(57)【要約】  複数の微小突起９０を含む微小突起部材４４を衝撃で角質層に適用する方法及び器具について説明する。方法及び器具は、薬剤投与又はサンプリングのために皮膚を通る薬剤の輸送を改善するために使用される。アプリケータ１０、６０、８０によって、微小突起部材４４が、微小突起９０で皮膚を効果的に穿刺すると判断された特定の衝撃量で角質層に衝撃を与える。好ましいアプリケータ１０、６０、８０は、微小突起部材４４１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃で、微小突起部材４４を１０ミリ秒以内だけ角質層に衝突させる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を被験者の角質層を通して伝達する方法であって、
１つ又は複数の角質層に穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供するステップと、
前記微小突起部材を前記被験者の皮膚部位付近に配置するステップと、
衝撃力で前記微小突起部材を突き刺すステップとを含み、それによって前記微小突起部材は、前記角質層との衝突時に前記微小突起部材の１ｃｍ２当たり約０．０５〜３ジュールの範囲のエネルギを１０ミリ秒以内の貫入期間にわたって与え、それによって前記角質層穿刺微小突起の少なくとも１つが、前記被験者の前記角質層を通る微小スリットを形成し、さらに、
前記微小スリットを通して前記薬剤を伝達するステップを含む方法。
【請求項２】
薬剤を被験者の角質層を通して伝達する方法であって、
１つ又は複数の角質層に穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供するステップと、
衝撃力で前記微小突起部材を突き刺すステップとを含み、それによって前記微小突起部材は、前記角質層との衝突時に前記微小突起部材の１ｃｍ２当たり約０．１〜０．３ジュールの範囲のエネルギを１から１０ミリ秒の範囲の貫入期間にわたって与え、それによって前記角質層穿刺微小突起の少なくとも１つが、前記被験者の前記角質層を通る微小スリットを形成し、さらに、
前記微小スリットを通して前記薬剤を伝達するステップを含む方法。
【請求項３】
薬剤を被験者の角質層を通して伝達する方法であって、
１つ又は複数の角質層を穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供するステップと、
第１衝撃力を提供するような構成である衝撃アプリケータを提供するステップと、
前記微小突起部材を前記被験者の皮膚部位付近に配置するステップと、
前記衝撃アプリケータを、前記微小突起部材との動作上の関係で前記皮膚部位付近に配置するステップと、
前記微小突起部材に前記第１衝撃力を与えるために前記衝撃アプリケータを起動するステップとを含み、それによって前記微小突起部材は、前記角質層との衝突時に前記微小突起部材の１ｃｍ２当たり約０．１〜０．３ジュールの範囲のエネルギを１から１０ミリ秒の範囲の貫入期間にわたって与え、それによって前記角質層穿刺微小突起の少なくとも１つが、前記被験者の前記角質層を通る微小スリットを形成し、さらに、
前記微小スリットを通して前記薬剤を伝達するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は衝撃によって角質層に貫通部材を適用する装置及び方法に関し、特に本発明は、薬剤の送出又はサンプリングのために微小突起で角質層を再現自在に貫通するよう衝撃を提供するアプリケータ器具の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大量且つ純粋な形態で入手可能な医学的に有用なペプチド及びタンパク質の数が増加するにつれ、人体にペプチド及びタンパク質の経皮投与に対する関心が増加し続けている。ペプチド及びタンパク質の経皮投与には、まだ重大な問題がある。多くの場合、その大きいサイズ及び分子重量のせいで、所望の治療効果を生成するには、皮膚を通るポリペプチドの投与又は流動量が不十分である。さらに、ポリペプチド及びタンパク質は、皮膚に貫入した後及び標的細胞に到着する前に劣化しやすい。同様に、多くの低い分子量の化合物の受動的な経皮流量は、少なすぎて治療的に有効でない。
