(57)【要約】  局所使用化粧品製品中の、水の存在下に小胞相の形成を通しての皮膚効果剤の増強された送達のためのプロベシクル（ｐｒｏ−ｖｅｓｉｃｌｅ）であり、（ｉ）送達されるべき効果剤（ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｇｅｎｔｓ）、（ｉｉ）リン脂質、（ｉｉｉ）グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステル、（ｉｖ）Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸の直鎖または分岐鎖のプロピルエステルまたはブチルエステル、および（ｖ）化粧品として許容される基剤、を含む、プロベシクル。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所適用化粧品製品中の、水の存在下に小胞相の形成を通しての皮膚効果剤（ｓｋｉｎ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｇｅｎｔｓ）の増強された送達のためのプロベシクル（ｐｒｏ−ｖｅｓｉｃｌｅ）であり、
（ｉ）送達されるべき効果剤、
（ｉｉ）リン脂質、
（ｉｉｉ）グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステル、
（ｉｖ）直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル、および
（ｖ）化粧品として許容される基剤、
を含む、前記プロベシクル。
【請求項２】
リン脂質が、レシチン由来である、請求項１に記載のプロベシクル。
【請求項３】
レシチンが、大豆レシチンである、請求項２に記載のプロベシクル。
【請求項４】
グリセロールの、飽和または不飽和のＣ１６からＣ１８の脂肪酸エステルを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項５】
脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセロールである、請求項４に記載のプロベシクル。
【請求項６】
ミリスチン酸イソプロピル、水素化１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステルまたはパルミチン酸イソプロピルを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項７】
前記皮膚効果剤が、皮膚美白剤、日焼け防止剤またはＵＶ遮断剤である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項８】
ステロールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項９】
前記ステロールがコレステロールである、請求項８に記載のプロベシクル。
【請求項１０】
前記ステロールがプロベシクルの０．１から８重量％の範囲の量で存在する、請求項８または９に記載のプロベシクル。
【請求項１１】
前記化粧品として許容される基剤が、グルコース、ソルビトール、タルクまたはステアリン酸から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１２】
前記リン脂質が、プロベシクルの０．５から５０重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１３】
前記グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルが、プロベシクルの２から２５重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１４】
前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルが、プロベシクルの０．５から１５重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１５】
前記化粧品として許容される基剤が、プロベシクルの３０から９６重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１６】
水と、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロベシクルとを、水対プロベシクルの重量比が少なくとも４：１になるように含む皮膚効果剤の増強された送達のための、化粧品組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロベシクルの調製方法であり、
（ｉ）前記効果剤、前記リン脂質、前記グリセロールのモノ−、ジ−またはトリ‐エステルおよび前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルのスラリーを、非水溶媒中で調製する段階、
（ｉｉ）前記スラリーと、化粧品として許容される基剤とを混合し、混合物を形成する段階、ならびに
（ｉｉｉ）前記混合物から非水溶媒を分離し、粒状のプロベシクルを形成する段階、
を含む、前記調製方法。
【請求項１８】
非水溶媒がエタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記スラリー中の非水溶媒が、１０から３０重量％の範囲の量で存在する、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚効果剤（ｓｋｉｎ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｇｅｎｔｓ）の増強された送達系に関し、より詳細には、皮膚への皮膚美白剤またはＵＶ遮断剤の増強された送達のためのプロベシクルに関する。さらに本発明は、本発明の送達系を含む化粧品組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術および先行技術）
