(57)【要約】   本発明者は、一般式Ｉで表わされる置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物が痛みの治療に適し、そしてまたサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド受容体に優れた親和性を有し、それ故に、バニロイド受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に特に適することを見出した。
2008540597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
一般式 I
【化１】
2008540597.tif 000036
｛式中、
R1、R2、R3 及び R4 は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NC、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は）線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン-又はアキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
この際、基 R1、R2、R3 及び R4 のうちの少なくとも１個は、置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、そして
上記置換されたアリール-又はヘテロアリール-基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-NH-C(=O)-O-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-H、-C(=O)-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換され、この場合、基 -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルの環部分のそれぞれは 場合により、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R5 及び R6は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
あるいは 
R5 及び R6は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 及び R23は相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R15、R17 及び R18は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R19 及び R20は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R19 及び R20 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R21 及び R22 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有するヘテロ環状脂肪族基を形成する。｝
で表わされる、置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物。
【請求項２】
R1、R2、R3及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NC、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
但し、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基  を示し、
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【化２】
2008540597.tif 000037
より成る群Hから選ばれた基を形成し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、
H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
又は
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R14 及び R23が相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
R15、R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R19 及び R20が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R19 及び R20 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R21 及び R22 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
この際、
上記 C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基 はそれぞれ、線状又は分枝状であり、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 C3-8-シクロアルキル-基はそれぞれ 場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は2個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロシクロアルキル基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 アリール基はそれぞれ、フェニル- 又はナフチル-基を示し、これらの基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ、5- 又は 6-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2又は3個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロアリール基は場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(C1-5-アルキル)-シクロプロピル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい、
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は -(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、基 R1、R2、R3 及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基  を示し、
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【化３】
2008540597.tif 000038
より成る群Hから選ばれた基を形成し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は C1-4-アルキルを示すか、又は 
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R14 及び R23が相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R15、R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ、
C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R19 及び R20が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は 
R19 及び R20 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は 
R21 及び R22 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
この際 
上記 C1-4-アルキル-、C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基 はそれぞれ、線状又は分枝状であり、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は2個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロシクロアルキル基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記アリール基はそれぞれ、フェニル- 又はナフチル-基を示し、これらの基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール-基はそれぞれ、フラニル-、チエニル- (チオフェニル-) 又は ピリジニル-基を示し、そしてこのヘテロアリール基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい、
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
請求項 1 又は 2記載の化合物。
【請求項４】
それぞれ 場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある、一般式 I’
【化４】
2008540597.tif 000039
｛式中、
A1は(ヘテロ）アリール基を示し、この基はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R5 及び R6は相互に無関係にそれぞれ、
H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチルより成る群から選ばれたアルキル基；-C(=O)-フェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、-(CH2)-ピリジニル、-(CH2)2-ピリジニル、-(CH2)3-ピリジニルを示し、この場合、上記 フェニル及びピリジニル-基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
但し、R5 及び R6 は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 は、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【化５】
2008540597.tif 000040
より成る群Hから選ばれた基を形成する。｝
で表わされる、請求項 1-3のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
それぞれ 場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある、
【化６】
2008540597.tif 000041
｛式中、それぞれ 
A2は(ヘテロ）アリール基を示し、この基はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチル、fur -C(=O)-フェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、-(CH2)-ピリジニル、-(CH2)2-ピリジニル、-(CH2)3-ピリジニルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、この場合、上記 フェニル 及び ピリジニル-基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
で表わされる、請求項 1-4のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
A2が次の基A21 又はA22:
【化７】
2008540597.tif 000042
｛式中、
Raはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3、-S-C2H5、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-OH、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から選ばれた基を示し、
B は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
次の基 B1、B2又は B3 
【化８】
2008540597.tif 000043
（式中、
Rbはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3 及び-S-C2H5  より成る群から選ばれた基を示す。）
のうちの１つを示す。｝
で表わされる基を示す、請求項 5記載の化合物。
【請求項７】
次の群：
[1]  ベンジル-[6-(3-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[2]  ベンジル-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[3]  ベンジル-(6-p-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[4]  ベンジル-[6-(2-メトキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[5]  N-[6-(3-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[6]  N-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[7]  N-(6-p-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミド、
[8]  N-[6-(2-メトキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[9]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-(6-ピリジン-2-イル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[10]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-[6-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[11]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-[6-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[12]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[13]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
[14]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
[15]  ピリジン-2-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[16]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン、
[17]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミン、
[18]  ピリジン-3-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[19]  2-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル}-フェノール、
[20]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、
[21]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル-アミン、
[22]  ピリジン-4-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[23]  4-{[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル、
[24]  4-[(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル、
[25]  4-[(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル、
[26]  4-{[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル、
[27]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-(3-メチル-ベンジル)-アミン、
[28]  (3-メチル-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[29]  (3-メチル-ベンジル)-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[30]  2-[3-(3-メチル-ベンジルアミノ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル]-フェノール、
[31]  (3-クロロ-ベンジル)-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[32]  (3-クロロ-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[33]  (3-クロロ-ベンジル)-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[34]  2-[3-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル]-フェノール、
[35]  2-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸、
[36]  エチル4-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
[37]  N-ネオペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[38]  3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル、
