(57)【要約】  本発明は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が明細書および特許請求の範囲の中で定義されたとおりである、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩、そのような化合物の製造ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
2008503511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008503511.tif 000069
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルカノイルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5は、水素であるか、または
Ｒ4は、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5は、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
【化２】
2008503511.tif 000070
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ3-6アルキルである）
から選択される］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4が、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が、水素であるか、または
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、
【化３】
2008503511.tif 000071
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ8は、水素または低級アルキルである）から選択される、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、２，６-ジメチルモルホリニル、アゼパニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニルおよびアゼチジニルから選択されるヘテロ環を形成している、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素または低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、
【化４】
2008503511.tif 000072
（式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が低級アルキルである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｍが０である、請求項１２または１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１２または１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、
【化５】
2008503511.tif 000073
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ7は低級アルキルである）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｎが１である、請求項１６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｈｅｔが、
【化６】
2008503511.tif 000074
（式中、ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１または２であり；Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成する）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
ｐが、０、１または２であり、ｑが、０、１または２であり、Ｘが、ＣＲ10Ｒ10’であり、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’が、水素または低級アルキルである、請求項１９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
ｐが１である、請求項１９または２０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
Ｈｅｔが、
【化７】
2008503511.tif 000075
（式中、ｑは、０、１または２であり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13はＣ3-6アルキルである）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−エタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化８】
2008503511.tif 000076
（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ4およびＲ5の一方は−ＯＨであり、他方はＨである）
で示される化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびジアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【化９】
2008503511.tif 000077
（式中、Ｈｅｔは請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアルコールと反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
2008503511.tif 000078
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉａ′：
【化１１】
2008503511.tif 000079
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【化１２】
2008503511.tif 000080
（式中、Ｒ4およびＲ5の一方は、請求項１で定義された−Ｏ−Ｈｅｔであり、他方はＨである）
で示される化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【化１３】
2008503511.tif 000081
（式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアミンとカップリングさせて、式Ｉｂ：
【化１４】
2008503511.tif 000082
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉｂ′：
【化１５】
2008503511.tif 000083
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の製造方法により製造される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項３２】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
肥満症の治療および／または予防用の、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
実質的に本明細書中に記載の、新規な化合物、工程および方法ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の疾患の処置において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１６】
2008503511.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルカノイルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5は、水素であるか、または
Ｒ4は、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5は、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
【０００５】
【化１７】
2008503511.tif 000004
【０００６】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ3-6アルキルである）
から選択される］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）に対するアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の乳頭核において主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、Ｈ１、Ｈ２ Ｈ３およびＨ４受容体を通して、ＣＮＳおよび末梢の双方におけるすべてのその作用を仲介する。
【００１０】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangeら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系および胃腸管等の末梢臓器の双方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）中のBlandinaら、）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、H３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移す逆アゴニスト活性を有する。
【００１１】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳで広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在的可能性が提案されている。
【００１２】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢におけるヒスタミン濃度または神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの疾患の処置に有用でありうる。そのような疾患として、肥満、（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管疾患、注意欠陥多動性障害（ADHD）およびアルツハイマー病等の痴呆症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病および発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、痛み、胃腸障害、モルバス・メリエール等の前庭機能障害、薬物乱用および乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するH３受容体アンタゴニスト、逆アゴニストそれぞれを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１４】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の直鎖状または分岐鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１５】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1−8アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基および特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状または分岐鎖状のＣ1−8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、各異性体のペンチル、各異性体のヘキシル、各異性体のヘプチルおよび各異性体のオクチル、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2-8アルケニル」は、単独または組み合わされて、オレフィン結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
【００１７】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2-8アルキニル」は、単独または組み合わされて、三重結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。好ましい例は２−プロピニルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1−8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００２１】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエトキシまたは３−メトキシプロピルである。
【００２２】
用語「アルキルスルファニル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル」は、基Ｒ′−Ｓ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２３】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２４】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ′−Ｓ（Ｏ）2−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニルの例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２７】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２９】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′およびＲ″は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノは、ジメチルアミノである。
【００３０】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３１】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ′がメチルである基−ＣＯ−Ｒ′であり、アセチル基を意味する。
【００３２】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を意味する。
【００３３】
用語「ジアルキルカルバモイル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′およびＲ″は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３４】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、先に本明細書中で定義されたとおりのジアルキルカルバモイル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを意味する。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３５】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを意味する。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる芳香族の５または６員環を意味する。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルである。特に好ましいものは、フリルおよびピリジルである。
