(57)【要約】【課題】３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物及びそのプロドラッグの提供。【解決手段】本発明は、免疫調節活性を有する３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物及びそのプロドラッグに関する。また、本発明は、そのような化合物及びそれらを含有する医薬組成物の治療的又は予防的使用、及びそのような化合物及びプロドラッグを有効量投与することによって本明細書中に記載された病気及び障害を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008534437.tif 000159
（式中、
ＸはＯ又はＳであり、
ＹはＯ又はＳであり
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環であり、
Ｒ２はＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５、−Ｎ＝ＣＨＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ８であり、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）であり、
Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、窒素と一緒になって５又は６員環複素環を形成し、
Ｒ８は−ＣＨＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＯＲ５であり、
Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＯＲ５であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
ここで、ＸがＯであり、ＹがＳであって、Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＲ８である場合、Ｒ１はＨ又はβ−Ｄ−リボース又はそのエステルではない
（ここで、前述のアルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、任意で、
水素、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
アジド、
１以上のヘテロ原子によって阻害されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
チオアルキル、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）アミノ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）及びＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい
（ここで、前述の置換基の各々はさらに、任意で、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル：各々は任意でシアノ、ハロ及びニトロで置換されていてもよい）：
から選択される１〜５個の置換基によって置換され得る）））：、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【請求項２】
Ｒ２がＮＨ２である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【請求項４】
ＸがＯであって、ＹがＳである
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１が以下から選択される
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【化２】
2008534437.tif 000160
【化３】
2008534437.tif 000161
【化４】
2008534437.tif 000162
【化５】
2008534437.tif 000163
【請求項６】
以下から選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【化６】
2008534437.tif 000164
【化７】
2008534437.tif 000165
【化８】
2008534437.tif 000166
【化９】
2008534437.tif 000167
【請求項７】
以下から選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物又は医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【化１０】
2008534437.tif 000168
【請求項８】
式ＩＩの化合物：
【化１１】
2008534437.tif 000169
（式中、
ＸはＯ又はＳであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ又はＣＨ２であり、
Ｒ２は−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５、−Ｎ＝ＣＨＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＯ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）であり、
Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は独立して−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは窒素と一緒になって５又は６員環複素環を形成し、
Ｒ１３はＯＨ又はＳＨであり、
Ｒ１４はＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキルであり、
Ｒ１５はＯＨ、アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール又はＯＣ（Ｏ）複素環、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は独立してＨ，ハロ、Ｎ３、アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ２０、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリールであり、あるいはＲ１６及びＲ１７はアルケニルであり、あるいはＲ１７及びＲ１９は組み合わされてジオキソール環を形成し、
Ｒ２０はＨ又はアルキルであり、
ｍは０又は１であり、
ｎは１又は２である
（ここで、もしＲ２がＮＨ２であれば、以下のうちの１つが存在しなければならない：
ＺはＣＨ２であり；
ｎが２であるか、ｍが１であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９の少なくとも１つはハロ、Ｎ３、アルキル、又は（ＣＨ２）ｍＯＲ２０であり、ここで、ｍは１であり、及びここで、Ｒ１７がＮ３であれば、Ｒ１８及びＲ１９はＨではなく、及びここで、Ｒ１７がＯＨであって、Ｒ１６及びＲ１９がＨであれば、Ｒ１８はＦではなく；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７はアルケニルである）
（ここで、前述のアルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は任意で
水素、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
アジド、
その各々は１以上のヘテロ原子によって阻害されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
チオアルキル、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）アミノ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）、及びＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい）
（ここで、この置換基の各々はさらに、任意で、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、
各々は任意でシアノ、ハロ及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル
から選択される１〜５個の置換基によって置換され得る））：、又は、その医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項９】
Ｒ２がＮＨ２である
請求項８に記載の化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ１３がＯＨである
請求項９に記載の化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項１１】
ＸがＯであって、ＹがＳである
請求項１０に記載の化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項１２】
以下から選択される
請求項８に記載の化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【化１２】
2008534437.tif 000170
【化１３】
2008534437.tif 000171
【化１４】
2008534437.tif 000172
【請求項１３】
以下から選択される化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【化１５】
2008534437.tif 000173
【化１６】
2008534437.tif 000174
【請求項１４】
以下から選択される化合物、又は、医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体。
【化１７】
2008534437.tif 000175
【請求項１５】
医薬品に許容される担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【請求項１６】
前記化合物が以下から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物。
【化１８】
2008534437.tif 000176
【請求項１７】
患者の免疫サイトカイン活性を調節する方法であって、
請求項１に記載の化合物又はその医薬品に許容される塩若しくは水和物の治療上又は予防上有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記化合物が以下から選択される
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【化１９】
2008534437.tif 000177
【請求項１９】
患者のＣ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物又はその医薬品に許容される塩若しくは水和物の治療上又は予防上有効量の患者への投与を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記化合物が以下から選択される
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【化２０】
2008534437.tif 000178
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫調節活性を有する３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物及びそのプロドラッグに関する。また、本発明は、そのような化合物及びそれらを含有する医薬組成物の治療的又は予防的使用、及びそのような化合物及びプロドラッグを有効量投与することによって本明細書中に記載された病気及び障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近数十年間でグアニン類似体及びそのヌクレオシドの可能な治療的使用の探索にかなりの努力が費やされた。ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣのようなＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びグアノシンヌクレオシド類似体アバカビルを含めた、多数のヌクレオシド類似体が、現在、抗ウイルス薬として市販されている。特定の理論にはこだわらないが、ヌクレオシド類似体は、宿主免疫機能の刺激、又はこれらやこれ以外のメカニズムのいくつかの組合せによって病原体又は腫瘍を直接的に阻害するため、利点を有する可能性がある。
【０００３】
研究により免疫調節活性を持つことが証明されているグアノシン類似体の１つは５−アミノ−３（β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）ジオン（７−チア−８−オキソグアノシン）である。例えば、特定のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシオドが、ＢＤＦ１マウスにおけるＬ１２１０治療において有効であることが、Ｒｏｂｉｎｓらによる特許文献１に開示されている。加えて、マウス脾臓細胞増殖及びＳｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔウイルスに対するｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性を含めた、有意な免疫活性を示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンが、Ｒｏｂｉｎｓらによる特許文献２及び３に開示されている。また、多数の刊行物には、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン部位の非−グリコシル誘導体が記載されている。例えば、特許文献４及び５；非特許文献１参照。
【特許文献１】米国特許第５，０４１，５４２号
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４２６号
【特許文献３】米国特許第４，８８０，７８４号
【特許文献４】米国特許第５，９９４，３２１号
【特許文献５】米国特許第５，４４６，０４５号
【非特許文献１】Ｒｅｖａｎｋａｒら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１３４１−４９（１９９３）
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３２，５４７−５６（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、免疫モジュレーターとして有用である、新規の３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物、その薬学的に活性のあるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝産物、医薬品に許容される塩、及び医薬品に許容される溶媒和物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防を必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、治療上又は予防上有効量の３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物又はそのプロドラッグを患者に投与することを含む方法を含む。
【０００６】
一般的な態様において、本発明は、式Ｉの３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物：
【０００７】
【化１】
2008534437.tif 000002
【０００８】
（式中、
ＸはＯ又はＳであり、
ＹはＯ又はＳであり
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環であり、
Ｒ２はＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５、−Ｎ＝ＣＨＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＲ８であり、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）であり、
Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立して、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、窒素と一緒になって５又は６員環複素環を形成し、
Ｒ８は−ＣＨＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＯＲ５であり、
Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＯＲ５であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ４であり、
ここで、ＸがＯであり、ＹがＳであって、Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＲ８である場合、Ｒ１はＨ又はβ−Ｄ−リボース又はそのエステルではない
（ここで、前述のアルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、任意で、
水素、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
アジド、
１以上のヘテロ原子によって阻害されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
チオアルキル、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）アミノ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）及びＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい
（ここで、前述の置換基の各々はさらに、任意で、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル：各々は任意でシアノ、ハロ及びニトロで置換されていてもよい）：
から選択される１〜５個の置換基によって置換され得る）））：、又は、その医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体に関する。
【０００９】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＯであって、ＹがＳである式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が以下から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
【化２】
2008534437.tif 000003
【００１４】
【化３】
2008534437.tif 000004
【００１５】
【化４】
2008534437.tif 000005
【００１６】
別の実施形態において、本発明は以下から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
【化５】
2008534437.tif 000006
【００１８】
【化６】
2008534437.tif 000007
【００１９】
【化７】
2008534437.tif 000008
【００２０】
【化８】
2008534437.tif 000009
【００２１】
その他一般的態様において、本発明は式ＩＩの３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物：
【００２２】
【化９】
2008534437.tif 000010
【００２３】
（式中、
ＸはＯ又はＳであり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ又はＣＨ２であり、
Ｒ２は−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５、−Ｎ＝ＣＨＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＯ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）であり、
Ｒ５は−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は独立して−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは窒素と一緒になって５又は６員環複素環を形成し、
Ｒ１３はＯＨ又はＳＨであり、
Ｒ１４はＨ、−ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキルであり、
Ｒ１５はＯＨ、アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール又はＯＣ（Ｏ）複素環、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は独立してＨ，ハロ、Ｎ３、アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＲ２０、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリールであり、あるいはＲ１６及びＲ１７はアルケニルであり、あるいはＲ１７及びＲ１９は組み合わされてジオキソール環を形成し、
Ｒ２０はＨ又はアルキルであり、
ｍは０又は１であり、
ｎは１又は２である
（ここで、もしＲ２がＮＨ２であれば、以下のうちの１つが存在しなければならない：
ＺはＣＨ２であり；
ｎが２であるか、ｍが１であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９の少なくとも１つはハロ、Ｎ３、アルキル、又は（ＣＨ２）ｍＯＲ２０であり、ここで、ｍは１であり、及びここで、Ｒ１７がＮ３であれば、Ｒ１８及びＲ１９はＨではなく、及びここで、Ｒ１７がＯＨであって、Ｒ１６及びＲ１９がＨであれば、Ｒ１８はＦではなく；あるいは
Ｒ１６及びＲ１７はアルケニルである）
（ここで、前述のアルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は任意で
水素、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
アジド、
その各々は１以上のヘテロ原子によって阻害されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
チオアルキル、
−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）２（複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）アミノ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（複素環）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ジアルキルアミン、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ−（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ジアルキルアミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（複素環）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＳ（Ｏ）（シクロアルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（複素環）、−ＮＨＳ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（アリール）、−ＮＨＳ（シクロアルキル）、及びＮＨ−Ｓ−（複素環）
から選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい）
（ここで、この置換基の各々はさらに、任意で、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、
各々は任意でシアノ、ハロ及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル
から選択される１〜５個の置換基によって置換され得る））：、又は、その医薬品に許容される塩、水和物若しくは立体異性体に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＮＨ２である式ＩＩの化合物に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１３がＯＨである式ＩＩの化合物に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＯであって、ＹがＳである式ＩＩの化合物に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は以下から選択される式ＩＩの化合物に関する。
【００２８】
【化１０】
2008534437.tif 000011
【００２９】
【化１１】
2008534437.tif 000012
【００３０】
【化１２】
2008534437.tif 000013
【００３１】
その他一般的な態様において、本発明は、以下から選択される３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物に関する。
【００３２】
【化１３】
2008534437.tif 000014
【００３３】
また、本発明は、式Ｉのプロドラッグ、式ＩＩの化合物及び本発明の他の化合物の化合物又は代謝産物の、薬学的に活性のある代謝産物、医薬品に許容される塩、及び医薬品に許容される溶媒和物に関する。本発明の化合物を製造する有利な方法も記載される。
【００３４】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物は免疫系エンハンサーとして有用であり、調節、分裂、増加及び／又は増強を含めた特定の免疫系の特性を有する、あるいはこれらの特性を有する化合物に対する中間体である。この化合物は宿主の免疫系の少なくともナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞又はリンパ球細胞に対する効果を呈すると予測される。これらは、上記特性のため、抗ウイルス及び抗腫瘍剤として、又は抗ウイルス及び抗腫瘍剤のための中間体として有用である。これらを用いれば、適当な医薬組成物を有効成分として作用させることによって、患者である宿主を治療することができる。
【００３５】
本発明の一態様において、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を使用し、この化合物の治療上有効量の人を含む哺乳類への投与により人を含む哺乳類のウイルス疾患の全てを治療する。本発明の化合物による治療を意図するウイルス疾患は、ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの両方により引き起こされる急性及び慢性感染を含む。治療可能なウイルス感染の範囲は何ら制限されず、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物は、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、黄熱ウイルスを含むフラビウイルス属、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス（天然痘ウイルス及びサル痘ウイルスを含む）、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、並びに、出血熱を引き起こす多数のウイルスファミリー（アレナウイルス属（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス（Ｇｕａｎａｒｉｔｏ  ｖｉｒｕｓ）及びラッサ熱）、ブンヤウイルス属（Ｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）及びフィロウイルス属（エボラウイルス及びマールブルグウイルス）を含む）、並びに、ウイルス性脳炎を引き起こす多数のウイルスファミリー（ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス（ＬａＣｒｏｓｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、カリフォルニア脳炎ウイルス（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、東部馬脳炎ウイルス（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、西部馬脳炎ウイルス（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス（Ｋｙｓａｎｕｒ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ）、及び、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス等のダニ媒介性ウイルスを含む）により生じる感染の治療に特に有用である。
【００３６】
本発明の別の態様において、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を使用し、化合物の治療上有効量の哺乳類への投与により哺乳類の細菌、真菌及び原生動物感染を治療する。全ての病原性微生物を本発明化合物により治療可能であると考えるが、治療可能な微生物はこれらに限定されない。化合物は多数の免疫系構成要素を活性化可能であり、抗生物質感受性を低減すると通常認識される耐性機構を回避するため、この耐性微生物により生じる哺乳類の感染の本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物による治療において本発明は特に有用である。
【００３７】
本発明の別の態様において、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を使用し、この化合物の治療上有効量の哺乳類への投与により哺乳類の腫瘍を治療する。治療を意図する腫瘍又はガンはウイルスにより生じるものを含むが、これらに限定されず、治療効果は、ウイルス感染細胞から新生物状態への転換の阻害、転換細胞から他の正常細胞へのウイルス転移の阻害、及び／又は、ウイルス転換細胞の成長抑制を含んでよい。本発明の化合物はガン腫、肉腫及び白血病を含む広範囲の腫瘍に対して有用であると予想するが、その有用性はこれらに限定されない。上記クラスには、乳ガン腫、結腸ガン腫、膀胱ガン腫、肺ガン腫、前立腺ガン腫、胃ガン腫及び膵臓ガン腫、並びに、リンパ芽球性白血病及び骨髄性白血病が含まれる。
【００３８】
本発明の別の態様において、哺乳類の治療方法は、本発明の化合物を含む薬の治療上及び／又は予防上有効量の投与を含む。この態様における効果は、インターロイキンファミリー（例えばＩＬ−１〜ＩＬ−１２）、ＴＮＦα等の他のサイトカイン、並びに、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγを含むインターフェロン、並びに、これらの下流エフェクターを含むがこれらに限定されない、哺乳類免疫系のある部分の調節、特にＴｈ１及びＴｈ２サイトカイン活性の調節に関連するものであってよい。Ｔｈ１及びＴｈ２サイトカインの調整が生じる際、この調節は、Ｔｈ１及びＴｈ２両方の刺激、Ｔｈ１及びＴｈ２両方の抑制、Ｔｈ１又はＴｈ２の一方の刺激と他方の抑制、Ｔｈ１／Ｔｈ２レベルに対する影響（全身性の抑制等）の一方が高濃度で生じ、他方の影響（Ｔｈ１又はＴｈ２の一方の刺激と他方の抑制、等）が低濃度で生じるという二方式の調節を含むと考える。
【００３９】
本発明の別の態様において、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を含む医薬組成物の治療上有効量を、本発明の化合物に含まれない抗感染薬を摂取する哺乳類に投与する。本発明の好ましい態様において、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を含む医薬組成物の治療上有効量を、病原菌に直接作用してその増殖を阻害又はこれを殺す抗感染薬と共に投与する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類、好ましくは上記を必要とする人間におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物、及び、その医薬品に許容される補形薬、担体又は媒体の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４２】
別の一態様において、本発明は、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物、及び、更なる治療薬、好ましくは目的において適切な更なる抗ウイルス薬又は抗がん剤の治療上又は予防上有効量の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者への投与を含むことを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
【００４３】
本発明の好ましい態様において、式Ｉプロドラッグの治療上有効量を含む医薬組成物は、免疫調節物質として経口投与性および経口投与が改善されている。本発明の別の好ましい態様において、本発明の式Ｉプロドラッグの治療上有効量を含む医薬組成物は、胃のまわりのリンパ組織を薬剤が通過する際に活性構造を遮断することができ、これによって、この組織の活性化を最小限にし、かつ、経口許容性を改善する。
【００４４】
（図面の説明）
図１は、ヒトＰＢＭＣにおいて化合物１３４によって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）に対する、同濃度のイサトリビンによって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）のプロットを示す。
【００４５】
図２は、ヒトＰＢＭＣにおいて化合物１２２によって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）に対する、同濃度のイサトリビンによって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）のプロットを示す。
【００４６】
（発明の詳細な説明及び好ましい実施形態）
次の用語を本明細書中において以下の定義で使用する。
【００４７】
用語「含む」及び「含まれる」は本明細書中において広義で記載し、限定しない。
【００４８】
用語「ピリミジン」は単環式の窒素含有複素環を指す。
【００４９】
用語「アルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、直鎖、分岐若しくは環式部分を有する飽和の１価の炭化水素基（縮合及び架橋した二環式及びスピロ環式部分を含む）又は上記部分の組み合わせを含む。アルキル基が環式部分を有するためには、少なくとも３個の炭素原子を有する必要がある。
【００５０】
用語「アルケニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりであり、当該アルケニル部分のＥ及びＺ異性体も含まれる。
【００５１】
用語「アルキニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００５２】
用語「アルコキシ」は本明細書中において、他に示さない限り、Ｏ−アルキル基を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
【００５３】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し、「Ｔｏｌ」はトルイルを意味する。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、全部で３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環式炭素原子を含む、非芳香族の、飽和の又は部分的に飽和した、単環式又は縮合式の、スピロ又は非縮合の二環式又は三環式の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、３〜７個の、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式の環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルの具体的例は以下のものから誘導されるが、これらに限定されない。
【００５５】
【化１４】
2008534437.tif 000015
【００５６】
用語「アリール」としては、本明細書中において、他に示さない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除いて誘導される有機基、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。
【００５７】
用語「複素環式」又は「複素環」には、本明細書中において、他に示さない限り、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族（例えばヘテロアリール）及び非芳香族複素環式基（式中、各複素環式基は、その環系に４〜１０原子を含むが、但し、当該基の当該環は、２個の隣接するＯ原子を含まない）が挙げられる。非芳香族複素環式基は、それらの環系に４原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、それらの環系に少なくとも５原子を有していなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が挙げられる。４員環の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員環の複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員環の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記に列挙した基から誘導される上記基は、可能であるならＣ−付加でもＮ−付加でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってよい。更に、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−付加）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−付加）であってよい。４〜１０員環の複素環は、任意の環式炭素、硫黄又は窒素原子上で、環１つ当たり１又は２のオキソで任意に置換されていてもよい。２個の環式炭素原子がオキソ部分で置換された複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員環の複素環の他の具体的な例は以下から誘導されるが、これらに限定されない。
【００５８】
【化１５】
2008534437.tif 000016
【００５９】
【化１６】
2008534437.tif 000017
【００６０】
用語「免疫調節剤」は、正常又は異常な免疫系を刺激又は抑制により改変可能な天然又は合成物質を指す。
【００６１】
用語「予防」は、本明細書中に示す疾患を有すると診断された患者、又は、上記疾患を発症する危険性のある患者の上記疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は更に、すでに罹患している患者又は上記疾患の徴候がある患者における上記疾患の更なる進行の予防を包含する。
【００６２】
用語「患者」又は「対象」は、動物（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）、又は、キメラ及び遺伝子組み換え動物及び哺乳類を含む哺乳類を意味する。ＨＣＶ感染の治療又は予防において、用語「患者」又は「対象」は好ましくはサル又は人間、最も好ましくは人間を意味する。特定の実施形態において、患者又は対象はＣ型肝炎ウイルスに感染又は暴露される。ある実施形態において、患者は人間の幼児（０〜２歳）、子供（２〜１７歳）、青年（１２〜１７歳）、成人（１８歳以上）又は老人（７０歳以上）の患者である。また、患者は、ＨＩＶ陽性患者、ガン患者、免疫療法又は化学療法中の患者等の免疫低下患者を含む。特定の実施形態において、患者は健康体、すなわち、他のウイルス感染の徴候を示さない者である。
【００６３】
用語「治療上有効量」は、ウイルス疾患の治療又は予防における利点の提供、又は、ウイルス感染又はウイルス誘導性疾患関連の徴候の遅延又は最小化、又は、疾患又は感染又はその原因の治癒又は改善に十分な本発明の化合物の量を指す。特に、治療上有効量はｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療利点の提供に十分な量を意味する。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、治療の全般的改善、又は、疾患の徴候若しくは原因の低減若しくは回避、又は、別の治療薬の治療効果の増強、又は、別の治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００６４】
用語「予防上有効量」は、感染、又は、ウイルス感染の再発又は転移の予防を導くのに十分な本発明の化合物又は他の有効成分の量を指す。予防上有効量は、初期感染、又は、感染若しくは感染関連疾患の再発若しくは転移の予防に十分な量を指してもよい。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、予防の全般的改善、又は、別の予防剤若しくは治療薬の予防効果の増強、又は、別の予防剤若しくは治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