[39]  N-メチル-3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアミド、
[40]  3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸、
[41]  エチル3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
[42]  N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド、
[43]  N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[44]  N-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[45]  5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[46]  5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[47]  2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
[48]  2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
[49]  N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド、
[50]  N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[51]  5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン及び
[52]  3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
ならびにそれぞれ場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物より成る群から選ばれる、請求項1-6のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
請求項 1-7のいずれか１つに記載の一般式Iで表わされる化合物が、10 μM の濃度でのFLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルを達成できる阻害に比べて、10μM の濃度で、少なくとも 10 %、好ましくは 少なくとも 30 %、特に好ましくは 少なくとも 50 %、さらに特に好ましくは少なくとも 70 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、上記化合物。
【請求項９】
一般式 II
【化９】
2008540597.tif 000044
（式中、基 R1、R2、R3及び R4 は、請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、塩基の存在下に、式III
【化１０】
2008540597.tif 000045
で表わされるアセトヒドロキサム酸と反応させて、一般式 I
【化１１】
2008540597.tif 000046
（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして 基 R5 及び R6 はそれぞれ、水素基を示す。）
で表わされる化合物とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついでこれを場合により 反応媒体中で、一般式 R19-N=C=Oで表わされる、少なくとも１種のイソシアネート（式中、R19は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そして R6 は -C(=O)-NR19R20（式中、R19 は上述の意味を有し、そして R20 は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
これを場合により反応媒体中で、一般式S=C=N-R21で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアネート（式中、R21は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、R6 は-C(=S)-NR21R22（式中、R21 は上述の意味を有し、R22 は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついで場合により一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は上述の意味を有し、R6 は-C(=O)-NR19R20又は-C(=S)-NR21R22 （式中、R19 及びR21 は上述の意味を有し、R20 及び R22 はそれぞれ水素基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R20 又は一般式 LG-R22で表わされる少なくとも１種の化合物（式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そして R22及び R24 はそれぞれ、水素以外の、請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜 R6 は上述の意味を有する。）とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
場合により一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1、R2、R3、R4は上述の意味を有し、R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R5 又は der 一般式LG-R6で表わされる少なくとも１種の化合物 （式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そして R5及び R6 はそれぞれ、水素以外の、請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜 R6 は上述の意味を有する。）とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4 は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれH 示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種の酸 及び 少なくとも１種の還元剤の存在下に、好ましくはトリフルオロ酢酸 及び トリエチルシランの存在下に、一般式 R5-(C=O)-Hで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R5 は、Ｈ以外の、請求項１−８のいずれか１つに記載の意味、-C(=O)R18、-C(=O)-NR19R20、-C(=S)-NR21R22及び-S(=O)2R23 を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1 〜R5は上述の意味を有し、そして R6 はHを示す。）とし、ついで これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、一般式 R18-C(=O)-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は 
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種のカプリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R18-C(=O)-OHで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R23-S(=O)2-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R23は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-S(=O)2-R23-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離する、
請求項1-8のいずれか１つに記載の、一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式II
【化１２】
2008540597.tif 000047
（式中、基 R1、R2、R3及び R4のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸エステル基、特に好ましく塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、更に特に好ましくは  臭素原子を示し、そして残りの基は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有し、そして場合により置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示さない。）
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、塩基の存在下に、式 III
【化１３】
2008540597.tif 000048
で表わされるアセトヒドロキサム酸と反応させて、一般式 I
【化１４】
2008540597.tif 000049
（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ水素基を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついでこれを場合により 反応媒体中で、一般式 R19-N=C=Oで表わされる、少なくとも１種のイソシアネート（式中、R19は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、R6 は-C(=O)-NR19R20（式中、R19 は上述の意味を有し、R20 は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
これを場合により、反応媒体中で、一般式S=C=N-R21で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアネート（式中、R21は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そしてR6は-C(=S)-NR21R22 （式中、R21 は上述の意味を有し、そして R22は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついで 場合により、一般式Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は上述の意味を有し、そして R6 は-C(=O)-NR19R20又は-C(=S)-NR21R22 （式中、R19 及びR21 は上述の意味を有し、そして R20 及び R22 はそれぞれ水素基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R20 又は 一般式 LG-R22で表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そして R22及び R24 はそれぞれ、水素以外の請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R6 は上述の意味を有する。）とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
場合により一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1、R2、R3、R4は上述の意味を有し、R5及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R5 又は一般式 LG-R6で表わされる、少なくとも１種の化合物 （式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そしてR5及び R6 はそれぞれ、水素以外の請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R6 は上述の意味を有する。）とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれH 示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種の酸 及び 少なくとも１種の還元剤の存在下に、好ましくはトリフルオロ酢酸 及び トリエチルシランの存在下に、一般式 R5-(C=O)-Hで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R5は、Ｈ以外の、請求項１−８のいずれか１つに記載の意味、-C(=O)R18、-C(=O)-NR19R20、-C(=S)-NR21R22及び -S(=O)2R23 を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R5 は上述の意味を有し、R6 はHを示す。）とし、ついで これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、一般式 R18-C(=O)-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は 
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、少なくとも１種のカプリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R18-C(=O)-OHで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 R23-S(=O)2-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R23は請求項１−８のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-S(=O)2-R23-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついで それぞれの、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは離脱基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、さらに特に好ましくは 臭素原子を示し、そして 残りの基は上述の意味を有する。）を、場合により反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、そしてポリマー結合していてよい触媒の存在下に、好ましくは  炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、[1,4]-ジアザビシシクロ-[2.2.2]-オクタン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン 及び N-メチルモルホリンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基、及び酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（アセト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロライド、ビストリフェニル-ホスフィパラジウム(II)アセタート  及び 塩化鉄(III)より成る群から選ばれた、少なくとも１種の、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、特に好ましくは 炭酸アルカリ及びパラジウム触媒の存在下に、更に特に好ましくは炭酸ナトリウム 及び テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、場合により、ポリマー結合していてよい、少なくとも１種のリガンドの存在下に、好ましくは 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(S-Phos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos)、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン テトラフルオロボラート、トリ-tert-ブチルホスフィン テトラフルオロボラート、トリフェニルホスフィン 及び イミダゾリウム-塩より成る群から選ばれた、ポリマー結合していてよい、少なくとも１種のリガンドの存在下に、場合によりマイクロ波放射の使用下に、次の式
【化１５】
2008540597.tif 000050
（式中、Arは、請求項１―８のいずれか１つに記載の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、そしてR は水素 又は 有機基、好ましくは水素 又はアルキル基を示すか、あるいは2つの基 Rはこれが結合する-O-B-O-基と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する。）
で表わされる、少なくとも１種のボロン酸化合物と反応させて、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4のうちの少なくとも１個は、置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は それぞれ、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは離脱基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、さらに特に好ましくは 臭素原子を示し、そして残りの基は上述の意味を有する。）を、一般式 R’−M−Xで表わされる有機金属化合物（式中、R’は、請求項１−８のいずれか１つに記載の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、M は遷移金属イオン、好ましくは マグネシウム- 又は 亜鉛-イオンを示し、そしてX は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、更に特に好ましくは 臭素原子を示す。）と、場合により少なくとも１種の反応媒体中で、場合により、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（アセト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロライド、ビストリフェニル-ホスフィパラジウム(II)アセタート  及び 塩化鉄(III)より成る群から選ばれた、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、特に好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に反応させて、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、場合により精製するか及び（又は） 単離する、
