(57)【要約】本発明は、医薬としての、式（Ｉ）の新規な生成物に関し、該生成物は、全ての異性体形及びこれらの塩である。2008534660.tif 000026
2008534660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008534660.tif 000025
［式中、同一であるか又は異なっていてよい、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、ＣＲａ又はＮであり、
ｎは、整数１又は２であり、
Ｒ１は、酸素若しくは硫黄原子又は基ＮＲｂであり、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、メトキシ、チオメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシル及びカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、ＮＨ−ＣＯ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、カルボキシル、シアノ、カルボキサミド、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−アリール又はＹ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）又はＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｐ＝１、２又は３であり、アリール基は６から１０個の環員を含有し、シクロアルキル基は３から１０個の環員を含有し並びにヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含む４から１０個の環員を含有し、全てのこれらの基は場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基から選択され、上記の全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基は、場合により置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール又は（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｍ＝０、１又は２であり、全てのこれらの基は場合により置換されている］
の生成物［但し、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能性のあるラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である］。
【請求項２】
同じ又は異なっていてよいＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、同じ又は異なっていてよいＡ１及びＡ４がＣＲａであり、Ａ２及びＡ３がＮ又はＣＲａであり、ｎ、Ｒａ、Ｒ１及びＲ２が、請求項１に示された数又は基を表し、
式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
同じ又は異なっていてよいＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、同じ又は異なっていてよいＡ１及びＡ４がＣＲａであり、Ａ２及びＡ３がＮ又はＣＲａ（但し、ＲａはＨ又はＯＨである）であり、
ｎ、Ｒ１及びＲ２が、請求項１又は２にに示された数又は基を表し、
式（Ｉ）の生成物が、可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形のいずれか並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、Ａ１及びＡ４がＣＨであり、同じ又は異なっていてよいＡ２及びＡ３がＮ、ＣＨ又はＣＯＨであり、ｎ、Ｒ１及びＲ２が、請求項１から３のいずれか一項に示された数又は基を表し、
式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
Ｒ１が酸素原子又は基ＮＲｂ（但し、Ｒｂは、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（但し、ｍ＝０、１又は２である）である）であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｎ及びＲ２が、請求項１から４のいずれか一項に示された数又は基を表し、
式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
ｎが２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１及びＲ２が、請求項１から５のいずれか一項に示された基を表し、
式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２及びＡ４がＣＨであり、Ａ３がＮ、ＣＨ又はＣＯＨであり、
ｎが整数２であり、
Ｒ１が酸素原子であり、
Ｒ２がＨであり、
式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項８】
下記の名称：
１−｛３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン、
１−｛１−Ｈ−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
を有し、式（Ｉ）の生成物が、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項９】
医薬製品としての、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物［但し、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能性のあるラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］及びこれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
医薬製品としての、請求項８に記載の式（Ｉ）の生成物［但し、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能性のあるラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］及びこれらのプロドラッグ。
【請求項１１】
活性成分として、請求項９又は１０に記載の医薬製品としての式（Ｉ）の生成物及びこれらのプロドラッグの少なくとも１種を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
これらが、特に癌化学療法のための医薬製品として使用されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）の生成物及びこれらのプロドラッグ、並びに請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
また、癌化学療法のための他の医薬製品の活性成分も含有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）の生成物及びこれらのプロドラッグ、請求項１１に記載の医薬組成物。並びに請求項１２に記載の式（Ｉ）の生成物、これらのプロドラッグ及び医薬組成物。
【請求項１４】
Ｈｓｐ９０タンパク質の活性の妨害によって特徴付けられる、疾患を予防又は治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
Ｈｓｐ９０タンパク質の活性を阻害する際に使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
予防又は治療すべき疾患が哺乳動物に於けるものである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１７】
癌を治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
治療すべき疾患が、固体腫瘍又は液体腫瘍からなる癌である、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１９】
治療すべき疾患が、細胞毒性剤に対して耐性である癌である、請求項１から１８に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２０】
肺癌、乳癌及び卵巣癌、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌及び結腸癌、転移性黒色腫、甲状腺腫瘍及び腎臓癌からなる群から選択される癌を治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法で使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて又はその代わりに他の治療薬と組み合わせて使用するための医薬製品を調製するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
治療薬が、一般的に使用される抗腫瘍薬であり得る、請求項１から２２に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２４】
