(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）のドーパミントランスポータ阻害剤（ＤＡＴ阻害剤）、かかる阻害剤を含むパッケージ化された医薬品、および治療におけるそれらの使用、またはパーキンソン病、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールを含む、症状を治療するための薬剤の製造を提供する。医療機関への同阻害剤の販売など、関連事業方法も提供する。
2008531577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉにより表されるか、あるいはその薬理学上許容可能な塩、溶媒化合物、代謝産物またはプロドラッグであるドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）阻害剤であって、
【化１】
2008531577.tif 000018
式中、原子価と安定性が許容する範囲で、
Ａｒはそれぞれ独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
Ｘは、―Ｈ、または―ＯＲを表し；
Ｙは、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｃ（Ｒ）２―、または―Ｎ（Ｒ）―を表し；
Ｒはそれぞれ独立して、―Ｈまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１はそれが結合している環の一つ以上の置換基を表し；
ｎは、０から２の整数であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０から２の整数である、
ＤＡＴ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＯＨ、―Ｊ―低級アルキル、―Ｊ―低級アルケニル、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＳＨ、―Ｊ―ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは上記の保護型を表し；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｊはそれぞれ独立して、―Ｃ（Ｒ）２―、―Ｎ（Ｒ）−、―Ｏ―、および―Ｓ―から選択される０から８単位を有する鎖を表す、
請求項１のＤＡＴ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１が一つ以上の低級アルキル基を表す、請求項１のＤＡＴ阻害剤。
【請求項４】
ｑが１である、請求項１、２または３のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１が、前記ピペリジン環の２―、４―、および／または６―位の一つ以上に位置した一つ以上の低級アルキル基を表す、請求項４に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項６】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホナート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、またはｍが０から４の整数である−（ＣＨ２）ｍＲ２からなる群より選択される一つ以上の基で置換される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項７】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、チオール、イミノ、アミド、カルボキシル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ケトン、アルデヒド、またはエステル基の少なくとも一つにより置換される、請求項６に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項８】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミド、カルボキシル、アルキルスルホニル、ケトン、アルデヒド、またはエステル基の少なくとも一つにより置換される、請求項６に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項９】
Ａｒがパラ位で置換される、請求項１、６、７または８に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１０】
Ａｒがそれぞれフェニルである、請求項１、６、７、８または９に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１１】
Ａｒがそれぞれ、一つ以上の電子吸引性置換基により置換されたフェニルである、請求項１、６、７、８または９に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１２】
前記電子吸引性置換基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキルまたはアシル基より選択される、請求項１１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１３】
ＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２７，２００、ＣＮＳ―２８，１００、ＣＮＳ―２８，２００、ＣＮＳ―２８，００１、またはＣＮＳ―２８，００２より選択される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１４】
ＣＮＳ―２７，１０１、ＣＮＳ―２７，２０１、ＣＮＳ―２８，１０１、ＣＮＳ―２８，２０１、ＣＮＳ―２８，００３、またはＣＮＳ―２８，００４より選択される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１５】
薬理学上許容可能な担体中に調製された、運動障害の治療または抑制に十分な量の請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤；および、
患者の治療に製剤を用いる方法を記載した（文章および／または図による）説明書
を含む、パッケージ化された医薬品。
【請求項１６】
前記運動障害が、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害より選択される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１７】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１９】
前記ＤＡＴ阻害剤が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２０】
ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニストより選択される別の薬物をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２１】
ドーパミン前駆体のＬ―ドーパ；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤のアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｙｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｄｉｎｅ（登録商標））；抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのアポモルフィン、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、リスリド（Ｄｏｐｅｒｇｉｎｅ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤のセレジリンまたはデプレニル（Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）、Ｃａｒｂｅｘ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標））；ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤のトルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））またはエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））；または他の治療薬であるバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、ミドドリン（Ａｍａｔｉｎｅ（登録商標））、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））、またはヨヒンビンから選択される、パーキンソン病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２２】
抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；筋弛緩剤のバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；抗痙攣剤のカルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；またはドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））から選択されるジストニア治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２３】
β―遮断薬のプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））；抗痙攣剤のプリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；あるいは、炭酸脱水酵素阻害剤のアセタルゾラミド（ａｃｅｔａｌｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ（登録商標））またはメタゾルアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（登録商標））から選択される振戦治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２４】
鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；または抗痙攣剤のバルプロ酸（Ｅｐｉｖａｌ（登録商標））から選択されるミオクローヌス治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２５】
ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））；またはドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））から選択される舞踏病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２６】
ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；麻薬性薬剤のコデイン（タイレノール＃３（登録商標））；またはＧＡＢＡ作用性薬剤のガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））から選択される不穏下肢症候群の治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２７】
鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；αアンタゴニストのクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））またはペルフェナジンから選択されるチック治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、該ＤＡＴ阻害剤の血清濃度が少なくとも４時間にわたり漸増する漸増用量で提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２９】
運動障害を発症しやすいかまたは運動障害を患う患者の予防または治療のための医薬組成物の製造における、請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の使用。
【請求項３０】
前記運動障害が運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ヒト患者の治療のための、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
経口投与用の、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品または請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＤＡＴ阻害剤が、経皮貼付剤として調整される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品または請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の組成物を、標準化テストによって評価された、動物の運動障害の治療に十分であると量、患者に投与することを含む、運動障害を治療する方法。
【請求項３５】
前記運動障害が、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療に十分な量として提供される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニストの一つ以上と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン前駆体のＬ―ドーパ；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤のアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｙｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｄｉｎｅ（登録商標））；抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのアポモルフィン、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、リスリド（Ｄｏｐｅｒｇｉｎｅ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤のセレジリンまたはデプレニル（Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）、Ｃａｒｂｅｘ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標））；ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤のトルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））またはエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））；または他の治療薬であるバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、ミドドリン（Ａｍａｔｉｎｅ（登録商標））、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））、またはヨヒンビンから選択される、パーキンソン病治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記ＤＡＴ阻害剤が、抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；筋弛緩剤のバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；抗痙攣剤のカルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；またはドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））から選択されるジストニア治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記ＤＡＴ阻害剤が、β―遮断薬のプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））；抗痙攣剤のプリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；炭酸脱水酵素阻害剤のアセタルゾラミド（ａｃｅｔａｌｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ（登録商標））またはメタゾルアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（登録商標））から選択される振戦治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記ＤＡＴ阻害剤が、鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；または抗痙攣剤のバルプロ酸（Ｅｐｉｖａｌ（登録商標））から選択されるミオクローヌス治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））；またはドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））から選択される舞踏病治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；麻薬性薬剤のコデイン（タイレノール＃３（登録商標））；またはＧＡＢＡ作用性薬剤のガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））から選択される不穏下肢症候群治療のための一つ以上の治療薬と同時投与される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記ＤＡＴ阻害剤が、鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；αアンタゴニストのクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））またはペルフェナジンから選択されるチック治療のための一つ以上の治療薬と併用される、請求項３４から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
ａ．請求項１５から２８のいずれかに記載のパッケージ化された医薬品を製造すること；および
ｂ．運動障害を患う患者の治療に前記パッケージまたは製品を用いる利点を医療機関に売ること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項４８】
ａ．請求項１５から２８のいずれかに記載のパッケージ化された医薬品を販売する流通ネットワークを提供すること；および
ｂ．前記パッケージまたは製品を用いて運動障害を患う患者を治療するための、患者または医師向けの説明資料を提供すること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項４９】
ａ．請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の、運動障害を患う患者群への効能を高めるための適切な投与量を決定すること；
ｂ．動物における有効性および毒性に関して、ステップ（ａ）に特定されたＤＡＴ阻害剤の一つ以上の製剤の治療プロファイリングを行うこと；および
ｃ．ステップ（ｂ）で特定された製剤を許容できる治療プロフィールを有するものとして販売するための流通ネットワークを提供すること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項５０】
前記製品を医療機関に販売するための販売グループを提供するさらなるステップを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ａ．運動状態を治療するために請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤を処方するにつき、医療機関または患者への少なくとも一部の償還、または薬剤卸売業者への支払いを可能とする償還プログラムを提供すること；
ｂ．運動状態を治療するためのＤＡＴ阻害剤の一つ以上の処方請求を処理すること；および
ｃ．該処方代金の少なくとも一部を、該医療機関または患者に償還するか、または薬剤卸売業者に支払うこと
を含む、医療扶助返済プログラムを行う方法。
【請求項５２】
標準化テストにより評価される、動物の運動障害の治療に十分な量、請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の組成物を患者に投与することを含む、うつ、睡眠障害、肥満、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的機能不全、または物質濫用を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
運動障害は、一つ以上の筋肉または筋肉群に関わる神経疾患である。かなりの国民が運動障害に侵され、それによる身体障害および悩みを抱えている。運動障害にはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上性麻痺、ウィルソン氏病、トゥーレット症候群、癲癇、遅発性ジスキネジア、および様々な慢性振戦、チックおよびジストニアが含まれる。臨床的に異なる運動障害が見られても、元をたどれば脳の同じまたは類似の領域に行きつくこともある。例えば基底核（脳の半球深部にある細胞の大群）の異常が、様々な運動障害の原因因子とされている。
【０００２】
パーキンソン病は老年人口に多発する運動障害である。パーキンソン病は、米国内の６０歳以上の人口の約１パーセントを侵す老年の一般的な身体障害疾患である。パーキンソン病の発症率は年齢と共に増加し、疾病を発病する一生の累積リスクは４０分の１である。症状としては顕著な四肢振戦、寡動、筋固縮、および姿勢変化が含まれる。パーキンソン病の病態生理学的原因と考えられているのは、黒質緻密部、脳幹の中に位置する基底核を含む大脳基底核のドーパミンを産出する細胞の破壊の進行である。ドーパミンニューロンの消失によってアセチルコリンが相対的に過剰になる。非特許文献１。パーキンソン病は軽度の四肢硬直および稀におこる振戦から始まり、１０年以上の期間を経て頻繁な振戦および記憶障害、さらに制御不能の振戦および痴呆へと進行する、進行性疾患である。
【０００３】
遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、口元、舌および顔面筋の不随意かつ不規則な周期的運動を特徴とする神経系の慢性疾患である。上肢にも影響が出ることもある。これらの運動は、様々な程度で他の不随意運動および運動障害を伴いうる。これらには体幹を揺らしたり、くねらせたり、よじったりする運動（遅発性ジストニア）、強制的眼瞼閉鎖（遅発性眼瞼痙攣）、絶えず動かずにはいられない衝動（遅発性アカシジア）、首の痙動（遅発性痙性斜頸）、呼吸運動の混乱（呼吸性ジスキネジア）が含まれる。ＴＤ症状の大半は、抗精神病薬（神経弛緩薬）の長期使用により生じる。神経弛緩薬と同様にドーパミン受容体を遮断するメトクロプラミドのような他の薬物の使用によって生じるのは比較的小数である。ＴＤは、神経弛緩薬による薬物療法をやめた後にあらわれるか、重症化することが多い。神経弛緩薬療法を再開すると不随意運動は一時的に抑えられるが、長期的には悪化しうる。
【０００４】
神経弛緩薬による治療をうけた患者の約１５―２０％が遅発性ジスキネジアに罹患する（非特許文献２）。そのため、米国内だけで何十万人もの人々がこの病気に侵されている。女性、高齢者、および神経弛緩薬で双極性障害（躁鬱病）などの精神分裂症以外の症状の治療を受けている人では、ＴＤの累積的な発症率がずっと高くなる（非特許文献３；非特許文献４等を参照）。神経弛緩薬の運動性の急性副作用とは異なり、ＴＤには一般にパーキンソン病治療薬が効かない（非特許文献５）。
【０００５】
局所性ジストニアは、筋肉群の断続的な持続的収縮を伴う関連運動障害の一つである。米国のある郡における局所性ジストニアの罹患率は、１００万人につき２８７人と推定された（モンロー郡調査）。このことから、米国内だけで少なくとも７０，０００人が罹患していることが示唆される。局所性ジストニアの発作は、一度に何秒も続いて患部の機能の重大な損傷をもたらすこともある。局所性ジストニアには、反復性運動により誘発されるものもあり、書痙はその最もよく知られた例である。局所性ジストニアは、顔面（眼瞼痙攣、下顎ジストニア等）に現れるものもあるし、首（斜頸）、四肢（書痙等）または体幹に現れるものもある。ジストニアは、突発的に生じることもあれば、神経弛緩薬や他のドーパミン受容体遮断薬の投与により誘発されることもある（遅発性ジストニア）。一般的に有効な全身薬物療法はないが、一部の薬物が部分的に効く患者もいる。最もよく処方されるのは、抗コリン作動薬、バクロフェン、ベンゾダイアゼピン、ならびにドーパミンアゴニストおよびアンタゴニストである。最も確実に効果のある治療は、ボツリヌス毒素を症状の出ている筋肉に注入することである。
【０００６】
様々な局所性ジストニアに同じ薬剤が効く傾向がある（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。このことは、新規の療法が一つの局所性ジストニアに有効であれば別の局所性ジストニアにも有効である可能性が高いことを示唆する。さらに、突発性（特発性の）ジストニアおよび神経弛緩薬によって誘発されたジストニアに共通の症状、兆候および投薬への反応が見られることから、薬剤誘発性局所性ジストニアに有効な治療は、突発的に生じたジストニアにも有効であることが示唆される。
【０００７】
チックは、正常型行動に類似することも多い不意の反復性運動、ジェスチャまたは発言である。運動性チックにはまばたき、頭部痙動、または肩をすくめる運動があるが、感情的な表情または腕や頭部の有意なジェスチャなど、より複雑で目的があるような行動であることもある。極端なケースでは猥褻な動作（コプロプラキシア）や自傷行動をする場合もある。音声チックまたは発声チックは、咳払いの音から複雑な発声および発語まで様々であり、汚言（猥褻な発語）を伴う場合もある（Ｌｅｃｋｍａｎら、上記）。チックは不規則に起こるが、関係する筋肉群は同じである。自発的な努力により短時間抑制できることが特徴である。
【０００８】
少年の１％から１３％および少女の１％から１１％がチックに罹患すると推定され、男性対女性の比率は２対１未満である。７歳から１１歳の間の小児の約５％がチック行動を発症する（Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂａｓ．Ｇａｎｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２０（４）：８３９−８６１，１９９７）。様々な発声チック、すなわちトゥーレット症候群の推定罹患率は報告によって異なり、１０，０００分の５から１，０００分の５まで様々である。トゥーレット症候群は、少女より少年に３倍から４倍多く、大人よりも小児および若者に１０倍多い（Ｌｅｃｋｍａｎら、上記；非特許文献７）。
【０００９】
ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群（ＴＳ）は最も重症なチック障害である。ＴＳの患者は、発声（音声）チックを最低一つ含めた複数のチックを有する。ＴＳは、まばたきまたは頭部痙動などの単純運動性チックの症状として幼児期に現れる。チックは当初は起きたり起きなかったりするが、やがて持続的かつ重症となり、小児および小児の家族に悪影響を及ぼし始める。音声チックは、運動性チックを発症してから平均して１年から２年で現れる。大部分の小児は１０歳までに、チックによく見られる前兆的衝動を認識できるようになる。かかる予感により自発的にチックを抑制することが可能になるが、残念ながらこの予感によって、障害を持つゆえの苦痛が助長される。青年期後期／早期成人期までにチック障害が著しく改善する人もいる。しかし、成人でもチックに悩む人は、特に重症で衰弱性の症状を有することが多い（Ｌｅｃｋｍａｎら、上記）。
【００１０】
今日の薬局方では動作障害を治療するために様々な薬剤が提供されているにもかかわらず、これらの病を予防または治療できる薬剤は一つもない。さらに、最も有効な治療法には耐え難い副作用が伴うことが多い。現在利用可能な治療法よりも有効性が高く、副作用の少ない運動障害の新規治療法に対する必要性が存在することは明確である。
【非特許文献１】Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｐｏｓｔ  Ｍｏｒｔｅｍ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ―Ｉｓ  Ｉｔ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｂｒａｉｎ  Ａｒｅａｓ  Ｆｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ？，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ（１９９９）５６（Ｓｕｐｐ）；１−２９
【非特許文献２】Ｋｈｏｔら、Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｔａｒｄｉｖｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ，ｉｎ  Ｌａｎｇ  ＡＥ，Ｗｅｉｎｅｒ  ＷＪ（ｅｄｓ．）：Ｄｒｕｇ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｕｔｕｒａ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９２，ｐｐ１２１−１６６
【非特許文献３】Ｈａｙａｓｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９６）１９：３９０
【非特許文献４】Ｊｅｓｔｅら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（１９９５）５２：７５６
【非特許文献５】Ｄｅｃｋｅｒら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．，Ｏｃｔ．（１９７１）７，ｐ．８６１
【非特許文献６】Ｃｈｅｎ，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ，Ｊｕｎｅ，（１９９８）１０２−６
【非特許文献７】Ｅｓｐｅｒら、Ｔｅｎｎ．Ｍｅｄ，Ｊａｎｕａｒｙ，（１９９７）９０：１８−２０
【非特許文献８】Ｄｅ  Ｍａｔｔｏｓら、Ａｒｑ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ（１９９６）５４：３０−６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本発明は、一定のドーパミントランスポータ阻害剤群（本明細書においては集合的に本「ＤＡＴ阻害剤群」と称する）の発見、および治療方法におけるこれらの阻害剤群の使用、およびパッケージ化された医薬品および医薬製剤の製造に関する。本ＤＡＴ阻害剤群は化学式Ｉで表されるか、あるいはその薬理学上許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグであって、
【００１２】
【化２】
2008531577.tif 000003
式中、原子価と安定性が許容する範囲で、
Ａｒはそれぞれ独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
Ｘは、―Ｈ、または―ＯＲを表し；
Ｙは、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｃ（Ｒ）２―、または―Ｎ（Ｒ）―を表し；
Ｒはそれぞれ独立して、―Ｈまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１は、例えばハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＯＨ、―Ｊ―低級アルキル、―Ｊ―低級アルケニル、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＳＨ、―Ｊ―ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは上記の保護型など、それが結合している環の一つ以上の置換基を表し；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｊはそれぞれ独立して、―Ｃ（Ｒ）２―、―Ｎ（Ｒ）−、―Ｏ―、および―Ｓ―から選択される０から８（好ましくは０から４）単位を有する鎖を表し；
ｎは、０から２の整数であり；
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０から２の整数であり、好ましくは１である。
【００１３】
別の実施形態では本発明は、薬理学上許容可能な担体に調製された、運動障害の治療または抑制に十分な量の本発明のＤＡＴ阻害剤のいずれか；および、患者の治療に同製剤を用いる方法を説明した（文章および／または図による）説明書を含む、パッケージ化された医薬品を提供する。運動障害は、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害または他の運動障害から選択されればよい。ＤＡＴ阻害剤は、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して、統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供されればよい。ＤＡＴ阻害剤は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して、統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供されればよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、パッケージ化された医薬品には、ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬、ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、またはαアンタゴニストから選択される別の薬剤をさらに含んでもよい。
