(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物［ｎは０、１または２であり；ＡはＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ−および−Ｎ−アルキル−であり；Ａｒ１は６員芳香族環であり；Ａｒ２は縮合ビシクロ複素環である。］。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲリガンドによって予防または改善される状態および障害を治療する上で有用である。式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる方法も開示される。2008546700.tif 000051
2008546700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。
【化１】
2008546700.tif 000039
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され；
Ａｒ１は、０、１、２、３または４個の窒素原子を含む６員芳香族環であり、Ａｒ１は０、１、２、３または４個のアルキル基で置換されており；
Ａｒ２は、下記式の基：
【化２】
2008546700.tif 000040
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｃ）からなる群から選択され；ただしＺ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６のうちの１個がＣであり、ならびに式（ｃ）の基はそのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ１は各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ２は、−Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ３は、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；ただし、式（ａ）の基においてＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの０個もしくは１個が−Ｃ（Ｒ３）であり；
式（ａ）の基においてＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１個が−Ｃ（Ｒ３）である場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、ならびに式（ａ）の基はＹ１、Ｙ２またはＹ３の−Ｃ（Ｒ３）のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；さらには、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＣである場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は−Ｃ（Ｒ３）以外であり、ならびに式（ａ）の基はＺ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ２ａおよびＹ３ａは独立に、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；ただし式（ｂ）の基においてＹ１が−Ｃ（Ｒ３）である場合、Ｙ２ａおよびＹ３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され、ならびにＹ２ａおよびＹ３ａのうちの一方がＣである場合、式（ｂ）の基におけるＹ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）または−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）であり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１個がＣである場合、式（ｂ）の基におけるＹ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；Ｙ２ａおよびＹ３ａはそれぞれ独立に、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；ならびに式（ｂ）の基はＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８のＣを介してＡｒ１に結合しており；さらには、式（ｂ）の基においてＹ１が−Ｃ（Ｒ３）であるか、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方がＣである場合、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、ならびに式（ｂ）の基は式（ｂ）の基におけるＹ１の−Ｃ（Ｒ３）のＣ原子を介してまたはＹ２ａもしくはＹ３ａのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｒ１およびＲ２は各場合で、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＯＲ４および−アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ５Ｒ６および−ＳＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択され、ただしＲ５およびＲ６のうちの少なくとも一つが水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ａｒ１が下記式の基である請求項１の化合物。
【化３】
2008546700.tif 000041
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、Ｎおよび−ＣＲ１０からなる群から選択され、ならびに
Ｒ１０は各場合で独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項３】
Ａｒ１が、下記のものからなる群から選択される請求項１の化合物。
【化４】
2008546700.tif 000042
［式中、Ｒ１０は各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項４】
Ａｒ２が下記のものからなる群から選択される請求項１の化合物。
【化５】
2008546700.tif 000043
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの一つがＣであり、ならびに式（ｉｘ）はＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｙ２ａおよびＹ３ａは独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１個がＣである場合、式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基におけるＹ２ａおよびＹ３ａはそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ａ）であり；ならびに式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基のそれぞれはＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８のＣを介してＡｒ１に結合しており；さらには、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方が式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基においてＣである場合、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、ならびに式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基のそれぞれはＹ２ａまたはＹ３ａのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は請求項１で定義の通りである。］
【請求項５】
ＡがＮであり；ＸがＯであり；ｎが１であり；Ａｒ１が基
【化６】
2008546700.tif 000044
であり；
Ａｒ２が基：
【化７】
2008546700.tif 000045
であり；
Ｒ２が各場合でそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの０個もしくは１個がＣであり；および
Ｙ２ａおよびＹ３ａが独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１個がＣである場合、式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基におけるＹ２ａおよびＹ３ａはそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ａ）であり；ならびに式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基のそれぞれはＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８のＣを介してＡｒ１に結合しており；さらには、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方が式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基においてＣである場合、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、ならびに式（ｉ）から（ｖｉｉ）の基のそれぞれがＹ２ａまたはＹ３ａのＣ原子を介してＡｒ１に結合している請求項１の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が
【化８】
2008546700.tif 000046
ある請求項５の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が
【化９】
2008546700.tif 000047
であり；ならびに
Ａｒ２が
【化１０】
2008546700.tif 000048
である請求項５の化合物。
【請求項８】
式（ｉ）の基におけるＺ７がＣであり、ならびに式（ｉ）の基がＺ７によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合している請求項７の化合物。
【請求項９】
式（ｉ）の基におけるＺ６がＣであり、ならびに式（ｉ）の基がＺ６によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合している請求項７の化合物。
【請求項１０】
式（ｉ）の基におけるＹ２ａがＣであり、ならびに式（ｉ）の基がＹ２ａによって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合している請求項７の化合物。
【請求項１１】
式（ｉ）の基におけるＹ３ａがＣであり、ならびに式（ｉ）の基がＹ３ａによって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合している請求項７の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が
【化１１】
2008546700.tif 000049
であり；ならびに
Ａｒ２が下記のもの：
【化１２】
2008546700.tif 000050
である請求項５の化合物。
【請求項１３】
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｓ）−１アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ｝ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン；
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
６−｛６−［（３Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−クロメン−４−オン；
（３Ｒ）−３−［６−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
からなる群から選択される請求項１の化合物または、この製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールまたは
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
からなる群から選択される請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
化合物が、５−（６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドールまたは、この製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグである請求項１の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイおよび３Ｈ−ドフェチリドアッセイに従って測定した場合に、１０００を超えるＫｉｈＥＲＧ／ＫｉＭＬＡ選択性比を示す請求項１の化合物。
【請求項１７】
製薬上許容される担体との組み合わせで治療上有効量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法であり、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物を投与する段階を有する、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、ならびに循環、詳細には血管閉塞周囲の循環欠如からなる群から選択される状態または障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
状態または障害が、認識障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項２１】
非定型抗精神病薬との併用で請求項１の化合物を投与する段階をさらに有する請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体、こうした化合物を含む組成物ならびにこの化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。そのような受容体は、特に広範囲の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなど（これらに限定されるものではない）の放出を調節することで、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。結果的に、ニコチン性受容体は、非常に広範囲の生理効果に介在し、特に認識機能、学習および記憶の機能、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート開閉、気分および情緒に関係する障害の治療的処理における標的となってきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが、ＣＮＳおよび末梢に存在する。各サブタイプは、全体的な生理機能の調節に対して異なる効果を有する。代表的にはｎＡＣｈＲ類は、サブユニットタンパク質の五量体組立物から構成されるイオンチャンネルである。α２〜α１０およびβ２〜β４という少なくとも１２種類のサブユニットタンパク質が、神経組織で確認されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、脳組織でのニコチンの高アフィニティ結合を担当する支配的な受容体は、組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、別の主要な受容体群は、ホモマーの（α７）５（α７サブタイプ）からなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
植物アルカロイドニコチンなどのある種の化合物は、あらゆるｎＡＣｈＲサブタイプと相互作用して、その化合物の奥深い生理効果をもたらす。ニコチンは多くの有用な特性を有することが明らかになっているが、ニコチンが介在する効果の全てが望ましいとは限らない。例えばニコチンは、治療用量で妨害する消化管系および心血管系での副作用を生じ、それの中毒性および毒性は良く知られている。ある種のｎＡＣｈＲサブタイプのみとの相互作用に関して選択的であるリガンドによって、安全域を改善しながら有用な治療効果を得ることが可能となる。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意の側面を含む認識機能の促進における重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002）。例えば、α７ｎＡＣｈＲ類は、注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病に関係する状態および障害、ならびに全身活動の中では特に、統合失調症関連の認知欠損に関連づけられている。α７ｎＡＣｈＲでの活性は、α７ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって変更または調節することができる。そのリガンドは、拮抗薬、作働薬、部分作働薬または逆作働薬の特性を示すことができる。従ってα７リガンドは、各種認識障害の治療における可能性を有する。
【０００６】
α７ｎＡＣｈＲ調節活性を示す各種化合物が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができるα７ｎＡＣｈＲで活性を示す別の化合物を提供することは有用であると考えられる。具体的には、他のサブタイプと比較してα７含有神経ｎＡＣｈＲと選択的に相互作用する化合物を提供することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン化合物ならびにそのような化合物を含む組成物、およびそれを用いる方法に関するものである。本発明の化合物は、下記式を有するか、それの製薬上許容される塩、アミドまたはプロドラッグである。
【０００８】
【化１３】
2008546700.tif 000003
式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され；
Ａｒ１は、０、１、２、３または４個の窒素原子を含む６員芳香族環であり、Ａｒ１は０、１、２、３または４個のアルキル基で置換されており；
Ａｒ２は、下記式の基：
【０００９】
【化１４】
2008546700.tif 000004
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｃ）からなる群から選択され；ただしＺ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６のうちの１個がＣであり、式（ｃ）の基はそのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ１は各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ２は、−Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ３は、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｒ３）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；ただし、式（ａ）の基においてＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの０個もしくは１個が−Ｃ（Ｒ３）であり；
式（ａ）の基においてＹ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１個が−Ｃ（Ｒ３）である場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、式（ａ）の基はＹ１、Ｙ２またはＹ３の−Ｃ（Ｒ３）のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；さらには、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＣである場合、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は−Ｃ（Ｒ３）以外であり、式（ａ）の基はＺ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ２ａおよびＹ３ａは独立に、Ｎ、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；ただし式（ｂ）の基においてＹ１が−Ｃ（Ｒ３）である場合、Ｙ２ａおよびＹ３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方がＣである場合、式（ｂ）の基におけるＹ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）または−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）であり；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１個がＣである場合、式（ｂ）の基におけるＹ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）および−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；Ｙ２ａおよびＹ３ａはそれぞれ独立に、Ｎおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；式（ｂ）の基はＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８のＣを介してＡｒ１に結合しており；さらには、式（ｂ）の基においてＹ１が−Ｃ（Ｒ３）であるか、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方がＣである場合、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、式（ｂ）の基は式（ｂ）の基におけるＹ１の−Ｃ（Ｒ３）のＣ原子を介してまたはＹ２ａもしくはＹ３ａのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｒ１およびＲ２は各場合で、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＯＲ４および−アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ５Ｒ６および−ＳＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択され、ただしＲ５およびＲ６のうちの少なくとも一つが水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００１０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ活性が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７ｎＡＣｈＲ活性に対して選択的に調整を行う方法に関するものである。この方法は、哺乳動物でのα７ｎＡＣｈＲ活性調整に関係する状態および障害の治療および／または予防において有用である。より詳細にはその方法は、全身活性の中で特に、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、ならびに循環、詳細には血管閉塞周囲の循環欠如に関係する状態および障害に有用である。
【００１２】
前記化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について、本明細書ではさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
用語の定義
本明細書で使用されるある種の用語は、下記に詳細の以下の定義を指すものとする。
【００１４】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアルキル基を意味する。アシルの代表例には、アセチル、１− オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義のアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−によって表される本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用される「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例としては、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族環系を意味する。アリールの代表例には、フェニル基およびナフチル基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明のアリール基は、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＲＡＲＢ）アルキル、（ＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＲＡＲＢ）スルホニルから選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されている。
【００３２】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義の−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアリール基またはベンジル基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−のアリールが本明細書で定義の通りであるアリール−Ｏ−基または本明細書で定義の−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に懸垂したベンジルオキシ基を意味する。アリールオキシカルボニルの代表例には、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、（メチルアミノフェニル）スルホニル、（ジメチルアミノフェニル）スルホニルおよび（ナフチル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「へテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族５員または６員環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ，−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００４４】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する縮合芳香族９員および１０員の二環式環またはそれの互変異体を指す。二環式ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルおよびキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の二環式ヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００４５】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂したＲＡおよびＲＢの２つの基を意味する。ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはホルミルから選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した−ＮＲＡＲＢを意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表的な例には、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチルおよび（エチルアミノ）メチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルコキシの代表例には、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ、および（ジエチルアミノ）エトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
【００５７】
本発明の化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有する。詳細には式（Ｉ）の化合物には、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１である化合物などがあり得るが、それに限定されるものではない。
【００５８】
より詳細には、Ａｒ１は下記式の基である。
【００５９】
【化１５】
2008546700.tif 000005
式（ｂ）の基において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、Ｎおよび−ＣＲ１０からなる群から選択され、Ｒ１０は各場合で独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも一つが−ＣＲ１０であって、式（ｂ）の基が０、１、２または３個の窒素原子を含むようになっている。
【００６０】
Ａｒ１の基の具体例には、例えば下記のもの：
【００６１】
【化１６】
2008546700.tif 000006
などがあり、Ｒ１０は式（ｂ）の基について上記で定義の通りである。Ａｒ１の好ましい環は、下記の構造のもの：
【００６２】
【化１７】
2008546700.tif 000007
