(57)【要約】  神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、背痛、炎症性疼痛、筋肉−骨格障害、内臓痛、緊張／捻挫に起因する疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、火傷、腎疝痛、急性疼痛、中枢神経系外傷、頭痛及び口腔顔面痛から選択される疼痛症状を治療するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用が開示されている。アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するための医薬の製造における、(S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用、及び精神能力又は気分向上剤として使用するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、背痛、炎症性疼痛、筋肉−骨格障害、内臓痛、緊張／捻挫に起因する疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、火傷、腎疝痛、急性疼痛、中枢神経系外傷、頭痛及び口腔顔面痛から選択される疼痛症状を治療するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２】
疼痛症状が神経障害性疼痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疼痛症状が侵害受容性疼痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
疼痛症状が癌疼痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
疼痛症状が炎症性疼痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
疼痛症状が内臓痛である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
哺乳動物に、有効量の (S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、背痛、炎症性疼痛、筋肉−骨格障害、内臓痛、緊張／捻挫に起因する疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、火傷、腎疝痛、急性疼痛、中枢神経系外傷、頭痛及び口腔顔面痛から選択される疼痛症状を治療するための方法。
【請求項８】
アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は(R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用。
【請求項９】
(S,S)−レボキセチンの製薬上許容される塩がコハク酸塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
神経障害性疼痛がヘルペス後神経痛である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
疼痛の治療が必要な患者に、有効量の光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）を投与することを含む、アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するための方法。
【請求項１３】
精神能力又は気分向上剤として使用するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
治療が必要な患者に、有効量の (S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、精神能力を増強又は気分を向上する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(S,S)−又はラセミレボキセチンのための多数の新規な鎮痛使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許 4,229,449 は、有用な抗うつ特性を有する化合物 (RR,SS)−２−[α−(２−エトキシフェノキシ)ベンジル]モルホリン及びその製薬上許容される塩を開示している。この化合物は、ラセミレボキセチンとしても知られている。
多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、分子のキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために接頭辞Ｒ及びＳが用いられる。所定の化学構造について、１対のエナンチオマーのそれぞれは、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、このような異性体の１：１混合物はしばしばエナンチオマー混合物又はラセミ混合物とも呼ばれる。
【０００３】
一つの分子中に二つのキラル中心が存在する場合、四つの可能な立体異性体：(R,R)、(S,S)、(R,S)、及び (S,R) がある。これらのうち、(R,R) 及び (S,S) は１対のエナンチオマー（相互の鏡像）の例であり、これらは他のどのエナンチオマー対とも同様に、化学的特性及び融点を典型的に共有する。しかしながら、(R,R) 及び (S,S) の鏡像は、(R,S) 及び (S,R) に重ね合わせることができない。この関係はジアステレオイソマーと呼ばれる。
【０００４】
化学的には、ラセミレボキセチンは二つのキラル中心を有し、そして (R,R) 及び (S,S) エナンチオマー対と定義される。現在のところ、レボキセチンはエナンチオマーのラセミ混合物、すなわち、１：１比の (R,R) 及び (S,S) としてのみ市販されており、そして一般的名「レボキセチン」への本明細書での言及は、このエナンチオマー混合物又はラセミ混合物を指す。レボキセチンは、EDRONAXTM、PROLIFTTM、VESTRATM、及び NOREBOXTMの商品名で市販されている。
【０００５】
(S,S)−レボキセチン及び関連化合物は、GB-A-2167407 に開示されており、これは参照により本明細書に全体として組み込まれる。
【０００６】
レボキセチンは大部分の抗うつ剤と同様に作用しない。三環式抗うつ剤及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）とも異なって、レボキセチンは８−ＯＨ−ＤＰＡＴ低体温症試験において無効であり、レボキセチンがＳＳＲＩでないことを示している。Brian E. Leonard,‘Noradrenaline in basic models of depression.'European Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 and S71-3 (April 1997) を参照されたく、これは参照により本明細書に全体として組み込まれる。(S,S)−レボキセチンは選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、ごく僅かなセロトニン再取り込み阻害活性を有するが、ドーパミン再取り込み阻害活性は有しない。レボキセチンは、異なる動物モデルにおいて抗コリン作動性結合活性を示さず、そしてモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を実質的に欠いている。
【０００７】
(S,S)−レボキセチンは、セロトニン再取り込みよりもノルエピネフリン再取り込みに対して大幅に改善された選択性を有することが知られている。従って、WO 01/01973 は、治療有効量の組成物を個体に投与する段階を含み、該組成物が少なくとも約５０００のセロトニン（Ｋi）／ノルエピネフリン（Ｋi）の薬理学的選択性を有する、ノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害する方法を開示している。この文献はさらに、(S,S)−及
びラセミレボキセチンの多数の新規な使用、例えば慢性疼痛、末梢神経障害、線維筋痛及び他の身体表現性障害、並びに片頭痛の治療における使用を開示している。
【０００８】
多くの型の疼痛症状のための改善された治療に対する重要な医療上の必要がある。我々は驚くべきことに、(S,S)−及びラセミレボキセチンを上記の疼痛症状に加えて他の疼痛症状の治療に使用できることを見出した。
【０００９】
