(57)【要約】  ５−ＨＴ６及び／又は５−ＨＴ２Ａの選択的アンタゴニストである、Ｒ２が（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ５Ｒ６であり、そしてｍ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、請求項で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。また、これらの化合物を含む組成物、並びに精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害及びハンチントン病から選択される、中枢神経系疾患状態を処置する薬剤の調製におけるその使用も提供される。
2008524281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008524281.tif 000172
〔式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであり；
下記：
【化２】
2008524281.tif 000173
は、任意の結合であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、下記式：
【化３】
2008524281.tif 000174
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲｆを形成してもよく、ここでＲｆは、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、そして
Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、他方は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル−Ｃ１−１２−アルキル；又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基、又は場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環を形成してもよいか；あるいは
Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員環を形成してもよい〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｐが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０又は１である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方がＣ１−１２−アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６の一方が、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、他方が、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２−アルキル；又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；又はヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する、請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆが水素であり、そしてＲ５及びＲ６が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する、請求項４記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する、請求項４記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される５員又は６員ヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、アミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、ジ（Ｃ１−１２−）アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、イミダゾリニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、イミダゾリニル−Ｃ１−１２−アルキル、グアニジニル−Ｃ１−１２−アルキル、テトラヒドロピリミジニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、アミジニル−Ｃ１−１２−アルキル、尿素−Ｃ１−１２−アルキル、アミジニル、５員又は６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、イミダゾリルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、グアニジニルカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル、イミダゾロニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、イミダゾリニルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル、ピロリルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｎ−シアノグアニジニル−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、ピロリジニルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルキルスルホンアミド−Ｃ１−１２−アルキル、アミノスルホンアミド−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、及びＣ１−１２−アルキルスルホニル−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、アミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、ジ（Ｃ１−１２−）アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、グアニジニル−Ｃ１−１２−アルキル、アミジニル−Ｃ１−１２−アルキル、尿素−Ｃ１−１２−アルキル、アミジニル、グアニジニルカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル、アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキルアミノ−Ｃ１−１２−アルキル、又はＣ１−１２−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−１２−アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、下記式：
【化４】
2008524281.tif 000175
であり、ここで、Ｒｇが、水素、Ｃ１−１２−アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋが、それぞれ独立した場合に、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、そしてＲｍが、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである、請求項３記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、下記式：
【化５】
2008524281.tif 000176
であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊが、それぞれ独立して、水素又はメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４が、水素であり、Ｒ５が、水素又はメチルであり、そしてＲ６が、下記：
【化６】
2008524281.tif 000177
であり、ここで、Ｒｇが、水素、Ｃ１−１２−アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋが、それぞれ独立した場合に、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、そしてＲｍが、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである、請求項３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３及びＲ４が、水素であり、Ｒ５が、水素又はメチルであり、そしてＲ６が、下記：
【化７】
2008524281.tif 000178
であり、ここでＲｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊが、それぞれ独立して、水素又はメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化８】
2008524281.tif 000179
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で記載されたとおりである）で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＩＩＩａ：
【化９】
2008524281.tif 000180
〔式中、
ｓは、０〜４であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１で記載されているとおりである〕で示される化合物である、請求項１記載記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＩＩａ：
【化１０】
2008524281.tif 000181
（式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項２４で記載されているとおりである）で示される化合物である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが、０又は１であり、ｓが、０又は１であり、そしてＲ１及びＲ７がハロである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；又はヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、下記：
２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチルアミン；
［２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチル］−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン；
１−［２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロリウムヨージド；
［２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチル］−メチル−アミン；
３−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−プロピルアミン；
Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
Ｎ−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−グアニジン；
Ｃ−［７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン；
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミジン；
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ′−メチル−Ｎ″−フェニル−グアニジン；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン；
Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン；
１−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
Ｎ′−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン；
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミジン；
［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン；
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジン；
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン；及び
２−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン．
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン；
Ｃ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
１−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−プロピルアミン；
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ジメチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン；
［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン；
（Ｓ）−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ウレア；
２−（６−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン；
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
［２−（６−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−メチル−アミン；
Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−グアニジン；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン；
エチル−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミン；
（Ｒ）−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
（Ｒ）−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセチル］−グアニジン；
（Ｒ）−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−ウレア；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン；
（Ｒ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド；
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−３−メチル−ウレア；
（Ｒ）−｛［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル；
（Ｒ）−メチル−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ′−シアノ−グアニジン；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ］−アセトアミド；
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｃ−［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−１，１−ジメチル−ウレア；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−１−メチル−ウレア；
（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｒ）−メチル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミン；
（Ｒ）−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−フェノール；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド；及び
（Ｒ）−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−エタノール
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１の化合物の有効量を薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項３０】
精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病から選択される中枢神経系疾患を処置するために有用な薬剤の調製における、請求項１〜２８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの置換インダン及びテトラリン化合物、関連する組成物、治療薬として有用な薬剤の調製のためのその使用、及びその調製方法に関する：
【０００２】
【化１１】
2008524281.tif 000003
【０００３】
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであり；
下記：
【０００４】
【化１２】
2008524281.tif 000004
【０００５】
は、任意の結合であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、下記式：
【０００６】
【化１３】
2008524281.tif 000005
【０００７】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲｆを形成してもよく、ここでＲｆは、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、そして
Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、他方は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ1-7−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；ヒドロキシル−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシル−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル−Ｃ１−１２−アルキル；又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基、又は場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員若しくは６員ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロシクリル環を形成してもよいか；あるいは
Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員環を形成してもよい］。
【０００８】
脳における主要な調節的神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と呼ばれる多数のレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づいて、中枢神経系疾患の予防及び治療に５−ＨＴ６レセプターが役割を果たす可能性があると記載されてきた。特に、５−ＨＴ２選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、感情障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、拒食症、過食症及び肥満のような摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの退薬、統合失調症のような特定のＣＮＳ疾患、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の治療に潜在的に有用であると確認されている。そのような化合物は、機能性腸疾患のような特定の胃腸（ＧＩ）障害の治療に使用されることも期待されている。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 and A. J. Sleight et al., Serotonin ID Ｒｅsearch Alert, 1997.2, 2(3), 115-8を参照すること。
【０００９】
幾つかの５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａモジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター、又はその両方を調節するのに有用である化合物の必要性が引き続き存在している。
【００１０】
本発明は、調製方法、薬剤を調製するための本発明の化合物の使用、及び上記の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、置換キノリノン化合物、関連する組成物、治療薬として有用な薬剤の調製のためのその使用、及びその調製方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル置換キノリノン化合物、関連する医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び胃腸管疾患の治療における有用な薬剤の調製のためのその使用を提供する。
【００１２】
本開示で引用される全ての出版物は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００１３】
特に記述のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される以下の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００１４】
「アゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を意味する。
【００１５】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又はレセプター部位の作用を減少又は妨げる化合物を意味する。
【００１６】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個のアルキル基（すなわち、「Ｃ１−６アルキル」）を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基である。
【００１８】
「アルケニレン」は、炭素原子２〜６個の直鎖状不飽和二価炭化水素基、又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状不飽和二価炭化水素基を意味し、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基である。
【００１９】
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアルキルである。
【００２０】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルキルカルボニルである。
【００２１】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｒを意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアルキルである。
【００２２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′はアルキルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００２３】
「アルキルスルホニルアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルキルスルホニルアルキルである。
【００２４】
「アルキルスルホンアミドアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−ＳＯ２Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルキルである。
【００２５】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアルキルである。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれるが、これらに限定はされない。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアルコキシである。
【００２７】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルコキシカルボニルである。
【００２８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′の基を意味し、ここでＲ′はアルコキシであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００２９】
「アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルコキシカルボニルアルキルである。
【００３０】
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒ−ＯＲ′の基であり、ここで、Ｒ′はアルキルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００３１】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアルコキシアルキルである。
【００３２】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されているアルキルである。したがって、「アミノ」には「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」が含まれる。
【００３３】
「アミジニル」は、下記式：
【００３４】
【化１４】
2008524281.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。「Ｎ−シアノアミジニル」は、下記式：
【００３６】
【化１５】
2008524281.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｒ′はシアノであり、そしてＲは、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。
【００３８】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｒを意味し、ここで、Ｒは−ＮＲ′−であり、そしてＲ′は、水素又は本明細書で定義されているアルキルである。