【０００３】
薬剤の経皮投与量を増加する１つの方法は、皮膚の前処置又は有益な薬剤との同時投与により皮膚浸透相乗剤の使用に頼ることである。浸透相乗剤物質は、投与される薬剤が通る体表面に適用すると、薬剤の経皮流動を増強させる。このような相乗剤の作用は、体表面の選択透過性及び／又は透過性を増加させる、及び／又は薬剤の劣化を抑える機能を果たすことができる。
【０００４】
薬剤の流れを増加させる別の方法は、体表面に電流を加えることを含み、「電気輸送」と呼ばれる。「電気輸送」とは通常、例えば薬品又は薬品前駆物質などの有益な薬剤が皮膚、粘膜、爪などの体表面を通過することを指す。薬剤の輸送は、電位を加えることによって誘発又は増強され、その結果として電流が流れ、これは薬剤を投与するか、投与を増強させる。電気輸送投与は通常、薬剤の投与量を増加させ、経皮投与中のポリペプチドの劣化を抑える。
【０００５】
Ｇｏｄｓｈａｌｌその他に対して発行された米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎその他に対して発行された第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓその他に対して発行された第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅその他に対して発行された第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌその他に対して発行された第３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚその他に対して発行された再発行第２５，６３７号、及びＰＣＴ特許公報第ＷＯ９６／３７１５５号、第ＷＯ９６／３７２５６号、第９６／１７６４８号、第ＷＯ９７／０３７１８号、第ＷＯ９８／１１９３７号、第ＷＯ９８／００１９３号、第ＷＯ９７／４８４４０号、第ＷＯ９７／４８４４１号、第ＷＯ９７／４８４４２号、第ＷＯ９８／００１９３号、第ＷＯ９９／６４５８０号、第ＷＯ９８／２８０３７号、第ＷＯ９８／２９２９８号及び第ＷＯ９８／２９３６５号など、経皮流動を増強させるために皮膚を機械的に貫通又は破損する多くの試みもあった。これらの器具は、様々な形状及びサイズの穿刺要素を使用して、皮膚の最外層（つまり角質層）を穿刺する。これらの参考文献で開示された貫通要素は通常、パッド又はシートなどの薄く低平坦な部材から直角に延在する。往々にしてマイクロブレードと呼ばれる貫通要素は、器具によっては極めて小さい。このようなマイクロブレードには、わずか約２５〜４００μｍの寸法（つまりマイクロブレードの長さ及び幅）及びわずか約５〜５０μｍのマイクロブレード厚さのものもある。約１０μｍ以下の直径及び約５０〜１００μｍの長さを有する中空の針である貫通要素もある。これらの微小な角質層穿刺／切削要素は、自身を通る経皮的薬剤投与を強化する、又は体分析物の経皮的流出を増大させるために角質層に相応に小さい微小スリット／微小切開部を作成するよう意図されている。穿孔した皮膚は、持続性薬剤投与又は経皮的サンプリングのために流れを改善する。多くの場合、角質層の微小スリット／微小切開部は、１５０μｍ未満の長さ及び長さより非常に小さい幅を有する。
【０００６】
微小突起のアレイを使用して、皮膚を通る薬剤の投与又はサンプリングを改善する場合は、一貫して完全に再現可能な状態で微小突起によって皮膚を貫通することが望ましい。微小突起を含む皮膚パッチを手作業で適用すると、往々にして微小突起アレイ全体で穿孔深さに有意の変動が生じることが多い。さらに、手作業で適用すると、使用者がアレイを適用する方法のせいで、適用する毎に穿孔深さに大きい変動が生じる結果になる。したがって、一貫して再現可能な方法で微小突起の皮膚貫通を提供する自動又は半自動器具で角質層に微小突起アレイを適用できることが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
