(57)【要約】  本発明はオメガ−３エステルが基になった油にフェノフィブラートが入っている新規な溶液を提供するものである。本溶液は実質的に全く食物効果を示さず、小さい体積で有効でありかつ容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の溶液はオメガ−３エステルが基になった油を主材料として含有することから、本溶液は活性材料であるフェノフィブラートによる抗高脂血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、１日当たり約１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルおよびアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートを含んで成る液状製剤であって、（ｉ）フェノフィブラートを約５から約２０重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５から約８５重量％、（ｉｉｉ）アルコールを約５から約２０重量％および（ｉｖ）界面活性剤を約５から約２５重量％含んで成る液状製剤。
【請求項２】
フェノフィブラートが前記媒体中で示す溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の液状製剤。
【請求項３】
ＥＰＡおよびＤＨＡを約７０から約９０重量パーセントの範囲の量で含んで成る請求項１記載の液状製剤。
【請求項４】
オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルが有するＥＰＡ：ＤＨＡの比率が約３：１から約１：１である請求項１記載の液状製剤。
【請求項５】
オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルが有するＥＰＡ：ＤＨＡの比率が約１０：１から約５：１である請求項１記載の液状製剤。
【請求項６】
フェノフィブラートがオメガ−３油中で示す溶解度を向上させる方法であって、アルコールを前記オメガ−３油に添加することを含んで成る方法。
【請求項７】
フェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも約５０パーセント向上させる請求項６記載の方法。
【請求項８】
オメガ−３油がオメガ−３エチルエステルである請求項６記載の方法。
【請求項９】
アルコールがエタノールである請求項６記載の方法。
【請求項１０】
アルコールが前記製剤全体の約５から約２０重量パーセントを構成するようにする請求項６記載の方法。
【請求項１１】
フェノフィブラートおよびオメガ−３油を含んで成る液状製剤であって、前記オメガ−３油がオメガ−３エチルエステルである液状製剤。
【請求項１２】
フェノフィブラートの濃度が約６０ｍｇ／ｍＬから約１７０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１１記載の液状製剤。
【請求項１３】
フェノフィブラートの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬから約１４０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１１記載の液状製剤。
【請求項１４】
フェノフィブラートの濃度が約７５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１１記載の液状製剤。
【請求項１５】
約４０℃で８週間に渡って化学的に安定である請求項１１記載の液状製剤。
【請求項１６】
約１５℃で２週間に渡って物理的に安定である請求項１１記載の液状製剤。
【請求項１７】
フェノフィブラート、オメガ−３油およびエタノールを含んで成る液状製剤。
【請求項１８】
オメガ−３油がオメガ−３エチルエステルである請求項１７記載の液状製剤。
【請求項１９】
フェノフィブラートの濃度が約６０ｍｇ／ｍＬから約１７０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２０】
フェノフィブラートの濃度が約７０ｍｇ／ｍＬから約１４０ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２１】
フェノフィブラートの濃度が約７５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲である請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２２】
約４０℃で８週間に渡って化学的に安定である請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２３】
約１５℃で２週間に渡って物理的に安定である請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２４】
更に界面活性剤も含んで成る請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２５】
界面活性剤の含有量が約２０重量％未満である請求項２４記載の液状製剤。
【請求項２６】
界面活性剤を含有しない請求項１７記載の液状製剤。
【請求項２７】
オメガ−３エステル油を約５５から約８５重量％、Ｃ１からＣ４のアルコールを約５から２０重量％およびフェノフィブラートを２５℃で約６０から約１７０ｍｇ／ｍＬの濃度で含んで成る液状製剤。
【請求項２８】
フェノフィブラートの濃度が２５℃で約６０から約１２０ｍｇ／ｍＬである請求項２７記載の液状製剤。
【請求項２９】
フェノフィブラートの濃度が２５℃で約６０から約１００ｍｇ／ｍＬである請求項２７記載の液状製剤。
【請求項３０】
オメガ−３エステル油を約６５から９０重量％およびフェノフィブラートを２５℃で約１００から約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含んで成る液状製剤。
【請求項３１】
フェノフィブラートの濃度が２５℃で約１００から約１２０ｍｇ／ｍＬである請求項３０記載の液状製剤。
【請求項３２】
フェノフィブラートの濃度が２５℃で約１２０から約１４０ｍｇ／ｍＬである請求項３０記載の液状製剤。
【請求項３３】
フェノフィブラートの多形相物であって、ピークを２シータ角で表して１２．５１、１５．４３および１９．１３度の所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする多形相物。
【請求項３４】
図８に本質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３３記載の多形相物。
【請求項３５】
オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルおよびアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートを含んで成る液状製剤であって、
（ａ）（ｉ）フェノフィブラートを約５から約２０重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステル
もしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５から約８５重量％および（ｉｉｉ）アルコールを約５から約２０重量％含有し、
（ｂ）前記フェノフィブラートが２５℃の前記媒体中で示す溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬであり、かつ
（ｃ）界面活性剤を含有しない、
液状製剤。
【請求項３６】
高脂血症に苦しんでいる患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１記載の液状製剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３７】
高脂血症に苦しんでいる患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１１記載の液状製剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオメガ−３エステルが基になった油にフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）が入っている新規な液状製剤を提供するものである。本溶液は実質的に全く食物効果を示さず、少量で有効でありかつ容易に生体利用可能である。
【０００２】
本発明は、また、オメガ−３エステルが基になった油とアルコールと界面活性剤を含んで成る媒体にフェノフィブラートが溶解している新規なフェノフィブラート製剤も提供する。
【背景技術】
【０００３】
フィブラート（フィブリン酸誘導体）には、クロフィブラート［ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（商標）］、フェノフィブラート［ＴＲＩＣＯＲ（商標）］、ベザフィブラート［ＢＥＺＡＬＩＰ（商標）］、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラートおよびゲムフィブロジル［ＬＯＰＩＤ（商標）］が含まれる。フィブラートはプロドラッグとして働き、生体内で代謝を受けて高脂血症の治療に活性を示す種を生じる。フィブラートはペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アルファ（ＰＰＡＲα）作動薬であることが知られている。
【０００４】
フェノフィブラート［２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸１−メチルエチルエステル］は、パラ−クロロフェニル基とパラ−イソプロピルオキシカルボニルイソプロポキシフェニル基（両方とも実質的に疎水性基である）を含有するベンゾフェノンである。フェノフィブラートは実際上水に不溶である。それが絶食状態の時に吸収される度合は一般に劣りかつ様々であることから、現在、それを食物と一緒に取るように処方される。
【０００５】
フェノフィブラートは組織に吸収された後に血漿中のエステラーゼによって加水分解を受けてフェノフィブリン酸、即ち排出半減期が約２０時間のフィブラート活性種になる。フェノフィブリン酸はトリグリセリド合成を有効に抑制して血漿中トリグリセリドを低下させることで、循環の中に放出されるトリグリセリドが豊富なリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の量を減少させる。フェノフィブリン酸は、また、ＶＬＤＬの異化も刺激し、それによって、高尿酸血症および正常な人の尿酸の尿中排泄量を高くすることで血清中尿酸濃度を低くする。患者の血液に入っているフェノフィブリン酸の測定検出量はフェノフィブラート取り込みの有効性をは反映している可能性がある。
【０００６】
患者によるフィブラート、例えばフェノフィブラートなどの取り込みは食物の影響を受ける、即ちフェノフィブラートは「正の食物効果」を示す。正の食物効果は、絶食状態の患者が所定の経口投薬形態物から活性薬剤を血液の中に取り込む量が薬剤投与時付近で特定種の食事を取った同じ患者が同じ投薬形態物から前記活性薬剤を血液の中に取り込む量よりも少ない時に存在する。負の食物効果は、絶食状態の患者が所定の経口投薬形態物から活性薬剤を血液の中に取り込む量が薬剤投与時付近で特定種の食事を取った同じ患者が同じ投薬形態物から前記活性薬剤を血液の中に取り込む量よりも多い時に存在する。
【０００７】
公知のフェノフィブラート投薬形態物にはＴｒｉｃｏｒ（商標）微粉錠剤が含まれ、その錠剤では、フェノフィブラート粉末が固体状の湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどと一緒に微粉砕されている。その一緒に微粉砕された粉末を賦形剤、例えばラクトース、澱粉、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびステアリン酸マグネシウムなどと混合することが行われている。
【０００８】
高トリグリセリド血症治療用組成物が特許文献１に開示されており、それは、多不飽和脂肪酸含有量が少なくとも６５重量パーセントの脂肪アシル化合物混合物（γ−リノール酸、α−リノレン酸およびステアリドン酸を包含）およびフィブラートを含んで成る。
【０００９】
魚油に由来するオメガ−３油がトリグリセリド低下効果を有することは充分に確立されている。魚油に由来するオメガ−３油を１日当たり約１グラム以上および１グラム以下の両方の量で用いると血清中トリグリセリド濃度が約２５％から約４０％低下し、血漿中ＶＬＤＬ濃度が低下しかつ血漿中のＬＤＬおよびＨＤＬ両方の濃度が上昇することが示された（例えば非特許文献１を参照）。オメガ−３油の摂取量とトリグリセリド低下の間に用量依存関係が存在する。食後のトリグリセリド血は特にオメガ−３油の長期消費に敏感である（非特許文献２）。
【００１０】
いろいろなフェノフィブラート投薬形態物が知られているが、向上した生体利用性を示し、調製および投与が容易でありかつフェノフィブラートが示すＶＬＤＬ低下効果を向上させる材料を含んで成る商業的に使用可能なフェノフィブラート製剤の必要性が継続して存在する。
【００１１】
そのような製剤は、理想的には、食物効果を全く示さず、それによって、便利かつ有効な抗高脂血症投薬療法の選択の点で医療提供者および患者に幅広い自由度を与えるものであろう。
【００１２】
加うるに、そのようなフェノフィブラート投薬形態物の大きさまたは体積を最小限にすることができかつ製剤の均一性を確保することができれば、それは臨床および経済性の両方の点で有利であることは分かるであろう。また、フェノフィブラートが液状製剤中で示す溶解度を高くすることができれば、それもまた有利であることは分かるであろう。
【特許文献１】米国特許第６，６６７，０６４号
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｓ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２２、（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）、ＩＩ−４０−ＩＩ−４３（１９９９）
【非特許文献２】Ｋｒｉｓ−Ｅｔｈｅｒｔｏｎ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２；１０６：２７４７
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約
本発明は、オメガ−３エステルが基になった油にフェノフィブラートが入っている予想外な特性を示す新規な液状製剤を提供するものである。本製剤は予想外に小さい体積で効果を示し（予想外に濃縮された製剤であることが理由で）かつ容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の製剤はオメガ−３エステルが基になった油を主材料として含有することから、本製剤は活性材料であるフェノフィブラートによる抗高脂血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、ＡＨＡ指針によれば１日当たり１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。
【００１４】
本発明は、また、オメガ−３エステルが基になった油とＣ１からＣ４アルコールと界面活性剤を含んで成る媒体の中にフェノフィブラートが溶解している新規な液状フェノフィブラート製剤も提供する。そのような製剤は、驚くべきことに、希釈されていない状態のフェノフィブラートが示す溶解性を向上させるに役立つ。
【００１５】
本発明の液状製剤は、１つの態様において、フェノフィブラートが製剤１ミリリットル当たり少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ミリグラムの濃度で液状媒体中に溶解しているフェノフィブラートを含んで成る。そのような活性材料濃度を、驚くべきことに、ある程度ではあるがＣ１からＣ４アルコールを本製剤に添加することで達成する。また、オメガ−３の不飽和炭素鎖の長さが長くなることでも結果としてフェノフィブラートの溶解度が高くなる。加うるに、驚くべきことに、モノアルキルエステル（例えばエチルエステル）の使用が溶解度値にとって有利であることも分かる。本発明の数種の製剤の場合、オメガ−３エステルが基になった油の総モル量に対するオメガ−３エステルが基になった油の中に含まれる不飽和部分のモル比は約３から約６、例えば約３、４、５または６である。
【００１６】
本発明の製剤は、均一であり、高い効力を有しかつ有効体積が最小限であることから、本明細書の以下に定義する如き１または２個のカプセル（カプセル１個当たりまたはオメガ−３油投与量当たり少なくとも約４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇ）で構成させた投薬形態物として投与可能である。
【００１７】
１つの態様における本発明の製剤は、オメガ−３アルキルエステル、例えばオメガ−３エチルエステルなどを含んで成る。別の態様における本発明の製剤はオメガ−３モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド油を含んで成る。
【００１８】
別の態様では、フェノフィブラートがオメガ−３エステルが基になった油中で示す溶解度を向上させる目的でアルコール（例えばエタノール）を本発明の製剤に約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００体積％含有させる。
【００１９】
別の態様では、本製剤の消化を助長するか或は食物効果を低下させる目的で中鎖のトリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［例えばＮｅｏｂｅｅ（商標）ＭＳ  Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ］など、または中鎖のモノ−ジグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸モノ−ジグリセリド［例えばＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ］などを本発明の製剤に含有させてもよい。別の態様では、本製剤の消化を助長するか或は食物効果を低下させる目的で界面活性剤を本発明の製剤に含有させてもよい。
【００２０】
別の態様において、本発明は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有して成る液状製剤を提供する。別の態様における本製剤は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％含有し、アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１
６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートを約６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００または１２．００重量％含有して成る。
【００２１】
別の態様において、本発明は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有し、中鎖のトリグリセリドもしくはモノ−ジグリセリドを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％含有しかつフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有して成る液状製剤を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有し、界面活性剤を約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００重量％含有しかつフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有して成る液状製剤を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、界面活性剤含有量が約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００％に等しいか或はそれ以下の液状製剤を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、純度が約９０．００パーセントに等しいか或はそれ以上のオメガ−３エチルエステルを約７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％含有し、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートを約６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００または１２．００重量％含有して成る製剤を提供する。別の態様において、本発明は、ＥＰＡとＤＨＡが約９０．００パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３エチルエステルを約７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％含有し、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．０