【００３９】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′はアミジニルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００４０】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′はアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分を、アルキルにより１回又は２回置換して、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれる。
【００４１】
「アルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒ″は、アルキルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。「ジアルキルアミノアルキル」は、Ｒ′がアルキルであるアルキルアミノアルキルである。
【００４２】
「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアミノである。
【００４３】
「アミノカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒ′はアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００４４】
「アミノカルボニルアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアミノカルボニルアルキルである。
【００４５】
「アミノアルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒ′はアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００４６】
「アミノアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアミノカルボニルアルキルである。
【００４７】
「アミノスルホンアミドアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−ＳＯ２−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているアミノである。
【００４８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていることができる。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基（部分的に水素化されているこれらの誘導体も含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アリーレン」は、二価アリール基を意味し、ここでアリールは本明細書で定義されている。「アリーレン」には、例えば、オルト−、メタ、及びパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）が含まれ、これらは、本明細書で定義されているように場合により置換されていてもよい。
【００５０】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、置き換えて使用してもよく、基−ＲＲ′を意味し、ここで、Ｒはアルキレン基であり、そしてＲ′は本明細書で定義されたアリール基であり、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルフェニルなどがアリールアルキルの例である。
【００５１】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで置換基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（シクロヘキセニル、シクロペンテニルのような部分的に不飽和のこれらの誘導体を含む）、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ′の部分を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ′は本明細書で定義されたシクロアルキルである。
【００５３】
「グアジニニル」は、下記式：
【００５４】
【化１６】
2008524281.tif 000008
【００５５】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、水素、アルキル又はフェニルであり、そしてＲ″は、水素、アルキル又はシアノである）で示される基を意味する。「グアニジニル」のフェニル部分は、本明細書で定義されているように、場合により置換されていてもよい。「Ｎ−シアノグアニジニル」は、グアニジニルの式においてＲ″がシアノであることを意味する。
【００５６】
「グアニジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′はグアニジニルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。「Ｎ−シアノグアニジニルアルキル」は、Ｒ′が、本明細書で定義されているＮ−シアノグアニジニルであることを意味する。
【００５７】
「グアジニニルカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒ′はグアニジニルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００５８】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より選択される置換基で独立して置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介していることが理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０の場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２の場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシル−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれるが、これらに限定はされない。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する環原子５〜１２個の単環式又は二環式の一価基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されたように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（部分的に水素化されているこれらの誘導体も含む）が含まれるが、これらに限定されない。上記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和していてもよい。したがって、「ヘテロアリール」には、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」、及び本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれる。
【００６０】
「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書で定義されている。「ヘテロアリーレン」は、本明細書で定義されたように、場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」には、例えば、インドリレン、ピリミジニレン、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれる。
【００６１】
「ヘテロアリールアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているヘテロアリールである。
【００６２】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置き換えて使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されているアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれる。
【００６４】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００６５】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基（部分的に不飽和のこれらの誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで１回、２回又は３回置換されている、本明細書で定義されているアルキルを意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＨの基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【００６８】
「ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているヒドロキシアルキルカルボニルである。
【００６９】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているヒドロキシアルキルである。
【００７０】
「イミダゾリニル」は、下記式：
【００７１】
【化１７】
2008524281.tif 000009
【００７２】
で示される基、より好ましくは下記式：
【００７３】
【化１８】
2008524281.tif 000010
【００７４】
で示される基を意味し、ここでＲは、水素又はアルキルである。「イミダゾリニル」は、「４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル」と置き換えて使用してもよい。
【００７５】
「イミダゾロニル」は、下記式：
【００７６】
【化１９】
2008524281.tif 000011
【００７７】
で示される基、より好ましくは下記式：
【００７８】
【化２０】
2008524281.tif 000012
【００７９】
で示される基を意味し、ここでＲは、水素又はアルキルである。
【００８０】
「イミダゾロニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているイミダゾロニルである。
【００８１】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義されているイミダゾリニルであり、そしてＲは、アルキレンである。
【００８２】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″は、本明細書で定義されているイミダゾリニルであり、Ｒ′は、アミノであり、そしてＲは、アルキレンである。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００８３】
「イミダゾリルカルボニル」は、下記式：
【００８４】
【化２１】
2008524281.tif 000013
【００８５】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。
【００８６】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。
【００８７】
「イミダゾリルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又は本明細書で定義されているアルキルであり、そしてＲ″は、イミダゾリルである。
【００８８】
「イミダゾリニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ″の基であり、ここで、Ｒはアルキレンであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。
【００８９】
「イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているイミダゾリニルである。
【００９０】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″はピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ′は、アミノであり、そしてＲは、アルキレンである。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、本明細書で定義されているように場合により置換さていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００９１】
「ピロリルカルボニル」は、下記式：
【００９２】
【化２２】
2008524281.tif 000014
【００９３】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。
【００９４】
「ピロリルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているピロリルカルボニルである。
【００９５】
「ピロリジニルカルボニル」は、下記式：
【００９６】
【化２３】
2008524281.tif 000015
【００９７】
（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されているアルキルである）で示される基を意味する。
【００９８】
「ピロリジニルカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、本明細書で定義されているピロリジニルカルボニルである。
【００９９】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、本明細書で定義されているように、場合により置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」には、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルが含まれる。
【０１００】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″はテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【０１０１】
「尿素」又は「ウレイル」は、置き換えて使用してもよく、下記式：
【０１０２】
【化２４】
2008524281.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｒは、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【０１０４】
「ウレアルキル」は、基Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は尿素であり、そしてＲは、本明細書で定義されているアルキレンである。
【０１０５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そして、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。
【０１０６】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に伴う意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、並びに本発明の以下の実施例で特に例示される基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１０９】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【０１１０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特に指示のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【０１１１】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることを含む。
【０１１２】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【０１１３】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムにより形成される塩である。
【０１１４】
薬学的に許容される塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【０１１５】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で置き換えて使用することができ、そのようなプロドラッグが哺乳類の被験者に投与される場合、式Ｉの活性親剤をインビボで放出するあらゆる化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出することができるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生することができる任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなどが含まれるが、これらに限定されない（Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)などを参照すること）。
【０１１６】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施できるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において置き換え可能に使用され、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を意味する。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択するかを知っている。
【０１１７】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏに維持する１の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１以上の水和物が形成できる。
【０１１８】
「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢又は性別を示さない。
【０１１９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変わる。
【０１２０】
変形を参照する場合、用語「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」には、変形の広範囲の定義と、また、存在するのであれば、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義とが、参照として含まれる。
【０１２１】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に曝される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を発生させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。
【０１２２】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接もたらされる必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【０１２３】
一般的に、本出願書に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）v.4.0に基づく。
【０１２４】
本明細書で示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造における炭素、酸素又は窒素で表されるあらゆる空原子価（open valency）は、水素の存在を示す。
【０１２５】
本発明は、本明細書上記で記載された式Ｉの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、形成されうる異性体の種々の混合物も包含することを理解するべきである。更に、本発明の範囲は、式Ｉ：
【０１２７】
【化２５】
2008524281.tif 000017
【０１２８】
の化合物の塩、又は
薬学的に許容されるその塩も包含し、
式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであり；
下記：
【０１２９】
【化２６】
2008524281.tif 000018
【０１３０】
は、任意の結合であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここで、ｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、下記式：
【０１３１】
【化２７】
2008524281.tif 000019
【０１３２】
であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、一緒になって、＝Ｏ又は＝ＮＲｆを形成してもよく、ここでＲｆは、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、そして
Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、他方は、水素；Ｃ１−１２−アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル；アミノカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；アミノ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；Ｃ１−１２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−１２−アルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ１−１２−アルキルスルホニル−Ｃ１−１２−アルキル；又は場合により置換されている５員若しくは６員ヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基、尿素基、グアニジニル基、又は場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員のヘテロアリール若しくはヘテロシクリル環を形成してもよいか；あるいは
Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員環を形成してもよい。
【０１３３】
式Ｉの多くの実施態様において、ｐは、１又は２である。好ましくは、ｐは２である。
【０１３４】
式Ｉの多くの実施態様において、ｑは２である。
【０１３５】
式Ｉの多くの実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１はハロである。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、基Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｑ−は、テトラリン環系の６又は７位に位置している。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、基Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｑ−は、テトラリン環系の６位に位置している。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ１は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は水素である。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成する。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素である。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員複素環を形成する。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員複素環を形成する。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、２−ハロフェニル又は３−ハロフェニルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒはヘテロアリールである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−４−イル、６−フルオロインドール−３−イル、１−メチルピロール−３−イル及び６−フルオロベンゾイミダゾール−４−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、そしてｑは２である。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、そしてｍは、０又は１である。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてｎは１である。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；グアジニルアルキル；テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；ヘテロアリールアミノアルキル；イミダゾリルアミノアルキル；グアジニジニルカルボニルアルキル；イミダゾロニルアミノアルキル；イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；ピロリルカルボニルアミノアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル；Ｎ−シアノグアニジニルアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；ピロリジニルカルボニルアミノアルキル；アルキルスルホンアミドアルキル；アミノスルホンアミドアルキル；アルコキシカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキルアミノアルキル；又はアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；グアニジニルアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；グアニジニルカルボニルアルキル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；又はアルコキシカルボニルアミノアルキルである。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、下記式：
【０１７８】
【化２８】
2008524281.tif 000020
【０１７９】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、下記式：
【０１８１】
【化２９】
2008524281.tif 000021
【０１８２】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０１８４】
【化３０】
2008524281.tif 000022
【０１８５】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０１８７】
【化３１】
2008524281.tif 000023
【０１８８】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素であり、そしてＲ５及びＲ６は、水素である。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてｎは２である。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０１９７】
【化３２】
2008524281.tif 000024
【０１９８】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２００】
【化３３】
2008524281.tif 000025
