(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、ｎは、１〜５の整数であり、Ｒ1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり、Ｒ2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、［式中、Ｙは、酸素又はイオウである］、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、シアノ、アミジノ又はグアニジノ［式中、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｍは、０〜２の整数であり；Ｒ5は、水素又はＲ4であり；Ｒxは、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2であり；Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである］であり、Ｒ3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、Ａは、ＯＨ、ＯＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、ＮＨ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4である）の構造を有する化合物及びその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物を用いた喘息、慢性関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、腫瘍転移、及びマトリクスメタロプロテイナーゼの過剰発現及び過剰活性化を特徴とするそのほかの炎症性障害を治療する方法にも関する。【選択図】式（１）
2008531494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物
【化１】
2008531494.tif 000011
（式中、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり、
Ｒ2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、［式中、Ｙは、酸素又はイオウである］、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、シアノ、アミジノ又はグアニジノ［式中、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｍは、０〜２の整数であり；Ｒ5は、水素又はＲ4であり；Ｒxは、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2であり；Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである］であり、
Ｒ3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、
Ａは、ＯＨ、ＯＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、ＮＨ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4である）。
【請求項２】
式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2008531494.tif 000012
（式中、
Ａ１は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、ＮＨ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4であり、
ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である）。
【請求項３】
式Ｉｂの構造を有する請求項１に記載の化合物
【化３】
2008531494.tif 000013
（式中、
Ｒ1aは、アリール又はヘテロアリールであり、
ｎ、Ｒ2、Ｒ3及びＡは前記と同義である）。
【請求項４】
式Ｉｃの構造を有する請求項１に記載の化合物
【化４】
2008531494.tif 000014
（式中、
Ｒ2aは、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、アミジノ又はグアニジノであり［式中、Ｙは、酸素又はイオウであり、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｍは、０〜２の整数であり；Ｒ5は、水素又はＲ4であり；Ｒ4とＲ5は一緒になって、たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳのような１以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環状環を任意で形成してもよく、Ｒxは、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2である］；
ｎ、Ｒ1、Ｒ3及びＡは前記と同義である）。
【請求項５】
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１）
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２）
５−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０）
２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１３）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１６）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１８）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２３）
５−（２’，３’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号２５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２６）
５−（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２７）
５−［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２８）
５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３１）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３’−イソプロピルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号３３）
５−（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３４）
５−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３６）
５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３７）
５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３８）
５−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３９）
５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−（３’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号４１）
５−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４３）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−｛２−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ペンタン酸（化合物番号４５）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン酸（化合物番号４６）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４７）
５−ビフェニル−４−イル−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４８）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５０）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５１）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５２）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５３）
５−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号５４）
４’−［４−カルボキシ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシヘキシル］ビフェニル−４−カルボン酸（化合物番号５５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号５８）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６１）
５−［４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６２）
５−［４’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６３）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６４）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号６６）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６７）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６８）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６９）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７０）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７１）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７２）
５−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７３）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７４）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イル）フェニル］−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７５）
５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７６）
３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８１）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８３）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−４−フェニル−４ａ，８ａ−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８５）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（３ａＲ，７ａＳ］−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８６）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８７）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８８）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９０）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９４）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）ペント−４−イン酸（化合物番号９５）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９６）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号９７）
５−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号９９）
５−［４’−（アミノカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１００）
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５，６−ジクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０４）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１５）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ピリミジン−５−イルフェニル）ペンタン酸（化合物番号１１９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２０）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２１）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２２）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２３）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ペンタン酸（化合物番号１２４）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２５）
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２６）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２７）
（２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２８）
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１２９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３０）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３２）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３５）及び
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３６）から成る群から選択される化合物。
【請求項６】
薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と共に、治療上有効量の、請求項１で定義される化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
ａ）（ｉ）非ステロイド性抗炎症剤、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、フェナメート、ピラゾロン、サリチレート、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエンＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４の阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤及びＰＡＦ受容体拮抗剤、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）ＭＭＰ阻害剤及び（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤を含む実験用又は市販の抗炎症剤；
ｂ）（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、たとえば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタン及びキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及び作動剤、たとえば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン及びエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断剤、並びに（ｉｖ）カルシウムチャンネル遮断剤を含む血圧降下剤；並びに
ｃ）シクロスポリン、アザチオプリン及びメソトレキセート、抗炎症性コルチコステロイドを含む免疫抑制剤
から選択される１以上の追加の有効成分をさらに含む請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項９】
有効量の請求項６に記載の医薬組成物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項７に記載の医薬組成物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項１１】
