(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2008534461.tif 000064（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹは請求項１で定義のものなどである）の新規なオキシインドール誘導体に関するものである。その薬剤を含む医薬およびバソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の予防および／または治療のためのそれの使用も開示されている。
2008534461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩
【化１】
2008534461.tif 000036
［式中、
Ａは、芳香族、ヘテロ芳香族、部分芳香族または部分ヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および０、１、２、３または４個の窒素原子および／または０、１または２個の酸素原子および／または０、１または２個の硫黄原子からなり、基ＲＡ１によって置換されており、さらに、１、２または３個の基ＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３によってさらに置換されていても良く、これらＲＡ１１、ＲＡ１２およびＲＡ１３は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
ＲＡ１は、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２は、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｓ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ−ＮＲＡ６、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ−Ｏおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよび環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ９は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８は、各個々の基：
【化２】
2008534461.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｂは、芳香族、ヘテロ芳香族、部分芳香族または部分ヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および０、１、２、３または４個の窒素原子および／または０、１または２個の酸素原子および／または０、１または２個の硫黄原子からなり、１、２または３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３によって置換されていても良く、ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素およびフッ素からなる群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【化３】
2008534461.tif 000038
であり、
ＲＹ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２は、水素；フェニル；互いに独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の基ＲＰｈ１、ＲＰｈ２、ＲＰｈ３、ＲＰｈ４および／またはＲＰｈ５によって置換されたフェニルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子とともに４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環Ｃ原子に代えて、別の環員としてＯ、ＳおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６およびＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７は、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環または縮合５員もしくは６員の芳香族複素環を形成していても良く、それはＣ原子以外に、互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され得る１、２、３または４個の同一もしくは異なる環員としてのヘテロ原子を含むものであり；
ＲＹ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ４は、水素、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＯＨおよびＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２１、ＲＹ２２は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または完全もしくは部分不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い。］。
【請求項２】
Ａが、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を環員として有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式基であり、該基はさらに、互いに独立に環員としての窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０、１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ、基ＲＡ１によって置換されており、さらに１、２もしくは３個の基ＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３によって置換されていても良く、これらＲＡ１１、ＲＡ１２およびＲＡ１３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、フッ素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＡ１が、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２が、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｓ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−Ｏおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ９が、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８が、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【化４】
2008534461.tif 000039
からなる群から選択され；
Ｂが、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を環員として有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基はさらに環員として互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ、１、２もしくは３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３によって置換されていても良く、ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ４−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素およびフッ素からなる群から選択され；
Ｙが、下記の基：
【化５】
2008534461.tif 000040
であり；
ＲＹ１が、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２が、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２が、それらが結合している原子とともに４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環員としてのＣ原子に代えて、別の環員としてＯおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−２−フェニル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７が、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環（ベンゾ環）を形成していても良く；
ＲＹ３が、水素およびメチルからなる群から選択され；
ＲＹ４が、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２１、ＲＹ２２が、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項３】
Ａが、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される環状基であり、該基は基ＲＡ１によって置換されており、さらに、1個もしくは２個の基ＲＡ１１および／またはＲＡ１２によって置換されていても良く、これらＲＡ１１およびＲＡ１２はさらに互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され；
ＲＡ１が、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２が、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲＡ５、ＣＨ２−ＮＲＡ５、ＮＲＡ５−ＣＯ、ＣＨ２−ＮＲＡ５−ＣＯおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ９が、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８が、各個々の基：
【化６】
2008534461.tif 000041
からなる群から選択され；
Ｂが、環員として２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は環員として互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有していても良く、1個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は互いに独立に水素、塩素、フッ素、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびメチルからなる群から選択され；
Ｙが、下記の基：
【化７】
2008534461.tif 000042
であり；
ＲＹ１が、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２が、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２が、それらが結合している原子とともに５または６員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環員としてのＣ原子に代えて、別の環員としてＯおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、フッ素、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７が、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環（ベンゾ環）を形成していても良く；
ＲＹ３が、水素およびメチルからなる群から選択され；
ＲＹ４が、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２であり；
ＲＹ２１、ＲＹ２２が、互いに独立に水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項４】
Ａが、各個々の基：
【化８】
2008534461.tif 000043
からなる群から選択される基であり；
ＲＡ１１が、この各々の存在に関係なく水素、塩素、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
ＲＡ１が、各個々の基：
【化９】
2008534461.tif 000044
からなる群から選択される基であり；
Ｂが、フェニル、ピリジル、チエニルおよびキノリニルからなる群から選択される環状基であり、該基は各場合で１または２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は互いに独立に水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素および塩素からなる群から選択され；
Ｙが、各個々の基：
【化１０】
2008534461.tif 000045
からなる群から選択される基であり；
ＲＹ４が、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２であり、ＲＹ２１およびＲＹ２２は互いに独立に水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
ＲＹ２１およびＲＹ２２が、これらの各々の存在に関係なくそれらが結合している窒素原子とともに４、５または６員の飽和または不飽和もしくは部分不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
ＲＹ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択され；
ＲＹ６が、水素、フッ素、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項５】
Ａが、各個々の基：
【化１１】
2008534461.tif 000046
からなる群から選択され；
ＲＡ１が、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【化１２】
2008534461.tif 000047
からなる群から選択される基であり；
Ｂが、各個々の基：
【化１３】
2008534461.tif 000048
からなる群から選択される環状基であり；
ＲＢ１およびＲＢ２が、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１が、塩素、メトキシおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｙが、各個々の基：
【化１４】
2008534461.tif 000049
からなる群から選択される
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項６】
Ａが、各個々の基：
【化１５】
2008534461.tif 000050
からなる群から選択され；
ＲＡ１が、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【化１６】
2008534461.tif 000051
2008534461.tif 000052
からなる群から選択される基であり；
Ｂが、各個々の基：
【化１７】
2008534461.tif 000053
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１が塩素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｙが、各個々の基：
【化１８】
2008534461.tif 000054
からなる群から選択される基である
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項７】
Ａが、各個々の基：
【化１９】
2008534461.tif 000055
からなる群から選択される基であり；
ＲＡ１が、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【化２０】
2008534461.tif 000056
2008534461.tif 000057
からなる群から選択される基であり；
Ｂが、各個々の基：
【化２１】
2008534461.tif 000058
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１が、塩素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｙが、各個々の基：
【化２２】
2008534461.tif 000059
からなる群から選択される基である
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項８】
Ａが、各個々の基：
【化２３】
2008534461.tif 000060
からなる群から選択される環状基であり；
ＲＡ１が、各個々の基：
【化２４】
2008534461.tif 000061
からなる群から選択され；
Ｂが、各個々の基：
【化２５】
2008534461.tif 000062
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１が、塩素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｙが、各個々の基：
【化２６】
2008534461.tif 000063
からなる群から選択される基である
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項９】
前記基Ｒ１がオキシインドール環構造の位置５で連結している請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が偏光の面を左に回転させる（「負の旋光」）、異性体混合物の光学不活性混合物に基づいて５０％を超える光学純度を有する豊富化光学活性異性体である請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
光学活性異性体がエナンチオマー豊富ジアステレオマーである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
「負の旋光」の特性が遊離塩基に関係するものである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが約１００ｎＭ未満である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびバソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満であり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプ、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較して前記バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