請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項1 〜 8のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
【請求項１２】
痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための、請求項11記載の医薬。
【請求項１３】
請求項1 〜 8のいずれか１つに記載の一般式Iで表わされる化合物少なくとも１種の、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加に、やる気の増加ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル、アルヴァニル、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル及び カプサヴァニル（ＤＡ−５０１８）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための医薬の製造への使用。
【請求項１４】
急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓痛より成る群から選ばれた痛みの予防及び（又は）治療用医薬の製造への、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物、その製造方法、この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
痛み、特に神経障害性痛の治療に適する出発点は、サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン、熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、癲癇、咳き、下痢、掻痒症、心臓血管系疾患、摂食障害、薬物依存、薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の課題は、特に 医薬中の、好ましくは、バニロイド受容体 1 (VR1/TRPV1受容体) によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
【０００５】
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式 Iで表わされる置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物がサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド受容体に優れた親和性を有し、そして それゆえに特にバニロイド受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
一般式 I
【０００７】
【化１】
2008540597.tif 000003
【０００８】
｛式中、
R1、R2、R3 及び R4 は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NC、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は）線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン-又はアキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
この際、基 R1、R2、R3 及び R4 のうちの少なくとも１個は、置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、そして
上記置換されたアリール-又はヘテロアリール-基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-NH-C(=O)-O-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-H、-C(=O)-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換され、この場合、基 -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルの環部分のそれぞれは 場合により、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R5 及び R6は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
あるいは 
R5 及び R6は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 及び R23は相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R15、R17 及び R18は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R19 及び R20は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R19 及び R20 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R21 及び R22 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有するヘテロ環状脂肪族基を形成する。｝
で表わされる、置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物である。
【０００９】
R5及び R6 は、線状 又は 分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基より成る群から選ばれた基及び水素を同時に意味しないのが好ましい。
【００１０】
好ましくは、環状脂肪族基が、置換基 R5及び R6 の位置で、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、この場合に、基-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよい。
【００１１】
好ましくは置換基 R5 及び R6 の位置にあるアリール- 及び ヘテロアリール-基はそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2NH2; -S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル); -S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(C1-5-アルキル)-シクロプロピル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル) 及び フラニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、この場合に、基-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよい。
【００１２】
好ましくは、置換基R1、R2、R3及び R4 の位置のあるアリール- 及び ヘテロアリール-基は、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-NH-C(=O)-O-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、この場合に、基-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよい。
【００１３】
好ましくは、上記 (ヘテロ)環状脂肪族基は場合によりそれぞれ、オキソ(=O)、チオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。環状脂肪族基が、環メンバーとして、１個以上、たとえば1、2、3、4 又は 5個のヘテロ原子を有する場合に限り、これらは、好ましくは酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれることができる。
【００１４】
(ヘテロ)環状脂肪族基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル 及び ジチオラニルが挙げられる。
【００１５】
単-又は多環状環系とは本発明の範囲において、単-又は多環状炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして場合により、酸素、窒素 及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。
【００１６】
このような単-又は多環状環系は、たとえばアリール-基又はヘテロアリール-基と縮合 (融合)されていてよい。
【００１７】
多環状環系が、たとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に、異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和又は 不飽和であることができる。多環状環系は二環状環系であるのが好ましい。
【００１８】
単-又は多環状環系と縮合するアリール-基の例として、(1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルが挙げられる。
【００１９】
上記単-又は多環状環系の環は好ましくはそれぞれ、5-、6- 又は 7-員成であり、そしてそれぞれ場合により、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5 個を環メンバーとして有することができる。
【００２０】
同様に、上記単-又は多環状環系の環は、好ましくは場合によりそれぞれ、オキソ(=O)、チオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5 個によって置換されていてよく、この場合、基-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5 個によって置換されていてよい。
【００２１】
また、その他に定義しない限り、上記アリール-又はヘテロアリール-基は、好ましくは 場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(C1-5-アルキル)-シクロプロピル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよく、この場合、基-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5 個によって置換されていてよい。
【００２２】
同様に、上記 ヘテロアリール基はそれぞれ、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。
【００２３】
アリール基としては、たとえばフェニル 及びナフチル(1-ナフチル 及び 2-ナフチルを含む)が挙げられる。
【００２４】
ヘテロアリール基としては、たとえばチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル 及び イソキノリニルが挙げられる。
【００２５】
上記脂肪族基、すなわちアルキル-、アルケニル- 及び アルキニル-基は、アルキル部分に、好ましくは 1-10又は 2-10 個の炭素原子を有し、好ましくは場合によりF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8 又は 9個によって置換されていてよい。アルケニル基は、少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-二重結合を有し、そしてアルキニル基は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4 個のC-C-三重結合を有する。
【００２６】
アルキル基が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれるのが好ましく、これらは場合によりF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2及び -N(CH3)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8 又は 9個によって置換されていてよい。
【００２７】
更に、好ましくは、アルケニル基はビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2及び -N(CH3)(C2H5)より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
【００２８】
更に、好ましくは、アルキニル基は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル 及び 3-ブチニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2 及び -N(CH3)(C2H5)より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
【００２９】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 Iで表わされる、置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物 
｛式中、
R1、R2、R3及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NC、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基  を示し、
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【００３０】
【化２】
2008540597.tif 000004
【００３１】
より成る群Hから選ばれた基を形成し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、
H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
又は
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R14 及び R23が相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、、
R15、R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール 又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R19 及び R20が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R19 及び R20 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-10-アルキルを示すか、
又は 
R21 及び R22 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
この際、
上記 C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基 はそれぞれ、線状又は分枝状であり、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 C3-8-シクロアルキル-基はそれぞれ 場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は2個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロシクロアルキル基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 アリール基はそれぞれ、フェニル- 又はナフチル-基を示し、これらの基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ、5- 又は 6-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2又は3個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロアリール基は場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(C1-5-アルキル)-シクロプロピル、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
が好ましい。
【００３２】
更に、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 Iで表わされる化合物
｛式中、
R1、R2、R3及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は -(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、基 R1、R2、R3 及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基を示し、
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【００３３】
【化３】
2008540597.tif 000005
【００３４】
より成る群Hから選ばれた基を形成し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は C1-4-アルキルを示すか、又は 
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R14 及び R23が相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R15、R17 及び R18が相互に無関係にそれぞれ、
C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1、2 又は 3-アルキレン)-アリール 又は-(C1、2 又は 3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R19 及び R20が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は 