であり、Ｒ１０は式（ｂ）の基について前記で定義の通りである。
【００６３】
より好ましい環は、下記構造：
【００６４】
【化１８】
2008546700.tif 000008
を有し、Ｒ１０は式（ｂ）の基について前記で定義の通りである。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物におけるＡｒ２の基の具体例には、例えば
【００６６】
【化１９】
2008546700.tif 000009
があり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立にＣおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの一つがＣであり、式（ｉｘ）はＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のＣ原子を介してＡｒ１に結合しており；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され；ただしＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの０個もしくは１個がＣであり；
Ｙ２ａおよびＹ３ａは独立に、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ３ａ）からなる群から選択され；Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のうちの１個がＣである場合、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基におけるＹ２ａおよびＹ３ａはそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ａ）であり；式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のそれぞれはＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８のＣを介してＡｒ１に結合しており；さらには、Ｙ２ａおよびＹ３ａのうちの一方が式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基におけるＣである場合、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ−Ｃ（Ｒ３ｂ）であり、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のそれぞれがＹ２ａまたはＹ３ａのＣ原子を介してＡｒ１に結合しており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。そのような環は、いずれのＡｒ１基に結合していても良く、好ましいＡｒ１基に結合していることが特に好ましい。
【００６７】
Ａｒ２に好ましい環は、下記の構造のものである。
【００６８】
【化２０】
2008546700.tif 000010
式中、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は前記で定義の通りである。特に好ましいものは、式（ｉ）の基である。Ａｒ２の好ましい基において、Ｙ２ａおよびＹ３ａは−ＣＲ３であることが好ましく、Ｒ３は水素またはアルキル、好ましくはメチルである。Ｒ３は好ましくは水素である。Ｒ２に好ましい置換基は水素またはメチル、好ましくは水素である。
【００６９】
Ａｒ２が式（ｉ）の基である１実施形態において、Ｚ７がＣであり、式（ｉ）の基がＺ７によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−５−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっていることが好ましい。そのような実施形態においては、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ａｒ１が下記の基：
【００７０】
【化２１】
2008546700.tif 000011
であることが好ましく、Ｒ１０は水素またはメチル、特には水素である。
【００７１】
Ａｒ２が式（ｉ）の基である別の実施形態において、Ｚ６がＣであり、式（ｉ）の基がＺ６によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−６−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっていることが好ましい。そのような実施形態において、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ａｒ１が下記の基：
【００７２】
【化２２】
2008546700.tif 000012
であることが好ましく、Ｒ１０が水素またはアルキル、特にはメチルであり、Ｒ１０に好ましい基は水素である。
【００７３】
Ａｒ２が式（ｉ）の基である別の実施形態において、Ｚ８がＣであり、式（ｉ）の基がＺ８によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−４−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっていることが好ましい。そのような実施形態において、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ａｒ１が下記の基：
【００７４】
【化２３】
2008546700.tif 000013
であることが好ましく、Ｒ１０は水素またはアルキル、特にはメチルであり、Ｒ１０に好ましい基は水素である。
【００７５】
Ａｒ２が式（ｉ）の基である別の実施形態において、Ｙ３ａがＣであり、式（ｉ）の基がＹ３ａによって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−３−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっていることが好ましい。そのような実施形態では、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ａｒ１が下記の基：
【００７６】
【化２４】
2008546700.tif 000014
であることが好ましく、Ｒ１０は水素またはアルキル、特にはメチルであり、Ｒ１０に好ましい基は水素である。
【００７７】
Ａｒ２が式（ｉ）の基である別の実施形態において、Ｙ２ａがＣであり、式（ｉ）の基がＹ２ａによって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−２−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっていることが好ましい。そのような実施形態において、ＡがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ａｒ１が下記の基：
【００７８】
【化２５】
2008546700.tif 000015
であることが好ましく、Ｒ１０は水素またはアルキル、特にはメチルであり、Ｒ１０に好ましい基は水素である。
【００７９】
特に好ましいものは、Ｚ７がＣであり、式（ｉ）の基がＺ７によって表されるＣ原子を介してＡｒ１に結合していることで、Ａｒ２がインドール−５−イル部分またはそれの誘導体を表すようになっている化合物である。
【００８０】
さらに、式（Ｉ）の化合物でのＡｒ２についての基の他の具体例には、例えば下記のもの：
【００８１】
【化２６】
2008546700.tif 000016
があり、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６およびＲ８は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
【００８２】
想到される１実施形態は、ＡがＮであり；ＸがＯであり；ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。好ましい実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００８３】
【化２７】
2008546700.tif 000017
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基であるものである。式（ｉ）の基において、Ｚ７がＣであることで、インドール−５−イル基がＡｒ１に結合していることが特に好ましい。
【００８４】
他の実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００８５】
【化２８】
2008546700.tif 000018
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基であるものである。
【００８６】
さらに別の実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００８７】
【化２９】
2008546700.tif 000019
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基であるものである。
【００８８】
さらに他の実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００８９】
【化３０】
2008546700.tif 000020
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基であるものである。
【００９０】
別の実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００９１】
【化３１】
2008546700.tif 000021
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基である化合物である。
【００９２】
さらに別の実施形態は例えば、Ａｒ１が下記のもの：
【００９３】
【化３２】
2008546700.tif 000022
であり、Ｒ１０が式（ｂ）の基について前記で定義の通りであり、Ａｒ２が式（ｉ）、（ｉｖ）または（ｉｘ）、好ましくは（ｉ）の基である化合物である。
【００９４】
本発明の一部として想到される具体的な実施形態には、
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｓ）−１アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ｝ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン；
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
６−｛６−［（３Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−クロメン−４−オン；
（３Ｒ）−３−［６−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
と定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬上許容される塩、アミドおよびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明において好ましい化合物は、
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−δ−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールまたは
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
またはこれらの製薬上許容される塩、アミドおよびプロドラッグである。
【００９６】
本発明のより好ましい化合物は、５−（６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドールである。
【００９７】
化合物名は、ドイツのフランクフルトのＭＤＬインフォメーション・システムズ社（MDL Information Systems GmbH；以前は、バイルシュタイン・インフォメーション・システムズ（Beilstein Information Systeme）という名称）によって提供され、ケムドロー（CHEMDRAW；登録商標）ＵＬＴＲＡｖ６．０２ソフトウェアセットの一部であるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いて割り当てている。
【００９８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、それらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell,″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
【００９９】
本発明の化合物は、α７神経ニコチン受容体で有用な結合を示す。さらにそのような化合物は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）イオンチャンネルへの結合の効果があまり望ましいものではないことと比較して、α７神経ニコチン受容体での結合の方が有用であることを示している。そこで本発明の化合物は改善された心血管プロファイルを示し、すなわちα７神経ニコチン受容体で結合を示す他の両親媒性分子と比較して、ｈＥＲＧに関連する心血管合併症を誘発する可能性が低い。
【０１００】
本発明の化合物の製造方法
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちＡｃ：アセチル；Ｂｕ：ｎ−ブチル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉＰｒ：イソプロピル；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＯＡｃ：アセトキシ；ｏ−ｔｏｌ：ｏ−トルエン；Ｐｈ：フェニル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１０１】
図式に例示した反応は、使用される試薬および材料に適し、実施する変換に好適な溶媒中で行う。記載の変換反応では、分子上に存在する官能基に応じて、合成段階の順序を変更したり、あるいはある特定の工程図式を別のものより優先して選択することで、本発明の所望の化合物を得るようにすることができる。
【０１０２】
記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸イオンによって脱離させることができる。
【０１０３】
下記の方法は、各種エナンチオマーの使用を伴うことができる。典型的な立体化学が図式中で示されている場合、それは説明のみを目的としたものである。
【０１０４】
【化３３】
2008546700.tif 000023
【０１０５】
Ａｒ１およびＡｒ２が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（８）のキヌクリジンエーテルは、図式１の方法に従って製造することができる。文献（Org. Lett., 2002, 4, 973）の方法に従って、式（１）の３−キヌクリジノールを１，１０−フェナントロリン中にて、ＣｕＩおよびＣｓ２ＣＯ３とともに、Ｘ′がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（２）のハロフェニルヨージドで処理して、式（４）のハロフェノキシキヌクリジンを得る。別の形態として、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下に、３−キヌクリジノールを、Ｘ１がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（３）のハロフェニルアルコールおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理することで、式の化合物を得ることができる。
【０１０６】
式（４）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にヘキサメチルジスズまたはビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のジボロン（Ｒは、水素、アルキルまたはアリールである）で処理して、相当する式（５）のスズ化合物またはボロン酸を得ることができ、それをＸ１がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（６）のＡｒ２によって表される縮合ビシクロ複素環の所望のハライドと反応させて、式（８）の化合物を得る。別の形態として、所望のＡｒ２基のハライドを、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロンで処理して、相当するスズまたはボロン酸試薬を得ることができ、それをパラジウム触媒の存在下に式（４）の化合物と反応させて、式（８）の化合物を得る。
【０１０７】
【化３４】
2008546700.tif 000024
【０１０８】
Ａｒ１が例えばピリダジンなどの窒素含有ヘテロアリールであり、Ａｒ２が式（Ｉ）について定義の通りである式（１４）のキヌクリジンエーテルは、図式２に示した方法に従って製造することができる。カリウムキヌクリジンオキシド（１０）を、例えばジクロロピリダジンなどの式（１１）のジハロ芳香族環と反応させて、式（１２）のキヌクリジンエーテルを得ることができる。そのキヌクリジンエーテルを、図式１の方法に従って好適なスズまたはホウ素試薬と反応させて、式（１４）の縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジンエーテルを得ることができる。別の形態として、式（１２）のキヌクリジンエーテルを、ビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロンで処理して芳香族基を活性化して（１３）（Ｍはスズまたはボロン酸エステルである）を得て、さらにパラジウム触媒の存在下に所望の基Ａｒ２のハライドで処理して、式（１４）の化合物を得ることができる。
【０１０９】
【化３５】
2008546700.tif 000025
【０１１０】
Ａｒ１およびＡｒ２が式（Ｉ）について定義の通りである式（８）のキヌクリジンエーテルも、図式３の方法によって得ることができる。式（７）の活性化スズまたはボロン酸試薬を、パラジウム触媒の存在下に式（１７）のジヨード芳香族環とカップリングさせて、式（１８）の化合物を得ることができる。式（１８）の化合物を、文献（Org. Lett., 2002, 4, 973）の方法に従って、１，１０−フェナントロリン中にて、Ｃｓ２ＣＯ３とともに−キヌクリジノールおよびＣｕＩと反応させて、式（８）の所望の化合物を得ることができる。
【０１１１】
別の形態として、式（７）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にＲａがベンジルである式（１９）の化合物で処理して、式（２０）の化合物を得る。Ｒａがベンジルである式（２０）の化合物を、例えばＰｄ／Ｃなどの標準的な水素化条件下で水素化して、式（２１）の化合物を得て、さらに例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に３−キヌクリジノールで処理して式（８）の化合物を得る。
【０１１２】
【化３６】
2008546700.tif 000026
【０１１３】
Ｘが−ＮＨ−であり、Ａｒ１およびＡｒ２が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（３１）の化合物は、図式４に示した方法に従って製造することができる。３−キヌクリジノン（２５）およびＸ′がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（２６）のハロアリールアミンを、Ｎａ２ＳＯ４中にて水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび酢酸で処理して、式（２９）の化合物を得ることができる。別形態として、好ましくはトルエン中にてパラジウム触媒の存在下にＣｓ２ＣＯ３とともに、３−アミノキヌクリジン（２７）を式（２８）のハロ芳香族基で処理することで、式（２９）の化合物を得ることができる。式（２９）の化合物を、前述の条件下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどのスズまたはジボロンで処理して、式（３０）の相当するスズまたはボロン酸試薬を得ることができ、それを式（Ｉ）の化合物においてＡｒ２によって表される所望の基のハライドと反応させることで、式（３１）の化合物を得ることができる。別の形態として、式（２９）の化合物を、パラジウム触媒の存在下に所望のＡｒ２基のスズまたはボロン酸エステルで処理して、式（３１）の化合物を得る。
【０１１４】
【化３７】
2008546700.tif 000027
【０１１５】
ＸがＳであり、Ａｒ１およびＡｒ２が式（Ｉ）の化合物で定義の通りである式（３９）の化合物は、図式５に示した方法に従って製造することができる。３−クロロキヌクリジン（３５）を、Ｘ′がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（３６）のハロアリールチオールと反応させて、式（３７）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って、式（３７）の化合物を、Ａｒ２に関して所望の基のスズまたはホウ素試薬で処理して、式（３９）の化合物を得ることができる。別の形態として、式（３７）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロン試薬と反応させて、式（３８）の化合物を得ることができ、それをパラジウム触媒の存在下に所望のＡｒ２基のハライドと反応させて、式（３９）の化合物を得る。
【０１１６】
【化３８】
2008546700.tif 000028
【０１１７】
ＸがＯであり、Ｒ３がＮＨＲｂであり、Ａｒ１、Ａｒ２が式（Ｉ）の化合物で定義の通りである式（４２）の化合物は、図式６に示した方法に従って製造することができる。図式１に示した方法で得られた式（４）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って所望のアミノ置換Ａｒ２基の金属で処理して、式（４２）の化合物（Ｒｂは水素、アルキル、ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）を得ることができる。式（４）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロン試薬で処理して、式（５）の相当するスズまたはボロン酸を得ることができ、それを式（４１）のＡｒ２によって表されるアミン置換縮合ビシクロ複素環の所望のハライド（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）と反応させることで、式（４２）の化合物を得る。
【０１１８】
【化３９】
2008546700.tif 000029
【０１１９】
ＸがＯであり、Ａｒ１が窒素含有芳香族基、例えばピリダジンであり、Ｒ３が前記で定義のＮＨＲｂであり、Ａｒ２が式（Ｉ）の化合物で定義の通りである式（４７）の化合物は、図式７に示した方法に従って製造することができる。図式２に示した方法で得ることができる式（１２）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って、式（４５）の所望のアミノ置換Ａｒ２基の金属で処理して、式（４７）の化合物を得る。式（１２）の化合物も、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロン試薬で処理して、式（１３）の相当するスズまたはボロン酸を得ることができ、それを式（４６）のＡｒ２によって表されるアミン置換縮合ビシクロ複素環の所望のハライド（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）と反応させて、式（４７）の化合物を得る。
【０１２０】
【化４０】
2008546700.tif 000030
【０１２１】
Ａｒ１が式（Ｉ）について定義の通りであり、Ａｒ２が基ＮＲ５Ｒ６で置換されている式（５６）および（５７）のキヌクリジンエーテルは、図式８の方法によって得ることができる。式（５０）の化合物を、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどのホスフィンの存在下に３−キヌクリジノールで処理して、式（５２）の化合物を得ることができる。別形態として、Ｘ″がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（５１）の化合物を、文献（Org.Lett.,2002,4,973）の方法に従ってＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３と１，１０−フェナントロリン中で反応させることで、所望の式（５２）の化合物を得ることができる。Ｘ″がＮＯ２である式（５２）の化合物を、パラジウム触媒の存在下に水素で還元し、式（５３）の所望のＲ基のクロライドまたはブロマイド（Ｒ′は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）と反応させて、式（５６）の化合物を得ることができる。Ｘ″がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（５２）の化合物を、化合物式（５４）のＲ′ＮＨＲ″（Ｒ′およびＲ″は式（５３）の化合物におけるＲ′について前述の通りである）で処理して、相当する式（５７）の化合物を得ることができる。
【０１２２】
【化４１】
2008546700.tif 000031
【０１２３】
式（６３）および（６４）の化合物は、図式９に示した方法に従って製造することができる。式（６０）の３−キヌクリジノンおよびハロビアリールアミン（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）を、文献（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6045）の方法に従って、酢酸中にて水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよびＮａ２ＳＯ４で処理して、式（６１）の化合物を得ることができる。Ｘ′がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（６１）の化合物を、式（５４）の化合物Ｒ′ＮＨＲ″（Ｒ′およびＲ″は式（５３）の化合物中のＲ′について前述の通りである）で処理して、相当する式（６４）の化合物を得ることができる。ＸがＮＯ２である式（６１）の化合物を、パラジウム触媒水素の存在下に水素化し、式（５３）の所望のＲ′基のクロライドまたはブロマイド（Ｒ′は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）と反応させて、式（６３）の化合物を得ることができる。
【０１２４】
【化４２】
2008546700.tif 000032
【０１２５】
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ３がＮＨＲｂであり、Ａｒ１、Ａｒ２が式（Ｉ）の化合物で定義の通りである式（６９）の化合物は、図式１０に示した方法に従って製造することができる。図式７に示した方法で得られた式（２９）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って式（４５）の所望のアミノ置換Ａｒ２基の金属で処理して、式（６９）の化合物を得ることができる。式（２９）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロン試薬で処理して、相当する式（３０）のスズまたはボロン酸を得ることもでき、それを式（４６）のＡｒ２によって表されるアミン置換縮合ビシクロ複素環の所望のハライド（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）と反応させて、式（６９）の化合物を得ることができる。
【０１２６】
【化４３】
2008546700.tif 000033
【０１２７】
Ａｒ１が式（Ｉ）について定義の通りであり、Ａｒ２が基ＮＲ′Ｒ″で置換されている式（７２）および（７３）のキヌクリジンビアリールスルフィドは、図式１１の方法によって得ることができる。３−クロロキヌクリジンを、文献（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6045）の方法に従って、式（７０）のハロビアリールチオール（Ｘ″はブロマイド、クロライド、ヨージド、ＮＯ２またはＮＨＲ′Ｒ″である）と反応させて、式（７１）の化合物を得ることができる。Ｘ″がＮＯ２である式（７１）の化合物を、パラジウム触媒の存在下に水素で還元し、式（５３）の所望のＲ″基のクロライドまたはブロマイド（Ｒ′は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）と反応させて、式（７２）の化合物を得ることができる。Ｘ″がブロマイド、クロライドまたはヨージドである式（７１）の化合物を、式（５４）の化合物Ｒ′ＮＨＲ″（Ｒ′およびＲ″は、式（５３）の化合物においてＲについて前述した通りである）で処理して、相当する式（７３）の化合物を得ることができる。
【０１２８】
【化４４】
2008546700.tif 000034
【０１２９】
ＸがＳであり、Ｒ３がＮＨＲｂであり、Ａｒ１、Ａｒ２が式（Ｉ）の化合物において定義の通りである式（７７）の化合物は、図式１２に示した方法に従って製造することができる。図式５に示した方法で得られた式（３７）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って式（７５）の所望のアミノ置換Ａｒ２基の金属で処理して、式（７７）の化合物を得ることができる。式（３７）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のヘキサメチルジスズまたはジボロン試薬で処理して、式（３８）の相当するスズまたはボロン酸を得ることもでき、それを式（７６）のＡｒ２によって表されるアミン置換縮合ビシクロ複素環の所望のハライド（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）と反応させて、式（７７）の化合物を得る。