Ｈｓｐ９０阻害薬としての請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物［但し、前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能性のあるラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］及びこれらのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソインドール誘導体である新規な化合物並びにこれらを含有する組成物及び医薬製品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、更に特に、これらの医薬的使用、特にＨｓｐ９０シャペロンタンパク質の活性の阻害薬としてのこれらの使用に関する。
【０００３】
本発明に従ったこのような誘導体は、特に、１−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール誘導体、１−（アザベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール誘導体、１−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソインドール誘導体又は１−（アザベンゾイミダゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソインドール誘導体であってよい。更に特に、第一の態様に従って、本発明は、新規なベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００４】
本発明に従った化合物は、特に、抗癌活性、特に、更に特にＨｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰアーゼ型触媒活性の阻害による、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質での阻害活性を示す。
【背景技術】
【０００５】
シャペロンタンパク質
これらの分子質量に従って分類される、「熱ショックタンパク質」ファミリー（ＨＳＰ）の分子シャペロン（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）は、タンパク質の正しいフォールディングに応答性である細胞タンパク質の合成と分解との間のバランスに於ける重要な要素である。これらは、細胞ショックに対する応答で極めて重要な役割を演じる。ＨＳＰ、特にＨｓｐ９０は、また、細胞増殖又はアポプトーシス中に含まれる種々のクライアントタンパク質とのこれらの会合により、細胞の種々の主要機能の調節に含まれる（Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．ａｎｄ  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓ  ２００１）。
【０００６】
種々のヒト病理は、特に、アルツハイマー病及びハンチントン病又はプリオン関連疾患のような、或る種のタンパク質のアグリゲーションに続いて起こる神経変性疾患になる、重要なタンパク質の正しくないフォールディングになる（Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．ａｎｄ  Ｈｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，３７８８−３７９６）。これらの病理に於いて、シャペロンの機能を破壊又は妨害することを目標とするアプローチが、有利であろう。
【０００７】
Ｈｓｐ９０シャペロン
細胞のタンパク質含有量の１から２％を表すＨｓｐ９０シャペロンは、最近、抗癌治療に於いて特に有望な標的として示された（総説について、Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｏｉｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８参照）。この利点は、特に、Ｈｓｐ９０とＨｓｐ９０の主クライアントタンパク質との細胞質相互作用からもたらされ、これらのタンパク質は、Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．及びＷｅｉｎｂｅｒｇ  Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義されているような、腫瘍進行の６個の機構、即ち、
増殖因子の不存在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
アポプトーシスを免れる能力：ｐ５３、Ａｋｔ、スルビビン（Ｓｕｒｖｉｖｉｎ）などの突然変異形、
増殖停止シグナルに対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
血管形成を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
複製限界無しで増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
新規な組織を冒し、転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ
内に含まれる。
【０００８】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質の中で、ステロイドホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体又はアンドロゲン受容体も、抗癌治療の関連でかなりの利点を示す。
【０００９】
最近、Ｈｓｐ９０のα形が、また、ＭＭＰ−２メタロプロテアーゼとのこの相互作用によって細胞外役割を有し、それ自体、腫瘍侵入に含まれる（Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。
【００１０】
Ｈｓｐ９０には、高く帯電した領域によって分離されている２個のＮ−末端ドメイン及びＣ−末端ドメインが含まれている。ヌクレオチド及びコシャペロンの結合によって協調されている、これらの２個のドメインの間の動的相互作用は、シャペロンの立体配座及びこの活性化状態を決定する。クライアントタンパク質の会合は、主として、コシャペロンＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質及びＨｓｐ９０のＮ−末端ドメインに結合されているＡＤＰ又はＡＴＰヌクレオチドの性質に依存する。従って、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解及びＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子は、全てのシャペロン「機械」を制御し、これは、細胞質クライアントタンパク質（これは、次いで、プロテアソームに分解されるであろう）の中に開放するための、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解−Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性−を防止するために十分であることが示された（Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｋ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００３），１０，７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
【００１１】
Ｈｓｐ９０阻害薬
Ｈｓｐ９０の最初の公知の阻害薬は、アンサマイシンファミリーの化合物、特に、ゲルダナマイシン（１）及びハービマイシンＡである。Ｘ線研究によって、ゲルダナマイシンが、Ｈｓｐ９０のＮ−末端ドメインのＡＴＰサイトに結合し、そこでこれは、シャペロンのＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
【００１２】
現在、ＮＩＨ及びＫｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓは、ゲルダナマイシン（１）から誘導されたＨｓｐ９０阻害薬であり、Ｎ−末端ＡＴＰ認識サイトに結合することによってＨｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻止する、１７ＡＡＧ（２）の臨床的開発を実施している。今日、１７ＡＡＧ（２）についての第Ｉ相臨床治験の結果は、第ＩＩ相治験の開始に続いているが、また、一層可溶性の誘導体、例えば、メトキシ残基の代わりにジメチルアミノ鎖を有する、アナローグ３（Ｋｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７ＤＭＡＧ）に向けた及び１７ＡＡＧの最適化配合物（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）に向けた直接研究に続いている。
【００１３】
【化２】
2008534660.tif 000003
【００１４】
ラジシコル（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）（４）も、天然起源のＨｓｐ９０阻害薬である（Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかしながら、後者は、断然、最善のインビトロでのＨｓｐ９０の阻害薬であるけれども、硫黄含有求核剤に関するこの代謝不安定性は、これをインビボで使用することを困難にする。一層更に安定であるオキシム誘導体、例えば、ＫＦ５５８２３（５）又はＫＦ２５７０６が、協和発酵工業株式会社によって開発された（Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）。
【００１５】
【化３】
2008534660.tif 000004
【００１６】
ラジシコルに関する天然起源の構造、例えば、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によるゼアラレノン（ｚｅａｒａｌｅｎｏｎｅ）（６）（ＷＯ０３０４１６４３）又は化合物（７−９）は、また、最近記載された。