【００１５】
別の実施形態では、パッケージ化された医薬品は漸増用量で提供され、そのため前記ＤＡＴ阻害剤の血清濃度が少なくとも４時間にわたり段階的に上昇する。
【００１６】
別の実施形態では本発明は、運動障害を発症しやすいかまたは運動障害を患う患者の予防または治療のための医薬組成物の製造における本発明のＤＡＴ阻害剤の使用を提供する。運動障害は、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害または他の運動障害から選択されればよい。ヒト患者の治療のための使用でよい。
【００１７】
本発明の実施形態のいくつかにおいては、パッケージ化された医薬品または使用は、経口投与用でよい。パッケージ化された医薬品または使用の実施形態のいくつかにおいては、ＤＡＴ阻害剤は経皮貼付剤として調製されればよい。
【００１８】
本発明は別の実施形態では、本発明のＤＡＴ阻害剤の組成物を、動物の運動障害の治療に十分であると標準化テストによって評価された量患者に投与することを含む、運動障害を治療する方法を提供する。運動障害は、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害または他の運動障害から選択されればよい。ＤＡＴ阻害剤は、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療に十分な量として提供されればよい。ＤＡＴ阻害剤は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供されればよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、治療方法には、ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニストの一つ以上とＤＡＴ阻害剤の併用が含まれうる。
【００２０】
本発明は別の実施形態では、（ａ）本発明のパッケージ化された医薬品を製造すること；および、（ｂ）運動障害を患う患者の治療に本パッケージまたは製品を用いる利点を医療機関に売ることを含む、医薬事業を行う方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらに別の実施形態では、（ａ）本発明のパッケージ化された医薬品を販売する流通ネットワークを準備すること；および、（ｂ）本パッケージまたは製品を使用して運動障害を患う患者を治療するための、患者または医師向けの説明資料を準備することを含む、医薬事業を行う方法を提供する。
【００２２】
本発明はさらに別の実施形態では、（ａ）本発明のＤＡＴ阻害剤の、運動障害を患う患者群への効能を高めるための適切な投与量を決定すること；（ｂ）動物における有効性および毒性に関して、ステップ（ａ）に特定されたＤＡＴ阻害剤の一つ以上の製剤の治療プロファイリングを行うこと；および（ｃ）ステップ（ｂ）で特定された製剤を、許容できる治療プロフィールを有するものとして販売するための流通ネットワークを提供することを含む、医薬事業を行う方法を提供する。この方法は、医療機関に製品を販売するための販売グループを提供するステップをさらに含んでもよい。
【００２３】
本発明は別の実施形態では、（ａ）運動状態を治療するために本発明のＤＡＴ阻害剤を処方するにつき、医療機関または患者への少なくとも一部の償還、または薬剤卸売業者への支払いを可能とする償還プログラムを提供すること；（ｂ）運動状態を治療するためのＤＡＴ阻害剤の一つ以上の処方請求を処理すること；および（ｃ）前記処方代金の少なくとも一部を、医療機関または患者に償還するか、または薬剤卸売業者に支払うこと含む、医療扶助償還プログラムを行う方法を提供する。
【００２４】
本発明は別の実施形態では、動物の運動障害の治療において十分であると標準化テストにより評価された量、本発明のＤＡＴ阻害剤の組成物を患者に投与することを含む、うつ、睡眠障害、肥満、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的機能不全、または物質濫用の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明の実践では、特に明記しない限り、合成化学、有機化学、無機化学、有機金属化学、薬品化学および行動科学の従来技術を用いるが、それらは技術の熟練の範囲内である。かかる技術は文献に記載されている。たとえば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ａ．Ｊ．Ｇｏｒｄｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｆｏｒｄ（Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９７２）；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ａｎｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｗ．Ａ．Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｂｒａｕｅｒ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，１９９６）；Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｄ．Ｔｏｄｄ（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９７９）；Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ  ｂｙ  Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍ．Ａ．，１９９９）；Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｂｙ  Ｉ．Ｈ．Ｉｖｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ａ．Ｌａｔｔａｌ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９１）；Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｔｏｏｌｓ  Ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｂｙ  Ｒ．Ｓｏｍｍｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓｏｍｍｅｒ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，２００２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｂｙ  Ａ．Ｌ．Ｈａｒｖｅｙ（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８）；Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂｙ  Ｔ．Ｐ．Ｈａｄｊｉｉｏａｎｎｏｕ（ＶＣＨ，Ｎ．Ｙ．，１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｆａｔｅ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｒ．Ｇａｒｒｅｔｔ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｈｉｒｔｚ（Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９７７）；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ  Ａｎｎｏｔａｔｅｄ  Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｂｙ  Ｍ．Ｋ．Ｔｉｃｈｙ（Ｐｒａｅｇｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，１９７５）を参照。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．概要
本発明は、運動障害に関連する症状を抑制しまたは減ずるために使用できる、一定のドーパミントランスポータ阻害剤群（本明細書において集合的に「ＤＡＴ阻害剤群」と称する）の発見に関する。一定の好ましい実施形態において、運動障害はパーキンソン病である。
【００２７】
本ＤＡＴ阻害剤群は、うつ、睡眠障害、肥満、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、一定の性的機能不全、および物質濫用（例えばコカイン濫用）を治療する療法の一部としても有効でありうる。
【００２８】
本発明の一態様は、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害または他の運動障害を患う患者の運動障害の治療または予防に十分な量の一つ以上の本ＤＡＴ阻害剤、薬理学上許容可能な担体、および患者の治療のための製剤の用法を記載した説明書（文書および／または絵による）を含むパッケージ化された医薬品を特色とする。
【００２９】
一定の好ましい実施形態において本発明は、患者の運動障害を治療または予防するのに十分な量で、単一の経口投与製剤として提供される本ＤＡＴ阻害剤群を一つ以上含む医薬製剤を特色とする。
【００３０】
別の好ましい実施形態では本発明は、経皮貼付剤の形で提供され、アンフェタミン（類）を徐放して患者の運動障害を治療または抑制するのに十分な量を投与するように調製された一つ以上のＤＡＴ阻害剤群を含む医薬製剤を特色とする。
【００３１】
パッケージ、製品、組成物、および方法の多くの好ましい実施形態において本発明は、標準パフォーマンステストにより評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される一つ以上のＤＡＴ阻害剤を特色とする。たとえば、本ＤＡＴ阻害剤は、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して、統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される。
【００３２】
パッケージ、製品、組成物、および方法の一定の実施形態において、本発明は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される一つ以上のＤＡＴ阻害剤を特色とする。
【００３３】
本発明の別の態様は、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害または他の運動障害を発症しやすいかまたは現に罹患した動物の予防または治療のための薬剤の製造におけるＤＡＴ阻害剤群の医薬組成物の使用を特色とし、ＤＡＴ阻害剤は化学式Ｉにより表されるか、あるいはその薬理学上許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物、またはプロドラッグである。
【００３４】
本発明の別の態様は、（ａ）本発明のパッケージ、製品および組成物を製造すること、および（ｂ）被治療患者の運動障害の治療または抑制に本発明のパッケージ、製品および組成物を用いる利点を医療機関に売ることを含む、医薬事業を行う方法に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、（ａ）本発明のパッケージ、製品、および組成物を販売する流通ネットワークを準備すること；および（ｂ）本発明のパッケージ、製品または組成物を用いて被治療患者の運動障害を治療または抑制するための、患者または医師向けの説明資料を提供することを含む、医薬事業を行う方法に関する。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、患者が運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害を患う場合において、（ａ）患者群の運動障害を治療または抑制するためのＤＡＴ阻害剤の適切な投与量を決定すること；（ｂ）動物における有効性および毒性に関して、ステップ（ａ）に特定されたＤＡＴ阻害剤の一つ以上の製剤の治療プロファイリングを行うこと；および（ｃ）ステップ（ｂ）で特定された製剤を許容できる治療プロフィールを有するものとして販売するための流通ネットワークを提供することを含む、医薬事業を行う方法に関する。
【００３７】
例えば、本業務方法には、医療機関に製品を販売するための販売グループを提供するステップを更に含みうる。
【００３８】
本発明の別の態様は、（ａ）運動状態を治療するために本発明のＤＡＴ阻害剤を処方するにつき、医療機関または患者への少なくとも一部の償還、または薬剤卸売業者への支払いを可能とする償還プログラムを提供すること；（ｂ）運動状態を治療するためのＤＡＴ阻害剤の一つ以上の処方請求を処理すること；および（ｃ）前記処方代金の少なくとも一部を、医療機関または患者に償還するか、または薬剤卸売業者に支払うことを含む、医療扶助償還プログラムを行う方法に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、患者が運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害を患う場合において、（ａ）患者群の運動障害機能を治療または抑制するためのＤＡＴ阻害剤の適切な投与量を決定すること；および（ｂ）運動障害を治療または抑制するためのＤＡＴ阻害剤の開発を進める権利および販売権を第三者に供与することを含む、医薬事業を行う方法に関する。
【００４０】
ＩＩ．定義
便宜のために、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用される一定の用語をここでまとめる。
【００４１】
本明細書で使用されるところの「運動障害」という用語には、無動症および無動―固縮症候群、ジスキネジアおよび薬物誘発性パーキンソン症候群（神経弛緩薬により誘発されたパーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬により誘発された急性ジストニア、神経弛緩薬により誘発された急性アカシジア、神経弛緩薬により誘発された遅発性ジスキネジアおよび薬物適用により誘発された姿勢振戦など）が含まれる。「無動―固縮症候群」の例としては、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン症候群、脳炎後遺症性パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ＡＬＳとパーキンソン痴呆複合および大脳基底核石灰化症が挙げられる。「ジスキネジア」の例としては、振戦（静止時振戦、姿勢振戦、および企図振戦を含む）、舞踏病（シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリスムなど）、ミオクローヌス（全身ミオクローヌスおよび焦点ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアのような全身性ジストニア、および眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および半身ジストニアのような局所性ジストニアを含む）が挙げられる。本発明により治療できるもう一つの「運動障害」は、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群とその諸症状である。
【００４２】
本明細書で使用されるところの「うつ」という用語には、うつ病性障害、例えば単一型または再発型大うつ病性障害、および胸腺異常症、抑うつ神経症、および神経症性抑うつ；食欲不振、重量減少、不眠症および早朝覚醒、および精神運動制止を含む抑うつ症；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または過敏性、季節性感情障害、または双極性障害または躁鬱病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環病を含む非定型うつ病（または反応性抑うつ）が含まれる。
【００４３】
本治療方法に関する、例えばＤＡＴ阻害剤の「有効量」とは、望ましい用量の一部として投与されると臨床的に許容できる基準にしたがった病状の改善をもたらす、医薬製剤に含まれる同阻害剤の量を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「治療する」、「治療される」または「治療」という用語は、臨床的に許容できる基準（群）にしたがい病状（例えば運動障害）が改善されるまで、当該病状を打ち消すことを意味する。例えば、「運動障害を治療する」とは、患者の運動障害を改善するかまたは特定の運動障害の症状を緩和することを意味し、この場合の改善または緩和は、臨床的に許容できる標準化テスト（例えば患者の自己評価スケール）および／または経験的テスト（例えばＰＥＴスキャン）で評価される。
【００４５】
運動障害の場合における「回復」という用語は、以下に記載されるように異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）等を用いて判断できるこれら二種類のジスキネジアを特徴づける異常不随意運動の減少を意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるところの「抑制する」「抑制される」または「抑制」という用語は、被験者（例えばヒト）が病気にかかる確率／リスクを減少させること、または被検者の病気の発症を遅らせること、または被検者がかかる病気（例えば運動障害）の一つ以上の症状の重症度を抑えること、またはその任意の組み合わせを意味する。
【００４７】
本方法により治療される「患者」または「被検者」は、ヒトまたはヒト以外の動物を意味しうる。
【００４８】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中で加水分解により、本発明の治療効果のある薬剤に変化するなど、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変化する化合物を表す。プロドラッグを作る一般的な方法は、生理学的条件下で（酵素的または非酵素的に）変換されて必要な分子を現す選択された部分を含むことである。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に詳細な説明がなされており、両者が参照により本明細書に組み込まれたものとする。
【００４９】
「経皮貼付剤」とは、皮膚、または口腔内に見られるもの等の粘膜を含む任意の適切な外面を通じて患者に薬剤を送達できるシステムを意味する。かかる送達システムは通常、弾力性のあるバッキング、接着剤、および薬剤を保持するマトリクスを含み、バッキングが接着剤およびマトリクスを保護し、接着剤がシステム全体を患者の皮膚上に維持する。皮膚に接触すると、薬剤を保持するマトリクスから皮膚に薬剤が送達され、薬剤は皮膚を通過して患者の体内に入る。
【００５０】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、後述するアルキルに類似した長さを持ち、かつそれに代替可能な不飽和の脂肪族基を指し、それぞれ少なくとも一つの二重または三重結合を含む。
【００５１】
本明細書で使用されるところの「アルコキシル」または、「アルコキシ」という用語は、下記に定められるとおり、酸素ラジカルを帯有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ―ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素により共有結合的に結合された二つの炭化水素である。したがって、アルキルにエーテルを供与するアルキルの置換基は、アルコキシルであるかこれに類似し、例えば、―Ｏ―アルキル、―Ｏ―アルケニル、―Ｏ―アルキニル、―Ｏ―（ＣＨ２）ｍ―Ｒ８の一つにより表すことができ、Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を表し、ｍは０または１から８の範囲の整数である。
【００５２】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、側鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施態様においては、直鎖または側鎖アルキルはその骨格に８以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１―Ｃ８、側鎖ではＣ３―Ｃ８）、より好ましくは５以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造に３から１０の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に５、６または７の炭素を有する。
【００５３】
さらに、本明細書、実施例、および請求項の全体をとおして使用されるところの「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換のアルキル」および「置換アルキル」の両者を含むものとし、後者は炭化水素骨格の一つ以上の炭素において水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基にはたとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩など）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸エステル、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族部分または複素環式芳香族化合物部分が含まれうる。当業者には当然のことながら、炭化水素鎖の置換基自体、適切な場合には置換されうる。例えば、置換アルキルの置換基には、置換および非置換のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナートおよびホスフィナートを含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホン酸エステルを含む）、およびシリル基、およびエーテル類、アルキルチオ類、カルボニル類（ケトン類、アルデヒド類、カルボン酸エステル類、およびエステル類を含む）、―ＣＦ３、―ＣＮなどを含みうる。典型的な置換アルキルは以下に記載される。シクロアルキルはさらに、アルキル類、アルケニル類、アルコキシ類、アルキルチオ類、アミノアルキル類、カルボニル置換アルキル類、―ＣＦ３、―ＣＮなどで置換されうる。
【００５４】
本明細書で使用されるところの「低級アルキル」は、炭素の数が特に明示されない限り、上記の通りであるが骨格構造に１から８までの炭素を有する、より好ましくは１から５の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」も、類似の鎖長を有する。本明細書の全体をとおして、好ましいアルキル基は低級アルキルである。本願明細書でアルキルとして表される置換基は、好ましい実施形態においては低級アルキルである。
【００５５】
本明細書で使用されるところの「アラルキル」という用語は、アリール基（たとえば芳香族基または複素環式芳香族化合物基）で置換されるアルキル基をいう。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、０から４のヘテロ原子を含みうる５―員、および６―員の単環芳香族基、たとえばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなど含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族化合物」と呼ばれてもよい。芳香環は、一つ以上の環位置で、上記のような置換基、たとえばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分または複素環式芳香族化合物部分、―ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されうる。「アリール」という用語は、隣接する環が二つ以上の炭素を共有するような（すなわち環は「縮合環」である）シクロ環を二つ以上有し、さらに環のうち少なくとも一つは芳香族であるような大環状系も含んでいる。他のシクロ環は、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリル類でもよい。
【００５７】
本明細書で使用されるところの「炭素環式化合物」または「環状アルキル」という用語は、環の各原子が炭素である芳香環または非芳香環をいう。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の要素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
【００５９】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、環構造に１から４のヘテロ原子が含まれる３―員から１０―員の環構造、より好ましくは３―員から７―員環を指す。ヘテロ環は多環でもよい。ヘテロシクリル基には例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類およびピロリジノン類などのラクタム類、スルタム類、スルトン類などを含む。複素環は一つ以上の位置で、上記のような置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分または複素環式芳香族化合物部分、―ＣＦ３、―ＣＮ等で置換されうる。
【００６０】
「代謝産物」という用語は、化合物が患者などの生体環境に導入された際に生み出される活性な誘導体を指す。
【００６１】
本明細書で使用されるところの「ニトロ」という用語は―ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、―Ｃｌ、―Ｂｒまたは―Ｉを示し、「スルフヒドリル」という用語は―ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は―ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は―ＳＯ２―を意味する。
【００６２】
「多環」または「多環基」という用語は、隣接した２つの環が２つ以上の炭素を共有し、環は例えば「縮合環」である、２つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を指す。非隣接の原子を通じて結合された環は、「架橋された」環と称する。多環の各々の環は、上記のような置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分または複素環式芳香族化合物部分、―ＣＦ３、―ＣＮ等で置換されうる。
【００６３】
本明細書で使用されるところの「保護基」という語句は、潜在的に活性の官能基を望ましくない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例には、カルボン酸類のエステル類、アルコール類のシリルエーテル類、およびアルデヒド類およびケトン類のアセタール類およびケタール類がそれぞれ含まれる。保護基化学の分野が概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００６４】
本明細書で使用されるところの「置換された」という用語には、有機化合物のすべての許容される置換基が含まれるものとする。広い観点では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示的置換基には、例えば上記のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して一つでもそれ以上でもよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的を達成するために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基のうち、そのヘテロ原子の原子価を満たすものを有することができる。本発明は、いかなる形でも有機化合物の許容される置換基によって限定されるものではない。
【００６５】
当然のことながら、「置換」または「で置換された」には、置換される原子および置換基の原子価がそれぞれに許容される価であり、また置換の結果、例えば転位、環化、脱離などの自発的な変態をしない安定化合物ができるという暗黙の条件が含まれている。
【００６６】
本明細書で使用されるところのアルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、それが任意の構造において二度以上出てくるときは、同一構造中の他所での定義から独立しているものとする。
【００６７】
上記の化合物の均等物とみなされるものには、化合物の有効性にマイナスの影響を与えないように置換基に一つ以上の簡単な変更を加えた点を除いては上記の化合物と一致し、同じ一般的性質を有する（運動障害に作用する機能など）化合物が含まれる。通常本発明の化合物は、後述の方法またはその修正により、既存の開始材料、試薬、および従来の合成方法を使用して調製できる。これらの反応においては、ここでは言及されないがそれ自体知られている別形を使用することもできる。
【００６８】
本発明の目的を達成する上で、化学元素はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６―８７，扉頁の元素周期律表、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎに従って特定される。また、本発明の目的を達成する上で、「炭化水素」という用語には少なくとも水素原子を１つと炭素原子を１つ有するすべての許容される化合物が含まれるものとする。広い観点では、許容される炭化水素には、置換または非置換の、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の有機化合物が含まれる。
【００６９】
ＩＩＩ．本発明の典型的な化合物
本ＤＡＴ阻害剤群は化学式Ｉにより表されるか、あるいはその薬理学上許容可能な塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグであって、
【００７０】
【化３】
2008531577.tif 000004
式中、原子価と安定性が許容する範囲で、
Ａｒはそれぞれ独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
Ｘは、―Ｈ、または―ＯＲを表し；
Ｙは、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｃ（Ｒ）２―、または―Ｎ（Ｒ）―を表し；
Ｒはそれぞれ独立して、―Ｈまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１は、例えばハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＯＨ、―Ｊ―低級アルキル、―Ｊ―低級アルケニル、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＳＨ、―Ｊ―ＮＨ２、または置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、または上記の保護型など、それが結合している環の一つ以上の置換基を表し；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｊはそれぞれ独立して、―Ｃ（Ｒ）２―、―Ｎ（Ｒ）−、―Ｏ―、および―Ｓ―から選択される０から８（好ましくは０から４）の単位を有する鎖を表し；
ｎは、０から２の整数であり；
ｐは、０または１であり；および
ｑは、０から２の整数であり、好ましくは１である。
【００７１】
一定の実施形態においては、Ｒ１は、例えばピペリジン環の２―、４―、および／または６―位に位置した一つ以上の低級アルキル基を含む。
【００７２】
一定の実施形態においてＡｒ上の置換基（例えば、水素以外）は、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホナート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、またはｍが０から４の整数である−（ＣＨ２）ｍＲ２から選択される。
【００７３】
一定の実施形態において非水素の置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、チオール、イミノ、アミド、カルボキシル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ケトン、アルデヒド、およびエステルから選択される。一定の実施形態では、非水素の置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミド、カルボキシル、アルキルスルホニル、ケトン、アルデヒド、およびエステルから選択される。
【００７４】
一定の実施形態においてＡｒ上の置換基は、パラ位に位置する。
【００７５】
一定の実施形態において一つまたは両方のＡｒは、フェニル環である。かかる一定の実施形態では、フェニル環はハロゲン、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル（例えばＣＦ３、Ｃ２Ｆ５等）、アシルなどの一つ以上の電子吸引性置換基により置換される。
【００７６】
ＣＮＳ―２７１００、ＣＮＳ―２７２００、ＣＮＳ―２８１００、ＣＮＳ―２８２００、ＣＮＳ―２８００１、およびＣＮＳ―２８００２を含む一定の代表的なドーパミントランスポータ阻害剤群の例が図１に示されている。これらは、ＤＡＴ阻害剤群の好ましい実施形態である。これらの化合物の構造は以下に示される：
