(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは各々、本明細書中に定義の通りである）を有するキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩；それらの製造方法；それらを含有する医薬粗製物、および抗増殖作用を与えるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。式（Ｉ）を有するそれらキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ、具体的には、ＥＧＦＲチロシンキナーゼによって媒介されるある種の癌などの疾患の処置に有用であると考えられる。2008531536.tif 000054
2008531536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008531536.tif 000046
［式中、ｍは、１、２または３であり；
Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノであり；
Ｒ２は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択される］
を有するキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ４がメチルである、請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化２】
2008531536.tif 000047
［式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；
Ｒ２は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルである］
を有する、請求項１に記載のキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項６に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ４がメチルである、請求項６または請求項７に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ１ａがクロロであり、Ｒ１ｂがフルオロであり、そしてＲ１ｃが水素である、請求項６〜８のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
より選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
マレイン酸で形成されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の塩。
【請求項１３】
マレイン酸で形成されている、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドの塩。
【請求項１４】
塩がジマレエート塩である、請求項１２または請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
請求項１２〜請求項１４のいずれか１項に記載の結晶性塩。
【請求項１６】
医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２０】
抗増殖作用を生じる処置を必要としている温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の処置を必要としている温血動物のこのような腫瘍の予防または処置の方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を必要としている温血動物に選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
高増殖性障害の処置を必要としている温血動物の高増殖性障害を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）：
式II：
【化３】
2008531536.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、請求項１に定義の通りであり、そしてここにおいて、式IIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物またはその反応性誘導体と、式ＮＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、請求項１に定義の通りである）を有する化合物またはその適する塩との反応；または
方法（ｂ）
式Ｉ’：
【化４】
2008531536.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、請求項１に定義の通りであり、そしてここにおいて、式Ｉ’の化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物のアルキル化；または
方法（ｃ）
式III：
【化５】
2008531536.tif 000050
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義の通りであり、Ｌｇは置換可能な基であり、そしてここにおいて、式IIIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物と、式IV：
【化６】
2008531536.tif 000051
（式中、Ｒ１およびｍは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させることによる；または
方法（ｄ）
式Ｖ：
【化７】
2008531536.tif 000052
（式中、Ｒ１およびｍは、請求項１に定義の通りであり、そしてここにおいて、式Ｖの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物と、式VI：
【化８】
2008531536.tif 000053
（式中、Ｌｇ１は置換可能な基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義の通りであり、そしてここにおいて、式VIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物とを反応させることによる；
そしてその後、必要ならば、（いずれかの順序で）：
（ｉ）任意の保護基を除去すること；そして
（ii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞は、生体内の細胞間の連絡を可能にする多種多様な細胞外シグナルに絶えず応答している。これらシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた、細胞中の広範囲の物理的応答を調節する。それら細胞外シグナルは、増殖因子並びに内分泌およびパラ分泌因子を含めた種々様々な形をとる。特定の膜貫通受容体に結合することにより、これらリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナリング経路へと組込み、したがって、原形質膜を越えてシグナルを伝達し且つ個々の細胞がその細胞外シグナルに応答することを可能にする。これらシグナルトランスダクション過程の多くは、これら異なった細胞応答の促進に関与しているタンパク質のリン酸化の可逆過程を利用している。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによってコードされた全タンパク質の約３分の１の調節に関与している特定のキナーゼおよびホスファターゼによって調節される。リン酸化は、シグナルトランスダクション過程におけるこのような受容な調節機構であるので、したがって、これら細胞内経路の逸脱が、異常な細胞の成長および分化を引き起こし、そして細胞形質転換を促進するということは驚くべきことではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説される）。
【０００３】
多数のこれらチロシンキナーゼは、構成的に活性な形へと突然変異する、および／または過発現された場合、種々のヒト細胞の形質転換を引き起こすということが広く示された。これら突然変異した形および過発現された形のキナーゼは、大部分のヒト腫瘍中に存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説される）。チロシンキナーゼは、種々の組織の増殖および分化において基本的な役割を果たしているので、新規な抗癌療法の開発における焦点は、ほとんどがこれら酵素に集中している。この酵素ファミリーは、二つの群、すなわち、受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えば、それぞれ、ＥＧＦ受容体およびＳＲＣファミリーに分けられる。Human Genome Project を含めた大多数の研究の結果により、約９０種類のチロシンキナーゼが、ヒトゲノム中で識別されたが、この内の５８種類は受容体型であり、３２種類は非受容体型である。これらは、２０種類の受容体チロシンキナーゼサブファミリーおよび１０種類の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーへと区分することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始するマイトジェンシグナルの伝達に特に重要である。細胞の原形質膜に広がるこれら大きい糖タンパク質は、（ＥＧＦ受容体のための上皮増殖因子（Epidermal Growth Factor）（ＥＧＦ）などの）それらの特異的リガンドのための細胞外結合ドメインを有する。リガンドの結合は、その受容体の細胞内部分によってコードされている受容体のキナーゼ酵素活性の活性化を引き起こす。この活性は、標的タンパク質中の鍵チロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞の原形質膜を越えた増殖シグナルの伝達を引き起こす。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーには、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４が含まれるが、それらは、しばしば、腫瘍細胞の増殖および生存を推進することに関与しているということが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説される）。これを行うことができる一つの機構は、概して、遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過発現による。これは、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 および、Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説）、腺癌を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸癌、直腸癌または胃癌などの胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）頭頸部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）または膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）のような多くの一般的なヒト癌において認められた（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説される）。受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現について、より多くのヒト腫瘍組織が調べられるにつれて、それらの広範囲にわたる有病性および重要性は、今後、一層増大するであろうと予想される。
【０００６】
一つまたはそれを超えるこれら受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍は、臨床的に一層攻撃的になり、そして患者の一層思わしくない予後と相関すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。
【０００７】
これら臨床的知見に加えて、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞形質転換に関与しているということを示唆している。これには、多くの腫瘍細胞系は、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体を過発現するという知見、およびＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２は、非腫瘍細胞中にトランスフェクションされた場合、これら細胞を形質転換する能力を有するという知見が含まれる。この腫瘍発生可能性は、更に、ｅｒｂＢ２を過発現するトランスジェニックマウスが、自発的に乳腺に腫瘍を発生することで証明された。これに加えて、多数の前臨床研究は、抗増殖作用が、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ活性を低分子阻害剤、ドミナントネガティブまたは阻害抗体でノックアウトすることによって誘導されうるということを示した（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説される）。したがって、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであるということが理解された（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
【０００８】
低分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である Iressa（ゲフィチニブ（gefitinib）およびＺＤ１８３４としても知られる）および Tarceva（エルロチニブ（erlotinib）としても知られる）は、進行した非小細胞性肺癌の処置における使用が承認された。更に、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれ、ｃ−２２５およびトラスツズマブ（trastuzumab））を用いた知見は、臨床において、選択された充実性腫瘍の処置に有益であることを証明した（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説される）。
【０００９】
最近になって、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける突然変異が、ある種の非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）サブセットにおいて発見された。受容体中の突然変異の存在は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への応答に相関すると考えられるが（Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304: 1497-1500）、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの化合物の臨床的利点が、ＥＧＦＲ突然変異単独で媒介されるとは考えられないということが明らかになっている。リガンド刺激は、突然変異した受容体において、野生型受容体で認められるものと比較して異なったリン酸化パターンを引き起こすということが示されたが、突然変異ＥＧＦ受容体は、ＮＳＣＬＣが依存性になっている生存シグナルを選択的に伝達すると考えられる。ゲフィチニブなどの化合物によるそれらシグナルの阻害は、このような薬物の効力に寄与することがありうる（Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167）。したがって、野生型受容体および突然変異した受容体双方におけるＥＧＦチロシンキナーゼの阻害は、抗癌作用を与えるであろうと予想される重要な標的である。
【００１０】
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性は、検出されており、そして乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）などの多数の非悪性増殖性障害においてある役割を果たしていると暗示された。したがって、ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過度の細胞増殖のこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であろうと予想される。
【００１１】
更に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼなどのｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの阻害は、例えば、炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease）（ＣＯＰＤ）を含めた気道の疾患または状態の処置に有用でありうる（J.-H. Kim et al. Chest 2004, 126, 888,  K. Takeyama et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999, 96, 3081 and P.-R Burgel et al., Thorax 2004, 59）。
【００１２】
特許出願公開ＷＯ９６／３３９７７号、ＷＯ９６／３３９７８号、ＷＯ９６／３３９７９号、ＷＯ９６／３３９８０号、ＷＯ９６／３３９８１号、ＷＯ９７／３００３４号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３８９９４号、ＷＯ９８／１３３５４号、ＷＯ００／５５１４１号、ＷＯ００／５６７２０号、ＷＯ０２／４１８８２号、ＷＯ０３／８２２９０号、ＥＰ５６６２２６号およびＥＰ８３７０６３号は、４位にアニリノ置換基および６位および／または７位に置換基を有するある種のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するということを開示している。
【００１３】
特許出願公開ＷＯ０３／０８２８３１号は、６位にヘテロシクリルオキシ基またはヘテロシクリルアルコキシ基で置換された４−（２，３−ジハロゲノアニリノ）キナゾリン化合物を開示しているが、それらは、ｅｒｂＢ、具体的には、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である。ＷＯ０３／０８２８３１号は、実施例２５として、次の化合物を、
【００１４】
【化１】
2008531536.tif 000003
【００１５】
そしてそのある種の立体異性体を実施例４６に開示している。
ＷＯ０３／０８２８３１号は、更に、実施例２４および実施例４７として、次の化合物を開示している。
【００１６】
【化２】
2008531536.tif 000004
【００１７】
しかしながら、既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である化合物と比較して改善された薬理学的特性と一緒に、良好な in-vivo 活性を有する追加の化合物を見出すことが依然として要求されている。例えば、好都合なおよび／または改善された特性であって、例えば、（ｉ）物理的性質；（ii）高バイオアベイラビリティーおよび／または好都合な半減期および／または好都合な分布容積量および／または高吸収などの好ましいＤＭＰＫ性質；（iii）臨床的薬物−薬物相互作用（例えば、シトクロムＰ４５０酵素の阻害または誘導）の不都合を減少させる因子；および（iv）患者のＱＴ間隔延長について不都合が少ない化合物、例えば、ＨＥＲＧ検定において不活性または弱活性である化合物に制限されるわけではない特性を有する新規な化合物が要求されている。
【発明の開示】
【００１８】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、ある種の炭素置換されたピペリジン−４−イルオキシ基をキナゾリン環上のＣ６に有するある種の４−ハロゲノアニリノキナゾリン化合物が、本明細書中に記載されたもの、例えば、高バイオアベイラビリティーおよび良好な吸収を含めた良好なＤＭＰＫ性質と一緒の高 in-vivo 活性などの好ましい性質組合せを示すということを発見した
本発明において開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有するということを暗示したくはないが、それら化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与している受容体チロシンキナーゼの一つまたはそれを超えるｅｒｂＢファミリーの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの選択的阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
【００１９】
本明細書中で用いられるｅｒｂＢ受容体、具体的には、ＥＧＦＲの意味は、特に断らない限り、野生型受容体および突然変異した受容体双方を包含するものである。「突然変異」という用語には、ＥＧＦＲなどの受容体をコードしている一つまたはそれを超えるエクソン中のヌクレオチドのインフレーム欠失または置換が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２０】
概して、本発明の化合物は、具体的には、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害により、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して強力な阻害活性を有するが、他のキナーゼに対してはあまり強力でない阻害活性を有する。本発明の化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対して、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの場合にまさる実質的により良い力価を有する。したがって、本発明による化合物を、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するのに十分であるが、ｅｒｂＢ２または他のチロシンキナーゼには有意に作用しない用量で投与することは可能でありうる。本発明による化合物によって与えられる選択的阻害は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼによって媒介される状態の処置を提供することができると同時に、例えば、他のチロシンキナーゼの阻害に関連していることがありうる望ましくない副作用を減少させることができる。
【００２１】
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【００２２】
【化３】
2008531536.tif 000005
【００２３】
［式中、ｍは、１、２または３であり；
Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノであり；
Ｒ２は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択される］
を有するキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２４】
本発明の一つの態様において、ｍは、１、２または３であり；Ｒ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノであり；Ｒ２は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択される；またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２５】