リポソームは、１９６０年代から公知であり、多様な用途における使用が報告されている。リポソームは、特定の表面活性分子から形成される小型マイクロカプセルであり、最も一般的なものはリン脂質であり、水性媒体中で微細閉鎖型小胞を画定する二分子膜の構造を自らとる。リポソームは、皮膚に良好に浸透する能力を有することで周知であり、したがって有効物質を経皮的に送達するために用いられる。リポソームは、経皮的薬剤送達および標的化薬剤送達の分野において、ならびに医療の分野では治療薬の送達において広範囲に生かされている。リポソームは、最近ではスキンクリームなどの化粧品処方にも使用されている。
【０００３】
ＷＯ９５／３５０９５号（Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ）は、リン脂質、炭素原子が２個から４個の低級脂肪族アルコール、および場合によりグリコールおよび少なくとも２０％の水を含む、皮膚に対して局所使用するための、化粧品または医薬品の組成物について記載している。この公報は、特に老化防止、日焼け防止などの、薬理作用または化粧品効果を有することのできる有効成分の送達について教示している。
【０００４】
ＵＳ２００２／００１２６４７号（Ｃａｎｎｅｌｌら）は、少なくとも１種の、水溶液中で二分子膜を形成できる有機リン脂質、該リン脂質より多量の少なくとも１種の両性界面活性剤、および該リン脂質より多量の少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む組成物について記載しており、ここで、必須成分を組み合わせた量は、ワックス、中和されていない、または部分中和された非水溶性のポリマー、樹脂、およびラテックスから選択される、少なくとも１種の非水溶性成分を水溶液中に組み込むことができる量である。
【０００５】
ＵＳ６４９７８８８号（Ｍｏｒａｎｃａｉｓ、他）は、皮膚および／または他のケラチン繊維中への、少なくとも１種の化粧品および／または医薬的有効成分の浸透を限定する方法、組成物およびキットについて記載している。該組成物は、主成分の組成物に加えて、媒体中に分散した小胞の有効量を含み、該小胞は、少なくとも１種の、式：
【０００６】
【化１】
2008534544.tif 000002
（式中、Ｒ１は、飽和および不飽和の、直鎖および分岐鎖のＣ１〜Ｃ３２のアルキル基から選択され、Ｒ２は、飽和および不飽和の、直鎖および分岐鎖のＣ１〜Ｃ５０のアルキル基から選択される。）のセラミドを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
リポソームを介した皮膚効果有効物質およびスキンケア有効物質の浸透に関する多くの方法および組成物が記載されてきたが、これらの目的を達成するためには、より良く、より効果的な方法および組成物を開発することが必要である。したがって、本発明の目的は、皮膚への皮膚効果剤の増強された送達をもたらす組成物を、提供することである。本発明のもう１つの目的は、皮膚への皮膚効果剤の増強された送達をもたらす組成物が化粧品組成物の送達系においてカプセル化されていることにより安定となる組成物を、提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
したがって、本発明の一態様に従って、局所適用化粧品製品において水の存在下における小胞相の形成を通して、皮膚効果剤の増強された送達のためのプロベシクルが提供され、前記プロベシクルは、
（ｉ）送達されるべき効果剤、
（ｉｉ）リン脂質、
（ｉｉｉ）グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステル、
（ｉｖ）直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル、および
（ｖ）化粧品として許容される基剤、
を含む。
【０００９】
本発明のもう１つの態様に従って、本発明のプロベシクルと水とを、水対プロベシクルの重量比が少なくとも１：１になるように含む皮膚効果剤の増強された送達のための化粧品組成物が、提供される。
【００１０】
本発明のさらなるもう１つの態様に従って、
（ｉ）前記効果剤、前記リン脂質、前記グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルおよび前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８の脂肪酸プロピルエステルまたはブチルエステルのスラリーを、非水溶媒中で調製する段階、
（ｉｉ）前記スラリーと、化粧品として許容される基剤とを混合し、混合物を形成する段階、ならびに
（ｉｉｉ）前記混合物から非水溶媒を分離し、粒状のプロベシクルを形成する段階、
を含む、本発明のプロベシクルの調製方法が、提供される。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本発明の第一の態様は、局所適用の化粧品製品においての、水の存在下における小胞相の形成を通しての皮膚効果剤の増強された送達のためのプロベシクルを提供する。「プロベシクル」は、担体系の脂質集合体を意味し、水の存在下で自然発生的に小胞相を備える。プロベシクルは、送達されるべき効果剤、リン脂質、グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルおよび直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルおよび化粧品として許容される基剤を含む。送達されるべき効果剤は、疎水性または親水性の効果剤であってよく、好ましくは皮膚美白剤、日焼け防止剤、またはＵＶ遮断剤であってよい。本発明のプロベシクルにより送達される皮膚美白剤の適した例としては、ナイアシンアミドが挙げられ、適した日焼け防止剤またはＵＶ遮断剤は、ｐ‐メトキシ桂皮酸‐２‐エチルヘキシル（Ｐａｒｓｏｌ（商標）ＭＣＸ）またはブチルメトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（商標）１７８９）である。これらの皮膚効果剤は、プロベシクルの０．１から４０重量％の範囲の量で存在する。
【００１２】