０重量％含有しかつフェノフィブラートを約６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００または１２．００重量％含有して成る製剤を提供する。別の態様では、前記エタノールの代わりにグリセロールを用いてもよい。別の態様では、前記エタノールの代わりにエタノールとグリセロールの混合物を用いてもよい。
【００２５】
別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は少なくとも約５０．００重量パーセント、少なくとも約６０．００重量パーセント、少なくとも約７０．００重量パーセント、少なくとも約７５．００重量パーセント、少なくとも約８０．００重量パーセントまたは少なくとも約８５．００重量パーセントである。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、９５．００、９９．００重量パーセントまたはそれ以上である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約４０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約５０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約６０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９０．００重量パーセントの範囲または約８０．００から約８５．００重量パーセントの範囲である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約１００．００重量パーセント、約９９．００重量パーセント、少なくとも約９６．００重量パーセント、少なくとも約９２．００重量パーセント、少なくとも約９０．００重量パーセント、少なくとも約８５．００重量パーセント、少なくとも約８０．００重量パーセント、少なくとも約７５．００重量パーセント、少なくとも約７０．００重量パーセント、少なくとも約６５．００重量パーセント、少なくとも約６０．００重量パーセント、少なくとも約５５．００重量パーセントまたは少なくとも約５０．００重量パーセントである。
【００２６】
別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は少なくとも約５０．００重量パーセント、少なくとも約６０．００重量パーセント、少なくとも約７０．００重量パーセント、少なくとも約７５．００重量パーセント、少なくとも約８０．００重量パーセントまたは少なくとも約８４．００重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００または９５．００重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約４０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約５０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約６０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９０．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約８５．００重量パーセントの範囲または約８０．００から約８５．００重量パーセントの範囲である。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約９９．００重量パーセント、約９６．００重量パーセント、約９２．００重量パーセント、約９０．００重量パーセント、約８４．００重量パーセント、約８０．００重量パーセント、約７５．００重量パーセント、約７０．００重量パーセント、約６５．００重量パーセント、約６０．００重量パーセント、約５５．００重量パーセントまたは約５０．００重量パーセントである。
【００２７】
別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：Ｄ
ＨＡの比率を約２３：１９、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約４：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１．５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡを約９５：１の比率から約１：５の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約３：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２：１の比率から約１：１の比率またはＥＰＡ：ＤＨＡを約１．５：１の比率から約１：１の比率にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約５：１またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１０：１にする。
【００２８】
別の態様における本発明の液状製剤は、オメガ−３エチルエステルとエタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００体積％含有しかつ中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートを約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラム含有して成り、ここで、重量パーセントを基準にした本組成物の配合は下記の通りである：オメガ−３エチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％である。
【００２９】
別の態様における本発明の液状製剤は、オメガ−３エチルエステルと約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、２５．００、２６．００、
２７．００、２８．００、２９．００または３０．００体積％のエタノールと中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドで構成されている媒体に媒体１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で溶解しているフェノフィブラートを含んで成り、ここで、（１）重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：オメガ−３エチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、そして（２）オメガ−３エステルが基になった油の総モルに対する前記オメガ−３エステルが基になった油に入っている不飽和部分のモル比は約３から約６である。
【００３０】
別の態様における本発明のカプセル投薬形態物は、オメガ−３エチルエステルと約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、２５．００、２６．００、２７．００、２８．００、２９．００または３０．００体積％のエタノールと中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドを含んで成る媒体に媒体１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で溶解しているフェノフィブラートを含んで成り、ここで、重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：オメガ−３エチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、中鎖のトリグリセリドまたはモノ−ジグリセリドが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、そして場合により、本液状製剤を本明細書の以下に定義する如き腸溶性被膜の中に封じ込めてもよい。
【００３１】
別の態様における本発明の液状製剤は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルとＣ１からＣ４のアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートの混合物を含んで成り、ここで、
（ａ）本製剤は（ｉ）フェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５．００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％、（ｉｉｉ）Ｃ１からＣ４のアルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、および（ｉｖ）界面活性剤を約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００重量％含有して成り、そして
（ｂ）前記フェノフィブラートが２５℃の前記媒体中で示す溶解度は１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ミリグラムである。
【００３２】
代替態様では、界面活性剤を用いて溶解力を未希釈状態の本非水性製剤に加える。
【００３３】
別の態様における本発明の液状製剤は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルとＣ１からＣ４のアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートの混合物を含んで成り、ここで、
（ａ）本製剤は（ｉ）フェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５．００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％、（ｉｉｉ）Ｃ１からＣ４のアルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、および（ｉｖ）界面活性剤を約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００重量％含有して成る。
【００３４】
別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルとＣ１からＣ４のアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートの混合物の中に界面活性剤を存在させない。別の態様では、投薬形態物のゼラチン殻の中のみに界面活性剤を存在させる。
【００３５】
代替態様では、界面活性剤を用いてフェノフィブラートが未希釈状態の本非水性製剤中で示す溶解度を向上させる。別の代替態様では、界面活性剤を用いて絶食状態における生体内生体利用率を向上させる。
【００３６】
別の態様において、本発明は、フェノフィブラートがオメガ−３油中で示す溶解度を向上させる方法を提供し、この方法では、アルコール、例えばＣ１からＣ４のアルコールなどを添加することで溶解度を向上させる。
【００３７】
別の態様において、本発明は、フェノフィブラートの新規な多形相物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、フェノフィブラートの多形相物を製造する方法を提供し、この方法は、
（ａ）フェノフィブラートと１種以上の成分を一緒にすることでフェノフィブラートの溶液を生じさせ、
（ｂ）前記溶液の温度を低下させ、そして
（ｃ）沈澱して来た固体を集める、
ことを含んで成る。
【００３９】
本発明は、オメガ−３エステルが基になった油にフェノフィブラートが界面活性剤の有り無しで入っている新規な液状薬剤を提供する。本薬剤は小さい体積で有効（予想外に濃縮された液状薬剤であることから）でありかつ容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の薬剤はオメガ−３エステルが基になった油を主材料として含有することから、本薬剤は活性材料であるフェノフィブラートによる抗高脂血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、ＡＨＡ指針によれば１日当たり１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。
【００４０】
本発明は、また、オメガ−３エステルが基になった油とＣ１からＣ４アルコールと界面活性剤を含んで成る媒体の中にフェノフィブラートが溶解している新規な液状フェノフィブラート薬剤も提供する。そのような薬剤は、驚くべきことに、希釈されていない状態のフェノフィブラートが示す溶解性を向上させる。
【００４１】
以下の詳細な説明に前記および他の態様をより詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本明細書で用いる如き下記の用語に下記の個々の意味を持たせる。
【００４２】
「アルキル」は、炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和アルキル、環式もしくは非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる一方、飽和分枝アルキルには、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。不飽和アルキルは隣接して位置する炭素原子の間に二重結合または三重結合を少なくとも１個含有する（またそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」とも呼ぶ）。代表的な直鎖および分枝アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれる一方、代表的な直鎖および分枝アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。代表的な飽和環式アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる一方、不飽和環式アルキルにはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。本明細書ではシクロアルキルをまた「炭素環式」環系とも呼び、それには炭素原子数が８から１４の二環式および三環式環系、例えば１個以上の芳香（例えばフェニル）または非芳香（例えばシクロヘキサン）炭素環式環と縮合しているシクロアルキル（例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサン）なども含まれる。オメガ−３の系統的論述に関連して不飽和を指す目的で「アルケニル」を用いることができる。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「併用投与」は、フェノフィブラートのラセミ化合物または立体異性体の薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物、共結晶または多形相物質、例えばフ
ェノフィブラートなどに加えて１種以上の化合物または活性材料を投与することを指すが、それの投与は、所望の治療もしくは予防効果が達成されるように、フェノフィブラートのラセミ化合物または立体異性体の薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物または多形相物質、例えばフェノフィブラートなどの投与と同時にか或はそれを投与する前に間隔を置いてか或は投与中または投与後に実施可能である。
【００４４】
「脂肪酸」は重要な栄養成分である。脂肪酸（また「遊離酸」または「遊離脂肪酸」としても記述）はカルボン酸であり、炭素鎖の長さおよび飽和特性を基にして分類分けされる。短鎖脂肪酸の炭素数は２から約５であり、それらは典型的に飽和である。中鎖脂肪酸の炭素数は約６から約１４であり、それらもまた典型的には飽和である。長鎖脂肪酸の炭素数は約１５から２４またはそれ以上であり、それらもまた飽和または不飽和であり得る。長い方の脂肪酸の場合、不飽和地点が１個以上存在する可能性があることから、それぞれ用語「一不飽和」および「多不飽和」がもたらされる。本発明では炭素数が２０以上の長鎖多不飽和脂肪酸（ＬＣＰまたはＬＣ−ＰＵＦＡ）を用いる。
【００４５】
「長鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４またはそれ以上であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。「中鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。「短鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約２、３、４または５であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。
【００４６】
「モノ−ジグリセリド」および「モノ−ジグリセリド類」は、モノグリセリドとジグリセリドの両方を含んで成る混合物１種または２種以上を指す。モノ−ジグリセリドの非限定例はＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭであり、これはモノグリセリドおよびジグリセリドの形態のカプリル脂肪酸とカプリン脂肪酸の混合物を含んで成る。具体的には、モノグリセリドとジグリセリドの特定混合物を本発明に従ってモノ−ジグリセリドと呼ぶことがあり得る。モノ−ジグリセリドは他の種、例えばトリグリセリドおよびグリセロールなどを含有している可能性もある。
【００４７】
「Ｃ１からＣ４のアルコール」には、これらに限定するものでないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、グリセロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【００４８】
本発明の数種の液状製剤にはアルコールを含有させる。用語「アルコール」を用いて−ＯＨを持つ如何なる炭化水素も記述することができる。また、−ＯＨ基を２、３、４、５、６またはそれ以上持つ炭化水素も用語「アルコール」に包含させる。本発明に従い、アルコールには、−ＯＨ基を持つ炭素原子数が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０またはそれ以上の炭化水素が含まれる。
【００４９】
ＬＣ−ＰＵＦＡは、本分野の通常の技術者に良く知られている一般に認められている命名法に従って、脂肪酸が有する二重結合の数および位置に従って分類分けされる。脂肪酸のメチル末端の最も近くに位置する二重結合の位置に応じて２系列もしくはファミリーのＬＣ−ＰＵＦＡが存在し、ｎ−３系列は３番目の炭素の所に二重結合を含有する一方、ｎ−６系列は６番目の炭素の所まで二重結合を持たない。このように、アラキドン酸（ＡＡまたはＡＲＡ）は炭素２０個分の鎖長を有しかつ６番目の炭素の所から始まる二重結合を４個有する。その結果として、それを「２０：４  ｎ−６」と呼ぶ。同様に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は炭素２２個分の鎖長を有することに加えてメチル末端から３番目の
炭素の所から始まる二重結合を６個有し、従ってそれを「２２：６  ｎ−３」と呼ぶ。別の重要なＬＣ−ＰＵＦＡはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）であり、これを（２０：５  ｎ−３）と表示する。用語「ｎ−３」と「オメガ−３」を互換的に用いる。
【００５０】
