(57)【要約】  細菌感染症がマイコバクテリア感染症以外であることを条件とする細菌感染症処置用薬剤の製造のための化合物の使用。前記化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）【化１】2008546825.tif 000098の化合物、その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型である。これらの化合物のいくつかもそれ自体で請求される。さらに上記化合物と他の抗菌剤との組み合わせも記載される。
2008546825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症処置用薬剤の製造のための化合物の使用であって、
該化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化１】
2008546825.tif 000092
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
2008546825.tif 000093
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり；
Ｒ３はＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルによって置換されていてもよい、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成してもよく；
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルは、各炭素原子が場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソによって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；
Ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であり；
Ａｒは各置換基が独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルおよびテトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり；
Ｈｅｔは各置換基が独立してハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシおよびＡｒ−カルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である］
の化合物、その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型であり、ただし、
細菌感染症がマイコバクテリア感染症以外である使用。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、ＡｒまたはＨｅｔである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシである請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはハロである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１がハロである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ｐが１に等しい請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１置換基がキノリン環の６位に位置する請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２がアルキルオキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノまたはア
ルキルオキシアルキルオキシである請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルオキシである請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ３がＡｒである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ３が場合により１または２個のハロによって置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素またはＣ１〜４アルキルである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ６が水素である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ７が水素である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ａｌｋがメチレンまたはエチレンである請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
Ａｌｋがエチレンである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
化合物が、Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＡｒまたはＨｅｔであり；ｐ＝１または２であり；Ｒ２がＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキシであり；Ｒ３が場合により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素またはＣ１〜４アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ５が一緒になってそれらが結合しているＮを含んでピペリジニルを形成し；Ｒ６が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；ｒが１に等しく；Ｒ７が水素であり；Ａｌｋがメチレンまたはエチレンである場合の式（Ｉａ）の化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
細菌感染症がグラム陽性菌による感染症である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
化合物が、
【表１】
2008546825.tif 000094
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
【表２】
2008546825.tif 000095
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物。
【請求項２３】
【表３】
2008546825.tif 000096
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物。
【請求項２４】
【表４】
2008546825.tif 000097
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせ。
【請求項２６】
薬剤学的に許容される担体と、活性成分として、治療的に有効な量の（ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項２７】
細菌感染症処置用薬剤の製造のための請求項２５に記載の組み合わせまたは請求項２６に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項２８】
細菌感染症処置用の同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症処置用薬剤の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一選択抗生剤への耐性は新たに生じている問題である。いくつかの重要な例としては、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、多耐性サルモネラ菌が挙げられる。
【０００３】
抗生剤に対する耐性の結果は深刻である。耐性菌によって引き起こされる感染症は処置に反応せず、病気の長期化および死亡の危険性の増加を引き起こす。また処置の失敗は感染性の長期化を招き、これによってコミュニティを移動する感染者数が増加し、したがって、耐性菌株感染症にかかる危険性に一般集団をさらすことになる。病院は、世界的に抗微生物剤耐性問題の重要な要素である。非常に感染しやすい患者、集中的および長期的抗微生物剤の使用、そして交差感染の組み合わせによって、耐性の高い細菌病原体による感染症がもたらされる。
【０００４】
抗微生物剤による自己処置は、耐性に寄与するもう１つの主要な要因である。自己処置による抗微生物剤は、不必要であることもあり、しばしば不十分に服用され、または適切な量の活性薬剤を含有しないかもしれない。
【０００５】
推薦された処置に対する患者の薬剤服用順守がもう１つの主要な問題である。患者が薬剤を飲み忘れたり、気分が良くなり始めた時に処置を中断したり、または処置の全過程を施すことが不可能であることによって、微生物が死滅するよりも適合するために理想的な環境が生じる。
【０００６】
複数の抗生物質に対する耐性出現のため、医者は有効な処置法のない感染症に直面している。かかる感染症の罹患率、死亡率および財務費用は、世界的に医療制度に負担を増加させている。
【０００７】
したがって、特に耐性菌株によって引き起こされる感染症の処置に関して、細菌感染症を処置するための新規化合物が非常に必要とされている。
【０００８】
特許文献１には、マイコバクテリアに対して、特に結核菌に対して活性を有する置換キノリン誘導体が開示されている。これらの置換キノリン誘導体の１つの特定の化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００９】
今回、特許文献１に記載されるキノリン誘導体がマイコバクテリア以外の細菌に対しても活性を示すことが発見された。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（２００５年）、３０７、２２３−２２７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、細菌感染症処置用薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【００１２】
【化１】
2008546825.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１４】
【化２】
2008546825.tif 000004
【００１５】
（ここで、Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり；
Ｒ３はＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、アルキルまたはベンジルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルによって置換されていてもよい、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成してもよく；
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり；
Ｒ７は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルは、各炭素原子が場合によりヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソによって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；
Ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であり；
Ａｒは独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルおよびテトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり；
Ｈｅｔは各置換基が独立してハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシおよびＡｒ−カルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよい、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である］
の化合物、その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型であり、ただし、
細菌感染症がマイコバクテリア感染症以外である使用に関する。
【００１６】
また、本発明は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物、特に温血性動物、さらに特にヒトにおける細菌感染症の処置方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は相互に関係があり、例えば、Ｒ９がオキソに等しい式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）の化合物の互変異性同等物である（ケト−エノール互変異性）。
【００１８】
本願の構成において、アルキルは、各炭素原子がヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソによって場合により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である。好ましくは、アルキルは、メチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好ましくはメチルまたはエチ
ルである。上記または下記で使用される全ての定義において興味深いアルキルの実施形態は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−メチルエチル、ペンチル、ヘキシル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を表すＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルキルの好ましいサブグループは、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−メチルエチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００１９】
本願の構成において、Ａｌｋは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であり、特にＡｌｋは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイルまたはエチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を表すＣ１〜６アルカンジイルである。
【００２０】
本願の構成において、Ａｒは、各置換基が独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの基から選択されるホモサイクルである。好ましくは、Ａｒは、独立して、ハロまたはアルキルオキシから選択される１または２個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
【００２１】
本願の構成において、Ｈｅｔは、各置換基が独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシおよびＡｒ−カルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されてもよいＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環であるか、あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環である。好ましくは、Ｈｅｔは、フラニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルであるか、あるいは、Ｈｅｔは、チエニル、フラニル、ピリジニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルである。
【００２２】
本願の構成において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロは、ブロモ、フルオロまたはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルは、モノ−またはポリハロ置換Ｃ１〜６アルキルとして定義されるポリハロＣ１〜６アルキル、例えば、１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル等である。ハロアルキルまたはポリハロＣ１〜６アルキルの定義の範囲内で２個以上のハロ原子がアルキル基に結合している場合、それらは同一であっても異なってもよい。
【００２３】
Ｈｅｔの定義において、これは複素環の全ての可能な異性型を含むことを意味し、例え
ば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２４】
上記または下記のような式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の置換基の定義において記載されるＡｒまたはΗｅｔは（例えば、Ｒ３を参照のこと）、他に明記されない限り、必要に応じて、いずれかの環炭素原子またはヘテロ原子を通して、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の分子の残基に結合されてもよい。したがって、例えば、Ηｅｔがイミダゾリルである場合、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であってもよい。
【００２５】
置換基から環系へと描写された線は、結合がいずれかの適切な環原子へと結合してもよいことを示す。
【００２６】
２個のビシナルＲ６基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成する場合、これは、２個のビシナルＲ６基がそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することを意味する。
【００２７】
処置用途に関して、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤学的に許容される塩である。しかしながら、薬剤学的に許容されない酸および塩基の塩でも、例えば薬剤学的に許容される化合物の調製または精製において用途が見出され得る。薬剤学的に許容されるかどうかに関係なく、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２８】
上記または下記のような薬剤学的に許容される付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成可能な処置上活性の非毒性酸付加塩型を含んでなることを意味する。無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適切な酸で塩基型を処理することによって、この塩型を都合よく得ることができる。逆に、アルカリによる処理によって塩型を遊離塩基型へ変換することができる。