リン脂質
本発明のリン脂質は、レシチン由来であり、該レシチンはいかなる原料からでよく、好ましくは大豆レシチンからがよい。該レシチンが少なくとも３２％のリン脂質を含んでいることが、好ましい。該リン脂質がプロベシクルの０．５から５０重量％の範囲の量で存在することが、好ましい。
【００１３】
グリセロールのモノ‐、ジ‐、トリ‐エステル
本発明のプロベシクルのもう１つの必須成分は、グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルであり、好ましくはグリセロールのモノエステルである。該グリセロールは、好ましくは１４個から２０個の炭素原子、より好ましくは１６個から１８個の炭素原子を有する脂肪酸によりエステル化されており、該脂肪酸は飽和であっても不飽和であってもよい。したがって、好ましいグリセロールエステルは、モノステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロールまたはモノパルミチン酸グリセロールであり、その中でもモノステアリン酸グリセロールが最も好ましい。グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルは、プロベシクルの２から２５重量％までの範囲の量で存在する。
【００１４】
Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル
本発明のプロベシクルは、直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルを含み、Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のイソプロピルエステルが好ましい。より好ましい化合物は、ミリスチン酸イソプロピル、水素化された１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステル、またはパルミチン酸イソプロピルを含み、その中でも水素化された１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステルが、最高に好ましい化合物である。Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルがプロベシクルの０．５から１５重量％の範囲の量で存在することが、好ましい。
【００１５】
化粧品として許容される基剤
本発明のプロベシクルは、化粧品として許容される基剤を含む。化粧品として許容される基剤は固形物（周囲温度において）であり、その他の成分がその上に堆積される。好ましい適した例としては、グルコース、ソルビトール、タルクまたはステアリン酸が挙げられる。化粧品として許容される基剤は、プロベシクルの３０から９６重量％の範囲の量で存在する。
【００１６】
ステロール
本発明のプロベシクルは、ステロールを場合によって含む。本発明のプロベシクル中にステロールを含むことにより、プロベシクルの安定性が増すことが認められている。該ステロールは、フィトステロールであってもコレステロールであってもよく、好ましくはコレステロールである。存在する場合は、ステロールがプロベシクルの０．１から８重量％までの範囲の量で存在することが、好ましい。
【００１７】
プロベシクルの調製方法
本発明のプロベシクルの調製方法は、
（ｉ）前記効果剤、前記リン脂質、前記グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルおよび前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルのスラリーを、非水溶媒中で調製する段階、
（ｉｉ）前記スラリーと、化粧品として許容される基剤とを混合し、混合物を形成する段階、ならびに
（ｉｉｉ）前記混合物から非水溶媒を分離し、粒状のプロベシクルを形成する段階、
を含む。
【００１８】
スラリーは、好ましくは４０℃より高い温度で調製される。非水溶媒は、炭素鎖の長さが１から４の直鎖または分岐鎖のアルコールが好ましく、その中でもエタノールが最も好ましい溶媒である。非水溶媒は、スラリーの５から４０重量％までの範囲の量で存在することが好ましく、スラリーの１０から３０重量％までの量がより好ましい。非水溶媒は、乾燥により混合物から分離され、真空下で分離されることが好ましい。
【００１９】
化粧品組成物
本発明による化粧品組成物は、本発明のプロベシクルと水とを、水対プロベシクルの重量比が少なくとも１：１、好ましくは少なくとも４：１になるように含む。該化粧品組成物は、他の化粧品効果剤、例えば１つ以上の皮膚軟化剤、保湿剤または増粘剤を場合により含んでよい。本発明の化粧品組成物は、本発明のプロベシクルと水と、存在する場合その他の任意選択の原料とを混合することにより調製される。プロベシクルは、混合の最後に組成物に加えることが好ましく、低せん断力で配合することが好ましい。この方法を実施する温度は、好ましくは５０から７０℃の範囲である。
【００２０】
化粧品組成物はまた、組成物を皮膚に用いたときに時に塗り広がりやすいように、組成物に存在する他の材料に対して希釈剤、分散剤または担体として作用する他の成分を含んでいてよい。
【００２１】
水を除くこれらの追加材料は、液体または固体の皮膚軟化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末を含むことができる。単独または混合物として使用できる、これらの種類の追加材料の個々の例は、以下に示される。
【００２２】
