは溶液に含まれた、ある量のＮＳＡＩＤを加えることができる。ＮＳＡＩＤの添加中および／または添加後、ＮＳＡＩＤ、およびエチレンジアミンもしくはピペラジンが溶液になり、かつ／または複合体になるまで、得られた溶液を一定の時間混合する。混合後に得られた溶液が本明細書記載の方法で使用する準備が整うように、その溶液に、さらに、適切な医薬的賦形剤、緩衝剤、防腐剤などを含めてよい。ある点で、このin situ方法は、最初に、本発明による固体複合体を製造し、特徴付け、放出するステップ、そして完成剤形の製造部に移送するステップ、次いで前記固体ＮＳＡＩＤ−ピペラジン複合体またはＮＳＡＩＤ−エチレンジアミン複合体を好適な水性担体に溶解するステップを必要とする過程よりも、本発明の水性医薬組成物の生成に有利である。in situ方法に様々な量のＮＳＡＩＤおよび塩基を使用して、本出願全体にわたって記載されている組成物を製造することができる。例えば、適量を使用して、割合、濃度、量、ｐＨなどが本明細書に明記されている本発明による医薬組成物を調製することができる。
【０２４５】
代替の方式では、in situ方法は、水性担体、例えばＷＦＩ、およびケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、およびピロキシカムから選択したＮＳＡＩＤを含む好適な容器、例えば、ガラスを内張りした混合容器またはステンレススチール混合容器に、溶液または溶液ではないエチレンジアミン、ピペラジン、またはそれらの混合物を加えるステップを含み得る。
【０２４６】
例えば、特許請求する発明の組成物を調製するin situ方法は、（ａ）好ましくは、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の一種または複数の選択したＮＳＡＩＤ、（ｂ）エチレンジアミン、ピペラジン、テノキシカム、およびそれらの混合物から選択される化合物、（ｃ）滅菌水、（ｄ）一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、ならびに（ｅ）任意により、一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含む組成物であって、ｐＨは約６．５〜約８．５、好ましくは約７．０〜約８．０であり、前記ＮＳＡＩＤと前記化合物の割合は約３：１〜約１：３、好ましくは約２：１〜約１：２であり、そして前記ＮＳＡＩＤの濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである組成物を調製するために使用することができる。
【０２４７】
鎮痛活性の定量
本発明の組成物の鎮痛効果は、下記試験の一つまたは複数によって評価することができる。
【０２４８】
ラットによるテールフリック試験
テールフリック試験は、D’AmourおよびSmith(1941)によって初めて記載され、依然として本質的に変更されることなく適用されている（参照、概略的に、D'Amour, F.E. and Smith, D.L., "A method for determining loss of pain sensation", J. Pharmacol. Exp. Therap., 72: 74-79(1941)；Dewey, D.L. and Harris, L.S., The Tail-flick test. In: S. Ehrenpreis and A. Neidle (Eds.), Methods in Narcotic Research, Marcel Dekker, Inc., New York, 1975, pp. 101-109；ならびにDubner, R. and Ren, K., "Assessing transient and persistent pain in animals." In: P.D. Wall and R. Melzack (Eds.), Textbook of Pain, Churchill Livingstone, London, 1999, pp. 359-369）。非常に単純で、ラットまたはマウスの尾を放射熱に曝し、引込み潜時を定量する。基礎熱強度は、未処理ラットが２、３秒以内に尾を引き込むように設定する。通常、組織損傷を防止するために、１０秒のカットオフ潜時（すなわち基礎制御値の３、４倍）を使用する。放射熱の使用に代わる方法は、固定温度に維持したウォーターバス、通常、中程度に侵害性の範囲である約５２℃または５５℃のウォーターバスに尾を浸すことである。ウォーターバスの一利点は、温度が一定に保たれることである。
【０２４９】
弱い鎮痛剤はこの試験によって検出されないという点で、テールフリック試験は非常に信頼性が高いと考えられる。対照的に、この試験は非常に選択的であると思われる。テールフリック試験で抗侵害受容性と同定された薬物と、臨床上活性鎮痛剤とは高度に相関する。オピオイド型鎮痛剤の作用強度の順位は特に予測に役立ち、新規なオピオイドの臨床有効用量は、このアッセイに基づき、モルヒネなどの既知の物質に対するその薬物の相対的作用強度によって予想することができる。重要なことに、鎮静作用があり、苦痛試験またはホットプレート試験で陽性応答をもたらし得る薬剤は、テールフリック試験では抗侵害受容性活性を示さない。軽く麻酔をかけた動物であっても、テールフリック試験を実施することは可能である。
【０２５０】
ラットのテールフリック試験から得られるデータは、段階的用量応答曲線と一致する。未加工尾部引抜き潜時を次式により％ＭＰＥ（％最大可能効果）に転換する。
【０２５１】
％ＭＰＥ＝１００×（試験潜時−基礎潜時）／（カットオフ−基礎潜時）。
【０２５２】
この式によって、データは強制的に０％ＭＰＥ〜１００％ＭＰＥに合わせられる。これにより、用量応答曲線を作成し、付帯信頼区間（attendant confidence intervals）でのＥＤ５０値（５０％有効用量）を計算できるようになる。次いで、これらを計算することによって、様々な薬物の相対的作用強度を定量し、可能な相乗効果のアイソボロメーターによる定量が可能になる。試験潜時が基礎潜時未満である場合は負の％ＭＰＥがもたらされ、それは痛覚過敏を測定しない限り無意味である。慣例により、推定される薬物効果が抗侵害受容または無活性であるときは、これらの値を０％ＭＰＥに設定する。
【０２５３】
カラゲナン誘発による炎症足モデル
より持続する疼痛をもたらす炎症モデルでは、体肢足蹠にカラギナンを注射するステップが含まれ、このモデルによって、推定鎮痛物質の潜在的鎮痛特性および／または抗炎症特性を評価することができる（参照、概略的に、Bhalla T.N. & Tangri, K.K., "The time course of the carrageenan-induced oedema of the paw of the rat,"  J. Pharm. Pharmacol. 22:721(1970)；Randall, L.O. & Selitto, J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111: 409-419(1957)；Hargreaves, K., et al. "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia," Pain 32: 77-88(1988)）。
【０２５４】
典型的には、ラットを用いて、試験前に少なくとも２日間にわたって行動試験装置に順化させる。基線値を確立するために、全てのラットは投薬前日に行動試験を実施し、これらの事前用量応答に基づき、動物をランダムで治療群に分ける。選択した行動試験を使用し、主研究に先立って炎症剤（カラギナン）を評価する。投薬当日、短時間麻酔下でカラギナン（０．６％ｗ／ｖ）を足底内に注射（約０．０５ｍＬ）して、各ラットの左後足に炎症応答を誘発する。一般に、試験物質、参照物質、またはビヒクルは、カラギナンを投与する３０分前に経口投薬によって投与する。
【０２５５】
以下の試験を実施することができる。感受する危険性を減らすために、各種類の試験と試験の間には最短５分間を置く（または同じ足に繰り返し実施する）。
【０２５６】
足容量：各動物は、静かに拘束し、後肢を伸展し、足を予め充填したデジタル足容量測定装置のチャンバに入れる。次いで、両方の同側および対側後足について、チャンバより排出された液体容量に基づき足容量を算出する。
【０２５７】
機械的痛覚試験：各ラットは、静かに拘束し、後肢を伸展し、足をRandall-Selitto装置上に軽く置く。次いで、台座に取り付けた平滑圧子により足背面を徐々に加圧し、両方の同側および対側後足の引抜き閾値を算出する。かけた最大圧力は約２５０ｇである。引抜き閾値は、反射引抜き応答を誘発するのに必要な最少の力（ｇ）と定義される。通常の終点は、もがき応答、足の引抜き、または鳴き応答である。