【００２９】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、適切な有機および無機塩基による処理によって、それらの処置上活性な非毒性金属またはアミン付加塩型に変換してもよい。適切な塩基塩型には、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基による塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンズアチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等による塩が挙げられる。逆に、酸による処理によって塩型を遊離酸型へ変換することができる。
【００３０】
付加塩という用語はまた、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が形成可能な水和物および溶媒付加型も含んでなる。かかる型の例は、例えば、水和物、アルコレート等である。
【００３１】
本化合物のＮ−オキシド型は、１個もしくは複数の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３２】
三価窒素をＮ−オキシド型へと変換するための当該分野で既知の手順に従って、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を相当するＮ−オキシド型に変換してよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発材料を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実行されてよい。適切な無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが挙げられ；適切な有機過酸化物としては、過酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカノン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えば、エタノール等、炭化水素、例えば、トルエン、ケトン、例えば、２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンおよびそれらの溶媒の混合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシドまたは付加塩のいくつかが１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有し、そして立体化学的異性型として存在し得ることは認識されるであろう。
【００３４】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物のいずれも、およびそのいくつかの中間体化合物は、常に、それらの構造中に少なくとも２個の立体中心を有し、これは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造を導き得る。
【００３５】
上記または下記で使用される「立体化学的異性型」という用語は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩または生理学的に機能性な誘導体が有し得る全ての可能な立体異性型を定義する。他に記載されない限り、化合物の化学表示は、基本分子構造の全てのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含有する全ての可能な立体化学的異性型の混合物を示す。特に、立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置を有し得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。二重結合を含む化合物は、前記二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を有し得る。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【００３６】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発明の範囲に含まれるように意図される。
【００３７】
ＣＡＳ命名規則に従い、既知の絶対配置の２つの立体中心が分子に存在する場合、ＲまたはＳ記述子は、（カーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列規則に基づき、）最低数のキラル中心、参照中心に割り当てられる。第２の立体中心の配置は、相対的な記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を使用して示される。Ｒ＊は常に参照中心として明示され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一キラリティを有する中心を示し、また［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティを有する中心を示す。例えば、分子中の最低数のキラル中心がＳ配置を有し、そして第２の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と示される。「α」および「β」が使用される場合、最低環数を有する環系中の不斉炭素原子の最高優先置換基の位置は、任意に環系によって決定される平均平面の「α」位に常に存在する。環系中の他の不斉炭素原子の最高優先置換基の位置は、参照原子上の最高優先置換基の位置に対して、環系によって決定される平均平面の同一面上に存在する場合、「α」、または環系によって決定される平均平面の他の面上に存在する場合、「β」と称される。
【００３８】
具体的な立体異性型が示される場合、これは前記型が他の異性体を実質的に含まない、
すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他の異性体と関連することを意味する。したがって、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、例えば、（αＳ，βＲ）と示される場合、これは化合物が（αＲ，βＳ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物も鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてもよい。これは当該分野で既知の分割方法に従って互いに分離可能である。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれのラセミ化合物も、適切なキラル酸との反応によって、相当するジアステレオ異性塩型に変換されてよい。前記ジアステレオ異性塩型は、例えば、選択または分別結晶によって実質的に分離され、そして鏡像異性体はアルカリによってそこから解放される。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物の鏡像異性型を分離する別の様式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。また前記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応は立体特異的に生じる。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく利用する。
【００４０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物の互変異性型も、例えば、エノール基がケト基に変換される式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれの化合物を含んでなることを意味する（ケト−エノール互換異性）。
【００４１】
また、本発明は、本発明の薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。これは生体内で分解し、本発明の化合物が得られる。プロドラッグは、通常（必ずしもではないが）、分解後の化合物よりも標的受容体において有効性が低いものである。所望の化合が、その投与を難しいか、または非効率的にさせる化学特性または物理特性を有する場合、プロドラッグは特に有用である。例えば、所望の化合物は単に可溶性が不十分であったり、粘膜上皮を横切って輸送が不十分であったり、または望ましくない短い血漿半減期を有し得る。プロドラッグについてのさらなる検討は、ステラ，Ｖ．Ｊ．（Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．）ら、「プロドラッグス（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、ドラッグ  デリバリー  システムス（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１９８５年、第１１２〜１７６ページ、およびドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、１９８５年、２９、第４５５〜４７３ページに見られる。
【００４２】
本発明による薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ型は、一般的に、エステル化またはアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物、その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型およびそのＮ−オキシド型である。かかるエステル化された酸基には、ＲｘがＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基
【００４３】
【化３】
2008546825.tif 000005
【００４４】
の１種である式−ＣＯＯＲＸの基が含まれ、アミド化された基には、ＲｙがＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚが−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはベンジルである式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれる。
【００４５】
アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトンまたはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化されて、マンニッヒ塩基を形成してもよい。この塩基は水溶液中で一次動力学で加水分解する。
【００４６】
本明細書で使用される場合は常に、「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」という用語は、それらの薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、それらのＮ−オキシド型、それらの互変異性型またはそれらの立体化学的異性型も含むことを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は特に興味深い。
【００４７】
本発明の第１の興味深い実施形態は、Ａｌｋがメチレンまたはエチレン、特にエチレンを表す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００４８】
第２の興味深い実施形態は、
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルおよびアルキルオキシであり；
ｐが１、２、３または４、特に１または２に等しい整数であり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００４９】
【化４】
2008546825.tif 000006
【００５０】
（ここで、ＹがＯである）の基であり；
Ｒ３がＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素、アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはアルキルであるか；あるいは
２個のビシナルＲ６基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成してもよく；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが、各炭素原子が場合によりヒドロキシによって置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基であるか、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；
Ａｌｋがエチレンであり；
Ａｒが各置換基が独立してハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチルおよびテトラヒドロナフチルの群から選択されるホモサイクルであり；
Ｈｅｔが各置換基が独立して、アルキルまたはＡｒ−カルボニルの群から選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ場合により置換されていてもよいＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニルおよびピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環で
あり；そして
ハロが、フルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基であり；
ハロアルキルが、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、あるいは３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基、あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５１】
第３の興味深い実施形態は、Ｒ１が水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、ＡｒまたはＨｅｔであり；好ましくは、Ｒ１が水素、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシであり；より好ましくは、Ｒ１が水素またはハロであり；最も好ましくは、Ｒ１がハロ、例えば、ブロモまたはクロロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５２】
第４の興味深い実施形態は、ｐが１または２に等しく；好ましくは、ｐが１に等しく；より好ましくは、ｐが１に等しく、そしてＲ１が水素以外である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５３】
第５の興味深い実施形態は、ｐが１に等しく、そして前記Ｒ１置換基がキノリン環の５、６または７位にあり；好ましくは６位にある式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５４】
第６の興味深い実施形態は、Ｒ２が水素、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキルオキシまたはモノもしくはジ（アルキル）アミノであり；好ましくは、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり；より好ましくは、Ｒ２がアルキルオキシまたはアルキルチオであり；最も好ましくは、Ｒ２がアルキルオキシ、特にＣ１〜４アルキルオキシであり；特にメトキシである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５５】
第７の興味深い実施形態は、Ｒ３が場合により１または２個の置換基によって置換されていてもよいＡｒであり、該置換基が好ましくはハロ、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルであり；より好ましくは、該置換基がハロ、ハロアルキルまたはアルキルオキシであり；なおより好ましくは、該置換基がハロまたはアルキルオキシであり；最も好ましくは、前記置換基がハロであり；好ましくは、Ｒ３の定義中のＡｒが場合により１または２個のハロ原子によって置換されていてもよいナフチルまたはフェニル、特に４−ハロフェニルであり；より好ましくは、Ｒ３がナフチルまたはフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ３が１−ナフチルまたはフェニルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５６】
もう１つの興味深い実施形態は、Ｒ３がＨｅｔ、特にベンゾ［１，３］ジオキソリルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５７】
第８の興味深い実施形態は、Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素、アルキルまたはベンジルであり；好ましくは、水素またはアルキル、特に水素またはＣ１〜４アルキルであり；より好ましくはＣ１〜４アルキルであり；最も好ましくはメチルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグ
ループに関する。
【００５８】
第９の興味深い実施形態は、Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルによって置換されていてもよい、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成し；好ましくは、Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはピリミジニルによって置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルの群から選択される基を形成し；より好ましくは、Ｒ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピペリジニルまたはモルホリニル、特にピペリジニルの群から選択される基を形成する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００５９】
第１０の興味深い実施形態は、Ｒ６が水素、アルキル、アルキルオキシまたはハロであり；好ましくは、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６０】
第１１の興味深い実施形態は、ｒが１または２であり；好ましくはｒが１である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６１】
第１２の興味深い実施形態は、Ｒ７が水素またはメチルであり；好ましくは、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６２】