【００１７】
【化４】
2008534660.tif 000005
【００１８】
天然起源のＨｓｐ９０阻害薬、ノボビオシン（１０）は、タンパク質のＣ末端ドメイン中に位置する異なったＡＴＰサイトに結合する（Ｉｔｏｈ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。
【００１９】
【化５】
2008534660.tif 000006
【００２０】
ピパラマイシン（ｐｉｐａｌａｍｙｃｉｎ）又はＩＣＩ１０１と呼ばれるデプシペプチドが、まさに、Ｈｓｐ９０のＡＴＰサイトの非競合阻害薬として、最近記載された（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
【００２１】
プリン、例えば、化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）及びＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｏｉｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６）も、Ｈｓｐ９０阻害薬として記載された。
【００２２】
【化６】
2008534660.tif 000007
【００２３】
特許出願ＷＯ２００４／０７２０８０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）には、Ｈｓｐ９０活性モジュレーターとして、８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンのファミリーが特許請求されている。
【００２４】
特許出願ＷＯ２００４／０５００８７（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような、「熱ショックタンパク質」の阻害に関連する病理を治療するために有用である、ピラゾールのファミリーが特許請求されている。
【００２５】
特許出願ＷＯ２００４／０５６７８２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような、「熱ショックタンパク質」の阻害に関連する病理を治療するために有用である、ピラゾールの新規なファミリーが特許請求されている。
【００２６】
特許出願ＷＯ２００４／０７０５１（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような、「熱ショックタンパク質」の阻害に関連する病理を治療するために有用である、アリールイソオキサゾール誘導体が特許請求されている。
【００２７】
特許出願ＷＯ２００４／０９６２１２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような、「熱ショックタンパク質」の阻害に関連する病理を治療するために有用である、ピラゾールの第三のファミリーが特許請求されている。
【００２８】
特許出願ＷＯ２００５／００３００（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、更に一般的に、Ｈｓｐ９０シャペロンのような、「熱ショックタンパク質」の阻害に関連する病理を治療するために有用である、アリール基で置換された、５個の環員を有する複素環が特許請求されている。
【００２９】
最後に、特許出願ＷＯ２００５／００７７８（協和発酵工業）には、腫瘍の治療のために有用である、Ｈｓｐ９０阻害薬として、ベンゾフェノン誘導体のファミリーが特許請求されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）：
【００３１】
【化７】
2008534660.tif 000008
［式中、同一であるか又は異なっていてよい、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、ＣＲａ又はＮであり、
ｎは、整数１又は２であり、
Ｒ１は、酸素若しくは硫黄原子又は基ＮＲｂであり、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、メトキシ、チオメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシル及びカルボキサミドからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、ＮＨ−ＣＯ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、カルボキシル、シアノ、カルボキサミド、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−アリール又はＹ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）又はＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｐ＝１、２又は３であり、アリール基は６から１０個の環員を含有し、シクロアルキル基は３から１０個の環員を含有し並びにヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１から３個のヘテロ原子を含む４から１０個の環員を含有し、全てのこれらの基は場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基から選択され、上記の全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基は、場合により置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール又は（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｍ＝０、１又は２であり、全てのこれらの基は場合により置換されている］
の生成物であり、該式（Ｉ）の生成物は、全ての可能性のあるラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００３２】
式（Ｉ）及び下記の生成物に於いて、示された用語は、下記の意味を有する。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくは塩素又は臭素原子を指す。
【００３４】
用語「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル及びｔｅｒｔ−ヘキシル基並びにまたヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル基から選択された、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基並びにまた、これらの直鎖又は分枝鎖位置異性体を指す。更に特に、最大６個の炭素原子を含有するアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖又は分枝鎖ペンチル、直鎖又は分枝鎖ヘキシル基が挙げられる。
【００３５】
用語「アルケニル基」は、例えば、下記の基、即ち、エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルから選択された、最大１２個の炭素原子、好ましくは最大４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基並びにまた、これらの直鎖又は分枝鎖位置異性体を指す。アルケニル値の中で、更に特に、アリル又はブテニル値が挙げられる。
【００３６】
用語「アルキニル基」は、例えば、下記の基、即ち、エチニル、プロピニル又はプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ペンチニル又はヘキシニルから選択された、最大１２個の炭素原子、好ましくは最大４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基及びまた、これらの直鎖又は分枝鎖位置異性体を指す。アルキニル値の中で、更に特に、プロパルギル値が挙げられる。
【００３７】
例えば、ＯＲ３によって表すことができる用語「アルコキシ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第二級又は第三級のブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ又はヘプトキシ基から選択された、最大１２個の炭素原子、好ましくは最大６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基及びまた、これらの直鎖又は分枝鎖位置異性体を指す。
【００３８】
例えば、ＳＲ３によって表すことができる用語「アルキルチオ」又は「アルキル−Ｓ−」は、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基を指し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオ基である。硫黄原子を含有する基に於いて、硫黄原子は、ＳＯ又はＳ（Ｏ）２基に酸化されていてよい。
【００３９】
用語「アシル基」又は「Ｒ−ＣＯ−」は、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖基を指し、ここで、基ｒは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基であり、これらの基は、前記の基を有し及び前記のように場合により置換されており、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイル基又はその他に、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル若しくはカルバモイル基が挙げられる。
【００４０】
