(57)【要約】 本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するための式（Ｉ）の化合物、もしくは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの使用を提供する。本発明の式Ｉの化合物において、Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０であり；Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１であり；Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない、化合物である。2008503459.tif 000132
2008503459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008503459.tif 000124
ここで、Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２である；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２１または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１９は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｎは、０または１である；
【化２】
2008503459.tif 000125
は、ｎが０であるとき、単結合であり、またはｎが１であるとき、二重結合である；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｗが、ＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈであり、そしＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
式が、構造Ｉａを有する、請求項１、２、３および４に記載の化合物：
【化３】
2008503459.tif 000126
【請求項６】
式Ｉが、構造Ｉｂを有する、請求項に記載の化合物：
【化４】
2008503459.tif 000127
【請求項７】
Ｒ３が、メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＲ１１であり、そしてＲ１およびＲ２が、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−［２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−エチル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−［（４−トリフルオロメトキシ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法であって、該患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を供給する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病；軽度認知障害；ダウン症候群；オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血；脳アミロイド血管症；および変性痴呆からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬学的に受容可能な担体と、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を調製する方法：
【化５】
2008503459.tif 000128
ここで、Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２である；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２１または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１９は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｎは、０または１である；
【化６】
2008503459.tif 000129
は、ｎが０であるとき、単結合であり、またはｎが１であるとき、二重結合である；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
該方法は、パラジウム触媒の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程を包含する：
【化７】
2008503459.tif 000130
ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉについてこの上で記述したとおりである：
【化８】
2008503459.tif 000131
ここで、Ｑは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（ｎＢｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、式Ｉについてこの上で記述したとおりである、
方法。
【請求項１５】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に加齢に関連する脳の進行性変性疾患であり、ヘルスケアの深刻な問題である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり結果として死に至る。ＡＤを有する患者は、脳および大脳の血管（β−アミロイド脈管障害）における特徴的なβ−アミロイド沈着、ならびに神経原線維変化を示す。アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および脈管アミロイド脈管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。
【０００２】
β−アミロイドとして公知のタンパク質ファミリーは、アルツハイマー病の病理および引き続く認識低下の原因であると考えられる。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解プロセシングは、アミロイドβ（Ａ−β）ペプチドを産生する；詳細には、Ａ−βは、ＡＰＰのβ−セクレターゼによるＮ末端での切断および１種以上のγ−セクレターゼによるＣ末端での切断によって生成される。アスパルチルプロテアーゼ酵素、またはβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）の活性は、ＡＰＰからのＡ−βペプチドの産生に直接的に相関する（非特許文献１）。ますます、研究によって、β−セクレターゼ酵素の阻害が、Ａ−βペプチドの生成を阻害することが示されている。β−セクレターゼを阻害して、その結果Ａ−βペプチドが低下すると、脳におけるβ−アミロイド沈着および大脳血管におけるβ−アミロイドレベルの低下と、それによって引き起こされる疾患または障害の有効な処置とをもたらし得る。従って、本発明の目的は、β−セクレターゼのインヒビターであって、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善において、治療剤として有用である化合物を提供することである。
【０００３】
本発明の別の目的は、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルが上昇することによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防または改善のために有用な治療方法および薬学的組成物を提供することである。
【０００４】
提供された化合物がβ−セクレターゼ酵素をさらに研究し解明するためにも有用であり得ることは、本発明の特徴である。
【０００５】
本発明のこれらの目的および特徴、ならびに他の目的および特徴は、以下に記載される詳細な説明によってより明らかになる。
【非特許文献１】Ｓｉｎｈａら，「Ｎａｔｕｒｅ」１９９９年，第４０２号，５３７−５４０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０００７】
【化９】
2008503459.tif 000003
ここで、Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２である；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２１または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１９は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｎは、０または１である；
【０００８】
【化１０】
2008503459.tif 000004
は、ｎが０であるとき、単結合であり、またはｎが１であるとき、二重結合である；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０００９】
本発明はまた、患者における増加したβ−アミロイド沈着または増加したβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する治療方法および医薬組成物を提供する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹った患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維のもつれを示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹った患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１と平行して、ＢＡＣＥ２と命名された第二の相同アスパルチルプロテアーゼは、インビトロで、β−セクレターゼ活性を有することが発見された。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量の非ペプチド非基質関連阻害剤は、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものとして、また、潜在的な治療薬として、両方として、熱心に探求されている。
【００１１】
驚くべきことに、現在、式Ｉのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン、−イミダゾチオンおよび−イミダゾール化合物は、β−セクレターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的な阻害を示すことが発見された。有利なことに、該化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効な治療薬として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉの化合物、あるいは、それらの互変異性体、それらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１２】
【化１１】
2008503459.tif 000005
ここで、Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２である；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０である；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺの２つより多くは、ＮまたはＮＯになり得ない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２１または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１９は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；
ｎは、０または１である；
【００１３】
【化１２】
2008503459.tif 000006
は、ｎが０であるとき、単結合であり、またはｎが１であるとき、二重結合である；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１４】
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０である；好ましくは、ＮまたはＣＲ１０である。Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１である；好ましくは、ＣＲ１１である。Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１９である；好ましくは、ＣＲ１９である。記号ｎは、０または１、好ましくは、１である。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１９は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。Ｘ、ＹおよびＺを含む環は、好ましくは、その３位置で、このフェニル基を置換する。このフェニル基に連結されたＸ、ＹおよびＺを含む環の環員は、好ましくは、ＹおよびＺに連結された炭素原子である。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２１または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；好ましくは、Ｈまたは必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である；さらに好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基である；有利には、Ｈである。
