(57)【要約】本発明は、メゲストロールを含むナノ微粒子組成物に向けられる。組成物のメゲストロール粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒子径を有する。2008546796.tif 000076
2008546796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含むメゲステロールナノ微粒子組成物：
(a)有効平均粒子径約2000 nm未満を有するメゲストロール、酢酸メゲストロール、またはその塩もしくは誘導体の粒子；および
(b)少なくとも一つの表面安定剤。
【請求項２】
メゲストロール、酢酸メゲストロール、またはその塩もしくは誘導体が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
メゲストロール、酢酸メゲストロール、またはその塩もしくは誘導体の粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
(a)非経口注射、固体、液体、またはエアロゾル剤形での経口投与、膣内、鼻腔内、直腸内、耳内、眼内、局所、口腔内、槽内、腹腔内、および局所性投与からなる群より選択される投与のために；
(b)液体分散剤、ゲル、サシェ剤、液剤、エアロゾル、軟膏、錠剤、カプセル剤、クリーム、およびその混合物からなる群より選択される投与剤形に；
(c)徐放性製剤、急速溶解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、拍動性放出型製剤、および即時放出型と徐放性製剤との混合型からなる群より選択される投与剤形に；または
(d)その任意の組み合わせ
に製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
(a)メゲストロールが、メゲストロールと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定化剤との総重量に基づいて、重量で約99.5％〜約0.001％、約95％〜約0.1％、および約90％〜約0.5％からなる群より選択される量で存在する；
(b)少なくとも一つの表面安定剤が、メゲストロールと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの安定化剤との総乾燥重量に基づいて、重量で約0.5％〜約99.999％、約5.0％〜約95％、および約10％〜約99.5％からなる群より選択される量で存在する；または
(c)その任意の組み合わせ
である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも二つの表面安定剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
表面安定剤が非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、および両イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホススクシネート、スルホコハク酸ナトリウムジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸蔗糖とジステアリン酸蔗糖の混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル-β-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチルβ-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；ライソザイム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ライソザイム、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオンポリマー、陽イオンバイオポリマー、陽イオン多糖類、陽イオンセルロース誘導体、陽イオンアルギネート、陽イオン非ポリマー化合物、陽イオンリン脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、陽イオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ-(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4-アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4-アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル-1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、リゾチーム、および陽イオングアーからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
メゲストロールの量が3重量％、5重量％、および9重量％からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの非メゲストロール活性物質をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
活性物質が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、ニュートラシューティカル(nutraceuticals)、食事補助剤、中枢神経系症状刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、腫瘍治療、制吐剤、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧症剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリウム剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、収斂剤、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断造影剤、利尿剤、ドーパミン作動薬、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経模倣剤、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激剤、食欲抑制剤、交感神経模倣剤、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤、キサンチン、ムスカリン様受容体拮抗剤、κ受容体拮抗剤、非麻薬性鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスP拮抗剤、ニューロキニン-1受容体拮抗剤、およびナトリウムチャンネル遮断剤からなる群より選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
(a)メゲストロール粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される粒子径を有するように、投与時に組成物が再分散する；
(b)メゲストロール粒子が、約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される粒子径を有するように、組成物が生物学的関連培地に再分散する；または
(c)その任意の組み合わせである、
請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
(a)絶食条件と比較して摂食下で投与した場合に、有意に異なる吸収レベル(AUC)を生じない；
(b)絶食条件と比較して摂食下で投与した場合に、有意に異なる吸収速度(Tmax)を生じない；
(c)絶食条件と比較して摂食下で投与した場合に、有意に異なるCmaxを生じない；または
(d)その任意の組み合わせである、
請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
(a)ナノ微粒子メゲストロール組成物の吸収の差が、摂食状態対絶食状態に投与した場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される；
(b)ナノ微粒子メゲストロール組成物のTmaxの差が、摂食状態対絶食状態に投与した場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満である；
(c)ナノ微粒子メゲストロール組成物のCmaxの差が、摂食状態対絶食状態に投与した場合に、約600％未満、約575％未満、約550％未満、約525％未満、約500％未満、約475％未満、約450％未満、約425％未満、約400％未満、約375％未満、約350％未満、約325％未満、約300％未満、約275％未満、約250％未満、約225％未満、約200％未満、約175％未満、約150％未満、約125％未満、約100％未満、約95％未満、約90％未満、約85％未満、約80％未満、約75％未満、約70％未満、約65％未満、約60％未満、約55％未満、約50％未満、約45％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、もしくは約3％未満である；または
(d)その任意の組み合わせである、
請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
投与後に、約5時間未満、約4.5時間未満、約4時間未満、約3.5時間未満、約3時間未満、約2.75時間未満、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、約15分未満、および約10分未満からなる群より選択されるTmaxを有する、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
(a)投与後に哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、メゲストロールまたはその塩もしくは誘導体のTmaxが、同じ用量を投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子組成物のTmax未満である；
(b)投与後に哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、メゲストロールまたはその塩もしくは誘導体のCmaxが、同じ用量を投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子組成物のCmaxより大きい；
(c)投与後に哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、メゲストロールまたはその塩もしくは誘導体のAUCが、同じ用量を投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子組成物のAUCより大きい；または
(d)その任意の組み合わせである、
請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
メゲストロールの標準的な市販の非ナノ微粒子組成物との比較薬物動態試験において、同じ用量で投与した場合に、ナノ微粒子組成物が、メゲストロールの非ナノ微粒子組成物によって示されるCmaxより約5％より大きい、約10％より大きい、約15％より大きい、約20％より大きい、約30％より大きい、約40％より大きい、約50％より大きい、約60％より大きい、約70％より大きい、約80％より大きい、約90％より大きい、約100％より大きい、約110％より大きい、約120％より大きい、約130％より大きい、約140％より大きい、約150％より大きい、約200％より大きい、約500％より大きい、および約800％より大きいCmaxからなる群より選択されるCmaxを示す、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
メゲストロールの治療的有効量が、標準的な市販のメゲストロール製剤の治療的有効量の1/6、1/5、1/4、1/3、または1/2からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
組成物が液体経口投与剤形であって；
(a)組成物の粘度が、メゲストロール1 mlあたりほぼ同じ濃度での標準的な市販の液体経口メゲストロール製剤の粘度の約1/200未満、約1/175未満、約1/150未満、約1/125未満、約1/100未満、約1/50未満、および約1/25未満からなる群より選択され；
(b)組成物の粘度が、約175 mPa s〜約1 mPa s、約150 mPa s〜約1 mPa s、約125 mPa s〜約1 mPa s、約100 mPa s〜約1 mPa s、約75 mPa s〜約1 mPa s、約50 mPa s〜約1 mPa s、約25 mPa s〜約1 mPa s、約15 mPa s〜約1 mPa s、および約5 mPa s〜約1 mPa sからなる群より選択され；または
(c)その任意の組み合わせである、
請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
約2000 nm未満の有効平均粒子径を有するナノ微粒子メゲストロール組成物を提供するために十分な時間および条件で、メゲストロール粒子を少なくとも一つの表面安定剤に接触させる段階を含む、ナノ微粒子メゲストロール組成物を作製する方法。
【請求項２２】
接触させる段階が、粉砕、湿式粉砕、ホモジナイゼーション、沈殿、凍結、テンプレートエマルジョン、またはその組み合わせを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
ナノ微粒子メゲストロール粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項21または請求項22記載の方法。
【請求項２４】
(a)有効平均粒子径約2000 nm未満を有するメゲストロール、酢酸メゲストロール、またはその塩もしくは誘導体の粒子；および
(b)少なくとも一つの表面安定剤
を含む、メゲストロール組成物の有効量を被験者に投与する段階を含む、ナノ微粒子メゲストロール製剤によってそれを必要とする被験者を処置する方法。
【請求項２５】
処置される状態が、新生物疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後女性におけるホルモン補充療法、子宮内膜症、多毛症、月経困難、子宮出血、HIVるいそう、癌のるいそう、悪液質、食欲不振、去勢、および経口避妊薬からなる群より選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
処置される状態が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症および／または後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する食欲不振および／または悪液質である、請求項24または請求項25記載の方法。
【請求項２７】
メゲストロール製剤が経口懸濁液の剤形で投与される、請求項24〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
酢酸メゲストロールまたはその塩もしくは誘導体の最高血漿濃度が、
(a)絶食時被験者においてナノ微粒子メゲストロール製剤の投与後約1時間またはそれ未満で達成され；
(b)少なくとも約700 ng/mlが得られ；
(c)少なくとも700 ng/mlであり、ナノ微粒子メゲストロール製剤の投与後5時間未満で達成され；
(d)少なくとも約400 ng/mlであり、ナノ微粒子メゲストロール製剤の投与後5時間未満で達成され；または
(e)その任意の組み合わせである、
請求項24〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
メゲストロール製剤が
(a)メゲストロール約1 mg/日〜約1000 mg/日；
(b)メゲストロール約40 mg/日〜約800 mg/日；
(c)メゲストロール約500 mg/日〜約700 mg/日；
(d)約575 mg/日；
(e)約625 mg/日；または
(f)約675 mg/日
を提供する量で投与される、請求項24〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
メゲストロール、酢酸メゲストロール、またはその塩もしくは誘導体の粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項24〜26のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メゲストロールと、好ましくは、薬物の表面と会合する少なくとも一つの表面安定剤とを含むナノ微粒子組成物に関する。ナノ微粒子メゲストロール粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒子径を有する。組成物を作製および用いる方法も同様に本発明に含まれる。本発明はまた、HIV//AIDS、癌、化学療法、または関連状態もしくは処置による食欲不振／悪液質を含む、食欲不振および／または悪液質の結果として体重減損および／または食欲減少に苦しむ被験者において食欲を増加させおよび／または体重を増加させる方法にも関する。
【０００２】
関連出願に関する情報
本出願は、2002年4月12日に提出された米国特許仮出願第60/371,680号および2002年12月3日に提出された米国特許仮出願第60/430,348号の優先権恩典を主張する2003年4月14日に提出された米国特許出願第10/412,669号の一部継続出願である2005年3月30日に提出された米国特許出願第11/093,149号の一部継続出願である。さらに、本出願は、2005年6月22日に提出された米国特許仮出願第60/693,127号の優先権恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
A．ナノ微粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「第'684号特許」)において最初に記述されたナノ微粒子活性物質組成物は、非クロスリンク表面安定剤をその表面に吸着したまたは会合した溶解度の不良な治療物質または診断物質からなる粒子である。第'684号特許は、メゲストロールのナノ微粒子組成物について記述していない。
【０００４】
