(57)【要約】皮膚内及び皮膚下の標的に治療上のレベルのＮＳＡＩＤを送達するのに有用である局所用アルコールゲル組成物が開示される。上記組成物は、局所的に活性な薬物、アルコール溶媒、高分子増粘剤及び任意に角質溶解剤を含む。一実施形態では、皮膚用途として優れた粘度が、上記組成物のｐＨを中和するための工程を必要性とせずに達成される。ＮＳＡＩＤプロドラッグを含むアルコール局所用組成物及びアルコールフリー局所用組成物もまた開示される。上記組成物は、偽性鬚髯毛嚢炎の治療に特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能な組成物であって、前記ＮＳＡＩＤは、フェニル酢酸型であり、プロモエティは、該ＮＳＡＩＤへのエステル結合における無置換アルキルであることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項２】
（ａ）前記溶媒は有機溶媒であり、（ｂ）前記組成物は、レシチン及び水をさらに含み、（ｃ）前記組成物はオルガノゲルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項３】
ＮＳＡＩＤプロドラッグエステル、溶媒及び増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能な組成物であって、前記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、イブプロフェンプロドラッグであり、プロモエティは、アミジル、チオ又は無置換アルキルであることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項４】
ＮＳＡＩＤ、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒、及び増粘剤、共溶媒、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤又は香料である少なくとも１つの賦形剤を含むことを特徴とする、皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項５】
前記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、前記ＮＳＡＩＤを形成するように代謝され得ることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤ、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び該溶媒以外の賦形剤を組み合わせて、皮膚科学的に許容可能な組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項７】
炎症性皮膚障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体へ、ＮＳＡＩＤプロドラッグを局所投与することを含み、該ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤアルキルエステルであり、前記被験体は、ヒト、家畜又はペットであることを特徴とする、炎症性皮膚障害を治療する方法。
【請求項８】
炎症性表皮障害を治療する方法であって、治療を必要とする被験体へ、イブプロフェンプロドラッグを含む皮膚科学的に許容可能な組成物を局所投与することを含み、該炎症性表皮障害は、乾癬、毛嚢炎、湿疹又は皮膚炎であることを特徴とする、炎症性表皮障害を治療する方法。
【請求項９】
被験体を治療する方法であって、該被験体へ、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤプロドラッグエステル、溶媒及び増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能な組成物を局所投与することを含み、プロモエティは、アミジル、チオ又は無置換アルキルであり、前記被験体は、乾癬、毛嚢炎、湿疹及び皮膚炎から成る群から選択される状態を有することを特徴とする、被験体を治療する方法。
【請求項１０】
ＰＦＢを治療する方法であって、治療を必要とする被験体の皮膚へ、約３０％〜約７０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約５％〜約２５％以下の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤量で存在する１つ又は複数の角質溶解剤を含む組成物を塗布することを含み、前記ＮＳＡＩＤは、前記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解されることを特徴とする、ＰＦＢを治療する方法。
【請求項１１】
ＰＦＢを治療する方法であって、治療を必要とする被験体へ、ＮＳＡＩＤプロドラッグを含む皮膚科学的に許容可能な組成物を局所投与することを含むことを特徴とする、ＰＦＢを治療する方法。
【請求項１２】
前記組成物は、前記ＮＳＡＩＤプロドラッグを皮膚科学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることにより調製されることを特徴とする、請求項１１に記載のＰＦＢを治療する方法。
【請求項１３】
約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤濃度量で存在する１つ又は複数の角質溶解剤を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、前記ＮＳＡＩＤは、前記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解されることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項１４】
前記１つ又は複数の角質溶解剤は、前記組成物のｐＨ及び粘度を安定化するのに有効な量で存在し、前記１つ又は複数の角質溶解剤はサリチレートであることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤプロドラッグエステル、溶媒及び増粘剤を含む組成物であって、プロモエティは、アミジル、チオ又は無置換アルキルであることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒、及び増粘剤、共溶媒、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤又は香料である少なくとも１つの賦形剤を含む組成物であって、前記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ナプロキセン以外のＮＳＡＩＤの無置換アルキルエステルであることを特徴とする、組成物。
【請求項１７】
（ａ）約１０％〜約９０％の総溶媒量の少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）約１％〜約２５％の総量のフェニル酢酸型のＮＳＡＩＤ、（ｃ）約０．０５％〜約５％の量のポリアクリル系増粘剤、及び（ｄ）約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤量で存在する１つ又は複数の角質溶解剤を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、前記ＮＳＡＩＤは、前記少なくとも１つのアルコール溶媒中に実質的に溶解されることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項１８】
（ａ）約５０％〜約７０％の総溶媒量の少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）約５％〜約２５％の総量のフェニル酢酸型のＮＳＡＩＤ、及び（ｃ）約０．０５％〜約２％の量のポリアクリル系増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、アルカリ化剤の添加なしで約２０００〜約５００００ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項１９】
（ａ）約１０％〜約９０％の総溶媒量の少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、（ｃ）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び（ｄ）０％〜約２０％の量の水を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、該組成物の粘度は、約２０００ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓであることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項２０】
（ａ）約３０％〜約９０％の総溶媒量で存在する少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）カルボン酸基を有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、及び（ｃ）約０．１％〜約５％の総増粘剤量で存在するポリアクリル酸増粘剤又はアルキルヒドロキシセルロース増粘剤である少なくとも１つの高分子増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、該組成物の貯蔵時に、前記少なくとも１つのアルコール溶媒と前記カルボン酸基との間のプロドラッグエステル形成は、１日当たり約０．０３％未満であることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項２１】
プロドラッグエステル形成を阻害する量で角質溶解剤をさらに含み、前記少なくとも１つのアルコール溶媒は、分岐状アルコール或いは４つ又はそれ以上の炭素を有するアルコールであることを特徴とする、請求項２０に記載の皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項２２】
（ａ）約３０％〜約９０％の総量で存在する少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）カルボン酸基を有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、（ｃ）該ＮＳＡＩＤと前記少なくとも１つのアルコール溶媒とのエステル化により形成され得るプロドラッグ、及び（ｄ）約０．１％〜約５％の総増粘剤量で存在するポリアクリル酸増粘剤及びアルキルヒドロキシセルロース増粘剤から成る群から選択される少なくとも１つの高分子増粘剤を含む皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物であって、薬物及び前記プロドラッグは、室温で６ヶ月間の貯蔵時に、濃度がそれぞれ、初期濃度の８０％以内に維持されるような濃度で最初に存在することを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項２３】
（ａ）約２０％〜約９５％の総量の少なくとも１つのアルコール溶媒、（ｂ）約１％〜約２５％の総ＮＳＡＩＤ量の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、（ｃ）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び（ｄ）０％〜約２０％の量の水を含むことを特徴とする、皮膚科学的に許容可能なアルコールゲル組成物。
【請求項２４】
皮膚への前記組成物の塗布は、ロールオンデバイス、皮膚科学的に許容可能な組成物の送達に適合したシェービング剃刀、前記組成物を含浸させた繊維又は非繊維マトリックス、皮膚パッチ、絆創膏及びエアロゾル容器から成る群から選択されるデバイスを用いて実施されることを特徴とする、請求項７又は１０に記載の治療する方法。
【請求項２５】
フェニル酢酸型の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、有機溶媒を含む皮膚科学的に許容可能な組成物であって、レシチン及び水をさらに含み、該組成物はオルガノゲルであることを特徴とする、皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのＮＳＡＩＤは、ブフェキサマク、ジコフレナク、エトフェナメート、フェルビナク、エンチアザク、フェプラジノール、フルフェナミック、ルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ソニキシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ニフルミック、オキシフェンブタゾン、ピケトプロフェン、ピリキシカム、プラノプロフェン又はスキシブゾンであることを特徴とする、請求項１又は２５に記載の皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、ゲル、ローション、オルガノゲル、皮膚軟化薬、溶液、クリーム、軟膏、包帯剤、フォーム、フィルム、マイクロエマルジョン又はリポソームであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚科学的に許容可能な組成物。
【請求項２８】
前記ＮＳＡＩＤは、カルボン酸基を有し、前記組成物のｐＨは、該カルボン酸基のｐＫａの０．５ｐＨ単位内であることを特徴とする、請求項１又は１８に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、約３．０〜約６．５、約４．０〜約５．５、及び約４．３〜約５．０から成る範囲の群から選択される範囲内のｐＨを有することを特徴とする、請求項１又は１８に記載の組成物。
【請求項３０】
約２０００ｃｐｓ〜約２０００００ｃｐｓ、約５００００ｃｐｓ〜約２０００００ｃｐｓ、約５００００ｃｐｓ〜約１０００００ｃｐｓ、約２０００ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓ、約２０００ｃｐｓ〜約２５０００ｃｐｓ、約２０００ｃｐｓ〜約１００００ｃｐｓ及び約２０００ｃｐｓ〜約５０００ｃｐｓから成る範囲の群から選択される範囲の粘度を有することを特徴とする、請求項１又は１８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＮＳＡＩＤの少なくとも約０．１％が、Ｂｒｏｎａｕｇｈ流入拡散セルにおいてヒト皮膚を使用して測定される場合に２３℃で１時間当たり経皮的に吸収されることを特徴とする、請求項１又は１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所用組成物、特に、薬学的作用物質を皮膚へ塗布するのに使用される局所用組成物に関する。本発明はまた、皮膚、骨、関節及び筋肉における侵害受容器の局所刺激に起因する疼痛、並びに炎症が病因の構成要素である皮膚障害における疼痛を治療するための組成物に関する。本発明に関するかかる炎症性皮膚障害の例は、偽性鬚髯毛嚢炎である。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００５年３月３日に出願された米国仮特許出願第６０／６５８，０８４号、２００５年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６８１，１０２号、及び２００５年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６９０，２０１号（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の分野］
多種多様な皮膚障害の病因は、炎症プロセスを包含する。多くの場合、かかる障害は、明白な感染原因や既知の感染原因を伴わずに皮膚を浸潤する炎症細胞（例えば、多形核好中球及び白血球）を包含する。炎症性皮膚状態の症状としては概して、紅斑（紅化）、浮腫（腫脹）、疼痛、掻痒、表面温度の上昇及び機能喪失が挙げられる。
【０００４】
一連の治療が炎症性皮膚状態のために開発されているが、どれも完全に有効ではなく、また有害な副作用を含まないことはない。種々の炎症性皮膚状態の治療法としては、局所用又は経口用ステロイド（例えば、様々な種類の湿疹、挫瘡及び多形性紅斑用）、紫外線（例えば、貨幣状湿疹及び菌状息肉腫用）、抗生物質及び他の抗炎症療法が代表的である。
【０００５】
