(57)【要約】  選択された化合物は、炎症によって媒介される疾病など、疼痛及び疾病の治療に有効である。本発明は、式（Ｉ）の新規化合物及び薬学的に許容されるその誘導体、並びに、疼痛、炎症などを含む疾病及びその他の病気又は症状の予防及び治療のための薬学的組成物及び方法を包含する。本発明は、このような化合物を作製するための方法及びこのような方法において有用な中間体にも関する。2008506706.tif 000067
2008506706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物及び薬学的に許容されるその誘導体。
【化１】
2008506706.tif 000066
（式中、
ｔは、０ないし２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。但し、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合、Ｒ３及びＲ３ａは両者でオキソを形成しない。）；
Ｒは、
ａ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；
ｂ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された３、４、５、６又は７員の炭素環；
ｃ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル、及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の複素環；
ｄ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されたアラルキル；
ｅ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される５又は６員のヘテロシクリルアルキル；
ｆ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環又は複素環；
ｇ）アルキルが塩基性部分、フェニル、ベンジル、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ８’から選択される０、１又は２個の基によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｒ８；
ｈ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２、３又は４個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；及び
ｉ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された１２、１３、１４、又は１５員の縮合三環式炭素環又は複素環
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換されたＣ１−４−アルキル、アリール及び置換されたアリールから選択され；あるいはＲ及びＲ１は、それらが結合する窒素原子とともに、場合により１ないし２個の追加の複素原子を含有し、場合により１若しくは２個のフェニル若しくは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基と縮合し、又は場合により１個の、アリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル基で置換された４ないし１０員の単環式又は二環式複素環を形成し、ここで前記複素環及びアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基は塩基性部分で場合によりさらに置換され、並びにハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−Ｏアラルキル、−ＯＲ８、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によってさらに置換され；
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロシクリルから選択され、ここでＲ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換されたＣ１−３アルキルから独立に選択され；
又はＲ３及びＲ３ａは、一緒にオキソを形成し；
Ｒ８及びＲ８’は、各場合において独立に、Ｈであり、又は、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で置換され；
ＲＸは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；並びに
ここで各置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換される。）
【請求項２】
ｔが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され；並びにＲａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲａであり；及びＲａが（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された３、４、５、６又は７員の炭素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されたアラルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された５又は６員のヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環又は複素環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｒ８であり、ここで前記アルキルが塩基性部分、フェニル、ベンジル、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ８’から選択される０、１又は２個の基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２、３又は４個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１、２、３、４又は５個の基によって置換されたアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
（３Ｒ）−３−（２−（（２Ｒ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１−アゼチジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１−アゾカニル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１−アゾナニル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（１Ｈ−ベンゾ［デ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−３−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ）−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロ）−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロ）−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−アゼパニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロ）−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−フェニル−１−アゼパニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−フェニル−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−フェニル−１−アゼパニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ）−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｒ）−３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−フェニル−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（３Ｓ）−３−フェニル−１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−（４−モルフォリニル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｒ）−２−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（３Ｒ）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）−１−ピペリジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン；
（４−（（（２Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−１−ピペラジニル）アセトニトリル；
１−（（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−（（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−４−アゼパノン；
（１Ｒ）−６−（（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
４−（１−（（５Ｒ）−５−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（５Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−（メチルオキシ）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（５Ｓ）−２−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キナゾリニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（２−（４−モルフォリニル）エチル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（２−（１−ピロリジニル）エチル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）ブチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（１−ピロリジニル）ブチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（１−ピペリジニル）ペンチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（１−ピロリジニル）ペンチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−）メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピロリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（８Ｒ）−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−８−イソキノリニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（８Ｓ）−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−８−イソキノリニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（４−モルフォリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−ナフタレニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−ナフタレニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−３−アゼパニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペラジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペラジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−３−アゼパニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−２−オキソ−３−アゼパニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカ−１−イルアセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（フェニルメチル）オキシ）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（フェニルメチル）オキシ）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピロリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−７−ニトロ−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−ニトロ−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（７Ｒ）−３−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｒ）−４−メチル−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（６Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）アセトアミド；
２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（７Ｒ）−３−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）アセトアミド；
メタンスルホン酸２−（（４Ｓ）−４−（（２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル；
メタンスルホン酸２−（（５Ｒ）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル）エチル；
２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド；
２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アセトアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（２Ｓ）−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）（フェニル）エタン酸メチル；
２−（（１Ｒ）−１−（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）安息香酸メチル；
４−（（２Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−２−ピペリジニル）安息香酸メチル；
４−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−２−ピペリジニル）安息香酸メチル；
Ｎ−（（（５Ｒ）−５−（（１−メチルエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（（５Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２，６−ジメチルフェニル）オキシ）−１−メチルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（シクロブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−アゼパニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカ−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２，６−ジメチルフェニル）オキシ）−１−メチルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ））−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチルシクロヘキシル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−５−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−７−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４−シアノフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−（メチルオキシ）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｒ）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−（メチルオキシ）フェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（（５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キナゾリニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（３−ホルミルフェニル）プロピル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロオクチル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド；及び
Ｎ−メチル−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体と請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
哺乳類対象におけるブラジキニンによって仲介される病状の治療のための、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
炎症、関節リウマチ、膀胱炎、外傷後及び虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、火傷、ウイルス感染、頭部傷害、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新血管新生、角膜混濁、緑内障、眼の疼痛、目の高血圧又は血管性浮腫の治療のための、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類対象においてブラジキニンによって仲介される病状の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳類対象における炎症、関節リウマチ、膀胱炎、外傷後及び虚血後脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、心血管疾患、疼痛、感冒、アレルギー、喘息、膵炎、火傷、ウイルス感染、頭部傷害、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、膵炎、新血管新生、角膜混濁、緑内障、眼の疼痛、目の高血圧又は血管性浮腫から選択される疾病又は疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含み、薬理活性のある一以上の他の成分を場合により含む、医薬製剤。
【請求項２４】
Ｂ１活性と関連した疾病又は症状の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
炎症、炎症性疼痛、急性疼痛、歯の疼痛、背中の疼痛、下部の背中の疼痛、外傷由来の疼痛、手術痛、炎症性腸疾患、喘息、及びアレルギー性鼻炎の群から選択される疾病又は症状の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
人間又は動物の身体のための治療的処置法において使用するための、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、とう痛を含めて炎症に関係した障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国だけで２００万人を超える人々が、いつとはなく慢性痛による障害を受けている（Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ  ＆  Ｄ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＮＥＵＲＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅ．  Ｋａｎｄｅｌ，  Ｊ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ、ｅｄｓ．，（１９９１））。残念ながら、現行のとう痛治療はある程度しか有効ではなく、多くが生活様式の変更、衰弱及び／又は危険な副作用をもたらす。例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）は、炎症性とう痛に対して適度に有効であるが、腎臓に有害でもあり、用量が多いと、胃腸の炎症、潰よう形成、出血、心血管リスクの増大及び昏蒙をもたらす傾向にある。オピオイドによる治療を頻繁に受けた患者は昏蒙及び便秘を経験し、オピオイドの長期使用は耐性及び依存性を伴う。リドカイン、ミキセリチン（ｍｉｘｅｌｉｔｉｎｅ）などの局所麻酔薬は、とう痛の抑制と正常な知覚の喪失を同時に引き起こす。また、局所麻酔薬は、全身に使用すると心血管の有害作用を伴う。したがって、現在、慢性痛治療においてはまだ対処されていない要求がある。
【０００３】
とう痛は、環境から受ける信号に基づく知覚であり、神経系によって伝達され読み取られる（総説としては、Ｍ．  Ｍｉｌｌａｎ，  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５７：１−１６４（１９９９）を参照されたい。）。熱、接触などの侵害刺激によって、皮膚の専用感覚受容器は中枢神経系（「ＣＮＳ」）に信号を送る。この過程は侵害受容と呼ばれ、それを媒介する末梢感覚ニューロンは侵害受容器である。侵害受容器からの信号の強度、並びにＣＮＳによるその信号の抽出及び合成に応じて、人は侵害刺激を痛みとして感じたり感じなかったりする。とう痛の知覚が刺激強度に適正に対応しているときには、とう痛は、その意図された保護機能を果たす。しかし、ある種の組織損傷では、とう痛しきい値が低下するので、比較的非侵害性の刺激が激痛として知覚される痛覚過敏又は痛覚亢進（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）として知られる現象が生じる。炎症と神経損傷のどちらも痛覚過敏を引き起こすことがある。したがって、日焼け、骨関節炎、結腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、炎症性腸疾患、（リウマチ様関節炎及びループスを含めた）こう原血管病などの炎症を患う人は、とう痛感覚の亢進を経験することが多い。同様に、外傷、手術、切断術、膿瘍、灼熱痛、こう原血管病、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、ヘルペス感染症、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法は、とう痛を生じる神経損傷を引き起こす。
【０００４】
正常状態及び痛覚過敏状態の下で侵害受容器が外部信号を伝達する機序がよりよく理解されるようになったので、痛覚過敏に関係づけられる過程を、とう痛しきい値の低下を抑制し、感じるとう痛をそれによって軽減するための標的とすることができる。
【０００５】
ブラジキニン（ＢＫ）及びその関連ペプチドであるカリジン（Ｌｙｓ−ＢＫ）は、心血管系及び腎臓系に対するキニンの生理作用を媒介する。しかし、活性ペプチドであるＢＫ及びカリジンは、血しょう及び他の体液中のペプチダーゼ並びにさまざまな細胞から放出されるペプチダーゼによって素早く分解され、その結果、血しょう中のＢＫの半減期は約１７秒であると報告されている（１）。ＢＫ及びカリジンは、カルボキシペプチダーゼＮによって体内で迅速に代謝される。カルボキシペプチダーゼＮは、カルボキシ末端アルギニン残基を除去してｄｅｓ−Ａｒｇ  ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇカリジンを生成する。Ｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、ヒトにおける主要なキニンのひとつであり、ヒトにおけるキニンの病態生理作用を媒介する。ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、極めて強力な炎症誘発性ペプチドである上に、血管拡張、血管透過性及び気管支収縮を誘導することが知られている（総説としては、Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ，  ３２（１），  １−４６（１９８０）を参照されたい。）。また、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、炎症及び炎症性とう痛の特に重要な媒介物質であると考えられ、その持続に関与していると考えられる。とう痛が敗血症ショック、関節炎、アンギーナ、片頭痛などの顕著な特徴である症状にｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンの過剰産生を関係づける多数の証拠もある。
【０００６】
キニンの多面的な作用を媒介する膜受容体は、Ｂ１及びＢ２と称される２つの異なるクラスに属する。両方の受容体クラスは、ヒトを含めてさまざまな種からクローン化され、配列が決定された（Ｍｅｎｋｅ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９，  ２１５８３−２１５８６（１９９４）；Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １８４，  ２６０−２６８（１９９２））。これらの受容体は、７個の推定膜貫通領域を有する典型的なＧタンパク質共役受容体である。ＢＫ受容体は、さまざまな組織においてあらゆる公知の二次メッセンジャーに結合している。ＢＫに対してより高い親和性を有するＢ２受容体は、ブラジキニン受容体の最もよく見られる形であると考えられる。ブラジキニンに対する本質的にすべての正常な生理学的応答及び多数の病態生理学的応答はＢ２受容体によって媒介される。
【０００７】
一方、Ｂ１受容体は、ＢＫよりもｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫに対して高い親和性を有するのに対して、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫはＢ２受容体において不活性である。また、Ｂ１受容体はほとんどの組織において正常に発現されない。Ｂ１受容体の発現は、傷害又は組織損傷によって、また、ある種の慢性炎症又は全身的傷害において誘導される（Ｆ．  Ｍａｒｃｅａｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３０，  １−２６（１９９５））。また、Ｂ１受容体によって媒介される応答は、ウサギ、ラット及びブタにおいて細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）又は炎症性サイトカインの投与後にゼロレベルから上方制御される。
【０００８】
キニンのとう痛誘導性がＢ１受容体の誘導性発現と共役することによって、Ｂ１受容体は、傷害組織において特異的に誘導することができ正常組織における作用が最小限に抑えられた抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗痛覚過敏剤及び鎮痛剤の開発における興味深い標的となっている。
【０００９】
ある種の化合物はブラジキニン拮抗物質として記述されている。２００３年１月３０日に公開された国際公開第０３／０７９５８号はテトラヒドロキノキサリンを記載している。ジヒドロキノキサリノンはＪＡＣＳ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎに記載されている。
【００１０】
ピペラジン−２，３，５−トリオンは、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  ４０，  ７５５７−７５６０（１９９９）に記載されている。１９９５年３月８日に公開された欧州出願第６４１７７９号は、血小板凝集阻害剤として３，６−ジオキソピペラジンを記載している。
【００１１】
炎症及びとう痛に対する安全で有効な新しい治療が求められていることは明らかである。本発明はかかる薬剤を提供する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の一態様は、炎症及び疼痛を治療する上で有用な、式Ｉによって定義される化合物のクラス及び薬学的に許容されるその誘導体に関する。
【００１３】
【化２】
2008506706.tif 000003
（式中、
ｔは、０ないし２であり；
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。但し、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合、Ｒ３及びＲ３ａが一緒にオキソを形成しない。）；
Ｒは、
ａ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；
ｂ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された３、４、５、６又は７員の炭素環；
ｃ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル、及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の複素環；
ｄ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されたアラルキル；
ｅ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される５又は６員のヘテロシクリルアルキル；
ｆ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環又は複素環；
ｇ）アルキルが塩基性部分、フェニル、ベンジル、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ８’から選択される０、１又は２個の基によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｒ８；
ｈ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２、３又は４個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；及び
ｉ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、及びハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された１２、１３、１４、又は１５員の縮合三環式炭素環又は複素環から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換されたＣ１−４−アルキル、アリール及び置換されたアリールから選択され；あるいはＲ及びＲ１は、それらが結合する窒素原子とともに、場合により１ないし２個の追加の複素原子を含有し、場合により１若しくは２個のフェニル若しくは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基と縮合し、又は場合により１個の、アリール、ヘテロアリール若しくはアラルキル基で置換された４ないし１０員の単環式又は二環式複素環を形成し、前記複素環及びアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基は塩基性部分で場合によりさらに置換され、並びにハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−Ｏアラルキル、−ＯＲ８、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によってさらに置換され；
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロシクリルから選択され、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル及び置換されたＣ１−３アルキルから独立に選択され；
又はＲ３及びＲ３ａは、一緒にオキソを形成し；
Ｒ８及びＲ８’は、各場合において独立に、Ｈであり、又は、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３の基で置換され；
ＲＸは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；並びに
各置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３の基によって置換される。）
前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＸはＮＨである。
【００１４】
前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＸはＮＲａであり、式中Ｒａはアルキル及び置換されたアルキルから選択される。
【００１５】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式の炭素環又は複素環から選択される。
【００１６】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された３、４、５、６又は７員の炭素環から選択される。
【００１７】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される４、５、６又は７員の複素環からＲが選択される。
【００１８】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されたアラルキルから選択される。
【００１９】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された５員又は６員のヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００２０】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環又は複素環から選択される。
【００２１】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｒ８であり、前記アルキルは塩基性部分、フェニル、ベンジル、ＯＲ８及びＮＲ８Ｒ８’から選択される０、１又は２個の基によって置換される。
【００２２】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２、３又は４個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環である。
【００２３】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒは、０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された１２、１３、１４、又は１５員の縮合三環式炭素環又は複素環である。
【００２４】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、置換された(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換されたアリールアルケニルから選択される。
【００２５】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒ２は、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４-イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ-ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、置換された(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換されている。
【００２６】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、置換された(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で場合により置換されたアリールからＲ２は選択される。
【００２７】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、オキソ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、置換された(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で置換されたアリールから選択される。
【００２８】
前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、塩基性部分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル］−［４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル］、７ないし１２員の二環式の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、特にアミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にアミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される。各塩基性部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮ；並びに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル（各々、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される。）から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換することができる。ある実施態様において、塩基性部分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択される。別の実施態様において、塩基性部分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択され、これらの何れも、ＣＯＯＲ８、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルによって置換されている。