医薬品として使用される請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬品。
【請求項２６】
少なくとも一つのバソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の治療および／または予防における、および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬品を製造する上での少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または排尿遅延および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および／または乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
情動障害の治療および／または情動障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
精神病および／または精神異常の治療および／または精神病および／または精神異常の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
クッシング症候群の治療および／またはクッシング症候群の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
睡眠障害の治療および／または睡眠障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
抑鬱障害の治療および／または抑鬱障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
血管運動障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
薬物離脱に関連する障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３８】
統合失調症の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３９】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または排尿遅延の方法。
【請求項４０】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防の方法。
【請求項４１】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における情動障害の治療および／または予防の方法。
【請求項４２】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療方法。
【請求項４３】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療方法。
【請求項４４】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における精神病および／または精神異常の治療方法。
【請求項４５】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者におけるクッシング症候群の治療方法。
【請求項４６】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における睡眠障害の治療方法。
【請求項４７】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における抑鬱障害の治療方法。
【請求項４８】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における血管運動障害の治療および／または予防方法。
【請求項４９】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における薬物離脱に関連する障害の治療および／または予防方法。
【請求項５０】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項５１】
前記患者が、哺乳動物、好ましくはヒトまたは非ヒトもしくは非ヒトトランスジェニック哺乳動物である請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
関連の当業者には自体が公知である方法段階を実施および／または同様に実施することで式（Ｉ）の化合物を製造することができる請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬品および疾患治療におけるそれの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシンは、臓器および組織に対して各種効果を発揮する内因性ホルモンである。バソプレッシン系が、例えば心不全および高血圧などの各種病理状態において関与するものと予想されている。現在、３種類の受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が知られており、それらを介して、バソプレッシンはそれの多くの効果に介在することが知られている。そのため、これら受容体の拮抗薬については、疾患治療に向けた新たな治療手法の可能性があるものとして検討が行われている（M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740）。例えば、バソプレッシンＶ１ｂ受容体の選択的拮抗薬が動物モデルにおいて抗不安薬および抗鬱薬効果を発揮することが認められている（Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le Gal et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122）。記載のモデルは予想される臨床効果についてのある種の予測上の有用性を有することから、Ｖ１ｂ受容体の拮抗薬は、例えばストレス、不安状態および／または抑鬱などの情緒障害または疾患の治療に関して特に興味深い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本願は、１位に（ヘテロ）アリールスルホニル基を有する新規な置換オキシインドール類を説明するものである。１−フェニル−スルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンについては、バソプレッシン受容体のリガンドであることがすでに報告されている。ＷＯ９３／１５０５１、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／１６４６６８およびＷＯ１／９８２９５では、オキシインドール構造から誘導され、１位にアリールスルホニル基を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、３位での置換において実質的に異なる。
【０００４】
特にＷＯ９３／１５０５１およびＷＯ９８／２５９０１では、３位でオキシインドール構造が、同様にシクロアルキル基（スピロ連結）であることができる２個のアルキル基によって置換されている１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類がバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。別の可能性としては、そのスピロ環が酸素および窒素などのヘテロ原子を有するものである（置換基を有していても良い）。
【０００５】
ＷＯ９５／１８１０５には、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンがバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。さらに、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であることができる基が３位で連結されている（それぞれ置換基を有していても良い）。
【０００６】
ＷＯ０１／５５１３０などの他の刊行物には、自身の窒素原子を介してオキシインドール構造の３位に結合しているが、オキシインドール環上の１位および３位の両方でフェニルスルホニル基またはフェニル基（置換基を有していても良い）で置換されている含窒素環（例：それぞれ置換基を有していても良いプロリン、ホモプロリン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリンまたはジヒドロインドール）を有する化合物が記載されている。
【０００７】
ＷＯ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介して３位でオキシインドールに連結している１−フェニルスルホニル−オキシインドール類が記載されている。
【０００８】
本発明の目的は、各種バソプレッシン依存性疾患の治療または予防のためのさらなる化合物を提供することにある。その化合物は、ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対して、高い活性、特には拮抗薬作用を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的は、下記一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩によって達成される。
【００１０】
【化２７】
2008534461.tif 000003
式中、
Ａは、芳香族、ヘテロ芳香族、部分芳香族または部分ヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および０、１、２、３または４個の窒素原子および／または０、１または２個の酸素原子および／または０、１または２個の硫黄原子からなり、基ＲＡ１によって置換されており、さらに、１、２または３個の基ＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３によってさらに置換されていても良く、該基ＲＡ１１、ＲＡ１２およびＲＡ１３は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
ＲＡ１は、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２は、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｓ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ−ＮＲＡ６、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ−Ｏおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよび環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ９は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８は、各個々の基：
【００１１】
【化２８】
2008534461.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｂは、芳香族、ヘテロ芳香族、部分芳香族または部分ヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および０、１、２、３または４個の窒素原子および／または０、１または２個の酸素原子および／または０、１または２個の硫黄原子からなり、１、２または３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３によって置換されていても良く、ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキレンフェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素およびフッ素からなる群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【００１２】
【化２９】
2008534461.tif 000005
であり、
ＲＹ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２は、水素；フェニル；互いに独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の基ＲＰｈ１、ＲＰｈ２、ＲＰｈ３、ＲＰｈ４および／またはＲＰｈ５によって置換されたフェニルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子とともに４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環Ｃ原子に代えて、別の環員としてＯ、ＳおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６およびＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−２−フェニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７は、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環または縮合５員もしくは６員の芳香族複素環を形成していても良く、それはＣ原子以外に、互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され得る１、２、３または４個の同一もしくは異なる環員としてのヘテロ原子を含むものであり；
ＲＹ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ４は、水素、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＯＨおよびＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２１、ＲＹ２２は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または完全もしくは部分不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い。
【００１３】
ＲＡ４は特には、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよび環ＲＡ８からなる群から選択される。
【００１４】
ある好ましい実施形態は、前記可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を環員として有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式基であり、該基はさらに環員として、互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０、１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ、基ＲＡ１によって置換されており、さらに１、２もしくは３個の基ＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３によって置換されていても良く、これらＲＡ１１、ＲＡ１２およびＲＡ１３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、フッ素、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＡ１は、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２は、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｏ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−Ｓ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＳＯ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＮＲＡ５−ＣＯ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−ＮＲＡ５、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキレン）−ＣＯ−Ｏおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ９は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８は、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【００１５】
【化３０】
2008534461.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｂは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を環員として有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基はさらに環員として互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有することができ、１、２もしくは３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３によって置換されていても良く、ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、臭素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ４−アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素およびフッ素からなる群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【００１６】
【化３１】
2008534461.tif 000007
であり；
ＲＹ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２は、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子とともに４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環員としてのＣ原子に代えて、別の環員としてＯおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−２−フェニル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７は、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環（ベンゾ環）を形成していても良く；