ＡＡ（ｎ−６系列）およびＤＨＡ（ｎ−３系列）がこれらの個々のＣ１８前駆体から生じる生合成経路は異なるが、伸長および不飽和化段階は共通しており、これは充分に理解されている。このように、他の重要なＬＣ−ＰＵＦＡは、そのような生合成経路における前駆体であるＣ１８脂肪酸、例えばｎ−６経路におけるリノール酸（１８：２  ｎ−６）およびガンマ−リノレン酸（１８：３  ｎ−６）、およびｎ−３経路におけるアルファ−リノレン酸（１８：３  ｎ−３）およびステアリドン酸（１８：４  ｎ−３）などである。
【００５１】
脂肪酸はしばしば現実にアルコールでエステル化されたアシル基として存在する。そのように、グリセリドは１種以上の脂肪酸とグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）のエステルである。脂肪酸でエステル化されたグリセロールバックボーン分子の位置が１個のみであると「モノグリセリド」が生じ、エステル化された位置が２個であると「ジグリセリド」が生じ、そしてグリセロールが有する３つの位置の全部が脂肪酸でエステル化されると「トリグリセリド」または「トリアシルグリセロール」が生じる。エステル化された位置の全部が同じ脂肪酸を含有する場合のグリセリドは「単純」と呼ばれ、または伴う脂肪酸が異なる場合には「混合」と呼ばれる。燐脂質は特殊な種類のジグリセリドであり、この場合、グリセロールバックボーン上の３番目の位置が窒素含有化合物、例えばコリン、セリン、エタノールアミン、イノシトールなどと燐酸エステルを通して結合している。トリグリセリドおよび燐脂質は、しばしば、これに結合している脂肪酸に応じて、長鎖（炭素数が約１５から２４またはそれ以上）または中鎖（炭素数が約６から約１４）として分類分けされる。
【００５２】
典型的な市販のモノグリセリドは、モノグリセリドを含有することに加えてジ−およびトリグリセリドをいろいろな量で含有する。例えば、モノグリセリド［例えばＫａｒｌｓｈａｍｎｓ  ＡＢ（スウェーデン）のＡｋｏｌｉｎｅ］はモノグリセリドを約５０−６５％およびジグリセリドを約２５−３５％含有しかつトリグリセリドの含有量は約５％以下であり得る。
【００５３】
「必須脂肪酸」（ＥＦＡ）は２種類存在する、即ちアルファ−リノレン酸に由来するｎ−３（またはオメガ−３）系列とリノール酸に由来するｎ−６（またはオメガ−６）系列が存在する。
【００５４】
「オメガ−３脂肪酸」はｎ−３多不飽和長鎖脂肪酸（ｎ−３  ＰＵＦＡ）であり、これには非共役シス不飽和結合を少なくとも３個有していて脂肪酸鎖のメチル末端から遠位に位置する不飽和結合が３番目の炭素原子と４番目の炭素原子の間に位置する炭素原子数が少なくとも１５の如何なるカルボン酸も含まれると定義する。従って、オメガ−３脂肪酸には、二重結合を５−７個含有していて最後の二重結合が脂肪酸鎖のメチル末端から３番目と４番目の炭素原子の間に位置するＣ１６−Ｃ２４アルカン酸が含まれる。
【００５５】
オメガ−３脂肪酸の例には、ステアリドン酸（ＳＤＡ、Ｃ１８：４）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ、Ｃ２０：４）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、Ｃ２２：５）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６）が含まれる。本発明の目的で、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ、Ｃ１８：３）はオメガ−３脂肪酸であると見なす。「ＥＰＡ」および「ＤＨＡ」の如き用語はオメガ−３油の種を指し、そのような油が例えばトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離酸、エステルまたは塩などとして存在するか否かを記述するものではない。
【００５６】
オメガ−３脂肪酸には、合成または天然に存在するオメガ−３脂肪酸、例えば魚油、例えば海洋哺乳類の脂肪、タラ肝油など、くるみおよびくるみ油、麦芽油、菜種油、大豆レシチン、大豆、豆腐、インゲンマメ、バターナット、海草および亜麻油などに存在するオメガ−３脂肪酸が含まれる。また、オメガ−３脂肪酸を遺伝子工学源、例えば遺伝子導入植物などから誘導することも可能である。例えばＦｒａｓｉｅｒ他、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４年５月１６日を参照。
【００５７】
「オメガ−３油」または「オメガ−３」は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３エステル、オメガ−３アルキルエステルまたはオメガ−３モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドの源、例えば魚油、例えば海洋哺乳類の脂肪、タラ肝油など、くるみおよびくるみ油、麦芽油、菜種油、大豆レシチン由来油、大豆由来油、豆腐由来油、インゲンマメ由来油、バターナット由来油、海草由来油、亜麻−ルリヂサ油および亜麻油などを含んで成る油のいずれかである。Ｅｐａｘ（商標）（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  ＡＳ）ブランドのオメガ−３油が例である。本発明の製剤を製造する時に使用可能な他のオメガ−３油には、これらに限定するものでないが、商標Ｏｍｅｇａｂｒｉｔｅ（商標）（Ｏｍｅｇａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）およびＥｐａｎｏｖａ（商標）（Ｔｉｌｌｏｔｔｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）の下で販売されているオメガ−３油が含まれる。具体的には、エステル、脂肪酸および／またはモノ−ジ−トリグリセリドの特定混合物を本発明に従って油と呼ぶこともあり得る。例えば、オメガ−３エステルと脂肪酸で構成されている混合物は本発明に従うオメガ−３油であると見なすことができる。加うるに、具体的には、１種以上の成分を本発明に従うオメガ−３油に含めないこともあり得る。例えば、具体的には、本発明に従い、オメガ−３油にエステル、脂肪酸および／またはモノ−ジ−トリグリセリドを含めないこともあり得る。このように、例えばオメガ−３エステルで構成されている組成物は本発明に従うオメガ−３油である。
【００５８】
「オメガ−３アルキルエステル」の製造は、オメガ−３油とアルコールのエステル交換を酸または還元剤のいずれかを用いて行うことで実施可能である。一般的には、低級アルキルエステルを生じさせる場合のアルコールは炭素原子を１から６個含有する低級アルキルアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）である。１つの態様におけるアルコールはメタノール（グリセリドと反応して脂肪酸残基のメチルエステルを生じる）またはエタノール（グリセリドと反応して脂肪酸残基のエチルエステルを生じる）である。別の態様におけるアルコールはエタノールである。
【００５９】
液状の製剤および薬剤は２種以上の成分の「体積で表す」混合物であるとして記述可能であり、本明細書では、それを、当該製剤の１成分による体積を全成分の体積で割ることであるとして定義する。その比率を全製剤の体積パーセントに変換するか或はそれとして報告することもあり得る。そのような量をまた「体積／体積」または「パーセント（体積／体積）」で示すこともあり得る。同様に、語句「重量で表す」および「質量で表す」は、当該製剤の１成分による重量または質量を全成分の重量または質量で割ることを記述するものである。その比率を全製剤の重量または質量パーセントに変換するか或はそれとして報告することもあり得る。そのような量をまた「重量／重量」、「質量パーセント」または「パーセント（重量／重量）」で示すこともあり得る。
【００６０】
用語「Ｅ４６３８０８」は、ＥＰＡを４６％とＤＨＡを３８％と他のオメガ−３油を８％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６１】
用語「Ｅ１０７１０４」は、ＥＰＡを９．７％とＤＨＡを７１．４％と他のオメガ−３油を約３．９％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−
３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６２】
用語「Ｅ９７０００２」は、ＥＰＡを９７％と他のオメガ−３油を約２％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６３】
用語「ＴＧ３６１７２４」は、ＥＰＡを３６％（遊離脂肪酸の質量パーセントとして表して）とＤＨＡを１７％（遊離脂肪酸の質量パーセントとして表して）と他のオメガ−３油を約２４％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がトリグリセリドである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６４】
用語「Ｅ３５１９２３」は、ＥＰＡを３５％（遊離脂肪酸の質量パーセントとして表して）とＤＨＡを１９％（遊離脂肪酸の質量パーセントとして表して）と他のオメガ−３油を約２３％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６５】
用語「Ｅ６８１０１０」は、ＥＰＡを６７．８パーセント（ｍｇ／ｇ）とＤＨＡを９．９パーセント（ｍｇ／ｇ）と他のオメガ−３油を約９．６パーセント（ｍｇ／ｇ）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００６６】
本明細書で用いる如き「フィブラート」には、クロフィブラート［ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（商標）］、フェノフィブラート［Ｔｒｉｃｏｒ（商標）］、ベザフィブラート［ＢＥＺＡＬＩＰ（商標）］、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラートおよびゲムフィブロジル［ＬＯＰＩＤ（商標）］が含まれる。本明細書で定義する如き「フィブラート」は、また、フィブリン酸を含有するか或は生体内で代謝産物としてフィブリン酸（例えばフェノフィブリン酸）を生じる組成物または組成物組み合わせのいずれも包含する。
【００６７】
用語「有効量」、「治療有効量」または「治療的に有効な量」は、本発明に従う組成物がこれの投与または使用の文脈の範囲内で所望の結果（例えば血漿中トリグリセリド濃度を下げることを包含）をもたらすに有効でありかつ推奨されるオメガ−３油摂取量をもたらすに有効な量または濃度を意味する。従って、本明細書全体に渡って用語「有効量」を本発明に従う製剤が治療すべき病気または状態の好ましい変化をもたらすようにそれを用いることができる濃度または量を記述する目的で用いる（その変化が血漿中トリグリセリド濃度の低下であるか或は血漿中ＬＤＬ濃度の上昇であるか或は他の好ましい生理学的結果であるかに拘わらず）。
【００６８】
用語「患者」には動物、哺乳動物またはヒトが含まれる。
【００６９】
「腸溶性被膜」は、酸に不安定な薬剤を胃液の攻撃から保護する手段を指す。いろいろな腸溶性被膜は活性薬剤を胃腸管の基部で迅速に放出し得る。いろいろな腸溶性被膜が本分野の技術者に公知であり、それらには、非限定例としてメタアクリル酸とメタアクリレートのアニオン性重合体で構成されている被膜（カルボキシル基を含有する）が含まれる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）などを腸溶性被膜として用いることができる。
【００７０】
「液状製剤」は、ＡＰＩ（活性薬剤）の主要部分が平衡時に溶液の状態である混合物を
指す。例えば、本液状製剤では、フェノフィブラートの少なくとも約５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、９５．００、９６．００、９７．００、９８．００、９９．００、９９．５０または９９．９９パーセントが平衡時に溶液の状態で存在する。液状製剤には、これらに限定するものでないが、半固体状の製剤も含まれる。
【００７１】
用語「物理的に安定」または「物理的安定性」は、平衡時に結晶が全く存在しない液状のＡＰＩ製剤を指す。
【００７２】
用語「化学的に安定」または「化学的安定性」は、２５℃で２年後のフェノフィブラート効力（回収フェノフィブラート含有量）損失度が≦３．０パーセントである液状製剤を指す。
【００７３】
「界面活性剤」および「本発明の界面活性剤」は、これを溶解させた液体の表面張力を変え得る表面活性化合物を指し、これらには、これらに限定するものでないが、ポリオキシル２０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール４０ソルビタンジイソステアレート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリオキシル６０ステアレート、ポリソルベート８５、ポリソルベート６０、ポロキサマー３３１、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン１８００、オレイン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、Ｎ−カルバモイルメトキシポリエチレングリコール２０００−１，２−ジステアロール、ミリスチン酸、ステアレス、ポリオキシル４０ステアレート、スクロースステアレート、トコフェロール、ポリオキシルヒマシ油、合成トリグリセリド、トリミリスチン、トリステアリン、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ラウリルスルフェート、ビタミンＥ、卵黄ホスファチド、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート８０、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルレシチン、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（プロピレングリコールモノカプリレート）、Ｃａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣ（プロピレングリコールモノカプリレート）、デオキシコレート、コレステロール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、プロピレングリコールアルギネート、Ｃｒｏｖａｌ  Ａ−１０（ＰＥＧ  ６０アーモンドグリセリド）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  １９４４（オレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  ２１２５（リノレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（プロピレングリコールモノラウレート）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（プロピレングリコールラウレート）、ステアリン酸カルシウム、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｍｉｘ  Ｅ、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ  １５２、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｌ  ３Ｆ２１Ｂ、ＰＯＥ  ２６グリセリン、Ｏｌｅｐａｌ  ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅｓ（ＰＥＧ−６イソステアレート）、Ｐｌｕｒｏｌ  ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（ポリグリセロール−３−ジステアレート）、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ、ＰＯＥ  ２０ソルビタントリオレート、Ｔａｇａｔ  ＴＯ（ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート）またはＳｏｌｕｔｏｌ（マクロゴール−１５ヒドロキシステアレート）が含まれる。
【００７４】
界面活性剤には、また、これらに限定するものでないが、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、Ｂｒｉｇ−もしくはＶｏｌｐｏ系列のポリオキシエチレンアルキルエーテル、Ｔｗｅｅｎ−もしくはＣｒｉｌｌｅｔ系列のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｃｅｒｓｙｎｔ−もしくはＭｙｒｊ系列のポリオキシエチレンステアレート、レシチン、ポロキサマー、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ＴＰＧＳ）、飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＬａｂｒａｆｉｌおよびＧｅｌｕｃｉｒｅｓ）、コール酸およびコール酸塩、デオキシコール酸およびデオキシコール酸塩、タウロコール酸およびタウロコール酸塩、グリココール酸、ポリビニルピロリドン、コカミン、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、水添ラノリン、ラノリン、ラウレートおよびオレエート、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、第四級界面活性剤、硫酸ナトリウム、グリセリル化合物、パルミチン酸およびこれの誘導体、およびオレイン酸およびこれの誘導体も含まれる。
【００７５】
ＰＥＧ含有界面活性剤には、これらに限定するものでないが、Ｔｗｅｅｎ  ８５（商標）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬが含まれる。
【００７６】
酸触媒を用いたエステル交換は、例えば、アルコールと酸（例えばＨＣｌ）を含有させた混合物の中でトリグリセリドを約０℃から約１５０℃で場合により非酸化性雰囲気下で水を存在させないでインキュベートすることなどで実施可能である。１つの態様では、トリグリセリド／酸／アルコールの混合物を少なくとも約２時間還流させる。別の態様では、トリグリセリド／酸／アルコールの混合物を約０℃から約５０℃に一晩維持する。メチルエステルを生じさせる時にはメタノールを用いてもよく、そしてエチルエステルを生じさせる時にはエタノールを用いてもよい。酸触媒を用いたエステル交換は典型的に可逆的であることから、通常は反応が本質的に完了にまで進行するようにアルコールを大過剰量で存在させる。そのアルコール／酸混合物に入れるトリグリセリドの濃度をしばしば約０．１から約１５重量％または約３重量％にする。酸がＨＣｌの場合には、そのアルコール／ＨＣｌ混合物中のＨＣｌ濃度を通常は約４から約１５重量％または約１０重量％にする。そのような混合物の調製は本技術分野で公知のいろいろな方法を用いて実施可能であり、例えば無水塩化水素ガスを無水エタノールの中に吹き込むか、或はアルコール１０ｍＬ当たりに塩化アセチルを１ｍＬ添加する（アルコール中約１０重量％のＨＣｌを生じさせる）ことなどで実施可能である。
【００７７】
ＨＣｌが通常ではあるが、別法として、他の酸を用いることも可能である。そのようなある種の酸は硫酸であり、これを典型的にはアルコール中約０．５から約５重量％の濃度で用いる。しかしながら、硫酸は強い酸化剤であることからそれを好適には長い還流時間（即ち約６時間を超える時間）でも高濃度（即ち約５重量％を超える濃度）でも高温（即ち１５０℃を超える温度）でも用いないことを注目すべきである。適切な酸の別の例は三フッ化ホウ素であり、これを好適にはアルコール中約１から約２０重量％の濃度で用いる。しかしながら、三フッ化ホウ素はＨＣｌほど好適ではない、と言うのは、三フッ化ホウ素は望ましくない副生成物をもたらす傾向がより高いからである。
【００７８】
塩基触媒を用いたエステル交換では、オメガ−３油にアルコールを用いたエステル交換を塩基性触媒の存在下で受けさせる。この場合の塩基は例えばナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、元素状ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどであってもよい。オメガ−３油と塩基／アルコール混合物の体積比をしばしば少なくとも約１：１、通常は約１：２にする。アルコール中の塩基濃度を好適には約０．１から約２Ｍにする。この塩基触媒を用いたエステル交換反応は室温（即ち約２０℃から約２５℃の温度）で約６から約２０時間実施可能である。別法として、この塩基触媒を用いたエステル交換反応を室温より高い温度で実施する。