【０２０１】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、そしてｎは３である。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２０７】
【化３４】
2008524281.tif 000026
【０２０８】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０２０９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２１０】
【化３５】
2008524281.tif 000027
【０２１１】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２１２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【０２１３】
【化３６】
2008524281.tif 000028
【０２１４】
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であることができる。
【０２１５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩａ：
【０２１６】
【化３７】
2008524281.tif 000029
【０２１７】
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であることができる。
【０２１８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩｂ：
【０２１９】
【化３８】
2008524281.tif 000030
【０２２０】
（式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であることができる。
【０２２１】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの多くの実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０２２２】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１はハロである。
【０２２３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、基Ａｒ−ＳＯ２−は、テトラリン環系の６又は７位に位置している。
【０２２４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、基Ａｒ−ＳＯ２−は、テトラリン環系の６位に位置している。
【０２２５】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ１は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０２２６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０２２７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０２２８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０２２９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【０２３０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０２３１】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は水素である。
【０２３２】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノオキサアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０２３３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２３４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２３５】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０２３６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２３７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０２３８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０２３９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成する。
【０２４０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素である。
【０２４１】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０２４２】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０２４３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２４４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２４５】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員複素環を形成する。
【０２４６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員複素環を形成する。
【０２４７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０２４８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒは、２−ハロフェニル又は３−ハロフェニルである。
【０２４９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒはヘテロアリールである。
【０２５０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０２５１】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０２５２】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａｒは、インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−４−イル、６−フルオロインドール−３−イル、１−メチルピロール−３−イル及び６−フルオロベンゾイミダゾール−４−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０２５３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０２５４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは１である。
【０２５５】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０２５６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２５７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２５８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０２５９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；イミダゾリニルアミノアルキル；イミダゾリニルアルキル；グアジニルアルキル；テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；ヘテロアリールアミノアルキル；イミダゾリルアミノアルキル；グアジニジニルカルボニルアルキル；イミダゾロニルアミノアルキル；イミダゾリニルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキル；ピロリルカルボニルアミノアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル；Ｎ−シアノグアニジニルアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；ピロリジニルカルボニルアミノアルキル；アルキルスルホンアミドアルキル；アミノスルホンアミドアルキル；アルコキシカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキル；ヒドロキシアルキルアミノアルキル；アルコキシアルキルアミノアルキル；又はアルキルスルホニルアルキルアミノアルキルである。
【０２６０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；グアニジニルアルキル；アミジニルアルキル；ウレアルキル；アミジニル；グアニジニルカルボニルアルキル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニルアミノアルキル；アルキルカルボニルアミノアルキル；アミノカルボニルアルキルアミノアルキル；又はアルコキシカルボニルアミノアルキルである。
【０２６１】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、下記：
【０２６２】
【化３９】
2008524281.tif 000031
【０２６３】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０２６４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、下記：
【０２６５】
【化４０】
2008524281.tif 000032
【０２６６】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２６７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２６８】
【化４１】
2008524281.tif 000033
【０２６９】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０２７０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２７１】
【化４２】
2008524281.tif 000034
【０２７２】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２７３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素であり、そしてＲ５及びＲ６は水素である。
【０２７４】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、そしてＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０２７５】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは２である。
【０２７６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０２７７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２７８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２７９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０２８０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２８１】
【化４３】
2008524281.tif 000035
【０２８２】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０２８３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２８４】
【化４４】
2008524281.tif 000036
【０２８５】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２８６】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは３である。
【０２８７】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０２８８】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０２８９】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０２９０】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２９１】
【化４５】
2008524281.tif 000037
【０２９２】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０２９３】
式ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０２９４】
【化４６】
2008524281.tif 000038
【０２９５】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０２９６】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式ＩＩＩａ：
【０２９７】
【化４７】
2008524281.tif 000039
【０２９８】
〔式中、
ｓは、０〜４であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり；そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである〕
で示される化合物であることができる。
【０２９９】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式ＩＩＩｂ：
【０３００】
【化４８】
2008524281.tif 000040
【０３０１】
〔式中、
ｓは、０〜４であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり；そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである〕
で示される化合物であることができる。
【０３０２】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式ＩＩＩｃ：
【０３０３】
【化４９】
2008524281.tif 000041
【０３０４】
〔式中、
Ｓは、０〜４であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり；そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである〕
で示される化合物であることができる。
【０３０５】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式ＩＩＩｄ：
【０３０６】
【化５０】
2008524281.tif 000042
【０３０７】
〔式中、
ｓは、０〜４であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｒは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒｅは、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり；そして
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである〕
で示される化合物であることができる。
【０３０８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの多くの実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０３０９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１はハロである。
【０３１０】
ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれか特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ１は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０３１１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０３１２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０３１３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０３１４】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【０３１５】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０３１６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は水素である。
【０３１７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０３１８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３１９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３２０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０３２１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３２２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０３２３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０３２４】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成する。
【０３２５】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素である。
【０３２６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０３２７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０３２８】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０３２９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０３３０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員複素環を形成する。
【０３３１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員複素環を形成する。
【０３３２】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０３３３】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｓは、０〜２であり、そしてＲ７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はメタンスルホニルである。
【０３３４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｓは、０又は１であり、そしてＲ７はハロである。
【０３３５】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは１である。
【０３３６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０３３７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３３８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３３９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０３４０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３４１】
【化５１】
2008524281.tif 000043
【０３４２】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０３４３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３４４】
【化５２】
2008524281.tif 000044
【０３４５】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０３４６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝ＮＲｆを形成し、ここでＲｆは水素であり、そしてＲ５及びＲ６は水素である。
【０３４７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、そしてＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、＝Ｏを形成する。
【０３４８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは２である。
【０３４９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０３５０】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３５１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３５２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０３５３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３５４】
【化５３】
2008524281.tif 000045
【０３５５】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０３５６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３５７】
【化５４】
2008524281.tif 000046
【０３５８】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０３５９】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは３である。
【０３６０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、そしてＲ３及びＲ４は水素である。
【０３６１】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３６２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３６３】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３６４】
【化５５】
2008524281.tif 000047
【０３６５】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０３６６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄのいずれかの特定の実施態様においてｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０３６７】
【化５６】
2008524281.tif 000048
【０３６８】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０３６９】
特定の実施態様において、主題化合物は、より詳細には式ＩＶａ：
【０３７０】
【化５７】
2008524281.tif 000049
【０３７１】
（式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であることができる。
【０３７２】
特定の実施態様において、主題化合物は、より詳細には式ＩＶｂ：
【０３７３】
【化５８】
2008524281.tif 000050
【０３７４】
（式中、ｍ、ｎ、ｓ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物であることができる。
【０３７５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの多くの実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０３７６】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ１はハロである。
【０３７７】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてＲ１は、テトラリン環系の８位に位置している。
【０３７８】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは１である。
【０３７９】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは２である。
【０３８０】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｎは３である。
【０３８１】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０３８２】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は水素である。
【０３８３】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；又はアルコキシアルキルである。
【０３８４】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０３８５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０３８６】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０３８７】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、ピリミジニル、ベンゾチアゾール−２−イル及び５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０３８８】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、アミジニル基を形成する。
【０３８９】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、グアニジニル基を形成する。
【０３９０】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、尿素基を形成する。