【００７７】
【化４】
2008531577.tif 000005
ＤＡＴ阻害剤群の他の実施形態は以下に記載される：
【００７８】
【化５】
2008531577.tif 000006
ヒトに加えて、本発明を応用できる他の動物の被検体は、ペットとしてまたは営利目的で飼育される家庭動物および家畜の両方に及ぶ。イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギが例である。
【００７９】
本発明のさらに別の態様は、動物の運動障害の重症度を抑えるか発症を予防的に抑制して動物の精神的または肉体的状態を変えるためのＤＡＴ阻害剤群の使用に関する。本発明の化合物は、運動障害による記憶障害の治療および／または抑制にも有効でありうる。
【００８０】
一定の好ましい実施形態において、運動障害はパーキンソン病である。
【００８１】
Ａ．ＤＡＴ阻害剤群の合成
以下のセクションでは、本発明のいくつかの典型的なＤＡＴ阻害剤群の合成を詳しく記載する。しかし、これらの説明／実施例は解説を目的としたものにすぎず、記載の化合物だけに限定するものと解釈してはならない。熟練技術者は、以下に記載されるスキームの僅かな変更を伴って（または伴わずに）、本発明に関連する他の化合物をすぐに合成することができる。
【００８２】
特に明記しない限り、試薬および溶媒は市販のものを用いた。陽子および炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を陽子では４００ＭＨｚおよび炭素では１００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ５００スペクトロメータを陽子では５００ＭＨｚおよび炭素では１２５ＭＨｚで用いて得た。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられる。テトラメチルシランが陽子スペクトルの内部標準として用いられ、溶媒ピークが炭素スペクトルの基準ピークとして用いられた。Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｌ８カラム（５３×７ｍｍ、
【００８３】
【化６】
2008531577.tif 000007
）のＷａｔｅｒｓ２６９５ＨＰＬＣで、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのＵＶ検出で、標準溶媒勾配プログラム（方法Ａ）を用いてＨＰＬＣ解析を行った。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ検出器で質量スペクトルを得た。
【００８４】
ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｌ８カラム、５３×７ｍｍ、
【００８５】
【化７】
2008531577.tif 000008
、３μｍ；
カラム温度：４０°Ｃ
移動相Ａ：９９．９：０．１水／ＴＦＡ
移動相Ｂ：９９．９：０．１アセトニトリル／ＴＦＡ
検出器：２２０ｎｍまたは２５４ｎｍ
試料調製：アセトニトリルまたは５０：５０アセトニトリル／水に溶解
注入量：１０μＬ
勾配：
【００８６】
【化８】
2008531577.tif 000009
採取群Ａ：２―Ｍｅ―２の調製
４００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ―Ｐｏｒｔｅｒ反応器に、無水エタノール（２２５ｍＬ）、濃塩酸（１３．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）およびエチル―２―ニコチン酸メチル（１５．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を満たした。混合液を８０°Ｃに加熱し、６０ｐｓｉの水素圧力をかけた。その後これらの条件で混合液を１６時間撹拌した。混合液をさまして濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、粘着性の固体を得た。この固体を水（２５ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを使用してｐＨをｐＨ８．２に調節した。溶液を冷凍脱水して、２―Ｍｅ―２を得た（１２．６ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【００８７】
採取群Ａ：２―Ｍｅ―４の調製
アルゴン雰囲気下の機械的撹拌器を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、２―Ｍｅ―２（１０．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６３０ｍＬ）を満たした。周囲温度で撹拌しながら、トリエチルアミン（２２．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１―（４―クロロフェニル）―シクロブタンカルボン酸（１７．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）、さらにブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（「ＰｙＢｒｏＰ」、３９．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をアルゴン下で周囲温度で１６時間撹拌した。１０％の水酸化カリウム溶液（７００ｍＬ）を反応混合物に加えた。その後、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、混合液を５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチルの抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（５７．２ｇ）を得た。粗生成物を二等分した。６０：３０：１のクロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（７５０ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラム上にそれぞれをロードした。各カラムを、６０：３０：１のクロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨで溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水した。カラムクロマトグラフィの後、精製された２―Ｍｅ―４（１７．８ｇ）を、（９．４ｇ、５０．５％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）５８．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．１１分（添付２を参照）；および（８．７ｇ、４６．９％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）７６．５％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．１０分の二組に分離した。
【００８８】
採取群Ａ：２―Ｍｅ―５の調製
アルゴン下に置かれた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）を満たし、０°Ｃに冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２７．９ｇ）を０°Ｃでゆっくり加えた。別のフラスコで、２―Ｍｅ―４（８．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解した。この２―Ｍｅ―４の溶液を、０°Ｃの冷たいスラリーに加えた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をさらに加えて、残渣をすすぎ込んだ。混合液をアルゴン下で１６時間撹拌し、周囲温度まで温めた。混合液を０°Ｃに冷やし、水（２００ｍＬ）を慎重に加えた。次に、１５％の硫酸を加え、その結果ｐＨがｐＨ３．３に下がった。飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨをｐＨ８．０に調節した。ブフナー漏斗中の紙を通して固体を少しずつ濾過した（非常にゆっくりと）。濾過ケークは、酢酸エチル（１×５００ｍＬ、２×８００ｍＬ）で洗浄した。これらの各洗浄を用いて、水層を再抽出した。酢酸エチルの抽出物を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、その後混合物を濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、粗生成物（６．１ｇ）を得た。粗生成物を、他の産出物（７．１ｇ）と合わせて、６０：３０：１のクロロホルム／酢酸エチル／ｍｅＯＨを用いてシリカゲル（８００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。６０：３０：１のクロロホルム／酢酸エチル／ｍｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製された２―Ｍｅ―５を得た（３．４ｇ、２２．５％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）９２．８％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝４．７９分。
【００８９】
採取群Ａ：２―Ｍｅ―５メシラート中間体の調製
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２―Ｍｅ―５（３．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４７ｍＬ）を満たした。次に、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、次いで塩化メシル（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応混合物を温めて緩やかに還流した。混合物が周囲温度へと冷却する間、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（７．３ｇ）を得た。粗生成物を、２３０：３０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールを用いてシリカゲル（１８５ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。２３０：３０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した２―Ｍｅ―５メシラート中間体を得た（３．４ｇ、７９．８％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．８％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．１５分。
【００９０】
採取群Ａ：２―Ｍｅ―６の調製
２００ｍＬの一口丸底フラスコに、２―Ｍｅ―５メシラート中間体（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ  およびジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を満たした。反応混合物にα，α，α―トリフルオロ―ｐ―クレゾール（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸セシウム（７．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を予熱した油浴（７５°Ｃ）で４時間撹拌し、その後加熱せずに周囲温度へと冷却しながら１６時間撹拌した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を加え、混合物を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢酸エチル層を脱水し、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（４．０ｇ）を得た。粗生成物を、４６０：６０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールを用いてシリカゲル（２２０ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。４６０：６０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製された２Ｍｅ―６を得た（２．１ｇ、５２．５％）：ＬＣ／ＭＳ（イオンスプレー）ｍ／ｚ４５２［Ｃ２５Ｈ２９ＣＩＦ３ＮＯ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．５６分。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【００９１】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―１の調製
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、４―メチルニコチン酸塩酸塩（７．４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および塩酸を含むメタノール（２００ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ）を満たした。混合液を５時間加熱して緩やかに還流し、その後周囲温度に冷ましながら１６時間撹拌した。周囲温度で１５時間撹拌した後、インプロセスでＨＰＬＣを行った［ＨＰＬＣ（方法Ａ）：９５．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１．８４分］。溶液を減圧下で蒸発させて脱水し、４―Ｍｅ―１（定量的に１０．９ｇ）を得た。
【００９２】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―２の調製
４００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ―Ｐｏｒｔｅｒ反応器に、メタノール（１１５ｍＬ）、濃塩酸（４．８ｇ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）および４―Ｍｅ―１（１０．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を満たした。混合物を８０°Ｃに加熱し、６０ｐｓｉの水素圧力下に置いた。その後混合物をこれらの条件下で１６時間撹拌した。珪藻土の層を通して混合物を冷却、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて４―Ｍｅ―２（定量的に９．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【００９３】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―４の調製
アルゴン雰囲気下の機械的撹拌器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、４―Ｍｅ―２（９．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５３５ｍＬ）を満たした。周囲温度で撹拌しながら、トリエチルアミン（１９．１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１―（４―クロロフェニル）―シクロブタンカルボン酸（１４．５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を、次いでブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏＰ、３２．９ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で周囲温度で１６時間撹拌した。１０％の水酸化カリウム溶液（６５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。その後酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、混合物を５分撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチルの抽出物を集めて、無水硫酸マグネシウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（４７．１ｇ）を得た。粗生成物を二等分した。第一部分は、６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（７００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラム上にロードした６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでこのカラムを溶出した。第二部分は、１６０：４０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（７００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。１６０：４０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでこのカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水した。純度の低いフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して第三の小さめのカラムの材料（３．２ｇ）とした。カラムクロマトグラフィの後、精製した４―Ｍｅ―４（１１．４ｇ）を、（９．４ｇ、３５．４％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８３．８％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．９０分（４．５ｇ、３０．２％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．４％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．８８分；および（１．６ｇ、１０．４％）の三組に分離した。
【００９４】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―５の調製
アルゴン下に置かれた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を満たし、０°Ｃに冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３８．７ｇ）を、０°Ｃでゆっくりと加えた。別のフラスコで、三組（５．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ；４．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ；および１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の４―Ｍｅ―４（１１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解した。４―Ｍｅ―４の溶液を、０°ＣのＬＡＨの冷たいスラリーに加えた。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）をさらに加えて残渣をすすぎ込んだ。混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、周囲温度に温めた。混合物を０°Ｃに冷やし、水（３００ｍＬ）を慎重に加えた。次に１５％の硫酸を加え、その結果ｐＨはｐＨ３．５に下がった。固形の炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨをｐＨ７．６に調節した。ブフナー漏斗中の珪藻土／紙を通して、固形物を少しずつ（非常にゆっくりと）濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１×２５０ｍＬ、２×４００ｍＬ）で洗浄した。これらの各洗浄を用いて水層を再抽出した。酢酸エチルの抽出物を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、その後混合物を濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（８．１ｇ）を得た。粗生成物を、１６０：４０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（８００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラムにロードした。１６０：４０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した４―Ｍｅ―５を得た（２．８ｇ、２８．１％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）７７．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．１３分。
【００９５】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―５メシラート中間体の調製
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、４―Ｍｅ―５（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）を満たした。次に、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、次いで塩化メシル（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応混合物を温めて緩やかに還流した。混合物を周囲温度へと冷却させながら１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（５．７ｇ）を得た。粗生成物を、２３０：３０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨを用いてシリカゲル（２００ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。２３０：３０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した４―Ｍｅ―５メシラート中間体を得た（２．２ｇ、６２．７％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）９１．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．２６分。
【００９６】
採取群Ａ：４―Ｍｅ―６の調製
２００ｍＬの一口丸底フラスコに、４―Ｍｅ―５メシラート中間体（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を満たした。反応混合物にα，α，α―トリフルオロ―ｐ―クレゾール―（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．３ｍｍｏ）を加えた。混合物を予熱した油浴（７５°Ｃ）で５時間撹拌し、その後加熱せずに周囲温度に冷却させながら１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩水（３×７０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢酸エチル層を脱水し、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（３．８ｇ）を得た。粗生成物を、４６０：６０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールを用いてシリカゲル（２１５ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。４６０：６０：３のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むメタノールでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した４―Ｍｅ―６を得た（１．１ｇ、４３．１％）：ＬＣ／ＭＳ（イオンスプレー）ｍ／ｚ４５２［Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．８％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．６４分。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【００９７】
採取群Ａ：６―Ｍｅ―２の調製
４００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ―Ｐｏｒｔｅｒ反応器に、メタノール（３００ｍＬ）、濃塩酸（１３．０ｇ）、１０％のＰｄ／Ｃ（４．０ｇ）およびメチル―６―ニコチン酸メチル（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を満たした。混合物を８０°Ｃに加熱し、６０ｐｓｉの水素圧力下に置いた。その後混合物をこれらの条件下で２１時間撹拌した。混合物を冷却して濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、６―Ｍｅ―２（定量的に２７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【００９８】
採取群Ａ：６―Ｍｅ―４の調製
アルゴン雰囲気下の機械的撹拌器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、６―Ｍｅ―２（１４．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（９００ｍＬ）を満たした。周囲温度で撹拌しながら、トリエチルアミン（３２．２ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１―（４―クロロフェニル）―シクロブタンカルボン酸（２４．５ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）を加え、さらにブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏＰ、５５．５ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、アルゴン下で周囲温度で１６時間撹拌した。１０％の水酸化カリウム溶液（１．０Ｌ）を反応混合物に加えた。その後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合液を５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチルの抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（７４．３ｇ）を得た。粗生成物を二等分した。それぞれを、６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（８００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。各カラムを、６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水した。純度の低いフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して第三の小さめのカラムの材料（８．０ｇ）とした。カラムクロマトグラフィの後、精製した６―Ｍｅ―４（１７．８ｇ）を、（７．５ｇ、２９．７％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８２．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．８３分；（７．４ｇ、２９．３％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）７８．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．８３分；（２．９ｇ、１１．５％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８０．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．８２分の三組に分離した。
【００９９】
採取群Ａ：６―Ｍｅ―５の調製
アルゴン下に置かれた３Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）を満たし、０°Ｃに冷却した。水素化アルミニウムリチウム（６０．６ｇ）を０°Ｃでゆっくりと加えた。別のフラスコで、三組（７．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ；７．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ；２．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の６―Ｍｅ―４（１７．８ｇ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解した。この６―Ｍｅ―４の溶液を、０°ＣのＬＡＨの冷たいスラリーに加えた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をさらに加えて残渣をすすぎ込んだ。混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、周囲温度に温めた。混合物を０°Ｃに冷やし、水（３５０ｍＬ）を慎重に加えた。次に、１Ｎの硫酸（３５０ｍＬ）を加え、その結果ｐＨはｐＨ７．７に下がった。ブフナー漏斗中の紙を通して、固形物を少しずつ（非常にゆっくりと）濾過した。攪拌を促進するために、水（８００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）をさらに加えた。濾過ケークをそれぞれ、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で洗浄した。これらの各洗浄を用いて水層を再抽出した。酢酸エチルの抽出物を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、その後混合物を濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（１３．７ｇ）を得た。粗生成物を、６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（８００ｇ）を充填した直径１００ｍｍのフラッシュカラムにロードした。６０：３０：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、三組の精製した６―Ｍｅ―５（４．２ｇ）を得た：（１．７ｇ、１０．７％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８６．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝４．８８分；（１．９ｇ、１２．２％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８５．４％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝４．９２分；および（０．６ｇ、３．８％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）８１．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝４．８３分。
【０１００】
採取群Ａ：６―Ｍｅ―５メシラート中間体の調製
２００ｍＬの一口丸底フラスコに、三組（１．７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）；１．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ；および０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の６―Ｍｅ―５（４．２ｇ）および塩化メチレン（７０ｍＬ）を満たした。次に、ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、次いで塩化メシル（１．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応混合物は温まり緩やかに還流した。混合物が周囲温度へと冷却する間、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（８．５ｇ）を得た。粗生成物を、２３０：３０：２のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨを用いてシリカゲル（２３０ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。２３０：３０：２のクロロホルム／酢酸エチル／２Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した６―Ｍｅ―５メシラート中間体を得た（２．４ｇ、４５．２％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）８７．２％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．１７分。
【０１０１】
採取群Ａ：６―Ｍｅ―６の調製