【００６５】
用語「組み合わせ」は、一種以上の予防剤及び／又は治療薬の同時又は連続的な使用により、それぞれの効果が付加的又は相乗的となるような使用を指す。
【００６６】
用語「治療」は次を指す。
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患し易い可能性があるが罹患という診断はされていない動物におけるこの疾患、障害又は状態の発生予防；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態の阻害、すなわちその発現抑制；
並びに、  （ｉｉｉ）疾患、障害又は状態の除去、すなわちこの疾患、障害及び／又は状態の退縮。
【００６７】
用語「α」及び「β」は、化学構造模式図における置換基の不斉炭素原子についての特定の立体化学配置を示する。
【００６８】
本発明の化合物は互変異性体現象を示してもよい。図式では全ての可能な互変異性型の図解は不可能であるが、当然、これらは図解した化合物の全ての互変異性型の表現を意図し、図式で図解する特定の化合物型のみに限定されない。例えば、式ＩＩについて、当然、置換基をそのエノール型又はケト型のいずれで図解する場合にも同じ化合物を表す（下記実施例中に例示する）。
【００６９】
【化１７】
2008534437.tif 000018
【００７０】
本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体（すなわち、実質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の状態であってよい。このような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましくは、光学的に活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で用いられる。
【００７１】
当業者であれば通常理解できるが、キラル中心を１つ（すなわち不斉炭素原子を１つ）有する光学的に純粋な化合物は、存在し得る２つのエナンチオマーから実質的になる（すなわちエナンチオマー的に純粋である）化合物であり、キラル中心を１つより多く有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋な化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋な形態、すなわち、単一の異性体を少なくとも９０％含む形態（エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が８０％）、より好ましくは少なくとも９５％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９０％）、更に好ましくは少なくとも９７．５％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９５％）、最も好ましくは少なくとも９９％含む形態（ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．が９８％）で用いられる。
【００７２】
更に、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物は、特定した構造の溶媒和した形態と溶媒和していない形態とを包含することを意図する。例えば、式Ｉは、水和形態及び非水和形態の両方の上記構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた構造が挙げられる。
【００７３】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物に加えて、本発明は、薬学的に活性のある代謝物及び医薬品に許容される塩を含む。
【００７４】
「医薬品に許容されるプロドラッグ」は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって、特定の化合物又はこの化合物の医薬品に許容される塩に転換され得る化合物である。プロドラッグは典型的には、化学安定性の改善、患者許容性及びコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用期間の長期化、臓器選択性の改善、配合の改善（例えば水溶性の増強）、及び／又は、副作用（例えば毒性）の抑制を目的として処方される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １，  １７２〜１７８，  ９４９〜９８２（１９９５）に記載されるような当該技術分野において公知の方法を用いて容易に製造することができる。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ２０１１〜２０１６（１９９７）；  Ｓｈａｎら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ，  ８６（７），７６５〜７６７；  Ｂａｇｓｈａｗｅ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．，  ３４，  ２２０〜２３０（１９９５）；  Ｂｏｄｏｒ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  １３，  ２２４〜３３１（１９８４）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；  Ｌａｒｓｅｎ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，  ｅｄｓ．，  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９１）；  Ｄｅａｒら，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  Ｂ，  ７４８，  ２８１〜２９３（２０００）；  Ｓｐｒａｕｌら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  １０，  ６０１〜６０５（１９９２）；及び、Ｐｒｏｘら，  Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，  ３，  １０３〜１１２（１９９２）も参照。
【００７５】
「薬学的に活性のある代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成する薬理学的に活性のある生成物を意味するものとする。体内に入った後、大部分の薬剤は化学反応の基質となって、その物理的特性及び生物学的効果が変化する可能性がある。こうした代謝転換により、本発明の化合物の極性は通常変化し、体内で薬剤が分配されて体外へ排出される経路が変化する。しかし、治療効果を得るために薬剤を代謝させる必要がある場合もある。例えば、抗代謝物クラスの抗がん剤は、がん細胞中に輸送された後、その活性体に転換される必要がある。
【００７６】
大部分の薬剤はなんらかの代謝変換を受けるため、薬剤の代謝に影響を与える生化学反応は多数であり、また多様であろう。薬剤代謝は主に肝臓でなされるが、他の組織も関与している可能性がある。
【００７７】
これらの変換の多くは、代謝産物すなわち「代謝物」の極性が親薬剤よりも大きいという特徴的な性質を有するが、極性薬剤は極性の低い生成物を生じる場合が多い。膜を容易に通過する脂質／水分配係数が高い物質はまた、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿に容易に戻って拡散する。従って、このような物質は腎クリアランスが低く、体内における持続時間が長い場合が多い。薬剤が極性のより強い化合物（分配係数が低い化合物）に代謝されると、その尿細管からの再吸収が非常に少なくなる。そして、極性が高い物質においては、近位腎尿細管及び実質肝細胞におけるアニオン及びカチオンの特定の分泌メカニズムが作動する。
【００７８】
具体例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセトアニリドはいずれも穏やかな鎮痛解熱剤であるが、体内において、極性及び効果がより強い代謝物である、現在広範に用いられているｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）に転換される。特定の用量のアセトアニリドを人間に与えると、連続的な代謝ピーク及び血漿中での分解が続いて起こる。最初の１時間は、主な血漿成分はアセトアニリドである。続いての１時間には、アセトアニリドレベルが低下するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度がピークに達する。そして２〜３時間後、主な血漿成分はさらなる代謝物であって、不活性であり、体外へ排泄され得る。従って、１つ以上の代謝物及び薬剤自体の血漿濃度は、薬理学的に重要である可能性がある。
【００７９】
「医薬品に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、かつ、生物学的に又はそれ以外の点で害のない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を有していてもよく、多くの無機塩基又は有機塩基、並びに、無機酸及び有機酸と反応して、医薬品に許容される塩を形成する。医薬品に許容される塩の例としては、本発明の化合物と無機酸、有機酸又は無機塩基との反応により製造される塩が挙げられ、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオール酸塩、ヘキシン−１，６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩などの塩が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬品に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離の塩基を、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など）で処理することにより製造することができる。
【００８１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬品に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離の酸を、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水和物又はアルカリ土類金属水和物など）で処理することにより製造することができる。適切な塩の具体的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００８２】
固体である剤の場合、本発明の化合物及び塩はさまざまな結晶又は多形で存在し得、これらのすべてが本発明及び特定した式の範囲内にあることを意図することが当業者に理解される。
【００８３】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
【００８４】
本発明は更に、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療及び／又は予防における、式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物又は本発明の他の化合物及びこれらの化合物の組み合わせの治療上有効量の患者の血中への導入方法を提供する。
【００８５】
しかし、式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物又は本発明の他の化合物又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、ある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。
【００８６】
本発明の方法は特に人間の患者に対して好適である。特に、本発明の方法及び投与量は、ガン患者、ＨＩＶ感染者、免疫変性疾患患者を含むがこれらに限定されない免疫低下患者に対して有用である可能性がある。更に、本方法は寛解状態の免疫低下患者に有用である可能性がある。更に本発明の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療中の患者に対しても有用である。本発明の予防方法はウイルス感染の危険性のある患者に特に有用である。これらの患者は例えば医者、看護士、ホスピスケア従事者等の医療従事者；軍人；教師；児童養護従事者；社会的支援従事者、宣教師及び外国外交官を含む、外国、特に第三世界に旅行又は居住する患者を含むがこれらに限定されない。最後に、本方法及び組成物は、難治患者、又は、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤等に抵抗性のある治療抵抗性患者の治療を含む。
【００８７】
投与量
本発明の化合物の毒性及び効果を、例えばＬＤ５０（全体の５０％が致死する量）及びＥＤ５０（全体の５０％に治療上有効な投与量）を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準的医薬手段により決定可能である。毒性と治療効果の間の投与量比率は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率で表現可能である。
【００８８】
細胞培養アッセイ及び動物試験より得たデータにより、人間に使用するための化合物の投与量の範囲を計画可能である。上記化合物の投与量はＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であって毒性がほとんど又は全くないことが好ましい。投与量は使用する投与形態及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。本発明の方法において使用する任意の化合物について、治療上有効量は最初に細胞培養アッセイにより予測可能である。投与量を動物モデルにおいて計画し、細胞培養で決定したＩＣ５０（すなわち徴候の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成してもよい；あるいは、化合物の投与量を動物モデルにおいて計画し、応答の固定の大きさの達成に必要な濃度に相当する、化合物の循環血漿濃度範囲を達成可能である。上記情報により人間における有用な投与量をより正確に決定可能である。血漿中の濃度を例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定してよい。
【００８９】
本発明のプロトコル及び組成物を、人間に使用する前に、所望の治療又は予防活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験し、その後ｉｎ  ｖｉｖｏで試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの投与の要否決定に使用可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物の効果に応答する細胞をリガンドに暴露して応答の大きさを好適な技術により測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイが含まれる。その後、化合物の有効性について化合物を評価し、式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ親化合物の転換程度を評価する。本発明の方法で使用する化合物を、人間に試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギ、ハムスタ−等を含むがこれらに限定されない好適な動物モデル系で試験可能である。その後、上記化合物を好適な臨床試験に使用可能である。
【００９０】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物又は本発明の他の化合物又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染又は状態の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、おそらくある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。一実施形態において、投与量は、使用する特定の化合物並びに患者の体重及び状態に応じて変わる。更に、投与量は様々な特定の本発明の化合物に応じて異なっていてもよい；上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定に基づいて、及び、動物試験に基づいて好適な投与量を予測可能であり、本明細書中で記載又は参照する系による測定時に他の化合物より低濃度で有効性を示す化合物の上記投与量は少ない方が好適であろう。一日の投与量は一般的に約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。Ｃ型肝炎ウイルスに感染した人間の治療には、一日約０．１ｍｇ〜約１５ｇを約１〜４回に分けて、好ましくは一日１００ｍｇ〜１２ｇ、より好ましくは一日１００ｍｇ〜８０００ｍｇ投与する。
【００９１】
また、推奨一日投与量ランを単一薬剤として周期的に、又は、他の治療薬と併用して投与可能である。一実施形態において、一日投与量を一回で又は等量に分けて投与する。関連実施形態において、推奨一日投与量を週一回、週二回、週三回、週四回又は週五回投与可能である。
【００９２】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物を投与して化合物を患者の全身に分布させる。関連実施形態において、本発明の化合物を投与して体内で全身に効果を及ぼす。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の化合物を経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。特定の実施形態において、本発明の化合物を（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与で投与しない。
【００９４】
一般的な当業者は容易に知るように、異なる治療上有効量を異なる感染に適用可能である。同様に、上記感染の治療又は予防に十分であって、従来の療法により生じる副作用の発現には不十分又は低減には十分な量も、上記投与量及び投与頻度計画に包含される。
【００９５】
併用療法
本発明の特定の方法は更に、更なる治療薬（すなわち本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を少なくとも一種の他の治療薬と併用可能である。治療薬には抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫修飾剤、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン又はサイトカインが含まれるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶ特異的な、又は、抗ＨＣＶ活性を示す更なる治療薬の投与を包含する。
【００９６】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を抗生物質と併用投与可能である、又は、抗生物質と組み合わせて調製可能である。例えば、これを、マクロライド（例えばトブラマイシン（トビ（Ｔｏｂｉ）（商標）））、セファロスポリン（例えばセファレキシン（ケフレックス（商標））、セフラジン（ベロセフ（Ｖｅｌｏｓｅｆ）（商標））、セフロキシム（セフチン（Ｃｅｆｔｉｎ）（商標））、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）（セフジル（Ｃｅｆｚｉｌ）（商標））、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）（セクロー（Ｃｅｃｌｏｒ）（商標））、セフィキシム（スプラックス（Ｓｕｐｒａｘ）（商標））又はセファドロキシル（ドリセフ（Ｄｕｒｉｃｅｆ）（商標）））、クラリスロマイシン（例えばクラリスロマイシン（ビアキシン（Ｂｉａｘｉｎ）（商標）））、エリスロマイシン（例えばエリスロマイシン（イーマイシン（ＥＭｙｃｉｎ）（商標）））、ペニシリン（例えばペニシリンＶ（Ｖ−シリンＫ（商標）又はペンヴィーＫ（商標）））又はキノロン（例えばオフロキサシン（フロキシン（商標））、シプロフロキサシン（シプロ（Ｃｉｐｒｏ）（商標））又はノルフロキサシン（ノロキシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）（商標）））、アミノグリコシド系抗生物質（例えばアプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎ）、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、パロモマイシン、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）及びスペクチノマイシン）、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）系抗生物質（例えばアジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、フロロフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）及びチアンフェニコール）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ）系抗生物質（例えばリフアミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）及びリファンピン）、カルバセフェム類（例えばロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））、カルバペネム類（例えばビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン類（例えばセファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、セファトリジン、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セフォゾプラン、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフピラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ）及びセフピロム）、セファマイシン類（例えばセフブペラゾン（ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフメタゾール及びセフミノクス（ｃｅｆｍｉｎｏｘ））、モノバクタム類（例えばアズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム類（例えばフロモキセフ及びモキサラクタム（ｍｏｘａｌａｃｔａｍ））、ペニシリン類（例えばアムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリンピボキシル（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ  ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン酸ナトリウム、エピシリン（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎ���ｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ペナムシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリン  ｏ−ベネタミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｏ−ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ペニシリンＯ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ０）、ペニシリンＶ、ベンザチンペニシリンＶ、ヒドラバミンペニシリンＶ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ  ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）及びフェンシヒシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））、リンコサミド類（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）（例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン）、アンホマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、バシトラシン、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、コリスチン、エンドゥラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン類（例えばアピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロロテトラサイクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）及びデメクロサイクリン（ｄｅｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ））、２，４−ジアミノピリミジン類（例えばブロジモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ））、ニトロフラン類（例えばフラルタドン（ｆｕｒａｌｔａｄｏｎｅ）及び塩化フラゾリウム）、キノロン類及びその類似体（例えばシノキサシン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）及びグレパグロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ））、スルホンアミド類（例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタリルスルファアセトアミド、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）及びスルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ））、スルホン類（例えばジアチモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、グルコースルホンナトリウム及びソラスルホン（ｓｏｌａｓｕｌｆｏｎｅ））、シクロセリン、ムピロシン及びチュベリン（ｔｕｂｅｒｉｎ）と共に調製可能である。
【００９７】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を制吐剤と併用投与可能である、又は、制吐剤と組み合わせて調製可能である。好適な制吐剤には、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、オキシペンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオプロペラジン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トロピセトロン、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【００９８】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を抗うつ剤と併用投与可能である、又は、抗うつ剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗うつ剤には、ビネダリン（ｂｉｎｅｄａｌｉｎｅ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、シタロプラム、ジメタザン（ｄｉｍｅｔｈａｚａｎ）、フェンカミン（ｆｅｎｃａｍｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、塩酸インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、オキシトリプタン（ｏｘｉｔｒｉｐｔａｎ）、オキシペルチン（ｏｘｙｐｅｒｔｉｎｅ）、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、コチニン、ロリシプリン（ｒｏｌｉｃｙｐｒｉｎｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、マプロチリン、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｏｘｉｄｅ）、アモキサピン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ジメタクリン（ｄｉｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎ）、オピプラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン（ｂｅｎａｃｔｙｚｉｎｅ）、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール（ｄｉｏｘａｄｒｏｌ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンペンタジオール（ｆｅｎｐｅｎｔａｄｉｏｌ）、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、モクロベマイド、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピベラリン（ｐ���ｂｅｒａｌｉｎｅ）、プロリンタン（ｐｒｏｌｉｎｔａｎｅ）、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、ソザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ヴィロキサジン及びジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を抗真菌剤と併用投与可能である、又は、抗真菌剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗真菌剤には、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、エコナゾール、ハロプログリン（ｈａｌｏｐｒｏｇｒｉｎ）、ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン、ウンデシレネート（ｕｎｄｅｃｙｌｅｎａｔｅ）及びグリセオフルジン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｄｉｎ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を抗炎症剤と併用投与可能である、又は、抗炎症剤と組み合わせて調製可能である。有用な抗炎症剤には、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ジクロロフェナク（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フラルビンプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｎｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）及びニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）等の非ステロイド抗炎症剤；ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、オーロチオグルコース（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ）、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンを含むがこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト；アルクロメタゾンジプロプリオネート（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、アムシノニド（ａｍｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシマタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍａｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルコキシノリド（ｆｌｕｃｏｘｉｎｏｌｉｄｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、ハルシノシド（ｈａｌｃｉｎｏｃｉｄｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、酢酸メトプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブアテート（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｔｅｂｕａｔａｔｅ）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート及びトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むがこれらに限定されないステロイド；並びに、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）及びベンズブロマロンを含むがこれらに限定されない他の抗炎症剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を別の抗ウイルス薬と併用投与可能である、又は、別の抗ウイルス薬と組み合わせて調製可能である。有用な抗ウイルス薬には、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれるがこれらに限定されない。抗ウイルス薬にはジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）及びリバビリン、並びに、ホスカネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インディナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、αインターフェロン、βインターフェロン、アデフォビル、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）、エンテカビル及びプレコナリル（ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０２】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を免疫調節剤と併用投与可能である、又は、免疫調節剤と組み合わせて調製可能である。免疫調節剤には、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、マロノニトリロアミンデ類（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｎｄｅ）（例えばレフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ））、Ｔ細胞受容体モジュレーター、及び、サイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティックス、及び、抗体（例えばヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ断片、ＳｃＦｖｓ断片、Ｆａｂ断片若しくはＦ（ａｂ）２断片、又は、エピトープ結合断片）、核酸分子（例えばアンチセンス核酸分子及び三重らせん）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれるがこれらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例としては、抗Ｔ細受容体抗体（例えば抗ＣＤ４抗体（例えばｃＭ−Ｔ４１２（ベーリンガー社）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（商標）（ＩＤＥＣ社及びＳＫＢ社）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４，Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ社））、抗ＣＤ３抗体（例えばＮｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社）、ＯＫＴ３（ジョンソン・エンド・ジョンソン社）又はＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５抗体（例えば抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えばＣＨＨ−３８０（ノバルティス社））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えばＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ社））、抗ＣＤ５２抗体（例えばＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ社））、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えばＸａｎｅｌｉｍ（ジェネンテック社））及び抗Ｂ７抗体（例えばＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ社））、ＣＴＬＡ４免疫グロブリン及びｔｏｌｌレセプター様の（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例としては、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン又はその断片、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメイン又はその断片、及び、ＩＬ−６受容体の細胞外ドメイン又はその断片）、サイトカイン又はその断片（例えばインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ及びＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体（例えば抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えばＺｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ社））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体及び抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば抗ＩＦＮ抗体及び抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えばＡＢＸ−ＩＬ−８（アブジェニクス社））、及び、抗ＩＬ−１２抗体）が含まれ��がこれらに限定されない。
【０１０３】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を、ＢＩＬＮ  ２０６１等のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤並びにＮＭ１０７及びそのプロドラッグＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）等のＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤を含むがこれに限定されないウイルス酵素阻害薬と併用投与可能である、又は、上記ウイルス酵素阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【０１０４】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を、文献（Ｗｕ，ＣｕｒｒＤｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；３（３）：２０７−１９）中に記載されるもの等のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と、若しくは、文献（Ｂｒｅｔｎｅｒ  Ｍ，ら  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．２００３；２２（５−８）：１５３１）中に記載されるもの等のウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物と、若しくは、文献（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．Ｉ  Ｄｒｕｇｓ．２００２；５（２）：１５４−８）中に記載されるもの等の他のＨＣＶ特異的タ−ゲットの阻害薬と併用投与可能である、又は、これらと組み合わせて調製可能である。
【０１０５】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物をウイルス複製阻害薬と併用投与可能である、又は、ウイルス複製阻害薬と組み合わせて調製可能である。