ナノ微粒子活性物質組成物を作製する方法は、たとえばそのいずれも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,718,388号、および「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号において記述されている。ナノ微粒子活性物質組成物はまた、たとえば、その全てが参照により本明細書に具体的に組み入れられる、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」に関する米国特許第5,298,262号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」に関する第5,302,401号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」に関する第5,318,767号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」に関する第5,326,552号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」に関する第5,328,404号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」に関する第5,336,507号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」に関する第5,340,564号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」に関する第5,346,702号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」に関する第5,349,957号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」に関する第5,352,459号、そのいずれも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」に関する第5,399,363号および第5,494,683号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」に関する第5,401,492号、「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」に関する第5,429,824号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」に関する第5,447,710号、「X- Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」に関する第5,451,393号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」に関する第5,466,440号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」に関する第5,470,583号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する第5,500,204号、「Nanoparticulate NSAID Formulations」に関する第5,518,738号、「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」に関する第5,521,218号、「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する第5,525,328号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」に関する第5,543,133号、「Surface Modified NSAID Nanoparticles」に関する第5,552,160号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」に関する第5,560,931号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」に関する5,565,188号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」に関する第5,569,448号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」に関する第5,571,536号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する第5,573,749号、��Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」に関する第5,573,750号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」に関する第5,573,783号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」に関する第5,580,579号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」に関する第5,585,108号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」に関する第5,587,143号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」に関する第5,591,456号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」に関する第5,593,657号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」に関する第5,622,938号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」に関する第5,628,981号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X- Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する第5,643,552号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する第5,718,388号、「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」に関する第5,718,919号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」に関する第5,747,001号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」に関する第5,834,025号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」に関する第6,045,829号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」に関する第6,068,858号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」に関する第6,153,225号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」に関する第6,165,506号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」に関する第6,221,400号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」に関する第6,264,922号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」に関する第6,267,989号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」に関する第6,270,806号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」に関する第6,316,029号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」に関する第6,375,986号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」に関する第6,428,814号、「Small Scale Mill」に関する第6,431,478号、「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」に関する第6,432,381号、「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」に関する第6,592,903号、「Apparatus for sanitary wet milling」に関する第6,582,285号、「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」に関する第6,656,504号、「System and Method for Milling Materials」に関する第6,742,734号、「Small Scale Mill and Method Thereof」に関する第6,745,962号、「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」に関する第6,811,767号、「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」に関する第6,908,626号、「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」に関する第6,969,529号、および「System and Method for Milling Materials」に関する第6,976,647号において記述されている。
【０００５】
さらに、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」に関する米国特許出願第20020012675 Al号、「Nanoparticulate Fibrate Formulations」に関する米国特許出願第20050276974号、「Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer」に関する米国特許出願第20050238725号、「Nanoparticulate megestrol formulations」に関する米国特許出願第20050233001号、「Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery」に関する米国特許出願第20050147664号、「Novel metaxalone compositions」に関する米国特許出願第20050063913号、「Novel compositions of sildenafil free base」に関する米国特許出願第20050042177号、「Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions」に関する米国特許出願第20050031691号、「Novel glipizide compositions」に関する米国特許出願第20050019412号、「Novel griseofulvin compositions」に関する米国特許出願第20050004049号、「Nanoparticulate topiramate formulations」に関する米国特許出願第20040258758号、「Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents」に関する米国特許出願第20040258757号、「Nanoparticulate meloxicam formulations」に関する米国特許出願第20040229038号、「Novel fluticasone formulations」に関する米国特許出願第20040208833号、「Compositions and method for milling materials」に関する米国特許出願第20040195413号、「Solid dosage forms comprising pullulan」に関する米国特許出願第20040156895号、「Novel nimesulide compositions」に関する米国特許出願第20040156872号、「Novel triamcinolone compositions」に関する米国特許出願第20040141925号、「Novel nifedipine compositions」に関する米国特許出願第20040115134号、「Low viscosity liquid dosage forms」に関する米国特許出願第20040105889号、「Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents」に関する米国特許出願第20040105778号、「Novel benzoyl peroxide compositions」に関する米国特許出願第20040101566号、「Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions」に関する米国特許出願第20040057905号、「Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors」に関する米国特許出願第20040033267号、「Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations」に関する米国特許出願第20040033202号、「Nanoparticulate nystatin formulations」に関する米国特許出願第20040018242号、「Drug delivery systems and methods」に関する米国特許出願第20040015134号、「Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations」に関する米国特許出願第20030232796号、「Fast dissolving dosage forms having reduced friability」に関する米国特許出願第20030215502号、「Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer」に関する米国特許出願第20030185869号、「Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors」に関する米国特許出願第20030181411号、「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」に関する米国特許出願第20030137067号、「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」に関する米国特許出願第20030108616号、「Nanoparticulate insulin」に関する米国特許出願第20030095928号、「Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics」に関する米国特許出願第20030087308号、「Drag delivery systems & methods」に関する米国特許出願第20030023203号、「System and method for milling materials」に関する米国特許出願第20020179758号、および「Apparatus for sanitary wet milling」に関する米国特許出願第20010053664号は、ナノ微粒子活性物質組成物について記述し、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【０００６】
非晶質小粒子組成物は、たとえば「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」に関する米国特許第4,783,484号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」に関する第4,826,689号、「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」に関する第4,997,454号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」に関する第5,741,522号、および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に関する5,776,496号において記述されている。
【０００７】
B．メゲストロールに関する背景
17α-アセチルオキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオンとしても知られる酢酸メゲストロールは、プロゲステロンと類似の妊娠効果を有する合成プロゲスチンである。これは、中絶、子宮内膜症、および月経障害において用いられる。同様に、これは乳癌の処置、避妊、および閉経後女性におけるホルモン補充療法を含む多様な状況において用いられる。酢酸メゲストロールはまた、HIVるいそう、癌のるいそう、または食欲不振のようなるいそう状態における患者のための食欲増進剤としてもしばしば処方される。エチニルエストラジオールとの併用において、これは経口避妊薬として作用する。同様に去勢後の被験者にも投与される。
【０００８】
酢酸メゲストロールは、Par Pharmaceuticals, Incによって販売され、 Bristol Myers Squibb Co.によって商品名Megace(登録商標)として販売されている。典型的な市販の製剤は、比較的容量が大きい。たとえば、Par Pharmaceuticals, Incの酢酸メゲストロール経口懸濁液は、1 mlあたり微小化酢酸メゲストロール40 mgを含み、添付文書は酢酸メゲストロール経口懸濁液の初回成人用量として800 mg/日(20 ml/日)を推奨している。市販の酢酸メゲストロール製剤は比較的粘度の高い懸濁剤であり、口および任意のチューブの中に比較的長い時間滞留する。粘度の高い物質は、患者集団、特にるいそうに苦しむ患者および挿管されている患者にあまり認容されない。
【０００９】
Pharmaceutical Resources, Inc. (Spring Valley, NY)に割付された、「Flocculated Suspension of Megestrol Acetate」に関する米国特許第6,028,065号は、水中での安定な綿状懸濁剤の剤形での経口薬学的微小化酢酸メゲストロール組成物を記述している。組成物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびソルビトールからなる群より選択される少なくとも一つの化合物と、界面活性剤とを含むが、ポリソルベートとポリエチレングリコールは同時には存在しない。Pharmaceutical Resources, Incに割付された「Flocculated Suspension of Megestrol Acetate」に関する米国特許第6,268,356号も同様に、米国特許第6,028,065号の組成物を投与する段階を含む、新生物状態を処置する方法を記述している。
【００１０】
メゲストロール製剤を開発したもう一つの企業はEurand (Milan, Italy)である。Eurand社の製剤は生物学的利用率が増加した酢酸メゲストロールの改変型である。Eurand社は、その生物学的利用率を増加するために溶解度の低い薬物を構造的に改変している。www.eurand.com.を参照されたい。酢酸メゲストロールに関して、Eurand社は、メゲストロールの結晶格子を物理的に切断することによって新しい物理的実体(NPE)が作製されるその「バイオライズ(Biorise)」プロセスを用いる。これによって、ナノ結晶薬物および／または非晶質薬物が得られ、次に、これは生物学的に不活性な担体によって安定化される。Eurand社は三つのタイプの担体を用いる：膨張性マイクロ粒子、複合膨張性マイクロ粒子、およびシクロデキストリン。たとえば、http://www.eurand.com/page.php?id=39を参照されたい。そのような送達系は、活性物質の結晶構造の「破壊」が活性物質の活性を改変しうることから、望ましくない。活性物質の構造を変化させない薬物送達系が好ましい。
【００１１】
プロゲスチンの中でも、酢酸メゲストロールは、親ホルモンと比較して初回通過(肝臓)代謝が低減されているために、経口投与することができる数少ない薬物の一つである。さらに、これは子宮内膜および膣に対する効果が少ないことから、避妊薬として19-ノル化合物より優れていると主張されている。Stedman 's Medical Dictionary, 25th Ed., page 935(Williams & Wilkins, MD 1990)を参照されたい。
【００１２】
従来のマイクロ微粒子メゲストロール製剤と比較して、生物学的利用率の増加、より低い変動性、および／またはより低い粘度を示すメゲストロール製剤が当技術分野において必要である。本発明は、これらの必要性を満足する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、ナノ微粒子メゲストロール組成物に関する。組成物はメゲストロール、および好ましくはメゲストロール粒子の表面に会合する少なくとも一つの安定化剤を含む。ナノ微粒子メゲストロール粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００１４】
本発明のもう一つの局面は、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物を含む薬学的組成物に向けられる。薬学的組成物は好ましくはメゲストロール、少なくとも一つの表面安定剤、および薬学的に許容される担体と共に任意の所望の賦形剤を含む。
【００１５】
本発明は、従来の酢酸メゲストロール剤形より改善された物理的(粘度)および薬物動態プロフィール(より低い変動性のような)を有する酢酸メゲストロール組成物を含む。
【００１６】
本発明はさらに、本発明に従うナノ微粒子メゲストロール組成物を作製する方法を開示する。そのような方法は、ナノ微粒子メゲストロール組成物を提供するために十分な時間および条件でメゲストロール粒子と少なくとも一つの表面安定剤とを接触させる段階を含む。一つまたは複数の表面安定剤をメゲストロールの大きさを低減させる前、あいだ、または後のいずれかにメゲストロールに接触させることができる。
【００１７】
本発明はまた、子宮内膜症、月経困難、多毛症、子宮出血、新生物疾患のような状態のために本発明のナノ微粒子組成物を用いる処置法、食欲増進、避妊、ホルモン補充療法の方法、および去勢後の患者を処置する方法にも向けられる。特に、本発明は、HIV//AIDS、癌、化学療法、または関連状態もしくは処置による食欲不振／悪液質を含む、食欲不振および／または悪液質の結果として体重減損および／または食欲減少に苦しむ被験者において食欲を増加させるおよび／または体重を増加させる方法に関する。そのような方法は、本発明に従うナノ微粒子メゲストロール組成物の治療的有効量を被験者に投与する段階を含む。
【００１８】
前述の全般的な説明、以下の図面の簡単な説明、および本発明の詳細な説明は、例示的で説明的であって、請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の目的、長所、および新規特色は、本発明の詳細な説明を読むことによって当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、約2ミクロン未満の有効平均粒子径を有するメゲストロール粒子を含むナノ微粒子組成物に向けられる。組成物は、メゲストロールと、好ましくは薬物の表面に会合した少なくとも一つの表面安定剤とを含む。