ＲＹ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
ＲＹ４は、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２１、ＲＹ２２は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い。
【００１７】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される環状基であり、該基は基ＲＡ１によって置換されており、さらに、1個もしくは２個の基ＲＡ１１および／またはＲＡ１２によって置換されていても良く、これらＲＡ１１およびＲＡ１２はさらに互いに独立してそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され；
ＲＡ１は、ＲＡ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）−ＲＡ４であり；
ＲＡ２は、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲＡ５、ＣＨ２−ＮＲＡ５、ＮＲＡ５−ＣＯ、ＣＨ２−ＮＲＡ５−ＣＯおよび単結合からなる群から選択され；
ＲＡ４は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および環ＲＡ８からなる群から選択され；
ＲＡ５、ＲＡ９は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ８は、各個々の基：
【００１８】
【化３２】
2008534461.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｂは、環員として２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する芳香族またはヘテロ芳香族単環式もしくは二環式基であり、該基は環員として互いに独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を有していても良く、1個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は互いに独立に水素、塩素、フッ素、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、塩素およびメチルからなる群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【００１９】
【化３３】
2008534461.tif 000009
であり；
ＲＹ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ２は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子とともに５または６員の飽和または不飽和環を形成していても良く、該環は環員としてのＣ原子に代えて、別の環員としてＯおよびＮＲＹ５からなる群から選択されるヘテロ原子を含むこともでき、ＲＹ５はこの各々の存在に関係なく水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができ、該環は1個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有することができ、これらＲＹ６およびＲＹ７は互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、フッ素、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択され、
あるいは
ＲＹ６およびＲＹ７は、これらの各々の存在に関係なく、それらが結合しているＣ原子とともに縮合フェニル環（ベンゾ環）を形成していても良く；
ＲＹ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
ＲＹ４は、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２であり；
ＲＹ２１、ＲＹ２２は、互いに独立に水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され；
またはＲＹ２１およびＲＹ２２が、それらが結合している窒素原子とともに、これらの各々の存在に関係なく４、５または６員の飽和または不飽和Ｎ−複素環を形成していても良い。
【００２０】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、各個々の基：
【００２１】
【化３４】
2008534461.tif 000010
からなる群から選択される基であり；
ＲＡ１１は、この各々の存在に関係なく水素、塩素、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
ＲＡ１は、各個々の基：
【００２２】
【化３５】
2008534461.tif 000011
からなる群から選択される基であり；
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニルおよびキノリニルからなる群から選択される環状基であり、該基は各場合で１または２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は互いに独立に水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および塩素からなる群から選択され；
Ｙは、各個々の基：
【００２３】
【化３６】
2008534461.tif 000012
からなる群から選択される基であり；
ＲＹ４は、ＣＯ−ＮＲＹ２１ＲＹ２２であり、ＲＹ２１およびＲＹ２２は互いに独立に水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
ＲＹ２１およびＲＹ２２は、これらの各々の存在に関係なくそれらが結合している窒素原子とともに４、５または６員の飽和または不飽和もしくは部分不飽和Ｎ−複素環を形成していても良く；
ＲＹ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択され；
ＲＹ６は、水素、フッ素、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される。
【００２４】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、基ＲＡ１以外に、ＣｌおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される別の基ＲＡ１１を有することができるフェニルであり、それは好ましくはフェニル環が分子の残りの部分に連結している箇所に対してオルトの位置で連結されており、例としては各個々の基：
【００２５】
【化３７】
2008534461.tif 000013
からなる群から選択される基であり；
ＲＡ１は、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【００２６】
【化３８】
2008534461.tif 000014
からなる群から選択される基であり；
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニルおよびキノリニルの群から選択される環状基であり、そのそれぞれは1個もしくは２個の基sＲＢ１、ＲＢ２を有することができ、Ｂは特には、下記の基：
【００２７】
【化３９】
2008534461.tif 000015
のいずれかであり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立にそしてこれらの各々の存在に関係なく水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、塩素、メトキシおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙは、各個々の基：
【００２８】
【化４０】
2008534461.tif 000016
からなる群から選択される。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、各個々の基：
【００３０】
【化４１】
2008534461.tif 000017
からなる群から選択され；
ＲＡ１は、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【００３１】
【化４２】
2008534461.tif 000018
2008534461.tif 000019
からなる群から選択される基であり；
Ｂは、各個々の基：
【００３２】
【化４３】
2008534461.tif 000020
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１は塩素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｙは、各個々の基：
【００３３】
【化４４】
2008534461.tif 000021
からなる群から選択される基である。
【００３４】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、各個々の基：
【００３５】
【化４５】
2008534461.tif 000022
からなる群から選択される基であり；
ＲＡ１は、この各々の存在に関係なく各個々の基：
【００３６】
【化４６】
2008534461.tif 000023
2008534461.tif 000024
からなる群から選択される基であり；
Ｂは、各個々の基：
【００３７】
【化４７】
2008534461.tif 000025
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙは、各個々の基：
【００３８】
【化４８】
2008534461.tif 000026
からなる群から選択される基である。
【００３９】
別の好ましい実施形態は、可変要素が互いに独立に下記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、ならびに前記化合物の生理的に耐容される塩に関するものであり、
Ａは、各個々の基：
【００４０】
【化４９】
2008534461.tif 000027
からなる群から選択される環状基であり；
ＲＡ１は、各個々の基：
【００４１】
【化５０】
2008534461.tif 000028
からなる群から選択される基であり；
Ｂは、各個々の基：
【００４２】
【化５１】
2008534461.tif 000029
からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｙは、各個々の基：
【００４３】
【化５２】
2008534461.tif 000030
からなる群から選択される。
【００４４】
別の好ましい実施形態は、基Ｒ１がオキシインドール環構造の位置５で連結している一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４５】
別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物が偏光の面を左に回転させる（「負の旋光」）、異性体混合物の光学不活性混合物に基づいて５０％を超える光学純度を有する豊富化光学活性異性体である一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４６】
別の好ましい実施形態は、前記光学活性異性体がエナンチオマー豊富ジアステレオマーである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
別の好ましい実施形態は、前記「負の旋光」の特性が遊離塩基に関係するものである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが約１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭである一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４９】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
別の好ましい実施形態は、オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５３】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５４】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、オキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商が１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５５】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびバソプレッシンＶ２受容体サブタイプと比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５６】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５７】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５８】
別の好ましい実施形態は、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する結合アフィニティＫｉが１００ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ以下、特には１ｎＭ以下および具体的には０．１ｎＭ以下、例えば０．０１〜１００ｎＭ未満、または０．１〜１００ｎＭ未満または１〜１００ｎＭ未満または１０〜１００ｎＭ未満または０．０１〜１０ｎＭ、または０．１〜１０ｎＭまたは１〜１０ｎＭであり、バソプレッシンＶ１ａ受容体サブタイプ、バソプレッシンＶ２受容体サブタイプおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比較してバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対して同時選択性を有し、Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商、Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商およびＫｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）の商がそれぞれ１より大きい一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５９】
本発明の別の態様は、医薬品として使用される一般式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６０】
本発明の別の態様は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬品に関するものである。
【００６１】
本発明の別の態様は、少なくとも一つのバソプレッシン依存性および／またはオキシトシン依存性疾患の治療および／または予防における、および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬品を製造する上での少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関するものである。
【００６２】
本発明の別の態様は、尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または排尿遅延および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および／または乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、情動障害の治療および／または予防、および／または情動障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防、および／または不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防、および／または記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、精神病および／または精神異常の治療および／または予防、および／または精神病および／または精神異常の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、クッシング症候群の治療および／または予防、および／またはクッシング症候群の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、睡眠障害の治療および／または予防および／または睡眠障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、抑鬱障害の治療および／または予防、および／または抑鬱障害の治療および／または予防のための医薬品の製造における少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、患者における尿崩症、夜尿、失禁および血液凝固障害が起こる疾患からなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防、および／または排尿遅延の方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、患者における高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いからなる群から選択される少なくとも一つの障害の治療および／または予防の方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７３】
本発明の別の態様は、患者における情動障害の治療および／または予防の方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、患者における不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、患者における記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、患者における精神病および／または精神異常の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、患者におけるクッシング症候群の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、患者における睡眠障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、患者における抑鬱障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００８０】