【０１０６】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物をサイトカイン類と併用投与可能である、又は、サイトカイン類と組み合わせて調製可能である。サイトカイン類の例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン９（ＩＬ−９）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、及び、インターフェロン（ＩＦＮ）（例えばＩＦＮα及びＩＦＮγ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０７】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物をホルモン類と併用投与可能である、又は、ホルモン類と組み合わせて調製可能である。ホルモン類の例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インシュリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレッシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、合成及び天然オピオイド類、インシュリン甲状腺刺激ホルモン並びにエンドルフィン類が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０８】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂを含むがこれらに限定されないβ−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記β−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１０９】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−２ｂ、イントロン、ペグイントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ、コンセンサスインターフェロン（インファゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））及びアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）を含むがこれらに限定されないα−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記α−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
【０１１０】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物を、グリココール酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；Ｎ−ラウリル−γ−Ｄ−マルトピラノシド；ＥＤＴＡ；混合ミセル；及び文献（Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，７−１−３３）中に報告されるものを含むがこれらに限定されない吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と併用投与可能である、又は、上記吸収促進剤と組み合わせて調製可能である（上記文献は、その全体を本明細書中に参照する）。他の既知の吸収促進剤の使用も可能である。従って、本発明は更に、一種以上の本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物並びに一種以上の吸収促進剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１１１】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物をアルキル化剤と併用投与可能である、又は、アルキル化剤と組み合わせて調製可能である。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホン酸塩類、ニトロソ尿素類、トリアゼン類、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ヘキサメチルメライン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ブスルファン、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン及びテモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１２】
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物並びに他の治療薬は、付加的に、又は、より好ましくは相乗的に作用可能である。好ましい一実施形態において、本発明の化合物を含む組成物の一部であってもよいし、又は、これとは別の組成物中に含まれていてもよい他の治療薬の投与と同時に本発明の化合物を含む組成物を投与する。別の実施形態において、別の治療薬の投与の前に又はその後に本発明の化合物を投与する。別の一実施形態において、別の治療薬、特に抗ウイルス薬による治療を以前に受けていない、又は、現在受けていない患者に本発明の化合物を投与する。
【０１１３】
一実施形態において、本発明の方法は、更なる治療薬の投与を含まず、一種以上の本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物の投与を含む。
【０１１４】
医薬組成物及び投与形態
本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物を含む医薬組成物及び単回投与量もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口投与、（舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む）粘膜投与、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む）非経口投与、経皮投与又は局所投与に好適であってよい。本発明の医薬組成物及び投与形態は一般的に一種以上の医薬品に許容される補形薬を更に含む。無菌の投与形態も考慮する。
【０１１５】
別の一実施形態において、この実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物及び他の化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物、及び、少なくとも一種の更なる治療薬を含む。更なる治療薬の例としては上記に記載のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１６】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類はその使用に応じて一般的に異なるであろう。例えば、疾患又は関連疾患の短期治療に使用する投与形態は、同疾患の長期治療に使用する投与形態よりも多量の一種以上の有効成分を含んでもよい。同様に、非経口投与投与形態は、同疾患又は障害の治療に使用する経口投与形態よりも少量の一種以上の有効成分を含んでよい。本発明に包含される特定の投与形態がそれぞれ異なる上記及び他の方法は当業者には容易に明白になるであろう。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。投与形態の例としては次が含まれるがこれらに限定されない。錠剤；カプレット（商標）；ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；菱形錠剤；分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアゾール（例えばスプレー式点鼻薬又は吸入式点鼻薬）；ゲル；懸濁液（例えば水性又は非水性の懸濁液、水中油型エマルション、又は、油中水型水性エマルション液）、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体投与形；患者への非経口的投与に好適な液体投与形態；並びに、再構成により、患者への非経口的投与に好適な液体投与形態を提供可能な無菌の固体（例えば結晶性又は非晶質固体）。
【０１１７】
典型的な医薬組成物及び投与形態は一種以上の担体、補形薬又は希釈剤を含む。好適な補形薬は薬学分野の当業者に公知であり、好適な補形薬の例を本明細書中に記載するが、これらに限定されない。特定の補形薬が医薬組成物又は投与形態中への配合に好適か否かは患者への投与形態を含む従来公知の様々な因子に依存するが、上記因子はこれらに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、腸管外投与形態における使用に不適当な補形薬を含んでよい。特定の補形薬の適応性は投与形態中の特定の有効成分に依存する可能性もある。
【０１１８】
水により分解が促進される化合物もあるため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、調製物の有効期間又は経時安定性等の特性を決定するための長期保存の模擬手段として水（例えば５％）の添加が医薬技術において広く認められる。例えば文献（Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０）参照。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がいくつかある。従って、調製物の製造、操作、梱包、保存、出荷及び使用中に水分及び／又は湿気と通常遭遇することから、調製物に及ぼす水の影響は非常に重要である。
【０１１９】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水成分又は低水分含量成分を使用し、かつ、低水分含有条件又は低湿度条件において調製可能である。
【０１２０】
無水医薬組成物は無水性を維持して調製及び保存すべきである。従って、無水組成物は、好適な規定キットに含まれる可能性のある水暴露防止材料の使用による梱包が好ましい。好適な梱包の例としては密閉ホイル、プラスティック、単位投与量用容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップ包装が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２１】
本発明は、有効成分の分解率を低減する一種以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を更に包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物にはアスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨバッファー又は塩バッファーが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２２】
補形薬の量及び種類、投与形態中の有効成分の量及び特定の種類は患者への投与経路等の因子に依存する可能性があるが、上記因子はこれらに限定されない。しかし、本発明の典型的な投与形態は本発明の化合物又はその医薬品に許容される塩若しくは水和物を１単位当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇを含み、一日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ投与可能である。
【０１２３】
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット（商標）、カプセル及び液体（例えば調味シロップ）等の個別の投与形態とすることが可能であるが、上記投与形態はこれらに限定されない。このような投与形態は、有効成分を所定量を含み、かつ、当業者に公知の薬学的方法により調製可能である。概して文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０１２４】
本発明の典型的な経口投与形態は、有効成分と少なくとも一種の補形薬とを従来の医薬品調合技術により完全に混合して調製する。補形薬は、投与する調製物の形状に応じて様々の形状であってよい。例えば、経口用液体又はエアゾール式投与形態における使用に好適な補形薬には水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれるがこれらに限定されない。固体の経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット（商標））での使用に好適な補形薬の例としてはデンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２５】
投与が容易であるため、固体補形薬の使用による錠剤及びカプセルが最も有利な経口の投与単位形状である。望ましい場合には、錠剤を水性又は非水性の標準技術により被覆してよい。このような投与形態を任意の薬学的方法により調製可能である。一般的に、有効成分と液体の担体、微細な固体担体又はその両方とを均質かつ完全に混合後、必要であれば所望の形状に成形することにより医薬組成物及び投与形態を調製する。
【０１２６】
例えば、錠剤は圧縮又は成型により調製可能である。任意に補形薬と混合した自由流動する粉末又は顆粒等の有効成分を好適な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製可能である。不活性希釈液により湿った粉末化合物の混合物を好適な機械の中で成型することにより、成型錠を作成可能である。本発明の経口投与形態において使用可能な補形薬の例としては結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑剤が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物及び投与形態における使用に好適な結合剤にはコーンスターチ、ジャガイモデンプン等のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば品番２２０８、２９０６、２９１０）、結晶セルロース、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２７】
本明細書中に示す医薬組成物及び投与形態における使用に好適な増量剤の例としてはタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は医薬組成物又は投与形態中に一般的に約５０〜約９９重量％含まれる。
【０１２８】
結晶セルロースの好適な形状にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社アメリカビスコ−ス部門Ａｖｉｃｅｌ販売部（ペンシルベニア州マーカスフック）販売）として市販される材料、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１という結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分含量補形薬又は添加物にはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（登録商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１２９】
本発明の組成物中で崩壊剤を使用し、水性環境暴露時に崩壊する錠剤を得る。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する可能性がある一方、崩壊剤の含有量が少なすぎると所望の条件下で所望の割合で崩壊しない場合があるであろう。従って、本発明の固体の経口投与形態を形成するためには、過剰でも過少でもなく有効成分の放出を不利に変えないような十分量の崩壊剤を使用すべきである。崩壊剤の使用量は調製物の種類に基づいて異なり、一般的な当業者には容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は崩壊剤を約０．５〜約１５重量％、特に約１〜約５重量％含む。
【０１３０】
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な崩壊剤には寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。更なる滑剤には例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社（メリ−ランド州ボルティモア）製造）、合成シリカの凝結エアゾール（デグサ社（テキサス州プレーノー）販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性の二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社（マサチューセッツ州ボストン）販売）、並びに、これらの混合物が含まれる。滑剤を使用する場合には、一般的に医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満で配合する。
【０１３１】
放出遅延式投与形態
本発明の有効成分を一般的な当業者に公知の放出制御手段又は運搬装置により投与可能である。例として米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；及び、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号及び第５，７３３，５６６号中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない（上記文献の各々を本明細書中に参照する）。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はこれらの組み合わせにより一種以上の有効成分を放出遅延又は放出制御し、所望の放出特性を様々な割合で提供可能である。本明細書中に記載するものを含む一般的な当業者に公知の好適な放出制御式調製物を本発明の有効成分と共に容易に使用可能である。従って、本発明は放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレット（商標）等の経口投与に好適な単回投与形態を包含するが、上記単回投与形態はこれらに限定されない。
【０１３２】
放出制御式医薬品は全て、非制御式医薬品により達成される薬物治療の効果をより向上させるという共通の目的を有する。理想的には、最良に設計された放出制御式調製物の医療における使用は、最小量の薬品により最短時間で状態を治療又は制御するという特徴を有する。放出制御式調製物の利点には薬剤有効性の増大、投与頻度の低減及び患者の協力の増大が含まれる。また、放出制御式調製物により作用開始時間又は血中薬剤濃度等の他の特性に影響が及ぶ可能性があるため、副作用（例えば悪影響）の発生に影響を及ぼす可能性がある。
【０１３３】
放出制御式調製物の大部分は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬（有効成分）を最初に放出し、徐々にかつ連続的に別の量の薬を放出して治療又は予防効果をこのレベルで長期間維持するよう設計する。体内薬剤濃度をこの一定レベルで維持するためには、代謝及び体外へ排泄される薬の量と置き換わる割合で投与形態から薬が放出される必要がある。有効成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は、他の生理的条件若しくは化合物を含む様々な条件により刺激される可能性があるが、上記条件はこれらに限定されない。
【０１３４】
腸管外投与形態
腸管外投与形態は皮下、（ボーラス注入を含む）静脈内、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路で患者に投与可能であるが、上記経路はこれらに限定されない。これらの投与は患者の汚染物質に対する生まれつきの防御機構を一般的に回避するため、腸管外投与形態は無菌であること、又は、患者への投与前に殺菌可能であることが好ましい。腸管外投与形態の例としては、注射可能な溶液、医薬品に許容される媒体中に溶解又は懸濁して注射可能な乾燥及び／又は凍結乾燥物（再構成可能な粉末）、注射可能な懸濁液、並びに、エマルションが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３５】
本発明の腸管外投与形態の提供に使用可能な好適な媒体は当業者に公知である。例として次が含まれるがこれらに限定されない。注入用の水（ＵＳＰ）；生食注射、リンガー溶液注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖及び生食の注射、並びに、乳酸化リンガー溶液注射等を含むがこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等を含むがこれらに限定されない水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等を含むがこれらに限定されない非水性媒体。本明細書中に示す一種以上の有効成分の可溶性を増大させる化合物も、本発明の腸管外投与形態中に配合可能である。
【０１３６】
経皮投与形態
経皮投与形態には、所望量の有効成分が浸透するための特定期間の間、皮膚に投与又は付着可能な「保留式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。
【０１３７】
このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０１３８】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０１３９】
局所投与形態
本発明の局所投与形態にはクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。
【０１４０】
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４１】
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン；エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
【０１４２】
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には眼病用溶液、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））参照。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態を口内洗浄液又は口用ゲルとして調製可能である。一実施形態においてエアゾールは担体を含む。別の実施形態においてエアゾールは担体を含まない。
【０１４３】
また、本発明の化合物を吸入により肺に直接投与可能である。吸入による投与について、多くの異なる装置により本発明の化合物を肺に都合よく運搬可能である。例えば、好適な低沸点噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラジフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）を入れた小容器を装備する定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）により、肺に化合物を直接運搬可能である。ＭＤＩ装置は３Ｍ社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソウエルカム社、シェリング・プラウ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の多くの供給元より入手可能である。
【０１４４】
また、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）により肺へ本発明の化合物を投与可能である（例えばＲａｌｅｉｇｈら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７参照、本文献を本明細書中に参照する）。ＤＰＩ装置は一般的にガスの爆発等の機構により、後に患者が吸入可能な乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。ＤＰＩ装置は従来公知であり、例えばファイソンズ社、グラクソウエルカム社、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｑｄｏｓｅ社及びＶｅｃｔｕｒａ社を含む多くの業者より購入可能である。複数通りの治療投与量を運搬可能な複数回投与式ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムが一般的である。ＭＤＤＰＩ装置は、アストラゼネカ社、グラクソウエルカム社、ＩＶＡＸ社、シェリング・プラウ社、ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ社及びＶｅｃｔｕｒａ社等の会社より入手可能である。例えば、吸入器又は通気器内で使用するゼラチンカプセル及びカ−トリッジを、上記化合物とこのシステムに好適なラクトース又はデンプン等の粉末基剤との粉末ミックスを含有させて調製可能である。
【０１４５】
肺への本発明の化合物の運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばＡｒａｄｉｇｍ社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
【０１４６】
好ましい一実施形態において、ネブライザー装置により肺に本発明の化合物を運搬する。ネブライザーは、例えば超音波エネルギーにより吸入容易な微粒子を発生させる等して、液体薬品調製物からエアゾールを作成する（例えばＶｅｒｓｃｈｏｙｌｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ  ２，９６参照、本文献を本明細書中に参照する）。ネブライザーの例としてはＳｈｅｆｆｉｅｌｄ／Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社、アベンティス社及びＢａｔｅｌｌｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社供給の装置が含まれる。米国特許第５，９５４，０４７号、第５，９５０，６１９号、第５，９７０，９７４号参照、本文献を本明細書中に参照する。
【０１４７】
特に好ましい実施形態において、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアゾール装置により肺に本発明の化合物を運搬する。ＥＨＤエアゾール装置は電気エネルギーにより液体薬溶液又は懸濁液をエアゾール化する（例えばＮｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１２２８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９４／１４５４３号；Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３４号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／２６２３５号，Ｃｏｆｆｅｅの国際特許出願ＷＯ９５／３２８０７号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。調製物の電気化学特性はＥＨＤエアゾール装置によるこの薬の肺への運搬時機の最適化において重要なパラメータである可能性があり、この最適化は一当業者により慣例的に実施される。ＥＨＤエアゾール装置によって既存の肺運搬技術よりも効率的に肺へ薬を運搬可能である。本発明の化合物の肺内運搬の他の方法は当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
【０１４８】
ネブライザー及び液体散布装置及びＥＨＤエアゾール装置による使用に好適な液体薬品調製物には、医薬品に許容される担体を伴う本発明の化合物が一般的に含まれるであろう。
医薬品に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体であることが好ましい。任意に、他の材料の添加により化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更可能である。この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体であることが好ましい。エアゾール装置における使用に好適な液体薬品溶液又は懸濁液の他の調製方法が当業者に公知である（例えばＢｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの第５，５５６，６１１号参照、上記文献を本明細書中に参照する）。化合物は、例えばカカオバタ−又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）等の直腸用又は膣用組成物中にも配合可能である。
【０１４９】
既報告の調製物以外に、本発明の化合物をデポー剤として調製可能である。このように長時間作用が続く調製物を（例えば皮下に又は筋肉内への）移植又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中におけるエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、あるいは、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合可能である。
【０１５０】
あるいは、他の薬剤運搬系も使用可能である。リポソーム及びエマルションは運搬手段として知られる例であり、本発明の化合物の運搬に使用可能である。毒性が通常はより大きいが、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用可能である。また、本発明の化合物を放出制御システムによっても運搬可能である。一実施形態においてポンプを使用可能である（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４）。別の実施形態において、高分子材料を使用可能である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１，１０５参照）。更に別の実施形態において、放出制御システムは、本発明の化合物の標的（例えば肺）付近に配置可能であるため、全身投与量の一部しか要さない（例えば上記Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５（１９８４）参照）。他の放出制御システムを使用可能である（例えばＬａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７参照）。
【０１５１】
本発明に包含される粘膜投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には、無毒で医薬品に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。このような更なる成分の例は先行技術において公知である。例えば文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０））参照。
【０１５２】
医薬組成物若しくは投与形態のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のｐＨの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
【０１５３】
キット
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な本発明の式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物又は他の化合物を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な本発明の化合物を入れた一つ以上の容器、並びに、上記記載のものを含むがこれらに限定されない更なる治療薬、特に、抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。更なる治療薬はＨＣＶ特異的であること又は抗ＨＣＶ活性を示すことが好ましい。
【０１５４】
本発明は、本発明の医薬組成物の一種以上の成分を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを更に提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意に付随していてよい。この注意書は人間への投与用に製造、使用又は販売する機関による承認を反映する、
【０１５５】
本発明の薬剤は、下記反応経路及び合成スキームを使用して、従来公知の一般的な技術により、入手の容易な出発原料を使用して調製することができる。本発明の化合物のうちで例示していないものの合成は、当業者には明らかな改変を行って、例えば、阻害基を適切に保護することによって、従来公知の他の好適な試薬に変更することによって、又は、反応条件を機会的に改変することによって、実施することができる。あるいは、本明細書中に開示する、又は、概して従来公知の他の反応を利用すれば、本発明の他の化合物を調製できるということが認められるであろう。
【０１５６】
化合物の調製
下記合成スキームにおいて、特に記載のない場合、温度は全てセ氏で記載し、部及び％は全て重量に基づいて示す。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社等の販売供給元から購入し、特に記載のない場合は更なる精製はせずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は完全密閉ボトルに入れた状態でアルドリッチ社から購入し、そのままの状態で使用した。特に記載のない場合、次の溶媒及び試薬を乾燥窒素で覆った状態で蒸留した。ＴＨＦ及びＥｔ２ＯをＮａケチルベンゾフェノンから蒸留した；ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）、ジイソプロピルアミン、ピリジン及びＥｔ３ＮをＣａＨ２から蒸留した；ＭｅＣＮをまずＰ２Ｏ５から蒸留し、次にＣａＨ２から蒸留した；ＭｅＯＨをＭｇから蒸留した；ＰｈＭｅ、ＥｔＯＡｃ及びｉ−ＰｒＯＡｃをＣａＨ２から蒸留した；乾燥アルゴン下における単純常圧蒸留によりＴＦＡＡを精製した。
【０１５７】
下記に記載の反応はアルゴン陽圧下、（特に指定のない限り）室温で無水溶媒中において概して実施し、基質及び試薬をシリンジで導入するためのゴム壁を反応フラスコに取り付けた。ガラス器具をオーブンで、及び／又は、熱で乾燥させた。この反応をＴＬＣアッセイし、出発材料の消費程度から判断して停止させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をアルミニウム背面型シリカゲル６０  Ｆ２５４  ０．２ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化した後、リンモリブデン酸エタノールにより加熱した。調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をアルミニウム背面型シリカゲル６０  Ｆ２５４  １．０ｍｍプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）により実施してＵＶ光（２５４ｎｍ）で視覚化した。
【０１５８】
反応溶媒又は抽出溶媒により反応容積を２倍にし、特に記載のない場合は記載の水溶液を抽出容積の２５容積％使用して洗浄することにより、精密な検査を実施した。得た溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４及び／又はＭｇ２ＳＯ４で乾燥させた後で溶媒をろ過して減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、真空で溶媒除去時に記録した。カラムクロマトグラフィーを加圧状態において２３０〜４００メッシュシリカゲル又は５０〜２００メッシュの中性アルミナを使用して実施した。実施例中に記載の圧力又は常圧で水素化分解を実施した。
【０１５９】
Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００器により４００ＭＨｚで１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録し、７５ＭＨｚで１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを記録した。対照標準としてクロロホルム（７．２７ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ｐｐｍ並びに４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６、又は、適切であれば内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍ）として得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピークが多数ある場合、次の略語を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数を記載する際、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１６０】
そのままの油又はＫＢｒペレット又はＣＤＣｌ３溶液としてＦＴ−ＩＲ分光計で赤外線（ＩＲ）スペクトルを記録し、記載する際には波数（ｃｍ−１）で報告した。Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社分析化学事業部指導の（＋）−ＥＳ  ＬＣ／ＭＳで質量スペクトルを報告する。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ社（ジョージア州ノークロス）の指導により元素分析を実施した。開放キャピラリ−装置で融点（ｍｐ）を決定し、補正は実施しない。
【０１６１】
上記合成経路及び実験方法には次の多くの共通の化学的略語を使用する：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（４（ジシアノメチレン）−２−メチル−６（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４−Ｈ−ピラン）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸、ＥＤＣ（１（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン），ＩＰＡ（イソプロピルアルコール），ＴＥＡ（トリエチルアミン），ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン），ＰＰＴＳ（ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート），ＨＦ（フッ化水素），ＭｅＣＮ（アセトニトリル），ＭｅＯＨ（メタノール），Ｖａｌ（バリン），Ｐｈｅ（フェニルアラニン），ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），Ｂｚ（ベンゾイル），Ａｃ（アセチル），Ｔｏｌ（トルイル），Ｍｅ（メチル）等。
【０１６２】
実施例１
５−アミノ−３（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１６３】
【化１８】
2008534437.tif 000019
【０１６４】
工程１）５−アミノ−３（２’−Ｃ−メチル−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３）の調製
【０１６５】
【化１９】
2008534437.tif 000020
【０１６６】
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の複素環１（１６８ｍｇ、１．００ミリモル）及び［Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９７，６２，１７５４−１７５９の方法に従って調製された］ペルベンゾイルリボース２（５２２ｍｇ、０．９０ミリモル）の不均一の混合物にＢＳＡ（７４２μＬ，３．００ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その際、ＴＭＳＯＴｆ（３３３μＬ，１．５０ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間、次いで、９０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７バッファー（１００ｍＬ）で分離させた。水性相をさらにＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。透明な濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２の短いパッドを通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して、３８０ｍｇ（６７％）のヌクレオシド３を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．９７（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ  ＝８．０６，２Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４−４．８２（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ６２７
【０１６７】
工程２）５−アミノ−３（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４）の調製
【０１６８】
【化２０】
2008534437.tif 000021
【０１６９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド３（３８０ｍｇ、０．６０６ミリモル）の懸濁液に室温にてＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、その際、それをＨＯＡｃ（１５μＬ，０．２５ミリモル）で処理し、濃縮し、ＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、凍結乾燥の後、２０ｍｇ（１０％）の表記化合物４を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．８７，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３９．７５；Ｈ，  ４．８５；Ｎ，  １６．８６；Ｓ，  ９．６５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４０．２３；Ｈ，  ４．７６；Ｎ，  １６．６４；Ｓ，  ９．４５