【００１６】
Ｗは、好ましくは、ＣＯである。
【００１７】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各々は、必要に応じて、置換されているか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ５およびＲ６は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、好ましくは、ヘテロ原子として、２個の酸素原子を含有する。さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であるか、または隣接炭素原子と結合するとき、Ｒ４およびＲ５は、該隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５員〜７員環を形成し得、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、該環は、必要に応じて、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている。有利には、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は、ＯＲ１３であるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になるとき、二価ラジカルを示し、これは、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシラジカルであり、このラジカルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている。Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリール基であり、各々は、必要に応じて、置換されている；好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル基から別個に選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１８】
本明細書および請求の範囲で使用するハロゲンとの用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、そしてシクロヘテロアルキルとの用語は、１個または２個のヘテロ原子および必要に応じて１個の二重結合を含有する５員〜７員シクロアルキル環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。本明細書中で指定された用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の代表例は、以下の環であり、ここで、Ｘ１は、ＮＲ、ＯまたはＳである；そしてＲは、Ｈまたは以下で記述する任意の置換基である：
【００１９】
【化１３】
2008503459.tif 000007
同様に、本明細書および請求の範囲で使用するヘテロアリールとの用語は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員芳香環系を示し、このヘテロ原子は、同一または異なり得、Ｎ、ＯまたはＳから選択される。このようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられる。アリールとの用語は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）を示す。アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルとの用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（これは、直鎖または分枝であり得る）に結合されたアリール基（これは、この上で定義された）を示す。該アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。本明細書中で使用するハロアルキルとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、そして本明細書中で使用するハロアルコキシとの用語は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子（これらは、同一または異なり得る）を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。好ましくは、ハロアルキルとの用語は、ＣＦ３を示し、そしてハロアルコキシとの用語は、ＯＣＦ３を示す。
【００２０】
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロアリールとの用語が必要に応じて置換したと示されるとき、必要に応じて存在している置換基は、それらの構造／活性、持続性、吸収性、安定性または他の有益な特性に影響を与えるために、医薬化合物の開発またはこのような化合物の改良において通例使用されるものの１つまたはそれ以上であり得る。このような置換基の具体例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられる。典型的には、０個〜３個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基を表わすかそれを含むとき、これは、直鎖または分枝であり得、そして、１２個まで、好ましくは、６個まで、さらに好ましくは、４個までの炭素原子を含有し得る。
【００２１】
薬学的に受容可能な塩は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な酸（例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）とにより形成される任意の酸付加塩であり得る。
【００２２】
本発明の化合物には、アミド、エステル、カーバメートまたは他の通常のプロドラッグ形態が挙げられ、これらは、一般に、本発明の化合物の機能性誘導体であり、そしてインビボで、本発明の活性部分に容易に変換される。それに対応して、本発明の方法は、この上で記述した種々の病態を、式Ｉの化合物、または具体的には開示されていないが投与するとインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物で治療することを包含する。また、本発明の化合物の代謝物も含まれ、それらは、これらの化合物を生体系に導入するとすぐに産生される活性種として、定義される。
【００２３】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物がまた以下で示すような互変異性体Ｉｔとして存在し得ることを認識する。
【００２４】
【化１４】
2008503459.tif 000008
互変異性体は、しばしば、互いに平衡状態で存在している。これらの互変異性体は、環境および生理学的条件下にて相互変換するとき、同じ有用な生物学的効果を与える。本発明は、式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変異性体だけでなく、このような互変異性体の混合物を包含する。
【００２５】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素原子または１個またはそれ以上の額使用（キラル）中心を含み得、それゆえ、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。それゆえ、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋な立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物を包含する。当業者は、ある立体異性体が、他の立体異性体と比べて富ませたとき、または他の立体異性体から分離したとき、より活性であり得るか、または有益な効果を示し得ることを理解する。さらに、当業者は、該立体異性体をいかにして分離し、富ませ、または選択的に調製するかを知っている。従って、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、あるいは光学活性または鏡像異性体的に純粋な形状として、存在し得る。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、ＷがＣＯである式Ｉの化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、そしてＲ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｉの化合物である。ｎが１である式Ｉの化合物もまた、好ましい。本発明の好ましい化合物のさらに別の群は、窒素含有５員または６員ヘテロアリール環がフェニル環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉの化合物である；この好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉａとして示されている。式Ｉａの化合物は、以下で示す。
【００２７】
【化１５】
2008503459.tif 000009
本発明のさらに好ましい化合物は、窒素含有ヘテロアリール環が６員環であり、そして該ヘテロアリール環の３位置でフェニル環に結合された式Ｉａの化合物である；このさらに好ましい群の式Ｉの化合物は、本明細書および請求の範囲において、式Ｉｂとして示されている。式Ｉｂの化合物は、以下で示す。
【００２８】
【化１６】
2008503459.tif 000010
本発明のさらに好ましい化合物の他の群は、Ｒ３がメチルである式Ｉｂの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物のさらに別の群は、ＹがＣＲ１１である；Ｒ１およびＲ２がＨである；そしてＲ３がメチルである式Ｉｂの化合物である。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物の例には、以下が挙げられる：
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−［２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−エチル−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−［（４−トリフルオロメトキシ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
それらの互変異性体；それらの立体異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００３０】
有利には、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、該方法は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下にて、必要に応じて、溶媒の存在下にて、式ＩＩ（ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）と式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｑは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３である）とを反応させる工程を包含する。この方法は、流れ図Ｉで示されており、ここで、ＨａｌおよびＱは、この上で定義したとおりである。
【００３１】
（流れ図Ｉ）
【００３２】
【化１７】
2008503459.tif 000011
本発明の方法で使用するのに適当なパラジウム触媒には、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）トリフェニルホスフィンなど）が挙げられる。
【００３３】
本発明の方法で使用するのに適当な無機塩基には、ＮａまたはＫの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３が挙げられる。
【００３４】
本発明の方法で適当な溶媒には、非極性有機溶媒（例えば、トルエン、ジエトキシエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル）、あるいは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を可溶化できる任意の非反応性有機溶媒が挙げられる。
【００３５】
式ＩＩの化合物は、通常の合成方法を使用し、もし必要なら、標準的な分離または単離技術を使用して、調製され得る。例えば、ＷがＣＯであり、そしてＲ１およびＲ２がＨである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下にて、式ＩＶのジケトンと式Ｖの置換グアニジンとを反応させて、式ＩＩａの所望化合物を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩで示されており、ここで、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００３６】
（流れ図ＩＩ）
【００３７】
【化１８】
2008503459.tif 000012
式ＩＶの化合物は、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下にて、式ＶＩのトリフェニルホスホニウム塩と式ＶＩＩの塩化ベンゾイルとを反応させて、対応するトリフェニルホスフィンイリドを得ることにより、そして該イリドを、ＭｇＳＯ４の存在下にて、ＫＭｎＯ４で酸化して、式ＩＶの所望のジケトンを得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＩＩで示されており、ここで、ＨａｌおよびＨａｌ’は、それぞれ別個に、ＣｌまたはＢｒであり、そしてＰｈは、フェニル基を表わす。