炎症性疾患及び関連する病態が、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、並びに腫瘍転移を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
ａ：式ＩＩの化合物を
【化５】
2008531494.tif 000015
式ＩＩＩの化合物と反応させて
【化６】
2008531494.tif 000016
式ＩＶの化合物を得ることと
【化７】
2008531494.tif 000017
ｂ：式ＩＶの化合物を式Ｖ（ｈａｌ−Ａ”）の化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得ることと
【化８】
2008531494.tif 000018
ｃ：式ＶＩの化合物を還元して式ＶＩＩの化合物を得ることと
【化９】
2008531494.tif 000019
ｄ：式ＶＩＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩＩの化合物を
【化１０】
2008531494.tif 000020
を得ることとを含み、
式中
ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｐが、アルキル（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はメチル）又はアラルキル（たとえば、ベンジル）であり
Ａ”が、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである方法。
【請求項１３】
式ＸＸＩの化合物の調製方法であって、
ａ：式ＩＸの化合物を
【化１１】
2008531494.tif 000021
式ＩＩＩの化合物
【化１２】
2008531494.tif 000022
と反応させて式Ｘの化合物を得ることと
【化１３】
2008531494.tif 000023
ｂ：式Ｘの化合物を式ＸＩ（ｈａｌ−（ＣＨ2）ｎ−ＯＰ1）の化合物と反応させて式ＸＩＩの化合物を得ることと
【化１４】
2008531494.tif 000024
ｃ：式ＸＩＩの化合物を還元して式ＸＩＩＩの化合物を得ることと
【化１５】
2008531494.tif 000025
ｄ：式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶ（Ｐ2−ｈａｌ）の化合物と反応させて式ＸＶの化合物を得ることと
【化１６】
2008531494.tif 000026
ｅ：式ＸＶの化合物を脱保護して式ＸＶＩの化合物を得ることと
【化１７】
2008531494.tif 000027
ｆ：式Ｌ−ｈａｌの化合物との反応によって式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物に変換することと
【化１８】
2008531494.tif 000028
ｇ：式ＸＶＩＩの化合物を式Ｍ−Ａ’又はＡ’の化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることと
【化１９】
2008531494.tif 000029
ｈ：式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの化合物と反応させて
【化２０】
2008531494.tif 000030
式ＸＸの化合物を得ることと
【化２１】
2008531494.tif 000031
ｉ：式ＸＸの化合物を脱保護して式ＸＸＩの化合物
【化２２】
2008531494.tif 000032
を得ることとを含み、
式中、
Ｐが、アルキル（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はメチル）又はアラルキル（たとえば、ベンジル）であり、
Ｐ1が、シリル保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン又はトリプロピルシランであり、
Ｐ2が、アラルキル（たとえば、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４，６−トリメトキシベンジル）又はヘテロシクリル（たとえば、テトラヒドロピラニル）であり、
ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ＬＧが、脱離基、たとえば、メシル、トシル又はトリフリル又はハロゲン化合物（ｈａｌ）であり、
Ａ’が、はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Ｍが、金属、たとえば、カリウム、リチウム若しくはナトリウムであり、
Ａ”が、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
ｎが、１〜５の整数であり、
Ｒ7が、任意でさらに置換されてもよい水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、チオアシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、（ＳＯ）mＲ4、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
ｍが、０〜２の整数であり、
Ｒ5が、水素又はＲ4であり、
Ｒxが、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2である方法。
【請求項１４】
式ＸＸＶの化合物を調製する方法であって、
ａ：式ＩＶの化合物を
【化２３】
2008531494.tif 000033
式ＸＸＩＩの化合物と反応させて
【化２４】
2008531494.tif 000034
式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることと
【化２５】
2008531494.tif 000035
ｂ：式ＸＸＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＩＶの化合物を得ることと
【化２６】
2008531494.tif 000036
ｃ：式ＸＸＩＶの化合物を脱保護して式ＸＸＶの化合物
【化２７】
2008531494.tif 000037
を得ることとを含み、
式中、
Ｐが、アルキル（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はメチル）又はアラルキル（たとえば、ベンジル）であり、
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである方法。
【請求項１５】
式ＸＸＸＩの化合物の調製方法であって、
ａ：式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶＩ（Ｒｔ−ＣＯＯＨ）の化合物と反応させ、式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることと
【化２８】
2008531494.tif 000038
ｂ：式ＸＸＶＩＩの化合物を脱保護して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることと
【化２９】
2008531494.tif 000039
ｃ：式ＲＤの化合物によって式ＸＸＶＩＩＩの化合物を誘導体化して式ＸＸＩＸの化合物を得ることと
【化３０】
2008531494.tif 000040
ｄ：式ＸＸＩＸの化合物を脱保護して式ＸＸＸの化合物を得ることと
【化３１】
2008531494.tif 000041
ｅ：式ＸＸＸの化合物を脱保護して式ＸＸＸＩの化合物
【化３２】
2008531494.tif 000042
を得ることとを含み、
式中、
ＲＤが、Ｒ4ＣＯｈａｌ、ｈａｌＣＯＯＲ4、Ｒ4ＳＯ2ｈａｌ又は（Ｒ4）Ｎ＝Ｃ（＝Ｙ）であり、
ＲＦが、Ｒ4ＣＯ−、Ｒ4ＯＣＯ−、Ｒ4ＳＯ2−又は（Ｒ4）ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−であり、
Ｒ4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｙが、酸素又はイオウであり、
Ｒｔが、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
ｈａｌが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである方法。
【請求項１６】
式ＸＸＸＩＶの化合物の調製方法であって、
ａ：式ＸＸＸＩＩの化合物を還元して
【化３３】
2008531494.tif 000043
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることと
【化３４】
2008531494.tif 000044
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＶの化合物
【化３５】
2008531494.tif 000045
を得ることとを含む方法。
【請求項１７】
調製用薄層クロマトグラフィ並びに／あるいはアキラルカラム又はキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる式ＶＩＩＩ、式ＸＸＩ、式ＸＸＶ、式ＸＸＸＩ又は式ＸＸＸＩＶの化合物のジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーへの分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のベータヒドロキシ酸及びその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬理組成物、及び該化合物を用いた、喘息、慢性関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、腫瘍転移、及びマトリクスメタロプロテイナーゼの過剰発現及び過剰活性化を特徴とするそのほかの炎症性障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ほとんどの哺乳類で見い出される天然に存在するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。該スーパーファミリーは、多数の細胞種から産生され、構造的及び機能的な特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも２６のメンバーから構成される。構造的な及び機能的な検討に基づいて、プロテイナーゼは、様々なファミリー及びサブファミリー（Hopper, NM, 1994, FEBS）、たとえば、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５）、及びＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ、ＡＣＥ）のようなシェダーゼに分類されている。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、たとえば、胎児発生、骨形成及び月経中の子宮リモデリングのようなリモデリングに伴って生じる多数の生理的疾患過程において重要であると考えられている。ＭＭＰの重要な生物学的な機能の１つは、組織又はマトリクスの種々の成分を加水分解するその能力によって結合組織又は細胞外マトリクスの破壊を触媒することである。結合組織を分解するその役割から離れて、ＭＭＰは、ほかのＭＭＰの酵素原（プロ）形態の活性化に常に関与し、それによってＭＭＰの活性化を誘導する。それらはまた、多数の病理状態に関係しているとみなされているＴＮＦ−αの生合成にも関与する。
【０００４】
マクロファージエラスターゼ又はメタロエラスターゼとしても知られるＭＭＰ−１２は、活性化マクロファージによって発現され、アテローム性硬化症の病変部の泡沫細胞と同様に喫煙者の肺胞マクロファージから分泌されることが示されている。ＭＭＰ−１２ノックアウトマウスの研究では、有意な気腫の発生が示されたので、ＣＯＰＤにおける役割が支持された。ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼ）は、プロ酵素として放出され、続いて生体内でのプロテアーゼカスケードによって活性化されるＭＭＰファミリーの一員である。喘息、間質性肺線維症（ＩＰＦ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような疾患でＭＭＰ−９の濃度は上昇する。タンパク質分解能のために、ＭＭＰ−９は、重篤な喘息やＣＯＰＤのような肺の慢性的な炎症性疾患における気道及び肺の組織リモデリングに関係するとみなされている。ＭＭＰ−９はまた、そのほかのプロテアーゼやサイトカインの活性と同様に細胞外マトリクスの成分の消化を調節するその能力のために、生理的に重要である可能性がある。ＭＭＰ−９は、サイトカインや増殖因子で容易に誘導される好中球、マクロファージ、破骨細胞から分泌され、様々な生理的及び病理的な過程で役割を担う。
【０００５】
ＭＭＰの過剰発現若しくは過剰な活性化、又はＭＭＰとマトリクスメタロプロテイナーゼの天然の（すなわち、内因性の）組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、結合組織又は細胞外マトリクスの破壊を特徴とする疾患の病態形成に関連している。
【０００６】
本発明の化合物が有益な効果を有する可能性がある炎症性状態及び自己免疫性障害の例には、たとえば、喘息（アレルゲン誘発の喘息反応を含む）、嚢胞性線維症、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性の肺の炎症、鼻炎及び上気道の炎症性障害（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発の肺の傷害、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症のような呼吸器の疾患、関節炎、たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、ライター症候群、痛風性関節炎及び人工関節不全、痛風性急性滑膜炎、脊椎炎及び非関節性の炎症状態、たとえば、ヘルニア性／破裂性／脱出性の椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜線維筋肉痛症候群並びに靭帯捻挫及び筋骨格捻挫に関係するそのほかの炎症状態、消化管の炎症性障害、たとえば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群及び胃炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、自己免疫性外分泌障害、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病、腫瘍の血管新生及び転移、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、口腔癌、喉頭癌及び前立腺癌、黒色腫、急性及び慢性の白血病を含む癌、歯周病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、筋変性、鼠径ヘルニア、網膜変性、糖尿病性網膜症、斑状変性、眼球炎症、骨脱離疾患、骨粗鬆症、骨石化症、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、敗血症、内毒素血症、毒性ショック症候群、結核、通常の間質性肺炎及び特発性肺炎、細菌性髄脳膜炎、全身性悪液質、感染又は悪性腫瘍に二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的な悪液質、マラリア、ハンセン氏病、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎線維症、肝線維症、膵炎、肝炎、子宮内膜症、疼痛、たとえば、炎症及び／又は外傷に関係する疼痛、皮膚の炎症性疾患、たとえば、皮膚炎、皮膚潰瘍、乾癬、湿疹、全身性弁膜炎、血管性痴呆、血栓症、アテローム性硬化症、再狭窄、再潅流傷害、プラーク石灰化、心筋炎、動脈瘤、卒中、肺高血圧症、左心室リモデリング及び心不全が挙げられる。主に関心のある疾患には、ＣＯＰＤ、並びに呼吸器及び関節の炎症性疾患並びに血管性疾患が挙げられる。治療に対する本明細書の言及が、確立された症状の治療と同様に予防に拡大することが当業者によって十分に理解されるであろう。
【０００７】
１以上のＭＭＰの活性化の阻害は、これらの疾患又は状態、たとえば、関節の炎症、消化管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリングなどのような種々の炎症性疾患及びアレルギー疾患に有益であってもよい。
【０００８】
たとえば、２，３のＭＭＰ亜型に選択的である阻害剤の同定について研究が行われている。改善された選択性のＭＭＰ阻害剤は、治療される疾患に関与しないＭＭＰの阻害に関係する副作用の可能性を回避するであろう。その上、さらに選択的なＭＭＰ阻害剤を使用することは、そうでなければ必要とされ、投与後、複数のＭＭＰの間で生体内にて区分化されるであろうものに比べて、疾患の治療のために投与される阻害剤の量が少なくて済むであろう。さらにその上、少ない量の化合物を投与することは、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を改善するであろう。
【０００９】
ＭＭＰ阻害剤の設計及び治療応用によって、酵素のＭＭＰ部類の有効な阻害剤となる分子の必要条件は、活性部位にＺｎ2+イオンをキレートすることが可能な官能基（たとえば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、スルフヒドリル）であることが明らかにされている（Whittaker at al., Chem. Res., 99:2735-76, 1999）。
【００１０】
ＷＯ０４／１１０９７４は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤としての化合物及びそれらの生理的に機能的な誘導体を開示している。ＷＯ０４／１１３２７９は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤を開示している。米国特許第６，３５０，８８５号は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての三環式へテロ芳香族化合物及びそれらの誘導体を開示している。ＷＯ９８／０９９４０は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸及びそれらの誘導体を開示している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（６）卷、１１３９〜１１４４ページ（１９６８年）は、４−（ｐ−ビフェニルイル）−３−ヒドロキシ酪酸及び関連化合物の合成及び抗炎症活性を開示している。ＷＯ９６／１５０９６は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換４−ビアリール酪酸又は５−ビアリールペンタン酸を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤であり、望ましい活性特性を有する新規の部類の化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。