【０１３０】
【化４５】
2008546700.tif 000035
【０１３１】
式（８２）のアミノベンゾチアゾール置換キヌクリジンは、図式１３に示した方法に従って得ることができる。式（８０）のアミノ置換キヌクリジンエーテル類、チオエーテル類およびアミン類は、図式６〜１２の方法によって得られる。式（８０）の化合物を酢酸中にて臭素およびＫＳＣＮと反応させて、式（８１）のアミノベンゾチアゾール置換キヌクリジンを得る。式（８１）の化合物をさらに、所望のＲｃ基のハライド（Ｒｃは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ５またはＲ６について定義の通りである）で処理して、所望のアミノベンゾチアゾール置換キヌクリジン誘導体（８２）を得ることができる。
【０１３２】
式（８２）の化合物をさらに処理して、式（８４）、（８６）および（８８）の化合物を得ることができる。式（８２）の化合物の臭素化によって、式（８３）の化合物が得られる。式（８３）の化合物を、例えばＫＳＣＮなどの求核剤と反応させて、式（８４）の化合物を得る。式（８３）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載の方法に従って、パラジウム触媒の存在下に式（８５）の好適なアリール基の金属で処理して、相当する式（８６）の化合物を得ることができる。式（８３）の化合物を、パラジウム触媒の存在下に式（８７）のアルコールまたは式（８７ａ）のアミン（Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）で処理して、相当する式（８８）の化合物を得ることもできる。
【０１３３】
【化４６】
2008546700.tif 000036
【０１３４】
Ｙ′がＯ、ＮＨまたはＳであり、Ａｒ１が式（Ｉ）の化合物に関して定義の通りである式（９２）のベンゾイミダゾール置換キヌクリジンは、図式１４に示した方法に従って得ることができる。標準的な窒素保護条件下で図式１３における式（８０）の化合物を処理することで得られる式（８９）の化合物を、硝酸／硫酸と反応させて、式（９０）の化合物を得る。式（９０）の化合物をパラジウム触媒反応によって水素化し、過剰のオルトエステルで処理して、式（９１）の化合物を得る。式（９１）の化合物を標準的な窒素保護条件下で脱保護して、式（９２）の化合物を得る。
【０１３５】
【化４７】
2008546700.tif 000037
【０１３６】
Ｙ′がＯ、ＮＨまたはＳであり、Ａｒ１およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（９９）のベンゾオキサゾール置換キヌクリジンは、図式１５に示した方法に従って得ることができる。式（９５）の化合物を、パラジウム触媒の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（カテコラト）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して、式（９６）の相当するスズまたはボロン酸を得ることができる。式（９６）の化合物を、式（９７）の化合物によって表されるキヌクリジン置換ヘテロ芳香族基Ａｒ１の所望のハライド（Ｘ′はブロマイド、クロライドまたはヨージドである）と反応させて、式（９８）の化合物を得る。式（９８）の化合物を、パラジウム触媒反応によって水素化し、過剰のオルトギ酸トリエチルで処理して、式（９９）の化合物を得る。
【０１３７】
ＡがＮである式（Ｉ）の化合物は、酸化剤で処理することで、ＡがＮ＋−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。その酸化剤の例には、過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は通常、アセトニトリル、水、塩化メチレン、アセトンまたはそれらの混合物など（それらに限定されるものではない）の溶媒中、好ましくはアセトニトリルおよび水の混合物中、約室温〜約８０℃の温度で、約１時間〜約４日間にわたって行う。
【０１３８】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者には公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、例えばファーニスら（Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell）による著作（Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), 出版者Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理を行う高温および低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本発明の化合物は、化合物を酸で処理することで所望の塩を形成する少なくとも１個の塩基性窒素を有する。例えば、ある化合物を室温以上の温度で酸と反応させて、冷却後に沈澱または濾取される所望の塩を得ることができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
【０１４１】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１４３】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０１４４】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１４５】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０１４６】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０１４７】
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１４８】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１４９】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１５０】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０１５１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０１５２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０１５３】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、それは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１５４】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１５５】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１５６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１５７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０１５８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１５９】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１６０】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０１６１】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０１６２】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１６３】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０１６４】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０１６５】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０１６６】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０１６７】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１６８】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１６９】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に懸垂させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、その化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。
【０１７０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０１７１】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０１７２】
Ｒ２が水素である式（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）および（ｘ）のＡｒ２を有するものなどの本発明の多くの化合物が、プロドラッグとすることができる２級窒素原子を有する。プロドラッグの例には、Ｒ２がアシル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アシルアミノアルキルまたはアシルオキシアルキルである化合物などがある。そのようなプロドラッグは、動物またはヒトに投与した後に、イン・ビボで、代謝、ｐＨ依存性加水分解、酵素介在加水分解またはそのような機序の組み合わせで変換されて、Ｒ２が水素である親化合物を形成する。
【０１７３】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。
【０１７４】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲ類によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独であるいは治療法の一環として別の薬剤との組み合わせで投与することによって、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲ類を選択的に調節することで、そのような障害を改善することができる。
【０１７５】
実施例に具体的に記載された（それらに限定されるものではない）ものなどの本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類に対するアフィニティを有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、多くのα７ｎＡＣｈＲが介在する疾患または状態を治療または予防する上で有用であることができる。
【０１７６】
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002）。従って、α７リガンドは、例えば注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの認識障害の治療に好適である。
【０１７７】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001）およびイン・ビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
【０１７８】
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。それらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
【０１７９】
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
【０１８０】
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS 98: 2803-2807, 2001）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003）。従って、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛が関与する状態を治療できる可能性を示している。
【０１８１】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. -H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
【０１８２】
本発明の化合物は、認識に影響を与える状態または障害、神経変性および統合失調症の治療および予防において特に有用である。
【０１８３】
統合失調症に関連する認識障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001）。そのような認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１８５】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１８６】
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０〜約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【０１８７】
本発明の化合物および方法についての理解は、下記の実施例および参考例を参照することで深まるが、それらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８８】
（実施例１）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
（実施例１Ａ）
３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
Ｎ２下に、３−ヒドロキシキヌクリジン（アルドリッチ（Aldrich）、２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（アルドリッチ、７．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム・ケミカルズ（Strem Chemicals）、０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（アルドリッチ、０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（脱水、アルドリッチ、５０ｍＬ）中混合物を１１０℃で４０時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機溶液を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２０）によって精製して油状物として得た（３．７ｇ、収率：５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８、Ｈｚ、２Ｈ）、ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例１Ｂ）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
実施例１Ａの生成物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（参考文献：Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3915；２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を、４０℃でＮ２下に２時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それを冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。それをブラインで洗浄した（５ｍＬで３回）。有機溶液を濃縮し、標題生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン（Gilson）、カラム、シンメトリー（Symmetry；登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量、７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１１３ｍｇ、収率：３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４３〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例１Ｃ）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール・ヘミフマル酸塩
実施例１Ｂの生成物（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたり、フマル酸（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、４ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（１３１ｍｇ、収率：８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７３〜２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．６４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７７〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１．４Ｈ）、６．９９〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・０．８５Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、７０．２７；Ｈ、６．１４；Ｎ、６．７２。実測値：Ｃ、７０．２０；Ｈ、６．３５；Ｎ、６．８８。
【０１９１】
（実施例２）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
（実施例２Ａ）
３−［４−（トリメチルスタンニル）フェノキシ］キヌクリジン
実施例からの生成物１Ａ（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（アルドリッチ、６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（アルドリッチ、１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を１１０℃でＮ２下に２時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それを冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。それをブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３５）によって精製して固体として得た（３００ｍｇ、収率：８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．２５（ｓ、９Ｈ）、１．７９〜２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．７３〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例２Ｂ）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
２Ａの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモインドール（アルドリッチ、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ（アルドリッチ、２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（アルドリッチ、脱水、５ｍＬ）溶液をＮ２下に加熱して８０℃とし、終夜攪拌した。次にそれを冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３０）によって精製して固体として得た（４８ｍｇ、収率：１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．３２〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（実施例２Ｃ）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例２Ｂの生成物（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を環境温度で１５時間にわたり、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、３ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（６０．２ｍｇ、収率：９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．８９〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２．２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．１２Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６８．２５；Ｈ、５．９５；Ｎ、６．２５。実測値：Ｃ、６８．４３；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．２０。
【０１９４】
（実施例３）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
（実施例３Ａ）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
Ｎ２下に、実施例１Ａの生成物（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（フロンティア（Frontier）、１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜攪拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題生成物を分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（８０ｍｇ、収率：２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．２７〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例３Ｂ）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例３Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたり、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、４ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（５７ｍｇ、収率：５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７８〜２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．０、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；の計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、６９．１１；Ｈ、６．０３；Ｎ、６．４５。実測値：Ｃ、６９．２３；Ｈ、５．８１；Ｎ、６．５９。
【０１９６】
（実施例４）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール
（実施例４Ａ）
（３Ｒ）−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−キヌクリジノール塩酸塩（アルドリッチ、２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を環境温度で１０分間、ＮａＯＨ水溶液（２０％、５０ｍＬ）で処理した。それをＣＨＣｌ３／ＰｒＯＨ（体積比１０：１、２００ｍＬで３回）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１５．５ｇ、収率：９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．９５（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．８８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（実施例４Ｂ）
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）キヌクリジン
実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順に従って１−ヨード−４−ブロモベンゼン（アルドリッチ、２．８３ｇ、１０ｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３０）によって精製して固体として得た（４００ｍｇ、収率：１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．９７（ｍ、５Ｈ）、３．２４〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例４Ｃ）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール
４Ｃの生成物（２８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（フロンティア、１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３５）によって精製して固体として得た（５０ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．２７〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例４Ｄ）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例４Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたり、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、４ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（５６．９ｍｇ、収率：５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７８〜２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．０、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２．２Ｈ）、７．０２（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．１４Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６８．１１；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．２１。実測値：Ｃ、６８．１２；Ｈ、６．０４；Ｎ、６．１８。
【０２００】
（実施例５）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
（実施例５Ａ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
実施例２Ａの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、２Ｂでの手順に従って６−ブロモインドール（アルドリッチ、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２０）によって精製して固体として得た（３０ｍｇ、収率：１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例５Ｂ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例５Ａの生成物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、環境温度で１５時間にわたりフマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、２ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（３８．４ｍｇ、収率：７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８０〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．３Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６７．０５；Ｈ、５．８４；Ｎ、５．９７。実測値：Ｃ、６７．１５；Ｈ、５．９９；Ｎ、５．９５。
【０２０２】