【００３８】
（流れ図ＩＩＩ）
【００３９】
【化１９】
2008503459.tif 000013
あるいは、ＷがＣＯであり、そしてＲ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、パラジウム触媒および無機塩基の存在下にて、式ＩＶのジケトンと式ＩＩＩの化合物とを反応させて、式ＶＩＩＩのジケトンを得ることにより、そして（この上の流れ図ＩＩで示すように）該式ＶＩＩＩのジケトンと式Ｖの置換グアニジンとを反応させて、式Ｉｃの所望化合物を得ることにより、調製され得る。Ｒ１がＨ以外のものである式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、標準的なアルキル化技術を使用して、例えば、式Ｉｃの化合物とハロゲン化アルキルＲ１−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ１がＨ以外のものであり、そしてＲ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉｄ）を得ることにより、調製され得る。この反応は、流れ図ＩＶで示されており、ここで、Ｑは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３であり、そしてＨａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
【００４０】
（流れ図ＩＶ）
【００４１】
【化２０】
2008503459.tif 000014
ＷがＣＯであり、そしてＲ１およびＲ２がＨ以外のものである式Ｉの化合物は、該式Ｉｄの化合物と第二ハロゲン化アルキルＲ２−Ｈａｌとを反応させて、Ｒ１およびＲ２がＨ以外のものである所望の式Ｉの化合物を得ることにより、調製され得る。
【００４２】
有利には、本発明の化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善するのに有用であり、これらの疾患または障害には、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血または他の神経変性障害、あるいは変性誘発障害が挙げられる。従って、本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を治療、予防または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、この上で記述した式Ｉの化合物の治療有効量を供給する工程を包含する。この化合物は、経口または非経口投与により、あるいは治療薬の有効な投与であることが公知の任意の一般的な様式で、それを必要とする患者に供給され得る。
【００４３】
本発明に包含される化合物または物質を供給することに関して、本明細書中で使用する「供給する」との用語は、このような化合物または物質を直接投与すること、または体内で同じ量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似物を投与することのいずれかを示す。
【００４４】
本明細書中で記述する本発明の化合物の治療的または予防的に有用な量とは、疾患（例えば、ＡＤ）の症状を軽減するか、あるいは症状の発症またはより重い症状の発症を防止する化合物の量である。化合物の有用な量は、その処方および送達経路に依存して、変わり得る。例えば、生物学的に同じ量の薬剤を送達するためには、この化合物を注射または吸入用に処方するときよりも多い量が経口的に送達され得る。適切には、本発明の化合物の個々の用量（すなわち、単位あたりの用量）は、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲である。望ましくは、これらの量は、毎日ベースで供給される。しかしながら、特定の認知欠損または他の病態を治療または予防するのに使用される投薬量は、担当医により、主観的に決定され得る。関係している変数には、特定の認知欠損、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。例えば、本発明の化合物の活性プロフィールおよび効力に基づいて、ヒトにおいては、約３７５〜５００ｍｇ／日の開始用量から、毎日用量で、約１０００ｍｇ／日まで徐々に増加させると、所望の投薬レベルが供給され得る。
【００４５】
実際には、本発明の化合物は、この化合物またはそれらの前駆体を、固体または液体形状で、純粋状態で、あるいは１種またはそれ以上の通常の医薬担体または賦形剤と併用して、いずれかで、投与することにより、供給される。従って、本発明は、薬学的に受容可能な担体と、この上で記述した式Ｉの化合物の有効量とを含有する医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明の組成物で使用するのに適当な固体担体には、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用し得る１種またはそれ以上の物質が挙げられる。粉末では、この担体は、細かく分割された固形物であり、これは、式Ｉの細かく分割された化合物と混合されている。錠剤では、式Ｉの化合物は、適当な割合で、必要な圧縮特性を有する担体と混合され得、そして所望の形状および大きさで緻密化され得る。該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有し得る。本発明の組成物で使用するのに適当な固体担体には、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融解ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４７】
溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに適当な任意の薬学的に受容可能な液体担体は、本発明の組成物中で使用され得る。式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な液体担体（例えば、水、有機溶媒、または薬学的に受容可能な油脂）、またはそれらの混合物に溶解または懸濁され得る。該液状組成物は、他の適当な医薬添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透調節剤など）を含有し得る。経口投与および非経口投与に適当な液体担体の例には、水（これは、特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有する）、アルコール（これには、一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる）またはそれらの誘導体、あるいはオイル（例えば、分別したやし油および落花生油）が挙げられる。非経口投与には、この担体はまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル）であり得る。
【００４８】
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射に適当である。無菌溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与に適当な本発明の組成物は、液体または固体のいずれかの組成物形状であり得る。
【００４９】
あるいは、毎日ベースで患者が医薬を取り混む必要性を回避するために、持続送達装置の使用もまた望まれ得る。「持続送達」とは、送達環境に配置した後まで、活性剤（すなわち、本発明の化合物）の放出を遅らせること、続いて、この薬剤を後で持続的に放出することとして、定義される。当業者は、適当な持続送達装置を知っている。適当な持続送達装置の例には、例えば、ヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；および第５，２９２，５１５号を参照）、浸透圧ポンプ（例えば、とりわけ、Ａｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（ヨーロッパ特許第３１４，２０６号）で記載されたもの）；疎水性膜材料（例えば、エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ））；生物再吸収可能ポリマー系（例えば，国際特許公報第ＷＯ  ９８／４４９６４号、Ｂｉｏｘｉｄ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号を参照）が挙げられる；他の生物再吸収可能移植装置は、例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸共重合体から構成されると記載されている（例えば，米国特許第５，８１７，３４３号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｉｎｃ．）を参照）。このような持続送達装置で使用するために、本発明の化合物は、本明細書中で記述したように処方され得る。
【００５０】
別の局面では、本発明は、製品を送達するための医薬キットを提供する。適切には、このキットは、所望の送達経路用に処方された化合物と共に、包装または容器を含む。例えば、もし、このキットが吸入投与用に設計されるなら、それは、吸入による所定用量のエアロゾルまたは噴霧送達のために処方された本発明の化合物を含有する懸濁液を含み得る。適切には、このキットは、投薬に関する取扱説明書、および活性剤に関する差し込みを含む。必要に応じて、このキットは、さらに、製品が循環しているレベルをモニターする取扱説明書、およびこのようなアッセイを実行する材料（これには、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどが挙げられる）を含み得る。このようなキットは、所望の適応症を治療するのに適当な様式で、容易に包装される。例えば、このキットはまた、噴霧ポンプまたは他の送達装置を使用するための取扱説明書を含み得る。
【００５１】
このようなキットの他の適当な部品は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかとなる。その投薬は、所定時間または規定されているように、毎日、毎週または毎月、繰り返され得る。
【００５２】
さらに明白に理解するために、また、本発明をさらに明瞭に説明するために、それらの特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は、単に例示であり、いずれの様式でも、本発明の範囲およびその基礎となる原理を限定するものと理解すべきではない。実際、本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、以下で示した実施例および前述の記述から、当業者に明らかとなる。このような改良はまた、添付の請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
【００５３】
特に明記しない限り、全ての部は、重量部である。ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣとの用語は、それぞれ、核磁気共鳴および高速液体クロマトグラフィーを示す。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦとの用語は、それぞれ、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを示す。構造において、Ｐｈとの用語は、フェニル基を示す。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
（４−アミノ−３−ブロモ安息香酸エチルの調製）
【００５５】
【化２１】
2008503459.tif 000015
４−アミノ安息香酸エチル（２２．０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン冷却（−１０℃）溶液に、臭素（７．０ｍＬ、１３７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加える。その反応混合物を室温にし、１８時間撹拌し、そして水で希釈する。有機相を分離し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として８／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物２８．６ｇ（収率８８％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００５６】
【数１】
2008503459.tif 000016
（実施例２）
（３−ブロモ−４−シアノ安息香酸の調製）
【００５７】
【化２２】
2008503459.tif 000017
４−アミノ−３−ブロモ安息香酸エチル（２３．５ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、−１０℃で、亜硝酸第三級ブチル（１４．０ｍＬ、１１８．４ｍｍｏｌ）に続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１８．４ｍＬ、１４６．５ｍｍｏｌ）で滴下処理する。その反応混合物を室温にし、４時間撹拌し、エチルエーテルで希釈し、そして濾過する。その濾過ケーキを乾燥し、トルエンに分散し、０℃まで冷却し、シアン化銅（Ｉ）（１１．５ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１５．８ｇ、３２３．１ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、０℃で、３０分間撹拌し、６０℃まで温め、１時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、灰白色固形物１８．６ｇ（収率７６％）として、表題化合物のエチルエステルを得る。このエステル（８．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＮａＯＨ（３０ｍＬ、２．５Ｎ）およびエタノールの溶液で処理し、２０時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、ベージュ色固形物６．８１ｇ（収率９０％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００５８】