微小突起アレイで角質層を効果的に貫通することが可能な衝撃を与えるアプリケータで、一貫して再現可能な状態で皮膚に微小突起アレイを適用するためのアプリケータを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、複数の微小突起を含む微小突起部材を衝撃により角質層に適用する方法及び器具に関する。微小突起での皮膚の穿刺は、皮膚への薬剤の輸送を改善するために使用される。アプリケータによって微小突起部材は、微小突起で皮膚を効果的に穿刺すると判断された特定の衝撃量で、角質層に衝突する。好ましいアプリケータは、微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃で１０ミリ秒以内だけ微小突起部材を角質層に衝突させる。
【０００９】
本発明の１つの態様によると、投与又はサンプリングできる薬剤が通る角質層に複数の微小スリットを形成する方法が開示される。方法は、複数の角質層を穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供することと、微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃で１０ミリ秒以内だけ微小突起を角質層に衝突させることとを含む。
【００１０】
本発明の別の態様によると、投与又はサンプリングできる薬剤が通る角質層に複数の微小スリットを形成する器具が開示される。器具は、角質層と接触する表面、及び複数の角質層を穿刺する微小突起を有する微小突起部材を含み、微小突起部材はアプリケータに装着され、アプリケータは、起動されると、微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃で１０ミリ秒以内だけ微小突起部材を角質層に衝突させる。
【００１１】
次に、添付図面に図示された好ましい実施例に関して、本発明をさらに詳細に説明し、図面では同様の要素には同様の参照番号が付いている。
【００１２】
図１は、微小突起のアレイを角質層に再現可能な状態で衝突させるアプリケータ器具１０を示す。アプリケータ器具１０は、微小突起のアレイを含む微小突起部材の予め画定されて一貫した衝撃を角質層に与えて、微小突起を角質層に許容可能なほど貫入させるように構成される。特に、アプリケータ器具１０は、微小突起で角質層に効果的に貫入するために、衝撃の単位面積当たりの力を最適化するように設計されている。
【００１３】
以下でさらに詳細に説明するように、アプリケータ器具１０は、角質層に効果的に貫入するために、微小突起部材の単位面積当たり、ある範囲の力を送出するように決定されている。単位面積当たりの力の範囲は、最大の時間量で皮膚の部位に送出される単位面積当たり最小のエネルギで表される。
【００１４】
アプリケータ器具１０の１つの実施例は、図１から図３に示すように、器具本体１２及び器具本体内で移動可能なピストン１４を含む。微小突起部材（図１には図示せず）で角質層に衝撃を与えるようにアプリケータを起動するために、器具本体１２にキャップ１６が設けられている。衝撃ばね２０がピストン１４の棒２２の周囲に配置されて、器具本体１２に対して下方向にピストンを偏倚する。ピストン１４は、ほぼ平面であるか、体表面に合わせて構成された下面１８を有する。アプリケータ器具を起動すると、衝撃ばね２０がピストン１４を動作させ、微小突起アレイを含む経皮的パッチなどの微小突起部材を角質層に衝突させ、それを穿刺する。
【００１５】
図１は、撃鉄を下げた位置でのピストン１４を示し、図２は撃鉄を引いた位置でのピストンを示す。アプリケータ器具の撃鉄を引くと、ピストン１４が器具本体１２内で上に押され、ロック機構によって所定の位置にロックされる。ロック機構は、棒２２上の止め２６、及び対応するラッチ３０を有する器具本体１２上の可撓フィンガ２８を含む。ピストン１４が器具本体１２に向かって移動し、衝撃ばね２０を圧縮すると、止め２６がフィンガ２８を屈曲させて、可撓フィンガ上の対応するラッチ３０上にパチンと填る。撃鉄を引くステップは、ピストン１４の撃鉄を引き、撃鉄を引いた位置でそれをロックする１つの圧縮動作によって実行することができる。
【００１６】
図２は、ピストン１４が撃鉄を引いた構成であるアプリケータ器具１０を示す。図２に示すように、器具が撃鉄を引いた位置にある状態で、ピストン１４及び器具本体１２上の止め２６及びラッチ３０は、解放可能な状態で係合し、器具本体内でのピストンの下降を防止する。
【００１７】
