(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉで表され、【化１】2008546810.tif 000011Ｒは水素原子でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であるか、またはＲはアシル基でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｙは硫黄原子または酸素原子であり；Ｒ２は水素原子または１つ以上の置換体、例えば（プレウロ）ムチリンが属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり；Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ５は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ３およびＲ３’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり；ｍは０〜４より選択された数字であり、ｎは０〜１０より選択された数字であり、かつｐは０〜１０より選択された数字である；ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１である化合物に関する。上記化合物は、医薬品用、特に細菌に対する医薬品用として役立つ。
2008546810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表されることを特徴とする化合物。
【化１】
2008546810.tif 000010
上記一般式Ｉにおいて、Ｒは水素原子でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であるか、または
Ｒはアシル基でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、
Ｘは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｙは硫黄原子または酸素原子であり；
Ｒ２は水素原子または１つ以上の置換体、例えば（プレウロ）ムチリンが属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり；
Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒ５は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒ３およびＲ３’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり；
ｍは０〜４より選択された数字であり、
ｎは０〜１０より選択された数字であり、かつ
ｐは０〜１０より選択された数字である；
ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１である。
【請求項２】
上記一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｙは硫黄原子であり、
ｍは０〜４より選択された数字であり、好ましくは、ｍは０であり、
ｎは０〜８、好ましくは０〜７より選択された数字であり、
ｐは０〜８、好ましくは０〜７より選択された数字であり、
ｎ＋ｐは少なくとも２、好ましくは９未満、より好ましくはｎ＋ｐは３または４であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、および
１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
［（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステルおよび［（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
［３−（ヒドロキシアミノ）−シクロペンチルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロペンチルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（イソブチリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、および
［３−（ピバリル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ）オキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
塩および／または溶媒化合物の形であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品用であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、必要に応じて効果的な量を投与することを特徴とする細菌によって引き起こされる病気の処置方法。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも補形薬とともに用いることを特徴とする医薬品の合成方法。
【請求項１０】
さらに、活性薬剤を用いることを特徴とする請求項９に記載の医薬品の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特にプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）に関するものである。
【０００２】
プレウロムチリン、下記化学式Ａの化合物
【０００３】
【化１】
2008546810.tif 000003
【０００４】
は、例えばｂａｓｉｄｏｍｙｃｅｔｅｓ  Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ  ｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓ（例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  １２版  ｉｔｅｍ  ７６９４を参照）によって生成される天然に存在する抗生物質である。
【０００５】
プレウロムチリンの主環構造を有し、かつヒドロキシル基で置換されている多くのさらなるプレウロムチリンが工業化（開発）されている。
【０００６】
我々は、興味深い（ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ）活性を示すプレウロムチリンを見出している。
【０００７】
本発明によって提供されるプレウロムチリンは、以下の化学式ＰＬＥＵ
【０００８】
【化２】
2008546810.tif 000004
【０００９】
に示されるようなムチリン環系の基本的な構造要素を有したプレウロムチリンを含んでいる。上記化学式ＰＬＥＵにおいて、ＲＰＬＥＵはビニル基またはエチル基であり、破線（点線）は結合または非結合である。