アルファ−２−デルタ受容体リガンドは、ヒトカルシウムチャンネルアルファ−２−デルタサブユニットの何れかのサブタイプに結合する何れかの分子である。カルシウムチャンネルアルファ−２−デルタサブユニットは、文献に記載された多数の受容体サブタイプを含む：例えば、N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, and G. N. Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10):5768-76, 1996,（タイプ１）；Gong, J. Hang, W. Kohler, Z. Li, and T-Z. Su, J. Membr. Biol. 184 (1):35-43, 2001,（タイプ２及び３）；E. Marais, N. Klugbauer, and F. Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5):1243-1248, 2001,（タイプ２及び３）；及び N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, and M. R. D'Andrea, Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002,（タイプ４）を参照されたい。それらは GABA 類似体として知られていることもある。
【００１０】
アルファ−２−デルタリガンドは、多数の適応症のために記載されている。最もよく知られたアルファ−２−デルタリガンド、ガバペンチン（Neurontin（登録商標））、１−(アミノメチル)−シクロヘキシル酢酸は、US-A-4024175 を含む特許ファミリーの特許文献に最初に記載された。この化合物は、てんかん及び神経障害性疼痛の治療のために許可されている。
【００１１】
第二のアルファ−２−デルタリガンド、プレガバリン、(Ｓ)−(＋)−４−アミノ−３−(２−メチルプロピル)ブタン酸は、EP-A-641330 にてんかんの治療に有用な抗痙攣治療剤として、そして EP-A-934061 に疼痛の治療のために記載されている。
さらなるアルファ−２−デルタリガンドは、下記の文献に記載されている。
【００１２】
国際特許出願公開 WO-A-01/28978 号は、下記式：
【化１】
2008501778.tif 000002
（式中、ｎは１〜４の整数である）の一連の新規な二環式アミノ酸、その製薬上許容される塩及びそれらのプロドラッグを記載している。立体中心がある場合、各中心は独立してＲ又はＳであってよく、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である式Ｉ〜IV の化合物である。
【００１３】
国際特許出願公開 WO-A-02/85839 号は、多数の適応症、例えば疼痛の治療に使用するための下記式：
【化２】
2008501778.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル及びベンジルから選択され、式(XVII)のトリシクロオクタン化合物の場合には、Ｒ1及びＲ2が同時に水素ではないという但し書きに従うものとする）のアルファ−２−デルタリガンドを記載している。
【００１４】
国際特許出願公開 WO-A-03/082807 号は、下記式Ｉ：
【化３】
2008501778.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2は水素又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ピリジル、ピリジル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル−Ｎ(Ｈ)−又はピリジル−Ｎ(Ｈ)−であり、ここで、上記のアルキル部分のそれぞれは、場合により１〜５個のフッ素原子で、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして該フェニル及び該ピリジル並びに該フェニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及び該ピリジル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルのフェニル及びピリジル部分は、それぞれ、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及び１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は水素又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ5は水素又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；そして
Ｒ6は水素又は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである］
の化合物又はその製薬上許容される塩を記載している。
【００１５】
国際特許出願公開 WO-A-04/039367 号は、下記式(Ｉ)：
【化４】
2008501778.tif 000005
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＣＨ2であり、そしてＹはＣＨ2若しくは直接結合であるか、又はＹはＯ、Ｓ若しくはＮＨであり、そしてＸはＣＨ2であるかの何れかであり；そして
Ｒは３〜１２員のシクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、何れの環も場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、パーフルオロＣ1−Ｃ6アルキル、パーフルオロＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオオキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル、フェニル及び単環式ヘテロアリールから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又はその製薬上許容される塩を記載している。
【００１６】
国際特許出願公開 WO-A-05/030700 号は、下記式(Ｉ)：
【化５】
2008501778.tif 000006
の化合物及びその製薬上許容される塩を記載しており、式中、
Ｒ1は水素原子又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ2は水素原子又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ3は水素原子、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、ピリジル又はピリジル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのアルキル部分又は置換基のそれぞれは、場合により１〜５個のフッ素原子で、好ましくは０〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、そして該フェニル及び該ピリジル置換基並びに該フェニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及び該ピリジル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル置換基のフェニル及びピリジル部分は、それぞれ、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ3)アルキル及び１〜３個のフッ素原子で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は水素原子又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ5は水素原子又は場合により１〜５個のフッ素原子で置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ6は水素原子又は(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同時に水素原子ではないものとする。
【００１７】
さらなる特定のアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、[(1R,5R,6S)−６−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−６−イル]酢酸、３−(１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−[１−(1H−テトラゾール−５−イルメチル)−シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)−(１−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(1α,3α,5α)(３−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−３−イル)−酢酸、(3S,5R)−