コルチコステロイドは、炎症性皮膚障害の治療にとって最も重要である。弱〜中強のコルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンの非フッ素化誘導体）は、炎症性、アレルギー性及び掻痒性皮膚障害の治療に主に用いられる。経口用ステロイドによる短期間の治療（数日〜数週）は比較的安全であるが、長期間の治療（３ヶ月を超える）は、クッシング症候群、皮膚菲薄化及び感染に対する感受性の増大を含む望ましくない副作用を引き起こし得る。さらに、例えば数ヶ月にわたって持続する様々な挫瘡治療により、改善が遅れる場合がある。
【０００６】
また、非麻薬性及び非ステロイド性であっても炎症及び疼痛の両方に対抗するのに使用することが可能な、医療で一般的に使用される種々の作用物質も存在する。これらは、サリチレート及び同様に多くの場合非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と称される作用物質である。
【０００７】
現在、様々なより新しい薬物が利用可能である。これらのより新しい作用物質の化学構造は非常に多様であるが、これらの化合物の多くに共通する構造的特徴は、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）の存在である。例えば、ＮＳＡＩＤの或る群は、プロピオン酸誘導体（いわゆる「プロフェン」、例えばイブプロフェン）から構成され、また、ＮＳＡＩＤの別の群は、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン）から構成される。
【０００８】
ＮＳＡＩＤは、長期間の経口使用時に胃潰瘍及び出血を引き起こし得る。ＮＳＡＩＤの局所投与の目標は、胃を迂回して且つ全身送達を防止しながら、治療上有効なレベルの薬物を局所標的（例えば、皮膚における侵害受容器及び炎症細胞）へ送達することである。
【０００９】
不運にも、ＮＳＡＩＤは、局所投与されても良好に吸収されないことが多い。皮膚を通じて幾らか吸収される局所用配合物は、実質的に全身送達に終わってしまい、多くの場合は皮膚における治療レベルを提供することができない。
【００１０】
さらに、急性炎症及び疼痛は、多くの場合反対刺激薬の局所投与により治療される。これに関して、広く使用される作用物質は、サリチル酸メチルであり、これは、軟膏又はクリームの形態で皮膚へ塗布される場合が多く、また鎮静性であり穏やかな鎮痛効果をもたらす。しかしながら、サリチル酸メチルは、臭気を有するという点で不都合であり、臭気は、或る特定の状況下で、及び或る特定の個体にとって、不快であるとみなされ得る。
【００１１】
「局所用抗炎症薬療法(Topical Anti-Inflammatory Drug Therapy)」という表題の米国特許第４，１８５，１００号は、罹患領域へ、非ステロイド性抗炎症剤及び同時に局所的に活性な抗炎症コルチコステロイドを塗布することを含む皮膚の炎症性状態の局所治療の方法について記載している。これらの作用物質は、局所投与に適したクリーム、ゲル、軟膏、粉末、エアロゾル及び溶液から成る群から選択される皮膚科学的に許容可能な局所用賦形剤中で適用される。
【００１２】
Kyuki他「局所塗布におけるジクロフェナクナトリウム軟膏（クリーム）の抗炎症効果(Anti-Inflammatory Effect of Diclofenac-Sodium Ooinment (Cream) in Topical Application)」, Japan J. Pharmacol. 33, 121-132 (1983)は、ジクロフェナクナトリウムの抗炎症性効果について記載している。軟膏は、３種類の基剤：親石性(lithophilic)基剤、エマルジョン（クリーム）基剤及びゲル基剤を用いて調製され、それらの抗炎症性効果が比較された。クリームが最も強力な効果を有するとKyaki他により報告された。
【００１３】
「局所薬剤放出系(Topical Drug Release System)」という表題の欧州公開特許出願第０１５１９５３号は、使用の直前にｉｎ  ｓｉｔｕで一緒に混合されて、過飽和薬物含有ゲルを形成する、２つの液体薬物含有相中で作製される局所塗布による経皮的吸収用の薬学的組成物の実例として、イブプロフェン、プロピレングリコール、水、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９４０（ポリアクリル酸ポリマー）及びジイソプロパノールアミンを含有するイブプロフェンＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ゲル系について１０〜１１頁に記載している。上記ＥＰＯ出願は、イブプロフェンを局所送達するための非アルコールゲル系を開示している。
【００１４】
「水性アルコールゲルを使用したイブプロフェンの経皮的送達に関する方法(Method for Percutaneous Delivery of Ibuprofen Using Hydroalcoholic Gel)」という表題の米国特許第５，０９３，１３３号は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリアクリル酸ポリマーを含む水性アルコールゲルについて記載しており、プロピレングリコールは任意であるが、好ましい成分である。上記特許はさらに、経皮的吸収を増大させるためにアルカリ化剤を配合物へ添加することが望ましいこと、水が望ましいこと及びＳ−エナンチオマーの使用について教示している。
【００１５】
「抗炎症鎮痛性ゲル化軟膏(Anti-Inflammatory Analgesic Gelled Oinments)」という表題の米国特許第４，５３３，５４６号（Kishi等）は、７．０〜９．０の範囲のｐＨを有するＮＳＡＩＤ含有（例えば、イブプロフェン）水性アルコールゲルを開示している。ゲル軟膏は、フェニル酢酸抗炎症化合物、カルボキシビニルポリマー、水溶性有機アミン（例えば、トリエタノールアミン）及び水を含み、ここで有機アミンの量は、ゲル軟膏が７．０〜９．０、好ましくは７．３〜７．８の範囲のｐＨを有するような量である。
【００１６】
イブプロフェンを含有する局所用ゲルは、偽性鬚髯毛嚢炎（ＰＦＢ）の治療に関して、２００１年８月２１日に発行された米国特許第６，２７７，３６２号（Ita）に記載されている。偽性鬚髯毛嚢炎は、主に縮毛を剃る被験体を悩ませる皮膚障害である。コイル状の毛は、皮膚に向かって逆に曲がって成長する傾向にある。１日成長すると、毛幹の先端は、皮膚内へ押し戻り得る。剃刀は毛尖上に鋭いせん断縁を残すため、毛は、皮膚に実際に貫入して、内部へ進行し続ける可能性がある。
【００１７】
表皮（即ち、皮膚の最外層）は、ケラチノサイトを含有する。貫入（例えば、毛による）に応答して、ケラチノサイト及び他の非造血由来常在細胞は、Ｔ細胞の遊走及び接着分子の発現を刺激する様々なサイトカインを生じる。結果として、炎症細胞（例えば、多形核好中球及びリンパ球）は、（真皮から）皮膚を浸潤して、その領域において膨張した隆起をもたらす。
【００１８】
十分に発達したＰＦＢは通常、罹患領域の刺激性隆起、かゆみ及び変色を特徴とする。ＰＦＢは、加速サイクルの一部となる。隆起は、次回シェービングが行われるときに存在し、隆起部の切断及びさらなる炎症をもたらす。さらに、ＰＦＢの合併症としては、蜂巣炎、せつ腫症及び過形成性瘢痕又はケロイド瘢痕が挙げられる。二次細菌感染もまた、ＰＦＢに起因して起こり得る。
【００１９】
ＰＦＢの主題に関する本発明者らに既知の従来技術としては、以下の参照文献：１９７６年９月２１日にMario de la Guaridaに発行された米国特許第３，９８１，６８１号、１９８０年１０月１４日にWilliam E. Blissに発行された米国特許第４，２２８，１６３号、１９８５年６月２５日にRonald J. Tutskyに発行された米国特許第４，５２５，３４４号、１９８８年１０月４日にNicholas V. Perriconeに発行された米国特許第４，７７５，５３０号、及び１９９１年７月２３日にSteven E. Rosen他に発行された米国特許第５，０３４，２２１号が挙げられる。
【００２０】
通常、局所用配合物、特にゲル配合物は、ポリアクリル酸の共重合体又はポリマーであるＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）材料のような既知の高分子増粘剤を使用して増粘される。局所用配合物における増粘剤としてのかかるポリマーの従来の使用は、適切な増粘性能を得るためにポリマーが中和されることを要する。したがって、例えば、Fresno他, Eur. J. Pharm. Biopharm: 54:329-335 (2002)は、以下：「他のＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）樹脂の場合のように、ＵＬＴＲＥＺ（商標）１０分散液の中和は、ポリマーの流動学的特性、したがって力学的特性を発達させるのに必須である・・・」と述べている。中和された高分子増粘剤の使用を要する局所用組成物はまた、１９９９年１１月２日に発行された米国特許第５，９７６，５６６号（Smamour他）及びAkbari他, FIP Wolrd Congress Proceedings, Nice, France (2002)に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
当該技術分野で必要とされているのは、好適な流動学的特性、最小量の全身送達並びに迅速な表皮及び真皮送達を伴う、炎症性皮膚障害を治療するための有効濃度の活性薬の送達を提供する局所用配合物である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
［発明の概要］
局所塗布されると、治療レベルのＮＳＡＩＤを、局所炎症性障害を患う個体へ送達する新たな組成物が発見された。
【００２３】
驚くべきことに、本発明の組成物は、１つ又は複数の好適な薬力学的特性を有し、多様な範囲の局所炎症性障害に治療上のレベルのＮＳＡＩＤを提供することが発見された。さらに、治療レベルのＮＳＡＩＤは、最小量の全身送達で達成される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物であって、上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤ無置換アルキルエステルであり、ここで上記増粘剤は任意に、高分子増粘剤である、組成物を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤ、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒並びに増粘剤、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤及び香料から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へ、ＮＳＡＩＤプロドラッグを局所投与することを含む、炎症性皮膚障害を治療する方法であって、上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤアルキルエステルであり、ここで上記被験体は、ヒト、家畜動物（例えば、肉用牛又は乳牛、ヒツジ、家禽並びにブタ等）又はペット（イヌ、ネコ、ウマ等）である、炎症性皮膚障害を治療する方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、アルコールゲル組成物は、約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤濃度量で存在する１つ又は複数の角質溶解剤を含み、ここで上記ＮＳＡＩＤは、１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解される。
【００２８】
一実施形態では、組成物は、約５０％〜約７０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約５％〜約２５％以下の総量のＮＳＡＩＤ、及び約０．０５％〜約２％の量の高分子増粘剤、及び０〜約２０％の量の水を含む。
【００２９】
一実施形態では、組成物は、約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数の局所的に活性な薬物、及び約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤を含み、ここで上記局所的に活性な薬物は、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解され、ここで当該組成物は、アルカリ化剤の添加なしで約２０００ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓの粘度を有する。
【００３０】
一実施形態では、アルコールゲル組成物は、約３０％〜約９０％の総量で存在する少なくとも１つのアルコール溶媒、カルボン酸基を有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、並びに約０．１％〜約５％の総増粘剤量で存在するポリアクリル酸増粘剤及びアルキルヒドロキシセルロース増粘剤から成る群から選択される少なくとも１つの高分子増粘剤を含み、ここで、当該組成物の貯蔵時に、上記少なくとも１つのアルコール溶媒と上記カルボン酸基との間のエステル形成は、１日当たり約０．０３％未満である。
【００３１】
また、別の実施形態では、治療を必要とする被験体の皮膚へ、本発明の任意の局所的に許容可能な組成物を塗布することを含む、局所炎症性障害を治療する方法が提供される。
【００３２】
また、別の実施形態では、本発明の組成物のいずれかを送達するのに有用な送達系（貯蔵デバイスを含む）が提供される。
【００３３】
任意に、炎症性皮膚障害は、偽性鬚髯毛嚢炎である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
［発明の詳細な説明］
本明細書中で使用する場合、以下の定義が適用される。
【００３５】
定義
組成物の構成成分の濃度に関して「％」は、別記しない限り、パーセントとして表される総重量に対する構成成分の重量の比を意味する。
【００３６】
「溶媒」は、本発明の組成物において、溶媒又は溶媒系を意味し、局所的に活性な薬物の大部分がその中に可溶化され得る。
【００３７】
「アルカリ化剤」は、組成物のｐＨを増大させるために組成物へ有効に添加される当該技術分野で既知の作用物質を意味する。かかるアルカリ化剤の非限定的な例としては、水酸化アンモニウム、アルカリ土類金属塩（例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）が挙げられる。他の例としては、有機塩基性塩（例えば、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、アミノメチルプロパノール、Ｎ−メチルグルカミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン等のようなアルカノールアミン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン等のようなアルキルアミン）が挙げられる。
【００３８】
「障害」は、任意の異常病理学を意味する。障害は、遺伝性、感染性、後天性、誘導性（例えば、接触皮膚炎又は外科的切開後の炎症）、慢性又は急性であり得る。
【００３９】
「賦形剤」は、薬物投薬形態を生産するために薬物と組み合わせられる任意の物質を意味する。賦形剤の非限定的な例としては、例えば、増粘剤、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤、香料、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【００４０】
「増粘剤」は、局所用配合物を増粘させるための、又は局所用配合物に構造を付加するための助剤として有用な任意の作用物質を意味する。これらの作用物質は、物理的安定性及び増大された粘度を付与する。増粘剤の非限定的な例は、ゴム及び天然多糖、無機系増粘剤、油並びに合成高分子増粘剤である。さらに、増粘剤は、組み合わせると、皮膚科学的用途に適した粘度をもたらす１つ又は複数の作用物質を指す。
【００４１】
「局所的に活性な薬物」は、局所標的に対して治療上の有効性を有する活性を伴う有用な組成物中の皮膚へ塗布され得る薬学的又は植物学的化合物を意味する。局所的に活性な薬物としては、全ての薬物多型、それらの晶癖、それらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性異性体を含む）、エナンチオマー、塩、それらの溶媒和物及び錯体、並びにそれらの塩の溶媒和物及び錯体が挙げられる。
【００４２】
「局所標的」は、一例として、皮膚、関節、筋肉及び靱帯を意味する。
【００４３】
「局所炎症性障害」は、炎症プロセスが局所標的の障害の構成要素である障害を意味する。
【００４４】
