(57)【要約】  【課題】  大量の副生成物が生成せず反応条件の厳密な管理を要しない製造方法を提供することを目的とする。  【解決手段】    一般式Ｉ  【化１０】2008540464.tif 000013  （式中、R1及びR2は、同一でも相違していてもよく、おのおの水素、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアリールであり、R3は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、または例えばOR4、NR5R6、SR7などで表される官能基であって、R4、R5、R6、R7は、アルキル基、アリール基、ハロゲンなどの一般的な置換基であり、EWGは、例えばCOOH、COOR8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SOOR12、CHO、COR13などといった電子求引性官能基であって、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、アルキル基、アリール基などの一般的な置換基である）で表されるα、β−不飽和化合物を、一般式II  【化１１】2008540464.tif 000014  （式中、R1及びR2は、おのおの上記に規定した置換基）で表される化合物と、一般式III  【化１２】2008540464.tif 000015  （式中、R3及びEWGは、おのおの上記に規定した置換基）  で表されるカルボン酸または同じ該カルボン酸の塩に酸を加えてin situで生成した該カルボン酸とをアミンの存在下にて反応させることで得る。  穏やかな反応条件下にて、高い（E）立体選択性を有した不飽和エステルを得ることができる。前記反応は、室温またはそれ以下の温度にて、不活性ガス、防湿、加熱などのような特別な条件も要することなく、実施することができる。副生成物として、二酸化炭素と水だけが生じる。  【選択図】なし
2008540464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2008540464.tif 000010
（式中、R1及びR2は、同一でも相違していてもよく、おのおの水素、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアリールであり、R3は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、またはOR4、NR5R6、SR7などで表される官能基であって、R4、R5、R6、R7は、アルキル基、アリール基、ハロゲンなどの一般的な置換基であり、EWGは、COOH、COOR8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SOOR12、CHO、COR13などの電子求引性官能基であって、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、アルキル基、アリール基などの一般的な置換基である）で表されるα、β−不飽和化合物を、
一般式II
【化２】
2008540464.tif 000011
（式中、R1及びR2は、おのおの上記に規定した置換基）で表される化合物と
一般式III
【化３】
2008540464.tif 000012
（式中、R3及びEWGは、おのおの上記に規定した置換基）で表されるカルボン酸誘導体とをアミンの存在下にて反応させて得る、α、β−不飽和化合物の製造方法。
【請求項２】
前記アミンが、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン（特にピリジン、ピペリジン及びこれらの誘導体である環状アミン）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記アミンが、４−ジメチル−アミノピリジンであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応が、０℃〜３０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応が、有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記一般式IIIのカルボン酸誘導体が、酸を添加することにより、in situにてその塩から得られることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボニル化合物からオレフィンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式２に示すリン化合物と一般式１に示すカルボニル化合物との反応によるオレフィン化は、不飽和カルボニル化合物及びそれに類似した化合物を製造する公知の合成方法である（化学反応式（１）、EWGは電子求引基）。
【０００３】
【化４】
2008540464.tif 000003
【０００４】
一般的に使用される合成方法には、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）（PR3=PPh3）やヘルナー・ヴォズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons)(PR3=P(OM)(OEt)2)などがある。前記２つの反応は、実験室内にて比較的少量を調製したり、高収率や高い選択性が必要な商業目的に使用される。しかし、前記反応では、化学量論的な量で副生成物が生じてしまうという問題がある。目的とする生成物とともに、ウィッティヒ反応では１当量のトリフェニルホスフィンオキサイド（Ph3PO）が生じ、ヘルナー・ヴォズワース・エモンズ反応ではホスフェイト（PO(OEt)2OM）が生じる。この２つの反応で生じた副生成物は、目的とする生成物から除去して廃棄するかまたは再加工しなければならないことから、上記反応を工業的規模で使用する場合には相当な問題となる。さらに、上記反応を工業的規模で使用する場合には、ヘルナー・ヴォズワース・エモンズ反応では、化学量論的な量の塩基やn-BuLi、LDA、NaHといった空気及び湿気感受性の化合物をも使用しなければならない問題がある。
【０００５】
他に、α、β−不飽和エステル、カルボン酸、まれにケトンを合成する方法には、マロン酸モノエステルまたはこれに類似した化合物をカルボニル化合物と反応させるもの（ガラト・ドエブナー・クノエベナゲル反応（Galat-Doebner-Knoevenagel））があるが、副生成物として水と二酸化炭素が生じる（化学反応式（２）参照）。
【０００６】
【化５】
2008540464.tif 000004