ある態様において、ｍは、１、２または３であり、そしてＲ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロおよびブロモより選択される。
別の態様において、ｍは、２または３であり、一つのＲ１はフルオロであり、そして他のＲ１は、フルオロ、クロロおよびブロモより選択される。
【００２６】
別の態様において、式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−５−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノおよび３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリノより選択される。
【００２７】
もう一つの態様において、式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
もう一つの態様において、式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
【００２８】
もう一つの態様において、式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノである。
もう一つの態様において、Ｒ２は（１−４Ｃ）アルキルである。
【００２９】
もう一つの態様において、Ｒ２は水素である。
もう一つの態様において、Ｒ２は（１−３Ｃ）アルキルである。
もう一つの態様において、Ｒ２は、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択される。
【００３０】
もう一つの態様において、Ｒ２は、水素およびメチルより選択される。
もう一つの態様において、Ｒ２はメチルである。
もう一つの態様において、Ｒ２およびＲ４の少なくとも一つは、（１−４Ｃ）アルキルであり、例えば、Ｒ２は水素であり且つＲ４はメチルであり、またはＲ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００３１】
もう一つの態様において、Ｒ４は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、例えば、Ｒ４は、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択され、より具体的には、Ｒ４はメチルであるまたはＲ４は水素である。
【００３２】
もう一つの態様において、Ｒ４は（１−３Ｃ）アルキルであり、例えば、Ｒ４は、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択される。
もう一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、双方とも水素である。
【００３３】
もう一つの態様において、Ｒ２はメチルであり且つＲ４は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、例えば、Ｒ２はメチルであり且つＲ４は、水素、メチルおよびエチルより選択される。もう一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、双方ともメチルである。更にもう一つの態様において、Ｒ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００３４】
もう一つの態様において、Ｒ２は、メチルまたは水素であり且つＲ４はメチルである。
もう一つの態様において、
ｍが、１または２であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロおよびブロモより選択され；
Ｒ２が、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択され；
Ｒ３が、水素であり；そして
Ｒ４が、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択される（具体的には、Ｒ４は、水素またはメチルである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３５】
もう一つの態様において、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素およびメチルより選択され；そして
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
もう一つの態様において、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルであり；そしてここにおいて、
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３７】
もう一つの態様において、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素であり；そしてここにおいて、
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３８】
もう一つの態様において、
Ｒ４がメチルであり且つＲ２が水素であり、または
Ｒ４が水素であり且つＲ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
式Ｉを有する具体的なキナゾリン誘導体は、式Ｉａ：
【００４０】
【化４】
2008531536.tif 000006
【００４１】
（式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物に関して本明細書中の前に述べられたいずれかの意味を有する）
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４２】
もう一つの態様は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂが水素であり且つＲ１ｃがフルオロであり；または
Ｒ１ｃが水素であり且つＲ１ｂがフルオロであり；
Ｒ２が、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され（例えば、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキル、具体的には、メチルであり、またはＲ２は水素であり）；そして
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルより選択される（具体的には、Ｒ４は、水素またはメチルである）、式Ｉａの化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４３】
もう一つの態様は、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルであり；そしてここにおいて、
式Ｉａ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉａの化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４４】
もう一つの態様は、
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素であり；そしてここにおいて、
式Ｉａ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉａの化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
もう一つの態様は、
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルであり；そしてここにおいて、
式Ｉａ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノおよび３−ブロモ−２−フルオロアニリノより選択される（具体的には、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである）、式Ｉａの化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
式Ｉを有する別の具体的なキナゾリン誘導体は、式Ｉｂ：
【００４７】
【化５】
2008531536.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；
Ｒ２は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキル、具体的には、メチルであり、または或いは、Ｒ２は水素であり）；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素またはメチルである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４９】
この態様において、好適には、Ｒ２およびＲ４は、双方とも水素であることはない。例えば、Ｒ２は水素であり且つＲ４はメチルである、またはＲ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００５０】
式Ｉｂの具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が、水素またはメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
式Ｉｂの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；そして
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素である化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
式Ｉｂの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
式Ｉを有する別の具体的なキナゾリン誘導体は、式Ｉｃ：
【００５４】
【化６】
2008531536.tif 000008
【００５５】
［式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；
Ｒ２は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキル、具体的には、メチルであり、または或いは、Ｒ２は水素であり）；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
この態様において、好適には、Ｒ２およびＲ４は、双方とも水素であることはない。例えば、Ｒ２は水素であり且つＲ４はメチルである、またはＲ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００５７】
式Ｉｃの具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が、水素またはメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
式Ｉｃの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
式Ｉｃの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；そして
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素である化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６０】
式Ｉｃの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
式Ｉｃの化合物は、高吸収および／または低流出などの良好なＤＭＰＫ性質と一緒の高 in-vivo 力価を含めた好都合な性質を示す。
式Ｉを有する別の具体的なキナゾリン誘導体は、式Ｉｄ：
【００６２】
【化７】
2008531536.tif 000009
【００６３】
［式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；
Ｒ２は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキル、具体的には、メチルであり、または或いは、Ｒ２は水素であり）；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６４】
この態様において、好適には、Ｒ２およびＲ４は、双方とも水素であることはない。例えば、Ｒ２は水素であり且つＲ４はメチルである、またはＲ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００６５】
式Ｉｄの具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が、水素またはメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６６】
式Ｉｄの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６７】
式Ｉｄの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；そして
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素である化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６８】
式Ｉｄの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６９】
式Ｉを有する別の具体的なキナゾリン誘導体は、式Ｉｅ：
【００７０】
【化８】
2008531536.tif 000010
【００７１】
［式中、Ｒ１ａは、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１ｂは水素であり且つＲ１ｃはフルオロであり；または
Ｒ１ｃは水素であり且つＲ１ｂはフルオロであり；
Ｒ２は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり（例えば、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキル、具体的には、メチルであり、または或いは、Ｒ２は水素であり）；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルである］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
この態様において、好適には、Ｒ２およびＲ４は、双方とも水素であることはない。例えば、Ｒ２は水素であり且つＲ４はメチルである、またはＲ２はメチルであり且つＲ４は水素である。
【００７３】
式Ｉｅの具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が、水素またはメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７４】
式Ｉｅの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７５】
式Ｉｅの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２がメチルであり；そして
Ｒ３およびＲ４が、双方とも水素である化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７６】
式Ｉｅの別の具体的な化合物は、
Ｒ１ａが、クロロまたはブロモであり（具体的には、Ｒ１ａはクロロであり）；
Ｒ１ｂがフルオロであり；
Ｒ１ｃが水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がメチルである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７７】
本発明の具体的な化合物は、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００７８】
式Ｉを有するある種の化合物は、溶媒和した形並びに非溶媒の形、例えば、水和した形などで存在してよいということは理解されるはずである。本発明が、増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を有するこのような溶媒和した形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００７９】
更に、式Ｉを有するある種の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を有するこのような形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００８０】
更に、本発明が、増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示す式Ｉの化合物の全ての互変異性体に関するということは理解されるはずである。
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩である。適する無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸または硫酸が含まれる。適する有機酸には、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸が含まれる。式Ｉの化合物の具体的な塩は、マレイン酸（cis−ブテンジオン酸）で形成される塩である。具体的な態様において、式Ｉの化合物のジマレエート塩を提供する。より具体的には、４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（および（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）および（２Ｒ，４Ｓ）異性体などのその立体異性体）のマレイン酸との塩（具体的には、ジマレエート塩、例えば、（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート）は、その化合物の遊離塩基形と比較して好都合な性質、例えば、次の一つまたはそれを超える性質：
（ｉ）高い固有溶解速度などの改善された溶解特性；
（ii）高バイオアベイラビリティー；および／または
（iii）経口投与後の暴露における減少した変動性
を示す。
【００８１】
その塩は、非晶質、半結晶性または結晶性であってよい。具体的な態様において、その塩は結晶性である。本明細書中で用いられる「結晶性」という用語は、約６０％を超えて、好都合には、約８０％を超えて、例えば、約９０％を超えて、より具体的には、約９５％を超えて結晶性、そしてなお一層具体的には、約９８％を超えて結晶性のような、きわめて結晶性である式Ｉのキナゾリン誘導体を意味する。結晶化度は、標準的な方法、例えば、Ｘ線回折法を用いて決定することができる。
【００８２】
「半結晶性」の本明細書中における意味は、結晶性および非結晶性（非晶質など）双方の化合物を含有する本発明のキナゾリン誘導体を意味する。例えば、約５０％、３０％、２０％、１０％または５％未満結晶性のような、約６０％未満結晶性である化合物。
【００８３】
その塩が、式Ｉのキナゾリン誘導体のジマレエート塩である場合、式Ｉのキナゾリン誘導体対マレエート対イオンのモル比は、約１：２、例えば、１：１．５〜１：２．５である。具体的には、ジマレエート塩は、１：２の式Ｉのキナゾリン対マレエート対イオンのモル比を有する。
【００８４】
ジマレエート塩のような、本発明の具体的な塩の同定は、慣用的な方法、例えば、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって確かめることができる。
具体的な塩は、（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートである。本明細書中の前に述べられたように、そのジマレエートは、非晶質、半結晶性または結晶性であってよい。具体的な態様において、結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００８５】
本発明のもう一つの態様において、５．２の２θ値付近に少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折図形を有する結晶形の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００８６】
本発明のもう一つの態様において、５．２および８．２の２θ値付近に特定のピークを有するＸ線粉末回折図形を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００８７】
本発明のもう一つの態様において、５．２、８．２および１０．３の２θ値付近に特定のピークを有するＸ線粉末回折図形を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００８８】
本発明のもう一つの態様において、５．２、８．２、１０．３および１０．６の２θ値付近に特定のピークを有するＸ線粉末回折図形を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００８９】
本発明のもう一つの態様において、表１に示されるような２θ値付近に特定のピークを有するＸ線粉末回折図形を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００９０】
【表１】
2008531536.tif 000011
【００９１】
本発明のもう一つの態様において、図１に示されるＸ線粉末回折図形と実質的に同じＸ線粉末回折図形を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００９２】
本明細書中に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の結晶形についてのＸ線粉末回折ピークを定義している前の段落における「付近に」という用語は、「約２θ＝・・・に」という表現で用いられて、当業者に理解されるように、正確なピーク位置（すなわち、挙げられた２θ角値）は、装置間で、試料毎に、または用いられる測定条件の僅かな変動の結果として僅かに異なることがありうるという理由で、正確なピーク位置は絶対値として解釈されるべきではないということを示している。更に、前の段落には、（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートの結晶形が、図１に示されるＸ線粉末回折図形と「実質的に」同じＸ線粉末回折図形を与え、しかも実質的に、表１に示される最も顕著なピーク（２θ角値）を有するということが述べられている。この文脈中の「実質的に」という用語の使用も、Ｘ線粉末回折図形の２θ角値が、装置間で、試料毎に、または用いられる測定条件の僅かな変動の結果として僅かに異なることがありうるので、図１に示される、または表１にまたは本明細書中のどこか他のところに引用されるピーク位置は、再度、絶対値として解釈されるべきではないということを示すものであるということは理解されるであろう。
【００９３】