【００１２】
態様の１つでは、安全且つ有効な治療剤又は予防剤として種々の炎症性疾患及びアレルギー疾患の治療に有用でありうるマトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤が提供される。また、そのような化合物の合成方法も提供される。
【００１３】
別の態様では、許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と共にそのような化合物を含有する医薬組成物が提供され、それは、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に有益でありうる。
【００１４】
これらの化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、回転異性体、Ｎ−酸化物、多形体、薬学上許容可能な塩及び薬学上許容可能な溶媒和物、同型の活性を有するプロドラッグ及び代謝産物も、該化合物、それらの代謝物、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、Ｎ−酸化物、多形体、溶媒和物又は薬学上許容可能なその塩を、薬学上許容可能なキャリア及び任意で含まれる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物と共に、提供される。
【００１５】
そのほかの態様は、以下の記載で述べられるであろうし、ある程度記載から明らかであろうし、又は本発明の実践によって習熟してもよい。
【００１６】
態様の１つによれば、式Ｉの構造を有する化合物が提供される。
【化１】
2008531494.tif 000003
式中、
ｎは、１〜５の整数であり、
Ｒ1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであることができ、
Ｒ2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、［式中、Ｙは、酸素又はイオウであることができる］、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、シアノ、アミジノ又はグアニジノ［式中、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであることができ、ｍは、０〜２の整数であり；Ｒ5は、水素又はＲ4であることができ；Ｒxは、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2であることができ；Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである］であることができ、
Ｒ3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであることができ、
Ａは、ＯＨ、ＯＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｏ−アシル、ＮＨ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4であることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
実施態様の１つでは、本発明は、一般式Ｉａの化合物に関するものであり、
【化２】
2008531494.tif 000004
式中、
Ａ１は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、ＮＨ2、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4であることができ、
ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記と同義でありうる。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、一般式Ｉｂの化合物に関するものであり、
【化３】
2008531494.tif 000005
式中、
Ｒ1aは、アリール又はヘテロアリールであることができ、
ｎ、Ｒ2、Ｒ3及びＡは上記と同義でありうる。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、一般式Ｉｃの化合物に関するものであり、
【化４】
2008531494.tif 000006
式中、
Ｒ2aは、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、アミジノ又はグアニジノであることができ［式中、Ｙは、酸素又はイオウであることができ、Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであることができ、ｍは、０〜２の整数であり；Ｒ5は、水素又はＲ4であることができ；Ｒ4とＲ5は一緒になって、たとえば、Ｏ、Ｎ又はＳのような１以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環状環を任意で形成してもよく、Ｒxは、Ｒ4又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2である］；
ｎ、Ｒ1、Ｒ3及びＡは上記と同義でありうる。
【００２０】
さらに別の実施態様では、本発明は、たとえば、以下を含む化合物を包含する。
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１）
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２）
５−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０）
２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１３）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１６）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１８）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２３）
５−（２’，３’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号２５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２６）
５−（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２７）
５−［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２８）
５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３１）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３’−イソプロピルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号３３）
５−（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３４）
５−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３６）
５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３７）
５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３８）
５−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３９）
５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−（３’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号４１）
５−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４３）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−｛２−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ペンタン酸（化合物番号４５）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン酸（化合物番号４６）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４７）
５−ビフェニル−４−イル−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４８）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５０）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５１）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５２）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５３）
５−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号５４）
４’−［４−カルボキシ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシヘキシル］ビフェニル−４−カルボン酸（化合物番号５５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号５８）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６１）
５−［４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６２）
５−［４’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６３）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６４）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号６６）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６７）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６８）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６９）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７０）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７１）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７２）
５−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７３）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７４）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イル）フェニル］−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７５）
５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７６）
３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８１）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８３）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−４−フェニル−４ａ，８ａ−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８５）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（３ａＲ，７ａＳ］−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８６）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８７）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８８）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９０）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９４）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）ペント−４−イン酸（化合物番号９５）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９６）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号９７）
５−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号９９）
５−［４’−（アミノカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１００）
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５，６−ジクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０４）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１５）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ピリミジン−５−イルフェニル）ペンタン酸（化合物番号１１９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２０）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２１）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２２）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２３）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ペンタン酸（化合物番号１２４）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２５）
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２６）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２７）
（２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２８）
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１２９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３０）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３２）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３５）及び
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３６）
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、個々のエナンチオマー対若しくはジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーの分離を包含する。本発明の当業者は、キラル性で純粋な化合物を入手する１以上の方法を任意で選択してもよい。本発明は、必要に応じて調製用薄層クロマトグラフィ並びに／あるいはアキラルカラム又はキラルカラムを用いたＨＰＬＣによるジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーのいずれかとしての化合物の代表的なセットの分離を含む。
【００２２】
さらに別の実施態様では、本発明は、種々の炎症性疾患及びアレルギー性疾患を治療するために使用される１以上のそのほかの治療剤との併用での治療上有効量の式Ｉの化合物に関する。そのような治療剤の例には、
１）たとえば、（ｉ）非ステロイド性抗炎症剤、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、フェナメート、ピラゾロン、サリチレート、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエンＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４の阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、及びＰＡＦ受容体拮抗剤、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）ＭＭＰ阻害剤及び（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤、のような実験用又は市販の抗炎症剤；