【０００７】
改良クノエベナゲル反応といわれる上記反応は、一般的には、塩基性触媒であるピペリジンの存在下にて溶媒としてピリジンを用い、５０℃以上の高温にて行う。
【０００８】
立体選択性は、一般的にウィッティヒ反応やヘルナー・ヴォズワース・エモンズ反応よりも低く、エノール化可能なカルボニル化合物を使用すると、希望するα、β−不飽和エステルまたは酸と不要なα、β−不飽和エステルまたは酸との両方（さらにこれらの混合物）が単離される。例えば、還流下、相違した有機溶媒中であって触媒量のピペリジンアセテート存在下におけるヘキサナールとマロン酸モノエステルとの反応では、主生成物はα、β−不飽和エステルである。より低いE／Z選択性及びα、β対β、γ選択性により、さらには高温という反応条件高温により、ガラト・ドエブナー・クノエベナゲル反応は、ヘルナー・ヴォズワース・エモンズ反応よりも使用頻度は低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、α、β−不飽和カルボニル化合物とこれに関する化合物の製造方法であって、従来技術の問題点がない、特に大量の副生成物が生成せず反応条件の厳密な管理を要しない製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明では、一般式Ｉ
【００１１】
【化６】
2008540464.tif 000005
【００１２】
（式中、R1及びR2は、同一でも相違していてもよく、おのおの水素、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアリールであり、R3は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、または例えばOR4、NR5R6、SR7などで表される官能基であって、R4、R5、R6、R7は、アルキル基、アリール基、ハロゲンなどの一般的な置換基であり、EWGは、例えばCOOH、COOR8、CONR9R10、COSR11、CN、NO2、SOOR12、CHO、COR13などといった電子求引性官能基であって、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、アルキル基、アリール基などの一般的な置換基である）で表されるα、β−不飽和化合物を、一般式II
【００１３】
【化７】
2008540464.tif 000006
【００１４】
（式中、R1及びR2は、おのおの上記に規定した置換基）で表される化合物と、一般式III
【００１５】
【化８】
2008540464.tif 000007
【００１６】
（式中、R3及びEWGは、おのおの上記に規定した置換基）で表されるカルボン酸またはこのカルボン酸の塩に酸を加えてin situで生成させたカルボン酸とをアミンの存在下にて反応させることで得る、α、β−不飽和化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
例えば、触媒であるアミン存在下にて、アルデヒドとマロン酸モノエステルといったカルボン酸とを反応させると、穏やかな反応条件下にて高い（E）立体選択性を有した不飽和エステルを得ることができる。本発明に係る製造方法は触媒反応であり、室温またはそれ以下の温度にて、不活性ガス、防湿、加熱などの特別な条件を要することもなく実施できる。副生成物として二酸化炭素と水だけが生じる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
「アルキル」とは、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基であり、炭素原子数は一般的には１〜３０個であり、１〜２４個が好ましく、１〜６個が特に好ましい。例として、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、t‐ブチル、オクチル、デシルなどがあり、さらには、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基も挙げることができる。前記炭化水素基の炭素原子数は１〜１８個でも好ましく、１〜１２個でも特に好ましい。
【００１９】
本発明における「アリール基」とは、５〜３０個の炭素原子を有し、環内にN、O、S、P、Siといったヘテロ原子を含有してもよい芳香族環系である。前記芳香環は単環、または例えば縮合芳香族環系または単結合若しくは多重結合を介して相互に結合された環系である多環である。芳香環の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどがある。置換されたアリール基は、１または２以上の置換基を有している。ヘテロアルキル基の例として、アルコキシアリール、アルキルスルホニル‐置換アルキル、N‐アルキル化アミノアルキルなどがある。ヘテロアリル置換基の例として、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。ヘテロ原子含有脂環式の置換基の例として、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどがある。
【００２０】
上記基が有する置換基には、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NO、SO2、SO3−、アミノ、−COOH、−COO（C1‐C6アルキル）、モノ‐及びジ‐C1‐C24アルキル‐置換アミノ、モノ‐及びジ‐(C5‐C20アリール)‐置換アミノ、例えばC1‐C6アルキル、アリール、フェニルで置換されたイミノなどが含まれる。特に、環状ラジカルは、置換基としてC1‐C6アルキル基も有していてもよい。
【００２１】
本発明は、触媒であるアミンの存在下にて行われる。使用するアミンは、第１級、第２級または第３級アミンであり、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール及びこれらの誘導体といった環状アミン、アニリン及びその誘導体、アミンの混合物などが好ましい。４−ジメチルアミノピリジンといったジメチルアミノピリジン類は特に適している。前記アミンは触媒として作用し、本発明では、前記一般式IIまたは一般式IIIの量を基準にして、０．１〜１５mol％が好ましく、５〜１０mol％が特に好ましい。
【００２２】
本発明に係る製造方法は穏やかな反応条件で行うことができる利点がある。反応温度は０〜３０℃であり、１０〜２５℃が好ましい。不活性ガス雰囲気下や防湿下にて反応させる必要はない。
【００２３】