【００１０】
本願において以下の付番方式が用いられる：
【００１１】
【化３】
2008546810.tif 000005
【００１２】
１９位と２０位との間（および１位と２位との間）の破線は、結合または非結合である。化学式Ａまたは化学式ＰＬＥＵの化合物において、環系の内の４位、７位および／または８位における水素原子は、重水素に置換されていてもよく、かつ１位と２位との間の破線が非結合（１位と２位との間が単結合）であるならば、該環系は、例えばハロゲン、重水素またはヒドロキシル基によって、１位および／または２位がさらに置換されていてもよい。１４位における−Ｏ−基は、好ましくは置換されたカルボニル基によって、さらに置換されている。
【００１３】
１つの形態（側面）において、本発明は、一般式Ｉ（化学式Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
【化４】
2008546810.tif 000006
【００１５】
上記一般式Ｉにおいて、Ｒは水素原子でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であるか、または
Ｒはアシル基でありかつＲ１はヒドロキシル基もしくはアシルオキシ基であり、
Ｘは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１０であり、Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｙは硫黄原子または酸素原子であり；
Ｒ２は水素原子または１つ以上の置換体、例えばプレウロムチリン等が属する有機化学分野で従来公知の置換基を含む置換体であり；
Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒ５は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒ３およびＲ３’は水素原子、重水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素原子、ハロゲン原子または重水素であり；
ｍは０〜４より選択された数字であり、
ｎは０〜１０より選択された数字であり、かつ
ｐは０〜１０より選択された数字である；
ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１である。
【００１６】
Ｒ２はハロゲン原子および炭素数１〜８のアルキル基のような置換基を含んでいてもよい。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子であり、
Ｘは酸素原子であり、
Ｙは硫黄原子であり、
ｍは０〜４より選択された数字であり、好ましくは、ｍは０であり、
ｎは０〜８、好ましくは０〜７より選択された数字であり、
ｐは０〜８、好ましくは０〜７より選択された数字である、
ただし、ｎ＋ｐは少なくとも２、好ましくは９未満、より好ましくはｎ＋ｐは３または４である；
ここで、それぞれ１つの置換基は、好ましく置換されていてもよく、他の置換基から独立していてもよい。
【００１８】
本発明での好ましい化合物は、以下の群より選択される。
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、および
１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン。
【００１９】
本発明でのより好ましい化合物は、［（ヒドロキシまたはアシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステルおよび［（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステルからなる群より選択される。
【００２０】
本発明での特に好ましい化合物は、以下の群より選択される。
［３−（ヒドロキシアミノ）−シクロペンチルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロペンチルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、
［３−（イソブチリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル、および
［３−（ピバリル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ）オキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−酢酸ムチリン−１４−ｙｌ−エステル。
【００２１】
他の形態（側面）において、本発明は、化学式ＩＰの化合物を提供する。
【００２２】
【化５】
2008546810.tif 000007
【００２３】
例えば、化学式ＩＰＰの化合物が挙げられる。
【００２４】
【化６】
2008546810.tif 000008
【００２５】
ここで、ＲおよびＲ１は上述したものであり、かつ
ｑは０または１より選択された数字である。
【００２６】
化学式ＩＰにおいて、Ｎ（ＲＲ１）基は、シクロアルキル環系のどの位置に存在してもよく、好ましくは３位または４位に存在する。
【００２７】
本発明により提供される化合物は、本発明の（に従って）複合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ））としても表される。本発明の化合物は、明白に上述したムチリン−１４−ｙｌ酸エステルおよび化学式Ｉ、ＩＰおよびＩＰＰの化合物を含む。本発明の化合物は、フリーな形（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）、塩の形、溶媒化合物の形および塩と溶媒化合物との混合物の形等、どんな形の化合物も含む。
【００２８】
他の形態によれば、本発明は、塩および／または溶媒化合物の形で化合物を提供する。
【００２９】
塩は、好ましくは医薬承認が行われた塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）を含む。しかし、塩には、調合、分離、精製を目的とした医薬承認が行われていない塩も含まれる。
【００３０】
本発明の化合物の塩は、塩基性塩または酸添加塩を含む。医薬承認が行われた塩基性塩は、トリメチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩ようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩ようなアルカリ土類金属塩、並びに第１、第２および第３アミンの塩を含有する有機塩基塩を含む。第１、第２および第３アミンの塩を含有する有機塩基塩には、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカンアミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）が挙げられる。医薬承認が行われた塩基性塩としては、ナトリウム塩が好ましい。酸添加塩は、本発明の化合物の塩を含む。酸としては、例えば、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）フマル酸、フマル酸、酒石酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、マレイン酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｉｃ酸を含む。酸としては、塩酸が好ましい。