２）血圧降下剤、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、たとえば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタン及びキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及び作動剤、たとえば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン及びエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断剤、並びに（ｉｖ）カルシウムチャンネル遮断剤
３）免疫抑制剤、たとえば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメソトレキセート、並びに抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用されるような用語には以下の定義が適用される。
用語「アルキル」は、特定されない限り、１〜２０の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を言う。本用語は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。アルキル基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、アミノカルボニルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）へテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）へテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択される）、ニトロ、又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）から選択される１以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルキルの置換基は、アルキル、カルボキシ、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ及び−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によってさらに置換されてもよく；或いは、アルキル基はまた、酸素、イオウ又は−ＮＲa（式中、Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf（式中、Ｒfは上記と同義である）、−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）から選択される）から独立して選択される基の１〜５の原子によって妨害されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ及び−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によってさらに置換されてもよく；或いは、上記で定義したように双方の置換基を有し、且つ上記で定義したように１〜５の原子又は基によって妨害される上記で定義したようなアルキル基。
【００２４】
用語「アルケニル」は、特定されない限り、シス、トランス又はジェミナルの配置を持った２〜２０の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルを言う。アルケニルがヘテロ原子に結合する事象では、二重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルケニル基は、アルキル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルケニルの置換基は、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、及び−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００２５】
用語「アルキニル」は、特定されない限り、２〜２０の炭素原子を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを言う。アルキニルがヘテロ原子に結合する事象では、三重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルキニルの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、シアノ又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００２６】
用語「アラルキル」は、特定しない限り、アルキル部分（その際、アルキルは上記と同義である）を介して連結するアルキル−アリールを言い、アルキル部分は１〜６の炭素原子を含有し、アリールは、以下で定義する。アラルキル基の例には、ベンジル、エチルフェニルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アリール」は、特定しない限り、炭素環式の芳香族基、たとえば、フェニル環、ビフェニル環又はナフチル環を言い、任意で、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲe（式中、Ｒeは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノカルボニルアミノから選択される１〜３の置換基によって置換される。アリール基は任意でシクロアルキル基と縮合してもよく、その際、シクロアルキル基はＯ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を任意で含有してもよい。
【００２８】
用語「アリールオキシ」は、アリールが上記と同義であるＯ−アリール基を意味する。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、５若しくは６の環原子を含有する芳香族環構造、又は８〜１０の環原子を有する二環式芳香族基を言い、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１以上のヘテロ原子を持ち、任意で、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＲfＲq、ＣＨ＝ＮＯＨ、−（ＣＨ2）wＣ（＝Ｏ）Ｒg（式中、ｗは、０〜４の整数であり、Ｒgは、水素、ヒドロキシ、ＯＲf、−ＮＲfＲq、−ＮＨＯＲz又は−ＮＨＯＨである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＳＯ2Ｒ6、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf（式中、Ｒ6、Ｒf及びＲqは上記と同義であり、Ｒzは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）から選択される１〜４の置換基で置換される。定義によって拘束されない限り、置換基は、環原子、すなわち、環における炭素又はヘテロ原子に結合される。ヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」は、特定されない限り、５〜１０の原子を有する非芳香族の単環式又は二環式のシクロアルキル基を言い、その際、環における１〜４の炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、任意でベンゾ縮合された又は縮合された５〜６員環を有するヘテロアリールであり、及び／又は任意で置換され、その際、置換基は、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アルコキシ、アルカリル、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＳＯ2Ｒ6、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＲfＲq（式中、Ｒ6、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、又はグアニジンから選択される。ヘテロシクリルは任意で、１以上の二重結合を有する環を含むことができる。定義によって拘束されない限り、置換基は、環原子、すなわち、環における炭素又はヘテロ原子に結合される。また、定義によって拘束されない限り、ヘテロシクリル環は任意で、１以上のオレフィン結合を含有してもよい。ヘテロシクリル基の例には、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、イソインドール、１，３−ジオン、ピペリジニル又はピペラジニルが挙げられる。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、特定されない限り、定義によって拘束されない限り、任意で１以上のオレフィン結合を含有してもよい、単環式の環又は多環式の縮合環を有する、３〜２０の炭素原子の環状アルキル基を言う。そのようなシクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなどを含む単環式構造、又はアダマンタニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンを含む多環式構造、又はたとえば、インダンなどのアリール基が縮合する環状アルキル基が挙げられる。スピロ構造及び縮合環構造も含まれうる。シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、−ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１以上の置換基でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、シクロアルキルの置換基は、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、−ＮＲfＲq、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲq（式中、Ｒf及びＲqは上記と同義である）、シアノ、又は−ＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−シクロアルキルを言い、その際、アルキル及びシクロアルキルは上記と同義である。
【００３２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるシクロアルキル基を言い、その際、１〜６の炭素原子を有するアルキル及びシクロアルキルは上記と同義である。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−ヘテロアリール基を言い、その際、アルキル及びヘテロアリールは上記と同義である。
【００３４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−ヘテロシクリル基を言い、その際、アルキル及びヘテロシクリルは上記と同義である。
【００３５】
「アミン」は、特定されない限り、−ＮＨ2を言う。「置換されたアミノ」は、特定されない限り、−Ｎ（Ｒk）2を言い、その際、各Ｒkは、Ｒk基の双方が水素ではない（「アミノ」として定義される）という条件で水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、Ｓ（Ｏ）mＲ6（式中、ｍ及びＲ6は上記と同義である）、−Ｃ（＝Ｒv）ＮＲxＲy（式中、ＲvはＯ又はＳであり、Ｒx及びＲyは上記と同義である）、又はＮＨＣ（＝Ｒv）ＮＲxＲy（式中Ｒv、Ｒy及びＲxは上記と同義である）の群から独立して選択される。定義によって拘束されない限り、アミノの置換基はすべて、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、−ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は上記と同義である）、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、−Ｃ（＝Ｒv）ＮＲxＲy（式中、Ｒvは上記と同義である）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲxＲy、−ＯＣ（＝Ｒv）ＮＲxＲy（式中、Ｒx、Ｒy及びＲvは上記と同義である）、Ｓ（Ｏ）mＲ6（式中、Ｒ6及びｍは上記と同義である）から選択される１〜３の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【００３６】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”を言い、式中、Ｒ”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００３７】
用語「チオアシル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ4を言い、式中、Ｒ4は上記と同義である。
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈを言う。「置換されたチオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”を言い、式中、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキル、アミン又は置換アミンから選択される。
【００３８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を言う。
【００３９】
用語「脱離基」は、合成条件下で不安定である、又、定義された条件下で合成生成物から分離され易い特性を呈する又は呈する可能性がある基を言う。脱離基の例には、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシ又はヒドロキシラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「保護基」は、分子の化学修飾の間、影響を受けないままにすることが意図されたそのような分子の位置にて化学反応を回避する部分を言う。特定されない限り、保護基は、たとえば、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような基の上で使用されてもよい。保護基の例は、参照によって本明細書に組み入れられる、T. W. Greene & P. G. M. Wutsの「有機合成における保護基」第２版、John, Wiley and Sons, New York, N. Y.に見られる。採用されるカルボキシル保護基、アミノ保護基又はヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化される部分（複数）／部分（単数）が後に続く反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分に影響を与えることなくそれを取り除くことができる限り、重要ではない。
【００４１】
本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を含有することができるので、ラセミ混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在してもよい。これらの化合物は、立体異性体／回転異性体としても存在することができる。これらの化合物のそのような異性体形態はすべて本発明に包含される。各立体性炭素は、Ｒ又はＳの立体配置である。本出願で例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で描かれてもよいが、任意のキラル中心又はその混合物での相対する立体化学のいずれかを有する化合物が本発明の一部として想定される。
【００４２】
本発明の一部を形成する用語「薬学上許容可能な塩」は、適当な塩基と化合物を反応させて相当する塩基付加塩を提供することによって調製されてもよいカルボン酸部分の塩を包含する。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物である。さらに、たとえば、リジン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどのような有機塩基の塩、たとえば、アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩のような無機塩基の塩も包含される。適当であれば、本発明の化合物は、薬学上許容可能な有機酸及び無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、そのほかの鉱酸及びその相当する塩、たとえば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、アルカリ及びモノアリールスルホネート、たとえば、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、並びにそのほかの有機酸及びその相当する塩、たとえば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩などによって前記化合物を処理することによって酸付加塩を形成してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明の化合物は、有機合成で周知の、且つ本発明の実行者又は当業者に知られている技法によって調製されてもよい。さらに、本明細書に記載される方法は、本発明の化合物を調製してもよいが、記載される化合物が合成されてもよい手段のみであってはならない。さらに、本明細書に記載される種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替手順で実施されてもよい。
【００４４】
【化５】
2008531494.tif 000007
【００４５】
たとえば、スキームＩで説明されるような合成経路に従って式ＶＩＩＩの化合物を調製することができる。従って、式ＩＩ（式中、ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）の化合物を式ＩＩＩ［式中、Ｐは、アルキル（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はメチル）又はアラルキル（たとえば、ベンジル）である］の化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得、それは、式Ｖ（式中、ｈａｌは上記と同義であり、Ａは、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである）の化合物との反応で式ＶＩの化合物を形成することができる。式ＶＩの化合物は還元によって式ＶＩＩの化合物を形成することができ、それを脱保護することによって式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００４６】