本発明の別の態様は、患者における血管運動障害の治療および／または予防方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００８１】
本発明の別の態様は、患者における薬物離脱に関連する障害の治療および／または予防方法であって、有効量の少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物をその患者に投与する方法に関する。
【００８２】
ある好ましい実施形態において、前記方法は、患者が哺乳動物、好ましくはヒトまたは非ヒトもしくは非ヒトトランスジェニック哺乳動物であることを特徴とする。
【００８３】
本発明の別の態様は、関連の当業者には自体が公知である方法段階を実施および／または同様に実施することで一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる一般式（Ｉ）の化合物の製造方法でに関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
ある可変要素のこれらの好ましい定義のそれぞれを、残りの可変要素のいずれかの定義と組み合わせることができる。
【００８５】
別の実施形態は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１および１０２からなる群から選択される一般式（Ｉ）を有する本発明の少なくとも１種類の化合物、ならびにそれの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれのプロドラッグ、および上記化合物の非塩型および他の生理的に耐容される塩を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、２つのジアステレオマーのうちの一方が豊富であるジアステレオマーの混合物、またはジアステレオマー的に純粋な化合物（ｄｅ＞９０％）の形態であることができる。その化合物は好ましくは、ジアステレオマー的に純粋な化合物の形態である。次に、個々のジアステレオマーはエナンチオマーの混合物（例えばラセミ体として）、２つのエナンチオマーのうちの一方が豊富であるエナンチオマーの混合物、またはエナンチオマー的に純粋な化合物（ｅｅ＞９０％）の形態であることができる。個々のジアステレオマーは好ましくは、エナンチオマー的に純粋な化合物の形態である。ジアステレオマー的に純粋で、エナンチオマー的に純粋な（ｄｅ＞９０％、ｅｅ＞９０％）化合物が特に好ましい。
【００８７】
本明細書の記載の意味での生理的に耐容される塩は、別段の断りがない限り、例えば下記のアニオン：塩化物、臭化物、リン酸塩、炭酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、トリフルオロ酢酸塩および／または酢酸塩を用いて形成することができる。別の好適な酸は、文献（例えば、″Fortschritte der Arzneimittelforschung″, 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285）に挙げられている。
【００８８】
本明細書の記載の意味において、別段の断りがない限り、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」という用語およびそれらから派生する基は常に、未分岐および分岐の両方の「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」を含むものである。
【００８９】
Ｃ０−アルキレンまたは（ＣＨ２）０または同様の表現は、本明細書の記載の意味において、別段の断りがない限り単結合または水素を指す。
【００９０】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルという用語は、本明細書の記載の意味において、別段の断りがない限り、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子の、各場合で指定の炭素原子数を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を意味し、それには例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはｉ−ブチルなどがある。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは本明細書の意味において、別段の断りがない限り、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【００９１】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、上記で定義の通りであって酸素を介して連結しているＣ１〜Ｃ６−アルキル基を意味する。
【００９２】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンおよびＣ０〜Ｃ４−アルキレン（Ｃ０−アルキレン＝単結合）という用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、上記で定義され、１個の水素原子が結合によって置き換わっている、それぞれ１〜６個および０〜４個のＣ原子を有するアルキル基を意味する。特に言及すべき例としては、メチレン、エト−１，２−イルエン、プロプ−１，２−イルエン、プロプ−１，３−イルエン、ブト−１，２−イルエン、ブト−１，３−イルエン、ブト−２，３−イルエン、ブト−１，４−イルエン、２−メチルプロプ−１，３−イルエン、ペント−１，２−イルエン、ペント−１，３−イルエン、ペント−１，４−イルエン、ペント−１，５−イルエン、ペント−２，３−イルエン、ペント−２，４−イルエン、１−メチルブト−１，４−イルエン、２−メチルブト−１，４−イルエン、２−メチルブト−１，３−イルエン、２−エチルプロプ−１，３−イルエン、ヘキス−３，４−イルエン、３−メチルペント−２，４−イルエン、ヘプト−３，５−イルエン、２−エチルペント−１，３−イルエン、３−エチルヘプト−３，５−イルエンなど、好ましくはメチレン、エト−１，２−イルエンおよびプロプ−１，２−イルエンがある。
【００９３】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルという用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３〜７個の炭素環員を有する飽和炭化水素環を意味する。
【００９４】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルは本明細書の意味において、別段の断りがない限り、１個、複数個または全ての水素原子が下記で定義の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている上記で定義のＣ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００９５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルという用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する分岐または未分岐炭化水素鎖を意味する。Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは好ましくは、1個もしくは２個の二重結合、最も好ましくは１個の二重結合を含む。そのアルケニル基の例には、アルキルに関して前述したものであって、1個もしくは２個の二重結合を含むものがあり、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特には２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−メチル−２−ペンテニルなどがある。
【００９６】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルという用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する分岐または未分岐炭化水素鎖を意味する。Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは好ましくは、1個もしくは２個の三重結合、最も好ましくは１個の三重結合を含む。アルキニル基の例には、アルキルに関して前述したものであって、1個もしくは２個の三重結合を含むものがあり、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好ましくはエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルまたは１−メチル−２−ブチニルなどがある。
【００９７】
「３〜１０員炭素環」または「４〜７員炭素環」または「３〜１０個のＣ原子を有する炭素環」という用語は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、環原子として３〜１０個の炭素原子または４〜７個のＣ原子を有する飽和または完全もしくは部分不飽和炭化水素環を意味し、それには例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデカニルなどがある。明瞭に言及されている場合は、炭素環は環原子としてヘテロ原子を含むこともでき、その場合は複素環または複素式環と称される。複素環は、環員として２〜１０個の炭素原子および各場合で指定された数のヘテロ原子を有する。複素環は、飽和または部分不飽和もしくは芳香族（以下、ヘテロ芳香族とも称する）であることができる。単環式ヘテロ芳香族環は代表的には、５または６個の環原子を有する。
【００９８】
ハロゲンは、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素から選択されるハロゲン原子である。
【００９９】
「Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」という表現は、designate本明細書の意味において、別段の断りがない限り、互いに独立にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される１以上の同一もしくは異なる基によって部分的または完全に置換された上記で定義のアルキル基を指し、従って例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【０１００】
「置換」という表現の使用によって適切に記載されている場合、その基および複数の基は本明細書の意味において、別段の断りがない限り、好ましくは１回以上、より好ましくは１回、２回または３回、最も好ましくは１回または２回置換されていることができる。「各場合で置換されていても良い」という表現は、その直後に記載の基だけでなく、個々の基において言及されている全ての基も置換されていても良いことを明瞭にするためのものである。
【０１０１】
本明細書の意味において好適な置換基の例には、別段の断りがない限りハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、各場合で分岐もしくは未分岐で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−チオアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−Ｏ−アリール、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ならびにアリール基で置換されていても良いＮＨＣＯ−アリール、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ−アリール、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、およびＮ−モルホリニルなどがある。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、メトキシ、アセチル、ＮＨ−アセチルおよびＳＯ２ＮＨ２である。
【０１０２】
下付文字の整数が付された括弧内の表現は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、括弧内の基の意味が各場合、同一であるか異なっていることができる形で理解されるべきものである。例えば、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２は、本明細書の意味においてＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）を表すものであり、その場合に２個の（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）基は同一であっても異なっていても良い。
【０１０３】
一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹの化学式での記号（＊）は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、オキシインドール環構造またはオキシインドール環構造に連結された基への前記基の連結箇所を説明するものである。
【０１０４】
（＿＿）という記号は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、キラリティの中心に連結された場合に、相当する化合物が、キラリティ中心に関して２個のエナンチオマー型の約１：１混合物（ラセミ体、（Ｒ／Ｓ）型）、またはキラリティ中心に関して個別のエナンチオマー（Ｒ）および／または（Ｓ）のいずれかの形であることを意味する単結合を説明するものである。
【０１０５】
記号−ＳＯ−は、本明細書の意味において、別段の断りがない限りスルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を意味する。
【０１０６】
記号−ＳＯ２−は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、２者択一でスルホン（−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−）およびスルフィン酸基（−（Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−）からなる群から選択される基を意味し、好ましくはスルホン基の意味を有する。
【０１０７】
例えば基ＲＹ１とＲＹ２または基ＲＹ２１とＲＹ２２のように２個の基がそれらが結合している原子とともに環を形成している場合、これらの基によって定義される環原子は、別段の断りがない限り、炭素原子である。従って例えば、基ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している窒素原子および炭素原子とともに、４、５、６または７員の窒素複素環を形成することができ、ＲＹ１が結合している窒素原子以外に、環員としての３、４、５または６個の炭素原子または環員としての２、３、４または５個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮＲＹ５から選択される別のヘテロ原子を含む。従って、例えば基ＲＹ２１およびＲＹ２２は、それらが結合している窒素原子とともに、飽和または完全もしくは部分不飽和であり、窒素原子以外に環員として３、４または５個の炭素原子を有する４、５または６員窒素複素環を形成していることができる。
【０１０８】
「芳香族、ヘテロ芳香族、部分芳香族または部分ヘテロ芳香族単環式もしくは二環式環」とう表現は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、各場合で環員としてＣ原子（「芳香族」または「部分芳香族」）またはＣ原子とヘテロ原子の組み合わせ（「ヘテロ芳香族」または「部分ヘテロ芳香族」）からなり、環（「単環式」）または２個の環（「二環式」）（「芳香族」または「ヘテロ芳香族」）または環のうちの一つのみ（「部分芳香族」または「部分ヘテロ芳香族」）に芳香族の二重結合数を含む単環式もしくは二環式環を意味する。芳香族およびヘテロ芳香族環には、特には５員または６員単環化合物、および２個の縮合５または６員単環の二環系が含まれる。
【０１０９】
芳香族環の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニルがあり、より好ましくはフェニルおよびナフチルであり、例えば１−ナフチルまたは２−ナフチルである。フェニルが最も好ましい。
【０１１０】
ヘテロ芳香族環の例には、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキシニル−、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルがある。
【０１１１】
「飽和または完全もしくは部分不飽和炭素環」または「飽和または不飽和炭素環」という表現は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、各場合でＣ原子から形成され、環中に位置する二重結合を持たないか（「飽和」）、共役もしくは非共役または互いと一部のみで共役している（「部分または完全不飽和」または「不飽和」）１以上の二重結合を有する環または環系を意味する。炭素環は、単環式、二環式または三環式の環であることができる。二環式または三環式の飽和炭素環は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、５〜１０個の炭素原子を有するビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基であることができる。ビシクロアルキル基の場合、その環系は好ましくは、５〜１０個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有することができる。トリシクロアルキル基の場合、その環系は好ましくは、６〜１０個、より好ましくは７〜１０個の炭素原子を有する。ビシクロアルキル基の例には、カンフィル（camphyl）およびノルボルニルなどがある。トリシクロアルキル基の例には、アダマンチルなどがある。
【０１１２】
「飽和または完全もしくは部分不飽和複素環」または「飽和または不飽和複素環」という表現は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、各場合で２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子および指定数のヘテロ原子から形成され、環中に位置する二重結合を持たないか（「飽和」）、共役もしくは非共役または互いと一部のみで共役している（「部分または完全不飽和」または「不飽和」）１以上の二重結合を有する環または環系を意味する。前記複素環は、単環式、二環式または三環式の環であることができる。二環式または三環式の飽和複素環は、本明細書の意味において、別段の断りがない限り、５〜１０個の環原子を有する二環化合物または三環化合物であることができる。二環化合物の場合、その環系は好ましくは、５〜１０個、より好ましくは６〜１０個の環原子を有することができる。三環化合物の場合、その環系は好ましくは、６〜１０個、より好ましくは７〜１０個の環原子を有する。炭素原子および１個の窒素原子を環員として含む二環化合物の例には、インドリルがある。