【００３７】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロアリール基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを意味する。
【００３８】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる飽和または部分的に不飽和の５または６員環を意味する。ヘテロシクリル環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチアモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルである。
【００３９】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを意味する。
【００４０】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和のへテロ環を形成」は、飽和Ｎ−ヘテロ環を意味し、それは、場合により更に、窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアセパニルである。「４、５、６もしくは７員の部分的に不飽和のへテロ環」は、二重結合を含んでいる上で定義されたとおりのヘテロ環、例えば、２，５−ジヒドロピロリルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。ヘテロ環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびオキソから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。へテロ環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、該フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００４１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくないものではない、遊離の塩基または遊離の酸の生物学的な有効性および特性を保持している塩を意味する。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸と、および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。更に、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基または有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、第一級、第二級、および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で行われるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００４３】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間での配置が異なる化合物である。その原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」またはある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００４４】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００４５】
【化１８】
2008503511.tif 000005
【００４６】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルカノイルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5は、水素であるか、または
Ｒ4は、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5は、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
【００４７】
【化１９】
2008503511.tif 000006
【００４８】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ3-6アルキルである）
から選択される］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４９】
一つの実施態様において、本発明は、式Ｉ［式中、
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4が、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が、水素であるか、または
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、
【００５０】
【化２０】
2008503511.tif 000007
【００５１】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ8は、水素または低級アルキルである）から選択される］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５２】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００５３】
特に好ましいものは、式中、
Ｒ1が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５４】
更に好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
更に、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５６】
より好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５７】
更に好ましくは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジンおよびアゼチジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、該環は、非置換または、低級アルキルで置換されている。特に好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、２，６-ジメチルモルホリニル、アゼパニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニルおよびアゼチジニルから選択されるヘテロ環を形成している、式Ｉの化合物である。
【００５８】
更に、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５９】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ3が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルカノイルよりなる群から選択される化合物である。
【００６０】
Ｒ4が、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が、水素である、本発明の式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００６１】
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔである、式Ｉの化合物も好ましい。特に好ましいものは、Ｒ4が、水素であって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔである、式Ｉの化合物である。
【００６２】
好ましくは、Ｈｅｔは、
【００６３】
【化２１】
2008503511.tif 000008
【００６４】
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ11、Ｒ11’およびＸは、先に本明細書中で定義されたとおりである）
から選択される基である。
【００６５】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｈｅｔが、
【００６６】
【化２２】
2008503511.tif 000009
【００６７】
（式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）
を意味するものであり、Ｒ6が低級アルキルである化合物が特に好ましい。
【００６８】
この群のうち、ｍが０である、つまりピロリジン基を意味する式Ｉの化合物が好ましい。
【００６９】
更に好ましい群として、ｍが１である、つまりピペリジン基を意味する式Ｉの化合物が好ましい。
【００７０】
他の好ましい化合物の群は、Ｈｅｔが、
【００７１】
【化２３】
2008503511.tif 000010
【００７２】
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ7は、低級アルキルである）
を意味する式Ｉの化合物であり、ｎが０である、つまりピロリジン誘導体を意味する式Ｉの化合物がより好ましい。
【００７３】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｈｅｔが、
【００７４】
【化２４】
2008503511.tif 000011
【００７５】
（式中、ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１または２であり；Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択される）
を意味する化合物である。
【００７６】
好ましいものは、ｐが０または１である化合物である。
【００７７】
Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成してもよく、式：
【００７８】
【化２５】
2008503511.tif 000012
【００７９】
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を意味する。
【００８０】
本発明の式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｈｅｔが、
【００８１】
【化２６】
2008503511.tif 000013
【００８２】
（式中、ｐは、０、１または２であり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ8は、水素または低級アルキルである）
を意味する化合物である。
【００８３】
この群のうち、ｐが１であり、ｑが１である、つまりピペリジン基を意味する式Ｉの化合物が好ましい。
【００８４】
好ましい化合物の他の群は、Ｈｅｔが、
【００８５】
【化２７】
2008503511.tif 000014
【００８６】
（式中、ｑは、０、１または２であり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13はＣ3-6アルキルである）
を意味する化合物である。
【００８７】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のものである：
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
アゼパン−１−イル−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アリルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
アゼパン−１−イル−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソブチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
アゼパン−１−イル−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；ヒドロクロリド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−フェニル−プロピル）−アミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド、
１−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
アゼパン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
アゼパン−１−イル−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
アゼパン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
アゼパン−１−イル−［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、
［１−エチル−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
モルホリン−４−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−エチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−エタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（エチル−プロピル−アミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
ギ酸塩として［５−（３−アゼパン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２，６−シス−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−チオモルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２，５−シス／トランス−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
｛５−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００８８】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下のものである：
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−エタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００８９】
特に好ましいものは、本発明の式Ｉの以下の化合物である：
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００９０】