【０３９１】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、追加の窒素ヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０３９２】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選択される５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０３９３】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換され、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、５員又は６員複素環を形成する。
【０３９４】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル及びジアゼピニルから選択される５員又は６員複素環を形成する。
【０３９５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、それらが結合している原子と一緒になって、イミダゾリニル環を形成する。
【０３９６】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｓは、０〜２であり、そしてＲ７は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ又はメタンスルホニルである。
【０３９７】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｓは、０又は１であり、そしてＲ７はハロである。
【０３９８】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは１である。
【０３９９】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０４００】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０４０１】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０４０２】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４０３】
【化５９】
2008524281.tif 000051
【０４０４】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０４０５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４０６】
【化６０】
2008524281.tif 000052
【０４０７】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０４０８】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは２である。
【０４０９】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０４１０】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０４１１】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルである。
【０４１２】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４１３】
【化６１】
2008524281.tif 000053
【０４１４】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０４１５】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは２であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４１６】
【化６２】
2008524281.tif 000054
【０４１７】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０４１８】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、そしてｎは３である。
【０４１９】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様においてｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；イミダゾロニル；イミダゾリルカルボニル；ピロリルカルボニル；ピロリジニルカルボニル；Ｎ−シアノアミジニル；アルキルスルホニル；ヒドロキシアルキルカルボニル；アミノスルホニル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；又は場合により置換されているヘテロアリールである。
【０４２０】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；アミジニル；アミノカルボニル；アルキルカルボニル；アルコキシカルボニル；アミノカルボニルアルキル；アミノアルキルカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルスルホニル；又はヒドロキシアルキルカルボニルである。
【０４２１】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４２２】
【化６３】
2008524281.tif 000055
【０４２３】
であり、ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリミジニルであり、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立した場合に、水素又はアルキルであり、そしてＲｍは、水素、アルキル又は−ＮＲｈＲｉである。
【０４２４】
式ＩＶａ又は式ＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｐは２であり、ｑは２であり、ｍは、０又は１であり、ｎは３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は、水素又はアルキルであり、他方は、下記：
【０４２５】
【化６４】
2008524281.tif 000056
【０４２６】
であり、ここで、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、水素又はアルキルである。
【０４２７】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は水素である。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４２８】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４２９】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミジニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３０】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミノカルボニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３１】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルカルボニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３２】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルコキシカルボニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３３】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミノカルボニルアルキルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３４】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルコキシカルボニルアルキルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３５】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアルキルスルホニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３６】
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは、０又は１であり、ｎは１であり、ｓは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシアルキルカルボニルである。そのような実施態様において、Ｒ１及びＲ７は、好ましくはハロである。
【０４３７】
本明細書のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｍのいずれかが、アルキルであるか又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
【０４３８】
本発明の代表的な化合物を、融点又は質量スペクトルＨ＋Ｈ、及びそれぞれの化合物に関連する実験例（下記に記載する）と一緒に、表１に示す。融点は、多くの場合、表１で示されているように、対応する付加塩で示されている。
【０４３９】
【表１】
2008524281.tif 000057
2008524281.tif 000058
2008524281.tif 000059
2008524281.tif 000060
2008524281.tif 000061
2008524281.tif 000062
2008524281.tif 000063
2008524281.tif 000064
2008524281.tif 000065
2008524281.tif 000066
2008524281.tif 000067
2008524281.tif 000068
2008524281.tif 000069
2008524281.tif 000070
2008524281.tif 000071
2008524281.tif 000072
2008524281.tif 000073
2008524281.tif 000074
2008524281.tif 000075
【０４４０】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【０４４１】
本発明の更に別の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、被検者の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を処置する方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意力欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含むことができる。
【０４４２】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、被検者の胃腸管疾患を治療する方法を提供する。
【０４４３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を生成する方法を提供する。
【０４４４】
本発明の化合物は、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームで記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０４４５】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又は Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volumes 1-56のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照しながら当業者に提示されることになる。
【０４４６】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０４４７】
特に指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０４４８】
下記のスキームＡは、Ａｒ、ｍ、ｐ、ｑ及びＲ１が本明細書で定義されたとおりである本発明の化合物を調製するために使用できる、一つの合成手順を例示する。インダン及びテトラリン化合物への多数の合成経路が知られており、主題化合物の調製に使用することができ、スキームＡの手順は例でしかない。スキームＡの手順の特定の例を、以下の実験セクションにおいて提供する。
【０４４９】
【化６５】
2008524281.tif 000076
【０４５０】
スキームＡの工程１において、ケトン化合物ａをアルキル化／シアン化反応にかけて、アリールスルホニルニトリル化合物ｂを得る。ケトン化合物は、本発明に従って、例えば、ｑが２であり、そしてｐが１であるアリールスルホニルインダノン、ｑが２であり、そしてｐが２であるアリールスルホニルテトラリノン、ｑが２であり、そしてｐが３であるアリールスルホニルベンゾアゼピノン、又は同様のケトンを含むことができる。対応するアリールスルファニル（ｑ＝０）及びアリールスルフィニル（ｑ＝１）ケトン化合物をこの工程で使用してもよい。ケトン化合物ａは、当該技術で既知の多様な技術により調製することができ、そのような化合物を調製する特定の例は、下記の本開示の実験セクションで提供される。工程１のアルキル化反応は、ケトン化合物ａを、極性非プロトン性溶媒条件下で、ヨウ化亜鉛の存在下、トリメチルシリルシアニドにより処理すること、続いてｐ−トルエンスルホン酸又は同様の酸で処理することによって、達成することができる。
【０４５１】
工程２において、アリールスルホニルニトリル化合物を還元に付して、ニトリル化合物ｃをもたらす。この還元は、工程１で生じた残留不飽和を取り去り、白金又はパラジウム触媒を用い、水素ガスを使用することによって、実施することができる。
【０４５２】
第２還元反応を工程３で実施して、化合物ｃのニトリル基を還元し、アリールスルホニルアミノメチル化合物ｄを得る。化合物ｄは、本発明の式Ｉの化合物である。
【０４５３】
スキームＡの手順に対する多くに変形が可能であり、当業者に容易に利用可能である。特定の実施態様において、工程２及び工程３の還元反応を単一の工程で実施してもよい。別の実施態様において、工程２の還元を省いて、追加的な不飽和をもたらしてもよい。アミン化合物ｄを、適切な保護／脱保護を使用して追加のアルキル化反応に付して、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物を得ることができる。アミン化合物ｄを、続く反応にかけて、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ及び他の官能基を形成することもできる。そのような追加的な反応の特定の例は、下記の実施例で提供される。
【０４５４】
スキームＢを参照すると、主題化合物の別の合成経路が示されており、ここで、Ｘは脱離基であり、それぞれの場合で同一又は異なっていてもよく、Ｒは低級アルキルであり、それぞれの場合で同一又は異なっていてもよく、そしてＡｒ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義されたとおりである。
【０４５５】
【化６６】
2008524281.tif 000077
【０４５６】
スキームＢの工程１において、ケトン化合物ａをアルキル化反応に付して、ヒドロキシエステル化合物ｅを得る。ケトン化合物ａは、上記で示したように、種々のアリールスルホニル、アリールスルファニル又はアリールスルフィニルインダノン及びテトラリノン化合物のうちのいずれかであることができる。工程１のアルキル化は、ケトン化合物ａを亜鉛及びヨウ素で処理すること、続いてブロモプロピオン酸エチル（ここで、Ｘはブロモであり、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、そしてＲはエチルである）のようなハロアルキルエステル化合物で処理することによって、実施することができる。
【０４５７】
工程２において、ヒドロキシエステル化合物ｅを、パラ−トルエンスルホン酸のような酸で処理することによって脱水して、不飽和エステル化合物ｆを生じる。特定の実施態様において、工程２の脱水は、工程１と同時に実施することができ、したがって、工程２を省くことができる。
【０４５８】
還元反応を工程３で実施し、そこでは、化合物ｆの残留不飽和を、適切な白金又はパラジウム触媒の存在下で水素により処理することによって水素化して、エステル化合物ｇをもたらす。
【０４５９】
工程４において、化合物ｇを、還元に付し、続いてアルキルスルホニル化に付して、スルホネート化合物ｈを得る。この工程は、化合物ｇを、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理して、アルコール（示さず）を形成し、次にそれを、塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化アルキルスルホニルで処理することによって、実施することができる。
【０４６０】
工程５のアリールスルホネート化合物ｈのアミノ化は、アミン化合物ｉをもたらす。多くの実施態様におけるこのアミノ化は、スルホネート化合物ｈをアジ化ナトリウムで処理して、アジド化合物（示さず）を形成し、次にそれを、水素化アルミニウムリチウム又は同様の還元剤を使用して還元し、続いて酸で処理してアミンｉを生じることを含むことができる。
【０４６１】
スキームＡの場合のように、スキームＢの手順に対して多くの変形が可能であり、当業者には想像できる。そのような変形において、スルホネート化合物ｈをシアニドで処理して、ニトリル化合物を形成し、次に還元して、アミンをもたらすことができる。アミノ化合物ｉを更なる反応に付して、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ及び上記に関連する他の官能基を得ることができる。式Ｉの化合物を生成する特に詳細な記述が、下記の実施例セクションに記載されている。
【０４６２】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａレセプター、又はその両方を含む５−ＨＴレセプターに選択的親和性を有し、そのような化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、感情障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、拒食症、過食症及び肥満のようなのような摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの退薬、統合失調症のような特定のＣＮＳ疾患、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の治療において有用であると期待されている。そのような化合物は、機能性腸疾患及び過敏性腸症候群のような特定のＧＩ（胃腸）障害の治療に使用されることも期待されている。
【０４６３】
本発明の化合物の薬理学を、当該技術で確認されている手順により測定した。放射性リガンド結合及び機能アッセイにおける５−ＨＴ６レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターに対する試験化合物の親和性を測定するインビトロ技術が、下記に記載されている。
【０４６４】
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、あるいはその個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０４６５】
一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量が投与される。適切な用量範囲は、治療される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに関わる医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を治療する当該技術における当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０４６６】
一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０４６７】
本発明の化合物の１個又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注入用滅菌液剤の形態で用いることができる。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０４６８】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与投薬形態で処方することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１若しくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。
【０４６９】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０４７０】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために処方することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０４７１】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために処方することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、また一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０４７２】
本発明の化合物は坐剤としての投与のために処方することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。
【０４７３】
本発明の化合物は膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で知られている。
【０４７４】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０４７５】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に処方してもよい。化合物は、一般に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【０４７６】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に処方できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対する服薬順守が重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０４７７】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数の包装された形態であることができる。
【０４７８】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な製剤処方は、下記の実施例に記載されている。
【０４７９】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語を実施例において使用することがある。
【０４８０】
略語
ＤＣＭ              ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｔＢｕＯＨ          tert−ブタノール
ｇｃ                ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ            高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ          ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
【０４８１】
調製例１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載した合成手順を、スキームＣに示した方法に従って実施した。
【０４８２】
【化６７】
2008524281.tif 000078
【０４８３】
工程１
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【０４８４】
【化６８】
2008524281.tif 000079
【０４８５】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５mL中の３−フルオロベンズアルデヒド（３５．３８ｇ、２８５．０７mmol）の溶液を、アルゴン下、メチルアクリラート（２６．２８mL、２５．０３ｇ、２９０．７mmol）及び粉末ＫＣＮの加熱（４８℃）溶液に加えた。反応混合物を、４０℃で２時間撹拌し、次に水５００mLに注いだ。この水相をＥｔ２Ｏ５００mLで２回、ＥｔＯＡｃ２５０mLで１回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル５０．８９ｇ（２４２．２mmol、８４．９３％）を油状物として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
工程２
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸
【０４８７】
【化６９】
2008524281.tif 000080
【０４８８】
エチレングリコール（１５０mL）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２８．２７ｇ、１３４．４９mmol）、ヒドラジン一水和物（２６．１mL、２６．９３ｇ、５３７．９６mmol）及びＫＯＨ（２２．６４ｇ、４０３．４７mmol）の溶液をアルゴン下加熱還流し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、水１．５リットルで希釈し、Ｅｔ２Ｏ  ５００mLを加え、混合物を、撹拌しながら、６Ｍ  ＨＣｌを加えて酸性化し、その後更にＥｔ２Ｏ  ５００mLを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３：１）５００mLのうちの２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、褐色を帯びた油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸１８．４４ｇ（１０１．２１mmol、７５．２６％）を油状物として得た。ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
工程３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０４９０】
【化７０】
2008524281.tif 000081
【０４９１】
メタンスルホン酸（７５mL）及びＰ２Ｏ５の溶液を８５℃で１５分間撹拌すると、この時点で、大部分のＰ２Ｏ５が溶解していた。更にメタンスルホン酸１５mLを滴下し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ４００mLで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン６．０６ｇ（３６．９１mmol、５３．９７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
工程４
６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０４９３】
【化７１】
2008524281.tif 000082
【０４９４】