【数２】
2008503459.tif 000018
（実施例３）
（２−ブロモ−４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（オキソ）アセチル］ベンゾニトリルの調製）
【００５９】
【化２３】
2008503459.tif 000019
３−ブロモ−４−シアノ安息香酸（１．６５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴で処理し、還流温度で１時間加熱し、そして真空中で濃縮する。この酸塩基物残渣をトルエンと共に３回再蒸発させて、全ての残留している塩化チオニルを除去する。トルエン中の３−メチル−４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（６．３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（６．１ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ）で滴下処理し、室温にし、２時間撹拌し、０℃まで冷却し、上で得た塩化物のトルエン溶液で滴下処理し、室温にし、２時間撹拌し、水でクエンチし、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をアセトンおよび水に分散させ、ＭｇＳＯ４（７．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で、１８時間激しく撹拌し、そして濾過する。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させる。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物１．８ｇ（収率６９％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６０】
【数３】
2008503459.tif 000020
（実施例４）
（４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（オキソ）アセチル］−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリルの調製）
【００６１】
【化２４】
2008503459.tif 000021
１，２−ジエトキシエタン中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（オキソ）アセチル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３−（トリブチルスタニル）ピリジン（２６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１４５℃で加熱し、３０分間撹拌し、そして濾過して、この触媒を除去する。その濾液を乾燥状態まで蒸発させる。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、そしてエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、黄色固形物１８１ｍｇ（収率９１％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６２】
【数４】
2008503459.tif 000022
（実施例５）
（４−［２−アミノ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリルの調製）
【００６３】
【化２５】
2008503459.tif 000023
ジオキサンおよびエチルアルコール中の４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（オキソ）アセチル］−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（２２２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、水中のＮａ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で、３時間撹拌し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をクロロホルムと水の間で分配する。相分離し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として１５／１のＥｔＯＡｃ／メタノール）で精製して、そしてＣＨＣｌ３／ヘキサンから結晶化して、白色固形物１３８ｍｇ（収率７５％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６４】
【数５】
2008503459.tif 000024
（実施例６〜３３）
（アミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体の調製）
【００６５】
【化２６】
2008503459.tif 000025
実施例４および５で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当なジオン基質、トリブチルスタニル−ピリジンまたは−ピリミジン中間体および所望のグアニジン試薬を使用して、表Ｉで示した化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００６６】
【化２７】
2008503459.tif 000026
【００６７】
【化２８】
2008503459.tif 000027
（実施例３４）
（２−アミノ−３−ジフルオロメチル−５−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００６８】
【化２９】
2008503459.tif 000028
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．３９８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液をＫＯＨ（０．０５７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、−４５℃まで冷却し、そしてクロロジフルオロメタン（１．４０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を泡立たせる。反応容器を密封し、そして７０℃で、１８時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、水を慎重に加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで希釈し、そして酢酸エチルで再度抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．５〜９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウムおよび１００：０〜９８：２の塩化メチレン／メタノール）で２回精製して、白色固形物０．０６４ｇ（収率１４％、融点８２〜９４℃）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲ、赤外分析および質量スペクトル分析で同定する。
【００６９】
【数６】
2008503459.tif 000029
（実施例３５）
（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（３−ピリジン−４−イルフェニル）エタン−１，２−ジオンの調製）
【００７０】
【化３０】
2008503459.tif 000030
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１３９ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏで連続的に処理し、１００℃で、４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濾過する。その濾液を真空中で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７）で精製して、黄色固形物０．１４５ｇ（収率５８％）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７１】
【数７】
2008503459.tif 000031
（実施例３６）
（２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００７２】
【化３１】
2008503459.tif 000032
この上の実施例５で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（３−ピリジン−４−イルフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび１−メチルグアニジン塩酸塩を使用して、白色固形物０．１５ｇ（収率９０％、融点１７５℃）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７３】
【数８】
2008503459.tif 000033
（実施例３７）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イルフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００７４】
【化３２】
2008503459.tif 000034
この上の実施例３６で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として１−（３−ピリミジン−２−イルフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンおよびメチルグアニジン塩酸塩を使用して、白色固形物として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７５】
【数９】
2008503459.tif 000035
（実施例３８）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【００７６】
【化３３】
2008503459.tif 000036
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）にて、キラルＨＰＬＣ技術を使用し、そして１０ｍＬ／分の流速で、移動相として、７２００／ＤＥＡ中の５０％ＩＰＡ／ＤＥＡを使用して、ラセミ化合物である２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分割する。クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（９８％ｅｅ）として、Ｒ−異性体である表題化合物Ａを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７７】
【数１０】
2008503459.tif 000037
クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（９５％ｅｅ）として、Ｓ−異性体である表題化合物Ｂを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００７８】
【数１１】
2008503459.tif 000038
表題化合物ＡおよびＢについての絶対配置は、Ｘ線結晶構造解析によって、決定する。
【００７９】
（実施例３９）
（２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンの調製）
【００８０】
【化３４】
2008503459.tif 000039
ジオキサンおよびエタノール中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］エタン−１，２−ジオン（０．５９４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．７１６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、５分間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．６９２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理し、４５分間撹拌しつつ８５℃で加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣を塩化メチレンと水の間で分配する。有機相を分離し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、粘稠油状物を得る。この油状物を最小量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンで処理し、次いで、濃縮して、灰白色固形物０．３０ｇ（収率４５％）として、表題生成物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８１】
【数１２】
2008503459.tif 000040