これに関して、当該技術分野において、測定条件（用いられる装備または装置など）に依存した一つまたはそれを超える測定誤差を有するＸ線粉末回折図形を得ることがありうるということが知られている。具体的には、Ｘ線粉末回折図形の強度は、測定条件および試料標品に依存して異なることがありうるということが一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折技術分野における熟練者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズおよび不統一（non-unitary）アスペクト比の粒子（grains）によって影響されることがありうるし、それが、試料の分析に影響することがありうるということを理解するであろう。その熟練者は、更に、反射位置が、回折計中の試料がある正確な高さおよび回折計のゼロ目盛によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用することがありうる。したがって、当業者は、本明細書中に与えられた回折図形データが、絶対値として解釈されるべきでないということを理解するであろう（追加の情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996 を参照されたい）。したがって、本明細書中に記載の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートの結晶形は、図１に示されるＸ線粉末回折図形と同一のＸ線粉末回折図形を与える結晶に限定されないし、そして図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折図形を与える（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートの結晶はいずれも、本発明の範囲内であるということは理解されるであろう。Ｘ線粉末回折技術分野における熟練者は、Ｘ線粉末回折図形の実質的同一性を判断することができる。
【００９４】
概して、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、約２θ＝０．５°またはそれ未満であるが、このような程度の測定誤差は、図１のＸ線粉末回折図形を考える場合、および上の本文中および表１に挙げられたピーク位置を解釈する場合、考慮されるべきである。
【００９５】
結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって決定される約１７５〜１８２℃の範囲内の開始温度で溶融吸熱を有する。その溶融吸熱ピークは、典型的に、ＤＳＣ分析によって決定される約１８０〜１８７℃の範囲内である。
【００９６】
本発明のもう一つの側面により、ＤＳＣ分析によって決定される約１７５℃〜１８２℃の範囲内の開始温度で溶融吸熱を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの側面により、ＤＳＣ分析によって決定される約１８０℃〜１８７℃の範囲内のピーク温度で溶融吸熱を有する結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートを提供する。
【００９８】
ＤＳＣ分析によって決定される開始および／またはピーク温度は、装置毎に、方法毎に、または試料毎に僅かに異なることがありうるので、引用された値は、絶対値として解釈されるべきではないということが理解されるであろう。概して、ＤＳＣ分析における特徴的な温度の測定誤差は、用いられる加熱速度に依存する。しかしながら、約１０℃／分の加熱速度において、約±５℃またはそれ未満の測定誤差は、典型的である。
【００９９】
上に定義の式Ｉを有するある種のキナゾリン誘導体が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、本発明の化合物の上述の活性を有するいずれかのこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。具体的には、式Ｉのキナゾリン誘導体は、ピペリジニル環上に２個のキラル中心（４位の酸素リンカーおよび２位のＲ３Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−基）を有する。本発明は、本明細書中に記載のような活性を有する全てのこのような立体異性体、例えば、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｓ）、（２Ｓ，４Ｒ）および（２Ｒ，４Ｓ）異性体を包含する。更に、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）は、いずれかのスケールミック（scalemic）またはラセミ混合物を示すが、（Ｒ）および（Ｓ）は、特定の鏡像異性体を示すということは理解されるはずである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が不存在の場合、その名称は、いずれかのスケールミックまたはラセミ混合物を意味し、ここにおいて、スケールミック混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体をいずれかの相対比で含有し、ラセミ混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体を５０：５０の比率で含有するということが理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。
【０１００】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。
【０１０１】
本明細書中の前にまたは本明細書中の以下に定義されるいずれかのいろいろな基の適する意味には、次が含まれる。
ハロゲノには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−４Ｃ）アルキルには：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert-ブチルおよびイソブチル。
【０１０２】
理解されるように、式Ｉのキナゾリン中のアニリノ基の本明細書中の意味は、式：
【０１０３】
【化９】
2008531536.tif 000012
【０１０４】
を有するキナゾリン環の４位に位置する基を意味する。
式Ｉのキナゾリン誘導体の合成
本発明のもう一つの側面は、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。ある種の次の方法の際に、ある種の置換基は、それらの望ましくない反応を妨げる保護を必要とすることがありうるということが理解されるであろう。熟練した化学者は、このような保護が必要とされる時、およびこのような保護基を適所に置き且つ後で除去することができる方法を理解するであろう。
【０１０５】
保護基の例については、論題についての多数の一般的な教本の一つ、例えば、‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green（発行者：John Wiley & Sons）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去について、適宜、文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他のところの基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１０６】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応において基を保護することは、望まれることがありうる。保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」は、それが当てはまる基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、完全なものでないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に、完全なものでない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１０７】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの残基またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有するこのアルコールまたはシラノール）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖の（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。
【０１０８】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１０９】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、α−メチルベンジル）、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１１０】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる。ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解；ベンジルなどの基の水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の光による方法が含まれる。例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル保護基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、tert−ブトキシカルボニル基などのアシル保護基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。カルボキシル保護基の除去に特に適する方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【０１１１】
読者は、反応条件および試薬の一般的な指針については、John Wiley & Sons による１９９２年発行の Advanced Organic Chemistry, 4th Edition  を、そして保護基の一般的な指針については、やはり John Wiley & Son 発行の Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, by T. Green et al., を参照する。
【０１１２】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって、例えば、ＷＯ０３／０８２８３１号に記載されたのに類似した方法を用いて製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いられた場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次のいろいろな代表的方法によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March を参照されたい）。このような出発物質の製造は、次の非制限実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、示されているのに類似した手順によって入手可能であり、それらは、有機化学者の常套技術の範囲内である。
【０１１３】
次の、式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法において、特に断らない限り、可変部分は、上に定義の通りである。
方法（ａ）：
式II：
【０１１４】
【化１０】
2008531536.tif 000013
【０１１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてここにおいて、式IIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物またはその反応性誘導体と、式ＮＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、本明細書中の前に定義の通りである）を有する化合物またはその適する塩との反応；または
方法（ｂ）
式Ｉ’：
【０１１６】
【化１１】
2008531536.tif 000014
【０１１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてここにおいて、式Ｉ’の化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物のアルキル化；または
方法（ｃ）
式III：
【０１１８】
【化１２】
2008531536.tif 000015
【０１１９】
（式中、Ｌｇは、適する置換可能な基であり；そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、式IIIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物と、式IV：
【０１２０】
【化１３】
2008531536.tif 000016
【０１２１】
（式中、Ｒ１およびｍは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とを反応させることによる；または
方法（ｄ）
式Ｖ：
【０１２２】
【化１４】
2008531536.tif 000017
【０１２３】
（式中、Ｒ１およびｍは、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、式Ｖの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物と、式VI：
【０１２４】
【化１５】
2008531536.tif 000018
【０１２５】
（式中、Ｌｇ１は置換可能な基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、式VIの化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を有する化合物とを反応させることによる；
そしてその後、必要ならば、（いずれかの順序で）：
（ｉ）任意の官能基を除去すること；そして
（ii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること。
【０１２６】
上の反応の具体的な条件は、次の通りである。
方法（ａ）の反応条件
反応は、好都合には、カルボジイミドなどの適するカップリング剤、または適するペプチドカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下で行われる。
【０１２７】
そのカップリング反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
【０１２８】
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１２９】
式IIを有する酸の「反応性誘導体」は、式ＮＨ２Ｒ４のアミンと反応して、該当するアミドを生じるであろうカルボン酸誘導体である。式IIを有するカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートと酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと酸の反応によって形成されるエステル；またはアシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと酸の反応によって形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドと酸の反応によって形成されるシアニドである。カルボン酸のこのような反応性誘導体とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、上記の温度で行うことができる。
【０１３０】
方法（ａ）の出発物質の製造
式IIの化合物は、慣用的な技法、または類似の化合物の製造について先行技術に記載されたのに類似した方法、例えば、ＷＯ０３／０８２８３１号に記載の方法を用いて製造することができる。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム１：
【０１３１】
【化１６】
2008531536.tif 000019
【０１３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、本明細書中の前に定義の通りであり；Ｌｇは、ハロゲノ（例えば、クロロ）などの適する置換可能な基であり；Ｐｇは、アルカノイル基などの適するヒドロキシ保護基であり；そしてＰｇ１は、（１−４Ｃ）アルキルなどの適するカルボキシ保護基であり、そしてここにおいて、反応スキーム１に示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
にしたがって製造することができる。
【０１３３】
反応スキーム１の注記
工程（ｉ）：方法（ｃ）に関して本明細書中に記載されたのに類似した条件下において好適に行われる反応。
【０１３４】
工程（ii）：Ｐｇの開裂は、このような反応のための標準的な条件下で行うことができる。例えば、Ｐｇが、アセチルなどのアルカノイル基である場合、それは、メタノール性アンモニア溶液の存在下で加熱することによって開裂させることができる。
【０１３５】
工程（iii）：Mitsunobu 反応を用いたカップリング。適する Mitsunobu 条件には、例えば、適する第三級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、ＴＨＦまたは好適には、ジクロロメタンなどの有機溶媒中において、−１５℃〜６０℃の温度範囲であるが、好適には、周囲温度またはその付近の温度での反応が含まれる。適する第三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたは具体的には、トリフェニルホスフィンが含まれる。適するアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（ＤＴＡＤ）が含まれる。Mitsunobu 反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 および Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164 に入っている。所望ならば、式IIｃの化合物の具体的な立体異性体を用いて、式Ｉの化合物の具体的な立体異性体を生じることができる。
【０１３６】
工程（iv）慣用的な方法を用いたカルボキシ保護基Ｐｇ１の除去。例えば、Ｐｇ１が（１−４Ｃ）アルキルである場合、周知の技法、例えば、水酸化リチウムなどの適する塩基の存在下におけるアルカリ性加水分解を用いた式IIｄを有するエステルの加水分解による。
【０１３７】
式IIａおよび式IIｃの化合物は、知られているし、または類似の化合物の製造について知られている方法を用いて製造することができる。例えば、Ｌｇがクロロであり且つＰｇがアセチルである式IIａの化合物は、反応スキーム２：
【０１３８】
【化１７】
2008531536.tif 000020
【０１３９】
に示される方法を用いて製造することができる。
式IIｃの光学異性体は、例えば、反応スキーム２ａ：
【０１４０】
【化１８】
2008531536.tif 000021
【０１４１】
（式中、Ｐｇ１は、メチルなどのアルキルであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり；ＭｓＣｌは塩化メシルであり；Ｐｇ２は、ベンジルまたはα−メチルベンジル、例えば、（Ｓ）−α−メチルベンジルまたは（Ｒ）−α−メチルベンジルなどの適するアミノ保護基であり；Ｐｇ３は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適する窒素保護基であり；Ｒ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＲ２’は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、反応スキーム２ａに示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
に示されたものなどの慣用的な方法を用いて製造することができる。
【０１４２】
反応スキーム２ａの注記
（ｉ）ラクトンは、酸、例えば、ＨＣｌの存在下において、ジオキサンなどの適する溶媒中で、アルキルアルコール（例えば、メタノール）のような、式Ｐｇ１ＯＨを有する適するアルコールと反応させることができる。好適には、その反応は、高温度で、例えば、還流下で行われる。
【０１４３】
（ii）理解されるように、ピペリジンのアルキル化が、還元的アミノ化による場合の反応スキーム２ａにおいて、式Ｒ２’Ｃ（Ｏ）Ｈを有する適当なアルデヒドを用いたピペリジンの反応は、Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである式IIｃの化合物を生じる。その還元的アミノ化に適する条件は、方法（ｂ）に関して記載の通りである。理解されるように、（２Ｒ，４Ｓ）ピペリジン異性体の製造を示している反応スキーム２ａの方法は、反応スキーム２ａに示されたラクトンの開環後に別の異性体を単離することによって、（２Ｓ，４Ｒ）異性体を製造するのに用いることもできる。
【０１４４】
アミノ保護基Ｐｇ２の除去は、慣用的な方法を用いて達成することができる。例えば、Ｐｇ２が、ベンジルまたはα−メチルベンジルである場合、その保護基は、上の反応スキーム２ａに示されたように、適する触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１４５】
好都合には、Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである式IIｃの化合物は、反応スキーム２ｂ：
【０１４６】
【化１９】
2008531536.tif 000022
【０１４７】
（式中、Ｐｇ１は、アルキル（例えば、メチル）などのカルボキシ保護基であり；ＭｓＣｌは塩化メシルであり；そしてＲ２は（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、反応スキーム２ａに示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
を用いて製造することもできる。
【０１４８】
反応スキーム２ａおよび２ｂで製造されるラクトンは、既知の方法を用いて、例えば、Skiles et al.  Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (1996), 6(8), 963-966; および Gillard et al. Journal of Organic Chemistry (1996), 61(6), 2226-31 に記載のように合成することができる。
【０１４９】
Ｐｇ１がアルキルである式IIｃの化合物は、該当する商業的に入手可能な４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸のエステル化によって製造することもできる。
或いは、式IIの化合物は、反応スキームＩａ：
【０１５０】
【化２０】
2008531536.tif 000023
【０１５１】
［式中、Ｌｇは、反応スキーム１に関して本明細書中に定義の置換可能な基（例えば、クロロなどのハロゲノ）であり；Ｒ２’は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、反応スキーム１ａに示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている］
にしたがって製造することができる。
【０１５２】
反応スキーム１ａに示される式IIｃ''の化合物は、反応スキーム２ａに記載のＰｇ１がメチルであり且つＰｇ３が tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である式IIｃ’の化合物である。必要ならば、他の適する保護基を、反応スキーム１ａに示されるメチル基およびＢＯＣ基の代わりに用いることができる。
【０１５３】
理解されるように、反応スキーム１ａは、式IIｃ''の化合物の適当なキラル出発物質を用いることにより、式IIの化合物の具体的な立体異性体を製造するのに用いることができる。例えば、反応スキーム２ａに示される式IIｃ''の（２Ｒ，４Ｓ）ピペリジンを用いることで、反応スキーム１ａに示される式IIの化合物の（２Ｒ，４Ｒ）ピペリジン異性体を生じると考えられる。