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−４−(３−フルオロフェノキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸、(2S,4S)−４−(2,3−ジフルオロベンジル)−ピロリジン−２−カルボン酸、(2S,4S)−４−(３−フルオロベンジル)プロリン、(2S,4S)−４−(３−クロロフェノキシ)プロリン、(3R,4R,5R)−３−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸及び (3R,4R,5R)−３−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸、又はそれらの製薬上許容される塩を包含する。
【００１８】
ガバペンチンは、多数の患者における疼痛の治療に成功裏に適用されてきた。例えば、M. Backonja et al., JAMA, 280, 1831-1836 (1998) は、糖尿病の末梢神経障害に起因する疼痛の低減におけるガバペンチンの有効性及び安全性を報告している。統計的に有意なスコアが、プラセボを受けた患者と対比したガバペンチンで治療された患者ついて、疼痛の一次的有効性判定法並びに多数の二次的結果判定法の両方において言及された。ガバペンチンを受けた患者の約６０％は、変化に関する患者の全体的印象（the Patient Global Impression of Change）（これは１〜７の尺度であり、１は症状の顕著な改善、２は中等度の改善、３は最小の改善を表し、４は症状の変化なし、５は最小の悪化、６は中等度の悪化、そして７は顕著な劣化を示す）において、少なくとも中等度の改善（すなわち、１又は２のスコア）に言及した。“A randomized, placebo-controlled trial”, R. H. Dworkin et al. Neurology 60, 1274-1283 (2003) を参照されたい。
【００１９】
上記の研究から分かるように、理解されていない理由によりガバペンチンのようなアルファ−２−デルタリガンドによる治療に応答しない、疼痛、特に神経障害性疼痛に苦しむ、ある割合の患者が残っている。本発明の目的のために、「治療に応答しない患者」は、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化（すなわち、３又はそれ以上のスコア）を意味する患者と定義される。
【００２０】
D. A. Simpson, Journal of Clinical Neuromuscular Disease, 3(2), 53-62 (2001) は、ガバペンチンが痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療に効果的であることを報告している。この文献はさらに、ガバペンチンに加えてベンラファキシン（これはセロトニン及びノルエピネフリン再取り込みの両方の強い阻害剤であるとともに、ドーパミン再取り込みの弱い阻害剤である）を受けた患者が、疼痛の軽減、気分障害及びクオリティーオブライフの著しい改善を示したことを報告している。著者は、ベンラファキシンでの追加治療がガバペンチン単独療法に応答しない患者に効果的であると結論している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
我々は驚くべきことに、高選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (S,S)−レボキセチンが、ガバペンチンのようなアルファ−２−デルタリガンドでの治療に応答しない患者の疼痛治療において効果的であることを見出した。これは予想されたことの逆である。なぜならば、先行技術の教示に基づけば、ガバペンチン無応答者の疼痛治療において効果的であるためには、化合物がセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害活性の両方を有する必要があると考えられていたからである。
我々はまた、驚くべきことに、(S,S)−及びラセミレボキセチンが精神能力及び気分向上剤としての有効性を示すことを見出した。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の第一の態様によれば、下記から選択される疼痛症状を治療するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用が提供される：
神経障害性疼痛［神経系の損傷又は機能不全に起因する疼痛と定義され、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、三叉神経痛、幻想肢痛、手根管症候群、神経障害性疼痛（慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症又はビタミン欠乏症に起因する）、中枢性卒中後疼痛、並びに疼痛（多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病及びてんかんに起因する）を包含する］、
侵害受容性疼痛（中等度〜重症の急性侵害受容性疼痛を包含する）、
【００２３】
癌疼痛（腫瘍関連疼痛、例えば骨疼痛、頭痛及び顔面痛、内臓痛、癌療法に関連する疼痛、例えば化学療法後症候群、慢性術後症候群、放射線照射後症候群、及び癌関連急性疼痛症候群、例えば化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法及び放射線療法のような治療相互作用に起因するものを包含する）、
背痛（椎間板ヘルニア若しくは破裂、又は腰椎椎関節、仙腸関節、傍脊柱筋群若しくは後縦靱帯の異常による背痛を包含する）、炎症性疼痛（関節痛、リウマチ様疾患、関節リウマチ及び症候性骨関節炎を包含する）、
筋肉−骨格障害（筋肉痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン病、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を包含する）、
【００２４】
内臓痛、例えば心臓及び血管痛（狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、強皮症、強皮症及び骨格筋虚血に起因する疼痛を包含する）、及び胃腸障害に起因する疼痛［消化内臓痛、非消化内臓痛、機能性腸疾患（ＦＢＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎、月経困難に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎を包含する］、
【００２５】
緊張／捻挫に起因する疼痛、
術後疼痛（任意の型の外科的処置に続く疼痛）、
外傷後疼痛、
火傷、
腎疝痛、
急性疼痛、
中枢神経系外傷、
頭痛（群発頭痛を包含する）、及び
口腔顔面痛（歯痛及び側頭下顎顔面疼痛を包含する）。
【００２６】
第二の形態において、本発明は、哺乳動物に (S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における、下記から選択される疼痛症状を治療するための方法を含む：
神経障害性疼痛（神経系の損傷又は機能不全に起因する疼痛と定義され、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、三叉神経痛、幻想肢痛、手根管症候群、神経障害性疼痛［慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症又はビタミン欠乏症に起因する）、中枢性卒中後疼痛、並びに疼痛（多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病及びてんかんに起因する）を包含する］、
【００２７】
侵害受容性疼痛（中等度〜重症の急性侵害受容性疼痛を包含する）、
癌疼痛（腫瘍関連疼痛、例えば骨疼痛、頭痛及び顔面痛、内臓痛、癌療法に関連する疼痛、例えば化学療法後症候群、慢性術後症候群、放射線照射後症候群、及び癌関連急性疼痛症候群、例えば化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法及び放射線療法のような治療相互作用に起因するものを包含する）、
背痛（椎間板ヘルニア若しくは破裂、又は腰椎椎関節、仙腸関節、傍脊柱筋群若しくは後縦靱帯の異常による背痛を包含する）、炎症性疼痛（関節痛、リウマチ様疾患、関節リウマチ及び症候性骨関節炎を包含する）、
筋肉−骨格障害（筋肉痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン病、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を包含する）、
【００２８】
内臓痛、例えば心臓及び血管痛（狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、強皮症、強皮症及び骨格筋虚血に起因する疼痛を包含する）、及び胃腸障害に起因する疼痛（消化内臓痛、非消化内臓痛、機能性腸疾患（ＦＢＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎、月経困難に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎を包含する）、