用語「シクロアルキル基」は、３から１０個の環員を含有する、単環式又は二環式炭素環式基を指し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を指す。
【００４１】
用語「シクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキル及びアルキルが、前記の基から選択される基を指し、従って、この基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル基を指す。
【００４２】
用語「アシルオキシ基」は、アシル−Ｏ−基（ここで、アシルは前記の基を表す）を意味するように意図され、例えば、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００４３】
用語「アシルアミノ基」は、アシル−Ｎ−基（ここで、アシルは前記の基を表す）を意味するように意図される。
【００４４】
用語「アリール基」は、単環式であるか又は縮合した環を含有する、不飽和炭素環式基を指す。このようなアリール基の例として、フェニル基又はナフチル基を挙げることができ、特にフェニル基を挙げることができる。
【００４５】
用語「アリールアルキル」は、場合により置換されている前記のアルキル基と場合により置換されている前記のアリール基との組合せから得られる基を表すように意図され、例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチル又はナフタレンメチル基が挙げられる。
【００４６】
用語「複素環式基」は、酸素、窒素又は硫黄原子から選択された１種以上の同一の又は異なったヘテロ原子によって遮断された最大６個の環員を含有する、飽和（ヘテロシクロアルキル）又は不飽和（ヘテロアリール）炭素環式基を指す。
【００４７】
ヘテロシクロアルキル基として、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフリル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル（ｐｙｒｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はチオアゾリジニル基を挙げることができ、全てのこれらの基は場合により置換されている。
【００４８】
ヘテロシクロアルキル基の中で、特に、場合により置換されたピペラジニル、場合により置換されたピペリジル、場合により置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル又はチオアゾリジニル基を挙げることができる。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、ヘテロシクロアルキル残基及びアルキル残基が前記の意味を有する基を表すように意図される。
【００５０】
５個の環員を有するヘテロアリール基の中で、フリル基、例えば２−フリル、チエニル基、例えば、２−チエニル及び３−チエニル並びにピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル基を挙げることができる。６個の環員を有するヘテロアリール基の中で、特に、ピリジル基、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル並びにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びテトラゾリル基を挙げることができる。
【００５１】
硫黄、窒素及び酸素から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合したヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル及びナフチリジニルを挙げることができる。
【００５２】
縮合したヘテロアリール基の中で、更に特に、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル又はキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル及びチエニル基並びにトリアゾリル基（これらの基は、ヘテロアリール基について示したように場合により置換されている）を挙げることができる。
【００５３】
例えば、ＮＲ３Ｒ４によって表すことができる用語「環式アミン」は、炭素原子が窒素原子によって置換されている３から８個の環員を含有するシクロアルキル基を指し、このシクロアルキル基は、前記の基を表し、またおそらく、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ３（但し、Ｒ３は前記定義された通りである）から選択された１個以上の他のヘテロ原子を含有し、このような環式アミンの例として、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル又はテトラヒドロキノリニル基を挙げることができる。
【００５４】
用語「患者」は、人間も他の哺乳動物も指す。
【００５５】
用語「プロドラッグ」は、インビボで代謝機構（例えば、加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に転化させることができる生成物を指す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、この母分子に転化させることができる。その代わりに、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、この母分子に転化させることができる。
【００５６】
例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキニン酸エステルのような、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
【００５７】
特に有用な、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐａｇｅ２５０３−２５０７によって記載されているもののような酸残基から調製することができ、これらのエステルには、特に、置換された（アミノメチル）ベンゾアート、ジアルキルアミノメチルベンゾアート（ここで、２個のアルキル基は、一緒に結合していてよく又は酸素原子により若しくは場合により置換された窒素原子若しくはアルキル化された窒素原子により遮断されていてよい）、そうでなければ（モルホリノメチル）ベンゾアート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）ベンゾアート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアートが含まれる。
【００５８】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基（群）は、当業者に公知の種々の基によって塩化又はエステル化することができ、これらの種々の基の中で、限定されない例の手段により、下記の化合物、即ち、
塩化化合物の中で、無機塩基、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム又は有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン若しくはＮ−メチルグルカミンを、
エステル化化合物の中で、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを形成するためのアルキル基（これらのアルキル基について、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基又はアリール基から選択された基によって置換されて、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基にされることが可能である）を挙げることができる。
【００５９】
用語「エステル化されたカルボキシル」は、例えば、アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルのような基を表すように意図される。
【００６０】
容易に開裂可能なエステル残基、例えば、メトキシメチル又はエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル又はエチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はエチル基で形成された基を挙げることもできる。
【００６１】
このようなエステル基のリストは、例えば、欧州特許ＥＰ０  ０３４  ５３６に記載されている。
【００６２】
用語「アミド化カルボキシル」は、例えば、型−ＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する）の基を表すように意図される。
【００６３】
用語「アルキルアミノ基」は、アルキル基が、前記のアルキル基から選択される基を表すように意図される。好ましいものは、最大４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基又はブチルアミノ基を挙げることができ、これらは直鎖又は分枝鎖であってよい。
【００６４】
用語「ジアルキルアミノ基」は、同じ又は異なっていてよいアルキル基が、前記のアルキル基から選択される基を表すように意図される。前記のように、好ましいものは、最大４個の炭素原子を含有するアルキル基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はメチルエチルアミノ基挙げることができ、これらは直鎖又は分枝鎖であってよい。
【００６５】
