(57)【要約】  本発明は固形腫瘍疾患を有する温血動物の処置法であって、（ａ）Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される血液脳関門で活性な排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素；を含む組合せ剤を投与することを含んでなる方法；固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための、前記組合せの使用；および前記組合せを固形腫瘍疾患の処置のための指示書と共に含む販売パッケージまたは製品に関する。さらなる局面において、本発明は（ａ）所望によりＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）、（ｂ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含む組合せ剤；固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための、前記組合せの使用；および前記組合せを固形腫瘍疾患の処置のための指示書と共に含む販売パッケージまたは製品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としてのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み、前記有効成分が各々の場合において遊離形もしくは薬学的に許容される塩形、またはそのいずれかの水和物として存在する、同時、個別または逐次に投与するための組合せの、固形腫瘍疾患の処置用医薬を製造するための使用。
【請求項２】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンをＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分として使用する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンをそのモノ−メタンスルホン酸塩の形態で使用する、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
固形腫瘍疾患を有する温血動物、とりわけヒトの処置法であって、（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としてのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を、固形腫瘍疾患に対して共同的に治療上有効である量で含み、前記化合物はそれらの薬学的に許容される塩形またはいずれかの水和物として存在する組合せを投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンをＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分として使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としてのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を、固形腫瘍疾患の処置におけるその同時、個別または逐次に投与するための指示書と共に含み、前記有効成分は各々の場合において遊離形もしくは薬学的に許容される塩形、またはそのいずれかの水和物として存在する、販売用パッケージ。
【請求項７】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含み、ここで前記有効成分は各々の場合において遊離形もしくは薬学的に許容される塩形、またはそのいずれかの水和物として存在する組合せ剤。
【請求項８】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンをそのモノ−メタンスルホン酸塩の形態で使用する、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための、同時、個別または逐次使用のための、さらに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む；請求項７または８に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１０】
固形腫瘍疾患が中枢神経系に位置する、請求項１、２、３または９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
固形腫瘍疾患が神経膠腫である、請求項１、２、３または９のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
組合せ剤がアルキル化剤、とりわけテモゾロマイドを含む、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
組合せ剤がヒドロキシ尿素を含む、請求項１０〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
組合せ剤がベラパミル、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−シクロスポリン、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリンおよび［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｎｖａ］２−シクロスポリンから選択されるＭＤＲ１排出ポンプを阻害する化合物を含む、請求項１、２、３および９〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
約２５〜１０００ｍｇ／日のＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシル酸塩をヒト患者に投与する、請求項１、２、３および９〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたはその薬学的に許容される塩を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）所望により抗腫瘍薬、（ｃ）所望によりアルキル化剤、および（ｄ）ヒドロキシ尿素を含み、ここで前記有効成分は各々の場合において遊離形もしくは薬学的に許容される塩形、またはそのいずれかの水和物として存在する組合せ剤。
【請求項１８】
さらに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み、同時、個別または逐次に使用するための請求項１７に記載の組合せの、固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための使用。
【請求項１９】
固形腫瘍疾患が中枢神経系に位置する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
固形腫瘍疾患が神経膠腫である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
組合せ剤がアルキル化剤、とりわけテモゾロマイドを含む、請求項１９または２０に記載の使用。
【請求項２２】
組合せ剤がベラパミル、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−シクロスポリン、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリンおよび［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｎｖａ］２−シクロスポリンから選択されるＭＤＲ１排出ポンプを阻害する化合物を含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形腫瘍疾患を有する温血動物、とりわけヒトの処置法であって、（ａ）Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される血液脳関門で活性な排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含む組合せ剤を投与することを含んでなる方法；固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための前記組合せの使用；ならびに前記組合せを固形腫瘍の処置のための指示書と共に含む販売用パッケージまたは製品に関する。