更に、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００９１】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容される酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成することができる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００９２】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素を有することができ、また、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセマート等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセマート、またはジアステレオ異性体ラセマートの混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセマートの分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を含む。
【００９３】
本発明の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、生体内で親化合物に変換しうる誘導体をもたらすことができる。生体内で一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００９４】
本発明の更なる態様は、先に定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
【００９５】
ａ）式ＩＩ：
【００９６】
【化２８】
2008503511.tif 000015
【００９７】
（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は先に本明細書中で定義されたとおりであり、Ｒ4およびＲ5の一方は−ＯＨであり、他方はＨである）
で示される化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびジアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【００９８】
【化２９】
2008503511.tif 000016
【００９９】
（式中、Ｈｅｔは先に本明細書中で定義されたとおりである）
で示されるアルコールと反応させて、式Ｉａ：
【０１００】
【化３０】
2008503511.tif 000017
【０１０１】
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉａ′：
【０１０２】
【化３１】
2008503511.tif 000018
【０１０３】
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【０１０４】
【化３２】
2008503511.tif 000019
【０１０５】
（式中、Ｒ4およびＲ5の一方は、先に本明細書中で定義されたとおりである−Ｏ−Ｈｅｔであり、他方はＨである）
で示される化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【０１０６】
【化３３】
2008503511.tif 000020
【０１０７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は先に本明細書中で定義されたとおりである）
で示されるアミンとカップリングさせて、式Ｉｂ：
【０１０８】
【化３４】
2008503511.tif 000021
【０１０９】
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉｂ′：
【０１１０】
【化３５】
2008503511.tif 000022
【０１１１】
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、製造方法である。
【０１１２】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、または同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、または以下に記載の方法と同様の方法、本文もしくは実施例に示される参考文献に記載の方法、または当該技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０１１３】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路またはコンバージェント合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応および得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基およびインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【０１１４】
【化３６】
2008503511.tif 000023
【０１１５】
一般式Ｉの化合物は、以下のようにスキーム１に従って調製することができる：
【０１１６】
ａ）カルボン酸のアミンとのカップリングは、文献に広く記載されており、手順は当業者に公知である（その反応を行う文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸ＶＩは、カップリング試薬を使用することで、アミンＶ（適宜、市販品か、または参考文献に記載された方法、または当該技術分野で公知の方法により入手可能）とのカップリングにより、対応するアミドに都合よく変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬を、その変換を達成するために等しく適切に使用することができる。本発明者らは、反応を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、塩基の存在下に行うことが好都合であることを見出した。使用する溶媒の性質については、反応や関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特別な制限はない。適切な溶媒の例として、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質については特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用されるいずれの塩基も、ここで等しく使用しうる。そのような塩基の例として、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応は、広い範囲の温度に亘って行われ、厳密な反応温度は、本発明にとって重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流に加熱しながら行うことが好都合であることを見出した。反応に要する時間は、また、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、広範に変わりうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、アミド誘導体ＶＩＩＩを得るのに十分であろう。
【０１１７】
ｂ）エーテルの合成は、文献に広く記載されており、手順は当業者に公知である（その反応を行う文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。変換は、当業者に公知であり、広く記述されている、いわゆる「光延反応（Mitsunobu reaction）」において一般的に使用されている反応条件を使用することで行うことができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656）。本発明者らは、アミドＶＩＩＩを、アルコール ＨＯ−Ｈｅｔ ＩＩＩ（適宜、市販品か、または参考文献に記載された方法、または当該技術分野で公知の方法により入手可能）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタン等のような、そのような変換に一般に使用されている溶媒中、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）3Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）等のようなホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（場合により、ポリマーに結合）、テトラメチルアゾジカルボキサミド等のようなアゾ化合物を用いる条件下で、カップリングさせることが好都合であることを見出した。使用する溶媒の性質については、反応や関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特別な制限はない。反応は、広い範囲の温度に亘って行われ、厳密な反応温度は、本発明にとって重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流に加熱しながら行うことが好都合であることを見出した。反応に要する時間は、また、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、広範に変わりうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、表題の化合物Ｉｂを得るのに十分であろう。
【０１１８】
ｃ）化合物Ｉｂが最終生成物であってもよいが、しかし、化合物Ｉｂを場合により、インドールのＮＨが、アルキル化剤との反応により低級アルキル置換基で置換される、引き続く工程に付してもよい。そのようなタイプの変換において一般に使用される条件は、文献に広く記載されており、当業者に公知である。反応は、溶媒の存在下または不存在下で、好ましくは塩基の存在下で行うことができる。Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン等のような溶媒が、好都合に使用される。使用される溶媒の性質については、反応や関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特別な制限はない。通常、反応は、塩基の存在下に行われる。適切な塩基として、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ2ＣＯ3等が挙げられる。反応は、広い範囲の温度に亘って行われ、厳密な反応温度は、本発明にとって重要ではない。本発明者らは、反応を、周囲温度から還流に加熱しながら行うことが好都合であることを見出した。反応に要する時間は、また、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて、広範に変わりうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、表題の化合物Ｉｃを得るのに十分であろう。
【０１１９】
あるいは、式Ｉの化合物は、下記のスキーム２に従って調製することができる。
【０１２０】
【化３７】
2008503511.tif 000024
【０１２１】
５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから出発して、式Ｉの化合物を以下のように調製することができる：
【０１２２】
ｄ）式Ｘのエーテルは、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルＩＸから、いわゆる「光延反応」である先のｂ）の箇所に記載した条件下で調製される。
【０１２３】
ｅ）式Ｘの化合物は、塩基性条件下、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、式ＸＩの遊離の酸に変換される。
【０１２４】
ｆ）式ＸＩの酸を、更に、アミドカップリング手順により、式Ｖのアミンと、先のａ）の箇所に記載した条件下に反応させる。
【０１２５】
ｇ）インドールＩｂを目的生成物としてもよいが、しかし、先のｃ）の箇所に記載したように、場合により、引き続くアルキル化反応に付して、目的化合物Ｉｃを得てもよい。
【０１２６】
あるいは、式Ｉの化合物は、以下のスキーム３に従って調製することができる。例示のものは、Ｎ−保護−３−ピロリジノールについて同義的に示されている鏡像異性体的に純粋な出発原料から場合により出発する、立体特異的な合成経路である。
【０１２７】
５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから出発して、式Ｉの化合物を以下のように調製することができる：
【０１２８】
ｈ）式ＸＩＩＩのエーテルは、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルＩＸと、適切にＮ−保護された（ＰＧ＝ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９-フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等；適宜、市販品か、または参考文献に記載された方法、または当該技術分野で公知の方法により入手可能）３−ピロリジノール（適宜、ＲまたはＳ、但し、ラセミックも適用可能）誘導体とから、いわゆる「光延反応」である先のｂ）の箇所に記載した条件下で調製される。
【０１２９】
ｉ）式ＸＩＩＩの化合物は、塩基性条件下、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、遊離の酸に変換され、引き続き、この中間体は、アミドカップリング手順により、式Ｖのアミンと、先のａ）の箇所に記載した条件下にカップリングされて、式ＸＩＶの化合物を生ずる。
【０１３０】
ｊ）Ｎ−保護インドール誘導体ＸＩＶは、更に、適切な方法によるＰＧの開裂により、対応する遊離のアミンに変換され、例えば、ＰＧ＝ベンジルの場合には、保護基は、文献に広く記載されている水素化分解条件下に除去される。この中間体は、塩基性条件下に、適切なアルキル化試薬で好都合にアルキル化されて、インドール誘導体Ｉｄを生ずる。
【０１３１】
ｋ）インドールＩｄを目的生成物としてもよいが、しかし、先のｃ）の箇所に記載したように、場合により、引き続くアルキル化反応に付して、目的化合物Ｉｅを得てもよい。
【０１３２】
【化３８】
2008503511.tif 000025
【０１３３】
あるいは、式Ｉの化合物は、下記のスキーム４に従って調製することができる。
【０１３４】
【化３９】
2008503511.tif 000026
【０１３５】
ｌ）適切なアルデヒド、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドＸＩＶから出発して、ヒドロキシ官能性を、適切な基（ＰＧ＝ベンジル、アリルおよび、一連のいずれの反応シーケンスにおいても不利な方向に関与するヒドロキシ官能性を保護するために一般に使用される全ての他の基）で保護して、アルデヒドＸＶを得る。
【０１３６】
ｍ）アルデヒドＸＶは、２−アジド酢酸メチル（市販品）と、塩基性条件下、高い温度での反応により、対応するインドール誘導体ＸＶＩに都合よく変換される（Synthesis 1985, 186-188）。
【０１３７】
ｎ）保護基ＰＧの除去は、保護基の性質に応じて行うことができ、ＰＧ＝ベンジルの場合には、反応は、最も好都合には、水素化分解条件下に行われて、遊離のアルコールが得られ、これは、中間体として、いわゆる「光延反応」である先のｂ）の箇所に記載した反応に付されて、インドール誘導体ＸＶＩＩを生ずる。
【０１３８】
ｏ）式ＸＶＩＩの化合物は、塩基性条件下、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、遊離の酸に変換され、引き続き、この中間体は、アミドカップリング手順により、式Ｖのアミンと、先のａ）の箇所に記載した条件下にカップリングされて、式Ｉｆで記述される化合物を生ずる。
【０１３９】
ｐ）インドールＩｆを目的生成物としてもよいが、しかし、先のｃ）の箇所に記載したように、場合により、引き続くアルキル化反応に付し、目的化合物Ｉｇを得てもよい。
【０１４０】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔いおよびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患である。肥満の治療および／または予防に対する医薬としての使用が好ましい。