R19 及び R20 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H 又は C1-4-アルキルを示すか、
又は 
R21 及び R22 が、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、上記の群 Hから選ばれた基を形成し、
この際 
上記 C1-4-アルキル-、C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基 はそれぞれ、線状又は分枝状であり、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び-NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記 ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であって、酸素、イオウ及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は2個を環メンバーとして有し、そしてこのヘテロシクロアルキル基は場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記アリール基はそれぞれ、フェニル- 又はナフチル-基を示し、これらの基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール-基はそれぞれ、フラニル-、チエニル- (チオフェニル-) 又は ピリジニル-基を示し、そしてこのヘテロアリール基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
が好ましい。
【００３５】
それぞれ 場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある、一般式 I’
【００３６】
【化４】
2008540597.tif 000006
【００３７】
｛式中、
A1は、(ヘテロ）アリール基を示し、この基はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R5 及び R6は相互に無関係にそれぞれ、
H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、-C(=O)-フェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、-(CH2)-ピリジニル、-(CH2)2-ピリジニル、-(CH2)3-ピリジニルを示し、この場合、上記 フェニル及びピリジニル-基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
又は 
R5 及び R6 は、環メンバーとして、これらと結合する窒素原子と一緒になって、次の群：
【００３８】
【化５】
2008540597.tif 000007
【００３９】
より成る群Hから選ばれた基を形成する。｝
で表わされる化合物が特に好ましい。
【００４０】
更に、それぞれ 場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある、一般式I-A、I-B、I-C 及び I-D
【００４１】
【化６】
2008540597.tif 000008
【００４２】
｛式中、それぞれ 
A2は、(ヘテロ）アリール基を示し、この基はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれ、そしてこれらの基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチル、-C(=O)-フェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、-(CH2)-ピリジニル、-(CH2)2-ピリジニル、-(CH2)3-ピリジニルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、この場合、上記 フェニル 及び ピリジニル-基は場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
で表わされる化合物が好ましい。
【００４３】
それぞれ 場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある一般式I-A、I-B、I-C 及び I-Dで表わされる本発明の化合物
｛式中、それぞれの A2 が次の基 A21又は A22:
【００４４】
【化７】
2008540597.tif 000009
【００４５】
[式中、
Raはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3、-S-C2H5、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-OH、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から選ばれた基を示し、
B は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチルより成る群から選ばれたアルキル基を示すか、
又は
次の基 B1、B2又は B3
【００４６】
【化８】
2008540597.tif 000010
【００４７】
（式中、
Rbはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3 及び-S-C2H5  より成る群から選ばれた基を示す。）
のうちの１つを示す。]
で表わされる基を示す。｝
が特に好ましい。
【００４８】
好ましくは、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物は、その3-位が遊離アミノ基で置換されていない、すなわち本発明の基 R5及び R6 が同時に水素基を示めさない。
【００４９】
最も好ましくは、次の群：
[1]  ベンジル-[6-(3-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[2]  ベンジル-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[3]  ベンジル-(6-p-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[4]  ベンジル-[6-(2-メトキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[5]  N-[6-(3-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[6]  N-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[7]  N-(6-p-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ベンズアミド、
[8]  N-[6-(2-メトキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ベンズアミド、
[9]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-(6-ピリジン-2-イル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[10]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-[6-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[11]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-[6-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]- アミン、
[12]  (4-tert-ブチル-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[13]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
[14]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン、
[15]  ピリジン-2-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[16]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-3-イルメチル-アミン、
[17]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミン、
[18]  ピリジン-3-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[19]  2-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル}-フェノール、
[20]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、
[21]  (6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル-アミン、
[22]  ピリジン-4-イルメチル-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[23]  4-{[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル、
[24]  4-[(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル、
[25]  4-[(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル、
[26]  4-{[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル、
[27]  [6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-(3-メチル-ベンジル)-アミン、
[28]  (3-メチル-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[29]  (3-メチル-ベンジル)-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[30]  2-[3-(3-メチル-ベンジルアミノ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル]-フェノール、
[31]  (3-クロロ-ベンジル)-[6-(4-クロロ-フェニル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
[32]  (3-クロロ-ベンジル)-(6-フェニル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
[33]  (3-クロロ-ベンジル)-(6-o-トリル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン 及び
[34]  2-[3-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル]-フェノール、
ならびにそれぞれ場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物より成る群から選ばれる。
【００５０】
更に、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、10μM の濃度で、少なくとも 10 %、好ましくは 少なくとも 30 %、特に好ましくは 少なくとも 50 %、さらに特に好ましくは少なくとも 70 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、一般式 Iで表わされる本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物が好ましい。
【００５１】
これは、Ca2+-流入のFLIPR-アッセイによって Ca2+-感受性染料(Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV、ライデン  オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、USA)で下記の様に定量化される。
【００５２】
本発明の別の対象は、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の製造方法である。すなわち、一般式II
【００５３】
【化９】
2008540597.tif 000011
【００５４】
（式中、基 R1、R2、R3及び R4 は、上述の意味を有する。）
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノ−ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、好ましくは、カリウムメトキサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウム-t-ブトキサイド及びナトリウム-t-ブトキサイドより成る群から選ばれた金属アルコラート塩の存在下に、式III
【００５５】
【化１０】
2008540597.tif 000012
【００５６】
で表わされるアセトヒドロキサム酸と、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式 I
【００５７】
【化１１】
2008540597.tif 000013
【００５８】
（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ水素基を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついでこれを場合により 反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 R19-N=C=Oで表わされる、少なくとも１種のイソシアネート（式中、R19は上述の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、R6 は-C(=O)-NR19R20（式中、R19 は上述の意味を有し、R20 は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
これを場合により、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式S=C=N-R21で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアネート（式中、R21は上述の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましく、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そしてR6は-C(=S)-NR21R22 （式中、R21 は上述の意味を有し、そして R22は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついで 場合により、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そして R6 は-C(=O)-NR19R20又は -C(=S)-NR21R22 （式中、R19及び R21 は上述の意味を有し、そして R20 及び R22はそれぞれ水素基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムエタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムメタノラート 及び カリウムメタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R20 又は 一般式 LG-R22で表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そして R22及び R24 はそれぞれ、水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
場合により一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1、R2、R3、R4は上述の意味を有し、R5及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムエタノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムメタノラート 及び カリウムメタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R5 又は一般式 LG-R6で表わされる、少なくとも１種の化合物 （式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そしてR5及び R6 はそれぞれ、水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれH 示す。）を、反応媒体、好ましくはジクロロメタン中で、少なくとも１種の還元剤の存在下に、好ましくはトリフルオロ酢酸 及び トリエチルシランの存在下に、一般式 R5-(C=O)-Hで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R5は、Ｈ以外の上述の意味、-C(=O)R18、-C(=O)-NR19R20、-C(=S)-NR21R22及び -S(=O)2R23 を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。｝を、反応媒体、好ましくはピリジン中で、一般式 R18-C(=O)-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は上述の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は 