「プロドラッグ」は、局所的に活性な薬物の薬理学的に不活性な又はあまり活性でない化学的誘導体が、ｉｎ  ｖｉｖｏでの酵素的又は化学的加水分解により、より活性な形態（「親薬物」）へ変換され得ることを意味する。プロドラッグは、別の化合物（「プロモエティ」）へ共有結合された親薬物から構成される。本明細書中で使用する場合、プロドラッグは、ＮＳＡＩＤカルボン酸官能性でのアシルオキシアルキル基によるエステル化により形成されるＮＳＡＩＤ誘導体を包含しない。「プロドラッグエステル」は、プロモエティが親薬物へのエステル結合に存在するプロドラッグを意味する。
【００４５】
「安全且つ有効な量」は、治療される状態の適切な治療を行うのに十分であるが、使用者へ望ましくない副作用をもたらすほど多くはない組成物の量を意味する。
【００４６】
「実質的にアルカリ化剤を含まない」は、組成物が、かかる組成物を調製する際に使用される別の構成成分の混入物質として存在するアルカリ化剤以外のアルカリ化剤を含まないことを意味する。
【００４７】
「治療」は、治癒的、軽減的及び／又は予防的処置を意味する。「治療」は、定量的効果を示すのではなく、臨床的に観察可能な有益な効果が見られたことを意味する。例えば、予防的処置は、症状が見られる前に本発明の組成物が被験体へ投与されて、その後症状が見られるが、投与しなかった場合よりも程度が軽い状況を包含する。
【００４８】
「局所的に許容可能な」及び「皮膚科学的に許容可能な」組成物は、皮膚へ塗布される場合、典型的な患者による通常の取り扱い状況下で著しい皮膚炎症が見られないことを意味する。
【００４９】
「粘度」は、ブルックフィールドＤＶ−ＩＩＩ  Ｕｌｔｒａプログラム可能流動計（スピンドル＃ＬＶ４、１０ｒｐｍ）により測定される場合の液体流動性を意味する。
【００５０】
本発明による組成物は、局所用配合物において望ましい１つ又は複数の優れた特徴、即ち（１）ｐＨ安定性、（２）粘度安定性、（３）最小量の全身送達、（４）治療レベルの局所的に活性な薬物の皮膚への迅速な送達、（５）高レベルの局所的に活性な薬物の皮膚への送達、（６）長期間の持続的な治療レベルの局所的に活性な薬物の送達、（７）局所的に活性な薬物への皮膚露出を増大させる流動学的特性、（８）プロドラッグ生成及び（９）プロドラッグ形成阻害を有する。
【００５１】
プロドラッグ組成物
驚くべきことに、ＮＳＡＩＤプロドラッグは、局所標的への優れた薬物送達が見られ、さらに全身送達は最小量のままであるように本発明の組成物へ配合可能であることが発見された。理論により拘束されないが、ＮＳＡＩＤプロドラッグの疎水性が、優れた皮膚送達を可能にすると考えられる。かかる送達に続いて、皮膚中の常在性酵素（例えば、エステラーゼ）によるプロモエティの放出が行われて、プロドラッグを、あまり疎水性でない親薬物へ変換する。このあまり疎水性でない薬物は、より血管新生化された領域へとさらに拡散する能力が低減されている。
【００５２】
本発明によれば、局所的に活性な薬物のプロドラッグは、薬理学的活性を低減されたか又は薬理学的活性を有さない。しかしながら、局所的に投与されると、薬物は、所望の活性を有する薬物（親薬物）へ変換される。本発明の例示的なプロドラッグとしては、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、例えばフェニル酢酸型のＮＳＡＩＤプロドラッグが挙げられる。本発明で有用な他の例示的なＮＳＡＩＤ及びＮＳＡＩＤ種は、本発明の他の箇所で開示されている。局所組織でプロセシングされて、親薬物を形成することができるＮＳＡＩＤへ結合を通じてプロモエティを付加するための誘導体化に有用な局所的に活性な薬物上の官能性は、当業者に容易に認識されよう。
【００５３】
プロモエティにより、双極子モーメント、電荷、拡散速度及び「親」薬物を形成するための加水分解的切断の速度の調節が可能である。
【００５４】
プロドラッグは、例えば、カルボン酸官能性のエステル化によりプロモエティを加えることによって親薬物（例えば、アリールカルボン酸誘導体であるＮＳＡＩＤ）から構成することができる。カルボン酸のヒドロキシル基の水素は例えば、アルキル又はアリール又はカルボニルによって置き換えられる。アルキルは、置換されていなくても、置換されていてもよく、例えば、アルキルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル又はアルキルカルボニルアミノアルキル等である。
【００５５】
プロモイエティーの他の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メトキシカルボニル、アミノメチル及びメチルカルボニルアミノメチル、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
プロドラッグはまた、アミドエステル又はチオエステルを形成するように生産され得る。
【００５７】
プロドラッグは、例えばヒドロキシル官能性でのエーテル形成によりＮＳＡＩＤにプロモエティを付加することにより、ＮＳＡＩＤ中で形成することができ、ここでヒドロキシル官能性の水素は、アルカノイルオキシアルキルで置き換えられる。
【００５８】
プロモエティはまた、カルボニル炭素を通じて共有結合されたカーボネート、カルバメート及びアミドの形成によりＮＳＡＩＤへ連結させることができる。
【００５９】
プロドラッグの調製方法は、本明細書中に記載される。さらなる方法は、例えば、米国特許第５，０７３，６４１号、米国特許第５，９９８，４６５号、米国特許第５，８１１，４３８号、米国特許第６，７３０，６９６号、米国特許６，６２０，８１３号、米国特許第６，１４３，７３４号、米国特許第５，７５０，５６４号、米国特許第５，４８４，８３３号、米国特許第５，３１５，０２７号、米国特許第４，９９０，６５８号、米国特許第４，８５１，４２６号、米国特許第４，０４９，７００号及び米国特許第３，２２８，８３１号に記載されている。
【００６０】
上記特許の引用は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【００６１】
本発明においてプロドラッグとして有用な局所的に活性な薬物は、任意に難溶性、事実上水不溶性又は水不溶性である。
【００６２】
任意に、局所的に活性な薬物は、カルボン酸官能性及び／又はヒドロキシル官能性を含有する。
【００６３】
任意に、局所的に活性な薬物は、カルボン酸官能性及び／又はヒドロキシル官能性を含有し、且つ水不溶性又は事実上水不溶性である。
【００６４】
優れた特性
本発明により、ＮＳＡＩＤ、プロモエティ及び溶媒の選択により種々の薬力学的特性を有する組成物を調製することが現時点で可能である。本発明の組成物はさらに、相当する親ＮＳＡＩＤ（例えば、ケトプロフェンは、ケトプロフェンイソブチルエステルの相当する親ＮＳＡＩＤである）と比較すると、１つ又は複数の優れた局所用配合物の特徴：（１）皮膚又は深部組織（例えば、関節又は筋肉）におけるより高レベルの薬物、（２）皮膚又は深部組織（例えば、関節又は筋肉）におけるより持続的なレベルのＮＳＡＩＤ、及び／又は（３）皮膚又は深部組織（例えば、関節又は筋肉）におけるＮＳＡＩＤのより迅速な送達を提供する。
【００６５】
さらに、本発明によるＮＳＡＩＤプロドラッグエステルは、様々な組成物中で局所塗布することができる。かかるプロドラッグを含む組成物は概して、相当する親ＮＳＡＩＤと比較すると、より大量のかかるプロドラッグを含有するように作製することができる。
【００６６】
ＮＳＡＩＤプロドラッグを含む組成物は、標的部位でＮＳＡＩＤのレベルを迅速に生じることが望ましい状態に特に有用である。
【００６７】
ＮＳＡＩＤプロドラッグを含む組成物は、浸透させることが望ましい状態に特に有用である。
【００６８】
かかるプロドラッグを含む組成物は、相当するＮＳＡＩＤと比較すると、所定の濃度のプロドラッグにおいて低減されたアルコールを有し得る。かかる低減されたアルコール組成物は、アルコールが望ましくない局所炎症性障害（例えば、乾燥剤が禁忌である状態）に有用である。かかる望ましくない状態としては、皮膚を乾燥又はさらに乾燥させることが望ましくない状態が挙げられる。ＮＳＡＩＤプロドラッグエステルの低減されたアルコール組成物での治療に特に有用なかかる障害の例は、乾癬及び皮膚炎である。
【００６９】
本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、カシェ剤、移植片、スポンジ、繊維、帯具、マイクロエマルジョン及び／又はリポソームであり得る。任意のキャリアとしては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組み込まれてもよい。
【００７０】
ＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は、溶媒中にＮＳＡＩＤプロドラッグの全て又は実質的に全てを溶解させることにより調製され得る。有用な溶媒又は溶媒系の非限定的な例は、アルコール、オルガノゲル、錯化剤、シクロデキストリン、リポソーム、ミクロソーム、リン脂質／共重合体、及び水中油型エマルジョンである。また、ＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は、溶媒をかなりの量で添加することなしに調製することができる。
【００７１】
本発明の組成物における溶媒は、本発明の組成物の薬物送達に対して驚くべき効果を有する。理論により拘束されないが、ＮＳＡＩＤは、２つの異なるメカニズム、すなわち、溶媒からの拡散及び溶媒と同時の輸送により皮膚へ吸収されると考えられる。両メカニズムは、特に揮発性溶媒の場合に、溶媒の蒸発により競合される。しかしながら、高ＮＳＡＩＤ組成物（例えば、約５％以上）では、両メカニズムによるＮＳＡＩＤ吸収が実質的に促進され得る。これは、より速い薬物送達、標的部位での高い薬物レベル及びより深部への浸透をもたらすと考えられる。それにもかかわらず、真皮のより親水性の性質が、アルコール溶媒を含有する組成物中のＮＳＡＩＤの驚くほど極微量の全身送達を可能にする。
【００７２】
ＮＳＡＩＤプロドラッグは概して、相当するＮＳＡＩＤと比較した場合に増大されたアルコール溶解度を有するため、アルコール溶媒（又は他の有機溶媒）の低減された含有量を伴う皮膚科学的に許容可能な組成物を調製することが現時点で可能である。
【００７３】
配合物
一実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤ無置換アルキルエステルであり、上記増粘剤は、任意に高分子増粘剤（かかる作用物質は、本明細書中の他の箇所に記載されている）である。任意に、増粘剤は、約０．０５％〜約５％の量で存在する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ナプロキセン以外のＮＳＡＩＤの無置換アルキルエステルであり、上記増粘剤は、任意に高分子増粘剤（かかる作用物質は、本明細書中の他の箇所に記載されている）である。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤ、メファナミク(mefanamic)型ＮＳＡＩＤ、オキシカム型ＮＳＡＩＤ及びインドメタシン型ＮＳＡＩＤから成る群から選択されるＮＳＡＩＤ型であり、上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、無置換アルキルエステルである。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ３炭素無置換アルキルエステルＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物を提供する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、エステルＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒及び増粘剤を含む組成物を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、イブプロフェンプロドラッグであり、プロモエティは、ＮＳＡＩＤに対するエステル結合であり（即ち、エステル結合されている）、上記プロモエティは、アミジル、チオ及び／又は無置換アルキルである。
【００７８】
本発明のプロドラッグ実施形態では、増粘剤は、任意に高分子増粘剤（かかる作用物質は、本明細書中の他の箇所に記載されている）である。任意に、増粘剤は、約０．０５％〜約１０％の量で存在する。任意に、パーセントは、約０．０５％〜約５％、任意に約０．０５％〜約２％である。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤ、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒、及び増粘剤、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤又は香料等のうち少なくとも１つの賦形剤を含む組成物を提供する。任意に、上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ＮＳＡＩＤを形成するように代謝され得る（例えば、フルルビプロフェン及びフルルビプロフェンエチルエステルの同時配合）。
【００８０】
ＮＳＡＩＤ及びＮＳＡＩＤプロドラッグを含む本発明の組成物は、局所炎症性障害に対して驚くほど有益な効果を有する。理論により拘束されないが、ＮＳＡＩＤプロドラッグは、相当する親ＮＳＡＩＤよりも、より迅速な拡散及びより高い局在化をもたらすと考えられる。プロドラッグは、標的組織に送達された後、親ＮＳＡＩＤに変換される。親ＮＳＡＩＤへの１００％変換は、皮膚への吸収時に即時的ではないと考えられる。ＮＳＡＩＤプロドラッグは、作用部位で親薬物ほど活性ではないと考えられる。概して、組成物中のＮＳＡＩＤは、ＮＳＡＩＤがより低い疎水性を有するため、より緩やかに薬物を送達するが、ひとたび局所部位に達すると、より高い活性を示す。メカニズムに関係なく、ＮＳＡＩＤプロドラッグ／ＮＳＡＩＤの組合せは、迅速且つ持続的な送達だけでなく、標的組織に活性な薬物のより高い局所濃度を伴う組成物を生じる。
【００８１】
本発明によるＮＳＡＩＤ及びＮＳＡＩＤプロドラッグの同時配合物は、ＮＳＡＩＤ、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒、及び任意に皮膚科学的に許容可能な組成物を形成するための１つ又は複数の賦形剤を組み合わせる工程により製造され得る。
【００８２】
任意に、本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物中の溶媒は、アルコール溶媒又は非アルコール溶媒であり得る。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体にイブプロフェンプロドラッグを局所投与することを含む表皮炎症性障害を治療する方法を提供し、ここで上記表皮炎症性障害は、乾癬、毛嚢炎、ＰＦＢ及び／又は皮膚炎から成る群から選択される。皮膚炎は、例えば接触皮膚炎、職業上の後天性皮膚炎等であり得る。
【００８４】
本発明の上述のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、カシェ剤、移植片、スポンジ、繊維、帯具、マイクロエマルジョン及び／又はリポソームであり得る。任意のキャリアとしては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が組み込まれてもよい。
【００８５】
本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物はオルガノゲル組成物であってもよく、ＮＳＡＩＤプロドラッグの局所投与に特に有用であることが発見された。本発明で有用なオルガノゲルの１つのかかるタイプは、有機溶媒中のレシチンの溶液へ少量の水を添加することにより得られるレシチンオルガノゲルである。概して、レシチンオルガノゲルは、例えば有機溶媒中にレシチンを溶解させ、攪拌しながら十分な水を添加し、それにより所望の粘度を有するゲルを得ることにより室温で調製される。１つ又は複数のＮＳＡＩＤプロドラッグは、レシチンの添加に先立って有機溶媒中に溶解させることができる。
【００８６】
本発明で有用な有機溶媒としては、非限定的な例として、炭化水素、エーテル、アミン及びエステルが挙げられる。任意に、有機溶媒は、パルミチン酸イソプロピル又はミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステルである。
【００８７】
任意に、本発明のオルガノゲルは、プルロニックオルガノゲルである。任意に、プルロニック界面活性剤は、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体である。プルロニックは、水（これは任意に、水中に溶解される薬物を有し得る）溶液へ、有機溶媒／レシチン溶液へのその添加に先立って添加することができる。一例として、プルロニックは通常、ゲルマトリックスを安定化させるためにオルガノゲル中に組み込まれ、ここでレシチン成分は、高純度でない。