さらなる局面において、本発明は（ａ）所望によりＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）、（ｂ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含む組合せ剤；固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための、前記組合せの使用；および前記組合せを固形腫瘍疾患の処置のための指示書と共に含む販売用パッケージまたは製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのメシル酸塩（イマチニブメシレート、ＳＴＩ５７１）はＧｌｉｖｅｃ（登録商標）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））の商品名で販売されている。Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）は慢性骨髄性白血病およびＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）の処置に適したチロシンキナーゼ阻害剤である。多形性膠芽腫（ＧＢＭ）患者における新たな臨床研究によって、Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）をヒドロキシ尿素と共に投与したとき、腫瘍縮小および進行なしの生存における応答が見出された（G. Dresemann, ASCO 2004, Abstract 1550; Reardon et al, J Clin Oncol. 2005 Dec 20, 23(36): 9359-68; Dresemann, Ann Oncol. 2005 Oct,16(10):1702-8）。動物試験において見られるようにＳＴＩ５７１の脳取り込みがかなり制限されるため、このことがＧｌｉｖｅｃ（登録商標）の薬理学的効果も制限する。ＢＣＲＰ阻害剤および所望によりＰ−ｇｐ阻害剤を共投与することによって、イマチニブメシレートの脳浸透を改善することが提案された（“The effect of Bcrp1 (Abcg2) on the in vivo pharmacokineticss and brain penetration of imatinib mesylate (Gleevec): implications for the use of BCRP and P-gp inhibitors to enable the barin penetration of imatinib in patients.” Breedveld P, Puim D, Cipriani G, Wielinga P, van Tellingen O, Schinkel AH et al. Cancer Res. 2005, Apr 1;65(7):2577-82）。
【０００３】
Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）はイマチニブの活性な代謝産物である。
【０００４】
驚くべきことに本発明において、ＳＴＩ５７１の、ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される血液脳関門で活性な排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物との共投与によって、ＳＴＩ５７１自体以外のＢＣＲＰを阻害するいずれかの有効成分が存在せずとも、ＳＴＩ５７１脳浸透を顕著に改善する経路が示されることを見出した。したがって、本発明は第１の局面において、固形腫瘍疾患を有する温血動物の処置法であって、（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としてのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＳＴＩ５７１、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素；を含む組合せ剤を投与することを含んでなる方法に関する。さらに本発明は、固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための、（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としてのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含み、前記化合物はその薬学的に許容される塩としても存在してよい組合せの使用に関する。
【０００５】
本発明の他の局面において、ＳＴＩ５７１それ自体がＢＣＲＰ阻害剤として作用するが、ＳＴＩ５７１の活性な代謝産物であるＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）はそうでないことを見出した。さらに、ＣＧＰ７４５８８の移動はＢＣＲＰによって支配されている。したがって、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）、（ｂ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）、（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含む組合せ剤が固形腫瘍の処置に好適である。
【発明の開示】
【発明の効果】
【０００６】
排出ポンプＭＤＲ１およびＭＲＰ２は血液脳関門で活性であることが知られている。したがって、本発明は中枢神経系（ＣＮＳ）に位置する固形腫瘍疾患、とりわけ神経膠腫、例えば多形性膠芽腫の処置にとりわけ有用である。本明細書において使用するとき、「神経膠腫」なる表現には全ての脳および脊髄の原発性内因性腫瘍、例えば星状細胞腫、上衣腫、神経細胞腫または髄膜腫が含まれる。より広い局面において、本明細書に記載の組合せ剤を、腫瘍細胞からのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体の排出を阻害することによって、あらゆる固形腫瘍疾患に使用することができる。
【０００７】
「固形腫瘍」なる用語は、本明細書において使用するとき、とりわけ乳がん、結腸のがんおよび一般的にＧＩ系のがん、肺がん、とりわけ小細胞肺がん、および非小細胞肺がん、頭部および頸部がん、泌尿生殖器がん、例えば子宮頸部がん、子宮がん、卵巣がん、睾丸がん、前立腺がんまたは膀胱がん；ホジキンス病またはカポジ肉腫を意味する。腫瘍のタイプおよび使用する具体的な組合せに依存して、腫瘍体積の減少を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の組合せ剤を組合せ製剤または医薬組成物の形態で使用することができる。
【０００９】
「Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体」なる用語は、本明細書において使用するとき、その脳取り込みが活性な排出トランスポート系Ｐ−糖タンパク質（ヒトＰ−ｇｐまたはＡＢＣＢ１）およびＢＣＲＰによって制限されているＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体に関する。
【００１０】
「組合せ製剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、上記定義の組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を独立して、または異なる量の組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）との別個の固定された組合せの使用によって、すなわち同時に、または異なる時点で投与することができるという意味における「パーツのキット」と定義する。パーツのキットのパーツを同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、そして任意のパーツのキットのパーツを等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。大変好ましくは、時間間隔はパーツの組合せ使用において処置される疾患に対する効果が、組合せパートナーの任意の一つのみの使用によって得ることができる効果よりも大きくなるように選択される。組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の合計量の、組合せ製剤において投与される互いの量に対する比は、例えば、処置される患者亜母集団からの要求または異なる要求が具体的な患者の疾患、年齢、性別、体重等のためであり得る１人の患者の要求に対処するために変化し得る。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の効果の相互上昇、とりわけ相乗効果、例えば相加効果以上、さらなる有利な効果、より少ない副作用、組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の１つまたは２つの非有効投与量での組合せ治療効果、および大変好ましくは組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の強い相乗効果が存在する。