【０１７０】
実施例２
５−アミノ−３（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１７１】
【化２１】
2008534437.tif 000022
【０１７２】
工程１）Ｎ’−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドローチアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（７）の調製
【０１７３】
【化２２】
2008534437.tif 000023
【０１７４】
０℃にて、滴下漏斗を介して、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の５−アミノ−７−ヒドロキシ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０．０ｇ、５３，７ミリモル）の懸濁液に２０分間にわたってＳＯＣｌ２（２０．０ｍＬ，２７４ミリモル）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで、６０℃の油浴に浸漬し、そこで、それを４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（４６ｇ、５４８ミリモル）を含有する３００ｍＬの水中の３００ｇの破砕した氷にゆっくりと注いだ。水性混合物を２０％ＩＰＡ−ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣とし、これをＥｔＯＡｃで粉末化して、６．３３ｇ（４６％）のクロロアミジン７を黄褐色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２５８
【０１７５】
工程２）Ｎ’−（７−クロロ−２−オキソ−３−［２’−デオキシ−３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８）の調製
【０１７６】
【化２３】
2008534437.tif 000024
【０１７７】
室温にて、無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の複素環７（１．７９ｇ、６．９４ミリモル）の懸濁液に９５％ＮａＨ（１８３ｍｇ、７．６３ミリモル）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その際、クロロ糖５（２．７０ｇ、６．９４ミリモル）［Ｂｅｒｒｙ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｘｔｅｒ，ＭＩから購入］を加えた。反応混合物を５５℃まで加熱し、１時間撹拌し、冷却し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して、３．８ｇ（９０％）のヌクレオシド８が固体物質として得られ、これをＭｅＯＨ中での粉末化を介してさらに精製することができる。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．１９，ΔｖＡＢ＝３８．５３，４Ｈ），７．２８（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．１９，ΔｖＡＢ＝３６．１３，４Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．０７，１Ｈ），５．７６−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【０１７８】
工程３）５−アミノ−３（２’，３’−ジ−Ｏ−（ｐ−トルオイル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９）の調製
【０１７９】
【化２４】
2008534437.tif 000025
【０１８０】
室温にて、酢酸（１０．４ｍＬ）中のクロロアリールヌクレオシド８（９２４ｍｇ、１．４７ミリモル）の溶液にＺｎ−Ｃｕカップル（１．５４ｇ、１１．９ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて３．５時間激しく撹拌し、セライトを通してろ過し、次いで、濃縮して個体物質とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、５２０ｍｇ（６７％）化合物９を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．４，ΔｖＡＢ＝１７．６，４Ｈ），７．３０（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．４，ΔｖＡＢ＝２７．１，４Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
工程４）５−アミノ−３（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０）の調製
【０１８２】
【化２５】
2008534437.tif 000026
【０１８３】
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程３（前述）からのジエステル９（３００ｍｇ、０．５７７ミリモル）の懸濁液にＫ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ミリモル）を加えた。得られた混合物を８時間撹拌し、その際、それをＨＯＡｃ（１６４μＬ，２．８６ミリモル）でクエンチし、次いで、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ，ＴＦＡ）に付して、凍結乾燥の後、７５ｍｇ（４６％）の表記化合物１０を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２：Ｃ，  ３６．１８；Ｈ，  ３．２９；Ｎ，  １４．３１；Ｓ，  ８．０５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３６．２８；Ｈ，  ３．３５；Ｎ，  １３．９６；Ｓ，  ８．０５
【０１８４】
実施例３
５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５）
【０１８５】
【化２６】
2008534437.tif 000027
【０１８６】
工程１）５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２）の調製
【０１８７】
【化２７】
2008534437.tif 000028
【０１８８】
室温にて、滴下漏斗を介して、無水ＭｅＣＮ（６４０ｍＬ）中の複素環１（２５．０ｇ、０．１４９モル）及び［Ｖａｌｄｉｖｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，６５１１−６５１４の方法を介して対応するメチルリボフラノシド（Ｗａｌｔｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５，８，６５９−６６３）から調製することができる］デオキシリボフラノース１１ａ（４７．０ｇ、００．１２２モル）の不均一な混合物に２０分間にわたってＢＳＡ（１１３ｍＬ，０．４５８モル）を滴下した。得られた懸濁液をＴＭＳＯＴｆ（４１．５ｍＬ，０．２２９モル）で室温にて２０分間滴下処理し、その際、それはほとんど均一とした。混合物を加熱還流し（内温８３℃）、８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、回転蒸発を介して油残渣まで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、１０℃まで冷却し、そこで、内温を３５℃未満に維持しつつ、１ＭのｐＨ７リン酸バッファー（４００ｍＬ）でゆっくりと処理した。バッファーを完全に添加する際に、混合物のＰｈを個体Ｋ２ＨＰＯ４で７．４に調整し、激しい撹拌を１時間継続した。セライト（２５ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。セライトの短いパッドを介する三相混合物のろ過により２つの透明な相が得られた。水性相を固体ＮａＣｌで飽和させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４及び活性炭（１ｇ）で乾燥し、次いで、ＳｉＯ２の短いパッドを通してろ過した。透明な琥珀色濾液を濃縮乾固し、その際、個体複素環が沈殿した。残渣をＤＣＭ中に取り、少量のＭｇＳＯ４で処理し、次いで、セライトを通してろ過した。透明な濾液を濃縮し、３５℃にて高真空下でさらに乾燥して黄褐色のパリパリした発泡体（６９．５ｇ）を得た。この固体発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、４６．３ｇ（７７％）のヌクレオシド１２を明るいベージュ色固体発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１．９，  １Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．７，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．８，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４９３
【０１８９】
工程２）５−アミノ−３（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３）の調製
【０１９０】
【化２８】
2008534437.tif 000029
【０１９１】
ジベンゾエート１２（４６．３ｇ、９４．０ミリモル）及び無水ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）の不均一な混合物に室温にてＫ２ＣＯ３（２．５９ｇ、１８．８ミリモル）を加えた。混合物は３０分以内に均一となり、次いで、３時間以内に再度不均一となった。さらにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えて流動性を増大させ、反応混合物を合計２４時間撹拌した。懸濁液をＨＯＡｃ（２．２６ｍＬ，３９．５ミリモル）で処理し、次いで、４５℃で濃縮し、その際、それを冷却し、次いで、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及びエーテル（１８００ｍＬ）で１時間粉末化した。固体物質をろ過し、エーテル（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、次いで、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、１９．４７ｇ（７８％）のジオール１３が白色個体として得られ、これを真空中で乾燥し、水から再結晶した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．４，７．０，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．８，  ２．３，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ：Ｃ，  ４２．２５；Ｈ，  ４．２５；Ｎ，  １９．７１；Ｓ，  １１．２８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４２．３６；Ｈ，  ４．３２；Ｎ，  １９．７２；Ｓ，  １１．２３
【０１９２】
工程３）５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４）の調製
【０１９３】
【化２９】
2008534437.tif 000030
【０１９４】
０℃にて、無水ＭｅＣＮ（１９０ｍＬ）中のジオール１３（８．００ｇ、２８．１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１１．８ｍＬ，８４．４ミリモル）、及びＤＭＡＰ（３４４ｍｇ、２．８１ミリモル）の懸濁液にＡｃ２Ｏ（５．４４ｍＬ，５７．７ミリモル）を滴下した。１．５時間以内に不均一となった得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、１８時間撹拌し、その際、それを濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して、８．３４ｇ（８０％）のジアセテート１４が白色個体発泡体として得られ、これはエーテル−ヘキサンでの粉末化を介してさらに精製することができる。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．１，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６９．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ６Ｓ：Ｃ，  ４５．６５；Ｈ，  ４．３８；Ｎ，  １５．２１；Ｓ，  ８．７０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４５．６９；Ｈ，  ４．５２；Ｎ，  １５．０２；Ｓ，  ８．６４
【０１９５】
別法として、ジアセテート１４は前述の工程１と同様にして、６３％の収率にて、複素環１及び［Ｖａｌｄｉｖｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，６５９−６６３の方法を介して調製することができる］デオキシリボ−フラノース１１ｂから調製することができる。
【０１９６】
工程４）５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５）の調製
【０１９７】
【化３０】
2008534437.tif 000031
【０１９８】
アセトン（５０ｍＬ）中のジアセテート１４（５．０８ｇ、１３．８ミリモル）及び［Ｓｉｇｍａよりから購入した］Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｒｃｔｉｃａリパーゼアクリル樹脂（２．５０ｇ）のゆっくりと撹拌する懸濁液に、室温にて、５０ｍＬのｐＨ７リン酸バッファー（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと１８時間撹拌し、その際、それをろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１５％ＩＰＡ−ＤＣＭ）に付して、４．１１ｇ（９１％）の表記化合物１５が白色固体として得られ、これはエーテル−ヘキサンでの粉末化を介してさらに精製することができる。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２７．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ：Ｃ，  ４４．１７；Ｈ，  ４．３２；Ｎ，  １７．１７；Ｓ，  ９．８３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．１２；Ｈ，  ４．４５；Ｎ，  １６．８８；Ｓ，  ９．６９
【０１９９】
実施例４
５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１６）
【０２００】
【化３１】
2008534437.tif 000032
【０２０１】
無水ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の複素環１（１０６ｍｇ、０．６３３ミリモル）及び［Ｂｅｒｒｙ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｚｔｅｒ，ＭＩより購入した］デオキシリボフラノース１１ｃ（１８３ｍｇ、０．５７ミリモル）の不均一な混合物に室温にてＢＳＡ（４６４ｕＬ、１．８９ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃の油浴に浸漬し、４時間撹拌した。混合物を回転蒸発を介して濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間に分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃで粉末化して、１３２ｍｇ（５４％）の灰色がかった白色固体が得られ、これをＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、分析試料を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３１
【０２０２】
実施例５
５−アミノ−３−ベンジル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８）
【０２０３】
【化３２】
2008534437.tif 000033
【０２０４】
０℃にて、ＰＯＣｌ３（８．０９ｍＬ、８６．８ミリモル）に、順次、［Ｌｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５７，９９９−１００１の方法に従って調製された］固体３−ベンジル−チアゾリジン−２，４−ジオン及びＤＭＦを加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、９０℃の油浴に移し、そこでそれを３時間撹拌した。暗色混合物を氷（１００ｇ）及び水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮し、ＤＣＭ中に取り、ＳｉＯ２の短いパッドを通してろ過し、最終的に暗色油まで濃縮し、それをさらに精製することなく用いた。
【０２０５】
−５℃にて、グアニジンエン酸塩（８．８７ｇ、９２．８ミリモル）を、固体として、ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）中の２５％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ（１８ｍＬ、７９．６ミリモル）に加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液としての［前述からの］粗クロロアルデヒドで処理した。反応混合物を９０℃の油浴に入れ、ＭｅＯＨの蒸留によって２時間にわたって濃縮し、次いで、さらに３０分間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で分離させた。水性相を個体ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で分離させた。アルカリ抽出からの合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮して残渣とし、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０〜７０％ＥＡ−ＤＣＭ）に付して、１．４ｇ（１９％）の表記化合物１８を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２５９
【０２０６】
実施例６
５−アミノ−３（３’，３’−Ｃ，Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２３）
【０２０７】
【化３３】
2008534437.tif 000034
【０２０８】
工程１）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−メチル−３−Ｏ−メチル−５−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−リボフラノース（２０）の調製
【０２０９】
【化３４】
2008534437.tif 000035
【０２１０】
無水ジオキサン（６ｍＬ）中の［Ｊｕｓｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，９２２３−９２２７の方法に従って調製された］第三級アルコール１９（７１６ｍｇ、１．６０ミリモル）の混合物に室温にて過剰のＫＨ（鉱油中３０％分散液）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２ｍＬ、３２ミリモル）で処理し、豊富な沈殿を得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて反応混合物を７２時間にわたっての撹拌に充分な流体に維持した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、６４０ｍｇのメチルエーテル２０を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２−７．３５（ｍ，１５Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ  ＝２．９，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２１１】
工程２）１，２，５−テトラ−Ｏ−アセチル−３，３，Ｃ，Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノース（２１）の調製
【０２１２】
【化３５】
2008534437.tif 000036
【０２１３】
ＨＯＡｃ（５０．０ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（３．８３ｍＬ、４０．６ミリモル）の溶液にフラノース２０（３．６２ｇ、８．１１ミリモル）を加えた。この無色溶液にＨＯＡｃ中の１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（０．４１ｍＬ、０．４１ミリモル）を加え、強い黄色の溶液を得た。この溶液を室温にて１６時間撹拌し、次いで、回転蒸発を介して濃縮した。過剰のＨＯＡｃを数容量のトルエンを介して共沸した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮して油状不均一混合物とした。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、０．７８ｇ（３３％）のトリアセテート２１を淡黄色油として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．９１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
工程３）５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’，３’−Ｃ，Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２２）の調製
【０２１５】
【化３６】
2008534437.tif 000037
【０２１６】
無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の複素環１の混合物に、室温にて、ＢＳＡ（０．５２ｍＬ、２．１１ミリモル）を滴下した。得られた混合物を４０℃の油浴に浸漬し、９０分間撹拌し、その際、それは均一となった。フラノース２１（０．２０ｇ、０．７３ミリモル）、続いて、ＴＭＳＯＴｆ（１５８．４μＬ、０．８８ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃の油浴に浸漬し、２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、１ＭのｐＨ７リン酸バッファー（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分離させた。得られたエマルジョンをセライトのパッドを通してろ過し、２つの区別される層が得られた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して暗いオレン茶色の残渣とした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）精製に付して、０．３０ｇ（５９％）のヌクレオシド２２を微粉砕された淡黄色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２７．６，２Ｈ），４．３−４．１７（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１３
【０２１７】
工程４）５−アミノ−０３（３’，３’−Ｃ，Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２３）の調製
【０２１８】
【化３７】
2008534437.tif 000038
【０２１９】
ヌクレオシド２２（２３０ｍｇ、０．５６ミリモル）を５．６ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。固体Ｋ２ＣＯ３（１５．４ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、反応を室温にて１６時間撹拌した。ＨＯＡｃ（１６．０μｌ、０．２８ミリモル）を加え、反応を３０分間撹拌し、次いで、真空中で混合物を濃縮乾固した。残存する黄色個体をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で粉末化し、ピペットを介して濾液を注意深くデカントした。次いで、固体物質をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で濯ぎ、ハウスバキュームで２４時間乾燥して、７６．４ｍｇ（４２％）の微粉砕白色個体を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，  Ｊ＝８．５８，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．０２，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．４６，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．０７，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２９
【０２２０】
実施例７
５−アミノ−３（５’−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［２”−Ｏ−アセチルプロピル］−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（２７）
【０２２１】
【化３８】
2008534437.tif 000039
【０２２２】
工程１）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−メチル−５−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−リボフラノース（２５）の調製
【０２２３】
【化３９】
2008534437.tif 000040
【０２２４】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた［Ｂｅｒａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０００，８３（７），１３９８−１４０７に従って調製された］２４（２．４０ｇ、５．６０ミリモル）の溶液に、Ｎ２の被覆下で、５％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。フラスコに１気圧のＨ２を充填し、室温にて７２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、真空中で濃縮して透明な無色油とした。フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２，０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により１．８８ｇの２５（７８％）を異性体の６：１（α／β）混合物として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２２−７．３８（ｍ，１５Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），３．６７（ｄｑ，Ｊ＝２．８，１．６，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．４，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）
【０２２５】
工程２）１，５−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−（２’−Ｏ−アセチルプロピル）−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（２６）の調製
【０２２６】
【化４０】
2008534437.tif 000041
【０２２７】
実施例６の工程３と同様にして、２５を１９％収率にて２６に変換した。粗残渣をフラッシュクトマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜３０％ＥＯＡｃ−ヘキサ）に付して、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によると（トリフェニルメタンを不純物とする）アノマーの５：１（β／α）混合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），５．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，２．８，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２，１Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）
【０２２８】
工程３）５−アミノ−３（５’−Ｏ−アセチル−２’−Ｏ−［２”−Ｏ−アセチルプロピル］−３−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン２７）の調製
【０２２９】
【化４１】
2008534437.tif 000042
【０２３０】
室温にて、無水ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の複素環１の混合物にＢＳＡ（０．５２ｍＬ、２．１１ミリモル）を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、フラノース２６（０．２０ｇ、０．７３ミリモル）を加え、続いて、ＴＭＳＯＴｆ（１５８．４μＬ、０．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃の油浴中に浸漬し、その際、それは均一な溶液になった。撹拌を２．５時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、１Ｍ  ｐＨ７リン酸バッファー及びＥｔＯＡｃの間に分離させた。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、区別される層が分離された。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して、３０．０ｍｇの表記化合物２７を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．２  １Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０，１Ｈ），２．２８（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１４，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４１
【０２３１】
実施例８
５−アミノ−３（３’−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０）
【０２３２】
【化４２】
2008534437.tif 000043
【０２３３】
工程１）５−アミノ−３（３’−Ｏ−アセチル−２’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３’−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミジン−２−オン（２９）の調製
【０２３４】
【化４３】
2008534437.tif 000044
【０２３５】
［Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７０４−３７１３の方法に従って調製された］５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリジミジン−２−オン（１２３ｍｇ、０．７３３ミリモル）、３’−Ｃ−メチル−リボフラノース２８（３０２ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＢＳＡ（４４７ｍｇ、２．２ミリモル）及びＭｅＣＮ（８ｍＬ）を、均一な溶液が得られるまで激しく３０分間混合した。次いで、反応にＴＭＳＯＴｆ（０．１８６ｍＬ、１．１ミリモル）を充填し、６５℃の予熱した油浴に入れた。３時間のち、反応を室温まで冷却し、回転蒸発によって溶媒を除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）によって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、３６５ｍｇ（８８％）の黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４，４Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６５
【０２３６】
工程２）５−アミノ−３（３’−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０）の調製
【０２３７】
【化４４】
2008534437.tif 000045
【０２３８】
５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３’−Ｏ−アセチル−３’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３６５ｍｇ、０．６４７ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１７．９ｍｇ、０．１２９ミリモル）を加え、反応を室温にて１６時間撹拌した。酢酸（１５．５ｍｇ、０．２５８ミリモル）を加え、反応を回転蒸発を介して濃縮した。次いで、粗生成物をＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、１３５ｍｇ（６６％）の固体物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４０．８６；Ｈ，  ４．６８；Ｎ，  １７．３３；Ｓ，  ９．９２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４０．７８；Ｈ，  ４．９０；Ｎ，  １６．９４；Ｓ，  ９．８７
【０２３９】
実施例９
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３３）の調製
【０２４０】
【化４５】
2008534437.tif 000046
【０２４１】
工程１）５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３２）の調製
【０２４２】
【化４６】
2008534437.tif 000047
【０２４３】
［Ｒｏｂｉｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，４０７−４１５の方法に従って調製された］複素環３１（１５０ｍｇ、０．７５ミリモル）ＴＡＲ（２１４ｍｇ、０．６７５ミリモル）ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＢＳＡ（０．５５ｍＬ、２．２５ミリモル）を合わせ、６０℃にて１時間加熱した。次いで、反応にＴＭＳＯＴｆ（２５０ｍｇ、１．１３ミリモル）を充填し、６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を回転蒸発を介して濃縮し、粗固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、この有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、回転蒸発によって濃縮乾固した。残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）での粉末化により、２００ｍｇ（８０％）の固体物質が得られ、さらにＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）を介して精製して、分析的に純粋な試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５９．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ２：Ｃ，  ４１．９２；Ｈ，  ３．９６；Ｎ，  １２．２２；Ｓ，  １３．９９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４１．７８；Ｈ，  ３．９９；Ｎ，  １２．０２；Ｓ，  １３．７２
【０２４４】
工程２）５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３３）の調製
【０２４５】
【化４７】
2008534437.tif 000048
【０２４６】
ヌクレオシドトリエステル３２（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４２．７ｍｇ、０．３１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、室温にて１６時間撹拌した。この混合物にＨＯＡｃ（３７ｍｇ、０．６２ミリモル）を加え、回転蒸発を介して溶媒を除去した。次いで、残渣をＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、４７ｍｇ（６６％）の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３３．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ５Ｓ２・０．５  ＴＦＡ・０．７５  Ｈ２Ｏ・０．２５  ＭｅＣＮ：Ｃ，  ３３．４３；Ｈ，  ３．６０；Ｎ，  １４．４１．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３３．１１；Ｈ，  ３．７３；Ｎ，  １４．８０
【０２４７】
実施例１０
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３４）
【０２４８】
【化４８】
2008534437.tif 000049
【０２４９】
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（３４）の調製
【０２５０】
【化４９】
2008534437.tif 000050
【０２５１】
複素環３１（２６５．３ｍｇ、１．３３ミリモル）テトラアセチルキシロフラノース（３８０ｍｇ、１．１９ミリモル）、ＢＳＡ（１．２６ｍＬ、５．３２ミリモル）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を３０分間で６０℃まで加熱した。次いで、反応にＴＭＳＯＴｆ（０．３６ｍＬ、２．０ミリモル）を充填した。４時間後、ロータリー真空によって溶媒を除去し、粗固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）に取ることによって反応を仕上げ処理した。次いで、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、粗固体を１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で粉末化した。固体を収集し、ＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、４０ｍｇ（１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５９．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ２：Ｃ，  ４１．９２；Ｈ，  ３．９６；Ｎ，  １２．２２；Ｓ，  １３．９９．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４２．１４；Ｈ，  ３．９９；Ｎ，  １２．１１；Ｓ，  １４．０１
【０２５２】
実施例１１
５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（３９）
【０２５３】
【化５０】
2008534437.tif 000051
【０２５４】
工程１）５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（３７）の調製
【０２５５】
【化５１】
2008534437.tif 000052
【０２５６】
［Ｅｎｇｌｉｓｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９４６，６８，４５３−４５８と同様にして調製された］５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．０ｇ、１０．５８ミリモル）及びＯ−エチルキサンチン酸カリウム塩（３．３９ｇ、２１．１６ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中で１４０℃まで加熱した。５時間後、反応を室温まで冷却し、２５ｍＬの水を加えた。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを５．０に調整した。赤色の沈殿が形成され、ろ過によって収集して、９００ｍｇ（３０％）の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ  ２Ｈ）