図２は、器具本体１２に装着された保持器リング３４も示す。保持器リング３４は、器具本体１２に摩擦嵌合するように構成された第１端４０を有する。保持器リング３４の第２端４２は、角質層と接触する表面を提供する。微小突起を含む微小突起部材４４が、保持器リング３４の第１端４０と第２端４２の間に装着される。微小突起部材４４は保持器リング３４内に吊される。微小突起部材４４を保持器リング３４内に装着する方法、及び微小突起部材の位置は、変更してよい。例えば、微小突起部材４４は、保持器リング３４の第２端４２に隣接して配置してよい。
【００１８】
一実施例によると、微小突起部材４４は、母材の脆弱区間によって、保持器リング３４に接着した母材の環状リングに接続される。アプリケータ器具１０のピストン１４を解放すると、微小突起部材４４は、ピストン１４の下方向の力によって保持器リング３４から分離される。或いは、微小突起部材４４は、着脱可能な方法でピストン１４に取り付けるか、ピストンの下で皮膚に配置することができる。
【００１９】
保持器リング３４は、ピストン１４の撃鉄を引いた後に、器具本体１２に取り付けられる。保持器リング３４は、スナップイン接続、差し込み取り付け、又は保持器リング３４がアプリケータの軸に対して直角の方向で器具本体１２上を滑動できるようにするスライドオン取り付けによって取り付けられる。
【００２０】
経皮的パッチなどの微小突起部材４４とともに使用するアプリケータ器具１０について説明してきた。本発明で有用な経皮的パッチは通常、微小突起アレイ、薬剤リザーバ、及び裏当てを含む。しかし、アプリケータ器具１０は、薬剤リザーバなしで微小突起部材とともに使用することもできる。この場合、微小突起部材は前処置として使用され、その後に別個の器具で薬剤を塗布又はサンプリングする。或いは、微小突起部材は、例えばワクチンを経皮的に投与するために、微小突起上のコーティングとして薬剤を含んでよい。
【００２１】
ロック機構の解放によるアプリケータ器具１０の起動は、保持器リング３４の第２端４２を抑制力で皮膚に当てたまま、アプリケータ・キャップ１６に下方向に力を加えることによって実行される。キャップ１６は、器具本体１２とキャップの間に配置された抑制ばね２４によって上方向に偏倚される。キャップ１６キャップから下方向に延在するピン４６を含む。キャップ１６を抑制ばね２４の偏倚に抗して下方向に押すと、ピン４６が可撓フィンガ２８上のランプ４８と接触して、可撓フィンガを外側へと動作させ、可撓フィンガのラッチ３０を止め２６から係合解除する。所定の抑制力が達成されると、ピストン１４が解放され、下方向に移動して、微小突起部材４４で角質層に衝撃を与える。図３は、器具を起動し、微小突起部材が角質層に衝突した後のアプリケータ器具１０を示す。
【００２２】
抑制ばね２４は、アプリケータ器具１０を起動する前に所定の抑制力を達成しなければならないように選択される。抑制力は、保持器リング３４の表面４２によって角質層を伸張させ、したがって皮膚は、微小突起部材４４が皮膚に衝突した時に最適の張力を受ける。
【００２３】
抑制ばね２４によって与えられる抑制力は、保持器リング３４の第２端が約０．０１から１０メガパスカル（ＭＰａ）、さらに好ましくは約０．０５から２ＭＰａの範囲で皮膚に張力を加えるように選択することが好ましい。ピストン１４の解放時に保持器リング３４の皮膚接触表面４２を皮膚に当てたままにする抑制力は、好ましくは少なくとも０．５ｋｇ、さらに好ましくは少なくとも１．０ｋｇである。
【００２４】
抑制ばね２４と衝撃リング２０との均衡によって、フィンガ４６がロック機構を解放せずに、キャップ１６を押してピストン１４の撃鉄を引くことができる。つまり、アプリケータ器具１０に撃鉄を引く力を加えると、抑制ばね２４が偏向する前に衝撃ばね２０が偏向する。
【００２５】
衝撃ばね２０は、微小突起部材４４が角質層に所定の衝撃を与えるだけの力をピストンに加えるように選択される。微小突起部材４４には、微小突起を所望の通りだけ皮膚に貫入させるエネルギで、衝撃を与えられる。衝撃ばね２０も、患者に不快感を引き起こす衝撃を超えずに、所望の通りだけ皮膚に貫入するよう選択することが好ましい。
【００２６】