【０１４１】
したがって、本発明はまた、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４２】
更に、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療上活性な物質として使用するための、先に定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔いおよびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患である。
【０１４３】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法に関する。そのような疾患の例は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔いおよびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患である。肥満の治療および／または予防方法が好ましい。
【０１４４】
本発明は、更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、先に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔いおよびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患である。肥満の治療および／または予防用の、先に定義された式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１４５】
更に、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔いおよびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患である。肥満の治療および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１４６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／または逆アゴニストであることが見出されている。
【０１４７】
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を測定するために行った。
【０１４８】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合（saturation binding）実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行った。
【０１４９】
適切な量の膜（６０〜８０μｇタンパク質／ウェル）を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩の濃度を増加（０．１０〜１０ｎＭ）させてインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００ｎＭ）を用いて測定した。インキュベーションは、室温で行った（深いウェルプレート中で３時間振盪した）。各ウェル中の最終量は、２５０μｌであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０ｍＭ中の０．５％ＰＥＩ １００μｌで、２時間２００ｒｐｍで振盪して予備浸漬したもの）での急速濾過を行った。濾過は、細胞採取器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５ＭＮａＣｌを含有する氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。採取後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μｌ）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００ｒｐｍで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１５０】
結合用緩衝液：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ  ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏおよび０．５ＭＮａＣｌ  ｐＨ７．４。
【０１５１】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定：選択した化合物の濃度を１２段階増加（１０μＭ〜０．３ｎＭの範囲）させて、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験で試験した。適切な量のタンパク質（例えば、Ｋｄで約５００ｃｐｍのＲＡＭＨを結合する）、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下に、９６ウェルプレート中、２５０μｌの最終量で、室温で１時間、インキュベートした（最終濃度１ｎＭ＝Ｋｄ）。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。
【０１５２】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より高い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、一連の希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１５３】
本発明の化合物は、約１〜約１０００ｎＭ、好ましくは約１〜約１００ｎＭ、より好ましくは約１〜約３０ｎＭの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、いくつか選択した本発明の化合物についての測定値を示す。
【０１５４】
【表１】
2008503511.tif 000027
【０１５５】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液または注入液の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与できる。
【０１５６】
医薬製剤の製造は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる塩およびエステルを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体または液体担体材料および所望であれば通常の医薬用佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法により実施することができる。
【０１５７】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１５８】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用佐剤として考慮される。
【０１５９】
式Ｉの化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１６０】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ含有する。
【０１６１】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【０１６２】
実施例
実施例１
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
ＤＭＦ  ２５ml中の５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸１．７７ｇ（０．０１mol）の混合物を、０℃に冷却し、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート３．５３ｇ（０．０１１mol）、モルホリン０．９６ｇ（０．０１１mol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン８．６ml（０．０５mol）で処理した。混合物を室温に温め、更に１６時間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を、酢酸エチル７５ml、ＴＨＦ  ７５ml、水１００mlおよび１０％ＮａＨＣＯ3溶液５０mlに取った。水相を酢酸エチル５０mlおよびＴＨＦ  ５０mlで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／メタノール  ９／１の混合物３０mlに懸濁させ、濾過し、再び酢酸エチル／メタノール  ９／１の混合物２０mlに懸濁させた。残渣を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、標記化合物２．０４ｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１６３】
ｂ）工程２：モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ＴＨＦ  ２０ml中の（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン２４６mg（１mmol）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（Fluka）１g（約３mmol）、ピペリジンプロパノール１７９mg（１．２５mmol）およびアザジカルボン酸ジ−tert−ブチル４６１mg（２mmol）の混合物を、室温で長時間撹拌した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ  ３０mlで洗浄した。混合物を、蒸発乾固させ、シリカ上でＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９８／２〜ＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９／１の勾配で溶離させて精製した。生成物画分を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で４０℃にて乾燥させた後、標記化合物４７mg（１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１６４】
実施例２
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を、（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンおよび１−イソプロピル−ピロリジノールから合成し、８％の収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６５】
実施例３
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
実施例１／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンを、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸および１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから合成し、７２％の収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１６６】
ｂ）工程２：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンおよび１−イソプロピル−ピロリジノールから合成し、２８％の収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１６７】
実施例４
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン
実施例１の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンおよび１−メチル−２−ピロリジンエタノール（市販品）から合成し、３％の収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１６８】
実施例５
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド
ａ）工程１：５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
７５ml中の５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３．０８ｇ（１５mmol）、１−イソプロピル−３−ピロリジノール２．５１g（２０mmol）およびトリ−Ｎ−ブチルホスフィン８．７ml（３０mmol）の混合物を、ＴＨＦ  ７５ml中の１，１′−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン７．５７ｇ（３０mmol）で室温にて処理した。混合物を長時間撹拌し、続いて蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン  １／１の４０mlに懸濁させ、濾過し、再びＤＣＭ／ｎ−ヘプタン  １／１の４０mlで洗浄した。濾液を蒸発させ、シリカ上でＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９９／１〜ＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９３／７の勾配で溶離させて精製した。生成物画分を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、洗浄し、残渣を真空下５０℃で乾燥させた後、標記化合物２．１ｇ（４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６９】
ｂ）工程２：５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２．０５ｇ（６mmol）、水酸化リチウム一水和物０．２９９ｇ（７mmol）、ＴＨＦ  ３０ml、メタノール３０mlおよび水１５mlの混合物を、２時間１００℃に加熱した。有機溶媒を除去し、１N  ＨＣｌ水溶液を加えて溶液のｐＨを２〜３に調節した。続いて混合物を蒸発乾固させ、混合物を更に精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７０】
ｃ）工程３：５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド
ＤＭＦ  ０．７ml中の５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．０７mmol、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート１．２５当量、シクロプロピルメチル−プロピル−アミン１．２５当量およびＮ−エチルジイソプロピル−アミン５当量の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、メタノール０．８mlで希釈し、アセトニトリル／水／トリエチルアミンの勾配で溶離させる逆相剤（revesed phase material）分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物画分を蒸発乾固させて、標記化合物９．１mg（３７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１７１】
中間体１
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７２】
