(57)【要約】  本発明は、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療するための、或いは他の治療物質の血液脳関門透過性を増進するためのカリウムチャネル遮断薬としてのある一群のジフェニル尿素誘導体の医療用途に関する。他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用に関する。
2008524158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物の、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、式Ｉで表されるジフェニル尿素誘導体
【化１】
2008524158.tif 000015
又は医薬として許容されるその塩の使用
［式中、
Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ピリジル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している］。
【請求項２】
Ｘが、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表す、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ、ハロアルキル若しくはハロアルコキシにより置換されているフェニルを表し；
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ、ハロアルキル若しくはハロアルコキシにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ジフェニル尿素誘導体が、式ＩＩで表され、
【化２】
2008524158.tif 000016
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している］。
【請求項９】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ジフェニル尿素誘導体が、式ＩＩＩで表され、
【化３】
2008524158.tif 000017
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、請求項１において定義された通りであり；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す］。
【請求項１２】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ｉ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−［２−プロピル］フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”ジメチル−アミノカルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ジフェニル尿素誘導体が、式ＩＶで表され、
【化４】
2008524158.tif 000018
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す］。
【請求項１５】
Ｘが、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ２が、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ｘが、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ又はＮ−ベンゾイル−アミノを表し；
Ｒ２が、水素、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；及び
Ｒ４が、水素、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表す、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ジフェニル尿素誘導体が、１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素又は医薬として許容されるその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ジフェニル尿素誘導体が、式Ｖで表され、
【化５】
2008524158.tif 000019
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義された通りであり；及び
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル又はピリジルを表し；及び
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル又はピリジルを表す］。
【請求項１９】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ジフェニル尿素誘導体が、式ＶＩで表され、
【化６】
2008524158.tif 000020
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１において定義された通りであり；及び
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジルを表し；又は
Ｒ３は、アルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している］。
【請求項２１】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；又は
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−（Ｎ”，Ｎ”ジメチルアクリル−アミド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；又は
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ジフェニル尿素誘導体が、式ＶＩＩで表され、
【化７】
2008524158.tif 000021
又は医薬として許容されるその塩である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用
［式中、
Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す］。
【請求項２４】
Ｘが、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｘが、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アルコキシ−カルボニル又はＮ−フェニル−アミノを表し；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル又はニトロを表し；
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル又はベンゾイルを表し；及び
Ｒ４が、水素を表す、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；又は
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｘが、カルボキシを表し；
Ｒ１が、ハロ又はフェニルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、ハロアルキルを表し；
Ｒ４が、水素又はハロアルキルを表す、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ビフェニル）尿素；又は
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ビフェニル）尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｘが、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、２−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイル−エチル、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；
Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジルを表し；又は
Ｒ３が、アルキル、ハロ又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
Ｘが、テトラゾリルを表し；
Ｒ１が、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、スルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、アニリノ−カルボニルにより置換されているフェニルを表し；及び
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、アルキル−カルボニル、フェニル又はピリジルを表し；
Ｒ４が、水素を表す、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（１−ナフチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（２−ナフチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−ピリジル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−フリル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−チエニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−フェニルアミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−アセチルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ベンゾイルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−カルボキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−アニリノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ビフェニリル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ブロモフェニル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−アセチルフェニル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ビフェニリル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−３−（３−ピリジル）フェニル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−アセチルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルボキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−（４−ベンゾイルカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３’−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４’−（スルホンアミド−Ｎ’−メチルピペラジニウムクロライド）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４’−カルバモイル−Ｎ’−メチルピペラジン）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
Ｘが、テトラゾリルを表し；
Ｒ１が、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、フェニルを表し；又は
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル若しくはアニリノ−カルボニルにより３又は４位で置換されているフェニルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表し；及び
Ｒ４が、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表す、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−（４−アニリノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアクリル−アミド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
ジフェニル尿素誘導体が、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素、又は医薬として許容されるその塩である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
Ｘが、オキサジアゾリル基を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、ハロアルキルを表し；及び
Ｒ４が、水素を表す、請求項２９に記載の使用。
【請求項３６】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−２−（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−ビフェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
Ｘが、４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを表し、
Ｒ１が、水素又はフェニルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ４が、水素を表す、請求項２９に記載の使用。
【請求項３８】
ジフェニル尿素誘導体が、