（実施例４０）
（２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００８２】
【化３５】
2008503459.tif 000041
エチレングリコールジメチルエーテル、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０１５ｇ、１６．５μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、３２．０μｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、５分間撹拌し、２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（０．１５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．０４６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および水で処理し、還流温度で、１．２５時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、粘稠油状物を得る。この油状物を塩化メチレン／ヘキサンの混合物に懸濁し、そして濃縮して、灰白色固形物０．０４５ｇ（収率２９％、融点１０２〜１１０℃）として、表題化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８３】
【数１３】
2008503459.tif 000042
（実施例４１）
（２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００８４】
【化３６】
2008503459.tif 000043
ジメチルホルムアミド中の２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（０．１７ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、スズ酸５−フルオロピリジン−３−イル−トリ（ｎ−ブチル）（０．２１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１５０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび２％塩化リチウム水溶液で希釈する。有機相を分離し、２％塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離液として９７：３：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物０．１３０ｇ（収率７４％、融点９１〜９７℃）として、表題化合物が得られる；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００８５】
【数１４】
2008503459.tif 000044
（実施例４２〜９９）
（２−アミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体の調製）
【００８６】
【化３７】
2008503459.tif 000045
実施例４０および４１についてこの上で記述した手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当な２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（置換フェニル）イミダゾロン基質およびピリジニルまたはピリミジニル試薬を使用して、表ＩＩで示した化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【００８７】
（表ＩＩ）
【００８８】
【化３８】
2008503459.tif 000046
【００８９】
【化３９】
2008503459.tif 000047
【００９０】
【化４０】
2008503459.tif 000048
（実施例１００）
（２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【００９１】
【化４１】
2008503459.tif 000049
この上の実施例４１で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして反応物として、２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび１−メチル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、白色固形物として、表題生成物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９２】
【数１５−１】
2008503459.tif 000050
（実施例１０１）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【００９３】
【化４２】
2008503459.tif 000051
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）にて、キラルＨＰＬＣ技術を使用し、そして１１ｍＬ／分の流速で、移動相として、ＥｔＯＨを使用して、ラセミ化合物である２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分割する。クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（９８．８％ｅｅ）として、Ｓ−異性体である表題化合物Ａを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９４】
【数１５−２】
2008503459.tif 000052
クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（９８．４％ｅｅ）として、Ｒ−異性体である表題化合物Ｂを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９５】
【数１６】
2008503459.tif 000053
（実施例１０２）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【００９６】
【化４３】
2008503459.tif 000054
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）にて、キラルＨＰＬＣ技術を使用し、そして２５ｍＬ／分の流速で、移動相として、ヘキサン／ＤＥＡ中の９％ＥｔＯＨ／ＤＥＡを使用して、ラセミ化合物である２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分割する。クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（１００％ｅｅ）として、Ｒ−異性体である表題化合物Ａを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９７】
【数１７】
2008503459.tif 000055
クロロホルム／ヘキサンから結晶化した後、白色固形物（９８％ｅｅ）として、Ｓ−異性体である表題化合物Ｂを得る；これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【００９８】
【数１８】
2008503459.tif 000056
（実施例１０３）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【００９９】
【化４４】
2008503459.tif 000057
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）にて、キラルＨＰＬＣ技術を使用し、そして移動相として、ヘキサン／ＤＥＡ中の２５％ＥｔＯＨを使用して、ラセミ化合物である２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分割する。Ｒ−異性体である表題化合物Ａを得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【０１００】
【数１９】
2008503459.tif 000058
Ｓ−異性体である表題化合物Ｂを得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定する。
【０１０１】
【数２０】
2008503459.tif 000059
（実施例１０４）
（２−アミノ−５−［３，４−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１０２】
【化４５】
2008503459.tif 000060
（工程ａ）
（化合物２の調製）
水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散液１．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、そして室温で、１０分間にわたって、１（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下処理した。室温で、さらに１．５時間撹拌した後、その混合物を１−ブロモ−２−フルオロエタンのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理し、この混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、６０℃で、さらに４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、２（１．００ｇ、２６％）が得られた：
【０１０３】
【数２１】
2008503459.tif 000061
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
エタノール（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の２（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で、１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。形成された固形物を濾過により集め、そして乾燥して、白色固形物として、３（０．７６ｇ、９０％）を得た：
【０１０４】
【数２２】
2008503459.tif 000062
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
３（０．７６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）の混合物を、還流状態で、４時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をトルエンに溶解し、そして再度濃縮して、白色固形物として、４（０．８２ｇ、１００％）を得た：
【０１０５】
【数２３】
2008503459.tif 000063
（工程ｄ）
（化合物６の調製）
（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１．７２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）撹拌懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、２５分間撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却し、４（０．８２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液で処理し、そして室温までゆっくりと温めつつ、さらに２時間撹拌した。次いで、その反応物を水（５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．６９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、５０℃で、１９時間加熱した。この時点の後、その混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、淡黄色固形物として、６（０．２７ｇ、２０％）が得られた：
【０１０６】
【数２４】
2008503459.tif 000064
（工程ｅ）
（化合物７の調製）
ジオキサン（８ｍＬ）およびエタノール（５．３ｍＬ）中の６（０．２６ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．３０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、５分間撹拌した。次いで、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ）溶液を加え、その混合物を８５℃の油浴に浸け、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、その残渣を、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、白色固形物として、７（０．１５４ｇ、５３％）が得られた：
【０１０７】
【数２５】
2008503459.tif 000065
（工程ｆ）
（２−アミノ−５−［３，４−ビス−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