【００７９】
そのグリセリド／アルコール／触媒溶液を好適には少なくとも約４０℃、より好適には約７０から約１５０℃、最も好適には約１００℃の温度に加熱する。その溶液の加熱は反応混合物がこの混合物中の１種以上の成分が示す沸点より高い温度に加熱され得るが前記成分が気相の中に失われないように還流冷却器を用いて実施可能である［即ち前記成分が
蒸発した時、それは上昇して前記還流冷却器（これの温度の方が低い）の中に入り込むことで、その蒸気が凝縮して液体になりそして前記液状混合物の中に流れ込んで戻る］。
【００８０】
このエステル交換反応中、反応混合物を好適には非酸化性雰囲気、例えば本質的に貴ガス、Ｎ２またはこれらの組み合わせで構成させた雰囲気など下に置く。特に、このエステル交換反応を実施する時間が約１０分間を超える場合には、そのような雰囲気を用いるのが好適である。また、自動酸化が起こらないように油溶性抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビルまたは没食子酸プロピル）を反応混合物に添加することも可能であり、特に、非酸化性雰囲気を用いない場合に好適である。
【００８１】
特定のオメガ−３アルキルエステルには、ＥＰＡのエチルエステルおよびＤＨＡのエチルエステルが含まれる。例えばＥ４６３８０８、ＯＭＥＧＡ−３／９０（ＫＤ  Ｐｈａｒｍａ）およびＩｎｃｒｏｍｅｇａ（Ｃｒｏｄａ／Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ）オメガ−３エチルエステルが効力のあるオメガ−３アルキルエステルである。
【００８２】
本発明の液状製剤および方法を用いる時にまたフェノフィブラート以外のフィブラート、例えばクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラートおよびゲムフィブロジルなどを用いることも可能である。
【００８３】
本発明の液状製剤に場合によりオメガ−３以外の油を含有させることも可能である。例えば、オメガ−３以外の１種以上の油を１種以上のオメガ−３油と一緒にか或はそれの代わりにフェノフィブラート溶解用媒体中で用いることも可能である。
【００８４】
ある態様における本発明の液状製剤は実質的に均一である。ある態様における液状製剤は均一であり得る。ある態様における液状製剤は均一な液状溶液であり得る。
【００８５】
別の態様において、オメガ−３油が含有するオメガ−３以外の油のパーセントは低い。本発明に従い、オメガ−３油に入っているオメガ−３以外の油のパーセントが低い時、それに入っているオメガ−３以外の油の含有量は２５．００、２４．００、２３．００、２２．００、２１．００、２０．００、１９．００、１８．００、１７．００、１６．００、１５．００、１４．００、１３．００、１２．００、１１．００、１０．００、９．００、８．００、７．００、６．００、５．００、４．００、３．００、２．００または１．００パーセント（重量／重量）未満である。例えば、オメガ−３エチルエステルはオメガ−３エチルエステルを約９０パーセントとオメガ−３以外のエチルエステルを約１０パーセント含有していてもよい。
【００８６】
油の純度が本発明の重要な面である。油の純度は油組成物全体を基準にした１成分のパーセント（例えば体積または重量で表す）であるとして定義する。油成分の数例には、これらに限定するものでないが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、遊離酸、エステル、およびこれらの誘導体、前駆体および塩が含まれる。例えば、純度が９５重量パーセントのエステル油のエステル含有量は少なくとも９５パーセント（重量／重量）である。パーセントの残りを遊離酸、モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドまたは他の成分が構成していてもよい。別の例として、純度が９０重量パーセントのオメガ−３エステル油のオメガ−３エステル含有量は少なくとも９０パーセントでありそしてパーセントの残りを他の油成分の中のいずれか１種以上が構成していてもよい。純度を測定する時にある成分（例えばＣ８およびＣ１０エステル）の混合物の中の種の違いを分かる必要はない。しかしながら、また、ある成分の中の特定種（例えばＣ８およびＣ１０エステル）を区別することを本発明の具体的態様に含めることもあり得る。
【００８７】
本発明に従い、純度が例えば約８５．００パーセント、９０．００パーセント、９１．
００パーセント、９２．００パーセント、９３．００パーセント、９４．００パーセント、９５．００パーセント、９６．００パーセント、９７．００パーセント、９８．００パーセント、９９．００パーセントまたはそれ以上のパーセントのオメガ−３油を液状製剤で用いることができる。特にオメガ−３エステルの純度が高いオメガ−３油を用いることができる。本発明に従い、高純度のオメガ−３油は、１成分を重量または体積で表して約８５．００パーセント、９０．００パーセント、９１．００パーセント、９２．００パーセント、９３．００パーセント、９４．００パーセント、９５．００パーセント、９６．００パーセント、９７．００パーセント、９８．００パーセント、９９．００パーセントまたはそれ以上のパーセントで含んで成る。オメガ−３エステルには、これらに限定するものでないが、ＥＰＡのエステルおよびＤＨＡのエステルが含まれる。オメガ−３エステルにはまたオメガ−３エチルエステルも含まれる。
【００８８】
油の組成が本発明の別の重要な面である。油の組成は油に含まれる種および成分の両方として記述可能である。種には、特定のオメガ−３油、例えばこれらに限定するものでないが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、リノール酸、リノレン酸などが含まれる。成分には、これらに限定するものでないが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、遊離酸、エステルおよびこれらの誘導体、前駆体および塩が含まれる。例えば、Ｅ４６３８０８はＥＰＡをエチルエステルとして約４６％およびＤＨＡをエチルエステルとして約３８％含有する（質量パーセント）。その残りの部分は本質的にＥＰＡおよびＤＨＡ以外のオメガ−３油および他の非オメガ−３油で構成されている。他の市販オメガ−３油にモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エステル、遊離酸などまたはこれらの混合物の如きと成分として入っているＥＰＡとＤＨＡの濃度はより高いか或はより低い。例えば、ＥＰＡとＤＨＡを約５５．００パーセント、約７５．００パーセントまたは約８０．００パーセントに等しいか或はそれ以上の質量パーセントで含有する組成を有するオメガ−３油を用いることができる。
【００８９】
オメガ−３油は数種の天然源から抽出および／または精製可能であり、そのような方法は本技術に記述されている。また、オメガ−３油をいくつかの製造供給元から購入することも可能であり、そのような製造供給元には、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（英国）、Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ．（カナダ）、Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ（カナダ）およびＰｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ（ノルウエー）が含まれる。
【００９０】
本発明に従えば、オメガ−３アルキルエステルとオメガ−３油の他の成分（例えば脂肪酸、トリグリセリド）の混合物は好適でない。本明細書では、フェノフィブラートが高純度のオメガ−３アルキルエステル中で示す溶解度を最大限にすることを示す。高純度または純粋なアルキルエステルを含有する油を本発明に記述する。
【００９１】
別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は少なくとも約５０．００重量パーセント、少なくとも約６０．００重量パーセント、少なくとも約７０．００重量パーセント、少なくとも約７５．００重量パーセント、少なくとも約８０．００重量パーセントまたは少なくとも約８５．００重量パーセントである。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、９５．００、９９．００重量パーセントまたはそれ以上である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約４０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約５０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約６０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７０．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約１００．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９０．００重量パーセントの範囲または約８０．００から約８５．００重量パーセントの範囲である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約１００．００重量パーセント、約９９．００重量パーセント、約９６．００重量パーセント、約９２．００重量パーセント、約９０．００重量パーセント、約８５．００重量パーセント、約８０．００重量パーセント、約７５．００重量パーセント、約７０．００重量パーセント、約６５．００重量パーセント、約６０．００重量パーセント、約５５．００重量パーセントまたは約５０．００重量パーセントである。
【００９２】
別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は少なくとも約５０．００重量パーセント、少なくとも約６０．００重量パーセント、少なくとも約７０．００重量パーセント、少なくとも約７５．００重量パーセント、少なくとも約８０．００重量パーセントまたは少なくとも約８４．００重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５．００、３０．００、３５．００、４０．００、４５．００、５０．００、５５．００、６０．００、６５．００、７０．００、７５．００、８０．００、８５．００、９０．００または９５．００重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約４０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約５０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約６０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７０．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９５．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約９０．００重量パーセントの範囲、約７５．００から約８５．００重量パーセントの範囲または約８０．００から約８５．００重量パーセントの範囲である。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約９９．００重量パーセント、約９６．００重量パーセント、約９２．００重量パーセント、約９０．００重量パーセント、約８４．００重量パーセント、約８０．００重量パーセント、約７５．００重量パーセント、約７０．００重量パーセント、約６５．００重量パーセント、約６０．００重量パーセント、約５５．００重量パーセントまたは約５０．００重量パーセントである。
【００９３】
別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２３：１９、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約４：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１．５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡを約９５：１の比率から約１：５の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約３：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２：１の比率から約１：１の比率またはＥＰＡ：ＤＨＡを約１．５：１の比率から約１：１の比率にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約５：１またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１０：１にする。
【００９４】
具体的には、別の態様において、オメガ−３油の上述または他に示した比率、組成または純度の中のいずれか１つ以上は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、例えば、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が３．３：２、２．１：１、３．１：２、１．９：１、１．７：１、１．４：１、１．１：１、１：１および１：１．８は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、また、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約１：１から約２：１は本発明に含まれない可能性がある。加うるに、具体的には、ＥＰＡとＤＨＡが例えば約８０．２０、８３．４０、８３．７０、８６．６０、８７．７０または９０．２０重量パーセントの組成を包含するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡが４６．００パーセントでＤＨＡが３８．００パーセントのオメガ−３エチルエステルを９０．００パーセント（重量／重量）含有するオメガ−３油［例えばＯＭＡＣＯＲ（商標）］は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡを２：１に等しいか或はそれ以上の比率で含有するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が例えば約２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１またはそれ以上のオメガ−３油は含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡとＤＨＡを７５．００、８０．００、８５．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量パーセントに等しいか或はそれ以上の量で含有するオメガ−３油は含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１：５、４．５：１、９５：１、７．５：１または１．２１：１に相当する比率で含有するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。また、具体的には、他の市販オメガ−３油も本発明に従って含まれない可能性があり、それらには、これらに限定するものでないが、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（英国）、Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ．（カナダ）、Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ（カナダ）およびＰｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ（ノルウェー）から入手可能なそれらが含まれる。
【００９５】
驚くべきことに、オメガ−３油とフェノフィブラートを含有する液状製剤にアルコールを添加するとその製剤および薬剤のフェノフィブラートの溶解度が予想外に向上することが分かった。アルコール含有量を約１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセントにするとそのような溶解度向上度が最大限になることが分かる（図１参照）。そのようなアルコールは例えばエタノールである。別のアルコールはグリセロールである。アルコールは−ＯＨ基を１分子当たり１、２または３個またはそれ以上持ち得る。１種以上のアルコールが本発明に含まれない可能性がある。別の態様では、具体的に、１，２−プロピレングリコールを本発明に含めない。別の態様において、本発明の液状製剤を含んで成る単一の投薬形態物が含有する１，２−プロピレングリコールの量は７５ｍｇ未満である。別の態様において、本発明の液状製剤を含んで成る単一の投薬形態物に含有させる１，２−プロピレングリコールの量は５０ｍｇ未満である。別の態様において、本発明の液状製剤を含んで成る単一の投薬形態物に含有させる１，２−プロピレングリコールの量は２５ｍｇ未満である。別の態様において、本発明の液状製剤を含んで成る単一の投薬形態物に含有させる１，２−プロピレングリコールの量は１０ｍｇ未満である。別の態様において、本発明の液状製剤を含んで成る単一の投薬形態物に含有させる１，２−プロピレングリコールの量は５ｍｇ未満である。別の態様における液状製剤には、オメガ−３油と混和するアルコールを含有させる。
【００９６】
特に明記しない限り、フェノフィブラートが溶媒、混合物および本発明の液状製剤中で示す溶解度を本明細書に報告および考察する場合、それは２５℃であると見なす。
【００９７】
別の態様において、本発明は、フェノフィブラートがオメガ−３油中で示す溶解度を向上させる方法を提供し、この方法は、アルコールを前記オメガ−３油に添加することを含んで成る。
【００９８】
別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも１０．００パーセント向上させる。別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも２０．００パーセント向上させる。別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも３０．００パーセント向上させる。別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも４０．００パーセント向上させる。別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも５０．００パーセント向上させる。別の態様では、アルコールを少なくとも約５．００、１０．００、１５．００、２０．００、２５．００、３０．００、３５．００または４０．００体積パーセント混合することでオメガ−３油とフェノフィブラートを含んで成る液状製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度を少なくとも６０．００パーセント向上させる。
【００９９】
別の態様では、本発明の液状製剤にアルコールを少なくとも約１０重量パーセント含有させる。例えば、本発明の液状製剤にアルコールを少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０重量パーセント含有させる。
【０１００】
別の態様における液状製剤は、オメガ−３油、フェノフィブラート、およびアルコールを前記フェノフィブラートの溶解度をアルコールが入っていない同じ製剤のそれに比べて少なくとも約２．５０パーセント、５．００パーセント、１０．００パーセント、１５．００パーセント、２０．００パーセント、２５．００パーセント、３０．００パーセント、３５．００パーセント、４０．００パーセント、４５．００パーセント、５０．００パーセント、５５．００パーセントまたは６０．００パーセント向上させるに充分な量で含んで成る。
【０１０１】
また、オメガ−３油の特定形態（成分）がフェノフィブラートの溶解に優れていることも驚くべきことに見いだした。オメガ−３油のエステルの溶解力の方がオメガ−３の他の形態、例えばトリグリセリドなどよりも高いことが分かった。実施例に示すように、オメガ−３アルキルエステルはフェノフィブラートをより高い度合で溶かすことが分かった。オメガ−３アルキルエステルとアルコールの両方を本発明の液状製剤で用いるとフェノフィブラートの溶解性が向上することが分かったことは非常に予想外であった。ＥＰＡとＤＨＡの総量がフェノフィブラートの溶解性に影響を与える要因である。液状製剤に入れるＥＰＡとＤＨＡの量を多くすると結果としてフェノフィブラートの溶解性が向上する。