【化４０】
2008503511.tif 000028
【０１７３】
ａ）工程１：５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例５／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（市販品）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販品）から合成した。標記化合物を３３％の収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７４】
ｂ）工程２：５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
標記化合物を明褐色の泡状物として得て、更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７５】
中間体２
５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７６】
【化４１】
2008503511.tif 000029
【０１７７】
ａ）工程１：５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例５／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（市販品）および２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エタノール（市販品）から合成した。標記化合物を収率３８％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７８】
ｂ）工程２：５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７９】
実施例５の合成プロセスで記載した手順に従って、更なるインドール誘導体を、５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸または５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、表１に記載の各アミンを用いて実施例５／工程３に記載のカップリング手順により合成した。幾つかの実施例については、精製手順を適応し、各混合物からの各化合物を沈殿させた。この場合、標記化合物を濾取し、メタノール（実施例８５の場合、ＨＣｌを含有）およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。結果を表１に示し、それには実施例６〜実施例１３４が含まれる。
【０１８０】
【表２】
2008503511.tif 000030
2008503511.tif 000031
2008503511.tif 000032
2008503511.tif 000033
2008503511.tif 000034
2008503511.tif 000035
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2008503511.tif 000037
2008503511.tif 000038
2008503511.tif 000039
2008503511.tif 000040
2008503511.tif 000041
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2008503511.tif 000043
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2008503511.tif 000045
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2008503511.tif 000047
2008503511.tif 000048
2008503511.tif 000049
2008503511.tif 000050
2008503511.tif 000051
2008503511.tif 000052
2008503511.tif 000053
2008503511.tif 000054
2008503511.tif 000055
2008503511.tif 000056
【０１８１】
実施例１３５
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ  ６００ml中のエチル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート２０．５ｇ（０．１mol）、（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン２３ｇ（０．１３mol）、トリ−ｎ−ブチル−ホスフィン５８ml（０．２mol）および１，１′−アゾジカルボニルジピペリジン５０ｇ（０．２mol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をヘプタン／ＤＣＭ  １／１の１００mlに取り、沈殿物を濾取し、ヘプタン／ＤＣＭ  １／１の１００mlで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ  １００mlに取り、酢酸エチル／ヘプタン  １／３〜２／１の勾配で溶離させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を集め、蒸発乾固させ、シリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９９／１〜１９／１の勾配で溶離させて再精製した。純粋な生成物６．２ｇを集めたものから得て、純粋な画分を蒸発させた。これを、ジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶化させ、ジエチルエーテル／ヘプタンで洗浄して、純粋な生成物３．５ｇ、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．１（ＭＨ＋、１００％）を得た。不純な生成物２６ｇを集めたものから得て、各画分を蒸発させた。これを、ジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶化させ、ジエチルエーテル／ヘプタンで洗浄して、純粋な生成物９．０ｇを得た。全ての濾液を集め、蒸発乾固させて、わずかに不純な生成物１４ｇを得て、それを更に精製しないで連続する工程で使用した。
【０１８２】
ｂ）工程２：［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１の１００mlおよび水２５ml中の５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル１４gおよび水酸化リチウム一水和物１．４５ｇ（０．０３５mol）の混合物を、２時間加熱還流させ、その後全ての有機揮発物を減圧下で除去した。水１００ml（０℃）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。水相を４N  ＨＣｌでｐＨ＝２に調製し、形成した沈殿物から水をデカントした。混合物を真空下５０℃で乾燥させて、褐色を帯びた泡状物８．５ｇを得た。これを、ＤＭＦ  １００mlに取り、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート９．６ｇ（０．０３mol）、モルホリン２．６ｇ（０．０３mol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２５．８ml（０．１５mol）で０℃にて処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル２００ml、水２００mlおよび１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液２００mlを加えた。水相を酢酸エチル２００mlで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２００mlで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ジエチルエーテル／メタノール  ９／１の１００mlに懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテル／メタノール  ９／１の３０mlで洗浄し、真空下３０℃で乾燥させて、標記化合物６ｇ（０．０１４mmol）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１８３】
ｃ）工程３：モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
酢酸エチル／酢酸  ９／１の２５０ml中の［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン４．６（０．０１６mol）および１０％パラジウム担持炭４８０mgの混合物を、室温で４時間水素化した。濾過した後、濾液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ  ２５０mlおよび１０％Ｎａ2ＣＯ3  １５０mlに取った。水相をＤＣＭ（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物２．７７ｇ（７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１８４】
ｄ）工程４：［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＤＭＦ  ３ml中のモルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン３１５mg（１mmol）、２−ブロモプロパン６１５mg（５mmol）およびＫ2ＣＯ3  １７３mg（１．２５mmol）の混合物を、５０℃に１６時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル５０mlおよび水５０mlに取った。水相を酢酸エチル５０mlで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  １９／１〜８５／１５の勾配で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含有する生成物を集め、蒸発乾固させ、ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾取し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。真空下３０℃で乾燥させて、標記化合物１７２mg（４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１８５】
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成プロセスで上述した手順に従って、各鏡像異性体［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを、エチル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラートおよび（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジンから出発する同様の方法で合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１８６】
実施例１３６
［５−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物をモルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンおよびブロモメチル−シクロプロパンから合成した。標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１８７】
実施例１３７
モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物をモルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンおよび１−ヨードプロパンから合成した。標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１８８】
実施例１３８
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ  ５０ml中のエチル−６−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート（Journal of the American Chemical Society (1967), 89(13), 3349-50）１g（４．８mmol）、１−イソプロピル−３−ピロリジノール０．８１ｇ（６．３mmol）、トリ−ｎ−ブチル−ホスフィン２．８３ml（１１mmol）および１，１′アゾジカルボニル−ジピペリジン２．５６ｇ（９．７５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  ９９／１〜１９／１の勾配で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含有する生成物を合わせ、蒸発乾固させて、褐色の油状物を得て、それをジエチルエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、褐色の結晶０．５ｇ（ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．１（ＭＨ＋、１００％））を得た。濾液を蒸発させた後、わずかに不純な生成物０．６ｇを得て、それを更に精製しないで連続する工程に使用した。
【０１８９】
ｂ）工程２：［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１の２０mlおよび水５ml中の６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．６ｇおよび水酸化リチウム一水和物０．０８８ｇ（２．１mmol）の混合物を、１時間加熱還流させ、その後全ての有機揮発物を減圧下で除去した。水１０ml（０℃）を加え、４N  ＨＣｌでｐＨ＝２に調製した。全ての揮発物を減圧下で除去して、褐色を帯びた泡状物６８０mgを得た。これを、ＤＭＦ  ５mlに取り、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート０．６１ｇ（１．９mmol）、モルホリン１６５mg（１．９mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．６３ml（９．５mmol）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル５０ml、水５０mlおよび１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液５０mlを加えた。水相を酢酸エチル５０mlで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3  １９／１〜８５／１５の勾配で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含有する生成物を集め、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル５mlに取り、濾過し、ジエチルエーテル５mlで再び洗浄した。標記化合物（１６５mg）を、真空下５０℃で乾燥させた後、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１９０】
中間体３