【０２５８】
熱痛覚試験：ラットをガラス製床の透明プラスチックチャンバに入れ、試験前に短時間その環境に順化させる（約２〜５分）。次いで、それらの動物の後足足底面に向けて下から赤外放射熱源を当て、両方の同側および対側後足の引抜き潜時を算出する。
【０２５９】
標準統計法を使用して効果に関連する試験物質を評価する。データの等分散性を分析し、母数使用法または非母数使用法を当てはめる。
【０２６０】
KimおよびChungモデル
末梢神経損傷によって生じた触覚過敏および熱痛覚過敏に対する用量応答曲線を得る。末梢神経損傷は、Chungとその同僚（Kim and Chung Pain, 1992: 50, 355-363.）が樹立した技術に従って、Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮によって確立する。脊髄神経結紮（ＳＮＬ）すると、ラットで確実に触覚過敏および熱痛覚過敏が生じる。触覚知覚過敏は、神経損傷患者によってしばしば報告されている、軽いタッチに対する異痛症のモデルとして広く受け入れられている。熱痛覚過敏は、疼痛に対して感受性が高いモデルを表す。触覚過敏を評価する標準プロトコルは、von Freyフィラメントによる調査に応じて、ラット後足の足引抜き閾値を決定する。熱痛覚過敏は、ラット後足足底側面に当てた侵害性放射熱に対して、足引抜き潜時が顕著に減少することによって示される。試験は、全身（ＳＣ）投与およびくも膜下腔内（ＩＴ）投与で実施される。適切にこの研究を実施するためには、偽手術動物もまた必要である。偽手術ラットは触覚過敏を発症しないので、熱刺激に対する応答のみを試験する。偽手術ラットの試験には、さらに４８頭の動物が必要である。約２６頭のラットを初期用量検索実験に使用する。動物は、ＳＮＬから７〜１０日間以内に試験する。試験効率を最適化するために手術および試験は、交互に行うことができる。くも膜下腔内薬物投与研究は、ＳＮＬ手術より７日前にカテーテルを留置し、ＳＮＬ手術から１０日目に試験する必要がある。
【０２６１】
第３臼歯抽出モデル
骨に埋伏された一歯または複数の第３臼歯を抜歯後に、急性術後疼痛を有する男性および女性患者が参加者である。手術完了から４〜６時間以内に、視覚的アナログ疼痛強度尺度（ＶＡＳ≧５０ｍｍ）および分類上疼痛強度尺度（中程度または激しい疼痛の記述）によって測定した、中程度または激しい疼痛を訴える患者、ならびに他の全ての包含／排除判定基準に合致する患者を研究に加える。無作為に患者を薬物またはプラセボ投与に割り当てる。疼痛強度（ＶＡＳおよび分類上）、疼痛緩和（分類上）、および疼痛が半減したかどうかは、患者が、研究者または研究コーディネーターの監督下、様々な時点、すなわち基線（０時−疼痛強度のみ）、研究薬物の投与から１５、３０および４５分、および１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、および１２時間後、ならびに一回目の救済投薬直前で記録する。２ストップウォッチ法を使用して、知覚でき有意義な疼痛緩和が現れる時間を評価する。患者は、８時間評価の完了時または一回目の救済薬物使用時に、研究薬物の全体的評価を記録する。効力終了点には、様々な時点での総疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）、疼痛強度差の和（ＳＰＩＤ）、および疼痛緩和強度差の和（ＳＰＲＩＤ）；一回目の救済までの時間、時間特異的疼痛強度差（ＰＩＤ）、時間特異的疼痛緩和（ＰＲ）、ピーク疼痛強度差（ＰＰＩＤ）、ピーク疼痛緩和（ＰＰＲ）、確認された知覚できる疼痛緩和までの時間（ストップウォッチ）、および有意義な疼痛緩和までの時間（ストップウォッチ）、および患者の全体的評価が含まれる。
【０２６２】
腱膜瘤切除術モデル
局所麻酔（Mayoブロック）下で、原発性片側腱膜瘤切除術単独、または同時に同側鉤爪足指修復術（追加の随伴手順は無し）を行う必要がある、男性または女性患者が参加者である。
【０２６３】
腱膜瘤切除術の完了から６時間以内で、分類上尺度（中程度または激しいの記述）および視覚的アナログ疼痛強度尺度（ＶＡＳ；≧５０ｍｍ）により中程度または激しい疼痛を訴える患者を、研究薬物またはプラセボを投与するために無作為に割り当てる。患者には、疼痛の再治療を申し出る前に、少なくとも６０分待つように促す。一回投薬相の終了時（８時間）または一回目の再治療の申し出時（早期であっても）に、患者は約７２時間続く複数投薬相に入る。複数投薬相中、患者には、決められた投薬間隔で（例えば、８、１２または２４時間毎）研究薬物またはプラセボを投薬する。その研究の複数投薬相が開始されたなら、研究薬物の予定した投薬と投薬の間に疼痛を感じている患者には、補充的なラベル公開（救済）鎮痛剤を提供する。研究中に、研究薬物および救済薬物の組み合わせで適切に疼痛に対処することができず、あるいは受け入れ難い副作用が発症した患者は、それ以上研究に参加するのは中止し従来通りに疼痛に対処する。
【０２６４】
疼痛強度（ＶＡＳおよび分類上）、疼痛緩和（分類上）、および疼痛が半減したかどうかは、患者が、研究者または研究コーディネーターの監督下、代表的な時点、例えば、基線（疼痛強度のみ）、研究薬物の投与から１５、３０および４５分、および１、１．５、２、３、４、５、６、７、および８時間後、ならびに一回目の再治療直前で記録する。２ストップウォッチ法を使用して、知覚でき有意義な疼痛緩和が現れる時間を評価する。患者は、８時間評価の完了時または一回目の再治療の直前に、研究薬物の全体的評価を完了する。一回投薬相の完了後（８時間、または≦８時間である場合は一回目の再治療直前）に、患者は研究の複数投薬相を開始する。複数投薬相中、患者は、前回の予定した投薬以来の全体的疼痛強度、その時の疼痛強度、および研究薬物の予定した各投薬直前の患者全体、および早期終了を記録する。
【０２６５】
一回投薬相の効力の計測には、疼痛強度差の和（ＳＰＩＤ）、総疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）、疼痛緩和強度差の和（ＳＰＲＩＤ）、一回目の再治療までの時間、時間特異的疼痛強度差（ＰＩＤ）、時間特異的疼痛緩和（ＰＲ）、ピーク疼痛強度差（ＰＰＩＤ）、ピーク疼痛緩和（ＰＰＲ）、確認された知覚できる疼痛緩和までの時間（ストップウォッチ）、および有意義な疼痛緩和までの時間（ストップウォッチ）、および患者の全体的評価が含まれる。複数投薬相の効力の計測には、予定した再治療時刻での時間特異的全体的疼痛強度、現在の疼痛強度、および患者全体；０〜２４、２４〜４８、および４８〜７２時間にわたる全体的疼痛強度の平均、現在の疼痛強度、および患者全体；ならびに０〜２４、２４〜４８、および４８〜７２および０〜７２時間にわたる救済鎮痛剤の投薬数が含まれる。
【０２６６】
含まれる実施例は、例示的であり、本方法および本発明の組成物を限定するものではない。通常、当業者が思いつき、そして当業者に明白である、様々な条件およびパラメーターの適切な他の修正および改変も本発明の精神および範囲内である。
【実施例】
【０２６７】
（実施例１）
ケトプロフェン−ピペラジン（１：２）複合体
０．５Ｍケトプロフェンと１．０Ｍピペラジンの水性混合液を透明溶液が得られるまで超音波処理した。次いで、０．４５ｍｍシリンジフィルターを用いて溶液をろ過した（ろ過アリコートのｐＨ約１０．００）。少量のアリコート（約０．２５０ｍＬ）を１２穴セラミックプレートに入れた。周囲温度で数日（２、３日間）経つと物理的混合物が沈殿した。
【０２６８】
水溶解性が３６０ｍｇ／ｍＬ超え、ｐＨが約９．４（飽和溶液）の半流動体（物理的混合物）として、ケトプロフェン−ピペラジン複合体が形成された。
【０２６９】
（実施例２）
ケトプロフェン−エチレンジアミン（１：２）複合体
０．５Ｍケトプロフェンと１．０Ｍエチレンジアミンの混合液を透明溶液が得られるまで超音波処理した。次いで、０．４５ｍｍシリンジフィルターを用いて溶液をろ過した（ろ過アリコートのｐＨ約１０．００）。少量のアリコート（約０．２５０ｍＬ）を１２穴セラミックプレートに入れた。周囲温度で数日（２、３日間）経つと物理的混合物が沈殿した。
【０２７０】
水溶解性が５００ｍｇ／ｍＬ超え、ｐＨが約７．３（飽和溶液）の半流動体として、ケトプロフェン−エチレンジアミン複合体が形成された。
【０２７１】
（実施例３）
ケトプロフェン−エチレンジアミン組成物の静的希釈試験
５００ｍｇのケトプロフェン溶液を、別々に、生理食塩水（ＮＳ）および等張のSorensenリン酸緩衝剤ｐＨ７．４（ＩＳＰＢ）により連続的に希釈した。希釈は、４〜２５６０倍の範囲の希釈を包含するように、その溶液のそれぞれの容量をＮＳまたはＩＳＰＢに加えることによって行った。すなわち、第一の希釈では、１部の溶液を３部のＮＳまたはＩＳＰＢに加えて４倍希釈液を得た。続く希釈を連続的に行うと、最終的に８、１６、３２、６４、１２８、２５６、および２５６０倍希釈液が得られた。全ての希釈後、バイアルをボルテックスにかけ、そして１分間静置した。濁りまたは曇りの形である沈殿の存在は、レーザー回折（Tyndall効果）を使用し視覚的に試験した。全ての希釈後にｐＨを測定した。２４時間後に沈殿が存在するかどうかバイアルを再確認した。