【０１５４】
反応スキーム１ａに示される式IIｅの化合物は、既知の方法を用いて、例えば、反応スキーム１に示される式IIａの化合物からの慣用法を用いた保護基Ｐｇの除去により、製造することができる。
【０１５５】
方法（ｂ）の反応条件
適するアルキル化剤は、例えば、ハロゲン化アルキル、例えば、（１−６Ｃ）アルキルの塩化物、臭化物またはヨウ化物のような、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下、適する不活性溶媒または希釈剤中において、例えば、１０〜１４０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度での、アミノのアルキルアミノへのアルキル化について当該技術分野において知られているいずれかの物質である。
【０１５６】
或いは、式Ｉ’の化合物は、適するアルデヒド、例えば、ホルムアルデヒド（またはパラホルムアルデヒド）、または（２−３Ｃ）アルカノイルアルデヒド（例えば、アセトアルデヒドまたはプロピオンアルデヒド）を用いた適する還元剤の存在下における還元的アミノ化反応によってアルキル化することができる。例えば、Ｒ２がメチルである式Ｉのそれら化合物の製造については、式Ｉ’に該当する化合物を、適する還元剤の存在下でホルムアルデヒドと反応させることができる。還元的アミノ化反応に用いるのに適する還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、ギ酸；水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物；または好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属ホウ水素化物である。その反応は、好都合には、水素化アルミニウムリチウムなどの一層強力な還元剤に適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル；そして例えば、塩化メチレン；または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどのあまり強力でない還元剤に適するメタノールおよびエタノールなどの非プロトン性溶媒中で行われる。その反応は、好適には、塩化水素または酢酸などの適する酸の存在下における酸性条件下で行われるが、反応中のｐＨを所望のレベルで維持するために、緩衝剤を用いてもよい。その反応は、例えば、７０〜９０℃のような、１０〜１００℃の範囲内の温度で、または好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。或いは、アルデヒドとの反応後、得られた化合物の還元を、水素化によって、例えば、炭素上パラジウム触媒などの適する触媒の存在下における水素化によって行うことができる。
【０１５７】
方法（ｂ）の出発物質の製造
式Ｉ’の化合物は、式IIｃの化合物中のＲ２が、適するアミン保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基で置き換えられていることを除いて、反応スキーム１に記載されたのに類似した方法を用いて製造することができる。次に、得られたカルボン酸を、上記の方法（ａ）を用いて、必要なアミドへと変換することができる。アミン保護基は、酸のアミドへの変換後に、慣用的な手段によって除去することができる。例えば、アミン保護基がＢＯＣ基である場合、その化合物を、トリフルオロ酢酸などの適する酸で処理することによる。
【０１５８】
方法（ｃ）の反応条件
Ｌｇは、適する置換可能な基、例えば、クロロなどのハロゲノである。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われ；アセトニトリルが好ましい。その反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好都合には、４０〜１２０℃の範囲内の温度で、または溶媒または希釈剤が用いられる場合は、その還流温度で行われる。好都合には、式IIIの化合物は、イソプロパノールなどのプロトン性溶媒の存在下において、好都合には、酸、例えば、ジエチルエーテルまたはジオキサン中の塩化水素ガス、または塩酸、例えば、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液の存在下において、上記の条件下で、式IVの化合物と反応させることができる。或いは、この反応は、好都合には、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒中において、酸、例えば、ジエチルエーテルまたはジオキサン中の塩化水素ガス、または塩酸の存在下で行うことができる。Ｌｇがハロゲノである式IIIの化合物は、酸の不存在下において式IVの化合物と反応させることができる。この反応の場合、ハロゲノ脱離基Ｌｇの置換は、現場での酸ＨＬｇの形成および反応の自触媒作用を生じる。好都合には、その反応は、適する不活性有機溶媒、例えば、イソプロパノール、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で行われる。この反応に適する条件は、上に記載の通りである。
【０１５９】
或いは、式IIIの化合物は、適する塩基の存在下で式IVの化合物と反応させることができる。この反応に適する塩基は、本明細書中の前の方法（ａ）に定義の通りである。この反応は、好都合には、不活性溶媒または希釈剤、例えば、方法（ａ）に関して上に述べられたものの中で行われる。
【０１６０】
方法（ｃ）の出発物質の製造
式IIIの化合物は、慣用的な技法、または類似の化合物の製造について先行技術に記載されたのに類似した方法を用いて製造することができる。例えば、式IIIの化合物は、反応スキーム３：
【０１６１】
【化２１】
2008531536.tif 000024
【０１６２】
（式中、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり；Ｌｇは、ハロゲノ、例えば、クロロなどの適する置換機能な基であり；Ｐｇは、アセチルなどの適するヒドロキシ保護基であり；そしてＰｇ１は、（１−４Ｃ）アルキルなどの適するカルボキシ保護基である）
にしたがって製造することができる。
【０１６３】
反応スキーム３の注記
工程（ｉ）：反応スキーム１の工程（ii）について記載されたのに類似した条件下におけるＰｇの除去。
【０１６４】
工程（ii）：反応スキーム１の工程（iii）に類似した条件下における Mitsunobu カップリング。
工程（iii）：反応スキーム１の工程（iv）に類似した条件下におけるカルボキシ保護基の除去。
【０１６５】
工程（iv）：方法（ａ）について上に記載されたのに類似した条件を用いたアミド形成。
工程（vi）：例えば、反応スキーム１の工程（iii）に関して記載の Mitsunobu 条件を用いたカップリング。或いは、式VIａのピペリジン化合物を、最初に、下の反応スキーム４に記載のように、式VIの化合物へと変換して、ピペリジン環上に置換可能な基を生じた後、それを、方法（ｄ）について記載されたのに類似した条件を用いて、式IIｅの化合物と反応させることができる。
【０１６６】
式VIａの化合物は、例えば、下の反応スキーム４に記載の方法を用いて製造することができる。
方法（ｄ）の反応条件
好都合な置換可能な基Ｌｇは、例えば、ハロゲノ基、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基、具体的には、メタンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１６７】
その反応は、好都合には、塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのもの、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；または十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えば、フッ化セシウムまたはヨウ化ナトリウムである。その反応は、好適には、不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒；または（好適には）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内（または溶媒の沸点）、好適には、２０〜９０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１６８】
方法（ｄ）の出発物質の製造
式Ｖの化合物は、ＷＯ０３／０８２８３１号に記載されたのに類似した方法を用いて、例えば、参考例２に記載のように製造することができる。
【０１６９】
式VIの化合物は、慣用的な方法によって製造することができ、例えば、Ｒ４が水素であり且つＬｇ１がメシレート基である式VIの化合物は、反応スキーム４：
【０１７０】
【化２２】
2008531536.tif 000025
【０１７１】
（式中、Ｐｇ２は、反応スキーム２ａに関して本明細書中の前に定義の適するアミノ保護基であり；Ｒ２’は、水素または（１−３Ｃ）アルキルであり；ＭｓＣｌはメシルであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、反応スキーム４に示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている）
に示される方法を用いて製造することができる。
【０１７２】
反応スキーム４の注記
（ｉ）適する溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテルを含む、式Ｒ４ＮＨ２を有するアミンとの反応。或いは、そのアミンは、テトラヒドロフランなどの適する溶媒中において、イソプロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬と反応後、J. Org. Chem., 1997, vol 62, p3440 に記載のように、ラクトンと反応することができる。
【０１７３】
（ii）標準的な条件下の脱保護。例えば、Ｐｇ２が、ベンジルまたはα−メチルベンジルである場合、接触水素化による。
（iii）アルキル化であって、例えば、方法（ｂ）に関して記載のような、標準的な条件下の還元的アミノ化のようなもの。
【０１７４】
或いは、Ｒ２が（１−４Ｃ）アルキルである式VIａの化合物は、反応スキーム４ａ：
【０１７５】
【化２３】
2008531536.tif 000026
【０１７６】
［式中、Ｒ２は（１−４Ｃ）アルキルであり；ＭｓＣｌは塩化メシルであり；そしてＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、反応スキーム４ａに示される化合物中の任意の官能基は、必要ならば保護されている］
を用いて製造することができる。
【０１７７】
反応スキーム４ａの注記
（ｉ）反応スキーム４の注記（ｉ）と同様。
反応スキーム４および４ａに示されるラクトンは、反応スキーム２ａに関して本明細書中に記載のように製造することができる。
【０１７８】
理解されるように、反応スキーム４および４ａの方法は、一つの特定の立体異性体の製造を示している。ラクトンの開環後に別の異性体を単離することにより、同じ方法を別のピペリジン異性体に用いることもできる。
【０１７９】
好都合には、方法（ｄ）において出発物質として用いられる式VIの化合物は、方法（ｄ）において式VIａの化合物から出発して、式VIａの化合物と、例えば、塩化メシルまたは塩化トシルなどの適するハロゲン化スルホニルとを反応させることによって現場で生じることができる。次に、得られた式VIの化合物を、方法（ｄ）について上に記載のように、式Ｖの化合物と反応させる。
【０１８０】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、このキナゾリン誘導体と適する酸との、慣用的な手順を用いた反応によって得ることができる。薬学的に許容しうる塩の製造方法は、当該技術分野において周知であり、本発明の実施例に詳しく説明される。例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体と酸との反応後、必要な酸付加塩は、式Ｉのキナゾリン誘導体を含有する溶液を過飽和にすることによって、溶液から沈殿させることができる。過飽和は、周知の技法を用いて、例えば、溶液を冷却することにより、蒸発によって溶媒を除去することにより、または塩を沈殿する適するアンチソルベントの添加により、達成することができる。
【０１８１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製造中の単離を容易にするために、その化合物は、薬学的に許容し得ない塩の形で製造されてよい。次に、得られた塩を、慣用的な技法によって修飾して、その化合物の薬学的に許容しうる塩を生じることができる。このような塩修飾法は周知であり、それには、例えば、イオン交換法、または例えば、適する薬学的に許容しうる酸の存在下において式Ｉのキナゾリン誘導体の必要な薬学的に許容しうる酸付加塩を生じる再沈殿による、上記のような薬学的に許容しうる対イオンの存在下における溶液からの化合物の再沈殿が含まれる。
【０１８２】
具体的な態様において、式Ｉのキナゾリン誘導体のマレエート塩（例えば、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート）は、キナゾリン誘導体の遊離塩基形とマレイン酸とを接触させることによって製造することができる。好都合には、その遊離塩基を、最初に、アセトニトリルなどの適する溶媒中に溶解させ、そして必要な量のマレイン酸と接触させて、所望の塩を生じる（例えば、約２：１のモル比のマレイン酸：式Ｉのキナゾリン誘導体、または僅かにモル過剰のマレイン酸は、ジマレエート塩を生じると考えられる）。その塩は、本明細書中に記載のように、例えば、溶媒を蒸発させることおよび／または溶液を冷却することにより溶液を過飽和にすることによって、溶液から沈殿させることができる。結晶形、例えば、結晶性の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエートが必要とされる場合、適する有機溶媒からのジマレエート塩の再結晶が必要でありうる。例えば、そのジマレエート塩を、有機溶媒中でスラリーにして、結晶化を促進することができる。スラリーにするのに適する有機溶媒は、例えば、酢酸エチルなどの有機エステル溶媒である。スラリーにすることは、好都合には、高温で、例えば、約５０℃のような４０〜６０℃の温度で行われる。好適には、スラリーにすることは、１時間〜３日間にわたって行われる。必要ならば、結晶化は、有機溶媒を過飽和にすることによって促進することができる。過飽和は、本明細書中の前に記載のように、例えば、溶媒の比率を（例えば、蒸発により）減少させることによって混合物を濃縮することおよび／または混合物を冷却することによって行うことができる。結晶化後、結晶性ジマレエート塩は、濾過および乾燥のような慣用的な方法を用いて単離することができる。
【０１８３】
式Ｉのキナゾリン誘導体の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。それら鏡像異性体は、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーにより、それらジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことがない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に不含で、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％の他の立体異性体を含有して単離される。
【０１８４】
上のおよび以下の方法の項において、「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与える方式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することがない溶媒を意味する。
【０１８５】
当業者は、本発明の化合物を、別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、経路全体の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の特定の反応に関連したものへの異なった中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【０１８６】
上の方法で利用されるある種の新規な中間体は、本発明のもう一つの特徴として、それらの製造方法と一緒に提供される。したがって、本発明は、更に、上に定義の式Ｉ’、式II、式IIｄ、式IIｆ、式IIｇ、式IIｈ、式III、式IIIａおよび式IIIｂの化合物を提供する。式Ｉ’、式II、式IIｄ、式IIｇおよび式IIｈの具体的な中間体は、部分式（ｉ）
【０１８７】
【化２４】
2008531536.tif 000027
【０１８８】
を有する基が、３−クロロ−２−フルオロフェニルまたは３−ブロモ−２−フルオロフェニル、より具体的には、２−フルオロ−３−クロロフェニルであるものである。
本明細書中に記載の方法で用いられる更に別の新規な中間体には、式（IV’）、式（VIａ）および式（VI）：
【０１８９】
【化２５】
2008531536.tif 000028
【０１９０】
（式中、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りであり；Ｐｇ２は、適するアミン保護基、例えば、ベンジルまたは置換ベンジル、具体的には、α−メチルベンジル、例えば、（Ｓ）−α−メチルベンジルまたは（Ｒ）−α−メチルベンジルであり；そしてＬｇ１は、ハロゲノ基、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基、具体的には、メタンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基のような、本明細書中の前に定義の置換可能な基である）
を有する化合物より選択される化合物およびその立体異性体が含まれる。より具体的には、Ｌｇ１は、メタンスルホニルオキシ基である。好適には、Ｒ４はメチルである。好適には、Ｒ２は、メチルまたは水素であり、具体的には、Ｒ２はメチルである。もう一つの態様において、Ｒ２およびＲ４は、双方ともメチルである。
【０１９１】
式IV’、式VIａおよび式VIを有する化合物の具体的な立体異性体には、次が含まれる。
【０１９２】
【化２６】
2008531536.tif 000029
【０１９３】
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｐｇ２およびＬｇ１は、式IV’、式VIａおよび式VIを有する上の化合物に関して本明細書中の前に定義の通りである。
バイオアッセイ
次の検定を用いて、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの阻害剤としての；ＫＢ細胞（ヒト腫瘍細胞系）の増殖の in-vitro 阻害剤としての；およびＬｏＶｏ腫瘍細胞（結腸直腸腺癌）の異種移植片のヌードマウスでの成長への in vivo 阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１９４】
（ａ）プロテインチロシンキナーゼリン酸化検定
この試験は、ｅｒｂＢチロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１９５】
ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２のリコンビナント細胞内フラグメント（それぞれ、受託番号Ｘ００５８８およびＸ０３３６３）を、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系中でクローン化し且つ発現させた。活性なＥｒｂＢ４（Ｓｆ２１昆虫細胞中で発現されたリコンビナントタンパク質）は、Upstate Catalogue 番号１４−５６９、Lot 番号ＰＰ０２３リファレンスＪＴ０９０３０４０２Ｄｎｄより商業的に入手可能であった。溶解産物は、これら細胞から、プロテアーゼインヒビターを加えた氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ Triton Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））での処理によって調製後、遠心分離によって清澄にした。
【０１９６】
そのリコンビナントタンパク質の構成的キナーゼ活性は、（６：３：１の比率のグルタミン酸、アラニンおよびチロシンのランダムコポリマーから作られた）合成ペプチドをリン酸化するその能力によって決定した。具体的には、MaxisorbＴＭ９６ウェルイムノプレートを、合成ペプチド（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中の０．２μｇのペプチド）で被覆し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、ＰＢＳ−Ｔ（０．０５％ Polysorbate ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）中で、次に、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中で室温において洗浄して、過剰の未結合合成ペプチドを全て除去した。ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４チロシンキナーゼ活性は、ペプチド被覆プレート中の、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Triton Ｘ−１００中において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（２．５％の最終濃度）と一緒に、２２℃で２０分間のインキュベーションによって評価した。反応は、その検定の液体成分の除去後、プレートをＰＢＳ−Ｔで洗浄することによって止めた。
【０１９７】
その反応の固定されたホスホペプチド生成物を、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、マウスにおいて上昇した抗ホスホチロシン一次抗体（Upstate Biotechnology 製の４Ｇ１０）と一緒に、室温で９０分間インキュベートした。十分な洗浄後、プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Horseradish Peroxidase）（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス二次抗体（Amersham 製のＮＸＡ９３１）で室温において６０分間処理した。更に洗浄後、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を、比色定量的に、２２’−アジノジ−［３−エチルベンズチアゾリンスルホネート（６）］ジアンモニウム塩結晶（Roche 製のＡＢＴＳＴＭ）を基質として用いて測定した。
【０１９８】
発色およびそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーにおいて、４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。ある与えられた化合物のキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、この検定においてリン酸化の５０％阻害を生じるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正（ビヒクル＋ＡＴＰ）および負（ビヒクル−ＡＴＰ）の対照値から計算した。
【０１９９】
（ｂ）ＥＧＦＲで推進されるＫＢ細胞増殖検定
