(57)【要約】  本発明は、少なくとも、高レベルのトリグリセリドの処置のための組成物であって、メントール又は界面活性剤と密接に会合している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物を提供する。ここで、前記メントールはメントール又はメントールと界面活性剤の混合物であってもよく、そして界面活性剤はポリエチレングリコール及びポロキサマー、例えばＰＥＧ（１０００）及びポロキサマー（４０７）の混合物であってもよい。本発明はまた、被験者の高レベルのトリグリセリドを処置するための方法であって、当該被験者に対し、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬及びメントール又は界面活性剤を含んで成り、フェノフィブラート又は別のフィブラート薬がメントール又は界面活性剤と密接に会合している組成物を投与することを含んで成る方法を提供する。ここで、前記メントールはメントール又はメントールと界面活性剤の混合物であってもよく、そして界面活性剤はポリエチレングリコール及びポロキサマー、例えばＰＥＧ（１０００）及びポロキサマー（４０７）の混合物であってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブラート又は別のフィブラート薬、及び少なくとも１つの医薬品賦形剤を含んで成る組成物であって、（ａ）ローテーティングブレード法を用いて、１５０ｒｐｍで、０．１ＮのＨＣｌから構成される５０ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約８０％；又は（ｂ）ローテーティングブレード法を用いて、５０ｒｐｍで、水と０．５％ラウリル硫酸ナトリウムによって構成された５００ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約９０％、溶解する、組成物。
【請求項２】
フェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物であって、約１０ｋｇの体重のイヌに投与した場合、（ａ）約１０ｍｇの用量で、フェノフィブリン酸の平均ＡＵＣ0-tが４９２３（ｎｇ*時間／ｍｌ）を示し；（ｂ）フェノフィブリン酸の平均ＡＵＣ0-tが１ｍｇ当たり約４９２（ｎｇ*時間／ｍｌ）を示し、あるいは（ｃ）約１０ｍｇの用量で、フェノフィブリン酸が少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ及び約１３００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを示す、組成物。
【請求項３】
フェノフィブラート又は他のフィブラート薬がメントールと密接に会合している、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの界面活性剤を更に含んで成る、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの界面活性剤がドキュセートナトリウム及びＴｗｅｅｎ８０を含んで成る、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
フェノフィブラート、メントール及び少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、組成物。
【請求項７】
（ａ）ローテーティングブレード法を用いて、１５０ｒｐｍで、０．１ＮのＨＣｌから構成される５０ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約１０％；（ｂ）ローテーティングブレード法を用いて、１５０ｒｐｍで、０．１ＮのＨＣｌから構成される５０ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約３０％；（ｃ）ローテーティングブレード法を用いて、１５０ｒｐｍで、０．１ＮのＨＣｌから構成される５０ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約８０％；又は（ｄ）ローテーティングブレード法を用いて、１５０ｒｐｍで、０．１ＮのＨＣｌから構成される５０ｍｌの溶解媒体中３７℃で測定した場合、約１５分で少なくとも約１０％〜約８０％、溶解する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
密接に会合している、フェノフィブラート、メントール、ドキュセートナトリウム及びＴｗｅｅｎ８０を含んで成り、当該フェノフィブラートが少なくとも部分的に前記メントール中に溶解している、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
溶液の形態にある、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
医薬として許容される担体上に吸着されている、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬として許容される担体が、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース及びリン酸カルシウムから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
約７．７％のフェノフィブラート、約１９．２％のメントール、約７．７％のドキュセートナトリウム、及び約６５．４％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
フェノフィブラート組成物を調製する方法であって、少なくとも１つの界面活性剤及びフェノフィブラートを、当該フェノフィブラートの少なくとも一部が溶解するまで、融解したメントール中で混合すること、を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記組成物をカプセル内に分注すること、を更に含んで成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
カプセルがハードゼラチンカプセル又は植物起源の同等のカプセルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
カプセルが、バンディングによって更にシールされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
カプセルがソフトゲルカプセルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
メントール融解混合物が、医薬として許容される担体上に更に吸着される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
医薬として許容される担体が、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム及びそれらの混合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
カプセル内に充填されるか、あるいは更に錠剤へと加工される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ポリエチレングリコール及びポロキサマーと密接に会合したフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物。
【請求項２２】