式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、たとえば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミンのような塩又はその組み合わせの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中で実施することができる。
【００４７】
式ＶＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応は、塩基、たとえば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム（メ）エトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム又はリチウムナトリウム／カリウムヘキサメチルジシラジドの存在下、任意で触媒、たとえば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、適当な有機溶媒、たとえば、ｔ−ブタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンの中で実施することができる。
【００４８】
還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの存在下、有機溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール及び／又はテトラヒドロフランの中にて、式ＶＩの化合物が還元をうけて式ＶＩＩの化合物を生じることができる。
【００４９】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の加水分解は、Ｐがｔ−ブチルである場合、有機溶媒、又は、たとえば、水中のジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ若しくはジオキサンを含む溶媒系にて、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸又は塩酸によって実施することができる。
【００５０】
【化６】
2008531494.tif 000008
【００５１】
たとえば、スキームＩＩで説明されるような合成経路に従って式ＸＸＩの化合物を調製することができる。従って、式ＩＩＩ（式中、Ｐは上記と同義である）の化合物との反応によって式ＩＸ（式中、ｈａｌは上記と同義である）の化合物は、式Ｘの化合物を生じることができ、それは式ＸＩ（式中、ｈａｌ及びｎは上記と同義であり、Ｐ1は、シリル保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン又はトリプロピルシランである）の化合物と反応して式ＸＩＩの化合物を生じることができ、それが還元を受けて式ＸＩＩＩの化合物を生じることができる。式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ［式中、Ｐ2はアラルキル（たとえば、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４，６−トリメトキシベンジル）又はヘテロシクリル（たとえば、テトラヒドロピラニル）である］の化合物との反応によって式ＸＶの化合物を形成することができ、それが選択的脱保護を受けて式ＸＶＩの化合物を形成することができ、次いで、式Ｌ−ｈａｌ（式中、Ｌは、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルであり、ｈａｌは上記と同義である）の化合物との反応、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素若しくはヨウ素のようなハロゲン化合物源との反応によって、それが式ＸＶＩＩ（式中、ＬＧは、脱離基、たとえば、メシル、トシル又はトリフリル又は上記と同義のハロゲン化合物（ｈａｌ）である）の化合物に変換される。式ＶＩＩの化合物は、式Ｍ−Ａ’（式中、Ａ’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Ｍは、金属、たとえば、カリウム、リチウム若しくはナトリウムである）の化合物と反応して、又は塩基の存在下Ａ’の反応によって反応して式ＸＶＩＩＩの化合物を生じる。式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸ（式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ7は、任意でさらに置換されてもよい水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ4（式中、Ｒ4は上記と同義である）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、チオアシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＨＯ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒx、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、（ＳＯ）mＲ4（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒx、Ｙ及びｍは上記と同義である）、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルである）の化合物と反応して式ＸＸの化合物を形成することができ、それを脱保護して式ＸＸＩの化合物を形成することができる。
【００５２】
式Ｘの化合物を得るための式ＩＸの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応に類似して実施することができる。
【００５３】
式ＸＩＩの化合物を得るための式Ｘの化合物の式ＸＩの化合物との反応は、式ＶＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応に類似して実施することができる。
【００５４】
式ＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物の還元は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の還元に類似して実施することができる。
【００５５】
式ＸＶの化合物を得るための式ＸＩＩＩの化合物の式ＸＩＶの化合物との反応は、ルイス酸、たとえば、三フッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム又は過コール酸トリチルの存在下、有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンの中で実施することができる。
【００５６】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物の選択的脱保護は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、脱保護剤、たとえば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化カリウムによって実施することができる。
【００５７】
任意で塩、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中にて、式ＸＶＩの化合物を式Ｌ−ｈａｌの化合物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素若しくはヨウ素のようなハロゲン化合物源との反応によって反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【００５８】
式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の式Ｍ−Ａ’の化合物との反応は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミドのような有機溶媒中にて実施することができる。或いは、式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の式Ａ’の化合物との反応は、塩基、たとえば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム（メ）エトキシドの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミドのような有機溶媒中にて実施することができる。
【００５９】
式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＩＸの化合物との反応は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリブチルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンのような金属触媒の存在下、たとえば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、たとえば、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて実施することができる。
【００６０】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸの化合物の脱保護は、式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物のそれに類似して実施することができる。
【００６１】
【化７】
2008531494.tif 000009
【００６２】
たとえば、スキームＩＩＩで説明されるような合成経路に従うことによって式ＸＸＶ及びＸＸＸＩの化合物を調製することができる。従って、式ＩＶ（式中、Ｐは上記と同義である）の化合物を式ＸＸＩＩ（式中、Ｒ4は上記と同義である）の化合物と反応させて式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることができ、
経路ａ：それを還元して式ＸＸＩＶの化合物を得ることができ、それをさらに脱保護して式ＸＸＶの化合物を得ることができ、或いは
経路ｂ：それが、式ＸＸＶＩ（式中、Ｒｔは、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである）の化合物との反応によって式ＸＸＶＩＩの化合物を生じることができ、それが脱保護を受けて式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生じることができ、それが式ＲＤ（式中、ＲＤは、Ｒ4ＣＯｈａｌ、ｈａｌＣＯＯＲ4、Ｒ4ＳＯ2ｈａｌ又は（Ｒ4）Ｎ＝Ｃ（＝Ｙ）であり、式中ＹはＯ又はＳである）の化合物によってＮ−誘導体化を受けて式ＸＸＩＸ（式中、ＲＦは、Ｒ4ＣＯ−、Ｒ4ＳＯ2−、Ｒ4ＯＣＯ−又は（Ｒ4）ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−である）の化合物を生じることができ、それが脱保護を受けて式ＸＸＸの化合物を生じることができ、それがさらに脱保護を受けて式ＸＸＸＩの化合物を生じることができる。
【００６３】
式ＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物の式ＸＸＩＩの化合物との反応は、塩基、たとえば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウム（メ）エトキシド、リチウムジイソプロピルアミド及び／又はブチルリチウムの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて実施することができる。
【００６４】
式ＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＸＩＩＩの化合物の還元は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の還元に類似して実施することができる。
【００６５】
式ＸＸＶの化合物を得るための式ＸＸＩＶ（経路ａ）の化合物の脱保護は、式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物のそれに類似して実施することができる。
【００６６】
式ＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶ（経路ｂ）の化合物の式ＸＸＶＩの化合物との反応は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素のような有機溶媒中にて、たとえば、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、たとえば、ＥＤＣＩ又はＤＣＣのようなカップリング剤を用いて実施することができる。
【００６７】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＶＩＩの化合物の脱保護は、脱保護剤、たとえば、水素ガスの存在下での炭素上のパラジウム、又は水素ガス源、たとえば、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサン若しくはギ酸を伴った炭素上のパラジウムの存在下で実施することができる。
【００６８】
式ＸＸＩＸ（式中、ＲＦは、Ｒ4ＣＯ−、Ｒ4ＯＣＯ−である）の化合物を得るための式ＲＤ（式中、ＲＤは、Ｒ4ＣＯｈａｌ又はｈａｌＣＯＯＲ4である）の化合物による式ＸＸＶＩＩＩのＮ−誘導体化は、塩基、たとえば、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下、実施することができる。
【００６９】
式ＸＸＩＸ（式中、ＲＦは、Ｒ4ＳＯ2−である）の化合物を得るための式ＲＤ（式中、ＲＤは、Ｒ4ＳＯ2ｈａｌである）の化合物による式ＸＸＶＩＩＩのＮ−誘導体化は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素及びクロロホルムのような有機溶媒中にて、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、又はピリジンのような塩基の存在下で実施することができる。
【００７０】
式ＸＸＩＸ（式中、ＲＦは、（Ｒ4）ＮＨ＝Ｃ（＝Ｙ）−である）の化合物を得るための式ＲＤ（式中、ＲＤは、（Ｒ4）Ｎ＝Ｃ（＝Ｙ）である）の化合物による式ＸＸＶＩＩＩのＮ−誘導体化は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素及びクロロホルムのような有機溶媒中にて、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、又はピリジンのような塩基の存在下で実施することができる。
【００７１】
式ＸＸＸの化合物を得るための式ＸＸＩＸの化合物のアシル基のような二次ヒドロキシル保護基の脱保護は、たとえば、メタノール、テトラヒドロフランのような有機溶媒、水、又はそれらの混合物にて、塩基、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下で実施することができる。
【００７２】
式ＸＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸＸの脱保護は、有機溶媒、又は溶媒系、たとえば、水中のジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ若しくはジオキサンにて、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で実施することができる。
【００７３】
【化８】
2008531494.tif 000010
【００７４】
たとえば、スキームＩＶで説明されるような合成経路に従うことによって式ＸＸＸＩＶの化合物を調製することができる。従って、式ＸＸＸＩＩの化合物が還元を受けて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生じることができ、それが、Ｃ＝ＯがＣＨ2に還元されるイオン水素化、続いて加水分解を受けて式ＸＸＸＩＶの化合物を生じることができる。
【００７５】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール及び／又はテトラヒドロフランのような有機溶媒にて、還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの存在下で、式ＸＸＸＩＩの化合物は還元を受けて式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生じることができる。
【００７６】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物の式ＸＸＸＩＶの化合物への変換は、Ｃ＝ＯがＣＨ2に還元され、次いでその場でエステル（Ｐはｔ−ブチルである）が加水分解されるイオン性水素化条件下で実施することができる。実施されてもよいイオン性水素化条件には、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＴＨＦのような有機溶媒における、たとえば、トリフルオロ酢酸のような酸を伴った水素化ホウ素ナトリウム又はトリエチルシランとの式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応が含まれ、その場で、酸感受性のｔ−ブチル基が外されて式ＸＸＸＩＶの化合物を提供することができる。
【００７７】
上述のスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って、以下の例証となる化合物を調製した。
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１）
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２）
５−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０）
２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２３）
５−（２’，３’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号２５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２６）
５−（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２７）