皮膚軟化剤を、限定するものではないが例示すると、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノーリエイト、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ラウリル酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン‐２‐オール、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサンなどのシリコーン油、セバシン酸ジ‐ｎ‐ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロプル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ココアバター、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パーム核油、菜種油、サフラワー油、月見草油、大豆油、ヒマワリ油、アボカドオイル、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、酢酸ラノリンアルコール、ワセリン、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシルおよびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる。
【００２３】
推進剤を、限定するものではないが例示すると、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素および亜酸化窒素が挙げられる。
【００２４】
溶媒を、限定するものではないが例示すると、エチルアルコール、イソプロパノール、アセトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。
【００２５】
粉末を、限定するものではないが例示すると、チョーク、タルク、酸性白土、カオリン、スターチ、ゴム、コロイド状シリカ、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルおよび／またはトリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、含水ケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびモノステアリン酸エチレングリコールが挙げられる。
【００２６】
これらの追加材料は、好ましくは化粧品組成物の１０から９９．９重量％、好ましくは５０から９９重量％を占めることが好ましく、他の化粧品添加物がない場合は、組成物の残りを形成し得る。
【００２７】
任意選択の皮膚効果剤
皮膚美白原料は、本発明のプロベシクルを介して提供される以外にも組成物中に有利に含有され得、皮膚美白効果を提供する。これらは、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＡまたはこれらの前駆体および混合物を含んでよい。特に好ましい添加ビタミンは、ビタミンＢ６である。当分野で公知の、他の皮膚美白有効物質もまた本発明に使用され得る。本明細書中有用な皮膚美白有効物質の限定されない例は、アロエ抽出物、乳酸アンモニウム、アゼライン酸、コジック酸、乳酸、リノール酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、５‐オクタノイルサリチル酸、２，４‐レゾルシン誘導体、３，５‐レゾルシン誘導体、サリチル酸、３，４，５‐トリヒドロキシベンジル誘導体およびこれらの混合物である。該組成物は好ましくは、皮膚美白原料を約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．１から約５重量％含む。
【００２８】
本発明の組成物は、日焼け防止剤または日焼け止め剤の有効量を、本発明のプロベシクルを介して提供される量以外にも含有できる。有機および無機の日焼け防止／日焼け止めは、組成物中に適切に用いられ得る。適切な有機の日焼け防止剤は、２‐エチルヘキシル‐ｐ‐メトキシシンナメート、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル‐ｐ‐アミノ安息香酸およびこれらの混合物を含む。日焼け防止剤の安全量および有効量が、本発明において有用な組成物中に使用され得る。該組成物は好ましくは、日焼け防止剤を約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．１から約５重量％含む。
【００２９】
無機の日焼け止めも、本発明において好ましくは使用される。これらは、例えば、酸化亜鉛、酸化鉄、フュームドシリカなどのシリカ、および二酸化チタンを含む。水分散性二酸化チタンおよび油分散性二酸化チタンと呼ばれる２種の形態のいずれであっても、超微細二酸化チタンは本発明に特に適している。水分散性二酸化チタンは、超微細二酸化チタンであり、その粒子は被覆されていないか、または粒子に親水性表面特性を与えるような材料で被覆されている。このような材料の例として、酸化アルミニウムおよびケイ酸アルミニウムが挙げられる。油分散性二酸化チタンは超微細二酸化チタンであり、この粒子は、疎水性表面特性を示し、この目的のために、ステアリン酸アルミニウム、ラウリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸亜鉛などの金属石鹸またはオルガノシリコーン化合物を用いて被覆され得る。
【００３０】
「超微細二酸化チタン」は、１００ｎｍより小さい、好ましくは７０ｎｍ以下、より好ましくは１０から４０ｎｍ、および最も好ましくは１５から２５ｎｍの平均粒子径を有する二酸化チタンの粒子を意味する。
【００３１】
超微細二酸化チタンは、好ましい無機の日焼け止め剤である。本発明に従った組成物中に好ましく組み込まれる日焼け止めの全量は、組成物の０．１から５重量％である。
【００３２】
任意選択の化粧品原料
本発明の組成物は、幅広い他の任意選択の成分を含むことができる。そのすべてが参照として本明細書中に組み込まれている、ＣＴＦＡ化粧品原料ハンドブック第二版、１９９２には、スキンケア産業において一般に使用される、限定されない多様な化粧品および医薬品の原料が記載されており、これらは、本発明の組成物への使用に適している。例として、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、顔料、増粘剤、ポリマー、収斂剤、香料、保湿剤、乳白剤、調整剤、剥離剤、ｐＨ調整剤、保存料、天然抽出物、エッセンシャルオイル、皮膚感覚刺激剤、皮膚緩和剤および皮膚治療剤が挙げられる。