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）５０mL中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．５１ｇ、３３．５６mmol）、ベンゼンチオール（４．０７ｇ、３．７９mL、３６．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３（９．２８ｇ、６７．１２mmol）の溶液を、アルゴン下、８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ３００mLで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン８．０５ｇ（３１．６５mmol、９４．３１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
工程５
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０４９６】
【化７２】
2008524281.tif 000083
【０４９７】
ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（各５０mL）中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．０５ｇ、３１．６５mmol）の溶液を、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、７７．８３ｇ、１２６．６０mmol）を水５０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水５００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ３００mLで３回抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン、続いてクロロホルムを用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体６．５５ｇ（２２．８７mmol、７２．２７％）を得て、それをＥtＯ２／ヘキサンから再結晶化した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様に、上記手順を使用し、工程４で３−クロロベンゼンチオールを用いて、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
調製例２
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載した合成手順を、スキームＤに示した方法に従って実施した。
【０４９９】
【化７３】
2008524281.tif 000084
【０５００】
工程１；
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
【０５０１】
【化７４】
2008524281.tif 000085
【０５０２】
フルオロベンゼン（５０mL、５３０mmol）及び三塩化アルミニウム（１５６ｇ、１．１７mol）を、塩化メチレン５００mLに加え、反応混合物を撹拌した。無水コハク酸（５０ｇ、５００mmol）を撹拌反応混合物に一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、１０％ＨＣｌを注意深く加えてクエンチし、反応混合物を水５００mLに加えた。水性混合物を塩化メチレン２５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸６２ｇ（３１６mmol、５９．６％）を粗固体として得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
工程２：
４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０５０４】
【化７５】
2008524281.tif 000086
【０５０５】
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１０．０ｇ、５１mmol）、チオフェノール（５．２ｇ、５１mmol）及び粉末炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００mmol）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５mLに加えた。反応混合物を１１０℃に２時間加熱し、次に冷却し、水２５０mLを加えて希釈した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ１００mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸１１ｇ（３８．５mmol、７５．５％）を粗固体として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
工程３：
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０５０７】
【化７６】
2008524281.tif 000087
【０５０８】
粉末亜鉛（６６ｇ）を、２％ＨＣｌで洗浄し、６Ｍ  ＨＣｌ  ５０mL中のＨｇＣｌ２（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を５分間激しく振とうし、過剰液体をデカントした。次に、混合物を６Ｍ  ＨＣｌ  ４５０mL中の４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（６．５ｇ、２２．７mmol）の機械的に撹拌した懸濁液に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に、混合物をデカントして、過剰ＨＣｌを除去し、水２５０mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ１００mLで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥して、４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸５．０ｇ（１８．４mmol、８１％）を粗固体として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
工程４：
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０５１０】
【化７７】
2008524281.tif 000088
【０５１１】
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（５．０ｇ、１８．４mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mLに溶解した。塩化オキサリル（１．８mL、２０mmol）及びＤＭＦ１滴を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン４０mLに溶解し、三塩化アルミニウム（０．８５ｇ、２５mmol）を１度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２％ＨＣｌを加えてクエンチした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ１００mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２．５４ｇ（１０mmol、５５．５％）をガム状の残渣として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
工程５：
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０５１３】
【化７８】
2008524281.tif 000089
【０５１４】
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（  ）をＭｅＯＨ５０mLに溶解し、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１３．５ｇ、２２mmol）を水１０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水２００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ１００mLで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それを１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１．７ｇ（５．９mmol、５９％）を油状物として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様に、上記手順を使用し、工程２で４−フルオロベンゼンチオールを用いて、７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
調製例３
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
この調製例に記載した合成手順を、スキームＥに示した方法に従って実施した。
【０５１６】
【化７９】
2008524281.tif 000090
【０５１７】
工程１：
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オン
【０５１８】
【化８０】
2008524281.tif 000091
【０５１９】
Aldrich Sigma Chemical Co.の５−フルオロ−１−インダノン (Cat No. 18,566-3)を、炭酸カリウム存在下で、実施例１の工程４の手順を使用して、ベンゼンチオールで処理して、５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
工程２：
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
【０５２１】
【化８１】
2008524281.tif 000092
【０５２２】
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを、調製例１の工程５の手順を使用して、ＯＸＯＮＥ（登録商標）で処理して、５−フェニルスルホニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例１
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＦに示した方法に従って実施した。
【０５２４】
【化８２】
2008524281.tif 000093
【０５２５】
工程１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０５２６】
【化８３】
2008524281.tif 000094
【０５２７】
上記調製例１の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．０ｇ、１４mmol）、トリメチルシリルシアニド（１０．０ｇ、１００mmol）及びヨウ化亜鉛（０．２５ｇ）を合わせ、窒素下、１５時間撹拌した。次に、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ  ２００mLを加えて希釈し、冷水で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得た。油状物をトルエン２５０mLに溶解し、パラトルエンスルホン酸０．５ｇを加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、中圧下、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ５％を用いるシリカで溶離して、（ラセミ）６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル１．８ｇ（６．１mmol、４４％）を油状物として得た。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０５２９】
【化８４】
2008524281.tif 000095
【０５３０】
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル（５．１ｇ、１７．２mmol）、ＥｔＯＨ７０mL、及び酢酸５０mLを、Parr容器に入れ、１０％パラジウム担持炭（Fluka Chemica Co.）１．０ｇを加えた。反応混合物を、水素５５psi下で、１５時間振とうした。Parr容器を、窒素でパージし、反応混合物を濾過した。濾液を水５００mLに加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ２００mLで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル４．６ｇ（１５．５mmol、９０％）を油状物として得た。ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
工程３
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン
【０５３２】
【化８５】
2008524281.tif 000096
【０５３３】
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mLに溶解し、混合物を撹拌する一方、氷浴中で冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（４０mL）を冷撹拌溶液に加え、反応混合物を、窒素下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、２０％ＨＣｌ  ２０mL及びメタノール６０mLを注意深く加えてクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を、塩基性になるまで、１Ｍ  ＮａＯＨで滴下により処理した。残渣をＥｔＯＡｃ１００mLで２回抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。粗生成物をＥｔＯＨ中の希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン３．１ｇを塩酸塩として得た。ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
同様に、工程１で適切なナフタレノン化合物を使用して、下記を調製した：
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン，ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン，ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
Ｃ−［７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン，ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例２
［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＧに示した方法に従って実施した。
【０５３６】
【化８６】
2008524281.tif 000097
【０５３７】
Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（１．１ｇ、３．２mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（ＤｉＢＯＣ、０．８ｇ、３．７mmol）を乾燥ＴＨＦ５０mLに溶解し、この反応混合物を、窒素下、室温（２５℃）で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ  ５０mLに溶解し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、ＢＯＣ保護Ｃ−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンを得て、それを直接乾燥ジメチルホルムアミド（２０mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（０．１７ｇ、油状物中６０重量％、約４．３mmol）をヘキサンで洗浄し、洗浄固体を反応混合物に加えた。反応混合物を氷浴温度で３時間撹拌し、その後ヨードメタン０．２５mL（４．０mmol）を加えた。撹拌を更に３時間続け、反応混合物を、０．５％冷ＨＣｌ水溶液２５０mLを加えてクエンチした。水性混合物を、Ｅｔ２Ｏ  １００mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得た。この油状物をＴＨＦ２０mLに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ  ２０mLを加えた。溶媒を蒸発し、得られた固体をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン０．３ｇを塩酸塩として得た。ＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例３
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＨに示した方法に従って実施した。
【０５３９】
【化８７】
2008524281.tif 000098
【０５４０】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（０．４ｇ、１．３２mmol）及びイミド酸エチル（アセトイミド酸エチルエステル、０．１７ｇ、１．３２mmol）を無水エタノール１０mLに溶解し、反応混合物を、アルゴン下、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得て、それをＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨから、シュウ酸塩として再結晶化した。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例４
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＩに示した方法に従って実施した。
【０５４２】
【化８８】
2008524281.tif 000099
【０５４３】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（１．０ｇ、３．５mmol）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．５ｇ、３．５mmol）及びジエチルイソプロピルアミン（７．０nnol）１．２mLをＤＭＦ１０mLに溶解した。反応混合物を１００℃まで３時間加熱し、次に冷却し、水７５mLを加えて希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ１００mLで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ  １０：８９：１）により精製して、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−グアニジン０．４ｇ（１．１６mmol、３３％）を得た。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例５
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＪに示した方法に従って実施した。
【０５４５】
【化８９】
2008524281.tif 000100
【０５４６】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（１００mg、０．３１mmol）及び２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（７６mg、０．３１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２２mLに加え、全ての溶媒が蒸発するまで、反応混合物を穏やかに加熱還流した。反応混合物を１５０℃に３０分間加熱し、次に冷却した。ＮａＯＨ水溶液を滴下して、粗混合物を塩基性化し、次にショートシリカゲルカラムでの分取液体クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製した。溶媒を除去して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン５７mg（４７％）を得た。ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例６
（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＫに示した方法に従って実施した。
【０５４８】
【化９０】
2008524281.tif 000101
【０５４９】
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン（０．１２５ｇ、０．４１mmol）及び５，５−ジメチル−２−メチルスルファニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２２mLに加え、全ての溶媒が蒸発するまで、反応混合物を穏やかに加熱還流した。反応混合物を１５０℃に３０分間加熱し、次に冷却した。ＮａＯＨ水溶液を滴下して、粗混合物を塩基性化し、次に分取液体クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルから再結晶化して、（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミン５８mg（３１％）を得た。融点：１４０〜１４５℃。ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例７
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＬに示した方法に従って実施した。
【０５５１】
【化９１】
2008524281.tif 000102
【０５５２】
工程１
（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
【０５５３】
【化９２】
2008524281.tif 000103
【０５５４】
無水ベンゼン（２５mL）、粉末金属亜鉛（０．５０５ｇ、７．７２mmol）、Ｉ２（０．０１ｇ）及び６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの溶液／懸濁液を、１０分間室温で撹拌した。エチルブロモプロピオナート（０．７８４mL、１．１８ｇ、７．０７mmol）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水３００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステルを得た。ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
工程２
（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）−酢酸メチルエステル
【０５５６】
【化９３】
2008524281.tif 000104
【０５５７】
ベンゼン２５０mL中の（６−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１．２８ｇ、３．４２mmol）及びパラ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ）の溶液を、ディーン−スタークトラップを使用して、２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ５００mLに注ぎ、この有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で蒸発して、暗色の油状物を得て、それをシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７：３）で溶離することにより精製して、白色の結晶質固体０．９９１ｇ（２．７８mmol、８１．２％）を得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
工程３
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル
【０５５９】
【化９４】
2008524281.tif 000105
【０５６０】
（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）−酢酸メチルエステル（５．６３ｇ、１５．８mmol）を、１Ｌ  Parr容器内のＥｔＯＡｃ３００mLに溶解し、パラジウム／活性炭１．０ｇを加えた。反応混合物を、水素５０psi下で、８時間振とうし、その後混合物を、セライト（登録商標）プラグで濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、油状物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）に溶解し、シリカゲルで溶離して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル５．２２ｇ（１４．５６mmol、９２．２％）を得た。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
工程４
メタンスルホン酸２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル
【０５６２】
【化９５】
2008524281.tif 000106
【０５６３】
無水Ｅｔ２Ｏ（５０mL）中の（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸メチルエステル（５．２２ｇ、１４．５６mmol）の溶液を、アルゴン下、０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２１．８４mmol）２１．８４mLをシリンジにより滴下した。乾燥ＴＨＦ５０mLを更に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、水５００mLを加えて注意深くクエンチし、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出した。有機層を蒸発して、粗油状物を得て、それを１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで溶離することにより精製した。溶媒を蒸発して、固体を得て、それを乾燥塩化メチレン５０mLに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（４．０mL、４９．５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１．６９mL、２１．８４mmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、その間反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００mLに注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ２５０mLで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それををベンゼンに溶解し、共沸して、残留ピリジンを除去した。溶媒を除去し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルにより溶離した。溶媒を再び除去して、メタンスルホン酸２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステルを白色の固体（４．４４ｇ、１１．２５mmol、７７．３％）として得た。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
工程５
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン
【０５６５】
【化９６】
2008524281.tif 000107
【０５６６】
乾燥ＤＭＦ（２５mL）中のメタンスルホン酸２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（１．１２ｇ、２．８４mmol）の溶液を、アルゴン下、室温で撹拌した。固体ヨウ化カリウム（０．２５ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．１８５ｇ、２．８４mmol）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃ１５０mLで４回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いシリカゲルで溶離することにより精製した。溶媒を除去した後、得られた油状物を乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム５．６８mL（５．６８mmol）を、シリンジにより撹拌反応混合物に滴下した。反応混合物を室温まで温め（約３０分間）、水２５０mLを加えてクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得た。油状物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌ  ２mLを加え、溶液を穏やかに温め、次に冷却した。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン塩酸塩０．１７ｇ（０．４８３mmol、１７％）を得た。ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
同様に、それぞれ工程１で７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン及び６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを使用して、下記を調製した：
２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン，ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−エチルアミン，ＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
２−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−エチルアミン，ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例８
Ｎ’−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＭに示した方法に従って実施した。
【０５６９】
【化９７】
2008524281.tif 000108
【０５７０】
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン（０．１ｇ、０．３２mmol）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５mLに加え、反応混合物を９５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００mLを加えてクエンチした。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ１５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、油状物を得た。粗油状物を塩化メチレンに溶解し、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルにより溶離し、その後溶媒を減圧下で除去して、Ｎ’−［２−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミジン０．１ｇ（０．２６mmol、８１％）を得た。ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例９
２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル）−ジメチル−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＮに示した方法に従って実施した。
【０５７２】
【化９８】
2008524281.tif 000109
【０５７３】
Journal of Organic Chemistry, 61(11), 3849-3862 (1996)に記載の手順を用いて、１，２−ジクロロエタン３５mL中の２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミン０．６８０ｇ（２．１６mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％溶液の０．４３９mL、５．４０mmol）の溶液を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７５ｇ、１２．９６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えて、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発して、油状物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：４）を用いるシリカゲルカラムにより溶離して、２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミンを得て、それをシュウ酸塩０．３４０ｇ（０．９０mmol、４１．６％）として再結晶化した。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
実施例１０
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＯに示した方法に従って実施した。
【０５７５】
【化９９】
2008524281.tif 000110
【０５７６】
工程１
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル
【０５７７】
【化１００】
2008524281.tif 000111
【０５７８】
ＤＭＦ５０mL中のメタンスルホン酸２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（１．２１ｇ、３．０７mmol）、シアン化カリウム（０．７９９ｇ、１２．２７mmol）及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ）の溶液を、アルゴン下、撹拌しながら９５℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水５００mLに注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発して、油状物を得て、それをシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）で溶離することにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル０．９５０ｇ（２．９７mmol、９５．１％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
工程２
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン
【０５８０】
【化１０１】
2008524281.tif 000112
【０５８１】
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（０．７４０ｇ、２．２７mmol）の溶液を、乾燥ＴＨＦに溶解し、反応混合物を、アルゴン下、室温で撹拌した。ＢＨ３・ＴＨＦ（６mL）を滴下し、反応混合物を１５時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を注意深く加えて、反応混合物をクエンチし、続いて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に置き、ＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＨ１０mLで希釈し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えて塩基性にし、７５℃に１５分間温めた。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ１５０mLで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発して、油状物を得て、それを、シリカゲル（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３  ５：９５）で溶離することにより精製した。溶媒を除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピルアミン０．１９０ｇ（０．５７７mmol、２５．４％）を油状物として得て、それをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから、シュウ酸塩（０．１４０ｇ、０．３３４mmol、１４．７％の総収率）として再結晶化した。ＭＳ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例１１
３−｛６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオンアミジン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＰに示した方法に従って実施した。
【０５８３】
【化１０２】
2008524281.tif 000113
【０５８４】
３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（０．４５ｇ、１．４mmol）をＥｔＯＨ１５mL及びＣＨＣｌ３１０mLの混合物に溶解し、溶液に、窒素を２分間、次にＨＣｌガスを１５分間噴霧し、その後反応混合物を、ＨＣｌガス下で、４８時間放置した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、得られた残渣をＥｔＯＨ１５mL及びＣＨＣｌ３１０mLの混合物に溶解した。この溶液をＭｅＯＨ中のＮＨ３（飽和）の氷冷溶液５０mLに滴下した。溶液を濾過してＮＨ４Ｃｌを除去し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨの混合物（１：１：１）に溶解した。ＮＨ４Ｃｌを、濾過により、この有機溶液から除去し、溶媒を減圧下で除去して、３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミジン０．３２ｇ（０．９４mmol、６７％）を油状物として得た。ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
実施例１２
１−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
この実施例に記載した合成手順を、スキームＱに示した方法に従って実施した。
【０５８６】
【化１０３】
2008524281.tif 000114
【０５８７】
メタンスルホン酸２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチルエステル（０．２５０ｇ、０．６３４mmol）、イミダゾール（０．１７３ｇ、２．５４mmol）、炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２７mmol）及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ）を、アセトニトリル５０mLに加え、反応混合物を、アルゴン下、１６時間還流した。反応混合物を冷却し、水３００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ２５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それを、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５：９５）を用いて溶離するシリカゲルカラムにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、１−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール０．１８０ｇ（０．４９１mmol、７７．５％）を油状物として得た。油状物をＥｔＯＨ／ＨＣｌから再結晶化して、対応する塩酸塩（０．３２３mol、５０．９％）０．１３０ｇを得た。ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
実施例１３
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＲに示した方法に従って実施した。
【０５８９】
【化１０４】
2008524281.tif 000115
【０５９０】
工程１
Ｒ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０５９１】
【化１０５】
2008524281.tif 000116
【０５９２】
この工程は、Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523 (1997)の一般手順に従う。トルエン中の１．０Ｍ  Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン１．４mL（１．４mmole）及びトルエン１５mL中のボラン−ジエチルアニリン錯体２．８mL（１５．８mmole）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、３０℃で加熱した。トルエン１５mL中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン３．５ｇ（１３．８mmole）の溶液を２時間かけて滴下した。反応混合物を３０〜３２℃で１時間撹拌した。メタノール（５．０mL）を２０分間かけて滴下し、続いて１．０Ｎ塩酸１０mLを滴下した。混合物を２０分間撹拌し、次にそれをエチルエーテル５０mLで希釈した。有機相を水２５mLで２回、飽和塩化ナトリウム２０mLで１回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｒ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール、３．４９ｇ（９８％）、融点７４〜７５℃を得た。Ｍ＋Ｈ＝２５６；［α］Ｄ＝−３０．８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。ヘキサン中の５％イソプロピルアルコールを用いて溶離するChiracel OD（２０ミクロン）のキラルＨＰＬＣ、保持時間＝１０．９分、９９．９ｅｅ。
【０５９３】
工程２
Ｓ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【０５９４】
【化１０６】
2008524281.tif 000117
【０５９５】
この工程は、Hillier, et al, Organic Letters 6(4): 573 (2004)の一般手順に従う。トルエン６０mL中のＲ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール３．３ｇ（１２．９mmole）、トリエチルメタントリカルボキシラート  ５．９７ｇ（２５．７mmole）及び９７％トリメチルホスフィン２．３mL（２５．７mmole）の溶液を、窒素下、−５５℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（neat）（５．０６mL、２５．７mmole）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を、−５５℃で０．５時間撹拌し、次に２時間かけて２２℃まで温め、次に２２℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に、３Ｎ水酸化ナトリウム５０mLを加えた。混合物をジエチルエーテル２００mLで抽出した。有機相を、３Ｎ水酸化ナトリウム２５mLで２回、水２５mLで１回、１Ｎ塩酸２５mLで２回、飽和塩化ナトリウム２５mLで１回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を５０％エチルエーテル／ヘキサン５０mLで粉砕した。沈殿ジイソプロピルヒドラジンジカルボン酸を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュ上の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。生成物を固体３．７１ｇ（６１％）として得て、それを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak OJ、ヘキサン中１０％イソプロパノール、保持時間＝１０．５分）により測定した結果、９０ｅｅであった。エチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化により得た分析サンプルは融点８５〜８６℃を有し、Ｍ＋Ｈ＝４７０、［α］Ｄ＝＋３０．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）、キラルＨＰＬＣ分析により測定した結果、９８．８ｅｅであった。
【０５９６】
工程３
Ｒ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸
【０５９７】
【化１０７】
2008524281.tif 000118
【０５９８】
メタノール１０mL及び水２mL中のＳ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル０．６ｇ（１．３mmole）９０ｅｅの溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム２．６mLを加えた。反応混合物を還流下１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を氷酢酸１０mLに溶解した。溶液を還流下４時間加熱し、次にそれを減圧下で濃縮した。残渣を０．１Ｎ塩酸２０mLと酢酸エチル３０mLに分配した。有機相を水１０mL、飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸を油状物０．３８ｇ（９８％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝２９９。この酸のサンプルを、トリメチルシリルジアゾメタンを使用してメチルエステルに変換した。Chiralpak OJ、１０％イソプロピルアルコール／ヘキサンのキラルＨＰＬＣにより、９０ｅｅを示した。
【０５９９】
工程４
Ｓ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６００】
【化１０８】
2008524281.tif 000119
【０６０１】
塩化メチレン６mL中のＲ−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸０．３８ｇ（１．２７mmole）９０ｅｅの溶液に、ＤＭＦ２滴及び塩化オキサリル０．２２mL（２．５５mmole）を加えた。溶液を２３℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をアセトン６mLに溶解し、氷浴中０℃まで冷却した。水２mL中のアジ化ナトリウム０．２０６ｇ（３．１８mmole）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃〜２２℃で３０分間かけて撹拌した。混合物を水２０mLで希釈し、飽和塩化ナトリウム２５mLを加え、混合物をトルエン５０mLで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、次に還流下３０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１０mLに溶解した。得られた溶液をテトラヒドロフラン中の０．２Ｍ水素化アルミニウムリチウム２．５mLの溶液に滴下した。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に２０分間還流した。ガスの発生が停止するまで、水を滴下した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、６Ｎ塩酸２０mLとエチルエーテル２５mLに分配した。水相を氷浴中で冷却し、固体水酸化ナトリウムペレットで強塩基性とした。混合物をエチルエーテル３５mLで抽出し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１０mLに溶解し、テトラヒドロフラン２mL中のジ−tert−ブチルジカルボナート０．１２ｇ（０．５４mmole）の溶液を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュ上の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｓ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物０．１３ｇ（２７％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝３８４。
【０６０２】
工程５
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６０３】
【化１０９】
2008524281.tif 000120
【０６０４】
塩化メチレン５mL中のＳ−メチル−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１３ｇ（０．３４mmole）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸０．１７５ｇ（１．０２mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテル２５mLに溶解した。溶液を５％水酸化ナトリウム５mL及び水１５mLで２回洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物０．１ｇ（７１％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１６。キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AS、ヘキサン中２５％イソプロピルアルコール）保持時間＝１６．９分、９０ｅｅ。
【０６０５】
工程６
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミントリフルオロ酢酸塩
【０６０６】
【化１１０】
2008524281.tif 000121
【０６０７】
塩化メチレン１．０mL中のＳ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１ｇ（０．２４mmole）９０ｅｅの溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mLを加えた。混合物を２３℃で１５分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／エチルエーテルから再結晶化して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミンをトリフルオロ酢酸塩０．０９３ｇ（９０％）として得た。融点１４６〜１４７℃、Ｍ＋Ｈ＝３１６、［α］Ｄ＝＋０．４°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【０６０８】
実施例１４
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＳに示した方法に従って実施した。
【０６０９】
【化１１１】
2008524281.tif 000122
【０６１０】
工程１
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【０６１１】
【化１１２】
2008524281.tif 000123
【０６１２】
６−ヒドロキシテトラロン（１２ｇ、０．０７２mole）及びトリエチルアミン（１０mL、０．０７２mole）を塩化メチレン２００mLに溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０ｇ、０．０７２mole）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水２００mLに注ぎ、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル１５．５ｇを油状物として得た。ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０６１４】
【化１１３】
2008524281.tif 000124
【０６１５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１３．０ｇ、０．０４４mole）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７．２５ｇ、０．０４４mole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルXanthos（１．１ｇ、０．００４mole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、０．００４mole）、炭酸セシウム（５．０ｇ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍの５mL）を全てトルエン１００mLに加え、反応混合物を４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、塩化メチレンを用いて溶離する中圧クロマトグラフィーにより精製して、６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５．５ｇを得た。融点：１２１℃。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
工程３
Ｓ−６−ベンゼンスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０６１７】
【化１１４】
2008524281.tif 000125
【０６１８】
この工程は、Salunkhe and Burkhardt, Tetrahedron Letters 38(9): 1523 (1997)の一般手順に従う。トルエン２００mL中のＲ−２−メチルＣＢＳオキサボリリジン（２．２mL、０．００２mole、トルエン中１Ｍ）及びジエチルアニリン−ボラン錯体（４．６mL、０．０２６mole）の溶液を、３５℃まで加熱した。トルエン１００mL中の６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．５ｇ、０．０２２mole）を２時間かけて滴下した。反応を、１０％ＨＣｌ  ２０mL、続いてメタノール３０mLでクエンチし、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水２００mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をトルエン／ＭＴＢＥから再結晶化して、Ｓ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール６ｇを得た。融点：１３６℃。ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。９９％＋ｅｅ、ヘキサン中５％ＩＰＡを用いて溶離するキラルＨＰＬＣChiralpak ADによる分析、保持時間＝２９．７分。
【０６１９】