（実施例６）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
（実施例６Ａ）
３−（４−エチニルフェノキシ）キヌクリジン
Ｎ２下に、実施例１Ａからの生成物（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（アルドリッチ、３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（アルドリッチ、２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（ストレム・ケミカルズ、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を環境温度で終夜攪拌した。次に、ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物を、室温で３時間にわたりフッ化テトラブチルアンモニウム（アルドリッチ、ＴＨＦ溶液、１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機溶液を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３０）によって精製して固体として得た（５６０ｍｇ、収率：９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１９〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．４９〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例６Ｂ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド
２−ヨード−フェニルアミン（アルドリッチ、１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）を、室温で終夜にわたり、無水トリフルオロ酢酸（アルドリッチ、１．２６ｇ、６ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（アルドリッチ、１．２３ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で処理した。それを水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０、Ｒｆ：０．５０）によって精製して固体として得た（１．１ｇ、収率：７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．０７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例６Ｃ）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
Ｎ２下に、実施例６Ａからの生成物（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例６Ｂからの生成物（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ストレム・ケミカルズ、１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（アルドリッチ、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．３０）によって精製して固体として得た（７０ｍｇ、収率：４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０１（ｍ、５Ｈ）、３．３１〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｑ、Ｊ＝８．２、１．０．Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例６Ｄ）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例６Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたり、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、３ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（８７ｍｇ、収率：８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８１〜２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．８６〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．１Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６８．３９；Ｈ、５．９６；Ｎ、６．２８。実測値：Ｃ、６８．１０；Ｈ、６．２２；Ｎ、６．２５。
【０２０６】
（実施例７）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
（実施例７Ａ）
３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
３−キヌクリジノール（アルドリッチ、５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、環境温度で１時間にわたり、ｔＢｕＯＫ（アルドリッチ、４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をで処理した。３，６−ジクロロピリダジン（pyradazine）（アルドリッチ、７４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度でさらに１時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それを減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３／ＰｒＯＨ（体積比１０：１、５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．４５）によって精製して固体として得た（７８０ｍｇ、収率：８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４８〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜３．０１（ｍ、５Ｈ）、３．３７〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例７Ｂ）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
実施例７Ａの生成物（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（３５ｍｇ、収率：１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例７Ｃ）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール・ヘミフマル酸塩
実施例７Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたりフマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、３ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を、固体として得た（４２ｍｇ、収率：９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７６〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４２〜５．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．１６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．５５Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６６．２７；Ｈ、５．８２；Ｎ、１４．５８。実測値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、５．５３；Ｎ、１４．６３。
【０２０９】
（実施例８）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
（実施例８Ａ）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
Ｎ２下に、実施例７Ａ（１６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（参考文献：ＷＯ０２０５５５１７、１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−イソ−プロピルフェニル）イミダゾリウム・クロライド（ストレム・ケミカルズ、２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で終夜攪拌し、反応終了後にそれを冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．１０）によって精製して固体として得た（４５ｍｇ、収率：２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５１〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜３．０９（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例８Ｂ）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例８Ａの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたり、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、３ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（５６ｍｇ、収率：８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．９２〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５４〜５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２．５Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；の計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．３Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、６１．６７；Ｈ、５．３９；Ｎ、１１．８９。実測値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、５．５２；Ｎ、１２．１７。
【０２１１】
（実施例９）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
（実施例９Ａ）
（３Ｒ）−３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例４Ａの生成物（６３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ、９２５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．４５）によって精製して固体として得た（７５０ｍｇ、収率：６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５４〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、５．２３〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例９Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例９Ａの生成物（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（フロンティア、４０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２４０ｍｇ、収率：３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４９〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例９Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例９Ｂの生成物（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、環境温度で１５時間にわたりフマル酸（９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、１０ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（２４７ｍｇ、収率：７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８８〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３１〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２〜８．１７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６１．７３；Ｈ、５．５８；Ｎ、１２．３１。実測値：Ｃ、６１．６７；Ｈ、５．５２；Ｎ、１２．３３。
【０２１４】
（実施例１０）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール
（実施例１０Ａ）
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
Ｎ２下に、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（アルドリッチ、１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ、１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（アルドリッチ、１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０ｍＬで３回）。有機溶液を濃縮し、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０、Ｒｆ：０．７０）によって精製して固体として得た（５１０ｍｇ、収率：４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ、１２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７、Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例１０Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール
実施例１０Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａでの手順に従って実施例９Ａの生成物（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（４０ｍｇ、収率：１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８１〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２７〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０、Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜８．１２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例１０Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例１０Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたりフマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、５ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（４０ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、３．６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．８Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６０．１３；Ｈ、５．４２；Ｎ、１０．３１。実測値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、５．５３；Ｎ、１０．２７。
【０２１７】
（実施例１１）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
（実施例１１Ａ）
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例４Ａの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（アルドリッチ、１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．４０）によって精製して固体として得た（７６０ｍｇ、収率：６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５４〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．４１〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例１１Ｂ）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１１Ａの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（アルドリッチ、１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（４０ｍｇ、収率：１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１４〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例１１Ｃ）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール・ヘミフマル酸塩
１１Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間かけてフマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、３ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（４２ｍｇ、収率：８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７２〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．６Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６５．９０；Ｈ、５．７９；Ｎ、１４．３６。実測値：Ｃ、６５．６５；Ｈ、５．２４；Ｎ、１４．４１。
【０２２０】
（実施例１２）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
（実施例１２Ａ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１１Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、実施例８Ａでの手順に従って４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（（参考文献：ＷＯ０２０５５５１７、１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．１０）によって精製して固体として得た（７６ｍｇ、収率：４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜３．１２（ｍ、５Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０、Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。  （実施例１２Ｂ）
【０２２１】
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール・フマル酸塩
実施例１２Ａの生成物（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたりフマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、４ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（９４．６ｍｇ、収率：９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８８〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．４１〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６３．２９；Ｈ、５．５４；Ｎ、１２．８４。実測値：Ｃ、６２．９５；Ｈ、５．８５；Ｎ、１２．６１。
【０２２２】
（実施例１３）
５−｛２−［（３Ｓ）−１アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ｝ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
（実施例１３Ａ）
安息香酸（Ｌ）−酒石酸（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
（±）−３−キヌクリジノール安息香酸エステル（シグマ（Sigma）、１７．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、環境温度で１週間にわたりＬ−酒石酸（アルドリッチ、９９％ｅｅ、１１．６３ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０％、２２２ｍＬ）溶液で処理した。得られた白色固体を濾過し、真空乾燥した。約８０％ｅｅで（ＨＰＬＣによる分析。ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤカラム２５ｃｍ×４ｍｍ（内径）。溶媒、ＥｔＯＨ：ヘキサン＝１５：８５。流量１ｍＬ／分。ＵＶ：２２０ｎｍ。保持時間：（Ｓ）−３−キヌクリジノール安息香酸エステル、７．８７分；（Ｒ）−３−キヌクリジノール安息香酸エステル１３．３分）、３−（Ｒ）−キヌクリジノール安息香酸・（Ｌ）−酒石酸エステル６．５ｇを得た。上記固体のＥｔＯＨ（８０％、３５ｍＬ）中での再結晶によって、標題生成物を得た（４．５ｇ、収率：１５％、＞９８％ｅｅ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例１３Ｂ）
（３Ｒ）−キヌクリジン−３−オール
実施例１３Ａの生成物（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、５０℃で１０時間にわたり、ＮａＯＨ（１５％、４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）での加水分解で処理した。メタノールを減圧下に除去し、残留物をクロロホルムで抽出した（８０ｍＬで４回）。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４（無水）で脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮して、標題生成物を白色固体として得た（１．３５ｇ、収率：９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例１３Ｃ）
安息香酸（Ｄ）−酒石酸（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル
実施例１３Ａの母液を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、室温で３０分間にわたりＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）で処理した。それをクロロホルムで抽出し（ｍＬで３回）、抽出液を合わせ、脱水した（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去した。濾液を濃縮して、３−キヌクリジノール安息香酸エステル（１５．２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を得た。それを実施例１Ａの手順に従って、室温で３日間にわたって（Ｄ）−酒石酸（アルドリッチ、９７％ｅｅ、９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０％、１９０ｍＬ）溶液で処理して、標題生成物を得た（７．０ｇ、収率：２８％、９２．３％ｅｅ）。
【０２２５】
（実施例１３Ｄ）
（３Ｓ）−キヌクリジン−３−オール
実施例１３Ｃの生成物（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂの手順に従ってＮａＯＨ（水溶液）で処理した。標題生成物を白色固体として得た（２．０ｇ、収率：８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１３Ｅ）
（３Ｓ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例１３Ｄの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２０）によって精製して固体として得た（７８０ｍｇ、収率：６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、５．０５〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例１３Ｆ）
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例１３Ｅの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１２０ｍｇ、収率：３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝９．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例１３Ｇ）
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール・ヘミフマル酸塩
実施例１３Ｆの生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、フマル酸（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、１０ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（１２３ｍｇ、収率：８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７５〜２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．６８〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１．２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．６Ｃ４Ｈ４Ｏ４の計算値：Ｃ、６５．９０；Ｈ、５．７９；Ｎ１１４．３６。実測値：Ｃ、６５．６２；Ｈ、５．７６；Ｎ、１４．４０。
【０２２９】
（実施例１４）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール・トリフルオロ酢酸塩
実施例１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｂの手順に従ってｔ−ブチル−（３−メチル−５−トリメチルスタンニル−インダゾール）−１−カルボキシレート（参考文献：ＵＳ２００３１９９５１１、２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（７０ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８５〜２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜５．００（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１．０ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．５２；Ｈ、５．５２；Ｎ、９．２１の計算値。実測値：Ｃ、６０．７９；Ｈ、５．３９；Ｎ１９．１７。
【０２３０】
（実施例１５）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
（実施例１５Ａ）
３−［（４′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