ＵＳＰ  ｔｙｐｅＩＩ溶解テスターを用いて、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍｌの水を用い３７℃及び５０ｒｐｍで測定した場合、約３０分で少なくとも８０が溶解する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ１０００であり、そしてポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ａ）約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のＰＥＧ１０００、及び約６９．１％のポロキサマー４０７；（ｂ）約３５．１％のフェノフィブラート、約３２．５％のＰＥＧ１０００、及び約３２．５％のポロキサマー４０７；又は（ｃ）約９．９％のフェノフィブラート、約６．６％のＰＥＧ１０００、約１．０％のドキュセートナトリウム、約６．６％のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（３３／０１）及び約９．９％のポロキサマー４０７及び約６６．０％のソルビトール、を含んで成り、フェノフィブラート、ＰＥＧ１０００、ポロキサマー４０７、ドキュセートナトリウム及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）が、ソルビトール上に吸着されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約１０ｋｇの体重のイヌに対して投与した場合、（ａ）約１０ｍｇの用量で、フェノフィブリン酸の平均ＡＵＣ0-tが約２６０４（ｎｇ*時間／ｍｌ）に達し；（ｂ）１ｍｇ当たりのフェノフィブリン酸の平均ＡＵＣ0-tが２６０（ｎｇ*時間／ｍｌ）に達し；又は（ｃ）約１０ｍｇの用量で、フェノフィブリン酸のＣｍａｘが少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、そして平均Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍｌに達する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
患者における高レベルのトリグリセリドを処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
１日当たり５〜５０ｍｇのフェノフィブラートが投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
患者における高レベルのトリグリセリドを処置する方法であって、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２９】
１日当たり１０〜１００ｍｇのフェノフィブラート量が投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
高レベルのトリグリセリドの処置のための組成物であって、少なくとも１つの界面活性剤、メントール及び治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、フェノフィブラート又はその他のフィブラート薬がメントール中に溶解され、そして当該組成物が５００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで測定した場合、当該組成物中の少なくとも７０％のフェノフィブラート又はその他のフィブラート薬が５分で溶解する、組成物。
【請求項３１】
フェノフィブラートとメントールが密接に会合している、請求項６に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つの界面活性剤がドキュセートナトリウム及びＴｗｅｅｎ８０である、請求項６に記載の組成物。
【請求項３３】
約２５．２％のフェノフィブラート、約２３．４％のメントール、約１１．７％のドキュセートナトリウム及び約３９．７％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、当該組成物中の少なくとも約１０％のフェノフィブラートが１５分後に溶解する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
約２０．５％のフェノフィブラート、約３７．９％のメントール、約９．５％のドキュセートナトリウム及び約３２．２％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、当該組成物中の少なくとも約３０％のフェノフィブラートが１５分後に溶解する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のメントール、及び約６９．１％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、当該組成物中の少なくとも約１０％のフェノフィブラートが１５分後に溶解する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のメントール、及び約６９．１％のクレモフォールを含んで成る、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、当該組成物中の少なくとも約１５％のフェノフィブラートが１５分後に溶解する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
約１０．９％のフェノフィブラート、約１６．２％のメントール、約８．１％のドキュセートナトリウム、約６０．７％のクレモフォール及び約４．０％のグリセリンを含んで成る、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、当該組成物中の少なくとも約１５％のフェノフィブラートが１５分後に溶解する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験された場合、組成物中の少なくとも約９０％のフェノフィブラートが１５分で溶解し；（ｂ）５００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍでパドル法により試験した場合、組成物中の少なくとも約７５％のフェノフィブラートが５分で溶解し；又は（ｃ）５００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍでパドル法により試験した場合、組成物中の少なくとも約９０％のフェノフィブラートが１０分で溶解する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項４４】
界面活性剤混合物と密接に会合している、フェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年３月３０日に出願された米国仮出願番号第６０／６６６，１９２号の利益を主張するものであり、当該出願の開示内容は引用によりその全体が組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）は、フィブラート系薬剤の１つである。これはカプセル、錠剤の両方で市販されている。フェノフィブラートは一見プロドラッグである。その活性部分は、伝えられるところによると、代謝物であるフェノフィブリン酸であり、これは体内でエステラーゼによって産生されることが報告されている。フェノフィブラートを投与した場合、一見無傷のフェノフィブラートが血漿中に見られる(Physicians' Desk Reference, 58th ed. 2004, p. 522-525(PDR))。
【０００３】