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ビフェニリル−２−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル尿素；
又は医薬として許容されるその塩である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
ヒトを含む哺乳動物の、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛である疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、請求項１から３８までのいずれか一項に記載のジフェニル尿素誘導体又は医薬として許容されるその付加塩の使用。
【請求項４０】
疾患、障害又は状態が、閉塞性又は炎症性気道疾患である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
閉塞性又は炎症性気道疾患が、急性又は慢性の感染性肺疾患、気道過敏症、じん肺症、アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石症、プティロシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症、綿肺症、サルコイドーシス、ベリリウム症、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、慢性気管支炎、喘息様気管支炎、肺気腫、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺損傷（ＡＬＩ）、気道過敏症又は嚢胞性線維症の悪化、肺線維症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧症、炎症性肺疾患、急性又は慢性呼吸感染性疾患である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
血液脳関門の透過性を増加させるのに有用な薬剤を製造するための、請求項１から３８までのいずれか一項に記載のジフェニル尿素誘導体又は医薬として許容されるその付加塩の使用。
【請求項４３】
ヒトを含む動物生体における閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療、予防又は軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１から３８までのいずれか一項に記載のジフェニル尿素誘導体をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
疾患、障害又は状態が、閉塞性又は炎症性気道疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ヒトを含む動物生体における血液脳関門の透過性を増加させる方法であって、治療有効量の請求項１から３８までのいずれか一項に記載のジフェニル尿素誘導体、又は医薬として許容されるその塩をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療するための、又は他の治療物質に対する血液脳関門の透過性を促進するためのカリウムチャネル遮断薬としてのある一群のジフェニル尿素誘導体の医療上の使用に関する。他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜を通過する無機イオンの輸送を触媒する膜貫通タンパク質である。このイオンチャネルは、作用電位の発生及びタイミング、シナプス伝達、ホルモン分泌、筋肉の収縮などの幅広いプロセスに関係している。
【０００３】
多数の薬物は、イオンチャネルの調節を介してそれらの効果を発揮する。例として、脳中の電圧依存性Ｎａ＋−チャネルを遮断するフェニトインやラモトリジンなどの抗てんかん性化合物、平滑筋細胞中の電圧依存性Ｃａ２＋−チャネルを遮断するニフェジピンやジルチアゼムなどの降圧薬及び膵臓中のＡＴＰ調節Ｋ＋−チャネルを遮断するグリベンクラミドやトルブタミドなどのインシュリン放出刺激剤が挙げられる。
【０００４】
カリウムチャネル及びカリウムチャネル調節剤
哺乳動物の細胞はすべて、それらの細胞膜においてカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、そのチャネルは、膜電位の調節において支配的な役割を果たす。神経及び筋肉細胞では、それらにより、作用電位の発生頻度及び形態、神経伝達物質の放出、並びに気管支拡張及び血管拡張の程度が制御される。
【０００５】
分子的な観点から、このＫ＋チャネルは、イオンチャネル中で最大且つ最も広範なグループである。概観すると、これらは、５種の大きなサブファミリに分けることができる：電圧活性化型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）、ＱＴ延長関連型Ｋ＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内方向整流器（ＫＩＲ）、２孔Ｋ＋チャネル（ＫＴＰ）及びカルシウム活性化型（ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）Ｋ＋チャネル（Ｋｃａ）である。
【０００６】
後者のグループ、Ｃａ２＋活性化型Ｋ＋チャネルは、３種の明確なサブタイプ、ＳＫチャネル、ＩＫチャネル及びＢＫチャネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャネルコンダクタンス（小、中及び大コンダクタンスＫチャネル）と呼ばれる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、例えば、電圧感受性及びカルシウム感受性、薬理学、分布及び機能について差異を示す。
【０００７】
国際公開第９４／２２８０７号には、動脈性高血圧、冠動脈れん縮、喘息、過敏性腸症候群、痙性膀胱、虚血、精神病及び痙攣の治療用薬剤を製造するための、ＢＫカリウムチャネル調節剤として有用なジフェニル尿素が記載されている。しかし、閉塞性又は炎症性気道疾患を治療するために、又は治療物質の血液脳関門の透過性を促進するためにそうした化合物を使用することは、全く示唆されていない。
【０００８】
国際公開第００／０１６７６号、国際公開第０１／０２４０６号及び国際公開第０４／００２９６２号には、動脈内の閉塞性又は炎症性気道疾患を治療するために、及び治療物質の血液脳関門の透過性を促進するために有用であるカリウムチャネル調節剤が記載されている。しかし、カリウムチャネル開放剤としてジフェニル尿素誘導体を使用することは、全く示唆されていない。
【０００９】
クロライドチャネル及びクロライドチャネル調節剤
クロライドチャネルは、多様な特異細胞機能を発揮し、動脈内骨格筋細胞及び平滑筋細胞が正常に機能するのに寄与している。クロライドチャネルは、おそらく、バクテリアから哺乳動物までのすべての細胞中に存在する。それらの生理学的な役割は、細胞容積の調節から、膜電位の安定化、経上皮又は経細胞輸送、及び細胞内小器官の酸性化までの範囲にわたっている。
【００１０】
クロライドチャネルは、現在、少なくとも４種の遺伝子ファミリー：電位依存性（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）クロライドチャネル（ＣｌＣ）、リガンド依存性（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）クロライドチャネル（グリシン及びＧＡＢＡ受容体）、ＣＦＴＲ、及びカルシウム活性化型クロライドチャネル（ＣｌＣａ）によってコードされていると考えられている。
【００１１】
大ファミリーの電位依存性クロライドチャネルの一員であるＣｌＣチャネルは、原核及び真核細胞において生物全体で見られる。ヒトのＣｌＣチャネルの９種のアイソフォームが、原形質膜中及び細胞内小器官の膜中に存在する。それらは、筋及びある神経内の電気的信号伝達、腎臓内の電解質の経上皮流束、及び細胞内小胞の酸性化などの重要なプロセスに関係している。
【００１２】
国際公開第９８／４７８７９号及び国際公開第００／２４７０７号には、強力なクロライドチャネル遮断剤であり、そのために、鎌状赤血球貧血、虚血又は腫瘍後の脳浮腫、下痢、高血圧症（利尿）、骨粗しょう症など、クロライドチャネル遮断に対応した疾患及び状態の治療に有用であり、緑内障などの障害を治療するために眼内圧を下げるために有用であり、アレルギー及び炎症状態の治療のために有用であり、創傷治癒を促進させるために有用であるフェニル誘導体が記載されている。しかし、閉塞性若しくは炎症性気道疾患を治療するために、又は治療物質の血液脳関門の透過性を促進するためにこれらの化合物を使用することは全く示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、これまでクロライドチャネルの遮断剤と考えられていた、特定のグループのジフェニル尿素誘導体が、カリウムチャネルの活性化剤としての貴重な治療特性をも有することがここに判明した。さらに、このグループのジフェニル尿素誘導体が、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療するために、又は他の治療物質の血液脳関門の透過性を促進するために特に有用であることが判明した。
【００１４】
従って、その第１の態様では、本発明は、特定の一群のジフェニル尿素誘導体の医薬としての利用、即ちカリウムチャネルの活性化剤としてのこれらの化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療するための、又は他の治療物質に対する血液脳関門の透過性を促進するための特定のグループのジフェニル尿素誘導体の使用に関する。
【００１５】
本発明による使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式Ｉ
【化１】
2008524158.tif 000003
又は医薬として許容されるその塩を特徴とする
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；及びＲ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ピリジル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している］。
【００１６】
他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体における閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療、予防又は軽減する方法であって、治療有効量の本発明に記載のジフェニル尿素誘導体又は医薬として許容されるその塩をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
さらなる他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体における血液脳関門の透過性を増加させる方法であって、治療有効量の本発明に記載のジフェニル尿素誘導体又は医薬として許容されるその塩をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ジフェニル尿素誘導体
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式Ｉ
【化２】
2008524158.tif 000004
又は医薬として許容されるその塩を特徴とする
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は、Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ピリジル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している］。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す。
【００２１】
より好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル，５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを表す。
【００２２】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル，５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを表す。
【００２３】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す。
【００２４】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル，５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを表す。
【００２５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は、Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−ベンゾイル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−カルボキシ−アルキル−アミノ−カルボニル（Ｎ−酢酸カルボキサミド）、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ−アルキル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、スルファモイル、Ｎ−アルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表す。