【０１０２】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９または１１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０３】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０４】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０５】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００、１０５、１１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５または１７０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０６】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００から１１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０７】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有し
かつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００から１２０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０８】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００または９０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１１０から１２０ｍｇ／ｍＬである。
【０１０９】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１００から１７０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１０】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１２０から１７０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１１】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は約１３０から１７０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１２】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。
【０１１３】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．
００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１４】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１５】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１６】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１７】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１８】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．
００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１９】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％含有し、Ｃ１からＣ４アルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有しかつフェノフィブラートが２５℃で示す溶解度は少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬである。
【０１２０】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、２５．００、２６．００、２７．００、２８．００、２９．００、３０．００、３１．００、３２．００、３３．００、３４．００、３５．００、３６．００、３７．００、３８．００、３９．００、４０．００、４１．００、４２．００、４３．００、４４．００、４５．００、４６．００、４７．００、４８．００、４９．００、５０．００、５１．００、５２．００、５３．００、５４．００、５５．００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量パーセント含有し、アルコールを少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．００、２．００、３．００、４．００、５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２５．００または３０．００重量パーセント含有しかつフェノフィブラートを少なくとも約１．００、２．００、３．００、４．００、５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量パーセント含有して成る。
【０１２１】
別の態様において、本発明の液状製剤は、オメガ−３エステル油を少なくとも約１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００、２５．００、２６．００、２７．００、２８．００、２９．００、３０．００、３１．００、３２．００、３３．００、３４．００、３５．００、３６．００、３７．００、３８．００、３９．００、４０．００、４１．００、４２．００、４３．００、４４．００、４５．００、４６．００、４７．００、４８．００、４９．００、５０．００、５１．００、５２．００、５３．００、５４．００、５５．
００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量パーセント含有し、アルコールの含有量が約３０．００、２５．００、２０．００、１５．００、１０．００、５．００または２．５０重量パーセント未満でありかつフェノフィブラートを少なくとも約１．００、２．００、３．００、４．００、５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量パーセント含有して成る。
【０１２２】
別の態様では、本製剤の消化を助長するか或は食物効果を低下させる目的で中鎖のトリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［例えばＮｅｏｂｅｅ（商標）ＭＳ  Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ］など、または中鎖のモノ−ジグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸モノ−ジグリセリド［例えばＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ］を本発明の製剤に含有させてもよい。別の態様では、本製剤の消化を助長するか或は食物効果を低下させる目的で界面活性剤を本発明の製剤に含有させてもよい。
【０１２３】
本発明の界面活性剤含有液状製剤もしくは薬剤は、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルと場合によりＣ１からＣ４のアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートの混合物を含んで成り、ここで、
（ａ）本製剤は（ｉ）フェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５．００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％、（ｉｉｉ）界面活性剤を約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００重量％および場合により（ｉｖ）Ｃ１からＣ４のアルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有して成り、そして
（ｂ）前記フェノフィブラートが２５℃の前記媒体中で示す溶解度は１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ミリグラムである。
別の態様における本発明の界面活性剤含有液状製剤もしくは薬剤は、Ｃ１からＣ４のアルコール、例えばエタノールなどを含んで成る。
【０１２４】
代替態様では、界面活性剤を用いて絶食状態において前記非水性製剤が示す生体利用性を界面活性剤が入っていない前記非水性製剤が示すそれと比較して向上させる。
【０１２５】
本発明の界面活性剤含有液状製剤もしくは薬剤は、オメガ−３エステルもしくはオメガ
−３アルキルエステルと場合によりＣ１からＣ４のアルコールを含んで成る媒体に溶解しているフェノフィブラートの混合物を含んで成り、ここで、
（ａ）本製剤は（ｉ）フェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％、（ｉｉ）オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルを約５５．００、５６．００、５７．００、５８．００、５９．００、６０．００、６１．００、６２．００、６３．００、６４．００、６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００または８０．００重量％、（ｉｉｉ）界面活性剤を約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００、２０．００、２１．００、２２．００、２３．００、２４．００または２５．００重量％、および場合により（ｉｖ）Ｃ１からＣ４のアルコールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含有して成る。
【０１２６】
別の態様における本発明の界面活性剤含有液状製剤もしくは薬剤は、Ｃ１からＣ４のアルコール、例えばエタノールなどを含んで成る。
【０１２７】
別の態様では、界面活性剤を用いてフェノフィブラートが未希釈状態の本液状製剤中で示す溶解度を向上させる。
【０１２８】
別の態様では、界面活性剤を用いて絶食状態において前記非水性製剤が示す生体利用性を界面活性剤が入っていない前記非水性製剤が示すそれと比較して向上させ、かつ界面活性剤を用いてフェノフィブラートが未希釈状態の本液状製剤中で示す溶解度を向上させる。
【０１２９】
本発明の１つの態様では、界面活性剤をカプセルの固体材料の中（即ちゼラチン外被またはゲルカップの殻の中）に含有させる。そのような態様では、固体状カプセル構造物が溶解（即ち生体内または水性環境中で）し始めるまでは界面活性剤がオメガ−３油、フェノフィブラートおよび他の如何なる内容物とも相互作用しないようにする。
【０１３０】
別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約５０．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約４０．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約３０．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約２５．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約２０．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約１５．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約１０．００パーセント未満にする。別の態様では、本発明に従う液状製剤に含有させる界面活性剤の重量パーセントを本製剤全体の約５．００パーセント未満にする。
【０１３１】
本発明に従って界面活性剤を高濃度で含有させた製剤は、１種以上の界面活性剤の量が少なくとも３０．００、３５．００、４０．００、４５．００または５０．００重量パーセントの製剤である。別の態様では、界面活性剤の含有量が約２５．００重量パーセント
以下の本発明に従う液状製剤に入っているフェノフィブラートが示す溶解度は界面活性剤を高濃度で含有する製剤のそれに等しいか或はそれ以上である。別の態様では、界面活性剤の含有量が約２０．００重量パーセント以下の本発明に従う液状製剤に入っているフェノフィブラートが示す溶解度は界面活性剤を高濃度で含有する製剤のそれに等しいか或はそれ以上である。別の態様では、界面活性剤の含有量が約１５．００重量パーセント以下の本発明に従う液状製剤に入っているフェノフィブラートが示す溶解度は界面活性剤を高濃度で含有する製剤のそれに等しいか或はそれ以上である。別の態様では、界面活性剤の含有量が約１０．００重量パーセント以下の本発明に従う液状製剤に入っているフェノフィブラートが示す溶解度は界面活性剤を高濃度で含有する製剤のそれに等しいか或はそれ以上である。別の態様では、界面活性剤の含有量が約５．００重量パーセント以下の本発明に従う液状製剤に入っているフェノフィブラートが示す溶解度は界面活性剤を高濃度で含有する製剤のそれに等しいか或はそれ以上である。
【０１３２】
ＡＵＣは、薬剤投与後の時間と対比させた薬剤の血漿中濃度のプロット下の面積（濃度の対数ではない）である。前記面積を便利には「台形法則」で測定する。データ点を直線分でつなぎ、横座標から各データ点に至る垂線を引き、そしてそのようにして作られた三角形および台形の総面積を計算する。最後の測定濃度（時間ｔｎの時のＣｎ）がゼロではない時、ｔｎから無限時間までのＡＵＣをＣｎ／ｋｅｌで推定する。
【０１３３】
ＡＵＣは、特に、薬剤が示す生体利用率を推定しようとする時および薬剤の総クリアランス（ＣｌＴ）を推定しようとする時に用いられる。静脈内投与を１回行った後、一次排泄動態に従う単一コンパートメントシステム（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の場合にはＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌＴ［ここで、Ｄは用量である］であり、別法として、ＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌ［ここで、ｋｅｌは薬剤排泄速度定数である］である。静脈内経路以外の経路を用いる時は、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌＴ［ここで、Ｆは薬剤が示す絶対的生体利用率である］である。
【０１３４】
フェノフィブラートが示すＡＵＣを本発明の液状製剤を基準組成物［例えばＴＲＩＣＯＲ（商標）］と比べた時の相対的生体利用度の指標として用いることができる。
【０１３５】
別の態様において、本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれと少なくとも同じほど高い。１つの態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１６０ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しいか或はそれより高い。別の態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１５０ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しい。別の態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１４５ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しい。別の態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１４０ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しい。別の態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１３０ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しい。別の態様において、１カプセル当たりのフェノフィブラートの用量が約１２０ｍｇの本発明の液状製剤が示す生体利用率はＴｒｉｃｏｒ（商標）の用量が１６０ｍｇの時のそれにほぼ等しい。
【０１３６】
本発明の特別な製剤は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡエチルエステルと約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００体積％のエタノールと中鎖のトリグリセリドで構成させた媒体に製剤１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で溶解しているフェノフィブラートを含有して成り、ここで、重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：ＥＰＡおよび／またはＤＨＡエチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、中鎖のトリグリセリドが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％である。
【０１３７】
本発明の別の製剤は、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００体積％およびエタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００体積％含んで成る媒体に製剤１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で溶解しているフェノフィブラートを含んで成り、ここで、（１）重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：オメガ−３エチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、そして（２）オメガ−３エチルエステルの総モルに対する前記オメガ−３エチルエステルに含まれる不飽和部分のモル比は約５から約６である。
【０１３８】
本発明の特別なカプセル投薬形態物は、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００体積％およびエタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００体積％含んで成る媒体中に製剤１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で比較的均一に分散しているフェノフィブラートを含んで成り、ここで、（１）重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：オメガ−３エチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、
８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％であり、そして（２）オメガ−３エチルエステルの総モルに対する前記オメガ−３エチルエステルに含まれる不飽和部分のモル比は約５から約６である。
【０１３９】
本発明の別のカプセル投薬形態物は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡエチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００体積％およびエタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００体積％含んで成る媒体中に製剤１ミリリットル当たり約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミリグラムのフェノフィブラート濃度で比較的均一に分散しているフェノフィブラートを含んで成り、ここで、重量パーセントを基準にした本製剤の組成は下記の通りである：ＥＰＡおよび／またはＤＨＡエチルエステルが約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％であり、エタノールが約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００または１０．００重量％であり、そしてフェノフィブラートが約１０、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％である。