この検定は、ＫＢ細胞（ヒト腫瘍細胞系ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０２００】
ＫＢ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中において３７℃で培養した。細胞を、原液フラスコから、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて採取した。細胞密度を、血球計を用いて測定し、そして生存能力を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、９６ウェルプレートのウェルにつき、２．５％木炭ストリッピング済み血清、１ｍＭグルタミンおよび１％非必須アミノを含有するＤＭＥＭ中に１．２５ｘ１０３個の細胞密度で、７．５％ＣＯ２中において３７℃で播種し、４時間静置した。
【０２０１】
プレートへの付着後、それら細胞を、ＥＧＦ（１ｎｇ／ｍｌの最終濃度）でまたはＥＧＦ不含で、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の一定濃度範囲（０．１％最終）の化合物でまたは化合物不含で処理後、４日間インキュベーションする。そのインキュベーション時間後、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ原液）の２時間の添加によって、細胞数を決定した。次に、ＭＴＴ溶液を捨て、プレートを静かにたたいて乾燥させ、そして１００μｌのＤＭＳＯの添加で、細胞を溶解させた。
【０２０２】
可溶化した細胞の吸光度を、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーを用いて５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、ＥＧＦで推進される増殖の５０％阻害を生じるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲は、正（ビヒクル＋ＥＧＦ）および負（ビヒクル−ＥＧＦ）の対照値から計算した。基底細胞成長より得られたＩＣ５０値は、選択性の尺度を与える。
【０２０３】
（ｃ）クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞検定
この免疫蛍光終点検定は、ＭＣＦ７（乳癌）細胞を、標準的な方法を用いて完全長ｅｒｂＢ２遺伝子でトランスフェクションして、完全長野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過発現する細胞系（以下、「クローン２４（Clone 24）」細胞）を生じることによって得られたＭＣＦ７由来細胞系におけるｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０２０４】
クローン２４を、増殖培地（Growth Medium）（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））中で、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中において３７℃で培養した。細胞を、Ｔ７５原液フラスコから、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４、Gibco No. １００１０−０１５）中で１回洗浄することによって採取し、そして２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を用いて採取した。それら細胞を、増殖培地中に再懸濁させた。細胞密度を、血球計を用いて測定し、そして生存能力を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、増殖培地中で更に希釈し、そして透明な底の９６ウェルプレート（Packard, No. ６００５１８２）中に１ｘ１０５個／ウェル（１００μｌ中）の細胞密度で播種した。
【０２０５】
３日後、それらウェルから増殖培地を除去し、そしてｅｒｂＢ阻害剤化合物を含むかまたは不含の１００ｕｌ検定培地（Assay Medium）（フェノールレット不含ＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン）と交換した。プレートを、インキュベーターに４時間戻した後、２０μｌのＰＢＳ中の２０％ホルムアルデヒド（fomaldehdye）溶液を各ウェルに加え、そしてプレートを室温で２０分間放置した。この固定溶液を、マルチチャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた後、マルチチャンネルピペットで除去後、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。次に、プレートを密封し、４℃で２週間まで貯蔵した。
【０２０６】
免疫染色を室温で行った。ウェルを、プレート洗浄器を用いて、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０（１包のＰＢＳ／Tween 乾燥粉末（Sigma, No. Ｐ３５６３）を、１Ｌの二重蒸留Ｈ２Ｏに加えることによって作られる）で１回洗浄した。次に、１００μｌのＰＢＳ中の０．５％ Triton Ｘ−１００で１０分間透過性にして、プレートを、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０で１回洗浄後、１００μｌのブロック用溶液（Blocking Solution）（ＰＢＳ／Tween ２０中の５％ Marvel 脱脂粉乳（Nestle））を加え、１５分間インキュベートした。ブロック用溶液を、プレート洗浄器を用いて除去した。ブロック用溶液の除去後、ブロック用溶液中で１：２５０に希釈された３０μｌのウサギ多クローン性抗ホスホＥｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープホスホＴｙｒ１２４８，SantaCruz, No. ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を、各ウェルに加え、２時間インキュベートした。次に、この一次抗体溶液を、プレート洗浄器を用いてウェルから除去後、プレート洗浄器を用いた２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を２回行った。次に、ブロック用溶液中で１：７５０に希釈された３０μｌの Alexa-Fluor ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Molecular Probes, No. Ａ−１１００８）を、各ウェルに加えた。これ以降、可能な場合は必ず、プレートを、この段階で黒色バッキングテープで密封することによって露光から保護した。それらプレートを４５分間インキュベート後、それらウェルから二次抗体溶液を除去後、プレート洗浄器を用いた２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を３回行った。次に、５０μｌのＰＢＳを、各ウェルに加え、そしてプレートを、黒色バッキングテープで再度密封し、そして Acumen で直ちに読み取った。
【０２０７】
各々のウェルの蛍光シグナルは、レーザー走査によって生じた画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーである Acumen Explorer Instrument（Acumen Bioscience Ltd.）を用いて測定した。その計測器は、予め設定された限界値より上の蛍光物数を測定するように設定したが、これは、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の尺度を与えた。各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを、適するソフトウェアパッケージ（Origin など）にエクスポートして、曲線適合分析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を生じるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。
【０２０８】
（ｄ）in vivo 異種移植片検定
この検定は、雌 Swiss 無胸腺マウス（Alderley Park，ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）におけるＬｏＶｏ腫瘍（ＡＴＣＣより入手した結腸直腸腺癌）の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０２０９】
雌Swiss 無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスは、Alderley Park において負圧アイソレーター（Isolators）（ＰＦＩ Systems Ltd.）中で繁殖させ且つ維持した。マウスは、遮断設備内に１２時間明／暗サイクルで収容し、そして滅菌された食物および水を随意に与えた。全ての手順を、少なくとも８週令のマウスで行った。ＬｏＶｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣより入手した結腸直腸腺癌）異種移植片は、被験動物１匹につき１００μｌの血清不含培地中に１ｘ１０７個の新たに培養された細胞の皮下注射により、ドナーマウスの後側腹部に定着させた。植込み後５日目に、マウスを無作為に分けて７群とした後、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与される化合物またはビヒクル対照での処置を行った。腫瘍体積は、両脚 Vernier カリパス測定で週２回、式（長さｘ幅）ｘO（長さｘ幅）ｘ（π／６）を用いて評価したが、ここにおいて、長さは、腫瘍をまたぐ最長直径であり、そして幅は、対応する垂線であった。研究投薬の開始からの成長阻害は、対照群と被処置群についての腫瘍体積の平均変化の比較によって計算し、そしてそれら二つの群間の統計的有意性は、片側スチューデントｔ検定を用いて評価した。
【０２１０】
（ｅ）in vivo 排卵阻害検定
ＥＧＦおよびその受容体ＥＧＦＲは、卵胞成熟および排卵において臨界的役割を果たしている（Park, J-Y. et al., Science, 303: 682-684, 2004）。ＥＧＦ／ＥＧＦＲは、卵を取り囲む卵胞に沿って並んでいて且つ卵胞液の生産に関与している顆粒膜細胞の成長を調節すると考えられる。卵胞が発育すると、卵胞液の生産は増加して、卵胞内の圧力を上げる。同時に、卵胞膜細胞外層のＥＧＦ／ＥＧＦＲで調節される組織再造形が起こる。卵胞の外包（outer case）の再造形と組み合わされた卵包内液圧の上昇は、最終的に、卵胞の破裂および卵の放出を引き起こす。
【０２１１】
排卵を撹乱するＥＧＦ受容体阻害剤の能力を、ラットで調べた。卵胞に囲まれた卵母細胞のＥＧＦで媒介される成熟は、以前に、ラットで証明された（Dekel, N. and Sherizly, I., Endocrinology, 116: 406-409, 1985）。発情前期（周期４日目）の雌 Alderley Park（ＡＰ）Wistar ラットを、１処置につき４匹のラット群に割り当てた。周期４日目の午後４時に、単回経口用量のＥＧＦ受容体阻害剤またはビヒクルをラットに与えた。ビヒクルでおよびＥＧＦ受容体阻害剤で処置されたラットの卵管中に存在する卵の数を、翌朝の死後に計数した。各々の群について、計数された卵の全数を、調べられた被験動物の数で除して、平均（卵／ラット）値を得た。各々のＥＧＦ受容体阻害剤被処置群からの平均データを、対照（ビヒクル被処置）群の平均と比較して、排卵阻害百分率を決定した。
【０２１２】
（ｆ）ｈＥＲＧにコードされたカリウムチャンネル阻害検定
この検定は、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子（ｈＥＲＧ）にコードされたカリウムチャンネルを介して流れるテイル電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０２１３】
ｈＥＲＧにコードされたチャンネルを発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（Labtech International；製品番号４−１０１−５００）、１０％Ｍ１血清不含サプリメント（Egg Technologies；製品番号７０９１６）および０．４ｍｇ／ｍｌの Geneticin Ｇ４１８（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｇ７０３４）を補足したイーグルの最少必須培地（Minimum Essential Medium Eagle）（ＥＭＥＭ；Sigma-Aldrich カタログ番号Ｍ２２７９）中で成長させた。各々の実験の１日または２日前に、それら細胞を、標準的な組織培養法を用いて組織培養フラスコから Accutase（ＴＣＳ Biologicals）で分離した。次に、それらを、１２ウェルプレートのウェル中にあるカバーガラス上に置き、２ｍｌの増殖用培地で覆った。
【０２１４】
記録された各々の細胞について、細胞が入っているカバーガラスを、浴溶液（下を参照されたい）が入っている Perspex 室の底に室温（約２０℃）で置いた。この室を、倒立位相差顕微鏡の戴物台に固定した。カバーガラスを室に入れた直後に、浴溶液を重力供給レザバーから室中へと約２ｍｌ／分の速度で２分間灌流した。この時間後、灌流を止めた。
【０２１５】
ホウケイ酸ガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Harvard Apparatus）からＰ−９７ミクロピペット引張器（Sutter Instrument Co.）を用いて作られたパッチピペットに、ピペット溶液（以下を参照されたい）を満たした。そのピペットを、パッチクランプ増幅器（Axopatch ２００Ｂ，Axon Instruments）のヘッドステージに、銀／塩化銀ワイヤによって連結した。ヘッドステージアースを、接地電極に接続した。これは、０．８５％塩化ナトリウムで作られた３％寒天中に埋め込まれた銀／塩化銀ワイヤから成った。
【０２１６】
細胞を、パッチクランプ法のホールセル配置で記録した。−８０ｍＶの保持電位（増幅器で設定される）で行われた「ブレークイン」と、直列抵抗およびキャパシタンス制御の適当な調整の後、電気生理学ソフトウェア（Clampex，Axon Instruments）を用いて、保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコールを送達した。このプロトコールを、１５秒毎に適用したが、それは、＋４０ｍＶへの１ｓ工程後、−５０ｍＶへの１ｓ工程から成った。課された電圧プロトコール各々への電流応答は、１ｋＨｚで増幅器によるフィルターを通った低通過であった。次に、増幅器からのこのアナログシグナルを、アナログ〜ディジタル変換器でディジタル化することにより、フィルターを通ったシグナルをオンラインで取得した。次に、ディジタル化されたシグナルを、Clampex ソフトウェア（Axon Instruments）を作動している計算器に取り込んだ。保持電位および＋４０ｍＶへの工程中に、電流を１ｋＨｚでサンプリングした。次に、サンプリング度数（sampling rate）を、残りの電圧プロトコールの間、５ｋＨｚに設定した。
【０２１７】
浴溶液およびピペット溶液の組成、ｐＨおよび容量オスモル濃度を、下の表に示す。
【０２１８】
【表２】
2008531536.tif 000030
【０２１９】
【表３】
2008531536.tif 000031
【０２２０】
＋４０ｍＶ〜−５０ｍＶの工程後のｈＥＲＧにコードされたカリウムチャンネルテイル電流の振幅を、Clampex ソフトウェア（Axon Instruments）によってオンラインで記録した。テイル電流振幅の安定化後、試験物質のビヒクルを含有する浴溶液を細胞に適用した。ビヒクル適用が、テイル電流振幅に有意に作用しなかった場合、化合物への累積的濃度作用曲線を作成した。
【０２２１】
各々の試験化合物濃度の作用は、一定の濃度の試験化合物の存在下におけるテイル電流振幅を、ビヒクル存在下の場合のその百分率として表すことによって定量した。
試験化合物力価（ＩＣ５０）は、濃度・作用を構成している阻害百分率値を、標準的なデータ適合パッケージを用いて４パラメーター Hill 等式に適合することによって決定した。最高試験濃度で認められる阻害レベルが、５０％を超えなかった場合、力価値は得られなかったが、その濃度での阻害百分率値を引用した。
【０２２２】
（ｇ）予言的粘液生産阻害検定
本発明によるキナゾリン誘導体による粘液生産阻害は、ＴＧＦ−αで刺激されたヒト粘液類表皮性肺癌細胞系であるＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を用いた検定で研究しうると考えられる。細胞は、密集するまで培養して、いろいろな濃度のＴＧＦ−αまたはビヒクル対照で刺激しうる。ＴＧＦ−αは、上皮細胞を刺激して増殖させ、そしてムチン生産性細胞へと分化させるであろう。ムチン、例えば、ＭＵＣ５ＡＣおよびＭＵＣ２は、粘液分泌の主要成分を形成しているが、いくつかの粘液過分泌疾患状態、例えば、ＣＯＰＤにおいてアップレギュレーションされる。本発明によるキナゾリン誘導体の粘液阻害性は、ＴＧＦ−αでの刺激時に、本発明によるキナゾリン誘導体を増加濃度でＮＣＩ−Ｈ２９２細胞培養物へ加えることによって測定しうる。刺激後４８時間目に、細胞を採取し、そして細胞内ＭＵＣ５ＡＣ含量について染色し且つフローサイトメトリーによって分析しうる。試験中のキナゾリン誘導体によるＭＵＣ５ＡＣの阻害程度は、例えば、ＥＣ５０値として測定しうる。ＭＵＣ５ＡＣムチン生産の阻害は、減少した粘液分泌へと変化すると考えられる。
【０２２３】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想されるような構造的変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
【０２２４】
試験（ａ）：−例えば、０．００１〜０．１μＭの範囲内のＩＣ５０（ＥＧＦＲ）；
試験（ｂ）：−例えば、０．００１〜０．１μμＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−例えば、０．１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）および（ｅ）：−例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【０２２５】
例として、試験（ｂ）（ＥＧＦＲで推進されるＫＢ細胞増殖検定）を用いると、本明細書中の実施例１〜３に記載の化合物は、下の表Ａに示されるＩＣ５０結果を与えた。
【０２２６】
【表４】
2008531536.tif 000032
【０２２７】
表Ａにおいて、ｎは、各々の化合物で行われた試験数であり、示されたＩＣ５０値は、各々の化合物について測定されたＩＣ５０値の幾何平均である。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２２８】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０２２９】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０２３０】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０２３１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、それら状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０２３２】
治療目的または予防目的に式Ｉのキナゾリン誘導体を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２３３】
本発明者は、本発明の化合物が、それらのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、具体的には、ＥＧＦ受容体（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害によると考えられる抗癌性などの抗増殖性を有するということを発見した。更に、本発明による化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、他のチロシンキナーゼ酵素、例えば、ｅｒｂＢ２に対するよりも実質的に良い力価を有する。このような化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する十分な量で用いることができる十分な力価をＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して有するが、ｅｒｂＢ２などの他のチロシンキナーゼ酵素に対しては、ほとんど活性を示さない、または有意に低い活性を示す。このような化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であると考えられ、そして例えば、ＥＧＦで推進される腫瘍の有効な処置に有用であると考えられる。
【０２３４】
したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の処置方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用および／または抗浸潤作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存を推進するシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のような、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるこれら腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、抗増殖作用を与えることにより、乾癬、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含めた高増殖性障害および／または癌の処置において、具体的には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性癌の処置において有用であると考えられる。このような良性または悪性の腫瘍は、いずれかの組織に影響を与えることがありうるが、それには、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、そして更に、充実性腫瘍、例えば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、神経細胞癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌が含まれる。
【０２３５】
更に、本発明の化合物は、気道の他の疾患および状態、例えば、気道の閉塞性疾患であって、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含めた）喘息および粉塵誘発性喘息を含めた、間欠性および持続性双方の且つ全ての重症度の、および気道過敏性の他の原因の喘息を含めたもの；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎であって、感染性および好酸球性気管支炎を含めたもの；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症であって、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症を併発する抗腫瘍療法および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含めた慢性感染を含めたもの；肺移植の合併症；肺血管系の血管障害および血栓性障害、および肺高血圧症；鎮咳活動であって、医原性咳および気道の炎症性および分泌性状態に関連した慢性咳の処置を含めたもの；急性および慢性の鼻炎であって、薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含めたもの；通年性および季節性のアレルギー性鼻炎であって、神経性鼻炎（枯草熱）を含めたもの；鼻ポリポーシス；感冒を含めた急性ウイルス感染、およびＲＳウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含めた）およびアデノウイルスによる感染を含めた疾患および状態の処置に有用でありうる。具体的には、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置に有用でありうる。