基ＮＲ３Ｒ４は、また、追加のヘテロ原子を含有してよい又は含有しなくてよい複素環であってよい。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、モルホリニル及びピペラジニル基を挙げることができる。ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基が好ましい。
【００６６】
用語「塩化されたカルボキシル」は、例えば、当量の、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウムによって形成された塩を表すように意図される。
【００６７】
また、有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンによって形成された塩を挙げることもできる。ナトリウム塩が好ましい。
【００６８】
式（Ｉ）の生成物が、酸によって塩化することができるアミノ基を含有するとき、これらの酸塩も、本発明の一部であることが明らかに理解される。例えば、塩酸又はメタンスルホン酸によってもたらされる塩を挙げることができる。
【００６９】
式（Ｉ）の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸又はα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸によって形成された塩であってよい。
【００７０】
立体異性は、この広い意味に於いて、例えば、特に、これらの置換基がアキシアル位置又はエクアトリアル位置にあってよいモノ置換されたシクロヘキサン及びエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座に於いて、同じ構造式を有するがこの種々の基が空間的に異なって配置されている化合物の異性として定義することができることが思い起こされるであろう。しかしながら、二重結合又は環上の固定された置換基の異なった空間配置に起因する、他の種類の立体異性が存在し、これは、しばしば、幾何異性又はシス−トランス異性として参照される。用語「立体異性体」は、本件特許出願に於いて、この最も広い意味で使用され、従って、全ての上記の化合物に関連する。
【００７１】
上記及び下記に於いて定義されるような式（Ｉ）の生成物に於いて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基は、同じ又は異なっていてよい、ハロゲン原子並びに基、即ち、ヒドロキシル、最大６個の環員を含有するシクロアルキル、最大７個の炭素原子を含有するアリール、シアノ、ニトロ、遊離の、塩化された又はエステル化されたカルボキシル、テトラゾリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）、チエニル、フェニル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ及びフェノキシ［これら自体は、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）及び−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から選択された１種以上の基によって場合により置換されている］から選択された１種以上の基によって場合により置換されていてよい。
【００７２】
更に特に、上記及び下記に於いて定義されるような式（Ｉ）の生成物に於いて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基は、同じ又は異なっていてよい、ハロゲン原子並びに基、即ち、ヒドロキシル、遊離の、塩化された又はエステル化されたカルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、フェニル及びアルコキシ［これら自体は、ハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）及び−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から選択された１種以上の基によって場合により置換されている］から選択された１種以上の基によって場合により置換されていてよい。
【００７３】
なお更に特に、上記及び下記に於いて定義されるような式（Ｉ）の生成物に於いて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基は、同じ又は異なっていてよい、ハロゲン原子並びにヒドロキシル及びアルコキシ基から選択された１種以上の基によって場合により置換されていてよい。
【００７４】
従って、本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）（式中、同じ又は異なっていてよいＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、同じ又は異なっていてよいＡ１及びＡ４がＣＲａであり、Ａ２及びＡ３がＮ又はＣＲａであり、ｎ、Ｒａ、Ｒ１及びＲ２は、前記の数又は基を表す）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００７５】
従って、本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）（式中、同じ又は異なっていてよいＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、同じ又は異なっていてよいＡ１及びＡ４がＣＲａであり、Ａ２及びＡ３がＮ又はＣＲａ（但し、ＲａはＨ又はＯＨである）であり、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記の数又は基を表す）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００７６】
従って、本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４において、Ａ１及びＡ４がＣＨであり、同じ又は異なっていてよいＡ２及びＡ３がＮ、ＣＨ又はＣＯＨであり、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記の数又は基を表す）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００７７】
従って、本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）（式中、Ｒ１が酸素原子又は基ＮＲｂ（但し、Ｒｂは、Ｈ又は（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（但し、ｍ＝０、１又は２である）である）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｎ及びＲ２は、前記の数又は基を表す）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００７８】
Ｒｂが（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであるとき、本発明は、特に、ｍが１であり及びヘテロアリールが、アミノ基ＮＲ３Ｒ４（但し、Ｒ３及びＲ４は前記定義された通りである）によって場合により置換されたピリジルであるＲｂに関し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｎ及びＲ２は、前記の数又は基を表し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００７９】
従って、本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）（式中、ｎは２であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１及びＲ２は、前記の基を表す）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００８０】
本発明は、特に、前記定義されたような式（Ｉ）
（式中、Ａ１、Ａ２及びＡ４はＣＨであり、Ａ３はＮ、ＣＨ又はＣＯＨであり、
ｎは整数２であり、
Ｒ１は酸素原子であり、
Ｒ２はＨである）
の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００８１】
本発明は、最も特に、下記の名称：
１−｛３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン、
１−｛１−Ｈ−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
を有する、前記定義されたような式（Ｉ）の生成物に関し、式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩である。
【００８２】
本発明の主題は、また、本発明に従った式（Ｉ）の生成物の調製方法である。
【００８３】
２，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール環の合成は、文献中に殆ど記載されていない。
【００８４】
この環の１位に置換された幾つかの誘導体、例えば、下記に示すものは公知である。
【００８５】
【化８】
2008534660.tif 000009
【００８６】
Ｇｏｕｒｖｅｓ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３４８９）は、重要な段階として、ホルナー−ワドウォース−エモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応による分子内環化を使用する合成を記載している。
【００８７】
【化９】
2008534660.tif 000010
【００８８】
特許ＪＰ４９１０２６９９には、Ｎ−（４−フェニル−又は４−ｔｅｒｔ−ブチルチオブチル）フタルイミドの光化学照射誘導環化の工程を含む以外は、全く同様の方法での、１−フェニルチオ−及び１−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドールの調製が記載されている。