【００１１】
「処置」なる用語にはそれを必要とする患者に固形腫瘍疾患の進行の遅延をもたらす処置を含む。「進行の遅延」なる用語は、本明細書において使用するとき、処置する疾患の前段階または初期フェイズである患者、例えば対応する疾患の前段階であると診断された患者または例えば薬剤処置中の状態であるか、または対応する疾患が進行しそうな事態によってもたらされる状態である患者に組合せ剤を投与することを意味する。
【００１２】
組合せパートナーに関する言及は、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む意味であると理解される。上記組合せパートナーが例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成することもできる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は塩基との塩を形成することもできる。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、すなわち組合せパートナー（ａ）は、好ましくは本発明においてモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）の形態で使用する。
【００１３】
Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体は、本明細書において使用するとき、とりわけＵＳ  ５，５２１，１８４に記載のものである。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンはＵＳ  ５，５２１，１８４に記載のとおりに製造することができる（公報を出典明示により本明細書に含める）。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩を、例えばＷＯ  ９９／０３８５４の実施例４および６に記載のとおりに、またはＷＯ０３／０９０７２０に記載のとおりに製造または製剤することができる（公報を出典明示により本明細書に含める）。Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）をＵＳ  ２００４−０１０２４５３に記載のとおりに製造することができる。
【００１４】
排出ポンプＭＤＲ１を阻害する化合物（Ｐ−ｇｐ阻害剤）は、好ましくはベラパミル、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−シクロスポリン、［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリンおよび［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｎｖａ］２−シクロスポリン（シクロスポリンはＥＰ  ０  ２９６  １２２の実施例Ｈに、シクロスポリン１．３７、１．３８および１．３９としてそれぞれ開示されている）、ならびにＣｙｃｌｏ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ（β−Ｐ−ｔ−Ｂｕ）−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｌ−Ｌａｃｔ］およびＣｙｃｌｏ−［Ｐｅｃ−ＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＡｓｐ−ＭｅＩｌｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｌａｃｔ］（ＥＰ  ０  ３６０  ７６０に実施例５２および１（第１化合物）としてそれぞれ開示されている）から選択される。本発明の全ての局面に関して、好ましくは［３’−デスオキシ−３’−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［Ｖａｌ］２−シクロスポリンＡ（バルスポダール（valspodar）としても知られる。本明細書においてＰＳＣ８３３と称する。ＥＰ  ０  ２９６  １２２（実施例Ｈ）から知られる）をＰ−ｇｐ阻害剤として使用する。ＰＳＣ８３３をＷＯ  ９３／２０８３３に記載のガレヌス製剤の形態で投与することができる。他の好適なＰ−ｇｐ阻害剤は、下記式
【化１】
2008546729.tif 000002
を有するエラクリダール（elacridar）（Glaxo WellcomeのＧＦ２０９１８）、およびゾスクイダール（zosuquidar）（１−［４−（１，１−ジフルオロ−１，１ａＲ，６Ｓ，１０ｂＳ−テトラヒドロジベンゾ［ａ，ｅ］−シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（キノリン−５−イルオキシ）−２（Ｒ）−プロパノール−トリヒドロクロライド、ＬＹ３３５９７９）である。
【００１５】
「アルキル化剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含む。シクロホスファミドを、例えばＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。イフォスファミドをを、例えばＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ある好ましいアルキル化剤はテモゾロマイドである。
【００１６】
「抗腫瘍薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないが、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、抗腫瘍抗代謝剤、プラチナ化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネートおよびトラスツズマブを含む。
【００１７】
「アロマターゼインヒビター」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産、すなわち基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールそれぞれへの変換を阻害する化合物に関する。当該用語には、これに限定されないが、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン、およびとりわけ、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、および極めてとりわけ、レトロゾールが含まれる。エキセメスタンを、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。フォルメスタンを、例えばＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ファドロゾールを、例えばＡＦＥＭＡ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。アナストロゾールを、例えばＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。レトロゾールを、例えばＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。レトロゾールはヨーロッパ特許第０  ２３６  ９４０号（公開日１９８７年９月１６日）、ならびに米国特許第４，９７８，６７２号（公開日１９９０年１２月１８日）および日本特許第２０１８１１２号（全て本願出願人名である）に具体的に記載されている。アミノグルタミンを、例えばＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００１８】