【００３１】
本発明のフリーな形を有する化合物は、対応する塩の形を有する化合物に変えてもよく、その逆も同様である。本発明のフリーな形を有する化合物、または塩の形を有する化合物および／または溶媒化合物の形を有する化合物は、対応するフリーな形を有する化合物または溶媒の存在しない塩の形を有する化合物に変えてもよく、その逆も同様である。
【００３２】
本発明の化合物は、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランスｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓという異性体およびその混合物の形で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば、非対称の炭素原子を含んでいてもよい。また、本発明の化合物は、例えば、ラセミ化合物というエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体およびその混合物の形で存在してもよい。いくつかの非対称の炭素原子は、（Ｒ）体、（Ｓ）体または（Ｒ，Ｓ）体の立体配置で存在してもよく、好ましくは（Ｒ）体または（Ｓ）体の立体配置である。
【００３３】
例えば、化学式ＩＰＰの化合物において、側硫黄原子に結合しているシクロアルキル環の炭素原子、およびＮ（ＲＲ１）基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子は、両方とも非対象の炭素原子である。そのような非対象の炭素原子に結合した置換基は、（Ｒ）体および（Ｓ）体のような立体配置で存在してもよい。天然のプレウロムチリンにおいて、ムチリン（ｍｕｔｉｌｉｎ）環の非対象の炭素原子に結合した置換基の立体配置は、同じであることが好ましい。
【００３４】
異性体の混合物は、純粋な異性体を得るために、従来公知の方法と同様の方法で、必要に応じて区別される。本発明は、上記化合物をいくつかの異性体およびいくつかの異性体の混合物として含む。本発明は、上記化合物を存在し得る互変体としても含む。
【００３５】
本発明の化合物および生成物の中間体として挙げられる化合物は、従来公知の方法と同様の方法または明細書中に記載された方法で、必要に応じて準備される。
【００３６】
他の形態（側面）において、本発明は、以下の工程からなる化学式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００３７】
ａ．シアノホウ化水素ナトリウムを含んだ酢酸中で化学式ＩＩ
【００３８】
【化７】
2008546810.tif 000009
【００３９】
（化学式ＩＩのＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは上述したものである）の化合物を反応させ、化学式Ｉ（化学式ＩのＲは水素原子あり、Ｒ１はヒドロキシル基であり、かつＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは上述したものである）の化合物を随意的に分離する工程
ｂ．カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物または無水酢酸中でのカルボン酸の予熱された混合物のようなアシル化剤で化学式Ｉ（化学式ＩのＲは水素原子あり、Ｒ１はヒドロキシル基であり、かつＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは上述したものである）の化合物を反応させ、化学式Ｉ（化学式ＩのＲは水素原子またはアシル基あり、Ｒ１はヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、かつＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｐは上述したものである）の化合物を反応混合物から分離する工程
化学式ＩＩの化合物は、ＷＯ０３８２２６０に開示されている方法と同様の方法により得てもよい。
【００４０】
他の形態（側面）において、本発明は、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンのそれぞれの製造方法を提供する。それは、シアノホウ化水素ナトリウムを含んだ酢酸中で、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシイミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシイミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（ヒドロキシイミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンをそれぞれ反応させ、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンをそれぞれ反応混合物から分離することからなっている。
【００４１】
他の形態（側面）において、本発明は、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンまたは１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンのそれぞれの製造方法を提供する。それは、カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物または無水酢酸中でのカルボン酸の予熱された混合物のようなアシル化剤で、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、または１４−Ｏ−［（（ヒドロキシアミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンをそれぞれ反応させ、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニルまたはシクロアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキル）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（アシルオキシアミノ−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンまたは１４−Ｏ−［（（（アシル−ヒドロキシまたはアシル−アシルオキシ−アミノ）−シクロアルキルオキシ）−アルキルスルファニルまたはアルキル−オキシ）−アセチル、チオアセチルまたはイミノ−オキシ］−ムチリンをそれぞれ反応混合物から分離することからなっている。