【０１１３】
「本明細書の意味において」という表現は、全ての部分、すなわち特には発明の詳細な説明、特許請求の範囲、図面および要約書での本願を含むものである。
【０１１４】
本発明の化合物は、各種経路での投与（例えば 静脈投与、筋肉投与、経口投与）、特には経口投与後に有効である。
【０１１５】
本発明の化合物は、バソプレッシン受容体、特にはバソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプに対する良好な親和性を示す。各種のバソプレッシン受容体がバソプレッシンの非常に異なる効果をもたらすことから（M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740；Serradeil-Le Gal, C., et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210）、同時に重大な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するように、例えば１種類のバソプレッシン受容体に対する効果を選択的に得ることが特に重要である。そこで、例えばバソプレッシンは、Ｖ２受容体を介して腎臓およびそれの機能に影響を与え、それはＣＮＳ障害の治療を行う際には望ましくないものと考えられる。従って、標的受容体での実際の親和性に加えて、他のバソプレッシン受容体に関する選択性も特に重要である。例え低血清レベルであっても所望の効果が達成されることで、そのようにして副作用を低減させることができるか回避も可能であることから、バソプレッシン受容体に対する高アフィニティも同様に有利である可能性がある。本発明による化合物は、特にバソプレッシン受容体Ｖ１ｂ受容体に対する非常に良好なアフィニティを有すると同時に、Ｖ２などの他の受容体に関しても高い選択性を示す有するという利点を示す。
【０１１６】
本発明はさらに、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレッシンによって決まる疾患、すなわち病理状態に直接または間接に寄与し得る高いバソプレッシンまたはオキシトシンレベルを示す疾患の治療および／または予防における本発明による化合物の使用をも提供するものである。
【０１１７】
本発明はさらに、尿崩症、夜尿、失禁および凝血障害が起こる疾患などの疾患の治療および／または予防、および／または排尿遅延のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１８】
本発明はさらに、高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃血管痙攣、肝硬変、胃潰瘍および消化性潰瘍、嘔吐、化学療法時に起こる嘔吐および乗り物酔いという疾患の治療および／または予防における本発明の化合物の使用をも提供する。
【０１１９】
本発明の化合物は、例えば抑鬱障害および双極性障害などの情動障害の場合のように、中枢神経系の原因またはＨＰＡ軸（視床下部・下垂体・副腎軸）における変化を有する各種バソプレッシン依存性またはオキシトシン依存性の病気の治療において用いることもできる。それには、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、全般性不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害などがある。本発明に従って治療が可能であり、ＨＰＡ軸における変化に関連している障害には、薬物離脱、特にはオピオイド薬またはコカインの離脱に関連する障害などもあり、依存歴のある個人の高い再発傾向などがある。
【０１２０】
同様に、本発明の化合物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および対人恐怖などの不安障害およびストレス依存性不安障害の場合の治療で用いることができる。さらに、本発明の化合物は、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および／またはクッシング症候群の治療において用いることもできる。
【０１２１】
本発明の化合物はさらに、統合失調症などの精神異常／精神障害の治療において好適である。
【０１２２】
本発明の化合物はさらに、顔面紅潮または寝汗などの血管運動障害（血管運動症状ＶＭＳ）の治療においても好適であることから、睡眠不足ならびにそれから生じる障害および欠陥などのそれに関連する続発症の予防においても好適である。
【０１２３】
本発明はさらに、有効用量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩および好適な医薬担体を含む医薬組成物に関するものである。
【０１２４】
これらの医薬担体は、医薬の形態および所望の投与形態に従って選択される。
【０１２５】
一般式Ｉの本発明の化合物または適宜にその化合物の好適な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の医薬組成物の製造において用いることができ、上記の障害または疾患を予防または治療するために、従来の医薬担体と混合して、標準的な投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【０１２６】
好適な標準的投与形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および経口摂取用の液剤もしくは懸濁液などの経口投与用の形態；舌下、口腔、気管内もしくは鼻腔投与用の形態；エアロゾル；インプラント；皮下、筋肉もしくは静脈投与用の形態；ならびに直腸投与用の形態などがある。
【０１２７】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１２８】
所望の予防または治療効果を得るため、基本活性成分の用量を０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で変動させることができる。
【０１２９】
各単位用量は、医薬担体との組み合わせで有効成分０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを含むことができる。この単位用量は、１日１〜５回投与することができることから、０．５〜２５０００ｍｇ、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日用量が投与される。
【０１３０】
錠剤の形態での固体組成物を製造する場合、主要成分を、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬担体と混合する。
【０１３１】
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングしたり、別の処理を行うことで、活性の持続や遅延を行ったり、所定量の基本的有効成分を連続的に放出することができる。
【０１３２】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、有効成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に入れることによって得られる。
【０１３３】
シロップもしくはエリキシル剤の形態での製剤または滴剤の形態での投与用の製剤は、好ましくはノンカロリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、香味剤および好適な着色物質とともに有効成分を含むことができる。
【０１３４】
水分散性の粉剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤、ならびに甘味剤またはマスキング香味剤と混合した有効成分を含むことができる。
【０１３５】
直腸投与は、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの直腸温度で溶融する結合剤を用いて製剤された坐剤を用いることで行われる。非経口投与は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの薬理的に良好に許容される分散剤および／または湿展剤を含む水系懸濁液、等張性生理食塩水または無菌および注射用の溶液を用いることで行う。
【０１３６】
基本有効成分は、好適な場合には１以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルまたは中心体（centrosomes）として製剤することもできる。
【０１３７】
一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩以外に、本発明による組成物は、上記の障害または疾患の治療において有用となり得る他の基本有効成分を含むことができる。
【０１３８】
そこでさらに、本発明は、複数の基本有効成分が一緒に存在し、それらのうちの少なくとも一つが本発明の化合物である医薬組成物に関するものである。
【０１３９】
本発明による化合物は、バソプレッシン−オキシトシンファミリーのいわゆる受容体の拮抗薬を代表するものである。そのような化合物は、受容体へのアフィニティを確認する好適なアッセイで調べることができ、その場合、アフィニティ定数Ｋｉが化合物の効力の尺度を表し、値が小さいほど効力が大きいことを表す。例えば、本発明の化合物について、下記のバソプレッシン受容体サブタイプＶ１ｂ受容体でのそれらの受容体アフィニティの試験を行っている。
【０１４０】
本発明の化合物の製造
下記において、本発明の化合物の合成経路の例について説明する。
【０１４１】
本発明のオキシインドール類は、例えば合成図式１に示した経路によって製造することができる。合成図式１における可変要素は、一般式（Ｉ）でのものと同じ意味を有する。
【０１４２】
【化５３】
2008534461.tif 000031
【０１４３】
アミノ基ＲＡ４をメチレン基を介して環Ａに連結させた化合物を、合成図式１に示した方法で合成することができる。３−ヒドロキシオキシインドールＶＩは、有機リチウムまたはグリニャル化合物を例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒中にて置換イサチン類Ｖの３−ケト基上に付加させることで製造することができる。例えば、（ＲＡ１１＝ＯＣＨ３）の場合には、低温で例えばｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液などの有機リチウム試薬で処理することで、リチウム種をヨードアリール化合物ＩＶから得ることができる。あるいは、相当するグリニャル化合物は、例えばＴＨＦなどのエーテル系溶媒中にてマグネシウムで処理することでＩＶから製造することができる。環状アセタールＩＶは、市販の３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ＩＩ）から２段階（フェノール酸素のメチル化とそれに続くアルデヒドのアセタールとしての保護）で製造することができる。異性体構成ブロック（メトキシ基に対してパラの保護アルデヒド官能部分）は、購入することが可能な３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから同様に得ることができる。ＲＡ１１＝Ｈである化合物は、購入することができるグリニャル化合物、例えば（３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）マグネシウムブロマイドまたは（４−（１−ピロリジニルメチル）−フェニル）マグネシウムブロマイドとイサチンＶを反応させることで合成することができる。
【０１４４】
Ａが芳香族複素環である場合、例えば市販の２−ブロモ−４−ホルミル−３−メトキシピリジン、６−ブロモ−２−ホルミルピリジン、５−ブロモ−３−ホルミルピリジン、２−ブロモ−４−ホルミルピリジン、２−ブロモ−５−ホルミルピリジン、４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン、３−ブロモ−２−ホルミルチオフェン、５−ブロモ−２−ホルミルチオフェンまたは３−ブロモ−４−ホルミルチオフェンから、保護ホルミル基を有する金属化ヘテロ芳香族化合物を、同様にして（ホルミル官能基の環状アセタールとしての保護とそれに続くリチウムハロゲン交換またはヘテロアリール−ハロゲン結合へのマグネシウムの挿入）製造することができる。
【０１４５】
３−ヒドロキシオキシインドール類ＶＩは、３位に脱離基ＬＧを有する化合物ＶＩＩに変換することができ、脱離基ＬＧは例えばハライド、メシレートまたはトシレートなどの通常の脱離基であることができる。そこで例えば（ＬＧ＝塩素）、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて、例えばピリジンなどの塩基存在下にアルコールＶＩを塩化チオニルで処理することで、中間体ＶＩＩを製造することができる。次に、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて、化合物ＶＩＩを、例えば（Ｓ）−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド（Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ２）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド（Ｈ−Ｈｙｐ−ＮＭｅ２）または（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノプロピオンアミド（Ｈ−ＭｅＡｌａ−ＮＭｅ２）などの１級または２級アミンＹ−Ｈと反応させて、相当する３−アミノオキシインドールＶＩＩＩを得る。例えばアセトン中にて塩酸水溶液で処理することでアセタール保護基を開裂させた後、得られたアルデヒドＩＸを、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは固相結合した水素化ホウ素トリアセトキシなどの還元剤の存在下に、例えばＴＨＦなどの溶媒中で１級または２級アミンと反応させて、アミンＸを得ることができる（Reductive amination: J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, p. 411; 898）。オキシインドール窒素のスルホニル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＴＨＦなどの溶媒中にて例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの強塩基で脱プロトンした後に、塩化スルホニル類ＢＳＯ２ＣｌでＸを処理することで行うことができる。
【０１４６】
基Ｒ１としてのシアノ基は、Ｒ１＝ヨウ素である相当する化合物を原料とし、例えば触媒量のパラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下にＤＭＦ中にてシアン化亜鉛とともに化合物ＸまたはＸＩ（Ｒ１＝Ｉ）を加熱することで、またはＴＨＦ中にてシアン化カリウムおよび触媒量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）とともに加熱することで導入することができる（J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082）。
【０１４７】
【化５４】
2008534461.tif 000032
【０１４８】
アミノ基ＲＡ４がＯ−アルキレン基を介して環Ａに連結している化合物は、合成図式２に示した方法で合成することができる。３−ヒドロキシオキシインドール類ＸＩＩは、置換イサチンＶの３−ケト基上に有機リチウムまたはグリニャル化合物を付加することで製造することができる。例えば（ＲＡ１１＝ＯＣＨ３）、相当するリチウム種は、フェノール性酸素官能基を例えばトリイソプロピルシリルなどの好適な保護基ＰＧで保護した後に、４−ブロモ−３−メトキシフェノールから、低温にて例えばＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で例えばｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理することによって得ることができる。脱離基ＬＧの導入、脱離基ＬＧのアミンＹ−Ｈによる置き換え、そしてオキシインドール窒素のスルホニル化を、前述の方法に従って（合成図式１）行って、保護化合物ＸＶを得た。ＰＧ＝トリイソプロピルシリルの場合は例えばＴＨＦ中にてフッ化テトラブチルアンモニウムによって保護基ＰＧを脱離させた後に、例えばマイクロ波下にて炭酸カリウムなどの塩基存在下にＤＭＦ中にてアルキル化剤ＲＡ４−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−ＣｌでフェノールＸＶＩを処理することにより、置換アミノ基ＲＡ４を有するアルキルハライドでフェノール性酸素官能基をアルキル化することができる。
【０１４９】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。
【０１５０】
実験の部
【実施例１】
【０１５１】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Ａ）２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン
水素化ナトリウム（８８７ｍｇ、鉱油中６０％分散品、２２．２ｍｍｏｌ）を氷冷した３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、０℃で６０分間攪拌した。ヨウ化メチル（３．１５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）をそのフェノレート溶液に滴下し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの脱水後、有機相を減圧下に濃縮した。残留物（６．３２ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、ネオペンチルグリコール（２．７６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト−１５（４００ｍｇ）を加えた後、反応混合物を水トラップを用いて還流下に３時間加熱した。濾過後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１０％から２５％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：黄色様油状物６．８３ｇ（７７％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