【００２９】
緊張／捻挫に起因する疼痛、
術後疼痛（任意の型の外科的処置に続く疼痛）、
外傷後疼痛、
火傷、
腎疝痛、
急性疼痛、
中枢神経系外傷、
頭痛（群発頭痛を包含する）、及び
口腔顔面痛（歯痛及び側頭下顎顔面疼痛を包含する）。
【００３０】
本発明は、第三の態様において、アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、第四の態様において、治療が必要な患者に、有効量の光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）を投与することを含む、アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するための方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、第五の態様において、精神能力又は気分向上剤として使用するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
本発明はまた、第六の態様において、治療が必要な患者に、有効量の (S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、精神能力を増強又は気分を向上するための方法を提供する。
本発明の他の利点及び好ましい態様を以下に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の使用及び方法は、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩を採用することができ、該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない。本明細書で用いられる「光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン」及び「(R,R)−レボキセチンを実質的に含まない」というフレーズは、組成物が (R,R)−レボキセチンと比べて大きい割合の (S,S)−レボキセチンを含有することを意味する。好ましい実施形態において、これらのフレーズは、組成物が少なくとも９０重量％（質量％）の (S,S)レボキセチン、及び１０質量％又はそれ以下の (R,R)レボキセチンであることを意味する。より好ましい実施形態において、これらのフレーズは、組成物が少なくとも９７質量％の (S,S)レボキセチン、及び３質量％又はそれ以下の (R,R)レボキセチンを含有することを意味する。よりいっそう好ましい実施形態において、これらのフレーズは、組成物が少なくとも９９質量％の (S,S)レボキセチン、及び１質量％又はそれ以下の (R,R)レボキセチンを含有することを意味する。最も好ましい実施形態において、本明細書で用いられる「光学的に純粋な (S,S)レボキセチン」及び「その (R,R)立体異性体を実質的に含まない」というフレーズは、組成物が９９質量％を超える (S,S)レボキセチンを含有することを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在するレボキセチンの総量に基づく。
【００３５】
本発明の第一及び第二の態様は、上記に列記した疼痛症状から選択される疼痛症状を治療するための医薬の製造における、(S,S)−若しくはラセミレボキセチン又はその製薬上許容される塩の使用を含む。
本明細書で用いられる「治療」という用語は、治癒的、予防的及び緩和的な治療を指すことは明らかであろう。
(S,S)−及びラセミレボキセチンは塩基性基を含有し、従って酸との反応によって製薬上許容される塩に変換することができる。
【００３６】
好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ錯酸塩を包含する。塩の好ましい例は、メシル酸塩、フマル酸塩及び糖酸塩であり、そしてコハク酸塩が特に好ましい。
【００３７】
好適な酸に関する概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) を参照されたい。
(S,S)−又はラセミレボキセチンの製薬上許容される塩は、従来法により (S,S)−又はラセミレボキセチンの溶液及び所望の酸を一緒に適切に混合することによって容易に製造することができる。塩は溶液から沈殿することがあり、そして濾過により採取することができ、又は溶剤の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全イオン化から殆ど非イオン化まで変化することができる。
【００３８】
(S,S)−又はラセミレボキセチンは結晶性又は無定形生成物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的のために用いることができる。
(S,S)−又はラセミレボキセチンは、単独で又は他の１種又はそれ以上の薬剤と組み合わせて（又はそれらの任意の組み合わせとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与されるだろう。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は特定の投与方式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに投与形態の性質のようなファクターに依存するだろう。
(S,S)−又はラセミレボキセチンを送出するために適する医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に理解できるだろう。このような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、‘Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) に見出すことができる。
【００３９】
本発明によれば、(S,S)−又はラセミレボキセチンは経口投与することができる。経口投与は嚥下を伴うので、化合物は胃腸管に入り、又は口腔若しくは舌下投与を用いることができ、これによって化合物は口から直接血流に入る。
経口投与のために適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒状物、液体若しくは粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体充填を包含する）、チューズ、マルチ−及びナノ−粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜接着性を包含する）、胚珠状物、スプレー及び液体製剤を包含する。
【００４０】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。このような製剤は軟質又は硬質カプセルの充填剤として用いることができ、そして典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は好適な油、及び１種又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば、小袋から固体の再構築によって製造することができる。
【００４１】
(S,S)−又はラセミレボキセチンはまた、速溶性、速崩壊性投与形態、例えば Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001) に記載されたものに用いることができる。
錠剤投与形態のためには、用量に応じて、薬剤は投与形態の１質量％〜８０質量％、より典型的には投与形態の５質量％〜６０質量％を構成することができる。薬剤に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、グリコール酸澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、前ゼラチン化澱粉及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、投与形態の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％を構成するだろう。
【００４２】
結合剤は、錠剤製剤に凝集特性を賦与するために一般的に用いられる。好適な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物、その他）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
錠剤はまた、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、並びに流動促進剤、例えば二酸化ケイ素及びタルクを含むことができる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０.２質量％〜５質量％を構成することができ、そして流動促進剤は錠剤の０.２質量％〜１質量％を構成することができる。