【００４２】
本発明により提供される製造方法によって得られる化合物は、酸性の塩または塩基性の塩を得るための酸または金属塩基もしくは有機塩基による処理のような従来公知の方法と同様の方法で、対応する塩に変えられてもよく、その逆も可能である。本発明により提供される製造方法によって得られる塩の形での化合物は、もし塩基性の塩であれば酸で処理し、もし酸性の塩であれば水酸化金属等の塩基で処理するというような従来公知の方法と同様の方法で、対応するフリーな形の化合物に変えられてもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、薬理学的活性を示しており、それゆえ医薬品として役立つ。
【００４４】
例えば、本発明の化合物は、例えば、アウレウス（ａｕｒｅｕｓ）ブドウ球菌等の陽性のブドウ球菌コアグラーゼ、イピデミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ブドウ球菌、ハエモリティクス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）ブドウ球菌等の陰性のブドウ球菌コアグラーゼ、および化膿の（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）連鎖球菌、肺炎の（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）連鎖球菌等の連鎖球菌、ファエシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）陽球菌等の陽球菌、単球（ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）リステリア菌のようなグラム陽性菌に対する対バクテリア（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａ）特性、並びに、カタル（ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）モラクセラ等のモラクセラ、インフルエンザヘモフィルス等のヘモフィルス、およびフェウモフィラ（ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）レジオネラ菌等のレジオネラ菌、淋病ナイセリア類等のナイセリア類のようなグラム陽性菌に対する対バクテリア特性のような対細菌特性（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ、対微生物特性）を、バクテロイデスフラジリス（ｆｒａｇｉｌｉｓ）、クロストリジウムディフィシル（ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、フゾバクテリウム属の菌およびプロピオン酸菌等のマイコプラズマ、クラミジアおよびオブリガトリー（ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ）嫌気性菌に対する特性と同様に示している。
【００４５】
好気性菌のバクテリア（細菌）に対するビトロ（ｖｉｔｒｏ）活性は、ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、以前のＮＣＣＬＳ）文書のＭ７〜Ａ７  Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２：“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ；Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）”；に照らして、Ａｇｅｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ＴｅｓｔまたはＭｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔによって決定され、好気性菌のバクテリアに対するテストは、ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、以前のＮＣＣＬＳ）文書のＭ１１〜Ａ６  Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．２：“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ−Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ；Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）”に照らして行われ、かつビトロ活性は、アウレウス（ａｕｒｅｕｓ）ブドウ球菌に対して、セプティカエミア（ｓｅｐｔｉｃａｅｍｉａ）マウスモデルによってテストされる。
【００４６】
それゆえ、本発明の化合物は、バクテリア等の細菌（微生物）によって引き起こされる病気の処置および防止に適している。処置される病気には、ピロリ菌のようなヘリコバクター属によって引き起こされる病気およびミコバクテリウム−チューバキュロウセスによって引き起こされる病気も含む。処置される病気には、一般的な炎症の病気も含む。なお、細菌がにきび等の炎症を引き起こす。
【００４７】
他の形態（側面）において、本発明は、医薬品用、好ましくは対生物用および対嫌気性菌（ａｎａｅｒｏｂｉｃ）用等の対細菌用の化合物を提供する。
【００４８】
他の形態（側面）において、本発明は、にきび処置用の化合物を提供する。
【００４９】
さらに他の形態（側面）において、本発明は、バクテリアのような細菌によって引き起こされる病気の処置のための薬に用いる化合物を提供する。上記の病気とは例えば、
ブドウ球菌、連鎖球菌、陽球菌から選択されるバクテリア等によって引き起こされる病気；
モラクセラ、ヘモフィルス属、レジオネラ菌、ナイセリア類から選択されるバクテリア等によって引き起こされる病気；
ヘリコバクター属によって引き起こされる病気；
ミコバクテリウム−チューバキュロウセスによって引き起こされる病気；
マイコプラズマ、クラミジアおよびオブリガトリー嫌気性菌によって引き起こされる病気；
および、にきび。
【００５０】
さらに他の形態（側面）において、本発明は、医薬品の配合において、必要に応じて効果的な量の化合物を投与することからなる、細菌によって引き起こされる病気の処置方法を提供する。
【００５１】
さらに他の形態（側面）において、本発明は、医薬品の配合において、必要に応じて効果的な量の化合物を投与することからなる、にきびの処置方法を提供する。
【００５２】
処置には、処置そのものおよび予防を含む。
【００５３】