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１９１】
【化４２】
2008503511.tif 000057
【０１９２】
実施例１３８／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販品）から合成した。標記化合物を収率１５％で明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１９３】
中間体４
【０１９４】
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１９５】
【化４３】
2008503511.tif 000058
【０１９６】
実施例１３８／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エタノール（市販品）から合成した。標記化合物を収率７７％で明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１９７】
中間体５
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１９８】
【化４４】
2008503511.tif 000059
【０１９９】
実施例１３８／工程１の合成プロセスで記載した手順に従って、６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販品）から合成した。標記化合物を７７％の収率で明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２００】
実施例１３８／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、更なるインドール誘導体を、６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルまたは６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステから、それぞれ、表２に示した各アミンを用いて合成した。結果を表２に示し、それには実施例１３９〜実施例１６２が含まれる。
【０２０１】
【表３】
2008503511.tif 000060
2008503511.tif 000061
2008503511.tif 000062
2008503511.tif 000063
2008503511.tif 000064
2008503511.tif 000065
【０２０２】
実施例１６３
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタンチオン
ＴＨＦ  １０ml中の［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン０．１ｇ（０．２８mmol）およびLawson試薬１４１mg（０．４７mmol）の混合物を、室温で６８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９７／３〜１９／１の勾配で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５６mg（５４％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２０３】
実施例１６４
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ  １５０ml中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１８．６ｇ（０．１３３mol）、臭化ベンジル２４．９ｇ（０．１４６mol）およびＫ2ＣＯ3  ２２ｇ（０．１５９mol）の混合物を、５５℃に２時間加熱した。濾過し、残渣をＤＭＦ  ３０mlで洗浄した後、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとブラインに分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発し、残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させ、更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．１（ＭＨ＋、１００％）
【０２０４】
ｂ）工程２：６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
トルエン中のメチル２−アジドアセタート、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびナトリウムメタノラート（メタノール中）の混合物を、０℃で３時間反応させた。懸濁液を濾過した後の残渣をメタノールで洗浄し、酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液に分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣をｐ−キシレンに取り、２時間還流温度にした。濃縮した後、混合物を結晶化させ、形成した結晶を濾取し、トルエンで洗浄した。標記化合物を、真空下４０℃で乾燥させた後、黄色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２０５】
ｃ）工程３：５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
酢酸エチル８００ml中の６−ベンジルオキシ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル２０．２ｇ（０．０６７mol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ  ２ｇ（１０％）で処理し、１barで２時間水素化した。濾過し蒸発した後、残渣を酢酸エチルから再結晶化させた。結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、標記化合物１０．９ｇ（７４％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２０６】
ｄ）工程４：５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例５（工程２）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販品）から出発して、収率４８％で白色の結晶として合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２０７】
ｅ）工程５：５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５（工程３）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび水酸化リチウムから出発して合成し、更に精製しないで連続する工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２０８】
ｆ）工程６：［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例５（工程３）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびモルホリン（市販品）から出発して収率６８％で合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２０９】
実施例１６５
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびチオモルホリン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２１０】
実施例１６６
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびピペリジン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．０（ＭＨ＋、１００％）
【０２１１】
実施例１６７
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−メチル−ピペリジン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２１２】
実施例１６８
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−メトキシ−ピペリジン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０２１３】
実施例１６９
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびピロリジン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．０（ＭＨ＋、１００％）
【０２１４】
実施例１７０
アゼパン−１−イル−［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびアゼパン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．１（ＭＨ＋、１００％）
【０２１５】
実施例１７１
５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド
［５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびシクロプロピルメチルアミン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．０（ＭＨ＋、１００％）
【０２１６】
実施例１７２
［１−エチル−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ml中の［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン０．１７９ｇ（０．５mmol）、ヨードエタン０．０９４ｇ（０．６mmol）および油中５５％懸濁液としてのＮａＨ  ０．０２２ｇ（０．５mmol）の混合物を、６０℃に１時間加熱した。全ての揮発物を蒸発した後、残渣を酢酸エチル５０mlおよび水５０mlに取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２N  ＮＨ3の混合物で溶離させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物画分を蒸発した後、黄色の油状物を得て、それをジエチルエーテルから結晶化させた。標記化合物（０．０５１ｇ（２６％））を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２１７】
実施例１７３
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
［１−エチル−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１７２）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンおよび２−ヨードプロパン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２１８】
実施例１７４
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例５／工程３の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３，３′−ジフルオロピペリジン（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．６（ＭＨ＋、１００％）
【０２１９】
実施例１７５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１３５に記載した手順に従って、標記化合物を５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび４，４−ジフルオロピペリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２２０】
ｂ）工程２：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１３５に記載した手順に従って、標記化合物を［５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンから水素化により合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２２１】
ｃ）工程３：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１３５に記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンおよび２−ヨードプロパンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２２２】
実施例１７６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例７５）の合成プロセスで上述した方法に従って、各鏡像異性体（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、エチル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラートおよび（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジンから出発する同様の方法で合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２２３】
実施例１７７
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
ａ）工程１：５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル１８ｇ（４９mmol）、酢酸２８．３mlおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ２ｇの混合物を、Ｈ2を用いて室温で１６時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ  ５００mlおよびＫ2ＣＯ3  ３４．１ｇ（２４７mmol）に取り、２−ヨードプロパン４２ｇ（２４７mmol）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。濾過し蒸発した後、残渣をシリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２N  ＮＨ3）９８／２〜９２／８から形成される勾配で溶離させて精製し、生成物画分を蒸発した後、６０％の標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２２４】
ｂ）工程２：５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１：１塩酸塩
ＴＨＦ  １００ml中の５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８．９ｇ（２８mmol）およびＬｉＯＨ一水和物１．３ｇ（３１mmol）、水５０mlおよびメタノール１０mlの混合物を２時間加熱還流し、有機溶媒を減圧下で除去した。４N  ＨＣｌ水溶液を加えた後、混合物を蒸発乾固させ、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２２５】
ｃ）工程３：［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