【００２６】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アセチル、エチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル、Ｎ−フェニル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸カルバモイル、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−メチル、Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、スルファモイル、Ｎ−メチル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、スルホンアミド−Ｎ−メチル−ピペラジニウムクロライド、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル，３−チエニル又は３−ピリジルを表し；又は、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、カルボキシ、アセチル、エチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル、Ｎ−フェニル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸カルバモイル、アニリノ−カルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニル−カルボニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、アミノ−カルボニル−メチル、Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、スルファモイル、Ｎ−メチル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル及び／若しくはスルホンアミド−Ｎ−メチル−ピペラジニウムクロライドにより１回又は２回置換されているフェニルを表す。
【００２７】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又は、Ｒ１は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表す。
【００２８】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル−エチル、メトキシ−カルボニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ピリジル、３−フリル又は３−チエニルを表し；又は、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル−エチル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−メチル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表す。
【００２９】
本発明の第３の好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表す。
【００３０】
より好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ニトロ、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチル−フェニル又はトリフルオロメトキシ−フェニルを表す。
【００３１】
本発明の第４の好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ、ハロアルキル若しくはハロアルコキシにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、フェニル、ピリジル；又はアルキル、ハロ、ハロアルキル若しくはハロアルコキシにより置換されているフェニルを表し；或いは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３２】
より好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニル又は３−ピリジル；又はメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシにより置換されているフェニルを表す。
【００３３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニル又は３−ピリジル；又はメチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシにより置換されているフェニルを表す。
【００３４】
第５の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＩＩで表され
【化３】
2008524158.tif 000005
又は医薬として許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３５】
好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３６】
より好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−フェニル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル；アルキル、ハロ若しくはハロアルキルに置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３７】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、ハロ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−フェニル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、４−アルキル−フェニル、４−ハロフェニル又は４−ハロアルキル−フェニルを表し；Ｒ４は、水素を表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３８】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、ブロモ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−フェニル又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、４−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルを表し；Ｒ４は、水素を表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００３９】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４０】
第６の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＩＩＩで表され、
【化４】
2008524158.tif 000006
又は医薬として許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４１】
好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４２】
より好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、フェニル；又は、ハロアルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素又はハロを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４３】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、４−ハロアルキル−フェニル又はＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素又はハロを表し；Ｒ３は、水素又はハロを表し；Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、フェニル又は４−ハロアルキル−フェニルを表す。
【００４４】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、水素、ブロモ、４−トリフルオロメチル−フェニル又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素又はクロロを表し；Ｒ３は、水素又はクロロを表し；Ｒ４は、メチル、２−プロピル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルを表す。
【００４５】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ｉ−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−［２−プロピル］フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”ジメチル−アミノカルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４’−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチル−アミノ−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００４６】
第７の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＩＶで表され、
【化５】
2008524158.tif 000007
又は医薬として許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４７】
好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００４８】
より好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ又はＮ−ベンゾイル−アミノを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；Ｒ４は、水素、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表す。
【００４９】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、又は医薬として許容されるその塩である。
【００５０】
第８の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式Ｖで表され、
【化６】
2008524158.tif 000008
又は医薬として許容されるその塩であり、
式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル又はピリジルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル又はピリジルを表す。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００５２】
第９の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩで表され、
【化７】
2008524158.tif 000009
又は医薬として許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジルを表し；又はＲ３が、アルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００５３】
好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す。
【００５４】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００５５】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表し；Ｒ１は、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、フェニル；ハロ、ハロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル若しくはＮ−アルキル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表し；Ｒ４は、アルキル又はハロを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００５６】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、２−ハロフェニル、３−ハロアルキル−フェニル、４−ハロアルキル−フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−エチル）−フェニル、４−ピペリジン−１−イル−カルボニル−フェニル又はＮ−メチル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、ハロ、ハロアルキル又はニトロを表し；Ｒ４は、ハロ又はアルキルを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００５７】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、ブロモ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル、４−ピペリジン−１−イル−カルボニル−フェニル又はＮ−メチル−Ｎ−酢酸アミノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、クロロ、トリフルオロメチル又はニトロを表し；Ｒ４は、クロロ、フルオロ又はメチルを表し；或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合しているフェニルと共にナフチル基を形成している。
【００５８】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’［４−（Ｎ”，Ｎ”ジメチルアクリル−アミド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−尿素；又は
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００５９】
第１０の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩで表され、
【化８】
2008524158.tif 000010
又は医薬として許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２が、上記において定義された通りであり；Ｒ３が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ又はフェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ又はカルボキシを表す。
