(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008524185.tif 000024〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して：水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)から成る群から選択される。〕のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法に関する。
2008524185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008524185.tif 000014
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して：水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)から成る群から選択される。〕
のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法であって：
ａ.  エチルアミンと式(II)：
【化２】
2008524185.tif 000015
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン)の混合物を、最初の適当な溶媒中、適当な触媒の存在下、適当な圧力および−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で水素化して、式(III)：
【化３】
2008524185.tif 000016
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(Ｎ−エチルアミノ)ピペリジン)を形成させ、
ｂ.  式(IV)：
【化４】
2008524185.tif 000017
の化合物と適当なアミンカップリング剤を、適当な溶媒(例えばエーテルまたは芳香族性溶媒)中、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で反応させ；そして、そのようにして形成した生成物と、式(III)の化合物を、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で適当な溶媒{例えば芳香族性溶媒、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)またはエステル(例えば酢酸エチル)または２個以上のこのような溶媒の混合物}中で反応させて、式(Ｖ)：
【化５】
2008524185.tif 000018
の化合物を形成させ、そして
ｃ.  式(Ｖ)の化合物を、適当な溶媒(例えば第二のＣ１−６脂肪族アルコール)中、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で、ＨＣｌで処理することにより式(Ｉ)の化合物を形成させる
工程を含む、方法。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化６】
2008524185.tif 000019
〔式中、Ｒ１はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)であり、そしてＲ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である(例えばＲ２は水素である)。〕
のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法であって：
ｄ.  エチルアミンと式(II)：
【化７】
2008524185.tif 000020
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン)の混合物を、エタノールを含む溶媒中、適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下、１−５バールの範囲の圧力および１０−８０℃の範囲の温度で水素化して、式(III)：
【化８】
2008524185.tif 000021
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(Ｎ−エチルアミノ)ピペリジン)を形成させ、
ｅ.  式(IV)：
【化９】
2008524185.tif 000022
の化合物とカルボニルジイミダゾールをエーテルまたは芳香族性溶媒中、１０−８０℃の範囲の温度で反応させ；そして、そのようにして形成した生成物と、式(III)の化合物を１０−８０℃の範囲の温度で、適当な溶媒{例えば芳香族性溶媒、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)またはエステル(例えば酢酸エチル)または２個以上のこのような溶媒の混合物}中で反応させて、式(Ｖ)：
【化１０】
2008524185.tif 000023
の化合物を形成させ、そして
式(Ｖ)の化合物を、適当な溶媒(例えば第二のＣ１−６脂肪族アルコール)中、１０−８０℃の範囲の温度で、ＨＣｌで処理することにより式(Ｉ)の化合物を形成させる
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性のモジュレーター(例えばアンタゴニスト)の製造に有用なＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドは、例えば、Ｎ−［１−(３,３−ジフェニルプロピル)−４−ピペリジニル］−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミド誘導体の製造における有用な製薬中間体である(例えばＷＯ０１／８７８３９参照)。ベンジル保護中間体を介したＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造は知られているが(例えばＷＯ０１／８７８３９およびＷＯ０３／０４２１７７参照)、Ｂｏｃ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)保護中間体を介したものは知られていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2008524185.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して：水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)から成る群から選択される。〕
のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法であって：
ａ.  エチルアミンと式(II)：
【化２】
2008524185.tif 000004
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン)の混合物を、最初の適当な溶媒中、適当な触媒の存在下、適当な圧力および−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で水素化して、式(III)：
【化３】
2008524185.tif 000005
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(Ｎ−エチルアミノ)ピペリジン)を形成させ、