【００４３】
錠剤はまた一般に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。潤滑剤は錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは０.５質量％〜３質量％を構成することができる。
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤及び味マスキング剤を包含する。
模範的な錠剤は、約８０質量％までの薬剤、約１０質量％〜約９０質量％の結合剤、約０質量％〜約８５質量％の希釈剤、約２質量％〜約１０質量％の崩壊剤、及び約０.２５質量％〜約１０質量％の潤滑剤を含有する。
錠剤用ブレンドは、直接又はローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。別法として、錠剤用ブレンド又はブレンドの一部を、製錠する前に湿式、乾式若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押し出しすることができる。最終製剤は１種又はそれ以上の層を含むことができ、そして被覆されていても被覆されていなくてもよく；それはカプセル封入されていてもよい。
【００４４】
錠剤の製剤は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) で論じられている。
経口投与のための固体製剤は、即時及び／又は調節放出するように製剤することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−及び計画−放出を包含する。
【００４５】
本発明の目的のために適する調節放出製剤は、米国特許第 6,106,864 号に記載されている。他の好適な放出技術、例えば高エネルギー分散並びに浸透圧及び被覆粒子の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298 に記載されている。
(S,S)−又はラセミレボキセチンはまた、血流中、筋肉中又は内部臓器中に直接投与することができる。非経口投与のために適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与のために適する装置は、針（極微針を包含する）注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
【００４６】
非経口製剤は、典型的には水溶液であり、これらは賦形剤、例えば塩類、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にする）を含有することができるが、若干の応用のためには、それらは非水性無菌溶液として、又は好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水とともに用いられる乾燥形態として、より好適に製剤することができる。
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に行うことができる。
非経口溶液の製造に用いられる(S,S)−又はラセミレボキセチンの溶解性は、適切な製剤技術の使用、例えば溶解性向上剤の混入によって上昇させることができる。
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出するように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−及び計画−放出を包含する。従って本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を与える埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体又はチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬剤被覆ステント及びＰＧＬＡ微小球を包含する。
【００４７】
(S,S)−又はラセミレボキセチンはまた、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上又は経皮的に投与することができる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布用粉末、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を混入することができる−例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999) を参照されたい。
【００４８】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオン導入、音波導入、超音波導入及び極小針又は針なし（例えば PowderjectTM、BiojectTM、その他）注射による送出を包含する。
局所投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出するように製剤することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−及び計画−放出を包含する。
(S,S)−又はラセミレボキセチンはまた、鼻腔内に又は吸入により、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、又は混合物として、例えば、乳糖との乾燥ブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して）、乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー）、又はネブライザーから、好適な噴射剤、例えば 1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は 1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを用いるか用いないで投与することができる。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【００４９】
加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性物質を分散、可溶化若しくは延長放出させるための好適な代用物質、又は溶剤としての噴射剤及び場合により界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸を含む (S,S)−又はラセミレボキセチンの溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥粉末又は懸濁液製剤に用いる前に、薬剤生成物は吸入による送出のために適するサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉末化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えば旋回ジェット式製粉、流動床ジェット式製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化又は噴霧乾燥によって達成することができる。
【００５０】
吸入器又は吹送器に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから作られる）、ブリスター及びカートリッジは、(S,S)−又はラセミレボキセチン、好適な粉末基剤、例えば乳糖又は澱粉及び性能調節剤、例えば l−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤することができる。乳糖は無水物又は一水和物の形態にあってよく、後者が好ましい。他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、蔗糖及びトレハロースを包含する。
【００５１】
微細ミストを生成するための電気流体力学を用いたアトマイザーに使用するために適する溶液製剤は、作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの (S,S)−又はラセミレボキセチンを含有することができ、そして作動量は１μｌ〜１００μｌで変化することができる。典型的な製剤は、(S,S)−又はラセミレボキセチン、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶剤は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
【００５２】
好適な矯味矯臭剤、例えばメントール及びレボメントール、又は甘味料、例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に加えることができる。
【００５３】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時及び／又は調節放出するように製剤することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−及び計画−放出を包含する。