【０２５７】
工程２）５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（３８）の調製
【０２５８】
【化５２】
2008534437.tif 000053
【０２５９】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５ｄ］ピリミジン−２−チオン（２５０ｍｇ、１．３６ミリモル）、ＴＡＲ（３８９ｍｇ、１．２２ミリモル）及びＢＳＡ（１．０ｍＬ、４．０８ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で６０℃まで加熱した。３０分後、反応にＴＭＳＯＴｆ（０．３７ｍＬ、２．０４ミリモル）を充填し、反応を１６時間進行させた。次いで、回転蒸発を介して溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再度溶解させた。有機相を濃水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を再度濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）に付して３０１ｍｇ（５７％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ  １Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，  ３．６，１Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４３
【０２６０】
工程３）５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（３９）の調製
【０２６１】
【化５３】
2008534437.tif 000054
【０２６２】
５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（２０２ｍｇ、０．４６ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１８．９ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。１時間後、酢酸（２１ｍｇ、０．２８ミリモル）を加え、反応を回転蒸発を介して濃縮した。次いで、粗固体をＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、１０８ｍｇ（７４％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ）．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．３５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３７．２２；Ｈ，  ３．９７；Ｎ，  １７．３６；Ｓ，  １９．８７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３７．６４；Ｈ，  ３．８７；Ｎ，  １７．０２；Ｓ，  １９．３９
【０２６３】
実施例１２
５−アミノ−３−β−Ｄ−キシロフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（４１）
【０２６４】
【化５４】
2008534437.tif 000055
【０２６５】
工程１）５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（４０）の調製
【０２６６】
【化５５】
2008534437.tif 000056
【０２６７】
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（２３７ｍｇ、１．２８ミリモル）テトラ−アセチルキシロース（３７０ｍｇ、１．１６ミリモル）及びＢＳＡ（１．２５ｍＬ、５．１２ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で３０分間で６０℃まで加熱した。これにＴＭＳＯＴｆ（３４７μＬ、１．９２ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、その際、回転蒸発によって溶媒を除去し、粗固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再度溶解させた。次いで、この有機相を濃ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、濃縮して固体残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、６７ｍｇ、１３％の黄褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４３
【０２６８】
工程２）
５−アミノ−３−β−Ｄ−キシロフラノシル−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−チオン（４１）の調製
【０２６９】
【化５６】
2008534437.tif 000057
【０２７０】
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−チオン（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。これにＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３７ミリモル）を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、その際、それをＨＯＡｃ（１４０μＬ、２．４ミリモル）でクエンチし、回転蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物をＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、３０ｍｇ（６２％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ）．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．４  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３７．１２；Ｈ，  ３．９９；Ｎ，  １７．３２；Ｓ，  １９．８２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３７．５３；Ｈ，  ３．８０；Ｎ，  １７．０４；Ｓ，  １９．４２
【０２７１】
実施例１３
５−アミノ−７−エトキシ−３（２’，５−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４３）
【０２７２】
【化５７】
2008534437.tif 000058
【０２７３】
工程１）５−アミノ−７−ヒドロキシ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４２）の調製
【０２７４】
【化５８】
2008534437.tif 000059
【０２７５】
無水ＭｅＣＮ（８３．０ｍＬ）中の複素環６（４．６０ｇ、２５．００ミリモル）の混合物にＢＳＡ（１５．２８ｍＬ、６２．４９ミリモル）を滴下した。次いで、反応を４０℃の油浴に浸漬し、９０分間撹拌し、１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（５．４２ｇ、２０．８０ミリモル）を加え、続いて、ＴＭＳＯＴｆ（５．６５ｍＬ、３１．２４ミリモル）を加えた。得られた濃厚な混合物を８０℃の油浴に浸漬し、その際、混合物を１５分後に均一な溶液に清澄化した。反応を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、１ＭのｐＨ７リン酸バッファー（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分離させた。得られたエマルジョンをセライトのパッドを通してろ過し、２つの区別される層が得られ、これを分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、３．４１ｇ（４３％）のヌクレオシド４２を微粉砕された淡黄色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｓ：Ｃ，  ４３．７５；Ｈ，  ４．２０；Ｎ，  １４．５８；Ｓ，  ８．３４．    Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４３．６４；Ｈ，  ４．３１；Ｎ，  １４．３７；Ｓ，  ８．１９
【０２７６】
工程１）５−アミノ−７−エトキシ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β）−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４３）の調製
【０２７７】
【化５９】
2008534437.tif 000060
【０２７８】
無水ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中に溶解させた４２（９９ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液にＳ−ＴＰＰ  ＰＰｈ３樹脂（０．３６ｇ、０．７７ミリモル、２．１５ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（３０．１μＬ、０．５２ミリモル）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（１７６．０μＬ、０．３９ミリモル）を加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、室温まで温め、その際、それを１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２，２％ＭｅＯＨ／ヘキサ中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）に数回付して、０．２２ｍｇの４３（２０％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ  ＝６．８，２Ｈ），４．３２−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６，１Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４１３
【０２７９】
実施例１４
５−アミノ−７−エトキシ−３（β―Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（４５）
【０２８０】
【化６０】
2008534437.tif 000061
【０２８１】
工程１）５−アミノ−７−エトキシ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（４４）の調製
【０２８２】
【化６１】
2008534437.tif 000062
【０２８３】
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５４ミリモル）及びＳ−ＴＰＰ  Ｐｈ３Ｐ樹脂（７５３ｍｇ、１．６２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。エチルアルコール（５０μＬ、１．０８ミリモル）及びＤＥＡＤ（１４８μＬ、０．８２ミリモル）を順次加えた。１時間後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、２００ｍｇ（６５％）の白色発泡体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．３１（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝４．２．  ３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４８７
【０２８４】
工程２）５−アミノ−７−エトキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（４５）の調製
【０２８５】
【化６２】
2008534437.tif 000063
【０２８６】
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−３（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−エチルエーテル（１８０ｍｇ、０．３７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１２．８ｍｇ、０．０１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた。１時間後、酢酸を加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。次いで、粗生成物をＨＰＬＣで精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、１０５ｍｇ（８３％）の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３６１
【０２８７】
５−アミノ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５０）の調製
【０２８８】
【化６３】
2008534437.tif 000064
【０２８９】
［Ｈｕｌｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，２０３３−２０３５の方法に従って調製された］２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−オール（５００ｍｇ、３．９７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。これに順次ＮａＨ（８６．７ｍｇ、３．７７ミリモル）及びＣＤＩ（７０７ｍｇ、４．３６ミリモル）を加え、反応混合物を激しく撹拌しつつ６０℃にて３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水（２５ｍＬ）でクエンチした。溶媒及び水を回転蒸発を介して除去し、次いで、残渣を水（５ｍＬ）中で粉末化した。次いで、固体をろ過によって収集し、乾燥し、２３０ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ）；Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ４Ｎ４Ｏ２．０．２  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３８．５６；Ｈ，  ２．８５；Ｎ，  ３５．９８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３９．０１；Ｈ，  ２．７１；Ｎ，  ３５．５８；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １５３
【０２９０】
【化６４】
2008534437.tif 000065
【０２９１】
ジアミノヒドロキシピリミジン４６をＤＭＦ中のＮａＨ及びＣＤＩと反応させて、複素環５０が得られ、あるいはＤＭＦ中のＮａＨ及びＴＣＤＩと反応させて、複素環４７を得た。双方のアミノピリミジン４７及び５０は独立して適当に選択されたβ−Ｄ−リボフラノースとのＢＳＡ−ＴＭＳＯＴｆ媒介カップリング反応に付して（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してアセチル又はベンゾイルであってよい）、各々、ヌクレオシド４８及び５１を得ることができる。４８及び５１のアルカリ性メタノリシスは、各々、脱保護されたヌクレオシド４９及び５２を与える。
【０２９２】
【化６５】
2008534437.tif 000066
【０２９３】
実施例１５
５−アミノ−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５４）の調製
【０２９４】
【化６６】
2008534437.tif 000067
【０２９５】
工程１：５−アミノ−３−ピリミジン−３−イルアミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５４）の調製
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０７ｍｇ、０．６４ミリモル）を室温にてＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、混合物を３０℃まで加熱した。撹拌を０．５時間継続し、しかる後、３−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（１７９ｍｇ、０．７１ミリモル）を加えた。次いで、混合物を７５℃まで加熱し、４時間撹拌した。完了に際し、反応を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。水（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２７〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、９０ｍｇ（５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．１
【０２９６】
実施例１６
５−アミノ−３（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５５）の調製
【０２９７】
【化６７】
2008534437.tif 000068
【０２９８】
工程１：５−アミノ−３（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５５）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、１１１ｍｇの表記化合物５５を５４％収率にてオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．１
【０２９９】
実施例１７
（Ｚ）−５−アミノ−３（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５６）の調製
【０３００】
【化６８】
2008534437.tif 000069
【０３０１】
工程１：（Ｚ）−５−アミノ−３（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５６）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、７４ｍｇの表記化合物５６を４６％収率にて黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ  ＝６．０，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５７．２
【０３０２】
実施例１８
５−アミノ−３−ヘキシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５７）の調製
【０３０３】
【化６９】
2008534437.tif 000070
【０３０４】
工程１：５−アミノ−３−ヘキシル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５７）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、５１ｍｇの表記化合物５７を１５％収率にて灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋］２５３．１
【０３０５】
実施例１９
（±）−５−アミノ−３−シクロペンチル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５８）の調製
【０３０６】
【化７０】
2008534437.tif 000071
【０３０７】
工程１：（±）−５−アミノ−３−シクロペンチル−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５８）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、２１ｍｇの表記化合物５８を５％収率にて淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．０
【０３０８】
実施例２０
５−アミノ−３（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５９）の調製
【０３０９】
【化７１】
2008534437.tif 000072
【０３１０】
工程１：５−アミノ−３（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５９）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、４５ｍｇの表記化合物５９を１５％収率にてオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９０．２
【０３１１】
実施例２１
５−アミノ−３（２，３，５，６−テトラフルオロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６０）の調製
【０３１２】
【化７２】
2008534437.tif 000073
【０３１３】
工程１：５−アミノ−３（２，３，５，６−テトラフロオロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６０）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、３５ｍｇの表記化合物６０を５％収率にてオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１８．４
【０３１４】
【化７３】
2008534437.tif 000074
【０３１５】
実施例２２
（Ｅ）−５−アミノ−３（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６２）の調製
工程１：（Ｅ）−５−アミノ−３（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６１）の調製
種々の条件下でＤＭＦ中の５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１）を水素化ナトリウム及び（Ｅ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンで処理することによって表記化合物６１を合成することができる。
【０３１６】
工程２：（Ｅ）−５−アミノ−３（４−ヒドロキシ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６２）の調製
種々の条件下（Ｅ）５−アミノ−３（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６１）を０．１Ｍ  ＨＣｌで処理することによって表記化合物６２を合成することができる。
【０３１７】
【化７４】
2008534437.tif 000075
【０３１８】
実施例２３
（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６５）の調製
【０３１９】
【化７５】
2008534437.tif 000076
【０３２０】
工程１：（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６４）の調製
【０３２１】
【化７６】
2008534437.tif 000077
【０３２２】
［同化合物のエナンチオマーが作成されたＣｏｏｐｅｒｗｏｏｄら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ２０００，１９，２１９−２３６の方法に従って調製された］（３Ｓ）−３−Ｏ−アセトキシメチル−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α，β−Ｄ−リボフラノース（６３）（１７６ｍｇ、０．５３ミリモル）を室温にてアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解させた。５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１）（８９ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、次いで、混合物を０．５時間撹拌し、しかる後、それを４０℃まで加熱した。４０℃において５分後、ＢＳＡ（０．３９ｍＬ、１．５９ミリモル）を加え、混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃まで加熱した。ＴＭＳＯＴｆ（０．１４ｍＬ、０．８０ミリモル）を加え、反応を８０℃にて３〜４時間撹拌した。完了に際して反応を室温まで冷却し、次いで、ｐＨ７．０バッファー（１．０Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４及び１．０Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍｌ）によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７７ｍｇ（３３％）の６４を粉末状淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．２；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ８Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４５．２５；Ｈ，  ４．７４；Ｎ，  １２．４２；Ｓ，  ７．１１；ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４５．２４；Ｈ，  ４．６６；Ｎ，  １２．０２；Ｓ，  ７．２４
【０３２３】
工程２：（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６５）の調製
（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン６４（１１４ｍｇ、０．２８ミリモル）を室温にてメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２ｍｇ、触媒）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。完了に際して、酢酸を加え（２μＬ）、混合物を室温にてさらに３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃによって粉末化し、７９ｍｇ（９０％）の６５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．２；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ・０．１５ｉＰｒＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４１．８３；  Ｈ，  ４．８４；Ｎ，  １７．０４；Ｓ，  ９．７５；  ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４１．９２；Ｈ，  ４．６１；Ｎ，  １６．８９；Ｓ，  ９．７８
【０３２４】
実施例２４
５−アミノ−３（５’−デオキシ−５’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６８）の調製
【０３２５】
【化７７】
2008534437.tif 000078
【０３２６】
工程１：５−アミノ−３（５’−Ｏ−アセトキシメチル−２’、３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６７）の調製
【０３２７】
【化７８】
2008534437.tif 000079
【０３２８】
実施例２３、工程１と同様にして、［Ｐａｋｕｌｓｋｉら、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６９，９１２−９１７の方法に従って調製した］５−Ｏ−アセトキシメチル−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−α，β−Ｄ−リボフラノース（６６）から１１３ｍｇの表記化合物６７を５３％収率にて粘性黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），２．２０（ｓ，９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．２
【０３２９】
工程２：５−アミノ−３（５’−デオキシ−５’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６８）の調製
実施例２３、工程２と同様にして、４３ｍｇの表記化合物６８を７１％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．２，  １Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝１０．０，４．４，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．２；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ・０．４Ｈ２Ｏ・０．２ｉＰｒＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４１．７７；Ｈ，  ４．９６；Ｎ，  １６．８０；Ｓ，  ９．６１；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４１．６１；Ｈ，  ４．８５；Ｎ，  １６．６８；Ｓ，  ９．５８
【０３３０】
実施例２５
５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７３）の調製
【０３３１】
【化７９】
2008534437.tif 000080
【０３３２】
【化８０】
2008534437.tif 000081
【０３３３】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−キシノフラノース（７０）の調製
［Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，４３４１−４３４４の方法に従って調製された］１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−キシノフラノース（６９）（４．２５ｇ、９．８３ミリモル）を室温にてピリジン６０ｍＬに溶解させた。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８１ｇ、１４．７４ミリモル）を溶液に加えた。２４時間後、反応は完了しており、粗混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮した。次いで、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって混合物を精製し、５，２０ｇ（９０％）の７０を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，９Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）
【０３３４】
工程２：１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−α，β−Ｄ−キシロフラノース（７１）の調製
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−キシロフラノース（７０）（５．２０ｇ、８．８６ミリモル）を室温にてＡｃＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた。無水酢酸（４．２３ｍＬ、４４．７１ミリモル）を溶液に滴下した。得られた混合物を０℃まで冷却し、続いて、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（９．７５ｍＬ、９．７５ミリモル）をゆっくりと加えた。２４時間後、反応は完了しており、粗混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２×２０ｍＬ）で共沸した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮した。次いで、混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、３．０９ｇ（８１％）の７１を無色油として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  （α及びβ異性体の混合物）７．８０−７．８５（ｍ），７．３７−７．３９（ｍ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．４），６．０６（ｓ），５．２０−５．３０（ｍ），４．５６−４．６２（ｍ），４．２６−４．２９（ｍ），２．５０（ｓ），２．０６−２．０８（ｍ）
【０３３５】
工程３：５−アミノ−３−［２’、５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−３’−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７２）の調製
【０３３６】
【化８１】
2008534437.tif 000082
【０３３７】
実施例２３、工程１と同様にして、１６１ｍｇの表記化合物７２を５４％収率にてふわふわした黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３９．３
【０３３８】
工程４：５−アミノ−３−［３’−デオキシ−３’−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７３）の調製
実施例２３、工程２と同様にして、６８ｍｇの表記化合物７３を６１％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝５．６，３．６，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５．２；  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  （Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ７Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏ）：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．２２；Ｈ，  ４．１０；Ｎ，  １２．１４；Ｓ，  １３．８９；ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４４．４５；Ｈ，  ４．１５；Ｎ，  １２．０７；Ｓ，  １３．７１
【０３３９】
実施例２６
５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７６）の調製
【０３４０】
【化８２】
2008534437.tif 000083
【０３４１】
工程１：５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７５）の調製
【０３４２】
【化８３】
2008534437.tif 000084
【０３４３】
実施例２３、工程１と同様にして、［Ｇｉｒａｒｄｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｎ．２０００，４３，３７０４−３７１３の方法に従って調製された］１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−メチリデン−α，β−Ｄ−リボフラノース（７４）から１０７ｍｇの表記化合物７５を８５％収率にて黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，２Ｈ），７．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．２，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２
【０３４４】
工程２：５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７６）の調製
実施例２３、工程２と同様にして、３５ｍｇの表記化合物７６を３５％収率にて灰色−白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ  ＝７．６，１Ｈ），５．５１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ  ＝６．０，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．２；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  （Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２５ｉＰｒＯＨ）：ｃａｌｃ’ｄ：  Ｃ，  ４４．８１；Ｈ，  ４．６１；Ｎ，  １７．７９；Ｓ，  １０．１８；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．８４；Ｈ，  ４．３３；Ｎ，  １７．７６；Ｓ，  １０．２２
【０３４５】
実施例２７
（３’Ｒ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）の調製
【０３４６】
【化８４】
2008534437.tif 000085
【０３４７】
工程１：（３’Ｒ）−５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７８）の調製
【０３４８】
【化８５】
2008534437.tif 000086
【０３４９】
実施例２３、工程１と同様にして、［Ｇｏｓｓｌｉｎら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，２４９，１−１７の方法に従って調製された］１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３（Ｒ）−フルオロ−α，β−Ｄ−キシロフラノース（７７）から１４８ｍｇの表記化合物７８を５６％収率にて淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．２９（ｄｄｄ，Ｊ  ＝２１．２，４．８，１．２，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．０，４．０，１．２，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．３
【０３５０】
工程２：（３’Ｒ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７９）
実施例２３、工程２と同様にして、４３ｍｇの表記化合物７９を５６％収率にて黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ  ＝５．６，１Ｈ），５．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝２４．４，５．６，２．０，１Ｈ），５．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．８，４．４，１．６，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．６
【０３５１】
実施例２８
（３’Ｓ）−５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−アジド−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８３）の調製
【０３５２】
【化８６】
2008534437.tif 000087
【０３５３】
【化８７】
2008534437.tif 000088
【０３５４】
工程１：（３Ｒ）−３−アジド−３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノース（８１）の調製
［Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，４３４１−４３４４の方法に従って調製された］１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−キシロフラノース（６９）（３．２８ｇ、７．５８ミリモル）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解させ、しかる後、それを−１０℃まで冷却した。ピリジン（０．８６ｍＬ、１０．６１ミリモル）を溶液に加え、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５３ｍＬ、９．１０ミリモル）をゆっくりと加えた。−１０℃にて１時間撹拌した後、反応を５％ＮａＨＳＯ３（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、その後、それを室温まで温めた。次いで、相を分離し、水性相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で共沸し、次いで、高真空下で乾燥してトリフレート８０を得た。