３−キヌクリジノール（アルドリッチ、０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（脱水、アルドリッチ、４０ｍＬ）中にて環境温度で２日間にわたり、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアザジカルボキシレート、アルドリッチ、０．８１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（アルドリッチ、１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）とともに４′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−オール（ＴＣＩ、０．４３ｇ、２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応混合物を濃縮した。標題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２０）によって精製した固体として得た（４００ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例１５Ｂ）
４′−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−１，１′−ビフェニル−４−アミン
実施例１５Ａの生成物（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２下に環境温度で３０分間にわたり、メタノール（２０ｍＬ）中にてＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０重量％、３０ｍｇ）で処理した。反応終了後、触媒を珪藻土の短いカラムで除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、収率：７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．２９〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例１５Ｃ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
実施例１５Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（アルドリッチ、１４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした。臭素（アルドリッチ、９９％、４０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を、上記溶液に５分間かけてゆっくり加えた。混合物を環境温度でさらに１時間攪拌し、ＮａＯＨ水溶液（１０％、２０ｍＬ）で５〜１０℃にて反応停止した。それをＣＨＣｌ３／ＰｒＯＨ（体積比１０：１、５０ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わせ、減圧下に濃縮した。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．１０）によって精製して固体として得た（１４０ｍｇ、収率：５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２７〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．８４（ｍ、５Ｈ）、３．２１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例１５Ｄ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン・ビストリフルオロ酢酸塩
実施例１５Ｃの生成物（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、環境温度で１５時間にわたりトリフルオロ酢酸（アルドリッチ、９９％、１１４ｍｇ、８０μＬ、１ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液で処理した。標題化合物を固体として得た（９０ｍｇ、収率：３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．７５〜２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（広いｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・２．０８ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、４９．３０；Ｈ、３．９５；Ｎ、７．１４。実測値：Ｃ、４９．７０；Ｈ、３．４２；Ｎ、７．０３。
【０２３４】
（実施例１６）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
（実施例１６Ａ）
（３Ｒ）−３−［（４′−ニトロ−１，１′−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例４Ａの生成物（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ａの手順に従って４−ヨード−４′−ニトロ−ビフェニル（ＴＣＩ、１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２０）によって精製して固体として得た（９３０ｍｇ、収率：５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜３．００（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例１６Ｂ）
４′−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−１，１′−ビフェニル−４−アミン
実施例１６Ａの生成物（５８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中にてＨ２下に環境温度で３０分間Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０重量％、１００ｍｇ）で処理した。反応終了後、触媒を珪藻土の短いカラムで除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（５２０ｍｇ、収率：９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．２９〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。  （実施例１６Ｃ）
【０２３６】
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−１．３−ベンゾチアゾール−２−アミン・トリ（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（アルドリッチ、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした。臭素（アルドリッチ、９９％、４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を、上記溶液に５分間かけてゆっくり加えた。混合物を環境温度でさらに２時間攪拌し、ＮａＯＨ水溶液（１０％、２０ｍＬ）で５〜１０℃にて反応停止した。それをＣＨＣｌ３／ＰｒＯＨで抽出した（体積比１０：１、５０ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、減圧下に濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１５０ｍｇ、収率：１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．８４〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．７４〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・３．００ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、４５．０３；Ｈ、３．４９；Ｎ、６．０６。実測値：Ｃ、４４．７０；Ｈ、３．４２；Ｎ、６．００。
【０２３７】
（実施例１７）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（アルドリッチ、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした。臭素（アルドリッチ、９９％、４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を、実施例１６Ｃの手順に従って５分間かけて上記溶液にゆっくり加えた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（５５ｍｇ、収率：１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．７９〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．７４〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）７．４８〜７．７０（ｍ、３Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例１８）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（アルドリッチ、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした。臭素（アルドリッチ、９９％、４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を、実施例１６Ｃの手順に従って５分間かけて上記溶液にゆっくり加えた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（５０ｍｇ、収率：９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．７８〜２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．６６〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８８〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３ＯＳ・２．００ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、４３．７８；Ｈ、３．３７；Ｎ、６．３８。実測値：Ｃ、４４．７０；Ｈ、３．４２；Ｎ、６．３２。
【０２３９】
（実施例１９）
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン
（実施例１９Ａ）
Ｎ−（４−ヨードフェニルキヌクリジン−３−アミン
３−キヌクリジノン塩酸塩（アルドリッチ、３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中にて環境温度で１５時間にわたり４−ヨード−アニリン（アルドリッチ、２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（無水、アルドリッチ、７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ、３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応終了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３７５ｍＬの入ったフラスコにゆっくり注ぎ、２０分間攪拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ：０．１０）によって精製して油状物として得た（３．２４ｇ、収率：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例１９Ｂ）
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１９Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例２Ｂの手順に従ってｔ−ブチル−（３−メチル−５−トリメチルスタンニル−インダゾール）−１−カルボキシレート（参考文献：ＵＳ２００３１９９５１１、２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギルソン、カラム、シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％体積比のＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）。流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２８ｍｇ、収率：１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８５〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４・１．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５９．４３；Ｈ、５．３６；Ｎ、１１．８０。実測値：Ｃ、５９．２０；Ｈ、４．９６；Ｎ、１１．６２。
【０２４１】
（実施例２０）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
（実施例２０Ａ）
５−メチル−３−トリメチルスタンニル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、脱水トルエン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中にて１１５℃（油浴）でＮ２下に２時間にわたり、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（アルドリッチ、１．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を触媒としてヘキサメチルジスズ（アルドリッチ、４．７３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応完了後、黒色反応混合物を冷却して環境温度とし、フラッシュシリカゲルカラム（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接負荷して精製することで、標題化合物（３．０６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）０．２３〜０．４５（ｍ、９Ｈ）１．７１（ｓ、９Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例２０Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、８０℃でＮ２下に１６時間にわたり、ジオキサン（１０ｍＬ）中にてＣｓＦ（ストレム・ケミカルズ、１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とともにＰｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（ストレム・ケミカルズ、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）による触媒作用下に、実施例２０Ａの生成物（２７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。反応完了後、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮し、残留物を環境温度で２時間にわたりＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（６８ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．５０〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．７０〜１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０１〜２．１５（ｍ、１Ｈ）２．２９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）２．８１〜３．０４（ｍ、５Ｈ）３．４４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）５．２８〜５．３６（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例２０Ｃ）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
実施例２０Ｂの生成物（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、フマル酸（アルドリッチ、１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（体積比１０：１、５ｍＬ）溶液で処理して、標題化合物を固体として得た（５９．１ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．８２〜２．１８（ｍ、３Ｈ）２．２７〜２．４２（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．６６（ｍ、４Ｈ）３．２１〜３．４３（ｍ、５Ｈ）３．８２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）５．４７〜５．５７（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｓ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．３５；Ｈ、５．６６；Ｎ、１５．３０。実測値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、５．４０；Ｎ、１５．５６。
【０２４４】
（実施例２１）
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例４Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２０Ｂの手順に従って８０℃でＮ２下に１６時間にわたり、ジオキサン（８ｍＬ）中にてＣｓＦ（ストレム・ケミカルズ、２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とともにＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を触媒としてＮ−メチル−インドール−５−ボロン酸（アルドリッチ、２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２体積ＴＦＡ含有）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１０９．９ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．９１〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、５．５０〜５．５９（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．１９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．０７５Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、５．０９；Ｎ、１２．２６。実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．００；Ｎ、１２．３０。
【０２４５】
（実施例２２）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン・ビス（フマル酸塩）
（実施例２２Ａ）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン
実施例９Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、環境温度で１６時間にわたり、ジオキサン／ＨＯＡｃ（体積比１：１、５ｍＬ）中にてＨＣＨＯ（アルドリッチ、３７％、７６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（アルドリッチ、４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。それを濃縮し、標題生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製し固体として得た（８０ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．５９〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ、６Ｈ）、２．９１〜３．１３（ｍ、５Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、５．３２〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例２２Ｂ）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン・ビス（フマル酸塩）
実施例２２Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、フマル酸（アルドリッチ、４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（体積比１０：１）溶液で処理して、標題化合物を白色固体として得た（７４．８ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．７９〜２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、３．１９〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．４５〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ・２．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．８０；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．３５。実測値：Ｃ、５６．６２；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．０９。
【０２４７】
（実施例２３）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ｂの生成物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中にて５時間にわたりＨ２Ｏ２（アルドリッチ、３０％水溶液１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。過酸化物が認められなくなるまで、Ｎａ２ＳＯ３溶液を注意深く加えることで混合物を反応停止し、それを減圧下に濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１５．６ｍｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）２．１４〜２．３８（ｍ、３Ｈ）２．５５〜２．７１（ｍ、２Ｈ）３．６８〜３．９２（ｍ、５Ｈ）４．３７〜４．４７（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）５．６２〜５．７０（ｍ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．１３〜８．２０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５４．７２；Ｈ、４．５６；Ｎ、１１．９８。実測値：Ｃ、５４．７２；Ｈ、４．０７；Ｎ、１２．０８。
【０２４８】
（実施例２４）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン・３塩酸塩
（実施例２４Ａ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（アルドリッチ、２５．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（アルドリッチ、１００ｍＬ）中にて還流下に２時間にわたりＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（アルドリッチ、５５％、９．１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理した。それを冷却して環境温度とし、白色固体を濾過して、標題化合物を得た（２４．２ｇ、９８％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．５０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．７１（ｍ、４Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７０（Ｍ＋ＮＨ４）、２７２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４９】
（実施例２４Ｂ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２４Ａの生成物（２４．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（アルドリッチ、２００ｍＬ）中にて１００℃で１時間にわたり臭素（アルドリッチ、１８．８１ｇ、６．１ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ）で酸化した。得られた褐色混合物を冷却して環境温度とした。白色固体を濾過し、濾液を水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。固体を回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２５．０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５０】
（実施例２４Ｃ）
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−ピリダジン
実施例２４Ｂの生成物（２５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（アルドリッチ、２００ｍＬ）中にて１００℃で１８時間攪拌した。ほとんどのＰＯＣｌ３を留去した（約１５０ｍＬを回収した）。残留物を氷／水３００ｍＬに投入し、１時間高攪拌した。固体を濾過した。濾液を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を得た（２６．２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋、２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例２４Ｄ）
（３Ｒ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例７Ａの手順に従って、ＴＨＦ（脱水、アルドリッチ、５０ｍＬ）中にて塩基としてｔ−ＢｕＯＫ（アルドリッチ、１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４Ｃの生成物（２．４３ｇ、９ｍｍｏｌ）を実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ：０．３０）によって精製して、やや黄色の固体として得た（３．３０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．４７〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．３８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例２４Ｅ）
｛４−［６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズヒドリリデン−アミン
実施例２４Ｄの生成物（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン（脱水、アルドリッチ、１０ｍＬ）中にて１００℃で２時間にわたり、ｔ−ＢｕＯＮａ（アルドリッチ、１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とともにＰｄ２（ｄｂａ）３（アルドリッチ、１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（ストレム・ケミカルズ、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の触媒作用下にベンズヒドリリデンアミン（アルドリッチ、２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。有機溶液を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．４）によって精製して固体として得た（３６０ｍｇ、収率：７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．３９〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１０〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例２４Ｆ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン
実施例２４Ｅの生成物（３６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中にて環境温度で４時間にわたり、ＨＣｌ（１０％水溶液、５ｍＬ）で処理した。それを濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．１）によって精製して固体として得た（２１０ｍｇ、収率：９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．３７〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例２４Ｇ）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
実施例２４Ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中にて環境温度で０．５時間にわたってＫＳＣＮ（アルドリッチ、９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および臭素（アルドリッチ、９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。それをＮａ２ＳＯ３（１０％水溶液、１ｍＬ）で反応停止し、濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ：０．１）によって精製して固体として得た（１７０ｍｇ、収率：８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜３．１３（ｍ、５Ｈ）、３．４２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例２４Ｈ）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン・３塩酸塩
実施例２４Ｇの生成物（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（脱水、アルドリッチ、５ｍＬ）中にて環境温度で０．５時間にわたりＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、収率：７７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ１．８８〜２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ、１Ｈ）２．５７〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳ・３．００ＨＣｌ・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４４．９６；Ｈ、５．０３；Ｎ、１４．５６。実測値：Ｃ、４４．７０；Ｈ、５．１７；Ｎ、１４．２４。
【０２５６】
（実施例２５）
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・３塩酸塩
実施例２５Ａ
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例９Ｂの生成物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｃ（シグマ、６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（アルドリッチ、１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（アルドリッチ、５ｍＬ）溶液を５分間かけてゆっくり加えた。混合物を環境温度で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．１５）によって精製して固体として得た（７０ｍｇ、収率：３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５５〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜３．１３（ｍ、５Ｈ）、３．４２〜３．６６（ｍ、１Ｈ、５．２４〜５．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例２５Ｂ）
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・３塩酸塩
実施例２５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（脱水、５ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたってＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率：９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８９〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．８１〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．３７〜５．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ・３．００ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４２．６０；Ｈ、４．７０；Ｎ、１０．４６。実測値：Ｃ、４２．５９；Ｈ、４．７９；Ｎ、１０．０９。
【０２５８】
（実施例２６）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン・２塩酸塩
（実施例２６Ａ）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（アルドリッチ、１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（脱水、アルドリッチ、５０ｍＬ）中にて８０℃で１０時間にわたり、塩基としてＫＯＡｃ（アルドリッチ、０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ、８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を触媒としてビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。冷却して環境温度とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機溶液を減圧下に濃縮した。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ：０．５）によって精製して固体として得た（０．９６ｇ、収率：７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．７８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例２６Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ｅｍｒｙ（商標名）クリエータ（Creator）マイクロ波装置中ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）（体積比１／１／１、４．５ｍＬ）中にて１３０℃、３３０ワットで１５分間にわたり、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（アルドリッチ、３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ストレム・ケミカルズ、５２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を触媒として実施例４Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例２６Ａの生成物（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。無機固体をシリンジフィルターで濾過し、混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（体積比２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ：０．２）によって直接精製して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．５３〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４７〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１６〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例２６Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン・２塩酸塩
実施例２６Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（脱水、５ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたりＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．８９〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４５〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・２．００ＨＣｌ・２．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．２４；Ｈ、５．８８；Ｎ、１２．５８。実測値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．７５；Ｎ、１２．６２。
【０２６１】
（実施例２７）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン・２塩酸塩
（実施例２７Ａ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
実施例２３の手順に従って、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（体積比４／１、１０ｍＬ）中にて６０℃で７０時間にわたり、実施例２６Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ２（アルドリッチ、３０％、０．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（体積比２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ：０．１）によって精製して固体として得た（８０ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ２．０１〜２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．３７〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８７〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４６〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例２７Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン・２塩酸塩
実施例２７Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたり、ＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、収率：９３％）。１Ｈ  ＮＭＲδ２．１０〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．５４〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．７１〜３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．８６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・２．００ＨＣｌ・１．６５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５０．１５；Ｈ、５．６０；Ｎ、１２．３１。実測値：Ｃ、４９．７７；Ｈ、５．２９；Ｎ、１２．０３。
【０２６３】
（実施例２８）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
（実施例２８Ａ）
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（アルドリッチ、１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（アルドリッチ、１００ｍＬ）中にて還流下に６時間にわたり、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（アルドリッチ、１１．９９ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。それを濃縮し、標題化合物をＥｔＯＨ中での再結晶によって精製して白色固体として得た（１２．８ｇ、収率：８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（実施例２８Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６Ａの手順に従って、ジオキサン（脱水、アルドリッチ、１５０ｍＬ）中にて８０℃で１０時間にわたり、ＫＯＡｃ（アルドリッチ、６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）とともにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ、４９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の触媒作用下に実施例２８Ａの生成物（１０．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、９．１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１７０：３０、Ｒｆ：０．５）によって精製して固体として得た（９．０ｇ、収率：８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６５】
（実施例２８Ｃ）
（４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２０Ｂの手順に従って、ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（アルドリッチ、１ｍＬ）中にて８０℃でＮ２下に１６時間にわたり、ＣｓＦ（ストレム・ケミカルズ、２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とともにＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（ｔＢｕ３Ｐ）２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒作用下で実施例９Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例２８Ｂの生成物（０．７２、２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（体積比２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ：０．３）によって精製して黄色固体として得た（３５０ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５１〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜３．１８（ｍ、５Ｈ）、３．４７〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３３〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例２８Ｄ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン
実施例２８Ｃの生成物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたり、ＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（体積比２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ：０．１）によって精製して白色固体として得た（２５０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．５４〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜３．１８（ｍ、５Ｈ）、３．４８〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、５．２７〜５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例２８Ｅ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中にて水素下に環境温度で１０時間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０重量％、５０ｍｇ）の触媒作用下で、実施例２８Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を水素化した。反応完了後、触媒を珪藻土の短いカラム（約２ｇ）で除去し、濾液をＥｔＯＨで洗浄した（５ｍＬで２回）。エタノール溶液を濃縮して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率：９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．５８〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜３．２０（ｍ、５Ｈ）、３．５２〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１１〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例２８Ｆ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例２８Ｅの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（体積比１：１、５ｍＬ）中にて環境温度で１０時間にわたって１，１′−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２０．０ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．９４〜２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．９４〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．４１〜５．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２・１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・２．３０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４７．８１；Ｈ、４．８９；Ｎ、１３．７３。実測値：Ｃ、４７．６９；Ｈ、５．２７；Ｎ、１４．０９。
【０２６９】
（実施例２９）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
（実施例２９Ａ）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例９Ａの生成物（１８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（アルドリッチ、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ、５３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ストレム・ケミカルズ、６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、エタノール、ｐ−ジオキサンおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各１ｍＬと合わせた。Ｅｍｒｙ（商標名）クリエータマイクロ波装置にて、混合物を封管中３３０ワットで加熱して１５０℃として１０分間経過させた。混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過し、シリカで濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ含有５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（２０３ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例２９Ｂ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン・トリフルオロ酢酸塩
氷冷した実施例２９Ａ（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）溶液に、９０％硝酸（０．０２０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。４℃で２時間後、混合物を氷に注ぎ、氷冷ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）で中和した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、濾過して、粗赤色固体を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（シンメトリー（登録商標）Ｃ−８  ７μｍ、４０×１００ｍｍ；０．２体積％ＴＦＡ含有１０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例２９Ｃ）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２９Ｂの生成物（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、メタノール２．０ｍＬに溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（アルドリッチ、１０重量％）６ｍｇを加えた。混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に３０分間攪拌した。溶液をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶かし、過剰のオルトギ酸トリエチル（０．１ｍＬ）で処理した。溶液を８０℃で２時間加熱し、冷却して環境温度とし、４時間攪拌した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比４０／６０から７０／３０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝６．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜３．０３（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例３０）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
（実施例３０Ａ）
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例１３Ｄの生成物（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチ、５９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：２、Ｒｆ：０．３０）によって精製して固体として得た（３４６ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．４７〜１．６３（ｍ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．１０（ｍ、Ｊ＝５．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．３６〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１７〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例３０Ｂ）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３０Ａの生成物（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例２０Ｂの手順に従って５−インドリルボロン酸（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２００ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．４９〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例３０Ｃ）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
実施例３０Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、環境温度で１０時間にわたりフマル酸（アルドリッチ、７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（体積比１０：１、１０ｍＬ）溶液で処理して、標題化合物を得た（２４０．２ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．８７〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜８．１９（ｍ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．０Ｃ４Ｏ４Ｈ４・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．０１；Ｈ、５．６６；Ｎ、１２．５８。実測値：Ｃ、６１．７９；Ｈ、５．４６；Ｎ、１２．４３。
【０２７５】
（実施例３１）
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
（実施例３１Ａ）
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（アルドリッチ、１．５４ｇ、８ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ：０．２）によって精製して固体として得た（２．０ｇ、収率：８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）１．４９〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例３１Ｂ）
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例３１Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ａの手順に従って５−インドリルボロン酸（リスコル・サイエンス（Ryscor Science）、１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）で精製して固体として得た（７２．９ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）１．８６〜２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．８５〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．４２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・１．１４ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、４．９７；Ｎ、９．３５。実測値：Ｃ、５９．５９；Ｈ、４．９９；Ｎ、９．０３。
【０２７７】
（実施例３２）
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド
実施例１２Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０３ｍｏｌ）を、実施例２３の手順に従ってＨ２Ｏ２（アルドリッチ、３０％水溶液）で酸化した。標題化合物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（体積比５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、９０：１０］によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．０１〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．４２〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．９１〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．３９〜５．５９（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７８】
（実施例３３）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
（実施例３３Ａ）
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（アルドリッチ、２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（アルドリッチ、１００ｍＬ）中にて環境温度で２０分間にわたり、Ｋ２ＣＯ３（アルドリッチ、２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。ベンジルクロライド（アルドリッチ、１．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間攪拌した。それを氷／水（２００ｍＬ）に投入し、環境温度で１０時間攪拌した。白色固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（３．０ｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例３３Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３３Ａの生成物（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例２８Ｂの手順に従ってビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ：０．５）によって精製して固体として得た（３．０５ｇ、収率：８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭＥＯＨ−Ｄ４）δ１．３４（ｓ、１２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８０】
（実施例３３Ｃ）
（３Ｒ）−３−［５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例１１Ａの生成物（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例２０Ｂの手順に従って実施例３３Ｂの生成物（２．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（体積比２％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、５０：５０、Ｒｆ：０．３）によって精製して固体として得た（１．７５ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−Ｄ４）δ１．４６〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１１〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例３３Ｄ）
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例３３Ｃの生成物（３８０ｍｇ、０．８８）を、実施例２８Ｅの手順に従ってＰｄ／Ｃ（アルドリッチ、１０重量％、１００ｍｇ）の触媒作用下に水素化した。標題化合物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７〜１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜２．３５（ｍ、２Ｈ）２．７０〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．３３〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．３０（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例３３Ｅ）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて１００℃で１０時間にわたりオルトギ酸トリエチル（アルドリッチ、０．５ｍＬ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（５０．０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．４６〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜３．１３（ｍ、５Ｈ）、３．３６〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例３３Ｆ）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
実施例３３Ｅの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたってＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（５５．０ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．８３〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．８４〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３３〜５．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；の計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・２．３８ＨＣｌ・２．６０Ｈ２Ｏ：Ｃ、４７．４１；Ｈ、５．６５；Ｎ、１２．２９。実測値：Ｃ、４７．３３；Ｈ、５．２５；Ｎ、１１．９２。
【０２８４】
（実施例３４）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
（実施例３４Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて１００℃で１０時間にわたりオルト酢酸トリエチル（アルドリッチ、０．５ｍＬ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２０．０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５１〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．３７〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ），７．８７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９〜８．９３（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例３４Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
実施例３４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたってＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．８７〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・１．２０ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．３９；Ｈ、５．６０；Ｎ、１３．４５。実測値：Ｃ、５６．０５；Ｈ、５．９９；Ｎ、１３．７６。
【０２８６】
（実施例３５）
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
（実施例３５Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて１００℃で１０時間にわたり、オルトプロピオン酸トリエチル（アルドリッチ、０．５ｍＬ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（２０．０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜３．１１（ｍ、７Ｈ）、３．３７〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２〜８．９０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例３５Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
実施例３５Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたってＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（１５．０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２８〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２〜３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９〜５．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２．００ＨＣｌの計算値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、５．７１；Ｎ、１３．２３。実測値：Ｃ、５６．８２；Ｈ、５．６９；Ｎ、１３．１３。
【０２８８】
（実施例３６）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
（実施例３６Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて１００℃で１０時間にわたり、オルト安息香酸トリエチル（アルドリッチ、０．５ｍＬ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（４０．０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５２〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１４〜５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例３６Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
実施例３６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたり、ＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９３〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１〜８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・１．４０ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．４９；Ｈ、５．５８。実測値：Ｃ、６０．１２；Ｈ、５．７２。
【０２９０】
（実施例３７）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・２塩酸塩
（実施例３７Ａ）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（体積比１：１、５ｍＬ）中にて環境温度で１０時間にわたり、１，１′−カルボニルジイミダゾール（アルドリッチ、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。それを濃縮した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（６０．０ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３−ＯＤ）δ１．４６〜１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．３７〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例３７Ｂ）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・２塩酸塩
実施例３７Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中にて環境温度で１時間にわたって、ＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を黄色固体として得た（６０．０ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８９〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．８２〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．４０〜５．５２（ｍ、１Ｈ）７．２０〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・２．００ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４９．３３；Ｈ、５．２９；Ｎ、１２．７８。実測値：Ｃ、４９．４０；Ｈ、５．０７；Ｎ、１２．６０。
【０２９２】
（実施例３８）
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール
（実施例３８Ａ）
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール
３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール（アルドリッチ、０．９７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順に従って、ＤＭＦ（脱水、アルドリッチ、２５ｍＬ）中にて８０℃で終夜にわたり、ＫＯＡｃ（アルドリッチ、１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とともにジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン（アルドリッチ、１０３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の触媒作用下にビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：５％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、０．８０ｇを得た（２．７３ｍｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、１２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例３８Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール
実施例９Ａの生成物（０．１７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例２９Ａの手順に従って、１５０℃で１０分間にわたり、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（アルドリッチ、５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ストレム・ケミカルズ、７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の触媒作用下に実施例３８Ａの生成物（０．２６７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（２０分間かけて体積比４０／６０から７０／３０）、流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製し固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４０（ｍ、Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．４３〜３．５９（ｍ、Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２〜５．４２（ｍ、Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例３９）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・ヘミフマル酸塩
（実施例３９Ａ）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
３−キヌクリジノール（アルドリッチ、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａの手順に従って、６０℃で１６時間にわたり、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（バイオネット（Bionet）、４５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（４００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．５０〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６〜８．３３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例３９Ｂ）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・ヘミフマル酸塩
実施例３９Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、環境温度で終夜にわたり、フマル酸（アルドリッチ、７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（体積比１０：１、１０ｍＬ）溶液で処理して、標題化合物を得た（２４７．３ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）１．７６〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６〜８．３２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．５Ｃ４Ｏ４Ｈ４・０．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６５．５６；Ｈ、５．９５；Ｎ、１４．５６。実測値：Ｃ、６５．４９；Ｈ、６．２１；Ｎ、１４．３４。
【０２９６】
（実施例４０）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
実施例４Ａの生成物（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３９の手順に従って３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（バイオネット、２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を固体として得た（２０８．３ｍｇ、収率：３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）１．９０〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ１１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．１Ｃ４Ｏ４Ｈ４・０．３５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ、５８．１４；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．４２。実測値：Ｃ、５７．９１；Ｈ、５．３５；Ｎ、９．４２。
【０２９７】
（実施例４１）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
実施例１３Ｄの生成物（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３９の手順に従って３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（バイオネット、２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を固体として得た（２３９ｍｇ、収率：３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）１．９０〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．９３〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、４Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．１Ｃ４Ｏ４Ｈ４・０．５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ、５８．０６；Ｈ、５．３７；Ｎ１９．２１。実測値：Ｃ、５７．８１；Ｈ、５．５４；Ｎ、９．５３。
【０２９８】
（実施例４２）
（Ｒ）−３−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
（実施例４２Ａ）
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（アルドリッチ、２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順に従ってビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ：０．８）によって精製して固体として得た（２．５７ｇ、収率：４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ、１２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、６．０６〜６．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．９３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例４２Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って実施例の生成物４２Ａ（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（４３．３ｍｇ、収率：２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．８８〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６１〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．５７（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．２Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、５７．０９；Ｈ、４．９６；Ｎ、１１．８９。実測値：Ｃ、５７．０５；Ｈ１４．７１；Ｎ、１１．８４。
【０３００】
（実施例４３）
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（メイブリッジ（Maybridge）、２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ（商標名）ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量４０ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（１５７．３ｍｇ、収率：７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２〜２．２５（ｍ、３Ｈ）２．３５〜２．４９（ｍ、１Ｈ）２．６３〜２．７１（ｍ、１Ｈ）３．３５〜３．５６（ｍ、５Ｈ）３．９５〜４．０６（ｍ、１Ｈ）５．５５〜５．６２（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６〜８．０２（ｍ、１Ｈ）８．０５〜８．１０（ｍ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、４．４７；Ｎ、９．３１。実測値：Ｃ、５５．５１；Ｈ１４．２８；Ｎ、９．１２。
【０３０１】
（実施例４４）
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１１２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従ってインドール−６−ボロン酸（フロンティア、１１２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ（商標名）ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；溶離溶媒：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（１３３．４ｍｇ、収率：６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９１〜２．２４（ｍ、３Ｈ）２．３５〜２．４８（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７０（ｍ、１Ｈ）３．３４〜３．５５（ｍ、５Ｈ）３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７３、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）５．５１〜５．５９（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）７．５８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）７．６６〜７．７２（ｍ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５７．１２；Ｈ、４．７７；Ｎ、１２．５７。実測値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、４．８８；Ｎ、１２．３８。
【０３０２】
（実施例４５）
（３Ｒ）−３−（６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従ってベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−ボロン酸（フロンティア、１０２ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（２４．１ｍｇ、収率：１０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９３〜２．２６（ｍ、３Ｈ）２．３４〜２．４８（ｍ、１Ｈ）２．６４〜２．７２（ｍ、１Ｈ）３．３５〜３．５７（ｍ、５Ｈ）４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２４、８．４８Ｈｚ、１Ｈ）５．５９〜５．６６（ｍ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．３３〜８．４０（ｍ、２Ｈ）８．５３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２・１．１５ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、４．０３；Ｎ、１５．４１。実測値：Ｃ、５０．９２；Ｈ、３．９４；Ｎ、１５．１９。
【０３０３】
（実施例４６）
６−｛６−［（３Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−クロメン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）中にてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を触媒として、８０℃で１６時間にわたり、クロメン−６−ボロン酸ピナコールエステル（アルドリッチ、９３．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘｔｅｒｒａ（商標名）ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）；流量４０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（９０．３ｍｇ、収率：７３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２〜２．２５（ｍ、３Ｈ）２．３４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７１（ｍ、１Ｈ）３．３４〜３．５６（ｍ、５Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．０７、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）５．５６〜５．６４（ｍ、１Ｈ）６．４４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．２０〜８．２８（ｍ、２Ｈ）８．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３・１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５６．１６；Ｈ、４．２７；Ｎ、８．８５。実測値：Ｃ、５６．２７；Ｈ、４．１４；Ｎ、８．９４。