第１３の興味深い実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物に関してのみ、Ｒ８が水素またはアルキルであり；そしてＲ９がオキソであり；好ましくはＲ８がアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ９がオキソである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６３】
第１４の興味深い実施形態は、化合物が式（Ｉａ）の化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６４】
第１５の興味深い実施形態は、
Ｒ１が水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、ＡｒまたはＨｅｔ；特に、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＡｒまたはＨｅｔ；より特に、水素、ブロモ、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシメチル、フェニル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルであり；
ｐ＝１または２であり；特に１であり；
Ｒ２が、アルキルオキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ、アルキルオキシアルキルオキシ；特にＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルオキ
シＣ１〜４アルキルオキシ；より特にメチルオキシのようなＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３がそれぞれ場合により置換されていてもよいナフチル、フェニル；特に、場合によりハロ、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；またはナフチル；より特に、場合によりハロ、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロＣ１〜４アルキルオキシまたはＣ１〜４アルキルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル；またはナフチルであり；
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素またはアルキル；特に水素またはＣ１〜４アルキル；より特に水素またはメチルであるか；あるいはＲ４およびＲ５が一緒になってそしてそれらが結合しているＮを含んで、ピペリジニルを形成し；
Ｒ６が水素、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシ；特に水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；
ｒが１に等しく；
Ｒ７が水素であり；
Ａｌｋがメチレンまたはエチレンである
という定義の１個もしくはそれ以上、好ましくは全てが適用する式（Ｉａ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループに関する。
【００６５】
第１６の興味深い実施形態は、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌による感染症の処置用薬剤の製造のための式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００６６】
第１７の興味深い実施形態は、グラム陽性菌による感染症の処置用薬剤の製造のための式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００６７】
第１８の興味深い実施形態は、グラム陰性菌による感染症の処置用薬剤の製造のための式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【００６８】
第１９の興味深い実施形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、少なくとも１種の細菌、特にグラム陽性菌に対して１５μｌ／ｍｌ未満のＩＣ９０；好ましくは１０μｌ／ｍｌ未満のＩＣ９０；より好ましくは５μｌ／ｍｌ未満のＩＣ９０を有する細菌感染症処置用薬剤の製造のための式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物あるいは興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループの使用に関する。ＩＣ９０値は以下に記載の通り決定される。
【００６９】
好ましくは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物または興味深い実施形態として上記されたそのいずれかのサブグループにおいて、「アルキル」という用語は、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキルを表す。
【００７０】
好ましい化合物は、以下の化合物：
【００７１】
【表１】
2008546825.tif 000007
【００７２】
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される。
【００７３】
特に好ましい化合物は、化合物１４、１５、７、８、９、２０、３９、３７、３８、５５および４０（以下の表を参照のこと）、そのＮ−オキシド、その互変異性型またはその立体化学的異性型から選択され；特に好ましい化合物は、化合物３９、３７、３８、５５および４０、そのＮ−オキシド、その互変異性型またはその立体化学的異性型である。
【００７４】
また、本発明は、以下の表１〜５中の化合物のいずれか１種にも関する。
【００７５】
特に、本発明は、
【００７６】
【表２】
2008546825.tif 000008
【００７７】
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物に関する。
【００７８】
また、本発明は、
【００７９】
【表３】
2008546825.tif 000009
【００８０】
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物にも関する。
【００８１】
また、本発明は、
【００８２】
【表４】
2008546825.tif 000010
【００８３】
その薬剤学的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学的異性型、その互変異性型またはそのＮ−オキシド型から選択される化合物にも関する。
【００８４】
好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、特定のジアステレオ異性体（実質的に他のジアステレオ異性体を含まない）である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が２つのキラル中心を有する場合、これは、化合物が（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体のラセミ混合物または（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物であることを意味する。以下、２つの鏡像異性体のラセミ混合物をジアステレオ異性体ＡまたはＢとして示す。ラセミ混合物がＡまたはＢとして示されるかどうかは、それが合成手順の最初に単離される（すなわち、Ａ）か、または二番目に単離される（すなわち、Ｂ）かどうかということに依存する。より好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、特定の鏡像異性体（実質的に他の鏡像異性体を含まない）である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が２つのキラル中心を有する場合、これは、化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体であることを意味する。以下、前記特定の鏡像異性体は、Ａ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２として示される。鏡像異性体がＡ１、Ａ２、Ｂ１またはＢ２として示されるかどうかは、それが合成手順の最初または二番目に単離されるかどうかということに依存する。
【００８５】
参照によって本明細書に援用される国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載される方法によって式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を調製することができる。一般的に、本発明の化合物は、当業者に既知の連続工程によって調製可能である。
【００８６】
特に以下の反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の中間体化合物と反応させることによって、式（Ｉａ）の化合物を調製することができる。
【００８７】
【化５】
2008546825.tif 000011
【００８８】
ジイソプロピルアミンとテトラヒドロフランとの混合物中ｎＢｕＬｉを使用し、全ての変項は式（Ｉａ）で定義された通りである。撹拌によって反応速度を増加させてよい。反応は、−２０℃と−７０℃との間の温度で都合よく実行される。
【００８９】
式（Ｉｂ）の化合物を合成するために、同様の反応手順を使用することができる。
【００９０】
出発材料、ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品として入手可能であるか、または当該分野で一般的に既知の従来の反応手順によって調製され得る化合物である。例えば、以下の反応スキーム（２）に従って、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体化合物を調製してもよい。
【００９１】
【化６】
2008546825.tif 000012
【００９２】
全ての変項は式（Ｉａ）で定義された通りである。反応スキーム（２）は、トリエチルアミンのような適切な塩基および塩化メチレンまたは二塩化エチレンのような適切な反応不活性溶媒の存在下で、適切に置換されたアニリンを、３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリドまたはｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドのような適切なアシルクロリドと反応させる工程（ａ）を含んでなる。反応は、室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく実行されてよい。次の工程（ｂ）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、工程（ａ）で得られた付加物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（環化が続くビルスマイヤー−ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）ホルミル化）。反応は、室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく実行されてよい。次の工程（ｃ−１）で、例えば、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキルのような適切な溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られた中間体化合物と−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルとを反応させることによって、Ｒ２が例えばＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ基である特定のＲ２基が導入される。また、例えばアルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下でのＳ＝Ｃ（ＮＨ２）２との反応（工程（ｃ−２））、それに続く、例えばＫ２ＣＯ３のような適切な塩基および例えば２−プロパノンのような適切な溶媒の存在下でのＣ１〜６アルキル−Ｉとの反応によって、工程（ｂ）で得られた中間体化合物を、Ｒ２が例えばＣ１〜６アルキルチオ基である中間体化合物へと変換することもできる。また、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基および例えばアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下でのＮＨ（Ｒ２ａ）（アルキル）の適切な塩との反応によって、工程（ｂ）で得られる中間体化合物を、Ｒ２がＮ（Ｒ２ａ）（アルキル）（式中、Ｒ２ａは水素またはアルキルである）である中間体化合物へと変換することもできる（工程（ｃ−３））。またＮａＨおよび例え
ばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下でのアルキルオキシによって場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルＯＨとの反応によって、工程（ｂ）で得られる中間体化合物を、Ｒ２がアルキルオキシによって場合により置換されていてもよいアルキルオキシアルキルオキシであり、Ｒ２がＲ２ｂによって表される中間体化合物へと変換することもできる（工程（ｃ−４））。
【００９３】
以下の反応スキーム（３）に従って、式（ＩＩ−ｅ）の中間体化合物を調製してもよい。第１の工程（ａ）で、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、置換されたインドール−２，３−ジオンを、場合により置換されていてもよい３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させる（プフィッツィンガー（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ）反応）。その後、次の工程（ｂ）で、ジフェニルエーテルのような適切な反応不活性溶媒の存在下で、高温でカルボン酸化合物を脱炭酸する。
【００９４】
【化７】
2008546825.tif 000013
【００９５】
上記および下記の反応において、抽出、結晶化およびクロマトグラフィのような当該分野で一般的に既知の方法に従って、反応生成物を反応媒体から単離してよく、必要に応じてさらに精製してもよいことは明らかである。さらに、既知の技術、特に分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィのような分取クロマトグラフィによって、２つ以上の鏡像異性型で存在する反応生成物をそれらの混合物から単離してもよいことは明らかである。また個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＣＦ）によって得ることもできる。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品として入手可能であるか、または当該分野で一般的に既知の従来の反応手順によって調製され得る化合物である。例えば、以下の反応スキーム（４）に従って、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を調製してよい。
【００９７】
【化８】
2008546825.tif 000014
【００９８】
反応スキーム（４）は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒の存在下で、適切な酸をＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）と反応させる工程（ａ）を含んでなる。次の工程（ｂ）で、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、工程（ａ）で得られる生成物をグリニャール試薬（ＣＨ３ＭｇＣｌ）と反応させる。次の工程（ｃ）で、ＣＨ２（＝Ｏ）、例えば塩酸等のような適切な酸および例えばアルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られる中間体化合物を第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることによって、アミノ基（−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【００９９】
あるいは式（ＩＩＩ−ａ）によって表されるＡｌｋがエチレンを表す式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応スキーム（５）によって調製可能である。
【０１００】
【化９】
2008546825.tif 000015
【０１０１】
反応スキーム５は、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で適切なアルデヒドをアセトンと反応させる工程（ａ）を含んでなる。次の工程（ｂ）で、ＣＨ２（＝Ｏ）、例えば塩酸等のような適切な酸、および例えばアルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下で、工程（ａ）で得られる生成物を第一級または第二級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させる。次の工程（ｃ）で、例えば木炭上パラジウムのような適切な触媒および例えば水およびアルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下で、工程（ｂ）で得られる生成物を水素化（Ｈ２）する。
【０１０２】
また、以下に記載されるものを含む当該分野で既知の官能基変換反応に従って、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を互いに変換することができる。
【０１０３】
例えば、木炭上パラジウムのような適切な触媒の存在下、そして例えばアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で、ＨＣＯＯＮＨ４と反応させることによって、Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、Ｒ１が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ４がベンジルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物をＲ４が水素である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物へと変換するために、同様の反応条件を使用することができる。
【０１０４】
例えば（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテルのような適切な溶媒の存在下、そして例えば炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、Ｈｅｔの適切なボロン酸誘導体、例えばピリジン−３−ボロン酸と反応させることによって、Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、Ｒ１がＨｅｔ、特にピリジンである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０５】