この製造方法は有機溶媒中で行われるのが好ましい。有機溶媒には反応に悪影響を与えないものが使用され、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、トルエン、キシレン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１,４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、スルホラン、１,２−ジクロロエタンなどがある。
【実施例１】
【００２４】
実施例
モノエステルとの反応（一般的方法）
５mlのガラス容器内にて反応を行った。４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにアルデヒド（２mmol）とモノエステル（３mmol）を加えた。短時間経過後、二酸化炭素が発生した。５〜６０時間後に反応が完了すると、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をNH4Cl溶液、水、NaHCO3溶液、そして最後に再度水で洗浄した。この有機相をNa2SO4で乾燥させ、Na2SO4をフィルターで除去し、エバポレーターにて濃縮した。ほとんどの場合、上記処理後の粗生成物には９５％以上の純度があった。全化合物を1H  NMR、13C  NMR及びHR−MSを用いて特定した。
【００２５】
芳香族アルデヒドまたは例えばピバルアルデヒドといった立体障害のアルデヒドの場合には、ピペリジン（１７mg、０．２mmol）を添加することで十分反応時間を短縮できる。このために、全反応混合物を一時的に冷却（約１０℃）し、ピペリジンを滴下して添加した。次に、室温にて継続的に攪拌した。
【実施例２】
【００２６】
２−ヘプテン酸エチル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにペンタナール（１７２．３mg、２mmol）とマロン酸モノエチル（３９６．４mg、３mmol）を加え、この混合物を１０℃にて６０時間攪拌した。前記水処理（aqueous workup）後、無色の油分である上記エステルが収率９１％にて得られた（２８４mg、１．８２mmol、E／Z＝９５：５）。
【実施例３】
【００２７】
３−シクロヘキシル−２−プロペン酸エチル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（２２４．３mg、２mmol）とマロン酸モノエチル（３９６．４mg、３mmol）を加え、この混合物を室温にて４８時間攪拌した。前記水処理後、無色の油分である上記エステルが収率９２％にて得られた（３３５．４mg、１．８４mmol、E／Z＝９８：２）。
【実施例４】
【００２８】
４−メチル−２−ペンテン酸エチル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにイソブチルアルデヒド（１４４．２mg、２mmol）とマロン酸モノエチル（３９６．４mg、３mmol）を加え、この混合物を室温にて１６時間攪拌した。前記水処理後、無色の油分である上記エステルが収率９６％にて得られた（２７３．２mg、１．９２mmol、E／Z＝９９：１）。
【実施例５】
【００２９】
４,４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにピバルアルデヒド（１７２．１mg、２mmol）とマロン酸モノエチル（３９６．４mg、３mmol）を加え、この混合物を室温にて６０時間攪拌した。前記水処理後、無色の油分である上記エステルが収率９２％にて得られた（２８６．４mg、１．８３mmol、E／Z＝９９：１）。
【実施例６】
【００３０】
桂皮酸ベンジル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにベンズアルデヒド（２１０mg、２mmol）とマロン酸モノベンジル（５８２mg、３mmol）を加え、この混合物を室温にて５時間攪拌した。前記水処理後、黄色がかった油分である桂皮酸ベンジルが収率９６％にて得られた（４５２mg、１．９mmol、E／Z＝９９：１）。
【実施例７】
【００３１】
ｐ−メトキシフェニル−２−プロペン酸エチル
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにアニスアルデヒド（２７２．３mg、２mmol）とマロン酸モノエチル（３９６．４mg、３mmol）を加えた。この混合物を１０℃に冷却し、ピペリジン（１７mg、０．２mmol）をゆっくり滴下して添加した。ピペリジンを加えた後、室温にて２４時間攪拌した。前記水処理後、黄色の油分である上記エステルが定量的収率にて得られた（４１２．５mg、２mmol、E／Z＝９９：１）。
【実施例８】
【００３２】
酸を添加してマロン酸モノエチルのカリウム塩との反応
Ａ）塩酸の添加
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにマロン酸モノエチルのカリウム塩（５１０．６mg、３mmol）と、その後すぐに塩酸のジエチルエーテル溶液（１N、３ml）を加えた。次にアニスアルデヒド（２７２．３mg、２mmol）を加えた。この混合物を１０℃に冷却し、ピペリジン（１７mg、０．２mmol）をゆっくり滴下して添加した。ピペリジンを加えた後、室温にて２４時間攪拌した。前記水処理後、黄色の油分である上記エステルが収率９６％にて得られた（４０９．３mg、１．９８mmol、E／Z＝９９：１）。
【実施例９】
【００３３】
Ｂ）酢酸の添加
４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２mmol）を５mlのDMFに溶解させ、これにマロン酸モノエチルのカリウム塩（５１０．６mg、３mmol）と、その後すぐに酢酸（１８０．２mg、３mmol）を加えた。次にアニスアルデヒド（２７２．３mg、２mmol）を加えた。この混合物を１０℃に冷却し、ピペリジン（１７mg、０．２mmol）をゆっくり滴下して添加した。ピペリジンを加えた後、室温にて２４時間攪拌した。前記水処理後、黄色の油分である上記エステルが定量的収率にて得られた（４１２．５mg、２mmol、E／Z＝９９：１）。
【００３４】
【化９】
2008540464.tif 000008
【００３５】
【表１】
2008540464.tif 000009
【国際調査報告】
2008540464.tif 000016
2008540464.tif 000017
2008540464.tif 000018
2008540464.tif 000019
2008540464.tif 000020
2008540464.tif 000021
2008540464.tif 000022
2008540464.tif 000023