１：１のトルエン／エタノール（８ｍＬ）中の７（０．１４０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０６１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９２ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合を脱気し、そして１１０℃で、１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：３：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物（融点８５〜９５℃）として、８（０．０５５ｇ、３９％）を得た；
【０１０８】
【数２６】
2008503459.tif 000066
（実施例１０５）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１０９】
【化４６】
2008503459.tif 000067
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２×２５ｃｍ、移動相  ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡおよび２１ｍＬ／分の流速）を使用するＨＰＬＣにより、ラセミ化合物である２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分離して、表題Ｓ異性体（Ａ）
【０１１０】
【数２７】
2008503459.tif 000068
を得た。
【０１１１】
（実施例１０６）
（（５Ｓ）２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１１２】
【化４７】
2008503459.tif 000069
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２×２５ｃｍ、移動相  ＣＯ２（１００バール）中のＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡと共に、３０％）および５０ｍＬ／分の流速を使用する移動相ｃｍ）を使用するＨＰＬＣにより、ラセミ化合物である２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分離して、表題Ｓ異性体（Ａ）
【０１１３】
【数２８】
2008503459.tif 000070
を得た。
【０１１４】
（実施例１０７）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１１５】
【化４８】
2008503459.tif 000071
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２×２５ｃｍ、移動相  ＥｔＯＨ／ヘキサン（１５／８５）および２０ｍＬ／分の流速を使用する移動相ｃｍ）を使用するＨＰＬＣにより、ラセミ混合物である２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを分離して、表題Ｓ異性体（Ａ）
【０１１６】
【数２９】
2008503459.tif 000072
を得た。
【０１１７】
（実施例１０８）
（２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１１８】
【化４９】
2008503459.tif 000073
（工程ａ）
（４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチルの調製）
窒素雰囲気下にて、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７ｇ、４６ｍｍｏｌ）の冷（５℃）ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２０分間にわたって、ＮａＨ（６０％；２．２ｇ）を少しずつ加えた。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、得られた白色懸濁液を室温までカル津市、そして３時間撹拌した。１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（６．４２ｇ、５０  ５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）調製溶液を加え、新しい混合物を、５０℃で、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を、氷および１Ｎ  ＨＣｌ（１：１）の混合物に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）で精製すると、白色固形物（７．７５．収率８５％）が得られた；
【０１１９】
【数３０】
2008503459.tif 000074
（工程ｂ）
（４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸の調製）
４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸メチル（７．７ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、３９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテルで抽出した。冷却すると、水相をＨＣｌ（６Ｎ）で酸性化し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、そして酢酸エチルおよび塩化メチレンから再結晶すると、白色固形物（５ｇ、収率７１％）として、表題化合物が得られた；
【０１２０】
【数３１】
2008503459.tif 000075
（工程ｃ）
（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル］エタン−１，２−ジオンの調製）
（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１０．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を４０分間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−（２−フルオロエトキシ）塩化ベンゾイル（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温までほゆっくりと温めつつ、さらに２時間撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、５０℃で、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）で精製すると、黄色固形物（３ｇ、収率４１％）が得られた；
【０１２１】
【数３２】
2008503459.tif 000076
（工程ｄ）
（２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
実施例３９および４０で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、それぞれ、メチルアミノグアニジンおよび２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を使用して、白色固形物（融点１３５℃）として、表題生成物を得た。
【０１２２】
【数３３】
2008503459.tif 000077
（実施例１０９〜１２４）
（２−アミノ−５−アルコキシフェニル−５−（３−ヘテロアリール）フェニル−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１２３】
【化５０】
2008503459.tif 000078
実施例１０８で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当なボロン酸および５−（３−ブロモフェニル）ヒダントイン基質を使用して、表ＩＩＩで示した化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【０１２４】
（表ＩＩＩ）
【０１２５】
【化５１】
2008503459.tif 000079
（実施例１２５）
（２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロエチル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１２６】
【化５２】
2008503459.tif 000080
ＤＭＦ中の２−フルオロエチルアミン塩酸塩（１．５０ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１．７７ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｇ；２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素雰囲気下にて、３時間撹拌した。ジエチルエーテル（３５ｍＬ）を加え、この混合物を振盪し、そしてフラスコの底部に油状生成物を沈降させ、それから、このエーテルをデカントした。これを繰り返し、そして透明油状物を、高真空下にて、周囲温度で、２４時間乾燥した。Ｎ−（２−フルオロエチル）−グアニジン生成物（１．６ｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【０１２７】
ジオキサン、水およびエタノールの混合物中の１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．１８１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−フルオロエチル）−グアニジン（０．１０５ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を固形炭酸ナトリウムで処理し、９０℃で、５時間加熱し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、淡緑色固形物（１１６ｍｇ、収率５２％）として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（実施例１２６〜１２８）
（２−アミノ−３−置換−５−（３−ヘテロアリール）フェニル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１２９】
【化５３】
2008503459.tif 000081
実施例１０８で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして適当なボロン酸および３−アルキル−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）ヒダントイン基質を使用して、表ＩＶで示した化合物を得、これを、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【０１３０】
（表ＩＶ）
【０１３１】
【化５４】
2008503459.tif 000082
（実施例１２９）
（３−メチル−５−（３−メチル−４−プロポキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１３２】
【化５５】
2008503459.tif 000083
２−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（７４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、室温で、２−ヨードプロパン（３１．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、一晩撹拌し、そしてＨ２Ｏでクエンチした。相分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を抽出物と合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、酢酸エチル／エタノール（２Ｍアンモニア）（９０／１０）を使う）で精製して、白色固形物６０ｍｇ（収率６５％）として、表題化合物を得た。融点６４〜６６℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例１３０）
（４−ヨード−２−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］ベンゼンの調製）
【０１３４】
【化５６】
2008503459.tif 000084
ＰＰｈ３（２６２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ冷却溶液を、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、室温まで温め、４−ヨード−２−メチルフェノール（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＲ（＋）−１−フェニルエタノール（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、２４時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）で精製して、透明油状物２．５ｇ（５０％）として、表題化合物を得た。ＭＳ（＋）：ＥＩ  ３３８  Ｍ＋。
【０１３５】
（実施例１３１）
（２−アミノ−３−メチル−５−｛３−メチル−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］フェニル｝−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１３６】
【化５７】
2008503459.tif 000085