対細菌とにきびの処置にとって、処置に関する適切な投与量は、例えば、採用された本発明の化合物の化学的性質および薬物動態のデータ、個々の対象者（ｈｏｓｔ）、投与の形態および処置される状態の性質および重症度に依存して、もちろん変化する。しかし、通常、例えば、ヒトのような大型の哺乳類において良好な結果を出すためには、望ましい１日の投与量は、例えば、１日に４回に分けた投与量において都合よく投与される、本発明の化合物の約０．５ｇ〜約３．０ｇの範囲である。
【００５４】
本発明の化合物は、例えば、被膜付きのまたは被膜なしの錠剤、カプセル剤、（注入可能な）溶液、固溶体、懸濁剤、分散剤、固体の分散剤（例えば、アンプルまたはバイアル）の形態において、クリーム、ゲル、糊状剤、吸入粉末、発泡剤、チンキ剤、リップスティック、点滴薬、噴霧剤または座薬の形態において、例えば、経腸的な投与（例えば、経鼻的、経頬的、経直腸、経口的な投与を含む）；腸管外の投与（例えば、血管内、筋肉内、皮下の投与を含む）；または局所的な投与（例えば、上皮、鼻腔内、気管内の投与を含む）のように、あらゆる便利な経路によって投与される。例えば、クラリスロマイシンまたはアズラクトン等のエリスロマイシンのようなマクロライドと類似の方法が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物は、医薬品の条件を満たした塩の形として投与されてもよい。例えば、酸性の塩または塩基性の塩、あるいはフリーな形等、溶媒化合物として随意的に存在する。塩として存在する本発明の化合物は、フリーな形と同程度の活性を示し、溶媒化合物として随意的に存在する。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明を単独でまたは１つ以上の薬学的に活性な薬剤を組み合わせて、薬物処置に使用されてもよい。上述の薬学的に活性な薬剤は、他の抗生物質および抗炎症薬剤を含む。そして、本発明の化合物がにきびの処置に用いられる場合には、上述の薬学的に活性な薬剤は、にきびに対して活性な薬剤を含む。
【００５７】
組み合わせは、２つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ調合物の中にある、固定した結合；別々の調合物の中にある２つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ包装に入っている、例えば、同時投与を指示する指示書を備えるキット；および薬学的に活性な薬剤が別々に包装されているが、同時または連続の投与が示された指示書のある、制限のない組み合わせを包含する。
【００５８】
他の形態（側面）において、本発明は、少なくとも医薬品の条件を満たした、フリーな形または医薬品として適切な塩の形および／または溶媒化合物の形の化合物からなる医薬品の配合（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を提供する。医薬品の条件とは、例えば、補形薬（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、運搬（ｃａｒｒｉｅｒ）、希釈液、フィルター、結合剤、分解剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、流れ調整剤、滑剤、糖分および甘味料、香り、防腐剤、安定剤、界面活性剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧および／または緩衝の調整のための塩分が影響する。
【００５９】
他の形態（側面）において、本発明は、さらに別の薬学的活性を示す薬剤からなる薬学的組成物を提供する。
【００６０】
上述の組成物は、例えば、混合、粒状化、被膜化、溶解または凍結乾燥手法によって、例えば、従来の方法に従って製造されてもよい。単位投与量の形態は、例えば、約１ｍｇ〜１００ｍｇのように、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇを含んでいる。
【００６１】
本発明の化合物は、さらに獣医（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）の薬剤として適している。例えば、細菌およびバクテリアの病気の予防と処置において、獣医の活性を示す化合物が挙げられる。動物には、ニワトリ、豚等が挙げられる。上記化合物は、人工授精および卵の産み落とす技術として用いられる。
【００６２】
他の形態（側面）において、本発明は、獣医の薬剤用の化合物を提供する。
【００６３】
さらに他の形態（側面）において、本発明は、獣医の薬剤に役立つ合成に用いられる化合物を提供する。
【００６４】
さらに他の形態（側面）において、本発明は、獣医の配合において、必要に応じて効果的な量の化合物を投与することからなる、バクテリア等の細菌によって引き起こされる病気の予防と処置との方法を提供する。
【００６５】
獣医の薬剤としての本発明における化合物の使用について、もちろん、投薬量は動物の大きさや年齢および望まれる効果に依存して変化する。例えば、比較的軽度な予防処置には、１〜３週間という長い期間投薬される。飲料水は、０．０１２５〜０．０５ｗｅｉｇｈｔ  ｂｙ  ｖｏｌｕｍｅであることが好ましく、０．０１２５〜０．０２５ｗｅｉｇｈｔ  ｂｙ  ｖｏｌｕｍｅであることが特に好ましく；かつ食材（ｆｏｏｄｓｔｕｆｆｓ）は、２０〜４００ｇ／ｍｅｔｒｉｃ  ｔｏｎであることが好ましく、２０〜２００ｇ／ｍｅｔｒｉｃ  ｔｏｎであることが特に好ましい。獣医の薬剤としての本発明における化合物の投薬は、飲料水で雌鳥（ｈｅｎｓ）に与え、食材で豚に与え、かつ経口のまたは非経口の製剤の形で分離（ｃａｌｖｅ）することが好ましい。
【００６６】
以下の実施例において、温度のすべては、摂氏温度（℃）であり、補正されていない。開始剤として用いられる化合物１４−Ｏ−｛［３−（ヒドロキシイミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［３−（ヒドロキシイミノ）−シクロペンチルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、ＷＯ０３８２２６０に開示された方法で得られる。
【００６７】
〔実施例１〕
ＳｔｅｐＡ．シスおよびトランスジアステレオマーの混合物：
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ａ）
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ｂ）
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ｃ）
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ｄ）