【０００４】
ｂ.  式(IV)：
【化４】
2008524185.tif 000006
の化合物と適当なアミンカップリング剤を、適当な溶媒(例えばエーテルまたは芳香族性溶媒)中、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で反応させ；そして、そのようにして形成した生成物と、式(III)の化合物を、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で適当な溶媒{例えば芳香族性溶媒、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)またはエステル(例えば酢酸エチル)または２個以上のこのような溶媒の混合物}中で反応させて、式(Ｖ)：
【化５】
2008524185.tif 000007
の化合物を形成させ、そして
ｃ.  式(Ｖ)の化合物を、適当な溶媒(例えば第二のＣ１−６脂肪族アルコール)中、−１０から１６０℃(例えば１０から８０℃)の範囲の温度で、ＨＣｌで処理することにより式(Ｉ)の化合物を形成させる
工程を含む、方法を提供する。
【０００５】
既知のベンジル保護経路から本発明のＢｏｃ保護法に変えることにより、約６４％から９０％を超えるまでの収率の予期されない増加がある。この収率の増加は、本発明の方法において材料がより効率的に使用されており、そして本発明の方法は先に知られていた方法よりも環境への影響が少ないことを意味する。全てのこれらの要素は、累積的効果であり、対応するベンジル保護された化合物と比較したとき、式(II)の化合物の高い初期費用を補う以上である。本発明の方法のさらなる利点は、望む塩酸塩(Ｉ)が、(Ｖ)の脱保護により直接形成されることである。
【０００６】
ハロゲンは、例えば、フルオロまたはクロロである。
アルキルは直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
アルコキシは直鎖または分枝鎖であり、例えば、メトキシまたはエトキシである。
基Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３である。
【０００７】
式(Ｖ)の化合物の形成は、式(III)の化合物と：
・  塩基存在下、式(IV)の化合物の酸クロライド(例えば、式(IV)の化合物とＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ５またはＣＯＣｌ２の反応により形成)；
・  塩基存在下、式(IV)の化合物の酸無水物(例えば混合無水物)；
・  Ｃ１−６アルキルクロロギ酸エステル(例えばクロロギ酸イソブチル)と式(IV)の化合物の反応により形成された生成物；
・  適当なジ−イミド試薬{例えばＤＣＣ(１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはＥＤＣ(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド)}の存在下、式(IV)の化合物；
・  適当なカップリング剤{例えばＢＯＰ(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート)、ＨＡＴＵ(Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート)、ＴＢＴＵ(２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)またはＰｙＢＯＰ(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)}の存在下、式(IV)の化合物；または
・  適当な酵素または脱水触媒(例えばＢ(ＯＨ)３)の存在下、式(IV)の化合物
との反応によりまた達成できる。
【０００８】
工程ａのエチルアミンは、例えば、水またはテトラヒドロフラン中の溶液である。
水素化のための水素源は、例えば、水素ボンベからである。水素源はまた移動水素化触媒からであり得る(例えばギ酸またはギ酸アンモニウム)。
【０００９】
適当な第一の溶媒は、単一溶媒または２種以上の溶媒の混合物であり得る。例えば適当な第一の溶媒は、第一のＣ１−６脂肪族アルコール(例えばトルエンのような芳香族性溶媒との混合して)、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)またはエステル(例えば酢酸エチル)を含む。第一の脂肪族アルコールは、例えば、エタノールまたはイソプロパノールである。
第一のＣ１−６脂肪族アルコールは直鎖または分枝鎖であり、例えば、エタノールである。
【００１０】
適当な触媒は、例えば、ラネイ−ニッケル、またはロジウム、イリジウム、パラジウムもしくは白金触媒；例えばパラジウムまたは白金；例えば炭素に担持されたパラジウムまたは白金である。適当な触媒は、例えば、１−１５重量％(とりわけ４−１２％)金属を含み、そして５％パラジウム炭素(例えばJohnson Mattheyタイプ４３７、４４０、３３１、３８Ｈ、３９、３９８、４７２、５８および８７Ｌ；またはEngelhardタイプ５２１４)、１０％パラジウム炭素(例えばJohnson Mattheyタイプ８７Ｌ)、５％白金炭素(例えばJohnson Mattheyタイプ１１７)またはパラジウム炭素と白金炭素の混合物、例えば２.５％パラジウム、２.５％白金炭素(例えばJohnson-Matthey触媒５Ｒ／１２１)を含む。典型的に、これらの触媒は約６０％水である。４−ヒドロキシピペリジンに対して０.１ｗｔ％から１０ｗｔ％の間の触媒量（湿潤）が好ましい。
【００１１】
適当な圧力は、例えば、１から５バール(例えば１から３バール、例えば約２バール)の圧力である。
適当なアミンカップリング剤は、例えば、カルボニルジイミダゾールである。
適当なエーテル溶媒は、例えば、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
適当な芳香族性溶媒は、例えば、トルエンまたはキシレンである。
第二のＣ１−６脂肪族アルコールは直鎖または分枝鎖であり、例えば、エタノールまたはイソプロパノールである。
【００１２】
本発明の一つの局面において、Ｒ１はパラ−置換基；例えばパラ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３のようなパラ−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である。
本発明のさらなる局面において、Ｒ２は水素である。
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化６】
2008524185.tif 000008
〔式中、Ｒ１はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)であり、そしてＲ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)である(例えばＲ２は水素である)。〕
のＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−フェニルアセトアミドの製造法であって：
ａ.  エチルアミンと式(II)：
【化７】
2008524185.tif 000009