【００３３】
本発明は、以下の限定されない実施例および図面により例示される。
【実施例】
【００３４】
表１に記載した小胞を、以下に詳述した手順により調製した。比較実施例１から１０は、本発明の範囲外である。実施例１１から１５は、本発明による。
【００３５】
各実施例に記載された材料（レシチン、効果剤ナイアシンアミド（１グラム）、エステルおよびステロール）を、ビーカーに入れ、エタノールと混合し、均一な混合物にした。該混合物をその後、ステアリン酸にスプレーした後、５時間真空乾燥し、プロベシクルを調製した。ナイアシンアミドのカプセル化効率を、以下のように判定した。
【００３６】
ナイアシンアミドのカプセル化効率
各プロベシクル試料を、室温で１５分間撹拌することにより、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４のＰＢＳ）中に分散させた。分散液（Ａ）のナイアシンアミド含有量を、ＨＰＬＣにより測定した。分散液の一部を、固体材料がすべて分離されるまで遠心分離機に数回かけた。上清をＨＰＬＣカラムに注入し、カプセル化されなかったナイアシンアミドの含有量（Ｂ）を測定した。カプセル化効率（ＥＥ）は、ＥＥ％＝（Ａ−Ｂ）／Ａ＊１００により判定された。
【００３７】
【表１】
2008534544.tif 000003
【００３８】
表１のデータは、本発明の範囲外の実施例（比較実施例１から１０）が、カプセル化効率が５から２０％の範囲で乏しいことを示している。しかし、本発明（実施例１１）により調製されたプロベシクルは、４０％の非常に高いカプセル化効率を提供し、各原料を個別に用いてプロベシクルが調製される場合に（比較実施例９および１０）得られたカプセル化効率と比較すると、相乗的挙動を示している。カプセル化効率は、任意選択の原料であるステロールを含むことによりさらに向上する（実施例１２）。実施例１３から１５は、非常に高いカプセル化効率を示す、本発明の範囲内の他の実施例である。
【００３９】
化粧品組成物
化粧品組成物を、本発明のプロベシクルを用いずに（比較実施例１６）、および用いて（実施例１７）調製し、この組成を、表２に要約した。実施例１７において使用したプロベシクルの組成を、表３に示した。
【００４０】
【表２】
2008534544.tif 000004
【００４１】
【表３】
2008534544.tif 000005
【００４２】
フランツ型拡散セル実験を、ブタの背中の皮膚モデルを使用して実施し、比較実施例１６および実施例１７の化粧品組成物を用いた後の、皮膚に存在するナイアシンアミドの量を比較した。フランツ型拡散セル実験を、以下に記載する。
【００４３】
フランツ型拡散セル実験
研究のための皮膚モデルとして、ブタの背中の皮膚を使用した。新たに利用可能なブタの背中の皮膚を採取し、角質層が損なわれないように表皮を真皮から分離した。表皮を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４のＰＢＳ）を用いて完全に洗浄した。これをドナー室およびレセプター室の間に配置した。レセプター室はＰＢＳで満たされており、レセプターの温度は約３２℃に維持されていた。標本（約２００ｍｇ）を皮膚のドナー側に塗布した。３時間後レセプター溶液を回収した（Ｗ）。皮膚のドナー側を５ｍｌのＰＢＳで５回洗浄した（Ｘ）。皮膚を細かく刻み、５ｍｌのＰＢＳで４回洗浄し（Ｙ）、ＰＢＳおよびメタノール中に一晩浸した（Ｚ）。試料ＷからＺをＨＰＬＣによりナイアシンアミド含有量に関して分析した。
【００４４】
この分析は、比較実施例１６に関する透過ナイアシンアミド含有量、すなわち試料ＷおよびＺのナイアシンアミド含有量の合計が、ナイアシンアミド総量（Ｗ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）に対する割合で表すと５％であることを示し、一方実施例１７では約２０％のナイアシンアミド含有量を示した。したがって本発明は、皮膚への皮膚効果剤の増強された送達をもたらす組成物を提供する。
【００４５】
実施例１７において存在するプロベシクルの８０Ｋにおける拡大透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を図１に示しており、約３００ｎｍの平均直径を有する小胞相が明確に示されている。この小胞相はプロベシクルを水に加えることによっても調製され得ることの証拠を、図２に示した（これも、８０Ｋにおける拡大ＴＥＭである。）。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実施例１７のように調製されたクリーム中に存在するプロベシクルの、８０Ｋにおける拡大透過電子顕微鏡図である。
【図２】本発明のプロベシクルを水に加えることにより得られる小胞相の、８０Ｋにおける拡大透過電子顕微鏡図である。
【図１】
2008534544.tif 000006
【図２】
2008534544.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月30日(2007.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所適用化粧品製品中の、水の存在下に小胞相の形成を通しての皮膚効果剤（ｓｋｉｎ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｇｅｎｔｓ）の増強された送達のためのプロベシクル（ｐｒｏ−ｖｅｓｉｃｌｅ）であり、
（ｉ）送達されるべき効果剤、
（ｉｉ）リン脂質、
（ｉｉｉ）グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステル、
（ｉｖ）直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８の脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル、および
（ｖ）化粧品として許容される基剤、