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、６―Ｍｅ―５メシラート中間体（２．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）を満たした。反応混合物にα，α，α―トリフルオロ―ｐ―クレゾール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を予熱した油浴（７５°Ｃ）で４時間撹拌し、その後加熱せずに周囲温度へと冷ましながら１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩水（３×７０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢酸エチル液を脱水し、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて脱水し、粗生成物（３．９ｇ）を得た。粗生成物を、クロロホルム（割合４６０）、酢酸エチル（割合６０）および２Ｍのアンモニアを含むメタノール（割合３）を用いたシリカゲル（２３０ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。クロロホルム（割合４６０）、酢酸エチル（割合６０）および２Ｍのアンモニアを含むメタノール（割合３）の溶剤混合物でカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含んだフラクションを集め、溶媒を減圧下で蒸発して脱水し、精製した６―Ｍｅ―６（２．１ｇ、７６．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（イオンスプレー）ｍ／ｚ４５２［Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３ＮＯ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．４１分。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【０１０２】
採取群Ｂ：６―Ｍｅ―２の調製
４００ｍＬのＦｉｓｈｅｒ―Ｐｏｒｔｅｒ反応器を、メタノール（３００ｍＬ）、濃塩酸（１３．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）およびメチル―６―ニコチン酸メチル（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）で満たした。混合液を８０°Ｃに加熱し、６０ｐｓｉの水素圧力下に置いた。その後混合液をこれらの条件下で２１時間撹拌した。混合液を冷まして濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、６―Ｍｅ―２（定量的に２７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予想される構造と一致した。
【０１０３】
採取群Ｂ：６―Ｍｅ―３の調製
磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬの四つ口丸底フラスコに、６―Ｍｅ―２（１３．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１４．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を満たした。反応混合物を５°Ｃに冷やした。ｐＨをｐＨ８からｐＨ９の間に保ちながら、ベンジルクロロホルメート（１２．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を９０分間でゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に置き、テトラヒドロフランの大部分を除去した。その後酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで酢酸エチル層を脱水した。この混合物を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて粗生成物（１６．５ｇ）を得た。粗生成物を二等分した。一方の部分は、２３０：３０：３のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル（２２５ｇ）を充填した直径４０ｍｍのフラッシュカラム上にロードした。２３０：３０：３のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでカラムを溶出した。最も純粋の生成物を含むフラクションを集めて、溶媒を減圧下で蒸発して脱水した。他のフラクションを集め、副産物として溶媒を減圧下で蒸発して脱水した（ジアステレオマーが分離されているかもしれない）。カラムクロマトグラフィの後、二つの生成物が得られた：６―Ｍｅ―３（主な生成物）、（３．４ｇ、１６．８％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．４３分；および６―Ｍｅ―３（副産物）、（０．４ｇ、２．０％）、ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．２８分。
【０１０４】
採取群Ｂ：６―Ｍｅ―３酸の調製
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、水酸化リチウム（０．３５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および６―Ｍｅ―３（３．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を満たした。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌで処理し、ｐＨをｐＨ２．７に調節した。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルの抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで脱水し、混合物を濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させ、６―Ｍｅ―３酸（３．０ｇ、９５．５％）を得た：ＨＰＬＣ（方法Ａ）９０．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝４．７８分。
【０１０５】
採取群Ｂ：６―Ｍｅ―４の調製
アルゴン下の５０ｍＬの一口丸底フラスコに、６―Ｍｅ―３酸（２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を満たした。次に、５．０Ｍのボラン―硫化ジメチル（２．３２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、最初は周囲温度で、４５分間でゆっくりとフラスコに加えた。添加を進めながら混合物を加熱して緩やかに還流し、添加の残り時間の間これを維持した。添加の後、混合物を３０分間還流した。その後混合物を周囲温度に冷ましながら、不活性雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を、冷えた（５°Ｃ）メタノール（３５ｍＬ）にゆっくりと加えた。気体発生が見られた。反応混合物を減圧下で蒸発させて脱水し、６―Ｍｅ―４を得た（２．７ｇ、９７．６％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）８９．９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝４．８７分。
【０１０６】
採取群Ｂ：ＳＣ―２の調製
アルゴン下の２００ｍＬの一口丸底フラスコに、１―（４―クロロフェニル）―１―シクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（６０ｍＬ）を満たした。反応混合物に、３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド（５２．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を２０分間でゆっくりと加えた。混合物を１２時間９５°Ｃに加熱した。６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液を混合物に加えた（発熱の気体発生が見られた）。混合物を６０分間加熱して還流し、その後周囲温度に冷却した。溶液を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルの抽出物を集め、塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を、無水硫酸マグネシウムで脱水した後濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて脱水し、ＳＣ―２を得た（定量的に１１．１ｇ）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．６４分。
【０１０７】
採取群Ｂ：ＳＣ―３の調製
アルゴン下の１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＳＣ―２（１１．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）を満たした。混合物を２０°Ｃに冷やし、その後液体臭素（８．４ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を２０分間でゆっくりと加えた。混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、その後氷水（５５ｇ）に注ぎ込んだ。溶液を分離し、水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で再抽出した。塩化メチレン抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾過液を減圧下で蒸発させて脱水し、ＳＣ―３を得た（１４．５ｇ、９５．３％）：ＨＰＬＣ（方法Ａ）７１．２％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．８８分。
【０１０８】
【化９】
2008531577.tif 000010
１の混合物（０．９４２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２ｍＬ）を、３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、真空濃縮して油を得た。油をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、０°Ｃに冷却した。次に、ジアゾメタン（０°Ｃで１―メチル―３―ニトロ―１―ニトロソグアニジン２ｇとジエチルエーテル１５ｍＬおよび水１５ｍＬと水酸化ナトリウム１．３６ｇから生成）を加えた。この結果得た溶液を、一晩０°Ｃで維持した。塩酸（５ｍＬ；４Ｍ）を慎重に加えた。反応混合物を１時間０°Ｃに維持し、その後油に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより油を精製し、無色油である２を得た。
【０１０９】
アセトン（０．５ｍＬ）中の２の溶液（９６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）に、でヨウ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分おいた後、この混合液を、アセトン（０．５ｍＬ）中の３（１２７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２６ｍｇ）の混合液に加えた。この結果得られた混合液を、１８時間５０°Ｃに熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、黄色油に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／２Ｎのアンモニアを含むエタノール（８０：１６：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによりこの油を精製し、無色油の４を得た。
【０１１０】
【化１０】
2008531577.tif 000011
メタノール（１ｍＬ）中の４の溶液（６７．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に、０°Ｃで水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で維持した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、無色油状物に濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル／２Ｎのアンモニアを含むエタノール（８０：１６：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによりこの油を精製し、無色油の５を得た。
【０１１１】
多少の変更により類似の構造の他の化合物を合成できる。
【０１１２】
Ｂ．ＤＡＴ阻害剤を含む組み合わせ
本方法には、一定の実施形態において、医薬製剤、一つ以上の理学療法、作業療法、または発語／言語療法と併用した投与が含まれる。
【０１１３】
本化合物と併用投与される薬剤は、例えば両方の薬剤を含むピルまたは他の薬剤として本化合物と共に単一の医薬品として調製されてもよいし、または別々の医薬製剤として投与されてもよい。
【０１１４】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、Ｌ―ドーパ等のドーパミン前駆体；レボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））等のドーパミン作動薬；アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｙｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｄｉｎｅ（登録商標））等のドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤；トリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））等の抗コリン作動薬；アポモルフィン、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、リスリド（Ｄｏｐｅｒｇｉｎｅ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））等のドーパミンアゴニスト；セレジリンまたはデプレニル（Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）、Ｃａｒｂｅｘ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標））等のＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤；トルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））またはまたはエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））等のＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤；またはバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、ミドドリン（Ａｍａｔｉｎｅ（登録商標））、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））、またはヨヒンビン等の他の治療薬から選択されるパーキンソン病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１１５】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、トリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））等の抗コリン作動薬；レボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））等のドーパミン作動薬；バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））等の筋弛緩剤；クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））等の鎮静剤；カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））等の抗痙攣剤；テトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））等のドーパミン再摂取阻害剤；またはハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））等のドーパミン遮断薬から選択されるジストニア治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１１６】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））等のβ―遮断薬；プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））等の抗痙攣剤；アセタルゾラミド（ａｃｅｔａｌｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ（登録商標））またはメタゾルアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（登録商標））等の炭酸脱水酵素阻害剤から選択される振戦治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１１７】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））等の鎮静剤；またはバルプロ酸（Ｅｐｉｖａｌ（登録商標））等の抗痙攣剤から選択されるミオクローヌス治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１１８】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））等のドーパミン遮断薬；またはテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））等のドーパミン再摂取阻害剤から選択される舞踏病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１１９】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、レボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））等のドーパミン作動薬；クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））等の鎮静剤；ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））等のドーパミンアゴニスト；コデイン（タイレノール＃３（登録商標））等の麻薬性薬剤；またはガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））等のＧＡＢＡ作用性薬剤から選択される不穏下肢症候群の治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１２０】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））等の鎮静剤；クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））等のαアンタゴニスト；テトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））等のドーパミン再摂取阻害剤；ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））またはペルフェナジン等のドーパミン遮断薬から選択されるチック治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む。
【０１２１】
本発明は、パッケージ、製品、組成物、および運動障害の治療方法の一定の実施形態において、一つ以上のシクロオキシゲナーゼ―２選択的阻害剤をさらに含む。
【０１２２】
Ｃ．ＤＡＴ阻害剤群の医薬製剤
本発明は別の態様においては、本ＤＡＴ阻害剤群を含む製剤を提供する。本方法で使用されるＤＡＴ阻害剤群は、水、緩衝食塩水、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、またはそれらの適切な混合物等の、生物学上許容できる非発熱性および／または滅菌の媒体で投与するように都合よく調製できる。選択された媒体中の活性成分（類）の最適濃度は、行動科学研究者に周知の方法に従って経験的に決定できる。本明細書で使用されるところの「生物学上許容できる媒体」には、医薬製剤の望ましい投与経路に適切な任意の全ての溶媒、分散媒等が含まれる。薬剤的に活性の物質のためのかかる媒体の使用は周知である。ＤＡＴ阻害剤群の活性と適合しない場合を除き、従来の任意の媒体または薬剤を本発明の製剤において使用することが予定される。他のタンパク質を含む適切な溶媒およびその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ  １９８５）という本などに記載されている。これらの溶媒には、注射可能な「蓄積製剤」が含まれる。
【０１２３】
本発明の医薬製剤には、イヌ等の家庭動物または家畜治療用等の獣医学的使用に適したＤＡＴ阻害剤の製剤等の、獣医学的組成物も含みうる。
【０１２４】
導入の方法は、再チャージ可能なまたは生分解性のデバイスによって提供されてもよい。近年、薬剤を制御送達するための様々なスローリリース・ポリマーデバイスが開発され、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験されている。生分解性および非分解性のポリマーを含む様々な生物学的適合性のポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位においてＤＡＴ阻害剤を徐放するためのインプラントを形成できる。本発明の実践に従い、患者の耐性を大幅に減らすか完全に相殺する計画においてＤＡＴ阻害剤を投与する投与形態および方法を提供できることが分かった。耐性とは、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｂｙ  Ｂｒｉｌｌ，ｐ．２２７（１９６５）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌに定義されるとおり、薬剤の投与に先立つ効力の減少として特徴づけられる。単回投与または短時間での２、３回の投与後に耐性があらわれる場合を急性耐性と呼ぶ。より長期にわたり薬剤が投与され、明白な耐性が現れる場合を慢性耐性と呼ぶ。Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｂｙ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐ．７２（１９９０）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓのように、多くの薬剤の効用に対して耐性が取得されうることが医学文献で報告されおり、同医学文献では耐性を、取得する時期に応じて急性と慢性とに分類している。すなわち、急性耐性は一回の投与または一日という投薬段階であらわれ、慢性耐性は典型的には何週間、何ヶ月間および何年間という長期投与によって取得される。
【０１２５】
一定の実施形態においては、特に選択されたＤＡＴ阻害剤群が急性耐性等の患者の耐性を生じうるものである場合には、化合物を変量で投薬するように調製することが望ましく、また、投与量を漸増する投薬計画において使用するように調製することが望ましい。好ましい実施形態では、本ＤＡＴ阻害剤群は、例えば最低４時間、より好ましくは最低８時間または１６時間にわたり投与量を持続および漸増して送達するように調製される。
【０１２６】
一定の実施形態において、代表的な剤形には、複数の小型ピルを含むヒドロゲルマトリクスが含まれる。ヒドロゲルマトリクスには、多糖類、寒天、アガロース、天然ゴム、アルカリアルギン酸塩を含むアルギン酸ナトリウム、カラゲナン、フコイダン、ファーセルラン、ラミナラン、イバラノリ、アラビアゴム、ガティガム、カヤラガム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチンおよび親水コロイド等の親水性ポリマーが含まれる。ヒドロゲルマトリクスには、複数の小型ピル（例えば４から５０）を含み、各ピルに１００ｎｇから０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ等と用量が漸増する投与群が含まれる。小型ピルには厚さ０．０ｍｍから１０ｍｍの放出速度を制御する壁が含まれ、薬剤の放出量を漸増しながら時限放出を提供する。壁を形成する物質として代表的なものには、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、バルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデシン酸グリセリルおよびトリデシン酸グリセリルから選択されるトリグリセリルエステルが含まれる。壁を形成するための他の物質には、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、メチルセルロースフタル酸塩、および微孔性ビニル・オレフィンが含まれる。小型ピルを製造する方法は、米国特許第４，４３４，１５３号；４，７２１，６１３号；４，８５３，２２９号；２，９９６，４３１号；３，１３９，３８３号、および４，７５２，４７０号明細書に開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれたものとする。
【０１２７】
一定の実施形態では、薬剤放出ビーズは、ビーズの０〜２０％が０〜２時間で溶解して薬剤を放出し、２０〜４０％が２〜４時間で溶解して薬剤を放出し、４０〜６０％が４〜６時間で溶解および放出し、６０〜８０％が６〜８時間で、８０〜１００％が８〜１０時間で溶解して薬剤を放出する溶解プロフィールを特徴とする。薬剤放出ビーズには、薬剤と、潤滑剤、酸化防止剤および緩衝剤を含む成分を形成する薬理学上許容可能な組成物とを含む中心的組成物または中核を含みうる。ビーズには、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ等と、一定の好ましい実施形態では１５〜１００ｍｇまで用量が漸増する薬剤が含まれる。ビーズは、上に開示した溶解プロフィールを利用して選択できる、放出速度を制御するポリマーで被覆される。ビーズの製造は、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．，１１２：１０５―１１６；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．，１１２：１１７―１２４；Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｂｙ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１４ｔｈ  Ｅｄ．ｐｐ．１６２６―１６２８（１９７０）；Ｆｉｎｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９６８）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５７：１８２５―１８３５；および米国特許第４，０８３，９４９号明細書等のものを利用できる。
【０１２８】
本発明により提供される別の例示的剤形には、最初に投与される低用量から後に投与される高用量までがポリマー基質を被覆する、１ｍｇから１５―６００ｍｇの濃度勾配のＤＡＴ阻害剤が含まれる。ポリマーは、浸食性ポリマーまたは非浸食性ポリマーでよい。剤形中心部の後に投与される高用量から、基質外端に露出した先に投与される低用量までを包むように被覆基質を丸める。被覆基質は、高用量から低用量までを包み、基質が分解または侵食しながら低用量から高用量の放出を提供する。例えば、１ｍｇから６００ｍｇのアンフェタミンを、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチンまたはポリビニルアルコール等の浸食性ポリマーに被覆し、高容量が中心の位置にくるように包み込み、そこから外側に向かって低用量が外側の位置にくるように基質を同心円状に丸める。使用時には、剤形が侵食し、アンフェタミンが時間をかけて投与量を漸増しながら放出される。
【０１２９】
本発明により提供される別の剤形には、層ごとに薬剤の投与量が漸増することを特徴とする多数の層が含まれる。「多数の層」という言葉は、接触し合う積層の２から６の層を意味する。多数の層は一つの層、次の層、と順番に連続的に配置され、第一の層を露出層とし、第六層が第五層と接触し、露出表面は薬剤不浸透性のポリマーで被覆される。第六層を薬剤不浸透性のポリマーで被覆し、確実に第一層から第六層へとＤＡＴ阻害剤が放出されるようにする。第一層には例えば１から５０ｍｇの薬剤が含まれ、これに続く層にはそれぞれ薬剤が１から５０ｍｇずつ多く含まれる。生分解性ポリマーは化学分解を経て可溶性モノマーまたは可溶性ポリマー単位を形成する。ポリマーの生分解は通常、化学的または酵素的に触媒された加水分解を伴う。第一層に１００ｎｇを含み、第一層からこれに続く層にかけて５から５０重量％ずつ薬物を漸増して各層に負荷するために使用できる代表的な生分解性ポリマー。代表的な生分解性ポリマーには、生分解性のポリ（アミド類）、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（エステル類）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（オルソエステル類）、ポリ（アンヒドリド類）、生分解性のポリ（デヒドロピラン類）、およびポリ（ジオキシノン類）が含まれる。ポリマーは、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，ｂｙ  Ｒｏｓｏｆｆ，Ｃｈ．２，ｐｐ．５３―９５（１９８９）；および米国特許第３，８１１，４４４号；３，９６２，４１４号；４，０６６，７４７号；４，０７０，３４７号；４，０７９，０３８号；および４，０９３，７０９号明細書において周知である。
【０１３０】
さらに他の実施形態においては、本発明は、拡散、孔を通じたフラックス、またはポリマーマトリクスの破断により薬剤を放出するポリマーを含む剤形を使用する。薬剤送達ポリマーシステムは、最初あるいは当初の濃度から最終あるいは高濃度にかけて濃度が上昇する濃度勾配を含む。剤形は、初期投与がなされる露出面と、表面から離れた最終投与がなされる非露出面とを含む。非露出面は、薬理学上許容可能な薬剤不浸透性の物質で被覆される。この剤形構造は、初期から最終時にかけて送達される投与量を漸増し、フラックスが増大する薬剤の送達を提供する。
【０１３１】
剤形マトリクスは、周知のポリマー技術により作ることができる。一つの製造方法では、各キャスティング組成物に漸増用量の薬剤が含まれ、各組成物が低用量から高容量の層へと重なるように、３から５またはそれ以上のキャスティング組成物をそれぞれ調製する。こうして提供される一連の層が合わさって、濃度勾配を有するユニットポリマーマトリクスが提供される。別の製造方法では、高用量が最初に配置され、その後容量を減らしながら層を重ねていき、薬剤濃度勾配を有するポリマーマトリクスを提供する。剤形の提供例には、ポリエチレングリコールのような薬理学上許容可能な担体を既知の用量のＤＡＴ阻害剤と混合し、それをオクタン酸塩スズのような架橋剤とシラスティック医療グレードエラストマーに加え、続いて鋳型で成形することを含む。連続する層ごとにステップを繰り返す。例えば１時間でシステムが固まり、剤形が提供される。剤形を製造するための代表的なポリマーには、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（アルギン酸塩）、ポリ（アミド）、およびポリ（シリコン）に代表されるオレフィンおよびビニルポリマー類、縮合ポリマー類、炭水化物ポリマー類、およびシリコンポリマー類が含まれる。ポリマーおよび製造方法は、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｂｙ  Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｖｏｌ．３１，ｐｐ．１１８７―１２３０（１９９０）；Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｂｙ  Ｒｏｅｒｄｉｎｋら、Ｖｏｌ．９，ｐｐ．５７―１０９（１９８９）；Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，ｂｙ  Ｌｅｏｎｇら、Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１９９―２３３（１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｃｏｍｐｉｌｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｆｆら、（１９７１）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；および米国特許第３，９９２，５１８号明細書において周知である。
【０１３２】
さらに他の実施形態では、本製剤は一つ以上の異なるＤＡＴ阻害剤群の異なるプロドラッグ形の混合物であり、各プロドラッグ形が異なる加水分解率を有し、したがって異なる活性化率を有し、活性ＤＡＴ阻害剤群の漸増血清濃度を提供するものでもよい。
【０１３３】
他の実施形態では、本製剤は異なるＤＡＴ阻害剤群の混合物であり、各化合物が異なる吸収率（たとえば腸または上皮において）および／または血清半減期を有するものでもよい。