【００８８】
さらに、本発明のオルガノゲルにおいて、有機溶媒は、ＮＳＡＩＤプロドラッグエステルにより低減され得るか、又は置き換えられ得ることが発見された。これにより、組成物をより高い総ＮＳＡＩＤ濃度で調製することが可能となる。かかる組成物はまた、乏しい水溶解度のさらなる薬物を可溶化させるのに有用である。
【００８９】
さらに、本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグは、リン脂質／ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体タイプのアルコールを含まない組成物へと配合することができることが発見された。さらに、リン脂質濃度は、ＮＳＡＩＤプロドラッグにより低減され得るか、又は置き換えられ得る。これは、有用な濃度のＮＳＡＩＤプロドラッグ、有用な粘度を有する組成物を提供し、その上皮膚上に相当量の不活性成分を堆積しない。さらに、いくつかの局所炎症性障害に関して、皮膚上に堆積されたリン脂質が、鎮静効果又はさらには治療上の効果を有し得る（例えば、ＵＶ暴露による熱傷）。
【００９０】
水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンは、本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグにとって有用な組成物である。かかる組成物は、油相、水相及び乳化剤から成る。油相は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ並びに他の疎水性薬物及び／又は賦形剤にとって有用な溶媒である。水相は、親水性薬物及び／又は賦形剤を有用に可溶化し得る。任意に、液体ＮＳＡＩＤプロドラッグである場合、ＮＳＡＩＤプロドラッグ用の溶媒は、ＮＳＡＩＤプロドラッグにより低減されるか、又は置き換えられる。一例として、典型的な乳化剤は、非イオン性又は陰イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレエート（ポリソルベート８５）、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテルナトリウムステアレート等）である。当業者が、十分な薬物可溶化、また同時に、最適な薬物送達（即ち、配合物から皮膚への薬物の移動）を提供するように油／水比を調節することが可能であるため、水中油型エマルジョンは、本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグにとって特に有益である。
【００９１】
治療方法
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へＮＳＡＩＤアルキルエステルを局所投与することを含む、局所炎症性障害を治療する方法を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤはナプロキセン以外であり、上記被験体は、げっ歯類以外の哺乳類である。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へＮＳＡＩＤアルキルエステルを局所投与することを含む、局所炎症性障害を治療する方法を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤはナプロキセン以外であり、上記被験体は、ヒト、家畜動物又はペットである。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へＮＳＡＩＤプロドラッグを局所投与することを含む、炎症性表皮障害を治療する方法であって、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤアルキルエステルである。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へＮＳＡＩＤプロドラッグを局所投与することを含む、炎症性皮膚障害を治療する方法であって、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤアルキルエステルであり、上記被験体は、ヒト、家畜動物又はペットである。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする被験体へＮＳＡＩＤプロドラッグを局所投与することを含む、局所炎症性障害を治療する方法を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ＮＳＡＩＤ１〜３炭素アルキルエステルであり、上記被験体は、ヒト、家畜動物又はペットである。
【００９６】
任意に、局所炎症性障害は、皮膚障害又は任意に表皮皮膚障害である。任意に、局所炎症性障害は、乾癬、毛嚢炎、ＰＦＢ及び／又は皮膚炎である。
【００９７】
アルコールゲル
また、局所的に活性な薬物を投与するのに有用なアルコールゲル組成物が本明細書中に記載される。任意に、局所的に活性な薬物はＮＳＡＩＤである。
【００９８】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数の局所的に活性な薬物、及び
（３）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤
を含み、ここで上記局所的に活性な薬物は、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解される。
【００９９】
任意に、１つ又は複数の角質溶解剤は、約０．０１５％〜約２５％、又は約０．０５％〜約１０％、又は約０．０５％〜約５％、又は約０．０５％〜約２％の総角質溶解剤濃度量で本組成物中に存在する。本発明のアルコールゲル組成物において有用な角質溶解剤は、本明細書中で以下にさらに記載される。
【０１００】
本明細書中の実施例から容易にわかるように、驚くべきことに、角質溶解剤は、ｐＨ及び粘度に関して組成物を安定化させるのに有効な濃度で本発明において任意に使用可能であることが発見されている。かかる安定化用角質溶解剤はサリチル酸であり、例示的な粘度及び／又はｐＨ安定化量は、約０．０５％〜約２５％、又は約０．０５％〜約１０％、又は約０．０５％〜約５％、又は約０．０５％〜約２％である。
【０１０１】
任意に、角質溶解剤は、ｐＨ安定化量で存在する。
【０１０２】
任意に、角質溶解剤は、粘度安定化量で存在する。
【０１０３】
任意に、角質溶解剤は、α及びβ−ヒドロキシカルボン酸並びにβ−ケトカルボン酸、並びにそれらの塩、アミド又はエステルから成る群から選択される。
【０１０４】
任意に、角質溶解剤はサリチレートである。
【０１０５】
一実施形態では、高分子増粘剤は、ポリアクリル系増粘剤である。驚くべきことに、ポリアクリル系増粘剤を含む本発明のアルコールゲルは、添加されるアルカリ化剤に関して低減された要件で、或いは組成物を作製するプロセスにおいて任意の中和工程を必要とせずに、治療上有益なｐＨ及び粘度を提供することが現時点で発見されている。これは、ポリアクリル酸高分子増粘剤の技術分野における従来の教示に反する。例えば、「７．３〜７．７のｐＨ範囲を標的とすること」及び「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマーを用いて水性アルコールゲルを配合するための重要事項は、正しい中和剤を選択することである。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）塩の溶解度はアルコールレベルの増大とともに変化するため、特定の水性アルコールブレンドに対して特定の中和剤を使用することが必要である」と主張するNoveonの技術告示を参照されたい（Noveon TDS 255 改定 12/99参照）。
【０１０６】
本明細書中の実施例で明らかとなるように、ここでは、治療上有益なｐＨ値及び粘度値を有し、その上アルコール溶媒及び濃度、活性な薬物及び濃度、ポリアクリル系増粘剤及び濃度、並びに水濃度の選択により低減されたアルカリ化剤を有するか、又はアルカリ化剤を有さない組成物が本明細書中で提供される。理論により拘束されないが、本発明では、活性な薬物のカルボン酸と、高分子増粘剤（例えば、アセテート）の電荷と、アルコール溶媒及び水濃度との間での新規相互作用が、局所投与に適した流動学的特性の獲得につながるという本発明の理論を裏付ける証拠が得られている。
【０１０７】
本発明の組成物は概して、酸性であり、約３．０〜約６．５、任意に約４．０〜約５．５、又は任意に約４．３〜約５．０のｐＨを有する。
【０１０８】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数の局所的に活性な薬物、及び
（３）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤
を含み、ここで上記局所的に活性な薬物は、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解され、上記局所的に活性な薬物は、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解され、上記組成物は、アルカリ化剤の添加なしで約２０００〜約５００００ｃｐｓの粘度を有する。
【０１０９】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約５０％〜約７０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約５％〜約２５％以下の総量のＮＳＡＩＤ、及び
（３）約０．０５％〜約２％の量の高分子増粘剤
を含み、ここで上記組成物は、アルカリ化剤の添加なしで約２０００〜約５００００ｃｐｓの粘度を有する。
【０１１０】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数の局所的に活性な薬物、及び
（３）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤
を含み、ここで上記局所的に活性な薬物は、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解され、上記組成物は、約２０００〜約５００００の粘度を有し、上記組成物は、組成物のｐＨを、約２ｐＨ単位、又は任意に約１ｐＨ単位以下、又は約０．５ｐＨ単位上昇させるのに要される以上の量でアルカリ化剤を含有しない。
【０１１１】
一実施形態では、組成物は、０．５％未満の濃度でアルカリ化剤を含む。一実施形態では、アルカリ化剤は添加されない。
【０１１２】
別の実施形態では、組成物は、アルカリ化剤を実質的に含まない。薬物は任意にＮＳＡＩＤであり、任意にフェニル酢酸型ＮＳＡＩＤである。
【０１１３】
驚くべきことに、本発明の組成物中において（活性な薬物の存在下で）水濃度を増大させることにより、粘度の顕著な減少が引き起こされることが発見されている。これは、活性な薬物なしの配合物（ここでは、水の増加により粘度の増加が引き起こされる）に対照的である。
【０１１４】
例えば、本明細書中の１つ又は複数の実施例で見られるように、本発明で有用な活性な薬物、水約２５％、イソプロパノール５０％及び高分子増粘剤を含む組成物は、活性な薬物の有効な治療上の送達に不適切な粘度を有する。これは、本発明で有用な薬物、約２４％未満の水及び約４０％を超えるエタノールを含み、適切な粘度を有する本発明の類似した組成物と対照的である。
【０１１５】
また、本発明のゲル組成物が約２４％未満の水及びアルコール溶媒約４０％以上（例えば、約４０％〜約８０％）を含む場合に優れた治療上の有効性が生じ得ることが発見されている。ＰＦＢ患者に１日１度又は２度塗布されるかかる組成物は、有効性を示した。これは、研究被験体が他の治療に対して反応しない慢性症状を有する被験体を含んでいたため、特に顕著である。
【０１１６】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約０．００１％〜約２５％以下の総ＮＳＡＩＤ量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、
（３）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び
（４）０％〜約３０％の量の水
を含む。任意に、水は、約０％〜約２０％の量である。
【０１１７】
一実施形態では、組成物は、：
（１）約２０％〜約９５％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、
（２）約１％〜約２５％以下の総ＮＳＡＩＤ量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、
（３）約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び
（４）０％〜約２０％の量の水
を含む。
【０１１８】
一実施形態では、組成物は、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤプロドラッグエステル、溶媒及び増粘剤を含み、ここでプロモエティは、アミジル、チオ又は無置換アルキルである。
【０１１９】
一実施形態では、組成物は、ＮＳＡＩＤプロドラッグ、溶媒、及び増粘剤、保湿剤、角質溶解剤、油、皮膚軟化薬、界面活性剤、防腐剤、着色料、ＵＶ遮断薬、酸化防止剤又は香料のうちの少なくとも１つの賦形剤を含み、ここで上記ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ナプロキセン以外のＮＳＡＩＤの無置換アルキルエステルである。
【０１２０】
任意に、上述の組成物は、保湿剤を含有する。
【０１２１】
一実施形態では、アルコールゲル組成物は、約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約０．００１％〜約２５％の総量のＮＳＡＩＤ、及び約０．０５％〜約５％の量のポリアクリル系増粘剤を含み、ここで、１つ又は複数の角質溶解剤は、約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤濃度量で存在し、上記ＮＳＡＩＤは、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解される。
【０１２２】
一実施形態では、組成物は、約３０％〜約９０％の総量で存在する少なくとも１つのアルコール溶媒、カルボン酸基を有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、並びに約０．１％〜約５％の総増粘剤量で存在するポリアクリル酸増粘剤及びアルキルヒドロキシセルロース増粘剤から成る群から選択される少なくとも１つの高分子増粘剤を含むアルコールゲル組成物を含み、ここで上記組成物の貯蔵時に、上記少なくとも１つのアルコール溶媒と上記カルボン酸基との間のエステル形成は、１日当たり約０．０３％未満である。任意に、組成物のｐＨは５．０を上回る。任意に、組成物は、エステル形成（即ち、プロドラッグ形成）を阻害する量の角質溶解剤（例えば、サリチレート）をさらに含む。任意に、アルコール溶媒は、分岐状アルコール或いは４つ又はそれ以上の炭素を有するアルコールである。
【０１２３】
一実施形態では、アルコールゲル組成物は、約３０％〜約９０％の総量で存在する少なくとも１つのアルコール溶媒、カルボン酸基を有する少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、並びに約０．１％〜約５％の総増粘剤量で存在するポリアクリル酸増粘剤及びアルキルヒドロキシセルロース増粘剤から成る群から選択される少なくとも１つの高分子増粘剤を含み、ここで上記組成物の貯蔵時に、上記少なくとも１つのアルコール溶媒と上記カルボン酸基との間のエステル形成は、１日当たり約０．０３％を上回る。任意に、組成物のｐＨは、約５未満である。任意に、アルコール溶媒は、３つ又はそれ以下の炭素を有する直鎖である。
【０１２４】
本明細書中の実施例から容易にわかるように、活性な薬物がカルボン酸基を有する場合で、且つアルコール溶媒がＣ１〜Ｃ３直鎖アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール）である場合、アルコール溶媒及びカルボン酸基は、組成物の貯蔵時に、加速した速度で反応してエステルを形成する。
【０１２５】
活性な薬物がカルボン酸を有する場合で、且つアルコール溶媒が分岐状アルコール或いは４つ又はそれ以上の炭素を有するアルコールである場合、貯蔵時のアルコール溶媒とカルボン酸基との間のエステル形成の速度は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖アルコールと比較して抑制される。