【００６１】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジル；又はアルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００６２】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ又はカルボキシを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アルコキシ−カルボニル又はＮ−フェニル−アミノを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル又はニトロを表し；Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル又はベンゾイルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００６３】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アルコキシ−カルボニル又はＮ−フェニル−アミノを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル又はニトロを表し；Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル又はベンゾイルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００６４】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、ヒドロキシを表し；Ｒ１は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メトキシ−カルボニル又はＮ−フェニル−アミノを表し；Ｒ２は、水素、クロロ、メトキシ、メトキシ−カルボニル又はニトロを表し；Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル又はベンゾイルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００６５】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジヒドロキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；又は
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００６６】
第１１の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩによって表され、式中、Ｘは、カルボキシを表し；Ｒ１は、ハロ又はフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、ハロアルキルを表し；Ｒ４は、水素又はハロアルキルを表す。
【００６７】
好ましい実施形態では、Ｘは、カルボキシを表し；Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し；Ｒ４は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
【００６８】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ビフェニル）尿素；又は
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−ビフェニル）尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００６９】
第１２の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩによって表され、式中、Ｘは、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基又はトリアゾリル基を表す。
【００７０】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−フェニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、２−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイル−エチル、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル（カルバモイル）、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、アニリノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素、ハロ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、ハロフェニル、ハロアルキル−フェニル又はハロアルコキシ−フェニルを表し；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、ベンゾイル、アセチル、フェニル又はピリジルを表し；又はＲ３は、アルキル、ハロ若しくはハロアルキルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、フェニル；又はハロアルキルにより置換されているフェニルを表す。
【００７１】
より好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、スルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライド、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、アニリノ−カルボニルにより置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、アルキル−カルボニル、フェニル又はピリジルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００７２】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾールを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、カルボキシ、ベンゾイルアミノ、アニリノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン、スルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより３位又は４位で置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、ハロ、ハロアルキル、アセチル、フェニル又はピリジルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００７３】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾールを表し；Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル又はチエニルを表し；又はＲ１は、ニトロにより３位で、又はハロ、ハロアルキル、アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、アニリノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、カルバモイル−Ｎ−アルキル−ピペラジン若しくはスルホンアミド−Ｎ−アルキル−ピペラジニウムクロライドにより４位で置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキル−カルボニル、フェニル又はピリジルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００７４】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、水素、フルオロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、アセチル−アミノ、Ｎ−ベンゾイル−アミノ、フェニル、３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル，４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−（エトキシ−カルボニル）−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、４−ベンゾイルアミノ−フェニル、４−（アミノ−カルボニル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ−カルボニル）−フェニル、４−（Ｎ−フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル、４−（アニリノ−カルボニル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイル）−フェニル、４−（スルホンアミド−Ｎ−メチル−ピペラジニウムクロライド）−フェニル又は４−（カルバモイル−Ｎ−メチル−ピペラジン）−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ピリジル、３−フリル又は３−チエニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、アセチル、フェニル又は３−ピリジルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００７５】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（１−ナフチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（２−ナフチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−ピリジル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−フリル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−チエニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（３−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−アミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−フェニルアミノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−アセチルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ベンゾイルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−カルボキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−（４−アニリノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ビフェニリル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ブロモフェニル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−アセチルフェニル−Ｎ’−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−ビフェニリル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−３−（３−ピリジル）フェニル−Ｎ’−４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４−アセチルアミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルボキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−（４−ベンゾイルカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３’−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４’−（スルホンアミド−Ｎ’−メチルピペラジニウムクロライド）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４’−カルバモイル−Ｎ’−メチルピペラジン）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００７６】
第１３の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩによって表され、式中、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル又はフェニルを表し；又はＲ１は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル若しくはアニリノ−カルボニルにより３位又は４位で置換されているフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表し；Ｒ４は、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表す。
【００７７】
好ましい実施形態では、Ｘは、テトラゾリルを表し；Ｒ１は、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリル−アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−アルキル、４−ハロフェニル、３−ハロアルキル−フェニル、４−ハロアルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−スルファモイル−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル−フェニル、４−アミノ−カルボニル−フェニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル−フェニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル−フェニル又は４−アニリノ−カルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表し；Ｒ４は、アルキル、ハロ又はハロアルキルを表す。