５−［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２８）
５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３１）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３’−イソプロピルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号３３）
５−（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３４）
５−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３６）
５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３７）
５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３８）
５−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３９）
５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−（３’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号４１）
５−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４３）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−｛２−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ペンタン酸（化合物番号４５）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン酸（化合物番号４６）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４７）
５−ビフェニル−４−イル−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４８）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５０）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５１）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５２）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５３）
５−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号５４）
４’−［４−カルボキシ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシヘキシル］ビフェニル−４−カルボン酸（化合物番号５５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号５８）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６１）
５−［４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６２）
５−［４’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６３）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６４）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号６６）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６７）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６８）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６９）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７０）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７１）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７２）
５−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７３）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７４）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イル）フェニル］−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７５）
５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７６）
３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７７）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−４−フェニル−４ａ，８ａ−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８５）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（３ａＲ，７ａＳ］−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８６）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８７）
５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８８）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９０）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９４）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）ペント−４−イン酸（化合物番号９５）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９６）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号９７）
５−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号９９）
５−［４’−（アミノカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１００）
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０１）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５，６−ジクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０４）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ピリミジン−５−イルフェニル）ペンタン酸（化合物番号１１９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２０）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２１）、及び
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ペンタン酸（化合物番号１２４）
【００７８】
特定の塩基、酸、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、金属触媒などが言及されている上記のスキームでは、当業者に既知のそのほかの酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、金属触媒なども使用されてもよいことが理解されるべきである。同様に、工程中に生じる要件に従って、反応温度及び反応持続時間を調整してもよい。
【００７９】
上記のスキームＩ〜ＩＶによって調製された化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有してもよく、必要に応じて、アキラルカラム又はキラルカラムを用いて調製用薄層クロマトグラフィ及び／又はＨＰＬＣによってジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーに分離した。
【００８０】
以下の例証となる化合物をジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーに分離した。
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１３）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１６）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１８）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２２）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８１）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１５）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１８）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２２）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２３）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２５）
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２６）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２７）
（２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２８）
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１２９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３０）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３２）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３５）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３６）
【００８１】
述べられる実施例は、代表的な化合物を調製するための一般的な合成手順を明示する。実施例を提供して本開示の特定の態様を説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８２】
一般的手順
３−（２−ブロモエチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
化合物、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ）（市販品）のジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に、無水炭酸カリウム（２．８ｇ）を加え、２０分間撹拌した。それに、ジブロモエタン（２ｇ）を加え、反応混合物を先ず室温で２、３分、次いで６０℃にて５時間撹拌した。こうして得られた固形物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（５９０ｍｇ）を得た。
【００８３】
４−（ブロモメチル）ビフェニルの合成
室温にて撹拌されたビフェニル−４−イル−メタノール（５．００ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（８．９９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（７．１１ｇ）を加え、同じ温度にて反応混合物をおよそ２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中５％ジエチルエーテルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（６．３７ｇ）を得た。
【００８４】
スキームＩ、手順
実施例１：５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−５−ビフェニル−４−イル−３−オキソペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、０℃にて、撹拌された水素化ナトリウム（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（７．２ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、ヘキサン溶液２．５Ｍ）を１０分間かけて一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌した。４−（ブロモメチル）ビフェニル（１２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加え、得られた溶液を０℃にておよそ２時間撹拌した。得られた混合物に塩酸（６Ｍ、１５ｍＬ）を加え、次いでジエチルエーテルで混合物を抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液として８％酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（７．５ｇ）を得た。
【００８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタノエートの合成
０℃における、上記工程１から得た化合物（３００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０４ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。得られた反応混合物に、３−（２−ブロモエチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（２３５ｍｇ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（３４９ｍｇ）を加え、０℃にて混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌し、最終的に８０℃にて５〜６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（２４０ｍｇ）を得た。
【００８６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタノエートの合成
−１０℃における、上記工程２から得た化合物（２４０ｍｇ）のメタノール（４〜５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。−１０℃〜−２℃にて反応混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を飽和塩化アンモニウムに入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。
【００８７】
工程４：５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸の合成
０℃における、上記工程３から得られた化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、反応混合物を約２〜３時間、次いで、室温にて３時間撹拌した。減圧下で、溶媒及び過剰の試薬を蒸発させ、こうして得られた残留物を、調製用の薄層クロマトグラフィ（溶出液−酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４４４．１（Ｍ+＋１）
【００８８】
以下の例示となる類縁体を同様に調製した。
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン酸（化合物番号４６）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４７）
５−ビフェニル−４−イル−２−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４８）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号４９）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−４−フェニル−４ａ，８ａ−ジヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号８５）
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（３ａＲ，７ａＳ］−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８６）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９０）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９４）
２−（３−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシプロピル）ペント−４−イン酸（化合物番号９５）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９６）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５，６−ジクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０２）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０３）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０４）