フェノフィブラートは、非常に難溶性の薬物である。難溶性にも関わらず、「摂食状態」（fed state）で投与した場合よく吸収され、そして「絶食状態」ではそうでもないことが報告されている。フェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティーが実際にはどのようなものであるかが不明であるのは、この大部分がプレシステミックな部位及び初回通過部位の両方でグルクロニドに代謝されると考えられるためである。フェノフィブラートの絶対的バイオアベイラビリティーが恐らく決定されえないのは、当該化合物が静脈注射に適した媒体中で不溶性のためである。健常人に経口投与した後、単回投与のうち６０％の放射標識されたフェノフィブラートが尿中で、主にフェノフィブリン酸及びそのグルクロニドコンジュゲートとして出現し、そして２５％が糞便中に排出された(PDR)。フェノフィブラートの吸収は、食物と一緒に投与した場合に増大すると考えられている。フェノフィブラートの錠剤によると、吸収の程度は食物と一緒に投与した場合に約３５％増大する(PDR, Martindale 33rd ed. p.889)。
【０００４】
フェノフィブラート製剤を改良するために多くの努力が繰り広げられている。米国特許第４，８９５，７２６号及び第５，８８０，１４８号は、フェノフィブラートと界面活性剤とを一緒に微粒子化することを開示している。米国特許第６，０７４，６７０号、第６，２７７，４０５号などは、水溶性の担体上にコーティングされている、任意の界面活性剤により微粒子化されたフェノフィブラートを開示している。米国特許第６，８１４，９７７号は、グリセリン、プロピレングリコール、又はジメチルイソソルビドに溶解したフェノフィブラートを開示しており、そして米国特許第５，８２７，５３６号は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解したフェノフィブラートを開示している。
【０００５】
複数の特許が特定の高分子添加物又は界面活性剤添加物で微粒子化されたフェノフィブラートの具体的な製剤を開示している一方で、複数の他の特許は、乳濁液及び懸濁液を記載している。米国特許出願公報第２００４００８７６５６号は、バイオアベイラビリティーが向上した、２０００ｎｍ未満の粒径のフェノフィブラートを開示している。米国特許出願公報第２００３０２２４９５９号は、医薬活性成分の微粒子、薬物送達ビヒクルを含んで成る当該微粒子、及びそれらの製造方法、を開示している。米国特許出願公報第２００３０２２４９５９号の開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００６】
米国特許出願公報第２００４０１９８６４６号は、薬物、特に水難溶性の薬物のメントール溶液を含んで成る組成物、及びかかる組成物を製造する方法、を開示している。米国特許出願公報第２００４０１９８６４６号の開示内容は、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００７】
薬物の微粒子化及び界面活性剤の添加は、フェノフィブラートのバイオアベイラビリティーを穏やかに増大させて、投与される薬物の量を投与当たり１００ｍｇから投与当たり６７ｍｇに減少させ、そしてその後には投与当たり５４ｍｇに減少させるとともに、全て「摂食状態」で同一のバイオアベイラビリティーがある。薬物のナノ粒子製剤は、更に、投与量を、投与当たり４８ｍｇに軽減させた。ここでの「絶食状態」のバイオアベイラビリティーは、「摂食状態」のものと同程度であると報告されている。フェノフィブラートの真のバイオアベイラビリティーが尚も比較的低いと仮定されているため、尚も多くの改善の余地が残されている。本発明者は、驚くべきことに、メントールに溶解させ、そして界面活性剤を含んで成るフェノフィブラートの組成物が、従来開示されているいずれのものよりもはるかに優れている、極めて高いバイオアベイラビリティーをもたらすことを見出した。本発明者はまた、驚くべきことに、溶解性及び薬物放出が高い、メントールを含む又は含まない、フェノフィブラート製剤を見出した。
【０００８】
本発明の要約
本発明は、高レベルのトリグリセリドを処置するための組成物であって、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、メントールと密接に会合している組成物、を包含する。この密接な会合は、フェノフィブラート又は他のフィブラートのメントール溶液の形態でありうるが、少なくとも一部の薬物が当該薬物の沈殿を生じさせる工程、例えば飽和、例えば溶媒体積の減少又は冷却によりかかる溶液から出てきている組成物も包含することとなる。前記組成物は、ＵＳ２００３−０２２４０５９及びＵＳ０１９８６４６−２００４における教示により例示されている方法により、任意に固体担体中に吸収されていることもあれば、固体担体上に吸着されていることもある。
【０００９】
本発明は、高レベルのトリグリセリドの処置のための組成物であって、メントールに溶解している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、そして更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る組成物、を包含する。当該組成物は、任意に、固体担体上に吸着されていることがある。
【００１０】
本発明は、メントールに溶解している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、そして更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る組成物、を包含する。当該組成物は、５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中３７℃で、１５０ｒｐｍで試験した場合、少なくとも約１０％、３０％、又は８０％のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬が１５分で溶解されるという、溶解特性を有しうる。当該組成物はまた、５００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで試験した場合に、少なくとも約７０％のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬が５分で溶解されるという、溶解特性を有しうる。
【００１１】
本発明は、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、そして更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る組成物であって、ビーグル犬に投与した場合、濃度対時間の血漿プロファイルの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいたフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティーが、１ミリグラム当たり、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）５４ｍｇ製品のものよりも少なくとも３倍である（同量に正規化した場合）、組成物を包含する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の組成物を調製する方法であって：
ａ）メントールを６０℃に加熱してその融解を生じさせ、
ｂ）少なくとも１つの界面活性剤を当該融解物に添加し、
ｃ）ステップｂ）の生成物を約５０℃に冷却し、
ｄ）攪拌しながら、フェノフィブラート又は別のフィブラート薬をステップｃ）の生成物に溶解し、
ｅ）ステップｄ）の生成物を室温に冷却して本発明の組成物を得て、そして
ｆ）カプセルが所望とされる場合、（Ａ）ステップｅ）の生成物をカプセル内に分注し、又は（Ｂ）択一的に、固体担体、例えば微結晶性セルロース、ラクトース又はソルビトールをステップｅ）の生成物に添加し、よく混合し、室温に冷却し、そしてこのようにすることで得られる粉末をカプセル内に充填すること、
を含んで成る方法、も包含する。
【００１３】
本発明は、界面活性剤混合物、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００及びポロキサマー４０７に溶解している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物を包含する。当該組成物は、任意に固体担体上に吸収又は吸着されていてもよい。