【０１４０】
別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤では、前記フェノフィブラートが２５℃で完全に溶解している。
【０１４１】
別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約
４℃で示す溶解度は約７０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約１０℃で示す溶解度は約１００ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約２２℃で示す溶解度は約１５０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約２５℃で示す溶解度は約１６０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００重量％、エタノールを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約３３℃で示す溶解度は約２２０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。
【０１４２】
別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．
００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤もしくは薬剤の場合、フェノフィブラートが約４℃で示す溶解度は約５０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤の場合、フェノフィブラートが約２２℃で示す溶解度は約１００ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。別の態様において、オメガ−３エチルエステルを約８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００、８５．００、８６．００、８７．００、８８．００、８９．００、９０．００、９１．００、９２．００、９３．００、９４．００または９５．００重量％およびフェノフィブラートを約５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００、１５．００、１６．００、１７．００、１８．００、１９．００または２０．００重量％含んで成る本発明の液状製剤の場合、フェノフィブラートが約３３℃で示す溶解度は約１５０ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以上である。
【０１４３】
別の態様では、オメガ−３油を含有させた液状製剤もしくは薬剤中でフェノフィブラートが示す溶解性を向上させる方法を提供し、この方法は、エステルが基になった油を約１から約２５体積パーセント添加することによる方法である。１つの特定態様におけるオメガ−３油はトリグリセリドとして存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油はモノ−ジグリセリドとして存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油は遊離酸として存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油は燐脂質として存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油はトリグリセリドとモノ−ジグリセリドと遊離酸の混合物として存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油はトリグリセリドとモノ−ジグリセリドの混合物として存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油はトリグリセリドと遊離酸の混合物として存在する。別の特定態様におけるオメガ−３油はモノ−ジグリセリドと遊離酸の混合物として存在する。
【０１４４】
別の態様において、本発明の液状製剤もしくは薬剤はフェノフィブラートの検出可能な劣化無しに約２５℃で８週間に及んで貯蔵可能である。別の態様において、本発明の液状製剤はフェノフィブラートの検出可能な劣化無しに約２５℃で１２週間に及んで貯蔵可能である。別の態様において、本発明の液状製剤はフェノフィブラートの検出可能な劣化無しに約２５℃で１６週間に及んで貯蔵可能である。
【０１４５】
ある製剤では、貯蔵中にフェノフィブラートまたはこれの一部が溶液から沈澱して来る可能性がある。これは例えば貯蔵中の温度が室温より有意に低い時などに起こり得る。別の態様では、多数の小さい結晶の結晶化を助長する目的で、本発明の液状製剤に更に薬学的に受け入れられる沈澱核も含有させる。別の態様では、本発明の液状製剤をゆっくり溶解するゼラチン製カプセルが患者の胃の中で無傷のままである時間が長いようなカプセルに入れた状態で投与する。例えば、ゆっくり溶解するゼラチン製カプセルに開口部が生体内で開くに要する時間は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０分またはそれ以上であり得る。別の態様では、液状製剤に薬学的に受け入れられる沈澱核を含有させ、そしてそれをゆっくり溶解するゼラチン製カプセルの中に入れて投与する。別の態様では、液状製剤に薬学的に受け入れられる沈澱核を含有させ、そしてそれをゆっくり溶解するゼラチン製カプセルの中に入れて投与することで、カプセルが生体内で溶解した時点でフェノフィブラートが有効に完全に溶解するようにする。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約２２℃の温度で溶液の状態のままである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１８℃の温度で溶液の状態のままである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１２℃の温度で溶液の状態のままである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１００ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１１０ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは約１５℃の温度で溶液の状態のままでありかつフェノフィブラートの濃度は少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様における本発明の液状製剤のフェノフィブラートは最初の製造時から貯蔵そして取り扱いを経由して投与するまで溶液の状態のままである。
【０１４６】
別の態様では、高脂血症に苦しんでいる患者を治療する方法を提供する。この方法は、前記患者に本発明の液状製剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の態様における患者はヒトである。
【０１４７】
本発明の液状製剤の調製は本技術分野で利用可能な１種以上の方法のいずれかに従って実施可能である。例えば、オメガ−３油、フェノフィブラート、エタノールおよび１種以上の界面活性剤を含んで成る１つの態様では、前記製剤の成分を適切な量で一緒に室温または若干高い温度で混合してもよい。１種以上の製剤成分が溶液から沈澱した固体（例えば界面活性剤）を含有する場合、前記成分を残りの製剤成分と一緒にする前に、それを加熱かつ混合することで再溶解を誘発してもよい。
【０１４８】
オメガ−３油の治療的に受け入れられる１日当たりの用量をいくつかの国民グループおよび国際グループが推奨または考慮しており、そのようなグループには、これらに限定するものでないが、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＨＡ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ
Ｆａｔｔｌｙ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｉｄｓ（ＩＳＳＦＡＬ）が含まれる。表１に、いくつかの組織が考察／推奨する如きオメガ−３の１日当たりの用量を含める。
【０１４９】
【表１】
2008516890.tif 000003
【０１５０】
別の態様において、本発明はフェノフィブラートの新規な多形相物を提供する。
【０１５１】
別の態様において、本発明はフェノフィブラートの多形相物を製造する方法を提供し、
この方法は、
（ａ）フェノフィブラートと１種以上の成分を一緒にすることでフェノフィブラートの溶液を生じさせ、
（ｂ）前記溶液の温度を低下させ、そして
（ｃ）沈澱して来た固体を集める、
ことを含んで成る。
【０１５２】
本発明の液状製剤に含有させるフェノフィブラートはこれの１種の多形相物のいずれかまたはフェノフィブラートの２種以上の多形相物の混合物であってもよい。例えば、本発明の液状製剤の調製で用いるフェノフィブラートはフィブラート（形態Ｉ）、フェノフィブラート（形態ＩＩ）または形態ＩとＩＩの混合物であってもよい。
【０１５３】
本発明の典型的な投薬形態物は、フェノフィブラートを約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇの量、または約４０ｍｇから４００ｍｇの量、または約５０ｍｇから約２００ｍｇの量で含んで成る。例えば、フェノフィブラート含有量が３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ｍｇの投薬形態物を包含させる。より具体的には、フェノフィブラートの用量に５０、１００、１４５、１５０および１６０ｍｇを包含させる。
【０１５４】
本発明の液状製剤を場合により軟質ゼラチン製カプセルに入れた状態で投与してもよい。そのような軟質ゼラチン製カプセルの形状は如何なる形状であってもよく、例えば楕円形または長楕円形などであってもよい。そのようなカプセルの容積は約０．５ｍＬから約１．５ｍＬの範囲であってもよい。例えば約０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．４０、１．４５または１．５０ｍＬ。１つの態様では、１回の投与を１個のカプセルで構成させる。別の態様では、１回の投与を２個のカプセルで構成させる。別の態様では、１回の投与を３個以上のカプセルで構成させる。場合により、各１回分を個別にブリスターパックの中に包装してもよい。別の態様における軟質ゼラチン材料は、本発明の液状製剤と接触している間、化学的および物理的の両方で安定である。別の態様では、軟質ゼラチン材料を用いて、本液状製剤に入っているアルコールがカプセルから出て行かないようにする。別の態様では、軟質ゼラチン材料を用いて本液状製剤に入っているアルコールが有意な量でカプセルから出て行かないようにする。
【０１５５】
パーセント同定の上述した範囲（例えば６５．００、６６．００、６７．００、６８．００、６９．００、７０．００、７１．００、７２．００、７３．００、７４．００、７５．００、７６．００、７７．００、７８．００、７９．００、８０．００、８１．００、８２．００、８３．００、８４．００または８５．００）は全部０．０１％の間隔の如何なる分数のパーセントも包含しかつそれらを書面で支援すると解釈されるべきである。
【０１５６】
本製剤調製方法に不活性ガスパージの使用を含めるのが一般的実施である。そのような不活性ガスは、例えば窒素、アルゴンなどである。低酸素条件を維持する目的で絶縁装置を用いるのが望ましいが、本製剤を貯蔵する時にそれを用いる必要はない。
【０１５７】
本発明の前記および他の態様を以下の実施例に更に例示するが、それは例示であり、決して限定ではない。
【０１５８】
〈実施例〉
材料および方法
粉末Ｘ線回折
銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０６Å）、手動ｘ−ｙステージおよび０．３ｍｍのコリメータが備わっているＤ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ  Ｘ線回折装置（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてあらゆるＸ線粉末回折パターンを得た。０．３ｍｍの石英毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）の密封末端部を区切って除去しそして前記毛細管の開放された小さい末端部を粉末サンプル床またはスラリーサンプル沈澱物の中に軽く押し込むことを通してサンプルを前記管の中に充填した。その沈澱物は非晶質または結晶性であってもよい。その充填した毛細管をホルダーに取り付けた後、それをｘ−ｙステージの中に入れて固定した。コントロールソフトウエア［ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（１９９９  Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．）］を用い、電力を４６ｋＶで４０ｍＡに設定し、オメガ軸の回りを０−５度に及んで１度／秒で振動させながらファイ軸の回りを３６０度に渡って２度／秒で走査することで、周囲条件下で回折図を透過様式で取得した。特に明記しない限り、暴露時間を１５分間にした。
【０１５９】
得た回折図をＲｉｇａｋｕが装置と一緒に供給しているＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレーソフトウエア［ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレーソフトウエア、バージョン１．１８（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ）］の中のｃｙｌｌｎｔユティリティーを用いて２−６０度の２シータおよび０−３６度のカイ（１セグメント）に及んで０．０２度のステップサイズで積分した。Ｒｉｇａｋｕによる装置較正に従ってダークカウント値（ｄａｒｋ  ｃｏｕｎｔｓ  ｖａｌｕｅ）を８に設定した。この積分では正規化もオメガオフセットもカイオフセットもファイオフセットも用いなかった。
【０１６０】
回折図の中のピークの相対強度をこの回折図の中のピークを目で比較することで決定した。
【０１６１】
特に明記しない限り、本実施例の中の用語「フェノフィブラート」はフェノフィブラート形態Ｉを指す。
【０１６２】
紫外（ＵＶ）吸収による溶解度測定
最初に、メスフラスコの中でフェノフィブラートを無水エタノールに既知濃度で入れることによる調製を通して較正曲線を作成した。各濃度毎に２００ミクロリットルの前記溶液を底が透明な９６穴ＵＶプレートに移した。そのサンプルが２８０ｎｍ（特に明記しない限り）の所に示す吸光度を紫外分光光度計で測定した。吸光度と濃度の相互関係は少なくとも１００ミクログラム／ｍＬに至るまで線形であることを確認した。
【０１６３】
サンプル中のフェノフィブラート濃度を測定する時、少ない一定分量を取り出した後、メスフラスコの中で無水エタノールで１００ミクログラム／ｍＬ未満のおおよその最終濃度になるまで希釈した（典型的には２０００倍）。２８０ｎｍ（特に明記しない限り）の所の吸光度を測定した後、前記較正曲線を基にして溶解度を計算する。
【実施例１】
【０１６４】
フェノフィブラートがいろいろな液状媒体中で示す溶解度
１．５ｍＬのガラス瓶の中で約０．５−１ｍＬの液状媒体にフェノフィブラート粉末を段階的に添加することでフェノフィブラートがいろいろな液状媒体に入っている飽和溶液を調製した。前記粉末が完全に溶解した場合には更にフェノフィブラートを粉末が過剰であることが観察されるまで加えた。次に、温度を２５℃に制御してサンプルを一晩撹拌した後、０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過した。その濾液をｎ−ヘプタンで希釈した後、順相ＨＰＬＣで分析した。
【０１６５】
表２に、フェノフィブラートがいろいろな液状媒体中で示した溶解度を要約する。
【０１６６】
【表２】
2008516890.tif 000004
【０１６７】
以下の表３に、有効な組成物データを基にして、フェノフィブラートがいろいろな媒体中で示す溶解度とオメガ−３の含有量を比較する。
【０１６８】
【表３】
2008516890.tif 000005
【０１６９】
他の要因の中で、フェノフィブラートがオメガ−３油の中で示す溶解度はまた媒体中に存在する二重結合の数にも比例する可能性があると考えている。以下の表４に、Ｅ４６３８０８およびＥ９５０１ＥＥオメガ−３油を用いて得た有効組成物データを用いて、媒体
１グラム当たりに存在する二重結合の推定モル数およびそれらの相当するフェノフィブラート溶解度を示す。
【０１７０】
【表４】
2008516890.tif 000006
【０１７１】
図１に、フェノフィブラートが２５℃のＥ４６３８０８／液体混合物中で示した溶解度を示す。図１に、フェノフィブラートがＥ４６３８０８中で示した溶解度に対してエタノールの含有量が示した効果を示す。その溶解度プロファイルは、溶解性の向上は明らかではないが、エタノールが１０−４０％（体積／体積）の間に最大溶解度が存在することを示している。非水性系でそのような種類の非線形を観察したことは特殊である。そのようにエタノールを存在させるとフェノフィブラートの溶解度が高くなることはＥ４６３８０８のみに限定されない。他のオメガ−３油、例えばＥＰＡ：ＤＨＡ比が７５：１１、１０：５０および４５：１０などのオメガ−３油を用いた時にもまた有意な溶解度向上を観察した。そのような７５：１１油はＥＰＡとＤＨＡをエチルエステルの形態で含有する一方、前記１０：５０および４５：１０の油はＥＰＡとＤＨＡをトリグリセリド形態で含有する。
【実施例２】
【０１７２】
Ｅ４６３８０８が基になった製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度：温度依存
実施例１に示した製剤の溶解度が温度に強く依存することが分かったことに注目した。この実施例の実験ではそのような効果をより詳細に研究した。
【０１７３】
飽和フェノフィブラートサンプルの調製を下記の３種類の温度に調節して実施した：４℃、２３℃および３３℃。サンプルを一晩撹拌しながらインキュベートした後、０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターを用いて濾過した。そのフィルター装置を使用前に同じ温度で前以てインキュベートしておいた。その濾液を迅速に希釈した後、順相ＨＰＬＣで分析した。
【０１７４】
フェノフィブラートが２種類の媒体［１００％Ｅ４６３８０８およびＥ４６３８０８：エタノールが９０：１０（体積／体積）］中で示す溶解度を温度と対比させて測定して、それを図２に示す。フェノフィブラートの溶解度は温度にかなり鋭敏に依存することが分かった。ファントホッフ型プロットを図３に示す。
【実施例３】
【０１７５】
コロイド状懸濁液および非イオン性重合体
この実施例の実験の目的は、結晶核形成を誘発する結果として冷溶液からより小さいフェノフィブラート結晶（これは温度を高くするとより迅速に再溶解するであろう）を生じさせ得る添加剤を同定することにあった。この実験の目的は、また、フェノフィブラート結晶が互いに接着して表面積が小さくなるのを防止するであろう添加剤を同定することにもあった。
【０１７６】
高分子量のイオン性重合体は結晶表面に吸着される可能性があり、それによって、凝集または過度な成長に対抗する充分な安定性を与える可能性がある。経口的に受け入れられるイオン性重合体が腸溶性被膜材料として広範に用いられており、それらにはポリ（酢酸ビニル−コ−クロトン酸）（ＰＶＡ）、酢酸フタル酸セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商
標）Ｌ１００（腸溶性メタアクリレート重合体）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ１００（膨潤性メタアクリレート重合体）およびＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（架橋ポビドン）が含まれる。
【０１７７】