【００７８】
より好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、ブロモ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリル−アミド、２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−エチル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−フェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−フェニル、Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル−フェニル、４−アミノ−カルボニル−フェニル、Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸−アミノ−カルボニル−フェニル又は４−アニリノカルボニル−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、メチル、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ４は、メチル、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００７９】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表し；Ｒ１は、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、クロロ、フルオロ、又はトリフルオロメチルを表し；Ｒ４は、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００８０】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−（４−アニリノカルボニルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−｛４’−［カルボニル−（Ｎ”−メチル）−アミノ−酢酸］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル｝尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアクリル−アミド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−エチル）−フェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００８１】
第１４の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩによって表され、式中、Ｘは、オキサジアゾリル基を表し；Ｒ１は、水素を表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、ハロアルキルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００８２】
好ましい実施形態では、Ｘは、２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表し；Ｒ１は、水素を表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００８３】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−２−（２−オキソ−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−ビフェニル］尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００８４】
第１５の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩによって表され、式中、Ｘは、４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イルを表し；Ｒ１は、水素又はフェニルを表し；Ｒ２は、水素を表し；Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し；Ｒ４は、水素を表す。
【００８５】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（４−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−２−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル尿素；又は
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−４−ビフェニリル−２−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００８６】
第１６の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、式ＶＩＩで表され、
【化９】
2008524158.tif 000011
又は医薬として許容されるその塩であり式中、Ｒｏ、Ｒｍ及びＲｐは、それぞれ互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表すが、但し、Ｒｏ、Ｒｍ及びＲｐの３個すべてが水素を表すことはなく；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表すが、但し、その化合物は、Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素ではない。
【００８７】
好ましい実施形態では、Ｒｏは、水素を表し；Ｒｍは、水素を表し；Ｒｐは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒｐは、クロロ、フルオロ、ブロモなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒｐは、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｐは、トリフルオロメトキシを表す。さらなる実施形態では、Ｒｐは、メチルなどのアルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｐは、メトキシなどのアルコキシを表す。
【００８８】
他の好ましい実施形態では、Ｒｏは、水素を表し；Ｒｐは、水素を表し；Ｒｍは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒｍは、トリフルオロメチルを表す。
【００８９】
さらなるより好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素を表し；Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、ブロモなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。
【００９０】
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、水素を表し；Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ブロモなどのハロを表す。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、水素を表し；Ｒ４は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒ４は、クロロなどのハロを表す。
【００９２】
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の内の２個は、水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の内の他の２個は、それぞれ互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。
【００９３】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ２及びＲ５は、水素を表し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ４は、クロロやフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、クロロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ４は、フルオロを表す。
【００９４】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態では、Ｒ２及びＲ４は、水素を表し；Ｒ３及びＲ５は、それぞれ互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル又はアルコキシを表す。具体的な実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、クロロやフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ５は、クロロやフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、クロロを表し、Ｒ５は、クロロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、フルオロを表し、Ｒ５は、フルオロを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ５は、トリフルオロメチルを表す。
【００９５】
最も好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
又は医薬として許容されるその塩である。
【００９６】
置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びハロフェニル基は、本明細書において定義された通りのアルキル、アルコキシ及びフェニル基であって、該アルキル、アルコキシ又はフェニル基が、１回又は複数回ハロにより置換されたものを指す。従って、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換アルキル基を表し、トリハロアルコキシ基は、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及び類似のトリハロ置換アルコキシ基を表す。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロゲンメチル、好ましくはＣＦ３が含まれ、本発明の好ましいトリハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３が含まれる。
【００９７】
本発明の文脈では、アルキル基は、一価で飽和の直鎖又は分枝の炭化水素鎖を表す。この炭化水素鎖は、好ましくは、炭素原子１〜１８個（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは、炭素原子１〜６個（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を含み、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第２級ブチル及び第３級ブチルが含まれる。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３アルキル基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００９８】
本発明の文脈では、シクロアルキル基は、好ましくは、炭素原子３〜７個（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含む環式アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００９９】
本発明の文脈では、シクロアルキル−アルキル基は、上記で定義された通りのシクロアルキル基であって、該シクロアルキル基は、やはり上記で定義されたようなアルキル基上で置換されているものを指す。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが挙げられる。
【０１００】
本発明の文脈では、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を表し、アルキルは、上記で定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【０１０１】
医薬として許容される塩
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、所期の投与に適した任意の形態において供給することができる。適切な形態には、本発明の化合物の医薬として（即ち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ、又はプロドラッグが含まれる。
【０１０２】
医薬として許容される付加塩の例には、限定されないが、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタール酸から誘導されるフタール酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるｐ−トルエンスルホン酸塩など、非毒性の無機付加塩及び有機付加塩が挙げられる。こうした塩は、当技術分野で周知の、説明されている手順により形成することができる。
【０１０３】
医薬として許容されるとは考えることができないシュウ酸などの他の酸も、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体、及び医薬として許容されるその酸付加塩を得る際の中間体として有用である塩を調製する時に有用である場合がある。
【０１０４】
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体の医薬として許容されるカチオン塩の例には、限定されないが、アニオン基を含む本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン及びアンモニウム塩などが挙げられる。こうしたカチオン塩は、当技術分野で周知の、説明されている手順により形成することができる。