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種のカプリング試薬の存在下に、好ましくは1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ジシクロヘキシルカルボンアミド(DCC)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDCI)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム テトラフルオロボラート(TBTU)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)より成る群から選ばれた カップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70℃ 〜 100℃の温度で、一般式 R18-C(=O)-OHで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、一般式 R23-S(=O)2-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R23は上述の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-S(=O)2-R23-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、一般式 R23-S(=O)2-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R23は上述の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-S(=O)2-R23-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離することからなる、
上記製造方法である。
【００５９】
同様に、本発明の対象は、本発明のべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の製造方法であって、それによれば、一般式 II
【００６０】
【化１２】
2008540597.tif 000014
【００６１】
（式中、基 R1、R2、R3及び R4のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくは臭素原子を示す。）
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノ−ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、少なくとも１種の金属アルコラート塩の存在下に、好ましくは、カリウムメトキサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウム-t-ブトキサイド及びナトリウム-t-ブトキサイドより成る群から選ばれた金属アルコラート塩の存在下に、塩基の存在下に、式III
【００６２】
【化１３】
2008540597.tif 000015
【００６３】
で表わされるアセトヒドロキサム酸と、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式 I
【００６４】
【化１４】
2008540597.tif 000016
【００６５】
（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ水素基を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついでこれを場合により 反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 R19-N=C=Oで表わされる、少なくとも１種のイソシアネート（式中、R19は上述の意味を有する。）と、場合により塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、R6 は-C(=O)-NR19R20（式中、R19 は上述の意味を有し、R20 は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
これを場合により、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式S=C=N-R21で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアネート（式中、R21は上述の意味を有する。）と、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましく、トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そしてR6は-C(=S)-NR21R22 （式中、R21 は上述の意味を有し、そして R22は水素基を示す。）を示す。｝とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離し、
ついで 場合により、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物｛式中、R1、R2、R3、R4及び R5 は上述の意味を有し、そして R6 は-C(=O)-NR19R20又は -C(=S)-NR21R22 （式中、R19及び R21 は上述の意味を有し、そして R20 及び R22はそれぞれ水素基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R20 又は 一般式 LG-R22で表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そして R22及び R24 はそれぞれ、水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
場合により一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1、R2、R3、R4は上述の意味を有し、R5及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式LG-R5 又は一般式 LG-R6で表わされる、少なくとも１種の化合物 （式中、LG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示し、そしてR5及び R6 はそれぞれ、水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれH 示す。）を、反応媒体中で、好ましくはジクロロメタン中で、少なくとも１種の還元剤の存在下に、好ましくはトリフルオロ酢酸 及び トリエチルシランの存在下に、一般式 R5-(C=O)-Hで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R5は、Ｈ以外の、上述の意味、-C(=O)R18、-C(=O)-NR19R20、-C(=S)-NR21R22及び -S(=O)2R23 を示す。）と反応させ、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはピリジン中で、一般式 R18-C(=O)-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は上述の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は 
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノ−ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種のカプリング試薬の存在下に、好ましくは1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ジシクロヘキシルカルボンアミド(DCC)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDCI)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム テトラフルオロボラート (TBTU)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)より成る群から選ばれた カップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70℃ 〜 100℃の温度で、一般式 R18-C(=O)-OHで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R18は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-C(=O)R18-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は
一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、基 R1-R4は上述の意味を有し、そして基 R5 及び R6 はそれぞれ、Hを示す。）を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、一般式 R23-S(=O)2-LGで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R23は上述の意味を有し、そしてLG は離脱基、好ましくは ハロゲン原子、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、R1〜R4 は上述の意味を有し、R5 は-S(=O)2-R23-基を示し、そしてR6は水素基を示す。）とし、ついで  これを場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
ついで それぞれの、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは離脱基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、さらに特に好ましくは 臭素原子を示し、そして 残りの基は上述の意味を有する。）を、場合により少なくとも１種の反応媒体中で、好ましくは、メタノール、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、N-メチル-ピロリドン及び水素又は 対応する混合物より成る群から選ばれた少なくとも１種の反応媒体中で、
場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、そしてポリマー結合していてよい触媒の存在下に、好ましくは  炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、[1,4]-ジアザビシシクロ-[2.2.2]-オクタン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン 及び N-メチルモルホリンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基、及び酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（アセト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロライド、ビストリフェニル-ホスフィパラジウム(II)アセタート  及び 塩化鉄(III)より成る群から選ばれた、少なくとも１種の、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、特に好ましくは 炭酸アルカリ及びパラジウム触媒の存在下に、更に特に好ましくは炭酸ナトリウム 及び テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に、場合により、ポリマー結合していてよい、少なくとも１種のリガンドの存在下に、好ましくは 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル  (S-Phos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル   (X-Phos)、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン テトラフルオロボラート、トリ-tert-ブチルホスフィン テトラフルオロボラート、トリフェニルホスフィン 及び イミダゾリウム-塩より成る群から選ばれた、ポリマー結合していてよい、少なくとも1種のリガンド
【００６６】
【化１５】
2008540597.tif 000017
【００６７】
（式中、Arは、置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、そしてR は水素 又は 有機基、好ましくは水素 又はアルキル基を示すか、あるいは2つの基 Rはこれが結合する-O-B-O-基と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成する。）
で表わされる、少なくとも１種のボロン酸化合物と反応させて、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、少なくとも１個の 基 R1〜R4 置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、場合により精製するか及び（又は）場合により単離するか、
又は それぞれ、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは離脱基、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、さらに特に好ましくは 臭素原子を示し、そして残りの基は上述の意味を有する。）を、一般式 R’−M−Xで表わされる有機金属化合物（式中、R’は、上述の意味を有する、置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、M は遷移金属イオン、好ましくは マグネシウム- 又は 亜鉛-イオンを示し、そしてX は離脱基、好ましくはハロゲン基又はスルホン酸基、特に好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフラート、メシラート 及び トシラートより成る群から選ばれた離脱基、更に特に好ましくは 臭素原子を示す。）と、場合により少なくとも１種の反応媒体中で、好ましくは、メタノール、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、N-メチル-ピロリドン及び水素又は 対応する混合物より成る群から選ばれた少なくとも１種の反応媒体中で、場合により、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（アセト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロライド、ビストリフェニル-ホスフィパラジウム(II)アセタート  及び 塩化鉄(III)より成る群から選ばれた、ポリマー結合していてよい触媒の存在下に、特に好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下に反応させて、得られた一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1〜R4 のうちの少なくとも１個は置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、場合により精製するか及び（又は）単離する、
上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法である。
【００６８】
一般式 Iで表わされる化合物｛式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基 を示し、これらの基は、-C(=O)-H 及び -C(=O)-(C1-5-アルキル) より成る群から選ばれた基少なくとも１種に置換されている。｝を、一般式 H2N(シクロプロピル) で表わされる、少なくとも１種の化合物と、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロメタン、メタノール 及び エタノ−ル 又は 対応する混合物より成る群から選ばれた、少なくとも１種の反応媒体中で、ポリマー結合していてよい、少なくとも１種の還元剤の存在下に、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 及びジアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムより成る群から選ばれた、ポリマー結合していてよい、少なくとも１種の還元剤の存在下に、又は少なくとも１種の触媒の存在下に、好ましくは炭上に担持されたパラジウムの存在下又は ロジウム触媒の存在下に、水素雰囲気下で、好ましくは-100 ℃〜200 ℃の温度で反応させて、少なくとも１種の対応する一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個はアリール-又はヘテロアリール-基 を示し、これらの基は-CH(C1-5-アルキル)-NH-(シクロプロピル) 及び-CH2-NH-シクロプロピルより成る群から選ばれた基少なくとも１種によって置換されている。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は） 単離する。
【００６９】
一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個は、-CH(C1-5-アルキル)-NH-(シクロプロピル) 及び-CH2-NH-シクロプロピルより成る群から選ばれた基少なくとも１種によって置換されているアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、一般式Z-S(=O)2-C1-5-アルキルで表わされる、少なくとも１種の化合物 （式中、Z は離脱基、好ましくは ハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子を示す。）を用いて、場合により少なくとも１種の反応媒体中で、好ましくは 少なくとも１種の反応媒体中で、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロメタン、ジエチルエーテル、トルエン、アセトニトリル 及び ジメチルホルムアミド、又は 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは- 70 ℃〜200℃の温度で、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、少なくとも１個の 基 R1、R2、R3及び R4  のうちの１個は、-CH(C1-5-アルキル)-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル 及び-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキルより成る群から選ばれた基少なくとも１種によって置換されているアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）に変え、そしてこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００７０】