【００５４】
乾燥粉末吸入剤及びエアゾールの場合、用量単位は、計測量を送出するバルブにより決定される。本発明による単位は、典型的には計量投与量又は「ひと吹き」が投与されるように調節される。
【００５５】
(S,S)−又はラセミレボキセチンはまた、目又は耳に直接に、典型的には等張性のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粉化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で投与することができる。眼球及び耳投与のために適する他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ及び粒状系又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混入することができる。このような製剤はイオン導入によって送出することもできる。
【００５６】
眼球／耳投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出するように製剤することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−及び計画−放出を包含する。
【００５７】
望ましくは、組成物（例えば錠剤、小袋又はカプセル）の１日量は、約０.１〜約１０ｍｇの (S,S)−又はラセミレボキセチンを含有する。より好ましくは、複合物の各用量は、約０.５〜約１０ｍｇの活性成分、(S,S)−又はラセミレボキセチンを含有する。この投与形態は、約０.５〜約２.５ｍｇの全１日量を１又は２回の経口量で投与することを可能にする。これは、錠剤が０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１.０、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９、２.０、２.１、２.２、２.３、２.４又は２.５ｍｇの (S,S)−又はラセミレボキセチンを含有することを許容するだろう。
【００５８】
本発明によれば、(S,S)−レボキセチンは、アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者の疼痛を治療するために有用である。本発明の目的のために、「アルファ−２−デルタリガンドに反応しない患者」は、アルファ−２−デルタリガンドで治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者と定義される。
【００５９】
一つの実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン又はその製薬上許容される塩である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、ガバペンチン又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、ガバペンチン又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６０】
別の実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、プレガバリン又はその製薬上許容される塩である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、プレガバリン又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、プレガバリン又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６１】
別の実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、[(1R,5R,6S)−６−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−６−イル]酢酸又はその製薬上許容される塩である。従
って、好ましい実施形態において、本発明は、[(1R,5R,6S)−６−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−６−イル]酢酸又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、[(1R,5R,6S)−６−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−６−イル]酢酸又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６２】
別の実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、(1α,3α,5α)(３−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−３−イル)−酢酸又はその製薬上許容される塩である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、(1α,3α,5α)(３−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−３−イル)−酢酸又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、(1α,3α,5α)(３−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−３−イル)−酢酸又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６３】
別の実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、(2S,4S)−４−(３−クロロフェノキシ)プロリン又はその製薬上許容される塩である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、(2S,4S)−４−(３−クロロフェノキシ)プロリン又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、(2S,4S)−４−(３−クロロフェノキシ)プロリン又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６４】
別の実施形態において、アルファ−２−デルタリガンドは、(2S,4S)−４−(３−フルオロベンジル)プロリン又はその製薬上許容される塩である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、(2S,4S)−４−(３−フルオロベンジル)プロリン又はその製薬上許容される塩に応答しない患者（換言すれば、(2S,4S)−４−(３−フルオロベンジル)プロリン又はその製薬上許容される塩で治療した場合に、変化に関する患者の全体的印象において最小の改善又は悪化、すなわち、３又はそれより悪いスコアを指摘する患者）の疼痛を治療するための医薬の製造における、光学的に純粋な (S,S)−レボキセチン又はその製薬上許容される塩（該化合物は (R,R)−レボキセチンを実質的に含まない）の使用を含む。
【００６５】
(S,S)−又はラセミレボキセチンは、本発明によれば、神経障害性疼痛を治療するために使用することができる。神経障害性疼痛の治療における (S,S)−又はラセミレボキセチンの活性は、下記の試験プロトコールにより測定することができる。
【００６６】
動物：Charles River, (Margate, Kent, U.K.) から得られる雄 Sprague Dawley ラット（２００〜２５０ｇ）を、６グループで飼育する。全ての動物は、餌及び水を自由に与えて１２時間の明／暗サイクル（０７時００分に点灯）に保たれる。全ての実験は、薬剤治療に気付いていないオブザーバーによって行われる。
【００６７】
ラットにおけるＣＣＩ外科手術
動物をイソフルランで麻酔する。坐骨神経を以前に Bennett and Xie, 1988 により記載されたように結紮する。処置の期間中、動物を恒温毛布上に置く。外科的準備の後、大腿部の中央で大腿二頭筋の鈍的切開によって総坐骨神経を露出する。大腿三叉部の近位で、約７ｍｍの神経を接着組織から除去し、そしてその周りを４本の結紮糸（４〜０シルク）で約１ｍｍの間隔でゆるく結ぶ。切開部を層状に閉じ、そして傷を局所抗生物質で処置する。
【００６８】
異痛の評価
Semmes-Weinstein von Frey ヘア（Stoelting, Illinois, U.S.A.）を用いて静的異痛を測定する。動物の足の裏面への接近を可能にする金網底ケージに動物を入れる。実験の開始前に動物をこの環境に慣らす。von Frey ヘアを用いて力の昇順（0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1 及び 29ｇ）で、動物の右後足の足底面に６秒間まで触れることによって、静的異痛を試験する。引込め応答が確立されたとき、すぐ下の von Frey ヘアから始めて応答が起こらなくなるまで足を再試験する。２９ｇの最高力は足を上げさせるとともに応答を引き起こし、従ってカットオフポイントを表す。応答を引き起こす最小量の力を、ＰＷＴとしてグラムで記録する。