【０１３４】
本発明の投与量―漸増投薬計画を用いれば、方程式１により時間（ｔ）での薬剤の臨床効果（Ｅ）を薬剤濃度（Ｃ）の関数として考えて、急性耐性の発現を絶えず相殺する送達方法を提供することによって、ＤＡＴ阻害剤の治療効果の喪失がある場合にはそれを相殺できる：
効果＝ｆ（ｔ，Ｃ）。
【０１３５】
さらに、ｍｇ／時間で表した薬剤送達率（Ａ）は、濃度かける薬剤の消失に反比例する。効果が時間により異なり相関関係が表されれば、本発明により、治療効果が臨床的な値に維持されるように（Ａ）を定められる。薬剤の効果が時間とともに減少することが臨床的に分かる場合、この減少は方程式２で表されるように線型でありうる：
効果（ｔ）＝効果（ｉｎｉ）−ｋ効果＊ｔ。
【０１３６】
効果（ｉｎｉ）は薬剤投与開始時当初に観察される臨床効果であり、効果（ｔ）は時間（ｔ）時間において観察される効果、ｋ効果は、血漿濃度を一定に保ちながら（ｔ１）時間の臨床効果（Ｅｌ）と（ｔ２）時間の臨床効果（Ｅ２）を測定し、（Ｅ１）マイナス（Ｅ２）を（ｔ１）マイナス（ｔ２）で割ることにより確認される比例定数である。効果を一定に維持するためには、（Ａ）は、方程式３に従って同じ相関関係で調節されなければならない：
Ａ（ｔ）＝Ａ（ｉｎｉ）＋ｋ効果＊ｔ。
【０１３７】
Ａ（ｉｎｉ）はｍｇ／時間で表した治療開始時当初の薬剤投与量であり、Ａ（ｔ）は（ｔ）時間における薬剤投与量、そしてｋ効果は上に示した比例定数である。治療効果が時間とともに指数関数的に下落することが分かる場合、この関係は方程式４により表される：
効果（ｔ）＝効果（ｉｎｉ）＊ｅｘｐ（−ｋ効果＊ｔ）。
【０１３８】
効果（ｉｎｉ）および効果（ｔ）は上に定義した通りであり、ｋ効果は速度定数（ｈ−１）である。これは血漿濃度を一定に保ちながら（ｔ１）時間の臨床効果（Ｅｌ）と（ｔ２）時間の臨床効果（Ｅ２）を測定し、（Ｅ１）の自然対数マイナス（Ｅ２）の自然対数を（ｔｌ）マイナス（ｔ２）で割ることにより確認される単位時間の逆数である。効果を一定に維持するためには、（Ａ）は、方程式５に従って調節されなければならない：
Ａ（ｔ）＝Ａ（ｉｎｉ）＊ｅｘｐ（ｋ効果＊ｔ）。
【０１３９】
Ａ（ｉｎｉ）およびＡ（ｔ）は上に定義した通りであり、ｋ効果は上に示した速度定数（ｈ−１）である。以上の方程式は、Ｈｏｌｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，１６：１４３―１６６に示されている。
【０１４０】
本発明の製品は、経口的、非経口的、局所的に与えられてもよいし、経直腸的に与えられてもよい。それらは、当然各投与経路に適した形状で与えられる。例えば、錠剤またはカプセルの形で、注射、輸注、吸入、直腸坐薬または徐放貼付剤により投与される。経口投与および徐放貼付剤による投与が好ましい。
【０１４１】
一定の好ましい実施形態において、本療法は経皮貼付剤によって提供される。貼付剤は通常、片側に透過性メンブランと、薬剤が貼付剤貯蔵部から染み出して皮膚に浸透するようにメンブランを皮膚と接触させながら患者の皮膚上の適当な場所に貼付剤を維持する何らかの形の接着剤とを有する、平らな空洞のデバイスである。貼付剤の外側は不浸透性の物質の層で形成され、メンブラン側と外側が貼付剤の周囲を囲んで結合されて二層間に薬剤と担体の貯蔵部を形成している。
【０１４２】
貼付剤技術は、活性成分を表皮と常に接触させておける機能に基づく。かかる状態に保たれた薬剤分子は、相当時間を経て最終的には血流へと入る。したがって貼付剤技術は、皮膚を通して薬剤分子を吸収できる人体の機能に依存する。最近では、喫煙者の禁煙を補助する努力におけるニコチンの送達や、アンギナ患者に対するニトログリセリンの送達や、閉経後の女性への代替ホルモンの送達等に貼付剤技術を用いた経皮薬剤送達が応用されている。これらの従来の薬剤送達システムには、薬剤のような活性成分が組み込まれ、皮膚に付着して活性成分を皮膚付近に配置するための接着剤も含んだ貼付剤が含まれる。例示的貼付剤技術としては、Ｃｉｂａ―Ｇｅｉｇｙ社およびＡｌｚａ社のものを利用できる。かかる経皮送達デバイスは、本ＤＡＴ阻害剤群での使用に直ちに適用できる。
【０１４３】
皮膚での本ＤＡＴ阻害剤群のフラックスは、（ａ）抵抗（拡散係数）、または（ｂ）推進力（角質層における薬剤の可溶性、したがって拡散の勾配）のいずれかを変えることで調整できる。透過増強剤、プロドラッグバージョン、過剰溶媒、イオン電気導入法、フォノフォレシス、およびサーモフォレシスの使用を含む様々な方法を用いて本ＤＡＴ阻害剤群の経皮透過を増加できる。これらの要素の一方または両方を変えるために多くの強化剤組成物が開発されている。たとえば、米国特許第４，００６，２１８号；３，５５１，１５４号；および３，４７２，９３１号明細書を参照。これらの明細書はそれぞれ、局所適用された薬剤の角質層を通じた吸収を上げるためのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を説明する。ジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルとプロピレングリコールモノラウレートおよびラウリン酸メチルからなる促進剤の組み合わせは、米国特許第４，９７３，４６８号明細書に開示されている。薬剤の経皮送達のための、グリセロールモノラウレートとエタノールからなる二重促進剤は、米国特許第４，８２０，７２０号明細書に示されている。米国特許第５，００６，３４２号明細書は、エステル／エーテルの各脂肪酸／アルコール部分が約８〜２２の炭素原子を有するＣ２からＣ４アルカンジオールの脂肪酸エステル類または脂肪アルコールエーテル類からなる経皮薬剤投与のための多数の促進剤を記載している。米国特許第４，８６３，９７０号明細書は、オレイン酸、オレイルアルコール、およびオレイン酸のグリセロールエステル類などの細胞エンベロープを乱す一つ以上の化合物を指定量含む浸透増強溶媒に含まれた活性の浸透剤；Ｃ２またはＣ３アルカノール；および水等の不活性希釈剤を含む、局所適用における浸透増強組成物を示している。他の実施形態は、透過増強剤としてのメントールの使用を開示する米国特許第４，９３３，１８４号明細書の記載；透過増強剤としての植物油（大豆および／またはヤシ油）の使用を開示する米国特許第５，２２９，１３０号明細書；および透過増強剤としてのユーカリプトールの使用を開示する米国特許第４，４４０，７７７号明細書に含まれる。
【０１４４】
本明細書で使用されるところの「非経口投与」および「非経口投与される」という語は、経腸および局所投与以外の投与様式、通常は注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、脊椎、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、上皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、および胸骨内注射および輸注を含むがこれに限られない。
【０１４５】
本明細書で使用されるところの「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」という語は、皮下投与など、中枢神経系に直接投与する以外によって化合物、薬剤または他の物質が投与されて患者の組織に入り、代謝および他のプロセスに従うようにすることを意味する。
【０１４６】
これらの化合物は、スプレー等による経口、経鼻投与、および粉末、軟膏または滴下等による経直腸、膣内、非経口、大槽内投与、局所投与、口腔および舌下投与を含む任意の適切な投与経路で、ヒトおよび他の動物の治療のために投与されればよい。
【０１４７】
どの投与経路を選択するかにかかわらず、適切な水和形態で使用しうる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、下記等または当分野の技術者に周知の他の従来の方法によって薬理学上許容可能な剤形に調製される。
【０１４８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルを変化させて、特定の患者、組成物、および投与方法において患者に有毒となることなく望ましい治療反応を達成する上で有効な活性成分の量を得ることができる。
【０１４９】
選択される投薬レベルは、使用される本発明の特定の化合物の活性、またはその中のエステル、塩またはアミド、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出率、治療期間、使用される特定のＤＡＴ阻害剤と併用される他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、病気、健康状態および被治療患者の既往症、および医術において周知の他の要素を含む様々な要素に依存する。
【０１５０】
通常の医師または獣医師は、医薬組成物の必要な有効量を直ちに判断し、処方できる。例えば医師または獣医師は、医薬組成物に使用される本発明の化合物の投与量を必要よりも低いレベルから始めて、望ましい治療効果を達成するまで徐々に投与量を増やしてもよい。
【０１５１】
一般的には、本発明の化合物の適切な一日の投与量は、治療効果を生む上で有効な最低投与量の化合物の量である。かかる有効量は通常、上記の要素に依存する。通常、患者に対する本発明の化合物の静脈、脳室内、および皮下投与量は、一日あたり体重一キロにつき約０．０００１から約１００ｍｇまで様々である。
【０１５２】
必要な場合には、活性化合物の一日の有効投与量を、一日の中で適切な間隔をあけて別々に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上のサブドーズとして、選択的にユニットドーズの形で投与すればよい。
【０１５３】
「治療」という用語には、予防、加療および治癒も含まれるものとする。
【０１５４】
本治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ等の他の哺乳類；および家禽および一般のペットを含む、治療を必要とする任意の動物である。
【０１５５】
本発明の化合物はそれ自体で投与しても、または薬理学上許容可能な担体との混合物として投与してもよく、ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬、ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニスト等の他剤と併せて投与してもよい。このように併用治療には、後の活性化合物が投与される際には最初に投与された活性化合物の治療効果が完全に消えていないような活性化合物の連続投与、同時投与、および別々の投与が含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物を単独で投与できるが、化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。本発明のＤＡＴ阻害剤群は、任意の都合のよい方法で投与されるように調製して、ヒトまたは動物用医薬品において使用できる。
【０１５７】
したがって本発明の別の態様は、上記の一つ以上の化合物を治療的に有効な量含み、薬理学上許容可能な一つ以上の担体（添加物）および／または希釈剤と共に調製された、薬理学上許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は以下に適用されるものを含め、固体または液体の形での投与用に特に調製されればよい：（１）飲薬（水性または非水溶性の溶液または懸濁液）、錠剤、巨丸剤、粉末、顆粒、または舌に塗布するペースト等の形での経口投与；（２）滅菌の溶液または懸濁液等の形での皮下、筋肉内、または静脈内注射等の非経口投与；（３）皮膚に塗布するクリーム、軟膏またはスプレー等の形での局所適用；または（４）膣座薬、クリームまたは泡沫等の形での膣内または直腸内投与。しかし、一定の実施形態においては、本化合物は滅菌水に単に溶解または懸濁されればよい。
【０１５８】
本明細書で使用されるところの「薬理学上許容可能な担体」という表現は、体の一つの臓器または部分から体の別の臓器または部分へと本調整剤を担送または輸送することに関わる液体または固体フィルタ、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料等の薬理学上許容可能な物質、組成物または溶媒を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味において「許容可能な」ものでなければならない。薬理学上許容可能な担体として役立ちうる物質の例には、（１）ラクトース、ブドウ糖および蔗糖などの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモ澱粉等の澱粉類；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体類；（４）粉末状トラガカンタ；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および座薬ワックス類等の賦形剤類；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油類；（１０）プロピレングリコール等のグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤類；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性食塩水；（１８）リンゲル氏液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤において使用される他の無毒性の適合物質が含まれる。
【０１５９】
上に開示した通り、本ＤＡＴ阻害剤群の一定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含みうるが、その場合には薬理学上許容可能な酸により薬理学上許容可能な塩類を形成することができる。この点において「薬理学上許容可能な塩類」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩類は、本発明の化合物の最終的な分離および精製段階においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるか、または精製された本発明の化合物を遊離塩基の形で適当な有機酸または無機酸と反応させることで形成される塩を回収することにより調製されうる。代表的な塩類としては以下が挙げられるがこれに限られない：２―ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２―ナフタレンスルホン酸塩、３―ヒドロキシ―２―ナフトエ酸塩、３―フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムケート塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ―メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラミン（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩など。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１―１９を参照）。
【０１６０】
一定の実施形態においては、本化合物の薬理学上許容可能な塩類には例えば無毒有機酸または無機酸からの化合物の従来の無毒塩類が含まれる。弱酸の塩類が特に適当である。かかる従来の無毒塩類には、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ケイ皮酸、グルコン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２―アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製された塩類が含まれる。
【０１６１】
他の場合には、本発明の化合物には、一つ以上の酸性官能基を含みうるが、その場合には薬理学上許容可能な塩基で薬理学上許容可能な塩類を形成することができる。これらの場合における「薬理学上許容可能な塩類」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機、有機の塩基付加塩類をいう。これらの塩類も、化合物の最終的な分離および精製段階においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるか、または精製化合物を遊離酸の形で適切な塩基と反応させることにより、例えば薬理学上許容可能なメタルカチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を、アンモニアまたは薬理学上許容可能な有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより調製されうる。代表的なアルカリ塩類またはアルカリ土類塩類には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩類を形成するために使用できる代表的な有機アミン類には、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えばＢｅｒｇｅら、上記を参照）。
【０１６２】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤や、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤も組成物中に含まれてもよい。
【０１６３】
薬理学上許容可能な酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；（２）アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）、ブチルオキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α―トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１６４】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、経膣および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、ユニットドーズの形で都合よく提供され、薬学で公知の任意の方法により調製されればよい。担体物質と組み合わせて単一の剤形を作れる活性成分の量は、被治療患者および具体的な投与様式によって異なる。担体物質を組み合わせて単一の剤形を作れる活性成分の量は通常、治療効果を生む化合物の量である。通常この活性成分の量は１００％中約１％から約９９％まで様々であり、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％である。
【０１６５】
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物を担体、および選択的に一つ以上の副成分と合わせるステップが含まれる。一般に製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉固体担体、またはその両者と均一によく合わせて、その後必要に応じて生成物を成型することにより調製される。
【０１６６】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を活性成分としてそれぞれに含むカプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、トローチ剤（通常蔗糖およびアカシアまたはトラガカンタなどの風味ベースを使用）、粉末、顆粒、または水溶性または非水溶性液体の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水形液状エマルジョンとして、またはエリキシルまたはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアカシア等の不活性ベースを使用）として、および／または口内洗剤等としての形でよい。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【０１６７】
本発明の経口投与用の固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣丸、粉末、顆粒など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたは二カルシウムリン酸塩、および／または以下のいずれかの、薬理学上許容可能な一つ以上の担体と混合される：（１）澱粉、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖および／またはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、一定のケイ酸塩類および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶液緩染剤；（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の潤滑剤；および（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、医薬組成物には緩衝剤も含みうる。ラクトースまたは乳糖類、および高分子量のポリエチレングリコール類などのような賦形剤を使用した柔および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似のタイプの固形組成物を使用してもよい。
【０１６８】
錠剤は、圧縮または成形により、選択的に一つ以上の副成分をあわせて作ることができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばでん粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、または界面活性剤または分散剤を使用して調製できる。すりこみ錠剤は、適切な機械の中で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形して作ることができる。
【０１６９】
錠剤、および本発明の医薬組成物の他の固体投与形態である糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒などは、医薬品調製技術において周知の腸溶被覆および他の被覆のような被覆および外皮を選択的に伴って得られ、または調製されうる。それらは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して望ましい放出プロフィール、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを提供するなど、含有活性成分の遅延放出または徐放を提供するように調製されてもよい。それらは例えば、バクテリアを留めるフィルタを通して濾過するか、または滅菌水に溶解できる滅菌固形組成物または使用直前に注射可能な他の滅菌媒体の形で滅菌剤を取り込むかにより殺菌できる。これらの組成物には乳白剤を選択的に含んでもよく、活性成分（類）を胃腸管の特定部分に限定的または優先的に放出し、選択的に遅延放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には上記の賦形剤を一つ以上含む、マイクロカプセルに包まれた形であってもよい。
【０１７０】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬理学上許容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形には活性成分に加えて、水または他の溶媒などの従来技術において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール類および脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物も含みうる。
【０１７１】
経口組成物には、不活性希釈剤の他に湿潤剤等の補助剤、乳化剤および懸濁化剤、および甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤も含んでもよい。
【０１７２】
懸濁液には、活性化合物に加えてエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカンタおよびそれらの混合物などの懸濁化剤を含みうる。
【０１７３】
直腸投与または膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、本発明の一つ以上の化合物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む一つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合して調製でき、室温では固形、体温では液体であるため直腸または膣腔で溶解して活性ＤＡＴ阻害剤を放出する坐薬として提供されればよい。
【０１７４】
膣内投与に適した本発明の製剤には、適切性が周知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤も含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形には、粉末剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬理学上許容可能な担体および必要なら任意の防腐剤、緩衝液または推進薬と無菌条件下で混合されればよい。
【０１７６】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤には本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性油脂類、油類、ワックス類、パラフィン類、澱粉、トラガカンタ、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
【０１７７】
粉末剤およびスプレー剤には、本発明の化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム類およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含みうる。スプレー剤には、塩化フッ化炭化水素類および揮発性の非置換の炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンなどの一般の推進薬をさらに含んでもよい。
【０１７８】
一定の実施形態においては、本化合物（群）は、経皮貼付剤の一部として調製される。経皮貼付剤は、人体への本発明の化合物の制御送達を提供するという利点をさらに有する。かかる剤型は、適当な媒体にＤＡＴ阻害剤群を溶解または分散して作ることができる。皮膚のＤＡＴ阻害剤群のフラックスを増加するために吸収促進薬も用いてもよい。律速メンブランを提供するかポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させてかかるフラックス速度を制御できる。
【０１７９】
本化合物の「遊離塩基の形」とは、アンモニウム塩などとは異なり、その化合物が酸と結合していない状態を指す。かかる状態を貼付剤に取り込めばよい。当然のことながらＤＡＴ阻害剤群は、例えば貼付剤の薬剤を保持するマトリクスの要素と化合しうるため、貼付剤により実際に保持されている時にＤＡＴ阻害剤群が遊離塩基の形であるとは限らない。
【０１８０】
貼付剤には薬剤不浸透性のバッキング層を含むことが好ましい。経皮貼付剤または医薬用貼付剤に使用できる薬剤不浸透性のバッキング層の適切な例には、ポリオレフィン類、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリビニルアルコール類、ポリ塩化ビニル類、塩化ビニリデン樹脂、ポリアミド類、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、エチレン―エチルアクリレートコポリマー（ＥＥＡ）、酢酸ビニル―塩化ビニルコポリマー、酢酸セルロース、エチルセルロースの膜またはシート、金属蒸気堆積膜またはシート、ゴムシートまたは膜、発泡合成樹脂シートまたは膜、不織布類、織布類、メリヤス類、紙、および箔類が含まれる。好ましい薬剤不浸透性弾性バッキング材料は、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、塑性ポリ塩化ビニル、および織布および不織布から選択される。特に好ましいのは、不織ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）である。他のバッキングは当分野の技術者に明らかである。
【０１８１】
本発明の好ましい接着剤における「ブロックコポリマー」という用語は、２つまたはそれ以上の化学的に異種なポリマー構造どうしを末端において結合した巨大分子をさす（Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ，Ｎｏｓｈａｙ  ａｎｄ  ＭｃＧｒａｔｈ，１９７７）。これらの異種なポリマー構造、セクションまたはセグメントが、ブロックコポリマーの「ブロック」を表す。ブロックは通常、ＡおよびＢをブロックコポリマーの化学的に異種のポリマーセグメントとした場合、Ａ―Ｂ構造、Ａ―Ｂ―Ａ構造またはマルチブロック―（Ａ―Ｂ）ｎ―状に配置される。
【０１８２】
ブロックコポリマーがＡ―Ｂ―Ａ構造であり、特にＡおよびＢのうち１つがアクリル系ポリマー単位であることが一般に好ましい。当然のことながら本発明は、Ａ―Ｂ―Ｃブロックコポリマーなどの異なる３つ以上のブロックを有するブロックコポリマーを使用して適用することもできる。しかし便宜のため、以下で言及するブロックコポリマーにおいてはサブ単位はＡおよびＢのみとする。しかし当然のことながらかかる言及には、特に明記しない限り異なるサブ単位を２つ以上有するブロックコポリマーも含まれる。
【０１８３】
当然のことながらブロックコポリマーの性質は、ＡおよびＢブロックの性質に非常に強く依存する。ブロックコポリマーは一般的に『ハード』および『ソフト』セグメントを有する。『ハード』セグメントは、室温を越えるガラス転移温度（Ｔｇ）および／または融解温度（Ｔｍ）を有するポリマーであり、他方『ソフト』セグメントは、室温を下回るＴｇ（おそらくＴｍも）を有するポリマーである。異なるセグメントにより、ブロックコポリマーに異なる性質が与えられると考えられる。理論にとらわれずにいえば、別々のブロックコポリマー単位のハードセグメントの集合がブロックコポリマーの物理的な架橋をもたらし、そのブロックコポリマーの凝集性を促進すると考えられる。ブロックコポリマーのハードセグメントがかかる緊密な物理的結合を形成することが特に好ましい。
【０１８４】
本発明で使用できるブロックコポリマーは、好ましくはアクリルブロックコポリマーである。アクリルブロックコポリマーにおいては、ブロックコポリマーのブロックの少なくとも１つが、アクリル酸ポリマーまたはアクリル酸誘導体のポリマーである。ポリマーは１種類の反復モノマーだけから成ってもよい。しかし当然のことながら、ブロック自体がコポリマーになるように、複数種のモノマーの混合物を用いて各ブロックが形成されてもよい。異なるモノマーの組み合わせの使用は、結果として生じるブロックコポリマーの様々な性質に影響しうる。特に、使用するモノマーの比率または性質の変化により、接着、粘着および凝集等の性質を調節できるため、ブロックコポリマーのソフトセグメントが複数のモノマー種から成ることが通常有益である。
【０１８５】
アルキルアクリレート類およびアルキルメタクリレート類が重合されてブロックコポリマーのソフト部分を形成することが好ましい。アルキルアクリレート類およびアルキルメタクリレート類は、粘着および接着の性質を提供すると考えられる。適切なアルキルアクリレート類およびアルキルメタクリレート類には、ｎ―ブチルアクリレート、ｎ―ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２―エチルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、２―エチルヘキシルアクリレート、２―エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレートおよびトリデシルメタクリレートが含まれるが、他の適切なアクリレート類およびメタクリレート類は当分野の技術者に明白である。アクリルブロックコポリマーは、少なくとも５０重量％のアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレート（コ）ポリマーを具備することが好ましい。
【０１８６】
ソフトセグメントの成分の変化は、ブロックコポリマーの全体的な性質に影響するが、本質的特徴はソフトセグメントの架橋性である。たとえば、基本的にほぼ等しい割合のジアセトンアクリルアミドとブチルアクリレートおよび／または２―エチルヘキシルアクリレートのいずれかから成るソフトセグメントがよく、重量比が３：４：４程度であると良い結果になる。ジアセトンアクリルアミドまたは他の極性モノマーであるヒドロキシエチルメタクリレートまたは酢酸ビニルなどが、ソフトセグメントのモノマー混合物の５０％ｗ／ｗ以下で存在すると、例えば付着力の減少等をもたらしうるため好ましい。通常アクリレート成分はより自由に変えられ、２―エチルヘキシルアクリレートおよびブチルアクリレートの両方でも、片方だけでも、望ましい結果を観察できる。
【０１８７】
上記の如く、様々なモノマーの割合はほぼ等しいことが通常好ましい。接着剤の場合では、極性成分がソフトセグメントの５０％以下、非極性部分が最高約８５％ｗ／ｗを形成し、好ましくは約５０から７０％ｗ／ｗの間を形成することが好ましい。上記の例でいうと、約７２％（４＋４）極性から約１８％（３）極性である。
【０１８８】
一般に使用される非極性モノマーはいずれも、接着剤に酸性度を与えないことが特に好ましい。本発明の接着剤は、ＤＡＴ阻害剤群の一切の望ましくない変性が回避されるように基本的に中性であることが好ましい。
【０１８９】
周囲の環境との化学的相互作用の可能制を考慮せずにいかなる接着剤の製剤も広く使用できるように、活性官能基、特に活性水素を有するものが限定的であることが一般的に望ましい。このように、逆の必要がない場合には概して化学的に不活性の接着剤が好ましい。
【０１９０】