【００２０】
第'684号特許において教示されるように、表面安定剤と活性物質とのあらゆる組み合わせによって、安定なナノ微粒子組成物が得られるわけではないであろう。安定なナノ微粒子メゲストロール組成物を作製できることが意外にも発見された。
【００２１】
たとえば、表面安定剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびラウリル硫酸ナトリウム(SLS)とのナノ微粒子メゲストロール組成物は、胃の生理的pHを模倣する電解質溶液において安定なままであった。HPMCおよびSLSを含むナノ微粒子メゲストロール組成物は、40℃までの温度で数週間安定であり、ごく最小の粒子径の成長を認めたに過ぎなかった。さらに、表面安定剤としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)、表面安定剤としてHPMCおよびDOSS、表面安定剤としてポリビニルピロリドン(PVP)およびDOSS、ならびに表面安定剤としてPlasdone(登録商標)S630およびDOSSを有するナノ微粒子メゲストロール組成物は、電解質液において安定であり、5℃で4週間許容される物理的安定性を示した。(Plasdone(登録商標)S630(ISP)は酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーである)。その上、ナノ微粒子メゲストロール/HPMC/SLSおよびナノ微粒子メゲストロール/HPMC/DOSS組成物はまた、25℃および40℃で4週間許容される物理的安定性を示した。
【００２２】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の長所には、以下が含まれるがこれらに限定されるわけではない：(1)低粘度の液体ナノ微粒子メゲストロール投与剤形；(2)低い粘度を有する液体ナノ微粒子メゲストロール組成物に関して−消費および摂取がより容易であるより軽い製剤という認識によるより良好な被験者のコンプライアンス；(3)低い粘度を有する液体ナノ微粒子メゲストロール組成物に関して−カップまたはシリンジを用いることができる配布しやすさ；(4)より速やかな作用発現；(5)メゲストロールの従来の微晶質剤形と比較して同じ薬理学的効果を得るために必要なメゲストロールのより低用量；(6)メゲストロールの従来の微晶質剤形と比較して増加した生物学的利用率；(7)摂食状態対絶食状態で投与した場合のナノ微粒子メゲストロール組成物の実質的に類似の薬物動態プロフィール；(8)摂食状態対絶食状態で投与した場合のナノ微粒子メゲストロール組成物の生物学的同等性；(9)投与後の本発明の組成物に存在するナノ微粒子メゲストロール粒子の再分散性；(10)生体粘着性ナノ微粒子メゲストロール組成物；(11)投与後のより迅速なメゲストロールの吸収、より大きいメゲストロール吸収、およびより血液中でのより長いメゲストロール用量滞留のような改善された薬物動態プロフィール；(12)ナノ微粒子メゲストロール組成物は他の活性物質と併用して用いることができる；(13)ナノ微粒子メゲストロール組成物は、好ましくはメゲストロールの従来の微晶質剤形と比較して増加した溶解速度を示す；(14)より高用量のローディング、より小さい錠剤、または液体投与容積のような、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射に関して改善された性能特徴；(15)ナノ微粒子メゲストロール組成物は非経口投与に適している；(16)ナノ微粒子メゲストロール組成物は濾過滅菌することができる；および(17)ナノ微粒子メゲストロール組成物は有機溶媒またはpH極値を必要としない。
【００２３】
その上、ナノ微粒子酢酸メゲストロールのようなナノ微粒子メゲストロール製剤の投与は、従来のマイクロ微粒子酢酸メゲストロールの組成物であるMEGACE(登録商標)酢酸メゲストロールと比較して食欲の改善、体重増加の増加、および食物摂取の増加を提供する。特に、本明細書において提供された臨床試験プロトコルに従って実施された治験から、図6〜16において示されるデータが得られ、これらを実施例11においてさらに詳細に記述する。
【００２４】
実施例11において記述される試験結果を要約するために、ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物(「MEGACE(登録商標)ES」)を投与した被験者は、12週間の試験のあいだに平均で5.3 kg体重が増加して、患者の38％が食物摂取の増加を報告した。対照的にMEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来のマイクロ微粒子酢酸メゲストロール組成物)を投与した患者は、平均で3.55 kg体重が増加したに過ぎず、食物摂取の増加を報告したのは患者の19％のみであった。
【００２５】
実施例11において記述した試験は、ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物による最初の12週間の処置において、AIDS関連るいそう(食欲不振／悪液質)に関連した体重減損を有する成人HIV-陽性被験者において体重が増加したことを証明する。試験結果は、ナノ微粒子メゲストロール製剤の投与時の体重増加が健康な患者では観察されないが、その代謝に影響を及ぼす可能性がある状態または体重増加に影響を及ぼす他の要因を有する被験者について観察されたことを証明するという点において有意である。
【００２６】
したがって、本発明は、ナノ微粒子酢酸メゲストロールのようなナノ微粒子メゲストロール組成物の有効量をそれを必要とする被験者に投与する段階を含む、食欲、体重増加、および食物摂取の少なくとも一つを増加させる方法に関する。
【００２７】
以下および本明細書を通して述べられるように、いくつかの定義を用いて、本明細書において本発明を記述する。
【００２８】
「約」は、当業者によって理解され、用語が用いられる文脈において何らかの程度に変化するであろう。用語が用いられる文脈を仮定して当業者にとって明確でない用語が用いられている場合、「約」は、特定の用語のプラスマイナス10％までを意味するであろう。
【００２９】
本明細書において安定な薬物粒子を参照して用いられるように、「安定な」とは、メゲストロール粒子が、粒子間引力またはそうでなければ粒子径の増加により認識可能に綿状とならない、または凝集しないことを意味する。
【００３０】
「従来の活性物質または薬剤」とは、活性物質または可溶化活性物質もしくは薬物の非ナノ微粒子組成物を指す。非ナノ微粒子活性物質は約2ミクロンより大きい有効平均粒子径を有する。
【００３１】
A．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の好ましい特徴
1．低い粘度
Megace(登録商標)のようなメゲストロールの典型的な市販の製剤は比較的容積が大きく、患者集団、特にるいそうに苦しむ患者によって容認されない粘度の高い物質である。「るいそう」は、たとえば食物によって被験者が吐き気を催すことから、被験者が食べることが困難である状態である。非常に粘度の高い薬剤は、非常に粘性の物質がさらなる悪心を引き起こしうることから、そのような状態を処置するために適合性でない。
【００３２】
その上、粘性の液体は、それらの溶液がシリンジをゆっくり押す必要があり、チューブに粘着しうることから、非経口投与の場合には問題となりうる。さらに、メゲストロールのような水溶性の不良な活性物質の従来の製剤は、水溶性の高い物質と主に併用して用いられる静脈内投与技術にとって安全ではない傾向がある。
【００３３】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の液体投与剤形は、従来の液体メゲストロール投与剤形に対して有意な長所を提供する。本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の液体投与剤形の低い粘度およびつややかなきめによって、調製および使用のいずれにおいても長所が得られる。これらの長所には、たとえば(1)消費および摂取がより容易なより軽い製剤であるという認識による、よりよい被験者のコンプライアンス；(2)カップまたはシリンジを用いることができることから製剤の容易さ；(3)より高濃度のメゲストロールをより小さい投与容量およびこのように被験者が消費するためにより少ない容積に製剤化できること；ならびに(4)より容易な全体的製剤懸念。
【００３４】
消費がより容易な液体メゲストロール投与剤形は、青年患者、終末期患者、および消化管機能障害または悪心および嘔吐が症状である他の状態に苦しむ患者を考慮する場合に特に重要である。たとえば、癌またはAIDS関連合併症に苦しむ患者は一般的に代謝亢進であり、疾患の様々な段階において、消化管機能障害を示す。さらに、これらの状態を処置するために用いられる薬物は、しばしば悪心および嘔吐を引き起こす。粘性のまたは砂のような製剤、および比較的大きい投与容積を必要とする製剤は、製剤が悪心を悪化させ、嘔吐を誘発しうることから、これらの疾患に関連するるいそうに苦しむ患者集団にはあまり容認されない。
【００３５】
本発明に従うナノ微粒子メゲストロールの液体投与剤形の粘度は、好ましくはメゲストロール1 mlあたりほぼ同じ濃度での、既存の市販の液体経口酢酸メゲストロール組成物、たとえばMegace(登録商標)の約1/200未満、約1/175未満、約1/150未満、約1/125未満、約1/100未満、約1/75未満、約1/50未満、または約1/25未満である。
【００３６】
典型的に、本発明の液体ナノ微粒子メゲストロール投与剤形の粘度は、約175 mPa s〜約1 mPa s、約150 mPa s〜約1 mPa s、約125 mPa s〜約1 mPa s、約100 mPa s〜約1 mPa s、約75 mPa s〜約1 mPa s、約50 mPa s〜約1 mPa s、約25 mPa s〜約1 mPa s、約15 mPa s〜約1 mPa s、または約5 mPa s〜約1 mPa sである。そのような粘度は、被験者が消費するためにかなりより魅力的であり、より良好な全体的な被験者のコンプライアンスに至るであろう。
【００３７】
粘度は、濃度および温度依存的である。典型的に、より高い濃度によってより高い粘度が得られ、より高温によってより低粘度が得られる。先に定義した粘度は、約20℃での測定を指す(20℃での水の粘度は1 mPa sである)。本発明は、異なる温度で測定された同等の粘度を含む。
【００３８】
20℃で測定した濃度30 mg/mlを有するナノ微粒子メゲストロール分散液に関して、粘度1.5 mPa sが本発明者らによって得られた。4％活性物質濃度での同等の粘度は1.7 mPa sであろう。メゲストロールの温度および粘度を変化させることによって、より高いおよびより低い粘度を得ることができる。
【００３９】
本発明のもう一つの重要な局面は、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物が混濁していない点である。本明細書において用いられるように、「混濁」とは、裸眼で認められうる、または「砂のように」感じられうる微粒子物質の特性を指す。本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、容器から水と同じように容易に注ぐまたは抽出することができるが、従来の標準的な市販の(すなわち非ナノ微粒子または可溶化型)メゲストロール液体投与剤形は、顕著により「動きの遅い」特徴を示す。
【００４０】
本発明の液体製剤は、任意の容積で投与のために製剤することができるが、好ましくは既存の市販製剤と同等またはそれより少ない容積で製剤化される。
【００４１】
2．活性の急速な発現
メゲストロールの従来の製剤を用いることは作用発現が遅いことから理想的ではない。対照的に、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、より速やかな治療効果を示す。
【００４２】
好ましくは、投与後、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、Tmax約5時間未満、約4.5時間未満、約4時間未満、約3.5時間未満、約3時間未満、約2.75時間未満、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、約15分未満、または約10分未満を有する。
【００４３】
3．増加した生物学的利用率
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、好ましくは同じ用量を投与したこれまでの従来のメゲストロール組成物と比較して、増加した生物学的利用率を示し、および必要な用量はより少ない。
【００４４】
メゲストロールを含むいかなる薬物も有害な副作用を有しうる。このように、従来のメゲストロール組成物のより高用量に関して観察された効果と同じ、またはそれよりよい治療効果を達成することができるメゲストロールのより低い用量が望ましい。従来の薬物製剤と比較してナノ微粒子メゲストロール組成物について観察されたより大きい生物学的利用率は、望ましい治療効果を得るために必要な用量はより低いことを意味することから、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物によってそのような低用量を実現することができる。具体的に、ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物約375 mg/5 ml(75 mg/ml)の1日1回投与は、Megace(登録商標)800 mg用量と同等であると考えられる。
【００４５】
本発明のナノ微粒子メゲストロール製剤の投与は、AUC0-tによって決定した場合に約3000 mg hr/ml〜約15,000 ng hr/mlの量の生物学的利用率を示すことができ、Cmaxは食後のヒト被験者において300 ng/ml〜約1400 ng/ml、1500 ng/ml、1600 ng/ml、1645 ng/ml、または1700 ng/mlであり、絶食時のヒト被験者においてAUC0-tは、2000 ng hr/ml〜約9000 ng hr/mlの量であり、Cmaxは約300 ng/ml〜約2000 ng/mlである。好ましくは、本発明のナノ微粒子メゲストロール製剤は、明記された治療パラメータ(たとえばAUC0-tまたはCmax)の約75〜130％の範囲の同等の生物学的利用率、より好ましくは約80％〜125％の生物学的利用率を示す。
【００４６】
4．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の薬物動態プロフィールは、組成物を摂取する被験者の食後または絶食状態によって実質的に影響を受けない
本発明は、メゲストロールの薬物動態プロフィールが組成物を摂取する被験者の食後または絶食状態によって実質的に影響を受けないナノ微粒子メゲストロール組成物を含む。このことは、ナノ微粒子メゲストロール組成物を食後対絶食状態で投与した場合に、吸収されるメゲストロールの量またはメゲストロール吸収速度に実質的な差がないことを意味する。このように、本発明は、メゲストロールの薬物動態に及ぼす食物の効果を実質的に消失させることができるナノ微粒子メゲストロール組成物を含む。
【００４７】
食後対絶食状態で投与した場合の、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の吸収の差(CmaxまたはAUC)は、約600％未満、約575％未満、約550％未満、約525％未満、約500％未満、約475％未満、約450％未満、約425％未満、約400％未満、約375％未満、約350％未満、約325％未満、約300％未満、約275％未満、約250％未満、約225％未満、約200％未満、約175％未満、約150％未満、約125％未満、約100％未満、約95％未満、約90％未満、約85％未満、約80％未満、約75％未満、約70％未満、約65％未満、約60％未満、約55％未満、約50％未満、約45％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、または約3％未満である。これは食後状態を維持することが困難な患者を処置する場合に特に重要な特色である。
【００４８】
さらに、食後対絶食状態で投与した場合の、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の吸収速度(すなわち、Tmax)の差は、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約3％未満であるか、または本質的に差がない。
【００４９】
食物の効果を実質的に消失させる投与剤形の恩典には、被験者の簡便さの増加が含まれ、被験者は食物と共にまたは食物なしで用量を確実に服用する必要がないことから、それによって被験者のコンプライアンスが増加する。
【００５０】
5．食後対絶食状態で投与した場合の本発明のメゲストロール組成物の生物学的同等性
本発明はまた、絶食状態の被験者への組成物の投与が、食後状態の被験者に組成物を投与することと生物学的に同等である、ナノ微粒子メゲストロール組成物を提供する。
【００５１】
本発明の一つの態様において、本発明は、絶食状態の被験者への組成物の投与が、特に米国食品医薬品局および対応する欧州規制当局(EMEA)によって与えられたCmaxおよびAUCガイドラインによって定義されるように、食後状態の被験者に組成物を投与することと生物学的に同等である、ナノ微粒子メゲストロールを含む組成物を含む。米国のFDAガイドラインにおいて、二つの産物または方法は、AUCおよびCmaxに関する90％信頼区間(CI)が0.80〜1.25であれば、生物学的に同等である(Tmax測定は規制当局の目的に関する生物学的同等性に関して関連しない)。欧州EMEAガイドラインに従って二つの化合物または投与条件の生物学的同等性を示すためには、AUCの90％CIは0.80〜1.25でなければならず、Cmaxの90％CIは0.70〜1.43でなければならない。
【００５２】
6．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の再分散性プロフィール
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物のさらなる特色は、再分散されたメゲストロール粒子の有効平均粒子径が約2ミクロン未満であるように組成物が再分散する点である。このことは、投与時に、本発明の組成物に存在するナノ微粒子メゲストロール粒子が実質的にナノ微粒子の粒子径に再分配しなければ、投与剤形はメゲストロールをナノ微粒子粒子径に製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があることから、重要である。
【００５３】
これは、ナノ微粒子メゲストロール組成物がメゲストロールの小さい粒子径によって恩典を得ているためである；ナノ微粒子メゲストロール粒子が投与時に小さい粒子径に再分散しなければ、「集塊」または凝集したメゲストロール粒子が形成される。そのような凝集した粒子が形成されると、投与剤形の生物学的利用率は低下する可能性がある。
【００５４】
好ましくは、本発明の再分散メゲストロール粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法によって測定した場合に、重量で約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００５５】
その上、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、生体適合性の水性培地に再溶解することによって証明されるように、ヒトまたは動物のような哺乳動物に投与した場合にナノ微粒子メゲストロール粒子の劇的な再分散を示す。そのような生体適合性の水性培地は、培地の生体適合性の基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性培地となりうる。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの体において見いだされる生理的条件を表すpHおよびイオン強度である。そのような生体適合性水性培地は、たとえば所望のpHおよびイオン強度を示す任意の塩、酸、塩基、またはその組み合わせの水溶性電解質溶液または水性溶液となりうる。
【００５６】
生体適合性のpHは当技術分野において周知である。たとえば、胃においてpHはわずかに2未満(しかし典型的に1より高い)から4または5までの範囲である。小腸において、pHは4〜6の範囲となり得て、結腸において、pHは6〜8の範囲となりうる。生体適合性イオン強度も同様に当技術分野において周知である。絶食状態の胃液のイオン強度は約0.1 Mであり、絶食状態の腸液のイオン強度は約0.14である。たとえば、Lindahl et al., 「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」 Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００５７】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特異的化学的内容物より重要であると考えられている。したがって、適当なpHおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、単または多共役酸-塩基対(すなわち、弱酸とその酸の対応する塩)、一塩基および多塩基電解質等の多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００５８】