【００２９】
本発明の別の態様において、化合物は、式Ｉ及び薬学的に許容されるその塩によって規定される。
【００３０】
【化３】
2008506706.tif 000004
（式中、
ｔは、０ないし２であり；
ＸはＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され（Ｒａは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択される。但し、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合、Ｒ３及びＲ３ａは両者でオキソを形成しない。）；
Ｒは、
ａ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；
ｂ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから選択される０，１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環； 
ｃ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の複素環；
ｄ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されるアリールアルキル；
ｅ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された５員又は６員のヘテロシクリルアルキル；
ｆ）５、６又は７員のシクロアルキル；
ｇ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和へテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された４、５、６又は７員の炭素環又は複素環；
ｈ）ジフェニルメチル；
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和へテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０、又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；
ｊ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和へテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された１２、１３、１４又は１５員の縮合三環式炭素環又は複素環；
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換されたＣ１−４−アルキル、アリール及び置換されたアリールから選択され；
あるいは、Ｒ及びＲ１はそれらが結合する窒素原子とともに、５ないし８員の複素環を形成し、１ないし２個の追加の複素原子を場合により含有し、場合によりフェニル基と縮合し又は１個のアリール基、ヘテロアリール基若しくはアラルキル基で置換され、前記複素環及びアリール基、ヘテロアリール基又はアラルキル基は、塩基性部分で場合によりさらに置換され、並びにハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール、並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロシクリルから選択され、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は、Ｈから、Ｃ１−３アルキル及び置換されたＣ１−３アルキルから独立に選択され；
又はＲ３及びＲ３ａは両者でオキソを形成し；
Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルで場合により置換され；
ＲＸは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；並びに
各置換されたアルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換されている。）
【００３１】
本発明は、前述または後述の実施態様のいずれかと関連して、ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと関連して、ＸがＮＨである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３３】
本発明は、前述または後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、０ないし２個の塩基性部分で置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル、及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０又は１１員の縮合二環式炭素環または複素環から選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３４】
本発明は、Ｒが、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、塩基性部分で置換され、並びに場合によりクロロで置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はインダニルなどの部分的に不飽和の炭素環である、式Ｉの化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、塩基性部分で置換され、並びに場合によりクロロで置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３６】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、塩基性部分で置換され、並びに場合によりクロロで置換されたクロマン及び２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分的に飽和されたヘテロシクリルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３７】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、塩基性部分で置換され、並びに場合によりクロロで置換されたクロマン−４−イル、又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３８】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、フェニル及び５ないし６員のヘテロアリールから選択され、Ｒが１ないし２個の塩基性部分で置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３９】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル、及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基性部分で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００４０】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−イミダゾリン−２−イルフェニルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００４１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル及び４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルなどの塩基性部分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００４２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ１がＨ又はメチルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００４３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員の含窒素ヘテロアリール、５員の含硫黄ヘテロアリール、６員の含窒素ヘテロアリール、９員のヘテロシクリル、及び１０員のヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００４４】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され；Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリールで置換されるへテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００４５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され；並びに、Ｒ２は、好ましくは、メチル、クロロ、メトキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３から独立に選択される１又は２個の基で場合によりＲ２が置換されている（２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなど）、式Ｉの化合物にも関する。
【００４６】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、４ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから独立に選択され；前記塩基性部分の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリールで置換されるへテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００４７】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−４−アルケニル、場合により置換された５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ１−４−アルキルから独立に選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００４８】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００４９】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ３及びＲ３ａが両者でオキソを形成し、Ｒ４がＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、Ｒ５がＨである、式Ｉの化合物にも関する。
【００５０】
あるいは、本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ３及びＲ３ａが両者でオキソを形成し、Ｒ４がＨ及びメチルから選択され、Ｒ５がＨである、化合物にも関する。
【００５１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ８及びＲ８’が独立してＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらの各々が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている、化合物にも関する。
【００５２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＲＸが、Ｈなど、Ｈ、メチル又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物にも関する。
【００５３】
本発明は、式ＩＩの化合物及び薬学的に許容されるその誘導体にも関する。
【００５４】
【化４】
2008506706.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ及びＮＲａから選択され；
Ｒａは、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’から選択され（但し、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２Ｒ８又は−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ８’である場合、Ｒ３及びＲ３ａは両者でオキソを形成しない。）；
Ｒは、
ａ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環；
ｂ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される４、５、６又は７員の炭素環；
ｃ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換される４、５、６又は７員の複素環；
ｄ）０、１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されたアリールアルキル；並びに
ｅ）１、２又は３個の塩基性部分によって置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された５又は６員のヘテロシクリルアルキル；
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、置換されたＣ１−４−アルキル、アリール及び置換されたアリールから選択され；
あるいは、Ｒ及びＲ１は、両者で、それらが結合する窒素原子とともに、１ないし２個の追加の複素原子を場合により含有し、場合によりフェニル基と縮合し又は１個のアリール基、ヘテロアリール基若しくはアラルキル基で置換された５ないし８員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環及びアリール基、ヘテロアリール基又はアラルキル基は、塩基性部分でさらに場合により置換され、ハロ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール、並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロシクリルから選択され、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、及び置換されたアルキルから独立に選択され；
又は、Ｒ３及びＲ３ａは、両者でオキソを形成し；
Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換され；
ＲＸは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；並びに
各置換されたアルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換される。）
但し、塩基性置換基は、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルではない。
【００５５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＸがＮＨ及びＮＲａから選択され、Ｒａが（Ｃ１−３）アルキル又はＢｏｃである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５６】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＸがＮＨである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５７】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、１ないし２個の塩基性部分で置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環から選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５８】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、部分的に不飽和の炭素環（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はインダニルなど）であり；塩基性部分で置換され、場合によりクロロで置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５９】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択され；塩基性部分で置換され、場合によりクロロで置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６０】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、クロマン及び２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、塩基性部分で置換されている、場合によりクロロで置換される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒがクロマン−４−イル、又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルであり、塩基性部分で置換され、場合によりクロロで置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒがフェニル及び５ないし６員のヘテロアリールから選択され、Ｒが１ないし２個の塩基性部分で置換され、並びにハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル及びヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される塩基性部分で置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６４】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、３−（（ピペリジン−１−イルエチル）アミノメチル）フェニル及び４−イミダゾリン−２−イルフェニルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒが、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルメチル、４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルエチル及び４−（イミダゾリン−２−イル）フェニルプロピルなどの、塩基性部分で置換されたフェニル−（Ｃ１−３）−アルキルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６６】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ１がＨ又はメチルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６７】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、フェニル−（Ｃ２−４）−アルケニル、フェニル、ナフチル、５員の含窒素ヘテロアリール、５員の含硫黄ヘテロアリール、６員の含窒素ヘテロアリール、９員のヘテロシクリル及び１０員のヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００６８】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、２−チエニル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、３−ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換されており、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール置換されたヘテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６９】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、Ｒ２が好ましくはメチル、クロロ、メトキシ、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３から独立に選択される１又は２個の基で場合により置換されている（２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルなど）、式Ｉの化合物にも関する。
【００７０】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、前記塩基性部分の各々がハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されており、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール置換されるヘテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、式ＩＩの化合物に関する。
【００７１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−４−アルケニル、場合により置換された５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ１−４−アルキルから独立に選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００７２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００７３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ８及びＲ８’が独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている化合物にも関する。。
【００７４】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、ＲＸが、Ｈなど、Ｈ、メチル又はトリフルオロメチルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００７５】
本発明は、式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容されるその誘導体にも関する。
【００７６】
【化５】
2008506706.tif 000006
（式中、
Ｒは、１ないし２個の塩基性部分で置換され、並びにハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和又は部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された９、１０又は１１員の縮合二環式炭素環又は複素環であり；
各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換されており；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから選択され；
Ｒ２は、アリールアルケニル、アリール、並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、Ｒ２はハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換されており、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール置換されたヘテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和へテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されており；並びに
Ｒ８及びＲ８’は、独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらの各々は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換される。）
但し、塩基性置換基は、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルではない。
【００７７】
本発明は、Ｒが１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はインダニルなどの部分的に不飽和の炭素環である、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７８】
本発明は、Ｒが１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、インダン−１−イル及びインダン−２−イルから選択される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７９】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかに連動して、Ｒがクロマン及び２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニルなどの部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、塩基性部分で置換され、場合によりクロロで置換される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００８０】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかに連動して、Ｒがクロマン−４−イル又は２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−イルであり、塩基性部分で置換され、場合によりクロロで置換される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００８１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかに連動して、各Ｒ２がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、Ｒ２がハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換され、Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、Ｒ上の塩基性置換基がアミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択され、並びに塩基性部分の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリールにより置換されるヘテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、化合物にも関する。
【００８２】
本発明は、Ｒ２がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が場合により置換され、ＲａがＨであり、Ｒ上の塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−４−アルケニル、場合により置換された５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ１−４−アルキルから選択される、化合物にも関する。
【００８３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分がアミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００８４】
本発明は又、式ＩＶの化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００８５】
【化６】
2008506706.tif 000007
（式中、
Ｃ環は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルで場合により置換された、４ないし７員の飽和炭素環又は複素環部分であり；
式中Ｒ’は
【００８６】
【化７】
2008506706.tif 000008
であり、
（式中、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、アリールアルケニル、並びにチエニル、キノリニル、イソキノリニル、３−ピリジル、チアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択されるアリールヘテロシクリルから選択され、Ｒ２は、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換される。）
各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換され；
Ｒ８及びＲ８’は、独立にＨであり、又は低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換され；並びに；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は別異であり、並びにＨ、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、塩基性部分、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和へテロシクリルを表し；
各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換され；
但し、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも一つは塩基性部分であり、さらに、塩基性置換基は、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルではないものとする。）
【００８７】
本発明は、Ｒ９及びＲ１１がＨであり、Ｒ１０が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００８８】
本発明は、前述または後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ１０及びＲ１１がＨであり、Ｒ９がアミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００８９】
本発明は、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ１１が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９０】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｃ環が
【００９１】
【化８】
2008506706.tif 000009
から選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
（式中、
Ｒｂは、Ｒ’、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立に選択され、Ｒｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、-ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、置換されたフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、置換された５ないし６員のヘテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和した５ないし６員のヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和した５ないし６員のヘテロシクリルから選択され、ここでＲｂが水素又はＣ１−２アルキルである場合にはＲ”はＲ’であり、又はＲｂがＲ’である場合にはＲ”は水素である。）
【００９２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソール−６−イル、１−ベンゾフル−２−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チエン−２−イル、５−イソオキサゾルチエン−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、Ｒ２がフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換されている、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が、２−ナフチル、１−ナフチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ビフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９４】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ１がＨである、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が２−ナフチルである、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９６】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９７】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が３−トリフルオロメチルフェニルである、式ＩＶの化合物にも関する。
【００９８】
本発明は、式Ｖの化合物及び薬学的に許容されるその塩にも関する。
【００９９】
【化９】
2008506706.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、チエニル、ベンゾキサジアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択されるナフチル、フェニル、チエニル、ヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される０、１、２又は３個の置換基によって置換され；
Ｒ７が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換された、アミノ−（ＣＨ２）ｐ−、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ−、アミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−（Ｃ２−４）−アルケニル、５ないし７員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−４）−アルケニル、５ないし７員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｐ−から選択され；各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換され；
ｐは、０ないし２であり；
Ｒ７は、６、７又は８位にあり；並びに
Ｒ８及びＲ８’は、独立に、Ｈであり、又は、低級アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらの各々が、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の基で場合により置換され；
但し、Ｒ７は、２−ピリジル、３−ピリジル又は２−オキソ−ピペラジニ−４−イルメチルではない。）
【０１００】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ７が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択される、式Ｖの化合物にも関する。
【０１０１】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ７が７位にある、式Ｖの化合物にも関する。
【０１０２】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ２が２−ナフチル、３，４−ジクロロフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｖの化合物にも関する。
【０１０３】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、各Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、ナフト［２．３−ｄ］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、イソオキサゾルチエニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択され、Ｒ２が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル、置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される１ないし５個の基で場合により置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリール、置換されたへテロアリール、置換されたシクロアルキル及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２，ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される１、２又は３個の基によって置換され、Ｒ１がＨ及びＣ１−２−アルキルから選択され、Ｒ上の塩基性置換基が、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択され、並びに前記塩基性部分の各々が、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリル及び置換されていない飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換され、各置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されたアリールにより置換されるヘテロアリール及び置換された飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換されている、化合物にも関する。