【０３０４】
（実施例４７）
（３Ｒ）−３−［６−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
（実施例４７Ａ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ２下に、実施例９Ｂの生成物（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（アルドリッチ、１００ｍＬ）溶液を、触媒である４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下に、６０℃で４時間にわたり、Ｅｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とともにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（アルドリッチ、３．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を濃縮し、残留物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）中で終夜攪拌して、標題生成物を白色固体として得た（４．０８ｇ、収率：９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、９Ｈ）、１．７２〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．３８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例４７Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４７Ａの生成物（２１０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｔ−ＢｕＯＫ（アルドリッチ、１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（アルドリッチ、１．６Ｍヘキサン溶液、０．６２ｍＬ）で１時間処理した。ヘキサクロロエタン（アルドリッチ、１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した後、それを水１ｍＬで反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を濃縮し、標題生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、白色固体を得た（１１０ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．７５〜２．２２（ｍ、１２Ｈ）、２．２５〜２．４７（ｍ、１Ｈ），２．５２〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．７２〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．４２〜５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０３０６】
（実施例４７Ｃ）
（３Ｒ）−３−［６−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
実施例４７Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ中にて環境温度で終夜にわたりＨＣｌ（アルドリッチ、４Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ）で処理した。標題生成物を黄色固体得たとして得た（５０ｍｇ、収率：５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．９３〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．５９〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５、３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
（実施例４８）
（３Ｒ）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（実施例４８Ａ）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（参考文献：ＵＳ２００５０４３３４７、６．０５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順に従って脱水ＤＭＦ（２４２ｍＬ）中にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の存在下にＫＯＡｃ（８．０５ｇ、８２ｍｍｏｌ）とともにビス（ピナコラト）ジボロン（７．７４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）で処理した。標題化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ＝０．６）によって精製して固体として得た（７．８３ｇ、収率：８７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、１２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例４８Ｂ）
（３Ｒ）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例９Ａの生成物（１９８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って実施例４８Ａの生成物（３４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ（商標名）ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；溶離溶媒、ＮＨ４ＨＣＯ３−ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ＝１０）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）；流量４０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（７９．７ｍｇ、収率：２４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０〜１．９３（ｍ、３Ｈ）１．９９〜２．１５（ｍ、１Ｈ）２．２９〜２．３７（ｍ、１Ｈ）２．７８〜３．０５（ｍ、５Ｈ）３．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８３、８．３９、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）５．２７〜５．３６（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ、６１．８５；Ｈ、４．９３；Ｎ、１４．４３。実測値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、４．５６；Ｎ、１３．８９。
【０３０９】
（実施例４９）
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
（実施例４９Ａ）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（参考文献：ＵＳ２００３１９９５１１、９．４５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順に従ってビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、１５．５ｇ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。標題生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、固体を得た（９．８ｇ、収率：８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、１２Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．４８、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例４９Ｂ）
（３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・フマル酸塩
実施例９Ａの生成物（４８１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って実施例４９Ａの生成物（９６８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物の遊離塩基を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２体積％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）によって精製した（３８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率：５９．５％）。それを室温で１６時間にわたり、フマル酸（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１０：１）（１５ｍＬ）溶液で処理した。標題生成物を固体として得た（４１４．６ｍｇ、収率：５９．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０〜２．２４（ｍ、３Ｈ）２．３２〜２．４７（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、１Ｈ）３．３２〜３．５２（ｍ、５Ｈ）３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７３、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）５．５３〜５．６０（ｍ、１Ｈ）６．６９（ｓ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．１６〜８．２３（ｍ、２Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ・１．４Ｃ４Ｏ４Ｈ４・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．３０；Ｈ、５．２６；Ｎ、１４．１６。実測値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．０８；Ｎ、１４．２４。
【０３１１】
（実施例５０）
（３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例３０Ａの生成物（１３２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って実施例４９Ａの生成物（３２５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、ＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ；溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）；流量４０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、固体を得た（１１５．３ｍｇ、収率：４５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９２〜２．２５（ｍ、３Ｈ）２．３４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）２．６３〜２．７２（ｍ、１Ｈ）３．３４〜３．５７（ｍ、５Ｈ）３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０、８．１４Ｈｚ、１Ｈ）５．５４〜５．６１（ｍ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．１６〜８．２３（ｍ、２Ｈ）８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．５３、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ・１．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５３．４７；Ｈ、４．４４；Ｎ、１５．２８。実測値：Ｃ、５３．６７；Ｈ、３．９９；Ｎ、１５．４０。
【０３１２】
（実施例５１）
生理活性の測定
本発明の個々の化合物のαｎＡＣｈＲとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う［３Ｈ］−メチルリカコニチン（Methyllycaconitine）（ＭＬＡ）結合アッセイに従い、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮して、本発明の化合物を評価した。
【０３１３】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件については、文献（Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991）の手順から変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプルおよび０．７５ｎＭ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）を、最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ（−）−ニコチン存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板（Millipore, Bedford, MA）上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０３１４】
［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は、［３Ｈ］−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプル、５ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）および０．１％ウシ血清アルブミン（BSA, Millipore, Bedford, MA）を、最終容量５００μＬで２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ  ＭＬＡ存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、２％ＢＳＡで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０３１５】
本発明の化合物は、ＭＬＡアッセイによって調べた場合に、約１ｎＭ〜約１０μＭのＫｉ値を有しており、多くのものが１μＭ未満のＫｉを有していた。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ｎＭ〜少なくとも１０μＭの範囲であった。好ましい化合物の決定では代表的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されるＫｉ値を考慮してＭＬＡアッセイによって測定されるＫｉ値を考慮して、式Ｄ＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／ＫｉＭＬＡにおいて、Ｄが約５０となるようにする。好ましい化合物は代表的には、４β２受容体と比較してα７受容体でより高い効力を示した。
【０３１６】
本発明の化合物は、受容体の活性を変えることでα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。その化合物は、受容体の定常活性を阻害する逆作働薬または受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬であることができる。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬あるいは受容体を活性化する作働薬であることもできる。
【０３１７】
本発明の一部の化合物については、ｈＥＲＧイオンチャンネルに対する結合についても評価した。ｈＥＲＧイオンチャンネルの遮断は、心血管毒性のリスクを生じる心筋再分極の妨害に関連していた。
【０３１８】
［３Ｈ］−ドフェチリド結合
ＨＥＲＧトランスフェクションＨＥＫ細胞からの膜標本を、ジアズらの報告（Diaz et al., 2004）の方法に従って得た。膜の小分けしたものを解凍し、ガラスダウンス（Dounce）ホモジナイザーで再度均質化した（約１０回）。被験化合物をＤＭＳＯ原液からアッセイ緩衝液（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈し（１／２対数間隔で６種類の濃度）、各濃度で２連にて試験を行った。９６ウェルのポリスチレン製プレート（Packard Optiplate、カタログ番号６００５２９０）の各２００μＬウェルに、アッセイ結合緩衝液（総結合用）または１μＭアステミゾール（非特異的結合用）または被験化合物２０μＬ、［３Ｈ］−ドフェチリド５０μＬおよび膜ホモジネート１３０μＬ（最終タンパク質濃度＝３０μｇ／ウェル）を加えた。プレートを室温で４５分間インキュベートし、ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に吸引し、冷洗浄緩衝液２ｍＬで洗浄した。シンチラント（Packard Microscint-20、カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを加えた後、パッカード・トップカウント・シンチレーション・カウンター（Packard Topcount Scintillation Counter）で放射能をカウントした。４パラメータロジスティック方程式（プリズム（PRISM；商標名）、グラフパッド（Graphpad）またはアッセイ・エクスプローラ（Assay Explorer；商標名）、ＭＤＬ）を用いてデータ解析を行った。以前に行われている飽和アッセイ（Diaz et al., 2004）から得られている［３Ｈ］−ドフェリチドのＫｄ値を用い、チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）（１９７３）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／Ｋｄ］）によって、Ｋｉ値を誘導した。調べた最高濃度で標識ドフェチリドの置換率が５０％以下であった薬剤については、Ｋｉ値をその濃度「より高い」と報告した。各Ｋｉは、少なくとも２回の独立の測定値の平均を表す。
【０３１９】
そこで、ｈＥＲＧチャンネルに対する結合アフィニティを、Ｋｉ値、すなわちＫｉｈＥＲＧで表した。ｈＥＲＧ結合と比較してα７受容体結合（ＫｉＭＬＡ）に選択性を示す本発明の化合物は、より良好な心血管リスクプロファイルを示すものと見なした。特に、ＫｉｈＥＲＧ／ＫｉＭＬＡの比によって表されるより高いレベルの結合選択性は、これら化合物についての治療効果対心血管リスクを示すものである。
【０３２０】
従って、ＥＲＧチャンネルに対する結合アフィニティと比較したα７ｎＡＣｈＲの有効性の評価は、医薬投与により好適である有用な安全性および効力プロファイルを示す化合物を決定する上での有効な手段である。本発明の化合物および特には好ましい実施形態のものは、有用な心血管リスクプロファイルを示す。そのような特性をより良好に特徴付けるため、本発明の化合物を、各種のα７ｎＡＣｈＲと比較して評価した。そのようなα７ｎＡＣｈＲ化合物は、下記の追加実施例に従って製造した。
【０３２１】
（実施例化合物Ａ）
（Ｒ）−３−（６−ナフタレン−２−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って２−ナフタレンボロン酸（アルドリッチ、１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（７５．１ｍｇ、収率：３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．９１〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜８．０６（ｍ、３Ｈ）、８．１０〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ・Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、６２．０２；Ｈ、４．９８；Ｎ、９．４３。実測値：Ｃ、６１．６７；Ｈ、４．７３；Ｎ、９．３０。
【０３２２】
（実施例化合物Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（ベンゾフラン−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従ってベンゾフラン−５−ボロン酸（アポロ（Apollo）、８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（８８．３ｍｇ、収率：４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．９２〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・１．０５Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、５７．４５；Ｈ、４．５８；Ｎ、９．５３。実測値：Ｃ、５７．２７；Ｈ、４．５２；Ｎ、９．３０。
【０３２３】
（実施例化合物Ｃ）
（Ｒ）−３−［６−（ベンゾフラン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って２−ベンゾフランボロン酸（アルドリッチ、９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（５８．３ｍｇ、収率：２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．５７（ｍ、５Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５〜５．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５６〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＵＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・１．５Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、５３．６６；Ｈ、４．２０；Ｎ１８．５３。実測値：Ｃ、５３．７９；Ｈ、４．４７；Ｎ、８．１４。
【０３２４】
（実施例化合物Ｄ）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インデン−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
（実施例化合物Ｄ１）
２−（１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
５−ブロモ−１Ｈ−インデン（メイブリッジ（Maybridge）、１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ａの手順に従ってビス（ピナコラト）ジボロン（アルドリッチ、１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題化合物を、クロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４０：６０、Ｒｆ：０．９）によって精製して固体として得た（０．７０ｇ、収率：５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ、１２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、６．５０〜７．８９（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：２６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３２５】
（実施例化合物Ｄ２）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インデン−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｂの手順に従って化合物Ｄ１（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。標題生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標名）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離溶媒、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して固体として得た（１０２．６ｍｇ、収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．９０〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５６（ｍ、７Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６６〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．３６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．７０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．０６〜８．１０（ｍ、０．５Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・１．０５Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、６０．４５；Ｈ、５．０６；Ｎ、９．５７。実測値：Ｃ、６０．２６；Ｈ、５．０１；Ｎ、９．３８。
【０３２６】
（実施例化合物Ｅ）
（Ｒ）−３−（６−インダン−５−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
化合物Ｄ２（５７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶かし、脱気し、室温で１時間にわたりＨ２を用いてＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）の触媒作用下に水素化した。反応完了後、反応混合物を珪藻土で注意深く濾過して触媒を除去した。得られたエタノール溶液を濃縮した。標題化合物を分取ＲＰＨＰＬＣ（シンメトリー（登録商標）Ｃ−８、７μｍ、４０×１００ｍｍ；溶離溶媒ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１体積％ＴＦＡ含有）、（２０分間かけて体積比９０／１０から１０／９０）流量７５ｍＬ／分、ＵＶ：２５０ｎｍ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（２２．４ｍｇ、収率：３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．９２〜２．２２（ｍ、５Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．３３〜３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．９３〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、５．５２〜５．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１．１３Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈの計算値：Ｃ、５９．３８；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．３３。実測値：Ｃ、５９．４１；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．２２。
【０３２７】
本発明の一部の化合物を含む代表的化合物を評価して、製造化合物Ａ〜Ｅと比較したそのような安全性および効力を求めた。結果を下記の表１にまとめた。
【０３２８】
【表１】
2008546700.tif 000038
【０３２９】
本発明の化合物は代表的には、２００より大きいＫｉｈＥＲＧ／ＫｉＭＬＡ選択性比を示し、α７受容体リガンドについての有用な心血管リスクプロファイルを示した。本発明の好ましい化合物は、１０００を超えるＫｉｈＥＲＧ／ＫｉＭＬＡ選択性比を示した。
【０３３０】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【国際調査報告】
2008546700.tif 000052
2008546700.tif 000053