一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの１個は、-CH(C1-5-アルキル)-NH-(シクロプロピル) 及び-CH2-NH-シクロプロピルより成る群から選ばれた基少なくとも１種によって置換されているアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、一般式Z-C(=O)-C1-5-アルキル 又は Z-C(=O)-フェニルで表わされる、少なくとも１種の化合物 （式中、Z は離脱基、好ましくは ハロゲン基、特に好ましくは 塩素原子を示す。）と、場合により少なくとも１種の反応媒体中で、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロメタン、ジエチルエーテル、トルエン、アセトニトリル 及び ジメチルホルムアミド、又は 対応する混合物より成る群から選ばれた、少なくとも１種の反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは- 70℃〜200℃の温度で反応させて、一般式 Iで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、少なくとも１個の 基 R1、R2、R3及び R4 のうちの１個はアリール-又はヘテロアリール-基 示し、これらの基は-CH(C1-5-アルキル)-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH(C1-5-アルキル)-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル 及び-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から選ばれた置換基によって置換されている。）とし、ついでこれを場合により精製するか及び（又は）単離する。
【００７１】
一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの１個は、少なくとも１種の-C(=O)-O-C1-5-アルキル-基によって置換されているアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）を、反応媒体中で、好ましくは、メタノール、エタノール、水、イソプロパノール及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 水酸化リチウム一水和物の存在下に、0 ℃ 〜50℃の温度で反応させて、一般式 Iで表わされる化合物（式中、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個は、少なくとも１個の-C(=O)-OH-基によって置換されているアリール-又はヘテロアリール-基を示す。）となす。
【００７２】
上記反応で使用される化学成分及び反応成分は市場で入手することができ、そしてそれぞれ、当業者に周知の慣用方法で製造することもできる。
【００７３】
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力、温度保護ガス雰囲気又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。
【００７４】
上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望むならば 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。
【００７５】
上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
【００７６】
本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物をその遊離塩基の形で、その遊離酸の形で、及びそれぞれ対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。
【００７７】
それぞれの本発明の、一般式Ｉで表わされる置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の遊離塩基を、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
【００７８】
対応して、上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩[NHxR4-x]+、（式中、x = 0、1、2、3 又は 4、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
【００７９】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物を、その対応する酸、その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
【００８０】
上記一般式 Iで表わされる、本発明のべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
【００８１】
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
【００８２】
したがって、本発明の別の対象は、化合物（式中、基 R5及び R6 のうちの一方は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基より成る群から選ばれた基及び水素を示し、基 R5及び R6 のうちの他方は線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示し、そして残りの基は上述の意味を有する。）を含む、上記に定義された通りの、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物少なくとも１種ならびに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
【００８３】
特に好ましくは、それぞれ場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物の形にある、一般式I-A、I-B、I-C 及び I-D
【００８４】
【化１６】
2008540597.tif 000018
【００８５】
（式中、それぞれ 
A2は(ヘテロ）アリール基を示し、この基はフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれ、そして場合によりF、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル、ピリジニル、C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-CH(CH3)2、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-C(=O)-OH、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH3、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-CH(CH3)2、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C(CH3)3、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C2H5、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH(CH3)2、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C(CH3)3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
Bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチル、-C(=O)-フェニル、-(CH2)-フェニル、-(CH2)2-フェニル、-(CH2)3-フェニル、-(CH2)-ピリジニル、-(CH2)2-ピリジニル 又は-(CH2)3-ピリジニルより成る群から選ばれたアルキル基を示し、この場合、上記 フェニル 及び ピリジニル-基は 場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）
で表わされる、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物 少なくとも１種を含有する医薬である。
【００８６】
更に、特に好ましくは一般式 I-A、I-B、I-C 及び I-D
｛式中、それぞれの A2 は、次の基 A21 又はA22
【００８７】
【化１７】
2008540597.tif 000019
【００８８】
（式中、
Raはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3、-S-C2H5、-C(=O)-H、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-OH、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-CH3、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-CH3及び -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニルより成る群から選ばれた基を示す。）
を示し、そして
B は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル 及び ネオペンチルより成る群から選ばれたアルキル基、
又は 次の基 B1、B2又は B3
【００８９】
【化１８】
2008540597.tif 000020
【００９０】
（式中、
Rbはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-OH、-SH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-OCH3、-OC2H5、-S-CH3及び -S-C2H5より成る群から選ばれた基を示す。）
を示す。｝
で表わされる、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物少なくとも１種を含有する医薬である。
【００９１】
最も好ましくは、上記に定義された通りの本発明の化合物少なくとも１種及び（又は）次の群：
[35] 2-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸、
[36] エチル 4-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
[37] N-ネオペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[38] 3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル、
[39] N-メチル-3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアミド、
[40] 3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸、
[41] エチル 3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート、
[42] N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド、
[43] N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[44] N-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[45] 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[46] 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン、
[47] 2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
[48] 2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
[49] N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド、
[50] N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド、
[51] 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン 及び
[52] 3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド、
ならびにそれぞれ場合により、その対応する塩、特にその塩酸塩-付加塩の形にあるか、又はそれぞれ、その対応する溶媒和物より成る群から選ばれた化合物少なくとも１種を含有する医薬である。
【００９２】
この本発明の医薬は、特にバニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション, 好ましくはバニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は）バニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1) -刺激に適する。
【００９３】
同様に、本発明の医薬は、少なくとも部分的に、バニロイド-受容体1によってによって媒介される障害 又は 疾患の予防及び（又は）治療に最適である。
【００９４】
本発明の医薬は痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に、
利尿に、抗ナトリウム利尿に、心臓血管系への影響のために、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）に、運動のモジュレーションに、抗不安に、局所麻酔及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害に最適である。
【００９５】
したがって、特に好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、うつ病、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に特に最適である。
【００９６】
本発明の医薬は、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び尿失禁の治療及び（又は）予防に特に最適である。
【００９７】
本発明の別の対象は、上記除外された化合物を含む、本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物少なくとも１種、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、ニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション、好ましくはバニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は）  バニロイド-受容体1-(VR1/TRPV1)-刺激用医薬の製造に使用することある。
【００９８】
本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物少なくとも１種、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、バニロイド-受容体 1によって少なくとも部分的に媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療する医薬の製造に使用するのが好ましい。
【００９９】
少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる、本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）(DA-5018)より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための医薬の製造に使用するのが特に好ましい。
【０１００】
また更に好ましくは、少なくとも１種の本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用するのが好ましい。
また更に好ましくは、少なくとも１種の本発明の置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用するのが好ましい。
【０１０１】
本発明の医薬は、大人 及び幼児及び乳児を含む子供への投与に適する。
【０１０２】
本発明の医薬は、液状、半固形又は固形医薬形として、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形で存在することができ、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができ、そしてそのままでも投与することができる。
【０１０３】
その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の、上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から相互に無関係に選ばれてよい助剤を含むことができる。
【０１０４】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
【０１０５】
本発明の医薬中に使用される置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物を徐放することもできる。
【０１０６】
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Re分gton's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。上記一般式Iで表わされる、本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物少なくとも１種を患者の体重あたり0,005 〜 100 mg/kg、好ましくは 0,05 〜 75 mg/kg投与する。
【０１０７】
薬理学的方法:
I. バニロイド-受容体 1 (VRI/TRPV1-受容体)の機能試験
スピーシーズ ラットのバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン  オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices、Sunnyvale、米国)で定量する。
【０１０８】
方法:
完全培地:50 mL HAMS F12栄養素混合物 (Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)、これは 