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン)の混合物を、エタノールを含む溶媒中、適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下、１−５バールの範囲の圧力および１０−８０℃の範囲の温度で水素化して、式(III)：
【化８】
2008524185.tif 000010
の化合物(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−(Ｎ−エチルアミノ)ピペリジン)を形成させ、
【００１４】
ｂ.  式(IV)：
【化９】
2008524185.tif 000011
の化合物とカルボニルジイミダゾールをエーテルまたは芳香族性溶媒中、１０−８０℃の範囲の温度で反応させ；そして、そのようにして形成した生成物と、式(III)の化合物を１０−８０℃の範囲の温度で、適当な溶媒{例えば芳香族性溶媒、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)またはエステル(例えば酢酸エチル)または２個以上のこのような溶媒の混合物}中で反応させて、式(Ｖ)：
【化１０】
2008524185.tif 000012
の化合物を形成させ、そして
ｃ.  式(Ｖ)の化合物を、適当な溶媒(例えば第二のＣ１−６脂肪族アルコール)中、１０−８０℃の範囲の温度で、ＨＣｌで処理することにより式(Ｉ)の化合物を形成させる
工程を含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明を、ここで、下記非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り：
(ｉ)示すとき、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで、特記しない限り過重水素化(perdeuterio)ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して決定する；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(ＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；ｍ／ｚの値を示すとき、一般に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り記載するマスイオンは正のマスイオン、−(Ｍ＋Ｈ)＋であり；そして
(iii)下記略語を使用する：
【表１】
2008524185.tif 000013
【実施例】
【００１６】
実施例１
本実施例はＮ−(４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニルアセトアミド塩酸塩の製造を説明する
工程１：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(１５ｇ、７５.２８mmol)をエタノール(１５０ml)に溶解し、７０％エチルアミン／Ｈ２Ｏ(６.０６ml、７５.２９mmol)、その後５％Ｐｔ／Ｃ  ＪＭタイプ１１７(２.２５ｇ、２０wt％)で処理した。反応混合物を２バール、５０℃で４時間しながら水素化に付した。反応混合物を窒素でパージし、ＧＦ／Ｆ濾紙を通した。触媒をエタノール(２×１５ml)で洗浄した。アルコールを合わせ、蒸発乾固して、Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)エチルアミンを無色油状物として得た(１８.３３ｇ、１０７％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 4.04(s, 2H), 2.78(t, 2H), 2.68(q, 2H), 2.64 - 2.58(m, 1H), 1.84(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.29 - 1.19(m, 2H), 1.11(t, 3H)。
【００１７】
工程２：
カルボニルジイミダゾール(１.９４ｇ、１１.９８mmol)のＴＨＦ(１０ml)中のスラリーを、４−メチルスルホニルフェニル酢酸(２.５ｇ、１１.６８mmol)のＴＨＦ(１２.５ml)溶液で環境温度で処理し、次いで５０℃に加熱した。１時間後、カルボニルジイミダゾール(０.１８９ｇ、１.１７mmol)を添加した。さらに１５分後、Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)エチルアミン(２.５３ｇ、１１.１０mmol)のトルエン(１０ml)溶液を２分にわたり反応混合物に滴下した。３０分、５０℃の後、反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１２.５ml)で処理し、混合物を３０分急速に撹拌し、次いで室温まで冷却した。有機層を分離し、水性クエン酸(１０％ｗ／ｗ、１０ml)、次いで水(５ml)で洗浄した。有機層を蒸発乾固して、Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニル−アセトアミドを無色油状物として得た(４.７５ｇ、１００％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.90(d, 2H), 7.47(d, 2H), 4.56 - 4.43(m, 0.7H), 4.28 - 4.11(m, 2H), 3.83(s, 0.6H), 3.79(s, 1.4H), 3.74 - 3.60(m, 0.3H), 3.30(q, 2H), 3.04(s, 3H), 2.84 - 2.55(m, 2H), 1.75 - 1.53(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.25(t, 2.1H), 1.14(t, 0.9H)。
【００１８】
この方法を繰り返すと、油状物は放置により固化した(ｍ.ｐｔ. １３８−１４０℃)。
【００１９】
工程３：
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルフェニル−アセトアミド(４.７５ｇ、１１.１０mmol)をトルエン(１０ml)中でスラリーにして、５−６Ｍ  ＨＣｌのＩＰＡ(１０ml)溶液で処理した。混合物を５０℃で４５分加熱し、次いで氷／水浴で１０℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、ＩＰＡ(２×５ml)で洗浄し、次いで真空オーブン中、４０−４５℃で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る(３.６３ｇ、９０％；融点  ２１９.５−２２０.９℃)。
1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 7.86(d, 2H), 7.51(t, 2H), 4.26(t, 0.5H), 4.11(t, 0.5H), 3.92(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.41 - 3.11(m, 7H), 3.06 - 2.80(m, 2H), 2.14 - 1.95(m, 2H), 1.69(t, 2H), 1.16(t, 1.5H), 1.03(t, 1.5H)。
【国際調査報告】
2008524185.tif 000025
2008524185.tif 000026
2008524185.tif 000027