【００１４】
本発明は、界面活性剤混合物、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００及びポロキサマー４０７と密接に会合している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成る組成物を包含する。この組成物は、９００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで試験した場合、少なくとも約４０％のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬が１５分で溶解し、そして／あるいは約８０％が３０分で溶解されるという、溶解特性を有することがある。この密接な会合は、フェノフィブラート又は他のフィブラートの溶液の形態でありうるが、少なくとも一部の薬物が、例えば飽和により、かかる溶液から出てきているか、又は十分に溶解していない組成物も包含することとなる。ビーグル犬に経口投与した場合、この組成物は、濃度対時間の血漿プロファイルの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいたフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティーが、１ミリグラム当たり、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）５４ｍｇ製品のものよりも少なくとも２倍である（同量に正規化した場合）。
【００１５】
本発明はまた、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、メントールに溶解している、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。
【００１６】
本発明はまた、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、メントールに溶解し、且つ更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。
【００１７】
本発明はまた、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、ＰＥＧ１０００及びポロキサマー４０７に溶解している、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。
【００１８】
本発明の詳細な説明
高グリセリド血症を処置するのに使用される薬物であるフェノフィブラートの医薬組成物を改良することについての要求が存在している。用語「フェノフィブラート」には、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の１−メチルエチルエステル及び任意の医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。本発明の１つの観点は、メントールに溶解しているフェノフィブラートの組成物にある。フェノフィブラートは、６０℃の融解したメントール中最大約３７％溶解する。全てのフェノフィブラートがメントール中に溶解しているか、あるいはフェノフィブラートの一部のみがこのように溶解し、残りが完全飽和メントール媒体中に固体形態で存在している製剤を作ることができる。本発明の好ましい態様において、フェノフィブラートはメントール中に完全に溶解する。本発明の１つの態様において、メントールの融解物は、液体状態でカプセル内に充填されてもよく、あるいは固化され、任意に粉砕され、そしてカプセル内に充填されてもよい。１つの態様における液体の充填に使用されるカプセルは、ハードゼラチンカプセルでありうる。好ましい態様において、ハードゼラチンカプセルは、漏れを防ぐためにバンド状である。更に好ましい態様において、液体製剤はソフトゲルカプセル内に充填されうる。別の態様において、固化されたメントール溶液は、任意に粉砕され、そしてハードゼラチンカプセル又は他の材料、例えば植物起源の材料（例えばＨＰＭＣ）による同等のカプセル内に充填される。別の好ましい態様において、融解したメントールの製剤は、固体担体上に更に吸着されうる。かかる固体担体は、水に溶ける（水溶性）の担体、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール又はソルビトール、あるいは不水溶性担体、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウムであってもよい。このようにして形成した粉末は、任意に、流れ又は他の特性を補助するために標準的な医薬品添加物と一緒に混合されることもあり、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらと同等のものの中に充填されうる。別の好ましい態様において、これらの粉末は、任意に、標準的な医薬品賦形剤と混合され、そして錠剤のプレス機において錠剤の形成のために製剤化されうる。
【００１９】
本願において、用語「別のフィブラート薬」又は「他のフィブラート薬」には、フェノフィブリン酸、任意のフェノフィブリン酸塩、任意にフェノフィブリン酸エステルであって、上文で定義した用語「フェノフィブラート」に包含される１−メチルエチルエステルを除くもの、ベザフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、エトフィリン、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ピリフィブラート、ロニフィブラート及びシムフィブラートが含まれる。
【００２０】
本願において、フェノフィブラート又は別のフィブラート薬が、「メントールと密接に会合している」、「メントールと密接な会合」、「界面活性剤と密接に会合している」又は「界面活性剤と密接な会合」という状態にある場合、
ａ）液体、融解物又は固体（固溶体）である、メントール、メントール界面活性剤混合物又は界面活性剤混合物中のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬溶液；
ｂ）メントール溶液、メントール界面活性剤混合溶液又は界面活性剤混合溶液からのフェノフィブラート又は他のフィブラート薬の沈殿物、あるいはフェノフィブラート又は他のフィブラート薬と任意の添加物の共沈物であって、飽和溶液又は懸濁液によってコーティングされているか、あるいは飽和溶液又は懸濁液と接触しているもの；及び／又は
ｃ）メントール、メントール界面活性剤混合物又は界面活性剤混合物中のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬溶液でコーティングされているか、あるいは接触しているフェノフィブラート又は他のフィブラート薬（ここで、残りのフェノフィブラート又は他のフィブラート薬は、存在しているフェノフィブラート又は他のフィブラートの量が飽和状態を超えているので、溶解しない）
を含むことが意図される。
【００２１】
「密接に会合している」及び「密接な会合」なる表現は、少なくとも部分的にもフェノフィブラート又は他のフィブラート薬を溶解しない、造粒用の液体(granulation liquid)中での配合又は造粒による２つの固体の単純な物理的混合物を除くものである。
【００２２】