代表的な電解質溶液は、濃度範囲約0.001〜約0.1 MのHCl溶液、濃度範囲約0.001〜約0.1 MのNaCl溶液、およびその混合物となりうるがこれらに限定されない。たとえば、電解質溶液は、約0.1 Mまたはそれ未満のHCl、約0.01 Mまたはそれ未満のHCl、約0.001 Mまたはそれ未満のHCl、約0.1 Mまたはそれ未満のNaCl、約0.01 Mまたはそれ未満のNaCl、約0.001 Mまたはそれ未満のNaCl、およびその混合物となりうるがこれらに限定されない。これらの電解質溶液の中で、0.01 M HClおよび／または0.1 M NaClは、近位消化管のpHおよびイオン強度条件により、絶食時のヒト生理条件を最もよく表している。
【００５９】
0.001 M HCl、0.01 M HCl、および0.1 M HClの電解質濃度はそれぞれ、pH 3、pH 2、およびpH 1に対応する。このように、0.01 M HCl溶液は、胃において見いだされる典型的な酸の条件を模倣する。0.1 M NaCl溶液は、消化液を含む体内を通して見いだされるイオン強度条件の妥当な近似値を提供するが、ヒトGI管の絶食条件を模倣するために0.1 Mより高い濃度を用いてもよい。
【００６０】
所望のpHおよびイオン強度を示す例としての塩、酸、塩基、またはその組み合わせの溶液には、リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、カルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００６１】
7．生体接着性ナノ微粒子メゲストロール組成物
本発明の生体接着性ナノ微粒子メゲストロール組成物は、以下により詳細に記述される少なくとも一つの陽イオン表面安定剤を含む。メゲストロールの生体接着性製剤は、粘液のような生体表面に対して例外的な生体接着性を示す。
【００６２】
生体接着性ナノ微粒子メゲストロール組成物の場合、「生体接着」という用語は、ナノ微粒子メゲストロール組成物と生体基質(すなわち、消化管ムチン、肺組織、鼻粘膜等)との接着を記述するために用いられる。たとえば、参照により本明細書に具体的に組み入れられる「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」に関する米国特許第6,428,814号を参照されたい。
【００６３】
本発明の生体接着性のメゲストロール組成物は、組成物を生体表面に適用するために望ましい任意の状況において有用である。生体接着性メゲストロール組成物は、ヒトの裸眼には見えない連続した均一な被膜で標的表面をコーティングする。
【００６４】
生体接着性のナノ微粒子メゲストロール組成物は、組成物の移動を遅らせて、いくつかのメゲストロール粒子は粘膜細胞以外の組織に対して接着する可能性が最も高く、したがってメゲストロールに対してより長期間の曝露を提供し、それによって投与された用量の吸収および生物学的利用率を増加させるであろう。
【００６５】
8．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の薬物動態プロフィール
本発明はまた、哺乳動物被験者に投与した場合に所望の薬物動態プロフィールを有するナノ微粒子メゲストロール組成物を提供する。メゲストロールを含む組成物の所望の薬物動態プロフィールには、(1)投与後の哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、同じ用量で投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子製剤のCmaxより好ましくは大きいメゲストロールのCmax；および／または(2)投与後の哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、同じ用量で投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子製剤のAUCより好ましくは大きいメゲストロールのAUC、および／または(3)投与後の哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に、同じ用量で投与した同じメゲストロールの非ナノ微粒子製剤のTmaxより好ましくは小さいメゲストロールのTmaxが含まれるがこれらに限定されるわけではない。本明細書において用いられるように、所望の薬物動態プロフィールは、メゲストロールまたはその塩もしくは誘導体の初回投与後に測定された薬物動態プロフィールである。
【００６６】
ナノ微粒子メゲストロール組成物の所望の薬物動態プロフィールは、好ましくは、以下のパラメータ：(1)哺乳動物被験者の血漿においてアッセイした場合に約5時間未満であるメゲストロールのTmax；および(2)約30 ng/mlより大きいメゲストロールのCmaxを含む。好ましくは、薬物動態プロフィールのTmaxパラメータは、約3時間より大きくない。最も好ましくは薬物動態プロフィールのTmaxパラメータは、約2時間より大きくない。
【００６７】
本明細書において用いられるように、所望の薬物動態プロフィールは、メゲストロールの初回投与後に測定された薬物動態プロフィールである。たとえば、メゲストロール40 mgを1日4回投与された被験者において、初回投与後のTmaxおよびCmaxはそれぞれ、約5時間未満および約30 ng/mlより大きくなければならない。組成物は以下に記述される任意の方法で製剤化される。
【００６８】
メゲストロールの現在の製剤には、経口懸濁液および錠剤が含まれる。Megace(登録商標)の添付文書によれば、経口懸濁液の薬物動態プロフィールは、Tmaxの中央値が5時間であり、Cmaxの平均値が753 ng/mlであるようなパラメータを含む。さらに、Megace(登録商標)40 mg錠の初回投与後のTmaxおよびCmaxはそれぞれ、2.2時間および27.6 ng/mlである。Physicians Desk Reference, 55th Ed., 2001。本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、メゲストロールの薬物動態プロフィールの少なくともTmaxおよびCmaxパラメータを同時に改善する。
【００６９】
一つの態様において、メゲストロールの閾値血漿濃度約700 mg/mlは、製剤の投与後約5時間未満で達成され、好ましくは約3時間以内に達成される。
【００７０】
本発明の好ましいナノ微粒子メゲストロール組成物は、Bristol Myers Squibb社のMegace(登録商標)経口懸濁液または錠剤のような、メゲストロールの標準的な市販の製剤との比較薬物動態試験において、メゲストロールの標準的な市販の製剤によって示されるTmaxの約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、または約10％未満であるTmaxを示す。
【００７１】
本発明の好ましいナノ微粒子メゲストロール組成物は、Bristol Myers Squibb社のMegace(登録商標)経口懸濁液または錠剤のような、メゲストロールの標準的な市販の製剤との比較薬物動態試験において、メゲストロールの標準的な市販の製剤によって示されるCmaxより約5％より大きい、約10％より大きい、約15％より大きい、約20％より大きい、約30％より大きい、約40％より大きい、約50％より大きい、約60％より大きい、約70％より大きい、約80％より大きい、約90％より大きい、約100％より大きい、約110％より大きい、約120％より大きい、約130％より大きい、約140％より大きい、約150％より大きい、約200％より大きい、約500％より大きい、または約800％より大きいCmaxを示す。
【００７２】
本発明の好ましいナノ微粒子メゲストロール組成物は、Bristol Myers Squibb社のMegace(登録商標)経口懸濁液または錠剤のような、メゲストロールの標準的な市販の製剤との比較薬物動態試験において、メゲストロールの標準的な市販の製剤によって示されるAUCより約5％より大きい、約10％より大きい、約15％より大きい、約20％より大きい、約30％より大きい、約40％より大きい、約50％より大きい、約60％より大きい、約70％より大きい、約80％より大きい、約90％より大きい、約100％より大きい、約110％より大きい、約120％より大きい、約130％より大きい、約140％より大きい、約150％より大きい、約200％より大きい、約500％より大きい、または約800％より大きいAUCを示す。
【００７３】
以下に記述した用量を有意に超えない限り、血漿濃度の重要な上限はない。本発明に従って投与されるメゲストロールの適した用量は、典型的に約1 mg/日〜約1000 mg/日、または約40 mg/日〜約800 mg/日の範囲である。一つの態様において、ナノ微粒子メゲストロール組成物は575 mg/日の用量で投与される。他の態様において、ナノ微粒子メゲストロール組成物は、625 mg/日または675 mg/日の用量で投与される。好ましくは、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の治療的有効量は、既存の市販のメゲストロール製剤の治療的有効量の約 1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、2/3、3/4または5/6である。
【００７４】
任意の標準的な薬物動態プロトコルを用いてナノ微粒子メゲストロール組成物の投与後のヒトにおける血漿濃度プロフィールを決定することができ、それによって組成物が本明細書において記述した薬物動態基準を満たすか否かを確立することができる。たとえば、健康な成人ヒト被験者の群を用いて無作為1回投与交叉試験を行うことができる。被験者の数は、統計分析において変動の適当な制御を提供するために十分であるべきであり、典型的に約10人またはそれより多いが、特定の目的に関してより小さい群でも十分となりうる。各被験者に、ゼロ時間でメゲストロール試験製剤の1回用量(たとえば、300 mg)による経口投与を、通常一晩絶食後の午前8時頃に行う。被験者は絶食を続けてメゲストロール製剤の投与後約4時間直立位のままである。各被験者から投与前(たとえば、15分)および投与後数回、血液試料を採取する。本発明の目的に関して、最初の1時間以内に数回の試料を採取して、その後より少ない回数で試料を採取することが好ましい。説明すると、血液試料は投与後15、30、45、60、および90分に採取して、その後投与後2〜10時間は毎時間採取することが好ましい。さらなる血液試料を後に、たとえば投与後12および24時間に採取してもよい。同じ被験者を第二の試験製剤の試験のために用いる場合、少なくとも7日間経過してから第二の製剤を投与すべきである。遠心によって血液試料から血漿を分離して、分離した血漿を、たとえばその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、Garver et al., J. Pharm. Sci. 74(6):664-667 (1985)のような、確認された高速液体クロマトグラフィー(HPLC)技法によってメゲストロールに関して分析する。本明細書において参照したメゲストロールの血漿濃度は、遊離および結合メゲストロールの双方を含む平均総メゲストロール濃度を意図する。
【００７５】
所望の薬物動態プロフィールを生じるいかなる製剤も、本発明の方法に従って投与するために適している。そのようなプロフィールを生じる製剤の例としてのタイプは、ナノ微粒子メゲストロールの液体分散剤および固体投与剤形である。メゲストロールの分散剤は、50℃までの温度で安定であることが証明されている。液体分散培地が、その中でナノ微粒子メゲストロールが非常に低い溶解度を有する培地である場合、ナノ微粒子メゲストロール粒子は懸濁粒子として存在する。メゲストロール粒子が小さければ小さいほど、製剤が所望の薬物動態プロフィールを示す確率はより高くなるであろう。
【００７６】
9．併用薬物動態プロフィール組成物
本発明のなおもう一つの態様において、所望の薬物動態プロフィールを提供する第一のナノ微粒子メゲストロール組成物は、所望の異なる薬物動態プロフィールを生じる少なくとも一つの他のメゲストロール組成物と同時投与、連続投与、または併用される。二つより多いメゲストロール組成物を同時投与、連続投与、または併用することができる。第一のメゲストロール組成物がナノ微粒子の大きさを有する場合、さらに一つまたは複数のメゲストロール組成物をナノ微粒子化、可溶化することができ、または組成物は従来のマイクロ微粒子粒子径を有しうる。
【００７７】
たとえば、第一のメゲストロール組成物は、短いTmaxおよび典型的により高いCmaxを付与するナノ微粒子粒子径を有しうる。この第一のメゲストロール組成物は、(1)より大きい粒子径を有し、したがってより遅い吸収、より長いTmaxおよび典型的により低いCmaxを示すメゲストロール(しかしそれでも、本明細書において定義されるナノ微粒子である)、または(2)より長いTmax、および典型的により低いCmaxを示す、マイクロ微粒子もしくは可溶化メゲストロール組成物、を含む第二の組成物と併用、同時投与、または連続投与することができる。
【００７８】
第二、第三、第四等のメゲストロール組成物は、(1)メゲストロールの有効平均粒子径に関して、または(2)メゲストロールの用量に関して、第一の組成物と異なりうる、および互いに異なりうる。そのような併用組成物は、必要な投与回数を低減させることができる。
【００７９】
第二のメゲストロール組成物がナノ微粒子粒子径を有する場合、好ましくは第二の組成物のメゲストロール粒子は、薬物粒子の表面に会合した少なくとも一つの表面安定剤を有する。一つまたは複数の表面安定剤は、第一のメゲストロール組成物に存在する表面安定剤と同じとなりうるまたは異なりうる。
【００８０】
好ましくは、「即効性」製剤と「長時間持続性」製剤との同時投与が望ましい場合、二つの製剤を一つの組成物に、たとえば二相放出型組成物に混合する。
【００８１】
10．併用活性物質組成物
本発明は、通常(可溶化またはマイクロ微粒子)またはナノ微粒子のいずれかである一つまたは複数の非メゲストロール活性物質と共に製剤化される、または同時投与される本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物を含む。そのような併用組成物を用いる方法も同様に、本発明に含まれる。非メゲストロール活性物質は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半晶質相、またはその混合物で存在しうる。
【００８２】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物と併用して投与される化合物は、ナノ微粒子メゲストロール組成物とは個別に製剤化されうる、またはナノ微粒子メゲストロール組成物と同時製剤化されうる。ナノ微粒子メゲストロール組成物が第二の活性物質と共に製剤化される場合、第二の活性物質は、即時放出型、急速発現型、徐放性型、または二相放出型のような任意の適した方法で製剤化されうる。
【００８３】
非メゲストロール活性物質がナノ微粒子粒子径、すなわち約2ミクロン未満の粒子径を有する場合、それらは好ましくは、活性物質の表面に会合した一つまたは複数の表面安定剤を有するであろう。さらに、活性物質がナノ微粒子粒子径を有する場合、好ましくは活性物質は溶解度が低く、少なくとも一つの液体分散培地において分散可能である。「溶解度が低い」とは、活性物質が、液体分散培地において約30 mg/ml未満、約20 mg/ml未満、約10 mg/ml未満、または約1 mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。有用な液体分散培地には、水、水性塩溶液、ベニバナ油、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールのような溶媒が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００８４】
そのような非メゲストロール活性物質は、たとえば治療物質となりうる。治療物質は、生物物質を含む薬学的物質となりうる。活性物質は、たとえば、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、中枢神経系刺激剤、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療、制吐剤、鎮痛剤、心血管剤、NSAIDsおよびCOX-2阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧症剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリウム剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤(催眠剤および神経遮断剤)、収斂剤、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および血液代用剤、心変力剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤(去痰剤および粘液溶解剤)、診断剤、診断造影剤、利尿剤、ドーパミン作動薬(抗パーキンソン病剤)、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経模倣剤、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤、交感神経模倣剤、甲状腺剤、血管拡張剤、およびキサンチンを含む、多様な公知のクラスの薬剤から選択することができる。
【００８５】
これらのクラスの活性薬の記述およびそれぞれのクラスにおける種の記載は、具体的に参照により本明細書に組み入れられる、Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)において見いだされうる。活性物質は市販されているか、または当技術分野において公知の技術によって調製することができる。
【００８６】
例としてのニュートラシューティカルおよび栄養補助食品は、たとえば具体的に参照により本明細書に組み入れられる、Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001)において開示されている。栄養補助食品およびニュートラシューティカルはまた、その双方が同様に参照により本明細書に組み入れられる、Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1st Ed. (2001)およびThe Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1 st Ed.(2001)において開示されている。植物化学または機能食品としても知られるニュートラシューティカルまたは栄養補助食品は、一般的に栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または体に医学的もしくは薬学的効果を及ぼすヒーリングフードのクラスのいずれか一つである。
【００８７】
例としてのニュートラシューティカルまたは栄養補助食品には、ルテイン、葉酸、脂肪酸(たとえばDHAおよびARA)、果実および野菜抽出物、ビタミンおよびミネラル補助剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸(たとえば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン)、緑茶、リコペン、食物全体、食品添加剤、ハーブ、植物栄養剤、抗酸化剤、果実のフラボノイド構成成分、マツヨイグサ油、亜麻油、魚および海洋動物油、ならびに共生剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。ニュートラシューティカルおよび栄養補助食品にはまた、「ファーマフード」として知られる所望の特性を有するように遺伝子操作された生物工学食品が含まれる。
【００８８】
11．濾過滅菌したナノ微粒子メゲストロール組成物
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は濾過滅菌することができる。これにより、メゲストロールに有害となりうるまたは分解しうると共に、結晶の成長および粒子の凝集が起こりうる加熱滅菌の必要がなくなる。
【００８９】
組成物の必要とされる粒子径が小さいために濾過滅菌は難しくなりうる。0.2ミクロンフィルターは本質的に全ての細菌を除去するために十分であることから、膜のフィルター孔径が約0.2ミクロン(200 nm)未満、または約0.2ミクロンに等しい場合、濾過は均一な溶液を滅菌するための有効な方法である。ミクロンの大きさのメゲストロールの従来の懸濁液を滅菌する場合には、メゲストロール粒子が大きすぎてメンブレン孔を通過できないことから、濾過滅菌は通常用いられない。
【００９０】
免疫無防備状態の患者、乳児、または青年患者、および高齢者は、非滅菌液体投与剤形によって引き起こされる感染症に最も罹りやすいことから、滅菌ナノ微粒子メゲストロール投与剤形は、これらの患者群を処置するために特に有用である。