を含み、ここで、該化粧品として許容される基剤が周囲温度で固体材料であり、該基剤に成分（ｉ）から（ｉｖ）が堆積される、前記プロベシクル。
【請求項２】
リン脂質が、レシチン由来である、請求項１に記載のプロベシクル。
【請求項３】
レシチンが、大豆レシチンである、請求項２に記載のプロベシクル。
【請求項４】
グリセロールの、飽和または不飽和のＣ１６からＣ１８の脂肪酸エステルを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項５】
脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセロールである、請求項４に記載のプロベシクル。
【請求項６】
ミリスチン酸イソプロピル、１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステルまたはパルミチン酸イソプロピルを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項７】
前記皮膚効果剤が、皮膚美白剤、日焼け防止剤またはＵＶ遮断剤である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項８】
ステロールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項９】
前記ステロールがコレステロールである、請求項８に記載のプロベシクル。
【請求項１０】
前記ステロールがプロベシクルの０．１から８重量％の範囲の量で存在する、請求項８または９に記載のプロベシクル。
【請求項１１】
前記化粧品として許容される基剤が、グルコース、ソルビトール、タルクまたはステアリン酸から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１２】
前記リン脂質が、プロベシクルの０．５から５０重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１３】
前記グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステルが、プロベシクルの２から２５重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１４】
前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルが、プロベシクルの０．５から１５重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１５】
前記化粧品として許容される基剤が、プロベシクルの３０から９６重量％の範囲の量で存在する、請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロベシクル。
【請求項１６】
水と、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロベシクルとを、水対プロベシクルの重量比が少なくとも４：１になるように含む皮膚効果剤の増強された送達のための、化粧品組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロベシクルの調製方法であり、
（ｉ）前記効果剤、前記リン脂質、前記グリセロールのモノ−、ジ−またはトリ‐エステルおよび前記直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルのスラリーを、非水溶媒中で調製する段階、
（ｉｉ）前記スラリーと、化粧品として許容される基剤とを混合し、混合物を形成する段階、ならびに
（ｉｉｉ）前記混合物から非水溶媒を分離し、粒状のプロベシクルを形成する段階、
を含む、前記調製方法。
【請求項１８】
非水溶媒がエタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記スラリー中の非水溶媒が、１０から３０重量％の範囲の量で存在する、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
（発明の概要）
したがって、本発明の一態様に従って、局所適用化粧品製品において水の存在下における小胞相の形成を通して、皮膚効果剤の増強された送達のためのプロベシクルが提供され、前記プロベシクルは、
（ｉ）送達されるべき効果剤、
（ｉｉ）リン脂質、
（ｉｉｉ）グリセロールのモノ‐、ジ‐またはトリ‐エステル、
（ｉｖ）直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル、および
（ｖ）化粧品として許容される基剤、
を含み、
ここで、該化粧品として許容される基剤は周囲温度で固体材料であり、該基剤に成分（ｉ）から（ｉｖ）が堆積される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のプロピルまたはブチルエステル
本発明のプロベシクルは、直鎖または分岐鎖のＣ１４からＣ１８脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルを含み、Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のイソプロピルエステルが好ましい。より好ましい化合物は、ミリスチン酸イソプロピル、１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステル、またはパルミチン酸イソプロピルを含み、その中でも１２‐ヒドロキシステアリン酸のイソプロピルエステルが、最高に好ましい化合物である。Ｃ１４からＣ１８の脂肪酸のプロピルまたはブチルエステルがプロベシクルの０．５から１５重量％の範囲の量で存在することが、好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
【表１】
2008534544.tif 000008
【国際調査報告】
2008534544.tif 000009
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