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２０）
５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２１）
【００８９】
スキームＩＩ、手順
実施例２：５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、０℃にて撹拌された水素化ナトリウム（８．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（２３．８ｍＬ）を１５分間かけて一滴ずつ加えた。２０分間撹拌した後、ヘキサン（１１１ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムを加え、次いで撹拌をさらに１０分間継続した。臭化４−ブロモベンジル（１４．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液で一滴ずつ、得られた溶液を処理し、次いで室温に温めた。室温にて反応物を４０分間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ）で反応を止めた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（３７ｇ）を得た。
【００９０】
工程２：１，１−ジメチルエチル２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−ブロモフェニル−３−オキソペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、０℃にて撹拌された水素化ナトリウム（１．４２ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）懸濁液に、上記工程１から得られた化合物（９．７ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を２０分間かけて一滴ずつ加えた。それに、０℃にて（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（８．５０ｇ）を２０分間かけて一滴ずつ加え、次いで、反応混合物を約３〜４時間、７０℃に加熱した。室温に冷却する際、反応を水で止めた。残留物を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンに区分化した。有機相を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中８％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（９．５ｇ）を得た。
【００９１】
工程３：１，１−ジメチルエチル２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−ヒドロキシ−５−（ブロモフェニル）ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、０℃にて撹拌された上記工程２から得られた化合物（４．２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ）を何回かに分けて加え、反応混合物をおよそ２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で混合物の反応を止め、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（３．７ｇ）を得た。
【００９２】
工程４：１，１−ジメチルエチル２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、０℃にて撹拌された上記工程３から得られた化合物（４．０ｇ）と４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロエタニミドエート（３．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に温め、そこで撹拌を２時間継続した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（３．８ｇ）を得た。
【００９３】
工程５：１，１−ジメチルエチル２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、０℃にて撹拌された上記工程４から得られた化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．４５ｍＬ）の溶液を１５分間かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、そこで撹拌を２時間継続した。揮発物を減圧下で蒸発させ、こうして得られた残留物を酢酸エチルと水に区分化した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【００９４】
工程６：１，１−ジメチルエチル−５−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、室温にて撹拌された上記工程５から得られた化合物（２．９９ｇ）とトリエチルアミン（２．６ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６３ｍＬ）を一気に加え、室温で１時間撹拌した。粗混合物をクエン酸飽和水溶液とジクロロメタンに区分化した。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮して標題の化合物（３．２ｇ）を得た。
【００９５】
工程７：１，１−ジメチルエチル２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、室温にて撹拌された上記工程６から得られた化合物（３．５ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にフタルアミドカリウム（１．２５ｇ）を一気に加えた。得られた溶液を約２時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。減圧下で揮発物を蒸発させ、こうして得られた残留物をジクロロメタンと水に区分化した。層を分離し、減圧下で有機相を蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（２．４５ｇ）を得た。
【００９６】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ペンタノエートの合成
上記工程７から得られた化合物（２００ｍｇ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（９０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１３３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｍｇ）を加え、約１００℃にて反応混合物を６時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１１６ｍｇ）を得た。
【００９７】
工程９：５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程８から得られた化合物（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、調製用の薄層クロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（６８ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４７８．０（Ｍ+＋１）
【００９８】
以下の例示となる化合物を同様に調製した。
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２）
５−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２３）
５−（２’，３’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号２５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２６）
５−（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２７）
５−［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２８）
５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）］ペンタン酸（化合物番号３１）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３’−イソプロピルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号３３）
５−（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３４）
５−（２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３６）
５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３７）
５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３８）
５−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号３９）
５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−（３’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号４１）
５−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４２）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４３）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号４４）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号５０）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５１）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５２）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号５３）
５−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号５４）
４’−［４−カルボキシ−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシヘキシル］ビフェニル−４−カルボン酸（化合物番号５５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５６）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５７）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号５８）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号５９）
５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６０）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６１）
５−［４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６２）
５−［４’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号６３）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６４）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号６６）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６７）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６８）
５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号６９）
３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７０）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７１）
３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７２）
５−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７３）
５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７４）
３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イル）フェニル］−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７５）
５−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号７６）
３−ヒドロキシ−２−［２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号７７）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号９７）
５−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９８）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号９９）
５−［４’−（アミノカルボニル）ビフェニル−４−イル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１００）
５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０１）
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０５）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１０）及び
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−ピリミジン−５−イルフェニル）ペンタン酸（化合物番号１１９）
【００９９】
スキームＩＩＩ、経路ａ手順
実施例３：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−オキソペンタノエートの合成
不活性雰囲気下、０℃にて化合物、ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−３−オキサペンタノエート（２３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。次いで０℃にてこれに、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ）及びベンジルアジリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、次いでさらに７０℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０１００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタノエートの合成
−１０℃〜−２℃にて、上記工程１から得られた化合物（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ）を加え、同じ温度にて混合物を４０分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物の反応を塩化アンモニウムの飽和溶液で止め、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０１０１】
工程３：２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程２から得られた化合物（４０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃にて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びアニソール（０．０５ｍＬ)を加え、４時間撹拌した。減圧下で溶媒及び過剰の試薬を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中６０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ+＋１）
【０１０２】
スキームＩＩＩ、経路ｂ手順
実施例４：５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８７）の合成
工程１：４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブチルベンゾエートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシペンタノエート（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃にて、安息香酸（４８．５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５２ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸留水に入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を希釈重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０１０３】