【０２７２】
ケトプロフェン−エチレンジアミンは静的希釈試験に合格した。希釈から２４時間後と同様に１分後も、全希釈範囲（４〜２５６０倍）にレーザー光を通過させても、沈殿または濁りは視認されなかった。
【０２７３】
静置希釈研究の結果
【表１】
2008539269.tif 000002
【表２】
2008539269.tif 000003
【０２７４】
（実施例４）
ケトプロフェン−ピペラジン組成物の静的希釈試験
５０ｍｇのケトプロフェン溶液を、別々に、生理食塩水（ＮＳ）および等張のSorensenリン酸緩衝剤ｐＨ７．４５（ＩＳＰＢ）により連続的に希釈した。希釈は、２〜３２００倍の範囲の希釈を包含するように、その溶液のそれぞれの容量をＮＳまたはＩＳＰＢに加えることによって行った。すなわち、第一の希釈では、１部の溶液を１部のＮＳまたはＩＳＰＢに加えて２倍希釈液を得た。続く希釈を連続的に行うと、最終的に４、８、１６、３２、３２０、３２００倍の希釈液が得られた。全ての希釈後、バイアルをボルテックスにかけ、そして１分間静置した。濁りまたは曇りの形である沈殿の存在は、レーザー回折（Tyndall効果）を使用し視覚的に試験した。全ての希釈後にｐＨを測定した。２４時間後に沈殿が存在するかどうかバイアルを再確認した。
【０２７５】
ケトプロフェン−ピペラジンは静的希釈試験に合格した。すなわち、希釈から２４時間後と同様に１分後も、全希釈範囲（４〜３２００倍）にレーザー光を通過させても、沈殿または濁りは視認されなかった。
【０２７６】
静置希釈研究の結果
【表３】
2008539269.tif 000004
【表４】
2008539269.tif 000005
【０２７７】
（実施例５）
動的希釈試験
静脈炎的中率が高く確立された標準動的注射装置を使用し、２つの５０ｍｇ／ｍＬケトプロフェン製剤（ケトプロフェン−エチレンジアミンおよびケトプロフェン−ピペラジン）をＩＳＰＢで動的希釈したときの沈殿の出現を試験し比較した（参照、Yalkowsky, S.H. et al., J. Pharma. Sci. 72: 1014-19(1983)；Johnson et al., J. Pharm. Sci. 92: 1574-81(2003)）。チューブ内を速度５ｍＬ／分で流れているＩＳＰＢに、５ｍＬ／分の流量の各溶液を３０秒間導入し、フローセルを通過させた。ＵＶ分光光度計を使用し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。これらの製剤は全て、波長５４０ｎｍにおいて吸光度がゼロまたは非常に低いのでこの波長を選択した。試験結果を図に示す。
【０２７８】
結果は、この試験では製剤の沈殿が余りなかったことを示している。５０ｍｇ／ｍＬで試験した溶液はどちらも、動的沈殿試験を通過した。すなわち、５４０ｎｍにおいて吸光度に顕著な変化はないことが観察された。低い吸光度（＜０．１）は無視した。これは、混合中に、これらの溶液とＩＳＰＢの粘度の差のために発生したシュリーレンパターンの結果生じたと考えられたからである。この試験では、静脈炎をもたらすことが知られているフェニトイン溶液を正の対照として使用した。試験製剤で観察された鋭いスパイクは、製剤と希釈剤との間の密度差によって生じるシュリーレンパターンの結果であり、沈殿のためではないことにも留意されたい。
【０２７９】
（実施例６）
ケトプロフェン−エチレンジアミン製剤の相対粘度
Ostwald-Cannon-Fenske粘度計を使用しキャピラリー法によって、ケトプロフェン−エチレンジアミン溶液（５０および５００ｍｇ／ｍＬ）およびケトプロフェン−ピペラジン溶液（１２．７ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬ）の相対粘度を定量した。各溶液が、粘度計の２つの印の間を通過するのに必要な時間を使用して、相対的速度を定量した。それらの溶液の密度を別々に測定した。参照液体として水を使用した（２０℃の水の粘度は１．００２ｃＰである）。以下の方程式を使用して粘度を算出した。
【数１】
2008539269.tif 000006
【０２８０】
式中、
η１は、検定溶液の粘度であり、
η２は、２０℃の水の粘度であり、
ρ１は、検定溶液の密度であり、
ρ２は、水の密度であり、
ｔ１は、試験溶液が、粘度計中の２つの印の間を通過するのにかかった時間であり、
ｔ２は、水が、粘度計中の２つの印の間を通過するのにかかった時間である。
【０２８１】
Ostwald-Cannon-Fenske粘度計によって定量したケトプロフェン−エチレンジアミンの５０ｍｇ／ｍＬおよび５００ｍｇ／ｍＬの粘度は、それぞれ１．２および２６ｃＰであった。
【０２８２】
ケトプロフェン−ピペラジン溶液の１２．７ｍｇ／Ｍｌおよび５０ｍｇ／Ｍｌの粘度は、それぞれ、１．１２Ｃｐおよび１．２５ｃＰであった。
【０２８３】
（実施例７）
ケトプロフェンのエチレンジアミン塩およびピペラジン塩のイオン強度
ケトプロフェン−エチレンジアミン５０ｍｇ／ｍＬおよび５００ｍｇ／ｍＬ、ならびにケトプロフェン−ピペラジン１２．７ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬ溶液のイオン強度は、以下の方程式を使用し算出した。
【数２】
2008539269.tif 000007
【０２８４】
式中、
μは、溶液のイオン強度であり、
ｃｉは、イオン種の濃度であり、
ｚｉは、イオン種の電荷である。
【０２８５】
ケトプロフェン−エチレンジアミン５０および５００ｍｇ／ｍＬのイオン強度は、それぞれ、０．２９５および２．９５であった。
【０２８６】
ケトプロフェン−ピペラジン１２．７および５０ｍｇ／ｍＬ溶液のイオン強度は、それぞれ、０．２２５および０．５であった。
【０２８７】
（実施例８）
この研究の目的は、静脈炎の動的注射モデルを使用し、非塩形成ケトプロフェンの潜在的血栓静脈炎を、そのエチレンジアミン塩およびピペラジン塩に比べて評価することであった。非塩形成ケトプロフェン５０ｍｇ／ｍＬは０．１Ｎ  ＮａＯＨで調製した。その試料を約２０分間超音波処理し、得られたｐＨ６．５０の懸濁液を０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、静脈炎的中率が高く確立された標準動的注射装置を使用し、ＩＳＰＢで動的希釈したときの沈殿の出現を試験した。チューブ内を速度５ｍＬ／分で流れているＩＳＰＢに、５ｍＬ／分の流量のケトプロフェンを３０秒間導入し、フローセルを通過させた。ＵＶ分光光度計を使用し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。これらの製剤は全て、波長５４０ｎｍにおいて吸光度がゼロまたは非常に低いのでこの波長を選択した。結果をケトプロフェン−エチレンジアミンおよびケトプロフェン−ピペラジン（いかなるｐＨ調整剤または添加物も含まない）と比較した。
【０２８８】
非塩形成のｐＨ調整済みケトプロフェンの吸光度は、５４０ｎｍの波長において、それぞれ、エチレンジアミン塩およびピペラジン塩の相対的吸光度の８３倍および４４５倍であった。
【表５】
2008539269.tif 000008
【０２８９】
（実施例９）
この研究の目的は、ケトプロフェンのエチレンジアミン塩およびピペラジン塩の安定性を試験することであった。初期濃度５０ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン塩（０．１Ｍ）としてのケトプロフェン、および初期濃度１０ｍｇ／ｍＬのピペラジン結晶塩としてケトプロフェンを室温で３ヵ月保存した後、ＨＰＬＣ分析法を使用し再試験した。ケトプロフェンの顕著な分解はなかった。３ヵ月後に検出されたケトプロフェン濃度は、ケトプロフェン−エチレンジアミンおよびケトプロフェン−ピペラジンで、それぞれ、４９．４ｍｇ／ｍＬ（９８．８％）および９．９４ｍｇ／ｍＬ（９９．４％）であった。これは実験誤差の範囲内である。
【０２９０】
（実施例１０）
この研究の目的は、静脈刺激および血栓静脈炎を評価するために確立されたin vivoモデルを使用し、非塩形成ケトプロフェンの２種の用量レベルの潜在的急性刺激性を評価することであった。濃度５０ｍｇ／ｍＬのケトプロフェン溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで調製した。過剰な水酸化ナトリウムが存在しないようにするために、４時間かけてｐＨを徐々に上昇させた。ｐＨは、固形の水酸化ナトリウムを使用し上昇させた。溶液の最終ｐＨは８．７２（１２時間にわたって一定）であった。その溶液を０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し滅菌真空バイアルに入れた。