【０１２６】
角質溶解剤は、活性な薬物のエステル化の速度を増大させるのに有効な濃度で本発明において任意に使用され得る。例示的な角質溶解剤は、約０．０５％〜約５％、又は約０．０５％〜約２．５％、又は約０．１％〜約１．５％、又は約０．１％〜約１％の濃度でのサリチル酸である。
【０１２７】
また、活性な薬物がカルボン酸基を有する場合、組成物のｐＨを増大させることにより、貯蔵時のアルコール溶媒とカルボン酸基との間のエステルの形成速度は減少する。ｐＨを低減させることにより、エステル化速度は増大する。エステル化速度刺激ｐＨは、約３．５〜約５．０である。エステル化速度抑制ｐＨは、約５又は約６又は約７を上回る。
【０１２８】
また、本明細書中の実施例から容易にわかるように、活性な薬物がカルボン酸基を有し、且つアルコール溶媒がＣ１〜Ｃ３直鎖アルコールである場合、水濃度の減少は、本発明のゲル組成物の貯蔵時にプロドラッグ形成の増加をもたらす。エステル化速度刺激水濃度は、約２４％未満、又は約２０％未満、又は約１７％未満である。水のエステル化速度抑制濃度は、約２４％以上であるか、又は約３０％を上回るか、又は約４０％を上回る。
【０１２９】
さらに、本明細書中の実施例から容易にわかるように、ここでは、組成物は、局所的に許容可能なアルコール溶媒、カルボン酸基を有する局所的に活性な薬物、活性な薬物とアルコール溶媒とのエステル化により形成される構造と同等の化学構造を有するプロドラッグ、及び高分子増粘剤を含むように調製することができ、ここで上記薬物及び上記プロドラッグは、室温で６ヶ月間貯蔵する際に、その濃度がそれぞれ、約８０％又は約９０％以内に維持されるような濃度である。
【０１３０】
本明細書中で上記に開示されるアルコールゲル組成物は任意に、：
グリセリン（約０．１％〜１５％）
パンテノール（約０．１％〜１５％）
ポリソルベート（約０．１％〜１５％）
保湿剤（約０．１％〜約２０％）
の１つ、２つ、３つ又は４つをさらに含む。
【０１３１】
優れた特性
理論により拘束されないが、本組成物が、局所的に活性な薬物、高分子増粘剤、アルコール溶媒及び任意に１つ又は複数の賦形剤の相互作用により局所炎症性障害に関して特に有効な治療を提供すると本発明者等は考える。
【０１３２】
活性な薬物は、アルコール溶媒中に可溶化されて、疎水性表皮を通って部分的に拡散することが可能である。拡散に関する徴候は、本明細書中で開示される拡散アッセイにより実証されるだけでなく、ゲルが皮膚に浸透して、且つ／又は乾燥した（即ち、「アッシング」が存在しないこと）後の皮膚の表面上に薬物が視覚的に存在しないことにより実証される。さらに、本発明の幾つかの実施形態では、プロドラッグは、増大された疎水性で（その活性代謝産物を上回って）使用される。かかる増大された疎水性が、小胞開口部を通じた特定の治療上の標的（即ち、小胞孔の表皮内層）への薬物の増大された直接送達を可能にすることを本発明者等は発見した。ＰＦＢのような幾つかの炎症性皮膚障害では、これは、障害の共通の部位である。
【０１３３】
本組成物のゲル特性は、特に液体配合物と比較した場合に、より多くの容量の組成物を投与することを可能にする（即ち、より濃く塗布される）。これは、より高い用量の局所的に活性な薬物を提供する。
【０１３４】
組成物の各構成成分は、アルコールの蒸発を遅延させて、ＮＳＡＩＤが塗布後に皮膚へ吸収される時間の延長を可能にする。これは、迅速に蒸発して、皮膚の表面上で乾燥されたより大量のＮＳＡＩＤを残す配合物を上回る改善である。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、組成物は、比較的高濃度の少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含有する（「高ＮＳＡＩＤ組成物」）。例えば、組成物は、約１％〜約２０％、例えば約２％又は約５％、又は約１０％、又は約１５％を含み得る。
【０１３６】
高ＮＳＡＩＤ組成物は、ＮＳＡＩＤが水中に事実上水不溶性又は難溶性である場合に、高濃度の、例えば約１０％〜約９０％、又は例えば約２０％を超える、又は約４０％を超える、又は約６０％を超えるアルコールを含有する。
【０１３７】
一例として、１５％濃度のプロピオン酸誘導体型のＮＳＡＩＤは、６０％アルコール組成物中で配合され得る。
【０１３８】
約５％〜約２０％濃度のプロピオン酸誘導体型のＮＳＡＩＤ、及び約２０％〜約６０％の濃度のアルコールを含む組成物が、予期せぬ有用な薬力学的プロフィールを有することを本発明者等は発見した。
【０１３９】
任意の角質溶解剤は、毛包、皮脂腺及び汗腺周辺の領域を含む表皮から死細胞を除去して、アルコール溶媒中に保有される活性な薬物の拡散をさらに増強する。
【０１４０】
任意の保湿剤は、表皮、小胞及び腺へ水を引き、それらを広げさせる。この相互作用は、皮膚中の治療上の標的への活性な薬物の拡散を促進する。
【０１４１】
本発明の組成物における角質溶解剤及び／又は保湿剤の作用は、ＰＦＢにおいて特に有益であり、ここでは毛包が皮膚障害の部位、したがって治療上の標的である。
【０１４２】
治療方法
上述のアルコールゲル組成物は、局所塗布により局所炎症性障害を患う被験体を治療するのに有用である。局所炎症性障害は、例えば皮膚障害であり得る。本発明の組成物による有用に治療され得る障害の他の例は、本明細書中で以下に記載される。
【０１４３】
一実施形態では、ＰＦＢを患う被験体は、ＮＳＡＩＤ、アルコール溶媒及び高分子増粘剤を含むアルコールゲルの局所塗布により治療される。
【０１４４】
一実施形態は、治療を必要とする患者へ、フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤプロドラッグエステル、溶媒及び増粘剤を含む組成物を局所投与することを含む、被験体を治療する方法を提供し、ここでプロモエティは、アミジル、チオ又は無置換アルキルであり、上記被験体は、乾癬、毛嚢炎、湿疹及び皮膚炎から選択される状態を有する。
【０１４５】
局所的に活性な薬物
本発明は特に、本発明に従う有用な１つ又は複数の局所的に活性な薬物を含む。例示的な局所的に活性な薬物としては、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びサリチレートが挙げられる。当業者によってはサリチレートをＮＳＡＩＤとして分類し得るが、本明細書中では、ＮＳＡＩＤという用語はサリチレートを含まない。したがって、本明細書中で使用する場合、サリチレートは、非ＮＳＡＩＤサリチル酸又はサリチル酸の誘導体（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸トリフルオロエチル、ジフルニサル等）を意味する。
【０１４６】
本発明において有用な局所的に活性な薬物はまた、鎮痛薬、抗菌剤、皺取り剤、抗ヒスタミン薬、抗真菌剤、麻酔薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗ウイルス薬（例えば、抗ヘルペス剤）及び抗アレルギー化合物から選択され得る。本明細書中の説明では、「活性な薬物」等の語句は、「１つ又は複数の活性な薬物」というより扱いにくい語句を意味するのに使用される。
【０１４７】
一実施形態では、活性な薬物は、遊離酸又は遊離塩基として提供される。
【０１４８】
一実施形態では、活性な薬物は、約３．０〜約６．５、任意に約４．５〜約７、任意に約４〜約５、及び任意に約４．３〜約４．７のｐＫａを有する。
【０１４９】
一実施形態では、活性な薬物は、約２〜約５、任意に約３〜約５、任意に約３〜約４、任意に約２〜約３、及び任意に約２．３〜約２．７のｌｏｇ１０Ｐ値を有する。
【０１５０】
一実施形態では、活性な薬物は、以下に記載するもののようなフェニル酢酸型のＮＳＡＩＤである。フェニル酢酸型ＮＳＡＩＤは、本明細書中では、二置換されて融合フェニル環を形成するフェニル酢酸（例えば、ナプロキセンのナフチレン）と区別される。
【０１５１】
【数１】
2008531693.tif 000002
【０１５２】
一実施形態では、フェニル酢酸型のＮＳＡＩＤプロドラッグは、カルボン酸のヒドロキシル基でプロモエティへのエステル結合により形成される。
【０１５３】
一実施形態では、活性な薬物は、Ｎ−アリールアントラニル酸型のＮＳＡＩＤ（例えば、非限定的な例であるメファナミク）である。
【０１５４】
【数２】
2008531693.tif 000003
【０１５５】
一実施形態では、Ｎ−アリールアントラニル酸型のＮＳＡＩＤプロドラッグは、カルボン酸のヒドロキシル基でプロモエティへのエステル結合により形成される。
【０１５６】
一実施形態では、活性な薬物は、オキシカム型のＮＳＡＩＤ（例えば、非限定的な例であるピロキシカム及びメロキシカム）である。
【０１５７】
【数３】
2008531693.tif 000004
【０１５８】
一実施形態では、オキシカム型のＮＳＡＩＤプロドラッグは、縮合複素環のヒドロキシル基でプロモエティへのエステル結合により形成される。
【０１５９】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、インドメタシン及び／又はスリンダクである。
【０１６０】
【数４】
2008531693.tif 000005
【０１６１】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤプロドラッグは、カルボン酸のヒドロキシル基でプロモエティへのエステル結合により形成される。
【０１６２】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤプロドラッグは、ナプロキセンにより例示されるナフタレン酢酸型のＮＳＡＩＤである。任意に、ナフタレン酢酸型ＮＳＡＩＤプロドラッグは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルエステルである。
【０１６３】
【数５】
2008531693.tif 000006
【０１６４】
一実施形態では、ナフタレン酢酸型のＮＳＡＩＤプロドラッグは、カルボン酸のヒドロキシル基でプロモエティへのエステル結合により形成される。
【０１６５】
一実施形態では、１つ又は複数の活性な薬物は、イブプロフェン塩、イブプロフェン遊離酸及びそれらのエステルから選択される。
【０１６６】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、選択的又は優先的ＣＯＸ−２阻害剤である。本組成物により好適に投与されるＣＯＸ−２酵素阻害剤の実例としては、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、バレコキシブ、パレコキシブ等のような特異的阻害剤、又はメロキシカム、ニメスリド、エトドラク等のような優先的阻害剤が挙げられる。
【０１６７】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、タクロリムス及びピメクロリムスのようなマクロライドである。
【０１６８】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ブフェキサマク、ジコフレナク、エトフェナメート、フェルビナク、エンチアザク、フェプラジノール、フルフェナミク、ルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ソニキシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ニフルミク、オキシフェンブタゾン、ピケトプロフェン、ピロキシカム、プラノプロフェン又はスキシブゾンである。
【０１６９】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤはプロドラッグである。
【０１７０】
一実施形態では、プロドラッグは、カルボン酸を誘導体化することにより形成され得るエステルを有する。
【０１７１】
一実施形態では、活性な薬物は、抗炎症構成成分を含有する天然に存在する薬草化合物である。選択される薬物の重量パーセントは、化合物中の抗炎症構成成分の相対量に従って調節される。かかる材料としては、柳の樹皮、ウコンの根、甘草の根及び根生姜が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１７２】
一実施形態では、エステルは、本発明の活性な薬物とアルコール溶媒との反応により形成される。
【０１７３】
一実施形態では、活性な薬物は、総組成物の約０．００１％〜約２０％、任意に約０．５％〜約２０％、又は約５％〜約２０％、又は約１０％〜約２０％の総活性な薬物量で本発明の組成物中に存在する。
【０１７４】
任意に、活性な薬物は、アルコール溶媒中に実質的に溶解され、一例として約９０％が溶解される。
【０１７５】
アルコール溶媒
本発明のアルコールゲル組成物、及び任意に本発明のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は特に、１つ又は複数のアルコール溶媒を含む。
【０１７６】
本発明のアルコール溶媒は、局所的に許容可能な一価又は多価アルコールから選択される。本発明のアルコール溶媒は、約３０％〜約８０％、任意に約４０％〜約７０％、又は任意に約５０％〜約６５％の総アルコール量で存在する。
【０１７７】
かかるアルコール溶媒は、当該技術分野で既知である。かかるアルコール溶媒は、直鎖又は分岐鎖であってもよく、１〜約１４個の炭素を含有し得る。かかるアルコール溶媒は、無置換又は置換アルキルアルコールであり得る。かかるアルコール溶媒としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ミリストイルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びアルキルグリセロール誘導体が挙げられる。
【０１７８】
任意に、アルコール溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ミリストイルアルコール及びそれらの混合物である。任意に、アルコール溶媒は、エタノールである。本発明は特に、１つ又は複数の高分子増粘剤を含む。本明細書中の記載では、「高分子増粘剤」等の語句は、「１つ又は複数の高分子増粘剤」というより扱いにくい語句を意味するのに使用される。
【０１７９】
高分子増粘剤
本発明の一実施形態では、高分子増粘剤は、酢酸基等のポリマー上に解離可能な側基を有する単独重合体又は共重合体を含む。
【０１８０】
任意に、ポリマーは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）(Noveon)という商標名で販売されているポリアクリル酸の重合体（又は共重合体）、及びＬＵＴＲＯＬ（登録商標）で利用可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー）等である。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）及びＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）(Noveon)等のＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）型樹脂は、ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールで架橋したアクリル酸のポリマーである。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）型樹脂は、平均約０．２ミクロンの直径の粒子の凝集粉末である。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマーの非限定的な例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＵＬＴＲＥＺ（商標）１０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＵＬＴＲＥＺ（商標）２０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＥＴＤ（商標）２０２０、及びＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＥＴＤ（商標）２００１である。
【０１８１】
本発明に従う有用なポリマーの他の種類は、カルボキシビニル、ポリアクリルアミド、多糖、天然ゴム（例えば、キサンタンゴム）、ポリビニルスルホネート、ポリアルキルスルホン及びポリビニルアルコール、又はそれらの混合物である。
【０１８２】
本発明に従う有用なポリマーの他の種類は、アルキルヒドロキシセルロース材料、例えばＫＬＵＣＥＬ（登録商標）（Hercules(Wilmington, DE)から市販されている）である。
【０１８３】