10 容量% FCS (ウシ胎仔血清、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ、加熱不活性化された)、
2mMのL-グルタミン (Sigma、ミュンヘン、ドイツ)、
1 重量％ AA-溶液 (抗生物質/抗カビ剤-溶液、PAA、Pasching、オーストリア) 
及び 25 ng/mlの 培地NGF (2.5 S、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を含む。
【０１０９】
細胞培養-プレート: ポリ-D-リジンコーティングされた、クリアーベースを有する黒の96-穴-プレート(96 ウエルブラック/クリアープレート、BD バイオサイエンス、ハイデルベルグ、ドイツ) をさらにラミニン（Lアミンin）(Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ) でコーティングする。この際、ラミニンを濃度100 μg/mLに、PBS (Ca-Mg-不含PBS、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を用いて希釈する。100 μg/mLのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、-20℃で保存する。アリコートを PBSを用いて割合1:10で10 μg/mL ラミニンに希釈し、それぞれ 50 μＬの 溶液を細胞培養プレートの穴にピペットで入れる。細胞培養プレートを少なくとも２時間 37℃でインキュベートし、上澄み液を吸引濾取し、ついでくぼみをそれぞれ２回PBSで 洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを上澄みのPBS と共に保存し、これを細胞の添加直前に初めて除去する。
【０１１０】
細胞の調製:
断頭されたラットから、脊柱を摘出し、ついでこれを直ちに 冷たい浴、すなわち氷浴中にある、1 容量% (容量パーセント)のAA-溶液 (抗生物質/抗真菌-溶液、PAA、Pasching、オーストリア) が添加されたHBSS緩衝液(Hank’s buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)中に置く。脊柱を縦方向に切断し、筋膜と共に 脊柱管から外す。ついで 後根神経節(DRGs; dorsal root ganglia) を摘出し、容量%のAA-溶液が添加された冷たいHBSS-緩衝液中でに再度保存する。残存血液及び 脊髄神経が完全に除かれたDRGs をそれぞれ 500 μＬの冷たい コラゲナーゼタイプ 2 (PAA、Pasching、オーストリア)中に移し、35 分37℃でインキュベートする。2.5 容量% トリプシン (PAA、Pasching、オーストリア)の添加後、更に10 分37℃ でインキュベートする。インキュベーションの終了後、酵素溶液を慎重にピペットを用いて取り出し、残存するDRGs にそれぞれ 500 μＬの 完全-培地を加える。
【０１１１】
DRGsをそれぞれ数回懸濁し、スリンジを用いてカニューレNo. 1、No. 12 及び No. 16 に通し、ついで50 mLのファルコン管中に移し、これを完全培地で15 mLに満たす。それぞれのファルコン管の内容量を、それぞれ70 μmのファルコン-フィルターエレメントによって 濾過し、10 分1200回転数及び室温で遠心分離する。得られるペレットをそれぞれ250μＬの完全培地中に取り、細胞数を調べる。
【０１１２】
懸濁液中の細胞数を、mLあたり3× 105に調整し、この懸濁液のそれぞれ150μＬを上述のようにコーティングされた細胞培養プレートの溝に入れる。インキュベーター中でプレートを37℃、5 容量% CO2 及び 95 % 相対湿度で ２ 〜 ３日間放置する。
【０１１３】
ついでこの細胞を、HBSS-緩衝液 (Hank's buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ) 中の2μM のFluo-4 及び 0,01 容量% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ)で、30分間 37℃で満たし、3回 HBSS-緩衝液で 洗浄し、15 分間 室温でさらにインキュベーションした後、FLIPR-アッセイでの Ca2+-測定のために使用する。この試験で、Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm、lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
【０１１４】
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
【０１１５】
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
【０１１６】
３回測定 (n=3)を行い、少なくとも 3つの独立した実験を繰り返す (N=4)。
【０１１７】
一般式 Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によるパーセント変化(prozentualen Verdrangung)から出発して、カプサイシン の50-パーセント変化を引き起こすIC50阻害濃度を算出した。
【０１１８】
II. バニロイド受容体  (VR1)の機能試験
バニロイド受容体 (VR1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン  オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国)で定量化する。
【０１１９】
方法:
チャイニーズハムスター卵巣細胞 (CHO K1-細胞、European Collection of Cell Cultures (ECACC) 英国) を、VR1-遺伝子で安定に遺伝子導入する。機能試験のために、これらの細胞をポリ-D-リジンコーティングされた、クリアーベースを有する黒の96-ウエル-プレート(BD バイオサイエンス、ハイデルベルグ、ドイツ) 上に25.000 細胞/ウエルの濃度で入れる。一晩、細胞を37℃ 及び 5 % CO2 で培地 (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (胎児仔牛血清)、18 μg/ml L-プロリン)中でインキュベートする。次の日に、細胞をFluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 容量%、HBSS (Hank’s buffered saline solution)中のモレキュラープローブス、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を用いて 30 分間37℃でインキュベートする。ついでプレートを HBSS-緩衝液で洗浄し、ついでnach einer weiteren Inkubation von 15 分間室温で更にインキュベートした後、FLIPRでの Ca2+-測定のために使用する。Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm、lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
【０１２０】
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
【０１２１】
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
【０１２２】
III. マウスによるホルマリン-テスト
本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の抗侵害受容の測定試験を、雄性マウス(NMRI、体重20 〜 30 g、Iffa、Credo、ベルギー)でのホルマリン-テスト で実施する。
【０１２３】
ホルマリン-テストにおいて、D. Dubuisson 等, Pain 1977, 4, 161-174にしたがって、第一 (初期)段階 (ホルマリン注射後0 〜 15 分) 及び 第二 (後期)段階 (ホルマリン注射後15 〜 60 分) を検査する。初期は、ホルマリン注射に対する直接反応として、急性痛のモデルであり、一方、後期は持続性(慢性)痛のモデルとしてみなされる(T. J. Coderre 等、Pain 1993、52、259-285)。対応する文献の記載はここに引用して援用し、一部を開示したとみなす。
【０１２４】
本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物を、慢性/炎症痛への物質の作用についての情報を得るために、ホルマリン-テストの第二段階で調べる。
【０１２５】
本発明の置換された べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物の投与の種類に依存して、ホルマリン注射前に、本発明の化合物の投与時間ポイントを選ぶ。供試化合物10 mg/kg（体重あたり）の静脈内投与を、ホルマリン注射5 分前に行う。これは、自由に動き回る実験動物に侵害受容反応が誘発される（それは問題となる肢を、著しく舐める及び咬むことで明らである。）ように、右後肢の背面部位に１回のホルマリン皮下注射(20 μL, 1 %-水溶液)することによって行われる。
【０１２６】
ついで、ホルマリン-テストの第二(後期) 段階 (ホルマリン注射後21 〜 24 分) において３分の検査間隔で、侵害受容挙動を動物の観察によって連続的に記録する。苦痛挙動の定量化は、動物が、検査時間中、問題となる肢を舐める及び咬むことを示す秒数の合計によって行われる。
【０１２７】
比較は、それぞれ、本発明の化合物の代わりに賦形剤(0.9%-塩化ナトリウム水溶液)をホルマリン投与の前に投与したコントロール動物を用いて行う。
【０１２８】
侵害受容挙動の定量化に基き、ホルマリン-テストでの物質の作用を対応するコントロールに対するパーセント変化として測定する。
【０１２９】
ホルマリン-テストで抗侵害受容作用する物質の注射後、動物の記載の挙動パターン、すなわち舐める及び咬むは減少するか又は停止する。
【０１３０】
以下に、本発明を 例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、本発明の一般概念を限定するものではない。
【実施例】
【０１３１】
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【０１３２】
全ての温度は未修正である。
【０１３３】
略号:
APCI       大気圧化学イオン化
DCM        ジクロメタン
DMF        ジメチルホルムアミド
DMSO       ジメチルスルホキシド     
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノ−ル
NMR        核磁気共鳴スペクトル
MeOH       メタノール
RT         室温
THF        テトラヒドロフラン
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、等々)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
【０１３４】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル  ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【０１３５】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ  ２５４、Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を用いて実施した。
【０１３６】
クロマトグラフィー試験のための溶剤又は展開剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【０１３７】
分析は、マススペクトル及びNMRを用いて行った。
【０１３８】
ベンズイソオキサゾール-骨格の製造ための一般的処理工程:
【０１３９】
【化１９】
2008540597.tif 000021
【０１４０】
本発明のベンズイソオキサゾールの骨格をPalermo (M. G. Palermo、Tetrahedron Lett. 1996；37；17；2885-2886)による処理工程にしたがって製造する。対応する記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。上記処理工程と対照的に、ベンズイソオキサゾール-化合物の精製を、対応するHCl-塩の沈殿によって一部行う。
【０１４１】
実施:
三頸フラスコ中で、アセトヒドロキサム酸 (1,1 当量)をDMF (1,45 mL / mmolアセトヒドロキサム酸)に懸濁する。不活性ガス下で、カリウム-t-ブチラート(1,1 当量)を添加する。混合物を、30 分、室温で 攪拌し、ついで場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル (1 当量) を添加する。反応バッチを50℃に加温し、ついで 1 h この温度で攪拌する。冷却後、反応混合物を、同一容量割合の飽和NaCl溶液及び 酢酸エチルエステルからなる混合物 (1,8 mL / mmol アセトヒドロキサム酸) に添加し、30 分 十分に攪拌する。相を分離し、ついで水性層を 3回 酢酸エステル （それぞれ0,8 mL / mmolのアセトヒドロキサム酸） で抽出する。
有機相を精製し、3回飽和NaCl溶液（それぞれ 0,8 mL / mmolアセトヒドロキサム酸）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムを介して乾燥させる。
【０１４２】
硫酸マグネシウムを濾過し、ついで 濾液を先ず反応蒸発器で、ついで油圧ポンプで濃縮する。
【０１４３】
次の精製のために、特には得られた塩酸塩を沈殿させるのが好ましい。
【０１４４】
このために、残留物をメチルエチルケトン (8,7 mL / g 残留物) に溶解させる。水 (0,1 mL / g 残留物) の添加後、徐々の攪拌及び氷- 水- 冷却下にトリメチルクロロシラン (0,7 mL / g 残留物) を滴下する。
【０１４５】
フラスコを、一晩冷却棚中に放置し、生じた沈殿を濾過し、乾燥剤として五酸化リンを用いてデシケーター（Exikkator）中にで乾燥させる。
【０１４６】
化合物A 及びBを上記処理工程にしたがって製造する:
【０１４７】
【表１】
2008540597.tif 000022
【０１４８】
アミノ-置換されたベンズイソオキサゾール骨格の還元アミノ化のための一般処理工程:
【０１４９】
【化２０】
2008540597.tif 000023
【０１５０】
実施
れぞれのベンズイソオキサゾール (3,71 mmol、1 当量)をDCM (48 ml) に溶解させ、対応するアルデヒド (3,71 mmol、1 当量)を添加し、1 時間室温で攪拌する。ついでトリエチルシラン (3,71 mmol、1 当量) 及び トリフルオロ酢酸 (11,13 mmol、3 当量)を滴下し、不活性ガス下で、混合物を15 - 2時間、還流下に攪拌する。冷却後、バッチを飽和NaHCO3溶液で pH 8 -9に調整し、水性相を4回DCM で抽出する。一緒にされた有機相をMgSO4を介して乾燥させて、濃縮する。得られた粗生成物を、フラシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ヘキサン) によって精製する。
【０１５１】
たとえば、次の前処理を行う (収率86 % 又は82 %):
【０１５２】
【化２１】
2008540597.tif 000024
【０１５３】
アミノ-置換されたベンズイソオキサゾール-骨格のアシル化のための一般的処理工程:
【０１５４】
【化２２】
2008540597.tif 000025
【０１５５】
実施
それぞれのベンズイソオキサゾール(23,5 mmol) を、ピリジン (28 ml)に溶解させ、ついで氷浴中で 0℃に冷却する。白色懸濁液が生じ、これにそれぞれ酸クロライド(47 mmol) を滴下する。ついで4時間RTで攪拌する。
【０１５６】
反応の終了後、バッチをDCM (200 ml)で希釈し、３回 (100 ml) 5 % HCl溶液 (100 ml) で抽出する。有機相を少量の飽和NaHCO3溶液及び 飽和NaCl で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させて、濃縮する。
【０１５７】
精製のために、粗生成物をエーテルと煮沸し、残留物を冷却後、濾過する。ついで母液を約 20 mlに濃縮し、残留物を同様に濾過する。
【０１５８】
アリール置換されたベンズイソオキサゾール化合物の製造のために一般的処理工程:
【０１５９】
【化２３】
2008540597.tif 000026
【０１６０】
実施:
それぞれのベンズイソオキサゾール (0,96 mmol、1 当量)を ジオキサン (6,5 ml)、水 (2,6 ml) 及び エタノ−ル (1,9 ml)からなる混合物に溶解させ、対応するボロン酸誘導体 (1,34 mmol、1,4 当量) を添加する。ついで 炭酸ナトリウム (3,16 mmol、3,3 当量)を添加する。混合物を不活性ガス下に放置し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0,02 mmol、0,02 当量) を添加する。ついで不活性ガス下で、16 時間還流加熱する。冷却後、水で希釈し、３回それぞれ20 mlのトルエン で抽出する。一緒にされた有機相を３回それぞれ15 mlの KOH溶液 (0,5 N) で洗浄し、水酸化ナトリウムを介して乾燥させて、濃縮する。得られた粗生成物を、フラッシュ-クロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン)によって精製する。
【０１６１】
この処理工程にしたがって、次の化合物 が得られる:
【０１６２】
【化２４】
2008540597.tif 000027
【０１６３】
【表２】
2008540597.tif 000028
【０１６４】
式中、Bn = ベンジル 及び Ph = フェニル
例化合物 52の合成: 
3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド
トルエン(50 mL)中5-ブロム-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン (1.7 g、6.0 mmol、1 当量) 及び 3-ホルミルフェニルボロン酸 (1.1 g、7.2 mmol、1.2 当量)を有する懸濁液に、EtOH (15 mL)を、ついで 炭酸ナトリウム水溶液 (2.5 M、15 mL) 及び テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.066 g、0.057 mmol、0.01 当量)を添加する。ついで反応混合物を5 時間 還流加熱し、RTに冷却後、濃縮する。残留物をEE (150 mL) に取り、ついで水 (2 x 20 mL) 及び 飽和塩化ナトリウム水溶液 (1 x 20 mL) で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、溶剤を減圧で所望の生成物 (1.18 g、64 %)が得られる。