角質層に対する微小突起部材の衝撃は、アプリケータ器具の以下の特徴によって決定される。つまり、１）ピストン１４が撃鉄を引いてロックした位置（図２に図示）から皮膚へと移動する距離（ｘ）、２）ピストン１４が撃鉄を引いてロックした位置にある場合の衝撃ばね２０の圧縮量、３）撃鉄を引いてロックした位置から皮膚衝突位置まで移動する時のばね２０の衝撃の率（ｋ）、４）衝撃ばね２０の位置エネルギ（ＰＥ）が運動エネルギ（ＫＥ）として皮膚に与えられる時間（ｔ）、５）動作する衝撃ピストン及び微小突起アレイを有するパッチの質量（ｍ）、６）保持器上にパッチを保持する脆性接続部の摩擦又は破損に伴うエネルギ損（Ｌ）、及び７）衝撃の面積（Ａ）である。衝撃は、微小突起部材の構成及び衝突時の皮膚の状態（例えば伸張しているか、伸張していないか）など、アプリケータ器具の外部の条件からも影響を受ける。アプリケータ器具の外部のこのような条件は、所望の衝撃力を決定する際に考慮されている。
【００２７】
微小突起アレイの単位面積（Ａ）当たりの衝撃力（Ｐ）は、以下のように定義される。
Ｐ／Ａ＝（ＫＥ）／（Ａ）（ｔ）
ここでＰＥ＝ＫＥ＋Ｌ
ＰＥ＝０．５（ｋ）（ｘ）２
ＫＥ＝０．５（ｍ）（ｖ）２
Ｐ＝（ＫＥ）／（ｔ）
Ｐ／Ａ＝（ＫＥ）／（Ａ）（ｔ）である。
【００２８】
本発明の好ましい実施例では、微小突起部材４４は、微小突起部材のアレイ区域１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃力（Ｐ）で、１０ミリ秒以内の貫入期間にわたって被験者の皮膚に衝撃を与え、貫入期間は、（皮膚が有意に偏向せずに）皮膚が微小突起部材と最初に接触してから、皮膚への部材４４の貫入を停止するまでの期間と定義される。衝撃力は、１ミリ秒以内の貫入期間にわたって１ｃｍ２当たり少なくとも０．１ジュールであることが、さらに好ましい。
【００２９】
当業者には認識されるように、微小突起部材４４は貫入停止（つまり最大貫入深さ）と気づいた時点でゼロに等しい速度を有するので、皮膚との接触時の部材４４の速度は、貫入中の平均速度より上でなければならない。認められた関係が図８にグラフで図示されており、ここで速度は曲線の傾斜に等しい。したがって、例えば微小突起部材４４が１０ミリ秒未満で１００μｍを超える貫入深さまで移動する場合、部材４４は０．０１ｍｍ／秒を上回る速度で皮膚に接触しなければならない。
【実施例】
【００３０】
以下は、人間の皮膚で試験した状態で、微小突起部材を送出するために単位面積当たり許容可能な力を提供する衝撃ばねを有するアプリケータ・システムの実施例である。本明細書で前述したアプリケータ１０は、以下で示すように、異なるばね定数及び長さを有する３つの異なる衝撃ばねで構成されていた。これらの３つのアプリケータ／ばね構成は、以下で列挙した３つの異なる面積を有するマイクロブレード・アレイを送出するために許容可能であることが判明している。送出される微小突起は、約２５０μｍの長さのマイクロブレードを有する図５に示した器具と、ほぼ同様であった。
【表１】
2008534152.tif 000003
【００３１】
衝撃ばね２０は、０．０５ジュール／ｃｍ２で１０ミリ秒（ｍｓｅｃ）未満だけ送出される最小エネルギ量を送出するように選択することが好ましい。好ましいエネルギ量は、最小で０．１０ジュール／ｃｍ２であり、１ミリ秒未満だけ送出される。衝撃ばね２０によって送出される最大エネルギ量は、約０．３ジュール／ｃｍ２である。送出される最大エネルギ量は、ブレードを追加的に貫入させるために追加のエネルギを使用することと、微小突起部材で角質層に衝撃を与えることによって引き起こされる患者の不快感（例えば痛み及び傷）を防止したい気持ちとのバランスに基づいて決定されている。
【００３２】
図４は、異なる形状及び手動で起動するための解放ボタン８６を有するアプリケータ８０の代替実施例を示す。この実施例によると、使用者は、アプリケータ器具８０の柄８２を把持し、器具の下端８４を角質層に押しつける。アプリケータ器具８０の起動は、解放ボタン８６を押下することによって手動で実行され、抑制力の量は、解放ボタン８６の押下時に手動で、別個に制御される。図４のアプリケータ８０は、所定の抑制力が達成され、解放ボタン８６を押下すべき時に、それを（例えば音響、触覚又は可視信号によって）使用者に示す抑制インジケータをアプリケータの柄８２上に含んでよい。
【００３３】