【０２９１】
２頭の雄の目的繁殖させたニュージーランド白色ウサギ（２２週齡、体重２．８〜３．２ｋｇ）をこの研究に使用した。動物は、１２時間昼／１２時間夜サイクルで個別に収容した。全ての動物にHarlan Teklad Hi-Fiber Rabbit Dietを与えた。水道水は自由に与えた。研究動物は、投薬前に最低でも５日間ハウジングに順化させた。注射の前に、全ての注射部位の周辺の毛を刈り、７０％エタノールまたはイソプロピルアルコールでその部位を消毒した。ウサギは、１頭ずつ、各耳周辺の静脈に、試験品、治療Ａ（ケトプロフェン５ｍｇ／０．１ｍＬ）または治療Ｂ（ケトプロフェン１５ｍｇ／０．３ｍＬ）を１分間かけて（すなわち、１分間かけてケトプロフェン５ｍｇ／０．１ｍＬ、または１分間かけてケトプロフェン１５ｍｇ／０．３ｍｌＬ）静脈内投与した。研究初日に全ての動物を処理した。試験部位は、消えないマーカーで識別した。静脈内部位は、消えないマーカーで針の侵入領域を、針の進行のほぼ最後にその点から約１ｃｍの箇所に印をつけた。
【０２９２】
あらゆる薬理毒物学的徴候について臨床観察を記録し、ドレーズ評価スコアを使用して注射部位の刺激作用を得点付けた。
【０２９３】
治療Ａ（ケトプロフェン：５ｍｇ／０．１ｍＬ）を静脈内投与すると、明瞭な紅斑が生じ、２４時間観察期間に軽微な浮腫が観察された。治療Ｂ（ケトプロフェン：１５ｍｇ／０．３ｍＬ）を静脈内投与すると、非常に軽微、中程度、そして酷い紅斑が生じ、２４時間観察期に非常に軽微な浮腫が現れた。
【０２９４】
この研究条件下で、治療Ａ（ケトプロフェン：５ｍｇ／０．１ｍＬ）および治療Ｂ（ケトプロフェン：１５ｍｇ／０．３ｍＬ）の静脈内投与を行うと、ウサギ耳静脈に刺激作用が現れた。その刺激は、経時進行し、用量関連応答の可能性が示された。
【０２９５】
（実施例１１）
この研究の目的は、静脈刺激、血栓静脈炎、およびランダムになされた設計を評価するために確立されたモデルを使用して、ウサギに静脈内投与した場合の非塩形成ＮＳＡＩＤに対するその各々のエチレンジアミン塩およびピペラジン塩の潜在的急性刺激性を評価することであった。
【０２９６】
目的繁殖させたニュージーランド白色ウサギ（８〜２４週齡、体重２．０〜３．５ｋｇ）をこの研究に使用した。動物は、１２時間昼／１２時間夜サイクルで個別に収容した。全ての動物にHarlan Teklad Hi-Fiber Rabbit Dietを与えた。水道水は自由に与えた。研究動物は、投薬前に最低でも５日間ハウジングに順化させた。注射の前に、全ての注射部位の周辺の毛を刈り、７０％エタノールまたはイソプロピルアルコールでその部位を消毒した。
【０２９７】
試験品は、非塩形成ケトプロフェン、非塩形成デキスケトプロフェン、非塩形成ピロキシカム、ケトプロフェン−エチレンジアミン、デキスケトプロフェン−エチレンジアミン、ピロキシカム−エチレンジアミン、ケトプロフェン−ピペラジン、およびデキスケトプロフェン−ピペラジンから構成された。８頭のウサギは各々、以下の各群に割り当てた。
【表６】
2008539269.tif 000009
【０２９８】
一群８頭のウサギには、起こり得る注射部位外傷を低減するために、試験品を投与する前にケタミンおよびキシラジンの組み合わせによる麻酔をかけた。皮下麻酔投与後、各眼にPuralube Vet軟膏を塗った。全てのウサギの各耳周辺の静脈に、それぞれの試験品を１分間かけて静脈内投与した。注射時、および必要に応じて研究期間全体にわたって、静脈内部位に消えないマーカーで針の侵入領域を、針の進行のほぼ最後にその点から約１ｃｍの箇所に印を付けた。１、４、および２４時に臨床観察を記録した。注射部位の刺激作用は、ドレーズ評価スコアを使用して１および２４時に記録した。注射部位に病理組織学的評価を行った。ウィルコクソンの符号付き順位和検定を使用し、治療後の紅斑および浮腫スコアの治療の違いを、非塩形成ＮＳＡＩＤと、その各々のエチレンジアミン塩およびピペラジン塩とについて比較した。
【０２９９】
注射部位紅斑および浮腫スコアについて、非塩形成ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムと、その各々のエトリエンジアミン塩およびピペラジン塩（エチレンジアミン塩はピロキシカムに対してのみ）とを比較した。
【０３００】
ピロキシカムｖｓ．ピロキシカム−エチレンジアミン：注入から１時間後の時点で、紅斑（ｐ＜０．３８）および浮腫（ｐ＜０．３８）スコアについて、ピロキシカム−エチレンジアミンと非塩形成ピロキシカムには統計学的な差がなかった。注入から２４時間後の時点で、ピロキシカム−エチレンジアミンは、非塩形成ピロキシカムよりも紅斑（ｐ＜０．０００１）および浮腫（ｐ＜０．００００６）スコアで有意に低かった。
【０３０１】
ケトプロフェンｖｓ．ケトプロフェン−エチレンジアミン：注入から１時間後の時点で、ケトプロフェン−エチレンジアミンは、非塩形成ケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００２）および浮腫（ｐ＜０．０００２）スコアで有意に低かった。同様に、注入から２４時間後の時点で、ケトプロフェン−エチレンジアミンは、非塩形成ケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００２）および浮腫（ｐ＜０．０００８）スコアで有意に低かった。
【０３０２】
ケトプロフェンｖｓ．ケトプロフェン−ピペラジン：注入から１時間後の時点で、ケトプロフェン−ピペラジンは、非塩形成ケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００２）および浮腫（ｐ＜０．０００３）スコアで有意に低かった。同様に、注入から２４時間後の時点で、ケトプロフェンピペラジンは、非塩形成ケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００３）および浮腫（ｐ＜０．０００１）スコアで有意に低かった。
【０３０３】
デキスケトプロフェンｖｓ．デキスケトプロフェン−エチレンジアミン：注入から１時間後の時点で、デキスケトプロフェン−エチレンジアミンは、非塩形成デキスケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００１）および浮腫（ｐ＜０．０００３）スコアで有意に低かった。同様に、注入から２４時間後の時点で、デキスケトプロフェン−エチレンジアミンは、非塩形成デキスケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００６）および浮腫（ｐ＜０．０２１）スコアで有意に低かった。
【０３０４】
デキスケトプロフェンｖｓ．デキスケトプロフェン−ピペラジン：注入から１時間後の時点で、デキスケトプロフェン−ピペラジンは、非塩形成デキスケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．００１９）および浮腫（ｐ＜０．００１９）スコアで有意に低かった。同様に、注入から２４時間後の時点で、デキスケトプロフェン−ピペラジンは、非塩形成デキスケトプロフェンよりも、紅斑（ｐ＜０．０００２）および浮腫（ｐ＜０．００２４）スコアで有意に低かった。
【０３０５】
注入から１および２４時間後の、非塩形成ＮＳＡＩＤと、その各々のピペラジン塩および／またはエトリエンジアミン塩の平均注射部位紅斑および浮腫スコアを下表に示す。
【０３０６】
平均注射部位紅斑および浮腫スコア（ドレーズスコア）
【表７】
2008539269.tif 000010
【０３０７】
注射部位の顕微鏡による観察には、うっ血、浮腫、出血、炎症性細胞浸潤、細胞細部の壊死／消失（血管および局所）、血栓症、上皮の壊死／浸出性瘡蓋、およびケラチン嚢胞の不定期偶発的観察、表皮肥厚、真皮線維症、または慢性真皮炎症が含まれた。血栓症では、血管管腔内で血管壁に不定に粘着した物質様のフィブリンの無定形凝集が記録された。これらの凝集は、一貫して秩序が欠除していた。上皮表面の壊死／浸出性瘡蓋は、一般的に、耳静脈近位にあったときのみ記録され、従って表皮を突き抜けて針先が侵入したことを示しているように思われた。
【０３０８】
ピロキシカムｖｓ．ピロキシカム−エチレンジアミン：ピロキシカム−エチレンジアミンは、針の進行の末端に進行の末端から１ｃｍ離れて炎症性細胞浸潤が発生したが、その発生率が中程度であった非塩形成ピロキシカムよりも低かった。同様に、ピロキシカム−エチレンジアミンの浮腫および浸潤の平均強度（重症度）は、発生率が中程度であった非塩形成ピロキシカムと比較して全く無いか無視し得るものだった。