【００８９】
【化１０】
2008534660.tif 000011
【００９０】
Ｄｅｏｋ−Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，２５７７−８０）は、ヨウ化サマリウムによって誘導される、Ｎ−（４−ヨードブチルチオブチル）フタルイミドの還元的環化による、６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール環の合成を記載している。
【００９１】
【化１１】
2008534660.tif 000012
【００９２】
Ｅａｒｌ  Ｒ．Ａ．及びＶｏｌｈａｒｄｔ  Ｐ．Ｃ．（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１９，２６５−７１）は、レトロエンイミノ（ｒｅｔｒｏｅｎｅ  ｉｍｉｎｏ）ディールス−アルダー反応による、６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール環の合成を記載している。
【００９３】
【化１２】
2008534660.tif 000013
【００９４】
Ｍａｚｚｏｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，１４３−４６）は、パテルノ−ビューヒ分子内反応による、６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール環の合成を記載している。
【００９５】
【化１３】
2008534660.tif 000014
【００９６】
最後に、Ｍａｌａｃｒｉａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００３，５，５０９５−９７）は、タンデムフリーラジカル環化反応による、６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール環の合成を記載している。
【００９７】
【化１４】
2008534660.tif 000015
【００９８】
２，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール主鎖は、また、ときには、一層複雑な四環式構造物、例えば、特許ＩＴ６７１４４７中に記載されているメロシアニン誘導体、特許ＳＵ１７８００１に記載されているヘミポルフィラジン（ｈｅｍｉｐｏｒｐｈｙｒａｚｉｎｅ）誘導体又は合成織物繊維の製造に於いてコポリマーとして使用される染料、例えば、特許ＤＥ２１２８３２６、ＢＥ６６２２３７、ＵＳ３２２１０４１若しくはＮＬ６５０４５６６に記載されているものの中に見出される。
【００９９】
２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソインドール環の合成は、文献中に殆ど記載されていない。
【０１００】
この環の１位に置換された幾つかの誘導体、例えば、下記に示すものは公知である。
【０１０１】
【化１５】
2008534660.tif 000016
【０１０２】
Ｐｅｔｔｅｒ  Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３０８８−３０９７）は、重要な段階として、ホルナー−ワドウォース−エモンス反応による分子内環化を実施する合成を記載している。
【０１０３】
【化１６】
2008534660.tif 000017
【０１０４】
Ｍｕｃｈｏｖｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，４５８５−８８）は、フタルイミドによるシクロプロパン酸エステルのトリフェニルホスホニウム塩の開環の手段による合成を記載している。
【０１０５】
【化１７】
2008534660.tif 000018
【０１０６】
Ｄｅｏｋ−Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，２５７７−８０）は、ヨウ化サマリウムによって誘導される、Ｎ−（４−ヨードブチルチオブチル）フタルイミドの還元的環化による合成を記載している。
【０１０７】
【化１８】
2008534660.tif 000019
【０１０８】
Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６９８−２７１０）は、アクリラートによるアゾメチンイリドの付加環化、続く酸性媒体中での付加物の脱水による合成を記載している。
【０１０９】
【化１９】
2008534660.tif 000020
【０１１０】
Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１０９９−１１０８）は、Ｎ−（４−フェニル−又は４−ｔｅｒｔ−ブチルチオブチル）フタルイミドの光化学照射により誘導される環化からなる工程を含む合成を記載している。
【０１１１】
【化２０】
2008534660.tif 000021
【０１１２】
更に、２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソインドール主鎖は、多数の四環式化合物中に見出される。
【０１１３】
合成の一般的方法
上記研究に基づいた、一般的スキーム１に記載された、最初の独創的な一般的方法が開発され、本発明に関連して、特に６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール型の誘導体の合成のために、特に有利であることが証明された。
【０１１４】
【化２１】
2008534660.tif 000022
【０１１５】
基＝Ｏの基＝一般式（Ｉ）に於いて定義されたようなＲ１への転化は、当業者に公知である一般的方法、特に、
Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；
Ｊ．Ｍａｒｓｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）
中に記載されているものに従って実施することができる。
【０１１６】
合成の一般的方法は、６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１−カルボン酸メチルエステル又は６−オキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ａ］イソインドール−１−カルボン酸メチルエステルを使用して、ベンゾイミダゾール型環の形成によって開発された。この方法を、スキーム２に従って２個の連続する工程で実施することが、本発明に関連して特に有利であることが見出された。
【０１１７】
【化２２】
2008534660.tif 000023
【０１１８】
本発明の主題である生成物は、有利な薬理学的特性を有する。これらは、特に、シャペロンタンパク質のＡＴＰアーゼ活性に関して阻害特性を有することが注目された。これらのタンパク質の中で、特にＨｓｐ９０を挙げることができる。
【０１１９】
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の医薬的に許容される生成物の、医薬製品としての使用である。
【０１２０】
更に特に、本発明の主題は、下記の名称、
１−｛３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン、
１−｛１−Ｈ−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
を有する生成物及びこのプロドラッグ［式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］の、医薬製品としての使用である。
【０１２１】
この生成物は、非経口で、頬側に、経舌的に、直腸で又は局所的に投薬することができる。
【０１２２】
本発明の主題は、また、これらが、活性成分として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の医薬生成物を含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【０１２３】
従って、本発明の主題は、これらが、特に癌化学療法のために、医薬製品として使用されることを特徴とする、前記定義された通りの医薬組成物である。
【０１２４】
従って、本発明の主題は、癌化学療法のための他の医薬製品の活性成分も含有する、前記定義された通りの医薬組成物である。
【０１２５】
これらの組成物は、注射可能な溶液又は懸濁液、錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏及びローション剤の形で提供することができる。これらの剤形は、通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの組成物中に通常使用されている賦形剤、例えば、水性若しくは非水性担体、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物若しくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤又は保存剤中に含有させることができる。
【０１２６】
治療される個体及び問題になっている状態に依存して変化し得る通常の用量は、例えば、経口で与えられるヒトで、１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇであってよい。
【０１２７】
従って、前記定義された通りの一般式（Ｉ）に対応する生成物は、Ｈｓｐ９０シャペロン上での実質的に阻害性の活性を示す。
【０１２８】
従って、本発明の主題は、また、Ｈｓｐ９０タンパク質の活性の妨害によって特徴付けられる、疾患を予防又は治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１２９】