本発明の別の観点は、高レベルのトリグリセリドの処置のための組成物であって、メントールに溶解している、治療上有効量のフェノフィブラート又は別のフィブラート薬を含んで成り、そして更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る組成物、である。全てのフェノフィブラートかメントール中に溶解しているか、あるいはフェノフィブラートの一部のみがこのように溶解し、残りが完全飽和メントール媒体中に固体形態で存在している製剤を作ることができる。好ましい態様において、フェノフィブラートは、メントール及び界面活性剤の媒体に溶解される。より好ましい態様において、フェノフィブラートは、メントール中に完全に溶解され、更に界面活性剤を含んで成る。この態様で用いることができる界面活性剤はＴｗｅｅｎ、最も好ましくはＴｗｅｅｎ８０、ドキュセート(ducosate)ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、最も好ましくはＰＥＧ１０００、及びポロキサマー、最も好ましくはポロキサマー４０７を含んで成る。好ましい態様は、重量当たりフェノフィブラートを２％〜４０％、更に好ましくは５％〜２５％、メントールを１０％〜９０％、更に好ましくは１５％〜４０％、そして界面活性剤を１０％〜８０％、更に好ましくは３０％〜７０％含んで成る。別の好ましい態様において、融解したメントール製剤は、更に、固体担体上に吸着されることがあり、あるいは固体担体内に吸収されることがある。かかる固体担体は、水に溶解する（水溶性）担体、例えばスクロース、ラクトース又はソルビトールあるいは水不溶性担体、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウムであってもよい。このようにして形成した粉末は、任意に、流れ又は他の特性を補助するために標準的な医薬品添加物と一緒に混合されることもあり、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらと同等のものの中に充填されうる。別の好ましい態様において、これらの粉末は、任意に、標準的な医薬品賦形剤と混合され、そして錠剤のプレス機において錠剤の形成のために製剤化され、あるいはメルトタブレットに成形されうる。
【００２３】
本発明の組成物の好ましい態様において、製剤は約２５．２％のフェノフィブラート、約２３．４％のメントール、約１１．７％のドキュセートナトリウム及び約３２．２％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約１１．９％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。
【００２４】
本発明の組成物の別の好ましい態様において、約２０．５％のフェノフィブラート、約３７．９％のメントール、約９．５％のドキュセートナトリウム及び約３２．２％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約３１．７％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。
【００２５】
本発明の組成物の別の好ましい態様は、約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のメントール、及び約６９．１％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約１２．５％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。
【００２６】
本発明の組成物の別の好ましい態様は、約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のメントール、及び約６９．１％のクレモフォールを含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約１７．９％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。
【００２７】
本発明の組成物の別の好ましい態様は、約１０．９％のフェノフィブラート、約１６．２％のメントール、約８．１％のドキュセートナトリウム、約４．０％のグリセリン及び約６０．７％のクレモフォールを含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約１５．６％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。
【００２８】
本発明の組成物の別の好ましい態様は、約７．７％のフェノフィブラート、約１９．２％のメントール、約７．７％のドキュセートナトリウム、及び約６５．４％のＴｗｅｅｎ８０を含んで成る。この組成物の薬物放出を、５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌという少量の薬物放出試験において３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中約９３．３％のフェノフィブラートが１５分後に溶解した。この最も好ましい態様は、５００ｍｌの０．５％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで試験し、ここでは、５分で７８．７％が溶解し、そして１０分では９２．５％が溶解されるという放出プロファイルが得られた。
【００２９】
比較すると、米国特許出願第１０／４００，１００の実施例２で教示されているようなフェノフィブラート組成物は、あまり厳しくない、より伝導性のある溶解条件で、ＵＳＰ  ＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ溶出試験装置内で、９００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、１００ｒｐｍで試験した場合、９０％超のフェノフィブラートが溶解するのに約９０分間かかるというような放出速度を示した。この最も好ましい態様は、イヌにおける、市販のＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）５４ｍｇの微粉化製剤に対してのその薬物動態プロファイルについて、更に試験がなされ（実施例３を参照のこと）、そして活性代謝物であるフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティーが１ミリグラム当たり４倍以上向上した。
【００３０】
本発明の別の観点は、フェノフィブラートメントール組成物を調製する方法を包含する。１つの好ましい態様において、この方法は、メントールを約５０〜７０℃、最も好ましくは約６０℃に加熱して、メントールの融解を生じさせることを含んで成る。メントールの融解物は、都合の良い速度で攪拌される。当該方法は更に、界面活性剤又は複数の物質を前記融解物に添加することを含んで成る。融解物は、完全に溶解するまで穏やかに攪拌される。好ましい態様において、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。より好ましい態様において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びドキュセートナトリウムの両方を含んで成る。１つの態様において、フェノフィブラートは、この時点で融解物に添加されている。より好ましい態様において、当該融解物は４５℃〜５５℃に、最も好ましくは約５０℃に冷却され、その後フェノフィブラートが添加される。当該融解物は、全てのフェノフィブラートが溶解するまでほぼ同じ温度で攪拌される。１つの好ましい態様において、このようにして得られた溶液は、ハードカプセル又はソフトカプセル内に分注される。更に好ましくは、当該溶液（又は融解物）は、最初に室温に冷却され、続いてハードカプセル又はソフトカプセル内に分注される。ハードカプセルは、好ましくは「バンディング」によってシールすることで漏れが防がれる。この方法の別の好ましい態様において、固体担体、例えば微結晶性セルロース、ラクトース又はソルビトールあるいはこれらの組み合わせは、室温に冷却する前又は後のいずれかに融解物に添加される。混合物はよく混合され、必要により室温に冷却され、そしてカプセル内に充填される。任意に、他の賦形剤を、例えば流れを補助するために、粉末に添加してもよい。別の好ましい態様において、このようにして得られた粉末は更に、錠剤のプレス機において錠剤を形成するよう添加物で更に製剤化される。