【００９１】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は濾過滅菌できること、および組成物は非常に小さいメゲストロール有効平均粒子径を有しうることから、組成物は非経口投与にとって適している。
【００９２】
12．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物のその他の恩典
ナノ微粒子メゲストロール組成物は、好ましくはメゲストロールの従来の微晶質剤形と比較して増加した解離速度を示す。さらに、本発明の組成物は、より高い用量ローディング、およびより小さい錠剤または液体投与容積のような、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射に関して改善された性能特徴を示す。その上、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は有機溶媒またはpH極値を必要としない。
【００９３】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物のもう一つの恩典は、投与時に、酢酸メゲストロールのナノ微粒子組成物が1回の投与以内で治療的血中レベルに達することが意外にも発見された点である。これは、血流において薬物の治療レベルを構築するために数日から1週間のあいだに複数回投与を必要とする現在市販の酢酸メゲストロール組成物(Bristol Myers Squibb Co社によるMegace(登録商標))とは著しい対比をなす。
【００９４】
B．組成物
本発明は、ナノ微粒子メゲストロール粒子と、好ましくは少なくとも一つの表面安定剤とを含む組成物を提供する。一つまたは複数の表面安定剤は好ましくはメゲストロール粒子の表面と会合する。本明細書において有用な表面安定剤は、好ましくはメゲステロール粒子または自身と化学反応しない。表面安定剤の個々の分子は本質的に分子間クロスリンクを含まない。
【００９５】
本発明にはまた、集合的に担体と呼ばれる、一つもしくはは複数の非毒性の生理的に許容される担体、アジュバント、または溶媒と共にナノ微粒子メゲストロール組成物が含まれる。組成物は、非経口注射剤(たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固体、液体、またはエアロゾル剤形での経口投与、膣内、鼻腔内、直腸内、眼内、局所(粉剤、軟膏、または点眼剤)、口腔内、槽内、腹腔内、または局所投与等のために製剤化することができる。
【００９６】
1．メゲストロール粒子
本明細書において用いられるように、組成物における活性成分であるメゲストロールという用語は、メゲストロール、酢酸メゲストロール(17α-アセチルオキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン)、またはその塩を意味するために用いられる。メゲステロール粒子は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半晶質相、またはその混合物で存在しうる。
【００９７】
酢酸メゲストロールは当技術分野において周知であり、当業者によって容易に認識される、一般的に、メゲストロールは乳癌、子宮内膜癌、および頻度はより低いものの前立腺癌を処置するために用いられる。メゲストロールはしばしば、HIVるいそう、癌のるいそう、および食欲不振のような、るいそう状態の患者の食欲刺激剤として用いられる。メゲストロールは閉経後女性におけるホルモン補充療法および経口避妊薬のような、プロゲスチンが典型的に用いられる他の適応のために用いられてもよい。さらに、メゲストロールは、子宮内膜症、多毛症、月経困難、子宮出血と共に子宮癌、子宮頚癌および腎臓癌のようないくつかの状態において卵巣を抑制するために用いられる可能性がある。メゲストロールはまた、去勢後の患者においても用いられる。
【００９８】
2．表面安定剤
メゲストロールのための表面安定剤の選択は、些細なことではない。したがって、本発明は、ナノ微粒子メゲストロール組成物を作製することができるという驚くべき発見に向けられる。
【００９９】
一つより多い表面安定剤の組み合わせを本発明において用いることができる好ましい表面安定剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネートまたはその組み合わせが含まれるがこれらに限定されるわけではない。好ましい一次表面安定剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、またはその組み合わせが含まれるがこれらに限定されるわけではない。好ましい二次表面安定剤には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホスクシネートが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１００】
本発明において用いることができる他の表面安定剤には、公知の有機および無機薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、イオン性、および両イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１０１】
表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(たとえば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(たとえば、Tween 20(登録商標)、およびTween 80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals)のような市販のTween(登録商標))、ポリエチレングリコール(たとえば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロールカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトライトンとしても知られる)、ポロキサマー(たとえば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)およびF l08(登録商標))、ポロキサミン(たとえば、プロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドのエチレンジアミンへの連続的な付加に由来する四官能基ブロックコポリマー(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)であるPoloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標))；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTriton X-200(登録商標)(Rohm and Haas)；ステアリン酸蔗糖とジステアリン酸蔗糖の混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.)；Olin-1OG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)(Olin Chemicals, Stamford, CT)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)であるSA9OHCO；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチルβ-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ライソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー等が含まれる。
【０１０２】
有用な陽イオン表面安定剤の例には、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギネート、リン脂質、ならびに両イオン安定化剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、anthryul塩化ピリジニウム、陽イオンリン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートのような非ポリマー化合物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０３】
他の有用な陽イオン安定化剤には、陽イオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、ならびにステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル-1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルのような)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジ-ステアリルジモニウム)、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩のような四級アンモニウム化合物；アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンのようなアミン、ラウリルアミンアセテート、ステアリル���ミンアセテート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウムのようなアミン塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]のようなメチル化四級ポリマー；ならびに陽イオングアーが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０４】
そのような例としての陽イオン表面安定剤および他の有用な陽イオン表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)；およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)において記述されている。
【０１０５】
特に好ましい非ポリマー一次安定化剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物のような、任意の非ポリマー化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物に関して：
(i)R1-R4はいずれもCH3ではなく；
(ii)R1-R4の一つはCH3であり；
(iii)R1-R4の三つはCH3であり；
(iv)R1-R4は全てCH3であり；
(v)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の一つは、炭素原子7個またはそれより少ないアルキル鎖であり；
(vi)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の一つは、炭素原子19個またはそれより多いアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つは基C6H5(CH2)nであり、式中n>1であり；
(viii)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の一つは、少なくとも一つのヘテロ原子を含み；
(ix)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の一つは、少なくとも一つのハロゲンを含み；
(x)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはC6H5CH2であり、およびR1-R4の一つは、少なくとも一つの環状断片を含み；
(xi)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の一つはフェニル環であり；または
(xii)R1-R4の二つはCH3であり、R1-R4の二つは純粋に脂肪族断片である。
【０１０６】
そのような化合物には、ベヘンアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セトアルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロロアリルメテナミンクロリド (クオタニウム-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(クオタニウム-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(クオタニウム-14)、クオタニウム-22、クオタニウム-26、クオタニウム-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、牛脂アルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、デナトニウムベンゾエート、ミリスタルコニウムクロリド、ラウトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフロリド、牛脂トリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０７】
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、参照により本明細書に具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)の共同出版であるthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記述されている。表面安定剤は、市販されているおよび／または当技術分野において公知の技術によって調製することができる。
【０１０８】
3．他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的メゲストロール組成物はまた、一つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤および他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野において公知である。
【０１０９】
充填剤の例は、乳糖一水和物、無水乳糖、および様々なデンプンである；結合剤の例は、様々なセルロースおよびクロスリンクポリビニルピロリドン、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH 102のような微晶質セルロース、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
【０１１０】
圧縮される粉末の流動性に対して作用する物質を含む適した潤滑剤は、Aerosil(登録商標)200のようなコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１１１】
甘味料の例は、蔗糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルフェームのような任意の天然または人工甘味料である。香料の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、バブルガム香料、および果実香料等である。
【０１１２】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような四級化合物である。
【０１１３】
適した希釈剤には、微晶質セルロース、乳糖、第二リン酸カルシウム、糖類、および／または前述の任意の混合物のような、薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102のような微晶質セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、およびPharmatose(登録商標)DCL21のような乳糖；Emcompress(登録商標)のような第二リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；蔗糖；およびグルコースが含まれる。
【０１１４】
適した崩壊剤には、軽クロスリンクポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改変デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【０１１５】
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩のような発泡剤の対である。適した有機酸には、たとえばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびに無水物および酸性塩が含まれる。適した痰酸塩および重炭酸塩には、たとえば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤対の重炭酸ナトリウム成分のみが存在してもよい。
【０１１６】
4．ナノ微粒子メゲストロールまたは活性物質の粒子径
本明細書において用いられるように、粒子径は、当業者に周知の従来の粒子径測定技術によって測定した場合の重量平均粒子径に基づいて決定される。そのような技術には、たとえば、沈降作用場流動分画、光相関分光法、光散乱、およびディスク遠心が含まれる。
【０１１７】
本発明の組成物は、有効平均粒子径が約2000 nm(すなわち、2ミクロン)未満であるナノ微粒子メゲストロール粒子を含む。本発明の他の態様において、メゲストロール粒子は、上記の技術によって測定した場合に、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【０１１８】
ナノ微粒子メゲストロール組成物がさらに一つまたは複数の非メゲストロールナノ微粒子活性物質を含む場合、そのような活性物質は、約2000 nm(すなわち2ミクロン)未満の有効平均粒子径を有する。本発明の他の態様において、ナノ微粒子非メゲストロール活性物質は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法によって測定した場合に、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子径を有しうる。
【０１１９】
「約2000 nm未満の有効平均粒子径」とは、ナノ微粒子メゲストロールまたはナノ微粒子非メゲストロール活性物質粒子の少なくとも50％が、上記の技術によって測定した場合に重量で(または数、容積等のような他の適した測定技術によって)約2000 nm未満の粒子径を有することを意味する。好ましくは、ナノ微粒子メゲストロールまたはナノ微粒子非メゲストロール活性物質粒子の少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％が、有効平均値より小さい粒子径、すなわち約2000 nm未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満等の粒子径を有する。
【０１２０】
ナノ微粒子メゲストロール組成物を従来のまたはマイクロ微粒子メゲストロール組成物または非メゲストロール活性物質組成物と併用した場合、そのような組成物は可溶化される、または約2ミクロンより大きい有効平均粒子径を有する。「約2ミクロンより大きい有効平均粒子径」とは、従来のメゲストロールまたは非メゲストロール活性物質粒子の少なくとも50％が上記の技術によって測定した場合に、重量で約2ミクロンより大きい粒子径を有することを意味する。本発明の他の態様において、従来のメゲストロールまたは非メゲストロール活性物質粒子の少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％が約2ミクロンより大きい粒子径を有する。
【０１２１】
本発明において、ナノ微粒子メゲストロール組成物のD50値は、それより下にメゲストロール粒子の50％が重量で入る粒子径である。同様にD90は、それより下にメゲストロール粒子の90％が重量で入る粒子径である。
【０１２２】
5．ナノ微粒子メゲストロールおよび表面安定剤の濃度
ナノ微粒子メゲストロールおよび一つまたは複数の表面安定剤の相対量は大きく変化しうる。個々の成分の最適な量は、たとえば安定化剤の親水性親油性バランス(HLB)、融点、および水溶液の表面張力等に依存しうる。
【０１２３】
メゲストロールの濃度は、メゲストロールと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、重量で約99.5％〜約0.001％まで、約95％〜約0.1％まで、または約90％〜約0.5％まで変化しうる。
【０１２４】
少なくとも一つの表面安定剤の濃度は、メゲストロールと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて、重量で約0.5％〜約99.999％まで、約5.0％〜約99.9％まで、または約10％〜約99.5％まで変化しうる。
【０１２５】