本発明における有用なアルキルヒドロキシセルロースの非限定的な例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースが挙げられる。
【０１８４】
本発明における有用なゴムの非限定的な例としては、キサンタンゴム、カラギナンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルグァー、アラビアゴム（アカシア）及びトラガカントゴムが挙げられる。
【０１８５】
一実施形態では、高分子増粘剤は、総組成物の約０．１％〜約５％、任意に０．５％〜約５％、又は約１．５％〜約３％の増粘剤構成成分の総増粘剤量で本発明の組成物中に存在する。
【０１８６】
角質溶解剤
本発明の組成物には、１つ又は複数の角質溶解剤が含まれる。本発明に使用される角質溶解剤は、α−ヒドロキシカルボン酸及びβ−ヒドロキシカルボン酸、若しくはβ−ケトカルボン酸、それらの塩、それらのアミド又はそれらのエステルから選択することができる。さらに詳しくは、α−ヒドロキシ酸の非限定的な例は、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸及び一般的にはフルーツ酸である。β−ヒドロキシ酸の非限定的な例は、サリチル酸及びその誘導体、特に５−ｎ−オクタノイルサリチル酸等のアルキル誘導体である。
【０１８７】
本発明に使用される角質溶解剤は、レチノイド（レチノイン酸又はレチノール）及びこの誘導体、過酸化ベンゾイル、尿素、ホウ酸、アラントイン（例えば、グリオキシルジウレイド又は５−ウレイドヒダントイン）硫黄、レゾルシノール、及びヘキサクロロフェンからも選択することができる。
【０１８８】
保湿剤
任意に、本発明の組成物は、少なくとも１つの保湿剤が含まれる。本発明に有用な保湿剤は、保水を促す吸湿化合物である。この非限定的な例は、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトール、及びソルビトール等）及びポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、フルクトース、グルコース、乳酸、１，３−ブチレングリコール、小麦グルテン）、ジャイアントケルプ、ローカストビーン、ヘスプリジンメチルカロコン、ジペプチド−２、パルミトイルテトルペプチド−３、パルミトイルペンタペプチド、及びパンテノールである。
【０１８９】
１つ又は複数の保湿剤は任意に、約０．１％〜約２０％、又は約０．５％〜約１０％、又は約１％〜約５％の総保湿剤量で包含され得る。
【０１９０】
粘度及びｐＨ
本発明に従う有用で且つ望ましい粘度値は、治療されるべき適応症の状態に従い変動する。例えば、広範囲の適用範囲（即ち、広い面積の皮膚）又はより低レベルの薬物塗布が望ましい場合に、より粘性の低い組成物が好適である。より粘性の低い組成物の例は、約２０００ｃｐｓ〜約５００００ｃｐｓ、又は約２０００ｃｐｓ〜約２５０００ｃｐｓ、又は２０００ｃｐｓ〜約１００００ｃｐｓ、又は約５０００ｃｐｓ〜約１５０００ｃｐｓである。かかるより粘性の低い組成物は、塗布される組成物の拡散を促進する。
【０１９１】
より制限された適用範囲又はより高レベルの薬物塗布が望ましい場合、より粘性の高い組成物が好適である。より粘性の高い組成物の例は、約２００００ｃｐｓ〜約２０００００ｃｐｓ、又は約５００００ｃｐｓ〜約１０００００ｃｐｓである。当業者は、例えば高分子増粘剤濃度を増大させることにより、容易に本組成物の粘度を増大させることが可能である。
【０１９２】
また、かかる組成物は、アルカリ化剤の添加時の粘度変化に比較的耐性であり、例えば組成物がアルカリ化されるｐＨ単位当たり約５０％未満、又は約２５％未満又は約１５％未満の粘度変化であることが発見されている。
【０１９３】
任意の構成成分
本発明の組成物はまた、局所用薬学的配合物及び／又は化粧品用配合物において通常使用される任意の構成成分を含有してもよい。溶媒、油、皮膚軟化剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、ＵＶ遮断薬及び香料などの材料は当該技術分野で既知であり、これらの材料は、その技術分野で確立されている効果に関してその従来技術で確立されているレベルで本発明の組成物中で使用される。
【０１９４】
任意に、他の実施形態では、酸化防止剤を本発明の組成物に加えることが好都合である。酸化防止剤は、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）及びその誘導体；イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）及びその誘導体；ペプチド（例えば、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシン）及びその誘導体（例えば、アンセリン）；カロテノイド；カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）及びその誘導体；クロロゲン酸及びその誘導体；リポ酸及びその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）；アウロチオグルコース、プロピルチオウラシル及び他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン及びこれらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル及びラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリル及びグリセリルエステル）及びそれらの塩；ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸及びそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び塩）；並びに非常に低耐用量（例えば、ｐｍｏｌ／ｋｇ〜μｍｏｌ／ｋｇ）でのスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタチオニンスルホキシミン、ヘキサチオニンスルホキシミン、ヘプタチオニンスルホキシミン）；並びにまた（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びそれらの誘導体；不飽和脂肪酸及びその誘導体（例えば、γ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）；葉酸及びその誘導体、ユビキノン及びユビキノール及びそれらの誘導体；ビタミンＣ及びその誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）；トコフェロール及びその誘導体（例えば、酢酸ビタミンＥ）；ビタミンＡ及びその誘導体（パルミチン酸ビタミンＡ）；並びにベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル；ルチン酸及びその誘導体；α−グルコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤコン酸(nordihydroguaiacic acid)、ノルジヒドログアヤレチック酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸及びその誘導体；マンノース及びその誘導体；亜鉛及びその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）；セレン及びその誘導体（例えば、セレノメチオニン）；スチルベン及びその誘導体（例えば、酸化スチルベン、酸化トランス−スチルベン）；並びに本発明に好適である上記活性成分の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド及び脂質）から成る群から好都合に選択される。
【０１９５】
組成物中の酸化防止剤（１つ又は複数の化合物）の量は、約０．００１％〜約３０％、又は約０．０５％〜約２０％、又は約１％〜約１０％の量である。
【０１９６】
ビタミンＥ及び／又はその誘導体が酸化防止剤（単数又は複数）として使用される場合、それぞれの濃度は、約０．００１％〜約１０％の範囲から好適に選択される。
【０１９７】
ビタミンＡ若しくはビタミンＡ誘導体、又はカロテン若しくはそれらの誘導体が酸化防止剤（単数又は複数）として使用される場合、それぞれの濃度は、約０．００１％〜約１０％の範囲から好適に選択される。
【０１９８】
組成物はまた、概して組成物の約０％〜約５％のレベルで油を含有してもよい。油は、その軟化効果をもつために存在してもよく、或いは油／水エマルジョン組成物の一部として使用され得る。本発明で使用され得る油は概して、Ｃ８又はそれより高級のアルコール中に部分的に溶解性であるか、又は難溶性である。かかる油の例としては、鉱油、ベニバナ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、シリコーン油、オリーブ油、ジメチコン、シクロメチコン、トリグリセリドが挙げられる。ジメチコンが特に好ましい。
【０１９９】
皮膚軟化剤は、組成物の両方の配合物特性（例えば、組成物を皮膚へ滑らかに塗布する能力）を増強する目的で、並びに望ましい皮膚感を提供するために、概して約０％〜約５％のレベルで本発明の組成物中に包含され得る。かかる皮膚軟化剤の例としては、シリコーン材料（例えば、ジメチコン（環状又は直鎖の両方））、パンテチン誘導体（例えば、パンテノール、パントテン酸、パンテテイン及びパンテチン）及びアラントインが挙げられる。
【０２００】
本発明の組成物はまた、一般的に組成物の配合特性を改善するように作用する界面活性剤を含有してもよい。通常、界面活性剤は、組成物の約０％〜５％の濃度で包含される。非イオン系界面活性剤は概して、本発明で使用される界面活性剤であり、ソルビトール脂肪酸エステル及びアルキルエトキシレート（例えば、Ｃ８〜Ｃ１８（ＥＯ）４〜５０）が好ましい。本発明で利用され得る界面活性剤の例としては、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０が挙げられ、それらは共に市販されている。
【０２０１】
任意に、本発明の実施形態は、単一（単量体）芳香族化合物などのＵＶ吸収剤及び／又はメトキシ桂皮酸オクチル（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＭＣＸ）、ベンゾフェノン−３（オキシベンゾン）及びオクチルジメチルＰＡＢＡなどの反射用顔料をさらに含む。
【０２０２】
本発明の組成物は、薬物の経表皮的又は経皮的送達の改善のために浸透増強剤をさらに含んでもよい。本発明に適した浸透増強剤としては、テルペン、テルペンアルコール、芳香油、界面活性剤等が挙げられる。幾つかのかかる例としては、ｄ−リモネン、テルピネン−４−オール、メントン、１，８−シネオール、１−ピネン、アルファ−テルピネオール、カルベオール、カルボン、プレゴン、オイカリプトール、ハッカ油、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２０３】
他の溶媒を有する組成物
本発明はまた、炎症性皮膚疾患を治療するのに有用な、アルコールを含まない組成物又はアルコールを低減した組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、アルコールの非存在下で配合される難溶性又は実質的に水不溶性ＮＳＡＩＤを含む。１つのかかる組成物は、オルガノゲル、例えば有機溶媒中のレシチンの溶液に少量の水を添加することにより得られるレシチンオルガノゲルである。１つ又は複数のＮＳＡＩＤは、有機溶媒中に溶解可能である。
【０２０４】
本明細書で有用な有機溶媒としては、非限定的な例として、炭化水素、エーテル、アミン及びエステルが挙げられる。任意に、有機溶媒は、パルミチン酸イソプロピル又はミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステルである。任意に、本発明のオルガノゲルは、プルロニックオルガノゲルである。本発明のＮＳＡＩＤは、リン脂質／ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体組成物中でアルコールを含まない組成物に配合することができることがさらに発見されている。これは、有用な濃度のＮＳＡＩＤと有用な粘度を有する組成物を提供し、その上皮膚上に相当量の不活性成分を堆積しない。さらに、いくつかの局所炎症性障害に関して、皮膚上に堆積されたリン脂質が、鎮静効果又はさらには治療上の効果を有し得る（例えば、ＵＶ暴露による熱傷）。
【０２０５】
水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンは、本発明のＮＳＡＩＤにとって有用な組成物である。油相は、ＮＳＡＩＤ並びに他の疎水性薬物及び／又は賦形剤にとって有用な溶媒である。水相は、親水性薬物及び／又は賦形剤を有用に可溶化できる。当業者が、十分な薬物可溶化及び同時に最適な薬物送達（即ち、配合物から皮膚への薬物の移動）を提供するように油／水比を調節することが可能であるため、水中油型エマルジョンは、本発明のＮＳＡＩＤとって特に有益である。
【０２０６】
ＰＦＢ配合物
本発明の一実施形態は、治療を必要とする被験体の皮膚に、約１０％〜約９０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約０．００１％〜約２５％の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、及び約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤を含む組成物を塗布することを含む、ＰＦＢを治療する方法を提供する。
【０２０７】
別の実施形態は、治療を必要とする被験体の皮膚に、約３０％〜約７０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約１％〜約２５％未満の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤を含む組成物を塗布することを含む、ＰＦＢを治療する方法を提供する。
【０２０８】
別の実施形態は、治療を必要とする被験体の皮膚に、約３０％〜約７０％の量の１つ又は複数のアルコール溶媒、約５％〜約２５％未満の総量の１つ又は複数のＮＳＡＩＤ、約０．０５％〜約５％の量の高分子増粘剤、及び約０．０１５％〜約２５％の総角質溶解剤濃度量で存在する１つ又は複数の角質溶解剤を含む組成物を塗布することを含む、ＰＦＢを治療する方法を提供し、ここで上記ＮＳＡＩＤは、上記１つ又は複数のアルコール溶媒中に実質的に溶解される。
【０２０９】
別の実施形態は、治療を必要とする被験体の皮膚に、ＮＳＡＩＤプロドラッグを含む組成物を塗布することを含む、ＰＦＢを治療する方法を提供する。かかる組成物は、ＮＳＡＩＤプロドラッグを皮膚科学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることにより調製され得る。
【０２１０】
局所炎症性障害
本発明は、皮膚、関節、筋肉及び靱帯などの局所炎症性障害を有する被験体を治療するのに有用である。
【０２１１】
本発明により効果的に治療可能な炎症性皮膚障害の例は、表皮及び真皮の障害である。かかる障害の非限定的な例としては、湿疹及び関連状態；虫刺され；紅皮症；菌状息肉腫及び関連状態；壊疽性膿皮症；多形性紅斑；酒さ；爪甲真菌症；挫瘡、腫脹及び関連状態；ＵＶ損傷；乾癬；毛嚢炎及び関連状態（例えば、足指及び手指の嵌入爪）；ケロイド性挫瘡；及び腫脹が挙げられる。
【０２１２】
本発明による治療に有用な湿疹の非限定的な例は、アトピー性湿疹、慢性萎縮性肢端皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、発汗異常性湿疹又は汗疱、慢性単純性苔癬、貨幣状湿疹、脂漏性皮膚炎及びうっ血性湿疹である。
【０２１３】
本発明による治療に有用な毛嚢炎の非限定的な例は、シュードモナス毛嚢炎（ホットタブ毛嚢炎）、白癬性毛瘡、須毛白癬、偽性鬚髯毛嚢炎、ピチロスポルム毛嚢炎及び疱疹性毛嚢炎である。
【０２１４】
本明細書中で使用する場合、偽性鬚髯毛嚢炎は、顎鬚（理髪）以外の領域の偽性毛嚢炎を包含する。したがって、ＰＦＢは、炎症が少なくとも部分的には育毛から引き起こされる身体的外傷に起因する皮膚（又は皮膚の部分）の状態を表す。したがって、ＰＦＢは、顔を剃る縮毛を有する男性、顔を剃るか又はワックスで脱毛する多毛症の女性、脚、腋窩及びいわゆるビキニ部分（即ち、恥骨部、大腿上部等）を剃る縮毛又は鋭く先が切り取られた毛を有する被験体、並びにシェービングをしない状態であっても毛誘導性皮膚炎症（例えば、内方発育毛）を発症する個体を冒し得る。
【０２１５】
ＰＦＢ被験体はまた、シェービング、レーザ処理、ワックス処理（毛除去用）又は脱毛処理などの他の処理又は行為と組み合わせて、本発明の組成物で治療可能である。