【０１０４】
本発明は、Ｒ２が、フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、テトラヒドロナフチル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、チエン−２−イル、２−ナフチル、フェニル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択され、各Ｒ２が場合により置換され、ＲａがＨであり、Ｒ上の塩基性置換基が、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ２−４−アルケニル、場合により置換される５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし８員の含窒素ヘテロシクリルＣ１−４−アルキルから選択される化合物にも関する。
【０１０５】
本発明は、前述又は後述の実施態様のいずれかと連動して、Ｒ上の塩基性部分が、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される、式ＶＩの化合物にも関する。
【０１０６】
式Ｉに属する特に興味深い具体的な化合物のファミリーは、以下の化合物及び薬学的に許容されるその塩からなる。
【０１０７】
（３Ｒ）−３−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）−４−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン、
（３Ｒ）−４−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−（２−オキソ−２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン、
（４−（（（２Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）−１−ピペラジニル）アセトニトリル、
（１Ｒ）−６−（（（（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ））−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（５Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−（１−ピペリジニルメチル）エテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（５Ｓ）−２−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キナゾリニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−（１−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（２−（４−モルフォリニル）エチル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（２−（１−ピロリジニル）エチル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）ブチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−（１−ピロリジニル）ブチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（１−ピペリジニル）ペンチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（１−ピロリジニル）ペンチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（３−（３−（（２−メチルプロピル）アミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（２−（４−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）メチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピロリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−７−（１−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアミド、
メタンスルホン酸２−（（４Ｓ）−４−（（２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）、
メタンスルホン酸２−（（５Ｒ）−５−（（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−キナゾリニル）エチル、
Ｎ−（（（５Ｒ）−５−（（１−メチルエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（（５Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，３’−ジフルオロ−２’−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（シクロブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（１Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（１−アゼパニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチルエチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（２Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（３−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４−シアノフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキソ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キナゾリニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（３−ホルミルフェニル）プロピル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチル−２，４−シクロヘキサジエン−１−イル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−（（２Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−（（２Ｒ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド、及び
Ｎ−シクロヘプチル−２−（（２Ｒ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピラジニル）アセトアミド。
【０１０８】
適応症
本発明は、急性疼痛、歯痛、背痛、下位背痛、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合性血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性膀胱疾患、乾癬、炎症性要素による皮膚の愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、コラーゲン循環器疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、神経因性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状疱疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、消化器領域又は循環器領域における臓性運動の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、?痒症、白斑症、一般的な消化器障害、大腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック並びに気管支障害などの疾患の治療のために前記化合物を使用する方法も提供する。
【０１０９】
本発明は、急性疼痛、歯痛、背痛、下位背痛、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合性血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性膀胱疾患、乾癬、炎症性要素による皮膚の愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、コラーゲン循環器疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、神経因性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状疱疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、消化器領域又は循環器領域における臓性運動の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、?痒症、白斑症、一般的な消化器障害、大腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック並びに気管支障害などの疾患の予防又は治療のための、本発明の化合物の使用も提供する。
【０１１０】
したがって、本発明は、急性疼痛、歯痛、背痛、下位背痛、外傷由来の疼痛、手術痛、切断又は膿瘍由来の疼痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合性循環器及び非循環器症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性膀胱疾患、乾癬、炎症性要素による皮膚の愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、コラーゲン循環器疾患、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、神経因性疼痛並びに関連した痛覚過敏及びアロディニア、糖尿病性神経因性疼痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状疱疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、消化器領域又は循環器領域における臓性運動の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、?痒症、白斑症、一般的な消化器疾患、大腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床痛症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症性ショック、及び気管支障害などの疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の一以上の使用にも関する。
【０１１１】
本発明の化合物は、他の受容体又はキナーゼの阻害剤としても作用することもでき、したがって他のタンパク質キナーゼと関連した疾病の治療に効果的であり得る。
【０１１２】
これらの化合物は、ヒトの治療にとって有用であるほか、哺乳類、げっ歯類などを含む、ペット動物、外来動物及び酪農動物の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。
【０１１３】
定義
「治療的に有効」という用語は、別の療法に典型的に付随する有害な副作用を回避しながら、各薬剤単独の治療にわたって、疾患の重度及び発生頻度の改善という最終目標を達成する薬剤の量を意味とするものとする。例えば、効果的な疼痛治療剤は、患者の疼痛知覚を緩和する。あるいは、炎症の治療のための効果的な治療剤は、炎症などから生じる損傷を最小限に抑える。
【０１１４】
「治療」という語には、治療的処置および予防的処置が含まれる（個体における疾患の発症を完全に予防し、又は個体における疾患の前臨床的に明白な段階の発症を遅延させる。）。
【０１１５】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシラジカルを形成し得る。
【０１１６】
単独で、又は「ハロアルキル」、「シアノアルキル」及び「アルキルアミノ」などの他の語内で「アルキル」という用語が使用される場合、１ないし約２０個の炭素原子、又は、好ましくは１ないし１２個の炭素原子、又はその他の表記の個数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１ないし約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。さらに好ましくのは、１ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキル」という語には、メチレニル及びエチレニルなどの二価の基も含まれる。
【０１１７】
「アルケニル」という語は、２ないし約２０個の炭素原子、好ましくは２ないし約１２個の炭素原子、又はその他の表記の個数の炭素原子の、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２ないし約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、２−プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という語は、「シス」及び「トランス」の配向を有するか、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」の配向を有する基を包含する。
【０１１８】
「アルキニル」という語は、２ないし約２０個の炭素原子又は好ましくは２ないし約１２個の炭素原子、又はその他の表記の個数の炭素原子の、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖基を包含する。より好ましいアルキニル基は、２ないし約４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、及び４−メチルブチニルが含まれる。
【０１１９】
「ハロ」という語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１２０】
「ハロアルキル」という語は、アルキル炭素原子のいずれかの一つ以上が上記定義のハロで置換されている基を包含する。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、及びペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基である。例えば、モノハロアルキル基は、基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子のいずれかを有し得る。ジハロ基及びポリハロアルキル基は、同一のハロ原子の二つ以上、又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１ないし６個の炭素原子を有する基を包含する。さらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、水素原子がすべてフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【０１２１】
「ヒドロキシアルキル」という語は、何の１つも１以上のヒドロキシル基で置換され得る１ないし約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１ないし６個の炭素原子及び一以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシへキシルが含まれる。より好ましくは、１ないし３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【０１２２】
「アルコキシ」という語は、各々１ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ又はブロモなどの一以上のハロ原子でさらに置換されて「ハロアルコキシ」基を与え得る。より好ましくは、１ないし３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
【０１２３】
「アルコキシアルキル」という語は、任意の一つが一以上のアルコキシル基で置換され得る１ないし約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、各々１ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシアルキル」基である。このような基の例には、メトキシメチル、メトキシエチルなどが含まれる。より好ましいのは、それぞれ１ないし３個の炭素原子アルキル基を有する低級アルコキシアルキル基である。
【０１２４】
「アリール」という語は、単独で、又は組み合わせて、１又は２個の環を含有する炭素環式芳香系を意味し、このような環は懸垂状態で互いに結合されるか、又は縮合され得る。「アリール」という語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１ないし３個の置換基を有し得る。ベンゾジオキソリルは、アリールと考えられる。
【０１２５】
「ヘテロシクリル」という語は、飽和、部分飽和及び不飽和の含複素原子環状基を包含し、複素原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。ヘテロシクリルには、−Ｏ−Ｏ−部分又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は含まれない。「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、及び低級アルキルアミノなどの１ないし３個の置換基を有し得る。
【０１２６】
飽和ヘテロシクリル基の例には、１ないし４個の窒素原子を含有する３ないし８員の飽和した複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］、１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する３ないし８員の飽和複素単環式基［例えば、モルフォリニル］、１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する３ないし８員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが含まれる。
【０１２７】
「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環式基の例には、１ないし４個の窒素原子を含有する不飽和の５又は６員のヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えばピラニル、２−フラニル(ｆｕｒｙａｎｌ)、３−フラニル(ｆｕｒｙａｎｌ)等、硫黄原子を含有する５又は６員の不飽和複素単環式環、例えば２−チエニル、３−チエニル等、１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する５又は６員の不飽和複素単環式環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］、１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する５又は６員の不飽和複素単環式環、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【０１２８】
本用語は、複素環式基がアリール基と融合／縮合された基：１ないし５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えばインドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンジミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル］、１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］を包含する。
【０１２９】
本用語には、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタリミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）などの、架橋され、スピロ及びオキソ含有複素環式環も含まれる。
【０１３０】
好ましい複素環式基には、５ないし１０員の縮合した又は縮合していない基が含まれる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、及びピラジニルが含まれる。ヘテロアリール基のさらに好ましい例には、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個の複素原子を含有し、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される５又は６員のヘテロアリールが含まれる。
【０１３１】
「スルホニル」という語は、単独で使用されるか、又はアルキルスルホニルなどの他の用語と連結されるかを問わず、それぞれ、二価の基−ＳＯ２−を表す。
【０１３２】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という語は、単独であるか、「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」、「Ｎ−アリールアミノスルホニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル」などの語とともに使用されるかを問わず、アミン基で置換され、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニル基を表す。
【０１３３】
「シクロアルキルアミノアルキル」という語には、アルキル基が一つのシクロアルキル基又は二つのシクロアルキル基で独立にそれぞれ置換された「Ｎ−シクロアルキルアミノアルキル」及び「Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル」が含まれる。より好ましいシクロアルキルアミノアルキル基は、１ないし６この炭素原子を備えたアルキル基を有する「低級シクロアルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を備えたアルキル基を有する低級シクロアルキルアミノアルキル基である。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル及びＮ−シクロペンチルアミノエチルが含まれる。
【０１３４】
「シクロアルキル−アルキルアミノアルキル」という語は、アルキルアミノアルキル基に結合された上記シクロアルキル基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基をそれぞれ有する低級シクロアルキル−アルキルアミノアルキル基である。
【０１３５】
「Ｎ−アリールアミノアルキル」という語は、アリール基で置換されるアルキル基を表す。より好ましいアリールアミノアルキル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級Ｎ−アリールアミノアルキル」基である。さらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有するフェニルアミノアルキル基である。このような基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニルアミノエチルが含まれる。
【０１３６】
「アラルキルアミノアルキル」という語は、アミノアルキル基へ結合された前述のアラルキル基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基をそれぞれ有する低級アリールアルキルアミノアルキル基である。
【０１３７】
「ヘテロシクリルアミノアルキル」という語は、アミノアルキル基に結合された上記ヘテロシクリル基を包含する。
【０１３８】
「ヘテロアリールアルキルアミノアルキル」という語は、アミノアルキル基に結合された上記ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基をそれぞれ有する低級ヘテロアリールアルキルアミノアルキル基である。
【０１３９】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という語は、単独で使用されるか、又は「カルボキシアルキル」などの他の用語とともに使用されるかを問わず、−ＣＯ２Ｈを表す。
【０１４０】
「カルボニル」という語は、単独で使用されるか、又は「アミノカルボニル」などの他の用語とともに使用されるかを問わず、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１４１】
「アルキルカルボニル」という語は、アルキル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、カルボニル基に結合された上記低級アルキル基を有する「低級アルキルカルボニル」である。
【０１４２】
「アリールカルボニル」という語は、アリール基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、「場合により置換されるフェニルカルボニル」基である。
【０１４３】
「シクロアルキルカルボニル」という語は、シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、「場合により置換されたシクロアルキルカルボニル」基であり、より好ましくはＣ３−６シクロアルキルを含有する。
【０１４４】
「ヘテロシクリルカルボニル」という語は、ヘテロシクリル基で置換されたカルボニル基を表す。より好ましいのは、「場合により置換された５又は６員のヘテロシクリルカルボニル」基である。
【０１４５】
「アミノカルボニル」という語は、単独で使用されるか、又は、「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」などの他の用語とともに使用される場合、式Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−のアミド基を表す。
【０１４６】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という語は、それぞれ、一つのアルキル基で及び二つのアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合された上記低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１４７】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という語は、それぞれ、１個のアリール基又は１個のアルキル及び１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を表す。
【０１４８】
「アミノアルキル」という語は、任意の１つが一以上のアミノ基で置換され得る１ないし約１０この炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１なしい６個の炭素原子及び一以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが含まれる。さらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１４９】
「アルキルアミノアルキル」という語は、アルキル基で独立に置換された含窒素原子アミノアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１５０】
「ヘテロシクリルアルキル」という語は、複素環で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル部分を有する「５又は６員のヘテロアリールアルキル」基及び５又は６員のヘテロアリール基である。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。例には、ピリジニルメチル及びチエニルメチルなどの基が含まれる。
【０１５１】
「アラルキル」という語は、アリール置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基にアリール基が結合された「低級アラルキル」である。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有するアルキル部分にフェニル結合した低級アラルキル基である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換され得る。
【０１５２】
「アリールアルケニル」という語は、アリール置換されたアルケニル基を包含する。好ましいアリールアルケニル基は、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基に結合されたアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。アリールアルケニル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換され得る。
【０１５３】
「アルキルチオ」という語は、二価の硫黄原子に結合した、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１５４】
「ハロアルキルチオ」という語は、二価の硫黄原子に結合した、１ないし１０個の炭素原子のハロアルキル基を含有する基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の一例はトリフルオロメチルチオである。
【０１５５】
「アルキルスルフィニル」という語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
【０１５６】
「アリールスルフィニル」という語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、アリール基を含有する基を包含する。より好ましいのは、場合により置換されたフェニルスルフィニル基である。
【０１５７】
「ハロアルキルスルフィニル」という語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した、１ないし１０個の炭素原子のハロアルキル基を含有する基を包含する。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【０１５８】
「アルキルアミノ」という語は、１個のアルキル基及び２個のアルキル基で置換されるアミノ基を表し、これには「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という語が含まれる。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１ないし６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノのような、モノ又はジアルキルアミノであり得る。
【０１５９】
「アリールアミノ」という語は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表す。「アリールアミノ」基は、その基のアリール環部分がさらに置換され得る。
【０１６０】
「ヘテロアリールアミノ」という語は、Ｎ−チエニルアミノなどの、１又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ基」は、その基のヘテロアリール環部分がさらに置換され得る。
【０１６１】
「アラルキルアミノ」という語は、１又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。「アラルキルアミノ」基は、その基のアリール環部分がさらに置換され得る。
【０１６２】
「アルキルアミノアルキルアミノ」という語は、１又は２個のアルキルアミノ基で置換されるアルキルアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。
【０１６３】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子のアルコキシ基を独立に有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１６４】
「アルキルアミノアルコキシ」という語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。より好ましいのは、１ないし３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１６５】
「アミノアルコキシ」という語は、アミノ基で置換されるアルコキシ基を包含する。より好ましいアミノアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アミノアルコキシ」基である。適切なアミノアルコキシ基は、アミノエトキシ、アミノメトキシ、アミノプロポキシなどであり得る。
【０１６６】
「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」という語は、それぞれ、１個のアラルキル及び１個のアルキル基で又は１個のアリール及び１個のアルキル基でアミノ基へと置換されるアミノ基を表す。
【０１６７】
「アリールチオ」という語は、二価の硫黄原子に結合した、６ないし１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１６８】
「アラルキルチオ」という語は、二価の硫黄原子に結合された上記アラルキル基を包含する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例はベンジルチオである。
【０１６９】
「アリールオキシ」という語は、酸素原子に結合した、場合により置換された上記定義のアリール基を包含する。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１７０】
「アラルコキシ」という語は、酸素原子を通じて他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合された場合により置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１７１】
「ヘテロシクリルオキシ」という語は、酸素原子に結合した、場合により置換された上記定義のヘテロシクリル基を包含する。このような基の例には、ピペリジルオキシが含まれる。
【０１７２】
「ヘテロシクリルアルコキシ」という語は、酸素原子を通じて他の基に結合したオキシ含有ヘテロシクリルアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合された場合により置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１７３】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という語は、エーテル酸素原子を通じてアルキル基に結合されたヘテロアリール基を包含する。より好ましいヘテロシクリルオキシアルキル基は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基に結合された場合により置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールオキシアルキル」基である。
【０１７４】
「シクロアルキル」という語には、飽和炭素環基及びスピロ基が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０１７５】
「シクロアルケニル」という語には、一以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基が含まれる。「シクロアルケニル」及び「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１７６】
「塩基性部分」という語は、約７から約１３までの測定又は計算されたｐＫａを有する化学部分を意味する。本用語は、約７から約１０までのｐＨ範囲の間で、ある程度まで水素イオン化可能な化学的部分も含むことができる。一実施態様において、塩基性部分は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子及び１、２又は３個の窒素原子、及び０又は１個の酸素原子を含むが、本明細書中に概説されている置換基は含まれない。
【０１７７】
塩基性部分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル］−［４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル］、７ないし１２員の二環式の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５ないし６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルが含まれ、より具体的には、アミノ、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、５ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５又は６員のヘテロシクリルオキシ、５又は６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれ、さらに具体的には、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルフォリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザイシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。各塩基性部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、＝ＮＣＮから独立に選択される０、１、２又は３個の基によって置換され、これらの各々は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’、及び−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８’から独立に選択される０、１、２又は３個の基によって各々が置換される。ある実施態様において、塩基性部分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５又は６員のヘテロシクリルオキシ、５又は６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択される。別の実施態様において、塩基性部分は、シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、４ないし８員の含窒素ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、５又は６員のヘテロシクリルオキシ、５ないし６員の含窒素ヘテロシクリル及び５ないし７員の含窒素ヘテロシクリルアルキルから選択され、これらのうち何れも、ＣＯＯＲ８、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルによって置換される。