【０３０９】
ケトプロフェンｖｓ．ケトプロフェン−エチレンジアミン：ケトプロフェン−エチレンジアミンは、針の進行の末端に進行の末端から１ｃｍ離れて炎症性細胞浸潤が発生したが、その発生率が高度であった非塩形成ケトプロフェンよりも低かった。同様に、ケトプロフェンエチレンジアミンの浮腫および浸潤の平均強度（重症度）は、発生率が高度であった非塩形成ケトプロフェンと比較して全く無いか無視し得るものだった。
【０３１０】
ケトプロフェンｖｓ．ケトプロフェン−ピペラジン：ケトプロフェン−ピペラジンは、針の進行の末端に進行の末端から１ｃｍ離れて炎症性細胞浸潤が発生したが、その発生率が高度であった非塩形成ケトプロフェンよりも低かった。同様に、ケトプロフェン−ピペラジンの浮腫および浸潤の平均強度（重症度）は、発生率が高度であった非塩形成ケトプロフェンと比較して全く無いか無視し得るものだった。
【０３１１】
デキスケトプロフェンｖｓ．デキスケトプロフェン−エチレンジアミン：デキスケトプロフェン−エチレンジアミンは、針の進行の末端に進行の末端から１ｃｍ離れて炎症性細胞浸潤が発生したが、その発生率が中程度であった非塩形成デキスケトプロフェンよりも低かった。同様に、デキスケトプロフェン−エチレンジアミンの浮腫および浸潤の平均強度（重症度）は、発生率が中程度であった非塩形成デキスケトプロフェンと比較して全く無いか無視し得るものだった。
【０３１２】
デキスケトプロフェンｖｓ．デキスケトプロフェン−ピペラジン：デキスケトプロフェン−ピペラジンは、針の進行の末端に進行の末端から１ｃｍ離れて炎症性細胞浸潤が発生したが、その発生率が中程度であった非塩形成デキスケトプロフェンよりも低かった。同様に、デキスケトプロフェンピペラジンの浮腫および浸潤の平均強度（重症度）は、発生率が中程度であった非塩形成デキスケトプロフェンと比較して全く無いか無視し得るものだった。
【０３１３】
この研究条件下で、非塩形成ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムの注射部位紅斑および浮腫スコアは、その各々のピペラジン塩および／またはエトリエンジアミン塩よりも高かった。同様に、病理組織検査によって、非塩形成ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、およびピロキシカムの炎症性細胞浸潤の発生率ならびに浮腫および浸潤の強度は、その各々のピペラジン塩および／またはエトリエンジアミン塩よりも高かったことが判明した。
【０３１４】
（実施例１２）
ケトプロフェンおよびピペラジン含有医薬組成物
逆浸透によって精製した水（７００ｍＬ）を０．１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に調整し、３５℃に加熱する。ピペラジン１６．９４ｇを攪拌しながら加える。その溶液を５分間攪拌し、勢いよく攪拌しながらケトプロフェン５０ｇを静かに加える。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。Ａ試料を除去し、放冷し、モル浸透圧濃度を測定する。必要に応じて、攪拌しながらソルビトール（最終容量１０００ｍＬの溶液の重量モル浸透圧濃度が２８０〜３００ｍＯｓｍ／Ｌになるように計算した量）を静かに加える。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。水を用いて最終容量調整を行い、その溶液を１５分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを６．５〜８．５にする。その溶液を、任意により、最初に０．４５μフィルターでろ過し、窒素で脱酸素化して、あるいは脱酸素化し、最後に０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌した注射器に入れる。その注射器を窒素下で密封する。ＨＰＬＣによる定量で、溶液には、ピペラジン塩として５０．０±３．０ｍｇ／ｍＬケトプロフェンが含まれる。
【０３１５】
（実施例１３）
ケトプロフェンおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
逆浸透によって精製した水（７００ｍＬ）を０．１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に調整し、３５℃に加熱する。エチレンジアミン６．０１ｇを攪拌しながら加える。その溶液を５分間攪拌し、勢いよく攪拌しながらケトプロフェン５０ｇを静かに加える。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。Ａ試料を除去し、放冷し、モル浸透圧濃度を測定する。必要に応じて、攪拌しながらソルビトール（最終容量１０００ｍＬの溶液の重量モル浸透圧濃度が２８０〜３００ｍＯｓｍ／Ｌになるように計算した量）を静かに加える。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。水を用いて最終容量調整を行い、その溶液を１５分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを６．５〜８．５にする。その溶液を、任意により、最初に０．４５μフィルターでろ過し、窒素で脱酸素化して、あるいは脱酸素化し、最後に０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌した注射器に入れる。その注射器を窒素下で密封する。ＨＰＬＣによる定量で、溶液には、エチレンジアミン塩として５０．０±１．０ｍｇ／ｍＬケトプロフェンが含まれる。
【０３１６】
（実施例１４）
デキスケトプロフェンおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
逆浸透によって精製した水（７００ｍＬ）を０．１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に調整し、３５℃に加熱する。エチレンジアミン３．０１ｇを攪拌しながら加える。その溶液を５分間攪拌し、勢いよく攪拌しながらデキスケトプロフェン２５ｇを静かに加える。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。Ａ試料を除去し、放冷し、モル浸透圧濃度を測定する。必要に応じて、攪拌しながらソルビトール（最終容量１０００ｍＬの溶液の重量モル浸透圧濃度が２８０〜３００ｍＯｓｍ／Ｌになるように計算した量）を静かに加える。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。水を用いて最終容量調整を行い、その溶液を１５分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを６．５〜８．５にする。その溶液を、任意により、最初に０．４５μフィルターでろ過し、窒素で脱酸素化して、あるいは脱酸素化し、最後に０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌した注射器に入れる。その注射器を窒素下で密封する。ＨＰＬＣによる定量で、溶液には、エチレンジアミン塩として２５．０±０．６ｍｇ／ｍＬデキスケトプロフェンが含まれる。
【０３１７】
（実施例１５）
ピロキシカムおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
逆浸透によって精製した水（１０００ｍＬ）を０．１Ｎ  ＨＣ１によってｐＨ４．５に調整する。酸性化させた水の一部７００ｍＬを３５℃に加熱し、攪拌しながらエチレンジアミン０．９３ｇを加える。その溶液を５分間攪拌し、勢いよく攪拌しながらピロキシカム１０ｇを静かに加える。溶液を３５℃で３０分間攪拌する。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。酸性化させた水の残りで容量を１０００ｍｌに調整し、その溶液を１５分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを６．５〜８．５にする。その溶液を窒素で脱酸素化し、０．２２μメンブレンフィルターに通して、窒素雰囲気および無菌条件下で、予め滅菌したバイアルに入れる。バイアル充填容量は２ｍＬである。バイアルは窒素下で密封する。感受性および特異的ＨＰＬＣ方法による定量では、溶液は、エチレンジアミン塩として１０．０ｍｇ±０．５ｍｇ／ｍＬピロキシカムを含む。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵したバイアルには、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、安定性を示すＨＰＬＣによる定量では、元のピロキシカム含有量の１００％±５％が含まれる。