実施例１の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１：１塩酸塩およびピロリジンから、ＤＭＦ中のＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いるカップリング条件下で合成した。粗生成物をシリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２N  ＮＨ3）９８／２〜９４／６から形成される勾配で溶離させて精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４２．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２２６】
実施例１７８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
５−フルオロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１６４／工程４）の合成プロセスで上述した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販品）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２２７】
ｂ）工程２：５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５（工程３）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルおよび水酸化リチウムから出発して合成し、更に精製しないで連続する工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２２８】
ｃ）工程３：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例５（工程３）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４，４′−ジフルオロピペリジン（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２２９】
実施例１７９
［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例５（工程３）の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびモルホリン（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３０】
実施例１８０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）および２−ブロモプロパン（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３１】
実施例１８１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）および２−ブロモエチルメチルエーテル（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．６（ＭＨ＋、１００％）
【０２３２】
実施例１８２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−エチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）およびブロモエタン（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３３】
実施例１８３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３４】
実施例１８４
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）およびブロモメチルシクロプロパン（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３５】
実施例１８５
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（実施例９０）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３６】
実施例１８６
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９２）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３７】
実施例１８７
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１７４）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３８】
実施例１８８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）および１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２３９】
実施例１８９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）およびメタンスルホニルクロリド（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２４０】
実施例１９０
１−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−エタノン
実施例１７２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２）および塩化アセチル（市販品）から出発して合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２４１】
実施例１９１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−１−イソプロピル−１−メチル−ピペリジニウム（モノメチル硫酸塩として）
アセトン（１６mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１０２、４００mg、０．９９mmol、１．０当量）、炭酸セシウム（１．２６ｇ、３．８５mmol、３．９当量）およびジメチル硫酸（０．７４４ｇ、５．７２mmol、５．８当量）の混合物を、室温で６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物９２６mg（定量的）を橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．３（Ｍ＋、１００％）
【０２４２】
ｂ）工程２：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−１−イソプロピル−１−メチル−ピペリジニウム（モノメチル硫酸塩として）（１２０mg、０．２mmol、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の水素化リチウム（５mg、０．５mmol、２．５当量）の混合物に、エタンチオール（０．０５mL、０．６mmol、２．７当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  １９／１で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８９mg（９６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２４３】
実施例１９２
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オン
アセトニトリル（３０mL）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（５００mg、４mmol、１．０当量）および４−ピペリドン水和塩酸塩（５７９mg、４mmol、１．０当量）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（１．１４８ｇ、１１mmol、３当量）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９７：３で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３３９mg（６２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５４．２（ＭＨ＋、１００％）
【０２４４】
ｂ）工程２：１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オール
エタノール（４mL）中の１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オン（３１４mg、２mmol、１．０当量）の冷溶液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウム（６１mg、２mmol、０．７５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水、水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮乾固させて、標記化合物１６０mg（５０％）を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２４５】
ｃ）工程３：［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１、工程１）および１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オール（実施例１９２、工程２）から合成した。（ｍ／ｅ）：３８４．４（ＭＨ＋、１００％）
【０２４６】
実施例１９３
［５−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、標記化合物を（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１、工程１）および１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（市販品）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１９．５２（ＭＨ＋、１００％）
【０２４７】
実施例１９４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（ギ酸塩として）
ａ）工程１：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブタノン（２００mL）中のエチル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート（１５ｇ、７３mmol、１．０当量）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（８．８mL、８８mmol、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（１２．１ｇ、８８mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１で溶離させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５．３mg（７４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．７（ＭＨ＋、１００％）
【０２４８】
ｂ）工程２：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成した。標記化合物を収率９８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．１（Ｍ、１００％）
【０２４９】
ｃ）工程３：［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例５／工程３の合成プロセスで記載した手順に従って、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンを、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４，４′−ジフルオロピペリジン（市販品）から合成した。標記化合物を収率７６％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．８（ＭＨ＋、１００％）
【０２５０】
ｄ）工程４：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（ギ酸塩として）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４２mg、０．１２mmol、１．０当量）および炭酸カリウム（５０mg、０．３５mmol、３．０当量）の混合物に、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン（１３mg、０．１８mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４０時間撹拌し、冷却し、次に粗混合物を水／アセトニトリル／ギ酸  ９０：１０：０．１で溶離させるYMC Combiprep（商標）カラムのＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物２．１mg（４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２５１】
実施例１９４／工程４の合成プロセスで記載した手順に従って、更なるインドール誘導体を、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンから、表３に記載した各アミンを用いて合成した。結果を表３に示し、それには実施例１９５〜実施例２０８が含まれる。
【０２５２】
【表４】
2008503511.tif 000066
2008503511.tif 000067
2008503511.tif 000068
【０２５３】
実施例２０９
｛５−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例５／工程３の合成プロセスで記載した手順に従って、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびモルホリン（市販品）から合成した。標記化合物を収率９２％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．９（ＭＨ＋、１００％）
【０２５４】
ｂ）工程２：｛５−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１９４／工程４の合成プロセスで記載した手順に従って、｛５−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンおよび４，４′−ジフルオロピペリジン塩酸塩（市販品）から合成した。標記化合物を収率５４％で褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２５５】
実施例２１０
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
無水エタノール（４５mL）中のアクリル酸エチル（３０．０ｇ、３００mmol、２．０当量）およびシクロプロピルアミン（８．５mL、１４９mmol、１．０当量）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。粗混合物を真空下（２０mbar）で分別蒸留により精製した。一留分を捕集して（沸点：２０mbarにて１３５℃）、目的生成物２０．５８ｇ（５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．３（ＭＨ＋、１００％）