【０１７８】
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示した成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０１７９】
明細書及び特許請求の範囲は、「．．．及び．．．から選択される」及び「．．．又は．．．である」という言い回し（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を使用する一連の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む。本願においてこの言い回しを使用するときには、別段の記載がないかぎり、グループ全体、又はその任意の単一メンバー、又はその任意のサブグループを含むものとする。この言い回しの使用は、単に略記目的であり、個々の要素又はサブグループを属（ｇｅｎｕｓ）から除去することを制限するものでは決してない。
【０１８０】
本発明は、ブラジキニン１に拮抗する化合物を好ましくは含む。
【０１８１】
本発明は、上述のものを含めて、とう痛の又は炎症によって媒介される病態の急性又は慢性的治療用医薬品の製造における本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗炎症性医薬品の製造においても有用である。本発明の化合物は、ブラジキニン１を阻害することによって障害を軽減し、又は予防する医薬品の製造においても有用である。本発明の化合物は、とう痛を治療する医薬品の製造においても有用である。
【０１８２】
本発明は、式ＩからＶＩの化合物の治療有効量と薬剤として許容される少なくとも１種類の担体、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物を含む。
【０１８３】
併用
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組合せとして投与するときには、同時に投与する、若しくは異なる時間に逐次投与する、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
【０１８４】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組合せの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
【０１８５】
本化合物は、とりわけ、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗物質、カッパ受容体拮抗物質、非麻薬性（すなわち、非常用性）鎮痛薬、モノアミン摂取阻害剤、アデノシン調整剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗物質、ニューロキニン−１受容体拮抗物質、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ダレコキシブ（ｄａｒｅｃｏｘｉｂ）などのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ及びナトリウムチャネル遮断薬を含めて、オピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法に使用することもできる。より好ましいのは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、テトラヒドロカンナビノール、プレガバリン、トラマドール［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ  ７４７、ダイノルフィンＡ、エナドリン、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトアミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、マーテンタニル（ｍｉｒｔｅｎｔａｎｉｌ）、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、トラマドール［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ体、ダイノルフィンＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組合せである。
【０１８６】
或いは、本化合物は、他の炎症治療、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４受容体拮抗物質及びＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤との併用療法に使用することもできる。
【０１８７】
本発明は、式ＩからＶＩの化合物を調製する方法を含む。
【０１８８】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。別段の記載がないかぎり、示した又は指定した本発明の化合物は、ラセミ体、単一の鏡像異性体、又は鏡像異性体の不均一（すなわち、５０／５０以外の）混合物として存在することができ、式ＩからＶＩの化合物群にすべて含まれる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。別の光学異性体分離方法は、例えば、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰカラムなどのキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによって同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。好ましい本発明の化合物は、例えばアミド結合においてＲ配置を有する。
【０１８９】
【化１０】
2008506706.tif 000011
【０１９０】
本発明の化合物は、一般に、式ＩからＶＩの化合物群に含まれるエノラートアニオンを含めて互変異性型を有することができる。
【０１９１】
式ＩからＶＩの化合物群には、薬剤として許容されるその塩も含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、また、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために、通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される、式ＩからＶＩの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式カルボキシル及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸  プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、式ＩからＶＩの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、又はカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸又は塩基を式ＩからＶＩの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０１９２】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性若しくは油溶性又は分散性の生成物が得られる。
【０１９３】
薬剤として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩、又は有機塩基との塩が挙げられる。
【０１９４】
一般的な合成手法
本発明の化合物は、スキーム１ないし９の以下の手法に従って合成することが可能であり、さらに明記されている場合を除き、置換基は上記式ＩないしＶについて定義されるとおりである。
【０１９５】
【化１１】
2008506706.tif 000012
【０１９６】
式Ｉの化合物は、スキーム１に記載されているように、収束性の様式で調製され得る。酸１は、ＨＯＢＴ、及びＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のＥＤＣなどの標準的なペプチド結合条件を使用して、アミン２と結合され、室温で反応して、置換されたアミド３を生じる。酸１は、スキーム２に従って調製される。同様に、置換されたアミン２は、商業的に入手可能であるか、文献の方法を用いて調製できるか、又は類似の化合物について記載されている文献の方法に従って調製され得る。これらの方法のいくつかは、以下のスキームに示されている。
【０１９７】
【化１２】
2008506706.tif 000013
【０１９８】
酸１は、スキーム２に記載されているように調製され得る。Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社を含む多くの製造元から得られる（Ｒ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸のように商業的に入手可能であるか、又は文献の手法（Ｓｃｈａｂｂｅｒｔ，Ｓ．；  Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．；  Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｒ．；  Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，  １０，  ３３３１−７；  Ｂｏｌｄ，Ｇ．；  Ｄｕｔｈａｌｅｒ，Ｒ．Ｏ．；  Ｒｉｅｄｉｋｅｒ，Ｍ‘Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．１９８９，  １０１，  ４９１−３．）に従って調製されるアミノ酸４は、ジオキサン及び水などの溶媒中で塩基、好ましくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、置換された塩化スルホニル５などの活性型スルホニル化合物と結合されて、置換されたスルホニルエステル６を形成する。ＨＯＢＴ、及びＤＭＦなどの溶媒中のＥＤＣのような標準的なペプチド結合条件を使用して、置換されたスルホニルエステル６をアミン７と反応し、室温で反応して置換されたアミド８を生じる。反応は、約０℃を上回る温度、好ましくはほぼ室温に保たれる。アミド８は、６０℃などの上昇した温度のもとで、ＴｓＯＨなどの酸の触媒量の存在下で環化する。得られたｔｅｒｔ−ブチルエステル９は、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸で加水分解され、酸１０を生じる。あるいは、ＨＯＢＴ及びＤＭＦなどの溶媒中のＥＤＣのような標準的なペプチド結合条件を使用して、スルホン化された酸６をアミノアルコール１１に結合させ、室温で反応して、置換されたアミド１２を与えることができる。アルコール１２は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの多様な標準的な方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，  ４８，  ４１５５参照）を使用して、対応するカルボニル化合物１３へと酸化できる。カルボニル化合物１３は、６０℃などの上昇した温度のもとで、ＴｓＯＨなどの酸の触媒量の存在下で環化し、同一の環化した化合物９を与える。
【０１９９】
【化１３】
2008506706.tif 000014
【０２００】
さらに、式Ｉの化合物は、スキーム３に記載されている方法を使用してジアステロマー的に純粋な形態で調製できる。ケト−トリファラート１４ａないしｃは、ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨの混合物中での、Ｐｄによって媒介されるカルボニル化へ供され、ケトエステル１５ａないしｃを生じる。例えばＣＢＳプロトコール（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙほか、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，  ５５５１（１９８７））又はＮｏｙｏｒｉ（Ｔ．Ｎｏｙｏｒｉ、ほか、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９９５，  １１７，  ２６７５−２６７６）プロトコールのいずれかを使用する、ケトン部分の鏡像異性体選択的還元は、鏡像異性体が９９％超過剰のアルコールの鏡像異性体を生じる。アミンのＲ又はＳ鏡像異性体は、鏡像異性体選択的還元プロトコールのいずれかを使用することによって調製され得る。Ｔｈｏｍｐｓｏｎほか（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），  ５８（２２），  ５８８６−８）によって記載された方法を用いることによって得られる第二級アルコールのアジ化及びＬＡＨ還元は、鏡像異性体的に純粋なアミノアルコール１８ａないしｃを高い収率で生じる。
【０２０１】
得られたアミノアルコールは、スキーム４に記載の式Ｉの化合物へとさらに合成される。ＨＯＢＴ、及びＤＭＦなどの溶媒中のＥＤＣのような標準的なペプチド結合条件を使用して、酸１０を、１８などのアミノアルコールと結合させ、室温で反応して、置換されたアミド１９を得る。アルコール１９は、室温でＤＣＭ中、ＭｎＯ２で酸化され、アルデヒド２０を生じる。ＤＣＥ中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの通常の還元的アミノ化条件下での、様々なアミンによるアルデヒド２０の還元的アミノ化、又はＤＣＥ中でのイミン形成後にＮａＢＨ４で還元することを含む段階的な手法（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．；  Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．；  Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；  Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；  Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，  ６１，  ３８４９．参照）によって、最終的なアミン２１が得られる。
【０２０２】
【化１４】
2008506706.tif 000015
【０２０３】
式ＩＩの化合物の類縁体は、スキーム１２ないし１４に示されるように調製され得る。Ｂｏｃ保護の後、アミノアルコール１８は、スキーム５に示される３段階手法によって、そのメチルケトン２５へと変換される。保護された１−アミノ−６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン２２は、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中のＭｎＯ２などで、好ましくはほぼ室温の温度にて酸化され、アルデヒド２３を形成する。アルデヒドは、ＴＨＦなどの溶媒中のグリニャール試薬で、初めは室温を下回る温度、好ましくは約−３０℃、より好ましくは約−７８℃で、その後ほぼ室温でアルキル化され、アルコール２４を形成する。アルコール２４は、前述のとおりＭｎＯ２などで酸化され、保護されたケトン２５を形成する。得られたケトン２５は、ＨＣｌなどで脱保護され、スキーム４に記載の方法と同様に、化合物２６へと変換される。
【０２０４】
【化１５】
2008506706.tif 000016
【０２０５】
【化１６】
2008506706.tif 000017
【０２０６】
式３６及び４３の化合物の置換された二環式アミン誘導体は、スキーム６ないし７に示される方法によって調製され得る。トリフラート１１ａは、スキーム３に記載の方法と同様に、アジ化物３０へと変換される。ＰＰｈ３のアジ化物３０への付加によってアミン３１が得られ、これをＢｏｃ保護することにより３２が得られる。オレフィンによるＨｅｃｋ結合などの有機金属により媒介される反応（室温を上回る温度、好ましくは約５０℃と約１００℃の間の温度、より好ましくは約８０℃での酢酸パラジウム（ＩＩ）、ｄｐｐｆ、塩基（例、Ｅｔ３Ｎ））を使用して、多様なＲ基で前記トリフラートを置換することができ、Ｓｕｚｕｋｉカップリング（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，  ９５，  ２４５７）又はクロスカップリング（例、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，  ４，  ３５１７参照）によって、置換されたテトラリン３４が得られる。３４のＢｏｃ脱保護後を酸１０に結合することによって、アミド３６が得られる。
【０２０７】
【化１７】
2008506706.tif 000018
【０２０８】
スキーム７において、アルコール２２は、ヨウ素及びトリフェニルホスフィンを用いてヨウ化物へと変換される。ヨウ化物３７は、リチウムで活性化された１，３−ジチアンと反応して、化合物３９を与える。ジチアンはアルデヒド４０へ変換され、次いで、アルデヒド４０が還元的にアミノ化されて、アミン４１が得られる。Ｂｏｃ脱保護の後、アミン４２を酸１０と結合すると、アミド４３が得られる。
【０２０９】
【化１８】
2008506706.tif 000019
【０２１０】
式Ｉ及びＩＩの付加的な化合物を調製するための方法がスキーム８に示される。シアノアルコール４４は、ＤＭＡＰ、塩基（例、ＮＥｔ３）、及びＰＢＤＰＳＣＩで処理することが可能であり、保護されたアルコール４５を形成する。保護されたアルコール４５は、室温を下回る温度で、好ましくは約０℃でＭｅ３Ａｌなどでアミノ化されて、アミジン４６を生じる。５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾロン４８の形成は、室温を上回る温度で、好ましくは約５０℃を上回る温度で、より好ましくは約８０℃でのアミジン４６と２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン４７の反応などによって達成される。５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾロン４８は、ＮａＢＨ４などにより還元されて、アルコール４９を付与する。ＤＰＰＡ及びＤＢＵでアルコール４９を処理して、アジド誘導体を形成し、これを還元してアミン５１を形成する。アミン５１はＴＢＡＦなどによって脱保護され、望ましい中間体５２を形成する。
【０２１１】
【化１９】
2008506706.tif 000020
【０２１２】
式５７の化合物は、スキーム９に記載のとおり調製できる。商業的に入手可能であるか、又は対応するアミノ酸５３のＬＡＨによる還元から得られるアミノアルコール５４を酸１０に結合して、アミド５５を得る。５５のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって、アルデヒド５６を生じる。ピペリジンによる５６の還元的アミノ化は、アミン５７を与える。
【０２１３】
スキーム１ないし９に記載されているテンプレートのいずれかのさらなる類縁体は、上記手法び後述の実施例に示されている手法と類似の手法を使用して調製され得る。さらに、上記スキーム中のすべての中間体の、式Ｉの化合物への合成は、有機化学及び医薬化学に関する当業者に公知のものを使用して達成され得る。
【０２１４】
一以上の官能基が反応に関わるべきではないために、一以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトが式ＩないしＶＩの化合物中で保護されているか、又は保護される必要がある場合には、これらは、ペプチド化合物の合成並びにセファロスポリン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖の合成で通常使用される基である。
【０２１５】
保護基は、前駆体にすでに存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似の反応などの、望ましくない二次反応に対して関係する官能基を保護すべきである。つまり保護基は、望ましくない二次反応をともなわずに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、又は酵素活性によって、例えば生理学的条件と類似した条件下で容易に除去できること、及び最終産物に存在しないことが保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が前述及び後述の反応に適することを知悉しているか、又は容易に確立できる。
【０２１６】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体及び保護基の除去反応は、例えばＪ．ＭｃＯｍｉｅ、「有機化学における保護基」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）；Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における保護基」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；「ペプチド」、第３巻（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；「有機化学の方法」、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｉｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）；Ｈ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ、及びＢａｓｅｌ（１９８２）；及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ、「炭水化物の化学：単糖類及び誘導体」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的な参考文献に記載されている。
【０２１７】
所望のように実施されるさらなる工程段階において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在し得るか、又は例えば「保護基」の箇所で前述されている保護基の一つ以上によって保護され得る。次いで、保護基は、本明細書に記載されている方法の一つにしたがって、全体的に又は部分的に除去される。
【０２１８】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の様式で調製され得る。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬による処理によって得られ得る。また、２つの酸分子（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲニド（ｄｉｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ））を有する塩は、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド（ｍｏｎｏｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ））へと変換され得る。これは、融解物へと加熱することによって、又は例えば上昇した温度、例えば１３０ないし１７０℃で、高度の真空下で固体として加熱することによって行うことができ、式Ｉの化合物の一分子当たり酸の一分子が放出される。
【０２１９】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、又は水酸化アルカリ金属で、典型的には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって遊離化合物へと変換できる。
【０２２０】
本明細書に記載されているすべての工程段階は、大気圧下で又は閉鎖された容器中で（適宜減圧下で）及び／又は不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素下での、低下した温度、正常な温度又は上昇した温度（例えば、約−１００℃から約１９０℃まで、好ましくは約−８０℃から約１５０℃まで、例えば、約−８０℃から約６０℃で、室温で、約―２０℃ないし約４０℃で、又は使用される溶媒の沸点で）での反応及び／又は反応物質の種類に応じて、公知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載されている条件下で、使用される試薬に対して不活性であり、これを溶解することができる溶媒又は希釈剤の不存在下で、又は通常は存在下で、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には例えばＨ＋形態の陽イオン交換剤の不存在下又は存在下において実施することが可能である。
【０２２１】
すべての出発化合物及び遷移体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）が塩形成基を含有する場合、塩は、これらの中に存在し得る。塩は、このような化合物の反応中にも存在することができるが、但し、これにより反応は阻害されないものとする。
【０２２２】
ある場合において、典型的には、水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を達成することが可能であり、例えば個々の異性体をより容易に回収することが可能となる。
【０２２３】
問題の反応に適した、これらを選択可能な溶媒には、工程の記述に別段の記載がなければ、例えば、Ｈ２Ｏ、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノアート（ａｌｋａｎｏａｔｅ）、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、又は環状エーテル、例えばＴＨＦ、液状芳香族炭化水素、典型的にはベンゼン又はトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は１−プロパノール、ＩＰＡ、ニトリル、典型的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＨＯＡｃ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖、又は分岐鎖炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタン、又はこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。
【０２２４】
本発明は、遷移体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）としていずれかの段階で取得可能な化合物から出発し、失われた段階を実施し、又はいずれかの段階で工程を中止し、又は反応条件下で出発材料を形成し、又は反応誘導体若しくは塩の形態で前記出発材料を使用し、又は本発明に記載の方法によって取得可能な化合物を生成し、化合物をインシチュで加工する方法の形態にも関する。好ましい実施態様において、好ましいものとして上述されている化合物へと至る出発材料から開始する。
【０２２５】
式ＩないしＶＩの化合物（これらの塩を含む。）は、水和物の形態においても取得可能であり、又はそれらの結晶は、例えば結晶化のために使用される溶媒を包含できる（溶媒和物として存在）。
【０２２６】
新規出発材料及び／又は中間体並びにこれらの調製のための方法も、同様に、本発明の主題である。好ましい実施態様において、このような出発材料が使用され、反応条件は好ましい化合物が得られるように選択される。
【０２２７】
本発明の出発材料は公知であるか、商業的に入手可能であるか、又は本分野で公知の方法と同様に若しくは本分野で公知の方法にしたがって合成できる。
【０２２８】
出発材料の調製において、反応に関係しない既存の官能基は、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入及びそれらの除去は前述のとおりであるか、又は実施例に記載されている。
【０２２９】
すべての残りの出発材料は公知であり、公知の工程に従って調製できるか、又は商業的に入手可能であり、特にこれらは実施例に記載の工程を使用して調製できる。
【０２３０】
以下の実施例は、式ＩないしＶＩの化合物の調製の方法の詳述を含有する。これらの詳述は範囲に属し、本発明の一部を形成する前述の一般的な合成手法を例示する役割を果たす。これらの詳述は、例示を目的とするものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０２３１】
本発明の化合物は、一以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ化合物及びラセミ体混合物、スカレム（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じる。これらの化合物のこのような異性体の形態はすべて、本発明に明示的に包含される。本発明の化合物は、例えば以下に示される複数の互変異性体形態で表すこともできる。
【０２３２】
【化２０】
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【０２３３】
本発明は、本明細書に記載されている化合物の互変異性体形態をすべて明示的に包含する。化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合の異性体形態でも生じ得る。このような化合物のこのような異性体形態はすべて、本発明に明示的に包含される。本明細書に記載されている化合物の結晶形態はすべて、本発明に明示的に包含される。
【０２３４】
環部分上の置換基（例えば、フェニル、チエニル等）は、特定の原子へ結合することができ（この場合置換基は原子へ固定される。）、又は特定の原子に結合しないように描かれることができる（この場合、置換基はＨ（水素）以外の原子によって未だ置換されていない任意の利用可能な原子に結合しているものとする。）。
【０２３５】
本発明の化合物は、別の環系へ結合する複素環系を含有し得る。このような複素環系は、環系中の炭素原子又は複素原子を通じて結合し得る。
【０２３６】
あるいは、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、本明細書に記載されている方法のいずれかにしたがって合成され得る。本明細書に記載されている方法において、段階は交互の順序で実施され、場合によりさらなる保護／脱保護段階が先行されるか又は後続し得る。工程はさらに、不活性溶媒、塩基、（例、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３等）、触媒、及び前述の塩形態などの追加の試薬を含む適切な反応条件の使用を含み得る。中間体は、精製されるか又は精製されずに、単離され又はインシチュで続行され得る。精製方法は本分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相及び気相）、抽出、蒸留、倍散、逆相ＨＰＬＣ等が包含される。温度、時間、圧力及び気圧（不活性ガス、大気）などの反応条件は本分野において公知であり、反応に適するよう調整され得る。
【０２３７】
当業者によって十分に理解できるように、前述の合成スキームは、本願に記載され、特許請求の範囲に記載されている化合物が合成され得るすべての手段の包括的なリストを含むものではない。さらなる方法が当業者に対して自明であろう。さらに、上記の様々な合成段階は、交互の順番又は順序で実施されて、望ましい化合物を付与し得る。本明細書に記載されている阻害剤化合物を合成する上で有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は本分野において公知であり、例えば、「Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；  及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載のよなものが包含される。
【０２３８】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するための適切な官能性を付随させることによって修飾され得る。このような修飾は本分野において公知であり、ある生物学的区画（血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を亢進し、経口利用能を亢進し、注入による投与を可能にするために溶解度を増加し、代謝を変化させ、排出速度を変化させる修飾が含まれる。
【０２３９】
別段の記載がなければ、すべての材料は業者から入手され、さらなる生成を行わずに使用した。別段の記載がなければ、すべての部分は重量によるものであり、温度は摂氏度である。すべての化合物は、それらの割り当てられた構造と一致したＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４０】
本明細書に記載されている本発明をより簡便に理解できるようにするために、以下の実施例が記されている。これらの実施例は例示を目的とするものにすぎず、いかなる態様においても、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０２４１】
以下の実施例は、式ＩないしＶの化合物の調製の方法の詳述を含む。これらの詳述は本発明の範囲内に属し、本発明の一部を形成する前述の一般的な合成手法を例示する役割を果たす。これらの詳述は、単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０２４２】
以下の略語が使用される。
【０２４３】
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＣＨ３ＣＮ  −  アセトニトリル
ＮＨ３  −  アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −  水酸化アンモニウム
ＨＡＴＵ  −  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＡＩＢＮ  −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
（ＰＰｈ３）２ＮｉＢｒ２  −  臭化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）
ＢＨ３  −  ボラン
ＢＨ３ＳＭｅ２  −  ボラン−メチルスルフィド複合体
Ｂｒ２  −  臭素
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＣＣｌ４  −  四塩化炭素
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｉｐ２ＮＥｔ、ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ２ＮＨ  −  ジメチルアミン
ＥＤＣ  −  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド−ＨＣｌ塩
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド（メチルスルホキシドとしても公知）
ＤＰＰＡ  −  アジ化ジフェニルホスホリル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＨＣＯ２Ｈ  −  ギ酸
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２  −  水素
ＨＯＡｔ  −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロパノール
ｉＰｒＯＨ  −  イソプロパノール
ＬＡＨ  −  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＮＭＭ  −  Ｎ−メチルモルフォリン
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ｍＬ  −  ミリリットル
ｍｉｎ  −  分
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  −  水酸化パラジウム
Ｈ３ＰＯ４  −  リン酸
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＣＮ  −  水酸化カリウム
ＲＴ  −  室温
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＮａＯＡｃ  −  酢酸ナトリウム
ＮａＮ３  −  アジ化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ  −  ｐ−塩化トシル
ＴｓＯＨ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
Ｈ２Ｏ  −  水
【０２４４】
特段の記載がなければ、材料はすべて業者から入手可能であり、さらなる精製を行わずに使用した。すべての部分は別段の記載がなければ重量によるものである。すべての化合物はそれらの割り当てられた構造と一致したＮＭＲスペクトルを示した。融点をＢｕｃｈｉ装置で決定し、補正していない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技法によって決定した。すべての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーによって測定した場合に９０％を超える純度まで精製した。別段の記載がなければ、反応は室温で実施した。
【実施例１】
【０２４５】
（Ｒ)−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸
【０２４６】
【化２１】
2008506706.tif 000022
【０２４７】
段階１：ジオキサン５００ｍＬ及び水５００ｍＬ中の（Ｄ）−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｈｅｍ−ｉｍｐｅｘ、２９．５ｇ、０．１４２ｍｏｌ）に、室温にて、炭酸ナトリウムを添加し（３８．７ｇ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（２８ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を一晩撹拌した。この混合物を、１０％ＨＣｌ及び塩水８００ｍＬで慎重に酸性にした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発して、所望の生成物を得た。
【０２４８】
段階２：上記化合物（６０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９．２ｇ）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６ｍＬ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｇ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を、塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ／塩水及び１０％炭酸ナトリウム／塩水（３×３００ｍＬ）で希釈して、乾燥させ、蒸発して、所望の生成物を得た。