【０３１８】
（実施例１６）
ピロキシカムおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
物質：１）注射用水（ＷＦＩ）、ＵＳＰ、十分から１０００ｍＬまで；２）エチレンジアミンのピロキシカム塩１０．９３ｇ；３）窒素ガス、ＮＦ。調製物を製造し、光から保護し、全体にわたって窒素ガスで覆うが、窒素ガスは２０分間、ＷＦＩの８００ｍＬのアリコートに吹き入れる。３５℃で４０分間勢いよく攪拌しながらピロキシカムエチレンジアミンを静かに加える。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。容量を残りのＷＦＩで調整して１０００ｍｌにし、１５分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを７．０〜７．５にする。加圧した窒素ガス源を使用し、溶液を０．２２μｍカートリッジでろ過し、紫外線への曝露から保護された適切な脚付き容器に収集する。前後に窒素ガスをフラッシュしてＩ型２ｍＬアンプルに溶液を充填する。密封したアンプルを最終加熱滅菌にかける。感受性および特異的ＨＰＬＣ方法による定量では、溶液に１０．０ｍｇ±０．５ｍｇ／ｍＬピロキシカムエチレンジアミンが含まれる。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵したアンプルには、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、安定性を示すＨＰＬＣによる定量では、元のピロキシカム含有量の１００％±５％が含まれる。
【０３１９】
（実施例１７）
ケトプロフェンおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
物質：１）注射用水（ＷＦＩ）、ＵＳＰ、十分から１０００ｍＬまで；２）エチレンジアミンのケトプロフェン塩５６．０１ｇ；３）窒素ガス、ＮＦ。調製物を製造し、光から保護し、全体にわたって窒素ガスで覆うが、窒素ガスは３０分間、ＷＦＩの７００ｍＬのアリコートに吹き入れる。３０分間勢いよく攪拌しながらケトプロフェンエチレンジアミンを静かに加える。容量を残りのＷＦＩで調整して１０００ｍｌにし、２０分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを７．５〜９．０にする。加圧した窒素ガス源を使用し、溶液を０．２２μｍカートリッジでろ過し、紫外線への曝露から保護された適切な脚付き容器に収集する。前後に窒素ガスをフラッシュしてＩ型２ｍＬアンプルに溶液を充填する。密封したアンプルを最終加熱滅菌にかける。感受性および特異的ＨＰＬＣ方法による定量では、溶液に５０．０±２．５ｍｇ／ｍＬケトプロフェンエチレンジアミンが含まれる。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵したアンプルには、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、安定性を示すＨＰＬＣによる定量では、元のケトプロフェン含有量の１００％±５％が含まれる。
【０３２０】
（実施例１８）
テノキシカムおよびエチレンジアミン含有医薬組成物
物質：１）注射用水（ＷＦＩ）、ＵＳＰ、十分から１０００ｍＬまで；２）テノキシカム２０ｇ；３）エチレンジアミン１．８２ｇ；４）窒素ガス、ＮＦ。調製物を製造し、光から保護し、全体にわたって窒素ガスで覆うが、窒素ガスは２０分間、ＷＦＩの８００ｍＬのアリコートに吹き入れる。攪拌しながらエチレンジアミンをＷＦＩに加え、攪拌を３０分間継続する。３０℃で６０分間勢いよく攪拌しながらテノキシカムを静かに加える。除熱し、室温に達するまで攪拌を継続する。容量を残りのＷＦＩで調整して１０００ｍｌにし、３０分間攪拌する。ｐＨをさらに調整して最終ｐＨを７．０〜７．５にする。加圧した窒素ガス源を使用し、溶液を０．２２μｍカートリッジでろ過し、紫外線への曝露から保護された適切な脚付き容器に収集する。前後に窒素ガスをフラッシュしてＩ型２ｍＬアンプルに溶液を充填する。密封したアンプルを最終加熱滅菌にかける。感受性および特異的ＨＰＬＣ方法による定量では、溶液に２０．０ｍｇ±１．０ｍｇ／ｍＬテノキシカムエチレンジアミンが含まれる。５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵したアンプルには、視認できる結晶化の徴候、あるいはｐＨおよびモル浸透圧濃度に顕著な偏りは見られず、安定性を示すＨＰＬＣによる定量では、元のテノキシカム含有量の１００％±５％が含まれる。
【０３２１】
定義
「薬物」、「薬理学的薬剤」、「医薬品」、「活性剤」、および「薬剤」は互換的に使用され、所望する通常有益な効果をもたらすために生物に送達される、あらゆる治療上活性物質として、最も広義の意味に解釈されるものとする。一般に、これには、主要な治療領域の全ての治療剤が含まれ、さらに、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、および炭水化物および無機イオン、例えば、カルシウムイオン、ランタンイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、リン酸イオン、および塩素イオンが含まれる。
【０３２２】
「薬学上または治療上受容可能な賦形剤または担体」は、活性成分の有効性または生物活性に干渉せず、それを投与するヒトまたは動物である宿主に有害ではない物質を指す。薬学上または治療上受容可能な賦形剤または担体は当技術分野で周知である。
【０３２３】
本明細書で使用する「複合体」という用語は、２種以上の別個の化合物の任意の物理的組み合わせを意味する。複合体には、それだけには限らないが、塩、物理的混合物、キレートなどが含まれる。例えば、本明細書で使用する、ケトプロフェンとピペラジンを含む複合体には、それだけには限らないが、ケトプロフェンとピペラジンを含む塩、ケトプロフェンとピペラジンを含む物理的混合物、ケトプロフェンとピペラジンが水素結合によって結合するケトプロフェンとピペラジンを含む固体、ケトプロフェンとピペラジンが疎水性結合によって結合するケトプロフェンとピペラジンを含む固体、ケトプロフェンとピペラジンがイオン結合によって結合するケトプロフェンとピペラジンを含む固体、ケトプロフェンとピペラジンが、水素、イオン、および／または疎水性結合によって結合するケトプロフェンとピペラジンを含む固体、ケトプロフェンとピペラジンを含む共結晶が含まれる。複合体は、水素結合、ｐｉ−積層、ゲスト−ホスト複合体生成、およびファンデルワールス相互作用を含め、いくつかの分子認識方式を通じて構築することができる。
【０３２４】
「治療有効量」は、所望の生物学的結果を誘発するのに十分な活性剤の量を指す。その結果によって、疾患の徴候、症状、もしくは原因が軽減し、または他の任意の所望する生体システムを改変することができる。
【０３２５】
「治療上有効な」という句は、各薬剤自体の治療において疾患重症度および発生頻度で改善目標が実現し、通常、代替療法に伴う有害な副作用が回避される各薬剤の量を認定するものである。
【０３２６】
「有効量」という用語は、対象で局所疼痛または不快感の症状を予防し、治療し、または少なくとも部分的に抑止するのに必要な本発明による化合物の量を意味する。対象は、任意の動物、好ましくは任意の哺乳動物、より好ましくはヒトである。実質的に局所的治療効果を発揮するのに有効な量は、もちろん、有痛状態を引き起こす疾患の重症度、ならびに対象の体重および全身状態に依存する。典型的には、動物モデル、本明細書の発明の背景および実施例に記載されている動物モデルなどは、使用に適切な投薬量を決定するために使用することができる。さらに、「治療有効量」の決定に考慮される様々な一般的問題は、当業者に公知であり、例えば、Gilman et al., eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw Hill(2001)；Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005；およびMartindale: The Complete Drug Reference, 34th Edition, Pharmaceutical Press(2004)に記載されており、その各々を参照により本明細書に組み込む。
【０３２７】
本明細書で「非経口」および「非経口投与」という用語は、消化管を通過する以外の手段、例えば、対象の皮膚中へまたは皮膚を通る手段による組成物の投与を包含し、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、髄内、関節内、滑膜内、脊髄内、硬膜外、眼内、くも膜下腔内、および心臓内投与が含まれる。本明細書で「非経口」および「非経口投与」という用語はまた、手術部位または開放創への浸透または局所使用を包含する。そのような投与を達成するために、薬物の非経口注射または注入に有用な任意の既知の器具または送達系を使用することができる。