【００６９】
後足の足底面を綿棒で軽く撫でることによって、動的異痛を評価する。一般運動活動性が記録されるのを避けるために十分に慣らした活動的でないラットにおいて、よく注意してこの手順を行う。少なくとも三つの測定値を各時点で取り、その平均は足底引込め潜伏期（ＰＷＬ）を表す。１５秒以内に反応を示さないならば手順を終了し、そして動物にこの引込め時間を割り当てる。従って、１５秒は事実上引込めないことを表す。引込め応答は、尻込み又は足の打付けの繰り返しをしばしば伴う。撫でる８秒前に動物が綿棒刺激に応答したならば、動的異痛が存在すると考えられる。
(S,S)−及びラセミレボキセチンはまた、本発明により侵害受容性疼痛を治療するために用いることができる。侵害受容性疼痛の治療における (S,S)−及びラセミレボキセチンの活性は、下記の試験プロトコールにより測定することができる。
【００７０】
ホットプレート
実験手順：Charles River 雄 Sprague Dowley ラット（７５〜２００ｇ）を５５±５℃に保たれたホットプレート（Ugo Basile, Italy）上に載せる。動物をホットプレート上に載せたときから前足若しくは後足の打付け、震え又は表面からの跳ね上がりの何れかが起こったときまでの時間を測定する。基線測定値を求め、そして動物を薬剤投与後に再評価する。組織損傷を防止するために、ホットプレート潜伏期のためのカットオフ時間を２０秒に設定する。
【００７１】
卵巣子宮摘出術（ＯＶＸ）
実験手順：Charles River 雌 Sprague Dowley ラット（１７５〜２００ｇ）を麻酔室に入れ、そして２％イソフルランＯ2混合物で麻酔する。外科手術中に、ノーズコーンにより麻酔を維持する。ＯＶＸを白線の正中切開（長さ２ｃｍ）から行い、その間に動物を加熱毛布上に置いておく。単一クランプ法を用いて卵巣靱帯及び頸部を５〜０シルクで結紮する。次いで卵巣及び子宮を除去する。４単純結節縫合を用いて腹壁を閉じ、そして４創傷クリップを用いて皮膚を閉じる。外科手術の直後に、動物をそれぞれのプレキシグラス部屋に入れる。動物が麻酔から回復したとき、３０分binsに種々の時点で腹部体位を記録する。記録する体位は、猫背の姿勢、後肢の内側への動作に関連する腹部筋肉の収縮、身体の屈伸、及び下腹部の床への押しつぶしである。これらの行動のそれぞれを１体位として記録する。
【００７２】
Brennan
実験手順：Charles River 雄 Sprague Dowley ラット（１２５〜２５０ｇ）を麻酔室に入れ、そして２％イソフルランＯ2混合物で麻酔する。外科手術中に、ノーズコーンにより麻酔を維持する。右後足の足底面を５０％エタノールで消毒する。１１番ナイフにより、足の足底面の皮膚及び筋膜を経て、踵の近位端から０.５ｃｍで始めて爪先に伸ばして、長さ１ｃｍの縦切開を行う。ピンセットを用いて足底筋を持ち上げ、そして縦に切開し、筋肉の始点及び切開部が損なわれないようにしておく。穏やかに加圧して止血した後、編んだシルクの２単純縫合糸で皮膚を閉じる。
【００７３】
行動評価項目の測定
点状異痛
実験手順：異痛を測定する前に、動物を網底試験ケージに慣らす。von Frey ヘア（Stoelting, Wood Dale, Illinois, U.S.A.）を力の昇順（0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15 及び 26ｇ）で後足の足底面に適用することにより、点状異痛を測定する。最高６秒間又は引込め応答が起こるまで、各 von Frey ヘアを足に適用する。von Frey ヘアに対する引込め応答が確立されたとき、引込めを生じたよりも１つ低いフィラメントから始め、続いて残りのフィラメントを用いて力の降順で引込めが起こらなくなるまで、足を再試験する。２６ｇの最高力は足を上げさせるとともに応答を引き起こし、従ってカットオフポイントを表す。各動物はこの方法で両後足の試験を受ける。応答を引き起こすために必要な最小量の力を、足引込め閾値（ＰＷＴ）としてグラムで記録する。正常ラットに不快感を与えない４ｇ又はそれ以下の刺激に動物が応答したならば、静的異痛が存在すると定義される。
【００７４】
動的異痛
実験手順：後足の足底面を綿棒で軽く撫でることによって、動的異痛を評価する。一般運動活動性が記録されるのを避けるために十分に慣らした活動的でないラットにおいて、よく注意してこの手順を行う。少なくとも二つの測定値を各時点で取り、その平均は足底引込め潜伏期（ＰＷＬ）を表す。１５秒以内に反応を示さないならば、手順を終了し、そして動物をこの引込め時間に割り当てる。従って１５秒は事実上引込めないことを表す。引込め応答は、尻込み又は足の打付けの繰り返しをしばしば伴う。撫で始める８秒以内に動物が綿棒刺激に応答したならば、動的異痛が存在すると考えられる。
【００７５】
放射熱足引込め
実験手順：ラット足底試験（Ugo Basile, Italy）を用い Hargreaves et al., 1988 の修正方法により、熱足引込めを評価する。高架ガラステーブル上の３つのそれぞれのパースペクス箱からなる装置にラットを慣らす。可動式放射熱源をテーブルの下に配置し、そして後足に焦点を合わせ、そして足引込め潜伏期（ＰＷＬ）を記録する。組織損傷を防止するために、２２.５秒の自動的カットオフポイントがある。各動物の両方の後足についてＰＷＬを２〜３回取り、その平均は左右の後足ついての基線を表す。約１０秒のＰＷＬを与えるように装置を較正する。
【００７６】
体重支持
実験手順：「インキャパシタンス試験器」（Linton Instruments, Diss, Norfolk, U.K.）を用いる体重支持試験において、動物を過敏性について試験する。ラットの前脚をパースペクススロープの上に置いた姿勢にし、後脚の体重分布を力変換器により各後足の下で測定した。各動物を装置に入れ、そして後足により加えられる体重負荷を記録する。対側の足（正常）から同側の足（損傷）を減算することによって、体重支持の差を計算する。
(S,S)−及びラセミレボキセチンはまた、本発明により炎症性疼痛を治療するために用いることができる。炎症性疼痛の治療における (S,S)−及びラセミレボキセチンの活性は、下記の試験プロトコールにより測定することができる。
【００７７】
ラットにおけるＣＦＡ−誘発体重支持不足
雄７週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。ＣＦＡ（１００μｌの流動パラフィン（Wako）中の３００μｇの結核菌 H37 RA（Difco Laboratories））を、ラットの右後足肉趾に注射する。ＣＦＡ投与の２日後に、Linton インキャパシタンス試験器（Linton Instrumentation, UK）を用いて、左脚（同側）及び右脚（対側）間の後足体重分布の変化を疼痛指数として測定する。０.１％ＭＣ（Wako）に懸濁した試験化合物を、体重１００ｇ当たり１ｍＬの量で経口投与する。各動物を装置に入れ、そして薬剤投与の前、１、２及び４時間後に、後足により加えられる体重負荷を測定する。
【００７８】
ラットにおけるカラゲニン−誘発機械的痛覚過敏
雄４週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。λ−カラゲニン（食塩水中１％w／v 溶液の０.１ｍｌ、Zushikagaku）を足底内注射することによって、痛覚過敏を誘発させる。試験化合物（１ｍｌの０.１％メチルセルロース／体重１００ｇ）を、カラゲニン注射の５.５時間後に経口投与する。足引込め閾値（グラム）を、カラゲニン注射の 3.5、4.5、6.5 及び 7.5 時間後に無痛計（Ugo Basile）により測定する。(Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957)
【００７９】
ラットにおけるカラゲニン−誘発熱痛覚過敏
雄４週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。λ−カラゲニン（食塩水中１％w／v 溶液の０.１ｍｌ、Zushikagaku）をラットの右後足に足底内注射することによって、痛覚過敏を誘発させる。試験化合物（１ｍｌの０.１％メチルセルロース／体重１００ｇ）を、カラゲニン注射の５時間後に経口投与する。ラットを足底試験装置（Ugo Basile）のプラスチックケージに入れ、そして可動式放射熱源をラットの右後足に焦点を合わせる。熱足引込め潜伏期（秒）を、カラゲニン注射の前、３、４、６及び７時間後に測定する。
(S,S)−及びラセミレボキセチンはまた、本発明により内臓痛を治療するために用いることができる。内臓痛の治療における (S,S)−及びラセミレボキセチンの活性は、下記の試験プロトコールにより測定することができる。