ｎＢｕＬｉおよび例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによって、Ｒ１がハロ、特にブロモである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、Ｒ１がホルミルである中間体に変換することができる。例えばアルコール、例えばメタノールおよびテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存
在下で、例えばＮａＢＨ４のような適切な還元剤と反応させることによって、これらの中間体を、Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０１０６】
上記の通り、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を抗菌剤として使用することができる。一般的に、細菌病原体は、グラム陽性またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類され得る。グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に対する活性を有する抗生物質化合物は、一般的に、広範囲の活性を有するものとしてみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性および／またはグラム陰性菌病原体に対して活性であると考えられる。特に本化合物は、少なくとも１種のグラム陽性菌に対して、好ましくは、いくつかのグラム陽性菌に対して、より好ましくは、１種もしくはそれ以上のグラム陽性菌および／または１種もしくはそれ以上のグラム陰性菌に対して活性である。
【０１０７】
本化合物は殺菌活性または静菌活性も有する。
【０１０８】
グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌の例としては、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばＥ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュータンス連鎖球菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲンス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばカタラリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。グラム陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌は、一度確立してしまうと処置が困難であり、また例えば病院環境から根絶することが困難である耐性菌株の発達のため、特に重要である。かかる菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および多耐性エンテロコッカス  フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【０１０９】
また、本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【０１１０】
本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌および／または例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のような耐性黄色ブドウ球菌を含む黄色ブドウ球菌に対して、特に耐性黄色ブドウ球菌を含む黄色ブドウ球菌に対して活性である。本化合物は、特にＳＰＮ６３０５（肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５））および／またはＳＴＡ２９２１３（黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３））に対して良好な活性を有する。
【０１１１】
特に、本発明の化合物は、生存性がＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の適切な機能に依存する細菌において活性である。いかなる理論にも拘束されることはないが、本化合物の活性は、細菌の細胞ＡＴＰレベルの欠乏によって細菌の死滅に導くＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の阻害、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素のＦ０複合体の阻害、より特にはＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素のＦ０複合体のサブユニットｃの阻害に依存することが教示される。
【０１１２】
上記または下記で使用される場合、化合物が細菌感染症を処置することができるという
ことは、化合物が１種もしくはそれ以上の細菌株による感染症を処置することができることを意味する。
【０１１３】
上記または下記で使用される場合、細菌感染症がマイコバクテリア感染症以外であるということは、細菌感染症が１種もしくはそれ以上のマイコバクテリア菌株による感染症以外であることを意味する。
【０１１４】
本発明の化合物は許容されるｔ１／２を有する。化合物の半減期（ｔ１／２）は、体中の化合物の量（または血漿濃度）が、様々な排出過程によって、その最初の値の半分まで減少するのに必要とされる時間経過を指す。
【０１１５】
本化合物の正確な投与量および投与回数は、当業者に周知であるように、使用される特定の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の深刻さ、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の一般的な体調、投与の方法、ならびに個体が受ける他の薬物処置次第である。さらに、処置される被験者の応答次第で、そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で、１日の有効量は増減されてよいことは明らかである。
【０１１６】
本発明の化合物は、場合により薬剤学的に許容される担体中の薬剤学的に許容される形態で投与されてもよい。化合物および化合物を含んでなる組成物を、局所的、局在的または全身的のような経路によって投与することができる。全身適用は、体の組織に化合物を導入する方法、例えば、髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸および経口投与のいずれも含む。投与される抗菌剤の具体的な投与量、ならびに処置の期間は、必要に応じて調節されてもよい。
【０１１７】
本化合物によって処置され得る細菌感染症としては、例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎のような中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、歯、歯茎および粘膜の感染症、のような口腔の感染症、上気道感染症、下気道感染症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、産婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染症、皮膚および皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、および癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者のような免疫抑制患者の抗菌予防が含まれる。
【０１１８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が細菌感染症に対して活性であるという事実を踏まえて、有効に細菌感染症を処置するために本化合物を他の抗菌性剤と組み合わせてもよい。
【０１１９】
したがって、本発明は（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせにも関する。
【０１２０】
また、本発明は、医薬品として使用するための（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤との組み合わせにも関する。
【０１２１】
薬剤学的に許容される担体と、活性剤として、治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含んでなる薬剤組成物も本発明に含まれる。
【０１２２】
本発明は、細菌感染症の処置のための上記で定義されたような組み合わせまたは薬剤組成物の使用にも関する。
【０１２３】
本薬剤組成物は、投与目的のために様々な剤形を有してもよい。適切な組成物として、全身投与薬のために通常利用される全ての組成物が挙げられる。本発明の薬剤組成物を調製するために、活性成分として場合により付加塩型で有効量の特定の化合物を、投与に望ましい製剤の形態次第で様々な形態を取る薬剤学的に許容される担体との中間体混合物において組み合わせる。これらの薬剤組成物は、特に経口投与、または非経口注入による投与に関して適切な単位剤形で望ましい。例えば、経口投与剤形での組成物の調製で、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液および溶液のような経口液体調製の場合、水、グリコール、油、アルコール等；または粉末、ピル、カプセルおよびタブレットの場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑油、バインダー、崩壊剤等のような固体担体のような通常の薬剤媒体のいずれも利用してよい。投与の容易さのため、タブレットおよびカプセルは最も都合のよい経口単位剤形であり、この場合、固体薬剤担体が明らかに利用される。非経口組成物に関して、担体は、通常、少なくとも大部分で無菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液または食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射可能な溶液を調製してもよい。適切な液体担体、懸濁剤等が利用されてもよい注射可能な懸濁液も調製されてよい。また使用直前に液体型製剤へと変換される固体型製剤も含まれる。
【０１２４】
投与方法次第であるが、薬剤組成物は、全組成物を基準として、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の薬剤学的に許容される担体を含んでなる。
【０１２５】
組み合わせとして与えられる場合、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と（ｂ）他の抗菌剤との重量対重量比は、当業者によって決定され得る。前記比率および正確な投与量および投与回数は、当業者に周知であるように、使用される特定の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および他の抗菌剤、処置される特定の状態、処置される状態の深刻さ、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の一般的な体調、投与の方法、ならびに個体が受ける他の薬物処置次第である。さらに、処置される被験者の応答次第で、そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で、１日の有効量は増減されてよいことは明らかである。
【０１２６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤とを単一製剤に組み合わせてもよいが、それらを同時に、別々に、または連続的に投与することができるように、それらは別々の製剤に配合されてもよい。従って、本発明は、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と、（ｂ）抗マイコバクテリア剤以外であることを条件とする１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤とを含有し、細菌感染症の処置での同時または連続使用のための組み合わせ製剤としての製品またはキットにも関する。
【０１２７】
加えて、薬剤組成物は、当該分野で既知の様々な他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香料または着色剤を含有してもよい。
【０１２８】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために単位剤形で前記薬剤組成物を配合することは特に都合がよい。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、単一投与量として適切な物理的に別々の単位を指す。各単位は、必要とされる薬剤担体と関連して所望の処置効果を生じるように計算された活性成分の予め決められた量を含有する。かかる単位剤形の例は、タブレット（分割タブレットまたはコーティングタブレットを含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、オブラート、座薬、注射可能な溶液または懸濁液等およびその分離された多剤である。本発明による化合物の１日の投与量は、当然、利用される化合物、投与の方法、望ましい処置および示される細菌疾患によって変更される。
【０１２９】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせてもよい他の抗菌剤は、当該分野で既知の抗菌剤である。他の抗菌剤は、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタムのようなβ−ラクタム系の抗生物質；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アンスラサイクリン；アミノグリコシド；Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラスチシジンＳのようなヌクレオシド；１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライドのようなマクロライド；アンサマイシン；ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミクシン、バシトラシン、ラクトン結合含有巨大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンドウラシジン、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシンのようなペプチド；シクロヘキシミド；シクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインが含まれる。
【０１３０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物と組み合わされてよい具体的な抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンズアチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、タランピシリンヒドロクロリド、バカンピシリンヒドロクロリド、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロール、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、ベフォチアムヒドロクロリド、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフメノキシムヒドロクロリド、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジダイム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ダウノルビシンヒドロクロリド、ドキソルビシン、アクラルビシン、カナマイシンスルフェート、ベカナマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシンスルフェート、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、ネオマイシンスルフェート、パロモマイシンスルフェート、ストレプトマイシンスルフェート、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、ネチルマイシンスルフェート、スペクチノマイシンヒドロクロリド、アストロマイシンスルフェート、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、オレアンドマイシンホスフェート、トラセチロールアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、ブレオマイシンスルフェート、ペプロマイシンスルフェート、グラミシジンＳ、ポリミクシンＢ、バシトラシン、コリスチンスルフェート、コリスチンメタンスルホネートナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、カプレオマイシンスルフェート、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルジノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダ
マイシン、クリンダマイシンパルミテートヒドロクロリド、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペシロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミテート、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【実施例】
【０１３１】
実験項
いくつかの化合物では、その中の立体炭素原子の絶対立体化学配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、実際の立体化学配置へのさらなる参照をせずに、最初に単離された立体化学的異性型を「Ａ」と示し、そして二番目に単離されたものを「Ｂ」と示した。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」異性型は、例えばＸ線回折のような当該分野で既知の方法を使用することによって、当業者によって明白に特徴づけられる。
【０１３２】
「Ａ」および「Ｂ」が立体異性混合物である場合、特にジアステレオ異性体の混合物である場合、それらをさらに分離することができ、それによって、実際の立体化学配置へのさらなる参照をせずに、単離されたそれぞれの最初のフラクションは、それぞれ「Ａ１」、「Ｂ１」と示され、そして二番目のフラクションは、それぞれ「Ａ２」、「Ｂ２」と示される。しかしながら、前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性型、特に前記「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」鏡像異性型は、例えばＸ線回折のような当該分野で既知の方法を使用することによって、当業者によって明白に特徴づけられる。
【０１３３】