【０２１６】
本発明は、局所疼痛、例えば皮膚、骨、関節及び筋肉における侵害受容器の刺激に起因する疼痛を患う被験体を治療するのに有用である。上述の局所炎症性障害の多く又は大部分は、皮膚における侵害受容器の刺激に起因する疼痛成分をさらに含むことが当業者には容易に理解されよう。本発明の組成物により有用に治療される骨、関節及び筋肉における侵害受容器の刺激に起因する疼痛の非限定的な例は、関節炎、筋肉損傷、骨、関節及び筋肉の手術、線維筋痛、神経障害並びに筋痙攣である。任意に、本発明の実施形態はまた、関節炎に関連した炎症性応答を低減する。
【０２１７】
送達系及び貯蔵容器
また、本発明の組成物のいずれかを送達するのに有用な送達系（貯蔵デバイスを含む）が提供される。
【０２１８】
本発明の組成物に有用な送達系としては、ポンプ式ディスペンサー、広口瓶、スプレーボトル、ワイプ、ゲル送達用に適合させたシェービング剃刀、ポーチ、チューブ、ロールオン、スクイーズボトル、エアロゾル容器、皮膚上にかぶせるように意図される柔軟な物品（繊維状又は非繊維状マトリックス、皮膚パッチ、絆創膏等に上記組成物をしみ込ませる）が挙げられる。
【０２１９】
エアロゾル容器中の組成物用の適切な推進剤は、従来既知の容易に揮発する液化推進剤、例えば炭化水素（プロパン、ブタン、イソブタン）又は圧縮空気である。
【実施例】
【０２２０】
本発明の皮膚科学的に許容可能な組成物は、本明細書中で例示されるような従来様式で作製される。さらに、本発明の範囲が、本明細書中の教示に従う他の組成物を包含することを、当業者は容易に理解することができる。
【０２２１】
本発明の組成物は、局所的に活性な薬物を、治療を必要とするヒト又は動物の患者の皮膚に局所送達するために使用される。具体的には、安全且つ有効な量の組成物が、治療を要する部位で皮膚に塗布される。具体的な実施形態において、本発明の組成物は、安全且つ有効な量（例えば、約０．００２〜約０．０１ｇ／ｃｍ２）の本発明の組成物を塗布することにより患者に鎮痛効果又は抗炎症効果を提供するために使用することができ、ここで薬学的活性物は、イブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症材料である。
【０２２２】
以下の実施例は、本発明の組成物、並びにそれらの製造及びそれらの使用を例示すると意図される。実施例は、本発明の範囲を限定するように意図されない。
【０２２３】
〔実施例１〕
以下の構成成分及び特性を有する組成物は、従来の技法により作製される：
【０２２４】
【表１】
2008531693.tif 000007
【０２２５】
最終ゲルのｐＨは、３．５〜４．８である。ゲルの粘度は、１２００ｃｐｓ〜７５０００ｃｐｓである。
【０２２６】
組成物は、以下の様式で作製される：
ａ）エタノール中に全てのアルコール可溶性成分を溶解させる；
ｂ）任意の液体構成成分を添加する；
ｃ）別個の容器で、任意に、水及び水溶性構成成分を添加して、溶解するまで攪拌する；
ｄ）任意の水／水溶性構成成分を、アルコール溶液へ組み合わせる；
ｅ）攪拌しながらゆっくりとＣＡＲＢＯＭＥＲ（登録商標）を添加して、１８時間ＣＡＲＢＯＭＥＲ（登録商標）を水和させる。
【０２２７】
この組成物がＰＦＢ病巣へ塗布されると、約０．００５ｇ／ｃｍ２の量で、数日間にわたってＰＦＢに対する有効な治療が見られる。
【０２２８】
〔実施例２〕
別の配合例は、下記を含む組成物である：
ａ）イソプロピルアルコール約１〜約４０％
ｂ）エタノール約２０〜約５０％
ｃ）ベニバナ油０．０１〜約０．０５％
ｄ）麻酔剤５〜約１０％
ｅ）ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）のような増粘剤１〜１．５％
ｆ）水  １００％になるように適量
【０２２９】
〔実施例３〕
別の配合例は、下記を含む組成物である：
ａ）エタノール約４９〜７３％
ｂ）グリセリン約１〜４％
ｃ）ポリソルベート８０約１〜３％
ｄ）アセトアミノフェン約１〜１０％
ｅ）オレイルアルコール約０．０１〜０．１％
ｆ）ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９８１  ２〜４％
ｇ）水  １００％になるように適量
【０２３０】
〔実施例４〕
表１に示されるように、活性な薬物であるイブプロフェン（「ＩＢＵ」）を用いて、及び用いずに組成物を調製した。４つの異なる高分子増粘剤、即ちＵＬＴＲＥＺ（商標）１０、ＵＬＴＲＥＺ（商標）２０、９８０(Noveon)及び９８１(Noveon)を使用した。表２に示されるように、イブプロフェン１５％を有する組成物は、活性な薬物を有さない類似の組成物よりも実質的に低い粘度を示す。これは、ポリアクリル系高分子増粘剤それぞれを用いて作製される組成物に関して同様の結果であった。本発明の水性アルコールゲルは、相当量の活性成分（例えば、５〜２０％）及びポリアクリル系増粘剤を含有する場合、アルカリ化剤の添加（中和）の必要なく皮膚科学的用途に関して優れた粘度を有すると本発明者等は結論付ける。
【０２３１】
【表２】
2008531693.tif 000008
【０２３２】
【表３】
2008531693.tif 000009
【０２３３】
〔実施例５〕
表３に示されるように、組成物を調製した。表４に示されるように、イブプロフェン１５％及び高分子増粘剤２．５％を含む組成物は、活性な薬物を有さない類似の組成物よりも実質的に粘度が低く、活性な薬物を有さず且つ高分子増粘剤１．５％を有する組成物に匹敵する粘度を示す。
【０２３４】
【表４】
2008531693.tif 000010
【０２３５】
【表５】
2008531693.tif 000011
【０２３６】
〔実施例６〕
表５に従って、組成物を調製し、粘度を測定した。表６に示されるように、水の量を減少させることにより、粘度の増大が生じた。予期せぬことに、水を約２５％から１８％にさらに減少させた結果、イブプロフェン（遊離酸）１５％の添加と組み合わせた場合に、望ましい粘度１１３００ｃｐｓを生じた。したがって、皮膚科学的組成物は、低含水量（例えば、約５％〜約２０％）を伴って、及びさらなるアルカリ化剤を伴わずに本発明に従って調製することができる。
【０２３７】
【表６】
2008531693.tif 000012
【０２３８】
【表７】
2008531693.tif 000013
【０２３９】
〔実施例７〕
本組成物中の水の濃度及びｐＨを変化させることによる粘度への効果を調べた。表７に従って、組成物を調製した。
【０２４０】
【表８】
2008531693.tif 000014
【０２４１】
表７で容易に観察され得るように、組成物１ａに実質的に類似した組成物（但し、水１８％及びエタノール５７％を有する）では、ジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを調節することにより、粘度のさほど大きくはない増大をもたらす。しかしながら、組成物１ａに実質的に類似した組成物（但し、水２４％及びエタノール約５０％を有する）では、予期せぬことに、ジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを５．５へ調節することにより、ジエチルアミンでｐＨ５．０へ調節された類似の組成物と比較した場合、粘度の大幅な減少をもたらす。したがって、本発明の組成物では、予期せぬことに、水対エタノール比を減少させること（例えば、５０％未満）により粘度が安定化される（即ち、粘度に対してあまり高くないｐＨ効果を生じる）。
【０２４２】
〔実施例８〕
粘度に対する２つの異なるアルコール溶媒の効果を、活性なイブプロフェンの存在下及び非存在下で試験した。表８に従って、組成物を調製した。表９に示されるように、組成物における粘度は、イソプロパノール溶媒を用いた場合よりもエタノール溶媒を用いた場合に大きくなる。さらに、活性物１５％の添加により、粘度の顕著な減少が生じる。
【０２４３】
【表９】
2008531693.tif 000015
【０２４４】
【表１０】
2008531693.tif 000016
【０２４５】
〔実施例９〕
溶媒及び高分子増粘剤を変更させることによる粘度への効果を、表１０に従って調製される組成物において調べた。
【０２４６】
【表１１】
2008531693.tif 000017
【０２４７】
【表１２】
2008531693.tif 000018
【０２４８】
〔実施例１０〕
様々な溶媒を使用しアルカリ化剤を添加することによる粘度への影響を、表１２に従って調製される組成物において試験した。サリチル酸及びエタノールを含む水性アルコールゲル組成物は、サリチル酸及びイソプロピルアルコールを含む類似の組成物よりも高い粘度を達成する。さらに、エタノール／サリチル酸組成物は、アルカリ化剤の添加に続いてごくわずかな粘度変化を示した。ｐＨがイソプロパノール組成物に関して１単位調節される場合、粘度の驚くべき減少がみられる。
【０２４９】
【表１３】
2008531693.tif 000019
【０２５０】
〔実施例１１〕
溶媒濃度及びｐＨを変化させることによる粘度への影響を、表１３に従って調製される組成物において試験した。本発明の水性アルコールゲルは、相当量の活性成分（例えば、５〜２０％）、皮膚科学的な活性成分を溶解するのに十分な量のイソプロパノール及びポリアクリル系増粘剤を含有する場合に、アルカリ化の添加（中和）を必要とせずに皮膚科学的な用途にとって有用な粘度を有することを本発明者らは結論付けた。かかる組成物は、含水量が約５０％を上回る場合、ｐＨが５．０に調節され、且つ皮膚科学的組成物に関して優れた粘度を維持し得る。
【０２５１】
【表１４】
2008531693.tif 000020
【０２５２】
〔実施例１２〕
組成物１ａは、サリチル酸（ＳＡ）０．１５％を有して又は有さずに調製し（その差は、水添加で埋め合わせた）、貯蔵時間に伴うｐＨ及び粘度の安定性に関して試験した。サリチル酸含有組成物は、初期値の１５％以内の粘度（図１）及びｐＨ（図２）の良好な安定性を示した。
【０２５３】
初期段階（最大４週まで）は、サリチル酸が存在しない場合には、ｐＨの約１０％を超える変動を示す。２８日目〜７８日目に、サリチル酸を有する組成物及びサリチル酸を有さない組成物に関する平均値は同様であった（それぞれ３．９６対３．９０）のに対して、サリチル酸含有組成物に関する標準偏差は、サリチル酸の非存在下の組成物の標準偏差の半分であった（それぞれ、０．０８対０．１６）。
【０２５４】
図３は、図１及び図２からのサンプルそれぞれに関するｐＨ対粘度のプロットを示す。この図は明らかに、サリチル酸を有する組成物では、粘度がｐＨの関数としてより安定であることを示す。したがって、０．１５％は、サリチル酸の粘度及びｐＨ安定化濃度である。
【０２５５】
〔実施例１３〕
本発明の組成物の粘度に対する様々な活性な薬物の影響を検査した。表１４に従って、組成物を調製し、粘度を定量化した。
【０２５６】
【表１５】
2008531693.tif 000021
【０２５７】
表１４はまた、本発明の組成物への活性な薬物ＮＳＡＩＤの添加が粘度に対してプラス又はマイナス効果を引き起こし得ることを示す。イブプロフェンの添加は最も際立った粘度低減効果を示した。
【０２５８】
図４は、ｌｏｇ１０Ｐ値に対してプロットされる粘度の正規化した変化を示す。これらのデータにより、類似の酸性基を有する活性な薬物の一群を用いた場合に粘度変化とｌｏｇ１０Ｐとの間に直線関係が見られることが示される。
【０２５９】
〔実施例１４〕
局所用組成物における局所的に活性な薬物であるイブプロフェンの吸収及び浸透は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏの経皮浸透研究の原理及び実践に関するＦＤＡ及びＡＡＰＳの報告(the FDA and AAPS Report of the Workshop on Principles and Practices of In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevance to Bioavailability and Bioequivalence)」(Pharma. Res. 4:265, 87)に記載される待機手術手順由来の切除されたヒト皮膚を使用して研究した。
【０２６０】
組成物は全て、トレーサーレベル（拡散セル１つ当たり約１．０μＣｉ／組成物（３．２ｍｇ）が投薬される）の［３Ｈ］−イブプロフェンを加えた。単一の臨床上関連する有限用量（組成物約５ｍｇ／ｃｍ１）を、待機手術由来の皮膚採取されたヒト腹部皮膚へ塗布した。経皮吸収は、再循環している水浴を用いて一定温度３２℃で維持されるＢｒｏｎａｕｇｈ流入拡散セルに取り付けられたこの皮膚を使用して評価した。これらのセルは、公称面積０．６４ｃｍ２を有する開口部を有する。新鮮なレセプター液である０．１％アジ化ナトリウム及び１．５％Ｏｌｅｔｈ２０を含有するＰＢＳを、流速１ｍｌ／時間で真皮下で連続的にポンピングして、６時間間隔で回収した。皮膚への組成物暴露の２４時間の継続後に、皮膚表面上に残存する組成物を、２つの乾燥綿棒でこすることにより取り出した。皮膚表面上に残存する任意の残留組成物を取り出すために、角質層の上層を、単一のセロハンテープ片で表皮から除去した。続いて、残存表皮は、真皮から物理的に分離させて、別個に分析用に加工処理した。ワイプ、テープ片、表皮、真皮及びレセプター液サンプルにおける放射能の量は、液体シンチレーション計数技法を使用して確定した。
【０２６１】
組成物１ａに類似したゲル組成物は、表１５に示されるように変更を加えて調製した。他のゲルは購入した（市販の調製物）。
【０２６２】
【表１６】
2008531693.tif 000022
【０２６３】
【表１７】
2008531693.tif 000023
【０２６４】
表１６及び図５に示されるように、組成物１６ａ〜ｄは、望ましい経皮吸収を有する。このｅｘ  ｖｉｖｏアッセイで実証される経皮吸収は、標的領域への治療上有効な薬物の送達に寄与するほんの１つの要因に過ぎないことに留意すべきである。
【０２６５】
〔実施例１５〕
一実施形態では、本発明の組成物は、貯蔵時に活性成分のプロドラッグ形態の生成をもたらすことが発見されている。かかるプロドラッグ形成は、エステル結合を形成するための活性な薬物のカルボン酸基とアルコール溶媒との反応に起因する。
【０２６６】
ＨＰＬＣ分析を、２５℃で３ヶ月間貯蔵した組成物１ａで実施した。イブプロフェンピークとは異なる新たなピーク（即ち、プロドラッグ）が、クロマトグラフプロフィール内で検出された。ピークは、イブプロフェンよりもかなり後の溶出位置を示し、２２０ｎｍでのＵＶ応答を示した。
【０２６７】
次に、ピークを保持位置、ＵＶスペクトル及び質量分析応答に関して特徴付けた。さらに、ピークの分離物を、液体クロマトグラフィ−質量分析に使用されるクロマトグラフ系から回収した。
【０２６８】
次に、２グラムの組成物１ａを２５ｍｌの（５０：５０）水：アセトニトリル中で希釈した。溶液を遠心分離して、上清を分析用に回収した。
【０２６９】
クロマトグラフィは下記の通りに実施した：
ポンプ：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：開始  Ｂ４０％
２０分でＢ６０％まで上昇
４０分でＢ９０％まで上昇
流速：１．０ｍｌ／分
固定相：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＣＳ（４．６×１５０ｍｍ）
カラム温度：２５℃
注入容量：２５Ｌ
【０２７０】
ＨＰダイオードアレイ検出器を使用したＵＶ吸光度、続く陽イオンモード及び陰イオンモードのいずれかで作動するＳｃｉｅｘ  ＱＳＴＡＲ（登録商標）／Ｐｕｌｓａｒ四重極−ＴＯＦ質量分析計を使用したＥＳＩ−ＭＳにより、順次検出を実施した。
【０２７１】
図６は、上述のクロマトグラフ条件を使用して２５℃で３ヶ月貯蔵した組成物１ａの注入後のＵＶクロマトグラム（２２０ｎｍ）を示す。イブプロフェンは、約１４分でピークを示し、プロドラッグは、約３２分でピークを示した。
【０２７２】
図７ａは、イブプロフェンピークに関するポジティブＥＳＩ質量スペクトルを示す。予測される（Ｍ＋Ｈ）＋偽分子イオンは、それぞれ、ｍ／ｚ  ２２４．１５及び２２９．１０での相当する（Ｍ＋ＮＨ４）＋及び（Ｍ＋Ｎａ）＋を伴って、ｍ／ｚ  ２０７．１３で観察される。二量体クラスターイオンは、ｍ／ｚ  ４３０．２７及びｍ／ｚ  ４３５．２２にあるシグナルへ割り当てられ得る。注目すべき、考え得るフラグメントイオンもまた、以下に示すように脱炭酸と一致して、ｍ／ｚ  １６１．１２に出現する。
【０２７３】
【数６】
2008531693.tif 000024
【０２７４】
図７ｂは、約２２０ｎｍ及び２６５ｎｍで極大を示すイブプロフェンに関するＵＶスペクトルを示す。
【０２７５】
図８ａは、プロドラッグから得られるポジティブＥＳＩ質量スペクトルを示す。考え得る（Ｍ＋Ｈ）＋は、ｍ／ｚ  ２３５．１５で観察され、イブプロフェンデータで見られるように、相当する（Ｍ＋ＮＨ４）＋及び（Ｍ＋Ｎａ）＋偽分子イオンは、それぞれｍ／ｚ  ２５４．１３及びｍ／ｚ  ２５７．１３で割り当てられ得る。イブプロフェンに関して記載される同じフラグメントイオンと一致するｍ／ｚ  １６１．１２にあるシグナルは、注目すべきである。