【０２４９】
段階３：上記の化合物（５４ｇ）を、無水ジオキサン（１Ｌ）中に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（６．６ｇ）を添加した。ＬＣ／ＭＳが出発物質の消費を示すまで、６０℃で１７時間、混合物を加熱した。溶液を室温に冷まし、混合物を１００ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、重炭酸ナトリウム溶液／塩水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発した。カラムクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）により、純粋な生成物を得た。
【０２５０】
段階４：上記生成物（３３．５ｇ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１６０ｍＬ）を添加した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が反応の完了を示すまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を蒸発した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、再度蒸発した。生じた残留物を、エーテル（５００ｍＬ）と１時間撹拌した。固体をろ過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸を得た。同様に、次の酸を調製した：（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（２−メチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（３−メチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（３−トリフルオロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（３−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸、（Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸及び（Ｒ）−２−（４−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸。
【実施例２】
【０２５１】
（５−（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
【０２５２】
【化２２】
2008506706.tif 000023
【０２５３】
５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：オーブン乾燥させ、アルゴンの入口／出口及び磁気撹拌を備えた２Ｌの丸底フラスコへ、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ溶液７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。トルエン１９０ｍＬを添加し、反応物を氷−塩浴中で冷却した（浴温＝−１０℃）。ＢＨ３−ＳＭｅ２（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いでシリンジポンプを使用し、ＴＨＦ２００ｍＬ中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）を、５時間にわたって添加した。添加完了後、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を添加漏斗中に注ぎ、内部温度が０℃未満を維持する速度で、３０分にわたって、氷−塩浴中で冷却したＭｅＯＨ２００ｍＬへこの混合物を添加した。混合物を真空中で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を添加し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水（各洗浄において約４００ｍＬ）で混合物を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中に再度溶解し（５００ｍＬ）、混合物を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させた後、混合物をろ過し、真空濃縮して、表題化合物を白黄色の固体として得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０７（ＭＨ＋）、１８９（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）。
【０２５４】
５（Ｒ）−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：アルゴンの入口／出口、温度計及び磁気撹拌を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコへ、トルエン２８０ｍＬ中の５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷−塩浴で冷却し、ＤＰＰＡ（３６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した（内部温度＝−４℃）。１０分にわたって、内部温度が１℃未満を維持する速度で、ＤＢＵ（２５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。氷−塩浴中の氷を溶かし、反応を１２時間継続し、その間に、沈殿物が形成したので混合物の撹拌を停止した。撹拌を再び開始し、室温で更に１１時間、混合物を撹拌した。反応内容物を２Ｌの分液漏斗中へ注ぎ、暗褐色の下層を取り除いた。残りの上層に水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ２、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。前記有機層を１Ｍ  ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３３０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｒ）カラム、１：１のヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物を得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
（５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノールの調製：オーブン乾燥させ、アルゴン入口／出口、添加漏斗、温度計及びオーバーヘッド撹拌を備えた２Ｌの３首丸底フラスコへ、ＴＨＦ７００ｍＬ及びＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液４７０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を氷−塩浴中で冷却し、ＴＨＦ１００ｍＬ中の５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、約３０分にわたって添加した。混合物を室温まで一晩温め、次いで氷−塩浴中で翌朝冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水（１８ｍＬ）を、反応混合物に４時間にわたって添加した。激しいガスの発生が起こった。５Ｍ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ）を３０分にわたり添加し、次いで水５４ｍＬを添加した。更に１時間の撹拌後、混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。ＭｅＯＨ中及びＣＨ３ＣＮ中で残留物を液体に戻し、再度真空濃縮して、表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ−ＮＨ３）。
【０２５６】
同様に、（４−（Ｒ）−アミノ−クロマン−７−イル）−メタノール及び（１−（Ｒ）−アミノ−インダン−５−イル）−メタノール並びに[４−（１−（Ｒ）−アミノ−エチル）−フェニル]−メタノール、（Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アンヌレン−５−アミン、（Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、（Ｒ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、（Ｒ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン及び（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（場合によって、アジドのアミンへの還元は、ＳｎＣｌ２又はＰＰｈ３を使用して行なわれた。）を調製した。
【実施例３】
【０２５７】
４−（Ｒ）−アミノ−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオンの調製
【０２５８】
【化２３】
2008506706.tif 000024
【０２５９】
６−クロロ−４−（Ｒ）−アミノ−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオンの調製：０℃にて、無水ＴＨＦ１５ｍＬ中の６−クロロ−４−（Ｒ）−アジド−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオン（実施例２と同様の方法で調製した。）に、トリフェニルホスフィンを添加した。トリフェニルホスフィンを完全に溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌ溶液２ｍＬを滴加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。続いて反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５−１０：１−５：１）により、アミンを得た。
【０２６０】
４−（Ｒ）−アミノ−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオンの調製：ＥｔＯＡｃ２０ｍＬ中の６−クロロ−４（Ｒ）−アジド−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ、８９３μｍｏｌ）の溶液へ、炭素上の１０％パラジウム（３０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温にて３０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＣＣにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１−１０：３）、所望の生成物を粘着性の油として得た。この生成物は、放置中に白い固体となった。
【実施例４】
【０２６１】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン及び２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンの調製：ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（２．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、赤い油を得た。水を添加し、５Ｎ  ＨＣｌで溶液をｐＨ１に調節した。生成物をエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンを、白い固体として得た。
【０２６２】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールの調製：ＭｅＯＨ６０ｍＬ中の２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（２．８０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ホウ素ナトリウム（０．５６０ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ２０ｍＬを添加し、ＭｅＯＨを蒸発した。残留物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オールを粘着性の油として得た。
【０２６３】
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンの調製：ＭｅＯＨ１５ｍＬ中の４−アジド−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（７００ｍｇ、３４４４μｍｏｌ）の溶液へ、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１２４３ｍｇ、５５１１μｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥｔＯＡｃとセライトを通して処理した。ろ過液を蒸発し、ＣＣにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１−１０：３）、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンを白い固体として得た。
【０２６４】
同様に、７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、５−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン及び６，８−ジクロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミンを調製した。
【実施例５】
【０２６５】
【化２４】
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【０２６６】
−１０℃にて、無水トルエン（１２ｍＬ）中のＢＨ３.ＳＭｅ２（１．３４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＢＳの溶液（０．６ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液）へ滴加した。次いで無水ＴＨＦ２０ｍＬ中のケトンの溶液を、同温度で０．５時間にわたり滴加した。−１０℃から室温で２時間撹拌した後、反応溶液を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ４ｍＬで反応停止した（反応停止中多量のガスが発生した。）。反応停止した反応溶液を蒸発乾固し、直接カラムクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＤＣＭ）、アルコールを白い固体として得た。
【０２６７】
段階２：−１０℃にて、トルエン（３０ｍＬ）中のアルコール（３．１８ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＰＰＡ（２．９２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を０℃未満に維持しながら、ＤＢＵ（２．０２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、この撹拌した溶液へ滴加した。室温で１６時撹拌した後、反応物を蒸発乾固し、直接フラッシュクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、アジドを白い固体として得た。
【０２６８】
段階３：室温にて、ＭｅＯＨ５ｍＬ中のアジド（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化錫（ＩＩ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃとセライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１０−１００：２０−１００：３０）により、所望のアミンを白い固体として得た。
【実施例６】
【０２６９】
（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７−アミンの調製
【０２７０】
【化２５】
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【０２７１】
２−（２−ブロモフェニル）エタンアミンの調製：室温にて、無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の２−（２−ブロモフェニル）−エタンアミン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡＡ（７．７６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発し、Ｎ−（２−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白い固体として得た。
【０２７２】
１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：室温にて、氷酢酸４５ｍＬ中のＮ−（２−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の懸濁液へ、硫酸３０ｍＬ（９６．６％）をゆっくりと添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ＝１：１）により、１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを白い固体として得た。
【０２７３】
４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ブタン酸エチルの調製：１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ベンゼンと共沸し、無水ＴＨＦ５０ｍＬ中に懸濁した。室温にて、４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて滴加した。オレンジ色の懸濁液が、透き通った褐色の溶液になった。次いで、反応混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を塩水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、１０％ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５：１００−２０：１００）により、４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ブタン酸エチルを白い固体として得た。
【０２７４】
３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７（８Ｈ）−オンの調製：ＰＰＡ１０ｍＬ中の４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ブタン酸エチル（３．９８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、氷水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出して、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１−２：１）により、３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７（８Ｈ）−オンを白い固体として得た。
【０２７５】
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]−イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）エタノンの調製：−１０℃にて、トルエン３ｍＬ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液（トルエン中１Ｍ溶液、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）へ、ＢＨ３．ＳＭｅ２（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、温度を約−１０℃に維持しながら、無水ＴＨＦ５ｍＬ中の３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７（８Ｈ）−オン（５９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を−５℃に冷却し、ＭｅＯＨ１ｍＬで反応停止し、次いで蒸発乾固して、直接フラッシュクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１−１：１）、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）エタノンを白い固体として得た。
【０２７６】
（Ｒ）−１−（７−アジド−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：−１０℃にて、トルエン３ｍＬ中の（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ヒドロキシ−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）エタノン（２９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＰＰＡ（０．２６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、温度を０℃未満に維持しながら、ＤＢＵ（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて３時間撹拌した後、１０％ＨＣｌ０．５ｍＬを添加し、生じた溶液を蒸発乾固して、直接フラッシュクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０−１００：１５−１００：１８）、（Ｒ）−１−（７−アジド−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]−イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを、無色の油として取得し、次の段階で直接使用した。
【０２７７】
（Ｒ）−７−アジド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリンの調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１０／１）２１ｍＬ中の（Ｒ）−１−（７−アジド−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０−１００：２０−１００：３０）、（Ｒ）−７−アジド−１,２,３,４,７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリンを無色の油として得た。
【０２７８】
（Ｒ）−７−アジド−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]−イソキノリンの調製：ジクロロメタン１０ｍＬ中の（Ｒ）−７−アジド−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]−イソキノリン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（４３２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、（Ｒ）−７−アジド−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリンを無色の油として得た。
【０２７９】
（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７−アミンの調製：ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中の（Ｒ）−７−アジド−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液内のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）３０ｍｇの懸濁液を、Ｈ２雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１５−１００：２５−１００：３５）、（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｆ]イソキノリン−７−アミンを無色の油として得た。
【実施例７】
【０２８０】
【化２６】
2008506706.tif 000027
【０２８１】
Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：室温にて、無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡＡ（７．７６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発して、Ｎ−（４−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白い固体として得た。
【０２８２】
１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：室温にて、氷酢酸４５ｍＬ中のＮ−（４−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の懸濁液へ、硫酸（９６．６％）３０ｍＬをゆっくりと添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ＝１：１）により、１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを白い固体として得た。
【０２８３】
４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ブタン酸エチルの調製：１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．３４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２（７０８ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ベンゼンと共沸し、無水ＴＨＦ５０ｍＬ中で懸濁した。室温にて、４−エトキシ−４−オキソブチルジンク臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて滴下した。オレンジ色の懸濁液が透き通った褐色となった。次いで、反応混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、この反応混合物を塩水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、１０％ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５：１００−２０：１００）により、４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ブタン酸エチルを白い固体として得た。
【０２８４】
２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｈ]イソキノリン−１０（７Ｈ）−オン及び２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン−６（７Ｈ）−オンの調製：ＰＰＡ１５ｍＬ中の４−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ブタン酸エチル（５．７３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応を氷水で停止し、ＤＣＭで抽出して、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１−４：１−３：１−２：１）により、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｈ]−イソキノリン−１０（７Ｈ）−オン（カラムからの最初の画分）を白い固体として取得し、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−６（７Ｈ）−オン（カラムからの２つ目の画分）を白い固体として得た。
【０２８５】
（Ｓ）−２，２，２−トリフロオロ−１−（６−ヒドロキシ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製：−１０℃にて、トルエン１５ｍＬ中の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液（トルエン中１Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）へ、ＢＨ３.ＳＭｅ２（１．２７ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、温度を約−１０℃に維持しながら、無水ＴＨＦ５ｍＬ中の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン−６（７Ｈ）−オン（３．３１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ６ｍＬで反応停止し、次いで蒸発乾固して、直接的にフラッシュクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１−２：１−１：１）、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンを白い固体として得た。
【０２８６】
（Ｒ）−１−（６−アジド−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：−１０℃にて、トルエン３０ｍＬ中の（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドロキシ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＰＰＡ（２．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、温度を０℃未満に維持しながら、ＤＢＵ（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、１０％ＨＣｌ７ｍＬを添加し、生じた溶液を蒸発乾固して、直接的にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０−１００：１５−１００：２０）にかけ、（Ｒ）−１−（６−アジド−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを無色の油として取得し、直接的に次の段階で使用した。
【０２８７】
（Ｒ）−６−アジド−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリンの調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１０／１）２１ｍＬ中の（Ｒ）−１−（６−アジド−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０−１００：２０−１００：３０）にかけ、（Ｒ）−６−アジド−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリンを無色の油として得た。
【０２８８】
（Ｒ）−６−アジドー２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリンの調製：ジクロロメタン１０ｍＬ中の（Ｒ）−６−アジド−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]−イソキノリン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（４３２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、（Ｒ）−６−アジド−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリンを無色の油として得た。
【０２８９】
（Ｒ）−２−イソブチル１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−６−アミンの調製：ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中の（Ｒ）−６−アジド−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液内のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）３０ｍｇの懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１５−１００：２５−１００：３５）にかけ、（Ｒ）−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリン−６−アミンを無色の油として得た。
【実施例８】
【０２９０】
（Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン及び（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミドの調製：酢酸ぎ酸無水物（０．０５６ｍｏｌ）（５０−６０℃で２時間、アセチル無水物（７．３６ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）及びギ酸（２．９４ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を撹拌し、次いで室温に冷ますことにより調製した。）の溶液へ、温度が４０℃を超えない程度で撹拌しながら（ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（８．２０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間の撹拌後、エーテル３００ｍＬを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、５％ＨＣｌ、最後に水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフにかけ、（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１−純粋ＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミドを白い固体として得た。
【０２９１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミドの調製：０℃にて、酢酸無水物４０ｍＬ中の（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミド（４．０１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、酸化クロム（ＶＩ）（６．００ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。前記溶液をろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１−２：１−純粋ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１−１０：２）にかけ、（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミドを白い固体として得た。
【０２９２】
（Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製：ＨＣｌ５ｍＬ及びＭｅＯＨ５ｍＬ中の（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミド（４５ｍｇ、２３８μｍｏｌ）の溶液を、２時間還流し、次いで、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を１０Ｎ  ＮａＯＨで中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。フラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１０−１００：２０）により、粗製の（Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを粘着性の油として得た。
【実施例９】
【０２９３】
２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミンの調製
【０２９４】
【化２７】
2008506706.tif 000028
【０２９５】
Ｎ−（４−シアノフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：ＮＭＰ２．０ｍＬ中のＮ−（４−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（０．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃にて、マイクロ波中で２回加熱した。室温に冷ました後、混合物を過剰ＤＣＭを用いてろ過した。ろ過液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）にかけ、（Ｎ−（４−シアノフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白い固体として取得し、共に出発物質１．１ｇを回収した。
【０２９６】
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：（Ｎ−（４−シアノフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．６１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ベンゼンと共沸し、無水ＥｔＯＨ１０ｍＬ中で溶解した。この溶液へ、０℃にて９０分間、無水ＨＣｌを吹き込んだ。溶媒を高真空下で蒸発乾固し、黄色の固体を得た。この黄色の固体及びホルモヒドラジド（１５１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン１０ｍＬ中で溶解し、生じた溶液を２時間還流した。室温に冷ました後、ピリジンを蒸発し、残留物を５％ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白い固体として得た。