(S,S)−及びラセミレボキセチンが内臓障害の治療において有効であるかどうかを決定するための幾つかのモデルを利用することができる。これらのモデルは、ＬＰＳモデル（Eutamene H et al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1):162-7）、ＴＮＢＳモデル（Diop L. et al, Gastroenterology 1999, 116, 4(2):A986）、ＩＢＤモデル（Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr;59(4):929-56）、パンクレアチン疼痛モデル（Isla AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6):386-9）及び非消化内臓痛モデル（Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1):203-8）を包含する。
【００８０】
ラットにおけるＴＮＢＳ−誘発内蔵異痛
覚醒ラットにおける慢性膨満のこの実験モデルにおいて、近接結腸内にトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を前もって注射すると、内臓痛閾値が低下する。
材料及び方法：体重３４０〜４００ｇの雄 Sprague Dawley ラットを用いる。動物をケージ当たり３頭で、規制環境（２０±１℃、湿度５０±５％、午前８：００から午後８：００まで点灯）で飼育する。０日目に、麻酔（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内；アセプロマジン１２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）下に、ＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、エタノール中３０％）、又は対照ラットのために食塩水（１.５ｍｌ／ｋｇ）の注射を、近接結腸壁内（盲腸から１ｃｍ）に行う。外科手術の後、動物を個々にポリプロピレンケージで飼育し、そして規制環境（２０±１℃、湿度５０±５％、午前８：００から午後８：００まで点灯）で７日間保持する。ＴＮＢＳ投与後７日目に、バルーン（長さ５〜６ｃｍ）を肛門から挿入し、そしてカテーテルを尾の基部にテープで貼ることによって所定の位置（肛門からのバルーン先端５ｃｍ）に保つ。結腸拡張サイクルの１時間前に、試験化合物の経口投与を行う：５ｍｍＨｇ（０.６６７ｋＰａ）のきざみで０から７５ｍｍＨｇまで各膨張段階を３０秒間続けて、次第にバルーンを膨張させる。各結腸拡張サイクルを標準的バロスタットにより制御する。閾値（ｍｍＨｇ）は、最初の腹部収縮が生じた圧力に相当し、次いで拡張サイクルを中止する。同じ動物について４サイクルの拡張を行った後、結腸閾値を決定する。
【００８１】
ラットにおけるＬＰＳ−誘発過敏性
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内注射は、覚醒ラットにおいて直腸過敏性を誘発することが示されている。
材料及び方法：動物を筋電図検査のために外科的に準備する：ラットを、アセプロマジン（０.６ｍｇ／ｋｇ）及びケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔する
。３グループの３電極を、外腹斜筋内に鼠径靱帯の直上で埋め込む。電極を頸の後ろで体外に出し、そして皮膚に取り付けたガラス管で保護する。動物を個々にポリプロピレンケージで飼育し、そして温度制御室（２１℃）に保持する。餌（UAR ペレット、Epinay, France）及び水を自由に与える。
筋電図記録を外科手術後５日目に開始する。電気脳造影機（Mini VIII Alvar、Paris, France）により、低周波信号（＜３Ｈｚ）を除去するための短い時定数（０.０３秒）及び３.６ｃｍ／分の紙送り速度を用いて、腹部横紋筋の電気的活動を記録する。スパイクバーストを腹部収縮指数として記録する。
【００８２】
拡張手順：バルーンへの損傷を防止するために、ラットが移動することも、逃げることも、又は回ることもできないプラスチックトンネル（直径６ｃｍ×長さ２５ｃｍ）にラットを入れる。実験中のストレス反応を最小限にするために、直腸拡張の前４日間この手順に動物を順応させる。拡張のために用いるバルーンは、動脈塞栓除去カテーテル（Fogarty, Edwards Laboratories Inc.）である。バルーン（直径２ｍｍ×長さ２ｃｍ）を直腸内に、肛門から１ｃｍの位置で挿入することにより、直腸拡張を行い、そしてカテーテルを尾の基部で固定する。なまぬるい水を用いて０.４ｍｌのきざみで０から１.２ｍｌまで各膨張段階を５分間続けて、次第にバルーンを膨張させる。ありうる漏れを検出するために、バルーンに導入する水の量を、拡張期間の終わりにシリンジで完全に除去することによってチェックする。
【００８３】
実験プロトコール：ラットに、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ（大腸菌、血清型 O111:B4）Sigma-Aldrich Chemical Co., St Louis, MO.）又はそのビヒクルを腹腔内注射し、そしてこの投与の９及び１２時間後に、腹部収縮の電気筋電図記録と同時に直腸拡張を行う。過敏性症状における (S,S)−又はラセミレボキセチンの抗侵害受容特性を決定するために、直腸拡張の１時間前に、しかしＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ腹腔内）の注射に先立って（１２時間）、試験化合物又はビヒクル（０.９％ＮａＣｌ、０.３ｍｌ／ラット）を経口投与する。
薬剤：全ての化合物を使用直前に無菌ＮａＣｌ（０.９％等張性食塩水）に溶解する。
【実施例】
【００８４】
ガバペンチン（ＧＢＰ）治療に応答しないヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）患者の治療における (S,S)−レボキセチンの有効性を評価するために、下記の実験を行う。
研究集団：帯状ヘルペス皮膚発疹の治癒後３ヶ月を超えて疼痛が存在しており、そしてＧＢＰ治療不成功者でもある１８歳又はそれ以上の男性及び女性患者。ＰＨＮの持続期間には上限を設けない。ＧＢＰ不成功者は下記の何れかと定義される：
２週間の期間投与したＧＢＰ（１８００ｍｇ／日）での治療後に、変化に関する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ）において改善なし又は最小の改善を示す患者、又は１８００ｍｇ／日又はそれ未満のＧＢＰの投与量に耐容できない患者。
研究計画：ＰＨＮに苦しむ１８歳又はそれ以上の患者における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２治療剤（プラセボ及び活性）、年齢層別研究。この研究は次の３期から構成される：（i）４週間のＧＢＰ治療を含む７週間のスクリーニング期間、（ii）５週間の無作為治療期間、及び（iii）１週間のフォローアップ期間。
【００８５】
参加基準を満たす全ての患者は１週間のならし期間に入り、その間に毎日の疼痛日記を維持する。その後、疼痛の重症度が適切な研究参加基準を満たすならば、患者は４週間の期間に入り、その間に患者はＧＢＰ治療を受ける。引き続き、患者は２週間のウォッシュアウト期間に入った後に無作為化される。ＧＢＰ治療期間の終わりに、治療不成功者と確認され、そして２週間のウォッシュアウト後に無作為化基準を満たす患者は、５週間の期間のプラセボ又は (S,S)−レボキセチン治療の何れかを受けるように、年齢層別無作為化によって無作為化される。
ＧＢＰ投与計画は下記の表に示すとおりである。
【００８６】
【表１】
2008501778.tif 000007
【００８７】
(S,S)−レボキセチン又はプラセボへの無作為化は、７５歳未満の患者（＜７５、非高齢者）又は７５歳又はそれ以上の患者（≧７５、高齢者）への年齢層別である。これら二つの年齢層別グループは下記の方法で治療薬を受ける。
【００８８】
【表２】
2008501778.tif 000008
【００８９】
非高齢患者
６ｍｇ／日で良好な耐容性を特徴とする非高齢患者を、残りの二重盲検治療期間、この用量に維持する。これら名患者において耐容性が劣る場合には、治療の３週目及び４週目の終わりに用量を６ｍｇ／日から４ｍｇ／日に低下するという規定を設ける。これは研究において許容される唯一の用量低下である。
【００９０】
高齢者
３ｍｇ／日で良好な耐容性を特徴とする患者については、３週目の終わりに用量を規定どおりに４ｍｇ／日に増加する（Ｖ６）。耐容性が劣る場合には、次の方法による一段階用量低下が許容される：（i）３週目の終わりに３から２ｍｇ／日、（ii）４週目の終わりに４から３ｍｇ／日又は３ｍｇ／日から２ｍｇ／日のいずれか。従って、患者は２、３又は４ｍｇ／日の何れかを受ける。
【００９１】
評価項目
【表３】
2008501778.tif 000009
【国際調査報告】
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