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。当該用語には、これに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンを、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩を、例えばＥＶＩＳＴＡ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。フルベストラントを、ＵＳ  ４，６５９，５１６に記載のとおりに製剤することができ、あるいはそれを、例えばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００１９】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないが、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテキンおよび巨大分子カンプトテキン共役ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ）を含む。イリノテカンを、例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。トポテカンを、例えばＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００２０】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないがアントラサイクリンドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドを、例えばＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。テニポシドを、例えばＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ドキソルビシンを、例えばＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。エピルビシンを、例えばＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。イダルビシンを、例えばＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ミトキサントロンを、例えばＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００２１】
「微小管活性化剤」なる用語は、これに限定されないがタキサンパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンおよびエポチロンを含む微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関する。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））は抗腫瘍活性を有する天然生成物である。ＴＡＸＯＬはTaxus baccataから半合成プロセスを介して得る。パクリタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５（ベータ），２０−エポキシ−１，２（アルファ），４，７（ベータ），１０（ベータ）、１３（アルファ）−ヘキサヒドロキシタキシ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルである。ドセタキセルを、例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩を、例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩を、例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００２２】
「抗腫瘍抗代謝剤」は、これに限定されないが５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含む。カペシタビンを、例えばＸＥＬＯＤＡ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ゲムシタビンを、例えばＧＥＭＺＡＲ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００２３】
「プラチナ化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないがカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンを、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。オキサリプラチンを、例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の商品名で例えば販売
されている形態で投与することができる。
【００２４】
「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないが上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および／またはタンパク質キナーゼＣおよびそれらの活性について他の機構を有する抗血管形成化合物を含む。
【００２５】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦと結合する化合物であり、そしてとりわけＷＯ  ９８／３５９５８、ＷＯ  ００／０９４９５、ＷＯ  ００／２７８２０、ＷＯ  ００／５９５０９、ＷＯ  ９８／１１２２３、ＷＯ  ００／２７８１９およびＥＰ  ０  ７６９  ９４７に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体； M. PrewettらによってCancer Research 59 (1999) 5209-5218に、F. YuanらによってProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996に、Z. ZhuらによってCancer Res. 58, 1998, 3209-3214に、そしてJ. MordentiらによってToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載のもの；ＷＯ  ００／３７５０２およびＷＯ  ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O’ReillyらによってCell 79, 1994, 315-328に記載のＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；およびM. S. O’ReillyらによってCell 88, 1997, 277-285に記載のＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）である；
【００２６】
上皮増殖因子（ＥＧＦ）の活性を減少させる化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦと結合する化合物であり、そしてとりわけＷＯ  ９７／０２２６６、ＥＰ  ０  ５６４  ４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６、ＥＰ  ０  ７８７  ７２２、ＥＰ  ０  ８３７  ０６３、ＵＳ  ５，７４７，４９８、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ  ９６／３３９８０に一般的かつ具体的に記載されている化合物である；
【００２７】
タンパク質キナーゼＣの活性を減少させる化合物は、とりわけ化合物がタンパク質キナーゼＣ阻害剤であるＥＰ  ０  ２９６  １１０に記載のスタウロスポリン誘導体（ＷＯ  ００／４８５７１に記載の医薬組成物）である；
【００２８】
何れの場合においても、特許出願または科学文献の引用は、とりわけ請求項の化合物および実施例の最終生成物、最終生成物の対象を与える。かかる特許公報の医薬組成物および請求項を参照により本明細書の一部とする。本明細書に記載の対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾物、例えば溶媒和物および多形も同様に含む。本明細書に記載の組合せ剤の有効生物として使用される化合物を、それぞれ上記文献に記載のとおりに製造および投与することができる。
【００２９】
さらなる抗血管形成化合物はサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、ＳＵ５４１６、およびセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；
【００３０】
「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないがアバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含む。ゴセレリンはＵＳ  ４，１００，２７４に記載されており、そして例えばＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００３１】
アバレリクスを例えばＵＳ  ５，８４３，９０１に記載のとおりに製剤することができる。
【００３２】
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないがビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含み、これを例えばＵＳ  ４，６３６，５０５に記載のとおりに製剤することができる。
【００３３】