二つまたはそれより多い表面安定剤の併用を組成物において用いる場合、少なくとも一つの一次表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まずに、メゲストロール、少なくとも一つの一次表面安定剤、および少なくとも一つの二次表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて約0.01％〜約99.5％、約0.1％〜約95％、または約0.5％〜約90％まで変化しうる。さらに、少なくとも一つの二次表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まずに、メゲストロール、少なくとも一つの一次表面安定剤、および少なくとも一つの二次表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づいて約0.01％〜約99.5％、約0.1％〜約95％、または約0.5％〜約90％まで変化しうる。
【０１２６】
C．ナノ微粒子メゲストロール組成物を作製する方法
ナノ微粒子メゲストロール組成物は、たとえば粉砕、ホモジナイゼーション、沈殿、凍結、テンプレートエマルジョン技術、またはその任意の組み合わせを用いて作製することができる。ナノ微粒子活性物質組成物を作製する例としての方法は、第'684号特許において記述されている。
【０１２７】
ナノ微粒子組成物を作製する方法はまた、その全てが具体的に参照により本明細書に組み入れられる、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,518,187号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,718,388号、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,862,999号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」に関する米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」に関する米国特許第5,662,883号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」に関する米国特許第5,560,932号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,543,133号、「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」に関する米国特許第5,534,270号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号、および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」に関する米国特許第5,470,583号において記述されている。
【０１２８】
得られたナノ微粒子メゲストロール組成物は、徐放性製剤、固体投与急速融解製剤、エアロゾル製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤等のような、固体または液体投与製剤において利用することができる。
【０１２９】
1．ナノ微粒子メゲストロール分散剤を得るための粉砕
ナノ微粒子メゲストロール分散剤を得るためにメゲストロールを粉砕する段階は、メゲストロールの溶解性が不良である液体分散培地にメゲストロール粒子を分散させる段階の後、所望の有効平均粒子径までメゲストロールの粒子径を低減させるためにすりつぶし培地の存在下で機械的手段を適用する段階を含む。分散培地は、たとえば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールとなりうる。
【０１３０】
メゲストロール粒子は、少なくとも一つの表面安定剤の存在下で大きさを低減させることができる。または、メゲストロール粒子は、摩耗後一つまたは複数の表面安定剤に接触させることができる。サイズ低減プロセスの前、あいだ、または後に、希釈剤のような他の化合物をメゲストロール／表面安定剤組成物に加えることができる。分散剤は連続的またはバッチモードで製造することができる。
【０１３１】
2．ナノ微粒子メゲストロール組成物を得るための沈殿
所望のナノ微粒子メゲストロール組成物を形成するためのもう一つの方法は、微量沈殿である。これは、いかなる微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まない、一つまたは複数の表面安定剤および一つまたは複数のコロイド安定性増強表面活性物質の存在下で、溶解度の不良な活性物質の安定な分散剤を調製する方法である。そのような方法は、たとえば(1)適した溶媒においてメゲストロールを溶解する段階；(2)少なくとも一つの表面安定剤を含む溶液に段階(1)からの製剤を加える段階；および(3)適当な非溶媒を用いて段階(2)からの製剤を沈殿させる段階。方法の後に、形成された塩が存在すれば、透析またはディアフィルトレーションによる形成された任意の塩の除去および従来の手段による分散液の濃縮を行うことができる。
【０１３２】
3．ナノ微粒子メゲストロール組成物を得るためのホモジナイゼーション
ナノ微粒子活性物質組成物を調製するための例としてのホモジナイゼーション法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号において記述されている。
【０１３３】
そのような方法は、液体分散培地においてメゲストロール粒子を分散させる段階の後に、メゲストロールの粒子径を所望の有効平均粒子径まで低減させるために分散液をホモジナイゼーションに供する段階を含む。メゲストロール粒子は少なくとも一つの表面安定剤の存在下で大きさが低減されうる。または、メゲストロール粒子は、摩耗の前または後のいずれかに一つまたは複数の表面安定剤に接触させることができる。希釈剤のような他の化合物を、大きさの低減プロセスの前、あいだ、または後のいずれかにメゲストロール／表面安定剤組成物に加えることができる。分散剤は連続的またはバッチモードで製造することができる。
【０１３４】
4．ナノ微粒子メゲストロール組成物を得るための低温方法論
所望のナノ微粒子メゲストロール組成物を形成するもう一つの方法は、液体への噴霧凍結(SFL)による方法である。この技術は、安定化剤と共にメゲストロールの有機または有機水溶液を、液体窒素のような低温液体に注入する段階を含む。メゲストロール溶液の小滴は結晶化および粒子の成長を最小限にするために十分な速度で凍結し、このように、ナノ構造のメゲストロール粒子を製剤化する。溶媒系および処理条件の選択に応じて、ナノ微粒子メゲストロール粒子は、多様な粒子形態学を有しうる。単離段階において、メゲストロール粒子の凝集または熟成を回避する条件で窒素および溶媒を除去する。
【０１３５】
SFLと相補的な技術として、超急速凍結(URF)も同様に、表面積が大きく増強された同等のナノ構造メゲストロール粒子を作製するために用いてもよい。URFは、低温基質上に安定化剤と共にメゲストロールの有機または有機水溶液を含む。
【０１３６】
5．ナノ微粒子メゲストロール組成物を得るための乳化方法論
所望のナノ微粒子メゲストロール組成物を形成するもう一つの方法は、テンプレートエマルジョンによる方法である。テンプレートエマルジョンは、制御された粒子径の分布および急速な溶解性能を有するナノ構造メゲストロール粒子を作製する。方法は、メゲストロールと安定化剤とを含む非水溶液によって調製され、その後膨張させた水中油型乳剤を含む。メゲストロール粒子の粒子径分布は、このプロセスにおいて制御および最適化されうる特性をメゲストロールに与える前の乳剤小滴の大きさの直接の結果である。さらに、溶媒および安定化剤の選択された使用を通して、オストワルド熟成を伴わないまたは熟成が抑制された乳剤の安定性が得られる。次に、溶媒および水を除去して、安定化されたナノ構造メゲストロール粒子を回収する。様々なメゲストロール粒子方法論は、処理条件を適当に制御することによって得ることができる。
【０１３７】
D．本発明のナノ微粒子メゲストロール製剤を用いる方法
1．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の応用
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、るいそう状態または悪液質を処置するための食欲刺激剤として用いられる可能性がある。本明細書において用いられるように、「るいそう」という用語は、疾患の進行、疾患の処置、または他の状態の副作用として患者が体重を失いつつある状態を意味するために用いられる。るいそうが主である状態の例には、HIV、AIDS、癌、悪液質、および食欲不振が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１３８】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物が用いられる可能性があるさらなる状態には、疾患が通常退行する、または患者の症状が通常メゲストロールまたは他の任意のプロゲスチンに反応して低減される新生物疾患が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１３９】
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物はまた、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、および腎臓癌のような状態を処置するためにも用いられる可能性がある。本明細書において用いられるように、「癌」という用語は、当業者がその用語を認識するであろう通りに用いられる。癌の例には、新形成(または新生物)、過形成、異形成、化生、および過栄養が含まれるがこれらに限定されるわけではない。新生物は良性または悪性であってもよく、それらは、様々な起源の上皮細胞、筋細胞、および内皮細胞が含まれるがこれらに限定されるわけではない任意の細胞タイプに由来してもよい。
【０１４０】
本発明はまた、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物を投与する段階を含む、閉経後の女性または去勢後の被験者におけるホルモン補充療法の方法を提供する。さらに、本発明の組成物は、子宮内膜症、多毛症、月経困難、および子宮出血のようないくつかの状況において卵巣を抑制するために用いられてもよい。
【０１４１】
本発明はまた、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物を投与する段階を含む、経口避妊法を提供する。一つの態様において、本発明の組成物は、エストロゲンまたは合成エストロゲンと併用して投与される。
【０１４２】
2．本発明の投与剤形
本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口(たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所(たとえば、粉剤、軟膏、または滴剤)投与、または口腔内もしくは鼻腔内スプレーが含まれるがこれらに限定されるわけではない任意の従来の手段によって被験者に投与されうる。本明細書において用いられるように、「被験者」という用語は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは哺乳動物を意味するために用いられる。患者および被験者という用語は互換的に用いられる可能性がある。
【０１４３】
その上、本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物は、液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、徐放性製剤、長期放出製剤、拍動性放出製剤、および即時放出と放出制御製剤の混合型が含まれるがこれらに限定されるわけではない任意の適した投与剤形に製剤することができる。
【０１４４】
非経口注射にとって適したナノ微粒子メゲストロール組成物は、生理的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散液に溶解するための滅菌粉末を含んでもよい。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、その適した混合物、植物油(オリーブ油のような)、およびオレイン酸エチルのような注射型有機エステルが含まれる。適当な流動性は、たとえばレシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
【０１４５】
ナノ微粒子メゲストロール組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含んでもよい。微生物の成長の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確保することができる。同様に、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含めることが望ましい可能性がある。注射用薬学剤形の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤を用いることによってもたらされうる。
【０１４６】
経口投与のための固体投与剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されるわけではない。そのような固体投与剤形において、活性物質を以下の少なくとも一つと混合する：(a)クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような一つまたは複数の不活性賦形剤(または担体)；(b)デンプン、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤；(c)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアのような結合剤；(d)グリセロールのような湿潤剤；(e)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；(f)パラフィンのような溶解遅延剤；(g)四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤；(h)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；(i)カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；ならびに(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物のような潤滑剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、投与剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１４７】
経口投与のための液体ナノ微粒子メゲストロール投与剤形には、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。メゲストロールのほかに、液体投与剤形は、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤のような、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでもよい。例としての乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油のような油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。
【０１４８】
そのような不活性希釈剤のほかに、組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、および着香料が含まれうる。
【０１４９】
3．本発明のナノ微粒子メゲストロール組成物の投与量
本発明は、標準的な市販の製剤より低い用量で被験者においてメゲストロールの治療的有効血漿レベルを達成する方法を提供する。これにより、選択されたメゲストロール濃度に応じてより少ない投与容量を提供することができる。そのような方法は、ナノ微粒子メゲストロール組成物の有効量を被験者に経口投与する段階を含む。
【０１５０】
ナノ微粒子メゲストロール組成物は、標準的な薬物動態の実践に従って絶食時の被験者において試験した場合、組成物の初回投与後約5時間未満で約30 ng/mlより大きいメゲストロールの最高血漿濃度プロフィールを生じる。
【０１５１】
本明細書において用いられるように、「最高血漿濃度」という句は、絶食被験者においてメゲストロールが達成する最高血漿濃度であると解釈される。
【０１５２】
本発明の方法に従って投与されるメゲストロールの適した用量は、典型的に約1 mg/日〜約1000 mg/日、または約40 mg/日〜約800 mg/日の範囲である。好ましくは、本発明のメゲストロールの治療的有効量は、既存の市販のメゲストロール製剤、たとえばMegace(登録商標)の治療的有効量の約1/6、約1/5、約1/4、約1/3または約1/2である。
【０１５３】
薬物の用量に関して本明細書において用いられるように「治療的有効量」は、薬物が、そのような処置を必要とする被験者の有意な数に投与される特異的薬理学的反応を提供する用量を意味するであろう。特定の場合において特定の被験者に投与される「治療的有効量」は、そのような用量が当業者によって「治療的有効量」であると見なされても、本明細書において記述される疾患を処置するために必ずしも有効ではないことが強調される。特定の例において、薬物の用量は経口用量として、または血液中で測定された薬物レベルを参照して測定されるとさらに理解される。
【０１５４】
当業者は、メゲストロールの有効量が経験的に決定され、純粋な形で用いられうること、またはそのような剤形が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ型で用いられうることを認識するであろう。本発明のナノ微粒子組成物におけるメゲストロールの実際の投与レベルは、特定の組成物および投与方法に関する所望の治療反応を得るために有効であるメゲストロールの量を得るために変更してもよい。したがって、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されたメゲストロールの効力、所望の処置期間、および他の要因に依存する。
【０１５５】
単位投与組成物は、1日量を構成するために用いられるように、そのようなその約数のそのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者に関する特異的用量レベルは様々な要因：達成される細胞または生理的反応のタイプおよび程度；用いられる特異的物質または組成物の活性；用いられる特異的物質または組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、および物質の排泄速度、処置期間；特異的物質と併用してまたは同時に用いられる薬物；ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因、に依存すると理解されるであろう。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられる。しかし、本発明は、これらの実施例において記述される特異的条件または詳細に限定されないと理解すべきである。明細書を通して、米国特許を含む公共に入手可能な文書に対するいかなる全ての参照も、具体的に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５７】
以下の実施例において、D50値は、メゲストロール粒子の50％がそれより下に入る粒子径である。同様にD90は、メゲストロール粒子の90％がそれより下に入る粒子径である。
【０１５８】
以下の実施例における製剤を同様に、光学顕微鏡を用いて調べた。本明細書において、「安定な」ナノ微粒子分散剤(均一なブラウン運動)は、「凝集した」分散剤(比較的大きい、運動しない均一でない粒子)と容易に区別された。当技術分野において公知であって、本明細書において用いられる安定とは、粒子が実質的に凝集または熟成(根本的な粒子径が増加)しないことを意味する。
【０１５９】
実施例1
本実施例の目的は酢酸メゲストロールのナノ微粒子分散剤の調製を記述することであった。
【０１６０】
表1において示される製剤1、2、3、4、および5を、NanoMill(登録商標)(Elan Drug Delivery, Inc.)(たとえば、「Small-Scale Mill and Method Thereof」に関する国際公開公報第00/72973号を参照されたい)およびDyno(登録商標)-Mill(Willy Bachofen AG)を用いて高エネルギー粉砕条件で粉砕した。
【０１６１】
（表１）
2008546796.tif 000003
* Plasdone(登録商標)S630(ISP)は、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーである。
【０１６２】