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、そして「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールとして定義される。
【０１３４】
Ａ．中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【０１３５】
【化１０】
2008546825.tif 000016
【０１３６】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）にＰＯＣｌ３（３２７ｍｌ）を５℃でゆっくり添加した。添加完了後、Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンプロパンアミド（０．５０１モル）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に戻し、そして氷上に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。氷を添加しながら混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１８２．２ｇの中間体１。
【０１３７】
ｂ）中間体２の調製
【０１３８】
【化１１】
2008546825.tif 000017
【０１３９】
ＣＨ３ＯＮａ（３０％）（３００ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体１（０．５モル）の混合物を７０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に戻し、氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ３０／７０；２０〜４５μｍ）によって残渣（１２０ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：６４ｇの中間体２。
【０１４０】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の調製
【０１４１】
【化１２】
2008546825.tif 000018
【０１４２】
ＤＭＦ（９４ｍｌ）にＰＯＣｌ３（２．７４モル）を５℃／１０℃で滴下した。Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンプロパンアミド（０．３８モル）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に戻し、そして氷上に注いだ。沈殿物を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。収量：４１．５ｇの中間体３（３７％）。
【０１４３】
ｂ）中間体４の調製
【０１４４】
【化１３】
2008546825.tif 000019
【０１４５】
３０％ＣＨ３ＯＮａ（９０ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（４００ｍｌ）中の中間体３（０．１４モル）の混合物を一晩撹拌および還流させた。混合物を室温に戻し、氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ６５／３５；３５〜７０μｍ）によって残渣（３８ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３０ｇの中間体４（７３％）。
【０１４６】
実施例Ａ３
ａ）中間体５の調製
【０１４７】
【化１４】
2008546825.tif 000020
【０１４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中の３−ブロモベンゼンアミン（０．５８モル）および
Ｅｔ３Ｎ（０．７２モル）の混合物に塩化ベンゼンプロパノイル（０．６７モル）を５℃で滴下した。混合物を４時間、室温で撹拌し、そして氷水およびＮＨ４ＯＨ中に注ぎ入れた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまで溶媒を蒸発させた。収量：１９０ｇの中間体５。
【０１４９】
ｂ）中間体６および７の調製
【０１５０】
【化１５】
2008546825.tif 000021
【０１５１】
ＤＭＦ（０．９８モル）にＰＯＣｌ３（２．３モル）を５℃で滴下した。混合物を室温に戻した。中間体５（０．３３モル）を添加した。混合物を８５℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。両層を２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ３０／７０；２０〜４５μｍ）によって残渣（８４ｇ）を精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３４．１ｇ（３１％）の中間体６および９ｇ（８％）の中間体７。
【０１５２】
ｃ．中間体８の調製
【０１５３】
【化１６】
2008546825.tif 000022
【０１５４】
メタノール（３４０ｍｌ）中の中間体６（０．１モル）およびＮａＯＣＨ３（０．５３モル）の混合物を２０時間撹拌および還流し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：７９％の中間体８（融点：１００℃）。
【０１５５】
実施例Ａ４
ａ．中間体９の調製
【０１５６】
【化１７】
2008546825.tif 000023
【０１５７】
Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に塩化ベンゼンプロパノイル（０．４８８モル）を室温で滴下
し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ４ＯＨに注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体９。
【０１５８】
ｂ．中間体１０の調製
【０１５９】
【化１８】
2008546825.tif 000024
【０１６０】
反応を２回実行した。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）をＤＭＦ（０．５２５モル）に１０℃で滴下した。次いで、中間体９（０．１７５モル）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：７７．６２ｇの中間体１０（６７％）。
【０１６１】
ｃ．中間体１１の調製
【０１６２】
【化１９】
2008546825.tif 000025
【０１６３】
メタノール（２２２．３２ｍｌ）中ＣＨ３ＯＮａ（３０％）中の中間体１０（０．２３３モル）およびメタノール（７７６ｍｌ）の混合物を一晩撹拌および還流し、次いで氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ２０／８０、次いで１００／０；２０〜４５μｍ）によって残渣を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇの中間体１１（３３％）（融点：８４℃）。
【０１６４】
実施例Ａ５
ａ．中間体１２の調製
【０１６５】
【化２０】
2008546825.tif 000026
【０１６６】
４−ブロモ−３−メチルベンゼンアミン（０．１３モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中Ｅｔ３Ｎ（０．１８モル）の混合物に塩化ベンゼンプロパノイル（０．１７モル）を５℃で滴下した。混合物を室温に戻し、１６時間撹拌し、氷水および３０％ＮＨ４Ｏ
Ｈ中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。収量：３９ｇの中間体１２（９１％）。
【０１６７】
ｂ．中間体１３の調製
【０１６８】
【化２１】
2008546825.tif 000027
【０１６９】
ＤＭＦ（０．３４モル）にＰＯＣｌ３（０．８モル）を５℃で滴下した。混合物を室温に戻した。中間体１２（０．１１モル）を添加した。混合物を８５℃で７時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷水中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をｉＰｒＯＨから結晶化した。沈殿物を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１３．９ｇの中間体１３（３５％）。
【０１７０】
ｃ．中間体１４の調製
【０１７１】
【化２２】
2008546825.tif 000028
【０１７２】
ＣＨ３ＯＨ（１４０ｍｌ）中の中間体１３（０．０４モル）およびＣＨ３ＯＮａ（０．２モル）の混合物を撹拌し、そして１６時間還流させ、次いで室温まで冷却し、氷水中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１３．５ｇの中間体１４（９８％）。
【０１７３】
実施例Ａ６Ａ
ａ．中間体１５の調製
【０１７４】
【化２３】
2008546825.tif 000029
【０１７５】
エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体１０（Ａ４．ｂに従って調製された）（０．０４５モル）およびチオ尿素（０．０５モル）の混合物を８時間撹拌および還流し、次いで室温まで戻した。Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中ＫＯＨ（０．０６８モル）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌および還流し、そして氷上に注いだ。沈殿物を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１１ｇの中間体１５（７４％）。
【０１７６】
ｂ．中間体１６の調製
【０１７７】
【化２４】
2008546825.tif 000030
【０１７８】
２−プロパノン（１５０ｍｌ）中の中間体１５（０．０３３モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０３７モル）の混合物にＣＨ３Ｉ（０．０３７モル）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１．２ｇ（９７％）。このフラクションの一部（２ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。収量：１．４５ｇの中間体１６（７０％）。
【０１７９】
実施例Ａ６Ｂ
ａ．中間体１７の調製
【０１８０】
【化２５】
2008546825.tif 000031
【０１８１】
エタノール（１００ｍｌ）中の中間体１（８ｇ、０．０３モル）およびチオ尿素（２．５ｇ、０．０３３モル）の溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２．５ｇ、０．０４５モル）の溶液を添加し、そして混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：７．６ｇの中間体１７（９５％）。
【０１８２】
ｂ．中間体１８の調製
【０１８３】
【化２６】
2008546825.tif 000032
【０１８４】
アセトン（１７０ｍｌ）中の中間体１７（７．６ｇ、０．０２９モル）、ヨウ化メチル（１．９ｍｌ、０．０３１モル）および炭酸カリウム（４．３ｇ、０．０３１モル）の溶液を室温で４時間撹拌し、水中へ注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。収量：５．８３ｇの中間体１８（７３％）（融点：８２℃）。
【０１８５】
中間体１９
【０１８６】
【化２７】
2008546825.tif 000033
【０１８７】
を中間体２０
【０１８８】
【化２８】
2008546825.tif 000034
【０１８９】
（国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットの実施例Ａ２に従って調製した。３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸を出発材料とする。収量：８８ｇの中間体２０（７０．７％））から、上記実施例Ａ６ＡおよびＡ６Ｂに概説されるものと同様の手順に従って調製した。収量：９４％の中間体１９。
【０１９０】
実施例Ａ７
ａ．中間体２１の調製
【０１９１】
【化２９】
2008546825.tif 000035
【０１９２】
ＤＭＦ（１１１ｍｌ）にＰＯＣｌ３（３．２３４モル）を５℃でゆっくり添加した。添加完了後、Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンゼンプロパンアミド（０．４６２モル）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に戻し、そして氷上に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。氷を添加しながら混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１２９ｇの中間体２１（９７％）。
【０１９３】
ｂ．中間体２２の調製
【０１９４】
【化３０】
2008546825.tif 000036
【０１９５】
３０％ＣＨ３ＯＮａ（３００ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体２１（０．４４７モル）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に戻し、氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ７０／３０；２０〜４５μｍ）によって残渣（８２ｇ
）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４５ｇの中間体２２（３５％）。
【０１９６】
実施例Ａ８
ａ．中間体２３の調製
【０１９７】
【化３１】
2008546825.tif 000037
【０１９８】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の中間体２０（１．５ｇ、０．００４０９モル）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１．３３ｇ、０．００１６３６モル）、炭酸カリウム（２．８３ｇ、０．００２０４５モル）を８０℃で２０時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９７／３）によって残渣（１．５ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体２３（４７％）。
【０１９９】
実施例Ａ９
ａ．中間体２４の調製
【０２００】
【化３２】
2008546825.tif 000038
【０２０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中３−（１−ナフチル）プロピオン酸（０．０２５モル）の溶液にＣＤＩ（０．０３８モル）を５℃で添加した。混合物を５℃で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシメタンアミン．ＨＣｌ（０．０３８モル）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００）によって残渣を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：５．４ｇの中間体２４（９４％）。
【０２０２】
ｂ．中間体２５の調製
【０２０３】
【化３３】
2008546825.tif 000039
【０２０４】
ＴＨＦ（５１ｍｌ）中の中間体２４（０．０２１モル）の溶液にＣＨ３ＭｇＣｌ（０．０２５モル）を５℃で滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで室温に戻した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．７ｇの中間体２５（８９％）。
【０２０５】
ｃ．中間体２６の調製
【０２０６】
【化３４】
2008546825.tif 000040
【０２０７】
濃ＨＣｌ（０．８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２３ｍｌ）中の中間体２５（０．０１９モル）、ホルムアルデヒド（０．０７６モル）およびＮ−メチルメタンアミン（０．０７６モル）の混合物を２４時間撹拌および還流し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムフラッシュクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。望ましいフラクションから１．１７ｇの中間体２６が得られた。
【０２０８】
中間体２７
【０２０９】
【化３５】
2008546825.tif 000041
【０２１０】
を中間体２６と同様の方法で調製した。収量：１８％の中間体２７（油）。
【０２１１】
実施例Ａ１０
ａ．中間体２８の調製
【０２１２】
【化３６】
2008546825.tif 000042
【０２１３】
撹拌下、氷水で冷却しながら、ＤＭＦ（１００ｍｌ）にギ酸（３１．５ｍｌ、０．８３４モル）を滴下した。同様にトリエチルアミン（５０．８ｍｌ、０．３６１モル）、続いてメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸（４０ｇ、０．２７８モル）を添加した。溶解後、クミンアルデヒド（０．２７８モル）を添加した。混合物を８０℃で１４時間加熱し、次いで冷却し、そして強力な撹拌下、１リットルの氷水中に注ぎ入れた。ｐＨ１〜２まで濃ＨＣｌを添加した。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、そして空気乾燥した。収量：９９％の中間体２８。
【０２１４】
ｂ．中間体２９の調製
【０２１５】
【化３７】
2008546825.tif 000043
【０２１６】
５℃で氷浴中で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体２８（０．０２７モル）の混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．６ｇ、０．０４１モル）を添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、そしてＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（４ｇ、０．０４１モル）を添加し、そして懸濁液を２０時間、室温で撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：１００）によって残渣を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：９３％の中間体２９（９３％）。
【０２１７】
ｃ．中間体３０の調製
【０２１８】
【化３８】
2008546825.tif 000044
【０２１９】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の中間体２９（０．０１９モル）の溶液にメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２２％、８．１ｍｌ、０．０２３モル）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、そして１０％ＮＨ４Ｃｌによって０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。さらなる精製をせずに残渣を使用した。収量：８３％の中間体３０（８３％）。