【０２９７】
２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミンの調製：混合した溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２ｍＬ／５ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：２０−１００：５０）にかけ、２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−エタナミンを無色の油として得た。
【実施例１０】
【０２９８】
（Ｒ）−７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：
【０２９９】
【化２８】
2008506706.tif 000029
【０３００】
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：室温にて、無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（５．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（４．６６ｍＬ、３３ｍＬ）の溶液へ、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１−純粋ＥｔＯＡｃ）により、生成物を白い固体として得た。
【０３０１】
（Ｒ）−（５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルの調製：無水ＤＣＭ１０ｍＬ中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（５４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸無水物（０．３０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、直接的にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）にかけ、（Ｒ）−（５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルを白い固体として得た。
【０３０２】
（Ｒ）−（１−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル及び（Ｒ）−（３−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルの調製：ＭｅＣＮ２ｍＬ中の（Ｒ）−（５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（１６０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＯ２＋ＢＦ４ー（６６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３０．５ｍＬで反応停止し、溶媒を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン＝５：１−純粋ＤＣＭ）により、（Ｒ）−（１−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル及び（Ｒ）−（３−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルを白い固体として得た。
【０３０３】
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：ＭｅＯＨ１０ｍＬ中の（Ｒ）−（３−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチル（１７ｍｇ）の溶液へ、９６％Ｈ２ＳＯ４を１滴添加し、生じた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）で反応停止した。ＭｅＯＨを蒸発し、残留物を直接的にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまで＝２：１−１：１）にかけ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを白い固体として得た。
【０３０４】
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：ＤＣＭ１００ｍＬ中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｎＯ２（９５７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で３時間撹拌した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いたシリカゲルを通して、反応混合物をろ過し、（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを白い固体として得た。
【０３０５】
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：１，２−ジクロロエタン６ｍＬ中の（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピペリジン（１８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを白い固体として得た。
【０３０６】
（Ｒ）−７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：混合した溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５ｍＬ／５ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発乾固し、残留物を直接的にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１５−１００：２０）にかけ、（Ｒ）−７−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（２００ｍｇ）を白い固体として得た。
【０３０７】
同様に、上記の反応過程に従い、（Ｒ）−（１−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルを、（Ｒ）−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンに転換した。
【実施例１１】
【０３０８】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート。（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール３０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）へ、酢酸エチル１００ｍＬ、ＤＣＭ１００ｍＬ、メタノール１００ｍＬ及びＴＥＡ１００ｍＬを添加した。次に、ジーｔ−ブチルジカルボナート（２８０ｍｍｏｌ）６２ｇをゆっくりと添加し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬ中で溶解し、飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬで２回洗浄した。次いで、酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。
【０３０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製：ＤＣＭ２００ｍＬ中で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン１６ｇ（１８０ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。次いで、溶液をセライトを通してろ過し、パッドをメタノールで洗浄した。次いで、ろ過液を濃縮し、ヘキサン中の１０〜４０％酢酸エチルを使用してシリカ上で粗製物を精製し、粗生成物を得た。
【０３１０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製：１，２−ジクロロエタン１００ｍＬ中で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート５．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）及びピペリジン３．１ｇ（３６ｍｍｏｌ）を混合した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム７．６ｇ（３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル１００ｍＬ中で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム２５ｍＬで洗浄し、塩水２５ｍＬで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製物質を得た。
【０３１１】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：無水トルエン５０ｍＬ中で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート２．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）及び水素化アルミニウムリチウム１．５ｇ（４１ｍｍｏｌ）を混合し、ゆるやかに２４時間還流した。次に、混合物を硫酸ナトリウム十水化物５ｇで反応停止し、２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、パッドを酢酸エチルで数回洗浄した。次に、ろ過液を濃縮し、酢酸エチル中の０〜５％のＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウム）を使用してシリカ上で粗製物を精製し、生成物を得た。ＭＳ２５９（ＥＳＩ、陽イオン）。
【０３１２】
同様に、（Ｒ）−Ｎ−メチル−７−（ピペリジン−１−イルメチル）クロマン−４−アミン、（Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−Ｎ−メチルクロマン−４−アミン及び（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを調製した。
【実施例１２】
【０３１３】
（１Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製。ピペリジン（３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（１．７ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（２．２ｍｍｏｌ）を混合し、１時間撹拌した。次に、混合物をメタノール２０ｍＬ中で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、メタノールを真空で取り除いた。続いて、飽和重炭酸ナトリウムを添加し（約２０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中の０〜１０％のＭｅＯＨ（２Ｍアンモニア）を使用して、粗製物をシリカ上で精製し、生成物を得た。ＭＳ３５９（ＥＳＩ、陽イオン）。
【０３１４】
（１Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（４７５ｍｇ）を、ＤＣＭ２０ｍＬ中で溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１５００ｍｇ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。前記混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、次いでｐＨが塩基性になるよう確認し、重炭酸ナトリウムで反応を停止した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物を得た。ＭＳ２５９（ＥＳＩ、陽イオン）。
【実施例１３】
【０３１５】
（１Ｒ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製。ｔ−ブチルアミン（３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（１．７ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（２．２ｍｍｏｌ）を混合し、１時間撹拌した。次に、混合物をメタノール２０ｍＬ中で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、メタノールを真空下で取り除いた。次に、飽和重炭酸ナトリウムを添加し（約２０ｍＬ）、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｍアンモニア）を使用してシリカ上で粗製物を精製し、生成物を得た。ＭＳ３４７（ＥＳＩ、陽イオン）。
【０３１７】
（１Ｒ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（２７５ｍｇ）を、ＤＣＭ２０ｍＬ中で溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（９００ｍｇ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。前記混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、続いて、ｐＨが塩基性になるよう確認し、重炭酸ナトリウムで反応停止した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。ＭＳ２４７（ＥＳＩ、陽イオン）。
【実施例１４】
【０３１８】
【化２９】
2008506706.tif 000030
【０３１９】
（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：アセトニトリル（１６０ｍＬ）中の（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、１，５−ジブロモ−ぺンタン（２．６０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．９６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。反応物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過液を真空濃縮し、シリカ上でクロマトグラフにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  ＮＨ２を伴うＭｅＯＨ＝２５／１）、所望の生成物を得た。
【０３２０】
【化３０】
2008506706.tif 000031
【０３２１】
４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンジルアミンの調製：上記の生成物（１．３２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ内で溶解し、２．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、所望の生成物（１．２０ｇ、９９％）をジヒドロクロリド塩として得た。
【実施例１５】
【０３２２】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド
【０３２３】
【化３１】
2008506706.tif 000032
【０３２４】
段階１：（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（６ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で溶解した。（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（３．７７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．１４ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．４５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム／塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％ＨＣｌ／塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、真空乾燥させ、所望の生成物を得た。
【０３２５】
段階２：上記の化合物（７．５５ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１１０ｍＬ中で溶解し、次いで二酸化マンガン（１３．９８ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７時間撹拌した。この混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いでＭｅＯＨで洗浄した。ろ過液を濃縮し、真空乾燥させ、所望の生成物を得た。
【０３２６】
段階３：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の上記の化合物（１．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷酢酸（０．２５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．４０５ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）ですすぎ、次いで塩水（１００ｍＬ）ですすいだ。この溶液を濃縮し、真空乾燥させ、粗生成物を得た。前記溶液をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル）により精製し、Ｎ−（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドを得た。
【０３２７】
同様に、（Ｒ）−２−（４−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸から２−（（Ｒ）−４−メチル−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを調製した。表１の次の化合物を同様に調製した。
【０３２８】
【化３２】
2008506706.tif 000033
【０３２９】
【表１】
2008506706.tif 000034
2008506706.tif 000035
【実施例１６】
【０３３０】
Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（イソブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの調製：
【０３３１】
【化３３】
2008506706.tif 000036
【０３３２】
段階Ａ：（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）並びにトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。
【０３３３】
段階Ｂ：（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中の（６−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．９ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ、１３当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、表題化合物を白い粘着性の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３４】
段階Ｃ：[６−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ[Ａｌｄｒｉｃｈ、トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ（３：１）、２９ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ、４．０当量]の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）で反応停止し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
段階Ｄ：（６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の[６−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｎＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．２ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、１３当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、表題化合物を白い粘着性の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）。
【０３３６】
段階Ｅ：Ｎ−（（Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの調製：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．７Ｍ、２０ｍＬ）中の（６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．０８当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで取り除き、生じた１−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン塩化水素を真空乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノン塩化水素、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（１．２０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジイソブチルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
段階Ｆ：Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（イソブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの調製：ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び氷酢酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で反応停止した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物を白い固体として得た（１１３ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
【０３３８】
同様に、次の化合物を調製した：Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド、Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（シクロブチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３―オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（Ｒ）−５−（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート及び２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド。
【実施例１７】
【０３３９】
２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２（Ｒ）−イル]−Ｎ−[６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル]−アセトアミドの調製
【０３４０】
【化３４】
2008506706.tif 000037
【０３４１】
Ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製：０℃にて、６−ヒドロキシ−１−テトラロン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．９７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を入れた１Ｌの丸底フラスコへ、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。１２分間にわたり添加漏斗を通して、無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温へと徐々に温め、室温で一晩撹拌した。残留物を水で希釈し、２つの相を分離した。有機相を１Ｎ  ＣＨｌ（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して真空濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（５−１１％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により粗製物を精製し、表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
Ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製：Ｎ２下にて、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９４ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、１．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む乾燥した３首フラスコへ、トルエン（２００ｍＬ）中のＢＨ３−ＭＥ２Ｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３０ｍＬ、３４．８０ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液を添加漏斗を通して加えた。その添加後、反応物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ａ、１１．３７ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、添加漏斗を通して滴下した。添加後、反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止した。溶媒を真空で取り除き、粗製物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１６−２２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３４３】
Ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製：室温にて、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｂ、１１．２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．１ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、１．３６当量）を添加した。生じた混合物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７．７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、１．３６当量）を、シリンジを通してゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、週末にかけて撹拌した。反応物を真空濃縮した。粗化合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で溶解した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（２回）、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して真空濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。
【０３４４】
Ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｃ、１０．３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、ＰＰｈ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を０℃にて添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物が酸性になるまで（ｐＨ＝１−２）、２Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。ｐＨ＝１２−１３になるまで、水相を５Ｎ  ＮａＯＨで中性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。
【０３４５】
Ｅ）トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５（Ｒ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｄ、２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して真空濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（４−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により粗製物を精製し、表題化合物を白い固体として得た。
【０３４６】
Ｆ）[６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：Ｎ２でパージしたＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（段階ｅ、１．８９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０６当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２６当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ−アリルピペリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３．００ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。容器をセプタムで密閉し、８０℃に一晩加熱し。室温に冷ました後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。エーテル溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１４−２１％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
Ｇ）６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イルアミンの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の[６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、真空濃縮した。水相が塩基性になるまで、粗製物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で中性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
Ｈ）ＶＩＩＩ−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２（Ｒ）−イル]−Ｎ−[６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１（Ｒ）−イル]−アセトアミドの調製：撹拌を備えた２０ｍＬのフラスコへ、[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−酢酸（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−（１−ピペリジン−１−イルメチル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中で分取ＴＬＣにより粗製物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０３４９】
２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル]−アセトアミドの調製
【０３５０】
【化３５】
2008506706.tif 000038
【０３５１】
段階１：３−（４−アミノ−フェニル）−プロパン−１−オールの調製：３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を入れオーブン乾燥させた１５０ｍＬの丸底フラスコへ、０℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水素化アルミニウムリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３７ｍＬ、３６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、気泡が見えなくなるまで、反応混合物にＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏを添加した。液体をろ過した。固体をＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ過液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して真空濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
段階２：Ｎ−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]アセトアミドの調製：２０ｍＬの薬瓶へ、[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−酢酸（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、３−（４−アミノ−フェニル）−プロパン−１−オール（７３１ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６％−８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
段階３：Ｎ−[４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のデス-マーチンペリオジナン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＮ−[４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミド（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、エーテル（１００ｍＬ）を添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３及び１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加して、固体を溶解させた。エーテル層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
段階４：２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル]−アセトアミドの調製：撹拌を備えた２０ｍＬのフラスコへ、Ｎ−[４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミド（４５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）、ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ１滴を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を５分後に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
同様に、次の表中の化合物を調製した：
【０３５６】
【化３６】
2008506706.tif 000039
【０３５７】
【表２】
2008506706.tif 000040
【実施例１９】
【０３５８】
２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−エチル]−アセトアミドの調製：
段階１：[４−（２−アミノ−エチル）−フェニル]−メタノールの調製：４−（２−アミノエチル）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を入れオーブン乾燥させた１５０ｍＬの丸底フラスコへ、０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水素化アルミニウムリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に温めた後、一晩撹拌し、気泡が見えなくなるまでＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏを添加した。液体をろ過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ過液を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