【０２７６】
図８ｂは、プロドラッグから得られるＵＶスペクトルを示し、約２２０ｎｍ及び２６５ｎｍで極大を有するイブプロフェンに関して得られるＵＶスペクトルと非常に類似している。
【０２７７】
この研究の間に得られたデータにより、プロドラッグは、（１）２３４．１５Ｄａの中性質量、（２）イブプロフェンのＵＶスペクトルと非常に類似したＵＶスペクトル、（３）プロドラッグがイブプロフェンよりもかなり疎水性であることを示唆する保持挙動、（４）有意でない陰イオンＭＳ応答、及び（５）イブプロフェンと共有フラグメントを示す陽イオンＭＳスペクトルを有することが示される。
【０２７８】
これらのデータは、プロドラッグの正体がエチルイソブチルフェニルプロピオネートであることを支持する。
【０２７９】
〔実施例１６〕
プロドラッグの生成に対するアルカリ化剤（「中和」）の影響を組成物１ａにおいて検査した。図１０に示されるように、プロドラッグ生成は、少なくとも最初の２６日間は直線状である。アルカリ化剤を伴わない組成物では、その速度は、中和されたサンプルにおける１日当たり約０．０２５％のより低速度と比較して、１日当たり約０．０５％であった。
【０２８０】
〔実施例１７〕
プロドラッグの生成に対するアルカリ化剤（「中和」）の影響を、より長期間の実験で組成物１ａにおいて検査した。図１１は、アルカリ化剤の非存在下でのプロドラッグの生成が、少なくとも１００日間定常状態にあることを示す。
【０２８１】
〔実施例１８〕
プロドラッグ生成（又は薬物安定化）に対する初期の活性な薬物濃度及び様々なアルカリ化剤の使用の影響。表７に従って、組成物を調製した。図１２で見られるように、アルカリ化剤は、プロドラッグ形成の速度を実質的に減少させる。さらに、中和された組成物における活性な薬物の濃度を減少させることにより、プロドラッグ形成の速度が実質的に減少される。データの直線外挿により、中和された組成物におけるイブプロフェン１４．８％の初期濃度はプロドラッグの形成を防止することが示される。
【０２８２】
〔実施例１９〕
プロドラッグ形成速度に対する本組成物における種々の濃度の水及びｐＨの影響を検査した。表１７で容易に観察され得るように、組成物１ａに実質的に類似した組成物（但し、水１８％及びエタノール５７％を有する）では、ジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを増大させることにより、プロドラッグ形成速度の顕著な低減をもたらす。
【０２８３】
水２４％及びエタノール約５０％を含有するように作製された組成物１ａに実質的に類似した組成物の場合では、プロドラッグ形成速度のさらなる低減が見られる。驚くべきことに、ジイソプロピルアミンの添加によりｐＨを５．５に調節することにより、ジエチルアミンでｐＨ５．０へ調節された類似の組成物と比較した場合に、プロドラッグ形成速度の実質的な増加がもたらされる。
【０２８４】
【表１８】
2008531693.tif 000025
【０２８５】
〔実施例１９〕
１ａに類似した組成物を調製して、サリチル酸の存在下又は非存在下でプロドラッグ形成に関して試験した。図１３に示されるように、サリチル酸は、プロドラッグ形成の速度を増大させる。
【０２８６】
〔実施例２１〕
表１８に従って、安定化された濃度の局所的に活性な薬物及びプロドラッグを含有する組成物を調製する。
【０２８７】
これらの組成物は、エステル化プロセスの平衡方程式、即ち：
酸＋アルコール＝エステル＋水
に従って調製される。平衡状態を示す平衡定数であるＫは、
Ｋ＝［エステル］［水］／［酸］［アルコール］
（式中、［］は「濃度」を表す）
である。
【０２８８】
これらの組成物を室温で６ヶ月間貯蔵して、活性な薬物及びプロドラッグの濃度を確定する。全ての場合において、初期濃度及び最終濃度は、初期濃度の１０％以内である。
【０２８９】
同様に表１８に従って、新鮮な組成物を調製して、４０℃で３０日間貯蔵して、活性な薬物及びプロドラッグの濃度を確定する。全ての場合において、初期濃度及び最終濃度は、初期濃度の１０％以内である。
【０２９０】
【表１９】
2008531693.tif 000026
【０２９１】
〔実施例２２〕
ＰＦＢ有効性は、１０週の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー臨床試験により検査される。研究者は、ベースライン時に、その後は１週間隔で、ＰＦＢの定量的評価を実施する。以下で定義されるような丘疹、膿疱及び内方発育毛を計数及び記録する。
【０２９２】
この研究の主要な目的は、
・ＰＦＢの徴候及び症状を低減させることにおける、１日おき〜１日当たり２度の範囲の様々な間隔で５週間塗布した様々なＮＳＡＩＤ組成物の有効性を確定すること、及び
・様々なＮＳＡＩＤ組成物の安全性及び耐容性を確定すること
である。
【０２９３】
以下で定義されるような丘疹、膿疱及び内方発育毛を計数及び記録する。
【０２９４】
丘疹：直径１．０ｃｍ未満の小さな固形隆起。
【０２９５】
膿疱：黄白色滲出物を含有する皮膚の小さな限局性隆起。
【０２９６】
内方発育毛：皮膚を抜けて、皮膚に沿って曲がり、且つ皮膚に再び入った毛、又は毛包を貫いて、且つ皮膚下若しくは皮膚中で成長している毛。
【０２９７】
病巣は、頸部、左下及び右下の頬及び顎ライン（顎鬚領域）で計数される。同じ有資格医師が、それぞれの訪問時に評価を完了させる。各評価は、これまでの評価とは無関係に実施される。被験体は、研究に許可させるにはベースライン訪問時に総計少なくとも１０個（中程度用）〜２個（軽度用）の毛包性丘疹、膿疱又は内方発育毛を有する。
【０２９８】
炎症性及び／又は結節嚢胞性(nodulocystic)病巣、紅斑及び色素過剰症を以下の６点リッカート（分類）尺度に従って評価する：
０  なし：活性疾患の徴候なし。
１  最小：稀な非炎症性病巣が存在（病巣は、消散するはずであり、色素過剰となり得るが、ピンク／赤色ではない）。ほとんど知覚できない隆起（触ることによってのみ識別可能である）。
２：軽度：非炎症性病巣が優勢（わずかな炎症性丘疹／膿疱を伴う）。淡赤色。見て明らかであるが、軽度の隆起。非結節嚢胞性病巣。
３：中程度：明らかな多発性炎症性病巣を伴って、幾つかの非炎症性病巣が存在する。限定的な病巣紅化及び隆起。１つの小さな結節嚢胞性病巣が存在する場合もあり、又は存在しない場合もある。
４：重度：高炎症性病巣が優勢。強烈な濃赤色。顕著な皮膚腫脹及び広範な領域における硬化。数個の結節嚢胞性病巣が存在する場合もあり、又は存在しない場合もある。
５：非常に重度：多くの結節嚢胞性病巣。
結果は、元の文書において、及び適切なＣＲＦ上に記録される。同じ有資格医師が、それぞれの訪問時に評価を完了させる。各評価は、これまでの評価とは無関係に実施されるべきである。被験体は、研究に許可させるにはベースライン訪問時に評価において少なくとも中程度（３）の等級を有さなくてはならない。
【０２９９】
被験体は全て、ベースライン時での及びそれ以降は毎週、痒み、疼痛及びシェービングの不快感の具体的なＰＦＢ症状、並びにＰＦＢの全体的な状態を評価することが求められる（「被験体の症状の評価」）。
【０３００】
被験体は、各症状に関して及び全体的な状態に関して、以下の５点リッカート（分類）尺度により評価される：
０  なし：症状／全体的なＰＦＢ状態が存在しない。
１  軽度：症状／全体的なＰＦＢ状態が存在するが、特に厄介でない。
２  中程度：症状／全体的なＰＦＢ状態が存在し、且つ厄介であるが、日常活動の妨げにはならない。
３  重度：症状／全体的なＰＦＢ状態が存在し、且つ厄介であり、幾らか日常活動の妨げになる。
４  非常に重度：症状／全体的なＰＦＢ状態が存在し、且つ厄介であり、多くの通常の日常活動を妨げる。
各評価は、これまでの評価とは無関係に実施されるべきである。
【０３０１】
改善の国際的評価。被験体は、以下の５点リッカート（分類）尺度を使用して、２週、４週及び６週の訪問時にＰＦＢの全体的な状態を、治療前の全体的な状態と比較することが求められる。
２  治療前よりもかなり良好な全体的な状態及びシェービング快適さ。
１  治療前よりもわずかに良好な全体的な状態及びシェービング快適さ。
０  治療前と同じ変化のない全体的な状態及びシェービング快適さ。
−１  治療前よりもわずかに悪い全体的な状態及びシェービング快適さ。
−２  治療前よりもかなり悪い全体的な状態及びシェービング快適さ。
各評価は、これまでの評価とは無関係に実施される。
【０３０２】
完了後、研究を評価して、フェニル酢酸型のＮＳＡＩＤを含有するアルコールゲルが、軽度、中程度及び重度のＰＦＢにおいてＰＦＢの重篤性を低減させるのに有効であることを示す。さらに、高濃度のフェニル酢酸型のＮＳＡＩＤを含有するオルガノゲルは、「１日おきの」塗布レジメンによるＰＦＢの治療において有効である。挫瘡又は皮膚炎（例えば、接触皮膚炎）を伴う試験被験体もまた、３つの適応に対して治療上の有効性を報告している。
【０３０３】
或る被験体は、５％ＮＳＡＩＤプロドラッグ（例えば、フェニル酢酸型のＮＳＡＩＤのエチルエステル）を含有するアルコールゲルで治療され、ＮＳＡＩＤ親薬物（プロドラッグに代わって）を含有する同等の組成物で治療された被験体よりも高い有効性を報告する。
【０３０４】
或る被験体は、フェニル酢酸型の１０％ＮＳＡＩＤを含有するオルガノゲルで治療され、アルコール組成物（フェニル酢酸型の１０％ＮＳＡＩＤ）で治療された被験体と類似した有効性を報告するが、オルガノゲルが、それほどの乾燥の影響を有さず、剃刀カットの刺すような痛みをあまり引き起こさないことを報告する。
【０３０５】
或る被験体は、それらの疾患の自然の成り行きで、剃刀が当たったところ周辺により重篤な炎症、結節嚢胞性病巣、紅斑及び色素過剰症を日常的に感じている。かかる被験体は、かかる病変の改善を報告している。
【０３０６】
〔実施例２３〕
イブプロフェン及びケトプロフェンの放射性（Ｃ１４）及び非放射性のエチルエステル並びにイソプロピルエステルが合成される。エステルは、ＮＳＡＩＤアルキルエステルの合成を使用して、カルボン酸のヒドロキシル基間で作製される。
【０３０７】
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１００ｍｌ）及びエタノール（７５ｍｌ）中の２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸（９．６ｇｍ、４６５ｍｍｏｌ）並びにｐ−トルエンスルホン酸（１．５２ｇｍ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン−スターク装置を使用して４時間加熱還流させる。溶媒を減圧下で除去して、残渣をエタノール（１００ｍｌ）中に入れた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）及び水（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、透明な油状物質として１０．４ｇを得る。同様に、放射性標識イブプロフェンエチルエステルを上述のように合成するが、但し、出発材料２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸のみがＣ１４で標識される。
【０３０８】
同様に、他のＮＳＡＩＤアルキルエステルを作製する。それぞれ、プロモエティ（即ち、反応物）に相当するアルコール６０％、ＵＬＴＲＥＺ（商標）１０  １％及び水２４％中にプロドラッグ１５％で個々に配合される。比較組成物もまた、ケトプロフェンを用いて調製される。プラセボは、活性物質を用いずに調製される。
【０３０９】
プロドラッグ組成物は、薬物動態分析を含む実施例２２に従うＰＦＢ被験体で試験される。
【０３１０】
さらに、ミニブタの皮膚１ｃｍ２当たりＣ１４標識した組成物０．２ｇｍを塗布して、皮膚のパンチ生検材料を、塗布後３０秒〜２４時間間隔で多数の部位から採取する。血清サンプルもまた、間隔をおいて採取する。結果は表１９に示す。
【０３１１】
【表２０】
2008531693.tif 000027
【０３１２】
〔実施例２４〕
水中油型のＮＳＡＩＤプロドラッグ組成物は、表２０に示されるように配合される。
【０３１３】
【表２１】
2008531693.tif 000028
【０３１４】
〔実施例２５〕
表２０に従って、組成物を配合する。各ＮＳＡＩＤ又はＮＳＡＩＤプロドラッグは、４つの異なる方法で（オルガノゲルとして（「Ａ」）、水中油型として（「Ｂ」）、アルコールゲルとして（「Ｃ」）、及びリン脂質／ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体組成物として）配合される。組成物は、本発明における教示に従って、且つ各薬物の物理化学的特性を考慮して配合される。各組成物は、３つのｐＨ（４．０、５．０及び６．０）で調製される。
【０３１５】
薬物濃度は、１５％（可溶性である場合）であるか、又は実験的に確定される飽和濃度である。薬物吸収、分布、代謝及び排出は、ｅｘ  ｖｉｖｏで、及びｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで確定される。
【０３１６】
有効性は、無毛モルモットにおける接触皮膚炎（例えば、J Dermatol. 1992 Mar; 19(3):140-5）、アンフィレグリンを過剰発現するマウスモデルにおける乾癬、表皮インターロイキン−４トランスジェニックマウスモデルにおけるアトピー性皮膚炎(Journal of Investigative Dermatology Volume 117 Issue 4, Page 977, October 2001)及び他のモデルで測定される。
【０３１７】
データは全て、分散のノンパラメトリック解析を使用して解析される。モデルは、ＮＳＡＩＤ（及び／又はＮＳＡＩＤプロドラッグ）の選択及び最適化並びに様々な炎症性皮膚障害に関する配合を助長するように作成される。
【０３１８】
【表２２】
2008531693.tif 000029
【図面の簡単な説明】
【０３１９】
【図１】貯蔵に伴うサリチル酸の粘度安定化効果を示す図である。
【図２】貯蔵に伴うサリチル酸のｐＨ安定化効果を示す図である。
【図３】ｐＨ対粘度プロットとしての貯蔵に伴うサリチル酸の安定性効果を示す図である。
【図４】様々な活性な薬物の添加時のｌｏｇ１０Ｐ対粘度変化のプロットを示す図である。
【図５】本組成物の経皮的吸収を示す図である。
【図６】約２５℃で３ヶ月貯蔵した式１ａの注入後のＨＰＬＣのＵＶクロマトグラム（２２０ｎｍ）を示す図である。
【図７ａ】イブプロフェンピークに関するポジティブＥＳＩマススペクトルを示す図である。
【図７ｂ】イブプロフェンに関するＵＶスペクトルを示す図である。
【図８ａ】プロドラッグから得られるポジティブＥＳＩマススペクトルを示す図である。
【図８ｂ】プロドラッグから得られるＵＶスペクトルを示す図である。
【図９】貯蔵の時間に伴うプロドラッグの生成及びサリチル酸のプラス効果を示す図である。
【図１０】貯蔵の時間に伴うプロドラッグ生成及びアルカリ化剤添加のマイナス効果を示す図である。
【図１１】貯蔵の時間に伴うプロドラッグ生成及びアルカリ化剤添加のマイナス効果（より長期にわたる研究）を示す図である。
【図１２】貯蔵の時間に伴うプロドラッグ生成並びにアルカリ化剤添加及びＮＳＡＩＤ濃度の影響を示す図である。
【図１３】組成物１ａの貯蔵時のプロドラッグ形成に対する角質溶解剤サリチル酸の効果を示す図である。
【図１】
2008531693.tif 000030
【図２】
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【図３】
2008531693.tif 000032
【図４】
2008531693.tif 000033
【図５】
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【図６】
2008531693.tif 000035
【図７ａ】
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【図７ｂ】
2008531693.tif 000037
【図８ａ】
2008531693.tif 000038
【図８ｂ】
2008531693.tif 000039
【図９】
2008531693.tif 000040
【図１０】
2008531693.tif 000041
【図１１】
2008531693.tif 000042
【図１２】
2008531693.tif 000043
【図１３】
2008531693.tif 000044
【国際調査報告】
2008531693.tif 000045
2008531693.tif 000046
2008531693.tif 000047
2008531693.tif 000048
2008531693.tif 000049