上記のように、ブロックコポリマーのハード部分としての使用に適したポリマーは、室温を上回るガラス遷移温度を有する。ハードセグメントポリマーの形成に用いるのに適切なモノマー類には、スチレン、ｘ―メチルスチレン、メチルメタクリレートおよびビニルピロリドンが含まれるが、他の適切なモノマー類は当分野の技術者に明白である。スチレンおよびポリメチルメタクリレートが、ブロックコポリマーのハードセグメントの形成における使用に適することが分かっている。ブロックコポリマーのハード部分が全体のブロックコポリマーの３から３０％ｗ／ｗを形成し、５から１５％ｗ／ｗを形成することが特に好ましい。
【０１９１】
ブロックコポリマーは、ソフト部分にある程度の化学的架橋結合が含まれることをさらに特徴とする。かかる架橋結合は、任意の適切な架橋剤によりもたらされる。架橋剤は、重合の間にソフトセグメントに取り込まれるのに適したモノマーの形であることが特に好ましい。架橋剤は、１モノマーあたりラジカル重合できるビニル基などの基を２つ以上もっていることが好ましく、そのうち少なくとも１つは、結果として生じるブロックコポリマーが架橋できるよう、最初の重合の間なるべく不変であることが好ましい。
【０１９２】
本発明において用いるのに適切な架橋剤には、ジビニルベンゼン、メチレンビス―アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールテトラ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、またはトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートが含まれるが、他の適切な架橋剤は当分野の技術者に明らかである。好ましい架橋剤はテトラエチレングリコールジメタクリレートである。架橋剤には、ブロックコポリマーの約０．０１から０．６重量％が含まれることが好ましく、０．１から０．４重量％が含まれることが特に好ましい。
【０１９３】
モノマー成分からブロックコポリマーを作るための方法は周知である。本発明のブロックコポリマー部分は、逐次重合、アニオン重合、カチオン重合、および、フリーラジカル重合などの任意の適切な方法により作ることができる（Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、上記）。アニオン重合等の他の方法よりも、溶媒およびモノマーを精製する必要がないフリーラジカル重合の方法が通常好ましい。
【０１９４】
重合に適切な開始剤には、一分子あたり二つ以上のペルオキシド部分を有するポリメリックペルオキシドが含まれる。適切な開始剤が選択されたら、反応条件の適切な選択は従来技術の範囲内である。
【０１９５】
開始剤は、ブロックコポリマーの０．００５から０．１重量％、特に０．０１から０．０５重量％の量で使用されることが好ましいが、選択される量は技術の熟練の範囲内である。特にこの量は、混合物の即時のゲル化を生じるほど多くなく、重合を減速し残留モノマーを過剰に残すほど少なくないことが好ましい。残留モノマーのレベルは２０００ｐｐｍを下回ることが好ましい。
【０１９６】
開始剤の量は開始剤自体およびモノマーの性質といった要件に依存して大幅に異なることも当然である。
【０１９７】
ブロックコポリマーは接着剤であり、好ましくは圧感接着剤である。圧感接着剤は手圧により表面に適用でき、熱、水または溶媒による活性化を必要としない。従ってそれらは本発明にもとづく使用に特に適している。
【０１９８】
ブロックコポリマーは粘着付与剤なしで使用できるため、特に有益である。しかし当然のことながら、ブロックコポリマーは、必要な場合または望ましい場合には粘着付与剤と併用して粘着度の改善を提供してもよい。適切な粘着付与剤は周知であり、当分野の技術者に明白である。
【０１９９】
理論にとらわれずにいえば、コポリマーのソフトセグメントどうしの化学的架橋と、ハード部分どうしの一般に疎水性相互作用あるいは物理架橋の組み合わせが、「マトリクスのような」構造をもたらすと考えられる。ハードセグメントの物理架橋だけを有するコポリマーではかかるマトリクスが形成されにくい。両方の形のブロックコポリマーの架橋の組み合わせが、良好な内部強度（凝集力）のみならず高い薬剤貯蔵容量を提供すると考えられる。
【０２００】
より具体的には、ハードセグメントが集まって「海島」あるいは節点が形成され、これらの節点から節点の間にソフトセグメントが広がっている。
【０２０１】
海島の間の「海」には、ソフトセグメントどうしが架橋されているためにソフトセグメントは複雑に絡み合っている必要がないという一定の物理的構造がある。その結果、ブロックコポリマー全体の凝集力が大きくなると同時に、海島間の距離は十分にまたはより長く保たれながらソフトセグメントの長さが短くなり、したがって十分な薬剤貯蔵容量がもたらされる。
【０２０２】
被覆後に架橋が生じるように調節できることが好ましい方法であり、そのためにブロックコポリマーは溶媒が除去された際に架橋することが好ましい。
【０２０３】
したがって、ブロックコポリマーを表面上に容易に被覆できるだけでなく、完成した溶液を被覆の前の段階で保管できる。したがって、貼付剤の製造プロセスにおいては、溶液中で各ソフトセグメントのモノマー成分を重合させ、その結果得られた溶液にそれぞれハードセグメントの成分を加え、その結果得られた混合物を重合させ、次いで蒸発等による任意の溶媒または溶媒系の除去により架橋させることをプロセスに含むことが好ましい。溶液が任意の時間保管される場合にはポリマーの沈殿を防ぐ必要があり、それは懸濁化剤または振盪などの周知の手段により達成できる。溶媒が蒸発するまで実質的に架橋しないタイプのポリマーを選択することも必要である。
【０２０４】
一般に接着剤は、接着剤に組み込む必要がある任意の薬剤などとの望ましくない反応／相互作用を回避するために活性水素を有する官能基をなるべく少なく有することが好ましい。当然のことながらこれは好ましい制約であるにとどまり、いずれの接着剤も個々の必要を満たすために当分野の技術者により修正されうる。
【０２０５】
ハードセグメントの形成に用いるのに適切なモノマーには、スチレン、ａ―メチルスチレン、メチルメタクリレート、およびビニルピロリドンが含まれ、ハードセグメントの好ましい比率は５から１５％ｗ／ｗの間である。国際公開第９９／０２１４１号パンフレットのようなシステムには３０％を上回る薬剤を負荷できるため、国際公開第９９／０２１４１号パンフレットの化合物を使用すると特に都合がよい。
【０２０６】
かくして、本発明の貼付剤においては患者の体重に応じて必要な薬剤の量を算出して所与の薬剤充填量に適切な貼付剤のサイズを決定することが通常可能であり、それは当分野の技術者により直ちに算出されうる。
【０２０７】
一定の実施形態においては、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）等の可塑剤が少量取り込まれる。これはＤＡＴ阻害剤の可溶化を助けるとともに、皮膚に接着剤をより密に提供するという利点を有する。２から２５重量％の間のレベルが通常有効であり、３から２０％のレベルがより好ましく、５から１５％、特に約１０％が最も好ましい。他の可塑剤が使用されてもよく、適切な可塑剤は当分野の技術者に明白である。
【０２０８】
可塑剤は通常、粘着性ポリマーに導入した油性物質の形をとる。かかる油性物質の導入の効果は、接着剤の物理的構造を軟化すると同時に、接着剤と皮膚の間の界面で作用し、接着剤を若干弱め、剥離をおさえるのを助けることである。
【０２０９】
本化合物の塩類または他の任意の適切な塩を、親水性の溶媒、特に水および有機溶媒の存在下において適切な塩基で塩基性化して遊離塩基の油を得られる。たとえば、ほぼ等しい比率の水および酢酸エチルにアンモニアを塩基性化剤として用いるとよい。その後水を除去し、生成物を更なる水または他の水性の製剤で洗浄すればよく、その後、酢酸エチルを除去した後等に生成物をエーテルで適切に抽出すればよい。生成物は、特に完成後は不活性雰囲気下で保たれることが好ましい。
【０２１０】
当然のことながら本発明の貼付剤は、所定量の投与が終了し次第患者から除去されればよいが、このことは一部残った貼付剤の潜在的薬物乱用の機会を提供するという不都合を有しうる。本化合物の濫用は非常に有害である。
【０２１１】
一定の実施形態においては、２４時間で送達できる本化合物の大部分が貼付から約８時間後までに送達されるように調整された貼付剤を使用して、貼付剤を貼り続けても薬剤のレベルは激減するようにすると好都合であろう。薬物送達プロフィールが一次速度式を有するため、薬剤の大半が一日の主要な時間に送達されてしまい、患者が貼付剤を除去し忘れた場合でも薬剤の量は一日の終りにかけて消尽に向かい急減すると好都合である。
【０２１２】
当然のことながら本発明の貼付剤は、経皮貼付剤製造分野において周知の任意の適切な方法でつくられればよい。貼付剤には単に接着剤、薬剤およびバッキングを含んでもよいし、あるいは、貼付剤の両側面から薬剤が浸出するのを防ぐエッジングを有するなど、より複雑でもよい。貼付剤は多層型であってもよい。
【０２１３】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤なども本発明の範囲内と考えられる。
【０２１４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物には、一つ以上の薬理学上許容可能な滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、対象レシピエントの血液と等張の製剤を提供する溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含みうる使用直前に注射可能な滅菌溶液または分散液にもどせる滅菌粉末と組み合わせた、一つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類が含まれる。たとえばレシチンなどの被覆材料の使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により適当な流動性を維持できる。
【０２１６】
これらの組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含んでもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール・ソルビン酸、など様々な抗菌剤および抗かび剤を含むことにより微生物の働きを確実に防止できる。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことで、注射用剤型の吸収を長引かせることができる。
【０２１７】
薬剤の作用を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合もある。これは、低水溶性を有する結晶またはアモルファス物質の液体懸濁液を用いて達成できる。このようにすると薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存しうる。これに対して、非経口投与剤形の遅延吸収は、油溶媒に薬剤を溶解または懸濁することで達成される。
【０２１８】
注射用デポー製剤形は、ポリ乳酸―ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにマイクロカプセル化した本化合物のマトリクスを形成することで作られる。ポリマーに対する薬剤の比率および使用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル類）およびポリ（アンヒドリド類）が挙げられる。注射用デポー製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を取り込むことによっても調製される。
【０２１９】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される際には、それ自体で投与されてもよいし、例えば０．１から９９．５％（より好ましくは０．５から９０％）の活性成分を含む医薬組成物として、薬理学上許容可能な担体と組み合わせて投与されてもよい。
【０２２０】
飼料への本発明の活性化合物の添加は、有効量の活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを準備し、プレミックスを完成飼料に取り込むことにより達成されることが好ましい。
【０２２１】
これに対して、活性成分を含む中間濃縮物または飼料サプリメントが飼料に混入されてもよい。かかる飼料プレミックスおよび完成飼料を調製、投与する方法は参考文献に記載されている（”Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９６９または”Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７など）。
【０２２２】
ＩＶ．細胞受容体における生化学的活性およびその活性を検出するアッセイ
試薬を試料に加え、試料および試薬を測定して試薬により活性化される試料属性を特定するアッセイのプロセスは公知の技術である。例えばそのようなアッセイプロセスのひとつは、発色アッセイにおいて生体試料または溶液中に存在する酵素の量を測定することに関する。かかるアッセイは、反応溶液中の発色生成物の発現に基づく。この反応は、無色の色原体基質から発色生成物への転換を酵素により触媒することで発色する。
【０２２３】
本発明において有用な別のアッセイは、放射性リガンドバインディングアッセイと呼ばれる公知の技術を用いて生物学的受容体に結合するリガンドの機能を測定することに関する。このアッセイは、全結合量および非特異的結合量を評価することでターゲット受容体への放射性リガンドの特異的結合を正確に決定する。全結合量は、受容体画分（細胞ホモジネートまたは組換え受容体）中で結合した放射性リガンドを結合しなかったものから急速な分離により分離した後、残った放射性リガンドの量として定義される。非特異的結合量は、受容体、放射性リガンド、および過剰な非標識リガンドからなる反応混合物の分離の後に残存する放射性リガンドの量として定義される。この条件の下では、残存する放射性リガンドだけが受容体以外に結合したものを表す。放射性リガンドの特異的結合は、全結合放射能から非特異的結合を減算することで算出される。μ―オピオイド受容体の放射性リガンドバインディングアッセイの具体例は、Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４，３３８，２１７を参照。
【０２２４】
本発明において有用なアッセイは、活性化すると細胞内に貯蔵されたカルシウムイオンが第二メッセンジャとして使用されるために放出される細胞内事象を起こす受容体の活性を測定することに関する。Ｇ―タンパク結合受容体の活性化は、ホスホリパーゼＣに媒介されるホスファチジルイノシトールの加水分解を通じて、イノシトール三リン酸（ＩＰ３、Ｇ―タンパク結合受容体第二メッセンジャ）の産出を促進する、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｉｒｖｉｎｅ（１９８４）。Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：３１５―２１。他方ＩＰ３は、細胞内に貯蔵されたカルシウムイオンの放出を促進する。
【０２２５】
細胞内貯蔵からのカルシウムイオンの放出による細胞質のカルシウムイオンレベルの変化を用いてＧ―タンパク結合受容体機能が測定される。これもまた間接アッセイの一種である。Ｇ―タンパク結合受容体の中には、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＫ）、アドレナリン受容体、シグマ受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アンギオテンシン受容体、アデノシン受容体、ブラジキニン受容体、代謝型興奮性アミノ酸受容体などがある。かかるＧ―タンパク結合受容体を発現する細胞は、細胞内貯蔵およびイオンチャネル活性化の双方の結果、細胞質のカルシウム濃度の上昇を呈しうるが、この場合にはかかるアッセイをＥＧＴＡなどのキレート剤を選択的に補充した無カルシウム緩衝液中で行って、内部貯蔵からのカルシウム遊離による蛍光反応を識別することが必要ではないが望ましいだろう。もう一種類の間接アッセイは、活性化するとｃＡＭＰ、ｃＧＭＰなどの細胞内のサイクリックヌクレオチドのレベルの変化をもたらす受容体の活性の測定を含む。例えば、一定のドーパミン受容体、セロトニン受容体、代謝型グルタミン酸塩受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体の活性化は、細胞形質のｃＡＭＰまたはｃＧＮＩＰレベルの減少をもたらす。
【０２２６】
さらに、活性化時にｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ結合によりカチオン浸透性である、桿体視細胞チャネルおよび嗅覚神経細胞チャネル等の環状ヌクレオチド依存性イオンチャネルがある［Ａｌｔｅｎｈｏｆｅｎ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．８８：９８６８―９８７２およびＤｈａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：１８４―１８７を参照］。光受容体または嗅覚神経細胞チャネルのサイクリックヌクレオチド活性化量の変化による細胞質のイオン濃度の変化を用いて、活性時にＣＡＭＰまたはｃＧＭＰ濃度の変化をもたらす受容体の機能が測定される。受容体の活性化が環状ヌクレオチドレベルの減少をもたらす場合には、アッセイにおいて受容体活性化化合物を細胞に加える前に、細胞内の環状ヌクレオチドレベルを増加させるフォルスコリン等の薬剤に細胞を晒すことが好ましいだろう。この種のアッセイのための細胞は、宿主細胞に、環状ヌクレオチド依存性イオンチャネルをコードしたＤＮＡおよび活性化すると細胞質の環状ヌクレオチドレベルの変化をもたらす受容体（一定の代謝型グルタミン酸塩受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体など）をコードしたＤＮＡを同時トランスフェクションして作ることができる。
【０２２７】
活性化時に依存性カルシウムチャネルを開口する等により細胞内カルシウム濃度を直接増加できるか、またはＣａ２＋を第二メッセンジャとして利用した反応を開始させる等により細胞内のカルシウム濃度に間接的に影響できる（例えばＧ―タンパク結合受容体）受容体タンパク質を発現する任意の細胞が、アッセイの基礎を成しうる。かかる受容体またはイオンチャネルを内在的に発現する細胞、およびかかる細胞表面タンパク質を一つ以上コードした適切なベクターでトランスフェクションされうる細胞は、当分野の技術者に周知であるかまたは容易に確認できる。基本的には内在性のイオンチャネルおよび／または受容体活性を発現する細胞をいずれも使用できるが、一種類のイオンチャネルまたは受容体を主に発現するようにかかるイオンチャネルおよび／または受容体をコードした異種ＤＮＡで変換またはトランスフェクションした細胞を使用することが好ましい。異種細胞表面タンパク質を発現するように遺伝子操作できる多くの細胞が既知である。かかる細胞には、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ１０）、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬＩ．３）、ＤＧ４４細胞［Ｃｈａｓｉｎ（１９８６）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌｅｓ．Ｇｅｎｅｔ．１２：５５５参照］ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏｓ．ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１７２１）およびＣＯＳ―７細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１６５１）が含まれるが、これに限定されない。異種細胞表面タンパク質発現のための細胞は、容易かつ効率的にトランスフェクションできるものが好ましい。好ましい細胞には、米国特許第５，０２４，９３９号明細書に記載されたものなどのＨＥＫ２９３細胞が含まれる。
【０２２８】
目的のイオンチャネルまたは受容体を活性化することが知られる任意の化合物を用いてアッセイを開始できる。目的のイオンチャネルまたは受容体に応じた適切なイオンチャネル―活性化剤または受容体―活性化剤の選択は、技術の熟練の範囲内である。カルシウムチャネル活性を測定するための細胞膜の直接脱分極は、細胞を含むウェルのカリウムイオンの最終濃度が大体５０から１５０ｍＭ（例えば５０ｍＭ  ＫＣＩ）の範囲になるようにカリウムイオンの濃度を有するカリウム塩溶液を添加することにより達成できる。リガンド依存性受容体およびリガンド依存性イオンチャネルに関しては、かかる受容体に親和性を有しこれを活性化するリガンドが知られている。例えばニコチン性アセチルコリン受容体は、ニコチンまたはアセチルコリンにより活性化することが知られており、同様にムスカリンおよびアセチルコリン受容体は、ムスカリンまたはカルバミルコリンを加えると活性化する。
【０２２９】
イオンチャネルおよび／または受容体を有することが知られる細胞でアゴニストアッセイを実施して、化合物が目的のイオンチャネルまたは受容体の活性化または増強に影響する場合にはそれを測定できる。アゴニストアッセイは、イオンチャネル活性化または受容体活性化能を有することが知られる試薬を使用して実施され、細胞が目的の機能的イオンチャネルまたは受容体をそれぞれ発現するかどうかが測定されてもよい。
【０２３０】
機能的受容体またはイオンチャネルをアゴニストと接触させると、通常一過性の反応が活性化される；そして、アゴニストに長く晒されると、その後の活性化に際し受容体またはイオンチャネルの感度が下がってしまう。したがって、イオンチャネルまたは受容体機能を測定するためのアッセイは一般に、アゴニストを加えたら開始されるべきである（すなわち、試薬液を用いて反応を開始させる）。アゴニスト活性を有する化合物の効力は、アゴニストを欠く試薬（すなわち対照）がウェルに添加されることを除いては実質的に同一に処理される同一細胞内か実質的に同一の細胞内の観測値のレベルと比較した、細胞内の一定の観測値の変化（一定の受容体の活性化は減少をもたらすが、通常は増加である）を検出して測定される。細胞が目的の機能的受容体またはイオンチャネルを発現するかを試験するためにアゴニストアッセイが行われるときは、既知のアゴニストをテスト細胞を含むウェルおよび対照細胞（特定の受容体またはイオンチャネルを欠く実質的に同一の細胞）を含むウェルに加え、観測値のレベルを比較する。アッセイによっては、目的のイオンチャネルおよび／または受容体を欠く細胞は既知のアゴニストに対して観測値の増加を実質的に示さないはずである。実質的に同一の細胞は、組換え細胞が調製された細胞と同じものではあるが異種ＤＮＡの導入により改変さていないものから得られる。あるいは、特定の受容体またはイオンチャネルが除去された細胞でもよい。観測値レベルの統計学的または有意な相違は、テスト化合物により特定の受容体またはイオンチャネルの活性が何らかの形で変化したこと、またはテスト細胞が特定の機能的受容体またはイオンチャネルを有することを示す。
【０２３１】
目的のイオンチャネルまたは受容体を調節する作用をもつ化合物を特定するための薬剤スクリーニングアッセイの例においては、各ウェル（または二重のウェル、など）に同種の目的受容体またはイオンチャネル群を発現する異なる細胞型または異なる組換え細胞株を入れ、未確認の活性を有する化合物をスクリーニングし、様々な機能的イオンチャネルまたは受容体の一つ以上に対して調節作用を有するかを判定すればよい。各ウェルにそれぞれ同じ細胞型を含み、ある特定の受容体またはイオンチャネルタイプに対する調節作用について複数の化合物（装置の異なる試薬源から得るかまたは各々のウェルに含む）がスクリーニングおよび比較されてもよい。
【０２３２】
薬剤スクリーニングアッセイを含むアンタゴニストアッセイは、ミクロタイタープレートの各ウェル内で化合物（群）が受容体および／またはイオンチャネルに結合するのに充分な時間（化合物が目的のイオンチャネルおよび／または受容体に親和性を有するまで）細胞を浸した溶液に加えられた一つ以上の化合物の存在下および非存在下で機能的イオンチャネルおよび／または受容体を有する細胞を培養し、その後既知のアゴニストを加えてイオンチャネルまたは受容体を活性化し、想定アンタゴニストの非存在下における同一細胞または実質的に同一の細胞の観測値のレベルと比較して細胞内の観測値のレベルを測定して行うことができる。
【０２３３】
アッセイはこのように、迅速に化合物をスクリーニングして細胞内の受容体またはイオンチャネルを調節するものを特定する上で有用である。特に、アッセイを用いてリガンド依存性イオンチャネル、電位型イオンチャネル、Ｇ―タンパク結合受容体および成長因子受容体を含む細胞受容体の機能的リガンド―受容体またはリガンド―イオンチャネル相互作用を検査することができる。
【０２３４】
当業者は、細胞的事象に応じて特徴を変えられる化合物の特徴を変化させる細胞的事象による溶液の検出可能な変化の測定がアッセイに含まれうることを認識するだろう。細胞的事象の発生時に特徴を変えられる特定の化合物を選択して、様々なアッセイを行うことができる。例えば細胞損傷または細胞死を引き起こす化合物の能力を測定するためのアッセイは、細胞にＢＣＥＣＦ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．９７４０２，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｂ１１５０）等のｐＨ感受性蛍光指示薬を取り込み、細胞損傷または細胞死を時間を経て変化する蛍光の関数として測定して行うことができる。
【０２３５】
有用なアッセイのさらなる例においては、活性化が細胞質の環状ヌクレオチドレベルの変化をもたらす受容体の機能は、かかる受容体を発現し、ｃＡＭＰ結合時に蛍光が変化する蛍光化合物を注入した細胞のアッセイで直接測定できる。蛍光化合物にはｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼが含まれ、触媒サブユニットおよび調節サブユニットがそれぞれ異なる蛍光染料で標識されている［Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：６９４―６９７］。ｃＡＭＰが調節サブユニットに結合すると、蛍光発光スペクトルが変化する；この変化をｃＡＭＰ濃度の変化の指標として使用できる。
【０２３６】
二つのニューロン間の接合点であるシナプス間隙に存在する一定の神経伝達物質トランスポータの機能は、アミン酸と蛍光指示薬の複合体（複合体の蛍光指示薬はアセトキシメチルエステル誘導体、例えば５―（アミノアセトアミド）フルオレセイン；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ１３６３）が神経伝達物質トランスポータにより細胞の細胞質に輸送され、エステル基がエステラーゼ活性により切断され、複合体が蛍光になり、かかるニューロンの細胞質において蛍光が発現することで測定できる。
【０２３７】
この種のアッセイを行うときには、レポーター遺伝子コンストラクトを真核細胞に挿入して、特定タイプの細胞表面タンパク質を表面に有する組換え細胞が作られる。細胞表面受容体は、内在的に発現されるか、または細胞に導入した異種遺伝子から発現される。異種ＤＮＡを真核細胞に導入する方法は公知技術であり、そのいずれを用いてもよい。さらに、様々な細胞表面タンパク質をコードしたＤＮＡは当業者に知られており、あるいは当業者に知られる任意の方法により複製できる。
【０２３８】
組換え細胞をテスト化合物と接触させ、レポーター遺伝子発現レベルが測定される。接触は任意の溶媒で行うことができ、試験は系列希釈法等、分子の特異的相互作用を評価するための当業者に知られた任意のプロトコルを用いた任意の手段によればよい。組換え細胞を相互作用が生じるのに充分な時間接触させた後、遺伝子発現レベルが測定される。かかる相互作用を生じる時間は、時間的解析を行い、転写のレベルを時間の関数として測定するなどして経験的に決定されればよい。転写の量は、適切であると当業者に知られている方法を使用して測定されればよい。例えば、特定のｍＲＮＡの発現はノーザンブロットを使用して検出でき、または特定のタンパク質生成は特異的染色により同定できる。その後転写量をテスト化合物非存在下の同一細胞の転写量と比較するか、または特定の受容体を欠く実質的に同一の細胞の転写量と比較する。実質的に同一の細胞は、組換え細胞が調製された細胞と同じものではあるが異種ＤＮＡの導入により改変さていないものから得られる。あるいは、特定の受容体が除去された細胞でもよい。転写量の統計学的または有意な相違は、テスト化合物により特定の受容体の活性が何らかの形で変化したことを示す。
【０２３９】
テスト化合物が細胞表面タンパク質の活性を増強、活性化または誘発するように見えない場合は、まず特定の受容体の既知のアゴニストまたは活性化因子による転写活性化能力につき組換え細胞を試し、転写が引き起こされた場合には、テスト化合物がアゴニスト活性を阻害、抑止し、またはこれに影響を与える能力を検査するステップを導入してアッセイを繰り返し、修正すればよい。
【０２４０】
転写ベースのアッセイは、活性が遺伝子発現を究極的に変更する細胞表面タンパク質と相互作用する化合物を特定するために有用である。特にこのアッセイを用いて、リガンド依存性イオンチャネルおよび電位型イオンチャネル、およびＧ―タンパク結合受容体を含めて、様々な細胞表面局在受容体につき機能的リガンド―受容体またはリガンド―イオンチャネル相互作用を試験できる。
【０２４１】
タンパク質が細胞外の信号を細胞内に伝達するように機能する望ましい細胞表面タンパク質を発現できる転写可能な任意の細胞を使用できる。細胞表面タンパク質を内在的に発現するか、そのように遺伝子操作された細胞が選択されればよい。かかる細胞の多くが当業者に知られている。かかる細胞にはＬｔｋ細胞、ＰＣ１２細胞およびＣＯＳ―７細胞が含まれるがこれに限られない。
【０２４２】
当業者に知られているか、または当業者が同定できる多くの細胞表面タンパク質をアッセイで使用できる。細胞表面タンパク質は、選択細胞に内在的に発現されるか、または複製ＤＮＡから発現されればよい。典型的な細胞表面タンパク質には、細胞表面受容体およびイオンチャネルが含まれるがこれに限定されない。細胞表面受容体にはムスカリン受容体（例えば、ヒトＭ２（ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号Ｍ１６４０４）；ラットＭ３（ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号Ｍ１６４０７）；ヒトＭ４（ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号Ｍ１６４０５）；ヒトＭ５（Ｂｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎｅｕｒｏｎ  １：４０３―４１０）；など）；ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体（例えば、参照により全体が本明細書に特に組み込まれる米国特許出願第５０４，４５５号明細書（１９９０年４月３日出願）に開示された、α２、α３およびβ２サブタイプ）；ラットα２サブユニット（Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：３３０―３３４）；ラットα３サブユニット（Ｂｏｕｌｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：３６８―３７４）；ラットα４サブユニット（Ｇｏｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）ｃｅｌｌ  ４８：９６５９７３）；ラットα５サブユニット（Ｂｏｕｌｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：４４７２―４４８２）；ラットβ２サブユニット（Ｄｅｎｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎｅｕｒｏｎ  １：４５―５４）；ラットβ３サブユニット（Ｄｅｎｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：６２６８―６２７２）；ラットβ４サブユニット（Ｄｕｖｏｉｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎｅｕｒｏｎ  ３：４８７―４９６）；ラットαサブユニット、βサブユニットおよびαおよびβサブユニットの組み合わせ；ＧＡＢＡ受容体（例えば、ウシα１およびβ１サブユニット（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２８：２２１２２７）；ウシα２およびα３サブユニット（Ｌｅｖｉｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：７６―７９）；γ―サブユニット（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３３８：５８２―５８５）；β２およびβ３サブユニット（Ｙｍｅｒ  ｅｔ  ａｌｏ（１９８９）ＥＭＢＯ  Ｊ．８：１６６５―１６７０）；δサブユニット（Ｓｈｉｖｅｒｓ，Ｂ．Ｄ．（１９８９）Ｎｅｕｒｏｎ  ３：３２７―３３７）；など）；グルタミン酸塩受容体（例えば、ラット脳から分離された受容体（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：６４３―６４８）；など）；アドレナリン受容体（例えば、ヒトβ１（Ｆｒｉｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４．：７９２０―７９２４）；ヒトα２（Ｋｏｂｉｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３８：６５０―６５６）；ハムスターβ２（Ｄｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：７５―７９）；など）；ドーパミン受容体（例えば、ヒトＤ２（Ｓｔｏｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．３７：ｌ―６）；ラット（Ｂｕｎｚｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３６：７８３―７８７）；など）；ＮＧＦ受容体（例えば、ヒトＮＧＦ受容体（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｃｅｌｌ  ４７：５４５―５５４）；など）；セロトニン受容体（例えば、ヒト５ＨＴｌａ（Ｋｏｂｉｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：７５―７９）；ラット５ＨＴ２（Ｊｕｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）ＰＮＡＳ  ８７：９２８―９３２）；ラット５ＨＴｌｃ（Ｊｕｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：５５８―５６４）；など）が含まれるが、これに限定されない。