製剤1〜5は、Horiba La-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer(Horiba Instruments, Irvine, CA)および光学顕微鏡を用いて、小さい良好に分散された粒子を示した。製剤1〜5は、電解質液において安定であり、5℃で4週間許容される物理的安定性を有した。電解質液は、ヒトの体において見いだされる生理的条件を表す。製剤1、2、3および4はまた、25℃および40℃で4週間許容される安定性を示した。製剤5は、40℃で少なくとも3週間許容される安定性を示した。
【０１６３】
実施例2
本実施例は、本発明のマイクロ微粒子酢酸メゲストロール製剤の薬物動態パラメータを従来の酢酸メゲストロールマイクロ微粒子製剤と比較する。
【０１６４】
少なくとも12ヶ月齢の雄性ビーグル犬12匹を絶食または食後のいずれかに基づいて2群に分割した。イヌを投与前13日間馴化させた。動物の体重は投与時約11.4〜14.3 kgであり、用量を10 mg/kgに調節した。水を自由に与えた。動物を1日目の投与前12〜16時間絶食(食物のみ)した。1日目にそれぞれのイヌに経口針によって製剤を投与した、投与後、経口針を水18 mlによって洗浄した。食後試験では、動物に投与の約1時間前に高脂肪食を与えた。
【０１６５】
イヌを4群に分けて、各群に製剤A(4.0％酢酸メゲストロール、0.8％HPMC、および0.4％DOSSを含むナノ微粒子メゲストロール分散剤#1)、製剤B(4.0％酢酸メゲストロール、0.8％HPMC、および0.04％SLSを含むナノ微粒子メゲストロール分散剤#2)、製剤C(マイクロ微粒子酢酸メゲストロール懸濁剤、Par Pharmaceutical, Inc., New York)、または製剤D(マイクロ微粒子酢酸メゲストロールの懸濁液であるMegace(登録商標)経口懸濁液)を投与した。被験者に10 mg/kg用量の酢酸メゲストロールを投与するように、各製剤を調節した。
【０１６６】
投与前、各被験者から血液試料を採取した。血液試料を投与後15および30分と共に1、2、3、4、6、8、24、48、および72時間に採取して遠心した。血漿を分離して、必要に応じて希釈し、HPLCによって酢酸メゲストロールに関して分析した。
【０１６７】
表2および3は、絶食したイヌおよび食後のイヌに投与した四つの製剤の薬物動態データを要約する。
【０１６８】
（表２）  絶食したイヌにおける薬物動態データの要約
2008546796.tif 000004
AUC0-t(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積；
AUC0-inf(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から無限大までの曲線下面積；
Cmax(ng/ml)＝最高血漿濃度； 
Tmax(hr)＝Cmaxが発生するまでの時間；
t1/2(hr)＝見かけの消失半減期；
Kel(1/hr)＝消失速度定数；
* n＝1
【０１６９】
（表３）  食後のイヌにおける薬物動態データの要約
2008546796.tif 000005
AUC0-t(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積；
AUC0-inf(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から無限大までの曲線下面積；
Cmax(ng/ml)＝最高血漿濃度； 
Tmax(hr)＝Cmaxが発生するまでの時間；
t1/2(hr)＝見かけの消失半減期；
Kel(1/hr)＝消失速度定数；
* n＝2 
【０１７０】
絶食したイヌにおける結果は、ナノ微粒子メゲストロール製剤(製剤AおよびB)が、優れたAUCおよびCmax結果から証明されるように、従来のマイクロ微粒子メゲステロール製剤(製剤CおよびD)と比較して、劇的に優れた生物学的利用率を示したことを示している。製剤Aは、Cmaxが2210であり、最高濃度は製剤C(485)の4 1/2倍より大きく、最高濃度は製剤D(340)の6 1/2倍より大きかった。製剤Bは、Cmaxが1563であり、最高濃度は製剤C(485)の3.2倍より大きく、最高濃度は製剤D(340)より4.6倍より大きかった。同様に、製剤Aは、AUCが49,409 ng hr/mlであり、経口生物学的利用率は製剤C(6498 ng hr/ml)の7倍より大きく、経口生物学的利用率は製剤D(12007 ng hr/ml)の4倍より大きかった。製剤Bは、AUCが27,864 ng hr/mlであり、経口生物学的利用率は製剤C(6949 ng hr/ml)の4倍より大きく、経口生物学的利用率は製剤D(12,007 ng hr/ml)より2倍より大きかった。
【０１７１】
さらに、絶食したイヌにおいて、ナノ微粒子メゲストロール製剤(製剤AおよびB)は、従来のマイクロ微粒子メゲストロール製剤(製剤CおよびD)と比較して、優れたTmax結果によって証明されるように、劇的に優れた迅速な作用発現を示した。製剤Aは、Tmaxが0.83 hrであり、製剤C(18.67 hr)の1/20未満の時間で、および製剤D(2.67 hr)の1/3未満の時間でメゲストロールの最高濃度に達した。製剤BはTmaxが0.50時間であり、製剤C(18.67 hr)の1/37未満の時間で、および製剤D(2.67 hr)の1/5未満の時間で最高濃度に達した。
【０１７２】
同様に、食後のイヌにおける結果は、ナノ微粒子メゲストロール製剤(製剤AおよびB)が、優れたAUCおよびCmax結果から証明されるように、従来のマイクロ微粒子メゲステロール製剤(製剤CおよびD)と比較して、劇的に優れた生物学的利用率を示したことを示している。製剤Aは、Cmaxが3777であり、最高濃度は製剤C(2181)の約1.7倍より大きく、最高濃度は製剤D(2578)の約1.5倍より大きかった。製剤Bは、Cmaxが2876であり、最高濃度は製剤C(2181)の約1.3倍より大きく、最高濃度は製剤D(2578)より約1.1倍より大きかった。同様に、製剤Aは、AUCが61,735 ng hr/mlであり、経口生物学的利用率は製剤C(31721 ng hr/ml)の1.9倍より大きく、経口生物学的利用率は製剤D(40219 ng hr/ml)の1.5倍より大きかった。製剤Bは、AUCが42788 ng hr/mlであり、経口生物学的利用率は製剤C(31721 ng hr/ml)の1.3倍より大きく、経口生物学的利用率は製剤D(40218 ng hr/ml)より1.1倍より大きかった。
【０１７３】
実施例3
本実施例は、蔗糖、香料、および保存剤を添加した様々な濃度の酢酸メゲストロール分散液の物理的安定性を証明する。
【０１７４】
酢酸メゲストロールを、安息香酸ナトリウム、クエン酸一水和物、およびクエン酸ナトリウム二水和物からなる保存剤／緩衝剤系の存在下でNanoMill(商標)2 System(Elan Drug Delivery, Inc.)を用いて高エネルギー粉砕条件で粉砕した。粉砕後、得られた分散液を水、蔗糖、香料、およびさらなる保存剤／緩衝液によって希釈して3％(w/w)、5％(w/w)、または9％(w/w)酢酸メゲストロールを含む分散液を調製した。得られた製剤を表4に示す。次に、製剤の物理的安定性を25℃、40℃、および50℃でモニターした。
【０１７５】
（表４）  製剤の要約
2008546796.tif 000006
API＝活性な薬学的成分
【０１７６】
粒子径の測定(表5)を用いて物理的安定性を査定した。結果は、25℃または40℃のいずれかでの平均粒子径の増加がほとんどなかったが、50℃で平均粒子径がわずかに増加したことを示している。126日間の安定性測定を5％および9％分散液に関して得て、33日間の安定性を、後の日に調製した3％分散液に関して得た。
【０１７７】
（表５）  平均粒子径(nm)
2008546796.tif 000007
【０１７８】
実施例4
本実施例の目的は、本発明の分散液の改善された粘度特徴を証明することであった。
【０１７９】
本発明の三つの製剤の粘度(実施例3において記述されるE、F、およびG)と、二つの従来の市販の製剤(実施例2において記述される製剤CおよびD)を、検流計(model CVO-50, Bohlin Instruments)を用いて決定した。測定は二重ギャップ(40/50)幾何学を用いて20℃で行った。
【０１８０】
本発明の製剤の粘度は、ほぼニュートン粘度(すなわち、粘度は剪断速度とは無関係である)であることが見いだされ、30、50、および90 mg/ml濃度に関してそれぞれ、1.5、2.0、および3.5 mPa sであった。
【０１８１】
濃度に対する粘度の依存性を図1に示す。
【０１８２】
市販の製剤CおよびDは、本質的にずれ揺変であった。そのような試料は、単一の粘度を特徴とすることができず、むしろ異なる剪断速度で測定した一連の粘度を特徴とした。これは、図2において示される粘度−剪断速度曲線として最も簡便に図示される。
【０１８３】
本発明の市販の試料および三つの製剤を、以下の表6において比較する。粘度はmPa sの単位である。
【０１８４】
（表６）  市販のメゲストロール製剤(DおよびC)ならびに本発明のナノ微粒子メゲストロール製剤(E、F、＆G)の剪断速度
2008546796.tif 000008
* これらの試料は0.1および1 s-1剪断速度(剪断の範囲は約2〜100 s-1)では測定しなかったがこれらがニュートン流動特性を示すという査定により表に含める。
【０１８５】
実施例5
本実施例の目的は、従来の液体メゲストロール製剤と比較して本発明の液体メゲストロール製剤の粘度特徴の差を肉眼的に証明することであった。
【０１８６】
50 mg/ml酢酸メゲストロールナノ微粒子分散液および40 mg/mlでの二つの従来の市販の製剤(実施例2において記述される製剤CおよびD)をそれぞれバイアルに入れて、これを振とうした。図3に添付されるのはバイアル3個の写真であり、これは左から右へナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液、製剤C、および製剤Dである。
【０１８７】
ナノ微粒子分散液を含むバイアルは、バイアルをコーティングする薄く、なめらかでほとんどきれいな被膜を示している。対照的に、市販の二つの製剤を含むバイアルは、砂のような残留物のコーティングを示している。そのような砂のような残留物は、投与後に患者の口および喉を覆う同じ残留物である。そのようなコーティングは、特にるいそうに苦しむ(すなわち、食べることができない)患者にとって非常に不快である。このように図3は、従来の市販の液体経口メゲストロール製剤と比較して本発明の液体経口ナノ微粒子メゲストロール製剤の魅力を証明する。
【０１８８】
実施例6
本実施例の目的は、様々な表面安定剤を用いて酢酸メゲストロールのナノ微粒子組成物を調製することであった。
【０１８９】
5％酢酸メゲストロール(Par Pharmaceuticals, Inc.)を1.25％の様々な表面安定剤と合わせた：チロキサポール(Sterling Organics)、Tween 80(Spectrum Quality Products)、Pluronic F-108(BASF)、Plasdone S-630(ISP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(Shin Etsu)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)(Nippon Soda Co., Ltd.)、Kollidon K29/32(ポリビニルピロリドン)(ISP)、またはライソザイム(Fordras)。
【０１９０】
酢酸メゲストロールと表面安定剤のそれぞれの組み合わせに関して、表面安定剤を最初に注射用水(WFI)(Abbott Laboratories, Inc)7.875 gに溶解した後、粉砕培地、PolyMill(商標)-500(Dow Chemical, Co.)、およびメゲストロール0.42 gを加えた。
【０１９１】
スラリーを18 cc NanoMill(登録商標)(Elan Drug Delivery)チャンバーのそれぞれに加えて、30分間粉砕した。粉砕終了後、分散液を26ゲージ針によって採取すると、表7において示される以下の粒子径が得られる。
【０１９２】
全ての粒子径の分布分析を、Horiba LA-910 Laser Light Scattering Particle Size Distribution Analyzer(Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて実施した。液体分散培地としてRO-水を利用して、通過試料のセルを全ての測定に関して用いた。試料は全て液体培地150 ccにおいてアッセイした。
【０１９３】
（表７）
2008546796.tif 000009
【０１９４】
結果は、チロキサポール、Tween 80、およびライソザイムが実質的に凝集のない小さい粒子を生じたことを示している。Pluronic F-108、Plasdone S-63、HPMC、HPC- SL、およびK29/32は、より大きい粒子径を有し、凝集が起こっていることを示している。このように、記述の粉砕法を用いて薬物および表面安定剤の特定の濃度で、Pluronic F-108、Plasdone S-63、HPMC、HPC- SL、およびK29/32は、好ましい表面安定剤ではなかった。これらの表面安定剤は、異なる薬物または表面安定剤濃度で、またはもう一つの表面安定剤と共に用いた場合にメゲストロールのナノ微粒子組成物において有用となる可能性がある。
【０１９５】
実施例7
本実施例の目的は、様々な表面安定剤を用いて酢酸メゲストロールのナノ微粒子組成物を調製することであった。
【０１９６】
酢酸メゲストロール(Par Pharmaceuticals, Inc.)および表8において示される様々な表面安定剤を組み合わせて、粉砕した後、得られた組成物の粒子径および安定性の決定を行った。材料は実施例6において得られた通りであった。
【０１９７】
全ての試料を、150 ccステンレススチール製のバッチチャンバーを備えたDyno(登録商標)-Mill(Model KDL-Series, Willy Bachofen AG, Basel, Switzerland)を用いて粉砕した。操作中、冷却水(温度ほぼ5℃)をミルおよびチャンバーの中に循環させた。
【０１９８】
全ての粒子径分布分析を、実施例6において先に記述されたように、Horiba LA-910 Laser Light Scattering Particle Size Distribution Analyzer(Horiba Instruments, Irvine, CA)において行った。
【０１９９】
製剤の定性的顕微鏡査定をLeica光学顕微鏡(Type 301-371.010)を用いて行った。試料の調製は、産物分散液をRO-水において希釈する段階、および約10μlをスライドガラスに載せる段階を必然的に伴った。倍率1000倍と共に油浸を利用した。
【０２００】
物理的安定性は、分散液を、5℃、(25℃/60％RH)、(40℃/75％RH)、(50℃/75％RH)、または55℃のいずれかの温度／湿度制御チャンバーにおいて20 mlガラスシンチレーションバイアルに貯蔵することによって査定した。試料を様々な時間間隔で採取して、粒子径を分析した。
【０２０１】
全ての製剤に関して、表面安定剤をWFI(Abbott Laboratories, Inc.)にまず溶解した(実験番号1、2、3、7および8に関しては75.0 g；実験番号4および9に関しては75.2 g；実験番号5および6に関して74.9 g；実験番号10および11に関して70.3 g)後、表面安定剤溶液酢酸メゲストロールおよびPolyMill(商標)-500ポリマー粉砕培地と合わせた。この混合物を適当な粉砕チャンバーに加えて、表8において示される期間粉砕した後、酢酸メゲストロール分散液を回収して真空濾過した。
【０２０２】
（表８）
2008546796.tif 000010
2008546796.tif 000011
1 ラウリル硫酸ナトリウム(Spectrum Quality Products)
2 ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(Cytec)
【０２０３】
表8において示される結果は、ライソザイム(実験番号1)を表面安定剤として用いることによって、平均粒子径209 nmの小さい良好に分散する粒子が得られたが、これを生理食塩液に希釈すると、製剤が凝集を示したことを示している。酢酸メゲストロール／チロキサポール試料も同様に、より高い薬物および安定化剤濃度で安定であった(実験番号12)。
【０２０４】
Tween 80、チロキサポール、およびPluronic F127(実験番号2、3および4)は、有効な一次表面安定剤であり、有意な凝集を引き起こすことなく良好に分散された粒子を生じた。しかし、安定性の測定により、三つ全ての安定化剤に関して急速な結晶の成長が判明した。5％酢酸メゲストロール／1.25％Tween 80は、5℃で15日後に157 nmから577 nmへと成長した。5％酢酸メゲストロール／1.25 ％チロキサポールは、光学顕微鏡において観察したところ、針状結晶を示した。5％酢酸メゲストロール／1.25％Pluronic F127は、25℃で5日後に228 nmから308 nmへと成長した。観察された急速な結晶の成長のために、Tween 80、チロキサポール、およびPluronic F127は、先に記述した条件で調製された記述の薬物／表面安定剤濃度で適した表面安定剤ではないように思われた。
【０２０５】
HPC-SL製剤(実験番号8)は、実質的な凝集を示し、このことは二次荷電安定化剤が必要であろうことを示している。SLSを加えたところ(実験番号6)、新しい製剤は40℃で15日間貯蔵後に167から194 nmへと成長したが、0.01 N HClまたは生理食塩液のいずれにおいてインキュベートしても実質的な凝集を示さなかった。SLSは凝集の防止に有効であるように思われたが、試料は何らかの粒子径の成長を示した。
【０２０６】
HPMC製剤(実験番号7)は、実質的な凝集を示し、このことは二次荷電安定化剤が必要であろうことを示している。SLSを加えたところ(実験番号5および11)、新しい製剤は40℃で19日間貯蔵後に161 nmから171 nm(実験番号5)、および146から149 nm(実験番号11)へのごく最小の成長を示した。さらに、実験番号5の組成物は、0.01 N HClまたは通常の生理食塩液のいずれにおいてインキュベートしても実質的な凝集を示さなかった。SLSは、有意な結晶の成長を引き起こすことなく、凝集の防止に有効であった。
【０２０７】
一次および二次安定化剤の濃度を低減させる試みを行い(実験番号9)、それによって粉砕後の平均直径152 nmを得た。これを生理食塩液において40℃で30分間インキュベートすると、粒子径は539 nmとなった。光学顕微鏡により、生理食塩液においてインキュベートした試料に凝集が存在することが確認された。
【０２０８】
ドキュセートナトリウム(DOSS)を二次安定化剤として試み(実験番号10)、それによって平均直径150 nmの良好に分散した粒子が得られた。40℃で40日間貯蔵しても試料の平均直径は146 nmであった。光学顕微鏡により、小さい良好に分散した粒子が明らかとなった。DOSSによって、SLSよりさらにより少ない粒子径の成長が起こるように思われた。
【０２０９】
実施例8
本実施例の目的は、様々な表面安定剤を用いて、および保存剤または賦形剤をさらに含めることによって酢酸メゲストロールのナノ微粒子組成物を調製することであった。
【０２１０】
材料および方法は、例のいくつかに関して異なる起源の酢酸メゲストロールを用いたことを除き(表9を参照されたい)、実施例7において記述されたとおりであった。さらに、実験番号5では、NanoMill(登録商標)粉砕システム(Elan Drug Delivery)を用いた。酢酸メゲストロール、表面安定剤、および一つまたは複数の保存剤または賦形剤のいくつかの異なる組み合わせを調製した後、粒子径および安定性に関して組成物を試験した。
【０２１１】
表面安定剤および一つまたは複数の保存剤をまず、WFIに溶解した後、溶液を酢酸メゲストロールおよび粉砕培地と合わせた。この混合物を粉砕チャンバーに加えて、以下の表9において記載される期間粉砕した。
【０２１２】
いくつかの実験に関して、粉砕後、酢酸メゲストロール分散液を香料を加えた懸濁液と合わせた。次に、得られた組成物の安定性を評価した。
【０２１３】
製剤の詳細および結果を以下の表9に示す。
【０２１４】
（表９）
2008546796.tif 000012
1 Pharmacia
2 Pharmabios
【０２１５】
表9の実験番号1において、甘味料および香料を加えた分散液は、蔗糖、キサンタンガム、グリセロール、レモンおよびライム香料を含み、安息香酸ナトリウム、およびクエン酸によって保存および緩衝作用を有する酢酸メゲストロールの現在の市販の製剤を模倣することによって調製された。40℃で24時間貯蔵すると、試料は、平均直径837 nmを有する凝集を示した。0.01 N HClまたは生理食塩液において40℃にて30分間インキュベートすると、粒子径はそれぞれ、206 nmおよび3425 nmであった。光学顕微鏡により、生理食塩液においてインキュベートした試料は凝集したことが確認された。貯蔵時に凝集したことは、薬物と表面安定剤とのこの特定の組み合わせが、用いた濃度および組成物を作製するために利用した方法論では、有効な製剤ではないであろうことを示した。
【０２１６】