４−ヨード−２−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］ベンゼン（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液を、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．９７ｍｍｏｌ）、および３−（ピリミジン−５−イル）エチニルベンゼン（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液で処理する。その反応混合物を、８０℃で、１時間加熱し、冷却し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して、油状物として、５−［３−（｛３−メチル−４−［（１Ｒ）−１−フェニル｝エチニル）フェニル］ピリミジンを得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。５−［３−（｛３−メチル−４−［（１Ｒ）−１−フェニル｝エチニル）フェニル］ピリミジン（８．３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を、ＮａＨＣＯ３（４．９８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１２．４５ｍｍｏｌ）の温水（約４０℃）（８０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、続いて、固形ＫＭｎＯ４（８．３ｍｍｏｌ）の単一部分で処理し、室温で、４０分間撹拌し、そして１：１のエーテル：ヘキサンで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、発泡体として、１−｛３−メチル−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］フェニル｝−２−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）エタン−１，２−ジオンを得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。１−｛３−メチル−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］フェニル｝−２−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）エタン−１，２−ジオン（５．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（５．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で、１時間加熱し、そして真空中で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物（融点１１２〜１１４℃）として、表題生成物を得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例１３２）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１３８】
【化５８】
2008503459.tif 000086
キラルＨＰＬＣ（これは、ヘキサン中の９％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン）の移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）（カラム）を使用する）により、２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、表題Ｒ−異性体を得た：［a］２５＝−１３．４（ＭｅＯＨ中で１％）；
【０１３９】
【数３４】
2008503459.tif 000087
（実施例１３３）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１４０】
【化５９】
2008503459.tif 000088
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン／ＴＦＡ中の９％ＥｔＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ（２×２５ｃｍ）（カラム））により、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、表題生成物Ａ、［a］２５＝＋１１．４（ＭｅＯＨ中で１％）
【０１４１】
【数３５】
2008503459.tif 000089
を得た。
【０１４２】
（実施例１３４）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１４３】
【化６０】
2008503459.tif 000090
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、０．４６×１０ｃｍ（カラム））により、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、表題Ｓ−異性体（Ａ）、［a］２５＝＋６（ＭｅＯＨ中で１％）
【０１４４】
【数３６】
2008503459.tif 000091
を得た。
【０１４５】
（実施例１３５）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１４６】
【化６１】
2008503459.tif 000092
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨの移動相を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、０．４６×１０ｃｍ（カラム））により、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、表題Ｓ−異性体（Ａ）、［a］２５＝−７．４（ＭｅＯＨ中で１％）；
【０１４７】
【数３７】
2008503459.tif 000093
を得た。
【０１４８】
（実施例１３６）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１４９】
【化６２】
2008503459.tif 000094
ＷｈｅｌｋＯ（２×２５ｃｍ）キラルＨＰＬＣカラムおよび溶離液として１％トリエチルアミンと共にヘプタン中の２０％ＥｔＯＨを使用して、２−アミノ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、白色固形物として、表題Ｓ−異性体（Ａ）、［a］２５＝−２２．２（メタノール中で１％）；
【０１５０】
【数３８】
2008503459.tif 000095
を得た。
【０１５１】
（実施例１３７）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５２】
【化６３】
2008503459.tif 000096
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン／ＤＥＡ中の３５％ＥｔＯＨの移動相を使うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２×２５ｃｍ）（カラム））により、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を調製して、表題Ｓ−異性体（Ａ）：［a］２５＝＋２．８（ＭｅＯＨ中で１％）；
【０１５３】
【数３９】
2008503459.tif 000097
を得た。
【０１５４】
（実施例１３８）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５５】
【化６４】
2008503459.tif 000098
実施例１３３〜１３７で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を使用して、白色固形物として、表題Ｓ−異性体（Ａ）を得た、融点１１６〜１１８℃；［a］２５＝−３１．４６（ＤＭＳＯ中で１％）；ＭＳ（＋）ＥＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；および白色固形物として、表題Ｒ−異性体を得た、融点１１２〜１１４℃；［a］２５＝＋３５（ＤＭＳＯ中で１％）；ＭＳ（＋）ＥＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例１３９）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５７】
【化６５】
2008503459.tif 000099
ＥｔＯＨ：ヘキサン（１５：８５）の移動相および２０ｍＬ／分の流速を使用するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍ）により、２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を分離して、白色固形物として、表題Ｓ−異性体（Ａ）、融点１２０℃；［a］２５＝−３５．０９（ＭｅＯＨ中で０．５３％）；
【０１５８】
【数４０】
2008503459.tif 000100
を得た。
【０１５９】
（実施例１４０および１４１）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ヘテロアリールフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１６０】
【化６６】
2008503459.tif 000101
実施例４０で記述された手順とほぼ同じ手順を用い、そして（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび適当なヘテロアリールボロン酸を使用して、表Ｖで示した化合物を得、これを、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析で同定した。
【０１６１】
（表Ｖ）
【０１６２】
【化６７】
2008503459.tif 000102
（実施例１４２）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１６３】
【化６８】
2008503459.tif 000103
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）中の３０％ＥｔＯＨの移動相を使うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２×２５ｃｍ）（カラム））により、２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を調製して、表題Ｓ−異性体（Ａ）：［a］２５＝−３７．６（ＭｅＯＨ中で１％）；
【０１６４】
【数４１】
2008503459.tif 000104
を得た。
【０１６５】
（実施例１４３）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１６６】
【化６９】
2008503459.tif 000105
キラルＨＰＬＣ（ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）中の８０％ＥｔＯＨの移動相を使うＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（０．４６×２５ｃｍ）（カラム））により、２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を調製して、表題Ｓ−異性体（Ａ）：［a］２５＝−４０（ＭｅＯＨ中で１％）；
【０１６７】
【数４２】
2008503459.tif 000106
を得た。
【０１６８】
（実施例１４４）
（４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンの調製）
【０１６９】
【化７０】
2008503459.tif 000107
（工程ａ）
（化合物２の調製）
エタノール（５０ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中の１（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−チオ尿素（２．０７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（２．４４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、８５℃で、１５分間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色固形物として、２（２．３０ｇ、９７％）が得られた：
【０１７０】
【数４３】
2008503459.tif 000108
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
テトラヒドロフラン（６６ｍＬ）中の２（２．２０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン（４７．５ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）中）の混合物を、還流状態で、一晩加熱し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）と反応させ、そして８０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム固形物（１２．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）で中和し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜２：８の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色油状物として、３（０．７３ｇ、３４％）が得られた：
【０１７１】
【数４４】
2008503459.tif 000109