工程４
Ｒ−２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル
【０６２０】
【化１１５】
2008524281.tif 000126
【０６２１】
Ｓ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（２．０ｇ、６．９mmole）、トリメチルホスフィン（１３．９mL、１３．９mmol、ＴＨＦ中１Ｍ）、トリエチルメチレントリカルボキシラート（２．９mL、１３．９mmol）をトルエン７５mLに共に溶解し、反応混合物の温度を−５０℃に下げた。ＴＨＦ１５mL中のジ−t−ブチルアジドジカルボキシラート（３．２ｇ、１３．９mmol）の溶液を２５分間かけて滴下し、反応混合物を−５０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃まで温め、撹拌を３時間続けた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いて溶離する中圧クロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル１．３ｇを得た。ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
工程５
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０６２３】
【化１１６】
2008524281.tif 000127
【０６２４】
Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１．３ｇ、２．６mmol）、塩化リチウム（０．３３ｇ、７．８mmol）及び水０．２mLを、ジメチルスルホキシド２０mLに加えた。反応混合物を２時間還流し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水４０mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル０．８ｇを油状物として得た。ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。９６％ｅｅ、ヘキサン中２０％ＩＰＡを用いて溶離するキラルＨＰＬＣ Chiralpak AD により、保持時間＝１２．２分。
【０６２５】
工程６
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸
【０６２６】
【化１１７】
2008524281.tif 000128
【０６２７】
Ｓ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．８ｇ、２．２３mmol）及び１０％ＮａＯＨ１０mLを、エタノール２０mLに加え、反応混合物を３０分間還流した。反応混合物を水１００mLで希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸０．４ｇを得た。ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点：１４４℃。
【０６２８】
工程７
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミン
【０６２９】
【化１１８】
2008524281.tif 000129
【０６３０】
（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（０．３ｇ、１．０mmol）及びトリエチルアミン（０．１５mL、１．１mmol）を、アセトン１５mLに溶解し、反応混合物を氷浴中で冷却した。クロロギ酸ｎ−ブチル（０．１５mL、１．１mmol）を５分間かけて撹拌反応混合物に滴下した。更に２２０分間撹拌した後、水５mL中のアジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．１mmol）を滴下した。反応混合物を氷浴温度で更に２０分間撹拌した。水５０mLを加えて、反応をクエンチし、得られた水性混合物をトルエン７０mLで抽出した。トルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次に、トルエン溶液を３０分間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＴＨＦ１０mL及びジエチルエーテル３０mの混合物に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍの３mL）を滴下し、懸濁液を氷浴温度で３時間撹拌した。反応を１０％ＮａＯＨ３mLでクエンチし、硫酸ナトリウム乾燥剤を加えた。有機溶液を濾過により回収し、溶媒を減圧下で除去して、得て、３０分後混合物を濾過した。有機溶液を蒸発して、Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチルアミンを油状物として得た。ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例１５
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル］−メチル−アミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＴに示した方法に従って実施した。
【０６３２】
【化１１９】
2008524281.tif 000130
【０６３３】
工程１
６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０６３４】
【化１２０】
2008524281.tif 000131
【０６３５】
２０％硫酸２０mL中のＮ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−アセトアミド２．５グラム（１２．３mmole）の混合物を９０℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却すると、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン硫酸塩（図示せず）が固体塊として沈殿した。この固体に、水２０mL及び氷酢酸２０mLを加えた。得られた溶液を氷浴中で撹拌し、水１５mL中の亜硝酸ナトリウム１．７２グラム（２５mmoles）の溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと、水８０mL中のヨウ化カリウム８グラム（４８mmoles）のよく撹拌した溶液に注いだ。混合物を、エチルエーテル２００mLで抽出し、有機相を水で、次に飽和亜硫酸水素ナトリウムで、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを白色の固体３．１２グラム（９４％）として得た。融点７７〜７８℃。
【０６３６】
工程２
Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０６３７】
【化１２１】
2008524281.tif 000132
【０６３８】
トルエン４０mL中のＲ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ＭＣＢＳＯＢ，３．７mL（３．７mmoles）トルエン中１．０Ｍ）及びボラン−ジエチルアニリン錯体（ＢＤＥＡ，７．５mL、４２mmoles）の溶液を３０℃まで加熱した。トルエン４０mL中の６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０グラム、３６．８mmoles）の溶液を、２．５時間かけて滴下した。反応混合物を３０℃で更に０．５時間撹拌した。溶液に、（室温で）メタノール２０mLを加えた。０．２５時間後、１Ｎ塩酸５０mLをゆっくりと加えた。混合物を２０分間撹拌し、次にそれをエチルエーテル２００mLで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。油状残渣に、高温ヘキサン１００mLを加えた。結晶化が完了すると、白色の固体を収集し、乾燥して、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール、９．６２グラム（９５％）を得た。融点１０２〜１０３℃、Ｍ＋＝２７４、［α］Ｄ＝＋１２．２°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６３９】
工程３
Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【０６４０】
【化１２２】
2008524281.tif 000133
【０６４１】
トルエン１５０mL中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（９．５グラム、３４．７mmoles）及びトリエチルメタントリカルボキシラート（ＴＥＭＴＣ、１６グラム、６９．３mmoles）の溶液に、トルエン中の１．０Ｍトリメチルホスフィン７０mLを加えた。溶液を撹拌し、窒素下−５０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（neat）（ＤＩＡＤＣ、１４mL、６９．３mmoles）を０．５時間かけて滴下した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に、水１００mL及び３Ｎ水酸化ナトリウム１００mLを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を、３Ｎ水酸化ナトリウム、水、１Ｎ塩酸、再び水、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル２５mLを加えた。１０分後、ジイソプロピル−１，２−ヒドラジンジカルボキシラートの結晶質の析出物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを用いて溶離する２３０〜４００メッシュシリカゲル上の低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステルを（ヘキサンから）白色の結晶質固体１４．８４グラム（８８％）として得た。融点８６〜８７℃、［α］Ｄ＝−２０．３°（ｃ＝１、クロロホルム）、Ｍ＋＝４８８。
【０６４２】
工程４
Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸
【０６４３】
【化１２３】
2008524281.tif 000134
【０６４４】
メタノール２５mL中のＲ−２−エトキシカルボニル−２−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロン酸ジエチルエステル（１４グラム、２８．７mmoles）の溶液に、水６０m及び３Ｎ水酸化ナトリウム６０mLを加えた。反応混合物を還流下２０時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣に、氷酢酸２００mLを加えた。溶液を還流下３時間加熱し、次にそれを減圧下で濃縮した。残渣を、水６０mLとエチルエーテル３００mLに分配した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｓ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸７．６グラム（８４％）を得た。融点９０〜９１℃、Ｍ＋＝３１６、［α］Ｄ＝＋２０°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６４５】
工程５
Ｒ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩
【０６４６】
【化１２４】
2008524281.tif 000135
【０６４７】
ジクロロメタン３５０mL中のＳ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル酢酸（２８．４グラム、９０mmoles）の溶液に、ＤＭＦ５滴及びオキサリルクロリド１２mL（０．１３５mole）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮した。残渣をアセトン２５０mLに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。水８０mL中の亜硝酸ナトリウム（１２グラム、０．１８mole）の溶液を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を、水４００mL及び飽和塩化ナトリウム２００mLで希釈した。混合物をトルエン５００mLで抽出し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、次に０．５時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン１５０mLに溶解し、溶液を濃塩酸２５０mLの沸騰溶液に、４０分間かけて滴下した。溶液を少量のタールからデカントし、温かいデカンタート（decantate）を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／エチルエーテルから再結晶化して、Ｒ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩を塩酸塩２３．３グラム（８０％）として得た。融点２７６〜２７７℃、Ｍ＋＝２８７、［α］Ｄ＝−２．８°（ｃ＝１、メタノール）。
【０６４８】
工程６
Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６４９】
【化１２５】
2008524281.tif 000136
【０６５０】
ＴＨＦ２５０mL中のＲ−Ｃ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩（１５グラム、４６．４mmoles）及びトリエチルアミン８mLの撹拌混合物に、ＴＨＦ５０mL中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１０．９グラム、４９．９mmoles）の溶液を滴下した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、エチルエーテル３００mLと水１５０mLに分配した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、１２．９１グラム（７２％）を得た。融点１２１〜１２２℃、Ｍ＋＝３８７、［α］Ｄ＝＋２４°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６５１】
工程７
Ｒ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６５２】
【化１２６】
2008524281.tif 000137
【０６５３】
この工程は、Itoh and Mase, Organic Letters 6(24): 4587 (2004)の一般手順に従う。ジオキサン１５mLに、Ｒ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５グラム、１．２９mmoles）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５９グラム、０．０６４mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０７４グラム、０．１２８mmoles）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３３グラム、２．５８mmoles）及び３−メトキシ−チオフェノール（０．２グラム、１．４２mmoles）を混合した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に５０mLジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を水１０mLで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。溶離生成物をヘキサンから再結晶化して、Ｒ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．４６グラム（８９％）を得た。融点７３〜７４℃、Ｍ＋＝３９９、［α］Ｄ＝＋２６．６°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６５４】
工程８
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６５５】
【化１２７】
2008524281.tif 000138
【０６５６】
ジクロロメタン１０mL中のＲ−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２グラム、０．５mmole）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３グラム、７７％固体の１．３４mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で０．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル５０mLと５％水酸化ナトリウム３０mLに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、０．２１グラム（９７％）を得た。Ｍ＋Ｎａ＝４５４。
【０６５７】
工程９
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６５８】
【化１２８】
2008524281.tif 000139
【０６５９】
ＤＭＦ３mL中のＲ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２グラム、０．４６mmole）の溶液に、１００％水素化ナトリウム０．０２５グラム（１mmole）を加えた。この混合物にヨードメタン（０．１mL、１．６mmole）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に水２５mLで希釈し、酢酸エチル４０mLで抽出した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを泡状物０．１５グラム（７３％）として得た。Ｍ＋＝４４５、［α］Ｄ＝＋１６．４°（ｃ＝１、メタノール）。
【０６６０】
工程１０
Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミン
【０６６１】
【化１２９】
2008524281.tif 000140
【０６６２】
ＴＦＡ２mL中のＲ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１２グラム、０．２７mmole）の温溶液を減圧下で濃縮した。残渣に、エチルメタノール０．５mL及びエーテル中の１Ｎ塩酸１．０mLを加えた。混合物を、３０秒間加熱沸騰し、次にそれを減圧下で濃縮した。Ｒ−［６−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イルメチル］−メチル−アミン塩酸塩を、メタノール／酢酸エチル／エチルエーテルからの再結晶化により得た。０．０８グラム（７８％）、融点１９４〜１９５℃、Ｍ＋Ｈ＝３４６、［α］Ｄ＝−３．４°（ｃ＝１、メタノール）。
【０６６３】
同様に、実施例１５の手順を使用して、下記を調製した：
Ｒ−Ｃ−［６−（−３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩：融点１８８〜１８９℃、Ｍ＋Ｈ＝３３２、［α］Ｄ＝−６．０°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−Ｃ−［６−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩；融点２６５〜２６６℃、Ｍ＋Ｈ＝３８０；
Ｒ−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン；融点１８１〜１８２℃、Ｍ＋Ｈ＝２９２；
Ｒ−Ｃ−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンシュウ酸塩：融点１９６〜１９７℃、Ｍ＋Ｈ＝３０６；
Ｒ−Ｃ−［６−（３Ｈ−インドール−Ｓ−スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝３４１；
Ｒ−Ｃ−［６−（５−フルオロ−３Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝３５９；
Ｒ−Ｃ−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン、Ｍ＋Ｈ＝２９１。
Ｒ−メチル−［６−（１Ｈ−ピロール−３−スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３０５；
Ｒ−Ｃ−［６−（６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンシュウ酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３６０；
Ｒ−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩、融点２４８〜２４９℃、Ｍ＋Ｈ＝３２０、［α］Ｄ＝＋２５．２°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−メチル−アミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３３４、［α］Ｄ＝＋１８．５°（ｃ＝１、メタノール）；
Ｒ−Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３２０、［α］Ｄ＝＋１１．２°（ｃ＝０．５、メタノール）；
［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メチル−アミンシュウ酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３３４；及び
エチル−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミンシュウ酸塩、Ｍ＋Ｈ＝３４８。
【０６６４】
実施例１６
Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリル
この実施例に記載した合成手順を、スキームＵに示した方法に従って実施した。
【０６６５】
【化１３０】
2008524281.tif 000141
【０６６６】
工程１
Ｒ−［６−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６６７】
【化１３１】
2008524281.tif 000142
【０６６８】
この工程で使用する３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウムは、水１０mL中の亜硫酸ナトリウム（３．２グラム、２５．２mmoles）の溶液を８０℃まで加熱し、この溶液にＴＨＦ７mL中の３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．５５グラム、１２．６mmoles）及び重炭酸ナトリウム（２．１グラム、２５．２mmoles）の溶液を滴下することにより調製した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水相を減圧下で濃縮し、加熱し、Whatmann GF/Bガラス繊維フィルタで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム１．９２グラム（８１％）を得た。融点２１６〜２１８℃。
【０６６９】
Cacchi et al., J. Organic Chemistry: 69(17): 5608-5614 (2004)の一般手順に従い、トルエン１０mL中のＲ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４グラム、１．０mmole）、３−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．２４６グラム、１．３mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５グラム、０．０５４mmole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６２グラム、０．１０８mmole）、炭酸セシウム（０．５３グラム、１．５mmole）、及び塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３６２グラム、１．３mmole）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル８０mLで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−［６−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを泡状物０．２グラム（４７％）として得た。Ｍ＋＝４２６、［α］Ｄ＝＋５°（ｃ＝１、メタノール）。
【０６７０】
工程２
Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリル
【０６７１】
【化１３２】
2008524281.tif 000143
【０６７２】
実施例１５の工程９及び１０の手順に従い、Ｒ−３−（５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル）−ベンゾニトリルを、シュウ酸塩として調製した。融点２１２〜２１３℃、Ｍ＋Ｈ＝３２７、［α］Ｄ＝＋５．８°（ｃ＝１、ＤＭＳＯ）。
【０６７３】
実施例１７
Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
この実施例に記載した合成手順を、スキームＶに示した方法に従って実施した。
【０６７４】
【化１３３】
2008524281.tif 000144
【０６７５】
工程１
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０６７６】
【化１３４】
2008524281.tif 000145
【０６７７】
この工程は、Eaton et al., Organic Chemistry 38(23): 4071-4073 (1973)により報告された一般手順に従う。五酸化リン３２ｇ及びメタンスルホン酸１９２mLから調製したEatonの試薬を６５℃で加熱した。メタンスルホン酸３０mL中の４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酪酸（１２．８５グラム、６４．１９mmoles、Repke et al., US 5538988により記載された通り調製）の溶液を加え、反応混合物を６５℃で３５分間加熱した。混合物を砕氷１Ｌに注ぎ、生成物を、ジエチルエーテル２部：酢酸エチル１部の混合物５００mLで２回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次にそれを乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液を減圧下で濃縮した。６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、ヘキサンからの再結晶化により単離した。９．５５グラム（８２％）、融点５７〜５８℃。
【０６７８】
工程２
８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０６７９】
【化１３５】
2008524281.tif 000146
【０６８０】
ＤＭＳＯ４mL中の６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０グラム、５．５moles）及びカリウムチオフェノラート（０．８１グラム、５．５mmole）の混合物を、５０℃で０．５時間加熱した。混合物を０．１Ｎ  塩酸３０mLで希釈し、次にそれをジエチルエーテル５０mLで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、残渣の酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により得た。０．８７１グラム（５８％）、融点１１２〜１１３℃、Ｍ＋Ｈ＝２７３。