「ビスホスホネート」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないがエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。「エトリドン酸」を、例えばＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「クロドロン酸」を、例えばＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「チルドロン酸」を、例えばＳＫＥＬＩＤ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「パミドロン酸」を例えばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「アレンドロン酸」を、例えばＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「イバンドロン酸」を、例えばＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「リセドロン酸」を、例えばＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」を、例えばＺＯＭＥＴＡ（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。ゾレドロン酸はヨーロッパ特許第０  ２７５  ８２１（公開日１９８８年７月２７日）、ならびに米国特許第４，９３９，１３０（特許査定日１９９０年７月３日）、および日本国特許第２７４４２３８号（全て本願出願人名である）に具体的に記載されている。「ゾレドロン酸」なる用語には、その薬学的に許容される塩、ならびにそのいずれかの水和物、例えば無水ゾレドロン酸、ゾレドロン酸１水和物、ゾレドロン酸２ナトリウム、ゾレドロン酸３ナトリウムも含まれる。
【００３４】
「トラスツズマブ」を（商標）の商品名で例えば販売されている形態で投与することができる。
【００３５】
コード番号、一般名または商品名で同定される有効成分の構造を標準的概説書「The Merck Index」の現行版およびデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容を参照により本明細書の一部とする。
【００３６】
（ａ）ＢＣＲＰ排出ポンプを阻害する唯一の有効成分としての、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、（ｂ）ＭＤＲ１およびＭＲＰ２から選択される排出ポンプを阻害する少なくとも１種の化合物、（ｃ）所望によりとりわけ本明細書に定義の抗腫瘍薬、および（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み、前記有効成分が各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する組合せ剤を、本明細書において本発明の組合せ剤と称する。
【００３７】
確立された試験モデルによって、そしてとりわけ本明細書に記載の試験モデルにおいて、本発明の組合せ剤はＳＴＩ５７１の固形腫瘍細胞への取り込み、そしてＳＴＩ５７１の脳への浸透の顕著な改善をもたらすことが示される。改善された取り込みおよび浸透は固形腫瘍疾患、とりわけ中枢神経系の固形腫瘍疾患のより効果的な処置をもたらす。この利点は、同じ臨床効果のためにより少ない用量の本発明の組合せ剤の有効成分を使用することができ、例えば用量がより少なくなるだけでなく、より低い頻度で投与使用することができ、したがって副作用の発生を減少させるというさらなる利益をもたらす。これは処置される患者の希望および要求に従う。
【００３８】
当業者は、本明細書に記載の治療指示および有利な効果を証明するための関係のある試験モデルを選択することが十分可能である。本発明の組合せ剤の薬理活性を例えば、臨床試験または本明細書に本質的に記載されている方法で示すことができる。
【００３９】
ｉｎ  ｓｉｔｕ脳かん流の下記実施例のＦＶＢマウス試験は、血液脳関門を通過するイマチニブの移動が飽和プロセスによって制限される（ＫMapp〜５−１０μＭ）ことを示す。ＦＶＢ  ｍｄｒ１ａ１ｂ（−／−）マウスの実験は、Ｐ−糖タンパク質および乳がん抵抗性タンパク質を含むことを強く示唆する。ＦＶＢ野生型マウスにおいて、バルスポダール（valspodar）１０μＭのイマチニブ０．５μＭとの共かん流がイマチニブの脳への分散を顕著に上昇させ得る。
【００４０】
適当な臨床試験は、例えば多形性膠芽腫を有する患者のオープンラベル非ランダム化用量漸増試験である。かかる試験によって、とりわけ改善されたＳＴＩ５７１の脳取り込みおよび本発明の組合せ剤の治療効果が証明される。固形腫瘍疾患に対する有利な効果をこれらの試験結果から直接、または当業者に既知の試験デザインに変更することで測定することができる。
【００４１】
本発明の組合せ剤はまた、外科的介入、緩やかな長期全身温熱療法および／または放射線治療との組合せで適用することができる。
【００４２】
本発明の１つの態様において、化学治療剤はアロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、抗腫瘍抗代謝剤、プラチナ化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネートおよびトラスツズマブから選択される抗腫瘍薬である。かかる態様において、抗腫瘍薬はとりわけ、パミドロン酸、ゾレドロン酸およびレトロゾール、好ましくはゾレドロン酸およびレトロゾールから選択される。
【００４３】
１つの好ましい態様において本発明は、神経膠腫の処置のための本発明の組合せ剤の使用に関する。好ましくは、かかる態様において、本発明の組合せ剤はヒドロキシ尿素を含む。
【００４４】
（ａ）所望によりＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、とりわけＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＳＴＩ５７１）、（ｂ）Ｎ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン（ＣＧＰ７４５８８）、（ｃ）所望により抗腫瘍薬、（ｄ）所望によりアルキル化剤、および（ｅ）所望によりヒドロキシ尿素を含む組合せ剤の神経膠腫の処置のための適合性は、１分間インキュベーション後ラットＣ６細胞におけるＣＧＰ７４５８８の蓄積が、バルスポダール、ゾスクイダール（zosuquidar）またはエラクリダール（elacridar）で細胞を１５分間プレインキュベーション後に顕著に増加することによって、さらに示される。全ての３種の阻害剤は同じ濃度では同様のＣＧＰ７４５８８蓄積効果を有する（１μＭで平均１．７倍増加、そして１０μＭで平均２．３倍増加）。
【００４５】
本発明の組合せ剤を含む固形腫瘍疾患に対して共同的に治療上有効である量を含む医薬組成物を提供することは本発明の１つの目的である。この組成物において、組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を同時に、逐次的にまたは別個に、一つの組合せ単位投与形態で、または別個の単位投与形態で投与することができる。単位投与形態はまた、固定された組合せ剤であり得る。
【００４６】
本発明の組合せパートナー（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の個別投与のための医薬組成物、および固定された組合せ剤における投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含む１個のガレヌス製剤を、自体既知の方法で製造することができ、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適した、少なくとも１種の治療上有効量の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、とりわけ経腸または非経腸投与に適したものである。
【００４７】
一つの局面において、本発明はＳＴＩ５７１およびＣＧＰ７４５８８を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
新規医薬組成物は、例えば約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用組合せ治療のための医薬組成物は、例えば単位投与形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、およびさらにアンプルである。他に記載がない限り、これらは自体既知の方法、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥手段によって製造される。かかる投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位成分は、必要な有効量が複数の投与単位の投与によって達成することができるので、それ自体が有効量を構成する必要はないということが理解される。