【０２２０】
ｄ．中間体３１の調製
【０２２１】
【化３９】
2008546825.tif 000045
【０２２２】
ＥｔＯＨ（２３ｍｌ）中の中間体３０（０．０１９モル）、パラホルムアルデヒド（２．３ｇ、０．０７６モル）、ジメチルアミンヒドロクロリド（６．２ｇ、０．０７６モル）および濃塩酸（０．８ｍｌ）の混合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３）によって残渣を精製した。２種の異性体の純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０％の中間体３１（１０％）。
【０２２３】
実施例Ａ１１
ａ．中間体３２の調製
【０２２４】
【化４０】
2008546825.tif 000046
【０２２５】
水（４０ｍｌ）中４−フルオロベンズアルデヒド（２１．６ｍｌ、０．２モル）およびアセトン（４０ｍｌ、０．５５モル）の混合物に１％ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで混合物を氷水中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。さらなる精製をせずに油状物として残渣を次の工程で使用した。収量：３４ｇの中間体３２（１００％）。
【０２２６】
ｂ．中間体３３の調製
【０２２７】
【化４１】
2008546825.tif 000047
【０２２８】
ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の中間体３２（４ｇ、０．０２４４モル）、パラホルムアルデヒド（１．１ｇ、０．０３６５モル）、ピペリジンヒドロクロリド（０．０２４４モル）および濃塩酸（０．８ｍｌ）の混合物を還流下で２４時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして６０℃の真空下で乾燥させ、中間体３３（６３％）を得た。
【０２２９】
ｃ．中間体３４の調製
【０２３０】
【化４２】
2008546825.tif 000048
【０２３１】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２ｍｌ、５０／５０）中の中間体３３（７．３４ミリモル）、活性炭上１０％パラジウム（０．２２ｇ）の混合物を室温で水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＮａＯＨの溶液によって処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。さらなる精製をせずに油状物として残渣を次の工程で使用した。収量：７６％の中間体３４。
【０２３２】
実施例Ａ１２
ａ．中間体３５の調製
【０２３３】
【化４３】
2008546825.tif 000049
【０２３４】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３２（４．８ｇ、０．０２９２モル）、パラホルムアルデヒド（１．３２ｇ、０．０４３９モル）、Ｎ−ベンジルメチルアミンヒドロクロリド（４．６ｇ、０．０２９２モル）および濃塩酸（０．８ｍｌ）の混合物を還流下で１８時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾去し、アセトンで洗浄し、そして６０℃の真空下で乾燥させた収量：３．８ｇの中間体３５（３９％）。
【０２３５】
ｂ．中間体３６の調製
【０２３６】
【化４４】
2008546825.tif 000050
【０２３７】
水素雰囲気下でＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３８ｍｌ、５０／５０）中の中間体３５（３．８ｇ、０．０１１４モル）、活性炭上１０％パラジウム（０．３８ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＮａＯＨの溶液によって処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９９／１；１５〜４０μｍ）によって残渣（２．５ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７５ｇの中間体３６（２２％）。
【０２３８】
実施例Ａ１３
ａ．中間体３７の調製
【０２３９】
【化４５】
2008546825.tif 000051
【０２４０】
水素雰囲気下でＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍｌ、５０／５０）中の中間体３５（２．３ｇ、０．００６８９モル）、活性炭上１０％パラジウム（０．２３ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＮａＯＨの溶液によって処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。さらなる精製をせずに油状物として残渣を次の工程で使用した。収量：１．３ｇの中間体３７（９０％）。
【０２４１】
実施例Ａ１４
ａ．中間体３８の調製
【０２４２】
【化４６】
2008546825.tif 000052
【０２４３】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）中２−（２−エトキシエトキシ）−エタノール（０．００７２モル）の溶液にＮａＨ（油中６０％；０．００７２モル）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）中の中間体１０（０．００６モル）の溶液を滴下した。混合物を１８時間撹拌および還流し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。有機層をＨ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．５ｇ中間体３８（９７％）。
【０２４４】
実施例Ａ１５
中間体３９の調製
【０２４５】
【化４７】
2008546825.tif 000053
【０２４６】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物１４（０．０００７モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００１８モル）を−７０℃で滴下した。混合物を２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００３７モル）をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３８ｇの中間体３９（１００％）。
【０２４７】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ．化合物１および２の調製
【０２４８】
【化４８】
2008546825.tif 000054
【０２４９】
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００８４モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００８４モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体２（Ａ１．ｂに従って調製された）（０．００７６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（２２ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１０７モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．２；１５〜４０μｍ）によって残渣（４．３ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ８５／１５；１０μｍ）によって残渣を２回精製した。３つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５５ｇのフラクション１；０．０８ｇのフラクション２および０．１ｇのフラクション３。フラク
ション１およびフラクション３をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１４ｇの最終化合物１（８％）（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１４２℃）および０．１０２ｇの最終化合物２（６％）（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１５９℃）。
【０２５０】
ｂ−１．化合物３および４の調製
【０２５１】
【化４９】
2008546825.tif 000055
【０２５２】
ＴＨＦ（２６ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００９５モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００９５モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の中間体４（Ａ２．ｂに従って調製された）（０．００８６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１２モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃で氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（５．２ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：シクロヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．３；１０μｍ）によって残渣（０．２ｇ）を精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３５ｇの最終化合物３（３％）（ジアステレオ異性体Ａ）および０．０３ｇの最終化合物４（２．８％）（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２５３】
ｂ−２．化合物３および４の調製
【０２５４】
【化５０】
2008546825.tif 000056
【０２５５】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１１８モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０１１８モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３５ｍｌ）中
の中間体４（Ａ２．ｂに従って調製された）（０．０１０７モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１５モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃で氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．４；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇのフラクション１および０．１２ｇのフラクション２。フラクション１をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．０６３ｇの最終化合物３（ジアステレオ異性体Ａ）。フラクション２をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．０６６ｇの最終化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２５６】
ｃ．化合物５および６の調製
【０２５７】
【化５１】
2008546825.tif 000057
【０２５８】
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００８４モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００８４モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体８（Ａ３．ｃに従って調製された）（０．００７６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（２２ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１０７モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃で氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１、次いでトルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（５．１ｇ）を精製した。３つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．８７ｇのフラクション１；０．７ｇのフラクション２および０．４ｇのフラクション３。クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．０５；１０μｍ）によってフラクション３を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇのフラクションＡおよび０．１３９ｇのフラクションＢ。フラクションＢをＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．５８５ｇの最終化合物５（３０％）（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１５６℃）。フラクションＡをＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１５ｇの最終化合物６（８％）（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１２６℃）。
【０２５９】
ｄ．化合物７および８の調製
【０２６０】
【化５２】
2008546825.tif 000058
【０２６１】
ＴＨＦ（１９ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．００３８モル）の溶液にＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体１１（Ａ４．ｃに従って調製した）（０．００３５モル）の溶液を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体２６（Ａ９．ｃに従って調製した）（０．００４６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（２．２ｇ）を２回精製した。３つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇのフラクション１（ｄｉａ  Ａ）、０．０２７ｇのフラクション２および０．２４２ｇのフラクション３（ｄｉａ  Ｂ）。フラクション１をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．２６ｇの最終化合物７（２５％）（ジアステレオ異性体Ａ；融点：２０６℃）。フラクション３をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１２８ｇの最終化合物８（１２％）（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１６０℃）。
【０２６２】
ｅ．化合物９の調製
【０２６３】
【化５３】
2008546825.tif 000059
【０２６４】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００８４モル）の溶液にｎＢｕＬｉ（０．００８４モル）を−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の中間体２２（Ａ７．ｂに従って調製された）（０．００７６モル）の溶液を添加した。ＴＨＦ（２４ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１０７モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、−３０℃で氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）によって、次いでクロマシル（
ｋｒｏｍａｓｉｌ）上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．０５）によって残渣を精製した。３つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４４ｇのフラクション１（ｄｉａ  Ａ）、０．２５７ｇのフラクション２および０．０２ｇのフラクション３。フラクション１をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１４ｇの最終化合物９（融点：１７２℃）。
【０２６５】
ｆ．化合物１０および１１の調製
【０２６６】
【化５４】
2008546825.tif 000060
【０２６７】
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００８４モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．００８４モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の中間体１６（Ａ６Ａ．ｂに従って調製された）（０．００７６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（２２ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１０７モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、次いで−３０℃で氷上に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（４．８ｇ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．５２ｇのフラクション１および０．４２ｇのフラクション２。両方のフラクションをＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．４７ｇの最終化合物１０（２３％）（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１９１℃）および０．２７ｇの最終化合物１１（７％）（ジアステレオ異性体Ｂ；融点： １７９℃）。
【０２６８】
ｇ．化合物１７、１８、１９および２０の調製
【０２６９】
【化５５】
2008546825.tif 000061
【０２７０】
ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１１４モル）の溶液に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（０．０１１４モル）を−２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３４ｍｌ）中の中間体１１（Ａ４．ｃに従って調製された）（０．０１０４モル）の溶液を添加した。混合物を１時間半撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（０．０１４６モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、次いで−３０℃に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（５．３ｇ）を２回精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４５ｇのＦ１および０．２２ｇのＦ２。両方のフラクションをＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１５４ｇのＦ３（ｄｉａ  Ａ）および０．１１ｇのＦ４（ｄｉａ  Ｂ）。Ｆ３をキラル（Ｃｈｉｒａｌ）ＰＡＫ  ＡＤ（溶出剤：ＥｔＯＨ  １００；２０μｍ）によって２種の鏡像異性体に分離した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。各フラクションをＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから別々に結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１９ｇの化合物１７（Ａ１）および０．１７５ｇの化合物１８（Ａ２）。Ｆ４をキラル（Ｃｈｉｒａｌ）ＰＡＫ  ＡＤ（溶出剤：ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ９０／１０；２０μｍ）によって２種の鏡像異性体に分離した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。各フラクションをＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから別々に結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１ｇの化合物１９（Ｂ１）および０．１ｇの化合物２０（Ｂ２）。
【０２７１】
ｈ．化合物２１および２２の調製
【０２７２】
【化５６】
2008546825.tif 000062
【０２７３】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（８．５ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ、０．００５５モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（３．４ｍｌ、０．００５５モル）を−２０℃でゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却した。ＴＨＦ（３４ｍｌ）中３−（４−クロロベンジル）−６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン（１．６７ｇ、０．００４６モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中１−（ジメチルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−ペンタン−３−オン（１．１３ｇ、０．００５５モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。１つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。臨界流体クロマトグラフィ（ＳＣＦ）（ＣＯ２／ＭｅＯＨ／２−プロパノール：９５／５／０．５、カラムシアノ）によってこのフラクションを精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをジイソプロピルエーテルから別々に結晶化した。収量：白色固体として０．２２０ｇの最終化合物２１（８％）（ジアステレオ異性体Ａ；融点：１４２℃）および白色固体として０．０９ｇの最終化合物２２（３．３％）（ジアステレオ異性体Ｂ；融点：１６０℃）。
【０２７４】
ｉ．化合物２３および２４の調製
【０２７５】
【化５７】
2008546825.tif 000063
【０２７６】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（８．５ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ、０．００５５モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（３．４ｍｌ、０．００５５モル）を−２０℃でゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却した。ＴＨＦ（３４ｍｌ）中の中間体３１（０．００４６モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２４（０．００５５モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。１つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。ＳＦＣ（ＣＯ２／ＭｅＯＨ／２−プロパノール：９５／５／０．５、カラムシアノ）によってこのフラクションを精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをジイソプロピルエーテルから別々に結晶化した。収量：白色発泡体として最終化合物２３（５％）（ジアステレオ異性体Ａ）および白色発泡体として最終化合物２４（２．３％）（ジアステレオ異性体Ｂ）。
【０２７７】
ｊ．化合物２９および３０の調製
【０２７８】
【化５８】
2008546825.tif 000064
【０２７９】
中間体１８および１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５０年、７２、７１８−７２１に記載の方法と同様に調製された）から出発したことを除き、化合物１４および１５の手順に従って化合物２９および３０を調製した。収量：
最終化合物２９（４％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１８０℃）および最終化合物３０（５％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：１２０℃）。
【０２８０】
ｋ．化合物３１および３２の調製
【０２８１】
【化５９】
2008546825.tif 000065
【０２８２】
中間体１９および１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５０年、７２、７１８−７２１に記載の方法と同様に調製された）から出発したことを除き、化合物２１および２２の手順に従って化合物３１および３２を調製した。収量：最終化合物３１（９％）（ジアステレオ異性体Ａ）および最終化合物３２（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：２２２℃）。
【０２８３】
ｌ．化合物３４および３５の調製
【０２８４】
【化６０】
2008546825.tif 000066
【０２８５】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（８ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．５１３ｍｌ、３．６６ミリモル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（２．３ｍｌ、３．６６ミリモル）を−２０℃でゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１１（１．０ｇ、３．０５ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３４（０．９６ｇ、３．６６ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９９／１／０．０５；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをメタノールから別々に結晶化した。収量：白色固体として０．１５ｇの最終化合物３４（８％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１９４℃）および白色固体として０．１３ｇの最終化合物３５（７％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：１７０℃）。
【０２８６】
ｍ．化合物３９および４０の調製
【０２８７】
【化６１】
2008546825.tif 000067
【０２８８】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（１．８３ｍｌ、０．０１３モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（８．１ｍｌ、０．０１３モル）を−２０℃でゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体１１（４．１ｇ、０．０１２４モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の中間体３７（１．３ｇ、０．００６６２モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９４／６／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（５．７ｇ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをＤＩＰＥから別々に結晶化した。収量：白色固体として０．１０６ｇの最終化合物３９（２％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１４０℃）および白色固体として０．０６８ｇの最終化合物４０（１％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：２５０℃）。
【０２８９】
ｎ．化合物４１および４２の調製
【０２９０】
【化６２】
2008546825.tif 000068
【０２９１】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．６７ｍｌ、０．００４８モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（３ｍｌ、０．００４８モル）を−２０℃でゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体１１（１．４４ｇ、０．００４４モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体２７（１．５ｇ、０．００６２モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。Ｃ１８上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＨＣＯ３；９５／５；クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８、１０μｍ）によって残渣（３．２ｇ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルから別々に結晶化した。収量：白色固体として０．０４５ｇの最終化合物４１（３％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１１２℃）および白色固体として０．２ｇの最終化合物４２（１２％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：１２４℃）。
【０２９２】
ｏ．化合物４３および４４の調製
【０２９３】
【化６３】
2008546825.tif 000069
【０２９４】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ、０．００６６モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（４．１ｍｌ、０．００６６モル）を−
２０℃で滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却した。ＴＨＦ（２７ｍｌ）中の中間体３８（２．６ｇ、０．００６０モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１時間半撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５０年、７２、７１８−７２１に記載の方法と同様に調製された）（１．７ｇ、０．００８４モル）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）によって残渣（２．５ｇ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇのフラクション１および０．２２ｇのフラクション２。フラクション１をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。収量：０．１２９の最終化合物４３（３．４％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：９４℃）。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）によってフラクション２を再精製し、そしてＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。０．０５９ｇの最終化合物４４（２％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：１０３℃）。
【０２９５】
実施例Ｂ２
ａ．化合物１２の調製
【０２９６】
【化６４】
2008546825.tif 000070
【０２９７】
Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の最終化合物５（Ｂ１．ｃに従って調製した）（０．２８２モル）およびＨＣＯＯＮＨ４（１．４１モル）の混合物を３０分間撹拌および還流し、次いで室温まで冷却し、セライト上で濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥した。収量：０．１１ｇの最終化合物１２（８６％）（融点：１２２℃）。
【０２９８】
ｂ．化合物３６の調製
【０２９９】
【化６５】
2008546825.tif 000071
【０３００】
エチレングリコールジメチルエーテル（１３ｍｌ）中の最終化合物１５（０．２５ｇ、０．０００４７モル）、ピリジン−３−ボロン酸（０．１１６ｇ、０．０００９４モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．００００４７モル）の溶液、ならびに２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．９４ｍｌ）を８０℃で一晩撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９９／１／０．１〜９４／６／０．６；１５〜３０μｍ）によって残渣（０．３ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２４ｇの最終化合物３６（９．６％）。
【０３０１】
実施例Ｂ３
ａ．化合物２５、２６、２７および２８の調製
【０３０２】
【化６６】
2008546825.tif 000072
【０３０３】
相当する鏡像異性体を得るために、ＳＦＣキラルクロマトグラフィ（キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤＨ  ２５０×２１ｍｍ、溶出剤：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／２−プロパノール：８５／１５／０．３）によって０．４１６ｇの最終化合物４９（ジアステレオ異性体Ａ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させ、白色固体として０．１３ｇの最終化合物２５（鏡像異性体Ａ１）および０．１３ｇの最終化合物２６（鏡像異性体Ａ２）を得た。相当する鏡像異性体を得るために、ＳＦＣキラルクロマトグラフィ（キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤＨ  ２５０×２１ｍｍ、溶出剤：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／２−プロパノール：８５／１５／０．３）によって０．６５５ｇの最終化合物５０（ジアステレオ異性体Ｂ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させ、白色固体として０．１０５ｇの最終化合物２７（鏡像異性体Ｂ１）および０．１ｇの最終化合物２８（鏡像異性体Ｂ２）を得た。
【０３０４】
実施例Ｂ４
ａ．化合物３３の調製
【０３０５】
【化６７】
2008546825.tif 000073
【０３０６】
中間体２３および１−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−３−ペンタノン（ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５０年、７２、７１８−７２１に記載の方法と同様に調製された）から出発し、化合物２１と同様の手順に従って最終化合物３３を調製した。収量：５％の最終化合物３３（ジアステレオ異性体Ａ）。
【０３０７】
実施例Ｂ５
ａ．化合物９２の調製
【０３０８】
【化６８】
2008546825.tif 000074
【０３０９】
Ｎ２流下、ＴＨＦ（９ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．５６２ｍｌ、０．００４モル）の溶液にヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（２．５ｍｌ、０．００４モル）を−２０℃でゆっくり滴下した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃で冷却した。ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の中間体１１（１．１ｇ、０．００３３４モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３６（１．０ｇ、０．００３３４モル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、氷水によって−３０℃で加水分解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８３／１７；１５〜４０μｍ）によって残渣を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７５ｇの中間体３６（ジアステレオ異性体の混合物）（３６％）。