【０２３６】
本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３７】
したがって、本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３９】
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２４０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のような、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナルトランスダクション段階に関与しているＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２４２】
本発明のもう一つの側面により、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２４３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与えることを必要としているヒトなどの温血動物に、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２４４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２４５】
本発明のもう一つの特徴により、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２４６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与えることを必要としているヒトなどの温血動物に、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２４７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２４８】
「選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害作用」により、式Ｉのキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、それが他のキナーゼに対するよりも強力であるということを意味する。具体的には、本発明による若干の化合物は、ＥＧＦ受容体キナーゼに対して、他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ、具体的には、ｅｒｂＢ２などの他のチロシンキナーゼに対するよりも強力である。例えば、本発明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、適する検定における相対的ＩＣ５０値から決定されるように（例えば、上記のようにある与えられた試験化合物について、ＫＢ細胞検定によるＩＣ５０値と、クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞検定によるＩＣ５０値とを比較することによる）、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、それがｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりも少なくとも５倍、好ましくは、少なくとも１０倍強力である。
【０２４９】
本発明のもう一つの側面により、高増殖性障害、例えば、癌（白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、神経細胞癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌より選択される癌など）の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２５０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、高増殖性障害、例えば、癌（白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、神経細胞癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌より選択される癌など）の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高増殖性障害を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２５１】
本発明のもう一つの側面により、高増殖性障害、例えば、癌（白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、神経細胞癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌より選択される癌など）の処置に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２５２】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に記載の呼吸器疾患または状態、例えば、ＣＯＰＤの処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２５３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、本明細書中の前に記載の呼吸器疾患または状態、例えば、ＣＯＰＤの処置を必要としているヒトなどの温血動物の呼吸器疾患または状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２５４】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に記載の呼吸器疾患または状態、例えば、ＣＯＰＤの処置に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２５５】
上述のように、特定の疾患の治療的処置または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、特に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。
【０２５６】
高増殖性状態の処置に用いるための組合せ療法
本明細書中の前に定義の抗増殖処置は、単独療法として適用されてよいし、または本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０２５７】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２５８】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明のキナゾリン誘導体と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０２５９】
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
【０２６０】
気道の疾患または状態の処置に用いるための組合せ療法
本発明は、更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩、または本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を、喘息、アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの（これに制限されるわけではないが）、本明細書中の前に述べられた一つまたはそれを超える気道の疾患または状態の処置のために、一つまたは複数の別の治療薬と同時にまたは逐次的に、または組合せ製剤として投与する組合せ療法に関するが、本発明のそれら化合物は、下に挙げられる物質と組み合わせることができる。
【０２６１】
本発明は、また更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーターであって、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）；およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなものとの組合せに関する。
【０２６２】
本発明は、更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、ドキシサイクリンなどの物質を含めた、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、更には、アグリカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合せに関する。
【０２６３】
本発明は、また更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンチン（methylxanthanine）などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤を含めた選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤との組合せに関する。
【０２６４】
本発明は、更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストであって、セチリジン（cetirizine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン（desloratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、アクリバスチン（acrivastine）、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン（azelastine）、レボカバスチン（levocabastine）、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチン（mizolastine）などのものとの、経口、局所または非経口で適用される組合せに関する。
【０２６５】
本発明は、更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、抗コリン作用薬であって、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム（tiotropium bromide）、臭化オキシトロピウム（oxitropium bromide）、ピレンゼピンまたはテレンゼピン（telenzepine）などのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）アンタゴニストを含めたものとの組合せに関する。
【０２６６】
本発明は、また更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、βアドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１〜４を含めた）であって、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール（formoterol）、サルメテロール（salmeterol）、テルブタリン（terbutaline）、オルシプレナリン（orciprenaline）、ビトルテロールメシレートまたはピルブテロール、またはそのキラル鏡像異性体などのものとの組合せに関する。
【０２６７】
本発明は、更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム（nedocromil sodium）などのクロモンとの組合せに関する。
【０２６８】
本発明は、また更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、グルココルチコイドであって、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン（fluticasone propionate）、シクレソニド（ciclesonide）またはフラン酸モメタゾン（mometasone furoate）などのものとの組合せに関する。
【０２６９】
本発明は、また更に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩と、次の、
（ｉ）セリン／トレオニンキナーゼ（ｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫなどのＭＡＰキナーゼの阻害剤など）；
（ii）ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；
（iii）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
（iv）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２アンタゴニストなど）；
（iv）Ｐ３８の阻害剤；または
（ｖ）Ｐ２Ｘ７などの、プリン受容体の活性をモジュレーションする物質
と一緒の組合せに関する。
【０２７０】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、主に、温血動物（ヒトを含めた）に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、更に、ｅｒｂＢ（具体的には、ＥＧＦ）受容体チロシンプロテインキナーゼの作用を阻害することが必要とされる時はいつも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発においておよび新しい薬理物質の探索において用いるための薬理標準として有用である。
【０２７１】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温でまたは周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣおよび／または分析ＬＣＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発で得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルデュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率で与えられた主要な診断用プロトンのδ値の形である；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）様式において７０電子ボルトの電子エネルギーで行ったし、そしてイオン化は、エレクトロスプレーで行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（xi）合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量のミリモル比当量である；
（xii）化合物が、Mass-Triggered Preparative ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー・質量分析）を用いて標準的な塩基性条件下で精製されていると記載されている場合、次の条件を用いた：
カラム：ThermoHypersil Keystone Ｂ−Basic ５μ  ２１ｍｍｘ１００ｍｍ；
溶離剤：水（２ｇ／ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３緩衝液、ｐＨ８．９）中の２０％〜９５％アセトニトリルの７．５分間勾配；
流速：２５ｍｌ／分；そして
（xiii）次の略語を用いた：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＡＤ  アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＢＣＦ  イソブチルクロロホルメート
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＮＨ２  メチルアミン
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＳＣＸ  強陽イオン交換カラム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０２７２】
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０２７３】
【化２７】
2008531536.tif 000033
【０２７４】
標題化合物を、スキームＡ：
【０２７５】
【化２８】
2008531536.tif 000034
【０２７６】
に示されるように製造した。
モレキュラーシーブ（５ｇ）の後、水性ホルムアルデヒド（１０ｍｌ）を、ＤＣＭ−ＡｃＯＨ（１００：１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（５）（３．１ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に加えた。反応混合物を１〜２分間撹拌後、固体水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．９３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元剤を全て加えた後に、反応をほとんど終えた。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、その反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（水性）で注意深く中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色泡状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ２％）によって精製して、標題生成物を白色固体（１．８ｇ，５６％）として生じた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.86-1.91 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６０．１。
【０２７８】
出発物質（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（５）を、次のように製造した。
【０２７９】
５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解したＤＴＡＤ（１３．３ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（１）（４．９４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，ＷＯ０３／０８２８３１号の参考例２に記載のように製造される）、トリフェニルホスフィン（１８．３ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＡＣＲＯＳより，６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の−１５℃（アセトン／氷）での撹拌懸濁液に、１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ２時間撹拌し、約５０ｍｌに濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）の勾配で溶離する）によって直接的に精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２）（６ｇ，６９％）を白色泡状物として生じた。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.47-1.53 (m, 11H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６１．１。
【０２８１】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２）（６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で調製後、０℃に冷却し、そして固体ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸で酸性にし、そしてＤＣＭで抽出した。得られた残留物を蒸発乾固させ、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、そして恒量へと乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（３）（５．２７ｇ，９０％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２８２】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４７．１。
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（３）（５ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−１５℃（アセトン／氷）に冷却した。ＮＭＭ（１．５ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた後、ＩＢＣＦ（１．５４ｍｌ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−１５℃で保持した（混合無水物の形成を、ＴＬＣ（ＴＨＦ）で監視した）。５〜１０分後、反応混合物を、濃アンモニア水（３ｍｌ）で−１５℃において処理し、室温に暖めた。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４）（５ｇ，１００％）を淡黄色泡状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２８３】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４６．１。
ＴＦＡ（１５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４）（５ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、５分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ１時間撹拌し、その時間後、反応を終えた。反応混合物を、濃縮乾固させ、トルエンと２回共沸させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ５％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（５）（３．１ｇ，７６％）を白色固体として生じた。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.72-1.89 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.84 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４４６．１。