【０１０５】
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、医薬として許容される塩として企図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【０１０６】
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、水、エタノールなど、医薬として許容される溶媒と共に可溶性又は非可溶性の形態において供給することができる。可溶性の形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含めることができる。一般に、可溶性の形態は、本発明の目的では、非可溶性の形態と等価であると考えられている。
【０１０７】
調製方法
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、化学合成のための通常の方法、例えば、上記で参照した出版物中に記載された方法や作業用の実施例に記載された方法によって調製することができる。本出願において記載された方法のための出発材料は、周知であるか、又は通常の方法によって市販のケミカルから容易に調製することができる。
【０１０８】
又、本発明に記載の使用のための１つのジフェニル尿素誘導体は、通常の方法を使用して本発明の別の化合物に転換することもできる。
【０１０９】
本明細書で記載された反応の最終生成物は、通常の技法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【０１１０】
医薬組成物
他の態様では、本発明は、治療有効量の本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１１１】
治療における使用のための、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、原料化合物の形態において投与できるが、場合によっては生理学的に許容される塩の形態において、１つ又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通常の医薬補助剤と一緒の医薬組成物において有効成分を導入することが好ましい。
【０１１２】
好ましい実施形態では、本発明は、１つ又は複数の医薬として許容される担体、及び場合によっては当技術分野において周知かつ使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体、又は医薬として許容されるその塩又はその誘導体を含む医薬組成物を提供する。この担体は、配合物の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに無害であるという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻，肺、局所（頬側及び舌下を含めて）、経皮、膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は点滴を含めて）投与に適したもの、或いは粉末及び液体エアゾール投与を含めての吸入又はガス注入、又は徐放システムによる投与に適した形態のものであり得る。徐放システムの適切な例には、そのマトリックスを、成型品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態とすることができる、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。
【０１１４】
或いは又は同時に、投与は、経口ルート又は経鼻ルートで、又は直接肺に行うこともできる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、吸入により投与できる。吸入治療では、この化合物は、液体エアゾールの計量投与吸入器による投与に有用な溶液又は乾燥粉末吸入器に適した形態であり得る。投与される用量は、レシピエントの年令、健康状態、及び体重、あれば併行治療の種類、治療の頻度、及び所望の治癒効果の性質によって決まる。
【０１１５】
好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、エアゾール剤にすることができる。医薬用エアゾール配合物は、当業者には日常的なことである。例えば、「レミントン：医薬の科学及び実際（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」第１９版、９５章、１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ中のＳｃｉａｒｒａ  Ｊを参照されたい。本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、溶液エアゾール、乾燥粉末の分散エアゾール又は懸濁エアゾール、乳濁液、又はコロイド製剤として製剤することができる。このエアゾールは、当業者に周知の任意の噴射システムを使用して送達することができる。エアゾールは、例えば、経鼻吸入により、気道上部に、若しくは気道下部に、又は両方に施用することができる。
【０１１６】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、生物学的利用能及び消化吸収を改善するために、粒状又は微粉に製剤することができる。具体的には、タルニフルマート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８  ２０  ３  ２１１−２１５中でＣｈａｕｍｅｉｌ  Ｊ  Ｃらによって議論されている方法を含めて、当技術分野における標準技法を使用して、配合し、微細化することができる。この方法では、粉砕は、通常タイプのボールミル又はハンマーミルにおいて行うことができる。これらの手順は、微細化すべき物質を加熱しないという利点を有するジェット気流式ミクロナイザ中での微細化によっても実施することができる。
【０１１７】
本発明の器具は、１つ又は複数の治療組成物を上部気道及び／又は下部気道内に導入するのに適合化された任意の器具であり得る。一部の好ましい実施形態では、本発明の器具は、計量投与用の吸入器であり得る。こうした器具は、液体、泡又は粉末の微細に分散したミストの形態において本発明の治療組成物を送達するように適合化させることができる。こうした器具は、限定されないが、ポンプ、液化ガス、圧縮ガスなどを含めての当業者に周知の任意の噴射システムを使用することができる。本発明の器具は、通常、それを通って治療組成物が流れる１つ又は複数のバルブと、流れを制御するアクチュエータとを含む容器を備える。本発明において使用するために適した器具は、例えば、前掲の引用書「レミントン：医薬の科学及び実際（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」において知ることができる。
【０１１８】
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、単独で、又は特定の病理方法を調節する他の試剤と組み合わせて提供することができる。例えば、本発明の試剤は、抗喘息剤と組み合わせて投与することができる。他の実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、去痰剤、粘液溶解薬、抗生物質、抗ヒスタミン剤又はうっ血除去薬と組み合わせて投与することができる。さらなる他の実施形態では、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、界面活性剤、安定化剤、吸収促進剤、βアドレナリン受容体又はプリン受容体アゴニスト又は組成物の嗜好性を増進する芳香剤又は他の試剤と共に投与することができる。一例として、本発明の組成物は、有効物質に加えて、グアイフェネシンなどの去痰剤、シクロデキストランなどの安定化剤及び／又はキトサンなどの吸収促進剤を含むことができる。こうした薬剤の任意のものを本発明の組成物中において使用することができる。
【０１１９】
本明細書では、試剤が同時に投与される場合、或いは試剤が同時に作用するような仕方で独立に投与される場合、２種以上の有効成分を組み合わせて投与するという。
【０１２０】
従って、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、通常のアジュバント、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態中に入れることができる。こうした形態には、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末形態及びペレット形態、液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、これらのものを充填したすべて経口用のカプセル、直腸投与用の坐薬、及び非経口用の無菌注射溶液が含まれる。こうした医薬組成物、及びその単位用量形態は、追加の有効化合物又はプリンシプルを含んで又は含まないで、通常の割合で通常の成分を含むことができる。こうした単位用量形態は、用いられる所期の日間用量範囲に応じた、任意の適切な有効量の有効成分を含むことができる。
【０１２１】
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、多様な経口及び非経口の投与形態で投与することができる。以下の投与形態は、有効成分として、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体か、又はそうした化合物の医薬として許容される塩を含むことができることは当業者には明らかであろう。
【０１２２】
本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体から医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体か又は液体であり得る。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性粒子が含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用できる１つ又は複数の物質であり得る。
【０１２３】
粉末では、担体は、微細に分割された固体であり、微細に分割された有効成分との混合物中に存在する。
【０１２４】
錠剤では、有効成分は、適切な割合において、必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形と大きさになるように圧密される。
【０１２５】
粉末及び錠剤は、好ましくは，５又は１０〜約７０％の有効化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、その中で担体を含んだ又は含まない有効成分が、担体により取り囲まれ、そのために担体が有効成分と一緒になるカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料と、有効化合物とを配合することを含むことが意図される。同様なことが、カシェ剤、及びトローチ剤にも当てはまる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる
【０１２６】
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを、最初に溶融し、攪拌しながら有効成分をその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を好都合な大きさの型内に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
【０１２７】
膣投与に適した組成物は、有効成分に加えて当技術分野で適切であることが周知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーとして提供することができる。
【０１２８】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水、又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射用の液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤することができる。
【０１２９】
従って、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、非経口投与用として（例えば、注射、例えば、大量瞬時投与又は連続注入により）製剤することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、小量注入又は保存料入りの多回投与容器中の単位用量形態において提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤用の試剤を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、殺菌した、パイロジェンの無い水と調合するために、殺菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態とすることもできる。
【０１３０】
経口で使用するのに適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、所望に応じて、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０１３１】
経口で使用するのに適した水性懸濁液は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、他の周知の懸濁剤など、粘性のある材料を含む水中に微細に分割された有効成分を分散させることによって作製することができる。
【０１３２】
経口投与のために使用の直前に液体形態の製剤に転換することを意図した固体形態の製剤も含まれている。こうした、液体形態には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。有効成分に加えて、こうした製剤は、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１３３】
表皮への局所投与のためには、本発明に記載の使用のためのジフェニル尿素誘導体は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮吸収用のパッチとして製剤することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性ベースを用いて製剤することができる。ローションは、水性又は油性ベースを用いて製剤することができ、一般に、１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤をも含む。
【０１３４】
口内の局所投与に適した組成物には、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントである芳香ベース中に活性剤を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチンとグリセリンやショ糖とアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含む芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；適切な液体担体中に有効成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１３５】
溶液又は懸濁液は、通常の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に施用される。組成物は、単回投与又は多回投与の形態において供給することができる。
【０１３６】
気道への投与は、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン；二酸化炭素、他の適切なガスなど、適切な噴射剤を備えた加圧パック中において供給されるエアゾール配合物によっても実施することができる。好都合には、エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤をも含むことができる。薬物の投与は、計量バルブを備えることにより制御することができる。
【０１３７】
或いは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのでんぷん誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など、適切な粉末ベース中の化合物の粉末配合物の形態において供給することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、カプセル、又は、例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はそれから粉末を吸入器によって投与できるブリスターパックにおいて提供することができる。
【０１３８】
鼻内組成物を含めて、気道への投与を意図した組成物では、化合物は、一般に、小粒径、例えば、５ミクロン以下のオーダーである。そうした粒子サイズは、当技術分野で周知の手段、例えば、ミクロニゼーションにより得ることができる。
【０１３９】
所望なら、有効成分が徐放されるようになっている組成物を使用することができる。
【０１４０】
医薬製剤は、好ましくは、単位用量形態である。そうした形態では、製剤を適切な量の有効成分を含む単位用量に小分けする。単位用量形態は、パッケージ製剤にすることができ、それは、パッケージ錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末など、一定量の製剤を含むパッケージであり得る。又、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体でもよい。或いは、パッケージ形態の任意のこれらの適切な数でもよい。
【０１４１】
配合及び投与に対する技法のさらなる詳細は、「レミントンの医薬の科学（Ｒｅｍｉｎａｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」の最新版（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で知ることができる。
【０１４２】
治療有効用量とは、症状又は状態を寛解させる有効成分の量をいう。治療の効果及び毒性、例えば、ＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培地又は実験動物における標準医薬手順によって定めることができる。治療効果と毒性効果の用量比は、治療インデックスであり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きい治療インデックスを示す医薬組成物が好ましい。
【０１４３】
投与される用量は、もちろん投与計画及び投与形態、及び所望の結果に対してと同様に、治療される個人の年令、体重及び状態、並びに投与の経路に対しても注意深く調整しなければならない。正確な用量は、もちろん、専門家によって決められるべきである。
【０１４４】
実際の用量は、治療している疾患の性質及び重篤度により決まり、医師の裁量範囲であり、所望の治療効果を得るために本発明の特定の環境に対する用量設定により変えることができる。しかし、個別の用量当りの有効成分、約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは、約１〜約１０ｍｇを含む医薬組成物が、治療のために適していることが現在企図されている。
【０１４５】
有効成分は、１日当り１回又は複数回投与することができる。ある場合では、十分な結果は、静脈内０．１μｇ／ｋｇ、及び経口１μｇ／ｋｇという低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、現在、静脈内約１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口１００ｍｇ／ｋｇであると考えられている。好ましい範囲は、静脈内約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び経口約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１４６】
生物活性
本発明に記載の使用のジフェニル尿素誘導体は、強力なカリウムチャネル活性化剤であることが分かっている。従って、本発明の一態様では、ジフェニル尿素誘導体は、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である、疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する治療剤として使用することができる。
【０１４７】
好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である疾患、障害又は状態は、循環器疾患、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛である。
【０１４８】
好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である疾患、障害又は状態は、循環器疾患である。さらなる好ましい実施形態では、循環器疾患は、アテローム性動脈硬化、虚血／再灌流、高血圧症、再狭窄、動脈炎症、心筋虚血及び虚血性心臓疾患である。
【０１４９】
好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である疾患、障害又は状態は、閉塞性又は炎症性気道疾患である。さらなるより好ましい実施形態では、閉塞性又は炎症性気道疾患は、気道過敏症；アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石症、プティロシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症、及び綿肺症などのじん肺症；慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎；気道過敏症又は嚢胞性線維症の悪化；又は慢性の咳を含む咳である。最も好ましい実施形態では、閉塞性気道疾患は、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１５０】
最も好ましい実施形態では、疾患、障害又は状態は、閉塞性又は炎症性気道疾患であり、具体的には、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり、本発明に記載の使用のジフェニル尿素誘導体は、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素、又は医薬として許容されるその塩である。
【０１５１】
第３の好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である、疾患、障害又は状態は、尿失禁である。
【０１５２】
第４の好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である、疾患、障害又は状態は、精神病である。
【０１５３】
第５の好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である、疾患、障害又は状態は、てんかんである。
【０１５４】
第６の好ましい実施形態では、ＢＫｃａチャネルの調節に応答性である、疾患、障害又は状態は、疼痛である。
【０１５５】
しかし、本発明のジフェニル尿素誘導体はまた、血液脳関門を通る治療物質の輸送を促進するのに十分適している場合があり、具体的には、化学治療剤、及びウイルス粒子を腫瘍細胞、及び異常な脳組織まで経血管送達を促進するのに十分適している場合がある。
【０１５６】
従って、他の態様では、本発明は、血液脳関門の透過性を増加させるのに有用な、従って、脳腫瘍内に見られる血液腫瘍関門を含めての血液脳関門を通る治療物質の輸送を促進することが可能な促進剤としての本発明のジフェニル尿素誘導体の使用に関するものである。
【０１５７】
本態様の好ましい実施形態では、本発明のジフェニル尿素誘導体は、外傷、心的外傷、感染、脳卒中又は虚血によって生理的な影響を受けた脳組織の異常脳領域に対する送達促進剤のために使用される。この異常脳領域は、良性又は悪性の腫瘍組織、又は他の腫瘍性疾患又は状態の領域である。悪性腫瘍は、具体的には、グリオーマ、グリオブラストーマ、乏突起膠腫、星細胞腫、脳室上衣腫、原始神経外胚葉性腫瘍、非定型髄膜腫、悪性髄膜腫、神経芽細胞腫、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、又は癌腫であり得る。
【０１５８】
送達促進剤として使用する場合、本発明のジフェニル尿素誘導体は、任意の適切な経路により、任意の好都合な方法で治療剤と共投与することができる。好ましくは、送達促進剤は、治療剤と共に、同時に（即ち、同時期に又は平行して）、又は実質的に同時に（即ち、約１時間以内に、好ましくは３０分以内に、より好ましくは１５分以内に）投与される。
【０１５９】
本発明に記載の使用のための試剤、即ち送達促進剤と治療剤は共に、それにより試剤が、血流まで送達される任意の適切な経路により投与することができる。これは、好ましくは、血管内、筋肉内又は動脈内注射又は注入により行われる。
【０１６０】
本発明に記載の使用のための治療剤は、任意の試剤又は薬物でよい。しかし、本発明に記載の使用のための好ましい治療剤又は薬物は、抗腫瘍剤、化学治療剤、細胞傷害剤、ＤＮＡ発現ベクター、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、抗菌剤、インターフェロン、サイトカイン、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、免疫毒素、免疫抑制剤、ホウ素化合物、モノクロナール抗生物質、アドレナリン作用薬、抗痙攣薬、虚血抑制剤、抗心的外傷薬、抗ガン化学治療剤及び診断薬である。
【０１６１】
本発明に記載の使用のための好ましい化学治療剤には、
ナイトロジェンマスタードのようなアルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホサミド、メルファラン及びクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、及びストレプトゾシン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；
葉酸類似体のような代謝拮抗薬（例えば、メトレキサート）；ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害薬（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン及びペントスタチン）；及び
ビンカアルカロイドのような天然有糸分裂阻害生成物（例えば、ビンブラスチン及びビンクリスチン）、エピポドフィルロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）及びインターフェロンのような生物応答修飾剤（例えば、インターフェロン−α）が含まれる。
【０１６２】
他の好ましい実施形態では、ＤＮＡ発現ベクターは、ウイルスベクター、好ましくはアデノウイルス誘導ベクター又は単純ヘルペスウイルス誘導ベクターである。
【０１６３】
さらなる他の好ましい実施形態では、本発明に記載の使用のための診断薬は、具体的には、造影剤又はコントラスト剤でよく、具体的には、放射性標識物質、ガリウム標識物質、若しくは強磁性、蛍光、発光及びヨードコントラスト剤からなる群から選択されるコントラスト剤でよい。
【０１６４】
送達促進剤として使用する場合、本発明のジフェニル尿素誘導体は、好ましくは、物理的又は生化学的傷害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソニズム、心的外傷、感染、脳卒中、脳虚血、或いは良性又は悪性の脳腫瘍組織などの脳内の腫瘍成長領域によって生理的に直接冒されている脳組織の標的領域に向けて治療剤と共に共投与することができる。
【０１６５】
治療方法
さらなる他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物生体における閉塞性若しくは炎症性気道疾患、尿失禁、精神病、てんかん又は疼痛を治療、予防又は軽減するための方法であって、治療有効量の本発明のジフェニル尿素誘導体をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６６】
好ましい実施形態では、疾患、障害又は状態は、閉塞性又は炎症性気道疾患である。より好ましい実施形態では、本発明の方法において使用するためのジフェニル尿素誘導体は、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素、又は医薬として許容されるその塩である。
【０１６７】
他の好ましい実施形態では、本発明は、ヒトを含む動物生体における血液脳関門の透過性を増加させる方法であって、治療有効量の本発明のジフェニル尿素誘導体をそれを必要とするこうした動物生体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６８】