【０３２８】
治療を目的として「対象」という用語は、既知の形の疼痛のどれか一つを有するあらゆる動物対象を含む。対象は、哺乳動物が好ましく、ヒトであることがより好ましい。その対象には、もちろん、他の非ヒト動物、好ましくはウマ、家畜、ウシ、家庭内動物、ネコ、イヌなどを含めることができる。
【０３２９】
本発明は、全ての種類の疼痛を企図し、本明細書では「疼痛」という用語はまた「鎮痛」も指し、急性痛、亜急性痛、慢性痛、癌性疼痛、突出痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、内臓痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛を包含する。急性痛の限定しない例には、術前術後疼痛、術後疼痛、頭痛、急性腰痛、骨折、筋違えおよび捻挫、靭帯疼痛、膀胱炎、外傷後疼痛、熱傷疼痛、器具使用による疼痛、および腎疝痛が含まれる。慢性痛の限定しない例には、癌性疼痛、骨関節炎、線維筋痛、腰痛、特発性疼痛、リューマチ性関節炎、滑液包炎、筋筋膜痛などが含まれる。神経因性疼痛の限定しない例には、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病神経障害、神経障害随伴疼痛ＨＩＶ、有痛性多発ニューロパチー、幻肢痛、断端部痛、脊髄損傷疼痛、脳卒中後痛、中枢性疼痛などが含まれる。
【０３３０】
本明細書で使用する「等鎮痛量（equianalgesic dose）」は、「鎮痛当量（analgesic equivalence）」ともいい、同様の鎮痛作用をもたらすのに必要なほぼ同等の鎮痛薬用量を述べるために当業者によって使用される用語である。任意の投与経路によって与えられる一鎮痛剤用量を、任意の投与経路によって与えられるほぼ当量の別の鎮痛剤用量に、当業者が転換できるようにする確立された基準がある。これらの鎮痛剤転換表によって、当技術分野で「鎮痛当量」または「等鎮痛量」と呼ぶものが提供される（Principles of Analgesic use in the treatment of Acute Pain and Cancer Pain, Fourth Edition, 5th ed, American, Pain Society(2003)；Gutstein HB & Akil H. Opioid Analgesics. In: Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed., Hardman JG & Limbird LE (Eds), p 569-619, McGraw-Hill, New York, NY）；Roberts LJ & Morrow JD. Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout. In: Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed., Hardman JG & Limbird LE (Eds), p 687-731, McGraw-Hill, New York, NY）。鎮痛当量表の利用によって、当業者は、新規鎮痛剤についての滴定期間の遅れなしに、患者を一鎮痛剤から別のものに転換できるようになる。
【０３３１】
本発明を詳しく記載したので、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、広範かつ同等の、条件、製剤、および他のパラメーターの範囲内で、同じ事が実施できることを当業者は理解されよう。本明細書に引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体を本明細書に参照により完全に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【０３３２】
【図１】迅速ＩＶ注射（ＩＶボーラスまたはＩＶプッシュ）としての薬物投与後、３０〜１２０分にわたる低速ＩＶ注入としての薬物投与後、ならびにＩＭ投与後にシミュレートした血漿ＮＳＡＩＤ濃度を示す図である。
【図２】機械的静脈炎の予測に使用された動的in vitro装置を示す図である。 Harvard Apparatus Precision Syringe Pump 22を使用して、ｐＨ７．４で２５℃のＩＳＰＢ（この実験では代替血液として使用）を４０ｃｍ長の可撓性Tygon（登録商標）プラスチックチューブ（Ｒ−３６０３型、内径３ｍｍ）に通し、次いで５ｍＬ／分流量で路程１ｃｍのHellma QS クオーツ製フロースルーセルを通して方向付けた。この流量は、ヒトの容易に利用可能な腕静脈の血流の流量に匹敵する。緩衝能が０．０３であったので、血漿よりもｐＨ７．４のＩＳＰＢを選択した。フローセルを備えたBeckman DU 640紫外線分光光度計使用して光の遮蔽を読み取った。試験をする各製剤を含む２０ｍＬラテックス不含Becton DickinsonプラスチックシリンジのBecton Dickinson Precision Glide滅菌ステンレススチール製２２ゲージ針をフローセルの上流１０ｃｍの所にある可撓性チューブに導入した。もし注射と同時に製剤が沈殿するならば、チューブは不透明になり、フローセルを通り抜け、分光光度計によって透過率の低下または吸光度の上昇として読み取られる。
【図３】ケトプロフェン−エチレンジアミン（５０ｍｇ／ｍＬ）のＵＶ波長スキャンを示す図であり、５４０ｎｍにおいて吸光がないことを示す。
【図４】５４０ｎｍにおけるケトプロフェン−エチレンジアミン（５０ｍｇ／ｍＬ）製剤の動的希釈試験特性を示す図である。
【図５】ケトプロフェン−ピペラジン（５０ｍｇ／ｍＬ）のＵＶ波長スキャンを示す図であり、５４０ｎｍにおいて吸光がないことを示す。
【図６】５４０ｎｍにおけるケトプロフェン−ピペラジン（５０ｍｇ／ｍＬ）製剤の動的希釈試験特性を示す図である。
【図７】ケトプロフェン−ピペラジン（５０ｍｇ／ｍＬ）のＵＶ波長スキャンを示す図であり、５４０ｎｍにおいて１：１割合では吸光がないことを示す。
【図８】５４０ｎｍにおける１：１割合のケトプロフェン−ピペラジン（５０ｍｇ／ｍＬ）製剤の動的希釈試験特性を示す図である。
【図９】静脈炎になる可能性が高い薬物であるフェニトインナトリウム（５０ｍｇ／ｍＬ）のＵＶ波長スキャンを示す図であり、５４０ｎｍにおいて吸光がないことを示す。
【図１０】フェニトインナトリウム（５０ｍｇ／ｍＬ）の動的希釈試験特性を示す図である。他の全ての製剤と比較して、フェニトインナトリウムのＹ軸は１０倍である。
【図１１】ｐＨ６．５０に調整し、注射の前に０．４５μフィルターでろ過した、非塩形成ケトプロフェン懸濁液（５０ｍｇ／ｍＬ）の５４０ｎｍにおける動的希釈試験特性を示す図である。ｐＨ調整していないケトプロフェン−エチレンジアミンおよびケトプロフェン−ピペラジンに比べて、沈殿する傾向が、それぞれ、約８０倍および４４０倍高いことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される鎮痛化合物、ならびに、
（ｂ）ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物、
を含む複合体を有する組成物であって、ただし、前記鎮痛化合物がピロキシカム単独またはテノキシカム単独である場合は、前記化合物はエチレンジアミンであり、そして複合体がエチレンジアミンとピロキシカム単独とを含む場合は、エチレンジアミンに対するピロキシカムのモル比が１：１より大きい、前記組成物。
【請求項２】