【００４９】
とりわけ、本発明の組合せ剤の各組合せパートナーの治療上有効量は同時または逐次、そして任意の順序で投与することができ、そして成分を個別に、または固定された組合せ剤として投与することができる。例えば、本発明の固形腫瘍疾患の処置法は、共同的に治療上有効量、好ましくは相乗効果量、例えば本明細書に記載の量に対応する日用量の、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ａ）の投与、および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の同時もしくは任意の順序での逐次投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の組合せパートナーを治療コース中別個に異なる時点で、または別個もしくは１個の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、投与なる用語はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで組合せパートナーそれ自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は同時または異なる処置の全てのかかるレジメンを含むものとして理解され、「投与」なる用語はそのように理解される。
【００５０】
本発明の組合せ剤で使用する各組合せパートナーの有効量は使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要素によって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、状態の進行を予防、逆行または阻止するために必要な１種の有効成分の有効量を、容易に決定および予測することができる。毒性なく効果を得る範囲内の有効成分の濃度を達成する最適な予測には、標的部位に対する有効成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。本発明の組合せ剤において使用する組合せパートナーが１個の薬剤として販売されている形態で使用するとき、それらの投与量および投与形態は、他に記載がない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るためにそれぞれの製品の中入書から提供される情報に従って行い得る。
【００５１】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンモノメシレートを、好ましくはヒトに、約２５〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０〜８００ｍｇ／日およびもっとも好ましくは１００〜４００ｍｇ／日の範囲の用量で投与する。他に記載がない限り、化合物は好ましくは１日あたり１〜４回投与される。
【００５２】
ファドロゾールは経口的にヒトに、約０．５〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１〜約２．５ｍｇ／日の投与範囲で投与することができる。
レトロゾールは経口的にヒトに、約０．１〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／日、もっとも好ましくは約１〜約２．５ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。レトロゾールを含む組成物の例は、当該技術分野、例えばPhysicians Desk Reference（著作権）２００１（Medical Economics Company Inc）で周知である。
ゾレドロン酸の単独の用量は、好ましくは８ｍｇ；好ましくは４ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約４ｍｇを超えないべきである。ゾレドロン酸を含む組成物は当該技術分野、例えば国際特許出願ＵＳ０１／１４８８６（出願日２００１年５月５日、公開日２００１年１１月２９日）で周知である。
【００５３】
エキセメスタンは経口的にヒトに、約５〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日、または非経腸的に約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日の投与範囲で投与することができる。薬剤を別個の医薬組成物で投与するとき、ＧＢ  ２，１７７，７００に記載の形態で投与することができる。
フォルメスタンは非経腸的にヒトに、約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
アナストロゾールは経口的にヒトに、約０．２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２．５ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【００５４】
アミノグルテミドはヒトに、約２００〜５００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
タモキシフェンサイトレートはヒトに、約１０〜４０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
ビンブラスチンはヒトに、約１．５〜１０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００５５】
ビンクリスチン硫酸塩は非経腸的にヒトに、約０．０２５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重＊週の用量範囲で投与することができる。
ビノレルビンはヒトに、約１０〜５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
エトポシドホスフェートをヒトに、約２５〜１１５ｍｇ／ｍ２日、例えば５６．８または１１３．６ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００５６】
テニポシドはヒトに、約２週間ごとに約７５〜１５０ｍｇの用量範囲で投与することができる。
ドキソルビシンをヒトに、約１０〜１００ｍｇ／ｍ２日、例えば２５または５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
エピルビシンはヒトに、約１０〜２００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００５７】
イダルビシンはヒトに、約０．５〜５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
ミトキサントロンはヒトに、約２．５〜２５ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
パクリタキセルはヒトに、約５０〜３００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００５８】
ドセタキセルはヒトに、約２５〜１００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
シクロホスファミドはヒトに約５０〜１５００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
メルファランはヒトに、約０．５〜１０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００５９】
５−フルオロウラシルはヒトに、約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２日、例えば５００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
カペシタビンはヒトに、約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
ゲムシタビン塩酸塩はヒトに、約１０００ｍｇ／週の用量範囲で投与することができる。
【００６０】
メトトレキセートはヒトに、約５〜５００ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
トポテカンはヒトに、約１〜５ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
イリノテカンはヒトに、約５０〜３５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００６１】
カルボプラチンはヒトに、約４週間ごとに約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与することができる。