５３７ｍｇのシアノホウ化水素ナトリウムが、酢酸中で、４．３２ｇの１４−Ｏ−｛［３−（ヒドロキシイミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンの溶液に加えられた。得られた混合物が室温で１６時間かき混ぜられた。混合物から得られた溶媒が（ほぼ乾燥するまで）蒸発させられた。蒸発後の残留物は、飽和の炭酸水素ナトリウム塩の溶液中で取り出され、酢酸エチルで３回抽出された。得られた器官活動相（ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈａｓｅ）は乾燥し、溶媒は蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：２０＋０．５％水酸化アンモニウム水溶液）。
【００６８】
１．１７ｇの（ａ）および（ｂ）トランスジアステレオマーの混合物、並びに、０．６２ｇの（ｃ）および（ｄ）シスジアステレオマーの混合物が得られた。
（ａ）および（ｂ）トランスジアステレオマーの混合物：
1H NMR: (DMSO-d6): 7.00 (s, 1H, NH), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.42 (bs, 1H, NHOH), 5.07 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.7 Hz), 4.50, 4.49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.42 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 2.80-3.30 (m, 4H, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
（ｃ）および（ｄ）シスジアステレオマーの混合物：
1H NMR: (DMSO-d6): 7.02 (s, 1H, NH), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.56 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.48 (bs, 1H, NHOH), 5.07 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.1 Hz, J = 1.7 Hz), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.42 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 3.23 (m, 1H, H22), 2.68, 2.56 (2m, 2H, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.7 Hz).
【００６９】
ＳｔｅｐＢ．トランスジアステレオマーの混合物：
塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１５０ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物を、ジエチルエーテルおよび０．１Ｎの塩酸中に分散させた。得られた水溶液は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）により測定された。
【００７０】
１３４ｍｇの塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.20 (s, 2H, NH2+), 10.60 (s, 1H, NH2+OH), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.8 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.8 Hz), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 3.15-3.45 (m, 5H, H11, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 508 (M+)
【００７１】
〔実施例２〕
シスジアステレオマーの混合物：
塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、実施例１  ＳｔｅｐＡの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例１  ＳｔｅｐＢの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.25 (s, 2H, NH2+), 10.70 (s, 1H, NH2+OH), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.6 Hz, J = 11.0 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.06 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 2.70-3.50 (m, 5H, H11, H22, H1´, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.82 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.8 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 508 (M+)
【００７２】
〔実施例３〕
塩酸塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロペンチルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、実施例１の方法と同様の方法で得られた。ただし、１４−Ｏ−｛［３−（ヒドロキシイミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンに代えて、１４−Ｏ−｛［３−（ヒドロキシイミノ）−シクロペンチルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンを用いた。
1H NMR: (DMSO-d6): 11.35 (s, 2H, NH2+), 10.85 (s, 1H, NH2+OH), 6.15 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.3 Hz), 5.02 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.3 Hz), 4.55 (bs, 1H, 11-OH), 3.80, 3.70 (2m, 1H, H1´), 3.0-3.5 (m, 4H, H11, H22, H3´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.82 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 494 (M+).