段階２：Ｎ−[２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミドの調製：[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−酢酸（６２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び[４−（２−アミノ−エチル）−フェニル]−メタノール（３６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）へ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６％−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により粗製物を精製し、表題化合物を得た。ＭＥ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
段階３：Ｎ−[２−（４−クロロメチル−フェニル）−エチル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミドの調製：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−[２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミド（０．３７６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、ＳＯＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分後に真空濃縮した。粗生成物を、次の段階で精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
段階４：２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−Ｎ−[２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−エチル]アセトアミドの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−[２−（４−クロロメチル−フェニル）−エチル]−２−[３−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−アセトアミド（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０３６２】
２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：
段階１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ｔ−ＢＯｃ）２Ｏ（５．５ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０−１５℃にて、１時間にわたり、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアミンＩの撹拌溶液へ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、粗生成物を白い固体として得た。前記粗生成物を、直接次の段階で使用した。
【０３６３】
段階２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヨードメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート：室温にて、ジクロロメタン／エーテル（１：１、３０ｍＬ）中の段階１からの化合物（４１５．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１５３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、ヨード（５７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分の撹拌後、透明な２相溶液になるまで、反応物を、１０％Ｎ１２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）で反応を停止した。水相をエーテルで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１−純粋ＣＨ２Ｃｌ２）により、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３６４】
段階３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジチアン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート：−３０℃にて、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の１，３−ジチアン（１．０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３．３６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−２０℃で１．５時間撹拌した後、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の段階２で取得したヨード（５４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ベンゼンと共沸）の溶液を、−２０℃で滴下した。反応物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１−２：１−ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１００：３）により、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３６５】
段階４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート：段階３で取得したジチアン（６．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（３．２３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（５：１）１２０ｍＬ中で懸濁した。次いで、Ｈｇ（ＣlＯ４）２（９．６５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを用い、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ過液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１−２：１）により、所望の生成物を無色の粘着性の油として得た。
【０３６６】
段階５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート：ジクロロエタン１０ｍＬ中の上記生成物（２．０２ｇ、７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．９７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨまで＝１００：２０）により、所望の生成物を粘着性の油として得た。
【０３６７】
段階６：（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン：室温にて、ＤＣＭ２５ｍＬ中の上記生成物（２．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３．６６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を蒸発乾固した。残留物をトリエチルアミン２．５ｍＬで処理し、この溶液を真空で再度蒸発した。粗生成物をベンゼンと共沸し、次の段階で直接使用した。
【０３６８】
段階７：２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製：ＤＭＦ１ｍＬ中の（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、粗製（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−１００：２０−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ  ＮＨ３＝１００：１０−１００：１５−１：；２０）により、所望の生成物を白い固体として得た。ＭＳ：５５１．２（Ｍ＋１）。
【０３６９】
同様に、２−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド及び２−（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドを調製した。
【実施例２１】
【０３７０】
【化３７】
2008506706.tif 000041
【０３７１】
２−（５−（Ｒ／Ｓ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エタノールの調製：
段階１：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパンニトリルの調製：室温にて、無水ＤＣＭ３０ｍＬ中の３−ヒドロキシプロパンニトリル（７．１ｇ、０．１ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＥｔ３（３０．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＤＰＳＣｌ（２７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。多量の白い固体が現れた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：２−１００：５−１００：１０）により、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンニトリルを白い固体として得た。
【０３７２】
段階２：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパンアミジンの調製：０℃にて、無水ベンゼン６０ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ（５．３５ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁液へ、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液５０ｍＬをゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、ガスの発生が停止するまで２時間撹拌した。無水ベンゼン２０ｍＬ中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンニトリル（９．７２ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を、アルミニウムアミド試薬へ添加し、生じた混合物を２０時間８０℃に加熱した。反応混合物をゆっくりと室温に冷まし、次いでＤＣＭ３００ｍＬ及びシリカゲル２００ｇのスラリー中へ慎重に注いだ。続いて、この混合物をろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２）で十分に洗浄した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２０−１００：３０−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１００：３０）により、生成物を白い固体として得た。
【０３７３】
段階３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オンの調製：無水ＥｔＯＨ４００ｍＬ中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパンアミジン（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１２．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３７４】
段階４：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オールの調製：無水ＭｅＯＨ３０ｍＬ中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（２．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５ｍＬで反応停止した。ＭｅＯＨを蒸発し、残留物をＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３７５】
段階５：５−アジド−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの調製：−１０℃にて、トルエン２５ｍＬ中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＰＰＡ（１．２ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌溶液へ、温度を０℃未満に維持しながら、ＤＢＵ（０．８３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を蒸発乾固し、直接的にフラッシュクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ＝１：２）、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３７６】
段階６：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−アミンの調製：ＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中の５−アジド−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）内のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）８０ｍｇの懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を直接的にフラッシュクロマトグラフにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝２：１）、所望の生成物を白い固体として得た。
【０３７７】
段階６：２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エタノールの調製：０℃にて、ＴＨＦ１０ｍＬ中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−アミン（５７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を直接的にフラッシュクロマトグラフにかけ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１：１）、粗生成物を白い固体として得た。
【実施例２２】
【０３７８】
【化３８】
2008506706.tif 000042
【０３７９】
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５（Ｒ／Ｓ）−イル）アセトアミドの調製：ＤＭＦ２．５ｍＬ中の（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、粗製２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）エタノール（９６６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９５９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−１００：２０−１００：２５−１００：３０）により、所望の生成物を白い固体として得た。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
０℃にて、無水ＤＣＭ中の上記化合物（９７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（６８７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０−１００：１５−１００：１６−１００：１８）により、所望の生成物を白い固体として得た。ＭＳ：５６４．２（Ｍ＋１）。
【０３８１】
室温にて、無水ＤＣＭ中の上記化合物（４８０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−１００：２０−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１５−１００：２０−１００：３０）により、所望の生成物を白い固体として得た。ＭＳ：５５３．２（Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【０３８２】
【化３９】
2008506706.tif 000043
【０３８３】
（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド
Ａ.１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンの調製：２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、氷冷したメタノール（５０ｍＬ）中の２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．３４ｇ）の溶液へゆっくりと添加した。室温で２０分間撹拌した後、溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５−１００：７−１００：１０）により、表題化合物を白い固体として得た。
【０３８４】
Ｂ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンの調製：無水ＤＣＭ１００ｍＬ中の段階Ａからの生成物（１４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＥｔ３（２２ｍＬ、１５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＳＣｌ（１４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を塩水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により、表題化合物を白い固体として得た。
【０３８５】
Ｃ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オールの調製:無水ＭｅＯＨ２００ｍＬ中の段階Ｂの生成物（２１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（２．７ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。ＭｅＯＨを蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１−ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を白い固体として得た。
【０３８６】
Ｄ．４−アジド−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの調製：−１０℃にて、トルエン２００ｍＬ中の上記のアルコール（２３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＰＰＡ（２０ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌した溶液へ、温度を０℃未満に維持しながら、ＤＢＵ（１３．９ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を蒸発乾固し、直接的にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１−ＥｔＯＡｃ）にかけ、出発アルコー１２ｇの回収と共に表題化合物を無色の液体として得た。
【０３８７】
Ｅ．１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製：ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中の段階Ｄからの生成物（２．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液内のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）１５０ｍｇの懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、直接的にフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２０−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝１００：２０−１００：３０−１００：４０）にかけ、表題化合物を白い固体として得た。
【０３８８】
Ｆ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製：ＤＭＦ１．５ｍＬ中の（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピペラジン−２−イル）酢酸（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（７８５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＥｄＣＩ（５０８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２−１００：４−１００：６−１００：８）により、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ：５８８．２（Ｍ＋１）。
【０３８９】
Ｇ．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピペラジン−２−イル）アセトアミドの調製：０℃にて、ＴＨＦ１５ｍＬ中の段階Ｆからの生成物（１．１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＡｃ（１．４０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＴＨＦ中のＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（７．７７ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、直接的にフラッシュクロマトグラフ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−１００：１８−１００：２０−１００：２５−１００：３０）にかけ、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋１）。
【０３９０】
Ｈ.（Ｒ）−２−（４−（２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピペラジン−２−イル）アセトアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）エチルメタンスルホナートの調製：０℃にて、無水ＤＣＭ中の段階Ｇの生成物（１．２ｇｍ２．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（０．５９ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５−１００：８−１００：１０−１００：１３−１００：１５−１００：１８）により、生成物を白い固体として得た。ＭＳ：５５２．２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
Ｉ．（（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピペラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミドの調製：室温にて、無水ＤＣＭ中の段階Ｈの生成物（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出して、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１５−１００：２０−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３＝１００：１５−１００：２０−１００：２５）により、表題化合物を白い固体として得た。ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０３９２】
【化４０】
2008506706.tif 000044
2008506706.tif 000045
【０３９３】
Ｎ−（（（Ｒ）−５−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド
Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及びＭｎ（ＩＶ）酸化物（６．２ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、室温で４時間、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し、真空濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートを得た。
【０３９４】
Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製：ＭｅＯＨ中のアンモニアの２．０Ｍ溶液（７０ｍＬ）内の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロネフタレン−１−イルカルバマート（１．９ｇ、６．９０ｍｍ６．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｉ（ＩＶ）イソプロポキシド（４．１ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、蓋をして室温で１４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７８３ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（３０％、１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を１時間撹拌し、チタニウム塩を沈殿した。反応物をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して、溶剤としてジクロロメタン中の１０％２．０Ｍアンモニア／メタノールを使用してシリカゲル上で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートを得た。
【０３９５】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（５３４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、カップリング剤ＨＯＢＴ（３９１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥＤＣＩ（５５４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、溶剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマートを得た。ＭＳ：５６７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９６】
Ｄ.Ｎ−（（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの調製：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−（（２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−アセトアミド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバマート（８７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、６．５当量）で処理した。反応物の蓋を閉め、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で取り除き、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で溶解し、水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）の１．０Ｎ溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、溶剤としてジクロロメタン中の１０％２．０Ｍアンモニア／メタノールを使用してシリカゲル上で精製し、Ｎ−（（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ：４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
Ｅ．Ｎ−（（（Ｒ）−５−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドの調製。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−（（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、溶液を５０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を添加し、反応物質を可溶化した。１時間後、追加のアセトン（０．２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応物を更に２時間３０分５０℃で維持した。反応物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、溶剤としてジクロロメタン中の４％２．０Ｍアンモニア／メタノールを使用してシリカゲル上で精製し、Ｎ−（（（Ｒ）−５−（イソプロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド１００ｍｇ（７１％）を得た。ＭＳ：５１１。
【実施例２５】
【０３９８】
Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド：無水ＤＣＭ１０ｍＬ中で、（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸０．５ｍｍｏｌ及びＰｙＣＩＵ０．５ｍｍｏｌを混合した。次に、（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン０．６ｍｍｏｌ（実施例１で調製）及びＤＩＥＡ１．５ｍｍｏｌを添加し、混合物を室温で１時間、窒素下にて撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム２０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出して、塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸案トリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル中の０〜１５％ＭｅＯＨ（２Ｍアンモニア）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ５５１（ＥＳＩ、陽イオン）。同様に、Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド、Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−（（Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）クロマン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミド及びＮ−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセトアミドを調製した。
【実施例２６】
【０３９９】
２−（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドの調製。（Ｒ）−２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（１４０ｍｇ）及び（１Ｒ）−６−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１２２ｍｇ、実施例１２で調製）を、ＤＭＦ１２ｍＬ中で混合し、次いでＥＤＣＩ（１１２ｍｇ）及びＨＯＢＴ（７９ｍｇ）を添加して、混合物を窒素下で一晩撹拌した。次に前記混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、水中の１０〜９０％アセトニトリルを使用し、バリアン上で化合物を精製し、生成物を得た。ＭＳ  ５５１（ＥＳＩ、陽イオン）。
【０４００】
同様に、酸（実施例１で調製）及びアミン（市販又はこの出願書中の例示に従い調製）のカップリングから、次の化合物を直接的に調製した。
【０４０１】
【化４１】
2008506706.tif 000046
【０４０２】
【表３】
2008506706.tif 000047
2008506706.tif 000048
【０４０３】
【化４２】
2008506706.tif 000049
【０４０４】
【表４】
2008506706.tif 000050
2008506706.tif 000051
2008506706.tif 000052
【実施例２７】
【０４０５】
（Ｒ）−３−（２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン：Ｎ２下で、ドライアイス−アセトン浴中で撹拌したＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−メチル４−（１−（２−（３−オキソ−１−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾアート（０．５６２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１５分にわたり、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、５．５０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）をシリンジを通して添加し、３０分間撹拌した。冷浴を取り除き、２時間後にＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２ＳＯ４（１２．０ｇ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．３０ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄した。ろ過液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）、生成物を得た。ＭＳ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
（Ｒ）−３−（２−オキソ−２−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン：ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−３−（２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．９４９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）溶液へ、ＭｎＯ２（０．８５６９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄した。ろ過液を減圧下で濃縮し、真空乾燥させた。取得した個体の一部（０．０８０６ｇ）及ピペリジン（０．０７０ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の１，２−ジクロロエタン中で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７５２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋２Ｎ  ＮＨ３＝２０／１）にかけ、生成物を得た。ＭＳ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０４０７】
（３Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製：Ｎ２下にて、ＴＨＦ（８．００ｍｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）アセチル）アゼパン−４−オン（４）（０．０２５０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ溶液（７５：２５）２．７０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を３回で添加し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、硫酸ナトリウム十二水化物（１０．０ｇ）をゆっくりと添加し、続いてＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をろ過し、固体をＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ過液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）、生成物を得た。ＭＳ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
上記の実施例及び一般的スキームを使用し、次の実施例を作ることができる。
【０４０９】
【化４３】
2008506706.tif 000053
【０４１０】
【表５】
2008506706.tif 000054
【０４１１】
【化４４】
2008506706.tif 000055
【０４１２】
【表６】
2008506706.tif 000056
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【０４１３】
【化４５】
2008506706.tif 000058
【０４１４】
【表７】