工程２：４−アミノ-１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブチルベンゾエートの合成
上記工程１から得られた化合物（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に木炭（１００ｍｇ）上の１０％パラジウムを加え、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で４時間、反応混合物を振盪し、次いでセライトを介してろ過した。次いで、減圧下でろ液を濃縮して標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０１０４】
工程３：１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチルベンゾエートの合成
上記工程２から得られた化合物（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃にて４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６２ｍｇ）とトリエチルアミンを加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、冷却希塩酸及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０１０５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタノエートの合成
上記工程３から得られた化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１ｍＬの水に１８ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を水で希釈し、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題の化合物（９４ｍｇ）を得た。
【０１０６】
工程５：５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程４から得られた化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残留物を窒素ガスで洗い流し、高度な真空で乾燥させ、ジクロロメタン中１２％のメタノールを用いた調製用薄層クロマトグラフィによって精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４９４．１（Ｍ+＋２３）
【０１０７】
実施例５：５−ビフェニル−４−イル−２−（２−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝エチル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８８）の合成
工程１：１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ブチルベンゾエートの合成
実施例３の工程２から得られた４−アミノ-１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブチルベンゾエート（１５０ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に０℃にて、４−フルオロ安息香酸（４５ｍｇ）とＮ−メチルモルフォリン（０．０５ｍＬ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．５ｍｇ）を加え、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（９２ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタノエートの合成
上記工程１から得られた化合物（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１．５ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム水溶液（２２ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を蒸留水に入れ、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０１０９】
工程３：５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程２から得られた化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を窒素ガスで洗い流し、高度な真空で乾燥させ、ジクロロメタン中１２％のメタノールを用いた調製用薄層クロマトグラフィによって精製して標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４５８．１（Ｍ+＋２３）
【０１１０】
以下の例証となる類縁体を同様に調製した。
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−｛２−［（フェニルアセチル）アミノ］エチル｝ペンタン酸（化合物番号４５）及び
５−ビフェニル−４−イル−２−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８９）
【０１１１】
実施例６：５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号９２）の合成
工程１：１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ブチルベンゾエートの合成
実施例３の工程２から得られた４−アミノ-１−（２−ビフェニル−４−イルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブチルベンゾエート（１００ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下で４−フルオロフェニルイソシアネート（２９ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を高度の真空で乾燥させ、標題の化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０１１２】
工程２：５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程１から得られた化合物（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１．５ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム水溶液（１ｍＬに２２ｍｇ）を加え、反応混合物を４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を蒸留水に入れ、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。
質量（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ+＋２３）；４５１．１（Ｍ＋１）
【０１１３】
スキームＩＶ、手順
実施例７：５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号９１）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−オキソペンタノエートの合成
３−（２−ブロモエチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いることによって実施例１の工程２で説明されるような手順に従って標題の化合物を調製した。
【０１１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタノエートの合成
上記工程１から調製された化合物（１６５ｍｇ）の無水メタノールとＴＨＦ（１：１．８ｍＬ）の溶液に、−２０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて３時間、４５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を止めた。真空にて溶媒を蒸発させ、残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗精製の標題の化合物（１６５ｍｇ）を得た。
【０１１５】
工程３：５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ペンタン酸の合成
室温での、上記工程２から得られた化合物（１６０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。減圧下で揮発物を蒸発させ、移動相（１００ｍｇ）として１０％メタノール−ＤＣＭを用いた調製用ＴＬＣによって残留物を精製した。
質量（ｍ／ｚ）：４３０．０（Ｍ＋１）
【０１１６】
以下の例証となる類縁体を同様に調製した。
５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ペンタン酸（化合物番号１２４）
【０１１７】
実施例８：（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８０）と（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８１）の分離
調製用薄層クロマトグラフィに化合物番号４（３０ｍｇ）を負荷し、移動相としてジクロロメタン中３０％のアセトンを用いてＴＬＣプレートを作動させた。所望のジアステレオマーのバンドを別々に切り出した。個々の化合物対を含有する個々のバンドのシリカゲルを短いカラムに負荷し、ＤＣＮ中５％のメタノールによる溶出によってクロマトグラフィ精製を行って相当する標題の化合物を得た。化合物番号８０：６ｍｇ；化合物番号８１：１６ｍｇ
【０１１８】
例証となるジアステレオマーの以下の対を同様に分離した。
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１３）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１５）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］３−ヒドロキシ−５−（２’，４’，６’−トリメトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１６）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１８）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１９）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−プロポキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号２０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−５−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号２２）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号７９）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号８３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０７）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１０８）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］ペンタン酸（化合物番号１０９）
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１０）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１１）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１１２）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１３）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１４）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１５）
（２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１６）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１１７）
（２Ｒ，３Ｓ＋２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ペンタン酸（化合物番号１１８）
（２Ｒ，３Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２２）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１２３）
【０１１９】
キラルＨＰＬＣ分析／分離は、たとえば、キラルセルＯＪ−Ｈ（２５０＊４．６）カラム（移動相：ヘキサン中０．１％ＴＦＡ：エタノール＝６０：４０；流速：０．７ｍＬ／分；作動時間：６０分）を用い、ＵＶ４８６検出器を伴ったウォターズＨＰＬＣ  ＬＣモジュールプラスシステムを用いて行った。
【０１２０】
キラルＨＰＬＣ条件を用いて、以下の例証となる単一ジアステレオマーを分離した。
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２５）
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２６）
（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２７）
（２Ｓ，３Ｓ）−５−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシペンタン酸（化合物番号１２８）
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１２９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３０）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］ペンタン酸（化合物番号１３２）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３５）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−［２−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）エチル］ペンタン酸（化合物番号１３６）
【０１２１】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のアッセイ
ＮＣＥ／標準を１００％ＤＭＳＯ中で調製し（ストック１０ｍＭ）、５０％ＤＭＳＯ−５０％ＴＣＮＢ（５０ｍＭトリス、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＢｒｉｊ−３５、ｐＨ７．５）でその後の希釈を行った。１μＬの化合物及び８８μＬのＴＣＮＢを９６穴プレートのウエルに加え、ＮＣＥの所望の最終濃度を達成した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％を超えるべきではない）。１μＬの活性化した組換えＭＭＰを、「陰性のウエル」を除く各ウエル（２０〜１００ｎｇ／１００μＬの反応混合物）に加えた（ＭＭＰ−１、９及び１４の酵素は事前の活性化を必要とする。そのために、供給された酵素を３７℃にて最終濃度１ｍＭで１時間、ＡＰＭＡとインキュベートした）。室温で４〜５分間インキュベートした。反応は、１０μＬの１００μＭの基質（ＥＳ００１：一部を新しくＴＣＮＢで希釈した；ストック：２ｍＭ）によって開始し、蛍光の増加を、励起波長３２０ｎｍにて、次いで発光波長４０５ｎｍにて２５〜３０サイクルでモニターした。陽性、陰性、及びＮＣＥ／標準のウエルについて蛍光の増加を算出した。対照に比べた％阻害を算出し、グラフ・プリズムソフトウエアを用いてＩＣ50値を決定した。
【０１２２】
ＭＭＰ９に対する活性は、マリマサットの約１．５ｎＭに比べて、約１０μＭ〜約２ｎＭ、又は約１μＭ〜約２ｎＭ、又は約６５０ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約３００ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約１００ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約５０ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約３０ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約２０ｎＭ〜約２ｎＭ、又は約１５ｎＭ〜約２ｎＭのＩＣ50値を提供した。
【０１２３】
ＭＭＰ１２に対する活性は、マリマサットの約０．９ｎＭに比べて、約１０μＭ〜約０．４ｎＭ、又は約１μＭ〜約０．４ｎＭ、又は約３００ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約１００ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約５０ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約３０ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約２０ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約１５ｎＭ〜約０．４ｎＭ、又は約７ｎＭ〜約０．４ｎＭのＩＣ50値を提供した。
【国際調査報告】
2008531494.tif 000046
2008531494.tif 000047
2008531494.tif 000048
2008531494.tif 000049