【００７３】
〔実施例４〕
ＳｔｅｐＡ．トランスジアステレオマーの混合物：
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
０．９ｍｌのホルミル酸を、１．９ｍｌの無水酢酸中において５０℃で加熱し、得られた混合物を冷却した。実施例１  ＳｔｅｐＡで得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物１．０１ｇに０℃で加えられた。得られた混合物が室温で１６時間かき混ぜられた。混合物から得られた溶媒が（乾燥するまで）蒸発させられた。蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：２＋０．５％酢酸）。
【００７４】
２２１ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.30 (bs, 1H, NOH), 8.18, 7.98 (2s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.04 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 4.29, 3.80 (2m, 1H, H3´), 3.10-3.60 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.9 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 558 (MNa+)
【００７５】
ＳｔｅｐＢ．トランスジアステレオマーの混合物：
ナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
ナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４２ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのトランスジアステレオマーの混合物を、ジオクサン（ｄｉｏｘａｎｅ）１０ｍｌに溶解させた。得られた混合物を０．１Ｎの水酸化ナトリウム２．４ｍｌで処理した。得られた水溶液は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）により測定された。
【００７６】
ナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンが得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 7.99, 7.70 (2bs, 1H, CHO), 6.12 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.1 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.0 Hz), 4.94-5.18 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 4.25 (m, 1H, H3´), 3.00-3.60 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.5 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.4 Hz).
MS-ESI: 534 (M-), 558 (MNa+)
【００７７】
〔実施例５〕
シスジアステレオマーの混合物：
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、実施例１  ＳｔｅｐＡの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例４  ＳｔｅｐＡの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.40 (bs, 1H, NOH), 8.18, 7.94 (2s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.7 Hz), 4.49 (bs, 1H, 11-OH), 4.00 (m, 1H, H3´), 3.10-3.60 (m, 3H, H11, H22), 2.76 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 558 (MNa+)
シスジアステレオマーの混合物：
ナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンは、１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例４  ＳｔｅｐＢの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 8.05, 7.75 (2bs, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00-5.10 (m, 2H, H20cis, H20trans), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 3.97 (m, 1H, H3´), 3.10-3.40 (m, 3H, H11, H22), 2.70 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.1 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.6 Hz).
MS-ESI: 534 (M-), 558 (MNa+)
【００７８】
〔実施例６〕
１４−Ｏ−｛［（３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロペンチルスルファニル）−アセチル］−ムチリンは、実施例３の１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシアミノ−シクロペンチルスルファニル）−アセチル］−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例４  ＳｔｅｐＡの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 9.85, 9.43 (2bs, 1H, NOH), 8.18, 7.93 (2s, 1H, CHO), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.8 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.8 Hz), 4.76, 4.61, 4.35, 4.23 (2bs, 1H, H3´), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6.1 Hz), 3.41 (t, 1H, H11, J = 6.1 Hz), 3.15-3.35 (m, 2H, H22), 3.11 (m, 1H, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.8 Hz).
MS-ESI: 544 (MNa+)
ナトリウム塩の形での１４−Ｏ−｛［（３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロペンチルスルファニル）−アセチル］−ムチリンは、１４−Ｏ−｛［（３−ヒドロキシアミノ−シクロペンチルスルファニル）−アセチル］−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物から、実施例４  ＳｔｅｐＢの方法と同様の方法で得られた。
1H NMR: (DMSO-d6): 7.93, 7.65 (2bs, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 17.7 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.1 Hz), 5.06 (dd, 1H, H20cis, J = 17.7 Hz, J = 1.6 Hz), 5.03 (dd, 1H, H20trans, J = 11.2 Hz, J = 1.6 Hz), 4.45 (bs, 1H, 11-OH), 4.14, 3.98 (2bm, 1H, H3´), 3.00-3.50 (m, 4H, H11, H22, H1´), 2.4 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.7 Hz).