（工程ｃ）
（化合物４の調製）
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３（０．７３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、１時間加熱し、濃縮し、イソプロパノール（２０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、そしてアンモニアガス（２．０ｇ）を充填した。反応容器を密封し、そして８０℃で、４８時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０〜８０：２０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、無色シロップとして、４（０．６２ｇ、８８％）を得た：
【０１７２】
【数４５】
2008503459.tif 000110
（工程ｄ）
（化合物５の調製）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４（０．５２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ第三級ブチル（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜２：８の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、５（０．４９ｇ、６５％）が得られた：
【０１７３】
【数４６】
2008503459.tif 000111
（工程ｅ）
（化合物６の調製）
１：１のトルエン／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５（０．１９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０６４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０２１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そして１１０℃で、２０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９〜４：６の酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、６（０．０５５ｇ、２８％）が得られた：
【０１７４】
【数４７】
2008503459.tif 000112
（工程ｆ）
（４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンの調製）
ジオキサン（５ｍＬ）中の６（０．０５５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素の混合物を、５０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。次いで、その反応混合物を、クロロホルム（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物０．０３１ｇ（収率８２％）として、表題生成物が得られた。融点６５〜７０℃；
【０１７５】
【数４８】
2008503459.tif 000113
（実施例１４５）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−チオンの調製）
【０１７６】
【化７１】
2008503459.tif 000114
（工程ａ）
（化合物２の調製）
エタノール中のメチルアミン塩酸塩（０．２１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および１（０．４７０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物として、２（０．４６０ｇ、９９％）を得た：
【０１７７】
【数４９】
2008503459.tif 000115
（工程ｂ）
（化合物３の調製）
メタノール（５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の２（０．４５８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液１．８８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。この時点の後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた；この混合物を濃縮して、殆どのメタノールを除去し、その水性混合物を塩化メチレンで希釈した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５の塩化メチレン／メタノール）で精製すると、白色固形物として、３（０．２５０ｇ、５７％）が得られた：
【０１７８】
【数５０】
2008503459.tif 000116
（工程ｃ）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−チオンの調製）
３：１のＤＭＥ／水（６．０ｍＬ）中の３（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０７５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１２１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製すると、０．０８７ｇの淡黄色固形物が得られた。この物質を１：１のアセトニトリル／水（６ｍＬ）から凍結乾燥して、淡黄色固形物０．０６９ｇ（収率３９％）として、表題生成物を得た。融点８９〜９９℃；
【０１７９】
【数５１】
2008503459.tif 000117
（実施例１４６）
（試験化合物によるｈＢＡＣＥ１、ＭｕＢＡＣＥ１およびｈＢＡＣＥ２の阻害の評価）
（アッセイ条件）
１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ  １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）；最終緩衝液濃度：５０ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％  ＣＨＡＰＳ，２５％  ＰＢＳ；温度：室温；試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５  ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ  １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ；ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６；ストック基質の決定（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの質量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈した。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１８０】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。
【０１８１】
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中に１００μＭ基質希釈液を調製する、
４．５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ  ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１８２】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１８３】
（阻害％の計算）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
（ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度）
ＩＣ５０決定：阻害％＝［（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）］／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
【０１８４】
（ヒト組換えＢＡＣＥ２についての蛍光反応速度アッセイ）
本アッセイを使用して、試験化合物を分析するための反応速度パラメーターおよび選択パラメーターが提供される。
【０１８５】
（材料および方法）
最終アッセイ濃度：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１，１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ  １５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃから入手）。最終緩衝液濃度：５０ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０５％  ＣＨＡＰＳ，２５％  ＰＢＳ。温度：室温。試薬情報：Ｎａ−酢酸：Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号２４，１２４−５  ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，カタログ番号１３０４Ｃ  １×ＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），カタログ番号２１−０３１−ＣＶ  ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチドの名称：ＷＡＢＣ−６。
【０１８６】
（ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）の決定）
濃度：ＤＭＳＯ中の２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの質量およびＭＷを使用して調製し、２５μＭまで希釈する。この濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数εを使用して３５４ｎｍでの吸光度によって決定する。基質ストックを少量のアリコート中に−８０℃で保存する。［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）である。
【０１８７】
（ストック酵素濃度の決定）
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についての６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２についての６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用した２８０ｎｍにおけるＡＢＳによって、各酵素のストック濃度を決定する。（各酵素についての消衰係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について公開された消衰係数に基づいて計算する。）
（希釈および混合の工程）
総反応容積：１００μＬ
１．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中に２×インヒビター希釈液を調製する、
２．緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ  Ｎａ−酢酸，ｐＨ４．５，０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
３．１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈液、５０μＬの２×インヒビターおよび２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ  ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、次いで即座に２５μＬの４×酵素をインヒビターおよび基質のミキサーに添加し、蛍光読み取りを開始する。
【０１８８】
（蛍光読み取り）
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
【０１８９】
（阻害％の計算の分析）
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ＝インヒビターの存在下における基質切断速度、ｖ０＝インヒビターの非存在下における基質切断速度
ＩＣ５０決定：阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）。
得たデータを、表ＶＩに示す。
【０１９０】
【化７２】
2008503459.tif 000118
【０１９１】
【化７３】
2008503459.tif 000119
【０１９２】
【化７４】
2008503459.tif 000120
【０１９３】
【化７５】
2008503459.tif 000121
【０１９４】
【化７６】
2008503459.tif 000122
【０１９５】
【化７７】
2008503459.tif 000123
（結果および考察）
上に記載した表ＶＩに示されるデータから考慮され得るように、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１の強力かつ選択的なインヒビターである。
【国際調査報告】
2008503459.tif 000133
2008503459.tif 000134
2008503459.tif 000135