より小さいフェノフィブラート結晶が生じるようにする目的で結晶核形成を誘発するＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００を下記の如く用いた。
【０１７８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００をエタノールに１０ｍｇ／ｍＬ入れることで生じさせた溶液（約５０ミクロリットル）をフェノフィブラートを９０：１０（体積／体積）のＥ４６３８０８：エタノールに１８０ｍｇ／ｍＬ入れることで生じさせた溶液（３７℃に加熱、４５０ミクロリットル）と一緒にした。その溶液を徹底的に混合した後、サイズ１のゼラチン製カプセルの中に充填した。そのカプセルをガラス瓶に入れて室温で貯蔵した。
【０１７９】
インキュベーションを２４時間実施した後、前記カプセルの底に曇った半透明のゲル様小球が存在することを観察した。目で結晶を検出することはできなかった。しかしながら、３−４日後に多数の大きな結晶が前記ゲル様小球の中に成長し始めた。前記小球の中の結晶の外観は白色であったが、その小球自身は透明であった。
【０１８０】
図４Ａに、前記ゲル様小球が示した偏光顕微鏡写真を示す。その小球は、重合体マトリクスの中に存在するミクロンサイズの結晶の中に分散しているほぼ１００ミクロメートルのフェノフィブラート結晶で構成されていた。フェノフィブラートを伴わない重合体マトリクス単独は全く複屈折を示さずかつＰＸＲＤパターンは材料が非晶質であることを示していた。
【０１８１】
その結晶の再溶解を助長する補助で前記サンプルの温度を高熱で４５℃にまで上昇させると前記大きい方の結晶は迅速に溶解したがミクロンサイズの小さい結晶は変化しないままであることを注目した。図４Ｂに示すように、フェノフィブラート結晶の再溶解を助長する目的で前記小球を４５℃に加熱した。大きい方の結晶は迅速に溶解したが、小さい方の粒子はそのままであった。
【０１８２】
液状製剤に入っているフェノフィブラートは少しではあるが一部が貯蔵時に結晶化する可能性がある。しかしながら、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）重合体を用いてより小さい結晶の成長を誘発することを通して、その結晶化したフェノフィブラートの大部分の再溶解を達成した。
【０１８３】
フェノフィブラート−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００の小球サンプルが示したＰＸＲＤは識別可能な特徴を示し、そのような特徴には図５Ａに示す特徴が含まれ、それらを以下の表５に挙げる。
【０１８４】
【表５】
2008516890.tif 000007
【０１８５】
図５Ａおよび前記表５に示した回折パターンは非晶質材料が多量に存在することを示しており、それは、恐らくは、結晶性内容物をいくらか伴うＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００重合体マトリクスを含んで成っていた。図５Ｃに、図５Ａに示した小球データの標識付きＰＸＲＤ回折図を示す。
【０１８６】
確認したフェノフィブラート−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００小球の中に存在する大きなフェノフィブラート結晶のサンプルをＰＸＲＤで分析した。そのサンプルは識別可能な特徴を伴う粉末Ｘ線回折パターンを示し、そのような特徴には図５Ｂに示す特徴が含まれ、それらを以下の表６に示す。図５Ｄに、図５Ｂに示した小球データから採用した大型結晶の標識付きＰＸＲＤ回折図を示す。
【０１８７】
【表６】
2008516890.tif 000008
【０１８８】
表７および図５Ｅに、フェノフィブラート（形態Ｉ）粉末の比較ＰＸＲＤデータを示す。
【０１８９】
【表７】
2008516890.tif 000009
【実施例４】
【０１９０】
定性的インビトロ溶解実験
フェノフィブラートを含んで成る本発明の液状製剤が示す定性的インビトロ溶解特徴を測定する目的で本製剤をいろいろな媒体に入れて３７℃で分散させた。
【０１９１】
この実験の組み立ては２０ｍＬのサンプル瓶を３７℃の恒温水浴の中に入れることから成っていた。そのサンプル瓶に磁気撹拌子および下記の所望水性媒体を１５ｍＬ入れる：水、ＳＧＦ（疑似胃液）、ＦａＳＳＩＦ（絶食状態の疑似腸液）またはＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の疑似腸液）。ＦｅＳＳＩＦは本質的に０．８７ｇの酢酸、０．８１ｇのタウロコール酸ナトリウム、０．２９５ｇのレシチン、１．１８７ｇの塩化ナトリウムで構成されており、それのｐＨを水酸化ナトリウムで５．０に調整しかつ脱イオン水で希釈して１００ｍＬにしたものである。ＦａＳＳＩＦは本質的に０．３９５ｇのＮａＨ２ＰＯ４、０．１６１ｇのタウロコール酸ナトリウム、０．０５９ｇのレシチン、０．６１９ｇの塩化ナトリウムで構成されており、それのｐＨを水酸化ナトリウムで６．５に調整しかつ脱イオン水で希釈して１００ｍＬにしたものである。ＳＧＦは本質的に１．０ｇのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、２．０ｇの塩化ナトリウムで構成されており、それのｐＨを１ＭのＨＣｌで２．０に調整しかつ１０００ｍＬの蒸留水に溶解させたものである。所望製剤を１５０ミクロリットルの一定分量で前記瓶に加えた後、穏やかに撹拌した。瓶を特定の時間間隔で短時間取り出してそれの写真を撮った。
【０１９２】
製剤１−３に前記手順を受けさせた結果、以下に示す結果を観察した。
【０１９３】
製剤１
Ｅ４６３８０８とエタノールが９０：１０（体積／体積）の混合物を１５０ミクロリットルの一定分量でフェノフィブラートと以下の表８に挙げる重量パーセントおよび量で混合した。
【０１９４】
【表８】
2008516890.tif 000010
【０１９５】
製剤１に関して下記を観察した。フェノフィブラートが２５℃の製剤中で示した溶解度
は１５２ｍｇ／ｍＬであった。前記製剤がＦａＳＳＩＦ中で示した溶解度は１４０ｍｇ／ｍｌであった。前記製剤は６０分後に乳化せず、その製剤は水性媒体の表面の上に油として存在したままであった。製剤１は３７℃の水、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で全く乳化を示さなかった。この製剤を含有させた薬剤組成物は治療効果を必要としている患者に適切に投与可能である。
【０１９６】
製剤２
Ｅ４６３８０８とエタノールとＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）中鎖トリグリセリド（Ｃ８−Ｃ１０）担体が８０：１０：１０（体積／体積）の混合物を１５０ミクロリットルの一定分量でフェノフィブラートと以下の表９に挙げる重量パーセントおよび量で混合した。
【０１９７】
【表９】
2008516890.tif 000011
【０１９８】
製剤２に関して下記を観察した。フェノフィブラートが２５℃の製剤中で示した溶解度は１３７ｍｇ／ｍＬであった。前記製剤は６０分後に乳化を示さず、その製剤は水性媒体の表面の上に油として存在したままであった。製剤２は３７℃の水、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦ中で全く乳化を示さなかった。この製剤を含有させた薬剤組成物は治療効果を必要としている患者に適切に投与可能である。
【０１９９】
製剤３
Ｅ４６３８０８とエタノールとＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＢＡＳＦ）グリセロールポリエチレングリコールリシノレート含有非イオン性溶解剤および乳化剤が７０：２０：１０（体積／体積）の混合物を１５０ミクロリットルの一定分量でフェノフィブラートと以下の表１０に挙げる重量パーセントおよび量で混合した。
【０２００】
【表１０】
2008516890.tif 000012
【０２０１】
製剤３に関して下記を観察した。前記製剤が水中で示した溶解度は１４０ｍｇ／ｍｌであった。前記製剤の外観は、最初、前記媒体の表面の上に浮いている透明な流動性溶液であった。５分後、前記製剤の大部分が乳化した。平均サイズが約３００ｎｍの液滴が多量に分布していた。この製剤を含有させた薬剤組成物は食物の有り無しで適切に投与可能である。
【実施例５】
【０２０２】
インビトロ脂質消化試験
フェノフィブラートを含んで成る製剤の特性を生体内脂質消化を模擬する条件下で評価
した。この製剤をフェノフィブラートをＥ４６３８０８に約８２−８６ｍｇ／ｍＬ溶解させることで構成させた。
【０２０３】
方法：  Ｓｅｋ他［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．２５（２００１）６５１−６６１］に記述されているプロトコルに本明細書に示す変更を受けさせて、それを本実施例の実験に適用した。
【０２０４】
簡単に述べると、消化実験を３０ｍＬのガラス瓶の中で実施した。サンプルの温度を３７℃に維持する目的で水浴を用いた。ｐＨ探針でサンプルのｐＨを測定し、そして０．２Ｍの水酸化ナトリウムを充填しておいた手動式滴定装置を用いてサンプルのｐＨを７．５に維持した。前記瓶に最初に消化用緩衝液を２０ｍＬ充填した。次に、サンプルを加えた後、膵エキスを１ｍＬ添加した。消化を約６０分間進行させた。この時間の間に１ｍＬのサンプルをいろいろな時点（５、１０、１５、３０、４５および６０分）で採取して、０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターで注意深く濾過することで水相を集めた。次に、そのサンプルをＨＰＬＣで分析した。消化終了時に瓶の内容物を１５ｍＬの遠心分離管に移して、５５００ｒｐｍの遠心分離を３７℃で３５分間実施することでサンプル混合物を３相、即ち上部に存在する未消化油、中間部の水相および下部の固相に分離させた。
【０２０５】
遠心分離後に水相を単離し、濾過した後、ＨＰＬＣを用いたフェノフィブラート含有量測定を実施した。前記固相にアセトニトリルを用いた抽出を受けさせることでいくらか沈澱したフェノフィブラートを捕捉した後、その捕捉したフェノフィブラートもまたＨＰＬＣで分析した。
【０２０６】
結果：  前記製剤に入っているフェノフィブラートは大部分が油相中に溶解した状態のままであることを観察した。我々は、図６に示すように、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５またはＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭを少量混合すると薬剤が油相から出て水相の中に入り込む度合を有意な沈澱無しに高くすることができることを見いだした。加うるに、製剤に充填する薬剤の量が多ければ多いほどフェノフィブラートが媒体から水相の中に移る度合が高くなることも観察した。
【実施例６】
【０２０７】
フェノフィブラートの安定性およびそれとＥ４６３８０８の適合性
以下の表１１に、Ｅ４６３８０８に入っているフェノフィブラートがいろいろな条件下で示す安定性を試験するためのサンプルを調製する時の条件を挙げる。あらゆるケースで、貯蔵が８週間に及ぶまでフェノフィブラートの劣化を全く検出することができなかった。２種類の個別の勾配ＨＰＬＣ方法を用いた実験をフェノフィブラート安定性用サンプルと一緒にプラセボにも受けさせた（即ち、Ｅ４６３８０８も同じ条件下で同じ時間貯蔵した）。各サンプルが示したクロマトグラムを相当するプラセボが示したクロマトグラムと重ね合わせることでＥ４６３８０８に関係しない、従ってフェノフィブラートの劣化による何らかのピークが存在するか否かを検出した。表１１に記述した条件下で８週間に及んで貯蔵したサンプルを分析した結果、劣化は全く観察されなかった。
【０２０８】
【表１１】
2008516890.tif 000013
【実施例７】
【０２０９】
フェノフィブラートがＥ４６３８０８−添加剤混合物中で示す溶解度
フェノフィブラートがＥ４６３８０８と２番目の添加剤に入っている飽和溶液の調製を温度を２５℃に制御して実施した。０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターを用いて平衡状態のサンプルを濾過した後、検定の目的で希釈した。フェノフィブラートとＥ４６３８０８の溶液にＴｗｅｅｎ  ８５、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｐａｎ  ８０、Ｓｐａｎ  ８５およびエタノールから成るリストから選択した添加剤を入れた［Ｔｗｅｅｎ  ８５はまたポリオキシエチレンソルビタントリオレエートとしても知られ、Ｔｗｅｅｎ  ８０はまたポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしても知られ、Ｓｐａｎ  ８０はまたソルビタンモノオレエートとしても知られ、Ｓｐａｎ  ８５はまたソルビタントリオレエートとしても知られ、そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬはまたポリオキシルヒマシ油としても知られる］。Ｓｐａｎ  ８０、Ｓｐａｎ  ８５およびＴｗｅｅｎ  ８５のサンプルに順相ＨＰＬＣを用いた分析を受けさせた。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、およびＴｗｅｅｎ  ８５の重複サンプルに２８５ｎｍの紫外測定を用いた分析を受けさせた。後者の組のサンプルは可動相（ヘプタン）との混和性が不足していることから、それらには紫外分析を受けさせる必要があった。
【０２１０】
図７に、フェノフィブラートが２５℃のＥ４６３８０８−添加剤混合物中で示した溶解度（％体積／体積）を示す。
【０２１１】
Ｅ４６３８０８はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬとは混和せず［Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬを約５０％（体積／体積）未満にした時に］そして恐らくはＳｐａｎ  ８０（商標）とも混和しない［Ｓｐａｎ  ８０（商標）はこれ自身が曇った外観を有していた］。エタノールを９−１０％（体積／体積）添加すると結果として混和する混合物がもたらされた。添加剤の量を約１０％（体積／体積）にした時にフェノフィブラートの溶解度が若干向上することをＰＥＧ含有界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８５（商標）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬなどを用いた時に観察した。Ｅ４６３８０８を疎水性が高い方の界面活性剤（Ｓｐａｎ）と組み合わせるとフェノフィブラートの溶解度が低下した［Ｓｐａｎ（商標）ブランドが有するヒドロキシル基の数は大きさがより小さいＴｗｅｅｎ（３）が有するそれと同じである］。しかしながら、溶解度が向上する度合はＥ４６３８０８／エタノール混合物の時の方がずっと明らかであった。このようなデータを基にして、エタノールを約１０％（体積／体積）含有させるとフェノフィブラートの溶解性向上に役立つばかりでなくまたＥ４６３８０８と特定の界面活性剤が混和している製剤をもたらすことは明らかである。
【０２１２】
図７は、フェノフィブラートがＥ４６３８０８中で示す溶解度をエタノールが向上させる度合［エタノールが２０％（体積／体積）の時に約１７０ｍｇ／ｍＬ］の方がフェノフィブラートがＥ４６３８０８中で示す溶解度をいずれかの界面活性剤が向上させる度合［界面活性剤が２０％（体積／体積）の時に約１２０ｍｇ／ｍＬ］よりもずっと大きいことを示している。このことから、本発明の液状製剤にはフェノフィブラートがより多い量で投与されるのを助長するアルコールを含有させる。絶食状態の時に液状製剤が生体内で示す生体利用率を向上させる目的で界面活性剤を添加してもよいが、それは、フェノフィブラートの投与を有意に向上させるに充分な溶解力を与えるものではない。
【実施例８】
【０２１３】
フェノフィブラートがＥ４６３８０８／エタノール／界面活性剤組み合わせ中で示す平衡溶解度
表１２および１３に、Ｅ４６３８０８を含んで成るいろいろな液状製剤中でフェノフィブラートが２５℃で示した溶解度を示す。
【０２１４】
【表１２】
2008516890.tif 000014
【０２１５】
Ｅ４６３８０８：エタノールが８０：２０の混合物を用いた時に最大の溶解度（１６８．０ｍｇ／ｍＬ）に到達する。
【０２１６】
【表１３】
2008516890.tif 000015
【実施例９】
【０２１７】
エチルエステルとトリグリセリドを対比させた時のフェノフィブラートの平衡溶解度
表１４に、２５℃においてフェノフィブラートがエチルエステル中で示した溶解度と相
当するトリグリセリド中で示した溶解度の比較を示す。フェノフィブラートの溶解度の向上は極性およびＣ＝Ｃ二重結合数と相互に関係している。重要なことは、フェノフィブラートがエチルエステル中で示す溶解度の方が相当するトリグリセリド中で示すそれよりも一定して高い。
【０２１８】
【表１４】
2008516890.tif 000016
【実施例１０】
【０２１９】
エタノールおよびエチルエステルを用いて向上させた溶解力の測定
フェノフィブラート（１２５．８０ｍｇ）がＴＧ３６１７２４魚油に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油はトリグリセリドで構成されていた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートが高純度のＴＧ３６１７２４中で示した溶解度を以下の表１５に報告する。
【０２２０】
フェノフィブラート（１４５．４７ｍｇ）がＴＧ３６１７２４：エタノールが９０：１０（体積）の溶液に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油：エタノール混合物を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油はトリグリセリドで構成されていた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートがＴＧ３６１７２４：エタノールが９０：１０の混合物中で示した溶解度を以下の表１５に報告する。
【０２２１】
フェノフィブラート（１２５．４６ｍｇ）がＥ３５１９２３に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油はエチルエステルで構成されていた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートが高純度のＥ３５１９２３中で示した溶解度を以下の表１５に報告する。
【０２２２】
フェノフィブラート（２０１．７４ｍｇ）がＥ３５１９２３：エタノールが９０：１０（体積）の溶液に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油：エタノール混合物を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油はエチルエステルで構成されていた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートがＥ３５１９２３：エタノールが９０：１０の混合物中で示した溶解度を以下の表１５に報告する。
【０２２３】
【表１５】
2008516890.tif 000017
【０２２４】
フェノフィブラート（１３０．９ｍｇ）がＥ１０７１０４に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油にはＤＨＡが豊富に存在していた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートが高純度のＥ１０７１０４中で示した溶解度を以下の表１６に報告する。
【０２２５】
フェノフィブラート（１５１．３ｍｇ）がＥ１０７１０４：エタノールが９５：５（体積）の溶液に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油：エタノール混合物を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油にはＤＨＡが豊富に存在していた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートがＥ１０７１０４：エタノールが９５：５の混合物中で示した溶解度を以下の表１６に報告する。
【０２２６】
フェノフィブラート（１６１．６ｍｇ）がＥ１０７１０４：エタノールが９０：１０（体積）の溶液に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油：エタノール混合物を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油にはＤＨＡが豊富に存在していた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートがＥ１０７１０４：エタノールが９０：１０の混合物中で示した溶解度を以下の表１６に報告する。