【０２８５】
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０２８６】
【化２９】
2008531536.tif 000035
【０２８７】
モレキュラーシーブ（５ｇ）の後、水性ホルムアルデヒド（１０ｍｌ）を、ＤＣＭ−ＡｃＯＨ（１００：１０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（３．０ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に加えた。反応混合物を、１〜２分間撹拌後、固体水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元剤を全て加えた後に、反応をほとんど終えた。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、その反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（水性）で注意深く中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色泡状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ２％）によって精製して、標題生成物を白色固体（２ｇ，６５％）として生じた。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.85-1.96 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４７４．１。
【０２８９】
出発物質（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを、次のように製造した。
【０２９０】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ，実施例１に記載のように製造される）の撹拌溶液を、−１５℃（アセトン／氷）に冷却した。ＮＭＭ（１．２１ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた後、ＩＢＣＦ（１．２４ｍｌ，９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−１５℃で保持した（混合無水物の形成を、ＴＬＣ（ＴＨＦ）で監視した）。５〜１０分後、反応混合物を、ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン溶液（１０ｍｌ）で−１５℃において処理し、室温に暖めた。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．１ｇ，１００％）を淡黄色泡状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２９１】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６０．１。
ＴＦＡ（１５ｍｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．１ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、５分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ１時間撹拌し、その時間後、反応を終えた。反応混合物を、濃縮乾固させ、トルエンと２回共沸させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（３．０ｇ，８９％）を生じ、その粗製残留物を、更に精製することなく用いた。
【０２９２】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４６０．１。
実施例３
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０２９３】
【化３０】
2008531536.tif 000036
【０２９４】
モレキュラーシーブ（５ｇ）の後、水性ホルムアルデヒド（１０ｍｌ）を、ＤＣＭ−ＡｃＯＨ（１００：１０ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（３．６ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に加えた。反応混合物を、１〜２分間撹拌後、固体水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．３１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元剤を全て加えた後に、反応をほとんど終えた。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、その反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（水性）で注意深く中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色泡状物とした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ２％）によって精製して、標題生成物を白色固体（１．８ｇ，４９％）として生じた。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.85-1.96 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４７４．１。
【０２９６】
出発物質（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを、次のように製造した。
【０２９７】
５０ｍｌのＤＣＭに溶解したＤＴＡＤ（７．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（５．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．５７ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＡＣＲＯＳより，５．４２ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の−１５℃（アセトン／氷）での撹拌懸濁液に、１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ２時間撹拌し、約５０ｍｌに濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）の勾配で溶離する）によって直接的に精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（５．５ｇ，８１％）を白色泡状物として生じた。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.47-1.53 (m, 11H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H),  7.31 (t, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６１．１。
【０２９９】
ＴＨＦ（３５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（６．５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で調製後、０℃に冷却し、そして固体ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌させ、酢酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。得られた残留物を、蒸発乾固させ、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、そして恒量へと乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（５．３５ｇ，８４％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０３００】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４７．１。
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（５．３５ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−１５℃（アセトン／氷）に冷却した。ＮＭＭ（１．４９ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた後、ＩＢＣＦ（２．０ｍｌ，１２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−１５℃で保持した（混合無水物の形成を、ＴＬＣ（ＴＨＦ）で監視した）。５〜１０分後、反応混合物を、ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン溶液（１０ｍｌ）で−１５℃において処理し、室温に暖めた。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５．９４ｇ，１００％）を淡黄色泡状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０３０１】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６０．１。
ＴＦＡ（２５ｍｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５．９４ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、５分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ１時間撹拌し、その時間後、反応を終えた。反応混合物を、濃縮乾固させ、トルエンと２回共沸させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ５％）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（３．６ｇ，７４％）を白色固体として生じた。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.60-2.03 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.84 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４６０．１。
【０３０３】
実施例４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０３０４】
【化３１】
2008531536.tif 000037
【０３０５】
標題化合物を、スキームＢ：
【０３０６】
【化３２】
2008531536.tif 000038
【０３０７】
に示されるように製造した。
モレキュラーシーブ（０．５ｇ）の後、水性ホルムアルデヒド（１ｍｌ）を、ＤＣＭ−ＡｃＯＨ（１０：１ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（９）（０．１０２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に加えた。反応混合物を、１〜２分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム還元剤を全て加えた後に、反応をほとんど終えた。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、その反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（水性）で注意深く中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色泡状物とした。残留物を、分取ＬＣＭＳ（標準的な塩基性条件）によって精製して、標題生成物を白色固体（０．８５ｇ，８０％）として生じた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.87-1.92 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５９．９。
【０３０９】
出発物質（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（９）を、次のように製造した。
【０３１０】
５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解したＤＴＡＤ（７．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール（５．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．５７ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＡＣＲＯＳより，５．４２ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の−１５℃（アセトン／氷）での撹拌懸濁液に、１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ２時間撹拌し、約５０ｍｌに濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０／５０）の勾配で溶離する）によって直接的に精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（６）（５．５ｇ，８１％）を白色泡状物として生じた。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.47-1.53 (m, 11H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H),  7.31 (t, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６１．１。
【０３１２】
ＴＨＦ（３５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（６）（６．５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で調製後、０℃に冷却し、そして固体ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌させ、酢酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。得られた残留物を、蒸発乾固させ、トルエン（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、恒量へと乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（７）（５．３５ｇ，８４％）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０３１３】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４７．１。
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（７）（０．１３ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−１５℃（アセトン／氷）に冷却した。ＮＭＭ（０．０３５ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を、その溶液に加えた後、ＩＢＣＦ（０．０４１ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−１５℃で保持した（混合無水物の形成を、ＴＬＣ（ＴＨＦ）で監視した）。５〜１０分後、反応混合物を、ＴＨＦ中の水性アンモニア（０．２ｍｌ）で−１５℃において処理し、室温に暖めた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（８）（０．１３ｇ，１００％）を淡黄色泡状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０３１４】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．０。
ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．１３ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、５分間にわたって加えた。反応混合物を室温に暖め且つ１時間撹拌し、その時間後、反応を終えた。反応混合物を、濃縮乾固させ、トルエンと２回共沸させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ５％）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド（９）（０．１０２ｇ，１００％）を黄色固体として生じた。
【０３１５】
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４４６．１。
実施例５
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０３１６】
【化３３】
2008531536.tif 000039
【０３１７】
標題化合物を、スキームＣ：
【０３１８】
【化３４】
2008531536.tif 000040
【０３１９】
に示されるように製造した。
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（７．５ｍｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．１７ｇ）の撹拌溶液に加え、室温で２時間撹拌した。追加部分のジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３．７５ｍｌ）を加え、その混合物を更に１時間半撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９６／４）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。得られた固体を、イソヘキサン／塩化メチレンで研和し、濾過し、そして高真空下において５０℃で乾燥させて、標題生成物を白色固体（１．９４ｇ，５７％）として生じた。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.67-1.82 (m, 2H); 1.83-1.94 (m, 1H); 1.98-2.08 (m, 1H); 2.59 (d, 3H); 2.74-2.83 (m, 1H); 2.90-3.01 (m, 1H); 3.48-3.55 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.83 (br s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.23-7.30 (m, 1H); 7.43-7.57 (m, 2H); 7.75-7.81 (m, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.52 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６０。
【０３２１】
出発物質（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１０）を、次のように製造した。
【０３２２】
ＮＭＰ（４７ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（４．７３ｇ）（実施例４のスキームＢ（７）に記載のように製造される）の溶液を、０℃に冷却した。次に、メチルアミン塩酸塩（１．７５ｇ）、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（４．９３ｇ）を、内部温度が＜１０℃のままであるように少量ずつ加え、そして反応混合物を一晩放置した。次に、追加部分のＨＡＴＵ（３．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。
【０３２３】
合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９８．４／１．６）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１０）を黄色油状物（４．１８ｇ，８６．３％）として生じた。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6) 1.52 (s, 10H); 1.91-2.16 (m, 3H); 2.33-2.41 (t, 1H); 2.90 (d, 3H); 2.95-3.16 (m, 1H); 3.33-3.41 (t, 1H); 4.02 (s, 3H); 4.28 (br s, 0.5H) 4.81 (br s, 0.5H); 5.07 (br s, 1H); 7.07-7.18 (m, 2H); 7.27 (s, 1H); 8.13-8.34 (m, 3H); 8.66 (s, 1H)；
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−  ５５８。
【０３２５】
実施例６
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート塩
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド（１０．０ｇ：２１．１ｍｍｏｌ、実施例３に記載のように製造される）を、還流中のアセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶解させた。アセトン中の１Ｍマレイン酸溶液（４３ｍｌ，４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、濃縮してアセトンを除去し、室温に冷却し、そして固体を濾過によって集めた。この非晶質を、酢酸エチル（４００ｍｌ）中でスラリーにし、５０℃で週末にわたって（約６５時間）加熱した。次に、混合物を１／２容量に濃縮し、５０℃で一晩撹拌した。次に、得られた懸濁液を冷却し、濾過し、冷酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下において５０℃で一晩乾燥させて、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート塩を白色結晶性固体（１２．７ｇ，８５．２％）として生じた。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(300MHz DMSO-D6) δ2.01-2.19 (m, 3H); 2.41-2.46 (m, 1H); 2.66-2.70 (d, 3H); 2.78 (s, 3H); 3.23-3.35 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 1H); 3.91-4.00 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.88 (s, 1H); 6.12 (s, 4H); 7.24-7.33 (m, 2H); 7.46-7.55 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.67-8.74 (br q, 1H); 9.46-9.92 (br s, 1H)。