【０３５５】
トリフレート８０を室温にてＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（０．９２ｍＬ、１１．３７ミリモル）を溶液に加え、続いて、アジ化ナトリウム（１．９７ｇ、３０．３２ミリモル）を加えた。５日後、反応は完了し、粗混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１．８０ｇ（２工程で５２％）の８１を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）
【０３５６】
工程２：（３Ｒ）−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α，β−Ｄ−リボフラノース（８２）の調製
（３Ｒ）−３−アジド−３−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノース（８１）（１．２０ｇ、２．６２ミリモル）を室温にてＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。無水酢酸（１．２４ｍＬ、１３．１０ミリモル）を溶液に滴下した。得られた混合物を０℃まで冷却し、続いて、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２．８８ｍＬ、２．８８ミリモル）をゆっくり加えた。２４時間後、反応は完了しており、粗混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２×１０ｍＬ）で共沸した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、０．６６ｇ（８３％）の８２を無色油として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  （α及びβ異性体の混合物）６．４３（ｄ，Ｊ＝４．４），６．１４（ｓ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．８），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６），４．２０−４．３７（ｍ），４．０４−４．１０（ｍ），２．１０−２．２０（ｍ）
【０３５７】
工程３：（３’Ｒ）−５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−アジド−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８３）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、２８８ｍｇの表記化合物８３を８５％収率にてオレンジ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ  ＝１２．０，５．２，  １Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．４
【０３５８】
【化８８】
2008534437.tif 000089
【０３５９】
実施例２９
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−Ｎ’−［７−クロロ−２−オキソ−３（２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ビニル−シクロペンタン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−チオゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８８）の調製
【０３６０】
【化８９】
2008534437.tif 000090
【０３６１】
工程１：（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−Ｎ’−［７−クロロ−２−オキソ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ビニル−シクロペンタン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−チオゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８５）の調製
［Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３９９３−３９９６の方法に従って調製された］（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−ビニル−シクロペンタン−１−オール（８４）（９６ｍｇ、０．５２ミリモル）を室温にてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた。固体を０℃まで冷却し、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１５μＬ、０．６８ミリモル）をゆっくりと加えた。０．５時間後、反応は完了し、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ついで、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離した後、水性相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮した。得られた黄色味がかった油を次の工程で直接用いた。
【０３６２】
前述のトリフレート（１３１ｍｇ、０．５１ミリモル）を室温にてＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させた。水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．６２ミリモル）を溶液に加え、続いて、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中のＮ’−［７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チオゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（クロロアミジン塩基，１６０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液を加えた。反応を５０℃にて１２時間撹拌し、その後、それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮した。次いで、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、９４．８ｍｇ（４３％）の８５を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２９（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．１
【０３６３】
工程２：（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−７−クロロ−３（２’、３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ヒドロキシメチルーシクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８６）の調製
まず、ＣＨ３ＯＨ及びＨ２Ｏ中の（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−Ｎ’−［７−クロロ−２−オキソ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ビニル−シクロペンタン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−チオゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８５）を過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムで処理することによって表記化合物８６を合成することができる。次いで、粗生成物をＣＨ３ＯＨ中のホウ水素化ナトリウムで処理して、８６を得ることができる。
【０３６４】
工程３：（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８７）の調製
ＡｃＯＨ中の（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−７−クロロ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８６）を種々の条件下で亜鉛銅カップルで処理することによって表記化合物８７を合成することができる。
【０３６５】
工程４：（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−３（２’，３’−ジオキシ−４’−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８８）の調製
ＣＨ３ＯＨ中の（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８７）を種々の条件下で２Ｍ  ＨＣｌで処理することによって表記化合物８８を合成することができる。
【０３６６】
実施例３０
５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−メトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）の調製
【０３６７】
【化９０】
2008534437.tif 000091
【０３６８】
必要な糖、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３）−メトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９１）は以下のようにして調製した：
【０３６９】
【化９１】
2008534437.tif 000092
【０３７０】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−メトキシ−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−キシロフラノース（９０）の調製
トリチルアルコール６９（５ｇ、１１．５７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中のヨウ化メチル（２．５ｍｌ，３４．７ミリモル）と混合した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２７ｍｇ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。窒素のゆっくりとした気流下で、固体水素化ナトリウム−油混合物（１．３３ｇ、６０％ＮａＨ，３４．７ミリモル）を少量ずつ加えた。ゆっくりと室温まで温めつつ、反応を一晩撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム及び氷の混合物に注意深く注ぎ、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて９０を曇った油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２  ７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，９Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３６（ｓ，３Ｈ）
【０３７１】
工程２：１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−メトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９１）
トリチル化合物９０（６．１ｇ、１１．５７ミリモル）を酢酸（２０ｍｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、冷たい水浴中で冷却した。無水酢酸及び酢酸中の硫酸の混合物を加え（添加前に氷浴中で予め冷却した０．５ｍｌの硫酸、２．５ｍｌの酢酸、２．５ｍｌの無水酢酸）、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を４００ｇの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて半固体を得た。ヘキサン（１０〜１００％）中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する１２０ｇのシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製して、９１（１．２６ｇ、４．３４ミリモル，３８％）をアノマーの油状混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．１７（ｓ），４．４−４．５２（ｍ），４．３−４．３９（ｍ），４．１−４．２４（ｍ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４５（ｓ），３．４１（ｓ），２．０７−２．１６（ｍ）
【０３７２】
工程３：５−アミノ−３（３’−メトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８９）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、１，２，４−トリ−Ｏ−アセチル−３−メトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９１）を用いて、４３ｍｇ（６％）の８９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３９９．９６，  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．５  Ｈ２Ｏ）：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．２２；Ｈ，  ４．７０；Ｎ，  １３．７５．  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４４．２７；Ｈ，  ４．５４；Ｎ，  １３．６０
【０３７３】
実施例３１
５−アミノ−３（３’−オクチルオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９２）の調製
【０３７４】
【化９２】
2008534437.tif 000093
【０３７５】
必要な糖酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−オクチルオキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９４）は以下のようにして調製した：
【０３７６】
【化９３】
2008534437.tif 000094
【０３７７】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−オクチルオキシ−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−キシロフラノース（５）の調製
トリチルアルコール６９（５ｇ、１１．５７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の臭化オクチル（３．９９ｍｌ，２３．１４ミリモル）と混合した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２７ｍｇ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。窒素のゆっくりとした気流下で固体水素化ナトリウム−油混合物（１．３３ｇ、６０％ＮａＨ，３４．７ミリモル）を少量ずつ加えた。ゆっくりと室温まで温めつつ、反応混合物を一晩撹拌した。反応を注意深く飽和塩化アンモニウム及び氷の混合物に注ぎ、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて曇った油を得た。この油を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（１〜３０％）を用いる１２０−グラムのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９３を透明な油（２．３７ｇ、４．７２ミリモル，４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２  ７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，  ９Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ  ２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１０Ｈ），０．８８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７８】
工程２：酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−オクチルオキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９４）
トリチル化合物９３（４．１２ｇ、７，５７ミリモル）を酢酸（３５ｍｌ）及び無水酢酸（１５ｍｌ）の混合液に溶解させ、冷たい水浴中で冷却した。無水酢酸及び酢酸中の硫酸の混合物を加え（添加前に氷浴中で予め冷却した０．５ｍｌの硫酸、２ｍｌの酢酸、２ｍｌの無水酢酸）、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を４００ｇの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、半固体を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（５〜６０％）で溶出する１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、９４（１．１２グラム，２．８８ミリモル，３８％）をアノマーの油状混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１（ｓ，），５．１９（ｍ）４．４６−４．５２（ｍ），４．３１−４．４３（ｍ），４．１１−４．２５（ｍ），３．９３（ｍ），３．４５−３．６８（ｍ），３．４−３．４６（ｍ），２．０７−２．１（ｍ），１．５４０（ｍ），１．２７（ｍ），０．８８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０３７９】
工程３：５−アミノ−３（３’−オクチルオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９２）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−オクチルオキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９４）を用いて、８０ｍｇ（１１％）の９２をふわふわした白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８４−０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］ｆｏｕｎｄ  ４９７．４０．  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓ）：Ｃ，  ５３．２１；Ｈ，  ６．５０；Ｎ，  １１．２８．  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ５３．５２；Ｈ，  ６．４９；Ｎ，  １１．２１
【０３８０】
実施例３２
５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−（２−メトキシ−エトキシ），２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９５）
【０３８１】
【化９４】
2008534437.tif 000095
【０３８２】
必要な糖、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（２−メトキシ−エトキシ）−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９８）は以下のように調製した：
【０３８３】
【化９５】
2008534437.tif 000096
【０３８４】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３（２−メトキシ−エトキシ）−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−キシロフラノース（９６）
トリチルアルコール６９（５グラム，１１．５７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−ブロモエチルメチルエーテル（２．１７ｍｌ，２３．１４ミリモル）と混合した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２７ｍｇ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。窒素のゆっくりとした気流下で、固体水素化ナトリウム−油混合物（１．３３ｇ、６０％ＮａＨ，３４．７ミリモル）を少量ずつ加えた。ゆっくりと室温まで温めつつ、反応を一晩撹拌した。反応を注意深く飽和塩化アンモニウム及び氷の混合液に注ぎ、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、曇った油を得た。この油を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（３〜３０％）を用いる１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エーテル生成物９６を濃厚な油（４．５４ｇ、９．２６ミリモル，８０％）とした単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，９Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３２６（ｓ，３Ｈ）
【０３８５】
工程２：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３（２−メトキシ−エトキシ）−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（９７）
トリチルエーテル９６（５．５ｇ、１１．２２ミリモル）を無水酢酸（３０ｍｌ）に溶解させ、臭化アセチル（２．０ｍｌ，２２．４ミリモル）を加えた。１時間後、反応をろ過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（１０〜１００％）を用いる１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラシュクロマトグラフィーを用いて精製して、１．５４ｇ（５．３１ミリモル，４７％）のアセテート９７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）
【０３８６】
工程３：酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（２−メトキシ−エトキシ）−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９８）
このアセテート９７（１．７１グラム，５．８９ミリモル）を無水酢酸及び酢酸（１：４、３０ｍｌ）の混合物に溶解させ、氷浴中で冷却した。酢酸中の硫酸の溶液（１．０ｍｌの無水酢酸中の１２５ｕＬのＨ２ＳＯ４）を加え、混合物を一晩−１０度に維持した。冷たい溶液を８０ｇの氷に注ぎ、２０分間放置し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除去して、１．９４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（１０〜７５％）で溶出する１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、７６０ｍｇ（２．２７ミリモル、３８％）の９８をアノマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．１０（ｓ），５．２１（ｍ），４．４７−４．５４（ｍ），４．３３−４．４５（ｍ），４．１６−４．２７（ｍ），４．０３（ｍ），３．７２−３．８５（ｍ），３．６−３．７（ｍ），３．４８−３．５４（ｍ），３．３５−３．４８（ｍ），２．０６−２．１１（ｍ）
【０３８７】
工程４：５−アミノ−３（３’−（２−メトキシ−エトキシ），２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９５）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（２−メトキシ−エトキシ）−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９８）を用いて、２２０ｍｇ（４２％）の９５をふわふわした白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］ｆｏｕｎｄ  ４４３．３１．  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ８Ｓ・０．１  Ｈ２Ｏ・０．２  ＥｔＯＡｃ）：Ｃ，  ４６．２９；Ｈ，  ５．１９；Ｎ，  １２．１３．    Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４６．０９；Ｈ，  ５．２５；Ｎ，  １１．７２
【０３８８】
実施例３３
５−アミノ−３（３’−ブトキシ−α−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９９）の調製
【０３８９】
【化９６】
2008534437.tif 000097
【０３９０】
必要な糖酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ブトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０１）は以下のように調製した。
【０３９１】
【化９７】
2008534437.tif 000098
【０３９２】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３−ブトキシ−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（１００）の調製
トリチルアルコール６９（５グラム，１１．５７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中のヨウ化ｎ−ブチル（２．６ｍｌ，２３．１４ミリモル）と混合した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４２７ｍｇ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。窒素のゆっくりとした気流下で、固体水素化ナトリウム−油混合物（１．３３ｇ、６０％ＮａＨ，３４．７ミリモル）を少量ずつ加えた。ゆっくりと室温まで温めつつ、反応を一晩撹拌した。反応を注意深く飽和塩化アンモニウム及び氷の混合物に注ぎ、エチルエーテルで３回抽出した。エーテル部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、曇った油を得た。この油を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（１〜３０％）を用いる１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００を透明な油（２．３２ｇ、４．７５ミリモル，４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，９Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３９３】
工程２：酢酸１．２．５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ブトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０１）の調製
トリチル化合物１００（２．３２ｇ、４．７５ミリモル）を酢酸（５０ｍｌ）中の５％無水酢酸に溶解させ、冷たい水浴中で冷却し、０．０２ｍｌの硫酸を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１５０グラムの氷に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、トルエンで乾固させて、３．１９ｇの半固体を得た。これを、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（５〜７５％）で溶出する５０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、１０１（０．７６０ｇ、２．２９ミリモル，４８％）をアノマーの油状混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１１（ｓ），５．２（ｍ），４．５０（ｍ），４．３１−４．４２（ｍ），４．１３−４．２５（ｍ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５−３．７（ｍ），３．４−３．４７（ｍ），２．０６−２．１５（ｍ），１．５１−１．５５（ｍ），１．３−１．４（ｍ），０．８９−０．９４（ｍ）
【０３９４】
工程３：５−アミノ−３（３’）−ブトキシ−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０２）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ブトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０１）を用いて、４０ｍｇ（８０％）の１０２を白色固体として得た。工程２で粗物を得た。
【０３９５】
工程２：５−アミノ−３（３’−ブトキシ−α−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（９９）の調製
実施例２３、工程２、１０２と同様にして、５ｍｇ（１５％）の９９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ  ＋  Ｈ）＋］  ｆｏｕｎｄ  ３５６．８０
【０３９６】
実施例３４
５−アミノ−３（３’−メチル，２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０３）の調製
【０３９７】
【化９８】
2008534437.tif 000099
【０３９８】
必要な糖、１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−メチルＤ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０５）は以下のように調製した：
【０３９９】
【化９９】
2008534437.tif 000100
【０４００】
工程１：１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−３−メチルＤ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０５）
［Ｌｕ  ａｎｄ  Ｊｕｓｔ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００）  ９２２３−９２２７によって記載されたように調製された］ジオール１０４（１．６９ｇ、８．２８ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（４．７ｍｌ）を加えた。ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）と共に無水酢酸（３．９ｍｌ，４１ミリモル）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出し、有機部分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、無色油を得た。この油を酢酸（６８ｍｌ）中の５％無水酢酸に溶解させ、硫酸（０．０２ｍｌ）を加え、これを室温にて一晩撹拌した。反応を１５０ｇの氷に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、２．８４ｇの油を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（５〜７５％）を用いる１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、１．２ｇ（３．６１ミリモル，４４％）の１０５が透明な油として得られ、そのスペクトルはアノマーの混合物と合致する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３７−４．４５（ｍ），４．２−４．２９（ｍ），２．０３−２．１３５（ｍ），１．６３７  Ｓ），１．６２４（ｓ）
【０４０１】
工程２：５−アミノ−３（３’−メチル，２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０３）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、１，２，３，５テトラ−Ｏ−アセチル−３−メチルＤ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０５）を用いて１７０ｍｇ（２８％）の１０３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ｆｏｕｎｄ  ４４１．０８．  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  （Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ８Ｓ・０．３  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，  ４５．８０；Ｈ，  ４．６６；Ｎ，  １２．５７．  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４５．８４；Ｈ，  ４．５０；Ｎ，  １２．４７
【０４０２】
実施例３５
５−アミノ−３（５’−（１，２−ジアセトキシ−エチル），２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−β―Ｄ−グルコフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０６）の調製
【０４０３】
【化１００】
2008534437.tif 000101
【０４０４】
必要な糖、ペンタ−Ｏ−アセチルグルコフラノース（１０８）は以下に記載するようにして調製した。
【０４０５】
【化１０１】
2008534437.tif 000102
【０４０６】
工程１：ペンタ−Ｏ−アセチルグルコフラノース（１０８）
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（１０７）（５ｇ、２２．７ミリモルを酢酸（１８０ｍｌ）及び無水酢酸（２１．５ｍｌ）に溶解させ、冷たい水浴中で冷却し、硫酸（０．０２ｍｌ，９８％）を加え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物を５００ｇの氷に注ぎ、水を加え、これを塩化メチレンで４回抽出した。有機部分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、油状残渣を得た。これをヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（２０〜１００％）を用いる１２０ｇシリカゲルカラムで精製して、５．３３ｇ（１３．６６ミリモル，６０％）の１８が油として得られ、そのスペクトルはアノマーの混合物と合致する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１２（ｓ），５．５８（ｍ），５．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２０−５．３７（ｍ），４．５６−４．６２（ｍ），４．０２−４．１８（ｍ），２．００−２．１３（ｍ）
【０４０７】
工程２：５−アミノ−３（５’−（１，２−ジアセトキシ−エチル），２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０６）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、ペンタ−Ｏ−アセチルグルコフラノース（１０８）を用いて８０ｍｇ（９％）の１０６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５８−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ  １Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ｆｏｕｎｄ  ４９９．４０．Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  （Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ１０Ｓ・０．１  ＩＰＡ）：Ｃ，  ４５．９５；Ｈ，  ４．５６；Ｎ，  １１．１１．    Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４５．９２；Ｈ，  ４．７６；Ｎ，  １０．８０
【０４０８】
実施例３６
５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−，２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０９）の調製
【０４０９】
【化１０２】
2008534437.tif 000103
【０４１０】
必要な糖、テトラ−Ｏ−アセチル−３−アセトキシメチル−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１１３）は以下のようにして調製した：
【化１０３】
2008534437.tif 000104
【０４１１】
工程１：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３（Ｓ）−（ヒドロキシ−ヒドロキシメチル）−Ｄ−キシロフラノース（１１１）
［Ｌｕ  ａｎｄ  Ｊｕｓｔ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００）  ９２２３−９２２７によって記載されているように調製された］エポキシド１１０（１．６８ｇ、８．３ミリモル）をジオキサン（９ｍｌ）に溶解させ、１．０Ｍ  ＮａＯＨを加え（１６．６ｍｌ，１６．６ミリモル）、反応を５０度まで３０分間で加熱した。反応を室温まで冷却し、１６．６ｍｌの１．０Ｍ  ＨＣｌ及び１００ｍｌの無水エタノールを加え、５分間撹拌し、真空下で混合物を蒸発させて、固体を得た。この固体を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、音波処理して、固体の非常に微細な懸濁液を得た。これを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライトを通してろ過し、蒸発させて、１１１を濃厚な油（１．８１グラム，８．２２ミリモル，９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ），１．７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）
【０４１２】
工程２：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−３（アセトキシ−メチルアセトキシ）−５−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（１１２）
トリオール１１１（１．８１ｇ、８．２２ミリモル）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（７．７５ｍｌ，８２ミリモル）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウムの間に分離させた。水性相を塩化メチレンで２回抽出し、有機部分を合わせ、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させて、２．８３ｇの油を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエント（１０〜８０％）を用いる１２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、１．８２ｇ（５．２６ミリモル，６４％）の１１２を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）
【０４１３】
工程３：テトラ−Ｏ−アセチル−３（アセトキシメチル）−Ｄ−キシロフラノース，α及びβ混合物（１１３）