シスプラチンはヒトに、約３週間ごとに約２５〜７５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与することができる。
オキサリプラチンはヒトに、２週間ごとに約５０〜８５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与することができる。
【００６２】
アレンドロン酸はヒトに、約５〜１０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
クロドロン酸はヒトに、例えば約７５０〜１５００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
エトリドン酸はヒトに、約２００〜４００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【００６３】
イバンドロン酸はヒトに、３〜４週間ごとに約１〜４ｍｇの用量範囲で投与することができる。
リセドロン酸はヒトに、約２０〜３０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
パミドロン酸はヒトに、３〜４週間ごとに約１５〜９０ｍｇの用量範囲で投与することができる。
【００６４】
チルドロン酸はヒトに、約２００〜４００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
トラスツズマブはヒトに、約１〜４ｍｇ／ｍ２週の用量範囲で投与することができる。
ビカルタミドはヒトに、約２５〜５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【００６５】
パクリタキセルはヒトに、３週間ごとに約１３５ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍｇ／ｍ２、または２週間ごとに１００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で静脈内投与することができる。
ＷＯ  ９８／３５９５８の実施例６２に記載のコハク酸塩はヒトに、約５０〜１５００、より好ましくは約１００〜７５０、もっとも好ましくは２５０〜５００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【００６６】
さらに本発明は、固形腫瘍疾患の処置のための、そして固形腫瘍疾患の処置用医薬の製造のための本発明の組合せ剤の使用の使用に関する。
【００６７】
さらに、本発明は有効成分として本発明の組合せ剤を、固形腫瘍疾患の処置におけるその同時、個別または逐次使用のための指示書と共に含む販売用パッケージを提供する。
【００６８】
下記実施例は上記発明を説明するが、しかしいかなる意味においても本発明の範囲を限定する意図ではない。当業者に既知の他の試験モデルはまた、本発明の組合せ剤の有利な効果を測定することができる。
【実施例】
【００６９】
略語
ＡＵＣ        濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣｌａｓｔ  ゼロから最終測定時点までの濃度−時間曲線下面積
％ＣＶ        変動係数
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｋｐ          分配定数
ＬＯＱ        定量限界
ＰＥＧ        ポリエチレングリコール
Ｒｓｑ        相関係数の２乗（統計的適合度）
ＳＤ          平均の標準偏差
ｔ１／２ｚ      見かけの消失半減期
Ｖｄｓｓ        安定状態での分布体積
【００７０】
実施例１：マウスのＩｎ  ｓｉｔｕ脳浸透
イマチニブ０．５μｍｏｌ／ＬをＦＶＢマウスにｉｎ  ｓｉｔｕ脳浸透技術を使用して投与する。１分間かん流後、薬剤の脳取り込みは低い（正味の移動定数〜１μＬ／ｇ／ｓ）。バルスポダール２５μＭを共かん流すると、イマチニブの脳取り込みは２．５倍上昇する。
【００７１】
実施例２：マウスのＩｎ  ｖｉｖｏ試験
イマチニブ１２．５ｍｇ／ｋｇをＦＶＢマウスに静脈内投与する：投与の１時間後、薬剤の脳取り込みは低い（脳対血漿濃度比＜０．１０）。バルスポダール１０ｍｇ／ｋｇを静脈内共投与すると、投与の１時間後、イマチニブの脳浸透は４〜５倍上昇する。
【００７２】
実施例３：ラットのＩｎ  ｖｉｖｏ試験
イマチニブの血液および脳薬物動力学をHanover Wistarラットで２４時間にわたって試験することができる。薬剤（１２．５ｍｇ／ｋｇ）をバルスポダール（１０ｍｇ／ｋｇ）と共に、またはなしで、静脈内投与する。
グループＡ：ラットに生理食塩水中０．９％［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１  １２．５ｍｇ−ｂａｓｅ／ｋｇ（〜７．４ＭＢｑ／ｋｇ）を１本の露出した伏在静脈に注射（２ｍＬ／ｋｇ）することによって、そしてエタノール−ＰＥＧ２００−グルコース５％（２：６：２  ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を他のものに注射（２ｍＬ／ｋｇ）することによって、逐次的に投与する。
グループＢ：ラットに生理食塩水中０．９％［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１  １２．５ｍｇ−ｂａｓｅ／ｋｇ（〜７．４ＭＢｑ／ｋｇ）を１本の露出した伏在静脈に注射（２ｍＬ／ｋｇ）することによって、そしてエタノール−ＰＥＧ２００−グルコース５％（２：６：２  ｖ／ｖ／ｖ）中ＰＳＣ８３３（バルスポダール）１０ｍｇ／ｋｇを他のものに注射（２ｍＬ／ｋｇ）することによって、逐次的に投与する。
グループＣ：ラットに生理食塩水中０．９％中［１４Ｃ］イヌリン１０ｍｇ／ｋｇ（〜１．９ＭＢｑ／ｋｇ；PerkinElmer, Boston, USA）を露出した伏在静脈に注射によって投与する。
投与後０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間に、グループＡおよびＢのラットを麻酔後屠殺（グループにつきｎ＝３）するが、グループＣのマウスは投与後０．０８時間後に屠殺する（ｎ＝３）。血液、血漿、脳を各動物について回収する。
【００７３】
全てのサンプルを全放射活性について液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ）によって分析する。簡潔に述べると、血液サンプル５０μＬを０．５ｍＬのＳｏｌｕｅｎｅ３５０−イソプロパノール  １：１（ｖ／ｖ）、０．２ｍＬのＨ２Ｏ２３０％（一晩）、０．５ｍＬのＨＣｌ  ２Ｎ（２０分）および５ｍＬのＩｒｇａＳａｆｅ（Packard）（一晩）と逐次的に混合し、インキュベートする。５０μＬの結晶サンプルを０．５ｍＬのＳｏｌｕｅｎｅ３５０−イソプロパノール  １：１（ｖ／ｖ）（一晩）、０．５ｍＬのＨＣｌ  ２Ｎ（２０分）および５ｍＬのＩｒｇａＳａｆｅ（一晩）と逐次的に混合し、インキュベートする。２５０μＬの脳ホモジネートサンプルを２ｍＬのＳｏｌｕｅｎｅ３５０（一晩）、０．５ｍＬのＨＣｌ  ２Ｎ（２０分）および１７．５ｍＬのＩｒｇａｓａｆｅ（一晩）で処理する。全てのサンプルをＴｒｉｃａｒｂ液体シンチレーションアナライザー（Packard）で測定する。自動外部標準技術（クエンチ補正（quench compensation））を使用して、各放射分析の効率を測定する；観察データ（ｃｐｍ）を１分ごとの崩壊（ｄｐｍ）に変換する。
【００７４】
グループＡおよびＢにおいて、サンプルをまた、未変化ＳＴＩ５７１について、逆アイソトープ希釈利用液体クロマトグラフィー法（ＬＣ−ＲＩＤ）によって分析する。簡潔に述べると、血液（２００μＬ）、血漿（２００μＬ）および脳（５００μＬのホモジネート）中の未変化ＳＴＩ５７１の濃度を液体クロマトグラフィー−逆アイソトープ希釈（ＬＣ−ＲＩＤ）法によって測定する。かかる方法には、２．５μｇの非放射標識化ＳＴＩ５７１を各サンプルに内部標準として加えることを含む。全ての血液サンプルを１００μＬの水と溶血のために混合するが、全ての他のサンプルを直接分析する。１００μＬの濃縮バッファーｐＨ１２および４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた後、全てのサンプルを１５分間攪拌し、遠心分離する（６０００ｇ、１０分、２２℃）。有機層を分離し、真空下で遠心分離して分離し、蒸発させる。残渣を２５０μＬのアセトニトリル水（３０：７０  ｖ／ｖ）に、その後７５μｌのｎ−ヘキサンに溶解する。再構成したサンプルをボルテックス攪拌し、遠心分離し（１３０００ｇ、４分、２２℃）、上のヘキサン層を除去し、１５０μＬをＨＰＬＣで分析する。ＳＴＩ５７１を潜在的な代謝産物および内因性化合物から、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８プレカラム、５μＭ、２０×３．９ｍｍ（Waters, Milford, USA)を備えた分析Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８カラム、３．５μＭ、１５０×４６ｍｍ（Waters, Milford, USA）１０℃で分離する。移動相ＡおよびＢはそれぞれ、０．２％ギ酸水および０．２％ギ酸アセトニトリルからなる。流出物をＵＶ検出セットで２７０ｎｍでモニターする。ＳＴＩ５７１ピークの保持時間は約２０分である。未変化化合物に対応するピークをポリエチレンバイアルに分画回収装置を使用して回収し、薬剤関連放射活性をＬＳＣによって分析する。各サンプル中［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１濃度を計算する。