Ｂ）５−クロロ−３−［４−（５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、５．５２ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）をに２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン（３．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくり滴下した。１５分後、５−クロロイサチンナトリウム塩の溶液［５−クロロイサチン（１．２１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１当量の水素化ナトリウムで０℃にて１時間処理することで調製］を、有機リチウム種の溶液に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に攪拌しながら加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。冷却しながら静置していると、所望の生成物が結晶化する。収量：白色固体１．４２ｇ（５３％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
Ｃ）（Ｓ）−１−｛５−クロロ−３−［４−（５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、ジアステレオマーの混合物
ピリジン（０．６８ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．６１ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながら、段階１Ｂからの反応生成物（２．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応溶液を攪拌しながら水で反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド（１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、このようにして得られた３−クロロオキシインドール中間体の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１％から５％メタノール／塩化メチレン）。収量：ジアステレオマー混合物３．０８ｇ（７９％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
Ｄ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、ジアステレオマー混合物
段階１Ｃからの反応生成物（１．００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）、塩化メチレン（２ｍＬ）および２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）混合物中溶液を、室温で７２時間攪拌した。５０℃で４５分間加熱することで反応を完結させた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液を加えることで中和した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量：白色固体６５０ｍｇ（７８％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
Ｅ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、左旋性ジアステレオマー
ピロリジン（０．１５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ−樹脂（アルゴナウト（Argonaut）、２．０４ｇ、ｆ＝１．８ｍｍｏｌ／ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、段階１Ｄからの反応生成物（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間振盪した。固相試薬を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配５％から２５％メタノール／塩化メチレン）。収量：先に溶出する左旋性ジアステレオマー１５６ｍｇ（２１％）、ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、［α］Ｄ−１２４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３、２０℃）；遅く溶出するジアステレオマー８７ｍｇ、ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
Ｆ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１）
水素化ナトリウム（３ｍｇ、鉱油中６０％分散品、０．０８ｍｍｏｌ）を、段階１Ｅからの反応生成物（先に溶出する左旋性ジアステレオマー３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、その反応溶液に２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を混合物に加え、それを次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（移動相勾配１０％から１００％アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）。収量：２０ｍｇ（４８％）、ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０１５７】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
Ａ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［４−（５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、ジアステレオマー混合物
水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、鉱油中６０％分散品、３．４１ｍｍｏｌ）を、段階１Ｃからの反応生成物（１５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（６１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温でさらに３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（移動相勾配２％から１０％ＣＨ３ＯＨ／塩化メチレン）によって、所望の生成物１．７１ｇ（８６％）をジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
Ｂ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、左旋性ジアステレオマー
段階２Ａからの反応生成物（１．７１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物ofアセトン（２５ｍＬ）および２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）混合物中の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液を加えることで中和した。反応混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１０％から２０％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：左旋性ジアステレオマー６３４ｍｇ（４２％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１８０（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０１５９】
Ｃ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
段階２Ｂからの反応生成物（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ−樹脂（アルゴナウト、５６０ｍｇ、ｆ＝２．６ｍｍｏｌ／ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間振盪した。固体相試薬を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配２％から１０％メタノール／塩化メチレン）。収量：２８９ｍｇ（７６％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、７Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１６０】
多くの場合で、還元的アミノ化の生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し（移動相：勾配１０％から８０％アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）、そうしてトリフルオロ酢酸塩として得た。実施例１および２に関して記載の方法と同様にして（合成図式１）、下記の化合物３〜１６を製造した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド（Ｈ−Ｈｙｐ−ＮＭｅＺ）および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチル−アミノプロピオンアミド（Ｈ−ＭｃＡｌａ−ＮＭｅＺ）は、ＷＯ０５０３０７５５に記載の方法に従って製造した。
【実施例３】
【０１６１】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０１６２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１６３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１６４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１６５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１６６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０１６７】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１６８】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１６９】
（Ｓ）−１−［３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１７０】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（４−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１７１】
（Ｓ）−２−｛［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０１７２】
（Ｓ）−２−｛［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【０１７３】
（Ｓ）−２−（｛５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０１７４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１７５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Ａ）２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（６０．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶かし、ネオペンチルグリコール（３２．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト１５（３．６ｇ）を加えた後、反応混合物を還流下に水トラップを用いて２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。残った油状物をヘプタンと混合したところ、その時点で生成物が沈澱し、それを濾過し、ヘプタンで洗浄した。収量：５７．３ｇ（理論量の６８％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝３０１、３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
Ｂ）５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
マグネシウム削片（２．２ｇ、８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れ、ヨウ素結晶数個を入れた。攪拌しながら、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン（２６．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液をそれに加えた。反応開始後（熱発生によって確認可能）、滴下速度を下げて、反応混合物が丁度沸騰を続ける程度とした。反応混合物を２０分間攪拌し、その後冷却して室温とした。このようにして得られたグリニャル溶液を、氷冷５−クロロイサチンナトリウム塩溶液［５−クロロイサチン（１３．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を１当量の水素化ナトリウムで０℃にて１時間処理することで調製］にポンプで投入し、室温で５時間攪拌した。その反応溶液に攪拌しながら、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。所望の生成物は、ジエチルエーテルで残留物を処理すると結晶化する。収量：白色固体１９．２ｇ（６６％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０１７７】
Ｃ）（Ｓ）−１−｛５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、ジアステレオマー混合物
ピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、段階１７Ｂからの反応生成物（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に氷で冷却しながら加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応溶液を攪拌しながら水で反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｐｒｏ−ＮＭｅ２（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、バッヘム（Bachem））を、このようにして得られた３−クロロオキシインドール中間体の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加え、それを塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１％から５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）。収量：ジアステレオマー混合物としての所望の生成物０．５５ｇ（４４％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
Ｄ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、ジアステレオマー混合物
水素化ナトリウム（１８ｍｇ、鉱油中６０％分散品、０．４５ｍｍｏｌ）を、段階１７Ｃからの反応生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、氷で冷却しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をその反応溶液に加え、混合物を室温でさらに４５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を注意深くその混合物に加え、それを次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１５％から３０％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：１５０ｍｇ（５７％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
Ｅ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、左旋性ジアステレオマー
段階１７Ｄからの反応生成物（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）および２Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）混合物中の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液を加えることで中和した。反応混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配１０％から３０％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：先に溶出する左旋性ジアステレオマー６３ｍｇ（４７％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
Ｆ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
段階１７Ｅからの反応生成物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ−樹脂（アルゴナウト、８９ｍｇ、ｆ＝２．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間振盪した。固相試薬を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した（移動相：勾配１０％から８０％アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸）。収量：３７ｍｇ（６１％）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１７に関して記載の方法と同様にして（合成図式１参照）、下記の実施例１８〜３３を製造した。