MS-ESI: 520 (M-), 544 (MNa+)
【００７９】
〔実施例７〕
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
５ｍｌの乾燥したＴＨＦ中において、０．３６ｍｌの無水酢酸が、実施例１  ＳｔｅｐＡで得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物５００ｍｇに０℃で加えられた。得られた混合物が室温で７２時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびＥｔＯＡｃ中で分離された。水溶液層は、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたＭｇＳＯ４で洗浄され、溶媒は（乾燥するまで）蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：２＋０．５％ＡｃＯＨ）。
【００８０】
４１６ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセチル−アセトキシ−アミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 6.13 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.4 Hz), 5.54 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 5.0 Hz), 4.21 (m, 1H, H3’), 3.42 (t, 1H, J = 5.5 Hz, H11), 2.77 (t, 1H, H1’, J = 11.0 Hz), 2.40 (s, 1H, H4), 2.21 (s, 3 H, CH3 of OAc), 1.90 (bs, 3 H, CH3 of NAc ), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.3 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 614 (MNa+)
【００８１】
〔実施例８〕
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１．５ｍｌの乾燥したＴＨＦ中において、０．０９３ｍｌの無水酢酸が、実施例１  ＳｔｅｐＡで得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物５００ｍｇに−１５℃で加えられた。得られた混合物が０℃で１時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびＥｔＯＡｃ中で分離された。水溶液層は、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたＭｇＳＯ４で洗浄され、溶媒は（乾燥するまで）蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：２＋０．５％ＡｃＯＨ）。
【００８２】
２０２ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アセトキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.65 (d, 1H, NH, J = 5.7 Hz), 6.14 (dd, 1H, H19, J = 6.4 Hz, J = 11.2 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 8.2 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6.0 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz, H11), 2.75-2.88 (m, 1H, H3’), 2.62 - 2.75 (m, 1H, H1’), 2.40 (s, 1H, H4), 2.00 (s, 3H, CH3 of OAc), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.1 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.6 Hz).
MS-ESI: 572 (MNa+)
【００８３】
〔実施例９〕
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（イソブチリルオキシアミノアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（イソブチリルオキシアミノアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１５ｍｌの乾燥したＴＨＦ中において、０．４４ｍｌのイソブチル無水酢酸が、実施例１  ＳｔｅｐＡで得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物１３３１ｍｇに０℃で加えられた。得られた混合物が０℃で２時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびＥｔＯＡｃ中で分離された。水溶液層は、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたＭｇＳＯ４で洗浄され、溶媒は（乾燥するまで）蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。
【００８４】
１０５４ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（イソブチリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（イソブチリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.67 (d, 1H, NH, J = 5.5 Hz), 6.13 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.9 Hz), 5.55 (d, 1H, H14, J = 6.4 Hz), 5.00 -5.10 (m, 2H, H20), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6.0 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz, H11), 2.77-2.87 (m, 1H, H3’), 2.65 - 2.74 (m, 1H, H1’), 2.52 - 2.59 (m, 1H, CH(CH3)2 of iBu), 2.40 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.08 (d, 6H, (CH3)2 of iBu, J = 6.9 Hz), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 6.9 Hz), 0.63 (d, 3H, (CH3)16, J = 6.9 Hz).
MS-ESI: 600 (MNa+)
【００８５】
〔実施例１０〕
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピバリル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ）オキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ピバリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１．５ｍｌの乾燥したＴＨＦ中において、０．２ｍｌのピバリル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ）無水酢酸が、実施例１  ＳｔｅｐＡで得られた１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物５００ｍｇに０℃で加えられた。得られた混合物が０℃で１．５時間かき混ぜられた。得られた混合物は、水およびＥｔＯＡｃ中で分離された。水溶液層は、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。得られた混合物の有機層は、食塩水、水および乾燥されたＭｇＳＯ４で洗浄され、溶媒は（乾燥するまで）蒸発させられ、かつ蒸発後の残留物はクロマトグラフィーにより測定された（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１＋０．５％酢酸）。
【００８６】
５９１ｍｇの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピバリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ピバリルオキシアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンのシスジアステレオマーの混合物が得られた。
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) = 7.70 (dd, 1H, NH, J = 2.20 Hz, J = 5.90 Hz), 6.15 (dd, 1H, H19, J = 11.0 Hz, J = 17.6 Hz), 5.56 (d, 1H, H14, J = 8.0 Hz), 5.02 -5.10 (m, 2H, H20), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 5.9 Hz), 3.42 (t, 1H, J = 5.9 Hz, H11), 2.64 - 2.88 (m, 2H, H1’, H3’), 2.40 (s, 1H, H4), 1.35 (s, 3H, (CH3)15), 1.15 (s, 9H, (CH3)2of t-Bu), 1.05 (s, 3H, (CH3)18), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J = 7.0 Hz), 0.62 (d, 3H, (CH3)16, J = 7.0 Hz).
MS-ESI: 614 (MNa+)
【国際調査報告】
2008546810.tif 000012
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2008546810.tif 000014