トリアセテート１１２（１．７４ｇ、５．０１ミリモル）を酢酸（４５ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸を加え（２．３７ｍｌ，２５ミリモル）、続いて、酢酸中の硫酸（１．０Ｍ溶液の０．５ｍｌ，０．５ミリモル）を加え、この混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を塩化メチレン（７０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機部分を合わせ、大きなビーカーに移し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。気泡がもはや観察されないまで、これに固体炭酸水素ナトリウムを加えた。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、油が得られ、これを更にトルエンで乾固して、１１３が透明な油（１．９１ｇ、３．８９ミリモル，９７％）が得られ、そのＮＭＲはアノマーの混合物と合致する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８９−４．９３（ｍ），４．１２−４．５８（ｍ），２．０４−２．２（ｍａｎｙ  ｓｉｎｇｌｅｔｓ）
【０４１４】
工程４：５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−，２，’３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０９）の調製
実施例２３、工程１と同様にして、テトラ−Ｏ−アセチル−３−アセトキシメチル−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１１３）を用いて、２７２ｍｇ（３７％）の１０９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ｆｏｕｎｄ  ４９９．１２．  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ１０Ｓ・０．１  Ｈ２Ｏ）：Ｃ，  ４５．６１；Ｈ，  ４．４７；Ｎ，  １１．２０．    Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４５．９３；Ｈ，  ４．４４；Ｎ，  １０．８３
【０４１５】
実施例３７
５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１４）の調製
【０４１６】
【化１０４】
2008534437.tif 000105
【０４１７】
工程１：５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１４）の調製
実施例２３，工程１と同様にして、商業的に入手可能なテトラ−Ｏ−アセチルキシロフラノースを用いて、１１０ｍｇ（１４％）１１４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］ｆｏｕｎｄ  ４２６．９３．  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ）：Ｃ，  ４５．０７；Ｈ，  ４．２５；Ｎ，  １３．１４．  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，  ４４．８６；Ｈ，  ４．１７；Ｎ，  １３．０５
【０４１８】
実施例３８
５−アミノ−３（３’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１１７）
【０４１９】
【化１０５】
2008534437.tif 000106
【０４２０】
工程１）５−アミノ−３−３’−Ｏ−アセチル−２’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１１６）の調製
【０４２１】
【化１０６】
2008534437.tif 000107
【０４２２】
５−アミノ−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１１６ｍｇ、０．６３１ミリモル）、［Ｇｉｒａｄｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７０４−３７１３の方法に従って調製された］３’−Ｃ−メチル−リボフラノース１１（２７２ｍｇ、０．５９８ミリモル）、ＢＳＡ（０．４６２ｍｌ，１．８９ミリモル）及びアセトニトリル（５ｍｌ）を室温にて４０分間激しく撹拌した。一旦均一な溶液が得られれば、反応にＴＭＳＯＴｆ（０．１７１ｍＬ，２１０ｍｇ）を充填した。次いで、反応を６０℃まで加熱した。１時間後、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５ｍＬ）で調節した。次いで、水性相を酢酸エチル（５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせた。固体不純物は有機層から迅速に沈殿し、これを濾去し、捨てた。有機相を濃縮し、次いで、得られた固体をエーテル（５ｍＬ）中で粉末化して、１６７ｍｇ（４５％）の黄褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５８１
【０４２３】
工程２）５−アミノ−３（３’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１１７）の調製
【０４２４】
【化１０７】
2008534437.tif 000108
【０４２５】
ヌクレオシドトリエステル１１６（１００ｍｇ、０．１７２ミリモルをメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２８．６ｍｇ、０．２０７ミリモル）を加えた。反応を１６時間進行させた。反応を酢酸（２４．８ｍｇ、０．４１２ミリモル）で中和した。次いで、溶媒をロータリー真空によって除去し、固体をＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、４２ｍｇ（７４％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．１２５  Ｈ２Ｏ・０．１２５  ＨＣＯ２Ｈ：Ｃ，  ３９．３３；Ｈ，  ４．３４；Ｎ，  １６．４３；Ｓ，９．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３９．７７；Ｈ，  ４．８１；Ｎ，  １５．０２；Ｓ，  ９．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３１
【０４２６】
実施例３９
５−アミノ−３（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２０）
【０４２７】
【化１０８】
2008534437.tif 000109
【０４２８】
工程１）５−アミノ−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１１９）の調製
【０４２９】
【化１０９】
2008534437.tif 000110
【０４３０】
室温にて無水ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の複素環４（２６８ｍｇ、１．４４ミリモル）の懸濁液にＢＳＡ（９７１ｕＬ，３．９３ミリモル）を加えた。得られた混合物を２．５時間で８０℃まで加熱し、その際、［Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７５４−１７５９に従って調製した］２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース１１８（７６０ｍｇ、１．１３ミリモル）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の溶液として加えた。この混合物にＳｎＣｌ４（２７６ｕＬ，２．３５ミリモル）を加え、撹拌を８０℃にて更に１．５時間継続した。１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３でのＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン−ＮａＨＣＯ３の１：１混合物（１００ｍＬ）で分離させた。水性相を更にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＳＩＯ２，０〜４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、３５３ｍｇ、４２％の白色固体を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０８（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．６６（ｍ，１０Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．１６−６．２６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７９（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；Ｍ＋  ｍ／ｚ  ６４２
【０４３１】
工程２）５−アミノ−３（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２０）の調製
【０４３２】
【化１１０】
2008534437.tif 000111
【０４３３】
−３０℃にて、ＮＨ３（ｇ）で飽和したヌクレオシドトリエステル１１９（２０９ｍｇ、０．３２５ミリモル）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を密閉されたチューブ中で４８時間撹拌した。混合物を室温まで温め、圧抜きし、濃縮し、次いで、ＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＭ−Ｈ２Ｏ）に付して、凍結乾燥の後に、３６ｍｇ（３４％）の表記化合物を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４６，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３３１
【０４３４】
実施例４０
５−アミノ−３（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２２）
【０４３５】
【化１１１】
2008534437.tif 000112
【０４３６】
工程１）５−アミノ−３（２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル（−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２１）の調製
【０４３７】
【化１１２】
2008534437.tif 000113
【０４３８】
室温にて、ＭｅＣＮ（８３ｍＬ）中の複素環６（４．６０ｇ、２５．０ミリモル）及びデオキシリボフラノース１１Ｂ（５．４２ｇ、２０．８ミリモル）の懸濁液にＢＳＡ（１５．３ｍＬ，６２．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を４０℃の油浴に１．５時間浸漬し、ＴＭＳＯＴｆ（５．６５ｍＬ，３１．２ミリモル）を滴下した。濃厚な反応混合物を８０℃の油浴に浸漬し、２．５時間撹拌し、その際、それを回転蒸発を介して濃縮して残渣とし、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びｐＨ７バッファー（１００ｍＬ）の間に分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣とし、これをＥｔＯＡｃで粉末化し、次いで、ろ過して、２．３１ｇ（２９％）の微細な白色固体を得た。濾液を濃縮して残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、１．１２ｇ（１４％）の非常に微細な淡黄色固体を得た。一緒にすると、ヌクレオシド１２１の４３％の合わせた収率であった。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８４．８．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌ’ｄ  ｆｏｒ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４２．７４；Ｈ，  ４．３６；  Ｎ，  １４．２４；Ｓ，  ８．１５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４２．７２；Ｈ，  ４．２２；Ｎ，  １４．１５；Ｓ，  ８．１９
【０４３９】
工程２）５−アミノ−３（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１２２）の調製
【０４４０】
【化１１３】
2008534437.tif 000114
【０４４１】
室温にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のヌクレオシドジエステル１２１（１．９１ｇ、４．９７ミリモル）の懸濁液にＫ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、５．９７ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＨＯＡｃ（０．６８ｍＬ，１２ミリモル）でクエンチし、３０分間撹拌し、最終的に、回転蒸発を介して濃縮した。残渣をトルエン（３×５０ｍＬ）で共沸し、次いで、水（２５０ｍＬ）で粉末化した。固体物質をろ過し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、エーテル（２５０ｍＬ）で粉末化し、ろ過して、１．１７ｇ（６２％）のヌクレオシド１２２を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．７４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４，８．４，１Ｈ）１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ＠  ｍ／ｚ  ３０１．５．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌ’ｄ  ｆｏｒ：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ５Ｓ・１．２５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３７．２０；Ｈ，  ４．５３；Ｎ，  １７．３６；Ｓ，  ９．９３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３７．０６；Ｈ，  ４．２７；Ｎ，  １７．１４；Ｓ，  ９．８４
【０４４２】
実施例４１
５−アミノ−３（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３０）
【０４４３】
【化１１４】
2008534437.tif 000115
【０４４４】
工程１）５−Ｎ−アセチル−アミノ−３（β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０４４５】
【化１１５】
2008534437.tif 000116
【０４４６】
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中のイサトリビンテトラアセテート１２３［Ｗｅｂｂｅｒらでの米国特許第６，９２４，２７１号によって調製されたＣＡＳ＃５３３８９７−４２−６］（１２．３ｇ、２５．４ミリモル）の懸濁液に濃ＮＨ４ＯＨ（１８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その際、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１５〜３０％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３）に付して、２．５０ｇ（２７％）のアセトアミド１２４を白色固体として得た：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５９。
【０４４７】
工程２）５−Ｎ−アセチル−アミノ−３（５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０４４８】
【化１１６】
2008534437.tif 000117
【０４４９】
室温にてＤＭＦ（１５ｍＬ）中のトリオール１２４（２．４８ｇ、６．９３ミリモル）の溶液に、順次、イミダゾール（９４３ｍｇ、１３．９ミリモル）及びＴＢＳＣｌ（１．０４ｇ、６．９３ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、エーテルで粉末化して、（２．１８ｇ、６７％）のシロキサン１２５を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．７７，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．１３，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．５０，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１３，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４７３
【０４５０】
工程３）５−Ｎ−アセチル−アミノ−３（５’−Ｏ−ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル−２’，３’−チオキソ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【化１１７】
2008534437.tif 000118
室温にて、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のジオール１２５（１．００ｇ、２．１２ミリモル）の溶液にＴＣＤＩ（７５４ｍｇ、４．２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌し、その際、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付し、エーテルで粉末化して、（７３０ｍｇ、６７％）の白色固体を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２１−６．２４（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５１５
【０４５１】
工程４）５−Ｎ−アセチル−アミノ−３（５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０４５２】
【化１１８】
2008534437.tif 000119
【０４５３】
室温にて、無水トルエン（１４０ｍＬ）中のチオカルボネート１２６（７１２ｍｇ、１．３８ミリモル）及びＢｕ３ＳｎＨ（２．６６ｍＬ，１０．０ミリモル）の懸濁液にＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃の油浴に１５分間浸漬し、次いで、取り出し、冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、４５０ｍｇ（７１％）の２’−デオキシ及び３’−デオキシ位置異性体（報告されている主な異性体）の混合物（２：１）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５７
【０４５４】
工程５）５−Ｎ−アセチル−アミノ−３（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアドロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０４５５】
【化１１９】
2008534437.tif 000120
【０４５６】
室温にて、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の工程４（前述）からの位置異性体（７４４ｍｇ、１．６０ミリモル）の懸濁液に４８％水性ＨＦ（１．６７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その際、それを紫色残渣まで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１．５〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に付して、５０３ｍｇ（９２％）の位置異性体の混合物が得られ、これを更にＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）を介して精製して、１６９ｍｇ（３１％）のヌクレオシド１２９を白色固体として凍結乾燥の後に得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１４（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．３０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０３（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３４３
【０４５７】
工程６）５−アミノ−３（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオンの調製
【０４５８】
【化１２０】
2008534437.tif 000121
【０４５９】
室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアセトアミド１２９（１６９ｍｇ、０．４９４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ミリモル）を加えた。得られた混合物を８時間撹拌し、その際、それをＨＯＡｃ（１３７ｕＬ，２．４０ミリモル）でクエンチし、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）に付して、凍結乾燥後に、１２５ｍｇ（８４％）の表記化合物１３０を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．２，１Ｈ），２．８６−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０，３．５，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０１．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ５Ｓ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ３７．７３；  Ｈ，  ４．４３；Ｎ，  １７．６０；Ｓ，  １０．０７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３８．１３；Ｈ，  ４．２７；Ｎ，  １７．４０；Ｓ，  ９．８９
【０４６０】
【化１２１】
2008534437.tif 000122
【０４６１】
実施例４２
５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３２）の調製
【０４６２】
【化１２２】
2008534437.tif 000123
【０４６３】
工程１：５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−ビボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３１）の調製
【０４６４】
【化１２３】
2008534437.tif 000124
【０４６５】
室温にて、［Ｇｉｒａｒｄｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７０４−３７１３の方法に従って調製された］１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３−メチリデン−α，β−Ｄ−リボフラノース（１２７）（１３２ｍｇ、０．３９ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。５−アミノ−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１）（７３ｍｇ、０．３９ミリモル）を加え、次いで、混合物を０．５時間撹拌し、しかる後に、それを４０℃まで加熱した。４０℃にて５分後、ＢＳＡ（０．２９ｍＬ，１．１８ミリモル）を加え、混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃まで加熱した。ＴＭＳＯＴｆ（０．１０７ｍＬ，０．５９ミリモル）を加え、反応を８０℃にて３〜４時間撹拌した。完了に際して、反応を室温まで冷却し、次いで、ｐＨ７．０バッファー（１．０ＭＫ２ＨＰＯ４及び１．０Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４，２ｍｌ）によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２３ｍｇ（１３％）の１３１を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１７（ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝３２，２Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．３；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ７Ｓ・０．７ＥｔＯＡｃ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ５２．６５；Ｈ，  ４．５７；Ｎ，  １０．７７；Ｓ，  ６．１６；  ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５３．５９；Ｈ，  ４．５７；Ｎ，  １０．８３；Ｓ，  ６．１７
【０４６６】
工程２：（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−メチリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１３２）の調製
室温にて、（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン１３１（１１３ｍｇ、０．２５ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。完了に際して、酢酸を加え、（３４μＬ）、混合物を室温にてさらに３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃによって粉末化して、４９ｍｇ（６４％）の１３２を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．４，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３．０７
【０４６７】
実施例４３
５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン−（１３４）の調製
【０４６８】
【化１２４】
2008534437.tif 000125
【０４６９】
工程１：５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３３）の調製
【０４７０】
【化１２５】
2008534437.tif 000126
【０４７１】
実施例４２、工程１と同様にして、商業的に入手可能なテトラ−Ｏ−アセチルキシロフラノースを用い、７４０ｍｇの表記化合物１３３を白色固体として２０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．８；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ９Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４１．７４；Ｈ，  ４．３８；Ｎ，  １２．１７；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４１．９２；Ｈ，  ４．２３；Ｎ，  １１．７１
【０４７２】
工程２：５−アミノ−３（２’，３’，５’−トリ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３４）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、４３ｍｇの表記化合物１３４を６７％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４．６８  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ・１．３Ｈ２Ｏ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ３５．３５；Ｈ，  ４．３３；  Ｎ，  １６．４９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３５．７３；Ｈ，  ４．２１；Ｎ，  １６．１５
【０４７３】
実施例４４
５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−オクチルオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３５）の調製
【０４７４】
【化１２６】
2008534437.tif 000127
【０４７５】
必要な糖、酢酸、１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−オクチルオキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９４）を実施例３１に報告したように調製した。
【０４７６】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−オクチルオキシ−β―Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３５）
実施例４２、工程１と同様にして、１８．８ｍｇの表記化合物１３５を酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−オクチルオキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβで混合物（９４）から２％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ５１．５５；Ｈ，  ６．２９；Ｎ，  １０．９３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５１．４７；Ｈ，  ６．３７；Ｎ，  １０．７７
【０４７７】
実施例４５
５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−メトキシ−β―Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３７）の調製
【０４７８】
【化１２７】
2008534437.tif 000128
【０４７９】
必要な糖、酢酸、１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３）メトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９１）を実施例３０に報告したように調製した。
【０４８０】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−メトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３６）の調製
【０４８１】
【化１２８】
2008534437.tif 000129
【０４８２】
実施例４２、工程１と同様にして、２３０ｍｇの表記化合物１３６を酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３）−メトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９１）から３１％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．８；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ８Ｓ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４３．４８；Ｈ，  ４．３８；Ｎ，  １３．５２；  ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４３．１２；Ｈ，  ４．３６；Ｎ，  １３．１７
【０４８３】
工程２：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−メトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３７）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、４３ｍｇの表記化合物１３７を２９％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．７Ｈ２Ｏ・０．１ｉＰｒＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ３８．８９；Ｈ，  ４．６８；Ｎ，  １６．０６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３８．７８；Ｈ，  ４．３０；Ｎ，  １５．８４
【０４８４】
実施例４６
５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−（２−メトキシ−エトキシ），２’，５’−ジ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３９）の調製
【化１２９】
2008534437.tif 000130
必要な糖、酢酸、１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（２−メトキシ−エトキシ）−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９８）を実施例３２に報告したように調製した。
【０４８５】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−（２−メトキシ−エトキシ），２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３８）の調製
【０４８６】
【化１３０】
2008534437.tif 000131
【０４８７】
実施例４２、工程１と同様にして、１１８ｍｇの表記化合物１３８を酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３（２−メトキシ−エトキシ）−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（９８）から２１％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．３；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．９３；Ｈ，  ５．２８；Ｎ，  １１．０３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．９３；Ｈ，  ５．０１；Ｎ，  １１．１４
【０４８８】
工程２：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−（２−メトキシ−エトキシ），２’，５’−ジ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３９）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、４３ｍｇの表記化合物１３９を３６％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ７Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４０．５７；Ｈ，  ５．３５；Ｎ，  １３．５２；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４０．８１；Ｈ，  ４．９６；Ｎ，  １３．４０
【０４８９】
実施例４７
５−アミノ−３（３’−（Ｓ）−メチル，２’，３’，５’−トリ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４１）の調製
【０４９０】
【化１３１】
2008534437.tif 000132
【０４９１】
必要な糖、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−メチルＤ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０５）を実施例３４に報告したように調製した。
【０４９２】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｓ）−メチル）２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４０）の調製
【０４９３】
【化１３２】
2008534437.tif 000133
【０４９４】
実施例４２、工程１と同様にして、１１０ｍｇの表記化合物１４０を１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−３（Ｓ）−メチルＤ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０５）から１５％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．６８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．６８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．８；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ９Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ｉＰｒＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．２７；Ｈ，４．７７；Ｎ，  １１．７３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．４５；Ｈ，  ４．５５；Ｎ，  １１．６２
【０４９５】
工程２：５−アミノ−３（３’−（Ｓ）−メチル，２’，３’，５’−トリ−ヒドロキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４１）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、３１ｍｇの表記化合物１４１を５４％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ・１．１Ｈ２Ｏ：ｃａｌｃ’ｄ：  Ｃ，  ３７．７３；Ｈ，  ４．６６；Ｎ，  １６．００；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３７．６６；Ｈ，  ４．２２；Ｎ，  １５．６０
【０４９６】
実施例４８
５−アミノ−３（５’−（１，２−ジアセトキシ−エチル），２’，３’−ジ−ヒドロキシ−β−Ｄ−グルコフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４３）の調製
【０４９７】
【化１３３】
2008534437.tif 000134
【０４９８】
必要な糖、ペンタ−Ｏ−アセチルグルコフラノース（１０８）を実施例３５に記載されているように調製した。
【０４９９】
工程１：５−アミノ−３（５’−（１，２−ジアセトキシ−エチル），２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４２）の調製
【０５００】
【化１３４】
2008534437.tif 000135
【０５０１】
実施例４２、工程１と同様にして、１００ｍｇの表記化合物１４２をペンタ−Ｏ−アセチルグルコフラノース（１０８）から１０％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．３；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ１１Ｓ・０．１５ＭｅＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．２９；Ｈ，  ４．３９；Ｎ，  １０．７９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．６９；Ｈ，  ４．４４；Ｎ，  １０．４１
【０５０２】
工程２：５−アミノ−３（５’−（１，２−ジアセトキシ−エチル），２’，３’−ジ−ヒドロキシ−β−Ｄ−グルコフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４３）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、４５ｍｇの表記化合物１４３を８３％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．１２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ７Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ３６．２６；Ｈ，  ４．４３；Ｎ，  １５．３８；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３６．２０；Ｈ，  ４．３７；Ｎ，  １５．０１
【０５０３】
実施例４９
５−アミノ−３（３’−（Ｓ）−アセトキシメチル−，２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ「４，５−ｄ」ピリミジン−２−オン（１４４）の調製
【０５０４】