従って、本発明の主題は、Ｈｓｐ９０タンパク質の活性を阻害する際に使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３０】
従って、本発明の主題は、予防又は治療すべき疾患が哺乳動物に於けるものである、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３１】
以後の実験部分に於いて示した試験は、このようなタンパク質に関する、本発明の生成物の阻害活性を示す。
【０１３２】
従って、本発明の主題は、また、癌を治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３３】
従って、本発明の主題は、また、治療すべき疾患が、固体腫瘍又は液体腫瘍からなる癌である、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３４】
従って、本発明の一般式（Ｉ）の生成物の特性は、これらを、特に、悪性腫瘍の治療のための医薬製品として使用できるようにする。
【０１３５】
これらの癌の中で、本発明は、最も特に、固体腫瘍の治療に於いて及び細胞毒性剤に対して耐性の癌の治療に於いて関心が持たれる。
【０１３６】
従って、本発明の主題は、また、治療すべき疾患が、細胞毒性剤に対して耐性である癌である、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３７】
本発明の主題は、また、癌（この中には、肺癌、乳癌及び卵巣癌、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌及び結腸癌、転移性黒色腫、甲状腺腫瘍及び腎臓癌がある）を治療する際に使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１３８】
また、Ｈｓｐ９０阻害薬の主な潜在的指標の中で、限定されない能力で、
ＥＧＦ−Ｒ又はＨＥＲ２を過発現する、「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌及び膠芽腫；
Ｂｃｒ−Ａｂｌを過発現する、慢性骨髄性白血病；
Ｆｌｔ−３を過発現する、急性リンパ芽球性白血病；
Ａｋｔを過発現する、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌又は卵巣癌；
Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異した形を過発現する、転移性黒色腫及び甲状腺腫瘍；
アンドロゲン依存性及びアンドロゲン独立性前立腺癌；
エストロゲン依存性及びエストロゲン独立性乳癌；
ＨＩＦ−１ａ又は突然変異したｃ−ｍｅｔタンパク質を発現する、腎臓癌などを挙げることができる。
【０１３９】
本発明は、また、癌化学療法で使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１４０】
癌化学療法で使用するための本発明に従った医薬製品として、本発明に従った式（Ｉ）の生成物を、単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて若しくはその代わりに他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【０１４１】
従って、本発明の主題は、また、単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法で使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１４２】
従って、本発明は、特に、癌化学療法のために使用される他の医薬製品の活性成分も含有する、前記定義された通りの医薬組成物に関する。
【０１４３】
このような治療薬は、一般的に使用される抗腫瘍薬であってよい。
【０１４４】
従って、本発明の主題は、また、単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて若しくはその代わりに他の治療薬と組み合わせて使用するための医薬製品を調製するための、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１４５】
従って、本発明の主題は、また、治療薬が、一般的に使用される抗腫瘍薬であってよい、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の該生成物の医薬的に許容される塩の使用である。
【０１４６】
公知のプロテインキナーゼ阻害薬の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）、グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）及びイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）を挙げることができる。
【０１４７】
従って、本発明に従った式（Ｉ）の生成物は、また、抗増殖剤と組み合わせて有利に使用することができ、このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることなく、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼＩ型阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ型阻害薬、微小管で活性である薬物、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、抗新生物性抗代謝薬、白金化合物、タンパク質キナーゼ及びまた抗脈管形成性化合物の活性を低下させる化合物、ゴナドレリン作用薬、抗アンドロゲン薬、ベンガミド、ビホスホナート並びにトラスツズマブを挙げることができる。
【０１４８】
詳しくは、抗微小管剤（例えば、タキソイド、ビンカアルカロイド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）、ＤＮＡ−挿入剤（例えば、シス−プラチニウム）、トポイソメラーゼと相互作用する薬物（例えば、カンプトテシン及び誘導体）、アントラサイクリン（例えば、アドリアマイシン）、抗代謝薬（例えば、５−フルオロウラシル並びに誘導体及びアナローグ）を挙げることができる。
【０１４９】
従って、本発明は、タンパク質キナーゼ阻害薬としての式（Ｉ）の生成物［式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］及びこれらのプロドラッグに関する。
【０１５０】
本発明は、特に、Ｈｓｐ９０阻害薬としての、前記定義された通りの式（Ｉ）の生成物［式（Ｉ）の該生成物は、全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ異性異性体形並びにまた、式（Ｉ）の該生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との医薬的に許容される付加塩である］及びこれらのプロドラッグに関する。
【０１５１】
本発明に従った式（Ｉ）の生成物は、公知の方法、特に、文献に記載されている方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９中にＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによって記載されているものの応用又は適合によって調製することができる。
【０１５２】
以下に記載する反応に於いて、反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基を、これらが最終生成物に於いて望まれるが、これらの関与が、式（Ｉ）の生成物の合成のための反応に於いて望まれないとき、保護することが必要であろう。通常の標準的実施、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１中に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって記載されているものに従って、一般的な保護基を使用することができる。
【０１５３】
調製を行う実施例は、本発明を例示するが、これを限定しない。
【０１５４】
本発明を例示する実施例
【実施例１】
【０１５５】
１−｛３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
ピリジン−３，４−ジアミン４ｇ及び５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ペンタン酸９．５ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコの中に導入し、続いてポリリン酸（ＰＰＡ）４５ｇを導入する。この固体混合物を油浴中で２１０℃まで加熱する。反応の間に、２−｛４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ブチル｝イソインドール−１，３−ジオンの過渡生成が認められる。１６時間加熱した後、反応は完結する。冷却した後、反応混合物を水中に溶解する。酢酸エチルによる抽出によって、不純物を除去する。水性相を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和する（ｐＨ７）。酢酸エチル及びメタノールの混合物（９／１体積基準）による６回の連続的抽出の後、生成物を回収する。溶離を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５／５体積基準）で実施する、フラッシュクロマトグラフィーシリカによって精製した後、１−｛３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン１．４６ｇが、白色固体の形で得られ、この特性は、下記の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ブロード  ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（非常にブロード  ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋）