【０１６５】
例化合物 35の合成:
2-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸
5-ブロム-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン (0.30 g、1.1 mmol、1 当量) 及び 2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 (0.23 g、1.27 mmol、1.2 当量)をDMF (9 mL)に溶解させる。Na2CO3水溶液 (0.54 g / 3.6 mL H2O)を添加し、混合物を2 分RTで 攪拌する。ついで ビス(トリフェニルホスフィン)-塩化パラジウム(II) (0.041 g、0.053 mmol、0.05 当量)を添加し、反応混合物を、密封された10 mL 管中で電磁波(CEM Explorer)で、200 ワットで5 分、200 ℃に加熱する。RTに冷却された反応混合物を、EtOAc (100 mL)に取り、水 (2 x 20 mL) 及び 飽和NaCl水溶液 (1 x 20 mL) で洗浄し、乾燥 させ(MgSO4)、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製 (ヘキサン/ EtOAc; 5:1) 後、所望の生成物 (0.1 g、29 %)が得られる。
【０１６６】
例化合物 36: エチル4-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート； 56 %収率、
例化合物 37: (N-ネオペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン； 54 %収率、
例化合物 38: (3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)バンゾニトリル； 62 %収率、
例化合物 41: エチル3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート； 65 %収率、
例化合物 48: (2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド； 54 %収率、
及び 例化合物47: 2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド； 50 %収率 を同様に製造した。
【０１６７】
自動的合成:
アリール置換されたベンズイソオキサゾール化合物の製造は自動合成によっても
【０１６８】
【化２５】
2008540597.tif 000029
【０１６９】
セプタムキャップ（Septumkappe）を有する乾燥ネジ込みグラス中に、RTで連続的に、ベンズイソオキサゾール溶液 (2 ml、0,05 分 ジオキサン)、ボロン酸溶液(1,25 ml、0,2 分 エタノ−ル)、炭酸ナトリウム溶液(0,3 ml、水中に1,2 M) 及び 新たに混合されたテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)溶液(0,3 ml、ジオキサン中に0,04 M) をピペットで添加する。反応溶液を、窒素 下に及び還流下に Heidolph 合成 1で16時間100℃に加熱し、振とうする。
【０１７０】
反応終了後、2 mlの水 及び3 mのトルエンを添加し、混合して、相を分離する。水性層を再度１回トルエン で抽出し、一緒にされた有機相を3 mlの KOH (0,5 N) で洗浄する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを解して乾燥させて、GeneVac中で濃縮する。
【０１７１】
この処理工程にしたがって、次の化合物が得られる:
【０１７２】
【化２６】
2008540597.tif 000030
【０１７３】
【表３】
2008540597.tif 000031
【０１７４】
ヘテロアリール置換されたベンズイソオキサゾール化合物の製造のための一般的処理工程:
【０１７５】
【化２７】
2008540597.tif 000032
【０１７６】
実施：
それぞれのベンズイソオキサゾール (0,695 mmol、1 当量)をTHF (20 ml)に溶解させ、ついで不活性ガス下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0,007 mmol、0,01 当量) を添加する。ついでオルガノ亜鉛試薬(1,04 mmol、1,5当量; THF中の溶液) を徐々に添加する。ついで不活性ガス下で、2 - 3 時間還流加熱する。冷却後、水で希釈して、酢酸エステル で抽出する。一緒にされた有機相を 飽和NaCl溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて、濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ジエチルエーテル/ヘキサン)によって精製する。
【０１７７】
この工程にしたがって、次の化合物が得られる：
【０１７８】
【化２８】
2008540597.tif 000033
【０１７９】
【表４】
2008540597.tif 000034
【０１８０】
例化合物 51の合成:
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン
THF (50 mL)中に 3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド (例化合物52) (0.92 g、2.98 mmol、1 当量)を有する溶液に、シクロプロピルアミン (1.04 mL、14.92 mmol、5 当量)を添加し、ついで混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (3.16 g、14.92 mmol、5 当量) を添加する。懸濁液を3 日間RT で攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (約 5 mL)の添加によって加水分解し、溶剤を減圧で除去する。残留物 をEtOAc (10 mL) に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 x 15 mL) 及び 飽和NaCl水溶液  (1 x 15 mL) で抽出し、乾燥させ (MgSO4) 及び 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製 (EtOAc / MeOH; 20 : 1)後、所望の生成物 (0.85 g、82 %)が得られる。
【０１８１】
例化合物 46: (5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン； 36 %収率 及び 例化合物 45：(5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン； 85 %が 同様に得られる。
【０１８２】
例化合物 42の合成:
N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
DCM (10 mL) 中に 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-メトキシフェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン (例化合物 45) (0.25 g、0.66 mmol、1 当量)を有する溶液に、トリエチルアミン (0.14 mL、0.99 mmol、1.5 当量)を添加し、ついで混合物を-70 ℃に冷却する。メタンスルホン酸クロライド (0.06 mL、0.79 mmol、1.2 当量)をこれに滴下し、混合物を徐々に RTに加温して、15 時間 攪拌する。反応混合物を DCM (50 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 x 10 mL) 及び 飽和NaCl水溶液  (1 × 10 mL) で抽出して、乾燥させ(MgSO4)、ついで溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製 (EtOAc / DCM; 1 : 1) 後、所望の生成物 (0.21 g、＞99 %)が得られる。
【０１８３】
例化合物 49の合成:
N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド
DCM (10 mL) 中に 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-N-ネオペンチルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン (例化合物51) (0.30 g、0.86 mmol、1 当量)を有する溶液に、トリエチルアミン (0.18 mL、1.29 mmol、1,5 当量)を添加し、ついで混合物を -70 ℃に冷却する。ベンジルクロライド(0.12 mL、1.03 mmol、1.2 当量)をこれに滴下し、混合物を徐々に RTに加温し、ついで15 時間 攪拌する。反応混合物を、DCM (80 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 × 15 mL) 及び 飽和NaCl水溶液  (1 × 15 mL) で抽出し、乾燥させ (MgSO4) 及び 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製(EtOAc / ヘキサン; 10 : 1)後、所望の生成物 (0,30 g、77 %)が得られる。
【０１８４】
例化合物 43: (N-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド；70 %収率； 例化合物 44 (N-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-5-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド； 50 %収率 及び 例化合物 50 (N-シクロプロピル-N-(3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)アセトアミド； 64 %収率を、同様に製造する。
【０１８５】
例化合物 40の合成:
3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)安息香酸
メタノール(4 mL)中にエチル-3-(3-(ネオペンチルアミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンゾエート (0.38 g、1.08 mmol、1 当量) を有する溶液を、0℃に冷却し、水溶液 LiOH*H2O (0.16 g、2.16 mmol、2 当量 / H2O (1.5 mL)中) を徐々に添加する。反応混合物を、15時間 RTで攪拌し、ついで減圧で濃縮する。残留物をEtOAc (100 mL)に取り、10%クエン酸水溶液 (2 × 20 mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ついで溶剤を減圧で除去する。このようにして、所望の生成物 (0.34 g、97 %)が得られる。
【０１８６】
薬理学的データ:
供試された本発明の べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物は、バニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)に対する優れた親和性を示す。測定は、上記方法 Iにしたがって行われる。
【０１８７】
【表５】
2008540597.tif 000035
【０１８８】
但し、
化合物 9 は、(4-tert-ブチル-ベンジル)-(6-ピリジン-2-イル-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン 及び
化合物 10 は、(4-tert-ブチル-ベンジル)-[6-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-べンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミンである。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月26日(2007.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
一般式 I
【化１】
2008540597.tif 000051
｛式中、
R1、R2、R3 及び R4 は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NC、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は）線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン-又はアキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
この際、基 R1、R2、R3及び R4 のうちの少なくとも１個は、置換されていないか又は 置換されたアリール-又はヘテロアリール-基を示し、そして
上記置換されたアリール-又はヘテロアリール-基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-NH-C(=O)-O-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-H、-C(=O)-(C1-5-アルキル)、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N(シクロプロピル)-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換され、この場合、基 -CH2-N(シクロプロピル)-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及び ピリジニルの環部分のそれぞれは 場合により、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R5 及び R6は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R18、-C(=O)NR19R20、-C(=S)NR21R22、-S(=O)2R23、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
この際、
上記アリール基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル )2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル )2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル )、-S(=O)2N(C1-5-アルキル )(C1-5-アルキル )、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-シクロプロピル、-CH2-N(C1-5-アルキル )-シクロプロピル、-C(=O)-N(シクロプロピル )-C1-5-アルキル、-N(シクロプロピル )-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル )-S(=O)2-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル )-C(=O)-C1-5-アルキル、-CH2-N(シクロプロピル )-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル 及びピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換され、この場合、基-CH2-N(シクロプロピル )-C(=O)-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-S(=O)2フェニル及び ベンジルの環部分のそれぞれは 場合により、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
但し、R5 及び R6は同時に水素基を示さないか、
あるいは 
R5及び R6は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
又は 
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 及び R23は相互に無関係にそれぞれ、
-NR7R8、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R15、R17 及び R18は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を 環メンバーとして 有する環状脂肪族基（この基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は 少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基  （これらの基は単-又は多環状環系と縮合していてよいか 及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R19 及び R20は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R19 及び R20 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして 有する ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は 線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R21 及び R22 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は 少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有するヘテロ環状脂肪族基を形成する。｝
で表わされる、置換されたべンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン-化合物。
【国際調査報告】
2008540597.tif 000052
2008540597.tif 000053
2008540597.tif 000054
2008540597.tif 000055