【０２４３】
レポーター遺伝子コンストラクトは、レポーター遺伝子を少なくとも一つの転写調節要素と作動可能に結合して調製される。転写調節要素を一つだけ含む場合には、それは調節可能なプロモータでなければならない。選択された転写調節要素の少なくとも１つは、選択された細胞表面受容体の活性により間接または直接的に調節されなければならず、受容体の活性はレポーター遺伝子の転写を通してモニターできる。
【０２４４】
コンストラクトには、細胞表面タンパク質により必ずしも調節されないが、バックグラウンドレベルの転写を減らしまたは信号伝達を増幅してアッセイの感度および信頼性を高める能力により選択される、ＦＩＲＥ配列または他の配列などの転写調節要素をさらに含んでもよい。
【０２４５】
多くのレポーター遺伝子および転写調節要素は当業者に知られており、その他は当業者に知られる方法により同定または合成されうる。
【０２４６】
レポーター遺伝子には、ＲＮＡまたはタンパク質等の検出可能な遺伝子産物を発現する任意の遺伝子を含む。レポーター遺伝子は容易に検出可能なものが好ましい。レポーター遺伝子は、望ましい転写調節配列を含むかまたは他の望ましい性質をもつ遺伝子との融合遺伝子の形でコンストラクト中に含まれてもよい。
【０２４７】
レポーター遺伝子の例には、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチル基移転酵素）（Ａｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｖａｐｎｅｋ（１９７９），Ｎａｔｕｒｅ  ２８２：８６４―８６９）ルシフェラーゼ、およびβ―ガラクトシダーゼ；ホタルルシフェラーゼ（ｄｅＷｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７），Ｍｏｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７：７２５―７３７）；細菌ルシフェラーゼ（Ｅｎｇｅｂｒｅｃｈｔ  ａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９８４），（ＰＮＡＳ  １）：４１５４―４１５８；Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２３：３６６３―３６６７）；アルカリ性ホスファターゼ（Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２：２３１―２３８、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎ．２：１０１）などの他の酵素検出システムが含まれるが、これに限定されない。
【０２４８】
転写調節要素にはプロモータ、エンハンサ、およびレプレッサおよびアクチベータ結合部位が含まれるがこれに限定されない。適切な転写調節要素は、細胞表面タンパク質とその活性を調節するエフェクタタンパク質との接触から通常数分で速やかに発現が誘導される遺伝子の転写調節領域に由来しうる。かかる遺伝子の例には、ｃ―ｆｏｓなどの最初期遺伝子（Ｓｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎｅｕｒｏｎ  ４：４７７―４８５を参照）が含まれるが、これに限定されない、最初期遺伝子は、リガンドが細胞表面タンパク質に結合すると速やかに誘導される遺伝子である。遺伝子コンストラクトで利用するのに好ましい転写調節要素には、最初期遺伝子からの転写調節要素、最初期遺伝子の特性の一部または全てをもつ他の遺伝子に由来する要素、作動可能に結合された遺伝子がかかる特徴をもつように構築された人工的要素が含まれる。転写調節要素が由来する好ましい遺伝子の特性としては、静止細胞における発現が低いか検知されないこと、細胞外シミュレーションから数分以内で転写レベルで発現が速やかに誘導されること、誘導が一時的で新しいタンパク質合成から独立していること、それに続く転写の停止には新たなタンパク質合成が必要であること、およびこれらの遺伝子から転写されたｍＲＮＡの半減期が短いことが挙げられるがこれらに限られない。これらの性質が全て存在する必要はない。
【０２４９】
Ｖ．本発明の化合物の使用例
様々な実施形態において本発明は、本ＤＡＴ阻害剤群を一つ以上用いた治療および予防法を検討する。これらの薬剤は、動物の運動障害の原因となる欠陥の作用を減少または抑制するために有用でありうる。
【０２５０】
様々な他の実施形態において本発明は、本ＤＡＴ阻害剤群を一つ以上用いて運動障害の原因となる欠陥を改めるための治療および予防法を検討する。生体の精神的または肉体的状態の改善および／または回復は、行動にも社会的にも、心理的にもプラスの影響を有する。
【０２５１】
一定の実施形態においては、本方法を用いて運動障害を有するかまたは発症する危険があると診断された患者を治療できる。
【０２５２】
パーキンソン病は、北アメリカの約１，０００，０００人が罹患する二番目に多い神経変性障害である。この病気は、筋固縮、振戦および寡動といった症状を特徴とする。
【０２５３】
パーキンソン病の初期の調査により、主に前脳の線条体領域をつかさどる黒質においてニューロンの細胞質に特徴的な封入体（すなわちレビー小体）が見つかった。レビー小体は他の神経変性病においても見られたが、パーキンソン病におけるレビー小体の存在は黒質の細胞消失を伴う。この細胞消失が、パーキンソン病の明らかな病理学的特徴であると考えられる。
【０２５４】
疫学調査によりパーキンソン病発生率の地理的ばらつきが報告され、環境要因の調査につながった（Ｏｌａｎｏｗ  ａｎｄ  Ｔａｔｔｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：１２３―１４４［１９９８］）。１―メチル―４―フェニル―ｌ，２，３，６―テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）毒素が、特発性疾患と見分けがつかないパーキンソンに似た症候群の原因となるという近年の発見は、パーキンソン病が環境要因（例えば毒素および原因物質）によるものである可能性を示唆する（たとえばＬａｎｇｓｔｏｎ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４４：Ｓ４５―Ｓ５２［１９９８］を参照）。
【０２５５】
最近の研究では、パーキンソン病に関連する遺伝子も同定されている（Ｍｉｚｕｎｏら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，５３（３）：１０９―ｌ１６［１９９９］；Ｄｕｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｎａｔｕｒｅ  ３９９（６７３８  Ｓｕｐｐｌ）：Ａ３２―Ａ３９［１９９９］）。これらはすなわち、α―シヌクレイン遺伝子（Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｏｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６：２０４５―２０４７［１９９７］）、パーキン遺伝子（Ｋｉｔａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９２：６０５―６０８［１９９８］）、およびＵＣＨ―Ｌ１チオールプロテアーゼ遺伝子（Ｌｅｒｏｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９５：４５１―４５２［１９９８］）である。病態と関連した染色体遺伝子座は他にも同定されているが、これらの染色体遺伝子座は分子レベルで解析されていない。今のところ、正常細胞および病変ニューロンの両者においてこれらの遺伝子産物がはたす生化学的役割ははっきりしないままであり、それらの使用を伴う遺伝子治療プロトコルは開発されていない。
【０２５６】
さらにパーキンソン病は、前脳（線条）の主要な運動調節センターである線状体をつかさどる黒質の腹側中脳におけるドーパミンニューロンの進行性消失を伴う（Ｓｈｏｕｌｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１０７２―１０７４［１９９８］）。高齢になるに伴いニューロンの数および基底核のドーパミン含量は通常次第に減少するが、パーキンソン病を患う人では進行性のドーパミン消失が顕著であり、その結果線条体ドーパミンの約７０から８０％および黒質ドーパミンニューロンの５０％が消失すると症状が現れる（Ｎｕｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ、上記）。ドーパミン不足の原因となるドーパミンを産出するニューロンのこのような消失が、パーキンソン病の運動症状の原因であると考えられている。
【０２５７】
ドーパミン作動性細胞死の原因はわかっていないが、ネクローシスおよびアポトーシス細胞死の組み合わせがドーパミン作動性細胞死に影響すると考えられる。パーキンソン病における黒質ドーパミンニューロンの進行性変性の原因となる機序および信号が提唱されており（Ｏｌａｎｏｗら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４４：Ｓ１―Ｓ１９６［１９９８］）、これには酸化的ストレス（活性酸素種の産出による）、ミトコンドリア機能不全、興奮毒性、カルシウムインバランス、炎症性変化およびアポトーシスがパーキンソン病におけるニューロン死に寄与する相互依存的要素として含まれる。
【０２５８】
アポトーシス（すなわちプログラム細胞死）は、神経系の発達において基本的な役割を果たし（Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：４５３―５０１［１９９１］）、アポトーシスの加速が、パーキンソン病を含む多くの神経変性疾患の基礎にあると考えられている（Ｂａｒｉｎａｇａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１３０３―１３０４［１９９８］；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１３７：１２０―１２３［１９９６］；およびＯｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６９：８９３―９０１［１９９５］）。生体系においてアポトーシス死は様々な外的刺激により起こり得、細胞内のアポトーシスエフェクタの生化学的性質は少なくとも一部分かっている。
【０２５９】
パーキンソン病の治療に用いられる薬剤には、Ｌ―ドーパ、セレジリン、アポモルフィンおよび抗コリン作動薬が含まれる。Ｌ―ドーパ（レボ―ジヒドロキシフェニルアラニン）（Ｓｉｎｅｍｅｔ）は、血液脳関門を横断でき、脳内のドーパミンに変換されうるドーパミン前駆体である。残念なことにＬ―ドーパの体内での半減期は短く、長期間使用すると（すなわち、約４―５年後）、Ｌ―ドーパの効果は散発的で予測不可能になるのが典型的であり、運動機能の変動、ジスキネジアおよび精神医学的副作用をもたらす。加えて、Ｌ―ドーパはビタミンＢ欠乏症の原因ともなりうる。
【０２６０】
セレジリン（デプレニル、エルデプリル）がＬ―ドーパの代替品として用いられ、脳内のドーパミン分解を減らすことにより作用する。残念ながらセレジリンは約９ヵ月使用すると効果がなくなる。ドーパミン受容体アゴニストのアポモルフィンは、単独で使用すると重症の嘔吐、および皮膚反応、感染、眠気および精神医学的副作用をもたらすが、パーキンソン病の治療に用いられてきた。
【０２６１】
全身投与用抗コリン作動薬（例えばベンズヘキソールおよびオルフェナドリン）もパーキンソン病の治療に用いられており、脳内のアセチルコリン産出量を減らしてパーキンソン病において存在するドーパミン／アセチルコリンの不均衡を是正することにより作用する。残念なことに、全身投与用抗コリン作動薬を投与された患者の約７０％に幻覚および運動障害動作を含む重篤な神経精神病学的副作用、および抗コリン作用が広がることによる視野異常、嚥下困難、口内乾燥および排尿困難を含む他の作用が生じる。たとえばＰｌａｙｆｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ，７３；２５７―２６４：１９９７およびＮａｄｅａｕ，Ｓ．Ｅ．，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒ  Ｓｏｃ，４５；２３３―２４０：１９９７を参照。
【０２６２】
より最近の薬剤改良および開発には、直接作用型ドーパミンアゴニスト、徐放性Ｌ―ドーパ製剤、ドーパミン分解酵素カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）およびモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ―Ｂ）の阻害剤、およびドーパミン輸送遮断薬が含まれる。これらの治療法はパーキンソン病の初期において中枢ドーパミン作動性神経伝達を増強し、パーキンソン病に関連する症状を改善し、一時的に生活の質を改善する。しかし、Ｌ―ドーパを使用したパーキンソン病の治療による改善はあるものの、これらのドーパミン作動性治療によりもたらされる恩恵は一時的であり、病気の進行とともに有効性は下がる。さらにこれらの治療は重症な運動性副作用および精神的副作用を伴い、最も顕著には投与ピーク時ジスキネジアおよび薬剤効果の”オン／オフ”変動を伴う（Ｐｏｅｗｅ  ａｎｄ  Ｇｒａｎａｔａ，ｉｎ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｗａｔｔｓ  ａｎｄ  Ｋｏｌｌｅｒ［ｅｄｓ］）ＭｃＧｒａｗ―Ｈｉｌｌ，（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ［１９９７］；およびＭａｒｓｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ  １：３４５―３４９［１９７７］）。黒質線状体変性の進行速度を遅らせ、病気の発症を遅らせ、または身体障害を実質的に遅らせることのできる薬物療法は現在存在しない（Ｓｈｏｕｌｓｏｎ、上記）。
【０２６３】
パーキンソン病治療のための他の方法には、視床切開術、淡蒼球切断術および脳深部電気刺激法などの神経外科的処置が含まれる。大脳基底核の視床出力は、振戦の制御（すなわち視床切開術）における有効な損傷標的である。視床切開術では、動作制御に関係する脳領域である視床の一部を破壊する。片側定位的視床切開術は、対側の振戦および固縮の制御に有効であることが分かっているが、半側不全麻痺のリスクを伴う。両側視床切開術は言語障害および嚥下障害をおこすリスクがより高い。
【０２６４】
淡蒼球（基底核）の一部を外科的に切除する定位的淡蒼球切断術も、一定の成功をもって用いられている。淡蒼球切断術は、ワイヤープローブを淡蒼球に挿入し、プローブを加熱して付近の組織を破壊することにより行われる。淡蒼球切断術は、投与ピーク時ジスキネジアおよび投与後に生じるジストニアの治療のため最も有用である。
【０２６５】
外科的切除以外では、脳深部電気刺激法、腹中間核に留置した高周波刺激電極がいくつかの症例において異常動作を抑えることが分かった。コンピュータ断層撮影法および磁気共鳴映像法を含め、プローブの正確な配置を可能にする様々な技術が存在する。残念ながらパーキンソン病の無動、言語障害および歩行障害症状は、これらの外科的手技によってはほとんど改善されず、いずれの手技も破壊的な脳損傷をもたらす。パーキンソン病の振戦症状の治療のためのこれらの神経外科的処置の効果を高めるモデムイメージングおよび外科的技術の発達にもかかわらず、神経外科治療の使用は広く適用できない。例えば視床切開術では、パーキンソン病を患う多くの人々の主要な機能的障害である無動症状を軽減できない（Ｍａｒｓｄｅｎら、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，７４：１４３―１４７［１９９７］）。
【０２６６】
パーキンソン病との関係が疑われる原因因子を制御することを目的とした治療法（例えば酸化的ストレスおよび興奮毒性を制御する治療法）も開発された。抗酸化薬剤ビタミンＥおよびデプレニルの投与は、神経保護機能をほとんどまたは全く提供しないことが臨床試験において示されている（Ｓｈｏｕｌｓｏｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４３：３１８―３２５［１９９８］）。グルタミン酸塩―受容体遮断薬および神経細胞酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤が、パーキンソン病の治療として提唱されているが、ヒト研究からの実験結果はまだ発表されていない（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４４：Ｓ１７５―Ｓ１８８［１９９８］）。
【０２６７】
パーキンソン病においてニューロン修復、生存および成長を促進する神経栄養因子の使用も研究されており、特に膠細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の使用が研究されている。ＧＤＮＦタンパク質はドーパミンニューロンを死から保護するが、ＧＤＮＦタンパク質を脳に提供することは困難である。それだけではなく、タンパク質分子は急速なｉｎ  ｖｉｖｏ分解を示し、血液―脳関門を通過できず、患者の脳心室に直接注入されなければならないため、かかるタンパク質療法を一般的に使用することには問題がある（Ｐａｌｆｉら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２４：４１［１９９８］；Ｈａｇｇ，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４９：１８３―１９２［１９９８］；およびＤｕｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ、上記）。ニュールツリン、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３および４／５、毛様体神経栄養因子およびトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ―β）を含む治療的価値を有しうる他の神経栄養因子が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物モデル系に基づき提唱された。しかしこれらのヒトへの治療効果はいまだ未知である。現時点では、ドーパミンニューロンを栄養因子の枯渇または神経毒素被曝による死から完全に保護する化学物質またはペプチドは一つも報告されていない。
【０２６８】
細胞置換療法も、パーキンソン病を治療する可能性のある方法として非常に注目されてきた（Ｆｒｅｅｄら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４７：５０５―５１２［１９９０］；Ｆｒｅｅｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２７：１５４９―１５５５［１９９２］；Ｌｉｎｄｖａｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：５７４―５７７［１９９０］；Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２７：１５４１―１５４８［１９９２］；Ｗｉｄｎｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２７：１５５６―１５６３［１９９２］；Ｌｉｎｄｖａｌｌ，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ８：ｉｉｉ―ｘ［１９９７］；Ｏｌａｎｏｗら、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，７４：２４９―２６９［１９９７］；およびＬｉｎｄｖａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎ．，１７：６３５―６３６［１９９９］）。これらの神経移植療法では、神経変性により消失した黒質線状体のドーパミン作動性ニューロンの代用として線条体に移植された細胞から供給されるドーパミンを使用する。動物モデルおよび予備的なヒト治験において、細胞置換療法がパーキンソン病治療に有効である可能性が示されたが、移植したニューロンが線条体で生き残れないことが細胞置換療法の開発における重大な障害である。
【０２６９】
胎児のヒト胚細胞、未熟な神経前駆細胞（すなわちニューロン幹細胞）、ドーパミン分泌非神経性細胞、最終分化奇形腫由来神経細胞株（Ｄｕｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋｌａｎｄ、上記）、遺伝子組換え細胞（Ｒａｙｍｏｎら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４４：８２―９１［１９９７］；およびＫａｎｇ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓ．，１３：５９―７２［１９９８］）、クローン胚の細胞（Ｚａｗａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４：５６９―５７３［１９９８］）、および異種細胞（Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９８：６５２―６５４［１９８２］；Ｈｕｆｆａｋｅｒら、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７７：３２９―３３６［１９８９］；Ｇａｌｐｅｍら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４０：１―１３［１９９６］；Ｄｅａｃｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，３：３５０―３５３［１９９７］；およびＺａｗａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，４：５６９―５７３［１９９８］）から得た中脳ドーパミンニューロンの使用を含めて、様々な細胞に由来するドーパミン作動性ニューロンを移植プロセスで用いる試みが動物実験でなされた。しかしながら現在の移植プロトコルでは、移植したドーパミンニューロンの生存率は５―２０％以下である。
【０２７０】
理学療法、作業療法、または言葉／言語療法のような療法もある。運動、食事、栄養、患者／介護者教育および社会心理的介入もパーキンソン病を患う人の精神的および／または肉体的状態にプラスの影響を有することが分かっている。
【０２７１】
患者のパーキンソン病を評価する様々な方法にはＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールが含まれる。
【０２７２】
パーキンソン病を患う人は、抗精神病薬のハロペリドール（ハルドール）、パーフェナジン（トリラフォン）、クロルプロマジン（トラジン）、トリフルオペラジン（ステラジン）、フルフェナジン（プロリキシン、パーミチル）、チオチキセン（ナーベン）、チオリダジン（メレリル）；抗うつ薬のパーフェナジンおよびアミトリプチリン（トリアビル）の組み合わせ；抗嘔吐薬のプロクロルペラジン（コンパジン）、メトクロプラミド（レグラン、マクセラン）、チエチルベラジン（トレカン）、レセルピン（セルパシル）、テトラベナジン（ニトマン）；血圧薬のα―メチルドーパ（アルドメッド）；抗発作薬のフェニトイン（ディランチン）；精神安定剤のリチウム；および抗不安薬のブスピロン（バスパー）等の禁忌薬およびこれに該当する可能性のある薬を回避すべきである。
【実施例】
【０２７３】
本発明を全般的に説明してきたが、以下の例を参照すれば本発明がより容易に理解されるだろう。以下の例は、単に本発明の一定の態様および実施例を説明する目的で記載されたものにすぎず、本発明を限定する意味をもたない。
【０２７４】
実施例１：ドーパミン受容体またはトランスポータの拮抗作用及び機能的活性
組換えヒト細胞株を使用した細胞アッセイで、化合物の機能的活性をｉｎ  ｖｉｖｏ測定した。Ｇｕらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２７１２４，１９９４）に従い、フルオキセチン（ＥＣ５０＝５７ｎＭ）を比較化合物として使用して、ヒトＨＥＫ―２９３細胞株でセロトニン取り込みを阻害する機能的活性の測定を行った。ノルエピネフリン取り込みを阻害する機能的活性の測定は、Ｇａｌｌｉらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９８：２１９７，１９９５）に従って、デシプラミン（ＥＣ５０＝７ｎＭ）を比較化合物として、ＭＤＣＫ細胞株を使用して行った。ドーパミンの機能的活性の測定には、Ｇｉｒｏｓ等（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：３８３，１９９２）に記載されているように、ノミフェンシン（ＥＣ５０＝１１ｎＭ）を比較化合物として、ｈＤＡＴ細胞株を用いた。
【０２７５】
表Ｉ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ選択性−機能的取り込みプロフィール
【０２７６】
【化１１】
2008531577.tif 000012
上表Ｉには、いくつかの本化合物群から得られた代表的結果が記載されており、関連リガンド（ＮＥＴおよび５―ＨＴ）の取り込みと比較して、ＤＡＴの機能的取り込みを阻害する優れたｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択性が示されている。比較のために２つの対照化合物、Ｒ―ＤＤＭＳおよびＲ―ＤＭＳの結果も記載されている。
【０２７７】
これらの結果に基づけば、本化合物がＤＡＴ取り込みを非常に選択的に阻害することが明白である。例えば、ＣＮＳ―２８，１００は、ＮＥＴおよび５―ＨＴよりもそれぞれ２００倍および８２５倍選択的なＤＡＴ阻害剤である。ＣＮＳ―２７，１００の選択性は、それぞれ、１０００倍（ＮＥＴ）および５０００倍（５―ＨＴ）である。ＣＮＳ―２８，００１の選択性はそれぞれ、１０００倍（ＮＥＴ）および１０００倍（５―ＨＴ）である。これに対してＲ―ＤＤＭＳは、ＮＥＴの２倍だけＤＡＴ選択的であり、５―ＨＴより１５倍ＤＡＴ選択的である。同様にＲ―ＤＭＳは、ＮＥＴより１０倍ＤＡＴ選択的であり、５―ＨＴより５０倍ＤＡＴ選択的である。
【０２７８】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでノルエピネフリンリガンドを阻害する能力は、Ｇａｌｌｉらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９８：２１９７，１９９５）により、比較化合物としてデシプラミン（ＩＣ５０＝９２０ｎＭ）を使用して測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのドーパミン、およびセロトニンリガンドの阻害は、Ｇｕらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：７１２４，１９９４）により、比較化合物としてＧＢＲ―１２９０９（ＩＣ５０（ＤＡ取り込み）＝４９０ｎＭ，（ＩＣ５０（５―ＨＴ取り込み）＝１１０ｎＭ））を使用して測定した。従来技術の他の類似の方法を用いてもよい。
【０２７９】
例えばＤＡＴのＩＣ５０を測定するための典型的な取り込みアッセイでは、室温でクレブス・リンガー・ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に、０．１％のＤ―グルコース、１ｍＭのアスコルビン酸、１ｍＭのトロポロン［カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＥＣ２．１．１．６）―阻害剤］および１０μＭのパルギリン（モノアミン酸化酵素―Ｂ阻害剤）を付加してアッセイを行う。アッセイの前にＤＡＴを発現した細胞をＫＲＨで一度洗浄し、５分間平衡化する。細胞は、２４ウェルプレートでアッセイし、トリチウムで標識したアミンを加えて２―５分間培養されればよい。輸送されていない阻害剤をトリチウム標識された基質と共にプレインキュベートした。氷冷ＫＲＨで二度洗浄して取り込みアッセイを終了し、０．２％のＳＤＳおよび０．１ＮのＮａＯＨで細胞を溶解し、液体シンチレーション検出器１９００ＴＲ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて蓄積放射能を回収する。１０μＭ  ＧＢＲ１２９０９の存在下において（ｈＤＡＴの）非特異的取り込みを測定できる。
【０２８０】
ＤＡＴを介した取り込みのイオン要求性を測定する実験は、ＫＲＨ緩衝液で、ＮａＣｌのかわりにＬｉＣｌまたはコリンＣｌを用いて（ナトリウム依存性）、またはＮａＣｌおよびＫＣｌのかわりにＤ―グルコネートを、およびＣａＣｌ２のかわりにＣａ（ＮＯ３）２を用いて行う（塩素依存性）。アッセイの前に、ナトリウムフリーまたは塩素フリーのＫＲＨで細胞を二回洗浄する（各洗浄ステップは最低５分）。すべての輸送アッセイにおいては、取り込みが一次反応速度のキネティクスに従うように培養時間および基質濃度が選択される。
【０２８１】
安定にトランスフェクションされたＤＡＴ―細胞におけるアミン取り込みのＶｍａｘ値は、実験につき少なくとも二つ以上のアミンの同時アッセイにより測定され、相対値で表される。
【０２８２】
表ＩＩは典型的な結果を表形式で表している。詳しくいうと、ＤＡＴ（ＳＬＣ６Ａ３）に対するＣＮＳ―２８，１００のＩＣ５０は１ｎＭであり、他方関連のＮＥＴ（ノルエピネフリントランスポータまたはＳＬＣ６Ａ２）および５―ＨＴ受容体のＩＣ５０はそれぞれ１５０ｎＭおよび５５０ｎＭであり、ＣＮＳ―２８，１００の対ＤＡＴ阻害効果が非常に効果的であるだけでなく、非常に特異的（関連の受容体に対して１５０から５５０倍を超える選択性）であることが示されている。
【０２８３】
ＣＮＳ―２７，１００でも同様の結果が得られており、ＤＡＴのＩＣ５０は同じく１ｎＭ、関連のＮＥＴおよび５―ＨＴ受容体のＩＣ５０はそれぞれ１７５ｎＭおよび１２００ｎＭである（関連の受容体に対して１７５から１２００倍の選択性）。
【０２８４】
ＣＮＳ―２８，００１についても同様の結果が得られており、ＤＡＴのＩＣ５０は５ｎＭ、関連のＮＥＴおよび５―ＨＴ受容体のＩＣ５０はそれぞれ８７０ｎＭおよび１０，０００ｎＭである（関連受容体に対して１７４から２，０００倍の選択性）。
【０２８５】
表ＩＩ．  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ選択性−阻害プロフィール
【０２８６】
【化１２】
2008531577.tif 000013
これらの実験においてＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２８，００１、およびＣＮＳ―２８，１００はすべて、富化したジアステレオマーのラセミ混合物として試験された。
【０２８７】
二つの代表的な本化合物であるＣＮＳ―２８，１００およびＣＮＳ―２７，１００のｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択性プロフィールを、Ｍ１受容体、ヒスタミンＨ１受容体、シグマ―１（σ１）受容体、β１―アドレナリン受容体、およびドーパミンＤ２受容体を含む他の受容体群についても試験した。代表的結果が下表ＩＩＩに記載されている：
表ＩＩＩ．  他の受容体のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ選択性プロフィール
【０２８８】
【化１３】
2008531577.tif 000014
この結果は、これらの他の非関連または遠縁の受容体群に対してはこれらの本化合物がいずれも優れて選択的ではないことを示している。
【０２８９】
実施例２：例示的ドーパミントランスポータ阻害剤数種のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
例示的な本発明のＤＡＴ阻害剤であるＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２８，１００およびＣＮＳ―２８，２００のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、ラットを使用した標準強制水泳テストモデルを用いて測定した。この研究は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  Ｒ．Ｄ．らによりＢｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７：３７９―３９１，１９７８；Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０―７３２（１９７７）；およびＰｏｒｓｏｌｔら、ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｍｏｓ，ａｎｄ  Ｓｌａｎｇｅｎ（ｅｄｓ）Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ，ｐｐ．１３７―１５９，１９９１に記載された方法を修正したものを用いて、ラットにおける行動的絶望アッセイでテスト化合物の抗うつ効果を評価することを目的とした。簡単に説明すると、マウス（またはラット）は、脱出不可能なシリンダ内で水泳を強制されるとすぐに特徴的な無動の姿勢をとり、浮き続けるために必要な小さな動作を除いてはそれ以上脱出を試みようとしなくなる。この無動は、動物が有害な状況から脱出しようとするのをやめる「憂鬱気分」を表すと考える者がある（Ｐｏｒｓｏｌｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０―７３２，１９７７）。この方法により誘発される無動は様々な抗鬱薬の影響を受け（Ｐｏｒｓｏｌｔら、ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｍｏｓ，  ａｎｄ  Ｓｌａｎｇｅｎ（ｅｄｓ）Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ，ｐｐ．１３７―１５９，１９９１）、異なる活性機序を有する抗鬱薬（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＭＡＯＩ、およびその他の典型的でないもの）の検出において十分な予測的妥当性を有する。試験は筋弛緩剤（ベンゾダイアゼピン）および鎮静剤（神経弛緩薬）効果に敏感であり、無動状態が増強される（Ｐｏｒｓｏｌｔら、上記）。