【実施例２】
【０１５６】
１−｛１−Ｈ−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン
工程１：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３４８９に従って得ることができる、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン−１−カルボン酸メチルエステル９４２ｍｇを、２５ｍＬの三つ口フラスコ内で、ジオキサン１０ｍＬ中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物１６８ｍｇを添加する。環境温度で６時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発除去し、生成物を水２０ｍＬに溶解し、次いで、１Ｍの塩酸水溶液の添加によって、溶液をｐＨ＝２にする。生成した沈殿をフィルター乾燥し、水で洗浄し、次いでオーブン内で真空下で５０℃で乾燥する。このようにして３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン−１−カルボン酸８２０ｍｇが、白色粉末の形で得られ、これをこのまま次の工程で使用する。
【０１５７】
工程２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン−１−カルボン酸４４２．５ｍｇを、２５ｍＬの三つ口フラスコ内で、ジクロロメタン２０ｍＬ中に溶解させ、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）４００ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７０ｍｇを添加し、この混合物を環境温度で１時間攪拌する。減圧下で溶媒を濃縮した後、テトラヒドロフラン１０ｍＬ及び４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン２７６ｍｇを逐次的に添加し、この混合物を５時間７０℃にする。反応媒体を蒸発除去し、こうして２種の立体異性アミドの混合物６８０ｍｇが得られ、この混合物をこのまま次の工程で使用する。
【０１５８】
工程３：上記で得られた位置異性体の混合物１１８ｍｇを、１００ｍＬの三つ口フラスコ内で、トリフルオロ酢酸５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸無水物０．５ｍＬ中に溶解させ、この溶液を８５℃で２．５時間加熱する。減圧下で濃縮した後、残渣を、溶離をジイソプロピルエーテル及びメタノールの混合物（９５／５体積基準）で実施する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、１−｛１−Ｈ−６−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン９７ｍｇが、ベージュ色粉末の形で得られ、この特性は、下記の通りである。
【０１５９】
質量スペクトル（Ｅ／ｌ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋）。
工程４：酢酸２ｍＬ及び４８％臭化水素酸水溶液３ｍＬ中の、１−｛１−Ｈ−６−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン６１ｍｇの溶液を、２５ｍＬの三つ口フラスコ内で、環境温度で２０時間攪拌する。この反応混合物を、水１００ｍＬの中に注ぎ、ジクロロメタン２５ｍＬの存在下で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって中和する。水性相をジクロロメタン２５ｍＬによって２回再抽出する。一緒にした有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製生成物が、溶離をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５／５次いで９０／１０体積基準）で実施する、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得る。このようにして、１−｛１−Ｈ−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−６−オン４９ｍｇが、白色フォームの形で得られ、この特性は、下記の通りである。
【０１６０】
質量スペクトル（Ｅ／ｌ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル（４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ブロード  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ブロード  ｍ，１Ｈ）；７．４２（ブロード  ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ブロード  ｍ，１Ｈ）；９．２２（ブロード  ｍ，１Ｈ）；１２，４（非常にブロード  ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１６１】
医薬組成物
下記の配合に対応する錠剤を製剤した。
【０１６２】
実施例１の生成物．．．．．．．．．．．０．２ｇ
１ｇの最終質量を有する錠剤のための賦形剤
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１６３】
本発明の生成物を生物学的に特徴付けるための生物学的アッセイ
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性によるＡＴＰの加水分解の間に放出される有機ホスファートを、マラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下で、無機ホスファート−モリブダート−マラカイトグリーン錯体の形成が起こり、この錯体は６２０ｎｍの波長で吸収する。
【０１６４】
評価すべき生成物を、３０μＬの反応体積中で、５０ｍＭヘペス−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  ＫＣｌから構成された緩衝液中で、１μＭ  Ｈｓｐ８２及び２５０μＭ  基質（ＡＴＰ）の存在下で、３７℃で６０分間インキュベーションする。並行して、１μＭと４０μＭとの間の無機ホスファートの範囲を、同じ緩衝液中で調製する。ビオモル（ｂｉｏｍｏｌ）グリーン試薬（Ｔｅｂｕ）６０μＬの添加によって、ＡＴＰアーゼ活性を逐次的に可視化する。環境温度で２０分間インキュベーションした後、種々のウエルの吸光度を、マイクロプレートリーダーを使用して、６２０ｎｍで測定する。次いで、それぞれのサンプルの有機ホスファートの濃度を、標準曲線から計算する。Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性は、６０分間内に製造された無機ホスファートの濃度として表す。試験した種々の生成物の効果を、ＡＴＰアーゼ活性の阻害パーセンテージとして表す。
【０１６５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性に起因するＡＤＰの生成を使用して、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む、酵素的カップリングシステムの応用による、この酵素の酵素活性を評価するための他の方法を開発した。この動力学型分光光度法的方法に於いて、ＰＫは、Ｈｓｐ８２から製造されるホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＡＤＰからの、ＡＴＰ及びピルビン酸の生成に触媒作用する。ＬＤＨのための基質である、生成されたピルビン酸は、続いて、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に転化される。この場合に、３４０ｎｍの波長での吸光度に於ける低下によって測定される、ＮＡＤＨ濃度に於ける低下は、Ｈｓｐ８２によって製造されたＡＤＰの濃度に比例する。
【０１６６】
試験された生成物を、１００ｍＭヘペス−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．３ｍＭ  ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ  ＰＥＰ及び２５０μＭ  ＡＴＰから構成された緩衝液１００μＬの反応体積中で、インキュベーションする。この混合物を、３７℃で３０分間、予備インキュベーションし、その後、ＬＤＨの３．７７単位及びＰＫの３．７７単位を添加する。変化する濃度で評価すべき生成物を添加し、１μＭの濃度でＨｓｐ８２を添加することによって、反応を開始する。次いで、Ｈｓｐ８２の酵素活性を、マイクロプレートリーダーで、３７℃で、３４０ｎｍの波長で、連続的に測定する。反応の初期速度は、記録した曲線の始まりでの接線の勾配を測定することによって得られる。酵素活性は、１分間当たり生成されるＡＤＰのμＭで表される。試験した種々の生成物の効果は、下記のコーディングに従って、ＡＴＰアーゼ活性の阻害パーセンテージとして表される。
【０１６７】
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【０１６８】
【表１】
2008534660.tif 000024
【国際調査報告】
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