【実施例１８】
【０１８２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【０１８３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０１８４】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１８５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１８６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０１８７】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−｛［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１８８】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０１８９】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０１９０】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０１９１】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０１９２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０１９３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（５−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０１９４】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（５−｛［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０１９５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−｛［（２−メトキシ−エチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０１９６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０１９７】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０１９８】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Ａ）（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン
４−ブロモ−３−メトキシフェノール（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、コンテク（Chontech））のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１．０８ｇ、鉱油中６０％分散品、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に氷で冷却しながら１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で６０分間攪拌した。トリイソプロピルシリルクロライドをそのフェノレート溶液に滴下し、反応混合物を室温で６０分間攪拌した。氷で冷却しながら水を混合物に加え、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（移動相：酢酸エチル／塩化メチレンの２％から１０％勾配）によって、所望の生成物８．６７ｇ（９８％）を得た。
【０１９９】
Ｂ）５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１９．６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）トリイソプロピルシラン（８．６７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−１５℃でゆっくり滴下した。１５分後、５−クロロイサチンナトリウム塩溶液［５−クロロイサチン（３．６５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１当量の水素化ナトリウムで０℃にて１時間処理することで調製］を、上記有機リチウム種の溶液に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を、攪拌しながら反応溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（移動相勾配１０％から３０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって、所望の付加物３．８ｇ（４１％）を得た。
【０２００】
Ｃ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド、左旋性ジアステレオマー
ピリジン（０．５３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．４７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、段階３４Ｂからの反応生成物（２．５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に氷冷しながら加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応溶液を攪拌しながら水で反応停止し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド（０．８９ｇ、６．２ｍｍｏｌ、バッヘム）を、このようにして得られた３−クロロオキシインドール中間体の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水と混合し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配２０％から５０％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：先に溶出する左旋性ジアステレオマー０．８３ｇ（２２％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１５０（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
【０２０１】
Ｄ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
水素化ナトリウム（１３ｍｇ、鉱油中６０％分散品、０．３３ｍｍｏｌ）を、段階３４Ｃからの反応生成物（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、その反応溶液に氷冷しながら、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４５分間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液を混合物に注意深く加え、それを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配４０％から１００％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：１４８ｍｇ（７２％）。
【０２０２】
Ｅ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、段階３４Ｄからの反応生成物（５７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分後、水を混合物に加え、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（移動相勾配７０％から１００％酢酸エチル／塩化メチレン）。収量：３７６ｍｇ（８３％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
Ｆ）（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
段階３４Ｅからの反応生成物（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロライド（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および微粉砕炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にてマイクロ波下で（１００℃、１５０Ｗ）加熱した。濾過後の濾液を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。収量：１３ｍｇ；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３４に関して記載の方法と同様にして（合成図式２参照）、下記の実施例３５〜３９を製造した。
【実施例３５】
【０２０５】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０２０６】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０２０７】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０２０８】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０２０９】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
さらに、下記の実施例４０〜６８を、合成図式１に示した方法と同様にして製造することができる。
【実施例４０】
【０２１１】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４１】
【０２１２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−１−（５−メチルピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４２】
【０２１３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（５−クロロピリジン−２−スルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４３】
【０２１４】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４４】
【０２１５】
（Ｓ）−１−［（５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４５】
【０２１６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（キノリン−８−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４６】
【０２１７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例４７】
【０２１８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例４８】
【０２１９】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例４９】
【０２２０】
（Ｓ）−２−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
【実施例５０】
【０２２１】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５１】
【０２２２】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−１−（５−メチルピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５２】
【０２２３】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（５−クロロピリジン−２−スルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５３】
【０２２４】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５４】
【０２２５】
（Ｓ）−１−［（５−シアノ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５５】
【０２２６】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−１−（キノリン−８−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５６】
【０２２７】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例５７】
【０２２８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例５８】
【０２２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例５９】
【０２３０】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６０】
【０２３１】
（Ｓ）−２−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
【実施例６１】
【０２３２】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例６２】
【０２３３】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６３】
【０２３４】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６４】
【０２３５】
（Ｓ）−１−｛５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド
【実施例６５】
【０２３６】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６６】
【０２３７】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（５−｛［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６７】
【０２３８】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−３−（５−｛［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］メチル｝−２−メトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
【実施例６８】
【０２３９】
（Ｓ）−１−［５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
さらに、下記の実施例６９〜１０２を、実施例２および１７について記載の方法と同様にして製造することができる（合成図式１）。
【実施例６９】
【０２４０】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７０】
【０２４１】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７１】
【０２４２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７２】
【０２４３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７３】
【０２４４】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７４】
【０２４５】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７５】
【０２４６】
（Ｓ）−１−［３−（４−アミノメチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７６】
【０２４７】
（Ｓ）−１−［３−（４−アミノメチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０２４８】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７８】
【０２４９】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７９】
【０２５０】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８０】
【０２５１】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８１】
【０２５２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８２】
【０２５３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８３】
【０２５４】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８４】
【０２５５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−｛４−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８５】
【０２５６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−プロピルアミノメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８６】
【０２５７】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８７】
【０２５８】
（Ｓ）−１−［３−（４−アゼチジン−１−イルメチル−２−メトキシフェニル）−５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８８】
【０２５９】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−｛４−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８９】
【０２６０】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−｛［（２−メトキシエチル）−メチルアミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９０】