【００３１】
本発明の別の観点は、メントールを含まないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポロキサマーに溶解する治療上有効量のフェノフィブラート又は他のフィブラート薬を含んで成る。この態様にとって有用なＰＥＧは、室温で液体であり、あるいは最大約７０℃で融解する全てのＰＥＧである。最も好ましいＰＥＧはＰＥＧ１０００である。最も好ましいポロキサマーはポロキサマー４０７である。ある態様において、当該製剤は重量当たりフェノフィブラートを約５％〜約５０％、ＰＥＧ１０００を約５％〜約５０％、そしてポロキサマー４０７を約５％〜約５０％含んで成る。別の好ましい態様において、当該製剤は更に、固体担体上に吸着又は固体担体内に吸収されていてもよい。かかる固体担体は、水に溶ける（水溶性）の担体、例えばスクロース、ラクトース又はソルビトール、あるいは不水溶性担体、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウムであってもよい。このようにして形成した粉末は、任意に、流れ又は他の特性を補助するために標準的な医薬品添加物と一緒に混合されることもあり、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらと同等のものの中に充填されうる。別の好ましい態様において、これらの粉末は、任意に、標準的な医薬品賦形剤と混合され、そして錠剤のプレス機において錠剤の形成のために製剤化されうる。
【００３２】
好ましい態様において、前記製剤は、約１２．４％のフェノフィブラート、約１８．４％のＰＥＧ１０００、及び約６９．１％のポロキサマー４０７を含んで成る。この態様を、９００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃、１５０ｒｐｍで試験した場合、当該組成物中７９．４％のフェノフィブラートが１５分後に溶解し、８４．６％が３０分で溶解し、そして８５．２％が６０分で溶解した。微粉化したフェノフィブラートは、同一の条件で試験した場合、１５分で１０．７％、３０分で２０．２％、そして６０分で３１．６％という相当の結果をもたらした。
【００３３】
別の好ましい態様は、約３５．１％のフェノフィブラート、約３２．５％のＰＥＧ１０００、そして約３２．５％のポロキサマー４０７を含んで成る。この態様は、９００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで試験した場合、約４１．８％のフェノフィブラートが１５分で溶解し、８４．９％が３０分で溶解し、そして９１．８％が６０分で溶解した。微粉化したフェノフィブラートは、同一の条件で試験した場合、１５分で１０．７％、３０分で２０．２％、そして６０分で３１．６％という相当の結果をもたらした。
【００３４】
最も好ましい態様は、約９．９％のフェノフィブラート、約６．６％のＰＥＧ１０００、約１．０％のドキュセートナトリウム、約６．６％のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１及び約９．９％のポロキサマー４０７を含んで成り、これら全てが重量当たり約６６％含まれる固体担体のソルビトール上に吸着されている。この好ましい態様は、カプセルで送達されることもあり、あるいはより好ましくは錠剤の形態にプレスされうる。この態様は、５００ｍｌの０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中３７℃で、５０ｒｐｍで試験した場合に、１８．４％のフェノフィブラートが５分で溶解し、４７．２％が１０分で溶解し、７０．９％が２０分で溶解し、そして７８．０％が３０分で溶解した。本発明のこの観点のこの最も好ましい態様は、イヌにおける、市販のＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）５４ｍｇの微粉化製剤に対してのその薬物動態プロファイルについて、更に試験がなされ（実施例３を参照のこと）、そして活性代謝物であるフェノフィブリン酸のバイオアベイラビリティーが１ミリグラム当たり２倍以上良好であった。
【００３５】
本発明の別の観点は、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、メントールに溶解している、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。１つの態様において、この薬物は、カプセル中の粘性溶液として投与される。１つの態様において、このカプセルは、ハードゼラチンカプセル又はそれと同等のものである。好ましい態様において、ハードカプセルは「バンディング」によってシールされる。別の好ましい態様において、前記カプセルは適切な材料のソフトゲルカプセルである。別の好ましい態様において、薬物溶液は、医薬として許容される担体上に吸着され、そして当該薬物はカプセル中粉末として投与され、そして更に別の好ましい態様において、当該粉末は更に錠剤の形態に化合される。この観点において、フェノフィブラートの組成物は１日当たり約５ｍｇのフェノフィブラート〜約５０ｍｇのフェノフィブラート、より好ましくは１日当たり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのフェノフィブラート、そして最も好ましくは１日当たり約３０〜約３５ｍｇのフェノフィブラートのレベルで投与される。
【００３６】
本発明の別の観点は、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、メントールに溶解し、且つ更に少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。１つの態様において、この薬物は、カプセル中の粘性溶液として投与される。１つの態様において、このカプセルは、ハードゼラチンカプセル又はそれと同等のものである。好ましい態様において、ハードカプセルは「バンディング」によってシールされる。別の好ましい態様において、前記カプセルは適切な材料のソフトゲルカプセルである。別の好ましい態様において、薬物溶液は、医薬として許容される担体上に吸着され、そして当該薬物はカプセル中粉末として投与され、そして更に別の好ましい態様において、当該粉末は更に錠剤の形態に化合される。この観点の態様において、フェノフィブラートの組成物は１日当たり約５ｍｇのフェノフィブラート〜約５０ｍｇのフェノフィブラート、より好ましくは１日当たり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのフェノフィブラート、そして最も好ましくは１日当たり約３０〜約３５ｍｇのフェノフィブラートのレベルで投与される。
【００３７】
本発明の別の観点は、高いトリグリセリドレベルの患者を処置する方法であって、ＰＥＧ１０００及びポロキサマー４０７に溶解している、治療上有効量のフェノフィブラートを含んで成るフェノフィブラートの組成物を当該患者に投与することを含んで成る方法を包含する。１つの態様において、この薬物は、カプセル中の粘性溶液として投与される。１つの態様において、このカプセルは、ハードゼラチンカプセル又はそれと同等のものである。好ましい態様において、ハードカプセルは「バンディング」によってシールされる。別の好ましい態様において、前記カプセルは適切な材料のソフトゲルカプセルである。別の好ましい態様において、薬物溶液は、医薬として許容される担体上に吸着され、そして当該薬物はカプセル中粉末として投与され、そして更に別の好ましい態様において、当該粉末は更に錠剤の形態に化合される。この観点において、フェノフィブラートの組成物は１日当たり約１０ｍｇのフェノフィブラート〜約１００ｍｇのフェノフィブラート、より好ましくは１日当たり約３０ｍｇ〜約７０ｍｇのフェノフィブラート、そして最も好ましくは１日当たり約６５ｍｇのフェノフィブラートのレベルで投与される。