本発明によるアプリケータ器具１０、８０を、微小突起部材４４を、図の器具の底部に図示された器具のピストン側から適用する直立方向について、説明してきた。アプリケータ器具は他の方向で使用してもよいことを理解されたい。
【００３４】
アプリケータ器具１０及び８０はばね式であるが、知られている他のエネルギ源（例えば圧力、電気、磁気、及び張力／引っ張りばね及びゴム輪などの圧縮ばね以外の他の偏倚部材）をばね２０の代わりに使用することができ、このような代替エネルギ源が衝突時に既定の最小力を提供する限り、その同等物と見なされることが、当業者には認識される。
【００３５】
圧力駆動のアプリケータ器具の一実施例が、図６に図示されている。圧力駆動のアプリケータ６０は、窪んだキャップ６３がある管状本体６１を有する。窪んだキャップは中心オリフィス６４を有し、これを通してピストン棒ユニット６５の棒６７が配置される。棒６７の上端には、本体６１の内面と滑動及び密封状態で係合するピストン６６が配置される。図で見られるように、ピストン６６は本体６１内の内部空間を上室７１と下室７２にも分割する。棒６７は、窪んだキャップ６３の中心オリフィス６４とも滑動及び密封状態で係合する。棒６７の下端には、本明細書の他の箇所で説明した皮膚を穿刺する微小突起部材を患者の皮膚に衝突させるような構成である衝撃ヘッド６８が配置される。アプリケータ６０を操作するには、衝撃ヘッド６８を押下することによって、ピストン６６を窪んだキャップ６３に隣接した位置から移動させ、オリフィス６９に向かって上方向に滑動させる。ピストン６６が本体６１の内部で上方向に移動すると、室７１内の空気がオリフィス６９を通して排出される。さらに、ピストン６６と本体６１の内面が密封状態で接触し、棒６７がオリフィス６４と密封状態で接触しているので、室７２内に部分真空が形成される。衝撃ヘッド６８が窪んだキャップ６３の下面と係合すると、滑動止め７４が本体６１の開口７３を通って押される。任意選択で、開口７３’に第２滑動止め７４’を配置する。したがって、滑動止め７４及び７４’は、室７２内の部分真空によって与えられた力に抗して、衝撃ヘッド６８をキャップ６３に当てたままにするよう作用する。滑動止め７４及び７４’によって固定されると、微小突起部材を衝撃ヘッド６８の下面に装着することができる。これを実行したら、縁６２が皮膚に接触する状態で、アプリケータ６０を患者の皮膚に当てて配置する。次に、滑動止め７４を引き出し、これによって衝撃ヘッド６８が装着された微小突起部材を皮膚に衝突させ、微小突起に皮膚を穿刺させる。
【００３６】
任意選択で、オリフィス６９を省略してよい。このような構成では、ピストン棒ユニット６５を、室７２内で形成された部分真空ばかりでなく、室７１内の正圧（つまり大気圧より高い圧力）によっても駆動する。
【００３７】
図５は、本発明とともに使用する角質層穿刺用微小突起部材の１つの実施例の一部を示す。図５は、マイクロブレード９０の形態の複数の微小突起を示す。マイクロブレード９０は、開口９４を有するシート９２からほぼ９０°の角度で延在する。シート９２は、薬剤リザーバ及びパッチを角質層に接着する接着剤を含む薬剤投与パッチ又は薬剤サンプリング・パッチに組み込むことができる。微小突起アレイを組み込んだ薬剤投与及びサンプリング・パッチの実施例が、国際特許第ＷＯ９７／４８４４０号、第ＷＯ９７／４８４４１号、第ＷＯ９７／４８４４２号に見られる。リザーバがない図５の微小突起アレイは、皮膚の前処置として単独で適用してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する「微小突起」という用語は、通常は５００μｍ未満、好ましくは２５０μｍ未満の長さを有し、角質層に貫入する非常に微小な角質層穿刺要素を指す。角質層に貫入するために、微小突起は、好ましくは少なくとも１０μｍ、さらに好ましくは少なくとも５０μｍの長さを有する。微小突起は、針、中空の針、ブレード、ピン、パンチ及びその組合せなど、様々な形状で形成することができる。
【００３９】
本明細書で使用する「微小突起部材」という用語は、角質層を穿刺する複数の微小突起を含む部材を指す。微小突起部材は、薄いシートから複数のブレードを切断し、各ブレードをシートの面から折り曲げて、図５に示す構成を形成することによって形成することができる。微小突起部材は、知られている他の方法で形成してもよい。例えば参照により本明細書に組み込まれるＺｕｃｋの国際特許第ＷＯ９９／２９３６４号で開示されているように、各細片の縁に沿って、微小突起を有する複数の細片を接続する。微小突起部材は、液体製剤を注入する中空の針を含んでよい。