【０６８１】
工程３
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６８２】
【化１３６】
2008524281.tif 000147
【０６８３】
Ｒ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、上記実施例１５の工程２〜６の手順により（８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（図示せず）を調製し、次に実施例１５の工程８の手順を使用してスルファニル化合物をスルホニル生成物に酸化することにより得た。Ｍ＋Ｈ＝４２０。
【０６８４】
工程４
Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミド
【０６８５】
【化１３７】
2008524281.tif 000148
【０６８６】
ＴＦＡ２mL中のＲ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１グラム、０．２４mmole）の温溶液を、減圧下で濃縮した。残渣をピリジン５mLに溶解し、無水酢酸０．５mLを加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム２５mLと水５mLに分配した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミドを得た。均質な泡状物、０．０６グラム（６９％）、Ｍ＋Ｈ＝３６２。
同様に、Ｒ−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アセトアミドを調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８３。
【０６８７】
実施例１８
Ｒ−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＷに示した方法に従って実施した。
【０６８８】
【化１３８】
2008524281.tif 000149
【０６８９】
エタノール６mL中のＲ−Ｃ−［６−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン（０．２８グラム、０．８７７mmole）、２−メチルスルファニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．２５グラム、０．９６mmole、Chen et al., WO9736859により報告された方法により調製）及び水酸化ナトリウム（０．０３８グラム、０．９６mmole）の混合物を、２２時間加熱還流した。溶液を減圧下で１／３の容量に濃縮し、酢酸エチル２５mLで希釈し、５％炭酸ナトリウム１０mLで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、０．２５％水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム中のメタノール２〜１５％の勾配を用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュのカラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを白色の固体０．２０５グラム（５８％）として得た。Ｍ＋Ｈ＝４０２。
【０６９０】
実施例１９
Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルl−メチルアミン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＸに示した方法に従って実施した。
【０６９１】
【化１３９】
2008524281.tif 000150
【０６９２】
工程１
Ｒ−チオ酢酸Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル
【０６９３】
【化１４０】
2008524281.tif 000151
【０６９４】
ジオキサン５０mL中のＲ−（６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０グラム、５．２mmoles）、チオ酢酸カリウム（０．７１３グラム、６．２４mmoles）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３０１グラム、０．５２mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７５グラム、０．３mmoles）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３４グラム、１０．４mmoles）の混合物を２３℃で１８時間撹拌した。混合物をエチルエーテル１００mLで希釈し、濾過した。濾液を、０．１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル１０〜１５％の勾配を用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュの低圧カラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−チオ酢酸Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステルを白色の固体０．９グラム（５２％）として得た。融点６８〜６９℃、Ｍ＋Ｈ＝３３６、［α］Ｄ＝＋３２．５°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６９５】
工程２
Ｒ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０６９６】
【化１４１】
2008524281.tif 000152
【０６９７】
メタノール１０mL中のＲ−チオ酢酸Ｓ−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル（０．８４グラム、２．５mmoles）の溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム１．０mL（４mmole）を加えた。溶液を直ちに減圧下で濃縮し、残渣を１．０Ｍ塩酸１０mLとエチルエーテル５０mLに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、Ｒ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを結晶質固体０．７グラム（９５％）として得た。融点９８〜９９℃、Ｍ＋＝２９３、［α］Ｄ＝＋２７．６°（ｃ＝１、クロロホルム）。
【０６９８】
工程３
Ｒ−４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６９９】
【化１４２】
2008524281.tif 000153
【０７００】
この工程で使用した６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Weber et al., WO 9400124の手順に従って、５−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。簡潔に、５−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．３グラム、５．１６mmoles）及び９６％ギ酸１．５mLの混合物を１００℃で３時間撹拌し、次に冷却し、５％水酸化ナトリウム３５mLを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１．１６グラム（８６％）を得た。融点２１０〜２１１℃。ジオキサン１５mL中のこのベンズイミダゾール１．０グラム（３．８mmoles）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（０．９２グラム、４．２mmole）、及びジメチルアミノピリジン５mgの混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを結晶質固体１．３８グラム（１００％）として得た。融点７３〜７４℃。
【０７０１】
ジオキサン６mL中の６−フルオロ−４−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３３グラム、０．９２mmole）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７グラム、０．０５mmole）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０５８グラム、０．１mmole）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２mL、１．８４mmole）、及びＲ−（６−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３グラム、１．０２mmole）の混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物をエチルエーテル３０mLで希釈し、２．５％塩酸、水、０．７５Ｍ炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、最初にヘキサン中の酢酸エチル５〜４０％の勾配を用いて溶離するシリカゲル２３０〜４００メッシュで、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて溶離する Activity I 中性アルミナでカラムクロマトグラフィーに付した。Ｒ−４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物０．３２グラム（６６％）として得た。
【０７０２】
【表２】
2008524281.tif 000154
【０７０３】
工程４
Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン
【０７０４】
【化１４３】
2008524281.tif 000155
【０７０５】
Ｒ−４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１５の工程８の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理した。得られた４−［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−スルホニル］−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１５の工程１０の手順に従って脱保護して、Ｃ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンを得た。Ｍ＋Ｈ＝３６０。
【０７０６】
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ’−シアノ−グアニジン
（Ｒ）−Ｎ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−Ｎ’−シアノ−グアニジンを、J. Med. Chem. 47, 12, 3201 (2004)で報告された手順に従って、Ｃ−［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンをジフェニルシアノイミダートで処理することにより調製した。
【０７０７】
実施例２１
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−３−メチル−ウレア
（Ｒ）−１−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−３−メチル−ウレアを、Najer et al.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1069-1071 (1957)の手順に従って、Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミンをメチルイソシアナートで処理することにより調製した。
【０７０８】
実施例２２
Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−グアニジン
この実施例に記載した合成手順を、スキームＹに示した方法に従って実施した。
【０７０９】
【化１４４】
2008524281.tif 000156
【０７１０】
ＤＭＦ３０mL中の（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（０．３０グラム、０．８０mmole）及びカルボニルジイミダゾール（０．１３gms、０．９０mmole）を、室温で３時間撹拌した。硫酸グアニジン（９０mg）、続いてジイソプロピルエチルアミン０．１mLを加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−グアニジン１９０mgを得た。Ｍ＋Ｈ＝３７２。
同様に、［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−酢酸から、（Ｒ）−Ｎ−｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセチル｝−グアニジンを調製した。Ｍ＋Ｈ＝３９０。
【０７１１】
実施例２３
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド
この実施例に記載した合成手順を、スキームＺに示した方法に従って実施した。
【０７１２】
【化１４５】
2008524281.tif 000157
【０７１３】
工程１
（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
【０７１４】
【化１４６】
2008524281.tif 000158
【０７１５】
塩化メチレン３０mL中のＣ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．２gms、０．５６mmole）、（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．１５gms、０．６７mmole）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１gms、０．８４mmole）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（０．１６gms、０．８４mmole）及びトリエチルアミン（０．５０mL、３．３６mmole）を室温で２４時間撹拌した。反応を水０．２mLでクエンチし、全混合物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチルを用いて溶離する中圧クロマトグラフィーにより、（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．１５gmsを油状物として得た。
【０７１６】
工程２
Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド
【０７１７】
【化１４７】
2008524281.tif 000159
【０７１８】
メタノール２０mL及びギ酸２mL中の（｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１５ｇ）の撹拌溶液に、室温で、１０％パラジウム担持炭０．１gmsを加えた。３時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、明澄な濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルから再結晶化して、Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−２−メチルアミノ−アセトアミドギ酸塩０．０９０gmsを得た。Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０７１９】
実施例２４
２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
この実施例に記載した合成手順を、スキームＡＡに示した方法に従って実施した。
【０７２０】
【化１４８】
2008524281.tif 000160
【０７２１】
工程１
｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ］−酢酸エチルエステル
【０７２２】
【化１４９】
2008524281.tif 000161
【０７２３】
ジクロロエタン２５mL中のＣ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５gms、１．４１mmole）及びトリエチルアミン（０．２mL、１．５５mmole）を共に３分間撹拌し、次に溶液を氷浴中で冷却した。トルエン中のエチルグロキシラート（０．３２mL、１．５５mmole）の５０％溶液、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７gms、３．０８mmole）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次に２％炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して油状物とし、｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た。ＨＣｌ塩を、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化した。収率：０．４２gms、Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０７２４】
工程２
２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０７２５】
【化１５０】
2008524281.tif 000162
【０７２６】
｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（０．４２ｇ）をメタノール中の１モルのメチルアミン２０mLに溶解した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物をエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、２−｛［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩酸塩として沈殿させた。収率０．０４５gms、Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０７２７】
実施例２５
（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア
この実施例に記載した合成手順を、スキームＢＢに示した方法に従って実施した。
【０７２８】
【化１５１】
2008524281.tif 000163
【０７２９】
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５gms、１．４１mmole）及びシアン酸カリウム（０．１３７ｇ、１．６９mmol）を撹拌水３０mLに加え、混合物を６０℃で５分間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、得られた白色の沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−ウレア０．４０８ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝３６３。
【０７３０】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド
この実施例に記載した合成手順を、スキームＣＣに示した方法に従って実施した。
【０７３１】
【化１５２】
2008524281.tif 000164
【０７３２】
Ｃ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．５gms、１．４１mmole）を塩化メチレン２０mL及びピリジン０．５mLに溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、１．４１mmol）を滴下し、反応混合物を氷浴温度で５分間撹拌し、次に室温に温めた。水を加えて、反応混合物をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶化して、（Ｒ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−メタンスルホンアミド０．３９ｇを得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
【０７３３】
実施例２７
配合
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０７３４】
【表３】
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【０７３５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０７３６】
【表４】
2008524281.tif 000166
【０７３７】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して顆粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０７３８】
【表５】
2008524281.tif 000167
【０７３９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０７４０】
【表６】
2008524281.tif 000168
【０７４１】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０７４２】
【表７】
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【０７４３】
成分を蒸気浴で一緒に溶融、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０７４４】
【表８】
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【０７４５】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０７４６】
鼻腔スプレー用製剤
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用製剤として調製する。製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μl送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０７４７】
実施例２８
放射性リガンド結合試験
この実施例は式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験を例示する。
【０７４８】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を下記のように測定した。５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における、〔３Ｈ〕ＬＳＤの結合を競争させることにより行った。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ２Ａレセプターを安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における、〔３Ｈ〕ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合を競争させることにより行った。膜は、Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp. 320-327 (1993)で記載された方法により、ＨＥＫ２９３細胞株から、そしてBonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)で記載されたようにして、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株から、調製した。
【０７４９】
５−ＨＴ６レセプターへの親和性を評価するために、全ての測定を、反応容量２５０マイクロリットル中に５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ４、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液で行った。５−ＨＴ２Ａレセプターへの親和性を評価するために、全ての測定を、反応容量２５０マイクロリットル中に５０mMトリス−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM  ＣａＣｌ2を含有するｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液で行った。
【０７５０】
〔3Ｈ〕ＬＳＤ又は〔3Ｈ〕ケタンセリン（５nM）（競争リガンド）及び膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａ）インキュベートし、Packard 96ウェル細胞採取機を使用してPackard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸漬した）上に濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔３Ｈ〕ＬＳＤ又は〔３Ｈ〕ケタンセリンを、Packard TopCountを使用して１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０７５１】
結合部位からの〔３Ｈ〕ＬＳＤ又は〔３Ｈ〕ケタンセリンの置換を、濃度−結合データを４パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより定量化した。
【０７５２】
【化１５３】
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【０７５３】
式中、Ｈｉｌｌは、Ｈｉｌｌスロープであり、〔ｌｉｇａｎｄ〕は、競争放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ50は、放射性リガンドの最大特異的結合の半値を生み出す放射性リガンドの濃度である。特異的結合領域は、Ｂｍａｘパラメータと基底（basal）パラメータの差である。
【０７５４】
この実施例の手順を使用し、式Ｉの化合物を試験して、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又はその両方であることが判明した。例えば、化合物３−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミジンは、５−ＨＴ６には、およそ９．８５のｐＫｉを示し、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アセトアミジンは、５−ＨＴ２Ａには、およそ９．５５のｐＫｉを示した。
【０７５５】
実施例２９
認識力の向上
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてであることができる。４か月齢の雄 Wistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３回の投与により試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。化合物の注入の３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各投与条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されたように実施した。
【国際調査報告】
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