実験番号4および5に関して、製剤をNanoMill(商標)-2システムにおいて規模拡大して、規模拡大が物理的安定性に影響を及ぼすか否かを決定した。異なる二つの起源の酢酸メゲステロールを試験した：PharmaciaおよびPharmabios。実験番号4の産物は、超音波を用いなくとも平均直径160 nmを有した。50℃で44日間貯蔵後、平均直径は190 nmであった。実験番号5の組成物は、超音波を用いなくとも粉砕後の平均直径は147 nmであった。50℃で44日間貯蔵すると、平均直径は178 nmであった。いずれの起源の活性物質も有効に粉砕され、50℃でさえ粒子径の成長をほとんど示さなかった。
【０２１７】
実施例6および7の結果は、ポリマー摩耗培地による高エネルギー粉砕を用いて動物またはヒトへの経口投与に適した酢酸メゲストロールの安定なナノ微粒子コロイド状分散液を生じることができることを示した。一次安定化剤HPMCは、調べた薬物および安定化剤の濃度では、凝集を防止するためにDOSSまたはSLSの存在を必要とした(薬物とHPMC濃度の他の組み合わせによって、第二の表面安定剤を加えなくても安定な組成物が得られる可能性がある)。一般的に、平均粒子径約160 nm未満を得ることができた。二つの酢酸メゲストロール源について行った試験は、双方の起源が有効に粉砕され、優れた物理的安定性を示すことを明らかにした。
【０２１８】
平均粒子径、物理的安定性、および前臨床のイヌの試験に基づいて、実施例において得られたデータの結果に基づいて、商業的開発のために最もよいナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤は、32.5％酢酸メゲストロール、6.5％HPMC、および0.325％DOSSからなった(すなわち、薬物：HPMC比は1：5で、薬物：DOSS比は1：100)。製剤は保存水(0.2％安息香酸ナトリウム、0.01％クエン酸ナトリウム二水和物、および0.15％クエン酸一水和物)の存在下で有効に粉砕された。保存水、香料、および蔗糖によって希釈すると、分散剤はいずれも、キサンタンガム(データを示していない)または低レベルのDOSSを含む分散液を除いて、重度の凝集を示さなかった。アルコールに基づく香料は、物理的安定性に影響を及ぼさず、数回の凍結乾燥サイクルも影響を及ぼさなかった(データは示していない)。
【０２１９】
実施例9
本実施例は、本発明のナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤の薬物動態パラメータを酢酸メゲストロールの従来の微粒子製剤と比較する。年齢18歳またはそれより上の男性被験者36人からなる絶食時試験群から結果を得た。食後試験群に関して、被験者32人からの結果を分析した。
【０２２０】
絶食時試験群および食後試験群の被験者に、4連続期間で試験薬を投与した。処置A(3％酢酸メゲストロールナノ微粒子製剤5 mlとして薬物150 mgを1回)を第一の期間に投与した。参照処置B(4％酢酸メゲストロールMegace(登録商標)経口懸濁液20 mlとして薬物800 mgを1回)を第二の期間に投与した。処置C(5％酢酸メゲストロールナノ微粒子製剤5 mlとして薬物250 mgを1回)を第三の期間に投与した。処置D(9％酢酸メゲストロールナノ微粒子製剤5 mlとして薬物450 mgを1回)を第四の期間に投与した。処置A、C、およびDを以下の表10において記載し、粒子径に関する情報(ミクロン)を表11に提供する。
【０２２１】
それぞれの期間において、薬物投与前から最後の試料採取まで少なくとも10時間被験者を拘束した。絶食試験群では、投与前少なくとも10時間、および投与後少なくとも4時間食物を消費しなかった。食後試験群では、高カロリー朝食(約800〜1000カロリーを含み、その約50％が脂肪に由来する)を投与前30分以内に提供した；投与は朝食終了後5分以内に行った。投与後4時間目に双方の群に制御された食事を提供し、その後適当な時間に標準食を提供した。四つ全ての期間における食事は同一であった。絶食試験群の被験者は、投与前1時間から投与後1時間まで液体の摂取を許されなかった。食後群の被験者も同様に、高カロリー朝食と共に提供された液体を除いてこの期間液体の摂取を許されなかった。双方の試験群に対して他の全ての時間では水が自由に提供された。
【０２２２】
血液試料を投与前、投与後6時間は30分間隔で、および投与後7、8、12、16、20、24、36、48、72、および96時間に得た。血漿試料中の酢酸メゲストロールを決定した。
【０２２３】
表12は、絶食試験群に関する薬物動態データを要約して、表13は食後試験群に関する薬物動態データを要約する。
【０２２４】
絶食被験者における処置A、C、およびDは、参照処置Bの約2倍であるAUC0-tおよびAUC0-infに関する用量標準化値を生じた。処置A、CおよびDにおける最高用量標準化酢酸メゲストロール濃度は、参照処置Bの約9〜12倍であった。処置A 150 mg用量に関する最高酢酸メゲストロール濃度は、参照処置Bの800 mg用量のほぼ2倍であった。その上、処置D 450 mg用量および参照処置Bの800 mg用量に関して、AUC0-tおよびAUC0-infに関する同等の値が観察された。
【０２２５】
食後被験者における処置A、CおよびDは、参照処置Bの値よりほぼ8〜10％大きいAUC0-tおよびAUC0-infに関する用量標準化値を生じた。処置A、CおよびDにおける最高用量標準化酢酸メゲストロール濃度は、参照処置Bの値よりほぼ38〜46％大きかった。処置A、C、およびDに関する酢酸メゲストロール発現は、参照処置Bと同等であった。
【０２２６】
したがって、ナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤は、絶食時および食後ヒト被験者において、Megace(登録商標)経口懸濁液と比較して、優れた経口生物学的利用率を示した。
【０２２７】
（表１０）  酢酸メゲストロール経口懸濁液3％、5％および9％製剤
2008546796.tif 000013
【０２２８】
（表１１）  酢酸メゲストロール経口懸濁液の粒子径データ＊
2008546796.tif 000014
* 粒子径は全てミクロンで表す。「d(0.1)」は、粒子の最小の10％の分布を表し、すなわちd(0.1)10μmは、粒子の10％が10％未満であることを意味する。同様に、「d(0.5)」は、粒子の最小の50％の分布を意味し、「d(0.9)」は、粒子の最小の90％の分布を意味する。このように、d(0.9)は、粒子の90％がXXμm未満であることを意味する。
【０２２９】
（表１２）  絶食ヒト被験者における薬物動態データの要約＊
2008546796.tif 000015
AUC0-t(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積；
AUC0-inf(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から無限大までの曲線下面積；
Cmax(ng/ml)＝最高血漿濃度； 
Tmax(hr)＝Cmaxが発生するまでの時間；
t1/2(hr)＝見かけの消失半減期；
Kel(1/hr)＝消失速度定数；
* n＝36
【０２３０】
（表１３）  食後ヒト被験者における薬物動態データの要約＊
2008546796.tif 000016
AUC0-t(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積；
AUC0-inf(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から無限大までの曲線下面積；
Cmax(ng/ml)＝最高血漿濃度； 
Tmax(hr)＝Cmaxが発生するまでの時間；
t1/2(hr)＝見かけの消失半減期；
Kel(1/hr)＝消失速度定数；
* n＝32
【０２３１】
実施例10
本実施例は、ナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤の薬物動態パラメータを従来のマイクロ微粒子酢酸メゲストロール製剤(Bristol Myers Squibb CoによるMegace(登録商標))と比較する。結果を、年齢18歳またはそれより上の男性被験者33人からなる絶食試験群から得た。
【０２３２】
ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物は実施例10に記述されるように調製した。
【０２３３】
被験者に、4連続期間で試験薬を投与した。処置A(経口懸濁液5 ml中にナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤575 mg)を第一の期間に投与した。参照処置B(経口懸濁液20 ml中に酢酸メゲストロール(Bristol Myers Squibb CoによるMegace(登録商標))800 mg)を第二の期間に投与した。処置C(経口懸濁液5 ml中にナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤625 mg)を第三の期間に投与した。処置D(経口懸濁液5 ml中にナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤675 mg)を第四の期間に投与した。
【０２３４】
表14は、処置A、CおよびDの製剤を提供する。
【０２３５】
（表１４）  ナノ微粒子酢酸メゲストロール経口懸濁液の製剤
2008546796.tif 000017
【０２３６】
ナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤は、薬物の濃縮分散液を粉砕した後、希釈を行って最終産物を生じることによって調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびドキュセートナトリウムを安定化剤として用いた。製剤をNanoMill-10 horizontal media mill(Netzsch USA)において20時間処理した。用いた摩耗培地は、500μmクロスリンクポリスチレン(PolyMill(商標)-500)であった。分散液はさらに、0.13％安息香酸ナトリウム、0.01％クエン酸ナトリウム二水和物、0.1％クエン酸一水和物を含んだ。摩耗した分散液を115 mg/ml(575 mg/5 ml)、125 mg/ml(625 mg/5 ml)、および135 mg/ml(675 mg/5 ml)の最終的な酢酸メゲストロール濃度に希釈した。最終組成物はさらに甘味料および香料を含んだ。
【０２３７】
粒子径の決定は、Malvern Mastersizer 2000機器において行った。ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物の粒子径分布を表15に提供する。
【０２３８】
（表１５）
2008546796.tif 000018
【０２３９】
それぞれの期間において、被験者を、薬物投与前から投与後24.0時間目の試料採取まで少なくとも11時間拘束した。監督下で少なくとも10時間絶食後、被験者に、約800〜1000カロリー(約150カロリーは糖質に由来し、500〜600カロリーは脂肪に由来する)高カロリー食を提供した。食事はバターで炒めた卵2個、バター付きトースト2枚、ベーコン2枚、ハッシュドブラウンポテト約128 gおよび牛乳200 mlからなった。四つ全ての期間における食事は同一であった。食事は30分以内に終了し、食事開始後30分で被験者に投与した。
【０２４０】
処置A、B、CおよびDの懸濁液をSlip Tipシリンジによって口に直接投与して飲み込んだ。シリンジを水約5 ml(処置A、CおよびD)、または20 ml(処置B)によって3回すすいだ。薬物投与後、水約225 ml(処置A、C、およびD)または180 ml(処置B)を摂取した。
【０２４１】
それぞれの期間に関して、血液試料全24個を各被験者から採取した。血液試料は薬物投与前、および投与後0.250、0.500、0.750、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、8.00、12.0、16.0、20.0、24.0、36.0、48.0、72.0、および96.0時間にEDTA採血管に採取した(各採血時間に関して1×7 ml)。
【０２４２】
以下の表16は、薬物動態データを要約し、表17は処置の統計学的比較を提供する。
【０２４３】
（表１６）  薬物動態パラメータ
2008546796.tif 000019
* 中央値および四分位間の範囲を表す。
AUC0-t(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積；
AUC0-inf(ng.hr/ml)＝ゼロ時間から無限大までの曲線下面積；
Cmax(ng/ml)＝最高血漿濃度； 
Tmax(hr)＝Cmaxが発生するまでの時間；
t1/2 el(hr)＝見かけの消失半減期；
Kel(1/hr)＝消失速度定数；
【０２４４】
（表１７）  処置の比較
2008546796.tif 000020
1 最小二乗平均を用いて計算
2 対数変換データの90％幾何信頼区間
【０２４５】
表16および17は、処置A、C、およびDが処置Bと類似の薬物動態を生じたことを証明している。図4および5は、処置A、C、およびDが処置Bと類似の濃度-時間曲線を生じることを示している。
【０２４６】
実施例11
本実施例は、成人HIV陽性被験者における(1)ナノ微粒子酢酸メゲストロール組成物の体重増加効果を(2)従来のマイクロ微粒子酢酸メゲストロール製剤であるMEGACE OSと比較する無作為オープンラベル多施設多国間予備的臨床試験について記述する。
【０２４７】
ナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤は、1 mlあたりナノ微粒子酢酸メゲストロール115 mg、ドキュセートナトリウム、ならびに表面安定剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルコール、人工ライム香料、クエン酸一水和物、天然および人工レモン香料、精製水、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、および蔗糖を含んだ。ナノ微粒子酢酸メゲストロール製剤における酢酸メゲストロール粒子は、わずか180 nmの容積重量平均を有した(これは、D50粒子径にほぼ等しい)。
【０２４８】
2008546796.tif 000021
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【０２４９】
本発明の方法および組成物に様々な改変および変更を行うことができ、それらも本発明の趣旨または範囲に含まれることは当業者に明らかであろう。このように、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲にそれらが入る限り、本発明の改変および変更を含むと意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２５０】
【図１】mPa sの単位としての粘度を濃度の関数として図示する。丸印は、実験値を示し、線は予測傾向を図示する。
【図２】市販の二つの試料、すなわちBristol Myers Squibb社とPar Pharmaceuticals社の、いずれも活性濃度40 mg/mlの試料に関する剪断速度の関数としての粘度をPa sの単位で図示する。
【図３】左から右へ、酢酸メゲストロールのナノ微粒子懸濁剤、Par Pharmaceuticals社によって販売された市販の酢酸メゲストロール試料、およびBristol Myers Squibb社によって販売された市販の酢酸メゲストロール試料の写真を示す。
【図４】いくつかのナノ微粒子メゲストロール組成物(575 mg/5 ml、625 mg/5 ml、および675 mg/5 ml)対Bristol Myers Squibb社によって販売された従来の酢酸メゲストロールの生物学的利用率(血漿濃度(ng/ml)によって)が同等であることをグラフで示す。
【図５】いくつかのナノ微粒子メゲストロール組成物(575 mg/5 ml、625 mg/5 ml、および675 mg/5 ml)対Bristol Myers Squibb社によって販売された従来の酢酸メゲストロールの生物学的利用率(血漿濃度(ng/ml)によって)が同等であることを自然対数尺度のグラフで示す。
【図６】図6Aおよび6Bは、MEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を12週間投与された各被験者の体重をKgで示すデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差および変化百分率と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図７】ナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液の経口用量を12週間投与された各被験者に関する体重をKgで示すデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差および変化百分率と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図８】二つのグラフを含む。第一のグラフは、12週間後の初回ベースライン体重からの体重の変化百分率を示す。第二のグラフは、12週間のあいだの被験者の平均体重を表す。いずれのグラフもMEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)およびナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液の経口用量に関するデータポイントを含む。データは推定値を含むことがある。
【図９】図9Aおよび9Bは、MEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を投与された患者に関して「処置開始以降食欲はどの程度変化したか？(かなり悪くなった−かなりよくなった)」を訪ねるBACRI質問の5番目に対する被験者の回答に関するデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１０】図10Aおよび10Bは、ナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液の経口用量を投与された患者に関して「処置開始以降食欲はどの程度変化したか？(かなり悪くなった−かなりよくなった)」を訪ねるBACRI質問の5番目に対する被験者の回答に関するデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１１】MEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を投与された患者に関して「処置開始以降食欲はどの程度変化したか？(かなり悪くなった−かなりよくなった)」を訪ねるBACRI質問の5番目に対して平均体重BACRIスコアを描写するグラフを含む。データは推定値を含むことがある。
【図１２】図12Aおよび12Bは、MEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を投与された患者に関する24時間想起質問「昨日食べた食事の量をどのように記述するか」に対する、1＝典型的、2＝かなり少ない、および3＝かなり多い、の尺度での被験者の回答に関するデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１３】図13Aおよび13Bは、ナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液の経口用量を投与された患者に関する24時間想起質問「昨日食べた食事の量をどのように記述するか」に対する、1＝典型的、2＝かなり少ない、および3＝かなり多い、の尺度での被験者の回答に関するデータを含む。同様に、平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１４】図14Aおよび14Bは、MEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を投与された患者に関する1日目(ベースライン)および12週目での被験者のバイオインピーダンスデータと共に、12週間のあいだの体脂肪および除脂肪筋肉の変化を示すデータを含む。同様に平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１５】図15Aおよび15Bは、ナノ微粒子酢酸メゲストロール分散液の経口用量を投与された患者に関する1日目(ベースライン)および12週目での被験者のバイオインピーダンスデータと共に、12週間の体脂肪および除脂肪筋肉の変化を示すデータを含む。同様に平均値データを標準偏差と共に示す。データは推定値を含むことがある。
【図１６】ナノ微粒子酢酸メゲストロールの分散液の経口用量を投与された患者およびMEGACE(登録商標)OS酢酸メゲストロール経口懸濁液(従来の微晶質酢酸メゲストロール)を投与された患者に関する12週目での除脂肪筋肉量および体脂肪量対1日目での除脂肪筋肉量および体脂肪量を描写するグラフを含む。データは推定値を含むことがある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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