2008506706.tif 000059
【０４１５】
【化４６】
2008506706.tif 000060
【０４１６】
【表８】
2008506706.tif 000061
【０４１７】
【化４７】
2008506706.tif 000062
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【０４１８】
式Ｉ−Ｖの化合物の薬理学的特性は、構造的な変化とともに変動するが、一般的には、式Ｉ−Ｖの化合物が有する活性はインビボで実証され得る。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認され得る。以下に例示されている薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びこれらの塩を用いて実施した。本発明の化合物は、２０μＭ未満の用量で、Ｂ１の結合ＩＣ５０を示した。
【０４１９】
生物学的試験
ヒトブラジキニンＢ１受容体とヒトＢ２受容体のインビトロ結合アッセイ支援方法
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体を発現する膜の調製
膜は、ヒトブラジキニンＢ１受容体ｃＤＮＡを安定に形質移入されたＣＨＯ−ｄ−ＡＱＮ細胞から調製された。膜を大規模に生産する場合、細胞を１００Ｌ懸濁培養液中で１．０Ｅ８細胞／ｍＬに増殖させ、次いでＶｉａｆｕｇｅを用いて１０００ｇの連続遠心分離で収集した。予備的研究の場合には、細胞を２Ｌ撹拌培養で増殖させ、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）によって収集した。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、次いで細胞をマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  １１０Ｓ、３パス、６，０００ｐｓｉ（４０ＭＰａ））に通して１４％ｗ／ｖの密度に溶解緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））に再懸濁した。生成した細胞可溶化物を遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、低速上清（ｌｏｗ−ｓｐｅｅｄ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）の遠心分離（１４２，０００ｇ、１時間、４℃）によって粗製粒子画分を単離した。生成したペレットを元の溶解緩衝剤体積の１／３に再懸濁し、均質化し、上記のように再遠心分離した。膜ペレットを貯蔵用緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース及びＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））に均質化することによって再懸濁した。単回使用分量を調製し、液体Ｎ２で急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０４２０】
ヒトブラジキニンＢ２Ｒを含む膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（現在、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって開発され、続いてＡｍｇｅｎによって購入されたヒトＢ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１系からこの膜は誘導された。一部の試験では、膜は、細胞をローラーボトル中で増殖させ、Ｃｅｌｌｍａｔｅを用いて回収した以外は、ヒトＢ１受容体膜に対して記載された方法を用いて、この同じ細胞系から所内で調製された。
【０４２１】
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体の放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＢ１受容体結合アッセイは、［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン（ＮＥＴ１０６４；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）５０μｌを、アッセイ緩衝剤（２４ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  １，１０  ｏ−フェナントロリン、０．３％ＢＳＡ、０．５ｍＭペファブロックＳＣ、２μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン及び０．７μｇ／ｍＬペプスタチンＡ）９０μｌで希釈した試験化合物１０μｌに添加することによって、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）中で実施された。膜（５０μｌ）を最後に添加した。［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンは、アッセイにおいて最終濃度が約０．３ｎＭになるように原液からアッセイ緩衝剤中に希釈されたが、受容体膜の各バッチに対して決定されるｋｄ以下の濃度に確実になるように場合により調節された。非特異的結合は、２μＭ  ｄｅｓ−Ａｒｇ１０Ｌｅｕ９カリジンを用いて規定された。膜は、アッセイにおける最終濃度が０．０６８ｎＭ  ｈＢ１受容体になるようにアッセイ緩衝剤で希釈された。化合物をＤＭＳＯ又はｄｄＨ２Ｏに溶解し、ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）に播き、次いでアッセイにおいて５％ＤＭＳＯの最終濃度又はＤＭＳＯなしになるようにＤＭＳＯ又は希釈緩衝剤（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．６、０．１％ＢＳＡ）で連続希釈した。アッセイ混合物を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、次いでＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６ウェルハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にあらかじめ浸漬したＧＦ／Ｃプレートを通してろ過した。ろ板を氷冷緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μｌで素早く６回洗浄し、減圧乾燥器中で５５℃で１５から２０分間乾燥させ、戻し（ｂａｃｋｅｄ）、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０  ４０μｌ／ウェルを添加した。プレートを密閉し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて３分間／チャネルのカウント時間で活性を読み取った。
【０４２２】
ヒトＢ２ブラジキニン受容体の場合には、［３Ｈ］ブラジキニン（ＮＥＴ７０６；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最終濃度約０．２ｎＭで使用し、非特異的結合を２μＭブラジキニンを用いて規定した以外は同じ手順に従った。ヒトＢ２受容体濃度は、アッセイの終わりには０．０６８ｎＭであった。
【０４２３】
データ解析
データは、４パラメータロジスティックｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いたＸＬＦｉｔで解析され、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムにフィッティングされた。未処理ｃｐｍを、解析前に対照値の百分率に変換した（ＰＯＣ＝（（化合物ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（化合物なしのｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）＊１００））。Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０から求め、Ｋｄ値を放射性リガンドの直接飽和結合によって求めた。
【０４２４】
実施例３ｂから３ｃ、４、４ｂ、５ａ、６、６ａ、７、９から１２及び１４の化合物は、ｈＢ１受容体に対する結合Ｋｉが１μＭ未満のレベルである。これらの化合物は、ｈＢ２受容体に対する結合Ｋｉが１μＭを超えるレベルにあるはずである。
【０４２５】
インビトロでのＢ１阻害活性
カルシウム流入を利用したヒトＢ１受容体官能基のインビトロアッセイ
Ｇｑ連結Ｂ１受容体が活性化されると細胞内カルシウムが増加する。したがって、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンをＢ１受容体活性化の指標として使用することができる。エクオリンは、発色団補因子セレンテラジンと結合すると生物発光錯体を形成する２１ｋＤａの発光タンパク質である。この錯体にカルシウムが結合すると、セレンテラジンの酸化反応によって、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２、及び従来のルミノメトリーによって検出することができる光が生成される。
【０４２６】
安定なＣＨＯ  Ｄ−／ｈＢ１／エクオリン細胞系が樹立された。その細胞を、１：１のＤＭＥＭとＨＡＭ  Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  １１７６５−０４７）、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）、１０％熱失活透析血清（Ｇｉｂｃｏ  ２６３００−０６１）、１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）、１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）及びハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ  ８４３５５５）を含むスピナーボトル（ｓｐｉｎｎｅｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中の懸濁液として維持した。照度計アッセイの１５から２４時間前に、２５，０００細胞／ウェル（２．５Ｅ６細胞／１０ｍＬ／プレート）を側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に播いた。
【０４２７】
培地をウェルから取り出し、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と１５μＭセレンテラジン（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製セレンテラジンｈルシフェリン＃９０６０８）を含む無血清ＨＡＭのＦ１２  ６０μｌで置換した。プレートを１．５から２時間インキュベートした。拮抗化合物の１：３又は１：５希釈物を含む１０ポイントＩＣ５０化合物プレート及び作動物質活性化プレート（ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン最終濃度２０ｎＭ、ＥＣ８０）を、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を含むＨａｍのＦ１２を用いて調製した。セレンテラジンインキュベーションに続いて、自動フラッシュ照度計プラットフォームを使用して（ＤＭＳＯに溶解し、所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に緩衝剤で希釈した）Ｂ１拮抗物質化合物を細胞板に分注し、細胞板の下に配置したＣＣＤカメラによって細胞板の１２個のイメージを５秒間隔で撮影して化合物に作動物質活性があるかどうかを判定した。ｈＢ１作動物質、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジンを細胞板に添加し、別の１２個のイメージを記録して拮抗物質のＩＣ５０を求めた。実施例３ｃ、７及び９から１２の化合物は、ｈＢ１受容体官能基に対する結合ＩＣ５０が１μＭ未満のレベルである。
【０４２８】
カルシウム流入を利用したｈＢ２受容体官能基のインビトロアッセイ
ｈＢ２受容体活性化によって誘導される細胞内カルシウム流入を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入したｈＢ２組換え細胞系（ＣＨＯ−Ｋ１）（カタログ番号：ＲＢＨＢ２Ｃ０００ＥＡ）を用いて蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって分析した。ＨａｍのＦ１２栄養素混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１１７６５−０４７）、１０％胎児クローンＩＩウシ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００６６０３）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ原液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１２４５４−０１３）及び０．４ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ４１８；５０ｍｇ／ｍＬ活性ジェネテシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１０１３１−２０７）を含むＴ２２５フラスコ中で細胞を培養した。培地を一日おきに交換した。ＦＬＩＰＲアッセイの２４時間前に、ｈＢ２／ＣＨＯ細胞をＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．＃）で１回洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ（１：５０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１５０４０−０６６）１０ｍＬを各フラスコに添加した。３７℃で５分間インキュベートした後、Ｖｅｒｓｅｎｅを除去し、細胞をフラスコから取り出し、培地に再懸濁させた。細胞を計数し、２５，０００細胞／ウェルを側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に播いた。細胞を３７℃  ＣＯ２インキュベーター中で終夜インキュベートした。
【０４２９】
培地を細胞から吸引し、色素添加緩衝剤６５μｌで置換した。この添加緩衝剤は、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、１０％［ｗ／ｖ］プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含むＤＭＳＯに溶解した）０．５ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭの原液を、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロベネシドを含む透明ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で１μＭ濃度に希釈することによって調製した。細胞に色素を室温で１時間添加した。細胞をアッセイ緩衝剤で２回洗浄することによって過剰の色素を除去した。アッセイ緩衝剤は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含むハンクス液（ＨＢＳＳ）からなる。洗浄サイクル後、体積１００μＬを各ウェルに残し、ＦＬＩＰＲシステムでプレートをアッセイする準備ができた。（ＤＭＳＯに溶解し、緩衝剤で所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に希釈した）拮抗化合物の１：３若しくは１：５希釈物を含む単一ポイント（最終濃度１０μＭ）ＰＯＣ拮抗化合物プレート又は１０ポイントＩＣ５０化合物プレート及び作動物質活性化プレート（ブラジキニン最終濃度０．３ｎＭ、ＥＣ８０）を、アッセイ緩衝剤を用いて調製した。細胞板及び化合物プレートをＦＬＩＰＲに装着し、アッセイ中に細胞板の全９６ウェルから蛍光を同時に読み取った。１秒の読取りを１０回行って各ウェルに対する安定なベースラインを確立し、次いでＢ１拮抗物質プレートから２５μＬを素早く（５０μＬ／秒）添加した。蛍光信号を１秒間隔（１分）、続いて６秒間隔（２分）で合計３分間測定して化合物に作動物質活性があるかどうかを判定した。Ｂ２作動物質であるブラジキニンを細胞板に添加し、さらに３分間記録して１０μＭにおける阻害割合（ＰＯＣプレート）又は拮抗物質のＩＣ５０を求めた。
【０４３０】
細胞及び組織に基づく、ｈＢ１受容体結合のインビトロアッセイ
これらの試験によって、インビトロでの細胞ベースの単離器官アッセイにおいて、ブラジキニンＢ１受容体におけるいくつかの化合物の拮抗物質活性が証明された。
１．  ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ
２．  Ｂ１及びＢ２さい静脈アッセイ
【０４３１】
インビトロでのＢ１阻害活性
Ｂ１活性阻害剤（すなわち、Ｂ１「中和」）としての化合物の有効性は、Ｂ１によって刺激されるＣＧＲＰ及びサブスタンスＰの放出並びに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン培養物におけるカルシウムシグナリングを遮断する各化合物の能力を測定することによって評価することができる。
【０４３２】
後根神経節ニューロン培養物
後根神経節は、神経末梢に注射して麻酔された定期妊娠（ｔｉｍｅｄ−ｐｒｅｇｎａｎｔ）中のスプレーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の子宮から外科的に取り出された１９日齢（Ｅ１９）ラット胎児の全脊髄分節から無菌状態下で個々に解剖される。５％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）にＤＲＧを収集し、たるんだ結合組織及び血管を除去する。Ｃａ２＋もＭｇ２＋も含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）でＤＲＧを２回リンスする。パパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｆｒｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）を用いてＤＲＧを単細胞懸濁液中に解離させる。手短に述べると、ＤＲＧを、アールの平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）中にパパイン２０Ｕ／ｍＬを含有する消化溶液中で３７℃で５０分間インキュベートする。細胞を、ＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２、１：１、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤及び１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ）からなる解離培地中で、先端熱加工されたパスツールピペットを通して粉砕することによって解離させる。解離した細胞を２００ｘｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％ＤＮａｓｅを含むＥＢＳＳ中に再懸濁させる。１０ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミンを含有する勾配溶液によって細胞懸濁液を２００ｘｇで６分間遠心分離して細胞片を除去し、次いで８８μＭナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）によってろ過して凝集塊を除去する。血球計を用いて細胞数を測定する。細胞を、ポリオルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）とマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で被覆された９６ウェルプレートに１０×１０３細胞／ウェルで完全培地中に播く。完全培地は、最小必須培地（ＭＥＭ）とＨａｍのＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及び１０％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）からなる。培養物を３７℃、５％ＣＯ２及び湿度１００％で維持する。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地に添加する。播種から２時間後に、細胞を濃度１０ｍｇ／ｍＬ（０．３８ｎＭ）の組換えヒトβ−Ｂ１又は組換えラットβ−Ｂ１で処理する。段階希釈抗Ｂ１抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を含む正の対照を各培養プレートに塗布する。３．１６倍段階希釈物を用いて１０通りの濃度で化合物を添加する。全試料を完全培地で希釈し、培養物に添加する。インキュベーション時間は、一般に、ＶＲ１発現測定前の約４０時間である。
【０４３３】
ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現の測定
培養物を４％パラホルムアルデヒドのハンクス平衡塩類溶液で１５分間固定し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）でブロックし、０．２５％ノニデットＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）のＴｒｉｓ．ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）緩衝食塩水（ＴＢＳ）溶液を用いて室温で１時間透過化処理する。培養物を０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ）を含むＴＢＳで１回リンスし、（Ａｍｇｅｎにおいて調製された）ウサギ抗ＶＲ１  ＩｇＧと一緒に室温で１．５時間インキュベートし、続いてＥｕ標識抗ウサギ第二抗体（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を室温で１時間インキュベートする。各抗体をインキュベートした後、ＴＢＳで洗浄する（ゆっくり振とうしながら５分間×３）。増強溶液（ｅｎｈａｎｃｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１５０ｍＬ／ウェル、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）を培養物に添加する。蛍光信号を時間分解蛍光光度計（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）によって測定する。本化合物で処理した試料のＶＲ１発現は、０から１０００ｎｇ／ｍＬのＢ１滴定検量線と比較することによって求められる。ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現に対するＢ１効果の（最大可能阻害に対する）阻害割合は、Ｂ１処理されていない対照と比較することによって求められる。
【０４３４】
ラット及びサルとう痛モデルにおけるインビボ抗侵害受容活性
ラット神経因性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔によって麻酔し、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３，（１９９２））によって最初に記載されたように、Ｌ５及びＬ６レベルの左腰部脊髄神経を後根神経節の遠位で坐骨神経に入る前にしっかりと結さつ（４−０絹縫合糸）する。切開部を閉じラットを回復させる。この手順によって、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から（神経損傷部位と同側の）患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症が生じる。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）は、Ｃｈａｐｌａｎ等（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，  Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，  Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，  Ｔ．Ｌ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈ．，  ５３：５５−６３（１９９４））によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって決定した。
【０４３５】
正常なラット及び（神経が分離されたが結さつされていない）偽手術ラットは、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇと等価）の圧力に応答なしに耐える。脊髄神経を結さつしたラットは、患部の足に対してわずか４．０ｍＮ（０．４１ｇと等価）の圧力に応答する。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）を示さなかった場合にのみ試験に含められ、そのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満であった。手術から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照希釈剤（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間ＰＷＴを毎日測定した。
【０４３６】
ラットＣＦＡ炎症性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）にイソフルラン吸入麻酔によって軽く麻酔をかけ、左後足に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１５ｍＬを注射する。この手順によって、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症が生じる。ＰＷＴは、Ｃｈａｐｌａｎ等（１９９４）によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって求められる。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）や皮膚の損傷を示さない場合にのみ試験に含められ、そのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満である。ＣＦＡ注射から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照溶液（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間ＰＷＴを毎日測定する。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）の平均を次式によって最大可能効果割合（％ＭＰＥ）に変換する。％ＭＰＥ＝１００×（処理ラットのＰＷＴ−対照ラットのＰＷＴ）／（１５−対照ラットのＰＷＴ）。したがって、１５ｇ（１４８．１ｍＮ）のカットオフ値はＭＰＥ１００％に等しく、対照応答はＭＰＥ０％に等しい。
【０４３７】
６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量では、ビヒクル中の化合物は、ＰＤ関係を有する抗侵害受容性効果を示すと予想される。
【０４３８】
サバンナモンキーＬＰＳ炎症モデル
Ｂ１活性阻害剤としての本化合物の有効性は、ｄｅＢｌｏｉｓ及びＨｏｒｌｉｃｋ（参照によりその全体を本明細書に組み入れるＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３２：３２７−３３５（２００２））によって基本的に記載されたように、Ｂ１作動物質を局所投与されたオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）において評価される。
【０４３９】
本発明の化合物が、Ｂ１によって誘発される浮腫を阻害するかどうかを明らかにするために、Ｃａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．の実験農場（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）において下記試験をオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）に対して実施する。手順は、ＣＲ−ＣＨＵＭ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）及びＣａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって精査され承認される。体重６．０±０．５ｋｇ（ｎ＝６７）の動物に麻酔（５０ｍｇケタミンｋｇ−１）をし、伏在静脈を介したＬＰＳ（９０μｇ  ｋｇ−１）又は食塩水（１ｍＬ）の単独静脈内注射によって前処理した。
【０４４０】
炎症試験
キニンによって誘発される浮腫を腹側皮下脂肪アッセイ（Ｓｃｉｂｅｒｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）によって評価する。手短に述べると、麻酔下のサルにカプトプリルを注射した（１ｍｇ  ｋｇ−ｌ  アッセイ３０分前）。ｄＫＤ、ＢＫ又はビヒクル（２ｍＭアマスタチンの１００μｌ乳酸リンゲル液溶液）の単独皮下注射を腹側部に施し、較正されたノギスを用いて皮下脂肪厚の増加を３０から４５分間モニターする。結果を皮下注射前後の皮下脂肪厚の差として表す。カルボキシル末端及びアミノ末端におけるキニンの分解を抑制するために、それぞれカプトプリル及びアマスタチンを使用する。
【０４４１】
拮抗物質シルド解析
ｄＫＤ（１−１００ｎｍｏｌ）によって誘発される浮腫の用量−反応関係をさまざまな濃度の拮抗物質の非存在下又は存在下でＬＰＳから２４時間後に求める。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）を正の対照として用いる。
【０４４２】
拮抗物質時間的経過
単一ボーラス投与後４、２４及び４８時間、７２及び／又は９６時間における拮抗物質による阻害の時間的経過を求める。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）を正の対照として用いる。
【０４４３】
薬物
ケタミン塩酸塩、ＬＰＳ、アマスタチン及びカプトプリルはＳｉｇｍａ（ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。ペプチドはすべてＰｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。
【０４４４】
統計
値を平均値±平均標準誤差（ｓ．ｅ．平均）として表す。浮腫試験においては、注射前の皮下脂肪厚を皮下投与後の値から減算した。カーブフィッティング及びＥＣ５０の計算値を、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ用Ｄｅｌｔａ  Ｇｒａｐｈ  ４．０ソフトウエアを用いて得た。データを二元配置分散分析、続いてボンフェローニ補正付き独立片側スチューデントｔ検定によって比較した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０４４５】
処方
式ＩからＶの活性化合物と、１種類以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称する。）とを含み、他の活性成分を場合により含む薬剤組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、従来の薬剤として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、例えば、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０４４６】
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めた患者に投与する薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
【０４４７】
経口投与の場合には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形とすることができる。薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、錠剤又はカプセル剤は、活性成分を約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ又は５から１０００ｍｇ含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日量は、患者の状態や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
【０４４８】
投与する化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度、並びに使用する個々の化合物を含めてさまざまな要因に応じて決まる。したがって、投与計画は、広範に変わり得るが、常法に従い標準方法を用いて決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１及び約２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切となり得る。１日量は１日当たり１回から４回投与することができる。
【０４４９】
治療のため、通常は、本発明の活性化合物を、示した投与経路に適切な１個以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与する場合には、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい制御放出製剤を含むことができる。
【０４５０】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０４５１】
局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）、眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日に１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０４５２】
活性成分は、軟膏剤として処方するときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。場合により、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、活性成分を皮膚又は他の患部を通して吸収又は浸透し易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としてはＤＭＳＯ及び関係する類縁体が挙げられる。
【０４５３】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施することが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜として機能することもできる。
【０４５４】
本発明のエマルジョンの油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。この油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪若しくは油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体若しくはワックスとの組合せ、又は当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０４５５】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどの油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性が得られるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非汚染性であり、洗浄可能な製品とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物など、直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な諸特性に応じて単独で又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０４５６】
眼への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体中、特に活性成分用水系溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁された点眼薬も含まれる。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０４５７】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与製剤用に挙げられた担体又は希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又はさまざまな緩衝剤に溶解することができる。他のアジュバント及び投与形態も薬剤技術では周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０４５８】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【０４５９】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
【０４６０】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０４６１】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０４６２】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形形態及び変更形態も、添付した特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。
【０４６３】
当業者は、本発明の基本的諸特性を上記説明から容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまに変更及び改変してさまざまな使用及び条件に適合させることができる。
【０４６４】
本発明の化合物を本発明に従って投与するときには、容認できない毒性効果は予想されない。
【０４６５】
示したすべての参考文献、特許、出願及び刊行物を参照によりそれら全体を本明細書に記載した如く本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2008506706.tif 000068
2008506706.tif 000069
2008506706.tif 000070