【０２９０】
典型的な実験では、約２０°Ｃの淡水が入ったシリンダ（例えば４６×３０ｃｍ）に動物を単独で６分間入れる。観察者は動物の活動（または無動）を分単位で測定する。より詳しくいうと、１９から２０°Ｃに維持した水の入った垂直プレキシグラスシリンダ内でラットをそれぞれ強制的に水泳させる予備試験セッションで、動物を予め調整した。水中に１５分入れた後、加熱した囲いの中で１５分間乾燥させた。２４時間後、動物に化合物を腹膜内投与または経口投与した。テスト化合物の投与から１時間後、動物を水の入ったシリンダ内に戻した。累積無動継続時間を、６分間のテストの最後の４分間で測定した。
【０２９１】
結果は、溶媒投与群の平均値から計算した累積無動時間の百分率変化として表されている（％変化＝［（溶媒の無動継続時間−テスト化合物の無動持続時間）／（溶媒の無動継続時間）］×１００％）。統計学的に有意な変化（例えば＞３０％）を示す化合物だけが、このｉｎ  ｖｉｖｏモデルで有効であるとみなされる。
【０２９２】
本発明のＤＡＴ阻害剤を用いてＤＡＴ阻害のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性をラットにおいて測定するため、一種類のテスト阻害剤（ＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２８，１００、またはＣＮＳ―２８，２００）を、ジアステレオマーのラセミ混合物として様々な投与量（例えば７．５および１５ｍｇ／ｋｇ）で動物に腹腔内注射した。シブトラミン（２．０および２．５ｍｇ／ｋｇ）、ブプロピオン（７．５および１０ｍｇ／ｋｇ）、およびイミプラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）も対照として同様に投与した。図２は、テストした投与量においてこれらのＤＡＴ阻害剤群が市販薬のシブトラミン、ブプロピオンおよびイミプラミンを上回るのでなければ同じくらいよく機能したことを示している。アスタリスクは統計的に高度に有意な結果を示している。
【０２９３】
第４のＤＡＴ阻害剤であるＣＮＳ―２８，００２は、ジアステレオマーのラセミ混合物として３５または７５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。シブトラミン（５．０および３．７５ｍｇ／ｋｇ）、ブプロピオン（３０および４０ｍｇ／ｋｇ）、およびイミプラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）も対照として同様に投与した。図４は、テストした投与量においてＣＮＳ―２８，００２が市販薬のシブトラミン、ブプロピオンおよびイミプラミンを上回るのでなければ同じくらいよく機能したことを示している。
【０２９４】
同様にＣＮＳ―２７，１００も、富化した（９５：５）ジアステレオマーのラセミ混合物として３５または７５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。シブトラミン（５．０および３．７５ｍｇ／ｋｇ）、ブプロピオン（３０および４０ｍｇ／ｋｇ）、およびイミプラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）も対照として同様に投与した。図３は、テストした投与量においてＣＮＳ―２７，１００が市販薬のシブトラミン、ブプロピオンおよびイミプラミンを上回るのでなければ同じくらいよく機能したことを示している。
【０２９５】
アスタリスクは統計的に高度に有意な結果を示している。
【０２９６】
代表的な化合物ＣＮＳ―２８，１００およびＣＮＳ―２７，１００のその他のｉｎ  ｖｉｔｒｏプロフィールは、下表ＩＶに記載されている。
【０２９７】
表ＩＶ．  代表的化合物のＩｎ  Ｖｉｖｏプロフィール
【０２９８】
【化１４】
2008531577.tif 000015
実施例３：例示的ドーパミントランスポータ阻害剤群の毒性プロフィール
ｉｎ  ｖｉｖｏ評価を行って、ラットにおける多数のテスト化合物の最大耐量を測定した。化合物を静脈内投与し、その後７２時間動物を観察した。
【０２９９】
表Ｖは、本発明の三つのＤＡＴ阻害剤であるＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２８，００２、およびＣＮＳ―２８，２００の単回投与急性毒性プロフィールデータをまとめたものである。
【０３００】
表Ｖ．単回投与急性毒性プロフィール
【０３０１】
【化１５】
2008531577.tif 000016
簡潔に説明すると、５匹の動物群の実験用ラットに各ＤＡＴ阻害剤を様々な投与量（例えば３０、９０、１２０、および２００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、観察した毒性効果を記録した。
【０３０２】
表Ｖに示されているように、ラットは１２０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＣＮＳ―２７，１００ではよく耐え、薬剤投与に伴う有意な症状は観察されていない。２００ｍｇ／ｋｇでは、動物に握力低下およびわずかなうつ症状がみられた。動物はＣＮＳ―２８，００２に比較的よく耐え、最高投与量の２００ｍｇ／ｋｇでも症状は観察されていない。しかし、ＣＮＳ―２８，２００を投与したラットは、１２０ｍｇ／ｋｇで握力および四肢筋緊張の低下および痙攣を示し、２００ｍｇ／ｋｇで痙攣を示した。しかしこの投与量は、図２から分かるように有効量の約１０倍である。
【０３０３】
シブトラミンを対照として、ＣＮＳ―２７，１００（鏡像異性的に富化したジアステレオマーとして投与）についての複数回投与の毒性研究も行った。簡潔に説明すると、７日間にわたり６匹のスプラーグ―ドーリー系ラット（雄３匹および雌３匹）に、様々な投与量の代表的化合物ＣＮＳ―２７，１００、または約１０ｍＬ／体重ｋｇの投与量の対照化合物シブトラミンを経口投与した。テストした経口投与量は、５０ｍｇ／ｋｇ／一日、１００ｍｇ／ｋｇ／一日、２００ｍｇ／ｋｇ／一日、および４００ｍｇ／ｋｇ／一日である。代表的結果が下表ＶＩに記載されている。
【０３０４】
表ＶＩ．  複数回投与の毒性プロフィール
【０３０５】
【化１６】
2008531577.tif 000017
この結果は、実験動物が同程度の投与量においてシブトラミンよりもＣＮＳ―２７，１００によく耐えることを示している。例えば１００ｍｇ／ｋｇ／一日では、ＣＮＳ―２７，１００を投与したラットには有意な症状がみられなかった。これに対してシブトラミンを投与したラットでは、握力低下、うつ、および３匹の自傷行動までみられた。かかる諸症状はＣＮＳ―２７，１００を投与したラットでは投与量を４倍の４００ｍｇ／ｋｇ／一日に増やすまで見られなかった。しかしその投与量でシブトラミンを投与すると、痙攣、および実験動物６匹中４匹の死亡が生じた。
【０３０６】
均等物
当業者は、本明細書に記載された本発明の具体的実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチン試験だけを使用してこれを確認することが可能である。かかる均等物は、以下の請求項に含まれるものとする。
【０３０７】
上記のすべての特許、出版物および他の引用文献は、ここで参照することにより全体が本明細書に組み込まれたものとする。
【図面の簡単な説明】
【０３０８】
【図１】図１は、数点の例示的ドーパミントランスポータ阻害剤、ＣＮＳ―２７１００、ＣＮＳ―２７２００、ＣＮＳ―２８１００、ＣＮＳ―２８２００、ＣＮＳ―２８００１、およびＣＮＳ―２８００２を示している。
【図２】図２は、ラットを用いた強制水泳テストにより測定された、四つの例示的ドーパミントランスポータ阻害剤、ＣＮＳ―２７，１００、―２８，００２、―２８，１００、および―２８，２００のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示している。
【図３】図３は、ラットを用いた強制水泳テストにより測定された、四つの例示的ドーパミントランスポータ阻害剤、ＣＮＳ―２７，１００、―２８，００２、―２８，１００、および―２８，２００のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示している。
【図４】図４は、ラットを用いた強制水泳テストにより測定された、四つの例示的ドーパミントランスポータ阻害剤、ＣＮＳ―２７，１００、―２８，００２、―２８，１００、および―２８，２００のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示している。
【図１】
2008531577.tif 000019
【図２】
2008531577.tif 000020
【図３】
2008531577.tif 000021
【図４】
2008531577.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月15日(2007.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉにより表されるか、あるいはその薬理学上許容可能な塩、溶媒化合物、代謝産物またはプロドラッグであるドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）阻害剤であって、
【化１】
2008531577.tif 000023
式中、原子価と安定性が許容する範囲で、
Ａｒはそれぞれ独立して、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環を表し；
Ｘは、―Ｈ、または―ＯＲを表し；
Ｙは、―Ｏ―、―Ｓ―、―Ｃ（Ｒ）２―、または―Ｎ（Ｒ）―を表し；
Ｒはそれぞれ独立して、―Ｈまたは低級アルキルを表し；
Ｒ１はそれが結合している環の一つ以上の置換基を表し；
ｎは、０から２の整数であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０から２の整数である、
ＤＡＴ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＯＨ、―Ｊ―低級アルキル、―Ｊ―低級アルケニル、―Ｊ―Ｒ２、―Ｊ―ＳＨ、―Ｊ―ＮＨ２、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環状アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル、あるいは上記の保護型を表し；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈあるいは置換または非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し；
Ｊはそれぞれ独立して、―Ｃ（Ｒ）２―、―Ｎ（Ｒ）−、―Ｏ―、および―Ｓ―から選択される０から８単位を有する鎖を表す、
請求項１のＤＡＴ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１が一つ以上の低級アルキル基を表す、請求項１のＤＡＴ阻害剤。
【請求項４】
ｑが１である、請求項１、２または３のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１が、前記ピペリジン環の２―、４―、および／または６―位の一つ以上に位置した一つ以上の低級アルキル基を表す、請求項４に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項６】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホナート、カルボキシル、カルボキサミド、シリル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホキシド、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、またはｍが０から４の整数である−（ＣＨ２）ｍＲ２からなる群より選択される一つ以上の基で置換される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項７】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、チオール、イミノ、アミド、カルボキシル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ケトン、アルデヒド、またはエステル基の少なくとも一つにより置換される、請求項６に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項８】
Ａｒが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミド、カルボキシル、アルキルスルホニル、ケトン、アルデヒド、またはエステル基の少なくとも一つにより置換される、請求項６に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項９】
Ａｒがパラ位で置換される、請求項１、６、７または８に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１０】
Ａｒがそれぞれフェニルである、請求項１、６、７、８または９に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１１】
Ａｒがそれぞれ、一つ以上の電子吸引性置換基により置換されたフェニルである、請求項１、６、７、８または９に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１２】
前記電子吸引性置換基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキルまたはアシル基より選択される、請求項１１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１３】
ＣＮＳ―２７，１００、ＣＮＳ―２７，２００、ＣＮＳ―２８，１００、ＣＮＳ―２８，２００、ＣＮＳ―２８，００１、またはＣＮＳ―２８，００２より選択される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１４】
ＣＮＳ―２７，１０１、ＣＮＳ―２７，２０１、ＣＮＳ―２８，１０１、ＣＮＳ―２８，２０１、ＣＮＳ―２８，００３、またはＣＮＳ―２８，００４より選択される、請求項１に記載のＤＡＴ阻害剤。
【請求項１５】
薬理学上許容可能な担体中に調製された、運動障害の治療または抑制に十分な量の請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤；および、
患者の治療に製剤を用いる方法を記載した（文章および／または図による）説明書
を含む、パッケージ化された医薬品。
【請求項１６】
前記運動障害が、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害より選択される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１７】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項１９】
前記ＤＡＴ阻害剤が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２０】
ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニストより選択される別の薬物をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２１】
ドーパミン前駆体のＬ―ドーパ；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤のアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｙｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｄｉｎｅ（登録商標））；抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのアポモルフィン、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、リスリド（Ｄｏｐｅｒｇｉｎｅ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤のセレジリンまたはデプレニル（Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）、Ｃａｒｂｅｘ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標））；ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤のトルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））またはエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））；または他の治療薬であるバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、ミドドリン（Ａｍａｔｉｎｅ（登録商標））、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））、またはヨヒンビンから選択される、パーキンソン病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２２】
抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；筋弛緩剤のバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；抗痙攣剤のカルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；またはドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））から選択されるジストニア治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２３】
β―遮断薬のプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））；抗痙攣剤のプリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；あるいは、炭酸脱水酵素阻害剤のアセタルゾラミド（ａｃｅｔａｌｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ（登録商標））またはメタゾルアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（登録商標））から選択される振戦治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２４】
鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；または抗痙攣剤のバルプロ酸（Ｅｐｉｖａｌ（登録商標））から選択されるミオクローヌス治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２５】
ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））；またはドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））から選択される舞踏病治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２６】
ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；麻薬性薬剤のコデイン（タイレノール＃３（登録商標））；またはＧＡＢＡ作用性薬剤のガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））から選択される不穏下肢症候群の治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２７】
鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；αアンタゴニストのクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））またはペルフェナジンから選択されるチック治療のための一つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、該ＤＡＴ阻害剤の血清濃度が少なくとも４時間にわたり漸増する漸増用量で提供される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品。
【請求項２９】
運動障害を発症しやすいかまたは運動障害を患う患者の予防または治療のための医薬組成物の製造における、請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の使用。
【請求項３０】
前記運動障害が運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ヒト患者の治療のための、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
経口投与用の、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品または請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＤＡＴ阻害剤が、経皮貼付剤として調整される、請求項１５に記載のパッケージ化された医薬品または請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
標準化テストによって評価される、動物の運動障害の治療に十分な量の請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤を含む、運動障害を治療するための組成物。
【請求項３５】
前記運動障害が、運動失調、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、ジスキネジア、ジストニア、振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、不穏下肢症候群、Ｒｅｔｔ症候群、痙性、シドナム舞踏病、他の舞踏病、アテトーシス、バリスムス、常同症、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥーレット症候群、オリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）、びまん性レビー小体病、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、不穏下肢症候群、ウィルソン氏病、スティフマン症候群、無動無言症、精神運動制止、痛む脚と動く足趾症候群、歩行障害、薬剤誘発性運動障害、または他の運動障害から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒのパーキンソン病重症度分類、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）、およびＳｃｈｗａｂとＥｎｇｌａｎｄの日常生活活動スケールの一つ以上で評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療に十分な量として提供される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＤＡＴ阻害剤が、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、およびポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）から選択される経験的テストと組み合わせた標準化テストで評価して統計学的に有意な量だけの患者の運動障害の治療または抑制に十分な量として提供される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン前駆体、ドーパミン作動薬；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤、抗コリン作動薬、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤、筋弛緩剤、鎮静剤、抗痙攣剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ドーパミン遮断薬、β―遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、麻薬性薬剤、ＧＡＢＡ作用性薬剤、またはαアンタゴニストの一つ以上との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン前駆体のＬ―ドーパ；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；ドーパミン作動性および抗コリン作動性の薬剤のアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｙｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｄｉｎｅ（登録商標））；抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのアポモルフィン、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、カベルゴリン（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ（登録商標））、リスリド（Ｄｏｐｅｒｇｉｎｅ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；ＭＡＯ―Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤のセレジリンまたはデプレニル（Ａｔａｐｒｙｌ（登録商標）、Ｃａｒｂｅｘ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標））；ＣＯＭＴ（カテコールＯ―メチル基転移酵素）阻害剤のトルカポン（Ｔａｓｍａｒ（登録商標））またはエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））；または他の治療薬であるバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標））、ミドドリン（Ａｍａｔｉｎｅ（登録商標））、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））、クロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））、またはヨヒンビンから選択される、パーキンソン病治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
前記ＤＡＴ阻害剤が、抗コリン作動薬のトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、エトプロプラジン（ｅｔｈｏｐｒｏｐｒａｚｉｎｅ）（Ｐａｒｓｉｔａｎ（登録商標））、またはプロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））；ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；筋弛緩剤のバクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；抗痙攣剤のカルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；またはドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））から選択されるジストニア治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＤＡＴ阻害剤が、β―遮断薬のプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標）、Ｉｎｄｅｒａｌ―ＬＡ（登録商標））；抗痙攣剤のプリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））；炭酸脱水酵素阻害剤のアセタルゾラミド（ａｃｅｔａｌｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｄｉａｍｏｘ（登録商標））またはメタゾルアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（登録商標））から選択される振戦治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＤＡＴ阻害剤が、鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；または抗痙攣剤のバルプロ酸（Ｅｐｉｖａｌ（登録商標））から選択されるミオクローヌス治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））；またはドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））から選択される舞踏病治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＤＡＴ阻害剤が、ドーパミン作動薬のレボドーパ―カルビドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｓｉｎｅｍｅｔ  ＣＲ（登録商標））またはレボドーパ―ベンゼラジド（Ｐｒｏｌｏｐａ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）、Ｍａｄｏｐａｒ  ＨＢＳ（登録商標））；鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；ドーパミンアゴニストのブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ（登録商標））、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、またはロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））；麻薬性薬剤のコデイン（タイレノール＃３（登録商標））；またはＧＡＢＡ作用性薬剤のガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））から選択される不穏下肢症候群治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＤＡＴ阻害剤が、鎮静剤のクロナゼパム（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ（登録商標））；αアンタゴニストのクロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））；ドーパミン再摂取阻害剤のテトラベナジン（Ｎｉｔｏｍａｎ（登録商標））；ドーパミン遮断薬のハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））またはペルフェナジンから選択されるチック治療のための一つ以上の治療薬との同時投与に適する、請求項３４から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
ａ．請求項１５から２８のいずれかに記載のパッケージ化された医薬品を製造すること；および
ｂ．運動障害を患う患者の治療に前記パッケージまたは製品を用いる利点を医療機関に売ること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項４８】
ａ．請求項１５から２８のいずれかに記載のパッケージ化された医薬品を販売する流通ネットワークを提供すること；および
ｂ．前記パッケージまたは製品を用いて運動障害を患う患者を治療するための、患者または医師向けの説明資料を提供すること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項４９】
ａ．請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤の、運動障害を患う患者群への効能を高めるための適切な投与量を決定すること；
ｂ．動物における有効性および毒性に関して、ステップ（ａ）に特定されたＤＡＴ阻害剤の一つ以上の製剤の治療プロファイリングを行うこと；および
ｃ．ステップ（ｂ）で特定された製剤を許容できる治療プロフィールを有するものとして販売するための流通ネットワークを提供すること
を含む、医薬事業を行う方法。
【請求項５０】
前記製品を医療機関に販売するための販売グループを提供するさらなるステップを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ａ．運動状態を治療するために請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤を処方するにつき、医療機関または患者への少なくとも一部の償還、または薬剤卸売業者への支払いを可能とする償還プログラムを提供すること；
ｂ．運動状態を治療するためのＤＡＴ阻害剤の一つ以上の処方請求を処理すること；および
ｃ．該処方代金の少なくとも一部を、該医療機関または患者に償還するか、または薬剤卸売業者に支払うこと
を含む、医療扶助返済プログラムを行う方法。
【請求項５２】
標準化テストにより評価される、動物の運動障害の治療に十分な量の請求項１から１４のいずれかに記載のＤＡＴ阻害剤を含む、うつ、睡眠障害、肥満、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、性的機能不全、または物質濫用を治療するための組成物。
【国際調査報告】
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