【０３２７】
そのジマレエート塩のＸ線粉末回折図形は、結晶性塩の試料を、Siemens 単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェファーマウント上に載せ、そして試料を顕微鏡スライドによって薄層中に広げることによって決定した。その試料を、３０回毎分で回転させて（計数統計を改善し）、そして Bruker Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計で４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて１．５４０６Åの波長で操作される銅ロングフォーカス管によって発せられるＸ線を照射した。平行Ｘ線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射した放射線を、２ｍｍ散乱防止スリットおよび０．２ｍｍ検出器スリットによって検出した。試料は、θ−θ様式で２°〜４０°２θの範囲にわたって、０．０２°２θ増分（連続走査様式）につき１秒間暴露した。運転時間は、３１分４１秒間であった。計測器には、シンチレーション計数計を検出器として装備した。制御およびデータ取込みは、Diffract＋ソフトウェアで操作する Dell Optiplex ６８６  ＮＴ  ４．０ Workstation によった。データは、４ｓ／増分で０．０２°２θの増分において、２〜４０°２θの範囲にわたって集めた。
【０３２８】
そのジマレエート塩のＸ線粉末回折図形を、図１に示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ジマレエート塩について、Mettler ＤＳＣ８２０ｅを用いて行った。穴あき蓋を装着した４０ｍｍｌアルミニウムパンに入っている、典型的には５ｍｇ未満の物質の試料を、２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって１０℃／分の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いたパージガスは、１００ｍｌ／分の流速で用いた。
【０３２９】
ＤＳＣトレースを、図２に示す。溶融吸熱開始温度は、１７５〜１８２℃の範囲内であった。溶融吸熱ピークは、１８０〜１８７℃の範囲内であった。
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０３３０】
【化３５】
2008531536.tif 000041
【０３３１】
標題化合物を、スキームＤ
【０３３２】
【化３６】
2008531536.tif 000042
【０３３３】
に示されるように製造した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５）（１４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に窒素下で溶解させた。トリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．０４３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、氷／水浴中で冷却し、そして次に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、温度が＜１０℃のままであるように少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。得られた固体を、メタノール中に溶解させ、ＳＣＸカラム上に充填し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で、次にＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶離した。適当な画分を一緒にし、蒸発させて、標題生成物を白色固体（６９ｍｇ，４０％）として生じた。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.63 - 1.69 (2H, m), 2.15 - 2.21 (6H, m), 2.55 - 2.62 (4H, m), 2.93 - 2.98 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.43 - 4.51 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.57 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４。
【０３３５】
出発物質（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５）を、次のように製造した。
【０３３６】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ  Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ  ピペリジン−２  カルボン酸ベンジルアミン塩（benyzlamine salt）（０．５ｇ）を、メタノール中に溶解させ、ＳＣＸカラム上に充填した。これを、メタノール（２０ｍｌ）で溶離した。合わせた濾液を、真空中で蒸発させて、ガム（４０５ｍｇ）を生じた。これを、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。ヨードメタン（０．１０７ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。炭酸セシウム（６４７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）とに分配した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１）を透明なガム（３４７ｍｇ，８１％）として生じた。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) δ1.39 - 1.50 (10H, m), 1.60 - 1.66 (1H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m), 2.40 - 2.49 (1H, m), 2.96 - 3.10 (1H, m), 3.65 (1H, t), 3.73 (3H, s), 3.95 - 4.18 (1H, m), 4.82 - 5.06 (1H, m)。
【０３３８】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＤＥＡＤ（０．３２９ｍｌ，２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オール（２８３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ、ＷＯ０３／０８２８３１号の実施例１６に記載のように製造される）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１１）（４５０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５４７ｍｇ，２．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、内部温度が＜３０℃のままであるように加えた。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／メタノール（１００／０〜９５／５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１２）をガム（４７８ｍｇ，７９％）として生じた。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.39 - 1.46 (10H, m), 1.73 - 1.84 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.60 - 2.69 (1H, m), 3.15 - 3.40 (3H, m), 3.74 - 3.85 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.61 - 4.73 (1H, m), 5.06 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.97 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４５２。
【０３４０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１２）（０．４５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１１ｍｌ）中に窒素下で溶解させた。次に、３−クロロ−２−フルオロアニリン（１５３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を−８℃に冷却し、得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。それら固体をメタノール中に溶解させ、ＳＣＸカラム上に充填し、そしてメタノールで、次にＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶離した。適当な画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／メタノール（１００／０〜９５／５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１３）を透明なガム（３１６ｍｇ，６９％）として生じた。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.45 - 1.58 (2H, m), 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.32 - 2.40 (1H, m), 2.57 - 2.67 (1H, m), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.54 - 4.64 (1H, m), 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.48 - 7.57 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.56 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。
【０３４２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１３）（０．３５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、１５％酢酸／塩化メチレン溶液（６．１ｍｌ）中に溶解させた。次に、これに、粉末４Åモレキュラーシーブ（０．６３ｇ）を加え、得られた懸濁液を５分間撹拌した。水中の３７％ホルムアルデヒド（０．５６ｍｌ）を滴加し、その混合物を更に２分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２９ｇ）を一度に加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／メタノール（１００／０〜９５／５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル（１４）を泡状物（２５２ｍｇ，７０％）として生じた。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.72 - 1.78 (2H, m), 2.05 - 2.35 (6H, m), 2.95 - 3.04 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 - 4.59 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.29 - 7.31 (1H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.55 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７５。
【０３４４】
２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３ｍｌ，２．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル（１４）（０．２５２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、水（１０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６へと酸性にした。得られた固体を濾過によって集め、水（５ｍｌ）で、次にジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５）をクリーム色固体（１４５ｍｇ，５９％）として生じた。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.72 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 2.31 (1H, m), 2.40 - 2.55 (1H + DMSO, m), 2.66 (3H, s), 2.84 - 2.94 (1H, m), 3.10 - 4.10 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.56 - 4.60 (1H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.48 - 7.55 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.40 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。
【０３４６】
実施例８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０３４７】
【化３７】
2008531536.tif 000043
【０３４８】
標題化合物を、スキームＥ
【０３４９】
【化３８】
2008531536.tif 000044
【０３５０】
に示されるように製造した。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０）を、同等の工程について実施例７の場合と同じように、メチルアミン塩酸塩とカップリングさせて、標題化合物（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドを生じた。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.63 - 1.72 (2H, m), 2.15 - 2.21 (6H, m), 2.55 - 2.62 (4H, m), 2.93 - 2.98 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.43 - 4.51 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.57 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４。
【０３５２】
出発物質（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０）を、次のように製造した。
【０３５３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ  Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン−２  カルボン酸ベンジルアミン塩を、同等の工程について実施例７の場合と同じように反応させて（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１６）を生じた。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) δ1.30 - 1.50 (10H, m), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.89 - 1.94 (1H, m), 2.40 - 2.49 (1H, m), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.96 - 4.18 (1H, m), 4.84 - 5.02 (1H, m)。
【０３５５】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１６）を、同等の工程について実施例７の場合と同じように、４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−オールにカップリングさせて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１７）を生じた。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.39 - 1.46 (10H, m), 1.73 - 1.84 (1H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.60 - 2.69 (1H, m), 3.15 - 3.40 (3H, m), 3.74 - 3.85 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.61 - 4.73 (1H, m), 5.06 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.97 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５２。
【０３５７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１７）を、同等の工程について実施例７の場合と同じように、３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１８）を生じた。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.45 - 1.56 (2H, m), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.31 - 2.38 (1H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m), 3.08 - 3.15 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.55 - 4.63 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.48 - 7.58 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.56 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。
【０３５９】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１８）を、同等の工程について実施例７の場合と同じように反応させて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル（１９）を生じた。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.68 - 1.77 (2H, m), 2.07 - 2.14 (1H, m), 2.17 - 2.21 (5H, m), 2.91 - 3.03 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 - 4.59 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.48 - 7.57 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.54 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７５。
【０３６１】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル（１９）を、同等の工程について実施例６の場合と同じように加水分解して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（２０）を生じた。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：(DMSO-d6) δ1.72 - 1.90 (2H, m), 2.20 - 2.31 (1H, m), 2.45 - 2.55 (1H + DMSO, m), 2.66 (3H, s), 2.84 - 2.94 (1H, m), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.48 - 3.49 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.56 - 4.60 (1H, m), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.48 - 7.55 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.40 (1H, s)；
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６１。
【０３６３】
予言的医薬粗製物
次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための本明細書中に定義の本発明の代表的な医薬剤形（「化合物Ｘ」と称される活性成分）を詳しく説明する。
【０３６４】
【表５】
2008531536.tif 000045
【０３６５】
上の製剤は、薬学技術分野において周知の慣用的な手順によって製造することができる。例えば、錠剤は、それら成分を一緒にブレンドし、そしてその混合物を圧縮して錠剤にすることによって製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０３６６】
【図１】図１：実施例６に記載の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート塩の、ｘ軸にプロットされた２θ値およびｙ軸にプロットされた相対線強度（計数）を有するＸ線粉末回折図形。
【図２】図２：実施例６に記載の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミドジマレエート塩より得られた、ｘ軸が温度を示し且つｙ軸が仕事率（ｍＷ）を示している示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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