【化１３５】
2008534437.tif 000136
【０５０５】
必要な糖、テトラ−Ｏ−アセチル−３−アセトキシメチル−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１１３）を実施例３６に報告したように調製した。
【０５０６】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｓ）−アセトキシメチル−，２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４４）の調製
実施例４２、工程１と同様にして、８０ｍｇの表記化合物１４４をテトラ−Ｏ−アセチル−３−アセトキシメチル−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１１３）から１３％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ  Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．８；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ１１Ｓ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．３６；Ｈ，  ４．３１；Ｎ，  １０．８９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．１６；Ｈ，  ４．３７；Ｎ，  １０．６９
【０５０７】
実施例５０
５−アミノ−３（３’−Ｒ）−ブトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４６）の調製
【０５０８】
【化１３６】
2008534437.tif 000137
【０５０９】
必要な糖、酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ブトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０１）を実施例３３に報告したように調製した。
【０５１０】
工程１：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−ブトキシ−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４５）の調製
【０５１１】
【化１３７】
2008534437.tif 000138
【０５１２】
実施例４２、工程１と同様にして、表記化合物１４５は酢酸１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ブトキシ−Ｄ−キシロフラノースα及びβ混合物（１０１）から得られ、工程２まで粗製物で行った。
【０５１３】
工程２：５−アミノ−３（３’−（Ｒ）−ブトキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４６）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、５．３ｍｇの表記化合物１４６を１６％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０２  Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ６Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ・０．４ＭｅＯＨ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４２．８９；Ｈ，  ５．９０；Ｎ，  １３．８９；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４３．１８；Ｈ，  ５．６８；Ｎ，  １３．６５
【０５１４】
実施例５１
（３’Ｓ−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１４８）の調製
【０５１５】
【化１３８】
2008534437.tif 000139
【０５１６】
工程１：（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−アセトキシメチル−２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン２，７−ジオン（１４７）の調製
【０５１７】
【化１３９】
2008534437.tif 000140
【０５１８】
実施例４２、工程１と同様にして、２２４ｍｇの表記化合物１４７を［同一化合物のエナンチオマーが作成されたＣｏｏｐｅｒｗｏｏｄら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２０００，１９，２１９−２３６の方法に従って調製された（３’Ｓ）−３−Ｏ−アセトキシメチル−１，２，５−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α，β−Ｄ−リボフラノースから４９％収率にて灰色がかった白色として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），２．０１３（ｓ，９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．３  
【０５１９】
工程２：（３’Ｓ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン２，７−ジオン（１４８）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、３４ｍｇの表記化合物１４８を５８％収率にて灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ５．９９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．２；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ３５．２０；Ｈ，  ５．１０；Ｎ，  １４．９３；Ｓ，  ８．５４；  ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３５．１７；Ｈ，  ４．３５；Ｎ，  １４．７３；Ｓ，  ８．４６
【０５２０】
実施例５２
５−アミノ−３（５’−デオキシ−５’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５０）の調製
【０５２１】
【化１４０】
2008534437.tif 000141
【０５２２】
工程１：５−アミノ−３（５’−Ｏ−アセトキシメチル−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−５’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１４９）の調製
【０５２３】
【化１４１】
2008534437.tif 000142
【０５２４】
実施例４２、工程１と同様にして、９６ｍｇの表記化合物１４９を［Ｐａｋｕｌｓｋｉら、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６９，９１２−９１７の方法に従って調製された］５−Ｏ−アセトキシメチル−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−α，β−Ｄ−リボフラノースから３４％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ  １Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．０；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  （Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ９Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ）：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ４４．３０；Ｈ，  ４．４８；Ｎ，  １２．１６；Ｓ，  ６．９６；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４４．７９；Ｈ，  ４．６２；Ｎ，  １１．５５；Ｓ，  ６．５９
【０５２５】
工程２：５−アミノ−３（５’−デオキシ−５’−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５０）の調製
実施例４２、工程２と同様にして、２８ｍｇの表記化合物１５０を５６％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．２３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．９
【０５２６】
実施例５３
５−アミノ−３−［３’−デオキシ−３’−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５１）の調製
【０５２７】
【化１４２】
2008534437.tif 000143
【０５２８】
工程１：５−アミノ−３−［２’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−３’−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−β−Ｄ−キシロフラノシル］−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ−［４，５−Ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５１）の調製
実施例４２、工程１と同様にして、２４．６ｍｇの表記化合物１５１を１２％収率にて灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５５．３
【０５２９】
実施例５４
（３’Ｒ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５３）の調製
【０５３０】
【化１４３】
2008534437.tif 000144
【０５３１】
工程１：（３’Ｒ）−５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−ベンゾイル−３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５２）の調製
【０５３２】
【化１４４】
2008534437.tif 000145
【０５３３】
実施例４２、工程１と同様にして、１４９ｍｇの表記化合物１５２を［Ｇｏｓｓｅｌｉｎら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，２４９，１−１７の方法に従って調製された］１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−３（Ｒ）−フルオロ−α，β−Ｄ−キシロフラノースから２４％収率にて黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，４．８，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝５１．６，４．８，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５．３
【０５３４】
工程２）：（３’Ｒ）−５−アミノ−３（３’−デオキシ−３’−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５３）
実施例４２、工程２と同様にして、１４．３ｍｇの表記化合物１５３を４５％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１８．９；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ（Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ４Ｏ５Ｓ・０．４ＥＡ・２Ｈ２Ｏ）：ｃａｌｃ’ｄ：Ｃ，  ３５．７６；Ｈ，  ４．７１；Ｎ，  １４．３；ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ３５．７１；Ｈ，  ３．６８；Ｎ，  １４．１５
【０５３５】
実施例５５
３−アリル−５−アミノ−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５４）の調製
【０５３６】
【化１４５】
2008534437.tif 000146
【０５３７】
工程１：３−アリル−５−アミノ−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５４）の調製
実施例１５、工程１、スキーム１と同様にして、１７８ｍｇの表記化合物１５４を３５％収率にて淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５，１Ｈ），４．１９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２５．１
【０５３８】
実施例５６
５−アミノ−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５５）の調製
【０５３９】
【化１４６】
2008534437.tif 000147
【０５４０】
工程１；５−アミノ−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５５）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、１４３ｍｇの表記化合物１５５を２４％収率にて白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７６．１
【０５４１】
実施例５７
５−アミノ−３（４−クロロ−ブタ−２−エニル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５６）の調製
【０５４２】
【化１４７】
2008534437.tif 000148
【０５４３】
工程１；５−アミノ−３（４−クロロ−ブタ−２−エニル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５６）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、４４０ｍｇの表記化合物１５６を６３％収率にて淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），５．８２−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７３．１
【０５４４】
実施例５８
５−アミノ−３−ヘキシル−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５７）の調製
【０５４５】
【化１４８】
2008534437.tif 000149
【０５４６】
工程１：５−アミノ−３−ヘキシル−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５７）の調製
実施例１５、工程１と同様にして、１５４ｍｇの表記化合物１５７を３５％収率にて灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６９．３１
【０５４７】
【化１４９】
2008534437.tif 000150
【０５４８】
実施例５９
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−５−アミノ−３（２’，３’−ジオキシ−４’−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１’−イル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１５８）の調製
（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｒ）−Ｎ’−［７−クロロ−２−オキソ−３（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−４’−ビニル−シクロペンタン−１’−イル）−２，３−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（８５）（８５ｍｇ、０．２０ミリモル）を室温においてＣＨ３ＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃まで冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（９０ｍｇ、０．４２ミリモル）及び四酸化オスミウム（２ｍｇ、触媒）を次いで溶液に加えた。反応を０℃において１時間撹拌し、及び室温において２時間撹拌し、その後、それをろ過し、濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで、濃縮した。
【０５４９】
前述の生成物を室温においてＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ミリモル）を次いで、溶液に加えた。反応を１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。
【０５５０】
前述の生成物を室温においてＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させた。反応を５時間還流下で撹拌し、次いで濃縮した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９．１ｍｇ（１３％）の１５８を白色固体として得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，３Ｈ）
【０５５１】
実施例６０
５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６０）
【０５５２】
【化１５０】
2008534437.tif 000151
【０５５３】
５−アミノ−３（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６０）の調製
アセトン（５．０ｍＬ）、ｐＨ７リン酸バッファー（２．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２２．５ｍＬ）中のヌクレオシドジアセテート１２１（２００．０ｍｇ、０．５２ミリモル）の懸濁液にＣａｎｄｉｄａ  Ａｒｃｔｉｃａ固定化アクリル樹脂（０．１０ｇ）を加えた。混合物を酵素を添加してから５分以内に脱色した。反応を室温にて１６時間撹拌した。セライト（１．０ｇ）を加え、１０分間の撹拌の後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをアセトン（３×１０ｍＬ）ですすぎ、アセトンを真空中で減少させた。次いで、残存する水性層を固体ＮａＣｌで充分に塩処理した。酢酸エチルを加え、二相混合物を３０分間激しく撹拌し、その後分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＋２％ＭｅＯＨ）を介して精製した。これにより１５５．０ｍｇのモノアセテート１６０（９７％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．４，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３４２．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃａｌ’ｄ  ｆｏｒ：  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ・０．５  Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４２．１０；Ｈ，４．１２；Ｎ，  １６．３７；Ｓ，９．３７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４２．３０；Ｈ，  ４．２６；Ｎ，  １６．３７；Ｓ，  ９．２３
【０５５４】
実施例６１
５−アミノ−３（２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６５）
【０５５５】
【化１５１】
2008534437.tif 000152
【０５５６】
工程１）５−Ｎ−アセチルアミノ−３（５’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−チオカルボニルイミダゾール−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６１）の調製
【０５５７】
【化１５２】
2008534437.tif 000153
【０５５８】
室温にて、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のアルコール１２７及び１２８の混合物（２４７ｍｇ、０．５４１ミリモル）にＴＣＤＩ（１９３ｍｇ、１．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その際、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）に付して、１５０ｍｇ（４９％）のチオカルバメート１６１及び１６２の混合物を固体物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ５６７
【０５５９】
工程２）５−Ｎ−アセチルアミノ−３（５’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６３）の調製
【０５６０】
【化１５３】
2008534437.tif 000154
【０５６１】
室温にて、ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中のチオカルバメート１６１及び１６２の混合物（５７ｍｇ、０．１０ミリモル）及びＢｕ３ＳｎＨ（１８７ｕＬ，０．７０５ミリモル）の混合物にＡＩＢＮ（１．６ｍｇ、０．０１０ミリモル）を加えた。反応混合物を１３０℃油浴に浸漬し、２０分間撹拌し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３）に付して、２８ｍｇ（６４％）の化合物１６３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），−０．０１（６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４１
【０５６２】
工程３）５−Ｎ−アセチルアミノ−３（２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６４）の調製
【０５６３】
【化１５４】
2008534437.tif 000155
【０５６４】
２Ｍ  ＨＦ−ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のシロキサン１６３（８４ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を１０分間撹拌し、次いで、濃縮し、フラッシュクルマトグラフィー（ＳｉＯ２，５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）に付して、１０ｍｇ（１６％）のアルコール１６４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２７
【０５６５】
工程４）５−アミノ−３（２’，３’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ，６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（１６５）の調製
【０５６６】
【化１５５】
2008534437.tif 000156
【０５６７】
室温にて、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のアセトアミド１６４（１９ｍｇ、０．０５８ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、その際、それをＨＯＡｃ（５３ｕＬ）でクエンチし、濃縮し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで粉末化して、６ｍｇ（３６％）の表記化合物１６５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２８５
【０５６８】
化合物の抗ウイルス活性
本発明に従う多くのアッセイの実施により、細胞培養、動物モデル及び人間患者への投与等の本発明の化合物の抗ウイルス活性程度を決定可能である。本明細書中に記載のアッセイによりウイルスの経時的増殖をアッセイし、本発明の化合物の存在下におけるウイルスの増殖特性を決定可能である。
【０５６９】
別の実施形態において、ウイルス及び本発明の化合物をウイルス感染し易い動物の対象に投与する。感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等を、患者へのウイルス単独投与時（本発明の化合物の非存在下）に観察される感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等と比較可能である。本発明の化合物の存在下における感染の発病率、重症度、持続期間、ウイルス負荷、死亡率等の減少により、本発明の化合物の抗ウイルス活性が実証される。特定の実施形態において、動物の対象にウイルス及び本発明の化合物を同時に投与する。別の特定の実施形態において、動物の対象にウイルス投与後に本発明の化合物を投与する。別の特定の実施形態において、動物の対象にウイルス投与前に本発明の化合物を投与する。
【０５７０】
別の実施形態において、感染後の複数時点に人間又は動物の対象から生体液／臨床サンプル（例えば、鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を、本発明の化合物の存在又は非存在下のいずれかにおいてサンプリングし、ウイルスレベルを測定することにより、ウイルス増殖率を試験可能である。特定の実施形態において、細胞培養における増殖、許容される増殖媒体上の増殖、又は、患者における増殖後にサンプル中のウイルスの存在を、例えばイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ；ＥＬＩＳＡについての議論には例えばＡｕｓｕｂｅｌら，ｅｄｓ，１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１１．２．１項）参照）、免疫蛍光染色、アッセイするウイルスを免疫特異的に認識する抗体の使用によるイムノブロット、又は、（例えば、サザンブロット又はＲＴ−ＰＣＲ等による）ウイルス特異的な核酸の検出）を含むがこれらに限定されない従来公知の任意の方法で調べることによって、ウイルス増殖率をアッセイする。
【０５７１】
特定の実施形態において、感染細胞又は感染患者から生体液／臨床サンプルを取得し、サンプルを連続的に希釈し、単一のプラークが出現可能なようにウイルスを希釈してウイルス感染し易い単層細胞（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者組織サンプル等）に感染させることにより、ウイルス力価を決定可能である。その後、プラークを計数し、ウイルス力価をサンプル１ｍＬ当たりのプラーク形成単位で表す。
【０５７２】
特定の一実施形態において、患者のウイルスに対する抗体力価により患者のウイルス増殖率を予測可能である。従来公知の任意の方法により血清抗体力価を決定可能であり、例えば血清サンプル中の抗体又は抗体断片を例えばＥＬＩＳＡ等で定量可能であるが、その方法はこれに限定されない。更に、化合物を試験動物に直接投与し、生体液（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を採取して、この生体液の抗ウイルス活性を試験することにより、式Ｉ化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定可能である。
【０５７３】
ウイルスレベルをアッセイするサンプルが生体液／臨床サンプル液（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）である実施形態において、サンプルは無処理細胞を含んでもよいし含まなくてもよい。無処理細胞を含む患者から採取したサンプルを直接処理可能であり、無処理細胞を含まない分離系を第一に許容細胞系（例えば初代細胞、形質転換細胞系、患者の組織サンプル等）又は増殖培地（例えばＬＢ培地／寒天、ＹＴ培地／寒天、血液寒天培地等）上で培養してもよいししなくてもよい。細胞懸濁液を、例えば３００ｇで室温において５分間遠心分離することにより洗浄後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まない）で同じ条件下において洗浄可能である。細胞ペレットを少量のＰＢＳ中に再懸濁して分析可能である。無処理細胞を含む第一の臨床分離系をＰＢＳと混合し、３００ｇで室温において５分間遠心分離可能である。
【０５７４】
粘液を無菌ピペットチップにより界面から除去し、細胞ペレットを同条件下においてＰＢＳで再度洗浄可能である。その後、ペレットを少量のＰＢＳ中に再懸濁して分析可能である。別の実施形態において、ウイルスに感染した人間の患者に本発明の化合物を投与する。感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等を、本発明の化合物の非存在下又はプラセボの存在下でウイルス感染した人間の患者において観察される感染の発病率、重症度、期間、ウイルス負荷、死亡率等と比較可能である。本発明の化合物の存在下における感染の発病率、重症度、持続期間、ウイルス負荷、死亡率等の減少により、本発明の化合物の抗ウイルス活性が実証される。以前に記載された方法等の従来公知の任意の方法により患者の抗ウイルス活性を決定可能である。
【０５７５】
更に、化合物を動物又は人間の対象に直接投与し、生体液／臨床サンプル（例えば鼻吸引物、咽頭スワブ、痰、気管支肺胞洗浄、尿、唾液、血液又は漿液）を採取して、この生体液／臨床サンプルの抗ウイルス活性を（例えばウイルス存在下において培養中の細胞への添加によって）試験することにより、式Ｉプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定可能である。
【０５７６】
式Ｉプロドラッグの代謝
本発明の式Ｉプロドラッグは、もし式Ｉ化合物及び本発明の他の化合物が効果的なプロドラッグとして働くならば、身体中でそれらに代謝されなければならない。肝細胞は、しばしば、化合物は動物の身体中で変換できる程度を評価するのに用いられ、そのような変換は全動物における代謝を反映するように異なる種で肝細胞によって変化するであろうことは知られている。Ｓｅｄｄｏｎ  Ｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８（１０），１６５７−６５（１９８９）参照。
【０５７７】
カニクイザル肝細胞の存在下で式Ｉの化合物１４、１５、１３、１１４、３０、１０３、６７、６５及び７６の代謝安定性を評価し、６−オキシ代謝産物、すなわち、式ＩＩ化合物及び本発明の他の化合物形成をモニターする実験を行った。比較のために、ファムシクロビルの代謝安定性も評価した。
【０５７８】
新鮮な肝細胞懸濁液の調製
新鮮なカニクイザル肝細胞懸濁液（ロット番号：Ｃｙ１４１）はＣｅｌｌｓＤｉｒｅｃｔ（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）から購入した。肝細胞インキュベーション培地（無血清，滅菌）はＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ）から購入した。
【０５７９】
カニクイザル肝細胞懸濁液は、１２５万細胞／ｍＬの濃度の肝細胞インキュベーション培地中の新鮮なカニクイザル肝細胞から調製した。（テスト製品添加後の）最終インキュベーション濃度は１００万細胞／ｍＬであった。
【０５８０】
ストック溶液の調整
ＤＭＳＯ中の現存する１００ｍＭストック溶液を用いた。テスト製品の濃度はＵＶ−ｖｉｓマイクロプレートリーダーを用いてチェックした。修正係数は１２２の新たに調製されたＤＭＳＯストックの吸光度を用いて決定した。
【０５８１】
インキュベーション
反応懸濁液は、各々、ｍＬ当たり、１２５万細胞の密度の３２０μＬの新鮮なカニクイザル肝細胞懸濁液及び４０μＬの肝細胞インキュベーション培地を含有する、取り出し可能な９６穴チューブ中で調製した。前述の混合物は３７℃、９５％湿度及び５％ＣＯ２において３０分間開放してプレインキュベートした。反応は、各チューブに１０倍濃度の４０μＬのテスト製品を加えることによって開始させて、テスト製品について最終濃度５０μＬかつ細胞密度１００万／ｍＬとした。各チューブ中の反応懸濁液を、チューブを数回逆さにすることによって混合した。各反応懸濁液からの５０μＬのアリコットを６つのさらなる取り出し可能な９６穴チューブに分配した（１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分に採取した時点当たり１つのチューブ）。開放したチューブを９５％湿度及び５％ＣＯ２下で３７℃でインキュベートした。
【０５８２】
分析用の試料の調製
所定の時点において、５０μＬの反応懸濁液を含有する各チューブに１５０μＬの停止溶液を加えることによって、反応を終了させた。停止溶液の組成は以下の通りであった。：１ｍＬ水と組みあわせた（内部標準としての１μｇ／ｍＬネブラリン及び０．１％ギ酸を含有する）１５ｍＬのアセトニトリル。
【０５８３】
較正曲線は以下のようにして作成した。（１２５万／ｍＬの細胞密度の）８０μＬの細胞懸濁液に、１０μＬの肝細胞インキュベーション培地及び肝細胞インキュベーション培地中の１０μＬの適当な濃度の化合物を加えた。化合物を加えてから直ちに、３００μＬの停止溶液（前述の参照）を加えた。
【０５８４】
全てのクエンチした試料は、それらを分析のために処理するまで、湿った氷上で保存した。次いで、それらを、ベンチトップＭｕｌｔｉ−Ｔｕｂｅ  Ｖｏｒｔｅｘｅｒ  （ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いてほぼ３０秒間混合し、４，０００ｒｐｍ（３，２２０ｒｃｆ）において４℃で１０分間遠心した。透明な上清１００μＬ）をクリーンな深９６穴プレートに移し、窒素下で蒸発乾固させ、１００μＬの９０：１０水：アセトニトリル中で復元し、適当なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いてテスト製品の親形態及び代謝産物について分析した。
【０５８５】
バイオ分析
化合物は、ＥＳＩ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＭＲＭ（多重反応モニタリング）モードにて、ＡＰＩ３０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器で定量した。式Ｉのプロドラッグの分解及び生成物の精製についての結果のまとめを表１に掲げる。
【０５８６】
表１：式Ｉのプロドラッグ５０μＭと共に２時間インキュベートした後のカニクイザル肝細胞において形成された代謝産物の濃度
【０５８７】
【表１】
2008534437.tif 000157
【０５８８】
新鮮なカニクイザル肝細胞において、化合物１４、１５、１３、１１４、３０、１０３、６７、６５及び７６並びにファムシクロビルは代謝されて、対応する６−オキシ代謝産物：１２２を、各々、最初の３つの式Ｉプロドラッグ及び１３４、１１７、１４１、１５７、１４８及び１３２から得た。ファムシクロビルはペンシクロビルを生じる。
【０５８９】
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＦＮ−α誘導
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ヒト血液から標準的な方法によって調製し、それは、主として、単球、ＮＫ細胞、循環樹状細胞及び双方のＴ及びＢ細胞からなる。簡単に述べると、それらを密度勾配遠心によって、白血球及び血小板を含有する全血の成分である。軟膜から精製する。今度は、軟膜は、全血を遠心し、分離された混合物の上方血漿層及び下方赤血球細胞部分の間の薄いクリーム色の層を単離することによって調製される。
【０５９０】
ＰＢＭＣ精製
新たに収集したドナー軟膜は、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋから入手した。ＰＢＭＣは、実質的に製造業者のプロトコルに記載されたように、ヒストパック−１０７７グラジエント（Ｓｉｇｍａ）を用いて軟膜から単離した。軟膜を５０ｍＬの遠心チューブに移し、ＰＢＳを３５ｍｌの合計容量まで加えた。次に、１０ｍｌのヒストパック−１０７７を各チューブの底に下層となし、次いで、これを、５８０４Ｒ遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中のブレーキなくして室温にて２５９×ｇにおいて３０分間遠心した。各チューブからの頂部ＰＢＳレベルを除去し、捨て、軟膜層を新鮮なチューブに移した。合計容量をＰＢＳで５０ｍｌとし、次いで、チューブを室温にて２５９×ｇにおいて１０分間遠心した。細胞をこのようにしてＰＢＳでさらに３回洗浄した。
【０５９１】
次いで、細胞（ＰＢＭＣ）ペレットを３０〜４０ｍｌ完全（ＲＰＭＩ  １６４０）培地に再懸濁した。ＰＢＭＣに２．５又は７．５×１０６細胞／ｍｌ完全培地（各々、１×及び３×シーディング）いずれかを撒き、一晩休止させ、その後、２４時間化合物に暴露した。次いで、細胞及び培地を収集し、室温にて、５４１５Ｃ遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中で７３５×ｇにおいて５分間遠心し、上清をＩＦＮ−αＥＬＳＡによって分析した。好都合な経口送達特徴を示し、選択された経路によって投与した場合に免疫応答を誘導する式Ｉプロドラッグ、式ＩＩ化合物、及び本発明の他の化合物を、文献に記載された化合物と同様な実験の結果と比較することができる。ここで、米国特許第５，０４１，４２６号及び第４，８８０，７８４号及び米国特許出願第１０−８６１，４３０号（米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／００７０５５６号）を本明細書に引用して、その全体を援用するが、とりわけ、イサトリビンのＩＦＮ−α誘導を開示する。
【０５９２】
【化１５６】
2008534437.tif 000158
【０５９３】
従って、本発明の化合物の相対的活性は、３２又は１００μＭイサトリビンいずれかによるＩＦＮ−α誘導のパーセンテージとして表される。
【０５９４】
ＥＬＩＳＡプロトコル
ヒトＩＦＮ−αＥＬＩＳＡ（＃ＫＨＣ４０１２）はＢｉｏｓｏｕｒｃｅプロトコルに記載されている通りに行った。しかしながら、読みが検出の直線範囲内にあることを確認するために、ＰＢＭＣ上清試料は典型的には１：３（２．５×１０６細胞／ｍｌシーディング）又は１：１５（７．５×１０６細胞／ｍｌシーディング）希釈され、次いで、希釈されていない上清試料と共に分析した。各試料における濃度は、標準曲線を参照することによってＯ．Ｄ．から計算した。
【０５９５】
本発明の化合物は、以下の範囲においてイサトリビンに対してＰＢＭＣからのＩＦＮ−α誘導を呈した：
０〜１０％：化合物１４２、１５７、１４１、１４８、及び３３
１１〜５０％：化合物１５２及び１６５
５１〜１００％：化合物３２、１６０、１３０、及び１３７
＞１００％：化合物１３３、３４、１４７、１２１、１２２、１３４、１１７、１３２、及び１５３。
【０５９６】
イサトリビンとの比較
結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＰＢＭＣからのＩＦＮ−α生産の増強に関してイサトリビンよりも１３４及び１２２の顕著な優秀性を示す。図１及び図２は、化合物１３４及び１２２からのヒトＰＢＭＣにおいて誘導されたｐｇ／ｍｌ  ＩＦＮ−α−対−同一濃度のイサトリビンによって誘導されたｐｇ／ｍｌ  ＩＦＮ−αのプロットを示す。結果は以下のようにまとめることができる。
【０５９７】
１×ＰＢＭＣシーディングにおいて、１３４及び１２２は、特にイサトリビンに対して弱いレスポンダーについて、イサトリビンよりも、１００μＭテスト化合物において有意にかつ実質的により多くＩＦＮ−α生産を誘導する（図１及び２の左側パネル）。シーディングを３倍まで増加させた場合、１００μＭテスト剤において生産されたＩＦＮ−αの量の間の差は、余り明瞭ではないが、肉眼により明らかであり統計学的に有意である（右側パネル、図１及び２）。しかし、１３４及び１２２双方の濃度が３×シーディングにおいて３２μＭである場合、１３４及び１２２は、共に、劇的かつ予期せぬことにイサトリビンよりも能力が優れている（図１及び２の右側パネル及び挿入）。
【０５９８】
これまでの記載は性質上例示的かつ説明的であり、本発明及びその好ましい範囲を示すことを意図することが理解されるべきである。所定の実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなすことができる明らかな修飾及び変形を認識するであろう。かくして、本発明は、前述の記載によっては規定されず、特許請求の範囲及びその同等物によって定義されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０５９９】
【図１】ヒトＰＢＭＣにおいて化合物１３４によって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）に対する、同濃度のイサトリビンによって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）のプロットを示す。
【図２】ヒトＰＢＭＣにおいて化合物１２２によって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）に対する、同濃度のイサトリビンによって誘導されるＩＦＮ−α（ｐｇ／ｍｌ）のプロットを示す。
【図１】
2008534437.tif 000179
【図２】
2008534437.tif 000180
【国際調査報告】
2008534437.tif 000181
2008534437.tif 000182