【００７５】
イマチニブのみの脳浸透は低い。バルスポダールはイマチニブの血漿薬物動力学にほとんど影響しないが、その脳浸透を増強する（脳対血漿濃度またはＡＵＣ比×５〜６）。
【００７６】
より具体的には、１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＳＴＩ５７１静脈ボーラス投与後：
・ＳＴＩ５７１は組織に中程度分散する（Ｖｄｓｓ＝３．９Ｌ／ｋｇ）。脳内の未変化ＳＴＩ５７１の浸透は低い、すなわちその脳対血液ＡＵＣ比、Ｋｐは０．１４である。
・ＳＴＩ５７１関連代謝物の脳曝露は低い、すなわちそれらの脳対血液ＡＵＣ比、Ｋｐは０．０７である。
【００７７】
１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＳＴＩ５７１および１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＳＣ８３３静脈ボーラス投与後：
・ＳＴＩ５７１関連代謝産物の体内動態はわずかに修正される。代謝産物の血液曝露は血液中で１．３倍、血漿中で１．５倍である。
・未変化ＳＴＩ５７１の脳浸透はＰＳＣ８３３によって高度に上昇する（表１および２）、すなわちその脳対血液ＡＵＣ比、Ｋｐは０．６４である。Ｃｍａｘはなおも投与後１５分で到達するが、３．７倍である、すなわち化合物関連放射活性において４０５２ｎｇ−ｅｑ／ｇ、または未変化ＳＴＩ５７１において３２７７ｎｇ／ｇである。同様に、未変化ＳＴＩ５７１の脳曝露は顕著に上昇し（すなわち５．４倍増加）、そして未変化ＳＴＩ５７１の脳対血液濃度比は０．５５〜０．９５の範囲である（すなわち平均４．８倍増加）。ＰＳＣ８３３は脳から血液への未変化ＳＴＩ５７１の消失スロープをほとんど修飾しない（ｔ１／２ｚ＝２．４時間）。
【００７８】
・ラットに１２．５ｍｇ／ｋｇ  ［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１静脈投与後、全放射活性に対する未変化ＳＴＩ５７１のフラクションは血液または血漿中よりも脳中でより重要である、すなわちそれぞれ８０％対６５％または６６％である。これは、脳内の低代謝産物濃度によって確認したとおり、ＳＴＩ５７１の代謝産物が脳区画にほとんど浸透しないことを示す。ＳＴＩ５７１関連代謝産物の脳浸透はＰＳＣ８３３によって高度に上昇する、すなわちそれらの脳対血液ＡＵＣ比、Ｋｐは０．３１である。したがって、脳曝露は６．８倍であり、脳対血液Ｋｐ比は（Ｔａｂｌｅ３）４．４倍である。
【００７９】
実施例４：ラットＣ６神経膠腫細胞におけるＣＣＰ７４５８８の蓄積
ラットＣ６神経膠腫細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ試験における神経膠腫モデルとして使用して、この組合せ剤の細胞増殖に対する効果を調査する。
【００８０】
ラットＣ６神経膠腫細胞を１０％胎児ウシ血清および２ｎＭ  Ｌ−グルタミンを補った高グルコースダルベッコ修飾培地で、湿潤下９５％空気−５％ＣＯ２の環境で維持する。全ての蓄積アッセイをコンフルエントの培地で行う。この目的のため、細胞を２４ウェルプレートに１００×１０３細胞／ｃｍ２の密度で播種し、培養培地中で４８時間増殖させる。
【００８１】
ＣＧＰ７４５８８（０．５〜５０μＭ）の蓄積を０．５、１、２、４、８または１６分インキュベーション後に血清を含まない標準培地中で測定する。競合アッセイのために、培地を様々な濃度の異なる競合剤と１５分間プレインキュベーとする。ＣＧＰ７４５８８（１．５〜５０μＭ）の蓄積を、ヒドロキシ尿素（１、１０、１００または１０００μＭ）、バルスポダール（１または１０μＭ）、ゾスクイダール（１または１０μＭ）、エラクリダール（１または１０μＭ）、カルバマゼピン（１０または１００μＭ）またはフェニトイン（１０または１００μＭ）の存在下で１分間インキュベーション後、測定する。１．５μＭ  ＣＧＰ７４５８８の細胞蓄積をまた、ヒドロキシ尿素（１、１０、１００または１０００μＭ）と４８時間プレインキュベートしたＣ６細胞で試験する。
【００８２】
ラットＣ６細胞におけるＣＧＰ７４５８８の蓄積は濃度依存であり、これはこれらの細胞におけるその取り込みに１種以上の飽和可能な輸送系が影響していることを示唆する。１分間インキュベーション後のラットＣ６細胞におけるＣＧＰ７４５８８の蓄積は細胞のバルスポダール、ゾスクイダールおよびエラクリダールとの１５分間のプレインキュベーション後、顕著に増加する。３種の阻害剤全てが同じ濃度で同様のＣＧＰ７４５８８蓄積効果を有する（１μＭで平均１．７倍増加、および１０μＭで平均２．３倍増加）。
【００８３】
表１：グループＢにおける放射活性の脳動力学
血液汚染から補正（４．７％）した脳内化合物関連放射活性（ｎｇ−ｅｑ／ｇ）の濃度および１２．５  ｍｇ／ｋｇ  ［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１および１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＳＣ８３３を雄Hanover Wistarラット（時点ごとにｎ＝３）に静脈内投与後の薬物動力学パラメーター。
【表１】
2008546729.tif 000003
Ｒｓｑ＞０．９７。血管汚染補正前ＬＯＱ＝２７ｎｇ−ｅｑ／ｇ。
Ｔｍａｘはｈ、Ｃｍａｘはｎｇ／ｇ、Ｃｍａｘ／用量は（ｎｇ／ｇ）／（ｍｇ／ｋｇ）、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣはｈ・ｎｇ−ｅｑ／ｇ、ＡＵＣ／用量は（ｈ・ｎｇ−ｅｑ／ｇ）／（ｍｇ／ｋｇ）、ｔ１／２ｚはｈ、ＡＵＣ脳／血液または血漿は化合物関連放射活性についてのＡＵＣ脳対ＡＵＣ血液または血漿の比である。ｐｍｏｌ／ｇ濃度を得るために、これらのｎｇ−ｅｑ／ｇレベルに因数２．０３を掛ける。
【００８４】
表２：グループＡにおけるＳＴＩ５７１の脳動力学
血液汚染から補正（４．７％）した脳内のＳＴＩ５７１（ｎｇ／ｇ）濃度および１２．５ｍｇ／ｋｇ  ［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１を雄Hanover Wistarラット（時点ごとにｎ＝３）に静脈内投与後の薬物動力学パラメーター。
【表２】
2008546729.tif 000004
Ｒｓｑ＞０．９７。血管汚染補正前ＬＯＱ＝４９ｎｇ／ｇ。
Ｔｍａｘはｈ、Ｃｍａｘはｎｇ／ｇ、Ｃｍａｘ／用量は（ｎｇ／ｇ）／（ｍｇ／ｋｇ）、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣはｈ・ｎｇ／ｇ、ＡＵＣ／用量は（ｈ・ｎｇ／ｇ）／（ｍｇ／ｋｇ）、ｔ１／２ｚはｈである。ｆ未変化＝脳ＡＵＣ親薬剤／放射活性比に基づく未変化フラクション（％）。ＡＵＣ脳／血液または血漿はＳＴＩ５７１についてのＡＵＣ脳対ＡＵＣ血液または血漿の比である。ｐｍｏｌ／ｇ濃度を得るために、これらのｎｇ／ｇレベルに因数２．０３を掛ける。
【００８５】
表３：グループＢにおけるＳＴＩ５７１関連代謝産物の脳浸透
［Ａ］１２．５ｍｇ／ｋｇ  ［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１および１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＳＣ８３３を雄Hanover Wistarラット（時点ごとにｎ＝３）に投与後のＳＴＩ５７１関連代謝産物の脳対血液濃度比。
【表３】
2008546729.tif 000005
ｎｄ＝測定せず
【００８６】
［Ｂ］１２．５ｍｇ／ｋｇ  ［１４Ｃ］ＳＴＩ５７１および１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＳＣ８３３を雄Hanover Wistarラット（時点ごとにｎ＝３）に投与後のＳＴＩ５７１関連代謝産物の脳対血漿濃度比。
【表４】
2008546729.tif 000006
ｎｄ＝測定せず
【国際調査報告】
2008546729.tif 000007
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2008546729.tif 000009
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