【０３１０】
ｂ．化合物３７および３８の調製
【０３１１】
【化６９】
2008546825.tif 000075
【０３１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の最終化合物９２（０．４５ｇ、０．７２ミリモル）、ギ酸アンモニウム（０．２３ｇ、０．００３６モル）、メタノール（９ｍｌ）中の活性炭上１０％パラジウム（０．４５ｇ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を氷水中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／０．５；１５〜４０μｍ）によって残渣（０．４５ｇ）を精製した。２つのフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。フラクションをＤＩＰＥから別々に結晶化した。収量：白色固体として０．１０２ｇの最終化合物３７（３０％）（ジアステレオ異性体Ａ、融点：１３４℃）および白色固体として０．０６４ｇの最終化合物３８（２０％）（ジアステレオ異性体Ｂ、融点：１３８℃）。
【０３１３】
実施例Ｂ６
化合物５８の調製
【０３１４】
【化７０】
2008546825.tif 000076
【０３１５】
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中の中間体３９（０．０００７モル）（実施例Ａ１５に従って調製された）の溶液にＮａＢＨ４（０．０００７モル）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）上カラムクロマトグラフィ（溶出剤：ＣＨ２Ｃ
１２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２；３．５μｍ）によって残渣（０．７ｇ）を精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。このフラクションをＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、そして乾燥させた。収量：０．０５ｇの化合物５８（ｄｉａ  Ａ）。
【０３１６】
以下の表１〜５は、上記実施例の１つ（実施例番号）に従って調製された化合物を記載する。
【０３１７】
【表５】
2008546825.tif 000077
【０３１８】
【表６】
2008546825.tif 000078
【０３１９】
【表７】
2008546825.tif 000079
【０３２０】
【表８】
2008546825.tif 000080
【０３２１】
【表９】
2008546825.tif 000081
【０３２２】
【表１０】
2008546825.tif 000082
【０３２３】
【表１１】
2008546825.tif 000083
【０３２４】
分析項
ＬＣＭＳ結果
一般手順
脱ガス装置、オートサンプラーおよびＤＡＤ検出器を備えた四次ポンプからなるアライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＴ  ２７９５（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））システムによってＨＰＬＣ勾配を与えた。カラムからの流れをＭＳ検出器に分裂させた。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン供給源で構成した。ＬＣＴ上、キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１００℃で維持し（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）からの飛行時間−Ｚ−スプレーマススペクトロメーター）、そしてＺＱ上、３．１５ｋＶおよび１１０℃であった（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）からのサンプル四重極−Ｚ−スプレーマススペクトロメーター）。噴霧器気体として窒素を使用した。データ収集は、ウォーターズ−マイクロマス  マスリンクス−オープンリンクス  データシステム（Ｗａｔ
ｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘ  ｄａｔａ  ｓｙｓｔｅｍ）で実行した。
【０３２５】
方法１
一般手順に加えて：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実行した。３つの移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超高純度水）を利用し、３０％Ａ、４０％Ｂおよび３０％Ｃ（１分間保持）から４分の１００％Ｂ、５分間１００％Ｂへの勾配条件を実行し、そして３分間、初期条件で再平衡化した。５μｌの射出容積を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードに関して２０Ｖであった。０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回の走査によってマススペクトルを得た。
【０３２６】
方法２
一般手順に加えて：サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で、０．８ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実行した。２つの移動相（移動相Ａ：２５％６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％アセトニトリル＋２５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を利用し、１００％Ａ（１分間保持）から４分の１００％Ｂへの勾配条件を実行し、４分間、１．２ｍｌ／分の流速で１００％Ｂで保持し、そして３分間、初期条件で再平衡化した。１０μｌの射出容積を使用した。コーン電圧は陽イオン化および陰イオン化モードに関して２０Ｖであった。０．３秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回の走査によってマススペクトルを得た。
【０３２７】
方法３
一般手順に加えて：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実行した。３つの移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超高純度水）を利用し、３０％Ａ、４０％Ｂおよび３０％Ｃ（１分間保持）から４分の１００％Ｂ、５分間１００％Ｂへの勾配条件を実行し、そして３分間、初期条件で再平衡化した。５μｌの射出容積を使用した。コーン電圧は陽イオン化および陰イオン化モードに関して２０Ｖであった。０．０８秒のインタースキャンディレイを使用して、０．８秒で１００〜９００回の走査によってマススペクトルを得た。
【０３２８】
方法４
一般手順に加えて：サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で、０．８ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣを実行した。２つの移動相（移動相Ａ：３５％６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を利用し、１００％Ａ（１分間保持）から４分の１００％Ｂへの勾配条件を実行し、４分間、１．２ｍｌ／分の流速で１００％Ｂで保持し、そして３分間、初期条件で再平衡化した。１０μｌの射出容積を使用した。コーン電圧は陽イオン化および陰イオン化モードに関して２０Ｖであった。０．３秒のインタースキャンディレイを使用して、０．４秒で１００〜１０００回の走査によってマススペクトルを得た。
【０３２９】
【表１２】
2008546825.tif 000084
【０３３０】
旋光性
旋光計を使用して旋光性を測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃の温度でナトリウム（５８９ｎｍ）のＤ線の波長の光で測定された旋光性を示す。表７は、得られた旋光性値、旋光性を測定するために使用された濃度および溶媒を記載する。
【０３３１】
【表１３】
2008546825.tif 000085
【０３３２】
薬理学的実施例
感受性試験のための細菌懸濁液の調製：
無菌脱イオン水中１００ｍｌミュラー−ヒントン  ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）（ベクトン  ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ｃａｔ．ｎｏ．２７５７３０）を含有するフラスコ中で、３７℃で撹拌しながら、本研究で使用される細菌を一晩生育した。使用するまで貯蔵液（０．５ｍｌ／管）を−７０℃で保存した。ミクロタイタープレートで細菌滴定を実行し、そしてコロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。一般に、約１００ＣＦＵの種菌レベルを感受性試験に使用した。
【０３３３】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０決定
ミクロタイタープレート分析
底部が平坦な殺菌された９６ウェルのプラスチック製ミクロタイタープレートに無菌脱イオン水１８０μｌを充填し、０．２５％ＢＳＡを補充した。その後、化合物の貯蔵液（７．８×最終試験濃度）をカラム２で４５μｌの容積で添加した。連続的な５倍希釈（１８０μｌ中４５μｌ）を直接的にカラム２からミクロタイタープレートにおいて実行し、カラム１１に到達した。植菌のない（カラム１）および植菌のある（カラム１２）未処置の対照試料が各ミクロタイタープレートに含まれた。細菌の種類次第で、カラム１２を除き、２．８倍ミュラー−ヒントン  ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）媒体中１００μｌの容積で、１ウェルあたり約１０〜６０ＣＦＵの細菌植菌（１００ＴＣＩＤ５０）を列Ａ〜Ｈに添加した。植菌のないブロス媒体の同容積をカラム１２の列Ａ〜Ｈに添加した。標準大気下、３７℃で２４時間、培養液を培養した（開放大気バルブおよび連続換気のある培養器）。培養終了時、植菌の１日後、蛍光分析法によって細菌の生長を定量した。したがって、植菌の３時間後、全てのウェルに２０μｌの容積でレサズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を添加し、そしてプレートを一晩再培養した。青色からピンク色への色の変化によって、細菌の生長が示された。５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において、コンピュータ制御された蛍光測定器（シトフルオロ  バイオサーチ（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））で蛍光を読み取った。標準法に従って、化合物によって達成された生長抑制率（％）を算出した。細菌生長の９０％抑制濃度としてＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）を定義した。結果を以下の表８に示す。
【０３３４】
寒天希釈法
使用される媒体がミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天を含むＮＣＣＬＳ標準＊に従って、標準寒天希釈法を実行することによって、ＭＩＣ９９値（細菌生長の９９％抑制率を得るための最小濃度）を決定することができる。（＊クリニカル  ラボラトリー  スタンダード  インスティチュート（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、２００５年、メソッズ  フォー  ダイリューション  アンチマイクロバイアル  サセプティビリティ  テスツ  フォー  バクテリア  ザット  グロース  エアロビカリー：アプローブド  スタンダード（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）−第６版）
【０３３５】
時間死滅分析
ブロス微量希釈法＊を使用して、時間死滅分析において化合物の殺菌活性または静菌活性を決定することができる。黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）での時間死滅分析では、黄色ブドウ球菌およびＭＲＳＡの出発植菌量はミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中１０６ＣＦＵ／ｍｌである。抗菌性化合物をＭＩＣの０．１〜１０倍濃度で使用する（すなわち、マイクロタイタープレート分析において決定されるＩＣ９０）。抗菌剤を受け取らないウェルを培養生長対照とする。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃で培養する。培養の０時間、４時間、２４時間および４８時間後、試料を取り出し、無菌ＰＢＳ中の連続希釈（１０−１〜１０−６）、およびミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天におけるプレーティング（２００μｌ）によって生存数を決定した。プレートを３７℃で２４時間培養し、そしてコロニー数を決定する。時間に対して１ｍｌあたりｌｏｇ１０ＣＦＵをプロッティングすることによって死滅曲線を作成することができる。一般的に、３−ｌｏｇ１０（未処理の植菌量と比較して、１ｍｌあたりのＣＦＵの減少数）として殺菌効果を定義する。連続的希釈およびプレーティングに使用される最高希釈時のコロニーの数を数えることによって、潜在的な薬物のキャリーオーバー効果を取り除く。プレーティングに使用される１０−２の希釈ではキャリーオーバー効果は観測されない。これによって、５×１０２ＣＦＵ／ｍｌまたは＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌの希釈限度が得られる。（＊ズレンコ，Ｇ．Ｅ．（Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．）ら、イン  ビトロ  アクティビティズ  オブ  Ｕ−１００５９２  アンド  Ｕ−１００７６６，ノベル  オキサゾリジノン  アンチバクテリアル  エージェンツ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ）．アンチマイクロバイアル  エージェンツ  アンド  ケモテラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）．４０、８３９−８４５（１９９６年））
【０３３６】
細胞ＡＴＰ濃度の決定
全細胞ＡＴＰ濃度の変化を分析するために（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）製のＡＴＰ  バイオルミネッセンス  キットを使用して）、１００ｍｌミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）フラスコ中の黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）貯蔵液の培養液を育成することによって分析を実行し、そして振盪培養器中で３７℃で２４時間培養した（３００ｒｐｍ）。ＯＤ４０５ｎｍを測定し、ＣＦＵ／ｍｌを計算した。培養液を１×１０６ＣＦＵ／ｍｌまで希釈し（ＡＴＰ測定の最終濃度：ウェルにつき１×１０５ＣＦＵ／１００μｌ）、そしてＭＩＣの０．１〜１０倍で試験化合物を添加した（すなわち、マイクロタイタープレート分析において決定されるＩＣ９０）。３００ｒｐｍおよび３７℃で、０、３０および６０分間、これらの管を培養した。スナップキャップ管からの０．６ｍｌの細菌懸濁液を使用し、そして新しい２ｍｌエッペンドルフ管に添加した。０．６ｍｌの
細胞溶解試薬（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）キット）を添加し、最大速度でボルテックスし、そして室温で５分間培養した。氷上で冷却した。ルミノメーターを３０℃まで加温した（注入器を備えたルミノスカン  アセント  ラボシステムス（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））。１００μｌの同一試料で１つのカラム（＝６ウェル）を充填した。注入器を使用して各ウェルに１００μｌのルシフェラーゼ試薬を添加した。１秒間ルミネッセンスを測定した。
【０３３７】
【表１４】
2008546825.tif 000086
【０３３８】
【表１５】
2008546825.tif 000087
【０３３９】
【表１６】
2008546825.tif 000088
【０３４０】
【表１７】
2008546825.tif 000089
【０３４１】
【表１８】
2008546825.tif 000090
【０３４２】
【表１９】
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【０３４３】
ＢＳＵ４３６３９は枯草菌（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味し；ＥＦＡ１４５０６はエンテロコッカス  フェカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味し；ＥＦＡ２９２１２はエンテロコッカス  フェカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し；ＬＭＯ４９５９４はリステリア  モノサイトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味し；ＰＡＥ２７８５３は緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し；ＳＭＵ３３４０２はミュータンス連鎖球菌（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味し；ＳＰＮ６３０５は肺炎連鎖球菌（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し；ＳＰＹ８６６８はストレプトコッカス  ピオゲンス（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し；ＳＴＡ２５９２３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味し；ＳＴＡ２９２１３は黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し；ＳＴＡ  ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（アントワープ大学（ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐ）からの臨床単離）を意味する。ＡＴＣＣは、アメリカン  タイプ  ティシュー  カルチャー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ）を意味する。
【国際調査報告】
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