【実施例】
【００３８】
実施例１．メントール中のフェノフィブラート製剤
メントールを約６０℃に加熱し、同時に攪拌して添加物を添加することで、製剤を調製した。全ての成分が溶解して融解物を形成するまで、この混合物を攪拌した。その後、当該融解物を約５０℃に冷却し、フェノフィブラートを添加し、そして溶解するまで攪拌し、当該混合物を室温にまで冷却し、そしてカプセル内に分注した。作られた製剤を、カプセル毎に、表１及び表２に列記する。
【００３９】
表１．メントール及びＴｗｅｅｎのフェノフィブラート製剤
【表１】
2008534584.tif 000002
【００４０】
２．メントール及びクレモフォールのフェノフィブラート製剤
【表２】
2008534584.tif 000003
【００４１】
前記製剤は、以下の手順を用いて、それらの少量でのin vitro放出特性について、５０ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中３７℃で試験した：
【００４２】
ＩＩＩ．器具類（又はそれと同等のもの）
ａ．
Hanson SR8 Plus Test Station
Hanson Auto Plus Maximiser System Controller
Hanson Auto Plus MultiFill Fraction Collector
を含んで成る自動溶解システム
【００４３】
ｂ．
ポンプ−Merck Hitachi L-7100
自動インジェクター−Merck Hitachi L-7200
カラムオーブン−Merck Hitachi L-7300
検出器−Merck Hitachi L-7400
インターフェース−Merck Hitachi D-7000
を含んで成るＨＰＬＣシステム。
【００４４】
放出試験手順
装置：      ６容器アセンブリ、小容量容器及びパドル
媒体：      ０．１Ｎ  ＨＣｌ、３０分
容量：      ５０ｍｌ
攪拌速度：  １５０ＲＰＭ
温度：      ３７Ｃ  ０．５Ｃ
【００４５】
０．１ＮのＨＣｌ調製物
８．５ｍｌの３７％ＨＣｌを精製水で１Ｌにまで希釈する。
【００４６】
手順
０．１ＮのＨＣｌを含む各容器に、計量済みのカプセルを１つ据え、そして直ちに前記装置を３０分間作動させる。
【００４７】
特に断らない限り、３ｍｌの試料を各容器から取り出し、そして直ちにＰＴＦＥ膜で１５及び３０分濾過する。
【００４８】
ＩＶ．解析パラメーター
カラム及び充填材：          Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ  ＢＤＳ、１５０×４．６ｍｍ、５ｍ
カラム温度：                室温
インジェクター温度：        室温
移動相：                    ４０：６０の希リン酸：アセトニトリル
流速：                      ２．０ｍｌ／分
検出器：                    ２８６ｎｍのＵＶ
試料／インジェクション量：  １０μＬ
インジェクターの洗浄液：    ５０：５０の水：アセトニトリル
【００４９】
絶食状態の胃の条件のモデルとして、小容量を選択した。これらの結果を表３に示す。
【００５０】
表３．５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中でのフェノフィブラートのin vitroでの放出
【表３】
2008534584.tif 000004
【００５１】
これらの条件下では、微粉化されたフェノフィブラートは全く分解しなかった。製剤１６０．１６は、このモデルの条件で最良の結果を示した。６個の錠剤についての値の幅は、１５分では９０．３％〜９９．３％、そして３０分では７４．９％〜９４．６％であった。より長い期間でより少ない溶解という偶発的な結果は、推定上の自然発生的に形成したミセル様の構造からメントールが滲み出てきて、その後その材料の一部が沈殿することで生じるようであり、これは溶解に役立つと考えられる。
【００５２】
実施例２．界面活性剤混合物中のフェノフィブラート製剤
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１０００）及びポロキサマー４０７を、攪拌しながら６０℃に加熱した。フェノフィブラートを添加し、そして全て溶解するまで攪拌を続けた。融解物をカプセルに分注し、そしてこれを冷却した。
【００５３】
表４．ＰＥＧ及びポロキサマーを含むフェノフィブラート製剤
【表４】
2008534584.tif 000005
【００５４】
ＵＳＰ  ｔｙｐｅＩＩ溶解テスター内で、０．５％ＳＬＳを含む９００ｍｌの水を３７℃で、５０ｒｐｍで用いて、これらの２つの製剤と未処理の微粉化したフェノフィブラートとを、それらのin vitroでの放出について試験した。この溶液のフェノフィブラート含量はＨＰＬＣで上述のように決定した。結果を表５に示す。
【００５５】
表５．９００ｍｌの０．５％ＳＬＳ中でのフェノフィブラートの累積放出
【表５】
2008534584.tif 000006
【００５６】
実施例３．イヌにおけるin vivoでの薬理動態
２つの製剤を表６に示すように調製した。ＭＡＺ１１８は実施例１の１６０．１６と同一の製剤である。製剤１０７．６９は、実施例２の製剤のようにＰＥＧ１０００、ポロキサマー４０７を基にしたものであり、少量（１％）のドキュセートナトリウム及びソルビトールを担体として添加している。両方の場合とも、フェノフィブラートは製剤中で溶液である。
【００５７】
表６．試験で使用する製剤
【表６】
2008534584.tif 000007
【００５８】
ＭＡＺ１１８の製造
二重壁のガラス製反応容器を６５℃に加熱した。メントール（ＥＰ）を５０グラム、Ｔｗｅｅｎ８０（Ｕｎｉｑｅｍａ）を１７０グラム、そしてドキュセートナトリウム（ＵＳＰ）を２０グラム当該反応容器に添加した。混合物を２００ｒｐｍで攪拌して融解溶液を形成させた。フェノフィブラート（ＣＨｅｍａｇｉｓ  Ｌｔｄ．）を２０グラム上記融解物に添加し、そして２００ｒｐｍで攪拌することで完全に溶解した。この溶液を３０℃に冷却した。カプセルサイズ「０」を１３０ｍｇ±７ｍｇの融解溶液で充填した。当該溶液を冷却して粘性のある液体にした。当該カプセルは、粘性の液体中にフェノフィブラートを１０．５ｍｇ±３．９％ＲＳＤ有することが明らかとなった。
【００５９】
１０７．６９の製造
ガラス製の反応容器を６５℃に加熱した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ３３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）を１．０グラム、ＰＥＧ１０００（ＮＦ）を１．０グラム、ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ）を１．５グラム、そしてドキュセートナトリウム（ＵＳＰ）を１．０グラム当該反応容器に添加した。混合物を〜２００ｒｐｍで攪拌し、融解した溶液を形成させた。フェノフィブラート（ＣＨｅｍａｇｉｓ  Ｌｔｄ．）を１．５グラム上記融解物に添加し、そして〜２００ｒｐｍで攪拌することで完全に溶解した。融解物にソルビトール（ＮＦ）を１０．０グラム添加してから、混合物をよく攪拌し、そして冷却した。７ｍｍの直径で１００ｍｇの重さの錠剤をそれぞれＭａｎｅｓｔｙＦ３のシングルパンチタブレットプレスにおいてハンドプレスした。各錠剤は９．９ｍｇのフェノフィブラートを有していた。
【００６０】
これら２つの製剤のin vitroでの溶解を、製剤１６０．１６と一緒に以下のように実施した：
【００６１】
装置：      ６容器アセンブリ、装置２／ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）
媒体：      ０．５％ＳＬＳ、１時間