【００４０】
微小突起アレイの実施例が、Ｇｏｄｓｈａｌｌその他に対して発行された米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎその他に対して発行された第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓその他に対して発行された第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅその他に対して発行された第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌその他に対して発行された第３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚその他に対して発行された再発行第２５，６３７号、及びＰＣＴ特許公報第ＷＯ９６／３７１５５号、第ＷＯ９６／３７２５６号、第ＷＯ９６／１７６４８号、第ＷＯ９７／０３７１８号、第ＷＯ９８／１１９３７号、第ＷＯ９８／００１９３号、第ＷＯ９７／４８４４０号、第ＷＯ９７／４８４４１号、第ＷＯ９７／４８４４２号、第ＷＯ９８／００１９３号、第ＷＯ９９／６４５８０号、第ＷＯ９８／２８０３７号、第ＷＯ９８／２９２９８号、及び第ＷＯ９８／２９３６５号に記載され、これは全て参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００４１】
本発明の器具は、薬剤投与、薬剤サンプリング又はその両方との関連で使用することができる。特に、本発明の器具は、経皮的薬剤投与、経皮的分析物サンプリング又はその両方との関連で使用することができる。投与できる薬剤の実施例は、薬品及びワクチンを含む。サンプリングできる身体分析物の実施例はブドウ糖である。本発明とともに使用する経皮的投与器具は、受動的器具、浸透圧器具、圧力駆動の器具及び電気輸送器具を含むが、それに制限されない。本発明とともに使用する経皮的サンプリング器具は、受動的器具、負圧で駆動する器具、浸透圧器具及び逆電気輸送器具を含むが、それに制限されない。本発明の経皮的器具は、皮膚浸透相乗剤などの薬剤の流れを増加させる他の方法と組み合わせて使用することができる。
【００４２】
本発明の器具は、パッチを皮膚に取り付けるために接着剤を有する経皮的投与又はサンプリング・パッチなどの微小突起部材とともに使用することができる。或いは、微小突起部材及び投与又はサンプリング・パッチは、投与又はサンプリング・パッチを適用する前の前処置として使用する微小突起部材がある２つの別個の要素でよい。
【００４３】
「実施例１」
図５に示す形状及び構成の微小突起（３６０μｍの微小突起長さ及び１９０個／ｃｍ２の微小突起密度）を有する円形シート（シート面積は２ｃｍ２）を備えたチタンの微小突起部材を、モデル・タンパク質ワクチンオバルブミンで被覆した。フルオロセインでタグを付けたオバルブミンの２００ｍｇ／ｍＬのコーティング水溶液を準備した。コーティングのためには、微小突起部材をこの溶液に短時間浸漬し、送風して乾燥させ、室温で一晩乾燥させた。その後の分析で、微小突起部材が２００から２５０μｇ／ｃｍ２でオバルブミンによって被覆されたことが実証された。
【００４４】
微小突起部材を短時間（５秒）適用した後に、皮膚へのオバルブミンの吸収を評価するために、無毛モルモット（ＨＧＰ）で研究を実行した。適用したシステムは、アクリレート接着剤（８ｃｍ２の円盤）で裏打ちした低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の中心に接着し、被覆した微小突起部材で備えていた。ＨＧＰ５匹の１グループで、システムに衝撃アプリケータを適用した。衝撃アプリケータは、０．４２Ｊの衝撃エネルギで１０秒未満だけシステムを動物の皮膚に衝突させ、皮膚と５秒接触した後にシステムを外した。ＨＧＰ５匹の第２グループでは、２ｋｇ／ｃｍ２の手の圧力を使用して、システムを皮膚に適用し、所定の位置で５秒保持してから、外した。