適切な用量範囲は、通常の如く、投与の正確なモード、投与形態、投与が行われる適応症、当該患者、当該患者の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の好み及び経験に応じて１日当り０．１〜１０００ｍｇ、１日当り１０〜５００ｍｇ、特に１日当り３０〜１００ｍｇであると現在企図されている。疾患を治療するために、当技術分野において周知の化合物と組み合わせて投与する場合、用量は減ずることができる。
【実施例】
【０１６９】
本発明を以下の実施例を参照してさらに例示するが、これは、如何なる意味においても、特許請求された本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０１７０】
（実施例１）
調製用の実施例（中間化合物）
【化１０】
2008524158.tif 000012
４−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル
ジメトキシエタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に、２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（８．１ｇ）、４−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（８．６ｇ）及び炭酸カリウム（１８．７ｇ）を加え、１０分間窒素を混合物中にバブリングさせた。窒素雰囲気下で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ）を加え、反応混合物を還流しながら終夜加熱し、次いで室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させ、油状物まで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は、白色粉末として８．３６ｇであった。
【０１７１】
同様に以下を作製した。
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４−アミノ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル；及び
４−アミノ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル。
【０１７２】
（実施例２）
調製用の実施例（中間化合物）
【化１１】
2008524158.tif 000013
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
４−アミノ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（８．３ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、その溶液にアジ化ナトリウム（３．１ｇ）及び塩化トリエチルアンモニウム（６．６ｇ）を加えた。反応混合物を６０〜６２℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、次いでｐＨ＝１まで塩酸（４Ｍ；１３ｍＬ）を加えた。生成物を沈殿させ、ろ過により単離し、その沈殿を冷水により洗浄し、化合物中を空気を吸引することによりろ過器上で乾燥させた。収量は、白色粉末として１０．２ｇであった。
【０１７３】
同様に以下を作製した。
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン；
４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン；
４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン；
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン；及び
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン。
【０１７４】
（実施例３）
【化１２】
2008524158.tif 000014
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１）
トルエン（１５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（０．５ｇ）及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（０．４ｇ）を室温で２日間攪拌した。反応混合物を油状物まで蒸発させ、その油状物をアセトン中に溶解し、セライトによりろ過し、ろ液に水を加え、生成物を沈殿させ、ろ過により単離した。収量は、０．６ｇであり、融点は２２６〜２２８℃であった。
【０１７５】
同様に以下を作製した。
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２）：融点２５３〜２５４℃；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３）：融点２４２〜２４３℃；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４）：融点２３１〜２３４℃；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−５）：融点２５０〜２５１℃；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−６）：融点２２６〜２３０℃；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−７）：融点２４５〜２４７℃；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素（化合物３−８）：融点２５６〜２５８℃；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−９）：融点２４７〜２４９℃；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１０）：融点２４１〜２４３℃；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１１）：融点２５５〜２５６℃；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１２）：融点２４７〜２４９℃（昇華）；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１３）：融点２４６〜２４８℃；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１４）：融点２３０〜２３３℃；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１５）：融点２４３〜２４５℃；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１６）：融点２５１〜２５３℃；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１７）：融点２５３〜２５４℃；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１８）：融点２４０〜２４３℃；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−１９）：融点２５６〜２５８℃；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２０）：融点２４２〜２４３℃；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２１）：融点２９０〜２９２℃；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２２）：融点２５５〜２５６℃；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２３）：融点２５６〜２５８℃；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２４）：融点２５１〜２５２℃；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２５）：融点２５７〜２５９℃；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２６）：融点２６３〜２６４℃；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２７）：融点２６０〜２６２℃；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２８）：融点２６１〜２６３℃；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−２９）：融点２５５〜２５７℃；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３０）：融点２５９〜２６１℃；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３１）：融点２５４〜２５５℃（昇華）；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３２）：融点２５５〜２５７℃（昇華）；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３３）：融点２５５〜２５７℃（昇華）；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３４）：融点２００〜２０１℃；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３５）：融点２３８〜２４１℃；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３６）：融点２２４〜２２５℃；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３７）：融点２３８〜２４０℃（昇華）；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３８）：融点２５５〜２５７℃；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−３９）：融点２３６〜２３９℃（昇華）；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４０）：融点２５０〜２５２℃；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４１）：融点１２９〜１３３℃；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４２）：融点２１９〜２２１℃；
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４３）：融点２０３〜２１０℃（昇華）；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４４）：融点２３２〜２３４℃；及び
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物３−４５）：融点２５４〜２５５℃。
【０１７６】
（実施例４）
電気生理学的測定
この実験では、本発明者らは、ヒトＢＫチャネルを発現することが可能なＸｅｎｏｐｕｓ  Ｏｏｃｙｔｅｓについて電気生理学的に測定した場合に、本発明の化合物が膜電流に及ぼす影響を調査し、古典的な２本電極電圧クランプ技法を使用して、チャネルを通過する電流を記録した。
【０１７７】
最初に化合物３−７、３−１３、３−１６、３−３７、３−３８、３−３９、及び３−４２を、試験化合物の濃度０．３μＭでこの測定にかけ、これらの化合物により、２００〜６００％の範囲において、ベース電流（ｂａｓａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ）に対してＢＫ電流の増加が引き起こされ、強力なＢＫ活性化活性が示された。
【０１７８】
（実施例５）
クエン酸誘発咳に対する効果
この実験では、本発明者らは、本発明の化合物がクエン酸により誘発される咳への適応性に及ぼす影響を調査した。
【０１７９】
咳のモデルは、エアゾール化された０．３５Ｍクエン酸への１０分間暴露に対する咳応答を評価するために予めスクリーンされたギニア−ブタに基づいている。咳をしない動物は、調査から排除された。次いで、このギニア−ブタを、それらのクエン酸への咳応答に関してランク付けし、グループ当りの咳の平均数が、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び薬物処理グループにおいて類似するように複数のグループに分割した。
【０１８０】
咳を圧力変化と音の両方により検出し、チャート記録計を使用して記録した。動物はすべて、起こり得るいかなる気管収縮も軽減するためにクエン酸によるチャレンジの１０分間前にテルブタリン（腹腔内０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与された。これらの動物は１週間回復させた。この休息期間の後、調査を開始し、動物は、クエン酸への暴露の２０分前に、エアゾール化されたビヒクル（１％ＤＭＳＯ）、又は１％ＤＭＳＯ生理食塩水中の３００μＭの試験化合物を投与された。投与後、動物は、監視され、０．３５Ｍクエン酸に１０分間暴露させ、咳の数を記録した。
【０１８１】
最初にＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素（化合物Ａ（３−３９））、及びＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素（化合物Ｂ）をこの測定にかけ、これらの測定の結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】本発明を、添付の図面を参照することによりさらに説明する。図１は、本発明の化合物Ａ及びＢが意識のあるギニアブタにおける咳反射に及ぼす影響を示す。動物を１０分間クエン酸エアゾールに曝すと、再現可能な咳応答が見られた。エアゾール化した試験化合物（ネブライザー溶液中３００μＭ）に予め曝した後では、クエン酸に対する咳応答は著しく減少した。
【図１】
2008524158.tif 000022
【国際調査報告】
2008524158.tif 000023
2008524158.tif 000024
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