容量：      ５００ｍｌ
攪拌速度：  ５０ＲＰＭ
温度：      ３７℃±０．５℃
【００６２】
試料のフェノフィブラート含量は、上述のようにＨＰＬＣで決定した。溶解試験の結果を表７に示す。
【００６３】
表７．フェノフィブラートの溶解の累積
【表７】
2008534584.tif 000008
【００６４】
イヌにおけるＰＴ試験
当該試験は、非盲検の無作為な単回投与の３ウェイクロスオーバー比較バイオアベイラビリティー研究として実施した。当該研究は、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣinf、Ｃmax、Ｔmax及びＴ1/2をそれぞれの製剤について決定するために設計された。試料のグループを６つのビーグル犬（５匹の雌と１匹の雄。それぞれ約１０ｋｇ）から構成した。各イヌに３つのうちの１つの処理を施与した。最初の処理、処理Ａは、１０ｍｇのフェノフィブラート製剤を含むハードゼラチンカプセルＭＡＺ１１８を投与することから構成され；第二の処理、処理Ｂは、１ｘ５４ｍｇのフェノフィブラート錠剤Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を投与することから構成され；そして第三の処理、処理Ｃは、１０ｍｇのフェノフィブラート製剤１０７．６９を含むハードゼラチンカプセルを投与することから構成された。各イヌには、単回経口投与量を１０ｍｇの水と一緒に投与した。２週間のウォッシュアウト後、イヌを別の処理にクロスオーバーした。
【００６５】
血液試料（４ｍｌ）を、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、及び２４時間目にＥＤＴＡ含有チューブ内に回収した。試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿中のフェノフィブリン酸について試験して、５〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲について評価した。
【００６６】
結果
２つの試験セッション（Ａ及びＣ）のそれぞれについての個々の及び平均の薬理学的なパラメーターを、参照のセクション（Ｂ）と比較して表８及び９において示す。
【００６７】
表８．１０ｍｇのＭＡＺ１１８と５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）とを比較するための、血漿中のフェノフィブリン酸についての個々の及び平均の薬理学的なパラメーター
【表８】
2008534584.tif 000009
【００６８】
表９．１０ｍｇの製剤１０７．６９と５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）とを比較するための、血漿中のフェノフィブリン酸についての個々の及び平均の薬理学的なパラメーター
【表９】
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【００６９】
表８は、ＭＡＺ１１８についての平均ＡＵＣ0-tが４９２３（ｎｇ*時間／ｍｌ）又は１ｍｇ当たり４９２（ｎｇ*時間／ｍｌ）であった一方で、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）についての平均ＡＵＣ0-tが１ｍｇ当たり５７１６（ｎｇ*時間／ｍｌ）又は１０６（ｎｇ*時間／ｍｌ）であったことを示す。１０ｍｇの製剤のバイオアベイラビリティーは、ＡＵＣで表現した場合、５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）の８６％であった。１ミリグラム当たり、ＭＡＺ１１８試験製剤は４．６倍以上有効であった。最終半減期（ｔ1/2）が算出可能な試料のＡＵＣinfについての相当の値は、ＭＡＺ１１８試験が１ミリグラム当たりＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）の５．２倍有効であることを示した（１ｍｇ当たり１２１（ｎｇ*時間／ｍｌ）と比較して６３０（ｎｇ*時間／ｍｌ））。個々のＡＵＣinfの比率の平均は、１０ｍｇの試験製剤ＭＡＺ１１８が、５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）のバイオアベイラビリティーの９０％を有していることを示す。ＭＡＺ１１８についての平均Ｃｍａｘは、１３４４．３（ｎｇ／ｍｌ）又は１ミリグラム当たり１３４（ｎｇ／ｍｌ）であり、一方、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）についての平均Ｃmaxは１３３０．９（ｎｇ／ｍｌ）又は１ミリグラム当たり２４．６（ｎｇ／ｍｌ）であった。平均Ｔmaxについての値は類似しており、試験製剤は０．９時間、そして参照のものは０．８時間であった。最終排出半減期は各製剤につき類似しており、試験製剤の場合１２．３時間、そしてＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）参照製剤の場合１３．４時間であった。試験製剤ＭＡＺ１１８のばらつきは、ＣＶ（％）で表現した場合、ＡＵＣのパラメーター及びＣｍａｘのパラメーターの両方とも参照製剤のものよりも低かった。
【００７０】
表９は、製剤１０７．６９についての平均ＡＵＣ0-tが２６０３（ｎｇ*時間／ｍｌ）又は１ｍｇ当たり２６０（ｎｇ*時間／ｍｌ）であった一方で、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）についての平均ＡＵＣ0-tが５７１６（ｎｇ*時間／ｍｌ）又は１ｍｇ当たり１０６（ｎｇ*時間／ｍｌ）であったことを示す。１０ｍｇの製剤のバイオアベイラビリティーは、ＡＵＣで表現した場合、５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）の４６％であった。１ミリグラム当たり、１０７．６９試験製剤は２．７倍以上有効であった。最終半減期（ｔ1/2）が算出可能な試料のＡＵＣinfについての相当の値は、１０７．６９試験が１ミリグラム当たりＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）の５．２倍有効であることを示した（１ｍｇ当たり１２１（ｎｇ*時間／ｍｌ）と比較して３２８（ｎｇ*時間／ｍｌ））。個々のＡＵＣinfの比率の平均は、１０ｍｇの試験製剤１０７．６９が、５４ｍｇのＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）のバイオアベイラビリティーの４７％を有していることを示す。製剤１０７．６９についての平均Ｃｍａｘは、６１６．２（ｎｇ／ｍｌ）又は１ミリグラム当たり６２（ｎｇ／ｍｌ）であり、一方、Ｔｒｉｃｈｏｒ（登録商標）についての平均Ｃmaxは１３３０．９（ｎｇ／ｍｌ）又は１ミリグラム当たり２４．６（ｎｇ／ｍｌ）であった。平均Ｔmaxについての値は類似しており、試験製剤は０．６時間、そして参照のものは０．８時間であった。最終排出半減期は各製剤につき類似しており、試験製剤の場合１０．９時間、そしてＴｒｉｃｈｏｒ（登録商標）参照製剤の場合１３．４時間であった。試験製剤１０７．６９のばらつきは、ＣＶ（％）で表現した場合、測定したＰＫパラメーターの全てについて、参照製剤のものよりも低かった。
【００７１】
結論：
両試験製剤は、１ミリグラム当たりの基準で、参照のものよりもバイオアベイラビリティーが優れていることが示された。フェノフィブラートの可溶化型である製剤１０７．６９は、参照よりも２．５倍バイオアベイラビリティーがあり、メントール及び界面活性剤を含んで成るフェノフィブラートの可溶化型である製剤ＭＡＺ１１８は、１ミリグラムの基準で、参照よりも約５倍バイオアベイラビリティーがあった。
【国際調査報告】
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