【０２６１】
（Ｓ）−１−［３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９１】
【０２６２】
（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９２】
【０２６３】
（Ｓ）−１−｛１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９３】
【０２６４】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９４】
【０２６５】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［４−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチル−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９５】
【０２６６】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【０２６７】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【０２６８】
（Ｓ）−１−｛５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【０２６９】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【０２７０】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【０２７１】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【０２７２】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（５−イソプロピルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【０２７３】
（Ｓ）−１−［５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロリジン−２−ジメチルカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽）ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
生理活性の測定方法
バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ
物質
被験物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶かし、ＤＭＳＯでさらに希釈して５×１０−４Ｍ〜５×１０−９Ｍとした。この一連のＤＭＳＯ前希釈液を、アッセイ緩衝液で１：１０希釈した。アッセイ混合物（混合物中では２％ＤＭＳＯ）では、物質濃縮液を再度１：５希釈した。
【０２７５】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン３Ｈ２）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、１０秒間で２回均質化し、その後４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に取り、均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させた小分けサンプルで保存した。
【０２７６】
結合アッセイ
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）によって実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）とした。
【０２７７】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ１ｂ受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からの膜（５０μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液溶液）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４））中で１．５ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、パーキン・エルマー＃１８４７９）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１μＭ  ＡＶＰ（バッケム＃Ｈ１７８０）を用いて測定した。測定はいずれも、３連の測定として行った。インキュベーション後（室温で６０分）、遊離の放射性リガンドをワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン（Skatron）細胞回収装置７０００）によって除去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。トリカーブ（Tricarb）２０００型または２２００ＣＡ型装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０２７８】
評価
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。組換えｈＶ２受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、それを用いてＫｉ値を求めた。
【０２７９】
バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
物質
被験物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶かした。これらのＤＭＳＯ溶液を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）でさらに希釈した。
【０２８０】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、１０秒間で２回均質化し、その後４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に取り、均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させた小分けサンプルで保存した。
【０２８１】
結合アッセイ
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）によって実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）とした。
【０２８２】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ１ａ受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ１ａ−５−ＣＨＯ）からの膜（５０μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液溶液）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４））中で０．０４ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ１２８）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１μＭ  ＡＶＰ（バッケム＃Ｈ１７８０）を用いて測定した。３連の測定を行った。
【０２８３】
インキュベーション後（室温で６０分）、遊離の放射性リガンドをワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン（Skatron）細胞回収装置７０００）によって除去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。トリカーブ（Tricarb）２０００型または２２００ＣＡ型装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０２８４】
評価
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。組換えｈＶ１ａ受容体についての１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄを飽和実験で求めた。Ｋｄ値１．３３ｎＭを用いてＫｉ値を求めた。
【０２８５】
バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ
物質
被験物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶かした。これらのＤＭＳＯ溶液を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）でさらに希釈した。
【０２８６】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ２受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、１０秒間で２回均質化し、その後４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に取り、均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させた小分けサンプルで保存した。
【０２８７】
結合アッセイ
結合アッセイは、タハラらの方法（Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）によって実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）とした。
【０２８８】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中にて、安定に発現されたヒトＶ２受容体を有するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ２−２３−ＣＨＯ）からの膜（５０μｇ／ｍＬタンパク質のインキュベーション緩衝液溶液）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４））中で１〜２ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、パーキンエルマー＃１８４７９）とともにインキュベートするか（総結合）、さらに被験物質濃度を上昇させながらインキュベートした（置換実験）。非特異的結合を、１μＭ  ＡＶＰ（バッケム＃Ｈ１７８０）を用いて測定した。３連の測定を行った。
【０２８９】
インキュベーション後（室温で６０分）、遊離の放射性リガンドをワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットを用いる真空濾過（スカトロン（Skatron）細胞回収装置７０００）によって除去し、フィルターをシンチレーションバイアル中に移し入れた。トリカーブ（Tricarb）２０００型または２２００ＣＡ型装置（パッカード）で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたｃｐｍのｄｐｍへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
【０２９０】
評価
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラムと同様に動作する（Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）。組換えｈＶ２受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、それを用いてＫｉ値を求めた。
【０２９１】
オキシトシン受容体結合アッセイ
物質
物質を濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに希釈し、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０２９２】
細胞の準備
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を有する集密ＨＥＫ−２９３細胞を７５０×ｇおよび室温で５分間遠心した。残留物を氷冷細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセリン、ｐＨ７．４およびロッシュ・コンプリート・プロテアーゼ阻害薬）に取り、４℃で２０分間浸透圧衝撃を与えた。溶解した細胞を７５０×ｇおよび室温で２０分間遠心し、残留物をインキュベーション緩衝液に取り、細胞１０７個／ｍＬの小分けサンプルを準備した。その小分けサンプルは、用時まで−８０℃で冷凍した。
【０２９３】
結合アッセイ
実験当日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、マルチペッテ・コンビチップ（Multipette Combitip；Eppendorf, Hamburg）を用いて均質化した。反応混合物０．２５０ｍＬを、被験物質（阻害プロット）またはインキュベーション緩衝液のみ（総結合）の存在下に、組換え細胞２〜５×１０４個、３〜４ｎＭ  ３Ｈ−オキシトシン（パーキンエルマー、ＮＥＴ ８５８）から構成した。１０−６Ｍオキシトシン（バッケムＡＧ、Ｈ２５１０）を用いて非特異的結合を測定した。３連での測定を設定した。結合およびおよび遊離の放射性リガンドを、スカトロン細胞回収装置７０００を用いてワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの減圧濾過によって分離した。結合放射リガンドを、トリカルブβカウンタ２０００型または２２００ＣＡ型（パッカード）での液体シンチレーション測定によって測定した。
【０２９４】
評価
ムンソンおよびロッドバード（Munson and Rodbard）のＬＩＧＡＮＤプログラム（Analytical Biochem. 1980; 107: 220-239）と同様にして、結合パラメータを非線形回帰分析（ＳＡＳ）によって計算した。組換えｈＯＴ受容体についての３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、それを用いてＫｉ値を求めた。
【０２９５】
クローニングヒトバソプレッシン受容体を有する細胞でのバソプレッシン誘発カルシウム上昇に対する効果
被験物質の機能活性を、安定にヒトＶ１ｂ受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞で調べた。細胞５００００個を、９６ウェルを有するマイクロタイタープレートに接種し、５％ＣＯ２を含む飽和水蒸気気流下に３７℃で終夜にわたって培地中でインキュベートした。培地は、グルタマックス（Glutamax）Ｉ（Invitrogenから）、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび８００μｇ／ｍＬジェネテシンを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔ  ＭｉｘＦ１２からなるものとした。翌日、細胞を培地で洗浄し、製造者の説明に従って、カルシウム用の蛍光色素を加えた（Ｃａ＋＋−プラスアッセイキット（Plus Assay Kit）、Molecular Devices）。プロベンジド（probenzide）（１体積％）の存在下に、細胞を加えた。被験物質を培地で希釈し（最終濃度１０−１０〜１０−５Ｍ）、色素を加えた細胞とともに室温で１５分間インキュベートした。次に、Ａｒｇ−バソプレッシン（１０−８Ｍ）を加え、最大蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ−９６測定装置（Molecular Devices）を用いて測定した。非線形回帰アルゴリズム（GraphPad Prism 3.0）を用いて、濃度効果プロットを作成した。チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）の方法（Ｋｂ＝ＩＣ５０／１＋Ｌ／ＥＣ５０）によって、ＩＣ５０値からＫｂ値を計算した。
【０２９６】
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）のアフィニティを上記アッセイに従って測定し、アフィニティ定数（Ｋｉ）を求めた。下記の表１は、特定化合物のＶ１ｂ受容体アフィニティを詳細に示したものである（＋＋＋は＜１ｎＭを意味し、＋＋は１〜１０ｎＭを意味し、＋は１０〜１００ｎＭを意味する）。
【０２９７】
【表１】
2008534461.tif 000033
2008534461.tif 000034
2008534461.tif 000035
【０２９８】
上記アッセイによれば、別のバソプレッシン受容体または例えばＶ１ａおよびＶ２などのそれのサブタイプ、ならびにオキシトシン（ＯＴ）受容体についてのアフィニティを求めることも可能である。それによって得ることができる相当するＫｉ値についての商、すなわち「Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」、「Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」および／または「Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」は、特定のバソプレッシンもしくはオキシトシン受容体または例えばＶ１ｂなどのそれらのサブタイプのいずれかに関する本発明の化合物の可能な選択性の尺度として役立ち得る。
【０２９９】
本発明の化合物は、ヒトＶ１ｂ受容体に対して驚くほど高いアフィニティを示し、非常に多くの場合で１ｎＭ以下であり、場合によっては０．１ｎＭ以下のこともあった。例えば実施例２のように、多くの本発明の化合物が、ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体の機能的拮抗薬として作用する。本発明の化合物はヒトＶ１ｂ受容体に対して非常に高いアフィニティを有することから、それらは比較的低い濃度／有効レベルであっても、Ｖ１ｂ受容体が介在する治療効果を誘発する。ヒトＶ１ｂ受容体との相互作用によって誘発されない副作用の確率が低下することから、低い有効レベルは概して望ましいものである。
【国際調査報告】
2008534461.tif 000065
2008534461.tif 000066
2008534461.tif 000067
2008534461.tif 000068
2008534461.tif 000069
2008534461.tif 000070
2008534461.tif 000071
2008534461.tif 000072
2008534461.tif 000073
2008534461.tif 000074