【０２２７】
フェノフィブラート（１５４．２ｍｇ）がＥ９７０００２に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油にはＥＰＡが豊富に存在していた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートが高純度のＥ９７０００２で示した溶解度を以下の表１６に報告する。
【０２２８】
フェノフィブラート（２０４．８ｍｇ）がＥ９７０００２：エタノールが９０：１０（体積）の溶液に入っている飽和溶液の調製をフェノフィブラートに前記魚油：エタノール混合物を体積が１ｍＬになるまで添加することで実施した。前記魚油にはＥＰＡが豊富に存在していた。撹拌子を加えた後の容器をクリンプで密封した。その容器を２５℃の水浴の中に入れて一晩撹拌した。次に、そのサンプルを０．２ミクロメートルのＰＶＤＦシリンジフィルターに通して濾過し、液体を集めた後、エタノールで２０００倍に希釈した。紫外分光光度計（２８５ｎｍ）を用いてフェノフィブラート濃度を測定した。フェノフィブラートがＥ９７０００２：エタノールが９０：１０の混合物中で示した溶解度を以下の表１６に報告する。
【０２２９】
【表１６】
2008516890.tif 000018
【０２３０】
表１５は、エタノールを製剤に添加するとフェノフィブラートがオメガ−３油中で示す溶解度が向上することを示している。このような向上はオメガ−３トリグリセリドが基になった油ばかりでなくオメガ−３エチルエステルが基になった油でも見られるが、本発明の液状製剤に必要なフェノフィブラート溶解度である１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度をもたらしたオメガ−３油はエチルエステルが基になったオメガ−３油のみである。表１６は、エタノールを添加するとフェノフィブラートの溶解度が同様に向上することを示している。また、ＤＨＡ含有量が高いオメガ−３油およびＥＰＡ含有量が高いオメガ−３油の両方ともが同様な溶解力を与える。前記データを基にして、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率はフェノフィブラートがオメガ−３油中で示す溶解力を向上させようとする時の決定的な変項ではないと思われる。
【実施例１１】
【０２３１】
フェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）
５ｍＬのガラス瓶の中に５００．３ｍｇのＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４と５００．３ｍｇのポロキサマー４０７を入れた後、磁気撹拌子で絶えず混合した。その混合物を水浴の中であらゆる成分が溶融するまで８５℃になるまで加熱した。６７０．１ｍｇのフェノフィブラートをゆっくり加えた後、更に２０分間混合した。温度を７０℃に下げて更に２０分間混合した。それのサンプルを５０ミクロリットル採取して、７０℃になるように準備しておいたガラス瓶の中に入れた。そのガラス瓶を直ちにアセトン／ドライアイス浴の中に入れることで冷却した後、４℃にした。生じた固体を集めてＰＸＲＤで分析した。その固体はフェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）であることを確認した。
【０２３２】
そのフェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）が示したＰＸＲＤ回折図を図８に示す。このフェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）は図８に示すピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、１１．８５、１２．５１、１３．９９、１５．４３、１７．１７、１８．４７、１９．１３、２１．３９、２２．２５、２３．４１、２５．０３、２６．１３および２７．１７度２シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。
【０２３３】
フェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）の調製をまた高純度のＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４および高純度のポロキサマー４０７中でも実施した。
【実施例１２】
【０２３４】
フェノフィブラート製剤
製剤を調製しそしてそれを以下の表１７に記述する。フェノフィブラートは製剤に完全に溶解する。この上に記述した紫外吸光度を用いて測定したフェノフィブラート溶解度は２５℃で８７．９ｍｇ／ｍＬ（±〜５ｍｇ／ｍＬ）であった。
【０２３５】
【表１７】
2008516890.tif 000019
【実施例１３】
【０２３６】
ヒトにおけるフェノフィブリン酸の薬物動態分析
ヒトにおけるフェノフィブリン酸の薬物動態を評価した。この検定では健康な被験体（男性および女性）を１８人選択した。この検定のデザインは１回投与、３処置および３シーケンス、３期間のクロスオーバー（３−ｐｅｒｉｏｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）（各期間の間に少なくとも１週間のウォッシュアウト間隔を伴う）であった。３シーケンスの各々に等しい数の被験体（即ち６人）を無作為に割り当てた。一晩（少なくとも１０時間）絶食させた後の被験体に下記の試験処置または２４０ｍＬの水を用いた基準処置を１回受けさせた：
１．  フェノフィブラート／オメガ−３、標準的朝食の後に１６０ｍｇのカプセル
２．  フェノフィブラート／オメガ−３、一晩絶食後に１６０ｍｇのカプセル、および
３．  Ｔｒｉｃｏｒ（商標）、標準的朝食の後に１６０ｍｇの錠剤
［ここで、前記フェノフィブラート／オメガ−３投与用製剤には表１８に示す成分をそこに示す量で含有させた］。
【０２３７】
【表１８】
2008516890.tif 000020
【０２３８】
静脈血サンプルを投与前（０時間）および投与後１、２、３、４、６、８、１０、１４、２４、３４、４８および７２時間の時に採取した。その採取した血液サンプルから血漿を迅速に分離した後、ヒト血漿中のフェノフィブリン酸を確認する検定（定量下限２０．１ｎｇ／ｍＬ）で評価を行うまで凍結状態にした。
【０２３９】
ＰｈＡＳＴソフトウエア（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いてフェノフィブリン酸に関する薬物動態測定値（ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよびｔ１／２を包含）を個々の濃度−時間データから計算した。ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘの対数変換データに関して分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。以下の表１９に示す「Ｃｍａｘ」は最大血漿中濃度であり、「ＡＵＣ０−ｔ」は時間点０から投与後７２時間までの曲線下の面積であり、「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」は曲線下の外挿面積であり、「ｔ１／２」は血漿中濃度が投与時に開始してＣｍａｘ濃度の半分にまで低下する時間であり、「Ｔｍａｘ」は血漿中濃度が投与から最大になるまでの時間であり、そして「Ｆ」は生体利用パーセントである。
【０２４０】
【表１９】
2008516890.tif 000021
【０２４１】
図９に、２種類のフェノフィブラート製剤を経口投与した後のヒトにおけるフェノフィブリン酸の平均血漿中濃度の半対数プロットを示す。
【実施例１４】
【０２４２】
フェノフィブラートが１５℃のいろいろな油中で示す溶解度
表２０に、フェノフィブラートが１５℃の数種の油および数種の油／エタノール混合物中で示した測定溶解度を示す。
【０２４３】
【表２０】
2008516890.tif 000022
【０２４４】
この上に示した表および本開示の全体に渡って、Ｃａｐｔｅｘ（商標）２００はまたプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートとしても知られ、Ｍｙｖａｃｅｔ（商標）９−４５Ｋはまたアセチル化モノグリセリドとしても知られ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＥＯはまたオレイン酸エチルとしても知られ、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭはまたカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドとしても知られ、Ｐｅｃｅｏｌはまたグリセロールオレエートとしても知られ、Ｅｐａｘ（商標）４５１０ＴＧはＥＰＡ含有量が４５パーセントでＤＨＡ（トリグリセリド）含有量が１０パーセントの濃縮物であり、Ｅｐａｘ（商標）１０５０ＴＧはＥＰＡ含有量が１０パーセントでＤＨＡ（トリグリセリド）含有量が５０パーセントの濃縮物であり、そしてＥｕｍｕｌｇｉｎ（商標）０５はまたエトシル化オレイルセチルアルコールとしても知られる。
【実施例１５】
【０２４５】
フェノフィブラートがエタノール濃度の関数として示す溶解度
２種類の界面活性剤含有製剤中でフェノフィブラートが示す溶解度をエタノール濃度の関数として試験した。製剤１にはＥ６８１０１０：エタノール：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｓｐａｎ  ２０をＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬとＳｐａｎ  ２０の各々の重量パーセントが１０パーセントに維持されるように含有させた（例えば、サンプルに含有させる成分の重量比を８０：０：１０：１０、７５：５：１０：１０、７０：１０：１０：１０、６５：１５：１０：１０、６０：２０：１０：１０、５５：２５：１０：１０および５０：３０：１０：１０にした）。注：Ｓｐａｎ  ２０はまたソルビタンモノラウレートとしても知られる。製剤２にはＥ６８１０１０：エタノール：ＴＰＧＳをＴＰＧＳの重量パーセントが２０パーセントに維持されるように含有させた（例えば、サンプルに含有させる成分の重量比を７０：１０：２０、６５：１５：２０、６０：２０：２０、５５：２５：２０および５０：３０：２０にした）。注：ＴＰＧＳはまたｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる。図１０に、エタノールをゼロパーセントから３０重量パーセントにした時のデータを示す。
【実施例１６】
【０２４６】
フェノフィブラートが温度の関数として示した溶解度
製剤の成分を秤取った後、混合することで均一な溶液を生じさせた。その前以て混合しておいた製剤１ｍＬにフェノフィブラートを過剰量で添加した後、１０ｍＬの瓶に入れた。撹拌子を加えた後の瓶をクリンプ止めした。その製剤を絶えず混合しながら循環水浴を用いて固定温度（例えば１５、２５、３２℃）で２４から７２時間インキュベートした。インキュベーション後に１ｍＬの各混合物を孔径が０．４５ミクロメートルで１３ｍｍのＰＴＦＥフィルターが備わっているシリンジで濾過した。その濾過した溶液を５０から１００ミクロリットル集めた後、メスフラスコに入れて３０／７０（体積／体積）のアセトニトリル−水で１０００倍に希釈した。希釈したサンプルに紫外検出器が備わっているＨＰＬＣを用いた分析をフェノフィブラート含有量に関して受けさせた。
【０２４７】
図１１は、異なる３種類の製剤のフェノフィブラートの溶解度が温度に依存することを示している。１番目の製剤にはＥ６８１０１０：エタノール：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｓｐａｎ  ２０を６５：１５：１０：１０の比率で含有させる。２番目の製剤にはＥ６８１０１０：エタノール：ＴＰＧＳ：Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５を６５：１５：１５：５の比率で含有させる。３番目の製剤にはＥ６８１０１０：エタノール：ＴＰＧＳを６５：１５：２０の比率で含有させる。注：Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５はまたリノレオイルポリオキシルグリセリドとしても知られる。
【実施例１７】
【０２４８】
乳化挙動の特徴付け
前記溶解度試験で濾過したサンプルを用いてまた数種の製剤が示す乳化挙動の特徴付けも実施した。これらのサンプルではフェノフィブラートを飽和状態にした。この検定では、脱イオン水中３４．２ｍＭの塩化ナトリウム溶液２０ｍＬに製剤を６４ミクロリットル加えた（これは休止状態の胃液体積２５０ｍＬに０．８ｍＬのゼラチン製カプセルを添加することを模擬するものである）。前記塩化ナトリウム溶液は界面活性剤である湿潤剤が存在しない時の疑似胃液に相当する。乳化過程の観察は下記であった：１）乳化度（低下度の順で）：微細乳化、粗乳化、部分乳化、劣乳化または乳化無し（無し）、および２）分散速度：速または遅。
【０２４９】
表２１に、油、エタノールおよび界面活性剤を様々な比率で伴うＥ６８１０１０とエタノールにフェノフィブラートが入っている数種の界面活性剤含有製剤を示す。表２１に記述した溶解度測定値は２７℃で測定した値である。乳化分類分けを３７℃で実施した。注：表２１に示す重量パーセント報告値は全部四捨五入して最寄りの整数にした値であり、従って、約±０．５重量パーセントに及ぶ近似値を包含し得る。
【０２５０】
【表２１】
2008516890.tif 000023
【０２５１】
【表２２】
2008516890.tif 000024
【実施例１８】
【０２５２】
界面活性剤含有フェノフィブラート製剤
フェノフィブラートを１４５ｍｇ投与する目的で２種類の製剤を調製した。製剤Ａでは１４５ｍｇのフェノフィブラートを８００ミクロリットルのカプセルの中に入れた（フェノフィブラートを９１ｍｇ／ｍＬ）。
【０２５３】
【表２３】
2008516890.tif 000025
【０２５４】
製剤Ｂでは１４５ｍｇのフェノフィブラートを６５０ミクロリットルのカプセルの中に入れた（フェノフィブラートを１１１ｍｇ／ｍＬ）。
【０２５５】
【表２４】
2008516890.tif 000026
【０２５６】
また、フェノフィブラートを１３０ｍｇ投与する目的で２種類の製剤を調製した。製剤Ｃでは１３０ｍｇのフェノフィブラートを８００ミクロリットルのカプセルの中に入れた（フェノフィブラートを８１ｍｇ／ｍＬ）。
【０２５７】
【表２５】
2008516890.tif 000027
【０２５８】
製剤Ｄでは１３０ｍｇのフェノフィブラートを６５０ミクロリットルのカプセルの中に入れた（フェノフィブラートを１００ｍｇ／ｍＬ）。
【０２５９】
【表２６】
2008516890.tif 000028
【実施例１９】
【０２６０】
フェノフィブラートが１５℃のいろいろな油中で示す物理的安定性の特徴付け
フェノフィブラートが高純度の油および油とエタノールの混合物に６５ｍｇ／ｍＬの濃度で入っている溶液を室温で調製した。これらの溶液を１５℃でインキュベートしながらフェノフィブラートの沈澱有り無しを定期的に観察した。
【０２６１】
表２６に、エタノールが１３パーセント（重量／重量）の油のサンプルを１５℃で１８日後に目で観察した結果を示す。
【０２６２】
【表２７】
2008516890.tif 000029
【０２６３】
表２７に、高純度の油サンプルを１５℃で１８日後に目で観察した結果を示す。
【０２６４】
【表２８】
2008516890.tif 000030
【０２６５】
この上に示したデータが示唆するように、エタノールはある種の油に溶解しているフェノフィブラートが示す物理的安定性を向上させると思われる。
【実施例２０】
【０２６６】
フェノフィブラート製剤
下記の製剤にはフェノフィブラートを１回の投与当たりに２個のカプセルを投与した時の投与量が約１４５ｍｇになるように含有させる。表２８に、界面活性剤を含有しないフェノフィブラート製剤の数種の態様を記述する。
【０２６７】
【表２９】
2008516890.tif 000031
【０２６８】
表２９に、界面活性剤含有フェノフィブラート製剤の数種の態様を記述する。
【０２６９】
【表３０】
2008516890.tif 000032
【０２７０】
表３０に、フェノフィブラートが１５℃で示す溶解度が１０６ｍｇ／ｍＬの場合のフェノフィブラート製剤を記述する。製剤中の実際のフェノフィブラート濃度は９０．６ｍｇ／ｍＬである。この製剤（２個のカプセル）を１回投与した時にそれに含まれるオメガ−３油の量は０．８３グラムである。この製剤が示す乳化はエタノールのパーセントをより高く（１３．６重量パーセントに）した同様な製剤で観察したそれに類似している。
【０２７１】
【表３１】
2008516890.tif 000033
【実施例２１】
【０２７２】
４℃および１５℃における溶解度検定
表３１に、４種類の液状製剤のフェノフィブラートが４℃および１５℃で示した溶解度のデータを含める。
【０２７３】
【表３２】
2008516890.tif 000034
【実施例２２】
【０２７４】
物理的安定性の特徴付け
表３２に、２種類のフェノフィブラート製剤が示した沈澱および再溶解時間を含める。この検定では、両方の製剤を４℃でインキュベートしながらフェノフィブラートが沈澱を起こすか否かを観察した。製剤ＪおよびＫの両方とも２日後にフェノフィブラートの沈澱が生じた。そのような沈澱が生じた後の製剤を室温にしそして再溶解するまでの時間を観察した。製剤Ｊが室温で再溶解に要した時間は２日間である一方、製剤Ｋが再溶解に要した時間は少なくとも７日間であった。また、製剤ＪおよびＫを１５℃でもインキュベートしたが、１４日後でも沈澱が起こらなかった。
【０２７５】
【表３３】
2008516890.tif 000035
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１】図１に、フェノフィブラートが２５℃のＥ４６３８０８−エタノール溶液中で示した溶解度を示す。
【図２】図２に、フェノフィブラートが高純度のＥ４６３８０８およびＥ４６３８０８−エタノール溶液中で示した溶解度に対する温度の影響を示す。
【図３】図３に、フェノフィブラートが高純度のＥ４６３８０８およびＥ４６３８０８−エタノール溶液中で示した溶解度のファントホッフ温度依存を示す。
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００の重合体マトリクスとエタノールを含んで成る腸溶性被膜の中に分散しているフェノフィブラート結晶を室温および４５℃で撮った偏光顕微鏡画像を示す。
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００を含んで成る重合体マトリクスとエタノールの中に分散しているフェノフィブラート結晶が示した粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）回折図を示す。
【図５Ｃ−５Ｅ】図５Ｃ、５Ｄおよび５Ｅに、フェノフィブラート−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００小球、前記小球から得たフェノフィブラート結晶およびフェノフィブラート（形態Ｉ）粉末のそれぞれが示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図６】図６に、フェノフィブラートがいろいろな媒体に入っている製剤の消化を示す。
【図７】図７に、フェノフィブラートが２５℃のＥ４６３８０８−添加剤混合物中で示した溶解度を示す。
【図８】図８に、フェノフィブラートの多形相物（形態ＩＩ）が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図９】図９に、ヒトに経口投与した後の平均血漿中フェノフィブリン酸濃度の半対数プロットを示す。
【図１０】図１０に、フェノフィブラートの溶解度をエタノール濃度の関数として示す。
【図１１】図１１に、フェノフィブラートの溶解度を温度の関数として示す。
【図１】
2008516890.tif 000036
【図２】
2008516890.tif 000037
【図３】
2008516890.tif 000038
【図５Ａ】
2008516890.tif 000039
【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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