【０２５６】
ｂ）工程２：１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン
無水テトラヒドロフラン（６５mL）中の３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３９mmol、１．０当量）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（６５mL）中の水素化ナトリウム（６０％油中分散、２．３３ｇ、５８mmol、１．５当量）の溶液に滴下した。次に無水エタノール（１．７９ｇ、３９mmol、１．０当量）を加えた。得られた混合物を還流下で２４時間加熱した。得られた溶液を希酢酸で中和し（ｐＨ：７）、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、赤みを帯びた油状物１０．２ｇを得た。
【０２５７】
次にこの粗油状物を、１８％（w／w）塩酸（１３０mL）中還流下で５時間加熱した。水酸化ナトリウム（約３１ｇ、ｐＨ：約１２）で塩基性化した後、粗混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物を真空下（２０mbar）で分別蒸留により精製した。一留分を捕集し（沸点：２０mbarにて７５℃）、目的生成物３．６ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４０．０（ＭＨ＋、１００％）
【０２５８】
ｃ）工程３：１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オール
無水エタノール中の１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン（１．５ｇ、１１mmol、１．０当量）の冷溶液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウム（３０６mg、８mmol、０．７５当量）を加えた。反応混合物を室温で６５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。氷水（１０mL）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２８％（w／w）、約１０mL）およびジクロロメタン（２０mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。相を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発した。粗混合物をシリカ上でＤＣＭ／メタノール中の２N  ＮＨ3  ９３／７で溶離させて精製し、目的生成物１．４４ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋、１００％）
【０２５９】
ｄ）工程４：［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１／工程２の合成プロセスで記載した手順に従って、［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを、（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１、工程１）および１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オール（実施例２０１、工程３）から合成した。標記化合物を収率１４％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０２６０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を通常の方法により製造することができた：
成分                                        １錠当たり
核：
式Ｉの化合物                              １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg.
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg.
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０２６１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化した。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得た。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングした。
【０２６２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を通常の方法により製造することができた：
成分                                    １カプセル当たり
式Ｉの化合物                              ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２６３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
【０２６４】
実施例Ｃ
注射液は、下記の組成を有していた：
式Ｉの化合物                                ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              最終ｐＨが７になる量
注射液用の水                                １．０mlになる量
【０２６５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を通常の方法により製造することができた：
カプセル剤内容物
式Ｉの化合物                              ５．０mg
黄色ロウ                                  ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０２６６】
活性成分を、温かい溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理した。
【０２６７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤を通常の方法により製造することができた：
式Ｉの化合物                              ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
香味添加剤                                  １．０mg
【０２６８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水とポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化した。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サッシェに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月21日(2007.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008503511.tif 000084
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルカノイルよりなる群から選択され；
Ｒ4は、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5は、水素であるか、または
Ｒ4は、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5は、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、
【化２】
2008503511.tif 000085
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ12は、低級アルキルであり；
Ｒ13は、Ｃ3-6アルキルである）
から選択される］
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ1が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4が、−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が、水素であるか、または
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、
【化３】
2008503511.tif 000086
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ8は、水素または低級アルキルである）から選択される、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、上記飽和へテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、上記フェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、２，６-ジメチルモルホリニル、アゼパニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニルおよびアゼチジニルから選択されるヘテロ環を形成している、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素または低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−Ｏ−Ｈｅｔであって、かつＲ5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、水素もしくはフルオロであって、かつＲ5が、−Ｏ−Ｈｅｔである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、
【化４】
2008503511.tif 000087
（式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が低級アルキルである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｍが０である、請求項１２または１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１２または１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、
【化５】
2008503511.tif 000088
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ7は低級アルキルである）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｎが１である、請求項１６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｈｅｔが、
【化６】
2008503511.tif 000089
（式中、ｐは、０、１または２であり；ｑは、０、１または２であり；Ｘは、ＣＲ10Ｒ10’、ＯおよびＳから選択され；Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ9およびＲ10は、一緒になって、二重結合を形成する）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
ｐが、０、１または２であり、ｑが、０、１または２であり、Ｘが、ＣＲ10Ｒ10’であり、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11およびＲ11’が、水素または低級アルキルである、請求項１９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
ｐが１である、請求項１９または２０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
Ｈｅｔが、
【化７】
2008503511.tif 000090
（式中、ｑは、０、１または２であり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13はＣ3-6アルキルである）
を意味する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−エタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
ギ酸塩として（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化８】
2008503511.tif 000091
（式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ4およびＲ5の一方は−ＯＨであり、他方はＨである）
で示される化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびジアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【化９】
2008503511.tif 000092
（式中、Ｈｅｔは請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアルコールと反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
2008503511.tif 000093
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉａ′：
【化１１】
2008503511.tif 000094
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【化１２】
2008503511.tif 000095
（式中、Ｒ4およびＲ5の一方は、請求項１で定義された−Ｏ−Ｈｅｔであり、他方はＨである）
で示される化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【化１３】
2008503511.tif 000096
（式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアミンとカップリングさせて、式Ｉｂ：
【化１４】
2008503511.tif 000097
（式中、Ｒ3は水素である）
で示される化合物を得、場合によりこの化合物をアルキル化して、式Ｉｂ′：
【化１５】
2008503511.tif 000098
（式中、Ｒ3は低級アルキルである）
で示される化合物を得、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の製造方法により製造される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
肥満症の治療および／または予防用の、請求項３１に記載の使用。
【国際調査報告】
2008503511.tif 000099
2008503511.tif 000100
2008503511.tif 000101
2008503511.tif 000102