前記鎮痛化合物と、ピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される前記化合物との割合が１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記複合体の水溶解性が１０ｍｇ／ｍＬより大きく、１００ｍｇ／ｍＬより大きく、２００ｍｇ／ｍＬより大きく、または３００ｍｇ／ｍＬより大きい、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記鎮痛化合物がケトプロフェンまたはデキスケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記鎮痛化合物がケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、前記ケトプロフェンまたはデキスケトプロフェンとエチレンジアミンとの割合が１：３〜３：１である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記鎮痛化合物がピロキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、前記ピロキシカムとエチレンジアミンとの割合が１：０．９９９〜３：１である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記鎮痛化合物がテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンであり、前記テノキシカムとエチレンジアミンとの割合が１：３〜３：１である、請求項１および３に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、薬学上許容される担体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、非経口投与に適した形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
単一治療量の注射量が、５ｍＬ、３ｍＬ、２ｍＬ、１ｍＬまたは０．５ｍＬを超えない、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、界面活性剤、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルグルカミンまたはその誘導体、アルギニンまたはその誘導体、アジュバント、クエン酸またはその誘導体、グリシンまたはその誘導体、グリセロールまたはその誘導体、ならびにアルキルアンモニウム化合物の一種もしくは複数、または全てを実質的に含まない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記鎮痛化合物がケトプロフェンまたはデキスケトプロフェンであり、前記化合物がピペラジンである、請求項１および９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約３６０ｍｇ／ｍＬより大きい水溶解性を有する複合体であり、ケトプロフェンまたはデキスケトプロフェンとピペラジンとの割合が１：２である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
さらに、水性担体、ならびに一種または複数の薬学上許容される緩衝剤を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに、滅菌水性担体を含み、ガラス容器に貯蔵される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
滅菌水溶液を含有する密封した注射器、バイアル、またはアンプル中に含有される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記鎮痛化合物がテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
さらに、滅菌水、そして場合により（ａ）一種または複数の薬学上許容される緩衝剤、および／または（ｂ）一種または複数の薬学上許容される防腐剤を含み、ｐＨが約６．５〜約８．５であり、前記ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、またはテノキシカムとエチレンジアミンおよびピペラジンとの割合が約３：１〜約１：３であり、前記エチレンジアミンに対する前記ピロキシカムの割合が１：１より大きく、そして前記鎮痛化合物の濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは約１、５、１０、２０、２５、４０、５０、６０、または７５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物と、ピペラジンまたはエチレンジアミンとを混合し、反応させ、または組み合わせるステップを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の、複合体を含む組成物を調製する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の、複合体を含む組成物をin situで調製する方法であって、水溶液に、ラセミ体、鏡像体過剰体、または鏡像異性体の形態である前記ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの混合物の一種または複数を加えるステップと、溶液中に前記複合体が形成されるまで混合するステップとを含む前記方法。
【請求項２１】
前記水溶液が、さらに一種または複数の薬学上許容される賦形剤を含み、場合により一種または複数の薬学上許容される緩衝剤を含有し、そして前記溶液のｐＨが約６．５〜約８．５である、請求項１５に記載の密封した注射器、バイアル、またはアンプル。
【請求項２２】
急性痛の治療または予防において使用するためのキットであって、
（ｉ）アンプル、バイアル、プレフィルド注射器、または自動注射装置中に請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む剤形、
（ｉｉ）該剤形用の容器、
（ｉｉｉ）場合により、アルコール消毒綿、
を含む前記キット。
【請求項２３】
疼痛、炎症、および／または発熱を、そのような治療を必要とする対象において治療し、または予防するための薬剤の調製におけるケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される鎮痛化合物の使用であって、鎮痛化合物が、前記鎮痛化合物とピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物とを含む医薬組成物として非経口的に投与され、ただし、前記鎮痛化合物がテノキシカム単独である場合は、前記化合物はエチレンジアミンであり、また複合体がエチレンジアミンとピロキシカム単独とを含む場合は、エチレンジアミンに対するピロキシカムのモル比が１：１より大きい、前記使用。
【請求項２４】
前記ピペラジンまたはエチレンジアミンを用いない前記鎮痛化合物の投与に比較して、局所耐性が改善され、静脈耐性が改善され、局所刺激が低減され、注射部位疼痛が低減され、および／または静脈炎が低減される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
医薬組成物が、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、眼、または皮下に投与される、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記鎮痛化合物がケトプロフェンまたはデキスケトプロフェンであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記鎮痛化合物がテノキシカムであり、前記化合物がエチレンジアミンである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記疼痛が、術後疼痛、急性外傷後疼痛、急性腎疝痛、急性片頭痛、熱傷疼痛、および熱傷包帯交換痛から選択される急性痛である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記発熱が術後発熱である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記疼痛が癌性疼痛である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記疼痛が突出痛である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記投与によって局所刺激、静脈刺激、注射部位疼痛、および／または静脈炎が約１０％低減する、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
動脈管開存症または脳室内出血を、そのような治療を必要とする幼児において治療するための薬剤の調製におけるケトプロフェン、デキスケトプロフェン、テノキシカム、ピロキシカム、およびそれらの混合物からなる群から選択される鎮痛化合物の使用であって、鎮痛化合物は、前記鎮痛化合物とピペラジン、エチレンジアミン、およびそれらの混合物から選択される化合物とを含む医薬組成物として前記幼児に投与され、ただし、前記鎮痛化合物がテノキシカム単独である場合は、前記化合物はエチレンジアミンであり、また複合体がエチレンジアミンとピロキシカム単独とを含む場合は、エチレンジアミンに対するピロキシカムのモル比が１：１より大きい、前記使用。
【国際調査報告】
2008539269.tif 000022