両方のグループで、皮膚への微小突起の良好な保持によって明らかなように、貫入は同様であった。システムを外した後、残留薬物を皮膚から完全に洗い流し、微量突起部材の適用位置で８ｍｍの皮膚の生検材料を採取した。皮膚に投与されたオバルブミンの総量は、皮膚の生検材料サンプルを、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（米国ニュージャージー州）が販売しているエタノール中の水酸化ハイアミン（ジイソブチルクレソキシエトキシエチル）（ジメチル）水酸化ベンジルアンモニウム１Ｍ中で溶解して求め、蛍光測定法で定量化を実行した。その結果によると、衝撃を加えた結果、オバルブミンの平均投与量は３０．１μｇであるが、手作業で適用すると、平均して６．６μｇのオバルブミンしか投与されなかった。
【００４５】
「実施例２」
ドライコーティングしたオバルブミンで第２の実験を実行し、衝撃後の投与量及び異なるチタン微小突起部材を使用し、適用時間を長くした手作業の適用を比較した。フルオロセインでタグを付けたオバルブミンの２００ｍｇ／ｍＬのコーティング用水溶液を準備した。微小突起部材（微小突起長さ２１４μｍ、保持形体なし、微小突起２９２個／ｃｍ２、２ｃｍ２の円盤）をコーティング溶液に短時間浸漬し、送風して乾燥して、室温で一晩乾燥させた。その後の分析で、微小突起部材が２００から２５０μｇ／ｃｍ２でオバルブミンによって被覆されたことが実証された。
【００４６】
無毛モルモット（ＨＧＰ）で投与研究を実行した。適用したシステムは、アクリレート接着剤（８ｃｍ２の円盤）で裏打ちしたＬＤＰＥの中心に接着し、被覆した微小突起部材で備えていた。ＨＧＰ５匹の１グループで、衝撃アプリケータ（０．２Ｊ／ｃｍ２、１０ミリ秒未満）で微小突起部材を適用し、皮膚と５秒接触した後にシステムを外した。ＨＧＰ５匹の第２グループでは、２ｋｇ／ｃｍ２の手の圧力を使用して、システムを皮膚に適用し、所定の位置で５秒保持してから、外した。無毛モルモットの２つの追加グループを、上記のように治療したが、この場合は適用した後、システムを皮膚に１時間接触させたままにした。システムを外した後、残留薬物を皮膚から完全に洗い流し、微量突起部材の適用位置で８ｍｍの皮膚の生検材料を採取した。皮膚に投与されたオバルブミンの総量は、皮膚の生検材料サンプルを水酸化ハイアミンで溶解して求め、蛍光測定法で定量化を実行した。２つの期間（ｔ）で投与されたオバルブミンの量（Ｍ）の結果が図７に示され、手での適用と比較して、衝撃を与えた後の投与量の増加は、適用時間に関係ないことを実証している。
【００４７】
実施例１及び２は、手で適用することと比較して、衝撃を加えることによるオバルブミン投与量の増加は、微小突起部材の設計、コーティングのタイプ及び適用時間には関係ないことを実証している。
【００４８】
本発明をその好ましい実施例に関して詳細に説明してきたが、本発明から逸脱することなく様々な変更及び改造を実行することができ、同等物を使用できることが、当業者には明白である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】撃鉄を引く前の初期構成にあるアプリケータ器具の側断面図である。
【図２】パッチ保持器がアプリケータに取り付けられた状態で撃鉄を引いた位置にある図１のアプリケータ器具の側断面図である。
【図３】ピストンを解放してパッチを適用した後の図２のパッチ保持器を有する図１のアプリケータ器具の側断面図である。
【図４】アプリケータ器具の代替実施例の斜視図である。
【図５】微小突起アレイの一実施例の一部の斜視図である。
【図６】圧力駆動のアプリケータ器具の側断面図である。
【図７】手の指の圧力を使用して（斜線がない棒）、及び本発明による自動アプリケータを使用して（斜線がある棒）適用した乾燥被覆微小突起アレイから２回の期間（５秒及び１時間）にわたって投与されたオバルブミンの投与量Ｍ（単位はμｇ）のグラフである。
【図８】本発明により継続時間の関数として微小突起部材の貫入深さを示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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